(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＷおよびＸは、本明細書中に記載するとおりである］を有する新規化合物、該化合物を包含する組成物、および該化合物の使用方法を提供する。2016530257.tif 000135【選択図】なし
2016530257.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうるその塩：
【化１】
2016530257.tif 000127
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換またはＣ１−６アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルピロリジニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルピロリジニル；非置換、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル；ジオキソ−チエタニル；オキソ−チエタニル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル；オキセタニル；オキソピペリジニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
【化２】
2016530257.tif 000128
［式中、ｘは１〜６である］であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素または−ＣＲ５［式中、Ｒ５は水素またはハロゲンである］であり；
Ｘは、−ＣＨまたは窒素である］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２は、アゼチジン−３−イル、メチルスルホニルアゼチジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
【化３】
2016530257.tif 000129
であり；
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｗは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｘは、−ＣＨまたは窒素である］。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換またはＣ１−６アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルピロリジニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルピロリジニル；非置換、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル；ジオキソ−チエタニル；オキソ−チエタニル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル；オキセタニル；オキソピペリジニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
【化４】
2016530257.tif 000130
［式中、ｘは１〜６である］であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、−ＣＲ５［式中、Ｒ５は水素またはハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素である］。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２は、アゼチジン−３−イル、メチルスルホニルアゼチジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
【化５】
2016530257.tif 000131
であり；
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｗは、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｘは、窒素である］。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素または−ＣＲ５［式中、Ｒ５は水素またはハロゲンである］であり；
Ｘは、−ＣＨである］。
【請求項７】
以下から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物
１’−（｛５−クロロ−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［トランス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
シス−４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１’−｛［６−クロロ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（トランス−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン；
１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１−オキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；および
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
【請求項８】
以下の反応を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法
（ａ）塩基の存在下での式（Ａ）の化合物
【化６】
2016530257.tif 000132
と
【化７】
2016530257.tif 000133
；
（ｂ）塩基の存在下での式（Ｂ）の化合物
【化８】
2016530257.tif 000134
とＹ−Ｒ２；
これに関し、Ｒ１〜Ｒ４、ＷおよびＸは、請求項１〜６のいずれか一項で定義したとおりであり；Ａは、メタンスルホネートまたはクロロであり；Ｙは、トリフルオロメタンスルホネートまたはブロモである。
【請求項９】
治療的に活性な物質として用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項８の方法に従って製造された場合の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に定義した化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
上記のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療および／または予防に有用な有機化合物、とりわけ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置に有用なＲＳＶ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科に属する。ヒトＲＳＶは、乳児および小児における急性上下気道感染症の主な原因である。ほぼすべての小児は３才までに少なくとも１回はＲＳＶに感染する。ＲＳＶに対するヒトの自然免疫は不完全である。健常な成人および年長児では、ＲＳＶ感染症は主として上気道症状に関連付けられる。ＲＳＶ感染症の重症例はしばしば細気管支炎および肺炎を引き起こし、入院が必要になる。下気道感染症の高リスク因子としては、早産、先天性心臓疾患、慢性肺疾患、および免疫無防備状態が挙げられる。幼齢での重症感染症は、反復性喘鳴および喘息を引き起こす可能性がある。高齢者の場合、ＲＳＶ関連の致死率は、年齢が上がるほど高くなる。
【０００３】
ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質は、宿主細胞中へのウイルスの侵入をＧ表面糖タンパク質と一緒に媒介する、ウイルスエンベロープ上の表面糖タンパク質である。Ｆタンパク質は、ウイルスと宿主細胞の膜を融合させることによりウイルス侵入を開始させ、続いて、感染細胞を隣接する非感染細胞に混ぜ合わせて(meld)特徴的な合胞体形成をもたらすことにより、感染後のウイルスの拡散を促進する。ウイルスの侵入および拡散を阻害することにより、本明細書中に記載する化学物質での処置は、呼吸器症状の持続期間および重症度、ならびにその結果生じる長期入院および合併症のリスクを低下させると予想される。また、家庭、養護施設および病院環境内で、個人が、合併症のリスクが高い可能性がある他の宿主にＲＳＶを伝染させる能力を、制限すると予想される。
【０００４】
サブユニットワクチンおよび弱毒化生ワクチンのアプローチに多くの試みがなされてきたにもかかわらず、ヒトでの使用に利用可能なＲＳＶワクチンはない。リバビリンのエアゾール形態であるＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）は、ＲＳＶ感染症を処置するために承認されている唯一の抗ウイルス薬である。しかしながら、これは、効力が限定的で副作用が起こりうるため、臨床的にほとんど用いられていない。２つの市販の予防抗体が、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（米国カリフォルニア州）により開発されている。
【０００５】
ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（商標名ＲｅｓｐｉＧａｍ）は、病院で毎月７５０ｍｇ／ｋｇを注入することにより投与されるポリクローナル高濃度ＲＳＶ中和抗体である（Ｗａｎｄｓｔｒａｔ  ＴＬ，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）：８３−８）。その後、ＲＳＶ−ＩＧＩＶの使用は、パリビズマブ（商標名Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））により広く取って代わられた。パリビズマブは、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質に対するヒト化モノクローナル抗体であり、１９９８年に高リスク乳児における予防用に承認された。ＲＳＶのシーズン期間中に月に１回、１５ｍｇ／ｋｇを筋肉内投与すると、パリビズマブは、選択された乳児において、ＲＳＶ感染症に起因する入院率を４５〜５５％低下させた（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７；Ｆｅｌｔｅｓ  ＴＦ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０）。残念ながら、パリビズマブは、定着したＲＳＶ感染症の処置には効果がない。より新しい種類のモノクローナル抗体であるモタビズマブは、パリビズマブの潜在的な代替品として設計されたが、最近の第ＩＩＩ相臨床試験においてパリビズマブを超える追加的利益を示すことができなかった（Ｆｅｌｔｅｓ  ＴＦ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．２０１１年８月；７０（２）：１８６−９１）。
【０００６】
いくつかの小分子ＲＳＶ阻害剤が発見されている。それらのうち、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験に達したものはほんの一部だけである。Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現在、英国のＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの系列企業）は、２０１０年２月までに幹細胞移植患者におけるヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤ＲＳＶ−６０４の５年間にわたる第ＩＩ相試験を終了したが（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）、最終結果は公表されていない。他の小分子のほとんどは、さまざまな理由で保留されている。
【０００７】
ＲＳＶに対するＲＮＡｉ療法も十分に研究されている。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国マサチューセッツ州）は、ＲＳＶ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡである。ＲＳＶの接種前２日間および接種後３日間投与した鼻内噴霧により、成人ボランティアでの感染率が低下した（ＤｅＶｉｎｃｅｎｚｏ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５）。自然感染した肺移植患者を用いた他の第ＩＩ相の試験では、抗ウイルス効果を結論付けるには結果は不十分であったが、ある種の健康上の利益が観察されている（Ｚａｍｏｒａ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８）。同様の患者母集団におけるＡＬＮ−ＲＳＶ０１の追加的な第ＩＩｂ相臨床試験が継続中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【０００８】
それにもかかわらず、ＲＳＶ疾患のための安全で効果的な処置が緊急に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）：８３−８
【非特許文献２】Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７
【非特許文献３】Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０
【非特許文献４】Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．２０１１年８月；７０（２）：１８６９−９１
【非特許文献５】ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
【非特許文献６】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５
【非特許文献７】Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の対象は、式Ｉの新規化合物、それらの製法、本発明に従った化合物に基づく医薬品、およびそれらの生産方法、ならびに、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
定義
本明細書で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１２】
“ＣｘＨ２ｘ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基を表す。
“シクロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、３〜７個の炭素原子、とりわけ３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどをさす。格別の“シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１３】
“Ｃ１−６アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−［式中、“Ｃ１−６アルキル”は、先に定義したとおりである］；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシおよびエトキシ、さらに特にメトキシである。
【００１４】
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
“ヒドロキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＯＨをさす。
【００１５】
“カルボキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＯＯＨをさす。
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−をさす。
【００１６】
“スルホニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｓ（Ｏ）２−をさす。
本発明に従った化合物は、その医薬的に許容しうる塩の形態で存在することができる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、従来の酸付加塩または塩基付加塩であって、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるものをさす。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物から誘導されるもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための、医薬化合物から塩への化学修飾は、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００，４，４２７−４３５；またはＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版（１９９５年），１９６頁および１４５６−１４５７頁に記載されている。特定のものは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００１７】
１またはいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。とりわけ、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。
ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する新規化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する：
【００１８】
【化１】
2016530257.tif 000003
【００１９】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換またはＣ１−６アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルピロリジニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルピロリジニル；非置換、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル；ジオキソ−チエタニル；オキソ−チエタニル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル；オキセタニル；オキソピペリジニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
【００２０】
【化２】
2016530257.tif 000004
