(57)【要約】本発明は、ノルイボガインの誘導体、組成物及びそれらの使用方法に関する。本発明は、薬学的に受容される賦形剤を含む医薬組成物、及び治療的に有効な量の本発明の化合物または１つ以上のその化合物の混合物も対象としている。本発明は、さらに、それを必要とする患者において痛み及び／または中毒を治療する方法を対象としており、その方法は、１つ以上の本発明の化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む。本発明は、ａ３ｂ４ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する方法も対象とする。本発明は、ニコチン中毒の治療方法及び他の薬物乱用に関連する障害（ＳＲＤ）の治療方法も対象としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物式ＩＡもしくは式ＩＢ、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２６】
2016508979.tif 000036
Ｒは，ＯＲ１、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーＣ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２からなる群から選択され、ここでＸは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｙは、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０複素環、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Ｙは、そこに結合した窒素原子とともに、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６複素環、または１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成し、
Ｒ’は、ハロ、ＯＲ２０、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２であって、Ｘ及びＹは上記のように定義されており、
Ｒ２は、水素、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＣＲ６（ＯＨ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｌは、結合またはＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ４は、１〜５個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、−Ｘ２−Ｒ６、−（Ｘ２−Ｙ２）ｎ−Ｘ２−Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｘ２は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ６−Ｃ１０アリーレン、またはそれらの組合せであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ６とＲ７は、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成するように結合され、
Ｒ８は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、１〜５個のＲ１０で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、
ただし、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒが−ＯＨまたは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである場合には、Ｒ３は水素であり、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒ３が水素であり、かつ−Ｌ−Ｒ４がエチルである場合には、Ｒは−ＯＲ１ではない。
【請求項２】
式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢの化合物、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２７】
2016508979.tif 000037
Ｒ１１は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１９、または−Ｘ１−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８、であり、ここでＸ１はＯ、ＳもしくはＮＲ１６、または−Ｏ−Ｑであり、ここでＱは−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｌ１は、アルキレン、アリーレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン、−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレンまたは−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレンであり、ここでＬ１は、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７が−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７または−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、となるように構成され、かつアルキレンとアリーレンは必要に応じて１〜２個のＲ１５置換されており、
Ｒ１２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルケニル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ１３は水素、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであって、ここでアルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
それぞれのＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２  アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立に選択され、かつここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
Ｒ１５はフェニル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１６及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立に選択され、
それぞれのＲ１６は独立に水素または必要に応じて１から３個のハロで置換されたＣ１−Ｃ１２  アルキルであり、
Ｒ１７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２または―Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９であり、
−Ｒ１８は水素、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２またはテトラゾールであり、
それぞれのＲ１９は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及びアリールからなる群から独立に選択される、
ただし、式ＩＩＡの前記化合物に対して、
Ｒ１２及びＲ１３が水素である場合に、Ｒ１１はヒドロキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｒが−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９であり、かつＬ１がアルキレンである場合に、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９はメトキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｘ１が酸素であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレンである場合に、Ｒ１７、Ｒ１８または
Ｒ１９のいずれも水素ではない。
【請求項３】
式ＩＩＣもしくはＩＩＤによって表される、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩である請求項２に記載の化合物。
【化２８】
2016508979.tif 000038
【請求項４】
Ｒ１１はハロである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１はブロモである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１は−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｏ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１は−ＳＨ、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｓ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１は−ＮＨ２、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１７、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１８、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１９または−ＮＲ１６−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２である請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１はＣｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＯＣ（ＮＰｈ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＨ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、−Ｏ−（２−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）である請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２は水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１３は水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３は１〜３個のハロで置換されたアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３はトリフルオロメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＮである請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＥの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２９】
2016508979.tif 000039
前記化合物はＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
【化３０−１】
2016508979.tif 000040
【化３０−２】
2016508979.tif 000041
【化３０−３】
2016508979.tif 000042
【請求項１８】
式ＩＣの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化３１】
2016508979.tif 000043
前記化合物はＲ１０が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
【化３２】
2016508979.tif 000044
【請求項１９】
請求項１または２に記載の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項１９に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者の痛み及び／または中毒を治療する方法
【請求項２１】
神経障害性の痛みを治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
侵害受容性の痛みを治療する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
吐き気、嘔吐、不安、腹部の痛み、筋肉の痛み、寒けと頭痛からなるグループから選ばれる薬物依存から、禁断を伴う徴候を軽減する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
中毒はコカイン、アルコール、アンフェタミンまたはそれらの組合せに依存症になっている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
患者にナロキソン、ナルトレキソン及びナロルフィンの群から選択されるオピオイドアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項１９に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、患者のニコチン中毒を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項１９に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、ａ３ｂ４ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノルイボガインの誘導体、組成物及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルイボガインはイボガインの公知の誘導体であり、１２−ヒドロキシイボガインと呼ばれることもある。これは、イボガインの代謝物である。ＵＳ２８１３８７３は、ノルイボガインを「１２−Ｏ−デメチルイボガイン」としてではあるがクレームしているが、イボガインに対して不正確な構造式を与えている。ノルイボガインの構造は、現在完全に評価されており、トリプタミン、テトラヒドロハバイン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｈａｖａｉｎｅ）及びインドールアゼピンの特徴を併せ持つことが見出されている。ノルイボガインは、次式によって表すことができる。
【化１】
2016508979.tif 000002
【０００３】
ノルイボガイン及びその薬学的に受容可能な塩は、中毒を治療するのに有用な非中毒性アルカロイド（ＵＳ６３４８４５６）として、及び強力な鎮痛薬（ＵＳ７２２０７３７）として最近大いに注目されている。
【０００４】
ノルイボガインは、痛み及び薬物依存または乱用に関連する禁断症状に対する治療に適した特性を有することが見出された。特に、ノルイボガインは、痛みの軽減に関連した、μ及びκ受容体という２つのクラスのオピオイド受容体に結合すると考えられている。μ型受容体の場合には、ノルイボガインは、アヘンアゴニストとして作用すると思われる。また、ノルイボガインは、シナプスの再取り込みを遮断することによって、脳のセロトニンレベルを上昇させる。このようなレベル（ならびにμ及びκアヘン剤受容体におけるリガンド相互作用）は、禁断中に中毒者が経験する不安や薬物渇望に役割を果たすと考えられている。
【０００５】
ノルイボガインアナログは、ａ３ｂ４ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ類）を阻害することが見出されている。
ノルイボガインアナログは、ニコチン中毒の治療のため、及び他の薬物乱用に関連する障害（ＳＲＤ）の治療のために有効であることが見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第２８１３８７３号明細書
【特許文献２】米国特許第６３４８４５６号明細書
【特許文献３】米国特許第７２２０７３７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ルイボガイン誘導体化合物に関する。このような化合物は、薬物中毒及び／または痛みの治療に有用であると考えられる。従って、その化合物の態様の１つにおいて、本発明は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を対象としており、ここで、上記化合物は式ＩＡまたは式ＩＢによって表され、すなわち薬学的に受容可能な塩はそのそれぞれの塩であり、
