(57)【要約】本発明は化学式（Ｉ）で示される化合物を開示する。化学式（Ｉ）で示されるこれらの化合物はＴＲＰＡ１アンタゴニストであり、疼痛およびＴＲＰＡ１受容体の阻害により改善するその他の症状の治療用の医薬組成物の有効成分として有用である。
2016515101.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で示される化合物であって、
【化１】
2016515101.tif 000087
ただし
Ａｒ１は：
ｉ）０、１、２、または３つの置換基Ｒａで置換されたフェニル；または
ｉｉ）１つまたは２つ置換基Ｒａで適宜置換された５−または６員環の単環式の芳香族複素環；ここでＲａはそれぞれ独立にハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、または−ＣＯ２Ｈ；
Ａｒ２は：
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒｂで置換されたフェニル；ここで、各Ｒｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）０‐２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０‐２−モルホリニル、ピペリジン−１−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子の２つの置換基Ｒｂで−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を生成しており；
ｉｉ）０、１または２つの置換基Ｒｅで置換されたピリジル；ここで、各Ｒｅはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＲｃＲｄ、または４−モルホリニルから選択されるものであり；あるいは
ｉｉｉ）１つの置換基ＲＦで適宜置換された二環式の９〜１１員環の芳香族複素環；ここで、ＲＦは−Ｃ１‐４アルキル；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキルから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１‐４アルキル−Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキル；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたは−Ｃ１‐４アルキル；
ｎは０または１であり、ｎが１の場合、Ｃ１とＣ２との結合は単結合で、ｎが０の場合、Ｃ１とＣ２の結合は二重結合であり；
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ６は
ｉ）Ｈ、−Ｃ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲＺまたは−ＮＲＨＲｉで、ＲＨは以下のａ）〜ｄ）から選択され：
ａ）Ｈ、−Ｃ０‐４アルキルＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、飽和Ｃ３‐７シクロアルキル、または−Ｃ１‐４アルキル−単環式のヘテロアリール環；
ｂ）ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐５アルキル；
ｃ）ヘテロシクロアルキルが−Ｃ１‐４アルキルで適宜置換された、−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル；あるいは
ｄ）-Ｃ０‐４アルキル−フェニル、このフェニルは１つまたは２つのＲＪ部分で適宜置換されており；ここで、各ＲＪはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＣ１‐４アルキル，
ＲＺは−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキルＣＦ３、または−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル；
ｉｉ）−ＮＲｋＲｉ、および−ＯＨで適宜置換されている−Ｃ１‐４アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、または−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換された１−ピペリジニル；
ｉｖ）−Ｃ１‐５アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−Ｃ０‐４アルキルピリジル、−Ｃ０‐４アルキル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉ、またはフェニルが１つまたは２つの置換基ＲTで適宜置換された−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニル；ここで、各置換基ＲTは、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、および−ＣＯ1‐４アルキルＮＲkＲｉからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子の２つのＲT置換基が−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を生成しており；
ｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｖｉ）ピリジル；
ｖｉｉ）モルホリン−イル；
ＲｋはＨ、−Ｃ１‐４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）１‐２Ｃ１‐４アルキル；
ＲｉはＨまたはＣ１‐４アルキルである化学式（Ｉ）で示される化合物、および
これらのＮ−オキシド類、異性体、光学異性体、ラセミ混合物、および薬学的に許容可能な塩類。
【請求項２】
請求項１記載の 化学式（ＩＡ）で示される化合物において、
【化２】
2016515101.tif 000088
ただし、式中
Ａｒ１は：
ｉ）０、１、２、または３つの置換基Ｒａで置換されたフェニル；または
ｉｉ）１つまたは２つ置換基Ｒａ適宜置換された５−６員環の単環式の芳香族複素環であり；ここでＲａはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキルまたは−ＣＯ２Ｈ；
Ａｒ２は：
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒｂで置換されたフェニル；ここで、各Ｒｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）０‐２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０‐２−モルホリニル、ピペリジン−１−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、または隣接する炭素原子の２つの置換基Ｒｂが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を生成しており；
ｉｉ）０、１、または２つの置換基Ｒeで置換されたピリジル；ここで、各Ｒｅはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＲｃＲｄ、または４−モルホリニルから選択され；または
ｉｉｉ）１つの置換基ＲＦ適宜置換で適宜置換された、二環式の９〜１１員環の芳香族複素環；ここで、ＲＦは−Ｃ１‐４アルキル；
ＲcおよびＲdはそれぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル−Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキル；
Ｒ２およびＲ３およびはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１‐４アルキル；
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮ；
Ｒ６は
ｉ）Ｈ、−Ｃ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲＺ、または−ＮＲＨＲｉ；
ここでＲＨは以下のａ）〜ｄ）から選択され：
ａ）Ｈ、−Ｃ０‐４アルキルＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、飽和Ｃ３‐７シクロアルキル、または−Ｃ１‐４アルキル−単環式のヘテロアリール環；
ｂ）ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐５アルキル；
ｃ）ヘテロシクロアルキルが−Ｃ１‐４アルキルで適宜置換された、−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ｄ）フェニルが１つまたは２つのＲＪ部分で適宜置換された−Ｃ０‐４アルキル−フェニル；ここで、各ＲＪはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＣ１‐４アルキル，
ＲＺは−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキルＣＦ３、または−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル；
ｉｉ）−ＮＲｋＲｉおよび−Ｃ１‐４アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された、１−ピロリジニルで、前記−Ｃ１‐４アルキルは−ＯＨで適宜置換されており；
ｉｉｉ）−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、または−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換された１−ピペリジニル；
ｉｖ）−Ｃ１‐５アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−Ｃ０‐４アルキルピリジル、−Ｃ０‐４アルキル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉ、またはフェニルが１つまたは２つの置換基ＲTで適宜置換された−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニル；ここで、各ＲT置換基は、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、および−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子の２つの置換基ＲＴが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を生成しており；
ｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｖｉ）ピリジル；
ｖｉｉ）モルホリン−イル；
ＲｋはＨ、−Ｃ１‐４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）１−２Ｃ１‐４アルキル；
ＲｉはＨまたはＣ１‐４アルキルである化学式（ＩＡ）で示される化合物；および
これらのＮ−オキシド類、異性体、光学異性体、ラセミ混合物、および薬学的に許容可能な塩類。
【請求項３】
請求項１記載の化学式（ＩＢ）の化合物において
【化３】
2016515101.tif 000089
ただし、式中
Ａｒ１は：
ｉ）０、１、２または３つの置換基で置換されたフェニルＳ Ｒａ；または
ｉｉ）１または２つの置換基Ｒａ適宜置換された５員環または６員環の単環式の芳香族複素環；ここでＲａはそれぞれ独立的に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、または−ＣＯ２Ｈ；
Ａｒ２は：
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒｂで置換されたフェニル；ここで、各Ｒｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）０‐２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０‐２−モルホリニル、ピペリジン−１−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、または隣接する炭素原子の２つの置換基Ｒｂが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成しており；
ｉｉ）０、１、または２つの置換基Ｒeで置換されたピリジル；ここで、各Ｒｅはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＲｃＲｄ、または４−モルホリニルから選択され；あるいは
ｉｉｉ）１つの置換基ＲＦで適宜置換された、二環式の９−１１員環の芳香族複素環；ここで、ＲＦは−Ｃ１‐４アルキル；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル−Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲンまたは−Ｃ１‐４アルキルであり；
各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ６は
ｉ）Ｈ、−Ｃ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲＺ、または−ＮＲＨＲｉ；
ここでＲＨは以下のａ）〜ｄ）から選択され；
ａ）Ｈ、−Ｃ０‐４アルキルＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、飽和Ｃ３‐７シクロアルキル、または−Ｃ１‐４アルキル−単環式のヘテロアリール環；
ｂ）ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐５アルキル；
ｃ）ヘテロシクロアルキルが−Ｃ１‐４アルキルで適宜置換された、−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル；または
ｄ）フェニルが１つまたは２つのＲＪ部分で適宜置換された、−Ｃ０‐４アルキル−フェニル；
ただし、各ＲＪはそれぞれ独立に、ハロゲン、または−ＯＣ１‐４アルキル、ＲＺは−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキルＣＦ３、または−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
ｉｉ）−ＮＲｋＲｉ、および−Ｃ１‐４アルキル−がＯＨで適宜置換された−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、または−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換された１−ピペリジニル；
ｉｖ）-Ｃ１‐５アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−Ｃ０‐４アルキルピリジル、−Ｃ０‐４アルキル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉ、またはフェニルが１つまたは２つの置換基ＲTで適宜置換された−Ｃ０−４アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニル；ここで、各置換基ＲＴは、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、および-Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子の２つの置換基ＲＴが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成しており；
ｖ）ハロゲンまたはＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｖｉ）ピリジル；
ｖｉｉ）モルホリン−イル；
Ｒｋは、Ｈ、−Ｃ１‐４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）１‐２Ｃ１−４アルキル；
Ｒｉは、ＨまたはＣ１‐４アルキル；である化学式（ＩＢ）で示される化合物、および
これらのＮ−オキシド類、異性体、光学異性体、ラセミ混合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩類。
【請求項４】
前記各Ｙ１、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮである、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
前記各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はＣＨである、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項６】
請求項４または５に記載の化合物において、前記Ａｒ１は：
ｉ）１つの置換基Ｒａで置換されたフェニルで、Ｒａはハロゲン、または−Ｃ１‐４アルキルであり；
ｉｉ）１つの置換基Ｒａで適宜置換されたチエニル環で、Ｒａはハロゲンであり；
前記Ａｒ２は：
ｉ）１つの置換基Ｒｂで置換されたフェニルで、Ｒｂは−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３；
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキル；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキル；
Ｒ６は：
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｉｖ）モルホリン−イルである、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
以下のものから選択される請求項1〜６のいずれかに記載の化合物：すなわち、
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−（メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ）−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（３−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−（エチル（２−チエニルスルホニル）アミノ）プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［１−オキシド−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−１−イウム−４−イル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；および
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドから選択される、請求項1〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
１つまたはそれ以上の請求項１〜７の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項９】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして用いるための請求項１〜７の化合物。
【請求項１０】
喘息、慢性咳、およびＣＯＰＤ等の気道障害を含む、疼痛および炎症性疾病の治療に用いるための、請求項１〜７の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規スルホンアミドまたはシクロプロピルスルホンアミド部分、および可能な場合、これらの薬学的に許容可能な塩類と共に、これらを含有する製剤により特徴づけられるＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。本発明の医薬組成物は、疼痛、肺疾患、およびＴＲＰＡ１受容体の阻害により改善するその他の症状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＴＲＰＡ１（ＡＮＫＴＭ１、ｐ．１２０）は、一過性受容体ポテンシャル（ＴＲＰ）スーパーファミリーに属する非選択性カチオンチャネルである。ＴＲＰＡ１は、培養されたヒト肺繊維芽細胞中で形質転換感受性ｍＲＮＡとしてまず確認された（Ｊａｑｕｅｍａｒ,ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈeｍ．，１９９９，２７４，７３２５−７３３３）。その後の研究では、ＴＲＰＡ１が内耳の有毛細胞はもちろん、後根、三叉および下神経節の知覚ニューロンでも高発現したことを示した（Ｓｔｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００３，１１２，８１９−８２９；Ｃｏｒｅｙ ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３２，２３７３０；Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５，２５，４０５２−４０６１；Ｄｉｏｇｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，２００７，８６，５５０−５５５).知覚ニューロンにおいて、ＴＲＰＡ１発現は、ＴＲＰＶ１、ＣＧＲＰ、および物質Ｐ等のペプチド作動性痛覚受容器のマーカーで共局在化する小径ニューロンで最も多い（前出のＳｔｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂａｕｔｉｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ、２００５，１０２，１２２４８−１２２５２；Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５，２５，４０５２−４０６１；Ｄｉｏｇｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，２００７，８６,５５０−５５５）。
【０００３】
ＴＲＰＡ１が小径の痛覚受容器で発現するという所見により、このチャネルが疼痛感覚に関与している可能性が示唆された。実際、多くの追加観察結果がこの示唆を裏付けている。例えば、ＴＲＰＡ１発現はＮＧＦ等の炎症メディエーター（Ｄｉｏｇｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．，２００７，８６，５５０−５５５）、およびおよびその後の神経損傷または炎症（Ｏｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５、１１５，２３９３−２４０１；Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００７，３５８，１０５８−１０６４）により増加した。損傷および炎症部位で放出される強力な発痛ペプチドであるブラジキニンは、Ｇタンパク質結合ＢＫ２受容体を介してＴＲＰＡ１を活性化する（Ｂａｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｎ、２００４、４１、８４９−８５７）。さらに、ＴＲＰＡ１は、マスタードオイル（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒド、アクロレイン、アリシン、およびホルマリン等の、それ自体で動物やヒトで疼痛を誘発する様々な辛味または刺激性化合物により活性化される（前述のＢａｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００５，１６，９５５−９５９；Ｂａｕｔｉｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１２６９−１２８２；ＦｕＪｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５１，１５３−１６０；Ｍｃｎａｍａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１０４，１３５２５−１３５３０）。
【０００４】
最終的には、ＴＲＰＡ１はまた、侵害性冷刺激によっても活性化され（Ｂａｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００４，４１，８４９−８５７；Ｊｏｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４２７，２６０−２６５；Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００５，２５，４０５２−４０６１）、ＴＲＰＡ１アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与は、神経損傷誘発性冷異痛症のみならず炎症も抑制する（Ｏｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００５，１１５，２３９３−２４０１）。同様に、マスタードオイルおよびブラジキニン誘発性急性疼痛および痛覚過敏は、ＴＲＰＡ１−／−マウスで消失した（前出のＢａｕｔｉｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．；Ｋｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，５０，２７７−２８９）。
【０００５】
ＴＲＰＡ１受容体はまた、気道障害においても役割を果たす。タバコ煙水抽出物（ＣＳＥ）による処理は、ＴＲＰＡ１形質移入細胞でのＣａ２の流入を増加させ、隔離したモルモットの気道組織からの神経ペプチドの放出を促進する。さらにまた、このＣＳＥの後根神経節ニューロンでのＣａ２+流入に対する効果は、ＴＲＰＡ１欠乏マウスでは消失した。これらのデータは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等のＣＳＥ誘発性疾病の病理発生におけるＴＲＰＡ１の役割を示唆している（Ａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００８，１１８，２５７４−２５８２）。
【０００６】
最近のデータは、マウスの喘息モデルにおける炎症および気管支過敏症でのこのＴＲＰＡ１チャネルの役割を強調した。その他の研究では、ＴＲＰＡ１刺激物質の吸引がモルモットおよびボランティアのヒト被験者で咳反射を誘発したという証拠を示した（Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ，Ｔｈｅ  Ｏｐｅｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｊ．２０１０，２，７１−８０）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストがＣＯＰＤ、喘息および慢性咳の治療のための新規薬物として登場することもありうる。
【０００７】
ＴＲＰＡ１はまた、膀胱および尿道尿路上皮、上皮および尿路上皮の神経線維、尿路上皮下空間、筋層、および血管周囲でも確認された（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００８、７２、４５０−４５５；およびＲａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、７２、１０４−１１４；Ｇｒａｔｚｋｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００８、Ａｐｒ  ３０  ｅ−ｐｕｂ；Ｓｔｒｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００８、５３、３９１−４００）。ＴＲＰＡ１の発現は、膀胱出口閉塞症を有する患者の膀胱粘膜で増加する（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００８，７２，４５０−４５５）。ＴＲＰＡ１の活性化は、排尿頻度を増加させ、排尿量を減少させる（前出のＳｔｒｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）。
【０００８】
シクロホスファミド（例えば、アクロレイン）の反応性代謝物質による、膀胱でのＴＲＰＡ１活性化は、化学療法薬（上記Ｂａｕｔｉｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．）の使用を伴うこともある膀胱炎の原因である可能性がある。ＴＲＰＡ１はまた、結腸求心路（ｃｏｌｏｎｉｃ  ａｆｆｅｒｅｎｔ）で発現して、実験的大腸炎の誘発後に上方制御（発現増加）され、ＴＲＰＡ１アンチセンスオリゴヌクレオチドが、結腸拡張に対する大腸炎起因の痛覚過敏を抑制する（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．、２００８、４４０、２３７−２４１）。これらのデータは、不安定膀胱、尿失禁、膀胱炎、および大腸炎等の内臓痛および機能障害の病理発生におけるＴＲＰＡ１の役割を示唆している。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、化学式（Ｉ）を有するＴＲＰＡ１阻害剤に関する。
【化１】
2016515101.tif 000003
ただし、式中
Ａｒ１は、
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒａで置換されたフェニル；または
ｉｉ）１または２つの置換基Ｒａで適宜置換された５−または６員環の単環式の芳香族複素環で、Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、または−ＣＯ２Ｈである。
Ａｒ２は、
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒｂで置換されたフェニルで、Ｒｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）０‐２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０‐２−モルホリニル、ピペリジン−１−イル、またはメチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子の２つの置換基Ｒｂが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成する；あるいは
ｉｉ）０、１または２つの置換基Ｒeで置換されたピリジルで、Ｒeはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＲｃＲｄまたは４−モルホリニルから選択され；あるいは
ｉｉｉ）１つの置換基Ｒｆで適宜置換された二環式の９〜１１員環の芳香族複素環でＲｆは−Ｃ１‐４アルキルである。
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキルから選択され；
Ｒ１はＨ、Ｃ１‐４アルキル−Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキル；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１‐４アルキルであり；
ｎは０または１であり、ｎが１の場合、Ｃ１とＣ２との結合は単結合であり、ｎが０の場合、Ｃ１とＣ２との結合は二重結合であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立に、ＣＨ、またはＮで；
Ｒ６は、以下のｉ）〜ｖｉｉ）のいずれかである：
ｉ）Ｈ、−Ｃ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲＺ、または-ＮＲｈＲｉで、Ｒｈが以下のａ）〜ｄ）から選択される：
ａ）Ｈ、−Ｃ０‐４アルキルＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、飽和Ｃ３‐７シクロアルキル、または−Ｃ１‐４アルキル−単環式のヘテロアリール環；
ｂ）ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐５アルキル；
ｃ）ヘテロシクロアルキルが−Ｃ１‐４アルキルで適宜置換された−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル；あるいは
ｄ）フェニルが１または２つのＲＪ部分で適宜置換された-Ｃ０‐４アルキル−フェニルから選択される。
ただしＲｊはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＣ１‐４アルキル、
ＲＺは−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキルＣＦ３、または−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキルである。
ｉｉ）−ＮＲｋＲｉおよび−ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐４アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、または−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換された１−ピペジニル；
ｉｖ）−Ｃ１‐５アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−Ｃ０‐４アルキルピリジル、−Ｃ０‐４アルキル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、−Ｃ０‐４アルキルＮＲkＲｉまたは−Ｃ０‐４アルキル−フェニル、１または２つの置換基ＲＴ+で適宜置換された前述のフェニルで適宜置換されたピペラジニル；ただし各ＲＴ置換基は、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、および−Ｃ０‐４アルキルＮＲkＲｉからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子で２つのＲＴ置換基が−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成しており；
ｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｖｉ）ピリジル；または
ｖｉｉ）モルホリン−イルである。
ＲkはＨ、−Ｃ１‐４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）１‐２Ｃ１‐４アルキル；
ＲｉはＨまたはＣ１‐４アルキルである。
【００１０】
１つの非対称炭素が化学式（Ｉ）の化合物に存在する場合、このような化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在していてもよい。本発明は、すべての光学異性体およびラセミ混合物等のそれらの混合物を含む。
【００１１】
本発明のさらなる態様において、塩基性窒素を有する化学式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩の形態で調製してもよい。
【００１２】
医薬品で使用するには、化学式Ｉの化合物の塩類は、非毒性で薬学的に許容可能な塩類となる。しかしながら、その他の塩類は 、本発明による化合物またはそれらの非毒性の薬学的に許容可能な塩類の調製に有用であるかもしれない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩類として、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、硝酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することで生成できる付加塩が挙げられる。本発明の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、無機酸の塩である。
【００１３】
このような塩類は、化学式Ｉで示される好適な化合物の遊離塩基形を１つまたはそれ以上の当量の適切な酸と、その塩が不溶な溶媒または媒体中で、あるいは真空下で除去される水等の溶媒中で反応させる等、従来手段により生成できる。
【００１４】
本発明はまた、上記化学式Ｉの化合物のＮ−オキシドをその範囲に含む。一般に、このようなＮ−オキシドは各種利用可能な窒素原子で形成される。これらのＮ−オキシドは、化学式Ｉの化合物を好適な溶剤中で過酸化物と反応させる等、従来手段により生成できる。本発明は、上記化学式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要な化学式Ｉの化合物に生体内で容易に変換可能な化学式Ｉの化合物の機能性誘導体となる。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。プロドラッグは、この活性薬物を放出するために体内での変換を要し、この親薬物分子よりも向上した送達性を有する生物学的に活性な物質の薬理学的に不活性誘導体（「親薬物」または「親分子」）であってもよい。この生体内での変換は、例えば、、カルボン酸、リン酸または硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、あるいは影響を受けやすい官能部分の還元または酸化といった、ある種の代謝プロセスの結果として起こってもよい。
【００１５】
５−または６員環の単環式の芳香族複素環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンが挙げられる。
【００１６】
二環式の９〜１１員環の芳香族複素環の例は、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、フタラジン、シンノリン、インドール、インダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンである。
【００１７】
−Ｃ１‐４アルキル−単環式ヘテロアリール環の例は、Ｃ１‐４アルキル置換フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである。
【００１８】
−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキルの例は、Ｃ１‐４アルキル置換テトラヒドロフラン、ピランである。
【００１９】
一実施形態において、各Ｙl 、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮである。
【００２０】
別の実施形態において、各Ｙl 、Ｙ２、およびＹ３はＣＨである。
【００２１】
特定の実施形態において、各Ｙl、Ｙ２、およびＹ３は上記に定義されたとおりであり、
Ａｒ１は：
ｉ）１つの置換基Ｒａで置換されたフェニルで、Ｒａはハロゲン、好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆ、あるいは−Ｃ１−４アルキル、好ましくはメチル；
