(57)【要約】  本発明は吸収性鉄基合金ステントに関し、鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面に接触する分解性ポリマーを含み、前記分解性ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、多分散指数は、１．０以上、かつ５０以下の間であり、前記分解性ポリマーは、前記鉄基合金ステントが体内にインプラントされてから分解してカルボキシル基を生成する。該分解性ステントは人体に埋設された後、酸素吸収腐食を主にして、早期に力学的サポート作用を果たし、更に徐々に分解され、かつ分解過程ではガス栓リスクを引き起こす水素量を生じさせない。
2016534807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面に接触する分解性ポリエステルを含む、吸収性鉄基合金ステントであって、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、かつ多分散指数は、１．２以上、かつ３０以下の間である、ことを特徴とする吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２】
前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間、または１０万以上、かつ２５万未満の間、または２５万以上、かつ４０万未満の間、または４０万以上、かつ６０万未満の間、または６０万以上、かつ１００万以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３】
前記多分散指数は、１．２以上、かつ２未満の間、または２以上、かつ３未満の間、または３以上、かつ５未満の間、または５以上、かつ１０未満の間、または１０以上、かつ２０未満の間、または２０以上、かつ３０以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項４】
前記鉄基合金マトリックスと前記分解性ポリエステルの質量比は、１以上、かつ２００以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項５】
前記鉄基合金マトリックスと前記分解性ポリエステルの質量比は、５以上、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項６】
前記分解性ポリエステルはコーティング層形式で前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されており、
または前記鉄基合金マトリックスには隙間または凹溝が設けられ、前記分解性ポリエステルは前記隙間または凹溝内に設けられており、
または前記鉄基合金マトリックスはキャビティを有し、前記分解性ポリエステルは前記キャビティ内に充填されている、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項７】
前記分解性ポリエステルは、コーティング層形式で前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されるとき、前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、３０μｍ以上、５０μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、３μｍ以上、かつ５μｍ未満の間、または５μｍ以上、かつ１０μｍ未満の間、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、５０μｍ以上、かつ１００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、５μｍ以上、かつ１０μｍ未満の間、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、１００μｍ以上、かつ２００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、２００μｍ以上、３００μｍ以下の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ未満の間、または３５μｍ以上、かつ４５μｍ以下の間である、ことを特徴とする請求項６に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項８】
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項９】
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、第１の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間であり、第２の分解性ポリエステル類ポリマーの分子量は、１０万以上、かつ１００万以下の間であり、質量比で計算すると、該第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、１：９以上、かつ９：１以下の間であり、前記同類の分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１０】
質量比で計算すると、前記第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、１：５以上、かつ５：１以下の間である、ことを特徴とする請求項９に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１１】
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、前記少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ２０万未満の間、または２０万以上、４０万未満の間、または４０万以上、かつ６０万未満の間、または６０万以上、かつ１００万以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１２】
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマー中の少なくとも２種類の物理的混合物であり、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーを形成するモノマーの少なくとも２種類が共重合してなる共重合体である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１３】
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の結晶化度の異なる分解性ポリエステル類ポリマーの混合物であり、質量％で計算すると、結晶化度が５％以上、かつ５０％以下の分解性ポリエステル類ポリマーの含有量は、１０％以上、かつ９０％以下の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１４】
前記分解性ポリエステルには活性薬物が混合されており、前記分解性ポリエステルと薬物の質量比は、０．１以上、かつ２０の以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１５】
前記分解性ポリエステルと薬物の質量比は、０．５以上、かつ１０以下の間である、ことを特徴とする請求項１４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１６】
前記鉄基合金マトリックスの材質は、純鉄にＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐの少なくとも１つがドープして形成された鉄基合金である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１７】
前記鉄基合金マトリックスの材質は、純鉄または純鉄にＭｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの少なくとも１つがドープして形成された鉄基合金である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１８】
鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面に接触する分解性ポリエステルを含む吸収性鉄基合金ステントであって、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、多分散指数は、１．０より大きく、かつ１．２未満の間、または３０より大きく、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１９】
前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間、または１０万以上、かつ２５万未満の間、または２５万以上、４０万未満の間、または４０万以上、かつ６０万未満の間、または６０万以上、１００万以下の間である、ことを特徴とする請求項１８に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２０】
前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリエステルの質量比は、１以上、かつ２００以下の間である、ことを特徴とする請求項１８に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２１】
前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリエステルの質量比は、５以上、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項２０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２２】
前記分解性ポリエステルはコーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されており、
または前記鉄基合金マトリックスには隙間または凹溝が設けられ、前記分解性ポリエステルは前記隙間または凹溝内に設けられており、
または前記鉄基合金マトリックスはキャビティを有し、前記分解性ポリエステルは前記キャビティ内に充填されている、ことを特徴とする請求項１８に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２３】
前記分解性ポリエステルがコーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されるとき、前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、３０μｍ以上、かつ５０μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、３μｍ以上、かつ５μｍ未満の間、または５μｍ以上、かつ１０μｍの間、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、５０μｍ以上、かつ１００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、５μｍ以上、かつ１０μｍ未満の間、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、１００μｍ以上、かつ２００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、２００μｍ以上、３００μｍ以下の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ未満の間、または３５μｍ以上、かつ４５μｍ以下の間である、ことを特徴とする請求項２２に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２４】
