(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する、式（Ｉ）で示される化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、及び治療活性物質としてのその使用を提供する。本発明の活性な化合物は、例えばアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において有用である。
2016505055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７８】
2016505055.tif 000206
［式中、
Ｙは、結合であり、そしてＸは、
【化１７９】
2016505055.tif 000207
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙは、
【化１８０】
2016505055.tif 000208
からなる群より選択され、そしてＸは、
【化１８１】
2016505055.tif 000209
であるか；あるいは
Ｙは、
【化１８２】
2016505055.tif 000210
であり、そしてＸは、
【化１８３】
2016505055.tif 000211
であり；
Ｒ１は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アリール（該アリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）からなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール、及び
iv）アリール（Ｒ４ａが、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルの場合）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂは、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａは、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ６は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｙが結合であり、そしてＸが、
【化１８４】
2016505055.tif 000212
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙが、
【化１８５】
2016505055.tif 000213
からなる群より選択され、そしてＸが、
【化１８６】
2016505055.tif 000214
であり；
Ｒ１が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂが、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａが、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される、
請求項１記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式Ｉ’：
【化１８７】
2016505055.tif 000215
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、請求項１〜２のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される化合物である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ’：
【化１８８】
2016505055.tif 000216
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、請求項１〜２のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される化合物である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが結合であり、そしてＸが：
【化１８９】
2016505055.tif 000217
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが
【化１９０】
2016505055.tif 000218
である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がフルオロである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アリール（該アリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）からなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール、及び
iv）アリール（Ｒ４ａが、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルの場合）
からなる群より選択される、
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール
からなる群より選択される、
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニル（各々、非置換であるか、又はジフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、プロパ−１−イニル、ブタ−２−イニルオキシ若しくはメトキシで個々に置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ジフルオロメチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、非置換であるか又はシアノ、クロロ、フルオロ若しくはプロパ−１−イニルで置換されているピリジニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ブタ−２−イニルオキシ、メトキシ、ジフルオロメチル又はクロロで置換されているピラジニルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、非置換であるか又はクロロ若しくはメトキシで置換されているピリミジニルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｆである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３ａが水素である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ａがメチルである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３ｂが水素である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３ｂが−ＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３ｂがフルオロである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ａが−ＣＦ３である、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ａがメチルである、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４ｂが水素である、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４ｂがメチルである、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
下記：
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−フルオロビフェニル−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
２−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル、
３−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル、
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル、
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル、
５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル、
５’−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル、
５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル、
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メトキシニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェネチル）ニコチノニトリル、
６−（４−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル、
７−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド、及び
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−シアノピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
下記：
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、及び
３−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル
からなる群より選択される、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３１】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３３】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３６】
アルツハイマー病、あるいは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、請求項１〜２９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして、高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいは、その臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会において主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al.１及びSelkoe２）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在し；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインから誘導されるが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病理を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク質分解酵素の連続作用によりＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片を生成する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al.３）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが生成されないことが明確に示された（Luo et al.４及びRoberds et al.５）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病理を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病理を呈することがない（McConlogue et al.６）。よって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となり得ることが推測される。
【０００３】
更に、神経組織（例えば、脳）内、神経組織上又は神経組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害（すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）される。
【０００４】
ＢＡＣＥ１の阻害剤は、更に以下の疾患の処置に使用することができる： ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al.７）、ダウン症候群（Barbiero L. et al.８）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al.９）、ウィップル病（Desnues B. et al.１０）、脊髄小脳失調症１及び脊髄小脳失調症７（Gatchel J.R. et al.１１）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al.１２及び Greenberg S.A. et al.１３）、カポジ肉腫（Lagos D. et al.１４）、多形神経膠芽腫１５、関節リウマチ（Ungethuem U. et al.１６）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al.１７ 及び Li Q.X. et al.１８）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al.１９ 及び Hodges A. et al.２０）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al.２１）、悪性黒色腫（Talantov D. et al.２２）、シェーグレン症候群（Basset C. et al.２３）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al.２４）、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al.２５ 及び Kondoh K. et al.２６）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al.２７）、自己免疫性／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al.２８）、関節リウマチ（Toegel S. et al.２９）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al.３０）、動脈血栓症（Merten M. et al.３１）、心血管疾患、例えば心筋梗塞及び卒中（Maugeri N. et al.３２）及びグレーブス病（Kiljanski J. et al.３３）。
【０００５】
WO2013110622、WO2012168175、WO2012168164及びWO2012156284３４は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤として特定のオキサジンを記載している。
【０００６】
本発明は、式Ｉで示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びにアルツハイマー病のような疾病の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。更に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病及びウィルソン病の処置における式Ｉで示される化合物の使用。式Ｉで示される新規な化合物は、改善された薬理学的特性を有する。
【０００７】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害特性を有するフルオロ−［１，３］オキサジン、その製造、それを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのその使用を提供する。
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016505055.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００９】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用し得る。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それを含有する医薬及びその製造、並びにアルツハイマー病のようなＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、神経組織上又は神経組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することにより、本化合物によって阻害される。
【００１１】
本説明で使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか又は他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単一分岐又はは多分岐）であり得る炭化水素基（ここで、該アルキル基は一般に、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル(２−メチル−ブチル)、１，２−ジメチル−プロピル等を表す。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的には、メチルである。
【００１３】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のハロゲン、特定すると１〜５個のハロゲン、より特定すると１〜３個のハロゲンで置換されている、本明細書において定義されているＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特定の「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、トリフルオロメチルである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書において定義されている、１個又は複数個のＣ１−６−アルコキシ、特に１個のＣ１−６−アルコキシで置換されている、本明細書において定義されているＣ１−６−アルキルを指す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、メトキシ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、メトキシメチル、メトキシエチル等である。
【００１５】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含み、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特に１Ｎ又は２Ｎから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する単一の４員〜８員環、特に５員〜８員環、又は複数の縮合環を有する、芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル等を含む。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピラジニル、１Ｈ−ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル及びピリミジニルである。具体的な「ヘテロアリール」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及びピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル及びピリミジン−５−イルである。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単一分岐又はは多分岐）であり得る−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基（ここで、該アルキル基は一般に、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、メトキシである。
【００１９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数個のハロゲン、特にフルオロで置換されている、本明細書において定義されているＣ１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、トリフルオロメトキシである。
【００２０】
用語「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書において定義されている１個又は複数個のＣ２−６−アルキニル、特に１個のＣ２−６−アルキニルで置換されている、本明細書において定義されているＣ１−６−アルコキシを指す。
【００２１】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル及びｎ−ブチニルを含む。
【００２２】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。具体的な「アリール」は、フェニルである。
【００２３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００２４】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤の他の成分と相容れる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００２５】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む製品、並びに特定量で特定の成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。特に、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意選択の担体を含む製品、並びに任意の２種以上の成分の、組合せ、複合体形成若しくは凝集により、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００２６】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合し、その結合を減少させる又は妨害するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させる又は妨害する化合物を示す。
【００２７】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的方法の５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−log ＩＣ５０）に対数変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式３５を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、ある受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−log Ｋｉ）に対数変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により大きい効力を示す。
【００２８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００２９】
用語「本明細書において定義されている」及び「本明細書において記載されている」は、変数について言及する場合、その変数の広い定義、並びに存在するならば、特定の、より特定の及び最も特定の定義を、その言及によって包含する。
【００３０】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及する場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加える又は混合して、表示及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在し、最終的にそれが表示及び／又は所望の生成物の形成につながってもよいことを理解すべきである。
【００３１】
用語「保護基」は、合成化学において慣用的にそれに関係する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に実施することができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」（本明細書において、Ｐ１でもある）は、アミノ基を保護することを意図する基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基の更なる例は、幾つかの書物３６に見出される。用語「保護アミノ基」は、アミノ保護基で置換されているアミノ基を指す。特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基及びジメトキシトリチルである。
【００３２】
用語「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれに関係する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を示す。脱離基の例は、ハロゲン、特にブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシを含む。
【００３３】
用語「芳香族」は、文献３７に定義されているような芳香族性の慣用の概念を示す。
【００３４】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ無毒である任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００３５】
化学構造内にキラル炭素が存在する場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体並びにそれらの混合物として、その構造に包含されることが意図される。
【００３６】
本発明はまた、医薬組成物、上記化合物の使用方法及び調製方法を提供する。
【００３７】
全ての別々の実施態様は組み合わせてもよい。
【００３８】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ：
【化２】
2016505055.tif 000004
［式中、
Ｙは、結合であり、そしてＸは、
【化３】
2016505055.tif 000005
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙは、
【化４】
2016505055.tif 000006
からなる群より選択され、そしてＸは、
【化５】
2016505055.tif 000007
であるか；あるいは
Ｙは、
【化６】
2016505055.tif 000008
であり、そしてＸは、
【化７】
2016505055.tif 000009
であり；
Ｒ１は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アリール（該アリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）からなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール、及び
iv）アリール（Ｒ４ａが、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルの場合）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂは、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａは、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ６は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、
Ｙが結合であり、そしてＸが、
【化８】
2016505055.tif 000010
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙが、
【化９】
2016505055.tif 000011
からなる群より選択され、そしてＸが、
【化１０】
2016505055.tif 000012
であり；
Ｒ１が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂが、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａが、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ’：
【化１１】
2016505055.tif 000013
［式中、
Ｙは、結合であり、そしてＸは、
【化１２】
2016505055.tif 000014
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙは、
【化１３】
2016505055.tif 000015
からなる群より選択され、そしてＸは、
【化１４】
2016505055.tif 000016
であるか；あるいは
Ｙは、
【化１５】
2016505055.tif 000017
であり、そしてＸは、
【化１６】
2016505055.tif 000018
であり；
Ｒ１は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アリール（該アリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）からなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール、及び
iv）アリール（Ｒ４ａが、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルの場合）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂは、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａは、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ６は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される］で示される化合物である、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、
Ｙが結合であり、そしてＸが、
【化１７】
2016505055.tif 000019
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙが、
【化１８】
2016505055.tif 000020
からなる群より選択され、そしてＸが、
【化１９】
2016505055.tif 000021
であり；
Ｒ１が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂが、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａが、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される、
式Ｉ’で示される化合物である、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉａ’：
【化２０】
2016505055.tif 000022
［式中、
Ｙは、結合であり、そしてＸは、
【化２１】
2016505055.tif 000023
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙは、
【化２２】
2016505055.tif 000024
からなる群より選択され、そしてＸは、
【化２３】
2016505055.tif 000025
であるか；あるいは
Ｙは、
【化２４】
2016505055.tif 000026
であり、そしてＸは、
【化２５】
2016505055.tif 000027
であり；
Ｒ１は、
i）ヘテロアリール、及び
ii）アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、アリール（該アリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）、及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルキルで場合により置換されている）からなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール、及び
