(57)【要約】  現在まで、免疫寛容剤または免疫寛容剤の併用は、１型糖尿病患者の間でインスリン非依存性を保持することができなかった。本特許は、新しく診断されたおよび既存の１型糖尿病の間でインスリン非依存性をもたらすための方法および医薬組成物を提供する。方法は、免疫破壊から、ＰＰＩによって生成される新たなインスリン産生ベータ細胞を保護するための免疫寛容剤と併用して使用される、インスリンを分泌する新たなベータ細胞へのヒト管組織の形質転換をもたらすガストリンを増加させるＰＰＩの利用を含む。組成物および方法は、ベータ細胞生成療法のために提供され、免疫寛容剤から選択される製剤とＰＰＩのグループからの少なくとも１つのメンバーを含み、併用して使用された場合に、生命を保持するために現在インスリンを必要としている、新たなおよび既存の１型患者の間でインスリン非依存性をもたらす。組成物および方法は、２型患者の間でのインスリン非依存性のために提供され、２型糖尿病の処置のために利用される治療剤と組み合わせられる場合に、ＰＰＩを使用する。
2016503070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトンポンプ阻害剤および免疫寛容作用物質を含む医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容され得るキャリヤをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリン、ｈＯＫＴ３γ１、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ラパマイシン、タクロリムス、エタネルセプト、アレファセプト、ベラタセプト、Ｄｉａｐｅｐ２７７、結核ワクチン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）ワクチン；カルメット−ゲラン杆菌ワクチン、単独のまたはダクリズマブと併用するミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ；キャンパス−１Ｈ、リソフィリン、抗胸腺細胞グロブリン、プロロイキンならびにプロロイキンおよびラパミューンの併用、ビタミンＤ、ＩＢＣ−ＶＳＯワクチン、エクスビボ増殖ヒト自己由来ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏ／−ＣＤ２５＋ポリクローナル調節性Ｔ細胞、インターフェロン−アルファ；ＣＤ４＋ＣＤ２５＋抗原特異的調節性Ｔ細胞を使用するワクチン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（アナキンラ）、ならびにアルファ１−抗トリプシンから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記プロトン阻害剤が、ランソプラゾールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾールであり、前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、丸剤で製剤される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、カプセルで製剤される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、溶液または懸濁剤で製剤される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、丸剤で製剤される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、カプセルで製剤される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、溶液または懸濁剤で製剤される、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
前記プロトンポンプ阻害剤および免疫寛容作用物質が、単位用量形態で組み合わせられる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
前記プロトンポンプ阻害剤および免疫寛容作用物質が、単位用量形態で組み合わせられる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記プロトンポンプ阻害剤および免疫寛容作用物質が、単位用量形態で組み合わせられる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
ランソプラゾールおよびシクロスポリンが、単位用量形態で組み合わせられる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
ランソプラゾールおよびシクロスポリンが、単位用量形態で組み合わせられる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
ランソプラゾールおよびシクロスポリンが、単位用量形態で組み合わせられる、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つの他のベータ再生作用物質をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記他のベータ再生作用物質が、ＲｅｇペプチドまたはＲｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、もしくはペプチド模倣薬である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物を含むキット。
【請求項２３】
請求項２０に記載の組成物を含むキット。
【請求項２４】
島外管組織または多能性幹細胞からの新たなベータ細胞の生成のための方法であって、
ａ．前記島外管組織または多能性幹細胞をエクスビボにおいて培養するステップおよび
ｂ．前記島外管組織または多能性幹細胞をプロトンポンプ阻害剤と接触させるステップであって、プロトンポンプ阻害剤の量が、前記島外管組織または多能性幹細胞からベータ細胞を形成するのに有効であるステップを含む方法。
【請求項２５】
前記島外管組織または多能性幹細胞を少なくとも１つの他のベータ再生作用物質と接触させるステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記多能性幹細胞が、胚性細胞、成人体性幹細胞、ヒト成人骨髄由来幹細胞、臍帯幹細胞、間葉系幹細胞、ヒト羊膜由来間葉細胞、哺乳動物幹細胞、外胚葉幹細胞、または成人の膵臓内に存在する内因性幹細胞である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記他のベータ再生作用物質が、ＲｅｇペプチドまたはＲｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、もしくはペプチド模倣薬である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
グルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態を、新たに発症した１型および２型糖尿病、すでに存在している１型および２型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ−６５自己免疫、糖尿病前症、高血糖症、グルコース不耐性、ベータ細胞機能障害または欠乏症、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、ならびに高トリグリセリド血症から選択される対象において処置するための方法であって、
ａ．前記島外管組織または多能性幹細胞をエクスビボにおいて培養するステップおよび
ｂ．前記島外管組織または多能性幹細胞をプロトンポンプ阻害剤と接触させるステップであって、プロトンポンプ阻害剤の量が、前記島外管組織または多能性幹細胞から前記ベータ細胞を形成するのに有効であるステップ、
ｃ．前記対象にベータ細胞を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
前記島外管組織または多能性幹細胞を他のベータ再生作用物質と接触させるステップをさらに含み、他のベータ再生作用物質の量が、ベータ細胞の形成に有効である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記多能性幹細胞が、胚性細胞、成人体性幹細胞、ヒト成人骨髄由来幹細胞、臍帯幹細胞、間葉系幹細胞、ヒト羊膜由来間葉細胞、哺乳動物幹細胞、外胚葉幹細胞、または成人の膵臓内に存在する内因性幹細胞である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記他のベータ再生作用物質が、ＲｅｇペプチドまたはＲｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、もしくはペプチド模倣薬である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ベータ細胞が、経口、静脈内、皮下、または動脈内の投与のルートを通して前記対象に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記ベータ細胞が、臍静脈、門脈、または肝臓動脈を通して送達される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記ベータ細胞が、膵臓または肝臓に直接送達される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記状態が、新たなおよび既存の１型および２型糖尿病、糖尿病前症、ベータ細胞欠乏症、インスリン抵抗性、または糖代謝傷害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記状態が、自己免疫に関連し、免疫寛容作用物質が、前記ベータ細胞の投与の前におよび／またはそれと並行して投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記状態が、１型糖尿病またはＬＡＤＡである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリン、ｈＯＫＴ３γ１、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ラパマイシン、タクロリムス、エタネルセプト、アレファセプト、ベラタセプト、Ｄｉａｐｅｐ２７７、結核ワクチン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）ワクチン；カルメット−ゲラン杆菌ワクチン、単独のまたはダクリズマブと併用するミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ；キャンパス−１Ｈ、リソフィリン、抗胸腺細胞グロブリン、プロロイキンならびにプロロイキンおよびラパミューンの併用、ビタミンＤ、ＩＢＣ−ＶＳＯワクチン、エクスビボ増殖ヒト自己由来ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏ／−ＣＤ２５＋ポリクローナル調節性Ｔ細胞、インターフェロン−アルファ；ＣＤ４＋ＣＤ２５＋抗原特異的調節性Ｔ細胞を使用するワクチン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（アナキンラ）、ならびにアルファ１−抗トリプシンから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
ＰＰＩもしくは少なくとも１つの他のベータ再生作用物質またはその両方が、前記対象において新たなベータ細胞の形成を加速するために前記対象に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
前記状態が、糖尿病前症または新たに発症したもしくは先在する２型糖尿病である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が、糖尿病用薬未処置である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
グルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態を、新たに発症した１型および２型糖尿病、すでに存在している１型および２型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ−６５自己免疫、糖尿病前症、高血糖症、グルコース不耐性、ベータ細胞機能障害または欠乏症、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、ならびに高トリグリセリド血症から選択される対象において処置するための方法であって、
前記対象の膵臓において新たなベータ細胞を生成するおよび／または前記状態の症状を低下させるもしくは妨げるのに有効な量のプロトンポンプ阻害剤を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
免疫系の破壊から前記新たなベータ細胞を保護するおよび／または前記状態の症状を低下させるもしくは妨げるのに有効な量の免疫寛容作用物質を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象の膵臓において新たなベータ細胞を生成するおよび／または前記状態の症状を低下させるもしくは妨げるのに有効な量の少なくとも１つの他のベータ再生作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象の膵臓において新たなベータ細胞を生成するおよび／または前記状態の症状を低下させるもしくは妨げるのに有効な量の少なくとも１つの他のベータ再生作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、およびイラプラゾールから選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリン、ｈＯＫＴ３γ１、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ラパマイシン、タクロリムス、エタネルセプト、アレファセプト、ベラタセプト、Ｄｉａｐｅｐ２７７、結核ワクチン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）ワクチン；カルメット−ゲラン杆菌ワクチン、単独のまたはダクリズマブと併用するミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ；キャンパス−１Ｈ、リソフィリン、抗胸腺細胞グロブリン、プロロイキンならびにプロロイキンおよびラパミューンの併用、ビタミンＤ、ＩＢＣ−ＶＳＯワクチン、エクスビボ増殖ヒト自己由来ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏ／−ＣＤ２５＋ポリクローナル調節性Ｔ細胞、インターフェロン−アルファ；ＣＤ４＋ＣＤ２５＋抗原特異的調節性Ｔ細胞を使用するワクチン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（アナキンラ）、ならびにアルファ１−抗トリプシンから選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記他のベータ再生作用物質が、ＲｅｇペプチドまたはＲｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、もしくはペプチド模倣薬である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記他のベータ再生作用物質が、ＲｅｇペプチドまたはＲｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、もしくはペプチド模倣薬である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記プロトンポンプ阻害剤および前記免疫寛容作用物質が、医薬組成物において一緒に製剤される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾールである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾールであり、前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
ランソプラゾールおよびシクロスポリンが、カプセル、丸剤、懸濁剤、または溶液において一緒に製剤される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ランソプラゾールおよびシクロスポリンが、経口的に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
グルコースホメオスタシス傷害に関連する前記状態が、１型糖尿病または成人潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項６０】
処置が、糖尿病薬必要量における低下をもたらす、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記糖尿病薬が、インスリンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記処置が、インスリン非依存性をもたらす、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾールであり、前記免疫寛容作用物質が、シクロスポリンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
グルコースホメオスタシス傷害に関連する前記状態が、１型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項６５】
グルコースホメオスタシス傷害に関連する前記状態が、２型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が、糖尿病用薬未処置である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象が、糖尿病医薬品に曝露されかつそれを必要とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
処置が、糖尿病薬必要量における低下をもたらす、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記糖尿病薬が、インスリンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記糖尿病薬が、インスリンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記処置が、インスリン非依存性をもたらす、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾールである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
グルコースホメオスタシス傷害に関連する前記状態が、糖尿病前症である、請求項４３に記載の方法。
【請求項７４】
グルコースホメオスタシス傷害に関連する前記状態が、２型糖尿病である、請求項４４に記載の方法。
【請求項７５】
対象において特に膵臓機能傷害に関連する病態を処置するための方法であって、前記対象に治療有効量のプロトンポンプ阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項７６】
前記対象に治療有効量の免疫寛容作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
（ａ）血糖コントロールを強化するステップ；
（ｂ）４０ｍｇ／ｍｌ超の２５−ヒドロキシビタミンレベルを維持するために経口ビタミンＤを投与するステップ；
（ｃ）新たなベータ細胞集団が回復するにつれて、他の糖尿病療法を低下させるまたは次第に減らすステップ；
（ｄ）インスリンを含む他の糖尿病薬の投薬量が次第に減らされるにつれて免疫寛容剤およびＰＰＩの投薬量を低下させるステップ；ならびに
（ｅ）正常なグルコース代謝のための最少数のベータ細胞を維持するための間隔で単独でおよび免疫寛容剤と併用してＰＰＩの最も低い投薬量の製剤を投与するステップの１つ以上のステップをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
特に膵臓機能傷害に関連する病態が、１型糖尿病である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
