(57)【要約】本発明は、アトピー性皮膚炎を処置するためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の使用を対象とする。本発明の処置については、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩が、好ましくは局所的に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトピー性皮膚炎の処置に使用するためのピドチモドまたはその生理学的に許容されることを特徴とする塩。
【請求項２】
ヒトに投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
局所的に投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
半固体または液体製剤を用いて投与されることを特徴とする請求項３に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
半固体製剤はクリーム、ゲル、軟膏またはエマルジョンであることを特徴とする請求項４に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
前記液体製剤は溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項４に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
前記製剤は、０．１％から２０％、好ましくは１％から１５％、より好ましくは５％から１０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドまたはその塩を有することを特徴とする請求項４に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項８】
少なくとも１つの付加的な活性成分と組み合わせてまたは時間的に接近して投与されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項９】
前記少なくとも１つの付加的な活性成分は、免疫抑制剤、ビタミンＤおよび類似体、ビタミンＡ関連化合物、コルチコステロイド、生物製剤から選択されることを特徴とする請求項８に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの免疫抑制剤は、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、フマル酸、タクロリムスまたはピメクロリムスおよびコルチコステロイドから選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのビタミンＤ類似体は、カルシトリオール、カルシポトリオールおよびタカルシトールから選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのビタミンＡ関連化合物は、レチノイド、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンから選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの生物製剤は、アレファセプト、エタネルセプトおよびモノクローナル抗体アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブから選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用のためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトピー性皮膚炎を処置するためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎は、慢性湿疹の皮膚および時には耐え難いかゆみを特徴とする非伝染性の皮膚障害である。アトピー性皮膚炎はあらゆる年齢で出現し得るが、小児および若年成人において最も一般的である。症状は、通常、２５歳前に和らぎ、患者の全体的な健康に影響を与えない。１０人の赤ちゃんのうち約１人は、乳児湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎の一形態を発症する。乳児湿疹は、皮膚から滲出液が出て痂皮になることを特徴とし、ほとんどの場合、顔および頭皮に発生する。この状態は、通常、小児の２歳の誕生日前に改善し、そのときまでは医学的配慮により症状を抑えることができる。アトピー性皮膚炎が乳児期後に発症する場合、発赤、水疱形成、滲出、痂皮形成はそれほど顕著ではない。患者のただれは、乾燥して、赤から茶色がかった灰色に変わり、皮膚が厚くなり、うろこ状になる場合がある。浅黒い肌の個体では、この状態は、顔色を明るくまたは暗くすることがある。この状態と関連するかゆみは、通常、夜に最もひどい。それは非常に激しいので、患者はただれが出血するまで引っかき、時には瘢痕および感染を引き起こし得る。アトピー性皮膚炎は、米国の人口の約３％に影響を与え、その状態である人々の約８０％はまた、同じ状態または類似した状態を有する１または複数の親族を持っている。症状は女性において最も重篤になる傾向がある。アトピー性皮膚炎は、皮膚の任意の部分に噴出することができ、痂皮が形成され、指、手のひらまたは足の裏で厚くなった斑点部は何年も継続し得る。アレルギー反応は、多くの場合、アトピー性皮膚炎を誘発する一方で、状態は、遺伝性の過剰活性の免疫系または皮膚から異常に大量の湿気を失わせる遺伝的欠陥の結果であると考えられている。
【０００３】
アトピー性皮膚炎の処置には、コルチコステロイド軟膏、タクロリムスまたはピメクロリムスを含む局所免疫抑制剤および皮膚軟化剤が含まれる。他の処置に応答しない重篤な場合において、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートなどの経口免疫抑制薬が時には処方される。しかしながら、それらは腎臓および肝臓に重大な副作用をもたらし得るので、これらの処置は、患者が定期的に血液検査を受けることを必要とする。
【０００４】
化学名が（４Ｒ）−３−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸であるピドチモドは、動物モデルおよびヒトにおける免疫応答を増加させる能力で知られている合成薬物であり、特許文献１において初めて開示された。動物とヒトの検体両方のインビトロ研究は先天性および適応免疫応答に良好な活性を記録し、またインビボでの臨床研究によって確認されたことから、小児の上気道および尿路の再発性感染の割合の減少におけるピドチモドの有効性が実証されている。同じ結果が成人の再発性気道感染において得られた。さらに重要なことには、これらの効果は、老化、ダウン症候群、手術および癌などの免疫欠如の設定においてより明白である（例えば、非特許文献１参照）。免疫系を刺激するその能力のために、ピドチモドは、免疫活性の増大によって特徴付けられるそれらの状態を悪化させると考えられ、その使用は、そのような疾患には推奨されない。
