(57)【要約】  本発明は、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療に有用な、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物、並びに薬学的に許容可能なその塩に関する：  【化１】2016529311.tif 000073  本発明は治療有効量の式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物も含む。本明細書において開示される発明は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及び他のガンの治療方法にも関する。本明細書において開示される発明は更に、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、慢性リンパ球性白血病、黒色腫及び他のガンを治療する方法であって、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲδの二重アンタゴニストである化合物の治療有効量の投与を含む方法に関する。本発明の化合物と医薬組成物はＨＣＶ感染症及びＨＩＶ感染症などのウイルス感染症の治療にも有用である。本明細書において開示される発明は、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病並びに他のガンの発症及び／又は再発の予防方法であって、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲδの二重アンタゴニストの治療有効量の投与を含む方法にも関する。【選択図】図１
2016529311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ若しくは式Ｉｂの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩：
【化１】
2016529311.tif 000066
式中、
Ａ１はフェニル又はピリジンであり、
Ａ２はＡ２ａ又はＡ２ｂから選択され、
【化２】
2016529311.tif 000067
ここで、Ａ２ａは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮをヘテロ芳香環中に有する６員ヘテロ芳香環であり、
Ａ２ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、式中、ｍ及びｎは独立して０、１、２、３又は４であり、ｍ＋ｎは２、３又は４であり、
ｏは０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、及び
（ｈ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｅ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｈ）の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｊ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｋ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の前記アルキル部分、並びに選択肢（ｊ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｋ）の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、
（ｆ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇ）−Ｏ−Ｒ８、
（ｈ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ１〜アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｎ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｐ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｑ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｒ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｓ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｔ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｕ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｗ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｘ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｙ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｚ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ａａ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｂｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｃｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｄｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｅｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｆｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｇｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｈｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｉｉ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、及び
（ｊｊ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）及び（ｓ）の前記アルキル部分、選択肢（ｔ）の前記アルケニル部分、並びに選択肢（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）及び（ｆｆ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢（ｊｊ）の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１〜４アルキル（Ｒ７）、
（ｃ）−アリール、
（ｄ）−ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｒ７）、及び
（ｇ）−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）及び（ｂ）の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｇ）の前記アルケニルはハロゲン又はＣ１〜４アルキルによって置換されてもよく、
選択肢（ｃ）の前記アリール及び選択肢（ｄ）の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ６は、
（ａ）アリール、及び
（ｂ）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の前記アリール及び選択肢（ｂ）の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｂ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｃ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルコキシによってそれぞれモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢（ｄ）の前記アリール部分及び選択肢（ｅ）の前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ＣＮ、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択される置換基によってそれぞれモノ置換又はジ置換されてもよい。
【請求項２】
Ａ１がフェニルであり、
Ａ２がＡ２ａ又はＡ２ｂから選択され、
【化３】
2016529311.tif 000068
ここで、Ａ２ａは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮをヘテロ芳香環中に有する６員ヘテロ芳香環であり、Ａ２ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、式中、ｍ及びｎは独立して０、１、２、３又は４であり、ｍ＋ｎは２、３又は４であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、及び
（ｈ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｅ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｈ）の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｆ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｏ−Ｒ８、
（ｄ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｅ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１〜４アルキル（Ｒ７）、
（ｃ）−アリール、
（ｄ）−ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｒ７）、及び
（ｇ）−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）及び（ｂ）の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｇ）の前記アルケニルはハロゲン又は−Ｃ１〜４アルキルによって置換されてもよく、
選択肢（ｃ）の前記アリール及び選択肢（ｄ）の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ６は、
（ａ）アリール、及び
（ｂ）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の前記アリール及び選択肢（ｂ）の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、及び
（ｅ）ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｂ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｃ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルコキシによってモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢（ｄ）の前記アリール部分及び選択肢（ｅ）の前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい、
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ａ２がＡ２ａである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ａ２ａが置換フェニル又は置換ピリジンである、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、及び
（ｃ）−Ｃ１〜６アルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、（ａ）水素及び（ｂ）メチルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項７に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｆ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＦ３、及び（ｃ）−Ｏ−（Ｒ８）からなる群より選択される、請求項１又は請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の前記アルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、（ａ）水素及び（ｂ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、
（ａ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）ピリジニル、
（ｃ）フェニル、及び
（ｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の前記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢（ｂ）の前記ピリジニル及び選択肢（ｃ）の前記フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシ及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
Ｒ６が、（ａ）アリール及び（ｂ）ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の前記アリール及び選択肢（ｂ）の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３又は−Ｃ１〜４アルキルによってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
Ｒ６が、（ａ）フェニル及び（ｂ）ピリジニルからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の前記フェニル及び選択肢（ｂ）の前記ピリジニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜４アルキルによってモノ置換されてもよい、請求項１４に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
Ｒ７が水素及びメチルから選択され、
Ｒ８が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、並びにハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
式Ｉｂの請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【化４】
2016529311.tif 000069
【請求項１８】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩：
【化５】
2016529311.tif 000070
式中、
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され、
Ａ１がフェニルであり、
Ａ２がＡ２ａであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＦ３、及び（ｃ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の前記アルキル部分及び選択肢（ｆ）の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の前記ヘテロ環が、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の前記アルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ５が、
（ａ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）フェニル、及び
（ｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の前記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢（ｂ）の前記ヘテロアリール及び選択肢（ｃ）の前記フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ６が、（ａ）アリール及び（ｂ）ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の前記アリール及び選択肢（ｂ）の前記ヘテロアリールは、−ＯＣＦ３によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ８が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、並びにハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。
【請求項１９】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩：
【化６】
2016529311.tif 000071
式中、
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され、
Ａ１がフェニルであり、
Ａ２ａが置換フェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、（ａ）水素及び（ｂ）メチルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＦ３、及び（ｃ）−Ｏ−（Ｒ８）からなる群より選択され、
Ｒ４が、（ａ）水素及び（ｂ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ５が、（ａ）−Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）ピリジニル、（ｃ）フェニル、及び（ｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の前記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢（ｂ）の前記ピリジニル及び選択肢（ｃ）の前記フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ６が、（ａ）フェニル及び（ｂ）ピリジニルからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の前記フェニル及び選択肢（ｂ）の前記ピリジニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−Ｃ１〜４アルキルによってモノ置換されてもよく、
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ８が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、並びにハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。
【請求項２０】
式Ｉｃの請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【化７】
2016529311.tif 000072
【請求項２１】
Ｒ９が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
２−（４’−（３−（４−シクロヘキシル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−エチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−シクロペンチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−（４’−（３−（４−（４−メチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−（４’−（３−（４−（３−メチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−（４’−（３−（４−（２−メチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−シクロヘキシル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２’−メチル−（４−トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
