(57)【要約】【課題】  ＴＬＲ及び付随するＭＡＣＥのリスクに対処した、糖尿病患者における脈管疾患を処置する方法を提供すること。【解決手段】  本発明は、３つの別個に積載された薬物レザバー層からｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）を放出する薬物溶出植込み型医療デバイスを用いての糖尿病患者における脈管疾患の処置に関し、ここで、これらの層のうちの少なくとも１つは少なくとも２００μｇ／ｃｍ２のｍＴＯＲ阻害剤を含み、さらに、ｍＴＯＲ阻害剤がこれらの層中の唯一の治療剤であるか、又はこれらの層若しくはそれらの任意の組み合わせは抗炎症剤若しくはＲＧＤペプチド若しくはその両方をさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病患者における脈管疾患の処置のための植込み型医療デバイスであって、
デバイス本体と、
前記デバイス本体の上に設けられた３つの薬物レザバー層であって、各層がｍＴＯＲ阻害剤を含み、且つ、前記３つの層のうちの少なくとも１つが少なくとも２００ｍｇ／ｃｍ２のｍＴＯＲ阻害剤を含む、薬物レザバー層と、を含み、
前記薬物レザバー層の最も外側にある第１の薬物レザバー層は、そのｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも８０％を、前記デバイスの植込み後約７日間にわたって放出し、
前記第１の薬物レザバー層の下に設けられた第２の薬物レザバー層は、そのｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも８０％を、前記デバイスの植込み後の約８日目から始まる約２２日間にわたって放出し、
前記第２の薬物レザバー層の下に設けられた第３の薬物レザバー層は、そのｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも８０％を、植込み後の約３０日目から始まる約１５０日間にわたって放出する、植込み型医療デバイス。
【請求項２】
前記第１の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約１００μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２含み、
前記第２の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約２００μｇ／ｃｍ２〜約８００μｇ／ｃｍ２含み、
前記第３の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約２０〜約１００μｇ／ｃｍ２含む、
請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項３】
前記第１の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約１００μｇ／ｃｍ２含み、
前記第２の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約５００μｇ／ｃｍ２含み、
前記第３の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約１００μｇ／ｃｍ２含む、
請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項４】
前記第１の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約２００μｇ／ｃｍ２含み、
前記第２の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約３００μｇ／ｃｍ２含み、
前記第３の薬物レザバー層が、そのｍＴＯＲ阻害剤を約２０μｇ／ｃｍ２含む、
請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項５】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、ビオリムス、マイオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デホロリムス及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項６】
前記第１の薬物レザバー層中、前記第２の薬物レザバー層中、前記第３の薬物レザバー層中又はそれらの任意の組み合わせにおいて、抗炎症剤をさらに含む、請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項７】
前記抗炎症剤が、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンラウレート、デキサメタゾン−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、デキサメタゾンテトラヒドロフタレート、デキサメタゾンイソニコチネート及びクロベタゾールからなる群から選択される、請求項６に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項８】
前記薬物レザバー層のうちの少なくとも１つが、前記デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンラウレート、デキサメタゾン−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、デキサメタゾンテトラヒドロフタレート、又はデキサメタゾンイソニコチネートを２０〜２００μｇ／ｃｍ２含む、請求項７に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項９】
前記薬物レザバー層のうちの少なくとも１つが、前記クロベタゾールを１〜１０μｇ／ｃｍ２含む、請求項７に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項１０】
前記第１の薬物レザバー層中、前記第２の薬物レザバー層中、前記第３の薬物レザバー層中又はそれらの任意の組み合わせにおいて、ＲＧＤペプチド、ｃ−ＲＧＤペプチド又はＲＧＤペプチド模倣体をさらに含む、請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項１１】
前記第１の薬物レザバー層と外部環境との間、前記第１の薬物レザバー層と前記第２の薬物レザバー層との間、前記第２の薬物レザバー層と前記第３の薬物レザバー層との間、又は前述のものの任意の組み合わせにおいて、バリヤー層をさらに含む、請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項１２】
前記植込み型医療デバイスが、ステントである、請求項１に記載の植込み型医療デバイス。
【請求項１３】
エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、ビオリムス、マイオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デホロリムス及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるｍＴｏｒ阻害剤を少なくとも５２０μｇ／ｃｍ２含む、脈管疾患及びＩ型又はＩＩ型糖尿病に罹っているヒトの処置における使用のための医療デバイス。
【請求項１４】
デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンラウレート、デキサメタゾン−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、デキサメタゾンテトラヒドロフタレート、デキサメタゾンイソニコチネート及びクロベタゾールからなる群から選択される抗炎症剤をさらに含む、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンラウレート、デキサメタゾン−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、デキサメタゾンテトラヒドロフタレート、又はデキサメタゾンイソニコチネートが、２０〜２００μｇ／ｃｍ２の量で存在する、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
クロベタゾールが、１〜１０μｇ／ｃｍ２の量で存在する、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１７】
エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、ビオリムス、マイオリムス、ノボリムス、テムシロリムス、デホロリムス及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるｍＴｏｒ阻害剤を少なくとも５２０μｇ／ｃｍ２含むステントであって、患者が、１型若しくは２型糖尿病を有するように選択されているか、又は患者が、診断された１型若しくは２型糖尿病を患っている患者に関連する負の特徴を示す脈管構造を有するように選択されていることを特徴とする脈管疾患の処置の方法における使用のためのステント。
