(57)【要約】  本発明は、本明細書に開示される式（Ｉ）のベンゾイミダゾールの誘導体および前記誘導体を含む医薬組成物に関する。本発明による誘導体は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、特にＰＩＭ１−３キナーゼおよびＤＹＲＫ１Ａキナーゼの阻害剤であり、特に例えば白血病、リンパ腫、固形腫瘍および自己免疫障害などのこれらのキナーゼに関連した疾患の処置で使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２６】
2016503779.tif 000096
［式中、
Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、
ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ１〜３アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ＺおよびＸ２の両方が同時に−Ｃ１〜３アルキルではないことを条件とする、
Ｘ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１はＨ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺおよびＸ２がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ３が−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ３が−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは−Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｃ１〜２アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１が４員〜７員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４が存在しない、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ４が存在せず、Ｙ１が６員飽和ヘテロ環であり、前記６員ヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
（３Ｓ）−１−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−アミン；
５，６−ジブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；および
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄増殖性障害、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患の処置に使用するための請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
好ましくはＰＩＭ１−３、ＦＬＴ３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、より好ましくはＰＩＭ１−３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択されるセリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼを調節または制御、好ましくは阻害する方法であって、前記セリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼは請求項１から１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物に曝露され、前記方法は好ましくは人体または動物体の外部で行われる、方法。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物のセリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼ調節剤、好ましくは阻害剤としての使用であって、前記キナーゼは好ましくはＰＩＭ１−３、ＦＬＴ３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、より好ましくはＰＩＭ１−３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、またはＰＩＭ１−３ならびにＦＬＴ３野生型およびＦＬＴ３変異キナーゼを含むＦＬＴ３からなる群から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾイミダゾール誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。このような誘導体は、ある種のセリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼ、特にＰＩＭ１〜３キナーゼおよびＤＹＲＫ１Ａキナーゼの強力な阻害剤である。本発明はさらに、このような誘導体を含む医薬組成物であって、癌（特に白血病、リンパ腫および固形腫瘍）、自己免疫疾患、炎症性疾患および神経変性障害などのＰＩＭ１〜３キナーゼおよびＤＹＲＫ１Ａキナーゼに関連している障害の処置において特に有用である、医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、他のタンパク質にリン酸基を化学的に付加すること（リン酸化と呼ばれるプロセス）によって他のタンパク質を修飾する酵素である。標的タンパク質はリン酸化によって、活性に関する機能的な変化が生じるが、他のタンパク質との結合、輸送および細胞内局在が修飾されることもある。すべてのタンパク質の最大３０％がキナーゼによって修飾され得ると推定される。このため、キナーゼは細胞経路の大部分、特にシグナルトランスダクションに関与する細胞経路の主要制御因子である。キナーゼは、現在最も興味深く、かつ最も広範に調査されている薬物標的の１つである。現在探求されている治療的阻害のための新しいキナーゼ標的の中で、ＰＩＭキナーゼが最も興味深い新たな分子標的の１つである。セリン−トレオニンキナーゼのＰＩＭファミリーは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たし、細胞生存、炎症、細胞移動およびストレス応答に関与する経路に寄与する３つの高相同性タンパク質ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３から構成される（最近の概説については、Blanco-Aparicio Biochem Pharmacol. 2012 Oct 5, Nawijn, Nat Rev Cancer. 2011 Jan;11(1):23-34を参照のこと）。
【０００３】
発癌性形質転換および癌発症におけるＰＩＭ−１関与の分子機構に関して、細胞周期進行、ｍＴＯＲ経路の共活性化、アポトーシス抑制、ｃ−Ｍｙｃの転写共活性化、薬物抵抗性の促進ならびに細胞遊走および転移のＰＩＭ−１キナーゼ様刺激によって制御されるプロセスをいくつか指摘することができる。ＰＩＭキナーゼ過剰発現が、びまん性Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病などの造血器悪性腫瘍から前立腺癌や膵癌などの固形腫瘍までの様々な癌種において報告されている。ＰＩＭ−１遺伝子における突然変異の獲得は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）およびＢ細胞性慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）からびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）への組織学的形質転換に関与する分子機構の１つであり得る（Rossi et al.,Heamatologica, 2006, vol 91, no 10, pp 1405-9）。ＰＩＭ−１遺伝子の突然変異は、ＡＩＤＳ関連非ホジキンリンパ腫（Gaidano et al., Blood, 2003, vol102, no 5, pp 1833-1841）、ＨＣＶ感染Ｂ細胞性ＮＨＬ患者（Libra et al.,J. Pathology, 2005, vol 206, Iss 1, pp 87-91）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）（Montesinos-Rongen et al., Blood, March 1, 2004 vol. 103 no. 5 1869-1875）、節外性ＤＬＢＣＬ症例および原発性皮膚濾胞辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＣＭＺＬ）（Deutsch et al., J Invest Dermatol. 2009 Feb;129(2):476-9; Deutsch et al., Blood April 15, 2007 vol. 109 no. 8 3500-3504）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）（Martelli et al., Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Dec;68(3):256-63）の症例で検出された。ＰＩＭ−１キナーゼはエプスタイン−バーウィルス感染Ｂ細胞において上方制御され、感染Ｂ細胞の増殖形質転換および不死化に不可欠であるＥＢＮＡ２タンパク質の転写活性を亢進する。ＰＩＭ−１キナーゼのこの作用機序によって、不死化Ｂ細胞が悪性形質転換を受けやすくなることがある（Rainio et al., Virology. 2005 Mar 15;333(2):201-6.）。
【０００４】
ＰＩＭ−１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発症においても極めて重要な役割を果たすように思われる。いくつかの報告によって、ＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）キナーゼによる下流シグナル伝達におけるＰＩＭ−１キナーゼの役割が指摘された。受容体型チロシンキナーゼＦＬＴ３の遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）突然変異の恒常的活性化は白血病発生において重要な役割を果たし、それらの存在はＡＭＬにおける予後不良と関連付けられる。恒常的なＦＬＴ３シグナル伝達によって、白血病細胞におけるＰＩＭ−１レベルが上方制御され、ＦＬＴ３の膜近傍領域は、この上方制御に必要とされるクリティカルな領域である（Kim et al., Blood. 2005 Feb 15;105(4):1759-67; Vu et al., Biochem Biophys Res Commun. 2009 Jun 5;383(3):308-13）。興味深いことに、この下流シグナル伝達はＳＴＡＴ５、ＡｋｔおよびＭＡＰＫシグナル伝達とは無関係であるように思われる。ＰＩＭ−１キナーゼの上方制御は、ＦＬＴ３シグナル伝達によって誘発される増殖および抗アポトーシス経路に寄与し、その主要な抗アポトーシス作用機序はＰＩＭ−１依存性Ｂａｄリン酸化である（Kim et al., Br J Haematol. 2006 Sep;134(5):500-9）。ＦＬＴ３と同様に、ＰＩＭ−１キナーゼも慢性骨髄性白血病の主原因であるＢｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質によって上方制御される。Ｂｃｒ／ＡｂｌキナーゼとＨｃｋキナーゼ（造血細胞キナーゼ）のＳＨ３／ＳＨ２媒介相互作用は、Ｈｃｋの活性化およびクリティカルなＴｙｒ６９９残基上でのＳＴＡＴ５Ｂのリン酸化を引き起こす。活性化ＳＴＡＴ５Ｂは、Ｂｃｒ／Ａｂｌによって媒介されるインビトロでの形質転換およびインビボでの白血病発生に不可欠な主要因である、ＰＩＭ−１キナーゼおよびＡ１タンパク質のような下流エフェクターの発現を刺激する（Klejman et al., EMBO J. 2002 Nov 1;21(21):5766-74; Nieborowska-Skorska et al., Blood. 2002 Jun 15;99(12):4531-9）。ＰＩＭ−１の阻害は癌細胞におけるＢｃｒ／Ａｂｌ媒介形質転換を克服するには十分でないと思われるが、Ａｄａｍらによる明快な研究から、ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２はここで重複した役割を果たし、２つのキナーゼの同時ターゲティングは低分子チロシンキナーゼ阻害剤に対する抵抗性を克服するための面白い治療代替案であり得ることが明らかになった（Nosaka and Kitamura, Exp Hematol. 2002 Jul;30(7):697-702; Adam et al., Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3828-35.）。前立腺癌の発症におけるＰＩＭ−１キナーゼの関与については、過去何年間かにわたって広範に研究され、臨床的重要性および治療適応の論理的根拠の例がいくつか提示されてきた。既に２００１年に、マイクロアレイスクリーンで、ＰＩＭ−１発現は疾患の臨床成績と相関することがわかり、血清中のＰＳＡレベルの標準診断検査より優れたマーカーであることが示唆された（Dhanasekaran et al., Nature. 2001 Aug 23;412(6849):822-6）。これは、他のグループによって行われた研究においてさらに確認された （Cibull et al., J Clin Pathol. 2006 Mar;59(3):285-8; Xu et al., J Surg Oncol. 2005 Dec 15;92(4):326-30; Thompson et al., Lab Invest. 2003 Sep;83(9):1301-9.; Valdman et al., Prostate. 2004 Sep 1;60(4):367-71）。ヒト前立腺癌細胞におけるＰＩＭ−１の過剰発現は、紡錘体チェックポイント、中心体複製、染色体凝集異常および倍数性を破壊することによってゲノム不安定性を誘発する。ＰＩＭ−１キナーゼが不死化非腫瘍原性ヒト細胞に過剰発現している場合、これらの細胞は腫瘍原性を示した（Roh et al., PLoS One. 2008 Jul 2;3(7):e2572; Roh et al., Cancer Res. 2003 Dec 1;63(23):8079-84）。Ｚｅｍｓｋｏｖａらによる非常に興味深い知見は、前立腺癌処置におけるＰＩＭ−１キナーゼ阻害剤の使用をさらに支持している。驚くべきことに、治療の標準として前立腺癌細胞をドセタキセルで処置すると、ＳＴＡＴ３リン酸化およびＰＩＭ−１遺伝子の転写上方制御を誘発する。ノックダウンおよび阻害剤実験によって示されるように、ＰＩＭ−１キナーゼの発現は、これらの細胞がドセタキセルで処置された後生存するために極めて重要であった。このデータは、ドセタキセル耐性を有する患者において併用療法での新規低分子キナーゼ阻害剤のさらなる試験を支持するものである（Zemskova et al., J Biol Chem. 2008 Jul 25;283(30):20635-44）。Ｂｅｉｅｒらによる広範な研究において、非腫瘍性組織と比較して、細胞に行われた免疫組織化学実験から、侵襲性頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の９８％（４１／４２）においてＰＩＭ−１タンパク質の過剰発現が明らかになった。この研究は原発腫瘍および転移生検を用いて繰り返され、ＰＩＭ−１発現には組織学的腫瘍とほぼ有意な相関関係が認められ、ＨＮＳＣＣ発症におけるＰＩＭ−１の役割の重要性が明らかになった（Beier et al., Int J Oncol. 2007 Jun;30(6):1381-7）。
【０００５】
ＰＩＭ−２は、第２のＰＩＭキナーゼファミリーメンバーである。機能上、ＰＩＭ−２はＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路と重なり合っているが、独立して制御されていることが認められている。ＰＩＭ−２とＡｋｔ１キナーゼは共に、ＮＦκＢ依存性転写をＣｏｔキナーゼのリン酸化によって制御する（Kane et al., Mol Cell Biol. 2002 Aug;22(16):5962-74; Hammerman et al., Cancer Res. 2004 Nov 15;64(22):8341-8）。ＰＩＭ−２発現は高レベルのＮＦ−κＢ活性を維持し、ＰＩＭ−２によるＮＦ−κＢ活性化はその抗アポトーシス機能に必要とされることが示された。さらに、データから、ＮＦκＢのＣｏｔ依存性活性化は受容体開始キナーゼカスケードの直接の結果としてよりもＰＩＭ−２の転写誘導を介して起こり得ることが示唆された。いくつかの報告によって、ＰＩＭ−２は腫瘍形成を推進することにおいてＰＩＭ−１とある程度置換または協同できることが明らかになった。両キナーゼはＢａｄタンパク質のような標的の一部を共有するので、どちらもアポトーシス誘導を阻止する生存促進性キナーゼとして作用する（Yan et al., J Biol Chem. 2003 Nov 14;278(46):45358-67; Aho et al., FEBS Lett. 2004 Jul 30;571(1-3):43-9）。ＰＩＭ−１および２はどちらも（ＦＬＴ３またはＢｃｒ−Ａｂｌシグナル伝達のような）上流シグナル伝達によって転写誘導されるので協同することができ、ｖ−Ａｂｌ癌遺伝子によるＢ細胞の腫瘍性形質転換において不可欠である（Chen et al., Blood. 2008 Feb 1;111(3):1677-85）。ＰＩＭ−１と同様に、ＰＩＭ−２とｃ−Ｍｙｃ導入遺伝子の共発現によって、悪性形質転換が誘導される（Allen et al., Oncogene. 1997 Sep 4;15(10):1133-41）。また、細胞周期制御の分子機構はＰＩＭ−１キナーゼについてしか詳述されていないが、細胞周期阻害に及ぼす効果はＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２のどちらについても、文献に示されているように細胞増殖および細胞周期進行を加速する際に相乗作用を示すことであると思われる（Dai et al., Prostate. 2005 Nov 1;65(3):276-86; Chen et al., Mol Cancer Res. 2005 Aug;3(8):443-51）。しかし、２つのキナーゼ間に様々な違いもあるように思われる。低酸素症に関する最近の刊行物では、固形腫瘍形成および化学療法抵抗性における新たな役割が指摘されているが、ＰＩＭ−２キナーゼについて同様の報告は知られておらず、この役割は調査される必要がある。一方、Ｔａｍｂｕｒｉｎｉによる刊行物では、極めて重要な４ＥＢＰ１転写因子の（セリンＳ６５における）リン酸化におけるＰＩＭ−２の役割がことさらに強調された（Tamburini et al., Blood. 2009 Aug 20;114(8):1618-27）。この刊行物に示されているように、臨床試料におけるＰＩＭ−１の発現と上記の知見には相関関係がなく、４ＥＢＰ１リン酸化の制御、タンパク質合成の制御および腫瘍性形質転換の促進においてＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２の役割が重複していないことが立証された。Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路とは独立して翻訳を調節する際におけるＰＩＭ−２キナーゼの極めて重要な役割を強調し、特に急性骨髄性白血病における新しい療法の開発に対する魅力的な選択肢としてＰＩＭ−１キナーゼの阻害を示した同様の知見が、Ｆｏｘらによって既に報告されている（Fox et al., Genes Dev. 2003 Aug 1;17(15):1841-54）。
