(57)【要約】抗腫瘍薬の製造のための一般式Ｉで表される置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物の適用が開示される。該式中の置換基の定義は、本明細書において提供されている。一般式Ｉの化合物は、望ましい抗腫瘍活性を有し、特に、白血病株ＨＬ−６０、肺癌Ａ５４９、Ｈ１５７、Ｈ４６０、Ｈ５２０、膀胱癌Ｔ２４、Ｊ８２、前立腺癌ＬＮＣａｐ、ＰＣ−３、直腸癌ＨＣＴ８、ＨＣＴ１１６、ＲｋＯなどに対する優れた活性を有する。
2016529262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化８】
2016529262.tif 000029
［式中、
Ａｒは、下記基、Ａｒ１〜Ａｒ１６：
【化９】
2016529262.tif 000030
の１つより選択され；
Ｑは、下記基、Ｑ１〜Ｑ２２：
【化１０】
2016529262.tif 000031
の１つより選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルキルチオＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ハロジアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ１２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ８又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子は、５員、６員又は７員環を形成し；
Ｒ７は、非置換又は置換の、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシＣ１−Ｃ１２アルキル、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルＣ１−Ｃ１２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ１２アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ナフチル、ナフチルオキシ、ナフチルオキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ナフチルカルボニル、ナフチルＣ１−Ｃ１２アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ナフチルＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル又はヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルコキシより選択され、これらは更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はアリールＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１は、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択され得る］で示されることを特徴とする、置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物及びその立体異性体の抗腫瘍薬としてのその使用。
【請求項２】
一般式Ｉにおいて、
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１９、Ｑ２０、Ｑ２１又はＱ２２より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ハロジアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ８又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ナフチル、ナフチルオキシ、ナフチルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、ナフチルカルボニル、ナフチルＣ１−Ｃ６アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ナフチルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９が、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール又はアリールＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択され得る、
ことを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
一般式Ｉにおいて、
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１９、Ｑ２０、Ｑ２１又はＱ２２より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ハロジアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ８又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、ナフチルオキシ、ナフチルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、ナフチルカルボニル、ナフチルＣ１−Ｃ４アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ナフチルＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル又はヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９が、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール又はアリールＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択され得る、
ことを特徴とする、請求項２記載の使用。
【請求項４】
一般式Ｉにおいて、
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７又はＱ８より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、ベンジル、フェニルエチル又はヘテロアリールより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている、
ことを特徴とする、請求項３記載の使用。
【請求項５】
一般式Ｉにおいて、
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し、
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている、
ことを特徴とする、請求項４記載の使用。
【請求項６】
一般式Ｉの化合物が、
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている、
化合物であることを特徴とする、請求項５記載の使用。
【請求項７】
一般式Ｉの化合物が、
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＲ７より選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ７が、非置換又は置換フェニルであり、これらが更に、相互に独立して、１〜３個の以下の基：ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている、
化合物であることを特徴とする、請求項６記載の使用。
【請求項８】
一般式Ｉの化合物が、
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＲ７より選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ７が、非置換又は置換フェニルより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜２個の以下の基：：ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている、
化合物であることを特徴とする、請求項７記載の使用。
【請求項９】
一般式Ｉの化合物が、
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はフェニルより選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣＨ３より選択される、
