(57)【要約】  対象における薬物耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、2016524607.tif 000136の構造を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与するステップを含む方法が、本明細書において開示される。ＨＩＶ−１インテグラーゼを、ＨＩＶ−１インテグラーゼの空洞中に存在するアミノ酸残基Ｔｈｒ１２２、Ｓｅｒ１１９、Ｇｌｙ１１８、Ｐｒｏ１４２、Ｔｙｒ１４３と相互作用する化合物と接触させるステップを含む、ＨＩＶ−１インテグラーゼの組込みを阻害する方法を本明細書でさらに開示する。
2016524607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における薬物耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害する方法であって、治療有効量の、
【化２０１】
2016524607.tif 000128
（式中、ＸはＮ、Ｃ（ＯＨ）またはＣＨであり；
ＹはＨまたはＯＨであり；
Ｚ１〜Ｚ５のそれぞれは独立にＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｒ８、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であるか、またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成している）
の構造を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
Ｚ１〜Ｚ５の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｚ１〜Ｚ５の少なくとも２つがハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＸがＮであり、ＹがＯＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、
【化２０２】
2016524607.tif 000129
（式中、Ｒ４はＨまたはＯＨであり；Ｚ１〜Ｚ５の少なくとも１つはハロゲンである）
の構造を有する式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｚ１〜Ｚ５の少なくとも２つがハロゲンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、
【化２０３】
2016524607.tif 000130
の構造を有する式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、
【化２０４】
2016524607.tif 000131
の構造を有する式ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がＯＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４がＮＨ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４がＮＨＲ８である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ６が置換アルキルである、請求項１から４または８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ６が、ヒドロキシアルキル、カルボキシレート置換アルキル、ベンズオキシ置換アルキル、アミノアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはスルホニルアルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、請求項１から１３に記載の化合物以外の少なくとも１つのＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤を投与されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象においてラルテグラビル耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害するステップを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物と少なくとも１つの他の抗ＨＩＶ治療剤とを共投与するステップをさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
【化２０５】
2016524607.tif 000132
（式中、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ８、Ｒ８、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であるか、またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成している）
の構造を有する式ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項１８】
【化２０６】
2016524607.tif 000133
の構造を有する式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が置換アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、ヒドロキシアルキル、カルボキシレート置換アルキル、ベンズオキシ置換アルキル、アミノアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはスルホニルアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がヒドロキシアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がＯＨである、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がＮＨ２である、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がＮＨＲ８である、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がＲ８である、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が、低級アルキル、フェニル、アルキルエステル置換アルキル、アラルキル、置換ビフェニレン、アシルオキシ置換アルキルまたは−Ｒ１０（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１０はアルキルであり、Ｒ１１はフェニルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ１２はアルキルエステルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
【化２０７】
2016524607.tif 000134
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ６は、置換アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたアリール、アミノ、エステル、スルホネートまたは置換スルホニルである）
の構造を有する式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項２８】
Ｒ６が、ヒドロキシアルキル、カルボキシレート置換アルキル、ベンズオキシ置換アルキル、アミノアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはスルホニルアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６がヒドロキシアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が置換アルキルであり、Ｒ４がＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
【化２０８】
2016524607.tif 000135
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ６は、ＨＩＶ−１インテグラーゼの空洞中に存在するアミノ酸残基Ｔｈｒ１２２、Ｓｅｒ１１９、Ｇｌｙ１１８、Ｐｒｏ１４２、Ｔｙｒ１４３と相互作用する置換基である）
の構造を有する式ＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
【請求項３２】
請求項１７から３１に記載の化合物のいずれか１つおよび少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３３】
少なくとも１つの他の抗ＨＩＶ治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ＨＩＶ−１インテグラーゼによるウイルスＤＮＡの組込みを阻害する方法であって、ＨＩＶ−１インテグラーゼを、該ＨＩＶ−１インテグラーゼの空洞中に存在するアミノ酸残基Ｔｈｒ１２２、Ｓｅｒ１１９、Ｇｌｙ１１８、Ｐｒｏ１４２、Ｔｙｒ１４３と相互作用する化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３５】
前記化合物が、Ｔｈｒ１２２のヒドロキシル基中で水素から酸素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのヒドロキシル部分、またはＧｌｙ１１８とＳｅｒ１１９の間のアミド骨格中、Ｔｈｒ１２２のヒドロキシル基中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのヒドロキシル部分、またはＧｌｙ１１８とＳｅｒ１１９の間のアミド骨格中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのカルボン酸部分、またはＰｒｏ１４２とＴｙｒ１４３の間のアミド骨格中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのカルボン酸部分を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＨＩＶ−１インテグラーゼの阻害が、組込みの阻害を含む、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
治療有効量の請求項２７から３１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象におけるＨＩＶを治療する方法。
【請求項３８】
治療有効量の請求項２７から３１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象におけるＨＩＶ感染症を防止する方法。
【請求項３９】
対象における薬物耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害する方法であって、治療有効量の請求項２７から３１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
Ｒ６が、アセトキシアルキル、置換スルホニルアルキル、アミドアルキルまたはアミドアルケニルである、請求項１２、１４、１５または１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ４が−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＨである、請求項１から８、１１から１６または４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ６が、アセトキシアルキル、置換スルホニルアルキル、アミドアルキルまたはアミドアルケニルである、請求項１７または２２から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＨである、請求項１７から２１または４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が、アセトキシアルキル、置換スルホニルアルキル、アミドアルキルまたはアミドアルケニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＨである、請求項２７または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が−ＮＨ２である、請求項２７または４４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年５月１６日に出願された米国仮出願第６１／８２４，３０６号および２０１３年１１月１日に出願された米国仮出願第６１／８９９，０６１号の利益を請求し、これらの出願はともに参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
現在、２つのＦＤＡ認可のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（ラルテグラビルおよびエルビテグラビル）が市場に出ているが、どちらも耐性および広範な交差耐性に対して低から中程度の遺伝的障壁を示すことから、ラルテグラビル耐性菌に対して効力が改善された阻害剤の必要性が増大しつつある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
対象における薬物耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害する方法であって、治療有効量の、
【化１】
2016524607.tif 000003
（式中、ＸはＮ、Ｃ（ＯＨ）またはＣＨであり；
ＹはＨまたはＯＨであり；
Ｚ１〜Ｚ５のそれぞれは独立にＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｒ８、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であるか、またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成している）
の構造を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０００４】
【化２】
2016524607.tif 000004
（式中、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、またはＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ８、Ｒ８、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であるか、またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成している）
の構造を有する式ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書で開示する。
【０００５】
【化３】
2016524607.tif 000005
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ６は、置換アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたアリール、アミノ、エステル、スルホネートまたは置換スルホニルである）
の構造を有する式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを本明細書でさらに開示する。
【０００６】
【化４】
2016524607.tif 000006
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ６は、ＨＩＶ−１インテグラーゼの空洞中に存在するアミノ酸残基Ｔｈｒ１２２、Ｓｅｒ１１９、Ｇｌｙ１１８、Ｐｒｏ１４２、Ｔｙｒ１４３と相互作用する置換基である）
の構造を有する式ＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書で開示する。
【０００７】
ＨＩＶ−１インテグラーゼを、ＨＩＶ−１インテグラーゼの空洞中に存在するアミノ酸残基Ｔｈｒ１２２、Ｓｅｒ１１９、Ｇｌｙ１１８、Ｐｒｏ１４２、Ｔｙｒ１４３と相互作用する化合物と接触させるステップを含む、ＨＩＶ−１インテグラーゼの組込みを阻害する方法を本明細書でさらに開示する。
【０００８】
治療有効量の式ＶまたはＶＩの化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象のＨＩＶを治療する方法を本明細書でさらに開示する。
【０００９】
治療有効量の式ＶまたはＶＩの化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象のＨＩＶ感染症を防止する方法を本明細書でさらに開示する。
【００１０】
治療有効量の式ＶまたはＶＩの化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象の薬物耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害する方法を本明細書でさらに開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、Ｍｏｌｓｏｆｔ  ＩＣＭソフトウェアを使用した、ＤＮＡ基質と一緒にＰＦＶ  ＩＮに結合した共結晶ドルテグラビル（ＤＴＧ）から誘導されたＨＩＶ−１  ＩＮの相同性モデルにおけるＸＺ４１９のドッキングを示す図である。
【００１２】
【図２】図２は、Ｍｏｌｓｏｆｔ  ＩＣＭソフトウェアを使用した、ＤＮＡ基質と一緒にＰＦＶ  ＩＮに結合した共結晶ＤＴＧから誘導されたＨＩＶ−１  ＩＮの相同性モデルにおけるＸＺ４３４のドッキングを示す図である。
【００１３】
【図３】図３は、Ｍｏｌｓｏｆｔ  ＩＣＭソフトウェアを使用した、ＤＮＡ基質と一緒にＰＦＶ  ＩＮに結合した共結晶ＤＴＧから誘導されたＨＩＶ−１  ＩＮの相同性モデルにおけるＸＺ４４６のドッキングを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
用語
本明細書で使用する、単数用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明らかな別段の指定のない限り、複数指示対象を含む。やはり、本明細書で使用する「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。
【００１５】
本明細書で説明するものと同様または同等な方法および材料を、本開示の実施または試験において使用することができるが、以下に適切な方法および材料を説明する。さらに、それらの材料、方法および実施例は例示のために過ぎず、限定しようとするものではない。
【００１６】
本開示の様々な例の検討を容易にするために、特定の用語の説明を以下に示す。
【００１７】
「アシル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｒを有する基を指す。ここで、Ｒは、例えば必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであってよい。「低級アシル」基は１〜６個の炭素原子を含むものである。
【００１８】
「アシルオキシ」は、構造−ＯＣ（Ｏ）Ｒ−を有する基を指す。ここで、Ｒは、例えば必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであってよい。「低級アシルオキシ」基は１〜６個の炭素原子を含む。
【００１９】
本明細書で使用する「投与」は、対象への別の人による投与または対象による自己投与を含む。
【００２０】
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン化アルキルおよびシクロアルキル基を含むものと定義される。「低級脂肪族」基は、１〜１０個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状の脂肪族基である。
【００２１】
「アルカンジイル」、「シクロアルカンジイル」、「アリールジイル」、「アルカンアリールジイル」は、脂肪族、脂環式、アリールおよびアルカンアリール炭化水素から誘導される二価の基を指す。
【００２２】
「アルケニル」は、炭素と水素だけを含む環状、分枝鎖または直鎖の基を指し、共役していてもいなくてもよい１つまたは複数の二重結合を含む。アルケニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。「低級アルケニル」基は１〜６個の炭素原子を含む。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、結合点に酸素原子を含む、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子（「低級アルコキシ」と称される）、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖状、分枝状または環状の炭化水素構成およびその組合せを指す。「アルコキシ基」の例は、式−ＯＲで表される。ここで、Ｒは、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキル基で必要に応じて置換されたアルキル基であってよい。適切なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシシクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ置換カルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。ここで、Ｒは、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは同様の部分を表す。
【００２５】
「アルキル」という用語は、１〜２４個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどを指す。「低級アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有する飽和分枝状または非分枝状炭化水素である。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。アルキル基は、１つもしくは複数の水素原子がハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、アルケニルまたはカルボキシルなどの置換基で置換された「置換アルキル」であってよい。例えば、低級アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであってよく；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよく；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチルであってよく；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであってよく；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであってよく；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであってよく；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであってよく；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであってよく；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルまたは６−ヒドロキシヘキシルであってよく；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルであってよく；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであってよく；（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシであってよく；チオアルキルは、−アルキル−ＳＨまたは−アルキル−アルキルチオであってよい。
【００２６】
「アルキニル」は、炭素と水素だけを含む環状、分枝鎖または直鎖の基を指し、１つまたは複数の三重結合を含む。アルキニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。「低級アルキニル」基は１〜６個の炭素原子を含むものである。
【００２７】
「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＲＲ’の基を指す。ここで、ＲおよびＲ’は、独立に、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはヘテロシクロアルキル基であってよい。例えば、「アルキルアミノ」または「アルキル化アミノ」は、ＲまたはＲ’の少なくとも１つがアルキルである−ＮＲＲ’を指す。
【００２８】
「アミノカルボニル」は、単独かまたは組み合わせて、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）基を意味する。ここで、アミノ基は、必要に応じて、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルなどでモノ−またはジ−置換されていてよい。アミノカルボニル基は、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは置換された基またはＨである）であってよい。適切なアミノカルボニル基はアセトアミドである。
【００２９】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’によって表される。ここで、ＲおよびＲ’は独立に、水素、または上記したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基であってよい。
【００３０】
「類似体」は、親化合物と化学構造が異なる分子、例えば、同族体（化学構造または質量の増大の点で異なっており、例えばアルキル鎖の長さまたは１種もしくは複数の同位体の取込みの点で異なる）、分子断片、１つまたは複数の官能基またはイオン化の変化によって異なる構造である。類似体は、必ずしも親化合物から合成されるわけではない。誘導体は、基本構造から誘導された分子である。
【００３１】
「動物」は、例えば哺乳動物および鳥類を含むカテゴリーである、生きた多細胞性の脊椎骨を有する生物を指す。哺乳動物という用語は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」という用語は、ヒト対象と、鳥類および非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、コンパニオンアニマル（イヌやネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）ならびに非家畜化動物、例えば大型の猫科動物を含む非ヒト対象の両方を含む。対象という用語は、生物のライフサイクルにおける段階に関係なく適用される。したがって、対象という用語は、その生物に応じて（すなわち、その生物が哺乳動物であるか、または鳥、例えば飼いならされている家禽かもしくは野生の家禽であるかどうか）、ｉｎ  ｕｔｅｒｏ（子宮内）またはｉｎ  ｏｖｏ（胚内）での生物に適用される。
【００３２】
「アリール」は、必要に応じて置換されていなくても置換されていてもよい単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する一価不飽和の芳香族炭素環式基を指す。「ヘテロアリール基」は、その芳香族基の環中に取り込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基と定義される。ヘテロ原子の例には、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれる。ヘテロアリールには、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが含まれる。アリールまたはヘテロアリール基は、これらに限定されないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸またはアルコキシを含む１つもしくは複数の基で置換されていてもよいし、あるいはアリールまたはヘテロアリール基は置換されていなくてもよい。
【００３３】
「アラルキル」という用語は、アルキル基の水素がアリール基で置き換えられているアルキル基を指す。アラルキル基の例はベンジル基である。
【００３４】