２−（４−エトキシ−４’−（（（（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
Ｎ−（６−（４−（３−（５−オキソ−４−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（４’−（３−（４−シクロプロピル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−シクロプロピル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−イソブチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−エチルフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４−（２−クロロフェニル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−３’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−３’−（３−（４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−プロポキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−（ｏ−トリル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、及び
２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、
少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、脂肪酸酸化の代謝の低下によって負の影響を受ける哺乳類のガンの治療方法。
【請求項２５】
前記ガンが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、及び黒色腫から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるガンの治療方法。
【請求項２７】
前記ガンが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、又は黒色腫である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるウイルス感染症の治療方法。
【請求項２９】
前記ウイルス感染症がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症である、請求項２８に記載のウイルス感染症の治療方法。
【請求項３０】
請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類における代謝障害の治療方法。
【請求項３１】
請求項１〜請求項２２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することによる、哺乳類におけるガンの発症及び／又は再発の予防方法。
【請求項３２】
前記ガンが白血病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ガンが急性骨髄性白血病又は慢性骨髄性白血病である、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、参照により全体が援用される２０１３年９月６日に出願された「トリアゾロン化合物類及びそれらの使用」という表題の米国仮特許出願番号第６１／８７４，９５６号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野
本発明は新規なトリアゾロン類又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物はＰＰＡＲαとＰＰＡＲδとの二重アンタゴニストであり、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療に有用である。本明細書において開示される発明は更に、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法であって、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδの両方のアンタゴニストである化合物の投与を含む方法に関する。本発明の化合物類及び医薬組成物類は、ＨＣＶ感染症及びＨＩＶ感染症などのウイルス感染症の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００３】
種々のガンの治療において大きな進歩が遂げられてきたが、多くの場合、ガン治療とは、問題のガンに対するよりも、健康な細胞に対して化学毒性が僅かに弱い１種類以上の抗癌剤を投与することであり続けている。この問題を鑑み、ある特定のガン細胞に固有の表現型挙動を同定、理解及び利用することに相当な研究努力が向けられている。大半のガン細胞種は、正常細胞において見られるような酸化的リン酸化よりもむしろ好気的解糖を介して、細胞内プロセスのためのエネルギーを生産することが長らく観察されている。「ワールブルク効果」として知られることになったこの過程はエネルギー効率が非常に低く、エネルギー不足を補うためにはガン細胞のミトコンドリアがグルコース発酵に頼ることを必要とする。おそらく１９９０年代中盤より、研究者らは「ワールブルク効果」及びこれに関連するガン細胞ミトコンドリア代謝の特徴を利用するガン治療法を特定しようとしてきた。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００４】
非特許文献２には、ある特定の白血病細胞株において、「ミトコンドリアの脱共役、すなわち、ＡＴＰ合成を伴わない酸素の連続的還元によって、白血病細胞において解糖を阻害する酸素の能力が妨げられることが最近になって示されており、ミトコンドリアの脱共役によってピルビン酸酸化から脂肪酸酸化（ＦＡＯ）へ変遷して解糖に対する代謝的適応が促進され得る」ことが開示されている。非特許文献２には、ＦＡＯの阻害によってヒト白血病細胞がアポトーシスに対して敏感になり得ること、更にＦＡＯの阻害が白血病の治療に有用であり得ることを示すデータも提供された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２０１０年２月；３１（１）：７５〜９２
【非特許文献２】Ｓａｍｕｄｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１２０：１４２〜１５６（２０１０年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＰＰＡＲαは脂肪酸酸化の重要な調節因子であることが知られている。Ｐｙｐｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．８：ｅ００２、ｅ００２（２０１０年）を参照されたい。ＰＰＡＲα遺伝子の発現はヒト慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）において高く、その発現によってこの癌種がＦＡＯの低下を目的とする治療法に対して敏感になり得ることが報告されている（非特許文献２）。この効果は幾つかの癌種について一般化可能である。例えば、卵巣癌及び乳癌（Ｌｉｎｈｅｒ−Ｍｅｌｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＢＭＣ，４；１１：５６）は高脂肪環境においてよく成長し、結果として、脂肪酸代謝を低下させる標的治療法によって負の影響を受けることになり得る（Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１１年１０月３０日；１７（１１）：１４９８〜５０３）。ＦＡＯに依存する更に他のガンには前立腺癌（Ｌｉｕ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００６，９（３）：２３０〜４）、大腸癌（Ｈｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＪＣＢ  ２８６（３４）：３０００３〜３０００９）、膵臓癌（Ｋｈａｓａｗｎｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，ＰＮＡＳ，１０６（９）：３３５４〜３３５９）及び肺癌（Ｚａｕｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２５：１０４１〜１０５１）が含まれる。
【０００７】
ＧＷ６４７１（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１５，８１３〜８１７（２００２））及びＭＫ−８６６（Ｋｅｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３５６，８９９〜９０６（２００１））はＰＰＡＲαのアンタゴニストとして特定されている。また、ＦＬＡＰの阻害剤としての活性を主要な活性として有するＭＫ−８６６は、ＦＬＡＰと無関係にヒト慢性リンパ球性白血病細胞株においてアポトーシスを誘導することが開示されており、前立腺及び神経膠芽腫の細胞株においてアポトーシスを誘導することも開示されている。
【０００８】
ＰＰＡＲαと同様に、ＰＰＡＲδは脂質代謝に関与し、グルコース利用から脂肪酸利用への変遷を可能にし得る（Ｖａｍｅｃｑ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２０１２，ＩＤ３０４７６０）。ＰＰＡＲδはＰＰＡＲαが上方制御するのと同じ遺伝子の多くを上方制御し、ＰＰＡＲα欠損状態を補償し得る。そのため、脂肪酸酸化を完全に阻害するためには、二重アンタゴニストを用いて両方の受容体をブロックすることが必要であり得る。我々が考えるところでは、ＦＡＯに非常に依存するガンでは、小分子によるＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδの拮抗現象によって、細胞増殖を低減又は停止させるための、免疫抑制を低下又は反転させるための、アポトーシスを促進させるための、及びその他の抗癌剤に対する感受性を上昇させるための一連の抗癌治療機会が提供される。これらのガンにはとりわけ前立腺癌、乳癌、大腸癌及び膵臓癌が含まれる。
【０００９】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は造血幹細胞（ＨＳＣ）疾患のモデルである。２００８年にＩｔｏ  ｅｔ  ａｌ．は、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）遺伝子発現の喪失をＣＭＬの良好な転帰と結びつける証拠を開示した（Ｎａｔｕｒｅ，２００８年６月１９日；４５３（７１９８）１０７２〜１０７８）。更に最近になってＩｔｏ  ｅｔ  ａｌ．は、ＰＭＬ経路においてＰＰＡＲδの喪失及び付随するミトコンドリア性ＦＡＯの阻害によって、造血幹細胞（ＨＳＣ）維持の喪失が誘導されることを開示した（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １８，１３５０〜１３５８（２０１２））。また、Ｃａｒｒａｃｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．はＰＭＬの発現によって３Ｄ基底膜乳癌において管腔が充実化される一方で、ＦＡＯの阻害によってその効果が逆転することを開示した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１２；１２２（９）：３０８８〜３１００）。この開示及びその他の証拠から、（ＰＰＡＲαを含む）ＰＰＡＲの拮抗現象を介した脂肪酸酸化の阻害が白血病幹細胞分化（ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）の阻害に効果的であり、そのために急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病、並びにその他のガンの発症及び／又は再発の予防に効果的であるという我々の考えが裏付けられている。
【００１０】
ＰＰＡＲαアンタゴニスト類はＨＣＶの複製を阻害し、そのためにＨＣＶ感染症の治療に有用であることも示されている（Ｒａｋｉｃ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｌ．，１３，２３〜３０（２００６年１月））。幾つかの実施形態では、ＰＰＡＲモジュレーターがウイルスの転写及び複製を阻害し、そのためにウイルス性疾患の治療に有用であることが示されている（Ｃａｐｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２００９，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ３９３４０８，２  ｐａｇｅｓ）。幾つかの実施形態では、ＰＰＡＲαアンタゴニスト類はＨＩＶ感染の治療に有用である。ＰＰＡＲαアンタゴニスト類は代謝障害の治療に有用であることも開示されている（国際公開第２０１２／０２７４８２（Ａ２）号パンフレット）。代謝障害には糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、シンドロームＸ及び心血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書において開示される発明は、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物、並びに薬学的に許容可能なその塩であって、
【化１】
2016529311.tif 000003
【００１２】
前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療に有用であるものに関する。本発明は、治療有効量の式Ｉａ若しくは式Ｉｂの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物も含む。本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法にも関する。本明細書において開示される発明は更に、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδの両方のアンタゴニストである化合物の治療有効量の投与を含む、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法に関する。本発明の化合物類及び医薬組成物は、ＨＣＶ感染症及びＨＩＶ感染症などのウイルス感染症の治療にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｂ１６Ｆ１０黒色腫細胞の肺への転移を阻害する実施例２９の能力を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
参照による援用
この明細書において言及される全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が参照により援用されると具体的及び個別に示される場合と同じ程度で参照により本明細書に援用される。
【００１５】
本発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関し、
【化２】
2016529311.tif 000004
【００１６】
式中、
Ａ１はフェニル又はピリジンであり、
Ａ２はＡ２ａ又はＡ２ｂから選択され、
【化３】
2016529311.tif 000005
【００１７】
ここで、Ａ２ａは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮをヘテロ芳香環中に有する６員ヘテロ芳香環であり、
Ａ２ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、式中、ｍ及びｎは独立して０、１、２、３又は４であり、ｍ＋ｎは２、３又は４であり、
ｏは０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、及び
（ｈ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｅ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｈ）の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
【００１８】
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｊ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｋ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の上記アルキル部分、並びに選択肢（ｊ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｋ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
【００１９】
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、
（ｆ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇ）−Ｏ−Ｒ８、
（ｈ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ１〜アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｎ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｐ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｑ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｒ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｓ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｔ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｕ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｗ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｘ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｙ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｚ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ａａ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｂｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｃｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｄｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｅｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｆｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｇｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｈｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｉｉ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、及び
（ｊｊ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）及び（ｓ）の上記アルキル部分、選択肢（ｔ）の上記アルケニル部分、並びに選択肢（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）及び（ｆｆ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢（ｊｊ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