【請求項１８】
デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンラウレート、デキサメタゾン−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、デキサメタゾンテトラヒドロフタレート、デキサメタゾンイソニコチネート及びクロベタゾールからなる群から選択される抗炎症剤をさらに含む、請求項１７に記載のステント。
【請求項１９】
デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンラウレート、デキサメタゾン−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、デキサメタゾンテトラヒドロフタレート、又はデキサメタゾンイソニコチネートが、２０〜２００μｇ／ｃｍ２の量で存在する、請求項１８に記載のステント。
【請求項２０】
クロベタゾールが、１〜１０μｇ／ｃｍ２の量で存在する、請求項１８に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、初期段階（植込み後およそ１年以下）の標的病変血行再建（ＴＬＲ）及び後に続くさらなる主要有害心事象（ＭＡＣＥ）の発生率を低下させる、糖尿病患者における脈管疾患を処置する方法に関する。本方法は、少なくとも３つの別個の徐放用量のｍＴＯＲ阻害剤の段階的投与を含み、それらの用量のうちの１つ以上は、市販のｍＴＯＲ阻害剤に現在適応されている用量よりも大幅に高い。
【背景技術】
【０００２】
１９８０年代中頃まで、冠動脈アテローム性硬化、すなわち冠動脈（１つ又は複数）の狭窄のための受け入れられた処置は、冠動脈バイパス手術であった。極めて有効であり且つそのような侵襲的手順としては比較的高い程度の安全性にまで発展したが、バイパス手術は依然として潜在的に深刻な合併症を伴い、一般的に、長期にわたる回復期間を結果としてもたらす。
【０００３】
１９７７年における経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の出現を以って、状況は劇的に変化した。元々は心臓検査のために開発されたカテーテル技術を用いて、膨張可能バルーンが動脈内の閉塞領域を再開通させるために利用された。この手順は比較的非侵襲的であり、要する時間はバイパス手術に比べて非常に短く、且つ回復時間は極僅かであった。しかしながら、ＰＴＣＡは、それと共に、達成されたものの多くを台無しにし得る血管痙攣及び拡張した動脈壁の弾性反跳などの他の問題をもたらし、加えて、新たな問題である再狭窄、すなわち新生内膜過形成による処置された動脈の再閉塞を引き起こした。
【０００４】
１９８０年代中頃に進歩した次の改善は、ＰＴＣＡを用いて再建された後に管腔直径を維持するためのステントの使用であった。これは、事実上、血管痙攣及び弾性反跳に終止符を打ったが、再狭窄の問題を解決するものではなかった。すなわち、ステントの導入前には、ＰＴＣＡを受けた患者の約３０〜５０％において再狭窄が起こっていた。ステント挿入術は、これを約１５〜２０％まで減少させ、かなり改善したが、依然として望ましい値よりも高い。
【０００５】
２００３年に、薬物溶出ステント（ＤＥＳ）が導入された。当初ＤＥＳと共に使用された薬物は、細胞抑制性化合物、すなわち、再狭窄を結果としてもたらす細胞の増殖を抑制する化合物であった。再狭窄の発生は、約５〜７％という比較的許容可能な数字に減少した。しかしながら、ＤＥＳの使用は、さらに別の合併症である遅発性ステント血栓症、すなわちステントが設置されてからかなり後になっての凝血塊の形成を引き起こした。凝血塊の形成は、細胞抑制性薬物の使用の副作用である治癒の遅延による可能性が最も高いと仮定された。
【０００６】
再狭窄の生理病理学には、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の初期損傷、脱内皮化（ｄｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）及び血栓堆積が関与することが見出された。時間の経過とともに、これはＳＭＣの増殖及び遊走並びに細胞外マトリックスの堆積に繋がる。炎症が、この初期脈管損傷を新生内膜増殖及び結果として起こる管腔障害（すなわち、再狭窄）と結び付けることにおいて重要な役割を果たすことを示唆する増加しつつある一連の証拠がある。さらに、ステントが使用される場合、炎症状態は、多くの場合により深刻で且つ長引くものであり、状況を悪化させることが観察された。
【０００７】
上記のことに対処するために、ＳＭＣ増殖を食い止める増殖抑制薬と炎症を軽減する抗炎症薬とを含むデュアル薬物ＤＥＳが開発されつつある。増殖抑制薬の特に注目に値するファミリーは、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤ファミリーである。ｍＴＯＲ阻害剤は、平滑筋細胞増殖の阻害を通して再狭窄を緩和する。しかしながら、ｍＴＯＲは、非特異的であるので内皮細胞の増殖も阻害し、これが治癒過程全体を遅らせる可能性があることが示唆されている。
【０００８】
炎症は、当然、損傷に対する正常な応答であり、治癒過程に必要である。しかしながら、慢性的な炎症は、単球、リンパ球及び好中球の絶え間ない動員が、異物又は損傷組織を除去するために炎症細胞によって生成される反応性酸素化学種及び酵素に加えて炎症性サイトカインの絶え間ない生成に繋がる点で、治癒にとって有害であり得る。したがって、多くの場合、サイトカイン駆動性新生内膜増殖を低減することにより慢性的炎症を制御するために、抗炎症薬がデュアル薬物ＤＥＳ中に含まれる。しかしながら、抗炎症薬の長期投与は、治癒過程を完全に妨げ得る。
【０００９】
概して効果的ではあるが、現在のシングル及びデュアル薬物ＤＥＳは、特定の患者群には十分に役立っているわけではない。例えば、ＳＩＲＩＵＳ臨床試験において、糖尿病に罹っている患者が、二分化再狭窄（ｂｉｎａｒｙ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）を被る可能性は、非糖尿病患者のおよそ２倍であった。さらに、糖尿病患者は、脈管修復手術後に、主要有害心事象（ＭＡＣＥ）をより起こしやすい傾向がある。しかしながら、ステント設置後のおよそ１年目の間の糖尿病患者における急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、血栓症、及び心臓死などのＭＡＣＥ事象の増加は、非ＴＬＲ関連原因よりも標的病変血行再建（ＴＬＲ）と相関することが観察された。ＴＬＲはまた、標的病変における、標的病変の近位に近接したところにおける、又は標的病変の遠位に近接したところにおける、再狭窄の存在とよく相関する。したがって、現在のＤＥＳレジメンは、脈管疾患を患っている糖尿病患者の必要を適切に満たしていないように思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
必要とされているものは、ＴＬＲ及び付随するＭＡＣＥのリスクに対処した、糖尿病患者における脈管疾患を処置する方法である。本発明は、そのような方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、一態様において、本発明は、糖尿病患者における脈管疾患の処置のための植え込み型医療デバイスに関するものであり、
デバイス本体と、
任意選択で、デバイス本体の上に設けられたプライマー層と、
デバイス本体の上に設けられた３つの薬物レザバー層であって、各層がエベロリムスを含み且つ３つのレザバー層のうちの少なくとも１つが少なくとも２００ｍｇ／ｃｍ２のエベロリムスを含む、薬物レザバー層と、を含み、
薬物レザバー層の最も外側にある第１の薬物レザバー層は、エベロリムスの少なくとも９０％を、デバイスの植込み後約７日間にわたって放出し、
第１の薬物レザバー層の下に設けられた第２の薬物レザバー層は、エベロリムスの少なくとも９０％を、デバイスの植込み後の約８日目から始まる約２２日間にわたって放出し、
第２の薬物レザバー層の下に設けられた第３の薬物レザバー層は、エベロリムスの少なくとも９０％を、植込み後の約３０日目から始まる約１５０日間にわたって放出する、
植込み型医療デバイスに関する。
【００１２】
本発明の一態様において、第１の薬物レザバー層は、エベロリムスを約１００μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２含み、第２の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２００μｇ／ｃｍ２〜約８００μｇ／ｃｍ２含み、第３の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２０〜約１００μｇ／ｃｍ２含む。