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択されており、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、その第１の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間であり、第２の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ１００万以下の間であり、質量比で計算すると、該第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、１：９以上、かつ９：１以下の間であり、前記同類の分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択されており、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、前記少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ２０万未満の間、または２０万以上、かつ４０万未満の間であり、または４０万以上、かつ６０万未満の間であり、または６０万以上、かつ１００万以下の間であり、
または前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマー中の少なくとも２種類の物理的混合物であり、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーを形成するモノマーの少なくとも２種類が共重合してなる共重合体であり、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の結晶化度の異なる分解性ポリエステル類ポリマーの混合物であり、質量％で計算すると、結晶化度が５％以上、かつ５０％以下の分解性ポリエステル類ポリマーの含有量は、１０％以上、かつ９０％以下の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択される、ことを特徴とする請求項１８に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２５】
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含む場合、前記第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの質量比は、１：５以上、かつ５：１以下の間である、ことを特徴とする請求項２４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２６】
前記分解性ポリエステルには活性薬物が混合されており、前記分解性ポリエステルと薬物の質量比は、０．１以上、かつ２０の以下の間である、ことを特徴とする請求項１８に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２７】
前記分解性ポリエステルと薬物の質量比は、０．５以上、かつ１０以下の間である、ことを特徴とする請求項２６に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２８】
前記鉄基合金マトリックスの材質は、純鉄または純鉄にＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの少なくとも１つがドープして形成された鉄基合金から選択される、ことを特徴とする請求項１８に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２９】
鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面に接触する分解性ポリマーを含む吸収性鉄基合金ステントであって、前記分解性ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、多分散指数は、１．０より大きく、かつ５０以下の間であり、前記分解性ポリマーは前記鉄基合金マトリックスが体内にインプラントされてから分解してカルボキシル基を生成する、ことを特徴とする吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３０】
前記分解性ポリマーは、分解性ポリエステルであり、
または前記分解性ポリマーは、分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物の混合物であり、
または前記分解性ポリマーは、分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物を形成するモノマーが共重合してなる分解性共重合体であり、前記分解性ポリエステルと前記分解性ポリ酸無水物の重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、多分散指数は、それぞれ１．０より大きく、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項２９に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３１】
前記分解性ポリエステルと前記分解性ポリ酸無水物の多分散指数は、それぞれ１．２以上、かつ２未満の間であり、または２以上、かつ３未満の間であり、または３以上、かつ５未満の間であり、または５以上、かつ１０未満の間であり、または１０以上、かつ２０未満の間であり、または２０以上、かつ３０未満の間であり、または３０以上、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項３０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３２】
前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は、１以上、かつ２００以下の間である、ことを特徴とする請求項３０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３３】
前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は、５以上、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項３２に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３４】
前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間、または１０万以上、かつ２５万未満の間、または２５万以上、４０万未満の間、または４０万以上、かつ６０万未満の間、または６０万以上、１００万以下の間である、ことを特徴とする請求項３０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３５】
前記分解性ポリマーは、コーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されており、
または前記鉄基合金マトリックスには隙間または凹溝が設けられ、前記分解性ポリマーは前記隙間または凹溝に設けられており、
または前記鉄基合金マトリックスはキャビティを有し、前記分解性ポリマーは前記キャビティ内に充填されている、ことを特徴とする請求項２９に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３６】
前記分解性ポリマーは、コーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布される場合、前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、３０μｍ以上、かつ５０μｍ未満の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、３μｍ以上、かつ５μｍ未満の間であり、または５μｍ以上、かつ１０μｍ以下の間であり、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、５０μｍ以上、かつ１００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、５μｍ以上、かつ１０μｍ未満の間であり、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間であり、または２０μｍ以上、２５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、１００μｍ以上、かつ２００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間であり、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間であり、または２５μｍ以上、３５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、２００μｍ以上、かつ３００μｍ以下の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間であり、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間であり、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ未満の間であり、または３５μｍ以上、かつ４５μｍ以下の間である、ことを特徴とする請求項３５に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３７】
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択されており、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、第１の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間であり、第２の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ１００万以下の間であり、質量比で計算すると、該第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、１：９以上、かつ９：１以下の間であり、前記同類の分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択されており、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、前記少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ２０万未満の間、または２０万以上、かつ４０万未満の間であり、または４０万以上、かつ６０万未満の間であり、または６０万以上、１００万以下の間であり、
または前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマー中の少なくとも２種類の物理的混合物であり、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーを形成するモノマーの少なくとも２種類が共重合してなる共重合体であり、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の結晶化度の異なる分解性ポリエステル類ポリマーの混合物であり、質量％で計算すると、結晶化度が５％以上、かつ５０％以下の分解性ポリエステル類ポリマーの含有量は、１０％以上、かつ９０％以下の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択される、ことを特徴とする請求項３０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３８】