【０００６】
ＰＩＭ−１と同様に、いくつかのヒト腫瘍型におけるＰＩＭ−２の過剰発現が文献で確認されている。特徴的な報告の１つは、肝細胞癌（ＨＣＣ）の腫瘍形成におけるＰＩＭ−２の関与である（Gong et al., J Surg Res. 2009 May 1;153(1):17-22）。ＰＩＭ−２遺伝子発現およびそのタンパク質レベルをヒト肝癌組織およびＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝細胞性肝癌細胞系）において調査した。どちらの場合も、不死化肝細胞系Ｌ０２の場合よりＰＩＭ−２遺伝子およびタンパク質の発現が高く、腫瘍バイオマーカーとしてのその役割が示唆された。別の実験から、ＰＩＭ−２発現およびそのキナーゼ活性はＩＬ−３依存性であるが、しかしそのアポトーシス阻害の役割はＩＬ−３非依存性であることが示唆された。アポトーシスに対するＰＩＭ−２による保護はグルコース依存性であり、したがって高濃度のグルコースおよび成長因子で囲まれているインビボで成長する肝細胞はＰＩＭ−２を発現するのに有利な条件を有するが、しかしＰＩＭ−２はグルコースが欠乏するとアポトーシスを阻止できなかったことも明らかになった。したがって、ひとたび肝細胞に過剰発現すると、ＰＩＭ−２は腫瘍形成において重要な因子であり得る。
【０００７】
ＰＩＭ−３は第３のＰＩＭキナーゼファミリーメンバーである。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−１と同様に、ＰＩＭ−３は生存促進的に作用し、Ｂａｄのリン酸化によるアポトーシスを阻止する。しかし、ＰＩＭ−１／２とは対照的に、ＰＩＭ−３はＳｅｒ１１２残基に特異的ではないように思われ、好ましいことにはＳｅｒ１３６、Ｓｅｒ１５５およびＳｅｒ１７０をリン酸化する（Macdonald et al., BMC Cell Biol. 2006 Jan 10;7:1）。ＰＩＭ−３はＳｅｒ１３６残基をリン酸化するのに最も有効なキナーゼであった。これは、その後のリン酸化ステップおよび抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ＸＬタンパク質との相互作用にとって極めて重要であるように思われる。したがって、ＢａｄのＰＩＭリン酸化は１４−３−３結合を促進し、Ｂｃｌ−ＸＬ結合の阻害を促進することがわかった。ＰＩＭ−１と同様に、ＰＩＭ−３は血管形成および血管新生の促進にも関与しているように思われる（Zippo et al., Blood. 2004 Jun 15;103(12):4536-44; Zhang et al., J Cell Physiol. 2009 Jul;220(1):82-90）。血管新生は既存の血管からの新しい血管の成長を伴う生理的過程である。この特徴は、血管新生が通常転移に先行して起こるので、腫瘍形成において重要な役割を果たす。血管新生は成長および発達において正常な過程であるが、腫瘍の休眠状態から悪性状態への移行において基点となるステップでもある。ＰＩＭ−３は内皮細胞においてｍＲＮＡとタンパク質レベルの両方で高度に発現し、タンパク質は細胞接着および拡散過程に関与するキナーゼである細胞ラメリポディア（lamelliopodia）フォーカルキナーゼ（ＦＡＫ）に共局在していることが明らかになった。ＦＡＫは、典型的にはフォーカルアドヒージョンとして知られている構造に局在している。これらは細胞外マトリックスを細胞質細胞骨格に連結する多タンパク質構造である。ＦＡＫは細胞間のフォーカルアドヒージョンダイナミクスの参加者として動員され、運動性および細胞生存において役割がある。ＦＡＫはチロシンキナーゼ活性も有しており、本来癌遺伝子タンパク質の基質として同定された。アクチンミクロフィラメントを破壊するサイトカラシンＤで処理した後、ＰＩＭ−３はラメリポディア（lamelliopodia）から分散し、これはＰＩＭ−３と細胞骨格の相互作用が強いことを示唆している。さらに、ｓｉＲＮＡによるＰＩＭ−３のノックダウンは内皮細胞遊走、増殖および新芽形成に著しい効果を及ぼした。この知見を考慮すると、ＰＩＭ−３キナーゼは、血管新生の新規阻害剤のための新しく有望な標的であるように思われる。
【０００８】
ＰＩＭ−３過剰発現はいくつかのヒト癌、主に消化器癌、結腸癌または肝癌のような固形腫瘍において認められており、ＰＩＭ−３の発現は予後不良のマーカーであるようにも思われるが、しかし膵臓腺癌の発症におけるその役割がさらに詳細に研究された（Popivanova et al., Cancer Sci. 2007 Mar;98(3):321-8; Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Apr;134(4):481-8）。ＰＩＭ−３は膵臓の悪性病変で発現するが、正常な膵組織では発現しないことがわかった（Li et al., Cancer Res. 2006 Jul 1;66(13):6741-7）。この知見と一致して、ＰＩＭ−３  ｍＲＮＡおよびタンパク質は試験されたすべてのヒト膵癌細胞系において恒常的に発現された。ＰＩＭ−１  ｍＲＮＡレベルのノックダウンによって、細胞のアポトーシスが起こり、膵癌細胞系でのアポトーシス抑制におけるＰＩＭ−３の本質的な役割が判明した。別の実験から、膵細胞系におけるＰＩＭ−３の発現はＥｔｓ−１タンパク質のヒトＰＩＭ−３遺伝子の−２４９ｂｐと−１８３ｂｐとの間の５’−フランキング領域への結合によって調節されることが明らかになった（Li et al., Cancer Sci. 2009 Mar;100(3):396-404）。Ｅｔｓ−１転写因子の過剰発現は、ＰＩＭ−３キナーゼの転写および翻訳を刺激することができた。これらの観察結果から、転写因子Ｅｔｓ−１はＰＩＭ−３の異所性発現を誘導し、引き続いてヒト膵癌細胞におけるアポトーシスを阻止できることが示唆される。ＰＩＭ−３が癌発生において新たな役割を有するキナーゼであるということにもかかわらず、上記の結果は、ＰＩＭ−３が腫瘍形成において果たすことができる役割がいかに重要で多様であるか示し、癌処置用のＰＩＭ−３阻害剤をさらに開発するための論理的根拠を提示する。
【０００９】
ＤＹＲＫ１Ａ／ＭＮＢキナーゼは二重特異性チロシンリン酸化制御キナーゼ（ＤＹＲＫ）ファミリーメンバーであり、その基質におけるセリンおよびトレオニン残基のリン酸化ならびに活性化ループにおけるチロシン残基上の自己リン酸化を触媒する（Himpel et al., Biochem J. 2001 Nov 1;359(Pt 3):497-505、Kentrup et al., J Biol Chem. 1996 Feb 16;271(7):3488-95）。ＤＹＲＫ１Ａは発生時に様々な役割を果たし、神経細胞増殖および神経発生により脳成長を調節する際に重要な役割を果たす（Becker FEBS J. 2011 Jan;278(2):222, Tejedor FEBS J. 2011 Jan;278(2):223-35）。正常より高いレベルのＤＹＲＫ１Ａは、神経変性疾患の病理に関連する。特に、２１トリソミー関連Ｄｙｒｋ１Ａ過剰発現は、精神遅滞など、ダウン症候群の一部の神経生物学的変化に関係付けられた（Park Cell Mol Life Sci. 2009 Oct;66(20):3235-40）。発生におけるその役割のほかに、成人におけるＤＹＲＫ１Ａの過剰発現は、ダウン症候群における認知障害およびアルツハイマー様神経変性一因となることがしだいに認識されつつある（Wegiel FEBS J. 2011 Jan;278(2):236-45）。小胞輸送に関与するタンパク質（ダイナミン、アンフィフィシン、シナプトジャニン）のリン酸化の増加は、ＤＹＲＫ１Ａ過剰発現マウスにおいて認められるシナプス制御異常の一因となることがある（Murakami J Biol Chem. 2006 Aug 18;281(33):23712-24, Adayev Biochem Biophys Res Commun. 2006 Dec 29;351(4):1060-5, Xie PLoS One. 2012;7(4):e34845）。さらに、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現は、アルツハイマー病または老年痴呆の主要な病理学的特徴の１つである、微小管結合タンパク質タウの過剰リン酸化およびその後の神経原線維変化の形成を引き起こす（Wegiel FEBS J. 2011 Jan;278(2):236-45）。ＤＹＲＫ１Ａの他の基質も、アルツハイマー病におけるアミロイド斑やパーキンソン病およびレビー小体型認知症におけるレビー小体など、神経変性疾患の特徴であるタンパク質凝集物の構成要素として同定された（Kim J Biol Chem. 2006 Nov 3;281(44):33250-7）。Ｄｙｒｋ１は、胎児型タウにおいてリン酸化され、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびピック病を含めてタウオパチーにおいて過剰リン酸化された残基である、Ｔｈｒ２１２においてヒト微小管結合タンパク質タウをインビトロでリン酸化する（Ferrer Neurobiol Dis. 2005 Nov;20(2):392-400）。ＤＹＲＫ１Ａ多型性は、α−シヌクレイン関連認知症を発症するリスクを変更することが最近実証された（Jones Neurodegener Dis. 2012;10(1-4):229-31）。Ｄｙｒｋ１Ａの発現は、非疾患ヒト脳と比較するとＡＤ脳において増加する（Ferrer Neurobiol Dis. 2005 Nov;20(2):392-400; Kimura Hum Mol Genet. 2007 Jan 1;16(1):15-23）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、特に驚くべきことに本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物がＰＩＭ１〜３−キナーゼおよびＤＹＲＫ−キナーゼに対して強力な阻害活性を示すことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１２】
【化１】
2016503779.tif 000002
［式中、
Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、
ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ１〜３アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ＺおよびＸ２の両方が同時に−Ｃ１〜３アルキルではないことを条件とする、
Ｘ３はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および３員〜６員炭素環またはヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、およびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
好ましい実施形態において、Ｘ１はニトロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態において、Ｘ１はニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。Ｘ１はニトロであることが特に好ましいことがある。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ＺおよびＸ２の両方が同時にメチルではないことを条件とする。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００１６】
さらに別の好ましい実施形態において、ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。さらになお別の好ましい実施形態において、ＺおよびＸ２はそれぞれＢｒである。
【００１７】
Ｘ３の定義に関連して、Ｘ３について定義された前記３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択されることが好ましいことがある。
【００１８】
さらになお別の好ましい実施形態において、Ｘ３は−Ｃ２〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ２〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニルおよび−Ｃ２〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。Ｘ３は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ２〜６アルキルから選択されることが特に好ましいことがある。さらにより好ましい実施形態において、Ｘ３はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチルからなる群から選択され、前記エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチルは、独立して−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
【００１９】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｘ３はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。Ｘ３はＨ、ならびに独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択されることが特に好ましいことがある。さらにより好ましい実施形態において、Ｘ３はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチルからなる群から選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチルは、独立して−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
【００２０】
さらになお別の好ましい実施形態において、Ｘ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは３員〜６員炭素環またはヘテロ環で置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。Ｘ３は−Ｃ１〜３アルキルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは３員〜６員炭素環またはヘテロ環で置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていることが特に好ましいことがある。
【００２１】
さらになお別の好ましい実施形態において、Ｘ３は３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。さらに、Ｘ３は３員〜６員飽和ヘテロ環であり、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員ヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていることが好ましいことがある。前記３員〜６員ヘテロ環はアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択されることが好ましいことがある。また、前記３員〜６員ヘテロ環はピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択されることも好ましいことがある。
【００２２】
さらになお別の好ましい実施形態において、Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−であり、Ｒ４は好ましくはＨである。
【００２３】
Ｙ１の定義に関連して、Ｙ１について定義された前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択されることが好ましいことがある。
【００２４】
さらになお別の好ましい実施形態において、Ｘ４は−ＮＲ４−であり、Ｙ１はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。Ｘ４は−ＮＲ４−であり、Ｙ１は−Ｃ１〜４アルキルであり、前記−Ｃ１〜４アルキルは、独立して−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていることが特に好ましいことがある。このような背景から、Ｒ４、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はＨから選択されることが好ましいことがある。
【００２５】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。このような実施形態において、特に、Ｘ４は存在しないことが好ましいことがある。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、Ｙ１は４員〜７員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。前記４員〜７員飽和炭素環またはヘテロ環は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、オキセパン、チエパンおよびホモピペラジンからなる群から選択されることが好ましいことがある。このような実施形態において、特に、Ｘ４は存在しないことが好ましいことがある。
【００２７】
さらになお別の好ましい実施形態において、Ｙ１は４員〜７員飽和ヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員ヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。前記４員〜７員飽和ヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、オキセパン、チエパンおよびホモピペラジンからなる群から選択されることが好ましいことがある。このような実施形態において、特に、Ｘ４は存在しないことが好ましいことがある。
【００２８】
特に好ましい実施形態において、Ｘ４は存在せず、Ｙ１は４員〜７員飽和窒素含有ヘテロ環であり、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパンおよびホモピペラジンからなる群から選択され、より好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンおよびホモピペラジンからなる群から選択され、最も好ましくはピペラジンであり、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は窒素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員ヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
