(57)【要約】  本明細書に開示の実施形態は、改善されたＸ線造影剤組成物、ならびにアレルギー反応に関連する症候、炎症症状、風邪の症候および特定の癌を治療するためにそれを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症の治療、および／または中枢神経系（ＣＮＳ）障害の軽減もしくはその発症の遅延が必要とされ、またはそれらに罹患しやすい哺乳動物において、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症を治療し、および／または中枢神経系（ＣＮＳ）障害を軽減しもしくはその発症を遅延させる方法であって、それが必要とされる哺乳動物に、１つ以上のＸ線造影剤を、前記ＣＮＳの炎症を治療するのに十分な量または前記ＣＮＳ障害の発症を遅延させもしくはその重症度を軽減するのに十分な量で含む組成物を提供または投与することを含む、方法。
【請求項２】
ＣＮＳ炎症を罹患するか、またはＣＮＳ障害を発症しやすい哺乳動物を選択することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記組成物を、ＣＮＳ組織に投与または提供する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記組成物を、ＣＮＳ組織に局所的に投与または提供する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記組成物をＣＮＳ組織に直接投与することにより、前記組成物をＣＮＳ組織に投与または提供する、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記組成物を鼻道中に投与または提供することにより、前記組成物をＣＮＳ組織に投与する、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記組成物を、該組成物が鼻窩の上部に到達することを可能とするように鼻道中に投与または提供する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記組成物を、該組成物が前記鼻道中または前記鼻窩の上部中の１つ以上の神経に到達することを可能とするように前記鼻道中に投与または提供する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記組成物を、横臥位の哺乳動物に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記哺乳動物が、前記組成物の投与の間またはその後１０〜６０分間横臥位である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ＣＮＳ障害が、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、神経向性ウイルス感染、脳卒中、腫瘍随伴性障害、外傷性脳損傷、偏頭痛および他の頭痛、ならびに肥満細胞凝集および／または炎症に関連する他のＣＮＳ疾患からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、１つ以上のＸ線造影剤を１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含み、該組成物を、１００μＬから３，０００μＬの量の投与量で提供または投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、１つ以上のＸ線造影剤を１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含み、該組成物を、８００μＬから１，６００μＬの量の投与量で提供または投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物を、注射により前記ＣＮＳ組織に投与または提供する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、亜鉛キレーターを少なくとも実質的に含まず、および／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害を低減させるのに十分な量の亜鉛を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記亜鉛キレーターが、Ｃａ−ＥＤＴＡ、Ｎａ−ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、Ｃａ−ＥＤＴＡもＮａ−ＥＤＴＡもＥＤＴＡも含まない、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、亜鉛をアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と協調して作用するのに十分な量で含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記亜鉛の量が、０．０４×１０−１ｍｇから０．ｌ×１０−３ｍｇである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｘ線造影剤が、モノマーまたはダイマーの非イオン性またはイオン性造影剤のいずれかからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｘ線造影剤が、モノマーまたはダイマーの形態で存在する、トリヨード完全または部分置換ベンゼン部分を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｘ線造影剤が、イオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、イオヘキソール、イオタラム酸塩（イオタラム酸）、ジアトリゾ酸塩、イオキサグル酸塩（イオキサグル酸）、イオジパミド、イオジキサノール、イオパノ酸、チロパノ酸ナトリウム（ＢＩＬＯＰＡＱＵＥ）およびイオトロランからなる群より選択され、他の例として、アセトリゾ酸ナトリウム、ブナミオジルナトリウム、ジアトリゾ酸ナトリウム、イオベンザム酸、イオカルム酸、イオセタム酸、イオダミド、ヨードフタレインナトリウム、イオグリカム酸、イオメグラム酸、イオペントール、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イプロン酸、イオキシラン、イポデート、アセトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、チロパノ酸ナトリウム、およびそれらの組合せを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｘ線造影剤が、イオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、イオヘキソール、イオタラム酸塩（イオタラム酸）、ジアトリゾ酸塩、イオキサグル酸塩またはそれらの組合せである、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技術の実施形態は、Ｘ線造影剤（ＣＭ）を含む改善された組成物およびそれを使用する方法に関する。本技術の一部の実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症を治療し、および／またはＣＮＳ炎症に関連する症状(conditions)、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、神経向性ウイルス感染、脳卒中、腫瘍随伴性障害、外傷性脳損傷、偏頭痛および他の頭痛、ならびに肥満細胞凝集および／または炎症に関連する他のＣＮＳ疾患を治療し、軽減し、またはそれらの発症を遅延させる方法に関する。方法は、本明細書に記載の改善された組成物およびＸ線造影剤を含む他の組成物を利用し得る。
【背景技術】
【０００２】
Ｘ線造影剤は、Ｘ線を使用する血管イメージングにおいて放射線造影試薬として長年にわたり使用されている。ヨウ素化合物、特にトリヨード化合物は、血管イメージングにおいて使用される一般に使用されるＸ線造影剤のものである。
【０００３】
本明細書に開示の実施形態は、トリヨード化合物を含むＸ線造影剤の改善された組成物およびそれを使用する方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一部の実施形態は、一般に、１つ以上のＸ線造影剤を含む医薬組成物およびそれを使用して種々の症状を治療する方法に関する。例えば、組成物を使用して中枢神経系の炎症を治療し、ならびに／または中枢神経系の炎症に関連し、もしくはそれにより引き起こされる症状、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、神経向性ウイルス感染、脳卒中、腫瘍随伴性障害、外傷性脳損傷、偏頭痛および他の頭痛、ならびに肥満細胞凝集および／もしくは炎症に関連する他のＣＮＳ疾患の１つ以上の重症度を軽減し、もしくはそれらの発症を遅延させることができる。例えば、本明細書に記載の組成物および／または参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１−００２７１９３号明細書（２０１１年２月３日公開、標題ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ）に記載の組成物のいずれかを、記載の方法において使用することができる。
【０００５】
一部の実施形態は、少なくとも１つのＸ線造影剤および亜鉛を含む改善された医薬組成物に関する。一部の実施形態において、組成物は、亜鉛キレーターをさらに含み得る。一部のこのような態様において、組成物は、市販のＸ線造影試薬配合物、例えば、本明細書に列記のものを含み得る。キレーター(chelator)としては、例えば、ＥＤＴＡまたはカルシウムもしくはナトリウム（例えば、二ナトリウム）ＥＤＴＡ（Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡ）を挙げることができる。
【０００６】
亜鉛は、例えば、キレーターが亜鉛の全てをキレートしないような量で提供することができる。また、亜鉛は、例えば、非キレート亜鉛が、亜鉛のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）との会合を可能とするために十分な量になるような量で提供することができる。キレーターが存在する場合、亜鉛の量は、例えば、存在するキレーターを飽和させるのに十分である一方、ＡＣＥが活性になるようにＡＣＥと会合するのに十分な亜鉛を残す量であり得る。本明細書に記載の一部の実施形態において、亜鉛は、例えば、４ミリグラム（ｍｇ）から０．１×１０−３ｍｇの量で、または一部の態様において、０．０４×１０−１ｍｇ〜０．１×１０−３ｍｇの量で、他の態様において、０．０４×１０−２ｍｇ〜０．１×１０−２ｍｇの量で、またはその中の任意の値もしくは下位範囲で提供することができる。一部の実施形態において、上記範囲中の亜鉛の量は、例えば、キレーターおよび／またはＡＣＥの量と１０：１から１：１０の比の範囲であり得る。亜鉛は、ブラジキニン効果を軽減するために十分なＡＣＥ中の関与物質として亜鉛が作用することが可能とするために十分な量で提供することができる。
【０００７】
一部の態様において、組成物は、亜鉛キレーター、例えば、ＥＤＴＡも、カルシウムＥＤＴＡも、ナトリウムＥＤＴＡも、任意の他の形態のＥＤＴＡも、キレーターも実質的に含まなくてよい。
【０００８】
Ｘ線造影剤は、任意の十分な造影剤、例として、例えば、モノマーまたはダイマーの非イオン性またはイオン性造影剤であり得る。Ｘ線造影剤としては、例えば、モノマーまたはダイマーの形態で存在する、トリヨード完全または部分置換ベンゼン部分を挙げることができる。Ｘ線造影剤は、例えば、イオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、イオヘキソール、イオタラム酸塩（イオタラム酸）、ジアトリゾ酸塩、イオキサグル酸塩（イオキサグル酸）、イオジパミド、イオジキサノール、イオパノ酸、チロパノ酸ナトリウム（ＢＩＬＯＰＡＱＵＥ）およびイオトロランの１つ以上であり得る。他の例としては、アセトリゾ酸ナトリウム、ブナミオジルナトリウム、ジアトリゾ酸ナトリウム、イオベンザム酸、イオカルム酸、イオセタム酸、イオダミド、ヨードフタレインナトリウム、イオグリカム酸、イオメグラム酸、イオペントール、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イプロン酸（ipronic acid）、イオキシラン、イポデート、アセトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、チロパノ酸ナトリウム、およびそれらの組合せが挙げられる。Ｘ線造影剤の量は、本明細書に列記の規定の適応症を治療するために十分な任意量であり得る。一部の非限定的な態様において、Ｘ線造影剤（ＣＭ）は、例えば、１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で提供することができる。一部の態様において、投与されるＣＭの量または投与量は、例えば、送達箇所および治療される症状に応じて、例えば、約０．００１グラムから約２００グラムであり得る。
【０００９】
上記および本明細書の他箇所に記載の組成物を使用して例えば、中枢神経系の炎症を治療し、ならびに／またはアルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、神経向性ウイルス感染、脳卒中、腫瘍随伴性障害、外傷性脳損傷、偏頭痛および他の頭痛、ならびに肥満細胞凝集および／もしくは炎症に関連する他のＣＮＳ疾患の１つ以上の重症度を軽減し、もしくはそれらの発症を遅延させることができる。例えば、本明細書に記載の組成物および／または参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１−００２７１９３号明細書（２０１１年２月３日公開、標題ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ）に記載の組成物のいずれかを、記載の方法において使用することができる。
【００１０】
一部の実施形態は、アレルギー反応、炎症反応、風邪の症候（例として、例えば、抗ヒスタミン剤または他の医薬により適切に治療されないもの）、または癌（例えば、甲状腺）の治療が必要とされる哺乳動物におけるアレルギー反応、炎症反応、風邪の症候（例として、例えば、抗ヒスタミン剤または他の医薬により適切に治療されないもの）、または癌（例えば、甲状腺）の１つ以上を治療する方法であって、上記または本明細書の他箇所に記載の組成物を、特定の症状を治療するために十分な量で哺乳動物に提供または投与するステップを含む方法に関する。
【００１１】
さらに一部の実施形態は、アレルギー反応または炎症反応の治療が必要とされる哺乳動物におけるアレルギー反応または炎症反応を治療する方法であって、１つ以上のＸ線造影剤を含む組成物を、アレルギー反応または炎症反応を有する哺乳動物に提供するステップを含む方法に関する。一部の態様において、組成物は、亜鉛キレーターを実質的に含まなくてよく、および／または組成物は、ある量の亜鉛、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と協調して作用するために十分な量の亜鉛を含み得る。一部の態様において、亜鉛の量は、例えば、０．０４×１０−２ｍｇから０．ｌ×１０−２ｍｇであり得る。方法は、例えば、哺乳動物の組織の少なくとも一部を、Ｘ線造影剤を含む治療有効量の組成物と接触させるステップをさらに含み得、接触は、アレルギー反応または炎症反応を伴う組織の一部に対する。
【００１２】
亜鉛キレーターは、例えば、Ｃａ−ＥＤＴＡ、Ｎａ−ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡであり得る。一部の態様において、組成物は、例えば、１０ミリモル濃度未満またはさらには１０マイクロモル濃度未満の亜鉛キレーターであり、またはそれを含み得る。亜鉛キレーターを実質的に含まないとは、例えば、組成物が約０．０００１％から約５％またはその間の任意の値のキレーターを含むことを意味し得る。
【００１３】
アレルギー症状は、例えば、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎の１つ以上であり得る。一部の態様において、アレルギー症状は、例えば、喘息、昆虫毒アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、ラテックスアレルギー、化粧品アレルギー、香水アレルギー、洗剤アレルギー、金属アレルギーなどの１つ以上であり得る。