ｉｉ）１つの置換基Ｒａで適宜置換されたチエニル環で、Ｒａはハロゲン、好ましくは−Ｃｌ；
Ａｒ２は：
ｉ）１つの置換基Ｒｂで置換されたフェニルで、Ｒｂは−ＯＣ０−４アルキルＣＦ３、好ましくはＯＣＦ３、あるいはＲｂは−ＣＦ３；
Ｒ１はＨ、あるいはハロゲン、好ましくはＨ、メチルまたはエチルで適宜置換されたＣ１‐４アルキル；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキル、好ましくはＨまたはメチル；
Ｒ６は：
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｉｖ）モルホリン−イル．
【００２２】
化学式Ｉの化合物の例は以下のとおりである。：
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−（メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ）−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］−メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］−メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）−スルホニル−エチル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）−スルホニル−メチル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド（「ブタ」は英語表記で「ｂｕｔ」とされるもの。以下同じ。）；
（Ｚ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（３−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−（エチル（２−チエニルスルホニル）アミノ）プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［１−オキシド−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−１−イウム−４−イル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；および
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド。
【００２３】
化学式（Ｉ）の化合物は、一般的な手順、一般化学式（ｉ）の化合物を対応するアミン（ｉｉ）と、酸性官能活性化剤、好ましくはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）の存在下で以下の反応式１に示されるように反応させることで、調製できるアミド類である。
【００２４】
反応式１
【化２】
2016515101.tif 000004
【００２５】
第一の好ましい実施形態によると、本発明は化学式（ＩＡ）の化合物に関する
【化３】
2016515101.tif 000005
ただし式中、
Ａｒ１は、
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒａで置換されたフェニル；あるいは
ｉｉ）１または２つの置換基Ｒａで適宜置換された５〜６員環の単環式の芳香族複素環で、Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、または−ＣＯ２Ｈであり；
Ａｒ２は：
ｉ）０、１、２、または３つの置換基Ｒｂで置換されたフェニルで、各Ｒｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）０‐２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０‐２−モルホリニル、ピペリジン−１−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子で２つの置換基Ｒｂが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成しており；
ｉｉ）０、１、または２つの置換基Ｒｅで置換されたピリジルで、各Ｒｅはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＲｃＲｄ、または４−モルホリニルから選択され；あるいは
ｉｉｉ）１つの置換基Ｒｆで適宜置換された、二環式の９〜１１員環で、Ｒｆは−Ｃ１‐４アルキルであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル−Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１‐４アルキル；
各Ｙl、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮ；
Ｒ６は
ｉ）Ｈ、−Ｃ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲＺ、または−ＮＲＨＲｉ；
ただし、ＲＨは以下のａ）〜ｄ）から選択される
ａ）Ｈ、−Ｃ０‐４アルキルＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、飽和Ｃ３‐７シクロアルキル、または−Ｃ１‐４アルキル−単環式のヘテロアリール環；
ｂ）ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐５アルキル；
ｃ）ヘテロシクロアルキルが−Ｃ１‐４アルキルで適宜置換された、−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル：または
ｄ）フェニルが１つまたは２つのＲＪ部分で適宜置換された、−Ｃ０‐４アルキル−フェニル；ここで、各ＲＪはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＣ１‐４アルキル、
ＲＺは、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキルＣＦ３、または−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル；
ｉｉ）−ＮＲｋＲｉおよび−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＨで適宜置換された前述の−Ｃ１‐４アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、または−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換された１−ピペリジニル；
ｉｖ）−Ｃ１‐５アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−Ｃ０‐４アルキルピリジル、−Ｃ０‐４アルキル−1−メチル−ピペリジン−４−イル、−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉ、またはフェニルが１または２つの置換基ＲTで適宜置換された−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換されたピぺラジニルであり、各置換基ＲTは、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、および−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉからなる群から選択、あるいは隣接する炭素原子で２つの置換基ＲTが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成しており；
ｖ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｖｉ）ピリジル；
ｖｉｉ）モルホリン−イル；
Ｒｋは、Ｈ、−Ｃ１‐４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）１‐２Ｃ１‐４アルキル；
Ｒｉは、ＨまたはＣ１‐４アルキルである。
一実施形態において、化学式（ＩＡ）の化合物における各Ｙl、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮである。
【００２６】
別の実施形態において、化学式（ＩＡ）の化合物における、各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はＣＨであり、特定の実施形態において、化学式（ＩＡ）の化合物における各Ｙl、Ｙ２およびＹ３は上記に定義されたとおりであり、
Ａｒ１は：
ｉ）１つの置換基Ｒａで置換されたフェニルで、Ｒａはハロゲン、好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆ、あるいは−Ｃ１‐４アルキル、好ましくはメチル；
ｉｉ）１つの置換基Ｒａで適宜置換されたチエニル環で、Ｒａはハロゲン、好ましくは−Ｃｌであり；
Ａｒ２は：
ｉ）１つの置換基Ｒbで置換されたフェニルで、Ｒｂは−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３、好ましくはＯＣＦ３、あるいはＲｂは−ＣＦ３であり；
Ｒ１はＨまたはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキルであり、好ましくはＨ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、または−Ｃ１‐４アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は：
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｉｖ）モルホリン−イルである。
【００２７】
化学式（ＩＡ）の化合物の例は以下のとおりである：
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−（メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ）−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］−メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］−メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）−スルホニル−エチル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）−スルホニル−メチル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド；
（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド；
２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（３−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−（エチル（２−チエニルスルホニル）アミノ）プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［１−オキシド−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−１−イウム−４−イル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド；
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド；および
Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミドである。
【００２８】
第二の好ましい実施形態によると、本発明は化学式（ＩＢ）の化合物に関する。
【化４】
2016515101.tif 000006
ただし式中、
Ａｒ１は：
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒａで置換されたフェニル；あるいは
ｉｉ）１または２つの置換基Ｒａで適宜置換された５−または６員環の単環式の芳香族複素環で、Ｒａはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、または−ＣＯ２Ｈ；
Ａｒ２は：
ｉ）０、１、２または３つの置換基Ｒｂで置換されたフェニルで、各Ｒｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＯＣ０‐４アルキルＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）０‐２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０‐２−モルホリニル、ピペリジン−１−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子で２つの置換基Ｒｂが−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成しており；
ｉｉ）０、１、または２つの置換基Ｒｅで置換されたピリジルで、各Ｒeはそれぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＮＲｃＲｄ、または４−モルホリニルから選択；あるいは
ｉｉｉ）１つの置換基Ｒｆで適宜置換された二環式の９〜１１員環の芳香族複素環で、Ｒｆは−Ｃ１‐４アルキル；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃ１‐４アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１‐４アルキル−Ｏ−Ｃ１‐４アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、または−Ｃ１‐４アルキルであり；
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ６は
ｉ）Ｈ、−Ｃ１‐４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲＺ、または−ＮＲＨＲｉで、ＲＨは以下のａ）〜ｄ）から選択される：
ａ）Ｈ、−Ｃ０‐４アルキルＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、飽和Ｃ３‐７シクロアルキル、または−Ｃ１‐４アルキル−単環式のヘテロアリール環；
ｂ）ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐５アルキル；
ｃ）ヘテロシクロアルキルが−Ｃ１‐４アルキルで置換された、−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキル：あるいは
ｄ）フェニルが１または２つのＲＪ部分で適宜置換された−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで、各ＲＪはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＣ１‐４アルキル、
ＲＺは、−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ１‐４アルキルＣＦ３、または−Ｃ１‐４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
ｉｉ）−ＮＲｋＲｉと、−ＯＨで適宜置換された−Ｃ１‐４アルキルとからなる群から選択される部分で適宜置換された１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、または−Ｃ０‐４アルキル−フェニルで適宜置換された１−ピペリジニル；
ｉｖ）−Ｃ１‐５アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−Ｃ０‐４アルキルピリジル、−Ｃ０‐４アルキル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉ、またはフェニルが１または２つのＲT置換基で適宜置換された−Ｃ０−４アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニルで、各ＲT置換基は、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ１‐４アルキル、−ＯＣ１‐４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１‐４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐４アルキル、および−Ｃ０‐４アルキルＮＲｋＲｉからなる群から選択、あるいは隣接する炭素原子で２つのＲT置換基が−Ｏ（ＣＨ２）１‐２Ｏ−を形成しており；
ｖ）ハロゲンおよび／またはＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｖｉ）ピリジル；
ｖｉｉ）モルホリン−イル；
Ｒｋは、Ｈ、−Ｃ１‐４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）１‐２ Ｃ１‐４アルキル；
Ｒｉは、ＨまたはＣ１‐４アルキルである。
【００２９】
一実施形態において、化学式（ＩＢ）の化合物の各Ｙl、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮである。
【００３０】
別の実施形態において、化学式（ＩＢ）の化合物の各Ｙl、Ｙ２およびＹ３はＣＨである。
【００３１】
別の実施形態において、化学式（ＩＢ）の化合物の各Ｙl、Ｙ２およびＹ３は上記に定義されたとおりであり、
Ａｒ１は：
ｉ）１つの置換基Ｒａで置換されたフェニルで、Ｒａはハロゲン、好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆ、あるいは−Ｃ１‐４アルキル、好ましくはメチル；
ｉｉ）１つの置換基Ｒａで適宜置換されたチエニル環で、Ｒａはハロゲン、好ましくは−Ｃｌ；
Ａｒ２は：
ｉ）１つの置換基Ｒｂで置換されたフェニルで、Ｒｂは-ＯＣ０−４アルキルＣＦ３、好ましくはＯＣＦ３、あるいはＲｂは−ＣＦ３；
Ｒ１はＨまたはハロゲンで適宜置換されたＣ１‐４アルキルであり、好ましくは、Ｈ、メチル、またはエチル；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、または−Ｃ１‐４アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチル；
Ｒ６は：
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）１−ピロリジニル；
ｉｉｉ）−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で適宜置換されたフェニル；
ｉｖ）モルホリン−イルである。
【００３２】
化学式（ＩＢ）の化合物の例は以下のとおりである。
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］−メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド。
【００３３】
化学式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、標準的な手順、一般化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を対応するアミン（ＩＩＩ）と、例えばＤＥＰＣ等の酸官能性活性剤の存在下で以下の反応式２のように反応させることで調製できるアミド類である。
【００３４】
反応式２
【化５】
2016515101.tif 000007
【００３５】
試薬：ＤＥＰＣ、ＴＨＦ
化学式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物および化学式（ＩＩＩ）の化合物は、本実施例および本実施例に付随する反応図３〜７に示されるように、確立済みの手順に従って調製することのできる既知の化合物である。
【００３６】
本発明の組成物
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１つまたはそれ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に製剤できる本発明の化合物を含む。
【００３７】
本発明の医薬組成物を、経口、直腸に、非経口に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または滴剤等により）、口腔内で、あるいは口腔または鼻腔スプレーとして、ヒトおよびその他の哺乳動物に投与することができる。
【００３８】
薬学的に許容可能な担体として機能する物質のいくつかの例として、これらには限らないが、乳糖、ブドウ糖、およびショ糖等の糖類；これらには限らないが、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン類；これらには限らないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；トラガント末；モルト（麦芽）；ゼラチン；タルク；これらには限らないが、ココアバターおよび坐剤用ワックス類等の賦形剤；これらには限らないが、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油等の油類；プロピレングリコール等のグリコール類；これらには限らないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；これらには限らないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張生理食塩水；リンゲル液；これらには限らないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等のその他の非毒性の適合潤滑剤や、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料および芳香剤、保存料および酸化防止剤はもちろん、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液もまた、この調合剤の判断によれば、この組成物中に存在させることができる。
【００３９】
非経口注入用の本発明の医薬組成物は、使用直前における無菌の注入可能な溶液または分散液への再調製（再構成）のための無菌粉末はもちろん、薬学的に許容可能な無菌の水性または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤または賦形剤（ビヒクル）の例として、水、エタノール、多価アルコール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油等）、注入可能な有機エステル類（オレイン酸エチル等）、および好適なこれらの混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング物質の使用、分散液の場合必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持できる。
【００４０】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤を含有していてもよい。微生物活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌および抗真菌剤を含有させることで確保できる。また、糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含有することも望ましい。この注入可能な薬学的形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤を含有させることによりもたらされる。
【００４１】
場合によっては、薬物の当該効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射での薬物吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶解性に乏しい結晶性または非晶質物質の懸濁液を使用することで実現できる。従ってこの薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、さらには結晶の大きさや結晶性形に依存することになりうる。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延化吸収は、この薬物を油状ビヒクルに溶解または懸濁することで実現することができる。
【００４２】
注入可能なデポ形は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中にこの薬物のミクロカプセル化マトリックスを形成することにより作成される。薬物のポリマーに対する比および使用する特定ポリマーの性質により、薬物放出速度を制御できる。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリオルトエステルおよびポリ酸無水物が挙げられる。デポ注入可能な製剤はまた、この薬物を、体組織に適合するリポソームまたはミクロ乳濁液中に封入しても調製される。
【００４３】
この注入可能な製剤を、例えば、細菌保持フィルターによるろ過、あるいは無菌の水またはその他の無菌の注入可能な媒体に、溶解または分散できる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を使用直前に配合することで滅菌できる。
【００４４】
経口投与のための固体剤形として、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において活性化合物は、少なくとも１つの不活性で、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の薬学的に許容可能な賦形剤または担体、および／または、ａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤；ｃ）グリセリン等の湿潤剤；ｄ）アガーアガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩類および炭酸ナトリウム等の崩壊剤；ｅ）パラフィン等の緩溶解剤；ｆ）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン等の湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物等の潤滑材と混合されてもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含む。
【００４５】
同様な種類の固体組成物はまた、高分子量ポリエチレングリコールなどや乳糖またはラクトース等の担体を用いたソフトおよびハードタイプのゼラチンカプセル内の充填剤としても使用できる。
【００４６】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形を、腸溶コーティング等のコーティングおよびシェルおよびその他の薬学的製剤技術分野で良く知られるコーティングで調製することができる。これらは乳白剤を適宜含有していてもよく、この有効成分のみを放出、あるいは好ましくは、腸管のある部分で、適宜、遅延的に放出するような組成物のものでもよい。使用可能な包理組成物の実施例として、ポリマー物質およびワックス類が挙げられる。
【００４７】
これらの活性化合物はまた、適切である場合、１つまたはそれ以上のこの上述の担体と共にミクロカプセル化された形態であってもよい。
【００４８】
経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。これらの活性化合物に加え、液体剤形として、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物といった、水またはその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤等の当該技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含んでいてもよい。
【００４９】
不活性な希釈剤のほか、内服組成物はまた、湿潤剤、乳化剤や懸濁化剤、甘味料、着香料、および芳香剤等の補助剤も含有していてもよい。
【００５０】
この活性化合物に加え、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル類、ミクロ結晶性セルロース、水酸化アルミニウム酸化物、ベントナイト、アガーアガー、トラガント、およびこれらの混合物等の懸濁化剤を含んでいてもよい。
【００５１】
直腸内または膣内投与の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、好適な非刺激性担体、または室温では固体であるが体温で液体であり、そのため直腸または膣腔で溶けて、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス等の担体と混合することで調製できる坐剤である。
【００５２】
本発明の化合物を、リポソームの形で投与することもできる。当該技術分野で知られるように、リポソームは一般に、リン脂質またはその他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されたモノまたはマルチラメラ水和型液体結晶により生成される。リポソーム生成可能な、無毒性の、生理学的に許容可能で代謝可能な脂質のいずれもを使用できる。このリポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤などを含有してもよい。この好ましい脂質は、別個または共に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００５３】
リポソームの生成法は、当該技術分野で既知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３ ｅｔ  Ｓｅｑ．を参照。
【００５４】
本発明化合物の局所投与用の剤形として、粉末、スプレー、軟膏、および吸入剤が挙げられる。この活性化合物を、無菌条件で、薬学的に許容可能な担体、および各種必要な保存料、緩衝剤、または必要な場合噴霧剤と混合してもよい。眼科用製剤、眼用軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００５５】
以下に列挙する疼痛症状において、好適な指示用量は、約０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ〜１０００ｍｇ／日である。この化合物を、１〜４回／日の投与計画で投与できる。
【００５６】
治療での使用に必要な化学式Ｉの化合物の量は、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、治療する病状の性質、および患者の年齢および状態にもより変わるものであることは理解できるであろう。
【００５７】
本発明の薬剤は、様々な起源または病因の疼痛を治療するためのＴＲＰＡ１受容体アンタゴニスト、および炎症反応、疾病、または症状の治療のための抗炎症剤として有用である。これらは、炎症性疼痛の治療、痛覚過敏の治療、特に重度の慢性疼痛の治療に有用である。これらは、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、および帯状疱疹後の神経痛等の神経障害性疼痛症状の治療に有用であり；「非疼痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、ガン疼痛と呼ばれることの多い癌腫に随伴する疼痛、脊髄または脳幹損傷による疼痛等の中枢神経系疼痛、腰痛、坐骨神経痛および強直性脊椎炎、例えば、火傷に随伴または外科的処置後といった外傷の結果起こる炎症の治療に、例えば術後鎮痛剤として、また例えば骨関節炎およびリウマチ性関節炎の治療用といった、多様な起源の炎症性疼痛の治療用に有用である。
【００５８】
ＴＲＰＡ１の活性に関連する疼痛のその他の形態は、頭痛、歯痛、骨盤痛、偏頭痛、乳房痛、および内臓痛である。
【００５９】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患（障害）は疼痛に限らない。このような疾病として：神経関連の疾病、例えば、神経障害、神経損傷、および脳卒中；過敏性腸症候群；胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、クローン病；呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳；尿失禁；過敏性膀胱；皮膚病、例えば、乾癬、皮膚炎；心臓疾患、例えば、心筋虚血；発毛関連の障害、例えば、男性型多毛症、脱毛症；鼻炎；膵炎；外陰部痛；精神障害、例えば、不安症または恐怖症；肥満がある。
【００６０】
本発明の化合物は、強力な鎮痛作用および潜在的な抗炎症活性を有し、これらの薬学的な製剤は、糖尿病性神経障害および帯状疱疹後神経痛、尿失禁、ＣＯＰＤ、および咳等の特に神経障害性疼痛症状を緩和または治療するものと考えられる。
【実施例】
【００６１】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００６２】
実施例
市販化合物はすべて販売業者から購入し、さらに精製することなく使用した。反応経過を薄層クロマトグラフィによりシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製コート済みＦ２５４プレート）でモニタリングし、スポットをＵＶ光で検査し、水性ＫＭｎＯ４で可視化した。フラッシュクロマトグラフィをＭｅｒｃｋ社製シリカゲル（２３０−２４０メッシュ）を用いて実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、バリアン４００ＭＨｚ分光器またはバリアン２００ＭＨｚでＴＭＳを内部標準として用いて記録した。質量スペクトルを水−マイクロマスＺＭＤ分光器で得た。
【００６３】
略称：ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＥＰＣ（シアノホスホン酸ジエチル）、テトラキスＰｄ（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ））、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）。
【００６４】
実施例１：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化６】
2016515101.tif 000008
【００６５】
メチル（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物２Ａ）の合成
Ｌ−セリン−メチルエステル塩酸塩［１］（５ｇ、３２．１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、４．９ｍｌ）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１モル当量、６．２６ｇ）および追加量のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この結果得られた溶液を５０°Ｃで６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え（１００ｍｌ）、最後にこの水相を酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留した。この残留物をエチルエーテルで再結晶化し、化合物２Ａを白色固体（７．１０ｇ、収率８０％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｂｓ、１Ｈ）。
【００６６】
メチル（２Ｓ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物３Ｂ）の合成
２Ａ（１ｇ、３．６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．４モル当量、０．７ｇ）と共に加え、数分後、２−ヨードエタン（１．２モル当量、０．４５ｍｌ）を加えて、この混合物を５０°Ｃで５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え（８０ｍｌ）、その水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留して化合物３Ｂを淡黄色油（１．１ｇ、定量的収率）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ=８）、３．２９（ｑ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ=１０）、７．８６（ｍ、２Ｈ）。
【００６７】
２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エン酸（化合物４Ｂ）の合成
化合物３Ｂ（１．１ｇ、３．６ミリモル）のジオキサン（２５ｍｌ）溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を８０°Ｃで４時間加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留させた後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製して、化合物４Ｂを白色固体（０．７ｇ、収率６６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１２（ｔ、３Ｈ）、３．２９（ｑ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
【００６８】
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２０Ａ）の合成
２−クロロピリジン−４−カルボニトリル［１９］（２．９６ｇ、２１，３５ミリモル）を１００ｍｌのジメトキシエタンに溶解した。この溶液を７０ｍｌの水と共に加えた後、炭酸水素ナトリウム（３当量、５．３８ｇ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．２当量、４．８７ｇ）、および上記混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスＰｄを添加し、この混合物を１００°Ｃで一晩加熱した。この溶剤を蒸発させ、この結果得られた残留物を酢酸エチルで溶解した後、水および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化して、ベージュ色の固体を得た。（２．５ｇ、収率４７％）
【００６９】
［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）の合成
５０ｍｌのジエチルエーテルに溶解したニトリル化合物２０Ａ（３ｇ、１２ミリモル）をＬｉＡｌＨ４（９１２ｍｇ、２当量）のジエチルエーテル（８０ｍｌ）混合物に滴下し、０°Ｃで撹拌した。その後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を０°Ｃで水を添加することで失活させ、生成した固体をろ過およびジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して２．５ｇのアミンを黄色油として得た。このアミンを精製することなく以下の工程で使用した。