「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は式−ＯＡｒの基を指す。ここで、Ａｒはそれぞれアリール基またはヘテロアリール基である。
【００３５】
「炭素環」という用語は、コア環構造の一部として炭素原子だけを含む環状構造を指す。炭素環には、例えばシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールが含まれる。特定の実施形態では、炭素環は３、４、５、６、７または８個の環炭素原子を有する。
【００３６】
「カルボキシレート」または「カルボキシル」という用語は基−ＣＯＯ−または−ＣＯＯＨを指す。
【００３７】
「共投与」または「共投与すること」という用語は、本明細書で開示するＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤を、概ね同じ期間内に、少なくとも１つの他の治療剤、好ましくは別の抗ＨＩＶ剤と一緒に投与することを指すが、これは、正確に同じ時に投与する必要はない（ただし共投与は正確に同じ時に投与することも含む）。したがって、共投与は同じ日であっても異なる日であってもよい、または同じ週であっても異なる週であってもよい。追加の治療剤をＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤と同じ組成物かまたは異なる組成物中に含めることができる。特定の実施形態では、「共投与」または「共投与すること」は、本明細書で開示する化合物を、併用抗レトロウイルス治療または高度に活性な抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）の成分としての少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤と一緒に投与することを含む。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子を含む非芳香族炭素ベースの環を指す。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、その環の炭素原子の少なくとも１つが、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている、上記に定義したようなシクロアルキル基である。
【００３９】
「エステル」という用語は、水素が、例えばＣ１〜６アルキル基（「カルボキシルＣ１〜６アルキル」または「アルキルエステル」）、アリールまたはアラルキル基（「アリールエステル」または「アラルキルエステル」）などで置き換えられているカルボキシル基を指す。ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル基は、例えばメチルエステル（ＣＯ２Ｍｅ）、エチルエステル（ＣＯ２Ｅｔ）およびプロピルエステル（ＣＯ２Ｐｒ）などが好ましく、そのリバースエステル（例えば、−ＯＣＯＭｅ、−ＯＣＯＥｔおよび−ＯＣＯＰｒ）を含む。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨード置換基を指す。
【００４１】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」という用語は、それらの基上に存在する１つまたは複数の水素原子がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されている上記に定義したようなアルキル基を指す。
【００４２】
「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨで表される。
【００４３】
「阻害すること」は、疾患または状態の完全な発症を阻害することを指す。「阻害すること」は、対照に対する、生物学的活性または結合の任意の定量的または定性的な低下も指す。
【００４４】
「Ｎ−複素環式」または「Ｎ−複素環」は、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式の環または環系を指す。この環または環系は一般に、ヘテロ原子に加えて１〜９個の炭素原子を含み、飽和、不飽和または芳香族（擬似芳香族を含む）であってよい。「擬似芳香族」という用語は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化されており、芳香族環と同じような挙動をする環系を指す。芳香族には、ピロリル環などの擬似芳香族環系が含まれる。
【００４５】
５員の単環式Ｎ−複素環の例には、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルを含む）、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル（１，２，３および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）およびジチアゾリルが含まれる。６員の単環式Ｎ−複素環の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびトリアジニルが含まれる。複素環は、必要に応じて、広い範囲の置換基、好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されていてよい。Ｎ−複素環式基は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの炭素環式環と縮合していてよい。
【００４６】
８、９および１０員の二環式複素環の例には、１Ｈチエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニルなどが含まれる。これらの複素環は、必要に応じて、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノまたはモノもしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノで置換されていてよい。別段の定義のない限り、必要に応じて置換されたＮ−複素環式は、ピリジニウム塩およびＮ−オキシド形態の適切な環窒素を含む。
【００４７】
「ニトロ」は構造−ＮＯ２を有するＲ−基を指す。
【００４８】
「Ｒ−基」または「置換基」は、一般に水素原子を置き換える、単一の原子（例えば、ハロゲン原子）、あるいはその分子の１つもしくは複数の原子の原子価要件を満たすように分子中の１つもしくは複数の原子と共有結合している、互いに共有結合している２個もしくはそれ超の原子の群を指す。Ｒ−基／置換基の例には、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、メルカプト基およびアリール基が含まれる。
【００４９】
「対象」という用語は、ヒト対象と、鳥類および非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、コンパニオンアニマル（イヌやネコなど）、家畜（ブタ、ヒツジ、ウシなど）ならびに非家畜化動物、例えば大型の猫科動物を含む非ヒト対象の両方を含む。対象という用語は、生物のライフサイクルにおける段階に関係なく適用される。したがって、対象という用語は、その生物に応じて（すなわち、その生物が哺乳動物であるか、または鳥、例えば飼いならされている家禽かもしくは野生の家禽であるかどうか）、ｉｎ  ｕｔｅｒｏまたはｉｎ  ｏｖｏでの生物に適用される。
【００５０】
「置換された」または「置換」は、分子またはＲ−基の水素原子の１つもしくは複数の追加のＲ−基での置き換えを指す。別段の定義のない限り、本明細書で使用する「必要に応じて置換された」または「任意選択の置換基」という用語は、１、２、３、４個またはそれ超の基、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個の基でさらに置換されていても、置換されていなくてもよい基を指す。置換基は、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルコキシアリール、ハロ、Ｃ１〜６アルキルハロ（ＣＦ３およびＣＨＦ２など）、Ｃ１〜６アルコキシハロ（ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２など）、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、サルフェート、スルホネート、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、ａｒＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択することができ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルならびにそれらを含む基は、必要に応じてさらに置換されていてよい。Ｎ−複素環の場合、任意選択の置換基は、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、すなわちＮ−Ｃ１〜３アルキル、より好ましくはメチル、特にＮ−メチルを含むこともできる。
【００５１】
「スルホニル」という用語は、基−ＳＯ２Ｈを指す。
【００５２】
「置換スルホニル」という用語は、その水素が、例えばＣ１〜６アルキル基（「スルホニルＣ１〜６アルキル」）、アリール（「アリールスルホニル」）、アラルキル（「アラルキルスルホニル」）などで置き換えられているスルホニル基を指す。スルホニルＣ１〜３アルキル基は、例えば−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔおよび−ＳＯ２Ｐｒなどが好ましい。
【００５３】
「スルホネート」という用語は、基ＳＯ３Ｈを指し、その水素が、例えばＣ１〜６アルキル基（「アルキルスルホネート」）、アリール（「アリールスルホネート」）、アラルキル（「アラルキルスルホネート」）などで置き換えられている基を含む。Ｃ１〜３スルホネートは、例えばＳＯ３Ｍｅ、ＳＯ３ＥｔおよびＳＯ３Ｐｒなどが好ましい。
【００５４】
「治療有効量」は、その薬剤で治療を受ける対象において所望の効果を達成するのに十分な特定の薬剤の量を指す。例えば、治療量は、対象におけるＨＩＶを阻害するか、またはＡＩＤＳの発症を阻害するのに十分なＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤の量であってよい。理想的には、薬剤の治療有効量は、対象において実質的な毒性効果を引き起こすことなく、疾患または状態を阻害または治療するのに十分な量である。薬剤の治療有効量は、治療を受ける対象、その苦痛の重症度および治療組成物の投与の仕方に依存することになる。
【００５５】
「チオール」は基−ＳＨを指す。
【００５６】
「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、その水素が、Ｃ１〜６アルキル基で置き換えられているチオール基を指す。Ｃ１〜３アルキルチオ基は、例えばメチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどが好ましい。
【００５７】
「治療」は、それが発症し始めた後に、疾患または病態の兆候または症状を改善する治療的介入を指す。本明細書で使用する、疾患または病態に関して「改善すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」という用語は、治療の任意の観測可能な有益な効果を指す。その有益な効果は、例えば、感染しやすい対象におけるその疾患の臨床症状の発生の遅延、その疾患の一部または全般的な臨床的症状の重症度の低下、その疾患のより遅い進行、対象の全般的な健康または幸福の改善によって、あるいは、その具体的な疾患に特異的な当技術分野で周知の他のパラメーターによって証明することができる。「疾患を治療すること」という語句は、例えば疾患の危険性がある対象において、疾患の完全な発症を阻害することを指す。疾患または状態を「防止すること」は、疾患の兆候を示していないかまたは初期兆候しか示していない対象に、病状もしくは状態が発症するリスクを低下させる、または病状もしくは状態の重症度を減少させる目的で、組成物を予防的に投与することを指す。本明細書で開示する特定の実施形態では、治療は、対象におけるＡＩＤＳの発症を阻害する。
【００５８】
「医薬組成物」は、ある量（例えば、単位投薬量）の１つまたは複数の開示する化合物を、担体、賦形剤および／またはアジュバントおよび任意選択の他の生物学的に活性な成分を含む１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される添加剤と一緒に含む組成物である。そうした医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（第１９版）に開示されているものなどの標準的な薬学的製剤技術によって調製することができる。
【００５９】
「薬学的に許容される塩またはエステル」という用語は、例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含む無機および有機酸の塩を含む、慣用的な手段で調製される塩またはエステルを指す。本発明で開示する化合物の「薬学的に許容される塩」には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオン、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成されるものも含まれる。これらの塩は、標準的な手順で、例えば遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって調製することができる。本明細書で挙げる任意の化合物を、代替的に、薬学的に許容されるその塩として投与することができる。「薬学的に許容される塩」は遊離酸、塩基および両性イオン形態も含む。適切な薬学的に許容される塩の説明は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００２年）に見ることができる。本明細書で開示する化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基のための適切な薬学的に許容されるカチオン対は当業者に周知であり、それらには、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオンなどが含まれる。そうした塩は、当業者に公知である。「薬理学的に許容される塩」の追加的な例については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６巻：１号（１９７７年）を参照されたい。
【００６０】
「薬学的に許容されるエステル」には、カルボキシル基を含むように改変されている、本明細書で説明する化合物から誘導されるものが含まれる。ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解性のエステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを産生するエステルである。したがって、代表的なエステルには、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル成分が、直鎖状または分枝状鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ）またはアミノなどで必要に応じて置換されたフェニル）；スルホン酸エステル、例えばアルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；またはアミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）から選択されるカルボン酸エステルが含まれる。「薬学的に許容されるエステル」には、モノ−、ジ−またはトリ−リン酸エステルなどの無機エステルも含まれる。そうしたエステルでは、別段の指定のない限り、存在する任意のアルキル部分は、１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子、より特別には１〜４個の炭素原子を含むことが有利である。そうしたエステル中に存在する任意のシクロアルキル部分は、３〜６個の炭素原子を含むことが有利である。そうしたエステル中に存在する任意のアリール部分は、上記のカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌｙｌ）の定義において示したような必要に応じて置換されたフェニル基を含むことが有利である。したがって、薬学的に許容されるエステルには、Ｃ１〜Ｃ２２脂肪酸エステル、例えばアセチル、ｔ−ブチルあるいは長鎖の直鎖状もしくは分枝状不飽和またはω−６モノ不飽和脂肪酸、例えばパルモイル（ｐａｌｍｏｙｌ）、ステアロイルなどが含まれる。代替のアリールまたはヘテロアリールエステルには、そのいずれもが上記のカルボシクリルにおいて定義したように置換されていてよいベンゾイル、ピリジルメチロイルなどが含まれる。追加の薬学的に許容されるエステルには、脂肪族Ｌ−アミノ酸エステル、例えばロイシル、イソロイシル、特にバリルが含まれる。
【００６１】
治療に使用するためには、化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、薬学的に許容される化合物の調製または精製において用途を見出すことができる。
【００６２】
上記したような薬学的に許容される酸および塩基の付加塩は、その化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むことを意味する。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態物をそうした適切な酸で処理することによって好都合に得ることができる。適切な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同様の酸；または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および同様の酸を含む。逆に前記塩形態物を、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態物に転換させることができる。
【００６３】
酸性プロトンを含む化合物は、適切な有機および無機塩基で処理することによって、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩形態物に転換させることもできる。適切な塩基の塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。
【００６４】
上記で使用するような「付加塩」という用語は、本明細書で説明する化合物が形成することができる溶媒和物も含む。そうした溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００６５】
上記で使用するような「四級アミン」という用語は、その化合物を、化合物の塩基性窒素と、例えば必要に応じて置換されたアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの適切な四級化剤との間の反応によって形成させることができる四級アンモニウム塩を定義する。良好な離脱基との他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートも使用することができる。四級アミンは正に帯電した窒素を有する。薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸が含まれる。選択する対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００６６】
本明細書で説明する化合物のいくつかは、それらの互変異性形態で存在することもできる。
【００６７】
開示する化合物のプロドラッグも本明細書で考慮する。プロドラッグは、そのプロドラッグの対象への投与の後、ｉｎ  ｖｉｖｏで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などによって活性化合物に改変される活性または不活性な化合物である。本文を通して使用されるような「プロドラッグ」という用語は、その誘導体の、得られるｉｎ  ｖｉｖｏでの生体変化産物が、本明細書で説明する化合物において定義される活性薬物であるようなエステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、優れた水溶解度、高い生物学的利用能を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏで、活性な阻害剤に容易に代謝することが好ましい。本明細書で説明する化合物のプロドラッグは、その改変が、慣行的な操作によるかまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、切断されて親化合物となるような仕方で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製することができる。プロドラッグを作製し使用することに関連した適合性および技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５巻（１９８８年）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照されたい。
【００６８】
「プロドラッグ」という用語はまた、プロドラッグを対象に投与した場合に本発明の活性な親薬物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する共有結合した任意の担体も含むものとする。プロドラッグは医薬的活性薬剤に対して、溶解性および生物学的利用能などの高い特性をしばしば有しているので、本明細書で開示する化合物を、プロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明で開示する化合物のプロドラッグ、プロドラッグを送達する方法およびそうしたプロドラッグを含む組成物も考慮する。開示する化合物のプロドラッグは一般に、その改変が、慣行的な操作かまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、切断されて親化合物をもたらすような仕方で、その化合物中に存在する１つまたは複数の官能基を改変することによって調製する。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて対応するアミノおよび／またはホスホネート基をそれぞれもたらす任意の基で官能化されたホスホネートおよび／またはアミノ基を有する化合物を含む。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、アシル化アミノ基および／またはホスホン酸エステルまたはホスホン酸アミド基を有する化合物が含まれる。具体的な例では、プロドラッグは低級アルキルホスホン酸エステル、例えばイソプロピルホスホン酸エステルである。
【００６９】
開示する化合物の保護された誘導体も考慮する。開示する化合物で使用するための様々な適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年に開示されている。
【００７０】
一般に、保護基は、その分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件のもとで除去される。これらの方法は当技術分野で周知であり、それには酸加水分解、水素化分解などが含まれる。１つの好ましい方法は、エステルの取り外し、例えばルイス酸性条件を用いたホスホン酸エステルの切断、例えば遊離ホスホン酸を得るためのＴＭＳ−Ｂｒ媒介エステル切断を含む。第２の好ましい方法は、適切な溶媒系、例えばアルコール、酢酸などまたはその混合物中の炭素担持パラジウムを使用した、水素化分解によるベンジル基の取り外しなどの保護基の取り外しを含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基を含むｔ−ブトキシベースの基は、適切な溶媒系、例えば水、ジオキサンおよび／または塩化メチレン中で無機または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使用して取り外すことができる。アミノおよびヒドロキシ官能基を保護するのに適した他の保護基の例はトリチルである。他の慣用的な保護基は公知であり、適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照して当業者が選択することができる。アミンを脱保護する場合、得られる塩は、容易に中性化して遊離アミンを得ることができる。同様に、ホスホン酸部分などの酸部分がもたらされた（ｕｎｖｅｉｌｅｄ）場合、その化合物を酸化合物またはその塩として単離することができる。
【００７１】
本発明で開示する化合物の個別の例は、１つまたは複数の不斉中心を含み；これらの化合物は異なる立体異性形態で存在することができる。したがって、化合物および組成物を、個々の純粋なエナンチオマーとして、またはラセミ混合物を含む立体異性体混合物として提供することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、実質的にエナンチオ純粋な形態、例えば９０％エナンチオマー過剰、９５％エナンチオマー過剰、９７％エナンチオマー過剰、またはさらに９９％超のエナンチオマー過剰、例えばエナンチオ純粋な形態で合成される、またはそうなるように精製される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、置換された基（例えば、置換アルキル）を、置換された基（例えば、置換アリール）で置換することができる。いくつかの実施形態では、一緒に連結している置換された基の数は、２つに限定される（例えば、置換アルキルは置換アリールで置換され、そのアリール上に存在する置換基がさらに置換されることはない）。いくつかの実施形態では、置換された基が、別の置換された基で置換されることはない（例えば、置換されているアルキルを置換されていないアリールで置換する）。
概説
【００７３】
本明細書で開示する化合物および医薬組成物は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症を治療するのに有用である可能性がある。これらは、新たなＨＩＶ感染症を予防的に防止するのに使用することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、野生型ＨＩＶ−１インテグラーゼならびにラルテグラビル（ＲＡＬ）−およびエルビテグラビル（ＥＶＧ）−耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼに対して高い阻害能力を示す。本明細書で開示する特定の化合物は、低い細胞毒性およびナノモル効力をベースにして１０，０００超の治療選択指数を示す。
【００７４】
化合物
【化５】
2016524607.tif 000007
（式中、ＸはＮ、Ｃ（ＯＨ）またはＣＨであり；
ＹはＨまたはＯＨであり；
Ｚ１〜Ｚ５のそれぞれは独立にＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ８、Ｒ８、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であるか、またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成している）
の構造を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを本明細書で開示する。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｚ３はハロゲン、好ましくはＦである。特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ３はハロゲン、好ましくはＦである、またはＺ５およびＺ３はハロゲン、好ましくはＦである。特定の実施形態では、Ｚ３はハロゲンであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はＨである。特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ３はハロゲンであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はＨである。特定の実施形態では、Ｚ５およびＺ３はハロゲンであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ１はＨである。
【００７６】