対象において最近のおよび既存の１型糖尿病を処置するための方法であって、シクロスポリンおよび他の糖尿病治療薬を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年９月２７日に提出された米国仮特許出願第６１／７０６，２２５号明細書ならびに２０１３年１月４日に提出された米国仮特許出願第６１／７４９，１９７号明細書に対する優先権の利益を主張する。本出願はまた、すべて２０１２年１０月２６日に提出された米国非仮特許出願第１３／６６２，２０９号明細書、米国非仮特許出願第１３／６６２，２３２号明細書、米国非仮特許出願第１３／６６２，２４５号明細書、および米国非仮特許出願第１３／６６２，２５３号明細書の一部継続出願であり、これらの開示は、この参照によって組み込まれる。
【０００２】
本発明は、単独でまたは免疫寛容剤と併用してプロトンポンプ阻害剤を利用する、グルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態を処置するための、新規な療法、医薬組成物、および方法に関する。現在までに、免疫寛容剤およびベータ細胞を再生する作用物質の両方を利用するヒト臨床試験はなかった。本発明は、１型および２型糖尿病を有する患者の間でインスリン非依存性をもたらすための、新規な方法および医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、人類が直面する最も重篤な健康問題のうちの１つであり、世界保健機構は、世界中のおよそ３億４６００万人が、糖尿病と既に診断されており、このことは糖尿病をグローバルな課題にしていると報告している。新たな技術および療法があるにもかかわらず、糖尿病は、失明、切断、および透析を必要とする腎不全の主な原因のままである。
【０００４】
米国だけで、年間１７４０億ドルの財政負担を有する糖尿病を有する２３００万人のアメリカ人がおり、これは、イラク、アフガニスタンにおける紛争およびテロリズムに対する世界戦争をすべて含めたコストにもなる。米国は、糖尿病に、ハリケーン・カトリーナによって引き起こされた損害における１５００億ドルを超えるコストがかかっている。米国では１年当たり１００万の新たな糖尿病の症例がある。
【０００５】
糖尿病のための現在の療法は、インスリンを生成するベータ細胞を欠く疾患の根底にあるメカニズムを全く逆転させない。多くの十分に計画的なライフスタイルの介入および糖尿病と診断された子供および青年の間でのＴＯＤＡＹ  Ｓｔｕｄｙを含む研究にもかかわらず、診断時に、それぞれ、１型および２型糖尿病を有する患者において、ベータ細胞質量の９０％および５０〜７５％が既に低下しているので、長い間にわたって、インスリンは、ほとんどの患者によってなお必要とされている。現在の療法のどれも、ベータ細胞質量を有意に増加させない。
【０００６】
過去１世紀にわたって実行された研究は、インスリンを生成する新たなベータ細胞の生成が、この疾患を逆転させる鍵となることをより明らかに発見した。本発明は、本発明者以外によって以前に議論されたこともなく、書かれたこともない、新規な方法および医薬組成物を特に提供する。島外膵臓組織を新たな島に形質転換する能力は、研究の非常に新たな領域である。
【０００７】
管を島に形質転換する能力は、多くの人々によってなお疑問視される新たな概念である。たとえば、マウスモデルにおいて、Ｍｅｌｔｏｎおよび共同研究者らは、新たなベータ細胞は、マウスにおいて管前駆体からではなく既存のベータ細胞からのみ生じることを実証し、この成果は、この分野におけるたいていの人々の間で考え方の中心になっている。Ｄｏｒ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．２００４  Ｎａｔｕｒｅ  ４２９，４１−６。
【０００８】
対照的に、本発明者の成果は、人およびマウスにおけるランゲルハンス島の間の明らかではっきりした差異ならびにどのようにして新たな島が、形成され得るのか、またマウスではなく人において、ある場合にかつある再生遺伝子タンパク質およびホルモンによって管前駆体から形成され得るのかおよび形成されるのかを実証する。Ｌｅｖｅｔａｎ  Ｃ．２０１０，Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ；２（２）：７６−８４、Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２００８年１２月；１４（９）：１０７５−８３。Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  ａｎｄ  Ｐｉｅｒｃｅ  ＳＭ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６。［印刷物に先駆けたオンライン出版（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］。ベータ再生作用物質と共に免疫寛容剤を利用する本発明者によって設計された２つの臨床試験について最初に説明する。
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１７６２６４４？ｔｅｒｍ＝ＩＩＴ＆ｒａｎｋ＝１および
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１７６２６５７？ｔｅｒｍ＝ＩＩＴ＆ｒａｎｋ＝２
【０００９】
現在、糖尿病の分野における免疫学者は、糖尿病が自己免疫性疾患であることを仮定すれば、自己免疫の破壊の作用メカニズムが遮断されるので、十分で適切な免疫遮断が糖尿病を理論上、逆転させるはずであるということをなお主張している。本発明者は、免疫破壊が遮断されたら糖尿病が回復するであろうという現在の仮説に重大な欠点があることを主張する。
【００１０】
本発明は、詳細な神経細胞、血管、および細胞の差異ならびにベータ細胞代謝回転速度における差異を含む、人およびマウスにおけるランゲルハンス島の間の非常に大きな差異を区別する新たな技術を特に提供する。これらの差異は、マウスにおける免疫療法の成功が人において見られない理由を説明し、本発明は、糖尿病を有するヒトをインスリンフリーにするためにベータ再生作用物質が免疫寛容剤と共に必要とされることを実証することによって、この不成功について検討する。（Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］）。
【００１１】
本発明者は、人と比較してげっ歯動物においてベータ細胞代謝回転速度がより速いのは、人と比較してげっ歯動物における摂食パターンが継続的であることおよび人と比較してげっ歯動物における他の細胞型と比較してベータ細胞のパーセンテージがより大きいことによるものであり得ることを仮定する。本発明者は、免疫寛容剤だけによりＮＯＤマウスを処置することによる、げっ歯動物における糖尿病の逆転の成功は、人において見られない、げっ歯動物におけるより速いベータ細胞再生のために、ヒトに転換されないことについて説明する。したがって、ヒトは、インスリン非依存性のために、免疫寛容剤およびベータ再生作用物質の両方を必要とする。
【００１２】
１型糖尿病についての併用療法は議論されてきたが、ベータ再生作用物質との免疫寛容剤の併用は、議論されておらず、本発明者による以外はプロトンポンプ阻害剤および免疫寛容剤についても言及されていない。たとえば、Ｍａｔｔｈｅｗｓおよび共同研究者らは、「Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＩＴＮ−ＪＤＲＦ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ」と題する論文を最近発表し、これは、糖尿病の分野におけるソートリーダー（ｔｈｏｕｇｈｔ  ｌｅａｄｅｒ）による糖尿病の逆転を推奨し、結論として、併用療法は２つの免疫寛容剤からなり、ベータ再生作用物質の使用についていかなる言及もされていない。Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ＪＢ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０年５月；１６０（２）：１７６−１８４。
【００１３】
ガストリン、プロトンポンプ阻害剤、またはＲｅｇペプチドなどのような再生作用物質と共に免疫寛容剤を使用する併用療法を提案することはその人々によって言及されなかった。本発明は、免疫寛容剤およびベータ再生作用物質の両方を特に必要とするヒトにおいて１型糖尿病を逆転させるための新たな方法を記載し、これは、糖尿病の分野における以前の研究者によって議論もされず、研究もされず、書かれもしなかった。
【００１４】
本発明は、糖尿病の処置のための方法を提供し、新たな島は、ガストリンを増加させるプロトンポンプ阻害剤などのような再生作用物質の存在下においてヒト管前駆体から形成することができ、ベータ細胞の新たなプールを含有する新たな島の形成をもたらす。
【００１５】
本発明者はまた、単一療法免疫剤が、マウスにおける１型糖尿病のＮＯＤモデルにおいて糖尿病を逆転させることができたが、人と比較してマウスにおけるベータ代謝回転速度がより遅いことにより、ベータ再生作用物質が人において特に必要となるために、人において糖尿病を逆転させることができなかった理由を示す。（Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］）。
【００１６】
本発明者はまた、過去のマウスおよび人の島の間の類似性についての多くの説明とは対照的に、ヒト島が、組成、構成、神経支配、および機能においてげっ歯動物とは非常に異なることを示した（Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］）。ヒトベータ細胞は、ベータ細胞がげっ歯動物においてクラスター形成するように、島の中心にクラスター形成しない。げっ歯動物と非常に異なり、７０％ものヒトベータ細胞は、ヒトにおいて、他の内分泌細胞（たとえばアルファ、デルタ、ガンマ／膵臓ポリペプチド細胞）およびより大きなパーセンテージの非ベータ細胞と直接、物理的に関連している（Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］）。
【００１７】
本発明者は、どのようにしてヒトおよび非ヒト霊長動物の島が、げっ歯動物よりも顕著で発達した内部血管系を有するのかをさらに記載した。Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］。ヒト島内の血管は、より多くの平滑筋細胞を含有し、これは、交感神経系の線維による島の神経支配に対して影響を及ぼす。逆に、げっ歯動物島血管系は、主として、平滑筋細胞を欠く内皮管からなり、島内のより小さな物理的空間を占める。Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］。したがって、交感神経は、局所的な血流の調節を介してヒト島内のいくつかのホルモンの分泌を調節し、げっ歯動物と比較して、ヒト島においてより大きな役割を果たし得る。これらの差異により、単独の免疫寛容剤を使用して成功したげっ歯動物モデルは、１型糖尿病の逆転のために人に適合し得ず、人において作動しないことが示された。
【００１８】
１型糖尿病は自己免疫性疾患であるが、本発明者は、げっ歯動物と比較したヒトの島におけるはっきりした差異および複雑性ならびにインスリン非依存性が、疾患を逆転させるために２つ以上のまたはさらに複数の免疫寛容剤を必要とする理由を実証した。Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２年１１月２７日：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］。
【００１９】
本発明者は、マウスと比較した、人における島の島複雑性における著しい差異ならびにマウスにおいてはるかに小さな範囲に存在するアルファ、デルタ、ガンマ、およびイプシロン細胞の重要性を指摘し、人において血糖のコントロールを厳密に維持するのに必要であるパラクリンコミュニケーションならびに複雑な内分泌ネットワークおよび神経細胞フィードバックメカニズム（島、末梢血管系、および中枢神経系の間の）の存在の重要性をも示唆する。人におけるこの島の複雑性は、げっ歯動物島において見られず、免疫寛容剤だけでは糖尿病を逆転させるのに十分ではないもう一つの理由となる。
【００２０】
本発明者は、特に、免疫寛容剤がインスリン非依存性を保持するのには十分ではないことをげっ歯動物と比較して、ヒトにおいて確認し、また、特に、これは当技術分野にとって新たなものであるが、免疫寛容剤およびベータ再生／島新生作用物質の両方による療法が、人においてインスリン非依存性を保持するのに必要とされることを実証する。
【００２１】
現在、管前駆体からの島新生およびベータ再生の概念が、非常に新規なものであり、糖尿病のような疾患が、根底にある自己免疫の病因を有するという現在の慣例と一致しないので、島新生またはベータ再生作用物質は、先行技術において考えられていない。本発明者は、１型糖尿病が標的免疫療法のみを必要とするという過去および現在の考え方が、間違っており、永続的な糖尿病寛解がインスリン非依存性のためにベータ再生作用物質および自己免疫作用物質の両方を必要とするという概念が当技術分野にとって新たなものとなることを主張する。
【００２２】
再生作用物質の概念が当技術分野にとって新たなものであり、糖尿病のための可能な療法であると専門家らによってまだ考えられていないので、再生作用物質と共に免疫寛容剤を使用する概念は、当技術分野にとって非常に新たなものとなる。本発明者による先行技術は、Ｒｅｇ３ａペプチドを使用してヒト管を島に形質転換する能力を実証したが、この概念は、糖尿病の分野においてなお新規であり、糖尿病逆転において役割を有するとまだ考えられていない。（米国特許第７，９８９，４１５号明細書、米国特許第７，３９３，９１９号明細書、米国特許第８，２１１，４３０号明細書、米国特許第７，７１４，１０３号明細書を参照されたい）。
【００２３】
ベータ再生が人における糖尿病の逆転に必要とされるというこの仮説を支持するものであるが、最近発症した１型糖尿病を有する７〜１５歳の年齢の４０人の子供たちの間で、患者の６７．５％が、２つに分けた投薬での７．５ｍｇ／ｋｇ／日のシクロスポリンの開始の４８±５日以内にインスリンを中断することができたという、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅにおいて報告したＢｏｕｇｎｅｒｅｓおよび共同研究者らによる２５年前のデータがある。Ｂｏｕｒｇｎｅｒｅｓ  ＰＦ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８８；３１８：６６３−６７０。シクロスポリンの開始後１２か月の間は、患者の５０％は、インスリンフリーのままであった。経過観察の次の６年間にわたって、患者の初めのコホートはすべてインスリンを必要とした。ＤｉＦｉｌｌｉｐｐｏ  Ｇ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１０１−１０４，１９９６。最初の４年間にわたって、シクロスポリンにより処置されたグループは、コントロールグループの２倍高いレベルに血漿Ｃ−ペプチドを保ち（Ｐ＜０．０２）、免疫寛容剤が糖尿病逆転において重要な役割を果たすことを示したが、インスリンを必要とするコントロールグループのレベルまで、次第にＣ−ペプチドを損失することによって示されるように、ベータ再生がなかったので、次第に、インスリンフリーの状態を保持することができなくなった。４年後、シクロスポリンにより処置されたグループおよびコントロールグループの間に有意差はなかった。
【００２４】
他の研究は、シクロスポリンが、最近発症した１型糖尿病患者に陽性の影響を及ぼしたが、次第に、すべての患者がインスリンを必要とするようになったという類似するデータを発見した。（Ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ−Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｇｒｏｕｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９８８；３７：１５７４−８２、Ａｓｓａｎ  Ｒ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２００２；１８：４６４−４７２、Ｆｅｕｔｒｅｎ  Ｇ．Ｌａｎｃｅｔ．１９８６，１９；２（８４９９）：１１９−２４）。
【００２５】
シクロスポリンについてのデータは、１型糖尿病の非持続性の寛解のための免疫寛容剤の効能を明らかに実証する。しかしながら、シクロスポリン治験の著者による結論は、持続性の寛解の欠如により、１型糖尿病のためのシクロスポリンの使用について、有益性よりも危険性が勝ったというものであった。本発明者は、シクロスポリンが１型糖尿病に対して今日も将来も、もはや役割を果たさないと考える１型糖尿病における現在の専門調査会の慣例に異議を唱える。Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ＪＢ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０  Ｍａｙ；１６０（２）：１７６−１８４。永続的な寛解が次第になくなったので、シクロスポリンによる治験は支持が減った。そのうえ、過去２０年間にわたって、１型糖尿病のための併用療法評価グループ（Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ）、国際若年性糖尿病財団（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、および免疫寛容ネットワーク（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）を含むコンセンサスグループは、ガストリン、ＰＰＩ、またはＲｅｇペプチドなどのような再生作用物質についての役割を特に言及しておらず、これらのグループは、１型糖尿病におけるシクロスポリンについての役割も述べなかった。
【００２６】
本発明者は、免疫寛容１型糖尿病のための適切な作用物質としてシクロスポリンが切り捨てられた理由に関して、永続的な寛解の欠如を仮定する。過去２０年間にわたって、多くの「標的免疫療法」は、糖尿病の逆転のために使用され、げっ歯動物における糖尿病を逆転させるのに成功することが示されたが、人において成功することは証明されなかった。本発明者は、標的免疫剤のどれもシクロスポリンの成果を示していないことを発見した。さらなる自己免疫性の攻撃から残りのベータ細胞を保護するために利用された、過去２０年間にわたる、２０を超える様々な免疫剤の、最近発症した１型糖尿病患者の間での使用にもかかわらず、残りのベータ細胞を保持する能力がないので、げっ歯動物において見られるような糖尿病の逆転において見られた成果はなかった。１０％未満の機能するベータ細胞しか、１型糖尿病の診断の時に残っていないことが推定される。本発明者は、特に、シクロスポリンなどのような一般的な免疫療法が、６７．５％までの最近発症した患者をインスリンフリーにする有意な能力のために、標的免疫療法にとって好ましい作用物質となり得ることを発見し、これは、標的免疫療法作用物質のいずれによっても見られなかった。Ｂｏｕｒｇｎｅｒｅｓ  ＰＦ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８８；３１８：６６３−６７０）。
【００２７】
１型糖尿病の症状および診断の１２週間以内に開始された多くの自己免疫療法の陽性の影響を示す治験にもかかわらず、どれも永続するインスリン非依存性をもたらさず、シクロスポリンのインスリンフリーの割合に近づいてもいない。可能性として考えられる免疫有益性を示したが、有意なまたは持続性のインスリン非依存性をもたらさなかった、最近発症した１型患者の間で利用された免疫寛容剤は、熱ショックタンパク質６０、Ｄｉａｐｅｐ  ２７７、カルメット−ゲランウシ型結核菌（ＢＣＧワクチンとしても知られており、かつ結核に対するワクチンとして一般に知られている）、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、リツキシマブ（抗ＣＤ２０）、ｈＯＫＴ３  ガンマ１（Ａｌａ−Ａｌａ）およびモノクローナル抗体ＴＲＸ４（ＣｈＡｇｌｙＣＤ３）を含む抗ＣＤ３抗体、Ｔ細胞の同時刺激を阻害する選択的同時刺激修飾物質であるＣＴＬＡ４−Ｉｇ（アバタセプト）、キャンパス−１Ｈ、抗ＣＤ５２抗体、Ｔ細胞に対するヒト化モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔリンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼタンパク質の６５ｋＤａアイソフォームに基づくＧＡＤ抗体ワクチン（ｒｈＧＡＤ６５）、ジアゾキシド、ならびにアルファ−１抗トリプシンを含むが、これらに限定されない。本発明者は、特に、１型糖尿病のための初めの寛解のための最良の作用物質として、シクロスポリンを同定し、また、本発明の方法は、シクロスポリンおよびプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の併用が、新たに発症したおよび既存の１型糖尿病の間でインスリン非依存性をもたらすことを実証する。
【００２８】
