(57)【要約】  エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）、もしくはそれらの塩またはエステルは、黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞の損傷の原因となる疾患、および哺乳動物におけるドライアイから選択される疾患の治療および／または予防で用いるために提供され、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量は、一日に5ミリモルから25ミリモルであり、ドコサヘキサエン酸に対するエイコサペンタエン酸のモル比は、1:1から5:1の範囲である。EPAとDHAから成る組成物および少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、ならびにEPA、DHAとさらに治療薬を含むキットが提供される。EPAおよびDHA、またはEPAとDHAから成る組成物を経口投与してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日に５ミリモルから２５ミリモルであり、ドコサヘキサエン酸に対するエイコサペンタエン酸のモル比が、１：１から５：１の範囲である、黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞の損傷の原因となる疾患、および哺乳動物におけるドライアイから成る群から選択される疾患の治療および／または予防に用いられるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、もしくはそれらの塩またはエステル。
【請求項２】
黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞の損傷の原因となる疾患、およびドライアイから成る群から選択される疾患の治療に用いられる、請求項１に記載のエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸。
【請求項３】
前記疾患が、黄斑浮腫またはドライアイである、請求項１または２に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項４】
前記疾患が、黄斑浮腫である、請求項１から３のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項５】
前記黄斑浮腫が、ウェット型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞および／または眼の炎症に起因または関連している、請求項４に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項６】
前記エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸が、ＶＥＧＦ阻害剤での治療に対する反応性が乏しいまたは無反応の患者集団の治療に用いられる、請求項４または請求項５に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項７】
前記疾患が、ドライアイである、請求項１から３のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項８】
前記疾患が、中度または重度のドライアイである、請求項７に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項９】
前記エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸が、ステロイド点眼薬、人工点眼薬、涙潤滑軟膏、ステロイド軟膏、涙点プラグおよび／またはシクロスポリン点眼薬での治療に対する反応が乏しいまたは無反応の患者集団の治療に用いられる、請求項７または請求項８に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１０】
前記疾患が、網膜色素変性、シュタルガルト病、極度な光への暴露に起因する損傷、手術に関連する損傷、化学的毒素への暴露に関連する損傷、黄斑変性、およびドライ型加齢性黄斑変性症から成る群から選択される網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患である、請求項1または２に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１１】
前記ドコサヘキサエン酸に対する前記エイコサペンタエン酸のモル比が、２：１から２．４：１の範囲である、請求項１から１０のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１２】
前記エイコサペンタエン酸の投与量が、一日に４ミリモルから１５ミリモルであり、前記ドコサヘキサエン酸の投与量が、一日に２ミリモルから７．５ミリモルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１３】
同時、逐次、または個別投与に追加的な治療薬も伴う、請求項１から１２のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１４】
前記追加的な治療薬が、ＶＥＧＦ阻害剤、ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、およびシクロスポリンから成る群から選択される、請求項13に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。  
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか１項に記載されている疾患の治療に用いられる、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸、もしくはそれらの塩またはエステルと、請求項１および１１から１４のいずれか１項に記載の少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤と、から成る組成物。
【請求項１６】
前記組成物が経口投与用である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、少なくとも５０重量％のオメガ３脂肪酸から成る、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、実質的に抗酸化剤を含まない、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、１００ｇ当たりに以下から成る、請求項１５から１７のいずれかに記載の組成物。
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【請求項２０】
ｉ）請求項１、１１、および１２のいずれか１項に記載の、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸、もしくはそれらの塩またはエステル、および
ｉｉ）ＶＥＧＦ阻害剤、ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤および／またはシクロスポリンから成るキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾病治療用エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の使用に関し、特に、ある眼疾患の治療または予防に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
黄斑は、高密度の錐体光受容体が存在することにより、視力に関与する網膜の一部である。黄斑浮腫は、細い血管からの漏出による黄斑の腫れによって特徴づけられる疾患である。細小血管浸透性の変化による血液網膜関門の破壊が生じ、細胞外浮腫、光受容体損傷、および視力低下につながる。
【０００３】
黄斑浮腫は、以下を含む幅広い網膜の疾病に起因する。
１）ウェット型加齢性黄斑変性症
２）糖尿病黄斑症
３）網膜血管閉塞（分岐部または中枢）
４）網膜上膜、および
５）最近の眼の手術後など、眼内炎症。
【０００４】
上記の疾患と関連する視力低下は、黄斑浮腫に起因し、かつ上記の疾患を有する患者の視力低下を回復する主な対策は、黄斑浮腫の治療であった。加齢性黄斑変性症は、世界の65歳以上の人々における視力障害および失明の主因である。ドライ型およびウェット型で発生するその疾患は、大抵高齢者に影響をおよぼし、網膜損傷による視野の中央での視力低下をもたらす。ドライ型加齢性黄斑変性症では、結晶腔と脈絡膜との間でドルーゼ（細胞残屑）が増大する。さらに重度のウェット型では、血管が網膜の裏側の脈絡膜から増大するおそれがあり、黄斑の真下での血液およびタンパク質漏出、ならびに視力低下および網膜剥離などの結果に至る。
【０００５】
糖尿病性網膜症（または糖尿病黄斑症という）は、労働年齢の成人における失明の最もよく見られる原因であるとともに、網膜の中央部分または黄斑の腫れを伴う。糖尿病性網膜症は、網膜の血管内の変化により引き起こされる。その疾患を有する人の中には、血管が膨れる可能性があり、血管からの漏出および／または異常な新しい血管が網膜の表面で増大する可能性がある。糖尿病性網膜症は、以下の4段階のように分類されてきた。
【０００６】
ｉ）軽度の非増殖糖尿病性網膜症（ここでは、毛細血管瘤が発生する‐網膜血管におけるバルーンのような腫れから成る小さなエリア）、
ｉｉ）中度の非増殖糖尿病性網膜症（ここでは、網膜を育成する血管のいくつかが遮断される）、
ｉｉｉ）重症の非増殖糖尿病性網膜症（ここでは、より多くの血管が遮断される−網膜内へ血液供給をさせないエリア）、および
ｉｖ）増殖性糖尿病性網膜症（ここでは、新たな血管が発生する。血管は血液を漏出させ、重度の視力低下および／失明につながる可能性がある）。
【０００７】
糖尿病性網膜症は、アメリカにおいて毎年新たに発生する12,000から24,000件の失明症状に関与している。黄斑浮腫は、糖尿病を伴う患者の14％に影響をおよぼす。
【０００８】
網膜血管閉塞症（例えば、網膜への動脈内血液供給を遮断する血栓形成による）は、網膜血管閉塞による2番目によく見られる視力低下の原因である。それらは、アメリカだけでおよそ110万人に影響を及ぼしているので、重大な公衆衛生問題の代表となっている。
【０００９】
網膜上膜は、収縮して張力が発生する黄斑全体に組織の層が形成されるその黄斑に影響をおよぼす疾患であり、黄斑浮腫をもたらす可能性がある。
【００１０】
このような患者における視力の低下を回復するための主な対策は、VEGF阻害剤での治療であった。VEGF阻害剤は、ウェット型加齢性黄斑変性症の患者が過去5年間治療を受けてきた方法に革命をもたらした。VEGF阻害剤の硝子体内注射（例えばアバスチン（商標、ベバシズマブ、ルセンティス（商標、ラニビズマブ））が黄斑浮腫の治療に使用されてきたとともに、先の治療よりも優れて目にみえる結果をもたらしている。しかし、患者が治療に専念する一方で肯定的な効果が観察されたが、治療が中止されると浮腫の再発傾向がある。頻繁に毎月硝子体内注射を行うと、患者に良い結果をもたらす。しかし、注射の繰り返しと共に、眼内炎、網膜剥離をもたらす網膜裂傷、硝子体出血、および白内障などの副作用が観察された。
【００１１】
ケナログ（商標、トリアムシノロン）など、ステロイドの硝子体内注射も黄斑浮腫の治療に使用されてきた。しかし、治療の効果は、大抵一時的であり、セラピーを繰り返し行う必要がある。硝子体内のステロイドも、眼圧の上昇、白内障、網膜剥離、硝子体出血、および眼内炎などの副作用を引き起こす可能性がある。糖尿病性網膜症では、focal/Gridレーザ光凝固術が過去25年の間、標準的治療であった。ETDRS研究から、何も治療しない場合と比べ、focal/Gridレーザを施すことで、中度の視力低下の危険が減少することが分かった。しかし、視力が再び回復した患者は17％のみである。これは、9人の患者は治療を受けなければならず、1人の視力が回復したことを意味する。
【００１２】
網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患には、網膜色素変性症およびシュタルガルト病などの遺伝的疾患、極度な光への暴露に起因する損傷、手術（例えば、白内障手術）に関連する損傷、化学的毒素（例えば、クロロキンなどのキニーネ）への暴露に関連する損傷、ならびに黄斑ジストロフィーおよび黄斑変性（例えば、加齢性黄斑変性症）などの他の疾患が含まれる。
【００１３】
ドライアイ（ドライアイ疾患、ドライアイシンドロームとしても知られている）は、眼で十分な涙が生成されない疾患であり、これにより眼の炎症や腫れにつながる可能性がある。その疾患は、不快症状と、視覚障害と、眼表面への潜在的損傷を伴う涙液膜の不安定性とをもたらす、涙および眼表面の多因子遺伝病として定義されてきた。また、涙液膜の浸透圧の上昇と眼表面の炎症に付随して発生する（ドライアイ疾患の定義および分類、2007年国際ドライアイワークショップのガイドライン、LempおよびFoulks）。ドライアイは、炎症、視力の低下、表在点状角膜炎、および乏しい涙液層破壊時間の原因となり得る。その疾患は、レベル1および2（軽度）、レベル3（中度）、およびレベル4（重度）までの4つのレベルの重症度に基づいて分類されてきた（上記ドライ疾患の定義および分類）。
【００１４】
従来のドライアイの治療には、人工点眼薬、ステロイドおよび非ステロイド点眼薬、シクロスポリン点眼薬、涙点プラグの使用、特殊アイウェアの使用および／または手術での治療が含まれる。しかし、このような治療の使用にもかかわらず、ひどい症状を示したままのドライアイの患者が依然存在している。
【００１５】
オメガ-3脂肪酸を含む組成物の眼の疾患の治療および／または予防における使用について検討されてきた。例えば、ＷＯ２０１０／１１８７６１（Ｅｏｌａｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、オメガ-3脂肪酸ドコサヘキサエン酸（DHA）に多く含むとともに低量のフィタン酸を含むある組成物を生成する工程を開示している。ＷＯ２０１０／１１８７６１もまた、ある眼の疾患を治療する同じような組成物の使用について開示している。ＵＳ２００９／０２２６５４７（Ｇｉｌｂａｒｄ  ＆  Ｓｅｄｄｏｎ）は、抗酸化および抗血管新生成分と一緒にEPAおよびDHAを含む眼の健康のための栄養補助剤を開示している。
【００１６】
しかし、黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイの治療などの疾患の治療のために効果的な代替治療の必要性が依然残っている。
【発明の概要】
【００１７】
したがって、第一態様において、本発明は、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日5ミリモルから25ミリモルであり、エイコサペンタエン酸のドコサヘキサエン酸に対するモル比が、1:1から5:1の範囲である、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞の損傷の原因となる疾患、およびドライアイから成る群から選択される疾患の治療および／または予防に用いられる、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）、もしくはそれらの塩またはエステルを提供する。
【００１８】
上記の所定の比率および投与量のEPAおよびDHAを用いてこれらの疾患の症状を解消できることが本発明によって発見された。本発明の治療は、上記症状の重度様態の患者にでさえ、かつ他の治療に無反応または反応が乏しい患者にでさえも驚くほど効果的である。本発明の治療は、特に経口投与に適しているので、（VEGF阻害剤およびステロイドなどの他の治療と関連する）硝子体内注射を頻繁に接種する必要がない。EPAおよびDHAを上記の所定の比率および投与量で使用することによっても、従来の治療（例えば、眼内炎、網膜剥離をもたらす網膜裂傷、硝子体出血、および白内障など）で受けた副作用が回避または軽減される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、EPAおよびDHAは、VEGF阻害剤での治療に反応が乏しいまたは無反応の患者または患者集団における黄斑浮腫の治療に用いる。いくつかの好ましい実施形態では、EPAおよびDHAは、中度および／または重度のドライアイの治療に用いる。いくつかの好ましい実施形態では、EPAおよびDHAは、ステロイド点眼薬、人工点眼薬、涙潤滑軟膏、ステロイド軟膏、涙点プラグおよび／またはシクロスポリン点眼薬での治療に反応が乏しいまたは無反応の患者または患者集団におけるドライアイの治療に用いる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、EPAおよびDHAは、追加的な治療薬と一緒に同時、逐次、または個別に投与に用いる。好ましくは、追加的な治療薬は、VEGF阻害剤、ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤および／またはシクロスポリンである。
【００２１】
第二態様において、本発明は、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日5ミリモルから25ミリモルであり、エイコサペンタエン酸のドコサヘキサエン酸に対するモル比が、1:1から5:1の範囲である、i) エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）、もしくはそれらの塩またはエステル、および ii) VEGF阻害剤、ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤およびシクロスポリンから成るキットを提供する。前記キットは、上述の疾患の治療に用いる。
【００２２】
