(57)【要約】  本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、下記一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物（ＩＩ）の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。    【化１】2016508145.tif 000105【選択図】なし
2016508145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016508145.tif 000103
（式中、
Ｘ２０は、ＮＲ２５、Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ２０は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は、
Ｒ２１とＲ２２とは共に３員〜７員の炭素環又は複素環を形成するように結合されていてもよく、
Ｒ２３は−Ｒ２６、又は−Ｘ２０−Ｒ２６であり、
Ｒ２４は、Ｈ又はＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２５は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ２６は、−（５〜２０の炭素原子を含有し、任意に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環を含有する、任意に置換された炭化水素基）であり、
Ｒ２７は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり、
Ｒ２８は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２７、−ＯＲ２７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
前記アルキル基、アリール基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基は任意に１つ又は複数の置換基Ｒで置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ２３が−Ｒ２６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２３が−Ｘ２０−Ｒ２６であり、Ｘ２０がＮ（Ｒ２５）ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２１及びＲ２２が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２６が、下記：
【化２】
2016508145.tif 000104
（式中、
Ｘが不在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ））ＮＨ、Ｓ又はＯであり、
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＯ又はＳであり、
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物と、任意に、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を更に含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防のために用いられる化合物。
【請求項９】
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含む、ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１０】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科のウイルスによって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項８に記載の化合物又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を、一般式（ＩＩ）を有する化合物と同時に、それと順次に又はそれとは別々に投与する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は方法。
【請求項１２】
前記一般式（ＩＩ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて約４０μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016508145.tif 000003
に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
近年、世界的な公衆衛生へのインフルエンザウイルス感染による深刻な脅威が、第一に高病原性Ａ型鳥インフルエンザウイルスＨ５Ｎ１株の進行中のヒトへの伝播（感染したヒトにおける６３％の死亡率、http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/）、第二に２００９年の全世界に急速に蔓延した新規の流行性インフルエンザウイルス株Ａ／Ｈ１Ｎ１の予期せぬ出現（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/）によって浮き彫りになっている。この新たなウイルス株は感染力が強いが、現在では概して比較的軽度の病気しか生じていないが、このウイルスの将来の進化は予測不可能である。はるかに深刻であるが、極めて説得力のあるシナリオでは、Ｈ５Ｎ１及び関連の高病原性鳥インフルエンザウイルスがヒト間でより容易に伝播し得るような突然変異を獲得するか、又は新たなＡ／Ｈ１Ｎ１が近年の多くの季節性Ｈ１Ｎ１株のように（非特許文献１、非特許文献２）、より病原性が強くなる場合があり、またオセルタミビル耐性を与えるには単一点突然変異のみで十分である（非特許文献３）。この場合、ワクチンの生成及び展開の遅延（Ａ／Ｈ１Ｎ１の比較的有利な場合で約６ヶ月であり、Ｈ５Ｎ１については依然として解決されていない問題である）が人々の生命に破滅的な影響をもたらし、社会的混乱を生じ得る。
【０００３】
新たなワクチンが利用可能となるまでの期間を埋めるため及び重症例を治療するため、並びにウイルス耐性の問題に対応するためには、より幅広い抗インフルエンザ薬の選択肢が必要とされることが広く認められている。したがってこの点からも、ノイラミニダーゼ阻害剤が利用可能となってから大手製薬会社の殆どが断念している新たな抗インフルエンザ薬の開発が最優先となっている。
【０００４】
抗ウイルス薬開発の格好の出発点は、必須ウイルスタンパク質の構造データである。このため、例えばインフルエンザウイルス表面抗原ノイラミニダーゼの結晶構造の決定（非特許文献４）は、ウイルス産生自体ではなく、細胞からのウイルスの放出を妨げる抗ウイルス活性を有するノイラミニダーゼ阻害剤の開発に直結した。これら及びそれらの誘導体は、その後抗インフルエンザ薬であるザナミビル（Glaxo）及びオセルタミビル（Roche）へと開発され、現在では起こり得る大流行に対する防御の第一線として多くの国々が備蓄している。しかしながら、これらの薬剤は臨床疾患の期間の短縮しかもたらさない。代替的には、他の認可された抗インフルエンザ薬群（例えばアマンタジン及びリマンタジン）が、細胞内のウイルス粒子の脱殻を妨げる、ウイルス膜中に位置するウイルスＭ２イオンチャネルタンパク質を標的としている。しかしながら、これらはその副作用及び耐性ウイルス突然変異体の急速な発生のために広くは使用されていない（非特許文献５）。加えて、リバビリン等のより非特異的な抗ウイルス薬が、インフルエンザ及び他のウイルス感染の治療に有効であることが示されている（非特許文献６）。しかしながらリバビリンは、おそらくは重い副作用のために少数の国でしか認可されていない（非特許文献７）。明らかに、好ましくは異なる標的に指向性を有する新たな抗ウイルス化合物が必要とされている。
【０００５】
インフルエンザウイルス及びトゴトウイルス及びイサウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、とりわけハンタウイルス、ナイロウイルス、オルトブニヤウイルス及びフレボウイルスを含むブニヤウイルス科と同様にマイナス鎖ＲＮＡウイルスである。それらのゲノムは分節され、（ｉ）一本鎖マイナスセンスウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のウイルスｍＲＮＡへの初期コピー（すなわち転写）及び（ｉｉ）ｖＲＮＡ複製を行う、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含むリボヌクレオタンパク質粒子となる。サブユニットＰＡ、ＰＢ１及びＰＢ２から構成される三量体複合体であるこの酵素は、ウイルスＲＮＡの複製及び転写に関与することから、ウイルスのライフサイクルの中心である。以前の研究では、ポリメラーゼの２つの主要ドメインである、ＰＢ２サブユニット中のｍＲＮＡキャップ結合ドメイン（非特許文献８）及びＰＡサブユニット中にあるエンドヌクレアーゼ活性部位（非特許文献９）の原子構造が同定され、これらの分子構造が特徴付けられた。これら２つの部位は、インフルエンザウイルス及びこの属の或る特定の他のウイルスファミリーによってウイルスｍＲＮＡを生成するために使用されるｍＲＮＡ転写を開始するのに使用される独特の「キャップスナッチング」様式に重要である。５’キャップは、メッセンジャーＲＮＡの５’末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。５’キャップ（ＲＮＡキャップ又はＲＮＡ  ｍ７Ｇキャップとも呼ばれる）は、５’−５’−三リン酸結合により第１の転写ヌクレオチドに連結された末端の７−メチルグアノシン残基からなる。ウイルスポリメラーゼは、細胞ｍＲＮＡ分子の５’ＲＮＡキャップに結合し、１０〜１５ヌクレオチドストレッチと共にそのＲＮＡキャップを切断する。その後、キャップを有するＲＮＡ断片は、ウイルスｍＲＮＡの合成に対するプライマーとして働く（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。
【０００６】
ポリメラーゼ複合体は、それがウイルスｍＲＮＡの合成及びウイルス複製に必須であり、宿主細胞タンパク質に見られるものとは顕著に異なる可能性がある幾つかの機能的活性部位を含有することから、適切な抗ウイルス薬の標的であるようである（非特許文献５）。このため、例えば、ＰＢ１中のＰＡ結合ドメインに類似した２５アミノ酸ペプチドによるポリメラーゼサブユニットの集合を妨げることが試みられている（非特許文献１４）。さらに、ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が標的とされ、一連の４−置換２，４−ジオキソブタン酸化合物がインフルエンザウイルスにおけるこの活性の選択的阻害剤として同定された（非特許文献１５）。加えて、真菌種のデリツチア・コンファータスポラ（Delitschia confertaspora）の抽出物において同定された、置換２，６−ジケトピペラジンであるフルチミドは、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼを阻害することが示されている（非特許文献１６）。さらに、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン等のヌクレオシド類似体によってウイルス転写を妨げることが試みられている（非特許文献１７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041
【非特許文献２】Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956)
【非特許文献３】Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)
【非特許文献４】Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423
【非特許文献５】Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621
【非特許文献６】Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951
【非特許文献７】Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986
【非特許文献８】Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May;15(5): 500-506
【非特許文献９】Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918
【非特許文献１０】Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858
【非特許文献１１】Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556
【非特許文献１２】Leahy, M. B. et al., (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351
【非特許文献１３】Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145
【非特許文献１４】Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804
【非特許文献１５】Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837
【非特許文献１６】Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193
【非特許文献１７】Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の一目的は、ウイルス性疾患に対して有効であり、薬理学的特性が向上した更なる化合物を同定することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、第１の実施の形態では、本発明は一般式（ＩＩ）を有する化合物を提供する。
【化２】
2016508145.tif 000004
【００１０】
本明細書全体を通して、「一般式（ＩＩ）を有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
【００１１】
本発明の更なる実施の形態は、一般式（ＩＩ）を有する化合物と、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１４】
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerlandに記載のように定義される。
【００１５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語は（the word "comprise", and variations such as "comprises" and "comprising"）、提示の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を含むが、任意の他の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を除外しないことを意味するものと理解される。以下の節で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定される各々の態様は、そうではないという明白な指定のない限り、任意の他の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であることが示される任意の特徴を、好ましい又は有利であることが示される任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。
