(57)【要約】  本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター活性を有する化合物の結晶形態、それらの調製方法、それを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
【請求項２】
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの無水結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
４．３±０．１、８．６±０．１および１０．２±０．１に特徴的な２θ角度のピークを有するＸＲＰＤを示す、請求項２に記載の結晶形態（「無水形態１」）。
【請求項４】
約９０．８℃の開始温度を示すＤＳＣトレースによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形態（「無水形態１」）。
【請求項５】
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
７．８±０．１および２０．１±０．１に特徴的な２θ角度のピークを有するＸＲＰＤを示す、請求項５に記載の結晶形態（「水和物１」）。
【請求項７】
約５０．４℃の開始温度を示すＤＳＣトレースによって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶形態（「水和物１」）。
【請求項８】
７．８±０．１および２０．１±０．１に特徴的な２θ角度のピークを有するＸＲＰＤを示す、請求項５に記載の結晶形態（「水和物２」）。
【請求項９】
約５３．４℃の開始温度を示すＤＳＣトレースによって特徴付けられる、請求項５に記載の結晶形態（「水和物２」）。
【請求項１０】
７．８±０．２および２０．１±０．２に特徴的な２θ角度のピークを有するＸＲＰＤを示すＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの溶媒和結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
療法に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
【請求項１３】
ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性繊維症、肺同種移植片拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、ざ瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、１型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病または強膜炎の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態。
【請求項１５】
ＲＯＲγにより媒介される炎症性、代謝性または自己免疫性の疾患の治療方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１６】
薬学上許容可能な担体と、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の有効量とを含有する医薬組成物を調製するための方法であって、そのような化合物を薬学上許容可能な担体と一緒にする工程を含んでなる、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を調製するための方法であって、
（ａ）Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドを水と有機溶媒の混合物に加える工程、
（ｂ）温度を循環させながら、得られた混合物を数日間撹拌する工程、および
（ｃ）得られた固体を濾取する工程
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター活性を有する化合物の結晶形態を対象とする。より詳細には、本発明は、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態、それらの調製方法、それを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、核内受容体スーパーファミリーのサブグループを形成する転写因子である(Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355)。このサブグループは、３つのメンバー：ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなる。ＲＯＲαおよびＲＯＲβは、リガンド結合ドメインにおいてＲＯＲγと約５５％の相同性を有する。ＲＯＲは、核内受容体の大部分で共有される４つの主要ドメイン：Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む。
【０００３】
ＲＯＲα、ＲＯＲβおよびＲＯＲγ遺伝子は、それぞれ、ヒト染色体１５ｑ２２．２、９ｑ２１．１３および１ｑ２１．３にマッピングされている。各ＲＯＲ遺伝子から、Ｎ末端Ａ／Ｂドメインだけが異なるいくつかのアイソフォームが生じる。これまでに、ＲＯＲγでは５つのスプライス変異体が記録されており、ＲＯＲファミリーのこのメンバーの２つのアイソフォームが同定されている：ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られている）。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔを表すために用いられる用語である。
【０００４】
ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現されるが、ＲＯＲγｔは、もっぱら免疫系の細胞で発現され、胸腺細胞新生、いくつかの二次リンパ組織の発生およびＴｈ１７系列分化において重要な役割を有する。
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化の重要なレギュレーターとして同定された(A. Jetten, Nuclear Receptor Signalling 2009, 7, 1-32)。Ｔｈ１７細胞は、サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を優先的に産生する、最近発見されたＴヘルパー細胞のサブセットである。ＲＯＲγｔはまた、ナイーブＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞、ｉＮＫＴおよびＮＫＴ(Mucosal  Immunol. 2009, 2(5), 383-392；J. Immunol. 2008, 180, 5167-5171)、γδＴ細胞(Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 182, 464-476)、ＣＤ８＋Ｔ細胞(J. Leukocyte Biol. 2007, 82, 354-360)、３型自然リンパ球(Nature Rev. Immunol. 2013, 13, 145-149)および最後にＣＤ４−ＣＤ８−ＴＣＲαβ＋Ｔ細胞(J. Immunol. 2008, 181, 8761-8766)において、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆをコードする遺伝子の転写を誘導する。好酸球、好中球およびマクロファージなどのさらなる免疫細胞もまた、喘息に関連するアレルギー性炎症におけるＩＬ−１７Ａの供給源であり得る(J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 430-438；J. Immunol. 2008, 181, 6117-6124；Immunity 2004, 21, 467-476)。
