(57)【要約】本発明は、少なくとも１つの活性化合物の即時放出するための経口投与剤形であって、前記活性化合物を含有する非単結晶性コアを含み且つ少なくとも１つのコーティング層でコーティングされたコーティングされたコーティングされた粒子を含み、前記コーティング層が、（Ａ）少なくとも１５重量％の水不溶性ポリマーと、（Ｂ）０．１Ｎ塩酸溶液０．１Ｎ中で可溶なポリマーを少なくとも４０重量％含み、ポリマーＢ／ポリマーＡの重量比が、８５／１５〜５０／５０であり、及び前記コーティング層が、前記コーティングされた粒子の総重量の少なくとも３０重量％である、上記即時放出経口剤形に関する。本発明はまた、活性化合物の即時放出経口剤形を調製するためのこのような粒子の使用方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性化合物を即時放出するための、コーティングされた粒子を含む経口投与剤形であって、前記粒子のそれぞれが、少なくとも前記活性化合物を含有する非単結晶性コアからなり、
前記コアが、
（Ａ）エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー、ポリ酢酸ビニル並びにそれらの混合物から選択される少なくとも１５重量％のポリマーと、
（Ｂ）低分子量ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量メチルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポロキサマー、厳密に３，０００〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、キサンタンガム、アカシアガム、カラギーナンガム、グアーガム、イナゴマメガム、寒天、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸又はマレイン酸とのコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、特にブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、ポリ酢酸ビニルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアミノアセタール、及びそれらの混合物から選択される少なくとも４０重量％のポリマーと、
を含む少なくとも１つのコーティング層でコーティングされており、 
ポリマー（Ｂ）／ポリマー（Ａ）の重量比が、８５／１５〜５０／５０であり、及び
前記コーティング層が、前記コーティングされた粒子の総重量の少なくとも３０重量％である、前記経口投与剤形。
【請求項２】
０．１Ｎの塩酸溶液中で４５分以内の期間内に前記活性化合物の少なくとも７５％を放出する、請求項１に記載の経口投与剤形。
【請求項３】
前記コーティングされた粒子の前記コアが、少なくとも前記活性化合物を含む層で覆われた担体粒子によって形成される、請求項１又は２に記載の経口投与剤形。
【請求項４】
前記コーティングされた粒子が５０μｍ〜６００μｍ、特に１００μｍ〜４００μｍ、さらに特には１５０μｍ〜３００μｍ、である平均直径を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項５】
前記コーティング層が、前記コーティングされた粒子の総重量の３０〜６０重量％、好ましくは３０〜５５重量％、優先的には３０〜５０重量％、である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項６】
前記ポリマー（Ａ）が、エチルセルロース、セルロースアセテート及びアンモニオ（メタ）アクリレートコポリマーから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項７】
前記ポリマー（Ａ）が、前記コーティングされた粒子の前記コーティング層の総重量に対して１５〜６０重量％、好ましくは２５〜５０重量％、特に２５〜４５重量％、さらに特には３０〜４５重量％、である含有率で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項８】
前記コーティングされた粒子の前記コーティングの前記ポリマー（Ｂ）が、低分子量ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、及びブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマーから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項９】
前記ポリマー（Ｂ）が、前記コーティングされた粒子の前記コーティング層の総重量に対して４０〜８５重量％、好ましくは４０〜７５重量％、特に４５〜６０重量％、である含有率で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１０】
前記コーティングされた粒子の前記コーティングのポリマーＢ／ポリマーＡの前記重量比が、７５／２５〜５０／５０、好ましくは７０／３０〜５０／５０、特に６０／４０〜５０／５０、である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１１】
前記コーティングされた粒子の前記コーティング層が、特に、グリセロール及びそのエステル、フタレート、シトレート、セバケート、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、クロロブタノール、３，０００ｇ／モル以下の分子量を有するポリエチレングリコール、植物油、フマレート、マレート、オキサレート、スクシネート、ブチレート、セチルアルコールエステル、マロネート、ひまし油及びそれらの混合物から選択される、少なくとも１つの可塑剤も含み、前記可塑剤が、好ましくは、クエン酸トリエチル及び３，０００ｇ／モル以下の分子量を有するポリエチレングリコールから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１２】
前記可塑剤が、前記コーティングされた粒子の前記コーティング層の総重量に対して３０重量％以下、特に２０重量％以下、さらに特には１５重量％以下、特に５〜１５重量％の含有率で存在する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１３】
前記粒子の前記コーティング層が、その総重量に対して最大３０重量％の充填剤、特にその総重量に対して２０重量％未満、好ましくは１０％未満、の充填剤を含み、又は充填剤を全く含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１４】
前記充填剤がタルクから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１５】
前記コーティングされた粒子の前記コーティングが、請求項１及び５〜１４のいずれか一項に記載の、単一のコーティング層で構成される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１６】
前記コーティングが、前記コーティングされた粒子の総重量に対して３０〜５５重量％であり、且つ
−エチルセルロース又はセルロースアセテートから選択される３０〜４５重量％の水不溶性ポリマーと、
−０．１Ｎの塩酸溶液中で可溶性であり、ブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、低分子量ポリビニルピロリドン及び低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される４５〜６０重量％のポリマーと、
−クエン酸トリエチル及び約４００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコールから選択される０〜１５重量％の可塑剤と
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１７】
前記コーティングが、前記コーティングされた粒子の総重量に対して４０〜５５重量％であり、且つ
−３０〜４５重量％のエチルセルロースと、
−ブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー４５〜６０重量％と、
−クエン酸トリエチル又は約４００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール０〜１０重量％と
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１８】
前記コーティングが、前記コーティングされた粒子の総重量に対して４０〜５５重量％であり、且つ
−３０〜４５重量％のエチルセルロースと、
−４５〜６０重量％の低分子量ポリビニルピロリドンと、
−クエン酸トリエチル又は約４００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール０〜１０重量％と、
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項１９】