【０００５】
いかなる予想にも反して、今回驚くべきことに、ピドチモドは、免疫欠如によって特徴付けられる病気に対して活性であることに加えて、皮膚障害の典型的な皮膚の病変を減衰させることによって、アトピー性皮膚炎の患者に有益であり得ることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】伊国特許第１２３１７２３号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｉｂｏｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９；２２（２）：２５５〜６２
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の目的は、アトピー性皮膚炎の処置に使用するためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の使用によって表される。
【０００９】
本発明の処置については、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩が、好ましくは局所的に投与される。
【００１０】
局所的に投与される場合、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩は、少なくとも薬学的に許容される賦形剤および／またはアジュバントと一緒にピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を含有する半固体または液体製剤の形態であってもよく；このような製剤は、溶液、エマルジョンまたは懸濁液、クリーム、ゲルおよび軟膏の形態であってもよい。
【００１１】
このような半固体または液体製剤は、０．１％から２０％、より好ましくは１％から１５％、最も好ましくは５％から１０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有し得る。それらは、皮膚病変に直接適用することによってアトピー性皮膚炎を処置するのに特に適している。
【００１２】
これらの医薬組成物は従来の技術に従って調製することができ、薬学的に許容される賦形剤、アジュバントおよび／または担体を含有してもよく、補足的またはいずれのケースでも有用な活性と組み合わせて１または複数の活性成分を含有してもよい。
【００１３】
本発明の処置にピドチモドと組み合わせて使用することができる活性薬剤としてはこれらに限定されないが免疫抑制剤、ビタミンＤおよび類似体、ビタミンＡ関連化合物、コルチコステロイド、生物製剤が挙げられ；このような有効成分は、直接皮膚または爪の病変に、全身（経口、静脈内、筋肉内）経路または局所経路のいずれかによって、ピドチモドと一緒に投与されてもよく（すなわち、それらは、例えばピドチモドと同じ組成物中に含有されてもよい）、またはそれらはピドチモドとは別にもしくは時間的に接近して投与されてもよい。
【００１４】
免疫抑制剤の例としては、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、フマル酸、タクロリムスまたはピメクロリムスおよびコルチコステロイドが挙げられ；ビタミンＤ類似体の例としては、カルシトリオール、カルシポトリオールおよびタカルシトールが挙げられ；ビタミンＡ関連化合物の例としては、レチノイド、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンが挙げられ；生物製剤の例としては、アレファセプト、エタネルセプトおよびモノクローナル抗体アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブが挙げられる。
【００１５】
本発明に従って調製される組成物の例としては、局所適用のためのクリーム、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョンおよび懸濁液が挙げられる。
【実施例】
【００１６】
本発明の医薬組成物および使用については、以下の実施例によってさらに詳細に説明する。しかし、このような実施例は例示のためのものであり、限定するものではないことに留意されたい。
【００１７】
（実施例１）
以下のｗ／ｗ％組成を有する水中油クリームを調製した：
１．ピドチモド  １０．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＊  ５．２０％
３．乳酸  ０．２０％
４．ＥＤＴＡ二ナトリウム  ０．１０％
５．グリセリン  ５．００％
６．キサンタンガム  ０．２５％
７．ヒドロキシプロピルキトサン  ０．５０％
８．乳化剤  １５．５０％
９．中鎖トリグリセリド  ３．００％
１０．２−オクチルドデシルアルコール  ２．００％
１１．ジエチレングリコールモノエチルエーテル  ５．００％
１２．ＤＬ−アルファ酢酸トコフェリル  ０．５０％
１３．デカメチルシクロペンタシロキサン  ３．００％
１４．防腐剤  １．００％
１５．精製水  １００．００％まで適量
＊トロメタミン
【００１８】
調製
主容器内で、成分１、２、３、４、５を水の一部に可溶化する。キサンタンガムを加え、均質になるまで十分に分散させる。別に、成分７を水の一部に可溶化し、次いで、撹拌しながら主容器にそれを加える。相を７０〜７５℃で加熱する。別の容器内で、成分８、９、１０、１１、１２を合わせ、撹拌しながら７０〜７５℃で加熱する。同じ温度で加熱した二相を合わせ、約１０分間均質化する。４０°まで冷却し、シーケンス成分１３および１４に加え、各添加後に均質化する。
【００１９】
穏やかに撹拌しながら室温まで冷却する。
【００２０】
（実施例２）
以下のｗ／ｗ％組成を有する局所溶液を調製した：
１．ピドチモド  １０．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン  ５．００％
３．ＥＤＴＡ二ナトリウム  ０．１０％
４．プロピレングリコール  ５．００％
５．乳酸  ０．１５％
６．ヒドロキシプロピルキトサン  １．００％
７．精製水  １００．００％まで適量
【００２１】
調製
成分１、２、３、４、６を水中に可溶化する。成分７を加え、透明な溶液が得られるまで混合する。
【００２２】
（実施例３）
以下のｗ／ｗ％組成を有する体および頭皮用洗浄製剤を調製した：
１．ピドチモド  ５．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン  ２．５０％
３．精製水  １００．００％まで適量
４．ヒドロキシプロピルキトサン  １．５００％
５．界面活性剤  ４３．００％
６．クエン酸一水和物  ０．３０％
７．塩化ナトリウム  １．００％
８．ベンジルアルコール  １．００％
