(57)【要約】  新規なフルオロエルゴリン誘導体およびその組成物が本明細書に提供される。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物および組成物を用いて様々な医学的障害、例えば片頭痛などを治療、予防または改善する方法が本明細書に提供される。また別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および組成物を用いて、５−ＨＴ2B受容体を刺激せずに、例えば５−ＨＴ1Dおよび／または５−ＨＴ1B受容体などの受容体を刺激する方法が本明細書に提供される。また別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および組成物を用いて、例えばアドレナリン作動性アルファ2Aおよび／またはアルファ2B受容体などの受容体の活性に拮抗する、またはこれを阻害する方法が本明細書に提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
片頭痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ストレス／不安、嘔気、嘔吐、攻撃性、疼痛、神経因性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群およびうつ病からなる群より選択される疾患、病態または障害の治療での使用に適したフルオロエルゴリン誘導体組成物。
【請求項２】
以下の構造
【化１】
2016503796.tif 000042
を有するフルオロエルゴリン誘導体を含む、請求項１に記載のフルオロエルゴリン誘導体組成物。
【請求項３】
前記フルオロエルゴリン誘導体が、薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは水和物の形態である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記フルオロエルゴリン誘導体が固体の形態である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
バッカル投与に適している、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記フルオロエルゴリン誘導体が、非晶質粒子、半結晶粒子または結晶粒子の形態である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記非晶質粒子、半結晶粒子または結晶粒子が吸入による投与に適している、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される補形剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出組成物、エリキシル剤、非経口投与に適した無菌液剤もしくは懸濁剤、局所剤形、経皮剤形、経鼻剤形または吸入投与に適した経肺剤形の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
噴霧器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）装置または加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を用いた投与に適している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
片頭痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ストレス／不安、嘔気、嘔吐、攻撃性、疼痛、神経因性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群およびうつ病からなる群より選択される疾患、病態または障害の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する方法であって、このような治療を必要とする対象に治療有効量のフルオロエルゴリン誘導体組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記フルオロエルゴリン誘導体組成物が、以下の構造
【化２】
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を有するフルオロエルゴリン誘導体を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が、前記疾患、病態または障害の少なくとも１つの症状の軽減を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療が、前記疾患、病態または障害の少なくとも１つの症状の部分的緩和の提供を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が、前記疾患、病態または障害の少なくとも１つの症状の持続的緩和の提供をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療が、治療がさらに、１つまたは複数の薬物誘発性副作用を誘発しないことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療がさらに、嘔気、嘔吐、胸部絞扼感および心血管系作用から選択される１つまたは複数の薬物誘発性副作用を誘発しないことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出組成物、エリキシル剤、非経口投与に適した無菌液剤もしくは懸濁剤、局所剤形、経皮剤形、経鼻剤形または吸入投与に適した経肺剤形の形態である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物を、噴霧器、ＤＰＩ装置、ＭＤＩ装置またはｐＭＤＩ装置を用いて投与する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１２年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／７４５，１４２号の優先権を主張し、この仮出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
新規なフルオロエルゴリン誘導体およびその組成物が本明細書に提供される。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物および組成物を用いて、例えば片頭痛などの様々な医学的障害を治療、予防または改善する方法が本明細書に提供される。また別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および組成物を用いて、５−ＨＴ2B受容体を刺激せずに、例えば５−ＨＴ1Dおよび／または５−ＨＴ1B受容体などの受容体を刺激する方法が本明細書に提供される。さらに別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および組成物を用いて、例えばアドレナリン作動性アルファ2Aおよび／またはアルファ2B受容体などの受容体における活性に拮抗する、またはこれ阻害する方法が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
エルゴタミン、例えばジヒドロエルゴタミンメシル酸塩などは片頭痛の治療に十分に確立された治療剤である。ごく最近では、例えば、アルキルトリプタミン誘導体（１２５倍の選択性、Ｓｌａｓｓｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：１７０７−１７０９，（２０００））、インドールシリーズ（３００倍の選択性、Ｃａｓｔｒｏ，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２６６７（１９９８））および非インドールシリーズのもの（６０００倍超の選択性、Ｅｎｎｉｓ，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２１８０（１９９８））などの５−ＨＴ1D：５−ＨＴ1Bの結合率が高く片頭痛の治療に選択性の高い薬剤が多数調製されている。しかし、例えばスマトリプタン（Ｐｈｅｂｕｓ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １７：２４５（１９９７））などの片頭痛治療剤による５−ＨＴ1Bの強力なアゴニズムが、過剰な血管収縮による有害な心血管系作用を引き起こすことがよくある。したがって、効果的な片頭痛剤は、５−ＨＴ1B受容体よりも５−ＨＴ1D受容体に対して選択的であるが、５−ＨＴ1B受容体に対するアゴニズムが中程度で、頭部以外の血管収縮を最小限に抑えるものであるべきである。片頭痛治療剤によるアドレナリン作動性受容体、例えば、アルファ1A、アルファ1D、アルファ2A、アルファ2Bおよびアルファ2Cなどの拮抗作用が、強力な５−ＨＴ1Bアゴニズムによって引き起こされる血管収縮を軽減し得る。
【０００４】
ドパミン受容体に対するアゴニズムは、既に片頭痛の徴候である嘔気が古典的なドパミン作動性（ドパミン受容体活性化）症状であるため、抗片頭痛化合物にはきわめて好ましくない。多くの片頭痛治療剤、特にエルゴリン誘導体に関するまた別の問題点が、心血管系の弁膜症を含めた心臓および心臓以外の線維症を引き起こす望ましくない５−ＨＴ2B受容体アゴニズムである（Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０２：２８３６（２０００））。逆に、５−ＨＴ2B受容体拮抗作用は片頭痛の治療および／または予防に治療上の利点をもたらし得る（Ｓｃｈａｅｒｌｉｎｇｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０（２）：２７７−８４，（２００３））。
【０００５】
したがって、毒性が低く、５−ＨＴ1B受容体よりも５−ＨＴ1D受容体を選択的に刺激し、５−ΗＴ1B受容体アゴニズムが抑えられ、ドパミン受容体アゴニズムが弱く、５−ＨＴ2Bおよびアドレナリン作動性受容体アンタゴニストである、例えば片頭痛などの障害を治療および／または予防するためのエルゴリン誘導体が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
上に挙げたものとはじめとする必要性に対応するフルオロエルゴリン誘導体が本明細書に提供される。一態様では、本明細書に記載されるフルオロエルゴリン誘導体は、式（Ｉ）また（ＩＩ）：
【化１】
2016503796.tif 000003
の化合物またはそのイオン対、多形、塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、式中、
Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）置換アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ4は
【化２】
2016503796.tif 000004
2016503796.tif 000005
であり；
Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキルであり；
Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；
Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；
Ｒ8は水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキル、−ＣＯ2Ｒ108または−ＣＯＮＲ109Ｒ110であり；
Ｒ9は水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキル、−ＣＯ2Ｒ111または−ＣＯＮＲ112Ｒ113であり；
Ｒ10は水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキル、−ＣＯ2Ｒ114または−ＣＯＮＲ115Ｒ116であり；
Ｒ11は、１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ110〜Ｒ116は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３である。
【０００７】
このほか、本明細書に記載される化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含めた誘導体が提供される。さらに、本明細書に提供される化合物と、薬学的に許容される賦形剤および／または補形剤とを含む組成物が提供される。
【０００８】
このほか、特に限定されないが、片頭痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ストレス／不安、嘔気、嘔吐、攻撃性、疼痛、神経因性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群およびうつ病を含めた医学的障害の症状を治療、予防または改善する方法が提供される。この方法を実施するに当たっては、対象に治療有効量の化合物またはその組成物を投与する。いくつかの実施形態では、治療は疾患、病態または障害の少なくとも１つの症状の軽減を含む。他の実施形態では、治療は疾患、病態または障害の少なくとも１つの症状の持続的緩和の提供をさらに含む。他の実施形態では、化合物または組成物を液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出組成物、エリキシル剤、非経口投与に適した無菌液剤もしくは懸濁剤、局所剤形、経皮剤形、経鼻剤形または吸入投与に適した経肺剤形の形態で投与する。また別の実施形態では、噴霧器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置、定量吸入器（ＭＤＩ）装置または加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を用いて化合物または組成物を投与する。
【０００９】
このほか、本明細書に記載される化合物および組成物により、例えば５−ＨＴ2B、アドレナリン作動性受容体、例えばアルファ1A、アルファ1D、アルファ2A、アルファ2Bおよびアルファ2Cなどの受容体に拮抗する方法が本明細書に提供される。この方法を実施するに当たっては、治療有効量の化合物または組成物を投与する。
【００１０】
このほか、本明細書に記載される化合物および組成物により、例えば５−ＨＴ1Dおよび５−ＨＴ1B受容体などの受容体を刺激する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、５−ＨＴ1B受容体よりも５−ＨＴ1D受容体を選択的に刺激する方法が提供される。他の実施形態ではほかにも、本明細書に記載される化合物および組成物により、他のエルゴリン、例えば既存の抗片頭痛剤のジヒドロエルゴタミンなどによるドパミン受容体に対するアゴニズムに比してドパミン受容体に対するアゴニズムを弱める方法が本明細書に提供される。この方法を実施するに当たっては、治療有効量の化合物または組成物を投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンには５−ＨＴ2B受容体に対するアゴニスト活性がほとんど認められないことを示す図である。
【図２】２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンによる強力な５−ＨＴ2B受容体拮抗作用を示す図である。
【図３】２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンが５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dの両方に対してアゴニストとして作用し、５−ＨＴ1Bよりも５−ＨＴ1Dに対する選択性が高い（５−ＨＴ1D：５−ＨＴ1B（３０：１））ことを示す図である。
【図４】両化合物（ＤＨＥおよび２−ＣＦ３−ＤＨＥ）がＮＡＤＰＨの存在下でヒト肝ミクロソームによって代謝され、２−ＣＦ３−ＤＨＥの固有クリアランスがＤＨＥよりも約８５％遅いことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（詳細な説明）
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義が存在する場合、別途記載されない限り、この節での定義が適用される。
【００１３】
「アルキル」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から水素原子を１個除去することによって誘導される飽和または不飽和の分岐、直鎖または環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、特に限定されないが、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、エチニルなど；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；などが挙げられる。「アルキル」という用語は具体的には、任意の飽和度または飽和レベルの基、すなわち、炭素間単結合のみを有する基、１つまたは複数の炭素間二重結合を有する基、１つまたは複数の炭素間三重結合を有する基ならびに炭素間単結合、炭素間二重結合および炭素間三重結合が混在する基を含むものとする。特定の飽和レベルが意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現が用いられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ1〜Ｃ20アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含む（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）。また別の実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）。
【００１４】
「アルカニル」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、親アルカンの単一の炭素原子から水素原子を１個除去することによって誘導される飽和の分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルカニル基としては、特に限定されないが、メタニル；エタニル；プロパニル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど；などが挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、親アルケンの単一の炭素原子から水素原子を１個除去することによって誘導され、炭素間二重結合を少なくとも１つ有する不飽和の分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。この基は、二重結合（１つまたは複数）に関してシス配座またはトランス配座のいずれかになり得る。典型的なアルケニル基としては、特に限定されないが、エテニル；プロペニル、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど；などが挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、親アルキンの単一の炭素原子から水素原子を１個除去することによって誘導され、炭素間三重結合を少なくとも１つ有する不飽和の分岐、直鎖または環状アルキルラジカルを指す。典型的なアルキニル基としては、特に限定されないが、エチニル；プロピニル、例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブチニル、例えばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど；などが挙げられる。
【００１７】
「アシル」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ400を指し、式中、Ｒ400は水素、本明細書で定義されるアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【００１８】