【化２】
2016508979.tif 000003
ここで、
Ｒは、ＯＲ１、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーＣ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２からなる群から選択され、ここでＸは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｙは、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０複素環式、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Ｙは、そこに結合した窒素原子とともに、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６複素環式、または１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成し、
Ｒ’は、ハロ、ＯＲ２０、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２であって、Ｘ及びＹは上記のように定義されており、
Ｒ２は、水素、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＣＲ６（ＯＨ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｌは、結合またはＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ４は、１〜５個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、−Ｘ２−Ｒ６、−（Ｘ２−Ｙ２）ｎ−Ｘ２−Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｘ２は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ６−Ｃ１０アリーレン、またはそれらの組合せであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ６とＲ７は、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環を形成するように結合され、
Ｒ８は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、１〜５個のＲ１０で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである、
ただし、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒが−ＯＨまたは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである場合には、Ｒ３は水素であり、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒ３が水素であり、かつ−Ｌ−Ｒ４がエチルである場合には、Ｒは−ＯＲ１ではない。
【０００８】
本発明は、薬学的に受容される賦形剤を含む医薬組成物、及び治療的に有効な量の本発明の化合物または１つ以上のその化合物の混合物も対象としている。
【０００９】
本発明は、さらに、それを必要とする患者において痛み及び／または中毒を治療する方法を対象としており、その方法は、１つ以上の本発明の化合物または医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００１０】
本発明は、ａ３ｂ４ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する方法も対象とする。
【００１１】
本発明は、ニコチン中毒の治療方法及び他の薬物乱用に関連する障害（ＳＲＤ）の治療方法も対象としている。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、痛み及び／または中毒を治療するのに使用されるリボース置換ノルイボガインを対象とする。しかし、より詳細に本発明を説明する前に、以下の用語を最初に定義する。
【００１３】
本発明は、記載された特定の実施形態に限定されるものではなく、もちろん変化し得るものである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図したものではないということも理解されるべきである。
【００１４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、文脈が特に明確に指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数の対象を含むことに留意しなければならない。従って、例えば、「薬学的に受容可能な賦形剤」は、複数の薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
１．定義
【００１５】
特に定義しなければ、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”または“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”）という用語は組成物及び方法が挙げられた要素を含むが、他を排除しないことを意味することを意図している。「から本質的になる」（“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ”）は、組成物及び方法を定義するために使用される場合、述べられた目的のための組合せに対して任意の本質的な重要性を有する他の要素を排除することを意味する。従って、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、特許請求の範囲に記載の本発明の基本的かつ新規な特性に材料的に影響しない他の材料またはステップを排除しないであろう。「からなる」（“Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ”）は、を他の成分の微量元素及び実質的な方法ステップ以外のものを排除することを意味する。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００１７】
「約」（“ａｂｏｕｔ”）という用語は、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度といった、数値表示の前に使用された場合、によって変化し得る近似値を示している（＋）もしくは（−）１０％、５％または１％を示す。
【００１８】
ノルイボガインは、以下の式で表すことができ、イボガインをＯ−脱メチル化することにより合成することができる。
【化３】
2016508979.tif 000004
これは、例えば、室温でイボガインと三臭化ホウ素／塩化メチレンを反応させ、次いで公知の方法を用いて生成物を精製することによって達成することができる。イボガインは、天然または市販の供給源から得ることができ、または、当技術分野で公知の方法により合成することができる（Ｈｕｆｆｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１４６０（１９８５）参照）。また、ノルイボガインは（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）からも入手することができる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「加水分解性基」は、加水分解条件下で遊離ヒドロキシ基を放出するために加水分解され得る基を意味する。加水分解性基の例は、上記Ｒ１に対して定義されたものを含むがこれらに限定されない。好ましい加水分解性基は、カルボキシルエステル、リン酸エステル及びリン酸エステルを含む。加水分解は、塩基加水分解または酸加水分解などの化学反応条件によって行うことができ、またはリン酸加水分解酵素によって触媒されるもののような生物学的プロセスにより生体内で行うことができる。加水分解性基の非限定的な例は、エステル系リンカー（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−）、アミド系リンカー（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０−または−ＮＲ４０Ｃ（Ｏ）−）、またはリン酸リンカー（−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ４０）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ４０）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４０）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ４０）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ４０）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４０）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ４０）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４０）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ４０）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ４０）−Ｓ−、もしくは−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ４０）−Ｓ−）で連結された基を含み、ここでＲ４０は水素またはアルキルである。
【００２０】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有するルキル基を指す。アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状の炭素鎖を含むことができる。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等の基によって例示される。用語「Ｃｘアルキル」はｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指し、ここでｘは整数であり、例えば、Ｃ３は、３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００２１】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル基、アリル基、及び−３−エン−１−イルを除いて例示される。この用語に含まれるのは、シス及びトランス異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００２２】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）の不飽和の部位を有する、直鎖または分枝の一価のヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例は、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。
【００２３】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義したとおりである。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む。
【００２４】
「アシル」は、Ｒ４１−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここでＲ４１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環式からなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、及び複素環式は、本明細書で定義されるとおりであり、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１〜５個の置換基で必要に応じて置換される。
【００２５】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基を指し、その縮合環は、芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル等）であってもなくてもよい、ただし、結合点は芳香族炭素原子である。
【００２６】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、ここでアリールオキシは本明細書で定義したとおりである。アリールオキシは、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む。
【００２７】
「カルボキシル」は−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００２８】
「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４２基を指し、ここでＲ４２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環式からなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、及び複素環式は、本明細書で定義されるとおりであり、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１〜５個の置換基で必要に応じて置換される。
【００２９】
「シクロアルキル」は、単一または複数の環状環を有する３〜１０個の炭素原子を持つ環状アルキル基を指し、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等を含む。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００３１】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子及び環内の酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す、ここでヘテロアリールの窒素及び／または硫黄原子（ｓ）は、必要に応じて酸化される（例えば、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。このようなヘテロアリールは、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい、ただし結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を介してである。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフリルを含む。
【００３２】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分飽和しているが芳香族ではない基を指し、１〜１０個の環炭素原子及び窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択された１〜４個の環ヘテロ原子を有する。複素環は、単環または複数の縮合環を包含し、ヒューズ、ブリッジ及びスピロ環系を含む。ヒューズ環系においては、１つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができる、ただし結合点は非芳香族複素環式環を介している。一実施形態では、複素環式基の窒素及び／または硫黄原子は、Ｎオキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供するために必要に応じて酸化される。
【００３３】
複素環及びヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを、４，５，６，７−テトラヒドロ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニルが（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、等を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキレン」は、アルキル基の二価のラジカルを指す。「メチレン」は、−ＣＨ２−基を指す。
【００３５】
