(57)【要約】  本発明は、新規の化合物およびその薬学的組成物、ならびに本発明の化合物および組成物による皮膚の健康な老化の促進、皮膚障害の治療、心臓血管障害の治療、腎障害の治療、癌等の血管新生障害の治療、非心臓組織損傷等の組織損傷の治療、進行性心筋梗塞の治療、および糖尿病に起因する合併症等の様々な他の障害の治療のための方法に関する。他の障害には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚の感染症、末梢血管疾患、脳卒中等が含まれ得るが、これらに限定されない。
2016505040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2016505040.tif 000066
式中、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキルであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＲ６であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つまたは３つが、Ｎであるものとし、
Ｙが、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、またはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｚが、
【化２】
2016505040.tif 000067
であり、
Ａ１が、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
Ａ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ａ３が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであるか、またはＲ３〜Ｒ６のうちの２つもしくはＲ７〜Ｒ１０のうちの２つが一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンジオキシであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｘ１およびＸ４が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｚが、
【化３】
2016505040.tif 000068
であり、
Ａ１が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２が、Ｎであり、
Ａ３が、ＯまたはＳであり、
Ｒ４およびＲ５が、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、
Ｒ１が、水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ１およびＸ４が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｚが、
【化４】
2016505040.tif 000069
であり、
Ａ１が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２が、Ｎであり、
Ａ３が、ＯまたはＳであり、
Ｒ４およびＲ５が、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項４】
Ｚが、
【化５】
2016505040.tif 000070
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物であって、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｘ１およびＸ４が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、
Ａ１が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２が、Ｎであり、
Ｒ４およびＲ５が、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物であって、
Ｒ１が、水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ１およびＸ４が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、
Ａ１が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２が、Ｎであり、
Ｒ４およびＲ５が、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項７】
Ｚが、
【化６】
2016505040.tif 000071
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜３または請求項７のいずれかに記載の化合物であって、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｘ１およびＸ４が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、
Ａ３が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４およびＲ５が、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、化合物。
【請求項９】
請求項１〜３または請求項７〜８のいずれかに記載の化合物であって、
Ｒ１が、水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ１およびＸ４が、Ｎであり、
Ｘ２が、ＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＣＲ５であり、
Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、
Ａ３が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４およびＲ５が、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項１０】
式
【化７】
2016505040.tif 000072
により表される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式
【化８】
2016505040.tif 000073
により表される、請求項１〜６または請求項１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化９】
2016505040.tif 000074
により表される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式
【化１０】
2016505040.tif 000075
により表される、請求項１〜６または請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
対象におけるアルドース還元酵素活性の阻害方法であって、それを必要とする対象への治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の組成物の投与を含む、方法。
【請求項１６】
前記対象が、糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ヒトである、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象における障害の治療方法であって、それを必要とする対象への治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の組成物の投与を含む、方法。
【請求項１９】
前記障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害が、糖尿病性腎症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が、糖尿病性神経障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が、糖尿病性網膜症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記障害が、心臓血管疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が、末梢血管疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が、血管新生障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記障害が、組織損傷である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
皮膚障害を治療するまたは皮膚の健康な老化を促進する方法であって、それを必要とする対象に対して、治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を皮膚基質に適用することを含む、方法。
【請求項２８】
前記皮膚基質が、ヒト皮膚である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
進行性心筋梗塞を患っている対象の治療方法であって、それを必要とする対象に対して、治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／３６５，０９８号に対して優先権を主張する、２０１１年７月１４日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４４０３８号の一部継続出願である、２０１３年１月１６日に出願された米国特許出願第１３／７４２，５７３号に対して優先権を主張し、これらのそれぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。これらの刊行物の開示はその全体が、本明細書に説明および特許請求される本発明の日付時点で当業者に知られている最新技術をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。
【０００３】
本特許開示は、著作権保護の対象である資料を含む。本著作権保有者は、米国特許商標局の特許ファイルまたは記録に現れる特許文書あるいは特許開示の何人による複製に対しても異議を申し立てることはないが、しかしそれ以外は、あらゆる著作権を留保するものである。
【０００４】
本発明は、新規の化合物およびその薬学的組成物、ならびに本発明の化合物および組成物による皮膚の健康な老化の促進、皮膚障害の治療、心臓血管障害の治療、腎障害の治療、癌等の血管新生障害の治療、非心臓組織損傷等の組織損傷の治療、進行性心筋梗塞の治療、ならびに糖尿病に起因する合併症等の様々な他の障害の治療のための方法に関する。他の障害には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚の感染症、末梢血管疾患、脳卒中等が含まれ得るが、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００５】
糖尿病は、高血糖値が、インスリン生成および／またはインスリン感受性の欠如に由来する、最も一般的な慢性障害の１つである。高血糖を有する個人は、水晶体、末梢神経、および糸球体等のインスリン非感受性細胞においてグルコース−ソルビトール−果糖経路を介してより多くのグルコースを代謝する。これにより、その細胞ではソルビトールが過剰になり、細胞膜を通して容易に拡散されない。ソルビトールの濃度の増加により、細胞内への水の流入が起こり、膨潤および潜在的な損傷を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アルドース還元酵素は、体の多くの部分に存在する酵素であり、グルコースからソルビトールへの還元を触媒し、これはグルコースからの果糖形成の役割を担うソルビトール経路の工程の１つである。もはや組織にインスリン感受性がない糖尿病状態でグルコース濃度が上昇すると、アルドース還元酵素活性が増大する。これらの組織には、例えば、水晶体、末梢神経、および腎臓の糸球体が含まれる。ソルビトールは、容易には細胞膜を通って拡散しないため、蓄積して浸透圧の障害を引き起こし、続いて、網膜症、神経障害、および腎症を来たす。したがって、アルドース還元酵素の阻害は、糖尿病のインスリン非感受性細胞におけるソルビトールの蓄積を阻止し、糖尿病患者における大血管および微小血管の合併症を防止するための新規の方法を示す。加えて、ゾポルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤は、そのような作用を治療または改善するのに有用であり得、糖尿病動物モデルの角膜上皮の創傷治癒に有効性を示している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、
【化１】
2016505040.tif 000003
式中、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキルであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＲ６であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つまたは３つが、Ｎであるものとし、
Ｙが、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、またはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｚが、
【化２】
2016505040.tif 000004
であり、
Ａ１が、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
Ａ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ａ３が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであるか、またはＲ３〜Ｒ６のうちの２つもしくはＲ７〜Ｒ１０のうちの２つが一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンジオキシであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０００８】
