(57)【要約】分析物イオン及び参照イオンを生成するためのイオン源を提供することと、質量分析器またはイオン移動度分離器（ＩＭＳ）を提供することと、イオン源と質量分析器またはＩＭＳとの間にイオントラップを提供することと、参照イオンをイオン源からイオントラップの中に誘導して、参照イオンをイオントラップ内に捕捉することと、イオントラップを迂回する分析物イオンをイオン源から質量分析器またはＩＭＳの中に誘導することと、参照イオンをイオントラップから分析のために質量分析器またはＩＭＳの中に解放することと、を含む、質量またはイオン移動度分析の方法が開示される。
2016526168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析物イオンを生成するためのイオン源及び参照イオンを生成するためのイオン源を提供することと、
分析器を提供することと、
前記参照イオンを生成するためのイオン源と前記分析器との間にイオントラップを提供することと、
参照イオンを前記参照イオンを生成するためのイオン源から前記イオントラップの中に導いて、前記参照イオンをその中に捕捉することと、
分析物イオンを前記分析物イオンを生成するためのイオン源から前記分析器の中に、前記分析物イオンを前記イオントラップの中に渡さずに、導いて、前記分析器において前記分析物イオンを分析することと、
参照イオンを前記イオントラップから前記分析器の中に解放して、前記参照イオンを分析することと、を含み、前記イオントラップに捕捉された前記参照イオンの一部分だけが、任意の所与の時間に解放されるように、前記捕捉された参照イオンが、前記イオントラップから制御可能に解放される、質量またはイオン移動度分析の方法。
【請求項２】
前記参照イオン及び分析物イオンが、前記分析器によって分析され、質量対電荷比測定またはイオン移動度測定を提供して、前記参照イオンの前記質量対電荷比またはイオン移動度が、前記分析器における前記参照イオンの前記分析の前に知られるか前もって決定され、前記分析物イオンの前記質量対電荷比測定またはイオン移動度測定が、前記知られたか前もって決定された質量対電荷比または移動度と、前記参照イオンの前記測定された質量対電荷比または移動度の差に基づいて、調整されるか較正される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記参照イオンが、前記分析器によって分析され、質量対電荷比測定またはイオン移動度測定を提供して、前記参照イオンの前記質量対電荷比またはイオン移動度が、前記分析器における前記参照イオンの前記分析の前に知られるか前もって決定され、前記質量またはイオン移動度分析計の動作が、前記知られたか前もって決定された質量対電荷比または移動度と、前記参照イオンの前記測定された質量対電荷比または移動度の前記差に基づいて、前記質量またはイオン移動度分析計の所定の動作上の特性を所望されたレベルに維持するように、例えば、前記質量またはイオン移動度分析計を所望された分解能もしくは感度に維持するように、制御されるか調整される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
参照イオン及び分析物イオンが、同じ第１のイオンガイドを通して誘導され、前記参照イオンが、前記イオンガイドから前記トラップの中に導かれて、その中に捕捉され、前記イオントラップを迂回した前記分析物イオンが、前記イオンガイドから分析のために前記分析器の中に導かれる、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記分析物イオン及び参照イオンが、前記イオンガイドを通る軸に沿って誘導され、電界が前記参照イオンに印加される間に、前記参照イオンが前記軸をそらされて、前記イオントラップの中に下流に伝達されて、その中に捕捉されるように、それらが前記イオンガイド内にあるか前記イオンガイドの出口にいる、ならびに／あるいは電界が前記分析物イオンに印加される間に、前記分析物イオンが、前記軸をそらされて、前記イオントラップを迂回しながら前記分析器の中に下流に伝達されるように、それらが前記イオンガイド内にあるか前記イオンガイドの前記出口にいる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第２のイオンガイドが、イオンを前記分析器に誘導するために前記第１のイオンガイドと前記分析器との間に提供され、分析物イオンが、前記イオントラップを迂回しながら前記第１のイオンガイドから前記第２のイオンガイドの中に、次いで、前記分析器の中に伝達され、参照イオンが、前記イオントラップから前記第２のイオンガイドの中に及び前記分析器の中に伝達される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１及び第２のイオンガイドが長手方向軸を有し、その軸に沿ってイオンが、それらが前記イオンガイドを通過するように移動して、前記長手方向軸が、同軸であり、それの長手方向軸に沿って前記第１のイオンガイドを出るイオンが、前記第２のイオンガイドの中に導かれるように、配列される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記分析物イオンが第１のイオン源によって生成され、前記参照イオンが第２の異なるイオン源によって生成され、分析物イオンが、前記分析物イオン源から前記分析器の中に第１のイオンガイドによって誘導され、参照イオンが、前記参照イオン源から前記イオントラップの中に第２の異なるイオンガイドによって誘導される、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項９】
参照イオンが、該イオントラップから該第１のイオンガイドの中に解放され、次いで、前記分析器の中に誘導される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１のイオンガイドが、分析物イオンが、前記分析物イオン源から前記分析器の中に渡ることを可能にする第１のモードで動作する切り換えデバイスであって、分析物イオンが前記分析物イオン源から前記分析器に渡ることを妨げると共に、参照イオンが前記イオントラップから前記分析器に渡ることを可能にする第２のモードで動作する、切り換えデバイスを備える、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
質量分析器及び／またはイオン移動度分離器及び／またはイオンフィルタが、分析物イオンを質量分析するために、それらの質量対電荷比もしくはイオン移動度に従って分析物イオンを分離するために、または分析物イオンを質量選択的に伝達するために、前記分析物イオンの源と前記第１のイオンガイドとの間に提供され、ならびに／あるいは
質量分析器及び／またはイオン移動度分離器及び／またはイオンフィルタが、参照イオンを質量分析するために、それらの質量対電荷比もしくはイオン移動度に従って参照イオンを他のイオンから分離するために、または参照イオンを質量選択的に伝達するために、前記参照イオンの源と前記第１のイオンガイドとの間に提供される、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
分析物イオンが前記分析器内で分析され、参照イオンが前記分析器内で分析されない、第１のモードを動作することと、前記イオントラップからの参照イオンが前記分析器内で分析され、分析物イオンが前記分析器内で分析されない、第２のモードを動作することと、を含み、前記方法が、これらの第１及び第２のモード間で繰り返して交互に行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記分析器が、複数の分析周期においてイオンを不連続的に分析して、イオン束が少なくとも１つの周期においてまたは複数周期間に分析されるように、参照イオンが、前記分析周期と同期される一連のイオン束として前記分析器の中に誘導され、別個の分析周期において分析された前記参照イオンからのスペクトルデータが組み合わされて、
（ｉ）前記分析物イオンの前記質量または移動度測定を調整するか較正するために、あるいは
（ｉｉ）前記質量またはイオン移動度分析計の所定の動作上の特性を所望されたレベルに維持する、例えば、前記質量またはイオン移動度分析計を所望された分解能もしくは感度に維持するために、使用される組み合わされた参照イオンデータまたは組み合わされた参照イオンピークを作り出す、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記分析物イオンが前記イオントラップの中に渡らず、及び／または前記イオントラップに入る前記イオンだけが、前記参照イオンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記参照イオンが、前記イオントラップを迂回した前記分析物イオンの前記分析のために前記分析器を較正するために、前記イオントラップから前記分析器の中に解放される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記分析物イオンが、他のイオンもしくは分子と反応されずに、及び／または分断されずに、前記分析物イオンのイオン源から前記分析器に伝達される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