「アリーレン」はアリール基の二価のラジカルを指す。「フェニレン」は、二価のフェニル基−Ｃ６Ｈ４−を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「リン酸エステル」は、ノルイボガインのモノ−、ジ−、またはトリホスフェートのエステルのうちの任意の１つを指し、ここでモノ−、ジ−、またはトリホスフェートのエステル部分は、ノルイボガインの１２−ヒドロキシ基及び／またはインドール窒素に結合している。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「モノホスフェート」は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「ジホスフェート」は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「トリホスフェート」は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ））２ＯＨ基を指す。
【００４０】
上記の定義は、許されない置換パターン（例えば、エテニルまたはアセチレン不飽和に対してメチル５フルオロ基またはヒドロキシル基アルファで置換されたメチル）を含むことを意図していないことが理解される。このような許されない置換パターンは、当業者には周知である。
【００４１】
用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、本発明の化合物またはその活性代謝物を提供するために生体内で代謝される１つまたは複数の官能基への当該技術分野で認められている変更を指す。このような官能基は当該技術分野で公知であって、ヒドロキシル及び／またはアミノ置換のアシル基、モノ−、ジ−及びトリ−ホスフェートのエステルを含み、ここで１つまたは複数のペンダントヒドロキシル基はアルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシ基等に変換されている。
【００４２】
「薬学的に受容可能は塩」は化合物の部分的な塩を含む薬学的に受容可能は塩類を指し、その塩は、当該技術分野で公知であるある様々な有機及び無機の対イオンから誘導され、本の一例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、そして分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸、アコニット酸、フタレート、エンボン酸塩、エナント酸等のような、有機酸または無機酸の塩を含む。
【００４３】
「薬理学的に受容可能な部分的な塩」は、１つ以上の基に塩を形成させるが、最大量未満のその基に実際に塩を形成させることができる置換基を有する化合物を指す。例えば、二リン酸基が複数の塩を形成することができて、部分的にのみイオン化された場合、得られる基は本明細書では部分塩と呼ばれることもある。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、そのような治療を必要とする対象に投与された場合、本明細書に定義されるように、治療を達成するのに十分な本発明の組成物の量を指す。治療有効量は、治療される対象及び状態、対象の体重及び年齢、症状の重症度、選択された特定の組成物または賦形剤、追従される投薬療法、管理のタイミング、管理の方法等によって変わり、これらの全ては当業者によって容易に決定することができる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「治療」または「治療する」は、患者における疾患または状態の任意の処置を意味し、以下を含む。
・疾患または状態に対して阻止または保護する、すなわち、例えば、そのような疾患または状態に罹患する危険のある対象において、臨床症状を発生させず、それによって、疾患または状態の発症を実質的に回避する。
・疾患または状態を抑制する、すなわち、臨床症状の発生を止めるかまたは抑制する。及び／または
・疾患または状態を軽減する、すなわち、臨床症状の退行を引き起こす。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「痛み」は、神経障害性及び侵害受容性疼痛を含む全ての型の痛みを指す。本明細書に開示される組成物は、幻肢痛のように、他の型の痛みを処置するために使用され得ることも意図されている。この幻肢痛は、失われた手足や臓器からの、またはヒトがもはや物理的な信号を受信しない手足や臓器からの痛みの感覚であり、切断患者及び四肢まひ者によってほとんど例外なく報告されている経験である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「中毒」とは、物質、特に薬剤に対する物理的及び／または心理的な依係性によって示される永続的行動パターンを指す。これらには、麻薬、覚せい剤及び鎮静剤があり、ヘロイン、コカイン、アルコール、ニコチン、カフェイン、アンフェタミン、デスオキシエフェドリン、メタドン及びそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。本明細書で使用される場合、「患者の中毒の治療」は、中毒者で薬剤渇望を軽減するだけでなく、薬剤依存症を伴う禁断症状を軽減することを指す。このような症状は吐き気、嘔吐、不安、腹部痙攣、筋肉痛、悪寒及び頭痛を含む。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「患者」は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。
２．化合物
【００４９】
本発明は、ルイボガイン誘導体化合物に関する。このような化合物は、痛み及び／または薬物依存症の治療に有用であると考えられる。従って、その組成物の態様の一つにおいて、本発明は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を対象としており、ここで、上記化合物は式ＩＡまたは式ＩＢによって表され、すなわち薬学的に受容可能な塩はそのそれぞれの塩であり、
【化４】
2016508979.tif 000005
ここで、
Ｒは、ＯＲ１、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーＣ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２からなる群から選択され、ここでＸは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｙは、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０複素環式、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Ｙは、そこに結合した窒素原子とともに、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６複素環式、または１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成し、
Ｒ’は、ハロ、ＯＲ２０、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２であって、Ｘ及びＹは上記のように定義されており、
Ｒ２は、水素、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＣＲ６（ＯＨ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｌは、結合またはＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ４は、水素、１〜５個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、−Ｘ２−Ｒ６、−（Ｘ２−Ｙ２）ｎ−Ｘ２−Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｘ２は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ６−Ｃ１０アリーレン、またはそれらの組合せであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ６とＲ７は、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成するように結合され、
Ｒ８は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、１〜５個のＲ１０で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである、
ただし、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒが−ＯＨまたは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである場合には、Ｒ３は水素であり、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒ３が水素であり、かつ−Ｌ−Ｒ４がエチルである場合には、Ｒは−ＯＲ１ではない。
【００５０】
一実施形態において、式ＩＡまたはＩＢの化合物はそれぞれ式ＩＡ’及びＩＢ’で表される。
【化５】
2016508979.tif 000006
ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉに対して記載されたとおりである。
【００５１】
一実施形態において、Ｒは、フルオロまたはクロロのようなハロである。
【００５２】
一実施形態において、Ｒは、必要に応じて１〜５個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【００５３】
他の実施形態では、ＲはＯＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択され、各Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて１〜５個のＲ９で置換される。
【００５４】
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ１２アルキルまたは置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルまたはアリールであり、このＣ１−Ｃ１２アルキルまたはアリールはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはアリールで必要に応じて置換される。いくつかの実施形態では、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、メチルベンジル、及びメトキシベンジルからなる群から選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンゾイルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたアリール、例えば、ハロ基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２のような−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２のような−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素または−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＯ２Ｒ７である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｌ−Ｒ４はエチルではない。いくつかの実施形態では、Ｌ−Ｒ４は、アルキルではない。いくつかの実施形態では、ＲがＯＲ１である場合、Ｌ−Ｒ４はエチルではない。いくつかの実施形態では、ＲがＯＲ１である場合、Ｌ−Ｒ４は、アルキルではない。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＬはＣ１−Ｃ６アルキレンである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−Ｘ−Ｒ７である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ３である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、以下の化学式またはその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される。
【化６−１】
2016508979.tif 000007
【化６−２】
2016508979.tif 000008
【化６−３】
2016508979.tif 000009
【化６−４】
2016508979.tif 000010
【化６−５】
2016508979.tif 000011
【００６７】
さらなる実施形態において、本発明は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象としており、ここでその化合物は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢで表されるか、またはそのそれぞれの薬学的に許容可能な塩である。
【化７】
2016508979.tif 000012
ここで、
Ｒ１１は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１９、または−Ｘ１−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８、であり、ここでＸ１はＯ、ＳもしくはＮＲ１６、または−Ｏ−Ｑであり、ここでＱは−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｌ１は、アルキレン、アリーレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン、−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレンまたは−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレンであり、ここでＬ１は、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７が−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７または−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、となるように構成され、かつアルキレンとアリーレンは必要に応じて１〜２個のＲ１５置換されており、
Ｒ１２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルケニル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ１３は水素、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであって、ここでアルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
それぞれのＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立に選択され、かつここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
Ｒ１５はフェニル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１６及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立に選択され、
それぞれのＲ１６は独立に水素または必要に応じて１から３個のハロで置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ１７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２または−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９であり、
Ｒ１８は水素、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２またはテトラゾールであり、
それぞれのＲ１９は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及びアリールからなる群から独立に選択される、
ただし、式ＩＩＡの前記化合物に対して、
Ｒ１２及びＲ１３が水素である場合に、Ｒ１１はヒドロキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｒが−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９であり、かつＬ１がアルキレンである場合に、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９はメトキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｘ１が酸素であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレンである場合に、Ｒ１７、Ｒ１８または
Ｒ１９のいずれも水素ではない。