【００１６】
幾つかの文献が本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用される各々の文献（特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、使用説明書等の全てを含む）は、上記又は下記を問わず、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
【００１７】
定義
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は環状の「アルキル」を表す。「シクロアルキル」という用語は二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。特に規定のない限り、シクロアルキル基は３個〜１２個の炭素原子を有し得る。
【００１９】
「Ｈａｌ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【００２０】
「３員〜７員の炭素環又は複素環」は、環中の炭素原子が置き換わっていないか、又は環中の炭素原子の１つ若しくは複数が１個若しくは２個（３員環）、１個、２個若しくは３個（４員環）、１個、２個、３個若しくは４個（５員環）、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環）、及び１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個（７員環）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子で置き換わっている、３員、４員、５員、６員又は７員の環を表す。
【００２１】
「アリール」という用語は、好ましくは６個の炭素原子を含有する芳香族単環、１０個の炭素原子を含有する芳香族二環系又は１４個の炭素原子を含有する芳香族三環系を指す。例はフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。
【００２２】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環の１つ又は複数の炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環の場合）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環の場合）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた５員又は６員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが含まれる。
【００２３】
「５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する炭化水素基」という用語は、基が少なくとも１つの環を含有する限りにおいて５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及び２から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを有する任意の基を指す。この用語は、その二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。２つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい。環（複数の場合もあり）は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが１つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び／又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基（−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝１〜６）等）中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル、−（任意に置換されたビフェニル）、アダマンチル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−アリール、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。
【００２４】
化合物又は部分が「任意に置換された」と称される場合、それぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の指定の置換基を含み得る。
【００２５】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、ハロゲン化物アニオン、水酸化物アニオン、カルボン酸アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、硝酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン及びアリールスルホン酸アニオン等の対アニオンを用いて形成されるアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの塩）を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩の実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
【００２６】
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有し得る。溶媒は通常は薬学的に許容可能な溶媒であり、とりわけ水（水和物）又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例としては、エタノール付加物及びイソプロパノール付加物（iso-propanolates）が挙げられる。
【００２７】
「コドラッグ」という用語は、共有化学結合を介して結合した２つ以上の治療化合物を指す。詳細な定義は、例えばN. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588に見ることができる。
【００２８】
「共結晶」という用語は、純粋形態の場合に全成分が周囲条件下で固体である複合成分結晶を指す。これらの成分は、標的分子又はイオン（すなわち本発明の化合物）及び１つ又は複数の中性分子共結晶形成剤（formers）の化学量論比又は非化学量論比で共存する。詳細な論考は例えば、Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446及びD. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264に見ることができる。
【００２９】
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわちｉｎ  ｖｉｖｏで活性代謝産物へと代謝される化合物の形態でも提供され得る。好適なプロドラッグは例えばエステルである。好適な基の具体例は、とりわけ米国特許出願公開第２００７／００７２８３１号明細書の［００８２］〜［０１１８］段落に「プロドラッグ及び保護基（prodrugs and protecting groups）」という見出しで示される。プロドラッグの好ましい例としては、Ｒ２０がＰ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９又はＣ−Ｒ２９に置き換わった化合物が挙げられる。（式中、Ｒ１９はＣ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）ｎ（ｎ＝１〜３０）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＣ５〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒ２９はＣ１〜６アルキル（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）ｎ（ｎ＝１〜３０）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＣ５〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される）。
【００３０】
Ｒ基はＨ、又はＣ１〜６アルキルである。
【００３１】
一般式（ＩＩ）を有する化合物
本発明は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を提供する。
【化３】
2016508145.tif 000005
【００３２】
本発明は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を提供し、式中、以下の定義が適用される。
【００３３】
Ｘ２０はＮＲ２５、Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；好ましくは、Ｘ２０はＮ（Ｒ２５）又はＮ（Ｒ２５）ＳＯ２であり；より好ましくは、Ｘ２０はＮ（Ｒ２５）ＳＯ２である。
【００３４】
Ｒ２０は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基である。好ましい実施形態では、Ｒ２０は−Ｈ、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）；より好ましくは−Ｈである。
【００３５】
Ｒ２１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ２１は−Ｈである。
【００３６】
Ｒ２２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ２２は−Ｈである。
【００３７】
１つの実施形態では、Ｒ２１とＲ２２とを結合させ、３員〜７員の炭素環又は複素環を形成することができる。
【００３８】
Ｒ２３は−Ｒ２６、又は−Ｘ２０−Ｒ２６である。１つの実施形態では、Ｒ２３は−Ｒ２６である。代替的な実施形態では、Ｒ２３は−Ｘ２０−Ｒ２６である。
【００３９】
Ｒ２４は−Ｈ又はＣ１〜６アルキル基である。
【００４０】
Ｒ２５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましい実施形態では、Ｒ２５は−Ｈ又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
【００４１】
Ｒ２６は−（５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換された炭化水素基）である。好ましくは、少なくとも１つの環がアリール環又はヘテロアリール環等の芳香環である。
【００４２】
Ｒ２６は、５個〜２０個の炭素原子と、任意に１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも２つの環を含有する炭化水素基であることがより好ましく、上記炭化水素基は任意に置換されていてもよい。上記少なくとも２つの環の少なくとも１つは、アリール又はヘテロアリール環等の芳香族であることが更に好ましい。Ｒ２６の好ましい例は、下記のものからなる群から選択することができる。
【化４】
2016508145.tif 000006
【００４３】
Ｘは存在しないか、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯである。さらに、ＹはＣＨ２である。
【００４４】
代替的な実施形態では、ＸとＹとを結合させ、飽和していても又は飽和していなくてもよい３員〜８員の縮環、炭素環又は複素環を形成することができる。Ｘ−Ｙの具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＮＨ−が挙げられる。
【００４５】
ＺはＯ又はＳである。
【００４６】
Ｒは独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００４７】
Ｒ２７は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり；好ましくは、Ｒ２７は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００４８】
Ｒ２８は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００４９】
Ｒは独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２７、−ＯＲ２７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。好ましくは、Ｒは−Ｈａｌ、−ＣＦ３、又は−ＣＮ；より好ましくは−Ｈａｌ、又は−ＣＦ３である。
【００５０】
ｑは０〜４である。
【００５１】
ｒは１〜３である。
【００５２】
アルキル基、アリ−ル基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２７、−ＯＲ２７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルを含む、１つ又は複数の置換基Ｒからなる群から選択される。アリ−ル基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＯＣＨ３又は−ＣＮであることが好ましい。アルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ２８Ｒ２８（式中、Ｒ２８は各々互いに独立して選択される）、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されることが好ましい。アルキル基の置換基は−ハロゲン、より好ましくはＦであることが好ましい。
【００５３】
本発明者らは、驚いたことに、嵩高い部分Ｒ２３を有する本発明の化合物は、それよりも小さい部分Ｒ２３を有する対応する化合物と比べて改良された薬理学的特性を有することを見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、ウイルスポリメラーゼタンパク質は、結合のためのポケットを有し、本発明の化合物の嵩高い部分Ｒ２３がこのポケットの大部分を満たすと推測される。より大きな部分Ｒ２３は、メチル等のより小さい部分よりも、より疎水性の上記ポケットとの相互作用を与えることができると更に推測される。
【００５４】
本発明の化合物は、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を含み得る医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、胃内投与、頭蓋内投与及び非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、並びに類似の投与経路を含む様々な既知の経路で投与することができる。経口投与、鼻腔内投与及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて異なる医薬配合物が必要とされ、その一部で本発明の化合物の例えば消化管における分解を防ぐ保護コーティングを薬物配合物に施す必要がある場合がある。
【００５６】
このため、本発明の化合物はシロップ、輸液若しくは注射液、噴霧剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、リポソーム、坐剤、硬膏、絆創膏、徐放性カプセル（retard capsule）、粉末又は持続放出配合物として配合するのが好ましい。希釈剤は好ましくは水、緩衝液、緩衝塩溶液又は塩溶液であり、担体は好ましくはココアバター及びビテベソール（vitebesole）からなる群から選択される。
