(57)【要約】うつ病の処置又は予防のための組成物が提供され、この組成物は、メントール、イシリン及びその組合せからなる群より選択される化合物の治療的有効量を含む。うつ病の処置又は予防のための方法も提供され、この方法は、そのような組成物の投与を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病を有する個体に、メントール、イシリン及びその組合せからなる群より選択される化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、うつ病を処置するための方法。
【請求項２】
うつ病が、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、胸腺不全、分娩後うつ病、更年期抑うつ症、季節的情動障害及びその組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物が少なくとも１年間定期的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組成物が毎日投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
組成物が、医薬、食品及び食品への栄養補助剤からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
うつ病のリスクがある個体に、メントール、イシリン及びその組合せからなる群より選択される化合物の治療的有効量を投与するステップを含む、うつ病を予防するための方法。
【請求項７】
うつ病が、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、胸腺不全、分娩後うつ病、更年期抑うつ症、季節的情動障害及びその組合せからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
組成物が少なくとも１年間定期的に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
組成物が毎日投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
組成物が、医薬、食品及び食品への栄養補助剤からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
メントール、イシリン及びその組合せからなる群より選択される化合物の治療的有効量を含む、うつ病の処置又は予防のための組成物。
【請求項１２】
組成物が医薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が食品である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
食品がタンパク質、炭水化物、脂肪及びその組合せからなる群より選択される成分を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が食品への栄養補助剤である、請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、一般的にはうつ病の処置又は予防のための方法及び組成物に関する。より詳細には、本開示は、メントール又はイシリンの少なくとも１つを含む組成物に関し、更にそのような組成物を投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]重度のうつ病は長期間継続し、繰り返される疾患であり、通常は不充分な診断しかなされない。更に、多くの患者が軽度又は中程度に重度のうつ病に罹患している。従来の抗うつ剤は、未だ多くの制限があり、うつ病の効果的な処置を妨げる。グルタミン酸作動性系は、抗うつ剤処置の標的候補でありうる。グルタミン酸拮抗剤は、グルタミン酸のＮＭＤＡ受容体への結合を阻害し、Ｃａ２＋の蓄積及びそれによる興奮毒性を避けることができる。しかし、グルタミン酸拮抗剤の使用は、標準条件下で、処置がグルタミン酸塩の正常な働きを干渉するために、大きな障害を供する。
【０００３】
