(57)【要約】  経鼻投与のための適した血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又はコウアナフィラクトイド剤を含む乾燥粉末組成物及び単位用量、該組成物を製造する方法、及び例えば、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、心停止、低血圧ショック又は心肺機能蘇生（ＣＰＲ）及び／又は一次又は二次救命処置（ＡＣＬＳ）を実行する必要があることを必要とするその他の状況などの病気の治療のための該組成物を使用する方法は、本明細書に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤を含む経鼻投与の乾燥粉末組成物。
【請求項２】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤がエピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、前記組成物の質量に基づいて約０．２５％乃至約５０％ｗ／ｗである、請求項１乃至請求項２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に基づいて、約４％、約７．５％、又は約１５％である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇである、請求項１乃至請求項４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、約０．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、又は約３．０ｍｇである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、患者の前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも少なくとも２倍多い該抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を生じさせる、請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与された場合、投与後約２０分未満で前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度（Ｔｍａｘ）に達する、請求項１乃至請求項７の何れか一項に記載の組成物。
【請求項９】
血管作用薬を含む、経鼻投与の乾燥粉末組成物。
【請求項１０】
前記血管作用薬は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記血管作用薬は、バソプレシン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記血管作用薬は、アトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記血管作用薬が、前記組成物の質量の約０．２５％乃至約５０％である、請求項９乃至請求項１２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記血管作用薬が、前記組成物の質量の約４％、約７．５％、又は約１５％ｗ／ｗである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記血管作用薬の単回用量が、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇである、請求項９乃至請求項１４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記血管作用薬の単回用量が、約０．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、又は約３．０ｍｇであ
る、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記乾燥粉末組成物が、患者に投与される場合、患者の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも２倍多い、血管作用薬の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を生じる、請求項９乃至請求項１６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記乾燥粉末組成物が、患者に投与された場合、投与後約２０分間未満で前記血中作用薬の最大血中濃度（Ｔｍａｘ）に達する、請求項９乃至請求項１７の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記乾燥粉末組成物が、更に血管拡張剤を含む、請求項１乃至請求項１８の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記血管拡張剤が、フェントラミン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記血管拡張剤の量は、前記組成物の質量の約０．００５％乃至約５０％である、請求項１９乃至請求項２０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記血管拡張剤の量が、組成物の質量の約２．５％ｗ／ｗである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記血管拡張剤の単回用量は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇである、請求項１９乃至請求項２２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記血管拡張剤の単回用量は、約０．５ｍｇ又は約１．０ｍｇである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記乾燥粉末組成物は、更に薬学的に許容可能なキャリアを含む、請求項１乃至請求項２４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記キャリアが、更に第一のセルロースを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記キャリアが、更に第二のセルロースを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記キャリアが、更にスターチを含む、請求項２６乃至請求項２７の何れか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記第一のセルロースが、約１００μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有する、請求項２６乃至請求項２８の何れか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記第一のセルロースが、約３０μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記第二のセルロース、前記スターチ、又は前記第二のセルロース及び前記スターチが、夫々個々に約３０乃至約１００μｍの平均粒径を有する、請求項２７乃至請求項３０の何れか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
平均粒径が、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて決定される、請求項２９乃至請求項３１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
平均粒径が、ふるい選別を用いて決定される、請求項２９乃至請求項３１の何れか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記第一のセルロースが、結晶性セルロースである、請求項２６乃至請求項３３の何れか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記第一のセルロースが、微結晶性セルロースである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記キャリアが、更に賦形剤を含む、請求項２５乃至請求項３５の何れか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記賦形剤が、前記組成物の質量に基づいて、約０．５％乃至約５％ｗ／ｗである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記キャリアが、更に凝固阻止剤を含む、請求項２５乃至請求項３７の何れか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記凝固阻止剤が、第三リン酸カルシウムである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記乾燥粉末組成物が、更にＣＯＭＴ阻害剤を含む、請求項１乃至請求項３９の何れか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ＣＯＭＴ阻害剤が、更に可逆ＣＯＭＴ阻害剤を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記可逆ＣＯＭＴ阻害剤が、エンタカポン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
（ａ）請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の経鼻投与の乾燥粉末組成物の用量；（ｂ）（ａ）中の前記乾燥粉末組成物を対象に投与する場合に、列挙している説明書
を含むキット。
【請求項４４】
更に、前記乾燥粉末を投薬するための経鼻送達装置を含む、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
作動された場合、前記装置が、前記乾燥粉末組成物の治療上許容量を送達する、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記乾燥粉末組成物は鼻腔内に送達される、請求項４５に記載のキット。
【請求項４７】
前記装置は、更に乾燥粉末組成物を入れる容器を含む、請求項４３乃至請求項４６の何れか一項に記載のキット。
【請求項４８】
前記装置は使い捨てである、請求項４４乃至請求項４７の何れか一項に記載のキット。
【請求項４９】
前記装置は、再利用可能か又はリサイクル可能である、請求項４４乃至請求項４７の何れか一項に記載のキット。
【請求項５０】
前記乾燥粉末組成物は、複数単位パッケージである、請求項４３乃至請求項４９の何れか一項に記載のキット。
【請求項５１】
前記パッケージは、複数の容器を含み、ここで、各容器は前記乾燥粉末の単回用量を含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
前記パッケージは、一つの装置及び複数の容器を含み、ここで各容器は前記乾燥粉末組成物の単回用量を含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５３】
前記パッケージは、複数の装置を含み、ここで各装置は、前記乾燥粉末組成物の単回用量を含む一つの容器を含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５４】
前記パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認を可能にする、請求項５０乃至請求項５３の何れか一項に記載のキット。
【請求項５５】
前記パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認のためのラベルが付された、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
前記パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認のための色つきのラベルが付された、請求項５４に記載のキット。
【請求項５７】
更に、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムを含む、請求項４３乃至請求項５６の何れか一項に記載のキット。
【請求項５８】
前記説明書が、更に前記自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムの操作方法を更に列挙する、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
前記説明書が、前記自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムに最初から組み込まれている、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムが、自己完結型電源を含有する、請求項５７乃至請求項５９の何れか一項に記載のキット。
【請求項６１】
前記自己完結型電源が、バッテリである、請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】
前記バッテリが、再充電可能である、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物を経鼻投与することにより、患者を治療することを含む、方法。
【請求項６４】
請求項４３乃至請求項６２の何れか一項に記載のキットを使用することにより、患者を治療することを含む、方法。
【請求項６５】
前記患者が、最小限の又は全くない心臓活動を有する、請求項６３又は請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者が、低血圧を有する、請求項６３又は請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者が、低血圧症を有する、請求項６３又は請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記患者が、低血圧ショックを経験している、請求項６３又は請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記低血圧ショックが、トラウマを含む原因に続発するものである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記低血圧ショックが、血液量減少を含む原因に続発するものである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記低血圧ショックが、除脈を含む原因に続発するものである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記低血圧ショックが、肺血性ショックを含む原因に続発するものである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記経鼻乾燥粉末組成物は、患者の動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項６３乃至請求項７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記経鼻乾燥粉末組成物は、投与後１０分以内に患者の動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記経鼻乾燥粉末組成物は、患者の平均動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項６３乃至請求項７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記経鼻乾燥粉末組成物は、投与後１０分以内に患者の平均動脈圧を増加させるために十分な量である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記経鼻乾燥粉末組成物は、患者の冠動脈かん流圧を増加させるために十分な量である、請求項６３乃至請求項７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記経鼻乾燥粉末組成物は、投与後１０分以内で、患者の冠動脈かん流を増加させるために十分な量である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記経鼻乾燥粉末組成物が、患者の自発循環を再開させるのに十分な量である、請求項６３乃至請求項７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記経鼻乾燥粉末組成物が、投与後１０分以内に自発循環を再開させるのに十分な量である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
さらに、
（ａ）心肺蘇生を開始すること（ＣＰＲ）；
（ｂ）自動体外式除細動器（ＡＥＤ）を使用すること、又は
（ａ）及び（ｂ）の少なくとも一種を含む、請求項６３乃至請求項８０の何れか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記（ａ）又は（ｂ）が、前記患者の動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記（ａ）又は（ｂ）が、投与後１０分以内に、前記患者の動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記（ａ）又は（ｂ）が、前記患者の平均動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記
経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８１記載の方法。
【請求項８５】
前記（ａ）又は（ｂ）が、投与後１０分以内に、前記患者の平均動脈圧を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記（ａ）又は（ｂ）が、前記患者の冠動脈かん流を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８１記載の方法。
【請求項８７】
前記（ａ）又は（ｂ）が、投与後１０分以内に、前記患者の冠動脈かん流を増加させるのに失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記（ａ）又は（ｂ）が、前記患者の自発循環を再開させるのを失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８１記載の方法。
【請求項８９】
前記（ａ）又は（ｂ）が、投与後１０分以内に、前記患者の自発循環を再開させるのを失敗した場合、前記経鼻乾燥粉末組成物が投与される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記患者が、アレルギー反応を経験している、請求項６３乃至請求項６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記患者が、アナフィラキシーを経験している、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記経鼻乾燥粉末組成物が、前記アレルギー反応を緩和するのに十分な量である、請求項９０乃至請求項９１の何れか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記経鼻乾燥粉末組成物がは、投与後１０分以内に、前記アレルギー反応を緩和するのに十分な量である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記患者が、病院内にいない、請求項６３乃至請求項９３の何れか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記患者が、病院内にいる、請求項６３乃至請求項９３の何れか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記患者が、戦闘状況下にいる、請求項６３乃至請求項９３の何れか一項に記載の方法。
【請求項９７】
任意の請求項の対象が、ヒトである。
【請求項９８】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、コカイン又はその誘導体を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項９９】
前記血管作用薬が、コカイン又はその誘導体を含まない、請求項９に記載の組成物。
【請求項１００】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇを含む、単回用量の形態にある、請求項１乃至請求項４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約０．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、又は約３．０ｍｇを含む、単回用量の形態にある、請求項１００に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記血管作用薬の約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇを含む、単回用量の形態にある、請求項９乃至請求項１４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記血管作用薬の約０．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、又は約３．０ｍｇを含む、単回用量の形態にある、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記血管拡張剤の約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇを含む、単回用量の形態にある、請求項１９乃至請求項２２の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記血管拡張剤の約０．５ｍｇ又は約１．０ｍｇを含む、単回用量の形態にある、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記パッケージが一つの容器を含み、該容器が乾燥粉末組成物の複数用量を含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項１０７】
前記パッケージが、更に一つの経鼻送達装置を含む、請求項１０６に記載のキット。
【請求項１０８】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、ＩＶ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤０．１５ｍｇの平均ＡＵＣ（０−１８０分）の少なくとも８０％である、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する、請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記乾燥粉末が、患者に投与される場合、ＩＶ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤０．１５ｍｇの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の少なくとも８０％である、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する、請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記ＩＶ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、エピペンＴＭ自動注射により注射されたエピネフリンである、請求項１０８乃至請求項１０９の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも４００，０００ｐｇ・分／ｍＬである前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する、請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも７００，０００ｐｇ・分／ｍＬである前記抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する、請求項１乃至請求項６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、ＩＶ注射された血管作用薬０．１５ｍｇの平均ＡＵＣ（０−１８０分）の少なくとも８０％である、前記血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する、請求項９乃至請求項１６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、ＩＭ注射された血管作用薬０．１５ｍｇの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の少なくとも８０％である、前記血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する、請求項９乃至請求項１６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記ＩＶ注射された血管作用薬は、エピペンＴＭ自動注射により注射されたエピネフリンである、請求項１１３乃至請求項１１４の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも４００，０００ｐｇ・分／ｍＬである前記血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する、請求項９乃至請求項
１６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記乾燥粉末組成物は、患者に投与される場合、少なくとも７００，０００ｐｇ・分／ｍＬである前記血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する、請求項９乃至請求項１６の何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１８】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における気管支を拡張する方法。
【請求項１１９】
前記拡張が、実質的な肺吸入なしに生じる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、アルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、又はそれらの任意の組合せの少なくとも一種で、対象におけるエピネフリンを送達する方法。
【請求項１２１】
前記アルファアドレナリン受容体が、アルファー１及びアルファー２アドレナリン受容体を含む群からなる、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ベータアドレナリン受容体が、ベータ１、ベータ２及びベータ３アドレナリン受容体を含む群からなる、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記送達することが局所的である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記送達することが、体系的である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２５】
前記患者が、市民の緊急状況にある、請求項６３又は請求項６４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記患者は、創傷を有する、請求項６３又は請求項６４に記載の方法。
【請求項１２７】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、ぜんそく持ちの対象を治療する方法。
【請求項１２８】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、クループ（ｃｒｏｕｐ）持ちの対象を治療する方法。
【請求項１２９】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、アルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、又はそれらの任意の組合せの少なくとも一種で刺激することにより、対象の病気を治療する方法。
【請求項１３０】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象の心拍数を増加することによる、対象を治療する方法。
【請求項１３１】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象の呼吸数を増加することによる、対象を治療する方法。
【請求項１３２】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象におけるエピネフリンの血中濃度を増加する方法。
【請求項１３３】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における蕁麻疹を治療する方法。
【請求項１３４】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における肺水腫を治療する方法。
【請求項１３５】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象における血清病を治療する方法。
【請求項１３６】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、虫刺されに起因するアナフィラキシーを有する対象を治療する方法。
【請求項１３７】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、摂取された食物に起因するアナフィラキシーを有する対象を治療する方法。
【請求項１３８】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、薬物反応に起因するアナフィラキシーを有する対象を治療する方法。
【請求項１３９】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、対象におけるかゆみを治療する方法。
【請求項１４０】
請求項１乃至請求項４２の何れか一項に記載の乾燥粉末組成物の経鼻投与を含む、特定の化学暴露後の対象における気管支収縮効果を弱める方法。
【請求項１４１】
前記乾燥粉末組成物が、２０ｌｂｓ未満の質量を有する、請求項４３乃至請求項６２の何れか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年９月３日に出願された米国仮特許出願第６１／８７３，１６７号明細書及び２０１４年９月１日に出願された米国仮特許出願６２／０４４，３８２号明細書の利益を主張する。
【０００２】
鼻腔内への投与に適した血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤を含む方法、キット、乾燥粉末組成物及び単位用量、該組成物の製造方法、及び患者、例えば、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、心停止、低血圧ショック、又は他の心肺機能蘇生（ＣＰＲ）及び／又は一次もしくは二次救命処置（ＡＣＬＳ）を実行する必要が要求される他の状況、を治療するための該組成物の使用を、本願明細書に開示する。
【背景技術】
【０００３】
アナフィラキシーは、虫刺されもしくは虫の刺傷、食品、医薬品、アレルゲンに対する厳しい、急速な発症アレルギー反応であり、そして、特発性又は運動誘発であり得る。  約３万人の米国の子供達は（ピーナッツ、木の実、牛乳、卵、魚、シーフード及びグルテンからの）食物アレルギーに苦しみ、そして疾病管理予防センターにより２００８年に公表された調査によると、１９９７年以来、食物アレルギーの約１８％の増加があった。アナフィラキシーは、米国人口の約１−１６％において発生し、そして１％の死亡率をもつ。アナフィラクトイド反応は、一般的なアナフィラキシーに似た反応であるが、ＩｇＥ媒介アレルギー反応によって生じるものではなく、むしろ非免疫メカニズムにより生じる。
【０００４】
また、院外心停止（ＯＨＣＡ）は、重要な公衆衛生上の問題であり、そして疾病管理予防センターにより２０１１年に公表された調査によると、ＯＨＣＡは、毎年米国において３００，０００人以上で発生している（マクナリー  ビーら．２０１１年、ＭＭＷＲ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌ  ＳＵＭＭ．、第６０巻、第８号、第１−１９頁）。
【０００５】
ＯＨＣＡ発生の間、血液循環において重大な減少に対応する、最低限のないし全くない心臓の機械的活動がある（ロジャー  ブイ．エル．ら、２０１１年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１２３巻：ｅ１８−ｅ２０９頁；ジェイコブス  アイ．ら、２００４年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１１０巻、第２１号：第３３８５−９７頁）。データは、特に“救命の鎖（Ｃｈａｉｎ  ｏｆ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）”（図１参照）が効果的に実行されていない場合は、ＯＨＣＡ患者の最大９２％までが死亡することを意味している（ロジャー  ブイエルら、２０１１年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１２３巻、ｅ１８−ｅ２０９頁）。しかし、心室細動（ＶＦ）に続発する目撃された心停止において、救命の鎖の構成要素が効率的に及び適時に実行されたときに、大幅な改善を達成することができ、そして生存率は５０％と高くすることができる（ＣＰＲと救急心血管ケアのためのＡＨＡガイドライン．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００５年，第１１２巻（２４付録）：ＩＶ１−２０３頁：ウィク  エル．ら、２００５年、ＪＡＭＡ、第２９３巻、第２９９−３０４頁：アベラ