【００６８】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＣまたは式ＩＩＤによって表されるか、またはそのそれぞれの薬学的に許容可能な塩である。
【化８】
2016508979.tif 000013
【００６９】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ１１はハロである。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１はブロモである。特定の実施形態では、Ｒ１１はクロロである。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１１はフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ１１はヨードである。
【００７０】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ１１は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｏ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である。式ＩまたはＩＩＡＩの化合物の一実施形態では、Ｒ１１は、−ＳＨ、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｓ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である。式ＩＩまたはＩＩＡの化合物の一実施形態では、Ｒ１１は、−ＮＨ２、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１７、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１８、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１９またはＮＲ１６−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ１１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２である。
【００７１】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ１１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＯＣ（ＮＰｈ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＨ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、−Ｏ−（２−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）である。
【００７２】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ１２は水素である。
【００７３】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７４】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００７５】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ３はハロである。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はブロモである。式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【００７６】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の一実施形態では、Ｒ３は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＮである。
【００７７】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、表１から選択される式ＩＩＥによって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【化９】
2016508979.tif 000014
【表１−１】
2016508979.tif 000015
【表１−２】
2016508979.tif 000016
【表１−３】
2016508979.tif 000017
【００７８】
式ＩＡの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は表２から選択される式ＩＣによって表される。
【化１０】
2016508979.tif 000018
【表２】
2016508979.tif 000019
【００７９】
特定の実施形態では、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、またはＩＩＤの化合物は塩酸塩である。他の実施形態では、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、またはＩＩＤの化合物は臭化水素酸塩である。他の実施形態では、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、またはＩＩＤの化合物はリン酸塩である。他の実施形態では、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、またはＩＩＤの化合物は硫酸塩である。
３．使用方法
痛みの治療
【００８０】
その方法の態様の１つでは、本発明は患者の痛を治療するための方法を対象としており、その方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または本発明の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、該患者に投与することを含む。痛みは、任意の型の痛みであることができ、神経障害性痛または侵害受容性痛、及び体性痛、内臓痛及び幻肢痛を含むその様々な型ものを含むがこれらに限定されない。
中毒の治療
【００８１】
その方法の態様の他の１つでは、本発明は患者の中毒を治療するための方法を対象としており、その方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または本発明の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を、該患者に投与することを含む。
【００８２】
特定の実施形態では、患者の中毒の治療は、薬物依存からの禁断に関連する症状を軽減することを含む。このような症状は吐き気、嘔吐、不安、腹部痙攣、筋肉痛、悪寒及び頭痛を含む。さらに、本発明の化合物による治療は、乱用された物質の自己投与の停止後に中毒者が通常経験する薬物渇望を減少させることが意図されている。本明細書に開示される組成物は、ヘロイン及びメタドンのような麻薬への中毒の治療に特に有用であることが意図されている。しかし、それは、コカイン、アルコール、アンフェタミン及びこれらの薬剤の組合せに中毒した患者を治療するのにも有用である。
【００８３】
本発明は、禁断に伴う１つまたは複数の症状を軽減するかまたは除去するのに十分な投薬量で、患者に本発明の化合物を投与することにより、禁断治療中に薬物中毒（薬物依存または薬物乱用を含む）を治療する方法も対象としている。このような症状は吐き気、嘔吐、不安、腹部痙攣、筋肉痛、悪寒及び頭痛を含む。さらに、本発明の化合物による治療は、乱用された物質、例えばコカイン、アルコール、アンフェタミン及びこれらの薬剤の組合せ、の自己投与の停止後に中毒者が通常経験する薬物渇望を減少させることが意図されている。しかしながら、本発明の化合物は、コカイン、アルコール、アンフェタミン及びこれらの薬剤の組合せに中毒した患者の治療にも有用であると考えられる。本発明の化合物は、例えば、投与される本発明の化合物のそれぞれのｍｇあたり０．１５ｍｇと０．５ｍｇの間の濃度で、ナロキソン、ナルトレキソンまたはナロルフィンのようなオピオイド拮抗薬と組み合わせて薬物依存または乱用を患っている患者に投与することができる。
ニコチン中毒の治療
【００８４】
タバコの使用は有害な結果の広範に知られているにもかかわらず、主要な健康問題のままである。ニコチン置換、ブプロピオン、及びバレニクリンを含む現在の禁煙治療は、幾分成功を収めているが、これらの薬を試す喫煙者の一部のみ（３０〜４０％）がタバコの使用を控えることから、それらは不十分である。従って、より効果的なまたは追加の治療が必要とされている。ニコチンは、広く使用されている最も中毒性の薬物の１つであり、使用を停止する強い意欲を持つその使用者の９５％以上は１年以内に逆戻りする。慢性のニコチン使用は、高親和性ａ４ｂ２  ｎＡＣｈＲ類発現の亢進と脱感作による受容体機能の低下を含む、ｎＡＣｈＲ機能及び発現の生理的な変化をもたらす。ニコチンの強化特性に加えて、ニコチン禁断に伴う身体的な不快感は、厳しい渇望、不安、不快及び自律機能障害を含む。ニコチンの強化的及び中毒性の効果はｎＡＣｈＲ類に及ぼす作用によることが知られているが、どのｎＡＣｈＲサブタイプがニコチン依存／禁断の様々な側面において役割を果たしているかの識別、及び薬剤開発のための薬物標的としてのそれらの妥当性は、複雑な調査領域のままである。ａ４サブユニットはニコチン強化、感作、及び耐性の発生に関与している。耐性の発生は、ａ７  ｎＡＣｈＲによって調節されないが、最近の研究は、これらの受容体は、禁断症状の重症度を制御することができることを示している。従って、ニコチン依存／禁断に貢献するであろうｎＡＣｈＲ類の複雑な調節相互作用が存在する。
【００８５】
ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ類）は、過去２０年間、ＣＮＳ薬剤発見の努力の標的となっていた。多くの証拠は、ニコチンの中毒性の効果は、中脳辺縁系ドーパミン系におけるその受容体との相互作用を介して起こることを示唆している。薬物を求める行動の原因となるニコチン受容体の分子的同一性、それらの細胞と細胞内局在、及び及びこれらの受容体がニコチン中毒を開始し、維持するメカニズムは、十分に明確にされていない。ニコチン及び関連天然物（例えば、ガム、スプレー、パッチ）は、様々な製剤において禁煙のために使用されてきたが、神経ＡＣｈＲ類を標的にした新規化学物質がこの条件で承認されたのは、ほんの２００６年における禁煙のためのバレニクリン（ＣｈａｎｔｉｘＴＭ）のファイザー社による発売であった。バレニクリンは、ａ４ｂ  ２ｎＡＣｈＲサブタイプのための弱い部分活性薬であり、ａ７サブタイプでは作用の弱い作用薬である。禁煙の支援における偶然発見は、非定型抗うつブプロピオンの発見であり、ａ３ｂ４  ｎＡＣｈＲの非競合的拮抗薬としての作用と抗うつ作用のメカニズムが、その有効性の基礎をなす。ブプロプリオンアナログは禁煙のための潜在的な薬物療法として開発中である。ａ３ｂ４  ｎＡＣｈＲを標的にした第二世代ノルイボガインアナログは、タバコ中毒及びその他のＳＲＤを治療する潜在的小分子の開発のための新規合成経路を提供する。
【００８６】
最近の遺伝的関連研究は、ａ３、ａ５及びｂ４  ｎＡＣｈＲをエンコードする遺伝子クラスターＣＨＲＮＡ５／Ａ３／Ｂ４の一塩基多型（ＳＮＰ）が、多量の喫煙、停止の不可、及びニコチンに対する感受性の増大に対するリスクの増大に関連することを示している。また、ａ３ｂ４  ｎＡＣｈＲ類またはその他のｂ４を含む受容体はニコチン禁断に関与することが示唆されている。ａ３ｂ４  ＡＣｈＲの発現は、中間手綱、脚間核及び自律神経節を含む、いくつかの離散的な脳領域に限定される。遺伝的マウスモデルにおける最近の行動研究は、手綱脚間路内のａ３ｂ４（及びａ５サブユニット）の破壊機能及び／または発現は、ニコチンの摂取量及びこの物質の中毒性を調節するために重要であり得ることを示唆している。この経路における手綱脚間システム及びａ３ｂ４  ｎＡＣｈＲサブユニットは、ニコチン禁断に重要な役割を果たす。本発明の化合物は、ａ３ｂ４  ｎＡＣｈＲ類を阻害することが見出された。
【００８７】
その方法の態様の他の１つでは、本発明はニコチン中毒を治療する方法を対象としており、この方法は、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、または本発明の化合物を含む組成物及び薬学的に受容可能な賦形剤を、それを必要とする患者に、有効量投与することを含む。
【００８８】
その方法の態様の他の１つでは、本発明はａ３ｂ４ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する方法を対象としており、この方法は、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、または本発明の化合物を含む組成物及び薬学的に受容可能な賦形剤を、有効量投与することを含む。
併用療法
【００８９】
本発明の化合物は、単独で、または他の化合物と組合せて、痛み及び／または依存症を治療するため使用され得る。他の薬剤と一緒に投与される場合、同時投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者に現れるような任意の方法であることができる。従って、同時投与は、単一の医薬組成物、同じ剤形、または本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与に同じ投与法が使われることも、または２つの薬剤が正確に同時に投与されることも必要としない。しかしながら、同時投与は、実質的に同時に、同じ剤形と同じ投与法によって、最も好都合に達成される。明らかに、このような投与は、本発明による新規な医薬組成物で同時に両方の活性成分を送達することによって、最も有利に進行する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、具体的には一つ以上のオピオイド拮抗薬とともに本発明の化合物の投与を提供する、従来の薬物禁断療法の補助として使用することができる。
４．組成物
【００９１】
他の態様では、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤及び本発明の化合物または１つまたは複数のそのような化合物の混合物を含む、医薬組成物に関する。
【００９２】
経口、静脈内または動脈内送達に適した組成物が、おそらく、最も頻繁に使用されるが、使用され得る他の経路は経口、肺、直腸、経鼻、膣、舌、筋肉内、腹腔内、皮内及び皮下経路を含む。さらに、組成物は経皮投与され得ることが意図されており、ここで薬剤は、クリーム、ゲル、またはパッチの一部として適用される（経皮製剤の例としては、ＵＳ４８０６３４１、ＵＳ５１４９５３８、及びＵＳ４６２６５３９参照）。他の剤形は、懸濁液、溶液及びエマルジョンを含む、錠剤、カプセル、ピル、粉末、エアロゾル、坐薬、非経口、及び経口液剤を含む。持続放出剤形は、例えば、経皮パッチの形態で使用されてもよい。全ての投薬形態は、当該分野で標準的な方法を用いて調製され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ａ．  Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１９８０参照）。鼻腔内投与は、治療薬が迅速に吸収される気道に直接治療薬を送達するための有効な方法である。
【００９３】
組成物は、一般に、本発明のまたは少なくとも一つの薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた本発明の化合物またはこれらの混合物を含む。受容可能な賦形剤は非毒性であり、投与を助け、かつ本発明の化合物の治療上の利点に影響を与えない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合は、当業者に一般的に利用可能である、当業者が一般的に入手可能なガス状賦形剤である。本発明による医薬組成物は、当技術分野で公知の方法を使用して従来の手段によって調製される。
【００９４】
固体医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体及び半固体賦形剤は、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物または合成起源のものを含む、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び種々の油から選択することができる。特に注射用溶液のための好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールを含む。
【００９５】
圧縮ガスは、エアロゾル形態に本発明の化合物を分散させるために使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。他の適切な薬学的賦形剤及びそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）。
【００９６】
