(57)【要約】  本発明は、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療に有用に使用できる、テトラヒドロシクロペンタピロール誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2016529288.tif 000193
式中、
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ＹはＣ１−３アルキレン、または−ＮＨ−であり、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンジル、フラニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチエニルであり、
ここで、前記Ｒ１は非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、モルホリノ、フェニル、およびピロリジニルから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換され、
Ｒ２はイミダゾリル、フェニル、ピリジニル、チエニル、または窒素原子および酸素原子から構成される群よりそれぞれ選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香族環が融合したピリジニルであり、
ここで、前記Ｒ２は非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル、フェノキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３は水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４はＣ１−４アルキル、
【化２】
2016529288.tif 000194
【化３】
2016529288.tif 000195
Ｒ５は水素、またはＣ１−４アルキルであり、および
Ｒ６は水素、またはＣ１−４アルキルである。
【請求項２】
前記Ｒ１は非置換であるか；またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロペンテニル、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、モルホリノ、フェニル、およびピロリジニルから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ２は非置換であるか；またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｒ１はフェニルであり、
前記フェニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、モルホリノ、およびフェニルから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記Ｒ１はピリジニルであり、
前記ピリジニルは非置換であるか；またはＣ１−４ハロアルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびピロリジニルから構成される群より選択されるいずれか１つの置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記Ｒ１はフラニルまたはピラゾリルであり、
前記フラニルまたはピラゾリルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキルで置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記Ｒ１はチエニルであり、
前記チエニルは非置換であるか；または１個または２個のＣ１−４アルキルで置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記Ｒ１はベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンジル、またはピリミジニルであり、
前記ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンジル、またはピリミジニルは非置換であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記Ｒ２はイミダゾリル、フェニル、ピリジニル、チエニル、イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、またはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、
前記Ｒ２は非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル、フェノキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記Ｒ２はフェニルであり、
前記フェニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記Ｒ２はピリジニルであり、
前記ピリジニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、およびフェノキシから構成される群よりそれぞれ選択される１個または２個の置換基で置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記Ｒ２はイミダゾリルまたはイソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニルであり、
前記イミダゾリルまたはイソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキルで置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記Ｒ２はピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、
前記ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルは非置換であるか；または１個または２個のＣ１−４アルキルで置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
前記Ｒ２はチエニルであり、
前記チエニルは非置換であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記Ｒ３は水素であり、および
前記Ｒ４はＣ１−４アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
前記Ｒ５およびＲ６は水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
前記化合物は、
下記の化合物から構成される群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ，１−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ｏ−トリル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５）１−（２−クロロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−（シクロペント−３−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（２−（モルホリノフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ｍ−トリル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１２）４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）フェノール、
１３）４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）ベンゾニトリル、
１４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１５）メチル４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）ベンゾエ−ト、
１６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２０）１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２２）１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２３）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２５）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２６）１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２７）１−ベンジル−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２８）１−（ベンゾ［ｄ［［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２９）１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３０）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（フラン−３−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３２）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３３）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３５）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４０）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４２）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４３）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４４）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４５）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４６）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４７）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４８）２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４９）２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５０）２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５１）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５２）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５３）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５４）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５５）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５６）２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５７）２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５８）（３−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、
５９）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−トシル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６０）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６１）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６２）２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６３）２−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６４）２−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６５）２−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６６）２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６７）３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
６８）２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６９）２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７０）２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７１）２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７２）２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７３）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７４）２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７５）２−（（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７６）２−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７７）２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７８）２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７９）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８０）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，３，４−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８１）Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８２）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８３）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８５）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８６）２−（（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８７）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８８）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８９）１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９０）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９１）１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９２）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９３）１−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９４）Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−（チオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９５）２−（（５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９６）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９７）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル−）２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９８）２−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９９）２−（（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１００）２−（（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０２）２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０３）Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０５）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，６，６−トリメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，６，６−トリメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０７）２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０８）２−（３−フルオロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０９）２−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１０）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルベンジル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１１）１−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１２）２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１３）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１４）（３−クロロフェニル）（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）メタノン、
１１５）５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−アミン、
１１６）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド、
１１７）４−（（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、
１１８）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−（メチル）カルバメート、
１１９）４−（（（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、
１２０）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２２）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２３）２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２５）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２６）２−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２７）１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３０）２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３２）Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−（ｏ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３３）１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３４）１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３５）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３６）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３７）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３９）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４０）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４２）２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４３）２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４５）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１４６）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミン、および
１４７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミン。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎がある個体または疑われる個体に有効量で投与する段階を含む、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎を治療または予防する方法。
【請求項２１】
下記の化合物から構成される群より選択されるいずれか１つの化合物：
５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
タート−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート、
タート−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート、
タート−ブチル（２−（３−クロロベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート、
タート−ブチル１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル４−ブロモ−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル４−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルアミノ）−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート、
１−ブロモ−２，５，６，７−テトラ−４Ｈ−イソインドール−４−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、および
２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療に有用に使用できる、テトラヒドロシクロペンタピロール誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化性潰瘍の治療剤の開発は、大きく２つ（攻撃因子の制御、防御因子の強化）で開発されてきており、なかでも代表的な治療方法は、攻撃因子を制御することである。その開発の流れは、過去の制酸剤（ａｎｔａｃｉｄ）の開発から、次第に抗コリン性薬物（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ）の開発およびＨ２受容体拮抗剤（Ｈ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の開発につながり、今のところ、プロトンポンプ阻害剤（ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＰＰＩ）薬物が市場をリードしている。
【０００３】
１８８４年、Ｐｒｏｕｔが胃粘膜で高濃度の塩酸が分泌されることを発見して以来約１００年間、酸分泌機序に関する研究が活発に進められてきた。最初の抗潰瘍剤薬物としてＢｅｌｌａｄｏｎｎａが使用されて以降、抗コリン（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）系統の薬物が主に使用されてきたが、１９２０年、胃酸分泌がヒスタミン（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ）によって刺激されるという事実が明らかになり、１９７７年、強力な胃酸分泌担当ホルモンのヒスタミンがＨ２受容体に作用することを阻害する最初のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ２−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）のＣｉｍｅｔｉｄｉｎｅ（Ｔａｇａｍｅｔ(登録商標)）が開発されて以来、酸分泌刺激物質の受容体に拮抗する様々な薬物が開発され、１９８１年に開発されたＲａｎｉｔｉｄｉｎｅ（Ｚａｎｔａｃ(登録商標)）、１９８５年に開発されたＦａｍｏｔｉｄｉｎｅ（Ｇａｓｔｅｒ(登録商標)／Ｐｅｐｃｉｄ(登録商標)）などに代表されるヒスタミンＨ２受容体拮抗剤系統の薬物が世界抗潰瘍剤市場の主流をなしてきた。１９８３年、胃炎および潰瘍を起こす原因菌としてＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉが最初に分離されて以来、これを撲滅すべく、プロトンポンプ抑制剤またはＨ２拮抗剤と化学療法剤とからなる多剤併用療法に発展している。
【０００４】
最近、プロトンポンプ抑制剤のうち、可逆的抑制機序の薬物に対する必要性が増加しており、グローバル製薬会社を中心に研究が活発に進められている状況である。Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅに代表される既存のＰＰＩ薬物と区別するために、可逆的プロトンポンプ抑制剤は、ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｃｉｄ  ｂｌｏｃｋｅｒ（Ｐ−ＣＡＢ）またはａｃｉｄ  ｐｕｍｐ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＡＰＡ）と称されている。
【０００５】
一方、胃壁細胞におけるＨ＋の分泌過程は長い間明らかにされていなかったが、最近、胃腸管内のＨ＋分泌には、胃壁細胞のｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ中のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ酵素が作用してＨ＋とＫ＋交換を行うことが明らかになり、このようなＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰaｓｅは、「プロトンポンプ」と命名された。生体内において、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰaｓｅは、ミトコンドリアに豊富に含まれているＡＴＰを分解して得たエネルギーをＨ２Ｏに分解して作ったＨ＋を胃腔内に分泌する。この時、Ｋ＋とＨ＋の変換は１：１で行われ、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの存在は、ヒトをはじめとしてＨ＋を分泌する多くの動物から確認された。