特定の実施形態では、ＸはＮである。特定の実施形態では、ＹはＯＨである。特定の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＯＨである。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ４はＲ８またはＮＨＲ８であり、Ｒ８は低級アルキル、フェニル、アルキルエステル置換アルキル、アラルキル、置換ビフェニレン、アシルオキシ置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキルまたは−Ｒ１０（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１０はアルキルであり、Ｒ１１はフェニルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ１２はアルキルエステルである。特に、Ｒ４はＨ；ＯＨ；−ＮＨ−フェニル；−ＮＨＣ（Ｒ１３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であってよく、各Ｒ１３は独立に、Ｈ、低級アルキル、フェニルもしくはヒドロキシアルキル；−ＮＨ−低級アルキル；−ＮＨ−アルカンジイル−フェニル；−ＮＨ２；パラ−置換ビフェニレン；−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＡｃ；−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ２；または−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ４のアルカンジイルは１〜６個の炭素原子を有する。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ７は必要に応じて置換されたアルコキシまたは必要に応じて置換された複素環である。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ６は−アルカンジイル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−アルケンジイル−Ｃ（Ｏ））−アルキル；必要に応じて置換されたアルコキシ；またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５はヒドロキシアルキルである。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ６は置換アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたアリールまたはアミノである。特に、Ｒ６は置換アルキル、例えばヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、カルボキシレート置換アルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３またはアセトキシ−置換アルキル（−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３））、ベンズオキシ置換アルキル、アミノアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはスルホニルアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ６はヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルもしくは６−ヒドロキシヘキシル；またはカルボキシレート置換アルキル、例えば３−メチルプロパノエートである。
【００８０】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は置換スルホニルアルキルである。例えば、Ｒ６は−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｅ−Ｇ（式中、Ｄは（−ＣＨ２−）ｎであり、Ｅは（−ＣＨ２−）ａであり、ＧはアミノまたはＮ−複素環式であり、ｎは０〜６であり、ａは０〜６である）；または−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｊ（式中、Ｄは（−ＣＨ２−）ｎであり、Ｊは、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアリールオキシであり、ｎは０〜６である）であってよい。特定の実施形態では、Ｅ（存在する場合）または−Ｓ（Ｏ）２−はＮ−複素環式の窒素ヘテロ原子と結合している。特定の実施形態では、そのＮ−複素環式はピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００８１】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０のアミドアルキルであり、ここで、Ｒ２９はＨまたは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ３０は必要に応じて置換されたアルキル、特にヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されたアリール、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は−アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０のアミドアルケニルであり、Ｒ２９はＨまたは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ３０は必要に応じて置換されたアルキル、特にヒドロキシルアルキルまたは必要に応じて置換されたアリール、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００８２】
【化６】
2016524607.tif 000008
（式中、Ｒ４はＨまたはＯＨであり；ＹはＨまたはＯＨであり；Ｚ１〜Ｚ５の少なくとも１つはハロゲンである）
の構造を有する式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書で開示する。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ４はＯＨであり、ＹはＯＨである。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｚ３はハロゲン、好ましくはＦである。特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ３はハロゲン、好ましくはＦである、またはＺ５およびＺ３はハロゲン、好ましくＦである。特定の実施形態では、Ｚ３はハロゲンであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はＨである。特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ３はハロゲンであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５はＨである。特定の実施形態では、Ｚ５およびＺ３はハロゲンであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ１はＨである。
【００８５】
【化７】
2016524607.tif 000009
（式中、Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＨ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成している）
の構造を有する式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを本明細書でさらに開示する。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ４はＲ８またはＮＨＲ８であり、Ｒ８は低級アルキル、フェニル、アルキルエステル置換アルキル、アラルキル、置換ビフェニレン、アシルオキシ置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキルまたは−Ｒ１０（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１０はアルキルであり、Ｒ１１はフェニルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ１２はアルキルエステルである。特に、Ｒ４はＨ；ＯＨ；−ＮＨ−フェニル；−ＮＨＣ（Ｒ１３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であってよく、各Ｒ１３は独立に、Ｈ、低級アルキル、フェニルもしくはヒドロキシアルキル；−ＮＨ−低級アルキル；−ＮＨ−アルカンジイル−フェニル；−ＮＨ２；パラ−置換ビフェニレン；−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＡｃ；−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ２；または−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ４のアルカンジイルは１〜６個の炭素原子を有する。
【００８７】
【化８】
2016524607.tif 000010
（式中、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、またはＲ８であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＲ８、Ｒ８、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であるか、またはＲ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成している）
の構造を有する式ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書で開示する。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ４はＲ８またはＮＨＲ８であり、Ｒ８は低級アルキル、フェニル、アルキルエステル置換アルキル、アラルキル、置換ビフェニレン、アシルオキシ置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキルまたは−Ｒ１０（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１０はアルキルであり、Ｒ１１はフェニルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ１２はアルキルエステルである。特に、Ｒ４はＨ；ＯＨ；−ＮＨ−フェニル；−ＮＨＣ（Ｒ１３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であってよく、各Ｒ１３は独立に、Ｈ、低級アルキル、フェニルもしくはヒドロキシアルキル；−ＮＨ−低級アルキル；−ＮＨ−アルカンジイル−フェニル；−ＮＨ２；パラ−置換ビフェニレン；−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＡｃ；−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ２；または−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ４のアルカンジイルは１〜６個の炭素原子を有する。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ７は必要に応じて置換されたアルコキシまたは必要に応じて置換された複素環である。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ６は−アルカンジイル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−アルケンジイル−Ｃ（Ｏ））−アルキル；必要に応じて置換されたアルコキシ；またはＳＯ２ＮＲ８Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５はヒドロキシアルキルである。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ６は、置換アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたアリールまたはアミノである。特に、Ｒ６は、置換アルキル、例えばヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、カルボキシレート置換アルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３またはアセトキシ−置換アルキル（−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３））、ベンズオキシ置換アルキル、アミノアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはスルホニルアルキルであってよい。より具体的な実施形態では、Ｒ６はヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルもしくは６−ヒドロキシヘキシル；またはカルボキシレート置換アルキル、例えば３−メチルプロパノエートである。
【００９１】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は置換スルホニルアルキルである。例えば、Ｒ６は−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｅ−Ｇ（式中、Ｄは（−ＣＨ２−）ｎであり、Ｅは（−ＣＨ２−）ａであり、ＧはアミノまたはＮ−複素環式であり、ｎは０〜６であり、ａは０〜６である）；または−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｊ（式中、Ｄは（−ＣＨ２−）ｎであり、Ｊは、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアリールオキシであり、ｎは０〜６である）であってよい。特定の実施形態では、Ｅ（存在する場合）または−Ｓ（Ｏ）２−はＮ−複素環式の窒素ヘテロ原子と結合している。特定の実施形態では、そのＮ−複素環式はピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００９２】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０のアミドアルキルであり、ここで、Ｒ２９はＨまたは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ３０は必要に応じて置換されたアルキル、特にヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されたアリール、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は−アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０のアミドアルケニルであり、Ｒ２９はＨまたは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ３０は必要に応じて置換されたアルキル、特にヒドロキシルアルキルまたは必要に応じて置換されたアリール、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ６は置換アルキル（特に、上記したようなヒドロキシアルキル、置換スルホニルアルキルまたはアミドアルキル）であり；Ｒ４はＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００９４】
【化９】
2016524607.tif 000011
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ６は、置換アルキル、ハロゲン、必要に応じて置換されたアリール、アミノ、エステル、スルホネートまたは置換スルホニルである）
の構造を有する式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書で開示する。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ４はＲ８またはＮＨＲ８であり、Ｒ８は低級アルキル、フェニル、アルキルエステル置換アルキル、アラルキル、置換ビフェニレン、アシルオキシ置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキルまたは−Ｒ１０（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、Ｒ１０はアルキルであり、Ｒ１１はフェニルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ１２はアルキルエステルである。特に、Ｒ４はＨ；ＯＨ；−ＮＨ−フェニル；−ＮＨＣ（Ｒ１３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であってよく、各Ｒ１３は独立に、Ｈ、低級アルキル、フェニルもしくはヒドロキシアルキル；−ＮＨ−低級アルキル；−ＮＨ−アルカンジイル−フェニル；−ＮＨ２；パラ−置換ビフェニレン；−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＡｃ；−ＮＨ−アルカンジイル−ＮＨ２；または−ＮＨ−アルカンジイル−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ４のアルカンジイルは１〜６個の炭素原子を有する。
【００９６】
特に、Ｒ６は、置換アルキル、例えばヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、カルボキシレート置換アルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３またはアセトキシ置換アルキル（−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３））、ベンズオキシ置換アルキル、アミノアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキルまたはスルホニルアルキルであってよい。より具体的な実施形態では、Ｒ６はヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルもしくは６−ヒドロキシヘキシル；またはカルボキシレート置換アルキル、例えば３−メチルプロパノエートである。
【００９７】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は置換スルホニルアルキルである。例えば、Ｒ６は−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｅ−Ｇ（式中、Ｄは（−ＣＨ２−）ｎであり、Ｅは（−ＣＨ２−）ａであり、ＧはアミノまたはＮ−複素環式であり、ｎは０〜６であり、ａは０〜６である）；または−Ｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｊ（式中、Ｄは（−ＣＨ２−）ｎであり、Ｊは、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアリールオキシであり、ｎは０〜６である）であってよい。特定の実施形態では、Ｅ（存在する場合）または−Ｓ（Ｏ）２−はＮ−複素環式の窒素ヘテロ原子と結合している。特定の実施形態では、そのＮ−複素環式はピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００９８】
さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０のアミドアルキルであり、ここで、Ｒ２９はＨまたは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ３０は必要に応じて置換されたアルキル、特にヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されたアリール、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。さらに具体的な実施形態では、Ｒ６は−アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０のアミドアルケニルであり、Ｒ２９はＨまたは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ３０は必要に応じて置換されたアルキル、特にヒドロキシルアルキルまたは必要に応じて置換されたアリール、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｒ６は置換アルキル（特に、上記したようなヒドロキシアルキル、置換スルホニルアルキルまたはアミドアルキル）であり；Ｒ４はＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１００】
【化１０】
2016524607.tif 000012
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたアミド、必要に応じて置換されたエステルであるか、またはＲ８およびＲ９は、Ｒ８およびＲ９が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成しており；
Ｒ６は、ＨＩＶ−１インテグラーゼの空洞中に存在するアミノ酸残基Ｔｈｒ１２２、Ｓｅｒ１１９、Ｇｌｙ１１８、Ｐｒｏ１４２、Ｔｙｒ１４３と相互作用する置換基である）
の構造を有する式ＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルも本明細書で開示する。これらの相互作用は、関連する阻害剤の、特に薬物耐性インテグラーゼとの結合を改善することができる。Ｒ６置換基は、その化合物のＨＩＶ−１インテグラーゼの活性部位との結合を改善する柔軟な（ｆｌｅｘｉｂｌｅ）ループＹ１４３残基（図１および図２に示されている）の真下に位置する谷（ｖａｌｌｅｙ）を占有する。Ｒ６置換基の結合相互作用は、ＤＴＧのヘテロ三環（ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｃｙｃｌｅ）コア構造の第３の環によって示されるものと異なる新しいパターンを出現させ、これは、ＲＡＬ耐性ＩＮ変異体に対する能力を保持するのに重要であると考えられる。
【０１０１】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｔｈｒ１２２のヒドロキシル基中で水素から酸素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのヒドロキシル部分、またはＧｌｙ１１８とＳｅｒ１１９の間のアミド骨格中、Ｔｈｒ１２２のヒドロキシル基中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのヒドロキシル部分、またはＧｌｙ１１８とＳｅｒ１１９の間のアミド骨格中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのカルボン酸部分、またはＰｒｏ１４２とＴｙｒ１４３の間のアミド骨格中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのカルボン酸部分を含む。式ＶＩの特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｇｌｙ１１８の間のアミド骨格中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのスルホニル部分を含む。
【０１０２】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｒ６は、置換アルキル、例えばヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）またはカルボキシレート置換アルキル（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３またはアセトキシ−置換アルキル（−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３））である。より具体的な実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルもしくは６−ヒドロキシヘキシル；またはカルボキシレート置換アルキル、例えば３−メチルプロパノエートである。
【０１０３】
ＨＩＶ−１インテグラーゼによるウイルスＤＮＡの組込みを阻害する方法であって、ＨＩＶ−１インテグラーゼを、ＨＩＶ−１インテグラーゼの空洞中に存在するアミノ酸残基Ｔｈｒ１２２、Ｓｅｒ１１９、Ｇｌｙ１１８、Ｐｒｏ１４２、Ｔｙｒ１４３と相互作用する化合物と接触させるステップを含む方法も本明細書で開示する。Ｍｏｌｓｏｆｔ  ＩＣＭソフトウェアを使用した、ＤＮＡ基質と一緒に原始泡沫状ウイルス（ＰＦＶ）ＩＮに結合したＤＴＧの共結晶構造をもとにしたＨＩＶ−１  ＩＮの相同性モデルを用いたドッキング試験は、柔軟なループＹ１４３残基（図１および図２に示されている）の真下に位置する谷を占有する化合物部分（例えば、ヒドロキシアルキル置換基）が、ＨＩＶ−１  ＩＮの活性を阻害する化合物の一部であり得ることを示している。この部分の結合相互作用は、ＤＴＧのヘテロ三環コア構造の第３の環によって示されるものと異なる新しいパターンを出現させ、これは、ＲＡＬ耐性ＩＮ変異体に対する能力を保持するのに重要であると考えられる。この新しいモードの結合は、ＲＡＬ耐性変異の一部を克服するための重要な鍵を提供する可能性がある。例えば、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書で開示する化合物の多くは、低い細胞毒性および高い選択指数［（ＳＩ＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）＞１００，０００］を示し、ＩＮ変異体のパネルに対して低いナノモル効力を示す。特定の実施形態では、この化合物は、Ｔｈｒ１２２のヒドロキシル基中で水素から酸素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのヒドロキシル部分、またはＧｌｙ１１８とＳｅｒ１１９の間のアミド骨格中、Ｔｈｒ１２２のヒドロキシル基中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのヒドロキシル部分、またはＧｌｙ１１８とＳｅｒ１１９の間のアミド骨格中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのカルボン酸部分、またはＰｒｏ１４２とＴｙｒ１４３の間のアミド骨格中で酸素から水素まで３Å以内の水素結合を形成する少なくとも１つのカルボン酸部分を含む。
【０１０４】
例示的な化合物を以下の表１〜５に示す。以下に示した化合物において、Ｒ４は、上記した通りＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＲ８である。
【化１１】
2016524607.tif 000013
【０１０５】
他の例示的な化合物を以下に示す：
【化１２】
2016524607.tif 000014
【化１３】
2016524607.tif 000015
【化１４】
2016524607.tif 000016
【０１０６】
追加の例示的な化合物を以下に示す：
【化１５】
2016524607.tif 000017
【化１６】
2016524607.tif 000018
【０１０７】
他の例示的な化合物を以下に示す：
【化１７】
2016524607.tif 000019
【化１８】
2016524607.tif 000020
【０１０８】
本明細書で開示する化合物は以下に説明するようにして合成することができる。
合成プロトコール：
スキーム
【０１０９】
【化１９】
2016524607.tif 000021
スキームＡ。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を使用した１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド類似体の調製。
【０１１０】
【化２０】
2016524607.tif 000022
スキームＢ。出発ピリジン類似体の調製。
【０１１１】
【化２１】
2016524607.tif 000023
スキームＣ。１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体の調製。
【０１１２】
【化２２】
2016524607.tif 000024
スキームＤ。１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよび２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体の調製。
【０１１３】
【化２３】
2016524607.tif 000025
スキームＥ。１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体の調製。
【０１１４】
【化２４】
2016524607.tif 000026
