(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ−Ａ）の化合物（式中、式（ＩＩ）、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＺａは本明細書に記述された通りに定義される）ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を対象とする。本発明はまた、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療する式Ｉ−Ａの化合物の使用、または合成中間体としての使用を対象とする。本発明の特定の化合物は特に疼痛を治療するのに有用である。    【化１４６】2016505570.tif 000174    【化１４７】2016505570.tif 000175
2016505570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａの化合物：
【化１２０】
2016505570.tif 000144
（式中、
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２ａは、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
【化１２１】
2016505570.tif 000145
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ４は存在しないか、水素またはアルキルであり、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＯＲ４ａであり、
Ｒ４ａは水素またはアルキルであるが、ただし、
１）Ｒ４が水素またはアルキルである場合、
【化１２２】
2016505570.tif 000146
は単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、
２）Ｒ４が存在しない場合、
【化１２３】
2016505570.tif 000147
は二重結合であり、ＹはＣＯＲ４ａであり、
Ｚａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり、
Ｒ５ａは、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ、
（ｄ）場合によって置換されているアリール、
（ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール、
（ｆ）場合によって置換されているシクロアルキル、
（ｇ）場合によって置換されているシクロアルケニル、
（ｈ）場合によって置換されているヘテロシクロ、
（ｉ）場合によって置換されているアリールアルキル、
（ｊ）場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、
（ｋ）場合によって置換されている（シクロアルキル）アルキル、
（ｌ）場合によって置換されている（シクロアルケニル）アルキル、および
（ｍ）場合によって置換されている（ヘテロシクロ）アルキル
からなる群から選択され、
前記場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、
Ｒ６ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａは、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール、ならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されているか、または
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成し、
各Ｒ８ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化１２４】
2016505570.tif 000148
が単結合であり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２ａが、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ３ａが、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ５ａが、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、および
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ
からなる群から選択され、
Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩ−Ａ：
【化１２５】
2016505570.tif 000149
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＩＩＩ−Ａ：
【化１２６】
2016505570.tif 000150
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＩＶ−Ａ：
【化１２７】
2016505570.tif 000151
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｖ−Ａ：
【化１２８】
2016505570.tif 000152
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式ＶＩ−Ａ：
【化１２９】
2016505570.tif 000153
を有する、請求項１から３および７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式ＶＩＩ−Ａ：
【化１３０】
2016505570.tif 000154
を有する、請求項１から３および７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
【化１３１】
2016505570.tif 000155
が二重結合であり、Ｒ４が存在せず、ＹがＣＯＲ４ａであり、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化１３２】
2016505570.tif 000156
を有する、請求項１もしくは１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１ａが水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１ａがＣ１〜４アルコキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１ａがヒドロキシまたはメトキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１ａが−Ｏ−ＰＧである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２ａが水素またはカルボキサミドである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ２ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ２ａが、メチル、シクロプロピルメチレン、フェニルメチレン、２−フェニルエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチルである、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ３ａが水素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ３ａがヒドロキシである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ３ａが非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ４が水素である、請求項１から９および１２から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ４がＣ１〜４アルキルである、請求項１から９および１２から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ４が存在せず、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、請求項１および１０から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ５ａがＯＨである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ５ａが場合によって置換されているアルコキシである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ５ａが非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ５ａが非置換のメトキシである、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール、ならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分が、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａが水素である、請求項１から３０および３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａがそれぞれ独立してアルキルである、請求項１から３０および３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａがそれぞれ水素である、請求項１から３０および３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１から３０および３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分が、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、請求項１から３０および３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａが場合によって置換されているカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または場合によって置換されている（カルボキサミド）（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１から３０、３５および４０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ７ａが−ＣＨＲ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１ａであり、
Ｒ９ａが、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、（アミノカルボニル）アルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル、メルカプトアルキル、（アルキルチオ）アルキル、グアニジノアルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｚ１ａが、ＯＲ１０ａまたはＮＲ１１ａＲ１２ａであり、
Ｒ１０ａが水素またはアルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項４１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ９ａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルチオ）（Ｃ１〜６）アルキル、グアニジノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ９ａが、水素、メチル、イソ−プロピル、およびアミノカルボニルメチルからなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｚ１ａがＯＲ１０ａであり、Ｒ１０ａが水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項４２から４４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｚ１ａがＮＲ１１ａＲ１２ａであり、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項４２から４４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａがヒドロキシアルキルである、請求項１から３０および３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ７ａが１，２−ジヒドロキシエチルである、請求項４７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成する、請求項１から３０および３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている５または６員のヘテロ環式環を形成する、請求項４９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている７〜１０員の二環系を形成する、請求項４９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが、窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、またはイソ−インドリンを形成する、請求項４９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ５ａが、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロ、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されている（シクロアルキル）アルキル、場合によって置換されている（シクロアルケニル）アルキル、および場合によって置換されている（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子がフェニル環に場合によって縮合している、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ５ａが、非置換のフェニルであるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているフェニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、請求項５３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
Ｚａが、
【化１３３】
2016505570.tif 000157
2016505570.tif 000158
からなる群から選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
Ｚａが、
【化１３４】
2016505570.tif 000159
からなる群から選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルである、
請求項５６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ２ａが非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３ａが水素またはＯＨであり、
Ｒ４が水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、
ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであるか、
非置換のＣ２〜６アルケニルであるか、または
Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ４が水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
式Ｘ−Ａ：
【化１３５】
2016505570.tif 000160
（式中、Ｒ１４は、Ｈであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３ａは水素またはＯＨであり、Ｚ２ａは、
【化１３６】
2016505570.tif 000161
（式中、Ｒ１５ａは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１６ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）からなる群から選択される）を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
【化１３７】
2016505570.tif 000162
2016505570.tif 000163
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
【化１３８】
2016505570.tif 000164
2016505570.tif 000165
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
【化１３９】
2016505570.tif 000166
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
【化１４０】
2016505570.tif 000167
2016505570.tif 000168
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６７】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項６８】
障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
障害が疼痛である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７２】
疼痛を治療するためのものである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項７７】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７９】
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
障害が、κ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項７８または７９に記載の化合物。
【請求項８１】
障害が疼痛である、請求項７８から８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８３】
前記使用が、疼痛の治療または予防のためである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８７】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−受容体の両方が調節される、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項８９】
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはμ−オピオイドおよびκ−オピオイド受容体の両方の調節に応答する、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
障害が疼痛である、請求項８８から９０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９２】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９３】
疼痛を治療または予防するためのものである、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９７】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項９６に記載の使用。
【請求項９８】
医薬品としての使用のための、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９９】
請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１００】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０１】
請求項１００に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
【請求項１０２】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
【請求項１０３】
請求項１から６５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
【請求項１０４】
【化１４１】
2016505570.tif 000169
が単結合であり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＸＩ−Ａの化合物
【化１４２】
2016505570.tif 000170
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは請求項１で定義された通りである）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールと反応させることによって、中間体を形成するステップと、
前記中間体を
【化１４３】
2016505570.tif 000171
（式中、Ｒａは場合によって置換されているアルキルである）と反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｒ４は水素であり、
【化１４４】
2016505570.tif 000172
は、単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、Ｚａは
【化１４５】
2016505570.tif 000173
である）を得るステップとを含む、方法。
【請求項１０５】
Ｒａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１０４または１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ１ａがＯＨまたはＣ１〜４アルコキシである、請求項１０４から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ３ａがＨまたはＯＨである、請求項１０４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は医薬品化学分野のものである。本出願は、新規のピリドンモルフィナン類似体、およびこれらの化合物のうちの１種または複数を含む医薬組成物に関する。本出願はまた、ピリドンモルフィナン類似体を作製する方法、およびこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。
【０００３】
疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルホンまたはブプレノルフィン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
【０００４】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。最近になって発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。
【０００５】
カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛の治療のための既存の鎮痛剤に対する代替形態として評価されてきた。中枢に浸透するκアゴニストは、持続痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて抗侵害受容性作用を生じる（Vanderah et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 310:326-333 (2004); Negus et al., Psychopharmacology (Berl) 210:149-159 (2010)）。しかし、中枢に浸透するκアゴニストはまた望ましくない副作用、例えば、鎮静作用および精神異常作用などを生成し得る（Pande et al., Clin. Neuropharmacol.19:92-97 (1996); Pande et al., Clin. Neuropharmacol. 19:451-456 (1996)；およびWadenberg, CNS Drug Rev. 9:187-198 (2003)）。
【０００６】
血液脳障壁を容易に横断しないオピオイド受容体アゴニストは、末梢に制限され、全身投与後、中枢神経系への分布が不十分である。このような化合物は、末梢性オピオイド受容体、例えば、末梢性κ−オピオイド受容体などに作用することによって無痛を生成する能力を保持するが、中枢媒介性の副作用を生じるこれらの効力は減少する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オピオイド受容体に作用することによって働く有効な鎮痛剤に対する必要性が存在する。末梢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。中枢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。末梢性κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明の開示は、以下の式Ｉ−Ａ〜Ｘ−ＡおよびＩ〜ＩＸで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供し、これらは本明細書で「本発明の化合物」と総合的に呼ばれる（それぞれが本明細書中でこれより以下において「本発明の化合物」と個々に呼ばれる）。
【０００９】
別の態様では、本開示は、合成中間体としての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の開示は、μ、δ、κ、および／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体のモジュレーターとして、特にμおよび／またはκオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の有効量をこの患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明の開示は、疼痛を治療もしくは予防するための鎮痛剤としての、またはアルコール中毒もしくは薬物中毒の禁断症状を治療もしくは予防するための薬剤としての、または嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤としての、または掻痒状態を治療するための薬剤としての、または便秘を治療もしくは予防するための薬剤としての、または下痢を治療もしくは予防する薬剤としての、本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコールの禁断症状、薬物の禁断症状、嗜癖障害、掻痒症、便秘、および下痢のそれぞれが「状態」である）。
【００１３】
本発明は、状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態では、この状態は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（これらに制限されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛が挙げられる）、および外科疼痛を含む）である。本発明の化合物は特に慢性疼痛を治療または予防するのに有用である。
【００１４】
別の態様では、本発明の開示は、本発明の化合物の治療有効量と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、患者における状態を治療または予防するのに有用である。
【００１５】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。好ましくは、障害は、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する。
【００１６】
別の態様において、本発明の開示は、前記調節を必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、本発明の化合物のオピオイド受容体調節量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明の開示は、前記治療または予防を必要とする患者における１種または複数の状態の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛などの治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明の開示は、患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される。
【００２２】
別の態様において、本発明の開示は、医薬品としての使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明の開示は、患者における状態を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などの治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって、医薬組成物を形成するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、放射標識した本発明の化合物、特に１Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃで放射標識した本発明の化合物、ならびにスクリーニングアッセイにおいてオピオイド受容体への結合を検出するための放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明はオピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【００２９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットに関する。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は本発明の化合物を作製する方法を提供する。
【００３１】
本開示の追加的実施形態および利点は、一部以下に続く記載において記述され、この記載から導かれることになり、または本開示の実施により分かり得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せを用いて、実現および達成されることになる。
【００３２】
前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示的なものであり、説明のためのみのものであり、特許請求されている通りの本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κ、ＯＲＬ−１）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体に作用するまたは拮抗することのいずれかに起因し得る。本発明の特定の化合物は、１つのオピオイド受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００３４】
本発明の一態様は、合成中間体としての本発明の特定の化合物の使用に基づく。
【００３５】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−Ａ：
【００３６】
【化１】
2016505570.tif 000003
（式中、
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２ａは、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
【００３７】
【化２】
2016505570.tif 000004
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ４は存在しないか、水素またはアルキルであり、
ＹはＣ（＝Ｏ）またはＣＯＲ４ａであり、
Ｒ４ａは水素またはアルキルであるが、ただし、
１）Ｒ４が水素またはアルキルである場合、
【００３８】
【化３】
2016505570.tif 000005
は単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、
２）Ｒ４が存在しない場合、
【００３９】
【化４】
2016505570.tif 000006
は二重結合であり、ＹはＣＯＲ４ａであり、
Ｚａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり、
Ｒ５ａは、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ、
（ｄ）場合によって置換されているアリール、
（ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール、
（ｆ）場合によって置換されているシクロアルキル、
（ｇ）場合によって置換されているシクロアルケニル、
（ｈ）場合によって置換されているヘテロシクロ、
（ｉ）場合によって置換されているアリールアルキル、
（ｊ）場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、
（ｋ）場合によって置換されている（シクロアルキル）アルキル、
（ｌ）場合によって置換されている（シクロアルケニル）アルキル、および
（ｍ）場合によって置換されている（ヘテロシクロ）アルキル
からなる群から選択され、
前記場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、
Ｒ６ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａは、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール、ならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されているか、または
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成し、
各Ｒ８ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【００４１】
【化５】
2016505570.tif 000007
が、単結合であり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）である、式Ｉ−Ａで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【００４３】
【化６】
2016505570.tif 000008
が二重結合であり、Ｒ４が存在せず、ＹがＣＯＲ４ａであり、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、式Ｉ−Ａで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【００４５】
【化７】
2016505570.tif 000009
が単結合であり、
Ｒ４が水素またはアルキルであり、
ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ５ａが、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、および
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ
からなる群から選択され、
Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４が式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００４７】
【化８】
2016505570.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４は水素またはアルキルであり、
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で、式中、
Ｒ５は、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、および
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ７
からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７は、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、もしくはヒドロキシアルキルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成し、
各Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【００４９】
【化９】
2016505570.tif 000011
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００５１】
【化１０】
2016505570.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
【００５３】
【化１１】
2016505570.tif 000013
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１２】
2016505570.tif 000014
