(57)【要約】本発明は、化学式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。化学式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物、及び局所疼痛の治療のための方法は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、浸潤  、神経ブロック、硬膜外、髄腔内麻酔、疼痛、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛、運動ニューロン疾患、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、傷害、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、偏頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌性疼痛、および腰痛の治療に使うことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物：
【化１】
2016508956.tif 000090
化学式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
ここでは、
Ｒ１は独立に  Ｄ  、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化２】
2016508956.tif 000091
【化３】
2016508956.tif 000092
【化４】
2016508956.tif 000093
【化５】
2016508956.tif 000094
【化６】
2016508956.tif 000095
【化７】
2016508956.tif 000096
【化８】
2016508956.tif 000097
【化９】
2016508956.tif 000098
【化１０】
2016508956.tif 000099
【化１１】
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【化１２】
2016508956.tif 000101
【化１３】
2016508956.tif 000102
【化１４】
2016508956.tif 000103
【化１５】
2016508956.tif 000104
【化１６】
2016508956.tif 000105
【化１７】
2016508956.tif 000106
【化１８】
2016508956.tif 000107
【化１９】
2016508956.tif 000108
または
【化２０】
2016508956.tif 000109
Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化２１】
2016508956.tif 000110
【化２２】
2016508956.tif 000111
【化２３】
2016508956.tif 000112
【化２４】
2016508956.tif 000113
【化２５】
2016508956.tif 000114
【化２６】
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【化２７】
2016508956.tif 000116
【化２８】
2016508956.tif 000117
【化２９】
2016508956.tif 000118
【化３０】
2016508956.tif 000119
【化３１】
2016508956.tif 000120
【化３２】
2016508956.tif 000121
【化３３】
2016508956.tif 000122
【化３４】
2016508956.tif 000123
【化３５】
2016508956.tif 000124
【化３６】
2016508956.tif 000125
【化３７】
2016508956.tif 000126
【化３８】
2016508956.tif 000127
【化３９】
2016508956.tif 000128
【化４０】
2016508956.tif 000129
【化４１】
2016508956.tif 000130
【化４２】
2016508956.tif 000131
【化４３】
2016508956.tif 000132
ａ  は独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２  、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアからなる医薬組成物。
【請求項３】
経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与によって、必要とする患者に投与され、  基礎となる病因を治療するために有効量によって処方される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
基礎となる病因として局所疼痛に関連する疾患の治療方法、請求項３に記載の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法  。
【請求項５】
基礎となる病因が浸潤、神経ブロック、硬膜外麻酔、髄腔内麻酔、疼痛、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛、運動ニューロン疾患、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、外傷、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、片頭痛、ＨＩＶ、神経因性疼痛、癌性疼痛、腰痛から選択されるような局所疼痛が含まれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、サルサレート、アセチルサリチル酸およびパントテン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物とブピバカインからなる分子複合体をさらに含む、  請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カルボン酸化合物がＲリポ酸である、請求項６の分子複合体  。
【請求項８】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項６の分子複合体  。
【請求項９】
カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項６の分子複合体  。
【請求項１０】
カルボン酸化合物がサルサレートである、請求項６の分子複合体  。
【請求項１１】
カルボン酸化合物がアセチルサリチル酸  である、請求項６の分子複合体  。
【請求項１２】
カルボン酸化合物がパントテン酸である、請求項６の分子複合体  。
【請求項１３】
カルボン酸化合物がピリドキサミンである、請求項６の分子複合体  。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月１６日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５１２６８（発明の名称「局所疼痛のための組成物と治療法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８００６）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月１０日に出願されたインド国特許出願番号１８４３／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
この発表は局所疼痛の治療のための化合物と組成物に広く関係しています。より特定して言えば、この介入は、化合物、結晶、多形体、  エステル、塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、プロドラッグ、およびその混合物の薬学的に受け入れ可能な服用量によって対象を治療することに関係しています。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、身体的、心理的、社会的、および精神的な要因によって影響される主観的な経験です。全人的痛みの概念は、これらすべての側面の重要性を認識し、優れた痛みの緩和には、各側面に注目せずには成し得ないであろうことを認識しています。痛みやがんなどの疾患は同義ではありません。というのも、患者の少なくとも三分の二が自分の病気の経過のある時点で痛みを経験し、ほとんどが強力な鎮痛薬が必要になります。
【０００４】
痛み、うつ病、線維筋痛症、関節リウマチ、下肢静止不能症候群、双極性障害などの重度の痛みは、脳や脊髄や末梢神経を含む神経系の、大いに異なる病因を持っている異質な疾患の集まりである。その多くは遺伝性であり、毒性または代謝過程に続いて起こるものもあります。フリーラジカルは、独立して存在することが可能な、非常に反応性の高い分子または  化学種である。高度な活性酸素種（ＲＯＳ）の発生は、ミトコンドリア呼吸鎖、食作用およびアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な特徴である。酸素フリーラジカルの放出も、多くの病理学的に有害な刺激から脳組織へ、回復段階の間に届けられるものである。疼痛に関連する神経学的障害には、傷害、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、偏頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、がん疼痛、線維筋痛症  、腰痛などが含まれることがある。
【０００５】
急性の病態を管理することは、しばしば基礎となる病理学や  疾患の症状を特定することに依存している。現在、局所疼痛を治療するための新しい組成物  が当該分野内で必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在の発明は、同じものを使って、局所疼痛のような状態の影響に対する治療、予防、改善のどれか、またはその全てを行うための、化合物、化合物を含む組成物、および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化学式Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、または立体異性体から構成される組成物をここに提供する。本発明はまた、化学式Ｉ、その中間生成物、および１つ、もしくはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤から成る、１種類、もしくはそれ以上の化合物から構成される医薬組成物を提供する。これらの組成物は、局所疼痛および関連する合併症の治療に利用することができるかもしれない。
【０００８】
ある具体例において、本発明は化学式Ｉ、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、または立体異性体の化合物および組成物に関係している。
【化１】
2016508956.tif 000002
化学式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
ここでは、
Ｒ１は独立に  Ｄ  、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化２】
2016508956.tif 000003
【化３】
2016508956.tif 000004
【化４】
2016508956.tif 000005
【化５】
2016508956.tif 000006
【化６】
2016508956.tif 000007
【化７】
2016508956.tif 000008
【化８】
2016508956.tif 000009
【化９】
2016508956.tif 000010
【化１０】
2016508956.tif 000011
【化１１】
2016508956.tif 000012
【化１２】
2016508956.tif 000013
【化１３】
2016508956.tif 000014
【化１４】
2016508956.tif 000015
【化１５】
2016508956.tif 000016
【化１６】
2016508956.tif 000017
【化１７】
2016508956.tif 000018
【化１８】
2016508956.tif 000019
【化１９】
2016508956.tif 000020
もしくは
【化２０】
2016508956.tif 000021
Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化２１】
2016508956.tif 000022
【化２２】
2016508956.tif 000023
【化２３】
2016508956.tif 000024
【化２４】
2016508956.tif 000025
【化２５】
2016508956.tif 000026
【化２６】
2016508956.tif 000027
【化２７】
2016508956.tif 000028
【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
2016508956.tif 000032
【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
2016508956.tif 000043
もしくは
【化４３】
2016508956.tif 000044
ａ  は独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２  、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【０００９】
具体例として、化学式Ｉの化合物の例は以下のようになる。
【００１０】
本申請書ではまた、ここで開示されている医薬組成物のいずれかから構成されるキットも提供する。このキットは、局所疼痛またはその関連する合併症の治療における使用のための説明書を含むこともある。
【００１１】
本申請書ではまた、薬学的に許容されるキャリアおよびその組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの要素においては、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
【００１２】
本申請書はさらに、ここに記載されている医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、局所疼痛またはそれに関連する合併症の治療において使用するための説明書を含むこともある。
【００１３】
ここに記載される組成物はいくつかの用途を有する。本申請書は、例えば、局所疼痛や、代謝状態  により明らかになる関連するその合併症、重度の疾患や障害に苦しむ患者を治療する方法を提供する。そこには、肝臓学的、がん、血液、整形外科的、循環器、腎臓、皮膚、  神経学的、眼などの合併症を含む。
【００１４】
形状に関する簡単な説明：具体例は、例として示されているもので、参考として同様の要素を示して併記される図面の形状を限定するために示されているのではない。
その中で、図１は、１３Ｃ−ＮＭＲを化学式Ｉの結果として示している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
ここで使用されているように、以下の用語および語句は、これ以降に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、ここで用いるすべての専門用語および科学用語は、一つの普遍的な技術として当該分野内で一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される化学式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和されるなど、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受けることがあり、もしくは、本来無水性の化学式Ｉの化合物が持つ吸湿性の結果（水和）として作られることがある。
【００１７】
同じ分子式を有するが、それらの性質、原子の結合の配列、もしくは、原子の空間配置  が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの内、原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、  一つまたは複数のキラル中心に対して反対の立体配置を有す立体異性体のうち、鏡像異性体でないものをいう。  立体異性体のうち、お互いが重ね合わせることができない鏡像である１つ以上のキラル中心を有する立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合のように、化合物がキラル中心を有する場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、１つまたは複数のキラル中心の絶対的な配置により特徴付けることができ、カーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって、もしくは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、右旋性または左旋性（すなわち、順に（＋）または（  −  ）  −  異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、もしくはその混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
ここで使用されるように、「代謝状態」という用語は、１つまたは複数の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患である先天性代謝異常（または遺伝的な代謝条件）を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠乏している、もしくは完全に欠如している。
【００１９】
いくつかの実施例では、分子結合体は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）の中から選ばれた化合物からなる。
【００２０】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、与えられた化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２１】
「非経口投与」および「非経口的」という言い回しは、ここでも用いられているように、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、特段の制限なく、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内  、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および点滴を含む。
【００２２】
対象とする方法によって治療される「患者」、「被験体」、「宿主」は、ヒトまたは、霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することになる  。
【００２３】
「薬学的に許容される」という言い回しは当該分野で認識されている。特定の実施例において、この用語は、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した組成物、ポリマーおよび他の物質、および／または投薬形態のうち、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、妥当なベネフィット／リスク比に相応するものを含む。
【００２４】
「薬学的に許容されるキャリア」という言い回し薬学的には当該分野で認識され、例えば、薬学的に許容される物質、組成物、または媒体で、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料で、一つの臓器または身体の部分から、身体の別の臓器または部分へ、対象となる組成物を運び届ける。各キャリアは、患者に有害で、対象組成物の他の成分としない競合せず、患者に侵襲的でないという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施例では、薬学的に許容されるキャリアは非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容されるキャリアとして役立ち得る物質の例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、（３）セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬ワックス、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油（１０）プロピレングリコールなどのグリコール（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル（１３）寒天（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エタノール、（２０）リン酸緩衝溶液、（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の非競合物質、が含まれる。
【００２５】
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で、本発明による治療のための活性のある薬剤に変換される化合物を含むことを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、希望の分子を明らかにするために生理的条件下で加水分解された選択した部分を含むことである。他の実施例においては、プロドラッグは宿主動物の酵素の活動によって変換される。
【００２６】
「予防的または治療的」処置という用語は、当該分野で認識されており、対象の組成物のうちの１つまたは複数を持つホストへの投与が含まれる。もしそれが望ましくない状況（例：宿主動物の疾病や他の望まない状態）の臨床的な兆候の前に投与された場合、その治療は予防的措置である、すなわち、それは望まない状態が進行することから宿主を守る。一方で、それが望ましくない状況の兆候の後に投与された場合、それは治療的措置である。（例：存在する望まない状態やその副作用を抑え、改善し、安定させることを意図する。）
【００２７】
本申請書で使用される「予測する」という用語は、将来の設定された期間（予測期間）の中で、異常や合併症および／または末端血小板の凝集や障害および／または死（すなわち、死亡率）に患者が苦しむであろう、疾病に関連する確率を評価することをいう。この死亡率、中枢神経系または合併症によって引き起こされることもある。この予測期間は、対象が予測された確率にしたがって前述した合併症の一つまたは複数を進行させている期間である。予測期間は、本発明の方法による分析に際しては、対象の余寿命全部とすることもある。
【００２８】
「治療する」という用語は、当該分野で認識されている。疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態を予防すること、  例えば、その進行を遅らせるなど、疾患、障害または状態を阻害すること、また、例えば、疾患、障害、または状態を軽減することなど、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、を含む。疾患や状態を治療することは、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む。具体的には、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、対象の局所浸潤を含む麻酔、神経ブロック、硬膜外麻酔、髄腔内麻酔、疼痛、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛に対する薬剤が投与されることなどである。本申請書で使用される「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、治癒的治療、予防的治療（例えば、予防的措置）、予防の補助的治療や緩和治療が含まれている。
【００２９】
「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本申請書で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、  一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３０】
ある実施例において、本申請書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に届くように処方される。患者に投与される組成物の望ましい量は、吸収、不活化および薬物の排泄率、  ならびに対象の組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。  投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。
【００３１】
また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、  例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３２】
ある実施例において、本申請書で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）や、時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線の下の面積を用いてもよい。
【００３３】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合には、「徐放」という用語は当該分野で認識されている。物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、例えば、時間をかけて物質を放出する対象組成物が持続的に放出する特性を示すことができる。例えば、ある実施例では、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの体液と接触するときに、  一つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、関係するいかなる物質、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物、の付随的な放出によって、（ボーラスからの放出と比較して）持続または長時間にわたって、緩やかなまたは遅れた分解（例：加水分解による）を受けることができる。この放出によって、本申請書に開示されるどのような治療薬にも、治療的有効量の持続的な伝達をもたらし得る。
【００３４】
「全身投与」、「全身へ投与される」、「末梢投与」、「末梢へ投与される」という言い回しは当該分野で認識されており、対象組成物、治療薬または他の物質を、治療部位から離れている部位に投与することを含む。治療される疾患のための薬剤の投与は、  薬剤はその後全身的に拡散したとしても、中枢神経系に直接でなければ、  例えば、患者の体内のシステムに入り、代謝および他の同様のプロセスの対象となる皮下投与などによって、「局所」投与と呼ばれることがある。
【００３５】
「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本申請書で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、  一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３６】