第三態様において、本発明は、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイから成る群から選択される疾患の治療および／または予防に使用する、その組成物におけるEPA（またはその塩もしくはエステル）のDHA（またはその塩もしくはエステル）に対するモル比が、1:1から5:1の範囲であり、かつ前記組成物が、DHA（またはその塩もしくはエステル）にEPA（またはその塩もしくはエステル）を組み合せて一日に5ミリモルから25ミリモル投与する、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）、またはそれらの塩もしくはエステルと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。好ましくは、前記組成物は、経口投与用である。好ましくは、前記組成物は、少なくとも50重量％のオメガ-3脂肪酸から成る。好ましくは、前記組成物は、実質的に抗酸化剤を含まない。一実施形態では、前記組成物は、100ｇあたり以下から成る。
【００２３】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００２４】
図１から図３８は、本発明によるEPAおよびDHAでの治療前、治療期間中、および治療後の患者における光コヒーレンス・トモグラフィー（OCT）スキャン画像を示す図である。
【００２５】
図３９は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、ウェット型加齢性黄斑変性症に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者の平均獲得視線（スネレン視力表）を示す図である。
【００２６】
図４０は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、ウェット型加齢性黄斑変性症に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者が得た視線の数の分布を示す図である。
【００２７】
図４１は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、初期の視力によりグループ分けされたウェット型加齢性黄斑変性症に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者で、患者が得た視線の数の分布を示す図である。
【００２８】
図４２は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、糖尿病性網膜症に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者の平均獲得視線（スネレン視力表）を示す図である。
【００２９】
図４３は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、糖尿病性網膜症に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者が得た視線の数の分布を示す図である。
【００３０】
図４４は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、初期の視力によりグループ分けされた糖尿病性網膜症に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者で、患者が得た視線の数の分布を示す図である。
【００３１】
図４５は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、炎症または手術に続発する網膜静脈分枝閉塞症および／または類嚢胞黄斑浮腫に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者の平均獲得視線（スネレン視力表）を示す図である。
【００３２】
図４６は、EPAおよびDHAでの治療後の様々な時点での、炎症または手術に続発する網膜静脈分枝閉塞症および／または類嚢胞黄斑浮腫に起因／と関連する黄斑浮腫を有する患者が得た視線の数の分布を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、そこにおいて、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量は、一日に5ミリモルから25ミリモルであり、ドコサヘキサエン酸に対するエイコサペンタエン酸のモル比は、1:1から5:1の範囲である、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイからなる群から選択される疾患の治療および／または予防用のエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）、もしくはそれらの塩またはエステルを提供する。上記の所定比率および投与量でのエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸の使用は、特に同じような疾患に効果的な治療を提供し、VEGF阻害剤およびステロイドでの治療と関連する硝子体内注射の必要性を回避または減少させ、さらに眼内炎、網膜剥離をもたらす網膜裂傷、硝子体出血、および白内障などの副作用をそれらの従来の治療で回避または回復させる。
【００３４】
本発明はまた、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日に5ミリモルから25ミリモルであり、ドコサヘキサエン酸に対するエイコサペンタエン酸のモル比が、1:1から5:1の範囲である、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイからなる群から選択される疾患の治療および／または予防用薬剤の製造向けの、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）、もしくはそれらの塩またはエステルを提供する。
【００３５】
本発明はまた、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日に5ミリモルから25ミリモルであり、ドコサヘキサエン酸に対するエイコサペンタエン酸のモル比が、1:1から5:1の範囲である、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイから選択される疾患の治療および／または予防方法であって、哺乳類のEPAおよびDHAまたはその塩またはエステルへの投与から成る前記方法を提供する。好ましくは、哺乳動物は人間である。好ましくは、上記の方法は、黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、および／またはこれらの疾患の少なくとも一つを患う、もしくは発症の危険性のある患者または患者集団におけるドライアイの治療および／または予防用である。
【００３６】
EPAおよびDHAはオメガ-3脂肪酸である。オメガ-3脂肪酸は、分子の末端アルキルからの第三結合として最終の炭素間二重結合を含む不飽和脂肪酸である（つまり、末端はカルボン酸基から離れている）。オメガ-3脂肪酸を表２に例示する。
【００３７】
【表２】
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【００３８】
いくつかの実施形態では、EPAおよび／またはDHAは、塩の形態をとっている。適切な塩には、有機または無機塩基で形成されている塩が含まれている。薬学的に許容可能な塩基には、アンモニウム塩、例えばカリウムとナトリウムから成るアルカリ金属塩、例えばカルシウムとマグネシウムから成るアルカリ土類金属塩、および有機塩基を含む塩が含まれる。有機塩基は、例えばジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、例えばエチル− 、tert-ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミンなどのモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、または例えばモノ−、ジ−またはトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミンである。
【００３９】
他の実施形態では、EPAおよび／またはDHAは、エステルの形態をとっている。エステル基は、例えば1〜12個の炭素を有するアルコールとオメガ-3脂肪酸との反応によって形成されたC1-12アルキルエステル、好ましくは例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど1〜6個の炭素を有するアルコールとオメガ-3脂肪酸との反応によって形成されたC1-6アルキルエステル、またはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、もしくはヘキサノールとオメガ-3脂肪酸との反応によって形成されたへキシルエステルからなど、オメガ-3脂肪酸とアルコールから成る末端カルボン酸部分を含む。好ましくは、エステルは、エチルエステルまたはメチルエステル、さらに好ましくはエチルエステルである。
【００４０】
好ましい実施形態では、EPAまたは塩またはそのエステルは、EPAおよび／またはEPAエチルエステルから成り、かつDHAまたは塩またはそのエステルは、DHAおよび／またはDHAエチルエステルから成る。さらに好ましくは、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の組合せが使用される（つまり、塩またはエステルよりむしろ、EPAおよびDHAの遊離酸が使用される）。
【００４１】
本発明の治療は、上記の疾患に特に効果的な治療であることが示されている。したがって、好ましくはEPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、黄斑浮腫、網膜の光受容体および/または網膜色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイから選択される疾患の治療に用いる。しかし、本発明の範囲には、予防的治療として、所定の比率および投与量のEPAとDHAの使用が含まれる。
【００４２】
好ましい実施形態では、前記疾患は、黄斑浮腫である。さらに好ましい実施形態では、前記疾患は、類嚢胞黄斑浮腫である。好ましい実施形態では、前記疾患は、糖尿病性黄斑浮腫である。好ましい実施形態では、前記疾患は、哺乳動物におけるウェット型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞、網膜上膜、浮腫および／または網膜色素上皮の萎縮を引き起こす眼の炎症、好ましくはウェット型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞、および／または眼の炎症に起因する／と関連する黄斑浮腫である。一実施形態では、前記疾患は、加齢性黄斑変性症に起因する／と関連する黄斑浮腫である。他の実施形態では、前記疾患は、糖尿病性網膜症、さらに好ましくは増殖性糖尿病網膜症に起因する／と関連する黄斑浮腫である。また他の実施形態では、前記疾患は、網膜血管閉塞に起因する／と関連する黄斑浮腫である。また、さらに他の実施形態では、前記疾患は、網膜上膜である。また他の実施形態では、前記疾患は、眼の炎症に起因する／と関連する黄斑浮腫である。さらに他の実施形態では、前記疾患は、網膜色素上皮の萎縮に起因する／と関連する黄斑浮腫である。
【００４３】
好ましい実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、VEGF阻害剤での治療に対する反応性が乏しいまたは無反応の患者または患者集団の黄斑浮腫の治療に用いられる。VEGF阻害剤の例としては、ルセンティス（商標、ラニビズマブ）とアバスチン（商標、ベバシズマブ）が挙げられる。他の実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、ステロイドでの治療に対する反応性が乏しいまたは非反応の患者または患者集団の黄斑浮腫の治療に用いられる。ステロイドの例としては、ケナログ（商標、トリアムシノロン）が挙げられる。
【００４４】
EPAおよびDHAの投与により、黄斑浮腫の患者の視力の回復（スネレン視力表上の視線獲得によって決定される）または黄斑浮腫に起因する／と関連する視力低下の軽減または部分的治療という結果が示されている。したがって、特定の実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、黄斑浮腫の患者の視力の改善での使用を見い出し、かつ／もしくは黄斑浮腫と関連する／に起因する視力低下を軽減または治療する方法を見い出す。EPAおよびDHAでの治療を受ける黄斑浮腫の患者はまた、網膜の流体レベルの回復および／または網膜の腫れの回復を示した。特定の実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、黄斑浮腫の患者の網膜の液体レベルを回復させる用途を見い出す。特定の実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、黄斑浮腫の患者の網膜の腫れを軽減させる用途を見い出す。
【００４５】
好ましい実施形態では、前記疾患は、ドライアイである。本発明の治療は、その疾患のさらに重度な形態の患者の治療に特に効果的であることを示した。したがって、好ましい実施形態では、前記疾患は、中度または重度のドライアイである（つまり、重度レベル3または4のドライアイ）。さらに好ましくは、前記疾患は、重度のドライアイである（つまり、重度レベル4のドライアイ）。好ましい実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、ステロイド点眼薬、人工点眼薬、涙潤滑軟膏、ステロイド軟膏、涙点プラグおよび／またはシクロスポリン点眼薬での治療に対する反応が乏しいまたは非反応の患者または患者集団のドライアイの治療に用いられる。
【００４６】
好ましい実施形態では、前記疾患は、例えば遺伝的疾患（網膜色素変性症およびシュタルガルト病）など網膜の光受容体および／もしくは網膜の色素上皮細胞への損傷、眼腫瘍、極度な光への暴露に起因する損傷、手術に関連する損傷（例えば、白内障手術）、化学的毒素への暴露に関連する損傷（例えば、クロロキンなどのキニーネ）を引き起こす疾患、または例えば黄斑ジストロフィー、黄斑変性症（例えば、ドライ型加齢性黄斑変性症）、視神経症、および血管障害などの他の疾患である。さらに好ましくは、前記疾患は、網膜色素変性症、シュタルガルト病、極度な光への暴露に起因する損傷、手術に関連する損傷、化学的毒素への暴露に関連する損傷、黄斑ジストロフィー、およびドライ型加齢性黄斑変性症から成る群から選択される。
【００４７】
EPAおよびDHAの投与により、白内障手術後またはクロロキンでの治療に起因する光受容体の損傷を有する患者における視力の回復（スネレン視力表上の視線獲得によって決定されるように）または白内障手術および／またはクロロキンによって引き起こされた視力低下の回復または部分的回復という結果が示されている。したがって、特定の実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患（例えば、白内障手術後またはクロロキンでの治療後の光受容体の損傷）を有する患者の視力の改善での使用を見い出し、かつ／もしくはこれらの疾患に起因／関連する視力低下を軽減または治療する方法を見い出す。
【００４８】
EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを組み合せた投与量は、（大人のヒト一名につき）一日に5ミリモルから25ミリモルである。好ましくは、前記組合せによる投与量は、一日に5ミリモルから20ミリモル、さらに好ましくは6ミリモルから18ミリモル、またさらに好ましくは7ミリモルから17ミリモルである。ある好ましい実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを組み合せた投与量は、一日約7ミリモルから8ミリモルである。他の好ましい実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを組み合せた投与量は、一日約10ミリモルから11ミリモルである。さらに他の好ましい実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを組み合せた投与量は、一日約16ミリモルから17ミリモルである。またさらに他の好ましい実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを組み合せた投与量は、一日5ミリモルから15ミリモルである。
【００４９】
EPAのDHA、またはその塩もしくはエステルに対するモル比は、1:1から5:1の範囲である。好ましくは、前記モル比は、1:1から4:1の範囲、さらに好ましくは1:1から3:1、またさらに好ましくは1.5:1から2.5:1であるが、より好ましくは2.1:1から2.4:1で、最も好ましくは2.1:1から2.2:1の範囲である。
【００５０】
EPAのDHAに対する比は、また重量比で表してもよい。好ましくは、EPAおよびDHAは、1:1から4:1の重量比、さらに好ましくは1:1から3:1、最も好ましくは約2:1で表される。
【００５１】
EPAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日4ミリモルから15ミリモルの範囲で、かつDHAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日2ミリモルから7.5ミリモルの範囲である。ある好ましい実施形態では、EPAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日5ミリモルから6ミリモルの範囲で、かつDHAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日2ミリモルから3ミリモルの範囲である。他の好ましい実施形態では、EPAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日7.2ミリモルから8.2ミリモルの範囲で、かつDHAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日3ミリモルから4ミリモルの範囲である。またさらに他の好ましい実施形態では、EPAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日10.5ミリモルから11.5ミリモルの範囲で、かつDHAまたはその塩もしくはエステルの投与量は、一日4.6ミリモルから5.6ミリモルの範囲である。
【００５２】