【０００６】
Ｔｈ１７細胞およびそれらの産物は、複数のヒトの炎症性障害および自己免疫性障害の病理と関係があることが示されている。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆは、主としてサイトカイン、ケモカイン、接着分子、ムチン遺伝子および増殖因子の発現を誘導する炎症誘発性レギュレーターとして、数多くの免疫応答および炎症応答に関係している。Ｔｈ１７サイトカインの増加が関節リウマチ(Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10, 452-462)、多発性硬化症(Allergol. Int. 2008, 57(2), 115-120)、炎症性腸疾患(J. Inflamm. Res. 2010, 3, 33-44)、糸球体腎炎(J Am Soc Nephrol. Dec 2009; 20(12): 2518-2524)、ブドウ膜炎(Nat Med. 2007 Jun;13(6):711-8)、乾癬(Sci. Transl. Med. 2010, 2(52))、乾癬性関節炎(Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Apr;44(2):183-93)、ベーチェット病(Clin Exp Rheumatol. 2011 Jul-Aug;29(4 Suppl 67):S71-6)、シェーグレン症候群(Ann Rheum Dis. 2014 Feb 26.)、ドライアイ疾患(Mucosal Immunol. Jul 2009; 2(4): 375-376)、アトピー性皮膚炎(J. Investigative Dermatol. 2008, 128, 2625-2630)、ざ瘡(PLoS ONE 2014, 9(8), e105238- e105238)および肺疾患(Prog. Respir. Res. Basel 2010, 39, 141-149；Resp. Research 2010, 11 (78), 1-11)などの様々な慢性炎症性疾患と密接に関係しているという証拠が明らかになっている。
【０００７】
ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５８６６６号には、ＲＯＲγモジュレーターとして一連のスルホンアミド誘導体が開示されている。具体的には、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド、すなわち、下式
【化１】
2016534085.tif 000002
を有する化合物がそこに実施例１２４として開示されている。そのＰＣＴ公開は、２０１３年１０月３１日に国際公開第ＷＯ２０１３／１６０４１８号として公開され、これは引用することにより本明細書の一部とされる。この特許出願に記載された調製の生成物は白色泡沫である。従って、医薬製剤の開発に好適なＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの形態の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の第１の態様では、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
【０００９】
本発明の第２の態様では、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様では、療法に使用するための、特に、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療に使用するための、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
【００１１】
本発明の第４の態様では、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療方法が提供され、その方法は、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１で調製したＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（本明細書では「無水形態１」と呼ぶ）のＸＲＰＤデータを示す図である。
【図２】実施例１で調製したＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（本明細書では「無水形態１」と呼ぶ）のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３】実施例２で調製したＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（本明細書では「水和物１」と呼ぶ）のＸＲＰＤデータを示す図である。
【図４】実施例２で調製したＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（本明細書では「水和物１」と呼ぶ）のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図５】実施例３で調製したＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（本明細書では「水和物２」と呼ぶ）のＸＲＰＤデータを示す図である。
【図６】実施例３で調製したＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（本明細書では「水和物２」と呼ぶ）のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
第１の態様において、本発明は、Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を提供する。
【００１４】
化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドは、複数の異なる結晶形態で存在し得ることは理解されるであろう。本結晶形態には、溶媒和物（例えば、水和物）および無水形態が含まれる。このような形態は、限定されるものではないが、粉末Ｘ線回折(X-ray powder diffraction)（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線(infrared)（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(differential scanning calorimetry)（ＤＳＣ）、熱重量分析(thermogravimetric analysis)（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴(solid state nuclear magnetic resonance)（ＳＳＮＭＲ）を含む、複数の従来の分析技術を使用して、特徴付け、識別することができる。
【００１５】
一実施形態では、Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの無水結晶形態が提供される。