化合物であることを特徴とする、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
一般式Ｉの化合物が、
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ２が、ＣＨ３又はフェニルより選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が、Ｈである、
化合物であることを特徴とする、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
有効成分としての、一般式Ｉで表される置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物の使用が、経口医薬、非経口経路、又は埋め込み型医薬ポンプ投与によることを特徴とする、請求項１〜１０記載の使用。
【請求項１２】
有効成分としての、一般式Ｉで表される置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物の使用が、癌を治癒する、予防する又は緩和する薬物（それらの製剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、又は凍結乾燥粉末注射剤である）を製造するための使用であることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
有効成分が、１種又は２種以上の一般式Ｉで表される置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物であることを特徴とする、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
結腸癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌又は胃癌を治癒する、予防する又は緩和するために使用されることを特徴とする、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍薬の分野に関する、医薬の分野に属する。具体的には、抗腫瘍薬の製造のための置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物の適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の学術誌及び特許は、農薬分野において殺真菌活性を有するメトキシアクリル酸含有ベンゾピロン化合物を開示した：Pest Management Science、第67巻、第6号、頁647〜655；Natural Product Communications、第6巻、第12号、頁1917〜1920；Nongyao、第50巻、第2号、頁90〜92；Nongyaoxue Xuebao、第12巻、第4号、頁453〜457；Natural Product Communications、第2巻、第8号、頁845〜848；Chinese Chemical Letters、第22巻、第6号、頁663〜666；国際公開公報第2005044813号。
【０００３】
Journal of Medicinal Chemistry（第50巻、第12号、頁2886〜2895）は、抗血小板活性を有するベンゾピロン基含有の、以下の一般式：
【化１】
2016529262.tif 000003
を報告した。
【０００４】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 3505-3510は、抗腫瘍活性を有する置換ピリミジンアミン含有ストロビルリン系（strobilurin）化合物を開示し、化合物９６（本出願における化合物Ａ）の構造は、以下： 
【化２】
2016529262.tif 000004
で示されるとおりである。
【０００５】
米国特許第6084120号は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）ＮＦ５４株及びプラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）に対する阻害効果を有する、以下の一般式：
【化３】
2016529262.tif 000005
を有する化合物を開示したが、同時に、化合物Ｂが、いかなる生物学的データもなしで報告された。米国特許第7947734号も、農薬分野において良好な殺真菌及び殺ダニ活性を有する化合物Ｂ（すなわちフルフェノキシストロビン（flufenoxystrobin））を開示した。
【０００６】
先行技術において、一般式Iの構造を有する置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は、抗腫瘍薬として報告されていなかった。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、抗腫瘍薬を製造するために適用されることができる、一般式Ｉの置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の詳細な説明は、下記のとおりである：
【０００９】
抗腫瘍薬の製造のための置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物の適用であって、一般式（Ｉ）：
【化４】
2016529262.tif 000006
［式中、
Ａｒは、下記基、Ａｒ１〜Ａｒ１６：
【化５】
2016529262.tif 000007
の１つより選択され；
Ｑは、下記基、Ｑ１〜Ｑ２２：
【化６】
2016529262.tif 000008
の１つより選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオＣ１−Ｃ１２アルキル、ハロＣ１−Ｃ１２アルキルチオＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ハロジアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ１２アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ８又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子は、５員、６員又は７員環を形成し；
Ｒ７は、非置換又は置換の、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシＣ１−Ｃ１２アルキル、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルＣ１−Ｃ１２アルキル、フェニルＣ１−Ｃ１２アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ナフチル、ナフチルオキシ、ナフチルオキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ナフチルカルボニル、ナフチルＣ１−Ｃ１２アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ１２アルコキシ、ナフチルＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルコキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ１２アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル又はヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルコキシより選択され、これらは更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９は、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はアリールＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１は、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択され得る］で示される構造を有する、置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物及びその立体異性体の適用。
【００１０】
