(57)【要約】  本明細書には、オートタキシン阻害剤である化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、およびオートタキシン活性に関係する疾病、疾患、または障害の処置にそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2016531874.tif 000266
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ  Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４重水素化アルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ７が置換される場合、Ｒ７は１〜４つのＲ８基で置換され、
あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、非置換のＮ含有複素環、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される置換されたＮ含有複素環を形成し、
Ｒ８とＲ１２の置換基はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、および、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである、化合物。
【請求項２】
Ｒ６とＲ７は、それらが付いている窒素原子と一緒に、式（ＩＩ）で示される環Ｂを形成し、
【化２】
2016531874.tif 000267
式中、
環Ｂは、非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される、Ｎ含有単環式または二環式の複素環であり、
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2016531874.tif 000268
は、
【化４】
2016531874.tif 000269
であり、
ｐは１、２、３、または４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2016531874.tif 000270
は、
【化６】
2016531874.tif 000271
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【化７】
2016531874.tif 000272
式中、
ｒは１、２、３、または４であり、
ｓは０、１、または２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、フェニル、ナフチル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールであり、
Ｘは−Ｓ−である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
化合物は式（ＩＶ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化８】
2016531874.tif 000273
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
化合物は式（Ｖ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項８に記載の化合物。
【化９】
2016531874.tif 000274
【請求項１０】
２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、あるいは−ＮＲ１１−または−Ｏ−から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４乃至９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項４乃至９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
【化１０】
2016531874.tif 000275
は、
【化１１】
2016531874.tif 000276
であり、および、ｖは０または１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物は式（ＶＩ）の以下の構造を有し、
【化１２】
2016531874.tif 000277
式中、
環Ｎは、フェニル、あるいは１つまたは２つの窒素原子を含有する６−員のヘテロアリールであり、
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、
ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｔは０または１であり、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、および、
ｖは０または１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａは、フェニル、ナフチル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールであり、
Ｘは−Ｓ−である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Ｘは−Ｓ−である、請求項１２または１３に記載の化合物。  
【請求項１６】
化合物は式（ＶＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【化１３】
2016531874.tif 000278
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである、請求項１３乃至１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｌ２は存在しないか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１２乃至１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−である、請求項１２乃至１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１２乃至１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である、請求項１２乃至１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
化合物は式（ＶＩＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項２０に記載の化合物。
【化１４】
2016531874.tif 000279
【請求項２２】
２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する、請求項１２乃至２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１２乃至２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２とＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５はＨ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１乃至２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである、請求項１乃至２６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１乃至２７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１は存在しない、請求項１乃至２８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９である、請求項１乃至２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項１乃至３０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３は−ＣＯ２Ｈである、請求項１乃至３１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである、請求項１乃至３２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである、請求項１乃至３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＳＣＨ３である、請求項１乃至３４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４はＦまたはＣｌである、請求項１乃至３５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９であり、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３であり、および、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３であり、および、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
Ｌ１は存在せず、
Ｒ３は−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４はＦまたはＣｌであり、および、
Ｒ５はＨ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
以下である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
３−（（６−クロロ−１−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソキサゾール−４−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１１）；
２−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−３−（（３−プロピオニルフェニル）チオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（化合物１−５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７）；
３−（（１−（ベンジルカルバモイル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１０）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１３）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１８）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２０）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２３）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３３）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３５）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３８）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１−（ピロリジン−１−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４０）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４１）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４２）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４３）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４７）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４８）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５０）；
３−（（１−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１０−オキソ−３，９−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５３）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６０）；
３−（（１−（２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（４−フェネチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６３）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  エナンチオマーＡ（化合物１−６５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  エナンチオマーＢ（化合物１−６６）；
３−（（１−（２−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６８）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６９）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（４，６−ジフルオロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７０）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（５−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７１）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（６−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７３）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  エナンチオマーＡ（化合物１−７４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＢ（化合物１−７５）；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物２−１）；
メチル６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩（化合物２−３）；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物２−５４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−５５）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５８）；
３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−インドール−３−イル］スルファニル−２−フルオロ−安息香酸（化合物３−２３）；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物３−１０４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物３−９６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物３−２２１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−プロピルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７８）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８０）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８１）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８３）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８５）；
３−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８６）；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物２−５６）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−５７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８８）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９０）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（５−メチルインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９２）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９３）；
３−（（１−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９６）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９８）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７３）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６０）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物３−２２０）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６２）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６３）；
（Ｒ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６４）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−モルホリノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６５）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６６）；
（Ｓ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸  エナンチオマーＡ（化合物２−５８）；
（Ｒ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸  エナンチオマーＢ（化合物２−５９）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６７）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６８）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６９）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７０）；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７１）；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７２）；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物４−１２１）；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−４５）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物４−２９）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物４−１２９）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物４−８５）；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物５−５）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物５−６）；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物５−７）。
【請求項４１】
請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４２】
医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
哺乳動物における癌、繊維症、そう痒症、炎症性疾患または疾病、気道疾患または疾病、自己免疫性疾患または疾病、肥満、眼内圧、神経障害性疼痛、あるいはこれらの組み合わせの処置または予防における、請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項４５】
哺乳動物における癌の処置または予防における、請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項４６】
癌は固形腫瘍である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
癌は、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液とリンパ腺の癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
癌は肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４９】
哺乳動物における繊維症の処置または予防における、請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項５０】
繊維症は肺線維症、肝臓繊維症、腎線維症、目の繊維症、または皮膚の繊維症を含む、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
哺乳動物における血管新生の減少または阻害における、請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項５２】
哺乳動物における血管新生の減少または阻害は、アテローム性動脈硬化、高血圧、腫瘍の増殖、炎症、関節リウマチ、湿潤形態の黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、または糖尿病性網膜症を処置する、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
哺乳動物における炎症性疾患の処置または予防における、請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項５４】
炎症性疾患または疾病は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
哺乳動物におけるそう痒症の処置または予防における、請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項５６】
そう痒症は疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、ダリエー病、ヘイリー−ヘイリー病、魚鱗癬、シェーグレン−ラルソン症候群、皮膚糸状菌症、毛包炎、膿痂疹および他の細菌感染、昆虫刺傷、シラミ症、疥癬、ウイルス感染、皮脂欠乏症、アトピー性湿疹、接触皮膚炎、薬物反応、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、肥満細胞症（色素性じんま疹）、汗疹、乾癬、瘢痕、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または菌状息肉腫、皮膚のＢ細胞リンパ腫、皮膚白血病、妊娠性類天疱瘡、多形妊娠疹または妊娠性痒疹に関連する、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
哺乳動物における胆汁うっ滞性のそう痒症の処置または予防における、請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１３年９月２６日に出願された「ＡＵＴＯＴＡＸＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」という表題の米国仮特許出願第６１／８８３，０２６号と、２０１４年８月１５日に出願された「ＡＵＴＯＴＡＸＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」という表題の米国仮特許出願第６２／０３８，０５２号の利益を主張するものであり、これらの文献は全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、オートタキシン阻害剤である化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびオートタキシン活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置でこうした化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、例えば、分裂促進因子、化学誘引物質、および多くの細胞タイプの生存因子として機能する脂質メディエーターである。
ＬＰＡシグナル伝達は、例えば、癌、血管新生、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、神経変性疾患、脳卒中または心菌虚血後再潅流障害、生殖と腫瘍の進行に関わる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載される化合物はオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡがその病因または病状に関係するか、関与するか、またはさもなければその少なくとも１つの症状に関連する疾患または疾病の処置または予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸおよび／またはＬＰＡの生理活性の阻害は様々な疾患または疾病に役立つ。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達経路は、線維性疾患、癌、そう痒症、血管新生、炎症、自己免疫疾患、生殖および腫瘍の進行に関わる。
【０００５】
本明細書に記載される化合物は、オートタキシン活性がその総体症状または悪化の原因である疾患、障害、または疾病の処置で使用される。こうした疾患、障害、または疾病は遺伝的、医原性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、毒性、手術、および／または外傷性の原因の１つ以上から発生することがある。１つの態様では、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および薬物は、オートタキシン阻害剤を含む。
【０００６】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、繊維症、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、生殖性疾患、異常な血管新生に関連する疾患、強皮症、脳または心臓の再潅流障害、神経変性病、神経障害性疼痛、末梢性ニューロパシー、目の疾患、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、および緑内障などの疾患または疾病の処置に役立つ。
【０００７】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０００８】
【化１】
2016531874.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ  Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４重水素化アルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ７が置換される場合、Ｒ７は１〜４つのＲ８基で置換され、
あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、非置換のＮ含有複素環、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される置換されたＮ含有複素環を形成し、
Ｒ８とＲ１２の置換基はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、および、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。
【０００９】
あらゆる実施形態について、置換基は列挙される代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。他の実施形態では、Ｘは−（Ｏ）−または−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それらが付いている窒素原子と一緒に、非置換のＮ含有複素環、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される、置換されたＮ含有複素環である環Ｂを形成する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し
【００１１】
【化２】
2016531874.tif 000003
式中、
環Ｂは、非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される、Ｎ含有単環式または二環式の複素環であり、
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは０、１、または２である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）、インドリニル、アザインドリニル（ａｚａｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソインドリニル、アザイソインドリニル（ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリノニル（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｙｌ）、アザインドリノニル、テトラヒドロキノリニル、アザテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはアザテトラヒドロイソキノリニルであり、環Ｂは非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペリジニルであり、環Ｂは非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、
【００１４】
【化３】
2016531874.tif 000004
は、
【００１５】
【化４】
2016531874.tif 000005
であり、
ｐは１、２、３、または４である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、
【００１７】
【化５】
2016531874.tif 000006
は、
【００１８】
【化６】
2016531874.tif 000007
である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【００２０】
【化７】
2016531874.tif 000008
式中、
ｒは１、２、３、または４であり、
ｓは０、１、または２である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ナフチル、インダニル、またはインデニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００２５】
【化８】
2016531874.tif 000009
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌ、−ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００３１】
【化９】
2016531874.tif 000010
【００３２】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、あるいは−ＮＲ１１−または−Ｏ−から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、−ＮＲ１１−または−Ｏ−から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、−ＮＲ１１−または−Ｏ−から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換の４−員、５−員、または６−員のヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、−ＮＲ１１−または−Ｏ−から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換の５−員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して＝Ｏを形成する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、
【００４０】
【化１０】
2016531874.tif 000011
は、
【００４１】
【化１１】
2016531874.tif 000012
であり、および、ｖは０または１である。いくつかの実施形態では、
【００４２】
【化１２】
2016531874.tif 000013
は、
【００４３】
【化１３】
2016531874.tif 000014
であり、および、ｖは０または１である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、
【００４５】
【化１４】
2016531874.tif 000015
は、
【００４６】
【化１５】
2016531874.tif 000016
であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、ｖは０または１である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩ）の以下の構造を有し、
【００４８】
【化１６】
2016531874.tif 000017
式中、
環Ｎは、フェニル、あるいは１つまたは２つの窒素原子を含有する６−員のヘテロアリールであり、
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、
ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｔは０または１であり、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、および、
ｖは０または１である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ナフチル、インダニル、またはインデニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジニルであり、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルであり、Ｘは−Ｓ−である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｔは１である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００５４】
【化１７】
2016531874.tif 000018
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌ、−ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌ、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００６１】
【化１８】
2016531874.tif 000019
【００６２】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロプロピルを形成する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、ＮＲ１１またはＯから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれＨである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、またはＳ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ７が置換される場合、Ｒ７は１〜４つのＲ８基で置換され、および、Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、ＹはＯまたはＳであり、あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは０、１、または２である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ナフチル、インダニル、またはインデニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【００７１】
【化１９】
2016531874.tif 000020
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｘ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【００７７】
【化２０】
2016531874.tif 000021
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のイソキノリニル、置換または非置換のキナゾリニル、置換または非置換のキノキサリニル、置換または非置換のナフチリジニル、置換または非置換のインドリル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインダゾリル、置換または非置換のベンゾキサゾリル、置換または非置換のベンズイソオキサゾリル、置換または非置換のベンゾフラニル、置換または非置換のベンゾチエニル、置換または非置換のベンゾチアゾリル、置換または非置換のベンズイミダゾリル、置換または非置換のプリニル、置換または非置換のシンノリニル、置換または非置換のフタラジニル、置換または非置換のプテリジニル、置換または非置換のピリドピリミジニル、置換または非置換のピラゾロピリミジニル、あるいは置換または非置換のアザインドリルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のインドリル、置換または非置換のインドリニル、あるいは置換または非置換のインダゾリルである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、あるいはＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は同じ炭素上の２つのＲ８基で置換され、２つのＲ８基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は同じ炭素上の２つのＲ８基で置換され、２つのＲ８基はともに結合して、ＮＲ１１またはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはカルボン酸生物学的等価体である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３  −ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦまたはＣｌである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３  −ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３  −ＳＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３であり、および、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３であり、および、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−であり、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４はＦまたはＣｌであり、および、Ｒ５はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００９５】
様々な変数について上に記載された基のどんな組み合わせも本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００９６】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。
【００９７】
１つの態様において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置または予防する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【００９８】
別の態様において、哺乳動物における癌、繊維症、そう痒症、炎症性疾患または疾病、気道疾患または疾病、自己免疫性疾患または疾病、肥満、眼内圧、神経障害性疼痛、あるいはこれらの組み合わせを処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【００９９】
１つの態様において、哺乳動物における癌を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。他の実施形態では、癌は、膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液とリンパ腺の癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である。さらに他の実施形態では、癌は肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌はオートタキシン阻害剤を用いる処置に修正可能である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【０１００】
１つの態様において、哺乳動物における繊維症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、繊維症は肺線維症、肝臓繊維症、腎線維症、目の繊維症、または皮膚の繊維症を含む。他の実施形態では、繊維症はオートタキシン阻害剤を用いる処置に修正可能である。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【０１０１】
１つの態様において、哺乳動物における血管新生を減らすか、または阻害する方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物における血管新生の減少または阻害は、アテローム性動脈硬化、高血圧、腫瘍の増殖、炎症、関節リウマチ、湿潤形態の黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、または糖尿病性網膜症を処置する。
【０１０２】
別の態様において、哺乳動物における炎症性疾患を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または疾病は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎である。
【０１０３】
１つの態様において、哺乳動物におけるそう痒症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、そう痒症は疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、ダリエー病、ヘイリー−ヘイリー病、魚鱗癬、シェーグレン−ラルソン症候群、皮膚糸状菌症、毛包炎、膿痂疹および他の細菌感染、昆虫刺傷、シラミ症、疥癬、ウイルス感染、皮脂欠乏症、アトピー性湿疹、接触皮膚炎、薬物反応、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、肥満細胞症（色素性じんま疹）、汗疹、乾癬、瘢痕、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または菌状息肉腫、皮膚のＢ細胞リンパ腫、皮膚白血病、妊娠性類天疱瘡、多形妊娠疹または妊娠性痒疹に関連する。
【０１０４】
別の態様において、哺乳動物における胆汁うっ滞性のそう痒症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む。
【０１０５】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が以下のように投与されるがさらなる実施形態である：（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）吸入によって投与される；および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与される；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与される；および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与される；および／または、（ｈ）点眼によって投与される；および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与される；および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される。
【０１０６】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【０１０７】
ＡＴＸ依存性の疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含むさらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【０１０８】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【０１１１】
パッケージング材料と、パッケージング材料内の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物が、オートタキシンの活性を阻害するために、あるいはオートタキシンの活性の阻害から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。
【０１１２】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
＜参照による組み込み＞
【０１１３】
あたかも個々の出版、特許あるいは特許出願がそれぞれ言及によって組込まれるために具体的には個々に指示されるかのように、出版物、特許、およびこの明記の中で言及された特許出願はすべて、同じ程度への言及によって本明細書に組込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
オートタキシンとＬＰＡ
およそ１２０ｋＤａの糖タンパク質であるオートタキシン（ＡＴＸ、ＮＰＰ２、またはＥ−ＮＰＰ２）は、細胞外のリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）と他のリゾリン脂質をリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換するリゾホスホリパーゼＤ活性を伴う分泌されたヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）である。ＡＴＸは循環するＬＰＡ産生の大部分の原因であると考えられている。
【０１１５】
ＬＰＡは、オートクリンとパラクリンの様式でＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＬＰＡ７（ＬＰＡ８）などの特定のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のセットを介して作用することで、様々な生物学的反応を引き起こす。例えば、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）のようなリゾリン脂質は細胞の増殖、分化、生存、移動、付着、浸潤、および形態形成のような生物学的機能に影響を与えることが知られている。加えて、ＬＰＡは血小板活性化、平滑筋収縮、アクチンストレスファイバーの形成、および細胞移動のようなプロセスである役割を果たすことが知られている。
【０１１６】
ＡＴＸとＬＰＡは、動物とヒトの両方で血清、血漿、脳脊髄液、精液、尿、および唾液などの様々な生体液中で検出されており、特定の疾患を予言するための潜在的なバイオマーカーであることを示唆している。例えば、血清ＡＴＸの濃度と活性は慢性肝炎の患者とおよび妊婦で増大する。加えて、ＡＴＸ濃度は、術後の損傷または貧弱な栄養状態の結果として、術後の癌患者では低いことが分かっている。加えて、ＡＴＸは正常な発達に不可欠であることが知られている。例えば、ＡＴＸ欠陥マウスは、卵黄嚢と胚の両方で深刻な血管の欠損を抱えて胎生期の９．５日目に死ぬ。さらに、胎生期の８．５日目に、ＡＴＸ欠陥胚は、奇形の尿膜、神経管欠損、および非対称性の頭褶を備えていることが分かった。
【０１１７】
癌
ＡＴＸは腫瘍の細胞運動、血管新生、増殖、および攻撃性を増加させることが実証されている。ＡＴＸは乳癌、腎癌、肝臓癌、神経膠芽腫、卵巣癌、および前立腺癌のような多くの腫瘍系譜でアップレギュレートされる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１１９】
