(57)【要約】  本発明は、計量された分注システム中に含まれる局所鎮痛薬の制御分注用のシステム及び方法を提供するものである。前記システム及び方法は、変形性関節症の兆候及び症状の治療に有効である。前記方法は：  粘性溶液中の局所鎮痛剤の或る用量をハンドポンプから分注するために前記ハンドポンプを押す工程であって、ここで、前記ハンドポンプは、政府規制機関により認証されるものに相当するラベルにより特定される許容範囲内の用量を分注するように構成されるものとする、前記工程と；  前記局所溶液を皮膚上に拡散する工程と；を含む。
2016505282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘性溶液中の局所鎮痛剤の推奨用量を投与する方法であって、前記方法がハンドポンプの作動を含み、前記作動が：
ａ）ロッドを有するタペットによってバネを圧迫し、前記ロッドを、ピストンに対してスライドさせ、そして、粘性溶液中の局所鎮痛剤の第一所定用量を保持する計量室へ進入させる工程であって、ここで、前記ロッドが前記タペットへ連結しているものとする、前記工程；
ｂ）前記計量室の出口バルブを開放させる工程であって、それによって粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量をロッドのチャネル又は開口部へ流す、前記工程；次に
ｃ）前記タペットのリミットストップが前記ピストンのリミットストップと接続する場合に、前記ピストンをストロークさせる工程であって、ここで、粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量が、バネの作用で後方に立ち上がるタペットの排出管を通じて排出されるものとする、前記工程；次に
ｄ）前記計量室の前記出口バルブを閉鎖させ、前記計量室内に真空を生じさせて、そして、前記室を充填させる工程；
ｅ）工程ａ）〜工程ｄ）を場合により繰り返して、前記推奨用量を供給する工程；及び
ｆ）前記粘性溶液を皮膚上に拡散する工程；
を含む、前記方法。
【請求項２】
局所鎮痛剤がジクロフェナクナトリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
粘性溶液が約１．５〜約３重量％のジクロフェナクナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
粘性溶液が約２重量％のジクロフェナクナトリウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
粘性溶液を保持する密封バックから局所鎮痛剤の第二所定用量を吸引する工程であって、これによって前記バックが収縮するものとする、前記工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
バックが金属を含み、そして、ポリエステル又はポリエチレンで裏打ち又はコーティングされる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
金属がアルミニウムを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ハンドポンプを延長し、そして、延長した前記ハンドポンプが重量ベクトルに対して或る角度で保持される場合に作動が起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ハンドポンプを延長し、そして、延長した前記ハンドポンプが重量ベクトルに対して逆さまになる場合に作動が起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
皮膚が膝関節を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
変形性関節症の兆候及び症状を治療するための方法であって：
ハンドポンプから粘性溶液中の局所鎮痛剤の用量の１／ｎを分注するためにハンドポンプを押す工程であって、ここで、ｎは正の整数であるものとし、前記ハンドポンプは、政府規制機関により認証されるものに相当するラベルにより特定される許容範囲内の用量の１／ｎを分注するように構成されるものとする、前記工程；及び
前記局所溶液を皮膚上に拡散する工程；
を含む、前記方法。
【請求項１２】
ハンドポンプが、計量室を規定する筐体及びタペットを含み、前記タペットは：
そこへ連結されるロッドを有し；
ピストンに沿ってスライドし、前記計量室へ進入して前記計量室の出口バルブを開放させ；そして、
粘性溶液中の局所鎮痛剤の第一所定用量を、前記タペットの排出管を通じて前記ロッドのチャネル内に排出する；
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
用量の許容範囲が±２０％である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
用量の許容範囲が±１０％である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ｎ＝１であり、それによってハンドポンプの押し下げが、粘性溶液中の粘性局所鎮痛剤の全用量を分注する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
ｎ＝２であり、それによってハンドポンプの２回の押し下げが、粘性溶液中の粘性局所鎮痛剤の半日分の用量を分注する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
政府規制機関が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
粘性溶液中の局所鎮痛剤の分注システムであって、前記システムは：
ジクロフェナクナトリウムを含む粘性溶液中の局所鎮痛剤と；
前記粘性溶液を保持する密封バックと；
前記粘性溶液と流動的に連通しているハンドポンプと；
を有するものであり、
ここで前記ハンドポンプは：
計量室を規定するポンプ筐体と；
バネを圧迫するためのタペットと；
を有するものであり、
前記タペットはそこへ連結されるロッドを有するものとし、前記ロッドは、ピストンに沿ってスライドし、そして、粘性溶液中の局所鎮痛剤の第一所定用量を保持する計量室へ進入するものとし、前記計量室は、ジクロフェナクナトリウムの１／ｎ用量のスループット用にサイジングされるものとし（ここで、ｎは正の整数であるものとする）、前記粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量が、タペットの排出管を通じて排出されるものとし、前記タペットが、バネの作用で後方に立ち上がって、政府規制機関により認証されるものに相当するラベルにより特定される許容範囲内の用量の１／ｎを分注するものとする、
前記分注システム。
【請求項１９】
粘性溶液を保持する密封バックが空気を除去し、それによって、ハンドポンプ及び密封バックは、前記粘性溶液を重力ベクトルに対して任意の方向から分注させる、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
粘性溶液が約５００〜約２０００センチポアズの粘度を有する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
粘性溶液が約３〜約２５センチポアズの粘度を有する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２２】
バックを包囲するボトルを更に含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２３】
粘性溶液が、ジメチルスルホキシド、アルカノール、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース及び水を更に含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２４】
粘性溶液が、ジメチルスルホキシド、アルカノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び水を更に含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２５】
粘性溶液中の局所鎮痛剤を患者の膝へ付与する場合に、粘性溶液中の前記局所鎮痛剤が約１９５．５１±１６６．０３ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクのＡＵＣ０−２４を提供する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２６】
粘性溶液中の局所鎮痛剤を患者の膝へ付与する場合に、粘性溶液中の前記局所鎮痛剤が約１５．５７±１２．９６ｎｇ／ｍＬのジクロフェナクのＣｍａｘを提供する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２７】
粘性溶液中の局所鎮痛剤を患者の膝へ付与する場合に、粘性溶液中の前記局所鎮痛剤が約３１９．５１±１６２．３６ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクの定常状態でのＡＵＣ０−２４を提供する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２８】
