(57)【要約】  粘膜に適用するように設計された組成物は、ｉ）等張化剤と、ｉｉ）水性液体希釈剤と、ｉｉｉ）最大８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する０．１〜６重量パーセントのセルロースエーテルとを含み、セルロースエーテルが、１〜４個の結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、かつアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下になるようにメチル基で置換されるような、置換基としてのメチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択で、メチルとは異なるアルキル基を有し、ｓ２３はアンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜に適用するための組成物であって、
ｉ）等張化剤と、
ｉｉ）少なくとも５５重量パーセントが水である液体希釈剤と、
ｉｉｉ）前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜６重量パーセントのセルロースエーテルと、を含み、
前記セルロースエーテルが、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．２〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
前記セルロースエーテルが、１〜４個の結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、かつアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下となるようにメチル基で置換されるような、置換基としてのメチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択で、メチルとは異なるアルキル基を有し、
ｓ２３は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である、前記組成物。
【請求項２】
前記等張化剤は、アルカリもしくはアルカリ性土類金属ハロゲン化物、デキストロース、キシリトール、グルコース、マンニトール、またはソルビトールである、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項３】
生理学的活性剤を追加的に含む、請求項１または２に記載の前記組成物。
【請求項４】
前記セルロースエーテルは、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．８〜６０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項５】
前記セルロースエーテルは、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、２．４〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項６】
前記セルロースエーテルは、０．０５〜０．３５のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項７】
前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜１０重量パーセントの等張化剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項８】
５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定される、２．４〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項９】
１８〜３７℃のゲル化温度を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１０】
鼻腔内投与のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１１】
前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜６パーセントの前記セルロースエーテル、０．１〜１０パーセントの等張化剤、０〜２０パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部が前記液体希釈剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１２】
前記生理学的活性剤が、１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、１つ以上の精油、または美容もしくは栄養上の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１３】
前記精油が、メントールまたはサリチル酸メチルである、請求項１２に記載の前記組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記組成物を含む容器であって、噴霧により、または滴薬として前記組成物を放出するように設計されている、前記容器。
【請求項１５】
生理学的活性剤を個体に経粘膜投与する方法であって、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の前記組成物が前記個体の粘膜に適用される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば生理学的活性剤の経粘膜送達のために粘膜に適用する組成物、及び生理学的活性剤を個体に投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理学的活性剤の経粘膜送達用の薬学的組成物のような、粘膜に適用するための組成物は、長く知られている。点鼻薬及び鼻用噴霧剤は、鼻腔への投与が意図される薬物送達系として知られている。しかし、既知の点鼻薬及び鼻用噴霧剤は、鼻孔から、または鼻腔の奥から鼻咽頭へ滴ることにより鼻腔から急速に流出することが多く、生理学的活性剤の不十分な効力をもたらし得る。軟膏剤またはゲル剤のような高粘度送達系は、鼻腔内に長時間保持されるが、軟膏剤またはゲル剤の正確な投与量を計量すること、続いて鼻腔内の所望の位置に送達することは困難である。同様の問題は、薬学的組成物が目の粘膜のような他の粘膜、または頬粘膜のような口腔内の粘膜に適用される場合に経験される。
【０００３】
この問題に対処するため、欧州特許第００２３３５９号は、薬物及び担体を含む、鼻腔の粘膜への適用のための粉末状の薬学的組成物を開示する。この組成物の少なくとも９０％が、２０〜２５０μｍの有効粒子直径を有する粒子からなる。２％水溶液として３７℃±０．２℃で決定される５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する低級アルキルのセルロースエーテルを含む組成物。低級アルキルのセルロースエーテルは、好適には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。０．１〜６、とりわけ０．４〜４．６のエーテル置換度を有するものが、好適であると言われている。この薬学的組成物は、鼻粘膜の粘膜を吸収し、流体表面として鼻粘膜を覆う。残念ながら、粉末状薬学的組成物を鼻腔に噴霧するのはかなり複雑である。欧州特許第０２３３５９号は、カプセルに粉末状組成物を充填し、針を備えた噴霧器にそれを装着し、針をカプセルに突き刺して、カプセルの上面及び底面に微小の穴を開け、その後、ゴム風船を用いて空気を送り、粉末を噴射させることを提案している。更に粉末状組成物は、多くの場合、鼻腔内で異物として感じられ、鼻腔を刺激し、鼻腔の乾燥をもたらし得る。
【０００４】
粘膜に適用される従来技術の組成物の上述の欠陥を考慮すると、本発明の目的は、粘膜に容易に適用することができ、粘膜に長時間保持される組成物を提供することである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一態様は、粘膜に適用するための組成物であって、
ｉ）等張化剤と、
ｉｉ）少なくとも５５重量パーセントが水である液体希釈剤と、
ｉｉｉ）組成物の総重量に基づいて、０．１〜６重量パーセントのセルロースエーテルと、を含み、
セルロースエーテルが、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．２〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
セルロースエーテルが、１〜４個の結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、かつアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下となるようにメチル基で置換されるような、置換基としてのメチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択で、メチルとは異なるアルキル基を有し、
ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である、組成物である。
【０００６】
本発明の別の態様は、上述の組成物を含む容器であり、容器は噴霧により、または滴薬として組成物を放出するように設計されている。
【０００７】
本発明のなお別の態様は、生理学的活性剤を個体に経粘膜投与する方法であり、生理学的活性剤を追加的に含む上述の組成物が個体の粘膜に適用される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
驚くべきことに、本発明の組成物は、最大３７℃、典型的には最大３５℃、より典型的には最大３３℃のゲル化温度を示すことが見出された。本発明の組成物のゲル化温度は、一般に少なくとも１８℃、典型的には少なくとも２１℃、より典型的には少なくとも２４℃、最も典型的には少なくとも２７℃である。
【０００９】
本発明の組成物は、例えば生理学的活性剤の経粘膜送達のために、粘膜への適用に極めて有用である。５℃または２０℃での、すなわち組成物が通常貯蔵及び／または適用される温度での低粘度は、組成物の、そのような組成物を含む容器からの、例えば滴薬としての、または噴霧による放出、及びこの組成物の粘膜への投与を促進する。組成物の温度は、粘膜への適用の後に上昇する。
【００１０】
本発明の組成物のゲル化温度での熱ゲル化は、送達系の効力を最大化する２つの現象を誘発する。１）熱ゲル化組成物の主要部分の高い粘度は、本発明の組成物の粘膜における保持を促進し、２）本発明の組成物が熱ゲル化すると離漿が生じ、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、等張化剤、及び典型的に存在する生理学的活性剤が、離漿流体で粘膜から洗い流される代わりに、濃縮して、粘膜と最も密接に連結する離漿層になる。
【００１１】
従来、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースは、増粘、凍結／解凍安定性、潤滑性、水分保持及び放出、膜形成、改変放出、手触り、稠度、形状保持、乳化、結合、ゲル化、ならびに懸濁特性を提供する、様々な用途に極めて有用であることが見出されている。しかし、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルメチルセルロースは、通常、付随の実施例に示されているように、ヒトのような哺乳動物の鼻腔内で遭遇する温度で組成物の十分な増粘効果を提供しない。ヒドロキシアルキルメチルセルロースの１つの並外れた特性は、水中で逆熱ゲル化を示すことが知られていることであり、換言すると、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、２％の濃度で溶解したとき、５０℃を超える温度でゲル化し、２０℃以下の温度に冷却されると液体を形成する。約５℃の水に単独で２重量％に溶解するヒドロキシアルキルメチルセルロースの大部分の等級は、ヒトの通常の体温より少なくとも約１０℃高い温度で沈殿し、続いてゲル化する。
【００１２】
本発明において、粘膜に適用するための組成物は、１〜４個の結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、かつ置換基としてのメチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択でメチルとは異なるアルキル基を有する少なくとも１つのセルロースエーテルを含む。ヒドロキシアルキル基は、互いが同じまたは異なってもよい。好適には、セルロースエーテルは、一種または二種のヒドロキシアルキル基、さらに好適には、ヒドロキシプロピル及び／またはヒドロキシエチル等の一種以上のヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル基を含む。有用な任意のアルキル基は、例えば、エチルまたはプロピルであり、エチルが好適である。好適な第３級セルロースエーテルは、エチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好適なセルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロース等のヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルメチルセルロースである。
【００１３】
セルロースエーテルの必須の特徴は、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下、好適には０．２８以下、さらに好適には０．２６以下、最も好適には０．２４以下、特に０．２２以下であるような、アンヒドログルコース単位上のメチル基の特有の分布である。典型的に、ｓ２３／ｓ２６は、０．０５以上、さらに典型的には０．０８以上、最も典型的には０．１１以上である。
【００１４】
ｓ２３／ｓ２６の比率において、ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である。ｓ２３を決定するため、「アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、６位はメチルで置換されない、例えば、これらは非置換ヒドロキシル基であり得るか、またはこれらはヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基、またはアルキル化ヒドロキシアルキル基で置換され得ることを意味する。ｓ２６を決定するため、「アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、３位はメチルで置換されない、例えば、これらは非置換ヒドロキシル基であり得るか、またはこれらはヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基、またはアルキル化ヒドロキシアルキル基で置換され得ることを意味する。
【００１５】
本明細書において使用する場合、用語「メチル基で置換されるヒドロキシル基」または「ヒドロキシアルキル基で置換されるヒドロキシル基」は、ヒドロキシル基上の水素原子が、メチル基またはヒドロキシアルキル基によって置き換えられることを意味する。
【００１６】
以下の式Ｉは、アンヒドログルコース単位のヒドロキシル基の番号付与を例示している。式Ｉは、例示の目的のためにのみ使用され、本発明のセルロースエーテルを表さず、ヒドロキシアルキル基での置換は、式Ｉに示されない。
【００１７】
【化１】
2016530215.tif 000002
【００１８】
セルロースエーテルは、好適に１．６〜２．５、さらに好適には１．７〜２．４、最も好適には１．７〜２．２．のＤＳ（メチル）を有する。セルロースエーテルのメチル置換度ＤＳ（メチル）は、アンヒドログルコース単位毎にメチル基で置換されるＯＨ基の平均数である。ＤＳ（メチル）を決定するため、
用語「メチル基で置換されるＯＨ基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合するメチル化ＯＨ基だけでなく、ヒドロキシアルキル化後に形成されたメチル化ＯＨ基も含む。
【００１９】
セルロースエーテルは、一般的に、０．０５〜０．３５、好適には０．０５〜０．３３、さらに好適には０．０５〜０．２９、最も好適には０．０５〜０．２５または０．０５〜０．２０またはさらには０．０５〜０．１５のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する。ヒドロキシアルキル置換度は、ＭＳ（モル置換）によって記載される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は、１モルのアンヒドログルコース単位毎のエーテル結合によって結合されるヒドロキシアルキル基の平均数である。ヒドロキシアルキル化の間、複数の置換が、側鎖を生じ得る。
【００２０】
メトキシル基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換（ＭＳ）は、ヨウ化水素によるヒドロキシアルキルメチルセルロースのＺｅｉｓｅｌ開裂、続く定量的ガスクロマトグラフィー分析によって決定することができる（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。ヒドロキシアルキルメチルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースであるとき、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）に従って実施される。得られる値は、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％である。続いてこれらは、メトキシル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロポキシル置換基のモル置換度（ＭＳ）に変換される。塩の残留量が変換の考慮に入っている。
