(57)【要約】  本発明は、マキサカルシトール及び中間体を合成するための新規方法を提供する。本発明の方法は、ビタミンD2を出発物質とし、式IIで表される化合物を得て、酸化させ、不斉還元し、側鎖を追加し、C-1位にヒドロキシル基を導入し、光化学的に反転させる等のステップを経て、マキサカルシトールを創造的に合成する。
2016534151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III：
【化１】
2016534151.tif 000035
（式中、Rは、H又はヒドロキシ保護基である)
で表される化合物。
【請求項２】
前記ヒドロキシ保護基が、シリルエーテル系保護基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヒドロキシ保護基が、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式IIIの化合物の調製方法であって、ここで、以下：
【化２】
2016534151.tif 000036
式IIの化合物を、触媒の存在下、酸化剤で酸化して、式IIIの化合物を得る、方法。
【請求項５】
前記酸化剤が酸素であり、前記触媒が銅触媒から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒が、2,2-ビピリジン-銅錯体である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
式IV：
【化３】
2016534151.tif 000037
（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである）
で表される化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、以下：
【化４】
2016534151.tif 000038
式IIIの化合物を、キラル補助剤の存在下、ボランで還元して、式IVの化合物を得る（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである）ことを含む、方法。
【請求項９】
前記キラル補助剤が、（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、（R）-2-エチル-CBS-オキサザボロリジン、及び（R）-2-イソプロピル-CBS-オキサザボロリジンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ボランが、BH3、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランエチルエーテル錯体、ボラン硫化ジメチル錯体、及びボランN，N-ジエチルアニリン錯体からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記式IIIの化合物と、前記キラル補助剤と、前記ボランとのモル比が、1：（0.1〜1）：（1〜2）であり、反応温度が、-60℃〜0である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式IIIの化合物と、前記キラル補助剤と、前記ボランとのモル比が、1：0.6：1であり、反応温度が、-20℃である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式VI：
【化５】
2016534151.tif 000039
（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである）
で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の式VIの化合物の調製方法であって、以下：
ステップ１：
【化６】
2016534151.tif 000040
式IVの化合物を、アルカリ条件下、式Vの化合物に変換し；そして
ステップ２：
【化７】
2016534151.tif 000041
式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得る（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りであるが、Hではない）
ことを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、ステップ２で得た式VI化合物のヒドロキシ保護基Rを脱保護して、式VI：
【化８】
2016534151.tif 000042
（式中、Rは、Hである）
で表される化合物を得るステップをさらに含む、方法。
【請求項１６】
式I：
【化９】
2016534151.tif 000043
で表されるマキサカルシトールの調製方法であって、以下：
ステップ１：
【化１０】
2016534151.tif 000044
式IVの化合物を、アルカリ条件下、式Vの化合物に変換し；
ステップ２：
【化１１】
2016534151.tif 000045
式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得て；
ステップ３：
【化１２】
2016534151.tif 000046
式VIの化合物を、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドの存在下、式VIIの化合物に変換し；
ステップ４：
【化１３】
2016534151.tif 000047
式VIIの化合物を、N-メチルモルホリン-N-酸化物と二酸化セレンとの共同作用下で反応させて、式VIIIの化合物を得て；
ステップ５：
【化１４】
2016534151.tif 000048
式VIIIの化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、式IXの化合物を得て；そして
ステップ６：
【化１５】
2016534151.tif 000049
式IXの化合物を、光化学反応に供して、式Iで表されるマキサカルシトールを得る（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りであるが、Hではない）
