(57)【要約】  輸液ポンプ、ブドウ糖センサ及びコントローラを含む糖尿病管理用のシステムを、そのコントローラにプログラムされた方法と共に記載及び説明する。輸液ポンプは、インスリンを被験者に送達するように構成される。ブドウ糖センサは、被験者内のブドウ糖レベルを感知し、被験者内のブドウ糖レベルを表す出力信号を提供するように構成される。コントローラは、血糖値の所定の範囲に基づく一方のＭＰＣ制御モードから、所定の目標に基づく他方のＭＰＣモードに切り替わるようにプログラムされている。
2016508042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モデル予測コントローラを用いて輸液ポンプを制御し、少なくとも１つのブドウ糖センサからデータを受信する方法であって、
前記ブドウ糖センサから被験者内のブドウ糖レベルを測定して、一連の個別の時間間隔指数（「ｋ」）における各時間間隔内の少なくとも１つのブドウ糖測定値を提供する工程と、
前記測定工程で得られた前記ブドウ糖測定値に基づいて、少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測する工程と、
前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値が、ブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価する工程と、
前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値が前記範囲内にない場合、前記モデル予測コントローラを用いて目標値に基づいてインスリン量を決定し、あるいは別法で前記モデル予測コントローラを用いて前記所定の範囲に基づいてインスリン量を決定する工程と、
前記決定工程で決定された前記量の前記インスリンを送達する工程と、を含む、方法。
【請求項２】
前記測定する工程が、連続ブドウ糖センサを用いてブドウ糖値をアッセイする工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記送達する工程が、インスリン輸液ポンプを用いて前記インスリンを注入する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
糖尿病の管理のためのシステムであって、
個別の概ね均一の時間間隔において被験者のブドウ糖レベルを連続的に測定し、各間隔における前記ブドウ糖レベルをブドウ糖測定データの形態で提供する連続ブドウ糖モニタと、
インスリンを送達するインスリン輸液ポンプと、
前記ポンプ、ブドウ糖メーター及び前記ブドウ糖モニタと通信するコントローラであって、前記コントローラが、前記連続ブドウ糖モニタからの以前のブドウ糖測定データに基づいて少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測し、前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値がブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価し、前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値が前記範囲内にない場合、前記モデル予測コントローラを用いて目標値に基づいてインスリン量の決定を行い、あるいは別法で前記モデル予測コントローラを用いて前記所定の範囲に基づいてインスリン量の決定を行い、前記コントローラにより決定された前記インスリン量を送達するよう前記インスリン輸液ポンプに命令するように構成されている、コントローラと、を含む、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、先に出願された２０１２年１２月２０日出願の米国特許出願整理番号第１３／７２２３２９号（代理人整理番号ＡＮＭ５２７９ＵＳＮＰ）に基づいて、３５ＵＳＣ第１１９条及び第１２０条、並びにパリ条約の下で優先権による利益を主張し、該出願は、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、膵臓が十分な量のホルモンインスリンを産生できないことに起因する慢性代謝疾患であり、身体がブドウ糖を代謝する能力の低下をもたらす。この障害は、高血糖症、即ち、血漿内に過剰量のブドウ糖が存在することの原因となる。持続性高血糖症及び／又は低インスリン血症は、多様で重篤な症状及び生命に関わる長期合併症、例えば、脱水症、ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、循環器疾、慢性腎不全、網膜損傷、及び手足の切断の危険性がある神経損傷等と関連付けられてきた。内因性インスリン産生の復元は未だ不可能であるため、正常な制限範囲内の血糖のレベルを常に維持するために一定の血糖管理を提供する維持療法が必要である。そのような血糖管理は、外的インスリンを患者の身体に定期的に供給し、それによって上昇した血糖のレベルを低下させることによって実現される。
【０００３】
例えばインスリン等の外部製剤は、皮下注射器を介した即効作用型及び中間時間作用型の薬剤の混合物の多数の連日注射によって一般に投与されていた。このような方法で達成可能な血糖管理の程度は、送達がホルモンがより遅い速度でより長期間にわたって血流に入る生理的ホルモン産生とは異なるため、準最適であるということが分かってきた。改善された血糖管理は、多数の連日注射に基づく、いわゆる集中的ホルモン療法によって実現され得、該注射は、基礎ホルモン剤を提供するための長時間作用型ホルモン剤の１日当たり１回又は２回の注射、及び、食事量に比例する量の即効作用型ホルモン剤の各食事前の追加注射を含む。従来の注射器は少なくとも部分的にインスリンペンに置き換えられてきたが、頻繁な注射は、患者、特に確実に注射を自己投与できない人々にとって、それでもなお非常に不便である。
【０００４】
糖尿病治療における実質的な改善は、薬剤送達装置の開発によって実現され、注射器又はペン型製剤、及び多数の連日注射の投与の必要性から患者を開放してきた。薬物送達装置は、天然の生理的プロセスとのより高度な類似性を示すと共に、標準的な又は個別に修正されたプロトコルに従って、患者により良好な血糖管理をもたらすように制御することができる方式で、薬物の送達を可能にしている。
【０００５】
加えて、薬物送達装置によって、腹腔内の空間に直接的に又は経静脈的に送達することを達成することができる。薬物送達装置は、皮下配置用に埋込み型装置として構成することができ、あるいはカテーテル、カニューレの経皮的挿入又はパッチ等による経皮的薬物輸送によって患者に皮下注入するための輸液セットを備えた外部装置として構成することができる。外部薬物送達装置は、衣類に装着されるか、衣類の下又は内側に隠されるか、あるいは身体に装着され、一般には、この装置若しくは別の遠隔装置に内蔵されたユーザインターフェイスによって制御される。
【０００６】
許容可能な血糖管理を得るには、血液又は間質性ブドウ糖の監視が必要である。例えば、薬剤送達装置による好適な量のインスリンの送達には、患者が頻繁に自分の血糖レベルを判定し、この値を外部ポンプのためのユーザインターフェースに手動入力することが必要であり、ユーザインターフェースは次に、デフォルト又は現在使用中のインスリン送達プロトコル、即ち、薬用量及びタイミングに対する好適な修正を算出し、続いて薬剤送達装置と通信し、算出された修正に応じて薬剤送達装置の動作を調整する。血糖濃度の測定は、典型的には、酵素系の試験紙によって血液サンプルを受容し、酵素反応に基づいて血糖値を算出する、手持ち式の電子計器等の一時的な測定装置によって実施される。
【０００７】