[0003]既知の抗うつ剤の負の副作用を示さない精神疾患及び／又は障害の処置又は予防のための化合物が必要とされている。多くの患者は、高用量の医薬に関する副作用の最小化及び／又は追加的な臨床的有用性の獲得が可能になる代替療法に関心がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このため、精神疾患／障害の処置に使用することができ、うつ病のような精神疾患／障害の進行を阻止することができ、気分を安定させることができる化合物及び医薬、及び／又は、食品組成物の開発に対して関心が高まっている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0004]本発明者らは、驚くべきことにそして予想外に、香辛料からの活性化合物、一過性受容器電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）チャネル作動薬メントールが新皮質及び杏仁孔で神経活動を押し下げることができることを発見した。本発明者らは、ＴＲＰＭ８イオンチャネルの合成スーパーアゴニストであるイシリンが、その構造はメントールと関連がないにも関わらず、同じ効果であることを発見した。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は本開示による化合物の実施形態で使用することができる化合物の化学構造を示す。
【図２】図２はＴＲＰＭ８リガンド（リナロール、イシリン又はメントール）の不在下（対照）及び存在下で（マウス脳スライスでの）外側扁桃体グルタミン酸作動性ニューロンにおける全細胞、電流クランプ記録のチャートを示す。
【図３】図３は５分ごと（ウォッシュアウト１０分）の記録中、細胞外にガバジン（ＧＡＢＡ−Ａ遮断薬）を増加させた濃度で適用するときの（マウス脳スライスでの）外側扁桃体グルタミン酸作動性ニューロンにおける全細胞、電流クランプ記録のチャートを示す。
【図４】図４はバーストの拡大した詳細を示す（マウス脳スライスでの）外側扁桃体グルタミン酸作動性ニューロンにおける全細胞、電流クランプ記録のチャートを示す。
【図５】図５は、５分ごと（ウォッシュアウト１０分）の記録中、細胞外にガバジン（ＧＡＢＡ−Ａ遮断薬）を増加させた濃度で適用し、異なる濃度のガバジンの曝露１０分前及び暴露の間、２５０μＭメントールも細胞外に適用するときの（マウス脳スライスでの）外側扁桃体グルタミン酸作動性ニューロンにおける全細胞、電流クランプ記録のチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
[0005]したがって、一般的な実施形態として、本開示は、うつ病を処置するための方法を提供する。この方法は、うつ病を有する個体に、メントール、イシリン及びその組合せからなる群より選択される化合物の治療的有効量を投与することを含む。
【０００８】
[0006]関連する実施形態において、うつ病は、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、胸腺不全、分娩後うつ病、更年期抑うつ症、季節的情動障害及びその組合せからなる群より選択される。
【０００９】
[0007]関連する実施形態において、組成物は少なくとも１年間定期的に投与される。組成物は毎日投与することができる。
【００１０】
[0008]関連する実施形態において、組成物は、医薬、食品及び食品への栄養補助剤からなる群より選択される。
【００１１】
[0009]別の実施形態において、うつ病を予防する方法が提供される。方法は、同じリスクにある個体に、メントール、イシリン及びその組合せからなる群より選択される化合物の治療的有効量を投与することを含む。
【００１２】
[0010]関連する実施形態において、うつ病は、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、胸腺不全、分娩後うつ病、更年期抑うつ症、季節的情動障害及びその組合せからなる群より選択される。
【００１３】
[0011]関連する実施形態において、組成物は少なくとも１年間定期的に投与される。組成物は毎日投与することができる。
【００１４】
[0012]関連する実施形態において、組成物は医薬、食品及び食品への栄養補助剤からなる群より選択される。
【００１５】
[0013]別の実施形態において、うつ病を処置又は予防するための組成物が提供される。食品は、メントール、イシリン及びその組合せからなる群より選択される化合物の処置的有効量を含む。
【００１６】
[0014]関連する実施形態において、組成物は医薬である。
【００１７】
[0015]関連する実施形態において、組成物は食品である。食品はタンパク質、炭水化物、脂肪及びその組合せからなる群より選択される成分を含むことができる。
【００１８】
[0016]関連する実施形態において、組成物は食品への栄養補助剤である。
【００１９】
[0017]本開示の利点は、グルタミン酸拮抗剤よりもより効果的及び／又はより安全にうつ病を予防するか又は処置することである。
【００２０】
[0018]本開示の別の利点は、標準条件下でグルタミン酸の正常な活動を干渉することなくうつ病を予防するか又は処置することである。
【００２１】
[0019]更に、本開示の別の利点は、容易に安全に食品に使用することができる化合物でうつ病を予防するか又は処置することである。
