(57)【要約】  本発明は、3-オキソテトラヒドロフランの新規な調製方法であって、触媒量のTEMPOの存在下に3-ヒドロキシ-テトラヒドロフランをトリクロロイソシアヌル酸で酸化することを含む、前記方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-オキソテトラヒドロフランの調製方法であって、3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(II)
【化１】
2016515109.tif 000010
と0.5〜2モル当量のトリクロロイソシアヌル酸
【化２】
2016515109.tif 000011
とを、0.001〜1モル当量の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(TEMPO)の存在下にジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル及びトルエンからなる群より選ばれる溶媒中で、-20℃〜40℃の温度において反応させる工程を含む、前記方法。
【請求項２】
反応混合物を塩基で中和する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
反応混合物を還元剤でクエンチする工程を更に含む、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
酸化工程が、-10℃〜25℃の温度で行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
酸化工程が、HCO3-緩衝及び臭化物又は他の添加剤の存在しないときに行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
トリクロロイソシアヌル酸の量が、1.0〜2.0モル当量である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
TEMPOの量が、0.01〜0.02モル当量である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
酸化工程において、ジクロロメタン又は酢酸エチル中のTEMPOの溶液を、3-ヒドロキシテトラヒドロフラン及びトリクロロイソシアヌル酸の溶液に徐々に添加する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
酸化工程において、トリクロロイソシアヌル酸を、ジクロロメタン又は酢酸エチル中の3-ヒドロキシテトラヒドロフラン及びTEMPOの溶液に少しずつ添加する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
3-オキソテトラヒドロフランの調製方法であって、下記の工程
(a) 酸の存在下にブタン-1,2,4トリオール(III)を3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(II)に変換する工程、及び
(b) 工程(a)の3-ヒドロキシテトラヒドロフランを請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法により酸化する工程
を含む、前記方法。
【請求項１１】
工程a)における反応が、p-トルエンスルホン酸の存在下に160℃〜180℃の温度で行われる、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
無機塩基が、NaHCO3、Na2CO3及びNaOHからなる群より選ばれる、請求項2に記載の方法。
【請求項１３】
還元剤が、亜硫酸ナトリウムである、請求項3に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-オキソテトラヒドロフランの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
3-オキソテトラヒドロフラン(3-Oxo-THF、化合物I)は、医薬的に活性な成分の製造に重要な中間体である。
この化合物の既知の化学合成は、3-Oxo-THFに対して制限された到達だけを与え、すべてこの重要な中間体による持続可能で環境にやさしい供給を可能にしない厳しい欠点に直面している。それ故、この化合物に対して新規な手法を開発することが求められている。本発明は、緩和な条件下で行われ得る3-Oxo-THF(I)の簡単で、安価で、化学選択的で且つ環境にやさしい製造方法を提供する。
今日まで、3-Oxo-THF(I)の下記の調製方法が記載されてきた:
3-Oxo-THF(I)は、試薬として遷移金属、特にCr(VI)を用いて(スキーム1)、3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(3-OH-THF、化合物II)を酸化することにより調製され得る[J.Org.Chem.1989, 54, 1249-1256]。
スキーム1. クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)による酸化(変形例1)
【０００３】
【化１】
2016515109.tif 000002
【０００４】
この方法の短所は、クロム化合物と関連している毒性と環境危険である。更に、この方法は、低収率(最高で46%まで)のみ供給する。
この合成の改良は、国際公開第2006/067430号パンフレットに開示されている。その中で、溶媒がアセトンからジクロロメタン(DCM)に変えられ、粗収率が79%まで改善された。しかしながら、すべての主要な短所は残されている。
スキーム2. PDCによる酸化(酸化工程のための変形例2)
【０００５】
【化２】
2016515109.tif 000003
【０００６】