【００２９】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｘ４は−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−から選択され、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）およびオキソから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）および−ＯＴ７から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜３アルキルから選択され、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は好ましくは独立してＨおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００３１】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｔ４は、独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）および−ＯＴ７から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７は好ましくは独立してＨおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００３２】
さらに別の好ましい実施形態において、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立してアミノおよびヒドロキシルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、Ｔ８は、独立してアミノおよびヒドロキシルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜３アルキルから選択される。
【００３４】
特に好ましい実施形態において、Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｘ３はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
【００３５】
さらになお別の特に好ましい実施形態において、Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｘ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは３員〜６員炭素環またはヘテロ環で置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
【００３６】
第１の態様の好ましい実施形態（Ａ）において、本発明は、下記に関する：
（Ａ）１．式（Ｉ）の化合物：
【００３７】
【化２】
2016503779.tif 000003
［式中、
Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、
ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ１〜３アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ＺおよびＸ２の両方が同時に−Ｃ１〜３アルキルではないことを条件とする、
Ｘ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１はＨ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩。
（Ａ）２．Ｘ１がニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択される、（Ａ）１に記載の化合物。
（Ａ）３．Ｘ１がニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、（Ａ）１または（Ａ）２に記載の化合物。
（Ａ）４．Ｘ１がニトロである、（Ａ）１から（Ａ）３のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）５．ＺおよびＸ２がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、（Ａ）１から（Ａ）４のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）６．ＺおよびＸ２がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される、（Ａ）１から（Ａ）５のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）７．ＺおよびＸ２がＢｒである、（Ａ）１から（Ａ）６のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）８．Ｘ３が−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、（Ａ）１から（Ａ）７のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）９．Ｘ３が−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルからなる群から選択される、（Ａ）１から（Ａ）８のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）１０．Ｘ３が−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは−Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｃ１〜２アルキル、より好ましくはイソプロピルまたはエチルである、（Ａ）１から（Ａ）９のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）１１．Ｙ１が４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、（Ａ）１から（Ａ）１０のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）１２．Ｙ１が４員〜７員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、（Ａ）１から（Ａ）１１のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）１３．Ｘ４が存在しない、（Ａ）１１または（Ａ）１２に記載の化合物。
（Ａ）１４．Ｘ４が存在せず、Ｙ１が６員飽和炭素環またはヘテロ環であり、前記６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、（Ａ）１から（Ａ）１３のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）１５．Ｘ４が存在せず、Ｙ１が６員飽和ヘテロ環であり、前記６員ヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、（Ａ）１から（Ａ）１４のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）１６．Ｘ４が存在せず、Ｙ１がピペリジンまたはピペラジンである、（Ａ）１から（Ａ）１５のいずれか１つに記載の化合物。
（Ａ）１７．
５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
（３Ｓ）−１−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−アミン；
５，６−ジブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；および
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
からなる群から選択される、（Ａ）１に記載の化合物。
（Ａ）１８．５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；および
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
からなる群から選択される、Ａ（１７）に記載の化合物。
【００３８】
別の好ましい実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される。塩酸塩が特に好ましいことがある。
【００３９】
第２の態様において、本発明は、前述の好ましい実施形態をすべて含めて、以上に概要を記す第１の態様による化合物を含む医薬組成物に関する。第２の態様の好ましい実施形態については、本発明をさらに詳細に説明するときに述べる。
【００４０】
第３の態様において、本発明は、特定的疾患の処置、特に、さらに詳細に後述もする癌、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に使用するための本発明による医薬組成物に関する。
【００４１】
第３の態様および実施形態（Ａ）に概要を記した化合物に関しては、実施形態（Ａ）の化合物は、第３の態様の好ましい実施形態において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）や多発性骨髄腫（ＭＭ）などのホジキンおよび非ホジキンリンパ種の処置に使用するためのものである。
【００４２】
第４の態様において、本発明は、好ましくはＰＩＭ１−３、ＦＬＴ３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、より好ましくはＰＩＭ１−３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、またはＰＩＭ１−３ならびにＦＬＴ３野生型およびＦＬＴ３変異キナーゼを含むＦＬＴ３からなる群から選択されるセリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼを調節または制御、好ましくは阻害する方法であって、前記セリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼは、上記に定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（上記に定義された好ましい実施形態をすべて含む）またはその薬学的に許容される塩に曝露され、前記方法は好ましくは人体または動物体の外部で行われる、方法に関する。
【００４３】
第５の態様において、本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物（上記に定義された好ましい実施形態をすべて含む）またはその薬学的に許容される塩のセリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼ調節剤、好ましくは阻害剤としての使用であって、前記キナーゼは好ましくはＰＩＭ１−３、ＦＬＴ３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、より好ましくはＰＩＭ１−３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択される、使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ＭＶ４−１１細胞と本発明の化合物１ＡとのインキュベーションによるＭＶ４−１１細胞におけるＰＩＭ−キナーゼバイオマーカー（さらに詳細については、実施例３．１４を参照のこと）。
【図２】ＭＶ４−１１細胞と本発明の化合物２ＡとのインキュベーションによるＭＶ４−１１細胞におけるＰＩＭ−キナーゼバイオマーカー（さらに詳細については、実施例３．１４を参照のこと）。
【図３】ＭＶ４−１１細胞と本発明の化合物１ＢＩとのインキュベーションによるＭＶ４−１１細胞におけるＰＩＭ−キナーゼバイオマーカー（さらに詳細については、実施例３．１４を参照のこと）。
【図４】ＭＯＬＭ−１６細胞と本発明の化合物１ＢＩとのインキュベーションによるＭＯＬＭ−１６細胞におけるＰＩＭ−キナーゼバイオマーカー（さらに詳細については、実施例３．１４を参照のこと）。
【図５】化合物２ＡによるＭＯＬＭ１６異種移植片の腫瘍容積カイネティクスおよび体重カイネティクス（さらに詳細については、実施例３．１５を参照のこと）。
【図６】化合物２６Ａ単独およびシタラビンとの組合せによるＭＶ−４−１１異種移植片の腫瘍容積カイネティクスおよび体重カイネティクス（さらに詳細については、実施例３．１５を参照のこと）。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明者らは、とりわけＰＩＭ１−３−およびＤＹＲＫ１Ａ−キナーゼを効率的に阻害する新規化合物の同定に成功した。したがって、本発明の化合物は、特に癌、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療で使用することができる。
【００４６】
本発明の実施形態の一部をさらに詳細に説明する前に、以下の定義を提示する。
【００４７】
１．定義
一般的な定義
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「ａ」および「ａｎ」の単数形には、文脈上からそうでないことが明確に示されていない限り対応する複数も含まれる。同じことが本明細書で使用される複数形にも適用され、文脈上からそうでないことが明確に示されていない限り単数形も含まれる。
【００４８】
本発明の文脈において「約（about）」および「おおよそ（approximately）」という用語は、当業者が当該特徴の技術的効果がなお確実であると解釈する正確さの区間（interval of accuracy）を表す。この用語は表示された数値から±１０％、好ましくは±５％の偏差を表すことが典型的である。
【００４９】
「含む（comprising）」という用語は限定するものではないと理解される必要がある。本発明では、「からなる（consisting of）」という用語は「含む（comprising of）」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。以下に、ある群が少なくともいくつかの実施形態を含むように定義されている場合、これも、好ましくはこれらの実施形態だけからなる群を包含するように意図されている。
【００５０】
「アルキル」という用語は、表示された数の炭素原子を含む直鎖でも分枝鎖でもよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６は、（１個と６個を含めて）１〜６個の炭素原子をその中に含むことができる基であることを示す。アルキルの炭素原子を表示するものがない場合、「アルキル」という用語はＣ１〜１５アルキル、好ましくはＣ１〜１０アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキルを指す。
【００５１】
一般に、所与の基に存在している炭素原子の数は、「Ｃｘ〜ｙ」と表し、ｘおよびｙはそれぞれ、下限および上限である。例えば、「Ｃ１〜５」と表された基は１〜５個（両端を含む）の炭素原子を含む。本明細書において定義で使用される炭素数は炭素主鎖および炭素分枝を指すが、置換基の炭素原子を含まない。アルキル基の一般的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルが挙げられる。例えば、「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「Ｃ６〜１０アルキル」という用語は、６〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ６〜１０アルキル基の例としては、ヘキシル、オクチルおよびデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ（好ましくは１つのみ）有する炭化水素鎖である。「アルキニル」は少なくとも１つ（好ましくは１つのみ）の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖である。
【００５３】
「ヘテロ環」という用語は、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を含む環式構造を指す。本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、好ましくは窒素、硫黄および酸素原子を指す。ヘテロ環は一般に異なるヘテロ原子を含むことがある。本発明では、ヘテロ原子として窒素が好ましいことがある。さらに、本発明では、ヘテロ環は１つまたは２つのヘテロ原子を含むことが好ましいことがある。本明細書において、（例えばピペラジンなどの）特定のヘテロ環について述べられている場合、この言及は前記ヘテロ環の化学の分野でよく使用され、画定された構造に関するものとして理解されなければならない。
【００５４】
本明細書において、例えば「４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環」について述べられている場合、「芳香族」という用語は「不飽和」という用語と組み合わせてしか使用されないと理解される必要がある。したがって、上記の定義は、「飽和非芳香族４員〜７員炭素環もしくはヘテロ環または不飽和芳香族４員〜７員炭素環もしくはヘテロ環」の簡潔な定義とみなすこともできる。当然、簡潔な定義で使用される「芳香族」という用語は、「飽和」という用語と組み合わせて解釈されるべきではない。というのは、そうでなければ存在しない「飽和芳香族炭素環またはヘテロ環」について述べられていることになるからである。
【００５５】
「ハロゲン」という用語はフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を包含する。「アミノ」という用語は−ＮＨ２を表し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨであり、「チオール」という用語は−ＳＨであり、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２−であり、「シアノ」という用語は−ＣＮであり、「オキソ」は＝Ｏである。「炭素分枝」または「分枝状アルキル」は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数のアルキル基で、直鎖型アルキル鎖の−ＣＨ２−基の水素１つまたは２つが置換されていることを意味する。
【００５６】
置換基が末尾の置換基ではなく架橋置換基と定義される（例えば、「−ＮＲ４（ＣＨ２）−」というＸ４の定義などの）場合、定義は好ましくは全体の構造の左から右へ本発明の化合物の配向で表して用いられる。例えば、「−ＮＲ４（ＣＨ２）−」については、窒素がベンゾイミダゾール部分に結合し、−ＣＨ２−が置換基Ｙ１に結合していることになる。
【００５７】
ヘテロ環上の結合点が本明細書に記載されている場合、これは、化合物の残りの部分が結合しているヘテロ環の原子を指す。これは、本発明のある場合にはＸ４のＹ１位におけるヘテロ環への結合、あるいはＸ４が存在しない場合には２位のベンゾイミダゾール部分のＹ１位におけるヘテロ環への結合（直接の結合）を指すことができる。本発明の別の場合には、これは、Ｘ３位におけるヘテロ環のベンゾイミダゾール部分の窒素原子への結合を指すことができる。
【００５８】
本明細書に開示される本発明は、開示された化合物のすべての薬学的に許容される塩、特に上記に示した塩を包含することになっている。さらに、薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギナート、アスパラギナート、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択することができる。塩酸塩は本発明の化合物に特に好ましい。
【００５９】
本明細書に開示される化合物は１個または複数の不斉中心を含むことがあり、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体に至ることがある。本発明はまた、別段の指定のない限りこのような考え得る形とそれらのラセミ体および分割体、ならびにそれらの混合物をすべて包含するように意図されている。本明細書に記載される化合物は、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含み、かつ別段の指定のない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。互変異性体はすべて同様に本発明によって包含されるよう意図されている。