【００７０】
実施例１における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸（化合物４Ｂ）（２７３．２８ｍｇ、１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、この溶液に室温にてＤＥＰＣ（１．１当量、０．１５ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）（１．１当量、２７７．５ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物のクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）による精製により、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．０９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｓ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ'＝１．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８４（４Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ'＝０．８Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５０８．７（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓには５０７．５０となる必要がある）。
【００７１】
実施例２：２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化７】
2016515101.tif 000009
【００７２】
メチル（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物３Ａ）の合成
化合物２Ａ（２ｇ、７．２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、１．４９ｇ）と共に、そして数分後ヨードメタン（１．２モル当量、０．８ｍｌ）を加え、この混合物を５０°Ｃで１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え（１００ｍｌ）、その水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物３Ａを淡黄色油として得た（２．３ｇ、定量的収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ=６）、５．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ=６．１）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）。
【００７３】
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］プロプ−２−エン酸（化合物４Ａ）の合成
化合物３Ａ（２．３ｇ、７．２ミリモル）のジオキサン（３５ｍｌ）溶液を２０％＞ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を５０°Ｃで２時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を１０％ＨＣｌで酸性化した。生成した固体をろ取し、水で洗浄（２ｘ２０ｍｌ）および乾燥して化合物４Ａを白色固体として得た（１．０５ｇ、収率５１％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．９２（ｓ、３Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、１３．０１（ｂｓ、１Ｈ）。
【００７４】
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２０Ｂ）の合成
化合物１９（２．５ｇ、１８ミリモル）のＤＭＥ（９０ｍｌ）溶液を４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．１モル当量、４．４６ｇ）およびＮａＨＣＯ３（３モル当量、４．６６ｇ）の水（５０ｍｌ）懸濁液と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスＰｄを添加し（触媒量）、この反応物を１００℃の不活性雰囲気下で１２時間撹拌した、溶媒を減圧下で除去し、水をその残留物に加えた（１００ｍｌ）。この水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で希釈し、この混合有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して、化合物２０Ｂを淡黄色結晶として得た（収率９６％、４．６ｇ、１７．４ミリモル）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ７．５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ=２）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８）、８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．８）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ=２）、８．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９）。
【００７５】
［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）の合成
少量のニトリル化合物２０Ｂ（３ｇ、１１．３ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液をＬｉＡｌＨ４（０．９ｇ、２モル当量）のジエチルエーテル（３５ｍｌ）混合物に加え、０°Ｃで撹拌した。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した、過剰のＬｉＡｌＨ４を０℃で少量の水（３０ｍｌ）を加えることで失活させ、この生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して化合物２１Ｂを黄色油として得た（３．１ｇ、定量的収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３０８（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｂｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=１．８）、７．４７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８）、８．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２）。
【００７６】
実施例２における２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ａ（０．２６ｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１８ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（０．２７ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加えた。この反応混合物をその後室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧蒸留させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝８：２）で精製し、ジエチルエーテル／石油エーテルの混合物での結晶化後、淡黄色固体（０．１ｇ）を得た。収率＝２３％、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．９５（３Ｈ、ｓ）、４．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６Ｈｚ），５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．９４（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５０９．４７（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５０９．１０であることが必要）。
【００７７】
実施例３：２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化８】
2016515101.tif 000010
【００７８】
実施例３における２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（０．２５ｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１７ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（０．２７ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去後、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（７：３酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、ジエチルエーテル／石油エーテルの混合物からの結晶化後、淡橙色（ペールオレンジ色）の固体（０．１２ｇ）を得た。
淡黄色固体。収率＝３０％、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４０（ｑ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．８６−７．８８（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５２３．５０（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓには５２３．１４となることが必要）。
【００７９】
実施例４：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化９】
2016515101.tif 000011
【００８０】
メチル（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物２Ｃ）の合成
Ｌ−セリン−メチルエステル塩酸塩（５ｇ、３２．１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、４．９ｍｌ）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１モル当量、６．８１ｇ）および追加のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この溶液を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水をこの残留物（１００ｍｌ）に加え、その水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留した。この残留物をエチルエーテルから再結晶化し、化合物２Ｃを白色固体として得た（８．６ｇ、収率９１％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、１Ｈ）、５．１７（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８））、８．３５（ｂｓ、１Ｈ）。
【００８１】
メチル（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物３Ｃ）の合成
化合物２Ｃ（８．５ｇ、２８ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、５．９９ｇ）と共に加え、数分後、ヨードメタン（１．２モル当量、３．２１ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水をこの残留物（１５０ｍｌ）に加え、その水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ６０ｍｌ）。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物３Ｃを淡黄色油として得た（８．６ｇ、収率９７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、１Ｈ、Ｊ=６）、４．６０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ=６．１）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）。
【００８２】
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］プロプ−２−エン酸（化合物４Ｃ）の合成
化合物３Ｃ（８．５ｇ、２７．６ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）と共に加え、この混合物を８０℃で５時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を１０％ＨＣｌで酸性化しＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物４Ｃを淡黄色潮解性固体として得た（４．３ｇ、収率６２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．９１（ｓ、３Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６０（ｍ、４Ｈ）、１３．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
【００８３】
実施例４における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｃ（０．５０ｇ、１．８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３５ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（０．５３ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、および水および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）で精製して淡黄色粘性油を得た（０．１７ｇ）。収率＝１８％、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｄ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ=８）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５２５．９３（Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓには５２５．０７となる必要がある）。
【００８４】
実施例５：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１０】
2016515101.tif 000012
【００８５】
エチル（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物３Ｄ）の合成
化合物２Ｃ（１．６５ｇ、５．６ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．１当量、８５４ｍｇ）およびヨードエタン（１．１当量、０．６３ｍｌ）と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この未精製の残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより１．６ｇの半固体を得た。収率＝８８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｔ）、５．０８（１Ｈ、ｂｓ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．７６（２Ｈ、ｍ）
【００８６】
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］プロプ−２−エン酸（化合物４Ｄ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解した化合物３Ｄ（１．４ｇ、４．４５ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、５６０ｍｇ）と共に加え、およびこの反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、および１０%ＨＣｌをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、１．３ｇの白色固体を得た。収率＝９５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、３．７６（２Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｔ）、５．０８（１Ｈ、ｂｓ）、７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）、１２．８５（１Ｈ，ｂｓ）。ピリジン（１０ｍｌ）に溶解したこの中間体の酸（１．２３ｇ、４ミリモル）を塩化アセチル（１．４当量、０．４５ｍｌ）と共に０℃で滴下し、その後この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌを加えて停止させた後、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水で２回、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させて、５００ｍｇのベージュ色の固体を得た。収率＝４３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）、５．７２（１Ｈ，Ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．７２（４Ｈ、ｍ）、１３．００（１Ｈ、ｂｓ）
【００８７】
実施例５における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｄ（２２１．４５ｍｇ、１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１５ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（１．１当量、２９５ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１８．５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．０８（３Ｈ、ｔ）、３．４０（２Ｈ、ｑ）、４．４２（２Ｈ、ｄ）、５．２０（１Ｈ、ｓ）、６．０８（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．７２（４Ｈ、ｄｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．２０（２Ｈ、ｄ）、８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．７４（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５４０．１（Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５３９．９５であることが必要）。
【００８８】
実施例６：２−（メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ）−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１１】
2016515101.tif 000013
【００８９】
メチル（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）プロパノエート（化合物２Ｅ）の合成
Ｌ−セリン−メチルエステル塩酸塩［１］（５ｇ、３２．１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、４．９２ｍｌ）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ｐ−トリルベンゼンスルホニルクロリド（１モル当量、６．１４ｇ）および追加量のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この溶液を５０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１５０ｍｌ）、その水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。この混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物２Ｅを白色固体として得た（８．１０ｇ、収率９０％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ=５．８）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、８．１５（ｂｄ、１Ｈ）。
【００９０】
メチル（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ）プロパノエート（化合物３Ｅ）の合成
化合物２Ｅ（２ｇ、７．３５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、１．５２ｇ）と共に加え、数分後、ヨードメタン（１．２モル当量、０．８１ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１２０ｍｌ）、その水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。これらの混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物３Ｅを淡黄色油として得た（２．１ｇ、定量的収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【００９１】
２−（メチル（ｐ−トリルスルホニル）アミノ）プロプ−２−エン酸（化合物４Ｅ）の合成
化合物３Ｅ（１．４ｇ、４．８７ミリモル）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）と共に加え、およびこの混合物を６０℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。これらの混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物４Ｅを淡黄色固体として得た（０．８ｇ、収率６５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、７．６６（ｄ、２Ｈ、Ｈ=８）、１３．０１（ｂｓ、１Ｈ）。
【００９２】
実施例６における２−（メチル（p−トリルスルホニル）アミノ）−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｅ（０．５７ｇ、２．２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．４３ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（０．６６ｇ、１．１モル当量）と触媒量のＴＥＡを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチルに懸濁させ、水および塩水で洗浄した。この分離した有機相を減圧蒸留させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）で精製し、ジエチルエーテル／石油エーテルの混合物で結晶化させた後、淡黄色固体（０．２７ｇ）を得た。収率＝２５％、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）、５．００（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．２）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４）、８．９０（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５０５．５１（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５０５．１２であることが必要）。
【００９３】
実施例７：２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１２】
2016515101.tif 000014
【００９４】
メチル（２Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物５）の合成
塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解したＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ、３２．１３ミリモル）をＴＥＡ（２当量、８．９５ｍｌ）と共に、そして一度に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０当量、６．９７ｇ）を加えた。この反応を還流させて４時間行った。溶媒を蒸発させ、この粗製物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ８０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化することで精製して、１０ｇの白色生成物を得た。収率＝９３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．８１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、３．９２（１Ｈ、ｔ）、５．０６（１Ｈ、ｂｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ、ｂｓ）
【００９５】
メチル（２Ｓ）−２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物６）の合成
ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解した化合物５（１０ｇ、３０ミリモルをＫ２ＣＯ３（１．１当量、４．５６ｇ）およびヨードエタン（１．１当量、３．１６ｍｌ）と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物残部をエチルエーテルおよび石油エーテルにより結晶化して精製することで１０ｇの半固体を得た。収率＝９３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｑ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｔ）、５．００（１Ｈ、ｂｔ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ’＝lＨｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、Ｊ’＝１Ｈｚ）。
【００９６】
２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］プロプ−２−エン酸（化合物７）の合成
と水（５０ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した化合物６（１０ｇ、２８ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、３．５２ｇ）と共に加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、１０％ＨＣｌをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。酸を酢酸エチルで抽出し、その有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、８ｇの白色固体を得た。収率＝８１．５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ、ｑ）、４．０４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｔ）、５．９６（１Ｈ、ｂｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ’＝０．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、Ｊ’＝０．４Ｈｚ）、１２．９８（１Ｈ、ｂｓ）。ピリジン（１０ｍｌ）に溶解したこの中間体の酸（２．４５ｇ、７ミリモル）を塩化アセチル（１．４当量、０．８ｍｌ）と共に０°Ｃで加えた後、この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌを加えて停止させた後、酢酸エチルで抽出した。この有機相を２回水でそして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させ、１ｇのベージュ色の固体を得た。収率＝４３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｑ）、５．８２（１Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１３．０５（１Ｈ、ｂｓ）
【００９７】
実施例７における２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸（化合物７）（６６５ｍｇ、２ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．３ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（１．１当量、５９０ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して、２００ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１８．３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｂｓ）、８．１９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５４６．１（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２となるには５４５．９８であることが必要）。
【００９８】
実施例８：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１３】
2016515101.tif 000015
【００９９】
［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）の合成
３−ブロモベンジルアミン塩酸塩（化合物２２）（１ｇ、４．４９ミリモル）のＤＭＥ（５０ｍｌ）懸濁液を、水（３０ｍｌ）に懸濁させたＮａＨＣＯ３（３モル当量、１．１３ｇ）と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．２モル当量、１．０ｇ）と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスＰｄを加え（触媒量）、この反応物を１００℃で不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加えた（８０ｍｌ）。この水相を酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出し、この混合有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、化合物２３Ａを薄茶色油として得た（１．５ｇ、定量的収率）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．８６（ｂｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）。
【０１００】
実施例８における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（０．３０ｇ、１．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２２ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（０．３０３ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４５ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄し．この分離した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して白色固体を得た（０．１１ｇ）。収率＝２２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８９（ｔ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=４．２）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、８．７９（ｂｓ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５０６．５１（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５０６．１２であることが必要）。
【０１０１】
実施例９：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１４】
2016515101.tif 000016
【０１０２】
実施例９における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｃ（８２７ｍｇ、３ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．５ｍｌ）および［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン２３Ａ（１．１当量、８３５ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して、２００ｍｇのベージュ色の固体を得た。収率＝１３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．９３（３Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｓ）、５．８５（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１２Ｈ、ｍ）、８．８２（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５０９．１（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５０８．９４であることが必要）。
【０１０３】
実施例１０：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１５】
2016515101.tif 000017
【０１０４】
実施例１０における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｄ（８６９ｍｇ、３ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．５ｍｌ）および［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（１．１当量、８３５ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製することで、２００ｍｇのベージュ色の固体を得た。収率＝１３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｓ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７６（１０Ｈ、ｍ）、８．７９（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５２３．１（Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５２２．９７であることが必要）。
【０１０５】
実施例１１：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１６】
2016515101.tif 000018
【０１０６】
［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ｂ）の合成
３−ブロモベンジルアミン塩酸塩（化合物２２）（１ｇ、４．４９ミリモル）のＤＭＥ（５０ｍｌ）懸濁液を水（３０ｍｌ）に懸濁したＮａＨＣＯ３（３モル当量、１．１３ｇ）と４−トリフルオロメトキシ フェニルボロン酸（１．２モル当量、１．１１ｇ）と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスＰｄを加え（触媒量）、この反応物を１００℃不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた（８０ｍｌ）。この水相を酢酸エチルで抽出し（３ｘ４０ｍｌ）、この混合有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、化合物２３Ｂを薄茶色油として得た（１．５ｇ、定量的収率）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．８０（ｂｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）
【０１０７】