粘性溶液中の局所鎮痛剤を患者の膝へ付与する場合に、粘性溶液中の前記局所鎮痛剤が約１９．７９±１０．１２ｎｇ／ｍＬのジクロフェナクの定常状態でのＣｍａｘを提供する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２９】
粘性溶液中の局所鎮痛剤を患者の膝へ付与する場合に、粘性溶液中の前記局所鎮痛剤が約７６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのジクロフェナクの平均ＡＵＣ０−１２を提供する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項３０】
局所ジクロフェナク製剤を使用して、ヒト患者の膝の変形性関節症の兆候及び症状を治療するための方法であって：
薬学的に許容可能なハンドポンプ内に充填される局所ジクロフェナク製剤からのジクロフェナクの治療有効量を分注する工程と；
膝にジクロフェナクの治療有効量を付与する工程であって、ここで、前記患者は製剤の投与後約４〜１２時間以内にジクロフェナクの治療血中濃度を達成するものとし、そして、製剤の投与後約１２時間疼痛緩和を維持するものとする、前記工程と；
を含む、前記方法。
【請求項３１】
ジクロフェナクの治療有効量が、ジクロフェナクナトリウムの約１．５％〜約３重量％である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ジクロフェナクの治療有効量が、ジクロフェナクナトリウムの約１．５重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ジクロフェナクの治療有効量が、ジクロフェナクナトリウムの約２．０重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ジクロフェナクの治療有効量が、ハンドポンプを２回完全に押すことによって分注される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
分注工程及び付与工程が１日に２回実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
膝に製剤を付与する場合に、前記製剤が約１９５．５１±１６６．０３ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクのＡＵＣ０−２４を提供する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
膝に製剤を付与する場合に、前記製剤が約１５．５７±１２．９６ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクのＣｍａｘを提供する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
膝に製剤を付与する場合に、前記製剤が約３１９．５１±１６２．３６ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクの定常状態でのＡＵＣ０−２４を提供する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
膝に製剤を付与する場合に、前記製剤が約１９．７９±１０．１２ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクの定常状態でのＣｍａｘを提供する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
膝に製剤を付与する場合に、前記製剤が約７６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのジクロフェナクのＡＵＣ０−１２を提供する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
製剤が、ジメチルスルホキシド、アルカノール、プロピレングリコール、グリセリン及び水を更に含む、請求項３０に記載のシステム。
【請求項４２】
製剤が、ジメチルスルホキシド、アルカノール、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース及び水を更に含む、請求項３０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１２年１０月２２日に出願された米国仮出願第１３／６５７，７１１号の継続出願であり、前記出願の優先権を主張し、これらの全開示は、全ての目的のため、参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、定量内の局所医薬を投与するシステム及び方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
局所鎮痛薬は、溶液、液体、泡、ゲル、クリーム、軟膏等の多くの剤形で利用可能である。これらは、例えば、チューブ、ボトル、パウチ、及びキャニスタの種々の容器閉鎖システムに充填される。多くの局所鎮痛薬製品についての或る共通の問題は、マルチ用量容器から分注される不正確な単位用量であり、これは患者に摂取不足及び過剰摂取を生じさせることがある。
【０００４】
投薬カードは、局所半固形薬を測る公知の方法である。ゲル形態の市販のボルタレン（登録商標）消炎剤及び抗リウマチ剤は、主要な用量測定方法として投薬カードを使用する一例である。薬剤ゲルをチューブから押し出して投与カード上の予め指定された領域をカバーする場合に、正確な用量が分注されているものとする。指定された領域はガイドとしての役割を果たすが、ユーザーが正確な領域を毎回カバーすることは必ずしも容易ではなく、その２次元の性質は分注精度をも制限する。
【０００５】
局所投与される粘性経皮薬を供給するための新規の方法が当業界で求められている。局所鎮痛薬用の粘性溶液又はゲルの正確且つ簡便な投薬を可能にする方法が求められている。投薬精度を改善するための方法は、不正確な用量を防ぐために所望される。本発明はこれらの及びその他の要求を満たすものである。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、局所剤を投与するシステム及び方法を提供するものである。そのため、或る実施態様において、本発明は、
粘性溶液中の局所鎮痛剤の推奨用量を投与する方法であって、前記方法がハンドポンプの作動を含み、前記作動が：
ａ）ロッドを有するタペットによってバネを圧迫し、前記ロッドを、ピストンに対してスライドさせ、そして、粘性溶液中の局所鎮痛剤の第一所定用量を保持する計量室へ進入させる工程であって、ここで、前記ロッドが前記タペットへ連結しているものとする、前記工程；
ｂ）前記計量室の出口バルブを開放させる工程であって、それによって粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量をロッドのチャネル又は開口部へ流す、前記工程；次に
ｃ）前記タペットのリミットストップが前記ピストンのリミットストップと接続する場合に、前記ピストンをストロークさせる工程であって、ここで、粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量が、バネの作用で後方に立ち上がるタペットの排出管を通じて排出されるものとする、前記工程；次に
ｄ）前記計量室の前記出口バルブを閉鎖させ、前記計量室内に真空を生じさせて、そして、前記室を充填させる工程；
ｅ）工程ａ）〜工程ｄ）を場合により繰り返して、推奨用量を供給する工程；及び
ｆ）前記粘性溶液を皮膚上に拡散する工程；
を含む、前記方法を提供するものである。
【０００７】
別の実施態様において、本発明は、変形性関節症の兆候及び症状を治療するための方法であって：
ハンドポンプから粘性溶液中の局所鎮痛剤の用量の１／ｎを分注するためにハンドポンプを押す工程であって、ここで、ｎは正の整数であるものとし、前記ハンドポンプは、政府規制機関により認証されるものに相当するラベルにより特定される許容範囲内の用量の１／ｎを分注するように構成されるものとする、前記工程；及び
前記局所溶液を皮膚上に拡散する工程；
を含む、前記方法を提供するものである。
【０００８】
更に別の実施態様において、本発明は、粘性溶液中の局所鎮痛剤用の分注システムであって、前記システムは：
ジクロフェナクナトリウムを含む粘性溶液中の局所鎮痛剤と；
前記粘性溶液を保持する密封バックと；
前記粘性溶液と流動的に連通しているハンドポンプと；
を有するものであり、
ここで前記ハンドポンプは：
計量室を規定するポンプ筐体と；
バネを圧迫するためのタペットと；
を有するものであり、
前記タペットはそこへ連結されるロッドを有するものとし、前記ロッドは、ピストンに沿ってスライドし、そして、粘性溶液中の局所鎮痛剤の第一所定用量を保持する計量室へ進入するものとし、前記計量室は、ジクロフェナクナトリウムの１／ｎ用量のスループット用にサイジングされるものとし（ここで、ｎは正の整数であるものとする）、前記粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量が、タペットの出力管を通じて排出されるものとし、前記タペットが、バネの作用で後方に立ち上がって、政府規制機関により認証されるものに相当するラベルにより特定される許容範囲内の用量の１／ｎを分注するものとする、