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ−Ａ：
【００５７】
【化１３】
2016505570.tif 000015
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００５９】
【化１４】
2016505570.tif 000016
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ−Ａ：
【００６１】
【化１５】
2016505570.tif 000017
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
【００６３】
【化１６】
2016505570.tif 000018
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ−Ａ：
【００６５】
【化１７】
2016505570.tif 000019
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００６７】
【化１８】
2016505570.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ−Ａ：
【００６９】
【化１９】
2016505570.tif 000021
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【００７１】
【化２０】
2016505570.tif 000022
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ−Ａ：
【００７３】
【化２１】
2016505570.tif 000023
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、またはアミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）である、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ−Ａ、Ｖ−Ａ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ａ、またはＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物（「式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａ」と総合的に呼ぶ）である。別の実施形態では、Ｒ１ａはヒドロキシである。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＨ、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、またはアミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）である、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１はＯＨである。
【００７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、またはＣ２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。有用なＲ８ａ基として、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、またはＣ２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、非置換のＣ１〜６アルコキシ、非置換のＣ２〜６アルケニルオキシ、または非置換のＣ２〜６アルキニルオキシである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、非置換のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはｓｅｃ−ブトキシであり、有利にはＲ１ａは非置換のメトキシである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、非置換のエテノキシ、プロペノキシ、イソプロペノキシ、ブテノキシ、またはｓｅｃ−ブテノキシである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１ａは、非置換のエチノキシ、プロピノキシ、ブチノキシ、または２−ブチノキシである。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、またはＣ２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている。有用なＲ８基として、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、またはＣ２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は非置換のＣ１〜６アルコキシ、非置換のＣ２〜６アルケニルオキシ、または非置換のＣ２〜６アルキニルオキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはｓｅｃ−ブトキシであり、有利には、Ｒ１は非置換のメトキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のエテノキシ、プロペノキシ、イソプロペノキシ、ブテノキシ、またはｓｅｃ−ブテノキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のエチノキシ、プロピノキシ、ブチノキシ、または２−ブチノキシである。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが非置換のＣ１〜６アルコキシまたはヒドロキシであり、好ましくは非置換のＣ１〜４アルコキシまたはヒドロキシである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが非置換のＣ１〜６アルコキシまたはＯＨであり、好ましくは非置換のＣ１〜４アルコキシまたはＯＨである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａが水素またはカルボキサミドである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様では、好ましくは、Ｒ２ａは水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈであり、より好ましくは、Ｒ２ａは水素である。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素またはカルボキサミドである式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様では、好ましくは、Ｒ２は水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈであり、より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００８７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。有用なＲ８ａ基は、Ｒ１ａに関連して上に記載されているものである。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜６アルキルであり、好ましくは非置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどであり、より好ましくはメチルまたはエチルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００９１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａが、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルであり、特に、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、好ましくはヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルなどである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。好ましくは、Ｒ２ａは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２ａは非置換のシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、シクロヘキシルメチルなどである。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａが、非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａがＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルキルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様の一実施形態では、Ｒ２ａは、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、または２，２−ジフルオロエチルである。
【００９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａがＣ２〜６アルケニルであり、好ましくは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチルなど）、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群から選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ２〜４アルケニルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様の一実施形態では、Ｒ２ａは３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、または４−フェニルブタ−２−エニルである。
【００９５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている。有用なＲ８基は、Ｒ１に関連して上に記載されているものである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、特にＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ２は非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。
【００９７】
別の実施形態では、Ｒ２は非置換のＣ１〜６アルキルであり、好ましくは非置換のＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどであり、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【００９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素である、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１００】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａがヒドロキシまたはハロである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ３ａはヒドロキシである。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３がＯＨまたはハロである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ３はＯＨである。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａが、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。有用なＲ８ａ基は、Ｒ１ａに関連して上に記載されているものなどである。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａが非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８基で場合によって置換されている。有用なＲ８基は、Ｒ１に関連して上に記載されているものである。別の実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が水素である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩ−ＡおよびＩ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がアルキルであり、好ましくはＣ１〜６アルキルであり、より好ましくはＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩ−ＡおよびＩ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が存在せず、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、式Ｉ−Ａの化合物である。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａがＯＨである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５がＯＨである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが場合によって置換されているアルコキシである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ５ａは、非置換のＣ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５ａはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が場合によって置換されているアルコキシである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様では、本発明の化合物は、Ｒ５が非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ５は非置換のＣ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシである。一実施形態では、Ｒ５はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール、ならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分が１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素であり、Ｒ７ａが式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａがアルキルであり、好ましくはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、または３−メチルブチルなど）であり、Ｒ７ａが式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、好ましくはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａが水素である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが両方とも水素である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが、それぞれ独立して、アルキル、例えば、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチルなど）などである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。通常１、２、または３つの、独立して選択される置換基である、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、および（カルボキサミド）アルキル基の中の場合による置換基は、Ｒ７ａ基のアルキル部分に結合している。本発明の本態様における有用な場合による置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ＳＨ、アルキルチオ、グアニジン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。一実施形態では、場合による置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキルチオ、グアニジン、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜１０員のヘテロシクロ、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが非置換のカルボキシアルキル、非置換の（アルコキシカルボニル）アルキル、非置換の（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、および（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル、ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルチオ、グアニジン、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、および５または６員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で、アルキル部分で置換されており、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分が、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子がフェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分が１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ７ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、３〜７員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１４アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（３〜７員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキル、および（５〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール部分は、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ７ａは、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ７ａは、フェニル環に縮合したＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルケニル、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルなどからなる群から選択される。適切なＲ８ａ基はＲ１ａに関連して記載されているものである。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が水素またはアルキルであり、Ｒ７が水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、またはヒドロキシアルキルである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。場合による置換基、通常１、２、または３つの置換基は、Ｒ７基のアルキル部分に結合している。本発明の本態様における、有用な場合による置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ＳＨ、アルキルチオ、グアニジン、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。好ましくは、場合による置換基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ＳＨ、Ｃ１〜６アルキルチオ、グアニジン、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５〜１０員のヘテロシクロ、および５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。より好ましくは、Ｒ７のアルキル部分は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル、ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルチオ、グアニジン、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、および５または６員のヘテロアリールからなる群から選択される１または２つの場合による置換基で置換されており、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２５】
本発明の本態様の一実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は水素である。別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素である。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｚａは、
【０１２７】
【化２２】
2016505570.tif 000024
からなる群から選択され、Ｒ８ａは、式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚａが、
【０１２９】
【化２３】
2016505570.tif 000025
からなる群から選択される、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが、
【０１３１】
【化２４】
2016505570.tif 000026
からなる群から選択される、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａが、場合によって置換されているカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または場合によって置換されている（カルボキサミド）（Ｃ１〜６）アルキルであり、好ましくはＲ７ａが、場合によって置換されているカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ１〜４アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または場合によって置換されている（カルボキサミド）（Ｃ１〜６）アルキルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様では、好ましくは、Ｒ７ａは−ＣＨＲ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１ａであり、
Ｒ９ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、（アミノカルボニル）アルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル、メルカプトアルキル、（アルキルチオ）アルキル、グアニジノアルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｚ１ａはＯＲ１０ａまたはＮＲ１１ａＲ１２ａであり、
Ｒ１０ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１３３】
通常、Ｒ９ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルチオ）（Ｃ１〜６）アルキル、グアニジノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ９ａは、Ｃ１〜４アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜２アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜２アルキルチオ）（Ｃ１〜４）アルキル、グアニジノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜４）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、シアノ、ニトロ（nitrto）、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、およびＣ１〜２アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ９ａは、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜２アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜４）アルキルなど）、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、テトラゾリル（Ｃ１〜４）アルキル（１Ｈ−テトラゾール−１−イルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）およびピリジニル（Ｃ１〜４）アルキル（ピリジン−２−イル（Ｃ１〜４）アルキル、ピリジン−３−イル（Ｃ１〜４）アルキルまたはピリジン−４−イル（Ｃ１〜４）アルキル）からなる群から選択され、このフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜２アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、およびＣ１〜２アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ９ａは、Ｃ１〜４アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜２）アルキル、およびフェニル（Ｃ１〜２）アルキルからなる群から選択される、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノカルボニルメチル、およびベンジルなどである。
【０１３４】
一実施形態では、Ｚ１ａはＯＲ１０ａであり、Ｒ１０ａは水素またはアルキルであり、好ましくは水素またはＣ１〜６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０ａは水素またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｚ１ａはＯＨである。別の実施形態では、Ｚ１ａはＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５である。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｚ１ａはＮＲ１１ａＲ１２ａであり、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、より好ましくは水素およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。別の実施形態では、Ｚ１ａはＮＨ２である。別の実施形態では、Ｚ１ａはＮ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、またはＮ（ＣＨ３）２である。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７が、場合によって置換されているカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または場合によって置換されている（カルボキサミド）（Ｃ１〜６）アルキル、好ましくは、Ｒ７は、場合によって置換されているカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ１〜４アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または場合によって置換されている（カルボキサミド）（Ｃ１〜６）アルキルである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本発明の本態様では、好ましくは、Ｒ７は−ＣＨＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１であり、
Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、（アミノカルボニル）アルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル、メルカプトアルキル、（アルキルチオ）アルキル、グアニジノアルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｚ１はＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１０は水素またはアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１３７】
通常、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルチオ）（Ｃ１〜６）アルキル、グアニジノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜２アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜２アルキルチオ）（Ｃ１〜４）アルキル、グアニジノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜４）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、およびＣ１〜２アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜２アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、モルホリン−４−イル（Ｃ１〜４）アルキルなど）、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、テトラゾリル（Ｃ１〜４）アルキル（１Ｈ−テトラゾール−１−イルまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）およびピリジニル（Ｃ１〜４）アルキル（ピリジン−２−イル（Ｃ１〜４）アルキル、ピリジン−３−イル（Ｃ１〜４）アルキルまたはピリジン−４−イル（Ｃ１〜４）アルキル）からなる群から選択され、このフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、およびＣ１〜２アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜２）アルキル、およびフェニル（Ｃ１〜２）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノカルボニルメチル、およびベンジルなどからなる群から選択される。
【０１３８】
一実施形態では、Ｚ１はＯＲ１０であり、Ｒ１０は水素またはアルキルであり、好ましくは水素またはＣ１〜６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は水素またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｚ１はＯＨである。別の実施形態では、Ｚ１はＯＣＨ３またはＯＣ２Ｈ５である。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、より好ましくは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。別の実施形態では、Ｚ１はＮＨ２である。別の実施形態では、Ｚ１はＮ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、またはＮ（ＣＨ３）２である。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚａが、
【０１４１】
【化２５】
2016505570.tif 000027
からなる群から選択される、式ＩＡ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが、
【０１４３】
【化２６】
2016505570.tif 000028
からなる群から選択される、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａがヒドロキシアルキルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。本実施形態では、Ｒ７ａは、好ましくはモノヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはジヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。有利には、Ｒ７ａは１，２−ジヒドロキシエチルである。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７がヒドロキシアルキルである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。本実施形態では、Ｒ７は、好ましくはモノヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはジヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。有利には、Ｒ７は１，２−ジヒドロキシエチルである。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成する、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、場合によって置換されているヘテロ環式環は場合によって置換されている５または６員のヘテロ環式環である。本発明の本態様では、有用なヘテロ環式環として、１〜２個の窒素原子および場合によって１または２個の他のヘテロ原子を含有する、非置換または置換の、５または６員のヘテロ環式環が挙げられる。一実施形態では、ヘテロ環式環は、１個の窒素原子を含有する、置換または非置換の５員のヘテロ環式環、例えば、置換もしくは非置換のピロリジン−１−イルなどである。別の実施形態では、このヘテロ環式環は、１個の窒素原子と、酸素または硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する、置換または非置換の６員のヘテロ環式環、例えば、置換または非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、およびジオキシドチオモルホリニルなどである。別の実施形態では、場合によって置換されているヘテロ環式環は場合によって置換されている二環系である。本態様では、適切なヘテロ環式環として、１〜２個の窒素原子および場合によって１または２個の他のヘテロ原子を含有する、非置換または置換の７〜１０員の二環系、例えば、イソインドリン−２−イルおよびアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルなどが挙げられる。適切な場合による置換基として、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキルアミノ）カルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０１４８】
【化２７】
2016505570.tif 000029
（式中、
Ｒ１３ａは、水素、アミノカルボニルまたは（Ｃ１〜４アルキルアミノ）カルボニルであり、好ましくは、Ｒ１３ａは水素、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニルまたは（エチルアミノ）カルボニルである）を形成する。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０１５０】
【化２８】
2016505570.tif 000030
（式中、Ｒ８ａは式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）を形成する。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚａが、
【０１５２】
【化２９】
2016505570.tif 000031
からなる群から選択される、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環、好ましくは場合によって置換されている５または６員のヘテロ環式環を形成する、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。有用なヘテロ環式環として、１〜２個の窒素原子を含有する、非置換または置換の、５または６員のヘテロ環式環、好ましくは１個の窒素原子を含有する、置換された５員のヘテロ環式環が挙げられる。適切な場合による置換基として、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキルアミノ）カルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０１５４】
【化３０】
