(57)【要約】【課題】信頼できる計算効率の良い方法で、患者の血糖レベルを所望の目標グルコースレベルに又はその周辺に維持することを可能にする患者へのインスリンの投与を制御する方法及び制御デバイスを提供すること。【解決手段】  患者Ｐへのインスリンの投与を制御する方法において、目標グルコースレベルＴが設定され、コントローラー１０が、目標グルコースレベルＴ及び患者Ｐの測定されたグルコースレベルＧに基づいてインスリンを患者Ｐに投与する推奨注入速度Ｒを計算する。コントローラー１０は、推奨注入速度Ｒを計算するコントローラーゲインＫを含む。コントローラーでは、患者Ｐのインスリン感受性ＩＳが、測定されたグルコースレベルＧ及び患者Ｐに投与されたインスリンの実際の注入速度ＩＲを考慮に入れた数学モデルによって求められ、インスリン感受性ＩＳに基づいて、コントローラー１０のコントローラーゲインＫが決定される。このように、信頼でき、計算効率の良い方法で、所望の目標グルコースレベルにおいて又はその周辺において患者の血糖レベルを維持することを可能にする、患者へのインスリンの投与を制御する方法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者（Ｐ）へのインスリンの投与を制御する方法であって、
目標グルコースレベル（Ｔ）が設定され、
コントローラー（１０）が、前記目標グルコースレベル（Ｔ）と、患者（Ｐ）の測定されたグルコースレベル（Ｇ）とに基づいて、インスリンを前記患者（Ｐ）に投与する推奨注入速度（Ｒ）を計算し、前記コントローラー（１０）は、前記推奨注入速度（Ｒ）を計算するコントローラーゲイン（Ｋ）を備える、方法において、
前記患者（Ｐ）のインスリン感受性（ＩＳ）が、前記測定されたグルコースレベル（Ｇ）と、前記患者（Ｐ）に投与されたインスリンの実際の注入速度（ＩＲ）とを考慮に入れた数学モデルによって求められ、
前記インスリン感受性（ＩＳ）に基づいて、前記コントローラー（１０）の前記コントローラーゲイン（Ｋ）が求められる、
ことを特徴とする、患者へのインスリンの投与を制御する方法。
【請求項２】
前記コントローラー（１０）は、前記目標グルコースレベル（Ｔ）及び前記測定されたグルコースレベル（Ｇ）に基づいて、加えて、前記患者（Ｐ）のグルコース摂取値に基づいて前記推奨注入速度（Ｒ）を計算することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コントローラー（１０）は、患者のグルコースレベル（Ｇ）を測定する次の測定の提案時刻を計算することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記モデルは、測定されたグルコースレベル（Ｇ）ごとに改めて前記患者（Ｐ）の前記インスリン感受性（ＩＳ）を求めるのに用いられ、前記コントローラーゲイン（Ｋ）は、前記新たなインスリン感受性（ＩＳ）に基づいて改めて設定され、前記コントローラー（１０）は、前記新たに設定されたコントローラーゲイン（Ｋ）を用いて、前記現在の測定されたグルコースレベル（Ｇ）及び前記目標グルコースレベル（Ｔ）に基づいて前記推奨注入速度（Ｒ）を計算することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記モデルは、患者固有パラメーター、前記測定された血糖レベル（Ｇ）、前記実際の注入速度（ＩＲ）、及びグルコース摂取値を考慮に入れて前記インスリン感受性（ＩＳ）を推定するＰｋＰｄモデルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記コントローラーゲイン（Ｋ）は、前記インスリン感受性（ＩＳ）を予め規定されたインスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）に関連付けることによって設定され、ここで、各インスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）は、前記インスリン感受性（ＩＳ）をインスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）に関連付けることによって、前記コントローラーゲイン（Ｋ）が、該関連付けられたインスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）の前記コントローラーゲイン（Ｋ）となるように求められるような予め規定されたコントローラーゲイン（Ｋ）を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
或る測定時刻について、前記インスリン感受性（ＩＳ）が、以前の測定時刻のものとは異なるインスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）と関連付けられていると判断された場合、前記コントローラーゲイン（Ｋ）は、予め規定された追加の切り替え基準が満たされる場合にのみ前記新たに決定されたインスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）に従って設定されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
複数のインスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）が、インスリンを患者（Ｐ）に投与する前に決定され、各インスリン感受性クラス（Ｃ、Ｃ１〜Ｃ４）は、前記インスリン感受性（ＩＳ）に基づいて求められた安定性パラメーター及びロバスト性パラメーターの関連付けられた範囲によって定義されることを特徴とする、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記コントローラー（１０）は、インスリンを前記患者（Ｐ）に投与する看護師（Ｎ）によって承認又は変更される前記推奨注入速度（Ｒ）を出力することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記コントローラー（１０）はＰＩＤコントローラーであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記コントローラー（１０）は、比例項、積分項、及び微分項を有するとともに、新たな推奨注入速度（Ｒ）を求めるときに、以前に求められた推奨注入速度（Ｒ）からの前記実際の注入速度（ＩＲ）のずれを考慮に入れたコンプライアンス項を更に含むＰＩＤコントローラー方程式によって定義されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記コントローラー（１０）は、前記ＰＩＤコントローラー方程式の比例項、積分項、及び微分項と関連付けられたゲインのセットをコントローラーゲイン（Ｋ）として用いることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記コントローラー（１０）は、前記推奨注入速度（Ｒ）が許容できる注入速度の範囲に制限される飽和メカニズムを用いることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
患者（Ｐ）へのインスリンの投与を制御する制御デバイス（１）であって、
目標グルコースレベル（Ｔ）を設定する目標設定ユニット（１３）と、
前記目標グルコースレベル（Ｔ）と、患者（Ｐ）の測定されたグルコースレベル（Ｇ）とに基づいて、インスリンを前記患者（Ｐ）に投与する推奨注入速度（Ｒ）を計算するコントローラー（１０）であって、前記推奨注入速度（Ｒ）を計算するコントローラーゲイン（Ｋ）を備える、コントローラー（１０）と、
を備える、制御デバイスにおいて、
前記測定されたグルコースレベル（Ｇ）と、前記患者（Ｐ）に投与されたインスリンの実際の注入速度（ＩＲ）とを考慮に入れた数学モデルによって、前記患者（Ｐ）のインスリン感受性（ＩＳ）を求めるモデルユニット（１１）と、
前記インスリン感受性（ＩＳ）に基づいて、前記コントローラー（１０）の前記コントローラーゲイン（Ｋ）を求める適応ユニット（１２）と、
を特徴とする、患者へのインスリンの投与を制御する制御デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１のプリアンブルに記載の患者へのインスリンの投与を制御する方法及び患者へのインスリンの投与を制御する制御デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の方法によると、患者の体内で少なくとも近似的に到達すべき目標グルコースレベルが設定される。その後、コントローラーが、この目標グルコースレベルに基づくとともに、患者の測定されたグルコースレベルに更に基づいて、インスリンを患者に投与する推奨注入速度を計算する。コントローラーは、本明細書では、推奨注入速度を計算するコントローラーゲインを含み、入力変数として目標グルコースレベル及び測定されたグルコースレベルに基づくとともに、制御パラメーターとしてこのコントローラーゲインを用いて、インスリンを患者に投与する推奨注入速度を求めることができるようになっている。
【０００３】
この種の方法及びそのような方法を実行する対応する制御デバイスは、特に、重症患者の血糖レベルを制御するのに用いることができる。例えば、病院の集中治療室（ＩＣＵ）で処置されるそのような重症患者の場合、血糖レベルの増加が、ストレスの状況において起こる場合があり、高血糖を引き起こすおそれがある。この現象は、通常、「ストレス誘発性糖尿病」と呼ばれ、患者の処置中の合併症の潜在的原因であることが示されている。この合併症は、例えば、患者の病院入院期間を長くし、死亡につながることさえある。
【０００４】
ストレス誘発性糖尿病のそのような望ましくない影響を抑制するために、今日では、特定の予め規定されたレベル（約４．４ｍｍｏｌ／Ｌ〜６．１ｍｍｏｌ／Ｌの血糖レベルに対応するいわゆる正常血糖）に血糖レベルを下げるようにインスリンを重症患者に連続して注入することが一般に行われている。しかしながら、血糖レベルの所望の目標範囲は、依然として議論の話題であり、許容可能な範囲内への血糖レベルの信頼できる制御を確実にする臨床試験済みの機能プロトコルはほとんど存在しない。
【０００５】
特許文献１からは、インスリンポンプパラメーターの知的治療推奨を行う方法が知られている。ポンプパラメーターは、基礎レート、カーボインスリン比、及びインスリン感受性因子を含む。治療推奨を行うべきか否かの判断は、更新された推奨変更を閾値と比較することに基づいている。ポンプパラメーターに対する更新された推奨変更は、ポンプパラメーターに対する以前の推奨変更及び現在の血糖値と目標とする血糖レベルとの差分に基づいて行われる。
【０００６】
特許文献２によって開示された方法では、血糖データが受信され、この血糖データと関連付けられた１つ又は複数のインスリン感受性値が求められ、この１つ又は複数のインスリン感受性値に基づいてインスリン投与量が求められるということから、インスリン投与量が推奨される。インスリン感受性値は、この特許文献２では、例えば、表から１つ若しくは複数のインスリン感受性値を選択すること、１つ若しくは複数のインスリン感受性値を計算すること、又は１つ若しくは複数のインスリン感受性値をモデル化すること若しくは経験データに対して相関させることによって求めることができる。
【０００７】
Christopher E. Hann他による刊行物「Integral-based parameter identification for long-term dynamic verification of a glucose-insulin system model」（Computer Methods and Programs in Biomedicine (2005) 77, 259-270）には、患者体内のグルコース効果及びインスリン感受性に関する時間変化する患者固有パラメーターを用いたモデルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３０３４７号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０８９６００号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