【００１３】
本発明の一態様において、第１の薬物レザバー層は、エベロリムスを約１００μｇ／ｃｍ２含み、第２の薬物レザバー層は、エベロリムスを約５００μｇ／ｃｍ２含み、第３の薬物レザバー層は、エベロリムスを約１００μｇ／ｃｍ２含む。
【００１４】
本発明の一態様において、第１の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２００μｇ／ｃｍ２含み、第２の薬物レザバー層は、エベロリムスを約３００μｇ／ｃｍ２含み、第３の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２０μｇ／ｃｍ２含む。
【００１５】
本発明の一態様において、植込み型医療デバイスは、第１の薬物レザバー層中、第２の薬物レザバー層中、第３の薬物レザバー層中又はそれらの任意の組み合わせにおいて、抗炎症剤をさらに含む。
【００１６】
本発明の一態様において、抗炎症剤は、デキサメタゾン及びクロベタゾールからなる群から選択される。
【００１７】
本発明の一態様において、植込み型医療デバイスは、第１の薬物レザバー層中、第２の薬物レザバー層中、第３の薬物レザバー層中又はそれらの任意の組み合わせにおいて、ＲＧＤペプチド、ｃ−ＲＧＤペプチド又はＲＧＤペプチド模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）をさらに含む。
【００１８】
本発明の一態様において、植込み型医療デバイスは、第１の薬物レザバー層と外部環境との間、第１の薬物レザバー層と第２の薬物レザバー層との間、第２の薬物レザバー層と第３の薬物レザバー層との間、又は前述のものの任意の組み合わせにおいて、バリヤー層をさらに含む。
【００１９】
本発明の一態様において、植込み型医療デバイスは、ステントを含む。
【００２０】
本発明の一態様は、
脈管構造の罹患領域又は罹患領域の近くに植込み型医療デバイスを送達する工程であって、当該デバイスは３つの薬物レザバー層を含み、そのうちの１つは少なくとも２００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを含む、工程と、
最も外側の薬物レザバー層である第１の薬物レザバー層に含まれるエベロリムスの９０％以上を植込み後の最初の７日間にわたって放出する工程と、
第１の薬物レザバー層の下に設けられた第２の薬物レザバーに含まれるエベロリムスの９０％以上を植込み後の約８日目から始まる約２２日間にわたって放出する工程と、
第２の薬物レザバー層の下に設けられた第３の薬物レザバーに含まれるエベロリムスの９０％以上を植込み後の約３０日目から始まる約１５０日間にわたって放出する工程と
を含む、糖尿病患者における脈管疾患を処置するための方法である。
【００２１】
本発明の一態様において、上記の方法において、第１の薬物レザバー層は、エベロリムスを約１００μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２含み、第２の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２００μｇ／ｃｍ２〜約８００μｇ／ｃｍ２含み、そして第３の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２０〜約１００μｇ／ｃｍ２含む。
【００２２】
本発明の一態様において、上記の方法において、第１の薬物レザバー層は、エベロリムスを約１００μｇ／ｃｍ２含み、第２の薬物レザバー層は、エベロリムスを約５００μｇ／ｃｍ２含み、そして第３の薬物レザバー層は、エベロリムスを約１００μｇ／ｃｍ２含む。
【００２３】
本発明の一態様において、上記の方法において、第１の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２００μｇ／ｃｍ２含み、第２の薬物レザバー層は、エベロリムスを約３００μｇ／ｃｍ２含み、そして第３の薬物レザバー層は、エベロリムスを約２０μｇ／ｃｍ２含む。
【００２４】
本発明の一態様において、上記の方法は、第１の薬物レザバー層から、第２の薬物レザバー層から、第３の薬物レザバー層から、又はそれらの任意の組み合わせから、抗炎症剤を、各薬物レザバー層からのエベロリムス放出と同じ時間間隔にわたって放出することをさらに含む。
【００２５】
本発明の一態様において、上記の方法において、抗炎症剤は、クロベタゾール及びデキサメタゾンからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の一態様において、上記の方法は、第１の薬物レザバー層から、第２の薬物レザバー層から、第３の薬物レザバー層から、又はそれらの任意の組み合わせから、ＲＧＤペプチド、ｃ−ＲＧＤペプチド又はＲＧＤペプチド模倣体を、各薬物レザバー層からのエベロリムス放出と同じ時間間隔にわたって放出することをさらに含む。
【００２７】
本発明の一態様において、上記の方法において、植込み型医療デバイスは、ステントである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
別段の明示がない限り、特許請求の範囲を含む本出願の全体にわたる単数形の使用は複数形を含み、複数形の使用は単数形を含むことが理解される。すなわち、「ａ」及び「ｔｈｅ」は、その語が修飾するもの全てのうちの１つ以上に言及するものと解釈されるべきである。非限定的な例として、そのようなことが意図されていないことが明示されているか又は文脈から誤解の余地なく明白である場合を除き、「抗炎症剤（ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）」は、１つ以上のそのような薬剤を含むと理解され、「薬物レザバー層（ａ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｌａｙｅｒ）」は、１つ以上のそのような層を含むと理解される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、近似に関する語（例えば、限定するものではないが、「約」、「概ね」、「大体」及び「およそ」）は、そうした用語によって修飾される語又は句は、厳密にその記載されたものである必要はなく、その記載された記述からある程度まで変化し得ることを意味する。その記述が変化し得る程度は、どれほどの変化が設けられ得、なおかつ、その修飾型を修飾される語又は句の特性、性質及び能力を依然として有するものとして当業者に認識させ得るかに依存するであろう。一般的に、しかし先の説明に従って、近似に関する語によって修飾されている本明細書中の数値は、記載された値から約±１５％変化し得る。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「好ましい」、「好ましくは」、又は「より好ましくは」などの使用は、本特許出願の出願時に存在した選好を表す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「任意選択で」とは、この用語により修飾される要素が、存在し得るが存在する必要はないことを意味する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「薬物」、「治療剤」及び「薬剤」は相互交換可能であり、疾患又は障害を処置するために使用される薬理学的物質をいう。
【００３３】
糖尿病患者は、多くの場合、様々な糖尿病合併症のために処置することがより困難である傾向があるより複雑な冠動脈病変を呈することが一般的に知られている。しかしながら、非糖尿病患者については再狭窄率は１．８％ほどに低くなり得るのに対して、糖尿病患者における再狭窄率は、特により長い病変については現在２桁であるにも関わらず、糖尿病患者における脈管病変の処置は発展が遅かった。米国人の１０人に１人が何らかの形態の糖尿病に罹っていることが、現在米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）により推定されている。２０５０年までに米国人の３人に１人が糖尿病に罹るとＣＤＣが予測していることから、将来についての予測は有望ではない。ライフスタイル及び食事の変更によりこれらの数字を下げようとする努力がなされつつあるが、そのような努力は限られた影響しか有さない可能性が最も高い。一般大衆の大きな割合が既に糖尿病を患っており、且つ将来においてさらにより高い比率が予測されていることから、糖尿病患者に向けられた処置は、大いに必要とされている。
【００３４】