本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１９、Ｑ２０、Ｑ２１又はＱ２２より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ハロジアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ８又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ナフチル、ナフチルオキシ、ナフチルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、ナフチルカルボニル、ナフチルＣ１−Ｃ６アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ６アルコキシ、ナフチルＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルコキシより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９が、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール又はアリールＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択され得る。
【００１１】
本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１９、Ｑ２０、Ｑ２１又はＱ２２より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルチオＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ハロジアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＯＲ９）Ｒ８又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、フェニルオキシ、フェニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、ナフチルオキシ、ナフチルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、ナフチルカルボニル、ナフチルＣ１−Ｃ４アルキル、ナフチルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ナフチルＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル又はヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルコキシより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９が、相互に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール又はアリールＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択され得る。
【００１２】
更に、本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７又はＱ８より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、ベンジル、フェニルエチル又はヘテロアリールより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている。
【００１３】
更に、本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し、
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている。
【００１４】
更に、本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、相互に独立して、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＲ７より選択され得るか；あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ７が、非置換又は置換の、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜５個の以下の基：ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている。
【００１５】
更に、本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＲ７より選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ７が、非置換又は置換フェニルであり、これらが更に、相互に独立して、１〜３個の以下の基：ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている。
【００１６】
更に、本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＲ７より選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和５員又は６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ７が、非置換又は置換フェニルより選択され、これらが更に、相互に独立して、１〜３個の以下の基：ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシで場合により置換されている。
【００１７】
本発明の、抗腫瘍薬として適用される一般式Ｉの上記化合物の、より好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はフェニルより選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ又はＣＨ３より選択される。
【００１８】
本発明の一般式Ｉの抗腫瘍薬として適用される、最も好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：
Ａｒが、Ａｒ３又はＡｒ１６より選択され；
Ｑが、Ｑ１であり；
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルより選択され；
Ｒ２が、ＣＨ３又はフェニルより選択されるか；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらに結合する炭素原子が、飽和６員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が、Ｈである。
【００１９】
一般式Ｉの化合物を定義するために上で使用する用語は、以下のような置換基を表す：
【００２０】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２１】
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert−ブチルのような、直鎖又は分岐鎖アルキルを表す。「ハロアルキル」は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどのような、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されていることができる、直鎖又は分岐鎖アルキルを表す。
【００２２】
「アルコキシ」は、酸素原子によって構造に結合している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。「ハロアルコキシ」は、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどのような、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルコキシを指す。
【００２３】
「アルキルチオ」は、硫黄原子によって構造に結合している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。「ハロアルキルチオ」は、クロロメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロメチルチオなどのような、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルキルチオを指す。
【００２４】
「アルコキシアルキル」は、アルキルによって構造に結合している、アルコキシを意味する。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３。
【００２５】
「ハロアルコキシアルキル」は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌのような、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換され得る、アルコキシアルキルを指す。
【００２６】