スキームＦ。４−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体の調製。
【０１１５】
【化２５】
2016524607.tif 000027
スキームＧ。カップリング反応を使用した１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体の調製。
合成：
【０１１６】
一般的合成。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータを、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ分光計またはＶａｒｉａｎ５００ＭＨｚ分光計により得、ＴＭＳに対してｐｐｍで報告し、そのスペクトルを収集した溶媒を参照した。溶媒は減圧下、回転蒸発により除去し、無水溶媒は市販品を得、それ以上乾燥させないで使用した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶媒系を用いてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用して実施した。分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、フォトダイオードアレイ検出およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ  １０μｍ粒径、１１０Å細孔）を有するＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ４０００装置を用いて、１０ｍＬ／分の流量で実施した。Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液およびＢ＝アセトニトリル中に０．１％ＴＦＡからなる二元溶媒系を、指定した勾配で使用した。生成物は、凍結乾燥に続いて無定形固体として得た。エレクトロスプレイイオン化−質量分光（ＥＳＩ−ＭＳ）および大気圧化学イオン化−質量分光（ＡＰＣＩ−ＭＳ）は、多モードイオン源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ装置で取得した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、ＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩによる３０Ｋ分解能でのＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬで取得した。
【０１１７】
化合物１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド類似体のための一般合成。
【化２６】
2016524607.tif 000028
試薬および条件：ａ）ＨＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＯ２Ｅｔ）２、ピペリジン；ｂ）Ｈ２、ＰｔＯ２、ＤＭＳＯ；ｃ）ＺＢｎＮＨ２；ｄ）ＢＢｒ３。
【０１１８】
スキーム１。Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を使用した１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド類似体の調製。
【０１１９】
ジエチル２−（２−ニトロベンジリデン）マロネート（２）の合成のための一般手順Ａ。
【０１２０】
市販の２−ニトロベンズアルデヒド（１）（５ｍｍｏｌ）を、マロン酸ジエチル（６０ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を８０℃で１５時間マイクロ波加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。ジエチル２−（２−ニトロベンジリデン）マロネート（２）を得た。
【０１２１】
エチル１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３）の合成のための一般手順Ｂ。
【０１２２】
ジエチル２−（２−ニトロベンジリデン）マロネート（２）（０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解した。ＤＭＳＯ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで酸化白金（ＩＶ）（０．０７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を水素下、室温で２２時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。エチル１−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３）を得た。
【０１２３】
Ｎ−（ベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（４）の合成のための一般手順Ｃ。
【０１２４】
エチル１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（３）（０．４ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（３ｍＬ）を混合した。反応物を、６０℃で１４時間加熱した。混合物をＨＰＬＣで精製した。Ｎ−（ベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（４）を得た。
【０１２５】
Ｎ−（ハロベンジル）−１，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（５）の合成のための一般手順Ｄ。
【０１２６】
ＨＰＬＣ精製したＮ−（ハロベンジル）−１−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（４）（０．１ｍｍｏｌ）を、トリブロモボラン（０．８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に２．０Ｍ）と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。メタノールを滴下添加して反応物をクエンチした。混合物をＨＰＬＣで精製した。Ｎ−（ハロベンジル）−１，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（５）を得た。
【化２７】
2016524607.tif 000029
【０１２７】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（ＸＺ３５３）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２８．１分間）、綿毛状の固体ＸＺ３５３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２８】
2016524607.tif 000030
【０１２８】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（ＸＺ３６９）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜６５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２４．６分間）、綿毛状の固体ＸＺ３６９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２９】
2016524607.tif 000031
【０１２９】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７０）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜６５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２７．０分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３０】
2016524607.tif 000032
【０１３０】
化合物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７４）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜６５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２７．５分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３１】
2016524607.tif 000033
【０１３１】
化合物Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７５）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜６５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２４．９分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
化合物１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体のための一般合成。
【化３２】
2016524607.tif 000034
試薬および条件：ａ）ＢｎＯＮＨ２；ｂ）ＣｌＣＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＺＢｎＮＨ２、ＤＭＦ；ｅ）ＴｓＣｌ、ＴＥＡ；ｆ）Ｒ８Ｒ９ＮＨまたはＲ８Ｒ９ＮＨ−ＨＣｌ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｇ）２，４−ジメトキシルベンジルアミン、ＤＭＦ、次いでＴＦＡ、ＤＣＭ；ｈ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０１３３】
スキーム２。１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドの一般合成
【０１３４】
ベンズオキシルアミン（Ｂｅｎｚｏｘｙｌ  ａｍｉｎｅ）（７）の合成のための一般手順Ｅ。
【０１３５】
メチル２−フルオニコチネートまたはエチル２−クロロニコチネート（６）（１ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯに溶解した。反応混合物を１４０℃で１０時間マイクロ波加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。２−（（ベンジルオキシ）アミノ）ニコチネート（７）を得た。
【０１３６】
メチル１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（８）の合成のための一般手順Ｆ。
【０１３７】
メチルまたはエチル２−（（ベンジルオキシ）アミノ）ニコチネート（７）（２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。メチルまたはエチル２−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）ニコチネート（８）を得た。
【０１３８】
メチル１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（９）の合成のための一般手順Ｇ。
【０１３９】
エチル２−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−５−ブロモニコチネート（８）（１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメタノラート（４．２ｍｍｏｌ）（メタノール中に２５％）を室温で加えた。得られた黄色懸濁液を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ（水溶液、２Ｎ）を添加して反応物をｐＨ４にした。生成した固体を収集した。メチル１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（９）を得た。
【０１４０】
アミド（１０）の合成のための一般手順Ｈ。
【０１４１】
メチルカルボキシレート（９）（１．０ｍｍｏｌ）およびハロベンジルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。１４０℃で２時間マイクロ波加熱した。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。アミド（１０）を得た。
【０１４２】
トルエンスルホネート（１１）の合成のための一般手順Ｉ。
【０１４３】
アミド（１０）（２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６．０ｍｌ）およびＤＣＭ（３．０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１２．０ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。トルエンスルホネート（１１）を得た。
【０１４４】
アミン（１２）の合成のための一般手順Ｊ。
【０１４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｐ−メチルベンゼンスルホネート（１１）（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０ｍｍｏｌ）およびアミンＲ８Ｒ９ＮＨまたはＲ８Ｒ９ＮＨ−ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）を、５０℃で１時間加熱した。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。アミン（１２）を得た。
【０１４６】
アミン（１２）の合成のための一般手順Ｋ。
【０１４７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトルエンスルホネート（１１）（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５ｍｍｏｌ）を、５０℃で１時間加熱した。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。アミンを収集した。アミンをＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ、１／１）と混合し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。アミン（１２）を得た。
【０１４８】
カルボキサミド（１３）または（１４）の合成のための一般手順Ｌ。
【０１４９】
アミド（１２）（０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。脱ガスした後、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、水素下、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。濾液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製した。１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１３）または（１４）を得た。
【化３３】
2016524607.tif 000035
【０１５０】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３５１）およびＮ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３５２）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順で示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；ＸＺ３５１について保持時間＝２４．７分間；ＸＺ３５２について保持時間＝２９．０分間）、白色綿毛状の固体ＸＺ３５１およびＸＺ３５２を得た。ＸＺ３５１について：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＸＺ３５２について：  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３４】
2016524607.tif 000036
【０１５１】
化合物Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３６４）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２７．６分間）、綿毛状の固体ＸＺ３６４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３５】
2016524607.tif 000037
【０１５２】
化合物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３６５）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．４分間）、綿毛状の固体ＸＺ３６５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３６】
2016524607.tif 000038
【０１５３】
化合物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３６６）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝３０．７分間）、綿毛状の固体ＸＺ３６６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３７】
2016524607.tif 000039
【０１５４】
化合物Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３６７）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜９０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．２分間）、綿毛状の固体ＸＺ３６７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３８】
2016524607.tif 000040
【０１５５】
化合物Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３６８）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜９０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２７．４分間）、綿毛状の固体ＸＺ３６８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３９】
2016524607.tif 000041
【０１５６】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７１）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．４分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４０】
2016524607.tif 000042
【０１５７】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７２）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜４５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２１．６分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４１】
2016524607.tif 000043
【０１５８】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７３）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜４５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２０．５分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４２】
2016524607.tif 000044
【０１５９】
化合物４−（シクロヘプチルアミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７６）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２５．８分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４３】
2016524607.tif 000045
【０１６０】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７７）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜９０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２０．２分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４４】
2016524607.tif 000046
【０１６１】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３７８）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２１．６分間）、綿毛状の固体ＸＺ３７８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４５】
2016524607.tif 000047
【０１６２】
化合物メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（ＸＺ３７９）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順で示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２８．４分間）、白色綿毛状の固体ＸＺ３７９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４６】
2016524607.tif 000048
【０１６３】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（ペンチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８０）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２３．７分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４７】
2016524607.tif 000049
【０１６４】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−４−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８１）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝１７．０分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４８】
2016524607.tif 000050
【０１６５】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（フェネチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８２）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．０分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４９】
2016524607.tif 000051
【０１６６】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−４−（（４−フェニルブチル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８３）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．７分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５０】
2016524607.tif 000052
【０１６７】
化合物４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８４）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝１９．５分間）、白色綿毛状の固体ＸＺ３８４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５１】
2016524607.tif 000053
【０１６８】
化合物４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８５）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる５０％Ｂ〜９０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．８分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５２】
2016524607.tif 000054
【０１６９】
化合物４−（（９Ｈ−フルオレン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８６）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる６０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２１．３分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５３】
2016524607.tif 000055
【０１７０】
化合物４−（（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８７）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝１５．６分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５４】
2016524607.tif 000056
【０１７１】
化合物４−（（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８８）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．３分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５５】
2016524607.tif 000057
【０１７２】
化合物４−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３８９）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．２分間）、綿毛状の固体ＸＺ３８９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５６】
2016524607.tif 000058
【０１７３】
化合物（Ｓ）−メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（ｐｒｏｐａｎｏａｔ）（ＸＺ３９４）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．４分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５７】
2016524607.tif 000059
【０１７４】
化合物（Ｒ）−メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（ＸＺ３９５）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．１分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５８】