本開示はまた、本申請書に開示された組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩とプロドラッグを意図している。
【００３７】
本申請書はまた、薬学的に許容されるキャリアおよび化学式Ｉの化合物の組成物からなる医薬組成物は、全身投与用、局所投与用および経口投与用に製剤化することができることを開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００３８】
多くの実施例では、本申請書に記載の医薬組成物は、  予防的または治療的処置の一部として、患者に化学式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるために、開示された化合物および組成物（化学式Ｉ）を組み込む。化学式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の望ましい濃度は、薬物の吸収、不活性化、排泄率、対象となる組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。
【００３９】
また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、  例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００４０】
濃度および／または化学式Ｉの任意の化合物の量は、適切なアッセイを使用して、問題の物質の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることによる、ラットなどの動物の日常的なスクリーニングによって容易に同定することができる。また、本申請書に開示される治療用製剤の投与前後の、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするためには、よく知られた方法が利用可能である。その１つの方法は、Ｔ．  Ｅ．  ロビンソン他「ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９９１）の中のＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  第７編，  第１章でレビューされた微小透析である。簡単に説明すると、ロビンソンによってレビューされた方法は以下のように適応することができる。微小透析ループは、試験動物においてｉｎ  ｓｉｔｕで配置される。透析液は、ループを通して押し出される。本申請書に開示されているような化学式Ｉを有する化合物がループにそって注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な調整の手順を踏むことにより決定することができる。
【００４１】
ある実施例においては、本申請書の化学式Ｉの対象化合物の投与量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いることができる。
【００４２】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、化学式Ｉの化合物の有効投与量は単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ  ／  ｋｇ／日の範囲であり、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日で単回投与または分割投与となる。化学式Ｉの化合物は、例えば、０．２ｍｇ未満／ｋｇ／日、０．５  ｍｇ／ｋｇ／日、１．０  ｍｇ／ｋｇ／日、５／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０／  ｋｇ  ／日、または４０ｍｇ／  ｋｇ  ／日などの容量で投与することができる。化学式Ｉはヒト患者に対しては、例えば、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間、５ｍｇと８０ｍｇの間、または１日あたり１．０ｍｇ未満、９．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、５０００ｍｇで投与することができる。ある実施例において、本申請書の組成物は、それぞれ９５％未満、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％の化学式Ｉの化合物が必要とされる量が、同じ治療効果のために投与された。
【００４３】
本申請書に記載の化学式Ｉの化合物の有効量が、疾病を阻害または予防することができる前述された塩または組成物の量を示す。
【００４４】
有効量は、そのような合併症のリスクがある患者において、神経損傷または脱髄および／または高温反応性酸化性ニトロソ化種および／または生理的ホメオスタシスの異常から生じた合併症の重症度を妨げ、治療し、軽減し、改善し、停止し、抑制し、  進行を遅くもしくは逆転させ、もしくは軽減するために十分であるかもしれない。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学治療的（急性）、及び／又は予防的（防止）投与が含まれる。量や投与される組成物のタイミングは、治療の対象、苦痛の重症度、投与様式、処方する医師の判断に、もちろん依存している。したがって、患者間の変動性によって、上記の投与量はあくまで指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を医師が決めることができる。望まれる治療の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既往症の有無、ならびに他の疾患の存在など、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４５】
この申請書で提供される組成物は、例えば、経口、局所および、静脈内、皮下または髄内などの非経口を含む様々な従来の投与経路を通じて、  治療を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、鼻腔内に、直腸坐剤として、または「フラッシュ」製剤、すなわち、水の使用を必要とせずに口の中で溶解する薬剤として、投与してもよい。さらに、組成物は、放出制御型薬剤、部位特異的薬物伝達、経皮薬物伝達パッチ（アクティブ／パッシブ）、媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４６】
組成物は、単回または複数回投与のいずれかで、単独で、または薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬キャリア、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物、薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤を組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な投与形態で容易に投与される。望まれるようであれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、  例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、またポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア  のような結合剤と共に、使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、柔らかい、もしくは硬い、充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて乳化剤又は懸濁と組み合わせてもよく、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と組み合わせることができる  。医薬分野でよく知られているように、化学式Ｉの化合物はまた、腸溶性にコーティングされた種々の賦形剤を含むことができる。
【００４７】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、（例えば）ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコールの中に用意することができ、または滅菌水溶液の中で用いることができる。このような水溶液は、必要に応じて適当に  緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は全て、当該分野内で知られた標準技術によって容易に入手可能である。
【００４８】
錠剤などの製剤は、  例えば１０〜１００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ，  １５０〜５００ｍｇ、または３５０〜８００  ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇの、  化学式Ｉの化合物や化学式Ｉの化合物の薬物的に許容される塩など、本申請書に開示される化学式Ｉの化合物を含むことができる。
【００４９】
一般的に、本申請書に記載される組成物は、経口的に  、または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）投与することができる。局所投与も、例えば、患者が胃腸障害を患っていて経口投与ができない、または主治医によって薬剤が組織または臓器の表面において最もよく効果があると判断されたときには示唆されることがある。局所投与は、高用量の投与が標的組織または器官に望まれる場合、示されることがある。口腔投与のために活性のある組成物は、従来の様式で形成された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５０】
投与量は代謝性疾患のアイデンティティ、すなわち、年齢や健康や体重などを含めた関与している宿主のタイプ、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度および治療の比率  などに依存する。
【００５１】
例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは次の通りである。宿主の体重（ｋｇ）に対して、静脈内であれば０．１〜約２００ｍｇ／  ｋｇ、  筋肉内であれば約５００ｍｇ／  ｋｇ、経口的であれば５〜約１０００ｍｇ／  ｋｇ、鼻腔内点滴注入であれば５〜約１０００ｍｇ／  ｋｇ、そして、エアロゾルであれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【００５２】
濃度で表すと、活性成分は、本発明の組成物中では、真皮、鼻腔内、咽喉頭、気管支、膣、直腸、または眼での局所使用には、濃度にして組成物に対して約０．０１〜約５０％ｗ／ｗで  、できれば約１〜約２０％ｗ／ｗで、非経口用には濃度にして組成物に対して約０．０５〜約５０％ｗ／ｖで、できれば約５〜約２０％ｗ／ｖで、存在することができる。
【００５３】
本発明の組成物は、  ヒトおよび動物への投与のために、単位投薬形態  で表示されるのが好ましく、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の滅菌の非経口でない溶液、経口溶液または懸濁液など、適切な量の活性成分  を含有するものである。経口投与のため、固体または液体の単位投薬形態が調製することができる。
【００５４】
上述したように、錠剤コアは、１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、これらに限定されないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化したデンプン、膨潤した架橋ポリマー、およびそれらの混合物を含む。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンタセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、これに限定されないが、ポリエチレングリコールが挙げられる。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、これに限定されないが、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。適切なアクリルポリマーの例としては、これらに限られないが、そのような  もののようなカリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭという商品名でＮｏｖｅｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているような高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切な親水コロイドの例としては、これらに限られないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、これらに限定されないが、ベントナイトやカオリンおよびラポナイトなどのスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、これらに限られないが、酸加水分解デンプン、  ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などの膨潤性デンプンが含まれる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５５】
キャリアは、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。適切な賦形剤の例としては、これらに限られないが、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれる。
【００５６】
適切な結合剤には、これらに限られないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤、もしくは、アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツランなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、  ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの湿式結合剤、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
適切な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸などの長鎖脂肪酸及びその塩  、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。適切な流動促進剤としては、これに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。適当な放出調節賦形剤としては、これらに限られないが、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
放出調節賦形剤として使用するために適切な不溶性食用材料としては、これらに限定されないが、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限れられないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な低融点疎水性材料としては、これらに限られないが、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、ココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油のような水素化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、これらに限られないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリトリラウリレート、グリセリルミリステート、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、これらに限定されないが、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、チョコレートのような脂肪含有混合物、およびそれらの混合物が挙げられる。スーパー崩壊剤の例としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられる。ある実施例においては、錠剤コアは、  その重量の約５  ％までスーパー崩壊剤を含んでいる。
【００５９】
酸化防止剤の例としては、これらに限定されないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、およびそれらの混合物が挙げられる。防腐剤の例としては、これらに限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００６０】
ある実施例では、即時放出コーティングは、例えば、約２５０ミクロンから約１０００ミクロンなど、  約５０ミクロンから約２５００ミクロンのように少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。実施例においては、即時放出コーティングは、典型的には、その特定の層の重量および体積によって測定される値として、約０．９グラム／  ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６１】
ある実施例では、即時放出コーティングは、  第１の部分および第２の部分を含んでおり、少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有している。ある実施例では、それぞれの部分は、錠剤の中心軸上で互いに接触する。ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６２】
ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的活性剤が含まれており、第２の部分は第２の薬学的活性剤が含まれている。ある実施例では、片方の部分  は、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。ある実施例では、片方の部分は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の、第二の即時放出部分を含む。
【００６３】
ある実施例では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加の前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施例では、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６４】
上記の異なる薬剤放出メカニズムによる製剤は、単一または複数の単位を含む最終投与形態で組み合わせることができた。複数のユニットの例としては、固体または液体の形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中などに、カプセル化することが可能な、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤をコーティングしたり、カバーしたり、  組み込んだりして調製するための多くの方法が、当該分野では知られている。
【００６５】
投与形態の単位として、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア投与形態の外側の層として、即時放出剤は、従来の医薬賦形剤とともに、治療上有効な量の有効成分を含んでいる。  即時放出用量単位はコーティングされていてもいなくてもよく、（即時放出薬物を含有した顆粒、粒子またはビーズと遅延放出用薬物を含有した顆粒またはビーズのカプセル化された混合物の中にあるように）遅延放出用量単位と混合していてもいなくてもよい。
【００６６】
持続放出製剤は、一般的に、拡散又は浸透圧システムとして用意されていることは、例えば、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版（２００１年、ボルティモア、メリーランド州）でも説明されている。拡散システムは、典型的には、当該分野においてよく知られ、記載されているように、リザーバとマトリックスの二種類のデバイスのいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、薬剤を  ゆっくり溶解するポリマーキャリアと共に、錠剤の形に圧縮することにより調製される。
【００６７】
即時放出部分は、持続放出性コアの上に即時放出層を適用するか、コーティングないしは圧縮プロセスを利用するか、もしくはカプセル化された持続放出性および即時放出性のビーズのような複数の単位システムを用いるか、どれかの方法を用いて持続放出システムに追加することができる。
【００６８】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境下で不溶性であるポリマーのフィルムで固体投与形態をコーティングすることによって作成されるが、小腸の中性環境では可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」投与形態中の内部コアとして使用するための錠剤、または、錠剤またはカプセルに組み込むため、複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒  であってもよい  。
【００６９】
パルス型放出投与形態は、反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的な投薬では、（例えば、従来の固体投与形態である、溶液または迅速な薬物放出としての）従来の投与形態として提示される薬剤と比較して、少なくとも投薬頻度において二重の低減を可能にする。パルス放出プロファイルは、迅速な薬物放出に続く、放出のない（時間差）または  減少放出の期間によって特徴付けられる。
【００７０】
各投与形態は、活性剤の治療有効量を含んでいます。一日二回の投与プロフィールを模倣する投与形態の実施例においては、投与形態中の活性剤の合計量の約３０重量パーセントから７０重量パーセント、理想的には４０重量パーセントから  ６０重量パーセントが、初期パルスにリリースされ、それに対応して、投与形態中の活性剤の全量の  ７０重量パーセントから３０重量パーセント、理想的には６０重量パーセントから４０重量パーセントが  第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する投与形態については、第二のパルスは、投与後約３時間から１４時間未満、より理想的には約５時間から１２時間後に放出される。
【００７１】
もう一つの投与形態は、薬物が持つ  即時放出投与単位、遅延放出用量単位およびオプションの第２の遅延放出投与単位を持つ圧縮された錠剤またはカプセルを含んでいる。この投与形態では、即時放出用量単位は、最初の用量を提供するための経口投与後、ただちに実質的に薬物を放出する複数のビーズおよび顆粒の粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために経口投与からおよそ３時間から１４時間後に薬物を放出する、コーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７２】
経皮（例えば、局所）投与のために、上記非経口溶液に類似の他の方法では、（通常、約０．１％〜５％濃度で用いられる）希釈された滅菌の水性または部分的に水性の溶液を調製することができる。
【００７３】
当該分野の専門家には、化学式Ｉまたは他の活性剤の１つまたは複数の化合物を一定量含む様々な医薬組成物の製造方法  はよく知られている、もしくは本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１９版（１９９５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）を参照のこと。
【００７４】
さらに、ある実施例では、本申請が対象とする組成物は  凍結乾燥、または噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術することができる。対象とする組成物は、組成物の放出速度および望ましい投薬量に部分的に依存して、一回で投与してもよいし、時間間隔を変化させて投与される数回の低用量に分割してもよい。
【００７５】
本申請書に提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経腸、経膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、簡便には単位投与形態で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。  単一用量を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて、変えることができる。
【００７６】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、  本発明の組成物とキャリアを、必要に応じて、１種類以上の補助成分を、組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、  液体キャリアもしくは微粉固体キャリア、またはその両方と、均一かつ密接に組み合わせられることによって、また必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって、調製される。
【００７７】
本申請書に記載の化学式Ｉの化合物は、吸入剤またはエアゾール製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療用薬剤など、１つ以上の薬剤を含んでもよい。最終的なエアロゾル製剤は、製剤の総重量に対して、例えば、０．００５〜９０  ％  ｗ／ｗ、すなわち、０．００５から５０％、０．００５から５  ％  ｗ／ｗ、もしくは０．０１から１．０％  ｗ／ｗなどの分量で、薬物を含むことができる。
【００７８】
経口投与のための固体投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）  では、本組成物は、一つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または以下のいずれかと混ぜられる。：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンのような溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸い錠剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含むこともできる。また、同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【００７９】
経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、もしくは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤など、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【００８０】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシルイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含んでいてもよい。