患者の血糖レベルを所望の目標値に又はその周辺に維持すること、特に、重症患者体内の高血糖のリスクを低減することを高速の信頼できる方法で可能にする、患者へのインスリンの投与を制御する安全な方法が所望されている。
【００１０】
本発明の目的は、信頼できる計算効率の良い方法で、患者の血糖レベルを所望の目標グルコースレベルに又はその周辺に維持することを可能にする患者へのインスリンの投与を制御する方法及び制御デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、請求項１の特徴を含む方法を用いて達成される。
【００１２】
したがって、
−患者のインスリン感受性が、測定されたグルコースレベルと、患者に投与されたインスリンの実際の注入速度とを考慮に入れた数学モデルによって求められ、
−インスリン感受性に基づいて、コントローラーのコントローラーゲインが求められる。
【００１３】
有利には、コントローラーは、目標グルコースレベル及び測定されたグルコースレベルに基づいて推奨注入速度を計算するとき、患者のグルコース摂取値も更に考慮に入れる。患者のグルコース摂取は、このコントローラーでは、推奨注入速度を計算するときにパラメーターとして直接考慮に入れることができる。又は、グルコース摂取は、インスリン感受性を求めるときに数学モデルを介して間接的に考慮に入れることができる。したがって、インスリン感受性は、測定されたグルコースレベル、実際の注入速度、及び患者によるグルコース摂取をパラメーターとして考慮に入れた数学モデルを用いて求められる。
【００１４】
本発明は、数学モデルを用いて、患者の特定の状況依存型インスリン感受性の値を求めるアイデアに基づいている。このモデルは、患者の体内の実際に測定されたグルコースレベル及び患者に投与されたインスリンの実際の注入速度を考慮に入れる。さらに、例えば、グルコース摂取（例えば、栄養が患者に供給されることに起因したもの）が考慮に入れられる。このモデルは、実際の注入速度及び血糖レベルを互いに関係あるものに設定し、この関係は、とりわけ、インスリン感受性によって、更には、例えばグルコースクリアランス速度によって規定される。インスリン感受性及び／又はグルコースクリアランス速度を適応させることによって、モデルが特定の注入速度での患者へのインスリンの投与の際の正確なグルコースレベルを予測するように、実際の注入速度を測定されたグルコースレベルと整合させることができる。このように求められたインスリン感受性は、コントローラーゲインによって及び実際に測定されたグルコースレベルを考慮に入れることによって、更新された注入速度を求めることができるように、その後、コントローラーのコントローラーゲインを設定するのに用いられる。
【００１５】
特に、このモデルは、測定されたグルコースレベルごとに、患者のインスリン感受性を改めて求めるのに用いることができる。したがって、血糖レベル測定ごとに、新たなインスリン感受性値が求められ、したがって、この新たなインスリン感受性値は、患者の変化する状態を反映し、したがって、状況に依存したものである。新たに求められたインスリン感受性値に基づいて、その後、コントローラーゲインは変更され、コントローラーは、変更されたコントローラーゲインを用いて、現在測定されたグルコースレベル及び目標グルコースレベルに基づいて、更新された推奨注入速度を計算する。
【００１６】
コントローラーは、１つの実施の形態では、患者のグルコースレベルを測定する次の測定の提案時刻も計算する。したがって、看護師は、本方法からの出力として、インスリンを患者に投与する推奨注入速度だけでなく、次の測定の推奨時刻も取得する。次回時刻推奨モジュールは、例えば、現在の血糖レベル測定値及び前回の血糖レベル測定値をグルコース摂取とともに用いて、推奨時刻を求めるが、１つの実施の形態では、インスリン感受性クラスに直接依存しない。
【００１７】
このモデルは、好ましくは、患者の身長、体重、年齢、性別、体質量指数（ＢＭＩ）、理想ＢＭＩ、相対理想ＢＭＩ、及び／又は糖尿病状態等の患者固有パラメーターを考慮に入れて、患者のグルコースインスリンシステムの薬力学及び薬物動態をモデル化するいわゆる薬物動態薬力学（ＰｋＰｄ）モデルである。
【００１８】
そのようなモデルは、例えば、Christopher E. Hann他の刊行物「Integral-based parameter identification for long-term dynamic verification of a glucose-insulin system model」（Computer Methods and Programs in Biomedicine (2005) 77, 259-270）から知られている。この文献は、引用することによって本明細書の一部をなす。
【００１９】
コントローラーゲインは、このモデルを用いて求められたインスリン感受性値に基づいて設定される。コントローラーゲインは、本明細書では、モデルによって提供されるインスリン感受性値を予め規定されたインスリン感受性クラスに関連付けることによって設定することができる。各インスリン感受性クラスは、本明細書では、インスリン感受性を特定のインスリン感受性クラスに関連付けることによって、コントローラーゲインが、特定のインスリン感受性クラスと関連付けられたコントローラーゲインと等しくなるよう設定されるように、予め規定されたコントローラーゲインを含む。
【００２０】
これは、インスリンを患者に実際に投与する前の事前のステップにおいて、複数の異なる個別のインスリン感受性クラスを決定しておくアイデアに基づいている。本明細書では、各インスリン感受性クラスには、特定のコントローラーゲインが関連付けられる。その後、実際の投与手順の間に、現在求められた患者のインスリン感受性がどのインスリン感受性クラスに含まれるのかを判断することによって、どのコントローラーゲインがそのインスリン感受性と関連付けられているのか、すなわち、患者の現在のインスリン感受性値が含まれるインスリン感受性クラスのコントローラーゲインを容易かつ信頼できる方法で決定することができる。
【００２１】
そのような予め規定されたインスリン感受性クラスを用いることによって、患者の現在のインスリン感受性に基づくコントローラーゲインの決定は、容易かつ計算効率の良いものとなる。すなわち、インスリン感受性をコントローラーゲインに直接リンクする数学的関係を用いてコントローラーゲインを計算するのに、集中的な計算が必要でない。逆に、実際のインスリン感受性がいずれのインスリン感受性クラスに含まれるのかを簡単に調べることができ、そのため、その後、コントローラーゲインを、その特定のインスリン感受性クラスと関連付けられたコントローラーゲインに設定することができる。
【００２２】
患者の状態が病院に入院中に変化した場合、インスリン感受性も変化する場合があり、そのため、インスリン感受性が異なるインスリン感受性クラスに含まれる場合がある。その場合、コントローラーゲインは、それに応じて、インスリン感受性値が現在含まれる新たに求められた異なるインスリン感受性クラスのコントローラーゲインに変更される。したがって、本方法は、患者の状態の変化を追跡することができ、コントローラーゲインをそれに応じて切り替えることができる。
【００２３】
加えて、患者のインスリン感受性が２つのインスリン感受性クラスの間で振動挙動を示す場合に、周期的なコントローラーゲイン切り替えを防止するルールが存在する場合がある。特に、或る測定時刻について、インスリン感受性が以前の測定時刻のものとは異なるインスリン感受性クラスと関連付けられていると判断された場合には、予め規定された追加の切り替え基準が満たされる場合にのみ、新たに決定されたインスリン感受性クラスに従ってコントローラーゲインを設定することができる。
【００２４】
これを実施するために、幾つかの可能な方法が存在する。例えば、１つの実施の形態では、「ローパス」ルールを用いることができる。これを行うために、患者の求められたインスリン感受性が、特定の所定の期間（例えば、特定の数の連続した測定、例えば、３回の測定）の間、新たに決定された感受性クラスに対応する場合にのみ、患者は、この新たに決定された感受性クラスに含まれるものと仮定される。このため、患者の感受性クラスが所与の測定時刻において変化するが、次の測定において以前の感受性クラスに戻る場合、１つの感受性クラスから別の感受性クラスへの切り替えは行われない。すなわち、コントローラーを再度設定するために、アルゴリズムは、元の感受性クラスに留まる。コントローラーは、患者を全期間の間、元の感受性クラスに含まれるものとみなす。したがって、この場合の切り替え基準は、コントローラーゲインの設定を新たなインスリン感受性クラスに切り替えるために、新たに決定されたインスリン感受性クラスが、所定の最小期間、例えば、所定の数の連続した測定の間、有効のままであり続けなければならないということである。
【００２５】
別の実施の形態では、ヒステリシス効果を追加することができる。すなわち、決定されたインスリン感受性が新たな感受性クラスに切り替わるために越えなければならない閾値を仮定することができる。この実施の形態では、切り替え基準は、或る感受性クラスから別の感受性クラスに変化するときに閾値を越えたか否かである。
【００２６】
複数のインスリン感受性クラスは、有利には、インスリンを患者に投与する前に決定される。ここで、各インスリン感受性クラスは、モデル及びコントローラーによって現在用いられているコントローラーゲインによって決まるインスリン感受性に依存する安定性パラメーター及びロバスト性パラメーターによって定義することができる。したがって、インスリン感受性クラスは、１つの軸に沿った安定性パラメーター及び別の軸に沿ったロバスト性パラメーターによってスパンされる２次元平面において定義される。
【００２７】
コントローラーは、推奨注入速度を注入ポンプに出力する。ここで、この推奨注入速度を用いてインスリンを患者に注入する前に、注入ポンプがインスリンを患者に投与することについて看護師による承認を要求することを要件とすることができる。看護師は、承認する代わりに、推奨注入速度を変更して、異なる変更された注入速度を用いることができる。この変更された注入速度は、例えば、注入速度の許容できる範囲によって制限することができる。したがって、半閉ループシステム（すなわち、患者からフィードバックを提供するが、同時に看護師によるインタラクションを必要とするシステム）が提供されるように、ユーザーすなわち看護師のインタラクションが、患者への実際のインスリンの投与の前に必要とされる。
【００２８】
代替的に、コントローラーが推奨注入速度をポンプに自動的に出力し、注入ポンプは、患者へのその後のインスリンの投与にこの推奨注入速度を用いる閉ループシステムを提供することができる。また、患者の血糖レベルがその後、適切な検知デバイスによって自動的に測定されるとともに、測定された血糖レベルがコントローラー及びモデルに直接フィードバックされる場合、適応的注入速度を用いて患者へのインスリンの制御された投与を自動的な方法で可能にすることができる閉ループシステムが提供される。
【００２９】
コントローラーは、１つの実施の形態では、いわゆる比例積分微分（ＰＩＤ）コントローラーである。そのようなＰＩＤコントローラーは、比例項、積分項、及び微分項を有するＰＩＤコントローラー方程式を用いる。これらの項は、簡単な言葉で言えば、現在の誤差（比例項）、過去の誤差の蓄積（積分項）、及び今後の誤差の予測（微分項）を示す。ＰＩＤコントローラーは、本明細書では、測定されたプロセス変数、本ケースでは患者の血糖レベルと、所望の設定点、このケースでは目標グルコースレベルとの間の差分として誤差値を計算する。コントローラーは、そのＰＩＤコントローラー方程式を最適化することを用いて、プロセス制御入力を調整することによって誤差の最小化を試みる。
【００３０】
