(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピラゾロナフチリジノン誘導体、それらの調製およびそれらの２型メチオニンアミノペプチターゼ（ｈＭＥＴＡＰ２）選択的阻害剤としての治療的使用に関する。  【化１】2016515541.tif 000028
2016515541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016515541.tif 000018
（式中：
ＸはＣＨまたは窒素原子を表し、
ＹはＣＨまたは窒素原子を表し、ここで、ＸまたはＹは窒素原子であり、
Ｒ１は、非置換のまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ２は、非置換のまたは
−  ハロゲン原子
−  （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（ここで、アルキル基は非置換であるか、または独立にハロゲン原子、ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基もしくはヒドロキシ基もしくはＮＨＲ３から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている）
−  Ｏ−Ｒ４
−  （ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’
−  非置換または１つもしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているヘテロ環基
−  シクロアルキル基
−  シアノ基
−  ＮＲ６Ｒ６’
−  ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’
−  ＮＨＳＯ２Ｒ７
−  ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７
−  （ＣＯ）Ｒ８および
−  ヘテロアリール基
から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、ここで、アルキル基は非置換または１つもしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはヘテロ環基で置換されており、
Ｒ５およびＲ５’は独立に水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基またはアリール基を表し、
Ｒ６およびＲ６’は独立に水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、シクロアルキル基またはヒドロキシ基を表す）。
【請求項２】
Ｘは窒素原子を表し、ＹはＣＨを表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＸはＣＨを表し、Ｙは窒素原子を表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、非置換のまたは１つもしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、トリフルオロエチル基を表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、非置換のまたは下記：
−  ハロゲン原子
−  （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（ここで、アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはヒドロキシ基もしくはＮＨＲ３から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている）
−  ヒドロキシ基
−  Ｏ−Ｒ４
−  （ＣＯ）ＮＨＲ５
−  非置換のまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているヘテロ環基
−  ＮＲ６Ｒ６’
−  ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’
−  ＮＨＳＯ２Ｒ７
−  ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７
−  （ＣＯ）Ｒ８および
−  ヘテロアリール基
から独立に選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されているアリール基を表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、フェニル基を表し、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、非置換のまたは下記：
−  ハロゲン原子
−  （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（ここで、アルキル基は非置換であるか、または独立に、ハロゲン原子、ヘテロ環基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基もしくはヒドロキシ基もしくはＮＨＲ３から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されている）
−  Ｏ−Ｒ４
−  非置換のまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているヘテロ環基
−  シクロアルキル基
−  シアノ基
−  ＮＲ６Ｒ６’および
−  （ＣＯ）Ｒ８
から独立に選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリール基を表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
【請求項９】
Ｒ２は、１個または２個の窒素原子を含むヘテロアリール基を表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、ピリジン、ピリミジンもしくはキノリン基を表すことを特徴とする、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項８または９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
下記リスト：
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−ピリジン−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−ｏ−トリル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−ピリジン−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−キノリン−８−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］  −ベンズアミド
７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］  −ベンズアミド
７−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−エトキシメチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
７−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
７−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
Ｎ−イソプロピル−４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
７−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−エチル−４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−［２−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−ピリジン−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−ピリジン−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
７−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
７−（２−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（４−シクロペンチル−ピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（３−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（２−アミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］  −ニコチノニトリル
７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−フェニル｝−ブチルアミド
７−（４−シクロヘキシル−ピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−フェニル｝−イソブチルアミド
７−（２−アセチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
７−ピリジン−３−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボン酸
から選択される、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）
【化２】
2016515541.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載のとおりであり、ＰＧは保護基を表す）
の化合物を脱保護反応に供して式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
式（ＶＩ）
【化３】
2016515541.tif 000020
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ１は請求項１に記載のとおりであり、ＰＧは保護基を表し、Ｒａは塩素または臭素原子を表す）
の化合物と化合物Ｒ２−Ｅ（式中、Ｒ２は請求項１に記載のとおりであり、Ｅは脱離基を表す）とをパラジウム触媒によって触媒される有機金属カップリング反応に供して、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）の化合物
【化４】
2016515541.tif 000021
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ１は請求項１に記載のとおりであり、ＰＧは保護基を表し、Ｒａは塩素原子または臭素原子を表す）
をパラジウム触媒によって触媒される、ジボラン誘導体とのカップリング反応に供して、式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはエステル
【化５】
2016515541.tif 000022
