(57)【要約】粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、Ｅ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、Ｅ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、およびＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、ならびに少なくとも１つのこのような化合物を含む組成物。本発明は、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、Ｅ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、Ｅ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、およびＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの化合物が糖模倣性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの化合物が、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニスト：
【化２１】
2016531871.tif 000029
式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、および式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｍ、および−Ｌ−Ｍから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ４は、−ＯＨおよび−ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ１およびＺ２は、一緒に結合して、環を形成してもよく、
Ｒ５はＣ３〜８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｌはリンカー基から選択され、
Ｍは、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹから選択される非糖模倣性部分であり、Ｙは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基から選択される）。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜８ハロアルキル基から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
各Ｃ１〜８ハロアルキル基が、独立して、−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３基から選択され、各ｍが、独立して、１〜６の範囲の整数から選択され、各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つのＸがＦである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つのＣ１〜８ハロアルキル基が、−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２、および−ＣＸ３基から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＸがＦである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４がＮ（ＣＨ３）２である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ＺがＣ１〜８ハロアルキル基から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃ１〜８ハロアルキル基がＣＨ２Ｘから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＸがＦである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５がシクロヘキシルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２がポリエチレングリコールである、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの化合物が式：
【化２２】
2016531871.tif 000030
（式中、ｎは１〜１００の範囲の整数から選択される）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの化合物が式：
【化２３】
2016531871.tif 000031
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの化合物が式：
【化２４】
2016531871.tif 000032
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの化合物が式：
【化２５】
2016531871.tif 000033
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの化合物が式：
【化２６】
2016531871.tif 000034
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの化合物の投与が、前記患者が粘膜炎に罹患している日数を減少させる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記粘膜炎が口腔粘膜炎、食道粘膜炎、および／または胃腸粘膜炎である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記粘膜炎が消化管粘膜炎である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記粘膜炎が食道粘膜炎である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記粘膜炎が胃腸粘膜炎である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記粘膜炎が口腔粘膜炎である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象ががんに罹患している、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、頭頸部がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ性がん、白血病性がん、ならびに／または胃腸がんに罹患している、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記粘膜炎が放射線療法および／または化学療法に関連する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ベラフェルミンおよび／またはパリフェルミンの有効量を投与することをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、および抗菌化合物から選択される少なくとも１つの追加の化合物の有効量を投与することをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの薬学的に許容される成分を投与することをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１３年９月３０日に出願された、米国仮特許出願第６１／８８４，８５６号に対する利益を主張する。これはその全体が本明細書において参考として援用されている。
【０００２】
本開示は、粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、Ｅ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、Ｅ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、およびＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、ならびに少なくとも１つのこのような化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
粘膜炎は、粘膜、例えば、胃腸管、口腔および口咽頭腔、ならびに膀胱、耳、鼻、眼、膣、および直腸粘膜などの炎症および潰瘍を含めた、重篤なおよび多くの場合非常に有痛性の障害である。粘膜炎は、抗腫瘍療法、例えば、化学療法および／または放射線療法などの合併症として生じることが多い。このような療法の目標は、急速に分裂するがん細胞を死滅させることである。残念なことに、粘膜の上皮細胞を含む他の細胞もまた治療により死滅させられ、これが粘膜炎につながる可能性がある。
【０００４】
粘膜炎の全体の頻度、ならびにその重症度は、例えば、化学療法レジメンおよび治療様式を含む要素に依存するが、治療を受けているすべてのがん患者の約半分は、ある程度の粘膜炎を患っていると考えられている。粘膜炎は、例えば、頭頸部腫瘍に対して放射線療法で治療した実質的にすべての患者、胃腸管に沿って放射線を浴びたすべての患者、ならびに他の場所の腫瘍（例えば、白血病またはリンパ腫）に対して放射線療法および／または化学療法を施した患者の約４０％において生じていると考えられている。粘膜炎はまた、大量化学療法、および／または例えば、幹細胞もしくは骨髄移植などに備えた、骨髄除去のための照射で治療した患者において大いに広まっていると考えられている。
【０００５】
粘膜炎は、がん患者の生活の質に不利な影響を与える可能性がある。患者は、疼痛、紅斑、ならびに／または発語困難、摂食困難、および飲み込み困難を引き起こし得る、深い、びまん性の潰瘍を有する可能性がある。患者はまた悪心および／または胃腸炎も経験する可能性がある。重篤な粘膜炎は、非経口栄養もしくは入院が必要となり、またはがん治療における混乱、治療投薬の変更、および／もしくは異なる治療形式への移行へとつながる可能性がある。
【０００６】
粘膜炎はまた、口腔粘膜および胃腸管の、他の保護的な内壁に割れ目をもたらす可能性もあることから、発熱および感染症の重篤なリスクを伴うこともある。消化管および胃腸管はありとあらゆる微生物によりコロニー形成されているので、粘膜病変は細菌に対する入口の侵入門を提供し得る。
【０００７】
粘膜炎に対する現在の療法は、創傷治癒をモジュレートし、感染症を予防する化合物を含有する局所的治療と組み合わせた抗生剤、抗真菌剤、または抗炎症剤の投与を含む、主として緩和的なものである。粘膜炎の治療に対して認可された医薬は、唯一パリフェルミンだけである。しかし、パリフェルミンの使用が認可されているのは、患者の限定された小集団のみである。（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０１３年５月改訂を参照されたい）。したがって、粘膜炎を治療および／または予防するための追加の治療薬に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、Ｅ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、Ｅ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、およびＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される化合物、ならびに粘膜炎を治療および／または予防するのに有用となり得る少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物を開示する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニスト：
【化１】
2016531871.tif 000002
式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、および式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とし、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｍ、および−Ｌ−Ｍから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ４は、−ＯＨおよび−ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ１およびＺ２は、一緒に結合して、環を形成してもよく、
Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｌはリンカー基から選択され、
Ｍは、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹから選択される非糖模倣性部分であり、Ｙは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニル基から選択される。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニスト、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、および式（Ｉ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本開示は、粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量と、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の、粘膜炎を治療および／または予防するための医薬品の製造における使用を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で開示されている少なくとも１つの化合物のある実施形態（化合物２５）の合成を例証する図である。
【図１Ｂ】図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で開示されている少なくとも１つの化合物のある実施形態（化合物２５）の合成を例証する図である。