ＰＩＤコントローラー方程式は、加えて、更新された推奨注入速度を求めるとき、以前に求められた推奨注入速度からの実際の注入速度のずれを考慮に入れるいわゆるコンプライアンス項を含むことができる。これは、注入ポンプを操作する看護師によって行われていた場合がある推奨注入速度に対する変更を考慮に入れるために、従来のＰＩＤコントローラー方程式に追加の項を用いるアイデアに基づいている。看護師が、コントローラーによって提供された推奨注入速度を確認せず、逆に、注入速度を変更して異なる注入速度を用いる場合、このことは、コンプライアンス項によって、次の血糖レベル測定に基づいて、更新された推奨注入速度を求めるときに考慮に入れることができ、したがって、これによって、看護師によって以前入力された変更も反映される。
【００３１】
本方法において、コントローラーゲインは、推奨注入速度の計算に用いるために求められる。ＰＩＤコントローラーでは、各項（主として、比例項、積分項、及び微分項）を別個のゲインと関連付けることができ、そのため、コントローラーゲインを、ＰＩＤコントローラー方程式の比例項、積分項、及び微分項と関連付けられたゲインのセットによって構成することができる。したがって、モデルによって提供されたインスリン感受性によれば、単一のゲイン値ではなく、ゲイン値のセットが調整される。例えば、各インスリン感受性クラスには、ゲインのセットを関連付けることができ、そのため、特定のインスリン感受性値がいずれのクラスに含まれるのかを判断することによって、適切なゲインのセットを容易で効率的な方法で求めることができる。
【００３２】
コントローラーは、推奨注入速度を求めるのに飽和を更に用いることができる。これは、推奨注入速度が、許容可能な注入速度の範囲を越えて上昇することもできず、その範囲を下回って下降することもできないことを確実にする飽和メカニズムをＰＩＤコントローラー方程式に含めるアイデアに基づいている。例えば、注入ポンプが最大注入速度及び最小注入速度を有する場合、この飽和メカニズムによって、推奨範囲が、そのような最大速度及び最小速度によって画定された範囲に含まれることが保証される。この飽和は、本明細書では、血糖レベルに依存する飽和関数を適用するために、測定された血糖レベルを考慮に入れるという点で、２次元とすることができる。
【００３３】
上記目的は、患者へのインスリンの投与を制御する制御デバイスであって、
−目標グルコースレベルを設定する目標設定ユニットと、
−上記目標グルコースレベルと、患者の測定されたグルコースレベルとに基づいて、インスリンを上記患者に投与する推奨注入速度を計算するコントローラーであって、上記推奨注入速度を計算するコントローラーゲインを備える、コントローラーと、
を備える、制御デバイスによって更に達成される。
【００３４】
ここで、上記デバイスは、
−上記測定されたグルコースレベルと、上記患者に投与されたインスリンの実際の注入速度とを考慮に入れた数学モデルによって、上記患者のインスリン感受性を求めるモデルユニットと、
−上記インスリン感受性に基づいて、上記コントローラーの上記コントローラーゲインを求める適応ユニットと、
を更に備える。
【００３５】
本方法に関して上記で説明した利点及び有利な実施の形態は、上記で言及したように制御デバイスにも等しく当てはまる。
【００３６】
本発明の基礎をなすアイデアは、図に示す実施形態に関して引き続きより詳細に説明される。
【００３７】
付録においては、図５．１〜図５．１１が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】患者のベッドのわきに配置された制御デバイス及び注入ポンプ（infusion pump：輸液ポンプ）の概略図である。
【図２】注入ポンプ及びセンサーデバイスと協働する制御デバイスのブロック図である。
【図３】種々のインスリン感受性クラスの概略図である。
【図４】患者のインスリン感受性に基づくゲインのセットの決定の概略図である。
【図５．１】パラメーター変動の影響がゲインシーケンス処理によって低減されるシステムのブロック図である。
【図５．２】単純な場合に適用される同定方法の結果を示す図である。
【図５．３】測定された血糖によるインスリン流速飽和関数を示す図である。
【図５．４】Ｓｉｍｕｌｉｎｋ（シムリンク）ブロック図の形態のＣＧＡＯ＿ｖ２アルゴリズムのテストベンチを示す図である。
【図５．５】ＣＧＡＯ  ｖ２（マスターＧＣＴＭ）メインユーザーインターフェース画面を示す図である。
【図５．６】ＣＧＡＯ  ｖ２ユーザーインターフェース（マスターＧＣＴＭ）の血糖測定入力画面を示す図である。
【図５．７】ＣＧＡＯ  ｖ２ユーザーインターフェース推奨画面（マスターＧＣＴＭ）を示す図である。
【図５．８】ＥＳ方法の離散時間ブロック図である。
【図５．９】同定された
【数１】
2016530905.tif 000003
パラメーター及び
【数２】
2016530905.tif 000004
パラメーターの経験分布の３Ｄ表現である。
【図５．１０】パラメーターＳＩによるゲイン値の表現である。
【図５．１１】異なるアルゴリズムＣＧＡＯ＿ｖ２（青色の破曲線）及びＮＩＣＥ−ＳＵＧＡＲ（赤色の一点鎖線曲線）を用いて再加工された仮想化ＣＧＡＯ−ＲＥＡ調査（黒色の実線曲線）の患者２０の実際のシナリオを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
図１は、例えば、インスリンを重症患者に連続して投与する病院の集中治療室（ＩＣＵ）における通常のシナリオを概略図で示している。図１では、インスリンを患者Ｐの静脈内に投与する注入ポンプ２が、制御デバイス１とともに、例えば、患者Ｐのベッドのわきのラックに配置されている。看護師Ｎ（一般に制御デバイス１及び注入ポンプ２のユーザーとして理解される。この人は医師等の場合もある）は、制御デバイス１及び注入ポンプ２を操作し、特に、注入プロセスを構成して起動する制御コマンドを入力する。センサーデバイス３は、患者Ｐに対して血糖レベル測定を行うように機能し、このため、患者Ｐに絶えず取り付けておくこともできるし、看護師Ｎが測定を行うのに繰り返し用いることもできる。
【００４０】
制御デバイス１は、注入ポンプ２によって実行される注入手順を制御するように機能する。図２の機能概略図に示すように、制御デバイス１は、入力として、目標グルコースレベルＴを目標設定ユニット１３から受信し、実際の血糖レベルＧをセンサーデバイス３から受信し、実際の注入速度ＩＲを注入ポンプ２、例えばシリンジポンプから受信するコントローラー１０を備える。コントローラー１０は、そのような入力値に基づいて推奨注入速度Ｒを求め、この推奨注入速度Ｒは、インスリンを患者Ｐに投与する注入ポンプ２に供給される。
【００４１】
図２において、破線の矢印（看護師Ｎとシリンジポンプ２との間及びセンサーデバイス３と看護師Ｎとの間）は、看護師Ｎによるインタラクションを示す。特に、看護師Ｎは、制御デバイス１のコントローラー１０によって提供される推奨注入速度Ｒを確認することが必要とされ、看護師Ｎによる承認があったときにのみ、注入ポンプ２は、その推奨注入速度Ｒを用いてインスリンを患者Ｐに投与する。この点について、看護師Ｎは、注入ポンプ２がインスリンを患者Ｐに投与するのに推奨注入速度Ｒの代わりに異なる変更された注入速度ＩＲを用いるように、推奨注入速度Ｒを変更するオプションも有する。後者の場合、推奨注入速度Ｒ及び実際の注入速度ＩＲは互いに異なる。
【００４２】
コントローラー１０は、比例積分微分（ＰＩＤ）コントローラーとして構成される。そのようなコントローラー１０は、異なる項、すなわち、比例項、積分項、及び微分項を有するコントローラー方程式を用いる。各項には、ゲインが関連付けられている。このゲインは、図２の制御デバイス１では、モデルユニット１１と、適切なゲインＫのセットをコントローラー１０に提供する適応ユニット１２とを用いて設定される。
【００４３】
モデルユニット１１は、患者の身体システムが、血漿コンパートメント、インスリン分布コンパートメント、及びいわゆるリモートコンパートメント等の、異なる機能システムに関係した異なるコンパートメントを用いてモデル化される薬物動態薬力学（ＰｋＰｄ）モデルを実施する。
【００４４】
適したモデルの一例は、Christopher E. Hann他によって「Integral-based parameter identification for long-term dynamic verification of a glucose-insulin system model」（Computer Methods and Programs in Biomedicine (2005) 77, 259-270）に記載されている。この文献は、引用することによって本明細書の一部をなす。
【００４５】
そのようなモデルによって、注入ポンプ２によって提供される実際の注入速度ＩＲは、このモデルの２つのパラメーター、すなわち、インスリン感受性ＩＳ及びグルコースクリアランス速度を適応させることによって、実際に測定された血糖レベルＧと整合される。したがって、このモデルは、特に、特定の条件下の特定の状態における患者Ｐのインスリン感受性ＩＳを推定するのに用いることができるとともに、そのようなインスリン感受性ＩＳを適応ユニット１２に提供することができる。
【００４６】
特定の例では、Hann他（上記参照）のモデルは、以下の患者固有パラメーターを用いて用いられていた。
ＢＭ：体質量
ＶＧ：グルコース分布容積→ＶＧ＝０．１９・ＢＭ（ｋｇ）
ＶＩ：インスリン分布空間→ＶＩ＝０．１２・ＢＭ（ｋｇ）
Ｉｂ：基礎インスリン（すい臓からのインスリンの体内産生であり、糖尿病患者の場合、０に等しい）→Ｉｂ＝｜−２．０８＋０．０３５２ＩＢＷＲ｜＋
Ｇｂ：基礎血糖（basal glycaemia）（肝臓によるグルコースの体内産生）
Ｇｂ＝（０．２４５＋３．５６・１０−３ＩＢＷＲ）
【数３】
2016530905.tif 000005
ＧＥ：血糖平衡状態（glycemic equilibrium）（静止状態における血糖レベルであり、健常人の場合には５．５ｍＭであり、糖尿病患者の場合には７．５ｍＭ）
【００４７】
Hann他からの方法を適用すると、グルコースクリアランス速度ｐＧ及びインスリン感受性ＳＩ（この明細書では、ＩＳとも呼ばれる）を次に推定することができる。
【００４８】
適応ユニット１２は、モデルユニット１１によって提供された患者Ｐのインスリン感受性ＩＳをコントローラー１０に提供されるゲインＫのセットに変換するように機能する。これを行うために、適応ユニット１２は、図３に示す例のように、インスリン感受性ＩＳを予め規定されたインスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４に関連付ける。各インスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４は、本明細書では、ゲインＫの特定のセットと関連付けられる。このゲインＫの特定のセットは、予め規定されており、異なるインスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４の中心Ｚ１〜Ｚ４に位置する点に対応するゲインＫを表す。
【００４９】
この点について、図３は概略図面にすぎないことに留意すべきである。実際には、４つのクラスＣ１〜Ｃ４よりも多いか又は少ないクラスが存在する場合があり、例えば、６つのクラスが存在する場合がある。そのようなクラスのうち、第１の数のクラス、例えば、４つのクラスは、患者に定期的に起こるインスリン感受性ＩＳと関連付けることができ、第２の数のクラス、例えば、２つのクラスは、稀なインスリン感受性ＩＳ（すなわち、インスリン感受性ＩＳの極端な値）と関連付けることができる。クラスＣ１〜Ｃ４は、図３に示すものと異なる形態を有することができ、例えば、図３に示す安定性−ロバスト性平面において隣接することもできるし、更に重なり合うこともできる。
【００５０】
図３に示すように、インスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４は、その軸がいわゆる安定性パラメーター及びロバスト性パラメーターによってスパンされる２次元平面内で定義される。そのようなパラメーターは、以下のように定義される。
【数４】
2016530905.tif 000006
【００５１】