ビー．エエス．ら、２００５年、ＪＡＭＡ、第２９３巻、第３０５−３１０頁：キャラウェイ  シー．ダブリュ．ら、２０１０年、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ、第８１巻、第５２４−５２９頁）。救命の鎖を実行することに関する潜在的な課題は、ＣＰＲを開始すること、血液循環を改善するための効果的な圧迫を提供すること、圧迫の中断を制限すること、及びＡＣＬＳの迅速な送達を含む。
【０００６】
図１に示すように、救命の鎖に不可欠な環の一つは、効果的なＣＰＲ及び自動体外式除細動器（ＡＥＤ）を使用した早期除細動を含むＡＣＬＳの迅速な送達である。典型的なＯＨＣＡ発生の間に続く一般的なＡＥＤプロトコルは表１に示される。また本出願で取り扱われる、ＡＣＬＳプロトコルの重要な構成要素は、α−アドレナリン受容体刺激特性に起因する蘇生の間に、患者に対して推奨される主要な薬剤であるエピネフリンの適時且つ効率的な送達です。（ヤカイティス  アール．ダブリュ．ら、１９７９年、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．第７巻、第２９３−９６頁；オット  シー．ダブリュ．ら、１９８４年、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第９巻パート２、第８４０−８４３頁；フィールド、ジェイ．エム．ら、２０１０年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１２２巻（別冊第３巻）、Ｓ６４０−５６頁）。
【０００７】
【表１】
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【０００８】
エピネフリン（アドレナリン）は、アナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイド反応の治療のために争うもののないかなめ石であり、そして人命救助し得る（Ｊｏｉｎｔ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，２００５年，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１１５巻：Ｓ４８３−Ｓ５２３頁；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  Ｐ．２００３年，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ
Ｉｍｍｕｎｏｌ  第３巻：第３１３−３１８頁；Ｓｉｍｏｎｓ  Ｆ．Ｅ．Ｒ．２００４年、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１１３巻：第８３７−８４４頁）。エピネフリンの投与のどんな遅れでも致命的かもしれない。２００３年に、１４０万
の筋肉内（ＩＭ）投与用量（エピペン（ＥｐｉＰｅｎ）ＴＭ）が、米国で処方され、そして２００７年までに、それは１９０万まで増加した。約１００−２００人が、毎年米国において食物アレルギーが原因で死ぬ。約１００−２００人が、食物アレルギーが原因で、米国で毎年死んでいる。
【０００９】
エピネフリンはまた、冠動脈かん流圧（ＣＰＰ）を増加させることを、動物モデルで明らかに示されており（オット  シー．ダブリュ．ら、１９８４年、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第９巻パート２、第８４０−８４３頁；パラディス  エヌ．エイ．ら、１９９１年、ＪＡＭＡ、第２６５巻、第９号、第１１３９−４４頁）、このことは、自己心拍再開（ＲＯＳＣ）に著しく関連している（パラディス  エヌ．エイ．ら、１９９０年、ＪＡＭＡ、第２６３巻、第８号、第１１０６−１３頁；ニエマン  ジェイ．ティ．ら、２００２年、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ、第５３巻、第２号、第１５３−７頁；キャラウェイ  シー．ダブリュ．２０１３年，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．第２８巻、第１号、第３６−４２頁）。救命の鎖のより早期の実行及びＣＰＰ及び血液循環の当然の増加は、患者の生存のための機会が大きく増加することは、臨床背景において示されている。特に、脳損傷は、早ければ４−６分で、次に起きる心停止事件が始まるので、心停止中に効率的かつ効果的にエピネフリンを提供する必要性がより明らかです。米国心臓協会（ＡＨＡ）のアルゴリズムは、心室細動、無脈性電気活動、及び収縮不全に続発する心停止に対する治療選択肢として静脈内（ＩＶ）エピネフリンの投与を推奨しています。
【００１０】
しかし、静脈内（ＩＶ）送達はまた、救急医療環境において重大な欠点を有する。静脈内薬物送達の遅れに起因する最も重要な欠点は：（ｉ）特に、肥満患者又は不十分な静脈アクセスを有する者において、抹消循環の欠如（例えば、心血管虚脱）に起因して、経験豊富な介護者として考えても、ＩＶ投与部位を得ることがむずかしく（ホスキンズ、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ、２０１２年）、及び（ｉｉ）急病人が最初に、胸部圧迫、除細動、及び換気などの多くの他の活動に従事している場合、ＩＶアクセス部位を得ることの必要性、を含む。さらに、研究（ラポストール  エフ．ら、２００７年、Ｌａｎｃｅｔ、第３６９巻、第９５７１号、第１４３０頁）は、ＩＶラインを確立するための平均時間は、最初の試みから２分及び追加の試みが必要であった場合は５分であることを見出した。前向き観察研究において、日本における国家登録データは、患者のＯＨＣＡの８１％の４００，０００を超えるケースは、挿入された静脈ライン有していなかったことを示した（萩原明人ら、２０１２年、ＪＡＭＡ、第３０７巻、第１１号、第１１６１−１１６８頁）。ＯＨＣＡのその他の最近の研究によれば（中原慎二ら、２０１２年、Ａｃａｄ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第１９巻、第７号、７８２−９２頁）、静脈内エピネフリンの初回投与までの平均時間は、ＥＭＳ平均応答時間の８分（範囲６−１０分）を含んで２１分（範囲１６−２７分）であった。加えて、プレフィルドシリンジが利用できない場合、ＩＶ送達のための薬剤の調製を含むＩＶ薬剤の投与のために他の固有の時間遅延が存在する。ＩＶエピネフリンの調製及び送達のために要求されるステップは表２で説明される。示された様に、関連するステップの多くは、時間がかかり、エラーの可能性を引き起こしそして針刺しの危険を増大させる。
【００１１】
【表２】
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【００１２】
気管内及び骨内送達を含む心停止中のエピネフリン投与の他の経路もまた、著しい時間遅延を導く重大な欠点を有している。例えば、気管内投与は、患者に、現場で技術的に困難である挿管をすることが必要であり、そして行われないかもしれない。加えて、薬物動態は、投与のこの経路を介して非常に可変であり、そしてこれは薬物投与のための最終方針として推奨される。骨内投与は、高い可変な薬物動態プロファイルに関連し、そして、現場で急病人によりしばしば利用できない技術であるので、骨内投与はまた、技術的に困難である。骨内投与は、気管内よりも好ましく、そして胸骨、脛骨と上腕骨中にドリルで穴を開けることを容易にするために利用できるいくつかのデバイスある。しかし、この提案の侵襲的及び技術的な性質を考えると、これはまだ第一方針として検討されない。おそらく、投与のこれら経路の夫々で最も重要な変数は、薬物投与の時間遅延です。これらは投与の好ましい経路ではないため、これらの経路を考慮した実質的に全ての場合において、薬物投与のための有意な時間遅延に寄与するＩＶアクセスを得る事前の失敗がある。前述したように、毎分が心停止の間に重要であり、そして救命の鎖のいずれの方針も薬物送達を含み最適化さていることが極めて重要です（ヘス  イー．ピー．及びホワイト  アール．ディ．、２０００年、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、第２１巻、第５巻、第５９０−５９５頁）。本明細書において取り組む新しい提案は、非技術的である方法で、心停止中の血管作用治療の送達であり、そして経鼻投与によって、ＡＣＬＳリンクの任意の時点で急速に投与することができる。薬物投与の鼻経路は、投与のＩＶ、気管内、及び骨内の経路で固有の同じ欠点を示さない。加えて、経鼻投与は、最小限の技術的なスキルを必要とし、そして非専門家により投与することができる。経鼻投与は、ＯＨＣＡの設定で血管作動性薬剤のタイミングと送達を最適化するための実行可能な選択肢である。
【００１３】
加えて、現在市販されているエピペンＴＭの自動注射は、小児患者用の０．１５ｍｇ及び大人用の０．３ｍｇの二つの固定用量で供給され、このことはしばしば、特に子供で、体重に基づいて患者に過少接種であるか又は過剰摂取するかを決定することを医者に強要する。したがって、装置の使用で事前の訓練を必要としない正確な投薬形態の便利で容易な送達のための技術の必要性が存在する。
【００１４】
事前の動物実験は、エピネフリン溶液の鼻腔内送達が、心停止中の薬物投与の有効な経路であることができることを実証した（ブリスク  ビー．イー．ら、１９９２年、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第２１巻、第９号、第１１２５−１１３０頁、及びブリスク  ビー．イー．ら、１９９６年、Ａｍ．Ｊ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第１４巻、第１３３−１３８頁；及びブリスク  ビー．イー．ら、１９９６年、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．第１６
巻、第６号、第１０３９−１０４５頁）。これらの著者らは用量反応を観察しているが、絶対的生体利用効率は、現在損傷粘膜浸透エンハンサーであることが知られている１％タウロデオキシコール酸溶液（胆汁酸塩）の使用にもかかわらず、非常に低いと思われる。また、エピネフリンの粘膜吸収を潜在的に制限できるエピネフリンによって引き起こされる重大な局所血管収縮を最小限に抑えるために、それらは鼻腔内フェントラミンを用いた前処理に使用される。フェントラミンの前処理は、エピネフリンの吸収を高めるために、鼻腔内エピネフリン投与前に１分間投与された。その外部鼻粘膜上の局所的劣化を防止するために、研究者らは、０．２５乃至２．５ｍｇ／ｋｇ／鼻腔の範囲のフェントラミンの大きな負荷用量、これは２１ｋｇの重量の犬に対して１５ｍｇの量で使用した。研究されたエピネフリンの負荷用量は０．０７５、０．７５及び７．５ｍｇ／ｋｇ／鼻腔であり、これは２１ｋｇの重量の犬に対して１５７のｍｇｓ／鼻腔の量であった。最大心臓効果及び約〜１、４００ｎｇ／ｍＬの最大エピネフリン血漿濃度は、フェントラミン０．２５ｍｇ／ｋｇ／鼻腔及びエピネフリンの７．５ｍｇ／ｋｇ／鼻腔で観察された。所望の治療のために、著者らは、各アプリケーションで約１ｍＬ中の０．７５ｍｇ／ｋｇ／鼻腔で前処理した後、浸透エンハンサーとして１％タウロデオキシコール酸と共にエピネフリン７．５ｍｇ／ｋｇ／鼻腔を使用した。
【００１５】
この研究は、投与経鼻経路によって水性エピネフリンの全身送達を明らかにしたが、これには、（ｉ）エピネフリンの用量が最適化されておらず（フェントラミンの全身暴露がエピネフリン作用と競合するので、フェントラミンがその最低水準で使用されたかどうかもまた不明である。）；（ｉｉ）計画されたフェントラミンに続くエピネフリンの計画された前投薬は、現実世界の緊急治療のために非現実的であり；（ｉｉｉ）エピネフリン（２１ｋｇｓの体重の犬に対して１５７ｍｇｓ／鼻腔）及び血管拡張剤（２１ｋｇｓの体重の犬に対して１５ｍｇ／鼻腔）の大きな負荷用量の使用；（ｉｖ）エピネフリンが晶出することに起因する大量（例えば、鼻腔あたりの溶液１．０ｍＬ）の使用；（ｖ）現代の鼻腔水性スプレーは、たった１００−２５０μＬしか使用していないので、夫々の鼻腔での大量はまた実行が難しい、を含む、臨床診療への橋渡しのための重大な制限を有する。そして、この少量でさえ、相当に有意な割合の水の用量は、より濃厚鼻粘膜から垂れ落ち、そして吸収される；そして（ｖｉ）粘膜浸透促進剤として胆汁塩の使用は、重度の鼻粘膜組織の損傷を引き起こし、そしてどの程度まで、エピネフリンによる実際の浸透によるよりはむしろこの組織壁の破壊に起因して達成される全身送達であるかという問題を提起します。研究のこの安全面は、この技術の臨床翻訳のための致命的な欠陥でした。  この技術は、１９９６年から継続研究が無く休止している。
【００１６】
対象の肺に送達され、及び呼吸活性化装置（ｂｒｅａｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｄｅｖｉｃｅ）によって投与されたエピネフリン製剤は、米国特許第７，９５４，４９１号明細書及び第７，９４７，７４２号明細書に開示されている。しかし、このようなエピネフリンの肺送達は、すでに心停止中の者では不可能である。Ｂｌｅｓｋｅらの１９９６年の研究で推測される通り、血管拡張剤などの他のエピネフリン有効化剤を含有していない任意のエピネフリン製剤は、心停止の救助のために必要な典型的な１−５分以内に心臓ショックに対抗するために効果的ではない。ナクポントン  ケー．らの近方の研究、２０１０年、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１２５巻、第２号、要旨第８５９頁によれば、エピネフリンの高負荷用量（５ｍｇ）での鼻腔用スプレーは、正常なヒト被験者に与えられ、そして筋肉内エピネフリンと比較された。研究は７０±１７分内で達したピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）を明らかにした。エピネフリンの高い負荷用量でさえも、７０±１７分のＴｍａｘは、心停止又はアラフィラキシーショックにおいて任意の有用性に不十分である。逆説的に、ＩＭエピネフリン注射のＰＫに関するデータも容認できず、そして研究の方法論は疑問視されている。
【００１７】
したがって、エピネフリンを送達するための鼻腔内経路のための理論的な約束にもかか
わらず、アナフィラキシー及び／又は抗アナフィラクトイド反応の治療のための鼻腔内（ＩＮ）エピネフリン製剤を改善する必要がある。上述したように、ブリスク  ビー．イー．ら、１９９６年による調査もまた、それらの臨床応用を防ぐ重要な実用的な制限の多くを有していた。
【００１８】
しかし、本明細書で製剤及び／又は用量単位は、上記文献の重要な制限を解決しました。本明細書で乾燥粉末製剤は、同じ用量で、エピネフリンと共に局所的に作用する血管拡張剤（例えば、フェントラミン）の任意の添加により、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の負荷用量を低減することを可能にする。血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）及び血管拡張剤に加えて、本発明の製剤は、粘膜付着剤、粘膜通過減速剤、現代の浸透促進剤、及び／又は鼻の組織に対して非毒性である他の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、一種以上の有効化剤（ｅｎａｂｌｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）を含有することができる。乾燥粉末製剤及び／又は用量単位への好適な有効化剤の添加は、驚くべきことに、粘膜付着、溶解及び吸収を補助することができる。
【００１９】
本出願に開示された鼻腔内エピネフリンの開発は、二次救命処置（ＡＣＬＳ）を必要とする患者のための重要な治療上の利点を提供します。特に、経鼻投与エピネフリンは以下の設定で治療的状有であることを提供し得る：
（ｉ）特に静脈内アクセスが遅れる又は得られないこれら患者における、ＡＣＬＳの設定における投与の二次経路。
（ｉｉ）第一方針治療ＡＣＬＳの設定：経鼻投与エピネフリンは、ＡＣＬＳの設定で全身血液循環への薬物送達の時間の最適化を提供することができる。エピネフリンの必要性が確認されるとすぐに、経鼻投与は１分未満で起こり得ます。このことは、ＩＶ経路によりＩＶアクセスを得るため及び薬剤を送達するために取り込む時間より早い。経鼻投与は初期に与えられることができ、したがってＩＶ経路が確立された時点でＩＶ投与により継続する時間を節約する。
（ｉｉｉ）ＡＥＤシステムのための治療オプション：経鼻投与エピネフリンは投与の非技術的な経路であるので、専門家でない人が緊急状況時に投与し得る。具体的には、経鼻投与エピネフリンはＡＥＤアルゴリズムの一部として加えられ得る。ＡＥＤが心室性不整脈を終了することに失敗した時には、鼻のエピネフリンは、訓練を受けた救急医療隊が到着するまでＣＰＲと併せて冠動脈かん流圧の維持を手助けするために投与することができる。
【００２０】
ＡＥＤに伴う経鼻投与エピネフリン製品の配置は、心停止の患者のための追加の治療選択肢を提供できる。例えば、ＯＨＣＡの状況で、心変換の患者を非致死性のリズムにする、ＡＥＤの失敗は、一般人に経鼻投与エピネフリンを投与することへ方向付けすることになり、その後、ＡＥＤアルゴリズムによって追加の除細動を提供できる。加えて、救急の現場に到着したとき、エピネフリンは既に投与されているであろう。このような状況では、救命の鎖内の２つの要処置事項、すなわち、除細動及び薬物投与は、最適化されています。
【００２１】
経鼻投与エピネフリンの使用のためのそのもう一つの検討事項は、静脈内アクセスが、タイムリーな方法で容易に利用できない場合、外傷、血液量減少、徐脈、又は敗血症性ショックを含む多くの原因の多くに続発する深刻な低血圧症（低血圧ショック）の状況であり得る。経鼻投与エピネフリンが役立ち得る一つの状況は、激しい戦闘中です。血圧の維持を助けるために戦友に鼻エピネフリンを投与することは、鼻経路により投与の容易さを与えることを戦場で行い得る。上述したように、エピネフリンは主にアルファ−１受容体の活性化を経る強力な血管収縮物質であると考えると、エピネフリンは収縮期圧を上昇するのを助けるために理想的な対象である。加えて、上記で引用した以前の研究は、鼻エピ
ネフリンは鼻経路により有効に与えることができ、そして心停止中でさえ血圧を上昇させための治療レベルを達成することができることの概念の証拠を示している。最後に、エピネフリンのベータアドレナリン効果は、ある化学暴露に続く気管支収縮効果を妨げるのに有益であり得る。
【００２２】
ここで、治療用量を達成するための投与の鼻経路の結果は：（ｉ）急速であることができ；（ｉｉ）無痛で（注射恐怖症無で）あることができ；（ｉｉｉ）素人により投与することができ；（ｉｖ）血管作用剤、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）を含む経鼻製剤の実際の用量を使用できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第７，９５４，４９１号明細書
【特許文献２】米国特許第７，９４７，７４２号明細書
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】マクナリー  ビーら．２０１１年、ＭＭＷＲ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌ  ＳＵＭＭ．、第６０巻、第８号、第１−１９頁
【非特許文献２】ロジャー  ブイ．エル．ら、２０１１年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１２３巻：ｅ１８−ｅ２０９頁
【非特許文献３】ジェイコブス  アイ．ら、２００４年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１１０巻、第２１号：第３３８５−９７頁
【非特許文献４】ロジャー  ブイエルら、２０１１年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１２３巻、ｅ１８−ｅ２０９頁
【非特許文献５】ＣＰＲと救急心血管ケアのためのＡＨＡガイドライン．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００５年，第１１２巻（２４付録）：ＩＶ１−２０頁
【非特許文献６】ウィク  エル．ら、２００５年、ＪＡＭＡ、第２９３巻、第２９９−３０４頁
【非特許文献７】アベラ  ビー．エエス．ら、２００５年、ＪＡＭＡ、第２９３巻、第３０５−３１０頁
【非特許文献８】キャラウェイ  シー．ダブリュ．ら、２０１０年、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ、第８１巻、第５２４−５２９頁
【非特許文献９】ヤカイティス  アール．ダブリュ．ら、１９７９年、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．第７巻、第２９３−９６頁
【非特許文献１０】オット  シー．ダブリュ．ら、１１９８４年、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第９巻パート２、第８４０−８４３頁
【非特許文献１１】フィールド、ジェイ．エム．ら、２０１０年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１２２巻（別冊第３巻）、Ｓ６４０−５６頁
【非特許文献１２】Ｊｏｉｎｔ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，２００５年，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１１５巻：Ｓ４８３−Ｓ５２３頁
【非特許文献１３】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  Ｐ．２００３年，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  第３巻：第３１３−３１８頁
【非特許文献１４】Ｓｉｍｏｎｓ  Ｆ．Ｅ．Ｒ．２００４年、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１１３巻：第８３７−８４４頁
【非特許文献１５】オット  シー．ダブリュ．ら、１９８４年、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第９巻パート２、第８４０−８４３頁
【非特許文献１６】パラディス  エヌ．エイ．ら、１９９１年、ＪＡＭＡ、第２６５巻、第９号、第１１３９−４４頁
【非特許文献１７】パラディス  エヌ．エイ．ら、１９９０年、ＪＡＭＡ、第２６３巻、第８号、第１１０６−１３頁
【非特許文献１８】ニエマン  ジェイ．ティ．ら、２００２年、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ、第５３巻、第２号、第１５３−７頁
【非特許文献１９】キャラウェイ  シー．ダブリュ．２０１３年，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．第２８巻、第１号、第３６−４２頁
【非特許文献２０】ホスキンズ、Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ、２０１２年
【非特許文献２１】ラポストール  エフ．ら、２００７年、Ｌａｎｃｅｔ、第３６９巻、第９５７１号、第１４３０頁
【非特許文献２２】中原慎二ら、２０１２年、Ａｃａｄ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第１９巻、第７号、７８２−９２頁
【非特許文献２３】ヘス  イー．ピー．及びホワイト  アール．ディ．、２０００年、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、第２１巻、第５巻、第５９０−５９５頁
【非特許文献２４】ブリスク  ビー．イー．ら、１９９２年、Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第２１巻、第９号、第１１２５−１１３０頁、
【非特許文献２５】ブリスク  ビー．イー．ら、１９９６年、Ａｍ．Ｊ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．第１４巻、第１３３−１３８頁
【非特許文献２６】ブリスク  ビー．イー．ら、１９９６年、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．第１６巻、第６号、第１０３９−１０４５頁ナクポントン  ケー．ら、２０１０年、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１２５巻、第２号、要旨第８５９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明のこの概要で提示する発明の実施態様は、単なる例示のみであり、及び本明細書に開示される選択された実施態様の概要を提示することを意味する。例示され及び選択された発明の概要は、いずれの請求の範囲を限定するものではなく、本明細書で開示されているか又は企図さている本発明の実施態様の全範囲を提示するものではなく、そしてこの開示又はいずれ主張した本発明の実施態様を制限すること又は抑制することとして解釈されるべきではない。
【００２６】
一態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤を含む経鼻投与の乾燥粉末組成物が、本明細書で開示される。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤はエピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤はコカイン又はそれらの誘導体を含まない。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇである。別の態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の量は、組成物中、少なくとも約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、又は１０ｍｇであることができる。ある実施態様において、組成物中に存在する抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）は、約０．０１ｍｇ乃至０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ乃至０．７５ｍｇ、０．７５ｍｇ乃至１．５ｍｇ、１．５ｍｇ乃至３．０ｍｇ、３．０乃至４．５ｍｇ、４．５乃至６．０ｍｇ、６．０乃至７．５ｍｇ、７．５乃至９．０ｍｇ、又は９．０乃至１０．０ｍｇであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の量は、組成物中、約０．１５、０．３、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｍｇであることができる。一例として、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は約０．７５ｍｇである。一例として、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の単回用量は約１．５ｍｇである。別の例として、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイ
ド剤の単回用量は約３．０ｍｇである。他の関連する態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇの増加量で、患者の体重に従って調製することができ、又はここで用量は、患者が抗療性であることができるか又は再発アナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイド反応を経験した場合、何度も繰り返すことができる。ある実施態様において、単回投与の形態で、組成物は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇを含有する。ある実施態様において、単回投与の形態で、組成物は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の約０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、又は３．０ｍｇを含有する。
【００２７】
本明細書において、単位用量は、約０．０１ｍｇ乃至約１ｍｇの範囲、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１ｍｇの組成物であることができる。本明細書において組成物の投与は、必要に応じて、例えば５−２０分毎に繰り返すことができる。ある実施態様において、抗ヒスタミン（例えば、Ｈ１及び／又はＨ２受容体拮抗薬）及び／又はコルチコステロイドは、アナフィラキシーショック及び／又はアナフィラクトイド反応に苦しんでいる患者を管理するために、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）、それらを含む組成物又は単位用量と併せて使用することができる。
【００２８】
ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に対して、約０．２５％乃至約５０％ｗ／ｗ、例えば、組成物及び／又は用量単位の質量に基づいて約：０．２５％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、７．５％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％ｗ／ｗである。例えば、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に対して約４％、約７．５％、又は約１５％ｗ／ｗであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）は、組成物及び／又は用量単位の質量に基づいて、少なくとも約：０．２５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、又は５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）は、組成物及び／又は用量単位の質量に基づいて、約：０．２５％乃至１％ｗ／ｗ、１％乃至５％ｗ／ｗ、５％乃至１０％ｗ／ｗ、１０％乃至２０％ｗ／ｗ、２０％乃至３０％ｗ／ｗ、３０％乃至４０％ｗ／ｗ、又は４０％乃至５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。
【００２９】
ある実施態様において、患者に投与される場合、本明細書に開示された乾燥粉末組成物は、患者中の抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも、少なくとも約：２−乃至３−倍、３−乃至５−倍、５−乃至７−倍、又は７−乃至１０−倍高い抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を生じさせる。ある実施態様において、患者中の抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも、少なくとも約２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０−倍高い抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の最大血中濃度。一つの実施態様において、患者に投与されたとき、乾燥粉末組成物は、患者中に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の基準レベルよりも少なくとも２倍多い抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を生じさせる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約０．０１乃至０．１μｇ／ｍＬを使用して、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の血中濃度を増加させえる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、又は０．１μｇ／ｍＬ
を使用して、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の血中濃度を増加させえる。
【００３０】