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ１は請求項１に記載のとおりであり、ＰＧは保護基を表し、Ｒｃは水素原子を表し、あるいは２つの基Ｒｃはそれぞれ炭素原子を表しかつ互いに結合しており、非置換であるまたは１つもしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されている）
を得、
式（ＶＩＩＩ）の化合物の化合物を化合物Ｒ２−Ｅ（式中Ｒ２は請求項１に記載のとおりであり、Ｅは脱離基を表す）とのパラジウム触媒によって触媒されるスズキカップリング反応に供して、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることを特徴とする請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１５】
式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2016515541.tif 000023
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ１は請求項１に記載のとおりであり、ＰＧは保護基を表し、Ｒａは塩素原子または臭素原子を表す）。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2016515541.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載のとおりであり、ＰＧは、保護基を表す）。
【請求項１７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化８】
2016515541.tif 000025
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ１は請求項１に記載のとおりであり、ＰＧは保護基を表し、各Ｒｃは、水素原子を表し、あるいは２つの基Ｒｃはそれぞれ炭素原子を表しかつ互いに結合しており、非置換であるまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されている）。
【請求項１８】
式（ＩＶ）の化合物
【化９】
2016515541.tif 000026
（式中、ＸおよびＹは請求項１に記載のとおりであり、Ｒａは塩素原子または臭素原子を表し、ＰＧは保護基を表し、かつ
−  Ｘが窒素原子である場合は、Ｒｂはヨウ素原子を表し、
−  ＸがＣＨである場合は、Ｒｂは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）。
【請求項１９】
式（Ｖ）の化合物
【化１０】
2016515541.tif 000027
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ１は請求項１に記載のとおりであり、Ｒａは塩素原子または臭素原子を表し、ＰＧは保護基を表し、かつ
−  Ｘが窒素原子である場合は、Ｒｂはヨウ素原子を表し、
−  ＸがＣＨである場合は、Ｒｂは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬として許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
ＭｅｔＡＰ２阻害剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
肺線維症および肝線維症の治療もしくは予防、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）および乾癬のような血管新生の再活性化を含む症状の治療もしくは予防、肺癌腫、乳房癌腫、前立腺癌腫、食道癌腫、膵臓癌腫、肝臓癌腫、大腸癌腫もしくは腎臓癌腫のような重度の血管新生をともなう癌腫もしくは、大腸癌腫、乳房癌腫、肝臓癌腫、胃癌腫および黒色腫のような転移を誘発する癌腫の治療もしくは予防、および膵臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍もしくは腎臓腫瘍、神経芽腫およびカポジ肉腫のような固形腫瘍の治療もしくは予防、肝臓癌、胆管癌およびまた悪性中皮腫、膵臓癌、血管腫、子宮内膜症、関節炎および特に関節リウマチ、自己免疫疾患、肥満および微胞子虫症の治療もしくは予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロナフチリジノン誘導体、それらの調製およびそれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、２型メチオニンアミノペプチターゼ（ＭｅｔＡＰ２）の可逆的かつ選択的な阻害剤である。
【０００３】
ＭｅｔＡＰ２はポリペプチド異化に関与する偏在のサイトゾル・ベースのメタロプロテアーゼである。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は細胞によって新たに合成されたタンパク質のＮ末端に位置するメチオニン残基の開裂を触媒する（非特許文献１）。Ｎ末端メチオニン残基の開裂は、多くのタンパク質およびポリペプチドの成熟における重要なステップである。これは、細胞が通常の翻訳後修飾（ミリストイル化、パルミトイル化等）を継続し、その後これら同じタンパク質を分解することを可能にする。しかし、ＭｅｔＡＰ２は、２番目の残基がより小さいサイズでかつ荷電していない条件においてのみこの残基を開裂することができる。
【０００５】
ＭｅｔＡＰ２は、活性サイトがＣｏ(ＩＩ)またはＭｎ（ＩＩ）のような二価金属原子を２個含んでいる場合に活性である（非特許文献２）。研究の結果、さらに、ヒトのＭｅｔＡＰ２は、生理学的金属イオンとしてマンガンを使用している蓋然性が極めて高いことを確かめることが可能となった（非特許文献３）。
【０００６】
ＭｅｔＡＰ２の別の機能は、タンパク質翻訳因子ｅＩＦ２（真核生物翻訳開始因子２）がリン酸化するのを阻害することである（Ｄａｔｔａら、１９８８；ＬｉおよびＣｈａｎｇ、１９９６）。ｅＩＦ２がリン酸化すると、真核性細胞におけるタンパク質合成の全体が阻害されることが示されてきた。ＭｅｔＡＰ２は、タンパク質翻訳因子（ｅＩＦ２）に結合することによって、αサブユニットを阻害的リン酸化から保護する（Ｄａｔｔａ、２０００；Ｋｉｍｂａｌｌ、１９９９；Ｐｅｓｔｏｖａら、２００１）。しかし、ＭｅｔＡＰ２活性の阻害剤は、ｅＩＦ２のリン酸化をブロックするＭｅｔＡＰ２の能力には影響せず（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ、１９９７）、このことは、この２つの機能は独立であることを示唆している。
【０００７】
ＭｅｔＡＰ２のアイソフォームであるＭｅｔＡＰ１が存在する。これら２つのアイソフォームは、ＭｅｔＡＰ２のＣ末端ドメインにおける約６０残基のらせん状追加ドメイン（ｄｏｍａｉｎ）の存在によって区別される。真核生物はこの２つの形態を保有している。この２つの形態の変異は真核性細胞にとっては致命的である。この結果はＭｅｔＡＰ２に対して選択的な阻害剤を同定することに対する関心を強調する。一方で、一方のアイソフォームのみが変異する場合、成長の低下が観察される。（非特許文献４）。これらの結果は、メチオニンアミノペプチターゼ（ＭＡＰ）の機能は細胞の成長にとって必須であり、この活性はＭｅｔＡＰから独立した経路によってつなげることはできないことを確信させるものである。
【０００８】
２つの型のＭｅｔＡＰ２阻害剤も存在する：可逆的阻害剤および不可逆的阻害剤である。いくつかの知られている不可逆的阻害剤として、フマギリン、ＴＮＰ−４７０およびオバリシンがある。分子レベルにおいては、ＴＮＰ−４７０は、フマギリンおよびオバリシンも全く同様であるが、ＭｅｔＡＰ２に対して共有結合で不可逆的に結合する（非特許文献５）。
【０００９】
ＭｅｔＡＰ２は強力な不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害剤と記載されているフマギリン由来の血管新生阻害剤のファミリーの標的であるとして同定された。ＭｅｔＡＰ２阻害と、その結果としての内皮細胞増殖阻害および新血管形成との間の因果関係は明確に確立されている（非特許文献６）。
【００１０】
細胞レベルでは、ＭｅｔＡＰ２の標的タンパク質は、現在のところまだほんのわずかしか知られていない。その１つはグリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素である。この酵素の合成における異常は内皮細胞のＴＮＰ−４７０による処理の際に観察されていた。最近の複数の研究はＴＮＰ−４７０の抗ＭｅｔＡＰ２活性がその血管新生阻害活性の原因である、という仮説を支持している。
【００１１】
不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、肺線維症および肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｅｓ）の治療において役割を果たすことが示されている。線維症は、組織損傷に引き続く瘢痕組織の異常形成であり、影響を受けた器官の慢性障害や進行性障害をもたらし、その結果、影響を受けた器官の深刻な機能障害に到ることがある。線維症の原因はたくさんあるかもしれないが、大部分の場合、その苦痛の原因は依然として不明であり、その障害を検知することは困難である。活性化した線維芽細胞および筋線維芽細胞の凝集体は進行し、多数の繊維性病巣の出発点となる。損傷が形成されたら、それらは不可逆的であり、取り除くことはできない。したがって、治療は苦痛、および症状進展の進行を遅くすることを指向してきた。このような背景で、不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害剤はインビボモデルで、肺線維症および肝線維症の縮小を示してきた。しかし、これら不可逆的阻害剤のかなりの毒性が証明されている（非特許文献７；非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ｒ．Ａ．ら、ＴＩＢＳ、１９９８、２３、２６３−２６７
【非特許文献２】Ｌｉ  Ｘ．、Ｃｈａｎｇ  Ｙ．Ｈ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２７、１９９６、１５２−１５９
【非特許文献３】Ｗａｎｇ  Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００３、４２、５０３５−５０４２
【非特許文献４】Ｌｉ  Ｘ．およびＣｈａｎｇ  Ｙ．Ｈ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９５、９２、１２３５７−１２３６１
【非特許文献５】Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｅ．Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７、４、４６１−４７１
【非特許文献６】Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｅ．Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９８、９５、１５１８３−１５１８８
【非特許文献７】Ｋｒｕｇｅｒ  Ｅ．Ａ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２０００
【非特許文献８】Ｓａｔｃｈｉ−Ｆａｉｎａｒｏ  Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する
【化１】
2016515541.tif 000003