別の態様において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒を含む薬学的組成物にも関する。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明はまた、治療方法にも関し、本方法は、それを必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒、あるいは式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒を含む薬学的組成物の投与を含む。本発明の化合物および／または組成物は、例えば、皮膚の健康な老化の促進、皮膚障害の治療、癌等の血管新生障害の治療、組織損傷の治療、心臓血管障害の治療、腎障害の治療、進行性心筋梗塞の治療、糖尿病に起因する合併症等の様々な他の障害の治療に有用であり得る。そのような障害には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚の感染症、末梢血管疾患、脳卒中等が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００１１】
本発明は、一部には、本出願の実施例の項により完全に説明されているある発見に基づくものである。例えば、本発明は、一部には、式（Ｉ）の化合物およびそのような化合物により示されるアルドース還元酵素阻害の発見に基づくものである。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲を含む本出願の以下の項でさらに説明されている。本発明のさらに他の目的および利点は、本明細書の開示から当業者により明らかになり、それらは単なる例示であって限定するものではない。したがって、他の実施形態は、本発明の精神および範囲から逸脱せず、当業者により認識されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】水溶液中の化合物Ａおよびゾポルレスタットの溶解度曲線である。
【図２】化合物Ａおよびゾポルレスタットのアルドース還元酵素阻害活性を示す。
【図３】化合物Ａに対するアルドース還元酵素曲線の濃度対阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
アルドース還元酵素阻害剤は、例えば、米国特許第５，６７７，３４２号、同第５，１５５，２５９号、同第４，９３９，１４０号、米国特許出願第１１／２１０，２８３号、およびＲｏｙらのＤｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏｌ．１０，Ｉｓｓｕｅ  １，９１−９７、およびそれらに引用されている参考文献に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。アルドース還元酵素阻害剤には、例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ベルベリン、およびソルビニルが含まれる。新規のアルドース還元酵素阻害剤ファミリーが発見され、本明細書に記載される。驚くべきことに、この新規のファミリーは、例えば、ゾポルレスタット等の他のアルドース還元酵素阻害剤と比較して、例えば、結合親和性、溶解性、および極性等の劇的に改善された特性を呈する化合物を含む。ゾポルレスタット等の化合物は、例えば、米国特許第４，９３９，１４０号、同第６，１５９，９７６号、および同第６，５７０，０１３号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。また、本発明者らは、驚くべきことに、酵素の疎水性結合ポケットに存在することが多い位置の官能性の変化がその酵素に対する化合物の結合性を打ち消さないということも見出した。例えば、極性部分、例えば、フタラジンのフェニル環の窒素原子の組み込みにより、結合親和性および溶解性は向上する。これは予想外のことであり、一部には、その酵素で疎水性ポケットを占めるフタラジンのフェニル環の傾向によるものである。
【００１５】
本発明の化合物および／または組成物は、アルドース還元酵素活性に関連する合併症、例えば、糖尿病患者における神経障害、網膜症、腎症、および多くの合併症の治療、低減、および／または抑制に有効であり得る。また、本発明の化合物および／または組成物は、非糖尿病患者における心臓血管および腎障害の治療、低減、および／または低減、ならびに皮膚の健康な老化の促進または創傷治癒に有効であり得る。
【００１６】
略語および定義
【００１７】
「アルドース還元酵素阻害剤」という用語は、主に、アルドースの代謝還元の調節を担う、アルドース還元酵素の酵素活性を阻害することにより機能する化合物およびその塩または溶媒和物を指す。例示的なアルドースには、グルコースまたはガラクトース、およびそれらに対応するポリオール、例えば、ソルビトールおよびガラクチトールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルドース還元酵素阻害剤は、米国特許第４，９３９，１４０号、同第４，９５４，６２９号、および同第５，３０４、５５７号に見出され得、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００１８】
本明細書で用いる、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物を意味する。また、この用語は、その塩、水和物、プロドラッグ、および溶媒和物を包含することが意図される。
【００１９】
本明細書で用いる、「本発明の組成物（複数を含む）」という用語は、本発明の化合物、およびその塩、水和物、プロドラッグ、または溶媒和物を含む組成物を意味する。本発明の組成物は、他の薬剤、例えば、賦形剤、安定化剤、潤滑剤、溶媒等をさらに含み得る。
【００２０】
本明細書で用いる、「アルキル」という用語は、特に指示のない限り、直鎖、分枝鎖、単環式部分、もしくは多環式部分、またはこれらの組み合わせを有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指し、そのラジカルは、任意に、直鎖、分枝鎖、単環式部分、もしくは多環式部分、またはこれらの組み合わせの１つ以上の炭素で置換され、それぞれの炭素で１つ以上の置換基を有し、１つ以上の置換基は、独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いる、「ハロゲン」という用語は、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、ヨウ素（Ｉ）、または臭素（Ｂｒ）を意味する。
【００２２】
本明細書で用いる、「本発明の方法（複数を含む）」という用語は、本発明の化合物および／または組成物を用いた治療を含む方法を意味する。
【００２３】
本明細書で用いる、「溶媒和物」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩を意味し、好適な溶媒の分子は、結晶格子に組み込まれている。好適な溶媒は、投与される用量で生理学的に許容可能である。好適な溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒であるとき、この分子は、「水和物」と称される。
【００２４】
「薬学的組成物」とは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは水和物のうちの１つ以上と他の化学成分、例えば、生理的に許容される担体および賦形剤との混合物を指す。薬学的組成物の目的は、生物または対象への化合物の投与を容易にすることである。
【００２５】
「プロドラッグ」または「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に転換される薬剤を指す。プロドラッグは、しばしば、場合によっては、親薬物よりも投与が容易であるため、有用である。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物は、生物学的利用可能性が低いか、または生物学的に利用することができない。また、プロドラッグは、親薬物を上回る薬学的組成物における改善された溶解性を有する。例えば、この化合物は、体液、例えば、血流中で加水分解により分割され、ひいては活性化合物が放出される保護基を担持するか、体液中で酸化または還元されて、この化合物を放出する。「プロドラッグ」という用語は、そのような官能基、例えば、式Ｉの化合物の酸性官能基に適用され得る。プロドラッグは、酸性基が、例えばエステルまたはアミドとして保護された構造からなり得る。プロドラッグのさらなる例は、本明細書で、例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）により考察される。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２スルホン酸、およびその他の酸に由来する塩、ならびに無機または有機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、またはテトラフルオロホウ酸塩に由来する塩を含むことが意図される。例示的な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６（１），１、および米国特許第６，５７０，０１３号および同第４，９３９，１４０号、それぞれが、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に見出される。薬学的に許容される塩はまた、半塩も包含することが意図され、ここで、化合物：酸の比はそれぞれ、２：１である。例示的な半塩は、２つのカルボン酸基を含む酸、例えば、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、シュウ酸、アジピン酸、およびクエン酸、に由来するような塩である。他の例示的な半塩は、硫酸等の二陽子の鉱酸に由来するような塩である。例示的な好ましい半塩には、ヘミマレイン酸塩、ヘミフマル酸塩、およびヘミコハク酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「酸」という用語は、すべての薬学的に許容される無機酸または有機酸を企図する。無機酸には、ハロゲン化水素酸のような鉱酸、例えば、臭化水素酸および塩酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。有機酸には、すべての薬学的に許容される脂肪族、脂環式、および芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、および脂肪酸が挙げられる。好ましい酸は、任意に、ハロゲン基またはヒドロキシル基により置換された、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ２０脂肪族カルボン酸、またはＣ６−Ｃ１２芳香族カルボン酸である。そのような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸および乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、およびサリチル酸である。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、およびマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸は、４〜２４個の炭素原子を有するすべての薬学的に許容される飽和または不飽和脂肪族カルボン酸または芳香族カルボン酸を含む。例には、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−ブチル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびフェニルステリック酸（ｐｈｅｎｙｌｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられる。他の酸には、グルコン酸、グリコヘプトン酸、およびラクトビオン酸が挙げられる。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、おおよそ（ｒｏｕｇｈｌｙ）、に近い（ａｒｏｕｎｄ）、またはの辺りで（ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ）を意味するために本明細書で用いられる。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数値範囲と一緒に用いるとき、それは記載された数値より上および下に境界を広げることによりその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、２０パーセント上または下（高または低）の分散により記載される数値を上下に変更するために本明細書で用いられる。
【００２９】
本明細書で用いる、「有効量」、「十分な量」、または「治療有効量」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果に影響を及ぼすのに十分な化合物の量である。したがって、有効量は、例えば、アルドース還元酵素に関連する苦痛の重症度および／もしくは持続期間、またはその１つ以上の症状を低減または改善するか、アルドース還元酵素に関連する苦痛に関連する状態もしくは症状の進行を阻止するか、あるいは別の療法の予防または治療効果（複数を含む）を増強またはそうでなければ向上させるのに十分であり得る。有効量はまた、望ましくない副作用を回避または実質的に減弱する、化合物の量も含む。
【００３０】
本明細書で用いられ、当該技術分野でよく理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果には、検出できるか、または検出できないかにかかわらず、１つ以上の症状または状態の軽減または改善、疾患または苦痛の程度の減少、疾患または苦痛の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患または苦痛の拡大の阻止、疾患または苦痛の進行の遅延化または緩徐化、疾患または苦痛の状態の軽減または改善および回復（部分的でも全体的でも）が挙げられ得るが、これらに限定されない。また、「治療」は、治療を行わない場合に想定される生存と比較して生存を引き延ばすという意味も成し得る。