ある実施態様において、患者に投与される場合、本明細書に開示された乾燥粉末組成物は、投与後約６０分（Ｔｍａｘ）以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の最大血中濃度に達した。ある実施態様において、患者に投与される場合、投与後、約６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３分（Ｔｍａｘ）以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度（Ｔｍａｘ）に達する。一つの実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後２０分以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度（Ｔｍａｘ）に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−１８０分）の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％又は１５０％である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％又は１５０％である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する。ある実施態様において、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の０．１０ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６０ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７０ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８０ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９０ｍｇ、０．９５ｍｇ又は１．０ｍｇを含有する。例えば、患者に投与される場合、乾燥粉末組成物は、１５ｍｇのＩＶ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−１８０分）の少なくとも８０％である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する。別の例において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、０．１５ｍｇのＩＶ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の少なくとも８０％である抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する。ある実施態様において、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱ注射された抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、エピペンＴＭ自動注射器を使用して注射されたエピネフリンである。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも１００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、２００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、３００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、４００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、５００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、６００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、７００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、８００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、９００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，０００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬである抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも１００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、２００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、３００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、４００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、５００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、６００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、７００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、８００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、９００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，０００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，２００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，４００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，６００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，８００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、２，０００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬである、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する。
【００３１】
ある実施態様において、本明細書中の乾燥粉末組成物及び／又は用量単位は、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の血中濃度を、鼻腔内への投与の、約３乃至約６０分（例えば、約：６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３分）又は約１０乃至約１５分（例えば、約：１０、１１、１２、１３、１４、又は１５分）以内に約０．０２μｇ／ｍＬまで上昇させる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約１０−１５分（例えば、約：１０、１１、１２、１３、１４、又は１５分）、又は約３乃至約６０分（例えば、約：６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３分）中に、約０．０１乃至０．０４μｇ／ｍＬ、例えば０．０２乃至０．０３μｇ／ｍＬ付近に抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）血中濃度を増加させる。
【００３２】
他の態様において、本願明細書中に、血管作用薬を含む、経鼻投与の乾燥粉末組成物が提供される。ある実施態様において、血管作用薬は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管作用薬は、バスプレシン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管作用薬はアトロピン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管作用薬はコカイン又はその誘導体を含まない。ある実施態様において、血管作用薬の単回用量は約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇである。他の態様において、血管作用薬（例えば、エピネフリン）の量は、組成物中、少なくとも約：０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、又は１０ｍｇであることができる。ある実施態様において、組成物中に存在する血管作用薬（例えば、エピネフリン）は、約：０．０１ｍｇ乃至０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ乃至０．７５ｍｇ、０．７５ｍｇ乃至１．５ｍｇ、１．５ｍｇ乃至３．０ｍｇ、３．０乃至４．５ｍｇ、４．５乃至６．０ｍｇ、６．０乃至７．５ｍｇ、７．５乃至９．０ｍｇ、又は９．０乃至１０．０ｍｇであることができる。ある実施態様において、血管作用薬（例えば、エピネフリン）の量は、組成物中、約：０．１５、０．３、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇであることができる。一例として、血管作用薬の単回用量は、約０．７５ｍｇである。一例として、血管作用薬の単回用量は約１．５ｍｇである。別の例において、血管作用薬の単回用量は約３．０ｍｇである。他の関連する態様において、血管作用薬（例えば、エピネフリン）の用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇの増加量で、患者の体重に従って調製することができ、またここで、投与は、患者の動脈圧の増加に失敗した場合、何度も繰り返すことができる。ある実施態様において、単回投与の形態の組成物は、血管作用薬の約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇを含む。ある実施態様において、単回投与の形態の組成物は、血管作用薬の約０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、又は３．０ｍｇを含む。
【００３３】
本明細書中の単位用量は、組成物の約０．０１ｍｇ乃至約１ｍｇ、例えば約：０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１ｍｇの範囲であることができる。本明細書中、単位用量は、組成物の約０．０１ｍｇ乃至約１ｍｇ、例えば約：０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１ｍｇの範囲であることができる。単位用量はまた、組成物中、少なくとも約：０．０１、０．１、０．５、又は１ｍｇであることができる。本明細書中で組成物の投与は、必要に応じて、例えば５−２０分毎に繰り返すことができる。ある実施態様において、抗ヒスタミン剤（例えば、Ｈ１及び／又はＨ２受容体拮抗薬）及び／又はコルチコステロイドは、心停止及び／又は低血圧ショックで苦しむ患者を管理するために、血管作用薬（例えば、エピネフリン）、それを含む製剤もしくは単位用量と併せて使用することができる。
【００３４】
ある実施態様において、血管作用薬は、組成物の質量の、約０．２５％乃至約５０％ｗ／ｗ、例えば、組成物及び／又は用量単位の質量に基づいて約：０．２５％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、７．５％、８％、９％、１０％、１１％、
１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％ｗ／ｗである。例えば、血管作用薬は、組成物の質量の約４％、約７．５％、又は約１５％ｗ／ｗであることができる。ある実施態様において、血管作用薬（例えば、エピネフリン）は、組成物及び／又は用量単位の質量に基づいて、少なくとも約：０．２５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、又は５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。ある実施態様において、血管作用薬（例えば、エピネフリン）は、組成物及び／又は用量単位の質量に基づいて約：０．２５％乃至１％ｗ／ｗ、１％乃至５％ｗ／ｗ、５％乃至１０％ｗ／ｗ、１０％乃至２０％ｗ／ｗ、２０％乃至３０％ｗ／ｗ、３０％乃至４０％ｗ／ｗ、又は４０％乃至５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。
【００３５】
ある実施態様において、患者に投与された場合、本明細書で開示される乾燥粉末組成物は、患者中の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも約：２−乃至３−倍、３−乃至５−倍、５−乃至７−倍、又は７−乃至１０−倍多く存在することができる血管作用薬（例えば、エピネフリン）の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を生じさせる。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者中の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０−倍多く、血管作用薬の最大血中濃度を生じさせる。一つの実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者中の血管作用薬の基準レベルよりも少なくとも２倍多い血管作用は最大血中濃度を生じさせる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約０．０１乃至０．１μｇ／ｍＬ付近まで血管作用薬（例えば、エピネフリン）の血中濃度を増加させる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、又は０．１μｇ／ｍＬ付近まで血管作用薬（例えば、エピネフリン）の血中濃度を増加し得る。
【００３６】
ある実施態様において、患者に投与された場合、本明細書に開示する乾燥粉末組成物は、投与後、約６０分（Ｔｍａｘ）以内に、血管作用薬（例えば、エピネフリン）の最大血中濃度に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後、約６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３分（Ｔｍａｘ）以内に、血管作用薬の最大血中濃度（Ｔｍａｘ）に達する。一つの実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後約２０分以内に血管作用薬の最大血中濃度（Ｔｍａｘ）に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱ注射された血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−１８０分）の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％又は１５０％である血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱ注射された血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％又は１５０％である血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する。ある実施態様において、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱされた注射血管作用薬は、血管作用薬０．１０ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６０ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７０ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８０ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９０ｍｇ、０．９５ｍｇ又は１．０ｍｇを含む。例えば、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、ＩＶ注射された血管作用薬０．１５ｍｇの平均ＡＵＣ（０−１８０分）の少なくとも８０％である血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する。別の例において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、ＩＶ注射された血管作用薬０．１５ｍｇの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の少なくとも８０％である血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する。ある実施態様において、ＩＶ、ＩＭ、又はＳＱ注射された血管作用薬は、エピペンＴＭ自動注射器によって注射されたエピネフリンである。ある実施態様において
、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも１００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、２００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、３００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、４００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、５００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、６００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、７００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、８００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、９００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，０００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬである血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−１８０分）に達する。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、少なくとも１００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、２００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、３００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、４００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、５００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、６００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、７００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、８００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、９００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，０００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，２００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，４００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，６００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、１，８００，０００ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬ、２，０００，０００  ｐｇ・ｍｉｎ／ｍＬである血管作用薬の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に達する。
【００３７】
特定の実施態様において、本明細書中、乾燥粉末組成物及び／又は投薬単位は、鼻腔内への投与の約３乃至約６０分（例えば、約：６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３分）、又は約１０乃至約１５分（例えば、約：１０、１１、１２、１３、１４、又は１５分）以内に、血管作用薬（例えば、エピネフリン）の血中濃度を約０．０２μｇ／ｍＬまで上昇させることができる。一つの実施態様において、本明細書中の組成物は、約１０−１５分（例えば、約：１０、１１、１２、１３、１４、又は１５分）、又は約３乃至約６０分（例えば、約：６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３分）以内に、血管作用薬（例えば、エピネフリン）の血中濃度を約０．０１乃至０．０４μｇ／ｍＬ、例えば０．０２又は０．０３μｇ／ｍＬ増加させる。
【００３８】
他の態様において、鼻腔内に与えられた乾燥粉末組成物及び／又は投薬単位中のエピネフリンの単回用量は、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）又は皮下（ＳＱ）注射されたエピネフリン（例えば、子供患者に対して０．１５ｍｇ及び大人の患者に対して０．３ｍｇのエピペンＴＭ自動注射器を使用）と（例えば、抹消血中レベル、エピネフリンの全身暴露に関して）生物学的に同等であることができる。例えば、生物学的同等性は、参照する試験の平均Ｔｍａｘ（例えば、最大血中濃度に達する時間）、平均Ｃｍａｘ（例えば、最大血中濃度）、平均ＡＵＣ（０−ｔ）（例えば、時間０乃至時間ｔまでの血漿／血清／血液濃度−時間曲線下面積）、及び／又は平均ＡＵＣ（０−∞）（例えば、時間０乃至時間無限大までの血漿／血清／血液濃度−時間曲線下面積）の９０％信頼区間が、所望により、絶食状態において、８０．００％乃至１２５．００％の範囲内である、ことができる。
【００３９】
更なる実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、最大１００ｍｇまで、例えば約：１乃至５ｍｇ、５乃至１０ｍｇ、１０乃至２０ｍｇ、２０乃至４０ｍｇ、４０乃至６０ｍｇ、６０乃至８０ｍｇ、又は８０乃至１００ｍｇまでの量で存在することができる。ある実施態様において、本明細書中組成物は、約：１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍｇで存在することができる。
【００４０】
他の態様において、乾燥粉末組成物は、更に血管拡張剤を含み得る。他の実施態様において、血管拡張剤はフェントラミン又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施態様において、血管拡張剤の単回用量は約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇである。ある実施態様において、本明細書中、血管拡張剤（例えば、フェントラミン）は、約：０．００１ｍｇ乃至０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ乃至０．０５ｍｇ、０．０５乃至０．１ｍｇ、０．１乃至０．５ｍｇ、０．５乃至０．７５ｍｇ、０．７５ｍｇ乃至１．５ｍｇ、１．５ｍｇ乃至３．０ｍｇ、３．０乃至４．５ｍｇ、４．５乃至６．０ｍｇ、６．０乃至７．５ｍｇ、７．５乃至９．０ｍｇ、又は９．０乃至１０．０ｍｇで、組成物中に存在することができる
。ある実施態様において、本願明細書中、血管拡張剤（例えば、フェントラミン）は、組成物及び／又は投薬単位中、少なくとも約：０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、又は１０．０ｍｇであることができる。ある実施態様において、血管拡張剤の単回用量は、約０．５ｍｇ又は約１．０ｍｇである。ある実施態様において、単回投与の形態にある組成物は、血管拡張剤約０．０１ｍｇ乃至約１０ｍｇを含有する。ある実施態様において、単回投与の形態にある組成物は、血管拡張剤約０．５ｍｇ又は約１．０ｍｇを含有する。
【００４１】
ある実施態様において、血管拡張剤の量は、組成物の質量に基づいて、約０．００５％乃至約５０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の質量に基づいて、約：０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、２．５％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％ｗ／ｗである。ある実施態様において、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の量は、組成物の質量に基づいて、少なくとも約：０．００５％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、又は５０％ｗ／ｗであることができる。ある実施態様において、血管拡張剤の量は、組成物の質量に基づいて、約２．５％ｗ／ｗである。
【００４２】
ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、薬学的に許容可能なキャリアを含む。ある実施態様において、キャリアは更に、第一のセルロースを含む。ある実施態様において、第一のセルロースは、結晶性セルロースである。ある実施態様において、第一のセルロースは、微結晶性セルロースである。ある実施態様において、第一のセルロースは、約１００μｍ或いはそれ以下、例えば、約：９０乃至１００μｍ、８０乃至９０μｍ、７０乃至８０μｍ、６０乃至７０μｍ、５０乃至６０μｍ、４０乃至５０μｍ、３０乃至４０μｍ、２０乃至３０μｍ、又は１０乃至２０μｍの平均粒径を有する。ある実施態様において、第一セルロースは、約１００μｍ、９０μｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、５０μｍ、４０μｍ、３０μｍ、２０μｍ、１０μｍ、又は５μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有する。ある実施態様において、第一のセルロースは約３０μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有する。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、第二のセルロースを含む。ある実施態様において、第二のセルロースは結晶性セルロースである。ある実施態様において、第二のセルロースは、微結晶性セルロースである。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は、さらにスターチを含み得る。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、第二のセルロース及びスターチを含み得る。ある実施態様において、第二のセルロース及び／又はスターチは、約３０乃至約１００μｍ、例えば約：３０−４０μｍ，３０−５０μｍ、３０−６０μｍ、３０−７０μｍ、３０−８０μｍ、又は３０−９０μｍの平均粒径を有する。ある実施態様において、第二のセルロース及び／又はスターチは、約１００μｍ、９０ｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、５０μｍ、４０μｍ、３０μｍ、２０μｍ、１０μｍ、又は５μｍ未満の平均粒径を有する。ある実施態様において、第二のセルロース、スターチ、又は第二のセルロース及びスターチは、お互いに独立して、約３０乃至約１００μｍの平均粒径を有する。
【００４３】
一態様において、乾燥粉末組成物の平均粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して決定された。ある実施態様において、乾燥粉末組成物の平均粒径は、ふるい選別を使用して決定された。
【００４４】
一態様において、キャリアは更に、賦形剤を含み得る。ある実施態様において、キャリアは更に、凝固阻止剤を含み得る。ある実施態様において、凝固阻止剤は更に、第三リン酸カルシウムを含む。ある実施態様において、賦形剤は、組成物の質量に基づいて約０．５％乃至約５％ｗ／ｗである。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、組成物
の質量に基づいて約０．５％乃至約５％ｗ／ｗである。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、約１００μｍ或いはそれ以下、例えば約：９０乃至１００μｍ、８０乃至９０μｍ、７０乃至８０μｍ、６０乃至７０μｍ、５０乃至６０μｍ、４０乃至５０μｍ、３０乃至４０μｍ、２０乃至３０μｍ、又は１０乃至２０μｍの平均粒径を有する。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、約３０μｍ乃至１００μｍの平均粒径を有する。
【００４５】
実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物中に存在する薬学的に許容可能なキャリアは、第一の微結晶性セルロース、第二の微結晶性セルロース又はスターチ、及び第三リン酸カルシウムの混合物であることができる（米国特許第８、３３７、８１７号明細書参照）。
【００４６】
一態様において、薬学的に許容可能なキャリアは：ｉ）約３０μｍ或いはそれ以下、例えば約：３０−１０μｍ、３０−１５μｍ、３０−２０μｍ、又は３０−２５μｍの平均粒径を有する第一の結晶性セルロース；ｉｉ）第三リン酸カルシウム；及びｉｉｉ）約３０乃至約１００μｍ、例えば約：３０−４０μｍ、３０−５０μｍ、３０−６０μｍ、３０−７０μｍ、３０−８０μｍ、又は３０−９０μｍの平均粒径を有する、第二の結晶性セルロース、又はスターチ、を含むことができる。
【００４７】
血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）、血管拡張剤（例えば、フェントラミン）及び他の有効化剤は、個別に実質的に非晶質又は結晶質であることができる。ある実施態様において、本願明細書中、組成物及び／又は投薬単位は、粒子の形態であることができ、そして粒子の外形は、個々に、例えば、シリンダー状の、円盤状の、球状の、板状の、楕円状の、角ばった、及び／又は不規則な形態であることができる。
【００４８】
ある実施態様において、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）、血管拡張剤（例えば、フェントラミン）及びキャリアの平均粒径は、個々に、最大で１００μｍまで、最大で５０μｍまで、又は最大で３０μｍまで、例えば約：１０−２０、２０−３０、３０−４０、４０−５０、５０−６０、６０−７０、７０−８０、８０−９０、又は９０−１００μｍ；又は約：１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００μｍであることができる。
【００４９】
ある実施態様において、本明細書中、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）粉末のメジアン粒径は、約３０μｍ、例えば２８．７μｍであることができる。ある実施態様において、本明細書中、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）粉末のメジアン粒径は、約：１０−５０、２０−４０、又は２５−３５μｍであることができる。一態様において、本明細書中、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）粒子の９０％は、約５０μｍ、例えば、約４５．５μｍ、又は約：４０、４５、３５、３０、２５、又は２０μｍより小さい粒径を有することができる。他の態様において、本明細書中、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）粒子の約１０％は、約２０μｍ、例えば約１７．３μｍ、又は約：１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、又は１０μｍより小さい粒径を有することができる。
【００５０】
血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）及び血管拡張剤に加えて、本明細書中、経鼻投与の乾燥粉末組成物
及び／又は投薬単位は、一種以上の有効化剤、例えば、エピネフリン  増強剤、可逆ＣＯＭＴ阻害剤、粘膜浸透増強剤、粘膜透過時間を減少させる薬剤、粘膜吸着、付着又は輸送を増加させる薬剤、界面活性剤、キレート化剤、薬学的に許容可能な賦形剤、非亜硫酸塩安定剤、防腐剤、増粘剤、保湿剤、抗ヒスタミン剤、可溶化剤、味及び臭いのマスキング剤、抗酸化酵素、粘度増強剤、分散剤、着色剤、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は更に、ＣＯＭＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、ＣＯＭＴ阻害剤は更に、可逆ＣＯＭＴ阻害剤を含む。ある実施態様において、可逆ＣＯＭＴ阻害剤は、エンタカポン又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５１】
他の態様において、本明細書において、（ａ）本明細書に開示ざれる経鼻投与の乾燥粉末組成物の用量；（ｂ）（ａ）の乾燥粉末組成物を患者に投与するときに、列挙する説明書、を含むキットが提供される。ある実施態様において、キットは更に、乾燥粉末組成物を投薬するための鼻腔内送達装置を含み得る。ある実施態様において、装置は乾燥粉末組成物の治療許容量を送達する。ある実施態様において、装置は、乾燥粉末組成物の治療許容量を鼻腔内に送達し得る。ある実施態様において、乾燥粉末組成物は鼻腔内に送達される。ある実施態様において、装置は更に、乾燥粉末組成物をいれることができる容器を含む。装置は、容器及びスプレーの形態で医薬用量を放出するための手段を含むことができ、ここで医薬用量の分量は容器内に収容することができる。ある実施態様において、装置は使い捨てである。ある実施態様において、装置は再利用できる。ある実施態様において、装置はリサイクルできる。ある実施態様において、包装箱は、一つの容器を含み、ここで、容器は乾燥粉末組成物の複数回用量を収容する。ある実施態様において、包装箱は更に一つの鼻腔内送達装置を含む。
【００５２】
一態様において、本明細書で、キットはさらに自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムを含みえる。ある実施態様において、ＡＥＤの使用のための説明書は、使用者に、ＡＥＤ装置の使用と伴に患者に鼻エピネフリンの用量の投与について助言する。ある実施態様において、キット中の説明書は更に、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムを操作する方法を列挙する。ある例において、説明書は、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムに予め組み込まれている。ある実施態様において、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムは、自己完結型の電源が含まれている。ある実施態様において、自己完結型電源はバッテリである。ある実施態様において、キット中の乾燥粉末組成物は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｌｂｓ未満の質量を有する。ある実施態様において、バッテリは再充電可能である。ある実施態様において、キット中の乾燥粉末組成物は２０ｌｂｓ未満の質量を有する。