2016505570.tif 000032
（式中、Ｒ１３はアミノカルボニルまたは（Ｃ１〜４アルキルアミノ）カルボニルであり、好ましくは、Ｒ１３はアミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニルまたは（エチルアミノ）カルボニルである）を形成する。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが、
【０１５６】
【化３１】
2016505570.tif 000033
からなる群から選択される、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、および（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されており、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子がフェニル環に場合によって縮合している、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ５ａは、Ｃ６〜１４アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、３〜７員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１４アリール（Ｃ１〜６）アルキル、および（５〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（３〜７員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロ部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ５ａは、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、および（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロ部分は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている。適切なＲ８ａ基はＲ１ａに関連して記載されているものである。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５ａが、非置換のフェニルであるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているフェニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚａが、
【０１６０】
【化３２】
2016505570.tif 000034
である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素である、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１６３】
本発明の化合物は、Ｒ２ａが非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ３ａが水素またはＯＨであり、Ｒ４が水素である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つ、特に式ＩＩＩ−Ａの化合物である。本実施形態では、Ｒ２ａは好ましくは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが、ヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２ａが、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルキル（好ましくはＣ１〜４アルキル）；Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチルなど）、ハロ（例えば、フルオロなど）、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル（例えば、トリフルオロ（Ｃ１〜２）アルキルなど）、フェニル、およびヘテロシクロ（例えば、テトラヒドロピラニルなど）からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されている非置換のＣ２〜６アルケニル（好ましくはＣ２〜４アルケニル）であり、Ｒ３ａが水素またはヒドロキシルであり、Ｒ４が水素である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１６６】
本発明の化合物は、Ｒ２が非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２が、非置換のＣ１〜４アルキル、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ３が水素またはＯＨであり、Ｒ４が水素である、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物、特に式ＩＩＩの化合物である。本実施形態では、Ｒ２は好ましくは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２ａが（シクロプロピル）メチルであり、Ｒ４が水素である、式Ｘ−Ａ：
【０１６９】
【化３３】
2016505570.tif 000035
（式中、Ｒ１４は、Ｈであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３ａは水素またはＯＨであり、Ｚ２ａは、
【０１７０】
【化３４】
2016505570.tif 000036
（式中、Ｒ１５ａは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１６ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、Ｒ８ａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）からなる群から選択される）で表される式Ｉ−Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明の化合物はＲ２が、式ＶＩＩＩ：
【０１７２】
【化３５】
2016505570.tif 000037
（式中、Ｒ１４は、Ｈであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は水素またはＯＨであり、Ｚ２は、
【０１７３】
【化３６】
2016505570.tif 000038
（式中、Ｒ１５はＣ１〜４アルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１６は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）からなる群から選択される）
で表される（シクロプロピル）メチルであり、Ｒ４が水素である、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【０１７５】
【化３７】
2016505570.tif 000039
2016505570.tif 000040
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を含む。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【０１７７】
【化３８】
2016505570.tif 000041
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【０１７９】
【化３９】
2016505570.tif 000042
2016505570.tif 000043
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【０１８１】
【化４０】
2016505570.tif 000044
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａが−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧがヒドロキシル保護基である、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−ＡおよびＸ−Ａのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ−Ａ：
【０１８４】
【化４１】
2016505570.tif 000045
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＺａは式Ｉ−Ａに対して定義された通りである）で表される式Ｉ−Ａの化合物である。Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＺａに対する適切および好ましい定義は、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａのうちのいずれかに対して上に記載されているものである。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧがヒドロキシル保護基である、式Ｉ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：
【０１８７】
【化４２】
2016505570.tif 000046
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）で表される式Ｉの化合物である。Ｒ２、Ｒ３およびＺに対する適切なおよび好ましい定義は、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれかに対して上に記載されているようなものなどである。
【０１８８】
ＰＧに対する適切なヒドロキシル保護基は周知であり、例えば、全体として本明細書中に参照により組み込まれている、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)で開示された任意の適切なヒドロキシル保護基を含む。「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、ヒドロキシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１つまたは別の保護基の適性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解されよう。適切なヒドロキシ保護基は一般的に、選択的に導入し、対象化合物の他の部分を妨げない穏やかな反応条件を使用して除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、便利な段階で導入または除去することができる。このような基の化学的特性、これらの導入および除去のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、上記のGreene, T.W. and Wuts, P.G.M.において見出すことができる。追加的なヒドロキシル保護基は、例えば、これら全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、およびＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基として、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
【０１８９】
本開示を考慮すると、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれている特定の基は、Ｒ１に対する他の定義、例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどと重複し、したがって、ヒドロキシル保護基として作用する基を含むＲ１基を有する本発明のある化合物は、本明細書中に記載されているように薬学的活性があってもよいことは当業者には明らかであろう。
【０１９０】
一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネート（これらのいずれかは場合によって置換されている）からなる群から選択される。
【０１９１】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基、適切には、非置換のメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１９２】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基として、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル、およびナフチルメチルなどが挙げられる。
【０１９３】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロピラニルなどである。
【０１９４】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは（ヘテロシクロ）アルキル基である。適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、例えば、４−モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキル基、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルなどが挙げられる。
【０１９５】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはシリル基である。「シリル」という用語は、本明細書中で利用する場合以下の構造：
【０１９６】
【化４３】
2016505570.tif 000047
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのいずれかは場合によって置換されている）を有する基を指す。一実施形態では、シリル基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
【０１９７】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアシル基である。「アシル」という用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【０１９８】
【化４４】
2016505570.tif 000048
（式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは場合によって置換されている）を指す。アシル基は、例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであってよい。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。
【０１９９】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカーボネート基である。「カーボネート」という用語は本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【０２００】
【化４５】
2016505570.tif 000049
（式中、Ｒ２１はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている）を指す。典型的には、Ｒ２１は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。一実施形態では、カーボネートは（ベンジルオキシ）カルボニルである。
【０２０１】
本発明はまた本発明の化合物の調製に関連する。したがって、本発明は、式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩ−ＡおよびＸ−Ａのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法であって、適切なモルフィナンケトン、例えば、式ＸＩ−Ａの化合物など、
【０２０２】
【化４６】
2016505570.tif 000050
好ましくは式ＸＩＩ−Ａの化合物
【０２０３】
【化４７】
2016505570.tif 000051
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは上で定義された通りである）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールと反応させることによって、中間体を形成するステップと、
この中間体を
【０２０４】
【化４８】
2016505570.tif 000052
（式中、Ｒａは場合によって置換されているアルキルである）と反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｒ４は水素であり、Ｚａは、
【０２０５】
【化４９】
2016505570.tif 000053
である）を得るステップと
を含む方法を対象とする。
【０２０６】
一実施形態では、Ｒａは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒａは、非置換のＣ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシである。一実施形態では、Ｒはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０２０７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタール（ＤＭＦ−ジメチルアセタール）との反応は通常、高温（例えば、還流温度）で行う。場合によって置換されているアルキルシアノアセテートとの反応は、溶媒（好ましくはアルコール、例えば、ＭｅＯＨなど）の存在下、高温、好ましくは還流温度で行う。
【０２０８】
一実施形態では、Ｒ２ａは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２ａは非置換のＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１ａはＯＨまたはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ３ａはＨまたはＯＨである。
【０２０９】
本発明はまた本発明の化合物の調製にも関連する。したがって、本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩＩのうちのいずれか１つの化合物を調製するための方法であって、適切なモルフィナンケトン、例えば、式Ｘの化合物など、
【０２１０】
【化５０】
2016505570.tif 000054
好ましくは式ＸＩの化合物
【０２１１】
【化５１】
2016505570.tif 000055
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上で定義された通りである）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールと反応させることによって、中間体を形成するステップと、
この中間体を
【０２１２】
【化５２】
2016505570.tif 000056
（式中、Ｒは場合によって置換されているアルキルである）と反応させることによって、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は水素であり、Ｚは、
【０２１３】
【化５３】
2016505570.tif 000057
である）を得るステップと
を含む方法を対象とする。
【０２１４】
一実施形態では、Ｒは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒは、非置換のＣ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシである。一実施形態では、Ｒは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０２１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタール（ＤＭＦ−ジメチルアセタール）との反応は通常、高温（例えば、還流温度）で行う。場合によって置換されているアルキルシアノアセテートとの反応は、溶媒（好ましくはアルコール、例えば、ＭｅＯＨなど）の存在下、高温、好ましくは還流温度で行う。
【０２１６】
一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は非置換のＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＯＨまたはＣ１〜４アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ３はＨまたはＯＨである。
【０２１７】
一態様において、本発明の開示は、以下の特定の実施形態を対象とする：
【０２１８】
実施形態１：式Ｉ−Ａの化合物：
【０２１９】
【化５４】
2016505570.tif 000058
（式中、Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２ａは、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
【０２２０】
【化５５】
2016505570.tif 000059
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ４は、存在しないか、水素またはアルキルであり、
ＹはＣ（＝Ｏ）またはＣＯＲ４ａであり、
Ｒ４ａは水素またはアルキルであるが、ただし、
１）Ｒ４が水素またはアルキルである場合、
【０２２１】
【化５６】
2016505570.tif 000060
は単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、
２）Ｒ４が存在しない場合、
【０２２２】
【化５７】
2016505570.tif 000061
は二重結合であり、ＹはＣＯＲ４ａであり、
Ｚａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり、
Ｒ５ａは、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ、
（ｄ）場合によって置換されているアリール、
（ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール、
（ｆ）場合によって置換されているシクロアルキル、
（ｇ）場合によって置換されているシクロアルケニル、
（ｈ）場合によって置換されているヘテロシクロ、
（ｉ）場合によって置換されているアリールアルキル、
（ｊ）場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、
（ｋ）場合によって置換されている（シクロアルキル）アルキル、
（ｌ）場合によって置換されている（シクロアルケニル）アルキル、および
（ｍ）場合によって置換されている（ヘテロシクロ）アルキル
からなる群から選択され、
前記場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、
Ｒ６ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａは、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール、ならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されているか、または
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成し、
各Ｒ８ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２３】
実施形態２：
【０２２４】
【化５８】
2016505570.tif 000062
が単結合であり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）である、実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２５】
実施形態３：Ｒ１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２ａが、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ３ａが、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ５ａが、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、および
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ
からなる群から選択され、
Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される、実施形態２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２６】
実施形態４：式ＩＩ−Ａ：
【０２２７】
【化５９】
2016505570.tif 000063
を有する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２８】
実施形態５：式ＩＩＩ−Ａ：
【０２２９】
【化６０】
2016505570.tif 000064
を有する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３０】
実施形態６：式ＩＶ−Ａ：
【０２３１】
【化６１】
2016505570.tif 000065
を有する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３２】
実施形態７：式Ｖ−Ａ：
【０２３３】
【化６２】
2016505570.tif 000066
を有する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３４】
実施形態８：式ＶＩ−Ａ：
【０２３５】
【化６３】
2016505570.tif 000067
を有する、実施形態１〜３および７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３６】
実施形態９：式ＶＩＩ−Ａ：
【０２３７】
【化６４】
2016505570.tif 000068
を有する、実施形態１〜３および７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３８】
【化６５】
2016505570.tif 000069
が二重結合であり、Ｒ４が存在せず、ＹがＣＯＲ４ａであり、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、実施形態１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３９】
実施形態１１：式ＶＩＩＩ−Ａ：
【０２４０】
【化６６】
2016505570.tif 000070
を有する、実施形態１または１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４１】
実施形態１２：Ｒ１ａが水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）である、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４２】
実施形態１３：Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４３】
実施形態１４：Ｒ１ａがＣ１〜４アルコキシである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４４】
実施形態１５：Ｒ１ａがヒドロキシまたはメトキシである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４５】
実施形態１６：Ｒ１ａが−Ｏ−ＰＧである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４６】
実施形態１７：ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、実施形態１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４７】
実施形態１８：ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、実施形態１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４８】
実施形態１９：ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、実施形態１８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４９】
実施形態２０：Ｒ２ａが水素またはカルボキサミドである、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５０】
実施形態２１：Ｒ２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５１】
実施形態２２：Ｒ２ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、実施形態２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５２】
実施形態２３：Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されている、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、実施形態２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５３】
実施形態２４：Ｒ２ａがメチル、シクロプロピルメチレン、フェニルメチレン、２−フェニルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−フルオロエチルである、実施形態２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５４】
実施形態２５：Ｒ３ａが水素である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５５】
実施形態２６：Ｒ３ａがヒドロキシである、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５６】
実施形態２７：Ｒ３ａが非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５７】
実施形態２８：Ｒ４が水素である、実施形態１〜９および１２〜２７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５８】
実施形態２９：Ｒ４がＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜９および１２〜２７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５９】
実施形態３０：Ｒ４が存在せず、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、実施形態１および１０〜２７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６０】
実施形態３１：Ｒ５ａがＯＨである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６１】
実施形態３２：Ｒ５ａが場合によって置換されているアルコキシである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６２】
実施形態３３：Ｒ５ａが非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、実施形態３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６３】
実施形態３４：Ｒ５ａが非置換のメトキシである、実施形態３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６４】
実施形態３５：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分が１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６５】
実施形態３６：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａが水素である、実施形態１〜３０および３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６６】
実施形態３７：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａがそれぞれ独立してアルキルである、実施形態１〜３０および３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６７】
実施形態３８：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａがそれぞれ水素である、実施形態１〜３０および３５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６８】
実施形態３９：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜３０および３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６９】
実施形態４０：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子が、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分が、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、実施形態１〜３０および３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７０】
実施形態４１：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａが場合によって置換されているカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または場合によって置換されている（カルボキサミド）（Ｃ１〜６）アルキルである、実施形態１〜３０、３５および４０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７１】
実施形態４２：Ｒ７ａが−ＣＨＲ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１ａであり、
Ｒ９ａが、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、（アミノカルボニル）アルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル、メルカプトアルキル、（アルキルチオ）アルキル、グアニジノアルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｚ１ａがＯＲ１０ａまたはＮＲ１１ａＲ１２ａであり、
Ｒ１０ａが水素またはアルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態４１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７２】
実施形態４３：Ｒ９ａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、モノヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（アミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４アルキルチオ）（Ｃ１〜６）アルキル、グアニジノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７シクロアルケニル）（Ｃ１〜６）アルキル、（５または６員のヘテロシクロ）（Ｃ１〜６）アルキル、および（５または６員のヘテロアリール）（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、このアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、実施形態４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７３】
実施形態４４：Ｒ９ａが水素、メチル、イソ−プロピル、およびアミノカルボニルメチルからなる群から選択される、実施形態４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７４】
実施形態４５：Ｚ１ａがＯＲ１０ａであり、Ｒ１０ａが水素またはＣ１〜４アルキルである、実施形態４２〜４４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７５】
実施形態４６：Ｚ１ａがＮＲ１１ａＲ１２ａであり、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態４２〜４４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７６】
実施形態４７：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａがヒドロキシアルキルである、実施形態１〜３０および３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７７】
実施形態４８：Ｒ７ａが１，２−ジヒドロキシエチルである、実施形態３７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７８】