【００５７】
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬品形態は注射用途に好適な形態であり、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。いかなる場合も、最終の溶液又は分散液形態は滅菌され、流体でなくてはならない。通常は、かかる溶液又は分散液としては、例えば水緩衝水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、それらの好適な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒が挙げられる。本発明の化合物は、特に非経口投与用のリポソームへと配合することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較して増大した循環血液中での半減期、及び封入された薬物の持続した、より均一な放出という利点をもたらす。
【００５８】
輸液又は注射液の滅菌は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールのような防腐剤の添加を含むが、これに限定されない任意の回数の当該技術分野で認められている技法によって行うことができる。さらに、糖又は塩等の等張剤、特に塩化ナトリウムを輸液又は注射液に加えてもよい。
【００５９】
１つ又は幾つかの本発明の化合物を含有する滅菌注射液の作製は、適切な溶媒中の所要量のそれぞれの化合物と、必要に応じて上に列挙した様々な成分とを組み合わせた後、滅菌することによって行われる。滅菌粉末を得るために、上記の溶液を必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥させる。好ましい本発明の希釈剤は水、生理学的に許容可能な緩衝液、生理学的に許容可能な緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体はココアバター及びビテベソールである。本発明の化合物の様々な医薬形態で使用することができる添加剤は、以下の非限定的なリストから選ぶことができる：
ａ）ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ｂ）ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
ｃ）デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
【００６０】
一実施形態では、配合物は経口投与用であり、以下の成分の１つ若しくは複数又は全てを含む：α化デンプン、タルク、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香料、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
【００６１】
本発明の化合物を鼻腔内投与する場合、好ましい実施形態では、化合物は乾燥粉末吸入剤又はエアゾール噴霧剤の形態で加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は別の好適な気体を用いて投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いて本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
【００６２】
他の好適な添加剤は、American Pharmaceutical Association から出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に見ることができる。
【００６３】
障害の重症度及び本発明の化合物の１つを用いて治療可能な特定のタイプ、並びに治療対象のそれぞれの患者、例えば患者の全身健康状態等に応じて、治療効果又は予防効果を発揮するのに異なる用量のそれぞれの化合物が必要とされることを理解されたい。適切な用量の決定は主治医の裁量による。本発明の治療用途又は予防用途における本発明の化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇの活性成分（すなわち本発明の化合物）という範囲内にあると考えられる。しかしながら、本発明の好ましい用途では、本発明の化合物は、それを必要とする被験体に１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で投与される。本発明の化合物による治療期間は、治療対象の疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び特異的な応答に応じて異なる。予防用途又は治療用途の好ましい一実施形態では、疾患の重症度及び／又は保菌者との接触の程度に応じて、１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇの化合物を成人に経口投与する。
【００６４】
当該技術分野で既知のように、所与の組成物の薬学的有効量も投与経路によって異なる。概して、投与が胃腸管を介する、例えば坐剤、直腸プローブ又は胃内プローブによるものである場合に所要量はより多く、投与経路が非経口経路、例えば静脈内経路である場合に所要量はより少ない。通常、本発明の化合物は、直腸投与又は胃内投与が用いられる場合に５０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与され、非経口投与が用いられる場合に１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与される。鼻腔内投与については、１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）が想定される。
【００６５】
個体が本発明の化合物を用いて治療可能な疾患を発症するリスクがあることが知られる場合、生物学的に活性な血清又は本発明による医薬組成物の予防的投与が可能であり得る。これらの場合、それぞれの本発明の化合物を上に概説した好ましい用量及び特定の好ましい用量で毎日投与するのが好ましい。１日１回０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）が好ましい。この投与は、それぞれのウイルス障害を発症するリスクが減少するまで継続することができる。しかしながら、殆どの場合、本発明の化合物は疾患／障害が診断されてから投与される。これらの場合、初回用量の本発明の化合物を１日１回、２回、３回又は４回投与することが好ましい。
【００６６】
本発明の化合物はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。ウイルス性疾患のタイプは特に限定されない。起こり得るウイルス性疾患の例としては、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レトロウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科のウイルス及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患、より好ましくはオルトミクソウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患である。
【００６７】
様々なウイルスの例を以下の表に示す。
【００６８】
【表１】
2016508145.tif 000007
2016508145.tif 000008
【００６９】
本発明の化合物はインフルエンザの治療に利用されるのが好ましい。本発明は、オルトミクソウイルス科に属する全てのウイルス属、具体的にはＡ型、Ｂ型、及びＣ型のインフルエンザウイルス、イサウイルス、及びトゴトウイルスを含む。本発明において、「インフルエンザ」の用語は、それらの様々な系統及び分離株を含むＡ型、Ｂ型及びＣ型のインフルエンザウイルス等の任意のインフルエンザウイルスによって引き起こされるインフルエンザを包含し、また、鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザと一般的に呼ばれるＡ型インフルエンザウイルス株を含む。治療される被験体は、特に限定されず、鳥類及び哺乳動物（ヒトを含む）等の任意の脊椎動物であってもよい。
【００７０】
理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性、とりわけインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することができると推測される。より具体的には、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性を持ち、インフルエンザウイルスの複製に必須のインフルエンザウイルスＰＡタンパク質のＮ末端部分に直接干渉すると推測される。インフルエンザウイルスの複製は、細胞内の核内で起こる。そのため、ＰＡエンドヌクレアーゼ活性を阻害するように設計された化合物は、細胞膜及び核膜の両方を越えなければならず、その特性は、上記化合物のデザインされた物理化学的特性に強く依存する。本発明は、特許請求の範囲に記載される化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏエンドヌクレアーゼ阻害活性を有し、細胞系アッセイにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗ウイルス活性を有することを示す。
【００７１】
上記式（ＩＩ）を有する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエンドヌクレアーゼ阻害活性の可能性のある測定は、本明細書で開示されるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づくエンドヌクレアーゼ活性アッセイである。上記化合物は、ＦＲＥＴアッセイにおいて２５μＭで少なくとも約５０％の％減少を呈するのが好ましい。これに関連して、％減少は、非処理のサンプルと比較した、化合物処理によるインフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼサブユニット（ＰＡ−Ｎｔｅｒ）によって切断された二重標識化ＲＮＡ基質の蛍光発光の増加として計測される初期反応速度（ｖ０）の％減少である。上記化合物は、このアッセイにおいて好ましくは約４０μＭ未満、より好ましくは約２０μＭ未満のＩＣ５０を呈する。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的又は生化学的な機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出された。
【００７２】
一般式（ＩＩ）を有する化合物を、１つ又は複数の他の薬剤と組合せて使用することができる。他の薬剤の種類は特に限定されないが、治療される障害に依存する。他の薬剤は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤であることが好ましく、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされたインフルエンザ、及びウイルス性肺炎又は二次細菌性肺炎等のこのウイルス感染と関連する状態の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤、並びに悪寒、発熱、のどの痛み、筋肉痛、激しい頭痛、咳、脱力感及び疲労等の症状を治療する薬剤であることがより好ましい。さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物を抗炎症剤と組合せて使用することができる。
【００７３】
以下の組合せの薬剤がとりわけ好適であると予想される。
（ｉ）エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤（とりわけインフルエンザを標的とする）との組合せ。エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、とりわけ、任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であってもよい。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、米国特許出願第６１／５５００４５号明細書（２０１１年１０月２１日付出願）、同第６１／６５０７１３号明細書（２０１２年５月２３日付出願）、同第６１／６５０７２５号明細書（２０１２年５月２３日付出願）及び同第６１／６７９９６８号明細書（２０１２年８月６日付出願）に規定のものである。これらの出願の完全な開示は、引用することにより本明細書の一部をなす。とりわけ、これらの米国出願による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００７４】
より好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、本出願と同日に出願され、それらの完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなす、代理人事件整理番号Ｕ２７９７ＵＳによる同時係属中の出願に規定の一般式（Ｉ）を有する化合物、及び代理人事件整理番号Ｕ２７９９ＵＳによる同時係属出願に規定の一般式（Ｖ）を有する化合物である。特に、これらの化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、また上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。これらの化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。
【００７５】
キャップ結合阻害剤は特に限定されず、任意のキャップ結合阻害剤、特に任意のウイルスキャップ結合阻害剤であり得る。好ましいキャップ結合阻害剤は、米国特許出願第６１／５５００５７号明細書（２０１１年１０月２１日付出願）に規定の一般式（ＩＩ）を有するもの及び／又は国際公開第２０１１／０００５６６号（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示される化合物である。特に、米国特許出願第６１／５５００５７号明細書又は国際公開第２０１１／０００５６６号による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００７６】
認可されたインフルエンザ抗ウイルス剤（Ｍ２イオンチャネル阻害剤（アダマンタン）及びノイラミニダーゼ阻害剤（例えばオセルタミビル））の両方のクラスに対する幅広い耐性が、流行性ウイルス及び新たに出現する季節性インフルエンザ株の両方で生じており、これらの薬物の治療法における効用が限定されている。Ｍ２イオンチャネル阻害剤については、ウイルスの耐性頻度は２００３年から増え続けており、季節性インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２については、アダマンタンは現在無効であるとみなされている。ほぼ全ての２００９  Ｈ１Ｎ１株及び季節性Ｈ３Ｎ２株がアダマンタン（リマンタジン及びアマンタジン）に対して耐性を有し、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）であるオセルタミビルについては、ＷＨＯは、２００７年／２００８年のインフルエンザ流行期並びに南半球においては２００８年の第２四半期及び第３四半期に端を発するインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１の耐性の重大な出現について報告している。更により深刻な数が２００８年の第４四半期（北半球）に公表されており、試験した全分離株の９５％がオセルタミビル感受性を示さなかった。現在、大半の国の政府がインフルエンザ大流行に対する対策計画の一環としてＮＡＩを備蓄していることを考えると、新たな有効な薬物に対する需要が著しく増大していることが明らかである。より有効な療法の必要性に取り組むために、作用機構の異なる抗ウイルス薬の二剤併用又は更には三剤併用を用いた予備研究が行われている。アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤の組合せがｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで分析され、極めて相乗的に作用することが見出されている。しかしながら、どちらのタイプの抗ウイルス剤についても耐性ウイルスが相当急速に出現し、この問題がこれらの確立された抗ウイルス薬を組み合わせることによっては対処できないことが知られている。