前記コーティングされた粒子のコーティング層が、特に流動床装置内で、少なくとも１つのポリマー（Ａ）、少なくとも１つのポリマー（Ｂ）及び任意的に少なくとも１つの可塑剤を含有する溶液、懸濁物又は分散物を、前記活性化合物を含む前記コア上に噴霧することによって得られたものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項２０】
錠剤、サシェ又はカプセルの形である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項２１】
活性化合物の即時放出のための前記コーティングされた粒子に加えて、好ましくは活性化合物の前記即時放出のためのコーティングされた粒子とは完全に別個である、少なくとも１つの粘度調整剤を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項２２】
前記活性化合物が、向精神薬及び麻酔薬から選択され、好ましくはオキシベート、その薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物、並びにオピオイド及びオピオイド類似体から選択され、それはより好ましくはオキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、トラマドール、モルヒネ、ブプレノルフィン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、コデイン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、ペチジン、ナルブフィン、酢酸レボメタジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、ペンタゾシン、ブトルファノール、レボルファノール、タペンタドール及びそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物から選択され、さらに特には塩酸オキシコドン、塩酸ヒドロモルフォン、塩酸オキシモルフォン又は硫酸モルヒネ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口投与剤形。
【請求項２３】
少なくとも１つの活性化合物を即時放出するための経口投与剤形を調製するための、少なくとも１つの活性化合物を含有する非単結晶性コアからなるコーティングされた粒子の使用方法であって、前記コアが、
（Ａ）エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー、ポリ酢酸ビニル並びにそれらの混合物から選択される少なくとも１５重量％のポリマーと、
（Ｂ）低分子量ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量メチルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポロキサマー、厳密に３，０００〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、キサンタンガム、アカシアガム、カラギーナンガム、グアーガム、イナゴマメガム、寒天、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸又はマレイン酸とのコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、特にブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、ポリ酢酸ビニルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアミノアセタール、及びそれらの混合物から選択される少なくとも４０重量％のポリマーと、
を含む少なくとも１つのコーティング層でコーティングされており、
ポリマー（Ｂ）／ポリマー（Ａ）の重量比が、８５／１５〜５０／５０であり、及び
前記コーティング層が、前記コーティングされた粒子の総重量の少なくとも３０重量％である、前記使用方法。
【請求項２４】
前記活性化合物が、向精神薬及び麻酔薬から選択され、好ましくはオキシベート、その薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物、並びにオピオイド及びオピオイド類似体から選択され、それはより好ましくはオキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、トラマドール、モルヒネ、ブプレノルフィン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、コデイン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、ペチジン、ナルブフィン、酢酸レボメタジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、ペンタゾシン、ブトルファノール、レボルファノール、タペンタドール及びそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物から選択され、さらに特には塩酸オキシコドン、塩酸ヒドロモルフォン、塩酸オキシモルフォン又は硫酸モルヒネ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物から選択される、請求項２３に記載の使用方法。
【請求項２５】
前記コアが、請求項３に記載の通りである、請求項２３又は２４に記載の使用方法。
【請求項２６】
前記コーティング層が、請求項５〜１９のいずれか一項に記載の通りである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体の経口投与剤形を提供し、一方で胃の媒質を代表とする０．１Ｎの塩酸溶液中に活性化合物を即時放出できるようにし、他方では細粉としての投与剤形で活性化合物を得て、その転用を促進することを意図して、固体の経口投与剤形の圧潰(crush)の為に使用される大部分の圧潰方法に抵抗できるようにすることを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
通常、固体の経口投与剤形、例えばカプセル剤又は錠剤、は、それらが含有する活性化合物の抽出に対する抵抗性が不十分であり、それ故に誤用されることができる。
【０００３】
従って、濫用されやすい、すなわち、違法薬物で得られる効果に類似した即効性の多幸感効果を得るために、その使用が承認された適用から転用される幾つかの薬剤、例えば向精神薬及び麻酔薬が存在する。
【０００４】
通常は、活性化合物を入手可能にするためには、カプセル剤又は錠剤の内容を圧潰すれば十分である。従って、得られた細粉は、注射可能な生成物を調製するために、吸入されたり、又は溶解されて抽出されたりすることができる。
【０００５】
これらの不正な行為を防止するために、所管の公衆衛生当局によって公式に認可された治療法以外のいかなる使用も困難にする固体の経口製薬形態があることが必要不可欠である。
【０００６】
活性化合物の調整放出のために、投与剤形に関して誤用を減少させることを目的として技術的解決法が既に提案されている。従って、国際公開第ＷＯ２００７／０５４３７８号は、調整放出コーティングを含む活性化合物の圧潰抵抗性粒子で構成された固体の経口製薬形態について述べ、上記粒子は任意的に、粘度調整剤又は金属イオン封鎖剤と組み合わせられる。
【０００７】
有効成分の調製放出の形態、すなわち、活性化合物の徐放、持続放出又は逐次放出を可能にする形態とは異なり、活性化合物の即時放出のための製剤は、それが含有する活性化合物の大部分を比較的短時間内で放出しなければならない。即時放出性固体経口投与剤形は、活性化合物を可能な限り迅速に放出するために非常に迅速に分解する。
【０００８】
有効成分の即時放出のために、様々な投与剤形が既に説明されている。例えば米国特許出願公開第ＵＳ２００６／００７８６１４号明細書は、包含する活性化合物の味をマスキングし、その内容物のほとんど全部を胃内に迅速に放出可能にするために、膜でコーティングした粒子を含む組成を提案している。欧州特許出願公開第ＥＰ１４９１１８４号明細書は、自身内に含有した有効成分の味をマスキングするためにコーティングでフィルムコーティングされた即時放出性錠剤について述べている。特に、米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／００９３９３８号明細書は、ジフェンヒドラミン及びその塩を即時放出する経口分散性錠剤の組成を詳述し、錠剤に含有された有効成分粒子は任意的に、自身内に含有された有効成分の味をマスキングするコーティングでフィルムコーティングされる。米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／００８２７２９号明細書は、圧縮して口中で迅速に溶解することによって得られ、自身に含有された有効成分の味をマスキングするコーティングでコーティングされることができる活性化合物の微粒子を含む経口投与剤形を開示している。
【０００９】