【００１６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の手順を用い、銅Ｋα線を使用して回折計で得られ、２θ角度に関して表された、図１に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび／または本明細書に記載の手順を用い、毎分１５°の走査速度で行われた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の、図２に示されるのと実質的に同じサーモグラムにより特徴付けられるＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの無水結晶形態（「無水形態１」）が提供される。無水形態１のＸＲＰＤは、表１のリストで提供される２θ角度のピークを示し、４．３±０．１、８．６±０．１および１０．２±０．１に特徴的な２θ角度のピークを含む。無水形態１のＤＳＣは、開始温度約９０．８℃のシャープな融解吸熱を示す。
【００１７】
さらなる実施形態では、Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態が提供される。
【００１８】
化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態には、半水和物、水和物（１：１化学量論）および二水和物が含まれる。
【００１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の手順を用い、銅Ｋα線を使用して回折計で得られ、２θ角度に関して表された、図３に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび／または本明細書に記載の手順を用い、毎分１５°の走査速度で行われた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の、図４に示されるのと実質的に同じサーモグラムにより特徴付けられるＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの含水結晶形態（「水和物１」）が提供される。水和物１のＸＲＰＤは、表１のリストで提供される２θ角度のピークを示し、７．８±０．１および２０．１±０．１に特徴的な２θ角度のピークを含む。水和物１のＤＳＣは、開始温度約５０℃の融解吸熱を示す。
【００２０】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の手順を用い、銅Ｋα線を使用して回折計で得られ、２θ角度に関して表された、図５に示されるのと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび／または本明細書に記載の手順を用い、毎分１５°の走査速度で行われた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の、図６に示されるのと実質的に同じサーモグラムにより特徴付けられるＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（「水和物２」）を提供する。水和物２のＸＲＰＤは、７．８±０．１および２０．１±０．１に特徴的な２θ角度のピークを示す。水和物２のＤＳＣは、開始温度約５３．４℃の融解吸熱を示す。
【００２１】
水和物１および２は、構造的に類似する溶媒和物の群（以下、「クラスＡ溶媒和物」と呼ぶ）の一部を形成する。クラスＡ溶媒和物のＸＲＰＤは、７．８±０．２および２０．１±０．２に特徴的な２θ角度のピークを示す。
【００２２】
化合物Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−｛３−フルオロ−５−［（３−イソキサゾリルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−３−ピリジンカルボキサミドは、スキーム１に概説する方法によって表されるように、本明細書に記載の手順により調製することができる。
【化２】
2016534085.tif 000003
【００２３】
本明細書で用いる場合、用語「ＲＯＲγ」とは、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔを含む、ＲＯＲファミリーのこのメンバーの総てのアイソフォームを意味する。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接的にまたは間接的に阻害する式（Ｉ）の化学化合物を指す。ＲＯＲγモジュレーターには、ＲＯＲγのアンタゴニストおよびインバースアゴニストが含まれる。
【００２５】
有用性
化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドは、ＲＯＲγのモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、嚢胞性繊維症、肺同種移植片拒絶(lung allograph rejection)、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡、ざ瘡、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease)（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群(inflammatory bowel syndrome)（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群(Sjorgen's syndrome)、視神経炎、１型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myastehnia Gravis)、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病および強膜炎などの治療において有用であり得る。
【００２６】
さらなる態様において、本発明はまた、療法に使用するための、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を提供する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明はまた、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患、代謝性疾患および自己免疫性疾患の治療に使用するための、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を提供する。
【００２８】
一実施形態では、乾癬の治療に使用するための、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
【００２９】
別の実施形態では、アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
【００３０】
別の実施形態では、ざ瘡の治療に使用するための、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態が提供される。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性、代謝性または自己免疫性の疾患の治療方法であって、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、乾癬の治療のための方法であって、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、ざ瘡の治療のための方法であって、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療のための方法であって、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の安全かつ治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を含んでなる方法を対象とする。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語「治療」とは、以前に罹患している患者または対象における状態の予防、特定の状態の改善または安定化、状態の症状の軽減または排除、状態の進行の遅延または排除、および状態の再発の予防または遅延を意味する。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語「治療上有効な量」とは、動物またはヒトの体内で所望の生物学的応答を誘発する化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の量を意味する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「対象」とは、動物またはヒトの身体を意味する。