標的病変血行再建（ＴＬＲ）は、最初の手順に続いて、末梢動脈疾患の再発臨床症状の文書化後に、標的病変の±５ｍｍ近位及び／又は遠位の範囲内の血管造影法によって確認される≧５０％の直径の狭窄について行われる、例えば経皮血行再建又は外科的バイパスによる、再介入をいう。臨床症状としては、限定するものではないが、虚血症状又は機能虚血検査陽性（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｓｔｕｄｙ）が挙げられ得る。糖尿病は、短期再狭窄の有力な予測因子であることが見出された。短期の再狭窄の発生を低減し、同時に糖尿病患者におけるＴＬＲの必要性をその付随するＭＡＣＥリスクと共に低減することが、本発明の目的である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「植込み型医療デバイス」とは、外科的若しくは医学的に、又は自然開口部内への医学的介入によって、患者の体内に全体的又は部分的に導入され、手順後にそこに留まるように意図される任意の種類の装置をいう。植込みの継続期間は基本的には永久的であり得る、すなわち、患者の残りの寿命にわたって；デバイスが生分解するまで；又はそれが物理的に取り除かれるまで、定位置に留まるように意図され得る。植込み型医療デバイスの例としては、限定するものではないが、植込み型心臓ペースメーカー及び細動除去器；前述のもののためのリード及び電極；植込み型器官刺激装置（例えば、神経、膀胱、括約筋及び隔膜の刺激装置、並びに移植蝸牛刺激装置）；人工器官、移植血管、自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、移植片、人工心臓弁、卵円孔開存閉鎖デバイス、左心房付属器排除装置（ｌｅｆｔ  ａｔｒｉａｌ  ａｐｐｅｎｄａｇｅ  ｅｘｃｌｕｄｅｒ）、並びに脳脊髄液シャントが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「デバイス本体」とは、デバイスそれ自体が製造される材料と異なる材料のコーティング又は層が塗布されていない外面を有する、完全に形成された植込み型医療デバイスをいう。「外面」とは、任意の表面ではあるが、デバイスが患者内に植え込まれた場合に身体組織又は体液と接触するであろう空間的に配向された表面を意味する。「デバイス本体」の一般的な例は、それが作製される金属と異なる任意の材料の層が、身体組織又は体液と接触するいずれの表面にもコーティングされていない、完全に形成された使用可能なステントであるＢＭＳ、すなわち裸の金属ステントである。「デバイス本体」は、ＢＭＳだけでなく、それが作製される材料が何であるかに関わらず、任意のコーティングされていないデバイスをいう。例えば、限定するものではないが、前述の定義は、ポリマーステント本体に同様に適用されるであろう。
【００３７】
本発明の現在のところ好ましい植込み型医療デバイスは、ステントである。ステントとは、一般的に、患者の体内の定位置に組織を維持するために使用される任意のデバイスをいう。非常に多くの場合、ステントは、患者の体内の１つ以上の特定の処置部位への治療剤の局所送達のために使用される。特に有用なステントは、疾患又は障害（限定するものではないが、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支などにおけるもの）、良性膵臓疾患、冠動脈疾患、頸動脈疾患及び末梢動脈疾患（例えば、アテローム性動脈硬化、再狭窄及び脆弱性プラーク）を含む）により脈管が狭窄又は閉鎖した時に患者の体内において脈管の開存性の維持のために使用されるステントである。脆弱性プラーク（ＶＰ）とは、炎症により引き起こされると考えられる動脈中の脂肪沈着をいう。ＶＰは、破裂して凝血塊形成に繋がり得る薄い線維性被膜によって覆われている。ステントは、ＶＰ付近の脈管の壁を強化するために使用され、そのような破裂に対する保護物として機能し得る。ステントは、限定するものではないが、神経、頸動脈、冠状動脈、肺、大動脈、腎臓、胆管、腸骨、大腿及び膝窩の脈管構造、並びに他の末梢脈管構造において使用され得る。ステントは、限定するものではないが、血栓症、再狭窄、出血、脈管解離又は穿孔、脈管動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖、胆管閉塞及び尿管閉塞などの障害の処置又は予防において使用され得る。
【００３８】
開存性維持のために使用されるステントは、通常、圧縮された状態で標的部位に送達され、次いで、それが挿入された脈管に適合するように拡張される。標的位置に到達したら、ステントは、自己拡張又はバルーン拡張することができ得る。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「プライマー層」とは、デバイス本体が製造される材料に対して良好な接着特性を示し且つデバイス本体にコーティングされることになるいずれの材料に対しても良好な接着特性を示す、ポリマー又はポリマーブレンドからなるコーティングをいう。したがって、プライマー層は、デバイス本体とそのデバイス本体に付着させられるべき材料との間の中間層として機能し、したがって、デバイス本体に直接塗布されるものである。プライマーの例としては、限定するものではないが、アクリレート及びメタクリレートポリマーが挙げられ、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）が現在のところ好ましいプライマーである。プライマーのいくつかのさらなる例としては、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル−コ−ビニルアルコール）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（アクリレート）、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）、及びパリレン−Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、示された基材（例えば、限定するものではないが、デバイス本体又は別の層）の「上に設けられた」層として記載される材料は、示された基材の基本的には全曝露面に現在のところ好ましくは直接塗布される材料の比較的薄いコーティングをいう。「曝露面」とは、使用の際に身体組織又は体液と接触するであろう、デバイスの構成に対するその物理的位置に関わらない、任意の表面を意味する。しかしながら、「上に設けられた」はまた、基材に塗布された介在層への薄い材料層の塗布をいい得、ここで、当該材料は、介在層が存在しなければ当該材料が実質的に基材の全曝露面を覆うこととなるような具合に塗布される。したがって、「デバイス本体の上に」設けられた「第１の薬物レザバー層」は、デバイス本体上への直接的な薬物レザバー層の付着又はデバイス本体に先に塗布されたプライマー層上への薬物レザバー層の付着の両方を含む。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「薬物レザバー層」（又は、薬物リザーバー層）とは、純粋のまま適用された１種以上の治療剤の層、又は３次元構造内に１種以上の治療剤を分散させたポリマー若しくはポリマーブレンドの層のいずれかをいう。ポリマー薬物レザバー層は、何らかの機構によって（例えば、限定するものではないが、溶出によって又はポリマーの生分解の結果として）治療物質が層から周囲環境中に放出されることとなるように設計される。本発明において、薬物レザバー層は、所定の時間にわたって治療剤を分け与える速度制御層として機能し得る。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「バリヤー層」とは、薬物レザバー層と外部環境との間、又は２つの薬物レザバー層の間に設けられるポリマー層をいう。前者の使用に関しては、バリヤー層は、外部環境と薬物レザバー層との間において単に保護層として機能し得る。デバイスが患者内に植込まれた時に、このバリヤー層は、比較的迅速に分解して、薬物レザバー層を露出する。さらに、このバリヤー層は、最も外側の薬物レザバー層から外部環境中への薬剤の放出の時間を制御する放出速度エレメント（ｒｅｌｅａｓｅ  ｒａｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）を提供し得る。他方において、薬物レザバー層間に配置されるバリヤー層もまた、２つの機能を果たし得る。先の記載においてと同様に、このバリヤー層は、その下の薬剤のための放出速度エレメントとして機能し得る。あるいは、このバリヤー層は、バリヤー層が体液と接触させられる（この時、バリヤー層への薬剤の浸透が十分に可能な状態になる）まで薬剤がそれらが最初に組み込まれた層以外の層に移動し得ないこととなるように、バリヤー層の下にある層中の薬剤を実質的に通さないものであり得る。後者の場合において、バリヤー層は、デバイスが使用されるまでのデバイスの貯蔵の間各層中の薬剤が中に入れられたままであることを確実にし、それにより、意図された異なる別個の用量の薬剤が本開示の教示に従ってデバイスから放出されることを確実にする。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「最も外側の」薬物レザバー層とは、単に、他の薬物レザバー層に比べて外部環境に最も近い薬物レザバー層をいう。