【００５３】
ある実施態様において、装置は、一回以上の薬物用量を投薬するようプログラムされることができる。鼻スプレーは、複数の噴霧用量、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の放出のために設計することができる。複数のスプレー、例えば２スプレー、各鼻孔又は１つの鼻孔に一回、又は単回のスプレーとして、又は患者の体重又は十分な成長に従って用量を変化させるため、計画した用量を投与することを設計することができる。安全スプレー装置の設計の目的は、ＩＭ用量（小児患者で０．１５ｍｇ及び大人で０．３ｍｇ）に相当する血液にできる血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の一貫した負荷量が、患者、例えば皮下又は筋肉内の血流に送達することができることを、可能な限り確実することができる。
【００５４】
一態様において、乾燥粉末組成物は、複数単位の包装であることができる。ある実施態様において、包装は、乾燥粉末組成物の単回用量を含有する夫々の複数の容器を含む。ある実施態様において、包装は、一つの装置及び多数の容器を含み、ここで、夫々の容器は
乾燥粉末組成物の単回用量を含有する。ある実施態様において、包装は、多数の装置を含み、ここで、夫々の装置は、乾燥粉末組成物の単回用量を含有する一つの容器を含む。実施態様において、装置は、単回又は複数回の用量を放出するための手段は、定量ポンプを含むことができ、又は無菌単回用量使い捨て装置であることができ、ポンプスプレー装置を含むことができる。送達するための容量は、指又は手で作動できるスプレーポンプによって計量できる。本明細書において、装置は、使い捨て装置又は複数回使用装置であることができる。使い捨て装置は、薬物製剤を予め充填しておき、使用後に廃棄することができる。複数回使用装置は、高使用しても、カプセル化剤を無視できる残留物の蓄積で受け入れることができます。
【００５５】
一態様において、本明細書において、複数回包装は、使用された単位の容易な及び素早い視覚確認を可能にしえる。ある実施態様において、包装は、使用された単位の容易な及び素早い視覚確認のためのラベルをつけられる。ある実施態様において、包装は、使用された単位の容易な及び素早い視覚確認のための色つきのラベルをつけられる。ある実施態様において、包装は、除去され及び使用された単位の数、すなわち患者に送達された薬物の量の容易な及び素早い視覚確認ためのラベルを付けられる。
【００５６】
更なる態様として、本明細書中、組成物はまた、さらなる態様において、本明細書の組成物はまた、鼻定量スプレー、定量吸入器、又は測定量吸入器を用いて投与することができる。
【００５７】
一態様において、本明細書中、製剤又は投薬単位はスプレー乾燥粒子ではないか、又はスプレー乾燥粒子を有しない。ある実施態様において、本明細書の製剤は、少なくとも約４５パーセントの５．６ミクロンよりも小さい微粒子分画を有さない。ある実施態様において、本明細書中、製剤は（ａ）重酒石酸エピネフリン約１１乃至約２１質量％；（ｂ）ロイシン約６２乃至約８２質量％；及び／又は（ｃ）酒石酸ナトリウム約７乃至約１７質量％を含む粒子を含まない。
【００５８】
本明細書で開示される乾燥粉末組成物を鼻腔内投与することによって、患者を治療するための方法が本明細書で提供される。また、本明細書で開示されるキットを使用することによって、患者を治療するための方法が本明細書で提供される。
【００５９】
本明細書中、方法、キット、組成物用量又はプロダクトは、患者の治療のために使用される。ある実施態様において、患者は最小の又は少しもない心臓活動を有する。ある実施態様において、患者は低血圧を有する。ある実施態様において、患者は低血圧症を有する。ある実施態様において、患者は、低血圧ショックを経験している。ある実施態様において、低血圧ショックは、トラウマ、血液量減少、除脈、及び又は敗血性ショックに起因して続発する。ある実施態様において、患者は、アレルギー反応を経験している。ある実施態様において、患者はアナフィラキシーを経験している。ある実施態様において、組成物はまた、速い開始時間を提供することができ、そして鼻腔内の使用のために適切であることができる。
【００６０】
ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の動脈圧を増加させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の平均動脈圧を増加させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の冠動脈かん流圧を増加させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後６０分、５０分、４０分、
３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の自発循環を再開させるために十分な量である。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物は、投与後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者のアレルギー反応を軽減するために十分な量である。
【００６１】
鼻の血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の負荷量（例えば、エピネフリン）の負荷量（例えば、エピペンＴＭの０．１５ｍｇ及び０．３ｍｇ、を静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）又は皮下（ＳＱ）投与された全身の血中生物学的等価性をもたらす、鼻に投与されたエピネフリンの量）を投与することによる、本願明細書の任意の薬剤組成物又は用量単位を、個々の鼻腔又は両鼻腔の粘膜表面（例えば、鼻の前方領域、前頭洞、上顎洞の粘膜表面、及び／又は甲介を覆う鼻甲介を覆っている夫々の粘膜表面上に）に塗布されることを含む、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、心停止、低血圧ショック、又は心肺機能蘇生（ＣＰＲ）及び／又は個々の一次又は二次救命処置（ＡＣＬＳ）を実施することの必要性が要求されている他の状況を治療するための方法が、本明細書中に提供される。関連する態様において、血管作用薬の約０．０５ｍｇ乃至約１０ｍｇ、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の例えば約０．５乃至約５ｍｇ、又は約：０．７５、１．５、又は３．０ｍｇ；血管拡張剤（例えば、フェントラミン）の０．００１ｍｇ（又は１μｇ）乃至１０ｍｇ、例えば約０．１乃至約５ｍｇ、約０．１乃至約１ｍｇ、又は約０．５ｍｇ；薬学的に許容されたキャリア混合物の約１乃至約５０ｍｇ、例えば、約１０乃至約３０ｍｇ、約１５乃至約２０ｍｇ、又は約１８ｍｇ、及びアナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、及び／又は心停止の治療のための相乗的であることができる、所望により、粘膜通過時間を減少させる薬剤、粘膜の吸収及び／又は付着を増加させる薬剤、粘膜の移送（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を増強させる薬剤、（又はエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体、及び薬学的に許容可能な対イオンを有する化合物等の塩）の、経鼻投与負荷量の治療を必要とする、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、心停止、及び／又は気管支けいれんを有する患者を治療するための方法。この様な低用量で使用される場合、本明細書中の組成物は、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の十分に高いピーク血漿濃度、投与後、約６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３分以内で、急速に基準値レベルよりも、少なくとも約：２倍、３−５倍、５−７倍、又は７−１０倍、を提供することができ、この結果、アナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、及び／又は心停止の症状を治療又は回復させることに有効である。
【００６２】
さらに別の態様では、使用後に捨てることができる、本明細書の血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）及び／又は他の薬剤を含有する単回使用の無菌予混合製剤（乾燥粉末又は水溶液）を用いた鼻腔内送達の方法が、本明細書で提供される。
【００６３】
ある実施態様において、本明細書中の方法は更に、（ａ）心肺機能蘇生（ＣＰＲ）を開始すること、（ｂ）自動体外式除細動器（ＡＥＤ）を使用すること、又は（ａ）及び（ｂ）の両方を含む。ある実施態様において、（ａ）、（ｂ）、又はその両方が適用後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の動脈圧を増加させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、（ａ）、（ｂ）、又はその両方が適用後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の平均動脈圧を増加させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、（ａ）、（ｂ）、又はその両方が適用後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の冠動脈かん流圧を増加させることができ
ない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、（ａ）、（ｂ）、又はその両方が適用後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者の自発循環を再開させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、（ａ）、（ｂ）、又はその両方が適用後６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分、３分、２分、又は１分以内に患者のアレルギー反応を緩和させることができない場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。
【００６４】
他の態様において、本明細書の方法、キット。組成物用量又は製品は、病院内での患者の治療のために使用できる。ある実施態様において、患者は入院していない。ある実施態様において、患者は入院している。ある実施態様において、患者は戦闘状況下にいる。ある実施態様において、患者は民間の緊急状況下にいる。ある実施態様において、患者は、創傷を有している。
【００６５】
ある実施態様において、対象の気管支を拡張する方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、拡張は実質的な肺吸入なしに起こる。対象において、エピネフリンをアルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、これらの任意の組合せの少なくとも１つへ送達する方法は、本明細書に開示された乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、アルファアドレナリン受容体は、アルファ−１及びアルファ−２アドレナリン受容体を含む群からなる。ある実施態様において、ベータアドレナリン受容体は、ベータ−１、ベータ−２及びベータ−３アドレナリン受容体を含む群からなる。ある実施態様において、エピネフリンの送達は局所的である。ある実施態様において、エピネフリンの送達は、体系的である。ある実施態様において、ぜんそくを有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。クループ（ｃｒｏｕｐ）を有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、アルファアドレナリン受容体、ベータアドレナリン受容体、又はそれらの任意の組合せの少なくとも一つを刺激することにより、対象の疾患を治療する方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象の心拍数を増加させることにより対象を治療する方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象の呼吸速度を増加させることにより対象を治療する方法は、明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象においてエピネフリンの血中濃度の増加方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象の蕁麻疹の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、被験者における肺水腫の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象における血清病の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、虫刺されにより生じたアラフィラキシーを有する患者の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、接種食物により生じたアナフィラキシーを有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、薬物反応により生じたアラフィラキシーを有する対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、対象におけるそう痒の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、蛇に咬まれた対象の治療方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。ある実施態様において、ある化学暴露を受けた後の対象の気管支収縮効果を弱める方法は、本明細書に開示される乾燥粉末組成物の鼻腔内への投与を含む。
【００６６】
他の態様において、治療の対象はヒトであることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、院外心停止（ＯＨＣＡ）の生存の可能性を改善するために必要な重要な行動である。
【図２】図２は、鼻腔内エピネフリンを組み込んだ自動体外除細動アルゴリズムである。
【図３】図３は、院外心停止（ＯＨＣＡ）の生存の可能性を改善するために、鼻腔内エピネフリン製品を組み込んだ修正されたプロトコルである。
【図４Ａ】図４Ａは、夫々、テスト用サルにＩＮμｃｏＴＭ調剤プラシーボ、ＩＭプラシーボ、ＩＭ溶液０．１５ｍｇ、ＩＮμｃｏＴＭ調剤０．７５ｍｇ、ＩＮμｃｏＴＭ調剤３．０ｍｇ、カフェイン含有ＩＮμｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ（両方の鼻孔）、及びフェントラミン含有ＩＮμｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ（両方の鼻孔）を投与した後、最初の３時間以内の平均血漿エピネフリン濃度の時間プロファイルを示す折線グラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、夫々、テスト用サルにＩＮμｃｏＴＭ調剤プラシーボ、ＩＭプラシーボ、ＩＭ溶液０．１５ｍｇ、ＩＮμｃｏＴＭ調剤０．７５ｍｇ、ＩＮμｃｏＴＭ調剤３．０ｍｇ、及びフェントラミン含有ＩＮμｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ（両方の鼻孔）を投与した後、最初の３０分以内の平均血漿エピネフリン濃度の時間プロファイルを示す折線グラフである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、夫々、テスト用サルにＩＭ溶液０．１５ｍｇ、フェントラミン含有ＩＮμｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ（両方の鼻腔）、フェントラミン含有ＩＮμｃｏＴＭ調剤３．０ｍｇ、ＩＮμｃｏＴＭ調剤０．７５ｍｇ、ＩＮμｃｏＴＭ調剤プラシーボ、及びＩＭプラシーボを投与した後、最初の１０分以内の平均血漿エピネフリンＡＵＣ０−１０を示す棒グラフである。
【図５】図５は、各々の分散圧力で、試料エピネフリン粉末の一次粒径分布を示す折線グラフである。
【図６】図６は、各々の分散圧力で、試料エピネフリン粉末の一次粒径分布の傾向を示す折線グラフである。
【図７】図７は、乾燥分散方法（０．５ｂａｒ）及び湿式分散方法間の試料エピネフリン粉末の一次粒径分布の比較を示す折線グラフである。
【図８Ａ−８Ｄ】図８Ａ−８Ｄは、実施例Ｉにおける試料エピネフリン製剤のＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラムである：５Ａ）特異性溶液ＢＡ１；５Ｂ）特異性溶液ＢＡ２；５Ｃ）特異性溶液ＢＡ３；及び５Ｄ）基準溶液Ｓ−３。
【図９】図９は、経鼻投与粉末製剤中のエピネフリンのための実施例ＩにおけるＨＰＬＣ−ＵＳアッセイの線形性を示す。
【図１０Ａ−１０Ｂ】図１０Ａ−１０Ｂは、実施例ＩＩにおける試料エピネフリン製剤のＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラムである：１０Ａ）特異性溶液ＢＡ１；及び１０Ｂ）基準溶液Ｓ−３。
【図１１】図１１は、実施例ＩＩにおける、経鼻投与粉末製剤中のエピネフリン製剤のＨＰＬＣ−ＵＳアッセイの線形性を示す折線グラフである。
【００６８】
参照による援用
各々の公報、特許、又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのような本明細書のすべての公報、特許、及び特許出願は、同程度に、参照することにより援用されます。本明細書の頭語及び組み込まれた参照中の用語の間に矛盾が生じた場合、本明細書の用語を規定する。
【００６９】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有します。本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及びの材料を、本明細書中の製剤又は単位用量の実施又は試験に用いることができるが、いくつかの方法及び材料は以下に記載されています。特に言及しない限り、本明細書で採用又は企図する技術は、標準的な方法です。材
料、方法及び実施例は単なる例示にすぎず限定的なものではない。
【００７０】
１つ又はそれ以上の本発明の実施態様の詳細は、本明細書の図面、特許請求の範囲及び明細書に記載されている。本明細書に開示及び企図された本発明の実施態様の特徴、目的、及び利点は、明示的に除外しない限り、任意の他の実施態様と組み合わせることができる。
【００７１】
特に指示のない限り、例えば“含む（ｃｏｎｔａｉｎ）”、“含有（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）”、“含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）”、“含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）”などのオープン用語は含む（ｃｏｎｐｒｉｓｉｎｇ）を意味する。
【００７２】
単数形“ａ”、“ＡＮ”、及び“ｔｈｅ”は、特に断りのない限り、複数の参照を含むように本明細書中で使用されます。したがって、逆が示されない限り、本出願に記載された数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値です。
【００７３】
特に指示のない限り、本明細書のある実施態様は数値範囲を企図する。数値範囲が提供された場合、特に指示がない限り、該範囲は範囲の終点を含む。特に指示のない限り、数値範囲は、明示的に書き出されているようなその中の全ての値及びサブ範囲を含む。
【００７４】
特に明記しない限り、‘血管作用薬’は、血管の血管収縮かそれとも血管拡張を引き起こす薬物に言及することができる。血管収縮を引き起こす場合、それは、冠動脈かん流圧又は平均動脈圧を増加させるだろう。それはまた、血管の血管収縮かそれとも血管拡張を引き起こす神経の関節刺激の原因となる、化学物質又は薬物を含む。本発明に従う血管作用薬はエピネフリン、バスプレシン、アトロピン、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００７５】
特に指示のない限り、本明の‘負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ）’は、鼻腔内に投与された血管作用薬（例えば、エピネフリン）、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の実際量に言及することができる。
【００７６】
特に指示のない限り、‘有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ）’は、対象のアナフィラキシーを治療すること又はアナフィラクトイド反応又は症状を弱めることを要求される抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の用量に言及することができる。‘有効量’は、対象の心停止又は低血圧ショック若しくは症状を治療するために要求される血管作用薬（例えば、エピネフリン）の用量に言及することができる。
【００７７】
特に指示のない限り、‘基準レベル（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ）’は、鼻腔内又は筋肉内方法により投与される前の血中の血管作用薬（例えば、エピネフリン）、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の濃度に言及することができる。
【００７８】
特に指示のない限り、‘活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）’又は‘活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）’は、本明細書中の組成物の少なくとも血管作用薬、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤、血管拡張剤に言及することができる。
【００７９】
特に指示のない限り、“一次粒径”は、その非凝集状態における粉末の粒径分布に言及
することができる。一次粒径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて決定することができる。ある実施態様において、粒径分析器は、マルバーン  インストゥルメンツ  リミテッド社製のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００であることができる。
【００８０】
特に指示のない限り、“メジアン径（ｍｅｄｉａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）”は、より大きな直径を持つグループと小さい直径を持つグループの同数の二つのグループに粒子を分けた直径に言及することができる。メジアン径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて決定することができ、そして決定された累積粒度分布曲線の５０％体積に対応することができる。ある実施態様において、粒径測定器は、マルバーン  インストゥルメンツ  リミテッド社製のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００であることができる。
【００８１】
特に指示のない限り、“平均粒径”は、選別方法（ｓｏｒｔｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ）による粒径分布に基づいて決定することができる。特に指示のない限り、“アンタップ嵩密度（ｕｎｔａｐｐｅｄ  ｂｕｌｋ  ｄｅｎｓｉｔｙ）は、第十四改正日本薬局方第一追補第一部に記載された一般的な試験中、かさ密度及びタップ密度の決定のための第二の方法に基づいて測定することができる。
【００８２】
特に指示のない限り、“平均粒径”は、選別方法による粒径分布に基づいて決定することができる。平均粒径は、開口径３８、４５、５３、７５、１０６、１８０、及び３００μｍの順に重ねられた（日本工業規格（ＪＩＳ）を満たす）標準ふるいを用いて、電磁ふるい振とう機で１０分間、粒子１０ｇを選別すること、及び各ふるい上に残った試料を秤量すること、により得られた累積粒度分布曲線の５０（Ｗ／Ｗ）％に相当することができる。この手順は、第十四改正日本薬局方第一部に記載された一般的な試験中、粒子サイズ分布の第二の方法に基づく。
【００８３】
特に指示のない限り、“アンタップ嵩密度（ｕｎｔａｐｐｅｄ  ｂｕｌｋ  ｄｅｎｓｉｔｙ）”は、第十四改正日本薬局方第一追補第一部に記載された一般的な方法中、かさ密度及びタップ密度の決定のための第二方に基づいて測定される。具体的には、密度は、１０００−μｍ  ＪＩＳ規格ふるいを通して、内径４６ｍｍ及び高さ１１０ｍｍを有する円筒形上の容器（測定体積、１８０ｍＬ）中に、上方から均一に試料を入れること、及び容器の上部を滑らかに平らにした後にサンプルの重さを秤量することにより決定できる。
【００８４】
特に指示のない限り、“比表面積”は、第十四改正日本薬局方第一部に記載の一般的試験法中の比表面積（ＢＥＴ法）の決定のための第二法により決定できる。具体的には、比表面積は、一定温度（７７．３５ケルビン）で予備排気の６時間後、粉末表面上に吸着した窒素原子の量からＢＥＴ式に基づいて決定できる。
【００８５】
特に指示のない限り、“安息角”は、重力場中に滴下した場合、自発的に崩れない方法で蓄積された粉末の山を維持することができる傾斜角に言及することができる。角度は、漏斗流下試験法（ｆｕｎｎｅｌ  ｆｌｏｗ  ｍｅｔｈｏｄ）により測定することができます。例えば、漏斗流下試験法による測定は、ディスク上に漏斗を通して自由落下させ及び水平面上に積み重ねられた粉末の山に関して、形底面の直径及び粉末山の高さに基づいて、傾斜を計測する。安息角は、粒子サイズ、表面特性などに依存して変化する。一般に。角度は、粒子直径がより小さくなれば、大きくなる傾向にある。安息角は、粉体流動性の指標として機能することができ、及び小さい安息角は、より高い粉末流動性を意味します。
【００８６】
特に指示のない限り、用語アナフィラキシーは、個人が抗原に感作された後に起こる、急性の、全身性のアレルギー反応に言及できる。これは、筋肉収縮、気道収縮（気管支けいれん）、及び血管拡張を引き起こすことができる、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体の
高いレベルの生産及び／又はヒスタミンの放出と関連付けることができる。アナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイド反応の症状は、じんましん、全身性掻痒、鼻づまり、喘鳴、呼吸困難、咳、チアノーゼ、立ちくらみ、めまい、錯乱、ろれつが回らない、頻脈、動悸、吐き気、嘔吐、腹痛若しくは筋けいれん、皮膚の発赤若しくは炎症、鼻翼呼吸、肋間陥入などを含むことができる。重度のアナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイド反応の可能性のある合併症は、気道閉塞、心停止、呼吸停止及び／又は呼吸ショックを含めることができる。
【００８７】
特に指示のない限り、アナフィラクトイド反応は、非Ｉｇ−Ｅ−媒介であることができる。非−ＩｇＥ−媒介要因は、例えば、結晶タンパク質又は肥満細胞膜に直接作用する化合物（例えばバンコマイシン、キノロン系抗生物質及び／又はＸ線撮影造影剤など）などのマークされた補体活性化を引き起こす要因を含むことができる。
【００８８】
特に指示のない限り、“有効化剤”は、対象のアナフィラキシー症状の改善を引き起こすために、標的組織中のその作用又は吸着又は付着を強化又は促進するための血管作用薬（例えば、エピネフリン）及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）と共力して作用することができる化合物又は化学物質に言及できる。したがって、有効剤は、一種以上の以下の任意の組合せを含むことができる；本明細書に記載されている、可逆ＣＯＭＴ阻害剤、血管拡張剤、エピネフリン増強剤、浸透及び／又は粘膜吸収及び／又輸送エンハンサー、粘膜通過時間現象のための化学物質、増粘剤、抗ヒスタミン剤及び／又はそのた他のもの。
【００８９】
特に指示のない限り、本明細書の組成物及び製剤は、粉末状であることができる。
【００９０】
特に指示のない限り、本明細書の乾燥粉末組成物は、組成物の質量に基づいて、約０％乃至約１５％ｗ／ｗ、例えば０−１０％、０−５％、又は０−１％ｗ／ｗ；又は約：１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％ｗ／ｗの量で水中に含有できる。
【００９１】
特に指示のない限り、本明細書の組成物は、フリー塩基形態又は塩形態で存在することができる。化合物が列挙される場合、その塩形態もまた企図される。適した塩形態は、ベシル酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸、シュウ酸、ナフタ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、及びフッ化水素酸を含むことができる。
【００９２】
特に指示のない限り、本明細書の対象又は患者は、哺乳類の動物又はヒト、男性又は女性、そして子供又は大人であることができ、そして治療中（例えば、それを必要とする）の対象又は患者であることができる。
【００９３】
特に指示のない限り、アナフィラキシーは、アナフィラクトイドを含むことができ、及び抗−アナフィラキシーは、抗アナフィラクトイドを含むことができる。
【００９４】
抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤を含み得る。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。例えば、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、エピネフリン塩酸塩、エピネフリンフリー塩基、マレイン酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、エピネフリンメチルエステル又は塩酸塩、グリコシルエピネフリン誘導
体、ジピベフリン塩酸塩を含むジパバリル（ｄｉｐａｖａｌｙｌ）エピネフリン誘導体、ジピバリロキシカテコールアミン誘導体、及びジピバリルプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な対イオンを有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び塩、又はそれらの任意の組合せであることができる。
【００９５】
ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、アルファ１アドレナリン受容体拮抗薬、例えばノルアドレナリン、フェニレフリン、メトキサミン、シラゾリン、キシロメタゾリン、ミドドリン、又はメタラミノールであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、アルファ２アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、デクスメデトミジン、メデトミジン、ロミフィジン、クロニジン、ブリモニジン、デトミジン、ロフェキシジン、キシラジン、チザニジンのグアンファシン、又はアミトラズであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、ベータ１アドレナリン受容体拮抗薬、例えばドブタミン、イソプレナリン、又はノルアドレナリンであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、ベータ２アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、サルブタモール（米国のアルブテロール）、メシル酸ビトルテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、サルメテロール、テルブタリン、又はリトドリンであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、ベータ３アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、ミラベグロン、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、又はソラベグロンであることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤は、グルカゴン、Ｈ１受容体ブロック化合物、Ｈ２受容体ブロック化合物、ベナドリル、ラニチジン、プレドニゾン、又はそれらの任意の組合せであることができ、それらは単独で、又はエピネフリンと組み合わせて使用することができる。本明細書の組成物は、一種以上の上記抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤、例えばそれらの２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０を含むことができる。ある実施態様において、本発明の組成物は、ベータブロック化合物を含まない。ある実施態様において、本明細書の組成物は、コカイン又はその誘導体を含まない。例えば、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤はコカイン又はその誘導体を含まない。
【００９６】