【図１Ｃ】図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で開示されている少なくとも１つの化合物のある実施形態（化合物２５）の合成を例証する図である。
【図１Ｄ】図１（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄ）は、本明細書で開示されている少なくとも１つの化合物のある実施形態（化合物２５）の合成を例証する図である。
【００１４】
【図２】図２は、本明細書で開示されている少なくとも１つの化合物の実施形態の合成を例証する図である。
【００１５】
【図３】図３は、化学療法後の例示的Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、化合物２５による、小腸の重量（炎症の測定）に対する効果を図示している。
【００１６】
【図４】図４は、放射線療法後の例示的Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、化合物２５による、腸のマクロファージ浸潤に対する効果を図示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で開示されているのは、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、Ｅ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、Ｅ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、およびＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、またはこれを含む医薬組成物を使用して、胃腸管腔、口および口咽頭腔、ならびに膀胱、耳、鼻、眼、膣内、および直腸粘膜内の粘膜炎を含む粘膜炎を治療および／または予防する（すなわち、統計的、生物学的、または臨床的に有意な方式で発生の可能性を低減、阻害、および／または減少させる）ための方法である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本開示は、粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2016531871.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、本明細書に記載されている定義を有する）を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示は、粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とし、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、−Ｍ、および−Ｌ−Ｍから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、およびＣ２〜８ハロアルキニルから選択され、
Ｒ４が、−ＯＨおよび−ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ１およびＺ２が一緒に結合することによって、環を形成してもよく、
Ｒ５が、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ６が、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｒ８が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、
Ｌがリンカー基から選択され、
Ｍが、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹから選択される非糖模倣性部分であり、Ｙが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択される化合物から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択される化合物から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも２つが、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択される化合物から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｌ−Ｍから選択される化合物から選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択され、Ｒ２が−Ｌ−Ｍから選択される化合物から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、各Ｃ１〜８ハロアルキル基が、独立して、−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、−ＣＸ３および−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３基から選択され、各ｍが、独立して、１〜６の範囲の整数から選択され、各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのＣ１〜８ハロアルキル基が、ＣＨ２Ｘ、−ＣＨＸ２、および−ＣＸ３基から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＸはＦである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキル基から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、メチル（−ＣＨ３）、エチル（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル（−ＣＨ３）および−ＣＨＦ２から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物は、Ｒ２が、Ｈ、−Ｍ、および−Ｌ−Ｍから選択され、Ｍが、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、チアゾリル、クロメニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹから選択され、ＹがＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基から選択される化合物から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｍおよび−Ｌ−Ｍから選択され、Ｍがポリエチレングリコールである化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が−Ｍおよび−Ｌ−Ｍから選択される場合、これらの部分は、有利なまたは改善された特徴、例えば、向上したバイオアベイラビリティ、所望の薬物動態、改善された安定性などを、化合物に提供し、非免疫原性である。本明細書に記載されている他の例示的非糖模倣性部分として、チアゾリルおよびクロメニルヘテロアリール、例えば４−メチルチアゾリルおよび７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００３０】
Ｒ２は、直接またはリンカー基を介して、式（Ｉ）の化合物の糖模倣性部分に結合していてもよい。リンカー基（Ｌ）は当業者には周知である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜４から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２から選択される。リンカー基はまた、当技術分野で「クリック化学反応」リンカーと呼ばれるものも含む（例えば、Ｂｒｉｋら、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．、２００３年、４巻、１２４６頁；Ｈｅｌｍｓら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００４年、１２６巻、１５０２０頁；Ｌｏｂｅｒら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００３年、５巻、１７５３頁；Ｍｏｓｅｓら、Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ、２００７年、３６巻、１２４９〜１２６２頁を参照されたい）。Ｌの他の非限定的な例は、国際出願公開ＷＯ２００７／０２８５０に記載されている。
【００３１】
いくつかの実施形態では、リンカー基は、
【化３】
2016531871.tif 000004
から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、リンカー基は、
【化４】
2016531871.tif 000005
である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、リンカー基は、
【化５】
2016531871.tif 000006
である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、リンカー基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニル、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜８ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３（メチル）、−ＣＨ２−ＣＨ３（エチル）、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が−ＯＨおよび−ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２が、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ１およびＺ２が、一緒に結合することによって、環を形成してもよい化合物から選択される。Ｚ１およびＺ２が一緒に結合することによって、環を形成する場合、環は、１つまたは複数のヘテロ原子がＮである複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨおよび−ＮＺ１Ｚ２から選択され、Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、ＨおよびＣ１〜８アルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、−ＮＺ１Ｚ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が、Ｃ３〜８シクロアルキル基（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３〜６シクロアルキル基（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はシクロヘキシルである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＯＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜８ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜３ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨＦ２から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８ハロアルケニルおよびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチル（−ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルおよびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）から選択される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも１つまたは少なくとも２つが、独立して、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択される化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｌ−Ｍから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｌ−Ｍから選択され、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜８ハロアルキル基から選択される。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも１つがＣ１〜８ハロアルキル基から選択され、Ｒ２が−Ｍおよび−Ｌ−Ｍから選択された場合、化合物の経口バイオアベイラビリティが改善し、および／または化合物の半減期が増加し得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、粘膜炎を治療および／または予防するための方法は、少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物：
【化６】
2016531871.tif 000007
式（Ｉａ）のＥ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、式（Ｉａ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、および式（Ｉａ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８ハロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｍ、および−Ｌ−Ｍから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜８ハロアルキル基から選択され、