【００２１】
［式中、ｘは１〜６である］であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素または−ＣＲ５［式中、Ｒ５は水素またはハロゲンである］であり；
Ｘは、−ＣＨまたは窒素である］。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の他の態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２は、アゼチジン−３−イル、メチルスルホニルアゼチジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
【００２３】
【化３】
2016530257.tif 000005
【００２４】
であり；
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｗは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｘは、−ＣＨまたは窒素である］。
【００２５】
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換またはＣ１−６アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルピロリジニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルピロリジニル；非置換、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル；ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル；ジオキソ−チエタニル；オキソ−チエタニル；非置換またはＣ１−６アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル；オキセタニル；オキソピペリジニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
【００２６】
【化４】
2016530257.tif 000006
【００２７】
［式中、ｘは１〜６である］であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、−ＣＲ５［式中、Ｒ５は水素またはハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素である］。
【００２８】
本発明の他の態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２は、アゼチジン−３−イル、メチルスルホニルアゼチジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
【００２９】
【化５】
2016530257.tif 000007
【００３０】
であり；
Ｒ３は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｗは、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｘは、窒素である］。
【００３１】
本発明の他の態様は、（ｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。
【００３２】
本発明の他の態様は、（ｖｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素または−ＣＲ５［式中、Ｒ５は水素またはハロゲンである］であり；
Ｘは、−ＣＨである］。
【００３３】
式Ｉの特定化合物を、それらの活性データ、ＮＭＲデータおよびＭＳデータを含めて、以下の表１および２にまとめる。
【００３４】
【表１】
2016530257.tif 000008
【００３５】
【表２】
2016530257.tif 000009
【００３６】
【表３】
2016530257.tif 000010
【００３７】
【表４】
2016530257.tif 000011
【００３８】
【表５】
2016530257.tif 000012
【００３９】
【表６】
2016530257.tif 000013
【００４０】
【表７】
2016530257.tif 000014
【００４１】
【表８】
2016530257.tif 000015
【００４２】
【表９】
2016530257.tif 000016
【００４３】
【表１０】
2016530257.tif 000017
【００４４】
【表１１】
2016530257.tif 000018
【００４５】
【表１２】
2016530257.tif 000019
【００４６】
【表１３】
2016530257.tif 000020
【００４７】
【表１４】
2016530257.tif 000021
【００４８】
【表１５】
2016530257.tif 000022
【００４９】
【表１６】
2016530257.tif 000023
【００５０】
【表１７】
2016530257.tif 000024
【００５１】
【表１８】
2016530257.tif 000025
【００５２】
【表１９】
2016530257.tif 000026
【００５３】
【表２０】
2016530257.tif 000027
【００５４】
【表２１】
2016530257.tif 000028
【００５５】
【表２２】
2016530257.tif 000029
【００５６】
式Ｉのさらに特定の化合物としては、以下が挙げられる：
１’−（｛５−クロロ−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［トランス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［６−クロロ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（トランス−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１−オキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；および
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけ、Ｒ１〜Ｒ４、ＷおよびＸは、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
【００５７】
化合物Ｉａの一般的合成経路（スキーム１）
【００５８】
【化６】
2016530257.tif 000030
【００５９】
化合物Ｉａは、スキーム１に従って調製することができる。
ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶａは、フルオロベンゼンＩＩａとアミンＩＩＩａの反応によりもたらすことができる。該反応は、５０℃〜１２０℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの適した塩基の存在下で、数時間〜数日にわたり実施することができる。
【００６０】
ジアミンＶａは、ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶａのニトロ基の還元により調製することができる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒中、ラネーニッケルとヒドラジン水和物の存在下で、数分間〜数時間にわたり実施することができる。該反応は、水素雰囲気下、室温において、ラネーニッケルの存在下で一晩実施することもできる。
【００６１】
２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＶＩａは、ジアミンＶａとブロモ酢酸との反応により調製することができる。該反応は、１００℃〜１５０℃の温度において、４Ｎ〜１２Ｎの濃度の塩酸水溶液中で、数時間〜数日にわたり実施することができる。２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＶＩａは、ジアミンＶａと２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンとの反応により調製することもできる。該反応は、５０℃〜８０℃の温度において、４−メチルベンゼンスルホン酸の存在下または非存在下、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンを２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンと数時間にわたり加熱することにより、実施することができる。該反応は、マイクロ波照射下、１００℃〜１２０℃の温度において、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンを２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンと１〜数時間にわたり加熱することにより、実施することもできる。
【００６２】
化合物Ｉａは、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＶＩａとアミドＶＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜１００℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適した塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【００６３】
化合物Ｉｂの一般的合成経路（スキーム２）
【００６４】
【化７】
2016530257.tif 000031
【００６５】
Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ａは、メタンスルホネートまたはクロロであり；
Ｙは、トリフルオロメタンスルホネートまたはブロモである。
【００６６】
化合物Ｉｂは、スキーム２に従って調製することができる。
Ｎ−保護インドールＩＸは、インドールＶＩＩＩとベンゼンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【００６７】
ヒドロキシＸまたはＸＩＩＩは、それぞれエステルＩＸまたはＶＩＩＩの還元により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、テトラヒドロフラン中で、エステルＩＸまたはＶＩＩＩを水素化リチウムアルミニウムと数時間にわたり処理することにより調製することができる。
【００６８】
化合物ＸＩは、ヒドロキシＸを塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドと処理した後、アミドＶＩＩと反応させることにより調製することができる。ヒドロキシＸと塩化チオニルの反応は、室温〜６０℃の温度においてジクロロメタン中で３０分間〜数時間にわたり実施することができる。Ｘとメタンスルホニルクロリドの反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で、数時間にわたり実施することができる。アミドＶＩＩとの反応は、０℃〜１００℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適した塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【００６９】
化合物ＸＩＩは、ベンゼンスルホニルＸＩの脱保護により調製することができる。該反応は、室温において、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【００７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシＸＩＶは、室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、イミダゾールの存在下で、ヒドロキシＸＩＩＩをｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシランと１〜数時間にわたり反応させることにより、調製することができる。
【００７１】
化合物ＸＶは、ＸＩＶと中間体ＩＩＩｃとの反応により調製することができる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、アセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間〜一晩かけて実施することができる。
【００７２】
ヒドロキシＸＶＩは、ＸＶのｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルの開裂により調製することができる。該反応は、室温において、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシＸＶをテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液と数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【００７３】
化合物ＸＶＩＩは、ヒドロキシＸＶＩを塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドと処理することにより調製することができる。
化合物Ｉｂは、ＸＶＩＩをアミドＶＩＩと処理することにより調製することができる。該反応は、０℃〜１００℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適した塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【００７４】
化合物Ｉｂは、ＸＩＩと中間体ＩＩＩｃの反応により調製することもできる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、アセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間または一晩かけて実施することができる。
【００７５】
中間体ＩＶｂの一般的合成経路（スキーム３）
【００７６】
【化８】
2016530257.tif 000032
【００７７】
Ｎ−置換アニリンＩＩｄおよびｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶｂは、それぞれアニリンＩＩｃまたはＩＩｂと２，５−ジヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシドＩＩＩｂのマイケル付加により調製することができる。マイケル付加は、約８０℃において、アセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間または一晩かけて実施することができる。
【００７８】
ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶｂは、Ｎ−置換アニリンＩＩｄの硝化により調製することもできる。該転化は、０℃においてＩＩｄを硫酸および硝酸と１〜数時間にわたり処理することにより達成することができる。
【００７９】
本発明はまた、以下の反応を含む、式Ｉの化合物の調製方法に関する
（ａ）塩基の存在下での式（Ａ）の化合物
【００８０】
【化９】
2016530257.tif 000033
【００８１】
と
【００８２】
【化１０】
2016530257.tif 000034
【００８３】
；
（ｂ）塩基の存在下での式（Ｂ）の化合物
【００８４】
【化１１】
2016530257.tif 000035
【００８５】
とＹ−Ｒ２；
これに関し、Ｒ１〜Ｒ４、ＷおよびＸは、特記しない限り、先に定義したものであり；Ａは、メタンスルホネートまたはクロロであり；Ｙは、トリフルオロメタンスルホネートまたはブロモである。
【００８６】
段階（ａ）において、塩基は、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることができ；
段階（ｂ）において、塩基は、例えば炭酸セシウムであることができる。
【００８７】
上記プロセスに従って製造された場合、式Ｉの化合物も本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式Ｉの化合物に関連する。
【００８８】
他の態様は、本発明の化合物および治療的に不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤー、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないキャリヤーと一緒に混合することにより、配合することができる。配合物のｐＨは、おもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例では、式（Ｉ）の化合物を、ｐＨ５のアセテート緩衝液中で配合する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、保存することができる。
【００８９】
組成物を、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で配合し、投与量に分け(dosed)、投与する(adminstered)。このコンテクストにおける考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の“有効量”は、そのような考慮対象により影響を受けることになり、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害に必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞または全体としての哺乳類に対し毒性を示す量より少ないことができる。
【００９０】
一例において、非経口投与される本発明の化合物の１用量あたりの医薬的に有効な量は、１日あたり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、錠剤およびカプセルなどの経口単位剤形は、約２５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有することが好ましい。
【００９１】
本発明の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（頬および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および経鼻、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を包含する。
【００９２】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与可能な形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、座剤、ゲル、乳液、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬品に慣例の成分、例えば、希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性作用因子を含有することができる。