【００３１】
「それを必要とする」という語句は、アルドース還元酵素活性に関連する状態、またはそうでなければ、本発明の化合物および／または組成物により緩和され得る状態からの症状緩和または無症状緩和のために必要であることを指す。
【００３２】
「担体」という用語は、化合物を投与するのに用いる、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的担体の非限定的な例には、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物、または合成起源のものを含む、水および油等の液体が挙げられる。薬学的担体はまた、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等でもよい。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を、使用してもよい。好適な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９７）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１２１（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｒｈｏｄｅｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。
【００３３】
本明細書で用いる、「動物」、「対象」、および「患者」には、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、ブタ等）およびヒトを含む動物界のあらゆる仲間が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
一実施形態において、本明細書に記載されるアルドース還元酵素阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物を包含し、
【化３】
2016505040.tif 000005
式中、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキルであり、
Ｘ１が、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ４が、ＮまたはＣＲ６であるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つまたは３つが、Ｎであるものとし、
Ｙが、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、またはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｚが、
【化４】
2016505040.tif 000006
であり、
Ａ１が、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
Ａ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ａ３が、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ３〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであるか、またはＲ３〜Ｒ６のうちの２つもしくはＲ７〜Ｒ１０のうちの２つが一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンジオキシであり、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００３５】
当業者には、
Ｚは、
【化５】
2016505040.tif 000007
であるか、またはＺは、
【化６】
2016505040.tif 000008
であるという指定は、Ｚが
【化７】
2016505040.tif 000009
である場合に、式（Ｉ）の化合物は、
【化８】
2016505040.tif 000010
を包含するものと理解され、Ｚが
【化９】
2016505040.tif 000011
である場合、式（Ｉ）の化合物は、
【化１０】
2016505040.tif 000012
を包含するものと理解されることを示すことが認識されよう。
【００３６】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、水素である。ある実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３７】
ある実施形態において、Ｒ３〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、またはトリハロアルキルである。
【００３８】
ある実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６は、水素である。
【００３９】
ある実施形態において、Ｒ７〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ７〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、またはトリハロアルキルである。
【００４０】
ある実施形態において、Ｒ７およびＲ１０は、水素である。
【００４１】
ある実施形態において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、またはハロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ８は、水素である。ある実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ８は、ハロアルキルである。
【００４２】
ある実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロゲン、またはハロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ９は、水素である。ある実施形態において、Ｒ９は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ９は、ハロアルキルである。
【００４３】
ある実施形態において、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、またはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。ある実施形態において、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ある実施形態において、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。ある実施形態において、Ｙは、Ｃ＝Ｓである。ある実施形態において、Ｙは、Ｃ＝ＮＨ、またはＣ＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００４４】
ある実施形態において、Ａ１は、ＮＲ１１、Ｓ、またはＣＨ２である。ある実施形態において、Ａ１は、ＮＲ１１またはＯである。ある実施形態において、Ａ１は、ＮＲ１１またはＳである。ある実施形態において、Ａ１は、ＮＲ１１である。ある実施形態において、Ａ１は、Ｏである。ある実施形態において、Ａ１は、Ｓである。
【００４５】
ある実施形態において、Ａ２は、ＮまたはＣＨである。ある実施形態において、Ａ１は、Ｎである。ある実施形態において、Ａ１は、ＣＨである。
【００４６】
ある実施形態において、Ａ３は、ＯまたはＳである。ある実施形態において、Ａ３は、Ｏである。ある実施形態において、Ａ３は、Ｓである。
【００４７】
ある実施形態において、Ｘ１およびＸ４は、窒素である。
【００４８】
ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、窒素である。
【００４９】
ある実施形態において、Ｘ１およびＸ３は、窒素である。
【００５０】
ある実施形態において、Ｘ２およびＸ３は、窒素である。
【００５１】
ある実施形態において、Ｘ２およびＸ４は、窒素である。
【００５２】
ある実施形態において、Ｘ３およびＸ４は、窒素である。
【００５３】
ある実施形態において、Ｚは、
【化１１】
2016505040.tif 000013
である。
【００５４】
ある実施形態において、Ｚは、
【化１２】
2016505040.tif 000014
である。
【００５５】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
Ｘ２は、ＣＲ４であり、
Ｘ３は、ＣＲ５であり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｚは、
【化１３】
2016505040.tif 000015
であり、
Ａ１は、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００５６】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
Ｘ２は、ＣＲ４であり、
Ｘ３は、ＣＲ５であり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｚは、
【化１４】
2016505040.tif 000016
であり、
Ａ１は、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
Ｒ７〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５７】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｘ３は、ＣＨであり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｚは、
【化１５】
2016505040.tif 000017
であり、
Ａ１は、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ９は、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素またはメチルである。
【００５８】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｘ３は、ＣＨであり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｚは、
【化１６】
2016505040.tif 000018
であり、
Ａ１は、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ９は、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ１１は、水素またはメチルである。
【００５９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−エタノールアミン塩を包含する。
【化１７】
2016505040.tif 000019
【００６０】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−エタノールアミン塩を包含する。
【化１８】
2016505040.tif 000020
【００６１】
合成
式（Ｉ）の化合物は、一般に、例えば、スキーム１に従って調製することができる。
【化１９】
2016505040.tif 000021
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ｒ３〜Ｒ１１は、上述のように定義され、Ｑは、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等、あるいは任意の他の脱離基、例えば、ＯＨ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等である。
【００６２】
ある実施形態において、この反応は、塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の存在下で実施することができる。
【００６３】
ある実施形態において、この反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ等を用いて実施することができる。ある実施形態において、この反応は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール等を用いて実施することができる。
【００６４】
ある実施形態において、この反応は、約５℃〜約８０℃、例えば、２０℃〜３０℃の温度で実施することができる。
【００６５】
ある実施形態において、この反応の後には、クロマトグラフィー（例えば、フラッシュ、ＨＰＬＣ、ＭＰＬＣ等）、結晶化等のさらなる分離および精製ステップが続き得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の異なる形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の加水分解等の他の好適な反応が可能である。例えば、Ｒ１としてｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシ、エトキシ等の基を有する化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、ＫＯＨ等の好適な試薬と反応させることにより加水分解して、Ｒ１として水素を有する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物はまた、一般に、スキーム２に従って調製することができる。
【化２０】
2016505040.tif 000022
【００６８】
例えば、以下の例示的な合成は、スキーム３に従って実施することができる。
【化２１】
2016505040.tif 000023
【００６９】
ＹがＣ＝Ｏである、いくつかの他の実施形態において、次の反応を実施して、Ｃ＝ＯをＣ＝ＳまたはＣ＝Ｎ等と置換することができる。
【００７０】
式（ＩＢ）の化合物