「アリール」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、本明細書で定義される親芳香環系の単一の炭素原子から水素原子を１個除去することによって誘導される一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、特に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ6〜Ｃ20アリール）。他の実施形態では、アリール基は６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ6〜Ｃ15アリール）。また別の実施形態では、アリール基は６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ6〜Ｃ10アリール）。
【００１９】
「アリールアルキル」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、炭素原子、通常は末端またはｓｐ3炭素原子と結合した水素原子のうちの１つが本明細書で定義されるアリール基に置き換わった非環状アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基としては、特に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという名称が用いられる。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ6〜Ｃ30）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり、アリール部分が（Ｃ6〜Ｃ20）アリールである。他の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ6〜Ｃ20）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、アリール部分が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである。また別の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ6〜Ｃ15）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり、アリール部分が（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである。
【００２０】
「化合物」は、本明細書に開示される構造式に包含される化合物を指し、これらの構造式の範囲内にあり本明細書に構造が開示される任意の特定の化合物がこれに含まれる。化合物はその化学構造および／または化学名によって同定され得る。化学構造と化学名が一致しない場合、化学構造がその化合物の同定の決定的な要因となる。本明細書に記載される化合物は１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含む場合があり、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書に図示される化学構造は、示される化合物の立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な形態、鏡像異性的に純粋な形態またはジアステレオ異性的に純粋な形態）ならびに鏡像異性体および立体異性体の混合物を含めた考え得るすべての鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、その構成要素である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。化合物はこのほか、エノール型、ケト型およびその混合物を含めた複数の互変異性型で存在し得る。したがって、本明細書に図示される化学構造は、示される化合物の考え得るすべての互変異性型を包含する。本明細書に記載される化合物はほかにも、同位体で標識され、１つまたは複数の原子の原子質量が天然に通常みられる原子質量とは異なっている化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、特に限定されないが、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓなどが挙げられる。一般に、本明細書に記載される化合物を含むいずれかの要素の同位体はすべて、これらの化合物にみられることを理解するべきである。化合物は非溶媒和形態または非水和形態のほか、水和形態を含めた溶媒和形態およびＮ−オキシド形態でも存在し得る。一般に、化合物は水和形態、溶媒和形態またはＮ−オキシドであり得る。ある特定の化合物は多数の結晶形または非晶形で存在し得る。一般に、本明細書で企図される使用に関しては、あらゆる物理的形態が、特に限定されないが、そのイオン対、多形、塩、水和物または溶媒和物を含め同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。さらに、化合物の一部分の構造が示される場合、括弧がその一部分の構造と分子の残りの部分との結合点を表すことを理解するべきである。
【００２１】
化学的に改変されてエルゴリン環および／またはペプチド側鎖上の１つまたは複数の位置が以下で定義されるように「置換」されたフルオロエルゴリン分子を表すのに、本明細書では「誘導体」、特に「フルオロエルゴリン誘導体」という用語を使用する。
【００２２】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」はそれ自体でも、他の置換基の一部であっても、１つまたは複数の炭素原子（および任意選択で、結合している任意の水素原子）がそれぞれ互いに独立して同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団に置き換わったアルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基をそれぞれ指す。炭素原子と置き換わることができる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子団としては、特に限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−などおよびその組合せが挙げられる。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基内の任意の位置で置き換わり得る。このような基に含まれ得る典型的なヘテロ原子団としては、特に限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ501Ｒ502−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ503Ｒ404、−ＰＲ505−、−Ｐ（Ｏ）2−、−ＰＯＲ506−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳｎＲ507Ｒ508−などが挙げられ、式中、Ｒ501、Ｒ502、Ｒ503、Ｒ504、Ｒ505、Ｒ506、Ｒ507およびＲ508は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
「ヘテロアリール」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、本明細書で定義される親芳香環系の単一の原子から水素原子を１個除去することによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基としては、特に限定されないが、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は５〜２０個の環原子を含む（５〜２０員ヘテロアリール）。他の実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含む（５〜１０員ヘテロアリール）。例示的なヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンから誘導される基が挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリールアルキル」はそれ自体でも、別の置換基の一部であっても、炭素原子、通常は末端またはｓｐ3炭素原子と結合した水素原子のうちの１つがヘテロアリール基に置き換わった非環状アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルという名称が用いられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は６〜２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１５員ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１０員ヘテロアリールである。
【００２５】
「水和物」は、本明細書に記載される化合物の結晶格子内に水が化学量論的比で組み込みこまれて付加体を形成したものを指す。水和物を作製する方法としては、特に限定されないが、水蒸気を含む雰囲気中での保管、水を含む剤形またはルーチンの製剤加工の段階、例えば晶析（すなわち、水または混合水性溶媒からの晶析）、凍結乾燥、湿式造粒法、水性フィルムコーティングもしくは噴霧乾燥などが挙げられる。水和物はほかにも、特定の状況下で、水蒸気に曝露した結晶溶媒和物から、または無水物質を水に懸濁させたときに形成され得る。水和物はこのほか、２種類以上の形態で結晶化して水和物多形を生じ得る。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）のＧｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．２０２−２０５を参照されたい。上に挙げた水和物の調製方法は当業者の範囲内に十分含まれ、完全に従来の方法であり、当該技術分野で典型的な方法を超えるいかなる実験も必要としないものである。水和物は当業者に周知の方法、例えば単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、偏光光学顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光測定、ラマン分光法およびＮＭＲ分光測定によって特徴付け、かつ／または分析し得る（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．２０５−２０８  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。さらに、多くの営利会社が水和物の調製および／または特徴付けを含むサービス、例えばＨＯＬＯＤＩＡＧ、Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ、Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ、Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）などをルーチンで提供している。
【００２６】
「片頭痛」は本明細書では広義で使用され、国際頭痛学会によって確立された片頭痛の医学的定義に当てはまる頭痛の疾患、障害および／または病態を指す。したがって、この用語には、いわゆる普通型片頭痛（通常、前兆を伴わない片頭痛）；典型的片頭痛（前兆を伴う片頭痛）；慢性片頭痛（比較的長期間みられる片頭痛）；いわゆる血管性片頭痛；重度の頭痛；群発性頭痛；慢性連日性頭痛；あらゆる片頭痛症候群（例えば、疼痛、嘔気、音恐怖症、羞明）；網膜性片頭痛；小児片頭痛；片頭痛発作重積状態；変容性片頭痛；薬物乱用による頭痛；片頭痛の前駆症状；ならびに当業者に一般に知られている他の任意の再発性および／または慢性頭痛もしくは頭痛症状が含まれる。
【００２７】
「親芳香環系」は、共役π電子系を有する不飽和の環式または多環式環系を指す。具体的に「親芳香環系」の定義の範囲内に含まれるものは、１つまたは複数の環が芳香族であり、１つまたは複数の環が不飽和である融合環系、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。典型的な親芳香環系としては、特に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられる。
【００２８】
「親芳香族複素環系」は、１つまたは複数の炭素原子（および任意選択で、結合している任意の水素原子）がそれぞれ独立して同じまたは異なるヘテロ原子に置き換わった親芳香環系を指す。炭素原子と置き換わる典型的なヘテロ原子としては、特に限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｂ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられる。具体的に「親芳香族複素環系」の定義の範囲内に含まれるものは、１つまたは複数の環が芳香族であり、１つまたは複数の環が飽和または不飽和である融合環系、例えばベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。典型的な親芳香族複素環系としては、特に限定されないが、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられる。
【００２９】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害に罹患するリスクを低下させること（すなわち、疾患に曝露するか罹患しやすいと考えられるが、未だその疾患の臨床症状を訴えていないか示していない患者にその疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つが発現しないようにすること）を指す。いくつかの実施形態では、「予防すること」または「予防」は、予防的な形で化合物を服用することによって疾患の症状を軽減することを指す。疾患または障害を予防することまたは予防のための治療剤の適用は「予防法」として知られている。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物が長期間にわたって長期副作用が少ないことから、優れた予防法となる。
【００３０】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するのに体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは多くの場合（必ずしもというわけではないが）、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。
【００３１】
「プロ成分」は、薬物分子内の官能基を遮蔽するために用いた場合にその薬物をプロドラッグに変換する形態の保護基を指す。通常、プロ成分を、ｉｎ  ｖｉｖｏで酵素的手段または非酵素的手段によって切断される結合（１つまたは複数）を介して薬物と結合させる。
【００３２】
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性をもつ化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに置き換わるか、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位したときに形成される塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩は薬学的に許容される塩である。
【００３３】
「溶媒和物」は、本明細書に記載される化合物の結晶格子内に溶媒が化学量論的比で組み込まれて付加体を形成したものを指す。溶媒和物を作製する方法としては、特に限定されないが、溶媒を含む雰囲気中での保管、溶媒を含む剤形またはルーチンの製剤加工の段階、例えば晶析（すなわち、溶媒または混合溶媒からの晶析）蒸気拡散などが挙げられる。溶媒和物はほかにも、特定の状況下で、溶媒に曝露した、または物質を水に懸濁させた他の結晶溶媒和物または水和物から形成され得る。溶媒和物は、２種類以上の形態で結晶化して溶媒和物多形を生じ得る。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）のＧｕｉｌｌｏｒｙ，Ｋ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．２０５−２０８を参照されたい。上に挙げた溶媒和物の調製方法は当業者の範囲内に十分含まれ、完全に従来の方法であり、当該技術分野で典型的な方法を超えるいかなる実験も必要としないものである。溶媒和物は当業者に周知の方法、例えば単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、偏光光学顕微鏡法、熱顕微鏡法、熱重量分析、示差熱分析、示差走査熱量測定、ＩＲ分光測定、ラマン分光法およびＮＭＲ分光測定によって特徴付け、かつ／または分析し得る（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．２０５−２０８  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．編），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。さらに、多くの営利会社が溶媒和物の調製および／または特徴付けを含むサービス、例えばＨＯＬＯＤＩＡＧ、Ｐｈａｒｍａｐａｒｃ  ＩＩ、Ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｌ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、２７  １００  Ｖａｌ  ｄｅ  Ｒｅｕｉｌ、Ｆｒａｎｃｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｌｏｄｉａｇ．ｃｏｍ）などをルーチンで提供している。
【００３４】
「置換（された）」が特定の基またはラジカルの修飾に用いられるとき、これはその特定の基またはラジカルの１つまたは複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して同じまたは異なる置換基（１つまたは複数）に置き換わっていることを意味する。特定の基またはラジカルの飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基としては、特に限定されないが−Ｒa、ハロ、−Ｏ-、＝Ｏ、−ＯＲb、−ＳＲb、−Ｓ-、＝Ｓ、−ＮＲcＲc、＝ＮＲb、＝Ｎ−ＯＲb、トリハロメチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲb、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲb、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（ＯＲb）、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｓ）Ｒb、−Ｃ（ＮＲb）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（Ｓ）ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲb）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（Ｓ）Ｒb、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｓ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲbＣ（ＮＲb）Ｒbおよび−ＮＲbＣ（ＮＲb）ＮＲcＲcが挙げられ、式中、Ｒaはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；Ｒbはそれぞれ独立して、水素またはＲaであり；Ｒcはそれぞれ独立してＲbであるか、あるいは２つのＲcが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択でＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される同じまたは異なる追加のヘテロ原子を１〜４個含み得る４員、５員、６員または７員シクロへテロアルキルを形成している。具体例として、−ＮＲcＲcは−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを含むことが意図される。