【００２０】
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１〜４アルキル（Ｒ７）、
（ｃ）−アリール、
（ｄ）−ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｒ７）、及び
（ｇ）−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）及び（ｂ）の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｇ）の上記アルケニルはハロゲン又はＣ１〜４アルキルによって置換されてもよく、
選択肢（ｃ）の上記アリール及び選択肢（ｄ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
【００２１】
Ｒ６は、
（ａ）アリール、及び
（ｂ）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の上記アリール及び選択肢（ｂ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
【００２２】
Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｂ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｃ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルコキシによってそれぞれモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢（ｄ）の上記アリール部分及び選択肢（ｅ）の上記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ＣＮ、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択される置換基によってそれぞれモノ置換又はジ置換されてもよい。
【００２３】
別の態様（ａｓｐｅｃｔ）において、本発明は、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関し、
【化４】
2016529311.tif 000006
【００２４】
式中、
Ａ１がフェニルであり、
Ａ２がＡ２ａ又はＡ２ｂから選択され、
【化５】
2016529311.tif 000007
【００２５】
ここで、Ａ２ａは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮをヘテロ芳香環中に有する６員ヘテロ芳香環であり、Ａ２ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、式中、ｍ及びｎは独立して０、１、２、３又は４であり、ｍ＋ｎは２、３又は４であり、
ｏは０、１、又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、及び
（ｈ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｅ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｈ）の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｊ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｋ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の上記アルキル部分、並びに選択肢（ｊ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｋ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
【００２６】
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、
（ｆ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇ）−Ｏ−Ｒ８、
（ｈ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ１〜アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｎ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｐ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｑ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｒ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｓ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｔ）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｕ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｗ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｘ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｙ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｚ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ａａ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｂｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｃｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｄｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｅｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｆｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｇｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｈｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｉｉ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、及び
（ｊｊ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）及び（ｓ）の上記アルキル部分、選択肢（ｔ）の上記アルケニル部分、並びに選択肢（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）及び（ｆｆ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢（ｊｊ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
【００２７】
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１〜４アルキル（Ｒ７）、
（ｃ）−アリール、
（ｄ）−ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｒ７）、及び
（ｇ）−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）及び（ｂ）の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｇ）の上記アルケニルはハロゲン又はＣ１〜４アルキルによって置換されてもよく、
選択肢（ｃ）の上記アリール及び選択肢（ｄ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
【００２８】
Ｒ６は、
（ａ）アリール、及び
（ｂ）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の上記アリール及び選択肢（ｂ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、及び
（ｅ）ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｂ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｃ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルコキシによってモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢（ｄ）の上記アリール部分及び選択肢（ｅ）の上記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい。
【００２９】
この態様内に、以下の部類（ｇｅｎｕｓ）が存在する：
Ａ１がフェニルであり、
Ａ２がＡ２ａ又はＡ２ｂから選択され、
【化６】
2016529311.tif 000008
【００３０】
ここで、Ａ２ａは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮをヘテロ芳香環中に有する６員ヘテロ芳香環であり、
Ａ２ｂは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−及び−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群より選択され、式中、ｍ及びｎは独立して０、１、２、３又は４であり、ｍ＋ｎは２、３又は４であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ８）、及び
（ｈ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｅ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｈ）の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｆ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
【００３１】
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｏ−Ｒ８、
（ｄ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｅ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
【００３２】
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１〜４アルキル（Ｒ７）、
（ｃ）−アリール、
（ｄ）−ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｒ７）、及び
（ｇ）−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）及び（ｂ）の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｅ）及び（ｆ）の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢（ｇ）の上記アルケニルはハロゲン又は−Ｃ１〜４アルキルによって置換されてもよく、
選択肢（ｃ）の上記アリール及び選択肢（ｄ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
【００３３】
Ｒ６は、
（ａ）アリール、及び
（ｂ）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の上記アリール及び選択肢（ｂ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、及び
（ｅ）ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｂ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｃ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル又は−Ｃ３〜６シクロアルコキシによってそれぞれモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢（ｄ）の上記アリール部分及び選択肢（ｅ）の上記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、及び−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択される置換基によってそれぞれモノ置換又はジ置換されてもよい。
【００３４】
この態様及びこの部類内に、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される副部類（ｓｕｂ−ｇｅｎｕｓ）が存在する。
【００３５】
この副部類内に、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるクラス（ｃｌａｓｓ）が存在する。
【００３６】
この態様及びその直後の部類内に、Ａ２がＡ２ａである副部類が存在する。
【００３７】
この副部類内に、Ａ２ａが置換フェニル又は置換ピリジンであるクラスが存在する。
【００３８】
この態様及びその直後の部類内に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、及び
（ｃ）−Ｃ１〜６アルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよい副部類が存在する。
【００３９】
この副部類内に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、（ａ）水素及び（ｂ）メチルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるクラスが存在する。
【００４０】
この態様内に、Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｆ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい下位属が存在する。
【００４１】
この態様内及びその直前の部類内に、Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＦ３、及び（ｃ）−Ｏ−（Ｒ８）からなる群より選択される副部類が存在する。
【００４２】
この態様及びその直後の部類内に、Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の上記アルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよい副部類が存在する。
【００４３】
この副部類内に、Ｒ４が、（ａ）水素及び（ｂ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択されるクラスが存在する。
【００４４】
この態様内に及びその直後の部類内に、Ｒ５が、
（ａ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）ピリジニル、
（ｃ）フェニル、及び
（ｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の上記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢（ｂ）の上記ピリジニル及び選択肢（ｃ）の上記フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい副部類が存在する。
【００４５】
この態様及びその直後の部類内に、Ｒ６が、（ａ）アリール及び（ｂ）ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の上記アリール及び選択肢（ｂ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、及び−Ｃ１〜４アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい副部類が存在する。
【００４６】
この副部類内に、Ｒ６が、（ａ）フェニル及び（ｂ）ピリジニルからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の上記フェニル及び選択肢（ｂ）の上記ピリジニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、又は−Ｃ１〜４アルキルによってモノ置換されてもよいクラスが存在する。
【００４７】
この態様及びその直後の部類内に、
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ８が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、並びにハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される副部類が存在する。
【００４８】
この態様及びその直後の部類内に、式Ｉｂ又は薬学的に許容可能なその塩の副部類が存在する。
【化７】
2016529311.tif 000009
【００４９】
この態様内に、式Ｉｂ、又は薬学的に許容可能なその塩の部類が存在する：
【化８】
2016529311.tif 000010
【００５０】
式中、
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され、
Ａ１がフェニルであり、
Ａ２がＡ２ａであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＦ３、及び（ｃ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
Ｒ３が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＦ３、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、及び
（ｇ）ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の上記アルキル部分及び選択肢（ｆ）の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢（ｇ）の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル及び−ＣＮからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｃ）の上記アルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ５が、
（ａ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｂ）ヘテロアリール
（ｃ）フェニル、及び
（ｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の上記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢（ｂ）の上記ヘテロアリール及び選択肢（ｃ）の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ６が、（ａ）アリール及び（ｂ）ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の上記アリール及び選択肢（ｂ）の上記ヘテロアリールは、−ＣＦ３によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ８が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、並びにハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００５１】
この態様内に、式Ｉｂ又は薬学的に許容可能なその塩の部類が存在する：
【化９】
2016529311.tif 000011
【００５２】
式中、