ある実施態様において、本明細書の組成物及び／又は投薬単位に存在する抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の量は、組成物の質量に基づいて、約０．２５％乃至約５０％ｗ／ｗ、例えば約０．２５％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％であることができる。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤は、組成物の質量に基づいて、約４％、約７．５％、又は約１５％ｗ／ｗである。
【００９７】
血管作用薬
本発明に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、血管作用薬を含み得る。ある実施態様において、血管作用薬は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。例えば、血管作用薬は、エピネフリン塩酸塩、エピネフリンフリー塩基、マレイン酸エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、エピネフリンメチルエステル又は塩
酸塩、グリコシルエピネフリン誘導体、フピベフリン塩酸塩を含むジパバビルエピネフリン誘導体、ジピバリロキシカテコールアミン誘導体、及びジピバリルプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な対イオンを有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体及び塩、又はそれらの任意の組合せであることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、バスプレシン、及び／又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、アトロピン、及び／又はその薬学的に許容可能な塩であることができる。ある実施態様において、本明細書の組成物は、ベータブロック化合物を含まない。ある実施態様において、本発明の組成物は、コカイン又はその誘導体を含まない。例えば、血管作用薬は、コカイン又はその誘導体を含まない。
【００９８】
ある実施態様において、本明細書の組成物及び／又は投薬単位に存在する血管作用薬（例えば、エピネフリン）の量は、組成物の質量の約０．２５％乃至約５０％ｗ／ｗ、例えば約０．２５％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％であることができる。ある実施態様において、血管作用薬は、組成物の質量の約４％、約７．５％、又は約１５％ｗ／ｗである。
【００９９】
キャリア
本明細書に開示された方法、キット、組成物及びシステムは、薬学的に許容可能なキャリアを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、第一のセルロースを含み得る。一つの実施態様において、第一のセルロースは、結晶性セルロースである、一つの実施態様において、第一のセルロースは、微結晶性セルロースである。第一のセルロースは、約１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。例えば、第一のセルロースは、約１００μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第一のセルロースは、約３０μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第一のセルロースは、約：９０乃至１００μｍ、８０乃至９０μｍ、７０乃至８０μｍ、６０乃至７０μｍ、５０乃至６０μｍ、４０乃至５０μｍ、３０乃至４０μｍ、２０乃至３０μｍ、又は１０乃至２０μｍの平均粒径を有し得る。
【０１００】
一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、更に第二のセルロースを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、更にスターチを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、第二のセルロース及びスターチを含み得る。一つの実施態様において、薬学的に許容可能なキャリアは、第二のセルロースを含み得る。一つの実施態様において、第二のセルロースは、結晶性セルロースである。一つの実施態様において、第二のセルロースは、微結晶性セルロースである。第二のセルロース及び／又はスターチは、約３０乃至約１００μｍ、例えば約：３０−４０μｍ、３０−５０μｍ、３０−６０μｍ、３０−７０μｍ、３０−８０μｍ、又は３０−９０μｍの平均粒径を有し得る。
【０１０１】
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、凝固阻止剤を含み得る。ある実施態様において、凝固阻止剤は第三リン酸カルシウムである第三リン酸カルシウムは、約１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。例えば、第三リ
ン酸カルシウムは、約１００μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第三リン酸カルシウムは、約３０μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有し得る。第三リン酸カルシウムは、約：９０乃至１００μｍ、８０乃至９０μｍ、７０乃至８０μｍ、６０乃至７０μｍ、５０乃至６０μｍ、４０乃至５０μｍ、３０乃至４０μｍ、２０乃至３０μｍ、又は０乃至２０μｍの平均粒径を有し得る。
【０１０２】
ある実施態様において、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアの質量を１とする場合、本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアの質量に対して、約０．０００１乃至約１．２の質量比で、一種以上の活性剤を含むことができ、ここで、一種以上の活性剤は、塩形態に変えられることなしにフリー形態であることができる。ある実施態様において、第一の結晶性セルロースは、キャリアの質量に基づいて、６０乃至９４．９％ｗ／ｗ、例えば約：６０乃至７０、７０乃至８０、８０乃至９０、又は９０乃至９４．９％ｗ／ｗで存在することができる。ある実施態様において、第二の結晶性セルロース又はスターチは、キャリアの質量に基づいて、約５乃至３０％ｗ／ｗ、例えば約：５乃至１０、１０乃至１５、１５乃至２０、２０乃至２５、又は２５乃至３０％ｗ／ｗで存在することができる。ある実施態様において、キャリアは、更に第三リン酸カルシウムを含むことができる。ある実施態様において、第三リン酸カルシウムは、キャリアの質量に基づいて、０．５乃至５％ｗ／ｗ、例えば約：０．５乃至１、１乃至２、２乃至３、３乃至４、又は４乃至５％ｗ／ｗで存在することができる。ある実施態様において、本発明の組成物は、更にｐＨ調整剤、防腐剤、安定剤、香料、吸収促進剤、及び／又は二価のカルシウムイオンを捕捉する物質を含むことができる。一態様において、本明細書は、経鼻投与するための粉末状キャリア組成物を提供することができ、ここで、キャリア、組成物、及び／又は単位用量の安息角は、約３５°乃至約５５°であることができる。ある実施態様において、キャリア、組成物、及び／又は単位用量の安息角は、約：４０°乃至５３°、５０°乃至５５°、４５°乃至５０°、又は３５°乃至４０°、又は約：３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、又は５５度であることができる。
【０１０３】
一態様において、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアは：ｉ）約０．１３乃至約０．２９ｇ／ｃｍ３のアンタップ嵩密度、約１．３ｍ２／ｇ或いはそれ以上の比表面積、約３０μｍ或いはそれ以下の平均粒径、及び／又は約５５°或いはそれ以上の安息角を有する第一の結晶性セルロースである結晶性セルロース（Ａ）；ｉｉ）第三リン酸カルシウム（Ｂ）；及びｉｉｉ）結晶性セルロース（Ｃ）約０．２６乃至約０．４８ｇ／ｃｍ３のアンタップ嵩密度、約１．３ｍ２／ｇ或いはそれ以下の比表面積、約５０°或いはそれ以下の安息角、及び／又は約１５０μｍ或いはそれ以下の平均粒径、を有する第二の結晶性セルロースであることができる結晶性セルロース、又は約０．３５乃至約０．６５ｇ／ｃｍ３のアンタップ嵩密度、約１．３ｍ２／ｇ或いはそれ以下の比表面積、約５５°或いはそれ以下の安息角、及び／又は約１５０μｍ或いはそれ以下の平均粒径を有するスターチ（Ｄ）を含むことができる。ある実施態様において、本明細書の薬学的に許容可能なキャリアは、約０．１乃至約１０％ｗ／ｗの第三リン酸カルシウム（Ｂ）、約５．０乃至約３０％ｗ／ｗの第二の結晶性セルロース（Ｃ）及び／又はスターチ（Ｄ）を含むことができ、そして残りは、第一の結晶性セルロース（Ａ）であることができる。
【０１０４】
血管拡張剤
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、局所組織の委縮を避けることができる、例えば、しばしばエピネフリン注射にみられる、血管作用薬（例えば、エピネフリン）及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）を含み得る。血管収縮剤は、エピネフリンにより引起される鼻の血管の血管収縮を弱めるための亜臨床濃度で、製剤及び／又は単位用量を添加することができ
、そして粘膜組織を越えて高速流動を可能にすることができ、及び最小限の全身暴露を有し、かつ、主として局所的に作用するように設計できる。このことは、更に血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の低い負荷用量の使用を可能にし、これにより、用量に関連する副作用を減少させる。
【０１０５】
したがって、本明細書の製剤中の血管拡張剤は、古い血管拡張剤（例えば、ヒドララジン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、ミノキシジル（ロニテン）、メオエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（アセオン）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプトリル（マビック））、及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Ａ２阻害剤）（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン）、及びコカイン；硝酸エチル；ニトログリセリン；ジルチアゼム；ウラピジル；ニコランジル；ニトロプルシドナトリウム；三硝酸−ベラパミルグリセリン；フェノキシベンズアミン；ドペキサミン；クロロプロマジン；プロピベリン塩酸塩；及び薬学的に許容可能な酸及び塩基を有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、塩、及びそれらの任意の組合せから選択される、その他のパパベリンを含む塩酸塩又はフェントラミンメシル酸塩、を含むその他であることができる。一つの実施態様において、本明細書中、乾燥粉末組成物及び／又は投薬単位中の血管拡張剤は、フェントラミンであることができる。
【０１０６】
ある実施態様において、組成物及び／又は投薬単位中に存在するフェントラミンの量は、組成物の詞治療に基づいて約０．００５％乃至５０％ｗ／ｗ、例えば約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％であることができる。ある実施態様において、フェントラミンの量は、組成物中の質量に基づいて約２．５％ｗ／ｗである。
【０１０７】
有効化剤及び他の成分
本明細書に開示される方法、キット、組成物及びシステムは、鼻粘膜状のエピネフリンを分解する天然ＣＯＭＴ酵素の反応を減少する可逆カテコール−Ｏ−メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤を含む一種以上の有効化剤を更に含むことができる。その結果、このことは、本明細書の製剤の投与のために血管作用薬（例えば、エピネフリン）、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の低用量の使用、更に、用量依存する局所的な組織刺激及び他の不都合な副反応を弱める可能にすることができる。抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の負荷用量を減らすことはまた、水溶性送達の溶解限度又は粉末送達のｍｇ重量負担を、より実用的にする。天然に存在ＣＯＭＴ酵素の作用を阻害することは、パーキンソン病の治療に使用されるアプローチであることができる。パーキンソン病患者は、代謝的に、ＣＯＭＴを経由して、パーキンソン薬、Ｌ−ドーパを分解できる。対策として、ＦＤＡは、パーキンソン病の治療のための経口ＣＯＭＴの阻害剤の使用を承認した。本明細書では、このクラスの薬物は、ＣＯＭＴにより血管作用薬及び／又は抗アナフィラ
キシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の分解を減少するため、及び抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の効力を高める及び／又は強化するための、新規な方法に使用することができる。したがって、可逆ＣＯＭＴ阻害剤は、亜臨床濃度で含まれることができ、そして最少の前身暴露を有する様に、且つ、主として局所的に作用するように設計されている。ＣＯＭＴ阻害剤は、ニトロカテコールエンタカポン又はトルカポン、コムタン（エンタカポン、スタレボ（エンタカポンに加えカルビドパ及びレボドパ）及び／又はタスマー（又は薬学的に許容可能な酸及び塩基を有するこのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び塩）を含むことができる。
【０１０８】
本明細書で有効な有効化剤はまた、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の薬学的作用を改良及び／又は強化する増強剤を含む。このような増強剤は、グアネチジン、ＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）；イソプロテレノール；ノルエピネフリン；ヒドロコルチゾン；フラボノイド（化合物などのビタミンＰ）；局所麻酔薬；バスプレシン；コカイン；メチルフェニデート；トリペレナミン；ブフォゼニン；ハルミン；メスカリン；ＬＳＤ（リセルグ酸ジエチルアミド）；メセルジン；ガングリオニックブロッカー；抗ヒスタミン剤；アンフェタミン、薬学的に許容される対イオンを有するそのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物、及び塩、並びにそれらの任意の組み合わせを含むことができる。他の化学物質ＣＯＭＴによりその分解を阻害することによる抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）反応を高める他の薬剤は、トロポロン、デスメチルパパベリン及びピロガロールを含むことができる。組織の第二銅イオンの存在下でヒスチジンを含むある種のアミノ酸はまた、血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の作用を増強することができる。さらに、フラボノイド（ビタミンＰ様化合物）、局所麻酔薬、バスプレシン、コカイン、メチルフェニデート（コンサータ（登録商標））、トリペレナミン、ブフォテニン、ハルミン、メスカリン、ＬＳＤ、メセルジン；ガングリオニックブロッカー、抗ヒスタミン剤（ノルエピネフリン）、及びアンフェタミンなどの化合物はまた、血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）を強化するためにしようされることができる。
【０１０９】
浸透エンハンサーは、血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）と伴に処方された場合、バイオアベイラビリティの増加等の粘膜を横断し血流に入った鼻粘膜の表面に適用された血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の分画を増加させる効果を有することができる物質の１種又は混合物を含み得る。鼻腔内への投与のための製剤設計への浸透エンハンサーの添加は、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、又は少なくとも約１００％により血液循環に達する、血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の分画を増加させることができる。本明細書の製剤及び／又は投薬単位は、胆汁塩、アルキルグリコシド、ポリマー、ＷＯ２００７／０１４３９１（Ａ２）に開示されたようなタイトジャンクションモジュレーティングペプチド、脂質、界面活性剤、シクロデキストリン、キレート剤、及びそれらの任意の組み合わせ等の鼻浸透強化剤及び／又は鼻吸収強化剤を含むことができる。シクロデキストリンは、味のマスキング、薬物の可溶化、及び薬物の安定化を含む経鼻投与製剤中の様々な効用を有することができる。シクロデキストリンはまた、特定の浸透エンハンサーと併用した場合に、予期し得ない相乗効果を有することができる。薬学的に許容可能なシクロデキストリンの例は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。特定の実施態様において、米国特許第５，０２３，２５２号明細書及び第５，７３１，３０３号明細書に開示された‘シェイ
強化剤（Ｈｓｉｅｈ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）’、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／１５３４００（Ａ２）に開示された第環状ラクトン、環状ジエステル、及び／又は環状ケトンは、浸透エンハンサーとして添加することができる。
【０１１０】
本明細書の製剤及び／又は投薬単位に含むことができる典型的な脂質は、これらに限定されないが、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３エチルホスホコリン、１，２−ジ−Ｏ−フィタニル−グリセロ−３−ホスホコリン、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロール、１−Ｏ−オクタデシル２−Ｏ−メチル−グリセロール−３−ホスホコリン、１６：０−０９：０（ＡＬＤＯ）ＰＣ、１６：０−０９：０（ＣＯＯＨ）ＰＣ、３ベータ−ヒドロキシ−５アルファ−コレスト−８（１４）−エン−１５オン、Ｃ１０スクロース、Ｃ１２マルトース、Ｃ１２スクロース、Ｃ１４マルトース、Ｃ１６−０９：０，Ｃ６グルコース、Ｃ６マルトース、Ｃ７グルコース、Ｃ８グルコース、カルジオリピン（ナトリウム塩）、セラミド（脳ブタ）、セラミドＣ１０：０、セラミドＣ１２：０、セラミドＣ１４：０、セラミドＣ１６：０、セラミドＣ１７：０、セラミドＣ１８：０、セラミドＣ１８：１、セラミドＣ２０：０、セラミドＣ２４：０、セラミドＣ２４：１、セラミドＣ２：０、セラミドＣ４：０、セラミドＣ６：０、セラミドＣ８：０、セレブロシド（脳  ブタ）、セレブロシドスルファチド（ブタ）、ジメチルスフィンゴシン、エッグセラミド、ガラクトシルスフィンゴシン、グルコシル−スフィンゴシン、ラクトシル（s）スフィンゴシン、リゾ−ＰＡＦ、Ｎ−アセトイルセラミド−１−リン酸、Ｎ−オクタノイルセラミド−１−リン酸、ＰＧＰＣ１、ＰＯＶＰＣ、ホスファチジルイノシトール（大豆）、ホスファチジルイノシトール（ウシ）、血小板活性化因子、ブタ脳ガングリオシド、スフィンゴミエリン（脳  ブタ）、スフィンゴシン−１−リン酸、及びリメチル（ｒｉｍｅｔｙｌ）スフィンゴシンを含むことができる。この文脈における脂質は、グリコシル化スフィンゴシン、アルキルグルコシド、酸化脂質、及びエーテル脂質（ＰＡＦ）として分類される。
【０１１１】
驚くべきことに、本明細書の製剤及び／又は投薬単位中に含むことができる通常使用され、及び安全として一般に許容された（ＧＲＡＳ）薬剤の賦形剤の種類は、鼻粘膜を越える血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）透過を増加させるために、相乗的に作用することができる。これら賦形剤は、インビトロでヒト粘膜に対する組織モデル等のインビトロ、及び動物薬物動態学的研究などのインビボにおける、血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）透過の改良のためのそれらの能力により実証することができる。あるいは、我々はまた、ニアＧＲＡＳ及び非ＧＲＡＳ賦形剤が、鼻粘膜上に、血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の粘膜透過を増加する相乗的な作用を見出した。
【０１１２】
消化管（ＧＩ  ｔｒａｃｔ）を経て血流に入る薬物調剤の製剤中に使用されるのに適した浸透エンハンサーはまた、本明細書の製剤及び／又は単位用量中に使用するのに適合することができる。これらは、限定されることはないが、エチレン−ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、上記のもの及び脂肪酸浸透エンハンサー（例えば、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸、ラウリン酸及びカプリル酸）等の胆十塩浸透エンハンサー、パルミトイルカルニチン、ステアロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン及びラウロイルカルニチン等のアシルカルニチン、並びにサリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリチレート及びメチルサリチレート等のサリチレートなどの、米国特許出願公開第２００３０２３２０７８号明細書に公開されたものを含む。米国特許第４，５４８，９２２及び４，７４６，５０８号明細書はまた、例えば、粘膜表面を横切る薬剤の効率的な輸送を促進するための、経鼻投与又はフシジン酸誘導体などの両親媒性ステロイドファミリーの低毒性浸透エンハンサーを使用する他の経粘膜経路によりタンパク質及びポリペプチドを送達するためのシステムを開示している。
【０１１３】
血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の透過促進のために、エンハンサーの実際の効果は、ブタ又はラットモデルを用いて検証することができます。製剤に含まれることができる浸透エンハンサーの量は、例えば、製剤の質量に基づいて約１ｗｔ％乃至約３０ｗｔ％等の範囲であることができる。エンハンサーの正確な性質及び量は、例えば、選択された特定の浸透エンハンサー又はエンハンサー組成物に依存し、そして製剤中の他の成分の性質、例えばその有効性に依存して変化する。エンハンサー濃度のための上限は、例えば、毒性、粘膜の刺激限界、その溶解限界、又はそれらの任意の組合せにより、設定できる。
【０１１４】
本明細書の有用な有効化剤はまた、粘膜吸収又は移送エンハンサー、粘膜通過減速剤及び／又は粘膜付着剤を含むことができる。粘膜は、外部環境に対する防護壁を提供し、そして毒、バクテリア及びウィルスの侵入に対する障壁を提供するための上皮細胞により補強されているので、保護障壁を越えることにより治療薬の吸収及び移送を補助するか又は促進数薬剤は、医薬組成物に使用することができる。吸収剤は、界面活性剤、ゲル化マイクロスフェア及び／又は生体付着性ポリマー、キトサンを含むことができます。これらシステムの例は、イリアム及びフィッシャー、“治療用ペプチド及びタンパク質の吸入送達”、アドジェイ及びグプタ（編集）、マーセル  デッカー  インク、ニューヨーク（１９９７年）１３５−１８４頁、及びコスタンチノ、イリアム、ブラント、ジョンソン及びクエイ、“鼻腔内投与：物理化学的及び治療的側面”、インターナショナル  ジャーナル  オブ  ファーマシューティカル、３３７巻、２００７年、１−２４頁、によってレビューされている。本明細書の製剤及び／又は投薬単位は、上述した吸収剤又はラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、オレイン酸、レシチン、無水アルコール、トゥイーンＴＭ、スパンＴＭ、ポリオキシ４０ステアレート、ポリオキシエチレン４０ステアレート、プロピレングリコール、プロピレングリコールのヒドロキシ脂肪酸エステル、グリセロール  モノオレエート、フシエート、胆汁酸塩、オクトキシノール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＤＤＰＣ、ＤＰＰＣ、その一例ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、クエン酸などのキレート剤、並びにそれらの任意の組み合わせ；及び／又はアニオン性、カチオン性及び非イオン性界面活性剤からなる群から選択されたもの、を含むその他の一種以上を含むことができる。本明細書で使用する用語“エンハンサー”はまた、密着結合の障壁機能を調節することのできる物質を包含することができる。
【０１１５】
タンパク質及び他の高分子種誘導体の典型的な滞留時間は、例えば約１５−３０分或いはそれ以下の急速な粘液線毛クリアランスに起因して鼻粘膜で制限されることができるので、ある実施態様において、鼻粘膜通過時間を減少する物質、化合物又はペプチドは、本明細書の経鼻投与の組成物及び／又は投薬単位に含まれることができる。例えば、ポリアクリレート粘膜付着剤は、胃通過の速度を遅くすることができ、それにより、保護効果及び内部組織への修復剤の送達のために必要な時間の両方の効率を最大にする。本明細書の経鼻投与製剤及び／又は投薬単位は、ＰＣＴ国際公開第２００３０３７３５５（Ａ１）号パンフレットに開示されたポリアクリレート粘膜付着剤、又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の投与と混合できる類似物質又は薬物（合成又は天然）又はペプチドを含むことができ、そして鼻通過速度を遅くすることができ、且つ、鼻粘膜に血管作用薬及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の吸収を最大限にすることができる。
【０１１６】
ある実施態様において、本明細書の経鼻投与組成物及び／又は投薬単位は、一酸化窒素（ＮＯ）刺激剤、キトサン及び／又はキトサン誘導体などの上皮接合生理学の調節剤を含むことができる。
【０１１７】
本明細書の医薬組成物及び／又は投薬単位の活性成分の付着を促進させるために、本明
細書の方法、キット、組成物及び／又は投薬単位は、経鼻投与組成物に粘膜付着剤を含むことができる。本明細書で使用されるように、粘膜上皮に適用された場合、天然又は合成物質の性質であることができ、本明細書で提供される抗アナフィラキシー組成物及び／又は抗アナフィラクトイド組成物を定量的に送達するのに十分な期間、対象の粘膜に付着するか、又は吸収される特質であることができる。粘膜付着剤の粘膜への付着は、例えば水素結合、及びファンデルワールス力（テイバーら、１９７７年、Ｊ．  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．、第５８巻、第２頁、及びグッド、１９７７年、Ｊ．  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．、第５９巻、第３９８頁））などの二次化学結合を経て生じることができる。本発明の組成物及び／又は用量単位に添加され得る、一種以上の粘膜付着剤の非限定例は、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、スターチ、ムチン、ラクトフェリン及びトランスフェリン等のタンパク質、キトサン若しくはカルボポール、ポリアクリル酸及び／又はカルボフィル、カルボマー、カルボポール９４３、レシチン等の誘導体等の粘膜付着性ポリマー、又はそれらの任意の組合せ（竹内ら、２００５年、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第５７巻、第１５８３−１５９４頁）を含む。
【０１１８】
本明細書の方法、キット、組成物及び／又は投薬単位は、エチレンオキサイド部分等の繰返し部分を含むブロック共重合体、陰イオン性多糖類、イオン交換ポリマー材料、賦形剤（例えば、ペクチン、カルボキシルスターチ、及びジェラン）、及びそれらの任意の組合せを含有する、一種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。
【０１１９】
特に鼻の乾燥粉末送達において、粘度エンハンサー剤又は増粘剤は、ＡＰＩの輸送又は吸収、溶解速度、又は滞留時間を増加させるために鼻粘膜上の他の所望の作用を有することができ、そして、例えば、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、及び可溶性スターチ等のポリサッカリド、結晶質及び非晶質の両方の様々なセルロース形態、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、及びそれらの任意の組合せを含むことができる。
【０１２０】
エピネフリンは、吸引した場合にいやな味を有することが報告されているので（シモンズ  Ｆ．Ｅ．Ｒ．ら、２０００年、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１０６巻、第５号、第１０４０−４４頁）、組成物及び／又は投薬単位への味マスキング剤の添加は、有益である。本明細書の製剤及び／又は投薬単位は、味をマスクするためにシクロデキストランケージを含む、味マスキング剤の種類を使用することができる。味をマスキングするための他の化学物質としては、これらに限定されるものではないが、クエン酸（例えば、市販の鼻スプレー中最大２０％まで）、ソルビトール（例えば、市販の計量鼻スプレー中最大２．８６％まで）、グリセリン（例えば、市販の計量鼻スプレー中、最大２．５％まで）、デキストロース（例えば、市販の計量鼻スプレー中、最大５％まで）、及びフェネチルアルコール（例えば、市販の計量鼻スプレー中、最大０．２５％までで、また複数回使用のための防腐剤としての役割を果たすことができる）を含む。エージェントは、口腔（ｂｕｃｃａｌ）／経口（ｏｒａｌ）／歯科用組成物で認可された以下の化学物質もまた、本発明の製剤及び／又は投薬単位に添加できる：アカシアシロップ、アネトール、アニス油、ベンズアルデヒド、バタースコッチ、カルダモン、チェリー（及びその変種）、シナモン、ココア、コリアンダー、酢酸エチル、エチルバニリン、ショウガ、グルコース、ラベンダー、レモン、マルトデキストリン、マンニトール、サリチル酸メチル、ナツメグ、オレンジ、ペパーミント、ラズベリー、サッカリン、スペアミント、スクロース、スクラロース、トルー、バニラ、品種、及びそれらの任意の組み合わせ。
【０１２１】
非アレルギー性及び非気管支けいれん性である血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）（又は他の酸化剤）
のための、亜硫酸塩を含まない、非毒性の防腐剤は、チオール、グルタチオン、グルタチオンレダクターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ハイドロキノン、硫酸アミカシン、アポモルフィン塩酸塩、メタラミノール、レボブノノール、レボブノノール塩酸塩、アカンプロセートカルシウム、フェノルドパム、ヒドロコルチゾン／硫酸ネオマイシン／ポリミキシンＢ、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ヒドロモルフォン、ドブタミン、エチドカイン／エピネフリン酒石酸水素塩、ゲンタマイシン、チンザパリン、イソプロテネロール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｎｅｒｏｌ）、ケトコナゾール、スルファセタミドナトリウム、ノルエピネフリン、ブピバカイン／エピネフリン酒石酸水素塩、モルヒネ、トブラマイシン、ロチゴチン、オルフェナドリン、プロカイン、ナルブフィン、オキシテトラサイクリン、ノルトリプチリン、ペルフェナジン、プロメタジン塩酸塩、酢酸プレドニゾロン、プロポフォール、メサラミン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、カリソプロドール／アスピリン／コデイン、ストレプトマイシン、酢酸マフェニド、テトラサイクリン塩酸塩、ペンタゾシン乳酸、クロルプロマジン、トリチルペラジンマレエート、フルオリノロン  アセトニド／ヒドロキノン／トレチノイン、アセトアミノフェン／コデイン、ドキシクリンカルシウム、リドカイン／エピネフリン、及びそれらの任意の組み合わせ、を含む。
【０１２２】
安定剤は、それ自体、少なくとも敏感な患者、特にぜんそく患者に気管支拡張剤及び／又はアレルギー誘発性であることができる。このような防腐剤は：メタ重亜硫酸ナトリウム（例えば、エピペンＴＭ中０．５ｇ）；クロロブタノール及びメタ重亜硫酸ナトリウム（Ａｕｖｉ−ＱＴＭ注射、不特定の濃度）；及び例えばビタミンＣ含有３４％無水アルコール（プライマティーンミストインダクションエアロゾル中）を含む。亜硫酸水素塩、クロロブタノール及びアルコール不活性成分は、全て、気管支けいれん及び暗にアナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、及び／又は心停止に対して禁忌であるとして広く立証されている。本明細書の製剤及び／又は投薬単位は、可能な安定剤として、気管支けいれん性の防腐剤でない、ビタミンＣのみを含有することができ、そして不活性窒素雰囲気下で暗いバイアル中に密封されている。ビタミンＣは、肺機能、気管支けいれん及びぜんそくに関して損害をあたえないことができる。ビタミンＣは、肺の気道表面液の主要な抗酸化物質として認識されており、それは有毒な酸化剤から保護しそうであり、そして鼻粘膜状にこの効果を有することができる。
【０１２３】
抗ヒスタミン剤は、ＣＯＭＴを阻害するために作用することができるだけでなく、アレルゲンに反応して爆発的なマスト細胞分解を防止することができる。抗ヒスタミン剤は、米国特許出願第２０１０００５５１５２（Ａ１）に開示された経鼻投与のためのこれらの安定剤、米国特許第８２６３５８１明細書に開示された鎮静作用の少ない抗ヒスタミン剤、アゼラスチン、ヒドロキシジン、デスロラタジン、エメダスチン、レボカバスチン、カルビノキサミン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、及びそれらの任意の組み合わせ、を含むことができる。
【０１２４】
保湿剤は、ソルビトール、グリセロール、鉱油、植物油、及びそれらの任意の組み合わせを含むことができます。