オメガ脂肪酸EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、同時、逐次、または個別に投与してもよい。これらのオメガ脂肪酸は、薬剤中の唯一の活性成分として使用してもよいが、一方、オメガ脂肪酸を1つまたはそれ以上の活性成分と組み合わせて同時、逐次、または個別投与に用いることも可能である。このような追加的活性成分は、黄斑浮腫、網膜の光受容体および/または網膜色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、および／またはドライアイの予防または治療に有用な薬剤であってもよい。このような薬剤は当技術分野では周知である。好ましくは、上記の追加的治療薬は、VEGF阻害剤（ベバシズマブまたはラニビズマブなど）、ステロイド（トリアムシノロンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド、メタゾラミドまたはドルゾラミドなど）、およびシクロスポリンからなる群から選択される。さらに好ましくは、上記活性成分は、VEGF阻害剤および／またはステロイドである。ある好ましい実施形態では、上記活性成分は、ベバシズマブまたはラニビズマブなどのVEGF阻害剤である。ある好ましい実施形態では、上記活性成分は、トリアムシノロンなどのステロイドである。
【００５３】
上記活性成分の正確な投与量は、投与スケジュール、選択された特定の薬剤の経口効力、対象の年齢、サイズ、性別および状態、治療すべき疾患の性質および重症度、および他の関連する医療および物理的な要因により変わってくる。したがって、正確な医学的有効量は、事前に規定できないが、容易に介護者または臨床医によって決定することができる。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究からの日常的な実験によって決定することができる。ヒトについて、有効量は周知であって、もしくは、そうでなければ当業者によって決定することができるだろう。
【００５４】
このような組合せの個々の成分は、治療の過程の異なる時間に別々に、または分割や単一の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって本発明は、同時または交互の治療のこのようなレジメすべてを包括すると理解され、かつ「投与する」の用語は、適宜解釈される。オメガ-3脂肪酸EPAおよびDHAと他の薬剤との組み合わせの範囲には、原則的に、黄斑浮腫、網膜の光受容体および/または網膜色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、および／またはドライアイの治療に有効な医学組成物とのあらゆる組合せが含まれる。
【００５５】
上記の追加的治療薬は、オメガ-3脂肪酸EPAおよびDHAと組み合わせて使用される際、例えば、医師用卓上参考書（PDR）中に指示された、または他の方法で当業者によって決定された量で用いてもよい。
【００５６】
本発明は、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日5ミリモルから25ミリモルであり、エイコサペンタエン酸のドコサヘキサエン酸に対するモル比が、1:1から5:1の範囲である、i) エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）、もしくはそれらの塩またはエステル、およびii) VEGF阻害剤（ベバシズマブまたはラニビズマブなど）、ステロイド（トリアムシノロンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミド、メタゾラミドまたはドルゾラミドなど）およびシクロスポリンから成るキットも提供する。前記キットは、上述の疾患の1つまたはそれ以上の治療および／または予防に用いられる。
【００５７】
EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルから成る治療は、経口投与に用いるのが好ましい。硝子体内投与を介した治療薬の投与を必要としない治療は、特に有効である。したがって、その投与レジメは、周知の薬剤での治療と比べて大幅に簡略化されており、患者コンプライアンス改善につながりやすい。
【００５８】
本発明の薬剤は、有利に一日1回で投与することができ、または日々の総用量を毎日2回、3回または4回の用量で投与することができる。好ましくは、EPAとDHA、またはそれらの塩もしくはエステルは、一日に1回又は一日に2回の投与される。
【００５９】
ある好ましい実施形態では、EPA（またはその塩もしくはエステル）の投与量が、一日4ミリモルから15ミリモルで、かつDHA（またはその塩もしくはエステル）の投与量が、一日2ミリモルから7.5ミリモルであり、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイから成る群から選択される疾患の治療に用いるEPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを提供する。他の好ましい実施形態では、EPA（またはその塩もしくはエステル）の投与量が、一日4ミリモルから15ミリモルで、かつDHA（またはその塩もしくはエステル）の投与量が、一日2ミリモルから7.5ミリモルである、哺乳動物における黄斑浮腫の治療に用いるEPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを提供する。ある好ましい実施形態では、前記疾患は、VEGF阻害剤での治療に対する反応性が乏しいまたは無反応の患者または患者集団における黄斑浮腫である。他の好ましい実施形態では、前記疾患は、ステロイドでの治療に対する反応性が乏しいまたは無反応の患者または患者集団における黄斑浮腫である。
【００６０】
他の好ましい実施形態では、哺乳動物におけるドライアイの治療に用いるEPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを提供する。そこにおいて、EPA（またはその塩もしくはエステル）の投与量は、一日4ミリモルから15ミリモルで、かつDHA（またはその塩もしくはエステル）の投与量は、一日2ミリモルから7.5ミリモルである。さらに好ましくは、前記疾患は、中度および／または重度のドライアイである。
【００６１】
他の好ましい実施形態では、EPA（またはその塩もしくはエステル）の投与量が、一日4ミリモルから15ミリモルで、かつDHA（またはその塩もしくはエステル）の投与量が、一日2ミリモルから7.5ミリモルである、哺乳動物における網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患の治療に用いるEPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルを提供する。
【００６２】
他の好ましい実施形態では、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日に5ミリモルから25ミリモルであり（より好ましくは一日に5ミリモルから15ミリモル）、かつEPAのDHAに対する重量比が、1:1から4:1の範囲である（より好ましくは1:1から3:1、最も好ましくは約2:1）、哺乳動物における黄斑浮腫およびドライアイから成る群から選択される疾患の治療および／または予防に用いるEPAおよびDHAを提供する。
【００６３】
他の好ましい実施形態では、EPAとDHAを組み合せた投与量が、一日に5ミリモルから25ミリモルであり（より好ましくは一日に5ミリモルから15ミリモル）、かつEPAのDHAに対する重量比が、1:1から4:1の範囲である（より好ましくは1:1から3:1、最も好ましくは約2:1）、哺乳動物における黄斑浮腫およびドライアイから成る群から選択される疾患の治療に用いるEPAおよびDHAを提供する。
【００６４】
他の好ましい実施形態では、EPAとDHAを組み合せた投与量が、一日に5ミリモルから25ミリモルであり（より好ましくは一日に5ミリモルから15ミリモル）、かつEPAのDHAに対する重量比が、1:1から4:1の範囲である（より好ましくは1:1から3:1、最も好ましくは約2:1）、哺乳動物における黄斑浮腫の治療に用いるEPAおよびDHAを提供する。
【００６５】
他の好ましい実施形態では、EPAとDHAを組み合せた投与量が、一日に5ミリモルから25ミリモルであり（より好ましくは一日に5ミリモルから15ミリモル）、かつDHAに対するDHAの重量比が、1:1から4:1の範囲である（より好ましくは1:1から3:1、最も好ましくは約2:1）、哺乳動物におけるドライアイの治療に用いるEPAおよびDHAを提供する。
【００６６】
本発明は、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイから成る群から選択される疾患の治療および／または予防で使用するために、その組成物におけるEPA（またはその塩もしくはエステル）のDHA（またはその塩もしくはエステル）に対するモル比が、1:1から5:1の範囲であり、かつ前記組成物は、DHA（またはその塩もしくはエステル）にEPA（またはその塩もしくはエステル）を組み合せて一日5ミリモルから25ミリモル投与するためのものである、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。
【００６７】
本発明による有効な好ましい製剤処方は、経口投与に適する処方であり、かつ液剤または固形剤の組成物を含む。前記処方が固体組成の場合、それは例えばカプセル、カプレット、タブレット、ピル、トローチ剤または粉末剤の形態である。好ましくは、前記処方は、液剤を有する組成物であり、さらに最も好ましくは、前記組成物は、経口投与に適する液剤である。液組成は、ボトル、バイアル、またはアンプルなどの単位用量または複数回用量容器で提供してもよい。好ましい単位用量処方は、上記のように効率的な用量または適切な割合のオメガ-3脂肪酸を含んでいる処方である。
【００６８】
前記の好ましい組成物は、EPAおよび／またはEPAのエチルエステルと、DHAおよび／またはDHAのエチルエステルから成る。さらに好ましくは、前記組成物は、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸から成る（つまり、塩またはエステルというよりむしろ、EPAおよびDHAの遊離酸が使用される）。
【００６９】
好ましくは、前記組成物は、モル比が1:1から4:1のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸から成る。さらに好ましくはモル比が1:1から3:1、またさらに好ましくは1.5:1から2.5:1、またさらに好ましくは2.1:1から2.4:1、最も好ましくは2.1:1から2.2:1である。好ましくは、前記組成物は、重量比が1:1から4:1のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸から成る。さらに好ましくは重量比が1:1から3:1、最も好ましくは約2:1である。
【００７０】
好ましくは、前記組成物は、少なくとも30重量％のオメガ-3脂肪酸から成る。さらに好ましくは少なくとも40重量％のオメガ-3脂肪酸、またさらに好ましくは少なくとも50重量％のオメガ-3脂肪酸から成る。好ましくは、前記組成物は、重量比が1:1から4:1で任意に液剤の少なくとも40重量％のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の組合せから成り、さらに好ましくは重量比が1:1から4:1で任意に液剤の少なくとも50重量％のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の組合せから成る。好ましい実施形態では、前記組成物は、重量比が約2:1で任意に液剤の少なくとも60重量％のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の組合せから成る。
【００７１】
好ましい実施形態では、前記組成物は、ビタミンE（トコフェロールおよびトコトリエノールを含む）、エピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）、ビタミンC、ルテインおよびゼアキサンチンが記載されているリストから選択される抗酸化剤を実質的に含まない。好ましい実施形態では、前記組成物は、実質的に抗酸化剤を含まない。好ましい実施形態では、前記組成物は、抗酸化剤を全く含まない。
【００７２】
一実施形態では、前記組成物は、100ｇあたり以下から成る。
【００７３】
【表３】
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【００７４】
表３の組成物は、オメガ3RX（商標）と呼ばれ、液剤で提供することができる。ある好ましい実施形態では、前記組成物はオメガ3RX（商標）であり、かつその投与量は、一日5ミリモルから10ミリモルである（例えば、一日当たり約5ミリモル、約6ミリモル、約7ミリモル、約8ミリモル、約9ミリモルまたは約10ミリモル）。好ましくは、オメガ3RX（商標）は、一日1回または一日2回投与するためのものである（例えば、一日2回の投与について、2.5ミリモルを2回、3ミリモルを2回、3.5ミリモルを2回、4ミリモルを2回、4.5ミリモルを2回または5ミリモルを2回投与してもよい）。
【００７５】
好ましい実施形態では、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。そこにおいて、哺乳動物における黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患、およびドライアイから成る一群から選択される疾患の治療で使用するために、前記組成物におけるEPA（またはその塩もしくはエステル）のDHA（またはその塩もしくはエステル）に対するモル比は、1.5:1から2.5:1の範囲であり（さらに好ましくは2.1:1から2.4:1、最も好ましくは2.1:1から2.2:1）、かつ前記組成物は、DHA（またはその塩もしくはエステル）にEPA（またはその塩もしくはエステル）を組み合せて一日に5ミリモルから25ミリモル（さらに好ましくは一日5ミリモルから15ミリモル）投与するためのものである。
【００７６】
好ましい実施形態では、哺乳動物における黄斑浮腫の治療で使用するために、前記組成物におけるEPA（またはその塩もしくはエステル）のDHA（またはその塩もしくはエステル）に対するモル比が、1.5:1から2.5:1の範囲であり（さらに好ましくは2.1:1から2.4:1、最も好ましくは2.1:1から2.2:1）、かつ前記組成物は、DHA（またはその塩もしくはエステル）にEPA（またはその塩もしくはエステル）を組み合せて一日に5ミリモルから25ミリモル（さらに好ましくは一日5ミリモルから15ミリモル）投与するためのものである、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。好ましい実施形態では、前記組成物は、VEGF阻害剤での治療に対する反応性が乏しいまたは非反応の患者または患者集団における黄斑浮腫の治療に用いられる。他の好ましい実施形態では、前記組成物は、ステロイドでの治療に対する反応性が乏しいまたは無反応の患者または患者集団における黄斑浮腫の治療に用いられる。
【００７７】
好ましい実施形態では、哺乳動物における網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患の治療で使用するために、前記組成物におけるEPA（またはその塩もしくはエステル）のDHA（またはその塩もしくはエステル）に対するモル比が、1.5:1から2.5:1の範囲であり（さらに好ましくは2.1:1から2.4:1、最も好ましくは2.1:1から2.2:1）、かつ前記組成物は、DHA（またはその塩もしくはエステル）にEPA（またはその塩もしくはエステル）を組み合せて一日に5ミリモルから25ミリモル（さらに好ましくは一日5ミリモルから15ミリモル）投与するためのものである、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。
【００７８】
好ましい実施形態では、哺乳動物におけるドライアイの治療で使用するために、前記組成物におけるEPA（またはその塩もしくはエステル）のDHA（またはその塩もしくはエステル）に対するモル比が、1.5:1から2.5:1の範囲であり（さらに好ましくは2.1:1から2.4:1、最も好ましくは2.1:1から2.2:1）、かつ前記組成物は、DHA（またはその塩もしくはエステル）にEPA（またはその塩もしくはエステル）を組み合せて一日に5ミリモルから25ミリモル（さらに好ましくは一日5ミリモルから15ミリモル）投与するためのものである、EPAおよびDHA、またはそれらの塩もしくはエステルと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。さらに好ましくは、前記疾患は、中度および／または重度のドライアイである。
【００７９】
一実施形態では、前記組成物が、少なくも50重量％のオメガ-3脂肪酸から成り、哺乳動物における黄斑浮腫およびドライアイから選択される疾患の治療および／または予防に使用するために、重量比が1:1から4:1でEPAおよびDHAと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。他の実施形態では、前記組成物が、少なくも50重量％のオメガ-3脂肪酸から成り、哺乳動物における黄斑浮腫およびドライアイから選択される疾患の治療に使用するために、重量比が1:1から4:1でEPAおよびDHAと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。
【００８０】
他の実施形態では、前記組成物が、少なくも50重量％のオメガ-3脂肪酸から成る、哺乳動物におけるVEGF阻害剤および／またはステロイドでの治療に対する反応性が乏しいまたは無反応の患者または患者集団での黄斑浮腫の治療、使用するために、重量比が1:1から4:1でEPAおよびDHAと、少なくとも一つの薬学的に許容可能な添加剤とから成る組成物を提供する。一実施形態では、前記患者または患者集団は、VEGF阻害剤での治療に対する反応性が乏しいまたは無反応である。他の実施形態では、前記患者または患者集団は、ステロイドでの治療に対する反応性が乏しいまたは無反応である。
【００８１】
特に上記の成分に加え、本発明の処方には、問題の処方タイプを考慮して、当技術分野で慣行の他の薬剤を含んでもよい、例えば、経口投与に適切な薬剤は、香料添加剤を含んでもよい。