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され、
Ａ１はフェニルであり、
Ａ２ａが置換フェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９が、（ａ）水素、及び（ｂ）メチルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３が、（ａ）水素、（ｂ）−ＣＦ３、及び（ｃ）−Ｏ−（Ｒ８）からなる群より選択され、
Ｒ４が、（ａ）水素、及び（ｂ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからなる群より選択され、
Ｒ５が、（ａ）−Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）ピリジニル、（ｃ）フェニル、及び（ｄ）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｄ）の上記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢（ｂ）の上記ピリジニル及び選択肢（ｃ）の上記フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
Ｒ６が、（ａ）フェニル及び（ｂ）ピリジニルからなる群より選択され、
ここで、選択肢（ａ）の上記フェニル及び選択肢（ｂ）の上記ピリジニルは、−ＣＦ３によってモノ置換されてもよく、
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ８が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、並びにハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、及びハロＣ１〜６アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００５３】
この態様及びその直後の部類内に、式Ｉｃ又は薬学的に許容可能なその塩の副部類が存在する。
【化１０】
2016529311.tif 000012
【００５４】
この副部類内に、Ｒ９が水素であるクラスが存在する。
【００５５】
実施例１〜４１又は薬学的に許容可能なそれらの塩がこの態様を例示している。
【００５６】
本発明の化合物はＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδの両方の「二重アンタゴニスト」である（下記の定義を参照されたい）。
【００５７】
１つの部類において、本発明の化合物はＩＣ５０の比率（ＰＰＡＲα：ＰＰＡＲδ又はＰＰＡＲδ：ＰＰＡＲα）が１０：１である。
【００５８】
この部類内に、上記比率が５：１である副部類が存在する。
【００５９】
また、これらの化合物の多くは、ＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδに対して選択性が高い（下の定義を参照されたい）。
【００６０】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩の投与を介する、脂肪酸酸化の代謝の低下によって負の影響を受けるガンを治療する方法に関する。
【００６２】
この態様内に、上記ガンが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病及び黒色腫から選択される部類が存在する。
【００６３】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含むガンの治療方法に関する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む、哺乳類におけるウイルス感染症の治療方法に関する。
【００６５】
この態様内に、上記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症である部類が存在する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む、哺乳類における代謝障害の治療方法に関する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩の投与による、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病並びにその他のガンの発症及び／又は再発の予防方法に関する。
【００６８】
定義
本明細書において「二重アンタゴニスト」又は「二重アンタゴニスト類」という用語は、以下に記載される「総合選択性アッセイ」において測定される、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδの両方の拮抗現象について１μＭ以下の活性のＩＣ５０を有する化合物と定義される。本明細書の意図するところでは、ＰＰＡＲγに対するＩＣ５０で除算したＰＰＡＲα（又はＰＰＡＲδ）に対するＩＣ５０が１０以上である場合に、化合物の選択性がＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲα（又はＰＰＡＲδ）に対して高いとする。
【００６９】
「患者」という用語にはマウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトなどの哺乳類動物が含まれる。
【００７０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の任意のラジカルを指す。
【００７１】
「アルキル」という用語は、表示されている数の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖であってよい飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、その基がその中に１個から６個までの（包括的）炭素原子を有し得ることを表している。幾つかの実施形態では、アルキルはＣ１〜６アルキルである。所望によりどの原子も例えば１つ以上の置換基によって置換することができる。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００７２】
「ハロアルキル」という用語はアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロによって置き換えられているものを指す。幾つかの実施形態では、１個より多くの水素原子（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、又は１４個）がハロによって置き換えられる。これらの実施形態では、これら水素原子をそれぞれ同じハロゲン（例えば、フルオロ）によって置き換えることができ、又はこれら水素原子を異なるハロゲンの組合せ（例えば、フルオロとクロロ）によって置き換えることができる。「ハロアルキル」には、全ての水素がハロによって置き換えられているアルキル部分も含まれる（時には本明細書においてパーハロアルキルと呼ばれ、例としてトリフルオロメチル等のパーフルオロアルキルが挙げられる）。所望によりどの原子も例えば１つ以上の置換基によって置換することができる。幾つかの実施形態では、ハロアルキルはＣ１〜６ハロアルキルである。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルはＣ１〜６フルオロアルキルである。
【００７３】
本明細書において言及される場合、「アルコキシ」という用語は式−Ｏ−（アルキル）の基を指す。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、又はヘキシルオキシであり得る。同様に、「チオアルコキシ」という用語は式−Ｓ−（アルキル）の基を指す。「ハロアルコキシ」及び「チオアルコキシ」という用語はそれぞれ−Ｏ−（ハロアルキル）及び−Ｓ−（ハロアルキル）を指す。「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを指す。
【００７４】
「アラルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基によって置き換えられているアルキル部分を指す。このアルキル部分の炭素のうちの１つが、別の部分に対するそのアラルキル基の結合点として働いている。所望によりどの環原子又は鎖原子も例えば１つ以上の置換基によって置換することができる。「アラルキル」の非限定的な例にはベンジル基、２−フェニルエチル基、及び３−フェニルプロピル基が含まれる。
【００７５】
「アルケニル」という用語は、表示されている数の炭素原子を含み、且つ１つ以上の炭素間二重結合を有する直鎖型又は分岐型の炭化水素鎖を指す。所望によりどの原子も例えば１つ以上の置換基によって置換することができる。アルケニル基には、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、及び２−ヘキセニルが含まれ得る。幾つかの実施形態ではアルケニルはＣ２〜６アルケニルである。
【００７６】
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル類及びヘテロアリール類を含む。
【００７７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特記される場合を除いて本明細書において使用される場合、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子とから構成される少なくとも１つの非芳香（すなわち、飽和又は部分不飽和）環を含む、安定な３員、４員、５員、６員若しくは７員の単環式の環系、又は安定な６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、又は１２員の融合二環式ヘテロ環式の環系を表し、ここで、窒素ヘテロ原子及びイオウヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはＣ２〜１０ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルはＣ２〜６ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式である。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは二環式である。二環式基である「ヘテロシクロアルキル」の場合、２つ目の環も上記で定義したような炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子とから構成される非芳香環であってよく、或いは、２つ目の環はベンゼン環、又は以下で定義されるような「シクロアルキル」若しくは「シクロアルケニル」であってよい。そのようなヘテロ環式基の例にはアジリジン、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、及びこれらのＮ−オキシド類が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「シクロアルキル」という用語は、完全飽和型の単環式、二環式、三環式、又はその他の多環式の炭化水素基を指す。所望によりどの原子も例えば１つ以上の置換基によって置換することができる。環炭素は、別の部分に対するシクロアルキル基の結合点として働く。シクロアルキル部分には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、及びノルボルニル（二環［２．２．１］ヘプチル）が含まれ得る。幾つかの実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜１０シクロアルキルである。その他の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは単環式である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは二環式である。
【００７９】
「シクロアルケニル」という用語は、部分不飽和型の単環式、二環式、三環式、又はその他の多環式の炭化水素基を指す。環炭素（例えば、飽和又は不飽和）がシクロアルケニル置換基の結合点である。所望によりどの原子も例えば１つ以上の置換基によって置換することができる。シクロアルケニル部分には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、又はノルボルネニルが含まれ得る。幾つかの実施形態では、シクロアルケニルはＣ４〜１０シクロアルケニルである。その他の実施形態では、シクロアルケニルはＣ４〜６シクロアルケニルである。幾つかの実施形態では、シクロアルケニルは単環式である。幾つかの実施形態では、シクロアルケニルは二環式である。
【００８０】
「シクロアルキレン」という用語は、本明細書において使用される場合、表示されている数の環原子を有する二価の単環式シクロアルキル基を指す。
【００８１】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、本明細書において使用される場合、表示されている数の環原子を有する二価の単環式ヘテロシクリル基を指す。
【００８２】
「アリール」という用語は、本明細書において使用される場合、各環が最大で７員の任意の安定な単環式又は二環式の炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香環であるものを意味するものとする。そのようなアリール要素の例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、又はビフェニルが含まれる。
【００８３】
「ヘテロアリール」という用語は、特記される場合を除いて本明細書において使用される場合、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子とから構成される少なくとも１つの芳香環を含む、安定な５員、６員又は７員の単環式の環系、又は安定な９員又は１０員の融合二環式の環系を表し、ここで、窒素ヘテロ原子及びイオウヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい。二環式基である「ヘテロアリール」の場合、２つ目の環は芳香環である必要が無く、且つ、ヘテロ原子を含む必要は無い。従って、「ヘテロアリール」には、例えば、直ぐ上で定義したような炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とから構成される安定な５員、６員又は７員の単環式芳香環であって、ベンゼン環に融合したもの、又は上記で定義したような「ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル」、若しくは「シクロアルケニル」に融合したものが含まれる。そのようなヘテロアリール基の例には、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、及びこれらのＮ−オキシド類が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
「アシル」という用語は、本明細書において使用される場合、有機酸のヒドロキシ基の除去によってその酸から得られる基を指す。したがって、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイル等を含むものとされる。
【００８５】
化合物形態及び塩
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでよく、従ってラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性濃縮混合物（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）、単一エナンチオマー（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）、各ジアステレオマー（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）並びにジアステレオ異性混合物として生じる。本発明の化合物にはシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、及びツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の全ての異性体、並びにこれらの適切な混合物が含まれる。本発明の化合物は複数の互変異性型によって表されてもよく、そのような例ではたとえ一つだけの互変異性型しか表すことができないにしても、本発明は本明細書に記載される化合物の全ての互変異性型を明確に含む。このような化合物の全てのこのような異性体型が本発明に含まれることは明白である。
【００８６】
本発明の化合物には、これらの化合物自体、並びに適用可能である場合はそれらの塩及びそれらのプロドラッグが含まれる。例えば、アニオン及び本明細書に記載される化合物上の正に帯電した置換基（例えば、アミノ）との間で塩が形成され得る。適切なアニオンにはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、及びアセテートが含まれる。同様に、カチオン及び本明細書に記載される化合物上の負に帯電した置換基（例えば、カルボキシレート）との間でも塩が形成され得る。好適なカチオンにはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンンが含まれる。
【００８７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその化合物の酸性塩又は塩基性塩の作製によって改変されている誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例には、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩には親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩であって、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成されたものが含まれる。例えば、そのような従来の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ハイドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な無毒の酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様では、それらの塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸である。
【００８９】
本発明の化合物が酸性である場合、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な無毒の塩基から塩を調製することができる。調製され得るそのような塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩、リシン塩などが含まれる。
【００９０】
好適な塩のリストが、それぞれ全体の参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、ペンシルバニア州イーストン、１９８５年、１４１８頁；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ誌、第６６巻、第２号（１９７７年）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｃ．Ｇ．及びＳｔａｈｌ，  Ｐ．Ｈ．（編）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ社、チューリッヒ、２００２年［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］に見出される。
【００９１】
化合物は、例えばトリチウム、ヨウ素−１２５又は炭素−１４等の放射性同位体によって放射性標識されてもよい。本発明の化合物の同位体的変形体は全て、放射活性が有っても無くても、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００９２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の水素原子を重水素原子で置き換えてよい。
【００９３】
幾つかの実施形態では式Ｉの化合物はプロドラッグとして調製される。一般的に、プロドラッグは対象への投与及びその後の吸収の後に代謝経路による変換などのある過程によって活性型の種又はより活性型の種に変換される薬品前駆体である。プロドラッグの例にはカルボン酸基のＣ１〜６アルキルエステルが含まれ、それらは対象に投与されると活性型の化合物を提供することができる。
【００９４】
医薬組成物