ＡＴＸはヒトのメラノーマ細胞の調整培地から当初に単離された前転移性の酵素である。加えて、ＡＴＸの過剰発現は、乳癌、腎癌、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、膵癌、および神経膠芽腫などの悪性腫瘍組織で頻繁に観察される。
ＬＰＡはさらに細胞の運動性と侵襲性を増大させることにより腫瘍形成の原因となる。
【０１２０】
本明細書で使用されるような用語「癌」は、制御できない方法で増殖し、場合によっては転移（拡散）する傾向がある細胞の成長異常を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。
【０１２１】
癌の非限定的な例は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型、奇形腫様／ラブドイドの腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫と悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、類腱腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道癌、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、目癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸の間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、ヘアリー・セル白血病、頭頚部癌、肝細胞性（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫（内分泌膵）、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー・セル白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣の胚細胞性腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍、膵癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間体の分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺の芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃）癌、テント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、黒色腫、頭頚部癌、腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、神経膠芽腫、濾胞性リンパ腫、腎癌、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、膵癌、または黒色腫の処置で使用される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、骨転移の処置で使用される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔と副鼻腔の癌、上咽頭癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、喉頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病に関連する障害、菌状息肉腫、または骨髄異形成症候群の処置で使用される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、非小細胞肺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または頭頚部癌の処置で使用される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、または芽細胞腫の処置で使用される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、癌腫は以下からなる群から選択される：癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化癌、扁平上皮癌、漿液性癌（ｓｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞癌、侵襲性の扁平上皮癌、大細胞癌、膵膵島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、疣状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｅｒｏｕｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟部組織癌、気管支腺癌、毛細管癌（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、バルトリン腺癌腫、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮の転移性癌、粘表皮癌、胆管細胞癌、日光角化症、嚢胞腺腫および肝腺腫症。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、腫瘍は以下からなる群から選択される：星状細胞腫瘍、悪性中皮腫、卵巣の胚細胞性腫瘍、テント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体腫瘍、性腺外の胚細胞性腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞性腫瘍、栄養膜腫瘍、脳腫瘍、松果体およびテント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、ソマトスタチンを分泌する腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド、中央の大脳星細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、肝腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、および褐色細胞腫。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、新生物は以下からなる群から選択される：上皮内新生物、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、形質細胞新生物、上皮間扁平上皮細胞新生物、子宮内膜増殖症、限局性結節性過形成、血管内皮腫、リンパ脈管筋腫症、および悪性胸腺腫。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、リンパ腫は以下からなる群から選択される：神経系リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、黒色腫は以下からなる群から選択される：末端黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、黒色腫、眼球内黒色腫、腺癌結節性黒色腫および血管腫。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、肉腫は以下からなる群から選択される：腺腫、腺肉腫、軟骨肉腫、子宮内膜間質肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、および偽肉腫。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、神経膠腫は以下からなる群から選択される：神経膠腫、脳幹神経膠腫、および、視床下部および視経路の神経膠腫。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、芽細胞腫は以下からなる群から選択される：肺芽細胞腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、神経膠芽腫、および、血管芽腫（ｈｅｍａｎｇｉｂｌａｓｔｏｍａｓ）。
【０１３５】
繊維症
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて繊維症を治療する方法が本明細書に開示されている。
【０１３６】
「繊維症」とは、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞の増殖、および新生物の後に生じる細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。組織繊維症の例としては、限定されないが、肺線維症、腎繊維症、心臓の繊維症、肝臓の硬変と繊維症、皮膚の瘢痕とケロイド、付着、線維腫症、アテローム性動脈硬化、およびアミロイドーシスが挙げられる。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、組織中の繊維症を減らす方法が本明細書で開示され、該方法は繊維症を阻害するのに十分な量で本明細書において開示される化合物に繊維症の細胞または組織を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、繊維症は線維性疾患を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、繊維症の減少、または線維性疾患の処置は、以下の１つ以上を減らすまたは阻害すること：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前繊維症性の細胞タイプの数（例えば、繊維芽細胞または免疫細胞の数）；繊維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；繊維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連した繊維症の減少を含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、繊維症の疾患は原発性の繊維症である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、疾患（例えば、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性の疾患または癌疾患、および／または、結合疾患）；毒素；発作（例えば、環境危険（例えばアスベスト、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、たばこの煙、創傷）；医学的処置（例えば、外科的切開、化学療法、または放射線）、あるいはこれらの組み合わせに関連する（例えば、二次的なものである）。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、心臓または血管系の線維性疾患、腎臓の線維性疾患、皮膚の線維性疾患、胃腸管の線維性疾患、骨髄または造血組織の線維性疾患、神経系の線維性疾患、あるいはこれらの組み合わせである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、筋肉、腱、軟骨、皮膚（例えば皮膚の表皮または内皮）、心臓の組織、血管組織（例えば、動脈、静脈）、膵臓の組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、子宮の組織、卵巣の組織、神経の組織、睾丸の組織、腹膜の組織、結腸、小腸、胆管、腸、骨髄、または造血組織の１つ以上から選択された組織に影響を与える。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肺の線維性疾患である。いくつかの実施形態では、肺の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性間質性肺炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、または気管支拡張症。いくつかの実施形態では、肺の繊維症は、疾患、毒素、発作、医学的処置、またはこれらの組み合わせの二次的なものである。いくつかの実施形態では、肺の繊維症は、以下の１つ以上に関連する：アスベスト肺と珪肺症のような疾患プロセス；職業上の危険；環境汚染物；たばこの煙；自己免疫性の結合組織障害（例えば、関節リウマチ、強皮症、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））；サルコイドーシスなどの結合組織障害；感染症、例えば感染、とりわけ、慢性感染症；限定されないが、放射線療法と薬物療法、例えば、化学療法を含む医学的処置（例えば、ブレオマイシン、メトトレキセート、アミオダロン、ブスルファン、および／またはニトロフラントインによる処置）を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法で処置される肺の線維性疾患は、癌治療、例えば、癌（例えば、扁平上皮癌、精巣癌、ホジキン病）のブレオマイシンを用いる処置に関連する（例えば、二次的なものである）。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は肝臓の線維性疾患である。ある実施形態では、肝臓の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：脂肪肝疾患、脂肪症（例えば、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、硬変、アルコールにより引き起こされた肝臓繊維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞、または胆管症）。いくつかの実施形態では、肝線維症としては、限定されないが、アルコール中毒、ウイルス感染、例えば、肝炎（例えばＣ型、Ｂ型、またはＤ型の肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素または刺激薬（例えば、アルコール、医薬品、および環境毒素）への暴露に関連する肝線維症が挙げられる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は心臓の線維性疾患である。ある実施形態では、心臓の線維性疾患は、心筋線維症（例えば放射線心筋炎、外科手術手技合併症（例えば、心筋の術後繊維症）、感染症（例えばシャーガス病、細菌、旋毛虫症、または菌による心筋炎）；肉芽腫性の代謝性の貯蔵障害（例えば、心筋症、血色素症）；発達障害（例えば心内膜線維弾性症）；動脈硬化症、あるいは毒素あるいは刺激薬への暴露（例えば、薬物誘発性心筋症、薬物誘発性心毒性、アルコール性心筋症、コバルト中毒または曝露）に関連する心筋線維症である。いくつかの実施形態では、心筋線維症は、心臓の組織の炎症性障害（例えば心筋のサルコイドーシス）に関連する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は腎臓の線維性疾患である。いくつかの実施形態では、腎臓の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：腎繊維症（例えば慢性の腎線維症）、損傷／繊維症（例えば糖尿病に関連する慢性の腎症（例えば糖尿病性腎症））に関連する腎症、狼瘡、腎臓の強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ヒト慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連するＩｇＡの腎線維症（ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｒｅｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、慢性の進行性の腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質性繊維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症、進行性の糸球体腎症（ＰＧＮ）、内皮／血栓性微小血管障害損傷、ＨＩＶに関連する腎症あるいは毒素、刺激薬、または化学療法剤への暴露に関連する繊維症。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は皮膚の線維性疾患である。いくつかの実施形態では、皮膚の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：皮膚線維症、強皮症、腎原性全身性線維症（例えば、重症の腎不全患者におけるＭＲＩのための造影物質として頻繁に使用されるガドリニウムへの暴露後に結果として生じる）、瘢痕、およびケロイド。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は胃腸管の線維性疾患である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は強皮症に関連する繊維症；放射線により誘発された腸繊維症；バレット食道と慢性胃炎のような前腸炎症性障害に関連する繊維症、および／または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連する繊維症の１つ以上から選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は癒着である。いくつかの実施形態では、癒着は以下の１つ以上から選択される：腹部癒着、腹膜癒着、骨盤癒着症、心膜癒着、硬膜外癒着、腱周囲（ｐｅｒｉｔｅｎｄｉｎｏｕｓ）または癒着性関節嚢炎。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は目の繊維性疾患である。いくつかの実施形態では、目の線維性疾患は、緑内障と角膜の不透明化のような目の前部の疾患を含み、いくつかの実施形態では、目の線維性疾患は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、および血管新生緑内障のような目の後部の疾患を含み、いくつかの実施形態では、目の線維性疾患は目の外科手術後の繊維症に起因する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、線維性疾患は、骨髄または造血組織の線維性疾患である。いくつかの実施形態では、骨髄の線維性疾患は、原発性の骨髄線維症（原発性骨髄線維症または慢性の特発性の骨髄線維症とも本明細書では呼ばれる）のような骨髄の慢性的な骨髄増殖性新生物の固有の特徴である。いくつかの実施形態では、骨髄繊維症は、クローンの増殖性疾患によって引き起こされた悪性疾病に関連する（例えば、二次的なものである）。いくつかの実施形態では、骨髄繊維症は、血液の障害（例えば、真性赤血球増加、本態性血小板血症、骨髄形成異常、ヘアリー・セル白血病、リンパ腫（例えばホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、多発性骨髄腫、または慢性の骨髄性の白血病（ＣＭＬ）の１つ以上から選択された血液の障害に関連する。いくつかの実施形態では、骨髄繊維症は、非血液障害（例えば骨髄への固形腫瘍の転移、自己免疫障害（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合型結合組織障害、または多発性筋炎）、感染（例えば、結核）、またはビタミンＤ欠乏に関連する続発性上皮小体から選択される非血液障害）に関連する（例えば、二次的なものである）。
【０１５１】
そう痒症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いてそう痒症を処置する方法本明細書で開示されている。
【０１５２】
そう痒症は、様々な疾患の一般的かつ苦痛を与える症状である局在化されたまたは全身のかゆみを含む疾病である。そう痒症は皮膚に通常生じるが、粘膜などの皮膚以外の部位で生じることもある。そう痒症は、昆虫刺傷に対する、または環境アレルゲン、蕁麻疹、真菌および細菌起源の皮膚病、外部寄生者感染、および痔核に対するアレルギー反応などの過敏症反応によって引き起こされた局所的な皮膚障害の頻繁な徴候である。いくつかの実施形態では、例えば、甲状腺機能低下、甲状腺中毒、真性糖尿病中の粘膜カンジダ症（ｍｕｃｏｃａｎｄｉａｓｉｓ）、およびホジキン病を含む全身性疾患によって引き起こされるそう痒症を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、多くの全身性疾患と皮膚障害に関連する持続性または再発性のそう痒症を処置する方法が本明細書に開示される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、肝臓病と肝臓内か肝後方の胆汁うっ滞に関連したそう痒症の発作を処置する方法が本明細書に開示される。そう痒症を引き起こす肝臓病は、原発性胆汁性肝硬変、Ｂ型およびＣ型ウイルス性肝炎、原発性硬化性胆管炎、胆管の癌腫、アルコール性肝硬変、自己免疫性肝炎などを含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、乾燥症、皮膚疾病（乾癬、湿疹、日焼け、水虫など）、昆虫刺傷、有毒植物（ウルシツタ、アメリカツタウルシ、ウルシ毒など）、ホジキン病、黄疸、赤血球増加、疥癬、シラミ、ぜん虫類、甲状腺の病気、真性糖尿病、頭部粃糠疹、鉄欠乏性貧血、寄生虫感染、薬物、胆汁うっ滞、妊娠、ＨＩＶ感染、あるいはかゆみまたはそう痒症の他の原因に関連するそう痒症といった様々な原因に起因するそう痒症を処置する方法である。
【０１５５】
炎症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて、炎症性の疾患、疾病、または障害を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１５６】
本開示で使用されるように、「炎症」とは、発赤、熱、腫れ、および疼痛を特徴とし、機能不全または移動度の減少を含む、様々なタイプの損傷または感染に対する周知の局所的な反応を指す。
【０１５７】
気道疾患
本明細書に開示される化合物を処置することができる炎症性の疾病、疾患、および障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、および喘息のような肺性の炎症を含む気道疾患を含んでいる。ＣＯＰＤは主として２つの関連する疾患：慢性気管支炎と気腫で構成される。両方の疾患において、気道を通って肺から出る空気の流れの慢性的な閉塞があり、閉塞は一般に永続的であり、時間とともに進行性である。
【０１５８】
喘息は、気管支の炎症と逆説的な狭窄を特徴とする肺の気道の慢疾患である。喘息は、外因性喘息（アレルギー性喘息）、内因性喘息（非アレルギー性喘息）、混合型喘息（外因性と内因性のぜん息）、トルエンジイソシアネート、ポリ塩化ビニル、無水フタル酸、トリメリット酸無水物、プリカト酸（ｐｌｉｃａｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ベイスギ木）、または白金もしくはニッケルなどの金属塩といった薬剤によって引き起こされる職業喘息、あるいは薬物喘息（アスピリン喘息または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）によって引き起こされる喘息を含む））、運動誘発喘息、および、咳喘息を含むＴ細胞作用により媒介される喘息性の疾病を含む。いくつかの実施形態では、喘息は、Ｔ細胞機能により媒介されるアレルギー性または非アレルギー性の喘息性疾患である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて喘息を処置する方法が本明細書で開示されている。喘息の個体において、ＬＰＡを含む正常な修復メディエーターの放出は悪化するか、あるいは、修復メディエーターの作用は不適切に延長され、不適切な気道リモデリングを引き起こす。喘息で見られる再構築された気道の主要な構造の特徴は、網状板（気道上皮細胞の真下の基底膜のような構造）の肥厚化、筋線維芽細胞の数と活性の増加、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数と粘液分泌の増加、および、気道壁の全体での結合組織と毛細血管床の変質を備える。いくつかの実施形態では、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡは、気道のこうした構造変化の一因である。いくつかの実施形態では、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡは、喘息中の急性の気道過敏性に関与する。再構築された喘息気道の管腔は気道壁の濃厚化により狭くなり、それにより空気の流れが減少する。いくつかの実施形態では、ＬＰＡは長期的な構造のリモデリングと喘息気道の急性の過敏性の一因である。いくつかの実施形態では、ＬＰＡは、喘息の急性増悪期の主要な特徴である応答性亢進の一因である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いてＣＯＰＤを処置または予防する方法が本明細書で開示されている。用語「慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）」は、慢性気管支炎、気腫、および閉塞性細気管支炎を含む肺疾患の群を指す。こうした疾患の中で最も一般的なものは慢性気管支炎と気腫である。ＣＯＰＤの人は慢性気管支炎または気腫のいずれかに罹っていることがあるが、こうした２つの疾患の症状の混じり合ったものを持つ人もいる。気腫は通常環境そのものによって、通常は、長期的な喫煙の結果として引き起こされる肺への損傷に起因するが、気腫も肺の中のα１−抗トリプシンの先天的な欠損によって引き起こされることもあり、この種の気腫は通常遺伝する。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて慢性気管支炎を処置する方法が本明細書で開示されている。慢性気管支炎（ＣＢ）は通常は感染によって二次的に起こる１つ以上の気管支の炎症であり、少なくとも連続して２年間少なくとも３か月間続く再発性の咳を伴って、気管支中の粘液の過剰な生成を特徴とする。ＣＢは肺の主要な非喘息性の疾患である。たばこの煙、環境汚染、慢性感染症、および様々な遺伝的異常を含む様々な要因がＣＢを引き起こす。こうした要因のうち、たばこの煙が最も一般的である。肺の病理変化は以下を含む：（１）気管支中の粘液分泌腺の肥大および増殖、（２）杯細胞の増加、（３）繊毛の消失または損傷、および（４）慢性的な炎症性変化および末梢気道の狭窄。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて気腫を処置する方法が本明細書で開示されている。気腫は、通常は長期的な喫煙によって引き起こされる肺の中の肺胞嚢への損傷に起因する肺の疾病である。この損傷は組織中の空気の病的な蓄積をもたらす。
【０１６３】
インビボのＬＰＡの投与は、気道過敏性、かゆみ−引っかき傷反応、好酸球と好中球の浸潤および活性化、血管リモデリング、および侵害受容性の屈筋反応を含む。ＬＰＡはさらにマウスとラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を引き起こす。急性アレルギー反応では、ヒスタミンは、平滑筋の収縮、血漿滲出、および粘液の生産などの様々な反応を引き起こす。漏出とその後の気道壁浮腫が気道過敏性の発症の一因であることから、血漿滲出は気道において重要である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を用いて急性アレルギー反応による血漿滲出を減らす方法が本明細書で開示されている。
【０１６４】
自己免疫疾患
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を用いる自己免疫疾患または障害の処置、リスクの軽減、および、その発症を遅らせるための方法を含む。自己免疫疾患の例はとしては、限定されないが、円形脱毛症、狼座、強直性脊椎炎、メニエール病、抗リン脂質抗体症候群、混合結合組織病、自己免疫性のアジソン病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、自己免疫性肝炎、尋常性天疱瘡、ベーチェット病、悪性貧血、水疱性類天疱瘡、結節性多発関節炎、心筋症、多発性軟骨炎、セリアックスプルー皮膚炎、多腺性症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、リウマチ性多発生筋痛、慢性の炎症性脱髄、多発性筋炎および皮膚筋炎、慢性炎症性多発性ニューロパシー、原発性無ガンマグロブリン血症、チャーグ−ストラウス症候群、原発性胆汁性肝硬変、瘢痕性類天疱瘡、乾癬、クレスト症候群、指虚血現象、寒冷凝集素症、ライター症候群、クローン病、リウマチ熱、円盤状ループス、関節リウマチ、本態性混合型クリオグロブリン血症サルコイドーシス、線維筋痛、強皮症、グレーヴス病、シェーグレン症候群、ギランバレー−スティッフマン症候群、橋本甲状腺炎、高安動脈炎、特発性肺線維症、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、特発性血小板減少症紫斑（ＩＴＰ）、潰瘍性大腸炎、ＩｇＡ腎症、ブドウ膜炎、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）、糖尿病（ＩＩ型）、血管炎、扁平苔癬、および尋常性白斑が挙げられる。
【０１６５】
他の炎症性障害
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法を用いて、以下のような他の炎症性の疾病または疾患の処置、その危険の軽減、およびその発症を遅らせるための方法を含む：（ａ）角膜潰瘍に関連した目の炎症のように、巨大乳頭結膜炎、眼瞼炎、ｃｈｅｌａｚｉｏｎ、ブドウ膜炎、眼乾燥、手術後の炎症およびコンタクトレンズは、炎症を関連させた；（ｂ）枯草熱、鼻炎、季節性アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、および他の好酸球を媒介とした疾病などのアレルギー性疾患；（ｃ）乾癬、接触皮膚炎、湿疹、感染性の皮膚潰瘍、開放創、および蜂巣炎などの皮膚病；（ｄ）敗血症、敗血症性ショック、脳炎、感染性関節炎、エンドトキシンショック、グラム陰性ショック、ヤリッシュ・ヘルクスハイマー反応、帯状疱疹、中毒性ショック、大脳マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ライム病、およびＨＩＶ感染を含む感染症；（ｅ）癌やＨＩＶに続発する悪液質などの消耗性疾患；（ｆ）移植拒絶反応を含む器官、組織、または細胞の移植（例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島）による炎症、および移植片対宿主疾患；（ｇ）アムホテリシンＢ処置の副作用、免疫抑制療法、例えば、インターロイキン２による処置の副作用、ＯＫＴ３処置の副作用、ＧＭ−ＣＳＦ処置の副作用、シクロスポリン処置の副作用、およびアミノグリコシド処置の副作用を含む薬物療法の副作用、口内炎、ならびに免疫抑制による粘膜炎；（ｈ）心臓血管の疾患、循環系障害を含んでいること、炎症反応によって引き起こされたか激昂させられた、虚血、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、血管形成術後の再狭窄、炎症性の大動脈瘤、血管炎、脳卒中、脊髄損傷、うっ血性心不全、出血性ショック、虚血／再潅流障害、クモ膜下出血後の血管痙攣、血管痙攣、次の脳血管発作、胸膜炎、心膜炎、および糖尿病の心臓血管の合併症；（ｉ）腹膜透析による心膜炎を含む透析；（ｊ）痛風；および、（ｋ）熱傷、酸、アルカリなどによる化学薬品または熱により引き起こされた炎症。
【０１６６】
肥満
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて、肥満および／または糖尿病を処置する方法が本明細書で開示されている。
【０１６７】
ＡＴＸは脂肪細胞により放出されるｌｙｓｏＰＬＤ活性の原因であり、ＬＰＡ依存性のメカニズムにより前脂肪細胞増殖に対してパラクリン調節を行う。加えて、ＡＴＸは脂肪細胞分化の間に遺伝子肥満中でアップレギュレートされる。ある例では、ＡＴＸ  ｍＲＮＡはｄｂ／ｄｂマウスからの脂肪細胞中でアップレギュレートされ、ＡＴＸのアップレギュレーションが重篤な２型糖尿病表現型と脂肪細胞のインシュリン抵抗性と関することを示唆している。いくつかの例では、脂肪細胞中のＡＴＸのアップレギュレーションは２型糖尿病に関連している。
【０１６８】
「肥満」は、本明細書で使用されるように、過剰な体脂が健康に対して副作用を及ぼし、健康に関する問題を増大させかねない程度まで蓄積した医学的状態を指す。いくつかの実施形態では、「肥満」は体重増加を指し、これは全体重の少なくとも５％である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて閉経後の肥満および／または内臓の肥満を処置する方法が本明細書で開示されている。
【０１６９】
眼内圧
いくつかの実施形態において、緑内障に関連する眼内圧の上昇を処置する方法が本明細書で開示されている。
【０１７０】
緑内障は盲目の主要原因の１つであり、眼内圧（ＩＯＰ）の上昇を特徴とする。ＩＯＰは、緑内障を発症する主要な危険因子であり、ＩＯＰが低下すると緑内障を発症するリスクは減少する。目の低血圧の治療は緑内障処置の頼みの綱である。ＩＯＰの上昇は小柱状の経路を通る眼房水（ＡＨ）のドレナージの減少に起因し、オートタキシン活性はヒトのＡＨ中の豊富なタンパク質である。オートタキシンはヒトの小柱網細胞によって分泌され、ＡＴＸ活性は緑内障患者で著しく上昇する。小分子阻害剤の局所的かつ前房内の送達によるＡＨ中のオートタキシン活性の阻害により、結果としてウサギのＩＯＰを減少させる。
【０１７１】
神経障害性疼痛
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物を用いて、神経障害性疼痛を処置する方法が本明細書で開示されている。
【０１７２】
ＬＰＡは脱髄と同様に神経障害性疼痛も引き起こし、疼痛に関連するタンパク質発現はＬＰＡ１によって変化する。いくつかの例では、ＡＴＸのヘテロ接合ノックアウトマウスは、野性型マウスと比較して神経損傷により誘発された神経障害性疼痛の約５０％の回復を示す。リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）は神経障害性疼痛を引き起こすことが知られている。ある例において、ＬＰＣにより引き起こされた神経障害性疼痛は、ＡＴＸのヘテロ接合ノックアウトマウスでは一部減少する。
【０１７３】
神経障害性疼痛は損傷から神経まで結果として生じる。組織傷害によって引き起こされた即時の疼痛とは対照的に、いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛は外傷の数日後または数か月後に発症する。加えて、神経障害性疼痛はしばしば永続的であるか、または慢性的であり、自然に、または通常痛みのない刺激の結果、生じることがある。
【０１７４】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む本明細書に記載される化合物は、オートタキシン阻害剤である。
【０１７５】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０１７６】
【化２１】
2016531874.tif 000022
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ  Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４重水素化アルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
環Ａは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｌ２は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ７が置換される場合、Ｒ７は１〜４つのＲ８基で置換され、
あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される非置換のＮ含有複素環または置換されたＮ含有複素環を形成し、
Ｒ８とＲ１２の置換基はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、および−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１０はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の二環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、および、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１７７】
あらゆる実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。他の実施形態では、Ｘは−（Ｏ）−または−Ｓ−である。他の実施形態では、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはＣ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成し、それらが付いている窒素原子と一緒にＲ６とＲ７により形成される環は非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６とＲ７は、それらが付いている窒素原子と一緒に、非置換のＮ含有複素環、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される、置換されたＮ含有複素環である環Ｂを形成する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１８１】
【化２２】
2016531874.tif 000023
式中、
環Ｂは、非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される、Ｎ含有単環式または二環式の複素環であり、
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは０、１、または２である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）、インドリニル、アザインドリニル（ａｚａｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソインドリニル、アザイソインドリニル（ａｚａｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリノニル（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｙｌ）、アザインドリノニル、テトラヒドロキノリニル、アザテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはアザテトラヒドロイソキノリニルであり、環Ｂは非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペリジニルであり、環Ｂは非置換型であるか、あるいは１−４のＲ８と０または１つのＲ１２基で置換される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、
【０１８４】
【化２３】
2016531874.tif 000024
は、
【０１８５】
【化２４】
2016531874.tif 000025
であり、ｒは１、２、３、または４であり、ｓは０、１、または２であり、ｐは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、
【０１８６】
【化２５】
2016531874.tif 000026
は、
【０１８７】
【化２６】
2016531874.tif 000027
であり、ｐは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、
【０１８８】
【化２７】
2016531874.tif 000028
は、
【０１８９】
【化２８】
2016531874.tif 000029
である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、
【０１９１】
【化２９】
2016531874.tif 000030
は、
【０１９２】
【化３０】
2016531874.tif 000031
であり、ｒは１、２、３、または４であり、ｓは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、
【０１９３】
【化３１】
2016531874.tif 000032
は、
【０１９４】
【化３２】
2016531874.tif 000033
であり、いくつかの実施形態では、
【０１９５】
【化３３】
2016531874.tif 000034
は、
【０１９６】
【化３４】
2016531874.tif 000035
である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は以下の構造を有し、
【０１９８】
【化３５】
2016531874.tif 000036
式中、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｒは１、２、３、または４であり、
ｓは０、１、または２である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、
【０２００】
【化３６】
2016531874.tif 000037
は、
【０２０１】
【化３７】
2016531874.tif 000038
であり、ｐは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、
【０２０２】
【化３８】
2016531874.tif 000039
は、
【０２０３】
【化３９】
2016531874.tif 000040
である。いくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【０２０５】
【化４０】
2016531874.tif 000041
式中、
ｒは１、２、３、または４であり、
ｓは０、１、または２である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造を有し、
【０２０７】
【化４１】
2016531874.tif 000042
式中、
ｒは１、２、３、または４であり、
ｓは０、１、または２である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、
【０２１０】
【化４２】
2016531874.tif 000043
は、
【０２１１】
【化４３】
2016531874.tif 000044
である。いくつかの実施形態では、
【０２１２】
【化４４】
2016531874.tif 000045
は、
【０２１３】
【化４５】
2016531874.tif 000046
である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ナフチル、インダニル、またはインデニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、環Ａは１，３−フェニレン、または２，６−ピリジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは１，３−フェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは２，６−ピリジニレンである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２１７】
【化４６】
2016531874.tif 000047
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２１９】
【化４７】
2016531874.tif 000048
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２２５】
【化４８】
2016531874.tif 000049
【０２２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２２７】
【化４９】
2016531874.tif 000050
【０２２８】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、非置換型のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、−ＮＲ１１−または−Ｏ−から選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して＝Ｏを形成する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６とＲ７はそれらが付いている窒素原子と一緒にピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｎｅ）を形成し、それらが付いている窒素原子と一緒にＲ６とＲ７により形成される環は２つのＲ８基で置換され、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれＨである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ異なる。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ同じである。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、２つのＲ８置換基がともに結合して、環を形成する場合、ともに結合した２つのＲ８により形成される環は非置換型であるか、あるいはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換され、ＹはＯまたはＳである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、２つのＲ８置換基がともに結合して、環を形成する場合、ともに結合した２つのＲ８により形成される環は非置換型であるか、あるいはオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ２アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される１または２の置換基で置換され、ＹはＯまたはＳである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、＝Ｏを形成する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、
【０２４１】
【化５０】
2016531874.tif 000051
は、
【０２４２】
【化５１】
2016531874.tif 000052
であり、環Ｎはフェニル、あるいは１つまたは２つの窒素原子を含有する６−員のヘテロアリールであり、ｐは０、１、２、３、または４であり、ｖは０または１である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、環Ｎはフェニル、あるいは１つまたは２つの窒素原子を含有する６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｎはフェニル、あるいは１つの窒素原子を含有する６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｎはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｎは１つの窒素原子を含有する６−員のヘテロアリールである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、
【０２４５】
【化５２】
2016531874.tif 000053
は、
【０２４６】
【化５３】
2016531874.tif 000054
であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、ｖは０または１である。いくつかの実施形態では、
【０２４７】
【化５４】
2016531874.tif 000055
は、
【０２４８】
【化５５】
2016531874.tif 000056
である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、
【０２５０】
【化５６】
2016531874.tif 000057
は、
【０２５１】
【化５７】
2016531874.tif 000058
であり、および、ｖは０または１である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、
【０２５３】
【化５８】
2016531874.tif 000059
は、
【０２５４】
【化５９】
2016531874.tif 000060
であり、および、ｖは０または１である。いくつかの実施形態では、
【０２５５】
【化６０】
2016531874.tif 000061
は、
【０２５６】
【化６１】
2016531874.tif 000062
であり、および、ｖは０または１である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、
【０２５８】
【化６２】
2016531874.tif 000063
は、
【０２５９】
【化６３】
2016531874.tif 000064
であり、ｐは０、１、２、３、または４であり、ｖは０または１である。いくつかの実施形態では、
【０２６０】
【化６４】
2016531874.tif 000065
は、
【０２６１】
【化６５】
2016531874.tif 000066
である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩ）の以下の構造を有し、
【０２６３】
【化６６】
2016531874.tif 000067
式中、
環Ｎは、フェニル、あるいは１つまたは２つの窒素原子を含有する６−員のヘテロアリールであり、
Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、
ＹはＯまたはＳであり、
あるいは、２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｔは０または１であり、
Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、および、
ｖは０または１である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｔは１である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２６６】
【化６７】
2016531874.tif 000068
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ナフチル、インダニル、またはインデニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、環Ａは１，３−フェニレン、または２，６−ピリジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは１，３−フェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは２，６−ピリジニレンである。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２７１】