ことを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、以下のステップ：
【化１６】
2016534151.tif 000050
式IIIの化合物を、キラル補助剤の存在下、ボランで還元して、式IVの化合物を得ることをさらに含み、ここで反応条件が、請求項８〜１２のいずれか１項で定義された通りである、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、以下のステップ：
【化１７】
2016534151.tif 000051
式IIの化合物を、触媒の存在下、酸化剤で酸化して、式IIIの化合物を得ることをさらに含み、ここで反応条件が、請求項４〜６のいずれか１項で定義された通りである、方法。
【請求項１９】
マキサカルシトールの調製における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式IIIで表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、出願日が2013年10月12日である中国特許出願CN201310475989.7の優先権を主張する。本願は前述の中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明は、薬物の合成方法に関し、さらに、本発明はマキサカルシトールの合成方法、新規反応中間体、その中間体の合成方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
マキサカルシトールは(Maxacalcitol, CAS No.：103909-75-7)、英語化学式が、22-Oxacalcitriol;(1R,3S,5Z)-4-Methylene-5-[(2E)-2-[(1S,3aS,7aS)-octahydro-1-[(1S)-1-(3-hydroxy-3-Methylbutoxy)ethyl]-7a-Methyl-4H-inden-4-ylidene]ethylidene]-1,3-cyclohexanediolであり、中外製薬株式会社（日本）によって開発された第三世代の活性型ビタミンD3類薬物であり、2000年に日本で市場に出回り、注射液(商品名がOxarolである)が、腎臓透析患者の二次性副甲状腺機能亢進症(SHPT)の治療に使用され、軟膏剤(商品名がOxarolである)が、乾癬などの皮膚疾患の治療に使用される。現在、合成に関する特許は、WO2012/122451、WO2001079166、US5436401、CN102796134、及びJP20111573261が挙げられる。
【０００４】
US5436401Aには、lα-ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンを出発物質として用い、側鎖及びAリングで修飾し、光化学反応を用いてBリングを開環して、最後に加熱下で転位してマキサカルシトールを得る、マキサカルシトールを合成する方法が開示されている。しかし、lα-ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンは、微生物発酵により調製して得るものなので、出発物質は厳しく制限され、且つ調製方法は、多くの反応ステップを含み、そして反応収率が低いステップもあり、大規模な工業生産には適していない。
【０００５】
WO2012/122451は、マキサカルシトールの合成に大きな改善をし、そしてビタミンD2類化合物を適切に修飾した産物を出発物質として導入することで、反応ステップを減少させる。しかしながら、その改善した方法は、C-20位でケトンを還元する場合、NaBH4を使用し、主な産物が反対の立体配置であるので、その方法の適用を大幅に制限する。
【０００６】
CN102796134は、主にWO2012/122451の合成方法の欠陥に対して、WO2012/122451に開示されたC-20位でのケトンの還元を改善することに重点を置き、不斉還元を用いて単一の立体配置の産物を得る。
【０００７】
JP20111573261は、ビタミンD2を出発物質として利用し、US4866048の方法によって、化合物Xを得る。化合物Xは、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）の作用で、比率が35：65である化合物V′（S立体配置）とV″（R立体配置）に変換されるが、化合物V′（S立体配置）が、所望する立体配置であり（収率24%のみ）、合成効率は、非常に低い。
【０００８】
【化１】
2016534151.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来技術の欠点に鑑みて、合成のステップが少なく、反応の収率が高く、コストが低い合成方法を見出すことは極めて重要である。
【００１０】
本発明は、新規なマキサカルシトールの重要な中間体(化合物III、IV、VI)及びその調製方法を提供することを目的の一つとする。
【００１１】
また、本発明は上記中間体を用いて、新規なマキサカルシトールの調製方法を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の１つの態様では、マキサカルシトールの合成のための、式IIIで表される新規な中間体：
【００１３】
【化２】
2016534151.tif 000004
【００１４】
を提供し、ここで、Rは、H又はヒドロキシ保護基であり、ここで、ヒドロキシ保護基は、シリルエーテル系保護基を含み、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリイソプロピルシリルであることが好ましい。
【００１５】
また、本発明の他の態様では、式IIIの化合物の調製方法：
【００１６】
【化３】
2016534151.tif 000005
【００１７】
を提供し、前記方法は、式IIの化合物を、触媒の存在下、酸化剤で酸化させて、式IIIの化合物を得ることを含み、ここで、Rは、上で定義された通りである。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様では、酸化反応の酸化剤は、酸素が好ましく、触媒は、銅触媒が好ましく、2,2-ビピリジン-銅錯体がより好ましい。