【００６０】
本明細書では、「立体異性体」という用語は、原子の空間的位置（orientation）だけが異なる個々の分子の異性体すべてに対する包括的用語である。それには、１個より多いキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび互いの鏡像ではない異性体（ジアステレオマー）が含まれる。「キラル中心」という用語は異なる４つの基が結合している原子を指す。「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、自身の鏡像に重ね合わせることができない分子、したがって光学活性の分子を指し、エナンチオマーは偏光面を一方向に回転させ、その鏡像は偏光面をその反対方向に回転させる。「ラセミ体の」という用語は、光学的に不活性であるエナンチオマー等量混合物を指す。「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形の片方の分別または濃縮または除去（depletion）を指す。
【００６１】
本明細書では「薬学的に活性な物質」は、化合物がインビボでヒトまたは動物における応答を調節する効能を有することを意味する。化合物について「唯一の薬学的に活性な物質」と述べられている場合、これは、対応する医薬組成物の活性が前記活性剤のみに帰因することを記述するように意図されている。
【００６２】
本明細書では「薬学的に許容される添加剤」という用語は、医薬組成物によく含まれている、当業者に公知の化合物を指す。以下に列挙するこのような化合物または添加剤は例示である。以上に記載された「薬学的に活性な物質」という定義を考えると、薬学的に許容される添加剤は薬学的に不活性であると定義することができる。
【００６３】
本発明による医薬組成物の記述
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、鼻、直腸、局所、経皮または非経口による適用のために製剤化することができる。経口による適用が好ましいことがある。非経口による適用も好ましいことがあり、静脈内、筋肉内または皮下投与が含まれる。式（Ｉ）による化合物は薬剤有効量、例えば本明細書に以下で示す量を適用すべきである。
【００６４】
本発明の医薬組成物は製剤または剤形と呼ぶこともできる。式（Ｉ）の化合物は、以下において（薬学的に）活性な物質または活性な化合物と呼ぶこともできる。
【００６５】
医薬組成物は固体剤形でも、液体剤形でもよく、またはとりわけ投与経路に応じて、中間体、例えばゲル様の特性を有することがある。
【００６６】
一般に、本発明の剤形は様々な薬学的に許容される添加剤を含むことができ、それらの添加剤は、剤形で実現することができる機能性に応じて選択されるものである。本発明の意味において「薬学的に許容される添加剤」は、コーティング材料、フィルム形成材料、フィラー、崩壊剤、放出調節材料、担体材料、希釈剤、結合剤および他のアジュバントを含めて、薬剤の剤形の調製に使用される物質であればいずれでもよい。典型的な薬学的に許容される添加剤としては、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプンおよびデンプン誘導体、ラクトース；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、崩壊剤ならびに緩衝剤のような物質が挙げられる。
【００６７】
「担体」という用語は、活性成分を組み合わせて、適用を容易にする、薬学的に許容される有機または無機の担体物質を表す。適切な薬学的に許容される担体としては、例えば水、塩類溶液、アルコール、油、好ましくは植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。医薬組成物は滅菌することができ、望むなら、活性な化合物との反応が有害でない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝剤、着色剤、矯味および／または芳香物質などのような助剤と混合することができる。
【００６８】
液体剤形を本発明に考える場合、これらは、水など当技術分野においてよく使用される不活性な希釈液を含む、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液およびシロップを挙げることができる。これらの剤形は、例えば容積を付与する結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度上昇剤としてメチルセルロース、および甘味剤／矯味剤を含むことができる。
【００６９】
非経口による適用では、特に適切な媒体は溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、および懸濁液、乳濁液、またはインプラントからなる。非経口投与用の医薬製剤が特に好ましく、水溶性形態の式（Ｉ）の化合物の水性溶液を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、その懸濁液の粘度を上昇させる物質を含むことができる。
【００７０】
特に好ましい剤形は式（Ｉ）の化合物の注射用製剤である。したがって、無菌注射用水性または油性懸濁液を例えば適切な分散剤、湿潤化剤および／または懸濁化剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液とすることもできる。使用し得る許容される媒体および溶媒のうちには、水および等張食塩水がある。無菌油も、通常溶媒または懸濁化媒体として使用される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の直腸内投与用坐剤は、例えば化合物をカカオバター、合成トリグリセリドおよびポリエチレングリコールなど適切な非刺激性添加剤と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸において融解し、式（Ｉ）による化合物を前記坐剤から放出する。
【００７２】
吸入による投与では、本発明による化合物を、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形態で送達できることが好都合である。加圧エアロゾルの場合は、定量を送達するためのバルブを設けることによって、投与単位を決定することができる。吸入器またはインサフレーターで使用する例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジに本化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉体が入っているものを製剤化することができる。
【００７３】
経口剤形は液体でも、固体でもよく、例えば錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤、散剤、発泡性製剤、糖衣錠および顆粒剤が挙げられる。経口使用のための医薬製剤は固体添加剤として得ることができ、場合によっては得られた混合物を粉砕し、望むなら適切な佐剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適切な添加剤は、特にラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めて、糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのフィラーである。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加してもよい。確実に即放性の式（Ｉ）の化合物または持続放出性の式（Ｉ）の化合物となるように、経口剤形を製剤化することができる。
【００７４】
固体剤形はフィルムコーティングを含んでもよい。例えば、本発明の剤形はいわゆるフィルム錠の形態をとることができる。本発明のカプセル剤は、ツーピース式硬ゼラチンカプセル剤、ツーピース式ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤、野菜もしくは植物系セルロースで作製されたツーピース式カプセル剤または多糖で作製されたツーピース式カプセル剤とすることができる。
【００７５】
本発明による剤形は局所適用のために製剤化することができる。このような適用に適切な薬剤適用の形態は、鼻用局所噴霧剤、舌下投与形態ならびに皮膚用制御および／または持続放出性貼付剤とすることができる。口腔投与では、組成物は通常の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【００７６】
組成物は単位剤形で提供できることが好都合であり、薬学の技術分野において周知である任意の方法で調製することができる。方法は、化合物を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と結合させるステップを含むことができる。一般に、組成物は、化合物を液体担体、微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に結合させ、次いで必要なら、生成物を成形することによって調製される。液体投与単位はバイアルまたはアンプルである。固体投与単位は錠剤、カプセル剤および坐剤である。
【００７７】
ヒト患者に関して、式（Ｉ）の化合物は１日当たり約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの量を患者に投与することができる。
【００７８】
本発明の化合物を使用することができる適応症
本発明による化合物は、骨髄性白血病（急性と慢性の両方）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；腺癌、リンパ腫、腎臓の白血病、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、腎盂癌、腎腫、奇形腫、腎臓の肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、膀胱および尿道の腺癌、前立腺の肉腫、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、精巣の脂肪腫；血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、心臓の脂肪腫および奇形腫；星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、脳の先天性腫瘍、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、脊髄の肉腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、頭蓋の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症；未分化小細胞扁平細胞、未分化大細胞扁平細胞、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、気管支の中皮腫；リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、小腸の線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、大腸の平滑筋腫；扁平上皮癌、平滑筋肉腫、食道のリンパ腫、リンパ腫、胃の平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、膵臓のｖｉｐ産生腫瘍；肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、肝臓の血管腫；骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫などの悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、軟骨性外骨腫などの骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、漿液性嚢胞腺癌などの卵巣癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、卵巣の悪性奇形腫、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、外陰部のメラノーマ、明細胞癌、扁平上皮癌、膣の胎児性横紋筋肉腫などのブドウ状肉腫、ファロピウス管癌腫）、胸部；ならびに悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、骨髄移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病および多発性硬化症からなる群から選択される疾患の処置に使用することができる。
【００７９】
本発明の化合物はＰＩＭ−キナーゼ阻害剤であるので、特にＰＩＭ−キナーゼ関連疾患の処置に使用することができる。したがって、本発明の化合物を癌、特にびまん性Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）およびＢ細胞性慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＩＤＳ関連非ホジキンリンパ腫、ＨＣＶ感染Ｂ細胞性ＮＨＬ、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、節外性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＣＭＺＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病などの造血器悪性腫瘍；侵襲性頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）；前立腺癌、膵癌、消化器癌、結腸癌、肝癌などの固形腫瘍；および肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置に使用することができる。さらに、本化合物を炎症性疾患、特に関節リウマチ、狼瘡、多発性硬化症および炎症性腸疾患の処置に使用することができる。
【００８０】
本発明の化合物には、ＰＩＭ−キナーゼを阻害するだけでなく、ＦＬＴ３−キナーゼをも阻害するものがある。本出願にＦＬＴ３−キナーゼが記載されている場合、これはその変異バージョンを含むことになっている。ＦＬＴ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ）は、成人において最もよくみられ、小児白血病症例の２０％においてみられるタイプの急性白血病である急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生において極めて重要な役割を果たす。ＡＭＬ患者において頻繁に過剰発現および変異（例えば、通常予後不良と関連付けられるＩＴＤ突然変異）するＦＬＴ３キナーゼの阻害は治療の有望な標的である。ＡＭＬ治療において有益であるはずのＦＬＴ３自体の阻害に加えて、同じシグナル伝達経路上に存在するＦＬＴ３およびＰＩＭに対する阻害活性の組合せは、造血器悪性腫瘍に対して作用し、例えば薬物抵抗性の克服に役立つ特に望ましい方式であるはずである。したがって、ＰＩＭ−キナーゼおよびＦＬＴ３−キナーゼを阻害する本発明による化合物は、特にＡＭＬの処置において使用することができる。ＩＴＤ突然変異、ＦＬＴ３におけるＤ８３５Ｈ、Ｄ８３５ＹまたはＮ８４１ＩをもつＡＭＬ患者をこのような化合物で処置することが特に好ましいことがある。
【００８１】
癌におけるＤＹＲＫ１の役割を述べる。ＤＹＲＫ１Ａは転写活性Ｇｌｉ１（神経膠腫関連癌遺伝子同族体１）を増強し、転写因子は、胚形成、幹細胞維持および腫瘍形成の重要な経路であるヘッジホッグシグナル伝達の最終エフェクターである（J. Med. Chem., 2009、52(13)、3829-3845）。ＤＹＲＫ１Ａは、アポトーシスの負制御因子として働く（FEBS J., 2008, 275(24), 6268-6280）。したがって、癌細胞におけるＤＹＲＫ１Ａ活性の阻害は、アポトーシス促進性刺激に対する抵抗性を示す癌に伴う憂鬱な予後と戦うための新しい戦略として提案された。様々な癌において過剰発現し、癌の進行を妨害するための興味深い標的を表すＳＴＡＴ３も、ＤＹＲＫ１Ａによって活性化される（Curr Cancer Drug Targets. 2010 Feb;10(1):117-26; Anticancer Agents Med Chem. 2010 Sep;10(7):512-9）。したがって、本発明の化合物は、癌、特に膠芽腫、乳癌、神経膠腫、メラノーマ、食道癌、膵癌および非小細胞肺癌を処置するために使用することができる。
【００８２】
ＤＹＲＫ１Ａは神経分化にも関与していると考えられる（Neurobiol Dis. 2012 Apr;46(1):190-203）。ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの神経変性における役割は十分に確立しており、したがってアルツハイマー病、ダウン症候群、ならびに進行性核上性麻痺、ピック病、慢性外傷性脳障害および前頭側頭型認知症などの他のタウオパチーも本出願による化合物で処置することができる（FEBS J. 2011 Jan;278(2):236-45; J Neuropathol Exp Neurol. 2011 Jan;70(1):36-50）。ＤＹＲＫ１Ａキナーゼはまた、レビー小体型認知症やパーキンソン病認知症などのα−シヌクレイン認知症における病態の発症に関連付けられた（J Biol Chem. 2006 Nov 3;281(44):33250-7; Neurodegener Dis. 2012;10(1-4):229-31）。
【００８３】
最も好ましくは、本発明の化合物を急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患の処置に使用することができる。
【００８４】
本発明の医薬組成物に関する好ましい実施形態において、前記医薬組成物は前記化合物を唯一の薬学的に活性な薬剤として含む。
【００８５】
代替方法として、前記医薬組成物は、前記化合物以外に別の独立した薬学的に活性な物質を少なくとも１つ含む。以上に概要を記したように、本発明による医薬組成物は、特に癌、自己免疫疾患または炎症性疾患または神経変性疾患の治療において、このような特定の疾患を対象にした別の独立した薬学的に活性な物質を少なくとも１つさらに存在させて使用してもよい。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、例えば癌処置のためのアジュバントとして有用であり得る。これらは、同じまたは異なる作用機序で働く１つまたは複数の追加の薬物、例えば化学療法剤と組み合わせて使用することができる。このような薬物を本出願の実施例の項に列挙し、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路またはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のキナーゼ阻害剤などの標的作用剤と、シタラビンやボサロキシンなどの標準化学療法剤とが含まれる。特に、上記の好ましい実施形態（Ａ）の化合物は、癌治療（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）を処置する際に使用するため）において、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、シタラビン、ボサロキシンおよびそれらの組合せなどの化学療法剤と組み合わせて使用することができる。しかし、例えばキナーゼ阻害剤などの他の標的癌治療剤も本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