【００２２】
[0020]また、本開示の別の利点は、ニューロン発火のシナプス前フェーズを標的化することによりうつ病を予防するか又は処置することである。
【００２３】
[0021]本開示の追加的な利点は、興奮毒性の可能性を減少させる間、ニューロン発火のシナプス前フェーズを標的化することによりうつ病を予防するか又は処置することである。
【００２４】
[0022]本開示のもう一つ別の利点は、香辛料で見つけることができる自然発生の化合物でうつ病を予防するか又は処置することである。
【００２５】
[0023]更に、本開示の別の利点は、許容可能な副作用で、又は、副作用なしで、うつ病を予防するか又は処置することである。
【００２６】
[0024]追加的な特徴及び利点は、本明細書に記載され、以下の発明の詳細な説明及び図面から明らかである。
【００２７】
[0030]本明細書で表されるすべての百分率は、他に示されない限り、組成物の全重量に対する重量によるものである。対照物があるｐＨで作られるとき、値は標準的設備を用いて２５℃で測定されたｐＨに対応する。本開示及び添付の請求項で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。本明細書で使用されるように、「約」は数値範囲の数値を指すと理解される。更に、本明細書でのすべての数値範囲はその範囲内のすべての整数、整数又は分数を含むと理解されたい。本明細書で開示される食品組成物は本明細書で特に開示されていないいずれかの成分が欠けていることがある。したがって、「含む」は「から本質的になる」及び「からなる」を含む。
【００２８】
[0031]本明細書で使用されるように、「うつ病」は非限定例として、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、胸腺不全、分娩後うつ病、更年期抑うつ症及び季節的情動障害を含む。
【００２９】
[0032]「予防」はうつ病のリスク及び／又は重症度の減少を含む。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語は、疾患予防的又は予防的処置（標的とする病的状態又は障害の進行を予防及び／又は減速させる）、並びに、診断された病的状態又は障害の治癒、減速、症状の減少、及び／又は、進行の休止させる治療的手段を含む、治癒的、治療的又は病態修飾的な処置と、病気であるか疾患又は医学的状態に罹患していると診断された患者並びに疾患に罹患するリスクを有するか又は疾患に罹患したことが疑われる患者の処置との両方を含む。その用語は、完全な回復まで対象が処置されることを必ずしも意味する必要はない。「処置」及び「処置する」という用語は、疾患に罹患していないが、不健康な状態の進展に感受性がある個体の健康の維持及び／又は促進をも指す。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」の用語は、１つ以上の主な予防的又は治療的手段の増強又はそれ以外の強化を含むことも意図する。「処置」、「処置する」及び「緩和すること」という用語は、更に、疾患若しくは状態のための食事管理、又は、疾患若しくは状態の防御若しくは予防のための食事管理を含むことを意図する。処置は患者又は医者に関連するものである。
【００３０】
[0033]本明細書で使用されるように、「治療的有効量」は、個体における欠乏を予防し、疾患又は医学的状態を処置する量、又は、より一般的に、症状を減少し、疾患の進行を管理し、若しくは、栄養的、生理学的若しくは医学的利益を個体に与える量である。
【００３１】
[0034]「動物」は、制限されるものではないが、哺乳動物を含み、哺乳動物は、制限されるものではないが、げっ歯類、水生哺乳動物、犬及び猫のような家庭動物、羊、豚、牛及び馬のような家畜並びにヒトを含む。「動物」、「哺乳動物」又はその複数が使用されるとき、これらの用語は、その文章の文脈により効果が示されること又は示されるように意図されることが可能であるいずれの動物にも適用される。本明細書で使用されるように、「患者」という用語は、動物、特に哺乳動物、とりわけ本明細書で規定された処置として処置を受けるか又は受けることを意図するヒトを含むと理解される。「個体」及び「患者」という用語がしばしば本明細書でヒトを指す一方で、本開示はそのように制限されない。したがって、「個体」及び「患者」という用語はその処置から利益を得ることができる医学的状態を有するかそのリスクがある任意の動物、哺乳動物又はヒトを指す。
【００３２】