【０００６】
つまり、胃壁細胞の細胞膜上に存在する受容体では、各種酸分泌刺激物質（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ、ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ｇａｓｔｒｉｎ）が結合することによって一連の胃酸分泌反応を起こすが、この反応の最終過程では、胃壁細胞内でＨ＋を放出しＫ＋を吸収するプロトンポンプと呼ばれるＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰaｓｅが作用する。このような胃酸分泌の最終過程のプロトンポンプを阻害して胃酸分泌を抑制する作用を有する化合物は、抗コリン作用やＨ２受容体の拮抗作用がなく、体内に吸収される時、不活性型の前駆物質（ｐｒｏｄｒｕｇ）に吸収された後、人体内の唯一の酸性ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔの胃粘膜壁細胞の分泌細管内に集中分布して活性化した後、胃酸生成の最終段階のプロトンポンプを遮断する独特で選択的な作用様式で胃酸分泌を抑制する。
【０００７】
このようなプロトンポンプを制御するために開発された代表的な薬物としては、Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ、Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ、Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ、Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅなどがあり、これら薬物の胃酸分泌抑制作用が従来の薬物より強力で持続的であって、現在、消化性潰瘍の治療薬として幅広く使用されている。また、ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ系化合物は、強力に胃酸分泌を抑制すると同時に、胃粘膜保護作用（細胞保護作用：ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）があって、攻撃型と防御型の２つの作用の特徴を示し、Ｈ２受容体拮抗剤に比べて、夜間だけでなく昼間にも強力に酸分泌を抑制し、再発率も低いことが知られている。
【０００８】
しかし、不可逆的な作用機序を有するプロトンポンプ阻害剤が長期間胃内の胃酸分泌抑制状態を招いて、胃内のバクテリア増殖、プロトンポンプ発現促進、ガストリン濃度増加による腫瘍細胞形成の可能性が提起されていて、これを克服する可逆的なプロトンポンプ阻害剤の開発を通して、薬物投与時にのみ一定期間胃酸分泌を抑制する作用をする物質の開発が研究課題として台頭している。２００７年１月に発売された（株）柳韓洋行のｒｅｖａｐｒａｚａｎ（レバネックス(登録商標)）が唯一の薬物であり、世界大手製薬会社の抗潰瘍剤の研究開発の方向も可逆的なプロトンポンプ抑制剤に集中していて、今後、新規薬物の出現が期待されている。
【０００９】
代表的な可逆的プロトンポンプ抑制剤の例としては、ｐｙｒｒｏｌｅ誘導体が国際特許公報ＷＯ２００７／０２６９１６（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）に記載されており、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体が国際特許公報ＷＯ２００６／０２５７１６（Ｙｕｈａｎ  Ｃｏｒｐ．）に記載されており、ベンズイミダゾール誘導体が国際特許公報ＷＯ２００７／０７２１４６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｊａｐａｎ；Ｒａｑｕａｌｉａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、本発明者らは、プロトンポンプ抑制効果を有する新規な化合物を研究する過程で、テトラヒドロシクロペンタピロール誘導体がプロトンポンプ抑制効果があり、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療に有用に使用できることを確認し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一つの目的は、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療に有用に使用できる、テトラヒドロシクロペンタピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩およびその製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、本発明に係るテトラヒドロシクロペンタピロール誘導体の製造に有用に使用できる中間体を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに他の目的は、本発明に係るテトラヒドロシクロペンタピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、本発明に係るテトラヒドロシクロペンタピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む有効成分として含む消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、本発明に係るテトラヒドロシクロペンタピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩を消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎がある個体または疑われる個体に有効量で投与する段階を含む、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎を治療または予防する方法を提供することである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る化学式１で表される化合物は、可逆的なプロトンポンプ抑制効果を示すため、ＡＰＡとして消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療に有用に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
2016529288.tif 000002
式中、
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ＹはＣ１−３アルキレン、または−ＮＨ−であり、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンジル、フラニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチエニルであり、
ここで、前記Ｒ１は非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、モルホリノ、フェニル、およびピロリジニルから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換され、
Ｒ２はイミダゾリル、フェニル、ピリジニル、チエニル、または窒素原子および酸素原子から構成される群よりそれぞれ選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香族環が融合したピリジニルであり、
ここで、前記Ｒ２は非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル、フェノキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換され、
Ｒ３は水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４はＣ１−４アルキル、
【化２】
2016529288.tif 000003
【化３】
2016529288.tif 000004
Ｒ５は水素、またはＣ１−４アルキルであり、および
Ｒ６は水素、またはＣ１−４アルキルである。
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−である。
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−であり、前記ＹはＣ１−３アルキレンである。
好ましくは、前記Ｒ１は非置換であるか；またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロペンテニル、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、モルホリノ、フェニル、およびピロリジニルから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換される。
【００１８】
好ましくは、前記Ｒ２は非置換であるか；またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換される。
【００１９】
好ましくは、前記Ｒ１はフェニルであり、
前記フェニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、モルホリノ、およびフェニルから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換される。
好ましくは、前記Ｒ１はピリジニルであり、
前記ピリジニルは非置換であるか；またはＣ１−４ハロアルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびピロリジニルから構成される群より選択されるいずれか１つの置換基で置換される。
好ましくは、前記Ｒ１はフラニルまたはピラゾリルであり、
前記フラニルまたはピラゾリルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキルで置換される。
好ましくは、前記Ｒ１はチエニルであり、
前記チエニルは非置換であるか；または１個または２個のＣ１−４アルキルで置換される。
好ましくは、前記Ｒ１は、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンジル、またはピリミジニルであり、
前記ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンジル、またはピリミジニルは非置換である。
【００２０】
好ましくは、前記Ｒ２はイミダゾリル、フェニル、ピリジニル、チエニル、イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニル、またはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、
前記Ｒ２は非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル、フェノキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換される。
【００２１】
好ましくは、前記Ｒ２はフェニルであり、
前記フェニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＯ−モルホリノから構成される群よりそれぞれ選択される１個〜３個の置換基で置換される。
【００２２】
好ましくは、前記Ｒ２はピリジニルであり、
前記ピリジニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、およびフェノキシから構成される群よりそれぞれ選択される１個または２個の置換基で置換される。
【００２３】
好ましくは、前記Ｒ２はイミダゾリルまたはイソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニルであり、
前記イミダゾリルまたはイソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジニルは非置換であるか；またはＣ１−４アルキルで置換される。
好ましくは、前記Ｒ２はピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、
前記ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルは非置換であるか；または１個または２個のＣ１−４アルキルで置換される。
【００２４】
好ましくは、前記Ｒ２はチエニルであり、
前記チエニルは非置換である。
好ましくは、前記Ｒ３は水素であり、および前記Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
好ましくは、前記Ｒ５および前記Ｒ６は水素であるか、または前記Ｒ５および前記Ｒ６はメチルである。
【００２５】
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−であり、前記ＹはＣ１−３アルキレンであり、前記Ｒ１および／またはＲ２はフェニルである。
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−であり、前記Ｙは−ＣＨ２−であり、前記Ｒ１およびＲ２はフェニルである。
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−であり、前記Ｙは−ＣＨ２−であり、前記Ｒ１およびＲ２はフェニル、フラニル、またはチエニルであり、前記Ｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
【００２６】
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−であり、前記Ｙは−ＣＨ２−であり、前記Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンで構成された群より選択された１〜３個の置換基で置換もしくは非置換のフェニル、フラニル、またはチエニルであり、前記Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびハロゲンで構成された群より選択された１〜３個の置換基で置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジニルである。
【００２７】
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−であり、前記Ｙは−ＣＨ２−であり、前記Ｒ１はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、およびハロゲンで構成された群より選択された１または２個の置換基で置換もしくは非置換のフェニル、フラニル、またはチエニルであり、前記Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびハロゲンで構成された群より選択された１または２個の置換基で置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジニルである。
【００２８】
好ましくは、前記Ｘは−ＳＯ２−であり、前記Ｙは−ＣＨ２−であり、前記Ｒ１は１または２個のＣ１−４アルキルで置換もしくは非置換のチエニルであり、Ｒ２は１〜２個のハロゲンで置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジニルである。
【００２９】
前記化学式１で表される化合物の代表的な例は次の通りである：
１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ，１−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ｏ−トリル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５）１−（２−クロロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−（シクロペント−３−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（２−（モルホリノフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ｍ−トリル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１２）４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）フェノール、
１３）４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）ベンゾニトリル、
１４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１５）メチル４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）ベンゾエ−ト、
１６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２０）１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２２）１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２３）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２５）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２６）１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２７）１−ベンジル−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２８）１−（ベンゾ［ｄ［［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
２９）１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３０）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（フラン−３−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３２）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３３）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３４）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３５）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
３９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４０）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４１）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４２）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４３）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４４）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４５）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４６）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４７）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４８）２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
４９）２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５０）２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５１）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５２）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５３）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５４）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５５）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５６）２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５７）２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
５８）（３−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン、
５９）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−トシル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６０）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６１）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６２）２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６３）２−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６４）２−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６５）２−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６６）２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６７）３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリル、
６８）２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
６９）２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７０）２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７１）２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７２）２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７３）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７４）２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７５）２−（（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７６）２−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７７）２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７８）２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
７９）１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８０）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，３，４−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８１）Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８２）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８３）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８５）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８６）２−（（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８７）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８８）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
８９）１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９０）１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９１）１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９２）１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９３）１−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９４）Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−（チオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９５）２−（（５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９６）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９７）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル−）２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９８）２−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
９９）２−（（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１００）２−（（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０２）２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０３）Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２,４,５,６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０５）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，６，６−トリメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０６）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，６，６−トリメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０７）２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０８）２−（３−フルオロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１０９）２−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１０）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルベンジル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１１）１−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１２）２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１３）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１１４）（３−クロロフェニル）（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）メタノン、