【００８１】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、サリチル酸塩など、室温で固体であるが体温で液体であり、それゆえ適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物（複数可）を放出することができる、一つ以上の適切な非刺激性のキャリアを本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐薬として提示してもよい。経膣投与に適した処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または適切であることが当技術分野で知られているようなキャリアを含むスプレー製剤なども含む。
【００８２】
経皮投与のための投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と、無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、望ましい水溶性および輸送特性を達成するために、親油性基及び親水性基を含んでもよい。
【００８３】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象とする組成物に加えて、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他のキャリアを含むことができる。粉末およびスプレーは、対象とする組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８４】
経皮パッチを介して、組成物または組成物を伝達方法は、当該分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、および６１０３２７５に記載されている。
【００８５】
別の実施例では、経皮パッチは以下のものを含んでいてもよい：  １００重量単位のポリ塩化ビニル  −  ポリウレタン複合材料  及び２〜１０重量単位のスチレン  −  エチレン  −ブチレン  −  スチレン共重合体からなる樹脂組成物で形成された複合フィルム、複合フィルムの片側に第一の接着剤層、第一の接着剤層によって複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含有しポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されているプライマー層、を含む基材シート、およびプライマー層上に積層医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー加工により複合フィルムに樹脂組成物を成形して上記樹脂組成物を調製し、その後接着剤層を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することにより基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂からなるプライマー層を形成することによって構成される。
【００８６】
パッチのもう一つのタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬剤を組み込み、ポリエステルバッキング膜のような適切なバッキング材上に薬物含有接着剤を積層することで、構成される。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を伝達すべきである。
【００８７】
経皮パッチは、受動的でも能動的でもあり得る。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大きな分子の薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８８】
イオントフォレシスは、電流を流すことによって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術です。イオントフォレシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６  に記載されている。イオントフォレシスが皮膚を横切って分子輸送を強化するための主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンを反発させる方法、（ｂ）電界が与えられたときに、対立イオンの優先的な通過に応答して、充電細孔を介して行われる溶媒の対流運動である電気浸透、または（ｃ）電流を流すことで皮膚透過性を増加させる方法、である。
【００８９】
場合によって、分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含むキットの形で投与することが望ましい場合がある。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。  別個の成分が異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与されるのが望ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の点滴が処方する医師によって望まれる場合に、キットという形態は特に有利である。
【００９０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明になり得るプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【００９１】
局所疼痛の治療のための方法および組成物。とりわけ、本申請書中の化学式Ｉの化合物の治療有効量を必要とする患者に投与することで、局所疼痛を治療する方法が提供される。
【化４４】
2016508956.tif 000045
化学式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
ここでは、
Ｒ１は独立に  Ｄ  、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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または
【化６３】
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Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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【化８１】
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【化８２】
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【化８３】
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【化８４】
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【化８５】
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または
【化８６】
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ａ  は独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２  、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
式Ｉの化合物を使用する方法：
【００９２】
本発明には、浸潤、神経ブロック、硬膜外、髄腔内麻酔、痛み、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛や神経痛などの局所疼痛を治療するための方法も含まれています。
作る方法
【００９３】
化学式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載され、スキーム１に一般化される：
【実施例１】
【００９４】
スキーム１：
ステップ−１：化合物３の合成：
【００９５】
アルゴン大気下で、メカニカルスターラー、滴下漏斗及び冷却器を備えた三つ口丸底フラスコに、１９．４ｇの２−ピコリン酸塩酸塩、０．３ｍｌの  Ｎ，Ｎ−−  ジメチルホルムアミド、２２５ｍｌのジクロロメタンを加えた。その後、４ｍｌのジクロロメタン中の１１ｍｌの塩化オキサリル（１．０５当量）の溶液を、２０−２５℃で３０分の間に混合物に添加した。反応混合物は、激しく撹拌されながら、さらに４．５時間２０〜２５℃で保持され、その後−５℃に冷やされた。１５ｍｌのジクロロメタン中の、１５ｍｌの２，６−キシリジン（１．０当量）と２０ｍｌのピリジン（２．０当量）の溶液を、１時間かけて同じ温度で加えた。反応混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌し、２０℃に温め、反応を完了するため、さらに１時間その温度を維持した。反応生成量に２００ｍｌの水を加え、さらに１５分間撹拌し、混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水１００ｍｌで洗浄した。水層が混合され、５０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出した。  ２つの有機層を混合し、ＭｇＳＯ  ４で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗固体生成物（〜３２ｇ）を７５ｍｌのクロロヘキサン  で再結晶化し、濾過し、結晶をシクロヘキサン１５ｍｌで洗浄し、乾燥した後、２６．０グラムの  に提供するために、収率〜９４％、融点１０４．２−１０４．５℃のピペコリック−２−酸−２  ’６’−キシリジド  （化合物３）のやや黄色がかった結晶を  の  で  得た。
【００９６】
ステップ２：化合物４の合成：
【００９７】
メカニカルスターラーを備えたＳＳ反応ボトルに、２５ｇのピペコリック−２−酸−２  ’６’−キシリジド（化合物３）、６２５ｍｌのメタノール、６３ｍｌの酢酸と１５ｇのラネーニッケルを加えた。その後、混合物にアルゴンで５分間通過させ、密封し、１８ｋｇ／ｃｍ（２６０  ｐｓｉ）の水素を充填した。反応混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまで２８〜３０時間、等圧等温下に維持した。反応生成物を、触媒を除去するために濾過し、ロータリーエバポレーターで  母液を濃縮した。粗反応生成物を２５０ｍｌのトルエンに溶かし、分液漏斗に移し、２５０ｍｌの水を加え、５０ｍｌの２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水層を１００ｍｌのトルエンで２回  抽出した。抽出後、混合した有機層をＭｇＳＯ  ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗固体生成物を７０ｍｌのトルエンから再結晶して、収率７２％融点１１６℃のわずかにピンク色の固体（化合物４）を１８．５  ｇ  得た。
【００９８】
ステップ３：化合物６の合成：
【００９９】
炭酸カリウム（７．２ミリモル）、４（４．８ミリモル）および乾燥懸濁液に、３−クロロプロパン−１−オール５（ＤＭＦ中の５．３ミリモルを５時間９０℃に加熱した。反応混合物は、上で濾過したグラスマイクロファイバーフィルター、濾液を濃縮した。残渣６を提供するために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１００】
ステップ４：化合物８の合成：
【０１０１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ、ＬＲグレード）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド．ＨＣｌ（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（５２７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）内で、化合物６（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＲ  −（＋）  −  リポ酸の溶液との混合物を、室温（ＲＴ）で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００  ｍＬ）、続いて、食塩水溶液  （３００ｍＬ）で洗浄し、  無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥  し、  減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル  −  石油エーテルを用いて１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、に化合物８を得た。分子量：４７８．２３。元素分析：Ｃ、６２．７２；  Ｈ、８．００；  Ｎ、５．８５；  Ｏ、１０．０３；  Ｓ、１３．４０。
【実施例２】
【０１０２】
スキーム  −  ２：
ステップ−１：化合物１０の合成：
【０１０３】
ＤＭＦ（５０．０  ｍＬ）中の化合物９（１０．０ｇ、４３．１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ  ２  ＣＯ  ３（１１．３ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ）室温で加え、続いて、３−ブロモプロパノール（４．６９ｍｌ、５１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。  混合した有機溶媒を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、  真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出し、１０ｇ（収率７９％）の化合物１０を無色の油として得た。質量：２９１．２（Ｍ＋  ＋  Ｈ）。
【０１０４】
ステップ−２：（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）  −  イコサ−５，８，１１，１４，１７−  ペンタエノイック酸  ３−  ［２−（２，６−ジメチル  −  フェニルカルバモイル）  −  ピペリジン−１−イル］  −  プロピルエステルの合成：
【０１０５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、０．００３３１ｍｏｌ）および化合物１０（０．９６ｇ、０．００３３１ｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間攪拌した。その後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９４９ｇ、０．００４９６ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．２８３ｇ、０．００２３２ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルで精製し、ＤＣＭで溶出し、１．０５ｇ（収率５５．１６％）のＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１６−Ｃ０２を淡黄色の油として得た。質量：５７５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］；
【実施例３】
【０１０６】
事例
病原体のないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるブピバカイン（ＢＵ）および化学式Ｉ（１−１）の薬物動態評価：
【０１０７】
３００〜３５０ｇのオスで特定の病原体のないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを実験室から得た。動物は、食物および水に自由にアクセスできた。ラットを手術前に１．０  ｇ／  ｍＬのウレタン  および０．１ｇ／  ｍＬ（１ｍＬ／  ｋｇ、腹腔内）のクロラロースで麻酔した。  薬物投与のために大腿静脈にカニューレ挿入し、実験の間、ラットの体温を加熱パッドにより維持した。全てのラットは、血液、脳および胆汁中の化学式Ｉ（１−１）およびＢＵの濃度をモニターされていた実験期間中麻酔されたままであり、実験的エンドポイントの後に麻酔下で過量のＣＯ  ２によって安楽死させた。
【０１０８】
ブピバカイン（３ｍｇ／  ｍＬ）を０．９％（ｗ  ／  ｖ）の塩化ナトリウム内で調製した。化学式Ｉ（１−１）は３ｍｇ／  ｍＬ  のＢＵと同等である。ラットはグループに分けられ（グループごとにｎ  ＝５）、静脈内に薬剤を投与された。：グループ１にはＢＵ（３ｍｇ／  ｋｇ）の投与１０分前に（２０ｍｇ／  ｋｇ）投与され、グループ２は、化学式Ｉ（１−１）を（３ｍｇ／  ｋｇ）投与した。
【０１０９】
クロマトグラフィーシステムはＰＭ−８０クロマトグラフポンプ（ＢＡＳ、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔ、インディアナ州、米国）、２０Ｌサンプルループインジェクター（Ｒｈｅｏｄｙｎｅｍｏｄｅｌ７１２５）を装備したオフラインインジェクタ（ＣＭＡ／１４０、ストックホルム、スウェーデン）、室温（２５±２℃）で運転されるＵＶ−Ｖｉｓ検出器（相馬、東京、日本）  からなる。分離は、ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ６０ＲＰ−選択Ｂカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｍ、メルク）によって遂行された。血漿、脳ホモジネート、血液透析液及び脳透析用の移動相は、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ４．３に調整した  １０ｍＭのリン酸二水素カリウム  −  アセトニトリル  −  トリエチルアミン（６７：３３：０．０１）から成っていた。胆汁透析用の移動相は、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６．０  に調整した１０ｍＭのリン酸二水素カリウム  −  アセトニトリル  −  トリエチルアミン（６０：４０：０．０１）から成っていた。流速は、両移動相について１．０ｍＬ／分に設定した。
【０１１０】
結果：次のように薬物動態学的ＢＵのパラメータおよび式Ｉ（１−１）、血液と脳の両方でであった：
血液
【表１】
2016508956.tif 000088
脳
【表２】
2016508956.tif 000089
【０１１１】
「サンプル」という用語は、体液のサンプル、分離した細胞のサンプル、又は組織もしくは器官からのサンプルを指す。体液サンプルは、よく知られた技術によって得ることができ、理想的には、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より理想的には、血液、血漿又は血清のサンプルを含む。組織又は器官のサンプルは、例えば、生検によって、任意の組織または器官から得ることができる。分離した細胞は、遠心分離又はセルソーティング等の分離技術によって、体液、組織、または器官から得ることができる。理想的には、細胞、組織または臓器のサンプルは、本申請書に記載のペプチドを発現又は生成する細胞、組織又は器官から得られるのが望ましい。
同等物
【０１１２】
本開示は、他のものの中で、局所疼痛とその合併症を治療するための方法と組成物を提供している。本開示の特定の実施例が議論されてきたが、上記申請書は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本申請書を検討することにより当該分野の人々に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、  そのようなバリエーションとともに申請書によって、また、それらの完全な等価物の範囲とともに特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
引用による補充
【０１１３】
ここで参照された全ての刊行物または特許が、上記に列挙されたものを含み、全ての刊行物および特許は具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのごとく、  その全体として本申請書中に参考として援用される。矛盾する場合、本申請書中の任意の定義を含む本申請書が決定する。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物：
【化１】
2016508956.tif 000133
化学式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
ここでは、
Ｒ１は独立にＤ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化２】
2016508956.tif 000134
【化３】
2016508956.tif 000135
【化４】
2016508956.tif 000136
【化５】
2016508956.tif 000137
【化６】
2016508956.tif 000138
【化７】
2016508956.tif 000139
【化８】
2016508956.tif 000140
【化９】
2016508956.tif 000141
【化１０】
2016508956.tif 000142
【化１１】
2016508956.tif 000143
【化１２】
2016508956.tif 000144
【化１３】
2016508956.tif 000145
【化１４】
2016508956.tif 000146
【化１５】
2016508956.tif 000147
【化１６】
2016508956.tif 000148
【化１７】
2016508956.tif 000149
【化１８】
2016508956.tif 000150
【化１９】
2016508956.tif 000151
または
【化２０】
2016508956.tif 000152
Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化２１】
2016508956.tif 000153
【化２２】
2016508956.tif 000154
【化２３】
2016508956.tif 000155
【化２４】
2016508956.tif 000156
【化２５】
2016508956.tif 000157
【化２６】
2016508956.tif 000158
【化２７】
2016508956.tif 000159
【化２８】
2016508956.tif 000160
【化２９】
2016508956.tif 000161
【化３０】
2016508956.tif 000162
【化３１】
2016508956.tif 000163
【化３２】
2016508956.tif 000164
【化３３】
2016508956.tif 000165
【化３４】
2016508956.tif 000166
【化３５】
2016508956.tif 000167
【化３６】
2016508956.tif 000168
【化３７】
2016508956.tif 000169
【化３８】
2016508956.tif 000170
【化３９】
2016508956.tif 000171
【化４０】
2016508956.tif 000172
【化４１】
2016508956.tif 000173
【化４２】
2016508956.tif 000174
または
【化４３】
2016508956.tif 000175
ａは独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアからなる医薬組成物。
【請求項３】
経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与によって、必要とする患者に投与され、基礎となる病因を治療するために有効量によって処方される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
基礎となる病因として局所疼痛に関連する疾患の治療方法、請求項３に記載の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項５】
基礎となる病因が浸潤、神経ブロック、硬膜外麻酔、髄腔内麻酔、疼痛、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛、運動ニューロン疾患、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、外傷、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、片頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌性疼痛、腰痛から選択されるような局所疼痛が含まれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ブピバカインおよびＲリポ酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項７】
ブピバカインおよびエイコサペンタエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項８】
ブピバカインおよびドコサヘキサエン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項９】
ブピバカインおよびサルサレートの分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ブピバカインおよびアセチルサリチル酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ブピバカインおよびパントテン酸の分子複合体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ブピバカインおよびピリドキサミンの分子複合体を含む医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月１６日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５１２６８（発明の名称「局所疼痛のための組成物と治療法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８００６）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月１０日に出願されたインド国特許出願番号１８４３／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
この発表は局所疼痛の治療のための化合物と組成物に広く関係している。より特定して言えば、本発明は、化合物、結晶、多形体、  エステル、塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、プロドラッグ、およびその混合物の薬学的に受け入れ可能な服用量によって対象を治療することに関係している。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、身体的、心理的、社会的、および精神的な要因によって影響される主観的な経験である。全人的痛みの概念は、これらすべての側面の重要性を認識し、優れた痛みの緩和には、各側面に注目せずには成し得ないであろうことを認識している。痛みやがんなどの疾患は同義ではない。というのも、患者の少なくとも三分の二が自分の病気の経過のある時点で痛みを経験し、ほとんどが強力な鎮痛薬が必要になるからである。