実施例１１における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（０．３５ｇ、１．２８ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２５ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メタンアミン２３Ｂ（０．３７６ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出および塩水で洗浄（１ｘ４０ｍｌ）し、残留物に水（４０ｍｌ）を加えた。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で無水化して蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、エチルエーテルで再結晶化後、白色固体を得た（０．１５ｇ）。収率＝２４％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ=８）、３．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ=７．５）、４．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ０６．１）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．７８（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５２２．５１（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓとなるには５２２．１２であることが必要）。
【０１０８】
実施例１２：２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１７】
2016515101.tif 000019
【０１０９】
実施例１２における２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸７（２９５．７６ｍｇ、１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１５ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）（１．１当量、２７７．５ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、１００ｍｇのベージュ色の固体を得た。収率＝１８．８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｑ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｂｓ）、８．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５３０．１（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２となるには５２９．９８であることが必要）。
【０１１０】
実施例１３：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１８】
2016515101.tif 000020
【０１１１】
２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ａ）の合成
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニトリル（化合物２４）（４ｇ、２３．５ミリモル）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液をピロリジン（１．１５ｍｌ、１モル当量）と共に加え、この混合物を７０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、この水相を酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。この混合有機層を塩水（１ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発させ、化合物２５Ａを淡黄色潮解性固体として得た（４．２ｇ、２０ミリモル、収率８７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．００（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０１１２】
２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ａ）の合成（Ｂｅｒｔｅｌｏｔら、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／１４１８０５Ａｌ）
ニトリル２５Ａ（２．１ｇ、１０．３ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．１５ｇ、１．１モル当量）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．０２モル当量）、炭酸セシウム（６．５ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（１９０ｍｇ、０．０４モル当量）を混合し、窒素雰囲気下に置き、ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００°Ｃで一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝９．５：０．５）で精製して化合物２６Ａを淡黄色半固体として得た（２．８ｇ、収率８５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．９３（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８．１）。
【０１１３】
［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ａ）の合成
少量のニトリル２６Ａ（２．８ｇ、８．８ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、０℃で撹拌したＬｉＡｌＨ４（０．６７ｇ、２モル当量）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４ 少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過して、有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して、化合物２７Ａを淡黄色油として得た（２．８ｇ、収率８７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｂｓ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０１１４】
実施例１３における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｃ（０．４０ｇ、１．４５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２８ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２７Ａ（０．５１ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出および塩水で洗浄（１ｘ４０ｍｌ）した残留物に水を加えた。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製してエチルエーテルで結晶化後、白色固体（０．１８ｇ）を得た。収率＝２２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、ＪＯ ７．９）、７．８２−７．７９（ｍ、５Ｈ）、８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．８５（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５７９．０３（Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓとなるには５７８．１３であることが必要）。
【０１１５】
実施例１４：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化１９】
2016515101.tif 000021
【０１１６】
実施例１４における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｄ（２８９．７４ｍｇ、１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１５ｍｌ）および［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ａ）（１．１当量、３５３．４７ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して１４０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝２３．６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９（３Ｈ、ｔ）、１．９１（４Ｈ、ｍ）、３．３８（６Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｄ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｄ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．７８（６Ｈ、ｍ）、８．２８（２Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５９３．９（Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓとなるには５９３．０６であることが必要）。
【０１１７】
実施例１５：２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化２０】
2016515101.tif 000022
【０１１８】
実施例１５における２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸７（２９５．７６ｍｇ、１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１５ｍｌ）および［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ａ）（１．１当量、３５３．４７ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、１５０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝２５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０７（３Ｈ、ｔ）、１．９４（４Ｈ、ｍ）、３．４１（６Ｈ、ｍ）、４．３７（２Ｈ、ｄ）、５．３９（１Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ、ｄ）、８．４８（２Ｈ、ｄ）、８．７５（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５９９．９（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２となるには５９９．０９であることが必要）。
【０１１９】
実施例１６：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化２１】
2016515101.tif 000023
【０１２０】
２−クロロ−６−モルホリノ−ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ｂ）の合成
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニトリル（化合物２４）（４ｇ、２３．１３ミリモル）を１００ｍｌのエタノールに溶解した。この溶液にＴＥＡ（１当量、３．２２ｍｌ）、モルホリン（１当量、２ｍｌ）を加え、この混合物を７０℃で４時間撹拌した。（ＴＬＣ：酢酸エチル／石油エーテル＝３／７）。この溶媒を蒸発し、この残留物を酢酸エチルで溶解、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化し、ベージュ色の固体を得た。（４．６ｇ、収率８９％）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．５８（４Ｈ、ｍ）、３．６４（４Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）
【０１２１】
２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル２６Ｄの合成
カルボニトリル２５Ｂ（２．３ｇ、１０．２８ミリモル）を８０ｍｌのジメトキシエタンに溶解した。この溶液に４０ｍｌの水、炭酸水素ナトリウム（３当量、２．６ｇ）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１．２当量、２．５４ｇ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物を脱気しアルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスＰｄを加え、この混合物を１００℃で一晩加熱した。その溶剤を蒸発し、この残留物を酢酸エチルで溶解し、水および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化し、ベージュ色の固体を得た。（２．０ｇ、収率５５．５％）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．６１（４Ｈ、ｍ）、３．７２（４Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１２２】
［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｄ）の合成
５０ｍｌのジエチルエーテルに溶解したニトリル２６Ｄ（２ｇ、５．７ミリモル）を、ＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ、２当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（６０ｍｌ）混合物に滴下した。その後この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を０℃で水を加えて失活させ、この生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発乾固して１．３ｇのアミン２７Ｄを黄色油として得た。収率＝６５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．３０（２Ｈ、ｂｓ）、３．５１（４Ｈ、ｍ）、３．７６（６Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１８（２Ｈ、ｄｄ）
【０１２３】
実施例１６における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｃ（０．４０ｇ、１．４５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２８ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２７Ｄ（０．５６ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、その分離した有機相を減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）で精製して、ジエチルエーテル／石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡黄色固体（０．２４ｇ）を得た。収率＝３６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）、７．８３−７．７４（ｍ、４Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．８６（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］６１１．０３（Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓとなるには６１０．１３であることが必要）。
【０１２４】
実施例１７：２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化２２】
2016515101.tif 000024
【０１２５】
実施例１７における２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｄ（２８９．７４ｍｇ、１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１５ｍｌ）および［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２７Ｄ（１．１当量、３８８ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して１４０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝２２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．１５（３Ｈ、ｔ）、３．３８（２Ｈ、ｑ）、３．５０（４Ｈ、ｍ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｄ）、５．２０（１Ｈ、ｓ）、６．１８（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）、８．１８（２Ｈ、ｄ）、８．８９（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］６２６．９（Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓとなるには６２５．０６であることが必要）。
【０１２６】
実施例１８：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化２３】
2016515101.tif 000025
【０１２７】
２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル２６Ｃの合成
ニトリル２５Ａ（２．５８ｇ、１２．５ミリモル）のＤＭＥ（９０ｍｌ）溶液を４−トリフルオロメトキシ フェニルボロン酸（２．６４ｇ、１．０モル当量）およびＮａＨＣＯ３（３．１５ｇ、３モル当量）と共に加え、水（４５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスＰｄ（触媒量）を加え、この反応物を１００℃不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた（８０ｍｌ）。この水相を酢酸エチル（３ｘ６０ｍｌ）で抽出し、この混合有機層を塩水（８０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発し、化合物２６Ｃを潮解性黄色固体を得た（３．２ｇ、９．６ミリモル、収率７７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０１２８】
［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２７Ｃの合成
少量のニトリル２６Ｃ（１．１ｇ、３．３ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（０．２５ｇ、２モル当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（３０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝７：３）で精製して化合物２７Ｃを淡黄色油として得た（０．８７ｇ、収率７７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．９７（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０１２９】
実施例１８における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（０．２１ｇ、０．７６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１５ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２７Ｃ（０．２９ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、分離した有機相を減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）で精製し、ジエチルエーテルで再結晶化後、白色固体を得た（０．１０ｇ、収率２２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=９．６）、８．７７（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５９２．６０（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓとなるには５９２．１７であることが必要）。
【０１３０】
実施例１９：Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］プロプ−２−エナミド
【化２４】
2016515101.tif 000026
【０１３１】
２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２８Ａ）の合成
２−６−ジクロロピリジン−４−カルボニトリル（化合物２４）（３．７ｇ、２１，３５ミリモル）を１００ｍｌのジメトキシエタンに溶解した。この溶液に７０ｍｌの水、炭酸水素ナトリウム（３当量、５．３８ｇ），［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２．４当量、９．７４ｇ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスＰｄを加え、この混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を蒸発させ、この残留物を酢酸エチルで溶解、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化して化合物２８Ａをベージュ色の固体として得た。（２．５ｇ、収率３０％）
【０１３２】
［２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２９Ａの合成
５０ｍｌのジエチルエーテルに溶解したニトリル２８Ａ（４．７ｇ、１２ミリモル）を、ＬｉＡｌＨ４（９１２ｍｇ、２当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（８０ｍｌ）混合物に滴下した。その後この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を０℃で水を加えて失活させ、生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄およびろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発乾固して、２．５ｇのアミン２９Ａを黄色固体として得た。あ収率＝５２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．２５（２Ｈ、ｂｓ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、７．９０（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ、ｓ）、８．４０（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
【０１３３】
実施例１９におけるＮ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｄ（２８９．７４ｍｇ、１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１５ｍｌ）および［２，６−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２９Ａ（１．１当量、４００ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチルに溶解し（３０ｍｌ）、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して、１４０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２１％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．２５（３Ｈ、ｔ）、３．４０（２Ｈ、ｑ）、４．６０（２Ｈ、ｄ）、５．１８（１Ｈ、ｓ）、６．１８（１Ｈ、ｓ）、７．７０（２Ｈ、ｄ）、７．８２（２Ｈ、ｄ）、７．８６（４Ｈ、ｄ）、８．０２（２Ｈ、ｓ）、８．４０（４Ｈ、ｄ）、８．８９（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］６６８．９（Ｃ３１Ｈ２４ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ３Ｓとなるには６６８．０５であることが必要）。
【０１３４】
実施例２０：Ｎ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］プロプ−２−エナミド
【化２５】
2016515101.tif 000027
【０１３５】
２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル２８Ｂの合成
化合物２４（４．０ｇ、１９．４ミリモル）のＤＭＥ（１２０ｍｌ）溶液を４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．１モル当量、４．２ｇ）およびＮａＨＣＯ３（３モル当量、４．９ｇ）と共に加え、水（９０ｍｌ）に懸濁した。この混合物を真空下で脱気した後、触媒量のテトラキスＰｄを加え、この反応物を１００℃不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた（１００ｍｌ）。この水相を酢酸エチルで抽出し（３ｘ６０ｍｌ）、この混合有機層を塩水（８０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル／石油エーテルで再結晶化後、化合物２８Ｂを濃黄色固体として得た（収率６８％、５．４ｇ、１３．８ミリモル）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ、４Ｈ、Ｊ=７．８）、８．３８（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．９）、８．４８（ｓ、２Ｈ）。
【０１３６】
［２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン２９Ｂの合成
少量のニトリル２８Ｂ（２．０ｇ、５．１ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（０．３９ｇ、２モル当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（５０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を０℃で少量の水（４０ｍｌ）を加えて失活させ、生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して化合物２９Ｂを淡橙色（ペールオレンジ色）の油として得た（収率８３％、１．６７ｇ、４．２ミリモル）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．３２１（ｂｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、４Ｈ、Ｊ=７．９）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、４Ｈ、Ｊ=８）。
【０１３７】
実施例２０におけるＮ−［［２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｃ（０．５０ｇ、１．８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３５ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２９Ｂ）（０．６６ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出および塩水で洗浄（１ｘ５０ｍｌ）した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝６：４）で精製して、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体（０．２２ｇ）を得た。収率＝１８％、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ=４）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．８）、９．００（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］６８６．０２（Ｃ３０Ｈ２２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ５Ｓとなるには６８５．０８であることが必要）。
【０１３８】
実施例２１：（Ｚ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド
【化２６】
2016515101.tif 000028
【０１３９】
メチル（２Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ−ブタノエート（化合物）９Ａの合成
塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解したＬ−スレオニンメチルエステル塩酸塩（化合物８）（４．８ｇ、２８．３３ミリモル）をＴＥＡ（２当量、７．８９ｍｌ）、そして一度に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量、２８．７９ミリモル、５．６ｇ）に溶解した。この反応物を４時間還流させた。溶媒を蒸発し、この粗製物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ８０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製し、７．４５ｇの白色生成物９Ａを得た。収率＝９０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．７８（１Ｈ、ｂｓ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｂｓ）
【０１４０】
メチル（２Ｓ）−２−［メチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブタノエート（化合物１０Ａ）の合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した化合物９Ａ（５．５ｇ、１９ミリモル）をＫ２ＣＯ３（１．１当量、２．７５ｇ）およびヨウ化メチル（１．１当量、１．９４ｍｌ）と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水でそして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することで、５ｇの化合物１０Ａを半固体として得た。収率＝８６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．４６（３Ｈ、ｓ）、４．２２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）
【０１４１】
（Ｚ）−２−［メチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］ブタ−２−エン酸（化合物１１Ａ）の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した化合物１０Ａ（４．５７６ｇ、１５ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、１．８８ｇ）と共に加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、その後１０％ＨＣｌをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、４ｇの白色固体を得た。収率＝９３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、４．２６（１Ｈ、ｂｓ）、５．０８（１Ｈ、ｂｓ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｍ）、１２．８４（１Ｈ、ｂｓ）。ピリジン（１０ｍｌ）に溶解したこの中間体の酸（２ｇ、９．７ミリモル）を塩化アセチル（１．４当量、１．１ｍｌ）と共に０℃で滴下し、続いてこの反応物を室温で５時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌを加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を２回水で、そして塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化し、１ｇのベージュ色の固体を得た。収率＝５０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｍ）、１２．７４（１Ｈ、ｂｓ）
【０１４２】
実施例２１における（Ｚ）−２−［メチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミドの調製
酸１１Ａ（５１５ｍｇ、２．５ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．３８ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（１．１当量、７３７ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（１：１酢酸エチル：石油エーテル）で精製して、２００ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．７４（３Ｈ、ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｍ）、８．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５２４．３（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５２３．５０であることが必要）。
【０１４３】
実施例２２：（Ｚ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミド
【化２７】
2016515101.tif 000029
【０１４４】
メチル（２Ｓ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブタノエート（化合物１０Ｂ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した化合物９Ａ（１ｇ、３．０ミリモル）をＫ２ＣＯ３（１．１当量、４５６ｍｇ）およびヨードエタン（１．１当量、０．３１６ｍｌ）と共に添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、８９５ｍｇの半固体を得た。収率＝９３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｂｓ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、５．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．８４（２Ｈ、ｍ）
【０１４５】
（Ｚ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］ブタ−２−エン酸（化合物１１Ｂ）の合成
水（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した化合物１０Ｂ（８９５ｍｇ、２．８ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、３５２ｍｇ）と共に加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、１０％ＨＣｌをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、７７０ｍｇの白色固体を得た。収率＝９６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｂｓ）、５．１３（１Ｈ、ｂｓ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｍ）、１２．８４（１Ｈ、ｂｓ）。ピリジン（１０ｍｌ）に溶解したこの中間体の酸（１．６ｇ、７ミリモル）を０℃で塩化アセチル（１．４当量、０．８ｍｌ）と共に滴下し、この反応物をその後室温で５時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌを加えて停止し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を２回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、６５０ｍｇの化合物１１Ｂをベージュ色の固体として得た。収率＝３２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８０（３Ｈ、ｄ Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．８３（２Ｈ、ｍ）、１２．６４（１Ｈ、ｂｓ）
【０１４６】
実施例２２における（Ｚ）−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ブタ−２−エナミドの調製