【化６８】
2016531874.tif 000069
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２７３】
【化６９】
2016531874.tif 000070
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２７５】
【化７０】
2016531874.tif 000071
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０２７７】
【化７１】
2016531874.tif 000072
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−である。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２８４】
【化７２】
2016531874.tif 000073
【０２８５】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２８６】
【化７３】
2016531874.tif 000074
【０２８７】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２８８】
【化７４】
2016531874.tif 000075
【０２８９】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２９０】
【化７５】
2016531874.tif 000076
【０２９１】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロペンチル、あるいは置換または非置換のシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロブチルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、シクロペンチルを形成する。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、２つのＲ８置換基はともに結合して、ＮＲ１１またはＯから選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６重水素化アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８置換基はそれぞれＨである。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３から独立して選択される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、またはＳ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ７が置換される場合、Ｒ７は１〜４つのＲ８基で置換され、および、Ｒ８置換基はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、置換または非置換のアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、あるいは−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−置換または非置換のヘテロアリールであり、ＹはＯまたはＳであり、あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に＝Ｏを形成し、あるいは、同じまたは異なる炭素原子上の２つのＲ８置換基は一緒に−ＮＲ１１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ、および−Ｏ−から選択される環に０、１、２、または３つのヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成し、ｎは０、１、または２である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、１−２のＮ原子と０−１のＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロシクロアルキル、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式のヘテロアリール、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリール、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル、ナフチル、インダニル、またはインデニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、環Ａは１，３−フェニレン、または２，６−ピリジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは１，３−フェニレンである。いくつかの実施形態では、環Ａは２，６−ピリジニレンである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０３０３】
【化７６】
2016531874.tif 000077
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０３０５】
【化７７】
2016531874.tif 000078
式中、
ＷはＣＨ、ＣＦ、またはＮである。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−（ＣＨ２）２−である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｘ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０３１１】
【化７８】
2016531874.tif 000079
【０３１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０３１３】
【化７９】
2016531874.tif 000080
【０３１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３である。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、あるいは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のトリアジニル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のイソキノリニル、置換または非置換のキナゾリニル、置換または非置換のキノキサリニル、置換または非置換のナフチリジニル、置換または非置換のインドリル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のインダゾリル、置換または非置換のベンゾキサゾリル、置換または非置換のベンズイソオキサゾリル、置換または非置換のベンゾフラニル、置換または非置換のベンゾチエニル、置換または非置換のベンゾチアゾリル、置換または非置換のベンズイミダゾリル、置換または非置換のプリニル、置換または非置換のシンノリニル、置換または非置換のフタラジニル、置換または非置換のプテリジニル、置換または非置換のピリドピリミジニル、置換または非置換のピラゾロピリミジニル、あるいは置換または非置換のアザインドリルである。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のチアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のインドリル、置換または非置換のインドリニル、あるいは置換または非置換のインダゾリルである。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のシクロヘキシル、置換または非置換のシクロペンチル、置換または非置換のシクロブチル、置換または非置換のシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、あるいはＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は同じ炭素上の２つのＲ８基で置換され、２つのＲ８基はともに結合して、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は同じ炭素上の２つのＲ８基で置換され、２つのＲ８基はともに結合して、ＮＲ１１またはＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する置換または非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、テトラゾリル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、またはカルボン酸生物学的等価体である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈである。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重水素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ  −Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦまたはＣｌである。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３であり、および、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３であり、および、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｌ１は存在しないか、または−ＣＨ２−であり、Ｒ３は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４はＦまたはＣｌであり、および、Ｒ５はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、
【０３３２】
【化８０】
2016531874.tif 000081
は、
【０３３３】
【化８１】
2016531874.tif 000082
であり、ＷとＲ２は表２と４で定義される通りである。いくつかの実施形態では、
【０３３４】
【化８２】
2016531874.tif 000083
は、
【０３３５】
【化８３】
2016531874.tif 000084
である。いくつかの実施形態では、
【０３３６】
【化８４】
2016531874.tif 000085
は、
【０３３７】
【化８５】
2016531874.tif 000086
である。いくつかの実施形態では、
【０３３８】
【化８６】
2016531874.tif 000087
は、
【０３３９】
【化８７】
2016531874.tif 000088
である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、
【０３４１】
【化８８】
2016531874.tif 000089
は、表１と２で定義されるようなＲである。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、
【０３４３】
【化８９】
2016531874.tif 000090
は、
【０３４４】
【化９０】
2016531874.tif 000091
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２とｎは表３で定義される通りである。いくつかの実施形態では、ｎは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０３４６】
【化９１】
2016531874.tif 000092
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ、Ｒ４、およびＲ５は表１で定義される通りである。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０３４９】
【化９２】
2016531874.tif 000093
【０３５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１、およびＷは表２で定義される通りである。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ、Ｒ１、およびＷは表５で定義される通りである。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０３５３】
【化９３】
2016531874.tif 000094
【０３５４】
いくつかの実施形態では、ｎ、Ｒ１２、Ｒ４、およびＲ５は表３で定義される通りである。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０３５６】
【化９４】
2016531874.tif 000095
【０３５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ５、Ｗ、Ｒ１２、およびｎは表４で定義される通りである。
【０３５８】
様々な変数について上に記載された基のどんな組み合わせも本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０３５９】
典型的な化合物は以下の化合物を含む：
【０３６０】
【表１−１】
2016531874.tif 000096
【０３６１】
【表１−２】
2016531874.tif 000097
【０３６２】
【表１−３】
2016531874.tif 000098
【０３６３】
【表１−４】
2016531874.tif 000099
【０３６４】
【表１−５】
2016531874.tif 000100
【０３６５】
【表１−６】
2016531874.tif 000101
【０３６６】
【表２−１】
2016531874.tif 000102
【０３６７】
【表２−２】
2016531874.tif 000103
【０３６８】
【表２−３】
2016531874.tif 000104
【０３６９】
【表２−４】
2016531874.tif 000105
【０３７０】
【表３−１】
2016531874.tif 000106
【０３７１】
【表３−２】
2016531874.tif 000107
【０３７２】
【表３−３】
2016531874.tif 000108
【０３７３】
【表３−４】
2016531874.tif 000109
【０３７４】
【表３−５】
2016531874.tif 000110
【０３７５】
【表３−６】
2016531874.tif 000111
【０３７６】
【表３−７】
2016531874.tif 000112
【０３７７】
【表４−１】
2016531874.tif 000113
【０３７８】
【表４−２】
2016531874.tif 000114
【０３７９】
【表４−３】
2016531874.tif 000115
【０３８０】
【表４−４】
2016531874.tif 000116
【０３８１】
【表４−５】
2016531874.tif 000117
【０３８２】
【表４−６】
2016531874.tif 000118
【０３８３】
【表５】
2016531874.tif 000119
【０３８４】
さらなる典型的な化合物は以下の構造Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５を含み、Ｒはアミド結合によって連結したラジカルを表す。
【０３８５】
【化９５】
2016531874.tif 000120
【０３８６】
Ｒ基は以下のアミンから選択される：イソインドリン；５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；１−エチル−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール；３−（シクロプロピルメチル）スルホニルアゼチジン；２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン；５−アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩；ピロリジン−３−オール塩酸塩水和物；４−ピロリジン−３−イルピリジン；オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール；１−（２−ピペリジニルメチル）インドリン二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン；１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン二塩酸塩；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩；４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジン；１−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール；７−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩；１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール；３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩；３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩；１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；１−メチル−４−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール；および、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−オール。
【０３８７】
代表的な化合物は次のものを含んでいる：
３−（（６−クロロ−１−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソキサゾール−４−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
２−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−３−（（３−プロピオニルフェニル）チオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２，２，  ２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（１−（ベンジルカルバモイル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピペリジンー１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（ｎｏｎａｎ）−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  ；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１−（ピロリジン−１−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（１−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１０−オキソ−３，９−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（１−（２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（４−フェネチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  エナンチオマーＡ；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  エナンチオマーＢ；
３−（（１−（２−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（４，６−ジフルオロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（５−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（６−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  エナンチオマーＡ；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＢ；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸；
メチル６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル］−２−メチル−インドール−３−イル］スルファニル−２−フルオロ−安息香酸；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−プロピルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（５−メチルインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（１−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
（Ｒ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−モルホリノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
（Ｓ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
（Ｒ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸；
あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【０３８８】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０３８９】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を妨げず、比較的無毒である担体または希釈剤などの材料を指し、つまり、材料は望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、あるいは化合物が含まれる組成物の成分のいずれに対しても有害に相互作用することなく、個体に投与される。
【０３９０】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切なアニオンと組み合わせて治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では適切なカチオンと組み合わせて治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２．医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節可能である。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０３９４】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０３９５】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩と、同様に同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物の使用を含んでいる。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）の部位は、様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、またはジューテロアルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）基である。
【０３９７】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば放射性同位元素で）、または発色団または蛍光性の部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む別の手段によって、標識される。
【０３９８】
本明細書に記載される化合物は、同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるということを除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において記載されるものと同一である。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位元素が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、立体中心はそれぞれＲまたはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０４００】
個々の立体異性体は、必要に応じて、キラルのクロマトグラフィーカラムによる立体選択的な合成および／または立体異性体の分離などの方法によって得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって、行なわれる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によっては、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０４０２】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照のこと。これらの文献の各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０４０３】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝され、請求項の範囲内に包含される。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０４０４】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、代謝産物を生成するために生物への投与後に新陳代謝され、その後、この代謝産物を用いることで所望の治療効果を含む所望の効果が生まれる。
【０４０５】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用されるように、特別の物質が生物により変化するプロセス（限定されないが、酵素により触媒される加水分解反応と反応を含む）の合計を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化藩王や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析、または、インビトロでの肝細胞を用いる化合物のインキュベーションと結果として生じる化合物の分析によって同定される。
【０４０６】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的案合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術で知られている方法を使用して、合成される。
【０４０７】
特段他の方法で指示されない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学技術、生化学技術、組換えＤＮＡ技術、および薬理学的技術の従来の方法が使用される。
【０４０８】
インドールは、”Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｄｏｌｅｓ”  Ｈｕｍｐｈｒｅｙ  ａｎｄ  Ｋｕｅｔｈｅ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  ２００６，  １０６，  ２８７５−２９１１に記載されるような標準的な方法を用いて化学合成によって容易に調製される。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒のバリエーション、反応温度、反応時間、および様々な化学試薬、ならびに他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０４０９】
一般構造Ｉ−５とＩ−７の化合物を含んでいるインドールは、様々な方法で調製されてもよい。例えば、模式図Ｉで示されるように、標準条件を用いて一般構造Ｉ−１のヒドラジンをＮアルキル化することでヒドラジンＩ−２を生成することができる。アセトンを用いる反応で、フィッシャーインドール縮合によりインドール１−４が得られる。反応の順序を逆にする（フィッシャー−インドール化によりＩ−３を得て、その後、Ｎ−アルキル化）ことによって、Ｉ−４を合成するための代替方法が提供される。インドールＩ−４のＣ−３での官能化が実行され、（ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中でチオールとＮＣＳを使用して）チオエーテルＩ−５を生成することができる。同様に、Ｒ＝Ｈである３−置換されたインドールＩ−５を生成するためのチオールを用いるＩ−３の反応の後に、窒素上でのアルキル化が生じ得る。チオールが安息香酸塩エステルを含む場合、生成物はＩ−６である。その後、エステルを対応する酸Ｉ−７に加水分解することができる。代替的なチオールを使用して、一般構造Ｉ−５の化合物を調整することができ、このとき、環Ａはカルボン酸、エステル、またはカルボン酸等価物で置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。例えば、ピコリン酸誘導体をこのように調製することができる。
【０４１０】
【化９６】
2016531874.tif 000121
【０４１１】
模式図ＩＩで示されるように、３−スルフィドを含有するインドールは、適切なα−チオエーテルケトンを用いるフィッシャー−インドール反応を使用して、ヒドラジンＩ−１またはＩ−２から調製される。その後、スルフィドＩＩ−２を酸化して対応するスルホキシドまたはスルホン（ＩＩ−３）にすることがある。
【０４１２】
【化９７】
2016531874.tif 000122
【０４１３】
模式図ＩＩＩで示されるように、３−Ｈインドール（ＩＩＩ−１）は、ＤＭＦなどの適切な有機溶媒中のＮａＨの存在下でのジスルフィド、あるいは代替的に、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中のＮＣＳの存在下でのチオールを含む様々な反応条件を使用して、３−スルフィド基を導入するために、直接官能化されることもある。
【０４１４】
【化９８】
2016531874.tif 000123
【０４１５】
模式図ＩＶで示されるように、一般構造ＩＶ−１のＮ−Ｈインドールはさらに修飾されることもある。
【０４１６】
【化９９】
2016531874.tif 000124
【０４１７】
ＮａＨなどの塩基を用いる処置と、その後のＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｒ’などの求電子を用いるアルキル化により、一般構造ＩＶ−２の化合物が形成され得る。その後、エステルの脱保護により対応する酸を生成することができ、この酸をさらに反応させることで、例えば、アミド（例えばＩＶ−３）、アシルヒドラジンなどを生成することができる。例えばＢｒＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を用いるアルキル化により、一般構造ＩＶ−３のアミド（および、アミド誘導体）を生成することができる（例えばＮａＨを用いる）ＩＶ−１の脱プロトン化と、その後の様々な求電子（例えば、Ｒ’ＳＯ２Ｃｌ；Ｒ’ＣＯＣｌ、Ｒ’ＯＣＯＣｌ）を用いる処置により、一般構造ＩＶ−４乃至ＩＶ−７の一連のＮ−官能化された化合物を得ることができる。
【０４１８】
Ｂａｒｔｏｌｉインドール合成は模式図Ｖで示され、オルト−置換されたニトロベンゼン（Ｖ−１）を必要とする。
【０４１９】
【化１００】
2016531874.tif 000125
【０４２０】
ビニル・マグネシウム・グリニャール試薬を用いるＶ−１の処置により、一般構造Ｖ−２のインドールが得られる。
【０４２１】
Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏインドール合成は模式図ＶＩで記載されている。
【０４２２】
【化１０１】
2016531874.tif 000126
【０４２３】
置換されたＯ−ニトロトルエンＶＩ−１をジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール（ＤＭＦＤＭＡ）と反応させることで、ビニル中間物ＶＩ−２を得ることができる。その後、例えば、ホウ化ニッケルとヒドラジンを用いる還元的環化により、一般構造ＩＶ−３のインドールが得られる。
【０４２４】
模式図ＶＩＩは、２−位置で官能化されたインドールの合成について記載している。
【０４２５】
【化１０２】
2016531874.tif 000127
【０４２６】
ＮＢＳ／ＣＣｌ４を用いる一般構造ＶＩＩ−１の２−Ｈのインドールの処置により、２−臭素インドールＶＩＩ−２が得られる。その後、ＶＩＩ−２の臭素を反応させることで他の機能性を導入することができる。例えば、パラジウム触媒作用下でのシクロプロピルボロン酸は、シクロプロピル基を導入し、同様の反応条件を用いて他のアルキル基（例えばＣＤ３）を導入することもあり、パラジウム触媒作用下のＺｎ（ＣＮ）２はニトリル基を導入する。
【０４２７】
インドール核に２−置換基を導入するために使用される代替的な手順が模式図ＶＩＩＩで示される。
【０４２８】
【化１０３】
2016531874.tif 000128
【０４２９】
模式図ＶＩＩＩで示されるように、インドール核に２−置換基を導入するために用いられる手順は、２−オキソインドールＶＩＩＩ−１で始まり、これは、ＰＯＣｌ３を用いる処置で２−クロロ誘導体ＶＩＩＩ−２（Ｘ＝Ｃｌ）を生成し、ＰＯＢｒ３を用いる処置でＶＩＩＩ−２（Ｘ＝Ｂｒ）を生成する。その後、中間体ＶＩＩＩ−２をさらに操作することで、標準化学を駆使して他の置換基を導入し、望ましいインドールを得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は実施例で概説されるように合成される。
【０４３０】
特定の化学用語
特段明記されない限り、本出願で使用される以下の用語は下の定義を有している。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用された段落の表題は、組織化する目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０４３１】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子または４つの炭素原子を含有している）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０４３２】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、即ち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０４３３】
「アルキレン」基は、二価のアルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０４３４】
「重水素化アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられるアルキル基を指す。
【０４３５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在する一種のアルキル基を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒは同じこともあれば異なることもあるアルケニル群の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル群の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含んでいる。
【０４３６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在する一種のアルキル基を指す。１つの実施形態では、アルケニル群には式−Ｃ≡ＣＲがある。そこではＲは、アルキニル群の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０４３７】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義される通りである。
【０４３８】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘは０であり、かつｙは２であるか、あるいはｘは１であり、かつｙは１であるか、あるいはｘは２であり、かつｙは０である。
【０４３９】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む非局在化されたπ電子系を有している平面環を指し、ここでｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０４４０】
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０４４１】
用語「カルボン酸生物学的等価体」は、カルボン酸部分と類似した物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または官能部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【０４４２】
【化１０４】
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【０４４３】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０４４４】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物あまたは架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０４４５】
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０４４６】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０４４７】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはその組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０４４８】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１乃至４のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（複素脂環基としても知られる）を指し、ここで、環におけるヘテロ原子は、各々、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、各複素環基は、環系に３乃至１０の原子を有し、但し、環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していないことを前提とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃが付けられる（またはＣ結合される）か、あるいはＮが付けられる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎが付けられた）またはピロール−３−イル（Ｃが付けられた）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮが付けられた）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣが付けられた）を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０４４９】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５−員または６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０４５０】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素脂環」の基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類および少糖類を含む、炭水化物の環形状もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２Ｎの原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２Ｎの原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０４５１】
用語「結合」または「単結合」は、２つの原子間、または結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０４５２】
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された、化学物質としばしば認識される。
【０４５３】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々におよび独立して選択される１つ以上の追加の基と随意に置換されることを意味する。他の幾つかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０４５４】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対する持続的な有害効果がないことを意味する。
【０４５５】
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を制限する、標的の活性を阻害する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０４５６】
本明細書で使用されるような用語「調節因子」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、調節因子はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、調節因子はディグレーダーである。
【０４５７】
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の希望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載された化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０４５８】
本明細書で使用されるような用語「同時投与」などは、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含するように意図され、薬剤が同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される処置レジメンを含むように意図される。
【０４５９】
本明細書で使用されるような用語「有効な量」または「治療上効果的な量」は、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変更を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０４６０】
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または存続時間のいずれかにおいて所望の結果を増加させるまたは延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０４６１】
本明細書で使用されるような用語「医薬の組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つを超える有効成分の混合または組み合わせから結果として生じ、有効成分の固定したおよび非固定の組み合わせを含む産物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０４６２】
「キット」と「製品」という用語は同義語として使用される。
【０４６３】
「被検体」または「患者」という用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物の分類の任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０４６４】
本明細書で使用されるような用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的におよび／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０４６５】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独でまたは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。こうした方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患および障害に依存することもある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所に投与され得る。投与はまた、病変組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、巨塊剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０４６８】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラジェコアには適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のためにまたは活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形に、例えば、アンプル、複数回投与用容器に提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態、または無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてよい。
【０４７０】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌の注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
【０４７１】
医薬組成物はデボー製剤として製剤されることもある。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０４７２】
頬側または舌下の投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、パステル剤、あまたはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０４７３】
医薬組成物は同様に、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
【０４７４】
医薬組成物は、局所に投与されてよい、即ち、非全身に投与される。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与およびそのような化合物の耳、目および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０４７５】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの、皮膚を通る炎症の部位への浸透に適した液体あるいは半液体の製剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％乃至１０％ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２％ｗ／ｗを含み得る。
【０４７６】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器で加圧したパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から好都合に送達される。加圧したパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器の助けによって投与され得る、単位剤形で、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０４７７】
上に特に言及される成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤のタイプに関係する当該技術分野における従来の他の薬剤を含んでよいこと、例えば、経口投与に適した化合物および組成物が香味剤を含んでよいことを理解されたい。
【０４７８】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態では、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、オートタキシン活性の阻害または減少から恩恵を得るであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０４７９】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療適用では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しむ患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０４８０】
予防的な適用において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすいまたはそのリスクのある患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。この使用のための有効な量は、患者に使用されるときに、疾患、障害または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０４８１】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を寛解する、あるいはそうでなければ抑制または制限するために、医者の判断で、化合物の投与は、慢性的、すなわち、患者の生涯を含む、長期間の間投与される。