【００３５】
同様に、特定の基またはラジカルの不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基としては、特に限定されないが、−Ｒa、ハロ、−Ｏ-、−ＯＲb、−ＳＲb、−Ｓ-、−ＮＲcＲc、トリハロメチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲb、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（ＯＲb）、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｓ）Ｒb、−Ｃ（ＮＲb）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（Ｓ）ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲb）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（Ｓ）Ｒb、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｓ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲbＣ（ＮＲb）Ｒbおよび−ＮＲbＣ（ＮＲb）ＮＲcＲcが挙げられ、式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは上で定義した通りである。
【００３６】
ヘテロアルキルおよびシクロへテロアルキル基の窒素原子を置換するのに有用な置換基としては、特に限定されないが、−Ｒa、−Ｏ-、−ＯＲb、−ＳＲb、−Ｓ-、−ＮＲcＲc、トリハロメチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲb、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）（ＯＲb）、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｓ）Ｒb、−Ｃ（ＮＲb）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ（Ｓ）ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲb）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（Ｓ）Ｒb、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｓ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｓ）ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲbＣ（ＮＲb）Ｒbおよび−ＮＲbＣ（ＮＲb）ＮＲcＲcが挙げられ、式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは上で定義した通りである。
【００３７】
当業者には、他の特定の基または原子を置換するのに有用な上記リストの置換基が明らかであろう。特定の基を置換するのに使用する置換基は、通常は上に明記される各種基から選択される１つまたは複数の同じまたは異なる基でさらに置換され得る。いくつかの実施形態では、置換基は上記の基に限定される。
【００３８】
「対象」、「個体」または「患者」は本明細書では互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物としては、特に限定されないが、マウス、げっ歯類、サル、ヒト、家畜、競技用動物および愛玩動物が挙げられる。
【００３９】
任意の疾患または障害を「治療すること」またはこれの「治療」は、いくつかの実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発現を阻止または軽減すること）を指す。治療はほかにも、疾患または少なくとも１つの臨床症状の発現を改善、阻止または予防するための先制的または予防的投与を含むものと見なされ得る。治療はこのほか、疾患または障害の１つまたは複数の症状の重症度および／または持続時間を減少させることを指すことがある。さらなる特徴では、実施される治療は長年にわたって長期副作用を引き起こす可能性が低くなっている。他の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、患者によって認識されない可能性のある少なくとも１つの物理パラメータの改善を指す。また別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理パラメータの安定化）またはその両方で疾患または障害を抑制することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【００４０】
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与したとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療を受ける対象の年齢、体重、吸着、分布、代謝および排泄などによって異なるものとなる。
【００４１】
「賦形剤」は、対象に化合物を投与するのに用いる希釈剤、補形剤または担体を指す。いくつかの実施形態では、賦形剤は薬学的に許容されるものである。
【００４２】
化合物
本明細書には式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化３】
2016503796.tif 000006
の化合物またはそのイオン対、多形、塩、水和物もしくは溶媒和物が提供され、式中、Ｒ1は水素，（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル，置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）であり；Ｒ2はアルキル，置換アルキル，アシル，置換アシル，ハロ，ヘテロアルキル，置換ヘテロアルキル，−ＮＯ2，−Ｎ3，−ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）kＲ100，−ＯＲ101，−ＮＲ102Ｒ103，−ＣＯＮＲ104Ｒ105，−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；Ｒ3は水素，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル，（Ｃ1〜Ｃ3）置換アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化４】
2016503796.tif 000007
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキルであり；Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキル、−ＣＯ2Ｒ108または−ＣＯＮＲ109Ｒ110であり；Ｒ9は水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキル、−ＣＯ2Ｒ111または−ＣＯＮＲ112Ｒ113であり；Ｒ10は水素、ＯＨ、＝Ｏ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキル、−ＣＯ2Ｒ114または−ＣＯＮＲ115Ｒ116であり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ100〜Ｒ116は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；ｋは０、１または２であり；ｎは０、１、２または３である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ1は水素または１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素、メチルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107である。他の実施形態では、Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2Ｒ107であり、ｎは１である。また別の実施形態では、Ｒ2はアルキル、ハロおよび−ＯＲ101であり、ｎは１である。また別の実施形態では、ｎは０である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ3は水素またはメチルである。また別の実施形態では、Ｒ3は水素またはメチルである。また別の実施形態では、Ｒ3はメチルである。また別の実施形態では、Ｒ3は水素である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ4は
【化５】
2016503796.tif 000008
である。他の実施形態では、Ｒ4は
【化６】
2016503796.tif 000009
である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ8は水素であり；Ｒ9は水素であり、Ｒ10は水素である。また別の実施形態では、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7はベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。また別の実施形態では、Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7はベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ8は水素であり；Ｒ9は水素であり、Ｒ10は水素である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。他の実施形態では、Ｒ11は−ＣＦ3である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ100〜Ｒ122は、独立して水素、アルキルまたは置換アルキル、アシルまたは置換アシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ100〜Ｒ122は、独立して水素またはアルキルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、ハロおよび−ＯＲ101であり、ｎは０または１であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化７】
2016503796.tif 000010
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。他の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、ハロおよび−ＯＲ101であり、ｎは０または１であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化８】
2016503796.tif 000011
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つまたは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、ハロおよび−ＯＲ101であり、ｎは０または１であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化９】
2016503796.tif 000012
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキルであり；Ｒ8は水素であり；Ｒ9は水素であり；Ｒ10は水素であり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、ハロおよび−ＯＲ101であり、ｎは０または１であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１０】
2016503796.tif 000013
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7はベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、ハロおよび−ＯＲ101であり、ｎは０または１であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１１】
2016503796.tif 000014
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7はベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ8は水素であり；Ｒ9は水素であり；Ｒ10は水素であり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１２】
2016503796.tif 000015
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。
【００５２】
他の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１３】
2016503796.tif 000016
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルであり；ｎは０である。また別の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１４】
2016503796.tif 000017
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルであり；ｎは０である。また別の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１５】
2016503796.tif 000018
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｒ8は水素であり；Ｒ9は水素であり；Ｒ10は水素であり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルであり；ｎは０である。
【００５３】
また別の実施形態では、Ｒ1は水素であり；Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１６】
2016503796.tif 000019
であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。
【００５４】
また別の実施形態では、Ｒ1は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；Ｒ3はメチルであり；Ｒ4は
【化１７】
2016503796.tif 000020
であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。
【００５５】
また別の実施形態では、Ｒ1は水素（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１８】
2016503796.tif 000021
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ8は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ9は水素、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ10は水素、ＯＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化１９】
2016503796.tif 000022
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；；Ｒ6は水素であり、Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）置換アルキルであり；Ｒ8は水素であり；Ｒ9は水素であり；Ｒ10は水素であり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。また別の実施形態では、Ｒ1は水素（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ2はアルキル、アシル、ハロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）kＲ100、−ＯＲ101、−ＮＲ102Ｒ103、−ＣＯＮＲ104Ｒ105、−ＣＯ2Ｒ106または−Ｏ2ＣＲ107であり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化２０】
2016503796.tif 000023
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ6は水素であり、Ｒ7はベンジルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）置換ベンジルであり；Ｒ8は水素であり；Ｒ9は水素であり；Ｒ10は水素であり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルである。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒ1は水素、メチルまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルであり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化２１】
2016503796.tif 000024
であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルであり；ｎは０である。
【００５７】
また別の実施形態では、Ｒ1は水素または１つもしくは複数のフッ素原子で置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり；Ｒ4は
【化２２】
2016503796.tif 000025
であり；Ｒ5は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルであり；ｎは０である。
【００５８】
また別の実施形態では、Ｒ1は水素であり；Ｒ3は水素またはメチルであり；Ｒ4は
【化２３】
2016503796.tif 000026
であり；Ｒ7は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであり；Ｒ11は１つもしくは複数のフッ素原子で置換されたメチルであり；ｎは０である。
【００５９】
上記実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ11は−ＣＦ3である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、メチセルジドの２−トリフルオロメチル（すなわち、親化合物のインドール窒素に隣接する水素原子がトリフルオロメチルで置換されている）類似体、ジヒドロメチセルジド、エルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリスチン、α−エルゴクリスチン、α−ジヒドロエルゴクリスチン、β−エルゴクリスチン、β−ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴコリンおよびジヒドロエルゴコリが提供される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、構造：
【化２４】
2016503796.tif 000027
を有する化合物が提供される。
【００６２】
他の実施形態では、構造：
【化２５】
2016503796.tif 000028
を有する化合物が提供される。
【００６３】
また別の実施形態では、構造：
【化２６】
2016503796.tif 000029
を有する化合物が提供される。
【００６４】
また別の実施形態では、
構造：
【化２７】
2016503796.tif 000030