【００７７】
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。これら２つの標的はポリメラーゼ複合体の異なるサブユニット内に位置するため、独自の薬物標的である。どちらの機能もウイルス転写に必須のいわゆる「キャップスナッチング」機構に必要とされることから、両方の機能の同時阻害が極めて相乗的に作用することが期待される。この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。
【００７８】
いずれの活性部位も全てのＡ型インフルエンザ株（例えば、鳥類及びヒト）の間で、またＢ型インフルエンザウイルスの間でも高度に保存され、したがって、この高度な配列保存が、これらの標的が急速な耐性ウイルス株の出現を引き起こす可能性が低いという知見を支持する。さらに、宿主タンパク質との密接な相互作用は、これらのウイルスタンパク質に突然変異を起こしにくくする。このため、エンドヌクレアーゼ阻害剤及びキャップ結合阻害剤は単独及び組合せで、ウイルス株に関わらず、季節性インフルエンザ及び流行性インフルエンザの両方に対抗するのに理想的な薬物候補である。
【００７９】
エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤との組合せ、又はエンドヌクレアーゼ活性部位及びキャップ結合ドメインの両方を標的とする二重特異性ポリメラーゼ阻害剤は、アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルス株に有効であり、さらに耐性株が出現しにくい点と、広範なウイルス株に対する活性という利点を組み合わせたものであり得る。
【００８０】
（ｉｉ）二剤併用療法又は多剤併用療法としての（好ましくはインフルエンザウイルス）ポリメラーゼ阻害剤との組合せに焦点を合わせた種々の抗ウイルス標的の阻害剤（特にインフルエンザウイルスを標的とする）の組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼに対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００８１】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００８２】
通常は、ポリメラーゼ阻害剤の第１の群（例えばキャップ結合阻害剤及びエンドヌクレアーゼ阻害剤）から選択される少なくとも１つの化合物と、ポリメラーゼ阻害剤の第２の群から選択される少なくとも１つの化合物とを組み合わせる。
【００８３】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第１の群としては、一般式（ＩＩ）を有する化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【００８４】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第２の群としては、２０１１年１０月２１日に出願された米国特許出願第６１／５５００４５号明細書に規定の一般式（Ｉ）を有する化合物、２０１１年１０月２１日に出願された米国特許出願第６１／５５００５７号明細書に規定の一般式（ＩＩ）を有する化合物、国際公開第２０１１／０００５６６号、国際公開第２０１０／１１０２３１号、国際公開第２０１０／１１０４０９号、国際公開第２００６／０３０８０７号又は米国特許第５，４７５，１０９号明細書に開示の化合物、並びにフルチミド及び類似体、ファビピラビル及び類似体、没食子酸エピガロカテキン及び類似体、並びにリバビリン等のヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
（ｉｉｉ）ポリメラーゼ阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ（例えばウイルス）ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００８６】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００８７】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【００８８】
ノイラミニダーゼ阻害剤（特にインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ＫＤＮ、ＤＡＮＡ、ＦＡＮＡ及びシクロペンタン誘導体が挙げられる。
【００８９】
（ｉｖ）ポリメラーゼ阻害剤とＭ２チャネル阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスＭ２イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９０】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９１】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤とを組み合わせる。
【００９２】
Ｍ２チャネル阻害剤（特にインフルエンザＭ２チャネル阻害剤）は特に限定されない。例としては、アマンタジン及びリマンタジンが挙げられる。
【００９３】
（ｖ）ポリメラーゼ阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の宿主細胞標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９４】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、ウイルスの複製と相互作用する細胞標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９５】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【００９６】
αグルコシダーゼ阻害剤は特に限定されない。例としては、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34に記載の化合物が挙げられる。
【００９７】
（ｖｉ）ポリメラーゼ阻害剤と他のインフルエンザ標的のリガンドとの組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９８】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９９】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドとを組み合わせる。
【０１００】
別のインフルエンザ標的のリガンドは特に限定されない。例としては、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物（例えばＦｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１）、ｓｉＲＮＡ及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド）、シグナル伝達阻害剤（例えば、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ、Ａｂｌキナーゼファミリー、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫシグナリングのＰＫＣａ媒介活性化）、及びインターフェロン（誘導因子）が挙げられる。
【０１０１】
（ｖｉｉ）（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物（抗生物質、ＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤）のような抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド（特にＥＰ４リガンド）、ブラジキニンリガンド及び／又はカンナビノイドリガンド（例えばＣＢ２アゴニスト））との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの薬物が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すため、この組合せは相乗的に作用することが期待される。
【０１０２】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０３】
本発明の様々な変更形態及び変形形態が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して記載されるが、特許請求される本発明は、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、関連分野の当業者に明らかな記載の発明を実施する上での形態の様々な変更形態が、本発明に包含されることが意図される。
【０１０４】
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
【実施例】
【０１０５】
ＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイ
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するＡ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）ＰＡ−Ｎｔｅｒ断片（アミノ酸１〜２０９）を、非特許文献９に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、アリコートを−２０℃で保管した。
【０１０６】
５’−ＦＡＭフルオロフォア及び３’−ＢＨＱ１クエンチャーを有する２０塩基の二重標識ＲＮＡオリゴを、ＰＡ−Ｎｔｅｒのエンドヌクレアーゼ活性によって切断される基質として使用した。ＲＮＡ基質の切断はフルオロフォアをクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの増大をもたらす。
【０１０７】
全てのアッセイ成分を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ＰＡ−Ｎｔｅｒの最終濃度は０．５μＭであり、ＲＮＡ基質は１．６μＭであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２つの濃度又は０．５％の最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度をもたらす濃度系列で試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを溶解しうる最大濃度で試験した。
【０１０８】
５μｌの各化合物の希釈物を、白色の３８４ウェルマイクロタイタープレート（PerkinElmer）のウェルに８連で準備した。ＰＡ−Ｎｔｅｒ希釈物を添加した後、プレートを密閉し、室温で３０分間インキュベートし、続いてアッセイ緩衝液で希釈した１．６μＭ  ＲＮＡ基質を添加した。続いて、切断されたＲＮＡの蛍光シグナルの増大を、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ、Biotek）において励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３５ｎｍで測定した。反応速度読み取り間隔は感度３５で３５秒であった。２０分間にわたる蛍光シグナルデータを用いて、基質切断の初期速度（ｖ０）を算出した。最終の読み取りは非処理サンプルと比較した化合物で処理したサンプルのｖ０の減少％であった。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
【０１０９】
【表２】
2016508145.tif 000009
2016508145.tif 000010
2016508145.tif 000011
【０１１０】
【化５】
2016508145.tif 000012
【０１１１】
実験
（２）の調製：
【化６】
2016508145.tif 000013
２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
ジクロロメタン（７５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピラン−４−オン（１）（１００．０ｇ、７０３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＳＯＣｌ２（１０２．０ｍＬ）を非常にゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、揮発性化合物を除去するために減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。その後、それをヘキサン洗浄により精製し、オフホワイト色の固体として２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン（２）（７０．０ｇ、６１．９６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
（３）の調製：
【化７】
2016508145.tif 000014
２−アジドメチル−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン（２）（１０５．０ｇ、６５６．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＮ３（５５．４５ｇ、８５３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して淡褐色の固体として２−アジドメチル−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン（３）（７０．０ｇ、６３．８３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
（４）の調製：
【化８】
2016508145.tif 000015
２−アジドメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン
メタノール（５００ｍＬ）中の２−アジドメチル−５−ヒドロキシ−ピラン−４−オン（３）（７０．０ｇ、４１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＯＨ（２０ｇ、５０２．９ｍｍｏｌ、２Ｍ）及びベンジルブロミド（６０．１４ｍＬ、５０２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、揮発性化合物を除去するため減圧下で溶媒を蒸発させ、その後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用する）を使用して精製し、淡褐色の固体として２−アジドメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（４）（６０．０ｇ、５５．０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