ここで、ε（ｔ，ＳＩ，Ｋ）＝Ｇ（ｔ，ＳＩ，Ｋ）−Ｇｒｅｆ（Ｇ（ｔ，ＳＩ，Ｋ））は、シミュレーションされた血糖レベルを表し、Ｇ（平衡状態を越える血漿グルコースレベルを表す）は、インスリン感受性ＳＩ及びコントローラーゲインＫに依存する。このため、同じ患者（年齢、サイズ、体重、糖尿病状態、性別）の場合、ＳＩ及び／又はＫを変更すると、その結果、安定性パラメーターＨ（ＳＩ，Ｋ）の値は異なることになる。
【数５】
2016530905.tif 000007
【００５２】
ロバスト性パラメーターＲ（ＳＩ）は、そのゲインＫが（モデルにおける一定の患者固有パラメーターを用いて）インスリン感受性値ＳＩｃについて最適化されているＰＩＤコントローラーを用いてインスリン感受性値ＳＩのロバスト性を示す。
【００５３】
したがって、安定性パラメーター及びロバスト性パラメーターは、１つの安定性パラメーター及び１つのロバスト性パラメーターの対が各インスリン感受性値と関連付けられるように、特定のインスリン感受性値に従って計算される。これは、図３において、特定の状態にある特定の患者Ｐの特定のインスリン感受性値ＩＳに関係する点Ｐ１〜Ｐ９によって示されている。特定のインスリン感受性ＩＳと関連付けられた点Ｐ１〜Ｐ９が特定のクラスＣ１〜Ｃ４の範囲内に含まれる場合、インスリン感受性ＩＳは、そのクラスＣ１〜Ｃ４に属するとみなされ、そのクラスＣ１〜Ｃ４と関連付けられた特定のゲインのセットが選ばれて、コントローラー１０に提供される。
【００５４】
インスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４は事前に求められ、実際のインスリン投与手順を実行するときに予め規定されているようになっている。以前に構築されたインスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４は、特定の適切なコントローラーゲインＫのセットとそれぞれ関連付けられており、特定のクラスＣ１〜Ｃ４の全てのインスリン感受性値ＩＳについて、許容可能な安定性及びロバスト性が達成されるという点で、特定のクラスＣ１〜Ｃ４のゲインＫのセットは、そのクラスＣ１〜Ｃ４に属する全てのインスリン感受性値ＩＳに適切である。クラスＣ１〜Ｃ４の境界は、本明細書では閾値によって決まる。この閾値は、そのクラスと関連付けられたコントローラーゲイン設定を用いているとき、安定性及び／又はロバスト性がこの閾値を越えると劣化し、このため、不十分なコントローラー挙動がもたらされる閾値である。
【００５５】
図３は、可能なインスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４の単なる一例を示しているにすぎないことが理解されるべきである。実際には、安定性パラメーター及びロバスト性パラメーターによってスパンされる平面全体は、いずれのインスリン感受性値ＩＳも特定の個別のクラスＣ１〜Ｃ４と関連付けることができるように個別のインスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４によって覆われる。
【００５６】
インスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４を事前に構築することによって、ランタイム中に広範な計算を実行する必要がないので、アルゴリズムを特に効率的にすることができる。コントローラーゲインＫの決定は、特定のインスリン感受性値ＩＳがどのクラスＣ１〜Ｃ４に含まれるのかを判断することによって単純に達成することができ、ゲインＫは、その場合、そのクラスＣ１〜Ｃ４と関連付けられた特定のゲインのセットによって決定される。
【００５７】
モデルユニット１１によって提供されるインスリン感受性ＩＳのゲインのセットを決定する主な手順は、図４に略述されている。モデルユニット１１は、インスリン感受性ＩＳを適応ユニット１２に提供する。適応ユニット１２内では、分類ユニット１２０が、インスリン感受性ＩＳが属するクラスＣ１〜Ｃ４を決定することによってインスリン感受性ＩＳを分類する。そのクラスＣ１〜Ｃ４には、ともにゲインＫのセットを形成するゲインＫｐ、Ｋｉ、Ｋｄのセットが関連付けられている。したがって、インスリン感受性ＩＳと関連付けられたクラスＣ１〜Ｃ４に従って、ゲインＫのセットがゲイン選択ユニット１２１において決定され、コントローラー１０に提供される。
【００５８】
コントローラー１０は、上述したように、例えば、以下のように記載することができるＰＩＤコントローラー方程式を用いるＰＩＤコントローラーとしてセットアップされる。
【数６】
2016530905.tif 000008
【００５９】
ここで、
【数７】
2016530905.tif 000009
は、それぞれ比例項、積分項、及び微分項のゲインを示す（それぞれＫｉ＝Ｋｐ／Ｔｉ及びＫｄ＝Ｋｐ／Ｔｄ）。
【数８】
2016530905.tif 000010
は、飽和制約を取り扱うことを可能にするいわゆるアンチワインドアップ項のゲインパラメーターである。
【数９】
2016530905.tif 000011
は、コントローラーが、次の推奨を得るために医療スタッフによる推奨注入速度に対する変更を考慮に入れることを可能にするコンプライアンス項のゲインパラメーターである。
【００６０】
したがって、ゲインパラメーターＴｔ（アンチワインドアップ項のゲインパラメーター）及びＴｃ（コンプライアンス項のゲインパラメーター）とともに、インスリン感受性クラスＣ１〜Ｃ４と関連付けられたゲインＫのセットをともに形成する５つのゲインＫp、Ｋｉ、Ｋｄ、Ｔｔ、Ｔｃのセットが存在する。
【００６１】
上記式における項ｅ−（ｎ−ｋ）βは、実際の推奨にあまり関係していない場合がある過去の測定値を「忘却する」ことを可能にする指数忘却（exponential forgetting）項である（所望の目標範囲に到達するのに必要とされるインスリン投与量は、一般的な患者の状態に応じて一般に高速に変化するので、古い測定値は、実際の推奨に対する影響が次第に小さくなる）。βは、指数忘却係数と呼ばれる。これは、関係のある血糖データが一般に近似的に直近２４ｈ内にあることを考慮するように設定される。
【００６２】
ＰＩＤコントローラー方程式は、以下の飽和関数を考慮に入れる。
【数１０】
2016530905.tif 000012
【００６３】
この飽和関数は、第１の次元において、
【数１１】
2016530905.tif 000013
による一般的な飽和を適用し、第２の次元において、
【数１２】
2016530905.tif 000014
によって規定される２次元関数である。ここで、Ｇｓ＝［０  ２．２  ３．３  ５．５  ８  １０］であり、Ｉｓ＝［０  ０  ４  ８  １２  １５］である。補間関数は、データ［Ｇｓ，Ｉｓ］間のキュービック補間を実行し、Ｇｓ＝１０ｍｍｏｌ／Ｌを越えるＩｓの最大値（すなわち、１５ＵＮＩＴＳ／ｈ）を保持する。したがって、飽和関数は、血糖レベルＧに依存する。飽和関数は、一方では、注入ポンプへの推奨注入速度出力が予め規定された最大値を越えることができないとともに、予め規定された最小値を下回ることができないことを確実にするように機能する。他方で、飽和関数は、血糖レベルに依存し、より高い血糖レベルには、より高い値ｕｓａｔを与える。
【００６４】
ゲインＫのセットは、目標グルコースレベルＴ、実際に測定されたグルコースレベルＧ、及び実際の注入速度ＩＲに基づいて推奨注入速度Ｒ（看護師Ｎが注入速度を変更していない限り、以前に求められた推奨注入速度Ｒと一致する）を求めるために、コントローラー１０に提供され、コントローラー１０によって用いられる。注入ポンプ２によって患者Ｐにインスリンが投与されると、しばらくした後、例えば３０分後、患者ＰのグルコースレベルＧの別の測定が、看護師Ｎを通じてセンサーデバイス３によって行われる。新たに測定されたグルコースレベルＧは、その後、再度、コントローラー１０及びモデル１１に提供され、更新された推奨注入速度Ｒが求められる。
【００６５】
したがって、患者Ｐの生理学的状態の変化を追跡し、ゲイン値Ｋを適応させるように変換することができるように、測定されたグルコースレベルＧごとに、患者Ｐのインスリン感受性ＩＳが改めて求められる。実際のグルコースレベルＧ及び適応されたゲインＫに基づくとともに患者Ｐに投与されたインスリンの実際の注入速度Ｒを考慮に入れて、コントローラー１０は、次に、患者Ｐへのインスリンの更なる投与のための更新された推奨注入速度Ｒを計算する。
【００６６】
本発明のアイデアは、上記で説明した実施形態に限定されるものではない。
【００６７】
特に、原理的には、モデルユニットによって適用されるモデルは、ＰｋＰｄモデルに限定されるものではなく、インスリン感受性を求める別のモデルとすることもできる。
【００６８】
加えて、コントローラーは、異なる形態を有することができ、上記に記載したものとは異なるコントローラー方程式を用いることができる。
【００６９】
さらに、上記で説明したシステムは、原理的には、看護師によるインタラクションを必要としない閉ループシステムとしてセットアップすることもできる。これを行うために、コントローラーによって注入速度を注入ポンプに自動的に送信して、患者にインスリンを投与することができ、例えば、予め規定された測定時刻に定期的に血糖レベル測定を自動的に行って、フィードバックを制御デバイスに提供することができる。
【００７０】
上記で説明した方法及び制御デバイスに用いられるモデルについての更なる詳細は、本明細書に添付した付録に含まれている。
【００７１】
本発明を具現化する異なる実施形態及びアルゴリズムについてのより詳細な内容については、本明細書の一部をなす付録も参照されたい。
【００７２】
付録
ＣＧＡＯ−ｖ２：ゲインシーケンス処理コントローラー
５．１  序論
ＣＧＡＯ＿ＲＥＡ調査と呼ばれる調査の間、２６４８人の患者が、３４箇所のフランスのセンターに１８カ月の間、収容されていた。これらの患者のうちの１３３６人の患者は、ＣＧＡＯ＿ｖ１と呼ばれるコントローラーからの援助を受けていた。これは、このグループ単独で行われた１１００００回よりも多くの血糖測定（及び推奨）がコントローラーの１５６２１日の使用に対応する。したがって、この調査は、コントローラーを用いる大量のデータを生成した。これらのデータは、アルゴリズムの性能を解析するのに有用であることが分かる。この章では、これらの調査データを利用してＣＧＡＯ＿ｖ１アルゴリズムの性能を評価するのに用いられる技法、及びより個別化され、したがって、状況ごとにより良く「調整された」推奨を提供するように制御を改善するために提案された解決策の詳細を述べる。したがって、次の節では、観察されるかなりの患者間変動性及び患者内変動性を考慮したこれらの調整方法を、この変動性のあり得る原因のうちの１つ及び制御に対するその影響を説明した後に定義することにする。
【００７３】
調査によって生成された大量の結果データは、血糖変動性を定義する様々な血糖挙動を同定することを可能にする。確かに、各患者は、彼らに注入された同じ量のインスリンに対しても、彼らが受ける処置及び彼らの状態の重症度、並びに体重、身長、年齢、及び糖尿病の状況等の固有パラメーターに従って異なって反応する。自動化の観点から、コントローラーを統制するのに用いられるジーグラ−ニコルス（Ziegler-Nichols）のＬパラメーター及びＴパラメーターに言及する場合、患者の固有パラメーターの変化は、モデルパラメーターの変化に対応し、したがって、投与量反応（この反応のうちのステップ反応は具体的な事例である）の変化に対応する。Ｌパラメーター及びＴパラメーターが、この反応に直接リンクされているものとすると、これは、患者パラメーターの変化がコントローラーゲインの値を直接変化させることを意味する。これらの変化がかなり小さく、設定の大幅な変化をもたらさない場合、ＰＩコントローラーは、その性能が影響を受けないほどかなりロバストである。逆に、患者が、彼らの代謝パラメーターを大幅に変更する点に向かって悪化又は快復する場合、コントローラーの性能は、幾つかの極端な場合に不安定になる点に劣化する可能性がある。
【００７４】
５．２  ゲインシーケンス処理を有するコントローラーの利益