iv）アリール（Ｒ４ａが、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルの場合）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂは、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａは、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂは、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ６は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される］で示される化合物である、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、
Ｙが結合であり、そしてＸが、
【化２６】
2016505055.tif 000028
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｙが、
【化２７】
2016505055.tif 000029
からなる群より選択され、そしてＸが、
【化２８】
2016505055.tif 000030
であり；
Ｒ１が、
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ａが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３ｂが、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ４ａが、
i）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４ｂが、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、ハロゲンであり；
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択される、
式Ｉａ’で示される化合物である、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、そしてＸが
【化２９】
2016505055.tif 000031
である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３０】
2016505055.tif 000032
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３１】
2016505055.tif 000033
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦであり、そしてＲ１が、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６−アルキニル又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３２】
2016505055.tif 000034
である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３３】
2016505055.tif 000035
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３４】
2016505055.tif 000036
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、そしてＲ１がハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで置換されているフェニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３５】
2016505055.tif 000037
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、そしてＲ１が、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６−アルキニル又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで置換されているピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３６】
2016505055.tif 000038
である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３７】
2016505055.tif 000039
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３８】
2016505055.tif 000040
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、そしてＲ１がシアノで置換されているフェニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、Ｘが、
【化３９】
2016505055.tif 000041
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、そしてＲ１がシアノ、ハロゲン又はＣ２−６−アルキニルで置換されているピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化４０】
2016505055.tif 000042
であり、そしてＸが、
【化４１】
2016505055.tif 000043
である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化４２】
2016505055.tif 000044
であり、Ｘが、
【化４３】
2016505055.tif 000045
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＦであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化４４】
2016505055.tif 000046
であり、Ｘが、
【化４５】
2016505055.tif 000047
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＭｅであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化４６】
2016505055.tif 000048
であり、Ｘが、
【化４７】
2016505055.tif 000049
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂが−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００５９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化４８】
2016505055.tif 000050
であり、Ｘが、
【化４９】
2016505055.tif 000051
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＭｅであり、Ｒ３ｂが−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化５０】
2016505055.tif 000052
であり、Ｘが、
【化５１】
2016505055.tif 000053
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＨ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化５２】
2016505055.tif 000054
であり、Ｘが、
【化５３】
2016505055.tif 000055
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦであり、そしてＲ１が、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６−アルキニル又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化５４】
2016505055.tif 000056
であり、そしてＸが、
【化５５】
2016505055.tif 000057
である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化５６】
2016505055.tif 000058
であり、Ｘが、
【化５７】
2016505055.tif 000059
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＦであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化５８】
2016505055.tif 000060
であり、Ｘが、
【化５９】
2016505055.tif 000061
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＭｅであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化６０】
2016505055.tif 000062
であり、Ｘが、
【化６１】
2016505055.tif 000063
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂが−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化６２】
2016505055.tif 000064
であり、Ｘが、
【化６３】
2016505055.tif 000065
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＭｅであり、Ｒ３ｂが−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化６４】
2016505055.tif 000066
であり、Ｘが、
【化６５】
2016505055.tif 000067
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＨ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化６６】
2016505055.tif 000068
であり、Ｘが、
【化６７】
2016505055.tif 000069
であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨであり、Ｒ４ａが−ＣＦ３であり、Ｒ４ｂがＨであり、Ｒ６がＨであり、そしてＲ５がＦであり、そしてＲ１が、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−６−アルキニル又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００６９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが結合であり、そしてＸが、
【化６８】
2016505055.tif 000070
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｘが、
【化６９】
2016505055.tif 000071
であり、そしてＹが、
【化７０】
2016505055.tif 000072
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｙが
【化７１】
2016505055.tif 000073
である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５がフルオロである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ６が水素である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７４】
特定の実施態様において、本発明は、
Ｒ１が
i）ヘテロアリール、及び
ii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリール、及び
iii）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリール
からなる群より選択される、
式Ｉで示される化合物に関する。
【００７５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１がヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１又は２個の置換基で置換されているアリールである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニル（各々、非置換であるか、又はジフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、プロパ−１−イニル、ブタ−２−イニルオキシ若しくはメトキシで個々に置換されている）からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物に関する。
【００７９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、シアノで置換されているフェニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、トリフルオロメチルで置換されているフェニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ジフルオロメチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、非置換であるか又はシアノ、クロロ、フルオロ若しくはプロパ−１−イニルで置換されているピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、シアノで置換されているピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、クロロで置換されているピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロで置換されているピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、プロパ−１−イニルで置換されているピリジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００８９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブタ−２−イニルオキシ、メトキシ、ジフルオロメチル又はクロロで置換されているピラジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ブタ−２−イニルオキシで置換されているピラジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、メトキシで置換されているピラジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ジフルオロメチルで置換されているピラジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、クロロで置換されているピラジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、非置換であるか又はクロロ若しくはメトキシで置換されているピリミジニルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２がメチルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ２Ｆである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３ａが水素である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３ａがメチルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【００９９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３ｂが水素である、式Ｉで示される化合物に関する。
【０１００】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３ｂが−ＯＣＨ２ＣＦ３である、式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３ｂがフルオロである、式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４ａが−ＣＦ３である、式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４ａがメチルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４ｂが水素である、式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４ｂがメチルである、式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０６】
特定の実施態様において、本発明は、下記：
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−フルオロビフェニル−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
２−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル、
３−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル、
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル、
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル、
５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル、
５’−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル、
５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル、
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メトキシニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェネチル）ニコチノニトリル、
６−（４−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル、
７−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド、及び
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−シアノピコリンアミド
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０７】
特定の実施態様において、本発明は、下記：
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン、
２−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル、
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル、
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル、
５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル、
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メトキシニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル、
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル、及び
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０８】
特定の実施態様において、本発明は、下記：
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン、
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル、及び
３−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル
からなる群より選択される式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において定義されている方法で調製される、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１１３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１２０】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１２２】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１２５】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、特に、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更には沈着を特徴とする疾患及び障害、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【０１２６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【０１２７】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫性／炎症性疾患、癌（例えば、乳癌）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞及び卒中）、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、本明細書において記載されている式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法を提供する。
【０１２８】
更に本発明は、全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、並びに式Ｉで示される化合物のこれらの溶媒和物を含む。
【０１２９】
当業者であれば、式Ｉで示される化合物が下記の互変異性型：
【化７２】
2016505055.tif 000074
で存在することができることが理解されよう。
【０１３０】
すべての互変異性型は、本発明において包含される。
【０１３１】
式Ｉで示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生成し、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に含まれることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当該分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定し得る。所望であれば、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離し得る。分離は、当該分野で周知の方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、個々のジアステレオマーを標準法により、例えば、分別結晶法又はクロマトグラフィーにより分離することによって、実施することができる。式Ｉで示される化合物の立体異性体は、式Ｉａで示される化合物又は式Ｉｂで示される化合物、特に式Ｉａで示される化合物である（ここで、残基は、いずれかの実施態様に記載されている意味を有する）。
【化７３】
2016505055.tif 000075
【０１３２】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の所望の異性体を、特定すると＞９５重量％の所望の異性体を、又は更に特定すると＞９９重量％の所望の異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラル純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成によるか、又はエナンチオマーの分離により調製し得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、又は代替的には適切な中間体について実施し得る。
【０１３３】
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームに従って調製し得る。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法により調製し得る。特に断りない限り、先で定義された任意の残基及び変数は、先で定義された意味を持ち続ける。
【０１３４】
式Ｉ−１で示される化合物は、以下のようにスキーム１に従って調製し得る：
【化７４】
2016505055.tif 000076
【０１３５】
式ＩＩＩで示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman３８と同様にして、ルイス酸（例えば、チタン（IV）アルコキシド、より特定するとチタン（IV）エトキシド）の存在下、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、式ＩＩで示されるアリールケトンとスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も特定すると（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミド又は（Ｓ）−tert−ブチルスルフィンアミド）との縮合によって調製することができる。
【０１３６】
式ＩＶで示されるスルフィンアミドエステルへの式ＩＩＩで示されるスルフィニルイミンの変換は、Tang & Ellman３８により記載されているようにキラル配向基によって立体選択的に進行する。式ＩＩＩで示されるスルフィニルイミンは、周囲温度〜高温、特定すると２３〜６０℃で、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、銅（Ｉ）塩、好ましくは塩化銅（Ｉ）の存在下、Reformatsky反応において、亜鉛エノラート（ハロゲンで置換されている酢酸アルキル、例えば、特定するとブロモ酢酸エチルと活性化亜鉛末とから生成される）と反応させることができる。
【０１３７】
式Ｖで示されるアルデヒドは、不活性溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、又は塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、−７８℃〜周囲温度の温度で、アルカリ水素化物、例えば、ジエチルアミンの存在下での水素化アルミニウムリチウム、又はジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）を用いる、式ＩＶで示されるエチルエステルの還元により調製することができる。
【０１３８】
式ＶＩで示されるアルコールは、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、−１０℃〜周囲温度の温度で、式Ｖで示されるアルデヒドと、トリフルオロメチル化剤との、好ましくはトリフルオロメチルトリメチルシラン（Ruppert-Prakash 試薬）との反応により得ることができる。
【０１３９】
式ＶＩＩａで示されるアミノアルコールを与えるための、式ＶＩで示されるスルフィンアミドアルコールのキラル配向基の加水分解は、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより特定すると１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば、硫酸、又は特定すると塩酸）を用いて達成することができる。
【０１４０】
式ＶＩＩＩａで示されるアミノオキサジンは、溶媒（例えば、アルコール、特定するとエタノール）中、式ＶＩＩａで示されるアミノアルコールと臭化シアンとの反応により調製することができる。
【０１４１】
式ＩＸで示されるニトロ誘導体は、溶媒を使用することなく、ニートの硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的手順に従い、式ＶＩＩＩａ［式中、Ｒ７は、水素である］で示されるオキサジンのニトロ化により調製することができる。
【０１４２】
式Ｘで示されるアニリンを与えるための式ＩＸで示される化合物のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特定するとエタノール又はメタノール）中、触媒（例えば、パラジウム炭素）を使用する水素化により達成することができる。
【０１４３】
式Ｉ−１で示されるアミドを与えるための、式Ｘで示されるアニリンと式ＸＩで示されるカルボン酸との選択的反応は、溶媒（例えば、メタノール）中、０℃〜周囲温度の温度で、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を用いて達成することができる。代替的には、不活性溶媒（例えば、酢酸エチルのような）中、０℃〜周囲温度の温度で、縮合剤として２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））を使用することができる。
【０１４４】
式Ｉ−２及びＩ−３で示される化合物は、以下のようにスキーム２に従って調製し得る：
【化７５】
2016505055.tif 000077
【０１４５】
式ＸＩＩで示される臭化アリールを生成するための、式ＶＩＩＩｂ［式中、Ｒ７は、Ｂｒである］の化合物のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、好ましくはＤＭＴｒ−Ｃｌ）を用いて実施することができる。
【０１４６】
有機ボロン酸又はそのエステルと式ＸＩＩで示される化合物とのパラジウム−触媒によるクロスカップリングにより、当業者に公知の条件（鈴木−宮浦−カップリング）下、式ＸＩＩＩで示される化合物を生成する。
【０１４７】
式Ｉ−２で示される標的アミンへの式ＸＩＩＩで示されるジメトキシトリチル保護アミンの脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の温度で、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて達成することができる。
【０１４８】
式Ｉ−３で示される化合物は、以下のように調製することができる：
式ＶＩＩＩｂで示される臭化アリールの式ＸＩＶで示される対応するヨウ化物への変換は、A.Klapars and S.L.Buchwald３９によって記載されているように、ヨウ化銅（Ｉ）及び１，２−又は１，３−ジアミンリガンドを含む触媒系を利用することによって達成することができる。
【０１４９】
式ＸＶで示される化合物を生成するための、式ＸＩＶで示される化合物のアミノ基の保護は、塩基性条件下で、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、好ましくはＤＭＴｒ−Ｃｌ）を用いて実施することができる。
【０１５０】
式ＸＶＩで示される化合物を生成するための、末端アルキンと式ＸＶで示されるヨウ化アリールとの薗頭カップリングは、当業者に公知の条件下、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）、銅（Ｉ）共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて達成することができる。
【０１５１】
式Ｉ−３で示される標的アミンへの式ＸＶＩで示されるジメトキシトリチル保護アミンの脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の温度で、強炭酸（例えば、トフルオロ酢酸）を用いて達成することができる。
【０１５２】
式Ｉ−４で示される化合物は、以下のようにスキーム３に従って調製し得る：
【化７６】
2016505055.tif 000078
【０１５３】
【化７７】
2016505055.tif 000079
【０１５４】
アルキル−２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセタートを、塩基（例えば、アルキルアミン、より特定するとＴＥＡ（トリエチルアミン）又は炭酸アルカリ、より特定するとＮａＨＣＯ３）の存在下、溶媒（例えば、塩素化アルカン、特にＤＣＭ（ジクロロメタン）、又はエステル、特にＥｔＯＡｃ（酢酸エチル））中、式ＸＶＩＩで示されるオレフィンと反応させて、式ＸＶＩＩＩで示されるエステルを生成する。
【０１５５】
式ＸＶＩＩＩで示されるエステルを、溶媒（例えば、アルコール、特にＥｔＯＨ（エタノール））中、水素化物（特にＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム））を用いて還元して、式ＸＩＸで示されるアルコールを与える。