【００１４】
方法は、例えば、哺乳動物を、ブラジキニン活性に関連する症候(symptoms)を罹患する哺乳動物であると同定するステップをさらに含み得る。一部の態様において、哺乳動物は、増加した免疫細胞活性、増加した鼻腔抵抗、増加した鬱血などを有すると同定することができる。方法は、例えば、哺乳動物を、皮膚炎症または皮膚炎に関連する症状を罹患する哺乳動物と同定するステップをさらに含み得る。例えば、症状は、湿疹、皮膚病、昆虫刺傷反応、サンバーン、他の皮膚アレルゲン反応などの１つ以上であり得る。皮膚アレルゲン反応は、例えば、ワクチンから生じる反応、感作抗原から生じる反応などであり得る。皮膚アレルゲンは、例えば、有毒ツタ、有毒オーク、有毒ウルシ、清浄液（例として、シャンプー）、洗浄剤、化粧品、香水、工業化学薬品、ラテックスゴム、ダストアレルゲン、草アレルゲンなどであり得る。皮膚病は、例えば、乾癬であり得る。
【００１５】
一部の実施形態において、組成物は、例えば、局所配合物(topical formulation)として配合することができる。局所配合物としては、例えば、ゲル配合物、クリーム配合物、ローション配合物、ペースト配合物、軟膏配合物、油配合物、およびフォーム配合物のような配合物を挙げることができる。組成物は、例えば、吸収エモリエントをさらに含み得る。
【００１６】
一部の実施形態において、哺乳動物の患部の少なくとも一部を、必要に応じて、毎日、または規則的な間隔で、例えば、１日２回、１日３回、１日おきなどで組成物と接触させる。組成物は、単回頓用投与から、１日から数年、またはその間の任意の値（例えば、１〜９０日、１〜６０日、１〜３０日など）の投与の範囲の期間投与することができる。本明細書に記載の投与量は、複数回投与を行う場合（例えば、鼻孔中への２回噴霧）であっても、１日投与量または個々の投与の投与量であり得る。
【００１７】
Ｘ線造影剤は、例えば、モノマーまたはダイマーの非イオン性またはイオン性造影剤のいずれかを含み得る。Ｘ線造影剤は、例えば、モノマーまたはダイマーの形態で存在する、トリヨード完全または部分置換ベンゼン部分を含み得る。Ｘ線造影剤は、例えば、イオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、イオヘキソール、イオタラム酸塩（イオタラム酸）、ジアトリゾ酸塩、イオキサグル酸塩（イオキサグル酸）、イオジパミド、イオジキサノール、イオパノ酸、チロパノ酸ナトリウム（ＢＩＬＯＰＡＱＵＥ）およびイオトロランの１つ以上を含み得る。他の例としては、アセトリゾ酸ナトリウム、ブナミオジルナトリウム、ジアトリゾ酸ナトリウム、イオベンザム酸、イオカルム酸、イオセタム酸、イオダミド、ヨードフタレインナトリウム、イオグリカム酸、イオメグラム酸、イオペントール、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イプロン酸、イオキシラン、イポデート、アセトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、チロパノ酸ナトリウム、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００１８】
一部の実施形態は、例えば、哺乳動物の上気道／気管支の少なくとも一部を、上記または本明細書の他箇所に記載の治療有効量の組成物と接触させることにより、上気道／気管支の炎症の治療が必要とされる哺乳動物における上気道／気管支の炎症を治療する方法に関する。一部の態様において、方法は、亜鉛キレーターを実質的に含まず、および／または本明細書に記載の十分量の亜鉛を含む組成物を提供または投与するステップを含み得る。方法は、哺乳動物を、上気道／気管支の炎症に関連する症状を罹患する哺乳動物と同定するステップをさらに含み得る。組成物は、例えば、エアゾール配合物として配合し、例として、ネブライザーまたは吸入器における使用のために配合することができる。組成物は、例えば、保存剤をさらに含み得る。
【００１９】
また、一部の実施形態は、結腸炎症症状の治療が必要とされる哺乳動物における結腸炎症症状を治療する方法に関する。方法は、例えば、哺乳動物の結腸の少なくとも一部を、上記または本明細書の他箇所に記載の治療有効量の組成物と接触させるステップを含み得る。一部の実施形態において、方法は、十分量のＸ線造影剤を含む組成物を提供または投与するステップを含み得、組成物は、亜鉛キレーターを実質的に含まず、および／または本明細書に記載のある量の亜鉛を含む。方法は、例えば、哺乳動物を、結腸炎症症状を罹患する哺乳動物と同定するステップをさらに含み得る。症状は、例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群などであり得る。組成物は、例えば、停留浣腸として配合することができる。
【００２０】
一部の実施形態は、食道の炎症に関連する症状の治療が必要とされる哺乳動物における食道の炎症に関連する症状を治療する方法に関する。方法は、例えば、哺乳動物の食道の少なくとも一部を、上記および本明細書の他箇所に記載の治療有効量の組成物と接触させるステップを含み得る。一部の実施形態において、方法は、十分量のＸ線造影剤を含む組成物を提供または投与するステップを含み得、組成物は、亜鉛キレーターを実質的に含まず、および／または本明細書に記載のある量の亜鉛を含む。方法は、例えば、哺乳動物を、食道の炎症に関連する症状を罹患する哺乳動物と同定するステップをさらに含み得る。症状は、例えば、アレルギー性食道炎であり得る。
【００２１】
さらに一部の実施形態は、（例えば、甲状腺の）癌の治療が必要とされる哺乳動物における癌を治療する方法に関する。方法は、例えば、本明細書に記載の治療有効量の組成物を、それが必要とされる哺乳動物に接触させ、提供し、または投与するステップを含み得る。例えば、非限定的な甲状腺の癌の例において、方法は、哺乳動物に、甲状腺により吸収され、ＣＭヨウ化物が放射性にされていてもいなくてもよい治療有効量の組成物を血管内注射するステップを含み得る。方法は、例えば、哺乳動物を、癌、例えば、甲状腺の癌などを罹患する哺乳動物と同定するステップをさらに含み得る。
【００２２】
さらなる実施形態は、風邪を治療する方法に関する。方法は、例えば、本明細書に記載の治療有効量の組成物を、それが必要とされる哺乳動物に接触させ、提供し、または投与するステップを含み得る。方法は、哺乳動物を、風邪を罹患する哺乳動物と同定するステップをさらに含み得る。一部の態様において、風邪の治療は、例えば、風邪の症候の治療を含み得る。
【００２３】
一部の実施形態は、鼻アレルギー症状の治療が必要とされる哺乳動物における鼻アレルギー症状を治療する方法に関する。方法は、例えば、鼻アレルギー症状を罹患する哺乳動物の鼻腔組織に、Ｘ線造影剤を含む組成物を、前記鼻アレルギー症状を治療するために十分な量で提供または投与するステップを含み、組成物は、亜鉛キレーターを少なくとも実質的に含まず、および／またはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害を軽減するために十分な量の亜鉛を含む。鼻アレルギー症状は、例えば、アレルギー性鼻炎であり得る。
【００２４】
亜鉛キレーターは、例えば、Ｃａ−ＥＤＴＡ、Ｎａ−ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡまたは任意の他のキレーターの１つ以上であり得る。一部の態様において、実質的に含まないという用語は、組成物が１０％未満または５％未満の亜鉛キレーターを含むことを意味し得る。一部の態様において、組成物は、キレーター、例えば、Ｃａ−ＥＤＴＡ、Ｎａ−ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡなどを含まなくてよい。
【００２５】
組成物は、例えば、亜鉛を、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と協調して作用するために十分な量で含み得る。一部の態様において、亜鉛の量は、投与量につき０．０４×１０−１ｍｇから０．１×１０−３ｍｇであり得る。
【００２６】
Ｘ線造影剤は、例えば、モノマーまたはダイマーの非イオン性またはイオン性造影剤であり得、またはそれを含み得る。Ｘ線造影剤は、例えば、モノマーまたはダイマーの形態で存在する、１つ以上のトリヨード完全または部分的置換ベンゼン部分を含み得る。Ｘ線造影剤は、例えば、イオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、イオヘキソール、イオタラム酸塩（イオタラム酸）、ジアトリゾ酸塩、イオキサグル酸塩（イオキサグル酸）、イオジパミド、イオジキサノール、イオパノ酸、チロパノ酸ナトリウム（ＢＩＬＯＰＡＱＵＥ）およびイオトロランの１つ以上を含み得、またはそれらであり得る。他の例としては、アセトリゾ酸ナトリウム、ブナミオジルナトリウム、ジアトリゾ酸ナトリウム、イオベンザム酸、イオカルム酸、イオセタム酸、イオダミド、ヨードフタレインナトリウム、イオグリカム酸、イオメグラム酸、イオペントール、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イプロン酸、イオキシラン、イポデート、アセトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、チロパノ酸ナトリウム、それらの組合せなどを含む。一部の態様において、Ｘ線造影剤は、イオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、イオヘキソール、イオタラム酸塩（イオタラム酸）、ジアトリゾ酸塩、イオキサグル酸塩およびそれらの組合せの１つ以上を含み得、またはそれらであり得る。一部の非限定的な態様において、Ｘ線造影剤は、１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの量で提供または投与することができる。
【００２７】
一部の実施形態は、上記および本明細書の他箇所に記載の組成物ならびに薬学的に許容可能な局所担体を含む局所組成物に関する。局所組成物は、例えば、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、軟膏剤、油剤、フォーム剤などから選択される配合物として配合することができる。組成物は、例えば、皮膚の表皮層により実質的に吸収されるように配合することができる。薬学的に許容可能な担体は、例えば、吸収エモリエントを含み得る。
【００２８】
他の実施形態は、例えば、本明細書に記載の組成物およびエアゾール化された薬学的に許容可能な担体溶液または乾燥粉末を含むエアゾール組成物に関する。組成物は、例えば、気管支により実質的に吸収されるように配合することができる。組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素などの１つ以上も含み得る。組成物は、例えば、ネブライザーまたは吸入器における使用のために配合することができる。
【００２９】
一部の実施形態は、組成物および組成物を使用する方法に関することに留意されるべきであり、組成物は、１つ以上のアレルギー医薬、例えば、抗ヒスタミン剤を含み、組成物は、亜鉛キレーターを含まず、もしくは実質的に含まず、および／または亜鉛を含む。実質的に含まないという用語は、例えば、組成物が０．５％から１０％のキレーター、５％未満のキレーター、４％、３％、２％または１％未満のキレーターを含むことを意味し得る。任意のアレルギー適応症、例として、本明細書に記載のものを治療することができる。例えば、組成物を使用して例えばアレルギー性鼻炎または結膜炎を治療することができる。
【００３０】
亜鉛の添加および／またはキレーターの除去は、アレルギー症候の治療の追加利益を提供し得る。例えば、アレルギー性鼻炎に関して、組成物は、鼻掻痒、鼻汁およびくしゃみの緩和において有効であり得るだけでなく、例えば、抗アレルギー医薬により適切に治療されないことが多い鼻閉についての利益も提供し得る。以下により詳細に記載のとおり、キレーターの除去または亜鉛の添加は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）がブラジキニンを分解し得ることをもたらす。ＡＣＥの結果としてのブラジキニンの分解は、アレルギーおよび鼻腔炎症症状の改善された治療をもたらす。その理由は、ＡＣＥが阻害される場合、ブラジキニンが効率的に分解されず、それがブラジキニンをヒスタミンおよび一酸化窒素とともにもたらし、より重度のアレルギーおよび炎症反応を潜在的に引き起こすことであると考えられる。ブラジキニンは、ヒスタミンにより生じる抵抗よりも程度および持続時間の両方で大きい鼻腔抵抗（ＮＡＲ）の増加も生じさせ得る。したがって、一部の実施形態において、ＣＭ組成物は、低減量のキレーターを有し得、キレーターを実質的に含まず、もしくは完全に含まず、および／または組成物は、添加亜鉛を有し得る。次いで、添加亜鉛は、ＡＣＥのより効率的な機能を可能とする。
【００３１】
亜鉛の量は、本明細書に記載の任意の量であり得る。一部の態様において、亜鉛の量は、亜鉛キレーターを部分的に、実質的にまたは完全に飽和させ、ＡＣＥと相互作用してＡＣＥのその酵素能での作用を可能とするために十分な亜鉛を残す量であり得る。このような実施形態において使用される、亜鉛の量に関する実質的にという用語は、例えば、亜鉛の量がキレーターの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、９７％、９８％または少なくとも９９％を飽和させることを意味し得る。このような実施形態において使用することができる一部の非限定的なアレルギー医薬の例としては、液体抗ヒスタミン剤および「肥満細胞安定剤」が挙げられる。添加亜鉛を含み、またはキレーターを含まず、もしくは実質的に含まないように本明細書に記載のとおり配合することができる医薬の一部の具体例としては、限定されるものではないが、オロパタジン、セテリジン、ロラタジン、ケトフィン（Ketofin）、ジフェンヒドラミンなどを含む。一部の態様において、組成物は、例えば、ＣＭを本明細書に記載の量で、および／または本明細書に記載の組成でさらに含み得る。一部の実施形態は、本段落および本明細書の他箇所に記載のアレルギー医薬組成物を、本明細書に記載のＣＭ組成物の１つ以上との組合せ療法で使用し、組合せ生成物を、例えば、一緒にまたは別個に、同時に（一緒にまたは別個に）または異なる時点において投与する方法に関する。
【００３２】
上記のものは概要であり、したがって、必然的に、簡略化、一般化、および詳細の省略を含有し；結果的に、当業者は、本概要が説明的なものにすぎず、決して限定するものではないことを認識する。本明細書に記載の装置および／または方法および／または他の主題の他の態様、特性、および利点は、本明細書に記載の教示において明らかになる。本概要は、詳細な説明においてさらに以下に記載される簡略化形態の概念の選択を導入するために提供される。この概要は、特許請求される主題の重要な特性も不可欠な特性も同定するものではなく、特許請求される主題の範囲の決定の補助として使用されるものでもない。
【００３３】
本開示の上記および他の特性は、付属の図面と併用される以下の詳細な説明および添付の請求項から、より十分に明らかになる。これらの図面が、本開示によるいくつかの実施形態を示すにすぎず、したがって、その範囲を限定するものとはみなすべきでないことを理解し、本開示を付属の図面の使用を介してさらに具体的に詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】アレルゲン（２×３つの異なるアレルゲン）の６回注射に対する患者の応答を示す写真であり、それぞれのアレルゲンに対する応答を、ＣＭ処置ありおよびなしで示す。