式（ＩＢ）の化合物を得るために、異なる可能性が存在する。例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等の商業的供給源が利用することができる。代替として、式（ＩＢ）の化合物は、様々な異なる反応、例えば、以下のスキーム４において図式的に示されるように縮合反応により合成することができる。この反応は、様々な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ＤＭＦ、ＡｃＯＨ等を用いて実施することができる。この反応は、約５℃〜約８０℃、例えば、５５℃〜６５℃の温度で実施することができる。
【化２２】
2016505040.tif 000024
【００７１】
式（ＩＢ）のある化合物の合成に関するさらなる例示的な説明は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），Ｖｏｌ．３４，ｐｐ．１０８−１２２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．３，ｐｐ．４５７−４６５に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００７２】
式（ＩＡ）の化合物
【００７３】
式（ＩＡ）の化合物を得るために、異なる可能性が存在する。例えば、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム５に示されるように合成することができる。例えば、ＹがＣ＝Ｏである、式（ＩＡ）の化合物を得るために、以下に示されるように、式（ＩＩＡ）で表される化合物と、添加−環化反応、例えば、ヒドラジン等との反応を生じさせる試薬との反応を実施することができる。この反応は、様々な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ＴＨＦ等を用いて実施することができる。この反応は、約２０℃〜約１００℃、例えば、６０℃〜８０℃の温度で実施することができる。
【化２３】
2016505040.tif 000025
【００７４】
式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム６に示されるように、例えば、無水物とウィッティヒ反応を生じる試薬、例えば、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン等との反応により得ることができる。この反応は、非プロトン性溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン等を用いて実施することができる。この反応は、約２０℃〜約１１０℃、例えば、５５℃〜７０℃の温度で実施することができる。
【化２４】
2016505040.tif 000026
【００７５】
ある実施形態において、以下（スキーム７）に例示するように、無水物とウィッティヒ反応を生じる試薬との反応は、式（ＩＩＡ）により表される特定の化合物の混合物をもたらし得る。このような場合、必要に応じて、この混合物を分離および精製して、対象となる式（ＩＩＡ）の特定の化合物を得ることができる。
【化２５】
2016505040.tif 000027
【００７６】
式（ＩＩＩＡ）の化合物は、一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等の商業的供給源を通して得ることができる。代替として、式（ＩＩＩＡ）の化合物は、以下（スキーム８）に図式的に示されるように、式（ＩＩＩＡ）の化合物を得るために、式（ＩＶＡ）で表されるジカルボン酸誘導体とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または無水酢酸等の好適な無水物を形成する試薬との反応により得ることができる。この反応は、無水酢酸、ＴＨＦ等の非求核性溶媒を用いて実施することができる。この反応は、約２０℃〜約１００℃、例えば、６０℃〜８０℃の温度で実施することができる。
【化２６】
2016505040.tif 000028
【００７７】
式（ＩＶＡ）の化合物は、一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等の商業的供給源を通して得ることができる。代替として、式（ＩＶＡ）の化合物は、以下（スキーム９）に図式的に示されるように、式（ＩＶＡ）の化合物を得るために、式（ＶＡ）で表される好適な前駆体とＮａＭｎＯ４および／またはＮａＯＨ等の好適なジカルボン酸誘導体を形成する試薬との反応により得ることができる。この反応は、水性溶媒、例えば、水を用いて実施することができる。この反応は、約５０℃〜約１００℃、例えば、８５℃〜９５℃の温度で実施することができる。
【化２７】
2016505040.tif 000029
【００７８】
式（Ｉ）の化合物のためのさらなる合成スキーム
【００７９】
さらなる反応は、式（Ｉ）で表される化合物のさらなる実施形態の合成のために実施することができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物（式中、ＹがＣ＝Ｓである）を得るために、以下の合成を実施することができる（スキーム１０）。
【化２８】
2016505040.tif 000030
【００８１】
式（Ｉ）の化合物（式中、ＹがＣ＝ＮＲ＊であり、式中、Ｒ＊は、例えば、水素またはアルキル置換基を表す）を得るために、以下の合成を実施することができる（スキーム１１）。
【化２９】
2016505040.tif 000031
【００８２】
代替の反応スキームが可能であり得る。例えば、以下の合成スキームは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙが共有結合である）を得るために実施され得る（スキーム１２）。
【化３０】
2016505040.tif 000032
【００８３】
ある他の実施形態において、他の種類の反応、例えば、パーキン反応を実施して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる（スキーム１３）。ＫＯＡｃ／Ａｃ２Ｏを用いて以下に示される、パーキン反応が示される。しかしながら、他の温度および他の塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３等が用いられ得る。
【００８４】
当業者に明らかであるように、他の置換基および修飾基もさらに可能である。例えば、スキーム１３では、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨを用いることができる。以下のスキーム１４では、ＮａＨの代わりにＫＯｔＢｕを用いることができる。さらに、ＤＭＦの代わりに、ＮＭＰまたはＴＨＦを用いることができる。パーキン反応のさらなる詳細は、国際公開第０３／０６１６６０号に見出され得、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【化３１】
2016505040.tif 000033
【化３２】
2016505040.tif 000034
【００８５】
ある実施形態において、以下の代替の合成を実施することができる（スキーム１５）。
【化３３】
2016505040.tif 000035
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の実施形態を生成するための例示的な反応スキーム
ある実施形態のための特定の非限定的な例示の合成スキームを、以下の通りに示す。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの３つが窒素であり、ＹがＣ＝Ｏである）は、例えば、一般スキーム１６に従って合成され得る。
【化３４】
2016505040.tif 000036
【００８８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１およびＸ４が窒素であり、ＹがＣ＝Ｏである）は、例えば、一般スキーム１７に従って合成され得る。
【化３５】
2016505040.tif 000037
【００８９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ２およびＸ３が窒素であり、ＹがＣ＝Ｏである）は、例えば、一般スキーム１８に従って合成され得る。
【化３６】
2016505040.tif 000038
【００９０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ３およびＸ４が窒素であり、ＹがＣ＝Ｏである）は、例えば、一般スキーム１９に従って合成され得る。
【化３７】
2016505040.tif 000039
【００９１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１およびＸ３またはＸ２およびＸ４が窒素であり、ＹがＣ＝Ｏである）は、例えば、一般スキーム２０に従って合成され得る。
【化３８】
2016505040.tif 000040
【００９２】
上述のこれらの実施例において、Ｑは、ハロゲンまたは離脱基であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン（ＣｌもしくはＦ等）またはハロアルキル（ＣＦ３等）である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１およびＸ４が窒素であり、Ｙが共有結合である）は、例えば、一般スキーム２１に従って合成され得る。
【化３９】
2016505040.tif 000041
【００９４】
上述の実施例において、置換基は、本明細書に上述される通りである。
【００９５】
本発明の化合物または組成物は、アルドース還元酵素の阻害から恩恵を受ける用途において有用であり得る。アルドース還元酵素阻害の例示的な有用性は、例えば、米国特許第５，６７７，３４２号、同第５，１５５，２５９号、同第４，９３９，１４０号、米国特許出願第１１／２１０，２８３号、およびＲｏｙらのＤｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏｌ．１０，Ｉｓｓｕｅ１，９１−９７、およびそれらに引用された参照物において見出され得、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。アルドース還元酵素の阻害はまた、結腸癌の転移および結腸癌細胞の有糸分裂を阻止することも見出されている（例えば、Ｔａｍｍａｌｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｏｓｅ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１１，ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｒ１０２、２０１１年６月３日にオンラインで公開、Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１１  Ｍａｙ；１４（２）：２０９−２１、およびＭｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０，Ａｐｒ；９（４）：８１３−８２４を参照のこと、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。
【００９６】
ある実施形態において、本発明の化合物および／または組成物は、皮膚の健康な老化の促進、皮膚障害の治療、結腸癌を含む癌等の血管新生障害の治療、非心臓性組織損傷の治療、心臓血管障害の治療、腎障害の治療、進行性心筋梗塞の治療、および糖尿病に起因する合併症等の様々な他の障害の治療に有用であり得る。そのような障害には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚の感染症、末梢血管疾患、脳卒中等が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００９７】
ある実施形態において、本発明の化合物および／または組成物は、心臓血管用途に有用であり得る。例えば、本発明の化合物および／または組成物を用いて、心臓のバイパス手術を受けた患者を治療して、術後の回復を改善することができる。別の例において、本発明の化合物および／または組成物を用いて、動脈硬化性プラークの蓄積または迅速な発生を抑制または低減することができる。
【００９８】
いくつかの他の実施形態において、本発明の化合物および／または組成物は、局所適用に有用であり得る。例えば、本発明の化合物および／または組成物を用いて、皮膚の老化を遅延または低減することができる。
【００９９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、治療を受ける対象の体重１日当たり約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１．０〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で治療を必要とする対象に投与することができる。しかしながら、さらなる変更例が本発明の範囲内にある。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体、例えば、希釈剤、充填剤、水溶液、および有機溶媒でさえも組み合わせて投与することができる。本発明の化合物および／または組成物は、錠剤、粉末剤、トローチ剤、シロップ、注射剤等として投与することができる。香味剤、結合剤、賦形剤等のさらなる成分は、本発明の範囲内にある。
【０１０１】
ある実施形態において、薬学的に許容される組成物は、約０．０１〜約２重量％、例えば、０．０１〜約１重量％または約０．０５〜約０．５重量％の範囲の濃度で式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有し得る。本組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、またはカプセル剤等として製剤化され得る。薬学的組成物は、水溶液として調製され得、さらなる成分、例えば、防腐剤、緩衝剤、等張化剤、抗酸化剤、安定化剤、粘度改変成分等を含有し得る。
【０１０２】
他の同等な投与形態が、米国特許第４，９３９，１４０号に見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、アルドース還元酵素により引き起こされたか、またはそれに関連する病態および／または状態を治療する方法において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグからなる薬学的組成物および／または医薬の使用を提供する。