１１５）５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−アミン、
１１６）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド、
１１７）４−（（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、
１１８）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−（メチル）カルバメート、
１１９）４−（（（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、
１２０）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２２）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２３）２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２５）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２６）２−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２７）１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１２９）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３０）２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３２）Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−（ｏ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３３）１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３４）１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３５）１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３６）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３７）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３８）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１３９）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４０）１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４１）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４２）２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４３）２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４４）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミン、
１４５）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミン、
１４６）１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミン、および
１４７）２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミン。
【００３０】
このように製造された、本発明の化学式１の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩を形成することができる。好適な薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩のように、当業界で通常使用されるもので、特に制限されるわけではない（文献［（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１（１９７７）］参照）。好ましい薬学的に許容可能な酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、オルトリン酸、または硫酸のような無機酸；または、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、またはアセチルサリチル酸のような有機酸が挙げられる。
【００３１】
また、塩基を用いて通常の方法で薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。例えば、前記化学式１の化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて、薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。この時、金属塩として、特に、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩を製造することが好ましく、これらの金属塩を適当な塩（例えば、硝酸塩）と反応させることができる。
【００３２】
また、本発明の前記化学式１の化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる可能な溶媒和物および水和物を全て含み、可能な全ての立体異性体も含む。前記化学式１の化合物の溶媒和物、水和物、および立体異性体は、通常の方法を用いて化学式１の化合物から製造して使用できる。
【００３３】
さらに、本発明に係る化学式１の化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造可能であり、化学式１の化合物が結晶形態で製造される場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明では、化学式１の化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれていてもよい。本発明に係る化学式１の化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の全てを含む。
【００３４】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。
【００３５】
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【００３６】
本発明で使われる用語「予防」とは、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物の投与により、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。また、本発明で使われる用語「治療」とは、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物の投与により、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の症状が好転または完治する全ての行為を意味する。
【００３７】
本発明の前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）の活性に対する抑制効果があり（実験例１）、幽門結さつラットで基礎胃酸分泌を抑制する効果があり（実験例２）、これによって、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎の予防または治療に有用に使用できる。
【００３８】
本発明の薬学的組成物は、標準薬学的実施により、経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有してもよい。適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を軟膏やクリームに剤形化することができる。
【００３９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適切に選択できる。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与できる。投与方法に応じて、組成物は、本発明の化合物を、０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有してもよい。
【００４０】
本発明の薬学組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、およびヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与できる。投与の全ての方式は予想され得るが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与できる。
【００４１】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎がある個体または疑われる個体に有効量で投与する段階を含む、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎を治療または予防する方法を提供する。
【００４２】
前記個体は、消化性潰瘍、胃炎または逆流性食道炎が発病したか、発病し得るヒトを含む全ての動物を意味する。前記化合物は、薬学的組成物の形態で投与してもよいし、経口投与または非経口投与の方法で投与してもよい。また、本発明の化合物の好ましい投与量は、個体の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なり、これは当業者によって適切に選択できる。
【００４３】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。一例として、前記化学式１において、ＹがＣ１−３アルキレンの場合には、下記反応式１のように製造することができる。
【化４】
2016529288.tif 000005
【００４４】
以下、前記反応式１を具体的に説明する。
まず、前記段階１−１は、前記化学式２で表される化合物を、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、前記化学式３で表される化合物を製造する段階である。溶媒は、ＴＨＦを使用することが好ましい。
【００４５】
前記段階１−２は、前記化学式３で表される化合物を、Ｒ２−Ｘ−Ｈａｌ（ここで、Ｒ２およびＸは前記化学式１で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンを意味し、好ましくは、Ｆ、Ｂｒ、またはＣｌを意味する）と反応させて、前記化学式４で表される化合物を製造する段階である。溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。
【００４６】
前記段階１−３は、前記化学式４で表される化合物を、Ｒ１−ＯＢ（ＯＨ）２（ここで、Ｒ１は前記化学式１で定義した通りである）と反応させて、前記化学式５で表される化合物を製造する段階である。溶媒は、１，２−ジメトキシエタンが好ましい。
【００４７】
前記段階１−４および前記段階１−５は、それぞれ前記段階１−３および１−２と同一の段階であり、その順序のみ変えたものである。つまり、Ｒ２を置換させた後、Ｒ１を置換させてもよいし、Ｒ１を置換させた後、Ｒ２を置換させてもよい。
【００４８】
前記段階１−６および１−７は、それぞれ前記化学式５または７で表される化合物を、ＮＨＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は前記化学式１で定義した通りである）と反応させて、前記化学式１−１で表される化合物を製造する段階である。溶媒は、ＴＨＦが好ましい。
【００４９】
また、前記化学式１において、Ｒ４が
【化５】
2016529288.tif 000006
【化６】
2016529288.tif 000007
の場合には、下記反応式２によっても製造することができる。
【化７】
2016529288.tif 000008
【００５０】
前記段階２は、前記化学式１−２で表される化合物と、前記化学式８で表される化合物とを反応させて、前記化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記化学式１−２で表される化合物は、前記反応式１で製造することができる。溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００５１】
また、前記化学式１において、Ｙが−ＮＨ−の場合には、下記反応式３のように製造することができる。
【化８】
2016529288.tif 000009
【００５２】
前記段階３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、および３−７は、出発物質の前記化学式２−１で表される化合物が異なる点以外には、前記反応式１の段階１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、および１−７と同一である。つまり、前記化学式２−１で表される化合物において、−ＮＨ−が保護基を有する点以外には、反応式１の段階と同一である。
【００５３】
前記段階３−８は、保護基離脱反応であって、前記化学式１−４で表される化合物の保護基を離脱させて、前記化学式１−５で表される化合物を製造する段階である。保護基離脱は、当業界で一般に使用される方法を用いることができ、一例として、塩酸溶液を用いて保護基を離脱させることができる。
【００５４】
また、本発明は、前記反応式１〜３において、中間体として使用できる下記の化合物を提供する：
５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
タート−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート、
タート−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート、
タート−ブチル（２−（３−クロロベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート、
タート−ブチル１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル４−ブロモ−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル４−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
タート−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルアミノ）−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート、
１−ブロモ−２，５，６，７−テトラ−４Ｈ−イソインドール−４−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン、
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、
１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン、および
２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン。
【実施例】
【００５５】
以下、下記の製造例および実施例によって本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の製造例および実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。
【００５６】
製造例１：５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化９】
2016529288.tif 000010
２−シクロペンテン−１−オン（５ｇ、６０．９ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１１．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌｅ）を添加して、室温で１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中のポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．２ｇ、７９．１ｍｍｏｌｅ）の溶液（６０ｍｌ）を１時間ゆっくり滴加した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１．６ｇを製造した（収率２１．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８６（ｍ，２Ｈ）
【００５７】
実施例１：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
段階１：１−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１０】
2016529288.tif 000011
製造例１で製造した５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（１．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４６ｇ、１３．９ｍｍｏｌｅ）を添加した後、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残留物に添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートから再結晶して、表題化合物１．９ｇを製造した（収率７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．１６（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８０（ｍ，２Ｈ）
【００５８】
段階２：１−ブロモ−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１１】
2016529288.tif 000012
前記段階１で製造した１−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（１．９ｇ、９．５ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（７６０ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロライド（３ｇ、１４．３ｍｍｏｌｅ）を入れて、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：３（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２．５ｇを製造した（収率７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，２Ｈ）
【００５９】
段階３：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１２】
2016529288.tif 000013
段階２で製造した１−ブロモ−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、５分）で反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３０ｍｇを製造した（収率５７．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），２．８４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７３（ｍ，２Ｈ）
【００６０】
段階４：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１３】
2016529288.tif 000014
前記段階３で製造した２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）および２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（２９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１９ｍｇを製造した（収率６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．１６−４．１７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２３（ｍ，１Ｈ）
【００６１】
以下、実施例２〜１０２では、前記実施例１と同様の方法で製造するが、製造しようとする化合物の構造および反応式１を考慮して反応物質を適切に変えて製造した。
実施例 2: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ，１−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１４】
2016529288.tif 000015
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80-7.85(m, 1H), 7.75(d, 1H), 7.63-7.68(m, 1H), 7.54-7.60(m, 1H), 7.16(s, 1H), 3.91-3.97(m, 1H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.47-2.54(m, 1H), 2.36-2.45(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.00-2.08(m, 1H)
【００６２】
実施例 3: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１５】
2016529288.tif 000016
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.31-7.43(m, 6H), 7.25(s, 1H), 7.19(d, 2H), 4.06-4.13(m, 1H), 2.52-2.65(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
【００６３】
実施例 4: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ｏ−トリル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１６】
2016529288.tif 000017
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.47-7.49(m, 1H), 7.27-7.32(m, 4H), 7.24(br, 1H), 7.12-7.17(m, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 4.11-4.12(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.21-2.34(m, 2H), 1.98-2.08(m, 1H), 1.85(d, 3H)
【００６４】
実施例 5: １−（２−クロロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１７】
2016529288.tif 000018
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61-7.63(m, 1H), 7.37-7.44(m, 5H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.28(d, 2H), 4.07-4.08(m, 1H), 2.53-2.66(m, 2H), 2.46(d, 3H), 2.26-2.33(m, 1H), 2.09-2.14(m, 1H)
【００６５】
実施例 6: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−（シクロペント−３−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１８】
2016529288.tif 000019
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.57(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.34-7.40(m, 4H), 7.29(t, 1H), 7.24(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.17(s, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 2.52-2.68(m, 6H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.00-2.13(m, 2H)
【００６６】
実施例 7: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（２−（モルホリノフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１９】
2016529288.tif 000020
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61-7.62(m, 1H), 7.34-7.47(m, 5H), 7.04-7.06(m, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 6.92(dd, 0.5H), 6.87(dd, 0.5H), 4.10-4.18(m, 1H), 3.51-3.63(m, 4H), 2.73-2.75(m, 1H), 2.52-2.68(m, 5H), 2.41-2.48(m, 4H), 2.11-2.16(m, 1H)
【００６７】
実施例 8: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ｍ−トリル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化２０】
2016529288.tif 000021
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.59(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.18-7.25(m, 3H), 6.99(d, 1H), 6.92(s, 1H), 4.02-4.05(m, 1H), 2.50-2.63(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.38-2.42(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.06-2.12(m, 1H)
【００６８】
実施例 9: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化２１】
2016529288.tif 000022
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.01(d, 1H), 6.96(d, 1H), 3.99-4.01(m, 1H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.41-2.45(m, 4H), 2.06-2.12(m, 1H)
【００６９】
実施例 10: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化２２】
2016529288.tif 000023
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.67(d, 1H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.49(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.28(s, 1H), 4.02-4.04(m, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.41-2.47(m, 4H), 2.08-2.14(m, 1H)