【図２】精製造影剤（キレーターを含有しない）、市販の造影剤（Ｃａ−Ｎａエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する）、キレーターを中和するために添加された十分な硫酸亜鉛を有する市販の造影剤中のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の相対活性（阻害）を示すグラフである。精製イオパミドール、市販のイオパミドール（キレーターを含有する）、およびキレーターを中和するために添加された十分な硫酸亜鉛を有するイオパミドールによるＡＣＥの阻害を示す。キレーターにより寄与された阻害を引いた場合に市販のイオパミドールについて計算した阻害も示す。キレーターの除去または亜鉛の添加によるその効果の中和により、阻害ＡＣＥが有意に縮小される。白抜き三角（△−△）：市販のイオパミドール；白抜き円（○−○）：精製イオパミドール；白抜き四角（□−□）市販のイオパミドールと亜鉛；および黒塗り円（●−●）：計算イオパミドール−キレーター。参照により全体として本明細書に組み込まれるＬａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｂｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍｅｄｉａ：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ，”Ｉｎｖｅｓｔ  Ｒａｄｉａｌ  １９９０；２５：６９８−７０２参照。
【図３】実薬材料、またはプラセボを受けた対象におけるくしゃみを計測する臨床試験を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
詳細な説明に記載の説明的実施形態、図面、および請求項は、限定的であることを意味するものではない。本明細書において提示される主題の趣旨からも範囲からも逸脱せずに他の実施形態を利用することができ、他の変更を行うことができる。本明細書において一般に記載され、図面において例示される本開示の態様を、多種多様な異なる構成で配置し、置換し、組み合わせ、および設計することができ、それらの全てが明示的に企図され、本開示の一部をなすことが容易に理解される。
【００３６】
本明細書に記載の一部の実施形態は、本明細書に記載の種々の症状を治療し、それらの重症度を軽減し、それらの発症を遅延させる驚くべき予想外の方法に関する。一部の実施形態において、症状は、ＣＮＳの炎症および／またはＣＮＳ症状、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、神経向性ウイルス感染、脳卒中、腫瘍随伴性障害、外傷性脳損傷、偏頭痛および他の頭痛、ならびに肥満細胞凝集および／もしくは炎症に関連する他のＣＮＳ疾患であり得る。方法は、本明細書に記載の１つ以上のＸ線造影剤を含む組成物を投与または提供するステップを含み得る。組成物は、本明細書に記載のそれらの改善された組成物および１つ以上のＸ線造影剤を含む他の組成物を含み得る。
【００３７】
本明細書における実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の少なくとも一部または領域の炎症を軽減する方法、ＣＮＳ症状の発症を遅延させる方法およびＣＮＳ症状を治療する方法に関する。以下のものは、本明細書に記載の有用な方法に一部の潜在的な科学的説明を提供するものとする。しかしながら、これらの説明は限定的なものではない。
【００３８】
本発明者は、ＣＭが抗原−抗体反応を阻害し得、肥満細胞抗原誘導活性化を安定化し得ることを示した。また、ＣＭは、種々の他の酵素反応を阻害し得る。本発明者の研究は、アルツハイマー薬の主標的アセチルコリンエステラーゼ、および６つの他の異なる酵素のＣＭ阻害を示した。ＣＭは、細胞外アミロイドの産生においてベータおよびガンマセクレターゼの生体活性を阻害し得る。ＣＭは、カスパーゼ活性化を介してインビトロで好中球アポトーシスを誘導し得る。肥満細胞凝集物は、アルツハイマー病におけるｂ−アミロイドプラークの区域中で生じる。肥満細胞は、ＴＮＦ−アルファの主要な産出を担い、ＴＮＦ−アルファは、アルツハイマー病の発病に関与する。クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクリミルナトリウム（ＣＭよりも有効でない肥満細胞「安定剤」）は、インビトロでＴＮＦ−アルファを阻害した。ヒト皮膚肥満細胞は、ＴＮＦ−アルファを含有し、それを放出し、次いでそれが内皮白血球接着分子−１を誘導する。ＴＮＦ−アルファおよびＮＧＦの両方を肥満細胞中で見出すことができる。末梢神経線維および免疫細胞に対するＮＧＦの公知の作用は、肥満細胞由来ＮＧＦが有害組織摂動に向かう神経系および免疫系の適応／反応性応答を制御し得ることを示唆する。アルツハイマー病プラークの主要構成成分であるアミロイドベータペプチドは、ラット腹膜肥満細胞を誘引し、エキソサイトーシスおよび食作用を誘発し得る。したがって、限定されるものではないが、肥満細胞は、小グリア細胞と同様にアルツハイマー病における役割を担い得ると考えられる。肥満細胞は、ＩｇＥ刺激時にキマーゼを分泌し、これはＩＬ−１の産生をもたらし得る。ＩＬ−１の過剰発現は、アルツハイマー病の複雑な発生に関連する過剰なタウリン酸化をもたらす。
【００３９】
また、肥満細胞は一酸化窒素を産生する。肥満細胞活性に対するＣＭの阻害潜在性は、グリアおよび肥満細胞の両方により産生される一酸化窒素の、神経細胞死の誘導に対する総合効果を下降させるのに役立ち得る。
【００４０】
さらに、キモトリプシン様肥満細胞プロテアーゼが、ラット脳ならびにヒト肺および皮膚肥満細胞中で見出されている。これは、アルツハイマーアミロイドベータタンパク質のｎ末端を生成し得る。細胞外マトリックスに結合している血清アミロイドａは、肥満細胞接着の重要な誘導物質として機能し得、したがってそれらの部位における肥満細胞動員および蓄積を調節し、次いでそれがさらなる病変を増強し得る。血清アミロイドａはヒト肥満細胞を活性化し、血清アミロイドの分解およびアミロイド形成的血清アミロイドａ断片の生成をもたらす。肥満細胞は、ＩＬ−３３の新規内在源である。肥満細胞はＩｇＥ媒介活性化後にＩＬ−３３を産生し、ＩＬ−３３はＴｈ−２関連免疫応答を向上させる。ＩＬ−３３は、アルツハイマー病において対象の染色体領域である染色体９ｐ２４上に局在している。
【００４１】
肥満細胞の抗原刺激時のヘパリンの産生は、接触系の活性化のための刺激を産生することが実証されている。ヘパリンは、ベータアミロイド前駆体タンパク質からベータ−アミロイドタンパク質のｎ末端を生成するアスパラギン酸プロテアーゼも刺激すると考えられる。ＣＭは、ヘパリンの肥満細胞放出を阻害し得る。
【００４２】
ｎ−アセチルアスパルチルグルタミン酸のマグネシウム塩は、インビトロで免疫学的および非免疫学的刺激により刺激される肥満細胞脱顆粒を阻害することが示されており、鼻腔スプレーとして使用された場合、インビボでアレルゲン誘導鼻閉塞を軽減することが示されている。グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性伝達物質である。ＣＭ阻害は、アスパラギン酸受容体アンタゴニストとの組合せで、アルツハイマー病の病変および中枢神経系に関与または関連する他の症状の頑強な阻害剤として作用し得ると考えられる。
【００４３】
また、本明細書に開示の実施形態は、一般に、種々の症状を治療する改善された方法およびそれらの種々の症状の治療のための組成物の驚くべき予想外の発見に関する。より具体的には、実施形態は、一般に、Ｘ線造影剤（ＣＭ）（および／または本明細書に記載の他のアレルギー医薬）を含む改善された組成物およびそれを使用して本明細書に記載の種々の症状、例えば、アレルギーおよび炎症症状などを治療する方法に関する。
【００４４】
本発明者は、既に、あるＣＭを使用してアレルギー反応を治療することができることを示している。例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第７，８３８，５５７号明細書参照。基礎研究および臨床試験の両方を通して、本発明者は、ＣＭが抗原−抗体反応を阻害する特有の潜在性を有することを発見した。抗原−抗体反応を阻害するために十分な濃度のＣＭは、ＣＭの血管内注射時に保持することが困難であり得る一方、本発明者は、それを局所投与時に容易に保持することができることを発見した。限定されるものではないが、本発明者は、ＣＭは、ＩｇＥ分子のＦｃ部分に結合するはずであり、十分な濃度において、ＣＭは、肥満細胞放出を開始させるために必要な隣接ＩｇＥ分子受容体の架橋および後続の凝集を妨害するために十分なバルクを供給することを結論付けた。
【００４５】
本明細書における一部の実施形態は、少なくとも部分的に、それぞれの製造業者により提供される市販のＣＭを使用する試験を基礎とする。例えば、２０人の患者試験を、誘導されたアレルギー性鼻炎を有する患者において市販のＣＭであるＨｅｘａｂｒｉｘ（登録商標）（イオキサグル酸塩）を利用して実施した。憂慮すべきことに、および予想外に、この結果は、ＣＭがくしゃみおよび鼻水の発生率の実質的な軽減を生じさせた一方、鼻詰まりおよび掻痒は、有意性に到達せず、計測された鼻腔抵抗（ＮＡＲ）は、プラセボと異なることはなかったことを示した。
【００４６】
この試験において使用されたＣＭは、血管内使用のための濃度でその標準ガラスバイアル中に提供された。ＣＭ組成物は、長年にわたり、ＣＭ製造業者がＣＭ組成物を含有するガラスバイアル中に含めてきたエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｃａ−ＥＤＴＡまたはＮａ−ＥＤＴＡ（本明細書において、ＥＤＴＡまたはＣａ−Ｎａ  ＥＤＴＡとも称される）のいずれかを含んだ。ＥＤＴＡおよびＣａ−ＮＡ  ＥＤＴＡは、ガラスバイアルから滲出され得る任意の物質をキレートするために製造業者により含まれた。いずれの物質も、ＣＭが血管イメージングに使用される場合、いかなる明らかな効果も有さない。バイアル濃度においても、局所アレルギー反応のための少量のＣＭの局所投与は、一般に血管内投与されるＣＭの用量の約１／２５０を患者に提供したにすぎなかった。しかしながら、本発明者は、目下、この用量が、症状、例えば、アレルギーおよび炎症反応の症状などの症候の治療に悪影響を与えるために十分なＣａ−Ｎａ  ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡを提供することを発見した。
【００４７】
研究および試験の結果として、本発明者は、驚くべきことに、および予想外に、ＥＤＴＡ／Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡを含む市販のＣＭ組成物が、種々の医学的症状または反応、例として、例えば、本明細書に記載のアレルギー反応および炎症反応の完全な消散に悪影響を与えることを発見した。限定されるものではないが、ＣＭ組成物は、ＥＤＴＡ／Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡの亜鉛キレートに起因して最適ではない消散をもたらすと考えられる。亜鉛は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に要求される金属酵素である。
【００４８】
本発明者は、既に、ＣＭの血管内／全身使用に関してインビトロで造影剤によるＡＣＥの潜在的な阻害を試験した（参照により全体として本明細書に組み込まれるＬａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  ｂｙ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍｅｄｉａ：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ，”Ｉｎｖｅｓｔ  Ｒａｄｉａｌ  １９９０；２５：６９８−７０２）。血管内放射線学的使用に関するＡＣＥ阻害はほとんど重要でない可能性が高い。それというのも、ＣＭの希釈は、血管系中に投与された場合、任意の遠位組織に到達する量がわずかになる程度までＥＤＴＡを希釈するためである。その論文から再現される図２は、精製造影剤（キレーターを含有しない）、市販の造影剤（Ｃａ−Ｎａエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する）、およびキレーターを中和するために添加された十分な硫酸亜鉛を有する市販の造影剤中のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の相対活性（阻害）を示す。キレーターの除去または亜鉛の添加は、ＡＣＥ活性の増加をもたらした。アレルギーおよび炎症反応におけるＡＣＥ阻害の役割は、特にＣＭによりそのような症状を治療する場合、従来は認識も活用もされなかった。しかしながら、例えば、本明細書に記載のアレルギー反応または炎症反応の治療に関して、本発明者は、驚くべきことに、および予想外に、ＡＣＥ阻害が症候、例として、驚くべきことに、従来、ＣＭによっても他の医薬によっても適切に緩和されなかった症候の消散および治療に影響すると考えられることを発見した。
【００４９】
ＡＣＥは、ブラジキニンのその無効な代謝産物への分解に関与する主要な酵素である。亜鉛がＥＤＴＡまたはＣａ−Ｎａ  ＥＤＴＡによりキレートされる場合、ＡＣＥが阻害され、ブラジキニンは分解されない。ＡＣＥがブラジキニンを有効に分解しない場合、ブラジキニンは、ヒスタミンおよび一酸化窒素とともに、より重度のアレルギーおよび炎症反応をもたらし得る。ブラジキニンのその代謝産物への酵素的分解の不成功は、別の重要な効果を有し得る。これは、ヒスタミンにより生じる抵抗よりも程度および持続時間の両方で大きい鼻腔抵抗（ＮＡＲ）の増加を生じさせる。このことは、アレルギー性鼻炎における鼻閉に対する効果を有するＨＩ抗ヒスタミン剤の効率の相対的欠如の主要因である。本明細書に記載の一部の実施形態は、ＣＭ組成物からのＥＤＴＡ／Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡの除去および／または組成物への十分な亜鉛の添加が、ＡＣＥの阻害を軽減または回避し得、それがアレルギーおよび炎症反応の改善された治療をもたらし得ることの発見に基づくものである。
【００５０】
本明細書に記載の一部の実施形態は、改善されたＣＭ組成物および種々の症状を治療するためのその使用の驚くべきおよび予想外の発見に基づくものである。具体的には、鼻詰まり、掻痒および／またはＮＡＲは、Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡの一部または全部を組成物から除去することにより改善することができる。また、ＣＭ組成物は、ＡＣＥ酵素として作用するために十分な亜鉛が（ＥＤＴＡ／Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡにかかわらず）利用可能なままであるように組成物にある量の亜鉛を添加することにより改善することができる。亜鉛は、ＥＤＴＡ（またはＣａ−ＥＤＴＡ）を含み、または含まない組成物に添加することができる。ＥＤＴＡ／Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡの除去および／または十分量の亜鉛の添加は、アレルギー反応、特に局所的に治療されるアレルギー反応の治療において使用される組成物を改善し得る。改善された組成物を使用して本明細書に記載の炎症症状および他の症状を治療することもできる。
【００５１】
Ｘ線造影剤（ＣＭ）
上記のとおり、Ｘ線造影剤（ＣＭ）は、放射線学の分野において長年にわたり使用されている。この分子は長年、一部の構造的差異を有すると仮定されている一方、有機環構造に付着しているヨウ素がＸ線透過を妨害するという基本概念は同一のままである。Ｘ線分子は、「造影剤」と称され、外部に続く開口部を有し、または針注射に適した血管、臓器、および身体の他の部分を不透明化するために使用されている。
【００５２】
Ｘ線造影剤は、今日、一般に、モノマーまたはダイマーの形態で存在する、トリヨード完全または不完全置換ベンゼン部分である。以下に、ＣＭモノマーの一般構造を説明する。
【００５３】
【化１】
2016503410.tif 000002
【００５４】
以下に、ＣＭダイマーの一般構造を説明する。
【００５５】
【化２】
2016503410.tif 000003
【００５６】
上記のモノマーおよびダイマーにおいて、それぞれのＲは、別個に、種々の置換基のいずれかを表し得、ｎは、１から１０の範囲の任意数の単位を表し得る。例えば、限定されるものではないが、それぞれの個別のＲは、別個に、以下の残基の水素、ハロゲン、一置換、多置換または非置換体を含み得る：飽和Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ２４アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル（例として、例えば、シクロヘキシルカルビノール）、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ホウ酸およびエステル、ならびにハロゲン化アルキル、例として、多ハロゲン化アルキル。
【００５７】