実施形態４９：Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが、窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成する、実施形態１〜３０および３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７９】
実施形態５０：Ｒ６ａおよびＲ７ａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている５または６員のヘテロ環式環を形成する、実施形態４９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８０】
実施形態５１：Ｒ６ａおよびＲ７ａが、窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている７〜１０員の二環系を形成する、実施形態４９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８１】
実施形態５２：Ｒ６ａおよびＲ７ａが、窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、またはイソ−インドリンを形成する、実施形態４９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８２】
実施形態５３：Ｒ５ａが、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロ、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されている（シクロアルキル）アルキル、場合によって置換されている（シクロアルケニル）アルキル、および場合によって置換されている（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子がフェニル環に場合によって縮合している、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８３】
実施形態５４：Ｒ５ａが非置換のフェニルであるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているフェニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、実施形態５３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８４】
実施形態５５：Ｚａが、
【０２８５】
【化６７】
2016505570.tif 000071
からなる群から選択される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８６】
実施形態５６：Ｚａが、
【０２８７】
【化６８】
2016505570.tif 000072
からなる群から選択される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８８】
実施形態５７：
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルである、実施形態５６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８９】
実施形態５８：Ｒ２ａが非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、実施形態１〜５７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９０】
実施形態５９：
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３ａが水素またはＯＨであり、
Ｒ４が水素である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９１】
実施形態６０：
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、
ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであるか、
非置換のＣ２〜６アルケニルであるか、または
Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ４が水素である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９２】
実施形態６１：式Ｘ−Ａ：
【０２９３】
【化６９】
2016505570.tif 000073
（式中、Ｒ１４は、Ｈであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３ａは水素またはＯＨであり、Ｚ２ａは、
【０２９４】
【化７０】
2016505570.tif 000074
からなる群から選択され、Ｒ１５ａは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１６ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９５】
実施形態６２：
【０２９６】
【化７１】
2016505570.tif 000075
2016505570.tif 000076
からなる群から選択される、実施形態１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９７】
実施形態６３：
【０２９８】
【化７２】
2016505570.tif 000077
2016505570.tif 000078
からなる群から選択される、実施形態３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９９】
実施形態６４：
【０３００】
【化７３】
2016505570.tif 000079
からなる群から選択される、実施形態３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３０１】
実施形態６５：
【０３０２】
【化７４】
2016505570.tif 000080
2016505570.tif 000081
からなる群から選択される、実施形態３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３０３】
実施形態６６：実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０３０４】
実施形態６７：患者において１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法。
【０３０５】
実施形態６８：障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、実施形態６７に記載の方法。
【０３０６】
実施形態６９：障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、実施形態６８に記載の方法。
【０３０７】
実施形態７０：障害が疼痛である、実施形態６８に記載の方法。
【０３０８】
実施形態７１：患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【０３０９】
実施形態７２：疼痛を治療するための実施形態７１に記載の方法。
【０３１０】
実施形態７３：前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、実施形態７２に記載の方法。
【０３１１】
実施形態７４：前記疼痛が慢性疼痛である、実施形態７３に記載の方法。
【０３１２】
実施形態７５：前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、実施形態７４に記載の方法。
【０３１３】
実施形態７６：患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【０３１４】
実施形態７７：μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、実施形態７６に記載の方法。
【０３１５】
実施形態７８：患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３１６】
実施形態７９：障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、実施形態７８に記載の化合物。
【０３１７】
実施形態８０：障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、実施形態７８または７９に記載の化合物。
【０３１８】
実施形態８１：障害が疼痛である、実施形態７８〜８０のいずれか１つに記載の化合物。
【０３１９】
実施形態８２：患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３２０】
実施形態８３：前記使用が疼痛の治療または予防のためのものである、実施形態８２に記載の化合物。
【０３２１】
実施形態８４：前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、実施形態８３に記載の化合物。
【０３２２】
実施形態８５：前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、実施形態８４に記載の化合物。
【０３２３】
実施形態８６：患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３２４】
実施形態８７：μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−受容体の両方が調節される、実施形態８６に記載の化合物。
【０３２５】
実施形態８８：１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【０３２６】
実施形態８９：障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはμ−オピオイドおよびκ−オピオイド受容体の両方の調節に応答する、実施形態８８に記載の使用。
【０３２７】
実施形態９０：障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、実施形態８９に記載の使用。
【０３２８】
実施形態９１：障害が疼痛である、実施形態８８〜９０のいずれか１つに記載の使用。
【０３２９】
実施形態９２：患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防のための医薬品の製造における、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【０３３０】
実施形態９３：前記使用が疼痛を治療または予防するためのものである、実施形態９２に記載の使用。
【０３３１】
実施形態９４：前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、実施形態９３に記載の使用。
【０３３２】
実施形態９５：前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、実施形態９４に記載の使用。
【０３３３】
実施形態９６：１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【０３３４】
実施形態９７：μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、実施形態９６に記載の使用。
【０３３５】
実施形態９８：医薬品としての使用のための、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３３６】
実施形態９９：実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０３３７】
実施形態１００：３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３３８】
実施形態１０１：実施形態１００に記載の放射標識した化合物を使用して、候補化合物のオピオイド受容体への結合能力についてスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって、錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物と共にこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
【０３３９】
実施形態１０２：実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【０３４０】
実施形態１０３：実施形態１〜６５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含む、キット。
【０３４１】
実施形態１０４：
【０３４２】
【化７５】
2016505570.tif 000082
が、単結合であり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）である、実施形態１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＸＩ−Ａの化合物
【０３４３】
【化７６】
2016505570.tif 000083
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは実施形態１で定義された通りである）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールと反応させることによって、中間体を形成するステップと、
この中間体を
【０３４４】
【化７７】
2016505570.tif 000084
（式中、Ｒａは場合によって置換されているアルキルである）と反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｒ４は水素であり、
【０３４５】
【化７８】
2016505570.tif 000085
は単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、Ｚａは、
【０３４６】
【化７９】
2016505570.tif 000086
である）を得るステップとを含む、方法。
【０３４７】
実施形態１０５：Ｒａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである、実施形態１０４に記載の方法。
【０３４８】
実施形態１０６：Ｒ２ａが非置換のＣ１〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである実施形態１０４または１０５に記載の方法。
【０３４９】
実施形態１０７：Ｒ１ａがＯＨまたはＣ１〜４アルコキシである、実施形態１０４〜１０６のいずれか１つに記載の方法。
【０３５０】
実施形態１０８：Ｒ３ａがＨまたはＯＨである、実施形態１０４〜１０７のいずれか１つに記載の方法。
【０３５１】
アリール、フェニルおよびヘテロアリール環に結合している任意選択の置換基は、さもなければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたはずの水素原子にそれぞれ取って代わる。
【０３５２】
有用なハロまたはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【０３５３】
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜１０アルキル基として、中でもメチル（Ｍｅ）、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基として、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
【０３５４】
有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。典型的なＣ２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０３５５】
有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。典型的なＣ２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
【０３５６】
有用なハロアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくはＣ１〜６アルキル基、好ましくは、１個もしくは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている、上述されたＣ１〜４アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０３５７】
有用なヒドロキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか、より好ましくは１つもしくは複数のヒドロキシ基で置換されている、上述されたＣ１〜４アルキル基のうちのいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、およびヒドロキシヘキシル基、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）などが挙げられる。一実施形態では、モノヒドロキシアルキルはモノヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。一実施形態では、ジヒドロキシアルキルはジヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。
【０３５８】
有用なシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、およびアダマンチルが挙げられる。
【０３５９】
有用なシクロアルケニル基は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する部分的に不飽和の（すなわち、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一実施形態では、シクロアルケニル基は１つの二重結合を含有する。１つの二重結合を含有する例示的シクロアルケニル基として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、およびシクロデセニルが挙げられる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は２つの二重結合を含有する。好ましくは、２つの二重結合を含有するシクロアルケニル基は、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）。２つの二重結合を有する例示的シクロアルケニル基として、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、およびシクロデカジエニルが挙げられる。
【０３６０】
有用なアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つで、好ましくはＣ１〜６アルキル基のうちの１つで、およびより好ましくはＣ１〜４アルキル基のうちの１つで、置換されている酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）が挙げられる。
【０３６１】
有用なアルケニルオキシ基として、Ｃ２〜６アルケニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ２〜４アルケニル基で置換されている酸素（例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、およびヘキセニルオキシ）が挙げられる。
【０３６２】
有用なアルキニルオキシ基として、Ｃ２〜６アルキニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ２〜４アルキニル基で置換されている酸素（例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、およびヘキシニルオキシ）が挙げられる。
【０３６３】
有用なアルコキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）が挙げられる。
【０３６４】
有用なハロアルコキシ基として、Ｃ１〜１０ハロアルキル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ１〜６ハロアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が挙げられる。
【０３６５】
有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたシクロアルキル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、および（シクロヘキシル）メチル）が挙げられる。
【０３６６】
有用な（シクロアルケニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたシクロアルケニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、および（シクロペンタジエニル）メチル）が挙げられる。
【０３６７】
有用なアリール基はＣ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的なＣ６〜１４アリール基として、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。
【０３６８】
有用なアリールオキシ基として、上述されたアリール基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フェノキシ）が挙げられる。
【０３６９】
有用なアリールアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、ベンジルおよびフェネチル）が挙げられる。
【０３７０】
有用なアリールアルケニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ２〜６アルケニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエテニル）が挙げられる。
【０３７１】
有用なアリールアルキニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ２〜６アルキニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエチニル）が挙げられる。
【０３７２】
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基として、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、ベンジルオキシ）が挙げられる。
【０３７３】
有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）が挙げられる。
【０３７４】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用する場合、５から１４個の環原子を有し、環式の配置において共有する６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子と、１、２、もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子とを含有する基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０員のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。５員のヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子を含有することができる。６員のヘテロアリールは、３個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。
【０３７５】
有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、および２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）が挙げられる。
【０３７６】
有用なヘテロアリールアルコキシ基として、上述のヘテロアリール基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０３７７】
有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のヘテロアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。
【０３７８】
「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書で使用されており、これらは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、この窒素は、場合によって四級化されていてもよく、これらは、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合し、得られた化合物が安定している場合、この複素環式環が炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい、任意の二環式の基を含む。一実施形態では、３から７員の単環式の複素環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（この窒素は四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。３から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。複素環式環の例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、およびベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０３７９】
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたヘテロ環式基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、および（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）が挙げられる。
【０３８０】
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は−ＮＨ２を指す。
【０３８１】
有用なアミノアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは１つまたは複数のアミノ基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０３８２】
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ２２および−ＮＲ２２Ｒ２３であり、Ｒ２２およびＲ２３はＣ１〜１０アルキル基からそれぞれ独立して選択される。
【０３８３】
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０３８４】
有用な（アミノカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、１種または複数のアミノカルボニル基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０３８５】
有用なアルキルカルボニル基として、上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０３８６】
有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【０３８７】
有用な（アルコキシカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたアルコキシカルボニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０３８８】
有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、ベンゾイル）が挙げられる。
【０３８９】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基として、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０３９０】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０３９１】
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０３９２】
有用な（カルボキサミド）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたカルボキサミド基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０３９３】
有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、それぞれ上述のカルボキサミド基のうちのいずれか（式中、Ｒ２４はＨであり、Ｒ２５はＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立してＣ１〜１０アルキル基から選択される）である。
【０３９４】
有用な（アルキルアミノカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたアルキルアミノカルボニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０３９５】
有用な（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のいずれか、好ましくは、上述されたジアルキルアミノカルボニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０３９６】
本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０３９７】
本明細書で使用する場合、「チオール」という用語は−ＳＨを指す。
【０３９８】
有用なメルカプトアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＳＨ基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０３９９】
有用なアルキルチオ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つ、好ましくはＣ１〜６アルキル基のうちの１つで置換されている硫黄（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオおよびデシルチオ）が挙げられる。
【０４００】
有用な（アルキルチオ）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたアルキルチオ基のうちのもう１つで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、エチルチオメチル、２−エチルチオエチル、３−エチルチオプロピル、４−エチルチオブチル、プロピルチオメチル、イソ−プロピルチオメチル、２−プロピルチオエチル、３−プロピルチオプロピル、ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、およびペンチルチオメチル）が挙げられる。
【０４０１】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０４０２】
有用なカルボキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＣＯＯＨで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０４０３】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０４０４】
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０４０５】
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指す。
【０４０６】
本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０４０７】
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【０４０８】
「グアニジノ」という用語は−ＮＨ（ＮＨ＝）ＣＮＨ２を指す。
【０４０９】
有用なグアニジノアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、−ＮＨ（ＮＨ＝）ＣＮＨ２で置換されている上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０４１０】
「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周辺温度を意味する。屋内の周囲温度は、室温と同一であり、約２０℃から約２５℃である。
【０４１１】
「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的および測定装置の正確さとの釣り合いがとれるレベルの注意を払う当業者により予期されるような、その測定された量の正常なばらつきを指す。典型的には、「約」という用語は、列挙された数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は９から１１を意味する。
【０４１２】
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換または置換であってよい基を指す。
【０４１３】
本明細書で使用する場合、「フェニル環に場合によって縮合している」という用語は、縮合したフェニル環を有していてもよいし、または縮合したフェニル環を有していなくてもよい基を指す。
【０４１４】
本明細書で使用する場合、「前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合している」という句は、上述されたシクロアルキルおよびシクロアルケニル基のいずれかが縮合したフェニル環を有する基を指す。このような基として、例えば、
【０４１５】
【化８０】
2016505570.tif 000087
が挙げられる。
【０４１６】
場合によって置換されている基上の任意選択の置換基は、別途示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、およびメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基、典型的には、１、２、または３つの基を含む。好ましい任意選択の置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアミノが挙げられる。
【０４１７】
本発明の化合物は、式Ｉ−Ａ〜Ｘ−ＡおよびＩ〜ＩＸの開示化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示化合物のすべての無毒性、薬学的に許容されるその塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
【０４１８】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、またはジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、および炭酸ナトリウムなどの溶液とを混合することによって形成することができる。
【０４１９】
本発明の化合物はまた、式Ｉ−Ａ〜Ｘ−ＡおよびＩ〜ＩＸの開示化合物のうちのいずれかの溶媒和物も包含する。溶媒和物は通常、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の本発明の化合物に対する割合は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ−Ａ〜Ｘ−ＡおよびＩ〜ＩＸのうちのいずれかの化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で式Ｉ−Ａ〜Ｘ−ＡおよびＩ〜ＩＸのうちのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。
【０４２０】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられ、３Ｒ、１１Ｃおよび１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。
【０４２１】
同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、化合物のオピオイド受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験のインビトロ代替になり得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、放射標識した本発明の化合物の固定濃度で、および試験化合物の濃度を次第に増加させて実施することができる。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０４２２】
本明細書で開示されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態、例えば、エピマーなどが生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミおよび分離された形態およびこれらの混合物の使用を包含することを意図する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含むことを意図する。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