【０４８２】
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の投与量は、一時的に減少されるか、または一定の期間の間、一時的に中断される（つまり、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０４８３】
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。特定の実施形態では、しかしながら、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０４８４】
こうした量に相当する与えられた薬剤の量は、特別の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主の主体性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それでも、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況にしたがって決定される。
【０４８５】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲にある。１つの態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、または同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０４８６】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な一日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０４８７】
こうした治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の測定を含む、細胞培養物または実験動物中の標準の製薬手順によって測定される。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための、治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々である。
【０４８８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される。
【０４８９】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１日に１回投与されるか、または、（ｉｉ）化合物が、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０４９０】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が、単回投与として、継続的または断続的に投与されるか、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と異なる。
【０４９１】
併用療法
特定の例では、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗癌剤を含む。
【０４９２】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントそれ自体は最小限の治療効果を有するだけだが、別の治療剤と組み合わせると患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加される。
【０４９３】
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は第２の治療剤とともに同時投与され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的効果をもたらす。
【０４９４】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、単に２つの治療剤の追加であるか、あるいは患者は相乗効果を受ける。
【０４９５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される様々な治療上有効な量の化合物は、本明細書に開示される化合物が、追加の治療上有効な薬物、アジュバントなどの、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されるときに、医薬組成物の製剤中におよび／または処置レジメン中に利用される。併用療法レジメンでの使用のための薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミックな（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２薬剤での処置の前に、最中、または後に始められ、第２薬剤による処置の間または第２薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０４９６】
軽減が求められる疾病を処置、予防、または改善する投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って修正されることを理解されたい。したがって、幾つかの例では、実際に利用される投与レジメンは、様々であり、幾つかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０４９７】
本明細書に記載される併用療法について、同時投与される化合物の用量は、利用される同時の薬物のタイプ、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって変動する。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０４９８】
併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載された化合物の１つである）は、任意の順でまたは同時でも投与される。投与が同時の場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の、統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として提供される。
【０４９９】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発症の前、最中、または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病を進行する傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間の間、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０５００】
併用療法で使用される典型的な薬剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン阻害療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
【０５０１】
ホルモン阻害療法は、エストロゲンの産生を阻害するか、またはエストロゲン受容体を阻害する薬剤の使用を含む。いくつかの実施形態では、ホルモン阻害療法は、エストロゲン受容体調節因子および／またはアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体調節因子は、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化した誘導体）、およびＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体調節因子（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）およびＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体調節因子（例えばＩＣＩ−１８２，７８０）、を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンなどを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾール、およびレトロゾールなどを含む。
【０５０２】
化学療法は抗癌剤の使用を含んでいる。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と併用して使用される抗癌剤は、以下の１つ以上を含む：アビラテロン；アバレリックス；アブラキサン、アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンダムスチン塩酸塩；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）塩酸塩；ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンガル；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸塩；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ、デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクソロマプラティン；デクスラゾキサン塩酸塩；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル、ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エポエチンアルファ；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸塩；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモフォスティン；イブリツモマブチウクセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ、イミキモド；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラティン；イリノテカン塩酸塩；イキサベピロン；ランレオチドアセタート；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；レウプロリドアセタート；ロイコボリンカルシウム；レウプロリドアセタート；レバミソール；リポソーマルシタラビン；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲスロロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；ミトザントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイ；ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン、オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）；パクリタキセル；パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩；パミドロネート；ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン；パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩；ペメトレキセドジナトリウム、プレリキサホル；プララトレキサート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスティン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロクサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポマリドマイド、ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；ラロキシフェン塩酸塩；ラスブリカーゼ、組み換えＨＰＶ二価ワクチン；組み換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンガル；塩酸サフィンガル；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼーネ；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ、スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；リンゴ酸スニチニブ、タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸塩；トレミフェン；トシツモマブおよびＩ１３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン、バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；およびゾルビシン塩酸塩。
【０５０４】
モノクローナル抗体は、限定されないが、トラスツズマブ（ハーセプチン）およびリツキシマブ（リツキサン）を含む。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化したまたはペグ化していない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、ホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、または性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ）を含む薬物のクラスのあるいはクラスなどの、白金ベースの化合物、
アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン、メルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）またはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、そのような治療によって引き起こされた徴候または症状を処置するための薬剤から選択される。
【０５０６】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与または処方される。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、以下のいずれかを含む：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン（Ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、およびパクリタキセルのアナログ。一般的な構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物も、安定した微小管が原因でＧ２−Ｍ相中で細胞を阻止する能力を有すると示され、これは、随意に、本明細書に記載される化合物と組み合わせて癌を処置するのに有用である。
【０５０７】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用して使用するための抗癌剤のさらなる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナルの阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；アクチビン阻害剤、ＰＫＭ２阻害剤、ｃ−ｆｍｓ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤、を含む。本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用して使用するための抗癌剤のさらなる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾール、およびレトロゾールを含む。
【０５０８】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用して使用するためのさらに他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルマスティン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）を含む。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０５０９】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用して使用するための天然物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、  ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロンアルファ）を含む。
【０５１０】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と併用して使用するためのアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブチル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、  ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）を含む。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、以下と組み合わせて癌を処置するために使用される：抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）。
【０５１２】
癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物において随意に使用される他の薬剤は、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０５１３】
安定した微小管が原因でＧ２−Ｍ相中で細胞を阻止することによって作用する抗癌剤の例は、限定なしで、以下の市場に出ている薬物および開発中の薬物を含む：Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ）（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９など）、セマドチン塩酸塩、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−ヴァミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロンなど）、オーリスタチン（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）ＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、チューブリ  シン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ、カナデンソール（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド、ナルコシン、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、インダノシン・エレウテロビン（Ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ  Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ）（デスメチルエロイテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、デスエチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、およびＺ−エロイテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ））、カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニラヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）。
【０５１４】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバーロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ  １０４８と同時投与される。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、抗癌剤、および／または放射線療法の使用に由来する吐き気または嘔吐を処置するために、制吐薬と組み合わせて使用される。
【０５１６】
制吐薬は、限定されないが、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、または他のもの）、ドーパミン拮抗薬（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミド）、抗ヒスタミン薬（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどの、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、および他のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）、プロポフォール）、を含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、貧血症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血症を処置する薬剤は、例えば、連続的な赤血球生成受容体活性化因子（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（エポエチン−αなど）である。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の処置に役立つ剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の産生および機能を規制する血液生成の増殖因子を含んでいる、Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含んでいる。
【０５１９】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の免疫抑制薬と組み合わせて投与される。免疫抑制療法は、移植された臓器および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応の処置または予防；自己免疫疾患または自己免疫を起源とする可能性が最も高い疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病、および潰瘍性大腸炎）の処置；および幾つかの他の非自己免疫性の炎症性疾患（例えば、長期アレルギー性喘息抑制）の処置、および線維性疾患の処置、のために臨床的に使用される。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイドとともに投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の中から選択される治療剤とともに投与される：カルシニューリン阻害剤（限定されないが、シクロスポリン、タクロリムスなど）；ｍＴＯＲ阻害剤（限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど）；細胞増殖阻害薬（限定されないが、アザチオプリン、ミコフェノール酸など）；コルチコステロイド（限定されないが、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど）；抗体（限定されないが、モノクローナル抗−ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗−Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）など）、Ｂ細胞拮抗薬、リツキシマブ、ナタリズマブ。
【０５２１】
他の治療剤は限定されないが以下を含む：シクロホスファミド、ペニシラミン、シクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク合成阻害薬、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Ａｔｇａｍ（登録商標）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸塩（ｇｏｌｄ  ｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）、オーロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０の他に、ＵＳ７，０６０，６９７にリストされるものも含む。
【０５２２】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と組み合わせて投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤を含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳動物に投与される。
【０５２３】
ＪＮＫキナーゼ阻害剤およびコルチコステロイド（グルココルチコイド）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは限定されないが以下を含む：ベータメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールを含む。
【０５２４】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。エヌセイドとしては、限定されないが以下が挙げられる：アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、コリンマグネシウムサリチル酸、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８など）。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、鎮痛剤と同時投与される。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、放射線療法（または放射線治療）と併用して使用される。放射線療法は、イオン化放射線を用いる癌および他の疾患の処置である。放射線療法は、随意に、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、肝臓、子宮および／または頚部の癌などの局所的な固形腫瘍を処置するために使用される。放射線療法は、随意に、白血病およびリンパ腫（それぞれ、造血細胞とリンパ系の癌）を処置するためにも使用される。
【０５２７】
癌細胞に放射線を送達するための技術は、腫瘍または体腔に直接、放射性インプラント（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｉｍｐｌａｎｔｓ）を入れる技術である。これは、内部放射線療法（近接照射療法、組織内照射および腔内照射は内部放射線療法の型である。）と呼ばれる。内部放射線療法を使用するので、放射線量は小エリアで集中される。また、患者は数日の間病院にとどまる。内部放射線療法は、舌癌、子宮、前立腺、結腸および頚部に頻繁に使用される。
【０５２８】
用語「放射線療法」または「電離放射線」は、限定されないが、α、β、およびγの放射線を含む、あらゆる形態の放射線と紫外線を含んでいる。
【実施例】
【０５２９】
以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。
【０５３０】
【化１０５】
2016531874.tif 000130
【０５３１】
工程１：エチル３−（（４−メトキシベンジル）チオ）安息香酸塩（Ａ−３）
１，４−ジオキサンの溶液（２５０ｍＬ）を、３０分間脱気し、これに、室温で、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のエチル３−ブロモ安息香酸塩Ａ−２（６．７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオールＡ−１（１０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄緑色半固形物として化合物Ａ−３（１０ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３２】
工程２：エチル３−メルカプト安息香酸塩（Ａ−４）
ＴＦＡ（１６．６ｍＬ）中の化合物Ａ−３（１０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、氷水（２０ｍＬ）中に溶解し、固体のＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物Ａ−４（４．６６ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３３】
工程３：エチル３−（（２−オキソプロピル）チオ）安息香酸塩（Ａ−５）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（１６４ｍＬ）中の化合物Ａ−４（４．６ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、クロロアセトン（４．６７ｇ、５０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。反応混合物を、室温に暖めた。ＤＩＰＥＡ（１３．９ｍＬ、７５．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物Ａ−５（５．２５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９８％；（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋  実測値＝２５６．２；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．６７分。５ｍｍのＮＨ４ＯＡｃ：
ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５３４】
工程４：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩  （Ｉｎｔ−Ａ）
不活性雰囲気下でのｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物Ａ−５（５．２５ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６．５ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物としてＩｎｔ−Ａ（３．５ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３５】
エチル２−フルオロ−３−メルカプト安息香酸塩（Ｉｎｔ−Ｂ）の合成
【０５３６】
【化１０６】
2016531874.tif 000131
【０５３７】
工程１：エチル３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸塩（２）
エタノール（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸１（２５．０ｇ、１１４．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃縮したＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）を室温で加え、２４時間還流温度で撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色液体として化合物２（２６．０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３８】
工程２：エチル２−フルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）安息香酸塩（３）
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）を、３０分間Ｎ２ガスで浄化することによって脱気し、これに、室温で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ；脱気した）中の化合物２（１３．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（ＰＭＢＳＨ）（８．２ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍＬ、１０６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、ヘキサン（４５０ｍＬ）で希釈し、１５分間室温で撹拌した。結果として生じた溶液を、セライトを介して濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、３−４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、浅黄色固形物として化合物３（１５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＋  実測値＝３１８．９。
【０５３９】
工程３：エチル２−フルオロ−３−メルカプト安息香酸塩（Ｉｎｔ−Ｂ）
ＴＦＡ（５４．５ｍＬ）中の化合物３（３０．０ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、８０℃に加熱し、不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、氷水（１００ｍＬ）中に溶解し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物Ｉｎｔ−Ｂ（１１．７ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−−Ｈ）＋  実測値＝１９９．０。
【０５４０】
実施例１：３−（（６−クロロ−１−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４）
【０５４１】
【化１０７】
2016531874.tif 000132
【０５４２】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド（２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のブロモアセチル・ブロミド（３．３ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で１０分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３，５−ジクロロアニリン１（２．６５ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物２（３．８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）。
【０５４３】
工程２：２−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−３−（（３−プロピオニルフェニル）チオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド（３）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、化合物２（１５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色半固形物として不純な３の化合物１００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ、３Ｈ）。
【０５４４】
工程３：３−（（６−クロロ−１−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ）の撹拌した溶液に、室温でＬｉＯＨ一水和物 （３５．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ〜４に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として２０ｍｇの化合物１−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ−−Ｈ）＋  実測値＝５３５．２。ＨＰＬＣ：９８．９％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ３．１８分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０５４５】
実施例２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３）
【０５４６】
【化１０８】
2016531874.tif 000133
【０５４７】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミド（１）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアニリン（１．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のブロモアセチル・ブロミド（３．２ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を室温で５分間滴下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で粉砕し、薄茶色固形物として化合物１（１．４ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９９％；（Ｍ＋２）＋  実測値＝２１４．２；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．８８分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５４８】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（２）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物１（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（９０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９３．７％；（Ｍ−−Ｈ）＋  実測値＝４９５．２；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ５．５１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５４９】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の化合物２（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（３０．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜２まで２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×３ｍＬ）で粉砕し、浅黄色固形物として化合物１−３（３５ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ１３．４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４６９．４。ＨＰＬＣ（純度）：９５．５％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．７８分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０５５０】
実施例３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６）
【０５５１】
【化１０９】
2016531874.tif 000134
【０５５２】
工程１：２−ブロモ−Ｎ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でブロモアセチル・ブロミド（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色半固形物として化合物２（９０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９０．０％；（Ｍ＋２）＋  実測値＝２１８．０；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．２４分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５５３】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（３）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物２（７２．８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、淡青色固形物として化合物３（５５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．３３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９７．９％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝１８０．５；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８、１５０ × ４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ  ６．３１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分。
【０５５４】
工程３：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の化合物３（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１８．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、８時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜４まで２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−６（２９ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４７４．２。ＨＰＬＣ：９７．３％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．４０分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０５５５】
実施例４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１１）
【０５５６】
【化１１０】
2016531874.tif 000135
【０５５７】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（１）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のイソオキサゾール−４−アミン（２００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液（２．６ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（５．６ｍＬ）、およびブロモアセチル・ブロミド（６６９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物１（３００ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９８．０％；
（Ｍ＋２）＋  実測値＝２０３．５；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  １．８０分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５５８】
工程２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（２）  
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（９２．８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１５ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜５まで２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、黄色の固形物として化合物２（１５０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０５５９】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１１）：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で化合物１（１２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ〜４まで２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物１−１１（１０ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）．質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４６０．３。ＨＰＬＣ：９５．８％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ  ７．８７分。ＡＣＮ：５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；１．０ｍＬ／分。
【０５６０】
実施例５：２−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−３−（（３−プロピオニルフェニル）チオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（化合物１−５）
【０５６１】
【化１１１】
2016531874.tif 000136
【０５６２】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アセトアミド（２）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン塩酸塩１（４７１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で１０分間ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のブロモアセチル・ブロミド（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水性のＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製しし、浅黄色固形物として化合物２（６００ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：８６．１％；（Ｍ）＋  実測値＝２１９．８；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  １．７１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５６３】
工程２：２−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−３−（（３−プロピオニルフェニル）チオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド（３）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物２（４２．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（３．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物３（５０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９９．７％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５０３．４；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．４０分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５６４】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１６．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（３ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜４まで２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×３ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−５（２０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４７５．６。ＨＰＬＣ：９８．８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．６４分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０５６５】
実施例６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９）
【０５６６】
【化１１２】
2016531874.tif 000137
【０５６７】