【０１５６】
場合により、キラルなジヒドロイソオキサゾールを与えるための、式ＸＩＸで示されるラセミ体のジヒドロイソオキサゾールの分割は、溶離剤としてのｎ−ヘプタンとエタノールとの又はイソプロパノールとの混合物での、Chiralpack AD又はReprosil NRカラムを使用するキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実行することができる。
【０１５７】
式ＸＸ［式中、Ｒ２は、アルキル、特にメチルである］で示されるジヒドロイソオキサゾールの合成のために、活性化試薬（例えば、イソシアナート、特にフェニルイソシアナート）及び触媒量の塩基（特にアルキルアミン、より特定するとＴＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン、特にベンゼン、又はアルキルエーテル、特にジエチルエーテル）中、ニトロ化合物を式ＸＶＩＩで示されるオレフィンと反応させる。
【０１５８】
式ＸＸ［式中、Ｒ２は、ハロゲン−アルキル、特にフルオロメチルである］で示されるジヒドロイソオキサゾールは、式ＸＩＸで示されるアルコールから、不活性溶媒（例えば、塩素化アルカン、好ましくはジクロロメタン）中、−７８℃〜周囲温度の温度で、フッ素化剤（例えば、三フッ化モルホリノ硫黄）との反応により得ることができる。
【０１５９】
式ＸＸＩＩで示されるイソオキサゾリジンを与えるための、式ＸＸで示されるジヒドロイソオキサゾールのアリール化は、ハロゲン化アリール、特に式ＸＸＩで示される臭化アリールと、アルキルリチウム試薬、特にｎ−ブチルリチウムとの反応により実施される。結果として生じたアリールリチウム種を、Lewis 塩基（好ましくは三フッ化ホウ素エーテラート）の存在下、エーテル、特にＴＨＦ（テトラヒドロフラン）とトルエンとからなる溶媒混合物中、−１００℃〜−２０℃で、特に−７８℃で、式ＸＸで示されるジヒドロイソオキサゾールと反応させて、式ＸＸＩＩ［式中、Ｒ２は、ハロゲン−アルキル、特にフルオロメチルである］で示されるイソオキサゾリジンを生成することができる。
【０１６０】
場合により、キラルなイソオキサゾリジンを与えるための、式ＸＸＩＩで示されるラセミ体のイソオキサゾリジンの分割は、溶離剤としてのｎ−ヘプタンとエタノールとの又はイソプロパノールとの混合物での、Chiralpack AD又はReprosil NRカラムを使用するキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実行することができる。
【０１６１】
式ＶＩＩｂで示されるアミノアルコールへの式ＸＸＩＩで示されるイソオキサゾリジンの水素化分解は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特にエタノール）中、パラジウム触媒（特にパラジウム炭素）及び水素源（例えば、ギ酸の塩、特にギ酸アンモニウム）を使用する移動水素化分解によって最良に達成することができる。
【０１６２】
式ＶＩＩＩｃで示されるオキサジンは、溶媒（例えば、アルコール、特にエタノール）中、高温で、式ＶＩＩｂで示されるアミノアルコールと臭化シアンとの反応により調製することができる。代替的に、反応は、溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下、臭化シアン及び緩衝液（例えば、酢酸ナトリウム）を使用する工程、続いて、鉱酸（特に塩酸）の存在下、溶媒（例えば、エーテル、特に１，４−ジオキサン）中、中間体の環化の工程の２工程シークエンスで実施することができる。
【０１６３】
式ＩＸａで示されるニトロ−オキサジンを与えるための、式ＶＩＩＩｃで示されるオキサジンのニトロ化は、溶媒を使用することなくニートの硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。
【０１６４】
式Ｘａで示されるアニリンを与えるための、式ＩＸａで示される中間体のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特にエタノール又はメタノール）中、触媒（例えば、パラジウム炭素）を使用する水素化により達成することができる。
【０１６５】
式Ｉ−４で示されるアミドを与えるための、式Ｘａで示されるアニリンとカルボン酸ＸＩとの選択的アミドカップリングは、溶媒（例えば、アルコール、特にメタノール）中、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて達成することができる。
【０１６６】
式Ｉ−５で示される化合物は、以下のようにスキーム４に従って調製し得る：
【化７８】
2016505055.tif 000080
【０１６７】
式Ｉ−６で示される化合物は、以下のようにスキーム５に従って調製し得る：
【化７９】
2016505055.tif 000081
【０１６８】
式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＸＩで示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman３８と同様にして、Lewis 酸（例えば、チタン（IV）アルコキシド、より特定するとチタン（IV）エトキシド）の存在下、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、式ＸＸＩＩＩ又は式ＸＸＸで示されるアリールケトンと、スルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も特定すると（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミド又は（Ｓ）−tert−ブチルスルフィンアミド）との縮合により調製することができる。
【０１６９】
式ＸＸＶ又は式ＸＸＸＩＩで示されるスルフィンアミドエステルへの、式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＸＩで示されるスルフィニルイミンの変換は、Ｔang & Ellman３８によって記載されているように、キラル配向基によって立体選択的に進行する。式ＸＸＩＶ又は式ＸＸＸＩで示されるスルフィニルイミンは、周囲温度〜高温、特に２３〜６０℃で、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、銅（Ｉ）塩（好ましくは塩化銅（Ｉ））の存在下、Reformatsky 反応において亜鉛エノラート（ハロゲンで置換されている酢酸アルキル、例えば、特定するとブロモ酢酸エチルと活性化亜鉛末とから生成される）と反応させることができる。
【０１７０】
式ＸＸＶＩ又は式ＸＸＸＩＩＩで示されるアルデヒドは、不活性溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、又は塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、−７８℃〜周囲温度の温度で、アルカリ水素化物、例えば、ジエチルアミンの存在下での水素化アルミニウムリチウム、又はジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）を用いる、式ＸＸＶ又は式ＸＸＸＩＩで示されるエチルエステルの還元により調製することができる。
【０１７１】
式ＸＸＶＩＩ又は式ＸＸＸＩＶで示されるアルコールは、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特定するとテトラヒドロフラン）中、−１０℃〜周囲温度の温度で、式ＸＸＶＩ又は式ＸＸＸＩＩＩで示されるアルデヒドと、トリフルオロメチル化剤（好ましくはトリフルオロメチルトリメチルシラン（Ruppert-Prakash 試薬））との反応により得ることができる。
【０１７２】
式ＸＸＶＩＩＩ又は式ＸＸＸＶで示されるアミノアルコールを与えるための、式ＸＸＶＩ又は式ＸＸＸＩＩＩで示されるスルフィンアミドアルコールのキラル配向基の加水分解は、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより特定すると１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば、硫酸、又は特に塩酸）を用いて達成することができる。
【０１７３】
式ＸＸＩＸ又は式ＸＸＸＶＩで示されるアミノオキサジンは、溶媒（例えば、アルコール、特にエタノール）中、式ＸＸＶＩＩＩ又は式ＸＸＸＶで示されるアミノアルコールと臭化シアンとの反応により調製することができる。
【０１７４】
有機ボロン酸又はそのエステルと式ＸＸＩＸで示されるアミノオキサジンとのパラジウム−触媒によるクロスカップリングにより、当業者に公知の条件（鈴木−宮浦−カップリング）下、式Ｉ−５で示される化合物を生成する。
【０１７５】
式ＸＸＸＶＩで示されるアミノオキサジンの臭素化により、式ＸＸＸＶＩＩで示される化合物を生成する。臭素化剤としては、室温で、溶媒（例えば、塩素化アルカン、特にジクロロメタン）中のＮ−ブロモスクシンイミドを、又は、室温で、溶媒（例えば、酢酸）中で酢酸中の臭素の溶液を使用することができる。
【０１７６】
有機ボロン酸又はそのエステルと式ＸＸＸＶＩＩで示されるアミノオキサジンとのパラジウム−触媒によるクロスカップリングにより、当業者に公知の条件（鈴木−宮浦−カップリング）下、式Ｉ−６で示される化合物を生成する。
【０１７７】
【化８０】
2016505055.tif 000082
【０１７８】
式ＸＸＸＶＩＩＩのアミン基への式ＸＸＩＸのブロモ基の変換は、Ｌ−アスコルビン酸塩及びアルキル−１，２−ジアミン、特にtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、特にエタノール及び水）中、高温、好ましくは約７０℃で、アジド、特にアジ化ナトリウムと、ハロゲン化銅（Ｉ）、特にヨウ化銅（Ｉ）との反応により実施することができる。
【０１７９】
式Ｉ−７で示されるアミドを与えるための、芳香族アミンＸＸＸＶＩＩＩとカルボン酸ＸＩとのカップリングは、非プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中、周囲温度で、Ｔ３Ｐを用いて達成することができる。
【０１８０】
【化８１】
2016505055.tif 000083
【０１８１】
式ＶＩＩＩｂのブロモ基への式Ｘのアミノ基の変換は、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、高温、特に６０〜７０℃で、亜硝酸アルキル、特に亜硝酸ｔ−ブチル、及びハロゲン化銅（II）、特に臭化銅（II）を用いて実施することができる。
【０１８２】
式ＸＩＩで示される臭化アリールを生成するための、式ＶＩＩＩｂで示される化合物のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、好ましくはＤＭＴｒ−Ｃｌ）を用いて実施することができる。
【０１８３】
式ＸＸＸＩＸのボロン酸エステルへの式ＸＩＩのブロモ基の変換は、溶媒（例えば、エーテル、特に１，４−ジオキサン）中、高温、特に１００〜１１０℃で、ジオキサボリナン、特に２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、及び触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド）及び酢酸アルカリ（例えば、酢酸カリウム）を用いて実施することができる。
【０１８４】
式ＸＩＩＩで示される化合物への、式ＸＸＸＩＸのボロン酸エステルと芳香族ハロゲン化物とのカップリングは、エーテルと水との、特にＴＨＦと水との溶媒混合物中、高温、特に８０〜９０℃で、フェロセン由来触媒、特に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体、及び金属炭酸塩、特に炭酸セシウムを用いて達成することができる。
【０１８５】
【化８２】
2016505055.tif 000084
【０１８６】
式Ｉ−８で示される化合物の合成がスキーム８に記載されている：  臭化物ＸＸＩＸを、A.Klapars and S.L.Buchwald４０によって記載されているように、ヨウ化銅（Ｉ）及び１，２−又は１，３−ジアミンリガンドを含む触媒系を利用することによって、式ＸＸＸＸで示される対応するヨウ化物へ変換することができる。式ＸＸＸＸＩで示される化合物を生成するための、式ＸＸＸＸで示される化合物のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、好ましくはＤＭＴｒ−Ｃｌ）を用いて実施することができる。式ＸＸＸＸＩで示される化合物を生成するための、末端アルキンと式ＸＸＸＸＩで示されるヨウ化物との薗頭カップリングは、当業者に公知の条件下、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、銅（Ｉ）共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて達成することができる。式Ｉ−８で示される標的アミンへの式ＸＸＸＸＩで示されるジメトキシトリチル保護アミンの脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の温度で、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて達成することができる。
【０１８７】
【化８３】
2016505055.tif 000085
【０１８８】
式Ｉ−２及びＩ−３で示される化合物の代替合成がスキーム９に記載されている：  アニリンＸを、Sandmeyer 反応（これは、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル）中、高温で、Ｘを亜硝酸tert−ブチルで処理することにより実施することができる）を使用して、ヨウ化物ＸＩＶに変換することができる。ヨウ化物ＸＩＶはまた、酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はテトラフルオロホウ酸）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜溶媒の還流温度の温度で、ヨウ素化剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド）を用いる、化合物ＶＩＩＩａの直接ヨウ素化により得ることができる。式Ｉ−３で示される化合物を生成するための、末端アルキンと式ＸＩＶで示されるヨウ化アリールとの薗頭カップリングは、当業者に公知の条件下、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、銅（Ｉ）共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて達成することができる。式Ｉ−２で示される化合物への、ヨウ化物ＸＩＶとボロン酸又はボロン酸エステルとのカップリングは、エーテルと水との、特にＴＨＦと水との溶媒混合物中、高温、特に８０〜９０℃で、フェロセン由来触媒、特に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体、及び金属炭酸塩、特に炭酸セシウムを用いて達成することができる。
【０１８９】
酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の標準法によって、例えば、式Ｉで示される化合物を、適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）に溶解して、そして、適量の対応する酸を加えることによって得ることができる。その生成物は、通常、濾過によって又はクロマトグラフィーによって単離することができる。塩基との薬学的に許容し得る塩への式Ｉで示される化合物の変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、ｎ＝水酸化物アニオンの数）］を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液へ添加して、そして、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することによるものである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。具体的には、塩酸塩である。
【０１９０】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉで示される化合物並びに全ての中間体生成物は、類似法によって、又は本明細書に説明される方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において公知であるか、又は当該分野において公知の方法により、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【０１９１】
本発明における一般式Ｉで示される化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を与え得ることが理解されよう。
【０１９２】
薬理試験
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験により調べた。
【０１９３】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ＡＰＰ細胞を、細胞用培養培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％の密集度にし、そして化合物を、１／３容量の培養培地中で３×濃度で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は、１％v/vに保持された）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間のインキュベーション後、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ１−４０（高特異性）キット（Cat# AL275C）を使用するＡβ４０濃度の測定のために培養上清を採取した。
【０１９４】
Perkin-Elmer White Optiplate-384 (Cat# 6007290)中、培養上清２uLを、２μLの１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg／mL ／ ５nM）と合わせた。室温で１時間インキュベーション後、１６μLの１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ調製物（２５μg／mL）を加え、暗所で３０分間インキュベートした。次に、EnVision-Alpha Readerを使用して６１５nmでの発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を含まず１％ ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ５０値は、Excel XLfitソフトウェアを使用して計算した。
【０１９５】
【表１】
2016505055.tif 000086
2016505055.tif 000087
2016505055.tif 000088
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2016505055.tif 000101
【０１９６】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に達成することもできる。
【０１９７】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に処理することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１９８】
更に医薬製剤は、薬学的に許容し得る補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１９９】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療上不活性な担体とを含有する医薬も、本発明により提供され、１つ以上の式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ以上のその他の治療上価値のある物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレノ投与形態（galenical administration form）にすることを含む、製造方法も、本発明により提供される。
【０２００】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉで示される化合物を１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量で変えることができる。１日用量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２０１】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、単にその代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０２０２】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【表２】
2016505055.tif 000102
【０２０３】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２０４】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
2016505055.tif 000103
【０２０５】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０２０６】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０７】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表４】
2016505055.tif 000104
【０２０８】
【表５】
2016505055.tif 000105
【０２０９】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２１０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
2016505055.tif 000106
【０２１１】
製造手順
坐剤用練剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉで示される化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２１２】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する。
【表７】
2016505055.tif 000107
【０２１３】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２１４】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【表８】
2016505055.tif 000108
【０２１５】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２１６】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２１７】
略語：ＤＣＭ、ジクロロメタン； Deoxo-Fluor（登録商標）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド；ＤＩＢＡＨ、水素化ジイソブチルアルミニウム； ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド； ＤＭＴＭＭ、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物； ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル； ＥｔＯＨ、エタノール； ＭｅＯＨ、メタノール； ｒｔ、室温； ＴＢＭＥ、tert−ブチルメチルエーテル； ＴＥＡ、トリエチルアミン； Ｔ３Ｐ（登録商標）、（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド； ＴＢＡＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム； ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
【０２１８】
一般手順Ａ：  中間体アルデヒドＶの合成
乾燥フラスコ中、不活性雰囲気下、トルエン（１５mL）中のスルホンアミドエステル（ＩＶ）（９．１１mmol）の溶液を−７６℃に冷却し、温度を−７５〜−６８℃に保持しながら、ＤＩＢＡＨ（トルエン中１M ；１０．０mL、１０．０mmol）を９分間の間に滴下した。添加の完了の後、反応混合物を−７６℃で１〜３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を用いて混合物を−７６℃でクエンチすることにより、不完全な反応を停止し、次に室温に温まるにまかせた。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を撹拌下で加えた。エマルションを、Dicalite（登録商標）の層を通して濾過した。食塩水を濾液に加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１９】
【化８４】
2016505055.tif 000109
中間体Ｖ−１：  （２Ｒ，３Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ブタノエート（ＩＶ−１）［H.Hilpert et al.4１］から出発して、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−１）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明褐色の油状物（収率５１％）として得た。MS: m/z = 303.1 (M+H)+.
【０２２０】
【化８５】
2016505055.tif 000110
中間体Ｖ−２：  （２Ｒ，３Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチルブタノエート（ＩＶ−２）［H.Hilpert et al.１］から出発して、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−２）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、明褐色の油状物（収率８０％）として得た。MS: m/z = 318.4 (M+H)+.
【０２２１】
【化８６】
2016505055.tif 000111
中間体Ｖ−３：  （２Ｒ，３Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（２−フルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブタノエート（ＩＶ−３）［H.Hilpert et al.１］から出発して、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（ネオペンチルオキシ）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＶ−３）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の油状物（収率５４％）として得た。MS: m/z = 384.5 (M+H)+.
【０２２２】
【化８７】
2016505055.tif 000112
中間体Ｖ−４：  （Ｓ）−エチル ３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（ＩＶ−４）［D.Banner et al.４２］から出発して、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−４）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、無色の粘性油状物（収率６７％）として得た。MS: m/z = 364 (M+H)+, 366 (M+2+H)+, 386 (M+Na)+, 388 (M+2+Na)+.
【０２２３】
【化８８】
2016505055.tif 000113
中間体Ｖ−５：  （Ｓ）−エチル ３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（ＩＶ−５）［J.E.Audia et al.４３］から出発して、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−５）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、無色の粘性油状物（収率５６％）として得た。MS: m/z = 382 (M+H)+, 384 (M+2+H)+.
【０２２４】
【化８９】
2016505055.tif 000114
中間体ＸＶＩ−１：  （Ｓ）−エチル ３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−ブタノエート（ＸＸＶ−１）から出発して、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＶＩ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、黄色の油状物（収率５５％）として得た。
【０２２５】
（Ｓ）−エチル ３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−ブタノエート（ＸＸＶ−１）を、Stamford et al.４４によって記載された対応するメチルエステルの調製とほぼ同様にして得た。
【０２２６】
【化９０】
2016505055.tif 000115
中間体ＸＸＸＩＩＩ−１：  （Ｓ）−エチル ３−（３−クロロチオフェン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（ＸＸＸＩＩ−１）から出発して、生成物の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＸＩＩＩ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、黄色の油状物（収率４１％）として得た。MS: m/z = 330.4 (M+Na)+, 332.4 (M+2+Na)+.
【０２２７】
（Ｓ）−エチル ３−（３−クロロチオフェン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（ＸＸＸＩＩ−１）を、Stamford et al.４によって記載された対応するメチルエステルの調製とほぼ同様にして得た。
【０２２８】
一般手順Ｂ：  中間体アルコールＶＩの合成
乾燥フラスコ中、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３０mL）中のアルデヒドＶ（４．３３mmol）の溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（Ruppert 試薬）（１．２４ｇ、１．２９mL、８．６６mmol）で処理した。その後、ＴＢＡＦ（４３３μL、４３３μmol、当量：０．１）を６分間以内で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＴＢＡＦ（３．９mL、３．９mmol、当量：０．９）を滴下した。０℃で１時間の撹拌の後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２９】
【化９１】
2016505055.tif 000116
中間体ＶＩ−１及びＶＩ−２：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−１）から出発して、結果として生じた異性体を以下のように得た：  シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−１）を最初に溶離する異性体（明黄色の固体、収率２２％）として得、及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−２）（明橙色の固体、収率３５％）を後から溶離する異性体として得た。ＶＩ−１： MS: m/z = 374.6 [M+H]+. ＶＩ−２：MS: m/z = 372.6 [M-H]-.
【０２３０】
【化９２】
2016505055.tif 000117
中間体ＶＩ−３及びＶＩ−４：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−２）から出発して、結果として生じた異性体を以下のように得た：  ２回連続のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％及び０〜４０％ＥｔＯＡｃ）の後で、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−３）を最初に溶離する異性体（黄色の油状物、収率５％）として得、及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−４）を後から溶離する異性体（黄色の油状物、収率１５％）として得た。ＶＩ−４： MS: m/z = 388.6 [M+H]+.