【００２１】
本発明の組成物に利用されるセルロースエーテルは、水中２重量％の溶液として、２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定して、１．２〜８０００ｍＰａ・ｓ、好適には１．８〜６０００ｍＰａ・ｓ、さらに好適には２．４〜３０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好適には２．４〜１０００ｍＰａ・ｓ、最も好適には３．０〜５００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。セルロースエーテルの粘度は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ５０１レオメーター及びカップ及び下げ振り取付具（ＣＣ−２７）で、水中２重量％の溶液として、２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される。
【００２２】
本発明の組成物に利用されるセルロースエーテルの作製方法は、実施例において詳細に記載される。セルロースエーテルの作製方法はまた、公開された国際特許出願第２０１２／０５１０３５号及び同第２０１２／０５１０３４号にも記載される。本発明の組成物の別の必須成分は、等張化剤である。１つ以上の等張化剤は、体液、例えば鼻腔からの流体または目からの流体の等張性を部分的または完全に達成し、低減した刺激レベルもたらすために、本発明の組成物に含まれ得る。本発明の一態様において、等張化剤は、アルカリまたはアルカリ性土類金属ハロゲン化物、好適にはアルカリまたはアルカリ性土類金属塩化物である。薬学的に許容される等張化剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、マンニトール、及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。等張化剤は、組成物の総重量に基づいて、好適には０．１〜１０パーセント、より好適には０．２〜８．０パーセント、さらにより好適には０．３〜６．０パーセントまたは０．５〜４．０パーセント、最も好適には０．５〜２．０パーセントの量で含まれる。一実施形態において、等張化剤は、デキストロース及び／またはキシリトールである。別の実施形態において、等張化剤は、塩化ナトリウムである。なお別の実施形態において、等張化剤は、緩衝剤である。適切な緩衝剤には、クエン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、フタル酸、またはリン酸の塩のような有機酸塩が含まれるが、これらに限定されない。リン酸緩衝液が特に有用である。リン酸緩衝液は、典型的には、二塩基性リン酸ナトリウム若しくはカリウム、または一塩基性リン酸ナトリウム若しくはカリウムを含む。加えて、アミノ酸構成成分を緩衝剤として使用することもできる。そのようなアミノ酸構成成分には、グリシン及びヒスチジンが限定されることなく含まれる。緩衝剤は、改善されたｐＨ制御を提供する。一実施形態において、本発明の組成物は、５．０〜８．０、好適には６．０〜８．０、より好適には６．０〜７．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、本発明の組成物は約６．５のｐＨを有する。
【００２３】
驚くべきことに、上で更に記載されたセルロースエーテルを等張化剤と組み合わせて含む本発明の組成物は、同じ種類及び量のセルロースエーテルを等張化剤なしで含有する比較組成物よりも低い温度でゲル化を示すことが見出された。代替的には、低濃度の前述のセルロースエーテルを、等張化剤の存在下で利用することができ、同時に、所望の温度で組成物の熱ゲル化を依然として達成することができる。上で更に記載されたセルロースエーテルと組み合わせた等張化剤の効果は、実施例においてより詳細に例示されている。
【００２４】
本発明の組成物は、粘膜への適用のため、例えば鼻腔内、頬側、舌下、膣内、眼内、または直腸内適用のために有用である。
【００２５】
本発明の一実施形態において、組成物は、１つ以上の生理学的活性剤、好適には１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、もしくは１つ以上の精油、または美容もしくは栄養上の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤を含む。用語「薬物」は、個体、特に哺乳動物、とりわけヒトに投与される場合、有益な予防及び／または治療特性を有する化合物を示す。鼻腔内、頬側、舌下、膣内、眼内、もしくは直腸内送達のような経粘膜送達、または歯肉もしくは唇に位置する粘膜を介する送達に有用である生理学的活性剤は、当該技術分野において知られている。
【００２６】
本発明の組成物は、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、及び炎症の治療、糖尿病、片頭痛、嘔気、禁煙、急性疼痛緩和、夜尿症、骨粗鬆症、ビタミンＢ１２欠乏症の治療、ならびに鼻腔内ワクチンの投与に有用な薬物のような１つ以上の生理学的活性剤の鼻腔内送達、または口腔内に位置する粘膜を介する送達に特に有用であるが、生理学的活性剤は、これらの例に限定されない。とりわけ好適な薬物は、アセトアミノフェン、アゼラスチン塩酸塩、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、コハク酸スマトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、クエン酸フェンタニル、酒石酸ブトルファノール、ゾルミトリプタン、酢酸デスモプレシン水和物、サケカルシトニン、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、エルカトニン、オキシトシン、インスリン、フロ酸モメタゾン、エストラジオール、メトクロプラミド、キシロメタゾリン塩酸塩、臭化イプラトロピウム水和物、オロパタジン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、デクスパンテノール、ヒドロコルチゾン、ナファゾリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、マレイン酸メピラミン、フェニレフリン塩酸塩、クロモリンナトリウム、レボカバスチン塩酸塩、ビタミンＢ１２、メタスルホ安息香酸ナトリウムプレドニゾロン、硝酸ナファゾリン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩化ベンゼトニウム、フマル酸ケトチフェン、ヒスタミン二塩酸塩、フサファンギン、またはこれらの組み合わせである。精油の例は、メントール、サリチル酸メチル、チモール、ユーカリ油、ショウノウ、アニス、アマダイダイ、またはこれらの組み合わせである。本発明のなお別の実施形態において、本組成物は、薬物、診断剤、精油、または美容もしくは栄養上の目的に有用である生理学的活性剤から選択される生理学的活性剤を含まない。上に記載されたセルロースエーテルを等張化剤と組み合わせるが、追加的に生理学的活性剤と組み合わせることなく含む組成物は、例えば、鼻腔をすすぐ、及び／もしくは潤いを与えるため、または人工涙として有用である。
【００２７】
経粘膜送達用の組成物は、液体希釈剤を更に含み、その少なくとも５５重量パーセント、最大１００パーセントが水である。本発明の組成物は、有機液体希釈剤を追加的に含むことができるが、本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づいて、少なくとも５５、好適には少なくとも６５、より好適には少なくとも７５、最も好適には少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水、及び、最大４５、好適には最大３５、より好適には最大２５、最も好適には最大１０、特に最大僅か５重量パーセントの有機液体希釈剤を含むべきである。一実施形態において、希釈剤は水からなる。水は、典型的には、精製水、例えば米国薬局方精製水、欧州薬局方精製水、または注射用水（ＷＦＩ）のような高級等級の水である。
【００２８】
用語「有機液体希釈剤」は、本明細書で使用されるとき、２５℃及び大気圧で液体である有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好適な有機液体希釈剤は、酸素、窒素、またはハロゲン（塩素など）のような１個以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好適な有機液体希釈剤は、アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びグリセロールのような多官能アルコール、あるいは、好適にはエタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールのような単官能アルコール、または酢酸エチルのようなアセテートである。より好適には、有機液体希釈剤は、１〜６個、好適には１〜４個の炭素原子を有する。有機液体希釈剤は、好適には、エタノールまたはグリセロールのように薬学的に許容されるものである。