【００９３】
典型的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適したキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．シカゴ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、該配合物は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。
【００９４】
適した経口剤形の例は、約９０〜約３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜約４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜約３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分を最初に一緒に混合した後、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機材を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エーロゾル配合物の例は、本発明の例えば５ｍｇ〜４００ｍｇの化合物を適した緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより、調製することができる。該溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
【００９５】
したがって、一態様は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を包含する。他の態様には、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤と一緒に含む、医薬組成物が包含される。
適応症および処置方法
本発明の化合物を利用して、ＲＳＶ融合タンパク質を阻害することができ、したがって、ウイルス細胞合胞体の機能を妨げることができる。したがって、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防に有用である。
【００９６】
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
ＲＳＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用は、本発明の対象である。
【００９７】
本発明は、とりわけ、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
他の態様は、ＲＳＶ感染症の処置を必要としている哺乳類におけるＲＳＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防のために、他の抗ウイルス性成分と組み合わせて用いることができる。
【実施例】
【００９８】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル毎リットル
ＡＵＣ：曲線下面積
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０：ウイルスにより引き起こされるＣＰＥに対する最大保護効果の５０％が観察されるときの化合物の濃度
ｇ：グラム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＣＲ：インプリンティング制御領域
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ロング株(LongStrain)：ＡＴＣＣからカタログ番号ＶＲ−２６で得られるＡ亜型ＲＳＶ株
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
Ｐｈ：フェニル
ＰＫ：薬物動態
ＳＤＰＫ：単回投与薬物動態
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
ｐｐｍ：百万部あたりの部数
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００９９】
中間体および最終化合物は、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ  ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ  ３０×１００ｍｍ）カラムを用いて逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１００】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ（ＷａｔｅｒｓＴＭ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−ＺＱ２０００）を用いて得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０１０１】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波で補助した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙで実施した。
【０１０２】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて得た。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
【０１０３】
以下の実施例は、上記スキームで概要を述べた一般的方法により調製した。それらは、本発明の意味を例示することを意図したものであるが、決して本発明の意味の範囲内の制限を示すものであるべきではない。 
調製例
実施例１−１
１’−（｛５−クロロ−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−Ｎ−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−２−ニトロアニリンの調製
【０１０４】
【化１２】
2016530257.tif 000036
【０１０５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびシス−３−（メチルスルホニル）シクロブタンアミン（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ：１３６３３８２−８０−２）の混合物を、６０℃で一晩加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、１．４０ｇの４−クロロ−Ｎ−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−２−ニトロアニリンを得た（収率は４５．９％であった）。
段階２：４−クロロ−Ｎ１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０１０６】
【化１３】
2016530257.tif 000037
【０１０７】
メタノール（２０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−２−ニトロアニリン（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下でラネーニッケル（１００ｍｇ）と一緒に一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、３００ｍｇの粗製４−クロロ−Ｎ１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］ベンゼン−１，２−ジアミンを得た（収率は４７．５％であった）。
段階３：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０１０８】
【化１４】
2016530257.tif 000038
【０１０９】
エタノール（１０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（９００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．７４９７４−５４−２）の混合物を、一晩加熱還流した。その後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により収集して、１００ｍｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た（収率は２７．５％であった）。
段階４：ジメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロパンジオエートの調製
【０１１０】
【化１５】
2016530257.tif 000039
【０１１１】
乾燥トルエン（１５００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２２．５ｇ、０．５６ｍｏｌ）の冷却懸濁液に、Ｎ２下、０℃〜１０℃の温度で攪拌しつつ、マロン酸ジメチル（９２ｇ、０．７ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間撹拌した。その後、得られた混合物に室温で乾燥トルエン（１０００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（７５．０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ：１３０９１−２３−１）の溶液を滴下して加え、続いて得られた混合物を一晩加熱還流した。反応が終了した後、混合物を室温に冷却し、続いて氷水に注ぎ入れた後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５ｇのジメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロパンジオエートを得た（収率は３８．６％であった）。
段階５：メチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセテートの調製
【０１１２】
【化１６】
2016530257.tif 000040
【０１１３】
ジメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロパンジオエート（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．５９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、水（０．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、続いて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせた後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇのメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセテートを得た（収率は６１．２％であった）。
段階６：メチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロプ−２−エノエートの調製
【０１１４】
【化１７】
2016530257.tif 000041
【０１１５】
乾燥トルエン（１５００ｍＬ）中のメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセテート（３７ｇ、０．１８９ｍｏｌ）、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（８６ｇ、１．２３３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３ｇ、０．３７８ｍｏｌ）の混合物を脱ガスした後、該混合物にパラホルムアルデヒド（３７ｇ、１．２３３ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を氷水（１０００ｍＬ）に溶解した後、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、２１．６ｇのメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロプ−２−エノエートを褐色固体として得た（収率は５５％であった）。
段階７：メチル１−（３−ニトロ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
【０１１６】
【化１８】
2016530257.tif 000042
【０１１７】
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（１１．６ｇ、０．０７２ｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：４７９８７−９２−８）の脱ガスした溶液に、０℃のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その後、得られた混合物に乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロプ−２−エノエート（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、氷水に注ぎ入れ、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．５ｇのメチル１−（３−ニトロ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートを褐色固体として得た（収率は３３％であった）。
段階８：メチル１−（３−アミノ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
【０１１８】
【化１９】
2016530257.tif 000043
【０１１９】
２００ｍＬのエタノール中のメチル１−（３−ニトロ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上の１０％パラジウム（３５０ｍｇ）の存在下、水素下（５０ｐｓｉ）の室温において６時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、２．９ｇのメチル１−（３−アミノ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（収率は９６％であった）。これを、さらに精製することなく次の段階の反応に用いた。
段階９：スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０１２０】
【化２０】
2016530257.tif 000044
【０１２１】
１００ｍＬの水中のメチル１−（３−アミノ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸（６．６ｍＬ、水中に５０重量％）を加えた。混合物を３０分間にわたり加熱還流した後、室温に冷却した。その後、該混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ８に調整し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、０．６ｇのスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た（収率は２５％であった）。
段階１０：１’−（｛５−クロロ−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で３０分間撹拌した。その後、該混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃で３分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を約５分間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、１０．５ｍｇの表題生成物を得た。
実施例１−２  
１’−（｛５−クロロ−１−［トランス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、シス−３−（メチルスルホニル）シクロブタンアミンの代わりにトランス−３−（メチルスルホニル）シクロブタンアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１３６３３８１−５４−７）を用いることにより実施例１−１と同様に調製した。
実施例２−１
１’−｛［５−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ジプロパン−２−イル３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの調製
【０１２２】
【化２１】
2016530257.tif 000045
【０１２３】
エタノール（１００ｍＬ）中のジプロパン−２−イル３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（１０．３ｇ、３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：８６９１０９−３０−８）の溶液を、５０ｐｓｉの水素下、室温において、炭素上の水酸化パラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、炭素上に２０％）と一緒に２時間振とうした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、ジプロパン−２−イル３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートを粘性オイルとして得た。これを次の段階に直接用いた。
段階２：ジプロパン−２−イル３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの調製
【０１２４】
【化２２】
2016530257.tif 000046
【０１２５】
氷水浴中で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジプロパン−２−イル３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの冷却溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン、１２．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を自然に室温まで温め、室温で２時間攪拌した。反応物を、飽和亜ジチオン酸二ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加により急冷した。室温で２０分間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を混合物に加えた。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、７．５ｇのジプロパン−２−イル３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートを粘性オイルとして得た。