【０４２３】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオマー）。
【０４２４】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０４２５】
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中心のうちの１つのみにおいて反対の配置を有するジアステレオマーを指す。
【０４２６】
「立体中心」という用語は、任意の２つの基を交換すると立体異性体がもたらされるような基を有する原子である。
【０４２７】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させる、光学活性がある分子を指す。
【０４２８】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【０４２９】
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
【０４３０】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０４３１】
「治療する」または「治療」という用語は、統計学的に有意な程度または当業者が検出可能な程度のいずれかに、障害に関連する状態、症状、またはパラメーターを改善する、または障害の進行を予防するのに有効な量、方式、または様式で療法を施すことを指す。有効量、方式、または様式は、対象に応じて変えることができ、患者に合わせることができる。
【０４３２】
開かれた意味の用語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」「含有している」などは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０４３３】
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、制御効果は発揮せず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ross and Kenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編、2001年）。
【０４３４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκオピオイド受容体のうちの１つまたは複数におけるアゴニストである。特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、同等レベルの無痛および／または抗痛覚過敏性を生成する用量で投与された場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも低い副作用および／または低い重度の副作用しか起こさない。特定の実施形態では、本発明の化合物はＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるアゴニストである。
【０４３５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。
【０４３６】
本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体と強力に結合する。本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるモジュレーターとなり得るので、したがって本発明の化合物は、疼痛の治療、改善のため、または予防のために使用／投与することができる。
【０４３７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
【０４３８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。
【０４３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
【０４４０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ、δおよび／またはκ受容体のうちの１種または複数におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性とを有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体におけるアンタゴニスト活性とを有する。
【０４４１】
μ−オピオイド受容体のアンタゴニストもしくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはこの両方である本発明の化合物は、便秘を治療または回復させるために使用／投与することができる。μオピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または改善させるために使用／投与することができる。
【０４４２】
本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例として、これらに限定されないが、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後疼痛、頭痛、筋痛、関節炎疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含めた歯周病に伴う疼痛が挙げられる。
【０４４３】
急性疼痛として、これらに制限されないが、周術期の疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連の疼痛、および診断手順、整形外科的手術、および心筋梗塞に関連した疼痛が挙げられる。周術期における急性疼痛として、予め存在する疾患が原因の疼痛、例えば、排液管、胸腔チューブもしくは経鼻胃チューブの外科手術に伴うもの、または合併症、または疾患関連および手順関連の原因の組合せが挙げられる。
【０４４４】
慢性疼痛として、これらに制限されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性疼痛、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０４４５】
本発明の化合物は、患者における炎症または炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このような疼痛は、局所的炎症反応または全身性炎症である可能性のある体組織の炎症が存在する箇所に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、臓器移植拒否反応を含めた炎症性疾患に伴う疼痛；これらに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含めた臓器移植から生じる再酸素化損傷（Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に伴う骨疾患を含めた関節の慢性的炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促拍症候群、および慢性的閉塞性気道疾患など；角膜のジストロフィー、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯ぐきの慢性的炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性的脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型真性糖尿病およびＩＩ型真性糖尿病を含めた自己免疫性疾患；これらに限定されないが、例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿症（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化型冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜の合併症（例えば、感染症、シンスポット、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含めた糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）など；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、およびがんを含めた有意な炎症成分を有し得る様々な他の疾患を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性ショックもしくはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応答して、がん化学療法により誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに伴うショックなどに例示される、身体の全身性炎症である可能性のある炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このようなショックは、例えば、がんのための治療として投与される化学療法剤により誘発され得る。
【０４４６】
本発明の化合物は、神経損傷に伴う疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明である異種起源の疾患状態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛の患者は、自発痛、表面が焼けるような痛みの持続および／または深部痛のような疼痛として描写することができる異常な痛覚を患うという点で急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的痛覚過敏、または熱的、冷的、もしくは機械的異痛症により誘起される可能性がある。
【０４４７】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされ得る。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧に起因する。加えて、化学療法および放射線療法を含めたがん治療は、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４４８】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典型片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含めた片頭痛に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０４４９】
本発明の化合物はまた、アルコール中毒または薬物中毒の禁断症状を治療する薬剤として、嗜癖障害を治療または予防する薬剤として、掻痒状態を治療する薬剤として、ならびに便秘および下痢の治療または改善において使用することもできる。
【０４５０】
本発明はまた、定義された式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａ、Ｘ−ＡおよびＩ〜ＶＩＩＩのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、１種または複数のオピオイド受容体（例えば、上記に列挙された障害のいずれか）の調節に応答する障害を、前記障害に罹患した患者において治療するための医薬品の製造において使用することを対象とする。
【０４５１】
さらに、本発明は、それを必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化する方法であって、この患者に、定義された式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａ、Ｘ−ＡおよびＩ〜ＶＩＩＩのいずれかで表される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【０４５２】
本発明はまた、定義された式Ｉ−Ａ〜ＶＩＩＩ−Ａ、Ｘ−ＡおよびＩ〜ＶＩＩＩのうちのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、医薬品、特に、それを必要とする患者において、１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化するための医薬品の製造において使用することを対象とする。
【０４５３】
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、または以下のスキームに示されている例示的方法により調製することができる。合成の追加的方法は、以下に記述されている実施例において記載および例示されている。
【０４５４】
【化８１】
2016505570.tif 000088
【０４５５】
スキーム１において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は式Ｉに対して定義されている通りである。Ｒは、上で定義されたような場合によって置換されているアルキルである。脱保護は、Ｒ１が−Ｏ−ＰＧである場合、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、ＰＧがメチル基である場合、ＢＢｒ３と反応させることによって実施することができる
【０４５６】
出発化合物Ａは、例えば、Hupp C. D., et al., Tetrahedron Letters 51:2359-2361 (2010)およびIda Y., et al., Bioorganic & Medical Chemistry 20:949-961 (2012)に記載されているように調製することができる。
【０４５７】
式ＩＶの化合物は、Ｒ３に対して上記の化合物Ａと反対の異性体から出発して同様に調製することができ、この化合物Ａは、例えば、Polazzi J. O., et al., J. Med. Chem. 23:174-179 (1980)に記載されているように調製することができる。
【０４５８】
Ｒ４がアルキルである本発明の化合物は、例えば、スキーム２に記載されているように調製することができる。
【０４５９】
【化８２】
2016505570.tif 000089
【０４６０】
スキーム２では、Ｒ１〜Ｒ３およびＺは、式Ｉに対して記載されている通りであり、Ｒ’はアルキルである。Ｘは、ハロゲン、例えば、塩素または臭素などであり、塩基は、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）であってよい。
【０４６１】
スキーム１および２に記載されている化合物の反対の異性体は、ケトンＡ’：
【０４６２】
【化８３】
2016505570.tif 000090
から出発して調製することができる。
【０４６３】
ケトンＡ’は、当技術分野で、例えば、ＵＳ２００９／０１５６８１８、ＵＳ２００９／０１５６８２０、およびHupp C. D., et al.（上記）などにおいて記載されている方法に従い調製することができる。したがって、例えば、Ｒ１がＯＭｅであり、Ｒ２がシクロプロピルメチルであるケトンＡ’は、ＣＡＳ＃６０８０−３３−７：
【０４６４】
【化８４】
2016505570.tif 000091
から出発してスキーム３に記載の通り調製することができる。
【０４６５】
式Ｉ−Ａ〜Ｘ−Ａの化合物は、スキーム１〜３ならびに上および以下のスキーム４に記載されている方法に従い調製することができる；
【０４６６】
【化８５】
2016505570.tif 000092
【０４６７】
化合物Ｉは、ピペリジンなどの適切な塩基存在下、ＡＣＮなどの適切な溶媒中、適切なアリールまたはヘテロアリール（hereroaryl）ケトニトリルでの処理により化合物Ｊへ変換する。化合物Ｊを脱保護することによって、当業者には公知である適当な技法により化合物Ｋを得る（例えば、Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007）。
【０４６８】
式ＶＩＩＩ−Ａの化合物は、以下のスキーム５に記載の通り調製することができる：
【０４６９】
【化８６】
2016505570.tif 000093
【０４７０】
ピリドンのＯ−アルキル化対Ｎ−アルキル化に対して適切な条件下で、適切な塩基および適当なアルキルハロゲン化物での処理により化合物Ｌを化合物Ｍに変換する（例えば、Tieckelmann, H. J., et al., J. Org. Chem. 1967, 32, 4040を参照されたい）。
【０４７１】
インビトロアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０４７２】
μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０以下のＫｉ（ｎＭ）示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０４７３】
μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：ＨＥＫ２９３、ＣＨＯ、またはＵ−２  ＯＳ細胞内で組換え型μオピオイド受容体をバックグラウンド発現した細胞株から社内で調製した、または販売元（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；またはＤｉｓｃｏｖＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から購入したμ−受容体膜を新たに解凍して使用し、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的アッセイを行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０４７４】
μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約２００００以下、または約１００００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示し得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０４７５】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０４７６】
κ−オピオイド受容体結合実験の手順：氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）中に細胞を溶解し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することによって、組換え型ヒトカッパオピオイド受容体（κ）を発現するＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯまたはＵ−２  ＯＳ細胞から得た膜を調製した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０４７７】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０４７８】
κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０４７９】
κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０４８０】
κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０４８１】
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、κＧＴＰ  Ｅｍ３ｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０４８２】
δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行った。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ  ［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）は、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用した。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０４８３】
δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０４８４】
δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δ−オピオイド受容体膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０４８５】
δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０４８６】
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。他の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１００％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０４８７】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することができた。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存した。
【０４８８】
放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用した。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定した。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析した。
【０４８９】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明の特定の化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。一実施形態では、本発明の特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０４９０】
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存する。
【０４９１】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。
【０４９２】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下の、または約５０００以下の、または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００以下の、または約１０以下の、または約１以下の、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。
【０４９３】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することができる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明の特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することができる。他の実施形態において、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することができる。
【０４９４】
疼痛に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
【０４９５】
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：
【０４９６】
【数１】
2016505570.tif 000094
【０４９７】
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。
【０４９８】
急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. Woolfe and A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。
【０４９９】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。
【０５００】
【数２】
2016505570.tif 000095
【０５０１】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０５０２】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：
【０５０３】
【数３】
2016505570.tif 000096
【０５０４】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。
【０５０５】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな丸いプラットフォーム上に置き、段階的な方式で後足の背側の表面に点状の圧力を加える。後足にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０５０６】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験に対して、後足の足底表面に加えた侵害性の熱の刺激に対する後足引っ込め反応潜時を、K.  Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)に記載されている技法に従い、足底の試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから市販）を使用して測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。
【０５０７】
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。
【０５０８】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、D.Torbatiら、Intensive Care Med.(26):585〜591(2000)である。
【０５０９】
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０５１０】
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。一番のこのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、ただし、本発明は、これらに限定されることを意図していない。
【０５１１】
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔内、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０５１２】
本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、散剤、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤またはタブ、エアゾール剤、スプレー剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、本組成物は錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
【０５１３】
本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。
【０５１４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。
【０５１５】
本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。
【０５１６】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０５１７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０５１８】
本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
【０５１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。
【０５２０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。
【０５２１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０５２２】
徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に直前に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。
【０５２３】
本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０５２４】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。
【０５２５】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。
【０５２６】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各患者の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している患者の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。
【０５２７】
適切な有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。
【０５２８】
投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０５２９】
μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５３０】
δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５３１】
κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５３２】
ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５３３】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明の特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ５０を有することが予期される。本発明の特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることが予期される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。
【０５３４】
本発明によると、それを必要とする患者において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を患者に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であり得るか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定され得る。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が患者に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。
【０５３５】
第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０５３６】
本発明の組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０５３７】
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットにも関する。
【０５３８】
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法において通常、遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な条件およびパラメーターの適切な修正および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）
【実施例１】
【０５３９】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−メチル１５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシレート（２）
【０５４０】
【化８７】
2016505570.tif 000097
化合物１（２．５１４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ−ジメチルアセタール（２０ｍＬ）中混合物を３日間加熱還流した。次いで反応物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで希釈し、再度減圧下で泡状固体に濃縮した。この材料をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、シアノ酢酸メチル（１．９５ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、次いで減圧下で油に濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で、残渣をクロマトグラフにかけた。生成物画分を減圧下で蒸発させて固体にした。この固体を５ｍＬのＭｅＯＨと共に摩砕し、濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで２回すすいだ。固体を真空下で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として表題化合物２を得た（０．７８５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.06 (d, J=18.9Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.54-0.43 (m, 2H), 0.17-0.07 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５０）。
【０５４１】
出発化合物１は、例えば、Hupp C. D., et al., Tetrahedron Letters 51:2359-2361 (2010)に記載の通り調製することができる。
【実施例２】
【０５４２】
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−メチル１５−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシレート（３）
【０５４３】
【化８８】
2016505570.tif 000098
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）−フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃７１９６８−３８−２）から、実施例１に記載されている手順に従い化合物３を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、これに続いて、アセトニトリルと共に摩砕することにより、ピンク色の粉末として表題化合物３を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 3.67-3.63 (m, 6H), 3.37-3.29 (m, 1H, 水のピークと重複), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.88 (d, J=18.6Hz, 1H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.50-2.37 (m, 2H, DMSOピークと重複), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.80 (dt, J=12.3, 4.4Hz, 1H), 1.39 (d, J=12.3Hz, 1H), 0.86-0.75 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.14-0.03 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３４）。
【０５４４】
出発化合物、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンは、例えば、Ida Y., et al., Bioorganic & Medical Chemistry 20:949-961 (2012)に記載の通り調製することができる。
【実施例３】
【０５４５】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（４）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（５）
【０５４６】
【化８９】
2016505570.tif 000099