Ｒ４は、−ＯＨおよび−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、ＨおよびＣ１〜８アルキル基から選択され、
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、およびＣ１〜８ハロアルキル基から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８ハロアルキル基から選択され、
Ｌはリンカー基から選択され、
Ｍは、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹから選択される非糖模倣性部分であり、Ｙは、Ｃ１〜４アルキル基から選択される。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「式（Ｉａ）の化合物」は、式（Ｉａ）のＥ−セレクチンアンタゴニスト、式（Ｉａ）のＥ−セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、式（Ｉａ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、および式（Ｉａ）のＥ−セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物は、ハロアルキル基がフルオロアルキル基である化合物から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本開示は、粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とし、
式中、
Ｒ１は、エチル、ＣＦ３、および−ＣＨＦ２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｍ、および−Ｌ−Ｍから選択され、
Ｒ３は、メチルおよび−ＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、−ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ５はシクロヘキシルであり、
Ｒ６は−ＯＨであり、
Ｒ７は、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、メチル、−ＣＦ３、および−ＣＨＦ２から選択され、
Ｌはリンカー基から選択され、
Ｍは、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹから選択される非糖模倣性部分であり、Ｙは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル基から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本開示は、粘膜炎を治療および／または予防するための方法であって、
【化７−１】
2016531871.tif 000008
【化７−２】
2016531871.tif 000009
【化７−３】
2016531871.tif 000010
から選択される少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、およびそのプロドラッグの薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００４７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３から選択される化合物から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、
【化８−１】
2016531871.tif 000011
【化８−２】
2016531871.tif 000012
【化８−３】
2016531871.tif 000013
ならびにその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、およびそのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
2016531871.tif 000014
ならびにその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、およびそのプロドラッグの薬学的に許容される塩から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２が−Ｍであり、Ｍがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である化合物から選択される。ＰＥＧはエチレンオキシドの繰返し単位のポリマーである。長さ、したがって分子量は、いくつの繰返し単位が存在するかに応じて異なる。エチレンオキシド単位は、本明細書で、
【化１０】
2016531871.tif 000015
として略記される（式中、ｎは１〜１００の範囲の整数から選択される）。いくつかの実施形態では、ｎは、４、８、１２、１６、２０、２４、および２８から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｌ−Ｍであり、ＭがＰＥＧであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−である化合物から選択されることによって、以下の化合物のうちの１つを得る：
【化１１−１】
2016531871.tif 000016
【化１１−２】
2016531871.tif 000017
（式中、ｎは１〜１００の範囲の整数から選択される）。いくつかの実施形態では、ｎは４、８、１２、１６、２０、２４、および２８から選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｌ−Ｍであり、ＭがＰＥＧであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−である化合物から選択されることによって、以下の化合物のうちの１つを得る。
【化１２−１】
2016531871.tif 000018
【化１２−２】
2016531871.tif 000019
【００５３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｌ−Ｍであり、Ｍがチアゾリルおよびクロメニル、例えば、４−メチルチアゾリルまたは７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン−イルから選択される化合物から選択されることによって、以下の化合物のうちの１つを得る。
【化１３】
2016531871.tif 000020
【００５４】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もまた提供される。このような医薬組成物は、本明細書でより詳細に記載されている。これらの化合物および組成物は、本明細書に記載されている方法において使用することができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、粘膜炎を治療および／または予防するための医薬品の製造に使用することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、この化合物または組成物を、それを必要とする対象（すなわち、個々の患者）に投与することによって、この対象において粘膜炎の発生の可能性を低減させるために、本明細書に記載されている方法において使用することができる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物を、粘膜炎を治療および／または予防するために使用することができる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物を、患者が粘膜炎に罹患している日数を減少させるために使用することができる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、粘膜炎は、口腔粘膜炎、食道粘膜炎、および胃腸粘膜炎から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、粘膜炎は消化管粘膜炎である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、対象はがんに罹患している。
【００６２】
いくつかの実施形態では、対象は、頭頸部がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ性がん、白血病性がん、ならびに／または胃腸がんから選択されるがんに罹患している。
【００６３】
いくつかの実施形態では、粘膜炎は、放射線療法および／または化学療法に関連する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、化学療法は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール−ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンから選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、または抗菌化合物の治療有効量をさらに含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本方法は、ベラフェルミンおよび／またはパリフェルミンの治療有効量をさらに含む。
定義
【００６７】
明細書中の用語が範囲（例えば、Ｃ１〜４アルキル）で特定されている場合にはいつでも、この範囲は、範囲の各構成要素を独立して開示し、含む。非限定的な例として、Ｃ１〜４アルキルは、独立して、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、およびＣ４アルキルを含む。
【００６８】
「少なくとも１つの」という用語は、１つまたは複数、例えば、１つ、２つなどを指す。例えば、「少なくとも１つのＣ１〜４アルキル」という用語は、１つまたは複数のＣ１〜４アルキル基、例えば、１つのＣ１〜４アルキル基、２つのＣ１〜４アルキル基などを指す。
【００６９】
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖状の、分枝の、および環状の（シクロアルキルとも特定される）、第１級、第２級、および第３級の炭化水素基を含む。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキル基は任意選択で置換されていてもよい。
【００７０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖状の、分枝の、および環状の炭化水素基を含む。アルケニル基の二重結合は、非コンジュゲートであるか、または別の不飽和基とコンジュゲートしていてもよい。アルケニル基の非限定的な例として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、およびシクロペンタ−１−エン−１−イルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルケニル基は任意選択で置換されていてもよい。
【００７１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖状のおよび分枝の炭化水素基を含む。アルキニル基の三重結合は、非コンジュゲートであるか、または別の不飽和の基とコンジュゲートしていてもよい。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキニル基は任意選択で置換されていてもよい。
【００７２】
「アリール」という用語は、６〜３０個の炭素環原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む炭化水素環系基を含む。アリール基は、縮合または架橋した環系を含んでよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよい。アリール基の非限定的な例として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、縮合または架橋した環系を含んでもよい、飽和した単環式のまたは多環式の炭化水素基を含む。シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、シクロアルキル基は任意選択で置換されていてもよい。
【００７４】
「Ｅ−セレクチンアンタゴニスト」という用語は、Ｅ−セレクチンの阻害剤ばかりでなく、Ｅ−セレクチンと、Ｐ−セレクチンまたはＬ−セレクチンのいずれかの阻害剤、およびＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、およびＬ−セレクチンの阻害剤を含む。
【００７５】
「縮合した」という用語は、既存の環構造に縮合している、本明細書に記載されている任意の環構造を含む。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えられていてもよい。
【００７６】
「糖模倣性」という用語は、少なくとも１つの置換基が置き換えられているか、または少なくとも１つの環が修飾されている（例えば、環酸素に対する炭素の置換）ことによって、完全に炭水化物ではない化合物が生成される、任意の自然発生のまたは非自然発生の炭水化物化合物を含む。
【００７７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００７８】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されたようなアルキル基を含む。非限定的な例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルが挙げられる。「フルオロアルキル」とは、少なくとも１つのフルオロ基で置換されているハロアルキルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り，ハロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００７９】