【０００４】
痛み、うつ病、線維筋痛症、関節リウマチ、下肢静止不能症候群、双極性障害などの重度の痛みは、脳や脊髄や末梢神経を含む神経系の、大いに異なる病因を持っている異質な疾患の集まりである。その多くは遺伝性であり、毒性または代謝過程に続いて起こるものもある。フリーラジカルは、独立して存在することが可能な、非常に反応性の高い分子または化学種である。高度な活性酸素種（ＲＯＳ）の発生は、ミトコンドリア呼吸鎖、食作用およびアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な特徴である。酸素フリーラジカルの放出も、多くの病理学的に有害な刺激から脳組織へ、回復段階の間に届けられるものである。疼痛に関連する神経学的障害には、傷害、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、偏頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、がん疼痛、線維筋痛症、腰痛などが含まれることがある。
【０００５】
急性の病態を管理することは、しばしば基礎となる病理学や疾患の症状を特定することに依存している。現在、局所疼痛を治療するための新しい組成物が当該分野内で必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在の発明は、同じものを使って、局所疼痛のような状態の影響に対する治療、予防、改善のどれか、またはその全てを行うための、化合物、化合物を含む組成物、および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化学式Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、または立体異性体から構成される組成物をここに提供する。本発明はまた、化学式Ｉ、その中間生成物、および１つ、もしくはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤から成る、１種類、もしくはそれ以上の化合物から構成される医薬組成物を提供する。これらの組成物は、局所疼痛および関連する合併症の治療に利用することができるかもしれない。
【０００８】
ある具体例において、本発明は化学式Ｉ、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、または立体異性体の化合物および組成物に関係している。
【化１】
2016508956.tif 000176
化学式Ｉ
ここでは、
Ｒ１は独立にＤ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化２】
2016508956.tif 000177
【化３】
2016508956.tif 000178
【化４】
2016508956.tif 000179
【化５】
2016508956.tif 000180
【化６】
2016508956.tif 000181
【化７】
2016508956.tif 000182
【化８】
2016508956.tif 000183
【化９】
2016508956.tif 000184
【化１０】
2016508956.tif 000185
【化１１】
2016508956.tif 000186
【化１２】
2016508956.tif 000187
【化１３】
2016508956.tif 000188
【化１４】
2016508956.tif 000189
【化１５】
2016508956.tif 000190
【化１６】
2016508956.tif 000191
【化１７】
2016508956.tif 000192
【化１８】
2016508956.tif 000193
【化１９】
2016508956.tif 000194
もしくは
【化２０】
2016508956.tif 000195
Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化２１】
2016508956.tif 000196
【化２２】
2016508956.tif 000197
【化２３】
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【化２４】
2016508956.tif 000199
【化２５】
2016508956.tif 000200
【化２６】
2016508956.tif 000201
【化２７】
2016508956.tif 000202
【化２８】
2016508956.tif 000203
【化２９】
2016508956.tif 000204
【化３０】
2016508956.tif 000205
【化３１】
2016508956.tif 000206
【化３２】
2016508956.tif 000207
【化３３】
2016508956.tif 000208
【化３４】
2016508956.tif 000209
【化３５】
2016508956.tif 000210
【化３６】
2016508956.tif 000211
【化３７】
2016508956.tif 000212
【化３８】
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【化３９】
2016508956.tif 000214
【化４０】
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【化４１】
2016508956.tif 000216
【化４２】
2016508956.tif 000217
もしくは
【化４３】
2016508956.tif 000218
ａは独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【０００９】
具体例として、化学式Ｉの化合物の例は以下のようになる。
【化４４】
2016508956.tif 000219
（１−１）
【化４５】
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（１−２）
【００１０】
本願ではまた、ここで開示されている医薬組成物のいずれかから構成されるキットも提供する。このキットは、局所疼痛またはその関連する合併症の治療における使用のための説明書を含むこともある。
【００１１】
本願ではまた、薬学的に許容されるキャリアおよびその組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの要素においては、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
【００１２】
本願はさらに、ここに記載されている医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、局所疼痛またはそれに関連する合併症の治療において使用するための説明書を含むこともある。
【００１３】
ここに記載される組成物はいくつかの用途を有する。本願は、例えば、局所疼痛や、代謝状態により明らかになる関連するその合併症、重度の疾患や障害に苦しむ患者を治療する方法を提供する。そこには、肝臓学的、がん、血液、整形外科的、循環器、腎臓、皮膚、神経学的、眼などの合併症を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義：ここで使用されているように、以下の用語および語句は、これ以降に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、ここで用いるすべての専門用語および科学用語は、一つの普遍的な技術として当該分野内で一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される化学式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和されるなど、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受けることがあり、もしくは、本来無水性の化学式Ｉの化合物が持つ吸湿性の結果（水和）として作られることがある。
【００１６】
同じ分子式を有するが、それらの性質、原子の結合の配列、もしくは、原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの内、原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、一つまたは複数のキラル中心に対して反対の立体配置を有す立体異性体のうち、鏡像異性体でないものをいう。立体異性体のうち、お互いが重ね合わせることができない鏡像である１つ以上のキラル中心を有する立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合のように、化合物がキラル中心を有する場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、１つまたは複数のキラル中心の絶対的な配置により特徴付けることができ、カーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって、もしくは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、右旋性または左旋性（すなわち、順に（＋）または（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、もしくはその混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１７】
ここで使用されるように、「代謝状態」という用語は、１つまたは複数の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患である先天性代謝異常（または遺伝的な代謝条件）を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠乏している、もしくは完全に欠如している。
【００１８】
いくつかの実施例では、分子結合体は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）の中から選ばれた化合物からなる。
【００１９】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、与えられた化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２０】
「非経口投与」および「非経口的」という言い回しは、ここでも用いられているように、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、特段の制限なく、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および点滴を含む。
【００２１】
対象とする方法によって治療される「患者」、「被験体」、「宿主」は、ヒトまたは、霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することになる。
【００２２】
「薬学的に許容される」という言い回しは当該分野で認識されている。特定の実施例において、この用語は、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した組成物、ポリマーおよび他の物質、および／または投薬形態のうち、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、妥当なベネフィット／リスク比に相応するものを含む。
【００２３】
「薬学的に許容されるキャリア」という言い回しは薬学的には当該分野で認識され、例えば、薬学的に許容される物質、組成物、または媒体で、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料で、一つの臓器または身体の部分から、身体の別の臓器または部分へ、対象となる組成物を運び届ける。各キャリアは、患者に有害で、対象組成物の他の成分としない競合せず、患者に侵襲的でないという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施例では、薬学的に許容されるキャリアは非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容されるキャリアとして役立ち得る物質の例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、（３）セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬ワックス、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エタノール、（２０）リン酸緩衝溶液、（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の非競合物質、が含まれる。
【００２４】
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で、本発明による治療のための活性のある薬剤に変換される化合物を含むことを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、希望の分子を明らかにするために生理的条件下で加水分解された選択した部分を含むことである。他の実施例においては、プロドラッグは宿主動物の酵素の活動によって変換される。
【００２５】
「予防的または治療的」処置という用語は、当該分野で認識されており、対象の組成物のうちの１つまたは複数を持つホストへの投与が含まれる。もしそれが望ましくない状況（例：宿主動物の疾病や他の望まない状態）の臨床的な兆候の前に投与された場合、その治療は予防的措置である、すなわち、それは望まない状態が進行することから宿主を守る。一方で、それが望ましくない状況の兆候の後に投与された場合、それは治療的措置である。（例：存在する望まない状態やその副作用を抑え、改善し、安定させることを意図する。）
【００２６】
本願で使用される「予測する」という用語は、将来の設定された期間（予測期間）の中で、異常や合併症および／または末端血小板の凝集や障害および／または死（すなわち、死亡率）に患者が苦しむであろう、疾病に関連する確率を評価することをいう。この死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされることもある。この予測期間は、対象が予測された確率にしたがって前述した合併症の一つまたは複数を進行させている期間である。予測期間は、本発明の方法による分析に際しては、対象の余寿命全部とすることもある。
【００２７】
「治療する」という用語は、当該分野で認識されている。疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態を予防すること、例えば、その進行を遅らせるなど、疾患、障害または状態を阻害すること、また、例えば、疾患、障害、または状態を軽減することなど、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、を含む。疾患や状態を治療することは、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む。具体的には、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、対象の局所浸潤を含む麻酔、神経ブロック、硬膜外麻酔、髄腔内麻酔、疼痛、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛に対する薬剤が投与されることなどである。本願で使用される「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、治癒的治療、予防的治療（例えば、予防的措置）、予防の補助的治療や緩和治療が含まれている。
【００２８】
「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本願で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００２９】
ある実施例において、本願に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に届くように処方される。患者に投与される組成物の望ましい量は、吸収、不活化および薬物の排泄率、ならびに対象の組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。
【００３０】
また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３１】
ある実施例において、本願で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）や、時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線の下の面積を用いてもよい。
【００３２】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合には、「徐放」という用語は当該分野で認識されている。物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、例えば、時間をかけて物質を放出する対象組成物が持続的に放出する特性を示すことができる。例えば、ある実施例では、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの体液と接触するときに、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、関係するいかなる物質、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物、の付随的な放出によって、（ボーラスからの放出と比較して）持続または長時間にわたって、緩やかなまたは遅れた分解（例：加水分解による）を受けることができる。この放出によって、本願に開示されるどのような治療薬にも、治療的有効量の持続的な伝達をもたらし得る。
【００３３】
「全身投与」、「全身へ投与される」、「末梢投与」、「末梢へ投与される」という言い回しは当該分野で認識されており、対象組成物、治療薬または他の物質を、治療部位から離れている部位に投与することを含む。治療される疾患のための薬剤の投与は、薬剤はその後全身的に拡散したとしても、中枢神経系に直接でなければ、例えば、患者の体内のシステムに入り、代謝および他の同様のプロセスの対象となる皮下投与などによって、「局所」投与と呼ばれることがある。
【００３４】
「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本願で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３５】
本開示はまた、本願に開示された組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩とプロドラッグを意図している。
【００３６】
本願はまた、薬学的に許容されるキャリアおよび化学式Ｉの化合物の組成物からなる医薬組成物は、全身投与用、局所投与用および経口投与用に製剤化することができることを開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００３７】
多くの実施例では、本願に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、患者に化学式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるために、開示された化合物および組成物（化学式Ｉ）を組み込む。化学式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の望ましい濃度は、薬物の吸収、不活性化、排泄率、対象となる組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。
【００３８】
また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３９】
濃度および／または化学式Ｉの任意の化合物の量は、適切なアッセイを使用して、問題の物質の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることによる、ラットなどの動物の日常的なスクリーニングによって容易に同定することができる。また、本願に開示される治療用製剤の投与前後の、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするためには、よく知られた方法が利用可能である。その１つの方法は、Ｔ．Ｅ．ロビンソン他「ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９９１）の中のＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，第７編，第１章でレビューされた微小透析である。簡単に説明すると、ロビンソンによってレビューされた方法は以下のように適応することができる。微小透析ループは、試験動物においてｉｎ  ｓｉｔｕで配置される。透析液は、ループを通して押し出される。本願に開示されているような化学式Ｉを有する化合物がループにそって注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な調整の手順を踏むことにより決定することができる。
【００４０】
ある実施例においては、本願の化学式Ｉの対象化合物の投与量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いることができる。
【００４１】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、化学式Ｉの化合物の有効投与量は単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日で単回投与または分割投与となる。化学式Ｉの化合物は、例えば、０．２ｍｇ未満／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日などの容量で投与することができる。化学式Ｉはヒト患者に対しては、例えば、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間、５ｍｇと８０ｍｇの間、または１日あたり１．０ｍｇ未満、９．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、５０００ｍｇで投与することができる。ある実施例において、本願の組成物は、それぞれ９５％未満、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％の化学式Ｉの化合物が必要とされる量が、同じ治療効果のために投与された。
【００４２】
本願に記載の化学式Ｉの化合物の有効量が、疾病を阻害または予防することができる前述された塩または組成物の量を示す。
【００４３】
有効量は、そのような合併症のリスクがある患者において、神経損傷または脱髄および／または高温反応性酸化性ニトロソ化種および／または生理的ホメオスタシスの異常から生じた合併症の重症度を妨げ、治療し、軽減し、改善し、停止し、抑制し、進行を遅くもしくは逆転させ、もしくは軽減するために十分であるかもしれない。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学治療的（急性）、及び／又は予防的（防止）投与が含まれる。量や投与される組成物のタイミングは、治療の対象、苦痛の重症度、投与様式、処方する医師の判断に、もちろん依存している。したがって、患者間の変動性によって、上記の投与量はあくまで指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を医師が決めることができる。望まれる治療の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既往症の有無、ならびに他の疾患の存在など、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４４】
本願で提供される組成物は、例えば、経口、局所および、静脈内、皮下または髄内などの非経口を含む様々な従来の投与経路を通じて、治療を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、鼻腔内に、直腸坐剤として、または「フラッシュ」製剤、すなわち、水の使用を必要とせずに口の中で溶解する薬剤として、投与してもよい。さらに、組成物は、放出制御型薬剤、部位特異的薬物伝達、経皮薬物伝達パッチ（アクティブ／パッシブ）、媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４５】
組成物は、単回または複数回投与のいずれかで、単独で、または薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬キャリア、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物、薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤を組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な投与形態で容易に投与される。望まれるようであれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、またポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に、使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、柔らかい、もしくは硬い、充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて乳化剤又は懸濁と組み合わせてもよく、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と組み合わせることができる。医薬分野でよく知られているように、化学式Ｉの化合物はまた、腸溶性にコーティングされた種々の賦形剤を含むことができる。
【００４６】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、（例えば）ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコールの中に用意することができ、または滅菌水溶液の中で用いることができる。このような水溶液は、必要に応じて適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は全て、当該分野内で知られた標準技術によって容易に入手可能である。
【００４７】
錠剤などの製剤は、例えば１０〜１００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ、１５０〜５００ｍｇ、または３５０〜８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇの、化学式Ｉの化合物や化学式Ｉの化合物の薬物的に許容される塩など、本願に開示される化学式Ｉの化合物を含むことができる。
【００４８】
一般的に、本願に記載される組成物は、経口的に、または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）投与することができる。局所投与も、例えば、患者が胃腸障害を患っていて経口投与ができない、または主治医によって薬剤が組織または臓器の表面において最もよく効果があると判断されたときには示唆されることがある。局所投与は、高用量の投与が標的組織または器官に望まれる場合、示されることがある。口腔投与のために活性のある組成物は、従来の様式で形成された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００４９】