（ａ）化合物２（０．１９５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１当量）および７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、８１当量）中混合物を封管内で、５０℃で８日間加熱した。周囲温度に冷却後、沈殿した固体を濾別し、約２ｍＬのＭｅＯＨですすいだ。固体を真空下で乾燥させることによって、白色の粉末として表題化合物４を得た（０．１４３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、７６％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.23 (s, 1H), 9.03 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.06 (d, J=18.6Hz, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H, DMSOピークと重複), 2.44-2.33 (m, 3H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.54-0.43 (m, 2H), 0.18-0.07 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３５）。
【０５４７】
（ｂ）化合物４（０．０９０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を封管内に入れ、氷塩浴上で冷却した。純正のＢＢｒ３（０．０８ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。約４ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応をクエンチし、固体生成物を濾別し、ＤＣＭおよび水ですすいだ。固体を、水中０〜６０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフにかけた。生成物画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、ＴＦＡ−塩（クリーム色の粉末）として表題化合物５を得た（０．０７８ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、７１％収率）。
1H NMR δH (400MHz, CD3OD): 8.08 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.76-6.65 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 4H)3.16-3.06 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 1.56 (d, J=13.8Hz, 1H), 1.20-1.06 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 1H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.57-0.46 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２１）。
【実施例４】
【０５４８】
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（６）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（７）
【０５４９】
【化９０】
2016505570.tif 000100
化合物６および７を実施例３に記載の通り調製した。
【０５５０】
（ａ）化合物６を、化合物２ではなく、化合物３（実施例２において調製）から調製した。メタノールでの摩砕により白色粉末として表題化合物６を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.21 (s, 1H), 9.03 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J=3.9Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (d, J=17.5Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J=18.6Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.82 (dt, J=12.3, 3.9Hz, 1H), 1.41 (d, J=12.3Hz, 1H), 0.87-0.75 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.15-0.03 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１９）。
【０５５１】
（ｂ）化合物５の調製に対して実施例３において記載されている手順を使用して、化合物６から化合物７を調製した。ＤＣＭ中の０〜５０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、次いでＭｅＯＨと共に摩砕することによって、白色の粉末として化合物７を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.04 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55-6.47 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H, 水のピークと重複), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.84 (d, J=18.4Hz, 1H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.80 (dt, J=12.3, 4.2Hz, 1H), 1.38 (d, J=11.8Hz, 1H), 0.87-0.75 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.15-0.03 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０５）。
【実施例５】
【０５５２】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（８）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（９）
【０５５３】
【化９１】
2016505570.tif 000101
（ａ）化合物２（０．７７９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．１６当量）を加えた。３日後、さらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．５８当量）を加えた。もう５日間経過した後で、反応物を減圧下で濃縮してペースト状にした。残渣を１０ｍＬの水で希釈することによって、乳状懸濁液を作製した。次いで、３．０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでこれをｐＨ約５〜６に酸性化した。固体を濾別し、２ｍＬの水で３回すすいだ。固体を真空下で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として表題化合物８を得た（０．６４６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８６％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.94 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.12 (m, 2H, 水のピークと重複), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.83-2.44 (m, 5H, DMSOピークと重複), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.01-0.88 (m, 1H), 0.63-0.46 (m, 2H), 0.30-0.14 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３６）。
【０５５４】
（ｂ）化合物８（０．１０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を封管内に入れ、氷塩浴上で冷却した。純正のＢＢｒ３（０．０９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。追加量の純正のＢＢｒ３（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応物を追加の３．５時間の間撹拌した。反応を約４ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、固体生成物を濾別し、ＤＣＭおよび水ですすいだ。固体を、水中０〜６０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフにかけた。生成物画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として（クリーム色の粉末として）表題化合物９を得た（０．０６９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５６％収率）。
1H NMR δH (400MHz, CD3OD): 8.11 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.22-3.07 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.53 (dt, J=13.8, 4.8Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.21-1.07 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 1H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.58-0.47 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２２）。
【実施例６】
【０５５５】
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（１０）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（１１）
【０５５６】
【化９２】
2016505570.tif 000102
化合物１０および１１を実施例５に記載の通り調製した。
【０５５７】
（ａ）化合物２ではなく、化合物３（実施例２において調製）から化合物１０を調製した。水と共に摩砕することによって、薄い黄褐色の粉末として表題化合物１０を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.60 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H, 水のピークと重複), 2.98 (d, J=19.1Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.90 (dt, J=12.5, 3.7Hz, 1H), 1.51 (d, J=12.7Hz, 1H), 0.96-0.83 (m, 1H), 0.56-0.45 (m, 2H), 0.22-0.12 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２０）。
【０５５８】
（ｂ）実施例５に記載されている手順に従い、化合物１０から化合物１１を調製した。ＤＣＭ中０〜５０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、次いでＭｅＯＨと共に摩砕することによって、薄い黄褐色の粉末として表題化合物１１を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.66 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.1Hz. 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H, 水のピークと重複), 2.92 (d, J=18.6Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H, DMSOピークと重複), 2.35-2.05 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.47 (d, J=12.7Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.55-0.44 (m, 2H), 0.22-0.09 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０６）。
【実施例７】
【０５５９】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１３）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１４）
【０５６０】
【化９３】
2016505570.tif 000103
（ａ）化合物８（０．２５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．０７７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２４４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。５時間後、さらなるグリシンメチルエステル塩酸塩（hydrochoride）（０．０８０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＨＡＴＵ（０．２５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。一晩撹拌後、さらなるグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０７９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＨＡＴＵ（０．２４４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。もう４時間経過した後、さらなるグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０７７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＨＡＴＵ（０．２４９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。一晩撹拌後、反応物を減圧下で蒸発させた。残渣を５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、２５ｍＬの水で２回洗浄し、次いで１０ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、次いでＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いたシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。生成物画分を減圧下で蒸発させることによって、黄褐色の固体として化合物１２を得た（０．１７２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０７）。
【０５６１】
（ｂ）化合物１２（０．１７２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１０３当量）混合物を、封管内で、５０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却後、沈殿した固体を濾別し、約１ｍＬのＭｅＯＨで１回すすいだ。濾液を蒸発させていた途中で、別のバッチの固体が形成した。これもまた濾別し、ＭｅＯＨですすいだ。最後に、濾液を蒸発させることによって、第３のバッチの固体を得て、これもまた濾別し、ＭｅＯＨですすいだ。３つのバッチの固体を合わせて、真空下で乾燥させることによって、薄い黄褐色粉末として表題化合物１３を得た（０．１１６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、７０％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.28 (s, 1H), 9.91 (t, J=5.3Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.85 (d, J=5.3Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H, DMSOピークと重複), 2.45-2.31 (m, 3H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 1H), 0.54-0.42 (m, 2H), 0.17-0.06 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９２）。
【０５６２】
（ｃ）化合物１３（０．０８８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を封管内に入れ、氷塩浴内で冷却した。純正のＢＢｒ３（０．０７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。１時間後、氷浴を除去した。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。追加量の純正のＢＢｒ３（０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を再度一晩撹拌した。反応をクエンチして、濃縮ＮＨ４ＯＨ（約１ｍＬ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物にし、次いで減圧下で濃縮した。新鮮なＭｅＯＨを加え、混合物を再度減圧下で濃縮した。残渣を、水中０〜６０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフにかけた。生成物画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、ＴＦＡ塩として（白色粉末）表題化合物１４を得た（０．０３７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３５％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.46 (s, 1H), 9.89 (t, J=5.5Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.05-8.94 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.96 (d, J=6.1Hz, 1H), 3.86 (d, J=5.3Hz, 2H), 3.41-3.20 (m, 4H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.29 (dt, J=13.1, 4.4Hz, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.66-0.57 (m, 1H), 0.51-0.36 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７８）。
【実施例８】
【０５６３】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１６）
【０５６４】
【化９４】
2016505570.tif 000104
（ａ）化合物８（０．１１９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＬ−アラナミド（alanamide）塩酸塩（０．０７１ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＨＡＴＵ（０．２１５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。一晩撹拌後、反応物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。生成物画分を減圧下で蒸発させることによって、黄褐色−オレンジ粉末として化合物１５を得た（０．０９９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、７２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０６）。
【０５６５】
（ｂ）化合物１５（０．０９９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＣＭ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）中１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。６時間後、追加のＤＣＭ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）中１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨ中の２．５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。固体の塩を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。この残渣を、水中の０〜４０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いて逆相クロマトグラフにかけた。生成物画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、クリーム色の粉末として、ＴＦＡ塩としての表題化合物を得た（０．０６８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５７％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.43 (s, 1H), 9.97 (d, J=7.2Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.04-8.94 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.39 (p, J=7.2Hz, 1H), 3.96 (d, J=5.9Hz, 1H), 3.41-3.20 (m, 4H, 水のピークと重複), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.28 (dt, J=13.4, 4.2Hz, 1H), 1.44 (d, J=13.4Hz, 1H), 1.26 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.66-0.57 (m, 1H), 0.51-0.36 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９２）。
【実施例９】
【０５６６】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１７）
【０５６７】
【化９５】
2016505570.tif 000105
Ｌ−アラナミド塩酸塩ではなく、Ｌ−フェニルアラナミドを使用して、化合物１６の調製に対して実施例８において記載されている方式と同様の方式で化合物１７を調製した。水中の０〜４０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフィーでの精製により、ＴＦＡ塩として表題化合物１７を得た（クリーム色の粉末）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.43 (s, 1H), 10.00 (d, J=8.1Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.03-8.94 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.95 (d, J=6.1Hz, 1H), 3.40-3.18 (m, 4H, 水のピークと重複), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.28 (dt, J=13.4, 4.6Hz, 1H), 1.44 (d, J=12.7Hz, 1H), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.66-0.57 (m, 1H), 0.51-0.36 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５６８）。
【実施例１０】
【０５６８】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（１８）
【０５６９】
【化９６】
2016505570.tif 000106
Ｌ−アラナミド塩酸塩ではなく、Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩を使用して、化合物１６の調製に対して実施例８において記載されている方式と同様の方式で化合物１８を調製した。水中０〜４０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフィーでの精製により、ＴＦＡ塩として表題化合物１８を得た（クリーム色の粉末として）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.42 (s, 1H), 9.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.04-8.94 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.96 (d, J=5.9Hz, 1H), 3.41-3.21 (m, 4H, 水のピークと重複), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.28 (dt, J=13.6, 4.6Hz, 1H), 1.62-1.40 (m, 4H), 1.14-1.03 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.86 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.51-0.36 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５３４）。
【実施例１１】
【０５７０】
（Ｓ）−１−（（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１９）
【０５７１】
【化９７】
2016505570.tif 000107
Ｌ−アラナミド塩酸塩ではなくＬ−プロリンアミドを使用して、化合物１６の調製に対して実施例８において記載されている方式と同様の方式で化合物１９を調製した。水中０〜４０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフィーでの精製により、ＴＦＡ塩として表題化合物１９を得た（クリーム色の粉末）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 配座異性体が約4:1の比で存在する 12.09 (s, 0.8H), 11.91 (s, 0.2H), 9.40 (s, 1H), 9.04-8.92 (m, 1H), 7.42 (s, 0.8H), 7.33 (s, 0.2H), 7.19 (s, 0.8H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.76 (s, 0.2H), 6.68-6.56 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 0.2H), 4.32-4.24 (m, 0.8H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.47-3.09 (m, 6H, 水のピークと重複), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.69-2.48 (m, 3H, DMSOピークと重複), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.96-1.69 (m, 3H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.14-1.00 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.66-0.55 (m, 1H), 0.50-0.34 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１８）。
【実施例１２】
【０５７２】
（Ｓ）−２−（（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド）スクシンアミド（２０）
【０５７３】
【化９８】
2016505570.tif 000108
Ｌ−アラナミド塩酸塩ではなく、Ｌ−アスパラギンアミド塩酸塩を使用して、化合物１６の調製に対して実施例８において記載されている方式と同様の方式で化合物２０を調製した。水中０〜４０％アセトニトリル（両方とも＋０．１％ＴＦＡ）を用いた逆相クロマトグラフィーでの精製により、ＴＦＡ塩として表題化合物２０を得た（クリーム色の粉末）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.40 (s, 1H), 9.98 (d, J=7.9Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.04-8.93 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.86 (s 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 3.96 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H, 水のピークと重複), 3.07-2.98 (m,1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.53-2.42 (m, 2H, DMSOピークと重複), 2.28 (dt, J=13.4, 4.6Hz, 1H), 1.44 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.66-0.57 (m, 1H), 0.51-0.36 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５３５）。
【実施例１３】
【０５７４】
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（２１）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（２２）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（２３）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（２４）
（Ｓ）−１−（（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２５）
（Ｓ）−２−（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド）スクシンアミド（２６）
化合物８ではなく、実施例６において調製した化合物１０から出発して、化合物１６の調製に対して実施例８において記載されている手順に従い表題化合物を調製した。
【０５７５】
（ａ）化合物２１：
【０５７６】
【化９９】
2016505570.tif 000109
ＴＦＡ塩：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 塩のジアステレオマーが約3:1の比で存在する 12.41 (s, 0.75H), 12.37 (s, 0.25H), 9.2-9.85 (m, 1H), 9.61 (s, 0.75H), 9.50 (s, 0.25H), 9.40-9.32 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.66-6.58 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.47-3.22 (m, 4H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.96-2.51 (m, 4H), 2.24-1.94 (m, 2H), 1.75 (d, J=13.8Hz, 0.75H), 1.53 (d, J=13.8Hz, 0.25H), 1.16-1.02 (m, 1H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.45-0.34 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６２）。
【０５７７】
（ｂ）化合物２２：
【０５７８】
【化１００】
2016505570.tif 000110
ＴＦＡ塩：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6) 塩のジアステレオマーが約3:1の比で存在する 12.38 (s, 0.75H), 12.35 (s, 0.25H), 9.99-9.94 (m, 1H), 9.66 (s, 0.75H), 9.55 (s, 0.25H), 9.36 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 2H), 4.38 (p, J=7.0Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.47-3.22 (m, 4H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.95-2.52 (m, 4H), 2.24-1.95 (m, 2H), 1.74 (d, J=13.4Hz, 0.75H), 1.53 (d, J=14.3Hz, 0.25H), 1.26 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.16-1.02 (m, 1H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.44-0.34 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７６）。
【０５７９】
（ｃ）化合物２３：
【０５８０】
【化１０１】
2016505570.tif 000111
ＴＦＡ塩：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 塩のジアステレオマーが約3:1の比で存在する 12.37 (s, 0.75H), 12.34 (s, 0.25H), 10.02-9.95 (m, 1H), 9.60 (s, 0.75H), 9.50 (s, 0.25H), 9.35 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.46-3.21 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.93-2.47 (m, 5H), 2.21-1.94 (m, 2H), 1.74 (d, J=14.3Hz, 0.75H), 1.52 (d, J=14.0Hz, 0.25H), 1.15-1.01 (m, 1H), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.43-0.33 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５５２）。
【０５８１】
（ｄ）化合物２４：
【０５８２】
【化１０２】
2016505570.tif 000112
ＴＦＡ塩：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 塩のジアステレオマーが約3:1の比で存在する 12.40-12.30 (m, 1H), 9.93-9.84 (m, 1H), 9.56 (s, 0.75H), 9.47 (s, 0.25H), 9.35 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.48-3.21 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.95-2.42 (m, 4H), 2.25-1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J=12.7Hz, 0.75H), 1.62-1.39 (m, 3.25H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 6H), 0.72-0.60 (m, 2H), 0.45-0.33 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１８）。
【０５８３】
（ｅ）化合物２５：
【０５８４】
【化１０３】
2016505570.tif 000113