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含む場合、前記第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの質量比は、１：５以上、かつ５：１以下の間である、ことを特徴とする請求項３７に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３９】
前記ポリ酸無水物は、ポリ１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−セバシン酸、ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸（Ｐ（ＥＡＤ−ＳＡ））とポリフマル酸−セバシン酸のいずれか一種であり、前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか一種から選択され、質量比として、前記分解性ポリエステルと前記ポリ酸無水物の比率は、１：９以上、かつ９：１以下である、ことを特徴とする請求項３０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項４０】
前記分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物の混合物において、質量％で計算すると、結晶化度が５％以上、かつ５０％以下の分解性ポリエステルまたは分解性ポリ酸無水物の含有量は、１０％以上、かつ９０％以下の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択され、前記ポリ酸無水物は、ポリ１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−セバシン酸、ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸またはポリフマル酸−セバシン酸から選択される、ことを特徴とする請求項３０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項４１】
前記分解性ポリマーには活性薬物が混合されており、前記分解性ポリマーと薬物の質量比は、０．１以上、かつ２０以下の間である、ことを特徴とする請求項２９に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項４２】
前記分解性ポリマーと薬物の質量比は、０．５以上、かつ１０以下の間である、ことを特徴とする請求項４１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項４３】
前記鉄基合金マトリックスの材質は、純鉄または純鉄にＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの少なくとも１つがドープして形成された鉄基合金から選択される、ことを特徴とする請求項２９に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分解性インプラント型医療機器の分野に属し、所定期間内に迅速、制御可能に分解できる吸収性鉄基合金ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、インプラント型医療機器は、通常、金属及びその合金、セラミック、ポリマー並びに関連のある複合材で作られている。そのうち、金属材料基体インプラント型医療機器は、高強度、高靭性などの優れた力学的性能を有するため、特に注目を集めている。
【０００３】
鉄は人体内における重要な元素として、例えば酸素の運搬などの多くの生化学的プロセスに関与する。Ｐｅｕｓｔｅｒ  Ｍなどは、レーザー彫刻方法によって作成された、臨床的に用いられる金属ステントと形状が相似する腐食しやすい純鉄ステントを採用して、１６匹のニュージーランドウサギの下行大動脈にインプラントした。該動物実験の結果により、６〜１８ヵ月内において血栓塞栓性合併症もなく、有害事象も発生しないことが明らかとなり、病理学的検査では、血管壁の中に局所的な炎症反応がなく、平滑筋細胞の顕著な増殖がないことを確認し、分解性鉄ステントが安全で、かつ確実であり、優れた将来性があることを一応示した。しかしながら、この研究は同時に、体内環境における純鉄の腐食速度が遅くなって、臨床で分解性ステントの分解時間を満たすことができないため、鉄の腐食速度を向上する必要があることが分かった。
【０００４】
鉄の腐食速度を向上させる様々な技術、例えば、合金化、鉄金の相構造の変更、または鉄基合金ステントの表面に分解性ポリエステル類のコーティング層を塗布する技術が絶えず開発されている。ポリエステルにより鉄基材料の腐食速度を加速させる方法に関しては、すでに文献により公開されている。分解性ポリエステル類コーティング層は体内の分解過程で、カルボキシル基を有する生成物を生成して、ステントのインプラントの位置の近傍の局所的な微小環境のｐＨを低下させて、局所的な微酸性環境を形成して、鉄基合金マトリックスの表面の水素発生反応の過電圧を下げ、鉄基合金マトリックスには水素発生腐食が生じて、分解生成物の鉄塩が生成してしまう。該文献では、鉄基合金の分解過程で、酸素の腐食と水素発生の２つの過程が伴い、かつ局所的な微酸性環境における溶液の最高の酸素吸収腐食速度は固定されて、酸素吸収腐食速度を速くして鉄基合金の腐食速度を速くすることはできず、該文献では、鉄基合金の分解では水素発生腐食のみにより鉄基合金の腐食速度を速くすることができる。さらに、該文献では、実験データのみで、鉄基合金がポリエステルの作用によって腐食速度を速くする技術手段が公開され、ポリマーの分子量と分子量の分布が公開されず、即ち、分解性ポリマーの分解と鉄基合金マトリックスの腐食の適合性が公開されていないため、当業者は該ポリマーについて確認することができず、該文献は、いかなる実験データを公開して該鉄基合金ステントが人体にインプラントされた後、臨床上の早期の力学的性能、該ステントの腐食周期が公開されておらず、当業者にとって、該ステントが臨床でステントに対する性能的要求を満たしているか否かを明確にすることができない。
【０００５】
実際、水素発生腐食により生じる大量の水素ガスは、臨床でガス栓を形成するような組織耐性リスクを引き起こすため、臨床でステントを使用することができない。早期の実験は、腐食環境に窒素を注入して酸素を除去すると、鉄基合金の腐食速度が大幅に低減され、即ち、体内で鉄基合金は前記文献のように水素発生腐食が発生しなかった。さらに、もし、鉄の腐食速度が速すぎる場合、インプラントされた鉄基合金ステントの早期（例えば、３ヶ月）の構造が不完全で、臨床で血管が必要とする径方向の支持力を達することができなくなって、ステントの臨床での応用価値が失われている。これに反して、もし、ポリマーの鉄に対する腐食速度の向上に限界がある場合、鉄基合金の腐食周期が長くなって、臨床で分解性ステントに対する分解時間の要求を満たしにくくなる。そのため、特定の分解性ポリマーを鉄基合金マトリックスと適合して、鉄基合金の迅速で、制御可能な腐食を実現し、更に臨床上の要求を満たす吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の解決しようとする技術的課題は、従来技術の欠陥に対して、吸収性鉄基合金ステントを提供することである。該鉄基合金ステントは体内にインプラントされた後、所定の期間内に制御可能、かつ迅速に腐食される。
【０００７】
本発明の採用する第１の技術手段において、該吸収性鉄基合金ステントは鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面に接触する分解性ポリエステルを含み、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は［２、１００］万の間であり、多分散指数は［１．２、３０］の間である。
【０００８】
本発明の採用する第２の技術手段において、該吸収性鉄基合金ステントは鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面接触に接触する分解性ポリエステルを含み、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は［２、１００］万の間であり、多分散指数は（１．０、１．２）または（３０、５０］の間である。
【０００９】
本発明の採用する第３の技術手段において、該吸収性鉄基合金ステントは鉄基合金マトリックスと該鉄基合金マトリックスの表面に接触する分解性ポリマーを含み、前記分解性ポリマーの重量平均分子量は［２、１００］万の間であり、多分散指数は（１．０、５０］の間であり、前記分解性ポリマーは前記鉄基合金ステントが体内にインプラントされてから分解してカルボキシル基を生成する。該第３の技術手段において、前記分解性ポリマーは、分解性ポリエステルであってもよく、または分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物の混合物であってもよく、または分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物を形成するモノマーが共重合された後の共重合体であってもよい。
【００１０】
本発明の前記鉄基合金マトリックスは、鉄基合金裸ステントを示し、前記鉄基合金マトリックスの材質は、純鉄または医用鉄基合金から選択される。人体内の栄養元素と無害元素、または毒性の小さい元素は、例えば、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの少なくとも一種であり、それぞれ純鉄内にドーピングして前記医用鉄基合金を形成することができる。
【００１１】
前記各数値の区間は数学常識に準じ、即ち、［ａ、ｂ］は、ａ以上、かつｂ以下であり、（ａ、ｂ］は、ａより大きく、かつｂ以下であり、［ａ、ｂ）は、ａ以上、かつｂ未満であり、本明細書では同様の意味を示すので、以下では説明を省略する。
【００１２】
前記迅速とは、該分解性ポリエステルが鉄基合金マトリックスの腐食を加速させる意味であり、これにより、該鉄基合金マトリックスは体内にインプラントされてから５年以内に、完全に腐食される。
【００１３】
前記制御可能とは、該分解性ポリエステルが鉄基合金マトリックスの腐食に対して、該体内にインプラントされた後の鉄基合金ステントが、早期に優れた力学的性能を有するように保証し、更に該ステントが全体の腐食過程で少量の水素を生成し、または完全に水素を生成しないように保証することを意味する。少量の水素とは、臨床でガス栓リスクを起こさせない程度の水素量を意味する。
前記の完全腐食とは、鉄基合金ステントの質量損失率Ｗ≧９０％であることを意味する。
【００１４】
前記の完全腐食は、動物実験の質量損失の測定により示される。前記質量損失の測定は、下記の方法により行われる。鉄基合金マトリックス（分解性ポリマーを含まない裸ステント）の質量がＭ０の鉄基合金ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、所定の観察時点で動物体内にインプラントされた鉄基合金ステントとその場の組織を切り出した後、組織とともにステントを所定濃度の溶液（例えば、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液）内に浸漬し、組織が崩壊された後、溶液からステント棒を取り出し、更に該ステント棒を所定濃度の溶液（例えば、３％酒石酸溶液、および／または有機溶液）内で超音波処理を行うことで、ステント表面の腐食生成物が全部脱落または溶液に溶解されており、溶液内に残されたステント棒を取り出し、該ステント棒を乾燥させて重さを計ると、質量がＭｔになる。質量損失率Ｗは、式１−１に示すように、腐食・洗浄後のステント棒の重量損失の差が鉄基合金マトリックスに占める重量のパーセンテージにより表示される。