本発明は、糖尿病が、２つの標的免疫寛容剤の併用によってしか逆転させることができないと提唱する最近のコンセンサスパネル（１型糖尿病のための併用療法評価グループ（Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ）、国際若年性糖尿病財団（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、免疫寛容ネットワーク（Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ））の推奨に相反する。しかし、本発明は、特に、一般的な免疫寛容剤シクロスポリンが、最近発症したおよび既存の１型糖尿病の間での初めのインスリン非依存性にとって、ＰＰＩおよび／または他の島新生作用物質と併用した場合に、最良の作用物質となることを主張する。糖尿病が自己免疫性疾患と考えられるので、糖尿病コミュニティーは、１型糖尿病の逆転のための併用療法が、免疫阻害剤およびベータ再生作用物質の併用として定義することができるとまだ考えていない。
【００２９】
新たな島形成のためにガストリンを使用することを再考する可能性は、当技術分野にとって新たなものとなる。１型患者の間で行われたヒト治験は、有望な結果を報告したが、結果は、おそらく免疫保護剤の使用の欠如により、持続性となることができなかった。ガストリンおよび上皮増殖因子によるヒト臨床試験は、既存の１型糖尿病患者の間で４週間の療法後３か月以内に７５％も、毎日のインスリン必要量における低下を実証した（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００７年３月５日「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ａｒｃｈｉｖｅ．ｐｈｐ」，２０１３年１月１日にアクセス）。これらの結果を保持する能力の欠如は、おそらく、療法によって生成された新たなベータ細胞に対する、継続している自己免疫性の攻撃によるものであった。
【００３０】
ガストリンだけが、インビトロ研究において上皮増殖因子なしでヒト膵管組織からベータ細胞新生を誘発することが示された（Ｓｕａｒｅｚ−Ｐｉｎｚｏｎ  ＷＬ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＥＭ．２００５；９０（６）：３４０１−３４０９）。ガストリンによるヒト臨床試験は、観察された初期の成果が保持されなかったので、継続せず、これは、本発明者が仮定することであるが、新しく形成された島を保護する免疫寛容剤の欠如によるものであった。新たな生成されたベータ細胞が自己免疫性の攻撃に最も受けやすい細胞であることを実証するＪＪ  Ｍｅｉｅｒおよび共同研究者らによるデータは、この仮説を支持する。Ｍｅｉｅｒ  ＪＪ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２００６，４９：８３−８９。
【００３１】
本発明者はまた、糖尿病の拠点においてプロトンポンプ阻害剤が役割を果たさないという現在の慣例にも異議を唱える。本発明は、特に、１型および２型糖尿病におけるインスリン非依存性のためのプロトンポンプ阻害剤の使用のためのならびにガストリンレベルを増加させる作用メカニズムによる２型糖尿病および糖尿病前症における使用のための方法を提供する。
【００３２】
新たなベータ細胞の形成をもたらすことが実証された消化管ホルモンの中には、ガストリンがあり、これは、１９５５年にＺｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＥｌｌｉｓｏｎによって、ヒト外分泌組織をヒト内分泌組織に形質転換するプロセスにおいて最初に記載された。Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ  ＲＭ  ａｎｄ  Ｅｌｌｉｓｏｎ  ＥＨ，Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ．１９５５；１４２（４）：７０９−２８。ガストリンの投与は、げっ歯動物およびヒトの両方におけるベータ細胞新生ならびにげっ歯動物におけるベータ細胞質量の増大を刺激することが示された。Ｓｕａｒｅｚ−Ｐｉｎｚｏｎ  ＷＬ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００５；９０：３４０１−３４０９、Ｒｏｏｍａｎ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００２；５１：６８６−６９０，Ｗａｎｇ  ＴＣ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３；９２（３）：１３４９−５６。ガストリンの直接的な使用を含む増殖因子の併用を使用する１型糖尿病を有する患者の間でのヒト臨床試験は、１型糖尿病患者の間で、４週目に、インスリン必要量における７５％もの低下をもたらした（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ−ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−ａｎｎｏｕｎｃｅｓ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｄａｔａ−ｆｒｏｍ−ｅ１−ｉｎｔｔｍ−ｃｌｉｎｉｃａｌ−ｔｒｉａｌｓ−ｉｎ−ｔｙｐｅ−１−ａｎｄ−ｔｙｐｅ−２−ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｐａｔｉｅｎｔｓ−５１６２９５１７．ｈｔｍｌ）。
【００３３】
他の多くのグループもまた、ベータ細胞質量を増加させる際のガストリンの役割を実証した。たとえば、Ｒｏｏｍａｎおよび共同研究者らは、ラットにおいてガストリンの注入の後に、２倍のベータ細胞質量を発見した。Ｒｏｏｍａｎ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００２；５１（３）：６８６−９０。他の調査チームは、げっ歯動物モデルにおいてベータ細胞質量を増やすために上皮増殖因子を含む他の増殖因子と共にガストリンを使用し、糖尿病の逆転を示した。Ｙｕ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．２０１１［印刷物に先駆けたオンライン出版］、Ｓｕａｒｅｚ−Ｐｉｎｚｏｎ  ＷＬ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．２００８；４０（２）：５２９−３２、Ｓｕａｒｅｚ−Ｐｉｎｚｏｎ  ＷＬ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００５；５４（９）：２５９６−６０１、Ｂｒａｎｄ  ＳＪ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００２年１２月；９１（６）：４１４−２０。
【００３４】
ベータ再生を増加させることができるような任意の作用物質と併用した免疫寛容剤の使用を伴わない、１型糖尿病を有する患者におけるガストリンを利用する４週目の非常に有望なデータにもかかわらず、インスリン必要量に対する影響の改善は、おそらく持続性ではないであろう。ＪＪ  Ｍｅｉｅｒおよび共同研究者らからデータは、新たなベータ細胞が、サイトカイン誘発性の死を非常に受けやすく、自己免疫性の攻撃を作動させるものであることを実証する。Ｍｅｉｅｒ  ＪＪ  ｅｔ  ａｌ  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２００６；４９（１）：８３−９。
【００３５】
ちょうど４週間でのインスリン必要量における有意な減少およびヘモグロビンＡ１Ｃにおける改善を実証する、１型糖尿病を有する患者の初期の結果にもかかわらず、持続性の結果は見られず、臨床試験は断念された。本発明者は、新しく形成されたベータ細胞を保護するための免疫寛容剤がなければ、自己免疫性の破壊が、持続性のインスリン非依存性のためのあらゆる能力を制限することを仮定する。ある期間にわたる、新たなベータ細胞の形成を伴わない、最近発症した１型患者の間で利用された多くの免疫寛容剤の間で見られた大きな成果に類似して、患者が再びインスリンを必要とするようになるまで、１型診断の時に残っている限られた量のベータ細胞（１０％未満）しか、アポトーシスを受けないであろう。ガストリンだけを使用する臨床試験は、既存の１型糖尿病を有する患者の間での持続性の効能の欠如により終了した。したがって、新たなベータ細胞が生成されている時に免疫剤を利用することは不可欠である。
【００３６】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、胃酸を低下させるためのそれらの主要な使用に加えて、また二番目にガストリンを増加させもする。６年間以上の間、ＰＰＩランソプラゾール（９０ｍｇ／日）の高域の投薬量で患者の間で行われた研究は、持続性の安全性プロファイルおよび正常よりもほぼ７倍高いガストリンレベルをもたらした。Ｃａｄｉｏｔ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｌ．１９９５；１９（１０）：８１１−７。正常なガストリン値の範囲は、研究所によって変動し得、正常値は、非常に幼い子供および高齢者において高くなり得るが、一般に＜１００ｐｇ／ｍＬである。
【００３７】
Ｈｏｖｅおよび共同研究者らは、プロトンポンプ阻害剤エソメプラゾールを利用する２型糖尿病を有する患者の間での無作為化前向き臨床試験において、「１２週間にわたるエソメプラゾールによる処置は、２型糖尿病を有する患者において、インスリン分泌も、血糖コントロールも、心臓血管系疾患バイオマーカーも改善しなかった」と結論づけた。Ｈｏｖｅ  ＫＤ，Ｂｒｏｎｓ  Ｃ，Ｆａｒｃｈ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１３年１月；５６（１）：２２−３０。本発明者は、データを再検討する際に異なる結論に達し、プロトンポンプ阻害剤が内因性インスリン分泌の維持において重要な役割を果たし得ると結論づけた。著者らのものとは著しく異なった本発明者の結論に基づいて、本発明者は、共同研究者らとＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａの編集者に手紙を書き、以下のことを述べた。
【００３８】
「この雑誌の１月号において、Ｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．は、２型糖尿病を有する患者における１２週間にわたる４０ｍｇエソメプラゾールによる処置が、インスリン分泌も、血糖コントロールも改善せず、心臓血管系疾患のバイオマーカーも変化させなかったと報告した。Ｈｏｖｅ  ＫＤ，Ｂｒｏｎｓ  Ｃ，Ｆａｒｃｈ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．２０１３．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ５６：２２−３０。ここで、発明者らは、Ｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．によって提示されたデータに対して異なる見解を提示する。筆者らは、プロトンポンプ阻害剤が、ガストリンレベルを上昇させることによって、糖尿病の拠点において役割を果たし得るかどうかを解明するのを助ける。ガストリンは、１９５５年にＺｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＥｌｌｉｓｏｎによって、新たなベータ細胞の形成を増加させる可能性を有することが最初に示された。Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ  ＲＭ，Ｅｌｌｉｓｏｎ（１９５５）．ＥＨ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ．１４２：７０９−２３。」
【００３９】
「Ｈｏｖｅおよび共同研究者らは、エソメプラゾールにより処置された２０人の２型糖尿病患者の間でガストリンの曲線下面積（ＡＵＣ）において９倍の増加を報告するのに対して、プラセボの患者は、ガストリンを有意に上昇させなかった。しかしながら、代謝のアウトカムに基づいて、著者らは、１２週間にわたるエソメプラゾールによる処置が、インスリン分泌も血糖コントロールも改善しないと結論づけた。発明者らはデータを調べ、コントロールグループにおける患者が、ＡＵＣにおいて１６．３％、有意に低下（ｐ＝０．００２）したのに対して、エソメプラゾールにより処置された患者は、インスリンＡＵＣが低下しなかったことを発見した。インスリン分泌の進行性の損失によって特徴付けられる２糖尿病の自然経過を考慮すれば、プロトンポンプ阻害剤を利用するその維持は、ベータ細胞再生を保護するまたは増強するための、疾患の過程の間のそのような作用物質についての役割の可能性を実証し得る。この点で、プロトンポンプ阻害剤の効果はまた、１型糖尿病においても関心を持たれ得る。このように、１型糖尿病患者の間でガストリンおよび上皮増殖因子を利用する以前の研究は、最も大きな影響が処置の１〜３か月後に見られたことを発見した。（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７年３月５日ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ａｒｃｈｉｖｅ．ｐｈｐ，２０１３年１月１日にアクセス）。」
【００４０】
「発明者らは、これらの結果が期待の持てるものであり、さらなる研究は、ベータ細胞機能を保護するプロトンポンプ阻害剤の可能性を実証するために行われるべきであると考える。免疫寛容剤を伴うプロトンポンプ阻害剤を使用する、最近診断された１型糖尿病の患者の間での研究は、魅力的な選択肢となり得る。」
【００４１】
本発明者は、特に、プロトンポンプ阻害剤がガストリンレベルを増加させることによってベータ再生において重要な役割を果たし得、そのため、ベータ細胞の維持および再生の両方のために１型および２型糖尿病の両方の間で利用されてもよいことを確認し、決定する。この仮説は、ガストリンによる新たな島の形成を特に実証する１９５５年のＺｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＥｌｌｉｓｏｎの発見によって共に支持される。Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ  ＲＭ，Ｅｌｌｉｓｏｎ（１９５５）．ＥＨ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ．１４２：７０９−２３。
【００４２】
本発明者はまた、ＰＰＩが、１型糖尿病だけではなく２型糖尿病の使用においても成功し得ることを主張する。２型糖尿病は、異なる病因に起因するが、１型糖尿病に類似して、診断の時のベータ細胞質量の５０〜７５％の実質的な損失がある；しかしながら、損失は、１型糖尿病において自己免疫性の破壊から見られるものほど急性ではない。２型糖尿病において見られるベータ細胞損失は、ライフスタイル、遊離脂肪酸、および遺伝的性質を含む多くの因子によって影響を与えられる、より慢性のベータ細胞損失によるものである。したがって、ベータ細胞損失は１型糖尿病におけるように急激な自己免疫性の破壊によるものではないが、ベータ細胞再生およびベータ細胞質量の保持に対する必要性がなおある。
【００４３】
１型患者のベータ細胞損失に至る自己免疫成分を共通して有する１型患者の間の９０％以上のベータ質量のより急性の低下と比較して、２型糖尿病患者の間では、診断の時までにベータ細胞の質量が徐々に５０〜８０％低下している。ベータ細胞質量は、誕生から成人期まで数倍増え得るが、これは、１型および２型糖尿病の両方において生じる生成よりも大きなベータ細胞損失の割合を補うのには十分ではない。
【００４４】
２つの最近のＮＩＨ研究は、一方が子供および青年におけるものであり、他方が成人におけるものであるが、単純に２型糖尿病を改善し、影響を与えるように設計された集中的ライフスタイル介入は、血糖コントロールにおいて子供および青年において効果がなく、患者が、彼らの糖尿病のよりよいコントロールのためにインスリン療法に移る必要性を抑えないことを実証する。Ｔｈｅ  ＴＯＤＡＹ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１２年４月２９日［印刷物に先駆けたオンライン出版］。Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ，Ｌａｎｃｅｔ．２００９；３７４（９７０２）：１６７７−１６８６。２型糖尿病を有する子供および青年の間で、メトホルミンまたはライフスタイル介入による療法は、糖尿病コントロールまたはインスリン療法の必要性を改善しなかった。
【００４５】
ＴＯＤＡＹ研究は、糖尿病の有害な血管性の合併症を遅延させるまたは妨げるための、新たなインスリン分泌ベータ細胞の必要性を示す。多くの新たな処置および糖尿病のための技術的な拠点にもかかわらず、網膜症、失明、ニューロパシー、切断、腎不全、および透析を含む糖尿病関連性の合併症は、心臓発作、卒中、および末梢血管疾患を含む大血管性の合併症と共に、糖尿病を有する患者の間で上昇し続けている。たとえば、１日当たり２８８回のグルコースレベルを測定するインスリンポンプ内に配置されるグルコースセンサーの使用を含む、新たな技術的進歩を利用する、１型を有する患者の間での最近の研究は、センサー技術が入手可能ではなく、作用時間の短いインスリンアナログもまた市場になかった、さらに２０年前に行われたＤＣＣＴ治験において見られたものほどヘモグロビンＡ１Ｃレベルを改善しなかった。Ｔｈｅ  ＤＣＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９３；３２９（１４）：９７７−９８６、Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１０；３６３（４）：３１１−３２０、Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．２０１１；３４（１１）：２４０３−２４０５。
【００４６】
１型および２型糖尿病の間で、新たなベータ細胞を回復させ、ベータ細胞質量を維持する差し迫った必要性がある。内因性インスリンの損失は、微小血管および大血管性の合併症についての多数のアテローム発生性の危険因子と直接相関する。糖尿病の特徴であるインスリンの欠如は、グルコースレベルの上昇だけではなく、多数の非常に複雑な代謝異常をもたらす。たとえば、インスリンの欠如は、リポタンパク質リパーゼの活性化の減少をもたらし、カイロミクロンおよび超低密度リポタンパク質を含むトリグリセリドに富んだリポタンパク質のレベルの増加をもたらす。
【００４７】
ベータ再生の分野はそのほんの初期にあり、ベータ再生の概念はなお非常に新たなものである。本発明者は、ヒトＲｅｇ遺伝子ペプチドが島外管組織からの新たなベータ細胞の形成に直接関与することを以前に示した。ガストリンもまた、管組織から新たな島を生成することが示された。他の人々は、新しく診断されたヒト糖尿病の膵臓におけるＲｅｇの存在を確認し、ヒト管組織におけるおよびＢｒｄＵ研究からの両方の続くデータは、Ｒｅｇが、ガストリンによる場合のように、島外管組織から新たなベータ細胞を直接形成する役目を果たすことを示す。Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２００８；１４（９）：１０７５−１０８３、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．１９９６；３９：２５６−２６２、Ｌｉ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．２００９；３０（１２）：２２４２−２２４９、Ｄｕｎｇａｎ  ＫＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００９；２５（６）：５５８−５６５、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ  ＲＭ，Ｅｌｌｉｓｏｎ．ＥＨ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ．１９５５  Ｏｃｔ；１４２（４）：７０９−２３、Ｗａｎｇ  ＴＣ，Ｂｏｎｎｅｒ−Ｗｅｉｒ  Ｓ，Ｏａｔｅｓ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３年９月；９２（３）：１３４９−５６、Ｗａｎｇ  ＲＮ，Ｒｅｈｆｅｌｄ  ＪＦ，Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＦＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．１９９７年８月；４０（８）：８８７−９３。
【００４８】
以前に、本発明者は、ヒトＲｅｇ３ａ遺伝子タンパク質が、島を欠くヒト膵管組織への投与に成功し、新たなベータ細胞の形成を示すインスリン濃度の有意な増加をもたらしたことを実証した；ＳＴＺにより糖尿病にしたマウスにおいてインスリンを染色する全ベータ細胞における３倍の上昇が観察された。Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２００８；１４（９）：１０７５−１０８３。Ｒｅｇ３ａタンパク質およびプラセボ処置マウスは、処置の３９日目に一晩の絶食およびその朝に絶食グルコースレベルを受けた。絶食グルコースレベルは、Ｒｅｇ３ａタンパク質処置マウスにおける１１１．００±１１．４ｍｇ／ｄＬ（Ｐ＝０．０２０）の絶食グルコースレベルと比較して、プラセボグループにおいて２５８．００±８４．５ｍｇ／ｄｌであった。