【０１０４】
別の実施形態において、治療方法は、ｉ）そのような治療を必要とする対象を特定するステップと、（ｉｉ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供するステップと、（ｉｉｉ）当該式Ｉの化合物を治療有効量で投与して、そのような治療を必要とする対象の病態または状態を治療、抑制、および／または阻止するステップと、を含む。
【０１０５】
別の実施形態において、治療方法は、ｉ）そのような治療を必要とする対象を特定するステップと、（ｉｉ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供するステップと、（ｉｉｉ）当該組成物を治療有効量で投与して、そのような治療を必要とする対象の病態または状態を治療、抑制、および／または阻止するステップと、を含む。
【０１０６】
一実施形態において、本化合物または組成物は、経口投与される。
【０１０７】
一実施形態において、本方法は、対象に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物を投与することを含む。薬学的に許容される担体は、当業者にはよく知られており、例えば、アジュバント、希釈剤、賦形剤、充填剤、潤滑剤、およびビヒクルが含まれる。多くの場合、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下では無毒性である。薬学的に許容される担体の例には、例えば、水または生理食塩水、ポリエチレングリコール等のポリマー、糖およびそれらの誘導体、油、脂肪酸、またはアルコールが挙げられ得る。
【０１０８】
別の実施形態において、アルドース還元酵素に関連する状態の治療、阻止、および／または抑制の方法は、ｉ）そのような治療を必要とする対象を特定するステップと、（ｉｉ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、あるいは式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供するステップと、（ｉｉｉ）当該化合物または組成物を治療有効量で投与して、そのような治療を必要とする対象のアルドース還元酵素に関連する病態または状態を治療、阻止、および／または抑制するステップと、を含む。
【０１０９】
一実施形態において、本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび／またはその薬学的組成物を含む方法も包含する。プロドラッグは、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化、または別の方法で反応して、本発明の活性化合物を提供することができる化合物の誘導体を含む。プロドラッグの例には、生体加水分解性部分、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバミン酸塩、生体加水分解性炭酸塩、および生体加水分解性リン酸塩の類似体等を含む本発明の化合物の誘導体および代謝産物が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグはまた、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）にも記載されている。ある実施形態において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、好都合に、分子中に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより形成される。プロドラッグは、典型的には、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ  ｅｄ．，２００１，Ｗｉｌｅｙ）およびＤｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．，１９８５，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｇｍｆｈ；これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）により記載されるもの等のよく知られている方法を用いて調製され得る。式Ｉの化合物の生体加水分解性部分は、１）化合物の生物学的活性には干渉しないが、インビボにおける有利な性質、例えば、取り込み、作用持続時間、または作用の発現等をその化合物に与えることができるか、あるいは２）生物学的に不活性な場合があるが、インビボで生物学的に活性な化合物に転換される。生体加水分解性エステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性カルバミン酸塩の例には、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環および複素環式芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
一実施形態において、本発明の化合物は、インビボ投与に適した生物学的に適合性のある形態で対象に投与するための薬学的組成物として製剤化される。別の態様に従って、本発明は、薬学的に許容される希釈剤および／または担体と混合して式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、組成物の他の成分と適合性があり、かつその受容者に対して有害でないという意味において「許容される」。本明細書で用いられる薬学的に許容される担体は、薬学的製剤用材料として使用され、かつ鎮痛剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、流動促進剤、可溶化剤、安定化剤、懸濁剤、等張化剤、ビヒクル、および増粘剤として組み込まれる、様々な有機または無機材料から選択することができる。薬学的添加物、例えば、抗酸化剤、芳香剤、着色剤、香味改善剤、防腐剤、および甘味料もまた、添加され得る。許容される薬学的担体の例には、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、グリセリン、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク、および水等が挙げられる。一実施形態において、「薬学的に許容される」という用語は、動物、さらに具体的には、ヒトに使用するために、米国連邦または州政府の規制当局による認可を受けていることまたは米国薬局方または一般に承認されている他の薬局方に記載されていることを意味する。
【０１１１】
界面活性剤、例えば、洗剤はまた、製剤で用いるのにも適している。界面活性剤の特定の例には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；またはアクリル酸誘導体、例えば、メタクリレート等、アニオン性界面活性剤、例えば、ステアリン酸アルカリ、特に、ステアリン酸ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル硫酸塩、特に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特に、ココナッツオイル由来の脂肪酸、カチオン性界面活性剤、例えば、式Ｎ＋Ｒ′Ｒ′′Ｒ′′′Ｒ′′′′Ｙ−の水溶性四級アンモニウム塩（式中、Ｒラジカルは、同一または異なる、場合によってヒドロキシル化された炭化水素ラジカルであり、Ｙ−は、強酸性アニオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、およびスルホン酸アニオンである）；臭化セチルトリメチルアンモニウムが、使用可能なカチオン性界面活性剤の一種であり、式Ｎ＋Ｒ′Ｒ′′Ｒ′′′のアミン塩、式中、Ｒラジカルは、同一または異なる、任意にヒドロキシル化された炭化水素ラジカルである；オクタデシルアミンアミン塩酸塩が使用可能なカチオン性界面活性剤の一種であり、非イオン性界面活性剤、例えば、任意に、ポリオキシエチレン化されているソルビタンエステル、特に、ポリソルベート８０、またはポリオキシエチレン化されているアルキルエステル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸またはエチレンオキシドとポリピレンオキシドの共重合体、両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物が挙げられる。
【０１１２】
対象に投与するとき、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体は、滅菌であり得る。好適な薬学的担体はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、プロピレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０等の賦形剤を含んでもよい。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を含んでもよい。
【０１１３】
本発明の薬学的製剤は、製剤分野では周知の方法により調製される。任意に、１つ以上の補助成分（例えば、緩衝剤、香味剤、表面活性剤等）もまた、添加される。担体の選択は、化合物の可溶性および化学的性質、選択された投与経路および標準薬務により決定される。
【０１１４】
さらに、本発明の化合物および／または組成物は、経口投与、舌下投与、または口腔投与を含む既知の手順によりヒトまたは動物対象に投与される。一実施形態において、本化合物および／または組成物は、経口投与される。
【０１１５】
経口投与の場合、本発明の化合物の製剤は、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤等の剤形で、あるいは懸濁剤または溶液として存在し得る。カプセル製剤は、ゼラチン、ソフトゲル、または固体であり得る。錠剤およびカプセル製剤は、１つ以上のアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、充填剤、または潤滑剤をさらに含有し得、これらのそれぞれは、当技術分野で知られている。これらの例には、糖、例えば、ラクトースまたはスクロース等、無水二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、マンニトール、キシリトール、セルロースまたはその誘導体、微結晶性セルロース、ゼラチン、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、香味剤、防腐剤、緩衝剤、崩壊剤、および着色剤が挙げられる。経口投与される組成物は、薬学的に口当たりのよい調製物を提供するために、１つ以上の任意の薬剤、例えば、甘味料、例えば、果糖、アスパルテーム、またはサッカリン；香味剤、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー；着色剤；および防腐剤を含んでもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル剤、または単回用バイアルである。好適な単位用量、すなわち、治療有効量は、選択された化合物の投与が示唆される状態のそれぞれについて適切に設計された臨床試験中に決定されてもよく、当然、所望の臨床エンドポイントに応じて異なる。
【０１１７】
本発明の方法に従って、本発明の化合物は、例えば、対象におけるアルドース還元酵素活性に関連する症状を低減または改善するために、治療有効量で対象に投与される。この量は、インビボで確立された滴定曲線の分析ならびに本明細書に開示された方法およびアッセイを含む既知の手順に基づいて当業者により容易に決定される。
【０１１８】
一実施形態において、本方法は、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療有効量は、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。本明細書に記載の用量のいずれかは、上限または下限の用量範囲を構成することがあり、他のいずれかの用量と組み合わせて上限および下限を含む用量範囲を構成することもできることを認識されたい。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本方法は、単回の投薬または投与（例えば、単回注射または沈着として）を含む。代替として、本方法は、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、約２〜約２８日間、または約７〜約１０日間、または約７〜約１５日間もしくはそれ以上、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、慢性投与を含む。さらに他の実施形態において、本方法は、数週間、数カ月、数年、または数十年にわたって投与することを含む。また他の実施形態において、本方法は、数週間にわたって投与することを含む。また他の実施形態において、本方法は、数カ月にわたって投与することを含む。また他の実施形態において、本方法は、数年にわたって投与することを含む。また他の実施形態において、本方法は、数十年にわたって投与することを含む。
【０１２０】
投与される用量は、周知の要因、例えば、活性成分の薬力学的特性、投与形態、および投与経路、活性成分の投与時間、受容者の年齢、性別、健康、および体重、症状の性質および程度、併用治療の種類、治療頻度、および所望される効果、ならびに排泄率に応じて異なり得る。これらは、投与量および／または投与レジメンを調整または漸増するために、当業者によりいずれも容易に決定され、使用され得る。
【０１２１】