【実施例】
【００８２】
以下の限定されない実施例により本発明を説明する。
実施例1
オメガ脂肪酸組成
以下の表4にオメガ脂肪酸組成を例示する。オメガ脂肪酸は、オメガ3RX（商標、Enerzona）の名称で販売されている。
【００８３】
【表４】
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【００８４】
5ｍｌのオメガ3RX（商標）は、オメガ-3脂肪酸3.13ｇを含み、そのうち1.67ｇがEPA（5.53ミリモル）、0.83ｇがDHA（2.53ミリモル）、および0.63ｇが他のオメガ-3脂肪酸である。
【００８５】
実施例２
オメガ脂肪酸での黄斑浮腫の治療を示す症例研究
治療のために経口投与したオメガ3RX（商標）の効果を立証する黄斑浮腫の14症例
オメガ脂肪酸が経口投与された。使用したオメガ脂肪酸の形態は、液剤のオメガ3RX（商標）であった。オメガ3RX（商標）は、一日2回投与された。そのオメガ3RX（商標）の一日の投与量は、5 mlから7 mlであった（つまり一日に2.5 mlから3.5 mlオメガ3RX（商標）を2回投与）。
【００８６】
光コヒーレンス・トモグラフィー（OCT）は、黄斑エリアの浮腫を正確に測定可能で、黄斑浮腫の患者の評価および治療決定のための非常に貴重なツールとなってきた。OCTのスキャン画像は、患者の治療への反応を観察するのに使用された。
【００８７】
症例1
症状
患者1は、2009年9月28日以降黄斑浮腫の治療を受けた、糖尿病を患う61歳の年配男性である。
治療
彼は、2009年9月28日および2010年5月5日にルセンティス（商標）とケナログ（商標）の硝子体内注射による治療を左眼に受けた。彼は、2010年6月2日にグリッドレーザの治療も受けた。2010年8月4日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
黄斑浮腫および左眼の視力に著しい改善がみられた。図１にオメガ3RX（商標）による治療前の黄斑浮腫を示し、図２には治療後を示す。左眼で視力は6/18から6/12まで回復した。
【００８８】
症例2
症状
患者2は、2008年3月に両目に色素上皮剥離（PED、加齢性黄斑変性症（AMD）型）が見つかった65歳の年配男性である。彼の視力は、右眼が6/18および左眼が6/12であった。
治療
2008年3月から2010年1月まで、彼は、抗VEGF（アバスチン（商標））の硝子体内注射による治療を受けた。彼は、各眼に12回注射を受けた。そのうちの4回において、抗VEGF（アバスチン（商標））は、ステロイド注射（ケナログ（商標）2 mg）と組み合わせられた。2010年3月に、彼は一日2回2.5 mlのオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
2010年3月3日に、彼の視力は、右眼が6/12であって左眼で指の本数を確認できた。硝子体内注射によって、各眼の黄斑浮腫に最小限から中程度の改善がみられたが、注射による治療後1ヵ月から2ヵ月で浮腫が戻った。彼は注射による治療を受けている間、黄斑浮腫は完全に解消されなかった。彼は、オメガ3RX（商標）による治療を開始してから、黄斑浮腫は徐々に減って、2ヵ月から4ヵ月間で両眼とも完全に解消した。彼には、2010年5月以降右眼および2010年6月以降左眼に黄斑浮腫がない。
【００８９】
症例3
症状
患者3は、2008年6月に左眼に脈絡膜新生血管膜（ウェット型AMD）が見つかった73歳の年配女性である。彼女の発症時の視力は、右眼が6/36および左眼が6/6であった。
治療
彼女は、2008年6月9日、2008年7月9日、2008年8月6日、2009年1月5日、2009年2月2日、2009年12月30日、2010年1月27日、および2010年3月1日に、抗VEGFルセンティス（商標）硝子体内注射による治療を受けた。2010年7月26日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
黄斑浮腫の解消が十分短い期間で達成された。この患者は、多く繰り返して抗VEGF硝子体内注射を受ける必要があった。2010年7月26日に右眼の視力は、指の本数を確認できるほどになった。さらに注射を継続しないと決定され、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。OCTスキャン画像には、2010年7月26日から2010年11月29日の期間に、黄斑浮腫に著しい改善が示された（図示せず）。指の本数を確認できるところから3/60まで視力が回復した。
【００９０】
症例4
症状
患者4は、2010年3月22日に右眼視力の低下が見つかった78歳の年配男性である。検査では、彼は、右眼に脈絡膜新生血管膜（ウェット型AMD）を患っており、視力が3/60であった。
治療
彼は、2010年3月22日、2010年4月21日、2010年5月19日、2010年6月16日、2010年7月14日、および2010年8月11日に、抗VEGF硝子体内注射とステロイド（ルセンティス（商標）およびケナログ（商標））を組み合せた治療を受けた。2010年10月6日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
オメガ3RX（商標）による治療以降、黄斑浮腫（およびPED）の著しい減少および視力の回復がみられた。この眼の彼の視力は、2010年3月22日に6/36（数値は示さず）、2010年6月16日に6/18、2010年10月6日に6/18（数値は示さず）、2011年11月3日に6/12+2、および2010年12月1日に6/9+2（数値は示さず）であった。治療開始の2ヵ月間にこの著しい回復が生じた。
【００９１】
症例5
症状
患者5は、インスリン依存の糖尿病を患う58歳の年配男性である。彼は、2008年3月19日に、黄斑浮腫に起因する両目に弱視の症状が見つかった。
治療
彼は、2008年3月から2010年1月の期間、右眼にルセンティス（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射を6回、左眼にルセンティス（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射を5回受けた。2008年および2009年に、グリッドレーザ治療が各眼に2回施された。2010年9月13日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
オメガ3RX（商標）による治療以降、両眼の黄斑浮腫に著しい改善がみられた。両眼の浮腫の完全な解消が観察された（図示せず）。光受容体の損傷の原因となるおそらく長期にわたる浮腫のため、右眼の視力は6/60のままであった。左眼では、視力が2010年9月13日の6/24から2010年11月24日の6/12まで回復した。
【００９２】
症例6
症状
2010年4月26日に黄斑浮腫が見つかったインスリン依存性糖尿病を患う41歳の男性である。黄斑浮腫は、小さなくぼみであって、焦点レーザ治療が不可能であった。彼の視力は、右眼で6/12であった。
治療
彼は、2010年4月26日にケナログ（商標）とともにルセンティス（商標）硝子体内注射を受けた。2010年6月30日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
ケナログ（商標）とともにルセンティス（商標）硝子体内注射を接種することでは、黄斑浮腫が解消しなかった。彼の視力は、2010年4月26日に6/12であり、2010年5月26日に6/12へ悪化した。2010年8月30日に、彼の視力は6/6となり、黄斑浮腫に著しい改善がみられた。黄斑浮腫が徐々に減少していくのが観察された（図示せず）。
【００９３】
症例7
症状
患者7は、2002年に右眼に網膜静脈分枝閉塞症および2003年に左眼に網膜静脈分枝閉塞症を患った69歳の年配男性である。彼は、右の黄斑に傷痕および左眼に黄斑浮腫があった。
治療
彼は、2008年11月10日から2009年5月6日の期間にわたり、黄斑浮腫に改善がみられないまま、左眼にアバスチン（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射を3回受けた。2010年9月15日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
オメガ3RX（商標）による治療以降、2ヵ月間にわたり黄斑浮腫はほとんど解消した。彼の左眼の視力は、6/18+1から6/18+4に回復した。オメガ3RX（商標）による治療以降2ヵ月間、浮腫はほとんど解消した。
【００９４】
症例8
症状
患者8は、2008年12月8日に片方の眼だけに網膜静脈分枝閉塞症を患った77歳である。
治療
彼女は、2008年12月8日から2009年12月29日の期間、ルセンティス（商標）とケナログ（商標）の硝子体内注射を5回受けた。注射による黄斑浮腫の解消の効果は、短期間みられた。図３０に2009年8月5日の黄斑浮腫を示す。彼女の視力は6/18であった。2010年8月3日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
オメガ3RX（商標）による治療後、黄斑浮腫の減少および完全な解消が観察された（図示せず）。視力は、2010年8月5日の6/18から2010年11月1日の6/12まで回復した。
【００９５】
症例9
症状
患者9は、2007年10月に右眼に網膜中心静脈閉塞症を患い、2008年1月30日に症状が見つかった男性である。彼の右眼の視力は、症状発見時は手の動きを追う程度だった。
治療
彼は、2008年1月30日から2009年11月3日の期間、10回のルセンティス（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射による治療を受けた。2010年7月7日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
硝子体内注射後、黄斑浮腫に中程度の改善がみられたが、その効果は、毎回およそ１ヵ月続いていた。オメガ3RX（商標）による治療以降、黄斑浮腫はより改善された。オメガ3RX（商標）による治療で黄斑浮腫が徐々に減少するのが観察された（図示せず）。視力は、2010年7月7日指の本数を確認できるところから2010年11月29日の6/60まで回復した。
【００９６】
症例10
症状
患者10は、2009年11月24日に右眼に白内障の手術を受けた82歳の年配女性で、水晶体嚢の毛様小帯衰弱のため前房レンズインプラントが使用された。彼女は、手術後黄斑浮腫が発症した。
治療
彼女は、黄斑浮腫に改善がみられないまま、ステロイドおよび非ステロイド点眼薬で治療を受けた。彼女は、改善がみられないまま、2010年5月26日および2010年6月23日にアバスチン（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射も受けた。2010年7月21日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
彼女は、オメガ3RX（商標）による治療後に黄斑浮腫が中程度減少した。1ヵ月間の治療後、より小さい黄斑浮腫が観察された（数値は図示せず）。治療後に視力は6/36から6/18に回復した。
【００９７】
症例11
症状
患者11は、左眼の網膜上膜に起因する黄斑浮腫が発症した糖尿病の60歳年配男性である。
結果
1ヵ月の3RX（商標）による治療後、黄斑浮腫が減少し、視力も6/18から6/9に回復した。たいてい、網膜上皮は、上皮を剥がす硝子体茎切除術など、手術で治療される。この種の手術は、網膜剥離、白内障、硝子体の出血など、約5％の危険がある。黄斑浮腫の著しい減少が観察された（図示せず）。
【００９８】
症例12
症状
患者12は、右眼が弱視の糖尿病を患っている67歳の年配男性である。診察時、彼は糖尿病による黄斑浮腫があり、視力は6/18であった。
治療
彼は、2010年11月12日にルセンティス（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射による治療を受けた。2010年12月22日には、彼の視力は6/18から6/9に回復した。2011年3月28日に、彼は黄斑浮腫を患い、視力は6/18であった。彼は、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
オメガ3RX（商標）による治療以降、黄斑浮腫が減少した。2011年3月28日から2011年5月2日までの黄斑浮腫の減少がSpectralisの OCTスキャンで観察された（図示せず）。視力は、6/18から6/9-に改善した。
【００９９】
症例13
症状
患者は、2010年3月1日に、左眼で指の本数を確認できる視力を有することが示された79歳の年配男性である。診察時、彼はウェット型黄斑変性による黄斑浮腫を患っていた。
治療
彼は、2010年3月31日および2010年4月28日に、ルセンティス（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射による治療を受けた。2010年11月29日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
硝子体内注射により、黄斑浮腫が一時的に解消した。2010年11月29日の診察では、流体の再発が示された。2011年3月2日に、OCTスキャン画像に流体は見られなかった（図示せず）。視力は6/60に回復した。
【０１００】
症例14
症状
患者14は、2006年1月10日に弱視が見つかった60歳の年配女性である。診察時、彼女の視力は左眼で6/24で、糖尿病による黄斑浮腫があった。
治療
彼女は、2006年1月10日および2010年4月19日に、12回のアバスチン（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射による治療を左眼に受けた。彼女は、焦点レーザ治療も受けた。2008年5月6日に、彼女は、上記の治療で常に再発した浮腫を減らそうと、左眼に硝子体茎切除術を受けた。2010年10月27日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。
結果
2008年11月10日から2011年1月10日までのアバスチン（商標）およびケナログ（商標）の硝子体内注射、焦点レーザ治療、および硝子体茎切除術による治療にもかかわらず、黄斑浮腫が観察された（図示せず）。オメガ3RX（商標）による治療の5ヵ月後に黄斑浮腫の解消に近いことが観察された（図示せず）。2011年3月21日に、視力は6/9-に回復した。
【０１０１】
要約
黄斑浮腫は、視力低下と関連していることが多く、患者の視力障害の原因となることが多い。
ステロイド／VEGFの硝子体内投与は、浮腫を減少させるとともに、視力の回復または少なくとも安定化させることを示してきたが、これらの効果は一時的であることが多い。眼内炎、白内障、網膜裂傷、網膜剥離、および高眼圧など、注射に関わる危険もある。
発見されたこれらの症例は、液剤オメガ3RX（商標）は、黄斑浮腫を患っている患者に大きな効果があり得ることをOCTスキャン書類で示す。視力回復に至る黄斑浮腫を患っている患者において、黄斑の厚みは、減少または除去される可能性もある。さらに、眼に関するまたは全身の副作用は示されなかった。この症例提示における各患者には、治療期間中、黄斑浮腫の減少とともに著しく好ましい反応があった。
【０１０２】
実施例３
オメガ3RX（商標）の形態のオメガ脂肪酸での治療を受けた、ドライアイの患者において、改善が観察された。
【０１０３】
実施例４
オメガ脂肪酸による眼疾患の治療を示すさらなる症例研究
症例a)
2012年2月13日に、ウェット型AMD（黄斑変性）による左眼の弱視が見つかった79歳の年配女性。視力は、6/60であった。彼女は、硝子体内アバスチン注射による治療を受け、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後1ヵ月、OCTスキャン画像には何も流体が見られず、彼女はスネレン視力表上に1本の視線を得た（図３）。
【０１０４】
症例b)
2012年2月13日に右眼にウェット型AMDが見つかった79歳の年配女性。彼女の視力は、6/30であった。彼女は、硝子体内アバスチン注射による治療を受けた。治療後2ヵ月、流体が見られず、彼女はスネレン視力表上に6本の視線を得た（図４）。
【０１０５】
症例c)
2008年11月両眼に白内障手術を受けた54歳の年配女性。彼女は、2001年7月に、ウェット型AMDによる弱視が見つかった。彼女は、2011年7月から11月の間、硝子体内アバスチン注射4回による治療を受けた。彼女は、2012年2月29日に再び、左眼に弱視が見つかった。彼女は、オメガ3RX（商標）による治療を始め、2週間後には、視力6/21で流体が見られなかった（図５）。
【０１０６】
症例d)
左眼のウェット型AMDに硝子体内アバスチン注射による治療を23回受けた61歳の年配女性。彼女が最後に注射を受けたのは2011年6月だった。彼女の右眼は、網膜剥離により失明している。2011年11月30日に、彼女は、弱視およびウェット型AMDが見つかった。彼女は、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後3ヵ月、1本の視線獲得とともに、最小限の流体が見られた（図６）。
【０１０７】
症例e)
2009年に、右眼のウェット型AMDが見つかった92歳の年配男性。彼は、硝子体内ルセンティス注射を3回受けた。彼の左眼は失明していた。彼は、2012年1月9日に再びウェット型AMDが見つかり、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後6ヵ月間、OCTスキャン画像には何も流体が見られなかった（図７）。
【０１０８】
症例f)
2011年4月に、右眼のウェット型AMDが見つかった74歳の年配女性。彼女は、硝子体内アバスチン注射による治療を受けた。彼女は、2012年1月19日に再びウェット型黄斑変性が見つかり、視力は6/120だった。彼女は、硝子体内アバスチン注射およびオメガ3RX（商標）による治療を受けた。治療後1ヵ月間、OCTスキャン画像には何も流体が見られず、彼女は1本の視線を得た（図８）。
【０１０９】
症例g)
2009年に左眼のウェット型AMDが見つかった60歳の年配男性。彼は、硝子体内ルセンティス注射10回による治療を受けた。2011年4月に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。2011年11月に、OCTスキャン画像には何も流体が見られず、彼は4本の視線を得た（図９）。