【００７０】
実施例 11: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化２３】
2016529288.tif 000024
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.09(t, 2H), 4.01-4.04(m, 1H), 2.50-2.63(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H)
【００７１】
実施例 12: ４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）フェノールの製造
【化２４】
2016529288.tif 000025
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.34(d, 2H), 7.25(s, 1H), 6.98(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.07-4.09(m, 1H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.09-2.13(m, 1H)
【００７２】
実施例 13: ４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）ベンゾニトリルの製造
【化２５】
2016529288.tif 000026
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.74(d, 2H), 7.62(d, 1H), 7.42-7.45(m, 4H), 7.34-7.37(m, 2H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.52-2.68(m, 2H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.10-2.14(m, 1H)
【００７３】
実施例 14: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化２６】
2016529288.tif 000027
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(dd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.23(t, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.06-4.08(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.08-2.13(m, 1H)
【００７４】
実施例 15: メチル４−（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（メチルアミノ）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）ベンゾエ−トの製造
【化２７】
2016529288.tif 000028
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.01(d, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42(t, 1H), 7.36(d, 3H), 7.30-7.31(m, 1H), 4.18-4.20(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.58-2.70(m, 2H), 2.47-2.52(m, 4H), 2.16-2.24(m, 1H)
【００７５】
実施例 16: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化２８】
2016529288.tif 000029
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.67(d, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.41-7.44(m, 4H), 7.37(d, 1H), 7.30-7.31(m, 1H), 4.07-4.13(m, 1H), 2.55-2.68(m, 2H), 2.45-2.50(m, 4H), 2.13-2.19(m, 1H)
【００７６】
実施例 17: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化２９】
2016529288.tif 000030
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(dd, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.26-7.32(m, 5H), 4.05-4.10(m, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.41-2.47(m, 4H), 2.09-2.15(m, 1H)
【００７７】
実施例 18: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３０】
2016529288.tif 000031
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(d, 1H), 7.39-7.45(m, 3H), 7.29(s, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 6.91(d, 1H), 4.06-4.08(m, 1H), 2.52-2.60(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H)
【００７８】
実施例 19: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３１】
2016529288.tif 000032
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48-7.50(m, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.07-7.10(m, 1H), 4.02-4.04(m, 1H), 2.53-2.59(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.34-2.37(m, 1H), 2.04-2.10(m, 1H)
【００７９】
実施例 20: １−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３２】
2016529288.tif 000033
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48-7.50(m, 1H), 7.33(s, 3H), 7.21-7.27(m, 2H), 6.89-6.92(m, 1H), 6.78-6.82(m, 1H), 4.01-4.03(m, 1H), 2.48-2.58(m, 5H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.01-2.08(m, 1H)
【００８０】
実施例 21: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３３】
2016529288.tif 000034
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63-7.64(m, 1H), 7.43-7.49(m, 4H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.28(t, 1H), 4.10-4.11(m, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.45(d, 3H), 2.28-2.41(m, 1H), 2.12-2.18(m, 1H)
【００８１】
実施例 22: １−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３４】
2016529288.tif 000035
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(d, 1H), 7.42-7.49(m, 4H), 7.39(s, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 4.04-4.06(m, 1H), 2.53-2.61(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.36-2.41(m, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
【００８２】
実施例 23: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３５】
2016529288.tif 000036
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.64-7.66(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.42(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.22(dd, 1H), 4.12(br, 1H), 2.58-2.63(m, 2H), 2.48(d, 3H), 2.32-2.43(m, 1H), 2.11-2.17(m, 1H)
【００８３】
実施例 24: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３６】
2016529288.tif 000037
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 6.98-7.00(m, 1H), 4.00-4.02(m, 1H), 2.51-2.63(m, 2H), 2.39-2.45(m, 4H), 2.09-2.11(m, 1H)
【００８４】
実施例 25: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３７】
2016529288.tif 000038
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(d, 1H), 7.47(t, 2H), 7.36-7.42(m, 3H), 7.14(d, 2H), 4.05-4.07(s, 1H), 2.55-2.66(m, 2H), 2.43-2.48(m, 4H), 2.11-2.15(m, 1H)
【００８５】
実施例 26: １−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３８】
2016529288.tif 000039
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(d, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 7.33-7.35(m, 2H), 6.96-6.97(m, 1H), 4.06-4.08(m, 1H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.35-2.40(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.09-2.15(m, 1H)
【００８６】
実施例 27: １−ベンジル−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化３９】
2016529288.tif 000040
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.53-7.57(m, 3H), 7.40(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.13-7.16(m, 3H), 6.98(d, 2H), 4.12(s, 2H), 4.04-4.09(m, 1H), 247-2.52(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.33-2.39(m, 1H), 2.17-2.21(m, 1H), 2.04-2.07(m, 1H)
【００８７】
実施例 28: １−（ベンゾ［ｄ［［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４０】
2016529288.tif 000041
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(d, 1H), 7.38-7.44(m, 2H), 7.32(d, 2H), 6.79(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.59(d, 1H), 6.00(s, 2H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.39-2.43(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H)
【００８８】
実施例 29: １−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４１】
2016529288.tif 000042
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.10(dd, 1H), 6.84(s, 1H), 4.02-4.04(m, 1H), 2.51-2.65(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.37-2.42(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H)
【００８９】
実施例 30: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４２】
2016529288.tif 000043
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58-7.61(m, 2H), 7.42-7.43(m, 2H), 7.38(s, 2H), 7.34(s, 1H), 4.03-4.05(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.52-2.67(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.10-2.14(m, 1H)
【００９０】
実施例 31: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（フラン−３−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４３】
2016529288.tif 000044
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(d, 1H), 7.42-7.53(m, 5H), 7.31(s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.09-4.13(m, 1H), 2.56-2.70(m, 3H), 2.49(s, 3H), 2.12-2.16(m, 1H)
【００９１】
実施例 32: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４４】
2016529288.tif 000045
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61-7.65(m, 3H), 7.49(t, 1H), 7.35(s, 1H), 6.38(d, 1H), 6.07(s, 1H), 3.99-4.01(m, 1H), 2.68-2.75(m, 1H), 2.46-2.58(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.05-2.12(m, 1H)
【００９２】
実施例 33: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４５】
2016529288.tif 000046
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.39-7.41(m, 2H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.03(d, 1H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.51-2.58(m, 1H), 2.42-2.48(m, 4H), 2.07-2.14(m, 1H)
【００９３】
実施例 34: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４６】
2016529288.tif 000047
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63(d, 1H), 7.42-7.44(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.04-7.08(m, 1H), 6.99(s, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 2.53-2.57(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.07-2.10(m, 1H), 1.71(s, 3H)
【００９４】
実施例 35: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４７】
2016529288.tif 000048
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62(d, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.45(d, 3H), 2.40(s, 3H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.07-2.11(m, 1H), 1.77(d, 3H)
【００９５】
実施例 36: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４８】
2016529288.tif 000049
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.93(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.38(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.19(d, 1H), 4.04-4.06(m, 1H), 2.76-2.79(m, 1H), 2.56-2.62(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.09-2.15(m, 1H)
【００９６】
実施例 37: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化４９】
2016529288.tif 000050
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.53(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.45(d, 2H), 7.33(d, 2H), 4.01-4.03(m, 1H), 2.62-2.68(m, 1H), 2.52-2.59(m, 1H), 2.44-2.49(m, 1H), 2.42(s, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
【００９７】
実施例 38: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５０】
2016529288.tif 000051
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.05(t, 1H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.72(t, 2H), 7.67(d, 1H), 7.51(t, 2H), 4.20-4.22(m, 1H), 2.74-2.84(m, 1H), 2.61-2.70(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.21-2.26(m, 1H)
【００９８】
実施例 39: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５１】
2016529288.tif 000052
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.57(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.46(t, 2H), 7.38(t, 2H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.48-2.59(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.10-2.16(m, 1H)
【００９９】
実施例 40: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５２】
2016529288.tif 000053
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.67(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.35-7.38(m, 3H), 7.31(s, 1H), 6.50(d, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 3.47-3.50(m, 4H), 2.52-2.65(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.43(m, 1H), 2.10-2.14(m, 1H), 2.00-2.09(m, 4H)
【０１００】
実施例 41: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５３】
2016529288.tif 000054
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.42-7.45(m, 2H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.31(s, 1H), 6.82(d, 1H), 4.08-4.11(m, 1H), 3.81(t, 4H), 3.55(t, 4H), 2.54-2.66(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.15-2.18(m, 1H)
【０１０１】
実施例 42: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５４】
2016529288.tif 000055
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.54(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.47-7.48(m, 1H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.36-7.39(m, 2H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.67-2.74(m, 1H), 2.50-2.62(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.13-2.19(m, 1H)
【０１０２】
実施例 43: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５５】
2016529288.tif 000056
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.49-7.52(m, 1H), 7.41(d, 2H), 7.32-7.35(m, 4H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.00(t, 1H), 4.04-4.07(m, 1H), 2.52-2.58(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.34-2.40(m, 1H), 2.05-2.12(m, 1H)
【０１０３】
実施例 44: １−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５６】
2016529288.tif 000057
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.57-7.60(m, 1H), 7.40-7.44(m, 4H), 7.38(s, 1H), 6.96-7.03(m, 2H), 6.89(d, 1H), 4.04-4.06(m, 1H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.08-2.11(m, 1H)
【０１０４】
実施例 45: １−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５７】
2016529288.tif 000058
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63-7.67(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.11(s, 1H), 4.29-4.31(m, 1H), 2.63-2.70(m, 1H), 2.56(d, 3H), 2.34-2.55(m, 2H), 2.20-2.26(m, 1H)
【０１０５】
実施例 46: １−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５８】
2016529288.tif 000059
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.43-7.45(m, 2H), 7.18-7.23(d, 3H), 7.01-7.04(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.80(t, 1H), 6.72(t, 1H), 4.11-4.13(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.58-2.63(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.36-2.44(m, 2H), 2.14-2.16(m, 1H)
【０１０６】
実施例 47: １−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化５９】
2016529288.tif 000060
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.44-7.50(m, 2H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.11-7.13(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 2.53-2.62(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.36-2.42(m, 4H), 2.15-2.18(m, 1H)
【０１０７】
実施例 48: ２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６０】
2016529288.tif 000061