前記分注システムを提供するものである。
【０００９】
更に別の実施態様において、本発明は、局所ジクロフェナク製剤を使用して、ヒト患者の膝の変形性関節症の兆候及び症状を治療するための方法であって：
薬学的に許容可能なハンドポンプ内に充填される局所ジクロフェナク製剤からのジクロフェナクの治療有効量を分注する工程と；
膝にジクロフェナクの治療有効量を付与する工程であって、ここで、前記患者は製剤の投与後約４〜１２時間以内にジクロフェナクの治療血中濃度を達成するものとし、そして、製剤の投与後約１２時間疼痛緩和を維持するものとする、前記工程と；
を含む、前記方法を提供するものである。
【００１０】
有利には、本発明は患者の薬剤服用順守を改善するものである。特定の観点では、本明細書に記載の方法及びシステムが、容器の適当な使用及び正確な投薬を促進するための患者の薬剤服用説明書を含む。これらの及びその他の観点、目的及び利点は、以下の詳細な説明及び図面を読むことにより、より明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
図１は、本発明での使用に適当なハンドポンプを示す図である。
【００１２】
図２Ａ〜２Ｚは、政府規制機関により認証されることのできるサンプルラベルを示す図である。各図は、前記ラベルの１ページである。
【００１３】
図３Ａ〜３Ｂは、各容器からの第一適合用量の重量のためのランチャート及び統計グラフ概要をそれぞれ示す図である（最初の製品の後の次の用量は、プライミング間に排出される）。
【００１４】
図４Ａ〜４Ｂは、０．８〜１．２ｇの仕様範囲及び０．９〜１．１ｇの仕様範囲での単位用量についての性能分析を示す。
【００１５】
図５は単位用量についての統計的工程管理図である。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
《Ｉ．実施態様》
本発明は、局所剤を投与するための方法及びシステムを提供するものである。特定の観点において、前記方法及びシステムは非加圧式システムを用いる。或る実施態様において、本発明は、
粘性溶液中の局所鎮痛剤の推奨用量を投与する方法であって、前記方法がハンドポンプの作動を含み、前記作動が：
ａ）ロッドを有するタペットによってバネを圧迫し、前記ロッドをピストンに対してスライドさせ、そして、粘性溶液中の局所鎮痛剤の第一所定用量を保持する計量室へ進入させる工程であって、ここで、前記ロッドが前記タペットへ連結しているものとする、前記工程；
ｂ）前記計量室の出口バルブを開放させる工程であって、それによって粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量をロッドのチャネル又は開口部へ流す、前記工程；次に
ｃ）前記タペットのリミットストップが前記ピストンのリミットストップと接続する場合に、前記ピストンをストロークさせる工程であって、ここで、粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量が、バネの作用で後方に立ち上がるタペットの排出管を通じて排出されるものとする、前記工程；次に
ｄ）前記計量室の前記出口バルブを閉鎖させ、前記計量室内に真空を生じさせて、そして、前記室を充填させる工程；
ｅ）工程ａ）〜工程ｄ）を場合により繰り返して、推奨用量を供給する工程；
ｆ）前記粘性溶液を皮膚上に拡散する工程；
を含む、前記方法を提供するものである。
【００１７】
特定の観点において、局所鎮痛剤はジクロフェナクナトリウムを含む。特定の観点において、粘性溶液又はゲルは、約１．５重量％〜約３重量％のジクロフェナクナトリウム、例えば、約２重量％のジクロフェナクナトリウムである。
【００１８】
図１は、本発明での使用に適当なハンドポンプ１００の図である。システムは、ＳＰ９４３の識別子を有するポンプとしてＲｅｘａｍＰＬＣ（英国及びウェールズ）から入手可能である。タペット１０９は、最上部１１５を押してバネ１１９を圧迫することによって作動する。タペット１０９は、チャネル１４５を有するロッド１１０へ接続しており、前記ロッド１１０は、ピストン１５０に沿ってスライドし、そして、計量室１３５へ進入する。計量室１３５は、粘性溶液、ゲル又は製剤によって充填される。操作では、計量室の出口バルブが開き、それによって粘性溶液、ゲル又は製剤が入口１２０からチャネル又は開口部１４５へ流れる。リミットストップがピストン１５０と接触する際に、通気孔によって容器内の圧力が大気圧と同じになる。次に、ストロークを続けるピストン１５０によって、粘性溶液、ゲル又は製剤はタペットの排出管を通じて排出される。生成物が排出されると、タペットは開放され、そして、バネの作用によって後方に立ち上がる。ロッドが水密位置へもどるため、この運動において出口バルブは閉鎖する。計量室内に真空を生じさせ、それによってボールチェックバルブ１６０を上昇させ、そして、用量室内へ吸い上げられるべき粘性溶液、ゲル又は製剤のための経路を開放する。ピストンの上昇ストロークの最後では、通気孔とピストン室とがもはや連通しておらず、それによりシステムの全体の水密性が回復される。
【００１９】
計量室１３５は、ボールチェックバルブ１６０によって浸漬管１７０と連通する。ピストン１５０は、ポンプ本体内部で、より詳細には、計量室１３５内部でスライドする。或る実施態様では、米国特許第７，２４３，８２０号明細書（公開日：２００７年７月１７日；参照することにより本明細書中に含まれる）に開示されるポンプが本発明の使用に適当である。
【００２０】
特定の観点では、前記方法は、粘性溶液を保持する密封バックから局所鎮痛剤の第二所定用量を吸引することを含む。ここで、前記吸引によって前記バックは収縮する。特定の実施例では、ポンプ１００はバックの上方に置かれ、前記バックはそこへ挿入される浸漬管１７０を有する。バックは、金属で裏打ちされるか、あるいは、ポリエステル又はポリエチレンでコーティングされることが好ましい。金属パウチは鎮痛製剤に対して不活性であることが好ましい。金属は、アルミニウム又はアルミニウム合金製であることができる。特定の実施例では、ハンドポンプを延長し、そして、延長された前記ハンドポンプが重量ベクトルに対して或る角度で保持される場合に、作動が生じる。その他の実施例では、ハンドポンプを延長し、そして、延長された前記ハンドポンプが重量ベクトルに対して逆さまになる場合に、作動が生じる。裏打ちの実施例は、内側が折り畳み式のパッケージとしてのホイルラミネートバックであるＲｅｘａｍ  Ｓｏｆ’Ｂａｇである。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、変形性関節症の兆候及び症状を治療するための方法であって：
ハンドポンプから粘性溶液中の局所鎮痛剤の用量の１／ｎを分注するために前記ハンドポンプを押す工程であって、ここで、ｎは正の整数であるものとし、前記ハンドポンプは、政府規制機関（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ））により認証されるものに相当するラベルにより特定される許容範囲内の用量の１／ｎを分注するように構成されるものとする、前記工程；及び
前記局所溶液を皮膚上に拡散する工程；
を含む、前記方法を提供する。
【００２２】
特定の実施態様では、許容用量は、約±０〜２０％、例えば、±０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％である。その他の実施例では、許容用量は約±５〜１０％である。用語「許容用量」は、２回目以降の用量と比較して最初の用量の正確度又は精度を含むか、あるいは当業界に公知の他のものを含むものである。例えば、最初の用量が１ｇである場合、±１０％の許容用量は、０．９〜１．１ｇである。
【００２３】
特定の場合において、整数「ｎ」は、約１〜約１０の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の値を有する。或る実施例ではｎ＝１であり、そして、ハンドポンプを１回押すことで、粘性溶液中の粘性局所鎮痛剤の全用量を分注する。その他の実施例ではｎ＝２であり、この場合、ハンドポンプを２回押すことで、粘性溶液中の粘性局所鎮痛剤の用量の半日分を分注する。一日の用量は、２ｍＬを二回付与することであるか、又は、合計４回作動させることであることができる。
【００２４】
図２Ａ〜２Ｚは、政府規制機関により承認されることができるサンプルラベルを示す。このようなラベルは、鎮痛剤とともに提供又は配布される、患者、医者、薬剤師等に対する鎮痛剤用の取扱説明書を含む。図におけるサンプルラベルは、本発明の或る実施態様によるポンプ内のジクロフェナクナトリウム局所溶液のためのものである。
【００２５】
更に別の実施態様において、本発明は、粘性溶液中の局所鎮痛剤の分注システムであって、前記システムは：
ジクロフェナクナトリウムを含む粘性溶液中の局所鎮痛剤と；
前記粘性溶液を保持する密封バックと；
前記粘性溶液と流動的に連通しているハンドポンプと；
を有するものであり、
ここで前記ハンドポンプは：
計量室を規定するポンプ筐体と；
バネを圧迫するためのタペットと；
を有するものであり、