適応的制御は、全ての制御問題の解決策ではない。代替策が存在する。この代替策の１つをこの節で具体的に論述する。この方法は、開ループ変更又はレギュレーターパラメーターの適応からなる。幾つかの場合、システムの力学がこのシステムの動作状態を用いてどのように発展するのかを知ることが可能である。システム力学の変化の１つの原因は、例えば、よく知られた非線形性とすることができる。その場合、システム動作状態を監視することによってコントローラーパラメーターを変更することが可能である。このアイデアは、当初、システムゲイン単独の変化に適応するのに用いられていたので、ゲインシーケンス処理と呼ばれる。ゲインシーケンス処理は、幾分特殊なタイプの非線形フィードバックである。ゲインシーケンス処理は、パラメーターが事前にプログラミングされた方法でシステム動作状態に応じて変更される線形レギュレーターを有する。
【００７５】
本発明者らの場合、ＩＣＵ入院中のグルコースインスリンシステム非線形力学の変化の主な原因は、利尿薬、コルチコステロイド、又はステロイド等の薬物の投与である。これらの処置は、グルコース代謝のインスリン反応と干渉して、インスリン抵抗性現象を強めるので、種々の動作状態にたとえることができる。インスリン抵抗性は、様々な理由によって、インスリンがその作用を発揮することができないときに現われる。これは、その後、身体がこの異常を軽減するためにより多くのホルモンを放出するので、グルコース及びインスリンの濃度上昇をもたらす。薬物投与は、インスリン抵抗性の増大の唯一の原因ではない。肥満、運動不足、妊娠、年齢、更には糖尿病等の他の要因が、この現象を強めることに寄与している。ただし、これらの要因は、ＩＣＵ入院中に変化せず、したがって、入院中に動作状態を変更しない。これらの場合、この患者間変動性を軽減するには、入院時に患者のグルコースインスリンシステムの時定数を単に同定することで十分である。しかしながら、薬物処置が、患者の状態に応じて入院中に施される。
【００７６】
したがって、インスリン抵抗性は、上述した様々な要因（年齢、身長、体重、糖尿病、処置等）によって引き起こされるグルコースインスリンシステム力学の変化と相関した時間依存変数である。したがって、インスリン抵抗性は、ゲインシーケンス処理が、当該システムの力学の変化を補償するために基づくことができるシステム動作状態の間接的な測定を提供する。したがって、ゲインシーケンス処理は、動作状態、ここではインスリン抵抗性と相関した補助変数に従ってコントローラーのパラメーターを単に変更することによって、システムパラメーターの変動の影響を低減する。図５．１はこの概念を示している。ゲインシーケンス処理は、その結果、そのゲインがフィードフォワード補償によって調整されるフィードバック制御システムにたとえることができる。この開ループ補償は、ゲインシーケンス処理による制御の不利な点のうちの１つでもある。実際には、正しくないシーケンス処理を訂正するフィードバックは存在しない。したがって、コントローラーゲイン値を求めるには、特別な注意が必要とされる。コントローラーゲイン値は、多くの動作状態について求めなければならず、関連した性能は、多くのシミュレーションによって検証しなければならない。
【００７７】
これは、患者が、異なる業務を有する様々な集中治療部門（一般、外科等）から来ている状況又は多様な期間中に様々な処置を受けていた状況等の、調査中に同定された多数の状況を用いて以下のものによって行われた作業である。これらの全ての情報は、グルコースインスリンシステム薬力学のモデルを介して患者の固有パラメーターを過去にさかのぼって求めるのに用いられ、調査中に同定された数千ものシナリオの処理を可能にした。
【００７８】
５．３  患者分類方法
５．３．１  積分に基づいてインスリン抵抗性を同定する方法
前節では、グルコースインスリンシステム力学の変化を測定する最良の方法は、インスリン抵抗性を推定することであることを説明した。しかしながら、インスリン抵抗性は、直接測定することができない。１つの一般に用いられている方法は、数学モデルを用いたインスリン抵抗性の推定である。特に、ベイルマン（Bergman）モデル（Richard N Bergman、Lawrence S Phillips、及びClaudio Cobelli「Physiologic Evaluation of Factors Controlling Glucose Tolerance in Man. J. Clin」（Invest., 68 (December 1981): 1456-1467, 1981））は、１回のグルコース投与を用いた静脈内グルコース耐性検査（ＩＶＧＴＴ）中に最良の性能を与える。ＩＶＧＴＴは、患者の体内に６０秒間ｄ０＝３００ｍｇ／ｋｇの投与量を注入し、次いで、３時間の間、可変の時間間隔（開始時は短く（３０分の間の２分）、次いで、５分、１０分、そして１．５時間後の２０分まで）で２ｍＬの血液サンプルを採取することからなる。グルコース注入は、血糖の突然の増加を誘発し、次いで、すい臓は、血糖を正常に戻すようにインスリンを放出する。血漿グルコース及びインスリン濃度は、血液サンプルから求められる。その後、モデルが、インスリン（測定される）が分泌されたときに同じ血漿グルコースの減少を予測するように、測定された血糖データを処理して、最小モデル係数が推定される。したがって、モデルパラメーター（Ｐ３／Ｐ２）からインスリン抵抗性指数を計算することが可能である。
【００７９】
そのような調査は、ＩＣＵ患者に対して日常的に行うことができないことは明らかである。しかしながら、同じ原理に基づくと、（既知の）患者入力、すなわち、グルコース摂取及び投与されたインスリンからインスリン抵抗性指数を求めることが可能である。さらに、ベイルマン最小モデルは、日常の使用に適していない。ヴァンハープ（Van Herpe）最小モデルは、まさにＩＣＵ患者の日常の使用向けに変更されている。しかしながら、パラメーターを同定するのに用いられる現在の方法は、非線形、非凸であり、幾つかの場合には、臨床環境の大部分においてリアルタイムで用いるには計算時間が長すぎる（Ewart Carson及びClaudio Cobelli「Modelling Methodology for Physiology and Medicine」（Academic Press, London, 2000））。この部分においては、本発明者らは、既に論述したウォン（Wong）モデルからHann他によって開発された積分に基づくパラメーター同定技法（Christopher E Hann、J Geoffrey Chase、Jessica Lin、Thomas Lotz、Carmen V Doran、及びGeoffrey M Shaw「Integral-based parameter identification for longterm dynamic verification of a glucose-insulin system model」（Computer methods and programs in biomedicine, 77(3): 259_70, March 2005））を用いる。その上、ウォンモデルは、Hann他が、その非線形制御解析がKovacs他（Levente Kovacs、Peter Szalay、Balazs Benyo、及びJ Geoffrey Chase「Nonlinear Control Analysis of an ICU Model for Tight Glycaemic Control」（In 18th World Congress of the International Federation of Automatic Control (IFAC 2011), page 6pp. University of Canterbury. Mechanical Engineering, 2011））によって行われた積分の観点から集中治療中の患者用のグルコースインスリンシステムモデルを再定式化したこの技法に直接由来している。高速かつ正確な同定方法が、コントローラーがパラメーターの推定値に依拠してそのゲインを統制するプロセスでは重要である。非線形方法又は非凸方法に関して、誤差は、或る特定の力学を取り入れないモデル又は大域的最小値の代わりに極小値を見つけるモデルに起因する場合がある。異なる出発点を用いる方法は、計算時間がより長くなるという代償を払ってより良好な結果を提供することができる。しかしながら、大域的最小値を見つける確率が依然として存在する一方、凸方法は、大域的最小値を確実に見つけることを可能にしている。
【００８０】
その上、ウォンモデルの使用は、ヴァンハープ最小モデルに対してリアルタイムインスリン抵抗性同定方法を上回る幾つかの利点を有する。確かに、それらのモデルは、ともにベイルマンモデルに基づいているが、ウォンモデルは、或る特定の濃度限度においてインスリンの効果を制限するインスリンレセプターの飽和及びインスリン消滅力学の飽和等のより複雑な現象を統合している。血糖が或る特定の限度を越えたときの肝グルコース産生項は、この反応が、高血糖性ストレスがＩＣＵ患者に観察されている間抑制されるので、無視される。これは、以下のように記述される。
【数１３】
2016530905.tif 000015
ここで、Ｇ及びＩはそれぞれ、平衡状態ＧＥのレベルを越えるグルコース濃度（ｍｍｏｌ／Ｌ）及び外因性インスリンの入力にリンクされた血漿インスリン濃度（ｍＩＵ／Ｌ）を表す。Ｑは、グルコースに対するインスリンの作用の遅延を表す遠方コンパートメント（distant compartment）（ｍＵ／Ｌ）である。Ｐは、外因性グルコースの入力（ｍｍｏｌ／ｍｉｎ）である。Ｉｅｎｄ及びＰｅｎｄはそれぞれ、インスリンの産生レベル（ｍＵ／ｍｉｎ）及び内因性グルコースの産生レベル（ｍｍｏｌ／ｍｉｎ）であり、ＶＩは、患者の体重（ｋｇ）の関数として求められるインスリン分布容積の推定値（Ｌ）であり、ＶＧは、患者のＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）及び理想体重（ｋｇ）の関数として求められるグルコース分布空間（Ｌ）であり、ｎは、例えば腎臓によるインスリン抑制度（ｍｉｎ−１）であり、ｋは、インスリン半減期パラメーター（ｍｉｎ−１）であり、αＧ及びαＩはそれぞれ、細胞によるグルコース吸収の飽和のミカエリス−メンテン（Michaelis-Menten）パラメーター（Ｌ／ｍＵ）及びインスリン輸送の飽和のミカエリス−メンテンパラメーター（Ｌ／ｍＵ）である。ｐＧ及びＳＩは、時間とともに可変の患者固有パラメーターであり、それぞれ、内因性グルコース吸収（ｍｉｎ−１）及びインスリン感受性、すなわち、インスリン抵抗性の逆数（Ｌ／ｍＵ／ｍｉｎ）を表す。最後に、ｕ（ｔ）は、外因性インスリン（ｍＵ／ｍｉｎ）の入力である。
【００８１】
オリジナルモデルと比較して、幾つかの重要でない変更が導入された。内因性インスリン及びグルコース産生の項が追加され、それらの値が、ヴァンハープ（Tom Van Herpe、Marcelo Espinoza、Niels Haverbeke、Bart De Moor、及びGreet Van den Berghe「Glycemia Prediction in Critically Ill Patients Using an Adaptive Modeling Approach」（Journal of diabetes science and technology, 1(3): 348_356, 2007））によって確立された、理想体重相対指数との関係から取り入れられ、正しい単位に変換された。それらの項は、以下のように表される。
【数１４】
2016530905.tif 000016
ここでＩＰＩＲは、理想体重相対指数であり、実際の体重と理想体重との比を表す。すなわち、以下のとおりである。
【数１５】
2016530905.tif 000017
【００８２】