持続的ブドウ糖監視（ＣＧＭ）もまた、過去２０年にわたり、糖尿病患者に注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするために、薬剤送達装置と共に利用されてきた。注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするように、比例積分微分（「ＰＩＤ」）コントローラが、ブドウ糖と人体内のインスリンとの間の代謝的相互作用の数学モデルと共に利用されてきた。ＰＩＤコントローラは、代謝モデルの単純なルールに基づいて調整可能である。しかしながら、ＰＩＤコントローラが被験者の血糖レベルを積極的に制御するように調整又は構成されると、オシレーションをしばしば伴う設定レベルのオーバーシューティングが起る可能性があり、これは血糖の制御という面では非常に望ましくない。
【０００８】
代替的なコントローラも研究された。石油化学産業において使用される、大きな時間遅延及びシステム応答を伴うモデル予測コントローラ（「ＭＰＣ」）が、インスリンと、グルカゴンと、血糖との間の複雑な相互作用に最適であると結論づけられた。ＰＩＤは典型的に、将来の変化を判定する際に過去の出力のみを取り込むのに対して、ＭＰＣは、ＭＰＣの出力を判定する際に、制御変化及び制約の近い将来の効果を検討対象とするため、ＭＰＣコントローラはＰＩＤよりもロバストであることが実証されている。制約は、ＭＰＣコントローラにおいて、既に限界に達した際にシステムの暴走をＭＰＣが防止するように実行可能である。ＭＰＣコントローラの別の利益は、例えばＰＩＤ制御等のフィードバック制御においては、かかる動的な補正は不可能であるのに対して、ＭＰＣ内のモデルは、場合によっては動的なシステム変更を理論的に補正できることである。
【０００９】
したがって、ＭＰＣはフィードバック及びフィードフォワード制御の組み合わせとして考えることができる。しかしながら、ＭＰＣは、典型的には、生体系内のインスリンとブドウ糖との間の相互作用を可能な限り綿密に模倣するための代謝モデルを必要とする。そのため、生物学的変動は人によって異なることから、ＭＰＣモデルは更に改良及び開発され続けており、ＭＰＣコントローラの細部、ＭＰＣに関するバリエーション、及びブドウ糖とインスリンの複雑な相互作用を表す数学的モデルが、以下の文献に示され、説明されている。
米国特許第７，０６０，０５９号、米国特許出願第２０１１／０３１３６８０号及び同第２０１１／０２５７６２７号、国際公開第ＷＯ  ２０１２／０５１３４４号、
Ｐｅｒｃｉｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｍｏｄｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ  ４，Ｊｕｌｙ  ２００８。
Ｐａｏｌａ  Ｓｏｒｕ  ｅｔ  ａｌ．．，「ＭＰＣ  Ｂａｓｅｄ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ；Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅａｌ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ３６，ｐ．１１８〜１２８（２０１２）、
Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，Ｆｕｔｕｒｅ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖｏｌ．６０，Ｎｏｖ．２０１１、
Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｕｎ−ｔｏ−Ｒｕｎ  Ｔｕｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ：Ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ  ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９。
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ａ  Ｓｌｉｄｉｎｇ  Ｍｅａｌ  Ｓｉｚｅ  Ｅｓｔｉｍａｔｏｒ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ  ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９、
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ＭＰＣ：Ｈｕｍａｎ  Ｆｒｉｅｎｄｌｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｍｅａｌ  Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ  Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １７ｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｓｅｏｕｌ  Ｋｏｒｅａ  Ｊｕｌｙ  ６〜１１，２００８、
Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａｎ  ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ  ６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００７、
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｂｏｌｕｓ  ａｎｄ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂａｓａｌ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−Ｃｅｌｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１１，２０１０、及び
Ｐｅｒｃｉｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−Ｃｅｌｌ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８。
【００１０】
Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｏ  Ｒａｎｇｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｒ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ  ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９（以後「Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ」と称する）。
【００１１】
Ａｔｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，「ＭＤ−Ｌｏｇｉｃ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｓｙｓｔｅｍ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３３，Ｎｕｍｂｅｒ  ５，Ｍａｙ  ２０１０（以後「Ａｔｌａｓ」と称する）。本出願において引用される全ての記事又は文献は、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本出願に組み込まれる。