【００１９】
また、本発明の他の態様では、マキサカルシトールの合成のための、式IVで表される新規な中間体：
【００２０】
【化４】
2016534151.tif 000006
【００２１】
を提供し、ここで、Rは、H又はヒドロキシ保護基であり、ここで、ヒドロキシ保護基は、シリルエーテル系保護基を含み、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリイソプロピルシリルであることが好ましい。
【００２２】
また、本発明の他の態様では、式IVの化合物の調製方法：
【００２３】
【化５】
2016534151.tif 000007
【００２４】
を提供し、前記方法は、式IIIの化合物を、キラル補助剤の存在下、ボランを用いて立体選択的に還元し、単一の立体配置を有する式IVの化合物を得ることを含み、ここで、Rは上で定義された通りである。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様では、反応で使用されるキラル補助剤は、（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、（R）-2-エチル-CBS-オキサザボロリジン、又は（R）-2-イソプロピル-CBS-オキサザボロリジンが好ましく、反応で使用されるボランは、BH3、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランエチルエーテル錯体、ボラン硫化ジメチル錯体、又はボラン-N，N-ジエチルアニリン錯体が好ましい。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様では、式IIIの化合物と、キラル補助剤と、ボランとのモル比は、1：（0.1‐1）：（1‐2）が好ましく、1：0.6：1がより好ましい。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様では、反応温度は、-60℃〜0℃が好ましく、-20℃がより好ましい。
【００２８】
また、本発明の他の態様では、マキサカルシトールの合成のための、式VIで表された新規な中間体：
【００２９】
【化６】
2016534151.tif 000008
【００３０】
を提供し、ここで、Rは、H又はヒドロキシ保護基であり、ここで、ヒドロキシ保護基は、シリルエーテル系保護基を含み、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリイソプロピルシリルであることが好ましい。
【００３１】
また、本発明の他の態様では、式VIの化合物の調製方法を提供し、以下：
ステップ１：
【００３２】
【化７】
2016534151.tif 000009
【００３３】
式IVの化合物を、アルカリ条件下、式Vの化合物に変換し（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；そして
ステップ２：
【００３４】
【化８】
2016534151.tif 000010
【００３５】
式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得る（式中、Rは、ヒドロキシ保護基）
ことを含む。
【００３６】
前記式VIの化合物の調製方法は、必要に応じて、ステップ2で得た式VI化合物のヒドロキシ保護基Rを脱保護して、式VIの化合物を得るステップを含むことができる（式中、Rは、Hである）。
【００３７】
【化９】
2016534151.tif 000011
【００３８】
ここで、ステップ1中の前記アルカリは、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含む。
【００３９】
また、本発明の他の態様では、式I：
【００４０】
【化１０】
2016534151.tif 000012
【００４１】
で表されるマキサカルシトールの調製方法を提供する。
【００４２】
前記調製方法は、以下の：
ステップ１：
【００４３】
【化１１】
2016534151.tif 000013
【００４４】
式IVの化合物を、アルカリ性条件下、式Vの化合物に変換し（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ２：
【００４５】
【化１２】
2016534151.tif 000014
【００４６】
式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得て（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ３：
【００４７】
【化１３】
2016534151.tif 000015
【００４８】
式VIの化合物を、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドの存在下、式VIIの化合物に変換し（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ４：
【００４９】
【化１４】
2016534151.tif 000016
【００５０】
式VIIの化合物を、N-メチルモルホリン-N-酸化物と二酸化セレンとの共同作用下で反応させて、式VIIIの化合物を得て（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ５：
【００５１】
【化１５】
2016534151.tif 000017
【００５２】
式VIIIの化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、式IXの化合物を得て（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；そして
ステップ６：
【００５３】
【化１６】
2016534151.tif 000018
【００５４】
式IXの化合物を、光化学反応に供して、式Iで表されるマキサカルシトールを得る