【０１２５】
使用できる浸透圧調整剤はまた、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びそれらの混合物を含むことができる。他の、浸透圧調整剤は、限定されないが、マンニトール、グリセロール、又はデキストロース及びそれらの混合物を含むことができる。別の実施態様において、本明細書の製剤及び／又は単位用量は、イオン性塩約０．４乃至１．０質量％を含むことができる。本発明の組成物及び／又は単位用量は、浸透圧調整剤約０．９質量％を含むことができる。
【０１２６】
対象は、人、家畜、研究対象、又はペット動物を含み、及びそれらを必要とする任意のものを含む哺乳であることができる。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
一つの実施態様において、本明細書の組成物は、同質粉末、異質粉末、結晶質又は非晶質の混合物、粉末マイクロスフェア、被覆粉末マイクロスフェア、微粉化及びナノ製剤化粉末、骨材、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されたものを含む、乾燥粉末製剤であることができる。関連する態様において、粉末製剤に含有される血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）、血管拡張剤（例えば、フェントラミン）、薬学的に許容可能なキャリア、他の有効化剤、例えば、粘膜付着剤、粘膜透過剤、吸収及び／又は移送エンハンサー及び粘膜輸送遅延減速剤及び／又はそれらの塩は、実質的に非晶質であるか又は結晶質であるか又は半結晶質及び／又は半非晶質であるか及び／又は分散していることができる。
【０１２８】
本発明の粉末組成物及び／又は単位用量の容易な分散性のために、経鼻投与組成物は、更に添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び／又は、タルク及び／又は二酸化ケイ素等の流動化剤等、を含有することができる。潤滑剤及び流動化剤は、粉末表面上に付着することができ、そして粒子間のスペースを増やし、その結果、粉末粒子間の摩擦及び付着を減らし及び／又は分散性向上効果を生じる。
【０１２９】
ある実施態様における粉末組成物は無色であることができる。他の実施態様において、非アレルギー性着色剤は、送達デバイスから投与するための容量の可視化を助けるために本発明の組成物及び／又は単位用量に添加することができる。
【０１３０】
ある実施態様において、個々に又は集合的に、粉末粒子の形状及び大きさは、均一又は多様のいずれであってもよく、鼻粘膜でのそれらの吸収に負の影響を与えないように設計することができる。ある実施態様において、個々に又は集合的に、粒子のメジアン粒径は、最大１００μｍまで、約５０μｍ乃至約１００μｍ、又は約２０μｍ乃至約５０μｍであることができる。ある実施態様において、粒子は、本明細書の乾燥粉末組成物及び／又は単位用量中の活性成分の送達及び／又は吸収を可能するために、サイズを二峰性に及び／又は多様にすることができる。ある実施態様において、製剤及び／又は投薬単位の活性成分は、ナノ粒子として存在することができる。粒子の１０％未満は、例えば直径１０ミクロン未満であることができる。
【０１３１】
ある実施態様において、例えば、モーター、ミキサー及び／又は撹拌機を使用することにより、キャリア及び有効化剤と粉末状の薬剤とを混合すること等を含む方法は、本明細書の適した粉末組成物及び／又は単位用量を作製するために使用することができる。ある実施態様において、活性成分及び賦形剤の溶液の調製に続いて、沈殿、濾過、及び／又は微粉化でき、及び／又は続いて凍結乾燥による溶媒除去でき、及び／又は続いて所望の粒子サイズに粉末の微粉化又はナノサイズ化することができる。ふるいにかけることは、例えば、直径１００μｍ未満、直径約５０μｍ乃至約１００μｍ、又は約２０μｍ乃至約５０μｍの大きさを有する粒子を得ることができる。ある実施態様において、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）、粘膜浸透エンハンサーを含む有効化剤、鼻の滞留時間を増加させる化学物質、及び許容可能な賦形剤を混合することによって製造された経鼻投与粉末組成物は、夫々所望の粒径を有することができる。
【０１３２】
他の実施態様において、防腐剤なしの無菌の経鼻組成物の製造のためのプロセスは、以下の（１）ビヒクル、例えば水中に、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）及び有効化剤及び他の化学物質の、小
児又は代わりに成人に、少なくとも治療上有効な量を添加すること、及び（２）容器内に得られた混合物を収容すること、そして例えば蒸気滅菌により混合物を滅菌すること、の一種以上を含むことができる。夫々の混合物はバイアルに充填され、次いで窒素雰囲気下でパッケージされ、密閉され、貯蔵され、及び／又は直接使用される。ここで混合物を得ることは、ここで、得られた混合物は、安定させることができ、そして滅菌後、必要であれば、それを、大人又は子供のための適した抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）及び有効化剤の治療的有効量の単位用量を夫々含有する複数の混合物中に、分散させることができる。
【０１３３】
他の実施態様において、防腐剤を有する非滅菌の経鼻乾燥粉末組成物を製造するためのプロセスは、以下の：（１）本明細書のキャリアと一緒に、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）を、小児又は代わりに成人に、少なくとも治療的有効な量を加えること、及び（２）１２−２４時間以上の保蔵可能期間を達成するために十分な濃度で、例えばＢＣＡ等の安定剤と、メタ重亜硫酸ナトリウムかそれともアスコルビン酸とを添加すること、の一種以上を含むことができる。夫々の混合物は、バイアルに充填され、次いで窒素ガス雰囲気下でパッケージされ、密閉され、貯蔵され及び又は直接使用されることができる。ここで、得られた混合物は、安定させることができ、及び必要であれば、大人又は子供に適した抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の治療的有効量の単位用量を夫々含有する複数の混合物中に、分散させることができる。
【０１３４】
ある実施態様において、浸透圧調整剤は本明細書で使用でき、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びそれらの混合物を含む。他の浸透圧調整剤はまた、これらに限定されないが、マンニトール、グリセロール、及びデキストロース及びそれらの混合物を含むことができる。代替的な実施態様において、本明細書の製剤及び／又は単位用量は、製剤及び／又は単位用量の質量に基づいて、イオン性塩を約０．４乃至約１．０質量％含むことができる。本明細書の製剤及び／又は単位用量は、製剤及び／又は単位用量に基づいて、浸透圧調整剤を約０．９質量％含むことができる。
【０１３５】
ある実施態様において、本明細書の経鼻投与製剤及び／又は単位用量は、シクロデキストランケージ（シモンズ  ＦＥら、  ２０００年、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１０６巻、第５号、第１０４０−４４頁）を含む、様々な味マスキング剤を含むことができる。
【０１３６】
本明細書の粉末組成物は、粉末が乾燥粉末ディスペンサー又は他の経鼻送達方法の補助を伴って投与されることができる、無菌単位用量形態（例えば、カプセル、カートリッジ、又はブリスターパック）で存在することができる。
【０１３７】
本明細書の乾燥粉末組成物の一種以上の薬学的用量は、単純に手又は指で操作されるスプレーデバイス、鼻吸入器、ジェットスプレー、又は任意の他のデバイスを使用して投与されることができる。
【０１３８】
特定の他の実施態様において、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）は、ナノ製剤でき、そして、投与する前に再構成された粉末として又は懸濁液として投薬できる。本明細書の‘ナノ製剤’は、外部賦形剤なしのピュアＡＰＩの、いわゆる均一及び安定な例えば約４０−９０ｎｍ（例えば、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０ｎｍ）の薬物粒子を製造することができる、いわゆる容易に入手でき及び単純な流動床噴霧乾燥法を利用できる。ナノ調剤を製造するいくつかの方法は、潜在的な安全性状の不安を生じさせる。ＡＰＩへ外部のナノ構造の添加を必要とするので、このことは重要でありえる。
【０１３９】
ナノ製剤の一つの利点は、とても小さい大きさの血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）粒子であることができ、及び非ナノ製剤化された血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）と比較して表面積が大幅に増加する。ナノ製剤の他の利点は、（ｉ）水に難溶性である薬物のより高い水溶性、（ｉｉ）薬物の溶解度限界を低減することができ、（ｉｉｉ）薬物を食物と一緒に又は食物なしで摂取することが必要である場合に、患者のコンプライアンスを制限する、任意の食物効果の非存在、（ｉｖ）不明確なメカニズムにより肝初回通過代謝の減少、及び／又は（ｖ）膜輸送の増加速度（率）を含む。
【０１４０】
医薬品及び用量
一態様において、本明細書に開示される医薬用量、及び／又は医薬組成物を経鼻投与するための医薬装置を含む医薬品が、本明細書で提供される。この装置は、乾燥粉末又は水溶性スプレーの形態で医薬用量を射出するための容器及び手段を含むことができ、ここで、医薬組成物の量は容器内に含有できる。実施態様において、装置は、用量を放出するための手段が定量ポンプ又は使い捨て装置での正確な用量の正確な放出を含むことができる、ポンプスプレーデバイスを含むことができる。装置は、用量を放出するための手段が計量バルブを含むことができる、加圧されたスプレーデバイスを含むことができ、そして医薬組成物は更に慣用の推進剤を含むことができる。代替の実施態様において、吸入のためのエアロゾル又は舌下スプレーよりはむしろ、経鼻スプレーの製作するために適用する場合、適した加圧スプレーデバイスは、国際公開第９２／１１１９０号パンフレット、米国特許４、８１９、８３４号明細書、米国特許４、４０７、４８１号明細書及び国際公開９７／０９０３４に公開されたこれらを含むことができる。適した経鼻ポンプスプレーデバイスは、フランス国、マルリ  ル  ロワのバロワ  エス．エー．から入手できるＶＰ５０ＴＭ、ＶＰ７０ＴＭ及びＶＰ１００ＴＭモデル、並びにドイツ国、ラードルフツェルのファイファーから入手できる５０、７０及び１００μＬの経鼻ポンプスプレーを含む。ある実施態様において、医薬用量を含むカプセルは、呼吸監視装置に備えられた、ＳＮＢＬリミテッドからのフィット−ライザーＴＭ等の単純な鼻腔内送達デバイスに充填されることができる。他のモデル及びサイズは、これらに限定されることなく採用することができる。本明細書の医薬用量又は用量単位は、定量ポンプ又はバルブの計量チャンバ内に存在することができます。
【０１４１】
一態様において、表Ｓ−１に示されたように、エピペンＴＭにより提供される現在利用可能な用量は、重量に基づいて、特に子供において、患者の不十分な用量（例えば、１．３−１．７Ｘ）であろうと、過剰用量（例えば、１．５−３．０Ｘ）であろうと医者が決定せざるを得ないということが生じえる。ある実施態様において、二つの経鼻スプレー：大人用の高用量、及び子供用の低用量、が本明細書で提供される。しかし、２つの固定された用量（小児の使用のための０．１５ｍｇ、及び大人の使用のための０．３ｍｇ）でのみ市販されているエピペンＴＭとは違い、本明細書の製剤及び／又は単位用量において投与される血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）（負荷用量）の濃度は、患者又は医療関係者に、彼ら個人の体重のための適した用量を達成するために投与するためのスプレーの回数を選択することを可能にさせることができる（表Ｓ−１）。これは、例えば、複数用量ポンプデバイスから数個のスプレーを有することにより、又はいくつかの単回使用ポンプを使用することにより、達成することができる。したがって、本明細書の製剤は、少なくとも２つの主な利点、（ｉ）子供及び大人の両者のために、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）を投与された筋肉内の生物学的に同等な用量を達成でき、及び／又は（ｉｉ）エピペンＴＭを使用する不足又は過剰の用量とは対照的に、対象の体重に応じた用量、を有することができる。
【０１４２】
例えば、表Ｓ−１に示されるように、本発明の製剤（鼻エピネフリンジュニア（Ｎａｓａｌ  Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｊｒ）、鼻製品中）中の負荷用量は、ＩＭ全身血液のエピネフリンレベル（エピペンＴＭの小児用量は０．１５ｍｇ／０．３ｍＬ又は０．０５ｍｇ／１００  μＬ）と生物学的に同等であることができると仮定すると、一つの実施態様において、シングルスプレーは、１００μＬ当り０．０５ｍｇ用量であることができ、そして最大３回スプレーまでは１．５ｍｇのＩＭ注射の血液当量を送達させ、そして６スプレー（例えば、鼻孔当り３スプレー）は約３０ｋｇの重さの小児患者中に０．３ｍｇの筋肉内注射の血液当量を送達できる。大人の鼻エピネフリン製品に関して、他の実施態様において、最初の用量は０．３ｍｇ筋肉内注射投薬することの生物学的な当量であり、及びより多く必要とされた場合、追加の６スプレーが使用できる。本明細書の製剤はまた、表Ｓ−２及び表Ｓ−３に従って、カスタマイズ可能な投薬（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）を利用できる。
【０１４３】
当然のことながら、これらの負荷用量は、筋肉内用量の生物学的同等性を達成するために、この組成物中の経鼻送達の実際の動力学のために調整することができる。各アナフィラキシーイベントの後、使い捨て鼻スプレーデバイスは、窒素密封が破られ、そして単位はもはや無菌ではないとして、廃棄され得る。この製剤及び薬物−デバイスの組合せは、臨床医が長年にわたって達成しようとしているｍｇ／ｋｇ薬物用量の柔軟性を満たしています。治療レベル（サイモンズら、２０００年、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、第１０６巻、第５号：第１０４０−４４頁）に近づくための最大２０吸入用量まで摂取できるプライマティーン  ミストと違って、各鼻スプレーは、患者や介護者の何れかにより手動で作動させることができ、そして体積で１００−２５０μＬ又は１００ｍｇであることができ、患者による吸気の努力を必要としない。
【表３】
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【表４】
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【表５】
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このことは、
【表６】
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の目標濃度を与える。
【０１４４】
それ故、エピネフリンの単に二つの固定用量で利用可能な市販されている筋肉内エピネフリン注射とは違って、経鼻スプレー投薬量は、混合の必要なく、各薬物の体重調整された用量を与えるために適し、最大、例えば各鼻腔に３回スプレーまで投与することにより、小児使用において１０倍に、及び成人使用において１０倍に調整することができる。これは、患者が、例えば正確な体重に一致した用量を受けることができ、又は反応しない場合、追加の用量を受けることができることを意味する。また、本発明の製剤及び／又は単位用量は、リバウンドアナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイド反応の場合には、同じデバイスから第二の用量として送達することができる。対照的に、ＡＵＶＩ−ＱＴＭ自動注射器は、患者に紛らわしいことが見出された、リバウンドアナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイド反応に対処するために第二の針の投与システムを有する。最後に、本発明の製剤の鼻腔内への投与により、本明細書の製剤は、肥満の蔓延が増加することが、筋肉内投与、しかしむしろ効果のないＴＭＡＸを有する皮下投与、を達成するために不十分であるエピペンＴＭ自動注射器の針の長さによって引き起こされる、確認された問題を未然に防ぐ。
【０１４５】
本明細書において、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の負荷用量（例えば、鼻腔内に投与されたエピネフリンの量）は、一つの実施態様において、それぞれ、子供に０．１５ｍｇであり、成人に０．３ｍｇである、血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）を注射された筋肉内の生物学的等価な用量（血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の抹消血液レベル及び全身暴露の時間内に）を生じることができる。血中の生物学的等価のエピネフリン目標レベル、及び血管拡張剤及びＣＯＭＴ阻害剤の負荷用量は、組成物中の、（抗アナフィラキシー又はアナフィラクトイド、例えばエピネフリン）：（血管拡張剤、例えば、フェントラミン）：（ＣＯＭＴ阻害剤、例えば、エンタカポン）の割合は、小児投与のための（０．１５ｍｇ：０．５ｍｇ：０．１ｍｇ）乃至成人投与のための（０．３ｍｇ：０．５ｍｇ：０．１ｍｇ）の範囲内であることができる。このことは、個々に、推定される最大血液用量（例えば、筋肉内注射エピペンＴＭの血液当量）を与えることに比例して６倍増加させることができる。
【０１４６】
粉末又は液体形態の負荷用量の鼻腔内の投与に関して、抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）のレベルの増加は、筋肉内注射された血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）と少なくとも同一又は同等であることができる。他の実施態様において、血液中の血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）のレベルの増加は、ベースライン（例えば、エピネフリンを投与する前のレベル）よりも２倍以上であることができる。関連する実施態様において、本発明の組成物の鼻腔内への投与は、投与の３０分以内に、血液中の血管作用薬、及び／又は抗
アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）レベルを２倍乃至１５倍に増加させることができる。
【０１４７】
ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者の抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤のベースラインレベルよりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、又は１５倍の抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を生じさせる。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後約３０分、２０分、１０分、５分、４分、３分、２分又は１分以内に抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤の最大血中濃度に達する。ある実施態様において、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）レベルの増加は、投与後、少なくとも９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、又は１０分間に血液中に観測され、そして持続する。
【０１４８】
ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、患者に血管作用薬のベースラインよりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、又は１５倍の血管作用薬の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を生じさせる。ある実施態様において、患者に投与された場合、乾燥粉末組成物は、投与後、約３０分、２０分、１０分、５分、４分、３分、２分又は１分以内に、血管作用薬の最大血中濃度（Ｔｍａｘ）に達する。ある実施態様において、血管作用薬（例えば、エピネフリン）レベルの増加は、投与後、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、又は１０分間に血液中に観測され、そして維持される。
【０１４９】
心停止
心停止又は院外心停止（ＯＨＣＡ）又はＡＣＬＳ若しくはＡＥＤの実施が要求される状況は、救急医療において病院外で発生した心臓の機械的活動の中止として定義され、そして循環の兆候が存在しないことによって確認される。心停止は、寝室細動、心室頻拍、無脈性電気活動、又は収縮不全に続いて起こり得る。重度の除脈はまたＡＣＬＳを必要とし得る。ＯＨＣＡは、非心臓性要因（即ち、外傷、溺水、過剰摂取、窒息、感電、一次呼吸停止や他の非心臓の病因）から生じ得るか、又は心臓の病因を有し得る。本発明の経鼻投与の乾燥粉末組成物は、心臓の又は非心臓の理由から生じる心停止の治療に使用することができ、一次治療又は二次治療として又はＡＥＤシステムの治療オブションとして使用することができる。血管作用薬の使用のための他の考慮事項は、外傷、血液量減少、徐脈、及び敗血症性ショックを含む多くの原因に続いて生じる重大な低血圧症（低血圧ショック）の状況であり得る。本発明の経鼻投与の乾燥粉末組成物は、心臓の又は非心臓の理由から生じる低血圧ショックの治療に使用することができ、及び一次治療又は二次治療として使用することができる。
【０１５０】
ある実施態様において、本明細書では、最小限の心臓活動は、患者又は対象の左心室と右心室の駆出率が、約０％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約０％乃至約５０％、約０％乃至約４０％、約０％乃至約３０％、約０％乃至約２０％、約０％乃至約１０％、又は約０％乃至約５％であることを意味することができる。ある実施態様において、駆出率は、心室内（例えば、左心室及び右心室）の体積が心臓周期の間に測定される心エコー検査により測定できる。ある実施態様において、収縮直前の寝室内の血液の容積が、拡張末期容積（ＥＤＶ）として知られており、そして収縮の終わりの寝室内の血液の残りの容積が収縮末期容積（ＥＳＶ）であり、そしてＥＤＶ及びＥＳＶ間の違いは、心室の満ちた及び空の間の割合を表す。この割合は、一回排出量（ＳＶ）のように多くの変数を可能にする。ある実施態様において、ＳＶは、各心拍を有する右心室及び左心室から排出された血液の容積測定を説明し、駆出率は各鼓動で排出された拡張末期容積の機能であ
りえ、即ち、これは、一回排出量（ＳＶ）を拡張末期容積（ＥＤＶ）により割られる：
Ｅｆ（％）＝ＳＶ／ＥＤＶ  （１００％）
ここで、一回排出量は
ＳＶ＝ＥＤＶ−ＥＳＶ
で与えられる。
【０１５１】
医薬キット
本明細書の方法、キット、組成物及び／又はシステムは、（ａ）本明細書に開示された経鼻投与の乾燥粉末組成物の用量；（ｂ）（ａ）中の乾燥粉末組成物が対象に投与される場合に、復唱する説明書、を含むキットを含み得る。ある実施態様において、キットは更に乾燥粉末組成物を投薬するために経鼻送達装置を含むことができる。ある実施態様において、装置は、乾燥粉末組成物の治療上許用量を送達する。特定の実施態様において、乾燥粉末組成物は、鼻腔内に送達される。ある実施態様において、装置は、さらに乾燥粉末組成物だけを入れることができる容器を含むことができる。ある実施態様において、容器は、使い捨てである。ある実施態様において、容器は、再利用可能又はリサイクル可能である。
【０１５２】
ある実施態様において、本明細書に開示されたキットは、複数単位パッケージである。例えば、パッケージは、複数の容器を含み得、ここで各容器は乾燥粉末組成物の単回用量を含有する。他の実施態様において、パッケージは一つの装置及び複数の容器を含み得、ここで各容器は乾燥粉末組成物の単回用量を含有する。他の実施態様において、パッケージは複数の装置を含み得、ここで各装置は乾燥粉末組成物の単回用量を含有する一つの容器を含有する。他の実施形態において、パッケージは、使用された単位の容易で素早い視覚確認を可能にし得る。例えば、パッケージは、ラベル付けされることができる。さらに、パッケージは、ある実施態様において、色ラベル付することができる。
【０１５３】
本明細書で開示されるキットは、更に自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムを含み得る。ある実施態様において、キット中の説明書は、更に自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムを正しく操作する方法を列挙し得る。ある実施態様において、キット中の説明書は、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムに最初から組み込まれ得る。ある実施態様において、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムは、自己完結型電源を含み得る。例えば、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムは、バッテリを含み得る。特定の実施態様において、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）システムは、充電式バッテリを含み得る。
【０１５４】
乾燥粉末組成物の使用方法
更なる態様において、本明細書に開示される方法は、本明細書の医薬組成物、用量又は製品の調製のために、一種以上の有効化剤、粘膜吸収剤、及び／又は粘膜輸送剤と一緒に血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の使用を含み得る。これは、例えば、心停止間の冠動脈かん流圧を増加すること、ＲＯＳＣのための機会を改善すること、低血圧ショックの間の平均動脈圧を増加すること、及び／又はＣＰＲ間のアナフィラキシー、アナフィラクトイド反応、気管支けいれんを治療することに使用することができる。一単位用量は、例えば、血管作用薬、及び／又抗アナフィラキシー剤又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）の約０．０５ｍｇ乃至約１０ｍｇ、例えば、血管拡張剤（例えば、フェントラミン）の約０．１乃至５ｍｇ、例えば約：０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．５、又は３．０ｍｇ、約０．００１ｍｇ乃至約１０ｍｇ、例えば、約０．１乃至５ｍｇ、又は約０．１乃至１ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ、約１乃至５０ｍｇ、例えば約１０乃至３０ｍｇ、又は約１５乃至２０ｍｇ、例えば約１８ｍｇの薬学的に許容可能なキャリア混合物であり得る。用量単位の製造のために、活性成分の機能を阻害しない有効化剤、添加剤又は賦形剤を使用できる。
【０１５５】
一態様において、本明細の製剤は、（ｉ）製剤の約５０％乃至約８９％ｗ／ｗ（例えば、約：５５％−８９％、６０％−８９％、６５％−８９％、７０％−８９％、７５％−８９％、８０−８９％、又は８５％−８９％）の第一結晶性セルロース、ここで第一結晶性セルロースの８５％は、約２０乃至約６０ミクロンの粒子分布及び／又は約３０ミクロン或いはそれ以下の平均粒径を有し、例えば、ＰＨ−Ｆ２０を有し；（ｉｉ）第二結晶性セルロース製剤約１０％ｗ／ｗ、ここで、第二結晶性セルロースは、約１５０ミクロン或いはそれ以下、例えば、約５０ミクロンの平均粒径を有し、例えば、ＰＨ−３０１ｄ；及び（ｉｉｉ）第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）製剤の約０．８％ｗ／ｗ、を含むキャリアを含むことができる。
【０１５６】
一態様において、本発明の製剤は、一種以上の以下の利点を有することができる：
（ａ）ＩＭエピネフリン（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標））に相当する吸収、；（ｂ）必要とされるフェントラミンとの前処理無し；（ｃ）エピネフリンの改良された溶解性；（ｄ）例えば各鼻孔に０．１ｍＬ等の低液量；（ｅ）エピネフリンの耐高用量（例えば、１００ｍｇ／動物）；（ｆ）無毒性；（ｇ）単純な経鼻送達デバイスとの適合及び（ｈ）評価は、慣例にとらわれない鼻モデル（例えば、犬）への適用できる。
【０１５７】
心停止及び低血圧ショックの治療方法
また、（ｉ）心肺機能蘇生（ＣＰＲ）を開始すること；（ｉｉ）自動体外式除細動器（ＡＥＤ）を使用すること；及び（ｉｉｉ）患者の動脈血圧を増加させるのに十分な、一種以上の血管作用薬（例えば、エピネフリン）を含む乾燥粉末組成物を経鼻投与すること、を含む心肺機能蘇生を受けている患者の心停止の治療のための方法が、本明細書で提供される。他の実施態様において、ＡＥＤが自発循環の再開及び／又は患者の動脈血圧の増加に失敗した場合、経鼻投与の乾燥粉末組成物が投与される。ある実施態様において、経鼻投与の乾燥粉末組成物の投与は、単回又は複数回用量を含む。
【０１５８】
患者の動脈血圧を増加するために十分な一種以上の血管作用薬を含む乾燥粉末組成物を経鼻投与することを含む、低血圧ショックを受けている患者の重大な低血圧症を治療するための方法を、本明細書で提供される。ある実施態様において、低血圧ショックは外傷、血液量減少、重度の徐脈、又は敗血症性ショックを含む要因に続発する。
【０１５９】
経鼻エピネフリンは投与の非技術的な経路であるので、専門家でない人が、緊急事態にエピネフリンを投与することができる。特に、経鼻エピネフリンは、ＡＥＤ及びエピネフリンを含むキット中に組み合わされてＡＥＤユニットと共に提供され得、そしてエピネフリンの投与はＡＥＤ使用のためのアルゴリズムに追加することができる。これは、プロの医療従事者の到着に前の臨界分中にエピネフリンの早い送達を可能にできる。ＡＥＤによるショックの処置が、心室性不整脈又は心室頻拍を終了させるのを失敗した、これらの状況において、経鼻エピネフリンは、訓練された医療の助けが到着するまで、ＣＰＲと一緒に冠動脈かん流圧を維持するために投与されることができる。経鼻エピネフリンを含むように修正された一般的に使用されるＡＥＤアルゴリズムの例は、表２及び３に示される。個々の、ＡＣＬＳの実施を必要とする、心停止（病院内又は外、ＥＲ及び／又は戦闘環境中）、低血圧ショック、除脈、又は他の状況を治療する方法が、本明細書で提供される。この方法は、個々の鼻孔の粘膜表面に乾燥粉末の有効量を投与することを含むことができる。
【０１６０】
アナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイドの治療方法
個々におけるアナフィラキシー又はアナフィラクトイド反応を軽減する方法、アナフィラキシー又はアナフィラクトイド症状の軽減する方法、所望により必要に応じて個々の本格的なアナフィラキシー反応、アナフィラクトイド反応、気管支けいれん、及び／又は心
停止の危険を低下する方法、及び同様の発生率を低下する方法が、本明細書で提供される。方法は、所望によりそれらを必要する個々の鼻孔の粘膜表面に乾燥粉末組成物及び／又は単位用量の有効量を投与することを含むことができる。方法は、アナフィラキシー反応及び／又はアナフィラクトイド反応の治療のために使用できる。
【０１６１】
本明細書の医薬組成物、単位用量又は製品は、アナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイド反応を含む、抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤（例えば、エピネフリン）に応答することが知られているヒトの疾患の治療において、及び／又は気管支けいれん及び／又は心停止の対象を救済するために、使用することができる。
【実施例】
【０１６２】
いくつかの実施態様が本明細書に示され及び記載されているが、このような実施態様はただの例としてのみ提供されているだけである。多くの変形、変更、及び置換が本発明から逸脱することなく当業者に想起されます。本明細書に記載の本発明の実施態様に対する様々な代替が、本発明を実施する際に使用することができることは理解すべきである。
【０１６３】
いくつかの実施態様は、製剤及び／又は単位用量において、血管作用薬、抗アナフィラキシー及び抗アナフィラクトイド剤としてエピネフリンを使用しているが、いくつかの他の血管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤が、製剤及び／又は単位用量中のエピネフリンを置換する及び／又は増強することができる。製剤及び／又は単位用量中に存在する管作用薬、及び／又は抗アナフィラキシー剤及び／又は抗アナフィラクトイド剤の量は、薬学的に有効であるために必要であるために、必要に応じてここに調節することができる。
【０１６４】
実施例１．エピネフリン、エンタカポン及びフェントラミンを含む特定の水性経鼻投与製剤
心停止、低血圧ショック、及び／又はアナフィラキシー及び／又はアナフィラクトイドの治療のために要求される経鼻組成物を得るために、特定の水性経鼻投与製剤は、２５０μＬまでの体積のナノ製剤化試薬、及び適切な濃度で他の血管拡張剤又は可逆ＣＯＭＴ阻害剤を使用して製剤化し得る。
【０１６５】
以下の組成（１ｍＬ容積あたり）を含む水性組成物：
０．５−１００ｍｇ  エピネフリン、
１ｍｇ  ポリソルベート８０、
２ｍｇ  メチルセルロース、
０．０８ｍｇ  エンタカポン、
０．５ｍｇ  フェントラミン塩酸塩、
２００乃至３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を提供するために適量の塩化ナトリウム、及びｐＨを３．５−５．０に調整するために適量の塩酸。
水性組成物は、少なくとも２用量を提供するために十分な充填量で、放出あたり霧状の生成物の０．１ｍＬの送達のための鼻スプレーポンプを固定されたバイアル中に無菌充填される。
【０１６６】
この実施例の別の実施態様において、水性組成物は以下の成分（１ｍＬ容積あたり）を含む：
０．５ｍｇ  マレイン酸エピネフリン、