これらの造影剤分子は、イオン性または非イオン性のいずれかであり得る（または１つのダイマーの場合、一部がイオン性および一部が非イオン性）。これらは、例えば、モノマーまたはダイマーであり得る。一般に、環上の３および５位において付着しているアミド側鎖およびカチオンの性質（イオン造影剤について）のわずかな変動が存在し得、ダイマーを結合する脂肪酸鎖の長さおよび結合基の性質のわずかな差異が存在し得る。一部の態様において、ＣＭは、トリヨードであり得る。一部の態様において、ＣＭは、完全または部分置換ベンゼン部分であり得る。一部の態様において、ＣＭは、例えば、モノマーまたはダイマーの形態で存在する、トリヨード完全または部分置換ベンゼン部分であり得る。
【００５８】
今日市販されているＸ線造影剤の一部の例は、非イオン性モノマーであるイオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、およびイオヘキソールである。イオタラム酸塩およびジアトリゾ酸塩は、イオン性モノマーである。イオキソグル酸塩およびイオジパミドはイオン性ダイマーである一方、イオジキサノールおよびイオトロランは非イオン性ダイマーである。任意のＸ線造影剤を本明細書に記載の方法および組成物において使用することができ、例として、例えば、イオパミドール、イオベルソール、イオプロミド、イオヘキソール、イオタラム酸塩（イオタラム酸）、ジアトリゾ酸塩、イオキサグル酸塩（イオキサグル酸）、イオジパミド、イオジキサノール、イオパノ酸、チロパノ酸ナトリウム（ＢＩＬＯＰＡＱＵＥ）およびイオトロランである。他の例としては、アセトリゾ酸ナトリウム、ブナミオジルナトリウム、ジアトリゾ酸ナトリウム、イオベンザム酸、イオカルム酸、イオセタム酸、イオダミド、ヨードフタレインナトリウム、イオグリカム酸、イオメグラム酸、イオペントール、イオフェノキシ酸、イオプロミド、イプロン酸、イオキシラン、イポデート、アセトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸、フェノブチオジル、フェンテチオタレインナトリウム、チロパノ酸ナトリウムなどを含む。上記列記のＣＭの式および構造は、種々の資源、例として、例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（Ｔｗｅｌｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９６）に見出すことができる。本明細書に記載の造影剤のいずれか１つ以上を、本明細書に記載の方法および組成物から特に排除することができる。
【００５９】
組成物
一部の実施形態は、１つ以上のＣＭ、例として、本明細書に列記のＣＭの１つ以上を含む組成物に関する。特に、一部の実施形態は、１つ以上のＣＭおよびある量の亜鉛を含む組成物に関する。一部の態様において、上記列記の化合物のいずれかを含む市販のＣＭ配合物は、十分量の亜鉛を添加して使用することができる。例えば、市販のＣＭは、限定されるものではないが、Ｈｅｘａｂｒｉｘ（登録商標）、Ｃｏｎｒａｙ（登録商標）、Ｉｓｏｖｉｓｔ（商標）、Ｏｐｔｉｒａｙ（登録商標）、Ｃｈｏｌｏｇｒａｆｉｎ（登録商標）、Ｉｓｏｖｕｅ（登録商標）、Ａｎｇｉｏｖｉｓｔ（商標）の１つ以上であり得る。一部の実施形態は、１つ以上のＣＭをキレーター、例えば、亜鉛キレーター、例えば、Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡもＥＤＴＡも含まない組成で含む組成物に関する。一部の実施形態は、１つ以上のＣＭ、ある量の亜鉛および／または低減量のキレーターを含み、もしくはキレーターを含まない組成物に関する。低減量のキレーターが存在する場合、亜鉛の量は、過剰量の非キレート亜鉛がＡＣＥにその酵素的機能を発揮させ、例えば、ブラジキニンを分解することを可能とするために十分な量であり得る。
【００６０】
一部の実施形態において、本明細書に記載および列記の化合物の１つ以上は、特に排除することができる。例えば、限定されるものではないが、一部の態様において、イオキサグル酸塩、イオパミドール、イオトロランまたはイオジキサノールの１つ以上を、組成物から特に排除することができる。
【００６１】
キレーター、例えば、Ｃａ−ＥＤＴＡ、Ｎａ−ＥＤＴＡ（Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡまたはＣａＮＡ−ＥＤＴＡは、本明細書において、それぞれを個々に、または両方をまとめて指し得る）およびＥＤＴＡを回避し、または低減させることにより、組成物は、ＡＣＥの阻害を回避し、低減させ、または最小化し得る。同様に、キレーターを含む組成物への亜鉛の添加は、亜鉛がＡＣＥとの相互作用に利用可能なままである追加の亜鉛の存在に起因してＡＣＥの阻害を回避し得る。
【００６２】
上記のとおり、一部の実施形態は、抗アレルギー医薬、例えば、抗ヒスタミン剤を含み、ＣＭでない組成物（しかし、組成物はＣＭまたはＣＭ組成物をさらに含み得、またはそれらとともに使用することができる）であって、キレーターを含まず、もしくは実質的に含まず、および／または亜鉛を含む組成物に関する。実質的に含まないという用語は、例えば、組成物が０．５％から１０％のキレーター、５％未満のキレーター、４％、３％、２％または１％未満のキレーターを含むことを意味し得る。任意のアレルギー適応症、例として、本明細書に記載のもののいずれかを治療することができる。例えば抗ヒスタミン剤等の抗アレルギー医薬を利用し得る本明細書に記載の他の症状は、本段落および本明細書の他箇所に記載の改善されたアレルギー医薬組成物も利用し得る。例えば、組成物を使用してアレルギー性鼻炎または結膜炎を治療することができる。亜鉛の添加および／またはキレーターの除去は、アレルギー症候の治療の追加利益を提供し得る。例えば、結膜炎に関して、組成物は、鼻掻痒、鼻汁およびくしゃみの緩和において有効であり得るだけでなく、抗アレルギー医薬により適切に治療されないことが多い鼻閉についての利益も提供し得る。亜鉛の量は、本明細書に記載の任意の量であり得る。一部の態様において、亜鉛の量は、亜鉛キレーターを部分的に、実質的にまたは完全に飽和させ、ＡＣＥと相互作用してＡＣＥのその酵素能での作用を可能とするために十分な亜鉛を残す量であり得る。このような実施形態において使用される、亜鉛の量に関する実質的にという用語は、例えば、亜鉛の量がキレーターの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、９７％、９８％または少なくとも９９％を飽和させることを意味し得る。このような実施形態において使用することができる一部の非限定的なアレルギー医薬の例としては、液体抗ヒスタミン剤および「肥満細胞安定剤」が挙げられる。添加亜鉛を含み、またはキレーターを含まず、もしくは実質的に含まないように本明細書に記載のとおり配合することができる医薬の一部の具体例としては、限定されるものではないが、オロパタジン、セテリジン、ロラタジン、ケトフィン、ジフェンヒドラミンなどを含む。一部の態様において、組成物は、例えば、ＣＭを本明細書に記載の量で、および／または本明細書に記載の組成でさらに含み得る。一部の実施形態は、本段落および本明細書の他箇所に記載のアレルギー医薬組成物を、本明細書に記載のＣＭ組成物の１つ以上との組合せ療法で使用し、組合せ生成物を、例えば、一緒にまたは別個に、同時に（一緒にまたは別個に）または異なる時点において投与する方法に関する。
【００６３】
キレーター化合物は、例えば、Ｃａ−ＥＤＴＡ、Ｎａ−ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡまたは任意の他のキレーター、特に亜鉛をキレートするキレーターであり得る。亜鉛キレーターを含まない組成物において、例えば、亜鉛の量は、ＡＣＥ阻害を低減させ、または回避するために十分な任意の量であり得る。例えば、亜鉛の濃度は、約３×１０−３Ｍから約３．０Ｍもしくはその間の値の任意の下位範囲（例えば、３×１０−２Ｍから約３×１０−１Ｍ）、または本明細書に記載の任意の他の量であり得る。同様に、キレーターが組成物中に存在する場合、亜鉛の量は、ＡＣＥ阻害を回避するために十分な非キレート亜鉛を生じさせるために十分な量であり得る。例えば、濃度は、約３．０Ｍから約２×１０−４Ｍもしくはその間の値の任意の下位範囲（３×１０−２Ｍから約２×１０−３Ｍ）、または本明細書に記載の任意の他の量であり得る。本明細書に記載の一部の実施形態において、亜鉛は、例えば、４ｍｇ〜０．１×１０−３ｍｇの投与量（例えば、個々の投与量または１日当たり）で、または一部の態様において、０．０４×１０−１ｍｇ〜０．１×１０−３ｍｇの量で、他の態様において、０．０４×１０−２ｍｇ〜０．１×１０−２ｍｇの量で、またはその中の任意の値もしくは下位範囲で提供することができる。一部の態様において、上記範囲中の亜鉛の量は、例えば、キレーターおよび／またはＡＣＥの量と１０：１から１：１０の比の範囲であり得る。亜鉛は、ブラジキニン症候を軽減するために十分なＡＣＥ中の関与物質として亜鉛が作用することが可能とするために十分な量で提供することができる。
【００６４】
一部の実施形態において、亜鉛の量は、亜鉛に関連する潜在的な悪影響を回避するように限定することができる。例えば、ある製品、例えば、Ｚｉｃａｍ（登録商標）における亜鉛の使用は、グルコン酸亜鉛ゲルからなるその製品使用の結果として無嗅覚症（嗅覚の損失）を引き起こすことが報告されている。したがって、一部の実施形態において、亜鉛の量は、Ｚｉｃａｍ（登録商標）鼻腔ゲル製品中で見出される量未満または無嗅覚症を生じさせず、引き起こさない量であり得る。例えば、この量は、例えば、１０ミリモル濃度未満または１０マイクロモル濃度未満の量であり得る。
【００６５】
組成物は、以下により詳細に記載される他の賦形剤、担体および材料をさらに含み得る。
【００６６】
使用方法
アレルギー反応：
一部の実施形態は、アレルギー反応、例として、一部の態様において、抗ヒスタミン剤治療に十分に応答性でないＮＡＲの増加を特徴とするアレルギー反応を罹患するか、またはそれを罹患するリスクのある患者を治療する方法に関する。一部の態様において、アレルギー反応は、局所または全身性であり得る。一部の態様において、アレルギー反応は、アナフィラキシー性であり得る。
【００６７】
例えば、アレルギー反応は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、喘息、昆虫毒アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、ラテックスアレルギー、化粧品アレルギー、香水アレルギー、洗剤アレルギー、金属アレルギーなどであり得る。アレルギーは、本明細書に記載の組成物の局所投与により治療することができる。一部の実施形態において、方法は、増加したＮＡＲおよび／またはＮＡＲについて十分に治療されていないＮＡＲを有する患者を同定するステップを含み得る。一部の実施形態において、アレルギー反応を治療するために使用されるＣＭ組成物は、本明細書に記載のＣＭの１つ以上を含み得る。実施形態の一部の態様において、本明細書に記載の造影剤の１つ以上を排除することができる。一部の実施形態において、下記の規定の適応症のいずれか１つを特に排除することができる。
【００６８】
一部の実施形態は、本明細書に記載のＣＭ組成物および方法を利用する組合せ療法に関する。例えば、ＣＭ組成物を、他のアレルギー治療と、例えば、抗ヒスタミン剤、鼻充血除去薬、ステロイド、抗炎症生成物などとの組合せで使用（例えば、一緒にまたは別個に投与）することができる。
【００６９】
１つの非限定的な例として、ＣＭ組成物は、鼻アレルギー医薬との組合せで使用してアレルギー性鼻炎（さらに風邪に関連する鼻道の反応または鼻炎反応）を治療することができる。鼻アレルギー医薬の非限定的な例としては、鼻腔スプレー、例えば、ステロイド性のベクロメタゾン（Ｂｅｃｏｎａｓｅ（登録商標）、Ｖａｎｃｅｎａｓｅ（登録商標）（ポンプ、エアゾール））、フルニソリド（Ｎａｓａｒｅｌ（登録商標）、Ｎａｓａｌｉｄｅ（登録商標）（ポンプ）、トリアムシノロン（Ｎａｓａｃｏｒｔ（登録商標）、Ｎａｓａｃｏｒｔ  ＡＱ（登録商標）（ポンプ、エアゾール））ブデソニド（Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）（エアゾール））、フルチカゾン（Ｆｌｏｎａｓｅ（登録商標）（ポンプ））、モメタゾン（Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標）（ポンプ）など）および非ステロイド性のスプレー（例えば、臭化イプラトロピウムスプレーなど）が挙げられる。また、ＣＭ組成物および方法は、鼻充血除去薬、例えば、オキシメタゾリン（Ａｆｒｉｎ（登録商標））、シュードエフェドリン（Ｓｕｄａｆｅｄ（登録商標））などとの組合せで使用することができる。
【００７０】
上記のとおり、一部の実施形態は、アレルギー医薬、例えば、上記段落および本明細書の他箇所に記載のものを、キレーター、例えば、Ｃａ−Ｎａ  ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡを含まず、もしくは実質的に含まないように、および／または例えば、少なくとも部分的に一部のＡＣＥと会合してＡＣＥを酵素的に機能させるために十分な量の亜鉛を含むように配合する組成物および方法に関する。アレルギー医薬を利用するこのような組成物および方法は、例えば、ＣＭ組成物および方法と本明細書に記載のとおり組み合わせて適宜、本明細書に記載の症状、他の症状を含め、例えば、アレルギー医薬、例えば、抗ヒスタミン剤の使用から利益を受け得る炎症反応を治療することができる。
【００７１】
炎症反応：
一部の実施形態において、本明細書における方法は、炎症に関連する症状を罹患するか、または罹患するリスクのある患者を治療する方法に関する。一部の実施形態において、炎症に関連する症状は、ブラジキニン活性またはＡＣＥ活性欠如に起因し得る。一部の実施形態において、炎症に関連する症状は、免疫細胞の過剰活性に起因し得る。他の実施形態において、複数の類型の免疫細胞が過剰活性であり得る。さらに他の実施形態において、本発明は、身体の特定の領域中に局在している規定の１つまたは複数の免疫細胞を治療するために特別に配合された組成物に関する。一部の実施形態において、ＣＭ組成物は、本明細書に記載のＣＭの１つ以上を含み得る。実施形態の一部の態様において、本明細書に記載の造影剤の１つ以上を排除することができる。一部の実施形態において、下記の規定の適応症のいずれか１つを特に排除することができる。
【００７２】
炎症症状は、（Ａ）皮膚免疫細胞過剰活性および皮膚炎症症状に関連する症状；（Ｂ）気管支免疫細胞および気管支炎症症状に関連する症状；（Ｃ）結腸免疫細胞および結腸炎症症状に関連する症状；（Ｄ）食道免疫細胞および食道炎症症状に関連する症状；ならびに（Ｅ）肥満細胞活性の増加に関連する任意の他の炎症反応または症状の１つ以上を含み得る。
【００７３】
（ｉ）皮膚炎症症状
一部の実施形態は、皮膚の炎症症状を治療または阻害するために使用することができるＣＭを含むＣＭ組成物に関する。一部の実施形態において、ＣＭ組成物は、皮膚の炎症症状を治療するために使用することができる局所担体、例えば、エモリエントを含み得る。局所担体は、ＣＭ組成物の経皮吸収を増加させ得る。任意のＣＭを使用することができるが、一部の好ましい態様において、脂溶性ＣＭ、例えば、イオン性ダイマーのイオジパミドを使用することができる。エモリエントを使用してＣＭの吸収および浸透をさらに改善することができる。例えば、親水性ＣＭのイオジキサノールを賦形剤／エモリエントと配合して皮膚吸収を改善することができる。皮膚の炎症症状を治療または阻害する方法の一部の態様において、本明細書に記載のＣＭの１つ以上を特に排除することができる。
【００７４】
皮膚炎症症状の一部の非限定的な例としては、湿疹、皮膚炎、皮膚病、移植片対宿主病により引き起こされる炎症、免疫性水疱疾患により引き起こされる炎症、昆虫刺傷反応、サンバーンまたは皮膚アレルゲン反応が挙げられる。皮膚アレルゲンは、例えば、シャンプーもしくは香水もしくはそれらの構成成分であり得、または皮膚アレルゲンは、ラテックス、有毒ツタ、有毒オーク、有毒ウルシ、ダストアレルゲン、草アレルゲン、もしくはペットアレルゲン、例えばネコアレルゲンなどであり得る。皮膚病は、乾癬またはアトピー性皮膚炎であり得る。一部の実施形態において、本明細書に列記の皮膚炎症症状のいずれか１つ以上を方法および組成物から特に排除することができる。
【００７５】