必ずしも最も外側の層が、実際にそれ自体が外部環境と接触しているというわけではない。すなわち、最も外側の薬物レザバー層と環境との間にはさらなる層が存在し得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、別の層「の下に」ある層とは、その下にそれがある層よりも外部環境から遠い層をいう。これは、必ずしも別の層の下にある層が、それと外部環境との間の層と接触しているようになっているというわけではない。すなわち、それらの２つの層の間には他の層が存在し得る。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「薬剤」、「治療剤」又は「薬物」とは、疾患を患っている患者に治療有効量で投与される場合に、患者の健康及び福利に対して有益な治療効果を有する任意の物質をいう。患者の健康及び福利に対する有益な治療効果としては、（１）疾患を治癒すること；（２）疾患の進行を遅らせること；（３）疾患を後退させること；又は（４）疾患の１つ以上の症状を緩和することが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、治療剤はまた、疾患に特に罹り易いことが分かっているか又は疑われる患者に予防有効量で投与される場合に、患者の健康及び福利に対して有益な予防効果を有する任意の物質も包含する。患者の健康及び福利に対する有益な予防効果としては、（１）第一に疾患の発症を予防すること若しくは遅延させること；（２）予防有効量で使用される物質と同じ若しくは異なり得る物質の治療有効量によって後退したレベルが達成されたら、そのようなレベルで疾患を維持すること；又は（３）予防有効量で使用される物質と同じ若しくは異なり得る物質の治療有効量での一連の処置が終了した後の疾患の再発を予防すること若しくは遅延させることが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「処置」とは、脈管疾患を患っていることが分かっているか又は疑われる患者への治療有効量の治療剤の投与をいう。
【００４７】
「治療有効量」とは、患者が患っていることが分かっているか又は疑われる脈管疾患に関して、病気を治し得る又は緩和し得る有益な効果を患者の健康及び福利に対して有するであろう治療剤の量をいう。本発明に関しては、現在承認されているｍＴＯＲ阻害剤用量の倍量が、ＴＬＲの必要性及びその付随するリスクを排除又は少なくとも大幅に低減するために投与される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「糖尿病患者」とは、診断された１型又は２型糖尿病を呈するヒトを主としていう。しかしながら、さらに、本発明においては、「糖尿病患者」は、進行した糖尿病の特徴の全てを必ずしも示さないが、診断された１型又は２型糖尿病を患っている患者に関連する負の特徴を示す損なわれた脈管構造を呈するものもいう。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「脈管疾患」とは、心臓、脳及び末梢器官（例えば、限定するものではないが、腕、脚、腎臓及び肝臓）へ及びそれらから血液を輸送する脈管、主として動脈及び静脈の疾患をいう。特に、「脈管疾患」とは、冠動脈及び静脈系、頸動脈及び静脈系、大動脈及び静脈系並びに末梢動脈及び静脈系をいう。処置され得る疾患は、単独の処置プロトコル又は他の手順（例えば、外科的介入）の補助手段のいずれかとしての治療剤での処置が可能な任意のものである。疾患は、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化、脆弱性プラーク、再狭窄又は末梢動脈疾患であり得る。末梢脈管疾患としては、腎臓、腸骨、大腿部、膝窩、脛骨及び他の脈管領域の動脈及び静脈疾患が挙げられる。
【００５０】
末梢脈管疾患は、一般的に、炎症及び組織損傷などの状態に起因する血管の構造変化によって引き起こされる。末梢脈管疾患の１つのサブセットは、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）である。ＰＡＤは、それが動脈壁の内層又は内膜上への脂肪堆積物の沈着によって引き起こされる点で、頸動脈疾患及び冠動脈疾患に類似した状態である。頸動脈の閉塞が脳への血流を制限すること、及び冠動脈の閉塞が心臓への血流を制限することと同様に、末梢動脈の閉塞は、腎臓、胃、腕、脚及び足への制限された血流に繋がり得る。特に現在のところ、末梢脈管疾患は、多くの場合、浅大腿動脈の脈管疾患を指す。
【００５１】
「脈管病変」とは、脈管構造の局所的病理学的変化、特に、病変付近の脈管構造の開存性を損なうことを結果としてもたらす変化をいう。脈管病変は、いかなる脈管領域（限定するものではないが、頸動脈、大動脈、腎臓、腸骨、大腿部、膝窩及び脛骨の脈管構造における動脈及び静脈を含む）においても起こり得る。脈管病変の具体例としては、限定するものではないが、伏在静脈移植片病変、再狭窄病変、分岐病変、入口部病変、左主幹部病変、慢性完全閉塞、及びＡＭＩ（急性心筋梗塞）又はＳＴＥＭＩ（ＳＴセグメント上昇型心筋梗塞）に関連する閉塞が挙げられる。
【００５２】
「アテローム性動脈硬化」とは、動脈の内部の内層又は内膜上への脂肪物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウム及びフィブリンの堆積をいう。堆積プロセスには、平滑筋細胞増殖及び脂質蓄積が伴う。加えて、動脈のアテローム硬化領域に移動する傾向がある炎症性物質が、状態を悪化させると考えられている。内膜上への物質の蓄積の結果は、動脈の管腔を閉塞する線維性（アテローム性）プラークの形成、すなわち、狭窄と呼ばれるプロセスである。狭窄が十分に深刻になると、特定の動脈により供給される器官への血液供給が激減して、罹患動脈が頸動脈である場合は脳卒中を、動脈が冠動脈である場合は心臓発作を、又は動脈が末梢動脈である場合は器官若しくは手足の機能喪失を結果としてもたらす。
【００５３】
「再狭窄」とは、狭窄を除去するために血管形成術又は別の外科的手順が以前に行われた部位又はそうした部位の近くにおいて動脈が再び狭窄することをいう。これは、一般的に、平滑筋細胞増殖により起こり、時には血栓症を伴う。血管形成術により開かれた脈管の開存性を維持するための植込み型ステントの出現の前には、再狭窄は、手順を受けてから３〜６ヶ月以内に４０〜５０％の患者において発生した。ステント以前の血管形成術後の再狭窄は、主として平滑筋細胞増殖によるものであった。しかしながら、手順部位における血管痙攣、解離、及び血栓症による急性再閉鎖の問題も存在した。ステントは、血管痙攣による急性閉鎖を解消し、解離による合併症を大幅に低減した。抗血栓性であるアブシキシマブ及びエピファバチド（ｅｐｉｆａｂａｔｉｄｅ）などのＩＩｂ−ＩＩＩａ抗血小板薬並びにチクロピジン及びクロピドグレルなどの抗血小板剤の使用は、手順後の凝固の発生を低減した。ステント配置部位もまた、植込み部位における異常な組織増殖により再狭窄を起こし易い。この形態の再狭窄もまた、ステント配置から３〜６ヶ月後に発生する傾向があるが、これは、抗凝固薬の使用による影響を受けない。これは、糖尿病患者の場合に特にそうであるようである。したがって、代替的な治療法が、特に糖尿病患者について、この種の再狭窄を緩和する、好ましくは解消するために引き続き求められている。先に言及したように、本発明は、糖尿病患者に関して初期の再狭窄問題を解決することが予想されるＤＥＳ処置を提供する。
【００５４】
「脆弱性プラーク」とは、血栓事象を引き起こす可能性を有するアテローム性プラークをいい、通常、脂質充填アテロームと動脈管腔とを隔てている薄い線維性被膜によって特徴付けられる。被膜の薄さがプラークを破裂し易くしている。プラークが破裂すると、通常脂質含有量の多いプラークの、内部コアが血液に曝露される。これにより、曝露されたプラークの成分に血小板及び血漿タンパク質が付着して活性化することにより潜在的に致命的な血栓事象を引き起こす可能性を伴って、組織因子及び脂質成分が放出される。
【００５５】
「脆弱性プラーク」という現象は、心臓疾患の処置に対して近年新たな課題をもたらした。血流を妨げる閉塞性プラークとは異なり、脆弱性プラークは、動脈壁内で成長するのであるが、その初期段階においては、症状を引き起こす動脈管腔の特徴的な実質的な狭窄なしにそのように成長する。そういうものであるから、心臓疾患を検出するための従来の方法（例えば、血管造影図）は、動脈壁内への脆弱性プラークの成長を検出し得ない。
【００５６】
「血栓症」とは、心臓血管又は心腔内における凝血塊（血栓）の形成又は存在をいう。分離して身体の別の部分に移動する凝血塊は、塞栓と呼ばれる。血塊が心臓に供給する血管を塞いだ場合、それは心臓発作の原因となる。血塊が脳に供給する血管を塞いだ場合、それは脳卒中の原因となる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「溶出」とは、薬物レザバー層から外部環境内に薬剤が出て行くことをいう。使用中の植込み型医療デバイスについての「外部環境」とは、一般的に、患者の身体の内側を構成するもの、最も多くの場合は、その患者内の脈管の管腔の内側を構成するものである。