【０１１０】
症例h)
2011年10月に、左眼のウェット型AMDが見つかった76歳の年配女性。彼女は、硝子体内アバスチン注射3回による治療を受けた。2011年2月14日に、彼女は、硝子体内アバスチン注射とともにオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後2ヵ月間、最小限の流体が見られ、彼女は1本の視線を得た（図１０）。
【０１１１】
症例i）
2008年に最初左眼のウェット型AMDが見つかり、その後右眼のウェット型AMDが見つかった67歳の年配男性。彼は、硝子体内アバスチン注射を12回以上各眼に受けた。2010年3月に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後2ヵ月間、右眼には何も流体が見られず、彼は1本の視線を得た。治療後4ヵ月間、左眼には何も流体が見られず、彼は3本の視線を得た（図１１）。
【０１１２】
症例j)
2008年に左眼のウェット型AMDが見つかり、2008年末に右眼のウェット型AMDが見つかった74歳の年配男性。彼は、硝子体内ルセンティス注射を15回以上各眼に受けた。2011年2月1日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後4ヵ月間、右眼には何も流体が見られず、彼は1本の視線を得た。左眼では、最小限の流体が見られ、彼の視力は安定した（図１２）。
【０１１３】
症例k)
2011年11月3日に、左眼のウェット型AMDが見つかった71歳の年配男性。彼は、硝子体内アバスチン注射3回による治療を受けた。2012年1月12日に、彼は最後の注射を受け、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後3ヵ月間、流体はほとんど解消し、オメガ3RX（商標）による治療以降、彼は1本の視線を得た（図１３）。
【０１１４】
症例l)
2008年に右眼のウェット型AMDが見つかった72歳年配男性。彼は硝子体内アバスチン注射8回による治療を受け、最後に注射を受けたのは2010年末だった。2012年1月9日に、彼はウェット型AMDを示し、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後6週間、1本の視線獲得とともに、最小限の流体が見られた（図１４）。
【０１１５】
症例m)
2010年2月22日に、左眼のウェット型AMDが見つかった74歳の年配男性。彼は硝子体内アバスチン注射6回による治療を受けた。2011年9月12日に、彼は最後のアバスチン注射を受け、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後1ヵ月間、OCTスキャンン画像に何も流体が見られず、彼は2本の視線を得た（図１５）。
【０１１６】
症例n)
右眼の中心性漿液性網膜症を患う43歳の男性。彼は硝子体内アバスチン注射による治療を3回受け、2011年12月2日に、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。オメガ3RX（商標）による治療後1ヵ月間、流体は解消され、彼は2本の視線を得た（図１６）。
【０１１７】
症例o)
2012年12月21日、左眼のウェット型AMDが見つかった60歳の年配男性。彼は、硝子体内アバスチン注射1回およびオメガ3RX（商標）による治療を受けた。1ヵ月以内に流体が解消され、彼は2本の視線を得た（図１７）。
【０１１８】
症例p)
2010年5月12日に左眼のウェット型AMDが見つかった69歳の年配女性。彼女は、硝子体内アバスチン注射9回による治療を受け、2011年1月27日に最後の注射を受けた。2011年12月7日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後6ヵ月間、最小限の流体がOCTスキャン画像に見られた（図１８）。
【０１１９】
症例q)
2007年に右眼のウェット型AMDおよび2008年に左眼のウェット型AMDが見つかった82歳の年配女性。彼女は、15回以上の硝子体内注射による治療を各眼に受けた。2011年10月19日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。オメガ3RX（商標）による治療開始の2ヵ月以内は、両眼の流体が解消された。彼女は、各眼で1本の視線を得た（図１９）。
【０１２０】
症例r)
2008年に右眼のウェット型AMDが見つかった74歳の年配女性。彼女は、硝子体内ルセンティス注射を8回受けた。2011年5月19日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療の5週間以内に流体が解消され、彼女は1本の視線を得た（図２０）。
【０１２１】
症例s)
左眼のウェット型AMDが見つかった72歳の年配男性。彼は、硝子体内ルセンティス注射を8回受け、最後の注射は2012年1月5日で、オメガ3RX（商標）による治療も始めた。治療後3ヵ月間、流体が見られない（図２１）。
【０１２２】
症例t)
左眼のウェット型AMDが見つかった72歳の年配男性。彼は、硝子体内アバスチン注射による治療を受け、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後2ヵ月間、流体が解消され、彼は4本の視線を得た（図２２）。
【０１２３】
症例u)
2012年2月22日に、両眼のウェット型AMDが見つかった72歳の年配女性。彼女は、両眼に硝子体内アバスチン注射による治療を受け、オメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後1ヵ月間、流体が解消され、彼女は各眼に1本の視線を得た（図２３）。
【０１２４】
症例v)
2009年4月29日に左眼のウェット型AMDが見つかった82歳の年配男性で、硝子体内ルセンティス注射4回による治療を受けた。2012年2月22日に再び、彼は左眼のウェット型AMDが見つかり、視力は6/18だった。彼は、硝子体内アバスチン注射による治療およびオメガ3RX（商標）による治療を受け、1ヵ月後、流体が見られず、彼は1本の視線を得た（図２４）。
【０１２５】
症例w) 
2008年に右眼のウェット型AMDが見つかった78歳の年配女性。彼女は、両眼に硝子体内アバスチン注射11回による治療を受けた。2011年12月12日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後3ヵ月間、流体が見られず、彼女は1本の視線を得た（図２５）。
症例x)
2009年に糖尿病性黄斑浮腫が見つかった糖尿病を有する63歳の年配女性。彼女は、各眼に硝子体内アバスチン注射を2回および焦点レーザ治療を2回受けた。2011年9月7日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後6週間、右眼には流体が見られず、左眼には最小限の流体が見られた。彼女は、右眼に4本の視線および左眼に4本の視線を得た（図２６）。
【０１２６】
症例y)
2010年に両眼の黄斑浮腫が見つかった58歳の年配女性。彼女は、各眼に焦点レーザ治療を受け、右眼に硝子体内ルセンティス注射を2回および左眼に硝子体内ルセンティス注射を1回受けた。2011年3月21日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後4ヵ月間、右眼では流体が解消され、左眼には最小限の流体が見られた。彼女は、右眼に4本の視線および左眼に1本の視線を得た（図２７）。
【０１２７】
症例z)
2006年に両眼の黄斑浮腫が見つかった60歳の年配男性。彼は、10回以上の硝子体内注射による治療を各眼に受けた。彼は、焦点レーザ治療も各眼にある三期間受けた。2011年12月19日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療の2ヵ月以内は流体が解消され、彼は各眼に2本の視線を得た（図２８）。
【０１２８】
症例aa)
2011年に左眼の黄斑浮腫が見つかった60歳の年配男性。。2011年9月26日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後4ヵ月以内は、大半の流体は解消され、彼は4本の視線を得た（図２９）。
【０１２９】
症例ab)
糖尿病による黄斑浮腫を患う68歳の年配男性で、2011年4月14日にオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後3ヵ月間、最小限の流体が見られ、彼は1本の視線を得た（図３０）。
【０１３０】
症例ac)
2010年に両眼の糖尿病性黄斑浮腫が見つかった54歳の年配女性。2010年に両眼に焦点レーザ治療を受け、2011年1月7日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後、両眼では黄斑浮腫が減少し、彼女は各眼に1本の視線を得た（図３１）。
【０１３１】
症例ad)
2011年6月1日に左眼の糖尿病性黄斑浮腫が見つかった78歳の年配女性。彼女は、硝子体内アバスチン注射による治療を受けた。2012年2月23日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後6週間、流体は解消され、彼女は1本の視線を得た（図３２）。
【０１３２】
症例ae)
2011年5月24日に、白内障の手術を受けた54歳の年配男性で、2011年10月24日に類嚢胞黄斑浮腫を発症した。彼は、ステロイドおよび非ステロイド点眼薬による1ヵ月間の治療を始めた。2011年11月23日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始め、治療後2ヵ月間、流体は解消された（図３３）。
【０１３３】
症例af)
2010年に複雑な白内障の手術を受けた78歳の年配女性は、2012年1月16日に嚢胞黄斑浮腫が見つかった。彼女は、オメガ3RX（商標）による治療を始め、治療後2ヵ月間、流体が見られず、彼女は1本の視線を得た（図３４）。
【０１３４】
症例ag)
2011年7月20日に網膜静脈分枝閉塞症を患った51歳の年配女性。2011年8月9日に、彼女は最初硝子体内アバスチン注射1回による治療を受けてから、焦点レーザでの治療を受けた。2011年11月23日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後3ヵ月以内は、流体が解消され、視力は1本の視線によって回復した。
【０１３５】
症例ah)
2008年に右眼の網膜静脈分枝閉塞症が見つかった78歳の年配女性。彼女は、左眼にプロテーゼを持っていた。彼女は、硝子体内ルセンティスとケナログ注射4回による治療を受けた。2010年8月3日に、彼女はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。それ以降、流体の再発は見られず、彼女は2本の視線を得た（図３６）。
【０１３６】
症例ai)
クロロキン療法による光受容体の損傷がある31歳の男性。2012年2月13日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後、光受容体の厚みは増加し、彼は1本の視線を得た（図３７）。
【０１３７】
症例aj)
2009年に所定の白内障手術を受けた68歳の男性は、光受容体の損傷を発生した。2012年11月29日に、彼はオメガ3RX（商標）による治療を始めた。治療後3ヵ月間、光受容体の厚みは増加し、彼は2本の視線を得た（図３８）。
【０１３８】
実施例5
黄斑浮腫およびドライアイの新しい治療
本研究に提示される症例は、液剤オメガ3RX（商標、Enerzona）は、黄斑浮腫およびドライアイを患う患者に多大な効果があり得ることを示す。この提示した症例における各患者には、オメガ3RX（商標）による治療の間、黄斑浮腫の減少またはドライアイの改善とともに著しく好ましい反応があった。黄斑浮腫のその治療は、他の利用可能な治療と比べ、患者および臨床医に有利である。これまでは不可能であった方法で患者の黄斑浮腫を減少させる機会を我々はここに持つだろう。その治療は、患者集団の大部分に良い影響を与えるだろう。
【０１３９】
OCT（光コヒーレンス・トモグラフィー）は、黄斑浮腫の患者の評価および治療決定のための非常に貴重なツールとなってきた。OCTは、黄斑エリアの浮腫を正確に測定可能である。OCTスキャン画像は、患者における治療への反応を観察するのに使用された。
【０１４０】
オメガ3RX（商標）による治療により、一日2回液剤で2.5 mlから5 mlが経口投与された。毎日、長期間経口投与される場合、オメガ3RX（商標）は、黄斑浮腫を減少させることが可能であることが判明した。また、眼や全身への副作用が何も認められなかった。これは、硝子体内注射およびレーザに代わる治療である。発明者の知る限りでは、黄斑浮腫に効果的な経口治療は他にない。
【０１４１】
目的
ウェット型黄斑浮腫、糖尿病黄斑症、網膜静脈閉塞、および後の手術または炎症に続発する黄斑浮腫を患う眼における経口オメガ3RX（商標）液剤の効果を評価すること、および他の治療に非反応のドライアイにおける経口オメガ3RX（商標）の効果を評価すること。
【０１４２】
方法
黄斑浮腫を患う91の眼の前向き研究は、経口オメガ3RX（商標）から始まった。治療により一日2回経口投与された。毎日5 mlから10 mlのオメガ3RX（商標）が使用された。OCTスキャン画像から見られる黄斑の厚み、視力、および合併症に留意した。他の治療に無反応なドライアイを患う40の眼の前向き研究も、一日2回のオメガ3RX（商標）5 mlの経口投与から始まった。角膜の状態、視力、および患者のコメントに注目した。
【０１４３】
この前向き研究では、4グループの患者がいる。
１）ウェット型黄斑変性の患者45人から成るグループ1 、
２）糖尿病黄斑症（網膜症）の34人の患者から成るグループ2 、
３）炎症または手術に続発する網膜静脈閉塞および類嚢胞黄斑浮腫の患者12人から成るグループ3 、
４）現在の治療に無反応の重度のドライアイ患者42人から成るグループ4 。
結果
【０１４４】
グループ1: ウェットAMD
１．人口統計
サンプルには、患者45人、そのうち女性18人（40％）および男性27人（60％）が含まれる。患者の平均年齢は71.5歳、43歳から92歳に及び、標準偏差は9.3歳（つまり71.5±9.3）である。
【０１４５】
２．時点毎の黄斑浮腫の厚みの詳細
患者の平均初期厚みは483.2で、235から1010に及び、標準偏差は159.0（483.2±159.0）であった。
各時点の最小、最大、中間（平均）の厚み、および厚みの標準偏差を以下の表に示す。また、各時点で何人測定したかを表に示す。
【０１４６】
【表５】
2016508955.tif 000006
【０１４７】
注： 初期測定に関係して、各時点での浮腫の平均の厚みの減少は、（ペアサンプルt-検査を使用したすべての時点について）5％レベル（p<5%）で統計的に有意差があるものとする。表５の記述統計によると、初期測定に関係して、各時点で、平均して厚みが減少したことが分かる。
【０１４８】
厚みの減少に関してより良い洞察を得るため、初期測定に関係して厚みの記述統計を得た。すべての記述統計（各時点での平均厚み、標準偏差、各時点で測定した患者数）を表６に示す。
【０１４９】
【表６】
2016508955.tif 000007
【０１５０】
さらに、初期測定に関して各時点での厚み減少が有意レベル5％で統計的に顕著であるかどうかを調べるために、ペアサンプルt-検査を実施した。対応するp値が5％を下回る場合、減少が統計的に有意差があると見なす。ペアサンプルt-検査のすべての結果を表７に示す。
【０１５１】
【表７】
2016508955.tif 000008
【０１５２】
厚み減少に関する先の表からの結論
上記の結果から、厚みの平均減少は、すべての時点で肯定的で、さらにペアサンプルt-検査により、これは大幅な減少であると示されたので（すべてのp値は5％を下回る）（つまり、初期厚みと新たな厚みとの差は、0とは大きく異なり肯定的である）、浮腫の厚みの減少が統計的に示されたようにみえる。さらに、6週間目の平均減少97.156から始まり18ヵ月目の平均減少532まで、その減少は各時点から次の時点まで増加していた（この例外は、10.5ヵ月目にあり、ここで大きな減少（p=0.011<0.05）があったが、減少レベルは上がらず、前の時点の340と比べ337と低かった）（上記の表の「平均厚み減少」の欄を参照）。全体としては、各時点の患者においては、初期測定と比べると、平均して、十分に低いレベルの厚みで、かつ時間の経過につれ患者においてさらなる改善が見られたことが上記の結果から分かる。
【０１５３】
初期視力および獲得視線（獲得した視線の数）
初期視力の詳細を表８に示す。
【０１５４】
【表８】
2016508955.tif 000009
【０１５５】
上記の表から、患者の大半が問題のある初期視力であったことが分かる。特に患者の20％は視力6/60で、13.3％は6/120、一方13.3％は視力 CFであった。
異なる時点でのウェット型AMD患者の獲得視線を表９に示す。
【０１５６】
【表９】
2016508955.tif 000010
【０１５７】
6週目時点で、患者20人（44.4％）において視線は全く得られなかったが、その後の時点になって、視線獲得0％は実質的に減少する一方、視線2本得た患者の割合が時間の経過につれ増加したのが分かる。
【０１５８】
視線獲得に関する生データをさらに調査し、図３９に示すように、各時点における平均獲得視線をグラフに描画した。図３９から、平均して視線が獲得され（すべての平均が肯定的）、この視線の獲得が時間の経過につれ増加していることが分かる。
【０１５９】
獲得した視線の数それぞれの比較分布を図４０に示す。具体的には、各時点における獲得視線0の患者数（6週間から18ヵ月まで）を示すとともに、各時点における獲得視線1本、2本および3本以上も同様に示す。
【０１６０】
6週間目時点で、患者の大半において視線は全く得られなかったのに対して（青色の棒を参照）、3ヵ月目、4.5ヵ月目、および6ヵ月目には、患者の大半において視線1本が得られた一方、9ヵ月目および12ヵ月目には、患者の大半において視線2本が得られたことが分かる（黄色および赤色の棒を参照）。全体的には、9ヵ月目以降は、獲得視線が0の患者は全くいなかった（つまり、9ヵ月目、12ヵ月目または18ヵ月目は、0では赤色または薄青色無し）。
【０１６１】