さらに、グルコース分布空間ＶＧ及びインスリン分布容積ＶＩは、関係ＶＧ＝０．１６・体重（ｋｇ）及びＶＩ＝０．１２・体重（ｋｇ）による患者の体重の関数である。健常人及び健康な糖尿病患者に観察される内因性インスリン産生の抑制項ｅ−ｕ（ｔ）は、ＩＣＵ患者には効果的ではない。その結果、項ｅ−ｕ（ｔ）Ｉｅｎｄは、一定のＩｅｎｄに変えることができる。残りのパラメーターαＧ、αＩ、ｎ、ｋは、一定とみなされ、平均母集団（mean population）値に設定される（Christopher E Hann、J Geoffrey Chase、Jessica Lin、Thomas Lotz、Carmen V Doran、及びGeoffrey M Shaw「Integral-based parameter identification for longterm dynamic verification of a glucose-insulin system model」（Computer methods and programs in biomedicine, 77(3): 259_70, March 2005））。これらを表５．１に列挙する。
【００８３】
【表１】
2016530905.tif 000018
表５．１  ウォンモデルにおいて用いられるパラメーターの説明
【００８４】
次に、式（５．１）の両辺を積分し、
【数１６】
2016530905.tif 000019
を定義することによって、以下の数式がｔ０〜ｔの任意のセグメントに有効となる。
【数１７】
2016530905.tif 000020
総グルコースレベルＧＴ＝Ｇ＋ＧＥを式（５．１０）に代入することによって、測定された総血糖から計算するのが容易な以下の等価式が得られる。
【数１８】
2016530905.tif 000021
計算の複雑さを低減し、時間の変動を考慮に入れるために、総時間間隔は、ｐＧ及びＳＩがその間、区分的に一定として定義される等しいセグメントに分割された。
【数１９】
2016530905.tif 000022
ここで、Ｈ（ｔ−ｔ０）は、以下の式によって定義されるヘビサイド関数である。
【数２０】
2016530905.tif 000023
式（５．１２）及び（５．１３）の値Ｎは、セグメントごとに考慮される時間によって異なる。本発明者らの場合には、２つの測定間の時間間隔は、可変であり、事前に知られておらず、この時間間隔は、Hann他の論文において行われているように、セグメントのサイズではなく事前に設定されたＮ値である。したがって、細胞によるグルコースの吸収ｐＧは、インスリン感受性ＳＩがかつて測定間の時間間隔中に変動していた間に考慮された時間間隔全体を通して一定であるとみなされ、このため、区分的一定による時間可変パラメーターが作成された。
【００８５】
したがって、式（５．１１）の未知のパラメーターは、式（５．１２）及び（５．１３）によって定義されるｐＧｉ及びＳＩｉだけである。しかしながら、これらのパラメーターは、データを数値積分した後はそれ自体定数である。式（５．１１）は、これらの２つのパラメーターに従って単純な線形システムとして以下のように書き換えることができる。
【数２１】
2016530905.tif 000024
ここで、式の数、すなわち、行列Ａのラインの数は、種々の時間セグメントにおいて積分することによって任意に選ぶことができる。その上、得られたｐＧ値及びＳＩ値が生理学的な値の範囲に留まることを確保するために、（５．１５）を解くときに、制約が双方のパラメーターに課せられる。
【００８６】
種々の時間セグメントにわたって式（５．１１）の積分を計算するために、総血糖ＧＴは、２つの点の間の単純な直線補間によって近似され、このため、区分的線形曲線ＧＴ−ａｐｐｒｏｘが形成される。Hann他は、彼らの論文において、この近似が、彼らの方法を用いることによる適合（fit）に影響を与えないことを示している。２つの測定間に規定された時間間隔Δｔの間に測定された血糖値への最良の適合を与えるパラメーターの値を見つけるために、６つの式が一般形によって定義される。
【数２２】
2016530905.tif 000025
例えば、最初の式及び最後の式は、以下のように記述される。
【数２３】
2016530905.tif 000026
ここで、これらの積分は、ＭＡＴＬＡＢを用いて数値的に実施され、値が求められる。
【数２４】
2016530905.tif 000027
は、式（５．２）を解くことによってその値を求めることができる。
【数２５】
2016530905.tif 000028
【００８７】
未知数は、ｐＧ１、ＳＩ１、及びＳＩ２である。次に、６つの式及び３つの未知数からなる最小二乗システムが得られる。次に、このシステムは、ＭＡＴＬＡＢのｌｓｑｌｉｎ関数を用いて解くことができる。
【００８８】
図５．２は、ウォンモデルパラメーターを同定した結果を示している。全てのパラメーターは、システム及び同定関数の双方について表５．１に記載された値に設定された。パラメーターＳＩ及びｐＧのみが未知であると仮定された。
【数２６】
2016530905.tif 000029
及び
【数２７】
2016530905.tif 000030
のモデルによって推定されるこれらの値は実線によって示され、実際のＳＩ及びｐＧの値は破線によって示される。さらに、同定に用いられるシミュレーションされた血糖測定値はクロスによって表される。幾つかの場合には、区分的線形曲線による近似がパラメーターを正確に推定するのに十分でないことを知ることができる。３次近似が、結果を更に改善することができる。
【００８９】
５．４  ＣＧＡＯ＿ｖ２ソフトウェア及びアルゴリズム
ＣＧＡＯ＿ｖ２アルゴリズムは、暴走防止効果を有するＰＩコントローラーを組み込んでいる。低血糖発症中に推奨される強制的流れ遮断安全装置も保持された。コントローラーｖ１の主な弱点は、特有のゲインに起因して、インスリン感受性が非常に高い患者又はインスリン抵抗性が高い患者の場合に、その性能が失われていたということであった。この弱点は、ｖ２において、前節で提供したゲインシーケンス処理の機能を追加することによって修正された。以下に、このコントローラーを記述する。
【数２８】
2016530905.tif 000031
ここで、Ｋｐ（ＳＩｎ）は、インスリン抵抗性依存レギュレーターに比例するゲインを表し、Ｔｉ（ＳＩｎ）は、積分時定数インスリン抵抗性関数を表し、εは、ε（ｔｎ）＝Ｇ（ｔｎ）−Ｇｒｅｆとして定義される確定誤差を表す。Ｔｔ（ＳＩｎ）は、ゲインシーケンス処理にも含まれる暴走防止項の時定数に対応する。最後に、看護師による変更のコンプライアンス項が追加された。ｖ（ｔｋ−１）は、看護師によって妥当性が確認された前回の流量に対応し、その値は、前回の測定中に推奨されたものｕｓａｔ（ｔｋ−１）と異なることができる。項（ｖ（ｔｋ−１−ｕｓａｔ（ｔｋ−１））Δｔは、より多く又はより少なく投与されたインスリンの量を表す。実際には、看護師は、ここでは、システムよりも多くの情報を有するとみなされ、したがって、幾つかの場合には、推奨が状況に不適切とみなされるときは、その推奨に従わないことを選ぶことができる。その結果、看護師が、推奨された流量よりも高いインスリン流量を投与することに決めたとき、コンプライアンス項は、暴走防止項として働き、看護師の方針（これは、その後、飽和とみなされる）を時定数Ｔｃ（ＳＩｎ）と結合するように積分器にロードする。ゲイン値は、節５．５．２において求められる。
【００９０】
飽和。追加された別の安全策は、ｕ（（３．２）参照）及び表５．４が示すような血糖Ｇに依存するインスリン流量に対する飽和である。点の間の値は、エルミート補間法（Carl De Boor「A Practical Guide to Splines」（Springer, 2001））を用いて補間され、表の範囲外の値は、図５．３が示すような考慮されたエリアの制限値とみなすことによって補外される。
【００９１】
積分器リセット。最後に、シーケンス処理によって誘発されるコントローラーゲインのジャンプ（jump：飛び）と関連付けられた幾つかの挙動を克服するために、ジャンプよりも以前のゲインを用いて計算された積分器の値が、式（５．２０）からの新たなゲインを用いて再評価される。つまり、（５．１８）によれば、以下の表及び式となる。
【００９２】
【表２】
2016530905.tif 000032
表５．２  表
【００９３】
【数２９】
2016530905.tif 000033
したがって、
【数３０】
2016530905.tif 000034
となる。その上、未報告のグルコース摂取又は患者の状態を一時的に変化させる任意の周期的事象（嘔吐、ベッドの変化等）によって誘発される可能性があるインスリン感受性クラスの時機を逸した変更を防止するために、クラスが３回の測定（約６時間）の間、同一のままであるとき、クラス変更が重要であるとみなされる。さらに、ボーラスが患者に投与されたとき、積分器の値が０よりも大きい場合には、次の測定間隔は必然的に小さくなるので、積分器の値を０に再初期化するための安全策が適用される。これは、グルコースボーラスが投与されたことの一時的な高血糖効果に起因して、インスリンを過度に早期に再開しないようにするためである。
【００９４】
テストベンチ。添付資料Ｄに図で示されたアルゴリズムが、Ｓｉｍｕｌｉｎｋにおいて実施された。このアルゴリズムを試験するために、そのブロック図が図５．４に示されている動作状態が、Ｓｉｍｕｌｉｎｋにおいて実施された。このブロック図は、仮想患者とコントローラーと看護師との閉ループを表し、「コントローラー」ブロックを任意のアルゴリズムと取り替えることができる限りにおいて、アルゴリズムテストベンチにたとえることができる。
【００９５】
「患者」ブロックは、仮想患者モデルと同じ入力、すなわち、インスリン流量ＦＩ並びにグルコースボーラスＢＧ及びインスリンボーラスＢＩ（ｕ＝（ＦＩ，ＢＧ，ＢＩ）Ｔ）、腸溶性グルコース投与Ｅ、並びに非経口グルコース投与Ｐ、を有する。パラメーターｐＧ及びＳＩは、この章において後に論述する、仮想患者からのこれらのパラメーターを回復する初期化スクリプトからＭＡＴＬＡＢ作業環境において回復される。それらのパラメーターは、必要に応じて一定とすることもできるし、時間の関数として可変とすることもできる。出力は、第１のモデル状態変数における対応する血糖の測定値及び仮想患者人口統計情報（身長、体重、年齢、性別、平衡血糖、糖尿病）である。「血糖計」ブロックは、ＩＳＯ１５１９７：２００３認定の毛細血管血糖リーダーを用いることによって誘発される測定誤差をモデル化したものである。この標準規格は、標準的な方法と比較して、血糖測定結果の９５％以上が、７５ｍｇ／ｄＬ未満の濃度の場合には±１５ｍｇ／ｄＬの誤差を越えてはならず、７５ｍｇ／ｄＬ以上の血糖の場合には±２０％の誤差を越えてはならないことを規定する。「コントローラー」ブロックは、新たな推奨ｕ＊（ｔｎ）＝（Ｆ＊Ｉ（ｔｎ），Ｂ＊Ｇ（ｔｎ），Ｂ＊Ｉ（ｔｎ），ｔ＊ｎ＋１）Ｔ及び測定誤差を看護師ｅ（ｔｎ）に返すＣＧＡＯ＿ｖ２アルゴリズムに対応する。「看護師」ブロックは、看護師の方針を比例微分（ＰＤ）コントローラーの形でモデル化したものである。すなわち、看護師は、目標と比較した実際の測定値の位置に従うとともに血糖変動に従って、部門のペーパープロトコルと通常どおりに反応するとみなされる。看護師の適応性は、０≦ｒｃ≦１を有するコンプライアンス率ｒｃによって表され、また、以下の式（５．２１）によって表される。
【数３１】
2016530905.tif 000035
ここで、ＩＩＤＥは看護師の流速を表し、ＩＫは推奨流速を表し、ＩＰＳＥはＰＳＥに実際に適用された流速を表す。ｒｃ＝０である場合、看護師は、推奨に関して不適合であり、ＩＰＳＥ＝ＩＩＤＥとなる。ｒｃ＝１という状況は、完全に適合した看護師を表す。最後に、０＜ｒｃ＜１の率は、推奨流速と、看護師がコントローラーの影響を受けずに適用する流速との間のハイブリッド値である。この後者の場合は、推奨に関して比較的適合した看護師に対応する。さらに、本ケースでは、ボーラス適用の方針が同一とみなされるだけでなく、推奨測定時刻に関して遅延とみなされる場合であっても、看護師は、ボーラス適用の方針を有することができる。確かに、ＩＣＵにおいて発生するように、看護師の作業負荷が測定を遅らせることが多くなるほどのものである場合、時間Ｔにわたって次の測定を行うために戻ってくる時刻を選ぶのもまた看護師である。
【００９６】