投与量は代謝性疾患のアイデンティティ、すなわち、年齢や健康や体重などを含めた関与している宿主のタイプ、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度および治療の比率などに依存する。
【００５０】
例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは次の通りである。宿主の体重（ｋｇ）に対して、静脈内であれば０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内であれば１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、経口的であれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、鼻腔内点滴注入であれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、そして、エアロゾルであれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【００５１】
濃度で表すと、活性成分は、本発明の組成物中では、真皮、鼻腔内、咽喉頭、気管支、膣、直腸、または眼での局所使用には、濃度にして組成物に対して約０．０１〜約５０％ｗ／ｗで、できれば約１〜約２０％ｗ／ｗで、非経口用には濃度にして組成物に対して約０．０５〜約５０％ｗ／ｖで、できれば約５〜約２０％ｗ／ｖで、存在することができる。
【００５２】
本発明の組成物は、ヒトおよび動物への投与のために、単位投薬形態で表示されるのが好ましく、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の滅菌の非経口でない溶液、経口溶液または懸濁液など、適切な量の活性成分を含有するものである。経口投与のため、固体または液体の単位投薬形態が調製することができる。
【００５３】
上述したように、錠剤コアは、１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、これらに限定されないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化したデンプン、膨潤した架橋ポリマー、およびそれらの混合物を含む。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンタセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、これに限定されないが、ポリエチレングリコールが挙げられる。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、これに限定されないが、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。適切なアクリルポリマーの例としては、これらに限られないが、そのようなもののようなカリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）という商品名でＮｏｖｅｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているような高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切な親水コロイドの例としては、これらに限られないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、これらに限定されないが、ベントナイトやカオリンおよびラポナイトなどのスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、これらに限られないが、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などの膨潤性デンプンが含まれる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５４】
キャリアは、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。適切な賦形剤の例としては、これらに限られないが、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれる。
【００５５】
適切な結合剤には、これらに限られないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤、もしくは、アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツランなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの湿式結合剤、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
適切な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸などの長鎖脂肪酸及びその塩、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。適切な流動促進剤としては、これに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。適当な放出調節賦形剤としては、これらに限られないが、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
放出調節賦形剤として使用するために適切な不溶性食用材料としては、これらに限定されないが、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限れられないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な低融点疎水性材料としては、これらに限られないが、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、ココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油のような水素化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、これらに限られないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリトリラウリレート、グリセリルミリステート、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、これらに限定されないが、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、チョコレートのような脂肪含有混合物、およびそれらの混合物が挙げられる。スーパー崩壊剤の例としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられる。ある実施例においては、錠剤コアは、その重量の約５％までスーパー崩壊剤を含んでいる。
【００５８】
酸化防止剤の例としては、これらに限定されないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、およびそれらの混合物が挙げられる。防腐剤の例としては、これらに限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
ある実施例では、即時放出コーティングは、例えば、約２５０ミクロンから約１０００ミクロンなど、約５０ミクロンから約２５００ミクロンのように少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。実施例においては、即時放出コーティングは、典型的には、その特定の層の重量および体積によって測定される値として、約０．９グラム／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６０】
ある実施例では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２の部分を含んでおり、少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有している。ある実施例では、それぞれの部分は、錠剤の中心軸上で互いに接触する。ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６１】
ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的活性剤が含まれており、第２の部分は第２の薬学的活性剤が含まれている。ある実施例では、片方の部分は、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。ある実施例では、片方の部分は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の、第二の即時放出部分を含む。
【００６２】
ある実施例では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加の前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施例では、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６３】
上記の異なる薬剤放出メカニズムによる製剤は、単一または複数の単位を含む最終投与形態で組み合わせることができた。複数のユニットの例としては、固体または液体の形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中などに、カプセル化することが可能な、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤をコーティングしたり、カバーしたり、組み込んだりして調製するための多くの方法が、当該分野では知られている。
【００６４】
投与形態の単位として、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア投与形態の外側の層として、即時放出剤は、従来の医薬賦形剤とともに、治療上有効な量の有効成分を含んでいる。即時放出用量単位はコーティングされていてもいなくてもよく、（即時放出薬物を含有した顆粒、粒子またはビーズと遅延放出用薬物を含有した顆粒またはビーズのカプセル化された混合物の中にあるように）遅延放出用量単位と混合していてもいなくてもよい。
【００６５】
持続放出製剤は、一般的に、拡散又は浸透圧システムとして用意されていることは、例えば、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版（２００１年、ボルティモア、メリーランド州）でも説明されている。拡散システムは、典型的には、当該分野においてよく知られ、記載されているように、リザーバとマトリックスの二種類のデバイスのいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、薬剤をゆっくり溶解するポリマーキャリアと共に、錠剤の形に圧縮することにより調製される。
【００６６】
即時放出部分は、持続放出性コアの上に即時放出層を適用するか、コーティングないしは圧縮プロセスを利用するか、もしくはカプセル化された持続放出性および即時放出性のビーズのような複数の単位システムを用いるか、どれかの方法を用いて持続放出システムに追加することができる。
【００６７】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境下で不溶性であるポリマーのフィルムで固体投与形態をコーティングすることによって作成されるが、小腸の中性環境では可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」投与形態中の内部コアとして使用するための錠剤、または、錠剤またはカプセルに組み込むため、複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００６８】
パルス型放出投与形態は、反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的な投薬では、（例えば、従来の固体投与形態である、溶液または迅速な薬物放出としての）従来の投与形態として提示される薬剤と比較して、少なくとも投薬頻度において二重の低減を可能にする。パルス放出プロファイルは、迅速な薬物放出に続く、放出のない（時間差）または減少放出の期間によって特徴付けられる。
【００６９】
各投与形態は、活性剤の治療有効量を含んでいる。一日二回の投与プロフィールを模倣する投与形態の実施例においては、投与形態中の活性剤の合計量の約３０重量パーセントから７０重量パーセント、理想的には４０重量パーセントから６０重量パーセントが、初期パルスにリリースされ、それに対応して、投与形態中の活性剤の全量の７０重量パーセントから３０重量パーセント、理想的には６０重量パーセントから４０重量パーセントが第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する投与形態については、第二のパルスは、投与後約３時間から１４時間未満、より理想的には約５時間から１２時間後に放出される。
【００７０】
もう一つの投与形態は、薬物が持つ即時放出投与単位、遅延放出用量単位およびオプションの第２の遅延放出投与単位を持つ圧縮された錠剤またはカプセルを含んでいる。この投与形態では、即時放出用量単位は、最初の用量を提供するための経口投与後、ただちに実質的に薬物を放出する複数のビーズおよび顆粒の粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために経口投与からおよそ３時間から１４時間後に薬物を放出する、コーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７１】
経皮（例えば、局所）投与のために、上記非経口溶液に類似の他の方法では、（通常、約０．１％〜５％濃度で用いられる）希釈された滅菌の水性または部分的に水性の溶液を調製することができる。
【００７２】
当該分野の専門家には、化学式Ｉまたは他の活性剤の１つまたは複数の化合物を一定量含む様々な医薬組成物の製造方法はよく知られている、もしくは本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１９版（１９９５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）を参照のこと。
【００７３】
さらに、ある実施例では、本申請が対象とする組成物は凍結乾燥、または噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術することができる。対象とする組成物は、組成物の放出速度および望ましい投薬量に部分的に依存して、一回で投与してもよいし、時間間隔を変化させて投与される数回の低用量に分割してもよい。
【００７４】
本願に提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経腸、経膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、簡便には単位投与形態で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一用量を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて、変えることができる。
【００７５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の組成物とキャリアを、必要に応じて、１種類以上の補助成分を、組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリアもしくは微粉固体キャリア、またはその両方と、均一かつ密接に組み合わせられることによって、また必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって、調製される。
【００７６】
本願に記載の化学式Ｉの化合物は、吸入剤またはエアゾール製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療用薬剤など、１つ以上の薬剤を含んでもよい。最終的なエアロゾル製剤は、製剤の総重量に対して、例えば、０．００５〜９０％ｗ／ｗ、すなわち、０．００５から５０％、０．００５から５％ｗ／ｗ、もしくは０．０１から１．０％ｗ／ｗなどの分量で、薬物を含むことができる。
【００７７】
経口投与のための固体投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、本組成物は、一つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または以下のいずれかと混ぜられる。：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンのような溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸い錠剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含むこともできる。また、同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【００７８】
経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、もしくは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤など、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【００７９】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシルイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含んでいてもよい。
【００８０】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、サリチル酸塩など、室温で固体であるが体温で液体であり、それゆえ適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物（複数可）を放出することができる、一つ以上の適切な非刺激性のキャリアを本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐薬として提示してもよい。経膣投与に適した処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または適切であることが当技術分野で知られているようなキャリアを含むスプレー製剤なども含む。
【００８１】
経皮投与のための投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と、無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、望ましい水溶性および輸送特性を達成するために、親油性基及び親水性基を含んでもよい。
【００８２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象とする組成物に加えて、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他のキャリアを含むことができる。粉末およびスプレーは、対象とする組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８３】
経皮パッチを介して、組成物または組成物を伝達する方法は、当該分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許第６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、および６１０３２７５号明細書に記載されている。
【００８４】
別の実施例では、経皮パッチは以下のものを含んでいてもよい：１００重量単位のポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料及び２〜１０重量単位のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体からなる樹脂組成物で形成された複合フィルム、複合フィルムの片側に第一の接着剤層、第一の接着剤層によって複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含有しポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されているプライマー層、を含む基材シート、およびプライマー層上に積層医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー加工により複合フィルムに樹脂組成物を成形して上記樹脂組成物を調製し、その後接着剤層を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することにより基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂からなるプライマー層を形成することによって構成される。
【００８５】
パッチのもう一つのタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬剤を組み込み、ポリエステルバッキング膜のような適切なバッキング材上に薬物含有接着剤を積層することで、構成される。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を伝達すべきである。
【００８６】
経皮パッチは、受動的でも能動的でもあり得る。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大きな分子の薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８７】
イオントフォレシスは、電流を流すことによって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６号明細書に記載されている。イオントフォレシスが皮膚を横切って分子輸送を強化するための主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンを反発させる方法、（ｂ）電界が与えられたときに、対立イオンの優先的な通過に応答して、充電細孔を介して行われる溶媒の対流運動である電気浸透、または（ｃ）電流を流すことで皮膚透過性を増加させる方法、である。
【００８８】
場合によって、分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含むキットの形で投与することが望ましい場合がある。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。別個の成分が異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与されるのが望ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の点滴が処方する医師によって望まれる場合に、キットという形態は特に有利である。
【００８９】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明になり得るプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【００９０】
局所疼痛の治療のための方法および組成物。とりわけ、本願中の化学式Ｉの化合物の治療有効量を必要とする患者に投与することで、局所疼痛を治療する方法が提供される。
【化４６】
2016508956.tif 000221
化学式Ｉ
ここでは、
Ｒ１は独立にＤ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化４７】
2016508956.tif 000222
【化４８】
2016508956.tif 000223
【化４９】
2016508956.tif 000224
【化５０】
2016508956.tif 000225
【化５１】
2016508956.tif 000226
【化５２】
2016508956.tif 000227
【化５３】
2016508956.tif 000228
【化５４】
2016508956.tif 000229
【化５５】
2016508956.tif 000230
【化５６】
2016508956.tif 000231
【化５７】
2016508956.tif 000232
【化５８】
2016508956.tif 000233
【化５９】
2016508956.tif 000234
【化６０】
2016508956.tif 000235
【化６１】
2016508956.tif 000236
【化６２】
2016508956.tif 000237
【化６３】
2016508956.tif 000238
【化６４】
2016508956.tif 000239
または
【化６５】
2016508956.tif 000240
Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化６６】
2016508956.tif 000241
【化６７】
2016508956.tif 000242
【化６８】
2016508956.tif 000243
【化６９】
2016508956.tif 000244
【化７０】
2016508956.tif 000245
【化７１】
2016508956.tif 000246
【化７２】
2016508956.tif 000247
【化７３】
2016508956.tif 000248
【化７４】
2016508956.tif 000249
【化７５】
2016508956.tif 000250
【化７６】
2016508956.tif 000251
【化７７】
2016508956.tif 000252
【化７８】
2016508956.tif 000253
【化７９】
2016508956.tif 000254
【化８０】
2016508956.tif 000255
【化８１】
2016508956.tif 000256
【化８２】
2016508956.tif 000257
【化８３】
2016508956.tif 000258
【化８４】
2016508956.tif 000259
【化８５】
2016508956.tif 000260
【化８６】
2016508956.tif 000261
【化８７】
2016508956.tif 000262
または
【化８８】
2016508956.tif 000263
ａは独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【００９１】
化学式Ｉの化合物を使用する方法：本発明には、浸潤、神経ブロック、硬膜外、髄腔内麻酔、痛み、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛や神経痛などの局所疼痛を治療するための方法も含まれる。
【００９２】
製造方法：化学式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載され、スキーム１に一般化される：
【実施例１】
【００９３】
スキーム１：
【化８９】
2016508956.tif 000264
ステップ−１：化合物３の合成：
【化９０】
2016508956.tif 000265
【００９４】