初期視力と獲得した視線の数との関係があるか否かを調べ（つまり、より良い視力から開始した患者がさらに回復した場合）、さらに時間の経過に伴いこの回復がどのようになるかも調べた（6週間から18ヵ月まで）。それをカイ二乗検定でテストするため、その関係が統計的に有意か否かを見るため、各セルでは患者が少数のため、初期視力をカテゴリ毎に分類する必要であると判断した。初期視力のカテゴリ分類は、6/30以下が0、6/24から6/15の間が1、6/12以上は2であった。図４１の各グラフは、ある時点に相当する。カイ二乗検定から得たp値は、以下のとおりである（6週目時点 P=0.402 > 5%、3ヵ月時点  P=0.823>5%、4.5ヵ月時点  P=0.731>5%、6 ヵ月時点  P=0.436>5%、9ヵ月時点  P=0.761>5%、12ヵ月時点  P=0.323>5%）。p<0.05の場合、獲得した視線の数の観点から初期視力がどのようになっているかが問題であることを意味する。そうでなければ、獲得した視力の数は、患者の初期視力に左右されない。すべての症例において、pは5％を上回っていた。
【０１６２】
オメガ3RX（商標）での治療に関連する注射の回数
１．前回の注射
ウェット型AMDの患者45人について、前回の注射の平均回数は6.6で、標準偏差は5.3であった。
【０１６３】
【表１０】
2016508955.tif 000011
【０１６４】
前回の注射の回数の分布を以下の表に示す（注射をそれぞれの回数受けた患者の数／割合）。
【０１６５】
【表１１】
2016508955.tif 000012
【０１６６】
オメガ3RX（商標）での治療を開始する前に患者が最後に注射を受けた月数
オメガ3RX（商標）を受ける前の平均 = 4.5ヵ月および標準偏差6.7ヵ月。詳細は以下のとおりである。
【０１６７】
【表１２】
2016508955.tif 000013
【０１６８】
詳細： オメガ3RX（商標）での治療を開始する前に患者が最後に注射を受けた月数
【０１６９】
【表１３】
2016508955.tif 000014
【０１７０】
ウェット型AMD： オメガ3RX（商標）での治療期間中のアバスチン注射の接種回数
【０１７１】
【表１４】
2016508955.tif 000015
【０１７２】
上記の表から、患者の大半（64.4％）がオメガ3RX（商標）での治療期間中に注射を受けなかったことが分かる。
【０１７３】
（前回および現在の注射に関する）結果を表とグラフにまとめた。そこには、注射の回数に関して、オメガ3RX（商標）での治療開始前／開始時または治療期間中の前回の注射の接種時期を示している。総注射接種回数を考慮してもよい（各患者の前回の注射+開始時+治療期間中）。オメガ3RX（商標）での治療開始前に何回か注射を受けた患者もおり、治療開始時または治療期間中に何回か注射を受けた患者もいるので、すべての患者について最後に注射を受けた時期を表に示す。
【０１７４】
【表１５】
2016508955.tif 000016
【０１７５】
上記の表から、注射の接種回数の多い患者の大半が、オメガ3RX（商標）での治療前に注射を受けたことが分かる。
【０１７６】
オメガ3RX（商標）での治療前に多数注射を受ける必要があった患者のうち何人が、オメガ3RX（商標）での治療期間中に注射の接種回数が減ったかを調べることができる。これは、 クロス集計によって得られる。
【０１７７】
カテゴリ分類した表：
【０１７８】
【表１６】
2016508955.tif 000017
【０１７９】
上記の表から、患者29人（64.4％）においては、オメガ 3RX（商標）での治療期間中には何も注射を接種する必要がなかったこと、その大半（患者17人または59％）が前回の注射（例えば、7回以上）を多数回受けていたことが分かる。アバスチン注射の回数は、オメガ3RX（商標）での治療期間中は、大幅に減ったことが明らかである。
【０１８０】
獲得した視線の数がオメガ3RX（商標）での治療期間中の注射の接種回数と関係しているか否かを多数の時点で調べた。各患者のデータが利用可能な、すべての時点（6週目、3ヵ月目など）を通した平均獲得視線である、連続型変数「平均獲得視線」を作成した。
【０１８１】
１．オメガ3RX（商標）での治療期間中の注射と関連する獲得視線
単独サンプルt-検査を実施し、そこでは、p値が0.494であることが分かった。これは、患者がオメガ3RX（商標）での治療期間中にアバスチンを接種したか否かが、平均して、視線獲得に影響をおよぼさないことを意味する。平均獲得視線は、2つのグループで類似している（治療期間中に注射を受けなかった患者は1.07で、注射を受けた患者は1.25）（1.25は1.07より高い値であるが、テスト結果は、この差が統計的に大差はないことに留意すること）。
【０１８２】
獲得視線とオメガ3RX（商標）での治療期間中のアバスチン注射との関係に関するt-検査結果を含む表
【０１８３】
【表１７】
2016508955.tif 000018
【０１８４】
２．前回の注射の接種回数と関係する獲得視線（オメガ3RX（商標）での治療前）
前回の注射の回数が平均獲得視線に影響をおよぼす場合、前回の注射の回数に関する生データ（つまり、患者それぞれに与えるように、例えば8、15など、カテゴリ分類していないデータ）を使用し、ピアソンの積率相関係数で調査した。その結果から、前回の注射の回数が視線獲得に否定的な影響をおよぼすことが分かった（p-value=0.017<5%で、ピアソンの積率相関係数は、-0.354に等しい）。つまり、治療前に、患者が前回注射を多数受けた場合、獲得視線の数は平均してより低くなる（または、患者が前回注射を多数受けなかった場合、獲得視線の数は平均してより高くなる）。前回の注射の回数に関するデータをカテゴリ（0〜3、4〜6、7〜12、15以上）分類した際、一元配置分散分析法および事後Turkey検定で、これをさらに調査した。これらの検定により、前回の結果は前回の注射のすべての水準に対して保持されなかったが、前回注射を4回から6回した患者と前回注射を15回以上した患者との間においてのみ、獲得した視線に（辛うじて）有意差があった（p=0.069<10%）ことが示された。具体的には、前回注射を15回以上した患者は、前回注射を4回から6回した患者と比べ、視線獲得が平均して低かった（各患者の視線1.45本と比べ、視線0.38本）。結果として、平均獲得視線が高かったグループは、前回注射を4回から6回した患者のグループであった（前回注射を4回から6回したグループと、前回注射を0回から3回および前回注射を7回から12回したグループと比較した場合、その差は、しかしながら、統計的に大差はなかった（それぞれp値 は、0.967 および 0.595、双方とも 5%を上回る））。
【０１８５】
もちろん、前回注射をした全4グループについて、平均獲得視線は、肯定的であり（よって患者は全員視線を獲得した）、かつ、全患者の平均獲得視線は、1.14であったことに注目すること。全詳細を以下の表に示す。
【０１８６】
表： 獲得視線と関連する前回の注射の回数
【０１８７】
【表１８】
2016508955.tif 000019
【０１８８】
グループ２： CSMO（糖尿病性網膜症患者における臨床的に有意な黄斑浮腫）
１．人口統計
サンプルには患者34人が含まれていた（女性10人、男性22人、2人は性別の記録無し）。彼らの平均年齢は64.6歳、53歳から79歳まで、標準偏差7.5歳（つまり64.6±7.5歳）だった。
【０１８９】
２．各時点での厚み詳細
患者の平均初期厚みは511.9で、167から841まで、標準偏差180.3（511.9±180.3）であった。
【０１９０】
各時点における厚みの最小、最大、中間（平均）、および標準偏差を以下の表に示す。さらに、各時点で測定した患者の人数（N）を表に示す。
【０１９１】
【表１９】
2016508955.tif 000020
【０１９２】
平均厚みの結果から、初期厚みと関連して全時点で厚みの減少が平均してあったことが分かる。注： 初期厚みと関連する減少は、5％レベルで統計的に有意差あり（p<5%）（ペアサンプルt-検査を使用したすべての時点に関する）。表２０の記述的統計によると、初期測定と関連して、各時点で平均して厚みが減少したことが分かる。
【０１９３】
厚みの減少に関してより良い洞察を得るため、初期測定に関連して厚みの記述統計が観察された。すべての記述統計（各時点での平均厚み、標準偏差、各時点で測定した患者数）を表２０に示す。
【０１９４】
【表２０】
2016508955.tif 000021
【０１９５】
さらに、初期測定と関連して各時点での厚み減少が有意レベル5％で統計的に有意差があるかどうかを調べるために、ペアサンプルt-検査を実施した。
【０１９６】
【表２１】
2016508955.tif 000022
【０１９７】
すべての時点においてp<5%で、減少は5％レベルで有意差がある。−  患者が少数であるため、統計的試験は、7.5ヵ月、10.5ヵ月、および12ヵ月に有効ではないのでp値は報告しない。
【０１９８】
厚みの減少に関する先の表からの結果：
上記の結果を見ると、平均厚み減少は、すべての時点で肯定的であり、さらに、ペアサンプルt-検査により、この減少が有意であった（ペアサンプルt-検査が実施された時点において、すべてのp値が5%を下回りかつ有効であった）ことが示されたので、浮腫の厚みの減少が統計的に示されたことが分かる。
【０１９９】
全体的に見て、上記の結果から、CSMOグループの患者は、各時点で平均して初期測定と比べて相当低いレベルの厚みであったことが分かる。
【０２００】
初期視力および獲得視力（獲得した視線の数）
CSMOグループの初期視力詳細を下記の表に示す。
【０２０１】
【表２２】
2016508955.tif 000023
【０２０２】
上記の表から、患者の大半は、初期視力に問題があったことが分かる。そこでは、11.8％が6/120および23.5％が6/60だった。
【０２０３】
異なる時点におけるCSMO患者の獲得視線を表２３に示す。
【０２０４】
【表２３】
2016508955.tif 000024
【０２０５】
獲得した視線に関する生データをさらに調べ、図４２に示すように、各時点の平均獲得視線をグラフ化した。図４２から、視線が平均して獲得され（すべての平均が肯定的）、かつ視線獲得は、時間の経過に伴い一定してわずかに上昇している（12ヵ月時点で大きく上昇しているが、その時点の患者は2人だけである）ことが分かる。
【０２０６】
獲得した視線の数それぞれの比較分布を図４３に示す。具体的には、各時点における獲得視線0の患者数（6週間から12ヵ月まで）を示すとともに、各時点における獲得視線1本、2本および3本以上も同様に示す。
【０２０７】
初期視力と獲得した視線との関係があるか否かをここでは調べ（つまり、より良い視線から開始した人々がさらに回復した場合）、さらに時間の経過に伴いこの回復がどのようになるかも調べた。初期視力のカテゴリ分類は、6/30以下が0、6/24から6/15の間が1、6/12より以上は2であった。図４４には、十分な発症患者数が存在した時点のグラフを示す。図４４のグラフから、初期視力と獲得視力との間には何も関係がないことが分かる。これを簡潔に言葉で説明するため、例えば、グラフの4.5ヵ月を見ると、患者がより低い初期視力から（6/30以下）開始したか否かは、獲得視線の観点から違いがもたらされなかった（例えば、おそらく、良い視力から患者が開始した場合、その患者はより多くの視線を獲得するだろう、あるいは、低い視力から開始した患者は、獲得する視線がより少ないだろうと、我々は予測したが、この2つのどれも正しいとは思えない）。一般的に、初期視力の良し悪しは、獲得視線には関係がないようにみえる。
【０２０８】
オメガ3RX（商標） 治療と関連する注射の回数
２．前回の注射： 
CSMOの患者34人について、前回の注射の回数は3.5で、標準偏差3.7だった。
【０２０９】
【表２４】
2016508955.tif 000025
【０２１０】
前回の注射の回数の分布を以下の表に示す（注射をそれぞれの回数受けた患者の数／割合）。
【０２１１】
【表２５】
2016508955.tif 000026
【０２１２】
オメガ3RX（商標）での治療を開始する前に患者が最後に注射を受けた月数
平均 = オメガ3RX（商標）での治療前14.7ヵ月および標準偏差13.7ヵ月
【０２１３】
【表２６】
2016508955.tif 000027
【０２１４】
詳細： オメガ3RX（商標）での治療を開始する前に患者が最後に注射を受けた月数
【０２１５】
【表２７】
2016508955.tif 000028
【０２１６】
CSMO：オメガ3RX（商標）による治療期間中のアバスチン（商標）注射の回数
【表２８】
2016508955.tif 000029
【０２１７】
上記の表から、患者の大半（85.3％）がアバスチン（商標）による治療期間中に注射を受けていなかったことが分かる。
【０２１８】
焦点レーザ：CSMOグループの患者が焦点レーザを受けた回数を以下の表に示す。
【０２１９】
【表２９】
2016508955.tif 000030
【０２２０】
焦点レーザを施した回数に関し、レーザを受けた人（つまり患者22人）のうち、19人（86％）が治療前にレーザを受け、2人（9％）が治療後にレーザを受け、患者一人については、レーザ治療の日付が入手不可能であった。
【０２２１】
オメガ3RX（商標）での治療前に注射を多数接種する必要があった患者のうち何人が、オメガ3RX（商標）での治療期間中に注射の接種回数が減ったかを調べることができる。これは、クロス集計およびグラフによって得られる。
【０２２２】
カテゴリ分類した表
【０２２３】
【表３０】
2016508955.tif 000031
【０２２４】
上記の表から、オメガ 3RX（商標）での治療期間中には注射を受ける必要がなかった患者29人（85.3％）を見ると、7人（24％）は前回の注射を6〜7回していたことが分かる。アバスチン注射の回数は、オメガ3RX（商標）での治療期間中は、大幅に減ったのは明らかである。
【０２２５】
獲得した視線の数がオメガ3RX（商標）での治療期間中の注射の接種回数と関係しているか否かを多数の時点で調べた。
【０２２６】
オメガ3RX（商標）での治療期間中の注射と関係する獲得視線：
単独サンプルt-検査を実施し、そこでは、p値が0.129であることが分かった。これは、オメガ3RX（商標）での治療期間中にアバスチンを接種したか否は、平均して、視線の獲得に影響をおよぼさないことを意味する。平均獲得視線は、治療期間中に注射を受けなかった患者で1.27、注射を受けた患者で0.57だった。しかし、統計的テストによると、この差は重要ではない（p=0.129>5％）。
【０２２７】
獲得視線とオメガ3RX（商標）での治療期間中のアバスチン注射との関係に関するt-検査結果を含む表
【０２２８】
【表３１】
2016508955.tif 000032
【０２２９】
前回の注射の回数と関連する獲得視線（オメガ3RX（商標）での治療前）
結果から、前回の注射の接種回数が視線の獲得に大きく関係していないことが示された（p-value=0.029<5%で、ピアソンの積率相関係数は、-0.029に等しい）。つまり、患者がこれから獲得するであろう視線からみると、患者が治療前に受けた注射の接種回数は何ら違いをもたらさない。
【０２３０】
分類されているように(p値 = 0.161>5%)、前回の注射の接種回数を取り扱う際、一元配置分散分析法を用いて同様の結果が得られた。その結果から、前回の注射の接種回数は、視線獲得に影響をおよぼさないことが再び示された。
【０２３１】
グループ3：  その他（BRVOを患う4つの眼（網膜静脈分枝閉塞症の患者の黄斑浮腫））およびCMOを患う8つの眼（類嚢胞黄斑浮腫の患者）
１．人口統計
サンプルには、患者12人（女性6人、男性5人（各グループ50％）が含まれる。患者の平均年齢は53.8歳、10歳から78歳まで、標準偏差は23歳（つまり53.8±23）である。
【０２３２】
２．各時点での厚み詳細
患者の平均初期厚みは510.33で、307から820まで、標準偏差155.5 (510.3±155.5)であった。
【０２３３】
各時点における厚みの最小、最大、中間（平均）、および標準偏差を以下の表に示す。さらに、各時点で測定した患者の人数（N）を表に示す。
【０２３４】
【表３２】
2016508955.tif 000033
【０２３５】
表３２の記述的統計によると、初期測定に関連して、各時点で平均して厚みが減少したことが分かる。
【０２３６】
厚みの減少に関してより良い洞察を得るため、初期測定に関連して厚みの記述統計を得た。すべての記述統計（各時点での平均厚み、標準偏差、各時点で測定した患者数）を表３３に示す。
【０２３７】
【表３３】
2016508955.tif 000034
【０２３８】
さらに、初期測定と関連して各時点での厚み減少が有意レベル5％で統計的に有意差があるかどうかを調べるために、ペアサンプルt-検査を実施した。
【０２３９】
【表３４】
2016508955.tif 000035
【０２４０】
ペアサンプルt-検査を実施したすべての時点においてp<5%で、減少は5％レベルで有意差がある。−患者が少数であるため、統計的テストは、7.5ヵ月、9ヵ月、10.5ヵ月、12ヵ月、および18ヵ月には有効ではないのでp値は報告しない。
【０２４１】
厚みの減少に関する先の表からの結果：
上記の結果を見ると、初期厚みと関連して、厚みの平均の減少は、すべての時点で肯定的であり、さらに、ペアサンプルt-検査により、この減少は有意差があった（すべてのp値は、ペアサンプルt-検査が実施された時点で5%を下回りかつ有効であった）ことが示されたので、浮腫の厚みの減少が統計的に示されたことが分かる。
全体的に見て、上記の結果から、他のグループの患者は、各時点で、平均して、初期測定と比べて相当低いレベルの厚みであったことが分かる。
【０２４２】
初期視力および獲得視力（獲得した視線の数）
他グループの初期視力詳細を下記の表に示す。同結果も以下にグラフで、棒グラフを用いて示す。
【０２４３】
【表３５】
2016508955.tif 000036
【０２４４】
異なる時点における他グループ患者の獲得視線を表３６に示す。
【０２４５】
【表３６】
2016508955.tif 000037
【０２４６】
患者の25％が6週目時点で視線を何も得なかったが、この数字は、3週間後に0に減ったことが上記の表から分かる。
【０２４７】
獲得した視線に関する生データをさらに調べ、図４５に示すように、各時点における平均獲得視線をグラフ化した。
【０２４８】
獲得した視線の数それぞれの比較分布を図４６に示す。具体的には、各時点における獲得視線0の患者数（6週間から18ヵ月まで）を示すとともに、各時点における獲得視線1本、2本および3本以上も同様に示す。
【０２４９】