2016524607.tif 000060
【０１７５】
化合物（Ｓ）−メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート（ＸＺ３９６）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．５９分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５９】
2016524607.tif 000061
【０１７６】
化合物（Ｒ）−メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート（ＸＺ３９７）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．３分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６０】
2016524607.tif 000062
【０１７７】
化合物（Ｓ）−メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（ＸＺ３９８）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝１５．９分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６１】
2016524607.tif 000063
【０１７８】
化合物（Ｒ）−メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（ＸＺ３９９）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２５％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２０．５分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６２】
2016524607.tif 000064
【０１７９】
化合物２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）エチルアセテート（ＸＺ４０２）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２３．６分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６３】
2016524607.tif 000065
【０１８０】
化合物４−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４０３）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる０％Ｂ〜４０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２５．９分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６４】
2016524607.tif 000066
【０１８１】
化合物（Ｓ）−エチル１−（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ＸＺ４０４）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる４０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝１２．５分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６５】
2016524607.tif 000067
【０１８２】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４０５）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜９０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２５．５分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６６】
2016524607.tif 000068
【０１８３】
化合物４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４０６）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜７５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．３５分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６７】
2016524607.tif 000069
【０１８４】
化合物メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（ＸＺ４０７）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２３．７分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０７を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６８】
2016524607.tif 000070
【０１８５】
化合物４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４０８）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜７５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２４．５分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６９】
2016524607.tif 000071
【０１８６】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４０９）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる５０％Ｂ〜９０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２４．０分間）、綿毛状の固体ＸＺ４０９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７０】
2016524607.tif 000072
【０１８７】
化合物４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４１０）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる５０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２０．６分間）、綿毛状の固体ＸＺ４１０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７１】
2016524607.tif 000073
【０１８８】
化合物メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（ＸＺ４１１）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる５０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．９分間）、綿毛状の固体ＸＺ４１１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７２】
2016524607.tif 000074
【０１８９】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４１２）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜９０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２４．３分間）、綿毛状の固体ＸＺ４１２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７３】
2016524607.tif 000075
【０１９０】
化合物４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４１３）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜６５％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２４．０分間）、綿毛状の固体ＸＺ４１３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７４】
2016524607.tif 000076
【０１９１】
化合物メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（ＸＺ４１４）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．０分間）、綿毛状の固体ＸＺ４１４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
化合物１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体のための一般合成。
【化７５】
2016524607.tif 000077
試薬および条件：ａ）Ｔｆ２Ｏ；ｂ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＴＩＳ、ＴＥＡ；ｃ）ＺＢｎＮＨ２、ＤＭＦ；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０１９３】
スキーム３。１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体の一般合成
【０１９４】
メチル１−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１５）の調製。
【０１９５】
メチル１−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（９ａ）（２６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１７ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製した。白色固体メチル１−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１５）（３０１ｍｇ、８０％収率）を得た。
【０１９６】
メチル１−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１６）の調製。
【０１９７】
メチル１−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１５）（３４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシラン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８５℃で２４時間加熱した。粗製混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。メチル１−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１６）（１２ｍｇ、５２％収率）。
【０１９８】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ハロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１７）の合成のための一般手順Ｍ。
【０１９９】
エチル１−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（０．６ｍｍｏｌ）を（ハロフェニル）メタンアミン（１ｍＬ）と混合した。反応物を、６０℃で１４時間加熱した。混合物をクロロホルムで抽出し、ＨＣｌ（水溶液、１Ｎ）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、有機相を濾過し、濃縮した。粗製残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させた。生成物１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ハロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１７）を得た。
【０２００】
一般手順Ｌを使用して、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１８）を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ハロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１７）から調製した。
【化７６】
2016524607.tif 000078
【０２０１】
化合物Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３９０）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝１９．２分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７７】
2016524607.tif 000079
【０２０２】
化合物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３９１）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２２．５分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７８】
2016524607.tif 000080
【０２０３】
化合物Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３９２）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２６．１４分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７９】
2016524607.tif 000081
【０２０４】
化合物Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ３９３）。
分取ＨＰＬＣによる精製（一般的合成手順に示したようにして、３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して；保持時間＝２４．０分間）、綿毛状の固体ＸＺ３９３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
Ｒ６置換化合物のための一般合成：
【化８０】
2016524607.tif 000082
【化８１】
2016524607.tif 000083
【０２０６】
スキーム２。１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド類似体の調製。試薬および条件：ｉ）Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ；ｉｉ）ＢｎＯＮＨ２、ＤＭＳＯ；ｉｉｉ）ＣｌＣＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｉｖ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；ｖ）２，４−ジＦ−ＢｎＮＨ２、ＤＭＦ；ｖｉ）ＴｓＣｌ、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ；ｖｉｉ）Ｒ８ＮＨ２、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｖｉｉｉ）ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（Ｓｕｚｕｋｉ反応）、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン；アルケン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＴＥＡ、ＰＰｈ３（Ｈｅｃｋ反応）；またはアルキン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２、ＤＩＥＡ、ＣｕＩ（Ｓｏｎｏｇａｃｈｉｒａ反応）。ｉｘ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｘ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
【０２０７】
カルボキサミド（８）を調製するための一般手順Ａ
【０２０８】
１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７；０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０ｍｍｏｌ）およびアミン（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製した。化合物４−置換１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８）を得た。
【０２０９】
カルボキサミド（９）を調製するための一般手順Ｂ。
【０２１０】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８）（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６ｍｇ、９μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物およびアルキン（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、キャップをして密封した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。得られた浅黒い混合物を室温に冷却し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製した。化合物６−置換１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９）を得た。
【０２１１】
カルボキサミド（９）を調製するための一般手順Ｃ。
【０２１２】
臭化物（８）（０．２０）、アルケン（０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでフラッシュし、チューブの中に密封した。マイクロ波を使用して、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。固体カルボキサミド（９）を得た。
【０２１３】
アミン（１０）を調製するための一般手順Ｄ。
【０２１４】
２，４−ジメトキシベンジルアミノ保護されたカルボキサミド（９）（０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。溶媒を、ロタベイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を使用して蒸発させ、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。アミン（１０）を得た。
【０２１５】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（５−ヒドロキシペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１１）を調製するための一般手順Ｅ。
【０２１６】
カルボキサミド（６、９または１０）（０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）に懸濁した。Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を加えた。反応混合物を水素下、室温で撹拌した。出発原料がＴＬＣから消失したら、混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。得られた黄色残留物をＤＭＦに再溶解し、ＨＰＬＣで精製した。綿毛状の固体（１１）を得た。
メチル５−ブロモ−２−クロロニコチネート（２）
【０２１７】
硫酸（２ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１）（１２．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を撹拌し、１５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、ポンプにより乾燥した。メチル５−ブロモ−２−クロロニコチネート（２）（１１．６ｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６３．５８，  １５２．７５，  １４８．６１，  １４２．４９，  １２７．６４，  １１８．５７，  ５３．１０．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
メチル２−（（ベンジルオキシ）アミノ）−５−ブロモニコチネート（３）。
【０２１９】
メチル５−ブロモ−２−クロロニコチネート（２）（２．０１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（４．６７ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。無色油状物のメチル２−（（ベンジルオキシ）アミノ）−５−ブロモニコチネート（３）（１．５３ｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．６０，  １５８．０６，  １５４．２９，  １４１．７２，  １３６．０１，  １２８．９１  （２Ｃ），  １２８．４８  （２Ｃ），  １２８．４１，  １０８．５０，  １０８．１１，  ７８．１４，  ５２．４６．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７．０、３３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
メチル２−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−５−ブロモニコチネート（４）。
【０２２１】
メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（３）（１．００ｍｌ、９．０４ｍｍｏｌ）を、メチル２−（（ベンジルオキシ）アミノ）−５−ブロモニコチネート（１．５２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２７ｍｌ、９．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成した混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。メチル２−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−５−ブロモニコチネート（４）（１．２ｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．００，  １６７．２７，  １６７．０１，  １６４．０６，  １５２．００，  １４１．６６，  １３３．５９，  １２９．６６  （２Ｃ），  １２９．０９，  １２８．５０  （２Ｃ），  １２４．７８，  １１８．８５，  ７８．４６，  ５２．６３，  ５２．４４，  ４０．６４．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．０、４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
メチル１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５）。
【０２２３】
ナトリウムメタノラート（１．４４ｍＬ、メタノール中に２５％、６．３２ｍｍｏｌ）を、エチル２−（Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−５−ブロモニコチネート（４）（１．１４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に室温で滴下添加した。得られた黄色懸濁液を室温で１時間撹拌すると、懸濁液は白色になった。この懸濁液を室温で終夜（１９ｈ）撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ、水溶液）を添加して反応物をｐＨ４にした。１５分間後、生成した固体を濾取し、水で洗浄した。白色固体をポンプにより乾燥した。メチル１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５）（１．０ｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．０６，  １６９．０１，  １５６．０３，  １５５．３７，  １４８．０３，  １３６．４２，  １３３．７８，  １３０．０２  （２Ｃ），  １２９．１１，  １２８．４１（２Ｃ），  １１３．９４，  １１０．７１，  ９９．５２，  ７８．３０，  ５３．４６．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．０、４０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６）。
【０２２５】
メチル１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５）（２．２２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（６．５１ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）をチューブ中でＤＭＦ（３ｍＬ）と混合した。溶液をマイクロ波で、１４０℃で２時間加熱した。得られた混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。固体を収集した。濾液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。画分を収集し、メタノールから再結晶化させた。固体を一緒にし、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６）（２．１８ｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  −  ６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．０、５１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７）
【０２２７】
トリエチルアミン（４．３８ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．９８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の中の１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６）（２．６９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製した。黄色固体１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７）（２．７６ｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．１  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．１，  １０．０，  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７０．０、６７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）。
【０２２９】