「事後決定処置」ブロックは、推奨の「ｒｅｃｏ＿ｄｂ」データベースへの保存に対応し、看護師によるあらゆる変更を統合する。「コントローラー」ブロックは、ＩＨＭを介して実際に行われるように、その後、この情報にアクセスして、流量変更を考慮に入れ、積分器の前回の値の回復等を行う。「医師」ブロックは、非経口グルコース投与及び腸溶性グルコース投与の医者の処方をモデル化したものである。これらの医者の処方は、患者に直接適用され、「グルコース摂取変更」ブロックを通じて「ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ＿ｄｂ」データベースに記録される。状態フロー（Ｓｔａｔｅｆｌｏｗ）「時間論理スケジューラ」モジュールは、システムクロックを表し、看護師が定めた測定時刻Ｔと関連付けられたブロックを起動する。したがって、これらの時刻Ｔ以外では、関連付けられたブロックは起動せず、それらのブロックがアクティブであったとき、すなわち、前回の測定中に計算された前回の値に戻る。
【００９７】
上記アルゴリズムは、そのアーキテクチャ及びエルゴノミクスが臨床治験後にマーケティング用に再設計された同じ名称のソフトウェアに統合されている（このソフトウェアは、その後、Fresenius Kabi（フレゼニウスカービ）社による引き継ぎの対象となり、ｍａｓｔｅｒ  ＧＣ（商標）と改称された）。ワークフローは、ユーザーがグルコース摂取及び任意のインスリン中断をＰＳＥにより正確に入力することを可能にするように変更された。グルコース投与の入力形態は、バージョン１とは異なり、血糖の入力形態から分離された。このように、ユーザーは、ソフトウェアが、患者が受け取るグルコースを求めるように、バッグを変更する時刻及び関連付けられた流量を正確に入力することができる。このステップは、上記で見ることができるように、そのパラメーターを推定するのに重要である。図５．５は、左側には、（この図では見えないバンド）医者が厳密な制御を実施したくない場合のカスタマイズ可能なインスリン抵抗性インジケーター及び目標血糖インジケーターを有する医療タブレット上に設けられた主なソフトウェアウィンドウを示している。アルゴリズムは、次に、推奨を計算するのに用いられる目標の中心を再計算する。腸溶性ルート及び非経口ルート並びにグルコース溶解バッグによるグルコース投与の表示が下方に見られる。アルゴリズム並びに残り時間、測定された前回の血糖、及び患者に投与されたインスリンの流速によって計算された次の制御の時刻は右側に見られる。それらの時間は、看護師が測定を行うことなくインスリン流量を停止することを選んだ場合には異なる可能性がある。推奨を提示するウィンドウは、図５．７に示されている。この推奨は、グルコース投与を考慮に入れており、これは、正しく入力されなければならない。Chartresに拠点を置くGeneral Electric Healthcare社が提供するCritical Care Clinisoft等のビジネスソフトウェアを用いたＨＬ７インターフェースが、２重エントリーを可能な限り多く回避するように設定された。データの信頼性を保証するとともに看護師に過度な負担をかけないために、バッグ終了日は、ソフトウェアによって求められ、情報が入力されない場合には（ソフトウェアにおいて）自動的に短縮される。図５．６は、インスリン推奨ウィンドウに先行する血糖エントリーウィンドウ（左）を示している。看護師は、推奨を受理するか又は変更することを選ぶ。看護師が推奨を変更することを選んだ場合、ソフトウェアは、上記で説明したようにこれを考慮に入れる。
【００９８】
５．５  患者クラスによるＣＧＡＯ＿ｖ２コントローラー設定
５．５．１  ゲイン推定方法
ＰＩＤコントローラーは、産業界に広く普及しているが、それらの効果は、多くの場合、最適でない設定に起因して制限されている。コントローラーゲインを手動によって設定することは、２つのパラメーターを最適化することを必要とする複雑な作業である。これらのパラメーターを最適化する複数の方法があり、それらのうちの１つは、節３．３．２に既に提示した。これは、よく知られたジーグラ−ニコルス（Ｚ−Ｎ）技法である。この技法は、迅速かつ単純な方法で実施することができる。しかしながら、低い測定サンプリング周波数が、Ｚ−Ｎ設定を用いた制御を大幅に劣化させ、これは、或る特定の場合には、システムを不安定にさせる可能性さえあることも示されている。これを是正するために、Ｚ−Ｎ技法は最小二乗最小化法と結合されて、ゲイン設定が精緻化された。
【００９９】
この節では、飽和の存在下でゲインの設定により適しており、前出の方法と性能がほぼ等しい、極値を探索するあまり複雑でない方法（極値探索（ＥＳ））（Nick Killingsworth及びMiroslav Krsti「Auto-Tuning of PID Controllers via Extremum Seeking」（In American Control Conference, pages 2251-2256, 2005））（計算時間の観点からより高速である）を検討する。これらの性能は、（Miroslav Krstia「Performance improvement and limitations in extremum seeking control」（Systems & Control Letters, 39: 313-326, 2000））に論述され、非線形システムの安定性解析は、（Miroslav Krstic及びHsin-hsiung Wang「Stability of extremum seeking feedback for general nonlinear dynamic systems」（Automatica, 36: 595-601, 2000））、（V Garg、R Kumar、F Lin、S I Marcus、S Lafortune、及びG Meyer「Extremum Seeking Control for Discrete-Time Systems」（Nasa Technical Memorandum, 47(2): 318_323, 2002））、及び（Kartik B. Ariyuk及びMiroslav Krstic「Real-Time Optimization by Extremum-Seeking Control」（John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2003））に論述されている。ＥＳ法は、ＰＩコントローラーの性能を定量化するように機能するとともに上記で用いられたものと類似するコスト関数を最小化し、コスト関数の出力が極小値に達するようにする。コスト関数は、以下の式のように二乗誤差を積分することによってステップ応答実験の終了時にその値が求められる。
【数３２】
2016530905.tif 000036
ここで、誤差
【数３３】
2016530905.tif 000037
は、ループシステムの出力信号と基準との差分を表し、
【数３４】
2016530905.tif 000038
は、ＰＩコントローラーのパラメーターを表す。閉ループシステムのステップ応答が、最初のピークに達する近似的な時刻をｔ０と設定することによって、閉ループシステムの初期遷移部分にゼロ重みをセットアップすることができる。これによって、遷移の開始が制約されないようにすることが可能になり、過度に突然な血糖変動及び過度に高いインスリン流速が防止される。
【０１００】
そのブロック図が図５．８に示されているＥＳ関数が、Ｓｉｍｕｌｉｎｋにおいて実施された。この関数は、シヌソイド信号を有するシステム入力パラメーターθ（ｋ）を撹乱し、次いで、∇Ｊ（θ（ｋ））を推定することによって最適化を行う。ｋは、第ｋステップ応答実験を表す。勾配は、ハイパスフィルターを用いて信号Ｊ（θ（ｋ））をフィルタリングしてオフセットを除去し、次いで、その信号を復調し、その信号に同じ周波数の離散時間シヌソイドを乗算することによって求められる。勾配は、その後、次の反復のエントリーパラメーターを変更するのに用いられる。つまり、推定された勾配は、ステップγを用いて積分され、新たな推定値
【数３５】
2016530905.tif 000039
を与える。積分器は、ローパスフィルターとして動作しつつ適応関数を提供する。
【０１０１】
５．５．２  患者クラスの決定
定義。次に、以下の式となるように、全ての生理学的インスリン感受性値の範囲Ωを最初に細かく離散化することによって、インスリン抵抗性クラスＣ１、Ｃ２．．．、Ｃｐが確立された。
【数３６】
2016530905.tif 000040
及び
【数３７】
2016530905.tif 000041
ここで、ｈは、離散化ステップである。ｈがかなり小さく設定されると、各ＳＩｊ値と関連付けられたゲインθ（ＳＩｊ）＝（Ｋｐｊ、Ｔｉｊ）は、上記で提案した設定方法を用いて計算される。高いコントローラー性能を保証するために、インスリン感受性クラスＣｋは、以下の特性によって定義される。
【数３８】
2016530905.tif 000042
【数３９】
2016530905.tif 000043
又は
【数４０】
2016530905.tif 000044
は、（５．２２）において定義されたコスト関数を表すようになっており、ここで、インスリン感受性パラメーターとの依存性が、記述を容易にするために明示的に追加されている。
【０１０２】
この定義から、インスリン抵抗性のｐ個のクラスは、以下のように求めることができる。
【数４１】
2016530905.tif 000045
【０１０３】
適用。動作範囲について考慮されるＳＩ値のセットΩは、節５．３．１で論述した方法を用いることによって求められる、同定されたパラメーター
【数４２】
2016530905.tif 000046
及び
【数４３】
2016530905.tif 000047
の生理学的値の経験分布から求められた。図５．９は、双方のパラメーターの経験的３Ｄ分布及び各パラメーターの経験分布を示している。パラメーターごとに考慮される動作範囲は、これらの２つの分布のそれぞれの１％及び９９％における限界から求められる。このため、ｐＧ値の生理学的範囲は、４・１０−４〜２．５・１０−２に含まれるのに対して、生理学的ＳＩ値は、１・１０−６〜２．６・１０−３に位置する。これらの結果は、文献（例えば、Ronald L Prigeon、Michael E Rφ der、Daniel Porte、及びSteven E Kahn「The Effect of Insulin Dose on the Measurement of Insulin Sensitivity by the Minimal Model Technique Evidence for Saturable Insulin Transport in Humans」（J. Clin. Invest., 97(2) :501_507, 1996）、R A Rizza、L J Mandarino、及びJ E Gerich「Dose-response characteristics for effects of insulin on production and utilization of glucose in man」（American Journal of physiology. Endocrinology and metabolism, 278(5): E794_E801, 2000）、並びにCarmen V Doran「Modelling and control of hyperglycaemia in critical care patients」（PhD thesis, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand, 2004））において報告された情報とも一致している。
【０１０４】
図５．９に示すパラメーターの３Ｄ分布は、パラメーター値が平面内に均一に分布していないこと、及びｐＧ値とＳＩ値との間に相関が存在することを示している。所与のｐＧ値についてのＳＩ値の分布は、可変の分散の
【数４４】
2016530905.tif 000048
を中心とした正規法則に従うように見える。
【０１０５】
その結果、その後、ＳＩパラメーターのみを考慮して患者クラスが決定された。なぜならば、看護師についてもう少し説明すると、関連付けられたｐＧパラメーターは、設定のための式（５．２３）を反転することによって計算されたからである。インスリン感受性値を離散化するステップｈは、設定用のｑ＝２０を有するように選ばれた。インスリン感受性クラスは、上記で定義したクラス特性を尊重することによって確立された。最初に、ゲインθ（ＳＩｊ）＝（Ｋｐｊ，Ｔｉｊ）が、節５．５．１において提示した方法からｊ＝１について計算された。次に、それらのゲインは、第３のクラス特性が検証されなかった各時、すなわち、新たなＳＩｃ値によって定義される新たなクラスの各作成時に再計算される。それらの結果は、図５．１０に示されている。