９．ジエチレングリコールラウリルエーテル  ２．００％
【００２３】
調製
主容器内で、界面活性剤混合物５を合わせる。成分８を加え、透明な溶液になるまで可溶化する。成分９を加え、均質になるまで混合する。別に、成分１、２、４、６を水の一部に可溶化し、撹拌しながら主容器にそれを加える。最後に、成分７を加えて粘度を調節する。透明な溶液になるまで混合する。
【００２４】
（実施例４）
以下のｗ／ｗ％組成を有する局所ゲル製剤を調製した：
１．精製水  １００．００％まで適量
２．ピドチモド  １０．００％
３．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン  ５．００％
４．ＥＤＴＡ二ナトリウム  ０．１０％
５．グリセリン  ５．００％
６．５−ウレイドヒダントイン  ０．３０％
７．増粘剤  ０．８０％
８．ヒドロキシプロピルキトサン  ０．５０％
９．防腐剤  ０．３３％
【００２５】
調製
主容器内で、成分１、２、３、４、５、６および９を合わせる。透明な溶液になるまで混合する。各添加後に、完全に分散するまで均質化する増粘剤を加える。別に、成分８を水の一部に可溶化し、撹拌しながら主容器にそれを加える。均質になるまで混合する。
【００２６】
（実施例５）
紅斑評価を用いて病状の改善の点から有効性を評価するために、ピドチモドの活性の評価をアトピー性皮膚炎を患っている患者で試験した。処置の安全性も評価した。試験は、肘または膝の前方屈曲しわが罹患をしていることを包含基準として有するアトピー性皮膚炎の臨床診断がされた５人の患者（２２歳〜３５歳、平均＝２９歳の女性４人および男性１人）について行った。患者は、ピドチモド処置の前と間に、局所的コルチコステロイドまたは任意の全身治療での任意の併用処置を取らなかった。
【００２７】
試験製品は、実施例１の組成物により毎日２塗布の用量で罹患皮膚に摂取した。
【００２８】
試行の間、以下の来診を行った：
・ベースライン−Ｔ０（製品使用前）
・中間来診−Ｔ６（処置の６週間後）
・最終来診−Ｔ１２（処置の１２週間後）
試験結果を干渉し得る関連する事象は試験期間中に発生しなかった。
【００２９】
製品の有効性は、５点の紅斑スコアを用いて表し、ベースライン時、中間来診および最終来診時のスコアを評価した。結果を以下の表に報告した：
【００３０】
【表１】
2016503042.tif 000002
【００３１】
ベースライン時の紅斑スコアの平均値は２．８、０．８４の標準偏差（ＳＤ）であり；中間来診時に紅斑スコアの平均は２．４（ＳＤ＝１．３４）であったが、処置の終了時に紅斑スコア値の平均は１．２（ＳＤ＝１．３０）であった。得られた結果は、試験製品がＴ１２対Ｔ０における紅斑スコアの統計的に有意な増加（スチューデントのｔ検定ｐ＜０．０５）を測定したが、Ｔ６対Ｔ０では統計的に有意でないことを示した。
【００３２】
病状の臨床的証拠における改善が、すべての患者において示されており、軽度〜中等度の紅斑を有する患者においてより良好な効果を持つことを強調することは重要である。
【００３３】
さらに、処置は忍容性が非常に良好であり、副作用は報告されなかった。
【００３４】
結論では、ピドチモド（８００ｍｇ／日）による処置は、１２週間続いた処置の終了時に、ベースラインと比較して統計的に有意な結果（スチューデントのｔ検定ｐ＜０．０５）とともに、アトピー性皮膚炎の重症度を測定するために必要な指標として特定されている紅斑スコアを改善することができ、それは軽度から中等度のアトピー性皮膚炎の処置におけるピドチモドの使用を示唆している。
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月15日(2015.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を含むことを特徴とするアトピー性皮膚炎の治療用組成物。
【請求項２】
ヒトに投与されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
局所的に投与されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
半固体製剤または液体製剤を用いて投与されることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
半固体製剤はクリーム、ゲル、軟膏またはエマルジョンであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記液体製剤は溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記製剤は、０．１％から２０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドまたはその塩を有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記製剤は、１％から１５％のｗ／ｗ濃度のピドチモドまたはその塩を有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記製剤は、５％から１０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドまたはその塩を有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの付加的な活性成分と組み合わせてまたは時間的に接近して投与されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの付加的な活性成分は、免疫抑制剤、ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体、ビタミンＡ関連化合物、コルチコステロイド、生物製剤から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの免疫抑制剤は、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、フマル酸、タクロリムスまたはピメクロリムスおよびコルチコステロイドから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのビタミンＤ類似体は、カルシトリオール、カルシポトリオールおよびタカルシトールから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのビタミンＡ関連化合物は、レチノイド、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの生物製剤は、アレファセプト、エタネルセプトおよびモノクローナル抗体アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【国際調査報告】
2016503042.tif 000003
2016503042.tif 000004
2016503042.tif 000005