本明細書に開示される組成物は、一般の医薬製剤に使用されるビヒクル及び賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非水性溶媒、油、パラフィン誘導体、グリコール類等のいずれかと組み合わせて使用することができる。着色剤及び香料添加剤も、調製物、特に経口投与のためのものに添加することができる。溶液は、水、またはエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステル等の生理学的に適合する有機溶媒を用いて調製することができる。ノルイボガインを含有する非経口組成物は、水、リンゲル液等と混合した、滅菌等張生理食塩水、水、１，３−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコールを含む従来技術を使用して調製することができる。
【００９７】
製剤中の化合物の量は、当業者が利用する全範囲内で変えることができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全製剤に対して本発明の化合物を約０．０１〜９９．９９ｗｔ％含み、バランスは１つまたは複数の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。液体組成物では、本発明の化合物は、一般に、約０．１から２０ｍｇ／ｍｌの間の濃度で、このような組成物中に存在すべきである。ナロキソンまたはナルトレキソンのいずれかが、本発明の化合物と組合される場合、それらは、本発明の化合物のそれぞれｍｇに対して、０．０５〜０．５ｍｇで存在すべきである。
【００９８】
製剤の選択は、薬物投与方法及び薬物物質の生物学的利用能のモードのような様々な要因に依存する。吸入による送達のために、化合物は、溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤化することができ、投与に好適なディスペンサー中に充填することができる。ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）といった、いくつかの型の医薬品吸入装置がある。ネブライザー装置は、高速の空気の流れを生成して、治療薬（液体形態で製剤化される）を患者の気道に運ばれるミストとして噴霧させる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスと一緒にパッケージ化される製剤である。作動すると、デバイスは、圧縮ガスによって計測された量の治療薬を放出し、従って、一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、装置による呼吸の間に患者の吸入空気流に分散させることができる自由流動性粉末の形態で治療薬を分配する。自由流動性粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースのような賦形剤とともに製剤化される。測定された量の治療薬は、カプセル形態で保存され、各作動で分配される。
【００９９】
最近、医薬製剤は、特に、生物学的利用能は、粒子サイズを小さくする、すなわち表面積を増加させることによって増加させることができるという原理に基づいて、低い生物学的利用能を示す薬物に対して開発されている。例えば、ＵＳ４１０７２８８は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に支持されている１０〜１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。ＵＳ５１４５６８４は、表面改質剤の存在下で、薬物物質がナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕され、次いで、非常に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与えるために、液体媒体中に分散される、医薬製剤の製造を記載している。
【０１００】
一般に、本発明の化合物は、有効量投与される。痛みまたは付加、またはその組合せを治療するために必要な投与量は、治療される状況によって変わり得るが、投与計画は所望の治療に基づいて担当医によって容易に決定できることが意図されている。一般的には、患者に投与される本発明の化合物の投与量は１日当たり体重あたりのｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）で約０．０１〜約１０００、または０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であるとよいことが意図されている。例えば、７０ｋｇのヒトへの投与には、投与範囲は、好ましくは１日当たり約３５〜７００ｍｇであろう。
【０１０１】
上述の方法に加えて、本発明は、本発明の化合物を含む、好ましくは単位用量形態の、医薬組成物を対象とする。患者に投与する場合、１つまたは複数の単位用量は、痛み及び／または付加を治療するのに有効な本発明の化合物の量を提供する。
【０１０２】
投与される組成物の量は多くの要因に依存し、これは、化合物の所望の最終濃度、化合物の薬物動態及び薬力学的特性、患者のサイズ、年齢、及び生理的なプロフィール等を含むが、これらに限定されない。活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状況、選択される投与方法、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に照らして、医師により決定されることが理解される。
【０１０３】
用量の決定は、十分当業者の経験的知識の範囲内にあるが、それにもかかわらず、最終的な投与量の判断は、痛み及び／または中毒の治療のような、所望の治療活性を達成するのに必要な化合物の濃度を近似することにより行うことができることが理解され得る。固有の哺乳動物の用量範囲、またはより具体的にはヒトの投与量範囲への外挿は、十分施術者の技術の範囲内にある。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、組成物は、単一の製剤の１回の投与で投与され、他の実施形態では、組成物は、特定の時間期間内での単一の製剤の複数回投与で投与される。いくつかの実施形態では、時間期間は約３時間〜約６時間の間である。他の実施形態では、時間期間は約６時間〜約１２時間の間である。さらなる実施形態では、時間期間は約１２時間〜約２４時間の間である。さらに別の実施形態では、時間期間は約２４時間〜約４８時間の間である。別々の製剤の投与は、全ての成分が指定された時間期間内に投与されるように、同時であるか、または特定の時間期間を通じて実施することができる。
【実施例】
【０１０５】
以下は、本発明の組成物の実施例である。
実施例１．錠剤製剤
【０１０６】
以下の成分が十分に混合され、単一分割錠にプレスされる。
【化１１】
2016508979.tif 000020
実施例２．カプセル製剤
【０１０７】
以下の成分が十分に混合され、ハードシェルゼラチンカプセルに入れられる。
【化１２】
2016508979.tif 000021
実施例４．懸濁製剤
【０１０８】
以下の成分が、経口投与のための懸濁液を形成するために混合される（ｑ．ｓ．＝十分な量）。
【化１３】
2016508979.tif 000022
実施例３．注射用製剤
【０１０９】
以下の成分が、注射用製剤を形成するために混合される。
【化１４】
2016508979.tif 000023
実施例５．坐剤製剤
【０１１０】
総重量２．５グラムの坐剤が、本発明の化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、Ｒｉｃｈｅｓ  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と混合することにより調製され、かつ以下の組成を有する。
【化１５】
2016508979.tif 000024
実施例６．ｎＡＣｈＲ標的のための化合物のスクリーニング
【０１１１】
ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａ＋２フラックスアッセイを使用して、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）によって行われた予備的機能の研究は、ノルイボガイン（１２−ヒドロキシイボガミン）が、１８−ＭＣ（３．８９μＭ）と比較して、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるエピバチン誘導Ｃａ＋２フラックスに対するアンタゴニスト（ＩＣ５０＝４６２  ｎＭ）として、より強力であることを示した、ここでＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は主にα３β４ニコチン受容体サブタイプを発現する。α３β４ニコチン性受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を用いたさらなる機能研究は、上記のような同一の置換基を有する１８−ＭＣの同族体は、ニコチン受容体の脱感作の回復を速度及び調節することができることを示している。ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａ＋２フラックスアッセイは、ノルイボガイン同族体の効力及び選択性を決定するために、ａ３ｂ４、ａ４ｂ２またはａ７を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞とともに使用される。ｎＡＣｈＲ類を発現するＨＥＫ２９３（ａ３ｂ４、ａ４ｂ２及びａ７）及びＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞株（ａ３ｂ４）が使用される。化学プローブの検証及びＳＡＲの改良のために感度、ダイナミックレンジ、信号強度及び安定性に対して最適化された検証済みのアッセイが使用される。
【０１１２】
ニコチン機能アッセイは、モレキュラーデバイスＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム５アッセイキットを使用して実行される。ＨＥＫ２９３細胞はα３β４、α４β２またはα７を過剰発現し（ウェル中の１００μｌの増殖培地中でウェル当たり５０，０００細胞）、透明底黒色壁の９６ウェルマイクロプレートに播種され、と８０〜９０％の密集したな単層が形成されるまで、３７℃、５％ＣＯ２で２４〜４８時間インキュベートされる。アッセイの日に、カルシウム５色素１００μｌを各ウェルに添加する。色素の添加後、細胞は２５℃で６０分間インキュベートされる。色素充填の後、ＨＢＳＳ中の２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４中で調製した、適切な濃度範囲（０．０１〜３０μＭ）の参照または試験化合物の５倍溶液５０μｌが各ウェルに加えられる。次いで、プレートは、Ｃａ＋２フラックスを開始するために、各ウェルにエピバチンの５倍溶液（５００ｎＭ）５０μＬを転送する、分子装置Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）に転送される。追加のウェル（４連の）が、１００％のフラックスを測定するための無添加試験または参照リガンドなしに調製される。試験または参照化合物の存在下で、ＲＦＵ（相対蛍光単位）が、パーセントスケールで表される。エピバチジン誘起Ｃａ＋２フラックスの阻害％は、次のように計算される、阻害％＝１００％−％ＲＦＵ（相対蛍光単位）。基準及び試験化合物のＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、正規化されたＲＦＵデータをフィッティングすることにより得られる。
【０１１３】
８６ＲＢ＋流出アッセイが、ノルイボガインまたはそのアナログが、自然にまたは異種的に発現する細胞株を用いて、ヒトのｎＡＣｈＲでの拮抗薬として、及びマウス脳からのシナプトソーム調製物と比較して、活性を有するかどうか、を評価するのにも使用される。ＳＨＳＹ細胞は、ａ３ｂ４の計測のためにのみ機能するが、これは、これらの細胞によっても発現されたａ７  ｎＡＣｈＲ類があまりに速く不活性化するため、イオンの流入に検出可能に貢献することができないからである。化合物の存在下での８６ＲＢ＋流出はｈＡＣｈＲ類のアゴニスト及びアンタゴニスト活性を試験するために使用される。化合物の系列のＳＡＲプロファイリングを完了するために、代表的な濃度曲線がとられる。アゴニスト誘導のＤＡ及びＡＣｈ放出の阻害が、それぞれの解放を誘導するためのＬ−ニコチンまたはシトシンを用いた公知の方法により、線条体及びＩＰＮシナプトソーム調製物において試験される。ＡＣｈ及びＤＡの放出（μＭ）の阻害のＩＣ５０値が、試験化合物ありまたはなしのデータの曲線フィットから決定される。
【表３】
2016508979.tif 000025
【０１１４】
表３及び表４に示す結果は、Ｃ−１８Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２に置換Ｒ１０を加えると、非置換の親化合物に対して受容体の高い親和性をもたらされることを明らかにしている。最高の効果は、Ｎ（ＣＨ３）２アナログ、すなわち、化合物４７及びＯＣＨ３アナログ、化合物５０による。ＮＨＣＯＣＨ３、化合物４９に関しては、減少した効力が見られる。このことは、アミド共鳴のために窒素原子上の電子密度が低いＮＨＣＯ基と比較して、ＯＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２が、強力な電子ドナー（ルイス塩基と水素結合ドナー）であることに基づいて理解することができる。
【０１１５】
これらの研究において、イボガイン、化合物４７及び化合物５０は、１８−ＭＣ（１８−メトキシコロナリジン）及びａ３ｂ４  ｎＡＣｈＲ類のエピバチジン誘導カルシウム応答上のノルイボガイン（左のパネルで、ＤＭＸ１００１Ａはノルイボガインであり、ＯＢＩ．２１５．２１．１は１８−ＭＣである）より強力な阻害剤であることが判明した。化合物４７は、１８−ＭＣと比較して、ｍＯＲよりもｋＯＲに対してより優れた親和性（５倍）及び選択性（１０倍）を示した。ノルイボガインとの比較において、化合物４７はｋＯＲ（Ｘ２）での親和性を獲得したが、主にｍＯＲへの親和性を失い右方へのシフトをもたらした。化合物４７及び５０は、ｍＯＲとの親和性を失い、ｋＯＲに対する親和性を保持した。これらの結果は、化合物４７と５０は、選択性を改善しているとともに、ａ３ｂ４活性を維持していることを示唆している。
表４．１８−ＭＣとノルイボガインアナログ（化合物４７−５０）のａ３ｂ４  ｎＡＣｈＲ類における相対的効力の比較
【化１６】
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実施例７．ミュー及びカッパオピオイド受容体結合活性
【０１１６】
ノルイボガインは、５−ＨＴトランスポーターには高い親和性（５０ｎＭ）で、ミュー（９００ｎＭ）及びカッパ（１μＭ）オピオイド受容体では弱い親和性で結合する。生理学的に関連する濃度では、ノルイボガインは、ＳＥＲＴ、ＤＡＴ、ミュー及びカッパ（オピオイド受容体（５０以上の受容体、トランスポーター、イオンチャネル、セカンドメッセンジャー、成長因子受容体及び酵素のパネルのうち）にのみ結合する。主要な精神疾患における喫煙と、自殺行動の存在と重症度との間の関連付けは、うつ病を有する喫煙者における脳内セロトニンの機能の低下に関連付けられ得る。ノルイボガインアナログはおそらく５−ＨＴトランスポーターに対する親和性を保持しており、我々は、放射性リガンド結合及び機能取り込みアッセイ（セロトニン及びＤＡ）において、それらの活性を完全に特徴づけることを計画している。
【０１１７】
確立された放射性リガンド結合の方法が、シナプトソームの膜調製物中のセロトニン及びドーパミンの再取り込みをブロックする化合物の能力を評価するために使用される。平衡結合親和値が、各化合物について、オピオイド受容体（μ、κサブタイプ）及び生体アミントランスポーター（ＤＡＴ及びＳＥＲＴ）で決定される。可能な場合には、結合実験は、受容体または目的のトランスポーターのヒト型を過剰発現するように操作されたＣＨＯ細胞またはＨＥＫ２９３細胞由来の膜を利用する。オピオイド受容体、及び生体アミントランスポーターの放射性標識は、公開されたアッセイに従って、従来の放射性リガンド、緩衝液及びインキュベーション条件を利用している。
【０１１８】
試験化合物、参照化合物及び放射性リガンド（Ｋｄ値）が結合緩衝液に添加される。アッセイは、９６ウェルサンプルプレートを使用する３通りにおいて、標的受容体やトランスポーターに特異的な放射性リガンドを含有する濃度（０．０００１〜１０μＭ）の範囲にわたって、試験または基準化合物を使用して実行される。適切な濃度の細胞膜が、結合緩衝液中に４００μｌの体積で添加される。プレートシェーカー上で混合した後、サンプルは２５℃で１〜２時間（トランスポーターまたは受容体に依存する）インキュベートされ、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを使用して、フィルタリングされ、９６ウェルユニフィルター（０．３％ポリエチルイミンで前処理した）上でフィルターされる。結合した放射能はＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数される。総結合放射能は、非特異的結合とフィルター空白とともに、試験または参照化合物を含まない３通りのウェルから評価される。試験化合物の存在下での平均結合放射能は、％阻害＝１００％−％放射性結合で表される。試験及び参照化合物についてのＩＣ５０及びＫｉ値は、非線形のもの（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア）を使用してフィットする正規化ＣＰＭデータをフィットさせることにより得られる。