参照イオンが、毎秒実質的に一定の電荷で前記イオントラップから解放される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
参照イオンが、実質的に同じ電荷を有するイオン束において前記イオントラップから不連続的に解放される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記参照イオンが前記分析器または該分析器の検出器を飽和しないような割合で、前記参照イオンが前記イオントラップから解放される、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
分析物イオンを生成するためのイオン源及び参照イオンを生成するためのイオン源と、
分析器と、
前記参照イオンを生成するためのイオン源と前記分析器との間に配列されたイオントラップと、
制御手段であって、
参照イオンを前記参照イオンを生成するためのイオン源から前記イオントラップの中に導いて、前記参照イオンをその中に捕捉して、
分析物イオンを前記分析物イオンを生成するためのイオン源から前記分析器の中に、前記分析物イオンを前記イオントラップの中に渡さずに、導いて、前記分析器において前記分析物イオンを分析して、
前記参照イオンを分析するように前記参照イオンを前記イオントラップから前記分析器の中に解放するように配列され構成された、制御手段と、を備え、前記イオントラップに捕捉された前記参照イオンの一部分だけが、任意の所与の時間に解放されるように、前記捕捉された参照イオンが、前記イオントラップから制御可能に解放される、質量またはイオン移動度分析計。
【請求項２１】
分析物イオンを生成するためのイオン源及び参照イオンを生成するためのイオン源を提供することと、
分析器を提供することと、
前記参照イオンを生成するためのイオン源と前記分析器との間にイオントラップを提供することと、
参照イオンを前記参照イオンを生成するためのイオン源から前記イオントラップの中に導いて、前記参照イオンをその中に捕捉することと、
分析物イオンを前記分析物イオンを生成するためのイオン源から前記分析器の中に、前記分析物イオンを前記イオントラップの中に渡さずに、導いて、前記分析器において前記分析物イオンを分析することと、
参照イオンを前記イオントラップから前記分析器の中に解放して、前記参照イオンを分析することと、を含む、質量またはイオン移動度分析の方法。
【請求項２２】
参照イオン及び分析物イオンが、同じ第１のイオンガイドを通して誘導され、前記参照イオンが、前記イオンガイドから前記トラップの中に導かれ、その中に捕捉され、前記イオントラップを迂回した前記分析物イオンが、前記イオンガイドから分析のために前記分析器の中に導かれる、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１３年６月７日に出願された英国特許出願第１３１０１９７．７号と２０１３年６月７日に出願された欧州特許出願第１３１７１０９５．６号からの優先権及び利益を主張するものである。これらの出願の内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、参照イオンを分析することによって、質量分析計またはイオン移動度分析計における測定を較正する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
質量もしくはイオン移動度分析実験の間にイオン質量または移動度較正を更新すること、あるいは機器の他の性能特性をチェックすることが所望されることが多い。例として、温度変動は、電力供給への影響を通して間接的に、及び飛行管における金属の膨張または収縮をもたらすことによってより直接的に、飛行時間（ＴＯＦ）質量分析計における質量測定に影響を及ぼし得る。そのような変動の存在においてでさえも、正確な測定を取得するために機器を較正することが所望される。そのような構成において正確な質量測定を回復する既知の極めて効果的な手段は、単一点固定質量補正を使用することである。固定質量補正では、既知の質量の参照イオンが、質量測定を較正するために質量分析計に導入され分析される。しかしながら、この固定質量取得の従来の実施態様は、以下に記述されるように、様々な欠点に悩まされる。
【０００４】
参照イオンを質量分析計に導入するために、内部または外部参照化合物を使用することが可能である。内部参照技法は、参照化合物が、分析物データも含有するアレイにおいて測定される取得のことを言う。対照的に、外部参照技法は、別個の参照データ及び分析物データアレイを取得する。
【０００５】
内部参照技法では、参照化合物が、分析物と共に存在しなければならない。参照化合物は、イオン化の前に分析物に混合されてもよいし、またはその参照物が、分析物サンプルに既に存在する背景イオンであってもよい。いずれの事象においても、参照化合物は、イオン化プロセスの間に利用可能な電荷を奪い合い得る。これは、参照イオンからの信号が、較正または補正がイオン統計もしくは干渉に起因して不可能になるか不正確になる点に抑制されることをもたらし得る。この問題は、参照イオンをシステムに導入するために、分析物イオン源とは別個であるイオン源を使用することによって回避され得る。しかしながら、これは、複雑性及び不具合の起こり得る点（例えば流体工学またはポンピング要件）を機器に必然的に加える。なおその上に、分析物が、参照イオンの質量対電荷比及び／またはイオン移動度に類似する質量対電荷比及び／またはイオン移動度を有する場合には、参照イオンと分析物イオンの両方の測定が、支障を来されることになる。
【０００６】
外部参照技法では、分析物データ間で参照データの取得に介入することが普通である。これは、分析物データが、参照データを取得する間に失われることを意味することが多い。これは、定量的実験において、または、例えば、クロマトグラフピークの位置の正確な測定が要求されるときに、明らかに望ましくない。外部参照の使用はまた、分析物モードと参照モードとの間の取得を切り換えることができる機構を要求する。これは、参照化合物をイオン化するために、機械的複雑性または二次イオン源の必要性を導入し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＵＳ２０１０／０１７６２９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、質量分析法の改善された方法と改善された質量分析計を提供することが所望される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様から、本発明は、
分析物イオンを生成するためのイオン源及び参照イオンを生成するためのイオン源を提供することと、
分析器を提供することと、
参照イオンを生成するためのイオン源と分析器との間にイオントラップを提供することと、
参照イオンを参照イオンを生成するためのイオン源からイオントラップの中に導いて、参照イオンをその中に捕捉することと、
分析物イオンを分析物イオンを生成するためのイオン源から分析器の中に、分析物イオンをイオントラップの中に渡さずに、導いて、分析器において分析物イオンを分析することと、
参照イオンをイオントラップから分析器の中に解放して、参照イオンを分析することと、を含み、イオントラップに捕捉された参照イオンの一部分だけが、任意の所与の時間に解放されるように、捕捉された参照イオンがイオントラップから制御可能に解放される、質量またはイオン移動度分析の方法を提供する。
【００１０】
本発明における参照イオンを捕捉して解放するイオントラップの使用は、参照イオンを分析器に直接的に供給する参照イオン源の使用と比較して、参照イオンの供給が安定していることと、より信頼できることとを可能にする。なおその上に、イオントラップから参照イオンを制御可能に解放することによって、参照イオンが、分析器の検出器の飽和を回避しながら、適切な感度を提供する割合で分析器に解放されることが確保される。
【００１１】