【００２９】
本発明の組成物は、１つ以上の懸濁剤、臭気、風味、もしくは味覚改善剤、防腐剤、薬学的に許容される界面活性剤、着色剤、乳白剤、または酸化防止剤のような１つ以上の任意の補助剤を含むことができる。典型的には、薬学的に許容される任意の補助剤が選択される。
【００３０】
安定性の目的において、本発明の組成物（例えば、鼻腔内組成物）は、１つ以上の防腐剤を含めることによって微生物または真菌の汚染及び増殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物剤または防腐剤の例には、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム（ｌａｕｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、及びミリスチルピコリニウムクロリド（ｍｙｒｉｓｔｙｌ  ｐｉｃｏｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ））、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウム）、及びポリミキシンのような他の抗微生物剤が含まれ得るが、これらに限定されない。薬理学的に許容される抗真菌または防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンが含まれ得るが、これらに限定されない。防腐剤は、含まれる場合、組成物の総重量に基づいて、典型的には０．００１〜１％、例えば０．０１５％〜０．５％の量で存在する。一実施形態において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、及び／またはソルビン酸カリウムから選択される。更なる実施形態において、防腐剤は、ＥＤＴＡ及び／またはソルビン酸カリウムである。
【００３１】
本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．１〜６パーセント、好適には０．２〜５パーセント、さらにより好適には０．５〜４パーセント、最も好適には０．５〜３．５パーセントの上に定義されたセルロースエーテル、典型的には、０．１〜１０パーセント、好適には０．２〜８．０パーセント、さらに好適には０．３〜６．０パーセント、さらにより好適には０．５〜４．０パーセント、最も好適には０．５〜２．０パーセントの等張化剤、典型的には０〜２０パーセント、または０．０１〜１０パーセント、または０．１〜５パーセントの生理学的活性剤、及び典型的には、０〜３０パーセント、または０．０１〜２０パーセント、または０．１〜１０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部は液体希釈剤である。液体希釈剤の少なくとも５５パーセント、好適には少なくとも６５パーセント、より好適には少なくとも７５パーセント、最も好適には少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセント、最大１００パーセントの重量が、水である。本組成物は、組成物が５℃で液体であるように、一般に十分な量の液体希釈剤を含む。好適には、液体希釈剤の量は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも５０パーセント、より好適には少なくとも８０パーセント、最も好適には少なくとも９０パーセントである。本発明の組成物は、５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定して、好適には、１．２〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好適には２．４〜８０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好適には１０〜５０００ｍＰａ・ｓ、最も好適には２０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。
【００３２】
好適には、本発明の組成物は、本明細書に記載される好適な実施形態の組み合わせである。例えば、本発明の組成物は、ｉ）好適な等張化剤、ｉｉ）好適な液体希釈剤、ｉｉｉ）好適なヒドロキシアルキル基と、好適なＭＳ（ヒドロキシ）アルキル、好適なＤＳ（メチル）、好適なｓ２３／ｓ２６比率、及び好適な粘度との組み合わせによって定義される好適なセルロースエーテル、ならびに任意選択で、ｉｖ）好適な生理学的活性剤及びｖ）１つ以上の好適な任意の補助剤の組み合わせを好適に含み、構成成分ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）ならびに任意選択でｉｖ）及びｖ）は、本明細書に記載されるとおり、組成物において好適な重量範囲で含まれる。
【００３３】
本発明の組成物は、好適には、噴霧可能な溶液もしくは懸濁液の形態、滴薬として適用される溶液もしくは懸濁液、またはシロップの形態である。本組成物は、送達装置としての役割も果たすことができる適切な容器に、例えば、噴霧剤または滴薬を生成し、続いて意図される送達部位に適用するように設計された容器に包装され得る。送達装置は、多用量または単位用量装置であり得る。
【００３４】
本発明の組成物は、好適には、容器中の組成物の体積が１００ｍｌ以下、より好適には５０ｍｌ以下、または２５ｍｌ以下であるように、容器に包装される。典型的には、容器中の組成物の体積は、少なくとも０．１ｍｌ、または少なくとも１ｍｌ、または少なくとも２ｍｌ、または少なくとも５ｍｌ、または少なくとも１０ｍｌである。液体組成物の体積は、典型的には意図される用途に応じて決まる。単回用量バイアルは、多くの場合、僅か０．１〜２ｍｌの液体組成物を含む。組成物を一滴ずつ放出するように設計されているスプレーまたはボトルは、通常、より多くの量の液体組成物、例えば５〜５０ｍｌまたは１０〜２５ｍｌを含む。
【００３５】
本発明の組成物は、好適には１〜２３℃、より好適には５〜２０℃の温度で貯蔵される。本発明の組成物を個体の粘膜に適用すると、組成物の温度が上昇し、組成物の水性希釈剤に懸濁している、好適には溶解しているセルロースエーテルは、本発明の組成物の温度が粘膜の温度、すなわち、３０〜３７℃、典型的には３０〜３５℃の温度に適合すると沈殿またはゲル化する。粘膜の正確な温度は、粘膜の種類、個体、時刻、及び周囲環境の状態に応じて幾らか左右される。ヒトの場合、鼻腔内の粘膜は、典型的には３０〜３５℃の温度を有し、舌下の口腔粘膜は、典型的には約３６．８±０．４℃の温度を有し、直腸粘膜は、典型的には約３７℃の温度を有する。
【００３６】
組成物のゲル化は、実施例部分において記載されているように決定され得る。本発明の組成物の好適な実施形態は、鼻粘膜への適用に特に有用である。一般に、本発明の組成物は、最大３７℃、好適な実施形態においては、最大３５℃、別の好適な実施形態においては、最大３３℃のゲル化温度を示す。
【００３７】
本発明の組成物に利用されるセルロースエーテルのゲル化挙動を、ある特定の経粘膜送達系の特定の必要性にある程度適応させることができる。例えば、本発明の組成物の所望の粘度増加は、組成物が、より高濃度のセルロースエーテルを有する場合、濃度がより低い場合よりも低い温度で達成され得る。さらに、０．０５〜０．２５または０．０５〜０．２０またはさらには０．０５〜０．１５のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する本発明の組成物において利用されるセルロースエーテルは、より高いＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する比較セルロースエーテルよりも、本発明の組成物において一般的により低い温度でゲル化する。
【００３８】
本発明の幾つかの実施形態が、ここで、以下の実施例において詳細に記載される。
【実施例】
【００３９】
特に記述のない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では以下の試験手順が使用される。
【００４０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のＤＳ（メチル）及びＭＳ（ヒドロキシプロピル）の決定
メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）に従って実施した。得られる値は、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％である。続いてこれらは、メトキシル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロポキシル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換される。塩の残留量が変換の考慮に入っている。