段階３：ジプロパン−２−イル３−（ヒドロキシイミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの調製
【０１２６】
【化２３】
2016530257.tif 000047
【０１２７】
ピリジン中の粗製ジプロパン−２−イル３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（４．５６ｇ、約１８．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３．２７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、粗製ジプロパン−２−イル３−（ヒドロキシイミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレートを得た。これを、精製することなく次の段階に直接用いた。
段階４：ジプロパン−２−イル３−アミノシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの調製
【０１２８】
【化２４】
2016530257.tif 000048
【０１２９】
エタノール（１５０ｍＬ）中の粗製ジプロパン−２−イル３−（ヒドロキシイミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの溶液を、水素雰囲気下、室温において、炭素上の水酸化パラジウム（ＩＩ）（６４０ｍｇ、炭素上に２０％）と一緒に６４時間攪拌した。濾過後、得られた混合物を減圧濃縮して、４．７ｇの粗製ジプロパン−２−イル３−アミノシクロブタン−１，１−ジカルボキシレートを粘性オイルとして得た。
段階５：ジプロパン−２−イル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの調製
【０１３０】
【化２５】
2016530257.tif 000049
【０１３１】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の粗製ジプロパン−２−イル３−アミノシクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（４．７ｇ）、ベンジルカルボノクロリデート（２．８２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、１．２５ｇのジプロパン−２−イル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１，１−ジカルボキシレートを淡色粘性オイルとして得た（３段階の収率は１７．６％であった）。
段階６：ベンジル［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバメートの調製
【０１３２】
【化２６】
2016530257.tif 000050
【０１３３】
氷水浴中で、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの冷却溶液（１Ｍ、３．５ｍＬ）に、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジプロパン−２−イル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート（１．２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、反応物を水（１ｍＬ）の添加により急冷した。３０分間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、粗製ベンジル［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバメートを得た。
段階７：（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１，１−ジイル）ジメタンジイルジメタンスルホネートの調製
【０１３４】
【化２７】
2016530257.tif 000051
【０１３５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のベンジル［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバメートの冷却溶液に、０℃のトリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．６３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を、精製することなく次の段階に直接用いた。
段階８：ベンジル２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イルカルバメートの調製
【０１３６】
【化２８】
2016530257.tif 000052
【０１３７】
エタノール（６ｍＬ）中の（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１，１−ジイル）ジメタンジイルジメタンスルホネートの溶液を、硫化ナトリウム九水和物（７９２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と一緒に６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）と一緒に攪拌した後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を、精製することなく次の段階に直接用いた。
段階９：ベンジル（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）カルバメートの調製
【０１３８】
【化２９】
2016530257.tif 000053
【０１３９】
水（５ｍＬ）中のペルオキシ硫酸カリウム（３．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のベンジル２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イルカルバメートの溶液を滴下して加えた。得られた混合物を氷水浴中で３時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮してメタノールを除去した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、３８０ｍｇのベンジル（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）カルバメートを得た（４段階の収率は３９．０％であった）。
段階１０：２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの調製
【０１４０】
【化３０】
2016530257.tif 000054
【０１４１】
−１０℃のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のベンジル（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）カルバメート（３８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１，４−ジメチルベンゼン（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍの三塩化ホウ素溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−１０℃で１時間攪拌した後、自然に室温まで温め、室温で３時間攪拌した。反応物をブライン（２０ｍＬ）の添加により急冷した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を、精製することなく次の段階に直接用いた。
段階１１：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの調製
【０１４２】
【化３１】
2016530257.tif 000055
【０１４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシド、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶離）により精製して、８０．０ｍｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドを橙色固体として得た（２段階の収率は１９．６％であった）。
段階１２：４−クロロ−Ｎ１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０１４４】
【化３２】
2016530257.tif 000056
【０１４５】
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（水中の懸濁液２００ｍｇ）およびヒドラジン水和物（０．２０ｍＬ、８５％水溶液）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、半固体を得た。これを、精製することなく次の段階に直接用いた。
段階１３：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０１４６】
【化３３】
2016530257.tif 000057
【０１４７】
４−クロロ−Ｎ１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンおよび２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で１時間にわたり１２０℃で加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を石油エーテル（４０ｍＬ）と一緒に攪拌した。沈殿物を濾過により収集して、５０．０ｍｇの褐色固体を得た。
段階１４：１’−｛［５−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（２，２−ジオキシド−２−チアスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５０．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６．３ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例２−２
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ  Ｎｏ．：２１０２４０−２０−３）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−３
１’−［（５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにシクロペンタンアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１００３−０３−８）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−４
１’−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにオキセタン−３−アミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：２１６３５−８８−１）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−５
１’−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに３，３−ジフルオロシクロブタンアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：６３７０３１−９３−７）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−６
１’−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：３８０４１−１９−９）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−７
１’−｛［５−クロロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに４−アミノシクロヘキサノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．：６８５０−６５−３）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−８
１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに３−アミノシクロペンタノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１３７２５−３８−７）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−９
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに３−アミノピロリジン−２−オン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：２４８３−６５−０）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１０
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに４−アミノピペリジン−２−オン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：５５１３−６６−６）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１１
１’−｛［５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：９３９５２５−６１−８）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１２
シス−４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．：３６８５−２３−２）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１３
１’−｛［６−クロロ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ  Ｎｏ．：６３３８−７０−１）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１４
１’−｛［５−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：８８６７５−２４−５）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１５
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１８６５５０−１３−０）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１６
１’−｛［５−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに２−アミノプロパン−１，３−ジオール（ＣＡＳ  Ｎｏ．：５３４−０３−２）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−１７
１’−｛［５−クロロ−１−（トランス−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにトランス−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１３６３３８１−２６−３）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例３−１
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０１４８】
【化３４】
2016530257.tif 000058
【０１４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロアニリン（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：８９−６３−４）、２，５−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：７７−７９−２）および炭酸セシウム（６．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱攪拌した。その後、得られた混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離）により精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドを得た。
段階２：１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例３−２および実施例３−３
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンのキラル分離により調製した。
実施例４−１
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミンの調製
【０１５０】
【化３５】
2016530257.tif 000059
【０１５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：３４５−１８−６）、チエタン−３−アミン（１．３０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１２８８６１−７６−７）および炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、１．２０ｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミンを橙色粉末として得た。
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０１５２】
【化３６】
2016530257.tif 000060