一般手順Ａに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７）から８９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  −  ６．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３０】
メチル２−（（１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（８ｂ）。
【０２３１】
一般手順Ａに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７）から７３．６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  −  ６．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７．１、５８９．１（ＭＨ＋）。
【０２３２】
１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ｃ）。
【０２３３】
一般手順Ａに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７）から９３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．６５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７９  −  ６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９．１、５６１．１（ＭＨ＋）。
【０２３４】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ａ）。
【０２３５】
トルエン（２ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ；１４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ））、炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、キャップをして密封した。密封した混合物チューブを１００℃で８時間加熱した。得られた混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。固体１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ａ；８９ｍｇ）を６１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８７  −  ８．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．３２  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３０  −  ７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  −  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６６３．２（ＭＨ＋）。
【０２３６】
１−（ベンジルオキシ）−６−（３−シクロヘキシルプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｂ）。
【０２３７】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）および市販のプロパ−２−イン−１−イルシクロヘキサンから７９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２５−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  −  ６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ７．０，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  −  １．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０２３８】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｃ）。
【０２３９】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）および市販のブタ−３−イン−１−イルベンゼンから９８％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２７  −  ７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  −  ６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４７  −  ６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０２４０】
（Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−６−スチリル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｄ）。
【０２４１】
一般手順Ｃに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）および市販のスチレンから２７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３８  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８−６．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＵＩＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｅ）
【０２４３】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）および市販のプロパ−２−イン−１−オールから８５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２４４】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（８−ヒドロキシオクタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｆ）。
【０２４５】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）および市販のオクタ−７−イン−１−オールから８３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．８５  −  ６．７８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  −  ６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７１１．３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｇ）。
【０２４７】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドヘキサ−５−イン−１−オールから５４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  −  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
６−（８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ヘキサ−５−イン−１−イルベンゾエート（９ｈ）。
【０２４９】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｇ；５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、安息香酸無水物（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。白色固体６−（８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ヘキサ−５−イン−１−イルベンゾエート（９ｈ；５６ｍｇ）を９６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  −  ６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｉ）。
【０２５１】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）および２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エタノールから６４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９  −  ６．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  −  ３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＤＵＩＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６８５（ＭＨ＋）。
【０２５２】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｊ）。一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）および市販のペンタ−４−イン−１−オールから５２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
（Ｅ）−メチル３−（８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（９ｋ）。
【０２５４】
一般手順Ｃに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）およびメチルアクリレートから３８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  −  ６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  −  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３４  −  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）．ＤＵＩＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７１（ＭＨ＋）。
【０２５５】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｌ）。
【０２５６】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよびペンタ−４−イン−１−オール（６）から５４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０  −  ６．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
メチル２−（（１−（ベンジルオキシ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（９ｍ）。
【０２５８】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、メチル２−（（１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（８ｂ）およびペンタ−４−イン−１−オールから４５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｎ）。
【０２６０】
一般手順Ｂに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ｃ）およびペンタ−４−イン−１−オールから５７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７９  −  ６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  −  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６３．２（ＭＨ＋）
【０２６１】
（Ｅ）−メチル３−（８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（９ｏ）。
【０２６２】
一般手順Ｃに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ｃ）およびメチルアクリレートから５２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  −  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５．２（ＭＨ＋）。
【０２６３】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ａ）。
【０２６４】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）から９６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ８．８，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．０、５１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｂ）。
【０２６６】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ａ）から７３％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  −  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−６−（３−シクロヘキシルプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｃ）。
【０２６８】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−（３−シクロヘキシルプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｂ）から９１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ５．０，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６２  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  −  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  −  １．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．４，  １２．４，  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｄ）。
【０２７０】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｃ）から９４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２８  −  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
（Ｅ）−４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−６−スチリル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｅ）。
【０２７２】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、（Ｅ）−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−６−スチリル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｄ）から６８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｍ，４Ｈ），  ７．３３  −  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４７．６，  １７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｆ）。
【０２７４】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｅ）から５６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．５，  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．１（ＭＨ＋）。
【０２７５】
３−（５−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イルアセテート（１０ｇ）。
【０２７６】
化合物４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｆ；２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の無水酢酸（８．３８μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）と混合した。溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで精製した。３−（５−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イルアセテート（１０ｇ；２４ｍｇ）を７６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．２（ＭＨ＋）。
【０２７７】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｈ）。
【０２７８】
一般手順ＢおよびＤに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（８ａ）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミンから３３％の収率（２段階）で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８．２（ＭＨ＋）。
【０２７９】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（８−ヒドロキシオクタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｉ）。
【０２８０】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（８−ヒドロキシオクタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｆ）から６１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  −  ６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．５９  −  １．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  −  １．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６１．２（ＭＨ＋）。
【０２８１】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｊ）。
【０２８２】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｇ）から９４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  −  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２８３】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｋ）。
【０２８５】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｉ）から８７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８  −  ６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  −  ３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．２（ＭＨ＋）。
【０２８６】
４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｌ）。
【０２８７】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｊ）から６５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
（Ｅ）−メチル３−（５−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（１０ｍ）。
【０２８９】
一般手順Ｄに従って、表題化合物を、（Ｅ）−メチル３−（８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（９ｋ）から３８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  −  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．２（ＭＨ＋）。
【化８２】
2016524607.tif 000084
【０２９０】
４−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４１８）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２２．７分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ａ）から２５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ９．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．０（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］、４２５．００５５；実測値、４２５．００３９。
【化８３】
2016524607.tif 000085
【０２９１】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２０）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２７．３分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｂ）から５９％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］、４２３．１２６３；実測値、４２３．１２４３。
【化８４】
2016524607.tif 000086
【０２９２】
４−アミノ−６−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２８）。
【０２９３】
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる５０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２７．５分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−６−（３−シクロヘキシルプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｃ）から４０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．１６  −  １．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８２  −  ０．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］、４７１．２２０２；実測値、４７１．２２０４。
【化８５】
2016524607.tif 000087
【０２９４】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（４−フェニルブチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２９）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる４０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２６．０分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｄ）から２７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］、４７９．１８８９；実測値、４７９．１８８０。
【化８６】
2016524607.tif 000088
【０２９５】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェネチル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４３０）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる４０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２２．５分間）で精製した後、（Ｅ）−４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−６−スチリル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｅ）から８５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｂｓ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］、４５１．１５７６；実測値、４５１．１５７６。
【化８７】
2016524607.tif 000089
【０２９６】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２３）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝１５．２分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｆ）から７６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［ＭＨ＋］、４０５．１３６９；実測値、４０５．１３６２。
【化８８】
2016524607.tif 000090
【０２９７】
３−（５−アミノ−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−８−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロピルアセテート（ＸＺ４２４）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２０．６分間）で精製した後、３−（５−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イルアセテート（１０ｇ）から７１％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ５［ＭＨ＋］、４４７．１４７５；実測値、４４７．１４７７。
【化８９】
2016524607.tif 000091