前記タペットはそこへ連結されるロッドを有するものとし、前記ロッドは、ピストンに沿ってスライドし、そして、粘性溶液中の局所鎮痛剤の第一所定用量を保持する計量室へ進入するものとし、前記計量室は、ジクロフェナクナトリウムの１／ｎ用量のスループット用にサイジングされるものとし（ここで、ｎは正の整数であるものとする）、前記粘性溶液中の局所鎮痛剤の前記第一所定用量が、タペットの排出管を通じて排出されるものとし、前記タペットが、バネの作用で後方に立ち上がって、政府規制機関により認証されるものに相当するラベルにより特定される許容範囲内の用量の１／ｎを分注するものとする、
前記分注システム、を提供するものである。
【００２６】
特定の好ましい観点において、粘性溶液を保持する密封バックは空気を排除し、それによって、ハンドポンプ及び密封バックが、重力ベクトルに対する任意の方向から粘性溶液を分注させることができる。システムが、バックを包囲するボトル、缶又はその他のキャニスタを更に含むことが好ましい。
【００２７】
用語「重量ベクトル」は、重力が物質に力を行使する方向又は当業界に公知のその他を含むものとする。
【００２８】
《ＩＩ．局所剤形》
特定の観点において、局所鎮痛剤の製剤又は粘性溶液は、非ステロイド性抗炎症薬（“ＮＳＡＩＤ”）又はその薬学的に許容可能なその塩である。非ステロイド性抗炎症薬は、種々の塩形態（例えば、ナトリウム、カリウム又はジエチルアミン形態をあげることができる）で存在することができるジクロフェナクであることがより好ましい。好ましい実施態様では、ジクロフェナクのナトリウム塩を使用する。ジクロフェナクナトリウム又はナトリウムジクロフェナクは、およそ約０．１％〜約１０％ｗ／ｗの範囲において、例えば約１、２、３、４又は５％ｗ／ｗで存在することができる。好ましい観点において、ポンプ溶液は、２％ｗ／ｗ（質量／質量）ジクロフェナクナトリウムの粘性溶液又はゲルを含む。
【００２９】
用語「約」は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％、±２０％、±２５％又は当業界で公知のその他の許容レベル内であることを含む。
【００３０】
特定の観点において、本発明の活性成分の製剤又は粘性溶液は、浸透促進剤を含む。浸透促進剤は、ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）又はその誘導体であることができる。ＤＭＳＯは、約１重量％〜約７０重量％の量で、より好ましくは、約２５重量％〜約６０重量％の量で、例えば、約２５、３０、４０、４５、５０、５５又は６０％ｗ／ｗの量で存在することができる。本発明においてＤＭＳＯを、約４０〜約５０％ｗ／ｗの濃度で、例えば、約４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９及び５０％ｗ／ｗの濃度で使用することが好ましく、そして、例えば、約４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５％等の全てのその間の割合で使用することが好ましい。
【００３１】
特定の観点において、本発明は、低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はその混合物を含む。特定の実施態様において、アルカノールは約１〜約５０％ｗ／ｗで存在する。エタノールを約１〜５０％ｗ／ｗで、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％ｗ／ｗで使用することが好ましく、そして、その中間の全ての割合で使用することが好ましい。
【００３２】
特定の観点において、本発明は、多価アルコール（例えば、グリコール）を含む。適当なグリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキサントリオール及びその組み合わせを挙げることができる。プロピレングリコールを、約１〜１５％ｗ／ｗで、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５％ｗ／ｗで使用することが好ましく、そして、その間の全ての割合で使用することが好ましい。
【００３３】
特定の実施態様において、本発明は０〜１２％ｗ／ｗの濃度でグリセロール（本明細書中ではグリセリンとも称される）を含む。グリセロールは、１〜４％ｗ／ｗ、例えば、約１、２、３又は４％ｗ／ｗで使用されることが好ましく、そして、その間の全ての割合で使用されることが好ましい。いくつかの実施態様において、製剤中のグリセロールを使用しない、すなわち、粘性溶液又はゲルは場合によりグリセロールを含む。
【００３４】
好ましい観点において、ジクロフェナク溶液を含む局所鎮痛剤は、粘性溶液を作るための少なくとも１つの増粘剤を有する。本発明の少なくとも１つの増粘剤は、アクリルポリマー（例えば、Ｎｏｖｅｏｎ  Ｉｎｃ．（オハイオ州クリーブランド）から市販されるカルボポールポリマー、Ｎｏｖｅｏｎポリカルボフィル及びペムレンポリマー乳化剤）、アクリルポリマー誘導体、セルロースポリマー、セルロースポリマー誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類又はその混合物であることができる。少なくとも１つの増粘剤は、最終粘度が約１０〜約５００００センチポアズ（ｃｐｓ）であるようなヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を使用することが好ましい。最終粘度が約５００〜約２００００ｃｐｓであるか、約５００〜３０００ｃｐｓであるか、あるいは約１０００〜２０００ｃｐｓであることがより好ましい。特定の観点において、増粘剤は、約１〜１０％、１〜５％又は約１〜３％で存在し、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０％ｗ／ｗで存在し、そして、例えば、約２．５％ｗ／ｗの間の全ての数で存在する。
【００３５】
本発明の粘性溶液又はゲル製剤は、少なくとも１つの酸化防止剤及び／又は少なくとも１つのキレート剤及び／又は防腐剤を場合により含むことがある。
【００３６】
更に、本発明において有用な局所製剤はｐＨ調整剤を含むこともできる。或る特定の実施態様において、ｐＨ調整剤は塩基である。適当なｐＨ調整塩基としては、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物（例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物並びに遷移金属の水酸化物）を挙げることができる。あるいは、ｐＨ調整剤は、酸、酸性塩又はそれらの混合物であることもできる。更に、ｐＨ調整剤は緩衝剤であることもできる。適当な緩衝剤としては、クエン酸塩／クエン酸緩衝液、酢酸塩／酢酸緩衝液、リン酸／リン酸緩衝液、ギ酸／ギ酸緩衝液、プロピオン酸塩／プロピオン酸緩衝液、乳酸塩／乳酸緩衝液、炭酸塩／炭酸緩衝液、アンモニウム／アンモニア緩衝液などを挙げることができる。ｐＨ調整剤は、組成物のｐＨを約ｐＨ４．０〜約１０．０、より好ましくは約ｐＨ６．９〜９．８に調節するのに十分な量で存在する。特定の実施態様において、混合組成物の未調整ｐＨは、任意のｐＨ調整剤の追加を必要とせずに、８〜１０（例えば、９）である。
【００３７】
特定の観点において、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む鎮痛製剤又は粘性溶液は、少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有する。好ましくは、ゲル製剤は少なくとも５００ｃｐｓの粘度を有する。製剤が少なくとも１０００ｃｐｓの粘度を有することがより好ましい。その他の実施態様において、粘度は約１０００〜１００００ｃｐｓであるか、約１００００〜１５０００ｃｐｓであるか、あるいは約１５０００〜２００００ｃｐｓである。好ましい実施態様において、粘性溶液又は製剤は、約８００〜５０００ｃｐｓの粘度、例えば、約８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００又は５０００ｃｐｓの粘度を有し、そして、その間の全ての数字を有する。例えば、前記製剤は、約９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、１５００、１５２５、１５５０、１５７５、１６００、１６２５、１６５０、１６７５、１７００、１７２５、１７５０、１７７５、１８００、１８２５、１８５０、１８７５、１９００、１９２５、１９５０、１９７５又は２０００ｃｐｓの粘度を有する。あるいは、製剤は、約０〜２５ｃｐｓ又は３〜２５ｃｐｓの粘度を有する。
【００３８】
「粘性溶液」は、水（すなわち、２０℃で１．００２０ｃｐｓ）よりも大きい粘度を有する溶液又は当業界に公知のその他のものを含む。
【００３９】
或る実施態様において、局所鎮痛製剤は：
（ｉ）ジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）ＤＭＳＯ；
（ｉｉ）エタノール；
（ｉｉｉ）プロピレングリコール；
（ｖ）増粘剤；
（ｖｉ）場合によりグリセロール；及び
（ｖｉｉ）水；
を含むか、本質的にそれらからなるか、あるいは、それらからなるものである。
【００４０】
別の実施態様において、対象の罹患関節領域に対して製剤の治療的有効量を局所的に投与することによって、関節痛に罹患している対象における変形性関節症の兆候及び症状を治療するために、前記製剤は使用される。
【００４１】
別の実施態様において、局所製剤は：