[0035]本明細書で使用される「食品」及び「食品組成物」は、従来の食品添加物、例えば１種以上のタンパク質、炭水化物、脂肪、酸味料、増粘剤、緩衝剤又はｐＨ調節のための薬剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、風味料、ミネラル、浸透物質、医薬適合性のある担体、保存料、安定剤、砂糖、甘味料、調質剤及び／又はビタミンを含む任意の追加的原料を任意の数で含むと理解される。任意の原料は適切な量で添加することができる。
【００３３】
[0036]上述したように、本発明者らは、驚くべきことにそして予想外に、香辛料からの活性化合物、一過性受容器電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）チャネル作動薬メントールが新皮質及び杏仁孔で神経活動を押し下げることができることを発見した。本発明者らは、ＴＲＰＭ８イオンチャネルの合成スーパーアゴニストであるイシリンが、その構造はメントールと関連がないにも関わらず、同じ効果であることを発見した。しかしながら、イシリンはヒト及び動物の両方で極度の冷たい感覚を生じる。これらの天然化合物は、１）活動電位を始動する閾値を増加させ、その結果として新皮質での活動電位を始動するのに要求される電流の量を増加させること、並びに２）新皮質及び外側扁桃体におけるＮａ＋チャネルの使用依存的遮断におそらく関連する、より高い刺激レベルでの活動電位の不全によって、神経興奮性を減少させる。これらの活性化合物は、特に、より高い刺激レベルで発火パターンを変化させ、活動電位（ＡＰ）が完全に不全となるまで、ＡＰの振幅の漸進的かつ劇的な減少が生じる。
【００３４】
[0037]理論に捉われるものではないが、本発明者らは香辛料の選択された活性化合物、すなわちメントール及びイシリンの基礎となるメカニズムが、神経保護グルタミン酸拮抗薬と比べて２つの主な問題を解決すると信じている。１）メントール及びイシリンはＡＰのシナプス前フェーズを標的化し、活性を低下させ、グルタミン酸放出を縮小させ、興奮毒性量に達する可能性を徹底的に減少させる。また、２）メントール及びイシリンは高刺激環境でより強く作用する。ＮＭＤＡ受容体へのグルタミン酸の結合を典型的に阻害するグルタミン酸拮抗薬と対照的に、メントール及びイシリンは神経細胞活性を減少させ、一段階前で興奮毒性の可能性を減少させるためにその発火のシナプス前フェーズを標的化する。
【００３５】
[0038]したがって、本開示により提供された組成物は、メントール又はイシリンの少なくとも１つの治療的有効量を含む。一実施形態において、うつ病はその必要がある個体にメントール又はイシリンの少なくとも１つを含む組成物を投与することにより処置されるか又は予防される。例えば、メントール又はイシリンの少なくとも１つを含む組成物は、うつ病を処置するためにうつ病を有する個体に投与することができる。うつ病は、単極性うつ病、双極性うつ病、急性うつ病、慢性うつ病、亜慢性うつ病、胸腺不全、分娩後うつ病、更年期抑うつ症、季節的情動障害及びその組合せである。一実施形態において、組成物は少なくとも１年間、好ましくは少なくとも２年間、より好ましくは少なくとも３年間、更に一層好ましくは少なくとも４年間、最も好ましくは少なくとも５年間、定期的に投与することができる。
【００３６】
[0039]各メントール及び／又はイシリンは１日０．００１５〜４００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１．０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１０．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で個体に投与することができる。例えば、各メントール及び／又はイシリンは、１日０．００１５〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重、１．０〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、１０．０〜１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、１００．０〜２００．０ｍｇ／ｋｇ体重、２００．０〜３００．０ｍｇ／ｋｇ体重、又は、３００．０〜４００．０ｍｇ／ｋｇ体重で個体に投与することができる。
【００３７】