2016534807.tif 000003
Ｗ−質量損失率
Ｍｔ−腐食後に残されたステント棒の質量
Ｍ０−鉄基合金マトリックスの質量
【００１５】
ステントの質量損失率Ｗ≧９０％のとき、該鉄基合金ステントが完全腐食されたことを示す。
【００１６】
体内にインプラントされたステントの早期の優れた力学的性能は、臨床上の必要性により決められる。通常は、"早期"とは、体内にインプラントされた後の１ヶ月以内、または３ヶ月以内、または６ヶ月以内を意味する。力学的性能は動物実験方式により検証され、早期のＯＣＴ追跡調査または径方向支持力の測定により示され、ＯＣＴ追跡調査の場合、ステント周回面積と、インプラントされたばかりの時のステントの周回面積が鮮明な差が存在せず、または径方向支持力の測定の場合、径方向支持力は２３．３ｋＰａ（１７５ｍｍＨｇ）以上であると、該体内にインプラントされた後のステントが早期の優れた力学的性能を有すると意味する。
【００１７】
従来技術に比べて、本発明の提供する鉄基合金ステントは全体の腐食過程で、完全に水素ガスを発生せず、または少量の水素ガスのみを発生し、具体的には動物実験方法で検証する。例えば、鉄基合金ステントインプラントウサギの腹部大動脈にインプラントされてから、所定の観察時点、例えば、体内にインプラントされた後の１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、２年、３年または５年で、顕微鏡を用いて同じ倍率でステント棒の周囲を観察し、少量のステント棒のコーティング層が少し隆起した場合、該ステントが腐食時に少量の水素ガスが発生したことを示し、もし、ステント棒が均一に腐食して、周囲に気泡がなければ、ステントが腐食過程で全く水素ガスが発生していないことを示す。
【００１８】
前記第１から第３の技術手段において、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、［２、１０）万の間であり、または［１０、２５）万の間であり、または［２５、４０）万の間であり、または［４０、６０）万の間であり、または［６０、１００］万の間である。
【００１９】
前記第１の技術手段で、前記分解性ポリエステルの多分散指数は、［１．２、２）の間であり、または［２、３）の間であり、または［３、５）の間であり、または［５、１０）の間であり、または［１０、２０）の間であり、または［２０、３０］の間である。
【００２０】
前記第３の技術手段で、前記多分散指数は、［１．２、２）の間であり、または［２、３）の間であり、または［３、５）の間であり、または［５、１０）の間であり、または［１０、２０）の間であり、または［２０、３０）の間であり、または［３０、５０］の間である。
【００２１】
前記第１と第２の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリエステルの質量比は、［１、２００］の間である。さらに、前記第１と第２の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリエステルの質量比は、［５、５０］の間であってもよい。
【００２２】
前記第３の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は、［１、２００］の間である。
さらに、前記第３の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は、［５、５０］の間である。
【００２３】
前記第１と第２の技術手段で、前記分解性ポリエステルはコーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されている。前記第３の技術手段で、前記分解性ポリマーはコーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されている。
【００２４】
前記第１から第３の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスの壁厚が［３０、５０）μｍの間であるとき、前記分解性ポリエステルのコーティング層または分解性ポリマーコーティング層の厚さは［３、５）μｍの間であり、または［５、１０）μｍの間であり、または［１０、１５）μｍの間であり、または［１５、２０］μｍの間である。
【００２５】
前記第１から第５の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスの壁厚が［５０、１００）μｍの間であるとき、前記分解性ポリエステルのコーティング層または分解性ポリマーコーティング層の厚さは［３、１０）μｍの間であり、または［１０、１５）μｍの間であり、または［１５、２０）μｍの間であり、または［２０、２５］μｍの間である。
【００２６】
前記第１から第３の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスの壁厚が［１００、２００）μｍの間であるとき、前記分解性ポリエステルのコーティング層または分解性ポリマーコーティング層の厚さは、［１０、１５）μｍの間であり、または［１５、２０）μｍの間であり、または［２０、２５）μｍの間であり、または［２５、３５］μｍの間である。
【００２７】
前記第１から第３の技術手段で、前記鉄基合金マトリックスの壁厚が［２００、３００］μｍの間であるとき、前記分解性ポリエステルのコーティング層または分解性ポリマーコーティング層の厚さは、［１０、１５）μｍの間であり、または［１５、２０）μｍの間であり、または［２０、２５）μｍの間であり、または［２５、３５）μｍの間であり、または［３５、４５］μｍの間である。
【００２８】
前記第１から第２の技術手段、及び第３の技術手段で、分解性ポリマーが分解性ポリエステルのとき、前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか一種である。
【００２９】
前記第１から第２の技術手段、及び第３の技術手段で、分解性ポリマーが分解性ポリエステルのとき、前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含む。前記同類は、同じ構造単位（即ち、単体が同じである）であるが、重量平均分子量の異なるポリマーの総称である。第１の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、［２、１０）万の間であり、第２の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、［１０、１００］万の間であり、質量比で計算すると、該第１と第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、［１：９、９：１］の間であり、前記同類分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択される。前記少なくとも２種類の異なる重量平均分子量の同類分解性ポリエステル類ポリマーは、それぞれステント表面に塗布されてもよく、または均一に混合されてからステント表面に塗布されてもよい。
【００３０】
さらに、前記第１から第２の技術手段、及び第３の技術手段で、分解性ポリマーが分解性ポリエステルのとき、前記第１と第２の同類分解性ポリエステル類ポリマーの質量比は［１：５、５：１］の間である。
【００３１】
前記第１から第２の技術手段、及び第３の技術手段で、分解性ポリマーが分解性ポリエステルのとき、前記分解性ポリエステルは少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、前記少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、［１０、２０）万の間であり、または［２０、４０）万の間であり、または［４０、６０）万の間であり、または［６０、１００］万の間である。
【００３２】
前記第１から第２の技術手段、及び第３の技術手段で、分解性ポリマーが分解性ポリエステルのとき、前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマー中の少なくとも２種類の物理的混合物であり、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのモノマー中の少なくとも２種類が共重合してなる共重合体である。例えば、該分解性ポリエステルは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含んでもよいが、ＰＬＧＡ重量平均分子量は［２、３０］万の間であり、ＰＬＡ重量平均分子量は［２、１００］万の間であり、質量比で計算すると、両者の含有量の比率は［１：９、９：１］の間である。
【００３３】
前記第１から第２の技術手段、及び第３の技術手段で、分解性ポリマーが分解性ポリエステルのとき、前記分解性ポリエステルは少なくとも２種類の結晶化度の異なる分解性ポリエステル類ポリマーの混合物であり、質量％で計算すると、結晶化度が［５％、５０％］の間である分解性ポリエステル類ポリマーの含有量は、［１０％、９０％］の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択される。
【００３４】
前記少なくとも２種類の結晶化度の異なる分解性ポリエステル類ポリマーは、前記分解性ポリエステルが結晶と非結晶の分解性ポリエステル類ポリマーの混合物、または低結晶化度と高結晶化度の分解性ポリエステル類ポリマーの混合物を含む。例えば、質量％で計算すると、該分解性ポリエステルは、結晶化度が５−５０％のポリ乳酸を含み、該ポリ乳酸の含有量は１０％−９０％の間である。好ましくは、前記ポリ乳酸はポリＤＬ乳酸またはポリＬ−乳酸であってもよい。
【００３５】
前記第３の技術手段で、前記分解性ポリマーが分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物の混合物であり、または分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物を形成するモノマーが共重合してなる分解性共重合体であるとき、前記分解性ポリエステルと前記分解性ポリ酸無水物の重量平均分子量は、［２、１００］万の間であり、多分散指数は、それぞれ（１．０、５０］の間であり、前記ポリ酸無水物は、ポリ１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−セバシン酸、ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸またはポリフマル酸−セバシン酸から選択されており、前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマー中のいずれか一種から選択されており、質量比で計算すると、前記分解性ポリエステルと前記ポリ酸無水物の比率は［１：９、９：１］の間である。
【００３６】
前記第３の技術手段で、前記分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物の混合物において、質量％で計算すると、結晶化度が［５％、５０％］の分解性ポリエステルまたは分解性ポリ酸無水物の含有量は、［１０％、９０％］の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択され、前記ポリ酸無水物は、ポリ１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−セバシン酸、ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸またはポリフマル酸−セバシン酸から選択される。
【００３７】