（式中：
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表し、
Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を表し、ここで、ＸまたはＹは窒素原子であり、
Ｒ１は、非置換のまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
Ｒ２は、非置換のまたは
−  ハロゲン原子、
−  （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（ここで、アルキル基は非置換であるか、または独立にハロゲン原子、ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基もしくはヒドロキシ基もしくはＮＨＲ３から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されている）
−  Ｏ−Ｒ４
−  （ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’
−  非置換または１つもしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているヘテロ環基、
−  シクロアルキル基
−  シアノ基
−  ＮＲ６Ｒ６’
−  ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’
−  ＮＨＳＯ２Ｒ７
−  ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７
−  （ＣＯ）Ｒ８および
−  ヘテロアリール基
から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはシクロアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、ここで、アルキル基は非置換または１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはヘテロ環基で置換されており、
Ｒ５およびＲ５’は独立に水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基またはアリール基を表し、
Ｒ６およびＲ６’は独立に水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、シクロアルキル基またはヒドロキシ基を表す）。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の非対称炭素原子を含むことができる。したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびまたそれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて本発明の部分を形成する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形態として同様に存在することができ、それらは本発明の部分である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は塩基の形態または酸もしくは塩基との付加塩の形態、特に医薬として許容される塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は本発明の部分を形成する。
【００１７】
これらの塩は、塩酸のような医薬として許容される酸と共に調製するのが有利であるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製するのにまたは単離するのに有用な他の酸も、本発明の部分を形成する。
【００１８】
本発明の文脈において、いくつかの用語は以下の定義を有する：
−  ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；
−  アルキル基：直鎖または分岐した飽和脂肪族基。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の基を含む；
−  シクロアルキル基：環式（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基を含む；
−  アルコキシ基：−Ｏ−アルキルラジカル。ここで、アルキル基は上で定義したとおりである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含む；
−  シアノ基：ＣＮ基；
−  ヒドロキシ基：ＯＨ基；
−  アリール基：５ないし１０個の炭素原子を含む環式芳香族基。アリール基の例は、フェニル基を含む；
−  ヘテロアリール基：５ないし１０個の炭素原子を含み、かつ窒素または酸素のようなヘテロ原子を１ないし５個含む単環式または二環式芳香族基。ヘテロアリール基の例はピリジン、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾール、ピリミジンおよびキノリンの基を含む；
−  ヘテロシクリル：環を形成する４から９個の原子を含む非置換のまたは架橋環式アルキル基であって、そのうち原子のうち１または２個が酸素または窒素のようなヘテロ原子であるもの。ヘテロ環基の例はピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンおよびジアゼパンの基を含む。
【００１９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第一の化合物群はＸが窒素原子を表し、ＹがＣＨを表す化合物からなる。
【００２０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第二の化合物群はＸがＣＨを表し、Ｙが窒素原子を表す化合物からなる。
【００２１】
本発明の主題である化合物の中で、第三の化合物群は、Ｒ１が非置換または１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、より具体的にはトリフルオロエチル基を表す式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、第四の化合物群は、Ｒ２が、非置換のまたは
−  ハロゲン原子
−  （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、（ここで、アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヘテロ環基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基もしくはヒドロキシ基もしくはＮＨＲ３から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されている）
−  ヒドロキシ基
−  Ｏ−Ｒ４’
−  （ＣＯ）ＮＨＲ５’
−  非置換のまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているヘテロ環基、
−  ＮＲ６Ｒ６’
−  ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’
−  ＮＨＳＯ２Ｒ７’
−  ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７’
−  （ＣＯ）Ｒ８および
−  ヘテロアリール基
から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されているアリール基を表す化合物からなる。
【００２３】
第四の群の化合物の中で、Ｒ２がフェニル基を表す式（Ｉ）の化合物を特記することができる
【００２４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第五の群は、Ｒ２が、非置換のまたは
−  ハロゲン原子
−  （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（ここで、アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヘテロ環基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基もしくはヒドロキシ基もしくはＮＨＲ３から選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されている）
−  Ｏ−Ｒ４
−  非置換のまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されているヘテロ環基
−  シクロアルキル基
−  シアノ基
−  ＮＲ６Ｒ６’および
−  （ＣＯ）Ｒ８’
から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリール基を表す化合物からなる。
【００２５】
第五の群の化合物の中で、Ｒ２が、１または２個の窒素原子を含むヘテロアリール基を表す式（Ｉ）の化合物を特記することができる。
【００２６】
最後の群の化合物の中で、Ｒ２が、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基を表す式（Ｉ）の化合物を特記することができる。
【００２７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で特に、塩基、ラセミ混合物を含むエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および酸との付加塩形態の以下の化合物を特記することができる：
化合物番号１：７−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号２：７−ピリジン−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３：７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４：７−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５：７−ｏ−トリル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６：５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号７：７−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号８：７−ピリジン−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号９：７−キノリン−８−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号１０：５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号１１：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］  −ベンズアミド
化合物番号１２：７−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
【００２８】
化合物番号１３：７−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号１４：７−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号１５：４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−Ｎ−フェニル  −ベンズアミド