【００４９】
現在まで、糖尿病コミュニティーにおいてＲｅｇペプチドについての意識または認識は限られていた。Ｒｅｇペプチドが市場にないように、本発明は、新しく形成されたベータ細胞を保護するための免疫寛容剤と共に、人において９倍までガストリンレベルを増加させる、インスリン非依存性のためのプロトンポンプ阻害剤を使用することによる、当技術分野に対して特異的で、完全に新規なアプローチを提供する。Ｈｏｖｅ  ＫＤ，Ｂｒｏｎｓ  Ｃ，Ｆａｒｃｈ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１３年１月；５６（１）：２２−３０、
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１７６２６４４？ｔｅｒｍ＝ＩＩＴ＆ｒａｎｋ＝１および
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１７６２６５７？ｔｅｒｍ＝ＩＩＴ＆ｒａｎｋ＝２
【００５０】
本発明は、免疫寛容剤とのガストリンの併用またはＰＰＩの使用のための、当技術分野に対する新たな方法を提供する。本発明者によって示される臨床試験は、数十年間、糖尿病にとって可能な療法と見なされてこなかった、免疫寛容剤と共にベータ再生作用物質を使用するおよび一般的な免疫寛容、シクロスポリンを使用するアプローチにおいて当技術分野に対して完全に新たなものとなる。
【００５１】
免疫抑制薬シクロスポリンは、１型糖尿病を有する新たに発症した患者をインスリン非依存性にするために、長期的な安全性および短期間の効能を有することが示された。シクロスポリンの免疫抑制性効果は、Ｄｒ．Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｓｔａｈｅｌｉｎによって設計され、実行された免疫抑制についてのスクリーニングテストにおいて１９７２年に発見された。器官拒絶反応を妨げることにおけるシクロスポリンの成果は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＣａｌｎｅおよび共同研究者らによって腎臓移植においておよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌで最初に実行された肝臓移植において、その後、示された。シクロスポリンは、続いて１９８３年に使用について承認された。それ以来、それは、骨髄移植において移植片対宿主反応を妨げ、かつ処置するためにならびに腎臓、心臓、および肝臓移植の拒絶反応を妨げるために、使用されてきた。
【００５２】
現在までに、管細胞から新たなベータ細胞の形成を直接刺激することが示された、知られているベータ細胞再生増殖因子と免疫寛容剤を併用する研究はなかった。当分野における先行技術は、他の増殖因子とのガストリンの使用を記載したが、特に、これらの作用物質と併用して免疫寛容剤を決して使用したことはなかった（米国特許６，９９２，０６０号明細書を参照されたい）。ガストリンがそれ自体、新たなベータ細胞の自己免疫性の破壊を妨げるための作用物質なしで１型患者に与えられる場合、自己免疫性の破壊により４週間の期間にわたって改善されただけであった。
【００５３】
ガストリンまたはＰＰＩとの免疫寛容剤のこの併用が以前に考えられず、明らかでなかった理由の１つは、ＮＯＤマウスモデルを含むげっ歯動物１型糖尿病型による何十もの前臨床治験が、糖尿病の逆転のためにガストリンおよび他のベータ細胞増殖因子の必要性だけを示したからである。同様に、ＮＯＤマウスモデルを含むげっ歯動物１型糖尿病モデルは、免疫寛容剤のみを使用することが、マウスにおいて１型糖尿病を逆転させるのに必要なすべてであることを示した。
【００５４】
本発明者は、マウスおよび人のインスリン産生島の間で大きな差異を示し、ヒトは、げっ歯動物において見つけられない細胞型の組成、神経および血管の神経支配、ならびに独特なパラクリン相互作用に関してはるかにより複雑な島構造を有する。Ｌｅｖｅｔａｎは、マウスおよび人の島において非常に大きな差異を実証し、これは、ヒトの研究において後に再現することができない、糖尿病の分野においてげっ歯動物モデルの間で行われた非常に多くの研究について説明し得る。Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２０１２；２７：１−３６．［印刷物に先駆けたオンライン出版］。特に、複数の異なる作用物質および複数の異なるタイプの作用物質による治験が、前臨床げっ歯動物モデルにおいて利用され、１型糖尿病を有する患者における使用のための臨床的な実践において成功し得る作用物質を評価してきた。本発明者はまた、以前に、他の多くの科学チームのように、ベータ細胞の胎生期の発生後は、典型的に新たなベータ細胞が、既存の生存するベータ細胞集団からしか誘導されないことを示した。当分野における以前の技術と異なり独特であるが、本発明者は、出生後に、ヒト膵管組織の形質転換によって新たなベータ細胞を生成する能力を示した。Ｌｅｖｅｔａｎ  Ｃ．Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１０；２（２）：７６−８４、Ｌｅｖｅｔａｎ  ＣＳ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｐｒａｃｔ．２００８；１４（９）：１０７５−８３。
【００５５】
先行技術において明らかではなかった本発明者による新たな独特の研究は、１）糖尿病性マウスモデルにおける糖尿病を逆転させる能力が、げっ歯動物と比較して、ヒト島の複雑性によって損なわれ得ることおよび２）新たなベータ細胞を生成するためのプロセスは、供給量が限られているために１型または２型糖尿病の診断がなされた後に残っているベータ細胞とは異なる供給源に由来することに違いないこと（１型糖尿病については＜１０％および２型糖尿病については＜５０〜７５％）。本発明者は、新たな島内のベータ細胞の新たなプールを島外管組織から形質転換する能力を示した（米国特許第８，２１１，４３０号明細書、米国特許第７，９８９，４１５号明細書、米国特許第７，７１４，１０３号明細書、および米国特許第７，３９３，９１９号明細書を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５６】
免疫系による破壊から新生ベータ細胞の集団を保護しながら、島外組織から新たなベータ細胞を生成する、ヒトにおける糖尿病の処置のための新たな治療形態の必要性が当技術分野においてある。
【課題を解決するための手段】
【００５７】
本発明の実施形態は、以前は１型糖尿病の処置のために一緒に使用されていなかったＰＰＩおよび免疫寛容剤を併用して利用する、インスリン非依存性のための新規な療法、医薬組成物、および方法を提供する。先行技術に対して新規な方法、医薬組成物、および療法は、ＰＰＩおよび免疫寛容剤を利用することによって、最近発症したおよび既存の１型糖尿病を有する患者をインスリン非依存性にするために利用される。理論によって束縛されることを望むものではないが、ＰＰＩは、９倍も血漿ガストリンレベルを増加させるそれらの特性によってベータ細胞生成を増加させ得、これは、さらには、島外膵管組織を新たなベータ細胞に形質転換する。
【００５８】
本発明は、初めて、ＰＰＩによって生成される新たなベータ細胞の保護のための免疫寛容剤と併用するベータ再生作用物質としてＰＰＩを含む療法の併用が、１型糖尿病を有する患者にインスリン非依存性をもたらすことを同定する。本発明において記載される治療方法は、先行技術の範囲内に含有されず、特に、免疫寛容剤と併用したＰＰＩの使用を含むが、これらに限定されず、２０年を超える間、１型糖尿病に使用するための可能性として考えられる作用物質と考えられていなかったシクロスポリンの使用を含み、慣例は、１つ以上の標的免疫療法を利用することであり（図１）、これは、シクロスポリンが有するように、患者をインスリンフリーにする影響を有していなかった。シクロスポリンによる、ある期間にわたってインスリンフリーの状態を保持する能力の欠如により、それは、インスリン非依存性において役割を有するということが断念された。
【００５９】
しかし、本発明は、ＰＰＩと併用したシクロスポリンが、ガストリンレベルを増加させ得、ＰＰＩが、ガストリンの血漿レベルを増加させ、新たなベータ細胞の形成をもたらし、一方で、免疫寛容剤が自己免疫性の破壊から新たなインスリン分泌細胞を保護することを発見した。ＰＰＩは免疫寛容剤と共に決して利用されてこなかったが、本発明は、これが、自己免疫性の破壊から、ＰＰＩによって形成される新たなベータ細胞を保護するために必要とされることを実証する。
【００６０】
本発明はまた、ＰＰＩを単独でまたは療法と併用して使用する、２型糖尿病患者の間でのインスリン非依存性のための新規な療法、医薬組成物、および方法をも提供する。ガストリンは、１型糖尿病を有する患者の間で臨床試験において単独でおよび他の増殖因子と併用して使用されてきたが、免疫寛容剤とのガストリンの併用またはＰＰＩの使用は、以前は、１型糖尿病患者のための臨床試験において提唱も、利用もされなかった。ガストリンまたはＰＰＩとの免疫寛容剤のこの併用が以前に考えられなかった理由の１つは、ＮＯＤマウスモデルを含むげっ歯動物１型糖尿病型による何十もの前臨床治験が、糖尿病の逆転のためにガストリンおよび他のベータ細胞増殖因子の必要性だけを示したからである。同様に、ＮＯＤマウスモデルを含むげっ歯動物１型糖尿病モデルは、免疫寛容剤のみを使用することが、マウスにおいて１型糖尿病を逆転させるのに必要なすべてであることを示した。本発明者は、マウスおよび人のインスリン産生島の間で大きな差異を示し、ヒトは、げっ歯動物において見つけられない細胞型の組成、神経および血管の神経支配、ならびに独特なパラクリン相互作用に関してはるかにより複雑な島構造を有する。
【００６１】
本発明は、１型および２型糖尿病の処置のために新たなモデルを提供する。複雑性ならびにマウスおよび人の島の間の差異に基づいて、本発明は、インスリン非依存性のための新規な療法、医薬組成物、および方法提供し、以前に記載されていない、インスリンを必要とする患者を処置するための方法論を提供する。本発明におけるＰＰＩおよび免疫寛容剤の組成物もまた、新たな単一の産物のカプセルおよび懸濁剤として使用される。
【００６２】
本発明はまた、２型糖尿病、糖尿病前症、またはベータ細胞の減少の他の状態の処置のための方法を含み、これは、他のベータ再生作用物質と併用したＰＰＩの使用を含む。そのうえ、膵臓内の島外管細胞からの新たなベータ細胞の生成のための、本発明において明示され、膵臓への直接的な送達などのような器官特異的ターゲティングを伴っておよび伴わないで経口送達を介して患者に提供される作用物質の直接的な送達のためのインビボにおける方法が含まれる。本発明はまた、島外管細胞または多能性幹細胞の、新たなベータ細胞へのエクスビボにおける形質転換の方法を含み、これらは、次いで、新たなおよび既存の１型および２型糖尿病、糖尿病前症、またはインスリン欠乏症、ベータ細胞欠乏症、インスリン抵抗性、および糖代謝傷害の疾患を有する患者に投与される。
【００６３】
本発明は、膵臓ベータ細胞生成のための方法を含み、インビボおよびエクスビボベータ細胞生成の両方ならびに新たに発症したおよびすでに存在している１型および２型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病（Ｌａｔｅｎｔ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔｈｏｏｄ）（ＬＡＤＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ−６５抗体を含む陽性自己免疫抗体マーカーを有する人々を含むが、これらに限定されない１型糖尿病の危険性がある人々、糖尿病前症または高血糖症、グルコース不耐性およびベータ細胞機能障害または欠乏症、インスリン抵抗性の疾患、肥満、糖尿病の発達前の肥満、糖尿病前症に至る子供における肥満、小児期および青年期における１型および２型糖尿病の両方を含む関連する状態の疾患を有する人々を処置するための方法を含み、多嚢胞性卵巣症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症および高トリグリセリド血症、ならびに有効量のインスリンの欠乏に関係するまたはそれを欠く他の状態などのような状態を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明はまた、ＰＰＩ、免疫寛容剤、および任意選択で他のベータ再生作用物質を含む医薬組成物ならびにそれらを含むキットをも提供する。
【００６５】
この特許の書類は、少なくとも１つの写真または図面を含有する。本発明の性質および利点のより完全な理解のために、添付の図面に関してなされる以下の詳細な説明を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、ベータ再生作用物質またはＰＰＩとの免疫寛容剤の併用を含まない、１型糖尿病のための併用療法評価グループ（Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ），国際若年性糖尿病財団（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および免疫寛容ネットワーク（Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）によって確立された１型糖尿病のための併用療法のための現在のガイドラインを示す図である。
【図２】図２は、左に培養中のヒト管組織ならびに再生作用物質の存在下における、右のパネルにおいて示される、グルカゴン、インスリン、およびソマトスタチンを含有する新たな島への形質転換を示す図である。
【図３】図３は、例示的なＰＰＩ、ランソプラゾールの構造を示す図である。
【図４】図４は、例示的な免疫寛容剤、シクロスポリンの構造を示す図である。
【図５】図５は、自己免疫性の攻撃からＰＰＩによって形成される新たなベータ細胞を保護するのを可能にする、例示的なＰＰＩ、ランソプラゾールと共に１つのカプセルおよび経口懸濁剤中に製剤される例示的な免疫寛容剤、シクロスポリンの構造を示す図である。これらの２つの薬剤の物理的および化学的特性は、丸剤／カプセルおよび経口懸濁剤の形態での同時の製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に適合する。
【図６】図６は、ヒト管組織の可塑性および膵臓島外管組織内に見つけられる前駆体細胞に結合する黒丸によって示されるＰＰＩ誘発性のガストリンの役割を示す図である。黒丸によって示されるガストリンの、前駆体との相互作用により、周囲のアルファ細胞と共に新たな島の内部に示される新たな膵臓ベータ細胞を有する内分泌組織形質転換への外分泌組織形質転換の転換プロセスが開始される。
【図７】図７は、ガストリンの存在下において周囲の島外管組織から生成された島構造を含有する実際の島を示す図である。
【図８】図８は、インスリン非依存性のために、免疫寛容剤およびＰＰＩにより１型糖尿病を有する患者を処置するための方法を示す図である。
【図９】図９は、インスリン非依存性のためにＰＰＩを利用する新たに発症したまたは既存の２型糖尿病を逆転させるための方法論の例を示す図である。
【図１０】図１０は、より良好でより強力なベータ再生および免疫寛容が有効になる、１型患者の間のインスリン非依存性のための、多くの将来の療法の開発のためのプラットフォームとしての、互いに併用する、一般に用いられているＰＰＩおよび免疫寛容剤の可能性の例を示す図である。
【図１１】図１１は、単独でまたは多能性幹細胞から新たなベータ細胞のエクスビボにおける形質転換のための、Ｒｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／もしくはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含んでいてもよいが、これらに限定されない他のベータ再生作用物質と併用して使用されるＰＰＩを使用することによってエクスビボにおいて生成される、新しく形成されたベータ細胞を患者に送達するための方法論の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
定義
以下の定義は、読者を助けるために提供される。他に定義されない限り、本明細書において使用される、当技術分野の用語、表記法、および他の科学または医学用語または術語はすべて、化学および医学の当技術分野における当業者らによって一般に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合において、一般に理解されている意味を有する用語は、明瞭さのためにおよび／または参考のために本明細書において定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも、当技術分野において一般に理解される用語の定義に対する実質的な差異を示すように解釈されるわけではない。
【００６８】
本明細書において使用されるように、状態または患者を「処置する」は、臨床上の結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのステップを行うことを指す。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床上の結果は、糖尿病の１つまたは複数の症状の軽減または回復、疾患の範囲の減少、疾患進行の遅延、減速、または予防、疾患状態の回復、寛解、または安定化、および下記に記載される他の有益な結果を含むが、これらに限定されない。糖尿病の症状は、低いまたは不適正なレベルのインスリンまたはインスリン活性、頻繁な排尿、過度の口渇、極度の空腹、普通でない体重減少、疲労の増加、過敏性、霧視、生殖器のかゆみ、変なうずきおよび痛み、乾燥した口、乾燥肌または敏感肌、インポテンス、膣酵母感染、切り傷およびすり傷の治癒不良、過剰なまたは普通でない感染、高血糖症、血糖コントロールの損失、食後血中グルコースにおける増減、血液グルカゴンにおける増減、血液トリグリセリドにおける増減を含む。糖尿病は、当業者によく知られている方法によって診断されてもよい。たとえば、一般に、糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上のグルコースの血漿血中グルコース結果を有する。前糖尿病は、これもまた、本発明の組成物および方法によって処置されてもよいが、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬのグルコースの血中グルコース結果を有する患者において一般に診断される。他の症状もまた、糖尿病、関係する疾患および状態、ならびに膵臓機能の減少によって冒される疾患および状態を診断するために使用されてもよい。
【００６９】
本明細書において使用されるように、症状の「低下」（およびこの語句の文法上の等価物）は、症状の重症度もしくは頻度を減少させることまたは症状の排除を意味する。
【００７０】
本明細書において使用されるように、「グルコースホメオスタシス傷害」は、健康および機能を安定化するためにフィードバックコントロールのシステムによってグルコースを調節するための対象における能力の減少である。グルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態は、新たに発症した１型および２型糖尿病、すでに存在している１型および２型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ−６５自己免疫、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、高血糖症、グルコース不耐性、ベータ細胞機能障害または欠乏症、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、ならびに高トリグリセリド血症を含む。
【００７１】
本明細書において使用されるように、対象に薬剤を「投与する」または対象への薬剤「の投与」（およびこの語句の文法上の等価物）は、自己投与を含む直接的な投与および薬剤を処方する行為を含む間接的な投与の両方を含む。たとえば、本明細書において使用されるように、薬剤を自己投与するように患者に命じるおよび／または薬剤の処方を患者に提供する医師は、患者に薬剤を投与している。
【００７２】
本明細書において使用されるように、「対象」または「患者」は、哺乳動物、典型的にヒトであるが、任意選択で、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、およびネコを含むが、これらに限定されない、獣医学に重要な哺乳類の動物である。「患者」および「対象」は、本明細書において区別なく使用されてもよい。
【００７３】
本明細書において使用されるように、薬剤または作用物質の「治療有効量」は、疾患または状態を有する対象に投与された場合に、意図される治療効果、たとえば、対象における疾患または状態の１つまたは複数の症状発現の軽減、回復、寛解、または排除を有するであろう薬剤または作用物質の量である。完全な治療効果は、必ずしも、１回の用量の投与によって起こるわけではなく、一連の用量の投与の後にのみ起こってもよい。したがって、治療有効量は、１つまたは複数の投与で投与されてもよい。
【００７４】