組成物に採用されるべき正確な用量はまた、投与経路により異なり、施術者の判断および各患者の状況に応じて決定されるべきである。本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物の経口投与のための好適な用量範囲は、一般に、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。一実施形態において、経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日である。一実施形態において、経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約５ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約１０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約２０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約３０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約４０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約５０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約６０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約７０ｍｇ／日である。別の実施形態において、経口投与量は、約１００ｍｇ／日である。本明細書に記載の用量のいずれかは、上限または下限の用量範囲を構成することがあり、他の用量と組み合わせて上限および下限を含む用量範囲を構成することもできることを認識されたい。
【０１２２】
本発明の化合物および／または組成物のいずれも、化合物および／または組成物を含むキット中に提供され得る。したがって、一実施形態において、本発明の化合物および／または組成物は、キット中に提供される。
【０１２３】
当業者は、通常の実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの同等物を認識するか、あるいは確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内にあることを意図している。
【０１２４】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【０１２５】
本発明をさらに完全に理解するために、実施例を以下に提供する。以下の実施例は、本発明を製造および実施する例示的な形態を説明するためのものである。しかしながら、本発明の範囲は、これらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されたものと解釈すべきではなく、実施例は単なる例示である。
【０１２６】
＜実施例１＞化合物Ａの調製
【０１２７】
以下に図式的に示されるように、化合物Ａを調製した。
【化４０】
2016505040.tif 000042
【０１２８】
（Ｅ）／（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−オキソフロ［３，４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−イリデン）酢酸塩（化合物１）の調製
【０１２９】
３００ｍＬのＣＨＣｌ３中の５．０５ｇ（３３．６３ｍｍｏｌ）の市販の２，３−ピラジンジカルボン酸無水物の撹拌溶液に、１２．３４ｇ（３３．６３ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホランを添加した。結果として得られた溶液を２日間で６２℃まで加熱した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し（薄膜クロマトグラフィーによりモニターした）、１：１（ｖ／ｖ）のヘキサン：酢酸エチルで溶出した。収集した画分を蒸発させ、分離されなかった幾何異性体（約１：１）の混合物として２．９９ｇ（収率３６％）の（Ｅ）／（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−オキソフロ［３，４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−イリデン）酢酸塩（化合物１）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１８Ｈ）。
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物２）の調製
【０１３１】
６００ｍＬのエタノール中の９．４２ｇ（３７．９９ｍｍｏｌ）の（Ｅ）／（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−オキソフロ［３，４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−イリデン）酢酸塩（化合物１）の撹拌溶液に、１．２５ｍＬ（３９．９０ｍｍｏｌ）のヒドラジンを添加した。結果として得られた溶液を３時間で８０℃にした。その後、反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し（薄膜クロマトグラフィーによりモニターした）、１９：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン：メタノールで溶出した。収集した画分を蒸発させ、７．７８ｇ（収率７８％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１０．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物４）の調製
【０１３３】
３００ｍＬのＤＭＦ中の７．７８ｇ（２９．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物２）の撹拌溶液に、３．４９ｇ（３１．０６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。その後、２０ｍＬのＤＭＦ中の７．８０ｇ（３１．０６ｍｍｏｌ）の２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物３）の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水に分割し、この層を分離し、酢酸エチル層を多量の水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し（薄膜クロマトグラフィーによりモニターした）、３：１（ｖ／ｖ）のヘキサン：酢酸エチルから１：１（ｖ／ｖ）のヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出した。次いで、得られた残渣をシリカゲル上で再度クロマトグラフィーを行い、４９：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン：メタノールで溶出した。収集した画分を蒸発させ、６．８８ｇ（収率４８％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物４）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１３４】
２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物Ａ）の調製
【０１３５】
４１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６．０ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ−［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物４）の撹拌溶液に、８２ｍＬのＴＦＡを添加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を水中の酢酸エチルと１．０Ｍ  ＫＯＨに分割した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した（３回）。２回目の抽出からの有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し（薄膜クロマトグラフィーによりモニターした）、１％（体積で）の酢酸を含有する１９：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン：メタノールで溶出した。収集した画分を蒸発させ、固体として２．３０ｇ（収率４４％）の２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）；融点＝１９２〜１９３℃。
【０１３６】
＜実施例２＞化合物Ａの代替の調製
【化４１】
2016505040.tif 000043
【０１３７】
２−（ヨードメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物５）の調製
【０１３８】
８６ｍＬのアセトン中の１０．７９ｇ（４２．９７ｍｍｏｌ）の２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物３）の撹拌溶液に、７．４０ｇ（４９．４２ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを添加した。結果として得られた反応混合物を１時間で５５℃まで加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分割し、この層を分離し、有機層を水で洗浄した（１回）。次いで、回収した有機層を１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で処理し、１５分間激しく撹拌した。次いで、この層を分離し、有機層を水（１回）およびブライン（１回）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１４．２８ｇ（粗収率９７％）の２−（ヨードメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物５）を得、これをさらに精製せずに用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
３−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（化合物６）の調製
【０１４０】
２８２ｍＬのＭｅＯＨ中の１２．０ｇ（７９．９５ｍｍｏｌ）の２，３−ピラジンジカルボン酸無水物の溶液を６５℃まで一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。得られた残渣に、水を添加し、続いて、固体ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加した。ガス発生が収まった後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。次いで、濃縮ＨＣｌの添加により水層をｐＨ２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、２回目の抽出から合わせた有機物をブラインで洗浄した（１回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、白色粉末として１２．４１ｇ（粗収率８５％）の３−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（化合物６）を得、これをさらに精製せずに用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物２）の調製
【０１４２】
フラスコ番号１では、８８ｍＬのＤＭＦ中の１２．２３ｇ（６７．２２ｍｍｏｌ）の３−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（化合物６）の溶液を１２．５３ｇ（７７．２８ｍｍｏｌ）のＣＤＩでゆっくりと処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。
【０１４３】
別のフラスコのフラスコ番号２では、０℃に冷却した１４７ｍＬのＤＭＦに、８．３２ｇ（８７．３９ｍｍｏｌ）のＭｇＣｌ２を少量ずつ添加した。０℃で５分間撹拌した後、１３．５ｍＬ（８７．３９ｍｍｏｌ）のモノ−ｔｅｒｔ−ブチルマロン酸塩および３７．４ｍＬ（２６９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、結果として得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。２時間後、フラスコ番号１の内容物を、フラスコ番号２に添加し、合わせた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却した水性１．０Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、１５分間撹拌した。混合物に、Ｅｔ２Ｏを添加し、この層を分離し、エーテル層を水（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）、水（１回）、およびブライン（１回）で順次洗浄した。有機有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗メチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）ピラジン−２−カルボン酸塩（化合物７）を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１４４】
粗メチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）ピラジン−２−カルボン酸塩（化合物７）を、２５０ｍＬのＭｅＯＨに入れ、結果として得られた溶液を０℃に冷却した。その後、２．２ｍＬ（７０．５８ｍｍｏｌ）のヒドラジンを滴加様式で添加し、反応混合物を１時間で周囲温度まで加温した。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し（薄膜クロマトグラフィーによりモニターした）、１９：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン：メタノールで溶出した。収集した画分を蒸発させ、黄色固体を得、ＥｔＯＡｃ中での再結晶化によりさらに精製して、１３．２３ｇ（収率７５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物４）の調製
【０１４６】