【００５８】
初期段階の再狭窄の予防、又は少なくとも低減は、ＳＭＣの増殖及び遊走を抑制する増殖抑制剤の投与と高度に相関していることが見出された。したがって、ステント植込み後の糖尿病患者におけるＳＭＣの増殖をより効果的に低減するために比較的高い用量のそのような薬剤を投与することが、本発明の一実施形態である。
【００５９】
本発明において、好ましい増殖抑制剤は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、限定するものではないが、エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、ビオリムス、マイオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス、デホロリムス及びそれらの組み合わせ）であり、エベロリムスが、本発明の方法における使用に現在のところ好ましいｍＴＯＲ阻害剤である。エベロリムスは、ストレプトミセス・ハイドロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から単離された天然産物であるラパマイシンの半合成誘導体であり、ラパマイシンの４２位におけるヒドロキシル基を２−ヒドロキシエトキシ部分で置換することによって調製される。エベロリムスは、非常に疎水性が高いのであるが、これは、ステントの薬物レザバー層からの化合物の送達に関して有利な特性である。すなわち、当該化合物の疎水性は、疎水性ポリマーからのゆっくりとした持続放出を可能にし、その結果として、ステントの薬物レザバー層から溶出する治療薬レベルの維持を容易にする。非常に低い水溶性はまた、組織内における長い滞留時間に繋がる。さらに、その親油特性は、標的組織の新生内膜増殖を阻害するための細胞膜の横断を促進する。
【００６０】
植込み型医療デバイス上の、特にステント上の、エベロリムスの現在承認されている用量密度は、およそ１００μｇ／ｃｍ２である。そのような用量密度は非糖尿病患者における初期段階の再狭窄を低減するのに有効であることが分かっているが、糖尿病患者の脈管構造の性質が損なわれるせい（と考えられている）で、それは糖尿病患者において使用される場合は同様の顕著な効果を示さない。したがって、ＤＥＳから逐次的な様式で糖尿病患者に大幅により高い用量のエベロリムスを投与することが、本発明の一実施形態である。
【００６１】
続く記載においては、本発明は、現在のところ好ましいｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムス及び植込み型医療デバイスとしてのステント（ＤＥＳ）に関して記載されることになる。しかしながら、本明細書の開示に基づけば、当業者には、非糖尿病患者の処置のための用量密度が知られている又は知られるようになる他のｍＴＯＲ阻害剤の使用に、及び他の植込み型医療デバイスに、本明細書における教示が如何にして適用されるかは明らかであろうことが理解される。したがって、そのようなｍＴＯＲ阻害剤及びデバイスは、本発明の範囲内にある。
【００６２】
したがって、本発明の一実施形態において、エベロリムスはステント上の少なくとも３つのポリマー薬物レザバー層に含まれるであろう。これらの層は、それらが初期、中期及び後期放出として分類され得る明確に異なる時間間隔にわたってエベロリムスを放出することとなるように処方される。初期放出とは、ステントの植込み後の最初の７日間の放出をいう。中期放出とは、植込み後の約８日目から約２９日目までの放出をいう。後期放出とは、植込み後の約３０日目から約１８０日目までの放出をいう。これらの放出事象のうちの少なくとも１つは、現在承認されているプロトコルにおいてよりも２〜８倍高い用量密度のレザバー層を含有する薬物レザバー層を含む。エベロリムスに関しては、先に言及したように現在承認されている用量密度は約１００μｇ／ｃｍ２であり、本発明においては、少なくとも１つの薬物レザバー層において約２００〜約８００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスになる。非限定的な例は、１００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスが配合された最も外側の薬物レザバー層、最も外側の層の下にある５００μｇ／ｃｍ２の薬物レザバー層、及び別の１００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスの最も内側の薬物レザバー層を有するステントであろう。別の非限定的な例は、約２００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを含有する最も外側の薬物レザバー層、約３００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを含有する中間レザバー層及び約２０μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを含有する最も内側の薬物レザバー層であろう。少なくとも３つの薬物レザバー層の各々の正確な用量密度は意図されておらず、それらが本開示によって限定されるものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。本発明の重要な要素は、ステント又は他の植込み型医療デバイス上における現在承認されているよりも高い用量密度の薬物レザバー層の使用を通しての、エベロリムス又は以前に特定されたｍＴＯＲ阻害剤のうちの別のものの増大量の早期の投与である。
【００６３】
薬物レザバー層からのｍＴＯＲ阻害剤の放出のタイミングは、いくつかのよく知られているパラメータに依存するであろう。第１には、そして恐らくは最も重要なことであるが、薬物レザバー層の組成、すなわち、それらの層を構成するポリマーである。
【００６４】
本発明の薬物レザバー層における使用のためのポリマーは、生体適合性でなければならない。本明細書で使用される場合、「生体適合性」とは、その完全な合成されたままの状態及びその分解された状態（すなわち、その分解生成物）のいずれにおいても、生体組織に対して毒性でないか、若しくは最低でも最小限に毒性であるものであり；生体組織に傷害を与えないか、若しくは最低でも最小限に且つ修復可能に傷害を与えるものであり；且つ／又は生体組織において免疫反応を引き起こさないか、若しくは最低でも最小限に且つ／若しくは制御可能に免疫反応を引き起こすものである、ポリマーをいう。
【００６５】
本発明の生体適合性ポリマーは、生体安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）であり得る。生体安定性とは、ポリマーが患者体内の条件及び物質（例えば、ｐＨ、酵素の存在、体温など）による影響を受けないことを意味する。すなわち、当該ポリマーは、その最初の組成、分子量などを保持する。逆に、生分解性とは、ポリマーが、前述の生理学的環境に曝露された場合に経時的に分解されるものであることを意味する。
【００６６】
本発明の薬物レザバー層において使用され得る生体適合性で生体安定性のポリマーの例としては、限定するものではないが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリビニルハライド、ポリビニリデンハライド、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、ポリシロキサン、アルキド樹脂及びエポキシ樹脂が挙げられる。
【００６７】
生体適合性で生分解性のポリマーとしては、限定するものではないが、コラーゲン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース誘導体、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖及びエラスチンなどの、天然に存在するポリマーが挙げられる。
【００６８】
本発明の薬物レザバー層を処方するために使用され得る合成ポリマー（すなわち、完全に実験室で生成されるポリマー）及び半合成ポリマー（実験室において化学的に修飾された天然に存在するポリマー）としては、限定するものではないが、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリオキシメチレン、ポリ（エステル−アミド）、及びポリイミドが挙げられる。
【００６９】