【０２３１】
【化９３】
2016505055.tif 000118
中間体ＶＩ−５及びＶＩ−６：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（ネオペンチルオキシ）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−３）から出発して、結果として生じた異性体を以下のように得た：  シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−５）を最初に溶離する異性体（褐色の油状物、収率２５％）として得、及び（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−６）（褐色の泡状物、収率４０％）を後から溶離する異性体として得た。ＶＩ−５： MS: m/z = 454.6 [M+H]+. ＶＩ−６：MS: m/z = 454.6 [M+H]+.
【０２３２】
【化９４】
2016505055.tif 000119
中間体ＶＩ−７及びＶＩ−８：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−４）から出発して、結果として生じた異性体を以下のように得た：  シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：３３〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−７）を最初に溶離する異性体（黄色の固体、収率２９％）として得、及び（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−８）（黄色の泡状物、収率１６％）を後から溶離する異性体として得た。ＶＩ−７： MS: m/z = 432 [M-H]-, 434.5 [M+2-H]-； ＶＩ−８： MS: m/z = 432.7 [M-H]-, 434.6 [M+2-H]-.
【０２３３】
【化９５】
2016505055.tif 000120
中間体ＶＩ−９及びＶＩ−１０：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｖ−５）から出発して、結果として生じた異性体を以下のように得た：  シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：３３〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−９）（黄色の固体、収率２４％）を得、及び（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−１０）（黄色の固体、収率１７％）を後から溶離する異性体として得た。ＶＩ−９： MS: m/z = 450 [M-H]-, 452.4 [M+2-H]-； ＶＩ−１０： MS: m/z = 450.4 [M-H]-, 452.4 [M+2-H]-.
【０２３４】
【化９６】
2016505055.tif 000121
中間体ＸＸＶＩＩ−１及びＸＸＶＩＩ−２：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＶＩ−１）から出発して、結果として生じた異性体を以下のように得た：  シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＶＩＩ−１）（黄色の泡状物、収率２９％）を得、及び（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＶＩＩ−２）（黄色の油状物、収率２１％）を後から溶離する異性体として得た。ＸＸＶＩＩ−１： MS: m/z = 420.5 [M-H]-, 422.5 [M+2-H]-； ＸＸＶＩＩ−２： MS: m/z = 420.5 [M-H]-, 422.5 [M+2-H]-.
【０２３５】
相対的立体配置を、中間体ＸＸＩＸ−１及びＸＸＩＸ−２のＮＭＲ分析に基づいて、遡及的に、暫定的に割り当てた。
【０２３６】
【化９７】
2016505055.tif 000122
中間体ＸＸＸＩＶ−１及びＸＸＸＩＶ−２：  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＸＩＩＩ−１）から出発して、結果として生じた異性体を以下のように得た：  シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％〜６６％〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＸＩＶ−１）（黄色の固体、収率３８％）を得、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＸＩＶ−２）を後から溶離する異性体として、ＸＸＸＩＶ−１と一緒に４：３の混合物（黄色の油状物、収率８％）として得た。ＸＸＸＩＶ−１： MS: m/z = 376.0 [M-H]-, 378.0 [M+2-H]-.
【０２３７】
相対的立体配置を、中間体ＸＸＸＩＶ−１及びＸＸＸＩＶ−２のＮＭＲ分析に基づいて、暫定的に割り当てた。
【０２３８】
一般手順Ｃ：  中間体アミノアルコールＶＩＩａの合成
ＭｅＯＨ（１２mL）中のスルフィンアミドアルコールＶＩ（３．４mmol）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M ；１７．１mmol）で０℃にて処理した。反応混合物を温まるにまかせ、室温で３〜１６時間保持した。反応の進行をＴＬＣによりチェックした。処理のために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）とに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で再び抽出した。合わせた有機層を水（５mL）で洗浄し、水層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で処理して、ｐＨを９〜１０に調整した。その後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３５mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、又は更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０２３９】
【化９８】
2016505055.tif 000123
中間体ＶＩＩａ−１：  （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−１）から出発して、生成物の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，３−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−１）を明褐色の固体（定量的収率）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 270.4 [M+H]+.
【０２４０】
【化９９】
2016505055.tif 000124
中間体ＶＩＩａ−２：  （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−２）から出発して、生成物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，３−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−２）を褐色の油状物（収率９５％）として得た；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、明褐色の油状物（収率４９％）として得た。MS: m/z = 270.4 [M+H]+.
【０２４１】
【化１００】
2016505055.tif 000125
中間体ＶＩＩａ−３：  （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−４）から出発して、生成物の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，３−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−メチルペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−３）を明褐色の油状物（収率８０％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 284.5 [M+H]+.
【０２４２】
【化１０１】
2016505055.tif 000126
中間体ＶＩＩａ−４：  （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５，５，５−トリフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−５）から出発して、生成物の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−４）を橙色の固体（収率８４％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 350.5 [M+H]+.
【０２４３】
【化１０２】
2016505055.tif 000127
中間体ＶＩＩａ−５：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−７）から出発して、生成物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−５）を黄色の泡状物（定量的収率）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 330.3 [M+H]+, 332 [M+2+H]+.
【０２４４】
【化１０３】
2016505055.tif 000128
中間体ＶＩＩａ−６：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＶＩ−９）から出発して、生成物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−６）を褐色の固体（定量的収率）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 348 [M+H]+, 350.4 [M+2+H]+.
【０２４５】
【化１０４】
2016505055.tif 000129
中間体ＸＸＶＩＩＩ−１：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＶＩＩ−１）から出発して、生成物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＸＸＶＩＩＩ−１）を黄色の油状物（定量的収率）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。 LC-HRMS: m/z = 316.9684 [C9H11BrF3NOSの計算値、316.9697].
【０２４６】
【化１０５】
2016505055.tif 000130
中間体ＸＸＶＩＩＩ−２：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＶＩＩ−１）から出発して、生成物の（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＸＸＶＩＩＩ−２）を黄色の油状物（収率９９％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。 LC-HRMS: m/z = 316.9680 [C9H11BrF3NOSの計算値、316.9697].
【０２４７】
【化１０６】
2016505055.tif 000131
中間体ＸＸＸＶ−１：  （Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−クロロチオフェン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＸＸＸＩＶ−１）から出発して、生成物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＸＸＸＶ−１）を褐色の固体（定量的収率）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 274.5 [M+H]+, 276.5 [M+2+H]+.
【０２４８】
一般手順Ｄ：  中間体オキサジンＶＩＩＩａの合成
乾燥させた管に、アミノアルコール（１８．８mmol）、臭化シアン又は臭化シアンの溶液（ＣＨ３ＣＮ中５M ）（３３．９mmol）及びＥｔＯＨ（６１mL）の混合物を入れた。管を密閉し、８０〜９５℃で１５〜２０時間加熱した。処理のために、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０mL）とＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（５０mL）とに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で再抽出した。有機層を食塩水（５０mL）で洗浄し、次に合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるか又はシリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィーにより精製するか、あるいは、それを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０２４９】
【化１０７】
2016505055.tif 000132
中間体ＶＩＩＩａ−１：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，３−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−１）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ １：１）の後で、明黄色の油状物（収率７６％）として得た。MS: m/z = 295.4 [M+H]+.
【０２５０】
【化１０８】
2016505055.tif 000133
中間体ＶＩＩＩａ−２：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，３−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−２）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−２）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、黄色の油状物（収率５６％）として得た。MS: m/z = 295.4 [M+H]+.
【０２５１】
【化１０９】
2016505055.tif 000134
中間体ＶＩＩＩａ−３：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，３−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−メチルペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−３）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−３）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明褐色の油状物（収率５１％）として得た。MS: m/z = 309.5 [M+H]+.
【０２５２】
【化１１０】
2016505055.tif 000135
中間体ＶＩＩＩａ−４：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−４）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−４）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、褐色の油状物（収率４１％）として得た。MS: m/z = 375.1 [M+H]+.
【０２５３】
【化１１１】
2016505055.tif 000136
中間体ＶＩＩＩｂ−１：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−５）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物）により分離することは困難であり、出発物質ＶＩＩａ−５と一緒に２：３の混合物（明褐色の油状物、総収率７７％）として得た。混合物を次の工程でそのまま使用した。MS: m/z = 355.4 [M+H]+, 357.5 [M+2+H]+.
【０２５４】
【化１１２】
2016505055.tif 000137
中間体ＶＩＩＩｂ−２：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−６）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−２）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物）により分離することは困難であり、出発物質ＶＩＩａ−６と一緒に３：４の混合物（明褐色の泡状物、総収率６９％）として得た。混合物を次の工程でそのまま使用した。MS: m/z = 373.4 [M+H]+, 375 [M+2+H]+.
【０２５５】
【化１１３】
2016505055.tif 000138
中間体ＸＸＩＸ−１：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＸＸＶＩＩＩ−１）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）を明褐色の油状物（収率９４％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 343 [M+H]+, 345 [M+2+H]+.
【０２５６】
【化１１４】
2016505055.tif 000139
中間体ＸＸＩＸ−２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＸＸＶＩＩＩ−２）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＩＸ−２）を明褐色の油状物（定量的収率）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 343 [M+H]+, 345 [M+2+H]+.
【０２５７】
【化１１５】
2016505055.tif 000140
中間体ＸＸＸＶＩ−１：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＸＸＸＶ−１）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３５％ＥｔＯＡｃ）の後で、黄色の固体（収率５９％）として得た。MS: m/z = 299.0 [M+H]+.
【０２５８】
中間体ブロモ誘導体ＸＸＸＶＩＩ−１の合成
【化１１６】
2016505055.tif 000141
酢酸（３mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩ−１）（２０４mg、６８３μmol）の溶液を、酢酸中の臭素の溶液（１M ；２．０５mL）で処理した。反応混合物を密閉管中、室温で一晩撹拌した。不完全な反応物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５mL）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣は、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）と出発物質の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩ−１）との２：１の混合物（褐色の油状物、２７９mg）から構成され、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
【０２５９】
一般手順Ｅ：  中間体ニトロオキサジンＩＸの合成
濃Ｈ２ＳＯ４（２２．１ｇ、２１６mmol）中のアミノオキサジンＶＩＩＩａ（２．８mmol）の分散液を０℃に冷却し、完全な溶液を得るまで撹拌を続けた。０℃で発煙ＨＮＯ３（３００mg、２１４μL、４．２９mmol）を４回に分けて滴下した。添加の完了の後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で３０分間続けた。処理のため、溶液を砕氷（５０ｇ）と水（５０ｇ）との混合物に滴下した。ＮａＯＨの水溶液を用いて、ｐＨを７〜８に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、又は更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０２６０】
【化１１７】
2016505055.tif 000142
中間体ＩＸ−１：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−１）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率６７％）として得た。MS: m/z = 340.4 [M+H]+.
【０２６１】
【化１１８】
2016505055.tif 000143
中間体ＩＸ−２：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−２）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸ−２）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の油状物（収率６８％）として得た。MS: m/z = 340.4 [M+H]+.
【０２６２】
【化１１９】
2016505055.tif 000144
中間体ＩＸ−３：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−３）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸ−３）を黄色の固体（収率７４％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 354.4 [M+H]+.
【０２６３】
【化１２０】
2016505055.tif 000145
中間体ＩＸ−４：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩａ−４）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸ−４）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の固体（収率８０％）として得た。MS: m/z = 420.4 [M+H]+.
【０２６４】
一般手順Ｆ：  中間体アニリンＸの合成
エタノール（３１mL）中のニトロオキサジンＩＸ（３mmol）の溶液を、場合により、ＴＥＡ（３mmol）の存在下、触媒としてパラジウム（１０％担持炭素）（１５９mg、１５０μmol）を使用して、大気圧で水素化した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。反応混合物をDicalite（登録商標）の層を通して濾過し、これをエタノール（３×２０mL）で洗浄した。エタノールの合わせた溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィー又はシリカ−ＮＨ２相クロマトグラフィーにより精製するか、あるいは更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０２６５】
【化１２１】
2016505055.tif 000146
中間体Ｘ−１：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミ（ＩＸ−１）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−１）を白色の固体（収率９９％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 310.5 [M+H]+.
【０２６６】
【化１２２】
2016505055.tif 000147
中間体Ｘ−２：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸ−２）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−２）を明黄色の油状物（収率８７％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 310.4 [M+H]+.
【０２６７】
【化１２３】
2016505055.tif 000148
中間体Ｘ−３：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸ−３）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−３）を黄色の泡状物（収率８７％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 324.5 [M+H]+.
【０２６８】
【化１２４】
2016505055.tif 000149
中間体Ｘ−４：  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸ−４）から出発して、生成物の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−４）を明黄色の固体（収率９１％）として得て、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 390.5 [M+H]+.
【０２６９】
一般手順Ｇ：  中間体ＤＭＴｒ−オキサジンＸＩＩの合成
ジクロロメタン（８mL）中のアミノオキサジンＶＩＩＩｂ（５７４μmol）の溶液を、０℃で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１９５μL、１．１５mmol、２当量）及び４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（２９２mg、８６１μmol、１．５当量）で続いて処理した。２２℃で１６時間後、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーにより精製した。
【０２７０】
【化１２５】
2016505055.tif 000150
中間体ＸＩＩ−１：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−１）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１４％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率５１％）として得た。MS (FT): m/z = 655.1 [M-H]-, 657.1 [M+2-H]-.
【０２７１】
【化１２６】
2016505055.tif 000151
中間体ＸＩＩ−２：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−２）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−２）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１４％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率４５％）として得た。MS: m/z = 675.1 [M+H]+, 677.1 [M+2+H]+.
【０２７２】
一般手順Ｈ：  中間体ＤＭＴｒビス−アリール誘導体ＸＩＩＩの合成
１，２−ジメトキシエタン（１．５mL）中の臭化アリールＸＩＩ（１８９μmol）及びボロン酸又はボロン酸エステル（２８３μmol）の溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（２M、０．３mL）の溶液及びトリフェニルホスフィン（４５．３μmol）で処理した。溶液をアルゴンでパージし、次に酢酸パラジウム（II）（２７．２μmol）を加え、混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した。処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又はシリカ−ＮＨ２ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７３】
【化１２７】
2016505055.tif 000152
中間体ＸＩＩＩ−１：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−１）及びピリミジンボロン酸から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−１）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率６８％）として得た。MS: m/z = 655.1 [M-H]-.
【０２７４】
【化１２８】
2016505055.tif 000153
中間体ＸＩＩＩ−２：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−１）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルから出発して、生成物の５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（ＸＩＩＩ−２）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率８１％）として得た。MS: m/z = 681.5 [M+H]+.
【０２７５】
【化１２９】
2016505055.tif 000154
中間体ＸＩＩＩ−３：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−１）及び５−クロロピリジン−３−イルボロン酸から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−３）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率７０％）として得た。MS: m/z = 690.4 [M+H]+.