【００４１】
ＨＰＭＣの２％純粋水溶液の生成
ＨＰＭＣの２％水溶液を得るため、（ＨＰＭＣの含水量を考慮して）３ｇの、挽いて粉砕し乾燥させたＨＰＭＣを、１４７ｇの水道水（２０〜２５℃の温度）に、室温で、三翼（翼＝２ｃｍ）ブレード攪拌器付きオーバーヘッド実験室攪拌器を用いて７５０ｒｐｍで攪拌しながら添加した。次いで、溶液を約５℃に冷ました。５℃の温度に達した後、溶液を７５０ｒｐｍで５時間攪拌し、冷蔵庫で一晩貯蔵した。使用または分析前に、溶液を１００ｒｐｍで１５分間、氷浴内で攪拌した。
【００４２】
ＨＰＭＣの粘度の決定
２重量％ＨＰＭＣ水溶液の定常剪断流粘度η（２０℃、１０ｓ−１、２重量％ＨＰＭＣ）は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ  ５０１レオメーター及びカップ及び下げ振り取付具（ＣＣ−２７）で、２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定した。
【００４３】
ＨＰＭＣのｓ２３／ｓ２６の決定
セルロースエーテルにおけるエーテル置換基の決定は、一般に知られ、例えば、Ｂｅｎｇｔ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ  Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ、及びＯｌｌｅ  Ｓｔｅｎｂｅｒｇによる、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ  ＯＦ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ  ＩＮ  Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥに記載される。
【００４４】
具体的に、ｓ２３／ｓ２６の決定は以下のとおり行う。
【００４５】
１０〜１２ｍｇのセルロースエーテルを４．０ｍＬの乾燥した分析等級ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍ分子ふるいビーズ上に貯蔵）に約９０℃で攪拌しながら溶解し、次いで再び室温に冷ます。完全な可溶化を確実にするため、溶液を室温で一晩攪拌したままにする。セルロースエーテルの可溶化を含む全反応は、４ｍＬのねじ蓋バイアルにおいて乾燥窒素雰囲気を使用して行う。可溶化後、溶解したセルロースエーテルを２２ｍＬねじ蓋バイアルに移す。アンヒドログルコース単位のヒドロキシル基毎に試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルの３０倍モル過剰の、粉末状の水酸化ナトリウム（すりつぶしたて、分析等級、Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びヨウ化エチル（合成のために銀で安定化、Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、この溶液を窒素下、暗中で３日間、周囲温度で勢いよく攪拌する。完全エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を、最初の試薬添加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルの添加、及び室温で追加の２日間のさらなる攪拌を反復する。任意選択で、反応混合物は、反応の過程での良好な混合を確実にするため、最大１．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈され得る。５ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に注ぎ入れ、次いで、得られた溶液を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。混合した抽出物を、３回、２ｍＬの水で洗浄する。この有機相を、無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）で乾燥させる。濾過後、窒素の穏やかな気流内で溶媒を除去し、試料をさらなる試料調製まで４℃で貯蔵する。
【００４６】
約５ｍｇの完全エチル化した（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｅｄ）試料の加水分解を、窒素下、２ｍＬねじ蓋バイアルの中で１ｍＬの９０％ギ酸溶液と共に攪拌しながら１００℃で１時間行う。酸を、窒素の気流中３５〜４０℃で除去し、加水分解を、１ｍＬの２Ｍトリフルオロ酢酸溶液で３時間、１２０℃で、不活性窒素雰囲気中で攪拌しながら反復する。完了後、酸を、窒素の気流中周囲温度で、共蒸留のために約１ｍＬのトルエンを使用し、乾燥状態に除去する。
【００４７】
加水分解の残渣を、０．５ｍＬの０．５Ｍ重水素化ホウ素ナトリウムを用いて、２Ｎアンモニア水溶液（調製したて）中で３時間、室温で攪拌しながら還元する。過剰試薬を、約２００μＬの濃縮酢酸の滴下添加により破壊する。得られる溶液を、窒素の気流中、約３５〜４０℃で乾燥状態に蒸発させ、続いて真空で１５分間、室温で乾燥させる。粘性の残渣を、０．５ｍＬのメタノール中１５％の酢酸に溶解し、室温で乾燥状態に蒸発させる。これを５回行い、純粋メタノールを用いて４回反復する。最終蒸発後、試料を真空で一晩、室温で乾燥させる。
【００４８】
還元の残渣を、６００μＬの無水酢酸及び１５０μＬのピリジンを用いて３時間、９０℃でアセチル化する。冷却後、試料バイアルをトルエンで充填し、窒素の気流の中、室温で乾燥状態に蒸発させる。残渣を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬの水に注ぎ入れ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出する。抽出を、３回反復する。混合した抽出物を、４ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥させたジクロロメタン抽出物を、続いて、ＧＣ分析にかける。ＧＣシステムの感度により、抽出物のさらなる希釈が必要であり得る。
【００４９】
気液（ＧＬＣ）クロマトグラフ分析は、Ｊ＆Ｗ毛細管カラムＤＢ５、３０ｍ、０．２５ｍｍＩＤ、０．２５μｍの相層厚を備え、１．５バールヘリウムキャリアガスで作動する、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ５８９０Ａ及び５８９０ＡシリーズＩＩ型のガスクロマトグラフで行う。ガスクロマトグラフは、６０℃で１分間一定に保ち、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、さらに４℃／分の速度で２５０℃まで加熱し、さらに２０℃／分の速度で３１０℃まで加熱し、それをさらに１０分間一定に保つ温度分布でプログラムした。注入温度を２８０℃に設定し、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）の温度を３００℃に設定する。１μＬの試料を、スプリットレスモードに０．５分の弁時間で注入する。データを取得し、ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ  Ａｔｌａｓ作業端末で処理する。
【００５０】
定量的モノマー組成物データを、ＦＩＤ検出でＧＬＣにより測定したピーク面積から得る。モノマーの１モル当たりの反応を、有効炭素数（ＥＣＮ）概念に沿って算出したが、下記の表に記載するとおり変更する。有効炭素数（ＥＣＮ）概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）により説明され、Ｓｗｅｅｔ  ｅｔ．ａｌ（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）により、一部アルキル化したアルジトールアセテートの定量的分析に適用された。
【００５１】
［表］
2016530215.tif 000003
【００５２】
モノマーの異なる１モル当たりの反応を修正するために、ピーク面積に、２，３，６−Ｍｅモノマーと比較した反応として定義される、１モル当たりの反応要素ＭＲＦモノマーを乗算する。２，３，６−Ｍｅモノマーは、ｓ２３／ｓ２６の決定で分析されたすべての試料に存在するため、参照として選択する。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
【００５３】
モノマーのモル分率を、以下の式に従って、修正したピーク面積を修正したピーク面積の合計で割ることにより算出する。
ｓ２３＝［（２３−Ｍｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ］、及び