「ハロアルケニル」という用語は、本明細書中で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されたようなアルケニル基を含む。非限定的な例として、フルオロエテニル、１，２−ジフルオロエテニル、３−ブロモ−２−フルオロプロペニル、および１，２−ジブロモエテニルが挙げられる。「フルオロアルケニル」は、少なくとも１つのフルオロ基で置換されているハロアルケニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルケニル基は任意選択で置換されていてもよい。
【００８０】
「ハロアルキニル」という用語は、本明細書中で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されたようなアルキニル基を含む。非限定的な例として、フルオロエチニル、１，２−ジフルオロエチニル、３−ブロモ−２−フルオロプロピニル、および１，２−ジブロモエチニルが挙げられる。「フルオロアルキニル」は、少なくとも１つのフルオロ基で置換されているハロアルキニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルキニル基は任意選択で置換されていてもよい。
【００８１】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」という用語は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、２〜２３個の環炭素原子と、１〜８個の環ヘテロ原子とを含む、３〜２４員の飽和または部分的に不飽和の非芳香族環状基を含む。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋した環系を含んでもよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子が任意選択で酸化していてもよく、窒素原子が任意選択で四級化されていてもよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、ヘテロシクリル基は部分的または完全に飽和していてもよい。非限定的な例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は任意選択で置換されていてもよい。
【００８２】
「ヘテロアリール」という用語は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、少なくとも１つの芳香族環において、１〜１３個の環炭素原子と、１〜６個の環ヘテロ原子とを含む５〜１４員の環状基を含む。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は、縮合または架橋した環系を含んでもよく、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子が任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子が任意選択で四級化されていてもよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよい。非限定的な例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は任意選択で置換されていてもよい。
【００８３】
「非糖模倣性部分」という用語は、炭水化物分子を模倣することを意図していない構造を有する部分を含む。非糖模倣性部分は、Ｅセレクチンアンタゴニストとしての活性がなくてもよい（通常はない）。代わりに、非糖模倣性部分は一般的には、少なくとも１つの特性、例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、親油性および／または糖模倣性部分の他の薬物のような特性などを変化させる目的で糖模倣性部分に加えられた部分である。
【００８４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容される酸付加塩の非限定的な例として、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩の非限定的な例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム（置換および非置換の）、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、薬学分野において周知の標準的な手順を使用して得ることができる。
【００８５】
「プロドラッグ」という用語は、例えば、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、本明細書中に記載されている生物活性化合物に変換され得る化合物を含む。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される、本明細書に記載されている化合物の代謝性前駆体を含む。プロドラッグの論述は、例えば、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において見出すことができる。「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで本明細書中に記載されているような活性化合物を放出する共有結合した担体を含む。プロドラッグの非限定的な例として、本明細書に記載されている化合物の中のヒドロキシ、カルボキシ、メルカプトおよびアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体が挙げられる。
【００８６】
「ステロイド」または「ステロイド部分」という用語は、互いに結合している４つのシクロアルカン環の特徴的配置を含有する化合物および部分を含む。ステロイドのコアは、４つの縮合環：３つのシクロヘキサン環と１つのシクロペンタン環という形態をとる、一緒に結合した２０個の炭素原子を含む。ステロイド部分の非限定的な例として、コール酸、コレステロールおよびその誘導体が挙げられる。
【００８７】
「置換されている」という用語は、上記の基のいずれかの中の少なくとも１個の水素原子が、非水素原子、例えば、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど；例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基の中の酸素原子；例えば、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−酸化物、イミド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子；例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子；ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子などにより置き換えられている状況を含む。「置換されている」はまた、上記の基のいずれかの中で、少なくとも１個の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素；ならびに、例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の中の窒素へのより高い次元の結合（例えば、二重結合または三重結合）により置き換えられている状況を含む。
【００８８】
本開示は、その範囲内で、化合物のすべての可能な幾何異性体、例えば、ＺおよびＥ異性体（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）、ならびに化合物のすべての可能な光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、その範囲内で、個々の異性体とその任意の混合物、例えばラセミ混合物の両方を含む。個々の異性体は、対応する異性体の形態の出発物質を使用して得てもよいし、またはこれらの異性体は、最終化合物の調製後、従来の分離方法に従い分離してもよい。その混合物からの光学異性体、例えばエナンチオマーの分離に対して、従来の分割方法、例えば分別再結晶を使用することができる。
【００８９】
本開示は、その範囲内にすべての可能な互変異性体を含む。さらに、本開示は、その範囲内に個々の互変異性体と任意のその混合物の両方を含む。
【００９０】
任意の本明細書中に記載されている化合物のいくつかの結晶形態は、多形体として存在してもよく、これらの多形体もまた本開示に含まれ、想定されている。加えて、化合物のいくつかは、水との水和物または他の溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような水和物および溶媒和物は同様に本明細書に記載されている化合物および組成物の範囲内に含まれている。
化合物の合成手順
【００９１】
当業者に精通している技法を使用して、実施例を含めて、本明細書中に記載されている通り、式（Ｉ）の化合物の合成を実施することができる。本明細書に記載されている例示的化合物を調製するための合成法が実施例１に記載されている。本明細書に記載されている技法および方法、ならびに当技術分野で規定通りに実施されている技法および方法を使用して、特定の化合物の調製のための適当な反応物質を使用することによって、式（Ｉ）の化合物の合成のために本方法を使用することができる。さらなる例として、図１および２は、本明細書に記載されている例示的化合物のための合成スキームの概略図を提供する。
【００９２】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な反応スキームＩに従い調製することができる：
【化１４】
2016531871.tif 000021
【００９３】
一般的な反応スキーム１について言及すると、構造Ａの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に対して定義された通りであるか、またはＲ１もしくはＲ２へと合成的に変換できる部分であり、Ｐ１は適切な保護基である）は、販売元から購入するか、または当技術分野で公知の方法に従い調製することができる。同様に、構造Ｂの化合物（式中、Ｒ８は式（Ｉ）に対して定義された通りであるか、またはＲ８へと合成的に変換できる部分であり、Ｐ２は適切な保護基である）は、販売元から購入するか、または当技術分野で公知の方法に従い調製することができる。適当な条件（例えば、臭素に続いてテトラ臭化エチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ））下でのＡとＢの反応、それに続くＰ１の選択的除去により、構造Ｃの化合物を生成する。
【００９４】
並行スキームでは、化合物Ｄ（式中、Ｐ３は適切な保護基であり、Ｐ４は適切な保護基、または合成的に操作することによってＲ３（式（Ｉ）に対して定義された通りである）を得ることができる部分）は、購入するか、または公知の技法に従い調製することができる。Ｄと適切な活性化剤（例えば、Ｃｌ３ＣＣＮ）の反応により、活性化した化合物Ｅを生成する。構造Ｄの化合物を活性化するための他の適切な手段は当業者に公知である。適当な条件下でのＣとＥのカップリングにより、構造Ｆの化合物を生成する。
【００９５】
Ｐ３の選択的除去、続いて選択的保護により、構造Ｇの化合物（式中、Ｐ５は適切な保護基である）を生成する。ＧとＨ（式中、Ｐ６は、適切な保護基、または合成的に操作することによって、Ｒ４（式（Ｉ）に対して定義された通りである）を得ることができる部分であり、Ｒ５は式（Ｉ）に対して定義された通りであり、ＬＧは適切に活性化した脱離基（例えば、トリフレートなど）である）の反応、および脱保護により、式（Ｉ）の例示的化合物を生成する。
【００９６】
式（Ｉ）のある化合物を得るためにさらなる合成操作が所望されてもよいことを理解されたい。例えば、ある特定の実施形態では、Ｐ４はアリルオキシ基であってもよく、このアリルオキシ基を転換して、アルキルアミド（例えば、メチル）を得ることができる。他の例では、上記スキームのＲ１はアルケニル部分であってよく、合成スキームは、アルケンのアルキル基への還元を含む。上記の一般的な反応スキームＩの様々な他の改変、例えば、Ｒ６および／もしくはＲ７において他の非ヒドロキシル部分を含むように出発物質を変化させる、または反応生成物のいずれかを改変することが可能である。上記例示的スキームにこれらおよび他の改変を加えるための方法は当技術分野で周知であり、実施例においてより詳細に記載されている。
【００９７】
本明細書に記載されている方法において、たとえ具体的に記載されていないとしても、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護することが必要となり得ることも当業者であれば理解されよう。このような官能基として、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基として、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適切な保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する適切な保護基として、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する適切な保護基として、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書中に記載されているような標準的な技法に従い添加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，  Ｔ．  Ｗ．およびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙにおいて詳細に記載されている。当業者であれば理解しているように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−塩化物樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【００９８】