【０２７６】
【化１３０】
2016505055.tif 000155
中間体ＸＩＩＩ−４：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−１）及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−４）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率６１％）として得た。MS: m/z = 694.4 [M+H]+.
【０２７７】
【化１３１】
2016505055.tif 000156
中間体ＸＩＩＩ−５：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−１）及び２−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−５）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２５％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率２１％）として得た。MS: m/z = 689.3 [M-H]-.
【０２７８】
【化１３２】
2016505055.tif 000157
中間体ＸＩＩＩ−６：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−１）及び１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−６）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１４％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率５０％）として得た。MS: m/z = 695.3 [M+H]+.
【０２７９】
【化１３３】
2016505055.tif 000158
中間体ＸＩＩＩ−７：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−２）及びピリミジン−５−ボロン酸から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−７）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の半固体（収率６４％）として得た。
【０２８０】
【化１３４】
2016505055.tif 000159
中間体ＸＩＩＩ−８：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−２）及び２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−８）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、無色の油状物（収率２９％）として得た。MS: m/z = 690.3 [M-H]-.
【０２８１】
【化１３５】
2016505055.tif 000160
中間体ＸＩＩＩ−９：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−２）及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−９）を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率６６％）として得た。MS: m/z = 712.4 [M+H]+.
【０２８２】
中間体ヨード誘導体ＸＩＶの合成
【化１３６】
2016505055.tif 000161
ジオキサン（４０mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−１）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩａ−５）との２：３の混合物（１．６７ｇ）の溶液を、trans−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１５２mg、１６８μL、１．０３mmol）、ＣｕＩ（１０１mg、０．５１８mmol）、及びＮａＩ（１．５７ｇ、１０．４mmol）で連続的に処理した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＶ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ペンタン−２−オールと一緒に１：２の混合物として、かつ明褐色の固体（１．６０８ｇ）として得た。混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０２８３】
シリカ−ＮＨ２ゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による小規模な分離において、ＸＩＶを明褐色の泡状物（収率３６％）（MS: m/z= 403.4 [M+H]+）として、及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ペンタン−２−オールを明褐色の泡状物（収率４３％）（MS: m/z = 378.4 [M+H]+）として生成して、２つの生成物を分離することができた。
【０２８４】
一般手順Ｄに従って、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ペンタン−２−オール（１５０mg、０．３９８mmol）の環化により、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＶ）を明褐色の粘性油状物として生成した。
【０２８５】
中間体ＤＭＴｒ−ヨード誘導体ＸＶの合成
【化１３７】
2016505055.tif 000162
一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＶ）と（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ペンタン−２−オールとの混合物の、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリドとの反応により、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）を白色の泡状物（収率６０％）として、及び反応しなかった（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）ペンタン−２−オールをオフホワイトの固体（収率２０％）として生成した。
【０２８６】
一般手順Ｉ：  中間体ＤＭＴｒアセチレン誘導体ＸＶＩの合成
乾燥フラスコに、アルゴン下、ＤＭＴｒ−ヨード誘導体ＸＶ（６５．３μmol）、（トリメチルシリル）エチニル−誘導体（９１．４μmol）、及びＤＭＦ（１mL）を入れた（溶液１）。別の乾燥フラスコに、アルゴン下、ＤＭＦ（１mL）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１５％Ｐｄ；３．２７mg、４．５７μmol）、トリフェニルホスフィン（１．３７mg、５．２２μmol）、ＣｕＩ（４９７μg、２．６１μmol）、ＴＥＡ（３３．０mg、４５．４μL、３２６μmol）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２４．６mg、６５．３μmol）を入れた。混合物を４０℃に温め、溶液１を滴下した。添加の完了の後、温度を６０℃に上げ、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１M 、モレキュラーシーブで乾燥させた； ９１．４μL、９１．４μmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘプタンとＥｔＯＡｃとの混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又はシリカ−ＮＨ２ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２８７】
【化１３８】
2016505055.tif 000163
中間体ＸＶＩ−１：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び２−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（例えば、Rohrig et al.４５）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率３２％）として得た。MS: m/z = 714.2 [M+H]+.
【０２８８】
【化１３９】
2016505055.tif 000164
中間体ＸＶＩ−２：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び６−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル（Farahat et al.４６）から出発して、生成物の６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（ＸＶＩ−２）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率４５％）として得た。
【０２８９】
【化１４０】
2016505055.tif 000165
中間体ＸＶＩ−３：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−３）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７６％）として得た。MS: m/z = 680.2 [M+H]+.
【０２９０】
【化１４１】
2016505055.tif 000166
中間体ＸＶＩ−４：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−４）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２５％ＥｔＯＡｃ）の後で、黄色の泡状物（収率３５％）として得た。MS: m/z = 715.3 [M+H]+.
【０２９１】
５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンを以下のように得た：
ＴＨＦ（３mL）中の２−ブロモ−５−クロロピリミジン（２０１mg、１．０４mmol）の溶液を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（５２．１mg、７２．７μmol）、エチニルトリメチルシラン（１２９mg、１８４μL、１．２９mmol）、及びＴＥＡ（３１５mg、４３２μL、３．１２mmol）で連続的に処理した。混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、ＣｕＩ（５．９４mg、３１．２μmol）を加えた。室温で１６時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、暗褐色の固体（収率３１％）として得た。MS: m/z = 210 [M]+.
【０２９２】
【化１４２】
2016505055.tif 000167
中間体ＸＶＩ−５：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び５−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７２％）として得た。MS: m/z = 711.2 [M+H]+.
【０２９３】
５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンについて記載されている手順とほぼ同様にして、５−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンを、２−ブロモ−５−メトキシピリミジンから出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明褐色の油状物（収率３４％）として得た。MS: m/z = 207.5 [M+H]+.
【０２９４】
【化１４３】
2016505055.tif 000168
中間体ＸＶＩ−６：  （４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び２−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−６）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率４８％）として得た。MS: m/z = 711.2 [M+H]+.
【０２９５】
５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンについて記載されている手順とほぼ同様にして、２−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジンを、２−ブロモ−５−メトキシピラジンから出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜１０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の液体（収率７３％）として得た。MS: m/z = 207.5 [M+H]+.
【０２９６】
中間体エステルＸＶＩＩＩ−１の合成
【化１４４】
2016505055.tif 000169
３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパ−１−エン（１４．５ｇ、１３２mmol）を、窒素雰囲気下、−７８℃で、ガス注入管を介して、ＥｔＯＡｃ（１２０mL）中のＮａＨＣＯ３（２４．９ｇ、２９７mmol）の分散液に９５分間凝縮した。ＥｔＯＡｃ（２５mL）中の（Ｚ）−エチル ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート（１０ｇ、６６．０mmol）の溶液を、内部温度を−７５℃〜−７０℃に保持しながら、１５分間滴下した。添加の完了の後、冷却浴を取り外し、混合物を室温に温まるにまかせ、４日間撹拌した。処理のため、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００mL）で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した（４０℃／２０mbar）。ＮＭＲによると、残渣は、生成物の５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルと出発物質の（Ｚ）−エチル ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセタートとの１：１の混合物（９．７５ｇ）から構成された。粗生成物を、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
【０２９７】
中間体アルコールＸＩＸ−１の合成
【化１４５】
2016505055.tif 000170
エタノール（１２mL）中の５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（２．２ｇ、５．８６mmol）の溶液を、１５〜２５℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（４８５mg、１２．３１mmol）で少しずつ処理した。反応をＴＬＣにより追跡した。４時間後、反応混合物を、０℃にて、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０mL）でクエンチし、１０分間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノールを無色の無定形物質（１．０ｇ）として得た。
【０２９８】
中間体フルオロ誘導体ＸＸ−１の合成
【化１４６】
2016505055.tif 000171
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（２０mL）中の（５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（１．０ｇ、５．４６mmol、当量）の懸濁液を、−７５℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Deoxofluor（登録商標））を滴下して処理した。黄色の反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、１６時間撹拌した。処理のため、温度を５〜１０℃に保持しながら、反応混合物をＮａＨＣＯ３の氷冷飽和溶液を滴下して処理した。添加の完了の後、混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を５０分間続けた。その後、混合物をＨ２Ｏ（２０mL）及びＤＣＭ（２０mL）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（５０mL）で２回抽出した。合わせた有機層を１N ＨＣｌ（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した（４０℃／１００mbar）。粗生成物の３−（フルオロメチル）−５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（黄色の油状物、収率９８％）は十分に純粋であったので、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
【０２９９】
中間体イソオキサゾリジンＸＸＩＩ−１の合成
【化１４７】
2016505055.tif 000172
トルエン（１０mL）及びＴＨＦ（３．５mL）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１．７ｇ、１．０６mL、９．７２mmol、当量：１．８０）の溶液を、−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M ；５．９１mL、９．４５mmol、当量：１．７５）を、温度を−７５℃〜−７２℃に保持しながら、シリンジを介して１２分間以内に滴下した。添加の完了の後、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。トルエン（３mL）及びＴＨＦ（３mL）中の３−（フルオロメチル）−５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（ＸＸ−１）（１ｇ、５．４mmol、当量：１．００）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．６１ｇ、１．４４mL、１１．３mmol、当量：２．１０）の新たに調製した溶液を、温度を−７５℃〜−７３℃に保持しながら、シリンジポンプを介し、かつ絶縁カニューレを使用して前述の溶液に滴下した。添加の完了の後、反応混合物を−７６℃で４５分間撹拌し、次にそれを、氷を用いて冷却しながらエタノール（２．４９ｇ、３．１５mL、５４．０mmol、当量：１０．００）でクエンチした。その後、氷浴を取り外し、混合物が１０℃に温まるにまかせた後、それをＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００mL）にゆっくりと注ぎ、室温で１時間撹拌した。混合物をトルエン（２０mL）及びＨ２Ｏ（２０mL）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で２回抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３５％ＥｔＯＡｃ）の後で、生成物の（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−５−（トリフルオロメチル）−イソオキサゾリジン（ＸＸＩＩ−１）は、純粋な形態（５１１mg、明黄色の油状物）で得られず、更なる精製をせずに次の工程で用いた。相対的立体配置を、中間体ＶＩＩＩｃ−１のＮＭＲ分析に基づいて、遡及的に、暫定的に割り当てた。
【０３００】
中間体アミノアルコールＶＩＩｂ−１の合成
【化１４８】
2016505055.tif 000173
エタノール（４mL）中の（３Ｓ，５Ｓ）−及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（ＸＸＩＩ−１）（２００mg、７１１μmol）の溶液を、ギ酸アンモニウム（３６６mg、５．６９mmol）及びパラジウム（１０％担持炭素；４９．２mg）で処理した。反応の進行をＴＬＣにより追跡した。室温で１６時間後、不完全な反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０mL）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で２回洗浄し、合わせた有機層を食塩水（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物の（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，５−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オール（ＶＩＩｂ−１）を含有している残渣（明黄色の油状物、７５mg）を、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
【０３０１】
中間体オキサジンＶＩＩＩｃ−１の合成
【化１４９】
2016505055.tif 000174
（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，１，１，５−テトラフルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オール（ＶＩＩｂ−１）から出発し、一般手順Ｄに従い、臭化シアンとの反応により、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｃ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、黄色の油状物（収率１３％）として生成した。MS: m/z = 309.5 [M+H]+. 相対的立体配置を、中間体ＶＩＩＩｃ−１のＮＭＲ分析に基づいて暫定的に割り当てた。
【０３０２】
中間体ニトロ−オキサジンＩＸａ−１の合成
【化１５０】
2016505055.tif 000175
（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−４−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｃ−１）から出発し、一般手順Ｅに従い、ニトロ化により、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸａ−１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の固体（収率４１％）として生成した。MS: m/z = 354.4 [M+H]+.
【０３０３】
中間体アニリンＸａ−１の合成
【化１５１】
2016505055.tif 000176
（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸａ−１）から出発し、一般手順Ｆに従い、還元により、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−１）をオフホワイトの固体（収率９５％）として生成した。粗生成物を、更なる精製をせずに次の工程で用いた。
【０３０４】
以下の化合物を、一般手順に従い、かつ反応条件及び精製条件に依存して調製し、それらを遊離塩基形態又は塩としてのいずれかで単離した。
【０３０５】
一般手順Ｊ：  式Ｉ−１及びＩ−４で示される化合物の合成
メタノール（５mL）中のカルボン酸（０．２３mmol）の溶液を０℃に冷却した。４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物＊（ＤＭＴＭＭ）（８０mg、０．２７mmol）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。その後、メタノール（５mL）中の中間体アニリン（０．２１mmol）の溶液を、０℃でシリンジを介して滴下した。反応混合物を２３℃で１８〜６０時間撹拌した。処理のため、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＮａ２ＣＯ３の溶液（１M ）に注ぎ、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物が残り、これをＤＣＭ-ＭｅＯＨもしくはヘプタン-ＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、又は分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋なアミドを与えた。
＊塩化物塩は、対応するテトラフルオロボラートで置き換えることができる。
【０３０６】
実施例１
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−２）を用いて出発し、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率６７％）として生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.86 (br s, 1 H), 8.88 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dt, J=8.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=6.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=11.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J=49.4, 7.7 Hz, 1 H), 4.56-4.72 (m, 1 H), 3.79-4.80 (br s, 2 H), 1.72 (br s, 3 H). MS: m/z = 440.5 (M+H)+.
【０３０７】
実施例２
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−１）を用いて出発し、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜７５％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率８３％）として生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 9.20 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.86-7.95 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=11.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 5.28 (d, J=49.7 Hz, 1 H), 4.53 (ddd, J=29.9, 12.7, 6.7 Hz, 1 H), 1.53 (br s, 3 H). MS: m/z = 440.5 (M+H)+.
【０３０８】
実施例３
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−２）を用いて出発し、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率５２％）として生成した。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm  9.83 (br s, 1 H), 8.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.84-7.92 (m, 2 H), 7.79 (dd, J=6.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=11.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J=49.4, 7.7 Hz, 1 H), 4.64 (dquind, J=12.6, 6.5, 6.5, 6.5, 6.5, 1.0 Hz, 1 H), 1.72 (br s, 3 H). MS: m/z = 449.5 (M+H)+.
【０３０９】
実施例４
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−１）を用いて出発し、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率８１％）として生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  10.74 (s, 1 H), 8.79 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.18-8.22 (m, 1 H), 8.13-8.17 (m, 1 H), 7.85-7.92 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=11.8, 9.4 Hz, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 5.28 (d, J=50.1 Hz, 1 H), 4.53 (dq, J=30.3, 6.5 Hz, 1 H), 1.53 (t, J=2.0 Hz, 3 H). MS: m/z = 449.3 (M+H)+.