アトピー性皮膚炎の他、いくつかの他の掻痒性皮膚症状、例として、結節性痒疹、丘疹性蕁麻疹、および外陰部掻痒症をＣＭにより治療することができる。また、ＣＭを使用してアレルギー性接触皮膚炎、ラテックスアレルギー、および刺激性接触皮膚炎を治療することができる。肥満細胞は、部分的には、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の合成により、ある類型の接触過敏症の発現に寄与する。ＣＭにより最小化または治療することができる炎症症状または機序については、特に（限定されるものではないが）参照により全体として本明細書に組み込まれるＳｕｔｏ  Ｈ，Ｎａｋａｅ  Ｓ，Ｋａｋｕｒａｉ  Ｍ，Ｓｅｄｇｗｉｃｋ  ＪＤ，Ｔｓａｉ  Ｍ，Ｇａｌｌｉ  ＳＪ．Ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＴＮＦ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６  Ａｐｒ  １；１７６（７）：４１０２−１２参照。
【００７６】
乾癬において、炎症の公知のメディエーターとしては、活性化される場合、過剰発現され、その疾患の病態生理学において重要なＴＮＦの主要源であると考えられる樹状細胞、ランゲルハンス細胞、Ｔリンパ球、および肥満細胞が挙げられる（ＣＭにより最小化または治療することができる炎症症状または機序については、特に（限定されるものではないが）参照により全体として本明細書に組み込まれるＫａｗａｇｕｃｈｉ  Ｍ，Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ  Ｙ，Ｋｏｎｄｏ  Ｓ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５  Ｍａｙ；１５２（５）：９１５−９参照）。他の類似の丘疹落屑性皮膚病、例として、薔薇色粃糠疹および扁平苔癬を局所ＣＭにより治療することができる。
【００７７】
ＣＭを使用して硬化性皮膚病、例として、強皮症、限局性強皮症、および硬化性苔癬を治療することができる。硬化性皮膚病、例として、強皮症、限局性強皮症、および硬化性苔癬は、肥満細胞の増加およびヒスタミン効果に関連すると考えられる皮膚コラーゲンの増加を特徴とし（ＣＭにより最小化または治療することができる炎症症状または機序については、特に（限定されるものではないが）参照により全体として本明細書に組み込まれるＦａｌａｎｇａ  Ｖ，Ｓｏｔｅｒ  ＮＡ，Ａｌｔｍａｎ  ＲＤ，Ｋｅｒｄａｌ  ＦＡ．Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）．Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９０  Ｍａｒ；１２６（３）：３３６−８）、局所ＣＭ療法の用途のための候補である。また、アレルゲンまたはワクチンの注射は、過免疫（アナフィラキシー）反応を招き得る。一部の実施形態は、過免疫反応を軽減または妨害するための同時注射部位における十分な濃度における同時皮内または皮下注射ＣＭに関する。一部の実施形態において、本明細書に列記の皮膚炎症症状のいずれか１つ以上を、方法および組成物から特に排除することができる。
【００７８】
（ｉｉ）気管支炎症症状
一部の実施形態は、気管支の炎症症状を治療または阻害するために使用することができるＸ線ＣＭを含むＣＭ組成物に関する。一部の実施形態において、ＣＭ組成物は担体を含み得る。担体は、ＣＭの溶解度および／または拡散性と比較して組成物の溶解度および／または拡散性に影響し得る。一部の他の実施形態は、ＣＭを含むエアゾール化組成物に関する。エアゾール化組成物は、組成物と上気道系との間の高表面積の接触を得る機序を提供し得る。他の実施形態において、配合物は、呼吸器系中の上方または下方の区域ではなく気管支を覆いやすくし、それ自体が刺激性でないような様式の吸入粉末片であり得る。
【００７９】
したがって、一部の実施形態は、気管支肥満細胞過剰活性から生じ、または気管支炎症症状に関連する症状を治療するための方法および組成物に関する。症状は、例えば、喘息、気管支炎、例として、アレルギー性または喘息性気管支炎、または気管支収縮であり得る。一部の態様において、本明細書に記載の造影剤のいずれか１つを方法および組成物から特に排除することができる。また、一部の態様において、本明細書に列記の気管支／呼吸器炎症症状のいずれか１つ以上を方法および組成物から特に排除することができる。
【００８０】
（ｉｉｉ）結腸炎症症状
一部の実施形態は、結腸の炎症症状を治療または阻害するために使用することができるＣＭを含むＣＭ組成物に関する。一部の実施形態において、組成物は、浣腸組成物を含み得る。組成物は、担体も含み得る。担体は、Ｘ線造影剤の溶解度および／または拡散性と比較してＣＭ組成物の溶解度および／または拡散性に影響し得る。担体は、ＣＭの放出を持続させるために懸濁化または増粘剤も含み得る。
【００８１】
したがって、一部の実施形態は、結腸肥満細胞過剰活性に関連し、および／または別の結腸炎症症状に関連する症状を治療するための方法および組成物に関する。これらの症状としては、例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎を挙げることができる。一部の態様において、本明細書に記載の造影剤のいずれか１つを方法および組成物から特に排除することができる。また、一部の実施形態において、本明細書に列記の結腸炎症症状のいずれか１つ以上を方法および組成物から特に排除することができる。
【００８２】
（ｉｖ）食道炎症症状
一部の実施形態は、食道の炎症症状を治療または阻害するために使用することができるＣＭを含むＣＭ組成物に関する。一部の実施形態において、ＣＭ組成物は、経口組成物を含み得る。例えば、経口ＣＭ組成物は、例えば、あるＣＭ単独の吸収と比較して食道を通るＣＭ組成物の吸収を改善する担体を含み得る。経口組成物は、例えば、食道を通るＣＭの通過を持続させる増粘剤も含み得る。
【００８３】
したがって、一部の実施形態は、食道免疫細胞過剰活性に関連し、または食道炎症症状に関連する症状を治療するために使用することができる組成物および方法に関する。症状は、例えば、食道炎、例として、アレルギー性食道炎であり得る。一部の態様において、本明細書に記載の造影剤のいずれか１つを方法および組成物から特に排除することができる。また、一部の実施形態において、本明細書に列記の食道炎症症状のいずれか１つ以上を方法および組成物から特に排除することができる。
【００８４】
（ｖ）中枢神経系炎症症状
一部の実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）、例えば、脳および神経の、および／またはその範囲内の炎症症状を治療または阻害するために使用することができるＣＭを含む組成物に関する。炎症症状としては、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、神経向性ウイルス感染、脳卒中、腫瘍随伴性障害、外傷性脳損傷、偏頭痛および他の頭痛、ならびに肥満細胞凝集および／または炎症に関連することが公知の他のＣＮＳ疾患のような症状をもたらし、またはそれに関連する炎症を挙げることができる。鼻腔中に配置された分子は、脳内に直接吸収され得る（Ｈａｎｓｏｎ  ＬＲ  ａｎｄ  Ｆｒｅｙ  ＷＨ，“Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓｅｓ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ，”２００８  ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９（Ｓｕｐｐ１３）：Ｓ３−Ｓ５））。限定されるものではないが、このことは、嗅神経および三叉神経を通る送達を介して生じる。本技術の一部の実施形態は、例えば、鼻腔、口腔または頭部の他の局所領域に通す投与を介するＣＭの使用に関する。それというのも、本発明者は、ＣＭがＣＮＳに吸収または適用されて炎症および炎症に関連する症状を治療することができることを最初に究明したためである。ＣＭは、血液脳関門を通過して脳に到達し得ないが、目下、例えば、鼻道を介して脳内に注入することができる。
【００８５】
一部の実施形態において、ＣＭ組成物は、本明細書に記載の医薬担体、増量剤、希釈剤など、特に、局所、鼻腔内、経口（バッカルを含む）などの投与に好適なものを含み得る。一部の態様において、ＣＭは、皮膚、鼻腔、口腔などへの投与を介して炎症症状を治療するために使用することができる局所担体、例えば、エモリエントと配合することができる。局所担体は、ＣＭ組成物の投与（例えば、経皮、鼻腔、バッカルなど）の領域を介する吸収を増加させ得る。一部の実施形態において、例えば、鼻腔を介して投与される場合、組成物は、本明細書に記載の任意の好適な量または濃度で一方または両方の鼻孔中に投与することができる。
【００８６】
鼻腔投与について、ＣＭは、鼻腔スプレー、点鼻薬、ゲルなど、または任意の他の好適な形態を介して投与することができる。一部の態様において、組成物は、ＣＭのＣＮＳへの接触を可能とする位置の患者に投与することができる。例えば、組成物は、組成物の鼻窩への接触を可能とするように投与することができる。一部の態様において、組成物は、横臥または仰臥位の患者、例えば、頭部を傾斜し、または後方に寄り掛かる患者に投与して組成物を例えばＣＮＳの一部と接触する深部鼻道または鼻腔の領域に流動させ、またはそれと接触させたままとすることを可能とすることができる。患者は、このような位置で好適な期間留まることができる。一部の態様における期間は、例えば、約５分から約９０分、約１０から約６０分または約３０〜４５分であり得る。
【００８７】
ＣＭは、例えば、ＥＤＴＡを用いてまたは用いず、添加亜鉛を用いてまたは用いずに本明細書に記載のとおり配合することができる。しかしながら、ＣＭは、例えば、既存の市販の配合物に見出されるとおり、キレーターとともに、亜鉛を用いずに投与することができる。本明細書に記載のＣＭのいずれかを利用することができ、それらは、本明細書における記載のいずれかに従って配合することもできる。ＣＮＳの炎症症状を治療または阻害する方法の一部の態様において、本明細書に記載のＣＭの１つ以上を特に排除することができる。
【００８８】
方法は、任意の好適な量の、任意の好適な濃度を有する組成物を利用し得る。例えば、組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含み得る。投与量は、任意の好適な量、例として、任意の本明細書に記載のものであり得る。例えば、組成物は、１００μＬから３，０００μＬ、８００μＬから１，６００μＬの量、または本明細書に記載のＣＮＳ炎症もしくは他のＣＮＳ症候を軽減するために有効な任意の他の量の投与量で提供または投与することができる。
【００８９】
したがって、一部の実施形態は、ＣＮＳ免疫細胞過剰活性に関連し、またはＣＮＳ炎症症状に関連する炎症または症状を治療または軽減するために使用することができる組成物および方法に関する。方法および組成物は、炎症を軽減、予防または最小化し得、したがって、ＣＮＳの神経変性症状、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経向性ウイルス感染、脳卒中、腫瘍随伴性障害、外傷性脳損傷、偏頭痛および他の頭痛、およびＭＳなどの発症を遅延させ、それらの重症度を軽減し、そうでなければそれらを治療し得る。一部の態様において、本明細書に記載の造影剤のいずれか１つを方法および組成物から特に排除することができる。また、一部の実施形態において、本明細書に列記のＣＮＳ炎症症状のいずれか１つ以上を方法および組成物から特に排除することができる。
【００９０】
上記のとおり、一部の態様は、偏頭痛および他の類型の頭痛の治療に関する。本明細書に記載の組成物および化合物を使用して頭痛、例えば、偏頭痛を治療し、またはその重症度を軽減することができる。一部の態様において、化合物および組成物を使用して肥満細胞および隣接する硬膜血管の膨張を阻害し、求心性侵害受容神経の活性化および感作を軽減もしくは阻害し、例えば、肥満細胞を阻害することにより、鼻腔中の三叉神経系の末梢神経の主要レトログレード（逆行性）活性化を軽減もしくは阻害し、またはそうでなければ偏頭痛発作の基本プロセスであると考えられる髄膜血管膨脹を阻害もしくは縮小することができる。一部の態様は、本明細書に記載の組成物および材料を、他の偏頭痛または頭痛医薬と一緒に含む組合せ治療に関する。例えば、患者は、本組成物および化合物を、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、他のＮＳＡＩＤ、カフェイン、それらのいずれかの組合せ（例えば、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ（登録商標）、Ｅｘｃｅｄｒｉｎ（登録商標）Ｍｉｇｒａｉｎｅなど）、アルモトリプタン、フロバトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、スマトリプタン、エルゴタミンおよびカフェイン、イソメテプテンおよびジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、アテノール、ｄｕｔｏｐｒｏｌ、プロプラノロール、チモロール、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、トピラマート、ガバペンチン、ジバルプロエクスナトリウム、ナツシロギク、フキなどの１つ以上とともに用いて治療することができる。
【００９１】
風邪：
風邪は、種々の症候、例として、鼻閉／鼻詰まり、鼻水および咳嗽を含み得る。鼻閉を緩和するために現在市販されている多くの風邪薬は、エフェドリンを含む。このような医薬は、「リバウンド効果」を伴い得る。リバウンド効果は、鼻腔中の血管が膨脹するような鼻腔スプレー充血除去薬の過剰使用により生じ得、症候の悪化をもたらす。その一方、他の治療、例えば、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤およびクロモグリク酸塩は、鼻閉症候の緩和における有効性が不完全であると考えられる。さらに、風邪薬は、副作用、例えば、眠気および鼻腔刺激を伴い得る。驚くべきことに、一部の実施形態は、Ｘ線造影剤が風邪症候、例として、風邪に関連する炎症症状を治療し得るという驚くべき発見に関する。
【００９２】
一部の実施形態は、風邪または風邪の症候、例えば、鼻詰まりを治療するために使用することができるＸ線造影剤を含む組成物に関する。例えば、組成物は、風邪の症候を緩和または部分的に緩和し得る。組成物は、風邪の持続期間を低減させ得る。一部の態様において、本明細書に記載の造影剤のいずれか１つを方法および組成物から特に排除することができる。また、一部の実施形態において、本明細書に列記の風邪症状または症候のいずれか１つを方法および組成物から特に排除することができる。
【００９３】
癌：
さらに一部の実施形態は、ある類型の癌を治療する方法に関する。血管新生は、多数の癌における重要な役割を担い、それにおける重要な機序である。炎症肥満細胞は、血管新生を上方調節し得る（例えば、多数の皮膚癌、例として、扁平上皮癌および黒色腫において；扁平上皮癌および黒色腫；Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １９９９，Ｃｏｕｓｓｓｅｎｓ  ＬＭ，Ｒａｙｍｏｎｄ  ＷＷ，Ｂｅｒｇｅｒｓ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．１９９９；１３（１１）：１３８２−９７；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２００９，Ｍａｌｔｂｙ  Ｓ，Ｋｈａｚａｉｅ  Ｋ，ＭｃＮａｇｎｙ  ＫＭ，ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ：ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ；２００９  １７９６（１）１９−２６；Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００６，Ｃｈ’ｎｇ  Ｓ，Ｗａｌｌａｃｅ  ＲＡ，Ｙｕａｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，２００６  １９（１）１４９−５９；そのそれぞれが参照により全体として本明細書に組み込まれる）。肥満細胞活性の阻害は血管新生を限定し得、それにより特定の癌の成長または増殖を限定または軽減する。
【００９４】