上に記載されているものに対して類似の反応物質は、ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙにより作成された公知の化学薬品のインデックスを介して特定することができ、このインデックスは、大部分の公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインデータベースを介して利用可能である（さらなる詳細については、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）。公知ではあるが、カタログで市販されていない化学薬品は、特注化学合成会社で調製することができ、標準的な化学薬品供給会社（例えば、上記に列挙されたもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本開示の薬学的塩の調製および選択のための参考文献は、Ｐ．  Ｈ．  ＳｔａｈｌおよびＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２年である。
【００９９】
一般的に、本明細書に記載されている反応に使用される化合物は、市販の化学薬品および／または化学文献に記載されている化合物から出発して、一般的反応スキームＩ、実施例１および２、図１および２ならびに／または当業者に公知の有機合成技法に従い作製することができる。「市販の化学薬品」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含めた標準的な販売元から得ることができる。
【０１００】
当業者に公知の方法は、様々な参考図書、論文およびデータベースを介して特定することができる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述している、または調製について記載している論文への参照を提供する、適切な参考図書および専門書として、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３年；Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」第２版、Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．、１９７２年；Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年；Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述している、または調製について記載している論文への参照を提供する、追加の適切な参考図書および専門書として、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２版、改訂版および増補版（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」（１９９６年）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．（編）「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，  Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２年）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，  Ｌ．Ｄ．ら「Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、１〜８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２〜２０００頁）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１〜５５巻；および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１〜７３巻が挙げられる。
糖模倣性化合物を特徴付けるための方法
【０１０１】
本明細書に記載されている糖模倣性化合物の生物活性は、例えば、当技術分野で規定通りに実施され、本明細書または当技術分野において記載されている、少なくとも１種のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏの研究を実施することにより決定することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとして、制限なしで、結合アッセイ、イムノアッセイ、競合的結合アッセイおよび細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。
【０１０２】
Ｅ−セレクチンのアンタゴニストについてスクリーンするために阻害アッセイを使用することができる。例えば、アッセイは、本明細書中に記載されている化合物の、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの相互作用を阻害する（すなわち、統計的にまたは生物学的に有意な方式で、減少、遮断、低減、または予防する）能力を特徴付けるために実施することができる。阻害アッセイは、ＩＣ５０値の決定を可能にする競合的結合アッセイであってよい。例として、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラを、マトリックス（例えば、ポリスチレンなどのポリマーで作製されていてもよいマルチウェルプレート；試験管など）上に固定化することができ、組成物を添加して非特異性結合を減少させることができ（例えば、非脂肪乾燥ミルクまたはウシ血清アルブミンまたは当業者により規定通りに使用されている他のブロッキング緩衝液を含む組成物）、レポーター基を含むｓＬｅａの存在下で、固定化したＥ−セレクチンへの、ｓＬｅａの結合を可能にするのに十分な条件下および時間にわたり、固定化したＥ−セレクチンを候補化合物に接触させることができ、固定化したＥ−セレクチンを洗浄することができ、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を検出することができる。このようなステップのバリエーションは、当業者により容易におよび規定通りに達成できる。
【０１０３】
ある特定のアッセイに対する条件は、温度、緩衝液（塩、カチオン、媒体を含む）、ならびにアッセイに使用される任意の細胞および化合物の完全性を維持する他の構成部分を含み、当業者であれば、これらに精通しており、および／または容易に決定することができる。当業者また、本明細書に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法およびｉｎ  ｖｉｖｏの方法を実施する際に、適当な対照を設計することができ、これを含めることができることを容易に理解している。
【０１０４】
本明細書に記載されているおよび当技術分野における少なくとも１種のアッセイおよび技法により特徴付けられる化合物の供給源は、化合物で治療してきた対象から得た生体試料であってよい。アッセイにおいて使用することができる細胞はまた、生体試料で提供されてもよい。「生体試料」は対象からの試料を含んでもよく、血液試料（この血液試料から血清または血漿を調製できる）、バイオプシー検体、１種または複数の体液（例えば、肺洗浄液、腹水、粘膜洗浄液、滑液、尿）、骨髄、リンパ節、組織移植片、器官培養物、または対象もしくは生物源から調製した任意の他の組織もしくは細胞であってよい。生体試料は、形態学的完全性または物理的な状態が、例えば、解剖、解離、可溶化、分画化、ホモジネーション、生化学的もしくは化学的抽出、微粉粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または対象もしくは生物源由来の試料を処理するための他の任意の手段により破砕されている、組織または細胞調製物をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、対象または生物源は、ヒトもしくは非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、免疫細胞）、または、これらに限定されないが、染色体に組み込まれたもしくはエピソーム組換え型核酸配列を含有し得る遺伝子操作細胞株、不死化もしくは不死化可能な細胞株、体細胞ハイブリッド細胞株、分化もしくは分化可能な細胞株、形質転換細胞株などを含めた培養馴化細胞系であってよい。
【０１０５】
本明細書中に記載されているように、Ｅ−セレクチンアンタゴニストを特徴付けるための方法は、動物モデル研究を含む。当技術分野で使用されている液体がんに対する動物モデルの非限定的な例として、多発性骨髄腫（例えば、ＤｅＷｅｅｒｄｔ、Ｎａｔｕｒｅ、４８０巻：Ｓ３８〜Ｓ３９頁（２０１１年１２月１５日）ｄｏｉ：１０．１０３８／４８０Ｓ３８ａ；２０１１年１２月１４日オンライン出版；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００９年１５巻：１２１００２１頁（２００９年）を参照されたい）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｚｕｂｅｒら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、２００９年４月１日；２３巻（７号）：８７７〜８８９頁）が挙げられる。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に対する動物モデルは、２０年超にわたり当業者により使用されてきた。固形腫瘍がんに対する多くの例示的動物モデルが規定通りに使用されており、当業者には周知である。
疾患、障害、または状態を治療および／または予防するための方法
【０１０６】
本開示の化合物およびこのような化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物は、粘膜炎を予防する（すなわち、発生または再発の可能性を減少させる）および／または治療するための方法において有用となり得る。
【０１０７】
医学的技術分野の当業者であれば理解しているように、「治療する」および「治療」という用語は、対象（すなわち、患者、個体）の疾患、障害、または状態の医学的な管理を含む（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照されたい）。一般的に、適当な用量および治療レジメンは、本開示の化合物の少なくとも１種を、療法的利点および／または防止的利点を得るのに十分な量で提供する。療法的治療と、防止的または予防的手段の両方に対して、療法的利点および／または防止的利点として、例えば、臨床成績の改善が挙げられ、この目的は、所望しない生理学的変化もしくは障害を、予防もしくは減速もしくは遅らせる（和らげる）こと、またはこのような障害の増大または重症化を予防もしくは減速もしくは遅らせる（和らげる）ことである。本明細書中で論じたように、対象を治療することによる有利なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、治療すべき疾患、状態、もしくは障害から生じるもしくはこれらに関連する症状の寛解、和らぎ、もしくは軽減；症状の発症の低減；生活の質の改善；疾患を患っていない状態の延長（すなわち、疾患の診断は症状に基づいて下されるが、対象がこの症状を提示する可能性または傾向を低減させること）；疾患の程度の減退；疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態；疾患の進行を遅延もしくは減速させること；疾患状態の回復もしくは緩和；および検出可能もしくは検出不能に関わらず、緩解（部分的または全体的）；ならびに／または全体の生存が挙げられる。「治療」は、対象が治療を受けていなかったとして予想される生存と比較して、生存を長引かせることを含むことができる。治療を必要とする対象として、粘膜炎をすでに有する対象、ならびに粘膜炎を発症しやすいまたは発症のリスクが高い対象、および粘膜炎を予防すべき対象（すなわち、疾患、障害、または状態の発症の可能性を低減させる）が挙げられる。
【０１０８】
本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記載されている方法のいくつかの実施形態では、対象は非ヒト動物である。本明細書中に記載されている治療を必要とする対象は、粘膜炎の少なくとも１種の症状もしくは後遺症を示すことがあるか、または粘膜炎を発症するリスクが高いことがある。治療し得る非ヒト動物として、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ケナガイタチ、ウサギ）、ウサギ目の動物、ブタ（例えば、ブタ、小型ブタ）、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、および他の飼い慣らした動物、農場動物、および動物園の動物が挙げられる。
【０１０９】
本開示の化合物の、粘膜炎の治療および／または予防における有効性は、医学的および臨床的技術分野の当業者により容易に決定することができる。適当な投与レジメンの決定および調整（例えば、１用量当たりの化合物の量ならびに／または投与回数および投薬頻度を調整すること）もまた、医学的および臨床的技術分野の当業者により容易に実施することができる。健康診断、評価および臨床症状のモニタリング、ならびに本明細書に記載されている分析試験および方法の性能を含めた診断法の１つまたは任意の組合せを、対象の健康状態のモニタリングのために使用することができる。
【０１１０】
加えて、少なくとも１種の本開示の化合物または少なくとも１種のこのような化合物を含む医薬組成物の投与は、例えば、療法の毒性を減少させるために１種または複数の他の療法と関連させてもよい。例えば、療法（例えば、抗がん療法）の副作用と反作用する（少なくとも部分的に）少なくとも１種の緩和剤を投与することができる。回復を促進する、または抗生剤もしくはコルチコステロイドの投与の副作用と反作用する薬剤（化学的または生物学的）は、このような緩和剤の例である。本明細書に記載されている少なくとも１種のＥ−セレクチンアンタゴニストは、少なくとも１種の追加の抗がん剤または療法の副作用を減少させる少なくとも１種の緩和剤の投与の前後、または投与と同時に投与することができる。投与が同時発生する場合、この組合せは、単一の容器からまたは２つの（またはそれ超の）別々の容器から投与することができる。
医薬組成物および医薬組成物を使用する方法
【０１１１】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もまた本明細書に提供されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも１種の薬学的に許容される成分をさらに含む。