時間の経過に伴い、患者がより多くの視線を獲得したことが、表３６および図４５と46から分かる。具体的には、視線獲得0が3週間後にどのように無くなり、3本以上の獲得がどのように増えたかも見ることができる。
【０２５０】
オメガ3RX（商標） 治療と関連する注射の回数
３．前回の注射：
他のグループの患者12人については、前回の注射の平均回数は2.2で、標準偏差は3.4だった。
【０２５１】
【表３７】
2016508955.tif 000038
【０２５２】
前回の注射の回数の分布を以下の表に示す（注射をそれぞれの回数受けた患者の数／割合）。
【０２５３】
【表３８】
2016508955.tif 000039
【０２５４】
オメガ3RX（商標）での治療を開始する前に患者が最後に注射を受けた月数
平均  ＝  オメガ3RX（商標）での治療前4.3ヵ月および標準偏差2ヵ月。詳細は以下のとおり。
【０２５５】
【表３９】
2016508955.tif 000040
【０２５６】
オメガ3RX（商標）での治療を開始する前に患者が最後に注射を受けた月数
【０２５７】
【表４０】
2016508955.tif 000041
【０２５８】
他のグループ： オメガ3RX（商標）での治療期間中のアバスチン（商標）注射の接種回数
オメガ3RX（商標）での治療期間中このグループの患者の誰も注射を受けなかった。したがって、注射の回数は、同じまま（前回の注射を受けていない患者についても、治療期間中も注射を受けなかった）、もしくは、0に減少した（治療前に何回か注射を受けた患者について）。
【０２５９】
獲得した視線の数がオメガ3RX（商標）での治療期間中の注射の回数と関係しているか否かを多数の時点で調べた。各患者のデータが利用可能な、すべての時点の平均獲得視線である、連続型変数「平均獲得視線」を作成した。
【０２６０】
結果により、前回の注射の回数は、獲得視線に関係がないことが示された（p-value=0.448>5%で、相関係数は-0.242に等しい）。つまり、患者がこれから獲得するであろう視線からみると、患者が治療前に受けた注射の回数は問題ではない。
【０２６１】
分類されているように(p値 = 0.405>5%)、前回の注射の回数を取り扱う際、一元配置分散分析法を用いて同様の結果が得られた。 その結果から、前回の注射の回数は、視線獲得に影響をおよぼさないことが再び示された。
【０２６２】
グループ4： 重度のドライアイ
眼の他の治療に非反応のドライアイを患う眼40個すべてにおいて、オメガ3RX（商標）での治療後1ヵ月後に、70％から90％の点状表層角膜炎および涙液層破壊時間との間で改善が見られた。治療の1ヵ月以内に、患者は、眼の乾燥、催涙、異物感の著しい改善を報告した。
【０２６３】
これらの患者は、症状の軽減が見られないまま、ステロイド点眼薬、人工涙液および軟膏、レスタシス（商標）点眼薬、涙点プラグ、他のオメガ3サプリメントなど、市販で購入可能な大半の現行治療薬で長期間治療を受けてきた。
【０２６４】
ドライアイの分類を以下の表に示す。患者のほどんどの症状および兆候が重症度スコア3または4（重度のドライアイに比べ軽い）である。
【０２６５】
【表４１】
2016508955.tif 000042
【０２６６】
考察
経口オメガ3RX（商標）は、ウェット型黄斑浮腫、糖尿病黄斑症、網膜静脈閉塞、および以後の手術または炎症に続発する黄斑浮腫に効果的な治療であると思われる。経口オメガ3RX（商標）で治療された眼では、黄斑の厚みが大幅に減少するとともに視力の回復がみられた。オメガ3RX（商標）による重度ドライアイの治療においても、患者の症状および兆候に著しい改善がみられた。治療は、全身性副作用がなく許容可能であると思われる。
【０２６７】
黄斑浮腫を患っている患者において、液剤オメガ3RX（商標）の単剤治療または時々抗VEGF注射と組み合わせて使用しながら、視力の回復に至る黄斑浮腫を患う患者において、黄斑の厚みが減少または除去される可能性もある、と症例調査はOCTスキャンドキュメントで示した。さらに、眼に関するまたは全身の副作用は示されなかった。
【０２６８】
オメガ3RX（商標）服用した患者の黄斑浮腫の継続した回復が見られる。治療を継続した患者については、次の月も大幅な回復が見られた。
【０２６９】
ドライアイは、臨床診療ではよく直面する疾患の一つである。眼の表面の炎症は、ドライアイの重要な病理学的因子とみなされている。他の治療に無反応だったドライアイの患者（中度から重度のドライアイ）は、オメガ3RX（商標）の服用後改善を示した。
【０２７０】
オメガ3RX（商標）による治療は、中度から重度の慢性ドライアイに安全かつ効果的と思われる。
【０２７１】
以下の疾患でオメガ3RX（商標）液剤の使用が推奨される。
・加齢性黄斑変性症（ウェット型）
・糖尿病性網膜症
・網膜血管閉塞（分岐部または中枢）
・手術または炎症後の類嚢胞黄斑浮腫
・重度中心性網膜症、網膜色素上皮の萎縮症などの浮腫を引き起こす他の原因
・ウェット型に発展するリスクを回避するドライ型加齢性黄斑変性
・ドライアイ
【０２７２】
毎月の高額な硝子体内注射と比べ、経口治療は、患者に大きな効果がある。
【０２７３】
場合によっては、単剤治療がただ一つの治療である必要がある可能性がある。治療の目的は、結果を最大限にし、かつ副作用を最小限に抑えることである。継続治療を行うことのない、常に所望の最終結果は、平らな網膜であること。患者においては、併用療法によって全体としてより良い結果がもたらされる可能性ある。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図６−５】
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【図６−６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図７−５】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図８−４】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図９−５】
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【図９−６】
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【図９−７】
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【図９−８】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１０−４】
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【図１０−５】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１１−５】
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【図１１−６】
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【図１１−７】
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【図１１−８】
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【図１１−９】
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【図１１−１０】
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【図１１−１１】
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【図１１−１２】
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【図１１−１３】
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【図１１−１４】
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【図１１−１５】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１２−５】
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【図１２−６】
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【図１２−７】
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【図１２−８】
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【図１２−９】
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【図１２−１０】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１３−５】
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【図１３−６】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１４−４】
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【図１４−５】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１５−５】
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【図１５−６】
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【図１５−７】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１６−５】
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【図１６−６】
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【図１６−７】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１７−３】
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【図１７−４】
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【図１７−５】
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【図１７−６】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１８−３】
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【図１８−４】
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【図１８−５】
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【図１８−６】
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【図１８−７】
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【図１８−８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図１９−４】
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【図１９−５】
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【図１９−６】
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【図１９−７】
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【図１９−８】
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【図１９−９】
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【図１９−１０】
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【図１９−１１】
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【図１９−１２】
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【図１９−１３】
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【図１９−１４】
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【図１９−１５】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２０−５】
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【図２０−６】
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【図２０−７】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２１−４】
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【図２１−５】
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【図２１−６】
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【図２１−７】
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【図２１−８】
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【図２１−９】
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【図２１−１０】
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【図２１−１１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２３−３】
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【図２３−４】
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【図２３−５】
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【図２３−６】
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【図２３−７】
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【図２３−８】
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【図２４−１】
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【図２４−２】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２５−３】
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【図２５−４】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２６−３】
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【図２６−４】
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【図２６−５】
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【図２６−６】
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【図２６−７】
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【図２６−８】
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【図２６−９】
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【図２６−１０】
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【図２６−１１】
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【図２６−１２】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２７−３】
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【図２７−４】
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【図２７−５】
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【図２７−６】
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【図２７−７】
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【図２７−８】
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【図２７−９】
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【図２７−１０】