実施例８．脳血液関門を横切るＣＮＳ浸透
【０１１９】
イボガイン、ノルイボガイン、及び１８−ＭＣは、ＢＢＢを横切って脳内でマイクロモル濃度に達する。脳対血液比は、マウスにおける試験化合物の経口投与後のＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により決定される。代表的な時点での化合物の薬物動態学的研究は、経口投与に続いて薬物がＢＢＢを横切ることを示すために、マウスにおいてインビボで得られる。
５．合成方法
【０１２０】
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、別途記載がなければ、他のプロセス条件も使用できることが理解されるであろう。最適な反応条件は特定の反応物または使用する溶媒で変わるであろうが、そのような条件は、ルーチンの最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０１２１】
また、当業者には明らかであろうように、従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を受けることからを防止するために必要であり得る。種々の官能基に適した保護基ならびに特定の官能基の保護及び脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，及びそこに引用された参考文献に記載されている。
【０１２２】
さらに、本発明の化合物は、典型的には、１つまたは複数のキラル中心を含有するであろう。従って、所望であれば、そのような化合物は、純粋な立体異性体として単離することができる、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体に富んだ混合物としてである。このような立体異性体（及び濃縮混合物）は全て、特に指示がない限り本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当技術分野でよく知られている、光学活性な出発材料または立体選択的な試薬を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離することができる。
【０１２３】
さらに、本明細書で定義される化合物のいくつかは、シス、トランスまたはシス及びトランス形態の混合物で存在することができるビニル基を含む。これらの形態の全ての組合せが本発明の範囲内にある。
【０１２４】
以下の反応の出発材料は一般的に知られている化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ），Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）等の商業的供給者から入手可能である。他のものは、以下の参考書に記載されている手順またはその明らかな変更によって調製することができる、すなわち、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  １５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）である。
【０１２５】
本発明の化合物は、出発材料化合物１．１を用いて調製することができる。
化合物１．１は、スキーム２に従って、本明細書にその全体が参照して援用されている、Ｂｏｒｎｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：１７５２（１９９２）及びＵＳ６２１１３６０に記載されているような手順に従って、調製することができる。スキーム１は、本発明の化合物を調製するための例示的な一般的なプロセスを示す。以下の反応のための出発材料は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順によって調製することができる。
【化１７】
2016508979.tif 000027
【０１２６】
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するために例示する手順を示す、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＬは、本明細書に定義されるとおりである。Ｐｒ１が本明細書に定義されているようにＲ１であるかまたはヒドロキシ保護基であり、そしてＰｒ２が本明細書中に定義されているようにＲ２であるかまたはインドール窒素の保護基である化合物１．１は、Ｋｕｅｈｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９（１９８５）に記載された手順を使用して、化合物１．２に変換される。ヒドロキシル保護基は、Ｒは本明細書に定義されている−Ｃ（Ｏ）Ｒのような、式Ｉについて定義される加水分解性基、及びベンジル（Ｂｎ）基、２，４−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、アシル（アセチル（Ａｃ）等）、またはシリル基等の当該技術分野で公知の他のヒドロキシル保護基を含む。他の適切なヒドロキシ保護基は、当該技術分野で知られている。インドール窒素の保護基は、アリールスルホニル誘導体（例えばトシル（Ｔｓ））、カルバメート（例えばフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ））、トリアルキルシリル基（例えばトリイソプロピルシリル）、Ｎ，Ｏ−アセタール（例えば、（トリメチルシリル）エトキシメチルメチルエーテル（ＳＥＭ））、及び特定の置換アルキル基（例えば、ベンジル）を含む。ヒドロキシ及び／またはインドール窒素を保護する必要性及びそれらに使用される保護基の種類は、当技術分野で一般に知られている後続のステップで使用される正確な反応条件及び試薬に依存する。Ｐｒ１がＲ１であり、及び／またはＰｒ２がＲ２であるある場合、それらは、最終的な化合物の一部として保持することができ、または当技術分野で一般に知られている方法により、式Ｉで定義される他の基に変換することができる。Ｐｒ１及び／またはＰｒ２が他の保護基である場合、それらは、遊離ヒドロキシ基及び／または遊離インドール窒素を提供するために、適切な脱保護条件下で除去することができ、それらは式Ｉで定義されるＲ１及び／またはＲ２基にさらに変換することができる。
【０１２７】
化合物１．２は、還流条件下で、乾燥トルエン中、化合物１．４を与えるために、化合物１．３と、好ましくは、モレキュラーシーブを備えたディーンスタークトラップを用いて反応させることができる。化合物１．３は、その全体が参照して援用されているＵＳ６２１１３６０に記載された方法を用いて調製することができる。
【０１２８】
あるいは、化合物１．２は、以下のような有機溶媒中で縮合生成物を得るために、化合物１．３と反応させることができる、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジグリム、ジオキサン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル；ピリジン；及びジメチルホルムアミドである。反応は室温下または加熱条件下で、反射条件下で進行し得る。縮合反応後、縮合生成物は、良好な離脱基を含有する、アリールアルキルトシラート、アリールアルキルメシラート、または臭化ベンジルのようなアリールアルキルハロゲン化物といった、等量の適切なアリールアルキルの適切な溶媒中で、溶媒の還流温度であり得る５０℃から１２０℃で０．５〜７２時間、例えば１６時間、処理される。好適な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、または石油エーテル；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルコール類；及びジエチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、等の低級アルカンを含む。
【０１２９】
上記生成物の処理は、トリエチルアミンのような有機可溶性のルイス塩基とともに、次式の過渡エナミンアクリレートを生成する。
【化１８】
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【０１３０】
この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノンのようなケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジグリム、ジオキサンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のような塩素化炭化水素；アセトニトリル；ピリジン；及びジメチルホルムアミド、を含む有機溶媒中で進行することができる。この反応は、室温から溶媒の沸点までの任意の温度、例えば５０℃から７０℃で、例えば１〜１０時間、行うことができる。過渡エナミンアクリレートは、化合物１．４を与えるために自発的に環化する。
化合物１．４は、酢酸の存在下で、例えば、８０℃〜１１０℃または８５℃〜９５℃の温度での加熱条件の下で、ＮａＢＨ４のような還元剤により還元され、続いて、メタノールのような溶媒中、パラジウムのような触媒の存在下での接触水素化により、化合物１．５が生成する。
【０１３１】
例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中、氷酢酸及び／または塩酸による酸性条件下での化合物１．５の加水分解は、化合物１．６を与え、これは、例えば、１３０℃の乾燥トルエン中のような加熱条件下での乾燥溶媒中で、環化されて化合物１．７を与える。
【０１３２】
最後に、Ｐｒ１の及び／またはＰｒ２は、Ｒ１及び／またはＲ２が水素である化合物を与えるために、適切な脱保護条件下で除去することができる。これらの水素原子の１つまたは両方が置換されていてもよい、Ｒ１Ｌｇ及び／またはＲ２Ｌｇとの反応により、所望のＲ１及び／またはＲ２によって置換されることができ、ここで、Ｌｇは、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）、スルホン酸エステルのような、パラ−トルエンスルホン酸またはトシレート（ＯＴｓ）、ヒドロキシまたはアルコキシ基のような、脱離器を有する。本発明の他の実施形態を提供するためのＲ１、Ｒ２、Ｒ３及び／またはＲ４のさらなる操作は、当業者には明らかである。
【０１３３】
スキーム２において、化合物２．１（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている５−ヒドロキシインドール−３−酢酸）は、化合物２．２を与えるために保護することができるが、ここでＰｒ１とＰｒ２は、上記で定義されたとおりである。化合物２．２は、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて、対応するアルコール化合物２．３に還元される。化合物２．２から化合物２．３への還元は、中間アルデヒド化合物を介して、必要に応じて行われる。化合物２．３のヒドロキシ基は、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモ及びヨード）のような脱離基Ｌｇ２に、パラ−トルエンスルホン酸またはトシレート（ＯＴｓ）のようなスルホン酸エステルに変換され、化合物２．４を与える。化合物２．４は、化合物１．１を与えるためにアンモニウムと反応することができ、または、保護基の脱保護の後に化合物１．１を与えるために、ＮＨ（ｔ−Ｂｏｃ）２のような保護されたアンモニウム化合物と反応することができる。酸基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）をメチルアミノ基（−ＣＨ２ＮＨ２）に変換する他の公知の方法も使用することができる。
【化１９】
2016508979.tif 000029
【０１３４】
市販の５−ブロモインドール−３−酢酸を使用し、スキーム２によって、化合物１．１に相当するブロモ化合物を調整することができ、これは、スキーム１における化合物１．１を置き換えて、Ｒがブロモであるような本発明の化合物を調整するのに使用することができる。当該技術分野で公知の手順を使用して、ブロモ原子は式Ｉで定義される他のＲ基に転換することができる。必要に応じて、銅（Ｉ）またはパラジウム触媒、及び／またはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ナロアルキル、ハロアルケニル、またはハロアルキニルのような適切な試薬と反応させると、Ｒがアルキル（ハロアルケニル、またはハロアルキニルを使用する場合、２重結合または３重結合は、水素化によって還元され得る）であるような化合物を与える。
【０１３５】
スキーム３は、中間体化合物３．５を調製する実施例を示しており、Ｒがクロロである本発明の化合物を調製するために、スキーム１において化合物１．１を置き換えるのに使用され得る。スキーム３において、化合物３．１（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド）は、化合物３．２を与えるためにＰｒ２によって保護されている。化合物３．２は、化合物３．３を与えるために、ウィッティヒ剤、例えばＰｈ３ＰＣＨ３＋Ｂｒ−と反応することができる。化合物３．３は、例えば、臭化水素（ＨＢｒ）と反応させることにより、化合物３．４に変換される、ここでハロはＢｒまたはＣｌのようなハロである。化合物３．４は、化合物３．５を与えるためにアンモニウムと反応することができ、または、保護基の脱保護の後に化合物３．５を与えるために、ＮＨ（ｔ−Ｂｏｃ）２のような保護されたアンモニウム化合物と反応することができる。酸基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）をメチルアミノ基（−ＣＨ２ＮＨ２）に変換する他の公知の方法も使用することができる。
【化２０】
2016508979.tif 000030
【０１３６】
本発明のさらなる化合物は、当業者に公知の方法により、ノルイボガイン誘導体からスキーム４に従って、調製することができる（例えば、上記に開示した合成により調製することができるように）。当業者は、ヒドロキシ基及びインドール窒素の反応性が異なり、その結果、所望の生成物を形成するために、それらの１つが反応するがもう１つは完全なままでいるように適切な試薬と適切な反応条件を選択することによって、選択性が達成され得ることを理解するであろう。例えば、ヒドロキシ基は、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で、カルボン酸と選択的に反応し、Ｌが−Ｃ（Ｏ）アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）アリーレンである化合物４．１及び化合物４．３を与えると考えられる。従って、スキーム４に示されるように、ノルイボガイン誘導体は、Ｒ３０が−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８であり、ＬＧがヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、等のような脱離基である、式ＬＧ−Ｒ３０の適切に保護された化合物と化合物４．２を与えるために反応することができ、化合物４．２は、化合物４．３を形成するためにＬＧ−Ｒ１２と反応することができる。他の実施形態（すなわちＲ３０がＨである場合）では、Ｃ１２−フェノール、チオール基、またはアミノ基が、適切な保護基、ＬＧが上記で定義された脱離基であるようなＰＧ−ＬＧとの反応によって保護され、インドール窒素はＲ１２によって選択的に誘導体化される。適切な保護基は、当該技術分野で周知である（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６参照）。別の代替実施形態（すなわち、Ｒ１２がＨである倍）には、インドール窒素は適切な保護基、ＰＧ（Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ参照）で保護され、Ｃ１２−フェノール、チオール基、またはアミノ基はフリーであって、Ｒ３０で誘導体化される。
【化２１】
2016508979.tif 000031
あるいは、スキーム５に示されるように、本発明の特定の化合物は、化合物５．１を与えるために、イボガインをＬＧ−Ｒ１２と反応させることによって調製することができる。化合物５．１は、化合物５．２を与えるために、室温で、三臭化ホウ素／塩化メチレンを用いた反応のような当技術分野で公知の方法により脱メチル化することができ、化合物５．２は化合物５．３を与えるために、さらにＬＧ−Ｒ３０と反応することができる。
【化２２】
2016508979.tif 000032
【０１３７】
以下にスキーム６に示されように、式ＩＣの化合物は、公知の出発材料、ボアカンギンから調製される。
【化２３】
2016508979.tif 000033
【０１３８】
ボアカンギンのカルボキシメチル基は、加水分解されるか、またはＨＭＰＡ／ＴＨＦのような溶媒中のブチルリチウム及びプロアパネチオールのような有機リチウム試薬を使用して、リチウム塩に変換される。リチウム塩は、次いで、ＴＨＦなどの溶媒中のピリジンのような塩基の存在下で、塩化オキサリルと反応させることにより、酸塩化物６．２に変換される。酸塩化物６．２は、エステル６．３を与えるために、アルコールでエステル化される。塩化メチレンなどの溶媒中でのＢＢｒ３のような試薬とのエステルの脱メチル化は、式ＩＣの化合物を与える。