【０２９８】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２５）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜５５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝１７．２分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｈ）から５２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３［ＭＨ＋］、４３２．１８４２；実測値、４３２．１８２４。
【化９０】
2016524607.tif 000092
【０２９９】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（８−ヒドロキシオクチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４３３）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３５％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２５．８分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（８−ヒドロキシオクタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｉ）から８８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．１９  （ｂｓ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［ＭＨ＋］、４７５．２１５１；実測値、４７５．２１５１。
【化９１】
2016524607.tif 000093
【０３００】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２６）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２３．２分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｊ）から６５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．５３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４［ＭＨ＋］、４４７．１８３８；実測値、４４７．１８３８。
【化９２】
2016524607.tif 000094
【０３０１】
６−（５−アミノ−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−８−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ヘキシルベンゾエート（ＸＺ４２７）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる５５％Ｂ〜７５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２５．４分間）で精製した後、６−（８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ヘキサ−５−イン−１−イルベンゾエート（９ｈ）から４５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ５［ＭＨ＋］、５５１．２０８９；実測値、５５１．２０８９。
【化９３】
2016524607.tif 000095
【０３０２】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４３２）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２０．５分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｋ）から８６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ９．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ８．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７６  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ５［ＭＨ＋］、４４９．１６３１；実測値、４４９．１６３１。
【化９４】
2016524607.tif 000096
【０３０３】
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−６−（５−ヒドロキシペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２１）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜７０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２３．８分間）で精製した後、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｌ）から８６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  −  １．２８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ５［ＭＨ＋］４３４．１５２２；実測値、４３４．１５０７。
【化９５】
2016524607.tif 000097
【０３０４】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（５−ヒドロキシペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４１９）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝１９．８分間）で精製した後、４−アミノ−１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１０ｌ）から７５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ９．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［ＭＨ＋］４３３．１６８２；実測値、４３３．１６６７。
【化９６】
2016524607.tif 000098
【０３０５】
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４２２）。
分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜８０％Ｂの線形勾配で、００Ｇ−４４３６−Ｐ０−ＡＸカラムを使用して、一般的合成手順で示したようにして；保持時間＝２３．１分間）で精製した後、綿毛状の固体ＸＺ４２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  −７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ４［ＭＨ＋］、３５２．１１０３；実測値、３５２．１１００。
【化９７】
2016524607.tif 000099
【０３０６】
メチル２−（（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−６−（５−ヒドロキシペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（ＸＺ４３１）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２０．５分間）で精製した後、メチル２−（（１−（ベンジルオキシ）−３−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）アミノ）アセテート（９ｍ）から８２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２２  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  −  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ６［ＭＨ＋］、５０５．１８９３；実測値、５０５．１８８９。
【化９８】
2016524607.tif 000100
【０３０７】
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４３７）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる２５％Ｂ〜４０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２４．５分間）で精製した後、１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（９ｎ）から２２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−  １．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５［ＭＨ＋］、４７７．１９４４；実測値、４７７．１９４４。
【化９９】
2016524607.tif 000101
【０３０８】
メチル３−（５−アミノ−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−８−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパノエート（ＸＺ４３４）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜６５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２３．４分間）で精製した後、（Ｅ）−メチル３−（５−アミノ−８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（１０ｍ）から７２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ５［ＭＨ＋］、４３３．１３１８；実測値、４３３．１３１１。
【化１００】
2016524607.tif 000102
【０３０９】
メチル３−（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−８−ヒドロキシ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパノエート（ＸＺ４３８）。
一般手順Ｅに従って、表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２１．０分間）で精製した後、（Ｅ）−メチル３−（８−（ベンジルオキシ）−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレート（９ｏ）から２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５［ＭＨ＋］、４７７．１５８０；実測値、４７７．１５８１。
【化１０１】
2016524607.tif 000103
【０３１０】
５−（６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−８−ヒドロキシ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ペンチルアセテート（ＸＺ４３９）。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜５５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２４．１分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．２９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  −  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  −  １．２９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．２（ＭＨ＋）、５４１．１（ＭＮａ＋）。
【化１０２】
2016524607.tif 000104
【０３１１】
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４４０）。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２０．３分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．６３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．１（ＭＨ＋）。
【化１０３】
2016524607.tif 000105
【０３１２】
３−（５−アミノ−６−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−８−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）プロパン酸（ＸＺ４４４）。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝１９．５分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  −  ８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６３  −  ８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  −  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ５（ＭＨ＋）についての計算値：４１９．１１６２；実測値：４１９．１１４７。
【化１０４】
2016524607.tif 000106
【０３１３】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４４５）。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２０．５分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：４５３．１０３９；実測値：４５３．１０４０。
【化１０５】
2016524607.tif 000107
【０３１４】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−（フェニルスルホニル）エチル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４４６）。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜６０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２５．５分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．１（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５１４．１１９５；実測値：５１５．１１９３。
【化１０６】
2016524607.tif 000108
【０３１５】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（２−（（２−モルホリノエチル）スルホニル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（ＸＺ４４７）。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝１９．５分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３３．４１  −  ３．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９  −  ３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２．２（ＭＨ＋）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ（ＭＨ＋）についての計算値：５５２．１７２３。実測値：５５２．１７１３。
【化１０７】
2016524607.tif 000109
【０３１６】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２２．１分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．１（ＭＨ＋）、４８４．１（ＭＮａ＋）。
【化１０８】
2016524607.tif 000110
【０３１７】
（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる２０％Ｂ〜５０％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２３．９分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．１（ＭＨ＋）、４８２．１（ＭＮａ＋）。
【化１０９】
2016524607.tif 000111
【０３１８】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜４５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２０．７分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．２（ＭＨ＋）。
【化１１０】
2016524607.tif 000112
【０３１９】
（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜４５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２４．１分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．１（ＭＨ＋）。
【化１１１】
2016524607.tif 000113
【０３２０】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜４５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２３．０分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．４６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  −  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．２（ＭＨ＋）。
【化１１２】
2016524607.tif 000114
【０３２１】
（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−６−（３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
分取ＨＰＬＣによる精製（３０分間にわたる３０％Ｂ〜４５％Ｂの線形勾配で；保持時間＝２７．９分間）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８．２（ＭＨ＋）。
【化１１３】
2016524607.tif 000115
【０３２２】
４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロピル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【０３２３】
組成物および使用方法
本明細書で開示する化合物および組成物は、薬物耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害するのに使用することができる。本明細書で開示する化合物および組成物は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症に感染している対象を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物および組成物は、対象における、ラルテグラビル耐性ＨＩＶ−１インテグラーゼを阻害するのに使用することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物および組成物は、ラルテグラビルおよび／またはエルビテグラビル（ｅｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）に対する耐性を克服することができる。
【０３２４】
特定の実施形態では、本明細書で開示する化合物は、少なくとも１つの他の抗ＨＩＶまたは抗ＡＩＤＳ治療剤と共投与することができる。例示的な抗ＨＩＶまたは抗ＡＩＤＳ治療剤には、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤（ＨＩＶ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、コレセプターＣＸＲ４またはＣＣＲ５と相互作用するウイルスの能力を阻止する阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が含まれる。例示的なヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤には、アバカビル、ディダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたは薬学的に許容されるその塩が含まれる。例示的な非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤には、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリンおよびネビラピンまたは薬学的に許容されるその塩が含まれる。例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたは薬学的に許容されるその塩が含まれる。例示的なＨＩＶ融合阻害剤には、エンフビルチドもしくはＴ−１２４９または薬学的に許容されるその塩が含まれる。ＣＣＲ５と相互作用するウイルスの能力を阻止する例示的な阻害剤には、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７，８５７または薬学的に許容されるその塩が含まれる。ＣＸＣＲ４と相互作用するウイルスの能力を阻止する例示的な阻害剤は、ＡＭＤ−３１００または薬学的に許容されるその塩である。例示的な出芽または成熟阻害剤は、ＰＡ−４５７または薬学的に許容されるその塩である。
【０３２５】
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療のための医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用も本明細書で開示する。
【０３２６】
本開示の別の態様は、対象に投与するために調製される医薬組成物であって、治療有効量の本明細書で開示する化合物の１つまたは複数を含む医薬組成物を含む。開示化合物の治療有効量は、投与経路、対象の種および治療を受ける対象の身体的特徴に依存することになる。考慮することができる具体的な因子には、疾患の重症度および病期、体重、食事および同時薬物治療が含まれる。開示化合物の治療有効量を決定するためのこれらの因子の関係は、当業者に理解されている。
【０３２７】
対象に投与するための医薬組成物は、選択する分子に加えて、担体、増粘剤、賦形剤、緩衝剤、防腐剤、表面活性剤などの少なくとも１つの別の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。医薬組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１つまたは複数の追加の活性成分も含むことができる。これらの製剤に有用な薬学的に許容される担体は慣用的なものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１９版（１９９５年）は、本明細書で開示する化合物の薬学的送達に適した組成物および製剤を記載している。
【０３２８】
一般に、担体の特性は、用いられる個別の投与方式に依存することになる。例えば、非経口製剤は、通常、ビヒクルとして、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールまたは同様のものなどの薬学的および生理学的に許容される流体を含む注入可能な流体を含む。固体組成物（例えば、散剤、丸剤、錠剤またはカプセル剤の形態）のためには、慣用的な非毒性の固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプンまたはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性な担体に加えて、投与しようとする医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、防腐剤およびｐＨ緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタンを含むことができる。
【０３２９】
本明細書で開示する医薬組成物には、開示する化合物の薬学的に許容される塩および／または溶媒和物から形成されたものが含まれる。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されたものが含まれる。個別の開示化合物は、酸と、酸−塩基塩を形成することができる少なくとも１つの塩基性基を有する。塩基性基の例には、これらに限定されないが、アミノおよびイミノ基が含まれる。そうした塩基性基と塩を形成することができる無機酸の例には、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸が含まれる。塩基性基は、有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸もしくはホスホ酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸との塩、さらに、アミノ酸、例えばα−アミノ酸との塩、また、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシメタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンジスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセレート、グルコース−６−ホスフェートもしくはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸塩の形成で）との塩、またはアスコルビン酸などの他の酸性有機化合物との塩も形成することができる。特に、適切な塩には、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、製薬技術分野で周知の多くの他の酸の中のものから誘導されるものが含まれる。
【０３３０】
特定の化合物には、無機または有機塩基と酸−塩基塩を形成することができる少なくとも１つの酸性基が含まれる。無機塩基から形成される塩の例には、本発明で開示する化合物と、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどを含むアルカリ土類金属の塩が含まれる。同様に、塩基性アミノ酸、脂肪族アミン、複素環式アミン、芳香族アミン、ピリジン、グアニジンおよびアミジンとで形成される塩を含む、酸性化合物と、アミン（本明細書で使用するような、アミンを指す用語は、文脈からその遊離アミンを意図するという別段の明らかな指定のない限り、それらの共役酸を含むものと理解すべきである）などの有機塩基との塩を考慮する。脂肪族アミンの内、非環式脂肪族アミン、ならびに環式および非環式のジおよびトリ−アルキルアミンは、開示する化合物での使用に特に適している。さらに、四級アンモニウム対イオンも使用することができる。
【０３３１】
本発明の化合物で使用するための適切なアミン塩基（およびそれらの対応するアンモニウムイオン）の個別の例には、これらに限定されないが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。「薬理学的に許容される塩」の追加的な例については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６巻：１号（１９７７年）を参照されたい。
【０３３２】