ことを含む。
【００５５】
ここで、ステップ1中の前記アルカリは、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含む。
【００５６】
本発明の１つの実施態様では、マキサカルシトールを調製する方法を提供する。前記方法は、以下の：
【００５７】
【化１７】
2016534151.tif 000019
【００５８】
式IXの化合物を、9-アセチルアントラセンの触媒作用下、紫外線照射によって光化学反応を発生させ、共役二重結合を反転することを含み、その反応において、式IXの化合物と9-アセチルアントラセンとの重量比は、1：（0.05‐1）が好ましく、1：0.1がより好ましい。
【００５９】
その反応の反応時間は、0.5-5時間でもよく，2時間が好ましい。
【００６０】
反応温度は、0〜10℃が好ましい。
【００６１】
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、THFを含むが、これらに限定されない。
【００６２】
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式IXの化合物は、以下：
【００６３】
【化１８】
2016534151.tif 000020
【００６４】
式VIII-1の化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、脱保護する方法によって調製して得ることができる。
【００６５】
その反応において、式VIII-1の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムとのモル比は、1：（1‐3）が好ましく、1：1.5がより好ましい。
【００６６】
その反応の反応時間は、5〜40時間でもよく、10時間が好ましい。
【００６７】
反応温度は、65℃が好ましい。
【００６８】
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、THFを含み、THFが好ましいが、これらに限定されない。
【００６９】
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式VIII-1の化合物は、以下：
【００７０】
【化１９】
2016534151.tif 000021
【００７１】
式VII-1の化合物を、N-メチルモルホリン-N-酸化物と二酸化セレンとの共同作用下で反応させる方法によって調製して得ることができる。
【００７２】
その反応において、式VII-1の化合物と、N-メチルモルホリン-N-酸化物と、二酸化セレンとのモル比は、1：（1‐3）：（0.2‐1）が好ましく、1：2：0.4がより好ましい。
【００７３】
その反応の反応時間は、2〜24時間でもよく、8時間が好ましい。
【００７４】
反応温度は、35℃が好ましい。
【００７５】
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式VII-1の化合物は、以下：
【００７６】
【化２０】
2016534151.tif 000022
【００７７】
式VI-1の化合物を、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドの作用で反応させる方法によって調製して得ることができる。
【００７８】
その反応において、式VI-1の化合物とリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドとのモル比は、1：（1‐3）が好ましく、1：1.5がより好ましい。
【００７９】
その反応の反応時間は、1〜10時間でもよく、3時間が好ましい。
【００８０】
反応温度は、25℃が好ましく、溶液は、THFが好ましい。
【００８１】
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式VI-1の化合物は、以下：
【００８２】
【化２１】
2016534151.tif 000023
【００８３】
式V-1の化合物を、水素化ナトリウムと3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとの存在下で反応させる方法によって調製して得ることができる。
【００８４】
その反応において、式V-1の化合物と、水素化ナトリウムと、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとのモル比は、1：（1‐3）：（1‐3）が好ましく、1：1.2：2がより好ましい。
【００８５】
その反応の反応時間は、1〜10時間でもよく、5時間が好ましい。
【００８６】
反応温度は、50℃が好ましい。
【００８７】
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、ジオキサン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSO、N、N-ジメチルアセトアミド又はN-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式V-1の化合物は、以下：
【００８９】
【化２２】
2016534151.tif 000024
【００９０】
IV-1化合物を、炭酸水素ナトリウムの存在下で、式V-1の化合物に変換する方法によって調製して得ることができる。
【００９１】
その反応において、式IV-1の化合物と炭酸水素ナトリウムとのモル比は、1：（1‐10）が好ましく、1：6がより好ましい。
【００９２】
その反応の反応時間は、1〜24時間でもよく、7時間が好ましい。
【００９３】
反応温度は、80℃が好ましい。
【００９４】
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、95%（v/v）エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、又はエタノールを含み、95%（v/v）エタノールが好ましいが、これらに限定されない。
【００９５】