を有する化合物が提供される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、構造：
【化２８】
2016503796.tif 000031
を有し、式中、Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである化合物が提供される。
【００６６】
他の実施形態では、構造：
【化２９】
2016503796.tif 000032
を有し、式中、Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである化合物が提供される。
【００６７】
また別の実施形態では、構造：
【化３０】
2016503796.tif 000033
を有し、式中、Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである化合物が提供される。
【００６８】
また別の実施形態では、構造：
【化３１】
2016503796.tif 000034
を有し、式中、Ｒ7が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである化合物が提供される。
【００６９】
本明細書に提供される組成物および方法に使用する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の例示的な調製方法を以下および実施例に記載するが、当該技術分野で公知の他の方法を用いて本明細書に開示されるフルオロエルゴリン誘導体を調製してもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、例えば、塩基性条件下でのハロゲン化アルキルによる式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の２−非置換類似体（例えば、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）の直接官能基化を用いて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７１】
【化３２】
2016503796.tif 000035
【００７２】
他の実施形態では、当業者に周知の方法によって調製され得るカルボン酸（Ｖ）および（ＶＩ）を用いて、アシル化反応により式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７３】
【化３３】
2016503796.tif 000036
【００７４】
カルボン酸（ＩＶ）および（Ｖ）をそれぞれ式（Ｉ）および（ＩＩ）に変換する方法が多数存在する。したがって、カルボン酸（Ｉ）および（ＩＩ）からのアミド（Ｉ）および（ＩＩ）の調製は当業者の範囲内に十分含まれるものである。
【００７５】
組成物および投与方法
本明細書に提供される組成物は、治療有効量の本明細書に記載される疾患または障害の１つまたは複数の症状の予防、治療または改善に有用な１つまたは複数の本明細書に提供される化合物と、賦形剤とを含有する。本明細書に提供される化合物の投与に適した賦形剤には、特定の投与様式に適することが当業者に知られている任意の担体が含まれる。
【００７６】
さらに、化合物を組成物中の唯一の有効成分として製剤化しても、他の有効成分と組み合わせてもよい。
【００７７】
組成物は、１つまたは複数の本明細書に提供される化合物を含有する。いくつかの実施形態では、化合物を、経口投与用に液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤もしくはエリキシル剤などの適切な製剤に、または非経口投与のほか、局所投与、経皮投与ならびに噴霧器、加圧噴霧式定量吸入器および乾燥粉末吸入器を介した経口吸入のための無菌液剤もしくは懸濁剤に製剤化する。いくつかの実施形態では、当該技術分野で周知の技術および方法を用いて上記化合物を組成物に製剤化する（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，第７版（１９９９）を参照されたい）。
【００７８】
組成物では、有効濃度の１つまたは複数の化合物またはその誘導体を適切な賦形剤と混合する。製剤化の前に化合物を上記のように対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物またはプロドラッグに誘導体化してもよい。組成物中の化合物の濃度は、投与時に本明細書に記載される疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療し、予防または改善をもたらす量の送達に効果的なものである。いくつかの実施形態では、組成物を１回量の投与用に製剤化する。組成物を製剤化するに当たっては、治療する病態が緩和、予防されるか、１つまたは複数の症状が改善されるように、重量分率の化合物を有効濃度で溶解、懸濁、分散させるか、あるいは選択した賦形剤と混合する。
【００７９】
活性化合物は、治療する患者に望ましくない副作用を起こさずに治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で賦形剤中に含まれるようにする。治療有効濃度は、化合物を当業者に周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ系で試験した後、そこからヒトの用量を推定することによって実験的に予測され得る。その後、通常はヒトでの用量を臨床試験で微調整し、効果が得られるまで漸増する。
【００８０】
組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排泄の速度、化合物の物理化学的特性、投与計画ならびに投与量をはじめとする当業者に公知の因子によって決まる。例えば、送達する量は、本明細書に記載される疾患または障害の１つまたは複数の症状を改善するのに十分な量である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、治療有効量により有効成分の血清中濃度が約０．００１ｎｇ／ｍｌ〜約５０〜２００μｇ／ｍｌになるべきである。他の実施形態では、組成物により１日当たりの用量が体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物になるべきである。投与単位形態当たりの有効成分または必須成分の組合せが約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇから約５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは５０００ｍｇ、いくつかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇになるように投与単位形態を調製する。
【００８２】
有効成分は一度に投与してもよく、また投与量を減らして多数に分割し、時間間隔を空けて投与してもよい。正確な用量および治療継続期間は治療する疾患によって異なり、既知の試験プロトコルを用いて、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験データまたはその後の臨床試験からの推定によって実験的に決定され得ることが理解される。濃度および用量の数値も軽減する病態の重症度によって異なり得ることに留意するべきである。さらに、任意の特定の対象には個人の必要性および組成物の投与を実施または管理する者の専門的な判断に従って具体的な投与レジメンを徐々に調整していくべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲が単に例示的なものであって、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではないことを理解するべきである。
【００８３】
化合物が十分な溶解度を示さない場合、例えばリポソーム、プロドラッグ、錯体形成／キレート化、ナノ粒子もしくは乳剤の使用または三級テンプレート法（ｔｅｒｔｉａｒｙ  ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ）など、化合物を可溶化する方法を用いてもよい。このような方法は当業者に公知であり、特に限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤もしくは表面改質材の使用、シクロデキストリンなどの錯化剤またはイオン化促進による溶解（すなわち、炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解）がこれに含まれる。このほか、化合物の誘導体、例えば化合物のプロドラッグなどを効果的な組成物の製剤化に使用してもよい。
【００８４】
化合物（１つまたは複数）を混合または添加すると、得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などになり得る。得られる混合物の形態は、意図する投与様式および選択する賦形剤への化合物の溶解度を含めた多数の因子によって決まる。有効濃度は治療する疾患、障害または病態の症状を改善するのに十分な濃度であり、実験的に決定され得る。
【００８５】
適応症に適した剤形、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、噴霧器、錠剤、カプセル剤、丸剤、舌下テープ／生体内分解性ストリップ、錠剤またはカプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、ローション剤、軟膏剤、坐剤、速溶剤、経皮貼付剤をはじめとする経皮塗布器具／製剤、無菌の非経口液剤または懸濁剤および経口液剤または懸濁剤および適切な量の化合物またはその誘導体を含有する油−水乳剤などでヒトおよび動物に投与する組成物が提供される。いくつかの実施形態では、治療活性化合物およびその誘導体を単位投与剤形または複数回投与剤形に製剤化して投与する。本明細書で使用される単位投与剤形は、当該技術分野で公知のように、ヒトおよび動物対象に適しており、個別に包装された、物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、所望の治療効果を得るのに十分な所定量の治療活性化合物を必要な賦形剤とともに含有する。単位投与剤形の例としては、アンプルおよびシリンジならびに個別に包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位投与剤形は、その分数または倍数で投与してもよい。複数回投与剤形は、分離した単位投与剤形で投与する複数の同一の単位投与剤形を単一の容器に包装したものである。複数回投与剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与剤形は、包装時に分離しない複数の単位用量のことである。
【００８６】
液体組成物を、例えば、上で定義される活性化合物を賦形剤、例えば水、生理食塩水、含水ブドウ糖、グリセロール、グリコール、エタノールなどに溶解させるか、分散させるか、あるいは任意選択のアジュバントと混合し、溶液もしくは懸濁液、コロイド分散液、乳濁液またはリポソーム製剤を形成することによって調製することができる。投与する組成物はほかにも、必要に応じて湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの無毒性補助物質、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンをはじめとする薬剤を少量含有してもよい。
【００８７】
このような剤形を調製するための実際の方法は当業者には公知であるか、明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）以降を参照されたい。
【００８８】
賦形剤または担体で釣り合いを取って有効成分を０．００５％〜１００％の範囲で含有する剤形または組成物を調製し得る。このような組成物の調製方法は当業者に公知である。企図される組成物は有効成分を０．００１％〜１００％、一実施形態では０．１〜９５％、別の実施形態では０．４〜１０％含有し得る。
【００８９】
ある特定の実施形態では、組成物は、当該技術分野で周知であり、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列記されている補形剤を含有する無ラクトース組成物である。無ラクトース組成物は一般に、有効成分、結合剤／充填剤および滑沢剤を適合する量で含有する。特定の無ラクトース剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、予めゼラチン化したデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００９０】
さらに、水が一部の化合物の分解を促進することがあるため、有効成分を含む無水の組成物および剤形が提供される。例えば、製剤の有効期間または経時的な安定性などの特性を判定するために長期保管を模擬実験する手段として、水の添加（例えば、５％）が広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第２版，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際、水および熱が一部の化合物の分解を加速させる。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、保管、輸送および使用時に水分および／または湿気に曝されることが多いことから、製剤に対する水の影響が重要な問題となり得る。
【００９１】
本明細書に提供される無水の組成物および剤形は、無水であるか水分含有量の少ない成分および低水分または低湿度の条件を用いて調製され得る。
【００９２】
無水組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保管するべきである。したがって、一般に無水組成物を適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装する。適切な包装の例としては、特に限定されないが、密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックが挙げられる。
【００９３】
経口剤形は固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固形剤形には錠剤、カプセル剤、顆粒剤およびバルク散剤がある。経口錠剤のタイプとしては、圧縮したチュアブルトローチ剤および錠剤が挙げられ、これらは腸溶性コーティング、糖衣コーティングまたはフィルムコーティングされていてもよい。カプセル剤は硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤であってよく、また顆粒剤および散剤は当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。
【００９４】
ある特定の実施形態では、製剤は、例えばカプセル剤または錠剤などの固形剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは以下に挙げる成分またはこれとほぼ同じ性質の化合物のうちの１つまたは複数を含有し得る：結合剤；滑沢剤；希釈剤；滑剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；香味剤；湿潤剤；腸溶性コーティング；フィルムコーティング剤および放出制御剤。結合剤の例としては、微結晶性セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、トラガントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム糊、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースならびにデンプンおよびデンプン誘導体が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、マグネシウム／ステアリン酸カルシウム、石松子およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、リジン、ロイシン、レシチン、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムが挙げられる。滑剤としては、特に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、任意の承認、認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素、その混合物；ならびにアルミナ水和物上で懸濁させた不水溶性ＦＤおよびＣ色素ならびに当業者に公知の先進の着色または偽造防止用のカラー／乳白色添加剤が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばサッカリンなど、ならびに任意の数の噴霧乾燥風味料が挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出される天然の風味料および爽快感をもたらす、または不快な味を隠す化合物の合成配合物、例えば、特に限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチルが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラートおよびポリオキシエチレンラウルエーテルが挙げられる。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ロウ、セラック、アンモニア処理したセラックおよびセルロースアセタートフタラートが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセタートフタラートが挙げられる。放出制御剤としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズおよびセルロースエステルなどのポリマーが挙げられる。
【００９５】
化合物またはその誘導体を、それを胃の酸性環境から保護する組成物として提供することができる。例えば、組成物を、胃内ではその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティングとして製剤化することができる。このほか、組成物を制酸成分をはじめとする成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【００９６】
投与単位形態がカプセル剤である場合、上に挙げたタイプの材料に加えて脂肪油などの液体担体を含有し得る。さらに、投与単位形態は投与単位の物理的形態を修正する他の様々な材料、例えば、糖をはじめとする腸溶性物質のコーティングを含有し得る。このほか、化合物をエリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、スクリンプル剤、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースならびに特定の保存剤、色素および着色料および風味料を含有し得る。
【００９７】
活性物質をこのほか、所望の作用を阻害しない他の活性物質または制酸剤、Ｈ2ブロッカーおよび利尿剤などの所望の作用を補う物質と混合することができる。有効成分は本明細書に提供される化合物またはその誘導体である。最大約９８重量％までのさらに高い濃度の有効成分を含ませ得る。
【００９８】
いずれの実施形態でも、有効成分の溶出を修正または維持するために、錠剤およびカプセル剤を当業者に公知の通りにコーティングしてもよい。したがって、例えば、これらの製剤をサリチル酸フェニル、ロウおよびセルロースアセタートフタラートなどの従来の腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
【００９９】
液体経口剤形としては、非発泡顆粒剤から再構成した水溶液剤、乳剤、懸濁剤、液剤および／または懸濁剤ならびに発泡顆粒剤から再構成した発泡製剤が挙げられる。水溶液剤としては、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。乳剤は水中油型または油中水型である。
【０１００】