前記第１から第３の技術手段で、前記分解性ポリエステルまたは分解性ポリマーは、非コーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面と接触してもよく、例えば、前記鉄基合金マトリックスには隙間または凹溝が設けられ、前記分解性ポリエステルまたは分解性ポリマーは前記隙間または凹溝に設けられており、または前記鉄基合金マトリックスはキャビティを有し、前記分解性ポリエステルまたは分解性ポリマーは前記キャビティ内に充填されている。前記第１から第３の技術手段で、前記"該マトリックスの表面と接触"における"表面"は、外表面のみを指すのではなく、前記分解性ポリエステルまたは分解性ポリマーと前記鉄基合金マトリックスとの間は接触点または接触面を有すればよい。
【００３８】
前記第１から第３の技術手段で、前記分解性ポリエステルまたは前記分解性ポリマーには、活性薬物が混合されてもよく、前記分解性ポリエステルまたは前記分解性ポリマーと薬物の質量比は、［０．１、２０］の間である。活性薬物は、パクリタキセル、ラパマイシン及びその誘導体のような血管新生を抑制する薬物、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）から選択される抗血小板類の薬物、ヘパリンのような抗血栓類薬物、又はデキサメタゾンのような抗炎症性反応の薬物などであってもよく、または混合される幾つかの前述の薬物であってもよい。さらに、前記分解性ポリエステルまたは前記分解性ポリマーと薬物の質量比は、［０．５、１０］の間である。
【００３９】
従来技術に比べて、本発明の提供する吸収性鉄基合金ステントは特定の分解性ポリマーを採用することで、鉄基合金マトリックスが該分解性ポリマーの作用により、主に酸素吸収腐食が生じ、水素ガスを少量発生するか、または全く発生しないため、従来技術の大量の水素発生腐食による臨床上ガス栓リスクの発生を回避し、更に臨床でステントの早期の力学的性能の需要を満たすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、本発明の実施例５の提供する鉄基合金ステントに分解性ポリエステルのコーティング層を塗布した後のステント棒の断面を示す図である。
【図２】図２は、本発明の実施例７におけるステント棒に発生した少量の水素ガスを顕微鏡で観察したときの図である。
【図３】図３は、本発明の実施例９におけるステント棒に発生した少量の水素ガスを顕微鏡で観察したときの図である。
【図４】図４は、本発明の実施例１２におけるステント棒に発生した少量の水素ガスを顕微鏡で観察したときの図である。
【図５】図５は、本発明の実施例１３におけるステント棒に発生した少量の水素ガスを顕微鏡で観察したときの図である。
【図６】図６は、本発明の実施例１４におけるステント棒に発生した少量の水素ガスを顕微鏡で観察したときの図である。
【図７】図７は、比較例２におけるステント棒の腐食過程で発生した大量の水素ガスを顕微鏡で観察したときの図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
ここでは、本発明の提供する吸収性鉄基合金ステントが、動物実験手段を採用して分解性ポリマーの作用により、鉄基合金ステントの腐食を迅速に、かつ制御できることについて説明する。主に、早期の力学的性能と所定の観察時点で、大量の水素ガスが発生したか否かにより、鉄基合金ステントが制御可能に腐食されているか否かを判断し、質量の損失測定により、該鉄基ステントが迅速に腐食されているか否かを判断することができる。
【００４２】
具体的には、該分解性ポリマーを含有する鉄基合金ステントを動物体内にインプラントした後、所定の観察時点で、それぞれ測定する。例えば、体内にインプラントされてから３ヶ月で、ＯＣＴ追跡測定を行う。ステント棒の周回面積は、インプラントされたばかりのものと比べると、鮮明な差がなく、または動物を安楽死させ、かつその体内からステントとその場の組織を取り出し、ステントとステントの存在する場の血管に対して、径方向の支持力測定を行って、ステントが早期の力学的性能を満たすか否かを判断する。２年で、ステントサンプルを取り出してステントの質量損失を測定し、かつステントの腐食情况を観察し、それぞれのサンプリング時点で軸方向に沿ってステントを切断し、顕微鏡を用いて同じ倍率でステント棒の周囲を観察して、ステントの腐食過程で大量の水素ガスが発生したか否かを判断することができる。
【００４３】
前記径方向の支持力の測定は、ＭＳＩ社製の径方向の支持力測定計ＲＸ５５０−１００を用いて測定することができ、所定の観察時点で動物の体内にインプラントされたステントを血管と共に取り出せば、前記径方向の支持力を得ることができる。
【００４４】
前記の完全腐食は、動物実験における質量損失の測定により示される。鉄基合金マトリックス（分解性ポリマーを含まない裸ステント）の質量がＭ０の鉄基合金ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、所定の観察時点で、動物体内にインプラントされた鉄基合金ステントとその場の組織を切り出した後、組織とともにステントを所定濃度の溶液（例えば、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液）内に浸漬し、組織が崩壊した後、溶液からステント棒を取り出し、更に該ステント棒を所定濃度の溶液（例えば、３％酒石酸溶液、および／または有機溶液）内で超音波処理を行うことで、ステント表面の腐食生成物が全部脱落または溶液に溶解されており、溶液内に残されたステント棒を取り出し、該ステント棒を乾燥させて重さを計ると、質量がＭｔになる。質量損失率Ｗは、式１−１に示すように、腐食・洗浄後のステント棒の重量損失の差が鉄基合金マトリックスに占める重量パーセンテージにより表示される。
2016534807.tif 000004
Ｗ−質量損失率
Ｍｔ−腐食後に残されたステント棒の質量
Ｍ０−鉄基合金マトリックスの質量
【００４５】
ステントの質量損失率Ｗ≧９０％のとき、該鉄基合金ステントが完全腐食されたことを示す。前記分解性ポリマーの重量平均分子量の大きさ及びその多分散指数は、米国のＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製の８角度光散乱検出器を用いて検出される。
【００４６】
下記では図面と実施例を用いて、本発明の提供する吸収性鉄基合金ステントについて更に説明する。下記の実施例は本発明の好ましい実施例のみであり、本発明を制限するものではなく、本発明の精神と原則内で行ったいかなる修正、同等の代替と改良などは、本発明の保護範囲内に属するべきであることを理解しなければならない。
【００４７】
＜実施例１＞
純鉄ステントであって、純鉄マトリックスと前記純鉄マトリックスの表面に塗布されている分解性ポリマーコーティング層を含む。前記純鉄マトリックスと分解性ポリマーの質量比は５：１である。前記分解性ポリマーは、ポリグリコール酸であり、重量平均分子量は２０万であり、多分散指数は１．８であり、かつ鉄マトリックスの壁厚は８０〜９０μｍであり、分解性ポリマーコーティング層の厚さは１５〜２０μｍである。該ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントする。インプラントしてから３ヶ月後、ステントとその場の組織を取り出し、径方向支持力の測定を行った。測定結果が７０ｋＰａであることは、該分解性ポリマーと鉄基合金マトリックスの適合性がよいことを示し、ステントの早期の力学的性能を保証する。顕微鏡でステント棒の周囲を観察すると、水素ガス泡が認められなかった。２年後、再びサンプリングして質量損失の測定を行い、該ステント質量の損失率が９５％であることは、ステントが完全に腐食されたことを示し、顕微鏡でステント棒の周囲を観察すると、水素ガス泡が発生しなかったことが判明した。
【００４８】
＜実施例２＞
壁厚が６５〜７５ミクロンの窒化純鉄裸ステント（窒化純鉄マトリックス）の全ての表面に、厚さが１０〜１２ミクロンの分解性ポリマーコーティング層を均一に塗布した。窒化純鉄マトリックスと分解性ポリマーの質量％は２５であり、分解性ポリマーコーティング層は、重量平均分子量が１０万であり、多分散指数が３のポリＤＬ乳酸コーティング層である。乾燥すると、吸収性鉄基合金ステントが得られる。該鉄基合金ステントをブタの冠動脈にインプラントする。３ヶ月で、ＯＣＴ追跡調査によりステント棒の周回面積は、インプラントされたばかりの状態と鮮明な差異は見出されなかった。１年で、ステントを取り出して、質量損失の測定を行った結果、ステントの質量損失率が９２％であることは、ステントが完全に腐食されたことを示す。３ヶ月と１年で、ステントを取り出して、それぞれ顕微鏡を用いてステント棒の周囲を観察すると、水素ガス泡が発生していなかった。
【００４９】
＜実施例３＞
壁厚が４０〜５０ミクロンの電着純鉄（５５０℃でアニーリング）裸ステント（電着純鉄マトリックス）の表面に、３〜５ミクロン厚のポリカプロラクトン（ＰＣＬ）とパクリタキセルの混合物のコーティング層を均一に塗布する。電着純鉄マトリックスと分解性ポリマーの質量比は３５：１であり、該ポリカプロラクトンは、重量平均分子量が３万と重量平均分子量が８万の２種類のポリカプロラクトンを質量比１：２で混合したものであり、混合された後のポリカプロラクトンの多分散指数は２５であり、ポリカプロラクトンとパクリタキセルの質量比率はそれぞれ２：１である。乾燥後、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。該鉄基合金ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントして、相応の観察時点でステントを取り出し、顕微鏡でステント表面を観察し、かつステントの径方向の支持力と質量損失のパーセンテージを測定する。測定結果は、３ヶ月の径方向の支持力が６０ｋＰａであることがわかり、１年後に測定したステントの質量損失率が９８％であることは、ステントが完全に腐食されたことを示し、該２つのサンプリング時点で顕微鏡を用いてステント棒の周囲を観察すると、水素ガス泡が生じていなかった。
【００５０】
＜実施例４＞
熱処理後の浸炭鉄裸ステント（浸炭鉄マトリックス）の外壁表面にポリＬ−乳酸コーティング層を塗布した。浸炭鉄マトリックスの壁厚は１４０〜１６０ミクロンであり、該ポリＬ−乳酸コーティング層の厚さは３０〜３５ミクロンであり、かつ浸炭鉄マトリックスとポリＬ−乳酸の質量比は１２０である。該コーティング層は２層に分けられており、下層は結晶化度が５０％のＰＬＬＡ、上層は結晶化度が５％のＰＬＬＡコーティング層であり、該２層のポリＬ−乳酸の重量平均分子量はそれぞれ６０万であり、多分散指数は１．２である。該２種類の結晶化度の分解性ポリマーコーティング層の質量比は１：１である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、相応の観察時点でステントを取り出し、顕微鏡でステント表面を観察し、ステントの重量損失パーセンテージと径方向の支持力を測定する。測定結果は、６ヶ月の径方向の支持力が４５ｋＰａであり、３年後の該ステントの質量損失率が９２％であることがわかり、前記２つのサンプリング時点のステント棒の周囲には水素ガス泡が発生していなかった。
【００５１】
＜実施例５＞
鉄マンガン合金裸ステント（即ち、鉄マンガン合金マトリックス）を研磨して、ステント表面に凹溝を形成した。図１に示すように、該ステントのステント棒１の厚さは１００〜１２０ミクロンであり、かつステント棒１の表面には凹溝２が設けられている。ステント棒１の表面と凹溝２内には分解性ポリエステル類ポリマーの混合物コーティング層３が均一に塗布されている。質量比で計算すると、該分解性ポリエステル類ポリマーのコーティング層は、重量平均分子量が１００万のポリＬ−乳酸と重量平均分子量が２万のポリ乳酸−グリコール酸（乳酸とグリコール酸のモール比は５０：５０）を質量比５：１で混合したものであり、混合された後のポリ乳酸の多分散指数は１０であり、該混合物のコーティング層の厚さは２０〜２５ミクロンであり、鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は４０：１である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。ステントをブタの冠動脈にインプラントし、相応の観察時点でステントを取り出して、ステントの質量損失率と径方向の支持力を測定した。３ヶ月の測定結果では、径方向の支持力は６０ｋＰａであることがわかり、２年後の質量損失を測定すると、該ステントの質量損失率が９５％であり、前記２つのサンプリング時点で、ステント棒の周囲を観察した結果、水素ガス泡が認められなかった。