化合物番号１６：２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］  −ベンズアミド
化合物番号１７：７−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号１８：７−（２−エトキシメチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号１９：Ｎ−メチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
化合物番号２０：７−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号２１：７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号２２：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
化合物番号２３：７−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号２４：７−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
【００２９】
化合物番号２５：Ｎ−イソプロピル−４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
化合物番号２６：７−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号２７：７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号２８：７−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号２９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
化合物番号３０：Ｎ−エチル−４−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド
化合物番号３１：７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３２：７−（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３３：７−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３４：７−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
【００３０】
化合物番号３５：７−［２−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３６：７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，６］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３７：７−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３８：７−ピリジン−２−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号３９：７−ピリジン−４−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４０：７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４１：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物番号４２：７−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４３：７−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４４：５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４５：５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４６：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【００３１】
化合物番号４７：７−（２−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４８：７−（４−シクロペンチル−ピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号４９：７−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５０：７−（３−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５１：７−（４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５２：７−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５３：７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５４：７−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５５：７−（２−アミノ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５６：５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号５７：７−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
【００３２】
化合物番号５８：２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］  −ニコチノニトリル
化合物番号５９：７−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６０：５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−７−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６１：７−（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６２：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−フェニル｝−ブチルアミド
化合物番号６３：７−（４−シクロヘキシル−ピリミジン−５−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６４：Ｎ−｛２−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−フェニル｝−イソブチルアミド
化合物番号６５：７−（２−アセチル−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６６：７−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６７：７−ピリジン−３−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−オン
化合物番号６８：３−［４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボン酸。
【００３３】
下記本文において、保護基ＰＧは、一方では合成の間はヒドロキシルまたはアミンのような反応性基を保護し、他方では合成が終わった時点では反応性基が元のままに復活することを可能にする基である。保護基の例およびまた保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に与えられている。
【００３４】
下記テキストにおける脱離基は、電子対の離脱をともなって異種結合を壊すことによって、分子から容易に開裂することのできる基である。したがって、この基は例えば置換反応の間に別の基に容易に置き換えることができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲン類またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどのような活性化したヒドロキシル基である。脱離基の例およびまたそれらを調製するための参考文献は「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐｐ．３１０−３１６に与えられている。
【００３５】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスに従って調製することができる。
【００３６】
別の記載がない限り、Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりである。
【００３７】
スキーム１：式（ＶＩ）のピラゾロナフチリジノン中間体の調製
【化２】
2016515541.tif 000004
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＰＧは上述のものであり、Ｒａは塩素原子または臭素原子を表し、式（ＩＩ）（ＩＶ）（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物はそれぞれ：
−  式（ＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）および（ＶＩａ）の化合物であって、Ｘは窒素原子を表し、ＹはＣＨを表し、かつＲｂはヨウ素原子を表す化合物、ならびに
−  式（ＩＩｂ）、（ＩＶｂ）、（Ｖｂ）および（ＶＩｂ）の化合物であって、Ｘは、ＣＨを表し、Ｙは窒素原子を表し、かつＲｂは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す化合物
を含む。
【００３８】
スキーム１は、Ｒａが塩素もしくは臭素でありＲｂがヨウ素である式（ＩＩａ）のアミノピリジンから、またはＲａが塩素もしくは臭素でありＲｂが塩素もしくは臭素もしくはヨウ素である式（ＩＩｂ）のアミノピリジンから式（ＶＩ）の化合物を合成する化学経路を説明する。ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中で、ｔＢｕＯＫまたはＮａＨのような塩基の存在下に、室温で、アミノピリジン（ＩＩ）を、ＳＥＭまたはＴＨＰのような塩基性媒体中で安定なピラゾールの保護基を含む式（ＩＩＩ）の酸フルオライドと反応させて、式（ＩＶ）のアミドとする。ＤＭＦまたはＭｅＴＨＦのような不活性溶媒中で、ＮａＨ、ｔＢｕＯＫのような塩基の存在下に、室温または８０℃まで加熱して、式（ＩＶ）のアミドを、ＬＧがハロゲンまたはトリフレートのような良好な脱離基である親電子性の基Ｒ１−ＬＧでアルキル化することができる。式（Ｖａ）および（Ｖｂ）のＮ−アルキル化合物はそのＯ−アルキル異性体に対して優先的に得られ、次いでＤＭＦまたはＮＭＰのような溶媒中で、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのような弱塩基の存在下に６０から１２０℃の間に加熱しながら、パラジウム、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４により触媒される、分子内Ｈｅｃｋ反応に供され、式（ＶＩａ）の保護された１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン、および式（ＶＩｂ）の保護された１，５−ジヒドロ−４Ｈ４−ピラゾロ[４，３−ｃ[１，５]ナフチリジン−４−オンがそれぞれ得られる。