本発明のデバイス及び方法と共に使用され得る他の生体適合性で生分解性のポリマーとしては、限定するものではないが、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、任意選択でアルキル、アミノ酸、ＰＥＧ及び／又はアルコール基を含有し得るポリ（エステルアミド）、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカーボネート、ポリウレタン、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ＰＨＡ−ＰＥＧ、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。ＰＨＡには、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−コ−バレレート（ＰＨＢＶ）、ポリ（３−ヒドロキシプロピオネート）（ＰＨＰ）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）（ＰＨＨ）、又はポリ（４−ヒドロキシ酸）、例えば、ポリポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（チロシンカーボネート）、ポリ（チロシンアリーレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）及びポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎａｏｔｅ））、例えば、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート（ｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎｏｔｅ））、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）及び本明細書に記載される３−ヒドロキシアルカノエート若しくは４−ヒドロキシアルカノエートモノマー若しくはそれらのブレンドのうちの任意のものを含むコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリ��スホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ビニルハライドポリマー及びコポリマー、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、例えば、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニリデンハライド、例えば、ポリビニリデンクロリド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えば、ポリスチレン、ポリビニルエステル、例えば、ポリ酢酸ビニル、ビニルモノマー同士及びビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えば、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、例えば、Ｎｙｌｏｎ  ６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド−コ−乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））、ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ホスホリルコリン含有ポリマー、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシルを有するモノマー（例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）のポリマー及びコポリマー、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチル−ホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）を含有するメタクリレートポリマー、カルボン酸を有するモノマー、例えば、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−コ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（ビニリデンフルオリド）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、Ｐ���ＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−コ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えば、コラーゲン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖、エラスチン、エラスチンタンパク質模倣体、又はそれらの組み合わせが挙げられ得る。エラスチンタンパク質模倣体のいくつかの例としては、（ＬＧＧＶＧ）ｎ、（ＶＰＧＶＧ）ｎ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、又は合成生体模倣体ポリ（Ｌ−グリタンメート（ｇｌｙｔａｎｍａｔｅ））−ｂ−ポリ（２−アクリロイルオキシエチルラクトシド）−ｂ−ポリ（ｌ−グルタメート）トリブロックコポリマーが挙げられる。
【００７０】
本発明のｍＴＯＲ阻害剤を含む薬物レザバー層の製造に現在のところ好ましいポリマーは、限定するものではないが、ポリ（ビニリデンフルオリド）（ＰＶＤＦ）、ポリ（ビニリデンフルオリド−コ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（ビニリデンフルオリド−コ−クロロトリフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（ビニリデンフルオリド−コ−ヘキサフルオロプロピレン−コ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（ビニリデンフルオリド−コ−テトラフルオロエチレン）（ＰＶＤＦ−ＴＦＥ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ポリマーが少なくとも２５重量％のビニリデンフルオリドを有することが、現在のところ好ましい。本発明においては、約４０，０００〜約７５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有するビニリデンフルオリド含有ポリマーが、現在のところ好ましい。ステントコーティングとして最適に機能するためには、ポリマーはいくつかの基準を満たさなければならない。ビニリデンフルオリドベースのポリマーは、ステントの拡張に対処するための良好な伸び特性と、ステントのクリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）及び病変部位への送達の過酷さに耐える良好な靱性との両方を有し得る。このポリマーファミリーは、周囲より低いガラス転移温度を一般的に有しており、制御された薬物放出を提供するように処方され得る。それらは、全てのペンダント結合がＣ−Ｈ又はＣ−Ｆのいずれかである炭素−炭素結合のみのポリマー主鎖のため、非常に安定なポリマーである。これにより、加工の間及びインビボにおける高い化学安定性が付与される。長期の生体適合性は、このクラスのポリマーについては、それらの純度及び反応性欠如のため良好である傾向がある。さらに、フッ素化された表面は、良好な耐血栓性／血液適合性を提供する。
【００７１】
所望される場合、又は所望される放出速度を得るために必要である場合は、他のポリマーが、上記のフルオロポリマーとブレンドされ得る。特に、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）は、ｍＴＯＲ阻害剤の放出速度を改変するためにフルオロポリマーと有利にブレンドされ得る。
【００７２】
ｍＴＯＲ阻害剤が処方されるポリマーマトリックスの組成に加えて、各層における薬物対ポリマー（Ｄ／Ｐ）比が、組み込まれたｍＴＯＲ阻害剤がどれだけ迅速に放出されるかに著しい影響を及ぼすであろう。一般的に、Ｄ／Ｐ比が高ければ高いほど、ｍＴＯＲ阻害剤はより速やかに放出されるであろう。Ｄ／Ｐ比は、本発明においては、約１：３０から約１：１まで変えられ得る。現在のところ最も好ましくは、約４：１〜約１：１のＤ／Ｐ比である。
【００７３】
薬物レザバー層の各々の厚さもまた、当然、ｍＴＯＲ阻害剤の放出に影響を及ぼすであろう。層が厚ければ厚いほど、ｍＴＯＲ阻害剤はよりゆっくりと放出されるであろう。好適なレザバー層の厚さは、所望の放出速度、μｇ／ｃｍ２単位での薬物配合量及び薬物／ポリマー（Ｄ／Ｐ）比が確立されたら、直ちに計算され得る。例えば、エベロリムスに関しては、「通常の」配合量は、およそ１００μｇ／ｃｍ２の全固形分である。Ｄ／Ｐは１：１であり、放出速度は１〜３ヶ月かけて約９０％であるので、これらのパラメータを考慮すると、好適なレザバー層の厚さは約０．７５〜１．２５μｍであろうことが当業者により容易に決定されるであろう。