本明細書に記載のＣＭ組成物を使用して種々の癌を治療することができる。ＣＭは、任意の好適な様式で投与してＣＭをその存在場所にかかわらず癌と接触させることができる。したがって、ＣＭは、カテーテル挿入を介して、または局所投与を介して、または例えば甲状腺癌の場合、ヨード分子が甲状腺中で蓄積するため血管内投与を介して投与することができる。結腸癌の場合、ＣＭは浣腸などにより投与することができる。
【００９５】
本明細書に記載の組成物により治療することができる癌の例としては、限定されるものではないが、血管新生を利用し、またはそれに依存する癌が挙げられる。一部の具体的な非限定的な例としては、甲状腺の癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、乳癌、食道癌、白血病、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胆嚢癌などを含む。
【００９６】
一部の態様において、本明細書に記載のＣＭ組成物を使用して癌を他の癌療法との組合せで治療することができる。例えば、組成物および治療方法は、化学療法（例として、免疫療法、例えば、抗体および細胞療法）、外科的治療、放射線療法、放射線増感剤、苦痛緩和療法、癌性領域の明確な遮断を目的とするそのような基幹の療法などとの組合せで施すことができる。
【００９７】
化学療法薬（例として、抗体療法薬）の例としては、限定されるものではないが、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、Ａｂｒａｘａｎｅ、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハー、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロフォスファミド、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、シタラビン、シタラビン、リポソーマル、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、リポソーマルダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）デニロイキンジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン  デキサメタゾンナトリウム  リン酸デキサゾン（Ｄｅｘａｓｏｎｅ）、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、Ｄｉｏｄｅｘ、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエ��ンアルファ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、エルロチニブ、エルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、Ｅｔｈｙｏｌ  Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、Ｇｅｍｚａｒ  Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェハー、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタンＩｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）イダルビシン、Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファイホスファミド、ＩＬ−１１  ＩＬ−２  メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド  インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、Ｌｅｕｋｅｒａｎ、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソーマルＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリジン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、ムスチン、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒ��（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレチオド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＥＭＥＴＲＥＸＥＤ、ペントスタチン、フェニルアラミンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、プロリフェプロスパン２０カルムスチンインプラント、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）ロミプロスチム、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、ルビドマイシン塩酸塩、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）チオグアニン、チオグアニンＴａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、およびＺｏｌｉｎｚａ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）が挙げられる。
【００９８】
一部の態様において、本明細書に記載のＣＭ組成物および上記の他の治療および苦痛緩和アプローチの１つ以上の組合せを使用して胆嚢癌を治療することができる。非限定的な化学療法薬の例としては、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））などを含む。
【００９９】
投与経路および配合物
亜鉛を含み、および／またはキレーターを含まない本明細書に記載のＣＭ組成物についての正確な配合および投与経路は、患者の症状の観点から個々の医師が選択することができる。例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれるＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｃｈ．１  ｐ．１参照。以下により詳細に記載のとおり、好ましい投与経路としては、例えば、局所、経口、直腸、非経口送達（例として、筋肉内、皮下、注射）、および鼻腔内、または眼球注射が挙げられる。上記のとおり、Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｃ．Ｌａｓｓｅｒによる２００７年４月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９１４，６４２号明細書、および２００７年１１月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／９８１，０９３号明細書、両方とも表題「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」は、それぞれ、参照により全体として本明細書に組み込まれる。特に、その本明細書の付属書類（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓからの）は、それに列記の種々の配合物、成分、賦形剤などの全てについて本明細書に取り込まれる。本明細書に列記の種々のＸ線造影材料は、単独でまたは組合せで、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに記載の材料中に取り込み、またはそれとともに使用することができる。
【０１００】
あるいは、化合物を全身的ではなく、例えば、治療目的皮膚または領域への直接適用を介して、例として、デポーまたは徐放配合物を使用して局所的に投与することができる。さらに、薬物を標的化薬物送達系中で、例えば、組織特異的抗体によりコートされたリポソーム中で投与することができる。リポソームは、所望の領域の臓器または細胞により標的化され、選択的に取り込まれる。
【０１０１】
一部の実施形態において、造影剤を単独で投与することができる。他の実施形態において、造影剤は、１つ以上の追加の材料との組合せで、例えば、２つの別個の組成物として、または追加の材料が造影剤と一緒に混合または配合された単一組成物として投与することができる。例えば、限定されるものではないが、造影剤は、追加の賦形剤、追加の活性成分、他の造影剤と配合することができる。一部の態様において、本明細書に記載の形態で投与される場合、造影剤は、造影材料の通常の血管内投与によっては到達され得ない標的組織、例えば、鼻腔、眼球、気管支、皮膚などにおける濃度に到達し得る。
【０１０２】
医薬組成物は、任意の好適な様式により、例として、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣製造、研和、乳化、カプセル化、捕捉または製錠プロセスにより製造することができる。
【０１０３】
したがって、本発明により使用される医薬組成物は、薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して任意の好適な様式で配合することができる。適切な配合物は、選択される投与経路に依存し得る。任意の好適な技術、担体、および賦形剤、例として、当分野において、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されているものを使用することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓからの添付の付属書類の頁は、例として、限定されるものではないが、全ての類型の配合物、作製方法などについて参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
局所配合物
Ｘ線造影剤を含む組成物は、一部の実施形態において、局所組成物であり得る。局所組成物は、Ｘ線造影剤が吸収され、例として、実質的に経皮的に吸収されるように配合することができる。局所組成物は、組成物のＸ線造影剤が炎症組織および免疫細胞に接触する確率を増加させるように配合することができる。組成物は、担体を含み得る。担体は、Ｘ線造影剤単独の吸収と比較して組成物の吸収を改善し得る。組成物は、例えば、浸透向上剤、例えば、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ＡＺＯＮＥ（商標）などを含み得る。
【０１０５】
担体を以下にさらに記載する。しかしながら、一部の実施形態において、担体は、ヒマシ油、エチレングリコール、モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トウモロコシ油、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、イソプロパノール、ダイズ油、グリセリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、グリセリン、ブチレングリコール、セチルアルコール、およびヒアルロン酸ナトリウムから選択することができる。
【０１０６】
局所配合物は造影剤単独であり得、またはゲル剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、軟膏剤、油剤、またはフォーム剤との組合せにおける造影剤であり得る。局所組成物は、他の局所組成物、例えば、シャンプーと組み合わせることができる。さらに、複数の適切な局所組成物を利用することができる。例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれるＢｌａｕｇ，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ，１５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５，Ｃｈ．８７参照。これらの組成物としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、油剤、脂質剤、無水吸収基剤、水中油型または油中水型エマルション、エマルションｃａｒｂｏｗａｘ（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル剤、ｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固体混合物などを含む。
【０１０７】
エアゾール化配合物
Ｘ線造影剤を含む組成物は、一部の実施形態において、エアゾール化組成物であり得る。エアゾール化組成物は、組成物が増加した溶解度および／または拡散性を有するように配合することができる。エアゾール化組成物は、組成物のＸ線造影剤が気管支炎症および／または免疫細胞に接触する確率を増加させるように配合することができる。組成物は担体を含み得る。担体は、Ｘ線造影剤単独と比較して組成物の吸収を改善し、組成物の粘度を変化させ、組成物の溶解度を変化させ、または組成物の拡散性を変化させ得る。
【０１０８】
薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記定義のＸ線造影剤および任意選択の医薬アジュバントを担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストローズ、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中で溶解、分散などさせて溶液または懸濁液を形成することにより調製することができる。エアゾール化すべき溶液は、任意の好適な形態、例えば、液剤または懸濁液として、エマルションとして、またはエアゾール生成および吸入前の液体中の溶解もしくは懸濁に好適な固体形態で調製することができる。
【０１０９】
吸入による投与について、本明細書に記載の組成物は、エアゾールの形態で簡便に送達することができる（例えば、液体噴霧化、乾燥粉末分散または定量投与を通して）。エアゾールは、加圧パックまたはネブライザーから、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して送達することができる。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定することができる。例えば、化合物および好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有する、吸入器または吹付器において使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【０１１０】
非限定的な例として、水系液体配合物は、Ｘ線造影剤を単独で、または非カプセル化水溶性賦形剤とともに含み得る。簡単な配合物は、噴霧化または定量吸入器のための有機系液体配合物も含み得る。非限定的な例として、有機系液体配合物は、Ｘ線造影剤を含み、または非カプセル化有機溶媒可溶性賦形剤とともに含み得る。
【０１１１】
簡単な配合物は、乾燥粉末吸入器による投与のための乾燥粉末配合物も含み得る。非限定的な例として、乾燥粉末配合物は、ＣＭを単独で、またはブレンド剤、例えば、ラクトースを有しもしくは有さない水溶性もしくは有機溶媒可溶性非カプセル化賦形剤のいずれかとともに含み得る。
【０１１２】
配合物は、噴霧化のための水系液体配合物を含み得る。水系液体複合配合物の非限定的な例は、水溶性賦形剤、例えば、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化物、およびエマルションとカプセル化または複合体形成しているＸ線造影剤を含み得る。
【０１１３】
配合物は、噴霧化または定量吸入器のための有機系液体配合物も含み得る。有機系液体複合配合物の非限定的な例は、有機溶媒可溶性賦形剤、例えば、脂質、マイクロカプセル化物、および逆相水系エマルションとカプセル化または複合体形成しているＸ線造影剤を含み得る。
【０１１４】
配合物は、噴霧化のための低溶解度の水系液体配合物も含み得る。低溶解度の水系液体複合配合物の非限定的な例は、低水溶性の安定ナノ懸濁液としてのＸ線造影剤を単独で、または低溶解度脂質、例えば、脂質ナノ懸濁液との共結晶／共沈賦形剤複合体、もしくは混合物中で含み得る。
【０１１５】