【０３１０】
実施例５
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−１）を用いて出発し、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜７５％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率７８％）として生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  10.58 (s, 1 H), 8.89 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.82-7.92 (m, 2 H), 7.21 (dd, J=11.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 2 H), 5.28 (d, J=49.9 Hz, 1 H), 4.43-4.61 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 1.53 (t, J=1.6 Hz, 3 H). MS: m/z = 446.4 (M+H)+.
【０３１１】
実施例６
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−１）を用いて出発し、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸［J.M.Ellard et al.４７］及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜７０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率７６％）として生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  10.99 (s, 1 H), 9.39 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 9.09 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.86-7.97 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=11.8, 8.9 Hz, 1 H), 7.25 (t, 54.1 Hz, 1 H),  6.16 (s, 2 H), 5.29 (dd, J=49.2, 0.6 Hz, 1 H), 4.43-4.62 (m, 1 H), 1.53 (t, J=1.8 Hz, 3 H). MS: m/z = 466.4 (M+H)+.
【０３１２】
実施例７
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−１）を用いて出発し、５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸［G.Csjernyik et al.４８］及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜７０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率６６％）として生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  10.60 (s, 1 H), 8.89 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.82-7.92 (m, 2 H), 7.21 (dd, J=11.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.15 (s, 2 H), 5.28 (d, J=49.7 Hz, 1 H), 5.09 (q, J=2.4 Hz, 2 H), 4.43-4.61 (m, 1 H), 1.85 (t, J=2.4 Hz, 3 H), 1.52 (br s, 3 H). MS: m/z = 484.4 (M+H)+.
【０３１３】
実施例８
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−４）を用いて出発し、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率６８％）として生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.87 (s, 1 H), 8.90 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.00-8.06 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=6.9, 2.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=11.5, 8.9 Hz, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.33 (br s, 約2 H), 4.02-4.17 (m, 3 H), 1.67 (d, J=1.0 Hz, 3 H). MS: m/z = 520.5 (M+H)+.
【０３１４】
実施例９
Ｎ−（３−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘ−３）を用いて出発し、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の固体（収率４３％）として生成した。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 9.86 (br s, 1 H), 8.88 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.88-8.00 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=11.4, 8.8 Hz, 1 H), 4.79-4.92 (m, 1 H), 4.32 (br s, 2 H 約), 1.80 (t, J=1.8 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=22.4 Hz, 3 H). MS: m/z = 454.5 (M+H)+.
【０３１５】
実施例１０
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−及び（４Ｒ，６Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−１）を用いて出発し、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸及び縮合剤としてのＤＭＴＭＭとの反応により、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率７１％）として生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  9.88 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 8.07 (dt, J=9.0, 3.5 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=6.9, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=11.3, 8.9 Hz, 1 H), 4.44 (ddd, J=63.6, 47.6, 8.5 Hz, 2 H), 4.35-4.48 (br s, 2 H), 2.69 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.36 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 1.09 (s, 3 H). MS: m/z = 454.4 (M+H)+.
【０３１６】
一般手順Ｋ：  式Ｉ−２、Ｉ−３及びＩ−８で示される化合物の合成
ジクロロメタン（２mL）中のＤＭＴｒ−保護アミンＸＩＩＩ（７６．６μmol）の溶液を、室温にてトリフルオロ酢酸（８９．２mg、５９．９μL、７６６μmol）で処理し、混合物を２〜１５時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を、ＤＣＭ-ＭｅＯＨもしくはヘプタン-ＥｔＯＡｃの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィー又はシリカ−ＮＨ２相クロマトグラフィーによるか、あるいは分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋なアミンＩ−２、Ｉ−３及びＩ−８を与えた。
【０３１７】
実施例１１
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−１）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率８１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  9.20 (s, 1 H), 9.04 (s, 2 H), 7.77 (ddd, J=8.4, 4.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=12.0, 8.4 Hz, 1 H), 5.95 (br s, 2 H), 4.25-4.39 (m, 1 H), 2.62 (dd, J=13.4, 2.7 Hz, 1 H), 1.86 (t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=0.6 Hz, 3 H). MS: m/z = 355.5 [M+H]+.
【０３１８】
実施例１２
５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（ＸＩＩＩ−２）を用いて出発し、生成物の５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリルを、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率８０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.53 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.77 (ddd, J=8.4, 4.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=12.1, 8.5 Hz, 1 H), 5.95 (br s, 2 H), 4.23-4.38 (m, 1 H), 2.62 (dd, J=13.3, 2.6 Hz, 1 H), 1.86 (t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.87 (t, J=12.9 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=0.8 Hz, 3 H). MS: m/z = 379.5 [M+H]+.
【０３１９】
実施例１３
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−３）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率９１％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.12 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.74 (ddd, J=8.4, 4.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=12.1, 8.5 Hz, 1 H), 5.96 (br s, 2 H), 4.31 (dqd, J=12.4, 6.2, 6.2, 6.2, 2.3 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J=13.4, 2.7 Hz, 1 H), 1.86 (t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.54 (d, J=0.8 Hz, 3 H). MS: m/z = 388.5 [M+H]+.
【０３２０】
実施例１４
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−４）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率９１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J=8.0, 4.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H), 4.24 (br s, 2 H 約), 3.95 (dqd, J=12.2, 6.0, 6.0, 6.0, 2.6 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.84 (t, J=13.1 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H). MS: m/z = 392.5 [M+H]+.
【０３２１】
実施例１５
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−５）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２５％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率９１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.91 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.99-8.06 (m, 2 H), 7.17-7.25 (m, 1 H), 3.98-4.12 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=13.8, 2.7 Hz, 1 H), 1.95 (t, J=13.1 Hz, 1 H), 1.70 (s, 3 H), H2N-シグナル−未検出. MS: m/z = 389.6 [M+H]+.
【０３２２】
実施例１６
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−６）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率８０％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.85 (t, J=59.1 Hz, 1 H), 7.63 (ddd, J=8.4, 4.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=12.2, 8.4 Hz, 1 H), 5.91 (br s, 2 H), 4.16-4.32 (m, 1 H), 2.61 (dd, J=13.3, 2.6 Hz, 1 H), 1.83 (t, J=12.9 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3 H). MS: m/z = 393.5 [M+H]+.
【０３２３】
実施例１７
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−７）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率７９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  9.24 (s, 1 H), 8.96 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 5.95 (br s, 2 H 約), 4.32-4.46 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=13.5, 2.4 Hz, 1 H), 1.86 (t, J=13.1 Hz, 1 H), 1.53 (s, 3 H). MS: m/z = 373.5 [M+H]+.
【０３２４】
実施例１８
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−８）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率７７％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.26 (dq, J=4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.82 (dddd, J=9.4, 7.5, 2.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=8.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.29 (ddd, J=7.3, 4.8, 1.8 Hz, 1 H, シグナルの一部は溶媒によって覆い隠されている), 6.96 (dd, J=11.6, 9.4 Hz, 1 H), 4.09-4.23 (br, 2 H 約), 4.03 (dqd, J=12.2, 5.8, 5.8, 5.8, 2.4 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=13.8, 2.7 Hz, 1 H), 1.90 (dd, J=13.6, 12.6 Hz, 1 H), 1.64 (d, J=1.2 Hz, 3 H). MS: m/z = 390.5 [M+H]+.
【０３２５】
実施例１９
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−９）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、無色の粘性油状物（収率７６％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.59-8.63 (m, 2 H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=11.5, 9.9 Hz, 1 H), 4.18 (br s, 2 H), 4.01 (dqd, J=12.4, 6.1, 6.1, 6.1, 2.8 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J=13.7, 2.8 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.90 (dd, J=13.7, 12.7 Hz, 1 H), 1.64 (d, J=1.2 Hz, 3 H). MS: m/z = 410.5 [M+H]+.
【０３２６】
実施例２０
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−１）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−クロロピリジン−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明白色の固体（収率８２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.37 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.2, 4.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=5.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H), 4.08-4.76 (br, 2 H), 3.92-4.07 (m, 1 H), 2.78 (dd, J=13.9, 2.4 Hz, 1 H), 1.91 (t, J=13.2 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H). MS: m/z = 412.5 [M+H]+.
【０３２７】
実施例２１
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（ＸＶＩ−２）を用いて出発し、生成物の６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率８２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  9.05 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.59-7.68 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=12.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.02 (br s, 2 H), 4.23-4.39 (m, 1 H), 2.59 (dd, J=13.1, 2.4 Hz, 1 H), 1.85 (t, J=12.9 Hz, 1 H), 1.50 (s, 3 H). MS: m/z = 403.6 [M+H]+.
【０３２８】
実施例２２
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−３）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率９４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.76 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.99 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.53-7.61 (m, 2 H), 7.46 (ddd, J=7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1 H), 6.01 (br s, 約2 H), 2.59 (dd, J=13.5, 2.8 Hz, 1 H), 1.84 (t, J=12.8 Hz, 1 H), 1.50 (s, 3 H). MS: m/z = 378.5 [M+H]+.
【０３２９】
実施例２３
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−４）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、黄色の固体（収率８０％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.71 (s, 2 H), 7.73 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J=8.3, 4.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H), 4.19 (br s, 2 H), 3.96 (dqd, J=12.2, 5.9, 5.9, 5.9, 2.6 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=13.7, 2.6 Hz, 1 H), 1.88 (dd, J=13.6, 12.6 Hz, 1 H), 1.63 (d, J=1.2 Hz, 3 H). MS: m/z = 413.5 [M+H]+.
【０３３０】
実施例２４
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率８７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.83 (s, 2 H), 7.50-7.58 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=11.9, 8.5 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.18-4.33 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.59 (dd, J=13.4, 2.5 Hz, 1 H), 1.83 (t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.49 (s, 3 H). MS: m/z = 409.06 [M+H]+.
【０３３１】
実施例２５
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−６）を用いて出発し、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（５−メトキシピラジン−２−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率８２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.30 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J=8.3, 4.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.19 (br s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.93-4.04 (m, 1 H), 2.75 (dd, J=13.6, 2.7 Hz, 1 H), 1.88 (dd, J=13.6, 12.6 Hz, 1 H), 1.63 (d, J=1.2 Hz, 3 H). MS: m/z = 409.62 [M+H]+.
【０３３２】
以下の式Ｉ−５及びＩ−６で示される化合物は、一般手順Ｈに従って調製した。
【０３３３】
実施例２６
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ニコチノニトリル塩酸塩
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）及び５−シアノピリジン−３−イルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、ジオキサン中の４N 塩酸での処理、蒸発、そしてジエチルエーテルでの粉砕の後で、白色の固体（収率２６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  11.05 (s, 1 H), 9.15-9.57 (br, 1 H 約), 9.29 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.35-8.75 (br, 1 H 約), 8.23 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 5.14-5.29 (m, 1 H), 2.73-2.81 (m, 1 H), 2.58 (m, J=12.5 Hz, 1 H), 1.84 (s, 3 H). MS: m/z = 367.4 [M+H]+.
【０３３４】
実施例２７
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン塩酸塩
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）及び２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、ジオキサン中の４N 塩酸での処理、蒸発、そしてジエチルエーテルでの粉砕の後で、白色の固体（収率２４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  11.07 (s, 1 H), 8.96-9.66 (br, 1 H), 8.39-8.94 (br, 1 H), 8.31 (ddd, J=10.2, 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.20 (dt, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.98 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J=7.5, 4.8, 2.0 Hz, 1 H), 5.13-5.27 (m, 1 H), 2.81 (dd, J=14.1, 2.4 Hz, 1 H), 2.56 (m, J=12.7 Hz, 1 H), 1.83 (s, 3 H). MS: m/z = 360.4 [M+H]+.
【０３３５】
実施例２８
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ）の後で、無色のロウ状の固体（収率５３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  7.79 (s, 1 H), 7.71-7.76 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 2 H), 7.38 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.32 (dqd, J=12.2, 5.9, 5.9, 5.9, 2.6 Hz, 1 H), 4.22 (br s, 2 H), 2.41 (dd, J=13.3, 2.8 Hz, 1 H), 1.99 (dd, J=13.3, 12.3 Hz, 1 H), 1.66 (s, 3 H). MS: m/z = 409.5 [M+H]+.
【０３３６】
実施例２９
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン塩酸塩
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカ−ＮＨ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、ジオキサン中の４N 塩酸での処理、蒸発、そしてジエチルエーテルでの粉砕の後で、白色の固体（収率２１％）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm  11.01 (s, 1 H), 9.23-9.52 (br s, 1 H), 8.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.39-8.53 (br s, 1 H), 8.24 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 5.18-5.25 (m, 1 H), 2.79 (dd, J=14.0, 2.2 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J=14.1, 12.6 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H). MS: m/z = 380.6 [M+H]+.
【０３３７】
実施例３０
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
粗（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６５％ＥｔＯＡｃ）の後で、明褐色の泡状物（収率１９％）として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm  8.65 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.17-4.35 (br, 2 H), 4.26 (dqd, J=11.7, 5.9, 5.9, 5.9, 2.9 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=13.7, 2.7 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.83 (dd, J=13.7, 12.5 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H). MS: m/z = 414.1 [M+H]+.
【０３３８】
実施例３１
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ニコチノニトリル
粗（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）及び５−シアノピリジン−３−イルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６５％ＥｔＯＡｃ）及びＨＰＬＣ［Gemini NX, 50x4.6mm； 溶離剤：Ｈ２Ｏ（２０％＋０．０５％ＴＥＡ）／アセトニトリル（８０％）］の後で、白色の泡状物（収率１１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.31-4.55 (m, 約2 H), 4.25 (dqd, J=11.7, 5.9, 5.9, 5.9, 2.8 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.7, 2.8 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J=13.6, 12.6 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H). MS: m/z = 401.1 [M+H]+.
【０３３９】
実施例３２
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（５−クロロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
粗（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）及び５−クロロピリジン−３−イルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６５％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率２２％）として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm  8.66 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 4.17-4.34 (m, 3 H), 3.14 (dd, J=13.8, 2.8 Hz, 1 H), 1.84 (dd, J=13.7, 12.5 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H). MS: m/z = 410.0 [M+H]+.
【０３４０】
実施例３３
３−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロチオフェン−２−イル）ベンゾニトリル
粗（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−３−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩ−１）及び３−シアノフェニルボロン酸を用いて出発し、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３５％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率３３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  7.77-7.80 (m, 1 H), 7.71-7.75 (m, 1 H), 7.57 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 (td, J=7.9, 0.6 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 4.13-4.36 (m, 3 H), 3.13 (dd, J=13.7, 2.8 Hz, 1 H), 1.84 (dd, J=13.7, 12.5 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H). MS: m/z = 400.4 [M+H]+.