工程１：２−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノ−１−オン（２）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のブロモアセチル・ブロミド（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でピロリジン（７０６ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、２０％のＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物２（７００ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９５．５％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝１９３．９；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  １．９３分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５６８】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（３）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物２（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＢｒ（３．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物３（６０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９２．２％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４７５．７；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ５．３８分。５ｍＭの水性の（ａｑ）ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５６９】
工程３：
３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の化合物３（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、固形物を得て、これを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−９（３０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４４７．５；ＨＰＬＣ：９７．３％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ−Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．６５分。ＡＣＮ：０．０２５％の水性のＴＦＡ；０．５ｍＬ／分。
【０５７０】
実施例７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８）
【０５７１】
【化１１３】
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【０５７２】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−メチルアニリン（１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のブロモアセチル・ブロミド（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を室温で５分間滴下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固形物として化合物１（１．５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９９．１％；（Ｍ＋２）＋  実測値＝２３０；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．９３分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５７３】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（２）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物１（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（８５ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７４】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の化合物２（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１５ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜４まで２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×３ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で粉砕し、薄茶色固形物として化合物１−８（３０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｓ、３Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４８３．８。ＨＰＬＣ：９７．１２％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．９９分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０５７５】
実施例８：３−（（６−クロロ−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２）
【０５７６】
【化１１４】
2016531874.tif 000139
【０５７７】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（２）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のブロモアセチル・ブロミド（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、シクロヘキシルアミン１（０．９８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間滴下で加えた。この反応混合物を、１時間室温で撹拌した。
反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として２（０．８１５ｇ、７５．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．１１（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９９．８％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝２１９．９；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．８８分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５７８】
工程２：エチル−３−（（６−クロロ−１−（２−（シクロヘキサアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（３）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で２（０．０６１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＢＡＢ（０．００４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１２時間６０℃で撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を、冷水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機質層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として３（０．１０１ｇ、７４．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．１２（ｍ、８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８８．４％；（Ｍ＋２）＋  実測値＝５０５；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ５．７０分。５ｍｍの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５７９】
工程３：３−（（６−クロロ−１−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２）
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、１５ｍＬ）中の化合物３（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＯＨ（０．０１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を、０℃に冷却し、ｐＨを、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）によって３に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機質層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタンで粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−２（０．０４９ｇ、５６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．５と１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６７  （ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９７．７％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４７５；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ５．７０分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：９８．３％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ−Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．８７分。ＡＣＮ：０．０２５％の水性のＴＦＡ；０．５ｍＬ／分。
【０５８０】
実施例９：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１）
【０５８１】
【化１１５】
2016531874.tif 000140
【０５８２】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のプロパノ−２−アミン（５８７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のブロモアセチル・ブロミド（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を室温で５分間滴下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物１（５３０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．２８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９７．０％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝１８０．５；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８、１５０ × ４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ  ６．３１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分。
【０５８３】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソプロピルアミノ）−  ２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（２）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物１（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄茶色固形物として化合物２（１０５ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９８．６％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４６３．４；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．６１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５８４】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の化合物２（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（３２．７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１５ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜４まで１ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−１（２０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４３５．５。ＨＰＬＣ：９６．８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．５９分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０５８５】
実施例１０：３−（（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７）
【０５８６】
【化１１６】
2016531874.tif 000141
【０５８７】
工程１：２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン．ＨＣｌ（２ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１２．６ｍＬ、７３．５５ｍｍｏｌ）およびブロモアセチル・ブロミド１（９．８９ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、３時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、茶色液体として化合物２（１．７ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：７１．２％；（Ｍ＋２）＋  実測値＝１６８；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  １．１９分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５８８】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（３）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物５（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＢｒ（２．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、茶色シロップとして化合物３（５０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９３．２％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４４９．４；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ５．２４分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５８９】
工程３：３−（（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、４ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＮａＯＨ（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として化合物１−７（２０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４２１．５；ＨＰＬＣ：９７．６％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ−Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．５４分。ＡＣＮ：０．０２５％の水性のＴＦＡ；０．５ｍＬ／分。
【０５９０】
実施例１１：３−（（１−（ベンジルカルバモイル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１７）
【０５９１】
【化１１７】
2016531874.tif 000142
【０５９２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバマート（２）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチルアニリン１（５ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＢｏｃ−無水物（９．２ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間還流温度で撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で濃縮した。残留物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物２（８ｇ、９４％）を得た。この化合物を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９９．８％；（Ｍ−Ｈ）＋  実測値＝２４０．２；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、１５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．８６分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５９３】
工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド塩酸塩３（２５ｇ、２５６．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（５１．８ｇ、５１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。塩化アセチル（２２．５ｇ、２８２．０ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、５０℃で蒸留し、無色液体として４（１１．５ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９７．３％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝１０４．４；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ０．６３分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５９４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−（２−オキソプロピル）フェニル）カルバマート（５）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２（５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−４０℃でｓｅｃ−ＢｕＬｉ（３１．８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５分間−２０℃で撹拌した。その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４（２．３ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）を、−６０℃で反応混合物に加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ−ヘキサンで再結晶化し、オフホワイト固形物として化合物５（２．３ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：７１．３％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝２８２．２；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．９２分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：
ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５９５】
工程４：６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物５（２．３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＴＦＡ（７．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶化し、オフホワイト固形物として化合物６（１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９３．５％；（Ｍ−Ｈ）＋  実測値＝１６４；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．９９分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５９６】
工程５：エチル３−（（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（８）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の化合物６（９００ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮＣＳ（７５０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。その後、化合物７（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物８（７００ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３０−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８８．９％；（Ｍ−Ｈ）＋  実測値＝３４４．２；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．５１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５９７】
工程６：３−（（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（９）
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：２：１、４０ｍＬ）中の化合物８（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＬｉＯＨ一水和物（２４４ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ〜２まで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ−ペンタンで粉砕し、茶色固形物として化合物９（３００ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９７．７％；（Ｍ）＋  実測値＝３１７．２；（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．４３分。水中の５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０５９８】
工程７：３−（（１−（ベンジルカルバモイル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１７）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物９（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ベンジルイソシアネート（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物１−１７（７．５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２４−９．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．１９（ｍ、９Ｈ）、４．５６−４．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４６８．３；ＨＰＬＣ：９４．１％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ−Ｃ−１８（２．１ｍｍ ｘ ５０、１．７μ）；ＲＴ  ２．９４分。ＡＣＮ：０．０２５％の水性のＴＦＡ；０．５０ｍＬ／分。
【０５９９】
実施例１２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１０）
【０６００】
【化１１８】
2016531874.tif 000143
【０６０１】
工程１：２−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（２）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のピペリジン１（１ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でブロモアセチル・ブロミド（２．８３ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物２（８００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９７．０％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝２０６；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．６９分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６０２】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（３）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物２（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＢｒ（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物３（６５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９６．４％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４８９．４；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．７８分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６０３】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１０）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）中の化合物３（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（２０ｍＬ）でｐＨ〜２まで酸性化し、固形物を得て、これを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−１０（６０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．４６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９７．４％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４６１；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．１４分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９７．６１％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ−Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．８２分。ＡＣＮ：０．０２５％の水性のＴＦＡ；０．５ｍＬ／分。
【０６０４】
実施例１３：３−（（６−クロロ−１−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１３）
【０６０５】
【化１１９】
2016531874.tif 000144
【０６０６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２）
不活性雰囲気下での乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート１（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＨ（８９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した。その後、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（５６６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物２（５１７ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８３．９％；（Ｍ−Ｂｏｃ）＋  実測値＝２２８．２；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．５２分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６０７】
工程２：４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン（３）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物２（５１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色油として粗製化合物３を得た。
【０６０８】
工程３：２−ブロモ−１−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エタノ−１−オン（４）
不活性雰囲気下でのＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の化合物３（３００ｍｇ）の撹拌した溶液に、０℃でピリジン（１５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびブロモアセチル・ブロミド（３９８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物４（２００ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．０４（ｍ、３Ｈ）、４．５１−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．５４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９５．４％；（Ｍ＋２）＋  実測値＝３５０．２；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．５８分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６０９】
工程４：エチル３−（（６−クロロ−１−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（５）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物４（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＢｒ（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物５（６５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、３Ｈ）、５．５５−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９４．９％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝６３１．５；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．８２分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６１０】
工程５：３−（（６−クロロ−１−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１３）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、クエン酸溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、固形物を得て、それを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−１３（１５ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９３．４％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝６０３．５；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．５５分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９５．７％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８、１５０ × ４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ  ９．６４分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分。
【０６１１】
実施例１４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１５）
【０６１２】
【化１２０】
2016531874.tif 000145
【０６１３】
工程１：エチル３−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（２）  
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸塩（０．３３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（２２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、氷水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄緑色半固形物として化合物２（５５ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、３Ｈ）。
【０６１４】
工程２：２−（６−クロロ−３−（（３−（エトキシカルボニル）フェニル）チオ）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（３）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物２（５４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固形物として化合物３（４５０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１５】
工程３：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（４）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（５２．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物４（７０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、５Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．１７−５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：９７．４％；（Ｍ）＋  実測値＝５９７．６；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ５．１４分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６１６】
工程４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１５）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の化合物４（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１９．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜４まで２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として化合物１−１５（３０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．３８−５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、２Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５７１．６。ＨＰＬＣ：９６．９％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ３．１５分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０６１７】
実施例１５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）アセチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１２）
【０６１８】
【化１２１】
2016531874.tif 000146
【０６１９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシル−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（１．８１ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＡｃ（９５５ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を−７０℃で１０分間滴下で加えた。反応混合物をは１５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート１（２ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色油として化合物２（２．４ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．２０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、９Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９６．５％；（Ｍ−Ｂｏｃ）＋  実測値＝１８８．２；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．８２分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６２０】
工程２：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）酢酸（３）
不活性雰囲気下でのＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の化合物２（２．４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、クエン酸溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色油として化合物３（２．１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８４−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９５．９％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝２５８．２；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．２１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４）  
不活性雰囲気下でのトルエン（５０ｍＬ）中の化合物３（２．１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＴＥＡ（８８４ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（３ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物４（１．３ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．５０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８８．４％；（Ｍ−Ｂｏｃ）＋  実測値＝１５７．３；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．２８分。水中の５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６２２】
工程４：１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−２−オン（５）  
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で濃縮し、無色油として化合物５（６０ｍｇ、粗製）を得た。この化合物を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。
【０６２３】
工程５：８−（２−ブロモアセチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−２−オン（６）  
不活性雰囲気下でのＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でブロモアセチル・ブロミド（３０７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物６（５０ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１００−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：７９．６％；（Ｍ＋２）＋  実測値＝２７９．１；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．２３分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６２４】
工程６：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）アセチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（７）  
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で化合物６（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＢｒ（２．６６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、茶色固形物として化合物７（３０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９１．４％；（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋  実測値＝５７７．７；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．８３分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６２５】
工程７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）アセチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１２）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）中の化合物７（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖めた。反応混合物を、２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、クエン酸溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物１−１２（７ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８９．３％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５３０．８；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．０４分。５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９０．３％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ  ７．６７分。ＡＣＮ：５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；１．０ｍＬ／分。
【０６２６】
実施例１６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１６）
【０６２７】
【化１２２】
2016531874.tif 000147
【０６２８】
表題化合物（１−１６）を、工程３のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオネートおよび工程１のアニリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４８１．５。
【０６２９】
実施例１７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１４）
【０６３０】
【化１２３】
2016531874.tif 000148
【０６３１】
工程１：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（２）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１（実施例１４、工程２；１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５４．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、インドリン（０．３２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、薄ピンク色固形物として化合物２（５５ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３２】