【００７４】
最後に、薬物レザバー層の各々と外部環境との間の別個の薬物放出タイミング層の有無もまた、各薬物レザバー層からのｍＴＯＲ阻害剤の放出速度及び完全な放出の全体的なタイミングに影響を及ぼすであろう。薬物放出タイミング層の技術は、当該技術分野においてよく理解されている。当業者は、特定の放出速度を達成するために必要であるか単にそのために望ましいだけであるかを問わず、本明細書における開示に基づき、困難なく、そのようなタイミング層を処方することができるであろう。
【００７５】
実際のところ、特定の薬物放出性を有する薬物レザバー層の処方は、一般的に十分に当業者の知識の範囲内であり、本開示において示される薬物放出特性を有する植込み型医療デバイスの調製は、本明細書における開示に基づき当業者により容易に達成されるものであり、さらに説明される必要はない。
【００７６】
本発明は、異なる薬物用量密度の薬物レザバー層がそれらの内容物を特定の時間にわたって放出することを必要とするので、意図される放出プロファイルに悪影響を及ぼし得るであろうある層から別の層への薬物の起こり得る移動は、好ましくは回避される。層から層への薬物の進入は、より長い時間（例えば、完成デバイスが使用を待って棚に置かれている時に直面する時間）の間に起こる可能性が最も高いであろう。そうではなく、薬物がそれらがあるように意図されているところにほぼ留まることは、経験的に判断され得るが、そうでない場合は、薬物レザバー層間におけるバリヤー層の使用が是認され得るであろう。そのようなバリヤー層は、好ましくは、特定の事象（例えば、患者内への植込み時のバリヤー層の湿潤）が起こるまで薬物を完全に又はほぼ完全に通さないであろう。必要とされる性質を有する多くのポリマーが知られている。すなわち、それらは、湿るまでは不透過性であり、次いでそれらは、意図される薬物放出に有害な影響を及ぼさないように基本的に完全に透過性になる。バリヤー層として機能し得るであろう多くの生体適合性ポリマー、及び全てのそのようなポリマーが本発明の範囲内にあるが、使用され得るポリマーとしては、限定するものではないが、ポリ（エチレン−コ−ビニルアルコール）又はポリ（Ｎ−ビニルピロリジン）とポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）との様々な比率でのブレンドが挙げられる。
【００７７】
ｍＴＯＲ阻害剤の増大した用量の投与のみでＴＬＲの必要性及びその付随するＭＡＣＥリスクを有益に低減又は実質的に排除するのに十分であるはずであるが、ｍＴＯＲ阻害剤と一緒に抗炎症剤を含めることは、同じく有益な効果をもたらすことが予想されるであろう。そのようなことは、本発明の一実施形態である。
【００７８】
本発明のｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用され得る好適な抗炎症剤は、限定するものではないが、クロベタゾール、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、アミプリロース塩酸塩、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラック、クロチカゾンプロピオネート、コルメタソンアセテート、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフロラゾンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ロフェミゾール塩酸塩、ロモキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリソンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、モミフルメート（ｍｏｍｉｆｌｕｍａｔｅ）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラニリン塩酸塩、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロクアゾン、プロキサゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカ���、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス（ｐｉｍｅｃｏｒｌｉｍｕｓ）、並びにそれらのプロドラッグ、コドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）及び組み合わせが挙げられる。
【００７９】
本発明における使用に現在のところ好ましい抗炎症剤は、デキサメタゾン及びクロベタゾールである。デキサメタゾンの誘導体（例えば、限定するものではないが、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンラウレート、デキサメタゾン−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート、デキサメタゾンテトラヒドロフタレート、及びデキサメタゾンイソニコチネート）もまた使用され得るであろう。
【００８０】
デキサメタゾン又はクロベタゾールのいずれに関しても、本発明のデバイス上の薬剤の用量密度は、本明細書において先に記載した抗炎症剤の潜在的な悪影響を回避するために比較的低くなるであろう。デキサメタゾンは、臨床試験及び血管運動アッセイに基づき弱い効力のコルチコステロイドという項目に一般的に分類される。それと反対に、クロベタゾールは、同じ条件で非常に高い又は極めて高い効力のコルチコステロイドとして特性付けられる。したがって、本発明のデバイスの薬物レザバー層中へのデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｘｏｎｅ）又はその誘導体の配合密度は、一般的に約２０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２の範囲であり得る。他方において、クロベタゾールの配合密度は、大幅により低く、約１．０μｇ／ｃｍ２〜約１０μｇ／ｃｍ２の範囲である。
【００８１】
非限定的な例として、本発明のデバイスは、初期放出薬物レザバー層中には約２５μｇ／ｃｍ２、中期放出薬物レザバー層中には約２００μｇ／ｃｍ２、及び後期放出薬物レザバー層中には約５０μｇ／ｃｍ２の用量密度でデキサメタゾンを含み得るであろう。
【００８２】
他方において、クロベタゾールが使用される場合は、本発明のデバイスは、初期放出薬物レザバー層中に約１０μｇ／ｃｃ２含み、中期放出薬物レザバー層中に約１．０μｇ／ｃｍ２含み、後期放出薬物レザバー層中には全く含まないものであり得るであろう。
【００８３】
ＳＭＣ増殖の抑制は、再内皮化の同時の増進によって促進され得る。ＲＧＤペプチド、特に環状ＲＧＤペプチドは、内皮化を増大することが知られており、したがって、それらを薬物レザバー層のうちの１つ以上に含めることは、ＴＬＲに繋がる事象を低減することにおいて有益であることが予想されるであろう。さらに別の非限定的な例として、本発明のデバイスは、ｍＴＯＲ阻害剤及び任意選択での抗炎症剤と一緒に、最も外側のすなわち初期放出薬物レザバー層中にｃＲＧＤを２５０μｇ／ｃｍ２含み、中期放出薬物レザバー層中にｃＲＧＤを約１００μｇ／ｃｍ２含み、後期放出すなわち最も外側の薬物レザバー層中に約７５μｇ／ｃｍ２含み得るであろう。
【００８４】
植込み型医療デバイスからのｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤及びＲＧＤペプチドの放出速度は、各層から、約８０％〜約９９％の薬剤が、その特定の層からの放出について示された時間間隔（すなわち、０〜７日、８〜２９日又は３０〜１８０日）にわたって放出されるというようなものである。各層からその層の示された時間内に各薬物の少なくとも９５％が放出されることが、現在のところ好ましい。任意選択で、各レザバー層は、約０．７５〜約４．０の間の厚さを有する放出速度制御層として、空の、薬物の含まれていないポリマー層を含み得る。
【００８５】
別の実施形態において、上記のコーティング層の全てが、吸収性ポリマー（例えば、限定するものではないが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド））を含み得、生体吸収性脈管足場（ＢＶＳ）の上一面に塗布され得る。
【００８６】
さらに別の実施形態において、ＢＶＳは、編み合わされた低密度ポリ（Ｌ−乳酸）（ＬＰＬＬＡ）繊維から製造され得、ここで、この繊維は、デキサメタゾンとＬＰＬＬＡとを１：１０〜１：３の比で共押出し（ｃｏ−ｅｘｔｒｕｄｅ）することによってデキサメタゾンと配合される。編み合わされたＢＶＳは、次いで、上記のコーティング層でコーティングされる。
【国際調査報告】
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