【００５２】
＜実施例６＞
厚さが３０〜４０ミクロンの鉄−炭素合金裸ステント（鉄−炭素合金マトリックス）の外表面（ステント管腔の内壁を含まない）に、厚さが５〜８ミクロンのポリコハク酸エステルコーティング層を均一に塗布した。鉄−炭素合金マトリックスとポリコハク酸エステルの質量比は１２：１であり、ポリコハク酸エステルの重量平均分子量は６万であり、多分散指数は２であり、乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。該ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、相応の観察時点でステントを取り出して、ステントに対して質量損失の測定と径方向の支持力の測定を行った。その結果は、１ヶ月で、ステントの径方向の支持力は５０ｋＰａであり、１．５年後のステントの質量損失率は９９％であり、前記２つのサンプリング時点で、顕微鏡でステントの周囲を観察すると、水素ガス泡が認められなかった。
【００５３】
＜実施例７＞
壁厚が２５０〜２７０ミクロンの浸硫鉄裸ステント（浸硫鉄基合金マトリックス）の表面に、厚さが３５〜４５ミクロンの分解性ポリマーコーティング層を均一に塗布した。浸硫鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は５０：１であり、該分解性ポリマーは、ポリ乳酸とＰＬＧＡを混合したものであり、ポリ乳酸の重量平均分子量は３０万であり、結晶化度は４０％であり、含有量は９０％であり、多分散指数は１．８であり、ＰＬＧＡ重量平均分子量は３万であり、多分散指数は４であり、結晶化度は５％であり、含有量は１０％である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。ステントをブタの腹部大動脈にインプラントし、相応の観察時点でステントを取り出して、鉄基合金ステントに対して質量損失の測定を行った。その結果は、６ヶ月のステントの径方向の支持力が５０ｋＰａであり、顕微鏡で鉄基合金ステント棒の周囲を観察すると、図２に示すように、少量のステント棒の周囲が軽く膨らんでいることがわかり、即ち、少量の水素ガスが発生しており、４．５年後のステントの質量損失率は９０％で、水素ガス泡は認められなかった。
【００５４】
＜実施例８＞
壁厚が１２０〜１５０ミクロンの鉄マンガン合金裸ステント（鉄マンガン合金マトリックス）の表面に、厚さが１５〜２０ミクロンのコーティング層を塗布する。該コーティング層は、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリフマル酸−セバシン酸、ヘパリンの三者を質量比８：１：１で混合したものであり、鉄基合金マトリックスと分解性ポリマー、即ち、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）とポリフマル酸−セバシン酸の合計質量の質量比は８０であり、ＰＬＬＡ重量平均分子量は３０万であり、結晶化度は３０％であり、多分散指数は２であり、ＰＬＧＡ重量平均分子量は１０万であり、多分散指数は４５である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、相応の観察時点で鉄基合金ステントを取り出し、鉄基合金ステントに対して、径方向の支持力の測定と質量損失の測定を行った。その結果は、３ヶ月の鉄基合金ステントの径方向の支持力は６０ｋＰａであり、３年後のステントの質量損失率は９５％であり、顕微鏡でステント棒の周囲を観察すると、２つの時点では水素ガス泡が認められなかった。
【００５５】
＜実施例９＞
壁厚が５０〜７０ミクロンの浸炭鉄裸ステント（浸炭鉄マトリックス）の表面に、平均厚さが１２〜１５ミクロンの分解性ポリマーコーティング層を均一に塗布した。該分解性ポリマーコーティング層は、ポリＤＬ乳酸（ＰＤＬＬＡ）とラパマイシンを質量比２：１で混合したものであり、ＰＤＬＬＡの重量平均分子量は２０万であり、多分散指数は１．６であり、浸炭鉄マトリックスと該分解性ポリマーコーティング層の質量比は３０である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。前記鉄基合金ステントをブタの冠動脈にインプラントし、相応の観察時点で鉄基合金ステントを取り出して、質量損失の測定と径方向の支持力の測定を行った。その結果は、３ヶ月の径方向の支持力は６０ｋＰａであり、顕微鏡で鉄基合金ステント棒の周囲を観察すると、図３に示すように、一部のステント棒に少量の水素ガスが発生し、少数の鉄基合金ステントコーティング層は軽く膨らんでいることが判明した。２年で、ステントの質量損失率は９８％であり、水素ガス泡が認められなかった。
【００５６】
＜実施例１０＞
壁厚が５０〜６０ミクロンの純鉄裸ステント（純鉄マトリックス）の表面に、厚さが８〜１２ミクロンの分解性ポリマーコーティング層を塗布した。純鉄マトリックスと分解性ポリマーコーティング層の質量比は２０：１であり、前記分解性ポリマーコーティング層の下層の分解性ポリマーは重量平均分子量が３０万のＰＬＬＡ、厚さが約６〜８ミクロンであり、上層は重量平均分子量が３万のＰＤＬＬＡであり、前記分解性ポリマーコーティング層の多分散指数は１５である。乾燥により、鉄基合金ステントを製造することができる。該鉄基合金ステントをブタの冠動脈にインプラントし、インプラントされた３ヶ月の追跡調査し、ＯＣＴ測定結果により、鉄基合金ステントのその場のステント棒の周回面積は、インプラントされたばかりの状態に比べて鮮明な差異はなかったことが判明した。２．５年後、サンプリングしてステントの質量損失の測定を行うと、ステントの質量損失率が９８％であり、前記２つの時点でサンプリングしてステント棒の周囲を観察すると、水素ガス泡が認められなかった。
【００５７】
＜実施例１１＞
壁厚が６０〜９０ミクロンの窒化鉄裸ステント（窒化鉄マトリックス）の表面に、厚さが１０−１５ミクロン、重量平均分子量が４０万、多分散指数が３のポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのコーティング層を塗布し、その後、ポリ乳酸、ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸とシロスタゾールを含む混合コーティング層を塗布する。該混合コーティング層の厚さは約１０ミクロンであり、主に窒化鉄マトリックスの外壁と側壁に塗布される。ポリ乳酸の重量平均分子量は５万であり、多分散指数は１．６である。ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸の重量平均分子量は２万であり、多分散指数は１０であり、ポリ乳酸とポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸とシロスタゾールの質量比は１：１：１である。窒化鉄マトリックスと前記２つの分解性ポリマーコーティング層の合計質量の比率は３５：１である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。該鉄基合金ステントをブタの冠動脈にインプラントし、３ヶ月追跡調査で、ＯＣＴ検出結果は、鉄基合金ステントの存在する場の管腔面積は、インプラントされたばかりの状態に比べて鮮明な差異は存在しなかった。１．５年で、ステントの質量損失率は９５％であり、２つの時点でサンプリングすると、ステント棒の周囲に水素ガス泡は認められなかった。
【００５８】
＜実施例１２＞
壁厚が２２０−２４０ミクロンの窒化鉄裸ステント（窒化鉄マトリックス）のステント棒に対して処理し、微孔と凹溝を形成し、微孔と凹溝にポリコハク酸エステルを相対的に均一に充填した。その重量平均分子量は１５万であり、多分散指数は５であり、前記窒化鉄マトリックスとポリコハク酸エステルの質量比は５：１である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。ステントをウサギの体内にインプラントする。相応の観察時点で鉄基合金ステントを取り出して、質量損失の測定と径方向の支持力の測定を行った。２ヶ月で、径方向の支持力は７５ｋＰａであり、顕微鏡でステント棒の周囲を観察すると、少量の气泡が見出され、図４に示すように、３年で、該鉄基合金ステントの質量損失率は９０％であり、ステント棒の周囲に水素ガス泡は認められなかった。
【００５９】
＜実施例１３＞
鉄コバルト合金ステントは、鉄コバルト合金マトリックスと前記マトリックスの表面を覆う分解性ポリマーコーティング層を含む。前記鉄コバルト合金マトリックスの壁厚は２８０〜３００ミクロンの間であり、該分解性ポリマーコーティング層は、ＰＬＬＡとＰＧＡを形成するモノマーを共重合した共重合体コーティング層であり、質量比で計算すると、該２種類の分解性ポリマーのモノマーの質量比は９：１であり、該共重合体の重量平均分子量は５万であり、多分散指数は１．１であり、結晶化度は５０％であり、該共重合体のコーティング層厚さは３５−４５ミクロンである。該共重合体のコーティング層はラパマイシンを更に含み、該２種類のポリマーの合計質量と薬物の質量比は０．１：１であり、鉄コバルト合金マトリックスと該共重合体のコーティング層の質量比は２５：１である。該鉄コバルト合金ステントをブタの腹部大動脈にインプラントし、それぞれ３ヶ月、４．５年で、サンプリングして、径方向の支持力を測定し、かつ顕微鏡でステント棒の周囲を観察した。測定結果は、３ヶ月で、鉄基合金ステントの径方向の支持力は４５ｋＰａであり、図５に示すように、ステント棒の周囲には少量の水素ガス泡が発生し、５年で、ステント棒の質量損失率は９０％であり、ステント棒の周囲には水素ガス泡が発生していなかった。
【００６０】
＜実施例１４＞
鉄−炭素合金裸ステント（鉄−炭素合金マトリックス）の表面に、分解性ポリエステルのコーティング層を塗布した。鉄−炭素合金マトリックスの壁厚は１８０−２００ミクロンであり、分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは２０〜２５ミクロンであり、ポリコハク酸エステルとポリグリコール酸は９：１の質量比で混合したものであり、混合物の重量平均分子量は２５万であり、多分散指数は２である。該分解性ポリエステルのコーティング層にはヘパリンが混合され、該分解性ポリエステルとヘパリンの質量比は２０：１であり、鉄−炭素合金マトリックスと分解性ポリエステルの質量比は４０：１である。乾燥により、吸収性鉄基合金ステントを得ることができる。該鉄基合金ステントをブタの腹部大動脈にインプラントし、それぞれ３ヶ月と３年で、サンプリングして、径方向の支持力を測定し、かつ顕微鏡でステント棒の周囲を観察した。測定結果により、３ヶ月で、径方向の支持力は７５ｋＰａであり、図６に示すように、ステント棒の周囲には少量の水素ガスが発生し、３年で、ステントの質量損失率は９５％であり、ステント棒の周囲には水素ガス泡が発生していなかった。
【００６１】
＜実施例１５＞
鉄窒化合金ステントは、鉄窒化合金マトリックスと前記マトリックス表面を覆う分解性ポリマーコーティング層を含む。鉄窒化合金マトリックスの壁厚は９０〜１００ミクロンであり、分解性ポリマーコーティング層の厚さは１５〜２０ミクロンである。前記コーティング層は、ポリ乳酸とポリエチレンアジペートを質量比１：５で物理的混合したものであり、ポリ乳酸とポリエチレンアジペートの重量平均分子量はそれぞれ５０万と３０万であり、該分解性ポリエステルのコーティング層の多分散指数は３であり、鉄窒化合金マトリックスと分解性ポリエステルのコーティング層の質量比は１０：１である。該鉄基合金ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、３ヶ月と３年で、それぞれサンプリングして、径方向の支持力を測定し、かつ顕微鏡でステント棒の周囲を観察した。測定結果は、３ヶ月で、鉄基合金ステントの径方向の支持力は５０ｋＰａであり、ステント棒の周囲には水素ガス泡が生じておらず、３年で、ステント棒の重量損失は９５％であり、ステント棒の周囲には水素ガス泡が発生していなかった。