ｓ２６＝［（２６−Ｍｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ］であり、
ｓ２３は、次の条件を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である。
【００５４】
ａ）アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、６位は置換されず（＝２３−Ｍｅ）、
ｂ）アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、６位はメチル化ヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ）または２つのヒドロキシアルキル基（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ）を含むメチル化側鎖で置換され、
ｃ）アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、６位はヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡ）または２つのヒドロキシアルキル基（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ）を含む側鎖で置換される。
【００５５】
ｓ２６は、次の条件を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である。
ａ）アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、３位は、置換されず（＝２６−Ｍｅ）、
ｂ）アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、３位は、メチル化ヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ）または２つのヒドロキシアルキル基（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ）を含むメチル化側鎖で置換され、
ｃ）アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基は、メチル基で置換され、３位は、ヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡ）または２つのヒドロキシアルキル基（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ）を含む側鎖で置換される。
【００５６】
ＨＡＭＣにおける置換基の決定の結果は、以下の表３に列挙される。ＨＰＭＣのヒドロキシアルキル（ＨＡ）が、ヒドロキシプロピル（ＨＰ）である場合、メチル化ヒドロキシアルキル（ＨＡＭｅ）は、メチル化ヒドロキシプロピル（ＨＰＭｅ）である。
【００５７】
ＨＰＭＣ−Ａの生成
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を以下の方法に従って生成する。細かく粉砕した木材セルロースパルプを、ジャケット付き攪拌される反応器に充填する。酸素を除去するため、反応器を脱気し窒素でパージし、次いで再度脱気する。反応は、二段階で実施する。第１の段階において、水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロース中１モルのアンヒドログルコース単位毎に、２．０モルの量の水酸化ナトリウムをセルロースに噴霧し、温度を４０℃に調整する。水酸化ナトリウム水溶液及びセルロースの混合物を、約２０分間、４０℃で攪拌後、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、１．５モルのジメチルエーテル、２．５モルの塩化メチル、及び０．２モルの酸化プロプレンを反応器へ添加する。次に、反応器の内容物を、６０分で８０℃に加熱する。８０℃に達しさせた後、第１の段階の反応を、３０分間進行させる。
【００５８】
反応の第２の段階を、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、２．８モル当量の塩化メチルの量の塩化メチルを添加することにより開始する。塩化メチルの追加時間は、１０分である。次いで、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、２．３モルの水酸化ナトリウムの量の水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、９０分間にわたって添加する。添加の速度は、毎分１モルのアンヒドログルコース単位毎に、０．０２６モルの水酸化ナトリウムである。第２の段階の添加完了後、次に、反応器の内容物を、８０℃の温度で１２０分間維持した。
【００５９】
反応後、反応器を排気し約５０℃まで冷ます。反応器の内容物を除去し、湯を含有する槽に移す。次いで、粗ＨＰＭＣをギ酸で中和し、湯で塩化物不含に洗浄（ＡｇＮＯ３凝集試験により評価）し、室温に冷まし、空気掃引乾燥機を用いて５５℃で乾燥させる。その物質を、次いで、０．５ｍｍスクリーンを用いてＡｌｐｉｎｅ  ＵＰＺ粉砕機を使用し、粉砕する。
【００６０】
ＨＰＭＣ−Ｂの生成
反応混合物に添加される酸化プロプレンの量が、１モルのアンヒドログルコース単位毎に０．４モルの酸化プロプレンであることを除き、実施例１を反復する。
【００６１】
ＨＰＭＣ−Ｃの生成
反応混合物に添加される酸化プロプレンの量が、１モルのアンヒドログルコース単位毎に０．６モルの酸化プロプレンであることを除き、実施例１を反復する。
【００６２】
ＨＰＭＣ−１、ＨＰＭＣ−２、ＨＰＭＣ−３、及びＨＰＭＣ−４の生成
ＨＰＭＣ−Ａ、ＨＰＭＣ−Ｂ、及びＨＰＭＣ−Ｃを、粉末性試料を下記表１に列挙される時間及び温度を用いて塩化水素ガスで加熱することにより、部分的に解重合する。部分的に解重合されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを、重炭酸ナトリウムで中和する。
【００６３】
【表１】
2016530215.tif 000004
【００６４】
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ５、及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５セルロースエーテル
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ５、及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５セルロースエーテルは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより市販され、Ｅ４Ｍ、Ｆ４Ｍ、Ｋ４Ｍ、Ｆ５、及びＥ５と略称される。
【００６５】
比較実施例Ｃ−２０及びＣ−２１
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ４Ｍを、１ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース毎に１．５ｇのＨＣｌガスと、７０℃の温度で５０分間接触させることにより、部分的に解重合した。部分的解重合に使用されたＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ４Ｍは、下記表２のＦ４Ｍと略称されるものとは異なるバッチから生じ、僅かに異なるＤＳ及びＭＳを有した。続いてＨＣガスを、脱気によって除去した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、室温に冷まし、続いて重炭酸ナトリウムで中和した。
【００６６】
ＨＰＭＣの特性は、下記表２に列挙される。
【００６７】
【表２】
2016530215.tif 000005
【００６８】
【表３−１】
2016530215.tif 000006
【００６９】
【表３−２】
2016530215.tif 000007
【００７０】
鼻粘膜への適用のための水溶液の調製
下記の表４に列挙されるとおりの濃度を有する濃縮ＨＰＭＣ溶液は、良好な分散を達成するため、対応する量の乾燥ＨＰＭＣ粉末を、磁気攪拌棒を使用して＞８０℃の初期温度を有する水に添加することにより調製した。ＨＰＭＣの混合物及び水を、同じ速度で攪拌しながら、２０分以内で５℃に冷ました。ＨＰＭＣの混合物及び水が５℃の温度に達した後、混合液をこの温度で追加の１時間攪拌した。これらの溶液を、冷蔵庫で一晩貯蔵した。
【００７１】
【表４】
2016530215.tif 000008
【００７２】