適切な感度を確保するのみならず、分析器の検出システムの飽和もまた回避するように、分析器に届けられる参照イオンの量を注意深く制御することが、特に重要であることが本発明において認められている。ＵＳ２０１０／０１７６２９５（特許文献１）は、２つの異なるイオン源から分析器にイオンを伝達するためのＹ形状イオンガイドを有する質量分析計を開示する。イオン源の一方は、イオン較正のために使用され得る。しかしながら、その分析計は、分析物イオンにそのようなイオントラップを迂回させる間に、イオントラップにおいて較正／参照イオンを捕捉しない。なおその上に、イオントラップに捕捉された参照イオンの一部分だけが任意の所与の時間に解放されるように、較正／参照イオンが、そのようなイオントラップから分析器の中に制御可能に解放されない。そのようなものとして、ＵＳ２０１０／０１７６２９５（特許文献１）の分析計は、検出システムの飽和を回避しながら、適切な感度を提供するように、較正／参照イオンがある割合で分析器の中に伝達される、その割合を適切に制御することができない。
【００１２】
本発明はまた、参照イオン及び分析物イオンが、任意の所与の時間に単一イオン源だけを使用しながら、分析されることを可能にする。
【００１３】
イオントラップはまた、参照イオンが、迅速に、かつ、分析物イオンが分析器に向かう途中で通過するイオン操作デバイスを通過させずに、分析器に渡ることができるように、分析器の近くに容易に位置付けられることができる。したがって、イオントラップが、好適には、分析器に隣接して提供される。分析計は、分析物イオンが、分析物イオン源と分析器との間を通して伝達されるのに対して、参照イオンが、これらのイオン操作デバイスを通して伝達されずに、イオントラップから分析器の中に解放され得る、イオン操作デバイスを備えてもよい。
【００１４】
分析器は、好適には、質量分析器またはイオン移動度分離器（ＩＭＳ）である。分析器は、イオン検出器を備えてもよい。
【００１５】
好適には、参照イオン及び分析物イオンは、質量対電荷比測定またはイオン移動度測定を提供する分析器によって分析され、参照イオンの質量対電荷比またはイオン移動度が、分析器における参照イオンの分析の前に知られるか前もって決定され、分析物イオンの質量対電荷比測定またはイオン移動度測定が、その知られるか前もって決定された質量対電荷比または移動度と、参照イオンの測定された質量対電荷比または移動度の差に基づいて、調整されるか較正される。
【００１６】
あるいは、または更に、参照イオンは、質量対電荷比測定またはイオン移動度測定を提供する分析器によって分析されてもよく、参照イオンの質量対電荷比またはイオン移動度が、分析器における参照イオンの分析の前に知られるか前もって決定され、質量またはイオン移動度分析計の所定の動作上の特性を所望されたレベルに維持するように、例えば、質量またはイオン移動度分析計を所望された分解能もしくは感度に維持するように、質量またはイオン移動度分析計の動作が、その知られるか前もって決定された質量対電荷比または移動度と、参照イオンの測定された質量対電荷比または移動度の差に基づいて、制御されるか調整される。
【００１７】
参照イオン及び分析物イオンは、同じ第１のイオンガイドを通して誘導されてもよく、参照イオンが、イオンガイドからトラップの中に導かれ、その中に捕捉され、イオントラップを迂回した分析物イオンが、イオンガイドから分析のために分析器の中に導かれる。
【００１８】
分析物イオン及び参照イオンが、好適には、イオンガイドを通る軸に沿って誘導され、参照イオンが軸をそらされ、イオントラップの中に下流に伝達され、その中に捕捉されるように、それらがイオンガイド内にあるかイオンガイドの出口にいる間に、電界が、好適には、参照イオンに印加される。あるいは、または更に、分析物イオンが、イオントラップを迂回する間に軸をそらされ、分析器の中に下流に伝達されるように、それらがイオンガイド内にあるかイオンガイドの出口にいる間に、電界が、分析物イオンに印加されてもよい。
【００１９】
参照イオンは、第１のイオンガイドからイオントラップの中に直接的に放出されてもよいし、または導かれてもよい。あるいは、参照イオンは、第１のイオンガイドから、参照イオンをイオントラップの中に誘導する更なるイオンガイドの中に放出されてもよいし、または導かれてもよい。
【００２０】
分析物イオン及び参照イオンは、空間的に分離される手法でイオンガイドに提供されてもよいし、またはイオンガイド内に空間的に分離されてもよい。電界は、次いで、分析物イオン及び参照イオンを異なる経路に沿って進ませ得る。
【００２１】
分析物及び参照イオンが、好適には、分析物イオンがイオンガイド内に収容されるときに参照イオンが収容されないような手法、かつ、参照イオンがイオンガイド内に収容されるときに分析物イオンが収容されないような手法で、第１のイオンガイドに供給される。これは、分析物イオンまたは参照イオンのどちらかを第１のイオンガイドに選択的に伝達するように、質量フィルタを第１のイオンガイドの上流に配列することによって達成され得る。あるいは、参照イオン及び分析物イオンが、単一イオン源によってまたは複数イオン源によって、交互に生成されてもよい。
【００２２】
第２のイオンガイドが、イオンを分析器に誘導するために第１のイオンガイドと分析器との間に提供されてもよく、分析物イオンが、イオントラップを迂回する間に、第１のイオンガイドから第２のイオンガイドの中に、次いで、分析器の中に伝達され、参照イオンが、イオントラップから第２のイオンガイドの中に及び分析器の中に伝達される。
【００２３】
第１及び第２のイオンガイドが、好適には、長手方向軸を有し、その軸に沿ってイオンは、それらがイオンガイドを通過するように移動して、それらの長手方向軸は、好適には、同軸であり、それの長手方向軸に沿って第１のイオンガイドを出るイオンが、第２のイオンガイドの中に導かれるように配列される。
【００２４】
イオントラップは、長手方向軸を有し得、イオンは、該軸上に半径方向に閉じ込められ得、軸は、第１及び第２のイオンガイドの該長手方向軸に実質的に平行であり、かつ、該長手方向軸から離れている。
【００２５】
分析物イオン及び参照イオンは、同じイオン源によって生成されてもよい。
【００２６】
分析物イオン及び参照イオンは、内部参照化合物を使用することによって同時に生成されてもよい。結果として生じる分析物イオン及び参照イオンは、参照イオンがイオントラップに続いて導かれて、分析物イオンがイオントラップを迂回するように、互いに分離されてもよい。あるいは、分析物イオン及び参照イオンは、外部参照化合物を順次使用する同じイオン源によって生成されてもよい。
【００２７】
あるいは、分析物イオンは、第１のイオン源によって生成されてもよく、また、参照イオンは、第２の異なるイオン源によって生成されてもよい。分析物イオンは、好適には、第１のイオンガイドによって分析物イオン源から分析器の中に誘導され、参照イオンは、好適には、第２の異なるイオンガイドによって参照イオン源からイオントラップの中に誘導される。
【００２８】
分析物及び参照イオンは、同時または順次に生成されてもよい。
【００２９】
参照イオンの源が分析物イオン源から分離された配列では、イオントラップが参照イオンのための貯蔵器として機能するように、イオントラップが実験の間に連続的に埋められることが可能である。これは、特に、参照イオンの源が弱いか変わりやすいときに有利であり、その場合において、イオントラップは、調整された量の参照イオンが、要求に応じてかつ他の場合に可能であるよりも速やかに届けられることを可能にする。
【００３０】
好適には、参照イオンが、該イオントラップから該第１のイオンガイドの中に解放され、次いで、分析器の中に誘導される。第１のイオンガイドは、分析物イオンが、分析物イオン源から分析器の中に渡ることを可能にする第１のモードで動作する切り換えデバイスであって、分析物イオンが、分析物イオン源から分析器に渡ることを妨いで、参照イオンがイオントラップから分析器に渡ることを可能にする第２のモードで動作する、切り換えデバイスを備えてもよい。
【００３１】
あるいは、参照イオンが、イオンガイドから直接的に分析器の中に、または参照イオンを分析器の中に誘導する第３の異なるイオンガイドの中に、解放されてもよい。
【００３２】
質量分析器及び／またはイオン移動度分離器及び／またはイオンフィルタが、分析物イオンを質量分析するために、それらの質量対電荷比またはイオン移動度に従って分析物イオンを分離するために、あるいは分析物イオンを質量選択的に伝達するために、分析物イオンの源と第１のイオンガイドとの間に提供されてもよい。あるいは、または更に、質量分析器及び／またはイオン移動度分離器及び／またはイオンフィルタは、参照イオンを質量分析するために、それらの質量対電荷比またはイオン移動度に従って参照イオンを他のイオンから分離するために、あるいは参照イオンを質量選択的に伝達するために、参照イオンの源と第１のイオンガイドとの間に提供されてもよい。
【００３３】
分析物イオンまたは参照イオンの源と第１のイオンガイドとの間のイオンフィルタが、ＦＡＩＭＳデバイスであってもよい。