（５）の調製：
【化９】
2016508145.tif 000016
２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２−アジドメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（４）（３０．０ｇ、１１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（６１．１６ｇ、２３３．４６ｍｍｏｌ）及び水（５．２ｍＬ）を添加し、その混合物を１６時間還流した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、それを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として（２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）（１３．０ｇ、４８．１６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（７−０１）の調製：
【化１０】
2016508145.tif 000017
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）（４．４ｇｍ、１９．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、氷冷条件下でピリジン（６．１５ｍＬ、７６．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、ベンゼンスルホニルクロリド（６−０１）（６．０７ｍＬ、４７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、オフホワイト色の固体としてＮ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）（２．３ｇｍ、３２．５１％）を得た。
ＬＣＭＳ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
（８−０１）の調製：
【化１１】
2016508145.tif 000018
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を酢酸（２５．０ｍＬ）に溶解し、硫酸（０．０５８ｍＬ）を添加した後、その反応混合物を２４時間に亘り８０℃まで加熱した。反応の完了後、その混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。その後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、それをヘキサンによる洗浄により精製して褐色の固体としてＮ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）（１．３ｇｍ、８５．５３％）を得た。
ＬＣＭＳ：２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
（９−０１）の調製：
【化１２】
2016508145.tif 000019
Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）（１．１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に３７％ホルムアルデヒド溶液（０．４７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ水溶液（１．９５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、真空下でそれを濃縮し、粗化合物を得た。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体としてＮ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）（４７０．０ｍｇ、３８．５７％）を得た。
ＬＣＭＳ：３１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
（１０−０１）の調製：
【化１３】
2016508145.tif 000020
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
メタノール（３０ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）（１．７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＯＨ水溶液（２１８．４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。加熱して還流した後、ベンジルブロミド（０．６５４ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱を続けた。反応の完了後、その混合物を濃縮してメタノールを除去した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体としてＮ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）（１．０２ｇｍ、４６．４８％）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４０２．０）。
【０１１９】
（１１−０１）の調製：
【化１４】
2016508145.tif 000021
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のＮ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）（２．８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）（５．８６ｇｍ、２０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を６時間に亘り６０℃まで加熱した。反応の完了後、その反応混合物を濾過し、濃縮して粗化合物を得た。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ゴム状の液体としてＮ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）（２．０ｇ、７１．７１％）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４００．０）。
【０１２０】
（１２−０１）の調製：
【化１５】
2016508145.tif 000022
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
アセトン（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のＮ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）（７００．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にスルファミン酸（２４０．４５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（１６６．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒及び揮発性物質を除去して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、水で洗浄し、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して白色の固体として６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）（６４０．０ｍｇ、８７．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４１４．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１２１】
（１３−０１）の調製：
【化１６】
2016508145.tif 000023
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）（６４０．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温でメチルアミン（メタノール中２Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、減圧下で溶媒を除去して粗化合物を得た。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、黄色の固体として６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）（４３０．０ｍｇ、６５．０８％）を得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ：４２９．０）。
【０１２２】
（１４−０１）の調製：
【化１７】
2016508145.tif 000024
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
酢酸（１５ｍＬ）中の６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）（４３０．０ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に硫酸（０．０１１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応の完了後、それを濃縮し、その反応混合物を氷でクエンチして固体を沈殿させた。得られた固体を濾過し、乾燥して粗生成物を得た。その後、それを２０％メタノール及び酢酸エチルで洗浄してオフホワイト色の固体として６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）（１６０．０ｍｇ、４７．０７％）を得た。
ＬＣＭＳ：３３８．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
（７−０２）の調製：
【化１８】
2016508145.tif 000025
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７−０２）（２２．０ｇ、６４．３２％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）について記載された手法に従って、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）（２０．５ｇ、８８．７４ｍｍｏｌ）及び２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（６−０２）（２０．２３ｇ、１０６．４９ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
（８−０２）の調製：
【化１９】
2016508145.tif 000026
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８−０２）（１４．０ｇ、粗製物）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７−０２）（２２．０ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
（９−０２）の調製：
【化２０】
2016508145.tif 000027
Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（９−０２）（９．０ｇ、６２．７８％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８−０２）（１３．０ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
（１０−０２）の調製：
【化２１】
2016508145.tif 000028
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１０−０２）（４．７ｇ、４０．８５％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（９−０２）（９．０ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
（１１−０２）の調製：
【化２２】
2016508145.tif 000029
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１１−０２）（２．８ｇ、６６．９２％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１０−０２）（４．２ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
（１２−０２）の調製：
【化２３】
2016508145.tif 000030
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０２）（２．０ｇ、粗製物）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１１−０２）（２．８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
（１３−０２）の調製：
【化２４】
2016508145.tif 000031
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０２）（１．８ｇ、８７．２６％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０２）（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
（１４−０２）の調製：
【化２５】
2016508145.tif 000032
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（３０．０ｍｇ、９．４１％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０２）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０２）（４００．０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
（７−０３）の調製：
【化２６】
2016508145.tif 000033
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（７−０３）（２６．０ｇ、５９．１９％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）について記載された手法に従って、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）（２５．０ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（６−０３）（２７．２ｇ、１２９．８７ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
（８−０３）の調製：
【化２７】
2016508145.tif 000034