【０３４１】
実施例３４
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド
【０３４２】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）の調製
【化１５２】
2016505055.tif 000177
ジオキサン（５mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）（２５０mg）の溶液に、ジオキサン中の塩酸の溶液（４M 、０．１８５mL）を加え、溶液を蒸発させた。残渣をエタノール（９．５mL）及び水（４．３mL）に溶解し、続いて、アジ化ナトリウム（３７９mg）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（５８mg）及びヨウ化銅（Ｉ）（５６mg）で処理した。混合物をアルゴンで５分間フラッシュし、trans−Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０４mg）で処理し、７０℃に３０分間加熱した。暗緑色の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗中間体（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−アジドチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２８０mg）を緑色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 306.4 [M+H]+. 粗物質をメタノール（１４mL）に溶解し、活性亜鉛（９４mg）及びギ酸アンモニウム（２２７mg）で処理し、撹拌を２２℃で１時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）（４９mg）を黄色の油状物として与えた。MS: m/z = 280.4 [M+H]+.
【０３４３】
ＥｔＯＡｃ（０．６５mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）（２０mg）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１５mg）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中５０％、０．０６３mL）の溶液を加え、撹拌を２２℃で４時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３４、３０mg）を白色の固体として与えた。MS: m/z = 419.3 [M+H]+.
【０３４４】
実施例３５
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）−５−シアノピコリンアミド
ＥｔＯＡｃ（０．３mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−アミノチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１）（１０mg）及び５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（７mg）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中５０％、０．０３２mL）の溶液を加え、撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣を、クロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１５mg）をオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 410.4 [M+H]+.
【０３４５】
実施例３６
７−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
ジクロロエタン中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５０mg）（H. Hilpert et al., J. Med. Chem., 56, 3980, 2013 によって記載されたように調製した）及び７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３３mg）（H. Hilpert et al., WO2012156284A1によって記載されたように調製した）の溶液に、２２℃で、酢酸（２１mg）及びデカボラン（４２mg）を加え、撹拌を２時間続けた。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）とジクロロメタンとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、勾配 水／アセトニトリル）により精製して、標記化合物（１０mg）を淡褐色の油状物として与えた。MS: m/z = 434.4 [M+H]+.
【０３４６】
実施例３７及び３８
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド及びＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
中間体（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（ＸＸＩＩ−２）の調製
【化１５３】
2016505055.tif 000178
ジ−ｎ−ブチルエーテル（９mL）及びトルエン（２７mL）中の２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（５．６７ｇ）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M 、１８mL）を３５分間かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４．８７ｇ）を含有しているジ−ｎ−ブチルエーテル（８mL）及びトルエン（１２mL）中の３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２．５ｇ）（H. Hilpert et al., J. Med. Chem., 56, 3980, 2013によって記載されたように調製した）の溶液を、温度を−７０℃未満に保持しながら、３０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、エタノール（１０mL）でクエンチし、１０℃に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発（４５℃／０．１mbar）させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ体（２．３１ｇ）を淡黄色の固体として与えた。ラセミ体をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン中３％イソプロパノール）により分離して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（０．７１ｇ）を、より早く溶離するエナンチオマーとして、かつ正の旋光度を有するオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 268.5 [M+H]+. 第２の画分は、負の旋光度を有するオフホワイトの固体として、より遅く溶離する所望のエナンチオマーである（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（ＸＸＩＩ−２）（０．６９ｇ）を含有していた。MS: m/z = 268.5 [M+H]+.
【０３４７】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩｂ−２）の調製
【化１５４】
2016505055.tif 000179
エタノール（１４mL）中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（ＸＸＩＩ−２）（６６１mg）の溶液に、２２℃で、ギ酸アンモニウム（１．２５ｇ）及びＰｄ／Ｃ（１３２mg、１０％Ｐｄ）を続いて加え、懸濁液を２２℃で４．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し，濾液を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩｂ−２）（３６０mg）を無色の固体として与えた。MS: m/z = 270.4 [M+H]+.
【０３４８】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｃ−２）の調製
【化１５５】
2016505055.tif 000180
エタノール（４mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（ＶＩＩｂ−２）（３３０mg）の溶液に、２２℃で、ＢｒＣＮ（アセトニトリル中５M 、０．３７mL）の溶液を加え、撹拌を７５℃（油浴温度）で２０時間続けた。混合物を蒸発させ、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、５０％〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｃ−２）（１６３mg）を無色の油状物として与えた。MS: m/z = 295.4 [M+H]+.
【０３４９】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸａ−２）の調製
【化１５６】
2016505055.tif 000181
硫酸（３．８ｇ）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｃ−２）（１４５mg）の溶液に、０℃で、赤煙硝酸（４４mg）を加え、撹拌を０℃で３０分間続けた。無色の粘性反応混合物を氷／水の混合物（１：１、３０mL）に滴下し、ＮａＯＨ水溶液（４N 、２３mL）を用いてｐＨを６に調整した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ、６５／３０／５で、次にヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１でプレコンディショニングし、次にヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、２０％〜１００％ＥｔＯＡｃで精製した）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸａ−２）（１４８mg）を無色の固体として与えた。MS: m/z = 340.5 [M+H]+.
【０３５０】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−２）及び中間体（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−３）の調製
【化１５７】
2016505055.tif 000182
Ｐｄ／Ｃ（１０％、２１mg）を含有しているエタノール（９mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＩＸａ−２）（１３６mg）とＥｔ３Ｎ（４１mg）との混合物を、大気圧で２２℃にて２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ、６５／３０／５で、次にヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１でプレコンディショニングし、次にヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、４０％〜１００％ＥｔＯＡｃで精製した）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−２）（１１mg）を、より早く溶離する化合物として、かつ淡黄色の油状物として与えた。MS: m/z = 292.5 [M+H]+. 第２の画分は、より遅く溶離する（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−３）（９５mg）を淡黄色の油状物として含有していた。MS: m/z = 310.5 [M+H]+.
【０３５１】
ＥｔＯＡｃ（０．４mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−２）（９mg）及び５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（６mg）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中５０％、０．０２７mL）の溶液を加え、撹拌を２２℃で４時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリルの勾配）での更なる精製により精製して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（実施例３７、５mg）を無色の固体として与えた。MS: m/z = 422.4 [M+H]+.
【０３５２】
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（Ｘａ−３）（３０mg）と５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（１９mg）とを上記の手順に従ってカップリングして、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（実施例３８、３２mg）を無色の固体として与えた。MS: m/z = 440.4 [M+H]+.
【０３５３】
実施例３９
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
【０３５４】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−１０）の調製
【化１５８】
2016505055.tif 000183
ジオキサン（１mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）（５０mg）、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１９mg）及び酢酸カリウム（２５mg）の溶液を、アルゴンで５分間フラッシュし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２．５mg）で処理し、撹拌を密閉管中、１１０℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて粗（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］−４−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン（５８mg）を黄色の油状物として与え、これを更なる精製をせずに処理した。ＴＨＦ（２mL）及び水（１mL）中の粗物質（５０mg）、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール（１８mg）及び炭酸セシウム（９mg）の溶液を、アルゴンで５分間フラッシュし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（６mg）で処理し、撹拌を密閉管中、８５℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−１０）（２８mg）を無色の泡状物として与えた。
【０３５５】
ジクロロメタン（１．３mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−１０）（２８mg）の溶液に、２２℃で、トリフルオロ酢酸（０．０３０mL）を加え、撹拌を５時間続けた。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（２N ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により、続いて第二クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例３９、１１mg）を白色の固体として与えた。MS: m/z = 428.3 [M+H]+.
【０３５６】
実施例４０
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
【０３５７】
中間体２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールの調製
【化１５９】
2016505055.tif 000184
アセトニトリル（１０mL）中の５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３９１mg）の懸濁液に、２２℃で、臭化銅（II）（４６９mg）及び亜硝酸イソアミル（４６９mg）を加え、撹拌を４時間続けた。混合物をＨＣｌ（１N ）水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（５２mg）を黄色の固体として与えた。MS: m/z = 261.3 [M+H]+.
【０３５８】
実施例３９に記載されている粗（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］−４−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン（５２mg）と２−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（２４mg）とのカップリングにより、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２３mg）を与え、トリフルオロ酢酸での脱保護を実施例３９について記載されているように実施して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例４０、１０mg）を無色の固体として与えた。MS: m/z = 455.5 [M+H]+.
【０３５９】
実施例４１
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−フルオロビフェニル−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例３９に記載されている粗（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）−フェニル−メチル］−４−［５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン（５０mg）とブロモ−ベンゼンとのカップリング、続くトリフルオロ酢酸での脱保護により、標記化合物（５mg）を黄色の油状物として与えた。MS: m/z = 353.4 [M+H]+．
【０３６０】
実施例４２
（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−４−（４−（ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
１，２−ジメトキシエタン（０．７５mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）（４０mg）の溶液に、ピリミジン−５−ボロン酸（１５mg）、トリフェニルホスフィン（８mg）及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（２N 、０．１５mL）を続いて加えた。混合物をアルゴンで５分間フラッシュし、酢酸パラジウム（II）（４mg）で処理し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により、続いて別のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配、０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５mg）を無色の泡状物として与えた。MS: m/z = 343.5 [M+H]+.
【０３６１】
実施例４３
５−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
１，２−ジメトキシエタン（１．０mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）（５０mg）の溶液に、２−シアノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３４mg）、トリフェニルホスフィン（１０mg）及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（２N 、０．２mL）を続いて加えた。混合物をアルゴンで５分間フラッシュし、酢酸パラジウム（II）（５mg）で処理し、１００℃で６時間加熱した。混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（ＮＨ２−相、Biotage製、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、続いて別のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配、０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１０mg）を無色の泡状物として与えた。MS: m/z = 368.5 [M+H]+.
【０３６２】
実施例４４
６−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェネチル）ニコチノニトリル
メタノール（０．５mL）中の６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（実施例２１）（８mg）とＰｔ／Ｃ（１０％、４mg）との混合物を、大気圧で２２℃にて１０分間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３mg）をオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 407.6 [M+H]+.
【０３６３】
実施例４５
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
【０３６４】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−３）の調製
【化１６０】
2016505055.tif 000185
アセトニトリル（５mL）中の亜硝酸tert−ブチル（１８５mg）及び臭化銅（II）（４３３mg）の暗緑色の溶液に、６５℃で、アセトニトリル（５mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（CAS#1432511-77-7、５００mg）の溶液を３分間かけて加え、撹拌を３０分間続けた。混合物を２２℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−３）（１８２mg）を無色の油状物として与えた。MS: m/z = 373.0及び375.0 [M+H]+.
【０３６５】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−３）の調製
【化１６１】
2016505055.tif 000186
ジクロロメタン（８mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＶＩＩＩｂ−３）（２１５mg）及びＥｔ３Ｎ（０．１６mL）の溶液に、５℃で、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（２０５mg）を加え、撹拌を５℃で３０分間、そして２２℃で３時間続けた。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−３）（２９０mg）を無色の油状物として与えた。
【０３６６】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＩＸ−１）の調製
【化１６２】
2016505055.tif 000187
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩ−３）を、実施例３９について記載されている方法に従って、粗（ＸＸＸＩＸ−１）に変換した。
【０３６７】
中間体（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−１１）の調製
【化１６３】
2016505055.tif 000188
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＩＸ−１）を、実施例３９について記載されている方法に従って、２，６−ジクロロベンゾオキサゾールとてカップリングして（ＸＩＩＩ−１１）とした。
【０３６８】
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＩＩＩ−１１）（４２mg）を、実施例３９について記載されている方法に従って脱保護して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例４５、２１mg）を無色の固体として与えた。MS: m/z = 446.1 [M+H]+. 
【０３６９】
実施例４６
５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
【０３７０】
中間体５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（ＸＶＩ−７）の調製
【化１６４】
2016505055.tif 000189
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５０mg）（ＸＶ）を、一般手順Ｉに従って、５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（２０mg）（A.F. Farahat et al., Bioorg. & Med. Chem., 18, 557, 2010に記載されているように調製した）とカップリングして、５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（ＸＶＩ−７）（２６mg）を無色の泡状物として与えた。
【０３７１】
５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（ＸＶＩ−７）（２４mg）を実施例３９について記載されている方法に従って脱保護して、５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（実施例４６、９mg）を白色の固体として与えた。MS: m/z = 403.5 [M+H]+.
【０３７２】
実施例４７
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
【０３７３】
工程１：  テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体ＸＸＸＩＸ−１、１５９mg）の溶液に、室温で、３−ブロモ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（８０．１mg）及び炭酸セシウム（２９２mg）を加えた。アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８．３mg）を加え、２相−反応混合物を密閉管中、８５℃で３時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）に付して、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１１３mg）をオフホワイトの泡状物をして与えた。MS: m/z = 798.27 [M+HCOO-]-
【０３７４】
工程２：  ジクロロメタン（２mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１１２mg）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（３３９mg）を加えた。橙色の溶液を２３℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１）に付して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４４mg）をオフホワイトの泡状物として与えた。MS: m/z = 452.15 [M+H]+.
【０３７５】
実施例４８
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
【０３７６】
工程１：  ＴＨＦ（８．００mL）及び水（４．００mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体ＸＸＸＩＸ−１、２２３mg）の溶液に、室温で、３−ブロモ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（CAS# 211943-13-4，１０７mg）及び炭酸セシウム（４１０mg）を加えた。アルゴン下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（２５．７mg）を加え、２相−反応混合物を密閉管中、８５℃で３時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０〜８０％ＭｅＯＨ）に付して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１２７mg）を褐色の油状物として与えた。
【０３７７】
工程２：ジクロロメタン（３mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１２７mg）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（９７６mg）を加えた。橙色の反応溶液を２３℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１を用いるクロマトグラフィーに付して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４．８２mg）を無色の油状物として与えた。MS: m/z = 438.4 [M-H]-. 
【０３７８】
【化１６５】
2016505055.tif 000190
中間体（ＸＸＸＸ−４９）：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＩＸ−１）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ヨードチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＸ−４９）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の粘性油状物（収率７８％）として得た。MS: m/z = 391.4 [M+H]+.
【０３７９】
【化１６６】
2016505055.tif 000191
中間体（ＸＸＸＸＩ−４９）：  一般手順Ｇに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（４−ヨードチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＸ−４９）から出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（４−ヨードチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＸＩ−４９）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率７９％）として得た。MS: m/z = 691.2 [M-H]-.
【０３８０】
【化１６７】
2016505055.tif 000192
中間体（ＸＸＸＸＩＩ−４９）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（４−ヨードチオフェン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＸＸＸＩ−４９）及び６−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリルから出発して、生成物の６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル（ＸＸＸＸＩＩ−４９）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３３％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率６７％）として得た。MS: m/z = 691.7 [M-H]-.
【０３８１】
【化１６８】
2016505055.tif 000193
中間体（ＸＶＩ−５０）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５０）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７８％）として得た。MS: m/z = 679.5 [M-H]-.
【０３８２】
【化１６９】
2016505055.tif 000194
中間体（ＸＶＩ−５１）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５１）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率８３％）として得た。MS: m/z = 693.8 [M-H]-.