本明細書で開示する化合物は、結晶化されていてよく、単結晶形態または異なる結晶多形体の組合せとして提供することができる。したがって、それらの化合物は、異なる結晶形態、結晶、液晶または非結晶（非晶質）形態などの１つもしくは複数の物理的形態で提供することができる。化合物のそうした異なる物理的形態物は、例えば、再結晶化のための異なる溶媒、または溶媒の異なる混合物を使用して調製することができる。代替的にまたは追加的に、異なる多形体は、例えば、異なる温度で再結晶化を実施することによって、かつ／または再結晶化の際の冷却速度を変えることによって調製することができる。多形体の存在は、Ｘ線結晶学によって、あるいはいくつかの場合、固相ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法などの別の分光技術または示差走査熱量測定法によって決定することができる。
【０３３３】
医薬組成物は、経口、経直腸、鼻腔内、肺内を含む様々な粘膜投与方式、または経皮送達によるか、あるいは他の表面への局所送達によって対象に投与することができる。必要に応じて、組成物は、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、関節内、腹腔内、髄腔内、脳室内または非経口経路を含む非粘膜経路で投与することができる。他の代替的な実施形態では、化合物を、対象に由来する細胞、組織または臓器への直接的な曝露によってｅｘ  ｖｉｖｏで投与することができる。
【０３３４】
医薬組成物を製剤化するために、化合物を、様々な薬学的に許容される添加剤ならびに化合物を分散させるための基剤またはビヒクルと一緒にすることができる。望ましい添加剤は、これらに限定されないが、例えばアルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸などのｐＨ調節剤が含まれる。さらに、局部麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０またはＭｉｇｌｙｏｌ８１２）、溶解促進剤（例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体）、安定化剤（例えば、血清アルブミン）および還元剤（例えば、グルタチオン）を含むことができる。アジュバント、例えば水酸化アルミニウム（例えば、Ａｍｐｈｏｇｅｌ、Ｗｙｅｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）、フロイントアジュバント、ＭＰＬ（商標）（３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ；Ｃｏｒｉｘａ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＩＮ）およびＩＬ−１２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、当技術分野で周知の多くの他の適切なアジュバントの中のものを組成物中に含めることができる。組成物が液体である場合、０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水の等張度を１（ｕｎｉｔｙ）として参照して測定して、その製剤の等張度は、一般に、投与の部位で実質的で不可逆的な組織の損傷が誘発されることのない値に調節される。一般に、溶液の等張度は、約０．３〜約３．０、例えば約０．５〜約２．０または約０．８〜約１．７の値に調節される。
【０３３５】
化合物は、化合物および任意の所望添加剤を分散させる能力を有する親水性化合物を含むことができる基剤またはビヒクル中に分散させることができる。この基剤は、これらに限定されないが、ポリカルボン酸もしくはその塩、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）と他のモノマー（例えば、メチル（メタ）クリレート、アクリル酸など）のコポリマー、親水性ビニルポリマー、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、および天然高分子、例えばキトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸およびその非毒性金属塩を含む広範囲の適切な化合物から選択することができる。しばしば、基剤またはビヒクルとして、生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−グリコール酸）コポリマーおよびその混合物が選択される。代替的または追加的には、合成脂肪酸エステル、例えばポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどを、ビヒクルとして使用することができる。親水性ポリマーおよび他のビヒクルは単独かまたは組み合わせて使用することができ、部分結晶化、イオン結合、架橋などによって、そのビヒクルに高い構造的完全性を付与することができる。ビヒクルは、粘膜面への直接塗布のための流体または粘性溶液、ゲル、ペースト、粉末、ミクロスフェアおよび膜を含む様々な形態で提供することができる。
【０３３６】
化合物は、様々な方法にしたがって基剤またはビヒクルと一緒にすることができ、その化合物の放出は、拡散、ビヒクルの崩壊、または付随する水チャネルの形成によることができる。いくつかの状況では、化合物を、適切なポリマー、例えばイソブチル２−シアノアクリレートから調製されたマイクロカプセル（ミクロスフェア）またはナノカプセル（ナノスフェア）（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４３巻：１〜５頁、１９９１年を参照されたい）中に分散させ、生体適合性の分散媒体中に分散させる。これは、長期間にわたる持続送達および生物学的活性をもたらす。
【０３３７】
開示の組成物は、代替的に、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容されるビヒクル物質として、例えばｐＨ調節剤および緩衝剤、等張性調節剤、湿潤剤など、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタンおよびオレイン酸トリエタノールアミンを含むことができる。固体組成物のためには、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、慣用的な非毒性の薬学的に許容されるビヒクルを使用することができる。
【０３３８】
化合物を投与するための医薬組成物は、液剤、マイクロエマルジョン、または高濃度の活性成分に適した他の秩序ある構造として製剤化することもできる。ビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であってよい。液剤のための適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散性製剤の場合における所望の粒径の維持によって、および、界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトールおよびソルビトールまたは塩化ナトリウムを含めることが望ましい。組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩やゼラチンを含めることによって、化合物の持続的吸収をもたらすことができる。
【０３３９】
特定の実施形態では、化合物を、時間放出製剤、例えば徐放ポリマーを含む組成物で投与することができる。これらの組成物は、急速な放出から保護することになるビヒクル、例えば制御放出ビヒクル、例えばポリマー、マイクロカプセル化された送達系または生体接着性ゲルで調製することができる。開示の様々な組成物における持続的送達は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムヒドロゲルやゼラチンを含めることによってもたらすことができる。制御放出製剤を望む場合、本開示にしたがって使用するのに適した制御放出結合剤には、活性薬剤に対して不活性であり、化合物および／または他の生物学的活性薬剤を組み込むことができる、任意の生体適合性の制御放出材料が含まれる。そうした材料の多くは当技術分野で公知である。有用な制御放出結合剤は、それらの送達に続く、生理学的条件下で（例えば、粘膜表面または体液の存在下で）徐々に代謝される材料である。適切な結合剤には、これらに限定されないが、持続放出製剤において使用するために当技術分野で周知の生体適合性のポリマーおよびコポリマーが含まれる。そうした生体適合性化合物は、非毒性で、周囲組織に対して不活性であり、鼻の炎症、免疫反応、炎症または同様のものなどの有害な副作用をそれほど引き起こさない。これらは、同様に生体適合性の代謝産物に代謝されて、体から容易に排除される。
【０３４０】
本開示において使用するための例示的なポリマー材料には、これらに限定されないが、加水分解性エステル結合を有するコポリマー性およびホモポリマー性ポリエステルから誘導されるポリマーマトリクスが含まれる。これらのうちの多くは、生分解性であり、毒性がないかまたは毒性が低い分解生成物をもたらすことが当技術分野で公知である。例示的なポリマーには、ポリグリコール酸およびポリ乳酸、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−グリコール酸）ならびにポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）が含まれる。他の有用な生分解性または生体内分解性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマーには、これらに限定されないが、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン（ａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）−コ−乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート（−ｃｙａｎｏａｃｒｉｌａｔｅ））、ヒドロゲル、例えばポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）（例えば、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸など）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリマレイミド（ｐｏｌｙｍａｌｅａｍｉｄｅ）、多糖およびそのコポリマーなどのポリマーが含まれる。そうした製剤を調製するための多くの方法は当業者に周知である（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．  Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい）。他の有用な製剤には、制御放出マイクロカプセル（米国特許第４，６５２，４４１号および同第４，９１７，８９３号）、マイクロカプセルおよび他の製剤を作製するのに有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，６７７，１９１号および同第４，７２８，７２１号）ならびに水溶性ペプチドのための持続放出組成物（米国特許第４，６７５，１８９号）が含まれる。
【０３４１】
本開示の医薬組成物は一般に、製造、貯蔵および使用の条件下で滅菌性であり、安定である。滅菌性液剤は、所要量の化合物を、本明細書で挙げる構成要素の１つまたはその組合せと一緒に適切な溶媒中に取り込み、必要に応じて、次いで濾過により殺菌することによって調製することができる。一般に、分散液剤は、化合物および／または他の生物学的に活性な薬剤を、基礎分散媒体および本明細書で挙げたものからの必要な他の構成要素を含む滅菌性ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌性散剤の場合、調製の方法は、その予め滅菌濾過した溶液からの化合物＋任意の追加の所望構成要素の粉末をもたらす真空乾燥およびフリーズドライを含む。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって遂行することができる。
【０３４２】
本開示の種々の治療方法にしたがって、化合物を、治療または防止しようとする障害の管理に付随する慣用的な方法と一致する仕方で、対象に送達することができる。本明細書での開示によれば、予防的または治療的に有効な量の化合物および／または他の生物学的に活性な薬剤を、そうした治療を必要とする対象に、選択された疾患または状態あるいはその１つもしくは複数の症状を防止、阻害および／または改善するのに十分な時間および条件下で投与する。
【０３４３】
本開示の化合物の投与は予防目的であるか、または治療目的であってよい。予防的に提供される場合、化合物は、何らかの症状に先行して提供される。化合物の予防的投与は、後続する任意の疾患過程を防止または改善する役目を果たす。治療的に提供される場合、化合物は、疾患または感染の症状の発現時（またはその直後）に提供される。
【０３４４】
予防および治療目的のために、化合物を、対象に、経口経路によってまたは単一のボーラス送達で、長期間にわたる連続的送達（例えば、連続的な経皮、経粘膜または静脈内送達）によって、あるいは、反復投与プロトコールで（例えば、毎時間、毎日または毎週の反復投与プロトコールで）投与することができる。化合物の治療有効投薬量は、持続的な予防または治療レジメン内で反復用量として提供することができ、これは、本明細書で示したような標的とする疾患または状態に関連した１つもしくは複数の症状または検出可能な状態を緩和するための臨床的に有意な結果をもたらすことになる。この関連での有効投薬量の決定は、一般に動物モデル試験、続くヒト臨床試験に基づき、対象における標的疾患の症状または状態の発生または重症度を有意に低減させる投与プロトコールによって導かれる。これに関連した適切なモデルには、例えばマウス、ラット、トリ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および当技術分野で公知の他の許容される動物モデル対象が含まれる。あるいは、有効投薬量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのモデルを使用して決定することができる。そうしたモデルを使用すると、化合物の治療有効量（例えば、標的疾患の１つまたは複数の症状を緩和するのに有効な量）を投与するのに適切な濃度および用量を決定するために、通常の計算および調整しか必要としない。代替の実施形態では、化合物の有効量または有効用量は、治療かまたは診断目的のために、本明細書で示すような疾患または状態と相関する１つもしくは複数の選択された生物学的活性を、簡単に阻害するまたは増進させることができる。
【０３４５】
化合物の実際の投薬量は、対象の疾患の兆候および個別の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、症状の程度、感受性因子など）、投与の時間および経路、同時に施される他の薬物または治療、ならびに対象において所望の活性または生物学的応答を誘発するための化合物の具体的な薬理などの因子によって変わることになる。投薬レジメンは、最適の予防または治療応答をもたらすように調節することができる。治療有効量はまた、臨床的関連で、治療的に有益な効果が、化合物および／または他の生物学的に活性な薬剤の任意の毒性または有害な副作用を上回る量でもある。本開示の方法および製剤内で、化合物および／または他の生物学的に活性な薬剤の治療有効量のための非限定的な範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０３４６】
担当臨床医は、標的部位（例えば、肺または体循環系）での所望濃度が維持されるように、投薬量を変えることができる。より高いまたはより低い濃度を、送達の方式、例えば経皮、経直腸、経口、肺内、骨内または鼻腔内送達対、静脈内または皮下もしくは筋肉内送達をもとにして選択することができる。投薬量は、投与される製剤、例えば肺内噴霧対粉末、持続放出経口対注射用微粒子、または経皮送達製剤などの放出速度をもとにして調節することもできる。
【実施例】
【０３４７】
アッセイプロトコール：
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのインテグラーゼアッセイ。インテグラーゼ反応を、薬物または等体積の１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；薬物溶媒として使用）を、５０ｍＭモルホリンプロパンスルホン酸（ｐＨ７．２）、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１４ｍＭの２−メルカプトエタノールの中の２０ｎＭ  ＤＮＡと４００ｎＭインテグラーゼの混合物に加えることによって実施した。反応を３７℃で２ｈ実施し、等体積のローディングバッファー（１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．２５％ブロモフェノールブルーおよびキシレンシアノールを含むホルムアミド）を添加してクエンチさせた。反応生成物を、１６％ポリアクリルアミド変性シーケンシングゲル中で分離した。乾燥したゲルを、Ｔｙｐｈｏｏｎ８６００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して可視化した。濃度測定分析を、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＩｍａｇｅＱｕａｎｔ５．１ソフトウェアを使用して実施した。データ分析（線形回帰、５０％阻害濃度［ＩＣ５０］決定値、標準偏差［ＳＤ］）を、ＧｒａｐｈＰａｄからのＰｒｉｓｍ５．０ｃソフトウェアを使用して、少なくとも３つの独立した決定値により実施した。
【０３４８】
細胞毒性アッセイ。ヒト骨肉腫細胞系、ＨＯＳをＤｒ．Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｅａｓｔ  Ｌａｎｓｉｎｇ、ＭＩ）から入手し、５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、５％新生子牛血清およびペニシリン（５０単位／ｍＬ）＋ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ；Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で増殖させた。選別の前の日に、ＨＯＳ細胞を、９６ウェルルミネセンス細胞培養プレートにおいて、ウェル当たり１００μＬ中に４０００細胞の密度で播種した。選別の日に、細胞を、選択された適切な濃度範囲で化合物で処理し、３７℃で４８時間インキュベートした。細胞毒性を、ルシフェラーゼレポーターアッセイによりＡＴＰレベルを監視することによって測定した。細胞を、５０μＬの細胞溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）中に溶解させ、室温で、７００ｒｐｍで５分間振とうさせた。５０μＬのＡＴＰｌｉｔｅ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、溶解細胞に直接添加した後、室温で、７００ｒｐｍで５分間振とうさせ、ＡＴＰレベルを、マイクロプレートリーダーを使用してルシフェラーゼ活性を測定して監視した。活性を、標的化合物の非存在下での細胞毒性に対して正規化した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙソフトウェア、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用してデータについての回帰分析を実施した。フィットモデルから、ＣＣ５０値を決定した。
【０３４９】
単一ラウンドのＨＩＶ−１感染性アッセイ。ヒト胚（ｅｍｂｒｙｏｎｙｌ）腎臓の細胞培養細胞系２９３を、米国菌培養収集所（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から取得した。ヒト骨肉腫細胞系、ＨＯＳを、Ｄｒ．Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｅａｓｔ  Ｌａｎｓｉｎｇ、ＭＩ）から入手し、５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、５％新生子牛血清およびペニシリン（５０単位／ｍＬ）＋ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ；Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で増殖させた。トランスフェクションベクター、ｐＮＬＮｇｏＭＩＶＲ−ΔＬＵＣを、ｐＮＬＮｇｏＭＩＶＲ−ΔＥｎｖ．ＨＳＡから、ＨＳＡレポーター遺伝子を取り出し、それをＮｏｔＩとＸｈｏＩ制限部位の間でルシフェラーゼレポーター遺伝子と置き換えることによって作製した（Ｏｈら、２００７年；Ｚｈａｏら、２００８年）。
【０３５０】
ＶＳＶ−ｇ−偽型ＨＩＶを、前述したようにして（Ｊｕｌｉｕｓら、２００４年）、２９３細胞のトランスフェクションにより産生させた。トランスフェクションの前の日に、２９３細胞を、１００ｍｍ径の皿上に、プレート当たり１．５×１０６細胞の密度で平板培養した。リン酸カルシウム法を使用して、２９３細胞を、１６μｇのｐＮＬＮｇｏＭＩＶＲ−ΔＬＵＣおよび４μｇのｐＨＣＭＶ−ｇ（Ｄｒ．Ｊａｎｅ  Ｂｕｒｎｓ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏから入手した）でトランスフェクトした。リン酸カルシウム沈殿物を加えた後およそ６時間の時点で、２９３細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、新鮮な培地で４８時間インキュベートした。次いでウイルス含有上澄みを収穫し、低速遠心分離により清澄化させ、濾過し、感染性アッセイにおける調製物用に希釈した。選別の前の日に、ＨＯＳ細胞を、９６ウェルルミネセンス細胞培養プレートに、ウェル当たり１００μＬ中に４０００細胞の密度で播種した。選別の日に、細胞を、１１回の連続希釈液を用いた１０μＭ〜０．０００５μＭの濃度範囲からの化合物で処理し、３７℃で３時間インキュベートした。細胞中での化合物の取込みおよび活性化の後、０．２〜１．５ＲＬＵの最大ルシフェラーゼシグナルを達成するように希釈された１００μＬのウイルスストック液を各ウェルに加え、３７℃でさらに４８時間インキュベートした。感染性を、Ｓｔｅａｄｙ−ｌｉｔｅ  ｐｌｕｓルミネセンスレポーター遺伝子アッセイシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して測定した。１００μＬのＳｔｅａｄｙ−ｌｉｔｅ  ｐｌｕｓ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をその細胞に加え、室温で２０分間インキュベートし、マイクロプレートリーダーを使用してルミネセンスを測定することによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。活性を、標的化合物の非存在下での感染性に対して正規化した。ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用してデータについての回帰分析を実施した。フィットモデルから、ＥＣ５０値を決定した。
【０３５１】
ベクター構築物。ｐＮＬＮｇｏＭＩＶＲ−ΔＥｎｖ．ＬＵＣはこれまでに説明されている（Ｚｈａｏら、２００８年）。インテグラーゼコドンリーディング・フレームを、ｐＮＬＮｇｏＭＩＶＲ−ΔＥｎｖ．ＬＵＣ（ＫｐｎＩ部位とＳａｌＩ部位の間）から取り出し、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＫＳ＋のＫｐｎＩ部位とＳａｌＩ部位の間に置いた。その構築物を野生型鋳型として使用して、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）の部位特異的変異誘発プロトコール：Ｈ５１Ｙ、Ｔ６６Ｉ、Ｅ９２Ｑ、Ｇ１１８Ｒ、Ｙ１４３Ｒ、Ｑ１４８Ｈ、Ｑ１４８Ｋ、Ｎ１５５Ｈ、Ｒ２６３Ｋ、Ｇ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｈ、Ｇ１４０Ａ＋Ｑ１４８Ｋ、Ｅ１３８Ｋ＋Ｑ１４８Ｋ、およびＨ５１Ｙ＋Ｒ２６３Ｋによって、以下のＨＩＶ−１インテグラーゼ耐性変異体を調製した。以下の、同族アンチセンス（示していない）を有するセンスオリゴヌクレオチド（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＡ）を変異誘発において使用した：Ｈ５１Ｙ、５’−ＣＴＡＡＡＡＧＧＧＧＡＡＧＣＣＡＴＧＴＡＴＧＧＡＣＡＡＧＴＡＧＡＣＴＧＴＡ−３’；Ｔ６６Ｉ、５’−ＣＣＡＧＧＡＡＴＡＴＧＧＣＡＧＣＴＡＧＡＴＴＧＴＡＴＡＣＡＴＴＴＡＧＡＡＧＧＡＡＡＡＧＴＴ−３’；Ｅ９２Ｑ、５’−ＧＣＡＧＡＡＧＴＡＡＴＴＣＣＡＧＣＡＣＡＧＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＡＡＡ−３’；Ｇ１１８Ｒ、５’−ＧＴＡＣＡＴＡＣＡＧＡＣＡＡＴＣＧＣＡＧＣＡＡＴＴＴＣＡＣＣＡＧＴＡＣ−３’；Ｅ１３８Ｋ、５’−ＧＧＣＧＧＧＧＡＴＣＡＡＧＣＡＧＡＡＡＴＴＴＧＧＣＡＴＴＣＣＣＴＡ−３’；Ｇ１４０Ａ、５’−ＧＧＧＧＡＴＣＡＡＧＣＡＧＧＡＡＴＴＴＧＣＣＡＴＴＣＣＣＴＡＣＡＡＴＣ−３’；Ｇ１４０Ｓ、５’−ＧＧＧＧＡＴＣＡＡＧＣＡＧＧＡＡＴＴＴＡＧＣＡＴＴＣＣＣＴＡＣＡＡＴＣ−３’；Ｙ１４３Ｒ、５’−ＧＣＡＧＧＡＡＴＴＴＧＧＣＡＴＴＣＣＣＣＧＣＡＡＴＣＣＣＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＧＡ−３’；Ｑ１４８Ｈ、５’−ＣＡＴＴＣＣＣＴＡＣＡＡＴＣＣＣＣＡＡＡＧＴＣＡＴＧＧＡＧＴＡＡＴＡＧＡＡＴＣＴＡ−３’；Ｑ１４８Ｋ、５’−ＣＡＴＴＣＣＣＴＡＣＡＡＴＣＣＣＣＡＡＡＧＴＡＡＡＧＧＡＧＴＡＡＴＡＧＡＡＴＣＴＡＴＧＡＡ−３’；Ｎ１５５Ｈ、５’−ＣＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＧＡＧＴＡＡＴＡＧＡＡＴＣＴＡＴＧＣＡＴＡＡＡＧＡＡＴＴＡＡＡＧＡＡＡＡＴＴＡＴＡＧＧＡＣＡ−３’；Ｒ２６３Ｋ  ５’−ＡＡＡＧＴＡＧＴＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＡＴＣＡＴＣ−３’。二重変異Ｇ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｈを、予め作製したＱ１４８Ｈ変異体、および第２の変異のための適切なオリゴヌクレオチド、Ｇ１４０Ｓを使用することによって構築した。二重変異Ｇ１４０Ａ＋Ｑ１４８Ｋを、Ｑ１４８Ｋ変異体、および第２の変異のための適切なオリゴヌクレオチド、Ｇ１４０Ａを使用することによって作製した。二重変異Ｅ１３８Ｋ＋Ｑ１４８Ｋを、Ｑ１４８Ｋ変異体、および第２の変異のための適切なオリゴヌクレオチド、Ｅ１３８Ｋを使用することによって作製した。二重変異Ｈ５１Ｙ＋Ｒ２６３Ｋを、予め作製したＨ５１Ｙ変異体、および第２の変異のための適切なオリゴヌクレオチド、Ｒ２６３Ｋを使用す���ことによって構築した。各構築物のＤＮＡ配列を、ＤＮＡ配列決定によって独立に検証した。次いでｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ  ＫＳ＋からの変異体インテグラーゼコード配列を、ｐＮＬＮｇｏＭＩＶＲ−ΔＥｎｖ．ＬＵＣ（ＫｐｎＩ部位とＳａｌＩ部位の間）にサブクローニングして、全長変異体ＨＩＶ−１インテグラーゼ構築物を産生させた。これらのＤＮＡ配列を、ＤＮＡ配列決定により、追加的に独立にチェックした。
【０３５２】
【表１】
2016524607.tif 000116
【０３５３】
【表２】
2016524607.tif 000117
【０３５４】
【表３−１】
2016524607.tif 000118
【表３−２】
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【０３５５】
【表４】
2016524607.tif 000120
【０３５６】
【表５】
2016524607.tif 000121
【０３５７】
【表６】
2016524607.tif 000122
【０３５８】
【表７】
2016524607.tif 000123
【０３５９】
【表８−１】
2016524607.tif 000124
【表８−２】
2016524607.tif 000125
【０３６０】
【表９】
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【０３６１】
【表１０】
2016524607.tif 000127
【０３６２】
開示した化合物、組成物および方法の原理を適用することができる多くの可能な実施形態を考慮して、例示された実施形態は、本発明の好ましい例に過ぎず、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないことが理解されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2016524607.tif 000141
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