米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０３０３４９４号明細書は、有効成分を即時放出する経口投与剤形で、上記投与剤形を誤用とするいかなる試みがあっても、非経口又は経鼻投与を防止するゲル化剤を含む経口投与剤形を主張している。また、Ｐｆｉｚｅｒ社によって米国内で製品化されているＯｘｅｃｔａ（登録商標）錠剤がある。塩酸オキシコドンを即時放出するこれらの錠剤は、誤用を阻止することを目的とする。圧潰されると、Ｏｘｅｃｔａ（登録商標）錠剤及びそれに含有される塩酸オキシコドンは、細粉に粉砕される。この細粉が、濫用者によって抽出溶媒として使用されるか、又は鼻粘膜に存在する水と接触すると、Ｏｘｅｃｔａ（登録商標）錠剤の誤用を防止するゲルが形成される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
明白な理由により、活性化合物を即時放出し、誤用の防止を目的として、これらの経口投与剤形は改良されることができる。例えば経口投与剤形及びそれに含有される活性化合物を細粉に変換できなかった場合、経口投与剤形に含有される活性化合物の抽出がさらに困難になることがある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明はこの問題を解決する。
【００１２】
本発明の発明者らは、活性化合物を含み且つ特定のコーティング組成及び構造を有するコーティングされた粒子が、以降で述べるように、圧潰抵抗性であることを発見した。これによって、比較的安価で高速の産業プロセスにより、含有する活性化合物の誤用を防止し、０．１Ｎの塩酸溶液中での上記活性化合物の即時放出に影響しない固体経口投与剤形を提供することを可能にする。
【００１３】
従って、その第１の観点に従うと、本発明は、少なくとも１つの活性化合物を即時放出するための、コーティングされた粒子を含む経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、であって、上記粒子のそれぞれが、上記活性化合物を含有する非単結晶性コアからなり、
上記コアは、
（Ａ）エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー、ポリ酢酸ビニル及びそれらの混合物から選択される少なくとも１５重量％のポリマーと、
（Ｂ）低分子量ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量メチルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポロキサマー、厳密に３，０００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、キサンタンガム、アカシアガム、カラギーナンガム、グアーガム、イナゴマメガム、寒天、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸又はマレイン酸のコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、特にブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、ポリ酢酸ビニルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアミノアセタール、及びそれらの混合物から選択される少なくとも４０重量％のポリマーと、
を含む少なくとも１つのコーティング層でコーティングされており、
ポリマー（Ｂ）／ポリマー（Ａ）の重量比は、８５／１５〜５０／５０であり、及び
上記コーティング層は、上記コーティングされた粒子の総重量の少なくとも３０重量％である、上記経口投与剤形に関する。
【００１４】
特定の実施態様に従うと、上記コアは、
（Ａ）エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー、及びそれらの混合物から選択される少なくとも２５重量％のポリマーと、
（Ｂ）低分子量ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量メチルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポロキサマー、厳密に３，０００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、キサンタンガム、アカシアガム、カラギーナンガム、グアーガム、イナゴマメガム、寒天、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸又はマレイン酸とのコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、特にブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、ポリ酢酸ビニルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアミノアセタール、及びそれらの混合物から選択される少なくとも４０重量％のポリマーと、
を含む少なくとも１つのコーティング層でコーティングされており、
ポリマー（Ｂ）／ポリマー（Ａ）の重量比は７５／２５〜５０／５０である。
【００１５】
本発明の意味では、語「エチルセルロース」は、任意のエチルセルロースを言及する。
【００１６】
本発明の意味では、表現「セルロースアセテート」は、任意のセルロースアセテートを言及する。
【００１７】
本発明の意味では、表現「セルロースアセテートブチレート」は、任意のセルロースアセテートブチレートのいずれかを言及する。
【００１８】
本発明の意味では、表現「アミノアルキルメタクリレートコポリマー」と表現「アミノメタクリレートコポリマー」とは交換可能に使用される。
【００１９】
明細書を通じて、表現「（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー」と「エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー」がさらに交換可能に使用される。
【００２０】
別の態様に従うと、少なくとも１つの活性化合物を即時放出するための経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、を調製するための、少なくとも１つの活性化合物を含有する非単結晶性コアからなるコーティングされた粒子の使用方法であって、
上記コアが、
（Ａ）エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー、ポリ酢酸ビニル及びそれらの混合物から選択される少なくとも１５重量％のポリマーと、
（Ｂ）低分子量ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量メチルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポロキサマー、厳密に３，０００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、キサンタンガム、アカシアガム、カラギーナンガム、グアーガム、イナゴマメガム、寒天、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸又はマレイン酸のコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、特にブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、ポリ酢酸ビニルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアミノアセタール、及びそれらの混合物から選択される少なくとも４０重量％のポリマーと、
を含む少なくとも１つのコーティング層でコーティングされており、及び
ポリマー（Ｂ）／ポリマー（Ａ）の重量比が８５／１５〜５０／５０であり、
上記コーティング層が、上記コーティングされた粒子の総重量の少なくとも３０重量％である、上記使用方法に関する。
【００２１】
本発明の意味では、「経口投与剤形」又は「多粒子経口投与剤形」は１つの単一単位からなる一体又は単体形態とは対照的に、活性化合物を含有する幾つかの粒子又は単位からなる任意の形態を意味する。本発明の意味では、以下の用語「単位」又は「粒子」は交換可能に使用される。経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、に含有される粒子又は単位は、個別にコーティングが施される。これらは微小ビーズ、微小球、ペレット、粒子又は小型錠剤とすることができる。コーティングされた粒子又は単位からなる経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、は、錠剤、サシェ若しくはカプセルの形、又は任意の他の適切な形とすることができる。
【００２２】