２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０３）（１５．０ｇ、粗製物）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（７−０３）（２６．０ｇ、６４．１９ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３１４．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１３３】
（９−０３）の調製：
【化２８】
2016508145.tif 000035
２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０３）（８．０ｇ、４８．５９％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）について記載された手法に従って、２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０３）（１５．０ｇ、４７．６１ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
（１０−０３）の調製：
【化２９】
2016508145.tif 000036
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１０−０３）（３．５ｇ、３５．０％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）について記載された手法に従って、２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０３）（８．０ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
（１１−０３）の調製：
【化３０】
2016508145.tif 000037
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１１−０３）（２．８ｇ、８５．０７％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１０−０３）（３．３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）から褐色の粘着性の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
（１２−０３）の調製：
【化３１】
2016508145.tif 000038
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０３）（２ｇ、粗製物）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１１−０３）（２．８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
（１３−０３）の調製：
【化３２】
2016508145.tif 000039
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０３）（１．７ｇ、７７．６％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０３）（２．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（１４−０３）の調製：
【化３３】
2016508145.tif 000040
６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０３）（１２０．０ｍｇ、３７．１８％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０３）（４００．０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３７３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
（７−０４）の調製：
【化３４】
2016508145.tif 000041
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７−０４）（２４．０ｇ、５７．６０％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）について記載された手法に従って、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）及び３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（６−０４）（２４．６７ｇ、１２９．８７ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
（８−０４）の調製：
【化３５】
2016508145.tif 000042
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８−０４）（１５ｇ、粗製物）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７−０４）（２４．０ｇ、６２．３３ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：２９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（９−０４）の調製：
【化３６】
2016508145.tif 000043
Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（９−０４）（７．５ｇ、４５．３４％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８−０４）（１５．０ｇ、５０．８４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
（１０−０４）の調製：
【化３７】
2016508145.tif 000044
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１０−０４）（２．６ｇ、２７．１２％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（９−０４）（７．５ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
（１１−０４）の調製：
【化３８】
2016508145.tif 000045
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１１−０４）（１．８ｇ、７５．２８％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１０−０４）（２．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
【０１４４】
（１２−０４）の調製：
【化３９】
2016508145.tif 000046
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０４）（１．６ｇ、粗製物）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１１−０４）（１．８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４２９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
（１３−０４）の調製：
【化４０】
2016508145.tif 000047
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０４）（１．３ｇ、７８．７７％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０４）（１．６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
（１４−０４）の調製：
【化４１】
2016508145.tif 000048
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０４）（６０．０ｍｇ、２８．４１％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０４）（２６０．０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
（７−０５）の調製：
【化４２】
2016508145.tif 000049
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（７−０５）（２５．０ｇ、５６．９２％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）について記載された手法に従って、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）（２５ｇ、１０８．２２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（６−０５）（２２．９８ｍＬ、１６２．３３ｍｍｏｌ）から褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
（８−０５）の調製：
【化４３】
2016508145.tif 000050
３−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０５）（１４．０ｇ、７１．８３％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（７−０５）（２５．０ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ）から褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
（９−０５）の調製：
【化４４】
2016508145.tif 000051
３−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０５）（７．３ｇ、４７．５０％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）について記載された手法に従って、３−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０５）（１４．０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
（１０−０５）の調製：
【化４５】
2016508145.tif 000052
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１０−０５）（２．２ｇ、２４．８８％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）について記載された手法に従って、３−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０５）（７．０ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
（１１−０５）の調製：
【化４６】
2016508145.tif 000053
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１１−０５）（２．３ｇ、８２．３６％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１０−０５）（２．８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
（１２−０５）の調製：
【化４７】
2016508145.tif 000054
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０５）（２．０４ｇ、８９．２５％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１１−０５）（２．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４４７．８（Ｍ−Ｈ）。
【０１５３】
（１３−０５）の調製：
【化４８】
2016508145.tif 000055
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０５）（１．６２ｇ、７８．５７％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０５）（２．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４６２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
（１４−０５）の調製：
【化４９】
2016508145.tif 000056
６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０５）（１７０．０ｍｇ、５２．６７％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０５）（４００．０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
（７−０６）の調製：
【化５０】
2016508145.tif 000057
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７−０６）（２０．０ｇ、５７．０８％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）について記載された手法に従って、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）（２１．０ｇ、９０．９０ｍｍｏｌ）及び４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（６−０６）（２０．７ｇ、１０９．０９ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
（８−０６）の調製：
【化５１】
2016508145.tif 000058
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８−０６）（１４．０ｇ、粗製物）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（７−０６）（２５．０ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：２９４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１５７】
（９−０６）の調製：
【化５２】
2016508145.tif 000059
Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（９−０６）（７．０ｇ、４５．３４％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８−０６）（１４．０ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
（１０−０６）の調製：
【化５３】
2016508145.tif 000060
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１０−０６）（３．７ｇ、４１．３５％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（９−０６）（７．０ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