６７ｍＬのＮＭＰ中の２．５ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物２）の激しく撹拌した溶液に、３．１２ｇ（９．０９ｍｍｏｌ）の２−（ヨードメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物５）および１．５１ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。結果として得られた反応混合物を光から遮蔽し、周囲温度で５時間撹拌した。その後、反応混合物に、Ｅｔ２Ｏおよび水を添加し、この層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（１回）。次いで、合わせたエーテル層をＨ２Ｏ（１回）、１．０Ｍ  ＫＯＨ（１回）、１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１回）、１．０Ｍ  ＨＣｌ（１回）、およびブライン（１回）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し（薄膜クロマトグラフィーによりモニターした）、４９：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン：メタノールで溶出した。収集した画分を蒸発させ、４．０３ｇ（収率９３％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物４）を得た。
【０１４７】
２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物Ａ）の調製
【０１４８】
（化合物４の脱保護は、２つの別々のフラスコで起こったが、検査および精製を行う前に、この２つの反応混合物を混ぜ合わせた）。
【０１４９】
一方のフラスコでは、３．０９ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物４）を、３０ｍＬのギ酸（水中８８％）および３．０ｍＬの水に溶解した。別のフラスコでは、４．９５ｇ（１０．３７ｍｍｏｌ）の化合物４を、４８ｍＬのギ酸（水中８８％）および５．０ｍＬの水に溶解した。反応混合物を周囲温度で別々に２２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を合わせた。合わせた残渣をＥｔ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分割し、この層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（１回）。濃縮ＨＣｌの添加により水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。２回目の抽出からの有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し（薄膜クロマトグラフィーによりモニターした）、１％のＡｃＯＨを含有する９７：３（ｖ／ｖ）の塩化メチレン：メタノールで溶出した。収集した画分を蒸発させ、固体として５．２９ｇ（収率７５％）の２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物Ａ）を得た。この固体をＭｅＯＨからの再結晶化によりさらに精製して、オフホワイトの固体が得られ得る：融点＝２１０〜２１１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；融点＝２１０〜２１１℃。
【０１５０】
＜実施例３＞化合物８の調製
【０１５１】
以下に示される化合物８を次の通りに調製した：
【化４２】
2016505040.tif 000044
【０１５２】
上記と同じモル比を用いて、５−クロロ−２−（クロロメチル）−ベンゾ［ｄ］チアゾールが２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載される調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率７５％のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物８）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
＜実施例４＞化合物Ｂの調製
【０１５４】
以下に示される化合物Ｂを次の通りに調製した：
【化４３】
2016505040.tif 000045
【０１５５】
化合物８について記載される調製を繰り返した。化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物８に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率５１％の２−（７−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物Ｂ）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）；融点＝１９６〜１９７℃。
【０１５６】
＜実施例５＞化合物９の調製
【化４４】
2016505040.tif 000046
【０１５７】
上記と同じモル比を用いて、２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールが２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載された調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率７３％のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物９）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
＜実施例６＞化合物１０の調製
【化４５】
2016505040.tif 000047
【０１５９】
化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物９に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率６３％の２−（７−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物１０）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６０】
＜実施例７＞化合物１１の調製
【化４６】
2016505040.tif 000048
【０１６１】
上記と同じモル比を用いて、２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールが２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載された調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率６３％のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物１１）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１６２】
＜実施例８＞化合物１２の調製
【化４７】
2016505040.tif 000049
【０１６３】
化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物１１に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率６７％の２−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物１２）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）。
【０１６４】
＜実施例９＞化合物１３の調製
【化４８】
2016505040.tif 000050
【０１６５】
上記と同じモル比を用いて、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載された調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率５０％のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物１３）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６６】
＜実施例１０＞化合物１４の調製
【化４９】
2016505040.tif 000051
【０１６７】
化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物１３に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率８８％の２−（７−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物１４）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
＜実施例１１＞化合物１５の調製
【化５０】
2016505040.tif 000052
【０１６９】
４．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１００ｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）の２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの溶液に、０．１０３ｇ（０．４７０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏ、０．０１０ｇ（０．８５４μｍｏｌ）のＤＭＡＰ、および７１μＬ（０．５１２ｍｍｏｌ）のＴＥＡを順次添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分割した。この層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣は、さらに精製せずに用いた。
【０１７０】
上記と同じモル比を用いて、上記からの粗残渣が２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載された調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率４４％のｔｅｒｔ−ブチル２−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−オキソピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸塩（化合物１５）の異性体の混合物であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０９−９．０６（ｍ、４Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ、１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ、３Ｈ），５．９６（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）。
【０１７１】
＜実施例１２＞化合物１６の調製
【化５１】
2016505040.tif 000053
【０１７２】
化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物１５に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率６８％の２−（８−オキソ−７−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物１６）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
【０１７３】
＜実施例１３＞化合物１７の調製
【化５２】
2016505040.tif 000054
【０１７４】
上記と同じモル比を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸塩が２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載された調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率８１％のｔｅｒｔ−ブチル２−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−オキソピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸塩（化合物１７）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ、２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７５】
＜実施例１４＞化合物１８の調製
【化５３】
2016505040.tif 000055
【０１７６】
化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物１７に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率６９％の２−（７−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物１８）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ、２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）。
【０１７７】
＜実施例１５＞化合物１９の調製
【化５４】
2016505040.tif 000056
【０１７８】
上記と同じモル比を用いて、３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンが２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載された調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率６９％のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物１９）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ、２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１７９】