（ｉ）約１〜２％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）約４０〜５０％ｗ／ｗＤＭＳＯ；
（ｉｉｉ）約２３〜２９％ｗ／ｗエタノール；
（ｉｖ）約１０〜１２％ｗ／ｗプロピレングリコール；
（ｖ）約１〜１０％ｗ／ｗ増粘剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）；及び
（ｖｉ）１００％ｗ／ｗにするための水；
を含むか、本質的にそれらからなるか、あるいは、それらからなるものである。
【００４２】
更なる実施態様において、本発明は、ジクロフェナクナトリウム溶液及び少なくとも１つの増粘剤を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる局所製剤を提供するものであり、少なくとも１つの前記増粘剤は、セルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類又はその混合物から選択されることができる。
【００４３】
前記実施態様の或る観点において、増粘剤は、セルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類又はその混合物から選択されることができる。
【００４４】
前記実施態様の別の観点において、ジクロフェナクナトリウムは約２％ｗ／ｗで存在し；ＤＭＳＯは約４５．５％ｗ／ｗで存在し；エタノールは約２３〜２９％ｗ／ｗで存在し；プロピレングリコールは約１０〜１２％ｗ／ｗで存在し；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＹ１１９）は約０〜６％ｗ／ｗで存在し、グリセロールは約０〜４％ｗ／ｗで存在し、そして、水を追加して１００％ｗ／ｗにする。その他の観点において、ゲル製剤中にはグリセロールが存在せず、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＹ１１９）が約１〜６％ｗ／ｗで存在する。更なる観点において、ゲルの最終粘度は約５００〜５０００センチポアズである。
【００４５】
上記のゲル製剤の特徴は、前記製剤が皮膚に付与された場合に、例えば、前述の米国特許第４，５７５，５１５号明細書及び米国特許第４，６５２，５５７号明細書に開示される組成物よりも乾燥速度が速く、そして、経皮フラックスが高いことである。好ましい製剤の更なる特徴は、６ヶ月間にわたって０．０４％未満で及びｐＨ６．０〜１０．０（例えば、約ｐＨ９．０）で劣化するジクロフェナクナトリウムの劣化を減少させることを含む。或る観点において、局所製剤は、米国特許出願公開第１２／１３４，１２１，号明細書に開示されるものであり、参照することにより本明細書中に含まれる。
【００４６】
別の実施態様において、局所製剤は：
（ｉ）約１〜２％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウム；
（ｉｉ）約４０〜５０％ｗ／ｗＤＭＳＯ；
（ｉｉｉ）約１０〜１２％ｗ／ｗプロピレングリコール；
（ｉｖ）約１〜３０％ｗ／ｗエタノール；
（ｖ）場合によりグリセリン；
（ｖｉ）水；並びに
（ｖｉｉ）セルロースポリマー、カルボマーポリマー、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの混合物から選択される少なくとも１つの増粘剤；
を含むか、本質的にそれらからなるか、あるいは、それらからなるものである。
【００４７】
局所製剤が、粘度約５００〜５０００ｃｐｓ（例えば、粘度少なくとも１０００ｃｐｓ）を有することが好ましい。その他の実施態様において、粘度は約１０００〜１００００ｃｐｓであるか、約１００００〜１５０００ｃｐｓであるか、あるいは約１５０００〜２００００ｃｐｓである。好ましい実施態様において、粘性溶液又は製剤は、粘度約８００〜５０００ｃｐｓ（例えば、約８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００又は５０００ｃｐｓ及びその間の全ての数）を含む。
【００４８】
或る非限定的な実施例において、市販のＰＥＮＮＳＡＩＤ（商標）の１．５％局所溶液を、計量ポンプを有する容器中に充填する。現在市販される容器を用いて一回の用量のために４０滴をカウントする代わりに、一回の作動で１．２ｍＬの請求項に記載の単位用量を供給する。
【００４９】
別の非限定的な実施例において、２％ジクロフェナクナトリウム及び増粘剤を有する粘性製剤を、計量ポンプを有する容器中に充填する。一回の作動は、粘性製剤１ｇの単位用量（請求項に記載の用量の半分）を正確に供給する
【００５０】
《ＩＩＩ．使用方法》
局所鎮痛製剤は、疼痛関連の疾患、障害、又は状態の治療（例えば、慢性的な変形性関節症（ＯＡ）の兆候及び症状の治療）における使用に特に適当である。関節痛、関節軟骨の変性、運動障害及び筋肉の凝りを特徴とする他の慢性関節疾患の治療用にも有用である。適当な関節としては、膝関節、肘関節、手の関節、手首関節及び股関節を挙げることができる。関節が膝関節を含むことが好ましい。
【００５１】
フラックス及びin vivoでの吸収性が高いという特性によって、本発明の製剤は、前述の製剤より低い用量で投与することができると考えられる。特に、本発明の組成物は、ＯＡの治療において一日二回の投薬又は一日一回の投薬で使用することができる。より低い用量は慢性症状の治療における重要な因子である良好な患者のコンプライアンスと関連するため、このことはかなりの改善となる。
【００５２】
投与毎の適量は、個人によって及び関節によって変化する関節の大きさに一般的に左右されるが、しかしながら、適量は０．５μＬ／ｃｍ２〜４．０μＬ／ｃｍ２の範囲であることがある。量は、２．０μＬ／ｃｍ２〜３．０μＬ／ｃｍ２の範囲であることが好ましい。好ましい観点において、用量は、各用量０．１〜４ｍＬでの１、２、３又は４回／日である。好ましい観点において、用量は投薬毎２ｍＬ（合計で４ｍＬ／日）での２回／日である。
【００５３】
《ＩＶ．薬物速度論的特性》
in vivoでのツールは、局所粘性溶液中の変化が局部的な供給に影響を与えるかどうかを実証することができる。ＦＤＡは調査すべき４つの潜在的な技術を特定した：
（１）薬物動態学的調査は、有効性を実証するために及び／又は局所粘性溶液の生成物の性能を決定するために使用されることがある。薬物動態学的又は臨床的エンドポイントをともなう生物学的同等性試験は、二つの異なる局所粘性溶液の間の等価性を実証するために実施されることがある。局部的な供給との関係はまだ不明であるが、多くの局所粘性溶液について、体循環に到達する薬物量は、血漿中で検出することができ、そして、局所粘性溶液との間で比較されることができる。
（２）皮膚のストリッピングは、薬物濃度の測定のために皮膚の最上層を除去する。
（３）微小透析は、皮膚の約１０００ｍｍ下の真皮に小さな半透過性毛細管を挿入することに関するものである。毛細管は、薬物に対して透過性であり；従って、かん流液が毛細管を通って流れる際に、前記毛細管は組織の細胞外液から薬物を吸収する。
（４）近赤外スペクトロスコピーは固有の信号を検出するものであり、前記信号は、特定の薬剤の濃度を示し、そして、皮膚への薬物供給の非侵襲的分析の可能性を提供するものである。
【００５４】
FDA.govのウェブサイト上で利用可能なCritical Path Opportunities for Generic Drugs, Office of Generic Drugs, Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research（２００７年５月１日）を参照。皮膚刺激性及び感作性調査は、複数の局所粘性溶液の間の（特に、その違いが潜在的な浸透促進剤を伴う場合に）生物学的同等性の決定を支援することがある。FDA Draft Guidance on Diclofenac Sodium（２０１１年６月改訂）を参照。
【００５５】
本明細書中に開示される粘性溶液、すなわち、局所用ジクロフェナク製剤は、患者が溶液の投与後にジクロフェナクの十分な血漿濃度を素早く達成するように（例えば、約４〜１２時間以内、例えば、約４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間）、そして、患者が溶液の投与後に約１２時間にわたって疼痛緩和を維持するように、ジクロフェナクナトリウムの治療有効量を含む。血漿中で検出されるジクロフェナクの体循環は局部的な供給と直接相関するものではないが、いくつかの例において、２つの局所用ジクロフェナク溶液の間の生物学的同等性を決定するために、ＦＤＡは薬物動態学的データを信頼している。ＡＵＣ及びＣｍａｘの幾何平均の比（試験：対照）に対する９０％信頼区間が８０％〜１２５％の間に収まる場合、試験は、対照と生物学的に同等であり、対照と同様の治療効果をもたらすと推定される。FDA Draft Guidance on Diclofenac Sodium（２０１１年６月改訂）を参照。
【００５６】