【００１２】
この分野では、範囲に対する制御、即ちブドウ糖値がコントローラによってブドウ糖値の所定の範囲内に維持される制御は、範囲に対する制御が、公称開ループ戦略に関連した補正のみ計算し、単純な線形モデルが使用される一方、積分動作が含まれず、制約が明示的に考慮されず、また制御動作の積極性が個別化されるという点で、実施がより容易であることが、２００９年にＫｏｖａｔｃｈｅｖにより判定された。それ故、範囲に対する制御（「ＣＴＲ」）が、血糖が固定閾値に制御される、目標に対する制御（「ＣＴＴ」）よりも望ましいとＫｏｖａｔｃｈｅｖが考えることは明らかである。このようにＫｏｖａｔｃｈｅｖがＣＴＲを優先するにも関わらず、Ａｔｌａｓは２０１０年に、ＣＴＲとＣＴＴとの組み合わせを使用して、糖尿病の管理において、かなり高い効力を得られることを示した。しかしながら、Ａｔｌａｓは、自身の実験においてどのようにＣＴＲ及びＣＴＴが利用されるべきかを記載又は説明しなかった。詳細には、Ａｔｌａｓは、ＣＴＲとＣＴＴとの間の相互作用と、ＣＴＲ及びＣＴＴの両方が、別々に利用され、又は同時に利用されるかを示し又は記載しなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本出願人らは、ＣＴＲ及びＣＴＴの利用における重要な必要条件は、いつＣＴＲからＣＴＴへ、及びその逆へ切り替えるかを知ることであると認識した。したがって、本出願人らは、コントローラが、例えば人工膵臓等の糖尿病管理システムにおいて、インスリン投与のための適切な技術を使用することを可能にする技術を考案した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、モデル予測コントローラを用いて輸液ポンプを制御し、少なくとも１つのブドウ糖センサからデータを受信する方法を提供する。本方法は、ブドウ糖センサから被験者内のブドウ糖レベルを測定して、各時間間隔内の少なくとも１つのブドウ糖測定値を提供する工程と、測定工程で得られたブドウ糖測定値に基づいて、少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測する工程と、該少なくとも１つの将来のブドウ糖値がブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価し、該少なくとも１つの将来のブドウ糖値が範囲内にない場合、モデル予測コントローラを用いて目標値に基づいてインスリン量を決定するか、別法によりモデル予測コントローラを用いて所定の範囲に基づいてインスリン量を決定する工程と、決定工程で決定された量のインスリンを送達する工程と、により達成することができる。
【００１５】
更に別の態様では、連続ブドウ糖センサと、インスリン輸液ポンプと、コントローラとを含む、糖尿病の管理のためのシステム。連続ブドウ糖モニタは、個別の概ね均一の時間間隔において被験者のブドウ糖レベルを連続的に測定し、各間隔におけるブドウ糖レベルをブドウ糖測定データの形態で提供するように構成される。インスリン輸液ポンプは、インスリンを送達するように構成される。コントローラは、ポンプ、ブドウ糖メーター及びブドウ糖モニタと通信し、ここでコントローラは、連続ブドウ糖モニタからの以前のブドウ糖測定データに基づいて少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測し、該少なくとも１つの将来のブドウ糖値がブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価し、該少なくとも１つの将来のブドウ糖値が範囲内にない場合、モデル予測コントローラを用いて目標値に基づいてインスリン量の決定を行うか、別法によりモデル予測コントローラを用いて所定の範囲に基づいてインスリン量の決定を行い、コントローラにより決定されたインスリン量を送達するようインスリン輸液ポンプに命令するように構成される。
【００１６】
以下の特徴は、互いに組み合わされてもよく、また上記の各態様と組み合わされてもよい。例えば、測定工程は、連続ブドウ糖センサを用いてブドウ糖値を測定する工程を含んでもよく、送達工程は、インスリン輸液ポンプを用いてインスリンを注入する工程を含んでもよい。
【００１７】
これら及び他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の様々な例示的実施形態のより詳細な説明を、はじめに簡単に述べる添付の図面とあわせて参照することによって当業者にとって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本明細書に組み込まれる明細書の一部をなす添付図面は、現時点における本発明の好適な実施形態を図示したものであって、上記に述べた一般的説明並びに下記に述べる詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は同様の要素を表す）。
【図１】ポンプ又はブドウ糖モニタ（１つ又は複数）のためのコントローラが輸液ポンプ及びブドウ糖モニタ（１つ又は複数）の両方から分離しており、実時間に近い監視を提供するためにネットワークをコントローラに結合することができるシステムを示す図である。
【図２Ａ】糖尿病管理システムの例示的な実施形態を略図形式で示す図である。
【図２Ｂ】ａ）目標に対する制御、及びｂ）範囲に対する制御の技術に関する、人工膵臓用途のためのＭＰＣ算出における概念的損失（赤色範囲の合計）のそれぞれの例を示す図である。
【図２Ｃ】ａ）目標に対する制御、及びｂ）範囲に対する制御の技術に関する、人工膵臓用途のためのＭＰＣ算出における概念的損失（赤色範囲の合計）のそれぞれの例を示す図である。
【図３】図１又は図２Ａのコントローラにおいて使用されるロジックを示す図である。
【図４Ａ】ＣＴＲ−ＭＰＣモードの例Ａを示す図である。
【図４Ｂ】ＣＴＲ−ＭＰＣモードの例Ａを示す図である。
【図５Ａ】ＣＴＲ−ＭＰＣモードからＣＴＴ−ＭＰＣモードへの切り替えの例Ｂを示す図である。
【図５Ｂ】ＣＴＲ−ＭＰＣモードからＣＴＴ−ＭＰＣモードへの切り替えの例Ｂを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面中、同様の要素は同様の符号にて示してある。図面は必ずしも一定の縮尺を有さず、選択した実施形態を示したものであって、本発明の範囲を限定するものではない。詳細な説明は、本発明の原理を、限定としてではなく、例として説明するものである。この説明文は、当業者による発明の製造及び使用を明確に可能ならしめるものであり、出願時における発明を実施するための最良の形態と考えられるものを含む、発明の複数の実施形態、適応例、変形例、代替例、及び使用例を述べるものである。
【００２０】
本明細書で使用する場合、任意の数値や数値の範囲について用いる「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の部分又は構成要素の集合が、本明細書で述べるその意図する目的に沿って機能することを可能とするような適当な寸法の許容範囲を示すものである。更に、本明細書で用いる「患者」、「ホスト」、「ユーザ」、及び「被験者」という用語は任意のヒト又は動物の対象を指し、システム又は方法をヒトに対する使用に限定することを意図したものではないが、ヒト患者における本発明の使用は好ましい実施形態を代表するものである。更に、「ユーザ」という用語は、薬物注入装置を使用する患者だけでなく、世話人（例えば、親又は保護者、看護スタッフ又はホームケア従業員）も含む。用語「薬剤」は、ホルモン剤、生物活性物質、ユーザ又は患者の体内において生物学的反応（例えば、血糖反応）を生じる医薬品又は他の化学薬品を含む場合がある。
【００２１】