配合物は、噴霧化または定量吸入器のための低溶解度の有機系液体配合物も含み得る。低溶解度の有機系液体複合配合物の非限定的な例は、低有機溶媒可溶性の安定ナノ懸濁液としてのＸ線造影剤を単独で、または低溶解度脂質、例えば、脂質ナノ懸濁液との共結晶／共沈賦形剤複合体、もしくは混合物中で含み得る。
【０１１６】
配合物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末配合物も含み得る。複合乾燥粉末配合物の非限定的な例は、Ｘ線造影剤を、ブレンド剤、例えば、ラクトースを有しまたは有さない乾燥粉末形態の低水溶性賦形剤／塩との共結晶／共沈／噴霧乾燥複合体または混合物中で含み得る。
【０１１７】
簡易および複雑な配合物調製の具体的な方法を本明細書に記載する。任意の好適なＸ線造影剤、例として、本明細書に記載のものを、好ましくは、気道にエアゾールとして直接投与する。
【０１１８】
任意の好適な装置技術を使用し、例えば、Ｘ線造影材料を含む乾燥粉末または液体エアゾール化生成物を送達することができる。乾燥粉末配合物は、一部の状況において、薬物投与についてより短い時間を要求し得る。液体配合物は、より長い投与時間を有し得る。
【０１１９】
水性および他の非加圧液体系について、種々のネブライザー（例として、小容量ネブライザー）を使用して配合物をエアゾール化することができる。圧縮器推進ネブライザーはジェット技術を利用し得、圧縮空気を使用して液体エアゾールを生成し得る。このような装置は、例えば、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｉｎｖａｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．；Ｍａｄａ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；Ｐｕｒｉｔａｎ−Ｂｅｎｎｅｔ；Ｓｃｈｕｃｏ，Ｉｎｃ．，ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；およびＨｏｓｐｉｔａｋ，Ｉｎｃ．から市販されている。超音波ネブライザーは、一般に、呼吸可能な液滴を生成するための圧電性結晶の振動の形態の機械的エネルギーに依存し、例えば、Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．およびＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃ．から市販されている。振動メッシュネブライザーは、呼吸可能な液滴を生成するための圧電性または機械的パルスに依存する。市販のネブライザーの例は、Ａｅｒｏｇｅｎ製のＲｅｓｐｉｒｇａｒｄ  ＩＩ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、およびＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ；Ａｒａｄｉｇｍ製のＡＥＲｘ（登録商標）およびＡＥＲｘ  Ｅｓｓｅｎｃｅ（商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＰｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ  Ｆｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、ＶｅｎｔｓｔｒｅａｍおよびＩ−ｎｅｂ；ならびにＰＡＲＩ，ＧｍｂＨ製のＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｓｔａｒ（登録商標）、およびｅ−Ｆｌｏｗ７ｍである。さらなる非限定的な例として、米国特許第６，１９６，２１９号明細書が、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
一部の実施形態において、薬物溶液は、患者によるネブライザーの使用前に形成することができる。他の実施形態において、薬物は、ネブライザー中で固体形態で貯蔵することができる。この場合、溶液は、例えば、両方とも参照により全体として本明細書に組み込まれる米国特許第６，４２７，６８２号明細書およびＰＣＴ公開の国際公開第０３／０３５０３０号パンフレットに記載のとおり、ネブライザーの作動時に混合することができる。これらのネブライザーにおいて、薬物は、場合により賦形剤と組み合わせて固体組成物を形成し、液体溶媒とは別個のコンパートメント中で貯蔵することができる。
【０１２１】
医薬担体
用語「担体」は、細胞または組織中への化合物の取り込みを促進する化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、それが生物の細胞または組織中への多くの有機化合物の取り込みを促進するため、一般に利用される担体である。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物のための医薬担体は、ヒマシ油、エチレングリコール、モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トウモロコシ油、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、イソプロパノール、ダイズ油、グリセリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、グリセリン、ブチレングリコール、セチルアルコール、およびヒアルロン酸ナトリウムから選択することができる。
【０１２２】
本発明の疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。使用される一般的な共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり、それは３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（商標）、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の、絶対エタノール中で容量までメスアップされた溶液である。勿論、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性特徴を破壊せずに大幅に変えることができる。さらに、共溶媒構成成分のアイデンティティーを変えることができ：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤をＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ  ８０（商標）に代えて使用することができ；ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ；他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールに置き換えることができ；他の糖または多糖をデキストローズに代えて用いることができる。
【０１２３】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。ある有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドを用いることもできるが、通常、代償として毒性がより大きくなる。さらに、化合物は、徐放系、例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過マトリックスを使用して送達することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、患者にそれ自体で、またはそれらが他の活性成分（組合せ療法の場合）、もしくは好適な担体もしくは賦形剤と混合している医薬組成物中で投与することができる。化合物および組成物は、塩または賦形剤、例えば、ナトリウムまたはメグルミンなどと配合することができる。本出願の化合物の配合および投与のための技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０に見出すことができる。
【０１２４】
さらに、本明細書において使用される化合物および組成物は、好ましくは、長期間にわたり、例えば、約数ヵ月または数年において安定であり得る。Ｘ線造影剤を含む組成物は、一部の実施形態において、保存剤を含み得る。保存剤は、第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、または臭化ドミフェン（Ｂｒａｄｏｓｏｌ（登録商標））を含み得る。保存剤は、チオサリチル酸のアルキル−水銀塩、例えば、チオマーサル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀を含み得る。保存剤は、パラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンを含み得る。保存剤は、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールを含み得る。保存剤は、ビグアニド誘導体、例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドを含み得る。保存剤は、過ホウ酸ナトリウム、イミダゾリジニルウレア、および／またはソルビン酸を含み得る。保存剤は、安定化オキシクロロ錯体、例えば、公知のおよび商品名Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）で市販のものを含み得る。保存剤は、ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂、例えば、公知のおよびＨｅｎｋｅｌ  ＫＧａＡからの商品名Ｐｏｌｙｑｕａｒｔ（登録商標）で市販のものを含み得る。保存剤は、有効な微量の得られる過酸化水素を提供するための過酸化水素源、例えば、過ホウ酸ナトリウム四水和物から生成された安定化過酸化水素を含み得る。保存剤は、塩化ベンザルコニウムであり得る。
【０１２５】
保存剤により、Ｘ線造影剤を含む組成物を複数回使用することが可能となり得る。保存剤は、Ｘ線造影剤に対する酸曝露、塩基曝露、空気曝露、高熱、および光の１つ以上の効果を低減させ得る。本明細書において使用される化合物および組成物は、任意の好適な緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム緩衝剤および／または封鎖剤、例えば、エデト酸二ナトリウム封鎖剤などを含み得る。メグルミンのような成分を添加して本明細書に記載の組成物または化合物のｐＨを調整することができる。本明細書に記載の化合物および組成物は、ナトリウムおよび／またはヨウ素、例えば、有機結合ヨウ素を含み得る。本明細書において使用される組成物および化合物は、空気が別の物質、例えば、窒素により置き換えられている容器中で提供することができる。
【０１２６】
投与量および生成物
本技術における使用に好適な医薬組成物は、活性成分がその本来の目的を達成するために有効な量で含有される組成物を含む。「治療有効量」は、規定の炎症症状に関連し、または特定の免疫細胞過剰活性に関連する症候を治療または阻害するための量を意味する。症候は、既に生じており、または生じると予測される症候であり得る。一部の実施形態において、症候は、炎症、腫れまたは発赤であり得る。一部の実施形態において、症候は、アレルゲン、例えば、皮膚アレルゲンにより誘発される紅斑および腫れである。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして当業者の技能の十分に範囲内である。
【０１２７】
他の実施形態において、治療有効量は、相当量の組成物が所望の領域または免疫細胞に接触するために必要な量を記載し得る。
【０１２８】
本発明のある実施形態の範囲内で、投与されるＣＭの投与量は、０．００１〜２００グラム、または０．００１〜５０グラム、０．００１〜１０グラムなどであり得る。一部の態様において、この量は、例えば、０．００１〜０．１グラム、０．１〜５グラム、５〜１０グラム、１０〜１５グラム、１５〜２０グラム、２０〜２５グラム、２５〜３０グラム、３０〜３５グラム、３５〜４０グラム、４０〜４５グラム、４５〜５０グラムおよび５０〜２００グラムであり得る。一部の非限定的な態様において、Ｘ線造影剤は、例えば、１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で提供することができる。
【０１２９】
組成物は、亜鉛を３．０Ｍから２×１０−４Ｍ、一部の態様において、例えば、３×１０−２Ｍから２×１０−３Ｍ、またはその間の任意の値もしくは下位範囲、または本明細書に記載の任意の他の値の濃度でさらに含み得る。本明細書に記載の一部の実施形態において、亜鉛は、例えば、４ｍｇから０．１×１０−３ｍｇの投与量で、または一部の態様において、０．４×１０−１ｍｇ〜０．１×１０−３ｍｇの量で、他の態様において、０．０４×１０−２ｍｇ〜０．１×１０−２ｍｇの量で、またはその中の任意の値もしくは下位範囲で提供することができる。一部の態様において、上記範囲中の亜鉛の量は、例えば、キレーターおよび／またはＡＣＥの量と１０：１から１：１０の比の範囲であり得る。亜鉛は、ブラジキニン効果を軽減するために十分なＡＣＥ中の関与物質として亜鉛が作用することが可能とするために十分な量で提供することができる。一部の実施形態において、投与量中の亜鉛の量は、経口投与または粘膜、例えば、鼻腔区域に局所投与される場合に無嗅覚症を引き起こすために不十分な量であり得る。一部の実施形態において、亜鉛の量は、市場から回収される前にＺｉｃａｍ（登録商標）の市販版において使用される量（１０ｍＭｏｌ）未満の量であり得る。例えば、この量は、例えば、１０ミリモル濃度未満または１０マイクロモル濃度の量であり得る。
【０１３０】
一部の実施形態において、送達される量は、例えば、治療有効的に所望組織に接触させるために任意の好適な量であり得る。１つの非限定的な例として、組成物は、鼻腔に送達することができ、それぞれの鼻孔に送達される量は、例えば、約５０マイクロリットルから約５００マイクロリットル、より好ましくは、約２００マイクロリットルであり得る。別の非限定的な例として、眼球への適用について、１滴をそれぞれの眼球に投与することができる。例えば、それぞれの液滴は、１ミリリットルの約１／１００から１ミリリットルの約１／５、例えば、１ミリリットルの１／２０であり得る。皮膚への投与について、１つの非限定的な例として、送達される量は約１〜１０ミリリットル、またはより具体的には、一部の非限定的な態様において約３〜５ミリリットルであり得る。さらに、この量は、治療される領域のサイズに応じて、および特定のＣＭ組成物などに基づき変動し得る。
【０１３１】
組成物は、所望により、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたは分注装置中で提供することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチック箔、例えば、ブリスターパックを含み得る。パックまたは分注装置には、投与のための説明書を添付することができる。パックまたは分注器には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関により規定される形態で容器に付随する通知文書を添付することもでき、その通知文書は、ヒトまたは獣医用投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。このような通知文書は、例えば、処方薬についてＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより承認されたラベル表示、または承認された添付文書であり得る。適合性医薬担体中で配合された本発明の化合物を含む組成物は、適切な容器中で調製し、配置し、適応症状の治療についてラベル表示することもできる。
【０１３２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物、配合物、組合せ生成物および材料は、キットの一部として含めることができ、そのキットは、本明細書に記載の組成物、ＣＭ、その配合物、組合せ薬物および生成物ならびに他の材料の１つ以上を含み得る。一部の実施形態において、生成物、組成物、キット、配合物などは、１日から１年、１日から１８０日、１日から１２０日、１日から９０日、１日から６０日、１日から３０日、またはその間の任意の日もしくは日数、患者を治療するために十分な医薬を有する量、包装、製品フォーマットの形式であり得る。
【０１３３】