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式IV-1の化合物は、以下：
【００９６】
【化２３】
2016534151.tif 000025
【００９７】
式III-1の化合物を、キラル補助剤である（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンの作用下、ボランを用いて還元する方法によって調製して得ることができる。
【００９８】
その反応において、式III-1の化合物と、（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンと、ボランとのモル比は、1：（0.1‐1）：（1‐2）が好ましく、1：0.6：1がより好ましい。
【００９９】
その反応の反応温度は、-60℃〜0℃でもよく、-20℃が好ましい。
【０１００】
反応時間は、3時間が好ましい。
【０１０１】
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式III-1の化合物は、以下：
【０１０２】
【化２４】
2016534151.tif 000026
【０１０３】
式II-1の化合物を、トリエチレンジアミン、2,2’-ビピリジルと、酢酸銅との存在下で、酸素を通気して反応させる方法によって調製して得ることができる。
【０１０４】
その反応において、式II-1の化合物と、トリエチレンジアミンと、2,2’-ビピリジルと、酢酸銅とのモルは、1：（1‐2）：（0.1‐1）：（0.1‐1）が好ましく、1：1：0.2：0.2がより好ましい。
【０１０５】
その反応の反応時間は、1〜20時間でもよく、5時間がより好ましい。
【０１０６】
反応温度は、45℃が好ましい。
【０１０７】
ここで、化合物II-1は、US4866048に従って調製される。
【０１０８】
本発明の反応経路は、以下：
【０１０９】
【化２５】
2016534151.tif 000027
【０１１０】
のように総括できる。
【発明の効果】
【０１１１】
従来の技術と比較して、本発明は、以下の利点を有する。
【０１１２】
本発明によって提供される合成方法は、アイデアが独創的であり、ビタミンD2を出発物質として、US4866048中の方法に従って式IIの化合物を得て、式IIの化合物を、銅の触媒作用下、酸素で酸化して、式IIIの化合物を得る。酸化プロセス中の、二重結合に対する二酸化硫黄の保護によって、他の副反応が低減され、酸化産物の収率は、約80%に到達する。しかしながら、従来の技術では、類似化合物の酸化プロセス中の、類似化合物の共役三重結合が不安定性であるので、収率が相対的に低くなり、例えば、JP20111573261に記載した酸化反応の収率は、67%であり、T.L. 1994, 2295-2298に記載された酸化反応の収率は、60%-65%である。本発明において、式IIIの化合物が、キラル補助剤の存在下で、ボランの立体選択性によって還元され、単一のS-立体配置の式IVの化合物を高収率に入手し、収率が100%に近づく。二酸化硫黄が、末端二重結合を保護することにより、還元反応において、ボランと末端二重結合との反応である副反応が、効果的に回避され、反応収率を向上させる。WO2012/122451及びJP20111573261は、水素化ホウ素ナトリウム/水素化アルミニウムリチウムを用いて還元するが、その主な産物はR立体配置であって、S立体配置の産物の収率が非常に低く、且つ、二つの立体配置のRf値の差が小さいので、精製が非常に困難である。本発明において、二酸化硫黄を用いて二重結合を保護することは，酸化と不斉還元のステップに重要な役割を果たし、他の副反応を効果的に回避し、大幅に反応収率を向上させる。同時に、その反応が、単一のS-立体配置の産物をもたらすので、次の精製作業が、非常に容易になる。合成の効率が、大幅に向上し、工程のコストを大幅に低減する。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
以下、本発明を実施例によりさらに説明する。理解すべきは、本発明の実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明について何ら限定するものではなく、本発明の精神を基づいて、本発明の調製方法に対する簡単な改良は、本発明の保護範囲に属する。
【０１１４】
実施例1
化合物III-1の調製
【０１１５】
【化２６】
2016534151.tif 000028
【０１１６】
化合物II-1（50.7g，100mmol）を、DMF（500mL）に溶解して、室温で、トリエチレンジアミン（11.2g，100mmol）と、2,2’-ビピリジル（3.12g，20mmol）と、酢酸銅（3.64g，20mmol）とをそれぞれ添加した。添加した後、酸素雰囲気で45oCまで加熱して、その温度で5時間攪拌し続けた。反応終了後、酢酸エチルを添加し、吸引濾過によって不溶物を除去した。濾液を、水で三回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、得られた油状物を単離および精製して、化合物III-1を得た（39.9g，收率81%）。その化合物は、二つの立体配置の混合物であり（二酸化硫黄の保護が引き起こす）、次の反応に直接使用できる。少量を単離および精製して、立体配置Ｉの化合物（Rf値が大きい）と立体配置ＩＩの化合物（Rf値が小さい）とを得た。
【０１１７】
化合物III-1の二つの異性体の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
【０１１８】
Rf値が小さい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3) δ:-0.01 and -0.00 (each, s, 6H), 0.55 (s, 3H), 0.81(s,9H), 1.19-2.19(m,19H), 2.56-2.66(m,2H) 3.59(s,2H), 3.95-3.97 (m,1H), 4.43-4.45 (d,1H,J=9.6), 4.66-4.68 (d,1H,J=9.2); 13C NMR (100 MHz, d-CHCl3) δ: -4.7, -4.7, 13.1, 18.1, 22.2, 22.4, 23.7, 24.2, 25.8, 29.6, 30.7, 31.3, 34.3, 39.4, 47.1, 56.3, 58.1, 63.7, 66.5, 67.5, 111.6 , 126.7, 130.5, 149.3, 208.8; MS: m/z （492），Found: 493（M+H）。