図１は、本発明の原理を用いる例示的な実施形態による薬物送達システム１００を示す。薬物送達システム１００は、薬物送達装置１０２と、リモートコントローラ１０４と、を含む。薬物送達装置１０２は、フレキシブルチューブ１０８により輸液セット１０６に接続されている。
【００２２】
薬剤送達装置１０２は、例えば、無線周波通信１１２は、リモートコントローラ１０４との間を往復するデータの送受信をするように構成される。薬物送達装置１０２は、独自の内蔵コントローラを有する独立型装置としても機能する場合がある。一実施形態において、薬剤送達装置１０２はインスリン注入装置であり、リモートコントローラ１０４は手持ち式の携帯用コントローラである。そのような実施形態において、薬剤送達装置１０２からリモートコントローラ１０４に送信されるデータは、例えば、２〜３例を挙げると、インスリン送達データ、血糖情報、基礎量、ボーラス投与、インスリン対糖質比、又はインスリン感受性要因等の情報を含む場合がある。コントローラ１０４は、ＣＧＭセンサ１１２からの連続的なブドウ糖測定値を受信するようにプログラムされたＭＰＣコントローラ１０を含むように構成される。リモートコントローラ１０４からインスリン送達装置１０２に送信されるデータは、薬剤送達装置１０２が薬剤送達装置１０２によって送達されるインスリン量を算出できるようにするためのブドウ糖試験結果及び食品データベースを含む場合がある。代替的に、リモートコントローラ１０４は、基礎投与又はボーラス算出を行い、このような算出の結果を薬物送達装置に送る場合がある。代替実施形態において、データをコントローラ１０４と薬物送達装置１０２の一方又は両方に提供するために、一時的血糖メーター１１４を単体で使ってもよく、又はＣＧＭセンサ１１２と併用してもよい。代替的に、リモートコントローラ１０４をメーター１１４と組み合わせて、（ａ）統合型一体式装置、又は（ｂ）統合型装置を形成するように互いに着脱可能な２つの別個の装置のいずれかとすることができる。装置１０２、１０４、及び１１４のそれぞれは、種々の機能を実行するようプログラムされた好適なマイクロコントローラ（簡略化のため図示せず）を有する。
【００２３】
薬物送達装置１０２は、例えば、無線通信網１１８を介して遠隔健康監視ステーション１１６との双方向無線通信用にも構成される場合がある。リモートコントローラ１０４及び遠隔監視ステーション１１６は、例えば、電話の陸上通信網を介した双方向有線通信用に構成される場合がある。遠隔監視ステーション１１６は、例えば、アップグレードしたソフトウェアを薬物送達装置１０２にダウンロードして、薬物送達装置１０２からの情報を処理するために使用する場合がある。遠隔監視ステーション１１６の例としては、パーソナルコンピュータ若しくはネットワークコンピュータ１２６、記憶装置へのサーバ１２８、パーソナルデジタルアシスタント、他の移動電話、病院ベースの遠隔監視ステーション、又は専用の遠隔臨床監視ステーションが挙げられる場合があるがこれに限らない。
【００２４】
薬剤送達装置１０２は、中央演算処理装置、並びに制御プログラム及び演算データの保存のためのメモリエレメントを含む処理用電子機器と、リモートコントローラ１０４との間を往復する通信信号（即ち、メッセージ）の送受信のための無線周波モジュール１１６と、ユーザに運用情報を提供するためのディスプレイと、ユーザが情報を入力するための複数のナビゲーションボタンと、システムに給電するための電池と、ユーザにフィードバックを提供するための警報器（例えば、視覚、聴覚、又は触覚）と、ユーザにフィードバックを提供するための振動器と、インスリンをインスリンリザーバ（例えば、インスリンカートリッジ）から輸液セット１０８／１０６に接続されたサイドポートを通じてユーザ体内へ押し出すための薬剤送達機構（例えば、薬剤ポンプ及び駆動機構）と、を含む。
【００２５】
ブドウ糖レベル又は濃度は、ＣＧＭセンサ１１２を用いて判定することができる。ＣＧＭセンサ１１２は、電流測定用の電気化学センサ技術を利用して、３つの電極でブドウ糖を測定するが、これらの電極は、センサ電子機器に動作可能に接続され、クリップで取り付けられる感応膜及び生物学的界面膜によって被覆されている。
【００２６】
電極の上端部は、感応膜と電極との間に配設された自由流動性の流体相である電解質相（図示せず）と接触している。感応膜は、酵素、例えばブドウ糖酸化酵素を含む場合があり、この酸化酵素は、電解質相を覆っている。この例示的なセンサにおいて、対電極を提供して、作用電極で測定されている種により発生した電流のバランスを取る。ブドウ糖酸化酵素ベースのブドウ糖センサの場合、作用電極で測定されている種は、Ｈ２Ｏ２である。作用電極において生じる（及び対電極への回路を通じて流れる）電流は、Ｈ２Ｏ２の拡散フラックスに比例する。したがって、ユーザの体内におけるブドウ糖の濃度を表す生信号が生成される場合があり、したがって有意なブドウ糖値を推定するために利用される場合がある。センサ及び関連づけられた構成要素の詳細は、本出願にその全体が記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２７６，０２９号に示され、かつ記載されている。一実施形態において、Ｄｅｘｃｏｍ  Ｓｅｖｅｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｅｘｃｏｍ  Ｉｎｃ．製）の連続ブドウ糖センサを、本明細書に記載の例示的な実施形態により利用することもできる。
【００２７】
本発明の一実施形態において、人工膵臓に類似する糖尿病管理用のシステムとして、以下の構成要素、すなわち、少なくとも１つの輸液ポンプ及び１つの一時的ブドウ糖センサを含む、Ａｎｉｍａｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＯｎｅＴｏｕｃｈ  Ｐｉｎｇ（登録商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍと、これらの構成要素を接続するための、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）言語においてプログラムされたインターフェース、及び構成要素を一緒に接続するための補助装置を有する、ＤｅｘＣｏｍ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＤｅｘＣｏｍ（登録商標）ＳＥＶＥＮ  ＰＬＵＳ（登録商標）ＣＧＭと、患者のブドウ糖レベル、ブドウ糖測定値履歴及び予測される将来のブドウ糖の傾向、並びに患者の特異的な情報に基づいて、自動的にインスリン送達率を調節するＭＰＣの形態の制御アルゴリズムと、を利用することができる。
【００２８】
図２Ａは、閉ループ制御システムの望ましくない効果を解消するために本出願人らが考案した解決手段をプログラムした、図１のシステム１００の概略図２００を示す。具体的には、図２Ａは、コントローラ１０４内で使用される制御ロジックモジュール１０内にプログラムされたＭＰＣを提供する。ＭＰＣ対応モジュール１０は、所望のブドウ糖濃度又はブドウ糖濃度の範囲１２を、（アップデートフィルタ２８からの任意の修正と共に受信し、したがって被験者の出力（即ち、ブドウ糖レベル）をブドウ糖レベルの所望の範囲内に維持することが可能である。
【００２９】