【００３８】
医薬開発
化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態は、通常、必ずしも必要ではないが、患者への投与前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【００３９】
好適な医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製し得る。当技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、「Remington's Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Company)に記載されている。
【００４０】
化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の医薬組成物は、任意の適当な経路による、例えば、吸入経路、経鼻経路、経口（口内もしくは舌下を含む）経路、局所（口内、舌下、経皮、皮膚上を含む）経路または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内）経路による投与のために処方することができる。よって、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態の医薬組成物は、例えば、特定の投与経路に応じて、液剤もしくは懸濁剤（水性もしくは非水性）、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤または再構成可能な粉末として処方することができる。そのような医薬組成物は、製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、有効成分を賦形剤（単数または複数）と一緒にすることにより調製し得る。
【００４１】
一実施形態では、医薬組成物は経口投与用に適合されている。
【００４２】
さらなる実施形態では、医薬組成物は局所投与に適合されている。
【００４３】
化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態は、例えば、経口もしくは非経口用量１日当たり０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇもしくは１日当たり０．５〜１０００ｍｇ、または経鼻もしくは吸入用量  １日当たり０．００１〜５０ｍｇもしくは１日当たり０．０１〜５ｍｇ、の１日用量（成人患者の場合）で投与することができる。この量は、１日当たりの単回用量で、より一般的には、１日当たりの総量が同じになるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回など）の分割用量で与え得る。
【００４４】
特に上述の成分に加えて、医薬組成物は、対象とする処方物のタイプを考慮して、当技術分野で慣用されている他の薬剤を含み得ると理解されるべきである。化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態は、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤ）および抗コリン作用薬からなる群から選択される１種類以上の他の治療薬と組み合わせて使用し得る。
【００４５】
従って、本発明は、さらなる態様において、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態と、１種類以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。
【実施例】
【００４６】
実験の詳細
実施例１：Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（無水形態１）
標題化合物を次の一連の反応工程により調製した。
【００４７】
工程１
【化３】
2016534085.tif 000004
【００４８】
手順：ＳＯＣｌ２（７．７６ｇ）およびＣｌＳＯ３Ｈ（２２ｇ）の撹拌混合物に、化合物１（市販されている、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１０ｇを０℃で３０分で滴下した。反応物を室温（ＲＴ）に加温し、その後、ＲＴで１８時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：ＴＬＣによる反応終了時（ＤＣＭ中２０％メタノール、生成物のＲＦ＝０．２５）に、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＲＴで３０分間撹拌した。固体を、ブッカー（ブフナー）漏斗(bucker funnel)により濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として化合物２  １５ｇを得た。収率９３％。
特性決定：1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 11.54 (bs, 1H), 8.571-8.563 (dd, J = 3.2Hz, 1H), 8.104-8.075 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.261-7.171 (m, 1H), 4.072-4.04 (1s, 3H).
【００４９】
工程２
【化４】
2016534085.tif 000005
【００５０】
手順：乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の化合物３（市販されている、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（２０ｇ）の撹拌溶液に、ＲＴでｐ−トルンスルホニルクロリド(p-tolunesulphonylchloride)（３６ｇ）、続いて、窒素雰囲気下ＲＴでトリエチルアミン（２６ｍＬ）を加えた。反応物をＲＴで１８時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：ＴＬＣによる反応終了時（ヘキサン中５０％酢酸エチル、生成物のＲＦ＝０．５）に、反応混合物を氷冷水で急冷し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、白色固体として化合物４  ３０ｇを得た。収率６５％。
特性決定：1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 7.798-7.778, (dd, J = 8Hz, 2H), 7.364-7.344 (dd, J = 8Hz, 2H), 3.957-3.930 (d, 2H), 3.867-3.849 (d, 2H), 1.956.922 (m, 1H), 1.602-1.573 (d, 2H), 1.325-1.220 (d, 2H).