【０１１２】
薬学的剤形において、任意の１つまたは複数の本開示の化合物は、薬学的に許容される誘導体、例えば、塩などの形態で投与され、ならびに／または、これ／これらは、単独でおよび／もしくは適当な関連で、ならびに他の薬学的に活性のある化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０１１３】
有効量または治療有効量とは、単回用量としてまたは一連の用量の一部として対象に投与した場合、少なくとも１種の治療効果をもたらすのに有効である、本開示の化合物または少なくとも１種のこのような化合物を含む組成物の量を指す。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび／または治験を使用して決定することができる。本明細書に記載されている治療薬のそれぞれ（防止的利点のために投与した場合を含む）に対する前臨床および臨床研究の設計および実行は、十分に関連技術分野の当業者の範囲内である。治療薬の最適な用量は、対象の体重、重量、および／または血液量に依存し得る。一般的に用量で提示される、本明細書中に記載されている少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの範囲である。有効的な療法を提供するのに十分な最小用量をいくつかの実施形態で使用することができる。対象は一般的に、治療しているまたは予防する疾患または状態に対して適切なアッセイを使用して、治療有効性についてモニターすることができ、このアッセイは当業者に精通しており、本明細書に記載されている。対象に投与する化合物のレベルは、対象からの生物学的体液、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）中、および／または尿中、および／または他の生体試料中の化合物（または化合物の代謝物）のレベルを決定することによってモニターすることができる。化合物、またはその代謝物を検出するために当技術分野で実施されているいずれの方法も、療法レジメンの過程において化合物のレベルを測定するために使用することができる。
【０１１４】
本明細書に記載されている化合物の用量は、対象の状態、すなわち、疾患の段階、疾患により引き起こされた症状の重症度、全般的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学的技術分野の当業者には明らかな他の要素に依存し得る。同様に、疾患または障害を治療するための治療薬の用量は、医学的技術分野の当業者により理解されているパラメータに従い決定することができる。
【０１１５】
医薬組成物は、治療すべき疾患または障害に対して適当な任意の方式で、医学的技術分野の当業者により決定された通りに投与することができる。適当な用量ならびに投与の適切な持続時間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法を含めた、本明細書中で論じられたような要素により決定されることになる。一般的に、適当な用量（または有効用量）および治療レジメンは、本明細書中に記載されている医薬組成物を、療法的および／または防止的利点（例えば、臨床成績の改善、例えば、より頻繁な、完全もしくは部分的な緩解、または疾患を患っていない期間および／もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度を和らげること、または上記詳細に記載されている他の利点）を得るのに十分な量で提供される。
【０１１６】
本明細書に記載されている医薬組成物は、化合物の有効量を効果的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか１つにより、それを必要とする対象に投与することができる。非限定的な適切な投与経路として、局所的、経口、経鼻、髄腔内、経腸、頬側口腔、口腔内、経皮的、直腸、膣内、眼内、結膜下、舌下、および非経口投与、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、道内、ならびに尿道内の注射および／または点滴を含めたものなどが挙げられる。
【０１１７】
本明細書に記載されている医薬組成物は、無菌の水溶液または無菌の非水溶液、懸濁液または乳剤であってよく、これらは少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（すなわち、活性成分の活性を妨げない無毒性物質）をさらに含んでもよい。このような組成物は、固体、液体、または気体（エアゾール剤）の形態であってよい。代わりに、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥物として製剤化してもよいし、または本明細書に記載されている化合物は、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム内に封入してもよい。医薬組成物は、生物活性があってもまたは不活性でもよい、少なくとも１種の追加の構成部分をさらに含んでもよい。このような構成部分の非限定的な例として、緩衝液（例えば、中性緩衝化生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸（例えば、グリシン）、抗酸化剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡおよびグルタチオン）、安定剤、色素、香味剤、懸濁剤、および保存剤が挙げられる。
【０１１８】
医薬組成物における使用のための、当業者に公知のいずれの適切な賦形剤または担体も、本明細書に記載されている組成物に利用することができる。療法的使用のための賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されている。一般的に、賦形剤の種類は、投与形式、ならびに活性成分の化学組成基づいて選択される。医薬組成物は、特定の投与形式に対して製剤化することができる。非経口投与に対して、医薬組成物は、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックス、および緩衝液をさらに含んでもよい。経口投与に対して、医薬組成物は、上述の賦形剤、固体賦形剤および担体のいずれから選択される少なくとも１種の構成部分、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムなどをさらに含んでもよい。
【０１１９】
医薬組成物（例えば、経口投与または注射による送達に対して）は液体の形態であってよい。液体医薬組成物として、例えば、以下のうちの少なくとも１種を挙げることができる：無菌の希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒としての役目を果たすことができる不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝液および張度の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経口の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量のバイアルの中に封入することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は生理的食塩水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は注射用医薬組成物であり、いくつかの実施形態では、注射用医薬組成物は無菌である。
【０１２０】
経口製剤に対して、本開示の化合物の少なくとも１つを単独でまたは錠剤、粉末、粒剤および／またはカプセル剤を作製するのに適当な少なくとも１種の添加物、例えば、従来の添加物、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤から選択されるものなどと組み合わせて使用することができる。医薬組成物は、少なくとも１種の緩衝剤を含むように製剤化することによって、低いｐＨの胃環境からの活性成分の保護および／または腸溶コーティングを得ることができる。医薬組成物は、経口送達に対して、少なくとも１種の香味剤を用いて、例えば、液体、固体または半固体製剤で、および／または腸溶コーティングを用いて、製剤化することができる。
【０１２１】
経口製剤はゼラチンカプセル剤として提供することができ、このゼラチンカプセル剤は、粉末状担体と共に活性化合物または生物学的化合物を含有することができる。同様の担体および希釈剤を使用して、圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は、活性成分の一定時間にわたる連続的放出を得るための持続放出製品として製造することができる。圧縮錠は、糖コーティングまたはフィルムコーティングすることによって、いずれの不快な味も遮蔽し、錠剤を雰囲気から保護し、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０１２２】
医薬組成物は、持続放出または緩徐放出用に製剤化することができる。このような組成物は一般的に周知の技術を使用して調製することができ、例えば、経口、直腸または皮下のインプランテーション、または所望のターゲット部位でのインプランテーションにより投与する。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した活性治療薬を含有することができ、および／または速度制御膜に取り囲まれた貯蔵所内に含有することができる。このような製剤内での使用のための賦形剤は生体適合性であり、生分解性であってもよい。好ましくは、製剤は、比較的一定のレベルの活性構成部分の放出を提供する。持続放出製剤内に含有された活性治療薬の量は、インプランテーションの部位、放出の速度および予想される持続時間、ならびに治療または予防する状態の性質に依存する。
【０１２３】
本明細書に記載されている医薬組成物は、様々な基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤などと混合することによって坐剤として製剤化することもできる。医薬組成物は、吸入を介して投与されるエアゾール製剤として調製してもよい。組成物は、加圧した、許容される噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などへと製剤化してもよい。
【０１２４】
本開示の化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、局所的に（例えば、経皮的投与により）投与してもよい。局所的製剤は、経皮的パッチ、軟膏剤、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などの形態であってよい。局所的製剤は、浸透剤もしくは促進剤（透過促進剤とも呼ばれる）、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤のうちの１種または複数を含み得る。物理的な浸透促進剤は、例えば、イオントフォレーシスなどの電気泳動技法、超音波（または「音波泳動法」）の使用などを含む。化学的な浸透促進剤は、治療薬の投与前、投与と同時、または投与直後のいずれかに投与される薬剤であり、皮膚、特に角質層の浸透性を増加させて、皮膚を介する薬物の浸透を向上させる。追加の化学的および物理的浸透促進剤は、例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、  Ａ．  Ｆ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（編）１９８７年、ＣＲＬ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，  編、Ｓｍｉｔｈら（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５年）；Ｌｅｎｎｅｒａｓら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５４巻：４９９〜５０８頁（２００２年）；Ｋａｒａｎｄｅら、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．、１９巻：６５５〜６０頁（２００２年）；Ｖａｄｄｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、９１巻：１６３９〜５１頁（２００２年）；Ｖｅｎｔｕｒａら、Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ、９巻：３７９〜９３頁（２００１年）；Ｓｈｏｋｒｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、２２８巻（１〜２号）：９９〜１０７頁（２００１年）；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．、２４巻：６９８〜７００頁（２００１年）；Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、７１巻：３１９〜２７頁（２００１年）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５７巻：３０１〜５頁（２００１年）；Ｋｉｉｊａｖａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．１０巻：９７〜１０２頁（２０００年）；およびＴｅｎｊａｒｌａら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．１９２巻：１４７〜５８頁（１９９９年）に記載されている。
【０１２５】
本開示の少なくとも１つの化合物の単位用量（例えば、経口または注射用の用量）を有するキットが提供される。このようなキットは、単位用量を含む容器と、目的の病的状態の治療における治療薬の使用および付随して生じる利点を説明するパッケージの情報添付文書および／または任意選択で、少なくとも１つの化合物もしくはこれを含む組成物の送達のための器具もしくは装置を含んでもよい。
【実施例】
【０１２６】
（実施例１）
Ｅ−セレクチン阻害剤の合成
式（Ｉ）の例示的糖模倣性化合物を、この実施例に記載の通り、および図１〜２に示された例示的合成スキームに示されているように合成した。
【０１２７】