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と共に患者に投与してよく、且つ、その化合物の薬理学的活性を損なわず、且つ、治療量のその化合物を送達するのに充分である用量で投与されたときに無毒である担体又はアジュバントを指す。
【００９５】
「組成物」という用語は、本明細書において使用される場合、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の成分を特定の量で混合することから直接的又は間接的に生じるあらゆる製品を包含するものとする。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分（複数可）及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む製品、並びにそれらの成分のうちのいずれか２種類以上の混合、複合体化、若しくは集成から、又はそれらの成分のうちの１種類以上の解離から、又はそれらの成分のうちの１種類以上の他の種類の反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に生じるあらゆる製品を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な担体との混合によって作製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容可能」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合しなくてはならず、且つ、その製剤の受容者にとって無害でなくてはならないことを意味する。
【００９６】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは本発明の化合物の機能的誘導体であって、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能であるものである。従って、本発明の治療方法において、化合物「〜の投与」又は化合物を「投与すること」という言葉は、具体的に開示された化合物を用いる、又は具体的に開示されていなくてもよいが、明示された化合物に患者への投与後にインビボで変換する化合物を用いる、記載される様々な状態の治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、１９８５年に記載されている。これらの化合物の代謝物には、生物学的環境への本発明の化合物の導入によって産生される活性型の種が含まれる。
【００９７】
投与量は化合物製剤、投与経路などに依存し、一般的に日常の試みのなかで経験的に決定され、且つ、標的、ホスト、及び投与経路等に応じて変化が必ず生じる。一般的に、単位用量の調剤中の活性化合物の量は特定の用途に応じて変えられてよく、又は約１、３、１０若しくは３０ｍｇから約３０、１００、３００若しくは１０００ｍｇまでに調整されてよい。簡単にするため、所望により総一日投与量をその日の間に複数に分割し、投与してよい。
【００９８】
用法
一態様では、本明細書において開示される発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩であって、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療に有用であるものに関する。別の態様では、本発明は、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病並びにその他のガンの発症及び／又は再発を予防する方法に関する。また本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物も含む。本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法にも関する。本明細書において開示される発明は更に、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法であって、治療有効量の選択的ＰＰＡＲαアンタゴニストの投与を含む方法に関する。これらの方法は、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物）又は本明細書中のどこかで定義されその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の患者にとっての有効量をその対象に投与することを含む。別の態様では、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンによって引き起こされる、又はそれらと関連する１つ以上の疾患、障害若しくは健康状態の治療（例えば、それらの管理、緩和、又は進行の遅滞化）又は予防（例えば、それらの発症の遅延化、又は発症リスクの低減化）のための医薬の調製における、又はそれらのための医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物）又は本明細書中のどこかで定義されるようなその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の使用。
【００９９】
一態様では、本発明は、脂肪酸酸化を介した代謝の低下によって負の影響を受けるガンの治療方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物）又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の投与を含む方法に関する。別の態様では、本発明は、脂肪酸酸化に依存する代謝を有するガンの治療方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物）又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む方法に関する。
【０１００】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物）又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含むウイルス感染症の治療方法に関する。ウイルス感染症には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症が含まれる。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物（及び／又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物）又は薬学的に許容可能なその塩の投与を含む代謝障害の治療方法に関する。代謝障害には、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、シンドロームＸ、及び心血管疾患が含まれる。
【０１０２】
投与
本明細書に記載される化合物及び組成物は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量で、４〜１２０時間毎に、又は特定の薬品の要求に従って、経口的に、非経口的に（例えば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に、髄腔内に、病変内に、及び頭蓋内注入又は点滴術によって）、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経膣的に、移植された貯留槽を介して、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用薬剤内に投与され得る。動物及びヒトに関する（体表の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）投与量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ．誌、第５０巻、２１９頁（１９６６年）によって説明される。体表面積は患者の身長及び体重から大まかに決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、アーズリー、ニューヨーク州、５３７頁（１９７０年）を参照されたい。ある特定の実施形態では、上記組成物は経口投与又は注射によって投与される。上記方法は本明細書において所望の効果又は定められた効果を達成するために有効量の化合物又は化合物組成物の投与を企図している。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約１回〜約６回投与されるか、又は持続的点滴として投与される。そのような投与は長期治療又は緊急治療として用いられ得る。
【０１０３】
上記で列挙されている用量よりも少ない用量又は多い用量が必要とされる場合が有り得る。特定の患者に適した具体的な投与量及び治療計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食習慣、投与時期、排泄率、薬品の組合せ、疾患の重症度と経過、状態又は症状、疾患に対する患者の体質、及び治療担当医の判断をはじめとする様々な要因に依存する。
【０１０４】
剤形は、約０．０５ミリグラム〜約２，０００ミリグラム（例えば、約０．１ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約５００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約２５０ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約５０ミリグラム、又は約０．１ミリグラム〜約２５ミリグラム）の式Ｉの化合物（及び／又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物）又は本明細書中のどこかで定義されるようなその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を含む。それらの剤形は薬学的に許容可能な担体及び／又は追加の治療薬を更に含み得る。
【０１０５】
一態様では、本発明の化合物を１種類以上の追加の抗癌剤と共投与してよい。それらの追加の抗癌剤には、シクロホスファミド、クロラムブチル、メクロレタミン、イホスファミド、若しくはメルファラン等のアルキル化剤；メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、ピリミジン類、若しくは５−フルオロウラシル等の抗代謝薬；ビンクリスチン、パクリタキセル、ビノレルビン若しくはドセタクサクセル等の抗有糸分裂剤；ドキソルビシン若しくはイリノテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤；シスプラチン、カルボプラチン若しくはオキサリプラチン等のプラチナ誘導体；タモキシフェン等のホルモン治療薬；ビカルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン若しくはレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；イマチニブ、ゲフィチニブ若しくはエルロチニブ等のシグナル伝達阻害剤；リツキシマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブ若しくはオゾガマイシン等のモノクローナル抗体；トレチノイン若しくは三酸化ヒ素等の分化誘導薬；ベバシズマブ、ソラフェニブ若しくはスニチニブ等の抗血管新生薬；インターフェロン−α等の生物反応調節剤；カンプトテシン類（イリノテカン及びトポテカンを含む）、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、若しくはテニポシド等のトポイソメラーゼ阻害剤；アクチノマイシン、ドキソルビシンをはじめとするアントラサイクリン類、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン若しくはマイトマイシン等の細胞傷害性抗生物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン若しくはビンデシン等のビンカアルカロイド；エトポシド及びテニポシド等のポドフィロトキシン；又はラパマイシン、テムシロリムス及びエベロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
上記化合物と併用されるその他の抗癌剤には、次のもののうちの１つ以上が含まれる：アビラテロン、アドリアマイシン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、メシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブチル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エサルミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、ロイプロリド酢酸、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、ラパマイシン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、上記追加薬剤は複数回投与法の一部として本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、及び／又はあらゆる副部類又はそれらの副部類の特定の化合物をはじめとするその他の式のいずれかの化合物）と別々に（例えば、順次；様々な重なり合うスケジュールで）投与され得る。他の実施形態では、これらの薬剤は、単一の組成物の中で本発明の化合物と共に混合された単一の剤形の一部であり得る。更に別の実施形態では、これらの薬剤は、式（Ｉ）の１種類以上の化合物（及び／又はあらゆる副部類又はそれらの副部類の特定の化合物をはじめとするその他の式のいずれかの化合物）の用量が投与されるのとほぼ同時に（例えば、式（Ｉ）の１種類以上の化合物（及び／又はあらゆる副部類又はそれらの副部類の特定の化合物をはじめとするその他の式のいずれかの化合物）の投与と同時に）投与される別個の用量として提供され得る。本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と１種類以上の追加治療薬又は予防薬との組合せを含む場合、その化合物及び追加薬剤の両方が単剤療法計画において通常投与される投与量の約１〜１００％の間の投与量レベルで、より好ましくは約５〜９５％の間の投与量レベルで存在し得る。
【０１０８】
本発明の組成物は、あらゆる従来の無毒の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はベヒクルを含み得る。幾つかの事例では、製剤された化合物又はその送達型の安定性を向上させるために、その製剤のｐＨは薬学的に許容可能な酸、塩基、又は緩衝剤で調節され得る。
【０１０９】
本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤並びに液剤を含むが、これらに限定されないあらゆる経口的に許容可能な剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合では、一般的に使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれる。通常はステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も添加される。カプセル剤形での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤及び／又は乳剤が経口投与される場合、有効成分を油相に懸濁又は溶解し、そして乳化剤及び／又は懸濁剤と混合してよい。所望により、ある特定の甘味料及び／又は着香料及び／又は着色剤を添加してよい。
【０１１０】
生物学的機能
本発明の有用性は後続の方法又は当技術分野において知られているその他の方法のうちの１つ以上によって実証され得る。
【０１１１】
ヒトＰＰＡＲαレポーターアッセイ
市販のキットであるヒトＰＰＡＲαレポーターアッセイシステム（Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号ＩＢ００１１１）を使用して、ヒトＰＰＡＲα受容体に対するアゴニスト活性又はアンタゴニスト活性について検査化合物のスクリーニングを行った。
【０１１２】
この核内受容体アッセイ系は、構成的で高レベルのヒトＰＰＡＲαの発現を提供するように操作されている特許権で保護されている非ヒト哺乳類細胞を利用する。これらの細胞はＰＰＡＲα応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を組み込んでいるので、発現したルシフェラーゼ活性を定量することにより処理細胞におけるＰＰＡＲα活性の高感度での代替的測定値が可能となる。このレポーターアッセイ系の主要な用途は、ヒトＰＰＡＲαに対して発揮され得るあらゆる機能活性、すなわち、アゴニスト活性又はアンタゴニスト活性を定量するための検査試料のスクリーニングにおける用途である。
【０１１３】
このアッセイは活性化作用を測定するために用いられ得るが、以下で参照される実施例はそれぞれ活性化作用よりもむしろ拮抗作用を示す。簡単に説明すると、レポーター細胞をアッセイプレートのウェルに分注し、次に試験化合物を直ぐに投与する。一晩培養した後に処理培地を処分し、ルシフェラーゼ検出試薬（ＬＤＲ）を添加する。続いて起こるルシフェラーゼ反応からの発光強度によって、それらのレポーター細胞におけるＰＰＡＲα活性化の相対レベルに正比例する高感度の測定値が提供される。
【０１１４】
【表１】
2016529311.tif 000013
【０１１５】
【表２】
2016529311.tif 000014
【０１１６】
標的選択性アッセイ
種選択性を決定するため、マウスＰＰＡＲαレポーターアッセイシステムを使用した（Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号Ｍ００１１１）。他のアイソフォームのヒトＰＰＡＲ、例えば、β／δ及びγに拮抗作用又は活性化作用を及ぼす検査化合物の活性が、Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社の対応するキット（それぞれカタログ番号ＩＢ００１２１及びＩＢ００１０１）を使用して評価された。ＰＰＡＲ活性に加えてエストロゲン受容体β、グルココルチコイド受容体及び甲状腺受容体βを含む他の核内ホルモン受容体に対する活性についても、市販のキット（Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、それぞれカタログ番号ＩＢ００４１１、ＩＢ００２０１及びＩＢ０１１０１）を使用して化合物をスクリーニングした。Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社の各アッセイ系はヒトＰＰＡＲαキットと類似の技術を用いているが、各アッセイに使用される細胞が目的の受容体を過剰発現するように操作された点で異なっている。加えて、アンタゴニスト効力を評価しているアッセイに関して、約ＥＣ８０で適切な受容体アゴニスト（各キットについて含まれる）を使用した。
【表３】
2016529311.tif 000015
【０１１７】
３Ｈパルミチン酸を使用する脂肪酸酸化の測定
脂肪酸酸化は以前に記載されたように（Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１年）、３Ｈ２Ｏへの３Ｈパルミチン酸代謝を用いて測定される。簡単に説明すると、培養培地中に細胞（例えば、ＨｅｐＧ２、ＰＣ３及びＣＬＬ）を蒔き、一晩接着させる。その後、細胞を化合物又は対照としての４０μＭのエトモキシル（脂肪酸酸化の阻害剤）で処理する。処理後に細胞をＤＰＢＳで洗浄し、続いてアッセイ緩衝液（培養培地、３Ｈパルミチン酸及び化合物）中で培養する。培養後に培地を回収し、タンパク質を５％のトリクロロ酢酸で沈殿させる。その沈殿物を遠心分離によりペレット状にし、上清を回収する。その後、Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換カラムでの精製によりその上清中のあらゆる残留３Ｈパルミチン酸を取り除く。その後、シンチレーション測定により３Ｈ２Ｏを測定する。
【０１１８】
細胞生存度の測定