工程２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１４を合成）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の化合物２（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１７．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ〜５まで２ＮのＨＣｌで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物１−１４（３０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４９５．４。ＨＰＬＣ：９４．４％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．９４分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（ａｑ）；０．５ｍＬ／分。
【０６３３】
実施例１８：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナノ−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１８）
【０６３４】
【化１２４】
2016531874.tif 000149
【０６３５】
工程１：７−アザスピロ［３．５］ノナノ−２−オン（３）
不活性雰囲気下でのＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート２（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間室温で撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として粗製化合物３（５８ｍｇ）を得た。この化合物を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。
【０６３６】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナノ−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（４）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物１（実施例１４、工程２；８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で化合物３（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物４（７０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８１．６％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５４３．６；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．５１分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６３７】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナノ−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１８）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の化合物４（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（１５．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（５ｍＬ）で酸性化し、固形物を得て、それを、濾過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物１−１８（２５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５１５．５；ＨＰＬＣ：９５．８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ−ＢＥＨ−Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ  ２．５８分。ＡＣＮ：０．０２５％の水性のＴＦＡ；０．５０ｍＬ／分。
【０６３８】
実施例１９：３−（（６−クロロ−１−（２−（２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナノ−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸  （化合物１−１９）
【０６３９】
【化１２５】
2016531874.tif 000150
【０６４０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２）  
不活性雰囲気下でのＤＭＥ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート１（実施例１４、工程２；４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０℃で、ＤＭＥ：ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、４ｍＬ）中のｐ−トシルメチルイソシアニド（３６６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔ−Ｂｕ（３７６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物２（６０ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３３−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０６４１】
工程２：７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニトリル（３）
不活性雰囲気下でのＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の化合物２（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間室温で撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去して、粗製物質を得た。粗製物質を、さらなる精製なしで次の工程でも続けて使用した。
【０６４２】
工程３：エチル３−（（６−クロロ−１−（２−（２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナノ−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸塩（４）  
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィーによって精製し、無色油として化合物４（３０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：７８．２％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５５４．５；（カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．５８分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６４３】
工程４：３−（（６−クロロ−１−（２−（２−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナノ−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−１９）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中の化合物４（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＬｉＯＨ一水和物（４．３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性の試薬および溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）中に溶解し、クエン酸で酸性化した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、分取ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として化合物１−１９（３０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、２Ｈ）。質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５２７．５。ＨＰＬＣ（純度）：９３．５％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５μ）；ＲＴ  ８．４６分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；１．０ｍＬ／分。
【０６４４】
実施例２０：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２０）
【０６４５】
【化１２６】
2016531874.tif 000151
【０６４６】
表題化合物（１−２０）を、工程３の３−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５４２．２
【０６４７】
実施例２１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２１）
【０６４８】
【化１２７】
2016531874.tif 000152
【０６４９】
表題化合物（１−２１）を、工程３の３−（４−フルオロベンジル）ピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５５５．７
【０６５０】
実施例２２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２２）
【０６５１】
【化１２８】
2016531874.tif 000153
【０６５２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート１（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯＢｕｔ（１３１．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油性液として化合物２（２７０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．８９−０．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０６５３】
工程２：３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン（３）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物２（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を、減圧下で除去し、粗製物を得た。粗製物を、トルエン（２×５ｍＬ）とともに蒸留し（ｃｏ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）、茶色液体として粗製物３の化合物１００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８３．１９％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝１９６．１；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．０７分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０６５４】
工程３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２２）
表題化合物（１−２２）を、工程３の３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン３を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．７３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．００（ｍ、４Ｈ）、５．２７−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）；質量：（Ｍ）＋  実測値＝５７１．６。
【０６５５】
実施例２３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２３）
【０６５６】
【化１２９】
2016531874.tif 000154
【０６５７】
表題化合物（１−２３）を、工程３の３−（（４−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。
【０６５８】
実施例２４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２４）
【０６５９】
【化１３０】
2016531874.tif 000155
【０６６０】
表題化合物（１−２４）を、工程３の３−シアノピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、３Ｈ）、５．２８−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４７０．２。
【０６６１】
実施例２５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２５）
【０６６２】
【化１３１】
2016531874.tif 000156
【０６６３】
表題化合物（１−２５）を、工程１のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオネートおよび工程３のピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、４Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４６１．３。
【０６６４】
実施例２６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２６）
【０６６５】
【化１３２】
2016531874.tif 000157
【０６６６】
表題化合物（１−２６）を、工程１のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオネートおよび工程３のインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５０９．５。
【０６６７】
実施例２７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（３−オキソ−３−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２７）
【０６６８】
【化１３３】
2016531874.tif 000158
【０６６９】
表題化合物（１−２７）を、工程１のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオネートおよび工程３のスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。
【０６７０】
実施例２８：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３１）
【０６７１】
【化１３４】
2016531874.tif 000159
【０６７２】
表題化合物（１−３１）を、工程３のスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５４２．８５
【０６７３】
実施例２９：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３２）
【０６７４】
【化１３５】
2016531874.tif 000160
【０６７５】
表題化合物（１−３２）を、工程３の５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５６０．８０
【０６７６】
実施例３０：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３３）
【０６７７】
【化１３６】
2016531874.tif 000161
【０６７８】
表題化合物（１−３３）を、工程３の４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７４．８
【０６７９】
実施例３１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３４）
【０６８０】
【化１３７】
2016531874.tif 000162
【０６８１】
表題化合物（１−３４）を、工程３の６−フルオロ−３，３−ジメチルインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５６２．８５
【０６８２】
実施例３２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカノ−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３５）
【０６８３】
【化１３８】
2016531874.tif 000163
【０６８４】
表題化合物（１−３５）を、工程３の２，７−ジアザスピロ［４．５］デカノ−３−オンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５１．８０
【０６８５】
実施例３３：３−（（６−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３６）
【０６８６】
【化１３９】
2016531874.tif 000164
【０６８７】
表題化合物（１−３６）を、工程３の１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５３０．８５
【０６８８】
実施例３４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３７）
【０６８９】
【化１４０】
2016531874.tif 000165
【０６９０】
表題化合物（１−３７）を、工程３の３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５３０．８
【０６９１】
実施例３５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３８）
【０６９２】
【化１４１】
2016531874.tif 000166
【０６９３】
表題化合物（１−３８）を、工程３の１’−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７７．９
【０６９４】
実施例３６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−３９）
【０６９５】
【化１４２】
2016531874.tif 000167
【０６９６】
表題化合物（１−３９）を、工程３のスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７０．９５
【０６９７】
実施例３７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１−（ピロリジン−１−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタノ−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４０）
【０６９８】
【化１４３】
2016531874.tif 000168
【０６９９】
表題化合物（１−４０）を、工程３のピロリジン−１−イル（６−アザスピロ［２．５］オクタノ−１−イル）メタノンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５８３．９
【０７００】
実施例３８：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナノ−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４１）
【０７０１】
【化１４４】
2016531874.tif 000169
【０７０２】
表題化合物（１−４１）を、工程３の１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナノ−２−オンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５３７．９
【０７０３】
実施例３９：３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４２）
【０７０４】
【化１４５】
2016531874.tif 000170
【０７０５】
表題化合物（１−４２）を、工程３の１−（アゼチジン−３−イル）−３，３−ジフルオロピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５９．８５
【０７０６】
実施例４０：３−（（６−クロロ−１−（２−（２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナノ−７−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４３）
【０７０７】
【化１４６】
2016531874.tif 000171
【０７０８】
表題化合物（１−４３）を、工程３の１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。
【０７０９】
実施例４１：３−（（６−クロロ−１−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４４）
【０７１０】
【化１４７】
2016531874.tif 000172
【０７１１】
表題化合物（１−４４）を、工程３の４，４−ジメチルピペリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５１０．９５
【０７１２】
実施例４２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４５）
【０７１３】
【化１４８】
2016531874.tif 000173
【０７１４】
表題化合物（１−４５）を、工程３の２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−３−オンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５１．９
【０７１５】
実施例４３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカノ−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４６）
【０７１６】
【化１４９】
2016531874.tif 000174
【０７１７】
表題化合物（１−４６）を、工程３の８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５３８．９
【０７１８】
実施例４４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタノ−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４７）
【０７１９】
【化１５０】
2016531874.tif 000175
【０７２０】
表題化合物（１−４７）を、工程３の２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。
【０７２１】
実施例４５：３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４８）
【０７２２】
【化１５１】
2016531874.tif 000176
【０７２３】
表題化合物（１−４８）を、工程３の４−（アゼチジン−３−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５６５．９５
【０７２４】
実施例４６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−４９）
【０７２５】
【化１５２】
2016531874.tif 000177
【０７２６】
表題化合物（１−４９）を、工程３の２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタノ−７−オンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５２３．９
【０７２７】
実施例４７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタノ−６−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５０）
【０７２８】
【化１５３】
2016531874.tif 000178
【０７２９】
表題化合物（１−５０）を、工程３の２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５１０．９
【０７３０】
実施例４８：３−（（１−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−カルバモイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサノ−３−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５１）
【０７３１】
【化１５４】
2016531874.tif 000179
【０７３２】
表題化合物（１−５１）を、工程３の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５２３．９
【０７３３】
実施例４９：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５２）
【０７３４】
【化１５５】
2016531874.tif 000180
【０７３５】
表題化合物（１−５２）を、工程３の３−メチルアゼチジン−３−オールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝４８４．８０
【０７３６】
実施例５０：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１０−オキソ−３，９−ジアザスピロ［５．６］ドデカノ−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５３）
【０７３７】
【化１５６】
2016531874.tif 000181
【０７３８】
表題化合物（１−５３）を、工程３の３，９−ジアザスピロ［５．６］ドデカノ−１０−オンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７９．９５
【０７３９】
実施例５１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５９）
【０７４０】
【化１５７】
2016531874.tif 000182
【０７４１】
表題化合物（１−５９）を、工程１のピロリン−２−オンおよびピリジンを用いて、実施例１のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４６１．４
【０７４２】
実施例５２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６０）
【０７４３】
【化１５８】
2016531874.tif 000183
【０７４４】
表題化合物（１−６０）を、工程３の４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ、４Ｈ）、５．３０（ｑ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．２％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５６９．６。
【０７４５】
実施例５３：３−（（１−（２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６１）
【０７４６】
【化１５９】
2016531874.tif 000184
【０７４７】
表題化合物（１−６１）を、工程３の４−（２−ピラゾロ−１−イルエチル）ピペリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｑ、２Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、１Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５５５．６。
【０７４８】
実施例５４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（４−フェネチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６２）
【０７４９】
【化１６０】
2016531874.tif 000185
【０７５０】
表題化合物（１−６２）を、工程３の４−フェネチルピペリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、６Ｈ）、５．３３（ｑ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．０２（ｍ、１Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５６５．６。
【０７５１】
実施例５５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６３）
【０７５２】
【化１６１】
2016531874.tif 000186
【０７５３】
表題化合物（１−６３）を、工程３の４−（４−ピペリジルメチル）ピリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｑ、２Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ、２Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５５２．６。
【０７５４】
実施例５６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６４）
【０７５５】
【化１６２】
2016531874.tif 000187
【０７５６】
表題化合物（１−６４）を、工程３の４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｑ、２Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ、１Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５４１．７。
【０７５７】
実施例５７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＡ（化合物１−６５を合成する）および実施例５８：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＢ（化合物１−６６）
【０７５８】
【化１６３】
2016531874.tif 000188
【０７５９】
ラセミの３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−２１；実施例２１）を、キラル相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｈ；２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ （Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ：８７：１３）；流量：１．０ｍＬ／分）を使用して分離した。溶出された最初の化合物は、３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＡ（１−６５）を与えた。キラルＨＰＬＣ：１００％ Ｒｔ＝２５．４６分 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４１．５［Ｍ＋１］＋。溶出された第２の化合物は、３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＢ（１−６６）を与えた。キラルＨＰＬＣ：９９．４％ Ｒｔ＝３０．５８分 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５４１．５。
【０７６０】
実施例５９：３−（（１−（２−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−２−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６７）
【０７６１】
【化１６４】
2016531874.tif 000189
【０７６２】
表題化合物（１−６７）を、工程３の８−ベンジル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．６９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、４Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．４６  （ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、１Ｈ）および１．９６−１．７７（ｍ、４Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝６０７．１。
【０７６３】
実施例６０：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナノ−２−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６８）
【０７６４】
【化１６５】
2016531874.tif 000190
【０７６５】
表題化合物（１−６８）を、工程３の７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５１５．５
【０７６６】
実施例６１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４．５］デカノ−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−６９）
【０７６７】
【化１６６】
2016531874.tif 000191
【０７６８】
表題化合物（１−６９）を、工程３の４−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカノ−３−オンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５３．８５
【０７６９】
実施例６２：３−（（６−クロロ−１−（２−（４，６−ジフルオロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７０）
【０７７０】
【化１６７】
2016531874.tif 000192
【０７７１】
表題化合物（１−７０）を、工程３の４、６−ジフルオロインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５２．８
【０７７２】
実施例６３：３−（（６−クロロ−１−（２−（５−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７１）
【０７７３】
【化１６８】
2016531874.tif 000193
【０７７４】
表題化合物（１−７１）を、工程３の５−クロロインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５０．８
【０７７５】
実施例６４：３−（（６−クロロ−１−（２−（６−クロロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７３）
【０７７６】
【化１６９】
2016531874.tif 000194
【０７７７】
表題化合物（１−７３）を、工程３の６−クロロインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５０．８
【０７７８】
実施例６５：３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７２）
【０７７９】
【化１７０】
2016531874.tif 000195
【０７８０】
表題化合物（１−７２）を、工程３の２，３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５１７．８５
【０７８１】
実施例６６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（チオ）安息香酸エナンチオマーＡ（化合物１−７４）および実施例６７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＢ（化合物１−７５）
【０７８２】
【化１７１】
2016531874.tif 000196
【０７８３】
ラセミの３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（実施例１−２０）を、キラル相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）を使用して分離した。溶出された最初の化合物は、３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＡ（１−７４）を与えた。［Ｍ＋Ｈ］ 実測値＝５４１．５。溶出された第２の化合物は、３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸エナンチオマーＢ（１−７５）を与えた。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５１５．５。
【０７８４】
実施例６８：６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物２−１）
【０７８５】
【化１７２】
2016531874.tif 000197
【０７８６】
工程１：メチル６−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピコリン酸塩（２）
不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル６−ブロモピコリン酸塩１（６００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で（４−メトキシフェニル）メタンチオール（４２７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１４．６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間アルゴン下で脱気し、還流まで加熱し、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色シロップとして化合物２（７００ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）；
【０７８７】
工程２：メチル６−メルカプトピコリン酸塩（３）
不活性雰囲気下でのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水性のＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、水性のＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固形物として化合物２（９００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１．１％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝１７０。
【０７８８】
工程３：メチル６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩（５）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル６−メルカプトピコリン酸塩２（９００ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７１１ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。これに、化合物６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール４（９７３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ｎヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピンク色固形物として化合物５（５００ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝３５１．４。
【０７８９】
工程４：６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物２−１）
表題化合物（２−１）を、工程６のメチル６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩５を用いて、実施例１５のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．５５−５４４（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、２Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５３４．１。
【０７９０】
実施例６９：メチル６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩（化合物２−３）
【０７９１】
【化１７３】
2016531874.tif 000198
【０７９２】
表題化合物（２−３）を、工程６のメチル６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩を用いて、実施例１７のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝８．０  Ｈｚ、２Ｈ）３．３７−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４９６．６
【０７９３】
実施例７０：６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物２−５４）
【０７９４】
【化１７４】
2016531874.tif 000199
【０７９５】
表題化合物（２−５４）を、工程１のメチル６−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸塩および工程３のスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５４３．９
【０７９６】
実施例７１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−５５）
【０７９７】
【化１７５】
2016531874.tif 000200
【０７９８】
工程１：６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソプロペニル臭化マグネシウム（２００ｍＬ、９９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン１（５ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物２（１．５ｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８７．８％；（Ｍ）＋  実測値＝１８２；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．９８分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０７９９】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（３）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中の化合物エチル２−フルオロ−３−メルカプト安息香酸塩（２．３ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（１．６９ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２（２．１０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物３（２．５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝３８３．２。
【０８００】
工程３：エチル３−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（４）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物３（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（５．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄緑色半固形物として粗製化合物４（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９６．７％；５１３．６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．７２分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０８０１】
工程４：２−（６−クロロ−３−（（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）チオ）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（５）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物４（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物５（１４９ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．７％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝４４０．３；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．９０分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０８０２】
工程５：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（６）    
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９７．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］（９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物６（１０８ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．６％；（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値＝５８４．５；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ  Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ６．２３分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０８０３】
工程６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（２−５５）  
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物２−５５（６５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ、４Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５３９．６。
【０８０４】
実施例７２：３−（（６−クロロ−１−（２−（５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−５８）
【０８０５】
【化１７６】
2016531874.tif 000201
【０８０６】
表題化合物（１−５８）を、工程３の５−メトキシインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５４６．８
【０８０７】
実施例７３：３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−インドール−３−イル］スルファニル−２−フルオロ−安息香酸（化合物３−２３）  
【０８０８】
【化１７７】
2016531874.tif 000202
【０８０９】
表題化合物（３−２３）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール、３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７８．８
【０８１０】
実施例７４：６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物３−１０４）
【０８１１】
【化１７８】
2016531874.tif 000203
【０８１２】
表題化合物（３−１０４）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］ピリジン−２−カルボン酸および工程３の４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７５．８５
【０８１３】
実施例７５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物３−９６）  
【０８１４】
【化１７９】
2016531874.tif 000204