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.61(s, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.27(dd, 1.4Hz, 1H), 7.17(t, 1H), 6.96(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H)
【０１０８】
実施例 49: ２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６１】
2016529288.tif 000062
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48(s, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 6.87-6.91(m, 1H), 6.65-6.68(m, 2H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.54-2.61(m, 4H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.08-2.12(m, 1H), 1.81(s, 3H)
【０１０９】
実施例 50: ２−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６２】
2016529288.tif 000063
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58-7.61(m, 2H), 7.54-7.55(m, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.19-7.25(m, 2H), 7.10(dd, 1H), 4.25-4.29(m, 1H), 2.61-2.70(m, 2H), 2.56(d, 3H), 2.35-2.49(m, 1H), 2.21-2.26(m, 1H)
【０１１０】
実施例 51: １−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６３】
2016529288.tif 000064
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(d, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.38-7.45(m, 3H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.18-7.22(m, 2H), 4.33-4.36(m, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.61(d, 3H), 2.37-2.51(m, 2H), 2.23-2.29(m, 1H)
【０１１１】
実施例 52: １−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６４】
2016529288.tif 000065
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.41(s, 2H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.15(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 6.90(d, 1H), 4.08-4.13(m, 1H), 2.51-2.61(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.09-2.16(m, 1H)
【０１１２】
実施例 53: １−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６５】
2016529288.tif 000066
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.54(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.29-4.31(m, 1H), 2.62-2.69(m, 1H), 2.59(d, 3H), 2.34-2.55(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.20-2.27(m, 1H)
【０１１３】
実施例 54: １−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６６】
2016529288.tif 000067
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.52(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.86(s, 1H), 4.30-4.33(m, 1H), 3.73(s, 3H), 2.57-2.69(m, 5H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.23-2.28 (m, 1H)
【０１１４】
実施例 55: １−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６７】
2016529288.tif 000068
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.46(s, 1H), 7.36-7.41(m, 3H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.09(d, 1H), 6.91(d, 1H), 4.12-4.15(m, 1H), 3.76(s, 3H), 2.56-2.64(m, 2H), 2.49(d, 3H), 2.30-2.45(m, 1H), 2.10-2.17(m, 1H)
【０１１５】
実施例 56: ２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミの製造
【化６８】
2016529288.tif 000069
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.42(1s, 1H), 7.13-7.23(m, 4H), 7.07(t, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.59(s, 1H), 4.13-4.16(m, 1H), 2.86(s, 6H), 2.55-2.62(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.35-2.42(m, 1H), 2.13-2.18(m, 1H)
【０１１６】
実施例 57: ２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化６９】
2016529288.tif 000070
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.24-7.39(m, 6H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.02(t, J=9.1Hz, 1H), 6.31-6.60(m, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.11-2.17(m, 1H)
【０１１７】
実施例 58: （３−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）スルホニル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの製造
【化７０】
2016529288.tif 000071
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.59(d, J=7.35Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.33-7.36(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.15(t, J=7.45Hz, 1H), 7.02(t, J=9.1Hz, 1H), 4.02-4.05(m, 1H), 3.76(br, 4H), 3.48(br, 2H), 3.26(br, 2H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.04-2.10(m, 2H)
【０１１８】
実施例 59: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−トシル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７１】
2016529288.tif 000072
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.39-7.43(m, 2H), 7.31(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.07(t, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.53-2.60(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.32-2.41(m, 4H), 2.10-2.15(m, 1H)
【０１１９】
実施例 60: １−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７２】
2016529288.tif 000073
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.48-7.51(m, 3H), 7.19(t, 2H), 6.99-7.06(m, 2H), 6.91(d, 1H), 4.28-4.30(m, 1H), 2.56-2.68(m, 5H), 2.40-2.44(m, 4H), 2.21-2.27(m, 1H)
【０１２０】
実施例 61: １−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７３】
2016529288.tif 000074
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.51-7.56(m, 3H), 7.37-7.43(m, 2H), 7.23(t, 2H), 7.17-7.18(m, 1H), 4.23-4.24(m, 1H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.56(d, 3H), 2.33-2.53(m, 2H), 2.19-2.23(m, 1H)
【０１２１】
実施例 62: ２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルスルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７４】
2016529288.tif 000075
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.68(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.40-7.53(m, 7H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.09(t, 1H), 4.26-4.28(m, 1H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.18-2.25(m, 1H)
【０１２２】
実施例 63: ２−（（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７５】
2016529288.tif 000076
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.53(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.00-7.03(m, 2H), 6.87(t, 1H), 6.77(t, 1H), 4.29(br, 1H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.42(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.28-2.30(m, 1H)
【０１２３】
実施例 64: ２−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７６】
2016529288.tif 000077
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.75(dd, 1H), 7.54(s, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.06-7.07(m, 1H), 6.86(t, 1H), 4.15-4.18(m, 1H), 2.56-2.65(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.17-2.21(m, 1H)
【０１２４】
実施例 65: ２−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７７】
2016529288.tif 000078
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.38(s, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.08-7.11(m, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 6.82-6.86(m, 1H), 6.71-6.74(m, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 2.57-2.60(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.12-2.21(m, 2H)
【０１２５】
実施例 66: ２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化７８】
2016529288.tif 000079
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.72(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.33(q, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 6.89-6.97(m, 2H), 4.48-4.50(m, 1H), 2.72-2.78(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.38-2.50(m, 3H)
【０１２６】
実施例 67: ３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）スルホニル）ベンゾニトリルの製造
【化７９】
2016529288.tif 000080
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.00(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 6.91(t, 1H), 4.27-4.30(m, 1H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.25-2.29(m, 1H)
【０１２７】
実施例 68: ２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８０】
2016529288.tif 000081
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.65(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.10(d, 2H), 6.85(t, 1H), 4.33-4.35(m, 1H), 2.63-2.77(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.29-2.34(m, 1H)
【０１２８】
実施例 69: ２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８１】
2016529288.tif 000082
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.89(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.08(t, 1H), 6.85(t, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.17-2.20(m, 1H)
【０１２９】
実施例 70: ２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８２】
2016529288.tif 000083
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.60(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.11-7.14(m, 3H), 6.91(t, 1H), 4.26-4.28(m, 1H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.22-2.27(m, 1H)
【０１３０】
実施例 71: ２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８３】
2016529288.tif 000084
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.50(s, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 7.16-7.20(m, 2H), 6.84-6.87(m, 1H), 6.60-6.64(m, 1H), 4.13-4.15(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.39-2.42(m, 1H), 2.18-2.21(m, 1H)
【０１３１】
実施例 72: ２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８４】
2016529288.tif 000085
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.64(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 6.71(d, 1H), 4.35-4.37(m, 1H), 2.62-2.73(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.26-2.32(m, 1H)
【０１３２】
実施例 73: １−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８５】
2016529288.tif 000086
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62-7.67(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.41(dd, 8.6Hz, 1H), 7.26(t, 1H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.18-7.19(m, 1H), 4.34-4.38(m, 1H), 2.64-2.74(m, 2H), 2.60(d, 3H), 2.40-2.52(m, 1H), 2.26-2.31(m, 1H)
【０１３３】
実施例 74: ２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８６】
2016529288.tif 000087
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.89(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.07-7.14(m, 2H), 6.84(t, 1H), 4.31-4.33(m, 1H), 2.61-2.72(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.41-2.45(m, 1H), 2.27-2.32(m, 1H)
【０１３４】
実施例 75: ２−（（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８７】
2016529288.tif 000088
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.54(s, 1H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.36-7.38(m, 2H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 6.86(t, 1H), 4.16-4.18(m, 1H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.37-2.42(m, 1H), 2.16-2.20(m, 1H)
【０１３５】
実施例 76: ２−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８８】
2016529288.tif 000089
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.74(s, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 2H), 7.20-7.23(m, 2H), 7.12(t, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.55-2.62(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H)
【０１３６】
実施例 77: ２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化８９】
2016529288.tif 000090
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.63(d, 2H), 7.11(t, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 2.53-2.63(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.34-2.41(m, 1H), 2.08-2.14(m, 1H)
【０１３７】
実施例 78: ２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９０】
2016529288.tif 000091
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.75(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.30(d, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 6.93(d, 1H), 4.29-4.31(m, 1H), 2.55-2.70(m, 5H), 2.40-2.47(m, 4H), 2.21-2.29(m, 1H)
【０１３８】
実施例 79: １−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９１】
2016529288.tif 000092
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.78(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.39(d, 2H), 7.31(d, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 2.62-2.70(m, 2H), 2.58(d, 3H), 2.45-2.54(m, 1H), 2.20-2.25(m, 1H)
【０１３９】
実施例 80: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，３，４−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９２】
2016529288.tif 000093
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.56(s, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.14-7.19(m, 2H), 7.09-7.12(m, 1H), 6.88(t, 1H), 4.19-4.21(m, 1H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.39-2.44(m, 1H), 2.18-2.23(m, 1H)
【０１４０】
実施例 81: Ｎ−メチル−１−フェニル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９３】
2016529288.tif 000094
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.45(s, 2H), 7.31(t, 1H), 7.19-7.22(m, 3H), 7.06(d, 2H), 4.11-4.14(m, 1H), 2.57-2.69(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.16-2.21(m, 1H)
【０１４１】
実施例 82: １−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９４】
2016529288.tif 000095
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.80(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.01(t, 1H), 6.95(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.22-4.24(m, 1H), 2.55-2.67(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.39-2.44(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.20-2.25(m, 1H)
【０１４２】
実施例 83: １−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９５】
2016529288.tif 000096
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.84(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.19-7.20(m, 1H), 4.14-4.18(m, 1H), 2.59-2.66(m, 2H), 2.49(d, 3H), 2.36-2.44(m, 1H), 2.15-2.21(m, 1H)
【０１４３】
実施例 84: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，５−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９６】
2016529288.tif 000097
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.83(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.12-7.17(m, 2H), 6.92(t, 1H), 4.26-4.28(m, 1H), 2.59-2.71(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.22-2.27(m, 1H)