「アルコキシアルコキシ」は、ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３などを意味する。「ハロアルコキシアルコキシ」は、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどを意味する。
【００２７】
「アルキルチオアルキル」は、アルキルによって構造に結合している、アルキルチオを意味する。例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ２。
【００２８】
「ハロアルキルチオアルキル」は、アルキルによって構造に結合している、ハロアルキルチオを意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」は、窒素原子によって構造に結合している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。
【００３０】
「ハロアルキルアミノ」は、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルキルアミノを指す。
【００３１】
アルケニルは、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルならびに異なる異性体のブテニル、ペンテニル及びヘキセニルのような、直鎖又は分岐鎖アルケニルを指す。アルケニルにはまた、プロパ−１，２−ジエニル及びヘキサ−２，４−ジエニルのようなポリエンが含まれる。ハロアルケニルは、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されることができる、直鎖又は分岐鎖アルケニルを表す。アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、ならびに異なる異性体のブチニル、ペンチニル及びヘキシニルのような、直鎖又は分岐鎖アルキニルを指す。アルキニルにはまた、ヘキサ−２，５−ジイニルのような１個より多い三重結合を含む基が含まれる。「ハロアルキニル」は、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されることができる、直鎖又は分岐鎖アルキニルを表す。
【００３２】
アルケンオキシル（alkenoxyl）は、プロペニルオキシのような、酸素によって構造に結合している、直鎖又は分岐鎖アルキンを指す。ハロアルケンオキシル（haloalkenoxyl）は、水素原子がハロゲンで全て又は部分的に置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルケンオキシルを表す。アルキンオキシル（alkynoxyl）は、プロピニルオキシのような、酸素によって構造に結合している、直鎖又は分岐鎖アルキンを指す。ハロアルキンオキシル（haloalkynoxyl）は、水素原子がハロゲンで全て又は部分的に置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルキンオキシルを表す。
【００３３】
「アルキルスルホニル」は、メチルスルホニルのような、（−ＳＯ２−）によって構造に結合している、直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。「ハロアルキルスルホニル」は、水素原子がハロゲンで全て又は部分的に置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルキルスルホニルを表す。
【００３４】
「アルキルスルフィニル」は、メチルスルフィニルのような、（−ＳＯ−）によって構造に結合している、直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。
【００３５】
「ハロアルキルスルフィニル」は、水素原子がハロゲンで全て又は部分的に置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィニルを表す。
【００３６】
「アルキルカルボニル」は、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−のような、カルボニルによって構造に結合しているアルキルを意味する。
【００３７】
「ハロアルキルカルボニル」は、ＣＦ３ＣＯ−のような、水素原子がハロゲンで全て又は部分的に置換され得る、直鎖又は分岐鎖アルキルカルボニルを表す。
【００３８】
「アルキルカルボニルオキシ」は、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯＯ−などを意味する。「アルキルカルボニルアミノ」は、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−などを意味する。
【００３９】
「アルキルスルホニルオキシ」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−を意味する。「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−を意味する。
【００４０】
「ハロアルコキシカルボニル」は、−ＣＯＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌのような、水素原子がハロゲンで全て又は部分的に置換されることができる、アルコキシカルボニルを表す。
【００４１】
「アルキルアミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３などを意味する。「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣＯＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３などを意味する。「アルコキシカルボニルアルキル」は、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３などを意味する。「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３などを意味する。−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のような「アミノアルキル」。ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３のような「アルキルアミノアルキル」。−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）２などのような「ジアルキルアミノアルキル」。
【００４２】
用語（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリールオキシ、（ヘテロ）アリールアルコキシアルキル、（ヘテロ）アリールオキシアルキル、（ヘテロ）アリールカルボニル、（ヘテロ）アリールオキシカルボニル、（ヘテロ）アリールアミノカルボニル、（ヘテロ）アリールアルキル又は（ヘテロ）アリールアルコキシ中の「アリール」は、フェニル又はナフチルなどを含む。
【００４３】
ヘテロアリールは、１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する５員環又は６員環を表す。例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チアゾリル、キノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルなど。フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシなどのような（ヘテロ）アリールオキシ。
【００４４】
（ヘテロ）アリールアルコキシアルキルとは、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシルなどを意味する。（ヘテロ）アリールオキシアルキルとは、−ＣＨ２ＯＰｈ、４，６−（ＯＣＨ３）２−２−イルオキシエチルなどを意味する。（ヘテロ）アリールカルボニルとは、ＰｈＣＨＯ、４−ＣｌＰｈＣＨＯなどを意味する。（ヘテロ）アリールオキシカルボニルとは、ＰｈＯＣＯ、４−ＣｌＰｈＯＣＯ、４−ＮＯ２ＰｈＯＣＯ、Ｎａｐｈ ＯＣＯなどを意味する。（ヘテロ）アリールアミノカルボニル、（ヘテロ）アリールアルキル又は（ヘテロ）アリールアルコキシには、フェニル又はナフチルなどが含まれる。
【００４５】
Ｃ＝Ｃ及びＣ＝Ｎ結合が存在するので、本発明の化合物は、立体異性体（それぞれＺ−異性体及びＥ−異性体）を形成することができる。本発明は、Ｚ異性体及びＥ異性体ならびに任意の割合でのそれらの混合物を含む。
【００４６】
薬物は、一般式Ｉの置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物の有効成分から製造された。該薬物は、経口医薬又は非経口経路によって、また、埋め込み型医薬ポンプ及び他の方法によって投与することができる。