3-Oxo-THFの他の製造方法は、中国公開特許第102321054号明細書に開示されている。これは、ブタ-2-イン-1,4-ジオール(化合物III)から出発し、続いて環化する二工程合成を必要とする(スキーム3)。この方法は、実際的使用に不適切にする低変換と高レベルの不純物の短所を有する。
スキーム3. 中国特許出願公開第102321054号明細書による方法
【０００７】
【化３】
2016515109.tif 000004
【０００８】
J.Org.Chem.1987, 52, 2559において、第一級及び第二アルコール官能基の対応するカルボニル官能基への変換における酸化剤として2,2',6,6'-テトラメチルピペリジン-N-オキシル又は誘導体(TEMPO)のようなオキソアンモニウム塩が使われた。特に、助触媒として臭化物を含めるTEMPO-漂白剤の組み合わせを用いた変形例は、今日ではしばしば有機合成において適用されている[スキーム4]。
スキーム4. TEMPO-漂白剤プロトコール(酸化工程のための変形例3)
【０００９】
【化４】
2016515109.tif 000005
【００１０】
この方法の主要な欠点には、(1)酸化剤としてNaClOの使用、(2) KBrの添加及びNaHCO3による8.6のpHの緩衝の必要及び(3)塩素化有機溶媒と水の混合物を用いる必要が含まれる。これらの条件は、反応の制御できない発熱性が高いことから、大規模な適用には困難であることがわかる。
得られた3-oxo-THFは、生成物の分解を引き起こす過剰の漂白剤の存在下で不安定である。更に、収率が、出発材料の不完全な変換及び長期にわたる貯蔵の際のNaClOの濃度の低下により変動する。それ故、この方法は、3-oxo-THFの工業規模の製造を可能にする経済的に競合する、強力な方法には適当でない。
変形例3の方法の改良は、J.Org.Che.2003, 68, 4999-5001に記載されているTEMPO-TCCAプロトコールである。触媒量のTEMPOの存在下でトリクロロイソシアヌル酸(TCCA)を用いることにより、緩和な条件下で反応を行うことが可能である。しかしながら、それはまだ研究室手順である。TCCA(2当量)の過剰使用には、時間内に反応を完了することが必要である。溶媒の混合物(水とアセトン)を用いることにより、溶媒回収が複雑になる。TEMPO触媒を充填した後に酸化剤TCCAを添加することにより、未反応出発材料の蓄積が生じ、これにより暴走反応につながることがあり得る。
スキーム5. TEMPO-TCCAプロトコール(酸化工程のための変形例4)
【００１１】
【化５】
2016515109.tif 000006
【００１２】
3-OH-THF(II)を酸化するためにこの手順を適用する場合、出発材料の完全変換は1時間後に到達し、3-oxo-THF(I)が、69%(GC面積%; 比較例1)の収率で得られた。精製を困難にする反応の間に多くの不明の不純物がGC-MSにより見られた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、従来技術において既知のこれらの方法の短所を克服する3-oxo-THFの調製方法を提供する。
本発明の方法は、NaHCO3緩衝、NaBr又は他の添加剤の使用を必要とせず、3-oxo-THFを良好な収率で且つ毒性の副産物及び遷移金属廃棄物を含まずに高品質で供給する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、3-オキソテトラヒドロフランの新規な調製方法であって、3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(II)
【００１５】
【化６】
2016515109.tif 000007
【００１６】
と0.5〜2モル当量のトリクロロイソシアヌル酸
【００１７】
【化７】
2016515109.tif 000008
【００１８】
とを、0.001〜1モル当量の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(TEMPO)の存在下にジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル及びトルエンからなる群より選ばれる溶媒中で、-20℃から40℃までの温度で反応させる工程を含む、前記方法を提供する。
第2の実施態様においては、上記の第1の実施態様の方法が、更に、反応混合物を無機塩基、例えばNaHCO3、Na2CO3、又はNaOH、好ましくはNaHCO3で中和する工程を含んでいる。
他の実施態様においては、上記の実施態様のいずれか1つの方法が、更に、反応混合物を還元剤、好ましくは亜硫酸ナトリウムでクエンチする工程(quenching)を含んでいる。
他の実施態様においては、上記の実施態様のいずれか1つの方法が、-10℃〜25℃の温度で行われる。
他の実施態様においては、上記の実施態様のいずれか1つの方法が、HCO3-緩衝及び臭化物又は他の添加剤の存在しないときに行われる。
他の実施態様においては、上記の実施態様のいずれか1つの方法において、トリクロロイソシアヌル酸の量が、1.0〜2.0モル当量、好ましくは1.0〜1.05モル当量である。
他の実施態様においては、上記の実施態様のいずれか1つの方法において、TEMPOの量が、0.01〜0.02モル当量である。
他の実施態様においては、上記の実施態様のいずれか1つの方法において、ジクロロメタン又は酢酸エチル中のTEMPOの溶液が、3-OH-THFとTCCAの溶液に徐々に添加されて、より安全な方法及びより良好な品質制御を可能にする。
本発明の他の態様は、下記の工程
(a) 酸の存在下にブタン-1,2,4トリオール(III)を3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(II)に変換する工程、及び
(b) 3-ヒドロキシテトラヒドロフランを上記の酸化方法の実施態様のいずれかにより変換する工程
を含む3-Oxo-THFの二工程調製方法である。