ＴＦＡ塩：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 塩のジアステレオマーが約3:1の比で、さらに配座異性体も約3:1の比で存在する 12.09-11.98 (m, 0.75H), 11.88-11.80 (m, 0.25H), 9.59 (s, 0.75H), 9.45 (s, 0.25H), 9.36 (s, 1H), 7.41 (s, 0.75H), 7.29 (s, 0.25H), 7.21-7.16 (m, 0.75H), 7.07 (s, 0.75H), 7.05-6.96 (m, 1.25H), 6.86 (s, 0.19H), 6.80 (s, 0.06H), 6.68-6.59 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.49-3.21 (m, 6H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.91-2.40 (m, 4H), 2.29-1.93 (m, 3H), 1.92-1.69 (m, 3.75H), 1.56-1.47 (m, 0.25H), 1.16-1.01 (m, 1H), 0.72-0.60 (m, 2H), 0.44-0.34 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０２）。
【０５８５】
（ｆ）化合物２６：
【０５８６】
【化１０４】
2016505570.tif 000114
ＴＦＡ塩：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 塩のジアステレオマーが約3:1の比で存在する 12.35 (s, 0.75H), 12.32 (s, 0.25H), 9.98 (d, J=7.9Hz, 1H), 9.59 (s, 0.75H), 9.48 (s, 0.25H), 9.36 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.47-3.22 (m, 4H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.95-2.43 (m, 6H), 2.24-1.94 (m, 2H), 1.75 (d, J=13.6Hz, 0.75H), 1.52 (d, J=14.0Hz, 0.25H), 1.16-1.02 (m, 1H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.44-0.33 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１９）。
【実施例１４】
【０５８７】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−メチル１５−（メチル）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシレート（２７）
【０５８８】
【化１０５】
2016505570.tif 000115
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−メチル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃３４４２−６０−２）から、実施例１に記載されている手順に従い化合物２７を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製をし、次いでＭｅＯＨと共に摩砕することによって、薄いピンク色の粉末として表題化合物２７を得た。
1H NMR δH (600MHz, DMSO-d6): 11.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 6H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.46 (d, J=16.9Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 5H), 2.07 (dt, J=12.7, 4.6Hz, 1H), 1.99 (t, J=11.4Hz, 1H), 1.13 (d, J=12.3Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１０．５）。
【０５８９】
例えば、Nagase, H., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20: 6302-6305 (2010)に記載の通り、出発化合物、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（メチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンを調製することができる。
【実施例１５】
【０５９０】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（メチル）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（２８）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（メチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（２９）
【０５９１】
【化１０６】
2016505570.tif 000116
化合物２８および２９を実施例３に記載の通り調製した。
【０５９２】
（ａ）化合物２ではなく化合物２７（実施例１４において調製）から化合物２８を調製した。反応混合物を冷却し、続いてＭｅＯＨでのすすぎによる濾過によって、オフホワイト色の粉末として表題化合物２８を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.22 (s, 1H), 9.03 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.2Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H, DMSOが重複), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (dt, J=12.7, 4.8Hz, 1H), 1.99 (t, J=12.3Hz, 1H), 1.14 (d, J=12.3Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９５．５）。
【０５９３】
（ｂ）化合物５の調製に対して実施例３において記載されている手順を使用して、化合物２８から化合物２９を調製した。ＤＣＭ中０〜５０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、次いでＭｅＯＨと共に摩砕することによって、白色の結晶性粉末として表題化合物２９を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.30 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.04 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H, DMSOが重複), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.11 (d, J=11.7Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８１．４）。
【実施例１６】
【０５９４】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−メチル１５−ベンジル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキシレート（３０）
【０５９５】
【化１０７】
2016505570.tif 000117
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピル−メチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）−フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物１）ではなく、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−ベンジル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンから、実施例１に記載されている手順に従い、化合物３０を調製した。ＤＣＭ中０〜１１％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、桃色−黄褐色の粉末として表題化合物３０を得た。
1H NMR δH (600MHz, DMSO-d6): 11.92 (s, 1H),7.61 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.72-3.59 (m, 8H), 3.24 (d, J=16.9Hz, 1H), 3.14 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.28 (d, J=17.2Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 1H)).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８６）。
【０５９６】
出発化合物、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−ベンジル−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オンは、例えば、Nagase, H., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20: 6302-6305 (2010)に記載の通り調製することができる。
【実施例１７】
【０５９７】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−ベンジル−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（３１）
【０５９８】
【化１０８】
2016505570.tif 000118
化合物２ではなく、化合物３０から出発して、化合物４の調製に対して実施例３において記載されている方式と同様の方式で化合物３１を調製した。ＭｅＯＨと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３１を得た。
1H NMR δH (600MHz, DMSO-d6): 12.22 (s, 1H), 9.02 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.67 (s, J=1H), 3.72-3.60 (m, 5H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H, DMSOと部分的に重なる), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.22-1.11 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１）。
【実施例１８】
【０５９９】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（３２）
【０６００】
【化１０９】
2016505570.tif 000119
化合物３１（４．５５３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、５０ｐｓｉで、２日間、パールマン触媒（０．４７３ｇ）上で水素化した。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、濃縮ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。ＤＣＭ中０〜２９％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、白色粉末として表題化合物３２を得た（３．０６１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、８３％収率）。
1H NMR δH (600MHz, DMSO-d6): 9.03 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.64 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H, 水と部分的に重なる), 3.12 (d, J=17.4Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.59-2.49 (m, 1H, DMSOと部分的に重なる), 2.47-2.32 (m, 3H), 1.99 (dt, J=12.5, 5.1Hz, 1H), 1.00 (d, J=11.4Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８１）。
【実施例１９】
【０６０１】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−１５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（３４）
【０６０２】
【化１１０】
2016505570.tif 000120
（ａ）化合物３２（０．２７２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．５１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）（ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、固体を濾別することによって、クリーム色の粉末として化合物３３を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６３）。
【０６０３】
（ｂ）化合物３３（０．２２４ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＣＭ（１．９４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。室温で５時間撹拌後、ＭｅＯＨ（１．７５ｍＬ）中５Ｍ  ＮＨ３の添加により反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、白色の粉末として表題化合物３４を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.30 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H, 水と重なる).  3.14-2.94 (m, 4H), 2.86 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H, DMSOと重なる), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.13 (dt, J=12.8, 5.1Hz, 1H), 1.08 (d, J=12.5Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４９）。
【実施例２０】
【０６０４】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−１５−（２−フルオロエチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（３５）
【０６０５】
【化１１１】
2016505570.tif 000121
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートではなく、１−ブロモ−２−フルオロエタンを使用して、実施例１９に記載されている手順に従い、化合物３２から化合物３５を調製した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによってクリーム色の粉末として、表題化合物３５を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.04 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 4.62 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50 (t, J=5.1Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.98 (d, J=6.4Hz, 1H), 2.93-2.65 (m, 4H), 2.56-2.47 (m, 2H, DMSOと重なる), 2.37 (d, J=16.9Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.05 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.13 (d, J=12.1Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１３）。
【実施例２１】
【０６０６】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１０−オキソ−１５−フェネチル−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（３７）
【０６０７】
【化１１２】
2016505570.tif 000122
（ａ）化合物３２（０．２７２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、フェニルアセトアルデヒド（０．１１ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３４ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２２時間撹拌後、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物を濃縮し、水中に懸濁させた。生成した固体を濾過することによって、クリーム色の粉末として化合物３６を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８５）。
【０６０８】
（ｂ）化合物３６（０．３４０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＣＭ中１Ｍ  ＢＢｒ３（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌後、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）中５Ｍ  ＮＨ３の添加により反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、オフホワイト色の粉末として表題化合物３７を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.29 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.03 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.08 (t, J=17.8Hz, 2H), 2.94 (d, J=6.4Hz, 1H), 2.92-2.73 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.57 (dd, J=11.0, 4.0Hz, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H, DMSOと重なる), 2.33 (d, J=16.9Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.96 (dt, J=12.5, 4.6Hz, 1H), 1.14 (d, J=12.3Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１）。
【実施例２２】
【０６０９】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１１，１５−ジメチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（３９）
【０６１０】
【化１１３】
2016505570.tif 000123
（ａ）圧力管内の化合物３２（０．７６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８３４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）中で３分間にわたり滴加した。管を密閉し、６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で残渣を精製し、続いて温かいＭｅＯＨと共に超音波処理した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）により残渣を精製することによって、クリーム色の粉末として、ＴＦＡ塩としての化合物３８を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０９）。
【０６１１】
（ｂ）化合物３８（０．０７２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ中１Ｍ  ＢＢｒ３（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、追加のＤＣＭ（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。室温で追加の３時間の間撹拌後、ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中５Ｍ  ＮＨ３の添加により反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物３９を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 9.10 (d, J=4.4Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (d, J=18.0Hz, 1H), 3.11 (d, J=17.8Hz, 1H), 2.91 (d, J=18.0Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.62 (d, J=16.9Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 1H).  
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９５）。
【実施例２３】
【０６１２】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−６ａ−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（４０）
【０６１３】
【化１１４】
2016505570.tif 000124
化合物２７（実施例１４において調製）（４．８５９ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８３９ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、反応物を５０℃で２日間加熱し、次いで６０℃で追加の１日の間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。ガラスフィルターを介して溶液を濾過し、濾液を濃縮し、ＤＣＭ中０〜５０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＡＣＮと共に摩砕することによって、薄い黄褐色の粉末として表題化合物４０を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 15.20 (br. s, 1H), 12.23 (極めて広幅. s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.13 (br. s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H, 水と重なる), 3.09 (br. s, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 3H, DMSOと重なる), 2.47 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９６）。
【実施例２４】
【０６１４】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボン酸（４１）
【０６１５】
【化１１５】
2016505570.tif 000125
化合物４０（０．３９７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、ヨードシクロヘキサン（１．３０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間加熱還流し、次いで水（１０ｍＬ）および水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜６９％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物４１を得た（０．２０８ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、５４％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 15.38 (br s, 1H), 12.38 (極めて広幅. s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 5.02 (br. s, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.03 (br. s, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.63 (d, J=17.2Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H, DMSOと重なる), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８２．４）。
【実施例２５】
【０６１６】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（４４）
【０６１７】
【化１１６】
2016505570.tif 000126
（ａ）化合物４０（０．２５２ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）および化合物４２（０．０９９ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．２９３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。追加の化合物４２（０．１４９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を追加の３日間の間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡＣＮ（１０ｍＬ）を加え、混合物を再度濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、黄褐色固体として化合物４３を得た（０．２４７ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、７９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９１．３）。
【０６１８】
（ｂ）化合物４３（０．２４４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＣＭ（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。室温で２０時間撹拌後、ＭｅＯＨ中５Ｍ  ＮＨ３（２．０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜２５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕し、真空下で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として表題化合物４４を得た（０．１５３ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、６５％収率）。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.32 (br. s., 1H), 9.78 (t, J=5.9Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.55-6.49 (m, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H, DMSOと重なる), 2.41-2.28 (m, 5H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 5H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.24-1.03 (m, 4H), 0.97-0.83 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７７．６）。
【実施例２６】
【０６１９】
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−Ｎ−ベンジル−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（４５）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１５−トリメチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（４６）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−９−（モルホリン−４−カルボニル）−６ａ，７，１１，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（６Ｈ）−オン（４７）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−９−（ピロリジン−１−カルボニル）−６ａ，７，１１，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（６Ｈ）−オン（４８）
（６Ｒ，６ａＳ，１２ａＲ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−イソペンチル−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（４９）
（６Ｒ，６ａＳ，１２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２．１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（５０）
（６Ｒ，６ａＳ，１２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２．１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（５１）
（６Ｒ，６ａＳ，１２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２．１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（５２）
（Ｓ）−１−（（６Ｒ，６ａＳ，１２Ｒ）−２，６ａ−ジヒドロキシ−１５−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２．１−ｇ］キノリン−９−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５３）
（６Ｒ，６ａＳ，１２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１５−（シクロプロピルメチル）−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２．１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（５４）
（６Ｒ，６ａＳ，１２Ｒ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−９−（ピロリジン−１−カルボニル）−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２．１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（５５）
【０６２０】
【化１１７】
2016505570.tif 000127
実施例２５に記載されている方式と同様の方式で表題化合物を調製した：
（ａ）化合物４５（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.49 (s, 1H), 10.08 (t, J=6.1Hz, 1H), 9.39 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 3.67 (d, J=6.4Hz, 1H, 水と重なる), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.72-2.52 (m, 3H), 2.25 (td, J=13.8, 4.6Hz, 1H), 1.43 (d, J=12.8Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１．６）。
【０６２１】
（ｂ）化合物４６（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.87 (br. s., 1H), 9.39 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.64 (d, J=6.4Hz, 1H, 水と重なる), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 10H), 2.64-2.42 (m, 3H, DMSOと重なる), 2.24 (td, J=13.7, 4.7Hz, 1H), 1.41 (d, J=12.3Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０９．５）。
【０６２２】
（ｃ）化合物４７（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.90 (br. s., 1H), 9.40 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69-6.59 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.65 (d, J=6.4Hz, 1H, 水と重なる), 3.60-3.45 (m, 6H, 水と重なる), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.65-2.43 (m, 3H, DMSOと重なる), 2.24 (td, J=13.6, 4.6Hz, 1H), 1.41 (d, J=12.8Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５１．５）。
【０６２３】
（ｄ）化合物４８（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.89 (br. s., 1H), 9.39 (br. s., 1H), 9.20 (br. s., 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.64 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.42-3.29 (m, 3H), 3.29-3.09 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.64-2.42 (m, 3H), 2.24 (td, J=13.7, 4.7Hz, 1H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.41 (d, J=12.3Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３５．５）。
【０６２４】
（ｅ）化合物４９：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.32 (br. s., 1H), 9.69 (t, J=5.7Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.56-6.49 (m, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H, DMSOと重なる), 2.41-2.27 (m, 5H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.35 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.11 (d, J=10.6Hz, 1H), 0.87 (dd, J=6.6, 0.7Hz, 6H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５１．６）。
【０６２５】