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【図２７−１１】
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【図２７−１２】
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【図２７−１３】
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【図２７−１４】
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【図２７−１５】
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【図２７−１６】
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【図２７−１７】
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【図２７−１８】
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【図２８−１】
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【図２８−２】
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【図２８−３】
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【図２８−４】
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【図２８−５】
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【図２８−６】
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【図２８−７】
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【図２８−８】
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【図２８−９】
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【図２８−１０】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図２９−３】
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【図２９−４】
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【図２９−５】
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【図２９−６】
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【図２９−７】
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【図２９−８】
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【図２９−９】
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【図２９−１０】
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【図２９−１１】
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【図２９−１２】
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【図２９−１３】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３０−３】
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【図３１−１】
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【図３１−２】
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【図３１−３】
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【図３１−４】
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【図３１−５】
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【図３１−６】
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【図３１−７】
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【図３１−８】
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【図３１−９】
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【図３１−１０】
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【図３２−１】
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【図３２−２】
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【図３２−３】
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【図３３−１】
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【図３３−２】
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【図３３−３】
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【図３３−４】
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【図３３−５】
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【図３３−６】
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【図３３−７】
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【図３３−８】
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【図３４−１】
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【図３４−２】
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【図３５−１】
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【図３５−２】
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【図３５−３】
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【図３５−４】
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【図３５−５】
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【図３５−６】
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【図３５−７】
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【図３５−８】
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【図３５−９】
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【図３５−１０】
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【図３５−１１】
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【図３５−１２】
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【図３５−１３】
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【図３５−１４】
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【図３５−１５】
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【図３５−１６】
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【図３５−１７】
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【図３５−１８】
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【図３５−１９】
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【図３５−２０】
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【図３６−１】
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【図３６−２】
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【図３６−３】
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【図３６−４】
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【図３６−５】
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【図３７−１】
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【図３７−２】
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【図３８−１】
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【図３８−２】
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【図３８−３】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１−１】
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【図４１−２】
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【図４１−３】
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【図４１−４】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４５】
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【図４６】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年7月12日(2013.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を組み合せた投与量が、一日に５ミリモルから２５ミリモルであり、ドコサヘキサエン酸に対するエイコサペンタエン酸のモル比が、１：１から５：１の範囲である、黄斑浮腫、網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞の損傷の原因となる疾患、および哺乳動物におけるドライアイから成る群から選択される疾患の治療に用いられるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、もしくはそれらの塩またはエステル。
【請求項２】
前記疾患が、黄斑浮腫またはドライアイである、請求項１に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項３】
前記疾患が、黄斑浮腫である、請求項１または請求項２に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項４】
前記黄斑浮腫が、ウエット型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜血管閉塞および／または眼の炎症に起因または関連している、請求項３に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項５】
前記エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸が、VEGF阻害剤での治療に対する反応性が乏しいまたは無反応の患者集団の治療に用いられる、請求項３または請求項４に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項６】
前記疾患が、ドライアイである、請求項１または請求項２に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項７】
前記疾患が、中度または重度のドライアイである、請求項６に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項８】
前記エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸が、ステロイド点眼薬、人工点眼薬、涙潤滑軟膏、ステロイド軟膏、涙点プラグおよび／またはシクロスポリン点眼薬での治療に対する反応が乏しいまたは無反応の患者集団の治療に用いられる、請求項６または請求項７に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項９】
前記疾患が、網膜色素変性、シュタルガルト病、極度な光への暴露に起因する損傷、手術に関連する損傷、化学的毒素への暴露に関連する損傷、黄斑変性、およびドライ型加齢性黄斑変性症から成る群から選択される網膜の光受容体および／または網膜の色素上皮細胞への損傷の原因となる疾患である、請求項１に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１０】
前記ドコサヘキサエン酸に対する前記エイコサペンタエン酸のモル比が、２：１から２．４：１の範囲である、請求項１から９のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１１】
前記エイコサペンタエン酸の投与量が、一日に４ミリモルから１５ミリモルであり、前記ドコサヘキサエン酸の投与量が、一日に２ミリモルから７．５ミリモルである、請求項１から１０のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１２】
同時、逐次、または個別投与に追加的な治療薬も伴う、請求項１から１１のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。
【請求項１３】
前記追加的な治療薬が、ＶＥＧＦ阻害剤、ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、およびシクロスポリンから成る群から選択される、請求項１２に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸。  
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか１項に記載されている疾患の治療および／予防に用いられる、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸、もしくはそれらの塩またはエステルと、請求項１および１０から１３のいずれか１項に記載の少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤と、から成る組成物。
【請求項１５】
前記組成物が経口投与用である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、少なくとも５０重量％のオメガ３脂肪酸から成る、請求項１４または請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、実質的に抗酸化剤を含まない、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、１００ｇ当たりに以下から成る、請求項１４から１６のいずれかに記載の組成物。
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【請求項１９】
ｉ） 請求項１、１０、および１１のいずれか１項に記載のエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸、もしくはそれらの塩またはエステル、および
ｉｉ）ＶＥＧＦ阻害剤、ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤および／またはシクロスポリンから成るキット。
【国際調査報告】
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