工程a)における環化は、強酸、例えばp-トルエンスルホン酸(PTSA)の存在下に150℃〜200℃、好ましくは160℃〜180℃の温度で行われる。
スキーム6. 3-oxo-THFの二工程合成の実施態様(実験の項の実施例1及び2も参照のこと)
【００１９】
【化８】
2016515109.tif 000009
【００２０】
実験の項
実施例1: 3-OH-テトラヒドロフラン(II)の調製:
500mLのフラスコに、1,2,4-トリヒドロキシブタン(III、159g、1.5mol、1当量)及びp-トルエンスルホン酸1水和物(1.5g、8.72mmol、0.006当量)を 添加した。この溶液を160〜180℃に加熱した。反応をGCによってモニタした。得られた混合物を分別蒸留により精製して、3-OH-テトラヒドロフランを無色の油状物(120.5g 91.3%収率)として得た。
【００２１】
実施例2: DCMにおける3-オキソ-テトラヒドロフラン(3-OH-THF)の調製
1Lのジャケットリアクタ(反応器A)に、3-テトラヒドロフラン(3-OH-THF、60.6g、0.68mol、1当量)を充填し、続いてDCM(500mL)を充填した。この溶液を-5℃に冷却した。これにTCCA(159.6g、0.68mol、1当量)を一度に添加した。得られたスラリーを10分間撹拌した。約-5℃〜0℃に温度を制御しつつ、TEMPO(1.08g、0.0069mol、0.01当量)DCM溶液(120mL)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、3-OH-THFが1%未満になるまでGC-MSによりモニタした。
その混合物を濾過し、DCM(60mL×3)で洗浄し、続いてNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。水相をDCM(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相を常圧で濃縮し、次に減圧下で蒸留して、生成物を95% HPLC純度を有する淡黄色の油状物(55.4g、93.6%)として得た。
【００２２】
実施例3: アセトンにおける3-オキソ-テトラヒドロフラン(3-OH-THF)の調製
250mLのフラスコに、3-テトラヒドロフラン(3-OH-THF、6.06g、0.068mol、1当量)を充填し、続いてアセトン(50mL)を充填した。この溶液を-5℃に冷却した。これにTCCA(16.0g、0.068mol、1当量)を一度に添加した。得られた混合物を10分間撹拌した。約-5℃〜0℃に温度を制御しつつ、TEMPO(0.11g、0.00069mol、0.01当量)アセトン溶液(12mL)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、GC-MSによりモニタし、この反応を1時間で終了して、52%の収率(GC面積%)を得た。
【００２３】
実施例4: 酢酸エチルにおける3-オキソ-テトラヒドロフラン(3-OH-THF)の調製
500mLのフラスコに、3-テトラヒドロフラン(3-OH-THF、30.3g、0.34mol、1当量)を充填し、続いて酢酸エチル(250mL)を充填した。この溶液を-5℃に冷却した。これにTCCA(80.0g、0.34mol、1当量)を一度に添加した。得られた混合物を10分間撹拌した。約-5℃〜0℃に温度を制御しつつ、TEMPO(0.54g、0.0035mol、0.01当量)酢酸エチル溶液(60mL)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、GC-MSによりモニタした。反応を1時間で終了して、90%収率(GC面積%)を得た。
【００２４】
実施例5: 酢酸イソプロピルにおける3-オキソ-テトラヒドロフラン(3-OH-THF)の調製
50mLのフラスコに、3-テトラヒドロフラン(3-OH-THF、0.44g、0.005mol、1当量)を充填し、続いて酢酸イソプロピル(4.5mL)を充填した。この溶液を-5℃に冷却した。これにTCCA(1.16g、0.005mol、1当量)を一度に添加した。得られた混合物を10分間撹拌した。約-5℃〜0℃に温度を制御しつつ、TEMPO(0.008g、0.00005mol、0.01当量)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、GC-MSによりモニタし、反応を1時間で終了して、90%収率(GC面積%)を得た。
【００２５】
実施例6: トルエンにおける3-オキソ-テトラヒドロフラン(3-OH-THF)の調製
50mLのフラスコに、3-テトラヒドロフラン(3-OH-THF、0.44g、0.005mol、1当量)を充填し、続いてトルエン(4.5mL)を充填した。この溶液を-5℃に冷却した。これにTCCA(1.16g、0.005mol、1当量)を一度に添加した。得られた混合物を10分間撹拌した。約-5℃〜0℃に温度を制御しつつ、TEMPO(0.008g、0.00005mol、0.01当量)を滴下した。得られた混合物を室温にし、GC-MSによりモニタした。反応を1時間で終了し、89%収率(GC面積%)を得た。
【００２６】
実施例7: 添加順序を変える(最初にTEMPO、次にTCCA)
1Lのフラスコに、3-テトラヒドロフラン(3-OH-THF、60.6g、0.68mol、1当量)を充填し、続いてDCM(620mL)及びTEMPO(1.08g、0.0069mol、0.01当量)を充填した。この溶液を-5℃に冷却した。これにTCCA(159.6g、0.68mol、1当量)を約-5℃〜0℃に温度を制御しつつ一度に添加した。得られた混合物を、室温に温め、GC-MSによりモニタした。反応を1時間で終了して、95%収率(GC面積%)を得た。
【国際調査報告】
2016515109.tif 000012
2016515109.tif 000013
2016515109.tif 000014