本発明に従う、活性化合物を含有し且つ経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、を形成するコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性であるので有利であり、従ってそのコーティングを破壊し、活性化合物の細粉を得ることは非常に困難である。従って、経口投与剤形を圧潰した後、細かい又は細かく分割した粉末形態で、すなわち、一般的に５ミクロン〜５０ミクロンである平均直径を有する小さいサイズの結晶又は粒子の形態で活性化合物を得ることは非常に困難である。そのような結晶又は粒子のサイズは、活性化合物の溶解速度を上げ、従って鼻粘膜を通る迅速な吸収を促進するが、注射可能な生成物を準備するための抽出も促進することが知られている。
【００２３】
本発明に従う、活性化合物を含有し且つ経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、を形成するこれらコーティングされた粒子は、以降で「コーティングされた粒子」と呼ばれる。
【００２４】
活性化合物を含有するコーティングされた粒子は、圧潰後、２０％以下、好ましくは１５％以下、優先的に１０％以下、より優先的に５％以下、の平均直径の変化を示す。平均直径の上記低い変化範囲は、試験された粒子の圧潰に対する抵抗を指す。
【００２５】
従って、表現「圧潰に対する抵抗がある」又は「圧潰抵抗性」は、以降で述べられる操作方法に従う圧潰後、活性化合物を含有するコーティングされた粒子の集団が、分析篩によってそれぞれ圧潰前（Ｄ１）及び圧潰後（Ｄ２）に判定した２つの平均直径の差、すなわち、下記式
【００２６】
【数１】
2016503002.tif 000002
【００２７】
に従って計算される平均直径の変化が、絶対値で２０％以下、好ましくは１５％以下、優先的に１０％以下、より優先的に５％以下、であるようなサイズ分布を有するという意味である。
【００２８】
コーティングされた粒子の圧潰に対する上記抵抗は、乳鉢及び乳棒の技術に基づいて、以下のプロトコルに従い評価され、実施例において組み込まれる。
【００２９】
コーティングされた粒子の圧潰試験
圧潰試験は、ステンレス鋼の乳鉢及びステンレス鋼の乳棒を装備されたＲｅｔｓｃｈからのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器などの自動乳鉢粉砕器によって実行される。乳棒は水平の偏心位置に調節される。乳棒の垂直位置は、位置８に設定される。２０ｇの粒子サンプルが乳鉢に導入され、１分間粉砕される。以降で詳述するように、その結果の粉末は全部採取され、その平均直径が分析篩で判定される。
【００３０】
この試験は、例えば乳棒と乳鉢、コーヒーミル、２つのスプーン間での圧潰、噛み砕いて咀嚼するなど、濫用者が通常実行する圧潰方法を表す。
【００３１】
本発明に従う、経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、は、それが含有する活性化合物を即時放出する。
【００３２】
本発明の意味では、表現「即時放出用」は、経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、が０．１Ｎの塩酸溶液中で４５分以内の期間内に活性化合物の少なくとも７５％を放出できる能力を記述することを意味される。
【００３３】
放出される活性化合物の量は、ヨーロッパ薬局方第７版２０１２（７．５）第２．９．３章「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ（固体投与剤形の溶解試験）」に従い、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶液中で３７℃及び１００ｒｐｍのパドル回転速度にて溶解装置２（パドル装置）によって評価される。
【００３４】
好ましくは、本発明のコーティングされた粒子及び経口投与剤形は、活性化合物の少なくとも８０％、特に活性化合物の少なくとも９０％、を４５分以内、特に３０分以内、の期間内に放出する。
【００３５】
さらに読みやすくするために、ポリマー（Ａ）の上記リストから選択されるポリマーは、以降では「水不溶性ポリマー」又は「ポリマー（Ａ）」と、ポリマー（Ｂ）の上記リストから選択されるポリマーは「０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマー」又は「ポリマー（Ｂ）」と呼ばれる。
【００３６】
他で指定していない限り、語「ポリマー」は、本文中では１つの単独ポリマー又はポリマーの混合物を同等に指し示すよう使用されることが理解される。
【００３７】
同様に、「活性化合物」は、１つの単独活性化合物又は活性化合物の混合物を同等に指し示すものとする。
【００３８】
コーティングされた粒子の他の特徴、利点及び実施態様は、以下の説明を読むとさらに明白になる。
【００３９】
本文の残りでは、表現「．．．〜．．．である」と「．．．〜．．〜まで変化する」は同等であり、他に特定されない限り、限界値が含まれることを意味するものとする。
【００４０】
他に指示されていない限り、表現「ある〜を含む」は「少なくとも１つの〜を含む」及び「１つ又は複数の〜を含む」と理解されなければならない。
【００４１】
本発明の意味では、語「約」は、この用語に続く値が、当業者に許容可能な実験誤差の限界を考慮に入れて検証されることを意味する。
【００４２】
コーティングされた粒子
本発明に従う上記コーティングされた、粒子は、一方では圧潰に対して抵抗性になり、他方では含有する活性化合物の即時放出を得るように調節された組成及び構造を含む。
【００４３】
本発明に従う上記コーティングされた、粒子は、構造的に活性化合物を含有するコア内に構成され、膜(coating)でコーティングされ又はフィルムコーティングされる。
【００４４】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う上記コーティングされた、粒子は、１，０００μｍ以下の平均直径を有する。
【００４５】
好ましくは、コーティングされた粒子は５０μｍ〜６００μｍ、特に１００μｍ〜４００μｍ、より特には１５０μｍ〜３００μｍ、である平均直径を有する。
【００４６】
コーティングされた粒子の平均直径は、分析篩によって、特に以下の実施例によってさらに正確に述べるように、メッシュ開口が小さくなっていく様々な篩及び篩ベースを含有する篩タワーを使用して判定される。篩タワーは特に、以下のメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍ、を有する篩を含む。
【００４７】
分析篩による上記コーティングされた粒子の平均直径は、下記式に従って計算される。
【００４８】
【数２】
2016503002.tif 000003
【００４９】
ここで、
ｉはメッシュ開口ｄｉｍａｘ〜ｄｉｍｉｎの篩の生成物の画分であり、
ｍｉは画分ｉの生成物の重量であり、
ｄｉは
【００５０】
【数３】
2016503002.tif 000004
【００５１】
に従って計算される、画分ｉの平均直径である。
【００５２】
コーティングされた粒子のコア
本発明の一つの観点に従うと、コーティングされた粒子のコアは、１つ又は複数の活性化合物を含有する。コーティングされた粒子のコアは、単結晶性でない。
【００５３】
表現「非単結晶性」は、本発明の意味では、活性化合物の１つの独特の結晶で形成されたコアを除外するものとする。
【００５４】
活性化合物
本発明に従う上記コーティングされた、粒子は、多種多様な活性化合物と適合性であり、以降でさらに詳細に述べる活性化合物を組み込むことに限定されない。以下の実施例によれば、本発明に従う上記コーティングされた、粒子は、それら自身に含有される活性化合物の即時放出を可能にし、構造的構成及びコーティングの組成により、圧潰に対して抵抗状態を維持する。これら特性は、実施例でまた示されているように、様々な性質を有する活性化合物について検証される。
【００５５】
本発明に従う上記コーティングされた、粒子は特に、活性化合物、特に製薬又は獣医学にとって有利であり、その濫用は中毒挙動を引き起こすことがあり、例えば向精神薬又は麻酔薬として分類される活性化合物である。
【００５６】
従って、本発明に従う上記コーティングされた粒子に含有される活性化合物は例えば、以下の有効物質のファミリー、すなわち、アンフェタミン、食欲抑制薬、抗鬱薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症候群薬、抗不安薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、睡眠薬、麻酔薬、神経弛緩薬、オピオイド、神経刺激薬及び向精神薬のうちの１つから選択されることができる。
【００５７】