【００４７】
本発明において一般式Ｉの置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は、癌を治癒する又は緩和するための薬物を製造するために使用することができる。製剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、凍結乾燥粉末注射剤が含まれる。
【００４８】
更に、本発明において一般式Ｉの置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は、ヒトの組織又は臓器の癌細胞によって引き起こされる癌を治癒する又は緩和するために使用することができる。癌には、非限定的に、結腸癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌、又は胃癌が含まれる。
【００４９】
式Ｉ：
【化７】
2016529262.tif 000009
中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の一部を、表１に別個に列挙したが、それにより制限されるわけではない。
【００５０】
【表１】
2016529262.tif 000010
2016529262.tif 000011
【００５１】
本発明はまた、表２〜表５３中の抗腫瘍活性を有する、一般式Ｉの以下の化合物により説明されるが、それらにより制限されるものではない。
【００５２】
ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ１である場合、代表的な化合物２−１〜２−１１２を表２に列挙する。
【００５３】
【表２】
2016529262.tif 000012
2016529262.tif 000013
【００５４】
表３：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ２である場合、代表的な化合物３−１〜３−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表４：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ３である場合、代表的な化合物４−１〜４−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表５：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ４である場合、代表的な化合物５−１〜５−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表６：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ５である場合、代表的な化合物６−１〜６−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表７：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ６である場合、代表的な化合物７−１〜７−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表８：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ７である場合、代表的な化合物８−１〜８−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表９：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ８である場合、代表的な化合物９−１〜９−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表１０：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ９である場合、代表的な化合物１０−１〜１０−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表１１：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ１９である場合、代表的な化合物１１−１〜１１−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表１２：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ２０である場合、代表的な化合物１２−１〜１２−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表１３：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ２１である場合、代表的な化合物１３−１〜１３−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する；
表１４：  ＡｒがＡｒ１であり、ＱがＱ２２である場合、代表的な化合物１４−１〜１４−１１２の置換基は、表２の２−１〜２−１１２と一致する。
【００５５】
ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ１である場合、代表的な化合物１５−１〜１５−１２１を、表１５に列挙する。
【００５６】
【表３】
2016529262.tif 000014
2016529262.tif 000015
2016529262.tif 000016
【００５７】
表１６：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ２である場合、代表的な化合物１６−１〜１６−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表１７：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ３である場合、代表的な化合物１７−１〜１７−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表１８：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ４である場合、代表的な化合物１８−１〜１８−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表１９：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ５である場合、代表的な化合物１９−１〜１９−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２０：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ６である場合、代表的な化合物２０−１〜２０−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２１：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ７である場合、代表的な化合物２１−１〜２１−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２２：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ８である場合、代表的な化合物２２−１〜２２−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２３：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ９である場合、代表的な化合物２３−１〜２３−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２４：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ１９である場合、代表的な化合物２４−１〜２４−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２５：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ２０である場合、代表的な化合物２５−１〜２５−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２６：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ２１である場合、代表的な化合物２６−１〜２６−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する；
表２７：  ＡｒがＡｒ２であり、ＱがＱ２２である場合、代表的な化合物２７−１〜２７−１２１の置換基は、表１５の１５−１〜１５−１２１と一致する。