【０１１９】
Rf値が大きい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3) δ:-0.01 and -0.00 (each, s,,6H), 0.49 (s, 3H), 0.82 (s,9H), 1.21-2.20 (m,19H), 2.57-2.60 (m,1H) , 2.67-2.71 (m,1H), 3.62-3.64 (d, 2H), 3.91-3.93 (m,1H), 4.55-4.58 (d,1H,J=9.6), 4.62-4.79 (d,1H,J=10.0)；13C NMR (100 MHz, d-CHCl3) δ: -4.8, -4.7, 13.4, 18.1, 22.3, 22.5, 23.3, 24.6, 25.8,  29.1, 29.7, 30.9, 31.5, 34.1, 39.1, 46.3, 56.1, 58.2, 63.4, 66.7, 66.8,111.1, 127.0, 130.2, 148.6, 208.9; MS: m/z （492），Found: 493（M+H）。
【０１２０】
実施例2
化合物IV-1の調製
【０１２１】
【化２７】
2016534151.tif 000029
【０１２２】
化合物III-1（49.2g，100mmol）を、400ml無水THFに溶解し、-20oCで（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン（1M，100ml）をゆっくり添加して、その温度でBH3・THF溶液（1M，60ml）をゆっくり滴下し、添加後、1時間攪拌し続け、室温までゆっくり昇温させて、50ml飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、乾固するまで減圧下で濃縮し、油状物49.5gを得た。その油状物は、二つの立体配置の混合物である（二酸化硫黄の保護が引き起こし、C-20が単一のS立体配置）。少量を単離および精製して、立体配置Ｉの化合物（Rf値が大きい）と立体配置ＩＩの化合物（Rf値が小さい）とを得た。
【０１２３】
化合物IV-1の二つの異性体の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
【０１２４】
Rf値が小さい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3) δ: -0.01 and -0.00 (each ,s ,6H), 0.60 (s, 3H), 0.80 (s,9H), 1.17-1.20 (m,6H), 1.48-2.04 (m,16H), 2.48-2.57 (m,1H), 3.59 (s,2H), 3.64-3.68 (m,1H) 3.94-3.96 (m,1H), 4.44-4.47 (d,1H,J=9.2), 4.64-4.66 (d,1H,J=9.2); 13C NMR (100 MHz, d-CHCl3) δ:-4.7,12.4,18.1,22.0，23.6,24.3, 25.0, 25.8, 29.7, 29.7, 30.7, 34.3, 39.3, 45.3, 56.1, 58.1, 58.7, 66.5, 67.6, 70.3, 110.8, 126.5, 130.7, 150.0; MS: m/z =494，Found 495（M+H）。
【０１２５】
Rf値が大きい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3)δ: -0.01 and -0.00 (each, s, 6H), 0.52 (s, 3H), 0.82 (s,9H), 1.18-1.23 (m,6H), 1.46-2.17 (m,16H), 2.52-2.55 (m,1H), 3.60-3.66 (m,3H), 3.91-3.92 (m,1H), 4.55-4.58 (d,1H,J=10.4), 4.73-4.75 (d,1H,J=10.4); 13C NMR (100 MHz, d-CHCl3)δ: -4.7, 12.4, 18.1 ,22.0，23.6, 24.3, 25.0, 25.8, 29.7, 29.7, 30.7, 34.3, 39.3, 45.3, 56.1, 58.1, 58.7, 66.5, 67.6, 70.3, 110.8, 126.5, 130.7, 150.0; MS: m/z=494，Found 495（M+H）。
【０１２６】
実施例3
化合物V-1の調製
【０１２７】
【化２８】
2016534151.tif 000030
【０１２８】
前ステップで得た化合物IV-1の粗生成物を、400ml 95%エタノールに溶解し、攪拌しつつ50g炭酸水素ナトリウムを添加して、加熱還流して、その温度で2〜3時間反応させた。反応が終了した後、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。得られた油状物を、単離及び精製し、36.4gの化合物V-1を得、収率が84%であった。
【０１２９】
化合物V-1の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