本明細書において使用されるように、薬剤の「治療有効量」はまた、対象に投与された場合に、意図される予防的な効果、疾患もしくは症状の発症（もしくは再発生）を妨げるもしくは遅延させることまたは疾患もしくは症状の発症（もしくは再発生）の可能性を低下させることを有するであろう薬剤の量であってもよい。完全な予防的な治療効果は、必ずしも、１回用量の投与によって起こるわけではなく、一連の用量の投与の後にのみ起こってもよい。したがって、治療有効量は、１つまたは複数の投与で投与されてもよい。
【００７５】
本明細書において使用されるように、薬剤または作用物質の「有効量」（およびこの句の文法上の等価物、たとえば「有効なＸの量」）は、意図される薬理学的または薬力学的効果を有するであろう薬剤または作用物質の量である。「有効量」は、薬剤または作用物質のインビボにおける、インビトロにおける、またはエクスビボにおける適用に適用されてもよい。
【００７６】
本明細書において使用されるように、インビトロは、細胞培養中のものであり、エクスビボは、対象の身体から摘出された細胞であり、インビボは、対象の身体内のものである。
【００７７】
本明細書において使用される略語は、プロトンポンプ阻害剤についてのＰＰＩおよび非肥満性糖尿病患者についてのＮＯＤを含む。
【００７８】
本発明を実行するための様式
本発明は、以前は１型糖尿病の処置のために一緒に使用されていなかったＰＰＩおよび免疫寛容剤を併用して利用する、インスリン非依存性のための新規な療法、医薬組成物、および方法に関する。
【００７９】
先行技術に対して新規な方法、医薬組成物、および療法は、ＰＰＩおよび免疫寛容剤を利用することによって、最近発症したおよび既存の１型糖尿病を有する患者をインスリン非依存性にするために利用される。理論によって束縛されることを望むものではないが、ＰＰＩは、血漿ガストリンレベルを増加させるそれらの特性によってベータ細胞生成を増加させ得、これは、さらには、島外膵管組織を新たなベータ細胞に形質転換する。ＰＰＩは免疫寛容剤と共に決して利用されてこなかったが、本発明は、これが、自己免疫性の破壊から、ＰＰＩによって形成される新たなベータ細胞を保護するために必要とされることを実証する。
【００８０】
本発明はまた、ＰＰＩを単独でまたは他の療法と併用して使用する、２型糖尿病患者の間でのインスリン非依存性のための新規な療法、医薬組成物、および方法をも提供する。ガストリンは、１型糖尿病を有する患者の間で臨床試験において単独でおよび他の増殖因子と併用して使用されてきたが、免疫寛容剤とのガストリンの併用またはＰＰＩの使用は、以前は、１型糖尿病患者のための臨床試験において提唱も、利用もされなかった。
【００８１】
本発明は、１型および２型糖尿病を有する患者のために新たなベータ細胞の形成を刺激するための新規な使用としてＰＰＩを利用する、１型および２型糖尿病の間でのインスリン非依存性のための、先行技術において記載されていない治療薬および医薬組成物ならびに治療上の併用を記載する。ガストリンおよび他のベータ再生作用物質の使用は、ガストリンから形成された新たなベータ細胞を保護するための免疫寛容剤なしでは、１型マウスモデル（ＮＯＤ）のみを逆転させる能力を示した。Ｓｕａｒｅｚ−Ｐｉｎｚｏｎ  ＷＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００５；５４（９）：２５９６−６０１。本発明者は、ガストリンのみまたはさらにベータ細胞増殖因子の併用が人においてインスリン非依存性を保持するのに十分であることを見出さない。
【００８２】
人と比較してマウスにおけるベータ細胞の間でベータ細胞代謝回転速度がはるかに速いことを含めて、複雑な差異がマウスおよび人の間に存在する。人において、マウスと比較して人の島内で異なる細胞型に加えて島の組成が異なり、その７０％以上のベータ細胞は、マウス島内に含有されない他の島細胞型と連絡している。Ｌｅｖｅｔａｎ  Ｃ．Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１０；２（２）：７６−８４。本発明は、１型および２型糖尿病の処置のために新たなモデルを提供し、複雑性ならびにマウスおよび人の島の間の差異に基づいて、本発明は、インスリン非依存性のための新規な療法、医薬組成物、および方法提供し、以前に記載されていない、インスリンを必要とする患者を処置するための方法論を提供する。
【００８３】
図１は、ベータ再生作用物質またはプロトンポンプ阻害剤との免疫寛容剤の併用を含まない、１型糖尿病のための併用療法評価グループ（Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ），国際若年性糖尿病財団（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）および免疫寛容ネットワーク（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）による「併用療法」と考えられる先行技術の療法を示す。図１は、互いに併用されることになっている２列の免疫寛容剤を列挙し、ベータ再生作用物質または免疫調整作用物質以外の１型糖尿病の処置のためのあらゆる他の作用物質の必要性は全く言及されてない。
【００８４】
本発明は併用療法を免疫寛容剤および再生作用物質であるとして定義するので、本発明は、１つ以上の免疫寛容剤の併用と考えられた、１型糖尿病における併用療法を再定義する。本発明は、１型糖尿病を有する患者の間で、ＰＰＩによって生成された内因性インスリン産生が、ＰＰＩから形成された新たなベータ細胞を保護するために免疫寛容剤と併用して使用されなければならず、互いに、患者をインスリンフリーにする新たな保護されたベータ細胞を生成する能力があることを発見する。本発明は、１型糖尿病を有する患者の間でのインスリン非依存性のための、新たな独特の方法、治療薬、および医薬組成物を提供する。本発明は、２型糖尿病を有する患者の間でインスリン非依存性を可能にするために、糖尿病治療薬に追加された場合のＰＰＩの使用を提供する新たな技術を提供する。
【００８５】
ここで、本発明の様々な例示的な実施形態について詳細に言及する。以下の詳細な説明は、ある実施形態を詳細に記載する目的で提示される。本発明は、以下の図においてさらに例証されてもよいが、説明において記載され、図において示される実施形態が、例証にすぎず、本発明の範囲を限定するようには意図されず、本発明の範囲および精神の範囲内にあると当業者が認識するであろう、本明細書および添付の図面において記載される特定の構築物における変更がなされてもよいという事実に注意が促される。本発明の正確な範囲は請求項によって定義される。さらに、本明細書において記載されるあらゆる実施形態のあらゆる特徴は、本明細書において記載されるまたは当業者によって想定されるあらゆる他の実施形態に等しく適用可能である。本明細書において提供される詳細な説明および図は、他の実施形態に関して異なって記載される特徴を除外するためように解釈されるべきではない。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、その必要性のある患者への免疫寛容剤と併用したＰＰＩの投与によって、最近発症した、既存の１型糖尿病、および成人潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）を処置するための方法を提供する。理論によって束縛されることを望むものではないが、ＰＰＩの使用は、膵臓島外管組織を新たなベータ細胞に形質転換する血漿ガストリンにおける増加を起こし得、ヒト膵臓に特異的な再生能を付与するが、免疫寛容剤の使用は、新しく形成されたベータ細胞を破壊から保護し得る。ＰＰＩおよび免疫寛容剤の併用は、これらの患者における外因性インスリン依存の必要性を低下させてもよいまたは排除してもよい。
【００８７】
ＰＰＩはまた、Ｒｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／またはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含むが、これらに限定されない他のベータ再生作用物質と併用して使用されてもよい。新たなベータ細胞を生成し、かつ自己免疫性の破壊から新しく形成されたベータ細胞を保護するために、単独でのまたは他のベータ再生作用物質とＰＰＩおよび１つ以上の免疫寛容剤の併用は、本発明において使用される。
【００８８】
本発明において使用されてもよい例示的なＰＰＩは、オメプラゾール（商標：ＧＡＳＥＣ、ＬＯＳＥＣ、ＰＲＩＬＯＳＥＣ、ＺＥＧＥＲＩＤ、ＯＣＩＤ、ＬＯＭＡＣ、ＯＭＥＰＲＡＬ、ＯＭＥＺ）ランソプラゾール（商標：ＰＲＥＶＡＣＩＤ、ＺＯＴＯＮ、ＭＯＮＯＬＩＴＵＭ、ＩＮＨＩＢＩＴＯＬ、ＬＥＶＡＮＴ、ＬＵＰＩＺＯＬＥ）、デクスランソプラゾール（商標：ＫＡＰＩＤＥＸ、ＤＥＸＩＬＡＮＴ）、エソメプラゾール（商標：ＮＥＸＩＵＭ、ＥＳＯＴＲＥＸ、ＥＳＳＯ）、パントプラゾール（商標：ＰＲＯＴＯＮＩＸ、ＳＯＭＡＣ、ＰＡＮＴＯＬＯＣ、ＰＡＮＴＯＺＯＬ、ＺＵＲＣＡＬ、ＺＥＮＴＲＯ、ＰＡＮ、ＣＯＮＴＲＯＬＯＣ）、ラベプラゾール（商標：ＡＣＩＰＨＥＸ、ＰＡＲＩＥＴ、ＥＲＲＡＺ、ＺＥＣＨＩＮ、ＲＡＢＥＣＩＤ、ＮＺＯＬＥ−Ｄ、ＲＡＢＥＬＯＣ、ＲＡＺＯ、ＤＯＲＡＦＥＭ）、およびイラプラゾールを含むが、これらに限定されない。
【００８９】
図２は、ガストリンおよび他の再生作用物質の存在下においてインスリン分泌島に形質転換されるヒト管組織の能力を示す。
【００９０】
図３は、例示的なＰＰＩ、ランソプラゾール（１Ｈ−ベンゾイミダゾール，２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］−メチル］スルフィニル］ベンゾイミダゾール）の構造を示す。
【００９１】
使用されてもよい例示的な免疫寛容剤は、シクロスポリン、免疫応答を標的にし、１型糖尿病におけるベータ細胞死を引き起こすＴ−リンパ球を特異的に遮断する、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）およびＣｈＡｇｌｙＣＤ３を含む抗ＣＤ−３抗体；シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エタネルセプト、アレファセプト、ベラタセプト、熱ショックタンパク質６０（Ｄｉａｐｅｐ２７７）；結核ワクチン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）ワクチン；カルメット−ゲラン杆菌またはカルメット−ゲランウシ型結核菌／ＢＣＧワクチンとして知られているＢＣＧ結核ワクチン、単独のまたはダクリズマブと併用するミコフェノール酸モフェチル、抗ＣＤ２０作用物質、リツキシマブ、キャンパス−１Ｈ（抗ＣＤ５２抗体）、リソフィリン、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、プロロイキンならびにプロロイキンおよびラパミューンの併用、ビタミンＤ（ビタミンＤ２、Ｄ３、１．２５ジヒドロキシＤ、および他のビタミンＤ調製物）、ＩＢＣ−ＶＳＯワクチン、エクスビボ増殖ヒト自己由来ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏ／−ＣＤ２５＋ポリクローナル調節性Ｔ細胞、インターフェロン−アルファ；ＣＤ４＋ＣＤ２５＋抗原特異的調節性Ｔ細胞を使用するワクチン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（アナキンラ）、ならびにアルファ１−抗トリプシンを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
図４は、例示的な免疫寛容剤、シクロスポリン（（Ｅ）−１４，１７，２６，３２−テトラブチル−５−エチル−８−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサ−４−エニル）−１，３，９，１２，１５，１８，２０，２３，２７−ノナメチル−１１，２９−ジプロピル−１，３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−ウンデカアザシクロドトリアコンタン−２，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカオン）の構造を示す。
【００９３】
図５は、自己免疫性の攻撃からＰＰＩによって形成される新たなベータ細胞を保護するために、ＰＰＩ、ランソプラゾールと併用して製剤される免疫寛容剤、シクロスポリンの構造を示す。これらの２つの薬剤の物理的および化学的特性は、丸剤／カプセルおよび経口懸濁剤の形態での同時の製剤に適合する。
【００９４】
図６は、膵臓島外管組織内に見つけられる前駆体細胞に結合する黒丸によって示されるＰＰＩ誘発性のガストリンの役割を示す図である。前駆体とのガストリンの相互作用により、周囲のアルファ細胞と共に新たな島の内部に示される新たな膵臓ベータ細胞を有する内分泌組織形質転換への外分泌組織形質転換の転換プロセスが開始される。
【００９５】
本発明は、糖尿病の処置において、特にインスリンを必要とする患者の間でＰＰＩとして知られている薬剤のクラスをも使用することができることを同定する。自己免疫性１型糖尿病を有するそれらの患者の間で、免疫寛容剤は、自己免疫性の破壊から、ＰＰＩから形成された新たなベータ細胞を保護するために、ＰＰＩによる有効性のために必要とされてもよい。免疫寛容剤と共にＰＰＩを利用する方法は、免疫寛容剤だけまたはガストリンだけで見られるものよりも、糖尿病を有する患者をより永続的な非依存性にしてもよい。ＰＰＩはまた、ＲｅｇペプチドまたはＲｅｇペプチド誘導体またはＲｅｇ受容体に作用するＲｅｇペプチド模倣薬などのような他のベータ再生作用物質と併用して使用されてもよい。
【００９６】
図７は、ガストリンの存在下において周囲の島外管組織から生成された島構造を含有する実際の島を示す。
【００９７】
他の実施形態では、対象における、特に膵臓機能傷害に関連する病態を処置するための方法が、提供される。方法は、免疫寛容剤と共にＰＰＩを投与するステップを含む。方法は、（１）血糖コントロールを強化する、（２）４０ｍｇ／ｍｌ超の２５−ヒドロキシビタミンレベルを維持するために経口ビタミンＤを投与する；（３）新たなベータ細胞集団が回復するにつれて、他の糖尿病療法を低下させるまたは次第に減らす、（４）インスリンを含む他の糖尿病薬の投薬量が次第に減らされるにつれて免疫寛容剤およびＰＰＩの投薬量を低下させる、ならびに（５）正常なグルコース代謝のための最少数のベータ細胞を維持するための間隔で単独でおよび免疫寛容剤と併用してＰＰＩの最も低い投薬量の製剤を投与する、１つ以上のステップをさらに含んでいてもよい。
【００９８】
図８は、インスリンを受けている１型糖尿病を有する患者の間で免疫寛容剤と併用してＰＰＩを使用するための例示的な方法を示す。ＰＰＩは、単独でまたはＲｅｇ受容体に作用するＲｅｇペプチドもしくはＲｅｇペプチド誘導体もしくはＲｅｇペプチド模倣薬などのような他のベータ再生作用物質と併用して使用されてもよく、次いで、患者の現在の糖尿病用薬レジメンに追加されてもよく、新たなインスリン産生ベータ細胞の結果としてインスリンを次第に減らす能力が生成される。図９は、ＰＰＩを使用して、２型糖尿病を有する患者を処置するための例示的な方法を示す。図１０は、より良好でより強力なベータ再生および免疫寛容が有効になる、１型患者の間のインスリン非依存性のための、多くの将来の療法の開発のためのプラットフォームとしての、互いに併用する、一般に用いられているＰＰＩおよび免疫寛容剤の可能性の例を示す。
【００９９】
島外管組織からの新たなベータ細胞形成のプロセスの間に、グルコースレベルが狭い範囲内にとどまることは重大である。低血糖症から保護するためのエピネフリン、ノルエピネフリン、コルチゾール、および成長ホルモンの分泌を含む低血糖症を妨げる身体における多くの重複するメカニズムのために、低血糖症は、新たなベータ細胞の増殖にとって禁忌となる。同様にグルコースレベルが著しく上昇すると、ベータ細胞に対してグルコースが毒性となり、したがって、ガストリンのようなベータ促進物質の存在下におけるベータ再生は、ピーク食後グルコースレベルがあるであろう食事と共に与えられるのが最善である。したがって、ＰＰＩは、ベータ再生のために、朝食および夕食と共に投薬される。患者における著しい低血糖症は、ガストリンからのベータ再生アウトカムにとって最適ではないであろう。げっ歯動物と比較して、グルコースレベルは、ヒトにおいてわずかに低い。この差異にもかかわらず、ホメオスタシスは、島複合体内での精巧な相互の連絡により両方の種において非常に狭い範囲内に維持される。非糖尿病ヒト由来のセンサーデータは、すべての測定したグルコースレベルの８０％が６０〜１００ｍｇ／ｄＬ内にあり、食事の後の平均ピークグルコースレベルは＜１２０ｍｇ／ｄＬであることを実証する。糖尿病のコントロールと合併症に関する臨床試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ））および英国予測糖尿病研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ））からの線形回帰曲線は、５．５％以上のＡ１Ｃレベルが、さらに多くの合併症に関連することを示す。このデータは、非糖尿病の個人の間のＥＰＩＣ−Ｎｏｒｆｏｌｋ治験からのＡ１Ｃレベルによって支持され、これは、５．５％以上のＡ１Ｃレベルが、血管関連性の病的状態および死についての著しく増加した危険性に関連することを発見した。
【０１００】
グルコースホメオスタシスは、インスリンの集中的なレジメンが利用される場合でさえ糖尿病患者の間で正常血糖を回復させることができないことによって例証されるように、適切な数の十分に機能的な島を必要とする。ＤＣＣＴ研究者らは、主要な処置アウトカム目標として、低血糖症に対する危険性の増加を伴わない、治験期間にわたる平均Ａ１Ｃを≦６．０５％に設定した。この目標は、インスリンのみ、すなわち、糖尿病において欠乏している複数のホルモンの１つのみを交換することにより達成されなかった。島内の別個の細胞型の間の関係およびアミリン、グルカゴン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、および島グレリンでの機能不全を含む、ベータ細胞損失に起因する随伴する島異常は、まだ解明されておらず、解明され続けている。
【０１０１】
センサー搭載（ｓｅｎｓｏｒ−ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）ポンプは、最近、１２か月にわたって８．３％から７．５％にＡ１Ｃレベルを改善し、さらに６か月の処置の後に７．４％にさらに低下したことが示された。これらの功績は、ＤＣＣＴにおいて見られた関連する体重増加または低血糖症を伴わずになされた。センサーおよびポンプにおける技術的な進歩にもかかわらず、センサー搭載ポンプ療法は、数十年前にＤＣＣＴにおいて見られたものほどＡ１Ｃレベルを改善しなかった。これは、島複合体内でベータ機能およびコミュニケーションを回復させる重要性を強調する。
【０１０２】
たとえば、本発明者による臨床研究は、４アームの臨床試験において、これら２つのＦＤＡが承認した薬剤（１つはＰＰＩおよび１つは免疫寛容剤）を使用するように設計し、免疫寛容剤のみと比較し、両方の作用物質およびプラセボ作用物質のみのアームと比較し、プラセボとＰＰＩのみの併用の効能を決定した。これらの研究は、最近発症した（診断からの１２未満）の人々を別々に評価し、グルコース目標は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬとなるであろう。一度、患者がそのような治験に登録されたら、患者グルコースレベルは、注意深くモニターされ、絶食グルコースレベルが８０ｍｇ／ｄＬ未満に落ちた場合、基本インスリンレベルを１０％低下させるであろう。食前グルコースレベルがベースラインから下方へ向かっている場合、食前グルコースレベルが１００未満である食事およびその食事の前の食事の両方において１０％低下させる。あらゆる徴候的な低い水準は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬのグルコースレベルを目標として、基本またはボーラスインスリンを適切に低下させるために、医師の研究者に直ちに報告されなければならない。
【０１０３】
２型でインスリンを受けている患者については、グルコースレベルに基づいて、食前グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬ未満であり、低血糖症エピソードが起こる場合、インスリンを含む他の糖尿病医薬品を次第に減らすことができる。絶食グルコースが、８０ｍｇ／ｄＬ未満である場合、基本インスリンは１０％減少させるであろう、また、食前グルコースレベルが＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、現在の食事および前の食事の両方でインスリンを１０％低下させるであろう。
【０１０４】