エリキシル剤は澄明で甘味のある含水アルコール製剤である。エリキシル剤に使用される賦形剤としては溶媒が挙げられる。シロップ剤は糖、例えばスクロースの水溶液を濃縮したものであり、保存剤を含有し得る。乳剤は、１つの液体が小球の形態で別の液体全体に分散した二相系である。乳剤に使用される担体には非水性液体、乳化剤および保存剤がある。懸濁剤は懸濁化剤および保存剤を用いるものである。液体経口剤形に再構成される非発泡顆粒剤に使用される、許容される物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡顆粒剤に使用される、許容される物質としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。上記剤形のいずれにも着色剤および香味剤が使用される。
【０１０１】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。保存剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。乳剤に用いられる非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ベントナイトおよび界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどが挙げられる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、Ｖｅｅｇｕｍおよびアラビアゴムが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリンおよび人工甘味剤、例えばサッカリンなどが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の承認、認可された水溶性ＦＤおよびＣ色素ならびにその混合物が挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出される天然の風味料および良い味覚をもたらす化合物の合成配合物が挙げられる。
【０１０２】
固形剤形では、例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリドの液剤または懸濁剤を、いくつかの実施形態ではゼラチンカプセルに封入する。このような液剤ならびにその調製および封入は米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形では、例えばポリエチレングリコールの液剤を十分な量の液体賦形剤、例えば水で希釈して、投与するために容易に量を量ることができる。
【０１０３】
あるいは、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）をはじめとする担体に溶解または分散させ、この溶液または懸濁液を硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに封入することによって、液体または半固形経口製剤を調製してもよい。その他の有用な製剤としては、米国再発行特許第ＲＥ２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号に記載されている製剤が挙げられる。簡潔に述べると、このような製剤としては、特に限定されないが、本明細書に提供される化合物と、特に限定されないが１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を表す）を含めたジアルキル化モノアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコールと、１つまたは複数の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸とそのエステルおよびジチオカルバマートなどとを含有する製剤が挙げられる。
【０１０４】
その他の製剤としては、特に限定されないが、アセタールを含めた水性アルコール溶液が挙げられる。このような製剤に使用されるアルコールには、特に限定されないがプロピレングリコールおよびエタノールを含めた、１つまたは複数のヒドロキシル基を有する任意の水混和性溶媒が挙げられる。アセタールとしては、特に限定されないが、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどが挙げられる。
【０１０５】
本明細書ではほかにも、いくつかの実施形態において皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射を特徴とする非経口投与が企図される。注射剤は、液剤もしくは懸濁剤、注射前に液剤もしくは懸濁剤にするのに適した固体形態または乳剤として従来の形態で調製することができる。このほか注射剤、液剤および乳剤は、１つまたは複数の補形剤を含有し得る。適切な補形剤には、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロールまたはエタノールがある。さらに、投与する組成物は必要に応じて、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤をはじめとする薬剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなどの無毒性補助物質を少量含有し得る。
【０１０６】
本明細書ではこのほか、一定レベルの投与量が維持されるように徐放または持続放出システムの埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照されたい）が企図される。簡潔に述べると、本明細書に提供される化合物を、体液に可溶性の外側のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマーならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに囲まれた固体の内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸コポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリビニルアセタートなどに分散させる。化合物は放出速度を制御されながら外側のポリマー膜から拡散する。このような非経口組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質のほかにも、化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。
【０１０７】
組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための製剤としては、注射できる状態にある無菌液剤、使用直前に溶媒と組み合わせることができる状態にある、注射錠を含めた凍結乾燥粉末などの無菌乾燥可溶性製品、注射できる状態にある無菌懸濁剤、使用直前に賦形剤と組み合わせることができる状態にある無菌乾燥不溶性製品および無菌乳剤が挙げられる。液剤は水性または非水性であり得る。
【０１０８】
静脈内に注射する場合、適切な担体としては、生理的食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ならびに増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールならびその混合物を含有する溶液が挙げられる。
【０１０９】
非経口製剤に使用される賦形剤としては、水性賦形剤、非水性賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤をはじめとする物質が挙げられる。
【０１１０】
水性賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌注射用水、ブドウ糖／乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口賦形剤としては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油およびラッカセイ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数回投与容器に包装した非経口製剤に静菌または静真菌濃度の抗菌剤を添加しなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、プロカイン塩酸塩が挙げられる。懸濁化および分散剤としては、カルボキシメチルセルオースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオン封鎖または金属イオンキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。担体はほかにも、水混和性賦形剤にエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、またｐＨ調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を含む。
【０１１１】
注射により所望の薬理効果が得られる有効量がもたらされるように化合物の濃度を調整する。正確な用量は当該技術分野で公知の通り、患者または動物の年齢、体重、体表面積および状態によって決まる。
【０１１２】
単位用量の非経口製剤をアンプル、バイアルまたは針付きのシリンジに包装する。非経口投与のための製剤はいずれも、当該技術分野において知られ実践されている通り、無菌でなければならない。
【０１１３】
例として、活性化合物を含有する無菌水溶液の静脈内または動脈内注入が効果的な投与様式である。別の実施形態には、必要に応じて注射し所望の薬理効果を得る、活性物質を含有する無菌の水性または油性溶液または懸濁液がある。
【０１１４】
注射剤は局所投与および全身投与用に設計する。いくつかの実施形態では、治療する組織（１つまたは複数）に対して、少なくとも約０．０１％ｗ／ｗから最大約９０％ｗ／ｗ以上、ある特定の実施形態では０．１％ｗ／ｗ超の濃度の活性化合物を含有するように治療有効量を製剤化する。
【０１１５】
化合物を微粉化形態をはじめとする適切な形態で懸濁させて、あるいは誘導体化して、より溶解度の高い活性製品を作製するか、プロドラッグを作製してもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式および選択する担体または賦形剤への化合物の溶解度を含めた多数の因子によって決まる。有効濃度は病態の症状を改善するのに十分な濃度であり、実験的に決定され得る。
【０１１６】
本明細書に提供される有効成分を当業者に周知の放出制御手段または送達装置によって投与することができる。例としては、特に限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；同第５，６３９，４８０号；同第５，７３３，５６６号；同第５，７３９，１０８号；同第５，８９１，４７４号；同第５，９２２，３５６号；同第５，９７２，８９１号；同第５，９８０，９４５号；同第５，９９３，８５５号；同第６，０４５，８３０号；同第６，０８７，３２４号；同第６，１１３，９４３号；同第６，１９７，３５０号；同第６，２４８，３６３号；同第６，２６４，９７０号；同第６，２６７，９８１号；同第６，３７６，４６１号；同第６，４１９，９６１号；同第６，５８９，５４８号；同第６，６１３，３５８号；同第６，６９９，５００号および同第６，７４０，６３４号に記載されているものが挙げられる。このような剤形は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性の膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはその組合せを用いて１つまたは複数の有効成分の徐放または放出制御をもたらし、様々な割合の所望の放出プロファイルを得るのに用いることができる。本明細書に記載されるものを含めた当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本明細書に提供される有効成分に使用するのに容易に選択することができる。
【０１１７】
あらゆる放出制御製品には、薬物療法をその制御されない対応物によって得られるものよりも改善するという共通の目的がある。理想的には、医療における最適に設計された放出制御製剤の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で病態を治癒または制御することを特徴とするものである。放出制御製剤の利点としては、薬物の活性時間の延長、投与頻度の減少および患者コンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を用いて作用発現の時間をはじめとする特性、例えば薬物の血中濃度などに影響を及ぼすことが可能であり、したがって、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことが可能である。
【０１１８】
ほとんどの放出制御製剤が、最初に所望の治療効果が即時に得られる量の薬物（有効成分）を放出し、このレベルの治療または予防効果が長期間にわたって維持されるようにこれと別の量の薬物を徐々に継続的に放出するよう設計される。体内でこの一定の薬物レベルを維持するためには、代謝されて体外に排泄される薬物の量が補充される速度で剤形から薬物が放出されなければならない。有効成分の放出制御は、特に限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水をはじめとする生理学的条件または化合物を含めた様々な条件によって模擬実験することができる。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、静脈内注入、埋め込み式浸透圧ポンプ、経皮貼付剤、リポソームをはじめとする投与様式を用いて薬剤を投与し得る。いくつかの実施形態では、ポンプを使用し得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。他の実施形態では、放出制御システムを治療標的の近傍に設置することができる、すなわち、これにより全身投与量のごく一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，第２巻，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、対象の不適切な免疫活性化または腫瘍のみられる部位の近傍に放出制御を導入する。その他の放出制御システムについては、Ｌａｎｇｅｒによる総説で論じられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））。有効成分を、体液に可溶性の外側のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマーならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに囲まれた固体の内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸コポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリビニルアセタートなどに分散させる。次いで、有効成分が放出速度を制御されながら外側のポリマー膜から拡散する。このような非経口組成物中に含まれる有効成分の割合は、その具体的な性質のほか、対象の必要性に大きく依存する。
【０１２０】
本明細書ではこのほか、液剤、乳剤をはじめとする混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末を目的とする。これらはほかにも、固形剤またはゲル剤として再構成および製剤化され得る。
【０１２１】
無菌凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物またはその誘導体を適切な溶媒に溶かすことによって調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製される再構成された溶液の安定性をはじめとする薬理学的要素を向上させる添加剤を含有し得る。使用し得る添加剤としては、特に限定されないが、抗酸化剤、緩衝剤および増量剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、添加剤はブドウ糖、ソルビタール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースをはじめとする適切な薬剤から選択される。溶媒は、緩衝剤、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムをはじめとする当業者に公知の緩衝剤を中性付近のｐＨで含有し得る。次いで溶液を滅菌ろ過した後、当業者に公知の標準的な条件下で凍結乾燥することにより所望の製剤が得られる。いくつかの実施形態では、得られた溶液をバイアルに取り分けて凍結乾燥する。各バイアルには１回量または複数回量の化合物が含まれる。凍結乾燥粉末はしかるべき条件下、例えば約４℃〜室温などで保管することができる。
【０１２２】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与用の製剤が得られる。再構成には、凍結乾燥粉末を滅菌水をはじめとする適切な担体に加える。正確な量は選択する化合物によって決まる。このような量は実験的に決定することができる。
【０１２３】
局所および全身投与について記載される通りに局所用混合物を調製する。得られた混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、これをクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、泡状剤、エアゾール剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、皮膚貼付剤または他の任意の局所投与に適した製剤として製剤化する。
【０１２４】
化合物またはその誘導体を局所適用、例えば吸入などによる適用のためのエアゾール剤として製剤化し得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイド送達のためのエアゾール剤について記載している米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。軌道に投与するためのこのような製剤は、単独の、またはラクトースなどの不活性な担体と組み合わせた、噴霧器用のエアロゾルもしくは溶液または吹送用の超微粉末の形態であり得る。このような場合、製剤の粒子は、いくつかの実施形態では幾何学的質量中位径が５ミクロン未満であり、他の実施形態では１０ミクロン未満である。
【０１２５】
吸入に適した化合物または誘導体の経口吸入製剤は、定量吸入器、乾燥粉末吸入器および噴霧器または定量液体投薬システムから投与する液体製剤を含む。定量吸入器および乾燥粉末吸入器ともに、より長期間の安定性を製品に付与するため、結晶形態の化合物または誘導体が薬物の好ましい物理的形態である。
【０１２６】
当業者に公知の粒子径低減法に加えて、所望の大きさの吸入可能粒子を１段階で生成することによってこのような吸入送達用の粒子の生成に大きな利点をもたらす超臨界流体工程を用いて、化合物または誘導体の結晶粒子を作製することができる（例えば、国際公開第２００５／０２５５０６号）。かなりの割合の化合物または誘導体が肺に沈着するように、微結晶の制御された粒子径を選択することができる。いくつかの実施形態では、このような粒子は、空気力学的質量中位径が約０．１〜約１０ミクロンであり、他の実施形態では約１〜５ミクロンであり、また別の実施形態では約１．２〜約３ミクロンである。
【０１２７】
不活性で不燃性のＨＦＡ噴射剤をＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ  ２２７ｅ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）から選択し、単独で、または化合物もしくは誘導体の結晶粒子の密度に適合する比で提供する。このほか、製品懸濁液が有害な沈降またはクリームになる（不可逆的な凝集塊を沈殿させ得る）のを回避し、代わりに、振ると容易に分散する緩く凝集した系を促進するよう比を選択する。緩く変動する系はｐＭＤＩキャニスタに最適な安定性をもたらすことが高く評価されている。製剤の特性の結果として、製剤はエタノールも界面活性剤／安定剤も含まなかった。
【０１２８】