従って好ましい実施態様において、活性化合物は向精神薬及び麻酔薬から選択され、好ましくはオキシベート、その薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物、並びにオピオイド及びオピオイド類似体から選択され、それはより好ましくはオキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、トラマドール、モルヒネ、ブプレノルフィン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、コデイン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、ペチジン、ナルブフィン、酢酸レボメタジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、ペンタゾシン、ブトルファノール、レボルファノール、タペンタドール及びそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物から選択され、さらに特には塩酸オキシコドン、塩酸ヒドロモルフォン、塩酸オキシモルフォン又は硫酸モルヒネ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物から選択される。
【００５８】
特定の実施態様に従うと、活性化合物は、オピオイド又はオピオイド類似体である。
【００５９】
さらに正確には、使用される活性化合物は、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、トラマドール、モルヒネ、ブプレノルフィン、デキストロプロポキシフェン、プロポキシフェン、コデイン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、ペチジン、ナルブフィン、酢酸レボメアジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、ペンタゾシン、ブトルファノール、レボルファノール、タペンタドール並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物から選択されることができる。
【００６０】
これは例えば、塩酸オキシコドン、塩酸ヒドロモルフォン、塩酸オキシモルフォン又は硫酸モルヒネであることができる。
【００６１】
別の実施態様に従うと、上記活性化合物は、オキシベート又はその薬学的に許容可能な塩、多形体及び溶媒和物である。
【００６２】
特に好ましい実施態様に従うと、本発明に従う上記コーティングされた、粒子のコアはコンパクトであり、全体的に球形である。
【００６３】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う上記コーティングされた、粒子のコアは、４５０μｍ以下、好ましくは３００μｍ以下、優先的には２５０μｍ以下、特に８０μｍ〜２５０μｍ、の平均直径を有する。
【００６４】
コーティングされた粒子のコアは、
−活性化合物のみを含有する非単結晶性顆粒、
−少なくとも１つの賦形剤、例えば結合剤、希釈剤又は充填剤、界面活性剤、錠剤分解物質、緩衝剤、消泡剤と任意的に混合された活性化合物を含有する顆粒、
−少なくとも１つの賦形剤、例えば結合剤、希釈剤又は充填剤、界面活性剤、錠剤分解物質、緩衝剤、消泡剤と任意的に混合された活性化合物を含む層で覆われた、担体粒子を含む顆粒、さらに不活性コアと呼ばれる、
であることができる。
【００６５】
これら賦形剤の量の選択及び調節は、明白に当業者の専門知識内に含まれる。
【００６６】
従って、本発明に従う上記コーティングされた粒子のコアは、活性化合物に加えて、特に上記された通り、少なくとも１つの結合剤、特に、
−低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＡｑｕａｌｏｎ−ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦなど）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）（例えばＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ３又はＥ５など）、低分子量メチルセルロース（例えばＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５など）、
−低分子量ポリビニルピロリドン（又はポビドン）（例えばＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２又はＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０など）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルコポリマー（又はコポビドン）（例えばＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０又はＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４など）、
−デキストロース、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、
及びそれらの混合物
から選択されるものを含むことができる。
【００６７】
低分子量ヒドロキシプロピルセルロースは、８００，０００ｇ／モル未満、好ましくは４００，０００ｇ／モル以下、特に１００，０００ｇ／モル以下、の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースのグレードに対応する。低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）は、２％の水溶液中２０℃で、１，０００ｍＰａ．ｓ以下、好ましくは１００ｍＰａ．ｓ以下、特に１５ｍＰａ．ｓ以下、の溶液粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに対応する。低分子量ポリビニルピロリドン（又はポビドン）は、１，０００，０００ｇ／モル以下、好ましくは８００，０００ｇ／モル以下、特に１００，０００ｇ／モル以下、の分子量を有するポリビニルピロリドンのグレードに対応する。
【００６８】
好ましくは、結合剤は、低分子量ポリビニルピロリドン（ポビドンとも呼ばれ、例えばＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＡｑｕａｌｏｎ−ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれ、例えばＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ３又はＥ５）、及びそれらの混合物から選択される。
【００６９】
上記された通り、本発明に従う粒子のコアにおいて任意的に存在する界面活性剤は、リン脂質、ポリソルベート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン化ソルビトール由来の脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化硬化ひまし油、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、グリセロールモノオレエート、及びそれらの混合物から選択されることができる。
【００７０】
上記された通り、本発明に従う粒子のコアにおいて任意的に存在する希釈剤又は充填剤は、乳糖、蔗糖、マンニトール（例えばＲｏｑｕｅｔｔｅのＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）グレード、特にＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＳＤ２００）、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、微結晶性セルロース（例えばＦＭＣ  ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）製品）、炭酸カルシウム（例えば、ＯｍｙａからのＯｍｙａｐｕｒｅ  ３５）、リン酸二カルシウム及びリン酸三カルシウム（例えば、ＢｕｄｅｎｈｅｉｍからのＤｉｃａｆｏｓ（登録商標）及びＴｒｉｃａｆｏｓ（登録商標））、酸化マグネシウム、タルク、ケイ酸マグネシウム、及びそれらの混合物から選択されることができる。
【００７１】
上記された通り、本発明に従う粒子のコア中に任意的に存在する錠剤分解物質は、デンプン及びアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン（例えば、ＩＳＰからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）グレード、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、並びにそれらの混合物から選択されることができる。
【００７２】
上記された通り、本発明に従う粒子のコアにおいて任意的に存在する緩衝剤は、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、リン酸、グリシン、メチオニン、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、エタノールアミン、グルタミン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、それらの混合物、又は当技術分野で知られている任意の他の緩衝剤から選択されることができる。