【００３４】
イオンフィルタは、イオントラップの空間電荷容量の完全利用を可能にするように、及び／またはイオントラップ内の望ましくない反応を妨げるように、参照イオンの源とイオントラップとの間に提供されてもよい。
【００３５】
好適には、分析物イオンが、分析器に供給され、参照イオンがイオントラップに捕捉された後にその中で分析される。
【００３６】
参照イオンが、イオントラップから解放され得、分析物イオンが分析されている間にまたは分析物イオンが分析器によって分析された後に、分析器によって分析され得る。分析物イオンは、参照イオンがイオントラップから分析器の中に解放される間に、分析器に入ることを妨げられ得る。
【００３７】
方法は、分析物イオンが分析器内で分析され、参照イオンが分析器内で分析されない、第１のモードを動作して、イオントラップからの参照イオンが分析器内で分析され、分析物イオンが分析器内で分析されない、第２のモードを動作することを含んでもよく、これらの第１及び第２のモード間で繰り返して交互に行われる。
【００３８】
分析物イオンが、第２のモードの間に捕捉されてもよく、また、第１のモードが続いて動作されるときに分析器における分析のために後で解放されてもよい。
【００３９】
第１のイオンガイドが、該第２のモードの間に分析物イオンが分析器の中に渡ることを妨げるように、動作され得る。第１のイオンガイドが、この期間の間に分析物イオンをその中に捕捉し得、または、分析物イオンを分析物イオントラップの中にそらし得、例えば蓄えて、次いで、参照イオンが分析された後に分析器において分析される。
【００４０】
好適には、イオントラップ内に参照イオンの一部分だけが、任意の所与の時間に分析器に解放される。
【００４１】
複数のイオン束（ｐａｃｋｅｔ）が、イオントラップが参照イオン源から参照イオンを補充される前にイオントラップから解放されてもよい。方法が上記した該第１及び第２のモードで動作されるときに、方法は、イオントラップを参照イオンで補充する前に複数回、第２のモードで動作されてもよい。
【００４２】
分析器は、複数の分析周期においてイオンを不連続的に分析してもよく、参照イオンが、イオン束が、少なくとも１つの周期においてまたは複数周期の間に分析されるように、分析周期と同期される一連のイオン束として分析器の中に誘導され、別個の分析周期において分析された参照イオンからのスペクトルデータが、組み合わされて、
（ｉ）分析物イオンの質量または移動度測定を調整するか較正するために、あるいは
（ｉｉ）質量またはイオン移動度分析計の所定の動作上の特性を所望されたレベルに維持するために、例えば、質量またはイオン移動度分析計を所望された分解能もしくは感度に維持するために、使用される組み合わされた参照イオンデータまたは組み合わされた参照イオンピークを作り出す。
【００４３】
好適には、分析物イオンがイオントラップの中に渡らず、及び／またはイオントラップに入るイオンだけが参照イオンである。これは、イオントラップにおける所望されないイオン−イオン反応を妨げて、イオントラップにおける空間−電荷問題を回避して、分析されたイオンのスペクトルにおける干渉を回避する。
【００４４】
好適には、参照イオンが、イオントラップを迂回した分析物イオンの分析のために分析器を較正するためにイオントラップから分析器の中に解放される。
【００４５】
好適には、分析物イオンが、他のイオンもしくは分子と反応されずに、及び／または分断されずに、分析物イオンのイオン源から分析器に伝達される。
【００４６】
参照イオンが、毎秒実質的に一定の電荷でイオントラップから解放されてもよい。あるいは、参照イオンは、実質的に同じ電荷を有するイオン束においてイオントラップから不連続的に解放されてもよい。
【００４７】
好適には、参照イオンが分析器または該分析器の検出器を飽和しないような割合で、参照イオンがイオントラップから解放される。
【００４８】
分析器は、該参照イオン及び分析物イオンを同時に分析してもよく、または該参照イオン及び分析物イオンを別個に分析してもよい。
【００４９】
分析器は、飛行時間質量分析器であってもよく、好適には、直交加速ＴＯＦ質量分析器である。
【００５０】
参照イオンは、イオントラップから継続的に解放され得、分析器に伝達され得る。イオンが、毎秒実質的に一定の電荷でイオントラップから解放されてもよい。あるいは、参照イオンが、一連のイオン束として不連続的にイオントラップから解放されてもよい。イオン束は、実質的に同じ量の電荷を含有してもよい。参照イオンのこのパルスビームは、イオントラップと分析器との間に配列された参照イオンと緩衝ガス間の衝突によって疑似連続ビームまたは実質的に連続なビームに変換され得る。例えば、緩衝ガスは、イオンガイド、例えばＲＦイオンガイドなどにおいて配列されてもよい。
【００５１】
ＤＣポテンシャル障壁またはＲＦ疑似ポテンシャル障壁が、イオントラップの出口に配列され得、参照イオンがイオントラップを出て分析器に渡ることを妨げる。イオンは、障壁のポテンシャルを低くすることによって、または障壁を除去することによって、イオントラップから分析器の中に解放されてもよい。あるいは、ＤＣ障壁またはＲＦ疑似ポテンシャル障壁は、一定のままであってもよく、電界が、参照イオンをイオントラップから分析器の中に放出することが所望されるときに、ポテンシャル障壁を超えて参照イオンを駆動するために使用されてもよい。
【００５２】
質量分析計は、イオントラップから解放された参照イオンが分析器において収容される割合を制御するための手段を備えてもよい。これは、イオントラップから解放されたイオンの数を正確に制御することが不可能である状況において有用であり得る。イオンは、比較的高い割合でイオントラップから解放されてもよく、また、下流の機構が、参照イオンが比較的低い割合で分析器において収容されるように、イオンを届けることを制御するために使用されてもよい。例えば、イオントラップは、第１の割合で参照イオンを第２のイオントラップの中に放出し得、第２のイオントラップは、より低い割合で参照イオンを解放し得る。
【００５３】
参照イオンのための高電荷容量貯蔵器及びそれの下流に配列された参照イオンのための低電荷容量捕捉領域を備える２重のイオントラップ配列が、提供されてもよい。低電荷容量捕捉領域は、貯蔵器から参照イオンで埋められ得、参照イオンは、次いで、制御された手法で低電荷容量捕捉領域から分析器の中に解放され得る。参照イオンは、分析器が分析物イオンを分析している期間の間に貯蔵器から低電荷容量捕捉領域に伝達され得る。
【００５４】
２つのイオントラップは、２つの別個のイオン捕捉デバイスであってもよいし、またはＤＣもしくはＲＦ疑似ポテンシャル障壁によって分離された２つ以上の領域であってもよい。例えば、２つの捕捉領域が、捕捉領域間に障壁を生成するようにＤＣもしくはＲＦポテンシャルをイオンガイドに印加することによって、イオンガイド内に提供され得る。参照イオンは、主捕捉領域からイオンガイド内の別の捕捉領域に放出されてもよい。次いで、該別の捕捉領域を形成する（複数の）ポテンシャル障壁が、イオンガイドの出口の方へ及び分析器の中にその捕捉領域において参照イオンを駆動するように、イオンガイドに沿って運ばれてもよい。
【００５５】
２重のイオントラップ配列が、２種類以上の参照イオンの貯蔵を可能にするように提供されてもよく、ここで、これらのイオンが、そうでなければ互いに反応し得る。特にイオントラップは、それぞれ、正及び負電荷を持つイオンを含有し得る。３つ以上のイオントラップが、同じ目的のために、または単により多くの容量を提供するために、利用され得る。
【００５６】
方法は、分析器における分析の前に、イオンフィルタにおいてイオンをフィルタリングすること、分離器においてイオンを分離すること、またはフラグメンテーションデバイスにおいてイオンを分断することを含んでもよく、イオントラップは、参照イオンがイオンフィルタ、イオン分離器またはフラグメンテーションデバイスを通過せずに、イオントラップから分析器に誘導されるように配列される。
【００５７】
イオントラップが、好適には、真空チャンバ内に配列される。
【００５８】
（複数の）イオン源が、好適には、実質的に大気圧にあるのではなくて、真空チャンバ内に配列される。
【００５９】