アルゴン大気下で、メカニカルスターラー、滴下漏斗及び冷却器を備えた三つ口丸底フラスコに、１９．４ｇの２−ピコリン酸塩酸塩、０．３ｍｌのＮ，Ｎ−−ジメチルホルムアミド、２２５ｍｌのジクロロメタンを加えた。その後、４ｍｌのジクロロメタン中の１１ｍｌの塩化オキサリル（１．０５当量）の溶液を、２０−２５℃で３０分の間に混合物に添加した。反応混合物は、激しく撹拌されながら、さらに４．５時間２０〜２５℃で保持され、その後−５℃に冷やされた。１５ｍｌのジクロロメタン中の、１５ｍｌの２，６−キシリジン（１．０当量）と２０ｍｌのピリジン（２．０当量）の溶液を、１時間かけて同じ温度で加えた。反応混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌し、２０℃に温め、反応を完了するため、さらに１時間その温度を維持した。反応生成量に２００ｍｌの水を加え、さらに１５分間撹拌し、混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水１００ｍｌで洗浄した。水層が混合され、５０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出した。２つの有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗固体生成物（〜３２ｇ）を７５ｍｌのクロロヘキサンで再結晶化し、濾過し、結晶をシクロヘキサン１５ｍｌで洗浄し、乾燥した後、２６．０グラムの収率〜９４％、融点１０４．２−１０４．５℃のピペコリック−２−酸−２’６’−キシリジド（化合物３）のやや黄色がかった結晶を得た。
【００９５】
ステップ２：化合物４の合成：
【化９１】
2016508956.tif 000266
【００９６】
メカニカルスターラーを備えたＳＳ反応ボトルに、２５ｇのピペコリック−２−酸−２’６’−キシリジド（化合物３）、６２５ｍｌのメタノール、６３ｍｌの酢酸と１５ｇのラネーニッケルを加えた。その後、混合物にアルゴンで５分間通過させ、密封し、１８ｋｇ／ｃｍ（２６０ｐｓｉ）の水素を充填した。反応混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまで２８〜３０時間、等圧等温下に維持した。反応生成物を、触媒を除去するために濾過し、ロータリーエバポレーターで母液を濃縮した。粗反応生成物を２５０ｍｌのトルエンに溶かし、分液漏斗に移し、２５０ｍｌの水を加え、５０ｍｌの２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水層を１００ｍｌのトルエンで２回抽出した。抽出後、混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗固体生成物を７０ｍｌのトルエンから再結晶して、収率７２％融点１１６℃のわずかにピンク色の固体（化合物４）を１８．５ｇ得た。
【００９７】
ステップ３：化合物６の合成：
【化９２】
2016508956.tif 000267
【００９８】
炭酸カリウム（７．２ミリモル）、４（４．８ミリモル）および乾燥懸濁液に、３−クロロプロパン−１−オール５（ＤＭＦ中の５．３ミリモルを５時間９０℃に加熱した。反応混合物は、上で濾過したグラスマイクロファイバーフィルター、濾液を濃縮した。残渣６を提供するために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９９】
ステップ４：化合物８の合成：
【化９３】
2016508956.tif 000268
【０１００】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ、ＬＲグレード）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド．ＨＣｌ（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（５２７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）内で、化合物６（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＲ−（＋）−リポ酸の溶液との混合物を、室温（ＲＴ）で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００ｍＬ）、続いて、食塩水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテルを用いて１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８を得た。分子量：４７８．２３。元素分析：Ｃ、６２．７２；Ｈ、８．００；Ｎ、５．８５；Ｏ、１０．０３；Ｓ、１３．４０。
【実施例２】
【０１０１】
事例：病原体のないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるブピバカイン（ＢＵ）および化学式Ｉ（１−１）の薬物動態評価：
【０１０２】
３００〜３５０ｇのオスで特定の病原体のないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを実験室から得た。ラットは、食物および水に自由にアクセスできた。ラットを手術前に１．０ｇ／ｍＬのウレタンおよび０．１ｇ／ｍＬ（１ｍＬ／ｋｇ、腹腔内）のクロラロースで麻酔した。薬物投与のために大腿静脈にカニューレ挿入し、実験の間、ラットの体温を加熱パッドにより維持した。全てのラットは、血液、脳および胆汁中の化学式Ｉ（１−１）およびＢＵの濃度をモニターされていた実験期間中麻酔されたままであり、実験的エンドポイントの後に麻酔下で過量のＣＯ２によって安楽死させた。
【０１０３】
ブピバカイン（３ｍｇ／ｍＬ）を０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム内で調製した。化学式Ｉ（１−１）は３ｍｇ／ｍＬのＢＵと同等である。ラットはグループに分けられ（グループごとにｎ＝５）、静脈内に薬剤を投与された。グループ１にはＢＵ（３ｍｇ／ｋｇ）の投与１０分前に（２０ｍｇ／ｋｇ）投与され、グループ２は、化学式Ｉ（１−１）を（３ｍｇ／ｋｇ）投与した。
【０１０４】
クロマトグラフィーシステムはＰＭ−８０クロマトグラフポンプ（ＢＡＳ、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔ、インディアナ州、米国）、２０Ｌサンプルループインジェクター（Ｒｈｅｏｄｙｎｅｍｏｄｅｌ７１２５）を装備したオフラインインジェクタ（ＣＭＡ／１４０、ストックホルム、スウェーデン）、室温（２５±２℃）で運転されるＵＶ−Ｖｉｓ検出器（相馬、東京、日本）からなる。分離は、ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ６０ＲＰ−選択Ｂカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｍ、メルク）によって遂行された。血漿、脳ホモジネート、血液透析液及び脳透析用の移動相は、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ４．３に調整した１０ｍＭのリン酸二水素カリウム−アセトニトリル−トリエチルアミン（６７：３３：０．０１）から成っていた。胆汁透析用の移動相は、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６．０に調整した１０ｍＭのリン酸二水素カリウム−アセトニトリル−トリエチルアミン（６０：４０：０．０１）から成っていた。流速は、両移動相について１．０ｍＬ／分に設定した。
【０１０５】
結果：ＢＵおよび化学式Ｉ（１−１）の、血液と脳の薬物動態学的パラメータは以下のようになった。
血液
【表１】
2016508956.tif 000269
脳
【表２】
2016508956.tif 000270
【０１０６】
「サンプル」という用語は、体液のサンプル、分離した細胞のサンプル、又は組織もしくは器官からのサンプルを指す。体液サンプルは、よく知られた技術によって得ることができ、理想的には、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より理想的には、血液、血漿又は血清のサンプルを含む。組織又は器官のサンプルは、例えば、生検によって、任意の組織または器官から得ることができる。分離した細胞は、遠心分離又はセルソーティング等の分離技術によって、体液、組織、または器官から得ることができる。理想的には、細胞、組織または臓器のサンプルは、本願に記載のペプチドを発現又は生成する細胞、組織又は器官から得られるのが望ましい。
【０１０７】
同等物：本開示は、特に、局所疼痛とその合併症を治療するための方法と組成物を提供している。本開示の特定の実施例が議論されてきたが、本願は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本願を検討することにより当該分野の人々に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのようなバリエーションとともに本願によって、また、それらの完全な同等物の範囲とともに特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
【０１０８】
引用による補充：ここで参照された全ての刊行物または特許が、上記に列挙されたものを含み、全ての刊行物および特許は具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのごとく、その全体として本願中に参考として援用される。矛盾する場合、本願中の任意の定義を含む本願が優先する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物：
【化１】
2016508956.tif 000271
化学式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
ここでは、
Ｒ１は独立にＤ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化２】
2016508956.tif 000272
【化３】
2016508956.tif 000273
【化４】
2016508956.tif 000274
【化５】
2016508956.tif 000275
【化６】
2016508956.tif 000276
【化７】
2016508956.tif 000277
【化８】
2016508956.tif 000278
【化９】
2016508956.tif 000279
【化１０】
2016508956.tif 000280
【化１１】
2016508956.tif 000281
【化１２】
2016508956.tif 000282
【化１３】
2016508956.tif 000283
【化１４】
2016508956.tif 000284
【化１５】
2016508956.tif 000285
【化１６】
2016508956.tif 000286
【化１７】
2016508956.tif 000287
【化１８】
2016508956.tif 000288
【化１９】
2016508956.tif 000289
または
【化２０】
2016508956.tif 000290
Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化２１】
2016508956.tif 000291
【化２２】
2016508956.tif 000292
【化２３】
2016508956.tif 000293
【化２４】
2016508956.tif 000294
【化２５】
2016508956.tif 000295
【化２６】
2016508956.tif 000296
【化２７】
2016508956.tif 000297
【化２８】
2016508956.tif 000298
【化２９】
2016508956.tif 000299
【化３０】
2016508956.tif 000300
【化３１】
2016508956.tif 000301
【化３２】
2016508956.tif 000302
【化３３】
2016508956.tif 000303
【化３４】
2016508956.tif 000304
【化３５】
2016508956.tif 000305
【化３６】
2016508956.tif 000306
【化３７】
2016508956.tif 000307
【化３８】
2016508956.tif 000308
【化３９】
2016508956.tif 000309
【化４０】
2016508956.tif 000310
【化４１】
2016508956.tif 000311
【化４２】
2016508956.tif 000312
または
【化４３】
2016508956.tif 000313
ａは独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアからなる医薬組成物。
【請求項３】
経口投与、遅延放出または持続放出、経粘膜、シロップ、局所、非経口投与、注射、皮下、経口溶液、直腸投与、口腔内投与または経皮投与によって、必要とする患者に投与され、基礎となる病因を治療するために有効量によって処方される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
基礎となる病因として局所疼痛に関連する疾患の治療方法、請求項３に記載の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項５】
基礎となる病因が浸潤、神経ブロック、硬膜外麻酔、髄腔内麻酔、疼痛、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛、運動ニューロン疾患、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、外傷、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、片頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌性疼痛、腰痛から選択されるような局所疼痛が含まれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、サルサレート、アセチルサリチル酸およびパントテン酸からなる群から選択されるカルボン酸化合物とブピバカインからなる分子複合体をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カルボン酸化合物がＲリポ酸である、請求項６の分子複合体。
【請求項８】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項６の分子複合体。
【請求項９】
カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項６の分子複合体。
【請求項１０】
カルボン酸化合物がサルサレートである、請求項６の分子複合体。
【請求項１１】
カルボン酸化合物がアセチルサリチル酸である、請求項６の分子複合体。
【請求項１２】
カルボン酸化合物がパントテン酸である、請求項６の分子複合体。
【請求項１３】
カルボン酸化合物がピリドキサミンである、請求項６の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月１６日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５１２６８（発明の名称「局所疼痛のための組成物と治療法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６８００６）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月１０日に出願されたインド国特許出願番号１８４３／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
この発表は局所疼痛の治療のための化合物と組成物に広く関係している。より特定して言えば、本発明は、化合物、結晶、多形体、  エステル、塩、立体異性体、鏡像異性体、水和物、プロドラッグ、およびその混合物の薬学的に受け入れ可能な服用量によって対象を治療することに関係している。
【背景技術】
【０００３】
痛みは、身体的、心理的、社会的、および精神的な要因によって影響される主観的な経験である。全人的痛みの概念は、これらすべての側面の重要性を認識し、優れた痛みの緩和には、各側面に注目せずには成し得ないであろうことを認識している。痛みやがんなどの疾患は同義ではない。というのも、患者の少なくとも三分の二が自分の病気の経過のある時点で痛みを経験し、ほとんどが強力な鎮痛薬が必要になるからである。
【０００４】
痛み、うつ病、線維筋痛症、関節リウマチ、下肢静止不能症候群、双極性障害などの重度の痛みは、脳や脊髄や末梢神経を含む神経系の、大いに異なる病因を持っている異質な疾患の集まりである。その多くは遺伝性であり、毒性または代謝過程に続いて起こるものもある。フリーラジカルは、独立して存在することが可能な、非常に反応性の高い分子または化学種である。高度な活性酸素種（ＲＯＳ）の発生は、ミトコンドリア呼吸鎖、食作用およびアラキドン酸代謝のような正常な細胞機能の不可欠な特徴である。酸素フリーラジカルの放出も、多くの病理学的に有害な刺激から脳組織へ、回復段階の間に届けられるものである。疼痛に関連する神経学的障害には、傷害、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、脊髄損傷、偏頭痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、がん疼痛、線維筋痛症、腰痛などが含まれることがある。
【０００５】
急性の病態を管理することは、しばしば基礎となる病理学や疾患の症状を特定することに依存している。現在、局所疼痛を治療するための新しい組成物が当該分野内で必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在の発明は、同じものを使って、局所疼痛のような状態の影響に対する治療、予防、改善のどれか、またはその全てを行うための、化合物、化合物を含む組成物、および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化学式Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、または立体異性体から構成される組成物をここに提供する。本発明はまた、化学式Ｉ、その中間生成物、および１つ、もしくはそれ以上の薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤から成る、１種類、もしくはそれ以上の化合物から構成される医薬組成物を提供する。これらの組成物は、局所疼痛および関連する合併症の治療に利用することができるかもしれない。
【０００８】
ある具体例において、本発明は化学式Ｉ、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、または立体異性体の化合物および組成物に関係している。
【化１】
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化学式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
ここでは、
Ｒ１は独立にＤ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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もしくは
【化２０】
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Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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もしくは
【化４３】
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ａは独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【０００９】
具体例として、化学式Ｉの化合物の例は以下のようになる。
【化４４】
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（１−１）
【化４５】
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（１−２）
【００１０】
本願ではまた、ここで開示されている医薬組成物のいずれかから構成されるキットも提供する。このキットは、局所疼痛またはその関連する合併症の治療における使用のための説明書を含むこともある。
【００１１】
本願ではまた、薬学的に許容されるキャリアおよびその組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの要素においては、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放性、経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与のために処方される。
【００１２】
本願はさらに、ここに記載されている医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、局所疼痛またはそれに関連する合併症の治療において使用するための説明書を含むこともある。
【００１３】
ここに記載される組成物はいくつかの用途を有する。本願は、例えば、局所疼痛や、代謝状態により明らかになる関連するその合併症、重度の疾患や障害に苦しむ患者を治療する方法を提供する。そこには、肝臓学的、がん、血液、整形外科的、循環器、腎臓、皮膚、神経学的、眼などの合併症を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義：ここで使用されているように、以下の用語および語句は、これ以降に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、ここで用いるすべての専門用語および科学用語は、一つの普遍的な技術として当該分野内で一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される化学式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和されるなど、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受けることがあり、もしくは、本来無水性の化学式Ｉの化合物が持つ吸湿性の結果（水和）として作られることがある。
【００１６】
同じ分子式を有するが、それらの性質、原子の結合の配列、もしくは、原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの内、原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、一つまたは複数のキラル中心に対して反対の立体配置を有す立体異性体のうち、鏡像異性体でないものをいう。立体異性体のうち、お互いが重ね合わせることができない鏡像である１つ以上のキラル中心を有する立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合のように、化合物がキラル中心を有する場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、１つまたは複数のキラル中心の絶対的な配置により特徴付けることができ、カーン、インゴルド及びプレローグのＲ−およびＳ−配列規則によって、もしくは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、右旋性または左旋性（すなわち、順に（＋）または（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、もしくはその混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１７】
ここで使用されるように、「代謝状態」という用語は、１つまたは複数の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患である先天性代謝異常（または遺伝的な代謝条件）を指す。具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠乏している、もしくは完全に欠如している。
【００１８】
いくつかの実施例では、分子結合体は、Ｒリポ酸（ＣＡＳ番号１２００−２２−２）、サルサレート（ＣＡＳ番号５５２−９４−３）、アセチルシステイン（ＣＡＳ番号６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸（ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸（ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）の中から選ばれた化合物からなる。
【００１９】
ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、与えられた化合物の一つの結晶構造を指す。
【００２０】
「非経口投与」および「非経口的」という言い回しは、ここでも用いられているように、経腸および局所投与以外の投与形態を指し、特段の制限なく、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および点滴を含む。
【００２１】
対象とする方法によって治療される「患者」、「被験体」、「宿主」は、ヒトまたは、霊長類、哺乳類および脊椎動物などの非ヒト動物のいずれかを意味することになる。
【００２２】
「薬学的に許容される」という言い回しは当該分野で認識されている。特定の実施例において、この用語は、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適した組成物、ポリマーおよび他の物質、および／または投薬形態のうち、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、妥当なベネフィット／リスク比に相応するものを含む。
【００２３】
「薬学的に許容されるキャリア」という言い回しは薬学的には当該分野で認識され、例えば、薬学的に許容される物質、組成物、または媒体で、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料で、一つの臓器または身体の部分から、身体の別の臓器または部分へ、対象となる組成物を運び届ける。各キャリアは、患者に有害で、対象組成物の他の成分としない競合せず、患者に侵襲的でないという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施例では、薬学的に許容されるキャリアは非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容されるキャリアとして役立ち得る物質の例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン、（３）セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬ワックス、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エタノール、（２０）リン酸緩衝溶液、（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の非競合物質、が含まれる。
【００２４】