【０１５３】
メタノール（２５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン（１．２０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のスラリーに、１０℃〜１５℃の温度で、水（２５ｍＬ）中のオキソン（６．０３ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。沈殿物を濾過により収集した後、減圧乾燥して、１．２ｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドを橙色粉末として得た。
段階３：１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例４−２
１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン
段階１：３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
【０１５４】
【化３７】
2016530257.tif 000061
【０１５５】
エタン−１，２−ジオール（２ｍＬ）中のエチル２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（５４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１０６９１１５−１０−１）、２８％の水酸化アンモニウム（５ｍＬ）、酸化銅（Ｉ）（１４．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２０ｍＬ）および炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した後、油浴中、１２０℃で一晩加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムにより精製して、２００ｍｇの３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンを得た（収率は６１．７％であった）。
段階２：１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンを用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−３
１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン
段階１：３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
【０１５６】
【化３８】
2016530257.tif 000062
【０１５７】
３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンを、エチル２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−２−エチルブタノエートを用いることにより、実施例４−２の３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンと同様に調製した。
段階２：１−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンの調製
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オンを用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例５
１’−｛［５−クロロ−１−（１−オキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１−オキシドの調製
【０１５８】
【化３９】
2016530257.tif 000063
【０１５９】
メタノール（２５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、１０℃〜１５℃の温度で、水（２５ｍＬ）中のオキソン（５．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で一晩攪拌後、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。沈殿物を濾過により収集し、減圧乾燥して、粗製Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１−オキシドを橙色粉末として得た。これを、精製することなく次の段階に用いた。
段階２：１’−｛［５−クロロ−１−（１−オキシドチエタン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドの代わりにＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１−オキシドを用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例６
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チエタン−３−アミンの調製
【０１６０】
【化４０】
2016530257.tif 000064
【０１６１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロアニリン（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：５７９４６−５６−２）の溶液に、チエタン−３−オン（２．４２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：２２１３１−９２−６）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および酢酸（２．４７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７日間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇのＮ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チエタン−３−アミンを得た。
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０１６２】
【化４１】
2016530257.tif 000065
【０１６３】
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドを、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミンの代わりにＮ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チエタン−３−アミンを用いることにより、実施例４−１のＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドと同様に調製した。
段階３：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０１６４】
【化４２】
2016530257.tif 000066
【０１６５】
濃硫酸（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃の発煙硝酸（１ｍＬ）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、粗製Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドを得た。これを、精製することなく次の段階に直接用いた。
段階４：１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドの代わりにＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）チエタン−３−アミン１，１−ジオキシドを用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例７−１
１’−｛［５−クロロ−１−（６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：メチル（２Ｅ）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロプ−２−エノエートの調製
【０１６６】
【化４３】
2016530257.tif 000067
【０１６７】
０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）中のメチルプロプ−２−エノエート（１．６８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：２３９３−２３−９）を加えた。その後、得られた混合物を放置して室温まで自然に温め、室温で１２時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮して、粗製メチル（２Ｅ）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得た。これを次の段階に直接用いた。
段階２：メチル１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
【０１６８】
【化４４】
2016530257.tif 000068
【０１６９】
テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中のメチル（２Ｅ）−３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロプ−２−エノエートの溶液に、塩化アクリロイル（２０．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：８１４−６８−６）を加えた。１６時間加熱還流した後、得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をカラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２０．０ｇのメチル１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た（２段階の収率は３６．３％であった）。
段階３：メチル１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレートの調製
【０１７０】
【化４５】
2016530257.tif 000069
【０１７１】
エタノール（５００ｍＬ）中のメチル１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉの水素下、室温において、炭素上の１０％パラジウム（５．０ｇ）と一緒に１６時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、２０．０ｇのメチル１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレートを無色オイルとして得た（収率は９９．３％であった）。
段階４：１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミドの調製
【０１７２】
【化４６】
2016530257.tif 000070
【０１７３】
−１０℃のメタノール（３００ｍＬ）中のメチル１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（５．４０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、アンモニアガスを３０分間通した。得られた混合物を放置して室温まで温め、その温度で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、５．１０ｇの１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミドを白色粉末として得た（収率は９９．７％であった）。
段階５：５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンの調製
【０１７４】
【化４７】
2016530257.tif 000071
【０１７５】
アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド（５．１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン（８．１７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：３２４０−３４−４）を加えた。室温で１６時間攪拌後、得られた混合物を１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、続いてジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。その後、水層を水酸化ナトリウムの１０％水溶液によりｐＨ１０に塩基性化し、続いてジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、３．５ｇの５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンを無色オイルとして得た（収率は７６．６％であった）。
段階６：５−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンの調製
【０１７６】
【化４８】
2016530257.tif 000072
【０１７７】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカカラム（酢酸エチルで溶離）により精製して、４００ｍｇの５−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンを粉末として得た（収率は４０．１％であった）。
段階７：５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンの調製
【０１７８】
【化４９】
2016530257.tif 000073
【０１７９】
５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンを、４−クロロ−Ｎ−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−２−ニトロアニリンの代わりに５−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンを用いることにより、実施例１の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと同様に調製した。
段階８：１’−（｛５−クロロ−１−［１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０１８０】
【化５０】
2016530257.tif 000074
【０１８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（４１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカカラム（酢酸エチル中の５％メタノールで溶離）により精製して、３００ｍｇの１’−（｛５−クロロ−１−［１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た（収率は５５．３％であった）。
段階９：１’−｛［５−クロロ−１−（６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１’−（｛５−クロロ−１−［１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃の水（５ｍＬ）中の硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（８２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で１６時間攪拌後、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例７−２
１’−｛［５−クロロ−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：メチル１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０１８２】
【化５１】
2016530257.tif 000075
【０１８３】
メタノール（４００ｍＬ）中のジメチル２−メチリデンブタンジオエート（４７．５ｇ、３００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：６１７−５２−７）および１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４１．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮してメタノールを除去した。残留する褐色オイルを酢酸エチル（４０ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）と一緒に激しく攪拌した。白色沈殿物を濾過により収集し、ヘキサン（４０ｍＬ×２）で洗浄して、６８．０ｇのメチル１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを得た（収率は８６．１％であった）。
段階２：４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンの調製
【０１８４】
【化５２】
2016530257.tif 000076
【０１８５】
４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンを、メチル１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソピペリジン−３−カルボキシレートの代わりにメチル１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートを用いることにより、実施例７−１の５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンと同様に調製した。
段階３：１’−｛［５−クロロ−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オンの代わりに４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オンを用いることにより、実施例７−１と同様に調製した。
実施例８−１