冷蔵庫からの濃縮ＨＰＭＣ溶液を、適切である場合そのまま使用するか、水、または等張化剤及び／もしくは冷蔵庫からの活性医薬成分（ＡＰＩ）の濃縮水溶液のいずれかと、磁気攪拌棒の使用により、均質な溶液が達成されるまで混合した。アセトアミノフェンをＡＰＩとして使用した。この追加の混合の際に、溶液温度は依然として冷たく、７℃を超える温度に達していなかった。濃縮水溶液における等張化剤及び／またはＡＰＩの濃度は、選択された混合比で得られた混合物に所望の濃度を達成するように選択した。得られた混合物中、等張化剤は、脱イオン水中に０．６５重量パーセントの塩化ナトリウム及び０．２５重量パーセントのリン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）の塩だった。例えば、実施例Ｉ−１の水溶液は、リン酸緩衝生理的食塩水（０．６５％塩化ナトリウム、０．２５％リン酸ナトリウム）中に５重量％のＨＰＭＣ溶液を生成するために、等量の１０重量％ＨＰＭＣ−３を含む溶液を、１．３重量％塩化ナトリウム及び０．５重量％リン酸ナトリウムを含有する溶液と混合することにより調製した。すべての実施例及び比較実施例の水溶液は、完全に可溶性の明澄な溶液であり、特性評価が行われるまで、冷蔵庫で貯蔵した。
【００７３】
ＨＰＭＣを含む粘膜に適用する水性組成物の粘度の決定
粘膜に適用する水性組成物の粘度は、カップ及び下げ振り取付具を有するＡＲＥＳ  ＲＦＳ３レオメーター（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、５℃及び１０ｓ−１の剪断温度で測定した。
【００７４】
ＨＰＭＣを含む水性組成物のゲル化温度を決定する
ＨＰＭＣ、及び任意に緩衝剤のような等張化剤、ならびに／または生理学的活性剤を含む水溶液のレオロジー測定は、カップ及び下げ振り取付具を有するＡｒｅｓ  ＲＦＳ３レオメーター（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて実施した。１７ミリリットルの溶液をカップ取付具に移し、隙間を５ｍｍに設定した。試料を、２％の一定歪み、及び１秒毎５ラジアンの一定角振動数により、１分毎１℃の速度、１０〜５０℃の温度範囲にわたって加熱した。
【００７５】
振動測定により得られる貯蔵弾性率Ｇ′は、溶液の弾性特性を表す。振動測定により得られる損失弾性率Ｇ″は、溶液の粘度特性を表す。低温で、損失弾性率の値Ｇ″は、貯蔵弾性率Ｇ′よりも高く、両方の値は、温度の上昇に伴い僅かに低下する。更なる温度の上昇により、貯蔵弾性率の値が増加し、貯蔵弾性率と損失弾性率との交差を得る。Ｇ′とＧ″との交差は、ゲル化温度と決定される。いくつかのＨＰＭＣは、Ｇ′とＧ″との交差の２つの点を示す場合がある。そのような場合において、ゲル化温度は、Ｇ′／Ｇ″＝１よりも１℃低い温度で、Ｇ′／Ｇ″＝１及びＧ″＞Ｇ′の温度である。
【００７６】
水溶液の化学組成、これらのゲル化温度、及びこれらの粘度は、下記の表５に列挙される。
【００７７】
【表５−１】
2016530215.tif 000009
【００７８】
【表５−２】
2016530215.tif 000010
【００７９】
実施例Ｉ−１とＩ−２との比較の一方、上記表５の比較実施例Ｃ−１は、０．２９以下のｓ２３／ｓ２６をもつヒドロキシアルキルメチルセルロースを等張化剤と組み合わせて含む組成物は、同じヒドロキシアルキルメチルセルロースを単独で含む組成物よりも低いゲル化温度を有することを例示する。比較実施例Ｃ−１の組成物は、ヒト粘膜の通常の温度を超える温度でゲル化し、したがって、実施例Ｉ−１及びＩ−２の組成物と同じ利点を有さない。
【００８０】
それぞれ実施例Ｉ−３と比較実施例Ｃ−３との間、実施例Ｉ−４と比較実施例Ｃ−４との間、及び実施例Ｉ−５と比較実施例Ｃ−６との間の比較は、上に論じられたように等張化剤との組み合わせた、０．２９以下のｓ２３／ｓ２６を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースの同じ効果、すなわち、組成物のゲル化温度を低下させることを例示する。実施例Ｉ−８とＩ−９との比較の一方、比較実施例Ｃ−１５は、重ねて、同じ効果を例示する。
【００８１】
比較実施例Ｃ−１及びＣ−２は、水性組成物のゲル化温度が、ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度に左右されることを例示する。水性組成物におけるヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度が上昇すると、ゲル化温度が低下し、その逆も同様である。経済的理由で、ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度をできるだけ低く保つことが望ましい。
【００８２】
再度、実施例Ｉ−４とＩ−３との間、実施例Ｉ−７とＩ−６との間、比較実施例Ｃ−４、Ｃ−３とＣ−５との間、及び比較実施例Ｃ−１３、Ｃ−１２とＣ−１４との間の比較は、水性組成物におけるヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度が上昇すると、ゲル化温度が低下し、その逆も同様であることを例示する。等張化剤の存在に起因する低下したゲル化温度は、ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度の低下を可能にする。
【００８３】
比較実施例Ｃ−８及びＣ−１０は、２重量％水溶液として、２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定して８０００ｍＰａ・ｓ超の粘度を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースの使用が、通常、粘膜への適用のための組成物において、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下である場合でも、ある特定の等張化剤の存在下でおいてさえも、所望の利点を提供しないことを例示する。比較実施例Ｃ−８とＣ−９との間、及び比較実施例Ｃ−１０とＣ−１１との間の比較は、等張化剤としての３％ＮａＣｌの使用が、より少ない量のＮａＣｌを含むリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）よりもゲル化温度を低下させることを例示する。しかしながら、８０００ｍＰａ・ｓを超える粘度を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースの使用は、等張化剤の選択を過度に制限するため、不利である。比較実施例Ｃ−７〜Ｃ−１１は、先行技術ではない。
【００８４】
比較実施例Ｃ−１６〜Ｃ−２０は、０．２９を超えるｓ２３／ｓ２６を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースが、２重量％の水溶液として、２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定して、最大８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する場合でも、かつ等張化剤として３％ＮａＣｌと組み合わせて使用される場合でも、粘膜への適用のための組成物において、上述の利点を提供しないことを例示する。これらの組成物は、粘膜の温度でゲル化しない。
【００８５】
比較実施例Ｃ−２１及びＣ−２２は、０．２９を超えるｓ２３／ｓ２６を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースが、等張化剤と組み合わせて使用される場合でも、ヒト粘膜の通常の温度を超える温度でゲル化することを例示する。比較実施例Ｃ−２１及びＣ−２２の溶液中のヒドロキシアルキルメチルセルロースは、Ｃ−６及びＩ−５の比較溶液において、０．２９以下のｓ２３／ｓ２６を有するＨＰＭＣ−４の温度よりも大幅に高い温度でゲル化する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月20日(2015.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜に適用するための組成物であって、
ｉ）前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜１０重量パーセントの等張化剤と、
ｉｉ）少なくとも５５重量パーセントが水である液体希釈剤と、
ｉｉｉ）前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜６重量パーセントのセルロースエーテルと、を含み、
前記セルロースエーテルが、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．２〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
前記セルロースエーテルが、１〜４個の結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、かつアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下となるようにメチル基で置換されるような、置換基としてのメチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択で、メチルとは異なるアルキル基を有し、