【０１３９】
あるいは、スキーム７及び８に示されるように、本発明の特定の化合物は、ノルイボガイン使用して調製することができ、ノルイボガインは、室温での三臭化ホウ素／塩化メチレンとの反応のような当該技術分野で公知の方法によって、イボガインを脱メチル化することによるなどの公知の方法に従って調製することができる。
【０１４０】
下記のスキーム７及び８は、１２−ヒドロキシル基の硫酸化のための、及び必要に応じて１２−ヒドロキシル基の脱硫酸化及びインドール窒素原子のための、反応スキームを示す。下記のスキーム８は、従来のヒドロキシル保護基で１２−ヒドロキシル基を保護することによる、インドール窒素原子の選択的硫酸化のための反応スキームを示す。当業者には明らかなように、種々の保護基、好ましくは酸性条件下で安定なものが、Ｐｇとして有用である。クロロスルホン酸のエステルは、式Ｉの化合物のエステルを調製するために使用することができる。ノルイボガインのインドール窒素は保護することができ、ノルイボガインのヒドロキシ基で行われる硫酸化に続いて、Ｎ−保護基が脱保護されることも意図されている。Ｎ−保護ノルイボガインを調製する方法は、本開示に照らして、当業者には明らかであろう。
【化２４】
2016508979.tif 000034
【化２５】
2016508979.tif 000035
【０１４１】
上記のように、Ｘは、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、またはＲＳ−ＳＯ３−部分のような脱離基を指し、ここでＲＳは１〜３個のフルオロ原子で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または１〜３個のハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１４２】
式ＩＢのジヒドロノルイボガイン化合物は、対応するノルイボガイン誘導体の二重結合を還元することにより合成される。当業者に周知の様々な還元剤が、この目的のために有用である。例えば、水素を用いる接触水素化及びＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃのような触媒は、９，１７シス、すなわち、α、αまたはβ、βジヒドロ化合物を提供するのに有用である。水素化ホウ素またはアルミニウム水素化物のような試薬は、α、βまたはβ、αジヒドロ化合物を提供するのに有用である。
【０１４３】
スキーム７及び８に示されるように、１２−ヒドロキシ基、インドール窒素、及び両方の位置のリン酸誘導体は、硫酸化の代りにリン酸化を介して、同様の方法で合成される。
【０１４４】
式１−１で表される本発明の化合物は、リン酸またはジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジプロピルホスホルアミダイトのようなホスホルアミダイトといった適切なリン酸塩源を使用して、ノルイボガインから調製することができる。式１−２の化合物は、公知の反応条件下で適切なリン酸源を用いて式１−１の化合物から調製することができる。反応は、薄層クロマトグラフィー、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、等のような通常の方法を用いて確認することができる実質的な量の生成物を提供するのに十分な時間期間行われる。式１−１及び１−２の化合物は単離することができ、必要に応じて、例えば液体クロマトグラフィーなどの標準的な精製技術を用いて精製することができる。スキーム２は、ブロッキング（保護基−Ｐｇ）が１２のヒドロキシル基のリン酸化を回避するために使用されることを除いて、スキーム１の化学反応の多くに従う。
【０１４５】
Ｉ、Ｉ−Ａ、及びＩＩのジヒドロノルイボガイン式化合物は、ノルイボガインの対応する二重結合を還元することにより合成される。当業者に周知の様々な還元剤が、この目的のために有用である。例えば、水素を用いる接触水素化及びＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃのような触媒は、９，１７シス、すなわち、α、αまたはβ、βジヒドロ化合物を提供するのに有用である。水素化ホウ素またはアルミニウム水素化物のような試薬は、α、βまたはβ、αジヒドロ化合物を提供するのに有用である。
【０１４６】
上記例示の方法の多くの変形は、材料及び方法の両方に対し、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月18日(2015.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物式ＩＡもしくは式ＩＢ、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２６】
2016508979.tif 000045
Ｒは，ＯＲ１、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーＣ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２からなる群から選択され、ここでＸは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｙは、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０複素環、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Ｙは、そこに結合した窒素原子とともに、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６複素環、または１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成し、
Ｒ’は、ハロ、ＯＲ２０、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２であって、Ｘ及びＹは上記のように定義されており、
Ｒ２は、水素、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＣＲ６（ＯＨ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｌは、結合またはＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ４は、１〜５個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、−Ｘ２−Ｒ６、−（Ｘ２−Ｙ２）ｎ−Ｘ２−Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｘ２は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ６−Ｃ１０アリーレン、またはそれらの組合せであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ６とＲ７は、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成するように結合され、
Ｒ８は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、１〜５個のＲ１０で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、
ただし、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒが−ＯＨまたは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである場合には、Ｒ３は水素であり、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒ３が水素であり、かつ−Ｌ−Ｒ４がエチルである場合には、Ｒは−ＯＲ１ではない。
【請求項２】
式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢの化合物、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２７】
2016508979.tif 000046
Ｒ１１は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１９、または−Ｘ１−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８、であり、ここでＸ１はＯ、ＳもしくはＮＲ１６、または−Ｏ−Ｑであり、ここでＱは−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｌ１は、アルキレン、アリーレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン、−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレンまたは−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレンであり、ここでＬ１は、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７が−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７または−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、となるように構成され、かつアルキレンとアリーレンは必要に応じて１〜２個のＲ１５置換されており、
Ｒ１２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルケニル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ１３は水素、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであって、ここでアルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
それぞれのＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２  アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立に選択され、かつここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
Ｒ１５はフェニル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１６及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立に選択され、
それぞれのＲ１６は独立に水素または必要に応じて１から３個のハロで置換されたＣ１−Ｃ１２  アルキルであり、
Ｒ１７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２または―Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９であり、
−Ｒ１８は水素、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２またはテトラゾールであり、
それぞれのＲ１９は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及びアリールからなる群から独立に選択される、
ただし、式ＩＩＡの前記化合物に対して、
Ｒ１２及びＲ１３が水素である場合に、Ｒ１１はヒドロキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｒが−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９であり、かつＬ１がアルキレンである場合に、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９はメトキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｘ１が酸素であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレンである場合に、Ｒ１７、Ｒ１８または
Ｒ１９のいずれも水素ではない。
【請求項３】
式ＩＩＣもしくはＩＩＤによって表される、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩である請求項２に記載の化合物。
【化２８】
2016508979.tif 000047
【請求項４】
Ｒ１１はハロである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１はブロモである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１は−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｏ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１は−ＳＨ、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｓ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１は−ＮＨ２、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１７、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１８、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１９または−ＮＲ１６−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２である請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１はＣｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＯＣ（ＮＰｈ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＨ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、−Ｏ−（２−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）である請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２は水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１３は水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３は１〜３個のハロで置換されたアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３はトリフルオロメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＮである請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＥの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２９】
2016508979.tif 000048
前記化合物はＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
【化３０−１】
2016508979.tif 000049
【化３０−２】
2016508979.tif 000050
【化３０−３】
2016508979.tif 000051
【請求項１８】
式ＩＣの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化３１】
2016508979.tif 000052
前記化合物はＲ１０が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
【化３２】
2016508979.tif 000053
【請求項１９】
請求項１または２に記載の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項１９に記載の組成物を含む、患者の痛み及び／または中毒を治療するための組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、神経障害性の痛みを治療するためのものである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、侵害受容性の痛みを治療するためのものである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、吐き気、嘔吐、不安、腹部の痛み、筋肉の痛み、寒けと頭痛からなるグループから選ばれる薬物依存から、禁断を伴う徴候を軽減する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