１’−｛［５−クロロ−１−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１’−｛［５−クロロ−１−（５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、該混合物に、０℃においてヨードメタン（３５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で３０分間攪拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５．０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例８−２
１’−｛［５−クロロ−１−（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いることにより、実施例８−１と同様に調製した。
実施例９−１および実施例９−２
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０１８６】
【化５３】
2016530257.tif 000077
【０１８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロアニリン（５０ｇ、３４４ｍｍｏｌ）、２，５−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（４０．８ｇ、３４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２５ｇ、６９２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱攪拌した。その後、得られた混合物を水（２Ｌ）に注ぎ入れ、続いて酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（１Ｌ×２）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離）により精製して、１５．０ｇのＮ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドを得た（収率は１６．５％であった）。
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０１８８】
【化５４】
2016530257.tif 000078
【０１８９】
０℃の冷却濃硫酸（８０ｍＬ）を含有する三ツ口ボトルに、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシド（１０．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、硝酸（３ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、氷水（２００ｇ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離）により精製して、４０％の出発材料を含有する５．３ｇのＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドを得た。
段階３：５−クロロ−Ｎ２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０１９０】
【化５５】
2016530257.tif 000079
【０１９１】
メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシド（８．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、純度６０％）およびラネーニッケル（２．０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温において４時間攪拌した。得られた反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムフラッシュカラム(column flash column)（石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離）により精製して、２．８ｇの５−クロロ−Ｎ２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを得た（純度８０％、収率は５１．８％であった）。
段階４：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０１９２】
【化５６】
2016530257.tif 000080
【０１９３】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ、純度８０％）、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタン（４．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびメチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムに通してメタノールで溶離し、溶離液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、１．３ｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た（純度９０％、収率は８６．７％であった）。
段階５：１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６１８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で３０分間撹拌した。その後、０℃において、該混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。反応混合物をさらに５分間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１５分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチル、メタノールおよび石油エーテルで洗浄して、６５０ｍｇのラセミ１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。該ラセミ化合物をキラル分離により分離した。各エナンチオマーの溶離液をそれぞれ減圧濃縮し、残渣をそれぞれ石油エーテル中の１７％酢酸エチルで洗浄して、１３９．５ｍｇの１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１８２．９ｍｇの１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
実施例１０−１
１’−｛［５−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９４】
【化５７】
2016530257.tif 000081
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを、シス−３−（メチルスルホニル）シクロブタンアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ  Ｎｏ．：８７１２０−７２−７）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
段階２：１’−｛［５−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）中の１Ｎ塩酸溶液の混合物を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムにより精製して、１２ｍｇの表題生成物を得た。
実施例１０−２
１’−｛［１−（アゼチジン−３−イル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１９３２６９−７８−２）を用いることにより、実施例１０−１と同様に調製した。
実施例１１
１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９６】
【化５８】
2016530257.tif 000082
【０１９７】
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１４７０８１−４９−０）、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．２４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間加熱攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶離）により精製して、４．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た（収率は７２．７％であった）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９８】
【化５９】
2016530257.tif 000083
【０１９９】
エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）テトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシド（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（４００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温において１６時間攪拌した。得られた反応混合物をシリカゲルに通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（収率は９５．９％であった）。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２００】
【化６０】
2016530257.tif 000084
【０２０１】
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をカラム（石油エーテル中の５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．１０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色粉末として得た（収率は９２．５％であった）。
段階４：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロリドの調製
【０２０２】
【化６１】
2016530257.tif 000085
【０２０３】
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の４Ｎ塩酸塩の冷却溶液に、０℃のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、自然に室温まで温めつつ、１６時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、８００ｍｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロリドを白色粉末として得た（収率は８７．９％であった）。
段階５：１−｛（３Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンの調製
【０２０４】
【化６２】
2016530257.tif 000086
【０２０５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールヒドロクロリド（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化イソブチリル（５３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３９０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（１００％酢酸エチルで溶離）により精製して、１００ｍｇの１−｛（３Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンを白色粉末として得た（収率は２９．４％であった）。
段階６：１’−（｛５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−｛（３Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（１２０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇの表題生成物を白色粉末として得た。
実施例１２
１’−（｛５−クロロ−１−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０２０６】
【化６３】
2016530257.tif 000087
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを用いることにより、実施例１１のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートと同様に調製した。
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【０２０８】
【化６４】
2016530257.tif 000088
【０２０９】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温においてトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）と一緒に一晩攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、１．８ｇの粗製Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アゼチジン−３−アミンを得た。
段階３：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−アミンの調製
【０２１０】
【化６５】
2016530257.tif 000089
【０２１１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アゼチジン−３−アミン（１．８０ｇ）の冷却溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．６４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、０℃のトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を自然に室温まで温めた後、その温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムにより精製して、１．６２ｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−アミンを橙色固体として得た（２段階の収率は７２．４％であった）。
段階４：１’−（｛５−クロロ−１−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−アミンを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例１３
１’−｛［５−クロロ−１−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：Ｎ−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（メチルスルファニル）ペンタン−３−イル］ベンズアミドの調製
【０２１２】
【化６６】
2016530257.tif 000090
【０２１３】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−５−（メチルチオ）ペンタン−２−オール（１０．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１３５４９４２−４８−５）の溶液に、トリエチルアミン（９．０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌した後、０℃に冷却した。冷却混合物に塩化ベンゾイル（１０．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜９０％酢酸エチルで溶離）により精製して、８．０ｇのＮ−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（メチルスルファニル）ペンタン−３−イル］ベンズアミドを淡黄色オイルとして得た（収率は４８．９％であった）。
段階２：（４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−［２−（メチルスルファニル）エチル］−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールの調製
【０２１４】
【化６７】
2016530257.tif 000091
【０２１５】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（メチルスルファニル）ペンタン−３−イル］ベンズアミド（８．０ｇ、２９．９ｍｏｌ）の溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１０．８ｇ、７０．９ｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：６６７４−２２−２）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（７．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：３７５−７２−４）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜９０％酢酸エチルで溶離）により精製して、４．０ｇの（４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−［２−（メチルスルファニル）エチル］−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾールを淡黄色オイルとして得た（収率は５３．６％であった）。
段階３：Ｎ−［（３Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミドの調製
【０２１６】
【化６８】
2016530257.tif 000092
【０２１７】
酢酸中の１．３６Ｎ塩酸塩を、氷水浴中で塩化アセチル（１１０ｍＬ）を水（２８ｍＬ）と酢酸（１Ｌ）の混合物に滴下して加えることにより調製した。酢酸中の塩酸塩溶液（２００ｍＬ）に、（４Ｒ）−５，５−ジメチル−４−［２−（メチルスルファニル）エチル］−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で１８時間加熱後、得られた混合物を冷却し、続いて、温度を１０℃未満に維持しつつ、氷水に注ぎ入れた。沈殿物を収集して、２．０ｇのＮ−［（３Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミドを白色固体として得た（２．０ｇ、５３．２％）。