酸１１Ｂ（５７４ｍｇ、２ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．３ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（１．１当量、５９０ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、１９５ｍｇの白色固体を得た。収率＝１８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．８５（３Ｈ、ｍ）、８．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５３８．１（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５３７．５３であることが必要）。
【０１４７】
実施例２３：（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド
【化２８】
2016515101.tif 000030
【０１４８】
メチル（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ−ブタノエート（化合物９Ｃ）の合成
塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解したＬ−スレオニンメチルエステル塩酸塩（化合物８）（４．８ｇ、２８．３３ミリモル）をＴＥＡ（２当量、７．８９ｍｌ）と共に、そして一度に４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量、５．９７ｇ）を加えた。この反応物を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ８０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することで、９．６ｇの白色生成物を得た。収率＝９８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．７７（２Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｂｓ）
【０１４９】
メチル（２Ｓ）−２−［メチル−（４−クロロフェニル）スルホニル−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブタノエート（化合物１０Ｃ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した化合物９Ｃ（３、８．７ミリモル）を、Ｋ２ＣＯ３（１．１当量、１．３）およびヨウ化メチル（１．１当量、０．８８ｍｌ）と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化することにより精製して、２．８５ｇの化合物１０Ｃを半固体として得た。収率＝９３．７％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．４６（３Ｈ、ｓ）、４．２２（１Ｈ、ｑ）、４．４１（１Ｈ、ｄ）、５．２０（１Ｈ、ｄ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｍ）
【０１５０】
（Ｚ）−２−［メチル−（４−クロロフェニル）スルホニル−アミノ］ブタ−２−エン酸（化合物１１Ｃ）の合成
水（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した化合物１０Ｃ（２．８５ｇ、８．１５ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、１．０３ｇ）と共に加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、その後１０％ＨＣｌをこの酸の沈殿を生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、２．５ｇの白色固体を得た。収率＝９１％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、４．２６（１Ｈ、ｂｓ）、５．０２（１Ｈ、ｂｓ）、７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．７９（２Ｈ、ｍ）、１２．０９（１Ｈ、ｂｓ）ピリジン（１０ｍｌ）に溶解したこの中間体の酸（２．５ｇ、７．４５ミリモル）を０℃で塩化アセチル（１．４当量、０．８３ｍｌ）と共に滴下し、続いてこの反応物を５０℃で５時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌを加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を２回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、８７０ｍｇの化合物１１Ｃをベージュ色の固体として得た。収率＝４０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．７７（２Ｈ、ｍ）、１２．７４（１Ｈ、ｂｓ）
【０１５１】
実施例２３における（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ブタ−２−エナミドの調製
酸１１Ｃ（８６８ｍｇ、３ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．５ｍｌ）および［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（１．１当量、８３７ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、２００ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｑ）、７．６０（１２Ｈ、ｍ）、８．６４（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５２３．２（Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５２２．９７であることが必要）。
【０１５２】
実施例２４：（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド
【化２９】
2016515101.tif 000031
【０１５３】
メチル（２Ｓ）−２−［エチル−（４−クロロフェニル）スルホニル−アミノ］−３−ヒドロキシ−ブタノエート（化合物１０Ｄ）の合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した化合物９Ｃ（３ｇ、８．９４ミリモル）をＫ２ＣＯ３（１．１当量、１．３６ｇ）およびヨードエタン（１．１当量、１ｍｌ）と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、２．８ｇの半固体を得た。収率＝９７％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｂｓ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．７６（２Ｈ、ｍ）
【０１５４】
（Ｚ）−２−［エチル−（４−クロロフェニル）スルホニル−アミノ］ブタ−２−エン酸（化合物１１Ｄ）の合成 
ＴＨＦ（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解した化合物１０Ｄ（２．０８ｇ、６．２ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、７８３ｍｇ）と共に加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、１０％ＨＣｌをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、１．７５ｇの白色固体を得た。収率＝８８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｂｓ）、５．１３（１Ｈ、ｂｓ）、７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．７８（２Ｈ、ｍ）、１２．８８（１Ｈ、ｂｓ）。ピリジン（１０ｍｌ）に溶解したこの中間体の酸（１．７５ｇ、５．４４ミリモル）を０℃で塩化アセチル（１．４当量、０．６ｍｌ）と共に滴下し、この反応物をその後室温で５時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌ加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。この有機相を２回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、６００ｍｇの化合物１１Ｄをベージュ色の固体として得た。収率＝３６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｑ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１２．６４（１Ｈ、ｂｓ）
【０１５５】
（Ｚ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ブタ−２−エナミド 実施例２４の調製
酸１１Ｄ（６００ｍｇ、１．９７ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．３ｍｌ）および［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（１．１当量、５５０ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製することで、１５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１４％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．９８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．８（１２Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５３７．１（Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５３６．９９であることが必要）。
【０１５６】
実施例２５：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３０】
2016515101.tif 000032
【０１５７】
メチル １−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボキシレート（化合物１３Ａ）の合成
メチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（化合物１２）（０．６ｇ、３．９６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、０．６ｍｌ）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１モル当量、０．７７ｇ）および追加量のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この溶液を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１００ｍｌ）およびこの水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。これらの混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物１３Ａを透明の油として得た（１．０７ｇ、収率９９％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ=９）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．７８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１５８】
メチル−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（化合物１４Ａ）の合成
化合物１３Ａ（１ｇ、３．６７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、０．７６ｇ）と共に加え、数分後、２−ヨードエタン（１．２モル当量、０．４５ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（６０ｍｌ）、この水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。これらの混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、減圧蒸留し、化合物１４Ａを淡黄色油として得た（１．１ｇ、収率９８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ=８）、４．４３（ｂｓ、４Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ=８．２）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５９】
１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（化合物１５Ａ）の合成
化合物１４Ａ（１．３ｇ、４．３３ミリモル）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を５０℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を１０％ＨＣｌで酸性化した。この生成した固体をろ取し、水で洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）て乾燥し、化合物１５Ａを白色固体として得た（１．０ｇ、収率８１％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．２）、１．６５（ｂｓ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１６０】
実施例２５における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ａ（３０３ｍｇ、１ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１７ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）（１．１当量、２７７．５ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、１４０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２６．８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．０９（２Ｈ、ｂｓ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４０（２Ｈ、ｂｓ）、３．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ、ｂｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（４Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｂｓ）、８．３０（３Ｈ、ｂｄ）、８．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）［Ｍ+１］５２１．９（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとなるには５２１．５３であることが必要）。
【０１６１】
実施例２６：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３１】
2016515101.tif 000033
【０１６２】
実施例２６における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ａ（０．５ｇ、１．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３４ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（０．５１ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧下蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）で精製して、ジエチルエーテルで結晶化したのち白色固体（０．１８ｇ）を得た。収率＝３０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９（ｂｓ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）、１．２６（ｂｓ、２Ｈ）、３．４１（ｂｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）；７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４）、７．４６−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｍ、３Ｈ）、８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２）。［Ｍ+１］５３７．５３（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５３７．１３であることが必要）。
【０１６３】
実施例２７：１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３２】
2016515101.tif 000034
【０１６４】
メチル−１−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボキシレート（化合物１３Ｂ）の合成
塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解したメチル−１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（化合物１２）（５００ｍｇ、３．２９８ミリモル）にＴＥＡ（２当量、１ｍｌ）を共に、そして一度に４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量、７６５ｍｇ）を加えた。この反応物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗製物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ３０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、８００ｍｇのこの白色生成物１３Ｂを得た。収率＝８４％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１６（２Ｈ、ｍ）、１．３０（２Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、７．７０（４Ｈ、ｍ）、８．８７（１Ｈ、ｂｓ）
【０１６５】
メチル １−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（化合物１４Ｂ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した化合物１３Ｂ（８００ｍｇ、２．７６ミリモル）をＫ２ＣＯ３（１．１当量、４２０ｍｇ）およびヨードエタン（１．１当量、０．３ｍｌ）と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、７５０ｍｇの化合物１４Ｂを半固体として得た。収率＝８５．５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１７（２Ｈ、ｍ）、１．４３（２Ｈ、ｂｓ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．７９（２Ｈ、ｍ）
【０１６６】
１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（化合物１５Ｂ）の合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解した化合物１４Ｂ（７５０ｍｇ、２．３６ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、２９７ｍｇ）と共に加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応を真空下で濃縮した。水を加え、１０％ＨＣｌをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、６５０ｍｇの化合物１５Ｂを白色固体として得た。収率＝９０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（２Ｈ、ｂｓ）、３．３３（２Ｈ、ｂｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７７（２Ｈ、ｍ）、１２．４６（１Ｈ、ｂｓ）
【０１６７】
実施例２７における１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（３０３ｍｇ、１ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１７ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（１．１当量、２９５ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（３：７酢酸エチル：石油エーテル）で精製して１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１２（２Ｈ、ｂｓ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４０（２Ｈ、ｂｓ）、３．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ’＝１．６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｂｓ）、８．２０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ’＝１．８Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｔ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）［Ｍ+１］５５３．９（Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５５３．９８であることが必要）。
【０１６８】
実施例２８：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３３】
2016515101.tif 000035
【０１６９】
メチル １−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボキシレート（化合物１６）の合成
メチル−１−アミノシクロプロペンカルボキシレート塩酸塩（化合物１２）（１ｇ、１．４３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、１．０１ｍｌ）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１モル当量、１．４３ｇ）および追加量のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この溶液を５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１００ｍｌ）、その水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。これらの混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留して、淡橙色（ペールオレンジ色）の油を得た（定量的収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ=３．９）、９．１２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１７０】
メチル １−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（化合物１７）の合成
化合物１６（２ｇ、６．７ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、１．４ｇ）と共に加え、数分後、２−ヨードエタン（１．２モル当量、０．８４ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１００ｍｌ）、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。これらの混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物１７を淡黄色油として得た（２．１ｇ、収率９５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=３．９）
【０１７１】
１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）の合成
化合物１７（２．１ｇ、６．５ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を５０℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を１０％ＨＣｌで酸性化した。この生成した固体をろ取し、水で洗浄（２ｘ２０ｍｌ）および乾燥して、化合物１８を淡黄色固体として得た（１．６ｇ、収率８５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．４）、１．３９（ｂｓ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ=４．１）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｈ=４））、１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１７２】
実施例２８における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１８（０．５０ｇ、１．６２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３２ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｂ）（０．４７ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（４０ｍｌ）をこの残留物に加え、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して淡黄色油（０．３１ｇ）を得た。収率＝３５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．４０（ｂｓ、２Ｈ）、１．６１（ｂｓ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、８．２５（ｔ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ=４）；［Ｍ+１］５６０．０１（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２となるには５５９．０６であることが必要）。
【０１７３】
実施例２９：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３４】
2016515101.tif 000036
【０１７４】
実施例２９における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ａ（０．３０ｇ、１．４５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２１ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（０．２９ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、これを酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出および塩水で洗浄（１ｘ４０ｍｌ）した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）で精製し、エチルエーテルで結晶化して白色固体を得た（０．１３ｇ）．収率＝２５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０５５（ｔ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７）、１．２８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ、４Ｈ）、８．１５（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５２０．５４（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５２０．１４であることが必要）。
【０１７５】
実施例３０：１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３５】
2016515101.tif 000037
【０１７６】
実施例３０における１−［（４−クロロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（３０３ｍｇ、１ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１７ｍｌ）および［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（１．１当量、２７６ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、９０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１７％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１１（２Ｈ、ｂｍ）、１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（２Ｈ、ｂｓ）、３．４０（２Ｈ、ｂｍ）、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．８５（６Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｂｓ）、８．１０（１Ｈ、ｔ）［Ｍ+１］５３７．３（Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５３６．９９であることが必要）。
【０１７７】
実施例３１：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３６】
2016515101.tif 000038
【０１７８】
実施例３１における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ａ（０．３０ｇ、１．８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２１ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ｂ）（０．３０８ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４５ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して白色固体を得た（０．１５ｇ）。収率＝２８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ=８）、１．３８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=５．６）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=４）、７．４６−７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５３６．５４（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓとなるには５３６．１４であることが必要）。
【０１７９】
実施例３２：１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３７】
2016515101.tif 000039
【０１８０】
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸（化合物１５Ｃ）の合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）を溶解した化合物１３Ａ（６４５ｍｇ、２．３６ミリモル）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量、２９７ｍｇ）と共に加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応を真空下で濃縮した。水を加え、１０％ＨＣｌをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して６００ｍｇの化合物１５Ｃを白色固体として得た。収率＝９８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（２Ｈ、ｂｓ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．８０（２Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｂｓ）、１２．４６（１Ｈ、ｂｓ）
【０１８１】
実施例３２における１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｃ（０．５０ｇ、１．７５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３４ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。その後［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ａ）（０．６１ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（４０ｍｌ）を残留物に加え、これを酢酸エチルで抽出（３ｘ２５ｍｌ）および塩水（１ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製しエチルエーテル／石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡橙色（ペールオレンジ色）の固体を得た（０．２１ｇ）。収率＝２２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ９、１．９６（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ、４Ｈ）、８．３７（ｔ、１Ｈ）、８．７１（ｂｓ、１Ｈ）；［Ｍ+１］５６２．５８（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓとなるには５６２．１６であることが必要）。
【０１８２】
実施例３３：１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３８】
2016515101.tif 000040
【０１８３】
実施例３３における１−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｃ（２６０ｍｇ、１ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．１７ｍｌ）および［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｃ）（１．１当量、３７１ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した．この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して１３０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．７１（２Ｈ、ｂｍ）、１．０８（２Ｈ、ｂｍ）、１．９２（４Ｈ、ｍ）、３．４７（４Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）、８．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｔ）、８．７１（１Ｈ、ｂｓ）［Ｍ+１］５７９．４（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓとなるには５７８．５８であることが必要）。
【０１８４】
実施例３４：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３９】
2016515101.tif 000041
【０１８５】
実施例３４における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１８（０．２４ｇ、０．７６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１５ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ａ）（０．２７ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、水（１ｘ５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、この分離した有機相を減圧下蒸発し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、エチルエーテル／石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡黄色固体を得た（０．１８ｇ）。収率＝３８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、６Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．２）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=４）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ=３．８）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８．１）、８．４１（ｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］６１３．１１（Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２となるには６１２．１２であることが必要）。