【００６２】
＜実施例１６＞
鉄パラジウム合金ステントは、鉄パラジウム合金マトリックスと前記マトリックスの表面を覆う分解性ポリマーコーティング層を含む。鉄パラジウム合金マトリックスの壁厚は７０〜９０ミクロンの間であり、分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは１０〜１５ミクロンである。該分解性ポリエステルのコーティング層は、ポリ乳酸とポリグリコール酸を物理的混合したものであり、両者の質量比は５：１であり、ポリ乳酸とポリグリコール酸の重量平均分子量は、それぞれ８０万と２万である。該混合物の多分散指数は５０であり、鉄パラジウム合金マトリックスと分解性ポリエステルのコーティング層の質量比は１５：１である。該鉄基合金ステントをウサギの腹部大動脈にインプラントし、２ヶ月と２年で、それぞれサンプリングして、径方向の支持力を測定し、かつ顕微鏡でステント棒の周囲を観察した。測定結果は、２ヶ月で、ステントの径方向の支持力は８０ｋＰａであり、ステント棒の周囲には水素ガス泡が生じておらず、２年で、ステントの質量損失率は９８％であり、ステント棒の周囲には水素ガス泡が認められなかった。
ここで説明することは、各吸収性鉄基合金ステントは製造過程で、それぞれの部分に厚さの差異が発生するため、前記実施例１〜１６におけるコーティング層の厚さと鉄基合金マトリックスの壁厚は１つ区間での値であり、各実施例における顕微鏡は同じ倍率で各ステントの周囲に、前記所定の観察時点で水素ガス泡が発生したか否かを観察した。
【００６３】
＜比較例１＞
壁厚が６０〜７０ミクロンの純鉄裸ステント（純鉄マトリックス、表面にいかなるコーティング層も塗布されていない）をウサギの腹部大動脈にインプラントした。３ヶ月後、ステントを取り出して、径方向の支持力を測定したところ、その径方向の支持力は１２０ｋＰａであった。３年で、ステントを取り出して質量損失の測定を行った結果、ステントの質量損失率は２５％であることは、裸の純鉄ステントの腐食速度が遅いことを示している。
【００６４】
＜比較例２＞
壁厚が６０〜７０ミクロンの純鉄裸ステント（純鉄マトリックス）の表面に、厚さが２５〜３５ミクロンのポリ乳酸コーティング層を塗布した。純鉄マトリックスとポリ乳酸の質量比は１０：１であり、ポリ乳酸の重量平均分子量は１．５万であり、多分散指数は１．８である。乾燥により、鉄基ステントを得て、ウサギの腹部大動脈にインプラントする。１ヶ月後、ステントを取り出して、ステントの軸方向に沿って切断し、顕微鏡で前記各実施例と同じ倍率でステント棒の周囲を観察した。図７に示すように、腐食過程でステント棒に大量の水素ガスが発生して、大きいな容積が水素ガスで膨らんでおり、これはガス栓を形成する大きなリスクを示す。３ヶ月で、径方向の支持力の測定結果は２０ｋＰａであり、６ヶ月で、ステントの質量損失の測定結果により、ステントの質量損失率が１００％であることがわかり、これは、該ステントが完全に腐食され、かつ腐食が非常に速くなって、所定の時点で臨床に必要な力学的性能を満たしていないことが判明した。
【００６５】
前記実施例１〜１６と比較例１〜２の試験結果により、本発明の提供する吸収性鉄基合金ステントは、重量平均分子量が［２、１００］万の間であり、かつ多分散指数が（１．０、５０］の間である分解性ポリマーを用いて、鉄基合金マトリックスを体内にインプラントしてから５年以内に、水素ガスが全く発生しないまたは少量の水素ガスが発生する。即ち、主に酸素吸収腐食が発生し、かつ酸素吸収腐食手段で体内の腐食速度が向上し、従来技術の"鉄基合金の分解で、水素の発生のみによって鉄基合金の腐食速度を向上し、酸素の腐食速度を速くして鉄基合金の分解速度を向上する"ことができないという偏見を克服し、従来技術の鉄基合金マトリックスは、水素の発生により体内で腐食して、大量の水素ガスを発生することによる臨床におけるガス栓リスクを回避することができる。さらに、本発明の吸収性鉄基合金ステントを体内にインプラントしてから５年以内の質量損失率が９０％以上で、臨床で分解性ステントの腐食周期の需要を満たしている。ＯＣＴ追跡調査のとき、ステントの周回面積は、インプラントされたばかりのステントの周回面積に比べて鮮明な差異は存在せず、または早期の径方向の支持力はそれぞれ２３．３ｋＰａ（１７５ｍｍＨｇ）以上で、臨床で体内にインプラントされたステントの早期の力学的性能の要求を満たす。
【図１】
2016534807.tif 000005
【図２】
2016534807.tif 000006
【図３】
2016534807.tif 000007
【図４】
2016534807.tif 000008
【図５】
2016534807.tif 000009
【図６】
2016534807.tif 000010
【図７】
2016534807.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月15日(2016.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面に接触する分解性ポリエステルを含む、吸収性鉄基合金ステントであって、前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、かつ多分散指数は、１．２以上、かつ３０以下の間であり、または多分散指数は、１．０より大きく、かつ１．２未満の間、または３０より大きく、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２】
前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間、または１０万以上、かつ２５万未満の間、または２５万以上、かつ４０万未満の間、または４０万以上、かつ６０万未満の間、または６０万以上、かつ１００万以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項３】
前記多分散指数は、１．２以上、かつ２未満の間、または２以上、かつ３未満の間、または３以上、かつ５未満の間、または５以上、かつ１０未満の間、または１０以上、かつ２０未満の間、または２０以上、かつ３０以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項４】
前記鉄基合金マトリックスと前記分解性ポリエステルの質量比は、１以上、かつ２００以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項５】
前記鉄基合金マトリックスと前記分解性ポリエステルの質量比は、５以上、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項６】
前記分解性ポリエステルはコーティング層形式で前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されており、
または前記鉄基合金マトリックスには隙間または凹溝が設けられ、前記分解性ポリエステルは前記隙間または凹溝内に設けられており、
または前記鉄基合金マトリックスはキャビティを有し、前記分解性ポリエステルは前記キャビティ内に充填されている、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項７】
前記分解性ポリエステルは、コーティング層形式で前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されるとき、前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、３０μｍ以上、５０μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、３μｍ以上、かつ５μｍ未満の間、または５μｍ以上、かつ１０μｍ未満の間、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、５０μｍ以上、かつ１００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、５μｍ以上、かつ１０μｍ未満の間、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、１００μｍ以上、かつ２００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、２００μｍ以上、３００μｍ以下の間であり、前記分解性ポリエステルのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、１５μｍ未満の間、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ未満の間、または３５μｍ以上、かつ４５μｍ以下の間である、ことを特徴とする請求項６に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項８】
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択されており、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、前記少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ２０万未満の間、または２０万以上、４０万未満の間、または４０万以上、かつ６０万未満の間、または６０万以上、かつ１００万以下の間であり、
または前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマー中の少なくとも２種類の物理的混合物であり、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーを形成するモノマーの少なくとも２種類が共重合してなる共重合体であり、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の結晶化度の異なる分解性ポリエステル類ポリマーの混合物であり、質量％で計算すると、結晶化度が５％以上、かつ５０％以下の分解性ポリエステル類ポリマーの含有量は、１０％以上、かつ９０％以下の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項９】
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、第１の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間であり、第２の分解性ポリエステル類ポリマーの分子量は、１０万以上、かつ１００万以下の間であり、質量比で計算すると、該第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、１：９以上、かつ９：１以下の間であり、前記同類の分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１０】
質量比で計算すると、前記第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、１：５以上、かつ５：１以下の間である、ことを特徴とする請求項９に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１１】
前記分解性ポリエステルには活性薬物が混合されており、前記分解性ポリエステルと薬物の質量比は、０．１以上、かつ２０の以下の間である、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１２】