【０８１５】
表題化合物（３−９６）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］２−フルオロ−安息香酸および工程３の４’−フルオロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５９２．８０
【０８１６】
実施例７６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１および３’−インドリン］−１’−ｙｌ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物３−２２１）
【０８１７】
【化１８０】
2016531874.tif 000205
【０８１８】
表題化合物（３−２２１）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］２−フルオロ−安息香酸および工程３のスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５８８．８５
【０８１９】
実施例７７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−フェネチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７６）
【０８２０】
【化１８１】
2016531874.tif 000206
【０８２１】
表題化合物（１−７６）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の３−フェネチルピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１４（ｍ、９Ｈ）、５．２２（ｑ、２Ｈ）、３．８８−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、１Ｈ）；質量：（Ｍ−Ｈ］＋  実測値＝５４９．３。
【０８２２】
実施例７８：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−プロピルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７７）
【０８２３】
【化１８２】
2016531874.tif 000207
【０８２４】
表題化合物（１−７７）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］２−フルオロ−安息香酸および工程３の３−プロピルピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｑ、２Ｈ）、３．９０−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、１Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４８９．４。
【０８２５】
実施例７９：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７８）
【０８２６】
【化１８３】
2016531874.tif 000208
【０８２７】
表題化合物（１−７８）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］２−フルオロ−安息香酸および工程３の３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｑ、２Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．０６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９５．４％；（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝６０５．７。
【０８２８】
実施例８０：３−（（６−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−７９）
【０８２９】
【化１８４】
2016531874.tif 000209
【０８３０】
表題化合物（１−７９）を、工程３の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５０９。
【０８３１】
実施例８１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（６−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８０）
【０８３２】
【化１８５】
2016531874.tif 000210
【０８３３】
表題化合物（１−８０）を、工程３の６−（トリフルオロメチル）インドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５８９。
【０８３４】
実施例８２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（４−フルオロインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８１）
【０８３５】
【化１８６】
2016531874.tif 000211
【０８３６】
表題化合物（１−８１）を、工程３のベンジルアミンの代わりの４−フルオロインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５５３。
【０８３７】
実施例８３：３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８２）
【０８３８】
【化１８７】
2016531874.tif 000212
【０８３９】
表題化合物（１−８２）を、工程３の代わりの３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４８９。
【０８４０】
実施例８４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８３）
【０８４１】
【化１８８】
2016531874.tif 000213
【０８４２】
表題化合物（１−８３）を、工程３の３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−オールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５４５。
【０８４３】
実施例８５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８４）
【０８４４】
【化１８９】
2016531874.tif 000214
【０８４５】
表題化合物（１−８４）を、工程３の３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５３９。
【０８４６】
実施例８６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８５）
【０８４７】
【化１９０】
2016531874.tif 000215
【０８４８】
表題化合物（１−８５）を、工程３の１−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５４９。
【０８４９】
実施例８７：３−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８６）
【０８５０】
【化１９１】
2016531874.tif 000216
【０８５１】
表題化合物（１−８６）を、工程３の代わりの１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５２１。
【０８５２】
実施例８８：６−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）ピコリン酸（化合物２−５６）
【０８５３】
【化１９２】
2016531874.tif 000217
【０８５４】
表題化合物（２−５６）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］ピリジン−２−カルボン酸および工程３の３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５５。
【０８５５】
実施例８９：ナトリウム３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物２−５７ ナトリウム塩）
【０８５６】
【化１９３】
2016531874.tif 000218
【０８５７】
工程１：６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソプロペニル臭化マグネシウム（２００ｍＬ、９９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン１（５ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物２（１．５ｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８７．８％；（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝１８２；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ３．９８分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０８５８】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（４）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中の化合物エチル２−フルオロ−３−メルカプト安息香酸塩３（実施例２、工程７；２．３ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＮＣＳ（１．６９ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２（２．１０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物４（２．５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；質量：（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝３８３．２。
【０８５９】
工程３：エチル３−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（５）
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物４（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（５．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄緑色半固形物として粗製化合物５（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９６．７％；（Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋  実測値＝５１３．６；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ４．７２分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０８６０】
工程４：２−（６−クロロ−３−（（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）チオ）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（６）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ‐ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物６（１４９ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９８．７％；（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４４０．３；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０ × ３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ  ２．９０分。５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０８６１】
工程５：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（８）
ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中の化合物６（５．６９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、室温でＨＡＴＵ（７．３８  ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。その後、化合物７（２．９７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．８５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間室温で撹拌した。反応完了後、混合物を水で洗浄した。水層を、逆抽出し（２ｘＤＣＭ）、すべての有機質層を組み合わせた。混合した有機質層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を、０−５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭおよびその後に０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濃い橙色固形物としてラセミ化合物（６．６ｇ、８８％）としてのエステル８を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５７７。
【０８６２】
工程６：ナトリウム３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物２−５７ ナトリウム塩；ラセミ化合物 実施例８９）
ＴＨＦ：水（３：１）（３．０ｍｌ）中の化合物８（０．０６３ｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）の溶液に、１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（０．１０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を、７２時間６０℃に加熱した。反応完了後、溶媒を、除去し、白色固形物として化合物２−５７ ナトリウム塩（０．０６０ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５４９
【０８６３】
実施例９０：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナノ−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８７）
【０８６４】
【化１９４】
2016531874.tif 000219
【０８６５】
表題化合物（１−８７）を、工程３の７−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５１６
【０８６６】
実施例９１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８８）
【０８６７】
【化１９５】
2016531874.tif 000220
【０８６８】
表題化合物（１−８８）を、工程３の４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５３８。
【０８６９】
実施例９２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−８９）
【０８７０】
【化１９６】
2016531874.tif 000221
【０８７１】
表題化合物（１−８９）を、工程３の４−（ピロリジン−３−イル）ピリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５２４。
【０８７２】
実施例９３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９０）
【０８７３】
【化１９７】
2016531874.tif 000222
【０８７４】
表題化合物（１−９０）を、工程３のヒドロキシピロリジン塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４６３。
【０８７５】
実施例９４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（イソインドリン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９１）
【０８７６】
【化１９８】
2016531874.tif 000223
【０８７７】
表題化合物（１−９１）を、工程３のイソインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５１７。
【０８７８】
実施例９５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（５−メチルインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９２）
【０８７９】
【化１９９】
2016531874.tif 000224
【０８８０】
表題化合物（１−９２）を、工程３の５−メチルインドリンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５３１。
【０８８１】
実施例９６：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９３）
【０８８２】
【化２００】
2016531874.tif 000225
【０８８３】
表題化合物（１−９３）を、工程３の１−メチル−４−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５６３。
【０８８４】
実施例９７：３−（（１−（２−（２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９４）
【０８８５】
【化２０１】
2016531874.tif 000226
【０８８６】
表題化合物（１−９４）を、工程３の２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５５５。
【０８８７】
実施例９８：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタノ−５−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９５）
【０８８８】
【化２０２】
2016531874.tif 000227
【０８８９】
表題化合物（１−９５）を、工程３の５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４７３。
【０８９０】
実施例９９：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン  −１のイル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９６）
【０８９１】
【化２０３】
2016531874.tif 000228
【０８９２】
表題化合物（１−９６）を、工程３の１−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５４９。
【０８９３】
実施例１００：３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［２，３ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９７）
【０８９４】
【化２０４】
2016531874.tif 000229
【０８９５】
表題化合物（１−９７）を、工程３の１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３ｃ］ピリジン二塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４９６。
【０８９６】
実施例１０１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）安息香酸（化合物１−９８）
【０８９７】
【化２０５】
2016531874.tif 000230
【０８９８】
表題化合物（１−９８）を、工程３のオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５２３。
【０８９９】
実施例１０２：ナトリウム３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物２−７３ ナトリウム塩）
【０９００】
【化２０６】
2016531874.tif 000231
【０９０１】
工程１：２−（インドリン−１−イル）エタノール
インドリン（１００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（２．５１７ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（２．５１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４．０ｍＬ）の溶液を、４８時間６０℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、琥珀油（９２ｍｇ、６７％）として生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝１６４
【０９０２】
工程２：２−（インドリン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルフォナート（１）
工程１からの生成物（１６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルホニルクロリド（１．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液を、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、真空内で濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油（１１８ｍｇ、３７％）として１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝３１８
【０９０３】
工程３：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩
工程２からの生成物（０．１５９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のインドール２（実施例７１、工程２；５５ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４８時間５０℃で加熱し、周囲温度に冷却し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物（２３ｍｇ、２８％）として生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５２７。
【０９０４】
工程４：ナトリウム３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物２−７３ ナトリウム塩）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、１．５ｍＬ）中の工程３からの生成物（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水性の１ＮのＮａＯＨ（０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた溶液を、３８時間６０℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、黄褐色固形物（１８ｍｇ、９６．７％）として表題化合物２−７３ ナトリウム塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９。
【０９０５】
実施例１０３：３−（（６−クロロ−１−（２−（２，３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［２，３ｃ］ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６０）  
【０９０６】
【化２０７】
2016531874.tif 000232
【０９０７】
表題化合物（２−６０）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］２−フルオロ−安息香酸および工程３の１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３ｃ］ピリジン二塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５１４。
【０９０８】
実施例１０４：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６１）
【０９０９】
【化２０８】
2016531874.tif 000233
【０９１０】
表題化合物（２−６１）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］２−フルオロ−安息香酸および工程３の３−メチルピロリジン−３−オールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４９５。
【０９１１】
実施例１０５：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物３−２２０）
【０９１２】
【化２０９】
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【０９１３】
表題化合物（３−２２０）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］２−フルオロ−安息香酸および工程３の１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７５。
【０９１４】
実施例１０６：ナトリウム３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物２−７４ ナトリウム塩）  
【０９１５】
【化２１０】
2016531874.tif 000235
【０９１６】
工程１：１’−（２−ブロモエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］（１）
１’２−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール（６０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を、７２時間７０℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２ × ７ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、琥珀油（７５ｍｇ、７２％）として１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝２５２。
【０９１７】
工程２：エチル３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩  
工程１からの生成物（０．１３９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のインドール２（実施例７１、工程２；５３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（０．１３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０時間７５℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物（５２．５ｍｇ、６８％）として生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５５３。
【０９１８】
工程３：ナトリウム３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−ｙｌ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物２−７４ ナトリウム塩）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、１．５ｍＬ）中の工程２からの生成物（３２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水性の１ＮのＮａＯＨ（０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる懸濁液を、２時間６０℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、オフホワイト固形物（３１．３ｍｇ、９９％）として表題化合物２−７４ ナトリウム塩を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５２５。
【０９１９】
実施例１０７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７５）
【０９２０】
【化２１１】
2016531874.tif 000236
【０９２１】
表題化合物（２−７５）を、工程１の代わりの１’２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］塩酸塩を用いて、実施例１０６のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５３９。
【０９２２】
実施例１０８：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ−Ｎ（フェニルスルホニル）−ベンズアミド
【０９２３】
【化２１２】
2016531874.tif 000237
【０９２４】
表題化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に実施例７６（化合物３−２２１、１７ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌｅ）を溶解することによって調製し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，０１６ｍＬ；０．０８６ｍｍｏｌｅ）、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ；０．０４３２ｍｍｏｌｅ）およびベンゼンスルホンアミド（７．５ｍｇ；０．０４９ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を、２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝７２８。
【０９２５】
実施例１０９：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６２）
【０９２６】
【化２１３】
2016531874.tif 000238
【０９２７】
表題化合物（２−６２）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ピロリジニル）２−プロパノール塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、６．３８（ｄｔ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．０９−１．１４（ｍ、６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５３９。
【０９２８】
実施例１１０：３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６３）
【０９２９】
【化２１４】
2016531874.tif 000239
【０９３０】
表題化合物（２−６３）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、６．３９（ｄｔ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．２５−０．４５（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５０７。
【０９３１】
実施例１１１：（Ｒ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６４）
【０９３２】
【化２１５】
2016531874.tif 000240
【０９３３】
表題化合物（２−６４）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３のＤ−β−プロリノールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０７−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．８０（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．６０−２．３０（ｍ、４Ｈ）；［Ｍ−Ｈ］＋  実測値＝４９３。
【０９３４】
実施例１１２：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−モルホリノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６５）
【０９３５】
【化２１６】
2016531874.tif 000241
【０９３６】
表題化合物（２−６５）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の（±）−トランス−４−（４−モルホリニル）―３−ピロリジノール二塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、０．５Ｈ）、２．８６（ｍ、０．５Ｈ）、２．３８−２．７４（ｍ、５Ｈ）；［Ｍ−Ｈ］＋  実測値＝５６４。
【０９３７】
実施例１１３：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｒ、４Ｒ）３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６６）
【０９３８】
【化２１７】
2016531874.tif 000242
【０９３９】
表題化合物（２−６６）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３のｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ピロリジノールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５２１。
【０９４０】
実施例１１４：ナトリウム（Ｓ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸エナンチオマーＡ（化合物２−５８ ナトリウム塩）
【０９４１】
【化２１８】
2016531874.tif 000243
【０９４２】
分解：エチル３−（（６−ｃ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩エナンチオマーＡ
実施例８９からのラセミ化合物８（１１ｇ）を、９０：１０の相Ａ（ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ）：相Ｂ（ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ ５０：５０）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈカラムを使用して、キラルクロマトグラフィーによって精製した。最初に溶出された化合物を集めて、エナンチオマーＡ（４．３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：９８．６％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０ × ２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ３．１０分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ；０．５ｍＬ／分）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５７７．５。
【０９４３】
ナトリウム３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩エナンチオマーＡ（化合物２−５８ ナトリウム塩）
ＴＨＦ：水（３：１）（３０ｍＬ）中の化合物エナンチオマーＡ（４．３５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（７．９２ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、一晩６０℃で加熱した。翌日、追加の１Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、反応物に加え、５．５時間６０℃で加熱した。反応完了後、溶媒を、除去し、ベージュ色固形物として化合物２−５８ ナトリウム塩（４．３０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、６．４０−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．６９（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｄ、３Ｈ）、２．１７−１．９７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５４９。
【０９４４】
実施例１１５：ナトリウム（Ｒ）−３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩エナンチオマーＢ（化合物２−５９ ナトリウム塩）
【０９４５】
【化２１９】
2016531874.tif 000244
【０９４６】
工程１からの第２の溶出した化合物を、収集し、加水分解した以外は、表題化合物を、実施例１１４のための手順を使用して調製し、表題化合物（化合物２−５９ ナトリウム塩）を得た。
【０９４７】
実施例１１６：３−（（６−クロロ−１−（２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６７）
【０９４８】
【化２２０】
2016531874.tif 000245
【０９４９】
表題化合物（２−６７）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の３−アゼチジンカルボニトリル塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝４７６。
【０９５０】
実施例１１７：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−ｐｈｅｎｙｌピロリジン−１−イル））−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチルチオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６８）
【０９５１】
【化２２１】
2016531874.tif 000246
【０９５２】
表題化合物（２−６８）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の（Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−３−ピロリジノールを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．４２（ｍ、６Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、１．５Ｈ）、２．４１（ｓ、１．５Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５７９。
【０９５３】
実施例１１８：３−（（６−クロロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル））−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−６９）
【０９５４】
【化２２２】
2016531874.tif 000247
【０９５５】
表題化合物（２−６９）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の（±）−トランス−４−（ジメチルアミノ）―３−ピロリジノール二塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６５−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５２４。
【０９５６】
実施例１１９：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−１−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７０）
【０９５７】
【化２２３】
2016531874.tif 000248
【０９５８】
表題化合物（２−７０）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および（±）工程３の−トランス−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピロリジノール・トリヒドロクロリドを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、０．５Ｈ）、２．８５（ｍ、０．５Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、８Ｈ）、２．１０−２．１４（ｍ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５７９。
【０９５９】
実施例１２０：３−（（６−クロロ−１−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７１）
【０９６０】
【化２２４】
2016531874.tif 000249
【０９６１】
表題化合物（２−７１）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３のアゼチジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン二塩酸塩を用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄｔ、１Ｈ）、４．９８−５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ）、４．０４−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５０８。
【０９６２】
実施例１２１：３−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（２−オキソ−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナノ−７−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸（化合物２−７２）
【０９６３】
【化２２５】
2016531874.tif 000250
【０９６４】
表題化合物（２−７２）を、工程１のメチル３−［（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）スルファニル］−２−フルオロ−安息香酸および工程３の１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンを用いて、実施例１４のための手順を使用して調製した。［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５４５
【０９６５】
実施例１２２：ナトリウム３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物４−１２１ ナトリウム塩）
【０９６６】
【化２２６】
2016531874.tif 000251
【０９６７】
工程１：６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（２）
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン１（１０．０ｇ、５６．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でビニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ溶液中に１Ｍ；１７０ｍＬ、１７０．９４ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に冷却し、３０分間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物２（１．１ｇ、１１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．５４（ｍ、１Ｈ）。
【０９６８】
工程２：エチル３−（６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（３）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−メルカプト安息香酸塩（１．１８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＮＣＳ（７９２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、室温で加え、４時間撹拌した。混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物３（１．２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝３６８．６。
【０９６９】
工程３：エチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（４）
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物３（７５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１８ｍＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色固形物として化合物４（３１４ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  実測値＝４００．２。
【０９７０】
工程４：エチル３−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のインドール４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（９７ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間６５℃で撹拌し、その後、揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物を、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、琥珀油として化合物５（１１５ｍｇ、８９％）を得た。
【０９７１】
工程５：２−（２，６−ジクロロ−３−（（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）チオ）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物５（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加え、室温に暖め、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、ジエチルエーテルで粉砕し、黄褐色固形物として化合物６（１００ｍｇ）を得た。
【０９７２】
工程６：エチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（７）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物６（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（４３．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、その後、スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］（１５．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間周囲温度で撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し、残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、帯黄色固形物として化合物７（３８．６ｍｇ、８４％）を得た。
【０９７３】
工程７：ナトリウム３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物４−１２１ ナトリウム塩）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、１．５ｍＬ）中のエステル７（３８．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水性の１ＮのＮａＯＨ（０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる溶液を、３時間６０℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮した。残留物を、アセトニトリルで粉砕し、白色固形物（２９．９ｍｇ、８１．４％）として表題化合物（４−１２１ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５９５。