【０１８６】
実施例３５：２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４０】
2016515101.tif 000042
【０１８７】
メチル（２Ｓ）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物２Ｇ）の合成
Ｌ−セリン−メチルエステル塩酸塩（１．５ｇ、９．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、１．４５ｍｌ）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１モル当量、２．０ｇ）および追加量のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この溶液を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え（１００ｍｌ）、この水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をエチルエーテルで再結晶化して、化合物２Ｇを淡橙色（ペールオレンジ色）の固体として得た（２．８５ｇ、収率９４％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ=８）。
【０１８８】
メチル（２Ｓ）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物３Ｇ）の合成
化合物２Ｇ（２．８５ｇ、８．８ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、１．８３ｇ）と共に加え、数分後、２−ヨードエタン（１．２モル当量、１．０９ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１５０ｍｌ）、この水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ６０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物３Ｇを淡黄色油として得た（２．８ｇ、収率９０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ、Ｊ=８）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、５．１５（ｂｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１８９】
２−［エチル−（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エン酸（化合物４Ｇ）の合成
化合物３Ｇ（２．８ｇ、７．９ミリモル）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液を２０% ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を８０℃で５時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて無水化し、減圧蒸留させ、その後この結果得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製して化合物４Ｇを白色固体として得た（１ｇ、収率４４％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０７（ｔ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、１３．０２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９０】
実施例３５における２−［エチル−（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｇ（５００ｍｇ、１．７ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．３当量、０．３４ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）（１．１当量、４７６ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、１２０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２４％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｓ）、６．１７（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ’＝１．２Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（ｄ、３Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８）、８．９３（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５２５．１１（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓとなるには５２４．９８であることが必要）。
【０１９１】
実施例３６：２−［（３−ジフルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４１】
2016515101.tif 000043
【０１９２】
メチル（２Ｓ）−２−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物２Ｆ）の合成
Ｌ−セリン−メチルエステル塩酸塩（１．６ｇ、１０．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、１．６ｍｌ）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１モル当量、２．０ｇ）および追加量のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この溶液を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１００ｍｌ）、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留した。残留物をエチルエーテルで再結晶化し、化合物２Ｆを淡黄色固体として得た（２．８０ｇ、収率９５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ=８）。
【０１９３】
メチル（２Ｓ）−２−［（３−フルオロフェニル）スルホニル−エチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物３Ｆ）の合成
化合物２Ｆ（３．０ｇ、１０．８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、２．２４ｇ）と共に加え、数分後、２−ヨードエタン（１．２モル当量、１．３３ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１５０ｍｌ）、その水相を酢酸エチルで抽出した（４ｘ５０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物３Ｆを淡橙色（ペールオレンジ色）の粘性油として得た（３．２ｇ、収率９５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１５（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｑ、２Ｈ、Ｊ=８）、４．０６（ｔ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）。
【０１９４】
２−［エチル−（３−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エン酸 （化合物４Ｆ）の合成
化合物３Ｆ（３．０ｇ、９．８ミリモル）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を８０℃で５時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を１０％ＨＣｌで酸性化した。生成した固体を真空下でろ過、冷水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄および乾燥し、化合物４Ｆを白色固体として得た（６５０ｍｇ、収率２５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．７）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、１２．９８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９５】
実施例３６における２−［エチル−（３−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｆ（３３０ｍｇ、１．２ミリモル）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．３当量、０．２３ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）（１．１モル当量、３３５ｍｇ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝２０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ、ｓ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ=５．８）、８．９２（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５０７．６２（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとなるには５０７．５０であることが必要）。
【０１９６】
実施例３７：Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミド
【化４２】
2016515101.tif 000044
【０１９７】
２−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ｃ）の合成
化合物２４（１．５ｇ、８．７ミリモル）をヘキサメチルホスホルアミド（１．５６ｍｌ、１モル当量）と共に加え、この混合物を１２０℃で１２時間加熱した。この反応物を冷却し、その後、水を加えた（３００ｍｌ）。生成した固体をろ取し、水で３回洗浄し（３ｘ３０ｍｌ）その後乾燥して、化合物２５Ｃを淡黄色固体として得た（１．２８ｇ、収率８２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．０４（ｓ、６Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｅ）の合成
ニトリル２５Ｃ（２．０ｇ、１１．１ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．３２ｇ、１．１モル当量）、酢酸パラジウム（５０ｍｇ、０．０２モル当量）、炭酸セシウム（７．２３ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（２１０ｍｇ、０．０４モル当量）を混合し、窒素雰囲気下に置き、ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝９．５：０．５）で精製し、化合物２６Ｅを淡黄色固体として得た（２．２ｇ、収率６８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．１３（ｓ、６Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．７）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）。
【０１９９】
［２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）の合成
少量のニトリル２６Ｅ（２．２ｇ、７．６ミリモル）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（０．５８ｇ、２モル当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（５０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、生成した固体をろ過し、有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物２７Ｅを淡黄色油として得た（２．１３ｇ、収率９５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．０８（ｓ、６Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．５）、８．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２００】
実施例３７におけるＮ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（８３０ｍｇ、３．０ミリモル）を２５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温で、その後ＤＥＰＣ（１．３モル当量、０．５９ｍｌ）および［２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）（１．１モル当量、９７０ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物に水を加え（１００ｍｌ）、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。これらの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残留物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝８：２）で精製して、２６０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．７）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ=７．６）、４．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．６）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．７９（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５５０．５７（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓとなるには５５０．８１であることが必要）。
【０２０１】
実施例３８：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４３】
2016515101.tif 000045
【０２０２】
実施例３８における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（０．１５ｇ、０．５３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１０ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ａ）（０．１７ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ２５ｍｌ）および塩水で洗浄（１ｘ４０ｍｌ）した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、エチルエーテルで結晶化した後、白色固体（９０ｍｇ）を得た。収率＝３２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=５．６）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、３．４−３．４６（ｍ、６Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、７．８０−７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８．１）、８．７８（ｂｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５７６．２８（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓとなるには５７６．６０であることが必要）。
【０２０３】
実施例３９：２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４４】
2016515101.tif 000046
【０２０４】
実施例３９における２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸７１（０．１６ｇ、０．５４ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１０ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）（０．１７５ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ３０ｍｌ）。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体（６０ｍｇ）を得た。収率＝１９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．２）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．５）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ=４）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ=３．９）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、８．８１（ｂｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５７２．８５（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２となるには５７３．０５であることが必要）。
【０２０５】
実施例４０：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４５】
2016515101.tif 000047
【０２０６】
２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ｆ）の合成
化合物２４（２．０ｇ、１１．６ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）溶液をナトリウムメトキシド（６２８ｍｇ、１モル当量）と共に加え、この混合物を６０℃で６時間加熱した。この反応物を冷却して蒸発乾固し、その後、水を加えた（３００ｍｌ）。この水相を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２５ｍｌ）、これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物２５Ｆを透明の粘性油として得た（１．９５g、定量的収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０２０７】
２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｉ）の合成
ニトリル化合物２５Ｆ（２．３ｇ、１３．８ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．６１ｇ、１．１モル当量）、酢酸パラジウム（６２ｍｇ、０．０２モル当量）、炭酸セシウム（８．９７ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（２６０ｍｇ、０．０４モル当量）を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄（２ｘ３０ｍｌ）および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）で精製して化合物２６Ｉを淡黄色固体として得た（８４０ｍｇ、収率２５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ４．０３（ｓ、３Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２０８】
［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｉ）の合成
少量の前述のニトリル化合物２６Ｉ（４２０ｍｇ、１．５ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１１５ｍｇ、２モル当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（２０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物２７Ｉを淡黄色油として得た（３７０ｍｇ、収率８８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ４．１３（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２０９】
実施例４０の２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（０．３１ｇ、１．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２２ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｉ）（０．３６ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、これを酢酸エチルで摘出（３ｘ３０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体（１８０ｍｇ）を得た。収率＝３０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．２）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ=８．２）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．８４（ｂｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５３７．０５（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５３７．５３であることが必要）。
【０２１０】
実施例４１：Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−（エチル（２−チエニルスルホニル）アミノ）プロプ−２−エナミド
【化４６】
2016515101.tif 000048
【０２１１】
メチル（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（２−チエニルスルホニルアミノ）プロパノエート（化合物５Ｈ）の合成
Ｌ−セリン−メチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、１９．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（１．１モル当量、２．９ｍｌ）で洗浄し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、２−チオフェン−スルホニルクロリド（１モル当量、３．５２ｇ）および追加量のＴＥＡ（１．１モル当量）を加え、この溶液を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１００ｍｌ）、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物５Ｈを白色固体として得た（４．９ｇ、収率９５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ=６．３）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=２．１）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=１．９）、８．２３（ｄ、１Ｈ）。
【０２１２】
メチル（２Ｓ）−２−（エチル（２−チエニルスルホニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物６Ｈ）の合成
化合物５Ｈ（４．９ｇ、１８．６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、３．８５ｇ）と共に加え、数分後、２−ヨードエタン（１．２モル当量、２．２９ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（１５０ｍｌ）、水相を酢酸エチルで抽出した（４ｘ５０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、化合物６Ｈを淡黄色油として得た（２．１３ｇ、収率４４％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６．２）、３．３４（ｑ、２Ｈ、Ｊ０６．３）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ=６．３）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=２．１）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=１．９）。
【０２１３】
２−（エチル（２−チエニルスルホニル）アミノ）プロプ−２−エン酸（化合物７Ｈ）の合成
前述の化合物６Ｈ（２．１３ｇ、９．８ミリモル）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を８０℃で５時間加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を１０％ＨＣｌで酸性化した。この生成した固体を真空ろ過し、冷水で洗浄（２ｘ２５ｍｌ）して乾燥し、化合物７Ｈを白色固体として得た（１３５ｍｇ、収率４２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．７）、３．３９（ｑ、２Ｈ、Ｊ=６．３）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=２．１）、８．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=１．９）、１３．０１（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２１４】
実施例４１におけるＮ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−（エチル（２−チエニルスルホニル）アミノ）プロプ−２−エナミドの調製
前述の酸７Ｈ（０．３０ｇ、１．１５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２３ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−（Ｎ，Ｎ'−ジメチルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）（０．３７１ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発乾固して、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝６：４）で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（０．２２ｇ）。収率＝３６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６）、３．０９（ｓ、６Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=４．２）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=１．８）、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ=２．１）、８．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．７８（ｂｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５３８．０２（Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２となるには５３８．６０であることが必要）。
【０２１５】
実施例４２：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ｐｒｉｄｙｌ］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４７】
2016515101.tif 000049
【０２１６】
２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｂ）の合成
前述のニトリル化合物２５Ｂ（３．２ｇ、１４．４ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３．０１ｇ、１モル当量）、酢酸パラジウム（６５ｍｇ、０．０２モル当量）、炭酸セシウム（９．３８ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（２６５ｍｇ、０．０４モル当量）を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン（１２ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）で精製して化合物２６Ｂを黄色固体として得た（１．３３ｇ、収率４０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．６３（ｍ、４Ｈ、Ｊ=１．９）、３．７４（ｍ、４Ｈ、Ｊ=２）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８．１）、８．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２１７】
［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｂ）の合成
少量の上記ニトリル化合物２６Ｂ（１．３３ｇ、４ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（３０５ｍｇ、２モル当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（２０ｍｌ）混合物に加えた。添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、生成した固体をろ過し、有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物２７Ｂを淡黄色油として得た（１．３４ｇ、定量的収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）。
【０２１８】
実施例４２における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（０．４０ｇ、１．４６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２８ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｂ）（５３０ｍｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝６：４）で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（９５ｍｇ）。収率＝１２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．８）、３．３９（ｑ、２Ｈ、Ｊ=７．６）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．２）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ=８）、７．８３−７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．８０（ｂｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５９２．３３（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓとなるには５９２．６０であることが必要）。
【０２１９】
実施例４３：２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４８】
2016515101.tif 000050
【０２２０】
実施例４３における２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸７１（０．１４ｇ、０．４７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．０９２ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｂ）（０．１７５ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ３０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１／１）で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体（９０ｍｇ）を得た。収率＝３２％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．２）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．２）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ=４）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８．１）、８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８．２）、８．８２（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］６１４．９８（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２となるには６１５．０９であることが必要）。
【０２２１】
実施例４４：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化４９】
2016515101.tif 000051
【０２２２】
２−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ｈ）の合成
０℃で冷却した、ＮａＨ６０％（０５ｇ、１．１モル当量）の２−イソプロパノール（１５ｍｌ）混合物の少量を前記ニトリル化合物２４（２ｇ、１１．６ミリモル）と共に加えた。その後、この反応混合物を６０℃で５時間加熱した。水を加え（３０ｍｌ）、この水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物２５Ｈを淡黄色粘性油として得た（１．８２ｇ、収率８０％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ=４）、５．１８（ｍ、１\Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）。
【０２２３】
２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｍ）の合成
上記ニトリル化合物２５Ｈ（１．２５ｇ、６．４ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．３４ｇ、１モル当量）、酢酸パラジウム（２９ｍｇ、０．０２モル当量）、炭酸セシウム（４．１６ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（１３７ｍｇ、０．０４モル当量）を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン（８ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄（２ｘ３０ｍｌ）および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝９．５：０．５）で精製して化合物２６Ｍを黄色固体として得た（０．６５ｇ、収率３６％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．３７（ｄ、６Ｈ、Ｊ=３．９）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２２４】
［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｍ）の合成