本明細書に開示される局所ジクロフェナク製剤は、対象へ局所的に投与する場合、約１０．０ｎｇ／ｍＬ〜約２５．０ｎｇ／ｍＬのジクロフェナクナトリウムのための平均Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）によって特徴付けられる血漿プロフィールを生成することがある。別の実施態様では、ジクロフェナクナトリウムの平均Ｃｍａｘは、約１２．４ｎｇ／ｍＬ〜約１９．５ｎｇ／ｍＬの範囲であることができる。更なる実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの平均Ｃｍａｘは、約１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０又は１９．５ｎｇ／ｍＬであることがある。更に、ジクロフェナクナトリウムの定常状態での平均Ｃｍａｘは、約１２．０ｎｇ／ｍＬ〜約３０．０ｎｇ／ｍＬの範囲であるか又は約１５．６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５．０ｎｇ／ｍＬ／ｍｇの範囲であることがある。更なる実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの定常状態での平均Ｃｍａｘは、約１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２２．５、２３．０、２３．５、２４．０、２４．５又は２５．０ｎｇ／ｍＬであることがある。
【００５７】
更なる実施態様において、局所ジクロフェナク製剤は、対象へ局所投与される場合、約６０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１４０．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのジクロフェナクナトリウムの平均ＡＵＣ０−１２に特徴付けられる血漿プロフィールを生成することがある。更なる実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの平均ＡＵＣ０−１２は、約７６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることがある。別の実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの平均ＡＵＣ０−１２は、７５．０、８０．０、８５．０、９０．０、９１．０、９２．０、９３．０、９４．０、９４．５、９５．０、９５．５、９６．０、９６．５、９７．０、９７．５、９８．０、９９．０、９９．５、１００．０、１０５．０、１１０．０、１１５．０、１２０．０又は１２５．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることがある。
【００５８】
更なる実施態様において、局所用ジクロフェナク製剤は、対象へ局所投与される場合、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのジクロフェナクナトリウムの平均ＡＵＣ０−２４によって特徴付けられる血漿プロフィールを生成することがある。更なる実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの平均ＡＵＣ０−２４は、約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ〜約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることがある。別の実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの平均ＡＵＣ０−２４は、約１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２４０、２３５、２４０、２４５又は２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることがある。更に、ジクロフェナクナトリウムの定常状態での平均ＡＵＣ０−２４は、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲であるか又は約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲であることがある。別の実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの定常状態での平均ＡＵＣ０−２４は、約２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００又は４０５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることがある。
【００５９】
更なる実施態様において、局所ジクロフェナク製剤は、対象へ局所的に投与される場合に、約４．０時間〜約１２．０時間のジクロフェナクナトリウムの中央値Ｔｍａｘ（最大血漿濃度までの時間）により特徴付けられる血漿プロフィールを生成することがある。代替的な実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの中央値Ｔｍａｘは、約６．０時間〜約１０．０時間であることがある。別の実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの中央値Ｔｍａｘは、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５又は１２．０時間であることができる。更に、ジクロフェナクナトリウムの定常状態での中央値Ｔｍａｘは、最後の用量の投与時間に対して約０時間〜約１２時間の範囲であるか、又は、約０．５時間〜約８．０時間の範囲であることがある。別の実施態様において、ジクロフェナクナトリウムの定常状態での中央値Ｔｍａｘは、約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５又は８．０時間であることがある。
【００６０】
特定の観点において、本発明の方法及びシステムは、患者の膝へ粘性溶液中の局所ジクロフェナク製剤を付与する際に、約１９５．５１±１６６．０３ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクのＡＵＣ０−２４を提供する。
【００６１】
特定の観点において、本発明の方法及びシステムは、患者の膝へ粘性溶液中の局所ジクロフェナク製剤を付与する際に、約１５．５７±１２．９６ｎｇ／ｍＬのジクロフェナクのＣｍａｘを提供する。
【００６２】
特定の観点において、本発明の方法及びシステムは、患者の膝へ粘性溶液中の局所ジクロフェナク製剤を付与する際に、約３１９．５１±１６２．３６ｎｇ・ｈ／ｍＬのジクロフェナクの定常状態でのＡＵＣ０−２４を提供する。
【００６３】
特定の観点において、本発明の方法及びシステムは、患者の膝へ粘性溶液中の局所ジクロフェナク製剤を付与する際に、約１９．７９±１０．１２ｎｇ／ｍＬのジクロフェナクの定常状態でのＣｍａｘを提供する。
【００６４】
特定の観点において、本発明の方法及びシステムは、患者の膝へ粘性溶液中の局所ジクロフェナク製剤を付与する際に、約７６．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約１２４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのジクロフェナクの平均ＡＵＣ０−１２を提供する。
【００６５】
特定の観点において、本明細書中に記載の局所ジクロフェナク製剤は、ハンドポンプ１００（図１）から投与される場合に、本明細書中に記載の血漿プロフィールを達成する。或る観点において、ハンドポンプはポンプ操作毎０．５〜５ｍＬ（例えば、ポンプ操作毎１、２、３、４又は５ｍＬ）を供給する。好ましい観点において、ポンプ操作は、ポンプ毎１ｍＬである。
【００６６】
特定の観点において、本発明は、局所ジクロフェナク製剤を使用してヒト患者の膝の変形性関節症の兆候及び症状を治療する方法であって、前記方法が：
薬剤学的に許容可能なハンドポンプ内に充填される局所ジクロフェナク製剤からジクロフェナクの治療有効量を分注する工程；及び
ジクロフェナクの治療有効量を膝へ付与する工程；
を含み、ここで、患者が製剤の投与後４〜１２（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２及びその間の全ての数）時間以内にジクロフェナクの治療血中濃度を達成するものであり、そして、製剤の投与後約１２時間にわたって疼痛緩和を維持するものとする、前記方法を提供する。
【００６７】
或る観点において、患者には以下の指示が与えられる。１）ポンプキャップを取り外す。２）ポンプをプライミングするために、直立且つ傾いた位置にボトルを保持しながら、治験薬が出てくるまでポンプを下方へ強く且つ完全に数回にわたって紙タオル又はティッシュへ押す。３）ポンプをプライミングした後で、ボトルはすぐに使用可能であり、そして、再度プライミングする必要がない。４）薬剤を分注するために、ポンプヘッドを下方へ強く且つ完全に押して、薬剤を手のひらへ分注する。ポンプヘッドを開放する。５）薬剤を付与領域全体にわたってまんべんなく付与する。
【００６８】
《Ｖ．実施例》
実施例１は、２．０％ｗ／ｗ局所ジクロフェナクナトリウム用の１ｍＬ分注ポンプを有する１００ｍＬのRexam Sof’Bagボトルの性能評価を示す。
【００６９】
＜１．概要＞