【０１４４】
実施例 85: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９７】
2016529288.tif 000098
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.55(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 6.91(t, 1H), 4.18-4.20(m, 1H), 2.56-2.67(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.38-2.44(m, 1H), 2.17-2.23(m, 1H)
【０１４５】
実施例 86: ２−（（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９８】
2016529288.tif 000099
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.74(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.06(t, 1H), 6.84(t, 1H), 4.28-4.30(m, 1H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.25-2.30(m, 1H)
【０１４６】
実施例 87: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化９９】
2016529288.tif 000100
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.81(dd, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.09(t, 1H), 7.02(t, 1H), 4.14-4.16(m, 1H), 2.57-2.63(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.39-2.45(m, 1H), 2.15-2.18(m, 1H)
【０１４７】
実施例 88: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１００】
2016529288.tif 000101
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.75(d, 1H), 8.52(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.49-7.52(m, 1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.10(t, 1H), 4.11-4.12(m, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.11-2.17(m, 1H)
【０１４８】
実施例 89: １−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０１】
2016529288.tif 000102
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.74(d, 1H), 8.50(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.28-7.42(m, 4H), 4.07-4.10(m, 1H), 2.54-2.66(m, 1H), 2.36-2.51(m, 4H), 2.27-2.34(m, 1H), 2.10-2.12(m, 1H)
【０１４９】
実施例 90: １−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０２】
2016529288.tif 000103
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.73(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 7.84-7.87(m, 1H), 7.41-7.51(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.92(d, 1H), 4.03-4.05(m, 1H), 2.51-2.58(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.27-2.37(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H)
【０１５０】
実施例 91: １−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０３】
2016529288.tif 000104
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.75(dd, 1H), 8.64(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.10(dd, 1H), 3.98-4.01(m, 1H), 2.49-2.57(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.34-2.37(m, 1H), 2.01-2.05(m, 1H)
【０１５１】
実施例 92: １−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０４】
2016529288.tif 000105
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.79(dd, 1H), 8.58(dd, 1H), 7.90-7.91(m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 4.35-4.37(m, 1H), 2.66-2.71(m, 1H), 2.63(d, 3H), 2.38-2.60(m, 2H), 2.25-2.30(m, 1H)
【０１５２】
実施例 93: １−（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０５】
2016529288.tif 000106
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.77(d, 1H), 8.66(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 6.97(br, 1H), 4.10(br, 1H), 2.56-2.61(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.15(br, 1H)
【０１５３】
実施例 94: Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−（チオフェン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０６】
2016529288.tif 000107
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.70(d, 1H), 8.58(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, 1H), 4.04(br, 1H), 2.53-2.64(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.41-2.46(m, 2H)
【０１５４】
実施例 95: ２−（（５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０７】
2016529288.tif 000108
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.79(d, 1H), 8.49(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46-7.51(m, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 7.12-7.14(m, 1H), 4.24-4.25(m, 1H), 2.59-2.66(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.19-2.24(m, 1H)
【０１５５】
実施例 96: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０８】
2016529288.tif 000109
1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.04(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.39-7.45(m, 4H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.07-7.10(m, 3H), 6.96(d, 1H), 4.08-4.10(m, 1H), 2.55-2.61(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H)
【０１５６】
実施例 97: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル−）２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１０９】
2016529288.tif 000110
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.39-7.50(m, 2H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.09(t, 1H), 6.3(s, 1H), 4.20-4.22(m, 1H), 2.61-2.71(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.19-2.24(m, 1H), 2.07(s, 3H)
【０１５７】
実施例 98: ２−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１１０】
2016529288.tif 000111
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.62(s, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.10-7.13(m, 1H), 6.92(t, 1H), 6.53(t, 1H), 4.32-4.34(m, 1H), 3.96(s, 3H), 2.63-2.73(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.26-2.30(m, 1H)
【０１５８】
実施例 99: ２−（（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１１１】
2016529288.tif 000112
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.58(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.08-7.16(m, 3H), 6.90(t, 1H), 4.22-4.24(m, 1H), 2.58-2.68(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.40-2.46(m, 1H), 2.20-2.24(m, 1H)
【０１５９】
実施例 100: ２−（（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１１２】
2016529288.tif 000113
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.25(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.17-7.18(m, 1H), 7.04-7.07(m, 1H), 6.81-6.85(m, 1H), 4.27(br, 1H), 2.57-2.67(m, 5H), 2.37-2.41(m, 1H), 2.28(br, 1H), 2.12(s, 3H)
【０１６０】
実施例 101: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１１３】
2016529288.tif 000114
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.45(s, 1H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.01-7.04(m, 2H), 6.84(s, 1H), 4.17(br, 1H), 3.42(s, 3H), 2.51-2.63(m, 5H), 2.37-2.44(m, 2H)
【０１６１】
実施例 102: ２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１１４】
2016529288.tif 000115
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.36-7.41(m, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.09-7.12(m, 1H), 7.01-7.04(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.06-4.08(m, 1H), 3.46-3.53(m, 3H), 3.18-3.26(m, 2H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.03(s, 3H)
【０１６２】
実施例１０３：Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
段階１：１−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１１５】
2016529288.tif 000116
実施例１の段階１で製造した１−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（２００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ピリジン−３−スルホニルクロライド（６６５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌｅ）を入れて、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物６００ｍｇを製造した（収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ）
【０１６３】
段階２：１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１１６】
2016529288.tif 000117
前記段階１で製造した１−ブロモ−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（２１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（３６９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン（９ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（３ｍｌ）の混合物に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、５分）で反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３００ｍｇを製造した（収率４７．８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４３−７４７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），２．８４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７２（ｍ，２Ｈ）
【０１６４】
段階３：Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１１７】
2016529288.tif 000118
前記段階２で製造した１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）および２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．２１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１５ｍｇを製造した（収率４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，１Ｈ）
【０１６５】
実施例１０４：１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１１８】
2016529288.tif 000119
実施例１０３の段階２で製造した１−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）およびイソプロピルアミン（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１５ｍｇを製造した（収率４４．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．２３−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ），１．１７（ｑ，６Ｈ）
【０１６６】
実施例１０５：１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，６，６−トリメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
段階１：６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１１９】
2016529288.tif 000120
４，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン（１ｇ、９．１ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．８ｇ、９．１ｍｍｏｌｅ）を添加して、室温で１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中のポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｇ、１０．９ｍｍｏｌｅ）の溶液（１０ｍｌ）を、１時間ゆっくり滴加した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３１０ｍｇを製造した（収率２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）
【０１６７】
段階２：１−ブロモ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１２０】
2016529288.tif 000121
前記段階１で製造した６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）を添加した後、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１０５ｍｇを製造した（収率２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）
【０１６８】
段階３：１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１２１】
2016529288.tif 000122
前記段階２で製造した１−ブロモ−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（５３．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（９１．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍｌ）の混合物に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、５分）で反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４０ｍｇを製造した（収率３７．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）
【０１６９】
段階４：１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１２２】
2016529288.tif 000123
前記段階３で製造した１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ピリジン−３−スルホニルクロライド（３８．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を入れて、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４０ｍｇを製造した（収率７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）
【０１７０】
段階５：１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，６，６−トリメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１２３】
2016529288.tif 000124
前記段階４で製造した１−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（８８．７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌｅ）および２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍｌ、０．３ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（３１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１２ｍｇを製造した（収率２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７７（ｄ，１Ｈ），８．６０−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．１７−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）
【０１７１】
実施例１０６：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，６，６−トリメチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１２４】
2016529288.tif 000125
実施例１０５と同様の方法で製造するが、実施例１０５の段階４において、ピリジン−３−スルホニルクロライドの代わりに３−クロロフェニルスルホニルクロライドを用いて、表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，３Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．０６（ｍ，６Ｈ）
【０１７２】
実施例１０７：２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
段階１：１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１２５】
2016529288.tif 000126
実施例１の段階１で製造した１−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（３６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（６２９．５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン（１８ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（６ｍｌ）の混合物に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、５分）で反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４３８ｍｇを製造した（収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９８（ｍ，２Ｈ）
【０１７３】
段階２：２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１２６】
2016529288.tif 000127
前記段階１で製造した１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−クロロベンジルブロミド（０．０２７ｍｌ、０．２ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３５ｍｇを製造した（収率７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
段階３：２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１２７】
2016529288.tif 000128
前記段階２で製造した２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）および２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１０ｍｇを製造した（収率２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ）
【０１７５】
以下、実施例１０８〜１１２では、前記実施例１０７と同様の方法で製造するが、製造しようとする化合物の構造および反応式１を考慮して反応物質を適切に変えて製造した。
実施例 108: ２−（３−フルオロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１２８】
2016529288.tif 000129
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.27-7.32(m, 1H), 7.09-7.21(m, 4H), 6.86(t, 1H), 6.81(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.54(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.10-4.12(m, 1H), 2.72-2.77(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.15-2.21(m, 1H)
【０１７６】
実施例 109: ２−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１２９】
2016529288.tif 000130
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.16-7.23 (m, 5H), 7.06-7.10(m, 2H), 6.96(d, 2H), 6.67(s, 1H), 4.96(s, 2H), 4.19(br, 1H), 2.72-2.78(m, 1H), 2.62-2.69(m, 1H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.22(br, 1H)
【０１７７】
実施例 110: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルベンジル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１３０】
2016529288.tif 000131