図２Ａを参照すると、ＭＰＣ対応制御ロジック１０の第１の出力１４は、所望の量のインスリン１８を所定の時間間隔で被験者２０内に送達するための、インスリンポンプ１６に対する制御信号とすることができ、この所定の時間間隔に、時間間隔指数ｋを使用して５分毎に指標付けしてもよい。予測ブドウ糖値１５の形態の第２の出力は、制御ジャンクションＢにおいて使用することができる。ブドウ糖センサ２２（又は図１の１１２）は、実際の又は測定されたブドウ糖値を表す信号２４を制御ジャンクションＢに提供するために被験者２０内のブドウ糖値を測定し、制御ジャンクションＢは、測定されたブドウ糖濃度２４とその測定されたブドウ糖濃度のＭＰＣ予測との差を取る。この差は、アップデートフィルタ２６にモデルの状態変数の入力を提供する。差２６は、直接測定することができないモデルの状態変数の推定値を提供する推定器（アップデートフィルタ２８としても知られる）に提供される。アップデートフィルタ２８は、好適には、モデルのための調整パラメータを有するカルマンフィルタの形態の再帰形フィルタである。アップデート又は再帰形フィルタ２８の出力は制御ジャンクションＡに提供され、制御ジャンクションＡの出力は、制御ロジック１０内のＭＰＣがポンプ１６（又は図１の１０２）への制御信号１４を更に精製するために利用する。
【００３０】
ＭＰＣのための２つの一般的な自動制御技術は、「目標に対する制御」又はＣＴＴ、及び「範囲に対する制御」又はＣＴＲとして知られる。両方のスキームにおいて、コントローラは、操作変数（１つ又は複数）を調整することによって、被制御変数（１つ又は複数）を所望のレベルに推進するよう試みる。ＣＴＴスキームでは、コントローラは、被制御変数（１つ又は複数）を特定の目標値、別称設定点に推進するよう試みる一方、ＣＴＲスキームでは、コントローラは、被制御変数（１つ又は複数）を値の目標範囲内に保持するよう試みる。
【００３１】
ＣＴＴ手法は、その被制御変数を可能な限り所定の値付近に維持する必要があるシステムに有用である一方、ＣＴＲ手法は、その被制御変数が下限と上限の間で安全に変動し得るシステムに有用である。後者の場合、制御運動が少ないほど（即ち、その定常状態の設定点又は目標範囲から離れる、操作変数の調整）、より良好である。
【００３２】
いくつかのＭＰＣ構成では、制御問題に対する解決法は、将来のための最小予測概念的「損失」をもたらす操作変数（１つ又は複数）の値である。「損失」の一例は、被制御変数の、所望のレベルからの予測される逸脱である。より具体的には、損失は、設定点から離れた（ＣＴＴの場合）、又は許容範囲の外の（ＣＴＲの場合）被制御変数の予測軌道の絶対積分である可能性がある。人工膵臓用途のための（この方法論は、多数の被制御変数に適用できるが）これら２つのケースの実例を、図２Ｂ及び２Ｃに示す。
【００３３】
図２Ｂにおいて、ＣＴＴ−ＭＰＣモデルからのブドウ糖予測は２０２であり、破線２０４は目標値であり、損失は陰付き領域２０４及び２０６の合計である。ＣＴＲ−ＭＰＣ技術に関する図２Ｃにおいて、破線２０４ａ及び２０４ｂは、将来のブドウ糖２０２’の予測がこの区間内である必要がある範囲又は区間を表す。図２ＢのＣＴＴ−ＭＰＣ技術と同様、図２ＣのＣＴＲ−ＭＰＣモデルにおける損失は、陰付き領域２０４’及び２０６’である。それぞれのＭＰＣ技術において、第２の概念的損失は、その定常状態の設定点又は目標範囲から離れた、操作変数（１つ又は複数）の類似した逸脱である場合がある。この逸脱にそのような損失を与えることは、被制御変数の測定に対する絶対的信頼を避ける一方法であり、センサに既知の不正確性（例えば、ＣＧＭノイズ、ドリフト、及び／又はＲＦ通信の問題）が存在する用途における重要な安全手段である。ＣＴＴ手法と比較して、ＣＴＲ手法はより困難な計算をもたらす可能性があることが注目される。埋め込みシステムのような、計算能力及び速度が重視される用途では、計算負荷の増大は問題となる可能性がある。
【００３４】
本出願人らは、各技術の利点を認識しており、したがって人工膵臓システムの状況において各技術が最も好適である時を決定するこれまで新規な技術を考案した。ＣＴＲ技術から出発して、各技術について以下に簡潔に述べる。
【００３５】
範囲に対する制御ＭＰＣモード。
ＭＰＣロジックは、被験者のブドウ糖レベルを、血糖区間の下限が８０〜１００ｍｇ／ｄＬの間を変動し、上限が約１４０〜１８０ｍｇ／ｄＬの間を変動する、安全なブドウ糖区間に制御するように定式化され、このアルゴリズムを以下「Ｚｏｎｅ  ＭＰＣ」アルゴリズムと呼ぶ。目標区間に対する制御は、一般に、明確な設定点を欠いており、コントローラの目標が被制御変数（ＣＶ）を所定の区間に維持することである制御システムに適用される。区間（即ち、正常血糖区間）に対する制御は、自然な血糖設定点の不在のため、人工膵臓にとって非常に好適である。更に、区間に対する制御の固有の利益は、ブドウ糖値が区間内である場合に必要以上の補正が提案されないようなやり方で、ポンプの作動／動作を制限する能力である。
【００３６】
実時間において、Ｚｏｎｅ  ＭＰＣ法則からのインスリン送達率ＩＤは、オンライン最適化によって算出され、該算出は、各サンプリング時に次のインスリン送達率を求める。各サンプリング時における最適化は、モジュール１０内に保存された動的モデルから得られる推定代謝状態（血漿ブドウ糖、皮下インスリン）に基づく。
【００３７】
制御ロジック１０のＭＰＣは、ヒト１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ブドウ糖−インスリン力学の明示的モデルを組み込む。このモデルは、将来のブドウ糖値を予測し、ブドウ糖プロファイルを所望の範囲又は「Ｚｏｎｅ」にもってくる将来のコントローラの運動を算出するのに使用される。コントローラ内のＭＰＣは、個別及び連続時間システムの両方用に定式化されてもよく、コントローラは個別時間に設定され、個別時間（段階）指数ｋは、連続時間ｔ＝ｋ・Ｔｓにて生じたｋｔｈ番目のサンプルの瞬間を指し、式中Ｔｓ＝５分は、サンプリング周期である。ソフトウェア制約は、インスリン送達率が最小（即ち、ゼロ）と最大値との間に制約されていることを確かにする。第１のインスリン注入（Ｎ個の工程からの）が次に行われる。新たに測定されたブドウ糖値及び最後のインスリン率に基づく次の時間ステップｋ＋１において、工程は繰り返される。
【００３８】
具体的には、Ｚｏｎｅ  ＭＰＣに使用される本来の線形差分モデルにて開始する。
【数１】
2016508042.tif 000003
式中、
【表１】
2016508042.tif 000004
係数ａ１〜２．９９３；ａ２〜（−３．７７５）；ａ３〜２．５６８；ａ４〜（−０．８８６）；ａ５〜０．０９７７６；ｂ〜（−１．５）；ｃ１〜１．６６５；ｃ２〜（−０．６９３）；ｄ１〜０．０１４７６；ｄ２〜０．０１３０６である。
【００３９】
当業者に既知のＦＤＡ許可代謝シミュレーターを使用して、式（１）は、以下の等式（２）の線形差分モデルに縮小することができる。
【数２】
2016508042.tif 000005
式中、
【表２】
2016508042.tif 000006
【００４０】
式（２）の動的モデルは、インスリン注入率（ＩＤ）の効果、及びＣＨＯ摂取入力（Ｍｅａｌ）を、血漿ブドウ糖に関連付ける。このモデルは、被験者の総数に対する単一の平均モデルを表す。このモデル及びそのパラメータは固定されている。
【００４１】
式（２）の（ｂ）及び（ｃ）部により記述される二次入力伝達関数は、Ｚｏｎｅ  ＭＰＣスキーマにおいて人工入力メモリを生成して、インスリン過剰投与を防止し、その結果、低血糖を防止するように使用される。インスリンの過剰送達を回避するために、あらゆる順次的なインスリン送達の評価において、インスリン作用の長さに対する過去に投与されたインスリン量を考慮しなければならない。しかしながら、比較的低次の一状態線形差分モデルは、出力（血糖）を過去に投与された入力（インスリン）「メモリ」の主要源として使用する。モデルミスマッチ、ノイズ、又は被験者のインスリン感受性の変化に直面した場合、これはインスリンの送達不足又は過剰送達をもたらす場合がある。これは、より長いインスリンメモリを持つマッピングされたインスリン及び食事入力に関する２つの追加の状態（ＩＭ及びＭｅａｌＭ）を追加することによって軽減される。
【００４２】