（ｆ）化合物５０（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.40 (s, 1H), 9.96 (d, J=7.3Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.22 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.39 (五重線, J=7.0Hz, 1H), 3.66 (d, J=6.4Hz, 1H, 水と重なる), 3.42-3.33 (m, 1H, 水と重なる), 3.30-3.18 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 4H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.25 (td, J=13.7, 4.7Hz, 1H), 1.43 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５２．５）。
【０６２６】
（ｇ）化合物５１（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.39 (s, 1H), 9.98 (d, J=8.1Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.21 (br. s., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63 (td, J=8.0, 5.4Hz, 1H), 3.65 (d, J=6.6Hz, 1H, 水と重なる), 3.41-3.32 (m, 1H, 水と重なる), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 5H), 2.67-2.51 (m, 3H), 2.24 (td, J=13.6, 4.7Hz, 1H), 1.43 (d, J=12.5Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５２８．６）。
【０６２７】
（ｈ）化合物５２（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.39 (s, 1H), 9.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.21 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (td, J=8.6, 5.1Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.4Hz, 1H, 水と重なる), 3.42-3.33 (m, 1H, 水と重なる), 3.31-3.18 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 4H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.25 (td, J=13.5, 4.5Hz, 1H), 1.63-1.38 (m, 4H), 0.93-0.82 (m, 6H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９４．６）。
【０６２８】
（ｉ）化合物５３（ＴＦＡ塩）：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6) 物質は回転異性体が80/20の比で存在する: 12.05 (s, 0.8H), 11.87 (s, 0.2H), 9.38 (br. s., 1H), 9.20 (br. s., 1H), 7.41 (br. s., 0.8H), 7.30 (s, 0.2H), 7.20 (s, 0.8H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.75 (s, 0.2H), 6.69-6.57 (m, 2H), 6.17-6.10 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 0.2H), 4.29 (dd, J=8.7, 3.4Hz, 0.8H), 3.69-3.59 (m, 1H, 水と重なる), 3.51-3.09 (m, 5H, 水と重なる), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 3H, DMSOと重なる), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７８．５）。
【０６２９】
（ｊ）化合物５４：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.36 (s, 1H), 10.11 (t, J=5.9Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 6.89 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.57-6.47 (m, 2H), 4.55-4.41 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 1H, 水と重なる), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H, DMSOと重なる), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.98 (t, J=11.2Hz, 1H), 1.80 (td, J=12.4, 4.4Hz, 1H), 1.38 (d, J=12.3Hz, 1H), 0.88-0.75 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.16-0.03 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９５．６）。
【０６３０】
（ｋ）化合物５５：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.76 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 3.37-3.16 (m, 6H), 2.84 (d, J=18.5Hz, 1H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 5H), 1.36 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.86-0.74 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.15-0.02 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５９．６）。
【実施例２７】
【０６３１】
（６Ｒ，６ａＳ，１２Ｒ）−９−ベンゾイル−１５−（シクロプロピルメチル）−２，６ａ−ジヒドロキシ−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２．１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（５９）
【０６３２】
【化１１８】
2016505570.tif 000128
（ａ）化合物１（１０．０２１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ギ酸メチル（３．６０ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（７．９４６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、濃縮した水性ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物を濾過することによって、黄褐色の粉末として化合物５６を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６９）。
【０６３３】
（ｂ）圧力管内の化合物５６（０．３６９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中懸濁液に、化合物５７（０．１７６ｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０９９ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、６５℃で４日間加熱し、室温で４日間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製することによって、オレンジ色の粉末として化合物５８を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９６）。
【０６３４】
（ｃ）化合物５８（０．２２７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＣＭ（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。室温で２時間撹拌後、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中５Ｍ  ＮＨ３の添加により反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、続いてＭｅＯＨと共に摩砕することによって、クリーム色の粉末として表題化合物５９を得た。
1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.99 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.15-3.07 (m, 2H), 3.03 (d, J=18.7Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H, DMSOと重なる), 2.39-2.30 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.53-0.43 (m, 2H), 0.17-0.07 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８２）。
【実施例２８】
【０６３５】
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−９−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−２−ヒドロキシ−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（６０）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（６１）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（６２）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−Ｎ−シクロヘキシル−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１０−オキソ−６，６ａ，７，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−９−カルボキサミド（６３）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−９−（イソインドリン−２−カルボニル）−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（６４）
（６Ｒ，６ａＲ，１２ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシ−９−（（１Ｒ，Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−６，６ａ，７，１２−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１２ａ−（エピミノエタノ）ナフト［２，１−ｇ］キノリン−１０（１１Ｈ）−オン（６５）
【０６３６】
【化１１９】
2016505570.tif 000129
実施例２５に記載されている方式と同様の方式で表題化合物を調製した：
（ａ）化合物６０：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.93 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.85 (d, J=18.5Hz, 1H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.37 (d, J=11.9Hz, 1H), 0.87-0.75 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.15-0.03 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５２３．６）。
【０６３７】
化合物６１：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.27 (br. s., 1H), 10.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.58-6.48 (m, 2H), 5.35 (dd, J=8.5, 5.0Hz, 1H), 5.20 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.44 (q, J=4.5Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H, 水と重なる), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.08 (dd, J=16.2, 4.5Hz, 1H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.39 (d, J=11.7Hz, 1H), 0.89-0.75 (m, 1H), 0.54-0.40 (m, 2H), 0.18-0.02 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５３７．７）。
【０６３８】
化合物６２：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 12.27 (br. s., 1H), 10.18 (d, J=8.6Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.57-6.47 (m, 2H), 5.33 (dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H), 5.12 (d, J=4.2Hz, 1H), 4.40 (q, J=4.2Hz, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H, 水と重なる), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.07 (dd, J=16.2, 4.5Hz, 1H), 2.91-2.53 (m, 6H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.82 (td, J=12.3, 4.2Hz, 1H), 1.39 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.89-0.76 (m, 1H), 0.53-0.40 (m, 2H), 0.16-0.03 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５３７．７）。
【０６３９】
化合物６３：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 配座異性体が1:1の比で存在する 11.78-11.62 (m, 1H), 9.09-9.02 (m, 1H), 7.00 (d, J=12.1Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.54-6.46 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 0.5H), 3.28-3.09 (m, 2.5H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.77-2.54 (m, 6H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.70-1.19 (m, 8H), 1.17-0.87 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.15-0.01 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０１．７）。
【０６４０】
化合物６４：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 4H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.85 (d, J=18.3Hz, 1H), 2.71-2.58 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.81 (td, J=12.3, 4.4Hz, 1H), 1.38 (d, J=12.1Hz, 1H), 0.87-0.75 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.14-0.03 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０７．６）。
【０６４１】
化合物６５：1H NMR δH (400MHz, DMSO-d6): 11.69 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.09 (d, J=4.6Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.54 (dd, J=6.4, 2.2Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 4H), 2.03-1.65 (m, 7H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 1H), 0.90-0.73 (m, 1H), 0.52-0.38 (m, 2H), 0.18-0.00 (m, 2).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１５．６）。
【実施例２９】
【０６４２】
以下の表は、ＯＲＬ−１、μ−、δ−、およびκ−オピオイド受容体における本発明の例示的化合物の結合および活性応答の効力についての結果を提供している。
【０６４３】
表１において、本発明のある化合物のＯＲＬ−１、μ−、δ−およびκ−オピオイド受容体への結合親和力は、上に記載のように決定した。
【０６４４】
表２において、本発明のある化合物のμ−、δ−およびκ−オピオイド受容体に対する活性応答は、ＨＥＫ−２９３またはＣＨＯ細胞を使用して、機能アッセイに対して上に記載されているように決定された。
【０６４５】
【表１】
2016505570.tif 000130
2016505570.tif 000131
2016505570.tif 000132
2016505570.tif 000133
2016505570.tif 000134
【０６４６】
【表２】
2016505570.tif 000135
2016505570.tif 000136
2016505570.tif 000137
2016505570.tif 000138
2016505570.tif 000139
【０６４７】
表１および２のインビトロ試験結果は、本発明の代表的化合物がオピオイド受容体に対して高い結合親和力を一般的に有し、これらの化合物は、部分的アゴニストからフルアゴニストまでのアゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であることが予期される。
【実施例３０】
【０６４８】
以下の表３は、Ｕ−２ＯＳ細胞を使用して上に記載のように決定した、本発明のある化合物のμ−およびκ−オピオイド受容体における活性応答についての結果を提供している。
【０６４９】
【表３】
2016505570.tif 000140
2016505570.tif 000141
2016505570.tif 000142
2016505570.tif 000143
【０６５０】
表３のインビトロの試験結果は、代表的な本発明の化合物が、部分アゴニストから完全アゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であると予想される。
【０６５１】
ここまで本発明を完全に記載してきたが、当業者であれば、本発明は、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広い、および同等の範囲の条件、配合および他のパラメーターで実施することができることを理解されたい。
【０６５２】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
【０６５３】
本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月10日(2015.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａの化合物：
【化１２０】
2016505570.tif 000176
（式中、
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２ａは、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
【化１２１】
2016505570.tif 000177
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ４は存在しないか、水素またはアルキルであり、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＯＲ４ａであり、
Ｒ４ａは水素またはアルキルであるが、ただし、
１）Ｒ４が水素またはアルキルである場合、
【化１２２】
2016505570.tif 000178
は単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、
２）Ｒ４が存在しない場合、
【化１２３】
2016505570.tif 000179
は二重結合であり、ＹはＣＯＲ４ａであり、
Ｚａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ａであり、
Ｒ５ａは、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ、
（ｄ）場合によって置換されているアリール、
（ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール、
（ｆ）場合によって置換されているシクロアルキル、
（ｇ）場合によって置換されているシクロアルケニル、
（ｈ）場合によって置換されているヘテロシクロ、
（ｉ）場合によって置換されているアリールアルキル、
（ｊ）場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、
（ｋ）場合によって置換されている（シクロアルキル）アルキル、
（ｌ）場合によって置換されている（シクロアルケニル）アルキル、および
（ｍ）場合によって置換されている（ヘテロシクロ）アルキル
からなる群から選択され、
前記場合によって置換されているシクロアルキルおよび場合によって置換されているシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、
Ｒ６ａは水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａは、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子は、フェニル環に場合によって縮合しており、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール、ならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分は、１、２、もしくは３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されているか、または
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成し、
各Ｒ８ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化１２４】
2016505570.tif 000180
が単結合であり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２ａが、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、もしくは（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ３ａが、水素、ヒドロキシ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ５ａが、
（ａ）ＯＨ、
（ｂ）場合によって置換されているアルコキシ、および
（ｃ）−ＮＲ６ａＲ７ａ
からなる群から選択され、
Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、
Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８ａが、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩ−Ａ：
【化１２５】
2016505570.tif 000181
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式Ｖ−Ａ：
【化１２８】
2016505570.tif 000182
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
【化１３１】
2016505570.tif 000183
が二重結合であり、Ｒ４が存在せず、ＹがＣＯＲ４ａであり、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化１３２】
2016505570.tif 000184
を有する、請求項１もしくは６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１ａが水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている）である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１ａが−Ｏ−ＰＧである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２ａが水素またはカルボキサミドである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３ａが水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３ａがヒドロキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ３ａが非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素である、請求項１から５および８から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ４がＣ１〜４アルキルである、請求項１から５および８から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ４が存在せず、Ｒ４ａが水素またはアルキルである、請求項１および６から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ５ａがＯＨである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ５ａが場合によって置換されているアルコキシである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはアルキルであり、Ｒ７ａが、水素、場合によって置換されているカルボキシアルキル、場合によって置換されている（アルコキシカルボニル）アルキル、場合によって置換されている（カルボキサミド）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール、ならびに前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリール部分が、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ８ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａが場合によって置換されているカルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または場合によって置換されている（カルボキサミド）（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１から１９および２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ７ａが−ＣＨＲ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１ａであり、
Ｒ９ａが、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、（アミノカルボニル）アルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル、メルカプトアルキル、（アルキルチオ）アルキル、グアニジノアルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｚ１ａが、ＯＲ１０ａまたはＮＲ１１ａＲ１２ａであり、
Ｒ１０ａが水素またはアルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａが水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７ａがヒドロキシアルキルである、請求項１から１９および２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ５ａが−ＮＲ６ａＲ７ａであり、Ｒ６ａおよびＲ７ａが窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロ環式環を形成する、請求項１から１９および２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ５ａが、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているシクロアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロ、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されている（シクロアルキル）アルキル、場合によって置換されている（シクロアルケニル）アルキル、および場合によって置換されている（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の２個の隣接する炭素原子がフェニル環に場合によって縮合している、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｚａが、
【化１３３】
2016505570.tif 000185
2016505570.tif 000186
からなる群から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｚａが、
【化１３４】
2016505570.tif 000187
からなる群から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルである、
請求項２９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ２ａが非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、もしくはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３ａが水素またはＯＨであり、
Ｒ４が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ１ａがヒドロキシまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２ａが、
ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであるか、
非置換のＣ２〜６アルケニルであるか、または
Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、およびヘテロシクロからなる群から独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ３ａが水素またはヒドロキシであり、
Ｒ４が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
式Ｘ−Ａ：
【化１３５】
2016505570.tif 000188
（式中、Ｒ１４は、Ｈであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３ａは水素またはＯＨであり、Ｚ２ａは、
【化１３６】
2016505570.tif 000189
（式中、Ｒ１５ａは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは−（Ｃ１〜４）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１６ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）からなる群から選択される）を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
【化１３７】
2016505570.tif 000190
2016505570.tif 000191
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
【化１３８】
2016505570.tif 000192
2016505570.tif 000193
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
【化１３９】
2016505570.tif 000194
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
【化１４０】
2016505570.tif 000195
2016505570.tif 000196
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４１】
障害が疼痛である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４３】
疼痛を治療または予防するためのものである、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４７】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
請求項４８に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
【請求項５０】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
【請求項５１】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
【請求項５２】
【化１４１】
2016505570.tif 000197
が単結合であり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、ＹがＣ（＝Ｏ）である請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、式ＸＩ−Ａの化合物
【化１４２】
2016505570.tif 000198
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａは請求項１で定義された通りである）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアセタールと反応させることによって、中間体を形成するステップと、
前記中間体を
【化１４３】
2016505570.tif 000199
（式中、Ｒａは場合によって置換されているアルキルである）と反応させることによって、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｒ４は水素であり、
【化１４４】
2016505570.tif 000200
は、単結合であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、Ｚａは
【化１４５】
2016505570.tif 000201
である）を得るステップとを含む、方法。
【請求項５３】
Ｒａが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ２ａが、非置換のＣ１〜４アルキルであるか、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１ａがＯＨまたはＣ１〜４アルコキシである、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ３ａがＨまたはＯＨである、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2016505570.tif 000202
2016505570.tif 000203