【００３９】
スキーム２（ルートＡ）：式（ＶＩ）の中間体からの式（Ｉ）の化合物の製造
【化３】
2016515541.tif 000005
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ＲａおよびＰＧは上述で定義したとおりである。
【００４０】
式（ＶＩ）のハロゲン化した誘導体は、ＤＭＦもしくはジオキサンのような溶媒中または水の存在下で、ホスフィン配位子および／または炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムのような弱塩基の存在下または非存在下で、８０から１５０℃の間に加熱することにより、パラジウム、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２と、ボロン酸またはボロン酸エステルまたはスズ誘導体のいずれかによって触媒される有機金属カップリング反応に供し、Ｒ２が上記のものである式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。最後に、保護基ＰＧに適した条件下で式（ＶＩＩ）の化合物のピラゾールの脱保護を行った後、式（Ｉ）の化合物が得られる。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物中のＰＧがＳＥＭまたはＴＨＰを表す場合、酸性媒体中で、例えばＴＦＡまたは無水希ＨＣｌで処理することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることが可能となる。
【００４１】
スキーム３（ルートＢ）：式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはエステルを経由する式（Ｉ）の化合物の調製の別法
【化４】
2016515541.tif 000006
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ＲａおよびＰＧは上述のとおりであり、各Ｒｃは、水素原子を表すかまたは２つのＲｃ基がそれぞれ炭素原子であり、かつ互いに結合しており、かつ非置換もしくは、１つもしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されている。
【００４２】
スキーム１に記載したプロセスに従って得られたハロゲン化した式（ＶＩ）の誘導体は、酢酸カリウムのような塩基の存在下およびホスフィン配位子の存在下もしくは非存在下で、パラジウム例えばＰｄ（ｄｂａ）２により触媒される、ジボラン誘導体、例えばビス（ピナコラート）ジボランとのカップリング反応を経て、式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステルに変換することができる。式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステルは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、またはトリフレート基のような脱離基Ｅを有する芳香族もしくは複素芳香族置換基Ｒ２との、パラジウムにより触媒される、スズキカップリング反応に供し、上述したように式（Ｉ）の化合物を調製することの可能な式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４３】
Ｒ２が１個のハロゲン原子で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である場合、そのハロゲン原子はパラジウム（０）または銅（Ｉ）触媒の存在下または非存在下で、塩基の存在下または非存在下で、第一級アミンまたは第二級アミンで置換し、Ｒ２がＮＲ６Ｒ６’もしくはヘテロ環基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである化合物を得ることができる。
【００４４】
スキーム１〜３において、出発化合物および試薬は、その調製方法が記載されていない場合、市場で入手可能であるもしくは文献に記載されており、さもなければそこに記載されているまたは当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【００４５】
別の態様によれば、本発明の主題は式（ＩＶ）の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００４６】
別の態様によれば、本発明の主題は式（Ｖ）の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００４７】
別の態様によれば、本発明の主題は式（ＶＩ）の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００４８】
別の態様によれば、本発明の主題は式（ＶＩＩ）の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００４９】
別の態様によれば、本発明の主題は式（ＶＩＩＩ）の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を記述する。これらの実施例は限定するものではなく、単に本発明を説明するのに役立てるものである。下記の表は本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を説明するものである。
【００５１】
以下の略号および実験式を使用する：
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキサイド
ＨＣｌ              塩化水素
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭｅＴＨＦ          ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＨｚ              メガヘルツ
ＮａＣｌ            塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３          炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）    [１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２          酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２      ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｂａ）２          ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
ｔ−ＢｕＯＫ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＨＰ              テトラヒドロピラニル
ＳＥＭ              ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
℃                  摂氏温度
ｍｉｎ              分
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｐｐｍ              パーツパーミリオン
【００５２】
下記本文において：
−  プロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は下記のごとく、ＤＭＳＯ−ｄ６中、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ６のピークをレファレンスとして用いて記録した。ケミカルシフトδはパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表す。観測されたシグナルは次のように表す：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレットまたはｂｒ．ｓ．＝ブロードシングレット；
−  ＬＣＭＳ特性は、下記のごとく順次使用し下記（ＡからＥ）に詳述した高速液体クロマトグラフィーで分析方法、化合物の質量分析法で同定した[Ｍ＋Ｈ]＋ピークおよび分で表したリテンションタイム（ＲＴ）を示した。
【００５３】
方法Ａ
機器：ＨＰＬＣライン  タイプ１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＡｌｌｉａｎｃｅ（Ｗａｔｅｒｓ）；単純四重極質量分析計  タイプＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）Ｗａｔｅｒｓ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍＬ／分
グラジエントＡ／Ｂ：１００／０（ｔ０分）から０／１００（ｔ１０分）へ、０／１００（ｔ１５分）へ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化方法：エレクトロスプレー  ポジティブモード  ＥＳＩ＋
【００５４】
方法Ｂ
機器：ＵＰＬＣ  Ａｑｕｉｔｙ  Ｌｉｎｅ（Ｗａｔｅｒｓ）；ＳＱＤマススペクトロメータ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム温度：５５℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＨＣＯＯＨ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０２％ＨＣＯＯＨ
流速：１ｍＬ／分
グラジエントＡ／Ｂ：９８／２（ｔ０分）から２／９８（ｔ４分）へ２／９８（ｔ４．５分）へ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化方法：エレクトロスプレー  ポジティブモード  ＥＳＩ＋
【００５５】
方法Ｃ
機器：ＨＰＬＣライン  タイプ１１００（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＡｌｌｉａｎｃｅ（Ｗａｔｅｒｓ）；単純四重極質量分析計  タイプＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）−ＨＳＴ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（３０×２ｍｍ）２．５μｍ；カラム温度：５０℃
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：１ｍＬ／分
グラジエントＡ／Ｂ：１００／０（ｔ０分）から０／１００（ｔ２．５分）へ０／１００（ｔ３．５分）へ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
イオン化方法：エレクトロスプレー  ポジティブモード  ＥＳＩ＋
【００５６】