イオンの混合物が、参照イオンを生成するイオン源によって作り出され得、イオンのこの混合物は、イオントラップ内に捕捉されることになり得る。しかしながら、特定の質量対電荷比または質量対電荷比の範囲の参照イオンだけが分析器によって分析されることが所望されることが望ましいであろう。したがって、分析計は、特定の質量対電荷比または質量対電荷比の範囲のイオンをイオントラップから分析器の中に質量選択的に放出し得る。更に、またはあるいは、電圧がイオントラップに印加され得、参照イオンとして使用されることを所望されないイオンであって、分析器に入ることを所望されないイオンを放出して廃棄する。例えば、広帯域共振電圧が、望まれていないイオンを放出するためにイオントラップに印加されてもよい。あるいは、または更に、（限定されるものではないが、質量対電荷比フィルタ、イオン移動度フィルタまたはＦＡＩＭＳフィルタを含む）フィルタが、イオントラップの上流に配列されてもよく、参照イオンの源からイオントラップに伝達されるイオンを選択するために使用されてもよい。したがって、参照イオンとして使用されることを所望されないイオンが、イオントラップに入ることを妨げられ得、所望された参照イオンと共に分析器に入ることを妨げられ得る。あるいは、または更に、質量フィルタが、イオントラップの下流に配列されてもよく、イオントラップから分析器に伝達されるイオンを選択するために使用されてもよい。したがって、参照イオンとして使用されることを所望されないイオンが、所望された参照イオンと共に分析器に入ることを妨げられ得る。
【００６０】
２つ以上のイオントラップが、参照イオンを捕捉するために提供されてもよく、参照イオンが、２つ以上のイオントラップの中に導かれ得、その中に捕捉され得る。次いで、参照イオンが、２つ以上のイオントラップから分析器の中に解放されてもよい。２つ以上のイオントラップが、例えば、捕捉された参照イオンの電荷容量を増やすために、使用されてもよい。あるいは、または更に、異なる参照イオンが、イオントラップのうちの異なるものに蓄えられてもよい。例えば、異なる極性の参照イオンが、異なるイオントラップに蓄えられ得、あるいはそうではない場合に互いと反応することになる参照イオンが、異なるイオントラップに蓄えられ得る。
【００６１】
質量またはイオン移動度分光の方法は、質量またはイオン移動度分析計上で実行される。参照イオンが、分析器によって分析されて、結果として生じる参照イオン信号が、分析計の性能特性をチェックするために使用されてもよい。例えば、性能特性は、以下の、分析計の感度、質量対電荷比分解能及び／またはピーク形状、あるいはイオン移動度分解能及び／またはピーク形状のうちの１つであり得る。
【００６２】
参照イオンが、分析器によって分析されて、結果として生じる参照イオン信号が、分析計の１つ以上の動作上のパラメータを更新するために使用されてもよい。例えば、動作上のパラメータは、以下の、分析計における検出器の利得、分析計内のイオン光学素子に印加される１つ以上の電圧、分析の方法における事象のタイミングまたは遅延期間のうちの１つであり得る。
【００６３】
イオントラップに捕捉された参照イオンの一部分だけが、任意の所与の時間に解放されるように、捕捉された参照イオンが、イオントラップから制御可能に解放される必要がないことが考えられる。
【００６４】
したがって、第２の態様から、本発明が、
分析物イオンを生成するためのイオン源及び参照イオンを生成するためのイオン源を提供することと、
分析器を提供することと、
参照イオンを生成するためのイオン源と分析器との間にイオントラップを提供することと、
参照イオンを生成するためのイオン源からイオントラップの中に参照イオンを導いて、参照イオンをその中に捕捉することと、
分析物イオンをイオントラップの中に通過させずに、分析物イオンを生成するためのイオン源から分析器の中に分析物イオンを導いて、分析器において分析物イオンを分析することと、
参照イオンをイオントラップから分析器の中に解放して、参照イオンを分析することと、を含む、質量またはイオン移動度分析の方法を提供する。
【００６５】
参照イオン及び分析物イオンが、同じ第１のイオンガイドを通して好適には誘導され、参照イオンが、イオンガイドからトラップの中に導かれて、その中に捕捉され、イオントラップを迂回した分析物イオンが、イオンガイドから分析器の中に分析のために導かれる。
【００６６】
発明の第２の態様に従う方法が、本発明の第１の態様に関して説明された任意選択的なもしくは好適な特徴のいずれか１つまたは組み合わせを有してもよい。
【００６７】
本発明はまた、本明細書において上記した方法の任意の２つ以上のいずれか１つまたは任意の組み合わせを実行するように配列され構成された分析計を提供する。
【００６８】
したがって、本発明は、
分析物イオンを生成するためのイオン源及び参照イオンを生成するためのイオン源と、
分析器と、
参照イオンを生成するためのイオン源と分析器との間に配列されたイオントラップと、
制御手段であって、
参照イオンを生成するためのイオン源からイオントラップの中に参照イオンを導いて、その中に参照イオンを捕捉して、
分析物イオンをイオントラップの中に渡さずに、分析物イオンを分析物イオンを生成するためのイオン源から分析器の中に導いて、分析器において分析物イオンを分析して、
参照イオンを分析するように参照イオンをイオントラップから分析器の中に解放して、好適には、イオントラップに捕捉された参照イオンの一部分だけが任意の所与の時間に解放されるように、捕捉された参照イオンが、イオントラップから制御可能に解放されるように、配列され構成された制御手段と、を備える、質量またはイオン移動度分析計を提供する。
【００６９】
質量分析計は、
（ａ）（ｉ）エレクトロスプレーイオン化（「ＥＳＩ」）イオン源、（ｉｉ）大気圧光イオン化（「ＡＰＰＩ」）イオン源、（ｉｉｉ）大気圧化学イオン化（「ＡＰＣＩ」）イオン源、（ｉｖ）マトリックス支援レーザ脱離イオン化（「ＭＡＬＤＩ」）イオン源、（ｖ）レーザ脱離イオン化（「ＬＤＩ」）イオン源、（ｖｉ）大気圧イオン化（「ＡＰＩ」）イオン源、（ｖｉｉ）シリコン上の脱離イオン化（「ＤＩＯＳ」）イオン源、（ｖｉｉｉ）電子衝撃（「ＥＩ」）イオン源、（ｉｘ）化学イオン化（「ＣＩ」）イオン源、（ｘ）フィールドイオン化（「ＦＩ」）イオン源、（ｘｉ）フィールド脱離（「ＦＤ」）イオン源、（ｘｉｉ）誘導結合プラズマ（「ＩＣＰ」）イオン源、（ｘｉｉｉ）高速原子衝撃（「ＦＡＢ」）イオン源、（ｘｉｖ）液体二次イオン質量分析（「ＬＳＩＭＳ」）イオン源、（ｘｖ）脱離エレクトロスプレーイオン化（「ＤＥＳＩ」）イオン源、（ｘｖｉ）ニッケル６３放射性イオン源、（ｘｖｉｉ）大気圧マトリックス支援レーザ脱離イオン化イオン源、（ｘｖｉｉｉ）サーモスプレーイオン源、（ｘｉｘ）大気サンプリンググロー放電イオン化（「ＡＳＧＤＩ」）イオン源、（ｘｘ）グロー放電（「ＧＤ」）イオン源、（ｘｘｉ）インパクタイオン源、（ｘｘｉｉ）リアルタイムにおける直接分析（「ＤＡＲＴ」）イオン源、（ｘｘｉｉｉ）レーザスプレイイオン化（「ＬＳＩ」）イオン源、（ｘｘｉｖ）ソニックスプレイイオン化（「ＳＳＩ」）イオン源、（ｘｘｖ）マトリックス支援インレットイオン化（「ＭＡＩＩ」）イオン源、（ｘｘｖｉ）溶媒支援インレットイオン化（「ＳＡＩＩ」）イオン源、（ｘｘｖｉｉ）脱離エレクトロスプレーイオン化（「ＤＥＳＩ」）イオン源、及び（ｘｘｖｉｉｉ）レーザアブレーションエレクトロスプレーイオン化（「ＬＡＥＳＩ」）イオン源から成る群から選択されたイオン源、ならびに／あるいは
（ｂ）１つ以上の連続またはパルスイオン源、ならびに／あるいは
（ｃ）１つ以上のイオンガイド、ならびに／あるいは
（ｄ）１つ以上のイオン移動度分離デバイス及び／または１つ以上のフィールド非対称イオン移動度分析計デバイス、ならびに／あるいは
（ｅ）１つ以上のイオントラップまたは１つ以上のイオン捕捉領域、ならびに／あるいは
（ｆ）（ｉ）衝突誘起解離（「ＣＩＤ」）フラグメンテーションデバイス、（ｉｉ）表面誘起解離（「ＳＩＤ」）フラグメンテーションデバイス、（ｉｉｉ）電子伝達解離（「ＥＴＤ」）フラグメンテーションデバイス、（ｉｖ）電子捕獲解離（「ＥＣＤ」）フラグメンテーションデバイス、（ｖ）電子衝突または衝撃解離フラグメンテーションデバイス、（ｖｉ）光誘起解離（「ＰＩＤ」）フラグメンテーションデバイス、（ｖｉｉ）レーザ誘起解離フラグメンテーションデバイス、（ｖｉｉｉ）赤外線放射誘起解離デバイス、（ｉｘ）紫外線放射誘起解離デバイス、（ｘ）ノズル−スキマーインターフェースフラグメンテーションデバイス、（ｘｉ）インソースフラグメンテーションデバイス、（ｘｉｉ）インソース衝突誘起解離フラグメンテーションデバイス、（ｘｉｉｉ）熱または温度源フラグメンテーションデバイス、（ｘｉｖ）電界誘起フラグメンテーションデバイス、（ｘｖ）磁界誘起フラグメンテーションデバイス、（ｘｖｉ）酵素消化または酵素分解フラグメンテーションデバイス、（ｘｖｉｉ）イオン−イオン反応フラグメンテーションデバイス、（ｘｖｉｉｉ）イオン−分子反応フラグメンテーションデバイス、（ｘｉｘ）イオン−原子反応フラグメンテーションデバイス、（ｘｘ）イオン−準安定イオン反応フラグメンテーションデバイス、（ｘｘｉ）イオン−準安定分子反応フラグメンテーションデバイス、（ｘｘｉｉ）イオン−準安定原子反応フラグメンテーションデバイス、（ｘｘｉｉｉ）イオンを反応させて付加または生成イオンを形成するためのイオン−イオン反応デバイス、（ｘｘｉｖ）イオンを反応させて付加または生成イオンを形成するためのイオン−分子反応デバイス、（ｘｘｖ）イオンを反応させて付加または生成イオンを形成するためのイオン−原子反応デバイス、（ｘｘｖｉ）イオンを反応させて付加または生成イオンを形成するためのイオン−準安定イオン反応デバイス、（ｘｘｖｉｉ）イオンを反応させて付加または生成イオンを形成するためのイオン−準安定分子反応デバイス、（ｘｘｖｉｉｉ）イオンを反応させて付加または生成イオンを形成するためのイオン−準安定原子反応デバイス、及び（ｘｘｉｘ）電子イオン化解離（「ＥＩＤ」）フラグメンテーションデバイスから成る群から選択された１つ以上の衝突、分断または反応セル、ならびに／あるいは