段階４：Ｎ−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミドの調製
【０２１８】
【化６９】
2016530257.tif 000093
【０２１９】
酢酸エチル（３００ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミド（２．０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた後、３−クロロペルオキシ安息香酸（６．５ｇ、３２．０ｍｏｌ、純度８５％）を３０分の間に少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、２．０ｇのＮ−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミドを無色オイルとして得た（収率は８８．０％であった）。
段階５：（３Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドヒドロクロリドの調製
【０２２０】
【化７０】
2016530257.tif 000094
【０２２１】
Ｎ−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンズアミド（２．０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（２００ｍＬ）の混合物を、１３０℃で１３時間加熱した。室温まで冷却後、該混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、水層を減圧濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と一緒に攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを１，４−ジオキサンで洗浄し、減圧乾燥して、１．０ｇの（３Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドヒドロクロリドの塩酸塩を得た（収率は６６．９％であった）。
段階６：（３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０２２２】
【化７１】
2016530257.tif 000095
【０２２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドヒドロクロリド（１．００ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃において３０分間加熱した。得られた反応混合物を冷却した後、１０℃未満に維持した氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により収集した後、水で洗浄し、減圧乾燥した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、５００ｍｇの（３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシドを得た（収率は３１．３％であった）。
段階７：４−クロロ−Ｎ１−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０２２４】
【化７２】
2016530257.tif 000096
【０２２５】
メタノール（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロチオフェン−３−アミン１，１−ジオキシド（１．５０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下でラネーニッケル（３００ｍｇ）と一緒に一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗製４−クロロ−Ｎ１−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
段階８：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０２２６】
【化７３】
2016530257.tif 000097
【０２２７】
４−クロロ−Ｎ１−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］ベンゼン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（１．９５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（４８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、６０℃において４５分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８５ｍｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た（収率は５２．８％であった）。
段階９：１’−｛［５−クロロ−１−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［シス−３−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いることにより、実施例１−１と同様に調製した。
実施例１４−１および１４−２
１’−｛［５−クロロ−１−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１’−｛［５−クロロ−１−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０２２８】
【化７４】
2016530257.tif 000098
【０２２９】
１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりに３−アミノシクロブタノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．：４６４０−４４−２）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
段階２：１’−｛［５−クロロ−１−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１’−｛［５−クロロ−１−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、分取ＨＰＬＣにより１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを分離することにより調製した。
実施例１５
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：Ｎ−ベンジルエテンスルホンアミドの調製
【０２３０】
【化７５】
2016530257.tif 000099
【０２３１】
０℃に冷却したジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−クロロエタンスルホニルクロリド（３．２０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１６２２−３２−８）および１−フェニルメタンアミン（３．３８ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１００−４６−９）の混合物に、トリエチルアミン（８．９０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を自然に室温まで温め、その温度で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、３．４ｇのＮ−ベンジルエテンスルホンアミドを粘性オイルとして得た（収率は５５．５％であった）。
段階２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）エテンスルホンアミドの調製
【０２３２】
【化７６】
2016530257.tif 000100
【０２３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジルエテンスルホンアミド（３．４０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロプ−１−エン（１．５０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１０６−９５−６）および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、３．０２ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）エテンスルホンアミドを粘性オイルとして得た（収率は７４．０％であった）。
段階３：２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，２−チアゾール１，１−ジオキシドの調製
【０２３４】
【化７７】
2016530257.tif 000101
【０２３５】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）エテンスルホンアミド（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を含むフラスコを脱ガスし、アルゴンを再び満たし、４５℃で加熱した。その後、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（第２世代グラブス触媒、２６８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：２４６０４７−７２−３）を、３０分おきに５回に分けて加えた。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．８８ｇの２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，２−チアゾール１，１−ジオキシドを淡色固体として得た（収率は７１．３％であった）。
段階４：Ｎ，２−ジベンジル−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０２３６】
【化７８】
2016530257.tif 000102
【０２３７】
無水エタノール（１０ｍＬ）中の２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，２−チアゾール１，１−ジオキシド（１．４６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、１−フェニルメタンアミン（０．９１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１１１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．１５ｇのＮ，２−ジベンジル−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドを半固体として得た（収率は５２．０％であった）。
段階５：２−ベンジル−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０２３８】
【化７９】
2016530257.tif 000103
【０２３９】
エタノール中のＮ，２−ジベンジル−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシド（１．１５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）の存在下、室温において、炭素上の１０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）と一緒に一晩攪拌した。得られた混合物をメタノール（０．５ｍＬ）中の７Ｎアンモニアの添加により塩基性化した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶離）により精製して、６８０ｍｇの２−ベンジル−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドを粘性オイルとして得た（収率は８４．４％であった）。
段階６：２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０２４０】
【化８０】
2016530257.tif 000104
【０２４１】
４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５２５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシド（６８０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間加熱攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶離）により精製して、６６０ｍｇの２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドを橙色固体として得た（収率は５７．６％であった）。
段階７：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドの調製
【０２４２】
【化８１】
2016530257.tif 000105
【０２４３】
２−ベンジル−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシド（５７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層を減圧濃縮して水を除去した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）と一緒に攪拌し、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶離）により精製して、２５０ｍｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドを橙色固体として得た。
段階８：１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，２−チアゾリジン−４−アミン１，１−ジオキシドを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例１６
１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：３−（ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミノ）−オキセタン−３−カルボニトリルの調製
【０２４４】
【化８２】
2016530257.tif 000106
【０２４５】
酢酸（１４０ｍＬ）に、ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミン（２６．８ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：５３２１５−９５−５）およびオキセタン−３−オン（５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：６７０４−３１−０）を１０〜２０℃で連続して加えた後、０℃のトリメチルシリルシアニド（７．５７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：７６７７−２４−９）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌した。得られた混合物をエーテルで希釈した後、水で洗浄し、５％酢酸で３回、そしてブラインで５回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、５．０ｇの３−（ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミノ）−オキセタン−３−カルボニトリルを無色オイルとして得た。
段階２：エチル５−ベンジル−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレートの調製
【０２４６】
【化８３】
2016530257.tif 000107
【０２４７】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−（ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミノ）−オキセタン−３−カルボニトリル（５．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、エチルプロプ−２−エノエート（９．１２ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：９００３−３２−１）およびフッ化銀（６．９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所で３日間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．７６ｇのエチル５−ベンジル−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレートを無色オイルとして得た。
段階３：エチル２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレートの調製
【０２４８】
【化８４】
2016530257.tif 000108
【０２４９】
エタノール中のエチル５−ベンジル−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）の存在下、室温において、炭素上の１０％水酸化パラジウム（１０５ｍｇ）と一緒に一晩攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、３９０ｍｇのエチル２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレートを粘性オイルとして得た。
段階４：５−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，７−ジカルボキシレートの調製
【０２５０】
【化８５】
2016530257.tif 000109