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で、本発明による治療のための活性のある薬剤に変換される化合物を含むことを意図している。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、希望の分子を明らかにするために生理的条件下で加水分解された選択した部分を含むことである。他の実施例においては、プロドラッグは宿主動物の酵素の活動によって変換される。
【００２５】
「予防的または治療的」処置という用語は、当該分野で認識されており、対象の組成物のうちの１つまたは複数を持つホストへの投与が含まれる。もしそれが望ましくない状況（例：宿主動物の疾病や他の望まない状態）の臨床的な兆候の前に投与された場合、その治療は予防的措置である、すなわち、それは望まない状態が進行することから宿主を守る。一方で、それが望ましくない状況の兆候の後に投与された場合、それは治療的措置である。（例：存在する望まない状態やその副作用を抑え、改善し、安定させることを意図する。）
【００２６】
本願で使用される「予測する」という用語は、将来の設定された期間（予測期間）の中で、異常や合併症および／または末端血小板の凝集や障害および／または死（すなわち、死亡率）に患者が苦しむであろう、疾病に関連する確率を評価することをいう。この死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされることもある。この予測期間は、対象が予測された確率にしたがって前述した合併症の一つまたは複数を進行させている期間である。予測期間は、本発明の方法による分析に際しては、対象の余寿命全部とすることもある。
【００２７】
「治療する」という用語は、当該分野で認識されている。疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態を予防すること、例えば、その進行を遅らせるなど、疾患、障害または状態を阻害すること、また、例えば、疾患、障害、または状態を軽減することなど、疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、を含む。疾患や状態を治療することは、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む。具体的には、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、対象の局所浸潤を含む麻酔、神経ブロック、硬膜外麻酔、髄腔内麻酔、疼痛、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経痛に対する薬剤が投与されることなどである。本願で使用される「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、治癒的治療、予防的治療（例えば、予防的措置）、予防の補助的治療や緩和治療が含まれている。
【００２８】
「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本願で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００２９】
ある実施例において、本願に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に届くように処方される。患者に投与される組成物の望ましい量は、吸収、不活化および薬物の排泄率、ならびに対象の組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。
【００３０】
また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３１】
ある実施例において、本願で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）や、時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線の下の面積を用いてもよい。
【００３２】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合には、「徐放」という用語は当該分野で認識されている。物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、例えば、時間をかけて物質を放出する対象組成物が持続的に放出する特性を示すことができる。例えば、ある実施例では、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの体液と接触するときに、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、関係するいかなる物質、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物、の付随的な放出によって、（ボーラスからの放出と比較して）持続または長時間にわたって、緩やかなまたは遅れた分解（例：加水分解による）を受けることができる。この放出によって、本願に開示されるどのような治療薬にも、治療的有効量の持続的な伝達をもたらし得る。
【００３３】
「全身投与」、「全身へ投与される」、「末梢投与」、「末梢へ投与される」という言い回しは当該分野で認識されており、対象組成物、治療薬または他の物質を、治療部位から離れている部位に投与することを含む。治療される疾患のための薬剤の投与は、薬剤はその後全身的に拡散したとしても、中枢神経系に直接でなければ、例えば、患者の体内のシステムに入り、代謝および他の同様のプロセスの対象となる皮下投与などによって、「局所」投与と呼ばれることがある。
【００３４】
「治療有効量」という言い回しは当該分野で認識される用語である。ある実施例において、この用語は、いかなる医学的治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、本願で示される塩または組成物が、いくらかの望まれる効果を生じる量を指す。ある実施例において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態、投与される特定の対象とされる構築物、投与対象の大きさ、疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて、大きく変化し得る。当分野の一般な技術を持っていれば、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３５】
本開示はまた、本願に開示された組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩とプロドラッグを意図している。
【００３６】
本願はまた、薬学的に許容されるキャリアおよび化学式Ｉの化合物の組成物からなる医薬組成物は、全身投与用、局所投与用および経口投与用に製剤化することができることを開示している。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００３７】
多くの実施例では、本願に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、患者に化学式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるために、開示された化合物および組成物（化学式Ｉ）を組み込む。化学式Ｉまたはその薬学的に許容される塩の望ましい濃度は、薬物の吸収、不活性化、排泄率、対象となる組成物からの塩および組成物の伝達速度に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、および投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従ってその時に応じて調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当該分野に知られている技術を用いて決定される。
【００３８】
また、最適な濃度および／または分量、またはいかなる特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整される。このような治療パラメータには、例えば、治療部位など、製剤が意図された臨床的使用法や、例えば、ヒトか非ヒトか、大人か子供か、など患者のタイプ、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３９】
濃度および／または化学式Ｉの任意の化合物の量は、適切なアッセイを使用して、問題の物質の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることによる、ラットなどの動物の日常的なスクリーニングによって容易に同定することができる。また、本願に開示される治療用製剤の投与前後の、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするためには、よく知られた方法が利用可能である。その１つの方法は、Ｔ．Ｅ．ロビンソン他「ｍＩｃｒｏｄＩａｌｙｓＩｓ  Ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｓｃＩｅｎｃｅｓ」（１９９１）の中のＴｅｃｈｎＩｑｕｅｓ，第７編，第１章でレビューされた微小透析である。簡単に説明すると、ロビンソンによってレビューされた方法は以下のように適応することができる。微小透析ループは、試験動物においてＩｎ  ｓＩｔｕで配置される。透析液は、ループを通して押し出される。本願に開示されているような化学式Ｉを有する化合物がループにそって注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な調整の手順を踏むことにより決定することができる。
【００４０】
ある実施例においては、本願の化学式Ｉの対象化合物の投与量は、治療組成物または他の含有物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いることができる。
【００４１】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、化学式Ｉの化合物の有効投与量は単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日で単回投与または分割投与となる。化学式Ｉの化合物は、例えば、０．２ｍｇ未満／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日などの容量で投与することができる。化学式Ｉはヒト患者に対しては、例えば、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間、５ｍｇと８０ｍｇの間、または１日あたり１．０ｍｇ未満、９．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、５０００ｍｇで投与することができる。ある実施例において、本願の組成物は、それぞれ９５％未満、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％の化学式Ｉの化合物が必要とされる量が、同じ治療効果のために投与された。
【００４２】
本願に記載の化学式Ｉの化合物の有効量が、疾病を阻害または予防することができる前述された塩または組成物の量を示す。
【００４３】
有効量は、そのような合併症のリスクがある患者において、神経損傷または脱髄および／または高温反応性酸化性ニトロソ化種および／または生理的ホメオスタシスの異常から生じた合併症の重症度を妨げ、治療し、軽減し、改善し、停止し、抑制し、進行を遅くもしくは逆転させ、もしくは軽減するために十分であるかもしれない。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学治療的（急性）、及び／又は予防的（防止）投与が含まれる。量や投与される組成物のタイミングは、治療の対象、苦痛の重症度、投与様式、処方する医師の判断に、もちろん依存している。したがって、患者間の変動性によって、上記の投与量はあくまで指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を医師が決めることができる。望まれる治療の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既往症の有無、ならびに他の疾患の存在など、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４４】
本願で提供される組成物は、例えば、経口、局所および、静脈内、皮下または髄内などの非経口を含む様々な従来の投与経路を通じて、治療を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、鼻腔内に、直腸坐剤として、または「フラッシュ」製剤、すなわち、水の使用を必要とせずに口の中で溶解する薬剤として、投与してもよい。さらに、組成物は、放出制御型薬剤、部位特異的薬物伝達、経皮薬物伝達パッチ（アクティブ／パッシブ）、媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４５】
組成物は、単回または複数回投与のいずれかで、単独で、または薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬キャリア、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物、薬学的に許容されるキャリア、媒体または希釈剤を組み合わせることにより形成される医薬組成物は、その後、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な投与形態で容易に投与される。望まれるようであれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、またポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に、使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、柔らかい、もしくは硬い、充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて乳化剤又は懸濁と組み合わせてもよく、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と組み合わせることができる。医薬分野でよく知られているように、化学式Ｉの化合物はまた、腸溶性にコーティングされた種々の賦形剤を含むことができる。
【００４６】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、（例えば）ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコールの中に用意することができ、または滅菌水溶液の中で用いることができる。このような水溶液は、必要に応じて適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は全て、当該分野内で知られた標準技術によって容易に入手可能である。
【００４７】
錠剤などの製剤は、例えば１０〜１００ｍｇ、５０〜２５０ｍｇ、１５０〜５００ｍｇ、または３５０〜８００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇの、化学式Ｉの化合物や化学式Ｉの化合物の薬物的に許容される塩など、本願に開示される化学式Ｉの化合物を含むことができる。
【００４８】
一般的に、本願に記載される組成物は、経口的に、または非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）投与することができる。局所投与も、例えば、患者が胃腸障害を患っていて経口投与ができない、または主治医によって薬剤が組織または臓器の表面において最もよく効果があると判断されたときには示唆されることがある。局所投与は、高用量の投与が標的組織または器官に望まれる場合、示されることがある。口腔投与のために活性のある組成物は、従来の様式で形成された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００４９】
投与量は代謝性疾患のアイデンティティ、すなわち、年齢や健康や体重などを含めた関与している宿主のタイプ、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度および治療の比率などに依存する。
【００５０】
例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは次の通りである。宿主の体重（ｋｇ）に対して、静脈内であれば０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、筋肉内であれば１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、経口的であれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、鼻腔内点滴注入であれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、そして、エアロゾルであれば５〜約１０００ｍｇ／ｋｇである。
【００５１】
濃度で表すと、活性成分は、本発明の組成物中では、真皮、鼻腔内、咽喉頭、気管支、膣、直腸、または眼での局所使用には、濃度にして組成物に対して約０．０１〜約５０％ｗ／ｗで、できれば約１〜約２０％ｗ／ｗで、非経口用には濃度にして組成物に対して約０．０５〜約５０％ｗ／ｖで、できれば約５〜約２０％ｗ／ｖで、存在することができる。
【００５２】
本発明の組成物は、ヒトおよび動物への投与のために、単位投薬形態で表示されるのが好ましく、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の滅菌の非経口でない溶液、経口溶液または懸濁液など、適切な量の活性成分を含有するものである。経口投与のため、固体または液体の単位投薬形態が調製することができる。
【００５３】
上述したように、錠剤コアは、１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを含んでいる。適切な親水性ポリマーとしては、これらに限定されないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化したデンプン、膨潤した架橋ポリマー、およびそれらの混合物を含む。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンタセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、これに限定されないが、ポリエチレングリコールが挙げられる。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、これに限定されないが、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。適切なアクリルポリマーの例としては、これらに限られないが、そのようなもののようなカリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）という商品名でＮｏｖｅｏｎ  ＣｈｅｍＩｃａｌｓから市販されているような高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切な親水コロイドの例としては、これらに限られないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、これらに限定されないが、ベントナイトやカオリンおよびラポナイトなどのスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、これらに限られないが、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などの膨潤性デンプンが含まれる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５４】
キャリアは、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。適切な賦形剤の例としては、これらに限られないが、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節賦形剤、スーパー崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれる。
【００５５】
適切な結合剤には、これらに限られないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤、もしくは、アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツランなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの湿式結合剤、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な崩壊剤としては、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
適切な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸などの長鎖脂肪酸及びその塩、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。適切な流動促進剤としては、これに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。適当な放出調節賦形剤としては、これらに限られないが、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
放出調節賦形剤として使用するために適切な不溶性食用材料としては、これらに限定されないが、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な水不溶性ポリマーの例としては、これらに限れられないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な低融点疎水性材料としては、これらに限られないが、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、ココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油のような水素化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、これらに限られないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリトリラウリレート、グリセリルミリステート、ＧｌｙｃｏＷａｘ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、これらに限定されないが、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、チョコレートのような脂肪含有混合物、およびそれらの混合物が挙げられる。スーパー崩壊剤の例としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられる。ある実施例においては、錠剤コアは、その重量の約５％までスーパー崩壊剤を含んでいる。
【００５８】
酸化防止剤の例としては、これらに限定されないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、およびそれらの混合物が挙げられる。防腐剤の例としては、これらに限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
ある実施例では、即時放出コーティングは、例えば、約２５０ミクロンから約１０００ミクロンなど、約５０ミクロンから約２５００ミクロンのように少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。実施例においては、即時放出コーティングは、典型的には、その特定の層の重量および体積によって測定される値として、約０．９グラム／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６０】
ある実施例では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２の部分を含んでおり、少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有している。ある実施例では、それぞれの部分は、錠剤の中心軸上で互いに接触する。ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６１】
ある実施例では、第１の部分は第１の薬学的活性剤が含まれており、第２の部分は第２の薬学的活性剤が含まれている。ある実施例では、片方の部分は、第３の薬学的に活性な薬剤を含有する。ある実施例では、片方の部分は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の、第二の即時放出部分を含む。
【００６２】
ある実施例では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加の前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施例では、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６３】
上記の異なる薬剤放出メカニズムによる製剤は、単一または複数の単位を含む最終投与形態で組み合わせることができた。複数のユニットの例としては、固体または液体の形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中などに、カプセル化することが可能な、圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤をコーティングしたり、カバーしたり、組み込んだりして調製するための多くの方法が、当該分野では知られている。
【００６４】
投与形態の単位として、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア投与形態の外側の層として、即時放出剤は、従来の医薬賦形剤とともに、治療上有効な量の有効成分を含んでいる。即時放出用量単位はコーティングされていてもいなくてもよく、（即時放出薬物を含有した顆粒、粒子またはビーズと遅延放出用薬物を含有した顆粒またはビーズのカプセル化された混合物の中にあるように）遅延放出用量単位と混合していてもいなくてもよい。
【００６５】
持続放出製剤は、一般的に、拡散又は浸透圧システムとして用意されていることは、例えば、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス「ＲｅｍＩｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  ＳｃＩｅｎｃｅ  ａｎｄ  ＰｒａｃｔＩｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版（２００１年、ボルティモア、メリーランド州）でも説明されている。拡散システムは、典型的には、当該分野においてよく知られ、記載されているように、リザーバとマトリックスの二種類のデバイスのいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、薬剤をゆっくり溶解するポリマーキャリアと共に、錠剤の形に圧縮することにより調製される。
【００６６】
即時放出部分は、持続放出性コアの上に即時放出層を適用するか、コーティングないしは圧縮プロセスを利用するか、もしくはカプセル化された持続放出性および即時放出性のビーズのような複数の単位システムを用いるか、どれかの方法を用いて持続放出システムに追加することができる。