精製したＣＬＬ細胞を、種々の処理条件下で９６ウェルプレート中に、１０％のＦＣＳを添加した２００μＬのＲＰＭＩ１６４０当たり２×１０５細胞の割合で培養した。ＣＬＬ細胞の生存度の決定は、３，３’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド（ＤｉＯＣ６）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用するミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の分析及びヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（Ｓｉｇｍａ社）に対する細胞膜透過性の分析に基づき行った。生存度アッセイについて、１００μＬのその細胞培養物を表示されている時点で回収し、１００μＬの培養培地中に４０μＭのＤｉＯＣ６と１０μｇ／ｍＬのＰＩとを含むポリプロピレンチューブに移した。その後、それらの細胞を３７℃で１５分間培養し、Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６フローサイトメーターを使用するフローサイトメトリーによって３０分以内に分析した。ＰＩ陰性及びＤｉＯＣ６陽性細胞に対してゲートを設けることにより生存細胞のパーセンテージを決定した。
【０１１９】
インビボガンモデル：肺転移のＢ１６Ｆ１０モデル
Ｂ１６Ｆ１０細胞を標準的培養培地中で培養し、約５０％の集密になったところで回収し、尾静脈を介してＣ５７ＢＬ／６マウスに注入した（マウス当たり２００μＬ中に５０，０００細胞）。その後、検査化合物でマウスを毎日処理した。２１日目にマウスを安楽死させた。肺を回収し、腫瘍の可視化を促進するためにフェケテ溶液に一晩入れた。黒色の結節が列挙された。
【０１２０】
図１は０．３、３及び３０ｍｇ／ｋｇの実施例２９の腹腔内投与後のＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞の肺への転移の抑制を示している。実施例２９は用量依存的にＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞の肺への転移を抑制した。ベヒクル処理群との有意差を判定するためにダネットの多重比較ポストホック検定付きのＡＮＯＶＡにより統計学を行った（＊はＰ＜０．０５を表し、＊＊＊はＰ＜０．００１を表す）。
【０１２１】
合成
合成に使用される出発物質は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社、ＶＷＲ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社等の商業的供給源によって合成されるか、又はそのような商業的供給源から入手される。本明細書において提供される構造体に見られる種々の部分を導入するために適切な試薬及び条件を用いることにより、化合物の調製のための一般的方法を改変することができる。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は次の一般的合成スキームに概説されているように調製される。それらのスキーム中で使用されている置換基Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＨｅｔは例示目的で示されており、特許請求の範囲において提供される定義のうちの特定の選択肢に限定されることは意図されていない。
例示化合物の一般的合成スキーム
【化１１】
2016529311.tif 000016
【実施例】
【０１２３】
イソシアネート類の代表的合成
１−イソシアナト−４−メチルシクロヘキサン：
４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）及びジフェニルホスホリルアジド（０．３３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ．１．１当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、無水トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して添加した。得られた混合物をまず室温で２０分間撹拌し、その後に加熱して２時間還流して再構成を促進した。反応混合物を室温まで放冷した後に、揮発成分を真空下で除去して標記化合物を淡黄色の油として供給した。この化合物を更に精製することなくそのまま使用した。
【０１２４】
１−イソシアナト−３−メチルシクロヘキサン：
３−メチルシクロヘキサンカルボン酸を出発物質として使用した以外は上記と同様にして調製した。
【０１２５】
１−イソシアナト−２−メチルシクロヘキサン：
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸を出発物質として使用した以外は上記と同様にして調製した。
【０１２６】
４−（４−ブロモフェニル）ブタンヒドラジド：
【化１２】
2016529311.tif 000017
【０１２７】
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（１０．２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液にカルボニルジイミダゾール（７．４７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ヒドラジン水和物（８．５ｍＬ；〜４当量）を一度に添加し、撹拌を１時間の期間にわたって維持した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させることにより、更に精製することなく使用される標記化合物を産出した。
【０１２８】
メチル２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート：
【化１３】
2016529311.tif 000018
【０１２９】
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（１５．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。外界温度で２４時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ水溶液の中に回収した。水性洗浄液を分離し、ＥｔＯＡｃによって逆抽出した。その後、混合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でヘキサン中に３０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配によって溶出することで精製して、無色の固形物として標記化合物を産出した。
【０１３０】
メチル２−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセテート：
【化１４】
2016529311.tif 000019
【０１３１】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．６６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とヨードエタン（３９２μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の撹拌の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。その後、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でヘキサン中に０〜１０％のＥｔＯＡＣの濃度勾配によって溶出することで精製して、無色の油として標記化合物を産出した。
【０１３２】
メチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
【化１５】
2016529311.tif 000020
【０１３３】
ｐ−ジオキサン（３５ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセテート（１．４２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．５３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）を添加した。その溶液を１０分間の乾燥窒素ガスによる液面直下パージにより脱気し、その後に窒素雰囲気下において８５℃で１２時間加熱した。反応完了後に、懸濁液を放冷し、蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配によって溶出することで精製して、静置すると固形化する無色の油として標記化合物を産出した。
【０１３４】
メチル２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
【化１６】
2016529311.tif 000021
【０１３５】
アリールブロミドとしてメチル２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセテートを用いて、前述のエチル誘導体と同様にして調製した。
【０１３６】
メチル２−（２−プロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
【化１７】
2016529311.tif 000022
【０１３７】
アリールブロミドとしてメチル２−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）アセテートを用いて、前述のエチル誘導体と同様にして調製した。
【０１３８】
エチル５−ブロモ−２−エトキシベンゾエート
【化１８】
2016529311.tif 000023
【０１３９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．６４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（７６２μＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間の撹拌後に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。その後、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配によって溶出することで精製して、無色の油として標記化合物を産出した。
【０１４０】
４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ブタンヒドラジド
【化１９】
2016529311.tif 000024
【０１４１】
ステップ１：
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（２４１ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた濃赤色の懸濁液を４５℃で２５分間加熱した。この時点で茶褐色の反応懸濁液にアクリロニトリル（１．５３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（３ｍＬ）として滴下しながら２０分間にわたって添加した。最終反応混合物を４５℃で３時間加熱した。その後、粗反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸と水によって念入りに反応抑制し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾過液を真空下で濃縮して、濃赤色の粘性に富む油を産出した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、濃度勾配溶出、ヘキサンからヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃ）による追加精製によって、４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−オキソブタンニトリル（３．７ｇ、６０％の収率）を供給した。
【０１４２】
ステップ２：
エチレングリコール（２３ｍＬ）中の先に単離したニトリル（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．６ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（１．６ｍＬ）及び水酸化カリウム（３．７ｇ）を添加した。その混合物を密封容器中において１９５℃で３時間加熱し、放冷し、水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性にした。その混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜３０％のアセトン）により精製して、４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ブタン酸（２．１ｇ、６０％の収率）を産出した。
【０１４３】
ステップ３：
０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の先に単離したカルボン酸（１．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液にカルボニルジイミダゾール（１．２９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を外界温度で４８時間撹拌した。その溶液を０℃まで冷却し、ヒドラジン一水和物（１．２８ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。その後、その混合物を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、有機相を水、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）及び塩水で順次洗浄し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の固形物を産出した。ＥｔＯＨからの再結晶化によって、白色の固形物として標記化合物が産出した（１．１４ｇ、６４％の収率）。
【０１４４】
実施例１：２−（４’−（３−（４−シクロヘキシル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２０】
2016529311.tif 000025
【０１４５】
ステップ１：
４−（４−ブロモフェニル）ブタンヒドラジド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にシクロヘキシルイソシアネート（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間にわたって滴下して添加した。得られた溶液を室温で１３時間撹拌し、その溶液が白色の懸濁液になった。その後、この混合物にヘプタンを添加し、所望の生成物を真空濾過により白色の固形物として単離した。この生成物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１４６】
ステップ２：
前のステップに由来する２−（４−（４−ブロモフェニル）ブタノイル）−Ｎ−シクロヘキシルヒドラジンカルボキサミド（１．４９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、５当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３当量）を順次添加した。次に、得られた混合物を加熱して２０時間還流した。室温まで冷却した後に、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応を停止し、エーテル抽出を行った。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮して粘性に富む赤色の油として粗生成物を産出した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、濃度勾配溶出、１：１（体積／体積）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）による精製により、静置すると固形化する無色の油として所望の生成物を産出した（７１０ｍｇ、５０％の収率）。
【０１４７】
ステップ３：
前のステップに由来する３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｌ−プロリン（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（６７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、２．５当量）及び４−ヨードベンゾトリフルオリド（０．４３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られたアクアブルーの溶液を１５分間の窒素による液面直下パージにより脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、９５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応懸濁液をエーテルで希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び塩水で順次洗浄した。その後、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、濃度勾配溶出、１：１（体積／体積）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を淡黄色の油として産出した（９６０ｍｇ、９２％の収率）。
【０１４８】
ステップ４：
前のステップに由来する３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−シクロヘキシル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．９６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、メチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、４当量）及び水（５ｍＬ）を添加した。得られた二相性懸濁液を１５分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、９５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応懸濁液に１０ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬの２Ｎの水酸化リチウム水溶液（１０ｍｍｏｌ、５．３当量）を添加した。その後、得られた混合物を６０℃で更に２．５時間加熱した。最終的に１０％のＨＣｌ水溶液によって反応を停止し、エーテル抽出を行った。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物の逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、濃度勾配溶出、９：１（体積／体積）のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡからＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）による精製によって、標記化合物を白色の固形物として産出した（５９０ｍｇ、５１％の収率）。ＬＣ−ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−エチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２１】
2016529311.tif 000026
【０１５０】
ステップ１の求電子試薬としてエチルイソシアネートを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例３：２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２２】
2016529311.tif 000027
【０１５２】
ステップ１の求電子試薬としてｎ−プロピルイソシアネートを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例４：２−（４’−（３−（４−シクロペンチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２３】
2016529311.tif 000028
【０１５４】
ステップ１の求電子試薬としてシクロペンチルイソシアネートを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例５：２−（４−エトキシ−（４’−（３−（４−（４−メチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２４】
2016529311.tif 000029
【０１５６】
ステップ１の求電子試薬として１−イソシアナト−４−メチルシクロヘキサンを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例６：２−（４−エトキシ−（４’−（３−（４−（３−メチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２５】