化合物２の合成：化合物１（６０ｇ）をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。撹拌しながら、固体ＮａＨＣＯ３（１２０ｇ）を少しずつ添加し、次いでＫＩ（４７４．３ｇ）およびＩ２（１２７ｇ）のＨ２Ｏ（８００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で終夜、暗所で撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層（２１００ｍＬ）を合わせ、冷たいＨ２Ｏ（１×５００ｍＬ）および冷たいブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させることによって、淡黄色の結晶として化合物２を得た（１１９ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１２８】
化合物３の合成：化合物２（１１９ｇ）のＴＨＦ（１６００ｍＬ）中溶液に、室温で撹拌しながらＤＢＵ（１１９ｍＬ）を添加し、終夜撹拌しながら反応混合物を穏やかに還流させた。いくらかの沈殿物が形成され、ＴＬＣは出発物質が残存しないことを示した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、水性洗浄液がｐＨ２〜３になるまで０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出することによって、第２の有機層を生成した。合わせた有機層（９００ｍＬ）をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させることによって、化合物３を得た（５８ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１２９】
化合物４の合成：化合物３（５８ｇ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液に、撹拌しながらＮａＨＣＯ３（４７ｇ）を添加した。反応混合物を穏やかな還流下で３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（６００ｍＬ）を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ３：１→３：２）で精製することによって、化合物４を得た（５４ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１３０】
化合物５の合成：化合物４（３１ｇ）をｔＢｕＯＭｅ（６２０ｍＬ）中に溶解し、激しく撹拌しながら酢酸ビニル（１６６ｍＬ）を添加した。Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（１．４ｇ）を添加し、激しい撹拌を５．５時間継続した。反応混合物を濾過し、−２０℃で保存した。１２〜１８時間後、別のバッチのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５樹脂（１．４ｇ）を添加し、８時間激しく撹拌した。樹脂を濾過し、濃縮乾固させた。油性の残渣を、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（シリカ）で精製することによって、化合物５を得た（１３．０ｇ）。
【０１３１】
化合物６の合成：化合物５（１３．５ｇ）をアルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中に溶解し、撹拌しながら、アルゴン下、室温でＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２６．４ｇ）を添加した。ＤＢＵ（３２．４ｍＬ）を添加し、アルゴン下、室温で終夜、撹拌を継続した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の冷たい飽和溶液、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。溶媒ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１５％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、化合物６を得た（１８ｇ）。純度＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１３２】
化合物７の合成：化合物６（１２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、１９ｇ）を添加し、溶液を数時間撹拌し、この間に反応混合物の温度は室温に到達した。撹拌を室温で終夜継続した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（３×４００ｍＬ）の冷たい飽和溶液、ブライン（冷たい）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→３０％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、７を得た（９ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１３３】
化合物８の合成：このステップのすべての作業はアルゴン雰囲気内で行った。ＣｕＣＮ（９．４２ｇ）を真空下、１６０℃で４０分間乾燥させ、室温に冷却し、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を−７８℃に冷却した。この間に、ヘキサン（２．５Ｍ、１００ｍＬ）中のテトラビニルスズ（１２ｍＬ）およびｎ−ＢｕＬｉをＴＨＦ（３０ｍＬ）中、０℃で３０分間反応させた。この溶液をＣｕＣＮのＴＨＦ中混合物に添加し、結果として生じた混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、これに、蒸留したばかりのＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中化合物７（５ｇ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）の飽和溶液、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。溶媒ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→５％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、化合物８を得た（２．５ｇ）。
【０１３４】
化合物１０の合成：化合物８（２．２５ｇ、７ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）中に溶解し、溶媒蒸発させた。このプロセスを２度繰り返し、最終的に真空下で１５分間乾燥させた。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（４５ｍＬ）を添加した。溶液をアルゴン下、室温で撹拌し、モレキュラーシーブ（３ｇ、４Å、粉末状にして、炎にあてて乾燥させた）を添加した。Ｅｔ４ＮＢｒ（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．２当量、２００℃で２時間乾燥）を添加し、撹拌をアルゴン下、室温で１時間継続した。
【０１３５】
化合物９（５．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）をトルエン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させ、真空下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を氷浴内に入れ、１０分間撹拌した。氷浴内で撹拌しながら、この溶液にＢｒ２（０．８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。撹拌を同一の温度で４０分間継続した。氷浴を除去し、ゆっくりと撹拌しながら、１０分後にシクロヘキセン（２．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、アルゴン下、室温で撹拌しながら上記を反応混合物にゆっくりと添加した。撹拌を１７時間継続し、次いでピリジン（４ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、分液漏斗に移した。有機層を冷たいブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させ、トルエン（３ｘ５０ｍＬ）と共に共蒸発させ、真空下で乾燥させた。残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、撹拌しながらＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）溶液を室温で添加した。撹拌を１５時間継続し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、分液漏斗に移し、冷たいブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１００％ヘキサンからＥｔＯＡｃ中７０％ヘキサン）で精製することによって、化合物１０を得た（１．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２ステップ全部で３７％）。ＴＬＣ：ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ。
【０１３６】
化合物１２の合成：市販の化合物１１（１０ｇ）を終夜真空下で乾燥させ、アルゴン下、室温で撹拌しながらＮａＯＭｅ（５Ｍ、１０ｍＬ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に添加した。室温のアルゴンにおいて撹拌を終夜継続し、Ｅｔ３Ｎ（７ｍＬ）を添加し、これに続いてアリルクロロホルメート（３．５ｍＬ）を滴下添加した。撹拌をアルゴン下、室温で６時間継続した。反応混合物を濃縮乾固させ、ピリジン（１００ｍＬ）中に溶解した。アルゴン下、室温でＡｃ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を収集し、濃縮乾固させることによって、化合物１２を得た（１０．２ｇ）。
【０１３７】
化合物１３の合成：化合物１２（７．５ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）中に溶解し、これに、撹拌しながらＮＨ４ＯＡＣ（４．０５ｇ）を添加した。撹拌をアルゴン下、室温で終夜継続した。翌日、反応混合物をアルゴン下、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１→１：２）で精製することによって、化合物１３を得た（６ｇ）。
【０１３８】
化合物１４の合成：化合物１３（６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、ＣＣｌ３ＣＮ（６ｍＬ）およびＤＢＵ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１４を得た（４．５ｇ）。
【０１３９】
化合物１５の合成：化合物１０（２ｇ）および化合物１４（２．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、モレキュラーシーブ（４Å、０．８ｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、撹拌しながらＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ中に０．２５ｍｌを溶解）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１５を得た（１．８ｇ）。
【０１４０】
化合物１６の合成：化合物１５（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の０．０１Ｎ  ＮａＯＭｅで２時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、濃縮乾固させることによって、化合物１６を得た（１．２５ｇ）。
【０１４１】
化合物１７の合成：化合物１６（１．２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。この溶液に、ＢｚＣＮ（１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中０．３５ｍｇ）を、０℃で２０分間の間に滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１７を得た（０．９５ｇ）。
【０１４２】
化合物１９の合成：化合物１７（０．９ｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｂｕ２ＳｎＯ（０．４ｇ）を添加し、混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留溶媒をトルエンと共に３回共蒸発させた。残渣をジメトキシエタン（１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＣｓＦ（０．８ｇ）および化合物１８（２．１ｇ、以前に記載されているように合成した、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４２巻：４９０９頁、１９９９年）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１９を得た（０．８ｇ）。
【０１４３】
化合物２０の合成：化合物１９（０．７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ）４（０．１４ｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．１５ｍＬ）、およびＡｃ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２０を得た（０．５ｇ）。
【０１４４】