１ｍｇ  ポリソルベート８０、
２ｍｇ  メチルセルロース、
１ｍｇ  血管拡張剤としてジピベフリン塩酸塩、
２００乃至３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を提供するための適量のソ
ルビトール、及びｐＨ５．０−７．０に調節するために適量なクエン酸。
水性組成物は、少なくとも２用量を提供するために十分な充填量で、放出あたり霧状の生成物の０．１ｍＬの送達のための鼻スプレーポンプを固定されたバイアル中に無菌充填される。
【０１６７】
この実施例の特定の他の実施態様において、上記の水性組成物中に開示されるようにエピネフリンは、エピネフリン塩酸塩又はマレイン酸エピネフリンであり、そして、好ましくは、組成物の１ｍＬ中の存在量は、０．５ｍｇ又は１．５ｍｇ又は１．７５ｍｇ又は２．５ｍｇ又は２．７５ｍｇ又は３．０ｍｇ又は３．５ｍｇ又は４．０ｍｇ又は４．５ｍｇ又は５．０ｍｇ又は１０．０ｍｇ又は１５．０ｍｇ又は２０．０ｍｇ又は２５．０ｍｇ又は３０．０ｍｇ又は３５．０ｍｇ又は４０．０ｍｇ又は４５．０ｍｇ又は５０．０ｍｇ又は５５．０ｍｇ又は６０．０ｍｇ又は６５．０ｍｇ又は７０．０ｍｇ又は７５．０ｍｇ又は８０．０ｍｇ又は８５．０ｍｇ又は９０．０ｍｇ又は９５．０ｍｇ又は１００ｍｇである。
【０１６８】
上述した製剤は、さらに、浸透エンハンサーとして、１ｍｇのＤＤＰＣ、１ｍｇのＥＤＴＡ及び１０ｍｇのメチル−β−シクロデキストリンを含有し得る。
【０１６９】
実施例２．エピネフリンの乾燥粉末製剤
乾燥粉末製剤２０ｍｇは、以下の成分から調製される：
０．０００１ｍｇ又は０．１ｍｇのエンタカポン（可逆ＣＯＭＴ阻害剤）及び／又は０．０００１ｍｇ又は０．５ｍｇのフェントラミン（血管拡張剤）及びラクトースなどの１．５ｍｇの適したキャリア、及び適した浸透エンハンサー及び粘膜輸送剤を含む一種以上の有効化剤と混合された０．１５ｍｇ又は０．３ｍｇ又は０．７５ｍｇ又は１ｍｇのエピネフリン粉末（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ製）。各成分の平均粒径は、３０μｍ以内である。ついで、無菌製剤は、試験対象の鼻粘膜中に送達するために、バイアル又は鼻スプレーデバイスにパッケージされ得る。
【０１７０】
乾燥粉末組成物の試験
経鼻乾燥粉末エピネフリン製剤の薬物動態学的研究は、雑種犬又はマカクザル等の動物モデルで試験した。動物（番号においておおよそ５−７）は、動物福祉法に準拠して管理され、そして研究担当者により定期的に試験され及び評価される。十分な配慮が、いずれの実験動物に記載された異常状態に関して試験項目にないことを保証することを受ける。試験前に、動物は以下のグループに分けられた。
（ｉ）対照１（ＩＶプラシーボ）、
（ｉｉ）対象２（キャリアのみで経鼻スプレー）、
（ｉｉｉ）試験グループ１（ＩＶエピネフリン）、
（ｉｖ）試験グループ２（エピネフリン及び適したキャリアの経鼻スプレー）、
（ｖ）試験グループ３（エピネフリン、キャリア及びエンタカポンの経鼻スプレー）又は（ｖｉ）試験グループ４（エピネフリン、キャリア及びフェントラミンの経鼻スプレー）
【０１７１】
心室細動の薬物投与プロトコル及び誘導が続く。簡単に、試験グループ１の動物は、１ｍｇのＩＶ注射を受け、そして試験グルーブ２のこれらは、エピネフリンの０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ又は３．０ｍｇを含む組成物の乾燥粉末鼻スプレー２０ｍｇを受ける。試験グループ３の動物は、エピネフリンの０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ又は３ｍｇ及びエンタカポンの０．００１ｍｇ又は０．０１ｍｇ又は０．５ｍｇを受け、一方試験グループ４のそれらは、エピネフリン０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ又は０．５ｍｇ及びフェントラミンの０．５ｍｇ又は０．７５ｍｇを受ける。組成物中に存在するキャリアは、ラクトース又は本発明に開示される任意の他の薬学的に許容可能な賦形剤又は有効化剤であることができる。動脈血液値は、血漿エピネフリン濃度（ｐｇ／ｍＬ）を意味し、そして平均圧（ｍｍｈ
ｇ）は、ＣＰＲの前、間中及び後に測定された。例えば、各グループからの血液サンプルは、ＣＰＲ前、ＣＰＲの間１、２、３、及び４分及びＣＰＲ後１−１０分で集められ、そして血漿中のエピネフリン濃度が分析された。
【０１７２】
実施例３．使用前に水性再構成のためのエピネフリン（粉末）のナノ製剤化
米国特許第７，０７８，０５７号明細書は好ましいナノ製剤化の方法に関して、その全体が本明細書に組み込まれる。本開示において、流動床噴霧乾燥は、純粋なＡＰＩ均一で安定な６０〜８０ｎｍの粒子に製造するために使用される。これら粒子は直接経鼻投与製剤として提供できる。
【０１７３】
この実施例の他の実施態様において、ナノ製剤化エピネフリン粒子は、ラクトースなどの適した薬学的に許容可能なキャリアの大きな粒子とブレンドされる、一つの実施態様において、なお製剤化ラクトースで被覆されたエピネフリン粒子は、１０ミクロン乃至５００ミクロンの大きさ範囲（即ち、Ｄｖ、５０）、例えば３０−１００、例えば約５０ミクロンの範囲である。１０ミクロン未満の大きさのラクトースで被覆されたナノ製剤化エピネフリン、例えば１０ミクロン未満の大きさを有する粒子のわずか１０％であり、例えば１０ミクロン未満の大きさを有する粒子のわずか１％である、の分画を最小限にすることが要求される。
【０１７４】
この実施例の他の実施態様は、ナノ製剤化エピネフリンはまた、エピネフリンを含む同じナノサイズ粒子に組み込まれることができるか、又はナノ粒子として独立して生産されることができる血管拡張剤を含有し、その後、エピネフリンナノ粒子及び血管拡張剤ナノ粒子は、共混合物としてブレンドされることができ、これらケースの両方はまた、経鼻投与のために適した粒子サイズを提供するためにラクトース粒子と更にブレンドすることを想定することができる。
【０１７５】
実施例４．エピネフリンのナノ製剤化（懸濁液）
米国特許第７，０７８，０５７号明細書は、好ましいナノ製剤化方法に関して、そのすべてが、その全体が本願明細書に組み込まれる。この開示において、流動床噴霧乾燥は、純粋なＡＰＩを均一で安定な６０−８０ｎｍ粒子に製造するために使用される。これら粒子は、更に使用時に経鼻投与のための懸濁液として製剤化することができる。このような経鼻再製剤化デバイスは、プランジャー作動時に、水性及びナノ製剤化乾燥粉末ミックスを有することができる。懸濁液環境は、様々な薬学的に許容可能な賦形剤、浸透剤、溶媒を含む粘膜輸送剤、ｐＨ調整剤、安定剤、等張剤、粘度増強剤、界面活性剤等の分散剤、鼻吸収エンハンサー、キレート化剤、及び防腐剤を含有することができる。また、エピネフリンの懸濁液ナノ製剤は、防腐剤フリーとすることができる。
【０１７６】
エピネフリンの懸濁液ナノ製剤のための溶媒の例は、水、エタノール等の非水溶媒、及び低分子量ポリ（エチレングリコール）を含む。エピネフリンの懸濁ナノ製剤のｐＨを調整するための化学物質として、緩衝系を含む。該緩衝系は、これに限定されるものではないが、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、アミノ酸、及びトロメタミンを含む。薬学的に許容可能な酸又は塩基は、ｐＨ３乃至９の範囲内、例えば、ｐＨ４乃至ｐＨ８の範囲内、例えば、ｐＨ７乃至ｐＨ８の範囲内のｐＨを達成するために添加され得る。
【０１７７】
エピネフリンの懸濁液ナノ製剤のための安定剤の例は、ここに詳細に記載されている糖及び他のポリオール、アミノ酸及び種々の抗酸化剤を含む。
【０１７８】
エピネフリンの懸濁液ナノ製剤のための等張剤の例は、薬学的に許容可能な糖及び他のポリオール（例えば、これらに限定されないが、トレハロース、マンニトール及びソルビトール）及び塩（例えば、これらに限定されないが、塩化ナトリウム）を含む。製剤の最
終的なオスモル濃度は、１０乃至２０００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内、例えば、５０乃至１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内、例えば、１００乃至５００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内、例えば、２７０乃至３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ（後者は等張の場合を意味する）の範囲内のオスモル濃度を最終的に達成するために、薬学的に許容可能な等張剤、例えば塩化ナトリウムを用いて調整される。
【０１７９】
実施例５  混合水性エピネフリン製剤
米国特許第６，７０２，９９７号は、小児喘息患者のための肺液体吸入用噴霧スプレーの製造を教示する。この例において、噴霧器溶液のためのそれらの標的濃度は、小児投与のために、０．６３ｍｇ／３ｍＬ又は１．２５ｍｇ／３ｍＬであった。対照的に、本発明は、エピネフリンの高濃縮溶液を標的とし、そのため、有効用量は３ｍＬではなく、約１００μＬである。ＣＯＭＴ阻害剤、血管拡張剤、粘膜輸送剤、粘膜通過剤、並びに、（１）不透明瓶中に窒素ガス下で瓶詰めされた無菌溶液としての、又は（２）不透明瓶中に窒素ガス下で瓶詰めされた添加された防腐剤を伴う非無菌溶液としての何れかの酵素的な抗酸化剤（以降、賦形剤と呼ぶ）を伴う薬剤のこのレベルの溶解性を達成するために、我々は、水溶液における薬剤の高濃度を達成するための戦略を用いた。これらは、ＰＥＧ、脂質及び両性イオン性可溶化剤の使用、該活性薬剤の別の塩、並びに、特定の鼻粘膜密着結合透過剤の使用を含む。そのような薬剤は、限定されないが、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例えば、ＤＤＰＣ又はツィーン−２０又はツィーン−８０）、密着結合調節ペプチド及びシクロデキストリンを含む。
【０１８０】
ここに、心停止の治療のための鼻エピネフリン及び許可薬剤（有効化剤）及び賦形剤のための多剤混合薬（ＦＤＣ）のための単回単位用量、無菌の、予備混合され、前処理され及び防腐剤フリーの溶液の作成方法が記載される。そのような態様において、本発明の方法は、以下の工程の１つ以上を含む：
（１）水のようなビヒクル中に、少なくとも、エピネフリンの有効小児量又はさもなければ有効成人量及び賦形剤を添加する工程；
（２）任意の溶液を滅菌し及び容器に密閉する工程。
【０１８１】
浸透圧調整剤は、溶液の等張性を調整するために添加され得る。本発明の一態様において、本発明の溶液は等張である。等張性は、浸透圧調整剤を添加することにより、溶液の等張性を約２８０乃至約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整することで達成され得る。加えて、酸（例えば、硫酸）が、溶液のｐＨを３．０乃至約４．０、好ましくは、約３．５に調整するために添加され得る。
【０１８２】
別の態様において、本発明の点鼻液は、以下のように製造され得る：
（ｉ）底部排液管及び蠕動再循環システム（ＨＤＰＥのための）又は混合のためのトリブレンダー（ステンレス鋼のための）を備えた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）又はステンレス鋼の製剤タンクを取り付けること；
（ｉｉ）タンクに、１８℃乃至２５℃の温度で、米国薬局方精製水（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｗａｔｅｒ  ＵＳＰ）の必要量の約９０％を入れること；
（ｉｉｉ）混合しながら、硫酸、米国薬局方塩化ナトリウム（塩化ナトリウム  ＵＳＰ）及び小児用米国薬局方エピネフリン（Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ＵＳＰ）の少なくとも治療的有効量及び賦形剤をタンクに添加すること；
（ｉｖ）全ての化学成分が溶解するまで混合を続けること；
（ｖ）必要であれば、最終体積を調整するために米国薬局方精製水（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｗａｔｅｒ  ＵＳＰ）を添加し、それにより、エピネフリン混合物を製造すること。
【０１８３】
製剤タンクから、エピネフリン混合物が、衛生的な送達ラインを通って直接製袋充填（ＦＦＳ）機中へ送り出された。該エピネフリン混合物は、０．２ミクロンの滅菌カートリ
ッジフィルターを通過し、無菌のエアシャワー区画内の充填ノズル、続いて、光が入るのを防止するためにシルクスクリーン印刷されたガラス又は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の成形バイアル内に送られた。無菌であるエピネフリン混合物は、各バイアルが、成人又は子供のために好適なエピネフリンの治療的有効量であるポンプアクション当たりの単回単位用量を含むように、バイアル内に窒素ガス下で充填される。充填されたバイアルは、その後、密封される。この機械は、無菌条件下連続作業でバイアルを成形、充填及び密封し得、これにより、無菌製品が製造される。例えば、５個の充填されたバイアルのカードは、自動包装機を使用して保護積層ホイルポーチ内に上包みされる。そのようなポーチの５乃至１２個は、その後、シェルフカートン（ｓｈｅｌｆ  ｃａｒｔｏｎ）内にパッケージ化され得、それにより、心停止、低血圧ショック及び気管支けいれんを和らげるためのパッケージ化された治療システムが形成される。適当なラベル及び取扱説明書がシェルフカートン内に添付され得る。
【０１８４】
本発明の別の態様において、添加された防腐剤を伴うか又は伴わないエピネフリン溶液は、依然として窒素ガス下で充填されるが、無菌条件下ではない。
【０１８５】
実施例６  サルにおける経鼻投与のエピネフリンμｃｏＴＭ調剤の予備薬物動態研究
例１．１  概要
材料
エピネフリン粉末（シグマ−アルドリッチ社）：メジアン粒径＝２８．７μｍ、Ｄ１０＝１７．３μｍ、Ｄ９０＝４５．５μｍ
２０ｇ製剤中のＳＮＢＬ’ｓ  μｃｏＴＭキャリアの組成物：
（ｉ）第二微結晶性セルロース（セオラス（Ｃｅｏｌｕｓ）（登録商標）ＰＨ−３０１）は、製剤の約１０％ｗ／ｗであり；
（ｉｉ）第三リン酸カルシウム（ＴＣＰ）は、製剤の約０．８％ｗ／ｗであり；そして
（ｉｉｉ）第一微結晶性セルロース（セオラス（登録商標）ＰＨ−Ｆ２０）は、製剤の約７０％乃至約８９％ｗ／ｗであり、製剤の質量の残りを構成する。
【表７】
2016531140.tif 000008
貯蔵条件：冷蔵され、そして気密容器中で光から保護された
貯蔵場所：被験物質倉庫の被験物質冷蔵室（許容範囲：２℃乃至８℃）
取扱い上の注意：マスク、キャップ、グローブ及び安全メガネを着用
【０１８６】
【表８】
2016531140.tif 000009
【０１８７】
ＰＫアセスメント
動物  カニクイザル、５匹
【表９】
2016531140.tif 000010
【０１８８】
研究結果  
１．被験物質の特性評価及び安定性
［特性評価試験結果］
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
2016531140.tif 000013
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０１８９】
２．体重
【表１７】
2016531140.tif 000018
【０１９０】
３．血液サンプリング：全ての血液サンプリングは、予定したサンプリング時間で採取した。
４．臨床兆候：被験物質に関する異常は、いずれのグループにも見られなかった。
５．薬物動態：平均血漿エピネフリン濃度−ＩＭ溶液０．１５ｍｇ、μｃｏＴＭ調剤０．７５ｍｇ、μｃｏＴＭ調剤３．０ｍｇ、カフェイン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ、及びフェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇのための時間プロファイル及び対応する薬物動態パラメータが、夫々図１Ａ−１Ｃ及び表Ａに示されている。
【０１９１】
フェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇに関する血漿エピネフリン濃度は、投与後１２分のＴｍａｘで２７５２３ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘに達する一方、ＩＭ溶液１．５ｇの同じものは、投与後４分のＴｍａｘで２８０６０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘに達した。ＩＭ溶液０．１５ｍｇと相対的なフェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤に関するエピネフリンの平均生体利用効率は、１６．５％（ＡＵＣ０−ｌａｓｔから計算して）であった。
【０１９２】
他の被験物質（μｃｏＴＭ．７５ｍｇ、μｃｏＴＭ調剤３．０ｍｇ及びカフェイン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ）に関して、ＩＭ溶液０．１５ｍｇ及びフェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇの値と比較して、Ｃｍａｘはより低くなり、そしてＴｍａｘはより長くなった。
【表１８】
2016531140.tif 000019
【０１９３】
実施例１．２  詳細な方法及び結果
実験のための目的の一つが、サルにおける、ＳＮＢＬ’ｓ  μｃｏＴＭ  システムを用いた経鼻投与後の血漿エピネフリンレベルの薬物動態の評価、及び筋肉内注射調剤及び経鼻ラクトース調剤を用いた比較である。
【０１９４】
１．２．１  詳細な方法１
動物福祉：この研究は、施設内動物管理使用委員会（承認番号ＩＡＣＵＣ９９６から１４８）によって承認され、そしてＡＡＡＬＡＣインターナショナルによって完全に認可された、（株）新日本科学の安全性研究所の動物福祉規則にしたがって実施された。
【０１９５】
試験及び対照物質：貯蔵条件：遮光及び気密容器中で冷蔵され；取扱い：マスク、キャップ、グローブ、及び安全グラスを着用；残りの陰性対照物質：全ての残りの陰性対照物質は実験の終了により廃棄された。
【０１９６】
試験及び対照物質の投与
経路
１、４、５、６及び７回投与：経鼻（Ｉ．Ｎ．）
２及び３回投与：筋肉内（Ｉ．Ｍ．）
経路の理由：企図される臨床経路に従う
方法
Ｉ．Ｎ．：
１）動物を治療ケージに入れ、頭部を保持し、ＨＥＰＡフィルタを含む負圧ボックスにはめ込んだ。
２）必要であれば、投与前に綿棒を用いて鼻孔を洗浄した。被験物質を含有する一つのカプセルは、経鼻送達デバイス（呼吸監視装置を備えた、サルのためのフィットライザー）
中に充填され、そして試験及び対照物質の全量が、カプセルから完全に吸引されるまで、吸入の間、装置をポンピングすることにより右の鼻孔に投与される。左の鼻孔を閉じたまま、投与は、呼吸監視装置の使用により確認された。６及び７回目の投与は、左鼻孔が右鼻孔と同様に投与された。
Ｉ．Ｍ．：動物は治療ケージに入れた。被験物質を使い捨ての針及びシリンジを用いて上腕の筋肉内に投与した。
この方法のための理由：カニクイザルへの筋肉内注射のための方法が一般的に使用された。経鼻投与において、呼吸監視装置の使用は送達技術による違いを減らすために使用された。
頻度：単回投与は、３週間隔で実施された４及び５回投与の間、及び２週間間隔で投与された５及び６回投与の間を除いて、１週間間隔で７回実施された（陰性対照の２回、比較対象の３回、及び被験物質の２回）。
頻度の理由：単回投与後のエピネフリンの薬物動態の評価。
投与用量／用量
Ｉ．Ｎ．
１、４及び５回目の投与：２０ｍｇ／動物
６及び７回目の投与：４０ｍｇ／動物（２０ｍｇ／鼻孔×２）
Ｉ．Ｍ．：０．３ｍＬ／動物
投与時間：０９：００乃至１３：００
【０１９７】
テストシステム
種：カニクイザル（目的繁殖（Ｐｕｒｐｏｓｅ−ｂｒｅｄ））
体重（順化の開始時）：３．５乃至５．０ｋｇ
歳（順化の開始時）：４乃至６歳
出自：カンボジア
順化のための動物：雄８匹
投与のための動物：雄５匹
種の選択のための理由：カニクイザルは、その鼻孔がヒトのそれと形態学的に類似しており、実験動物として一般に使用されている。
【０１９８】
管理条件
部屋：部屋番号８１４
温度：許容範囲：２３℃乃至２９℃
湿度：許容範囲：３５％乃至７５％
換気：１５ｔｉｍｅｓ／時
証明：人工光の１２時間／日（７：００乃至１９：００）
ケージ
材質：ステンレス鋼
大きさ：６８０ｍｍ（Ｄ）×６２０ｍｍ（Ｗ）×７７０ｍｍ（Ｈ）
動物／ケージの数：１
餌：固体餌（ピュリナミルズ社、ＨＦ  Ｐｒｉｍａｔｅ  ５Ｋ９１  １２Ｇ  ５Ｋ９Ｊ）の約１０８ｇ（約１２ｇ×９片）を毎日１４：００及び１７：００の間に各動物に与えた。全ての残った餌は、次の日の０８：３０及び１１：００の間に取り除いた。各投与前の日は、全ての動物について、任意の残った餌は、約１７：００に取り除いた。各投与の日において、餌は最終血液サンプリングの後に与えた。食品の各ロットの分析結果は、ピュリナミルズ社から入手し、そしてそれらはＳＯＰに定められた許容基準を満たすことが確認された。
水：日本水道法により要求された水質基準に適合した水は、自動給水システムから自由に摂取させた。水は、鹿児島県薬剤師会により年４回分析される。分析結果が得られ、それはＳＯＰに定められた許容基準を満たすことが確認された。
環境強化：栄養価の高いおやつを提供した。おやつ（リンゴ又はサツマイモ）は、少なくとも週に２回（投薬の日は除く）供給した。
掃除：部屋及びケージ（硬い受け皿）は、水で毎日洗った。動物は、少なくとも４週毎に１回洗浄され、掃除され及び消毒されたケージに移動させた。
空中の細菌試験：空中の細菌試験はＳＮＢＬ  ＤＳＲにより年４回実施された。結果が得られ、それらはＳＯＰに定める許容基準を満たすことが確認された。
【０１９９】
動物及びケージの同定
動物：各動物は、順化期間中、アニマルマーカー（室町機械株式会社）又はネスコデルマーク（アルフレッサファーマ株式会社）で胸にマークされた順化番号（ＡＣＮ）により同定した。動物の選択の後、各動物はアニマルマーカー（室町機械株式会社）又はネスコデルマーク（アルフレッサファーマ株式会社）で胸にマークされた動物番号により同定した。
ケージ：順化期間中、ケージは、実験番号、ＡＣＮ、性別及びバーコードを有するケージカードにより同定された。動物の選択の後、ケージは、実験番号、性別、動物番号及びバーコードを有するケージカードにより同定された。
【０２００】
順化
隔離されたカニクイザル（雄８匹）を受け取り、そして３日間順化させた。動物を鼻腔内投与手順に順化するために、−３、−２及び−１日に、毎日１回鼻腔内投与として同じ方法で右鼻孔内に空気が投与された。本研究の評価のために適さないと判断された動物は、動物の選択前に研究から除外した。
【０２０１】
動物の選択
順化期間の最終日において、順化期間中に異常がないことが示された動物が、５匹選択され、そして最低のＡＣＮから割り当てられた。動物の選択で余った動物は、１日目の試験から除外した。
【０２０２】
管理条件
部屋：部屋番号８１４
温度：許容範囲２３℃乃至２９℃
湿度：許容範囲：３５％乃至７５％
換気：１５ｔｉｍｅｓ／時
証明：人工光の１２時間／日（７：００乃至１９：００）
ケージ
材質：ステンレス鋼
大きさ：６８０ｍｍ（Ｄ）×６２０ｍｍ（Ｗ）×７７０ｍｍ（Ｈ）
動物／ケージの数：１
餌：固体餌（ピュリナミルズ社、ＨＦ  Ｐｒｉｍａｔｅ  ５Ｋ９１  １２Ｇ  ５Ｋ９Ｊ）の約１０８ｇ（約１２ｇ×９片）を毎日１４：００及び１７：００の間に各動物に与えた。全ての残った餌は、次の日の０８：３０及び１１：００の間に取り除いた。各投与前の日は、全ての動物について、任意の残った餌は、約１７：００に取り除いた。各投与の日において、餌は最終血液サンプリングの後に与えた。食品の各ロットの分析結果は、ピュリナミルズ社から入手し、そしてそれらはＳＯＰに定められた許容基準を満たすことが確認された。
水：日本水道法により要求された水質基準に適合した水は、自動給水システムから自由に摂取させた。水は、鹿児島県薬剤師会により年４回分析される。分析結果が得られ、それはＳＯＰに定められた許容基準を満たすことが確認された。
環境強化：栄養価の高いおやつを提供した。おやつ（リンゴ又はサツマイモ）は、少なくとも週に２回（投薬の日は除く）供給した。
掃除：部屋及びケージ（硬い受け皿）は、水で毎日洗った。動物は、少なくとも４週毎に１回洗浄され、掃除され及び消毒されたケージに移動させた。
空中の細菌試験：空中の細菌試験はＳＮＢＬ  ＤＳＲにより年４回実施された。結果が得られ、それらはＳＯＰに定める許容基準を満たすことが確認された。
【０２０３】
動物及びケージの同定
動物：各動物は、順化期間中、アニマルマーカー（室町機械株式会社）又はネスコデルマーク（アルフレッサファーマ株式会社）で胸にマークされた順化番号（ＡＣＮ）により同定した。動物の選択の後、各動物はアニマルマーカー（室町機械株式会社）又はネスコデルマーク（アルフレッサファーマ株式会社）で胸にマークされた動物番号により同定した。
ケージ：順化期間中、ケージは、実験番号、ＡＣＮ、性別及びバーコードを有するケージカードにより同定された。動物の選択の後、ケージは、実験番号、性別、動物番号及びバーコードを有するケージカードにより同定された。
【０２０４】
順化
隔離されたカニクイザル（雄８匹）を受け取り、そして３日間順化させた。動物を鼻腔内投与手順に順化するために、−３、−２及び−１日に、毎日１回鼻腔内投与として同じ方法で右鼻孔内に空気が投与された。本研究の評価のために適さないと判断された動物は、動物の選択前に研究から除外した。
【０２０５】
動物の選択
順化期間の最終日に、順化期間に異常を示さなかった動物を５動物選択し、そして低いＡＣＮから指定した。動物の選択時の残りの動物は１日目の研究から除外した。
【０２０６】
計画及び投与
【表１９】
2016531140.tif 000020
【表２０】
2016531140.tif 000021
【表２１】
2016531140.tif 000022
【表２２】
2016531140.tif 000023
【表２３】
2016531140.tif 000024
【表２４】
2016531140.tif 000025
【表２５】
2016531140.tif 000026
【０２０７】
用量レベルの選択のための理由
筋肉内注射のために、０．１５及び０．３ｍｇ／動物でのエピネフリンの用量レベルは、アナフィラキシーの治療の臨床用量レベルに従って設定された。低吸収が、一般に、経鼻経路において考慮されるので、経鼻投与製剤のために、０．７５、１．５及び３．０ｍｇ／動物でのエピネフリンの用量レベルは、設定された。これらのレベルは、ＬＤ５０（ラット中に筋肉内投与するための３５００ｍｇ／ｋｇ１）及びラビット中への吸入の２．５ｍｇ／ｋｇ）の１／１０，０００未満であるので、毒性を考慮しない。経鼻投与製剤のために、２ｍｇ／動物でのカフェインの用量レベルは、血管拡張剤としての偏頭痛の治療における臨床用量レベルに従って設定され、そしてこの１ｍｇ／動物でのフェントラミンの用量レベルは、犬におけるエピネフリンと共投与される心停止の治療における用量レベル（０．２５ｍｇ／ｋｇ／鼻孔）３）に従って設定された。これらレベルは、ＩＶＮ−ＭＵＳ  ＬＤ５０（カフェインにおける６２ｍｇ／ｋｇ４）及びフェントラミンにおける７５ｍｇ／ｋｇ５））の１／１００未満よりも低いので、毒性は考慮されない。また、経鼻及び筋肉内プラシーボ投与は、投与及び血液サンプリングの実施による、内因性エピネフリンの変化を評価するために設定された。
１）ナカライテクス株式会社のＬ−アドレナリンの安全データシート
２）グ  エックス（ＧＵ  Ｘ）ら、Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓ、第２０巻：第：  ４０１−４０５、１９９９
３）Ｂｌｅｓｋｅ  ＢＥら、Ａｍ  Ｊ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ．第１４巻、第２号、第１３３−１３８頁、１９９６頁
４）ルイトポルド（Ｌｕｉｔｐｏｌｄ）ファーマシューティカル社のクエン酸カフェイン注射の安全データシート
５）東京化学工業株式会社のメシル酸フェントラミンの安全データシート
【０２０８】
観察及び検査
臨床兆候
動物の数：全て
頻度
順化期間：少なくとも１日１回
投与日：少なくとも１日４回（投与前、投与直後と投与後３０分の間、及び投与後おおよそ１、及び４時間）
非投与日：少なくとも１日１回
方法：動物は、死亡及び臨床兆候が観察された。
体重
動物の数：全て
頻度
順化期間：順化の初日及び最終日に一回
投与期間：各投与日に投与する前
方法：動物は電子天秤（Ａ＆Ｄ社、ＨＰ−４０Ｋ）を用いて秤量した
薬物動態
動物の数：全て
頻度：各投与日
サンプリング点：投与前、投与後２、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分（合計：１２点）
サンプリング体積：各サンプリング点で約１．２ｍＬ（血漿として０．５ｍＬ）
サンプリング方法：血液は、ヘパリンナトリウムを含むシリンジで、大腿静脈から採取した。血液は、すぐに氷上で冷却し、次いで遠心分離（４℃、１７１０×ｇ、３０００ｒｐｍ、１５分間）した。血漿０．５ｍＬ及びＰＢＳ１．０ｍＬをチューブに入れ、ボルテックスミキサーを用いて混合した。血漿をディープフリーザ（許容範囲：−７０℃又はそれ以下）に保管した。
発送：冷凍血漿サンプルはＳＮＢＬ  ＮＤＳ（ドライアイス上）に送達された。
検体：エピネフリン
【０２０９】
１．２．２  詳細な結果
血清サンプルは、筋肉内注射及び経鼻ラクトース調剤と比較される、μｃｏＴＭシステムにより送達されたエピネフリンの薬物動態の評価のために得られた。
１）臨床兆候（表３）：異常は、各投与後、いずれの動物にも観察されなかった。
２）体重（表４）：異常な変化は、各投与後、いずれの動物にも認められなかった。
３）投与及びサンプリング時間及び溶血（表５）：血液サンプリングは、計画通り、適切に実施された。異常は、サンプリングされた結晶の溶血に観察されなかった。
４）薬物動態（表６）
【０２１０】
【表２６】
2016531140.tif 000027
【０２１１】
フェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇの血漿エピネフリン濃度は、投与後１２分のＴｍａｘで２７５２３ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘに達したが、ＩＭ溶液０．１５ｍｇの同じものは、投与後４分のＴｍａｘで２８０６０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘに達した。ＩＭ溶液０．１５ｍｇと比較して、フェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇのエピネフリンの平均生体利用効率は、１６．５％である（ＡＵＣ０−ｌａｓｔから計算）。
【０２１２】
他の被験物質（μｃｏＴＭ調剤０．７５ｍｇ、μｃｏＴＭ調剤３．０ｍｇ及びカフェイン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ）の場合、ＩＭ溶液０．１５ｍｇ及びフェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇの値と比較して、Ｃｍａｘは、より低く、Ｔｍａｘはより長い。
【表２７】
2016531140.tif 000028
【表２８】
2016531140.tif 000029
【表２９】
2016531140.tif 000030
【表３０】
2016531140.tif 000031
【表３１】
2016531140.tif 000032
【表３２】
2016531140.tif 000033
【表３３】
2016531140.tif 000034
【表３４】
2016531140.tif 000035
【表３５】
2016531140.tif 000036
【表３６】
2016531140.tif 000037
【表３７】
2016531140.tif 000038
【表３８】
2016531140.tif 000039
【表３９】
2016531140.tif 000040
【表４０】
2016531140.tif 000041
【表４１】
2016531140.tif 000042
【表４２】
2016531140.tif 000043
【表４３】
2016531140.tif 000044
【０２１３】
実施例７．エピネフリン調剤の特性評価及び安定性
エピネフリンの被験物質が調製され、特性が決定され、そして予備的な薬物動態試験において使用された後のそれらの安定性が評価された。
【０２１４】
調剤
被験物質−１
名称：        ＩＭ溶液０．１５ｍｇ
組成：        エピネフリン０．１５ｍｇ含有溶液０．３ｍＬ
アッセイ：    １０１．２％
被験物質−２
名称：        ＩＭ用英気０．３ｍｇ
組成：        エピネフリン０．３ｍｇ含有溶液０．３ｍＬ
アッセイ：    １０１．５％
被験物質−３
名称：        μｃｏＴＭ調剤０．７５ｍｇ
組成：        エピネフリン０．７５ｍｇ及びＳＮＢＬ’ｓ  μｃｏＴＭキャリア
からなる粉末調剤２０ｍｇ
アッセイ：    １００．０％
被験物質−４
名称：        μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ
組成：        エピネフリン１．５ｍｇ及びＳＮＢＬ’ｓ  μｃｏＴＭキャリア
からなる粉末調剤２０ｍｇ
アッセイ：    ９９．９％
被験物質−５
名称：        ＩＮタクトース調剤１．５ｍｇ
組成：        エピネフリン１．５ｍｇ及びラクトースからなる
粉末調剤２０ｍｇ
アッセイ：    ９６．１％
被験物質−６
名称：        μｃｏＴＭ調剤３．０ｍｇ
組成：        エピネフリン３．０ｍｇ及びＳＮＢＬ’ｓ  μｃｏＴＭキャリア
からなる粉末調剤２０ｍｇ
アッセイ：    １０２．５％
被験物質−７
名称：        カフェイン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ
組成：        エピネフリン１．５ｍｇ、カフェイン１．０ｍｇ及び
ＳＮＢＬ’ｓ  μｃｏＴＭキャリアからなる粉末調剤２０ｍｇ
アッセイ：    １０１．２％
被験物質−８
名称：        フェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤１．５ｍｇ
組成：        エピネフリン１．５ｍｇ、フェントラミン０．５ｍｇ及び
ＳＮＢＬ’ｓ  μｃｏＴＭキャリアからなる粉末調剤２０ｍｇ
アッセイ：    １００．９％
【０２１５】
【表４４】
2016531140.tif 000045
【表４５】
2016531140.tif 000046
【表４６】
2016531140.tif 000047
【０２１６】
【表４７】
2016531140.tif 000048
【表４８】