【０１３０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.03 (s, 6H, 2SiCH3), 0.50 (s, 3H, CH3), 0.82 (s, 9H, 3SiCH3), 1.16 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.35-2.22 (m, 13H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H, CHOH), 3.78-3.81 (m, 1H, CHOH), 4.58 (s, 1H, =CH2), 4.86 (s,1H, =CH2), 5.81 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH), 6.40 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -4.7, -4.6, 12.7, 18.2, 22.2, 23.2, 23.6, 25.0, 25.9(3C), 28.8, 31.2, 35.2, 37.5, 39.5, 44.9, 56.3, 58.7, 69.4, 70.3, 107.5, 116.5, 119.9, 136.6, 142.9, 150.0; Ms: m/z=430, found 431(M+1)。
【０１３１】
実施例4
化合物VII-1の調製
【０１３２】
【化２９】
2016534151.tif 000031
【０１３３】
化合物V-1(43.1g, 100mmol)を、430ml無水THFに溶解し、室温で60%の水素化ナトリウム（4.8g，120mmol）を添加して、0.5時間攪拌した。3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシラン（31g，200mmol）を添加して、加熱還流して、その温度で5時間反応させた。反応後、室温まで冷却して、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド（150ml，THF中で1M）を添加し、その後、3時間攪拌し続けた。100ml飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、得られた油状物を単離および精製して、40.3gの化合物VII-1を得、収率が78%であった。
【０１３４】
化合物VII-1の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
【０１３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:-0.07 (s, 3H, SiCH3), -0.06 (s, 3H, SiCH3), 0.48 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 9H, 3SiCH3), 0.72-0.97 (m, 2H), 1.13 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.17 (s, 3H, CH3), 1.18 (s, 3H, CH3), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.35-2.22 (m, 13H,), 2.39-2.42 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H, CHOH), 3.41-3.44 (m, 1H, CHOH), 3.77-3.81 (m, 3H, OH and CHOH), 4.58 (s, 1H, =CH2), 4.86 (s,1H, =CH2), 5.80 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH), 6.39 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -4.7, -4.6, 12.7, 18.2, 18.8, 22.2, 23.2, 25.9(3C), 26.0, 28.8, 29.1, 29.4, 31.2, 35.2, 37.5, 39.6, 41.5, 44.7, 56.2, 57.1, 65.6, 69.4, 70.5, 79.0, 107.6, 116.5, 119.9, 136.5, 142.8, 150.0; Ms: m/z=516, found 517(M+1)。
【０１３６】
実施例5
化合物VIII-1の調製
【０１３７】
【化３０】
2016534151.tif 000032
【０１３８】
化合物VII-1(41.2g，80mmol)を、500mLジクロロメタンに溶解し、N-メチルモルホリン-N-酸化物（18.7g，160mmol）と二酸化セレン（3.55g，32mmol）とを添加して、反応フラスコ内の空気をアルゴンで置換した。加熱還流して、その温度で還流して、5〜6時間反応させた。反応後、室温まで冷却し、水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、濃縮後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで単離及び精製し、溶出液は、石油エーテル：酢酸エチル=10：1であり、化合物VIII-1 (15.7g)を得、収率が37%であった。
【０１３９】
化合物VIII-1の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
【０１４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:-0.01 (s, 6H, 2SiCH3), 0.46 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 9H, 3SiCH3), 1.12 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.16 (s, 3H, CH3), 1.17 (s, 3H, CH3), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.42-1.97 (m, 15H,), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H, CHOH), 3.41-3.44 (m, 1H, CHOH), 3.75-3.80 (m, 2H, OH and CHOH), 4.11-4.14 (m, 1H, CHOH), 4.41-4.44 (m, 1H, CHOH), 4.88 (s, 1H, =CH2), 4.99 (s,1H, =CH2), 5.78 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH), 6.42 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -4.8, -4.7, 12.6, 18.1, 18.8, 22.2, 23.2, 25.9(3C), 26.0, 28.9, 29.1, 29.4, 37.0, 39.6, 41.5, 42.9, 44.8, 56.2, 57.1, 65.6, 66.8, 70.5, 70.6, 79.0, 107.7, 116.6, 122.2, 134.6, 143.3, 153.1; Ms: m/z=532, found 555(M+Na)。