【００６７】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境下で不溶性であるポリマーのフィルムで固体投与形態をコーティングすることによって作成されるが、小腸の中性環境では可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」投与形態中の内部コアとして使用するための錠剤、または、錠剤またはカプセルに組み込むため、複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。
【００６８】
パルス型放出投与形態は、反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的な投薬では、（例えば、従来の固体投与形態である、溶液または迅速な薬物放出としての）従来の投与形態として提示される薬剤と比較して、少なくとも投薬頻度において二重の低減を可能にする。パルス放出プロファイルは、迅速な薬物放出に続く、放出のない（時間差）または減少放出の期間によって特徴付けられる。
【００６９】
各投与形態は、活性剤の治療有効量を含んでいる。一日二回の投与プロフィールを模倣する投与形態の実施例においては、投与形態中の活性剤の合計量の約３０重量パーセントから７０重量パーセント、理想的には４０重量パーセントから６０重量パーセントが、初期パルスにリリースされ、それに対応して、投与形態中の活性剤の全量の７０重量パーセントから３０重量パーセント、理想的には６０重量パーセントから４０重量パーセントが第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する投与形態については、第二のパルスは、投与後約３時間から１４時間未満、より理想的には約５時間から１２時間後に放出される。
【００７０】
もう一つの投与形態は、薬物が持つ即時放出投与単位、遅延放出用量単位およびオプションの第２の遅延放出投与単位を持つ圧縮された錠剤またはカプセルを含んでいる。この投与形態では、即時放出用量単位は、最初の用量を提供するための経口投与後、ただちに実質的に薬物を放出する複数のビーズおよび顆粒の粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために経口投与からおよそ３時間から１４時間後に薬物を放出する、コーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７１】
経皮（例えば、局所）投与のために、上記非経口溶液に類似の他の方法では、（通常、約０．１％〜５％濃度で用いられる）希釈された滅菌の水性または部分的に水性の溶液を調製することができる。
【００７２】
当該分野の専門家には、化学式Ｉまたは他の活性剤の１つまたは複数の化合物を一定量含む様々な医薬組成物の製造方法はよく知られている、もしくは本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩｃａｌ  ＳｃＩｅｎｃｅｓ第１９版（１９９５年、Ｍａｃｋ  ＰｕｂｌＩｓｈＩｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）を参照のこと。
【００７３】
さらに、ある実施例では、本申請が対象とする組成物は凍結乾燥、または噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術することができる。対象とする組成物は、組成物の放出速度および望ましい投薬量に部分的に依存して、一回で投与してもよいし、時間間隔を変化させて投与される数回の低用量に分割してもよい。
【００７４】
本願に提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経腸、経膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、簡便には単位投与形態で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一用量を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて、変えることができる。
【００７５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の組成物とキャリアを、必要に応じて、１種類以上の補助成分を、組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリアもしくは微粉固体キャリア、またはその両方と、均一かつ密接に組み合わせられることによって、また必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって、調製される。
【００７６】
本願に記載の化学式Ｉの化合物は、吸入剤またはエアゾール製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療用薬剤など、１つ以上の薬剤を含んでもよい。最終的なエアロゾル製剤は、製剤の総重量に対して、例えば、０．００５〜９０％ｗ／ｗ、すなわち、０．００５から５０％、０．００５から５％ｗ／ｗ、もしくは０．０１から１．０％ｗ／ｗなどの分量で、薬物を含むことができる。
【００７７】
経口投与のための固体投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、本組成物は、一つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または以下のいずれかと混ぜられる。：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンのような溶解遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸い錠剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含むこともできる。また、同様のタイプの固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【００７８】
経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、もしくは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤など、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【００７９】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシルイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含んでいてもよい。
【００８０】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、サリチル酸塩など、室温で固体であるが体温で液体であり、それゆえ適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物（複数可）を放出することができる、一つ以上の適切な非刺激性のキャリアを本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐薬として提示してもよい。経膣投与に適した処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または適切であることが当技術分野で知られているようなキャリアを含むスプレー製剤なども含む。
【００８１】
経皮投与のための投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と、無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、望ましい水溶性および輸送特性を達成するために、親油性基及び親水性基を含んでもよい。
【００８２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象とする組成物に加えて、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他のキャリアを含むことができる。粉末およびスプレーは、対象とする組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８３】
経皮パッチを介して、組成物または組成物を伝達する方法は、当該分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許第６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、および６１０３２７５号明細書に記載されている。
【００８４】
別の実施例では、経皮パッチは以下のものを含んでいてもよい：１００重量単位のポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料及び２〜１０重量単位のスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体からなる樹脂組成物で形成された複合フィルム、複合フィルムの片側に第一の接着剤層、第一の接着剤層によって複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含有しポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されているプライマー層、を含む基材シート、およびプライマー層上に積層医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー加工により複合フィルムに樹脂組成物を成形して上記樹脂組成物を調製し、その後接着剤層を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することにより基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂からなるプライマー層を形成することによって構成される。
【００８５】
パッチのもう一つのタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬剤を組み込み、ポリエステルバッキング膜のような適切なバッキング材上に薬物含有接着剤を積層することで、構成される。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を伝達すべきである。
【００８６】
経皮パッチは、受動的でも能動的でもあり得る。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大きな分子の薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８７】
イオントフォレシスは、電流を流すことによって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６号明細書に記載されている。イオントフォレシスが皮膚を横切って分子輸送を強化するための主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンを反発させる方法、（ｂ）電界が与えられたときに、対立イオンの優先的な通過に応答して、充電細孔を介して行われる溶媒の対流運動である電気浸透、または（ｃ）電流を流すことで皮膚透過性を増加させる方法、である。
【００８８】
場合によって、分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含むキットの形で投与することが望ましい場合がある。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。別個の成分が異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与されるのが望ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の点滴が処方する医師によって望まれる場合に、キットという形態は特に有利である。
【００８９】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明になり得るプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。
【００９０】
局所疼痛の治療のための方法および組成物。とりわけ、本願中の化学式Ｉの化合物の治療有効量を必要とする患者に投与することで、局所疼痛を治療する方法が提供される。
【化４６】
2016508956.tif 000359
化学式Ｉ
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体。
ここでは、
Ｒ１は独立にＤ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｈ、もしくは以下の基を表す。
【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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【化６４】
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または
【化６５】
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Ｒ２は独立に以下の基を表す。
【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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【化８１】
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【化８２】
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【化８３】
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【化８４】
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【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
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または
【化８８】
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ａは独立に２、３、または７である。
ｂは独立に３、５、または６である。
ｅは独立に１、２、または６である。
ｃとｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−ａｌｋｙｌ、−ＮＨ２、または、−ＣＯＣＨ３を表す。
ｎは、独立して、１、２、３、４または５である。
【００９１】
化学式Ｉの化合物を使用する方法：本発明には、浸潤、神経ブロック、硬膜外、髄腔内麻酔、痛み、重度の疼痛、慢性疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛や神経痛などの局所疼痛を治療するための方法も含まれる。
【００９２】
製造方法：化学式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載され、スキーム１に一般化される：
【実施例１】
【００９３】
スキーム１：
【化８９】
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ステップ−１：化合物３の合成：
【化９０】
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【００９４】
アルゴン大気下で、メカニカルスターラー、滴下漏斗及び冷却器を備えた三つ口丸底フラスコに、１９．４ｇの２−ピコリン酸塩酸塩、０．３ｍｌのＮ，Ｎ−−ジメチルホルムアミド、２２５ｍｌのジクロロメタンを加えた。その後、４ｍｌのジクロロメタン中の１１ｍｌの塩化オキサリル（１．０５当量）の溶液を、２０−２５℃で３０分の間に混合物に添加した。反応混合物は、激しく撹拌されながら、さらに４．５時間２０〜２５℃で保持され、その後−５℃に冷やされた。１５ｍｌのジクロロメタン中の、１５ｍｌの２，６−キシリジン（１．０当量）と２０ｍｌのピリジン（２．０当量）の溶液を、１時間かけて同じ温度で加えた。反応混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌し、２０℃に温め、反応を完了するため、さらに１時間その温度を維持した。反応生成量に２００ｍｌの水を加え、さらに１５分間撹拌し、混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水１００ｍｌで洗浄した。水層が混合され、５０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出した。２つの有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗固体生成物（〜３２ｇ）を７５ｍｌのクロロヘキサンで再結晶化し、濾過し、結晶をシクロヘキサン１５ｍｌで洗浄し、乾燥した後、２６．０グラムの収率〜９４％、融点１０４．２−１０４．５℃のピペコリック−２−酸−２’６’−キシリジド（化合物３）のやや黄色がかった結晶を得た。
【００９５】
ステップ２：化合物４の合成：
【化９１】
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【００９６】
メカニカルスターラーを備えたＳＳ反応ボトルに、２５ｇのピペコリック−２−酸−２’６’−キシリジド（化合物３）、６２５ｍｌのメタノール、６３ｍｌの酢酸と１５ｇのラネーニッケルを加えた。その後、混合物にアルゴンで５分間通過させ、密封し、１８ｋｇ／ｃｍ（２６０ｐｓＩ）の水素を充填した。反応混合物を５０℃に加熱し、反応が完了するまで２８〜３０時間、等圧等温下に維持した。反応生成物を、触媒を除去するために濾過し、ロータリーエバポレーターで母液を濃縮した。粗反応生成物を２５０ｍｌのトルエンに溶かし、分液漏斗に移し、２５０ｍｌの水を加え、５０ｍｌの２０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水層を１００ｍｌのトルエンで２回抽出した。抽出後、混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗固体生成物を７０ｍｌのトルエンから再結晶して、収率７２％融点１１６℃のわずかにピンク色の固体（化合物４）を１８．５ｇ得た。
【００９７】
ステップ３：化合物６の合成：
【化９２】
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【００９８】
炭酸カリウム（７．２ミリモル）、４（４．８ミリモル）および乾燥懸濁液に、３−クロロプロパン−１−オール５（ＤＭＦ中の５．３ミリモルを５時間９０℃に加熱した。反応混合物は、上で濾過したグラスマイクロファイバーフィルター、濾液を濃縮した。残渣６を提供するために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００９９】
ステップ４：化合物８の合成：
【化９３】
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【０１００】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ、ＬＲグレード）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド．ＨＣｌ（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（５２７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）内で、化合物６（１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＲ−（＋）−リポ酸の溶液との混合物を、室温（ＲＴ）で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×３００ｍＬ）、続いて、食塩水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテルを用いて１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８を得た。分子量：４７８．２３。元素分析：Ｃ、６２．７２；Ｈ、８．００；Ｎ、５．８５；Ｏ、１０．０３；Ｓ、１３．４０。
【実施例２】
【０１０１】
スキーム−２：
ステップ−１：化合物１０の合成：
【０１０２】
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の化合物９（１０．０ｇ、４３．１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ）室温で加え、続いて、３−ブロモプロパノール（４．６９ｍｌ、５１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機溶媒を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出し、１０ｇ（収率７９％）の化合物１０を無色の油として得た。質量：２９１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１０３】
ステップ−２：（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエノイック酸３−［２−（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルエステルの合成：
【０１０４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、０．００３３１ｍｏｌ）および化合物１０（０．９６ｇ、０．００３３１ｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間攪拌した。その後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９４９ｇ、０．００４９６ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．２８３ｇ、０．００２３２ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。完了後、水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルで精製し、ＤＣＭで溶出し、１．０５ｇ（収率５５．１６％）のＣＬＸ−ＳＹＮ−Ｇ１６−Ｃ０２を淡黄色の油として得た。質量：５７５．０［Ｍ＋Ｈ］；
【実施例３】
【０１０５】
事例：病原体のないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるブピバカイン（ＢＵ）および化学式Ｉ（１−１）の薬物動態評価：
【０１０６】
３００〜３５０ｇのオスで特定の病原体のないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを実験室から得た。ラットは、食物および水に自由にアクセスできた。ラットを手術前に１．０ｇ／ｍＬのウレタンおよび０．１ｇ／ｍＬ（１ｍＬ／ｋｇ、腹腔内）のクロラロースで麻酔した。薬物投与のために大腿静脈にカニューレ挿入し、実験の間、ラットの体温を加熱パッドにより維持した。全てのラットは、血液、脳および胆汁中の化学式Ｉ（１−１）およびＢＵの濃度をモニターされていた実験期間中麻酔されたままであり、実験的エンドポイントの後に麻酔下で過量のＣＯ２によって安楽死させた。
【０１０７】
ブピバカイン（３ｍｇ／ｍＬ）を０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム内で調製した。化学式Ｉ（１−１）は３ｍｇ／ｍＬのＢＵと同等である。ラットはグループに分けられ（グループごとにｎ＝５）、静脈内に薬剤を投与された。グループ１にはＢＵ（３ｍｇ／ｋｇ）の投与１０分前に（２０ｍｇ／ｋｇ）投与され、グループ２は、化学式Ｉ（１−１）を（３ｍｇ／ｋｇ）投与した。
【０１０８】
クロマトグラフィーシステムはＰＭ−８０クロマトグラフポンプ（ＢＡＳ、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔ、インディアナ州、米国）、２０Ｌサンプルループインジェクター（Ｒｈｅｏｄｙｎｅｍｏｄｅｌ７１２５）を装備したオフラインインジェクタ（ＣＭＡ／１４０、ストックホルム、スウェーデン）、室温（２５±２℃）で運転されるＵＶ−ＶＩｓ検出器（相馬、東京、日本）からなる。分離は、ＬＩＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ６０ＲＰ−選択Ｂカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｍ、メルク）によって遂行された。血漿、脳ホモジネート、血液透析液及び脳透析用の移動相は、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ４．３に調整した１０ｍＭのリン酸二水素カリウム−アセトニトリル−トリエチルアミン（６７：３３：０．０１）から成っていた。胆汁透析用の移動相は、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６．０に調整した１０ｍＭのリン酸二水素カリウム−アセトニトリル−トリエチルアミン（６０：４０：０．０１）から成っていた。流速は、両移動相について１．０ｍＬ／分に設定した。
【０１０９】
結果：ＢＵおよび化学式Ｉ（１−１）の、血液と脳の薬物動態学的パラメータは以下のようになった。
血液
【表１】
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脳
【表２】
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【０１１０】
「サンプル」という用語は、体液のサンプル、分離した細胞のサンプル、又は組織もしくは器官からのサンプルを指す。体液サンプルは、よく知られた技術によって得ることができ、理想的には、血液、血漿、血清、又は尿のサンプル、より理想的には、血液、血漿又は血清のサンプルを含む。組織又は器官のサンプルは、例えば、生検によって、任意の組織または器官から得ることができる。分離した細胞は、遠心分離又はセルソーティング等の分離技術によって、体液、組織、または器官から得ることができる。理想的には、細胞、組織または臓器のサンプルは、本願に記載のペプチドを発現又は生成する細胞、組織又は器官から得られるのが望ましい。
【０１１１】
同等物：本開示は、特に、局所疼痛とその合併症を治療するための方法と組成物を提供している。本開示の特定の実施例が議論されてきたが、本願は例示であって制限的なものではない。システムおよび方法の多くのバリエーションが、本願を検討することにより当該分野の人々に明らかになるであろう。特許請求されるシステムおよび方法の全範囲は、そのようなバリエーションとともに本願によって、また、それらの完全な同等物の範囲とともに特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
【０１１２】
引用による補充：ここで参照された全ての刊行物または特許が、上記に列挙されたものを含み、全ての刊行物および特許は具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのごとく、その全体として本願中に参考として援用される。矛盾する場合、本願中の任意の定義を含む本願が優先する。