方法Ｄ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＨＣＯ２Ｈ流速：０．９ｍＬ／分
グラジエントＡ／Ｂ：９５／５（ｔ０分）から５／９５（ｔ１．１分）へ５／９５（ｔ１．７分）へ
検出：２２０ｎｍ
イオン化方法：エレクトロスプレー  ポジティブモード  ＥＳＩ＋
【００５７】
方法Ｅ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）２．５μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０８％ＨＣＯ２Ｈ
グラジエントＡ／Ｂ：９７／３（ｔ０分）から４０／６０（ｔ３．５分）へ２／９８（ｔ４分）へ２／９８（ｔ５分）へ
検出：２２０ｎｍ
イオン化方法：エレクトロスプレー  ポジティブモード  ＥＳＩ＋
【実施例１】
【００５８】
７−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オンクロリド（化合物番号１）
ステップ１．１．Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオライド[ＣＡＳ番号８４８８１８−６０−０]（８．９９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−アミノ−５−ヨードピリジン［ＣＡＳ番号８００４０２−１２−４］（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（３．９６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１８０ｍｌ溶液中に加え、０℃、窒素下で２０分間攪拌した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：９０／１０から５０／５０まで）による精製の後、白色粉末３．７６ｇが得られた（収率：２５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３３．０、ＲＴ＝２．１７分
【００５９】
ステップ１．２．Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
ｔ−ＢｕＯＫ（５．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＮ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１８ｇ、４２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＴＨＦ２００ｍｌ溶液に室温、窒素下で少しずつ加えた。反応媒体は黄色くなった。混合物を６０℃で３０分間攪拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７．２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：８０／２０から４０／６０まで）による精製後、白色粉末１３．４ｇが得られた（収率：６２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．８、ＲＴ＝２．３１分
【００６０】
ステップ１．３．７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（６．３０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１５０ｍｌ中溶液に窒素下で少しずつ加え、１００℃まで加熱した。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、冷却し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン、グラジエント：９０／１０から７０／３０まで）による精製後、白色粉末２．７０ｇが得られた（収率：５６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．０、ＲＴ＝２．３０分
【００６１】
ステップ１．４．７−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン
７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジニルボロン酸（３０ｍｇ／０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン０．８ｍｌおよび水０．２ｍｌを窒素下でマイクロ波合成装置に順次投入した。反応器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中で２５分間１２０℃に加熱した。反応媒体を冷却し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注いだ。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＤＣＭ、グラジエント：８０／２０から６０／４０まで）による精製後、白色粉末１０ｍｇが得られた（収率：２４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．０、ＲＴ＝２．２８分
【００６２】
ステップ１．５．７−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ］[１，６]ナフチリジン−４−オン塩酸塩
４Ｍの無水塩化水素ジオキサン（０．２３ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液を、７−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ３ｍｌ溶液に加えた。室温で１６時間攪拌後、形成された沈殿物を濾過した。得られた固体をジイソプロピルエーテルに入れ、濾過し、真空乾燥して白色粉末２０ｍｇ（塩酸塩、収率：７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．０、ＲＴ＝１．４１分
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．４６（１Ｈ，ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｄｄ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；８．０８（１Ｈ，ｄｄ）；７．６３（１Ｈ，ｄｄ）；５．４２〜５．３０（２Ｈ，ｑ）；４．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【実施例２】
【００６３】
７−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン塩酸塩（化合物番号３７）
ステップ２．１．Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
４−アミノ−２，５−ジクロロピリジン[ＣＡＳ番号７８６０７−３２−６]を用いて、ステップ１．１に記述した手順に従って生成物を得た。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：８０／２０から５０／５０まで）による精製後、白色粉末を得た（収率：２３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．０、ＲＴ＝１．１４分
【００６４】
ステップ２．２．Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（２．９０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＴＨＦ４２ｍｌ中溶液に加え、窒素下、６０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：１００／０から８０／２０まで）で精製後、白色粉末の形態の生成物が得られた（収率：２０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．０；ＲＴ＝８．４２分
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，２５０ＭＨｚ］：８．６３（１Ｈ，ｄ）；８．５１（１Ｈ，ｄ）；７．８１（１Ｈ，ｓ）；７．０５（１Ｈ，ｓ）；５．３７（１Ｈ，ｄｄ）；４．７１−４．６３（２Ｈ，ｍ）；３．８１〜３．５６（２Ｈ，ｍ）；１．８９〜１．５１（６Ｈ，ｍ）。
【００６５】
ステップ２．３．７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７３ｇ、２ｍｍｏｌ）を窒素気流下で、Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２．９０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１５０ｍｌ中溶液に加え、１００℃に加熱し、次いで反応混合物を窒素下、１００℃で４時間攪拌した。冷却後、反応媒体を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注いだ。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：９０／１０から７０／３０まで）で精製後、白色粉末３．２５ｇが得られた（収率：７０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．０、ＲＴ＝２．４５分
【００６６】
ステップ２．４．７−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン
７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジニルボロン酸（０．２９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ１５ｍｌを窒素気流下で順次マイクロ波合成装置に投入した。反応器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１５分間加熱した。反応媒体を冷却し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注いだ。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：９０／１０から７５／３５まで）で精製後、白色粉末０．２０ｇが得られた（収率：２８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．０、ＲＴ＝２．４２分
【００６７】
ステップ２．５．７−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン塩酸塩
４Ｍの無水塩化水素ジオキサン（１．５３ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）溶液を、７−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍｌ溶液に加えた。室温で１時間攪拌後、形成された沈殿物を濾過した。得られた固体をジイソプロピルエーテルに入れ、濾過し、真空乾燥して白色粉末１５０ｍｇを得た（塩酸塩、収率：６６％）
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．０、ＲＴ＝６．６９分