化合物２１の合成：化合物２０（０．４５ｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ（１０：２：１、２．６ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を添加し、水素の陽圧（２０ｐｓｉ）下、室温で５時間反応混合物を振盪させた。固体を濾別し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２１を得た（０．３ｇ）。
【０１４５】
化合物２２の合成：化合物２１（０．２８ｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中０．０２５Ｎ  ＮａＯＭｅで４時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、濾液を濃縮乾固させることによって、化合物２２を得た（０．２１ｇ）。
【０１４６】
化合物２３の合成：化合物２２（０．１８ｇ）をエチレンジアミン（２ｍＬ）中に溶解し、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳｅｐ−ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジを使用して精製することによって、化合物２３を得た（０．１５ｇ）。
【０１４７】
化合物２５の合成：化合物２３（２００ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加し、次いで市販の化合物２４（２０６ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発乾固後、残渣をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で洗浄した。固体残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で溶解し、ＮａＯＨの添加により、結果として生じた溶液のｐＨを７．４に調整した。反応混合物を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（０〜５０％）を溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ−ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させ、凍結乾燥することによって、化合物２５を得た（２８０ｍｇ）。ｍ／ｚ：Ｃ６０Ｈ１０８ＮａＮ３Ｏ２７に対する計算値＝１３２６．７。実測値＝１３４８．７（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５８  （ｍ，  ４６Ｈ），  ３．５４−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｂｔ，  Ｊ  ＝  １２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．２１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．１９−１．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８６−０．７６  （ｍ，  ５Ｈ）．図１Ｄを参照されたい。
【０１４８】
化合物４５の合成：化合物２５（３００ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）およびＨＡＴＵ（１３１ｍｇ）を室温で添加した。５分間撹拌後、ジメチルアミン（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させた。残渣を水に溶解し、１０ｇのＣ−１８カートリッジ上に加えた。水での溶出、これに続く１／１の水／ＭｅＯＨでの溶出により、化合物４５を得た（１００ｍｇ）。ｍ／ｚ：Ｃ６２Ｈ１１４Ｎ４Ｏ２６に対する計算値＝１３３０．８。実測値＝１３５３．６（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  （Ｄ２Ｏ，  ４．８０ｐｐｍに設定）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７９−１．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．１９  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．４Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１−３．３８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５１−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ４４Ｈ），  ３．７３−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１４９】
化合物２６の合成：化合物２５の合成の場合のようにｎが１２ではなく、ＰＥＧ反応物質のｎが８である（すなわち、８つの繰返しＰＥＧ単位）ことを除いて、化合物２５に対して記載されている通り化合物２６を合成した（図１Ｄを参照されたい）。
化合物２６：
【化１５】
2016531871.tif 000022
ｍ／ｚ：Ｃ５２Ｈ９３Ｎ３Ｏ２３に対する計算値＝１１２７．６。実測値＝１１５１．６（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ６００ＭＨｚ  （Ｄ２Ｏ，  ４．６７ｐｐｍに設定）  ｄ  ０．７１（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｂｒ  五重線，  Ｊ  ＝  １２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９９−１．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５−１．１９  （ｂｒ  五重線，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２１−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５０−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５５  （ｍ  ２７Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１５０】
化合物２７の合成：図２に記載されているように化合物２７を合成した。
化合物２７：
【化１６】
2016531871.tif 000023
【０１５１】
化合物１９（０．０５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。室温で撹拌しながら、この溶液に、Ｐｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４（５ｍｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．００１１ｍＬ）、および（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．００１５ｍＬ）を添加した。撹拌を室温で３０分間継続した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２７Ａを得た（０．０３０ｇ）。
【０１５２】
化合物２７Ａ（０．０２５ｇ）に、化合物２１に対して記載されている方法と全く同じ方法で１０％Ｐｄ−Ｃで水素添加を施し、触媒を濾過後、溶媒を蒸発させた。化合物２２に対して記載されているように、残渣をＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅで処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで精製することによって、化合物２７を得た（７ｍｇ）。ｍ／ｚ：Ｃ３３Ｈ５２Ｆ３ＮＯ１５に対する計算値＝７５９．３。実測値＝７８２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５３】
化合物２８の合成：
化合物２８：
【化１７】
2016531871.tif 000024
【０１５４】
化合物２８に対する合成スキーム：
【化１８】
2016531871.tif 000025
【０１５５】
市販の化合物２７Ｂ（０．０１４ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．００１７５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（０．０３８ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２分間撹拌した。化合物２３（０．０３５ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製することによって、化合物２８を得た（１７ｍｇ）。
【０１５６】
化合物２９の合成：
化合物２９：
【化１９】
2016531871.tif 000026
化合物２９に対する合成スキーム：
【化２０】
2016531871.tif 000027
【０１５７】
市販の化合物２７Ｃ（０．０２１ｇ）を、化合物２８に対して記載されている方法と全く同じ方法で化合物２３（０．０３５ｇ）と反応させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製することによって、化合物２９を得た（０．０２０ｇ）。
（実施例２）
Ｅ−セレクチン活性−結合アッセイ
【０１５８】
Ｅ−セレクチンの糖模倣性アンタゴニストをスクリーニングし、特徴付ける阻害アッセイは、競合的結合アッセイであり、このアッセイによりＩＣ５０値の決定が可能となる。３７℃で２時間のインキュベーションにより、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラを９６ウェルマイクロタイタープレート内に固定化した。非特異性結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化した、ｓＬｅａポリアクリルアミドのコンジュゲートの存在下、ストレプトアビジン／西洋ワサビペルオキシダーゼと共に試験化合物の段階希釈をウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。
【０１５９】
洗浄後、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を決定するため、ペルオキシダーゼ基質、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加した。３分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により酵素反応を停止させ、波長４５０ｎｍで光の吸光度を決定した。結合を５０％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を決定し、以下の表に示されているように、各糖模倣性Ｅ−セレクチンアンタゴニストに対するＩＣ５０値として報告した。本明細書で開示されている例示的化合物に対するＩＣ５０値は、以下の表に提供されている。
【表１】
2016531871.tif 000028
【０１６０】
上記に測定されているような絶対的ＩＣ５０値の報告に加えて、相対的ＩＣ５０値（ｒＩＣ５０）を、試験化合物に対して測定されたＩＣ５０の、各アッセイに対して述べられている内部対照（基準）のＩＣ５０に対する比により決定する。
【０１６１】
化合物２２のＲ３位置のメチル基を、トリメチルフルオロ（−ＣＦ３）基で置換することで、化合物２２のＥ−セレクチンアンタゴニスト活性はあまり変化しなかった。しかし、この置換は分子の疎水性を確かに増加させ、これによって糖模倣性化合物のバイオアベイラビリティが改善した。
（実施例３）
粘膜炎アッセイ−腸の重量
【０１６２】
マウス（Ｃ５７ｂｌ／６）を、第０日および第１０日に、１５０ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）で、腹腔内（ｉｐ）処置した。５−ＦＵの２回目の注射後、マウスを、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト（生理食塩水中２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、１日２回）または生理食塩水単独で（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ）で４日間処置した。次いでマウスを屠殺し、小腸を除去し、秤量することによって、炎症の度合を決定した。代表的な実施例に対する結果を示すデータが図３に示されている。
（実施例４）
粘膜炎アッセイ−腸のマクロファージ浸潤
【０１６３】
マウスに全身照射（８．０Ｇｙ）を施し、その直後、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト（生理食塩水中２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、１日２回）または生理食塩水単独で（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ）６日間処置した。第６日目に小腸を除去し、分解して、細胞を取り出した。小腸からのＣＤ１１ｂ＋Ｆ４／８０＋マクロファージの数をフローサイトメトリーで決定した。代表的な実施例に対する結果を示すデータが図４に示されている。
【図１Ａ】
2016531871.tif 000035
【図１Ｂ】
2016531871.tif 000036
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
2016531871.tif 000039
【図３】
2016531871.tif 000040
【図４】
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【国際調査報告】
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