本出願は、２０１１年９月２０日に出願された標題ＩＭＰＲＯＶＥＤ  Ｘ−ＲＡＹ  ＣＯＮＴＲＡＳＴ  ＭＥＤＩＡ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥの米国特許出願第１３／２３７，０５５号明細書の一部継続出願であり、その優先権を主張する、２０１１年１１月１８日に出願された標題Ｘ−ＲＡＹ  ＣＯＮＴＲＡＳＴ  ＭＥＤＩＡ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ  ＴＯ  ＴＲＥＡＴ，ＲＥＤＵＣＥ  ＯＲ  ＤＥＬＡＹ  ＴＨＥ  ＯＮＳＥＴ  ＯＦ  ＣＮＳ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳの米国特許出願第１３／３００，３８７号明細書のそれぞれの内容を参照により全体として組み込む。
【実施例】
【０１３４】
実施例１
患者は、アレルギー性鼻炎を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡおよびＣａ−Ｎａ  ＥＤＴＡを含まないＸ線造影剤を含む局所組成物を処方する。この患者は、組成物を鼻腔粘膜に適用する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍｌから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含む。フォローアップにより、組成物の投与がこのアレルギー症状を改善することが明らかになる。
【０１３５】
実施例２
患者は、アレルギー性鼻炎を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡまたはＣａ−Ｎａ  ＥＤＴＡおよび亜鉛がＡＣＥ酵素として作用することを可能とするための十分な量の亜鉛も含むＸ線造影剤を含む局所組成物を処方する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含む。組成物は、亜鉛も０．０００４Ｍから０．００１Ｍの濃度で含む。この患者は、組成物を鼻腔粘膜に適用する。フォローアップにより、組成物の投与がこのアレルギー症状を改善することが明らかになる。
【０１３６】
実施例３
患者は、アレルギー性結膜炎を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡおよびＣａ−ＥＤＴＡを含まないＸ線造影剤を含む組成物を処方し、組成物は、眼球における使用に好適である。この患者は、組成物を点眼薬またはゲル配合物として眼球に局所的に適用する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含む。フォローアップにより、組成物の投与がこのアレルギー症状を改善することが明らかになる。
【０１３７】
実施例４
患者は、アレルギー性結膜炎を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡおよびＣａ−ＥＤＴＡを含まないＸ線造影剤を含む組成物を処方し、過剰亜鉛をＡＣＥ酵素とともに作用させるために十分な量の非経口亜鉛が存在し、組成物は、眼球における使用に好適である。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含み、眼球に局所投与する。フォローアップにより、組成物の投与がこのアレルギー症状を改善することが明らかになる。
【０１３８】
実施例５
患者は、皮膚に関連する炎症症状を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡおよびＣａ−ＥＤＴＡを含まないＸ線造影剤を含む局所組成物を処方する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含む。組成物を、炎症皮膚に局所適用する。フォローアップにより、組成物の投与がこの炎症症状を改善することが明らかになる。
【０１３９】
実施例６
患者は、皮膚に関連する炎症症状を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡまたはＣａ−ＥＤＴＡを含むＸ線造影剤を含む局所組成物を処方し、亜鉛をＡＣＥ酵素とともに作用させることを可能とするために十分な量の非経口亜鉛が存在する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含み、それを炎症の局所区域に局所適用する。フォローアップにより、組成物の投与がこの炎症症状を改善することが明らかになる。
【０１４０】
実施例７
患者は、炎症症状（例えば、気管支、食道、結腸、腸などに関連する）を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡおよびＣａ−ＥＤＴＡを含まないＸ線造影剤を含む組成物を処方する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含み、それを炎症組織に接触するように炎症領域に適用する。フォローアップにより、組成物の投与がこの炎症症状を改善することが明らかになる。
【０１４１】
実施例８
患者は、炎症症状（例えば、気管支、食道、結腸、腸などに関連する）を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡまたはＣａ−ＥＤＴＡおよびさらに過剰亜鉛をＡＣＥ酵素とともに作用させるために十分な量の亜鉛を含むＸ線造影剤を含む組成物を処方する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの投与量で含む。組成物は、亜鉛も０．０００４Ｍ〜０．００１Ｍの濃度で含む。フォローアップにより、組成物の投与がこの炎症症状を改善することが明らかになる。
【０１４２】
実施例９
患者は、胆嚢癌を罹患する。この患者に、ＥＤＴＡおよびＣａ−ＥＤＴＡを含まないＣＭ組成物を処方する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含む。組成物を、胆嚢の癌性細胞に、その細胞の少なくとも一部に接触するように投与する。フォローアップにより、組成物の投与がこの癌を改善することが明らかになる。
【０１４３】
実施例１０
患者は、風邪を罹患する。診療時、この患者は他の点では健常である。この患者に、ＥＤＴＡおよびＣａ−Ｎａ  ＥＤＴＡを含まないＸ線造影剤を含む鼻腔組成物を処方する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含む。組成物を、患者の鼻腔組織に局所投与する。フォローアップにより、組成物の投与がこの風邪を改善することが明らかになる。
【０１４４】
実施例１１
患者は、偏頭痛を罹患する。診療時、この患者は他の点では健常である。この患者に、Ｘ線造影剤を含む鼻腔組成物を処方する。組成物は、ＣＭを１５０ｍｇのＩ／ｍＬから３５０ｍｇのＩ／ｍＬの濃度で含む。組成物を、患者の鼻腔組織に局所投与する。フォローアップにより、組成物の投与がこの偏頭痛を改善することが明らかになる。
【０１４５】
実施例１２
アレルギー性鼻炎のＨｅｘａｂｒｉｘ（登録商標）（イオキサグル酸塩）治療のためのプロトコル
本試験は、鼻腔アレルゲンチャレンジに対する急性応答の徴候(signs)および症候(symptoms)の予防における局所Ｈｅｘａｂｒｉｘの無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験として設定した。本試験は２０人の患者を包含した。
【０１４６】
４滴のＨｅｘａｂｒｉｘ  ３２０（３２０ｍｇのヨウ素／ｍＬ）をそれぞれの鼻孔中に投与した。それぞれの患者を最初に草またはブタクサについての皮膚試験を目的とする皮膚プリック、およびスクリーニング鼻腔チャレンジ試験により試験した。アレルゲンに対して２＋皮膚反応を示す患者のみを使用した。患者に１用量の希釈剤および３増加用量のアレルゲンをチャレンジした。それぞれのチャレンジ間は２０分であった。患者は、試験者にくしゃみの回数、および通常の鼻腔症候（鼻詰まり、鼻水、鼻掻痒、それぞれの症候について０〜３のスケールで）を報告した。患者は、任意の眼球症候（掻痒、涙、充血）、非鼻腔症候（耳、口腔咽頭の掻痒）、および喘息症候（胸部圧迫、咳嗽、喘鳴）も、それぞれの症候について０〜３のスケールで報告した。空気流の尺度の最大鼻急速流量を、チャンレジ開始前、希釈剤および抗原の投与後ならびに最後のチャレンジから２０分後に計測した。
【０１４７】
スクリーニングチャレンジに対して応答する患者は、１回目の来院（ｖｉｓｉｔ  １）について２週間のウォッシュアウト時間後に鼻腔実験室に戻った。この時点において、患者に１用量のＨｅｘａｂｒｉｘまたはプラセボを受容することを割り付けた。２０分後、患者は、１用量の希釈剤および３用量の草またはブタクサアレルゲンのいずれかによりスクリーニング来院時に実施された同一の鼻腔チャレンジを受けた。２週間のウォッシュアウト期間後、患者は戻り、患者をクロスオーバーさせて患者が最初に受容しなかったいずれかの鼻腔液滴を受容させた。
【０１４８】
鼻腔試験の結果
Ｈｅｘａｂｒｉｘによる局所治療は、十分に容認された。希釈チャレンジからの全変化を実薬処置とプラセボ処置との間で比較した場合、Ｈｅｘａｂｒｉｘは、くしゃみ（図３）（ｐ＝０．０１８）および鼻水症候（プラセボ中央値対実薬中央値；２．５対１；ｐ＝０．０４８）の有意な低減をもたらした。鼻詰まり（中央値プラセボ対実薬；２対１；ｐ＝０．２）におよび掻痒症候（プラセボ中央値対実薬中央値；１対０；ｐ＝０．３）についての結果は、有意でなく、そのことは、患者が予測された評定において反応を記録しなかったこと起因し得る。チャレンジ後の空気流の低減は、プラセボと比較してＨｅｘａｂｒｉｘによる処置後に減少した（プラセボ中央値対実薬中央値；３０対８．５；ｐ＝０．３）。ＮＰＩＦをＨｅｘａｂｒｉｘまたはプラセボ投与の前後で比較した場合、Ｈｅｘａｂｒｉｘ後で有意な変化は存在しなかったが（投与前中央値＝９２．５ｌ／分、投与後中央値＝８０ｌ／分、ｐ＝０．０９）、プラセボ後で低減が存在した（投与前中央値＝８７．５ｌ／分、投与後中央値＝６７．５ｌ／分、ｐ＝０．０３）。処置の前から後の変化は、Ｈｅｘａｂｒｉｘ（中央値＝−７．５ｌ／分）とプラセボ（中央値＝−１０ｌ／分）（ｐ＝０．９）との間で異なることはなかった。
【０１４９】
実施例１３
図１は、下記のプロトコルに従う６回注射に対する患者の応答を示す写真である。３つの物質を、２つの異なる箇所においてそれぞれ２回、合計６回の注射で注射した。それぞれの物質を、Ｃｈｏｌｏｇｒａｆｉｎ（登録商標）メグルミンにより前処置されたある箇所および前処置されなかった第２の箇所に注射した。エモリエント中８０％のイオジパミドを含むＣｈｏｌｏｇｒａｆｉｎ（登録商標）メグルミンを、患者の腕部の一部に局所適用した。Ｃｈｏｌｏｇｒａｆｉｎ（登録商標）メグルミンの適用から４５分後、３つの物質のそれぞれを、一方は前処置され、一方は前処置されていない腕部上の２つの異なる箇所中に注射した。
【０１５０】
３つの物質は、ヒスタミン、ダストアレルゲン、および草アレルゲンであった。図１を参照すると、２つのヒスタミン注射を腕部の上方位置で行い、２つのダストアレルゲン注射を腕部の中間位置で行い、２つの草アレルゲン注射を腕部の下方位置で行った。
【０１５１】
図１は、注射から２．５時間後に撮影された得られた反応を示す写真である。図１の左側は腕部の未処置側に対応する反応部位を示し、図１の右側は腕部の前処置側に対応する部位を示す。
【０１５２】
未処置側上の腕部の上方、中間および下方位置の反応は、それぞれ３＋、４＋、および４＋のスコアにより評定された。前処置側上の腕部の上方、中間および下方位置の反応は、それぞれ１＋、２＋、および２＋のスコアにより評定された。腕部の前処置側上の反応の減少により、イオジパミド作用がヒスタミン、ダストアレルゲンおよび草アレルゲンに対する反応の減少を引き起こしたことが実証される。
【０１５３】
本明細書における実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または用途に適切なように、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に置き換えることができる。種々の単数／複数の置換は、明確性のため本明細書において明示的に記載されることがある。
【０１５４】
一般に、本明細書において、および特に添付の請求項（例えば添付の請求項の本文）で使用される用語は、一般に「開かれた」用語として意図されることが当業者により理解される（例えば、用語「例として」は「例として、限定されるものではないが」として解釈されるべきであり、用語「〜を有する」は「少なくとも〜を有する」と解釈されるべきであり、用語「を含む」は「限定されるものではないが、〜を含む」として解釈されるべきである、など）。さらに、導入される請求項の記述の規定数が意図される場合、そのような意図は請求項中に明示的に記述され、そのような記述が不存在の場合、そのような意図は存在しないことは当業者により理解される。例えば、理解の補助として、以下の添付の請求項は、請求項の記述を導入するために、導入句「少なくとも１つ」および「１つ以上」の使用を含有し得る。しかしながら、このような句の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の記述の導入が、このような導入される請求項の記述を含有する任意の特定請求項を、同一請求項が導入句「１つまたは複数」または「少なくとも１つ」、および不定冠詞、例えば、「ａ」または「ａｎ」を含む場合であっても、１つのみのそのような記述を含有する発明に限定することを暗示すると解釈されるべきではなく（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は、典型的には「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味するように解釈されるべきである）；同じことが、請求項の記述を導入するために使用される定冠詞の使用にもあてはまる。さらに、導入される請求項の記述の規定数が、明示的に記述されている場合であっても、当業者は、そのような記述が典型的には少なくとも記述された数を意味するものとして解釈されるべきであることを認識する（例えば、「２つの記述」という最小限の記述は、他の修飾語のない場合、典型的には少なくとも２つの記述、または、２つ以上の記述を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つ、など」に類似する慣用の表現法が使用される例において、一般にそのような構成は、当業者がその慣用の表現法を理解する感覚において意図される（例えば、「Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つを有する系」は、限定されるものではないが、Ａを単独で、Ｂを単独で、Ｃを単独で、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系を含む、など）。「Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つ、など」に類似する慣用の表現法が使用される例において、一般にそのような構成は、当業者がその慣用の表現法を理解する感覚において意図される（例えば、「Ａ、ＢまたはＣの少なくとも１つを有する系」は、限定されるものではないが、Ａを単独で、Ｂを単独で、Ｃを単独で、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、ならびに／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有する系を含む、など）。さらに、２つ以上の代替語を提示する事実上任意の選言的な語および／または句は、明細書、請求項、または図面中にかかわらず、それらの用語の１つ、それらの用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図するように理解されるべきであることは当業者により理解される。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むように理解される。
【０１５５】
本技術の趣旨から逸脱せずに多数のおよび種々の改変を行うことができることが当業者により理解される。したがって、本技術の形態は、説明的なものにすぎず、本技術の範囲を限定するものではないことが明確に理解されるべきである。
【図２】
2016503410.tif 000004
【図３】
2016503410.tif 000005
【図１】
2016503410.tif 000006
【国際調査報告】
2016503410.tif 000007