＜実施例１６＞化合物２０の調製
【化５５】
2016505040.tif 000057
【０１８０】
化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物１９に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率８０％の２−（７−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物２０）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）。
【０１８１】
＜実施例１７＞化合物２１の調製
【化５６】
2016505040.tif 000058
【０１８２】
上記と同じモル比を用いて、５−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゾフランが２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いられる試薬であったことを除いては、化合物４について記載される調製を、繰り返した。この場合、得られた最終産物は、収率６０％のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（（５−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸塩（化合物２１）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．０６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１８３】
＜実施例１８＞化合物２２の調製
【化５７】
2016505040.tif 000059
【０１８４】
化合物４から化合物Ａを得るために実施例１に記載したスキームを実施したが、化合物４は化合物２１に代えた。この場合、得られた最終産物は、収率７４％の２−（７−（（５−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）酢酸（化合物２２）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
＜実施例１９＞緩衝液中の化合物Ａ対ゾポルレスタットの溶解度試験
【０１８６】
化合物Ａは、ＮａＣｌ  １１８、ＫＣｌ  ４．７、ＣａＣｌ２  ２．５、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース  ５、パルミチン酸  ０．４、ウシ血清アルブミン  ０．４（単位ｍＭ）、および７０ｍＵ／Ｌのインスリンを含有するＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液に溶解したとき、ゾポルレスタット（以下に示す）のものを上回る優れた溶解特性を示した。
【化５８】
2016505040.tif 000060
【０１８７】
化合物Ａは、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液に添加するとき、沈殿または混濁することなく溶解した。ゾポルレスタットの場合、加熱して、ゾポルレスタットをＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液に溶解させた。これらの結果は、ゾポルレスタットのものを上回る化合物Ａの改善された溶解性を示す。
【０１８８】
＜実施例２０＞水中の化合物Ａ対ゾポルレスタットの溶解度試験
【０１８９】
化合物Ａおよびゾポルレスタットの各試料を別々に周囲温度の水（ＭＱＷ  ｕｌｔｒａ  ｎａｎｏｐｕｒｅ）に入れ、３分間ボルテックスした。次いで、アリコートを緻密な綿栓（ピペットに設置）で濾過して、あらゆる残留する固体を除去した。作製した化合物Ａおよびゾポルレスタットの個々の溶液の試みた濃度は、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、および１０．０ｍｇ／ｍＬであった。使用した水のｐＨは７．１であった（Ｏｒｉｏｎ  ｐｅｒｐＨｅｃｔ  ＬｏｇＲ  Ｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ番号３７０により電子的に測定）。
【０１９０】
濾過した試料を二成分勾配（プログラム：５％〜１００％  ＭｅＣＮ  ３０分以上）でＬＣ−ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０Ａ液体クロマトグラフィー質量分析計、逆相カラム）にかけた。５μＬの体積の各試料溶液を各操作のために注入した。各トレースは、それぞれの親イオンの質量を観察した２５４ｎｍの波長で測定したピーク（化合物Ａでは、ＴＲ約１４．０７０分、ゾポルレスタットでは、ＴＲ約１６．６６６分）を含んだ。
【０１９１】
作製した各水溶液中の化合物Ａおよびゾポルレスタットに対応するピーク下の吸収面積の比較により（表１）、各化合物の溶解曲線を作成した（図１）。測定データおよび作成した溶解曲線は、化合物ＡがｐＨ７．１の水ではいずれの濃度でも周囲温度ではゾポルレスタットよりも溶解度が有意に高いことを示す。
【表１】
2016505040.tif 000061
【０１９２】
＜実施例２１＞化合物Ａ対ゾポルレスタットのインビトロ試験
【０１９３】
Ｓａｔｏ，Ｓ．（１９９２）の“Ｒａｔ  ｋｉｄｎｅｙ  ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｎｄ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｏｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｋｉｄｎｅｙ”  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６３，Ｆ７９９．Ｆ８０５（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、２５℃で４分間ＮＡＤＰＨを減少させることに従って、化合物Ａおよびゾポルレスタットの還元酵素活性を分光光度法で試験した。
【化５９】
2016505040.tif 000062
【０１９４】
簡潔に言えば、反応混合物（全体積１ｍｌ）は、ｐＨ６．２の０．１Ｍ  リン酸緩衝液中に０．１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、１００ｍＭ  基質（ＤＬ−グリセルアルデヒドまたはＬ−キシロース）およびヒト組換えアルドース還元酵素（１００ｍＵ）を含んだ。Ｄ−グリセルアルデヒドおよびＮＡＤＰＨを用いて、ＡＲ阻害についてマイクロプレートアッセイで直接比較実験を行い、吸光度の変化を３４０ｎｍでモニターし、０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲の濃度でＡＲＩについての阻害率（％）を算出した（表２および図２）。データは、平均±標準偏差として示し、別個の５回の操作の平均である。反応は、基質（グリセルアルデヒドまたはキシロース）を添加することにより開始し、ならびに基質が脱イオン水により置換された同じ反応混合物を対照として用いた。１酵素単位（Ｕ）は、２５℃で１分間に１μモルのＮＡＤＰＨを消費する活性として定義された。
【表２】
2016505040.tif 000063
【０１９５】
結果は、化合物Ａの阻害能力はゾポルレスタットのものを上回る有意な増加を示す。化合物Ａに対する濃度対阻害曲線を図３に示し、化合物Ａは、アルドース還元酵素に対して２８．９ピコモルのＩＣ５０を示す。化合物Ａは、アルドース還元酵素に対してインビトロでゾポルレスタットよりも活性が約１００倍高い。
【０１９６】
＜実施例２２＞化合物Ａのエクスビボ試験
【０１９７】
すべてのラット試験は、コロンビア大学動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）の認可を受けて実施した。この調査は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ刊行物第８５−２３号、１９９６年、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）発行の実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）に従う。
【０１９８】
Ｈｗａｎｇ  ＹＣ，Ｓａｔｏ  Ｓ，Ｔｓａｉ  ＪＹ，Ｙａｎ  Ｓ，Ｂａｋｒ  Ｓ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ，Ｏａｔｅｓ  ＰＪ，Ｒａｍａｓａｍｙ  Ｒ（２００２），“Ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｋｅｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉａ，”Ｆａｓｅｂ  Ｊ．１６，２４３−２４５およびＲａｍａｓａｍｙ  Ｒ，Ｈｗａｎｇ  ＹＣ，Ｗｈａｎｇ  Ｊ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  ＳＲ（２００１），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ，ｉｎ  ｐａｒｔ，ｂｙ  ＧＬＵＴ−４，”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．２８１，Ｈ２９０−２９７（これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、実験は等容性単離ラット心臓調製物を用いて行われた。
【０１９９】
雄ウィスター系ラット（３００．３５０ｇ、３〜４カ月齢）は、ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の混合物により麻酔した。深麻酔が得られた後、心臓を迅速に切除し、氷冷生理食塩水に入れ、１２．５ｍｌ／分の速度で大動脈を介して非再循環モードで３７℃で逆行的に灌流した。ＮａＣｌ  １１８、ＫＣｌ  ４．７、ＣａＣｌ２  ２．５、ＭｇＣｌ２  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース  ５、パルミチン酸  ０．４、ウシ血清アルブミン  ０．４（単位ｍＭ）、および７０ｍＵ／Ｌのインスリンを含有する修正したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液を用いて心臓を灌流した。灌流液を９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の混合液で平衡化し、Ｐｏ２＞６００ｍｍＨｇを維持した。ラテックス製の風船を左室に用いて最大左心室圧（ＬＶＤＰ）および左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）を測定した。ＡＤＩレコーダーを用いてＬＶＤＰ、心拍数、および冠動脈灌流圧を継続的に監視した。全ラット心臓を２０分間の血流を完全に遮断した（ｚｅｒｏ−ｆｌｏｗ）虚血および６０分間の再灌流（Ｉ／Ｒ）に供した。
【０２００】
アルドース還元酵素阻害剤の使用を含む試験では、最終濃度の１００ｎＭで化合物Ａ（以下に示す）を含む修正したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液で心臓を虚血１０分前に灌流し、灌流プロトコルを通して継続した。Ｈｗａｎｇ  ＹＣ，Ｓａｔｏ  Ｓ，Ｔｓａｉ  ＪＹ，Ｙａｎ  Ｓ，Ｂａｋｒ  Ｓ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ，Ｏａｔｅｓ  ＰＪ，Ｒａｍａｓａｍｙ  Ｒ（２００２），“Ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｋｅｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉａ，”Ｆａｓｅｂ  Ｊ．１６，２４３−２４５およびＲａｍａｓａｍｙ  Ｒ，Ｈｗａｎｇ  ＹＣ，Ｗｈａｎｇ  Ｊ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ  ＳＲ（２００１），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ，ｉｎ  ｐａｒｔ，ｂｙ  ＧＬＵＴ−４，”Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．２８１，Ｈ２９０−２９７（これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）により記載されているように、心筋Ｉ／Ｒ損傷のマーカーであるクレアチンキナーゼ（ＣＫ）の放出を測定した。
【化６０】
2016505040.tif 000064
【０２０１】
化合物Ａ
【０２０２】
簡潔に言えば、単離した灌流後の心臓を虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷に供し、心臓損傷および心臓機能の尺度をモニターした。心臓虚血損傷のマーカーである再灌流中のクレアチンキナーゼ（ＣＫ）の放出は、未治療の心臓よりも化合物Ａで治療したラット心臓で低下した（表３Ａ）。最大左心室圧（ＬＶＤＰ）の回復は、Ｉ／Ｒ後の未治療の心臓と比較して化合物Ａで治療したラット心臓において大きく（表３Ｂ）、このことは、化合物Ａで治療した心臓において改善された機能回復を示した。
【０２０３】
【表３】
2016505040.tif 000065
【０２０４】
本発明は上記の例示的な実施形態において記載および説明してきたが、本開示が単なる例示としてなされること、および、後続の特許請求の範囲によってのみ限定される、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の実施態様の詳細の多数の変更が可能であることを理解されたい。開示した実施形態の特徴は、本発明の範囲および精神内において様々な方法で組み合わせて、再構成することができる。
【図１】
2016505040.tif 000076
【図２】
2016505040.tif 000077
【図３】
2016505040.tif 000078
【国際調査報告】
2016505040.tif 000079
2016505040.tif 000080