新規な吸気作動式定量吸入器のＴＥＭＰＯ（商標）を用いて化合物または誘導体の製剤を患者に投与することができる。ＴＥＭＰＯ（商標）により、標準的な加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）で生じるばらつきが克服され、薬物が肺末梢まで一貫して送達され、そこで全身に吸収され得る。これを行うため、ＴＥＭＰＯ（商標）には以下の４つの新規な特徴が組み込まれている：１）呼吸に同期するトリガー−様々な薬物および標的集団に合わせて吸入周期の特定の部分で薬物を送達するよう調節することが可能である、２）プルーム制御−アクチュエータ内のエアロゾルプルームを減速させる衝突噴流、３）渦流チャンバ−減速したエアロゾルプルームを浮遊させておくためのエアクッションとなる多孔性の壁と、減速したエアロゾルプルームをある渦パターンにする後壁の空気注入口とからなり、エアロゾルを浮遊状態に維持し、ＨＦＡ噴射剤が蒸発するときに粒子径を小さくする、および４）用量カウンタ−残りの用量を判定し、どのキャニスタからも意図する最大用量を超える量が投与されないようにする。
【０１２９】
化合物を局所適用のために、例えば、眼球などの皮膚および粘膜に局所適用するものとして、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤の形態で、眼球に適用するために、または大槽内もしくは脊髄内適用のためなどに製剤化し得る。局所投与は経皮送達のほか、眼球もしくは粘膜への投与または吸入療法に企図される。このほか、活性化合物単独の、または他の補形剤と組み合わせた経鼻液剤を投与し得る。
【０１３０】
経鼻投与では、製剤はエアロゾル適用に液体担体、特に水性担体に溶解または懸濁したエステル化ホスホン酸化合物を含有し得る。担体は、安定剤または懸濁化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチンもしくはシクロデキストリンなどの吸収促進剤または保存剤などを含有し得る。
【０１３１】
液剤、特に眼科用途が意図される液剤を、しかるべき塩を含みｐＨが約５〜７．４の０．０１％〜１０％等張溶液として製剤化し得る。
【０１３２】
イオン導入装置および電気泳動装置を含めた経皮貼付剤ならびに経直腸投与などのその他の投与経路も本明細書で企図される。
【０１３３】
イオン導入装置および電気泳動装置を含めた経皮貼付剤は当業者に周知である。例えば、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号および同第５，８６０，９５７号にこのような貼付剤が開示されている。
【０１３４】
例えば、経直腸投与用の剤形には、全身効果を得るための経直腸坐剤、カプセル剤および錠剤がある。本明細書で使用される経直腸坐剤は、直腸内に挿入されて体温で融解または軟化し、１つまたは複数の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する固形物を意味する。経直腸坐剤に用いられる物質には、基剤または賦形剤および融点を上昇させる薬剤がある。基剤の例としては、カカオ脂（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）およびモノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドのしかるべき混合物が挙げられる。様々な基剤の組合せを使用し得る。坐剤の融点を上昇させる物質としては、鯨ロウおよびロウが挙げられる。経直腸坐剤は圧縮法または成形によって調製され得る。経直腸坐剤の重量は、一実施形態では約２〜３ｇｍである。経直腸投与用の錠剤およびカプセル剤は、経口投与製剤の場合と同じ物質を用いて、同じ方法により製造される。
【０１３５】
本明細書に提供される化合物またはその誘導体をこのほか、治療する対象の特定の組織、受容体をはじめとする体の領域に対して標的化されるように製剤化してもよい。多数のこのような標的化法が当業者に周知である。本明細書ではこのような標的化法はすべて、本発明の組成物での使用が企図される。標的化法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号および同第５，７０９，８７４号を参照されたい。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含めたリポソーム懸濁液も担体として適し得る。これらは当業者に公知の方法により調製され得る。例えば、リポソーム製剤は米国特許第４，５２２，８１１号に記載される通りに調製され得る。簡潔に述べると、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコの内側で乾燥させることによって多重膜小胞（ＭＬＶ）などのリポソームが形成され得る。本明細書に提供される化合物を二価陽イオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かした溶液を加え、脂質薄膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して、封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化した後、ＰＢＳに再懸濁させる。
【０１３７】
化合物または誘導体を、包装材料と、包装材料に入った上記疾患または障害の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に効果的な本明細書に提供される化合物またはその誘導体と、上記疾患または障害の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に化合物またはその組成物もしくは誘導体を使用することを示したラベルとを含む製品として包装し得る。
【０１３８】
本明細書に提供される製品は包装材料を含む。製品を包装するのに使用する包装材料は当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号を参照されたい。包装材料の例としては、特に限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトルならびに選択する製剤および意図する投与と治療の様式に適したと治療様式任意の包装材料が挙げられる。本明細書に提供される化合物および組成物の様々な製剤が企図され、同様に、本明細書に記載される任意の疾患または障害の様々な治療が企図される。
【０１３９】
用量
ヒトの治療では、医師が、予防的処置であるのか治療的処置であるのかに応じて、また年齢、体重、病期をはじめとする治療対象に固有の因子に応じて最も適切な投与レジメンを決定する。他の実施形態では、組成物により、１日当たりの化合物の用量が体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ〜約７０ｍｇになるべきである。有効成分または必須成分の組合せが１投与単位形態当たり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは５０００ｍｇ、いくつかの実施形態では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇになるように投与単位形態を調製する。本明細書に提供される製剤中に含まれる、障害またはその１つもしくは複数の症状の予防または治療に効果的な有効成分の量は、疾患または障害の性質および重症度ならびにその有効成分を投与する経路によって異なる。このほか、実施する具体的な治療法（例えば、治療剤であるのか、予防剤であるのか）、障害、疾患または病態の重症度、投与経路のほか、対象の年齢、身体、体重、反応および既往歴に応じて、頻度および用量が各対象に固有の因子により異なるものとなる。
【０１４０】
例示的な製剤の用量としては、対象１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラムの量（例えば、１キログラム当たり約１マイクログラム〜１キログラム当たり約５０ミリグラム、１キログラム当たり約１０マイクログラム〜１キログラム当たり約３０ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム〜１キログラム当たり約１０ミリグラムまたは１キログラム当たり約１００マイクログラム〜１キログラム当たり約５ミリグラム）の活性化合物が挙げられる。
【０１４１】
当業者には明らかなように、場合によっては、本明細書に開示される範囲外の用量の有効成分を使用することが必要となり得る。さらに、臨床医または治療医には対象の反応に合わせて治療を中断、調節または終了する方法および時期がわかることが留意される。
【０１４２】
当業者には容易にわかる通り、異なる疾患および病態には異なる治療有効量が適用され得る。同様に、このような障害を予防、管理、治療または改善するには十分であるが、本明細書に提供される組成物による有害作用を引き起こすには不十分であるか、このような有害作用を軽減するには十分な量も上記投与量および投与頻度のスケジュールに包含される。さらに、対象に本明細書に提供される組成物を複数用量投与する場合、全用量とも同じである必要はない。例えば、対象に投与する用量を増加させて組成物の予防または治療効果を改善しても、あるいはこれを減少させて特定の対象に認められる１つまたは複数の副作用を軽減してもよい。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される同じ製剤の投与を反復し、投与に少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２か月、７５日、３か月または６か月の間隔を空け得る。
【０１４４】
化合物および組成物の使用方法
特に限定されないが、片頭痛、一般にルー・ゲーリック病と呼ばれる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ストレス／不安、嘔吐、特に限定されないがアルコール誘発性の攻撃性を含めた攻撃性、神経因性疼痛、一般疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群、うつ病および嘔気を含めた疾患または病態の１つまたは複数の症状を治療、予防（連日の予防的処置を含む）または改善する方法。この方法を実施するに当たっては、治療有効量の本明細書の上に述べた化合物または組成物を投与する。
【０１４５】
片頭痛
治療有効量の化合物または組成物を投与することによって片頭痛の１つまたは複数の症状を治療、予防（予防的処置を含む）または改善する方法が本明細書に提供される。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１４６】
片頭痛の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に適し得る化合物または組成物には多数の因子が関与する。このような因子としては、セロトニン受容体、アドレナリン作動性受容体および／またはドパミン作動性受容体に対する刺激または拮抗が挙げられる。具体的には、片頭痛症状の治療または片頭痛症状の予防に相応しい候補となり得る化合物または組成物は、特定のセロトニン受容体（５−ＨＴ受容体ファミリーとも呼ばれる）およびアドレナリン作動性受容体を選択的に刺激するか、これと選択的に拮抗するものである。いくつかの実施形態では、拮抗作用は、本明細書に記載される化合物および組成物を用いた５−ＨＴ2B受容体ならびにアドレナリン作動性アルファ1A、アルファ1D、アルファ2C、アルファ2Aおよびアルファ2B受容体に対するものが望ましい。他の実施形態では、アゴニズムは５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1Dおよび／または５−ＨＴ1F受容体に対するものが望ましい。受容体拮抗作用が得られない場合、完全なアゴニズムではなく、５−ＨＴ2B受容体に対する弱いまたは部分的なアゴニズムが望まれる。他のいくつかの実施形態では、アゴニズムは、本明細書に記載される化合物および組成物を用いたアドレナリン作動性アルファ1A、アルファ1D、アルファ2C、アルファ2Aおよびアルファ2B受容体ならびにドパミン作動性受容体に対するものは望ましくない。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、５−ＨＴ1Dおよび５−ＨＴ1B受容体を選択的に刺激する方法および化合物が好ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物を用いて５−ＨＴ1B受容体よりも５−ＨＴ1D受容体を選択的に刺激する方法が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、約４：１の比で５−ＨＴ1B受容体よりも５−ＨＴ1D受容体を選択的に刺激する。また別の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、約３０：１の比で５−ＨＴ1B受容体よりも５−ＨＴ1D受容体を選択的に刺激する。また別の実施形態では、５−ＨＴ1Aに対するアゴニスト活性が好ましい。
【０１４８】
また別の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物を用いて、他のエルゴリン、例えばジヒドロエルゴタミンなどによるドパミン受容体に対するアゴニズムに比してドパミン受容体に対するアゴニズムを弱める方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ドパミン受容体はＤ2受容体である。
【０１４９】
神経因性疼痛
神経因性疼痛は神経系の機能不全による疼痛であり、組織傷害に起因する体性疼痛とは区別される。神経因性疼痛は通常、体性感覚系に影響を及ぼす損傷または疾患が原因である、またはこれに由来し、通常であれば痛みを感じない刺激によって生じる疼痛を引き起こすことがある。以下に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することによって１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する方法を記載する。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１５０】
化合物または組成物が神経因性疼痛の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するのに適し得るかどうかには多数の因子が関与する。このような因子としては、グルタミン酸受容体、血管作動性腸ペプチド受容体（ＶＩＰ受容体）、プリン受容体およびナトリウムイオンチャネル遮断剤の受容体アゴニズムまたは拮抗作用が挙げられる。具体的には、神経因性疼痛の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に有用であり得る化合物または組成物は、以下の生物学的作用を１つまたは複数有する：（１）グルタミン酸受容体のメンバーであるＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用；（２）特に限定されないがｍＧｌｕ３、ｍＧｌｕ５およびｍＧｌｕ７を含めたグルタミン酸受容体に対する拮抗作用；（３）ＶＩＰ受容体に対するアゴニズム；（４）特に限定されないがＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ７を含めたプリン受容体に対する拮抗作用；（５）ナトリウムイオンチャネル（電位依存性）遮断剤。
【０１５１】
一般疼痛
一般疼痛は体性疼痛を含み、それが組織傷害または疼痛刺激に対する反応に起因することにより神経因性疼痛と区別することができる。以下に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することによって疼痛を治療または改善する方法を記載する。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１５２】
化合物または組成物が疼痛の治療または改善に適し得るかどうかには多数の因子が関与する。このような因子としては、グルタミン酸受容体、血管作動性腸ペプチド受容体（ＶＩＰ受容体）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド受容体（ＰＡＣＡＰ受容体）、オピエート受容体、コレシストキニン受容体、ソマトスタチン受容体およびカルシトニン受容体に対する受容体アゴニズムまたは拮抗作用が挙げられる。具体的には、疼痛の治療または改善に有用であり得る化合物または組成物は、以下の生物学的作用を１つまたは複数有する：（１）グルタミン酸受容体のメンバーであるＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用；（２）特に限定されないがｍＧｌｕ３、ｍＧｌｕ５およびｍＧｌｕ７を含めたグルタミン酸受容体に対する拮抗作用；（３）ＶＩＰ受容体に対するアゴニズム；（４）特に限定されないがＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１およびＶＰＡＣ２を含めた下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド受容体（ＰＡＣＡＰ受容体）に対するアゴニズム；（５）特に限定されないがΟΡ１（δ）、ＯＰ２（κ）およびＯＰ３（μ）を含めたオピエート受容体に対するアゴニズム；（６）特に限定されないがＣＣＫ１およびＣＣＫ２を含めたコレシストキニン受容体（ＣＣＫ受容体）に対する拮抗作用；（７）特に限定されないがＳＳＴ１、ＳＳＴ２、ＳＳＴ３、ＳＳＴ４およびＳＳＴ５を含めたソマトスタチン受容体（ＳＳＴ受容体）に対するアゴニズム；（８）特に限定されないがＡＭ１およびＡＭ２を含めたカルシトニン受容体に対するアゴニズム；ならびに（９）カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（ＣＧＲＰ受容体）に対する拮抗作用。
【０１５３】
抗攻撃性
攻撃性、特にアルコール誘発性の攻撃性はセロトニンの欠乏と関係があるとされている。以下に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することによってアルコール誘発性の攻撃性の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する方法を記載する。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１５４】
化合物または組成物がアルコール誘発性の攻撃性の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に適し得るかどうかには多数の因子が関与する。このような因子としては、セロトニン受容体の受容体調節が挙げられる。具体的には、アルコール誘発性の攻撃性の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に有用であり得る化合物または組成物は、特に限定されないが５ＨＴ1A、５ＨＴ1B、５ＨＴ1Dおよび５ＨＴ1Fを含めた１つまたは複数のセロトニン受容体に対するアゴニスト作用を有する。
【０１５５】
睡眠／鎮静
不眠症はよくみられる睡眠障害であり、睡眠の量または質に影響を及ぼすものである。不眠症は急性（１夜〜数夜）または慢性（数か月〜数年）のものであり得る。不眠症の症状は通常、入眠が不可能である症状（入眠時不眠症）と睡眠の維持が不可能である症状（睡眠時不眠症）とに分けられる。場合によっては、不眠症は不安およびうつ病などの他の医学的状態または特定の薬剤の使用が原因である。以下に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することによって不眠症の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する、あるいは鎮静を誘導する方法を記載する。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１５６】
化合物または組成物が不眠症の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する、あるいは鎮静を誘導するのに適し得るかどうかには多数の因子が関与する。このような因子としては、ニューロキニン受容体、オレキシン受容体および／またはガンマ−アミノ酪酸受容体（ＧＡＢＡ受容体）の受容体調節が挙げられる。具体的には、不眠症の治療、予防もしくは改善または鎮静の誘導に有用であり得る化合物または組成物は、以下の生物学的作用を１つまたは複数有する：（１）特に限定されないがＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３を含めたニューロキニン受容体に対する拮抗作用；（２）特に限定されないがＯＸ１およびＯＸ２を含めたオレキシン受容体に対する拮抗作用；ならびに特に限定されないがＧＡＢＡA受容体およびＧＡＢＡB受容体を含めたＧＡＢＡ受容体に対するアゴニズム。いくつかの実施形態では、ＮＫ１受容体に対する拮抗作用が好ましい。
【０１５７】