上記ニトリル化合物２６Ｍ（０．６５ｇ、２．１４ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液の少量を、ＬｉＡｌＨ４（１６３ｍｇ、２モル当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（２０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水で洗浄（４０ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して、化合物２７Ｍを黄色油として得た（０．５６ｇ、収率８６％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．２８（ｄ、６Ｈ、Ｊ=５．８）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２２５】
実施例４４における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
上記の酸４Ｂ（３００ｇ、１．０９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２１ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｍ）（３７０ｍｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝３／７）で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体（１００ｍｇ）を得た。収率＝１８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ=７．４）、１．２６（ｄ、６Ｈ、Ｊ=６．２）、３．３９（ｑ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=４）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．７９（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５６５．０２（Ｃ２７Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５６５．５８であることが必要）。
【０２２６】
実施例４５：Ｎ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【化５０】
2016515101.tif 000052
【０２２７】
実施例４５におけるＮ−［［２−ジメチルアミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸１５Ｂ（４００ｍｇ、１．４ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温で、その後ＤＥＰＣ（１．３モル当量、０．２７ｍｌ）および［２−（Ｎ，Ｎ'−ジメチルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）（１．１モル当量、４５０ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物に水を加え（８０ｍｌ）、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。これらの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残留物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝８：２）で精製して、２２０ｍｇの白色固体を得た。収率＝２８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=８．１）、１．２６（ｂｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、６Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｂｄ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ=１０）、７．８８（ｍ、４Ｈ）、８．２７（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］５６４．５９（Ｃ２７Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓとなるには５６４．２９であることが必要）。
【０２２８】
実施例４６：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５１】
2016515101.tif 000053
【０２２９】
実施例４６における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸１８（０．３ｇ、１．０９ミリモル）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．３当量、０．２１ｍｌ）および［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）（１．１モル当量、０．３７ｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．２４（ｍ、５Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．２）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ=２．１）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ=８）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ=４．１）。［Ｍ+１］５４３．９５（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２となるには５４４．０１であることが必要）。
【０２３０】
実施例４７：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５２】
2016515101.tif 000054
【０２３１】
実施例４７における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸１８（０．２０ｇ、０．６５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１３ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。その後［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ｂ）（０．１９ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（４５ｍｌ）に懸濁し、水（４０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製して、白色固体を得た（０．２ｇ）。収率＝５９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．２３（ｍ、５Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．１）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．９）、８．０９（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］５５９．３１（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２となるには５５９．０２であることが必要）。
【０２３２】
実施例４８：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
2016515101.tif 000055
【０２３３】
実施例４８における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸１５Ｂ（０．２ｇ、０．６９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１３５ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｉ）（０．２１４ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し（３ｘ３０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（１７０ｍｇ）。収率＝４９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６．５）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．２）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、８．３２（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］５５１．６５（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５５１．５５であることが必要）。
【０２３４】
実施例４９：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５４】
2016515101.tif 000056
【０２３５】
実施例４９における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸１５Ｂ（０．１６ｇ、０．５５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１１ｍｌ、１．３モル当量）共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−イソプロポキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｍ）（０．１９ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍｌ）し、塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、エチルエーテルで結晶化後、淡黄色固体を得た（１００ｍｇ）。収率＝３１％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．８３（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ、Ｊ=６．１）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、８．２７（ｍ、３Ｈ）［Ｍ+１］５７９．８８（Ｃ２８Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５７９．６１であることが必要）。
【０２３６】
実施例５０：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５５】
2016515101.tif 000057
【０２３７】
実施例５０における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸１８（０．３ｇ、０．９７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１９ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｉ）（０．２２ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３０ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ３０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体（１１０ｍｇ）を得た．収率＝２６％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．２１（ｔ、５Ｈ、Ｊ=６．２）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｂｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ=２．１）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=２．３）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．２７（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］５７４．６６（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２となるには５７４．０４であることが必要）。
【０２３８】
実施例５１：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５６】
2016515101.tif 000058
【０２３９】
実施例５１における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸１５Ｂ（０．３ｇ、１．０４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２０ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ａ）（０．３６ｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３５ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝４：６）で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（１０５ｍｇ）。収率＝１８％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｍ、６Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=６．３）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ=８）、７．８６（ｍ、４Ｈ）、８．２０（ｔ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。［Ｍ+１］５９０．１１（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓとなるには５９０．６３であることが必要）。
【０２４０】
実施例５２：Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【化５７】
2016515101.tif 000059
【０２４１】
２−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ｇ）の合成
化合物２４（２．５ｇ、１４．５ミリモル）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液をナトリウムエトキシド（１．０８ｍｇ、１．１モル当量）と共に加え、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、蒸発乾固し、その後、水を加えた（３００ｍｌ）。この水相を酢酸エチル（３ｘ３５ｍｌ）で抽出し、これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物２５Ｇを淡黄色油として得た（１．１ｇ、収率４５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６．２）、４．２４（ｑ、２Ｈ、Ｊ=６．３）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０２４２】
２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｌ）の合成
上記ニトリル２５Ｇ（１．１ｇ、６．０７ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．１５ｇ、１モル当量）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ、０．０２モル当量）、炭酸セシウム（３．９５ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．０４モル当量）を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン（７ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄（２ｘ３０ｍｌ）および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝９．５：０．５）で精製して化合物２６Ｌを淡黄色固体として得た（６２０ｍｇ、収率４０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６．２）、４．５（ｑ、２Ｈ、Ｊ=６．３）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、２Ｈ、Ｈ=８）。
【０２４３】
［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｌ）の合成
上述のニトリル２６Ｌ（６２０ｍｇ、２．１ミリモル）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）少量の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（１６２ｍｇ、２モル当量）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（２０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物２７Ｌを淡黄色油として得た（６５０ｍｇ、定量的収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６．２）、３．３０（ｂｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、２Ｈ、Ｊ=６．３）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２４４】
実施例５２におけるＮ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（２６０ｍｇ、０．９１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１８ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｌ）（３００ｍｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３５ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝４：６）で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（１２０ｍｇ）。収率＝２３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０５（ｔ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ=６．３）、１．４０（ｔ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、４Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］５６５．４２（Ｃ２７Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５６５．５８であることが必要）。
【０２４５】
実施例５３：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化５８】
2016515101.tif 000060
【０２４６】
実施例５３における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの合成
酸１８（２８１ｍｇ、０．９０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１８ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後［２−エトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｌ）（３００ｍｇ、１．１モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出（３ｘ３５ｍｌ）および塩水で洗浄した（１ｘ４０ｍｌ）。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝４：６）で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（１３０ｍｇ）。収率＝２５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｍ、６Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ=３．８）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．２８（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］５８７．８０（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２となるには５８８．０６であることが必要）。
【０２４７】
実施例５４：２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［１−オキシド−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−１−イウム−４−イル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化５９】
2016515101.tif 000061
【０２４８】
実施例５４における２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［１−オキシド−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−１−イウム−４−イル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
３−クロロ過安息香酸（１．５モル当量、１００ｍｇ）を実施例１の化合物（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）溶液に加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を加えてその有機相を洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留させた。この結果得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝６：４）で精製して、白色固体を得た（６０ｍｇ、収率２９％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｓ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｊ’＝１．２Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ =２．２Ｈｚ）、７．８３（４Ｈ、ｍ）、８．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５２４．６（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとなるには５２３．５０であることが必要）。
【０２４９】
実施例５５：２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化６０】
2016515101.tif 000062
【０２５０】
実施例５５における２−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製 
酸７１（６６５ｍｇ、２ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．３ｍｌ）および［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ｂ）（１．１当量、５９０ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝４：６）で精製して２００ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝１８．３％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、６．１９（１Ｈ、ｓ）、７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ'＝２．２Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ、ｂｔ）［Ｍ+１］５４５．１（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２となるには５４４．９９であることが必要）。
【０２５１】
実施例５６：２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミド
【化６１】
2016515101.tif 000063
【０２５２】
実施例５６における２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ａ（２６０ｍｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１８ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ａ）（１．１当量、２７７．５ｍｇ）を加えた。続いて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で無水化した後、減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、淡黄色固体を、（１００ｍｇ）ジエチルエーテル／石油エーテルの混合物で結晶化後．収率＝４９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．９３（３Ｈ、ｓ）、４．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．９５（ｂｔ、１Ｈ）；［Ｍ+１］４９４．４７（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとなるには４９３．４７であることが必要）。
【０２５３】
実施例５７：１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６２】
2016515101.tif 000064
【０２５４】
メチル １−［メチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（化合物１４Ａ）の合成
化合物１３Ａ（１ｇ、３．６７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（１．５モル当量、０．７６ｇ）と共に加え、数分後、２−ヨードメタン（１．２モル当量、０．８１ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え（６０ｍｌ）、この水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。これらの再混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留して、化合物１４Ａを淡黄色油として得た（９５０ｍｇ、収率９０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ２．４３（ｂｓ、４Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．９Ｏ（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ=８．２）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０２５５】
１−［メチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（化合物１５Ａ）の合成
化合物１４Ａ（１．３ｇ、４．５２ミリモル）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）と共に加え、この混合物を５０℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を１０％ＨＣｌで酸性化した．この生成した固体をろ取し、水で洗浄（２ｘ２０ｍｌ）および乾燥して、化合物１５Ａを白色固体として得た（１．０ｇ、収率８１％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．４０（ｂｓ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、１２．６０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２５６】
実施例５７における１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ａ（３５０ｍｇ、１．２８ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（０．２５ｍｌ、１．３モル当量）および［３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ｂ）（０．３７６ｇ、１．１モル当量）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、および水で洗浄した（１ｘ２０ｍｌ）および塩水．この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して、１００ｍｇの白色固体を得た。収率＝１５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．０９（２Ｈ、ｂｓ）、１．３４（２Ｈ、ｂｓ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、４．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４３（８Ｈ、ｍ）、７．８１（４Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｂｔ）；［Ｍ+１］５２３．９（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓとなるには５２２．５１であることが必要）。
【０２５７】
実施例５８：１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６３】
2016515101.tif 000065
【０２５８】
実施例５８における１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ａ（８２０ｍｇ、３ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温でＤＥＰＣ（１．１当量、０．５ｍｌ）および［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（１．１当量、８３５ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して２５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝１６．５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．０９（２Ｈ、ｂｓ）、１．３２（２Ｈ、ｂｓ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）、４．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．８０（４Ｈ、ｍ）、７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｂｔ）；［Ｍ+１］５０７．９（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓとなるには５０６．５１であることが必要）。
【０２５９】
実施例５９：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６４】
2016515101.tif 000066
【０２６０】
実施例５９における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１８（０．５０ｇ、１．６２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３２ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタンアミン（化合物２３Ａ）（１．１当量、４５０ｍｇ）をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ２０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製して、３５０ｍｇの白色固体を得た。収率＝４０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１９（５Ｈ、ｍ）、１．４１（２Ｈ、ｂｓ）、３．３９（２Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．７９（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｂｓ）；［Ｍ+１］５４４．９（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２となるには５４３．０２であることが必要）。
【０２６１】
実施例６０：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６５】
2016515101.tif 000067
【０２６２】
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（化合物２０Ｃ）の合成
４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（化合物１９Ｂ）（２．０ｇ、１４．４４ミリモル）を３５ｍｌのジオキサンに溶解した。この溶液を炭酸セシウム（６．８ｇ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．２当量、３．３ｇ）および酢酸パラジウム／ＸＰｈｏｓ（８０ｍｇ／２８０ｍｇ）と共にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応物をセライトパッドでろ過、濃縮し、ジエチルエーテル／石油エーテルで結晶化して、ベージュ色の固体を得た（３．２ｇ、１２．８５ミリモル、収率：８９％）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．９２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１２（３Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、ｄｄ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【０２６３】
［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル］メタンアミン（化合物２１Ｃ）の合成
５０ｍｌのジエチルエーテルに溶解した上記ニトリル化合物２０Ｃ（３．２ｇ、１２．８５ミリモル）を、ＬｉＡｌＨ４（９１２ｍｇ、２当量）のジエチルエーテル（８０ｍｌ）混合物に滴下し、０℃で撹拌した。その後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を０℃で水を加えて失活させ、この生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発乾固して、２．５ｇのアミンを黄色油として得た。このアミンを以下の工程で精製せずに用いた。
【０２６４】
実施例６０における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（０．５ｇ、１．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３４ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル］メタンアミン２１Ｃ（０．５１ｇ、１．１８モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（０．１８ｇ）。収率＝２０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１１（ｂｓ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）、１．２６（ｂｓ、２Ｈ）、３．４１（ｂｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）；７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、８．２６（ｂｔ、３Ｈ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２）。［Ｍ+１］５２２．５３（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとなるには５２１．５３であることが必要）。
【０２６５】
実施例６１：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６６】
2016515101.tif 000068
【０２６６】