区間ＭＰＣ（「Ｚｏｎｅ  ＭＰＣ」）の状況におけるＣＴＲ技術は、被制御変数（「ＣＶ」）（ブドウ糖値の形態）の特定の設定点の値が、ＣＶの上界及び下界又は範囲により画定される区間と比較して、低い関連性を有する場合に適用される。更に、ノイズ及びモデルミスマッチの存在下で、固定設定点を使用する実用的な価値はない。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣは、カリフォルニア大学サンタバーバラ校、及びＳａｎｓｕｍ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによる研究により開発された。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣ技術に関する導出の他の詳細は、Ａｐｐｅｎｄｉｘにてコピーを有するＢｅｎｙａｍｉｎ  Ｇｒｏｓｍａｎ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｅｙａｌ  Ｄａｓｓａｕ，Ｐｈ．Ｄ．，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ｚｉｓｓｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｌｏｉｓ  Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ，Ｍ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｊ．Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ，Ｐｈ．Ｄ．「Ｚｏｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ａ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  Ｍｉｎｉｍｉｚｅ  Ｈｙｐｅｒ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｅｖｅｎｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｉｓｓｕｅ  ４，Ｊｕｌｙ  ２０１０に示され、記載されている。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣの更なる詳細は、公開日が２０１１年８月２５日である「Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ａ  Ｓｕｂｊｅｃｔ」と題された、Ｄｏｙｌｅらに付与された米国特許出願公開第２０１１０２０８１５６号に示され、記載されており、該特許出願公開は、記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣの関連導出は、Ｍａｃｉｅｊｏｗｓｋｉ  ＪＭ．「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ」，Ｈａｒｌｏｗ，ＵＫ：Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，２００２において提示された。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣは、予測ＣＶがそれぞれ所望の区間内又は区間外であるとき、最適化重みをゼロといくつかの最終値との間で切り替えさせることによって、固定上界及び下界をソフト制約として定義することによって実行される。予測残差は、所望区間外のＣＶと最も近い境界との間の差として一般的に定義される。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣは典型的には３つの異なる区間に分割される。許容範囲は制御目標であり、それは上界及び下界によって定義される。上部区間は、望ましくない高い予測血糖値を表す。下部区間は、低血糖区間又は下限警報区間である低血糖前保護区域を表す望ましくない低い予測血糖値を表す。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣは、近い将来のインスリン制御運動を特定の制約の下で許容区間内に留まるように操作することによって、予測血糖を最適化する。
【００４３】
Ｚｏｎｅ  ＭＰＣの中核は、区間定式化を保持するその損失関数定式化にある。Ｚｏｎｅ  ＭＰＣは、任意の他のＭＰＣの形式と同様に、過去の入力／出力記録及び最適化される必要がある将来の入力運動を使用する明示的モデルによって、将来の出力を予測する。しかしながら、特定の固定設定点に移動させる代わりに、最適化は予測出力を上界及び下界によって定義される区間内に保持又は移動させようと試みる。線形差分モデルを使用し、血糖動態を予測し、最適化によって制約及び損失関数において定義される重みの下の区間からの将来の血糖変動を低減する。
【００４４】
本発明の作業に使用されるＺｏｎｅ  ＭＰＣ損失関数Ｊは、以下のように定義され、
【数３】
2016508042.tif 000007
又は、本発明者らの用途では、
【数４】
2016508042.tif 000008
のように定義され、式中、
Ｑは、予測ブドウ糖項に対する重み付け係数であり、
Ｒは、損失関数における将来の提案入力に対する調整係数であり、
ｆは、予測関数であり（式（２）における）、
ベクターＩＤは、提案される近い将来のインスリン注入量のセットを含む。これはＪにおける最小値を見出すために操作されるため、「操作変数」である。
Ｇ区間は、特定の血糖区間の外の将来のモデル予測ＣＧＭ値Ｇの逸脱を定量化する変数であり、以下の比較を行うことにより決定される。
【数５】
2016508042.tif 000009
ここで血糖区間は、上限ＧＺＨ及び下限ＧＺＬにより定義される。
【００４５】
それ故、予測ブドウ糖値の全部が区間内にある場合、Ｇ区間の全要素が０に等しく、その結果、Ｊは最小となり、１日のその時刻に対してＩＤ＝基礎量であり、即ち、アルゴリズムは患者の現在の基礎インスリン注入率へと「デフォルト」になる。一方、予測ブドウ糖値のいずれかが区間の外にある場合、Ｇ区間＞０であり、それ故、損失関数に「寄与する」。この場合、Ｇ区間における区間外逸脱が起こることを常に防止するために、近い将来の提案されるインスリン注入量ＩＤを基礎量から逸脱し、これも損失関数に「寄与する」であろう。次に、重み付け係数Ｒに基づいて、最適化された定量的バランスを見出す。
【００４６】
等式（２）〜（５）の最適化の問題を解決するために、市販のソフトウェア（例えば、ＭＡＴＬＡＢの「ｆｍｉｎｃｏｎ．ｍ」関数）を使用する。この関数の場合、各最適化のために以下のパラメータを使用する。
○インスリン送達率に関する初期推測、ＩＤ’（０）、は、零ベクトル
【数６】
2016508042.tif 000010
であり、例えばＭ＝５の場合、各最適化に関する初期推測はＩＤ’＝［０  ０  ０  ０  ０］である。これは、初期推測が基礎率と等価であることを示唆する。
○可能な関数評価の最大数は、Ｍａｘ＿ｆ＝１００＊Ｍであり、式中Ｍは、前述した制御ホライズンである。
○反復の最大数は、Ｍａｘ＿ｉ＝４００であり、これは固定である。
○損失関数値に関する終了、Ｔｅｒｍ＿ｃｏｓｔ＝１ｅ−６、これは固定である。
○操作変数ＩＤ’に関する終了許容誤差Ｔｅｒｍ＿ｔｏｌは、１ｅ−６である。
【００４７】
以下のハード面での制約が操作変数（ＩＤ’）上に実施される。
−ｂａｓａｌ≦ＩＤ’≦７２Ｕ／ｈ                                    （６）
式中ｂａｓａｌは、被験者又は被験者の医師により設定された、被験者の基礎率であり、
０．６〜１．８Ｕ／ｈの範囲内であることが予測される。
【００４８】