[0040]メントール又はイシリンの少なくとも１つを含む組成物は、医薬、食品又は食品への栄養補助剤である。栄養補助剤は、例えば、錠剤、カプセル、トローチ又は液体の形態である。栄養補助剤は、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工でん粉など）、結合剤、膜形成剤、封入剤／材、壁／殻材、マトリクス化合物、コーティング、乳化剤、表面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチン又はそのようなもの）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、風味マスキング剤、増量剤、ゼリー化剤及びゲル形成剤を更に含む。栄養補助剤は、また、従来の医薬品添加物及びアジュバント、限定されないが水、あらゆる起源のゼラチン、植物性ガム、リグニンスルホン酸エステル、滑石、砂糖、デンプン、アラビアガム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香料、保存料、安定剤、乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などを含む賦形剤及び希釈剤も含む。
【００３８】
[0041]栄養補助剤は、消化可能な担体又は支持体として、消費者に受け入れ可能な製品に添加することができる。そのような担体又は支持体の非限定例は、医薬品、食品組成物及びペットフード組成物である。食品及びペットフード組成物の非限定例は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳系発酵製品、発酵穀物系製品、乳系粉末、母乳、未熟児用調製乳、乳児用調製乳、経口補給剤及び経管栄養である。
【００３９】
[0042]一実施形態において、メントール又はイシリンの少なくとも１つを含む組成物はヒトに投与される。代替の実施形態において、メントール又はイシリンの少なくとも１つを含む組成物は、人ではない動物、好ましくは猫又は犬に投与される。有利に、組成物は、その飼い主によりコンパニオンアニマルに与えることができる。
【実施例】
【００４０】
[0044]以下の非限定例は、メントール及びイシリンを用いる神経変性疾患の処置又は予防の概念を発展及び支持する科学的データを提示する。
【００４１】
[0045]メントール、リナロール（別の一過性受容器電位Ｍ８（ＴＲＰＭ８）チャネル作動薬）及びイシリンの効果を試験するためにマウスの脳切片を使用した。扁桃体複合体を新皮質及び扁桃体の内側側頭葉内に置く。扁桃体複合体の外側核及び基底外側核は感覚情報を皮質及び視床構造から受け取り、その情報を処理し、その後情報を直接又は基底神経節を通って中心核に送る。神経活動の実験的分析のため、基底外側複合体からのシナプス反応は電極を用いて電気的に引き起こすことができ、活動電位を測定することができる。
【００４２】
[0046]図２はメントール、リナロール又はイシリンの不在下（対照）での記録及びメントール、リナロール又はイシリンの存在下での記録を示す。２．５ｓの方形波を膜電位の高減極で適用した（約−３０ｍＶ）。記録は、高い減極量でＴＲＰＭ８リガンドが存在するとき、対照と比較して、ナトリウムファストチャネルの不活性化がより早く生じ、さらなる神経発火を回避することを示す。
【００４３】
[0047]図３は各１０分のウォッシュアウトでの５分間の記録中、細胞外で適用されたガバジン、ＧＡＢＡ−Ａ遮断薬の増加した濃度での記録を示す。示されるように、神経細胞は大きいシナプス前放出による活動電位のバーストを自然に提示する。図４はそのバーストの１つの拡大した詳細を図示し、一連の活動電位が１回のバーストで観察できることを示す。図３との比較のため、図５は、図５でメントール２５０μＭがガバジンの異なる濃度での曝露前１０分及び曝露中に細胞外に適用されたこと以外は同じ条件下、つまり各１０分のウォッシュアウトでの５分間の記録中、細胞外で適用されたガバジンの増加した濃度での記録を示す。その図で示されるように、神経細胞は自然バーストの完全な不在又は強く減少された存在を示す（図５を図３と比較されたい）。
【００４４】
[0048]これらの実験的結果は、メントール及びイシリンが活動電位を始動する閾値を増加させ、その結果として新皮質内での活動電位を始動するのに要求される電流量を増加させ、また、高刺激量で活動電位を打ち切ることを示す。
【００４５】
[0049]本明細書で記載された現在の好ましい実施形態への種々の変化及び修飾が当業者に明白であることは理解されるであろう。そのような変化及び修飾は、本主題の主旨及び範囲からはずれないように、その意図する利点を減少させないように行うことができる。そのため、そのような変化及び修飾が、添付の特許請求の範囲に当てはまることが意図される。
【図１】
2016524609.tif 000002
【図２】
2016524609.tif 000003
【図３】
2016524609.tif 000004
【図４】
2016524609.tif 000005
【図５】
2016524609.tif 000006
【国際調査報告】
2016524609.tif 000007
2016524609.tif 000008
2016524609.tif 000009