【００７３】
上記された通り、本発明に従う粒子のコアにおいて任意的に存在する消泡剤は、シメチコン、ジメチコンから選択されることができる。
【００７４】
特定の実施態様に従うと、コーティングされた粒子のコアは、担体粒子、又は不活性コアによって形成され、少なくとも上記活性化合物を含む層で覆われる。上記担体粒子は、
−乳糖の結晶又は球、蔗糖（例えばＴｅｒｅｏｓからのＣｏｍｐｒｅｓｓｕｃ（登録商標）ＲＳなど）、微結晶性セルロース（例えばＦＭＣ  ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔ（登録商標）又はＡｓａｈｉ  ＫａｓｅｉからのＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）など）、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム（例えばＯｍｙａからのＯｍｙａｐｕｒｅ（登録商標）３５など）、炭酸水素ナトリウム、リン酸二カルシウム（例えばＢｕｄｅｎｈｅｉｍからのＤｉｃａｆｏｓ（登録商標）ＡＣ９２−１２など）又はリン酸三カルシウム（例えばＢｕｄｅｎｈｅｉｍからのＴｒｉｃａｆｏｓ（登録商標）ＳＣ９３−１５など）、
−複合体の球又は顆粒、例えば蔗糖及びデンプンを含む糖の球（例えばＮＰ  ＰｈａｒｍのＳｕｇｌｅｔｓ（登録商標）など）、炭酸カルシウム及びデンプンの球（例えばＰａｒｔｉｃｌｅ  ＤｙｎａｍｉｃｓからのＤｅｓｔａｂ（登録商標）９０Ｓ  Ｕｌｔｒａ  ２５０など）、又は炭酸カルシウム及びマルトデキストリンの球（ＨｕｂｅｒからのＨｕｂｅｒｃａｌ（登録商標）ＣＣＧ４１００）、とすることができる。
【００７５】
担体粒子は、薬学的に許容可能な賦形剤の任意の他の粒子、例えばヒドロキシプロピルセルロースの粒子（例えばＡｑｕａｌｏｎ  ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）など）、グアーガム粒子（例えばＤａｎｉｓｃｏからのＧｒｉｎｓｔｅｄ（登録商標）Ｇｕａｒなど）、キサンタン粒子（例えばＣＰＫｅｌｃｏからのＸａｎｔｕｒａｌ（登録商標）１８０など）、とすることができる。
【００７６】
本発明の特定の実施態様に従うと、担体粒子は、例えばＰｈａｒｍａｔｒａｎｓが販売するＣｅｌｌｅｔ（登録商標）９０、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１００又はＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１２７のような糖の球又は微結晶性セルロース球、又は約９５μｍ、１７０μｍ及び１４０μｍに等しい体積平均直径を有する任意の糖又は微結晶性セルロース球、又はさらにＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）ＣＰ  ２０３、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＣＰ  １００及び特に１００μｍ未満のＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＣＰ  １００の画分、又は約１００μｍの体積平均直径でＡｓａｉ  Ｋａｓｅｉから上市された任意の微結晶性セルロース球、又はさらに例えばＤｉｃａｆｏｓ（登録商標）ＡＣ  ９２−１２などのリン酸二カルシウム粒子、及び特に５０μｍ〜１００μｍを含むＤｉｃａｆｏｓ（登録商標）ＡＣ９２−１２の画分、又は約７５μｍの体積平均直径を有する任意のリン酸二カルシウム粒子である。
【００７７】
特に好ましい実施態様に従うと、本発明のコーティングされた粒子のコアを形成するための担体粒子を覆う有効層は、活性化合物に加えて、少なくとも１つの結合剤を含む。
【００７８】
少なくとも上記活性化合物を含有し且つ担体粒子又は不活性コアを覆う層は、コーティングされた粒子のコアの総重量の少なくとも１０重量％、好ましくは２０重量％、好ましくは少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは７０〜９５重量％、特に８０〜９０重量％、であることができる。
【００７９】
粒子のコーティング
本発明の枠組の中で、活性化合物を含有する、コーティングされた粒子のコアは、一方では上記活性化合物の即時放出を提供し、他方では上記圧潰試験に従い、上記コーティングされた粒子に圧潰抵抗性を与えるのに寄与するために正確に調節された組成及び厚さを有するコーティングで覆われる。
【００８０】
第１の観点に従うと、コーティング又はフィルムコーティングとも呼ばれ、コーティングされた粒子のコアを覆うコーティング層は、コーティングされた粒子の総重量の少なくとも３０重量％であり、すなわち、コーティングされた粒子は少なくとも３０％の平均質量コーティング比を有する。
【００８１】
さらに特に、上記コーティングが、コーティングされた粒子の総重量の３０〜６０重量％、特に３０〜５５重量％、さらに特に３０〜５０重量％、であることができる。
【００８２】
本発明の別の観点に従うと、上記コーティング層は、
−水不溶性ポリマーの少なくとも１５重量％と、
−０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマーの少なくとも４０重量％と
を含む。
【００８３】
特定の実施態様に従うと、上記コーティング層は、
−水不溶性ポリマーの少なく２５重量％と、
−０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマーの少なくとも４０重量％と
を含む。
【００８４】
０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマーと水不溶性ポリマーとの重量比は、８５／１５〜５０／５０、好ましくは７５／２５〜５０／５０、好ましくは７０／３０〜５０／５０、及び優先的に６０／４０〜５０／５０、である。
【００８５】
水不溶性ポリマーは、
−エチルセルロース、
−セルロースアセテート、
−セルロースアセテートブチレート、
−アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、
−（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー、
−ポリ酢酸ビニル、
−及びそれらの混合物
から選択される。
【００８６】
好ましくは、水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート及びアンモニオ（メタ）アクリレートコポリマーから選択される。
【００８７】
本発明に従い使用されることができる水不溶性ポリマーの例として、特にＣｏｌｏｒｃｏｎによってＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）及びさらに特にはＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０グレード、とう名称下で販売される、エチルセルロース、特にＥａｓｔｍａｎによってＣＡ  ３９８−１０ＮＦという名称下で販売される、セルロースアセテート、特にＥａｓｔｍａｎによってＣＡＢ  １７１−１５という名称下で販売される、セルロースアセテートブチレート、特にＥｖｏｎｉｋによってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳという名称下で販売される、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭという名称下で販売される、（メタ）アクリル酸エステルのポリマー及びコポリマー、が言及されうる。
【００８８】
特定の実施態様に従うと、水不溶性ポリマーは、上記コーティング層の総重量に対して１５〜６０重量％、好ましくは２５〜５０重量％、特に２５〜４５重量％、である含有率で存在する。
【００８９】
特に、コーティング層は、３０〜４５重量％の水不溶性ポリマーを含むことができる。
【００９０】
０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマーは、
−低分子量ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
−低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース又はＨＰＭＣ）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低分子量メチルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、
−マルトデキストリン、
−酸化エチレン、酸化プロピレン及び酸化エチレン三ブロックポリマーであるポロキサマー、
−厳密に３，０００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モルである分子量を有するポリエチレングリコール、
−ポリビニルアルコール、
−ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマー、
−キサンタンガム、
−アカシアガム