2016531140.tif 000049
【０２１７】
安定性試験は、薬物動態学的研究（ＳＢＬ９９６−１４８）で使用される製剤について実施しました。フェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤の安定性試験は、その特性試験がその投与の日に行われたため、実施していない。
【０２１８】
【表４９】
2016531140.tif 000050
【０２１９】
ＰＫアセスメント
動物  カニクイザル、５匹
【０２２０】
【表５０】
2016531140.tif 000051
【０２２１】
【表５１】
2016531140.tif 000052
【０２２２】
【表５２】
2016531140.tif 000053
【０２２３】
被験物質の調剤
粉末調剤
エピネフリン及び三種の賦形剤は、μｃｏＴＭ調剤を調製するために混合された。エピネフリン、三種の賦形剤及びカフェインは、カフェイン含有μｃｏＴＭ調剤を調製するために混合された。エピネフリン、三種の賦形剤、及びフェントラミンは、フェントラミン含有μｃｏＴＭ調剤を調製するために混合された。エピネフリン及びラクトースは、ＩＮラクトース調剤を調製するために混合された。粉末調剤は、秤量され、そして被験物質を調製するためにＨＰＭＣカプセル中にカプセル化された（カプセルあたり２０±１ｍｇ）。各カプセルの長さは、提供されたカプセルサイザーを使用して必要な大きさ（１７．８±０．４ｍｍ）に調節された。
【表５３】
2016531140.tif 000054
【０２２４】
ＩＭ調剤
下記表に基づいて、溶液０．３ｍＬは、エピネフリン、塩化ナトリウム１．８ｍｇ、メタ重亜硫酸ナトリウム０．５ｍｇ、２．２−５．０の範囲内にｐＨを調節するための塩酸、及び注射用水からなる。
【表５４】
2016531140.tif 000055
【０２２５】
複製の分析項目及び数
【表５５】
2016531140.tif 000056
【０２２６】
【表５６】
2016531140.tif 000057
【０２２７】
分析項目
粉末調剤
被験物質の各カプセルを観察し、そしてそれらの外観を記録した。カプセルの内容物は、白い背景の上に出され、そして色及び形態を記録した。色及び形態を記録した後、該サンプルはアッセイ及び同定の決定のために使用された。
【０２２８】
ＩＭ調剤
溶液の外観は、白い背景の前で観察され、そしてその色を記録した。色を記録した後、該サンプルはアッセイ及び同定の決定のために使用された。
安定性：特性評価から有意な変化は認められなかった。
【０２２９】
同定、アッセイ、一様性
移動相及び試薬の調製
移動相Ａの調製
リン酸一ナトリウム０．０５Ｍの１Ｌに、１−オクタンスルホン酸ナトリウム約５１９ｍｇ及びエデト酸ナトリウム水和物約５０ｍｇを添加し、そして溶液を混合した。ｐＨを、リン酸の滴下により調製し、ｐＨ３．８とした。この溶液の８５体積とメタノール１５体積を混合した。溶液を減圧下で１０分間脱気し、そして５分間超音波処理した。
【０２３０】
移動相Ｂの調製
メタノール
【０２３１】
希釈液の調製
移動相Ａ
【０２３２】
ブランク試料溶液の調製
【０２３３】
経鼻粉末製剤
１．ＢＡの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約８０％に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した（ｎ＝１）。
【表５７】
2016531140.tif 000058
【０２３４】
ＩＭ溶液
１．ＢＡの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約５０％に調整し、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸でｐＨ２．２−２．５０に調整した。
３．残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
【表５８】
2016531140.tif 000059
４．以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された（ｎ＝１）
【表５９】
2016531140.tif 000060
５．アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
【０２３５】
標準溶液の調製
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
１．最初に当初の標準溶液（ＳＳＡ）を調製するために、１５ｍｇのエピネフリンを正確に秤量し、５０ｍＬの容量フラスコに移した。
２．希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．ＳＳＡを、６０μｇ／ｍＬの標的濃度の１５０％、１２５％、７５％及び５０％で標
準溶液に調製した。
４．以下の表に従って、ＳＳＡの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約８０％とした。
５．希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
６．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
【表６０】
2016531140.tif 000061
試料溶液の調製
同定、アッセイ、一様性のための経鼻粉末製剤の試料溶液
１．６個のカプセルを無作為にサンプリングし、各カプセルの内容物を空にし、琥珀色の容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約８０％に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。分析の直前に試料溶液を調製した（ｎ＝６）（ＳＡ１−１乃至−６、ＳＡ２−１乃至−６、ＳＡ３−１乃至−６、ＳＡ４−１乃至−６、ＳＡ５−１乃至−６及びＳＡ６−１乃至−６、）。
【表６１】
2016531140.tif 000062
【０２３６】
同定、アッセイのためのＩＭ溶液
１．試料溶液を希釈液で希釈した。（ＳＡ４−１乃至−３及びＳＡ５−１乃至−３）  
２．希釈液を容量フラスコの約５０％に調整し、塩酸でｐＨ２．２−２．５０に調整した。
３．残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
【表６２】
2016531140.tif 000063
４．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
【０２３７】
ＨＰＬＣ分析条件
ＨＰＬＣシステム：    Shimadzu 20A
検出器：              紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD-20A)
波長： 280nm
データ管理システム：  LCsolution
カラム：              Zorbax SB-C8 (4.6 mm i.d. × 150 mm, 5 μm) Agilent Technologies
カラム温度：          ２５℃に設定
試料温度：            ５℃に設定
流速：                ２．０ｍＬ／分
注入量：              ２０μＬ
ＢＡ４及び被験物質８のＨＰＬＣ分析条件
ＨＰＬＣシステム：    Shimadzu 20A
検出器：              紫外線吸収光度計 (Shimadzu SPD-20A)
波長： 280nm
データ管理システム：  LCsolution
カラム：              Zorbax SB-C8 (4.6 mm i.d. × 150 mm, 5 μm) Agilent Technologies
カラム温度：          ２５℃に設定
試料温度：            ５℃に設定
勾配条件：            以下の表に従って移動相Ａ及びＢを混合した
（全ての変化は線形）：
【表６３】
2016531140.tif 000064
流速：                ２．０ｍＬ／分
注入量：              ２０μＬ
【０２３８】
システム適合性
【０２３９】
システム再現性
標準溶液Ｓ−３の５回の繰り返し注入（Ｆｉｖｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）を、分析開始の１注入、１０乃至１５注入の各々及び分析の終了における１注入において実施した。ＬＣ溶液をエピネフリンのピーク面積を計算するために使用した。
相対標準偏差（ＲＳＤ）を以下のようにして計算した。
ＲＳＤ（％）＝標準偏差／平均アッセイ×１００
許容基準：
最初の５回の注入のＲＳＤが４．０％を超えない
全ての注入のＲＳＤが５．０％を超えない
【０２４０】
決定方法
ＨＰＬＣに標準溶液を注入し（ｎ＝１）、続いて、試料溶液ＢＡ１乃至４及びＳＡ１乃至６の単回注入を行った。
【０２４１】
同定評価
試料溶液ＳＡ１乃至６のために、保持時間の比率が以下のようにして計算された。
保持時間の比率＝Ｔｔ／Ｔｓ
Ｔｓ：    標準溶液（Ｓ−３）中のエピネフリンの保持時間
Ｔｔ：    試料溶液中の素ピークの平均保持時間
仕様：０．９５０と１．０５０の間の保持時間の比率
【０２４２】
アッセイ評価
ＬＣソリューション（ＬＣ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を使用し、各試料溶液におけるエピネフリン濃度が得られるシングルレベルの検量線を、標準溶液濃度（μｇ／ｍＬ）及びピーク面積から構成した。
試料溶液ＳＡ１のために、エピネフリンアッセイ（％）及び各被験物質のための平均が以下のように計算された：
【数１】
2016531140.tif 000065
Ｃｓｍｐ＝試料溶液中のエピネフリンの濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｆｖｏｌ＝試料溶液の最終体積（ｍＬ）
ＮＣ＝エピネフリンの公称含有量（ｍｇ）
仕様：１００．０％±１０．０％以内の平均アッセイ値
【０２４３】
一様性評価
試料溶液ＳＡ１のために、カプセル当たりのエピネフリン含有量を以下のように計算した：
【数２】
2016531140.tif 000066
Ｃｓｍｐ＝試料溶液中のエピネフリンの濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｆｖｏｌ＝試料溶液の最終体積（ｍＬ）
仕様：ＲＳＤが５．０％を超えない
【０２４４】
評価
特性の評価
アッセイ及び一様性及び同定試験項目の結果が、最初の分析で仕様に適合する場合、被験物質を許容可能であると判定した。
【０２４５】
安定性の評価
各試験項目が仕様に適合する場合、安定性を貯蔵後に確認した。安定性研究は、被験物質−２、−４、−５においては行わなかった。
【０２４６】
データの取扱い
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積：                  少数第１位
傾き：                        有効数字５桁
相関係数：                    少数第６位
濃度：                        有効数字５桁
保持時間の比率                少数第３位
含有量（ｍｇ）：              有効数字５桁
関連物質（％）：              少数第２位
相対保持時間：                少数第２位
百分率として示される他の値：  少数第１位
【０２４７】
実施例８．エピネフリン粉末のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００における一次粒径分析法の検証
この検証研究は、レーザー回折粒径分析機であるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用するエピネフリンの一次粒径分析方法の適合性を確保するために行われた。
【０２４８】
物質
【０２４９】
被験物質
名称：                （−）エピネフリン
製造業者：            シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich. Co. LLC.）
ロット番号：          ＢＣＢＪ０１６９Ｖ
割当量：              ５バイアル（５ｇ）
貯蔵条件：          気密容器内で冷蔵し且つ光から保護
貯蔵場所：          被験物質保管場所における被験物質冷蔵庫
（許容範囲：２℃乃至８℃）
取扱上の注意事項：  マスク、帽子、手袋及び安全メガネが着用された。
残留物の取り扱い：  全ての残留した被験物質は、実験の完了により廃棄された。
【０２５０】
標準物質
【表６４】
2016531140.tif 000067
【０２５１】
試験機器
【表６５】
2016531140.tif 000068
【０２５２】
一次粒径分析
【０２５３】
【表６６】
2016531140.tif 000069
【０２５４】
【表６７】
2016531140.tif 000070
【０２５５】
データの取扱い
１．Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用し、各分散圧で得られた粒径分布データを組み合わせる。
２．必要ならば、湿式分散方法を使用する粒径分析を行う。
３．最適な分散圧を選択する。
【０２５６】
数字の四捨五入
分散空気圧（ｂａｒ：気圧）：  少数第１位
【０２５７】
結果
この検証研究は、レーザー回折粒径分析機であるＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用するエピネフリンの一次粒径分析方法の適合性を確保するために行われた。
各分散空気圧における一次粒径分布（図５中にも示されている；傾向（ｔｒｅｎｄ）データは、図６中に示される）
【表６８】
2016531140.tif 000071
乾燥分散方法との比較において、湿式分散方法を用いる一次粒径分析を実施した。
湿式分散方法を用いる一次粒径分布
【表６９】
2016531140.tif 000072
図７は、乾燥分散方法（０．５ｂａｒ）及び湿式分散方法間の一次粒径分布の比較を示す。
【０２５８】
０．５ｂａｒで乾燥分散方法を用いて得られた粒径分布は、湿式分散方法を用いて得られたものと同等であり、乾燥分散方法を用いて得られた粒径分布は、通常、１．０ｂａｒよりも高い圧力で、サイズが減少した。０．５ｂａｒで乾燥分散方法を用いて分析され且つ１．０ｂａｒより高い圧力でより小さな粒子に製粉された場合、エピネフリン粒子が、その一次粒子へ分散されることが決定される。従って、乾燥分散方法を用いてこのエピネフリン粉末を分析する場合、０．５ｂａｒが最適圧力として選択された。
【０２５９】
実施例９  調剤中のエピネフリンの分析のためのＨＰＬＣ−ＵＶ法の検証
この検証研究は、調剤中のエピネフリンの評価のための逆相ＨＰＬＣ−ＵＶ分析の適合性を確保するために行われた。
【０２６０】
被験物質
シグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ．  Ｃｏ．ＬＬＣ）からの（−）エピネフリン
貯蔵条件：気密容器内で冷蔵し且つ光から保護
貯蔵場所：被験物質保管場所における被験物質冷蔵庫（許容範囲：２℃乃至８℃）
取扱上の注意事項：マスク、帽子、安全メガネ、手袋及び使い捨て実験用白衣が着用された。
【０２６１】
実験Ｉ
【０２６２】
【表７０】
2016531140.tif 000073
マトリクス成分
【０２６３】
物質
【０２６４】
【表７１】
2016531140.tif 000074
【０２６５】
【表７２】
2016531140.tif 000075
【０２６６】
【表７３】
2016531140.tif 000076
【０２６７】
移動相及び試薬の調製
【０２６８】
移動相の調製
１Ｌの０．０５Ｍ  リン酸２水素ナトリウムに、約５１９ｍｇの１−オクタンスルホン酸ナトリウム及び約５０ｍｇのエデト酸２ナトリウム水和物を添加し、該溶液を混合した。ｐＨをリン酸の滴下添加によりｐＨ  ３．８に調整した。この溶液の８５体積部をメタノール１５体積部と混合した。溶液を減圧下で１０分間脱気し、その後、５分間超音波処理した。
【０２６９】
希釈液の調製
移動相
【０２７０】
特異性溶液の調製
【０２７１】
経鼻粉末製剤
１．ＢＡの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約８０％に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した（ｎ＝１）。
【表７４】
2016531140.tif 000077
ＢＡ１＝経鼻粉末製剤２０ｍｇ当り０．７５ｍｇのエピネフリンを含むカプセル８個中に含まれるキャリアの総量に相当する。
ＢＡ２＝経鼻粉末製剤２０ｍｇ当り１．５ｍｇのエピネフリンを含むカプセル８個中に含まれるキャリアの総量に相当する（ラクトース  キャリア）。
【０２７２】
ＩＭ溶液
１．ＢＡの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約５０％に調整し、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸でｐＨ２．２−２．５０に調整した。
３．残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
【表７５】
2016531140.tif 000078
４．以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された（ｎ＝１）
【表７６】
2016531140.tif 000079
５．アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
【０２７３】
標準溶液の調製
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
１．最初に当初の標準溶液（ＳＳＡ）を調製するために、１５ｍｇのエピネフリンを正確に秤量し、５０ｍＬの容量フラスコに移した。
２．希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．ＳＳＡを、６０μｇ／ｍＬの標的濃度の１５０％、１２５％、７５％及び５０％で標準溶液に調製した。
４．以下の表に従って、ＳＳＡの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約８０％とした。
５．希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
６．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
【表７７】
2016531140.tif 000080
【０２７４】
試料溶液の調製
【０２７５】
経鼻粉末製剤
１．Ｔ１及びＴ２の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約８０％に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。分析の直前に試料溶液を調製した（ｎ＝３）（Ｔ１−１、Ｔ１−２、Ｔ１−３、Ｔ２−１、Ｔ２−２、Ｔ２−３、Ｔ３−１、Ｔ３−２及びＴ３−３）。
【表７８】
2016531140.tif 000081
【０２７６】
ＩＭ溶液
１．ｔ４及びｔ５の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約５０％に調整し、塩酸でｐＨ２．２−２．５０に調整した。
３．残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
【表７９】
2016531140.tif 000082
４．以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された（Ｔ４−１、Ｔ４−２、Ｔ４−３、Ｔ５−１、Ｔ５−２及びＴ５−３）
【表８０】
2016531140.tif 000083
５．アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
【０２７７】
分析方法
【０２７８】
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣシステム：    Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０Ａ
検出器：              紫外線吸収光度計  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ）
波長：  ２８０ｎｍ
データ管理システム：  ＬＣｓｏｌｕｔｉｏｎ
分析カラム：          Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  （４．６  ｍｍ  ｉ．ｄ．  ×  １５０ｍｍ，５μｍ）  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
カラム温度：          ２５℃に設定
試料温度：            ５℃に設定
流速：                ２．０ｍＬ／分
注入量：              ２０μＬ
【０２７９】
システム再現性
標準溶液Ｓ−３の５回の繰り返し注入（Ｆｉｖｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）を、分析開始の１注入、１０乃至１５注入の各々及び分析の終了における１注入において実施した。ＬＣ溶液をエピネフリンのピーク面積及び相対標準偏差（ＲＳＤ、％）を計算するために使用した。
許容基準：
最初の５回の注入のＲＳＤが２．０％を超えない
全ての注入のＲＳＤが３．０％を超えない
【０２８０】
検証項目
【０２８１】
特異性
特異性溶液及び標準溶液Ｓ−３の各々を、ＨＰＬＣに１度注入した。
許容基準：
対応する特異性溶液から、エピネフリンの保持時間において干渉するピークが存在しないことが観察されている。
【０２８２】
線形性
標準溶液（Ｓ−１乃至Ｓ−５）を各々ＨＰＬＣに注入した（ｎ＝１）。ＬＣ溶液を用い、Ｓ−１乃至Ｓ−５の線形回帰曲線を、ピーク面積（Ｙ）及びエピネフリン濃度（Ｘ）から構成した。各濃度における回帰直線からの相関係数（ｒ）、傾き、Ｙ−切片及び相対偏差が得られた。
許容基準：
相関係数（ｒ）０．９９以上
相対偏差：Ｓ−１からＳ−５まで、±５．０％以内
相対偏差（％）＝
［（ピーク面積−Ｙ−切片）／傾き−理論濃度］／理論濃度×１００
【０２８３】
精度及び再現性
試料溶液（ｎ＝１）をＨＰＬＣに注入した。ＬＣ溶液を用い、ピーク面積が、アッセイ（％）が以下のように計算されるものから得られた。
【数３】
2016531140.tif 000084
各レベルのための平均及び相対標準偏差（ＲＤＳ、％）が計算された。
ＲＳＤ（％）＝ＳＤ／平均×１００
許容基準：
各レベルにおける平均アッセイ値が１００．０％±５．０％（精度）
各レベルにおけるＲＳＤが５．０％を超えない（再現性）
【０２８４】
溶液安定性
線形性（Ｓ−３）及び試料溶液（Ｔ１−１、Ｔ２−１、Ｔ３−１、Ｔ４−１及びＴ５−１）のための標準溶液を、システム再現性の後及び２４時間オートサンプラー中に貯蔵した後に、２回繰り返し（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）で分析した。システム再現性の後の平均ピーク面積を初期値と見做した。
許容基準：
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の１００．０％±５．０％以内
【０２８５】
データの取扱い
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積：                  少数第１位
傾き：                        有効数字５桁
相関係数：                    少数第６位
濃度：                        有効数字５桁
百分率として示される値：      少数第１位
【０２８６】
実験Ｉの結果
１）特異性（図５Ａ乃至５Ｄ）：標準溶液から検出されたピークの保持時間において、対応する特異性溶液から干渉するピークは観察されなかった。
２）線形性（図９、表７）：３０乃至９０μｇ／ｍＬの濃度範囲内の直線は、線形性を支持した。
３）精度及び再現性（表８）：平均アッセイ値及び相対標準偏差（ＲＳＤ）値は、精度及び再現性を確かにする許容基準に適合した。
４）溶液安定性（表９）：分析溶液は、２４時間に亘ってオートサンプラー中で安定であることが確認された。
上記から、この逆相ＨＰＬＣ−ＵＶ分析法が、経鼻粉末製剤中のエピネフリンのアッセイ及び関連物質測定のために好適であることが結論付けられた。
【表８１】
2016531140.tif 000085
許容基準：  
相関係数（ｒ）０．９９以上
相対偏差：Ｓ−１からＳ−５まで、±５．０％以内
【表８２】
2016531140.tif 000086
許容基準：
各レベルにおける平均アッセイ値が１００．０％±５．０％（精度）
各レベルにおけるＲＳＤが５．０％を超えない（再現性）
表９．溶液安定性
【表８３】
2016531140.tif 000087
【表８４】
2016531140.tif 000088
【表８５】
2016531140.tif 000089
【表８６】
2016531140.tif 000090
【表８７】
2016531140.tif 000091
【表８８】
2016531140.tif 000092
許容基準：
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の１００．０％±５．０％以内
【０２８７】
実験ＩＩ
【０２８８】
【表８９】
2016531140.tif 000093
【０２８９】
物質
【表９０】
2016531140.tif 000094
【０２９０】
【表９１】
2016531140.tif 000095
【０２９１】
【表９２】
2016531140.tif 000096
【０２９２】
移動相及び試薬の調製
【０２９３】
移動相の調製
１Ｌの０．０５Ｍ  リン酸２水素ナトリウムに、約５１９ｍｇの１−オクタンスルホン酸ナトリウム及び約５０ｍｇのエデト酸２ナトリウム水和物を添加し、該溶液を混合した。ｐＨをリン酸の滴下添加によりｐＨ  ３．８に調整した。この溶液の８５体積部をメタノール１５体積部と混合した。溶液を減圧下で１０分間脱気し、その後、５分間超音波処理した。
【０２９４】
特異性溶液の調製
経鼻粉末製剤
１．ＢＡの成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約８０％に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。特異性溶液を調製した（ｎ＝１）。
【表９３】
2016531140.tif 000097
４．以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された（ｎ＝１）
【表９４】
2016531140.tif 000098
５．アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。
【０２９５】
標準溶液の調製
標準溶液は用量フラスコにおける分析の直前に調製された。
１．最初に当初の標準溶液（ＳＳＡ）を調製するために、１５ｍｇのエピネフリンを正確に秤量し、５０ｍＬの容量フラスコに移した。
２．希釈液を添加し、希釈液で体積まで希釈する前に、１０分間超音波処理した。
３．ＳＳＡを、６０μｇ／ｍＬの標的濃度の１５０％、１２５％、７５％及び５０％で標準溶液に調製した。
４．以下の表に従って、ＳＳＡの既定体積を希釈液と混合してフラスコの容積の約８０％とした。
５．希釈液で最終体積まで希釈した。よく混合した。
６．アリコートを分析のために注射器フィルターを通して濾過した。
【表９５】
2016531140.tif 000099
【０２９６】
試料溶液の調製
経鼻粉末製剤
１．Ｔ１の成分を正確に秤量し、容量フラスコに移した。
２．希釈液を容量フラスコの約８０％に調整し、残りの希釈液で標的体積まで希釈する前
に、１０分間超音波処理した。
【表９６】
2016531140.tif 000100
３．以下の表に従って、中間試料溶液は希釈液で希釈された。
【表９７】
2016531140.tif 000101
４．アリコートは分析のために注射器フィルターを通して濾過された。試料溶液は分析の直前に調製された（ｎ＝３）（Ｔ１−１、Ｔ１−２及びＴ１−３）。
【０２９７】
分析方法
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣシステム：    Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０Ａ
検出器：              紫外線吸収光度計  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ）
波長：  ２８０ｎｍ
データ管理システム：  ＬＣｓｏｌｕｔｉｏｎ
分析カラム：          Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  （４．６  ｍｍ  ｉ．ｄ．  ×  １５０ｍｍ，５μｍ）  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
カラム温度：          ２５℃に設定
試料温度：            ５℃に設定
流速：                ２．０ｍＬ／分
注入量：              ２０μＬ
【０２９８】
システム再現性
標準溶液Ｓ−３の５回の注入を、分析開始の１注入、１０乃至１５注入の各々及び分析の終了における１注入において実施した。ＬＣ溶液をエピネフリンのピーク面積及び相対標準偏差（ＲＳＤ、％）を計算するために使用した。
許容基準：
最初の５回の注入のＲＳＤが２．０％を超えない
全ての注入のＲＳＤが３．０％を超えない
【０２９９】
検証項目
特異性
特異性溶液及び標準溶液Ｓ−３の各々を、ＨＰＬＣに１度注入した。
許容基準：
対応する特異性溶液から、エピネフリンの保持時間において干渉するピークが存在しないことが観察されている。
【０３００】
線形性
標準溶液（Ｓ−１乃至Ｓ−５）を各々ＨＰＬＣに注入した（ｎ＝１）。ＬＣ溶液を用い
、Ｓ−１乃至Ｓ−５の線形回帰曲線を、ピーク面積（Ｙ）及びエピネフリン濃度（Ｘ）から構成した。各濃度における回帰直線からの相関係数（ｒ）、傾き、Ｙ−切片及び相対偏差が得られた。
許容基準：
相関係数（ｒ）０．９９以上
相対偏差：Ｓ−１からＳ−５まで、±５．０％以内
相対偏差（％）＝
［（ピーク面積−Ｙ−切片）／傾き−理論濃度］／理論濃度×１００
【０３０１】
精度及び再現性
試料溶液（ｎ＝１）をＨＰＬＣに注入した。ＬＣ溶液を用い、ピーク面積が、アッセイ（％）が以下のように計算されるものから得られた。
【数４】
2016531140.tif 000102
各レベルのための平均及び相対標準偏差（ＲＤＳ、％）が計算された。
ＲＳＤ（％）＝ＳＤ／平均×１００
許容基準：
各レベルにおける平均アッセイ値が１００．０％±５．０％（精度）
各レベルにおけるＲＳＤが５．０％を超えない（再現性）
【０３０２】
溶液安定性
線形性（Ｓ−３）及び試料溶液（Ｔ１−１）のための標準溶液を、システム再現性の後及び２４時間オートサンプラー中に貯蔵した後に、２回繰り返し（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）で分析した。システム再現性の後の平均ピーク面積を初期値と見做した。
許容基準：
貯蔵後の平均ピーク面積が初期の平均ピーク面積の１００．０％±５．０％以内
【０３０３】
データの取扱い
傾き、相関係数、試料溶液濃度及びシステム再現性を、データ管理システムを使用して得た。それに続く計算を、マイクロソフトのエクセルを使用して行った。
ピーク面積：                  少数第１位
傾き：                        有効数字５桁
相関係数：                    少数第６位
濃度：                        有効数字５桁
百分率として示される値：      少数第１位
【０３０４】
実験ＩＩの結果
１）特異性（図１０Ａ乃至１０Ｂ）：標準溶液から検出されたピークの保持時間において、対応する特異性溶液から干渉するピークは観察されなかった。
２）線形性（図１１、表１０）：３０乃至９０μｇ／ｍＬの濃度範囲内の直線は、線形性を支持した。
３）精度及び再現性（表１１）：平均アッセイ値及び相対標準偏差（ＲＳＤ）値は、精度及び再現性を確かにする許容基準に適合した。
４）溶液安定性（表１２）：分析溶液は、２４時間に亘ってオートサンプラー中で安定であることが確認された。
上記から、この逆相ＨＰＬＣ−ＵＶ分析法が、経鼻粉末製剤中のエピネフリンのアッセイ及び関連物質測定のために好適であることが結論付けられた。
【表９８】
2016531140.tif 000103
許容基準：  
相関係数（ｒ）０．９９以上
相対偏差：Ｓ−１からＳ−５まで、±５．０％以内
【表９９】
2016531140.tif 000104
許容基準：
各レベルにおける平均アッセイ値が１００．０％±５．０％（精度）
各レベルにおけるＲＳＤが５．０％を超えない（再現性）
表１２．溶液安定性
【表１００】
2016531140.tif 000105
【表１０１】
2016531140.tif 000106
【図２】
2016531140.tif 000107
【図３】
2016531140.tif 000108
【図１】
2016531140.tif 000109
【図４Ａ】
2016531140.tif 000110
【図４Ｂ】
2016531140.tif 000111
【図４Ｃ】
2016531140.tif 000112
【図５】
2016531140.tif 000113
【図６】
2016531140.tif 000114
【図７】
2016531140.tif 000115
【図８Ａ】
2016531140.tif 000116
【図８Ｂ】
2016531140.tif 000117
【図８Ｃ】
2016531140.tif 000118
【図８Ｄ】
2016531140.tif 000119
【図９】
2016531140.tif 000120
【図１０Ａ】
2016531140.tif 000121
【図１０Ｂ】
2016531140.tif 000122
【図１１】
2016531140.tif 000123
【国際調査報告】
2016531140.tif 000124
2016531140.tif 000125
2016531140.tif 000126
2016531140.tif 000127