最新の調査は、２．０％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウム局所ゲル用の計量ポンプを有するRexam Sof’Bag容器の用量供給特性を評価するために実施されたものである。調査は、１ヶ月（１６営業日）の期間にわたって１６個の容器について実施された。結果は、全容量まで充填された容器が、必要な数の用量を常に高い精度で供給することができることを示す。各容器から供給される平均単位用量は、０．９７〜０．９９ｇと様々であり、これは十分に目標用量（１．００ｇ）の５％以内である。各ボトルからの単位用量標準偏差は０．０１ｇで安定していた。
【００７０】
＜２．序論＞
２．０％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウム局所ゲルは、膝の変形性関節症の兆候及び症状の治療について調査中の薬剤である。
【００７１】
ＦＤＡ案内書“Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics”によると、容器の性能は「機能性及び／又は薬剤供給」調査を含む。この調査は以下の性能的観点を評価するために実施された：容器プライミングパラメータ、供給の正確度及び精度、適合用量の回数、回復の割合、残留量及び廃棄量。
【００７２】
＜３．材料、設備、方法及び手順＞
Ｒｅｘｅｍボトル及びポンプヘッドを用いて調査が実施された。Ｒｅｘａｍ１００ｍＬボトルの内部パウチは０．５バールの圧力定格を有する（７．２ｐｓｉ）。圧力計及びはかりを含む全ての機器は、本調査の間の較正の範囲内であった。
【００７３】
供給特性は合計１６営業日にわたって調査された。容器を充填し、ポンプをプライミングし、最初の２つの分注セッションを行った。容器をこの期間にわたって室温で保存した。
【００７４】
＜４．結果及び議論＞
＜４．１．容器の充填重量及び成果物＞
ボトルを手動で充填前に６ｐｓｉで膨張させた。各容器を最大容量まで：すなわち、ボトルのボトルネック及び肩の上部のすぐ下まで充填した。充填の前及び後、並びに、分注の前及び後の容器重量を記録した。容器の充填容量及び成果物重量を計算した。各容器からの総採取サンプル量も、個々の単位用量の総和によって計算した。基本統計を表１中に以下に要約した。
【表１】
2016505282.tif 000003
【００７５】
本研究で使用される充填条件下で、供給量（総供給量）の結果は、複合容器用ＵＳＰ＜６９８＞の要件を満たす。平均成果物重量は、ＮＬＴ１００％の１２０ｇの最小要件であり、いかなる個体も最小値の９５％未満ではない。
【００７６】
＜４．２．プライミング要件＞
ボトル分注の初期に収集される初期データを使用して、ポンプを完全にプライミングするのに必要とされる作動数を評価した。製品が排出される場合、次の作動は常に全用量をもたらすということがデータにより示された。
【００７７】
図３Ａ〜３Ｂは、全ての容器からの最初の適合用量のランチャート（図３Ａ）及び統計的要約（図３Ｂ）を示す。
【００７８】
プライミング作動回数は、容器の充填レベルに依存する。本調査において、全ての容器を全容量まで充填し、そして、ボトルがどのくらい完全に充填されるかによって、ポンプを完全にプライミングするのに２、３、４又は５回の作動を必要とした。
【００７９】
各ボトルは１２０回を超える適合用量を供給可能であることが、調査結果により実証された。全容器にわたる一貫性及び比較のために、プライミング後の最初の１２０回連続用量をこのセッションで分析する。プライミング間及び終了時での適合用量は、４．４に記載される。
【００８０】
＜４．３．１．全体的な統計＞
全体的な統計を、以下の表２に示す。全１６容器にわたって、３３回目の用量は、一貫して１２０単位用量のうちの最低用量であった。これは、二週間放置した後でのポンプヘッドからの溶媒の蒸発によって引き起こされた。
【表２】
2016505282.tif 000004
【００８１】
＜４．３．２．能力分析＞
現在提案されている生成物の仕様は、０．８〜１．２ｇの範囲内である平均用量を必要とする。上記の表２に示されるように、平均単位用量は全て十分に仕様内にある。容器のポンプ性能を更に調べるために、能力分析は、容器によってサブグループ化される全ての単位用量について実施した。結果は、０．８〜１．２ｇの範囲内の単位用量を一貫して供給する高い能力を示した。範囲が０．９〜１．１ｇに設定される場合であっても、全体として２．８９Ｃｐｋ及び１．８６Ｐｐｋが得られた。特別な事象、すなわち第３３回目の用量が分析から除外される場合は、能力数値が高くなる。
【００８２】
図４Ａ〜４Ｂは、能力分析結果を要約するものである。
【００８３】
表２Ａ（下記）は、試験されたその他のポンプ設計の中での比較、経験的データを示す。三つのポンプは、プライミング要件、分注量の正確度及び精度、ボトルに残留する残量生成物等について試験された。正確度及び精度を表に反映する。
【表２Ａ】
2016505282.tif 000005
【００８４】
表に示されるように、ポンプＡ（すなわち、１．００ｇのうち０．０２ｇ以内）の設計は、ポンプＢ（すなわち、１．００ｇのうち０．０３ｇ以内）及びポンプＣ（１．００ｇのうちの０．１８ｇ以内）よりもより正確に生成物を分注した。ポンプが正確な用量を分注するために生成物を再製剤化する必要がないように、分注における精度は重要である。再製剤化を避けることによって、製品の市場での規制に対する承認を得ることにおける時間及び労力を省略する。安価で、信頼性が高く、且つ消費者が手軽に使用することのできるディスペンサーにおける正確及び的確な分注用量によって、鎮痛剤の安全性と有効性が向上する。
【００８５】
表にも示されるように、ポンプＡ（すなわち、その平均に対して０．０１ｇの標準偏差内）の設計は、ポンプＢ（すなわち、その平均に対して０．０３ｇの標準偏差内、）及びポンプＣ（すなわち、その平均に対して０．０６ｇ以内）よりもより正確に生成物を分注した。投薬を反復することができるように、分注における精度が重要である。同様に、用量異常値を最小にするように、生成物の最大及び最小単回作動は平均値に近いことが好ましい。
【００８６】
従って、本発明の或る実施態様によるポンプＡが、ポンプＢ及びＣよりも優れたものであることが示された。
【００８７】
＜４．３．３．プロセス制御分析＞
図５は、分注調査の統計的制御を評価するために使用されたＸ−ｂａｒ／Ｓ管理図である。上側の図における各ポイントは、１６容器全ての平均単位用量を表すものであるのに対して、下側の図は相当する全ての標準偏差を示す。グラフは、０．０１ｇの標準偏差をともなう単位用量当たり０．９８ｇの全体の平均値を認めるものである。いくつかのデータポイントは±３σのバンドの外側にあるが、全体の分注は良好な統計的制御内にあるように見える。用量番号３３は、長時間の貯蔵後の生成物の蒸発による特別な要因事象である。分注後期の前の低い用量についてのより厳密な調査は、午前中の最初の単位用量と関連したそれらの多くが再びわずかな蒸発に起因するものであることを示した。終了時での平均単位用量のドロップオフは、容器内の低い生成物量により引き起こされる。全体的に、単位用量は十分に安定したままであり、そして、十分に０．９〜１．１ｇの範囲内に収まったままであった。図５は、単位用量についての統計的プロセス制御図を示す。
【００８８】
＜４．４．適合用量数＞
上記のように分析される全ての１２０回の用量は、０．８〜１．２ｇの生成物の仕様内に収まっており、これらはプロトコル内に提案されるより厳密な以下の制限をも満たす：任意の２０回連続用量内、０．９〜１．１ｇの範囲外での２回以上の用量をしない、そして、０．８〜１．２ｇ範囲外の容量がない。
【００８９】
上記の基準に基づいて、追加の適合用量を得た。プロトコールに従って、最初の製品を排出した後に三回の作動を実施した。４．２において議論されるように、３回の全ての作動は適合する用量であった。より適合する用量は１２０回単位用量の分注後にも得られた。全体的に、適合用量の総数は、１２６回〜１３２回の範囲であった。
【００９０】
＜４．５．総廃棄量＞
総廃棄量は、プライミング用量、終了時での不適合用量及び容器内に残る残留物が含まれる。平均総廃棄量は、１．１２ｇの標準偏差をともなう６．５８ｇであった。
【００９１】
＜４．６．膨張圧力及び充填容量＞
６ｐｓｉでの膨張後、全ての容器を同じレベルまで充填した。平均充填重量は、１．２１ｇの標準偏差をともなう１３４．０６ｇであった。値は、１３１．５７〜１３６．０８ｇに変化した。
【００９２】
このプロトコルとは別に、調査を実施して充填容量に対する膨張圧力の影響を評価した。ＡＮＯＶＡ分析を実施して、結果を以下に要約する。各圧力での平均容量の比較は、Fisher's pairwise検定を使用して、その他の全ての圧力での容量に対して行われた。充填容量における統計的な差は、以下の圧力との間で見られた：３と５ｐｓｉ以上との間、４と５ｐｓｉ以上との間、５と７ｐｓｉとの間。
2016505282.tif 000006
前述のものは、充填容量に対する圧力の影響のＡＮＯＶＡの要約である。
【００９３】
＜４．７．推奨される最小充填重量＞
適合用量の数は、容器充填重量及び単位用量に直接依存する。従来の総廃棄量８ｇに基づいて、最小充填重量は種々の単位用量で以下のように示唆される。
【表３】
2016505282.tif 000007
【００９４】
＜５．結論＞
１ｍＬの分注ポンプを有するＲｅｘａｍＳｏｆ’Ｂａｇ１００ｍＬの容器は、高い正確度及び精度をともなってＰｅｎｎｓａｉｄゲルのＮＬＴ１２０単位用量を供給することができる。全ての容器から供給される平均単位用量は、標準偏差０．０１ｇをともなう０．９８ｇである。用量供給特性は、３０回の分注セッションにわたって及び１ヶ月の調査期間にわたって安定していた。