【００５１】
工程３
【化５】
2016534085.tif 000006
【００５２】
手順：イソプロパノール（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の化合物５（市販されている、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ）の撹拌溶液に、イソプロピルブチルアルデヒド(isopropylbutyaldehde)（７．７３ｇ）およびギ酸アンモニウム（６．７６ｇ）、続いて、１０％Ｐｄ／ＣをＲＴで加えた。反応物をＲＴで１８時間撹拌した。
後処理：ＴＬＣによる反応終了時（ヘキサン中１０％酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．６５）に、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１２ｇを得た。
精製：粗生成物を、溶出溶媒ヘキサン中２％酢酸エチルによる１００−２００シリカゲル(100-200 silcagel)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色液体として化合物６  １０ｇを得た。収率７１％。
特性決定：1HNMR (400MHz, CDCl3), 3.57 (bs, 1H), 7.01-6.99 (dd, J = 7.2Hz, 2H), 6.563-6.536 (m, J = 6.8Hz, 2H), 2.291-2.898 (dd, 2H), 2.56-2.503 (t, 2H), 1.92-1823 (p, 1H), 1.202-1.164 (t, 3H), 0.979-0.962 (d, 6H).
【００５３】
工程４
【化６】
2016534085.tif 000007
【００５４】
手順：乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中の化合物６（１０ｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下ＲＴで化合物２（１５．５３ｇ）を加え、ＲＴで１８時間撹拌を続けた。
後処理：ＴＬＣによる反応終了時（ヘキサン中１０％酢酸エチル、生成物のＲＦ＝０．３５）に、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＲＴで２時間撹拌し、固体を、ブッカー漏斗により濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、ピンク色固体として化合物７を得た。収率８４％。
特性決定：1HNMRδ (400MHz, CDCl3), 11.207 (bs,1H), 8.106-8.100, (m, 1H), 7.558-7.552 (m, 1H), 7.141-7.120 (m, 2H), 7.016-7.01 (m, 1H), 6.970-6.949 (m, 2H), 3.96-3.95, (s, 3H), 3.294-3.276, (d, 2H), 2.669-2.2612, (q, 2H), 1.615-1.564, (m, 1H), 1.23-1.22, (m, 3H), 0.962-0.90, (m, 6H).
【００５５】
工程５
【化７】
2016534085.tif 000008
【００５６】
手順：乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の化合物７（１２ｇ）および化合物４の撹拌溶液に、窒素雰囲気下ＲＴでＫ２ＣＯ３（７．５ｇ）を加え、ＲＴで１８時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：ＴＬＣによる反応終了時（ヘキサン中５０％酢酸エチル、生成物のＲＦ＝０．６５）に、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１５ｇを得た。
精製：粗化合物を、溶出溶媒ヘキサン中２５％酢酸エチルによる１００−２００シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として化合物８  １２ｇを得た。収率８０％。
特性決定：1HNMRδ: (400MHz, CDCl3): 8.034-8.028 (m, 1H), 7.594-7.566, (m, 1H), 7.137-7.115, (m, 2H), 6.996-6.933, (m, 3H), 4.058-4.030, (d, 2H), 4.02-3.97, (d, 2H), 3.92-3.86 (s, 3H), 3.85-3.471, (t, 3H), 3.288-3.270, (m, 2H), 2.66-2.458, (q, 2H), 2.192-2.125 (m, 1H), 1.83-1.79, (d, 2H), 1.572-1.525, (m, 2H), 1.25-1.211, (t,3H), 0.97-0.89, (m, 6H). 
【００５７】
工程６
【化８】
2016534085.tif 000009
【００５８】
手順：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物８（１９ｇ）の撹拌溶液に、ＬｉＥｔ３ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３５ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃で滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：ＴＬＣによる反応終了時（ヘキサン中３０％酢酸エチル、生成物のＲＦ＝０．３５）に、反応混合物を０℃で２Ｍ  ＨＣｌおよびＮＨ４溶液（１：１）５０ｍｌで急冷し、化合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１５ｇを得た。
精製：粗生成物を、溶出溶媒ヘキサン中１５％酢酸エチルによる１００−２００シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体としてＮ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（無水形態１）  １０．８７ｇを得た。収率（５７．２％）
特性決定：1HNMRδ: (400MHz, CDCl3), 7.579-7573, (m, 1H), 7.4567.742, (m, 1H), 7.1327112, (m, 2H), 6.978-6.957 (m, 2H), 6.858-6.836 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.057-4.049 (d, 2H), 3.92-3.904, (d, 2H), 3.494-3.431, (t, 2H), 3.281-3.262, (d, 2H), 2.665-2.606, (q, 2H), 2.144-2.061, (m, 2H), 1.77-1.733, (d, 2H), 1.598-1.480, (m, 3H,), 1.249-1.211, (t, 3H), 0.912-0.89 (s, 6H).