【０１０６】
５．６  仮想ＣＧＡＯ−ＲＥＡ患者への適用
５．６．１  仮想ＣＧＡＯ−ＲＥＡ患者
臨床治験前にコントローラー設定の有効性を確認するために、実際の血糖データ、インスリンデータ、及びグルコース投与データ、並びにＣＧＡＯソフトウェアによって援助される１３３６人のＣＧＡＯ−ＲＥＡ患者の人口統計データを用いて、（５．１）、（５．２）、及び（５．３）に既に提示したグルコースインスリンシステム薬力学モデルを通じて、入院が再構築された。つまり、このシステムの入力から定義されるシステムの既知の軌跡から、この軌跡の任意の点におけるモデルの出力に適合するか又は概ね適合する（モデルは必要最低限度のものであるので、モデル化されていない現象又は近似的な物理現象がバイアスを誘発する可能性がある）ようにパラメーターを見つけることが可能である。
ｉｎｐｕｔ：次元ｑのＳＩベクトル
ｏｕｔｐｕｔ：次元ｐのＳＩＣベクトル
ｐを初期化する；
ｆｏｒ  ｊ←１  ｔｏ  ｑ  ｄｏ
ｉｆ  ＳＩＣｐが定義されていない  ｏｒ
【数４５】
2016530905.tif 000049
ｔｈｅｎ
// 新たなクラスの作成
ｐ＋＋；
ＳＩＣｐ←ＳＩｊ；
// クラスゲインの最適値を計算する
【数４６】
2016530905.tif 000050
ｅｎｄ
ｅｎｄ
アルゴリズム１：患者クラス作成アルゴリズム
【０１０７】
したがって、各入院は、５．３．１において提示された方法及び患者人口統計データ（性別、身長、体重、年齢等）から同定されたパラメーターセット
【数４７】
2016530905.tif 000051
と関連付けられる。パラメーターの推定値は、モデル入力、すなわち、時刻ｔにおいて患者に投与されたグルコースＰ（ｔ）及びインスリン（ｕ（ｔ））に関する情報に直接依存する。ここで、ＣＧＡＯ−ＲＥＡ調査制御グループにおけるソフトウェア使用状態は、十分に信頼できる方法でこの情報の収集を可能にしていなかったことが確認されている。つまり、各参加センターは、そのセンターの通常の業務を表す自身のプロトコル（コンピューター化されていない）を制御グループ内で用いていたので、このグループにおける情報の収集は、（それらのシステム及び調査ソフトウェアへの）情報の２重のエントリーを含んでいた。検証後、この情報が、十分に供給されないか又は全く供給されないことから十分に信頼できない場合、ＣＧＡＯを用いて処置された患者のみがこの解析に用いられた。
【０１０８】
【表３】
2016530905.tif 000052
表５．３  患者のインスリン感受性によるゲイン値の表
【０１０９】
パラメーターの各セットは、仮想ＣＧＡＯ−ＲＥＡ患者に対応する。同じシナリオを扱い、関連付けられた仮想患者の元のインスリン及びグルコースプロファイルを再注入すると、同じ血糖が検出されなければならない。モデルは、測定間の血糖をより現実的に補間することも可能にする。さらに、例えばＣＧＡＯ＿ｖ２等の別のプロトコル又はアルゴリズムによって生成された他の任意のインスリン及びグルコースプロファイルを適用することを選ぶこともできる。図５．１１は、仮想ＣＧＡＯ−ＲＥＡ患者に適用された２つの異なるアルゴリズムの制御の結果を示している。第１の場合、この節において検討されたものと同様のゲインシーケンス処理を有するＰＩＤコントローラーが適用された。比較のために、アルゴリズムは、ＮＩＣＥ−ＳＵＧＡＲ調査（Simon Finfer、Dean R Chittock、Steve YuShuo Su、Deborah Blair、Denise Foster、Vinay Dhingra、Rinaldo Bellomo、Deborah Cook、Peter Dodek、William R Henderson、Paul C Hebert、Stephane Heritier、Daren K Heyland、Colin Mcarthur、Ellen Mcdonald、Imogen Mitchell、John A Myburgh、Robyn Norton、Julie Potter、Bruce G Robinson、及びJuan J Ronco「Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients」（The New England journal of medicine, 360(13): 1283_1297, 2009）並びにSimon Finfer. https ://studies.thegeorgeinstitute.org/nice/, 2009）を用いた。
【０１１０】
５．６．２  シミュレーションの結果
第２のステップにおいて、設定が、３日以上の入院継続期間を有する上記で作成された仮想患者におけるシミュレーションによって試験された。１３３６人の利用可能な仮想患者のうち、１２６８人がこの基準を満たした。これらのインシリコ（in silico）試験について、平均血糖、目標［４．４，６．１］及び［４．４，１０．０］内で費やされた時間、少なくとも１つの重症低血糖の発症を呈した患者の割合、並びに測定間の間隔の平均及び標準偏差等のメトリックが、最初の７日間にわたってのみ計算された。
【０１１１】
結果は、表５．４に示されている。これらの試験について、血糖計の使用によって誘発された測定雑音も看護師の作業負荷に起因した遅延さえも考慮されなかった。
【０１１２】
【表４】
2016530905.tif 000053
表５．４  極値検索設定方法を用いて設定され、次いで、１２６８人の仮想患者に適用されたＣＧＡＯ＿ｖ２コントローラーの性能
【０１１３】
【表５】
2016530905.tif 000054
表５．５  １２６８人の仮想患者に適用された患者のインスリン感受性によるゲイン値の表
【０１１４】
これらの１２６８人の入院中、１２００００回よりも多くの仮想血糖測定が行われ、目標の上部に平均があった。目標内で経過した時間は、調査中に実際に観察された時間と一致した継続時間である約２時間の測定間の間隔を有する約５０％である。重症の低血糖発症者の割合は非常に高い（１９．５％）。実際のコホート及び仮想コホートの２つの血糖分布の標準偏差が大幅に異ならない（それぞれ２．０２ｍＭ及び２．１２ｍＭ）場合に、血糖レベルの大幅な減少は、重症の低血糖率の増加につながる確度が高い。
【０１１５】
臨床治験の観点から、ゲインは、エキスパートセンター（含まれるものの数＞２００）の看護方針に近づけるために、ケースバイケースで改良された。その後、各クラスを代表するとともに、その血糖制御が、目標内で費やされた時間の観点から満足のゆくものとみなされた数人の患者が特定された。ゲインは、最適化基準として目標までの距離を考慮するのではなく、看護師（複数の場合もある）によって実際に適用された流速と、コントローラーの流速推奨値との二乗差を最小化するように統制された。
【０１１６】
これらのシミュレーションは、これらの新たな設定を用いて繰り返された。それらの結果は、表５．６に示されている。この場合の平均標準偏差は１．９２ｍＭである。したがって、以前の設定を用いたものよりも低いが、これらの性能は、目標に達しておらず、目標内で費やされた時間は、以前よりも大幅に少ない。その結果、重症低血糖発症者の率は、半分に減少した（１０．２％対以前の設定の場合の１９．５％）。推奨時間間隔及び適用された時間間隔は変更されなかった。
【０１１７】
【表６】
2016530905.tif 000055
表５．６  看護方針に基づいて設定されたＣＧＡＯ＿ｖ２コントローラーの性能
【０１１８】
５．７  結論
「性能」という用語は、自動化において明確に定義された概念である。自動化における効果的なＰＩコントローラーは、良好な安定性を維持しながら（すなわち、「オーバーシュート／アンダーシュート」又は目標の周囲での振動を防止する）、コントローラーの目的設定に非常に短時間で正確に達する（すなわち、測定された出力が所望の出力に従属して連動する）ことができるコントローラーである。これは、以下の式によって反映される。
【数４８】
2016530905.tif 000056
ここで、ｅ（ｔ）＝Ｇ（ｔ）−Ｇｒｅｆであり、ｔ０及びｔＦは、本発明者らの場合には、それぞれ入院開始時刻及び入院終了時刻である。しかしながら、あらゆる振動を防止するとともに目標を非常に短時間で回復するように試みる性能のこの定義は、医者が用いる血糖範囲の概念と一致していない。加えて、調査は、高く急速な血糖の変動が細胞に有害であること、又は繰り返される低血糖発症が患者死亡率に影響を与えることを示している。しかしながら、グルコースレベルが正常範囲にあるときに健康な個人に観察される低く自然な振動であるウルトラディアンと呼ばれる振動が存在するし（James Keener及びJames Sneyd「Mathematical Physiology II - Systems Physiology」（Keener2008, 2008））、その周期は約１２０分である。必然的に、尋ねるべき最初の質問は、「血糖コントローラーをその作業時に効果的であるようにどのように定義するのか」である。これは、２０１１年においてMackenzie他（Iain M J Mackenzie、Tony Whitehouse、及びPeter G Nightingale「The metrics of glycaemic control in critical care」（Intensive care medicine, 37(3): 435-43, March 2011））によって示されているように、全て死亡率に関係する血糖、血糖変動性、又は最小血糖の中心傾向のメトリックを定義することから始まる。
【符号の説明】
【０１１９】
１  制御デバイス
１０  コントローラー
１１  モデルユニット
１２  適応ユニット
１２０  分類ユニット
１２１  ゲイン選択ユニット
１３  目標設定ユニット
２  注入ポンプ
３  センサー
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４  インスリン感受性クラス
Ｇ  測定されたグルコースレベル
ＩＲ  注入速度
ＩＳ  インスリン感受性
Ｋ  コントローラーゲイン
Ｎ  看護師
Ｐ  患者
Ｐ１〜Ｐ９  点
Ｒ  推奨注入速度
Ｔ  目標グルコースレベル
Ｚ１〜Ｚ４  中心
【図１】
2016530905.tif 000057
【図２】
2016530905.tif 000058
【図３】
2016530905.tif 000059
【図４】
2016530905.tif 000060
【図５．１】
2016530905.tif 000061
【図５．２】
2016530905.tif 000062
【図５．３】
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【図５．４】
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【図５．５】
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【図５．６】
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【図５．７】
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【図５．８】
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【図５．９】
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【図５．１０】
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【図５．１１】
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【国際調査報告】
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