【００５８】
ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ１である場合、代表的な化合物２８−１〜２８−１３９を、表２８に列挙する。
【００５９】
【表４】
2016529262.tif 000017
2016529262.tif 000018
2016529262.tif 000019
【００６０】
表２９：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ２である場合、代表的な化合物２９−１〜２９−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３０：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ３である場合、代表的な化合物３０−１〜３０−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３１：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ４である場合、代表的な化合物３１−１〜３１−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３２：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ５である場合、代表的な化合物３２−１〜３２−１３１  の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３３：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ６である場合、代表的な化合物３３−１〜３３−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３４：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ７である場合、代表的な化合物３４−１〜３４−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３５：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ８である場合、代表的な化合物３５−１〜３５−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３６：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ９である場合、代表的な化合物３６−１〜３６−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３７：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ１９である場合、代表的な化合物３７−１〜３７−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３８：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ２０である場合、代表的な化合物３８−１〜３８−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表３９：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ２１である場合、代表的な化合物３９−１〜３９−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する；
表４０：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ２２である場合、代表的な化合物４０−１〜４０−１３１の置換基は、表２８の２８−１〜２８−１３９と一致する。
【００６１】
ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ１である場合、代表的な化合物４１−１〜４１−１１６を、表４１に列挙する。
【００６２】
【表５】
2016529262.tif 000020
2016529262.tif 000021
2016529262.tif 000022
【００６３】
表４２：  ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ２である場合、代表的な化合物４２−１〜４２−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表４３：  ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ３である場合、代表的な化合物４３−１〜４３−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する
表４４：  ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ４である場合、代表的な化合物４４−１〜４４−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する
表４５：  ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ５である場合、代表的な化合物４５−１〜４５−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表４６：  ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ６である場合、代表的な化合物４６−１〜４６−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表４７：  ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ７である場合、代表的な化合物４７−１〜４７−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表４８：  ＡｒがＡｒ４であり、ＱがＱ８である場合、代表的な化合物４８−１〜４８−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表４９：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ９である場合、代表的な化合物４９−１〜４９−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表５０：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ１９である場合、代表的な化合物５０−１〜５０−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表５１：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ２０である場合、代表的な化合物５１−１〜５１−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表５２：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ２１である場合、代表的な化合物５２−１〜５２−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する；
表５３：  ＡｒがＡｒ３であり、ＱがＱ２２である場合、代表的な化合物５３−１〜５３−１１６の置換基は、表４１の４１−１〜４１−１１６と一致する。
【００６４】
農薬分野において殺菌剤として使用される、幾つかの市販（又は開発中）の置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物を、以下のようにまとめる（表５４）：
【００６５】
【表６】
2016529262.tif 000023
【００６６】
一般式Ｉの抗腫瘍薬として適用される最も好ましい置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物は：化合物２８−５（ジアクシアングジュンチ／jiaxiangjunzhi）、２８−７２（クモキシストロビン／coumoxystrobin）、２８−１８、２８−１２８、２８−１２９及びピラオキシストロビンである。
【００６７】
本発明において式Ｉを有する化合物は、先行技術において報告されており、これらは、市販されているか、又は以下の文献：米国特許第7642364号、中国特許第1869032号、Pest Manag. Sci. 2011, 67, 647、Nat. Prod. Commun. 2011, 6, 1917、Chin. Chem. Lett. 2011, 22, 663、Chin. J. Pestic. 2011, 50, 90に従って調製することができる。