−カラギーナンガム、
−グアーガム、
−イナゴマメガム、
−寒天、
−メチルビニルエーテルと無水マレイン酸又はマレイン酸とのコポリマー、
−アミノアルキルメタクリレートコポリマー、特にブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、
−ポリ酢酸ビニルジエチルアミノアセテート、
−ポリビニルアミノアセタール、
−及びそれらの混合物
から選択される。
【００９１】
低分子量ポリビニルピロリドン（又はポビドン）は、１，０００，０００ｇ／モル以下、好ましくは８００，０００ｇ／モル以下、特に１００，０００ｇ／モル以下、の分子量を有するポリビニルピロリドンのグレードに対応する。
【００９２】
低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）は、２％の水溶液中２０℃で、１，０００ｍＰａ．ｓ未満、好ましくは１００ｍＰａ．ｓ以下、特に１５ｍＰａ．ｓ以下、の溶液粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに対応する。
【００９３】
低分子量ヒドロキシプロピルセルロースは、８００，０００ｇ／モル未満、好ましくは４００，０００ｇ／モル以下、特に１００，０００ｇ／モル以下、の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースのグレードに対応する。
【００９４】
低分子量メチルセルロースは、２％の水溶液中２０℃で、１，０００ｍＰａ．ｓ未満、好ましくは１５ｍＰａ．ｓ以下、の溶液粘度を有するメチルセルロースのグレードに対応する。
【００９５】
低分子量ヒドロキシエチルセルロースは、２５℃で２％の水溶液の場合、２％の水溶液中２５℃で、１，０００ｍＰａ．ｓ未満の粘度を有する溶液粘度のヒドロキシエチルセルロースのグレードに対応する。
【００９６】
特に好ましい実施態様に従うと、０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマーは、低分子量ポリビニルピロリドン、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、及びブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１のコポリマーから選択される。
【００９７】
本発明に従い使用されることができる０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマーの例として、例えばＥｖｏｎｉｋによってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯグレード、の名称下で販売される、ブチルメタクリレート、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、ポビドンとも呼ばれ、低分子量で、例えばＩＳＰによってＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、特にＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２グレード、という商標名下で販売される、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロースとも呼ばれ、低分子量で、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎによってＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、特にＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ３グレード、という商標名下で販売される、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＳａｎｋｙｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（日本）によってＡＥＡ（登録商標）という名称下で販売される、ポリ酢酸ビニルジエチルアミノアセテート、が言及されうる。
【００９８】
好ましい実施態様に従うと、上記に定義された通りの、０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマーは、上記コーティング層の総重量に対して４０〜８５重量％、好ましくは４０〜７５重量％、より好ましくは４５〜６０重量％、である量で存在する。
【００９９】
可塑剤
本発明に従う上記コーティングされた粒子のコーティングはまた、少なくとも１つの可塑剤を含むことができる。
【０１００】
「可塑剤」は、等しく、１つの単独の可塑剤又は可塑剤の混合物の意味である。
【０１０１】
当業者は、適切な可塑剤を選択することができる。
【０１０２】
可塑剤は特に、
−グリセロール及びそのエステル、及び好ましくはアセチル化グリセリド、グリセロールモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、
−フタレート、及び好ましくはジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、
−シトレート、及び好ましくはクエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、
−セバケート、好ましくはセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、
−アジペート、
−アゼレート、
−ベンゾエート、
−クロロブタノール、
−３，０００ｇ／モル以下の分子量を有するポリエチレングリコール、
−植物油、
−フマレート、好ましくはフマル酸ジエチル、
−マレート、好ましくはリンゴ酸ジエチル、
−オキサレート、好ましくはシュウ酸ジエチル、
−スクシネート、好ましくはコハク酸ジブチル、
−ブチレート、
−セチルアルコールエステル、
−マロネート、好ましくはマロン酸ジエチル、
−ひまし油、
及びそれらの混合物
から選択されることができる。
【０１０３】
可塑剤は特に、クエン酸トリエチル及び３，０００ｇ／モル以下の分子量を有するポリエチレングリコールから選択される。
【０１０４】
特に、可塑剤は、上記コーティング層の総重量に対して３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは５重量％〜１５重量％、の量で存在する。
【０１０５】
特に好ましい実施態様に従うと、本発明に従う０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶なポリマー、水不溶性ポリマー及び可塑剤は、コーティング層の総重量の少なくとも７０重量％、特に少なくとも８０重量％、さらに特には少なくとも９０重量％、である。
【０１０６】
本発明に従う上記コーティングされた粒子の非限定的な例として、コーティングが、コーティングされた粒子の総重量に対して３０〜５５重量％であり、且つ
−エチルセルロース又はセルロースアセテートから選択される３０〜４５重量％の水不溶性ポリマー；
−０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶性であり、ブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー、低分子量ポリビニルピロリドン及び低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される４５〜６０重量％のポリマー；
−約４００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルから選択される０〜１５重量％の可塑剤
を含む組成が特に言及されることができる。
【０１０７】
特定の実施態様に従うと、上記コーティングされた粒子のコーティングは、上記コーティングされた粒子の総重量に対して４０〜５５重量％であり、且つ
−３０〜４５重量％のエチルセルロース；
−ブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとの１／２／１コポリマー４５〜６０重量％；
−クエン酸トリエチル又は約４００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール０〜１０重量％
を含む。
【０１０８】
特定の実施態様に従うと、上記コーティングされた粒子のコーティングは、コーティングされた粒子の総重量に対して４０〜５５重量％であり、且つ
−３０〜４５重量％のエチルセルロース；
−４５〜６０重量％の低分子量ポリビニルピロリドン；
−クエン酸トリエチル、又は約４００ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール０〜１０重量％
を含む。
【０１０９】
特定の実施態様に従うと、上記コーティングは、当該コーティングの総重量に対して最大３０重量％の充填剤、特に２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、の充填剤を含み、又は充填剤を全く含まない。
【０１１０】