（ｇ）（ｉ）四重極質量分析器、（ｉｉ）２Ｄまたは線形四重極質量分析器、（ｉｉｉ）ポールまたは３Ｄ四重極質量分析器、（ｉｖ）ぺニングトラップ質量分析器、（ｖ）イオントラップ質量分析器、（ｖｉ）磁場型質量分析器、（ｖｉｉ）イオンサイクロトロン共鳴（「ＩＣＲ」）質量分析器、（ｖｉｉｉ）フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（「ＦＴＩＣＲ」）質量分析器、（ｉｘ）４次対数的ポテンシャル分布を有する静電場を生成するように配列された静電質量分析器、（ｘ）フーリエ変換静電質量分析器、（ｘｉ）フーリエ変換質量分析器、（ｘｉｉ）飛行時間質量分析器、（ｘｉｉｉ）直交加速飛行時間質量分析器、及び（ｘｉｖ）線形加速飛行時間質量分析器から成る群から選択された質量分析器、ならびに／あるいは
（ｈ）１つ以上のエネルギー分析器または静電エネルギー分析器、ならびに／あるいは
（ｉ）１つ以上のイオン検出器、ならびに／あるいは
（ｊ）（ｉ）四重極質量フィルタ、（ｉｉ）２Ｄまたは線形四重極イオントラップ、（ｉｉｉ）ポールまたは３Ｄ四重極イオントラップ、（ｉｖ）ぺニングイオントラップ、（ｖ）イオントラップ、（ｖｉ）磁場型質量フィルタ、（ｖｉｉ）飛行時間質量フィルタ、及び（ｖｉｉｉ）ウィーンフィルタから成る群から選択された１つ以上の質量フィルタ、ならびに／あるいは
（ｋ）イオンをパルス化するためのデバイスまたはイオンゲート、ならびに／あるいは
（ｌ）実質的に連続のイオンビームをパルス状イオンビームに変換するためのデバイスを備えてもよい。
【００７０】
質量分析計は、誘導検出と、時間領域信号を質量対電荷比領域信号もしくはスペクトルに変換する時間領域信号処理と、を利用する静電イオントラップまたは質量分析器を備えてもよい。該信号処理は、限定されるものではないが、フーリエ変換、確率的分析、フィルタ対角化、フォワードフィッティングまたは最小二乗フィッティングを含み得る。
【００７１】
質量分析計は、
（ｉ）４次対数的ポテンシャル分布を有する静電場を形成する外部バレル状電極と同軸内部スピンドル状電極を備えるＣトラップ及び質量分析器であって、動作の第１のモードでは、イオンがＣトラップに伝達され、次いで、質量分析器の中に注入され、動作の第２のモードでは、イオンがＣトラップに、次いで、衝突セルまたは電子伝達解離デバイスに伝達され、少なくともいくつかのイオンが、断片イオンに分断され、次いで、断片イオンが、質量分析器に注入される前にＣトラップに伝達される、Ｃトラップ及び質量分析器、ならびに／あるいは
（ｉｉ）イオンが使用中に開口を通して伝達されるその開口をそれぞれ有する複数の電極を備える積み重ねリングイオンガイドであって、電極の間隔が、イオン経路の長さに沿って増加し、イオンガイドの上流区分にある電極における開口が、第１の直径を有し、イオンガイドの下流区分にある電極における開口が、第１の直径よりも小さな第２の直径を有し、ＡＣまたはＲＦ電圧の逆位相が、後に続く電極に使用中に印加される、積み重ねリングイオンガイドのいずれかであり得る。
【００７２】
質量分析計は、ＡＣまたはＲＦ電圧を電極に供給するように配列され適合されるデバイスを備えてもよい。ＡＣまたはＲＦ電圧は、好適には、（ｉ）５０Ｖ未満のピークツーピーク値、（ｉｉ）５０〜１００Ｖのピークツーピーク値、（ｉｉｉ）１００〜１５０Ｖのピークツーピーク値、（ｉｖ）１５０〜２００Ｖのピークツーピーク値、（ｖ）２００〜２５０Ｖのピークツーピーク値、（ｖｉ）２５０〜３００Ｖのピークツーピーク値、（ｖｉｉ）３００〜３５０Ｖのピークツーピーク値、（ｖｉｉｉ）３５０〜４００Ｖのピークツーピーク値、（ｉｘ）４００〜４５０Ｖのピークツーピーク値、（ｘ）４５０〜５００のピークツーピーク値、及び（ｘｉ）５００Ｖを超えるピークツーピーク値から成る群から選択された振幅を有する。
【００７３】
ＡＣまたはＲＦ電圧は、好適には、（ｉ）１００ｋＨｚ未満、（ｉｉ）１００〜２００ｋＨｚ、（ｉｉｉ）２００〜３００ｋＨｚ、（ｉｖ）３００〜４００ｋＨｚ、（ｖ）４００〜５００ｋＨｚ、（ｖｉ）０．５〜１．０ＭＨｚ、（ｖｉｉ）１．０〜１．５ＭＨｚ、（ｖｉｉｉ）１．５〜２．０ＭＨｚ、（ｉｘ）２．０〜２．５ＭＨｚ、（ｘ）２．５〜３．０ＭＨｚ、（ｘｉ）３．０〜３．５ＭＨｚ、（ｘｉｉ）３．５〜４．０ＭＨｚ、（ｘｉｉｉ）４．０〜４．５ＭＨｚ、（ｘｉｖ）４．５〜５．０ＭＨｚ、（ｘｖ）５．０〜５．５ＭＨｚ、（ｘｖｉ）５．５〜６．０ＭＨｚ、（ｘｖｉｉ）６．０〜６．５ＭＨｚ、（ｘｖｉｉｉ）６．５〜７．０ＭＨｚ、（ｘｉｘ）７．０〜７．５ＭＨｚ、（ｘｘ）７．５〜８．０ＭＨｚ、（ｘｘｉ）８．０〜８．５ＭＨｚ、（ｘｘｉｉ）８．５〜９．０ＭＨｚ、（ｘｘｉｉｉ）９．０〜９．５ＭＨｚ、（ｘｘｉｖ）９．５〜１０．０ＭＨｚ、及び（ｘｘｖ）１０．０ＭＨｚを超えるものから成る群から選択された周波数を有する。
【００７４】
質量分析計は、イオン源の上流にクロマトグラフィーまたは他の分離デバイスを備えてもよい。ある実施形態によれば、クロマトグラフィー分離デバイスは、液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーデバイスを備える。別の実施形態によれば、分離デバイスは、（ｉ）キャピラリー電気泳動（「ＣＥ」）分離デバイス、（ｉｉ）キャピラリー電気クロマトグラフィー（「ＣＥＣ」）分離デバイス、（ｉｉｉ）実質的に剛性のセラミックをベースとする多層マイクロ流体基板（「セラミックタイル」）分離デバイス、または（ｉｖ）超臨界流体クロマトグラフィー分離デバイスを備えてもよい。
【００７５】
イオンガイドは、（ｉ）０．０００１ｍｂａｒ未満、（ｉｉ）０．０００１〜０．００１ｍｂａｒ、（ｉｉｉ）０．００１〜０．０１ｍｂａｒ、（ｉｖ）０．０１〜０．１ｍｂａｒ、（ｖ）０．１〜１ｍｂａｒ、（ｖｉ）１〜１０ｍｂａｒ、（ｖｉｉ）１０〜１００ｍｂａｒ、（ｖｉｉｉ）１００〜１０００ｍｂａｒ、及び（ｉｘ）１０００ｍｂａｒを超えるものから成る群から選択された圧力に維持され得る。
【００７６】
ある実施形態によれば、分析物イオンが、電子伝達解離フラグメンテーションデバイスにおいて電子伝達解離（「ＥＴＤ」）分断にさらされ得る。分析物イオンは、好適には、イオンガイドまたはフラグメンテーションデバイス内でＥＴＤ試薬イオンと相互作用させられる。
【００７７】
ある実施形態によれば、電子伝達解離をもたらすために、（ａ）分析物イオンが、試薬イオンと相互作用すると、生成または断片イオンを解離して形成するために分断されるか誘起され、ならびに／あるいは（ｂ）多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンのうちの少なくともいくつかが、生成または断片イオンを解離して形成するために誘起されるとすぐに、電子が、１つ以上の試薬陰イオンまたは負の電荷を持つイオンから１つ以上の多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンに伝達され、ならびに／あるいは（ｃ）分析物イオンが、中性の試薬ガス分子もしくは原子または非イオン性試薬ガスと相互作用すると、生成または断片イオンを解離して形成するために分断されるか誘起され、ならびに／あるいは（ｄ）多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンのうちの少なくともいくつかが、生成または断片イオンを解離して形成するために誘起されるとすぐに、電子が、１つ以上の中性の、非イオン性もしくは非荷電性塩基性ガスまたは蒸気から１つ以上の多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンに伝達され、ならびに／あるいは（ｅ）多電荷分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンのうちの少なくともいくつかが、生成または断片イオンを解離して形成するために誘起されるとすぐに、電子が、１つ以上の中性の、非イオン性もしくは非荷電性超塩基試薬ガスまたは蒸気から１つ以上の多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンに伝達され、ならびに／あるいは（ｆ）多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンのうちの少なくともいくつかが、生成または断片イオンを解離して形成するために誘起されるとすぐに、電子が、１つ以上の中性の、非イオン性もしくは非荷電性アルカリ金属ガスまたは蒸気から１つ以上の多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンに伝達され、ならびに／あるいは（ｇ）多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンのうちの少なくともいくつかが、生成または断片イオンを解離して形成するために誘起されるとすぐに、電子が、１つ以上の中性の、非イオン性もしくは非荷電性ガス、蒸気または原子から１つ以上の多荷電分析物陽イオンまたは正の電荷を持つイオンに伝達され、１つ以上の中性の、非イオン性もしくは非荷電性ガス、蒸気または原子が、（ｉ）ナトリウム蒸気または原子、（ｉｉ）リチウム蒸気または原子、（ｉｉｉ）カリウム蒸気または原子、（ｉｖ）ルビジウム蒸気または原子、（ｖ）セシウム蒸気または原子、（ｖｉ）フランシウム蒸気または原子、（ｖｉｉ）Ｃ６０蒸気または原子、及び（ｖｉｉｉ）マグネシウム蒸気または原子から成る群から選択される。
【００７８】
多荷電分析物陽イオンもしくは正の電荷を持つイオンは、好適には、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質または生体分子を含む。
【００７９】
電子伝達解離をもたらすために、任意選択的に、（ａ）試薬陰イオンもしくは負の電荷を持つイオンが、ポリ芳香族炭化水素または置換ポリ芳香族炭化水素に由来し、及び／または（ｂ）試薬陰イオンもしくは負の電荷を持つイオンが、（ｉ）アントラセン、（ｉｉ）９，１０ジフェニル−アントラセン、（ｉｉｉ）ナフタレン、（ｉｖ）フッ素、（ｖ）フェナントレン、（ｖｉ）ピレン、（ｖｉｉ）フルオランテン、（ｖｉｉｉ）クリセン、（ｉｘ）トリフェニレン、（ｘ）ぺリレン、（ｘｉ）アクリジン、（ｘｉｉ）２，２’ジピリジル、（ｘｉｉｉ）２，２’ビキノリン、（ｘｉｖ）９−アントラセンカルボニトリル、（ｘｖ）ジベンゾチオフェン、（ｘｖｉ）１，１０’−フェナントロリン、（ｘｖｉｉ）９’アントラセンカルボニトリル、及び（ｘｖｉｉｉ）アントラキノンから成る群に由来し、ならびに／あるいは（ｃ）試薬イオンもしくは負の電荷を持つイオンが、アゾベンゼン陰イオンまたはアゾベンゼンラジカル陰イオンを含む。
【００８０】
電子伝達解離分断のプロセスは、分析物イオンを試薬イオンと相互作用させることを含み得、試薬イオンが、ジシアノベンゼン、４−ニトロトルエンまたはアズレン試薬イオンを含む。
【発明の効果】
【００８１】
本発明の好適な実施形態が、スペクトル取得期間の間に制御された量の参照イオンを質量分析器またはＩＭＳに届ける手段を提供する。分析物イオンと参照イオン生成モードとの間でイオン源を切り換えるのではなくて、イオントラップが参照イオンで埋められ、参照イオンがイオントラップから解放されるので、方法は、分析物イオン化プロセスまたはイオン源における任意の部分の動作に対して何の妨害も要求しない。したがって、方法は、ロバスト性でイオン源を改善して、保守時間を削減する。また、イオントラップが、分析計内に配列されてもよく、イオンを高速度で質量分析器またはＩＭＳに供給するように構成されてもよい。したがって、分析物負荷周期が改善され得、それによって、分析計の感度と定量的忠実性を効果的に改善する。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
本発明の様々な実施形態が、ほんの一例として、図面を参照して、次に説明されることになる。
【００８３】
【図１】参照イオンがイオントラップの中にそらされるモードで動作する、本発明の好適な実施形態の概略図を示す。
【図２】分析物イオンがイオントラップを迂回するモードで動作する、図１の実施形態を示す。
【図３】イオントラップからの参照イオンが分析されているモードで動作する、図１の実施形態を示す。
【図４】イオンがイオントラップとイオン分析器との間で切り換えられる、本発明の代替の実施形態を示す。
【図５】別個の分析物イオン参照イオン源を備えることを除いて、図４の実施形態に類似する代替の実施形態を示す。
【図６】追加のデバイスがイオン源のうちの１つとイオン分析器との間に配列されることを除いて、図５の実施形態に類似する本発明の更なる実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
図１は、入口イオンガイド２、イオントラップ６及び出口イオンガイド４を備える、本発明の好適な実施形態を示す。入口イオンガイド２、イオントラップ６及び出口イオンガイド４は、電極から形成され、イオンをその中に半径方向に閉じ込めるように、電圧が電極に印加される。入口イオンガイド２と出口イオンガイド４のそれぞれは、軸に沿ってその中にイオンを半径方向に閉じ込め、２つのイオンガイド２、４の軸は同軸である。イオントラップ６は、入口及び出口イオンガイド２、４を通る軸に平行にである軸であって、入口及び出口イオンガイド２、４を通る軸から間隔を置かれた軸に沿ってイオンをその中に半径方向に閉じ込める。
【００８５】
動作の第１のモードでは、参照イオンが入口イオンガイド２の上流に生成され、これらのイオンが入口イオンガイド２に収容される。参照イオンは、入口イオンガイド２を通して誘導され、次いで、イオントラップ６の中に半径方向に放出される。参照イオンは、次いで、後続の使用のためにイオントラップ６内に捕捉されたままである。
【００８６】
図２は、参照イオンがイオントラップ６に捕捉された後の時点における、動作の第２のモードの概略図を示す。動作のこのモードでは、参照イオンが、入口イオンガイド２に供給されず、分析物イオンが、代わりに入口イオンガイド２に供給される。分析物イオンは、入口イオンガイド２を通して出口イオンガイド４の中に誘導される。それらのイオンは、次いで、出口イオンガイド４を通して、下流に配列される質量分析器またはイオン移動度分離器（図示しない）に誘導される。出口イオンガイド４は、イオン移動度分離器の少なくとも一部を形成し得ることが考えられる。動作のこのモードは、分析物イオンが、イオントラップ６を迂回して、質量分析される及び／またはイオン移動度分離によって分析されることを可能にする。
【００８７】
図３は、図２に関して上記した動作の第２のモードの後で実行され得る動作の概略図または第３のモードを示す。動作の第３のモードによれば、入口イオンガイド２は、分析物イオンが出口イオンガイド４の中に渡ることを妨げるように動作される。分析物イオンは、入口イオンガイド内に捕捉され得、または分析物イオントラップ（図示しない）の中に導かれ得る。参照イオントラップ６内の参照イオンのうちの少なくともいくつかが、次いで、イオントラップ６から出口イオンガイド４の中に放出される。これらの参照イオンは、次いで、質量分析器またはイオン移動度分離器まで下流に誘導されて、分析される。参照イオンの分析された特性が知られるので、参照イオンの分析が、質量分析器またはイオン移動度分離器の較正を可能にする。参照イオンが分析された後に、図２に関して説明された動作のモードに戻され、分析物イオンが再び分析される。分析物イオンが、参照イオンが、単に廃棄されるのではなくて、分析された期間の間に、捕捉された場合には、これらの分析物イオンが分析され得る。あるいは、イオンガイド２において新たに収容される分析物イオンが、分析されてもよい。方法は、分析物イオン及び参照イオンを交互に分析するように、図２や３に関して説明されたモード間で繰り返して交互に行ってもよい。
【００８８】
図４は、参照イオン及び分析物イオンの源８、イオントラップ１０及び分析器１２を備える、別の実施形態を示す。参照イオン及び分析物イオンの源８は、単一イオン源であってもよいし、あるいは、参照イオン源及び別個の分析物イオン源を備えてもよい。分析器１２は、質量分析器またはイオン移動度分離器（ＩＭＳ）であってもよい。第１のイオンガイド１４は、イオン源８と分析器１２との間に配列される。切り換え機構１６が、第１のイオンガイド１４において提供され、第２のイオンガイド１８が、切り換え機構１６からイオントラップ１０に延びる。切り換え機構１６は、以下に更に説明されるように、分析器１２とイオントラップ１０との間でイオンをそらすように構成される。切り換えデバイス１６は、イオンをそらすための１つ以上の電極を備える。
【００８９】
動作の第１のモードでは、イオン源８からの参照イオンが、第１のイオンガイド１４の中に渡り、切り換え機構１６によって第２のイオンガイド１８の中にそらされる。参照イオンは、第２のイオンガイド１８を通してイオントラップ１０の中に誘導される。参照イオンは、次いで、後続の使用のためにイオントラップ１０内に捕捉されたままである。