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.29-7.33(m, 1H), 7.20(t, 1H), 7.13(t, 2H), 7.04(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.98(s, 2H), 4.20-4.23(m, 1H), 2.72-2.76(m, 1H), 2.65-2.70(m, 1H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.19(s, 3H)
【０１７８】
実施例 111: １−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１３１】
2016529288.tif 000132
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.18-7.25(m, 2H), 7.06-7.14(m, 3H), 6.70-6.71(m, 2H), 6.55-6.56(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.26(br, 1H), 3.69(s, 3H), 2.71-2.77(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.52-2.58(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.25-2.29(m, 1H)
【０１７９】
実施例 112: ２−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１３２】
2016529288.tif 000133
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.29-7.32(m, 1H), 7.20(t, 1H), 7.19-7.15(m, 4H), 6.88(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.79-6.80(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.21-4.23(m, 1H), 2.73-2.78(m, 1H), 2.66-2.71(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.22-2.27(m, 1H)
【０１８０】
実施例１１３：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
段階１：１−ブロモ−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１３３】
2016529288.tif 000134
実施例１の段階１で製造した１−ブロモ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（２００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（７３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌｅ）を入れて、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物７００ｍｇを製造した（収率７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】
段階２：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１３４】
2016529288.tif 000135
前記段階１で製造した１−ブロモ−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（１７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（３３１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン（９ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（３ｍｌ）の混合物に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、５分）で反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３５０ｍｇを製造した（収率６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６８−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ）
【０１８２】
段階３：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１３５】
2016529288.tif 000136
前記段階２で製造した１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（０．７６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）および２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（１．３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（１９３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１００ｍｇを製造した（収率４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６６−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０４（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
実施例１１４：（３−クロロフェニル）（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）メタノンの製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
【化１３６】
2016529288.tif 000137
前記実施例１１３の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を、エチルアセテート溶液（２ｍｌ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：３（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物６５ｍｇを製造した（収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【０１８４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
【化１３７】
2016529288.tif 000138
前記段階１で製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に溶解させ、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を添加した後、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：３（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２２ｍｇを製造した（収率５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
【０１８５】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
【化１３８】
2016529288.tif 000139
前記段階２で製造したｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−クロロベンゾイルクロライド（０．０１２ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を入れて、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２０ｍｇを製造した（収率７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【０１８６】
段階４：（３−クロロフェニル）（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（４Ｈ）−イル）メタノンの製造
【化１３９】
2016529288.tif 000140
前記段階３で製造したｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロベンゾイル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）に、１．２５Ｍ塩酸−メタノール溶液（０．５ｍｌ）を入れて、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物５ｍｇを製造した（収率４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ，１Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，１Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４１（ｍ，１Ｈ）
【０１８７】
実施例１１５：５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−アミン塩酸塩の製造
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化１４０】
2016529288.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５３３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌｅ）を添加して、室温で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却して、テトラヒドロフラン中のポタシウムｔ−ブトキシド（３６８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌｅ）の溶液（５ｍｌ）を、−７８℃で３０分間ゆっくり滴加した。反応混合物にアンモニウムクロライド飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝５：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３１０ｍｇを製造した（収率５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）
【０１８８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化１４１】
2016529288.tif 000142
前記段階１で製造したｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を添加した後、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝２：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２６．４ｍｇを製造した（収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）
【０１８９】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化１４２】
2016529288.tif 000143
前記段階２で製造したｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタンコンプレックス（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．５ｍｌ）の混合物に懸濁させ、混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、５分）で反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝２：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２１ｍｇを製造した（収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）
【０１９０】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化１４３】
2016529288.tif 000144
前記段階３で製造したｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を入れて、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２２．４ｍｇを製造した（収率７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｑ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
【０１９１】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルアミノ）−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化１４４】
2016529288.tif 000145
前記段階４で製造したｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−オキソ−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）、ジンククロライド（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）、および２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．１９ｍｌ、０．２ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１６．７ｍｇを製造した（収率５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．８７−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
【０１９２】
段階６：５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−アミン塩酸塩の製造
【化１４５】
2016529288.tif 000146
前記段階５で製造したｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（メチルアミノ）−３，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）に、１．２５Ｍ塩酸−メタノール溶液（１ｍｌ）を入れて、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタンから再結晶して、表題化合物９．４ｍｇを製造した（収率７１．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）
【０１９３】
実施例１１６：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
【化１４６】
2016529288.tif 000147
実施例１１３の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に溶解させ、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝４：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１０ｍｇを製造した（収率２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，４Ｈ）
【０１９４】
実施例１１７：４−（（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの製造
【化１４７】
2016529288.tif 000148
実施例１１３の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、水を入れて、エチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝４：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物８ｍｇを製造した（収率２１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
【０１９５】
実施例１１８：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
段階１：４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの製造
【化１４８】
2016529288.tif 000149
４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌｅ）を、アセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に溶解させ、ギ酸（４９６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌｅ）を滴加した後、室温で５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却させた後、トリエチルアミン（０．８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌｅ）を加えた後、６０℃で８時間撹拌した後、水を入れて、エチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、濃塩酸（１ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１５０ｍｇを製造した（収率４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．２０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
【０１９６】
段階２：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネートの製造
【化１４９】
2016529288.tif 000150
前記段階１で製造した４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）を、クロロホルム溶液（２ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、ピリジン（０．１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１３８ｍｇを製造した（収率３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
【０１９７】
段階３：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）カルバメートの製造
【化１５０】
2016529288.tif 000151
実施例１の２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に溶解させ、前記段階２で製造した（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝４：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１２ｍｇを製造した（収率３４．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），５．５０−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例１１９：４−（（（２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの製造
【化１５１】
2016529288.tif 000152
実施例１の２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、水を入れて、エチルアセテートで抽出した。分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：エチルアセテート＝１：５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１５ｍｇを製造した（収率３３．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
【０１９９】
実施例１２０：１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
段階１：１−ブロモ−２，５，６，７−テトラ−４Ｈ−イソインドール−４−オンの製造
【化１５２】
2016529288.tif 000153
２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６５８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌｅ）を添加した後、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出し、分離された有機層を飽和塩水で洗浄して、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４６３ｍｇを製造した（収率５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）
【０２００】
段階２：１−（２−フルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オンの製造
【化１５３】
2016529288.tif 000154
前記段階１で製造した１−ブロモ−２，５，６，７−テトラ−４Ｈ−イソインドール−４−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌｅ）、トリス（２−メトキシフェニル）ホスフィン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）、ポタシウムホスフェートｔｒｉｂａｓｉｃ（１７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン：水＝４：１溶液（２．５ｍｌ）に懸濁させ、混合物を９０℃で１時間反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝２：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２９ｍｇを製造した（収率５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，２Ｈ）
【０２０１】
段階３：１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オンの製造
【化１５４】
2016529288.tif 000155
前記段階２で製造した１−（２−フルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４１ｍｇを製造した（収率４８．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ）
【０２０２】
段階４：１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１５５】
2016529288.tif 000156
前記段階３で製造した１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）および２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物６．４ｍｇを製造した（収率３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，３Ｈ）
【０２０３】
以下、実施例１２１〜１３５では、前記実施例１２０と同様の方法で製造するが、製造しようとする化合物の構造および反応式１を考慮して反応物質を適切に変えて製造した。
実施例 121: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１５６】
2016529288.tif 000157
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.39(d, 1H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.30(br, 1H), 7.20-7.25(m, 3H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.00(q, 1H), 3.68(br, 1H), 2.52(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.12-2.21(m, 2H), 1.94-2.01(m, 1H), 1.81-1.82(m, 1H), 1.49-1.60(m, 2H)
【０２０４】
実施例 122: １−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１５７】
2016529288.tif 000158
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.45(d, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.11-7.22(m, 2H), 6.99-7.06(m, 3H), 6.87(br, 1H), 3.73(br, 1H), 3.71(s, 3H), 2.53(d,3H), 2.16-2.23(m, 2H), 1.97-2.03(m, 1H), 1.82-1.86(m, 1H), 1.52-1.63(m, 2H)
【０２０５】
実施例 123: ２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１５８】
2016529288.tif 000159
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.68-7.70(m, 4H), 7.33-7.49(m, 2H), 7.15-7.23(m, 2H), 6.98(br, 1H), 6.81-6.87(m, 1H), 3.81(br, 1H), 3.62(s, 3H), 2.32-2.36(m, 2H), 2.01-2.06(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H)
【０２０６】
実施例 124: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１５９】
2016529288.tif 000160
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.77(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.53(t,1H), 7.48(d, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.14-7.22(m, 2H), 6.97-7.02(m, 1H), 3.74(br, 1H), 2.54(s, 3H), 2.15-2.21(m, 2H), 2.00-2.04(m, 1H), 1.81-1.87(m, 1H), 1.51-1.62(m, 2H)
【０２０７】
実施例 125: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６０】
2016529288.tif 000161
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.63(d, 1H), 7.29-7.37(m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 6.88-7.00(m, 3H), 6.90(br, 1H), 3.70(br, 1H), 3.67(s, 3H), 2.14-2.21(m, 2H), 2.00-2.03(m, 1H), 1.89-1.95(m, 1H), 1.61-1.66(m, 2H)