2016529311.tif 000030
【０１５８】
ステップ１の求電子試薬として１−イソシアナト−３−メチルシクロヘキサンを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例７：２−（４−エトキシ−（４’−（３−（４−（２−メチルシクロヘキシル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２６】
2016529311.tif 000031
【０１６０】
ステップ１の求電子試薬として１−イソシアナト−２−メチルシクロヘキサンを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例８：２−（４’−（３−（４−シクロヘキシル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２７】
2016529311.tif 000032
【０１６２】
ステップ３におけるカップリングパートナーとして１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例９：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化２８】
2016529311.tif 000033
【０１６４】
ステップ１におけるカップリングパートナーとして４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ブタンヒドラジド及び２−フルオロフェニルイソシアネートを代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例１０：４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２’−メチル−（４−トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸：
【化２９】
2016529311.tif 000034
【０１６６】
次の改変を用いることを除いて実施例１と同様にして調製した。
【０１６７】
カップリングパートナーとして４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ブタンヒドラジドと２−フルオロフェニルイソシアネートを使用してステップ１を実施した。
【０１６８】
ステップ３の完了後に、得られたブロミドを次のようにボロン酸ピナコールに変換した。ジオキサン（６ｍＬ）中の３−（３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７１ｍｇ、０．６７ｍｍｐｌ）、酢酸カリウム（１６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。得られた溶液に窒素を注入し、９０℃で１６時間加熱した。外界温度まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜８０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配）を用いる残留物の精製によって、対応するボロネートを８５％の収率で産出した（２７５ｍｇ）。
【０１６９】
ステップ４：
ＤＭＥ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の先に単離されたボロネート（９２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）に５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液に窒素を５分間注入し、次に２０時間で９０℃まで加熱し、その後で反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例１１：４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸：
【化３０】
2016529311.tif 000035
【０１７１】
ステップ１におけるカップリングパートナーとして４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ブタンヒドラジドと２−フルオロフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてエチル２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）を代わりに使用することを除いて実施例１と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例１２：２−（４−エトキシ−４’−（（（（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化３１】
2016529311.tif 000036
【０１７３】
ステップ１：
（４−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量、国際公開第２００８／１０３５７４号パンフレットに記載されている方法に従って調製）と炭酸水素ナトリウム（３６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）とのジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で１０分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を静置して５時間にわたって室温までゆっくりと温めた。その後、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加して反応を停止し、エーテル抽出を行った。その後、混合した有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び塩水によって更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾過液の真空濃縮によって所望のアルデヒド生成物を無色の油として産出した（０．４９ｇ、４５％の収率）。
【０１７４】
ステップ２：
前のステップに由来する（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、４−ヨードベンジルアミン（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を順次添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応を停止し、ＥｔＯＡｃ抽出を行った。その後、混合した有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ水溶液、水及び塩水によって更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、濃度勾配溶出、７：１（体積／体積）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を淡黄色の油として産出した（８０ｍｇ、９２％の収率）。
【０１７５】
ステップ３：
前のステップに由来する（４−（２−フルオロフェニル）−３−（（（（４−ヨードベンジル）アミノ）メチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、メチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．３当量、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２９７１３号明細書に記載されている方法に従って調製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を添加した。それによって生じた二相性懸濁液を１５分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、９０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後に、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、濃度勾配溶出、Ｈｅｘから１：１：８（体積／体積／体積）のＨｅｘ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を淡黄色の油として産出した（８０ｍｇ、９０％の収率）。
【０１７６】
ステップ４：
前のステップに由来するメチル２−（４−エトキシ−４’−（（（（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセテート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の２：１（体積／体積）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、２Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ、７．７当量）を添加した。その後、得られた溶液を、ＬＣ−ＭＳ分析によって判断して反応が完了したとみなされるまで室温で撹拌した。この時点で、反応混合物を水で希釈し、固形クエン酸を添加してｐＨを〜４にした。その後、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾過液の真空濃縮によって、標記化合物を無色の油として供給した。ＬＣ−ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例１３：Ｎ−（６−（４−（３−（５−オキソ−４−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）フェニル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化３２】
2016529311.tif 000037
【０１７８】
ステップ１：
実施例３のステップ３に由来する３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．４４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ．３当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた溶液を１５分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び塩水で順次洗浄した。その後、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、濃度勾配溶出、Ｈｅｘから１：８（体積／体積）のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製により、静置すると固形化する淡黄色の油として所望の生成物を産出した（２４０ｍｇ、５０％の収率）。
【０１７９】
ステップ２：
前のステップに由来する４−プロピル−３−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２−アミノ−６−ブロモピリジン（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を添加した。得られた二相性懸濁液を１５分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、濃度勾配溶出、Ｈｅｘから１：１：８（体積／体積／体積）のＨｅｘ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）に直接かけて、所望の生成物を淡黄色の油として産出した（７７ｍｇ、９９％の収率）。
【０１８０】
ステップ３：
３−（３−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）−４−プロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（２３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。そうして得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、水及び塩水で順次洗浄した。その後、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。その後、そうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出：７：３（体積／体積）のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡからＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、標記化合物を白色の固形物として産出した。ＬＣ−ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例１４：２−（４’−（３−（４−シクロプロピル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化３３】
2016529311.tif 000038
【０１８２】
ステップ１：
４−（４−ブロモフェニル）ブタンヒドラジド（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にシクロプロピルイソシアネート（９４０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、その溶液が濃い白色の懸濁液になった。その後、乾燥するまでこの混合物を蒸発させ、更に精製することなく次のステップで使用した。
【０１８３】
ステップ２：
先に単離されたヒドラジドをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、水酸化カリウム（６．７ｇ）を添加した。その懸濁液を加熱して１６時間還流し、その後で溶液を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）でゆっくりと酸性にした。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、混合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の濃度勾配によって溶出することで精製して、無色の固形物として３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを産出した。
【０１８４】
ステップ３：
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２．３２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１３μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゾトリフルオリド（２．１５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を窒素下で加熱して１６時間還流し、その後に懸濁液を真空蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でヘキサン中に０〜３０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配によって溶出することで精製して、無色の固形物として３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−シクロプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを産出した。
【０１８５】
ステップ４：
先に単離されたトリアゾロン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、そこにメチル２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。その溶液を窒素ガスによる液面直下パージにより脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（約１５ｍｇ）を添加し、密封容器中において８５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により判断して反応が完了した後に、その溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン中に０〜４０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配によって溶出することで精製して、所望のエステルを産出した。
【０１８６】
ステップ５：
メチル２−（４’−（３−（４−シクロプロピル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、上記エステルの加水分解が完了したとＬＣＭＳ分析により判断されるまで室温で撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、そこに水相が酸性になるまで固形クエン酸を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、無色の固形物として標記化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例１５：２−（４’−（３−（４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化３４】
2016529311.tif 000039
【０１８８】
ステップ１の求電子試薬として２−フルオロベンジルイソシアネートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１６：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化３５】
2016529311.tif 000040
【０１９０】
ステップ１の求電子試薬として２−フルオロベンジルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１７：２−（４’−（３−（４−シクロプロピル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化３６】
2016529311.tif 000041
【０１９２】
ステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−プロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１８：２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化３７】
2016529311.tif 000042
【０１９４】
ステップ１の求電子試薬としてフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例１９：２−（４’−（３−（４−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化３８】
2016529311.tif 000043
【０１９６】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として２−クロロフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例２０：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−イソブチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化３９】
2016529311.tif 000044
【０１９８】
ステップ１の求電子試薬として１−イソシアナト−２−メチルプロパン、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例２１：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４０】
2016529311.tif 000045
【０２００】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として３−フルオロフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例２２：２−（４’−（３−（４−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４１】