【０１４１】
実施例6
化合物IX-1の調製
【０１４２】
【化３１】
2016534151.tif 000033
【０１４３】
化合物VIII-1(26.6g，50mmol)を、270mL THFに溶解して、Bu4NF（19.5g， 75mmol）を添加して、加熱還流して、その温度で7〜8時間攪拌し続けた。反応後、加熱を止めて、室温まで冷却し、THFを減圧下で除去して、酢酸エチルで抽出した。減圧下で濃縮して、得られた油状物を単離及び精製して、18gの化合物IXを得、収率が86%であった。
【０１４４】
化合物IXの1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.54 (s, 3H, CH3), 1.19 (s, J=5.6 Hz, 3H, CH3), 1.23 (s, 6H, 2CH3), 1.24 -1.37 (m, 2H), 1.48-2.08 (m, 13H,), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.44(s, br, 1H, OH), 2.65 (s, br, 1H, OH), 2.81-2.88 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H, CHOH), 3.82-3.90 (m, 2H, OH and CHOH), 4.19-4.23 (m, 1H, CHOH), 4.47-4.49 (m, 1H, CHOH), 4.96 (s, 1H, =CH2), 5.10 (s,1H, =CH2), 5.89 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH), 6.55 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ:12.8, 18.9, 22.2, 23.2, 25.8, 28.9, 29.1, 29.2, 38.7, 39.5, 41.5, 41.9, 44.8, 56.2, 57.1, 65.5, 65.6, 70.7, 70.8, 78.9, 109.5, 116.5, 122.8, 133.5, 144.0, 151.8; Ms: m/z=418, found 441(M+Na)。
【０１４６】
実施例7
化合物Iの調製
【０１４７】
【化３２】
2016534151.tif 000034
【０１４８】
化合物IX(21g)を、3000mLアセトンに溶解して、9-アセチルアントラセン（2.1g）を添加した。冷却装置を作動させて、5℃以下まで冷却した。光化学反応装置を作動させて、350nmで紫外線光化学反応を行った。半時間後サンプリングして監視し、且つ監視の結果によって反応終了時間を予測し、約2時間であった。反応終了後、アセトンを濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで溶出し、溶出液は、石油エーテル：酢酸エチル=1：1であり、19.3g化合物Iを得、収率が92%であった。
【０１４９】
化合物Iの1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
【０１５０】
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ: 0.49 (s, 3H, CH3), 1.08 (s, 6H, 2CH3), 1.09 (d, J=1.6 Hz, 3H, CH3), 1.22 -1.28 (m, 1H), 1.39-1.65 (m, 10H,), 1.79-1.84 (m, 3H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 1H), 2.78-2.81 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.60(q, J=7.6Hz 1H), 3.99-4.04 (m, 1H, CHOH), 4.12(s, 1H, OH), 4.18-4.21 (m, 1H, CHOH), 4.54 (d, J=4 Hz, 1H, OH), 4.76 (s, 1H, =CH2), 4.86 (d, J=4.4 Hz , 1H, OH), 5.23 (s,1H, =CH2), 5.99 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH), 6.18 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, d-DMSO) δ:12.3, 19.1, 21.8, 22.9, 24.7, 28.3, 29.6, 29.7, 38.9, 43.1, 43.2, 44.1, 44.9, 55.5, 56.8, 64.3, 65.1, 68.2, 68.4, 76.7, 109.8, 117.8, 122.4, 135.9, 139.6, 149.5; Ms: m/z=418, found 441(M+Na)。
【国際調査報告】
2016534151.tif 000052
2016534151.tif 000053
2016534151.tif 000054
2016534151.tif 000055
2016534151.tif 000056
2016534151.tif 000057