【０２５１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレート（３３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９７２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：２４４２４−９９−５）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶離）により精製して、５１４ｍｇの５−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，７−ジカルボキシレートを淡色粘性オイルとして得た。
段階５：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸の調製
【０２５２】
【化８６】
2016530257.tif 000110
【０２５３】
水（１ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル７−エチル２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５，７−ジカルボキシレート（５１４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３７８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸の飽和水溶液（１５ｍＬ）と一緒に攪拌した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、４４４ｍｇの５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸を白色固体として得た（収率は９５．９％であった）。
段階６：ｔｅｒｔ−ブチル７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートの調製
【０２５４】
【化８７】
2016530257.tif 000111
【０２５５】
無水トルエン（５ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸（４４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドリン酸ジフェニル(diphenyl phosphorazidate)（４０７μＬ、１．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：２６３８−８８−９）およびトリエチルアミン（２７５μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。その後、該混合物に、フェニルメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。その後、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、５７７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートを淡色粘性オイルとして得た（収率は９２．６％であった）。
段階７：ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートの調製
【０２５６】
【化８８】
2016530257.tif 000112
【０２５７】
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（５６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、室温において、炭素上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）と一緒に５０分間撹拌した。得られた混合物を濾過した後、減圧濃縮して、３４３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートを淡色粘性オイルとして得た（収率は９６．３％であった）。
段階８：ｔｅｒｔ−ブチル７−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートの調製
【０２５８】
【化８９】
2016530257.tif 000113
【０２５９】
テトラヒドロフラン中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（３４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した後、５時間にわたり加熱還流した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶離）により精製して、４３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル７−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートを橙色固体として得た（収率は７６．１％であった）。
段階９：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートの調製
【０２６０】
【化９０】
2016530257.tif 000114
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートを、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−チアスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミン２，２−ジオキシドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル７−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
段階１０：１’−｛［５−クロロ−１−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクト−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（９７．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を自然に室温まで温めた後、その温度で１．５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３１．２ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例１７
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの調製
【０２６２】
【化９１】
2016530257.tif 000115
【０２６３】
氷水浴中のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：８８７５７８−５５−４）の冷却溶液に、０℃のテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を水（１ｍＬ）の添加により急冷した。３０分間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、３．５６ｇの粗製（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを得た（収率は８９．２％であった）。
段階２：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
【０２６４】
【化９２】
2016530257.tif 000116
【０２６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（３．５６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン（３．６７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１８７９７９−９１−５）およびイミダゾール（２．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、５．４４ｇの２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを粘性オイルとして得た（収率は９７．４％であった）。
段階３：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
【０２６６】
【化９３】
2016530257.tif 000117
【０２６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．５０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９６０ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ、純度６０％）を数回に分けて加えた。その後、該混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に、２，５−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（９．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間攪拌後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油中の２０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２３０ｍｇの２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを得た。
段階４：［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの調製
【０２６８】
【化９４】
2016530257.tif 000118
【０２６９】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１１８ｍｇの［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを得た。
段階５：１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（１１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のトリエチルアミン（１５４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間攪拌後、得られた混合物をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５０．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３０．２ｍｇの表題生成物を得た。
実施例１８
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０２７０】
【化９５】
2016530257.tif 000119
【０２７１】
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７．５６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．：１０５１７−２１−２）および水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、鉱油中の純度６０％）の懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（６．１ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により収集し、これを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥して、１１．６ｇのメチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを淡白色固体として得た（収率は９２％であった）。
段階２：［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの調製
【０２７２】
【化９６】
2016530257.tif 000120
【０２７３】
０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。室温で３時間攪拌後、得られた混合物をメタノールで急冷し、続いてセライトパッドに通して濾過した。該セライトパッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、９．７ｇの［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを褐色オイルとして得た（収率は９１％であった）。
段階３：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
【０２７４】
【化９７】
2016530257.tif 000121
【０２７５】
氷水浴中で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化チオニル（２．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で４時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、淡褐色固体を得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階４：１’−｛［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０２７６】
【化９８】
2016530257.tif 000122
【０２７７】
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．０４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、続いてジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶離）により精製して、６００ｍｇの１’−｛［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを褐色固体として得た（収率は２１．５％であった）。
段階５：１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２'（１’Ｈ）−オンの調製
【０２７８】
【化９９】
2016530257.tif 000123
【０２７９】
１’−｛［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍＬ、１．０Ｍ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階６：１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２'（１’Ｈ）−オン（６５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（２３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を加えた。室温で一晩攪拌後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例１９
１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：１’−｛［５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０２８０】
【化１００】
2016530257.tif 000124
【０２８１】
１’−｛［５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、メチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ  Ｎｏ．：９５２１８２−１９−３）を用いることにより、実施例１８の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンと同様に調製した。
段階２：１’−｛［５−クロロ−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１’−｛［５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９７．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩加熱攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
生物学的実施例
実施例２０  ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：
化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、９６ウェルプレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に、１ウェルあたり６×１０３細胞を播種する。翌日、細胞を、１ウェルあたり全体積２００μＬのハーフログの連続希釈化合物の存在下で、６日後に約８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング株（ＡＴＣＣ）に感染させる。６日後、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞の生存力を評価する。４５０ｎｍでの吸光度および６３０ｎｍでの基準を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
【０２８２】
本発明の化合物を、それらの抗ＲＳＶ活性および本明細書中に記載する活性化に関し試験した。実施例を上記アッセイで試験し、約０．０００１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の特定の化合物は、約０．０００１μＭ〜約１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の他の特定の化合物は、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。
【０２８３】
ＣＰＥアッセイの結果を表１に挙げる。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
【０２８４】
【表２３】
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【０２８５】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
【０２８６】
【表２４】
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【国際調査報告】
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