制御ホライズンパラメーターＭ及び予測ホライズンパラメーターＰの値は、コントローラ性能上に有意な効果を有し、ＭＰＣベースのコントローラを調整するのに通常使用されるが、これらは、システムの知識に基づいて発見的に調整することができる。調整のルールは、当業者に既知である。これらのルールによれば、Ｍ及びＰは、以下の間で変動する場合がある。
【数７】
2016508042.tif 000011
【００４９】
好ましい実施形態では、Ｍ＝５及びＰ＝１０８の公称値を使用する。
【００５０】
出力誤差の重み付け係数Ｑと入力変化の重み行列又は調整係数Ｒの比は、以下の間で変動する場合がある。
【数８】
2016508042.tif 000012
【００５１】
好ましい実施形態では、Ｒ／Ｑ＝５００の公称値を使用する。
【００５２】
コントローラを初期化しスイッチを入れると、ブドウ糖センサのサンプル時間に対応して、実時間算出が５分毎に行われる。ＩＤの第１の要素が１つのインスリン用量としてインスリンポンプを介して患者に送達され、５分間経過した後、新しいＣＧＭ測定値が利用可能となり、プロセスを繰り返す。将来の制御運動は、インスリンポンプが最大率のインスリンを送達する能力と、負のインスリン値を送達不可能であることとのハード面で制約されることが留意される。状態推定器を含む他の関連主題の詳細及び他のＭＰＣは、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本出願に組み込まれる、Ｒａｃｈｅｌ  Ｇｉｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｍｅａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｄａｔａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｍｏｄｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ  ６，Ｎｏｖ．２００７、及びＹｏｕｑｉｎｇ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−Ｃｅｌｌ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１０によって提供されている。
【００５３】
目標に対する制御ＭＰＣモード。
ＭＰＣの状況での、目標に対する制御の技術は、範囲に対する制御の方法の単純化であり、事実上、「範囲」は１つのＣＧＭ値、例えば１１０ｍｇ／ｄＬであり、したがってゼロ幅を有する。目標に対する制御の制御法則の実現の１つは、範囲に対する制御の技術に関する上記の等式に基づいて、式５を
Ｇ区間＝Ｇ目標＝｜Ｇ−Ｇｓｐ｜                            （９）
と書き換えることにより達成されることになり、式中に示したノルムは絶対値であり、Ｇｓｐはブドウ糖設定点、即ち目標濃度、例えば１１０ｍｇ／ｄＬである。言葉で表すと、予測ブドウ糖値の全ては、該予測ブドウ糖値が目標Ｇｓｐと正確に等しい場合を除いて、（正の）ペナルティ量を保有する。
【００５４】
実際には、ブドウ糖予測に関するペナルティの構造は、異なる形態をとってもよい。式９に示すように、所定の予測ブドウ糖値のペナルティは、そのＧｓｐからの絶対逸脱と等価である。しかしながら、例えば、所与の予測ブドウ糖値のペナルティが、そのＧｓｐからの逸脱の二乗と等価であるように、異なるペナルティ構造を課すことが直接的である。
【００５５】
ＭＰＣに関するＣＴＲ及びＣＴＴモードを記載してきたが、本出願人らが、適切なインスリン投与を決定するのにどちらのモードが最適であるかを決定する技術を考案した図３を参照する。図３において、技術３００は、適切なセンサ（例えばＣＧＭセンサ）により開始され、該センサは、工程３０２において被験者内のブドウ糖レベルを測定して、一連の個別の時間間隔指数（「ｋ」）における各時間間隔内の少なくとも１つのブドウ糖測定値を提供する。工程３０４において、測定工程で得られたブドウ糖測定値に基づいて、少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測するのにＭＰＣコントローラ１０が使用される。判定地点３０６では、システムは、その少なくとも１つの将来のブドウ糖値が、ブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価する。この少なくとも１つの将来のブドウ糖値が該範囲内にない（即ち、決定工程３０６が「いいえ」と応答する）場合、上述したように、目標値に基づいて、モデル予測コントローラを用いたインスリン量の決定が行われる。そうではなく、評価工程３０６がはいと返答する場合、ロジックは工程３１０に移動し、モデル予測コントローラを用いて、所定の範囲に基づいてインスリン量の決定が行われる。工程３１２において、システムは決定工程（即ち、工程３０８又は工程３１０）で決定された量のインスリンを送達する。
【００５６】
この技術の１つの実施において、連続ブドウ糖モニタ２２、インスリン輸液ポンプ１６、及びコントローラ１０を含むシステムが提供される。モニタ２２は、個別の時間間隔において被験者２０のブドウ糖レベルを連続的に測定し、各間隔におけるブドウ糖レベルを、ブドウ糖測定値データの形態で提供するように構成される。ポンプは、インスリンを被験者に送達するように構成される。コントローラは、ポンプ、ブドウ糖メーター及びブドウ糖モニタと通信する。このシステムでは、コントローラは、（ａ）連続ブドウ糖モニタ２２からの以前のブドウ糖測定データに基づいて少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測し、（ｂ）この少なくとも１つの将来のブドウ糖値がブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価し、この少なくとも１つの将来のブドウ糖値が該範囲内にない場合、モデル予測コントローラを用いて目標値に基づいてインスリン量の決定を行い、そうでなければモデル予測コントローラを用いて所定の範囲に基づいてインスリン量の決定を行い、（ｃ）コントローラにより決定されたインスリン量を送達するようインスリン輸液ポンプ１６に命令するように構成される。
【００５７】
以下の実施例は、本出願人らの新しい技術を実証するであろう。以下に、２つのケースに関するこのアルゴリズムの定量的な例を示す。ケースＡでは、初期ブドウ糖予測（即ち、将来の基礎インスリン送達を仮定して得られた）は、完全にブドウ糖目標範囲又は区間内に含まれる。ケースＢでは、初期ブドウ糖予測は、目標範囲から飛び出す。
【００５８】
以下の例では、ブドウ糖目標範囲は９０〜１４０ｍｇ／ｄＬであり、被験者の基礎率は１Ｕ／ｈである。ケースＢの工程２では、目標ブドウ糖値（ＣＴＴ設定点）は１４０ｍｇ／ｄＬである。
【００５９】
【表３】
2016508042.tif 000013
【００６０】
図４Ａでは、システムは１Ｕ／ｈの基礎用量を送達しており、これは、４０４において、最近の歴史における５分毎の１／１２Ｕの各注入をマッピングする。ＭＰＣコントローラ１０は、将来の又は予測血糖値４０６を決定し、予測された将来の血糖値４０６に基づいて、（将来の基礎送達４０８を仮定して）実際の血糖値が飛び出さないであろうことを示す。したがって、工程３０６によれば、予測ブドウ糖４０６が目標範囲４１０内にある場合、基礎インスリン（この場合、１Ｕ／ｈ）が送達される。図４Ａの例では、目標区間を概ね一定にすることができることが留意される。しかしながら、所定の構成では、目標区間は図４Ｂに示すように変動する可能性がある。
【００６１】
一方、この実施例Ｂにて図５Ａ及び５Ｂに示すように、所定の状況下でＣＴＲ−ＭＰＣからＣＴＴ−ＭＰＣへの切り替えが行われる場合がある。表Ｂに、最近のＣＧＭ値を、最も古いものから最も新しいものへ提供する。
【００６２】
【表４】
2016508042.tif 000014
【００６３】