前記分解性ポリエステルと薬物の質量比は、０．５以上、かつ１０以下の間である、ことを特徴とする請求項１１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１３】
前記鉄基合金マトリックスの材質は、純鉄、または純鉄にＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの少なくとも１つがドープして形成された鉄基合金から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１４】
鉄基合金マトリックスと該マトリックスの表面に接触する分解性ポリマーを含む吸収性鉄基合金ステントであって、前記分解性ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、多分散指数は、１．０より大きく、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１５】
前記分解性ポリマーは、分解性ポリエステルであり、
または前記分解性ポリマーは、分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物の混合物であり、
または前記分解性ポリマーは、分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物を形成するモノマーが共重合してなる分解性共重合体であり、前記分解性ポリエステルと前記分解性ポリ酸無水物の重量平均分子量は、２万以上、かつ１００万以下の間であり、多分散指数は、それぞれ１．０より大きく、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項１４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１６】
前記分解性ポリエステルと前記分解性ポリ酸無水物の多分散指数は、それぞれ１．２以上、かつ２未満の間であり、または２以上、かつ３未満の間であり、または３以上、かつ５未満の間であり、または５以上、かつ１０未満の間であり、または１０以上、かつ２０未満の間であり、または２０以上、かつ３０未満の間であり、または３０以上、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項１５に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１７】
前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は、１以上、かつ２００以下の間である、ことを特徴とする請求項１５に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１８】
前記鉄基合金マトリックスと分解性ポリマーの質量比は、５以上、かつ５０以下の間である、ことを特徴とする請求項１７に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項１９】
前記分解性ポリエステルの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間、または１０万以上、かつ２５万未満の間、または２５万以上、４０万未満の間、または４０万以上、かつ６０万未満の間、または６０万以上、１００万以下の間である、ことを特徴とする請求項１５に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２０】
前記分解性ポリマーは、コーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布されており、
または前記鉄基合金マトリックスには隙間または凹溝が設けられ、前記分解性ポリマーは前記隙間または凹溝に設けられており、
または前記鉄基合金マトリックスはキャビティを有し、前記分解性ポリマーは前記キャビティ内に充填されている、ことを特徴とする請求項１４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２１】
前記分解性ポリマーは、コーティング層形式により前記鉄基合金マトリックスの表面に塗布される場合、前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、３０μｍ以上、かつ５０μｍ未満の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、３μｍ以上、かつ５μｍ未満の間であり、または５μｍ以上、かつ１０μｍ以下の間であり、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、５０μｍ以上、かつ１００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、５μｍ以上、かつ１０μｍ未満の間であり、または１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間であり、または２０μｍ以上、２５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、１００μｍ以上、かつ２００μｍ未満の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間であり、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間であり、または２５μｍ以上、３５μｍ以下の間であり、
または前記鉄基合金マトリックスの壁厚は、２００μｍ以上、かつ３００μｍ以下の間であり、前記分解性ポリマーのコーティング層の厚さは、１０μｍ以上、かつ１５μｍ未満の間であり、または１５μｍ以上、かつ２０μｍ未満の間であり、または２０μｍ以上、かつ２５μｍ未満の間であり、または２５μｍ以上、かつ３５μｍ未満の間であり、または３５μｍ以上、かつ４５μｍ以下の間である、ことを特徴とする請求項２０に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２２】
前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択されており、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、第１の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、２万以上、かつ１０万未満の間であり、第２の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ１００万以下の間であり、質量比で計算すると、該第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの比率は、１：９以上、かつ９：１以下の間であり、前記同類の分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか１つから選択されており、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーを含み、前記少なくとも２種類の高分子量の分解性ポリエステル類ポリマーの重量平均分子量は、１０万以上、かつ２０万未満の間、または２０万以上、かつ４０万未満の間であり、または４０万以上、かつ６０万未満の間であり、または６０万以上、１００万以下の間であり、
または前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマー中の少なくとも２種類の物理的混合物であり、またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーとポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーを形成するモノマーの少なくとも２種類が共重合してなる共重合体であり、
または前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の結晶化度の異なる分解性ポリエステル類ポリマーの混合物であり、質量％で計算すると、結晶化度が５％以上、かつ５０％以下の分解性ポリエステル類ポリマーの含有量は、１０％以上、かつ９０％以下の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択される、ことを特徴とする請求項１５に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２３】
前記分解性ポリエステルは、少なくとも２種類の同類の分解性ポリエステル類ポリマーを含む場合、前記第１の分解性ポリエステル類ポリマーと第２の分解性ポリエステル類ポリマーの質量比は、１：５以上、かつ５：１以下の間である、ことを特徴とする請求項２２に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２４】
前記ポリ酸無水物は、ポリ１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−セバシン酸、ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸（Ｐ（ＥＡＤ−ＳＡ））とポリフマル酸−セバシン酸のいずれか一種であり、前記分解性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーのいずれか一種から選択され、質量比として、前記分解性ポリエステルと前記ポリ酸無水物の比率は、１：９以上、かつ９：１以下である、ことを特徴とする請求項１５に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２５】
前記分解性ポリエステルと分解性ポリ酸無水物の混合物において、質量％で計算すると、結晶化度が５％以上、かつ５０％以下の分解性ポリエステルまたは分解性ポリ酸無水物の含有量は、１０％以上、かつ９０％以下の間であり、前記分解性ポリエステル類ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリコハク酸エステル、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーまたはポリヒドキシブチレートヘキサノエートコポリマーから選択され、前記ポリ酸無水物は、ポリ１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−セバシン酸、ポリエルカ酸ダイマー−セバシン酸またはポリフマル酸−セバシン酸から選択される、ことを特徴とする請求項１５に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２６】
前記分解性ポリマーには活性薬物が混合されており、前記分解性ポリマーと薬物の質量比は、０．１以上、かつ２０以下の間である、ことを特徴とする請求項１４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２７】
前記分解性ポリマーと薬物の質量比は、０．５以上、かつ１０以下の間である、ことを特徴とする請求項２６に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【請求項２８】
前記鉄基合金マトリックスの材質は、純鉄または純鉄にＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｓｉ、Ｗ、Ｔｉ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｒｅの少なくとも１つがドープして形成された鉄基合金から選択される、ことを特徴とする請求項１４に記載の吸収性鉄基合金ステント。
【国際調査報告】
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