【００５９】
調製１：化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドのさらなる調製
合成工程および化合物番号の参照は、実施例１のものと一致する。
【００６０】
ＬＣＭＳ条件：
カラム：ＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ）  １．７μ
移動相：Ａ：ＡＣＮ中０．１％ＦＡ
：Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＦＡ
時間％：０／１０、０．６／１０、２／９０、５／９０、５．０１／１０
流速  ：０．４ｍＬ／分
希釈液：アセトニトリル／水
【００６１】
工程１
手順：ＳＯＣｌ２（９３ｍＬ、１．２８２ｍｏｌ、１．０当量）およびＣｌＳＯ３Ｈ（２４５ｍＬ、３．６８１ｍｏｌ、２．８７当量）の撹拌溶液に、化合物１（１９５ｇ、１．２８２ｍｏｌ、１当量）を０〜５℃（内部温度）で１時間滴下した。反応混合物をＲＴに加温し、その温度で２４時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、３０分間撹拌し、固体が沈殿した。得られたこの固体を濾過し、真空乾燥させ、白色固体として化合物２を得た（２６０ｇ、収率８０．９％）。
【００６２】
工程２
手順：乾燥ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の化合物３（１４５ｇ、１．２５ｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２４２．７８ｍＬ、１．８７５ｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（２６１．２５ｇ、１．３７５ｍｏｌ、１．１当量）を窒素雰囲気下ＲＴで４５分間少量ずつ加えた。次いで、得られた反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：反応完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色油状物として粗生成物を得た。粗生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、白色固体として化合物４を得た（２５０．５ｇ、収率７４．０７％）。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。ＬＣＭＳ純度：９８．９１％、１７０．９（Ｍ−Ｈ）。
【００６３】
工程３
手順：ＩＰＡ（９００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）（９：１比）中の化合物５（１００ｇ、０．８２６ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、イソブチルアルデヒド（１１３ｇ、１．５７０ｍｏｌ、１．９当量）およびギ酸アンモニウム（７８ｇ、１．２３９ｍｏｌ、１．５当量）、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を窒素雰囲気下ＲＴで加えた。次いで、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：反応完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、ＩＰＡで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色液体として化合物６を得た（１００．８ｇ、収率６８．８％）。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。ＬＣＭＳ純度：９８．２％、１７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
工程４
手順：ピリジン（１Ｌ）中の化合物６（１００ｇ、０．５６４０ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、化合物２（１５５．３ｇ、０．６２０４ｍｏｌ、１．１当量）をＲＴで３０分間少量ずつ加えた。観察した内部温度は４２℃まで上昇した。次いで、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、２時間撹拌し、固体が沈殿し、この固体を濾過し、真空乾燥させ、褐色固体として化合物７を得た（１７５ｇ、収率７９．２％）。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。ＬＣＭＳ純度：８４．６７％、２６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
工程５
手順：ＤＭＦ（２．５Ｌ）中の化合物７（２５０ｇ、０．６３８６ｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１４９．８ｇ、１．０８５ｍｏｌ、１．７当量）の撹拌溶液に、化合物４（１８９．６ｇ、０．７０２４ｍｏｌ、１．１当量）をＲＴで一度に加えた。反応混合物を１００℃にゆっくりと加熱し、この温度で１８時間維持した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：反応完了後、反応混合物をＲＴにし、氷冷水で希釈し、２０分間撹拌した。得られた生成物を酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、褐色固体として粗化合物８を得た。この粗生成物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で摩砕し、固体を得た。この固体を濾過し、真空乾燥させ、灰白色固体として純粋な生成物を得た（１７５ｇ）。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル中１５％酢酸エチルでの溶出によるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として純粋な生成物を得た（４９．２ｇ）。（総重量−２２４．２ｇ、収率７１．７％）。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。ＬＣＭＳ純度：９８．６１％、４８９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
工程６
手順：ＴＨＦ（１Ｌ）中の化合物８（１００ｇ、０．２０４２ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、スーパーヒドリド(super hydride)（ＴＨＦ中１Ｍ、７１５ｍＬ、０．７１５ｍｏｌ、３．５当量）を０℃で１時間滴下した。次いで、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによりモニタリングした。