2016529311.tif 000046
【０２０２】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として２，５−ジフルオロフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２３：２−（４’−（３−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４２】
2016529311.tif 000047
【０２０４】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例２４：２−（４’−（３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４３】
2016529311.tif 000048
【０２０６】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例２５：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−エチルフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４４】
2016529311.tif 000049
【０２０８】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として２−エチルフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例２６：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４５】
2016529311.tif 000050
【０２１０】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として２−メトキシルフェニルイソシアネート、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例２７：２−（４’−（３−（４−（２−クロロフェニル）−１−（４−イソプロピルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４６】
2016529311.tif 000051
【０２１２】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として２−クロロフェニルイソシアネート、ステップ３におけるカップリングパートナーとして１−ヨード−４−イソプロピルベンゼン、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例２８：２−（４’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４７】
2016529311.tif 000052
【０２１４】
（実施例１の環状化方法を使用する）ステップ１の求電子試薬として２，６−ジクロロフェニルイソシアネート、ステップ３におけるカップリングパートナーとして４−ｔｅｒｔ−ブチルヨードベンゼン、及びステップ４におけるカップリングパートナーとしてメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用することを除いて実施例１４と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例２９：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４８】
2016529311.tif 000053
【０２１６】
ステップ１；
０℃の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）ブタンヒドラジド（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に２−フルオロフェニルイソシアネート（０．４８ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をゆっくりと撹拌して１６時間にわたって室温にした。溶媒を蒸発させ、得られた白色の固形物を１：４のＥｔ２Ｏ／ヘキサン中に懸濁し、超音波処理し、濾過した。２−（４−（４−ブロモフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキサミドを含む固形物を次のステップに直接使用した。
【０２１７】
ステップ２；
トルエン（４０ｍＬ）及びＴＥＡ（２．６３ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）中の２−（４−（４−ブロモフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ヒドラジンカルボキサミド（１．５０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＭＳＯＴｆ（２．０６ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら１６時間還流した。その反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。その後、有機相を水、塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ペーパープラグに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを次のステップに直接使用した。
【０２１８】
ステップ３；
３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルヨードベンゼン（０．３２３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１５ｍＬ）の撹拌混合物を窒素ガスで５分間にわたって液面直下パージした後に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，２−ｔｒａｎｓ−ジメチルアミノシクロヘキサン（０．０１４ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を１６時間還流し、室温まで冷却し、エーテル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機抽出物を水（２回）で連続的に洗浄し、真空下で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲル上でヘキサン中に０％〜４０％のＥｔＯＡｃの溶媒濃度勾配によって溶出することで精製して、３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを産出した。
【０２１９】
ステップ４；
ジオキサン（３ｍＬ）中の３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０８０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液にメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（０．０５２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物に窒素ガスを５分間注入した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応容器を密封し、８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、その後にＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相を水で一回抽出し、真空下で濃縮した。そうして得られた残留物を、ヘキサン中に３０％のＥｔＯＡｃを溶離液として使用する分取用ＴＬＣプレートを使用して精製して、メチル２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセテートを産出した。
【０２２０】
ステップ５；
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセテート（０．０３３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化リチウム（Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１．０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その溶液を５０℃で１６時間撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約１まで）の間で分配した。有機相をＨ２Ｏ（２回）で抽出し、真空下で濃縮して標記化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例３０：２−（４−エトキシ−３’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化４９】
2016529311.tif 000054
【０２２２】
ステップ１において４−（３−ブロモフェニル）ブタンヒドラジドを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例３１：２−（４−エトキシ−３’−（３−（４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５０】
2016529311.tif 000055
【０２２４】
ステップ１においてイソプロピルイソシアネート及び４−（３−ブロモフェニル）ブタンヒドラジドを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例３２：４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸：
【化５１】
2016529311.tif 000056
【０２２６】
ステップ１；
ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．３３０ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ４）の溶液に、酢酸カリウム（０．２４４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２７４ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を窒素ガスで５分間にわたって液面直下パージし、その後に窒素雰囲気下において８５℃で１６時間加熱した。その濃色の反応物を冷却し、部分的に蒸発させ、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相をＨ２Ｏで一回洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン中に０〜４０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配によって溶出することで精製して、４−（２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを産出した。
【０２２７】
ステップ２；
ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０６５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル５−ブロモ−２−エトキシベンゾエート（０．０３３ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物に窒素ガスを５分間注入した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応容器を密封し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。有機相を水で一回抽出し、真空下で濃縮した。そうして得られた残留物を、溶離液としてヘキサン中に２５％のアセトンを使用する分取用ＴＬＣプレートを使用して精製して、メチル４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エステルを産出した。
【０２２８】
ステップ３；
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のメチル４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸エステル（０．０４７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ、０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及び１．２ｍＬのＨ２Ｏを添加した。その溶液を６０℃で１６時間撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ（ｐＨは〜１）の間で分配した。有機相をＨ２Ｏ（２回）で抽出し、真空下で濃縮して標記化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例３３：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５２】
2016529311.tif 000057
【０２３０】
ステップ１；
３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ３）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．０１２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）の撹拌混合物を窒素ガスで１０分間にわたって液面直下パージした後に、２−クロロ−４−トリフルオロメチルヨードベンゼン（０．１０３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を９０℃で４８時間撹拌し、室温まで冷却し、エーテル及び塩水で希釈した。有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）及び水で順次洗浄した。その後、有機層を真空下で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲル上でヘキサン中に０％〜４５％のＥｔＯＡｃの溶媒濃度勾配によって溶出することで精製して、３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを産出した。
【０２３１】
ステップ４において３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを使用して実施例２９と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例３４：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５３】
2016529311.tif 000058
【０２３３】
ステップ３において３−トリフルオロメチルヨードベンゼンを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例３５：２−（４−エトキシ−４’−（３−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５４】
2016529311.tif 000059
【０２３５】
ステップ１において２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例３６：２−（４−エトキシ−４’−（３−（１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５５】
2016529311.tif 000060
【０２３７】
ステップ１において４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを使用し、且つ実施例３３のステップ１に記載されている条件で２−フルオロヨードベンゼンを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例３７：２−（４−エトキシ−４’−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５６】
2016529311.tif 000061
【０２３９】
ステップ１において４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例３８：２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５７】
2016529311.tif 000062
【０２４１】
ステップ１；
トルエン（２５ｍＬ）中の２−ピコリン酸（１．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジフェニルリン酸アジド（２．００ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、８０℃で３時間撹拌し、その後に室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、最初に最少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、次にヘキサンで洗浄した。２−イソシアナトピリジンを含む灰色の固形物を次のステップに直接使用した。
【０２４２】
ステップ２；
室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）ブタンヒドラジド（０．６２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナトピリジン（０．３４７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＥｔ２Ｏで処理し、超音波処理し、得られた懸濁液を濾過した。２−（４−（４−ブロモフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドを含む固形物を次のステップに直接使用した。
【０２４３】
ステップ２において２−（４−（４−ブロモフェニル）ブタノイル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドを使用して実施例２９と同様にして標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例３９：２−（４−プロポキシ−４’−（３−（４−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５８】
2016529311.tif 000063
【０２４５】
ステップ４においてメチル２−（２−プロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例４０：２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−（ｏ−トリル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化５９】
2016529311.tif 000064
【０２４７】
ステップ１において１−イソシアナト−２−メチルベンゼンを使用して実施例２９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例４１：２−（４−エトキシ−４’−（３−（５−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化６０】
2016529311.tif 000065
【０２４９】
ステップ１においてニコチン酸を使用して実施例３９と同様にして調製した。ＬＣ−ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、説明されてきたが、そのような実施形態は例示目的のみで提供されていることは当業者に明らかである。これにより、当業者は本発明から逸脱することなく多数の変更、改変、及び置換を思いつく。本発明の実施に当たって本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の変更を用いてよいことが理解されるべきである。後続の特許請求の範囲によって本発明の範囲が規定され、これらの請求項の範囲内の方法及び構造体並びにそれらの等価物が特許請求の範囲によって包括されるものとする。
【図１】
2016529311.tif 000074
【国際調査報告】
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