【００９５】
＜６．偏差＞
プロトコルは、１３２ｇ（１３１〜１３３ｇの範囲）の目標充填重量を規定した。しかしながら、設定圧力６ｐｓｉでの充填容量の変動性を評価するために、全ての容器を全容量まで充填した。実際の充填重量は１３１．５７−１３６．０８ｇの範囲であった。
【００９６】
実施例２：複数回投薬−ジクロフェナクナトリウムの２．０％ｗ／ｗ局所粘性溶液の臨床薬物動態分析
【００９７】
本発明の２．０％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウム局所粘性溶液を、局所的に、摂食状態で７．５日間連続で１２±０．５時間毎に、両膝に（膝あたり２ｍＬ［４０．４ｍｇ］）付与した。被験者は、実施例１のハンドポンプＡからの溶液を分注し、そして、清潔な乾燥した皮膚へ局所粘性溶液を付与した。漏出を回避するために、局所粘性溶液２ｍＬ（２ポンプ）を最初に手に、次に膝の上へ分注した。局所粘性溶液は、膝の全面、後面及び側面へ均等に広げられた。手順を他の膝に対して繰り返して、付与したものを完全に乾燥させた。
【００９８】
ジクロフェナクナトリウムについては、以下の薬物動態パラメータを決定した。
１日目：観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、並びに、投薬間隔０〜１２時間（ＡＵＣ０−１２）についての及び０〜２４時間までの時間に調節される（ＡＵＣ０−２４）ものについての血漿濃度曲線下面積；及び
８日目：定常状態パラメータ：ＡＵＣ０−２４ＳＳ；定常状態での観測された最大血漿薬物濃度（ＣｍａｘＳＳ）、定常状態でのＣｍａｘまでの観察された時間（ＴｍａｘＳＳ）。
【００９９】
ジクロフェナクのための薬物動態パラメータを決定し、そして、０〜１２時間の投薬間隔にわたって局所粘性溶液を計算した。局所粘性溶液で計算されるジクロフェナクの薬物動態パラメータについての算術平均及びＳＤを以下の表４に示す：
【表４】
2016505282.tif 000008
【０１００】
局所粘性溶液での最初の用量の後、平均ジクロフェナク血漿濃度は、６時間以内に急速に増加し、２４時間まで上昇し続けた。定常状態測定（２日目〜８日目での朝の用量前）は、ジクロフェナク濃度が２４〜１６８時間約２０ｎｇ／ｍＬで上昇したままであったことを示した。１６８時間での最終用量直後の測定値は、ジクロフェナク濃度が１９２時間（最後の用量後２４時間）で１０ｎｇ／ｍＬまで徐々に低下することをともなって約１０倍に増加した。
【０１０１】
実施例３：複数回投薬−ジクロフェナクナトリウムの２．０％ｗ／ｗ局所粘性溶液の臨床薬物動態分析
【０１０２】
本発明の２．０％ｗ／ｗのジクロフェナクナトリウム局所粘性溶液を、局所的に、７．５日間連続で一日二回両膝に（膝あたり２ｍＬ［４０．４ｍｇ］）付与した。１日の総用量は、約１６２ｍｇであった。局所粘性溶液を、各１２０ｍＬ含有の定量ポンプポリプロピレンボトル内に供給した。局所粘性溶液約１ｍＬをポンプ毎に分注した。被験者は、実施例１のハンドポンプＡから溶液を分注し、そして、清潔な乾燥した皮膚へ局所粘性溶液を付与した。漏出を回避するために、局所粘性溶液２ｍＬ（２ポンプ）を最初に手に、次に膝の上に分注した。局所粘性溶液は、膝の全面、後面及び側面へ均等に広げられた。手順を他の膝に対して繰り返して、付与したものを完全に乾燥させた。治療は、１日２回（午前６時と午後６時）施された。ジクロフェナクについては、以下のＰＫパラメータを両方の治療に対して決定した：
１日目：投薬間隔０〜１２時間（ＡＵＣ０−１２）についての及び０〜２４時間までの時間に調節される（ＡＵＣ０−２４）ものについての血漿濃度曲線下面積、観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、並びに、観察された最大血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）；及び
８日目：０〜２４時間の時間に観察される最終投薬間隔のＡＵＣ（ＡＵＣ０−２４ＳＳ）、定常状態でのＣｍａｘ（ＣｍａｘＳＳ）、定常状態でのＴｍａｘ（ＴｍａｘＳＳ）。
【０１０３】
１日目及び８日目の０〜１２時間の投薬間隔にわたって、局所粘性溶液のＡＵＣ０−１２及びＡＵＣ０−１２ＳＳを計算した。各治療の暴露の比較を一日毎に評価することができたため、ＡＵＣ０−２４及びＡＵＣ０−２４ＳＳは、２％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウム局所粘性溶液についてのＡＵＣ０−１２及びＡＵＣ０−１２ＳＳ×２として計算した。
【０１０４】
局所粘性溶液での最初の用量後、平均ジクロフェナク血漿濃度は、６時間以内に急速に増加し、そして、２４時間で平均（ＳＤ）１４．６５ｎｇ／ｍＬ（１２．３８）に達するまで上昇したままであった。定常状態測定（２日目〜８日目での朝の投薬前）は、平均ジクロフェナク濃度が２４〜１６８時間で１２及び１６ｎｇ／ｍＬのままであることを示した。８日目に、局所粘性溶液は、３２２．５７ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４ＳＳ（５２％の変動係数［ＣＶ］）及び１９．９９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘＳＳ（５１％ＣＶ）を有していた。８日目に、局所粘性溶液は、２５１．２４ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４ＳＳ（６１％ＣＶ）及び１４．６１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘＳＳ（６３％ＣＶ）を有していた。
【０１０５】
高い個体間変動は、局所製剤の特徴である。局所粘性溶液について計算されるジクロフェナクのＰＫパラメータについての算術平均及びＳＤは、以下の表５に示される。
【表５】
2016505282.tif 000009
【０１０６】
実施例４
【０１０７】
表６は、（実施例１のハンドポンプＡから分注される）本発明の２．０％ｗ／ｗジクロフェナクナトリウム局所粘性溶液を、局所的に、７．５日間連続で一日二回両膝に（膝あたり２ｍＬ［４０．４ｍｇ］）投与された５１人の健康なヒトボランティアのジクロフェナク薬物動態パラメータを表す。
【表６】
2016505282.tif 000010
【０１０８】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示の目的で記載されるだけであり、そして、それらを考慮して種々の修正又は変更を当業者に示唆するものであり、そして、これらは本発明の精神及び範囲内、並びに、添付の特許請求の範囲内に含まれるものである。本明細書中において引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は全ての目的のためにその全体が参考として引用される。
【図１】
2016505282.tif 000011
【図３Ａ】
2016505282.tif 000012
【図３Ｂ】
2016505282.tif 000013
【図４Ａ】
2016505282.tif 000014
【図４Ｂ】
2016505282.tif 000015
【図５】
2016505282.tif 000016
【図２Ａ】
2016505282.tif 000017
【図２Ｂ】
2016505282.tif 000018
【図２Ｃ】
2016505282.tif 000019
【図２Ｄ】
2016505282.tif 000020
【図２Ｅ】
2016505282.tif 000021
【図２Ｆ】
2016505282.tif 000022
【図２Ｇ】
2016505282.tif 000023
【図２Ｈ】
2016505282.tif 000024
【図２Ｉ】
2016505282.tif 000025
【図２Ｊ】
2016505282.tif 000026
【図２Ｋ】
2016505282.tif 000027
【図２Ｌ】
2016505282.tif 000028
【図２Ｍ】
2016505282.tif 000029
【図２Ｎ】
2016505282.tif 000030
【図２Ｏ】
2016505282.tif 000031
【図２Ｐ】
2016505282.tif 000032
【図２Ｑ】
2016505282.tif 000033
【図２Ｒ】
2016505282.tif 000034
【図２Ｓ】
2016505282.tif 000035
【図２Ｔ】
2016505282.tif 000036
【図２Ｕ】
2016505282.tif 000037
【図２Ｖ】
2016505282.tif 000038
【図２Ｗ】
2016505282.tif 000039
【図２Ｘ】
2016505282.tif 000040
【図２Ｙ】
2016505282.tif 000041
【図２Ｚ】
2016505282.tif 000042
【国際調査報告】
2016505282.tif 000043
2016505282.tif 000044
2016505282.tif 000045
2016505282.tif 000046
2016505282.tif 000047
2016505282.tif 000048