実施例６１における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−ピロリジン−１−イル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（０．５ｇ、１．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３４ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｃ）（０．６１ｇ、１．０７モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（０．１８ｇ）。収率＝１７％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１３（ｂｓ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）、１．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．４６（ｂｑ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、２Ｈ）；６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］６０７．５３（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓとなるには６０６．６３であることが必要）。
【０２６７】
実施例６２：１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化６７】
2016515101.tif 000069
【０２６８】
実施例６２における１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（０．５ｇ、１．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３４ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−モルホリノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｄ）（０．５０ｇ、１．０４モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（２２０ｍｇ）。収率＝２１％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１０（ｂｓ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）、１．３５（ｂｓ、２Ｈ）、３．４６（ｂｑ、２Ｈ）、３．５５（ｂｔ、４Ｈ）、３．７４（ｂｔ、４Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ）；６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｂｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］６０７．８１（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓとなるには６０６．６３であることが必要）。
【０２６９】
実施例６３：Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミド
【化６８】
2016515101.tif 000070
【０２７０】
２−クロロ−６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ｄ）の合成
化合物２４（２．５ｇ、１４．４６ミリモル）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液をＴＥＡ（２ｍｌ）および４−シクロプロピルメチルピペラジン（１．３６ｍｌ、１モル当量）と共に加え、この混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。この再混合有機層塩水（１ｘ６０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発して、化合物２５Ｄを淡黄色固体として得た（２．４ｇ、８．６７ミリモル、収率６０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ０．０８（ｍ、２Ｈ）、０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７１】
２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｆ）の合成
上記ニトリル化合物２５Ｄ（２．４ｇ、８．６７ミリモル）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２．１５ｇ、１．１モル当量）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、炭酸セシウム（４．５ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（１９０ｍｇ）を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物を次工程でさらに精製することなく使用した。
【０２７２】
［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｆ）の合成
少量のニトリル化合物２６Ｆ（２．５ｇ、６．２ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（０．６７g）の０℃で撹拌されたジエチルエーテル（３０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過、この有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物２７Ｇを淡黄色油として得た（２．０ｇ、収率８０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．０８（ｍ、２Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｂｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=７．８）、８．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８．２）。
【０２７３】
実施例６３におけるＮ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−２−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］プロプ−２−エナミドの調製
酸４Ｂ（２７３．２８ｍｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．１５ｍｌ、１．１モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｆ）（４０５ｍｇ、１．０４モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体（２００ｍｇ）を得た。収率＝３０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．０５（ｍ、２Ｈ）、０．４５（ｂｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）、２．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４）、３．３４（ｂｍ、４Ｈ）、３．４９（ｂｍ、４Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２）、５．１３（ｓ、１Ｈ）；６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、８．７４（ｔ、１Ｈ）。［Ｍ+１］６６２．９０（Ｃ３２Ｈ３５Ｆ４Ｎ５Ｏ４Ｓとなるには６６１．７１であることが必要）。
【０２７４】
実施例６４：Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【化６９】
2016515101.tif 000071
【０２７５】
２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｇ）の合成
上記ニトリル化合物２５Ｄ（２．４ｇ、８．６７ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．０５ｇ、１．１モル当量）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、炭酸セシウム（４．５ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（１９０ｍｇ）を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物を次工程でさらに精製することなく使用した。
【０２７６】
［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｇ）の合成
ニトリル化合物２６Ｇ（２．５ｇ、６．７ミリモル）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を少量、ＬｉＡｌＨ４（０．６７ｇ）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（３０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過してこの有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物２７Ｇを淡黄色油として得た（２．０ｇ、収率８０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．００（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｂｓ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）、８．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ=８）。
【０２７７】
実施例６４におけるＮ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（０．５ｇ、１．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３４ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｇ）（６３６ｍｇ、１．０４モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（３４０ｍｇ）。収率＝３０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｂｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｂｍ、２Ｈ）、３．０６（ｂｍ、４Ｈ）、３．３９（ｂｍ、４Ｈ）、３．６４（ｂｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、４Ｈ）；６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｍ、４Ｈ）、８．２６（ｂｍ、３Ｈ）［Ｍ+１］６６０．８１（Ｃ３３Ｈ３７Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓとなるには６５９．７４であることが必要）。
【０２７８】
実施例６５：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化７０】
2016515101.tif 000072
【０２７９】
実施例６５における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１８（４６３ｍｇ、１．５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２３ｍｌ、１．０モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｇ）（５６０ｍｇ、１．０４モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（２２０ｍｇ）。収率＝２１．５％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｂｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．４０（ｂｍ、２Ｈ）、３．０４（ｂｍ、４Ｈ）、３．３９（ｂｍ、４Ｈ）、３．４３（ｂｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）；４．４０（ｂｍ、４Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）、８．２５（ｂｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］６８２．９８（Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓ２となるには６８２．２２であることが必要）。
【０２８０】
実施例６６：Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
【化７１】
2016515101.tif 000073
【０２８１】
２−クロロ−６−［４−（シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２５Ｅ）の合成
化合物２４（２．５ｇ、１４．４６ミリモル）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液をＴＥＡ（２ｍｌ）およびＮ−シクロヘキシルピペラジン（２．４３ｇ、１モル当量）と共に加え、この混合物を７０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、その水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。この再混合有機層塩水（１ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発し、化合物２５Ｅを淡黄色固体として得た（２．２ｇ、７．２ミリモル、収率４９％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１８（ｂｍ、４Ｈ）、１．５９（ｂｍ、１Ｈ）、１．７４（ｂｍ、４Ｈ）、２．２６（ｂｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０２８２】
２−［４−（シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリル（化合物２６Ｅ）の合成
上記ニトリル化合物２５Ｅ（２．２ｇ、７．２ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．０５ｇ、１．１モル当量）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ）、炭酸セシウム（４．５ｇ、２モル当量）、およびＸＰｈｏｓ（１９０ｍｇ）を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物は黄色油であった。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１４（ｂｍ、４Ｈ）、１．５９（ｂｍ、１Ｈ）、１．７５（ｂｍ、４Ｈ）、２．２６（ｂｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）、８．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）。
【０２８３】
［２−［４−（シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）の合成
少量のニトリル化合物２６Ｅ（３．２ｇ、７．７ミリモル）ジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（８００ｍｇ）の０℃で撹拌したジエチルエーテル（３０ｍｌ）混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を少量の水（３０ｍｌ）を加えて０℃で失活させ、この生成した固体をろ過してこの有機ろ液を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物２７Ｅを淡黄色油として得た（１．７６ｇ、収率５５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１４（ｂｍ、４Ｈ）、１．５２（ｂｍ、１Ｈ）、１．７７（ｂｍ、４Ｈ）、２．２６（ｂｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｂ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）、８．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２）。
【０２８４】
実施例６６におけるＮ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−１−［エチル−（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１５Ｂ（０．５ｇ、１．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．３４ｍｌ、１．３モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）（７１２ｍｇ、１．０４モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁および水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（１４０ｍｇ）。収率＝２０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１８（ｂｍ、９Ｈ）、１．８３（ｂｍ、４Ｈ）、２．３０（ｂｍ、１Ｈ）、２．５９（ｂｍ、４Ｈ）、３．３４（ｂｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｍ、４Ｈ）、４．４０（bd、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｂｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］６８８．４１（Ｃ３５Ｈ４１Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓとなるには６８７．７９であることが必要）。
【０２８５】
実施例６７：１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化７２】
2016515101.tif 000074
【０２８６】
実施例６７における１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル−エチル−アミノ］−Ｎ−［［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸１８（４６３ｍｇ、１．５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液をＤＥＰＣ（０．２３ｍｌ、１．０モル当量）と共に加え、この混合物を室温で約５分間撹拌した。その後［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メタンアミン（化合物２７Ｅ）（６２８ｍｇ、１．０４モル当量）および触媒量のＴＥＡを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に懸濁し、水（５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。この分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た（１１０ｍｇ）。収率＝１０％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）δ１．１５（ｂｍ、９Ｈ）、１．８０（ｂｍ、４Ｈ）、２．３５（ｂｍ、１Ｈ）、２．５９（ｂｍ、４Ｈ）、３．３７（ｂｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｍ、４Ｈ）、４．４５（ｂｄ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、８．２５（ｂｍ、３Ｈ）。［Ｍ+１］７１１．６５（Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓ２となるには７１０．２７であることが必要）。
【０２８７】
反応式３
【化７３】
2016515101.tif 000075
【０２８８】
試薬
試薬ａ：Ｘ−置換−ベンゼンスルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；
試薬ａ’：５−Ｚ−チオフェン−２−スルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；
試薬ｂ：ヨウ化アルキル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；
試薬ｃ：２０％ＮａＯＨ水溶液またはＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ／水−塩化アセチル、Ｐｙｒ．
【０２８９】
置換基
Ａ：Ｘ＝４−ＦおよびＲ＝メチル；
Ｂ：Ｘ＝４−ＦおよびＲ＝エチル；
Ｃ：Ｘ＝４−ＣｌおよびＲ＝メチル；
Ｄ：Ｘ＝４−ＣｌおよびＲ=エチル；
Ｅ：Ｘ＝４−ＣＨ３およびＲ＝メチル；
Ｆ：Ｘ=３−ＦおよびＲ＝エチル；
Ｇ：Ｘ＝３，４−ジフルオロおよびＲ=エチル。
５−７Ｈ：Ｚ=Ｈ；
５−７Ｉ：Ｚ＝Ｃｌ。
２Ａ、２Ｃおよび２Ｅについては、Ｒ=Ｈ。
【０２９０】
反応式４
【化７４】
2016515101.tif 000076
【０２９１】
試薬
試薬ａ：４−Ｘ−ベンゼンスルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；
試薬ｂ：ヨウ化アルキル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；
試薬ｃ：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ／水−塩化アセチル、ピリジン
【０２９２】
置換基：
Ａ：Ｘ＝ＦおよびＲ＝メチル；
Ｂ：Ｘ＝ＦおよびＲ＝エチル；
Ｃ：Ｘ=ＣｌおよびＲ＝メチル；
Ｄ：Ｘ=ＣｌおよびＲ=エチル。
９Ａおよび９Ｃについては、Ｒ=Ｈ．
【０２９３】
反応式５
【化７５】
2016515101.tif 000077
【０２９４】
試薬：
試薬ａ：４−フルオロ／クロロベンゼンスルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；試薬ａ´：４−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
試薬ｂ：２−ヨードエタン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；
試薬ｃ：１０％ＮａＯＨ水溶液またはＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ／水。
【０２９５】
置換基
Ａ：Ｘ＝ＦおよびＲ＝メチル；
Ｂ；Ｘ=ＦおよびＲ＝エチル、
Ｃ；Ｘ=Ｃ１およびＲ＝エチル。
１５Ｄにおいて、Ｘ=Ｆ。
【０２９６】
反応式６
【化７６】
2016515101.tif 000078
【０２９７】
試薬：
試薬ａ：４−Ｘ−フェニルボロン酸、テトラキスＰｄ、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＥ、水；
試薬ｂ：ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温
【０２９８】
置換基：
１９Ａ：Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝ＣＨ；
１９Ｂ：Ｙ１＝ＣＨ、Ｙ２＝Ｎ；
２０−２１Ａ：Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝ＣＨ、Ｘ＝−ＣＦ３；
２０−２１Ｂ：Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝ＣＨ、Ｘ＝−ＯＣＦ３；
２０−２１Ｃ：Ｙ１＝ＣＨ、Ｙ２＝Ｎ、Ｘ＝−ＣＦ３；
２３Ａ：Ｘ＝ＣＦ３；
２３Ｂ：Ｘ＝−ＯＣＦ３
【０２９９】
反応式７
【化７７】
2016515101.tif 000079
【０３００】
試薬：
試薬ａ：ピロリジン、モルホリン、Ｎ−シクロプロピルメチル−ピペラジン、Ｎ−シクロヘキシル−ピペラジン、ナトリウムエトキシド、エタノール、７０°Ｃ；またはヘキサメチルジホスホルアミド、１２０°Ｃ、１８Ｈ；またはナトリウムメトキシド、メタノール、６０℃；または２−イソプロパノール、ＮａＨ６０％、７０℃。
試薬ｂ：４−Ｘ−フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＥ、水または４−ＣＦ３−フェニルボロン酸、酢酸パラジウム、ＣＳＣＯ３、ＸＰｈｏｓ、ジオキサン、１００°Ｃ；
試薬ｃ：ＬｉＡｌＨ４、ジエチルエーテル、室温
【０３０１】
置換基
２５Ａ：          Ｒ＝ピロリジン；
２５Ｂ：          Ｒ＝モルホリン；
２５Ｃ：          Ｒ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ；
２５Ｄ：          Ｒ＝Ｎ−シクロプロピルメチル−ピペラジン；
２５Ｅ：          Ｒ＝Ｎ−シクロヘキシル−ピペラジン；
２５Ｆ：          Ｒ＝メトキシ；
２５Ｇ：          Ｒ＝エトキシ；
２５Ｈ：          Ｒ＝イソプロピルオキシ；
２６−２７Ａ：    Ｒ=ピロリジンおよびＸ＝−ＣＦ３；
２６−２７Ｂ：    Ｒ＝モルホリンおよびＸ＝−ＣＦ３；
２６−２７Ｃ：    Ｒ＝ピロリジンおよびＸ＝−ＯＣＦ３；
２６−２７Ｄ：    Ｒ＝モルホリンおよびＲ＝−ＯＣＦ３；
２６−２７Ｅ：    Ｒ=Ｎ，Ｎ'−ジメチルアミノおよびＸ＝−ＣＦ３；
２６−２７Ｆ：  Ｒ＝Ｎ−シクロプロピルメチル−ピペラジンおよびＸ＝−ＯＣＦ３；
２６−２７Ｇ：    Ｒ＝Ｎ−シクロプロピルメチル−ピペラジンおよびＸ＝−ＣＦ３；
２６−２７Ｈ：    Ｒ＝Ｎ−シクロヘキシルピペラジンおよびＲ＝−ＣＦ３；
２６−２７Ｉ：    Ｒ＝−ＯＣＨ３およびＸ＝−ＣＦ３；
２６−２７Ｌ：    Ｒ＝−ＯＣＨ２ＣＨ３およびＸ＝−ＣＦ３；
２６−２７Ｍ：    Ｒ＝イソプロピルオキシおよびＸ＝−ＣＦ３；
２８−２９Ａ：    Ｘ＝−ＣＦ３；２８−２９Ｂ、Ｘ＝−ＯＣＦ３。
【０３０２】
薬理作用
薬物および試薬を以下に記載の企業から入手した：ＰＦ−４８４０１５４、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−Ｌ−リジン、コラゲナーゼ、トリプシン、Ｌ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン、ＤＭＥＭ、ＨＢＳＳ、マウス−ＮＧＦ−７Ｓ、ＡＲＡ−Ｃ、ＨＥＰＥＳ、Ｔｗｅｅｎ８０、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）およびＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社、イタリア）；ＦＢＳおよびＨＳ（Ｇｉｂｃｏ社、イタリア）；フラ−２−アセトキシメチル−エステル（Ｖｉｎｃｉ−Ｂｉｏｃｈｅｍ社、イタリア）およびメチルセルロース（Ｆｌｕｋａ社、スイス）。ＰＦ−４８４０１５４、フラ−２−アセトキシメチル−エステル、イオノマイシン、および各種試験化合物のストック濃度（１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯで調製した。
【０３０３】
Ａ５４９細胞株におけるＰＦ−４８４０１５４（１μＭ）−誘発性Ｃａ２+ 蛍光測定 
未変性ヒトＴＲＰＡ１受容体を安定に発現しているヒト肺腺がん上皮細胞株（Ａ５４９）を用いた。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ／Ｌ）、およびＨＥＰＥＳ（２４ｍＭ）を加えたイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）からなる培地で培養した。細胞を３７℃で５％ＣＯ２／加湿空気中で維持した。これらの実験のために、これれの細胞を１６，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルの黒クリアボトムプレート中に播種した。２４時間のインキュベーション後、これらの細胞を、２．５ｍＭプロベネシド、３μΜのカルシウム感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、および０．０１％プルロニック酸を加えた培地に、３０分間３７℃で添加した。その後この添加溶液を吸引し、１００μｌ／穴のアッセイ緩衝液：Ｓ２．５ｍＭプロベネシドおよび５００μΜブリリアントブラック（ＡｌｄｒｉｃＨ社）を加えたハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を加えた。リガンドのストック溶液（１００ｍＭ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製し、−２０℃で保存した。実験に使用するためのリガンドの連続希釈をＨＢＳＳ緩衝液中で行った。両プレート（細胞培養および化合物プレート）をフレックス・ステーションＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ社、米国カリフォルニア州ユニオンシティ、郵便番号９４５８７）中に載置後、蛍光強度変化を測定した。一連の作業における添加は５０μｌ／ウェルの体積で実施した。アンタゴニストの種類の実験におけるこれらのウェルへの薬物拡散を促進するため、これらの検討を３６．５°Ｃで実施し、３サイクルの混合（２５μｌを各ウェルで３回上下させる）をアンタゴニストのウェルへの注入直後に実施した。例示したすべての化合物について、単独で（残存するアゴニスト活性を扱うため）、および１０μΜの初期濃度における阻害活性を扱うため、１μΜのＰＦ−４８４０１５４に対して試験した。選択した実施例ついて、全ての阻害剤濃度に対する反応曲線を作成し、そのＩＣ５０値を計算した。
【０３０４】
培養されたラット後根神経節ニューロンにおけるＰＦ−４８４０１５４（１０μＭ）−誘発性Ｃａ２+蛍光測定
オスのＳＤラット（〜５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、イタリア）を致死麻酔を施し断頭した。後根神経節を除去し、コラゲナーゼ（２ｍｇ／ｍｌ）およびトリプシン（１ｍｇ／ｍｌ）に３５分間３７℃で移す前に冷ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に入れた。１０％ウシ胎児血清、１０％ウマ血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを加えた冷ＤＭＥＭに入れたこれらの神経節を、一連のシリンジ針（２３ｇから２５ｇまで）に数回通して単細胞に解離させた。これらの培地および神経節をろ過して細片を除去し、４ｍｌのＤＭＥＭ培地を注ぎ足し、遠心分離した（１１００ｒｐｍで６分間）。この最終細胞ペレットをＤＭＥＭ培地［１００ｎｇ／ｍｌマウス神経成長因子（マウス−ＮＧＦ−７Ｓ）およびシトシン−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシド遊離塩基（ＡＲＡ−Ｃ）２．５μΜ添加］中に再懸濁した。この細胞をポリ−Ｌ−リジン（８．３μΜ）−およびラミニン（５μＭ）コート済み２５ｍｍガラスカバースリップに蒔き、５％ＣＯ２および空気を存在させた加湿インキュベータで２日間３７℃で保ち、その後以下の組成（ｍＭ）を有するＣａ２+ 緩衝溶液中にてフラ−２−アセトキシメチル−エステル（５μΜ）でｐＨ７．４、３７℃で４０分間処理した：ＣａＣｌ２  １．４、ＫＣ１  ５．４，ＭｇＳＯ４  ０．４、ＮａＣｌ  １３５、Ｄ−ブドウ糖  ５、ＢＳＡ（０．１％）含有ＨＥＰＥＳ  １０。その後、これらの細胞をこのＣａ２+ 緩衝溶液で２回洗浄し、ニコン顕微鏡Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＥ３００のステージ上のチャンバーに移した。フラ−２−アセトキシメチル−エステルを３４０ｎＭおよび３８０ｎＭで励起させて、相対的な［Ｃａ２+］ｉ変化を動画像解析システム（ラボラトリーオートメーション２．０、ＲＣＳ、Ｆｌｏｒｅｎｃｅ社、イタリア）で記録したＦ３４０／Ｆ３８０比により表示し、これらの細胞を本実験前に安定した蛍光に到達するよう放置した（少なくとも１０分間）。較正曲線を、フラ−２−アセトキシメチル−エステル含有緩衝剤および遊離Ｃａ２+の決定濃度を用いて設定した。その後、この較正曲線を、得られたをデータをＦ３４０／Ｆ３８０比から［Ｃａ２+］ｉ（ｎＭ）に変換するのに用いた。
【０３０５】
例示した化合物すべてについて、１０μΜの濃度で、１０μΜのＰＦ−４８４０１５４によるカルシウムの取り込み誘発性に対して試験した。選択した実施例について、全阻害濃度に対する反応曲線を作成し、それぞれのＩＣ５０値を計算した。
【０３０６】
ラットにおけるアゴニスト（ＰＦ−４８４０１５４）−誘発性機械的痛覚過敏
本方法を、アゴニスト（ＰＦ−４８４０１５４）−誘発性痛覚過敏応答に続いて、本発明に掲載されている本化合物の抗痛覚過敏効果を調べるために用いた。この活性は、経口投薬後のＴＲＰＡ１受容体占有率を示すものである。詳しくは、体重７０〜１００ｇのオスのＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、イタリア）を用いた。これらの抗痛覚過敏効果について電気動力計を用いて調べた。ＰＦ−４８４０１５４（Ｓｉｇｍａ社、米国）を用いて、機械的痛覚過敏を誘発した。ＰＦ−４８４０１５４の局所的足底内注射を０．０５ｎｍｏｌ／５０μｌ／足で実施することで、機械的刺激により誘発される、後足を引っ込める応答を低減させた。機械的刺激を基礎条件下で、および２．５％ＤＭＳＯおよび３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ(R)に溶解したアンタゴニストの経口投与後３０、６０、１２０、１８０および２４０分間後に誘発した。ＰＦ−４８４０１５４をラットの後足の足底表面にマイクロシリンジで注射する１時間前に、化合物をラットに経口投与（３０μｍｏｌ／ｋｇ／１０ｍｌ）した。
【０３０７】
ラットにおけるオキサリプラチン−誘発性機械的痛覚過敏
Ｎａｓｓｉｎｉら（Ｐａｉｎ、２０１１、１５２（７）、１６２１−３１）により記載されている方法を若干変更して用いた。拘束したラットに、通常の生理食塩水に溶解したオキサリプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を単一回の静脈注射による急速投与で処置した。この手法は、注射３日後および注射後当日に著名な再現性のあるアロディニア挙動を引き起こすのに十分である。便宜上、化合物を３０μｍｏｌ／ｋｇで経口投与した場合に、すべての急性実験を注射７日後実施した。
【０３０８】
結果
培養Ａ５４９細胞株におけるＰＦ−４８４０１５４（１μＭ）−誘発性Ｃａ２+蛍光測定 
ＰＦ−４８４０１５４（１μΜ）は、この大多数（９５％）の培養細胞中で、ＴＲＰＡ１発現細胞として特定される、［Ｃａ２+］を増加させた。すべての合成誘導体をまず最終濃度１０μΜで試験し、その後、最も活性な化合物をさらに調べ、用いたこの実験的な条件下で５０％阻害を引き起こす濃度として定義されるＩＣ５０を評価して、それぞれの効力を決定した。これらの化合物は、効果的にカルシウムの取り込みを阻害することができており、いくつかは８０％〜１００％のアゴニスト応答を含むこの試験濃度での阻害活性を示した。これら実施例 １〜６７のうちのいくつかの誘導体はＩＣ５０値＜５０ｎＭを示した。
【０３０９】
実施例１、７、１０、１１、１２、１４、１５、３４、３７、３８、３９、４０、４３、４４、５０、５１、５３、５５、および５９の化合物の、ＰＦ−４８４０１５４誘発［Ｃａ２+］ｉ動員に対して計算したＩＣ５０値はそれぞれ、１５、３６、２５、１７、３３、４０、２２、２５、１８、１７、２０、１６、４８、１８、１９、４１、１７、３１、３８ｎＭであった。
【０３１０】
表１は、化学式Ｉの例示化合物についてのＡ５４９細胞において得られたカルシウム分析データを示す。
【０３１１】
【表１】
2016515101.tif 000080
（表１続き）
2016515101.tif 000081
2016515101.tif 000082
（表１続き）
2016515101.tif 000083
【０３１２】
初代培養の後根ラットニューロンにおけるＰＦ−４８４０１５４（１０μΜ）誘発性Ｃａ２+蛍光測定 
上述のように、選択した化合物を、ラット後根神経節ニューロンの初代培養におけるＰＦ−４８４０１５４−誘発［Ｃａ２+］ｉ可動性に対する特異活性についても特性決定した。このアッセイで、実施例１、７、１０、１１、１４、１５、１９および３８についてのＩＣ５０はそれぞれ１４、２９、４７ ２０、６０、３２、６８ｎＭ、および１４と評価された。
【０３１３】
以下の表２は、化学式Ｉの選択された化合物のラット後根神経節ニューロンの初代培養で得られたカルシウム分析データを示す。
【０３１４】
【表２】
2016515101.tif 000084
【０３１５】
ラットにおけるアゴニスト（ＰＦ−４８４０１５４）誘発性機械的痛覚過敏
より強力なアンタゴニストを３０μｍｏｌ／ｋｇでラットに経口投与し、それらの抗痛覚過敏活性を０．０５ｎｍｏｌ／５０μｌ／足の投与量で足底に投与したＰＦ−４８４０１５４に対して試験した。実施例１、４、５、７、１０、１１、１４、１５、１９、２６、３０、３７、３８、５０、５１、５３、および５９では、それぞれ８０、６７、７６、７４、６３、７２、７５、７２、７４、６４、８２、９５、８７、７６、７６、８９、および１１１％の反転を示し、機械的異痛症の強くそして長期持続的な逆転を生じるＰＦ−４８４０１５４を効果的に阻止できていた。
【０３１６】
以下の表３は、ＰＦ−４８４０１５４誘発性痛覚過敏応答における、化学式Ｉを有する選択した実施例の抗痛覚過敏活性を示す。
【０３１７】
【表３】
2016515101.tif 000085
【０３１８】
ラットにおけるオキサリプラチン誘発性機械的痛覚過敏
より強力なアンタゴニストを、２．５ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンの静脈注射７日後に、３０μｍｏｌ／ｋｇでラットに経口投与し、それらの抗侵害受容効果を測定した。実施例 １、３４、３７、４０、５０、５１、５３、および５９では、それぞれ９７、７１、８２、１０３、８２、６５、８３および６７％の逆転を示して、強力かつ長期持続性の機械的異痛症の逆転を生じるオキサリプラチン効果を効果的に無効にすることができた。
【０３１９】
以下の表４は、オキサリプラチン−誘発性機械的痛覚過敏における、化学式Ｉの選択された実施例の抗痛覚過敏活性を示す。
【０３２０】
【表４】
2016515101.tif 000086
【国際調査報告】
2016515101.tif 000090
2016515101.tif 000091