【０３８３】
【化１７０】
2016505055.tif 000195
中間体（ＸＶＩ−５２）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−アミンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５２）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７５％）として得た。
【０３８４】
【化１７１】
2016505055.tif 000196
中間体（ＸＶＩ−５３）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び２−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５３）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜５０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７５％）として得た。MS: m/z = 709.3 [M-H]-.
【０３８５】
【化１７２】
2016505055.tif 000197
中間体（ＸＶＩ−５４）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２−カルボニトリルから出発して、生成物の５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−カルボニトリル（ＸＶＩ−５４）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の油状物（収率２２％）として得た。MS: m/z = 704.5 [M-H]-．
【０３８６】
【化１７３】
2016505055.tif 000198
中間体（ＸＶＩ−５５）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び３−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンから出発して、生成物の（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５５）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７３％）として得た。
【０３８７】
【化１７４】
2016505055.tif 000199
中間体（ＸＶＩ−５６）：  一般手順Ｉに従って、（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶ）及び５−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリルから出発して、生成物の５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（ＸＶＩ−５６）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜３０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７３％）として得た。MS: m/z = 703.4 [M-H]-.
【０３８８】
実施例４９
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）チオフェン−３−イル）エチニル）ニコチノニトリル（ＸＸＸＸＩＩ−４９）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：２５〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率７３％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.86 (dd, J=0.91, 2.12 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.22, 8.28 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.41 Hz, 1H), 4.27 (tdd, J=2.98, 5.98, 12.08 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=2.83, 13.52 Hz, 1H), 1.99 (dd, J=12.51, 13.52 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H). MS: m/z = 391.4 [M+H]+.
【０３８９】
実施例５０
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５０）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率７８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm  9.20 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.28, 12.11 Hz, 1H), 6.00 (br s, 2H), 4.23-4.32 (m, 1H), 2.59 (dd, J=2.62, 13.52 Hz, 1H), 1.84 (t, J=13.12 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H). MS: m/z = 379.6 [M+H]+.
【０３９０】
実施例５１
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５１）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜６６％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率６８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm  8.10 (d, J=1.82 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.32, 8.58 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.21 (dd, J=9.08, 12.11 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.68 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.97 (br s, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 2.58 (dd, J=2.52, 13.42 Hz, 1H), 1.82 (t, J=13.02 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H). MS: m/z = 393.4 [M+H]+.
【０３９１】
実施例５２
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５２）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の固体（収率８８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm  8.42 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.88, 12.11 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 5.98 (br s, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 2.58 (dd, J=2.72, 13.42 Hz, 1H), 1.82 (t, J=13.12 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H). MS: m/z = 394.6 [M+H]+.
【０３９２】
実施例５３
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５３）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率８８％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm  8.84 (s, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.38, 12.21 Hz, 1H), 6.00 (br s, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.59 (dd, J=2.52, 13.42 Hz, 1H), 1.83 (t, J=13.02 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H). MS: m/z = 409.6 [M+H]+.
【０３９３】
実施例５４
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリミジン−２−カルボニトリル
５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−カルボニトリル（ＸＶＩ−５４）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、明黄色の泡状物（収率５１％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  8.91 (s, 2H), 7.62 (dd, J=2.12, 7.77 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=2.22, 4.54, 8.38 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.38, 11.61 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 2.78 (dd, J=2.52, 13.83 Hz, 1H), 1.91 (t, J=13.22 Hz, 1H), 1.64 (d, J=1.01 Hz, 3H). MS: m/z = 404.6 [M+H]+.
【０３９４】
実施例５５
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（ＸＶＩ−５５）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率８２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=1.61 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.42 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=1.82, 2.42 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.17, 12.21 Hz, 1H), 6.00 (br s, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 2.59 (dd, J=2.42, 13.32 Hz, 1H), 1.83 (t, J=12.92 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H). MS: m/z = 412.5 [M+H]+.
【０３９５】
実施例５６
５−［２−［３−［（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル］−４−フルオロフェニル］エチニル］ピリジン−３−カルボニトリル
５−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルアミノ）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル（ＸＶＩ−５６）を用いて出発し、一般手順Ｋに従って、標記化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン-ＥｔＯＡｃ； 勾配：０〜８０％ＥｔＯＡｃ）の後で、白色の泡状物（収率８３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, J=2.02 Hz, 2H), 8.59 (t, J=1.92 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.32 (dd, J=8.28, 12.11 Hz, 1H), 6.01 (br s, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 2.59 (dd, J=2.32, 13.22 Hz, 1H), 1.84 (t, J=13.02 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H). MS: m/z = 403.2 [M+H]+.
【０３９６】
【化１７５】
2016505055.tif 000200
中間体（ＸＩＶ−５７）：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（CAS#1432511-77-7、１００mg）を、室温でアルゴン下、アセトニトリル（４．２mL）及び１M ＨＣｌ水溶液（３．２３mL）に溶解し、−１０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２４．５mg）及び冷却した水（１．７mL）を加えた。−１０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（２６８mg）を加え、撹拌を−１０〜−５℃の温度で４時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加の後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水、０．１M チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）、１３３mg）を明黄色の固体として与えた。MS: m/z = 421.1 [M+H]+.
【０３９７】
【化１７６】
2016505055.tif 000201
中間体（ＸＩＶ）の代替合成：  ジクロロメタン（８．８mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（CAS#1432511-74-4、１７５mg）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．９ｇ）を加え、溶液を室温に温まるにまかせた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７１mg）を一度に加え、混合物を３時間撹拌した。暗紫色の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）に滴下した。水層を分離し、ジクロロメタンでもう１回抽出した。有機層を０．１M チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ）、２１６mg）をオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 403.1 [M+H]+.
【０３９８】
【化１７７】
2016505055.tif 000202
中間体（ＸＩＶ−６９）：
工程１：  トルエン（６００mL）及びＴＨＦ（６００mL）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（２６．８ｇ）の撹拌した溶液を、アルゴン下、−１００℃に冷却した。１０分以内に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液（７９．７mL）を、温度を−９５〜−９８℃に保持する速度で滴下した。−９５℃での更なる１５分間の撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２０．１ｇ）と混合した、トルエン（６０．０mL）及びＴＨＦ（１１．０mL）中の３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１０．８４ｇ）の混合物を、温度を−９０℃未満に保持する速度で３〜５分間以内に加えた。撹拌を−８５〜−９０℃の温度で３０分間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液６０mL、水１００mL及びＥｔＯＡｃ ２００mLを加え、温度を０℃に上げた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。有機層を水／食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、高真空化で１０分間乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾリジン（１０．２ｇ）を黄色の液体として与えた。MS: m/z = 264.2 [M+H]+.
【０３９９】
工程２：  （３ＳＲ，５ＳＲ）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾリジン（９．９７ｇ）をキラルクロマトグラフィー（Chiralpak AD、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ ９５：５）によりエナンチオマーに分離して、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（３．３４ｇ）、MS: m/z = 264.2 [M+H]+ 、及び（＋）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（３．２６ｇ）、MS: m/z = 264.2 [M+H]+ を与えた。
【０４００】
工程３：  エタノール（７．４mL）中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリジン（３３３mg）の溶液に、室温でアルゴン下、ギ酸アンモニウム（６３８mg）を、続いてパラジウム（１０％担持炭素、６７．３mg）を加えた。懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで３回洗浄し、濾液を蒸発させた。半固体の残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンタン−２−オール（３３３mg）を無色の固体として与えた。MS: m/z = 266.2 [M+H]+.
【０４０１】
工程４：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンタン−２−オール（３２０mg）をアルゴン下、ＴＨＦ（６．８mL）に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（１９７mg）の添加の後、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、アセトニトリル（６．８mL）に再溶解した。トリエチルアミン（１２．２mg）及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２７４mg）の添加の後、混合物を室温で４日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（３８０mg）を無色の無定形の固体として与えた。MS: m/z = 395.3 [M+H]+.
【０４０２】
工程５：  Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４．１７ｇ）を、室温でアルゴン下、ＴＨＦ（５３．０mL）及びメタノール（５３．０mL）と合わせた。水酸化ナトリウム（水中２M 、３１．７mL）を加え、反応混合物を７０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．７１ｇ）を無色の半固体として与えた。MS: m/z = 291.2 [M+H]+.
【０４０３】
工程６：  ジクロロメタン（８５．４mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．７ｇ）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１７．６ｇ）を加え、溶液を室温に温まるにまかせた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．５８ｇ）を一度に加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０mL）に滴下した。
【０４０４】
水層を分離し、ジクロロメタンでもう１回抽出した。有機層を０．１M チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−６９）、１．９５ｇ）をオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 417.1 [M+H]+.
【０４０５】
実施例５７
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メトキシニコチノニトリル
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）、６０mg）、５−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル（４２．８mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（７．０２mg）、トリエチルアミン（７２．３mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０９mg）及びフッ化テトラメチルアンモニウム（１８．６mg）を、アルゴン下、ＴＨＦ（１．４mL）と合わせ、反応混合物を密閉管中、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ガラス繊維フィルターを通して濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＴＬＣ精製（シリカゲル、１．０mm、１：１ ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−メトキシニコチノニトリル（４６mg）を明褐色の固体として与えた。MS: m/z = 451.2 [M+H]+.
【０４０６】
実施例５８
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）を１−エチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール（１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールとエチニルトリメチルシランとのカップリングにより調製した）とカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの無定形の固体として与えた。MS: m/z = 413.2 [M+H]+.
【０４０７】
実施例５９
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）を５−クロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル（５，６−ジクロロニコチノニトリルとエチニルトリメチルシランとのカップリングにより調製した）とカップリングして、６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリルを明褐色の固体として与えた。MS: m/z = 455.2 [M+H]+.
【０４０８】
実施例６０
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）を４−エチニルベンゾニトリルとカップリングして、４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリルを黄色の固体として与えた。MS: m/z = 420.2 [M+H]+.
【０４０９】
実施例６１
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）を３−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（３−クロロ−５−ヨードピリジンとエチニルトリメチルシランとのカップリングにより調製した）とカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 430.2 [M+H]+.
【０４１０】
実施例６２
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）を６−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリルとカップリングして、６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 421.2 [M+H]+.
【０４１１】
実施例６３
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）を５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンとカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 431.2 [M+H]+.
【０４１２】
実施例６４
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−５７）を３−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）イソチアゾール（５−ヨード−３−メチルイソチアゾールとエチニルトリメチルシランとのカップリングにより調製した）とカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを無色の固体として与えた。MS: m/z = 416.2 [M+H]+.
【０４１３】
実施例６５
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ））を３−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）イソチアゾールとカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 398.2 [M+H]+.
【０４１４】
実施例６６
４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリル
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ））を４−エチニルベンゾニトリルとカップリングして、４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 402.2 [M+H]+.
【０４１５】
実施例６７
２−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ））を２−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリル（２−クロロチアゾール−５−カルボニトリルとエチニルトリメチルシランとのカップリングにより調製した）とカップリングして、２−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）チアゾール−５−カルボニトリルをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 409.2 [M+H]+.
【０４１６】
実施例６８
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
【０４１７】
工程１：  メタノール（１２mL）中の４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（CAS# 1357098-11-3、５００mg）及び１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（６３８mg）の溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（８４２mg）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温に温まるにまかせ、３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、明褐色の油状物が残った。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−３−エチニル−１Ｈ−ピラゾール（２６５mg）を無色の液体として与えた。
【０４１８】
工程２：  実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ））を４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−３−エチニル−１Ｈ−ピラゾールとカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを明褐色の固体として与えた。MS: m/z = 451.2 [M+H]+.
【０４１９】
実施例６９
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリル
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−６９）を５−クロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリルとカップリングして、６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）−５−クロロニコチノニトリルを無色の固体として与えた。MS: m/z = 451.2 [M+H]+.
【０４２０】
実施例７０
６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ニコチノニトリル
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−６９））を６−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリルとカップリングして、６−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ニコチノニトリルをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 417.2 [M+H]+.
【０４２１】
実施例７１
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−６９））を４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−３−エチニル−１Ｈ−ピラゾールとカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 465.2 [M+H]+.
【０４２２】
実施例７２
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−６９））を５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンとカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロピリミジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 427.2 [M+H]+.
【０４２３】
実施例７３
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−６９）、８０mg）、４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５５．７mg）及び炭酸セシウム（１８８mg）を、ＴＨＦ（２．２mL）及び水（１．１mL）に溶解した。アルゴンを該溶液に泡立て入れた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（７．０３mg）の添加の後、反応混合物を密閉管中、９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、ガラス繊維紙を通して濾過し、フィルターケーキを水及びＥＯＡｃで洗浄し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させて、濃縮乾固した。粗物質を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ＥｔＯＡｃ）により、続いて第２の分取ＴＬＣ精製（シリカゲル、１．０mm、９：１ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１８．２mg）をオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 386.2 [M+H]+.
【０４２４】
実施例７４
５’−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリル
実施例７３と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨード−４−メチルフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ−６９））を３−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸とカップリングして、５’−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−３−カルボニトリルをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 410.2 [M+H]+.
【０４２５】
実施例７５
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ））を１−クロロ−４−エチニルベンゼンとカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 411.2 [M+H]+.
【０４２６】
実施例７６
（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミン
実施例５７と同様にして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ））を２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（CAS# 263012-81-3）とカップリングして、（４Ｓ，６Ｓ）−４−［５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチニル］−２−フルオロフェニル］−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 412.2 [M+H]+.
【０４２７】
実施例７７
６−（４−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル
【０４２８】
工程１：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体（ＸＩＶ）、５００mg）、トリメチルシリルアセチレン（２４４mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６１．１mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５mg）及びトリエチルアミン（３７７mg）を、アルゴン下、ＴＨＦ（１２．３mL）と合わせ、密閉管中、６５℃で５．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ガラス繊維フィルターを通して濾過し、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４４６mg）を明褐色の固体として与えたが、これは、該化合物のジクロロメタン溶液を３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ（90A, low-cross linking, Phosphonics SPM32f, Strem）と一緒に撹拌し、濾過し、濃縮乾固することによりさらに精製することもできる。MS: m/z = 373.2 [M+H]+.
【０４２９】
工程２：  ジクロロメタン（１．１４mL）中の（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１００mg）の溶液を、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M 、０．２９５mL）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（７１mg、完全に純粋ではない）を与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS: m/z = 301.1 [M+H]+.
【０４３０】
工程３：  （４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（６５mg）を、室温でアルゴン下、トルエン（１．７８mL）と合わせ、次に６−アジドニコチノニトリル（３１．４mg）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（１０．９mg）を加え、室温で４日間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を、ガラス繊維フィルターを通して濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ＡｃＯＥｔ）により、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、９：１ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、６−（４−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル（１６．６mg）をオフホワイトの固体として与えた。MS: m/z = 446.2 [M+H]+.
【０４３１】
【表９】
2016505055.tif 000203
2016505055.tif 000204
2016505055.tif 000205
【国際調査報告】
2016505055.tif 000219
2016505055.tif 000220
2016505055.tif 000221