【００８７】
２．代替製剤
本発明の主題は以下の通り述べることもできる：
【００８８】
それを必要とする対象に、上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の有効量を投与する方法。
【００８９】
本明細書に開示される疾患から選択される疾患を、その疾患の治療を必要とする対象に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の有効量を投与することによって治療する方法。
【００９０】
ＰＩＭ１−３−および／またはＦＬＴ３−および／またはＤＹＲＫ１Ａ−に関連した障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
【００９１】
ＰＩＭ１−３−および／またはＦＬＴ３−および／またはＤＹＲＫ１Ａ−に関連した癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
【００９２】
ＰＩＭ１−３−および／またはＦＬＴ３−および／またはＤＹＲＫ１Ａ−に関連した炎症性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
【００９３】
ＰＩＭ１−３−および／またはＦＬＴ３−および／またはＤＹＲＫ１Ａ−に関連した自己免疫障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
【００９４】
ＰＩＭ１−３−および／またはＦＬＴ３−および／またはＤＹＲＫ１Ａ−に関連した神経変性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
【００９５】
以下に、本発明の実施形態の実施例の概要を記す。しかし、前記実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【００９６】
３．実施例
３．１．実施例１の化合物：
【００９７】
【化３】
2016503779.tif 000004
５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（実施例１Ａ）：
２，５，６−トリブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣピペラジン（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで温度１７０℃でマイクロ波条件下に（２０分）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製した。生成物を１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで室温で（１８時間）撹拌した。ジエチルエーテル（５．０ｍｌ）を添加し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ｍ／ｚ  ４３３．８；ｒｔ  ２．４分。
【００９８】
適当な出発材料（ＳＭ）を使用して、以下の化合物を実施例１Ａの手順によって調製した。
【００９９】
【表１】
2016503779.tif 000005
2016503779.tif 000006
2016503779.tif 000007
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2016503779.tif 000035
【０１００】
３．２．実施例２の化合物：
【０１０１】
【化４】
2016503779.tif 000036
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（実施例２Ａ）：
４−（５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法４Ａ）（０．４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した。次に、ＮａＯＨ（０．５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２−ヨードプロパン（３２ｍｍｏｌ、５３８ｍｇ）を滴下した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで封管中８５℃で（１８時間）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物（０．３ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、次いで塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１３０ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 4.62 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ｍ／ｚ  ４７２；ｒｔ  ２．４。
【０１０２】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例２Ａの手順によって調製した。
【０１０３】
【表２】
2016503779.tif 000037
2016503779.tif 000038
2016503779.tif 000039
【０１０４】
３．３．実施例３の化合物：
【０１０５】
【化５】
2016503779.tif 000040
（３Ｒ）−１−［１−（３−アミノプロピル）−５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−アミン（実施例３Ａ）：
３−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（５３．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／トリエチルアミン（７：１（ｖ／ｖ）、３．１ｍＬ）懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６７．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中１０分かけてゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌して、完了した（ＴＬＣ、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン：４−１で確認した）。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水で洗浄した（３ｍＬ×３回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［５，６−ジブロモ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（６２．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、９７％）。それを別に精製することなく、トリフェニルホスフィン（３２．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（５８．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と共に乾燥テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）に溶解した。室温で終夜撹拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８μＬ、２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液を滴下した。したがって、溶媒を蒸発により除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に取り込み、炭酸水素ナトリウムおよび水の溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物（４：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５，６−ジブロモ−１−［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ｍ／ｚ＝６９３．０、ｒｔ＝３．７分。それを無水エタノール（３．０ｍＬ）に懸濁し、１水和物ヒドラジン（５０．４μＬ、１．０１７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１．０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を２．０時間還流した。溶媒を蒸発させると固体が得られ、エタノール中に溶解した４．４Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで室温で（１８時間）撹拌する。ジエチルエーテル（５．０ｍｌ）を添加し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製して、（３Ｒ）−１−［１−（３−アミノプロピル）−５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−アミンを得る。ｍ／ｚ  ４６２．９；ｒｔ  １．８分。
【０１０６】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例３Ａの手順によって調製した。
【０１０７】
【表３】
2016503779.tif 000041
【０１０８】
３．４．実施例４の化合物：
【０１０９】
【化６】
2016503779.tif 000042
５−メチル−６−ブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（実施例４Ａ）および５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（実施例４Ｂ）：
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（実施例２Ａ）（０．０８ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）混合物（１．５ｍｌ）に懸濁した。メチルボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、３９．５ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１６ｍｍｏｌ、３４．５ｍｇ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間フラッシュした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで１３０℃で（１６時間）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣで精製して、５−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ  ３８３．９；ｒｔ  ２．５；５−メチル−６−ブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（５ｍｇ）。ｍ／ｚ  ３８３．９、ｒｔ  ２．６；1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.19 (bs, 2H), 8.13 (s, 1H), 4.59 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１１０】
３．５．実施例８の化合物：
【０１１１】
【化７】
2016503779.tif 000043
５，６−ジブロモ−１−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（実施例８Ａ）：
４−（５，６−ジブロモ−４−シアノ−１−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法８Ａ）（９００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで室温で（１８時間）撹拌した。ジエチルエーテル（１０．０ｍｌ）を添加し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、５，６−ジブロモ−１−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（８２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)、ｍ／ｚ  ４１３．９；ｒｔ  ２．２。
【０１１２】
適当な出発材料を使用して、以下の実施例を実施例８Ａの手順によって調製した。
【０１１３】
【表４】
2016503779.tif 000044
【０１１４】
３．６．実施例９の化合物：
【０１１５】
【化８】
2016503779.tif 000045
５，６−ジブロモ−１−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（実施例９Ａ）：
４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．０９２ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで１５０℃でマイクロ波条件下に（１０分）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製した。生成物を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで室温で（１８時間）撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、５，６−ジブロモ−１−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.21 (bs, 2H), 8.23 (s, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 4H), 3.29 (bs, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；ｍ／ｚ  ４５６．８；ｒｔ  ３．１。
【０１１６】
適当な出発材料を使用して、以下の実施例を実施例９Ａの手順によって調製した。
【０１１７】
【表５】
2016503779.tif 000046
【０１１８】
３．７．実施例２１の化合物：
【０１１９】
【化９】
2016503779.tif 000047
５，６−ジブロモ−１−シクロプロピル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２１Ａ）：
４−（５，６−ジブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５．０ｍｌ）に溶解した。シクロプロピルボロン酸（５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで６０℃で（３日）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物をＤＭＣに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルで精製した。生成物を（濃）硫酸（２．０ｍｌ）に溶解し、０℃で３０分間撹拌し、次いで硝酸カリウム（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を室温まで温まらせ、反応が完了するまで（１６時間）撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をＨＰＬＣで精製して、５，６−ジブロモ−１−シクロプロピル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールトリフルオロ酢酸塩（３．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ  ４５５．９；ｒｔ  ３分。
【０１２０】
３．８．実施例２２の化合物：
【０１２１】
【化１０】
2016503779.tif 000048
４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オン（実施例２２Ａ）：
２，５，６−トリブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−ピペラジノン（１１７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで温度１７０℃でマイクロ波条件下に（２０分）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−２−オン（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ  ４６２．９；ｒｔ  ３．１分。
【０１２２】
適当な出発材料を使用して、以下の実施例を実施例２２Ａの手順によって調製した。
【０１２３】
【表６】
2016503779.tif 000049
2016503779.tif 000050
2016503779.tif 000051
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2016503779.tif 000053
2016503779.tif 000054
【０１２４】
３．９．実施例２６の化合物：
【０１２５】
【化１１】
2016503779.tif 000055
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（実施例２６Ａ）：
４，５−ジブロモ−１−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸（１．１７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をリン酸（１７．８２ｇ、０．１８ｍｏｌ）に入れた。得られた混合物を１８０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水で２００ｍｌになるまで希釈した。固体のＮａＯＨを使用して、溶液をｐＨ  １４．０まで塩基性にした。次いで、得られた沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。ＭＥＯＨ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３飽和溶液（２５：１５：１）を使用して、生成物を（塩基性）Ａｌ２Ｏ３で精製した。得られた生成物（８．７ｍｍｏｌ、３．９ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）に溶解した。次に、ＫＮＯ３（８．７ｍｍｏｌ、０．８９ｇ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で３時間、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄した。ＭＥＯＨ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３飽和溶液（２５：１５：１）を使用して、生成物をＡｌ２Ｏ３（塩基性）で精製して、５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１．９ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.74 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 4.94 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.08 (bs, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 6H).ｍ／ｚ  ４４６．８；ｒｔ  ２．７分。