２型糖尿病および糖尿病前症を有する多くの患者は、１つ以上の作用物質を受けていてもよく、これは、既存のベータ細胞機能およびグルコース代謝を改善し得る作用物質の併用を含んでいてもよい。２型糖尿病を有する患者は、すべてのタイプのインスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アナログ、リラグルチドおよびエクセナチド、（ＤＰＰ−４阻害剤）および（シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン）を含むジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、アミリンアナログ、プラムリンチド、アカルボース、オーリスタット、コレセベラム、ブロモクリプチン、オーリスタット、ビグアナイド、メトホルミンとの併用療法、ならびにチアゾリジンジオン、スルホニル尿素、およびＤＰＰ−４阻害剤ならびに新たな作用物質ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジンおよびカナグリフロジン）との併用を含む他の糖尿病治療薬を既に受けていてもよい。ＰＰＩの追加における目標は、新たなベータ細胞の生成によりインスリンを次第に減らす能力である。新たなベータ細胞を２型糖尿病を有する患者に提供する能力は、それらのインスリンおよび他の作用物質を次第に減らすことを可能にしてもよく、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃが正常な範囲に落ちる場合、場合によっては後で次第に減らされてもよい。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明は、単独でのまたは他のベータ再生作用物質もしくは島外管細胞からの新たなベータ細胞のエクスビボにおける形質転換のための作用物質と併用したＰＰＩの使用によって、新たなおよび既存の１型および２型糖尿病、糖尿病前症、またはインスリン欠乏症、ベータ細胞欠乏症、インスリン抵抗性、および糖代謝傷害の疾患を処置するための方法を提供する。他のベータ再生作用物質は、Ｒｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／またはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含んでいてもよいが、これらに限定されない。
【０１０６】
島外管細胞は、生検、擦過、および外科的な組織摘出を含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている任意の技術によって対象から得られてもよい。単離された島外管細胞は、十分な時間、たとえば２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、４８時間、またはそれ以上、ベータ細胞への形質転換を可能にするのに十分な量で、培養中のそれらを、単独のまたは他のベータ再生作用物質と併用したＰＰＩと接触させることによって、ベータ細胞に形質転換されてもよい。短い期間で初代細胞を培養する方法は、当技術分野においてよく知られている。たとえば、細胞はまた、付着させてまたは浮遊させてプレート中で（たとえばマイクロウェルプレート中で）培養されてもよい。
【０１０７】
他の実施形態では、本発明は、多能性幹細胞からの新たなベータ細胞のエクスビボにおける形質転換のためにＰＰＩを使用するための方法を提供する。多能性幹細胞から新たなベータ細胞を刺激するためにガストリンを利用することによって、エクスビボにおいて生成された新たなベータ細胞の形成および送達のための方法は、図１１において示される。多能性幹細胞は、胚性細胞、成人体性幹細胞、ヒト成人骨髄由来幹細胞、臍帯幹細胞、間葉系幹細胞、ヒト羊膜由来間葉細胞、哺乳動物幹細胞、外胚葉幹細胞、または他の幹細胞を含んでいてもよく、成人の膵臓内に存在する内因性幹細胞の常在性の集団を含んでいてもよい。ＰＰＩは、単独でまたはＲｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／もしくはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含んでいてもよいが、これらに限定されない他のベータ再生作用物質と併用して使用されてもよい。
【０１０８】
多能性細胞は、当技術分野において知られている任意の技術によって対象から得られてもよい。単離された多能性細胞は、十分な時間、たとえば２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、４８時間、またはそれ以上、ベータ細胞への形質転換を可能にするのに十分な量で、培養中のそれらを、単独のまたは他のベータ再生作用物質と併用したＰＰＩと接触させることによって、ベータ細胞に形質転換されてもよい。短い期間で多能性細胞を培養する方法は、当技術分野においてよく知られている。
【０１０９】
ベータ細胞への島外管組織または多能性細胞の形質転換は、培養培地の中へのインスリン分泌を測定することによって確認されてもよい。新たなベータ細胞への島外管組織または多能性細胞の形質転換の後のある時点で、新たなベータ細胞は、対象の中に導入される。新たなベータ細胞は、新たなおよび既存の１型および２型糖尿病、糖尿病前症、またはインスリン欠乏症、ベータ細胞欠乏症、インスリン抵抗性、および糖代謝傷害の疾患を有する患者に、器官特異的なターゲティングありおよびなしの、門脈および臍静脈、経口、静脈内、皮下送達を含むが、これらに限定されず、膵臓または肝臓への直接的な投与を含んでいてもよい送達のルートにより、投与される。
【０１１０】
他の実施形態では、本発明は、培養中の管外の細胞または多能性幹細胞を、単独でまたは他のベータ再生作用物質と併用して使用されるＰＰＩと接触させることによって形成された新たなベータ細胞のエクスビボにおける投与を通して、新たに発症しているまたは既存の１型糖尿病およびＬＡＤＡを処置するための方法を提供する。新たなベータ細胞は、自己免疫性の破壊から糖尿病を有する患者に送達された新たなベータ細胞を保護するために、１つ以上の免疫寛容剤と併用して患者に投与される。他のベータ再生作用物質は、Ｒｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／またはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含んでいてもよいが、これらに限定されない。免疫寛容剤は、シクロスポリン、免疫応答を標的にし、１型糖尿病におけるベータ細胞死を引き起こすＴ−リンパ球を特異的に遮断する、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）およびＣｈＡｇｌｙＣＤ３を含む抗ＣＤ−３抗体；シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エタネルセプト、アレファセプト、ベラタセプト、熱ショックタンパク質６０（Ｄｉａｐｅｐ２７７）；結核ワクチン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）ワクチン；カルメット−ゲラン杆菌またはカルメット−ゲランウシ型結核菌／ＢＣＧワクチンとして知られているＢＣＧ結核ワクチン、単独のまたはダクリズマブと併用するミコフェノール酸モフェチル、抗ＣＤ２０作用物質、リツキシマブ、キャンパス−１Ｈ（抗ＣＤ５２抗体）、リソフィリン、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、プロロイキンならびにプロロイキンおよびラパミューンの併用、ビタミンＤ（ビタミンＤ２、Ｄ３、１．２５ジヒドロキシＤ、および他のビタミンＤ調製物）、ＩＢＣ−ＶＳＯワクチン、エクスビボ増殖ヒト自己由来ＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏ／−ＣＤ２５＋ポリクローナル調節性Ｔ細胞、インターフェロン−アルファ；ＣＤ４＋ＣＤ２５＋抗原特異的調節性Ｔ細胞を使用するワクチン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（アナキンラ）、ならびにアルファ１−抗トリプシンを含んでいてもよいが、これらに限定されない。
【０１１１】
一実施形態では、免疫寛容剤が、自己免疫性の破壊から新たなベータ細胞を保護するためにエクスビボにおける産生によって生成された新たなベータ細胞の投与と同時に１型糖尿病またはＬＡＤＡを有する患者に投与される。他の実施形態では、免疫寛容剤が、１型糖尿病またはＬＡＤＡを有する患者に投与され、自己免疫性の破壊から新たなベータ細胞を保護するためにエクスビボにおける産生によって生成された新たなベータ細胞を患者に投与する時間の前に開始される。
【０１１２】
他の実施形態では、本発明は、糖尿病前症、新たに発症したまたは先在する２型糖尿病を処置するための方法であって、糖尿病治療剤未処置の患者に投与される、エクスビボにおいて生成される新たな膵臓ベータ細胞の形成を亢進するための、単独でのまたは他のベータ再生作用物質と併用したＰＰＩの患者への投与を含む方法を提供する。他のベータ再生作用物質は、Ｒｅｇペプチドを含んでいてもよく、Ｒｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、およびペプチド模倣薬を含む。
【０１１３】
本発明はまた、膵臓ベータ細胞生成のための方法をも含み、インビボおよびエクスビボベータ細胞生成の両方およびグルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態を処置するための方法を含む。グルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態は、新たに発症したおよびすでに存在している１型および２型糖尿病、成人潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ−６５抗体である陽性自己免疫抗体マーカーを有する人々、糖尿病前症または高血糖症、グルコース不耐性およびベータ細胞機能障害または欠乏症、インスリン抵抗性の疾患、肥満、糖尿病の発達前の肥満、糖尿病前症に至る子供における肥満、小児期および青年期における１型および２型糖尿病の両方を含む関連する状態の疾患を含んでいてもよいが、これらに限定されず、多嚢胞性卵巣症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症および高トリグリセリド血症、ならびに有効量のインスリンの欠乏に関係するまたはそれを欠く他の状態などのような状態を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
一実施形態では、グルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態を有する患者が、単独でのまたは他のベータ再生作用物質と併用したＰＰＩによって誘発されるエクスビボにおける産生から生成されるベータ細胞を投与される。ベータ細胞は、当技術分野において知られている細胞培養技術を使用して、単独でまたは他のベータ再生作用物質と併用して十分な量のＰＰＩとエクスビボ培養において接触させた島外管組織または多能性細胞から生成されてもよい。他のベータ再生作用物質は、Ｒｅｇペプチドを含んでいてもよいがこれらに限定されず、Ｒｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、およびペプチド模倣薬を含む。他の実施形態では、ＰＰＩによって単独でまたは他のベータ再生作用物質と併用して誘発されたエクスビボにおける産生から生成されたベータ細胞を受けている患者がまた、免疫攻撃から新たなエクスビボにおいて生成されたベータ細胞を保護するために、免疫寛容剤をも投与される。免疫寛容剤は、新たなベータ細胞の投与の前におよび／またはそれと並行して患者に投与されてもよい。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明は、グルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子となる状態を処置するための方法であって、インビボにおいて新たなベータ細胞を生成するために患者にＰＰＩを投与するステップを含む方法を提供する。グルコースホメオスタシス傷害の状態は、新たに発症したおよびすでに存在している２型糖尿病、糖尿病前症、グルコース不耐性、高血糖症、インスリン抵抗性およびグルコース機能障害の症候群、高血糖症、グルコース不耐性およびベータ細胞機能障害または欠乏症、インスリン抵抗性の疾患ならびに肥満、糖尿病の発達前の肥満、糖尿病前症に至る子供における肥満、小児期糖尿病（１型および２型の両方）を含む関連する状態、ならびに多嚢胞性卵巣症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、および高トリグリセリド血症を含むが、これらに限定されない他の状態ならびに有効量のインスリンの欠乏に関係するまたはそれを欠く他の状態を含んでいてもよいが、これらに限定されない。ＰＰＩは、対象の膵臓において新たなベータ細胞を生成するおよび／または状態の症状を低下させるもしくは妨げるのに有効な量で対象に投与される。ＰＰＩは、単独でまたは他のベータ再生作用物質と併用して投与されてもよく、これは、Ｒｅｇペプチドの製剤、誘導体、最適化形態、およびペプチド模倣薬を含むＲｅｇペプチドを含んでいてもよいが、これらに限定されない。他のベータ再生作用物質は、対象の膵臓において新たなベータ細胞を生成するおよび／または状態の症状を低下させるもしくは妨げるのに有効な量で対象に投与される。患者は、糖尿病用薬未処置であってもよくまたは１つ以上の糖尿病治療薬を受けていてもよく、これは、すべてのタイプのインスリン、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、プラムリンチド、ビタミンＤ、および／もしくはライフスタイル調節、ならびに本発明によって形成された新たなベータ細胞の破壊を妨げ、かつ制限するためにグルコースを改善するために利用される他の作用物質を含んでいてもよい。一実施形態では、ＰＰＩが、免疫寛容剤と共に投与される。免疫寛容剤は、免疫系からの破壊から新たなベータ細胞を保護するおよび／または状態の症状を低下させるもしくは妨げるのに有効な量で対象に投与される。
【０１１６】
インビボにおける方法については、本明細書において記載されるＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容剤は、たとえば水剤、懸濁剤、錠剤、カプセル、外用薬、エリキシル剤、また注射用組成物などのような、薬学的に許容され得るキャリヤにおいて患者に投与されてもよい。医薬組成物は、０．０１重量％〜９９重量％のＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容剤を含有してもよい。組成物は、単一または複数回の投与形態をしていてもよい。任意の特定の医薬組成物におけるＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容剤の量は、有効用量、すなわち、新たなベータ細胞を再生し、かつ免疫系による破壊からそれらを保護するために必要とされる用量に依存するであろう。
【０１１７】
薬学的に許容され得るキャリヤは、サッカリド、たとえばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムなどのような増量剤ならびにたとえばとうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどのようなバインダーを含む。所望の場合、前述のデンプンおよびまた、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのようなその塩などのような崩壊剤が、追加されてもよい。助剤は、流れを調節する作用物質および潤滑剤、たとえばシリカ、滑石、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。一実施形態では、糖剤コアが、所望の場合、胃液に抵抗性である、適したコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮サッカリド溶液が、使用されてもよく、これは、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。胃液に抵抗性のコーティングを産生するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの、適したセルロース調製物の溶液が使用される。染料または顔料は、たとえば活性化合物の用量の同定のためにまたはその併用を特徴付けるために、錠剤または糖剤のコーティングに追加されてもよい。
【０１１８】
経口的に使用することができる他の医薬調製物は、ゼラチンで作製されたプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどのような可塑剤で作製された軟質密閉カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、顆粒またはナノ粒子の形態をした活性化合物を含有することができる、これは、ラクトースなどのような増量剤、デンプンなどのようなバインダー、および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムなどのような潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と任意選択で混合されてもよい。一実施形態では、ＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質が、任意選択で安定剤と共に、脂肪油または流動パラフィンなどの、適した液体中に溶解されるまたは懸濁される。
【０１１９】
脂肪油は、モノ、ジ、またはトリグリセリドを含んでいてもよい。モノ、ジ、およびトリグリセリドは、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０、およびＣ２２酸に由来するものを含む。例示的なジグリセリドは、特に、ジオレイン、ジパルミトレイン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｎ）、および混合カプリリン−カプリンジグリセリドを含む。好ましいトリグリセリドは、植物油、魚油、動物油脂、硬化植物油、部分的硬化植物油、合成トリグリセリド、修飾トリグリセリド、分別されたトリグリセリド、中鎖および長鎖トリグリセリド、ストラクチャードトリグリセリド、ならびにその混合物を含む。例示的なトリグリセリドは、扁桃油；ババスー油；ボリジオイル；クロフサスグリ種子油；キャノーラ油；ヒマシ油；ヤシ油；コーン油；綿実油；イヴニングプリムローズ油；グレープシードオイル；ラッカセイ油；からし油；オリーブ油；パーム油；パームナッツ油；ラッカセイ油；菜種油；サフラワー油；ゴマ油；サメ肝油；ダイズ油；ヒマワリ油；硬化ヒマシ油；硬化ヤシ油；硬化パーム油；硬化ダイズ油；硬化植物油；硬化綿実油およびヒマシ油；部分的硬化ダイズ油；部分的大豆油および綿実油；グリセリルトリカプロアート；グリセリルトリカプリラート；グリセリルトリカプラート；グリセリルトリウンデカノアート；グリセリルトリラウラート；トリオレイン酸グリセリル；グリセリルトリリノレアート；グリセリルトリリノレナート（ｔｒｉｌｉｎｏｌｅｎａｔｅ）；グリセリルトリカプリラート／カプラート；グリセリルトリカプリラート／カプラート／ラウラート；グリセリルトリカプリラート／カプラート／リノレアート；ならびにグリセリルトリカプリラート／カプラート／ステアラートを含む。
【０１２０】
一実施形態では、トリグリセリドが、商標ＬＡＢＲＡＦＡＣ  ＣＣの下で入手可能な中鎖トリグリセリドである。他のトリグリセリドは、中性油、たとえば中性植物油、特に、製品：ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１０；ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２；ＭＩＧＬＹＯＬ  ８１８；およびＣＡＰＴＥＸ  ３５５を含む、商標ＭＩＧＬＹＯＬの下で知られており、市販で入手可能なような分別されたココナッツ油を含む。他のトリグリセリドは、製品ＭＹＲＩＴＯＬ  ８１３を含む商標ＭＹＲＩＴＯＬの下で知られており市販で入手可能なようなカプリル−カプリン酸トリグリセリドである。このクラスのさらなるトリグリセリドは、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＴ、ＣＡＰＴＥＸ  ２００、ＣＡＰＴＥＸ  ３００、ＣＡＰＴＥＸ  ８００、ＮＥＯＢＥＥ  Ｍ５、およびＭＡＺＯＬ  １４００である。
【０１２１】
トリグリセリドを含む医薬組成物は、水性溶媒による溶解に際して透明な溶液を形成してもよい親油性および／または親水性界面活性剤をさらに含んでいてもよい。あるそのような界面活性剤は、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。そのような組成物の例は、米国特許第６，２６７，９８５号明細書において記載される。
【０１２２】
直腸に使用することができる可能な医薬調製物は、たとえば、坐剤基剤とのＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質の１つ以上の組み合わせからなる坐剤を含む。適した坐剤基剤は、たとえば、天然もしくは合成トリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。そのうえ、基剤とのＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することもまた、可能である。可能な基剤材料は、たとえば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を含む。