抗パーキンソン病
パーキンソン病は、振戦、筋強剛、動作緩慢、歩行および歩行運動の困難を含めた運動症状を生じる中枢神経系の変性障害である。パーキンソン病の後期になると、ほかにも認知症状および行動症状がみられる。以下に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することによってパーキンソン病の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する方法を記載する。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１５８】
化合物または組成物がパーキンソン病の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するのに適し得るかどうかには多数の因子が関与する。このような因子としては、アデノシン受容体およびドパミン作動性受容体の受容体調節が挙げられる。具体的には、パーキンソン病の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に有用であり得る化合物または組成物は、以下の生物学的作用を１つまたは複数有する（１）アデノシン受容体α２Ａに対する拮抗作用；（２）ドパミン作動性Ｄ２受容体に対するアゴニズム；および（３）ドパミン作動性Ｄ３受容体に対する拮抗作用。
【０１５９】
嘔気／制吐
嘔気／嘔吐の原因に特に決まったものはなく、複数の原因が考えられる。よくみられるいくつかの原因には、動揺病、眩暈、片頭痛、失神、胃腸炎、食中毒、ストレス、不安、極度の疲労または薬剤の副作用がある。以下に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することによって１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する、あるいは制吐作用を示し得る方法を記載する。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１６０】
化合物または組成物が嘔気の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するのに適し得る、あるいは制吐作用を示し得るかどうかには多数の因子が関与する。このような因子としては、ニューロキニン受容体、オレキシン受容体、セロトニン受容体およびドパミン作動性受容体の受容体調節が挙げられる。具体的には、嘔気の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に有用であり得る、あるいは制吐作用を示し得る化合物または組成物は、以下の生物学的作用を１つまたは複数有する：（１）ニューロキニン受容体に対する拮抗作用、好ましくはＮＫ１受容体に対する拮抗作用；（２）特に限定されないがＯＸ１およびＯＸ２を含めたオレキシン受容体に対する拮抗作用；（３）セロトニン受容体５−ＨＴ3に対する拮抗作用；（４）セロトニン受容体５−ＨＴ4に対するアゴニズム；ならびに（５）ドパミン作動性受容体Ｄ２（Ｄ２Ｌを含む）、Ｄ３およびＤ４受容体に対する拮抗作用。
【０１６１】
ストレス／不安
以下に、治療有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することによってストレス／不安の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善する方法を記載する。このような化合物または組成物の投与は、特に限定されないが、バッカル投与、非経口投与、経口吸入および経鼻投与を含めた様々な経路により実施され得る。
【０１６２】
化合物または組成物がストレスおよび／または不安の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するのに適し得るかどうかには多数の因子が関与する。このような因子としては、セロトニン受容体、ニューロキニン受容体、ＧＡＢＡ受容体およびアドレナリン作動性受容の受容体調節が挙げられる。具体的には、ストレスおよび／または不安の１つまたは複数の症状の治療、予防または改善に有用であり得る化合物または組成物は、以下の生物学的作用を１つまたは複数有する：（１）セロトニン受容体５−ＨＴ1Aおよび／または５−ＨＴ2Aに対する拮抗作用；（２）ニューロキニン受容体、好ましくはＮＫ１受容体に対する拮抗作用；（３）特に限定されないがＧＡＢＡA受容体およびＧＡＢＡB受容体を含めたＧＡＢＡ受容体に対するアゴニズム；ならびに（４）アドレナリン作動性受容体α２Ａに対するアゴニズム。
【０１６３】
併用療法
本明細書に開示される化合物および組成物はこのほか、１つまたは複数の他の有効成分と組み合わせて使用してもよい。ある特定の実施形態では、化合物を別の治療剤と組み合わせて、または逐次的に投与し得る。このような他の治療剤としては、片頭痛による１つまたは複数の症状を治療、予防または改善することが知られている治療剤が挙げられる。
【０１６４】
本明細書に提供される化合物および組成物と、１つまたは複数の上記治療剤および任意選択で１つまたは複数のさらなる薬理活性物質との任意の適切な組合せが本開示の範囲内にあると見なされることを理解するべきである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物および組成物を１つまたは複数の追加の有効成分の前または後に投与する。
【０１６５】
このほか、本明細書に提供される化合物および組成物の任意の適切な組合せを、上記受容体を刺激するか、これと拮抗する他の薬剤とともに使用し得ることを理解するべきである。
【０１６６】
最後に、本発明を実施する代替的な方法が存在することに留意するべきである。したがって、本発明の実施形態は限定的なものではなく例示的なものとして見なされるべきであり、また本発明は本明細書に記載される詳細に限定されるべきではないが、添付の「特許請求の範囲」の範囲および均等物の範囲内で改変され得る。
【０１６７】
本明細書に引用される刊行物および特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６８】
以下の実施例は単に例示を目的に記載されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例
【０１６９】
実施例１：２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンの調製
【化３４】
2016503796.tif 000037
【０１７０】
ナトリウム金属（１６４．５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（５０ｍＬ）に溶かした溶液にＮ2下、−７８℃で無水エタノール（１．４０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を１５分以内で滴加した後、反応混合物を−３３℃に温めた。この温度で４０分間攪拌すると、最初の濃青色の溶液が脱色された。この溶液を−７８℃に冷却し、次いでジヒドロエルゴタミン（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をフラスコ内に一部ずつ加えた。反応混合物を透明な溶液になるまで−７８℃で攪拌した後、トリフルオロメチルヨージド（１．３４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をシリンダーから凝縮した状態で５分以内に加えた。反応温度を−３３℃まで上昇させ、この温度を維持したまま１４時間攪拌した。溶液を再び−７８℃に冷却し、炭酸アンモニウム（１．５４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、装置を真空下に置き、懸濁液を慎重に加熱し（温度を−３０℃未満に維持した）、アンモニアを徐々に蒸発させた。残った固体残渣を１％メタノールを含有する塩化メチレン（８０ｍＬ）で研和した。有機相をろ過して取り出し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６ｇ、９５：５の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）により２回精製して、２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミン（４０ｍｇ、1ＨＮＭＲ分析による評価で純度が７７％）を無定形の黄色固体として得た。この生成物をさらに２つのバッチと合わせてＨＰＬＣにより精製し、２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミン（１４ｍｇ、１％）を得た。ＨＰＬＣ  ９７．１％（ＡＵＣ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２［Ｃ34Ｈ36Ｆ3Ｎ5Ｏ5＋Ｈ］+；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
実施例２：拡張可能な高収率の２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミン合成
２−ＣＦ３−ＤＨＥを以下の合成経路に従って合成した。
【化３５】
2016503796.tif 000038
【０１７２】
オーバーヘッドスターラーと温度プローブとＮ2注入口／排出口とを備えた３Ｌの三口ＲＢＦにメシル酸ＤＨＥ（８０ｇ）およびＤＭＳＯ（３２０ｍＬ）を入れた。混合物を攪拌して透明なオレンジ色の溶液を得た。この混合物にＥｔ3Ｎ（１７．２２ｍＬ、１．０５当量）を加え、周囲温度で５分間攪拌した後、ＣｕＯＡｃ（０．７２ｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。ＤＭＳＯ（少なくとも６．５体積）に溶かしたトグニ試薬（４４．６４ｇ、１．２当量）を青色の混合物に２０℃で１〜３時間かけて加えた。混合物を少なくとも３０分間、２０℃に維持した。次いで、混合物を氷／水浴で５℃前後に冷却した。暗褐色の混合物にＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ、１０体積）を加えた。この混合物に２０℃未満の温度が維持される速度で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８００ｍＬ、１０体積）を３０分間で加えた。混合物を３０分間攪拌した後、２Ｌの分液漏斗で相を分離した。有機層を１：１の飽和ＮａＨＣ０３溶液／水（８００ｍＬ、１０体積）および１０％ブライン溶液（８００ｍＬ、１０体積）で洗浄した。次いで、残りの有機溶液を調製用クロマトグラフィーに供して精製した（アミノ固定相、ヘプタン／エタノール（８０／２０）溶離液を用いた順相）。収集した画分は純度９９．２％、収率９５％を示した。次いで、生成物を含有する画分を濃縮して最終ＡＰＩ生成物を得た。
【０１７３】
実施例３：２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンによる５−ＨＴ2B受容体に対するアゴニスト活性
エクオリンアッセイを実施して、２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンのヒト５−ＨＴ2B受容体に対するアゴニスト活性をモニターした。このアゴニストアッセイは０．０１ｎＭ〜２０，０００ｎＭの濃度の２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンで完了した。５−ＨＴ2B受容体に対する２−ＣＦ3ジヒドロエルゴタミンの活性化の値の百分率を求めた。ミトコンドリアアポエクオリンと組換えヒト５−ＨＴ2B受容体とを共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンと混合してアゴニストの選択性を判定した。生じた発光をルミノメーターを用いて記録した。参照アゴニストのα−メチル−５−ＨＴのＥmaxと比較することにより、アゴニストの活性化の百分率を求めた。このアッセイはベルギーのＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ  Ｓ．Ａ．社によって実施された。
【０１７４】
データが図１にまとめられており、この図はα−メチル−５−ＨＴ（ＥＣ50が１．０１ｎＭの既知の強力なアゴニスト）の５−ＨＴ2B受容体に対する強力なアゴニズムを示している。２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンがアゴニスト活性を全く示さないのは予想外である。
【０１７５】
実施例４：２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンによる５−ＨＴ2B受容体に対する競合的アンタゴニスト活性
エクオリンアッセイを実施して、２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンのヒト５−ＨＴ2B受容体に対するアンタゴニスト活性をモニターした。このアンタゴニストアッセイは最終濃度０．００５ｎＭ〜１０，０００ｎＭの２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンで完了した。２−ＣＦ3ジヒドロエルゴタミンの５−ＨＴ2B受容体に対する阻害値の百分率を求めた。ミトコンドリアアポエクオリンと組換えヒト５−ＨＴ2B受容体とを共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンと混合した。次いで、細胞と２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンの混合物に参照アゴニストをそのＥＣ80で注入した。生じた発光をルミノメーターを用いて記録した。このアッセイはベルギーのＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ  Ｓ．Ａ．社によって実施された。
【０１７６】
データが図２にまとめられており、この図はＳＢ２０４７４１（ＩＣ50が２８．８３ｎＭの既知の５−ＨＴ2Bアンタゴニスト）の５−ＨＴ2B受容体に対する強力な拮抗作用を示しており、アッセイの妥当性を裏付けるものである。さらに、２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンはアンタゴニストとして振る舞い、ＩＣ50が２０４．５ｎＭである。
【０１７７】
実施例５：２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンによる５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体に対するアゴニスト活性
ＧＴＰγＳアッセイを最終濃度０．００５ｎＭ〜１０，０００ｎＭで実施して、２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンのヒト５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体に対するアゴニスト活性をモニターした。２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンを組換え５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D膜抽出物とＧＤＰとの混合物およびＧＴＰγＳとＰＶＴ−ＷＧＡビーズとの混合物と混合した。この混合物を２分間振盪した後、６０分間インキュベートした。次いで、これを１０分間遠心分離し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーで１分間カウントした。生じた発光をルミノメーターを用いて記録した。参照アゴニストのα−メチル−５−ＨＴのＥmaxと比較することにより、アゴニストの活性化の百分率を求めた。このアッセイはベルギーのＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ  Ｓ．Ａ．社によって実施された。
【０１７８】
データが図３にまとめられている。２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンは５−ＨＴ1B（ＥＣ50が４０６ｎＭ）および５−ＨＴ1D（ＥＣ50が１３．６ｎＭ）の両方に対するアゴニストとして振る舞った。２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンが５−ＨＴ1D：５−ＨＴ1B（３０：１）の高い選択性を示したのは予想外であった。
【０１７９】
実施例６：２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンによるＤ2受容体に対するアゴニスト活性
実施例４に記載されているアッセイと同様にアッセイを実施した。ジヒドロエルゴタミン（ＥＣ50が８．３５ｎＭ）および２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（ＥＣ50が２１８ｎＭ）ともにＤ２受容体に対するアゴニスト活性を有する。２−ＣＦ３による置換がＥＣ50を大幅に増大させたのは予想外であった。
【０１８０】
実施例７：２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンによるアドレナリン作動性受容体α1Aおよびα1D受容体に対する競合的アンタゴニスト活性
実施例３に記載されているアッセイと同様にアッセイを実施した。２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンはα1A（ＩＣ50が２０７ｎＭ）およびα1D（ＩＣ50が４０．１９ｎＭ）受容体の強力なアンタゴニストである。
【０１８１】
実施例８：２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンによるアドレナリン作動性受容体α2A、α2Bおよびα2C受容体に対する競合的アンタゴニスト活性
ＧＴＰγＳアッセイを実施して、２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンのヒトα2A、α2Bおよびα2C受容体に対するアンタゴニスト活性をモニターした。２−ＣＦ3−ジヒドロエルゴタミンはα2A（ＩＣ５０が４０４ｎＭ）、α2B（ＩＣ５０が２１４０ｎＭ）およびα2C（ＩＣ５０が２７８４ｎＭ）に対してアンタゴニストとして振る舞う。
【０１８２】
実施例９：さらなるヒト受容体アゴニスト／アンタゴニスト活性
２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミンを用いて、さらなる受容体アゴニスト／アゴニスト活性を実施した。表１に細胞系（関連するヒト受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１／ＨＥＫ２９３）およびアゴニストまたはアンタゴニスト活性を検出するために実施したアッセイをまとめる。
【０１８３】
【表１】
2016503796.tif 000039
2016503796.tif 000040
【０１８４】
エクオリンアッセイを実施して、上の表１に示される受容体（ｍＧｌｕ３およびｍＧｌｕ５は除く）に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（２−ＣＦ３−ＤＨＥ）の活性をモニターした。ミトコンドリアアポエクオリンと目的とする組換えヒト受容体を共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を抗生物質を含まない培地で対数中期まで増殖させた後、ＰＢＳ−ＥＤＴＡにより剥離して遠心分離し、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳを含み、フェノールレッドおよび０．１％ＢＳＡを含まない、プロテアーゼ不含のＤＭＥＭ／ＨＡＭ’ｓ  Ｆ１２）に１×１０6細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。細胞を室温で少なくとも４時間、セレンテラジンｈとインキュベートした。参照アゴニスト／アンタゴニストを試験して、アッセイの性能の評価し、ＥＣ50／ＩＣ50を決定した。
【０１８５】
９６ウェルプレートで細胞懸濁液５０μＬと被験アゴニストまたは参照アゴニスト５０μＬとを混合した。生じた発光をＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ６０００）ルミノメーターを用いて記録した。アンタゴニスト試験では、最初の注入後１５分間インキュベートした後、細胞と被験化合物との混合物にＥＣ８０の参照アゴニスト１００μＬを注入した。生じた発光をＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ６０００）ルミノメーターを用いて記録した。