【０１２６】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例２６Ａの手順によって調製した。
【０１２７】
【表７】
2016503779.tif 000056
【０１２８】
３．１０．実施例２７の化合物：
【０１２９】
【化１２】
2016503779.tif 000057
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（２７Ａ）：
４−［５，６−ジブロモ−１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１６Ａ）（０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）に溶解した。次いで、ＫＮＯ３（０．０７ｍｍｏｌ、６．６ｍｇ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で３時間、室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ  ５０２．０；ｒｔ  １．９分。
【０１３０】
３．１１．本発明による化合物を調製するための方法
３．１１．１．方法１：
【０１３１】
【化１３】
2016503779.tif 000058
２，５，６−トリブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール：
２−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１７０ｍｍｏｌ、３３．５ｇ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁した。次いで、アセトニトリル（３００ｍｌ）中ＮＢＳ（３５７ｍｍｏｌ、６３．５５ｇ）を添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで室温で（２４時間）撹拌した。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルで精製して、化合物２，５，６−トリブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（５６ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H).；ｍ／ｚ  ３５６．７；ｒｔ  ３．０分。
【０１３２】
３．１１．２．方法２Ａ：
【０１３３】
【化１４】
2016503779.tif 000059
２，５，６−トリブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール：
２，５，６−トリブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（方法１）（１．４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）に溶解した。次いで、ＫＮＯ３（１．７ｍｍｏｌ、１７１ｍｇ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で３時間、室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄して、化合物２，５，６−トリブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４８７ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).；ｍ／ｚ  ３９９．７；ｒｔ  ３．０分。
【０１３４】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を方法２Ａの手順によって調製した。
【０１３５】
【表８】
2016503779.tif 000060
【０１３６】
３．１１．３．方法３Ａ：
【０１３７】
【化１５】
2016503779.tif 000061
２，５，６−トリブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
２，５，６−トリブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（方法２）（２８ｍｍｏｌ、１０ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（３３．８ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）を添加した。得られた混合物を温度で０．５時間撹拌した。次に、２−ヨードエタン（２２５ｍｍｏｌ、３５．１６ｇ）を添加し、混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで８５℃に（２０時間）加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製して、化合物２，５，６−トリブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ｍ／ｚ  ４２７．８；ｒｔ  ３．５分。
【０１３８】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を方法３Ａの手順によって調製した。
【０１３９】
【表９】
2016503779.tif 000062
2016503779.tif 000063
2016503779.tif 000064
【０１４０】
３．１１．４．方法４Ａ：
【０１４１】
【化１６】
2016503779.tif 000065
４−（５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２，５，６−トリブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（方法２Ａ）（１７．５ｍｍｏｌ、７ｇ）をＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５２．５ｍｍｏｌ、９．７８ｇ）と共にＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで１２０℃で（８時間）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１）を用いてシリカゲルで精製して、４−（５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ）を得た。ｍ／ｚ  ４０５．８；ｒｔ  ２．４分。
【０１４２】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例４Ａの手順によって調製した。
【０１４３】
【表１０】
2016503779.tif 000066
2016503779.tif 000067
【０１４４】
３．１１．５．方法５Ａ：
【０１４５】
【化１７】
2016503779.tif 000068
１−（２，５，６−トリブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）プロパン−２−オール：
１，２，４−トリブロモ−５−ニトロベンゼン（１０ｍｍｏｌ、２．５ｇ）をＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（７．６ｍｍｏｌ、７７３ｍｇ）およびアミノ−２−プロパノール（７．６ｍｍｏｌ、５７４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで４５℃で（２４時間）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ、ＡｃＯＨおよびＨ２Ｏ（２：２：１）の混合物に懸濁し、次いで、鉄粉（１７ｍｍｏｌ、０．９４７ｍｇ）を添加した。混合物を５時間超音波処理した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に懸濁し、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）を添加した。次に、エチルキサントゲン酸カリウム（３．８ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）を一度に添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで８５℃で（２４時間）撹拌した。反応物を６０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）を添加し、続いてＨ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２：１）を添加した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた生成物（２ｍｍｏｌ、７４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、臭化水素酸（０．４ｍｌ）を添加し、次いで臭素（８ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４を添加した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させた。水層をＤＣＭで抽出した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物（１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（７ｍｌ）に溶解した。次に、ＫＮＯ３（１．１ｍｍｏｌ、１１８ｍｇ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で３時間、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄した。生成物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてシリカゲルで精製して、２，５，６−トリブロモ−１−（プロパン−２−オール）−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（２００ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ  ４５７．７；ｒｔ  ３．３。
【０１４６】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を方法５Ａの手順によって調製した。
【０１４７】
【表１１】
2016503779.tif 000069
【０１４８】
３．１１．６．方法７Ａ：
【０１４９】
【化１８】
2016503779.tif 000070
４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｍｍｏｌ、３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、次いでこの温度でマグネシウムクロロ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンリチウムクロリド錯体を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を−２０℃まで温まらせ、１Ｍ  Ｉ２のＴＨＦ溶液を滴下した。混合物をＲＴまで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷／ＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ込み、次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製して、４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）を得た。ｍ／ｚ  ６１４．８；ｒｔ  ４．４分。
【０１５０】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を方法７Ａの手順によって調製した。
【０１５１】
【表１２】
2016503779.tif 000071
【０１５２】
３．１１．７．方法８Ａ：
【０１５３】
【化１９】
2016503779.tif 000072
４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ヨード−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解した。次いで、シアン化銅（Ｉ）を添加した。反応をマイクロ波で１６０℃にて２５分間実施した。混合物を真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルで精製して、４−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ  ４２３．７；ｒｔ  ３．３分。
【０１５４】
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を方法８Ａの手順によって調製した。
【０１５５】
【表１３】
2016503779.tif 000073
【０１５６】
３．１１．８．方法１３：
【０１５７】
【化２０】
2016503779.tif 000074
２，５−ジブロモ−６−フルオロ−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール：
２，５−ジブロモ−６−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（方法５Ｂ）（０．１５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）をＴＦＡ（０．５ｍｌ）に溶解した。次いで、ＨＮＯ３（２．９ｍｍｏｌ、０．１２ｍｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄して、化合物２，５，６−トリブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４８７ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).；ｍ／ｚ  ３８１；ｒｔ  ３．４。
【０１５８】
３．１１．９．方法１４Ａ：
【０１５９】
【化２１】
2016503779.tif 000075
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール：
５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−チオン（２ｍｍｏｌ、４３８ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、臭化水素酸（０．４ｍｌ）を添加し、次いで、臭素（８ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４を添加した。次に、ＭｅＯＨを蒸発させた。水層をＤＣＭで抽出した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製して、黄色固体（１ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ  ２６６．７；ｒｔ  ２．８分。
【０１６０】
３．１１．１０．方法１５Ａ：
【０１６１】
【化２２】
2016503779.tif 000076
１，２，４−トリブロモ−５−ニトロベンゼン（１４ｍｍｏｌ、５ｇ）をｉ−ＰｒＯＨ（１３０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１５．３ｍｍｏｌ、１．５５ｇ）および２−アミノプロパン（１５．３ｍｍｏｌ、０．９１ｇ）を添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで９０℃で（２４時間）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物（３．３３ｇ、９．８５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ、ＡｃＯＨおよびＨ２Ｏ（２：２：１）の混合物に懸濁し、次いで鉄粉（４９．３ｍｍｏｌ、２．７５ｇ）を添加した。混合物を５時間超音波処理した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製した。収量（２．８ｇ）ｍ／ｚ  ３０８  、ｒｔ．  ３．２分。
【０１６２】
３．１１．１１．方法１６Ａ：
【０１６３】
【化２３】
2016503779.tif 000077
４−［５，６−ジブロモ−１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６Ａ）：
４，５−ジブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２，２，２トリフルオロエタノール中で１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物を、ＥＡ／ヘキサン（１／１）を用いてシリカゲルで精製した。収量：２０ｍｇ。ｍ／ｚ  ６５７．１、ｒｔ．  ４．２分。
【０１６４】
３．１１．１２．方法１７Ａ：
【０１６５】
【化２４】
2016503779.tif 000078
（３Ｓ）−３−（２，５，６−トリブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７Ａ）：
１，２，４−トリブロモ−５−ニトロベンゼン（４．４ｍｍｏｌ、１．６ｇ）をＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（７．６ｍｍｏｌ、７７３ｍｇ）および（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｍｍｏｌ、８２８ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで１００℃で（７２時間）撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物（１．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ、ＡｃＯＨおよびＨ２Ｏ（２：２：１）の混合物に懸濁し、次いで鉄粉（１７ｍｍｏｌ、０．９４７ｍｇ）を添加した。混合物を５時間超音波処理した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に懸濁し、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）を添加した。次に、エチルキサントゲン酸カリウム（３．８ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）を一度に添加した。得られた混合物を、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了するまで８５℃で（２４時間）撹拌した。反応物を６０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）を添加し、続いてＨ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２：１）を添加した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた生成物（２ｍｍｏｌ、９５４ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、臭化水素酸（０．４ｍｌ）を添加し、次いで、臭素（８ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４を添加した。次に、ＭｅＯＨを蒸発させた。水層をＤＣＭで抽出した。生成物は、ＥＡ／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルで精製した。収量：２００ｍｇ、ｍ／ｚ：５２３．８、ｒｔ：３．２分。