ｓ２３は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である、前記組成物。
【請求項２】
前記等張化剤は、アルカリもしくはアルカリ性土類金属ハロゲン化物、デキストロース、キシリトール、グルコース、マンニトール、またはソルビトールである、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項３】
生理学的活性剤を追加的に含む、請求項１または２に記載の前記組成物。
【請求項４】
１つ以上の薬物または１つ以上の診断剤から選択される生理学的活性剤の個体への経粘膜投与における使用のための組成物であって、前記組成物は、前記生理学的活性剤と、
ｉ）前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜１０重量パーセントの等張化剤と、
ｉｉ）少なくとも５５重量パーセントが水である液体希釈剤と、
ｉｉｉ）前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜６重量パーセントのセルロースエーテルと、を含み、
前記セルロースエーテルが、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．２〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
前記セルロースエーテルが、１〜４個の結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、かつアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下となるようにメチル基で置換されるような、置換基としてのメチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択で、メチルとは異なるアルキル基を有し、
ｓ２３は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である、前記組成物。
【請求項５】
前記セルロースエーテルは、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．８〜６０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項６】
前記セルロースエーテルは、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、２．４〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項７】
前記セルロースエーテルは、０．０５〜０．３５のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項８】
前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜１０重量パーセントの等張化剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項９】
５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定される、２．４〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１０】
１８〜３７℃のゲル化温度を示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１１】
鼻腔内投与のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１２】
前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜６パーセントの前記セルロースエーテル、０．１〜１０パーセントの等張化剤、０〜２０パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部が前記液体希釈剤である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１３】
前記生理学的活性剤が、１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、１つ以上の精油、または美容もしくは栄養上の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の前記組成物を含む容器であって、噴霧により、または滴薬として前記組成物を放出するように設計されている、前記容器。
【請求項１５】
生理学的活性剤を個体に経粘膜投与する方法であって、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の前記組成物が前記個体の粘膜に適用される、前記方法。
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月10日(2016.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜に適用するための組成物であって、
ｉ）前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜１０重量パーセントの等張化剤と、
ｉｉ）少なくとも５５重量パーセントが水である液体希釈剤と、
ｉｉｉ）前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜６重量パーセントのセルロースエーテルと、を含み、
前記セルロースエーテルが、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．２〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、
前記セルロースエーテルが、１〜４個の結合により接合されたアンヒドログルコース単位を有し、かつアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基が、ｓ２３／ｓ２６が０．２９以下となるようにメチル基で置換されるような、置換基としてのメチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択で、メチルとは異なるアルキル基を有し、
ｓ２３は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、前記アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシル基のみがメチル基で置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である、前記組成物。
【請求項２】
前記等張化剤は、アルカリもしくはアルカリ性土類金属ハロゲン化物、デキストロース、キシリトール、グルコース、マンニトール、またはソルビトールである、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項３】
生理学的活性剤を追加的に含む、請求項１または２に記載の前記組成物。
【請求項４】
前記セルロースエーテルは、２重量％水溶液として２０℃、１０ｓ−１の剪断速度で測定される、１．８〜６０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項５】
前記セルロースエーテルは、０．０５〜０．３５のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項６】
５℃及び１０ｓ−１の剪断速度で測定される、２．４〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項７】
１８〜３７℃のゲル化温度を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項８】
鼻腔内投与のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項９】
前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜６パーセントの前記セルロースエーテル、０．１〜１０パーセントの等張化剤、０〜２０パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部が前記液体希釈剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の前記組成物を含む容器であって、噴霧により、または滴薬として前記組成物を放出するように設計されている、前記容器。
【国際調査報告】
2016530215.tif 000011
2016530215.tif 000012