中毒はコカイン、アルコール、アンフェタミンまたはそれらの組合せに依存症になっている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
ナロキソン、ナルトレキソン及びナロルフィンの群から選択されるオピオイドアンタゴニストをさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項１９に記載の組成物を有効量含む、患者のニコチン中毒を治療するための組成物。
【請求項２７】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または請求項１９に記載の組成物を有効量含む、ａ３ｂ４ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害するための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、ニコチン中毒の治療方法及び他の薬物乱用に関連する障害（ＳＲＤ）の治療方法も対象としている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
化合物式ＩＡもしくは式ＩＢ、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２６】
2016508979.tif 000054
Ｒは，ＯＲ１、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェ−ト及びーＣ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２からなる群から選択され、ここでＸは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｙは、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１０複素環、からなる群から独立に選択され、または、ここで各Ｙは、そこに結合した窒素原子とともに、１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６複素環、または１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成し、
Ｒ’は、ハロ、ＯＲ２０、または１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）２であって、Ｘ及びＹは上記のように定義されており、
Ｒ２は、水素、−ＳＯ２ＯＲ１０、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−ＣＲ６（ＯＨ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、及び−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｌは、結合またはＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、
Ｒ４は、１〜５個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、−Ｘ２−Ｒ６、−（Ｘ２−Ｙ２）ｎ−Ｘ２−Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｘ２は、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Ｙ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ６−Ｃ１０アリーレン、またはそれらの組合せであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ６とＲ７は、水素、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールを形成するように結合され、
Ｒ８は、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、及び１〜５個のＲ９で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、１〜５個のＲ１０で必要に応じて置換された１〜４個のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ６複素環、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、
ただし、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒが−ＯＨまたは１〜５個のＲ９で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである場合には、Ｒ３は水素であり、式ＩＡの前記化合物に対して、Ｒ３が水素であり、かつ−Ｌ−Ｒ４がエチルである場合には、Ｒは−ＯＲ１ではない。
（項目２）
式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢの化合物、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２７】
2016508979.tif 000055
Ｒ１１は、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｘ１−Ｌ１−Ｒ１９、または−Ｘ１−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８、であり、ここでＸ１はＯ、ＳもしくはＮＲ１６、または−Ｏ−Ｑであり、ここでＱは−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｌ１は、アルキレン、アリーレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン、−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレンまたは−Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレンであり、ここでＬ１は、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７が−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アルキレン−Ｒ１７または−ＯＣ（ＮＲ１９）ＮＲ１９−アリーレン−Ｒ１７、となるように構成され、かつアルキレンとアリーレンは必要に応じて１〜２個のＲ１５置換されており、
Ｒ１２は、水素、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルケニル、１〜５個のＲ１５で必要に応じて置換されたアリール、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、モノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり、
Ｒ１３は水素、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、アリールまたはアリールオキシであって、ここでアルキル、アルコキシ、アリール、及びアリールオキシは必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
それぞれのＲ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２  アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から独立に選択され、かつここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は必要に応じて１から５個のＲ１５で置換されており、
Ｒ１５はフェニル、ハロ、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１６及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６からなる群から独立に選択され、
それぞれのＲ１６は独立に水素または必要に応じて１から３個のハロで置換されたＣ１−Ｃ１２  アルキルであり、
Ｒ１７は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２または―Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９であり、
−Ｒ１８は水素、−Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ１９）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（ＮＳＯ２Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１９）２またはテトラゾールであり、
それぞれのＲ１９は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル及びアリールからなる群から独立に選択される、
ただし、式ＩＩＡの前記化合物に対して、
Ｒ１２及びＲ１３が水素である場合に、Ｒ１１はヒドロキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｒが−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９であり、かつＬ１がアルキレンである場合に、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９はメトキシではなく、
Ｒ１３が水素であり、Ｘ１が酸素であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリーレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−アリーレンである場合に、Ｒ１７、Ｒ１８または
Ｒ１９のいずれも水素ではない。
（項目３）
式ＩＩＣもしくはＩＩＤによって表される、またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩である項目２に記載の化合物。
【化２８】
2016508979.tif 000056
（項目４）
Ｒ１１はハロである項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１１はブロモである項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１１は−ＯＨ、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｏ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｏ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１１は−ＳＨ、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１７、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１８、−Ｓ−Ｌ１−Ｒ１９または−Ｓ−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１１は−ＮＨ２、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１７、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１８、−ＮＲ１６−Ｌ１−Ｒ１９または−ＮＲ１６−Ｌ１−ＣＨＲ１７Ｒ１８である項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１１は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）２である項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１１はＣｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＯＣ（ＮＰｈ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＨ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ）、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、−Ｏ−（２−ＯＨ−Ｃ６Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）である項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１２は水素である項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１２は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１３は水素である項目２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１３は１〜３個のハロで置換されたアルキルである項目２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１３はトリフルオロメチルである項目２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１３は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＮである項目２に記載の化合物。
（項目１７）
式ＩＩＥの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化２９】
2016508979.tif 000057
前記化合物はＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
【化３０−１】
2016508979.tif 000058
【化３０−２】
2016508979.tif 000059
【化３０−３】
2016508979.tif 000060
（項目１８）
式ＩＣの化合物またはそのそれぞれの薬学的に受容可能な塩であって、
【化３１】
2016508979.tif 000061
前記化合物はＲ１０が以下のように定義される化合物からなる群から選択される。
【化３２】
2016508979.tif 000062
（項目１９）
項目１または２に記載の化合物及び薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物。
（項目２０）
項目１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または項目１９に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者の痛み及び／または中毒を治療する方法
（項目２１）
神経障害性の痛みを治療する、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
侵害受容性の痛みを治療する、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
吐き気、嘔吐、不安、腹部の痛み、筋肉の痛み、寒けと頭痛からなるグループから選ばれる薬物依存から、禁断を伴う徴候を軽減する、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
中毒はコカイン、アルコール、アンフェタミンまたはそれらの組合せに依存症になっている、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
患者にナロキソン、ナルトレキソン及びナロルフィンの群から選択されるオピオイドアンタゴニストを投与することをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
項目１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または項目１９に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、患者のニコチン中毒を治療する方法。
（項目２７）
項目１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または項目１９に記載の組成物を有効量患者に投与することを含む、ａ３ｂ４ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する方法。
【国際調査報告】
2016508979.tif 000063
2016508979.tif 000064