【００６８】
本発明は、有効成分としての一般式Ｉの化合物から製造した製剤、及びその製造法を含む。製剤の製造法： 本発明の化合物を水溶性有機溶媒、非イオン性界面活性剤、水溶性脂質、全ての種類のシクロデキストリン、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質又はそれらの組み合わせ溶媒に溶解し、次に、生理食塩水を加えることにより１〜２０％の炭水化物を得た。前述の有機溶媒には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、プロピレングリコール又はそれらの組み合わせ溶媒が含まれる。
【００６９】
本発明において一般式Ｉの化合物ならびにその異性体及びプロドラッグは、癌を治癒する、予防する又は緩和するための薬物又は製剤を製造するために使用されることができる。有効成分は、１種又は２種以上の一般式Ｉの置換ベンジルオキシ基含有エーテル化合物からなる。特に、ヒトの組織又は臓器の癌細胞によって引き起こされる癌を治癒する又は緩和するため。好ましい癌は：結腸癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌、胃癌などである。
【００７０】
本発明における化合物は、抗腫瘍薬の有効成分として使用することができ、本化合物は単独で又は他の抗腫瘍／抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。少なくとも１種の該化合物及びその活性誘導体と、他の１つ以上の抗腫瘍／抗ウイルス薬とを使用する本発明における薬物併用プロセスは、全体の効果を高めるために一緒に使用される。併用療法の用量及び薬物投与時間は、様々な状況における最も妥当な処置効果に基づく。
【００７１】
製剤は、有効用量の一般式Ｉの化合物を含む。「有効用量」は、癌を治癒するために効果的な化合物の投与量を指す。有効用量又は用量は、熟練者の提案に基づいて、様々な条件で異なることができる。例えば、薬物の使用法は、様々な癌に基づいて異なり；薬物の用量もまた、抗腫瘍又は抗ウイルス薬のような他の治療法と併用されるか否かに基づいて変更されることができる。薬物は、任意の有用な製剤用に製造することができる。また、化合物の塩は、アルカリ性又は酸性化合物が無毒の酸又は塩を形成することができる場合に使用することができる。薬剤学における有機酸／塩には、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はグリセロリン酸のような酸と形成される陰イオン塩が含まれ；無機塩には、塩化物、臭化物、フッ化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩又はリン酸塩が含まれる。例えば、アミンのようなアルカリ性化合物は、適切な酸と塩を形成することができ；酸は、アルカリ又はアルカリ土類と塩を形成することができる。
【００７２】
一般式Ｉの本発明における化合物は、一般的に、有機溶媒、水溶性溶媒及びそれらの水混合物に容易に溶解する。水溶性溶媒としては、アルコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びそれらの混合物が好ましい。前述のアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール又はエチレングリコールが好ましい。本発明における化合物を一般的な薬物担体と混合して、製剤を形成する。本発明の化合物を、水溶性有機溶媒、非プロトン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、脂肪酸、リン脂質又はそれらの組み合わせ溶媒に溶解し、次に、グルコース水溶液のような、生理食塩水を添加することにより１〜２０％の糖質を得た。このようにして製造した安定な製剤は、動物及び臨床用に使用される。
【００７３】
薬物は、一般式Ｉの化合物の有効成分から製造され、該薬物は、経口医薬又は非経口経路によって、また、埋め込み型医薬ポンプ及び他の方法によって投与することができる。非経口経路の場合、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心房内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、創傷部、脳内などを介する注射又は点滴技術を指す。製剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、乳剤、粉剤、凍結乾燥粉剤、滴剤（drop pill）、乳懸濁剤、水性懸濁剤、コロイド剤、コロイド液剤、徐放性懸濁剤、ナノ粒子又は他の製剤を含む）は、技術者によって慣用法を使用して混合され、動物及び臨床用に使用される。
【００７４】
本発明において一般式Ｉの化合物は、ヒトの組織又は臓器の癌細胞によって引き起こされる癌を治癒する又は緩和するために使用することができる。癌には、非限定的に、結腸癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌、又は胃癌が含まれる。
【００７５】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、それにより制限されるわけではない（全ての原料は、特記のない限り市販されている）。
【００７６】
抗腫瘍活性バイオアッセイ
インビトロ細胞阻害アッセイは、以下のとおりである：
このアッセイに使用したヒト癌細胞株は、膀胱癌Ｊ８２、Ｔ２４、前立腺癌ＬＮＣａｐ、ＰＣ−３、肺癌Ａ５４９、Ｈ１５７、Ｈ４６０、Ｈ５２０、結腸癌ＨＣＴ８、ＨＣＴ１１６、ＲｋＯ、及び白血病ＨＬ−６０などであった。
【００７７】
実施例１：  膀胱癌細胞株Ｊ８２及びＴ２４、前立腺癌細胞株ＬＮＣａｐ及びＰＣ−３、肺癌細胞株Ａ５４９、Ｈ１５７、Ｈ４６０及びＨ５２０の阻害率の測定のために、インビトロ細胞培養技術を選択した。１０００〜３０００細胞を、２４ウェルプレートに播種し、続いて、この分野の研究者に周知の培養液１mLを各ウェルに添加し、細胞を５％のインキュベーター中、３７℃で２４時間培養し、次に各ウェルに様々な濃度の化合物及び対照を加えた。添加した容量は、全容量の０．５％以下であることに留意すべきである。添加の完了後、細胞をインキュベーター中で１週間培養し続け、培地を除去し、冷ＰＢＳ １mLで１回洗浄し、次に１％ホルマリンを用いて室温で１０分間固定し、続いてＰＢＳ １mLで洗浄した。固定の後、０．１％クリスタルバイオレットを用いて染色を３０分間実行した。０．１％クリスタルバイオレットは再利用した。染色された細胞を脱イオン水で優しく洗浄し、室温で乾燥させ、維持した。阻害率は、以下の式に従って算出した。対照は、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ゲフィチニブ、シスプラチンである。
【００７８】
阻害率＝各処置の残存細胞数／未処置の対照の残存細胞数×１００％
【００７９】
１０μMの濃度で、全ての試験した細胞株に対する本発明の化合物の阻害率は９０％〜１００％に達し、それらの幾つかをより低い濃度で更に試験し、同時に比較バイオアッセイを対照のセルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ゲフィチニブ、シスプラチンで行って、試験結果の一部を、表５５に列挙する：
【００８０】
【表７】
2016529262.tif 000024
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【００８１】
実施例２：  ヒト白血病ＨＬ−６０細胞の阻害率を、通常のＭＴＴ法によって評価した。ヒト白血病ＨＬ−６０を、細胞インキュベーターから取り出し、ＰＢＳを使用して２回洗浄した後、細胞を０．２５％トリプシンにより処理し、次に培養液を加えてトリプシン処理を終了させた。細胞を、遠心分離を用いて回収し、そして再懸濁した後、倒立顕微鏡下で細胞を計数し、培養液を加えて、５×１０４細胞／mLの密度にした。１００μLのアリコートを９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した後、細胞を５％のインキュベーターで３７℃にて一晩培養し、次に、様々な濃度の化合物を各ウェルに添加した。４８時間のインキュベーションの後、ＭＴＴ溶液を各ウェルに加え、次にプレートを４時間インキュベートした。ＭＴＴのテトラゾリウムは、生細胞により還元されてホルマザンを生じた。次に各ウェルにＤＭＳＯを添加することにより、ホルマザン結晶を溶解した。マイクロプレートリーダーを用いて、吸光度を５７０nmで読み取った。
【００８２】
試験結果の一部を表５６に列挙する：
【表８】
2016529262.tif 000028
【国際調査報告】
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