【０１６６】
３．１２．インビトロでの阻害活性の決定
本発明の化合物を、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、Ｐｉｍ−３、Ｆｌｔ３ｗｔ、Ｆｌｔ３  ＩＴＤ、ＣＤＫ２／ＥおよびＤＹＲＫ１に対する阻害活性について試験した。化合物の試験は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）のＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを使用して行った。１μＭ濃度における阻害（％）を化合物について決定し、結果を表１Ａに示す。
【０１６７】
ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイは、キナーゼ反応時に生成したＡＤＰの量を定量することによってキナーゼ活性を測定するための発光ＡＤＰ検出アッセイである。キナーゼアッセイはキナーゼアッセイ緩衝液（５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ  ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ  ＤＴＴ）中で行われる。最初にＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解した試験試料をアッセイ緩衝液で１０００ｎＭに希釈した。ＡＴＰ（各キナーゼアッセイにおける最終ＡＴＰ濃度はその見かけのＡＴＰ  Ｋｍと等しかった）を含む基質の混合物を３０μＬ／ウェル。
【０１６８】
Ｐｉｍ−１（Ｂｉｏｃｅｎｔｒｕｍ社、Ｋｒａｋｏｗ、Ｐｏｌａｎｄ）を濃度３ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＫＫＲＮＲＴＬＴＶ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度８０μＭで使用し、決定されたＫｍ  ＡＴＰは５０μＭであった。
【０１６９】
Ｐｉｍ−２（Ｂｉｏｃｅｎｔｒｕｍ社、Ｋｒａｋｏｗ、Ｐｏｌａｎｄ）を濃度１２０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度１０μＭで使用し、決定されたＫｍ  ＡＴＰは６μＭであった。
【０１７０】
Ｐｉｍ−３（Ｂｉｏｃｅｎｔｒｕｍ社、Ｋｒａｋｏｗ、Ｐｏｌａｎｄ）を濃度８０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＫＫＲＮＲＴＬＴＶ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度１５０μＭで使用し、決定されたＫｍ  ＡＴＰは３６．６μＭであった。
【０１７１】
Ｆｌｔ３ｗｔ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｋｏｂｅ、Ｊａｐａｎ）を濃度７５ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度４０μＭで使用し、決定されたＫｍ  ＡＴＰは６５μＭであった。
【０１７２】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ（ヒトＦＬＴ３、Ｃ末端断片、アミノ酸Ｒ５７１−Ｓ９９３；製品番号：０７７８−００００−１、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）を濃度７０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度２５０μＭで使用し、決定されたＫｍ  ＡＴＰは７０μＭであった。
【０１７３】
ＣＤＫ２／Ｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ社、ＭＡ、ＵＳＡ）を濃度２０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度１０８μＭで使用し、決定されたＫｍ  ＡＴＰは１３０μＭであった。
【０１７４】
ＤＹＲＫ１（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を濃度５０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＫＫＩＳＧＲＬＳＰＩＭＴＥＱ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度３６μＭで使用し、決定されたＫｍ  ＡＴＰは３５μＭであった。
【０１７５】
アッセイは２ステップで行った：まず、キナーゼ反応後に、等体積のＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加して、キナーゼ反応を終結し、残留ＡＴＰを枯渇させた。次に、キナーゼ検出試薬を添加して、同時にＡＤＰをＡＴＰに変換し、新たに合成されたＡＴＰは、ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて測定可能になった。発生した発光信号は生成したＡＤＰ濃度に比例し、キナーゼ活性と相関があった。マイクロプレート分光光度計（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２マルチモードマイクロプレートリーダー［ＢｉｏＴｅｋ社］）を使用して、発光を検出した。データを正規化し、次式に従って阻害のパーセントを得た。
【０１７６】
【数１】
2016503779.tif 000079
阻害（％）−阻害のパーセント
ＬｕｍＣｐｄ−化合物の発光の値（単位：ＲＬＵ）
ＬｕｍＰＣ−正の対照の発光の値（単位：ＲＬＵ）
【０１７７】
【表１４】
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2016503779.tif 000081
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【０１７８】
インビトロ試験で明らかになった活性に基づいて、本発明の化合物は、Ｐｉｍ−１を高度に阻害する（１μＭで試験したとき＞５０％）ので有用なＰＩＭ−キナーゼ阻害剤である。本発明による化合物はＰｉｍ−２およびＰｉｍ−３をも幾分高度に阻害する。Ｆｌｔ３ｗｔを阻害する化合物もあれば、Ｆｌｔ３ｗｔに対して阻害活性を示さない化合物もある。本発明の化合物はＣＤＫ２／Ｅを実質的に阻害することができないが、ＤＹＲＫ１に対して幾分強い阻害有効性を示す。
【０１７９】
選択された化合物を、（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで標準的アッセイに従って行われた）適切なインビトロアッセイを利用してＦＬＴ３キナーゼ変異体に対する結合特性についても試験した。化合物はＦＬＴ３キナーゼの主な発癌性変異体に対して強い結合を示す。表１Ｂを参照のこと。
【０１８０】
【表１５】
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【０１８１】
３．１３．癌細胞系における増殖阻害活性の決定
以下の細胞系を入手し、以下に概要を記す試験で使用する：
−ヒト骨髄単球性混合白血病ＭＶ４−１１細胞（Ｆｌｔ３−ＩＴＤ突然変異をもつ）；
−ヒト急性骨髄性白血病ＭＯＬＭ１６細胞；
−ヒト急性骨髄性白血病ＭＯＬＭ１３細胞（Ｆｌｔ３−ＩＴＤ突然変異をもつ）；
−ヒト骨髄性白血病ＫＧ−１細胞；
−ヒト赤白血病ＨＥＬ９２細胞；
−ヒト外套細胞リンパ腫Ｊｅｋｏ−１細胞；
−ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２細胞；および
−ヒト結腸腺癌ＳＷ−４８０細胞。
【０１８２】
ＭＶ４−１１細胞について例として説明する以下のプロトコルに従って、アッセイを実施した。
【０１８３】
１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むＩｓｃｏｖｅ’ｓ  ＭＤＭ培地（培養培地）を使用して、１万のＭＶ４−１１細胞を９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．社製造）の各ウェルに接種した。同日、濃度１０ｍｍｏｌ／Ｌで調製された各被験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をＤＭＳＯで所望の濃度（０．１、０．５、１、２．５、５および１０マイクロモル／Ｌ）にさらに希釈し、希釈溶液を各ウェルに添加した。個々のウェルを５％二酸化炭素中、３７℃で７２時間さらに培養した。このインキュベーションを行った後、製造業者の指示書による標準ＭＴＳアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を行った。簡潔に言えば、１０μｌのＭＴＳ（３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−５−（カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムを各ウェルに添加し、培養を５％二酸化炭素中３７℃で２時間行った。このインキュベーションを行った後、マイクロプレート分光光度計（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ社））を使用して、４９０ｎｍにおいて各ウェルの吸光度を測定した。被験化合物を用いてインキュベートしていない細胞の値を１００％とした。これらの値を、各被験化合物を添加したウェルで得られた吸光度差と比較することによって、被験化合物で処理した後の細胞生存率（生存率（％））を算出した。結果を表２に示す。
【０１８４】
【表１６】
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2016503779.tif 000086
2016503779.tif 000087
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【０１８５】
ある化合物がＥＤ５０＜１０μＭを示す場合、その化合物は細胞増殖を効率的に阻害するものとみなされる。アッセイによって、本発明による化合物は、上述のヒト癌細胞系における発癌性細胞増殖を阻害するのに有効であることが立証される。
【０１８６】
３．１４．本発明の化合物による細胞処理に応答するＰｉｍ−キナーゼバイオマーカーの分析
化合物１Ａおよび２ＡのＰｉｍキナーゼ阻害に対する有効性をＭＶ４−１１細胞（上記を参照のこと）で試験した。細胞を濃度０．２５、０．５、１、２．５および５μＭの各化合物で４時間および２４時間処理した。正の対照Ｒｅｆ．Ａ（市販の阻害剤ＳＧＩ−１７７６［Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｂｉｏ社から入手］）を濃度５μＭで使用した。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を負の対照として使用した。以下の古典的なＰｉｍ−１キナーゼバイオマーカーのレベルを評価した：ｃ−Ｍｙｃ、ホスホ−４ＥＢＰ１（Ｓｅｒ６５、Ｔｈｒ３７＆４６）およびリン酸化Ｓ６（Ｓｅｒ２３５）。ｃ−ｍｙｃタンパク質、リン酸化４ＥＢＰ１およびｐＳ６のレベルを、処理を４時間行った後と２４時間行った後の両方で用量依存的に下方制御した（化合物２Ａを使用する試験において、ｐＳ６リン酸化は、濃度が高くなり、インキュベーション時間が長くなるほど再び増加している。この効果は非特異的であり、広範なアポトーシスに起因するものであり、大幅に増加したＰＡＲＰ切断から認識することができる）。また、アポトーシス促進性および生存促進性バイオマーカーのレベルを評価した。最初に、ＰＡＲＰタンパク質の切断型の外観および発現増加として認識できるアポトーシスの誘導を、高濃度での化合物刺激の４時間後と２４時間後の両方で観察した。生存促進性タンパク質であるＭｃｌ−１の分析から、４時間後および２４時間後における容量依存性のタンパク質下方制御が明らかになった。チューブリンのレベルを参照ローディングコントロールとして評価した。さらに、Ｆｌｔ３バイオマーカーであるリン酸化ｐ４４／４２（Ｅｒｋ１／２）のレベルを評価した。図１および２から推論することができるように、リン酸化ｐ４４／４２のレベルも下方制御された。
【０１８７】
化合物１Ａについての結果を図１に示し、化合物２Ａについての結果を図２に示す。
【０１８８】
化合物１ＢＩのＰｉｍキナーゼ阻害に対する有効性をＭＶ４−１１細胞で試験した。細胞を濃度０．２５、０．５、１、２．５および５μＭの化合物１ＢＩで４時間および２４時間処理した。正の対照Ｒｅｆ．Ａ（ＳＧＩ−１７７６、上記を参照のこと）およびＲｅｆ．Ｂ（市販の阻害剤Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ［Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ社から入手］）を濃度５μＭで使用した。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を負の対照として使用した。以下の古典的なＰｉｍ−１キナーゼバイオマーカーのレベルを評価した：ｃ−ｍｙｃ、ホスホ−４ＥＢＰ１（Ｓｅｒ６５、Ｔｈｒ３７＆４６）およびリン酸化Ｓ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）。ｃ−ｍｙｃタンパク質およびリン酸化４ＥＢＰ１（より高濃度および２４時間におけるＳｅｒ６５、Ｔｈｒ３７／４６）のレベルを、処理を４時間行った後と２４時間行った後の両方で用量依存的に下方制御した。リン酸化Ｓ６のレベルを、処理を４時間行った後と２４時間行った後の両方ですべての濃度においてほぼ完全に減少させた。アポトーシス促進性および生存促進性バイオマーカーのレベルも評価した。最初に、ＰＡＲＰタンパク質の切断型の外観および発現増加として提示されるアポトーシスの誘導を、化合物刺激の４時間後に最高濃度において観察した。生存促進性タンパク質であるＭｃｌ−１の分析から、４時間後および２４時間後における用量依存性のタンパク質下方制御が明らかになった。チューブリンのレベルを参照ローディングコントロールとして評価した。さらに、Ｆｌｔ３バイオマーカーであるリン酸化ｐ４４／４２（Ｅｒｋ１／２）のレベルを評価した。図３から推論することができるように、リン酸化ｐ４４／４２のレベルも下方制御された。
【０１８９】
化合物１ＢＩの結果を図３に示す。
【０１９０】
化合物１ＢＩのＰｉｍキナーゼ阻害に対する有効性もＭＯＬＭ−１６細胞（急性骨髄性白血病細胞系）において試験した。細胞を濃度０．１、０．２５、０．５、１および２．５μＭの化合物１ＢＩで４時間および２４時間処理した。正の対照Ｒｅｆ．Ａ（ＳＧＩ−１７７６、上記を参照のこと）およびＲｅｆ．Ｂ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、上記を参照のこと）を濃度５μＭで使用した。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を負の対照として使用した。以下の古典的なＰｉｍ−１キナーゼバイオマーカーのレベルを評価した：ｃ−ｍｙｃ、ホスホ−４ＥＢＰ１（Ｓｅｒ６５、Ｔｈｒ３７＆４６）およびリン酸化Ｓ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）。ｃ−ｍｙｃタンパク質およびリン酸化４ＥＢＰ１（Ｓｅｒ６５およびＴｈｒ３７／４６）のレベルを、処理を４時間行った後と２４時間行った後の両方で用量依存的に下方制御した。リン酸化Ｓ６のレベルを、処理を４時間行った後と２４時間行った後の両方ですべての濃度において完全に減少させた。アポトーシス促進性バイオマーカーのレベルを評価した。ＰＡＲＰタンパク質の切断型の外観および発現増加として提示されるアポトーシスの誘導を観察した。チューブリンのレベルを参照ローディングコントロールとして評価した。
【０１９１】
ＭＯＬＭ−１６細胞における化合物１Ａの結果を図４に示す。
【０１９２】
上記の分析から、本発明による化合物は、下流のＰＩＭ−キナーゼ標的が明らかに影響を受けているのでインビボでＰＩＭ−キナーゼを阻害できることが明確に確認される。
【０１９３】
３．１５．免疫抑制動物に移植された異種移植腫瘍に対するインビボ活性の決定
本発明のいくつかの化合物を、悪性形質転換、侵襲および転移に関与する因子を調査し、治療に対する応答を検討するために使用されるインビボ腫瘍移植モデルである、マウスにおける異種移植片で研究した。ドナー白血病細胞（ＭＶ４−１１またはＭＯＬＭ１６細胞）の許容の目的のために、易感染性マウス、すなわち特に重度易感染性免疫不全マウス（ＮＯＤ／ｓｃｉｄ、ＳＣＩＤ／ベージュ）を使用した。腫瘍が約５０〜２００ｍｍ３の大きさになると、以下に表３および３ａで示す化合物を毎日１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）のスケジュールで２〜３週間経口投与した。実験の過程において、マウスをモニターし、以下の２つのパラメータを測定した：治療有効性の尺度としての腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）因子および可能な化合物毒性の尺度としての体重変化（ΔＢＷ）因子。結果を表３および３ａに示す。
【０１９４】
【表１７】
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【０１９５】
試験された化合物のうち、化合物２Ａ、１ＡＰおよび１ＡＸは、ＴＧＩが９７％を超える最良の抗癌活性を示した。化合物２Ｄおよび１ＢＩは、８７％を超える非常に良好なＴＧＩを示した。化合物１Ａ、１Ｍ、１ＡＨおよび１ＡＺは７０％を超える腫瘍増殖阻害を示し、したがって良好な有効性をもつ化合物として分類することができる。化合物１Ｎおよび１Ｒは、最高で７０％に及ぶ中等度のＴＧＩを示した。試験された化合物はすべて、体重変化のモニタリングによって評価して、重大な毒性を引き起こさなかった。体重減少が認められた場合、この減少は１０％を超えず、したがってすべての化合物が毒性でないとみなされた。
【０１９６】
さらに、化合物２Ａを他の実施例と共に、易感染性マウスに異種移植されたＭＯＬＭ１６細胞で試験した。得られた結果の１つを以下に示す。表３ａおよび図５から推論することができるように、化合物２Ａによる処置は腫瘍増殖阻害＞９９％をもたらした。
【０１９７】
【表１８】
2016503779.tif 000090
【０１９８】
次に、急性骨髄性白血病の異種移植片研究（ＭＶ−４−１１）において、化合物２６Ａを単独またはシタラビンとの併用処置でインビボで評価した（表３ｂ；図６）。化合物２６Ａを２つの投与量（５０および２５ｍｇ／ｋｇ）で試験し、１日２回（ＢＩＤ）投与した。シタラビンは、１回５０ｍｇ／ｋｇ、１週間に３回（ＴＩＷ）投与した。化合物投与１５日間において、化合物２６Ａ（単独投与）の用量依存的抗癌活性が明らかになった。腫瘍増殖阻害はそれぞれ、−８２％および−７７％に到達した。さらに、シタラビンとの併用処置は、同様に用量依存的な相乗効果を示し、ＴＧＩ−９９％および−８９％をもたらした。シタラビン単独での処置は、中等度の腫瘍増殖阻害−６０％をもたらした。
【０１９９】
【表１９】
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【０２００】
３．１６．抗癌剤との相乗的および相加的相互作用