【０２０８】
実施例 126: ２−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６１】
2016529288.tif 000162
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.75(d, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.15-7.24(m, 3H), 7.11(s, 1H), 6.95(br, 1H), 3.65(s, 3H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.05-2.08(m, 1H), 1.90-1.95(m, 1H), 1.67-1.70(m, 2H)
【０２０９】
実施例 127: １−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６２】
2016529288.tif 000163
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.66(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.45-7.48(m, 3H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.26-7.32(m, 3H), 7.19(d, 2H), 3.70(br, 1H), 2.55(s, 3H), 2.29-2.31(m, 2H), 1.97-2.01(m, 1H), 1.81-1.85(m, 1H), 1.55-1.58(m, 2H)
【０２１０】
実施例 128: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６３】
2016529288.tif 000164
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.75(d, 2H), 8.23(s, 1H), 7.99(d, 2H), 7.68-7.77(m, 3H), 6.72(s, 1H), 3.81(br, 1H), 3.26(s, 3H), 2.67-2.70(m, 2H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.50-1.75(m, 2H)
【０２１１】
実施例 129: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６４】
2016529288.tif 000165
1H NMR(500MHz, CDCl3): 9.36(s, 1H), 9.12(d, 2H), 8.23(s, 1H), 7.64-7.77(m, 3H), 6.74(s, 1H), 3.83(br, 1H), 3.23(s, 3H), 2.61-2.68(m, 2H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.61-1.73(m, 2H)
【０２１２】
実施例 130: ２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６５】
2016529288.tif 000166
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.71-7.75(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.11-7.14(m, 2H), 6.72(s, 1H), 3.81(br, 1H), 3.26(s, 3H), 2.87(s, 6H), 2.42-2.45(m, 2H), 1.61-1.89(m, 4H)
【０２１３】
実施例 131: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６６】
2016529288.tif 000167
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.43(s, 1H), 7.69-7.75(m, 3H), 7.27-7.49(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.88(br, 1H), 3.62(s, 3H), 2.60-2.65(m, 2H), 1.50-1.81(m, 4H)
【０２１４】
実施例 132: Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−（ｏ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６７】
2016529288.tif 000168
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.88(d, 2H), 8.40(s, 1H), 7.65-7.71(m, 3H), 7.19-7.31(m, 2H), 6.79(s, 1H), 3.85(br, 1H), 3.66(s, 3H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.48-1.79(m,4H)
【０２１５】
実施例 133: １−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６８】
2016529288.tif 000169
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.42(s, 1H), 7.68-7.73(m, 3H), 7.25-7.46(m, 2H), 6.85(s, 1H), 3.84(br, 1H), 3.68(s, 3H), 2.62-2.67(m, 2H), 1.45-1.75(m, 4H)
【０２１６】
実施例 134: １−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１６９】
2016529288.tif 000170
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.42(s, 1H), 8.30(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.69-7.75(m, 3H), 7.41-7.49(m, 3H), 6.72(s, 1H), 3.80(br, 1H), 3.61(s, 3H), 2.27-2.30(m, 2H), 1.95-2.00(m, 1H), 1.79-1.82(m, 1H), 1.51-1.58(m, 2H)
【０２１７】
実施例 135: １−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７０】
2016529288.tif 000171
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.9(d, 2H), 8.42(s, 1H), 7.69-7.78(m, 2H), 6.87-7.08(m, 2H), 6.72(s, 1H), 3.81(br, 1H), 3.62(s, 3H), 2.61-2.66(m, 2H), 1.46-1.75(m, 4H)
【０２１８】
実施例１３６：１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７１】
2016529288.tif 000172
実施例１２０の段階３で製造した１−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）および２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で２４時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物７ｍｇを製造した（収率３２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），２．４０（ｄ，６Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５０（ｍ，２Ｈ）
【０２１９】
以下、実施例１３７〜１４４では、前記実施例１３６と同様の方法で製造するが、製造しようとする化合物の構造および反応式１を考慮して反応物質を適切に変えて製造した。
実施例 137: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ｍ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７２】
2016529288.tif 000173
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.65-7.75(m, 5H), 7.48(d, 2H), 7.27(br, 1H), 6.91(s, 1H), 3.88(br, 1H), 2.62-2.70(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.26(s, 6H), 1.48-1.89(m, 4H)
【０２２０】
実施例 138: ２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７３】
2016529288.tif 000174
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.50(br, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.05-7.29(m, 2H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 3.88(br, 1H), 2.38(d, 6H), 2.10-2.21(m, 2H), 1.87-1.90(m, 2H), 1.45-1.49(m, 2H)
【０２２１】
実施例 139: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７４】
2016529288.tif 000175
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.53(br, 1H), 7.36-7.41(m, 2H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.11-7.28(m, 2H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.13(d, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 3.85(br, 1H), 2.37(d, 6H), 2.13-2.21(m, 2H), 1.87-1.91(m, 2H), 1.45-1.51(m, 2H)
【０２２２】
実施例 140: １−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７５】
2016529288.tif 000176
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.48(br, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.29-7.31(m, 1H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 3.81-3.85(m, 4H), 2.38(d, 6H), 2.16-2.23(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.46-1.53(m, 2H)
【０２２３】
実施例 141: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７６】
2016529288.tif 000177
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.51(br, 1H), 7.29-7.40(m, 4H), 7.14-7.19(m, 2H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 3.82(br, 1H), 2.35(d, 6H), 2.15-2.21(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 1.41-1.48(m, 2H)
【０２２４】
実施例 142: ２−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７７】
2016529288.tif 000178
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.68-7.70(m, 4H), 7.33-7.49(m, 2H), 7.15-7.23(m, 2H), 6.98(br, 1H), 6.81-6.87(m, 1H), 3.81(br, 1H), 2.42(s, 6H), 2.32-2.36(m, 2H), 2.01-2.06(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H)
【０２２５】
実施例 143: ２−（（３−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７８】
2016529288.tif 000179
1H NMR(500MHz, CDCl3): 7.71-7.75(m, 2H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.11-7.14(m, 2H), 6.89(br, 1H), 3.85(br, 1H), 2.97(s, 6H), 2.45(s, 6H), 2.32-2.36(m, 2H), 2.05-2.09(m, 2H), 1.89-1.93(m, 2H)
【０２２６】
実施例 144: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４−アミンの製造
【化１７９】
2016529288.tif 000180
1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.90(d, 2H), 8.42(s, 1H), 7.68-7.73(m, 3H), 7.25-7.38(m, 2H), 6.85(s, 1H), 3.86(br, 1H), 2.45(s, 6H), 2.59-2.65(m, 2H), 1.43-1.81(m, 4H)
【０２２７】
実施例１４５：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
段階１：５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１８０】
2016529288.tif 000181
２−シクロヘプテン−１−オン（５ｇ、４５．４ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（９ｇ、４５．４ｍｍｏｌｅ）を添加して、室温で１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中のポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌｅ）の溶液（５０ｍｌ）を、１時間ゆっくり滴加した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２．２ｇを製造した（収率３２．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，４Ｈ）
【０２２８】
段階２：１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１８１】
2016529288.tif 000182
前記段階１で製造した５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌｅ）を、テトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）を添加した後、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４３０ｍｇを製造した（収率２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｂｒ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，４Ｈ）
【０２２９】
段階３：１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１８２】
2016529288.tif 000183
前記段階２で製造した１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、トリス（２−メトキシフェニル）ホスフィン（１２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）、ポタシウムホスフェートｔｒｉｂａｓｉｃ（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌｅ）、２−フルオロフェニルホウ素酸（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）を、１，２−ジメトキシエタン：水＝４：１溶液（２５ｍｌ）に懸濁させ、混合物を９０℃で１時間反応させた。反応混合物をセライトでろ過し、前記ろ過液に水を添加して、混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３４６ｍｇを製造した（収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，４Ｈ）
【０２３０】
段階４：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オンの製造
【化１８３】
2016529288.tif 000184
前記段階３で製造した１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（オイル中の６０％）（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−クロロベンゼンスルホニルクロライド（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を入れて、エチルアセテートで抽出した後、分離された有機層を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４０ｍｇを製造した（収率４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
段階５：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１８４】
2016529288.tif 000185
前記段階４で製造した２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、テトライソプロポキシチタニウム（ＩＶ）（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）および２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌｅ）を添加した後、室温で５時間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を入れて、室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、その混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１０ｍｇを製造した（収率２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６−２．０９（ｍ，６Ｈ）
【０２３２】
実施例１４６：１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルスルホニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１８５】
2016529288.tif 000186
実施例１４５と同様の方法で製造するが、実施例１４５の段階４の３−クロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにピリジン−３−スルホニルクロライドを用いて、表題化合物１２ｍｇを製造した（収率２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．９２（ｍ，５Ｈ）
【０２３３】
実施例１４７：２−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１８６】
2016529288.tif 000187
実施例１４５と同様の方法で製造するが、実施例１４５の段階５の２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液の代わりに２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて、表題化合物１３ｍｇを製造した（収率３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６−２．０９（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
【０２３４】
実験例
１）胃腸管小胞（ｇａｓｔｒｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）の製造
胃腸管小胞（ｇａｓｔｒｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）は、豚の胃（ｈｏｇ  ｓｔｏｍａｃｈ）から遠心分離方法（Ｅｄｄ  Ｃ．Ｒａｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１５７  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，（１９８８），ｐｐ．６４９−６５４）を用いて製造した。製造した胃腸管小胞の蛋白質内容物は、Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ（ＢＣＡ）ｋｉｔで定量した。
【０２３５】
２）プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）の活性に対する抑制効果の測定
プロトンポンプの活性に対する本発明の化合物の抑制効果は、９６−ウェルプレートで測定した。本実験において、Ｋ＋特異性Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの活性は、Ｋ＋イオンの存在時のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活性と、Ｋ＋イオンの非存在時のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活性との間の差に基づいて計算した。９６−ウェルプレートにおいて、陰性および陽性対照群には、緩衝液中の０．５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、試験群には、本発明の化合物を希釈して加えた。全ての分析は、１００μｌの反応体積で室温で行った。豚胃腸管小胞（ｈｏｇ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅ）を含有する反応緩衝溶液（６０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝溶液、ｐＨ７．４）にＤＭＳＯと各濃度の化合物を添加した後、１０μｌの１０ｍｍｏｌ／ｌのアデノシントリホスフェートトリス緩衝溶液（６０ｍｍｏｌ／ｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝溶液、ｐＨ７．４）を添加して、酵素反応を始めた。酵素反応は、３７℃で４０分間行い、５０μｌのマラカイトグリーン溶液（６．２Ｎ硫酸中、０．１２％マラカイトグリーン溶液、５．８％アンモニウムモリブデート、および１１％トゥイーン２０を１００：６７：２の比率で混合）を添加して反応を中断させ、１５．１％クエン酸ナトリウム５０μｌを添加した。反応中のモノホスフェート（Ｐｉ）の量は、マイクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ、ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａ、ＢＭＧ社）を用いて５７０ｎｍで測定した。抑制率（％）を対照群の活性値および試験化合物の多様な濃度の活性値から測定し、試験化合物のＩＣ５０をＳｉｇｍａｐｌｏｔ８．０プログラムのＬｏｇｉｓｔｉｃ  ４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ関数を用いて、化合物の各％抑制値から計算した。その結果を下記表１から４に示した。
【表１】
2016529288.tif 000188
【表２】
2016529288.tif 000189
【表３】
2016529288.tif 000190
【表４】
2016529288.tif 000191
【０２３６】
３）幽門−結さつ（ｐｙｌｏｒｕｓ−ｌｉｇａｔｅｄ）ラットにおける基礎胃酸分泌（ｂａｓａｌ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）に対する抑制効果
基礎胃酸分泌に対する本発明の化合物の抑制効果は、シャイラット（ｓｈａｙ’ｓ  ｒａｔ）モデルによって行った（Ｓｈａｙ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９４５，ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５，ｐ４３−６１）。雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、ＳＤ）ラット（体重１８０〜２２０ｇ）をＸ群（ｎ＝５）に分けて、１８時間水のみ供給しながら絶食させた。イソフルラン麻酔下、ラットの腹腔を切開して幽門部を結さつし、結さつ直後、対照群は、１０％エタノールと２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００と１０％クレモホール水溶液のみを尾静脈投与し、他の群は、１０％エタノール、２０％ポリエチレングリコール４００、１０％クレモホール水溶液に懸濁させた試験化合物を３ｍｇ／ｋｇ／２ｍｌの用量で尾静脈投与した。結さつ後、５時間後に試験動物を致死させて、胃の内容物を摘出した。得られた内容物を４，０００×ｇで１０分間遠心分離して、上澄液のみを分離して胃液（ｇａｓｔｒｉｃ  ｊｕｉｃｅ）を得た。得られた胃液の量とｐＨを測定し、胃液の酸度をｐＨ７．０までの胃酸の自動滴定に必要な０．１Ｎ−ＮａＯＨの体積（ｕｅｑ／ｍｌ）で測定し、胃液の酸度に胃液量を掛け算して総酸度（ｔｏｔａｌ  ａｃｉｄ  ｏｕｔｐｕｔ）を求めた。
試験化合物の％抑制活性＝（対照群の総酸分泌−試験化合物で処理した群の総酸分泌）／対照群の総酸分泌×１００
代表物質の％抑制活性は下記表５に示した。
【表５】
2016529288.tif 000192
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月29日(2016.2.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
実施例 110: １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチルベンジル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの製造
【化１３０】
2016529288.tif 000196
1H NMR(500MHz, CD3OD): 7.29-7.33(m, 1H), 7.20(t, 1H), 7.13(t, 2H), 7.04(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.98(s, 2H), 4.20-4.23(m, 1H), 2.72-2.76(m, 1H), 2.65-2.70(m, 1H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.19(s, 3H)
【国際調査報告】
2016529288.tif 000197
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2016529288.tif 000199
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