【０１８６】
プレート間および異なる実験間で記録した発光を標準化する（および「１００％のシグナル」を決定する）ため、一部のウェルに１００μΜジギトニンまたは飽和濃度のＡＴＰ（２０μΜ）を入れた。
【０１８７】
ｍＧｌｕ３およびｍＧｌｕ５では、抗生物質を含まず、ドキシサイクリンを添加した（最終濃度は６００ｎｇドキシサイクリン／ｍＬ）培地で対数中期まで増殖させたミトコンドリアアポエクオリンと組換えヒト受容体を共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＰＢＳ−ＥＤＴＡにより剥離して遠心分離し、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、２．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、３μｇ／ｍＬ  ＧＰＴ（グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ）、４ｍＭ  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム、０．１％ＢＳＡプロテアーゼ不含）に１×１０6細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。細胞を室温で少なくとも４時間、セレンテラジンｈとインキュベートした。参照アゴニスト／アンタゴニストを試験して、アッセイの性能の評価し、ＥＣ50／ＩＣ50を決定した。
【０１８８】
アゴニスト試験では、３８４ウェルプレートで細胞懸濁液３０μＬと被験アゴニストまたは参照アゴニスト３０μＬとを混合した。生じた発光をＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ６０００）ルミノメーターを用いて記録した。アンタゴニスト試験では、最初の注入後３分間インキュベートした後、細胞と被験化合物との混合物にＥＣ８０の参照アゴニスト３０μＬを注入した。生じた発光をＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ６０００）ルミノメーターを用いて記録した。
【０１８９】
ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ（Ｇｓ）試験を実施して、上の表１に示される受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（２−ＣＦ３−ＤＨＥ）の活性をモニターした。目的とするヒト組換え受容体を発現する細胞を抗生物質を含まない培地で増殖させ、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ  ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流して剥離し、遠心分離により回収し、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭ  ＫＣ１、１．２５ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１２４ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、１．４５ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．５ｇ／Ｌ  ＢＳＡ）に再懸濁させた。参照化合物と並行して用量反応曲線を作成した。アゴニスト試験（９６ウェルプレート）では、細胞１２μＬと、濃度を漸増させた被験化合物１２μＬとを混合した後、室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を加えて１時間インキュベートした後、ＨＴＲＦキットを用いてｃＡＭＰ濃度を製造業者の仕様書に従って測定した。アンタゴニスト試験（９６ウェルプレート）では、細胞１２μＬと、濃度を漸増させた被験化合物６μＬとを混合した後、１０分間インキュベートした。参照アゴニスト６μＬをこれまでのＥＣ８０に相当する最終濃度で加えた。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を加えて１時間インキュベートした後、ＨＴＲＦキットを用いてｃＡＭＰ濃度を製造業者の仕様書に従って測定した。
【０１９０】
ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦ（Ｇｉ）試験を実施して、上の表１に示される受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（２−ＣＦ３−ＤＨＥ）の活性をモニターした。目的とするヒト組換え受容体を発現する細胞を抗生物質を含まない培地で増殖させ、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ  ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流して剥離し、遠心分離により回収し、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭ  ＫＣ１、１．２５ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１２４ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、１．４５ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．５ｇ／Ｌ  ＢＳＡ）に再懸濁させた。参照化合物と並行して用量反応曲線を作成した。アゴニスト試験（９６ウェルプレート）では、細胞１２μＬと、濃度を漸増させた被験化合物１２μＬおよびフォルスコリン６μＬとを混合した後、室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を加えて１時間インキュベートした後、ＨＴＲＦキットを用いてｃＡＭＰ濃度を製造業者の仕様書に従って測定した。アンタゴニスト試験（９６ウェルプレート）では、細胞１２μＬと、濃度を漸増させた被験化合物６μＬとを混合した後、１０分間インキュベートした。フォルスコリン６μＬおよび参照アゴニストをこれまでのＥＣ８０に相当する最終濃度で加えた。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を加えて１時間インキュベートした後、ＨＴＲＦキットを用いてｃＡＭＰ濃度を製造業者の仕様書に従って測定した。
【０１９１】
ＧＴＰγＳ試験を実施して、上の表１に示される受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（２−ＣＦ３−ＤＨＥ）のアゴニスト活性をモニターした。使用した試薬は以下の通りであった：アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１０μｇ／ｍＬサポニン；３０ｍＭ  ＭｇＣｌ2）；膜（組換えヒト受容体膜抽出物を氷上で解凍し、アッセイ緩衝液で１０００μｇ／ｍＬ（１０μｇ／μＬ）になるまで希釈し、氷上に置いたままにした）；ＧＤＰ（アッセイ緩衝液で希釈し３０μΜ溶液とした（最終濃度３μΜ）；ビーズ（ＰＶＴ−ＷＧＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＲＰＮＱ００１）、アッセイ緩衝液で２５ｍｇ／ｍＬ（０．２５ｍｇ／１０μＬ）に希釈した）；ＧＴＰγ35Ｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＧ０３０Ｘ）、アッセイ緩衝液で０．１ｎＭ（最終濃度）に希釈した；およびリガンド（アッセイ緩衝液で希釈したアゴニスト／アンタゴニスト）。
【０１９２】
膜とＧＤＰとを混合し（１：１）、氷上で少なくとも１５分間インキュベートした。これと並行して、反応開始直前にＧＴＰγ35Ｓとビーズとを混合した（１：１）。Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）のウェルに以下の試薬を順次加えた：被験化合物または参照リガンド５０μＬ、膜：ＧＤＰ混合物２０μＬ（次いで、アンタゴニスト試験で１５分間インキュベートした）、これまでのＥＣ８０の参照アゴニスト１０μＬ（アンタゴニスト試験用）またはアッセイ緩衝液（アゴニスト試験用）１０μＬおよびＧＴＰγ35Ｓ：ビーズ混合物２０μＬ。次いでプレートにトップシールを被せ、オービタルシェーカーで２分間振盪した後、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、室温で１時間インキュベートし、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーで１ウェル当たり１分間カウントした。
【０１９３】
プリン受容体試験を実施して、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ７受容体に対する２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（２−ＣＦ３−ＤＨＥ）の活性をモニターした。ヒト組換えプリン受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を使用し、ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ、Ｄｅｎｍａｒｋ）自動パラレルパッチクランプシステムを用いて室温で受容体活性を評価した。２ＣＦ３−ＤＨＥを３μＭおよび１０μΜのアゴニストモードおよびアンタゴニストモードの両方で評価した。各濃度を三重反復で試験した。
【０１９４】
Ｆｌｕｏ−８カルシウムキットおよびＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲTETRA（商標）機器を用いてＮＭＤＡ受容体のＮＲ１、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄ受容体に対する試験を実施し、２−ＣＦ３−ジヒドロエルゴタミン（２−ＣＦ３−ＤＨＥ）の受容体活性をモニターした。以下のチャネルを評価した：クローン化ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ａ）チャネル（ＧＲＩＮ１およびＧＲＩＮ２Ａ遺伝子によってコードされ、ＨＥＫ２９３細胞に共発現する；クローン化ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ）チャネル（ＧＲＩＮ１およびＧＲＩＮ２Ｂ遺伝子によってコードされ、ＨＥＫ２９３細胞に共発現する；クローン化ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ｃ）チャネル（ＧＲＩＮ１およびＧＲＩＮ２Ｃ遺伝子によってコードされ、ＨＥＫ２９３細胞に共発現する；およびクローン化ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ｄ）チャネル（ＧＲＩＮ１およびＧＲＩＮ２Ｄ遺伝子によってコードされ、ＨＥＫ２９３細胞に一過性に共発現する）。
【０１９５】
アゴニスト評価では、陽性対照アゴニストの非存在下で２−ＣＦ３−ＤＨＥの作用を評価した。アゴニスト（１００μΜグルタミン酸＋２０μΜグリシン）の存在下で生じたシグナルを１００％の活性化とし、溶媒対照（Ｍｇ2+不含ＨＢ−ＰＳ）の存在下でのシグナルを０％の活性化とした。
【０１９６】
アンタゴニスト評価では、陽性対照アゴニスト（１００μΜグルタミン酸＋２０μΜグリシン）によりＮＲ１／ＮＲ２ＡおよびＮＲ１／ＮＲ２Ｂを活性化させた。アゴニスト刺激後に２−ＣＦ３−ＤＨＥがシグナルを阻害する能力を試験し、陽性対照アンタゴニスト（ＭＫ−８０１）と比較した。陽性アゴニスト（１００μΜグルタミン酸＋２０μΜグリシン）の存在下で生じたシグナルを１００（０％の阻害）とし、陽性アンタゴニスト｛１００μΜグルタミン酸＋２０μΜグリシン＋３０μＭまたは１００μΜ（＋）ＭＫ−８０１｝のシグナルを０（１００％の阻害）とした。
【０１９７】
上記受容体活性試験の結果を下の表２にまとめる。
【０１９８】
【表２】
2016503796.tif 000041
【０１９９】
実施例１０：ＭＤＩ製剤
トリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩７９．４ｍｇを、ＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）とＨＦＡ  ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）からなり、ＨＦＡ  ２２７ｅａが０〜１００％の範囲となる製剤５ｍＬに分散させる。Ｐａｍａｓｏｌ充填機を用いて、製品を薬学的に許容される６３μＬ定量バルブからアルミニウム製エアロゾルキャニスタに充填する。
【０２００】
実施例１１：ＰＥＧを用いたＭＤＩ製剤
トリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩１２７ｍｇを、２５％ＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）と７５％ＨＦＡ  ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）との混合物からなり、懸濁安定剤として０．１％ｗ／ｖのＰＥＧ１０００を含有する製剤８ｍＬに分散させる。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌ／分でエアロゾル粒子径分布を試験すると、微粒子画分（放出量に対する５μｍ未満の放出量の％）が１５％を上回ると予想される。
【０２０１】
実施例１２：大豆レチシン（ｌｅｔｈｉｃｉｎ）を用いたＭＤＩ製剤
トリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩１１９ｍｇを、３３％ＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）と６７％ＨＦＡ  ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）との混合物からなり、懸濁安定剤として０．０１％ｗ／ｖの水素化大豆レシチンを含有する製剤５ｍＬに分散させる。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌ／分でエアロゾル粒子径分布を試験すると、微粒子画分（放出量に対する５μｍ未満の放出量の％）が１５％を上回ると予想される。
【０２０２】
実施例１３：オレイン酸を用いたＭＤＩ製剤
トリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩７９．４ｍｇを、３３％ＨＦＡ  １３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）と６７％ＨＦＡ  ２２７ｅａ（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）との混合物からなり、懸濁安定剤の０．２％ｗ／ｖオレイン酸と、５％ｗ／ｖエタノールとを含有する製剤５ｍＬに溶かす。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌ／分でエアロゾル粒子径分布を試験すると、微粒子画分（放出量に対する５μｍ未満の放出量の％）が１５％を上回ると予想される。
【０２０３】
実施例１４：ＤＰＩ製剤
トリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩１５４ｇを吸入剤グレードのラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３）計８４７ｇとサンドイッチ状の層にした後、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダで４５分間、４２ｒｐｍにて混和する。次いで製剤を１２５μｍ孔のふるいに２回かけ、吸入カプセルに充填する（充填重量は１３ｍｇ）。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌ／分でエアロゾル粒子径分布を試験すると、微粒子画分（放出量に対する５μｍ未満の放出量の％）が１５％を上回ると予想される。
【０２０４】
実施例１５：ＤＰＩ製剤
トリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩７７ｇを吸入剤グレードのラクトース（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＭＬ００１）計４２３ｇとサンドイッチ状の層にした後、高剪断混合により２０００ｒｐｍで４５分間混和する。次いで製剤を１２５μｍ孔のふるいに２回かけ、吸入カプセルに充填する（充填重量は１３ｍｇ）。次世代インパクタ（ＮＧＩ）を用いて６０Ｌ／分でエアロゾル粒子径分布を試験すると、微粒子画分（放出量に対する５μｍ未満の放出量の％）が１５％を上回ると予想される。
【０２０５】
実施例１６：経鼻懸濁製剤
高剪断混合を用いて、２％ｗ／ｖのトリフルオロメチル化ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１、１．５％）、ブドウ糖（５．０％）、ポリソルベート８０（０．００７％）、グリセロール（４．０％）、プロピレングリコール（１．０％）、クエン酸一水和物（０．２％）、無水オルトリン酸水素二ナトリウム（０．３１％）、フェニルエチルアルコール（０．２７５％）、塩化ベンザルコニウム（０．０２％）および水（８７．６９％）を含む製剤に懸濁させ、薬学的に許容される１００μＬ定量バルブを装着したホウケイ酸ガラス製ボトルに充填する。標準的な経鼻試験装置を用いて試験すると、射出重量が目標の８０〜１２０％になり、噴霧アクチュエータからの放出量が８０％超になる。
【０２０６】
実施例１７：２−ＣＦ３ジヒドロエルゴタミンの代謝試験
ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）および２−ＣＦ３ＤＨＥの代謝をヒト肝ミクロソームで評価した。メシル酸ＤＨＥおよびメシル酸２−ＣＦ３ＤＨＥ（それぞれ１μΜ）を別々に、補因子ＮＡＤＰＨ生成系を加えた、または加えていないインキュベーション緩衝液（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝剤、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）０．２ｍＬ（最終体積）中、３７℃、三重反復でヒト肝ミクロソーム（０．２ｍｇタンパク質／ｍＬ）とインキュベートした。ＮＡＤＰＨ生成系は１ｍＭ  ＮＡＤＰ（ｐＨ７．４）、５ｍＭグルコース−６−リン酸（ｐＨ７．４）および１単位／ｍＬグルコース‐６‐リン酸デヒドロゲナーゼからなるものとした。水に溶かしたインキュベーション混合物にＤＨＥを加えた。５０：５０（ｖ：ｖ）のアセトニトリル：水混合物に溶かしたインキュベーション混合物に２−ＣＦ３−ＤＨＥを加えた。酵素活性に対する溶媒効果を回避するため、インキュベーションのアセトニトリルを低濃度に維持した（通常、０．５％以下）。ＮＡＤＰＨ生成系の添加により反応を開始させ、開始から０分、１５分、３０分および６０分後、２つの内部標準（最終的な停止後インキュベーションにおいてそれぞれ２００ｎｇ／ｍＬおよび５０ｎｇ／ｍＬの４’−ヒドロキシジクロフェナック−ｄ４および１’−ヒドロキシミダゾラム−ｄ４）を含有する停止試薬（アセトニトリル）１７５μＬの添加により停止させた。次いで試料を遠心分離し、上清画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析して、ＤＨＥ試料中での８’−ＯＨ−ＤＨＥ（代謝産物）ならびに２−ＣＦ３−ＤＨＥ試料中でのＤＨＥおよび８’−ＯＨ−ＤＨＥの形成を定量化した。その結果（図４に示される）から、両化合物（ＤＨＥおよび２−ＣＦ３−ＤＨＥ）とも、ＮＡＤＰＨの存在下でヒト肝ミクロソームにより十分に代謝されることがわかった。２−ＣＦ３−ＤＨＥの固有クリアランスはＤＨＥのものより約８５％遅かったが、このことは２−ＣＦ３−ＤＨＥ化合物がＤＨＥよりも代謝的に安定であるという結論と一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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