本発明の化合物と市販の抗癌剤との併用の癌細胞増殖阻害に対する有効性を決定するために、化合物１Ａおよび２６Ａを抗癌剤と併用して、表４に示した細胞に添加した。抗癌剤も表４に示す。
【０２０１】
併用を一定濃度で研究した。化合物１Ａまたは化合物２６Ａを２つの一定濃度−ＥＤ５０値に対応する濃度（化合物１Ａの場合、指定された細胞系（すなわち、ＨＥＬ−９２：５．４６μＭ；Ｕ−９３７：６．６４μＭ；ＭＶ４−１１：０．５０μＭ；ＰＣ３：２．９１μＭ、Ｍｉｎｏ：１．７μＭ）；化合物２６Ａの場合、ＭＶ４−１１：０．１μＭ；ＭＯＬＭ−１６：０．４μＭ、およびＥＤ５０値を下回る、例えば２倍低い濃度（表４を参照のこと）で試験し、表４に示した治療剤は６つの増加濃度の範囲で試験した（表４）。細胞を化合物の併用と共に７２時間インキュベートした。このインキュベーションの後、細胞生存率アッセイを製造業者の指示書（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）に従って実施した。結果は、媒体（ＤＭＳＯ）で処理した細胞に比べて個々の薬物または併用による処理後の生細胞の百分率として表した。
【０２０２】
ＣｏｍｐｕＳｙｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＣｏｍｂｏＳｙｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社、Ｐａｒａｍｕｓ、ＮＪ）を使用して、これらのデータに基づいて併用指数（ＣＩ）値を決定した。併用の効果を示すために、以下のガイドラインを実行した：ＣＩ値＜１は相乗作用を示し、ＣＩ値＝１は相加作用を示し、ＣＩ値＞１は拮抗作用を示す。
【０２０３】
【表２０】
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【０２０４】
上記の結果は、本発明の化合物は確立している抗癌剤またはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲもしくはＪａｋ／ＳＴＡＴ経路の標的抗癌阻害剤と共に、試験された癌細胞系における細胞増殖を阻害する際に相乗的または相加的に働くことを示している（Ｃ：シタラビン；Ｖ：ボサロキシン）。
【０２０５】
３．１７．ｈＥＲＧの可能な活性の決定
ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）チャネルは、その阻害が突然死に至る可能性があるので、潜在的な新薬の重要な抗標的に対応する。本発明の化合物がｈＥＲＧに対して働くかどうかを確立するために、以下の実験を実施した。
【０２０６】
哺乳類細胞において発現する表５に示した化合物のｈＥＲＧカリウムチャネル電流に及ぼすインビトロ効果（Ｉκｒの代理、急速活性型の遅延整流性心筋カリウム電流）を、自動平行パッチクランプシステムであるＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ社、Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用して室温で評価した。表５に示した各化合物を０．１、１、３、１０および３０μＭで評価し、各濃度は最低限の２つの細胞で試験した（ｎ≧２）。各化合物濃度への曝露の時間間隔は３分であった。結果の概要を表５に示す。正の対照（Ｅ−４０３１）によって、試験システムのｈＥＲＧ阻害への感度を確認した（０．５μＭにおける阻害９８．６％）。通常、ＩＣ５０＞約０．５μＭを示す化合物はｈＥＲＧに対して作用しないとみなされ、したがって安全であるとみなされる。
【０２０７】
【表２１】
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【０２０８】
表５に示された結果から推論することができるように、本発明の化合物は、実質的にｈＥＲＧを標的とせず、したがってｈＥＲＧ阻害に関連した突然死のリスクに関して安全であるとみなすことができる。
【０２０９】
３．１８．ＣＹＰに対する可能な活性の決定
一般に、薬物は好ましくは、生体内変換が悪影響を受けないようにシトクロムＰ４５０酵素を阻害するべきではない。したがって、本発明の化合物を、このような酵素（ＣＹＰ）に対する活性についてアッセイした。
【０２１０】
シトクロムＰ４５０阻害のアッセイによって、薬物−薬物相互作用の可能性がより低い薬物候補（弱い酵素阻害剤）の同定が容易になる。薬物が特定のＣＹＰ酵素を阻害するかどうかを決定するために、インビトロ実験を行った。実験は薬物とＣＹＰ酵素用のプローブ基質のインキュベーションを含み、以下の組換えシトクロムＰ４５０アイソフォーム：ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４の蛍光検出を可能にする様々なプローブ基質と共に使用した。プロトコルでは、見かけのＫｍに近い単一の基質濃度および複数の化合物濃度を使用する。ＩＣ５０は酵素触媒活性の５０％阻害が起こる点として決定される。
【０２１１】
９６ウェルマイクロタイタープレートでアッセイを行った。横の並びの呼称はＡからＨであり、縦の並びの呼称は１から１２であった。この特定の実験計画は、対の横並びの１２ウェルでＩＣ５０決定を行うことであった。各化合物（試験された化合物については表６を参照のこと）を縦１のウェルに添加し、縦８のウェルまで連続希釈した。ウェル９および１０は、被験化合物が含まれていない対照ウェルであった（したがって、阻害なし、フルシグナルが検出される）。縦１１および１２のウェルはブランクであった。停止液を添加した後に、酵素／基質ミックスをＮＡＤＰＨ再生系に添加した（これらのウェルに存在する唯一のシグナルはバックグラウンドノイズである）。アッセイは、１ウェル当たり最終体積０．２ｍｌで行った。
【０２１２】
試験された化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯ中、濃度１０ｍＭで調製した。すべての（試験および対照）化合物のストック溶液をアッセイにおいて所望の濃度の５００倍で調製し、ソルーションバッファーＡで５００倍に希釈した。以下の８つの濃度の化合物をＩＣ５０決定に使用した：０．００９、０．０２７、０．０８２、０．２４７、０．７４１、２．２２、６．６７および２０μＭ。化合物とＮＡＤＰＨ補因子を含む溶液とを混合した後、混合プレートを３７℃のインキュベータで少なくとも１０分間プレインキュベートし、次に化合物の自己蛍光に起因する間違った結果をなくすために、推奨されている励起／放出フィルターを使用した化合物の蛍光を測定した。以下のステップにおいて、酵素／基質ミックスを縦１から１０に添加し、プレートを、試験されたＣＹＰに応じて特定の時間３７℃でインキュベートした（インキュベーション時間は３０〜４５分間に及ぶ）。停止液をすべてのウェルに添加し、それぞれの酵素／基質ミックスを縦１１および１２のウェルに添加した後、プレートを蛍光プレートスキャナーで走査した。特定のアッセイに使用される励起／放出フィルターについては、ＧｅｎＴｅｓｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｋｉｔ指示書マニュアルに記載されている。ＩＣ５０は蛍光データから線形補間により算出され、以下の分類を用いた：強阻害：＜１．１μＭ；中等度阻害：１．１〜３．３μＭ；軽度阻害：３．３〜１０μＭ；弱阻害：＞１０μＭ。
【０２１３】
【表２２】
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【０２１４】
表６に示した結果から、本発明の化合物は弱ＣＹＰ阻害剤であることが画定される。
【０２１５】
本発明の好ましい実施形態は下記に関する：
１．式（Ｉ）の化合物：
【０２１６】
【化２５】
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［式中、
Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、
ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ１〜３アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ＺおよびＸ２の両方が同時に−Ｃ１〜３アルキルではないことを条件とする、
Ｘ３はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、およびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩。
２．ＺおよびＸ２がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、１に記載の化合物。
３．Ｘ３が−Ｃ２〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ２〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニルおよび−Ｃ２〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１または２に記載の化合物。
４．Ｘ３がＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１または２に記載の化合物。
５．Ｘ３が−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニルおよび−Ｃ１〜６アルキニルは３員〜６員炭素環またはヘテロ環で置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１または２に記載の化合物。
６．Ｘ４が−ＮＲ４−であり、Ｙ１がＨおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１から５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｙ１が４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１から５のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｙ１が４員〜７員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、７に記載の化合物。
９．Ｘ４が存在しない、７または８に記載の化合物。
１０．
５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６−ジブロモ−１−エチル−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル；
５，６−ジブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
ｔｒａｎｓ−１−Ｎ−［５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
５，６−ジブロモ−１−シクロペンチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
５，６−ジブロモ−１−（２−メチルプロピル）−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
５，６−ジブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
（３Ｓ）−１−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−１−［５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−アミン；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン塩酸塩；
２−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６−ジブロモ−１−エチル−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニトリル塩酸塩；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−アミン塩酸塩；および
５，６−ジブロモ−１−（２−メチルプロピル）−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩
からなる群から選択される、１に記載の化合物。
１１．薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、１から１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．１から１１のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
１３．癌、自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための１２に記載の医薬組成物。
１４．急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄増殖性障害、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患の処置に使用するための１２または１３に記載の医薬組成物。
１５．好ましくはＰＩＭ１−３、ＦＬＴ３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、より好ましくはＰＩＭ１−３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択されるセリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼを調節または制御、好ましくは阻害する方法であって、前記セリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼは、１から１１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物に曝露され、前記方法は好ましくは人体または動物体の外部で行われる、方法。
１６．１から１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物のセリン／トレオニンまたはチロシンキナーゼ調節剤、好ましくは阻害剤としての使用であって、前記キナーゼは好ましくはＰＩＭ１−３、ＦＬＴ３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択され、より好ましくはＰＩＭ１−３およびＤＹＲＫ１Ａからなる群から選択される、使用。
【図１】
2016503779.tif 000097
【図２】
2016503779.tif 000098
【図３】
2016503779.tif 000099
【図４】
2016503779.tif 000100
【図５】
2016503779.tif 000101
【図６】
2016503779.tif 000102
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月6日(2015.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２６】
2016503779.tif 000103
［式中、
Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、
ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ１〜３アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ＺおよびＸ２の両方が同時に−Ｃ１〜３アルキルではないことを条件とする、
Ｘ３はイソプロピルまたはエチルであり、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１はＨ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１がニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺおよびＸ２がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙ１が４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１が４員〜７員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ４が存在しない、請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ４が存在せず、Ｙ１が６員飽和ヘテロ環であり、前記６員ヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；
（３Ｓ）−１−（５，６−ジブロモ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−アミン；
５，６−ジブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール；および
５，６−ジブロモ−４−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物：
【化２７】
2016503779.tif 000104
［式中、
Ｘ１はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ４および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ４からなる群から選択され、
ＺおよびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ１〜３アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ＺおよびＸ２の両方が同時に−Ｃ１〜３アルキルではないことを条件とする、
Ｘ３は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニルおよび３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニルおよび−Ｃ２〜６アルキニルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および３員〜６員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記３員〜６員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１はＨ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、オキソおよび−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ７、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立してＦ、−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ならびに独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してＦ、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
癌、自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄増殖性障害、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患の処置に使用するための請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2016503779.tif 000105
2016503779.tif 000106
2016503779.tif 000107