【０９７４】
実施例１２３：ナトリウム３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物２−４５ ナトリウム塩）
【０９７５】
【化２２７】
2016531874.tif 000252
【０９７６】
実施例１２２の手順に従うが、スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］の代わりにスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］を使用して、表題化合物（２−４５）を、白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５８２。
【０９７７】
実施例１２４：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物４−２９ ナトリウム塩）
【０９７８】
【化２２８】
2016531874.tif 000253
【０９７９】
工程１：１−（２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（２）
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１０．０ｇ、７５．０１ｍｍｏｌ）およびＢＣｌ３（ｎ−ヘキサン中に１Ｍ、７４ｍＬ、７５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロアニリン１（９．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、その後、クロロアセトニトリル（１１．６ｇ、１５３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、３０分間室温で撹拌し、さらに１４時間還流まで加熱した。その後、反応混合物を、０℃に冷却し、水性の３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、還流まで温度を上昇させて、３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ‐ペンタンで粉砕することによって精製し、オフホワイト固形物として化合物２（４．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０９８０】
工程２：６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（３）
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物２（４．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での０℃でシクロプロピル−ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、１０２．０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５分間０℃で撹拌し、その後、さらに１時間室温に暖めた。混合物を、飽和した（ｓａｔ．）ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；１％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物３（２．７ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  実測値＝２０８．１。
【０９８１】
工程３：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（４）
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル２−フルオロ−３−メルカプト安息香酸塩（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＮＣＳ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のインドール３（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、室温で加え、１２時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄ピンク色固形物として化合物４（３００ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．０３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  実測値＝４０６．３。
【０９８２】
工程４：エチル３−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での室温でｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｂｕ４ＮＢｒ（飽和した）を加え、４時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル；３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物５（１２０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７−６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．９３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５２２．５。
【０９８３】
工程５：２−（６−クロロ−２−シクロプロピル−３−（（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）チオ）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（６）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物５（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温に暖め、６時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、水性の飽和したＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で塩基化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、使用されたオフホワイト固形物として化合物６（１００ｍｇ）を得て、これを精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．６８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  実測値＝４６４．８。
【０９８４】
工程６：エチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（７）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物６（２５ｍｇ  ０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、その後、インドリン（９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間周囲温度で撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物７（２３ｍｇ、７７％）を得た。
【０９８５】
工程７：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物４−２９ ナトリウム塩）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、１．５ｍＬ）中の化合物７（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性の１ＮのＮａＯＨ（０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる溶液を、３時間６０℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、白色固形物（２０ｍｇ、８９％）として表題化合物（４−２９ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５３９。
【０９８６】
実施例１２５：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物４−１２９ ナトリウム塩）
【０９８７】
【化２２９】
2016531874.tif 000254
【０９８８】
実施例１２４の手順に従うが、工程６のインドリンの代わりのスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］を使用して、オフホワイト固形物として表題化合物（４−１２９ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５８０。
【０９８９】
実施例１２６：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−オキソ−２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物４−８５ ナトリウム塩）  
【０９９０】
【化２３０】
2016531874.tif 000255
【０９９１】
実施例１２４の手順に従うが、工程６のインドリンの代わりのスピロ［シクロプロピル−１，３’−インドリン］を使用して、オフホワイト固形物として表題化合物（４−８５ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５８７。
【０９９２】
実施例１２７：ナトリウム３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−１ ナトリウム塩）
【０９９３】
【化２３１】
2016531874.tif 000256
【０９９４】
工程１：エチル３−（（２，６−ｄ−７−フルオロ−１−（２−（スピロ［シクロブタン−１，３’―インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（２）
インドール１（例１２２工程３；  ５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のブロモエチル−１’２−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］（０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（０．１２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７２時間６５℃で加熱した。有機物を、真空内で蒸発させた。残留物を、水で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物（４３ｍｇ、５９％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５８７。
【０９９５】
工程２：ナトリウム３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−１ ナトリウム塩）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、１．５ｍＬ）中のインドール２（４３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水性の１ＮのＮａＯＨ（０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる懸濁液を、１６時間６０℃で加熱した。反応混合物を、真空内で濃縮し、オフホワイト固形物（３５ｍｇ、８３％）として表題化合物（５−１ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５５９。
【０９９６】
実施例１２８：ナトリウム３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−（スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−２ ナトリウム塩）
【０９９７】
【化２３２】
2016531874.tif 000257
【０９９８】
実施例１２７の工程１および２の手順に従うが、ブロモエチル−１’２−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］の代わりにブロモエチル−１，２−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３−インドール］を使用して、淡黄色固形物として表題化合物（５−２ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５４５。
【０９９９】
実施例１２９：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−３ ナトリウム塩）  
【１０００】
【化２３３】
2016531874.tif 000258
【１００１】
実施例１２７の工程１および２の手順に従うが、出発物質としてエチル３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩の代わりにエチル３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（実施例１２４、工程３）を使用して、オフホワイト固形物（３０ｍｇ、９０％）として表題化合物（５−３ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５６６。
【１００２】
実施例１３０：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−４ ナトリウム塩）
【１００３】
【化２３４】
2016531874.tif 000259
【１００４】
実施例１２９の手順に従うが、ブロモエチル−１’２−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］の代わりにブロモエチルインドリンを使用して、オフホワイト固形物として表題化合物（５−４ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５２５。
【１００５】
実施例１３１：ナトリウム３−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−５ ナトリウム塩）
【１００６】
【化２３５】
2016531874.tif 000260
【１００７】
実施例１２２の手順に従うが、工程６のスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］の代わりの３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を使用して、表題化合物（５−５ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５９１。
【１００８】
実施例１３２：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−６ ナトリウム塩）
【１００９】
【化２３６】
2016531874.tif 000261
【１０１０】
実施例１２４の手順に従うが、工程６のスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］の代わりの３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して、オフホワイト固形物として表題化合物（５−６ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋  実測値＝５９７。
【１０１１】
実施例１３３：ナトリウム３−（（６−クロロ−２−シクロプロピル−７−フルオロ−１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）チオ）−２−フルオロ安息香酸塩（化合物５−７ ナトリウム塩）
【１０１２】
【化２３７】
2016531874.tif 000262
【１０１３】
実施例１２４の手順に従うが、工程６のインドリンの代わりのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌを使用して、表題化合物（５−７ ナトリウム塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値＝５０３。
【１０１４】
化合物はすべて、遊離酸または対応するナトリウム塩として分離され得る（１等量のＮａＯＨでの続く処置）。ナトリウム塩を、インビボ実験に使用した。
【１０１５】
実施例１３４：非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物の水溶性塩の１−１００ｍｇ、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意に、ｐＨを調節するために随意の酸または塩基とともに加える。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【１０１６】
実施例１３５：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液および味覚マスキング賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【１０１７】
実施例１３６：経口錠剤
２０−５０重量％の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【１０１８】
実施例１３７：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【１０１９】
別の実施形態では、１０−５００ｍｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【１０２０】
実施例１３８：局所ゲル組成物
薬学的な局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
【１０２１】
実施例１３９：ヒトのオートタキシンアッセイ
ＡＴＸ活性を、ＬＰＡに開裂されたときの基質、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）から放出されたコリンの量を測定することによって、Ｈｅｐ３Ｂヒト肝細胞癌細胞から濃縮した調整培地中で分析する。調整培地を、コンフルエントな（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）Ｈｅｐ３Ｂ細胞から収集し、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−３０の濾過装置  （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して２０倍濃縮する。オートタキシン阻害を分析するために、１０−２０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で１５分間、ＤＭＳＯ中の２．５μＬの試験化合物および７２．５−８２．５μＬのｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液（０．２％の脂肪酸なしのヒト血清アルブミンの存在下または欠如下で、１００ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ９、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）でインキュベートする。１５分間のインキュベーション後、ｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液中で希釈した２ｍＭのＬＰＣ（１４：０；Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｃａｔ＃８５５５７５Ｃ）の５μｌを、１００μＭの終濃度のために加え、インキュベーションを３７℃で１．５−３時間継続する。５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２における４．５ｍＭの４−アミノアンチピリン、２．７ｍＭのＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン、２１ｕｎｉｔｓ／ｍｌのワサビペルオキシダーゼおよび３ｕｎｉｔｓ／ｍｌのコリンオキシダーゼを含有している１００μｌの着色混合物（ｃｏｌｏｒ ｍｉｘ）を加え、５５５ｎｍで吸光度を読み込む前に、インキュベーションを室温で１５分間継続する。
【１０２２】
本明細書に記載されるヒトのオートタキシンアッセイにおける代表的な化合物の例示的な生物学的活性を、以下の表に示す：
【１０２３】
【表６−１】
2016531874.tif 000263
【１０２４】
【表６−２】
2016531874.tif 000264
【１０２５】
【表６−３】
2016531874.tif 000265
【１０２６】
実施例１４０：ヒトの全血オートタキシンアッセイ
ヒトの全血中のＡＴＸ活性の阻害を、３７℃での延長したインキュベーション後に血漿中で２０：４のＬＰＡの濃度を測定することによって分析する。血液を、同意を得たヒトのボランティアから採取してヘパリンバキュテナーチューブに入れ、２００μｌの分割量を、ＤＭＳＯ中の２μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ単独に加える。ビヒクルチューブの幾つかを、４℃で１０分間８００ｘｇで直ちに遠心分離にかけ、血漿を、２０：４のＬＰＡのベースライン濃度を測定する処理のために除去した。ビヒクルまたは試験化合物を含有している残りの血液サンプルを、４℃で１０分間８００ｘｇで遠心分離にかける前に４時間３７℃でインキュベートして、血漿を得る。血漿を、以下の通りにＬＣＭＳのために処理する：４０μｌの血漿を除去し、内部標準として１２５ｎｇ／ｍｌの１７：０のＬＰＡを含有している５容量の（ｖｏｌｕｍｅｓ ｏｆ）メタノールを加え、混合物を、４℃で１０分間４０００ｘｇで遠心分離にかける前に１０分間−２０℃でインキュベートした。１５０μｌの上清を、ＬＣＭＳによる２０：４のＬＰＡ濃度の分析のために、９６ウェルのプレートに移し、１００μｌの有機溶液（９０：１０：０．１の水／アセトニトリル／水酸化アンモニウム）で希釈した。２０：４のＬＰＡおよび内部標準（ＬＰＡ  １７：０）を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって陰イオンモード（ＥＳＩ）で四重極質量分析計（ＡＢＩ Ｓｃｉｅｘ ４０００ＱＴｒａｐ）上で分析した。移動相は、９０％の水／１０％のアセトニトリル（溶媒Ａ）中に０．１％の水酸化アンモニウムおよび９０％のアセトニトリル／１０％の水（溶媒Ｂ）中に０．１％の水酸化アンモニウムを含有している。流量を、０．８ｍＬ／分で維持し、ランタイムの合計は３分であった。分析物を、以下の通りに直線勾配を使用して分離した：１）移動相を、１０％のＢで０．５分間保持した；２）Ｂを、次の１分間にわたって１０％から９０％に増加させた；３）Ｂを、９０％で０．５分間一定に保持した；および４）Ｂを、最初の勾配条件に戻した。
【１０２７】
実施例１４１：マウスの空気嚢アッセイ
ＬＰＡおよびＡＴＸ活性を、マウスの空気嚢へのカラギーナン注射によって引き起こす。カラギーナン誘発性ＡＴＸ活性およびＬＰＡ生合成を減少させる際にオートタキシン阻害剤の薬力学的活性を測定するために、マウスの空気嚢アッセイを利用した。１日目に肩甲部における皮下空間へと０．２μｍの濾過空気５ｍｌを滴下注入することによって、雌のｂａｌｂ／ｃマウス中に空気嚢を形成した。３日目に、３ｍｌの空気を嚢に滴下注入し、６日目に、さらに３ｍｌの空気を嚢に滴下注入した。７日目に、試験化合物を、強制経口投与（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）によって投与した。化合物投与後の適切な時間（０−２４時間）に、無菌食塩水中に溶解したカラギーナンを、空気嚢に注射した。カラギーナンの抗原投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の２時間後に、マウスを屠殺し、血液を心臓穿刺によって得た。大量の氷冷のリン酸緩衝生理食塩水の０．５−１ｍｌのボーラス（ｂｏｌｕｓ）を、空気嚢に滴下注入し、２０秒軽くマッサージした後、嚢を開き、流体を除去した。空気嚢流体の分割量を、ヒトの全血オートタキシンアッセイ（実施例８６）に記載されるようにＬＣ−ＭＳによってＬＰＡ濃度のために分析した。空気嚢流体の別々の分割量を取り、遠心分離にかけ（８００ｘｇ、１０分）、ＴＯＯＳ方法を使用するコリン内容物のために又はＬＣＭＳによって薬物濃度のために分析した。血液から調製した血漿を、ＬＣＭＳによって薬物濃度のために分析した。ＡＴＸ活性またはカラギーナン誘発性嚢ＬＰＡの５０％の阻害を達成するための薬物濃度は、％阻害対対数薬物濃度の非線形回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）によって計算され得る。
【１０２８】
実施例１４２：ＤＡ−ＭＢ−４３５メラノーマ細胞移動アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓのヒト黒色腫株からの細胞を、ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含有している培地においてサブコンフルエントな（ｓｕｂｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）培養で維持する。アッセイの前日、細胞を、０．１−０．２％の脂肪酸なしのＢＳＡを含有している媒体中で一晩血清飢餓する。アッセイの日に、調整培地を、細胞から除去し、取っておく。その後、細胞を、擦過によって採取し、数え、遠心分離によってペレット状にする。細胞を、調整培地において１．０５Ｘの最終的な所望の密度で再懸濁する。８μｍの孔径およびフィブロネクチンコーティングしたフィルターを備えるＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅの９６ウェルのケモタキシスシステムを使用して、アッセイを繰り返し行う。１５２μｌの細胞を、８μｌの試験化合物に加え、３７℃で１５分間インキュベートする。下部チャンバーに２−１０μＭのＬＰＣを充填し、その後、５０μｌの細胞／試験化合物の懸濁液を、各フィルターのウェル部位（ｆｉｌｔｅｒ ｗｅｌｌ ｓｉｔｅ）の上部に加える。フィルターを、１−２４時間３７℃でインキュベートし、移動しなかった細胞を、ＰＢＳで洗い流し、擦過することによって、フィルターの上部から除去する。フィルターを、５８０ｎｍで吸光度を読み取る前に空気乾燥し、染色する。
【１０２９】
実施例１４３：自然転移のマウスモデル
腫瘍転移を阻害する際の化合物の有効性を試験するために、同種マウスモデルを使用する。４Ｔ１細胞を、雌のＢａｌｂ／ｃマウスの＃７の乳房脂肪体に注射し、一方でマウスに麻酔をかける。原発腫瘍を、イソフルオラン麻酔下で（１０−１４日目の間）切除されるまで、週２回キャリパによって測定する。試験化合物を、４Ｔ１細胞の注射後の様々な時間に毎日経口で投与する。４Ｔ１注射の８−１１週後に、転移をもたらす疑いのあるリンパ節、肺、肝臓および他の臓器を、組織学的分析のために収集する。
【１０３０】
実施例１４４：肺転移モデル
注射したＢ１６−Ｆ１０マウスのメラノーマ細胞の肺への転移の数を減少させる際の化合物の有効性を試験するために、実験用の肺転移モデルを使用する。簡潔には、雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス、雌の（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪ  ｘ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）Ｆｉ、マウス（ＣＢｙＢ６Ｆｉ／Ｊ）、胸腺欠損ヌードの雌および雄のＣＢｙＢ６Ｆｉ／Ｊマウス（ｎｕ／ｎｕ）、および対照同腹仔（ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｉｔｔｅｒｍａｔｅｓ）（ｎｕ／ｎｕ）を、１８ｇから２８ｇの体重のときに、７−１８週齢で使用する。０．２ｍＬのハンクス平衡塩類溶液中の対数期（およそ５−１０ ｘ １０４細胞）において採取された、Ｂ１６Ｆ１０細胞の単個細胞浮遊液を、マウスの外側の尾静脈に静脈内注射する。試験化合物またはビヒクルを、毎日送達する。２１日後に、マウスを屠殺し、肺を除去する。肺を、一晩１０％の中性ホルマリン中で固着し、計量し、表面の腫瘍コロニーを、解剖顕微鏡によってスコア化する。
【１０３１】
実施例１４５：マウスの四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発性の肝臓線維症モデル
雌のｂａｌｂ／ｃマウスは、８週間週２回、腹腔内注射によってオリーブオイル中で希釈したＣＣｌ４（１．０ｍｌ／ｋｇの体重）を受ける（Ｈｉｇａｚｉ， Ａ． Ａ． ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００８ Ａｐｒ；１５２（ｌ）：１６３−７３）。対照マウスは、等量のオリーブオイルのみを受ける。試験化合物またはビヒクルを、毎日経口で送達する。研究の終わり（ＣＣｌ４の最初の腹腔内注射の８週後）に、マウスを、吸入したイソフルランを使用して屠殺し、血液を、ＡＬＴ／ＡＳＴレベルの続く分析のために心臓穿刺によって採取する。肝臓を、肝臓線維症の生化学的分析のために採取し、−８０℃で凍結させるか、または肝臓線維症の組織学的評価のために１０％の中性緩衝ホルマリン中に固着させる。肝臓線維症の生化学的評価のために、肝臓組織ホモジネートを、ヒドロキシプロリンアッセイを使用して、コラーゲン濃度に関して分析する。肝臓線維症の組織学的評価のために、固着した肝臓組織を、マッソン三色染色法で染色し、肝臓線維症を、光学顕微鏡を使用して、定量の、コンピューター支援のデンシトメトリーによって測定する。
【１０３２】
実施例１４６：ラットのジエチルニトロソアミン（ＤＥＮ）誘発性の肝臓線維症および肝細胞癌
雄のウィスターラットは、１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の全容積で５−１８週間３５−１００ｍｇ／ｋｇのジエチルニトロソアミン（ＤＥＮ）の毎週の腹腔内注射を受けて、肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）を引き起こす。対照ラットは、等量のＰＢＳの毎週の注射を受ける。試験化合物またはビヒクルを、毎日経口で送達する。研究の終わりに、ラットを、吸入したイソフルランを使用して屠殺し、血液を、ＡＬＴ／ＡＳＴレベルおよび薬物濃度の続く分析のために心臓穿刺によって採取する。肝臓を、線維症の生化学的分析のために採取し、−８０℃で凍結させるか、または肝臓線維症の組織学的評価のために１０％の中性緩衝ホルマリン中に固着させる。線維症の生化学的評価のために、肝臓組織ホモジネートを、ヒドロキシプロリンアッセイを使用して、コラーゲン濃度に関して分析する。肝臓線維症およびＨＣＣの組織学的評価のために、固着した肝臓組織を、ヘマトキシリン−エオジンで染色する且つマッソン三色染色法で染色し、肝臓線維症およびＨＣＣを、光学顕微鏡を使用して、定量の、コンピューター支援のデンシトメトリーによって測定する。
【１０３３】
実施例１４７：肺線維症のための臨床試験
ヒトにおける肺線維症の臨床試験の限定しない例を以下に記載する。
【１０３４】
目的：この研究の目的は、肺線維症の患者の処置において、単一の薬剤としての又は組み合わせた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を評価し、単一の薬剤として又は組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としての又は組み合わせた化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【１０３５】
介入：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日当たり、１−１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する。
【１０３６】
詳細な説明：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日に１回または２回、経口で、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査およびあらゆる副作用の評価を行う。
【１０３７】
主要評価項目：死亡していないこと（ｆｒｅｅ ｏｆ ｄｅａｔｈ ）または少なくとも１０％のＦＶＣにおけるベースラインからの減少として定義された、無増悪生存。
【１０３８】
副次的評価項目：ＩＰＦの急性増悪の数；健康に関連した生活の質；ベースラインからの休息および運動時のＰＯ２；ベースラインからの休息および運動時のＰ（Ａ−ａ）Ｏ２；ベースラインからの予測されたＦＥＶ１；ベースラインからのＦＶＣに対する１秒の努力呼気量（ＦＥＶ１）；ベースラインからのプレチスモグラフの肺気量；ベースラインからの一酸化炭素（ＤＬｃｏ）に対する拡散能力；ベースラインからの６分間歩行テスト：休息および６分間のＳｐＯ２、６分間歩行の終わりでの８８％まで又はそれ以下の不飽和化の存在または欠如、歩行距離；予め修正した及び後で修正したＢｏｒｇ呼吸困難スコア；ベースラインからの、２人の独立した胸部放射線科医に従う、ＨＲＣＴに関する肺線維症の範囲のスコア化；副作用の数および重症度。
【１０３９】
適格性：４０歳乃至８０歳の男性および女性の被験体。
【１０４０】
包含基準：少なくとも３か月間のＩＰＦの臨床症状；予測値の５０％から９０％の間の努力肺活量（ＦＶＣ）；予測値の少なくとも３５％でのＤＬｃｏ；休息時に周囲空気を呼吸する間にＰａＯ２＞５５ｍｍＨｇ；ＩＰＦの明確な又は推定の基準を示す高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ）。
【１０４１】
除外基準：既知の線維形成因子（肺線維症を引き起こすと知られる鳥、カビ、アスベスト、放射線および薬物（アミオダロン、ニトロフラントイン、ブレオマイシンなど））への臨床的に有意な曝露；神経線維腫症、ヘルマンスキー−プドゥラック症候群、代謝性蓄積症などの病歴；熱、体重減少、筋痛、関節痛、皮疹、関節炎の病歴；登録前１週間以内の活動性感染；間質性肺疾患の代替的原因；気管支拡張薬の使用後の０．６未満のＦＶＣに対する１秒の努力呼気量（ＶＥＦ１）の比率；予測値の１２０％を超える残気量（利用可能な場合）；気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）における２０％を超えるリンパ球または好酸球（利用可能な場合）；経気管支または外科生検における肉芽腫、感染または悪性腫瘍（利用可能な場合）；アザチオプリン、プレドニゾロン（少なくとも３か月間＞０．５ｍｇ／ｋｇ／日以上）、シクロホスファミドまたはバイオ新薬での前の治療；不安定な心血管疾患または神経疾患；抑制されていない糖尿病；妊娠；授乳；翌年以内の研究者によって予測された死亡の可能性；白血球数＜４０００／ｍｍ３；血小板数＜１０００００／ｍｍ３；ヘマトクリット＜３０％または＞５９％；正常範囲の上限の３倍を超える肝酵素；クレアチニンレベル＞１．５ｍｇ／ｄＬ；アルブミンレベル＜３ｇ／ｄＬ；患者または保護者によるインフォームド・コンセントへの署名に対する拒否。
【１０４２】
実施例１４８：肝臓線維症のための臨床試験
ヒトにおける肝臓線維症の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
【１０４３】
目的：この研究の目的は、肝臓線維症の患者の処置において、単一の薬剤としての又は組み合わせた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を評価し、単一の薬剤として又は組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としての又は組み合わせた化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【１０４４】
介入：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日当たり、１−１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する。
【１０４５】
詳細な説明：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日に１回または２回、経口で、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査およびあらゆる副作用の評価を行う。
【１０４６】
主要評価項目：肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ）、肝生検
【１０４７】
副次的評価項目：薬力学的マーカーは、以下を含み得る：ｍＲＮＡ発現による組織ＰＤマーカー、ＡＴＸ、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸ、他のＬＯＸＬタンパク質、αＳＭＡ、コラーゲン１Ａ１、ＮＦ−κＢ１、カスパーゼ１、ＳＭＡＤ、およびＮＯＤ；血清および血漿のＰＤマーカーは、以下を含む：ＡＳＴ−血小板指数（ＡＰＲＩ）、ＡＴＸ活性、ＬＯＸＬ２、オステオポンチン、ヒアルロン酸、ＣＸＣＬ９、１０および１１、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、ＭＭＰ９、ＴＩＭＰ１、ＣＤ４０Ｌ、ＴＧＦ−β１、ＥＴ−１、ＶＥＧＦ、ＧＡＬ３、ＩＬ−６／ＩＬ−８／ＴＮＦα／ＩＦＮγ、α２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ＰＩＮＰ、ＰＩＩＩＮＰ、ＰＶＣＰ−１２３０、ＰＤＧＦ；肝臓構造および線維症マーカーに対する慢性投与の効果の評価；化合物の複数回投与に起因する有害事象の発生率。
【１０４８】
適格性：１８歳乃至６０歳の男性および女性の被験体。
【１０４９】
包含基準：肝生検に関するＭｅｔａｖｉｒスコアによる段階１−３の線維症；肥満指数＜３６ｋｇ／ｍ２。
【１０５０】
除外基準：過去あるいは現在の肝臓の代償不全の証拠；アンフェタミン、コカイン、オピエート、またはアルコールを現在乱用する被験体；臨床的に有意な心臓病；スクリーニング前の５年以内での非黒色腫皮膚癌以外の癌の病歴；抑制されていない、全身性の菌類、細菌、ウイルス、または他の感染症；前処置段階から２８日間以内の全身性の免疫抑制薬の使用；前処置段階から２８日間以内のＣ型肝炎ウイルスまたはＢ型肝炎ウイルスに対する公認済の治療の使用；妊娠または授乳；研究の１日目から６か月以内の出血性素因の病歴。
【１０５１】
実施例１４９：胆汁うっ滞性そう痒症のための臨床試験
ヒトにおける胆汁うっ滞性そう痒症の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
【１０５２】
目的：この研究の目的は、胆汁うっ滞性そう痒症の患者の処置において、単一の薬剤としての又は組み合わせた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を評価し、単一の薬剤として又は組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【１０５３】
介入：１日当たり、１−１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する。
【１０５４】
詳細な説明：１日に１回または２回経口で、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査およびあらゆる副作用の評価を行う。
【１０５５】
適格性：２１歳乃至８０歳の男性および女性の被験体。
【１０５６】
包含基準：胆汁うっ滞性疾患の結果としてそう痒症を患う患者。
【１０５７】
除外基準：コレスチラミンの使用；妊娠；悪性度／平均寿命＜６か月。
【１０５８】
主要評価項目：肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ）の正規化、視覚的なアナログスコアに従うそう痒症の減少。
【１０５９】
副次的評価項目：生活の質スコアの改善；そう痒症スコア／引っかき傷の減少。
【１０６０】
実施例１５０：膵癌のための臨床試験
ヒトにおける膵癌の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
【１０６１】
目的：この研究の目的は、膵癌の患者の処置において、単一の薬剤としての又は組み合わせた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を評価し、単一の薬剤として又は組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としての又は組み合わせた化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【１０６２】
介入：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日当たり、１−１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載される化合物の、またはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する。
【１０６３】
詳細な説明：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日に１回または２回、経口で、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査およびあらゆる副作用の評価を行う。
【１０６４】
適格性：進行した膵癌を患う２１歳乃至８０歳の男性および女性の被験体。
【１０６５】
包含基準：測定可能な進行した膵癌（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ期）のＸ線写真または臨床上の証拠。被験体は、直径で少なくとも２ｃｍの測定可能な疾患を有していなければならない。０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
【１０６６】
除外基準：１年以上疾患を患っていない場合の悪性腫瘍の前の病歴（胸部の基底細胞癌または扁平上皮癌または上皮内癌以外）。中程度または重度の心臓病；活動性感染；妊娠または授乳がない；陰性妊娠検査；妊娠可能な患者は、研究処置の終了後３か月間、および３か月以上、有効な避妊を行わなければならない；経口の薬剤を呑み込むことができる；皮膚の上皮内癌または基底細胞癌または扁平上皮癌を除いて過去５年以内に他の悪性腫瘍がない；過敏症あるいはスタチンに対する不耐性がない；ロスバスタチン投与または延長したフォローアップを妨げる他の非悪性の全身性疾患がない。
【１０６７】
主要評価項目：無増悪生存、全生存、疼痛の悪化、疼痛の発症
【１０６８】
副次的評価項目：腫瘍サイズ／反応（ＲＥＣＩＳＴ）
【１０６９】
実施例１５１：肝細胞癌（ＨＣＣ）のための臨床試験
ヒトにおける肝細胞癌の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
【１０７０】
目的：この研究の目的は、肝細胞癌の患者の処置において、単一の薬剤としての又は組み合わせた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を評価し、単一の薬剤として又は組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としての又は組み合わせた化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【１０７１】
介入：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日当たり、１−１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する。
【１０７２】
詳細な説明：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日に１回または２回、経口で、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査およびあらゆる副作用の評価を行う。
【１０７３】
適格性：２１歳乃至８０歳の男性および女性の被験体。
【１０７４】
包含基準：肝細胞癌の組織病理学的または臨床的に確証された診断を受けた患者；標準的治療に反応がない又は標準的治療は耐性がない、あるいは適切な治療がない；０−２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア。
【１０７５】
除外基準：原発性悪性腫瘍の患者；肝移植の病歴；脳転移；インフォームド・コンセントの獲得または試験の実施が困難となりかねない精神障害；妊娠または授乳がない；妊娠可能な患者は、研究処置の終了後３か月間、および３か月以上、有効な避妊を行わなければならない；皮膚の上皮内癌または基底細胞癌または扁平上皮癌を除いて過去５年以内に他の悪性腫瘍がない；過敏症あるいはスタチンに対する不耐性がない；ロスバスタチン投与または延長したフォローアップを妨げる他の非悪性の全身性疾患がない。
【１０７６】
主要評価項目：腫瘍増殖停止時間、無増悪生存、総合効果（ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＲＥＣＩＳＴ）
【１０７７】
副次的評価項目：肝機能検査、腫瘍バイオマーカー
【１０７８】
実施例１５２：脂肪肝疾患／脂肪変性（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ）のための臨床試験
ヒトにおける脂肪肝疾患／脂肪変性の臨床試験の限定しない例を、以下に記載する。
【１０７９】
目的：この研究の目的は、肝細胞癌の患者の処置において、単一の薬剤としての又は組み合わせた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を評価し、単一の薬剤として又は組み合わせで化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集し、および単一の薬剤としての又は組み合わせた化合物の薬物動態学的特性を評価することである。
【１０８０】
介入：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日当たり、１−１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する。
【１０８１】
詳細な説明：単一の薬剤としての又は組み合わせた、１日に１回または２回、経口で、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査およびあらゆる副作用の評価を行う。
【１０８２】
適格性：２１歳乃至８０歳の男性および女性の被験体。
【１０８３】
包含基準：非アルコール性脂肪肝疾患あるいは非アルコール性脂肪性肝炎の臨床的に確証された診断を受けた患者；無作為化前９０日以内に得た肝生検および４以上の非アルコール性脂肪肝疾患の活動性スコア（ＮＡＳ）に基づいた、明確な又は推定の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の組織学的証拠。
【１０８４】
除外基準：著しいアルコール摂取、無作為化に前年における２週間以上の非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に歴史上関連した薬物（アミオダロン、メトトレキセート、全身性のグルココルチコイド、テトラサイクリン、タモキシフェン、ホルモン置換に使用されたものよりも多い投与量でのエストロゲン、アナボリックステロイド、バルプロ酸、および他の既知のヘパトトキシン）の使用、以前の又は計画された（研究期間中）肥満外科手術（例えば、胃形成術、ルーワイ胃バイパス術）、登録前６０日以内にヘモグロビンＡ１ｃ  ９．５％以上として定義された抑制されていない糖尿病、肝生検に関する肝硬変の存在、１００，０００／ｍｍ３より下の血小板数、の現状またはその歴史；次の異常のいずれかの存在によって定義されるような肝臓の代償不全の臨床上の証拠：３．２グラム／デシリットル（ｇ／ｄＬ）未満の血清アルブミン、１．３を超えるＩＮＲ（国際正常化比）、１デシリットル当たり１．３ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）を超える直接ビリルビン、食道静脈瘤、腹水症または肝性脳症；慢性肝疾患の他の形態の証拠：Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の存在によって定義されるようなＢ型肝炎、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）リボ核酸（ＲＮＡ）または陽性肝炎Ｃ抗体（抗ＨＣＶ）の存在によって定義されるようなＣ型肝炎、適合性のある肝臓組織学的検査によって定義されるような進行中の自己免疫性肝臓病の証拠、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ウイルソン病、α１−アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）欠乏症、血色素症または鉄過剰の病歴、典型的な曝露と歴史に基づいて定義されるような薬剤誘発性肝疾患、既知の胆管閉塞、疑いのある又は証明された肝臓癌、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）以外の他のタイプの肝臓病；１リットル当たり３００ユニット（Ｕ／Ｌ）を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；２．０ｍｇ／ｄＬ以上の血清クレアチニン；登録前９０日以内のウルソデオキシコール酸（Ｕｒｓｏｄｉｏｌ、Ｕｒｓｏ）の使用；肝生検を安全に得ることができない、胆汁分流の歴史、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染に対する既知の陽性；妊娠、計画された妊娠、妊娠の可能性、および試験の間に効果的な避妊を行おうとしない、授乳
【１０８５】
主要評価項目：肝機能検査、肝生検、ＮＡＳスコア
【１０８６】
副次的評価項目：線維症バイオマーカー、肝イメージング（超音波、ＭＲＩ）、ＨＯＭＡ−ＩＲによる尺度としてのインスリン抵抗性、脂質パネル。
【１０８７】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみのものであり、当業者に示される様々な修正または変更が、本出願の精神および範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
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