実施例Ａと同様、実施例Ｂのコントローラ１０は、図５Ａの５０４にて１単位／時間（Ｕ／ｈ）（即ち各５分毎に１／１２単位の基礎率を送達するようポンプに命令している。しかしながら、ＭＰＣコントローラによる将来の予測は（５０５にて同一の基礎インスリン率を仮定）、被験者において目標区間５０８の上方の血糖値５０６の明白な偏位が存在する可能性があることを示している。したがって、ロジック３００によれば、工程３０６において、評価工程は「いいえ」と返答し、ロジックは、ポンプによるインスリン投与に関して、ＣＴＲモードからＣＴＴモードへ切り替わる。この実施例Ｂの目的のために、ＣＴＴ設定点は、目標ブドウ糖区間の上限、即ち約１４０ｍｇ／ｄＬと仮定する。その結果、ＭＰＣコントローラは、図５ＢのＣＴＴモードにおいて、予測された将来のブドウ糖値５１２が急激に下方に傾いて１４０ｍｇ／ｄＬのＣＴＴ設定点を下回るように、５１０における近い将来の適切なインスリン注入（例えば、次の５つのインスリン注入量）（５１１における０．７６単位の急激な増大と、その後の１／１２単位の以前の基礎量による）を決定する。
【００６４】
この新しい技術の利益に関する研究を行った。高血糖に関する２つのシナリオと、低血糖に関する２つのシナリオの、４つの異なるブドウ糖のシナリオを考慮した。計算の必要条件を定量化するために、反復の数の定量化は最小化ルーチンに関与し、同様に関数評価の数の定量化はそれぞれの既知の技術及び本明細書に教示した新しい技術に関与した。表Ｃは、考慮された異なるシナリオと、既知のＺｏｎｅ  ＭＰＣ技術及び新しいハイブリッド技術（「ハイブリッドＣＴＴ−ＣＴＲ」）の下で考慮する必要があった、反復及び関数評価の数を示す。
【００６５】
【表５】
2016508042.tif 000015
【００６６】
表Ｄから明らかなように、新しいハイブリッド切り替え技術では有意な改善が存在し、該技術では、命令されたインスリン投与に到達するコントローラにおける反復数が、例えばシナリオ１では８０％低く、インスリン投与に関するコントローラにおける関数評価の数は８９％低い。表Ｃに関するこれらの限定データに基づいて、新しい技術は、平均でＺｏｎｅ  ＭＰＣ制御スキーマよりも８０．６％少ない反復と８９．９％少ない関数評価とを必要とした。本方法が異なるインスリン送達結果をもたらす場合があり、これは最小化ルーチンの結果であることを警告する。当業者の能力の範囲内にある適切な調整により、この警告は問題とならないと考えられる。
【００６７】
【表６】
2016508042.tif 000016
【００６８】
本明細書に教示した、図５ＡのＣＴＲモードから図５ＢのＣＴＴモードへのハイブリッド切り替え技術によって、システムに処理時間の短縮が提供される。換言すれば、ＣＴＲモードにてＭＰＣが適切な投与を決定するのに要する時間は、システムがＣＴＴモードに切り替わる場合に短縮され、それにより電力消費が低減し、システム用の電池が以前よりも有意に長く持続することが可能となる。
【００６９】
本発明を特定の変形例及び説明図に関して述べたが、当業者には本発明が上述された変形例又は図に限定されないことが認識されよう。例えば、閉ループコントローラは、ＭＰＣコントローラである必要はなく、当業者が適宜修正を加えたＰＩＤコントローラであって、「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｍｏｄｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ  ４，Ｊｕｌｙ  ２００８においてＰｅｒｃｉｖａｌらが説明するモデルアルゴリズム的制御（ＭＡＣ）である内部モデル制御（ＩＭＣ）を有するＰＩＤコントローラとすることができる。更に、上述の方法及び工程が特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、当業者には特定の工程の順序が変更されてもよく、そうした変更は本発明の変形例に従うものである点が認識されよう。更に、こうした工程のうちのあるものは、上述のように順次行われるが、場合に応じて並行したプロセスで同時に行われてもよい。したがって、特許請求の範囲に見出される本開示の趣旨又は本発明の均等物の範囲内にある本発明の変形が存在する範囲では、本特許がこうした変形例をも包含することが意図されるところである。
【００７０】
〔実施の態様〕
（１）  モデル予測コントローラを用いて輸液ポンプを制御し、少なくとも１つのブドウ糖センサからデータを受信する方法であって、
前記ブドウ糖センサから被験者内のブドウ糖レベルを測定して、一連の個別の時間間隔指数（「ｋ」）における各時間間隔内の少なくとも１つのブドウ糖測定値を提供する工程と、
前記測定工程で得られた前記ブドウ糖測定値に基づいて、少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測する工程と、
前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値が、ブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価する工程と、
前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値が前記範囲内にない場合、前記モデル予測コントローラを用いて目標値に基づいてインスリン量を決定し、あるいは別法で前記モデル予測コントローラを用いて前記所定の範囲に基づいてインスリン量を決定する工程と、
前記決定工程で決定された前記量の前記インスリンを送達する工程と、を含む、方法。
（２）  前記測定する工程が、連続ブドウ糖センサを用いてブドウ糖値をアッセイする工程を含む、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記送達する工程が、インスリン輸液ポンプを用いて前記インスリンを注入する工程を含む、実施態様１に記載の方法。
（４）  糖尿病の管理のためのシステムであって、
個別の概ね均一の時間間隔において被験者のブドウ糖レベルを連続的に測定し、各間隔における前記ブドウ糖レベルをブドウ糖測定データの形態で提供する連続ブドウ糖モニタと、
インスリンを送達するインスリン輸液ポンプと、
前記ポンプ、ブドウ糖メーター及び前記ブドウ糖モニタと通信するコントローラであって、前記コントローラが、前記連続ブドウ糖モニタからの以前のブドウ糖測定データに基づいて少なくとも１つの将来のブドウ糖値を予測し、前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値がブドウ糖値の所定の範囲内にあるか否かを評価し、前記少なくとも１つの将来のブドウ糖値が前記範囲内にない場合、前記モデル予測コントローラを用いて目標値に基づいてインスリン量の決定を行い、あるいは別法で前記モデル予測コントローラを用いて前記所定の範囲に基づいてインスリン量の決定を行い、前記コントローラにより決定された前記インスリン量を送達するよう前記インスリン輸液ポンプに命令するように構成されている、コントローラと、を含む、システム。
【図１】
2016508042.tif 000017
【図２Ａ】
2016508042.tif 000018
【図２Ｂ】
2016508042.tif 000019
【図２Ｃ】
2016508042.tif 000020
【図３】
2016508042.tif 000021
【図４Ａ】
2016508042.tif 000022
【図４Ｂ】
2016508042.tif 000023
【図５Ａ】
2016508042.tif 000024
【図５Ｂ】
2016508042.tif 000025
【国際調査報告】
2016508042.tif 000026
2016508042.tif 000027
2016508042.tif 000028