（１１−０６）の調製：
【化５４】
2016508145.tif 000061
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１１−０６）（２．２ｇ、５９．６２％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１０−０６）（３．７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）から黄色の粘着性の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
（１２−０６）の調製：
【化５５】
2016508145.tif 000062
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０６）（２．０ｇ、８０．１４％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１１−０６）（２．４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
（１３−０６）の調製：
【化５６】
2016508145.tif 000063
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０６）（１．６ｇ、７０．５１％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０６）（２．２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
（１４−０６）の調製：
【化５７】
2016508145.tif 000064
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０６）（３０．０ｍｇ、９．４１％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０６）（４００．０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３５２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
（７−０７）の調製：
【化５８】
2016508145.tif 000065
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（７−０７）（２０．０ｇ、５６．９２％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７−０１）について記載された手法に従って、２−アミノメチル−５−ベンジルオキシ−ピラン−４−オン（５）（２０．０ｇ、８６．５８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（６−０７）（４５．６７ｇ、２１６．４５ｍｍｏｌ）から褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
（８−０７）の調製：
【化５９】
2016508145.tif 000066
４−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０７）（１４．０ｇ、８９．７９％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（７−０７）（２０．０ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ）から淡褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
（９−０７）の調製：
【化６０】
2016508145.tif 000067
４−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０７）（７．０１ｇ、４５．６２％）を、Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０１）について記載された手法に従って、４−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（８−０７）（１４．０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）から淡黄色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
（１０−０７）の調製：
【化６１】
2016508145.tif 000068
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１０−０７）（３．５ｇ、４６．１７％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１０−０１）について記載された手法に従って、４−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（９−０７）（６．０ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
（１１−０７）の調製：
【化６２】
2016508145.tif 000069
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１１−０７）（３．４ｇ、８５．２２％）を、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１１−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１０−０７）（４．０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
（１２−０７）の調製：
【化６３】
2016508145.tif 000070
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０７）（３．０ｇ、８４．９３％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０１）について記載された手法に従って、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−６−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（１１−０７）（３．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
（１３−０７）の調製：
【化６４】
2016508145.tif 000071
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０７）（２．３ｇ、７４．３６％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１２−０７）（３．０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４６２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（１４−０７）の調製：
【化６５】
2016508145.tif 000072
６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸
６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０７）（１４０．０ｍｇ、３１．５５％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０７）（５５０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３７２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
【化６６】
2016508145.tif 000073
【０１７２】
実験：
（１５−０１）の調製：
【化６７】
2016508145.tif 000074
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）（４００．０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（４２６．１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌した後、メチルアミン塩酸塩（１８９．３１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水で反応をクエンチし、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体として６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０１）（１８０．０ｍｇ、４３．６２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
（１６−０１）の調製：
【化６８】
2016508145.tif 000075
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１６−０１）（４５．０ｍｇ、３３．２２％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０１）（１７０．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：３５１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
（１５−０２）の調製：
【化６９】
2016508145.tif 000076
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０２）（６００．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）（７７２．７４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンＥｔ３Ｎ（０．９４２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌した後、メチルアミン塩酸塩（２７４．８８ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水で反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、オフホワイト色の固体として３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０２）（１４０．０ｍｇ、２２．６４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
（１６−０２）の調製：
【化７０】
2016508145.tif 000077
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１６−０２）（４０．０ｍｇ、３５．５０％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０２）（１４０．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３６５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（１５−０３）の調製：
【化７１】
2016508145.tif 000078
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０３）（２１０．０ｍｇ、５８．２４％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０３）（３５０．０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）から褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（１６−０３）の調製：
【化７２】
2016508145.tif 000079
６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１６−０３）（１１０．０ｍｇ、５２．０９％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０３）（２６０．０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（１５−０４）の調製：
【化７３】
2016508145.tif 000080
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０４）（２５０．０ｍｇ、６０．６４％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０４）（４００．０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４５５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（１６−０４）の調製：
【化７４】
2016508145.tif 000081
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１６−０４）（３５．０ｍｇ、１６．７６％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１４−１１）（２６０．０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（１５−０５）の調製：
【化７５】
2016508145.tif 000082
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０５）（４１０．０ｍｇ、６６．３３％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０５）（６００．０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
（１６−０５）の調製：
【化７６】
2016508145.tif 000083
６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１６−０５）（１９３．０ｍｇ、５９．４０％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０５）（４００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３８５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（１５−０６）の調製：
【化７７】
2016508145.tif 000084
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０６）（２８０．０ｍｇ、５４．３４％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０６）（５００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（１６−０６）の調製：
【化７８】
2016508145.tif 000085
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１６−０６）（１２０．０ｍｇ、５９．７７％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０６）（２５０．０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