【０１２３】
非経口投与に適した製剤は、水溶性の形態、たとえば水溶性の塩およびアルカリ性溶液の、ＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質の水溶液を含む。そのうえ、適切な油性注射懸濁剤としてのＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質の懸濁剤が、投与されてもよい。適した親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、たとえばゴマ油または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００を含む。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘性を増加させ、たとえば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁剤はまた、安定剤を含有してもよい。
【０１２４】
局所組成物は、適切なキャリヤの選択によって、油、クリーム、ローション、外用薬、およびその他同種のものとして製剤されてもよい。適したキャリヤは、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物油脂、および高分子量アルコール（Ｃ１２よりも大きな）を含む。乳化剤、安定剤、保湿剤、および酸化防止剤ならびに所望の場合には、色または芳香を与える作用物質もまた、含まれてもよい。そのうえ、経皮透過エンハンサーは、これらの局所製剤において用いることができる。そのようなエンハンサーの例は、米国特許第３，９８９，８１６号明細書および米国特許第４，４４４，７６２号明細書において見つけることができる。
【０１２５】
クリームは、扁桃油などのような少量の油中に溶解されたＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質が混合される、鉱油、自己乳化性（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）蜜ろう、および水の混合物から製剤されてもよい。そのようなクリームの典型例は、約４０の水、約２０の蜜ろう、約４０の鉱油、および約１の扁桃油の割合で含むものである。
【０１２６】
外用薬は、温かい軟質パラフィンと、扁桃油などのような植物油中のＰＰＩ、免疫寛容作用物質、またはさらなるベータ再生作用物質の懸濁剤を混合し、混合物を冷やすことによって、製剤されてもよい。そのような外用薬の典型例は、重量で約３０％の扁桃油および約７０％の白色軟質パラフィンを含むものである。
【０１２７】
ローションは、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの、適した高分子量アルコール中で、ＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質の懸濁剤を調製することによって好都合に調製されてもよい。
【０１２８】
医薬調製物を投与するための適したルートは、経口、直腸、局所（皮膚、頬、および舌下を含む）、膣非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、腫瘍内、および硬膜外を含む）、ならびに経鼻胃管によるものを含む。投与の好ましいルートは、処置されている状態に依存するであろう、また、レシピエントの状態などのような因子により変更されてもよいことが当業者らによって理解されるであろう。
【０１２９】
ＰＰＩ、他のベータ再生作用物質、および免疫寛容作用物質は、すべてのタイプのインスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アナログ、リラグルチドおよびエクセナチド、（ＤＰＰ−４阻害剤）および（シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン）を含むジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、アミリン、アナログ、プラムリンチド、アカルボース、オーリスタット、コレセベラム、ブロモクリプチン、オーリスタット、ビグアナイド、メトホルミンとの併用療法、ならびにチアゾリジンジオン、スルホニル尿素、およびＤＰＰ−４阻害剤ならびに新たな作用物質ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジンおよびカナグリフロジン）との併用を含むが、これらに限定されない他の糖尿病治療薬と共に投与されてもよい。
【０１３０】
本発明はまた、免疫寛容作用物質と共にＰＰＩを製剤する医薬組成物を含む。一実施形態では、本発明は、最近発症した１型糖尿病、既存の１型糖尿病、および成人潜在性自己免疫糖尿病を有する患者への療法の経口送達のために独自に設計された薬学的に許容され得るキャリヤ中に少なくとも１つのＰＰＩおよび少なくとも１つの免疫寛容作用物質を含む併用製品カプセルおよび懸濁剤を提供する。たとえば、ランソプラゾール、ＰＰＩは、選択され、免疫寛容作用物質シクロスポリンと共に製剤されてもよい。ランソプラゾールおよびシクロスポリンの物理的および化学的特性は、丸剤／カプセルならびに経口懸濁剤および溶液の形態での同時の製剤に適合する。ＰＰＩの単位用量形態は、１つの製剤カプセル中でおよび１つの製剤懸濁剤または溶液として、医薬品有効成分（ＡＰＩ）として、単位用量形態の免疫寛容作用物質と組み合わせられてもよい。
【０１３１】
本発明の例示的な医薬組成物は、増量剤としてのラクトースと共に硬ゼラチンカプセル中に密封された６０ｍｇランソプラゾールおよび１００ｍｇシクロスポリンを含む。本発明の他の例示的な医薬組成物は、軟ゼラチンカプセル中に密封された６０ｍｇランソプラゾール、１００ｍｇシクロスポリン、ＰＥＧ−８カプリル／カプリングリセリドである、ＱＳ〜１ｍｌの薬学的に許容され得るキャリヤＬＡＢＲＡＳＯＬ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＳＡ）を含む。本発明の他の例示的な医薬組成物は、硬ゼラチンカプセル中に密封された３０ｍｇランソプラゾール、５０ｍｇシクロスポリン、ＱＳ〜１ｍｌの薬学的に許容され得るキャリヤＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ（中鎖トリグリセリド）を含む。本発明の他の例示的な医薬組成物は、軟ゼラチンカプセル中に密封された６０ｍｇランソプラゾール、１００ｍｇシクロスポリン、およびアルコール、ＵＳＰ、無水、１２．７％  ｖ／ｖを含む。他の例示的な組成物は、経口投与の前にミルク、チョコレートミルク、またはオレンジジュースによりさらに希釈されなければならないオリーブ油、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．／Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｏｌｅｉｃ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ））ビヒクル中に溶解された、１ｍｌ毎に６０ｍｇランソプラゾール、１００ｍｇシクロスポリン、アルコール、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．１２．５容量％を含有する経口溶液である。他の例示的な組成物は、１ｍｌ毎に、３ｍｇランソプラゾールおよび５ｍｇシクロスポリン、ＱＳ〜１ｍｌ  ８．４％重炭酸ナトリウム（水溶液）を含有する経口懸濁剤である。他の例示的な組成物は、増量剤などのような薬学的に許容され得るキャリヤ（たとえばサッカリド、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム）を含む、丸剤中に製剤された３０ｍｇランソプラゾールおよび５０ｍｇシクロスポリンである。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明は、Ｒｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／またはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含むが、これらに限定されない他のベータ再生作用物質と組み合わせられた、少なくとも１つのＰＰＩを含む併用製品を提供する。併用製品は、１型および２型糖尿病、糖尿病前症、またはインスリン欠乏症、ベータ細胞欠乏症、インスリン抵抗性、および糖代謝傷害の疾患において使用されてもよい。本発明の例示的な医薬組成物は、軟ゼラチンカプセル中に密封された６０ｍｇランソプラゾール、５０ｍｇヒトＲｅｇ３ａペプチド（ＨＩＰ）、およびアルコール、ＵＳＰ、無水、１２．８％  ｖ／ｖを含む。
【０１３３】
他の実施形態では、本発明は、新たに発症した１型、既存の１型糖尿病、および成人潜在性自己免疫糖尿病における使用のための、１つ以上の免疫寛容作用物質を有する新しい医薬組成物として他のベータ再生作用物質と組み合わせられた、少なくとも１つのＰＰＩを含む併用製品を提供する。他のベータ再生作用物質は、Ｒｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／またはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含んでいてもよいが、これらに限定されない。さらに、本発明は、１型糖尿病を有する患者の間でのインスリン非依存性のための、１つのＰＰＩおよび１つ以上の免疫寛容作用物質の医薬組成物を設計する。本発明の他の例示的な医薬組成物は、６０ｍｇランソプラゾール、１００ｍｇシクロスポリン、５０ｍｇヒトＲｅｇ３ａペプチド（ＨＩＰ）、およびアルコール、ＵＳＰ、無水、１２．８％  ｖ／ｖを含む。
【０１３４】
本発明の組成物および方法において使用されるＰＰＩは、オメプラゾール（商標：ＧＡＳＥＣ、ＬＯＳＥＣ、ＰＲＩＬＯＳＥＣ、ＺＥＧＥＲＩＤ、ＯＣＩＤ、ＬＯＭＡＣ、ＯＭＥＰＲＡＬ、ＯＭＥＺ）、ランソプラゾール（商標：ＰＲＥＶＡＣＩＤ、ＺＯＴＯＮ、ＭＯＮＯＬＩＴＵＭ、ＩＮＨＩＢＩＴＯＬ、ＬＥＶＡＮＴ、ＬＵＰＩＺＯＬＥ）、デクスランソプラゾール（商標：ＫＡＰＩＤＥＸ、ＤＥＸＩＬＡＮＴ）、エソメプラゾール（商標：ＮＥＸＩＵＭ、ＥＳＯＴＲＥＸ、ＥＳＳＯ）、パントプラゾール（商標：ＰＲＯＴＯＮＩＸ、ＳＯＭＡＣ、ＰＡＮＴＯＬＯＣ、ＰＡＮＴＯＺＯＬ、ＺＵＲＣＡＬ、ＺＥＮＴＲＯ、ＰＡＮ、ＣＯＮＴＲＯＬＯＣ）、ラベプラゾール（商標：ＡＣＩＰＨＥＸ、ＰＡＲＩＥＴ、ＥＲＲＡＺ、ＺＥＣＨＩＮ、ＲＡＢＥＣＩＤ、ＮＺＯＬＥ−Ｄ、ＲＡＢＥＬＯＣ、ＲＡＺＯ。ＤＯＲＡＦＥＭ）、およびイラプラゾールを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明の組成物および方法において使用される免疫寛容作用物質は、シクロスポリン、熱ショックタンパク質６０、Ｄｉａｐｅｐ  ２７７、カルメット−ゲランウシ型結核菌（ＢＣＧワクチンとしても知られており、かつ結核に対するワクチンとして一般に知られている）、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、リツキシマブ（抗ＣＤ２０）、ｈＯＫＴ３  ガンマ１（Ａｌａ−Ａｌａ）およびモノクローナル抗体ＴＲＸ４（ＣｈＡｇｌｙＣＤ３）を含む抗ＣＤ３抗体、Ｔ細胞の同時刺激を阻害する選択的同時刺激修飾物質であるＣＴＬＡ４−Ｉｇ（アバタセプト）、キャンパス−１Ｈ、抗ＣＤ５２抗体、Ｔ細胞に対するヒト化モノクローナル抗体、ポリクローナル抗Ｔリンパ球グロブリン（ＡＴＧ）、組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼタンパク質の６５ｋＤａアイソフォームに基づくＧＡＤ抗体ワクチン（ｒｈＧＡＤ６５）、ジアゾキシド、ならびにアルファ−１抗トリプシンを含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明の組成物および方法において使用される他のベータ再生作用物質は、Ｒｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／またはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明の実施形態はまた、１型もしくは２型糖尿病またはグルコースホメオスタシス傷害に関連するもしくはその危険因子となる他の状態を有する患者を治療するためのキットをも提供する。キットは、２型糖尿病、糖尿病前症、グルコース不耐性、高血糖症、インスリン抵抗性およびグルコース機能障害の症候群、高血糖症、グルコース不耐性およびベータ細胞機能障害または欠乏症、インスリン抵抗性の疾患ならびに肥満、糖尿病の発達前の肥満、糖尿病前症に至る子供における肥満、小児期糖尿病（１型および２型の両方）を含む関連する状態、ならびに多嚢胞性卵巣症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、および高トリグリセリド血症を含むが、これらに限定されない他の状態ならびに有効量のインスリンの欠乏に関係するまたはそれを欠く他の状態を有する患者を治療するために、最近発症した１型糖尿病、既存の１型糖尿病を有する患者および成人潜在性自己免疫糖尿病を有する患者のために、使用されてもよい。
【０１３８】
一実施形態では、本発明のキットが、キットの使用がグルコースホメオスタシス傷害に関連するまたはその危険因子である様々な状態（たとえば１型または２型糖尿病）を処置するであろうということを、言葉、写真、および／またはその他同種のものによって、キットの利用者に通知する情報と一緒に、本発明の１つ以上の組成物を含む。組成物は、単独でまたはＲｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド、もしくはＲｅｇペプチドペプチド模倣薬および他のＲｅｇ製剤を含むが、これらに限定されない、治療有効用量の他のベータ再生作用物質と併用して治療有効用量で提供されるＰＰＩを含んでいてもよい。組成物はまた、治療有効用量のＰＰＩおよび／または他のベータ再生作用物質を、治療有効投薬量の免疫寛容作用物質と組み合わせてもよい。
【０１３９】
特に好ましい実施形態では、情報が、組成物を保つ容器、たとえば、本発明のカプセルまたは懸濁剤組成物を含有するボトル上に印刷される。これらの好ましいキットは、組成物を含有する１つのボトルの形態をしていてもよいまたはそれぞれが組成物を含有する複数のボトルとして得られてもよい。たとえば、キットは、１つのボトルまたは一緒に同時にパッケージされた４、６、７、もしくは８つのボトルのケースとして得られてもよい。好ましいキットはまた、カップの中に測定された量の組成物または他の適した量の水、ジュース、もしくは他の飲料を提供するための、組成物が懸濁剤である場合、分注キャップ、点滴注入器、シリンジ、分注ポンプ、小さな計量カップ、またはスプーンなどのような、１つ以上の分注手段をも含んでいてもよい。好ましいキットはまた、飲料の中に組成物を分注し、混合するための説明書のセットを含んでいてもよい。
【０１４０】
さらなる実施形態は、内因性インスリン、インスリン必要量、島細胞自己抗体５１２／島（ＩＣＡ５１２）抗原−２（ＩＡ−２）に対する抗体、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）自己抗体、インスリン自己抗体（ＩＣＡ５１２／ＩＡ−２）を、ベースライン時にならびに処置の間および後に測定するためのキットを提供する。
【実施例】
【０１４１】
本発明は、新たに発症した、以前に先行技術において記載されていない、免疫寛容作用物質とのＰＰＩの使用による、既存の１型糖尿病および成人潜在性自己免疫糖尿病の間でのインスリン非依存性のための方法を初めて記載する。本特許は、１型糖尿病およびＬＡＤＡにおけるインスリン非依存性のための、免疫寛容作用物質と共にＰＰＩを利用する新しい方法および医薬組成物を同定する。本発明は、特に、インスリン非依存性のための、最近発症したおよび既存の１型糖尿病の間での使用のための、２つに分けた投薬で７．５ｍｇ／ｋｇ／日で投薬される免疫寛容作用物質、シクロスポリンと共に利用される、２つに分けた投薬で１ｍｇ／ｋｇ／日で投薬されるＰＰＩ、ランソプラゾールを含む。
【０１４２】
一旦、患者がこれらの２つの作用物質を開始したら、グルコースレベルは、注意深くモニターされ、絶食グルコースレベルが８０ｍｇ／ｄＬ未満に落ちた場合、基本インスリンレベルを１０％低下させるであろう。食前グルコースレベルがベースラインから下方へ向かっている場合、食前グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬ未満である食事およびその食事の前の食事の両方において１０％低下させる。あらゆる徴候的な低い水準は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬのグルコースレベルを目標として、基本またはボーラスインスリンを適切に低下させるために、医師に直ちに報告されなければならない。
【０１４３】
ランソプラゾールもシクロスポリンも、互いに有害な相互作用を有することは示されていない。両方とも、両方の作用物質が、単一のカプセルまたは丸剤および単一の経口懸濁剤または溶液として送達することができる医薬組成物を提供する物理的および化学的特性を有する。ランソプラゾールは、シクロスポリンとのみでまたはＲｅｇペプチド、誘導体、製剤、およびＲｅｇ受容体に対するペプチド模倣薬を含んでいてもよい他のベータ再生作用物質と共に使用されてもよい。
【０１４４】
本発明はまた、ＰＰＩを単独でまたはＲｅｇペプチド、誘導体、製剤、およびＲｅｇ受容体に対するペプチド模倣薬を含むが、これらに限定されないベータ細胞アゴニストと共に利用する、２糖尿病の間でのインスリン非依存性のための方法および医薬組成物を提供する。一旦、患者が、単独でまたは他のベータ再生作用物質と共にＰＰＩを開始したら、グルコースレベルは、注意深くモニターされ、絶食グルコースレベルが８０ｍｇ／ｄＬ未満に落ちた場合、基本インスリンレベルを１０％低下させるであろう。食前グルコースレベルがベースラインから下方へ向かっている場合、食前グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬ未満である食事およびその食事の前の食事の両方において１０％低下させる。あらゆる徴候的な低い水準は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬのグルコースレベルを目標として、基本またはボーラスインスリンを適切に低下させるために、医師に直ちに報告されなければならない。
【０１４５】
２型患者の間で、インスリンを次第に減らした後に、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、およびプラムリンチドを含むが、これらに限定されない他の糖尿病治療薬もまた、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃが、単独でのまたは他のベータ再生作用物質とのＰＰＩの使用から結果として生じる正常な範囲に落ちるにつれて、次第に減らされてもよい。
【０１４６】
本発明はまた、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、およびプラムリンチドを含むが、これらに限定されない、インスリン以外の糖尿病医薬品により治療される２型糖尿病を有する患者の間で血糖コントロールを改善するための、単独でまたはベータ細胞アゴニストと併用してＰＰＩを利用するための方法を含む。一旦、患者が、単独でまたは他のベータ再生作用物質と共にＰＰＩを開始したら、グルコースレベルは、注意深くモニターされ、絶食グルコースレベルが８０ｍｇ／ｄＬ未満に落ちた場合、基本インスリンレベルを１０％低下させるであろう。
【０１４７】
食前グルコースレベルがベースラインから下方へ向かっている場合、食前グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬ未満である食事およびその食事の前の食事の両方において１０％低下させる。あらゆる徴候的な低い水準は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬのグルコースレベルを目標として、基本またはボーラスインスリンを適切に低下させるために、医師に直ちに報告されなければならない。２型患者の間で、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、およびプラムリンチドを含むが、これらに限定されない他の糖尿病治療薬もまた、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃが、単独でのまたは他のベータ再生作用物質とのＰＰＩの使用から結果として生じる正常な範囲に落ちるにつれて、次第に減らされてもよい。
【０１４８】