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：１１．１８（１Ｈ，ｓ）；８．７４（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｄｄ）；８．４６（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；８．０６（１Ｈ，ｄｄ）；７．６６（１Ｈ，ｄｄ）；５．３３（２Ｈ，ｑ）
【実施例３】
【００６８】
７−（ピリジン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン塩酸塩（化合物番号３８）
ステップ３．１．７−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン
７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．３４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ５ｍｌをアルゴン気流下で順次マイクロ波合成装置に投入した。反応器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱し、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水に注いだ。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：７５／２５から５０／５０まで）で精製後、白色粉末６６ｍｇが得られた（収率：３１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．０、ＲＴ＝２．３７分
【００６９】
ステップ３．２．７−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン塩酸塩
７−（ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン（０．０６ｇ／０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍｌ溶液に、４Ｍの塩化水素ジオキサン（０．４ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応媒体を室温で２時間攪拌し、濾過した。沈殿物をＤＣＭで洗浄し、乾燥して、白色粉末（塩酸塩；収率：６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．０、ＲＴ＝６．５７分
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：９．３２（１Ｈ，ｓ）；８．８２（１Ｈ，ｄ）；８．７６（１Ｈ，ｓ）；８．４２（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｍ）；７．５５（１Ｈ，ｍ）；５．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；５．４９〜５．４４（２Ｈ，ｑ）。
【実施例４】
【００７０】
３−[４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（化合物番号４１）
ステップ４．１．１，５−ジヒドロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン
ビス（ピナコラート）ジボラン（１３．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．９５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を窒素下で７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン（５．２５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン９０ｍｌ溶液に加えた。混合物を７０℃で４５分間攪拌した後、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１．５６ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．９０ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応媒体を７０℃で２時間加熱した。反応媒体を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過して濃縮乾固した。得られた残渣を過剰のビス（ピナコラート）ジボランを除去するために石油エーテルで洗浄し、３−メルカプトプロピル官能化したシリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ）で溶離した。濾液を濃縮して茶色の粉末５．０５ｇを得た（収率：５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０、ＲＴ＝１．９７分。この分析条件のもとで得られた[４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]ボロン酸に相応する。
【００７１】
ステップ４．２．メチル３−[４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]ピリジン−２−カルボキシレート
および３−[４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]ピリジン−２−カルボン酸
１，５−ジヒドロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−４−オン（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（０．２４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ９ｍｌおよび水２．３ｍｌを窒素気流下でマイクロ波合成装置に順次投入した。反応器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中で１０分間１２０℃に加熱した。反応媒体を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに入れ、この溶液を水で洗浄した。
【００７２】
有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：７０／３０から４０／６０まで）により精製した後、メチル３−[４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]ピリジン−２−カルボキシレート０．１７ｇが茶色粉末の形態として得られた（収率：３７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．０、ＲＴ＝２．２２分
【００７３】
この水相に１Ｍ塩酸を加えることにより、ｐＨ＝３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮乾固して、３−[４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]ピリジン−２−カルボン酸０．１６ｇをベージュ色粉末の形態で得た（収率：３６％）。 
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．０、ＲＴ＝１．９４分
【００７４】
ステップ４．３．メチル３−[４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]ピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
メチル３−[４−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，５]ナフチリジン−７−イル]ピリジン−２−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ１．５．に記載した手順に従って生成物を得た；白色粉末０．１０ｇを得た。（塩酸塩、収率：７０％）
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１、ＲＴ＝１．２６分
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：８．７５（１Ｈ，ｄｄ）；８．５８（１Ｈ，ｄ）；８．４２（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．０７（１Ｈ，ｄｄ）；７．８０（１Ｈ，ｄｄ）；５．３１（２Ｈ，ｑ）；３．６９（３Ｈ，ｓ）
【実施例５】
【００７５】
７−[２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン塩酸塩（化合物番号３３）
ステップ５．１．７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン
７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジニルボロン酸（１．０９ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１６ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、ジオキサン４０ｍｌおよび水１０ｍｌを窒素気流下でマイクロ波合成装置に順次投入した。反応器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中で１０分間１２０℃に加熱した。反応媒体を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに入れ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。有機相を水、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン、グラジエント：１００／０から９６／４まで）による精製後、白色粉末１．３ｇが得られた（収率：７５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．０、ＲＴ＝２．３２分
【００７６】
ステップ５．２．７−[２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン
７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３．６９ｍｌ、４３．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波合成装置に順次投入した。反応器を密閉し、反応混合物をマイクロ波中で４０分間１３０℃に加熱し、冷却し、濃縮乾固した。残渣をアミン相（ＲａｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（登録商標）アミン）によるフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＤＣＭ、グラジエント：６０／４０から４０／６０まで）で精製した後、ベージュ色粉末０．２１ｇが得られた（収率：９８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．１、ＲＴ＝１．９８分
【００７７】
ステップ５．３．７−[２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オン塩酸塩
７−[２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル]−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ][１，６]ナフチリジン−４−オンを用い、ステップ１．５．に記載した手順に従って、ベージュ色粉末の形態の生成物を得た（２塩酸塩、収率：８５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２、ＲＴ＝０．９６分
１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ］：１３〜１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；９．４５（１Ｈ，ｓ）；８．６３（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｄｄ）；８．０３（１Ｈ，ｄ）；７．９９（１Ｈ，ｓ）；７．１０（１Ｈ，ｔ）；５．２８（２Ｈ，ｑ）；３．２１（４Ｈ，ｓ）；１．８３（４Ｈ，ｓ）
【００７８】
下記表は本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を説明するものである。この表において、「塩」の欄の「／」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸塩の形態の化合物を表す。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
【表２】
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【００８１】
【表３】
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【００８２】
【表４】
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【００８３】
【表５】
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【００８４】
【表６】
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【００８５】
【表７】
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【００８６】
【表８】
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【００８７】
【表９】
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【００８８】
本発明による化合物は、メチオニン−アミノペプチターゼ２酵素を阻害する能力を決定するための生化学研究（単離した酵素による酵素試験）に供した。
【００８９】
ＭｅｔＡＰ２酵素スクリーニングテスト
酵素試験のために、ヒトＭｅｔＡＰ２タンパク質を、ＭｅｔＡＰ２組み換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞（ｓｆ９）の培養上清から得た。
実験を行う前に、ＭｅｔＡＰ２上清の透析を緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭＫＣｌ、１０％グリセリン、ｐＨ７．４）中で４℃で２４時間、最初の１２時間はＥＤＴＡ（１ｍＭ）の存在下で行った。
透析した上清を回収し、補助因子として用いられるマンガンを最終濃度が３００μＭとなるように加えた。
酵素試験は２段階の手順である。
【００９０】
第一のステップは、本発明による化合物、透析したＭｅｔＡＰ２タンパク質および基質（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍによって合成されたＭｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮａペプチド）を接触した状態で置くことにある。ここで、基質のＮ末端メチオニンはＭｅｔＡＰ２で開裂することができ、またＣ末端にクロモフォアであるパラニトロアニリン（ｐＮａ）を有しており、そのパラニトロアニリンは、予めＮ末端メチオニンが開裂している場合に限って、別のペプチダーゼによって自身で放出され得る。
したがって、第二のステップは、クロモフォアを放出させるために、前のステップで開裂したペプチドを第二のペプチダーゼと反応させることにある。この第二のステップで用いられるペプチダーゼはカテプシンであり、これはＴａｇＺｙｍ「ＤＡＰａｓｅ」キット（Ｑｕｉａｇｅｎ、３４３６６）から入手される。
ＭｅｔＡＰ２活性は放出されたパラニトロアニリンの量に比例し、その量は４０５ｎｍにおける吸光度で測定することができる。
ＭｅｔＡＰ２に関する阻害活性は、ＭｅｔＡＰ２の活性の５０％を阻害する濃度で与えられる。
本発明の化合物のＩＣ５０値は一般に１．１μＭ未満、さらに特に１から５５０ｎＭの間であり、さらに特に下記表に示したように１から１００ｎＭの間である。：
【００９１】
【表１０】
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【００９２】
【表１１】
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【００９３】
タンパク質ＭｅｔＡＰ１に対する本発明の化合物の選択性を測定するために、単離した酵素に対する酵素テストを実施した。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ．）中でＭｅｔＡＰ１組み換えタンパクが製造された。
ＭｅｔＡＰ１酵素テストは、ＭｅｔＡＰ２テストと同じ原理に基づいている。
ＭｅｔＡＰ１活性は、放出されたパラニトロアニリンの量に比例し、４０５ｎｍにおける吸光度で測定される。
本発明の化合物は、１０μＭにおいて活性を示さなかった。
【００９４】
したがって、本発明による化合物はＭｅｔＡＰ２に対する選択的な阻害活性を有することが明らかとなった。 
【００９５】
したがって、本発明による化合物はＭｅｔＡＰ２の阻害剤として使用することができる。
【００９６】
したがって、本発明による化合物は、薬剤、特にＭｅｔＡＰ２の阻害剤である薬剤の調製に使用することができる。
【００９７】
したがって、別の態様によれば、本発明の主題は式（Ｉ）の化合物、またはそれらと医薬として許容される酸との付加塩を含む薬剤である。
【００９８】
したがって、本発明による化合物は、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の関与する症状の治療または予防に使用することができる。
【００９９】
したがって、本発明による化合物は、肺線維症および肝線維症の治療または予防に使用することができる。
【０１００】
本発明による化合物は、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）および乾癬のような、血管新生の再活性化が関与する症状の治療または予防にも使用することができる。 
【０１０１】
本発明による化合物は、肺癌腫、乳房癌腫、前立腺癌腫、食道癌腫、膵臓癌腫、肝臓癌腫、大腸癌腫もしくは腎臓癌腫のような重度の血管新生を行う癌腫、または大腸癌腫、乳房癌腫、肝臓癌腫、および胃癌腫および黒色腫のような転移を誘発する癌腫の治療または予防にも使用することができる。これらの化合物は、単剤療法または放射線治療もしくは化学療法との組み合わせで使用することができる。
【０１０２】
本発明による化合物は、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍、腎臓腫瘍、神経芽腫およびカポジ肉腫のような固形腫瘍の抗腫瘍治療にも、単独でまたは化学療法との組み合わせで、使用することができる。
【０１０３】
本発明による化合物は、肝臓癌、胆管癌およびまた悪性中皮腫、膵臓癌、血管腫（ｈａｅｍｏａｎｇｉｏｍａ）、子宮内膜症、関節炎および特に関節リウマチ、自己免疫疾患、肥満および微胞子虫症の治療または予防にも使用することができる。
【０１０４】
別の態様によれば本発明は、活性成分として、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの有効服用量の化合物または前記化合物の医薬として許容される塩、およびまた少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む。
【０１０５】
前記賦形剤は、医薬の形態および所望の投与モードに従って当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１０６】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、外用投与、局所投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはその塩は、上記障害または病気の予防または治療のために、標準的な医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で投与することができる。
【０１０７】
適切な単位投与形態には錠剤、軟質ゲルもしくは硬質ゲルのカプセル、粉剤、顆粒剤および経口溶液剤、経口懸濁剤のような経口ルート形態、舌下剤、バッカル剤、気管内、眼球内、鼻腔内もしくは吸入投与形態、局所剤、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形態のような非経口剤、直腸投与形態および埋め込み剤が含まれる。局所剤としての適用には、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏剤またはローションに使用することができる。
【０１０８】
例として、本発明による化合物の錠剤形態の単位投与形態は、以下のような成分を含むことができる。：
本発明による化合物                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                          ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                      １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
【０１０９】
１日あたりに投与する活性成分の投与量は、１回またはそれ以上の投与において、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、優先的には０．０２から５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。一般に、本発明の化合物の１日の投与量は、治療効果を生じることのできる、化合物の最少の有効投与量となるであろう。
【０１１０】
より多い投与量や、より少ない投与量の方が適切な特殊なケースがあるかもしれないが、そのような投与量は本発明の範囲から離れるものではない。通常の実行にあたっては、各患者に対して適切な投与量は、投与モードおよび体重およびその患者の応答に基づいて、医師によって決定される。
【０１１１】
別の態様によれば、本発明は上記に示した症状の治療方法にも関しており、その治療方法は、本発明による化合物またはそれらの医薬として許容される塩の有効な投与量を患者に投与することを含む。
【国際調査報告】
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