（１５−０７）の調製：
【化７９】
2016508145.tif 000086
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０７）（３４０．０ｍｇ、６６．０１％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０７）（５００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から淡黄色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（１６−０７）の調製：
【化８０】
2016508145.tif 000087
６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１６−０７）（３７５．０ｍｇ、６５．９５％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５−０７）（７００．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から明るいピンク色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
【化８１】
2016508145.tif 000088
【０１８７】
（１７−０１）の調製：
【化８２】
2016508145.tif 000089
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０１）（２５０．０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）（３３２．２８ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（トリエチルアミン）（０．４０６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を３０分間撹拌した後、イソプロピルアミン（０．１７１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水で反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、それを、順相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ゴム状の液体として６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）（１８０．０ｍｇ、６５．６３％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
（１８−０１）の調製：
【化８３】
2016508145.tif 000090
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１８−０１）（１１０．０ｍｇ、４８．５６％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）（２８０．０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
（１７−０２）の調製：
【化８４】
2016508145.tif 000091
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０２）（２５０．０ｍｇ、４５．７０％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０２）（５００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
（１８−０２）の調製：
【化８５】
2016508145.tif 000092
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１８−０２）（１１０．０ｍｇ、５４．０１％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０２）（２５０．０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（１７−０３）の調製：
【化８６】
2016508145.tif 000093
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０３）（２５０．０ｍｇ、４５．０％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０３）（５００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（１８−０３）の調製：
【化８７】
2016508145.tif 000094
６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１８−０３）（３８．０ｍｇ、１９．２４％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０３）（２４０．０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（１７−０４）の調製：
【化８８】
2016508145.tif 000095
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０４）（２５０．０ｍｇ、４５．７０％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０４）（５００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（１８−０４）の調製：
【化８９】
2016508145.tif 000096
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１８−０４）（２０．０ｍｇ、９．８２％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０４）（２５０．０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
（１７−０５）の調製：
【化９０】
2016508145.tif 000097
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０５）（３６３．０ｍｇ、５５．４６％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０５）（６００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）からゴム状の液体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
（１８−０５）の調製：
【化９１】
2016508145.tif 000098
６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１８−０５）（１１０．０ｍｇ、３８．２％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０５）（３５０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
（１７−０６）の調製：
【化９２】
2016508145.tif 000099
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０６）（２５０．０ｍｇ、３８．０８％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０６）（６００．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から褐色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
（１８−０６）の調製：
【化９３】
2016508145.tif 000100
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１８−０６）（１９０．０ｍｇ、８３．３％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−６−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０６）（２８０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
（１７−０７）の調製：
【化９４】
2016508145.tif 000101
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０７）（２９０．０ｍｇ、５３．１７％）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３−０７）（５００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から淡黄色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：５０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（１８−０７）の調製：
【化９５】
2016508145.tif 000102
６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１８−０７）（２５０．０ｍｇ、５０．６４％、分取ＨＰＬＣにより精製）を、６−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（１４−０１）について記載された手法に従って、３−ベンジルオキシ−６−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド（１７−０７）（６００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月11日(2014.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016508145.tif 000106
（式中、
Ｘ２０は、ＮＲ２５、Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ２５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ２０は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は、
Ｒ２１とＲ２２とは共に３員〜７員の炭素環又は複素環を形成するように結合されていてもよく、
Ｒ２３は−Ｒ２６、又は−Ｘ２０−Ｒ２６であり、
Ｒ２４は、Ｈ又はＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２５は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ２６は、−（５〜２０の炭素原子を含有し、任意に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環を含有する、任意に置換された炭化水素基）であり、
Ｒ２７は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり、
Ｒ２８は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２７、−ＯＲ２７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２７Ｒ２８、及び−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
前記アルキル基、アリール基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基は任意に１つ又は複数の置換基Ｒで置換されていてもよい）
であって、
前記プロドラッグは、Ｒ２０がＰ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９又はＣ−Ｒ２９に置換されている化合物である（式中、Ｒ１９はＣ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）ｎ（ｎ＝１〜３０）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＣ５〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、Ｒ２９はＣ１〜６アルキル（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）ｎ（ｎ＝１〜３０）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＣ５〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される（式中、Ｒは、Ｈ、又はＣ１〜６アルキルである））、化合物。
【請求項２】
Ｒ２３が−Ｒ２６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２３が−Ｘ２０−Ｒ２６であり、Ｘ２０がＮ（Ｒ２５）ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２１及びＲ２２が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２６が、下記：
【化２】
2016508145.tif 000107
（式中、
Ｘが不在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ））ＮＨ、Ｓ又はＯであり、
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＯ又はＳであり、
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物と、任意に、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を更に含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防のために用いられる化合物。
【請求項９】
ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含む、ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法。
【請求項１０】
前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科のウイルスによって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項８に記載の化合物又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を、一般式（ＩＩ）を有する化合物と同時に、それと順次に又はそれとは別々に投与する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は方法。
【請求項１２】
前記一般式（ＩＩ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて約４０μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【国際調査報告】
2016508145.tif 000108
2016508145.tif 000109
2016508145.tif 000110