【００９０】
動作の第２のモードでは、参照イオンがイオントラップ１０に捕捉された後の時点に、分析物イオンが、第１のイオンガイド１４に供給される。分析物イオンは、第１のイオンガイド１４を通して分析器１２の中に誘導される。切り換えデバイス１６は、分析物イオンをイオントラップ１０の中に導かない。動作のこのモードは、分析物イオンがイオントラップ１０を迂回して、分析器１２によって分析されることを可能にする。
【００９１】
上記した動作の第２のモードの後で実行され得る動作の第３のモードでは、分析物イオンが質量分析器１２に渡ることが妨げられる。これは、第１のイオンガイド１４において阻止ポテンシャルを配列する切り換えデバイス１６によって実行され得る。分析物イオンは、第１のイオンガイド１４の入口端内に捕捉され得、または分析物イオントラップ（図示しない）の中に導かれ得る。次いで、参照イオントラップ１０内の参照イオンのうちの少なくともいくつかが、イオントラップ１０から第２のイオンガイド１８の中に放出される。これらの参照イオンは、次いで、第１のイオンガイド１４の中に誘導され、切り換え機構１６によって導かれ、分析のために分析器１２の中に渡る。参照イオンの分析された特性が知られるので、参照イオンの分析が、分析器１２の較正を可能にする。参照イオンが分析された後に、動作の第２のモードに戻され得、分析物イオンが再び分析され得る。分析物イオンが、参照イオンが、単に廃棄されるのではなくて、分析された期間の間に、捕捉された場合には、これらの分析物イオンが分析され得る。あるいは、第１のイオンガイド１４に新たに収容される分析物イオンが、分析されてもよい。方法は、分析物イオン及び参照イオンを交互に分析するように、第２のモードと第３のモードとの間で繰り返して交互に行ってもよい。
【００９２】
図５は、図４に類似する実施形態を示しており、同様の要素は同様の参照番号を有する。しかしながら、図５の実施形態では、参照イオンと分析物イオンは、両方ともに第１のイオンガイド１４の入口端に入らない。むしろ、分析物イオン源２２が、第１のイオンガイド１４の入口端に配列され、第３のイオンガイド２６によってイオントラップ１０とインターフェースをとられる別個の参照イオン源２４が提供される。
【００９３】
動作の第１のモードでは、参照イオン源２４からの参照イオンが、第３のイオンガイド２６の中に渡り、第３のイオンガイド２６を通してイオントラップ１０の中に誘導される。参照イオンは、次いで、後続の使用のためにイオントラップ１０内に捕捉されたままである。
【００９４】
動作の第２のモードでは、分析物イオンが、第１のイオンガイド１４に供給される。分析物イオンは、第１のイオンガイド１４を通して分析器１２の中に誘導される。第１及び第２のモードが、同時または順次に動作され得る。
【００９５】
動作の第２のモードと同時にまたは第２のモードの後で実行され得る動作の第３のモードでは、参照イオンのうちの少なくともいくつかが、イオントラップ１０から第２のイオンガイド１８の中に放出される。これらの参照イオンは、次いで、第１のイオンガイド１４の中に誘導され、切り換え機構１６によって導かれ、分析のために分析器１２の中に渡る。参照イオンの分析された特性が知られるので、参照イオンの分析が、分析器１２の較正を可能にする。第２及び第３のモードが、同時にではなくて、順次に実行される場合には、参照イオンが分析された後に、動作の第２のモードに戻され得、分析物イオンが再び分析され得る。
【００９６】
分析物イオンが、第３のモードの間に質量分析器１２に渡ることが妨げられ得る。これは、第１のイオンガイド１４において阻止ポテンシャルを配列する切り換えデバイス１６によって実行され得る。分析物イオンは、第１のイオンガイド１４の入口端内に捕捉され得るか、分析物イオントラップ（図示しない）の中に導かれ得る。
【００９７】
図６は、図５に類似する実施形態を示しており、同様の要素は同様の参照番号を有する。しかしながら、図６の実施形態では、イオン移動度分離器２８と四重極質量フィルタ３０が、分析物イオンの源２２と第１のイオンガイド１４との間に配列される。イオン移動度分離器２８は、それらがイオン移動度分離器２８を通過する際に、それらのイオン移動度に従って分析物イオンを分離する。四重極３０は、分析物イオンを第１のイオンガイド１４に質量選択的に伝達し得る。伝達されたイオンの質量対電荷比は、時間と共に変動し得る。この実施形態における分析器１２は、好適には、質量分析器である。
【００９８】
イオントラップ１０が、実験の開始の前に参照イオンで埋められることが好適である。また、分析物イオン及び参照イオン分析周期が、イオントラップを参照イオンで補充させずに、繰り返して実行され得るように、参照イオンのうちのいくつかだけが、任意の解放周期の間にイオントラップ１０から解放されることが好適である。
【００９９】
実験の間、参照イオンが、質量分析器１２またはイオン移動度分離器１２に及び要求に応じて制御された量で迅速に届けられ得る。これは、参照イオンスペクトルが、分析物イオンを廃棄せずに、実質的に分析物イオンスペクトル間で取得されることを可能にする。これは、欠けた分析物データに起因する定量法における誤りを避ける高負荷周期技法をもたらす。例として、１０００個の参照イオンを含むピークが、統計的に正確な参照測定を行うために要求され、参照測定が３０秒毎に要求される場合には、１０６のイオンの容量を有するトラップが、８時間を超える取得期間に十分な参照イオンを提供することになる。
【０１００】
検出器の飽和を避けるために、参照イオンが、ある期間にわたって検出器１２に届けられるように、イオントラップ１０から解放される参照イオンの束を広げる必要があり得る。例えば、直交加速ＴＯＦ実験では、参照イオン束が、抽出領域の複数の押し出しにわたって広がることが必要であり得、分析物負荷周期の結果として生じる損失をもたらす。この問題は、より少ないイオンを含有する参照イオンの束のより頻繁な取得のために配備することによって、好適な実施形態において軽減され得る。複数の参照スペクトルが、次いで、組み合わされ得、十分な数の参照イオンを含有する参照ピークを作り出し、要求された統計精度を生じる。
【０１０１】
本発明は、好適な実施形態を参照して説明されたが、形態及び詳細の様々な変更が、添付の特許請求の範囲に規定されるような発明の範囲から逸脱すること無くなされてもよいことが、当業者によって理解されるであろう。
【０１０２】
例えば、参照イオンの源２４は、分析物イオンを生成するために続いて使用されるものと同じイオン源であってもよい。あるいは、従来の固定質量源が、参照イオンを生成するために使用されてもよい。
【０１０３】
イオントラップ１０の１つの可能な実施態様が図面に示される。イオントラップ１０及びイオンガイド３、４、１４、１８、２６のそれぞれは、イオン誘導経路を形成するために整列される複数の電極から構成され得る。入口イオンガイドの一部分は、イオントラップ１０の一部分に平行であり、隣接している。参照イオンが、入口イオンガイド２からイオントラップ１０の中に半径方向に放出されるように、次いで、イオントラップ１０内に半径方向に閉じ込められるように、入口イオンガイド２及びイオントラップ１０の電極が構成され、電圧がこれらの電極に印加される。同様に、出口イオンガイド４の一部分が、イオントラップ１０の一部分に平行であり、隣接している。参照イオンが、イオントラップ１０から出口イオンガイド４の中に半径方向に放出されるように、次いで、出口イオンガイド４内に半径方向に閉じ込められるように、出口イオンガイド４及びイオントラップ１０の電極が構成され、電圧がこれらの電極に印加される。イオントラップ１０は、入口及び出口イオンガイド２、４と結合され得、ＵＳ２０１１／００４９３５７に説明されるように構成されることによって、上記機能を実行する。しかしながら、イオントラップ及びイオンガイドの他の構成が、本発明に従って使用され得ることもまた考えられる。トラップ内の総電荷が枯渇されることになる一方で、制御された数のイオンをイオントラップから抽出可能であるべきであることが望ましい。
【０１０４】
１つ以上のイオン種が、参照イオンとして使用され得、それ故、単一または複数点の参照補正を可能にする。参照化合物の選択の間に、イオントラップ内の参照イオンの安定性について、例えば、望ましくないイオン−イオン反応または分断を回避することを考慮するべきである。
【符号の説明】
【０１０５】
２・・・入口イオンガイド、４・・・出口イオンガイド、６・・・イオントラップ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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