後処理：反応完了後、反応混合物を氷冷１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（２Ｌ）（１：９比）に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）、直ぐに続いて、酢酸エチルを水層に加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、黄色油状物として粗Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドを得た。上の手順を用いて合計７回の反応（２０ｇ、５０ｇおよび５×１００ｇ）を行い、目的の粗生成物を合成した（５０１．６ｇ、ＬＣＭＳ−８１％）。粗生成物をペンタン（２Ｌ）で０℃で３０分間摩砕したが固体は沈殿しなかった。０℃の温度の石油エーテル(petroluem ether)中５％酢酸エチル（２Ｌ）を加え、１０分間撹拌し、その後、ＲＴで１時間さらに撹拌した。目的の固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、白色固体として目的化合物１９０ｇを得た。濾液を減圧下で濃縮し（３０２ｇ）、石油エーテル中４０〜５０％酢酸エチルで溶出するカラム精製を用いて、無色の濃厚な油状物として目的生成物１５０ｇを分離した。石油エーテル中５％酢酸エチル（５００ｍｌ）を生成物に加え、１時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、目的化合物４２．３ｇを得た。濾液を濃縮し、メタノール（４００ｍＬ）に溶かした。これを水（２Ｌ）で希釈し、ＲＴで２時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空乾燥させ、白色固体化合物をさらに８０ｇ得た。３つの固体部分（１９０ｇ、４２．３ｇおよび８０ｇ）総てをペンタン（２Ｌ）中で混合し、ＲＴで３０分間撹拌した。目的生成物を濾過し、ＲＴで２時間真空乾燥させ、目的化合物３１２．３ｇを得た。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。ＬＣＭＳ純度：９８．５１％、４６２．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
実施例２：Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（「水和物１」）
２ｍＬ  ＨＰＬＣバイアル内で、溶媒（１：４比のアセトン／水）７５０μＬおよび調製１の生成物４０ｍｇを合わせた。次いで、得られたスラリーを５℃〜４０℃の間の温度サイクルで２日間撹拌した。スラリーを真空濾過により濾過し、得られた生成物をＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析した。
【００６８】
実施例３：Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの結晶形態（「水和物２」）
周囲条件下、２ｍＬ  ＨＰＬＣバイアル内で、スラリーが生成されるまで、調製１の生成物を溶媒（１：１比のＭＥＫ／ｉ−プロピルエーテル）７５０μＬに加えた。次いで、得られたスラリーを５℃〜４０℃の間の温度サイクルで２日間撹拌した。スラリーを真空濾過により濾過し、得られた生成物をＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析した。濾過からの溶液を約４℃で２０時間保存し、生成されるさらなる結晶性固体総てを単離し、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析した。
【００６９】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤデータは、Ｓｉゼロバックグラウンドウエハー上で、ＨＩ−ＳＴＡＲ  ＧＡＤＤＳ検出器を装備したＢｒｕｋｅｒ社製Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ回折計またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計のいずれかを使用して得た。総ての回折図形は、特に断りのない限り、Ｃｕ  Ｋα線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）およびステップサイズ０．０２°  ２θを用いて収集した。表１は、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの２つの結晶形態についてのＸＲＰＤピーク位置を示している。ピーク位置の実験誤差は約±０．１０°  ２θである。相対ピーク強度は選択配向によって変動する。強調表示したピークは、各形態に特徴的なものである。
【００７０】
【表１】
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【００７１】
水和物２（実施例３で調製した）は、水和物１で確認された２θ角度のピークのいくつかを共有している。具体的には、７．８±０．２および２０．１±０．２に特徴的な２θ角度のピークを有する。
【００７２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製Ｑ１００示差走査熱量計を用いて、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下で行った。ＤＳＣサーモグラムは、クリンプしたアルミニウムパン内で１５℃／分で得た。使用される場合、変調ＤＳＣ分析は、クリンプしたアルミニウムパン内での０℃への平衡化と６０秒ごとの±０．３２℃変調で２．０℃／分での加熱により得た。表２は、化合物Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−イソブチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの３つの形態についてのＤＳＣデータを示している。
【００７３】
【表２】
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【００７４】
略語
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＩＰＡ    イソプロピルアルコール
ＭＥＫ    メチルエチルケトン
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＲＴ      室温
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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