本発明はまた、糖尿病用薬未処置患者の間での血糖コントロールおよび正常血糖を回復させるための能力の改善のための方法および薬理的組成物をも含む。現在糖尿病のために薬物治療を受けていない、新しく診断されたまたは以前に診断された２糖尿病の間で、ＰＰＩは、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃのプライマリーエンドポイントと共に利用されてもよい。グルコース目標は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬとなるであろう。正常な生理学的条件下で新しいベータ細胞の形成を可能にしない低血糖症を妨げる多くの重複するメカニズムのために、グルコースレベルが正常レベルに近づいても、新しい島を生成するための能力がたとえあったとしても限られており、したがって、ただ一つの糖尿病剤としてのＰＰＩによる低血糖症についての危険性は、限られているが、グルコースレベルが正常に近づき、ヘモグロビンＡ１Ｃが正常になるにつれて、ＰＰＩは次第に減らすことができる。
【０１４９】
実施例１
１型糖尿病患者の間でインスリン非依存性のためにシクロスポリンと共に使用されるＰＰＩランソプラゾール
６６ポンド以下の体重の１１歳未満の子供についての免疫寛容作用物質（たとえば、シクロスポリンは、朝食および夕食で分けた投薬においてならびにピークおよびトラフレベルに基づいて７．５ｍｇ／ｋｇ／日で最初に投薬され、投薬量は、免疫寛容を最適化し、副作用を制限するために修飾されるであろう）の２つに分けて与えられる１日当たり３０ｍｇ（投薬当たり１５ｍｇ）で投薬されるランソプラゾールとの併用。１１歳以上の、６６ポンド以上の子供については、ランソプラゾールは、それぞれの３０ｍｇの２つの分けられた投薬において与えられる１日当たり６０ｍｇとして投薬されるであろう、また、投薬当たり１つのカプセル／丸剤でまたは１つの懸濁剤で送達され、インスリン非依存性がもたらされてもよい。成人については、ランソプラゾールは、丸剤または経口懸濁剤で口によって毎日２回、６０ｍｇで与えられるであろう。外因性インスリン投薬量は、注射によるものであってもポンプによるものであっても、食事前および絶食時のグルコースレベルに基づいて、減少させ、次第に減らすことができる。インスリンを低下させる際になされる修飾は、食後２時間のグルコースレベルが食事の前に与えられるインスリンを反映するが、おそらく前の食事時のインスリンの投薬を反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有する患者と比較して、患者が、基本インスリンによって一般に影響を与えられる、高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づいて、なされるであろう。
【０１５０】
実施例２
２型糖尿病の間でのインスリン非依存性のために使用されるＰＰＩランソプラゾール
６６ポンド以下の体重の１１歳未満の子供ついては、１日当たりに与えられる３０ミリグラムのランソプラゾールは、２つに分けて与えられるであろう（投薬当たり１５ｍｇ）、また、１１歳以上の、６６ポンド以上の子供については、ランソプラゾールは、それぞれの３０ｍｇの２つの分けられた投薬において与えられる１日当たり６０ｍｇとして投薬されるであろう、また、投薬当たり１つのカプセル／丸剤でまたは１つの懸濁剤で送達され、インスリン非依存性がもたらされてもよい。成人については、ランソプラゾールは、丸剤または経口懸濁剤で口によって毎日２回、６０ｍｇで与えられ、インスリン非依存性をもたらすであろう。外因性インスリン投薬量は、注射によるものであってもポンプによるものであっても、食事前および絶食時のグルコースレベルに基づいて、減少させる。外因性インスリン投薬量は、注射によるものであってもポンプによるものであっても、食事前および絶食時のグルコースレベルに基づいて、減少させ、次第に減らすことができる。インスリンを低下させる際になされる修飾は、食後２時間のグルコースレベルが食事の前に与えられるインスリンを反映するが、おそらく前の食事時のインスリンの投薬を反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有する患者と比較して、患者が、基本インスリンによって一般に影響を与えられる、高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づいて、なされるであろう。
【０１５１】
グルコースレベルに基づいて、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、およびプラムリンチドなどのような他の糖尿病治療薬もまた、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃに基づいて、次第に減らされてもよい。メトホルミン、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤は、基本グルコース低下剤として働くのに対して、スルホニル尿素、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、メグリチニドは、食後グルコースレベルを低下させるように働き、したがって、これらの作用物質を低下させる際になされる修飾は、患者が、おそらく前の食事前の糖尿病薬の投薬を受けて反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有することと比較して、患者が、一般に基本の作用物質によって影響を与えられる高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づくであろう。
【０１５２】
実施例３
２型糖尿病の間で糖尿病医薬品必要量を低下させるために使用されるＰＰＩランソプラゾール
ランソプラゾールは、６６ポンド以下の体重の１１歳未満の子供ついては、２つに分けて与えられる１日当たり３０ｍｇ（投薬当たり１５ｍｇ）で投薬されるであろう、また、１１歳以上の、６６ポンド以上の子供については、ランソプラゾールは、それぞれの３０ｍｇの２つの分けられた投薬において与えられる１日当たり６０ｍｇとして投薬されるであろう、また、投薬当たり１つのカプセル／丸剤でまたは１つの懸濁剤で送達され、インスリン非依存性がもたらされてもよい。成人については、ランソプラゾールは、丸剤または経口懸濁剤で口によって毎日２回、６０ｍｇで与えられるであろう。１つのカプセル／丸剤でまたは１つの経口懸濁剤で分けられた投薬量で与えられるランソプラゾールは、利用される他の糖尿病医薬品の投薬量を減少させる必要性をもたらしてもよい。そのような医薬品は、場合によって、次第に減らされてもよい。医薬品は、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、およびプラムリンチドを含み、また、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃに基づいて次第に減らされてもよい。メトホルミン、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤は、基本グルコース低下剤として働くのに対して、スルホニル尿素、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、メグリチニドは、食後グルコースレベルを低下させるように働き、したがって、これらの作用物質を低下させる際になされる修飾は、患者が、おそらく前の食事前の糖尿病薬の投薬を受けて反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有することと比較して、患者が、一般に基本の作用物質によって影響を与えられる高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づくであろう。糖尿病薬レジメンに対してなされる修飾は、基本または食後作用物質を調節する患者グルコースレベルおよび必要性が生じるかどうかに基づいてなされるであろう。
【０１５３】
実施例４
薬剤未処置２型糖尿病のために使用されるＰＰＩランソプラゾール
６６ポンド以下の体重の１１歳未満の子供ついて、２つに分けて与えられる１日当たり３０ｍｇ（投薬当たり１５ｍｇ）で投薬されるランソプラゾール。１１歳以上の、６６ポンド以上の子供については、ランソプラゾールは、それぞれの３０ｍｇの２つの分けられた投薬において与えられる１日当たり６０ｍｇとして投薬されるであろう、また、投薬当たり１つのカプセル／丸剤でまたは１つの懸濁剤で送達され、インスリン非依存性がもたらされてもよい。成人については、ランソプラゾールは、丸剤または経口懸濁剤で口によって毎日２回、６０ｍｇで与えられるであろう。１つのカプセル／丸剤でまたは１つの経口懸濁剤で分けられた投薬量で与えられるランソプラゾールは、絶食グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃレベルによって測定されるように血中グルコースの正常化をもたらす。現在糖尿病のために薬物治療を受けていない、新しく診断されたまたは以前に診断された２糖尿病の間で、ＰＰＩ（たとえば、２つの分けられた投薬量で毎日３０〜１２０ｍｇで投薬されるランソプラゾール）は、正常な範囲のグルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃのプライマリーエンドポイントならびに糖尿病薬必要量および刺激Ｃ−ペプチド（曲線下）のセカンダリーエンドポイントにより２型糖尿病を有する患者の間で安全性および効能を評価するために利用される。グルコース目標は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬとなるであろう。
【０１５４】
実施例５
ＰＰＩランソプラゾールの使用は、ベータ細胞のエクスビボにおける生成のために使用され、インスリン非依存性のためにシクロスポリンが不安定１型および２型糖尿病を有する患者に提供される
単独でのまたはＲｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／もしくはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含んでいてもよいが、これらに限定されない他のベータ再生作用物質と併用したＰＰＩは、胚性細胞、成人体性幹細胞、ヒト成人骨髄由来幹細胞、臍帯幹細胞、間葉系幹細胞、ヒト羊膜由来間葉細胞、哺乳動物幹細胞、哺乳動物幹細胞、外胚葉幹細胞、または他の幹細胞を含み、成人の膵臓内に存在する内因性幹細胞の常在性の集団を含んでいてもよい多能性幹細胞からの新しいベータ細胞のエクスビボにおける形質転換のために使用される。新たなベータ細胞は、次いで、新たなおよび既存の１型および２型糖尿病、糖尿病前症、またはインスリン欠乏症、ベータ細胞欠乏症、インスリン抵抗性、および糖代謝傷害の疾患を有する患者に、器官特異的なターゲティングありおよびなしの、門脈および臍静脈、経口、静脈内、皮下送達を含むが、これらに限定されず、膵臓または肝臓への直接的な投与を含んでいてもよい送達のルートにより、投与される。エクスビボにおいて製剤されたベータ細胞を受ける患者は、新しく受けたベータ細胞の自己免疫性の攻撃を妨げるために免疫寛容作用物質を必要とするであろう。たとえば、患者は、効能を最適化し、副作用の危険性を低下させるためにピークおよびトラフレベルに基づいて調節されるシクロスポリンの投薬と共にエクスビボにおいて生成されたベータ細胞を受ける前に、分けられた投薬で７．５ｍｇ／ｋｇ／日のシクロスポリンを受けるであろう。
【０１５５】
実施例６
１型糖尿病患者の間でインスリン非依存性のためにシクロスポリンと共に使用されるＰＰＩパントプラゾール
１つの経口カプセル／丸剤または１つの経口懸濁剤における免疫寛容作用物質（たとえば、シクロスポリンは、朝食および夕食で分けた投薬においてならびにピークおよびトラフレベルに基づいて７．５ｍｇ／ｋｇ／日で最初に投薬され、投薬量は、免疫寛容を最適化し、副作用を制限するために修飾されるであろう）の毎日２回（成人の間で）与えられる４０ｍｇのパントプラゾールとの併用は、インスリン非依存性をもたらす。５歳以上の子供の間で、パントプラゾールの投薬量は、シクロスポリンと共に与えられ、３３〜８７ポンドの子供については毎日２回１０ｍｇであり、８７ポンド以上の子供は、シクロスポリンと共に２０ｍｇの毎日２回のパントプラゾールが与えられるであろう。
【０１５６】
実施例７
２型糖尿病の間でのインスリン非依存性のために使用されるＰＰＩパントプラゾール
毎日２回与えられる４０ｍｇのパントプラゾールは、経口カプセル／丸剤または懸濁剤製剤において与えられ、成人においておよび子供の間でインスリン非依存性をもたらし、１０〜２０ｍｇのパントプラゾールは、体重に依存して、毎日２回与えられ、インスリン非依存性のために、毎日２回の１０ｍｇが３３〜８７ポンドの子供に与えられ、８７ポンド以上の子供に、２０ｍｇの毎日２回のパントプラゾールが与えられる。外因性インスリン投薬量は、注射によるものであってもポンプによるものであっても、食事前および絶食時のグルコースレベルに基づいて、減少させる。外因性インスリン投薬量は、注射によるものであってもポンプによるものであっても、食事前および絶食時のグルコースレベルに基づいて、減少させ、次第に減らすことができる。インスリンを低下させる際になされる修飾は、食後２時間のグルコースレベルが食事の前に与えられるインスリンを反映するが、おそらく前の食事時のインスリンの投薬を反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有する患者と比較して、患者が、基本インスリンによって一般に影響を与えられる、高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づいて、なされるであろう。
【０１５７】
グルコースレベルに基づいて、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、およびプラムリンチドなどのような他の糖尿病治療薬もまた、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃに基づいて、次第に減らされてもよい。メトホルミン、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤は、基本グルコース低下剤として働くのに対して、スルホニル尿素、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、メグリチニドは、食後グルコースレベルを低下させるように働き、したがって、これらの作用物質を低下させる際になされる修飾は、患者が、おそらく前の食事前の糖尿病薬の投薬を受けて反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有することと比較して、患者が、一般に基本の作用物質によって影響を与えられる高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づくであろう。
【０１５８】
実施例８
２型糖尿病の間で糖尿病医薬品必要量を低下させるために使用されるＰＰＩパントプラゾール
パントプラゾールは、１つの経口カプセル／丸剤または１つの経口懸濁剤において毎日２回（成人の間で）与えられ、インスリン非依存性をもたらす。５歳以上の子供の間で、３３〜８７ポンドの子供に対する毎日２回の１０ｍｇのパントプラゾールの投薬量が、８７ポンド以上の子供は、１つのカプセル／丸剤または１つの経口懸濁剤において２０ｍｇの毎日２回のパントプラゾールが与えられ、利用される他の糖尿病医薬品の投薬量を減少させる必要性をもたらすであろう、また、そのような医薬品は、場合によって、次第に減らされてもよい。医薬品は、スルホニル尿素、メトホルミン、メグリチニド、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、抗炎症剤、およびプラムリンチドを含み、また、グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃに基づいて次第に減らされてもよい。メトホルミン、チアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤は、基本グルコース低下剤として働くのに対して、スルホニル尿素、ＧＬＰ−１受容体アナログ、ＤＰＰ−４阻害剤、メグリチニドは、食後グルコースレベルを低下させるように働き、したがって、これらの作用物質を低下させる際になされる修飾は、患者が、おそらく前の食事前の糖尿病薬の投薬を受けて反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有することと比較して、患者が、一般に基本の作用物質によって影響を与えられる高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づくであろう。糖尿病薬レジメンに対してなされる修飾は、基本または食後作用物質を調節するための患者グルコースレベルおよび必要性が生じるかどうかに基づいてなされるであろう。
【０１５９】
実施例９
薬剤未処置２型糖尿病に使用されるＰＰＩパントプラゾール
パントプラゾールは、２型糖尿病を有する患者に対して１つの経口カプセル／丸剤または１つの経口懸濁剤において毎日２回（成人の間で）与える。５歳以上の子供の間で、パントプラゾールの投薬は、シクロスポリンと共に与えられ、３３〜８７ポンドの子供に対して毎日２回、１０ｍｇとし、８７ポンド以上の子供は、１つのカプセル／丸剤または１つの経口懸濁剤において２０ｍｇの毎日２回のパントプラゾールが与えられ、絶食グルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃレベルによって測定されるように血中グルコースの正常化をもたらす。現在糖尿病のために薬物治療を受けていない、新しく診断されたまたは以前に診断された２糖尿病の間で、ＰＰＩ（たとえば、毎日２回、１０、２０、または４０ｍｇのパントプラゾール）は、正常な範囲のグルコースレベルおよびヘモグロビンＡ１Ｃのプライマリーエンドポイントならびに糖尿病薬必要量および刺激Ｃ−ペプチド（曲線下）のセカンダリーエンドポイントにより２型糖尿病を有する患者の間で安全性および効能を評価するために利用される。グルコース目標は、食事前１００ｍｇ／ｄＬの範囲および食事の２時間後１４０ｍｇ／ｄＬとなるであろう。
【０１６０】
実施例１０
ＰＰＩパントプラゾールの使用は、ベータ細胞のエクスビボにおける生成のために使用され、インスリン非依存性のためにシクロスポリンと共に不安定１型および２型糖尿病を有する患者に提供される
ＰＰＩ（パントプラゾールなど）は、単独でまたはＲｅｇペプチド、最適化Ｒｅｇペプチド製剤、および／もしくはヒトＲｅｇ受容体に結合する作用物質を含んでいてもよいが、これらに限定されない他のベータ再生作用物質と併用して使用され、胚性細胞、成人体性幹細胞、ヒト成人骨髄由来幹細胞、臍帯幹細胞、間葉系幹細胞、ヒト羊膜由来間葉細胞、哺乳動物幹細胞、哺乳動物幹細胞、外胚葉幹細胞、または他の幹細胞を含み、成人の膵臓内に存在する内因性幹細胞の常在性の集団を含んでいてもよい多能性幹細胞からの新しいベータ細胞のエクスビボにおける形質転換のために使用される。次いで、新しいベータ細胞は、新たなおよび既存の１型および２型糖尿病、糖尿病前症、またはインスリン欠乏症、ベータ細胞欠乏症、インスリン抵抗性、および糖代謝傷害の疾患を有する患者に、器官特異的なターゲティングありおよびなしの、門脈および臍静脈、経口、静脈内、皮下送達を含むが、これらに限定されず、膵臓または肝臓への直接的な投与を含んでいてもよい送達のルートにより、投与される。エクスビボにおいて製剤されたベータ細胞を受ける患者は、新しく受けたベータ細胞の自己免疫性の攻撃を妨げるために免疫寛容作用物質を必要とするであろう。たとえば、患者は、効能を最適化し、副作用の危険性を低下させるためにピークおよびトラフレベルに基づいて調節されるシクロスポリンの投薬量と共にエクスビボにおいて生成されたベータ細胞を受ける前に、分けられた投薬で７．５ｍｇ／ｋｇ／日のシクロスポリンを受けるであろう。
【０１６１】
外因性インスリン投薬量は、注射によるものであってもポンプによるものであっても、食事前および絶食時のグルコースレベルに基づいて、減少させ、次第に減らすことができる。インスリンを低下させる際になされる修飾は、食後２時間のグルコースレベルが食事の前に与えられるインスリンを反映するが、おそらく前の食事時のインスリンの投薬を反映するであろう高いまたは低い食前グルコースレベルを有する患者と比較して、患者が、基本インスリンによって一般に影響を与えられる、高いまたは低い絶食グルコースレベルを示すかどうかに基づいて、なされるであろう。
【０１６２】
本発明は、様々な特徴を有する特定の実施形態に関して記載された。様々な修飾形態および変形形態を、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明の実施においてなすことができることは当業者らに明らかであろう。当業者は、これらの特徴が、所与の適用または設計の要件および指定に基づいて、単独でまたは任意の組み合わせで使用されてもよいことを認識するであろう。本発明の他の実施形態は、本発明の明細書および実施を考慮して当業者らに明らかになるであろう。提供される本発明の記載は、事実上、単に例示的なものにすぎず、したがって、本発明の本質から逸脱しない変形形態は、本発明の範囲内にあることが意図される。
【産業上の適用可能性】
【０１６３】
開示される本発明は、糖尿病の処置において有益であろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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