特に、充填剤は、タルクであることができる。
【０１１１】
もちろん、上記コーティングは、コーティングの分野で慣用的に使用されている様々な他の追加的な添加剤を含むことができる。これらは、例えば、
−色素及び着色剤、例えば二酸化チタン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化鉄、天然又は合成の食品着色剤；
−消泡剤、例えばシメチコン、ジメチコン；
−界面活性剤、例えばリン脂質、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、脂肪酸及びポリオキシエチレン化ソルビトールのエステル、ポリオキシエチレン化硬化ひまし油、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、グリセロールモノオレエート；
−それらの混合物と
することができる。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様に従うと、本発明に従う粒子のコーティングは、活性化合物を含まない。
【０１１３】
一実施態様に従うと、上記コーティング層は、上記されたポリマー、及び任意的な可塑剤以外の任意の化合物を含まない。
【０１１４】
本発明に従う上記コーティングされた粒子のコーティングは、単一のコーティング層又は連続的ステップで形成された幾つかのコーティング層を含むことができる。特に好ましい実施態様の変形に従うと、それは上記された通りの単一のコーティング層で構成される。
【０１１５】
本発明に適合しない構造及びコーティング組成を有する粒子は、上記に示された本発明により要求される規模の圧潰に対する抵抗性がない、及び／又は上記コーティングされた粒子に含有された活性化合物の即時放出を可能にしない、及び／又は安価で迅速なプロセスにより調製されない。
【０１１６】
コーティングされた粒子の調製
コーティングされた粒子のコア
本発明の上記コーティングされた粒子のコアは、例えば
−好ましくは溶融状態で噴霧された活性化合物の凝集、例えばＧｌａｔｔ  ＰｒｏＣｅｌｌ（商標）技術、又は
−任意的に１つ又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤を用いた、活性化合物の押し出し及び球状化、又は
−任意的に１つ又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤を用いた、活性化合物の湿式造粒法、又は
−任意的に１つ又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤を用いた、活性化合物の圧縮、又は
−任意的に１つ又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤を用いた、活性化合物の造粒法及び球状化で、球状化は例えば回転子を装備された流動床装置で、特にＧｌａｔｔ  ＣＰＳ（商標）技術により実行され、又は
−任意的に１つ又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤を用い、例えばジグザグフィルタを装備された流動床型装置で、特にＧｌａｔｔ  ＭｉｃｒｏＰｘ（商標）技術による活性化合物の噴霧、
−例えば任意的にＷｕｒｓｔｅｒ管を装備された流動床装置で、任意的に１つ又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤を用い、分散物中又は溶液中又は水性又は有機溶媒中で担体粒子への活性化合物の噴霧
のような幾つかの技術に従って得られることができる。
【０１１７】
コーティングされた粒子
好ましい実施態様に従うと、上記コーティングされた粒子のコーティング層は、特に流動床装置内で、上記に定義された通りの少なくとも１つの水不溶性ポリマー（Ａ）、上記に定義された通りの０．１Ｎ塩酸溶液中で可溶な少なくとも１つのポリマー（Ｂ）、及び任意的に少なくとも１つの可塑剤を含む溶液、懸濁物又は分散物を、活性化合物を含む上記コア、特に予め記載され、定められたコアに噴霧することによって得られたものであり、少なくとも上記活性化合物を含有する層を担体粒子又は不活性コアの表面に適用することによって得られたものである。
【０１１８】
好ましくは、コーティングは、Ｗｕｒｓｔｅｒを装備された流動床装置内で、上方向の噴霧方向（下部噴霧）により噴霧することによって形成される。
【０１１９】
上記コーティング溶液、懸濁物又は分散物は、水、１つ又は複数の有機溶媒、又はそれらの混合物を含む。
【０１２０】
有機溶媒は、当業者に知られている溶媒から選択される。例として、アセトン、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物が言及されることができる。
【０１２１】
好ましい実施態様に従うと、コーティング溶液、懸濁物又は分散物の溶媒は、上記溶媒の総重量に対して４０重量％未満、特に３０重量％未満、特に２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、の水を含む。
【０１２２】
例えば、それは、アセトン／イソプロパノールの混合物（６０／４０  ｗ／ｗ）、アセトン／水の混合物（９０／１０  ｗ／ｗ）、又はエタノール／水の混合物（７０／３０  ｗ／ｗ）であることができる。
【０１２３】
優先的には、ポリマー及び、適切には、可塑剤及び充填剤は、形成されるコーティングの均質性を促進するために、溶質状態で、すなわち溶媒中で可溶化された形で、噴霧されることである。
【０１２４】
特に好ましい実施態様に従うと、溶液、懸濁物又は分散物は、充填剤を含まない。
【０１２５】
コーティングされた粒子の使用
上記に特定されているとおり、本発明はまた、活性化合物の即時放出のために経口投与剤形の調製にそのようなコーティングされた粒子を使用することに関する。
【０１２６】
そのようなコーティングされた粒子の使用は、それらの正常な使用から逸脱しうる活性化合物、特に向精神薬及び麻酔薬、さらに特には上記活性化合物から選択される活性化合物、に特に有利である。特に、上記活性化合物は、オピオイドから、より特にはオキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、トラマドール、モルヒネ及びそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物から選択される。
【０１２７】
経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形
粘度調整剤
特定の実施態様に従うと、本発明に従う経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、は、本発明に従う活性化合物の即時放出のために上記コーティングされた粒子に加えて、少なくとも１つの粘度調整剤を含むことができる。
【０１２８】
さらに特には、粘度調整剤は、無傷又は圧潰した経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、が少量の注射可能な溶媒内に、特に１０ｍＬ以下の体積内、に導入される場合に、対応する混合物を、２５ゲージ以上、例えば２５、２６、２７、２９、３０、又は３１ゲージ、の針を通して濾過又は注射されるには粘度が高すぎる非均質なペーストに変換し、従って即座に使用可能な形で活性化合物を含有する注入可能な液体を得ることを防止するという目的を有する。
【０１２９】
従って、本発明に従う経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、は、活性化合物を含む上記コーティングされた粒子とは別個の少なくとも１つの粘度調整剤を含むことができる。
【０１３０】
好ましくは、本発明に従う経口投与剤形、特に多粒子経口投与剤形、に含まれる粘度調整剤は、活性化合物を含む上記コーティングされた粒子とは完全に別個である。
【０１３１】
好ましい実施態様に従うと、粘度調整剤は、水、アルコール、ケトン及びそれらの混合物から選択される溶媒のうち少なくとも１つに可溶性である粘度調整剤から選択される。
【０１３２】
好ましい実施態様に従うと、粘度調整剤は、特に静脈内経路による注射を防止するために、少量（２．５ｍＬ〜１０ｍＬ）の溶媒の粘度を上昇させることができる。実際、粘度は、少量の注射可能な溶媒中に本発明に従う固体経口投与剤形を導入することによって形成された混合物をシリンジによって引き出すことが不可能になるほど高くなる。
【０１３３】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う経口投与剤形は有利的には、水性相中で及び有機溶媒中で抽出する場合の両方で効果的である幾つかの粘度調整剤の混合物を含むことができる。
【０１３４】
特定の実施態様に従うと、粘度調整剤は、吸入による経口投与剤形の誤用を防止するのに貢献する。何故なら、それは、鼻粘膜と接触するゲルを形成することができ、上記ゲルが活性化合物の鼻粘膜への拡散を阻害し、従ってその吸収を阻害するからである。
【０１３５】
粘度調整剤の量に関して、それは当業者によって容易に判定されることができる。上記量は有利的に、２．５ｍＬの抽出液の粘度を１００ｍＰａ．ｓ以上、好ましくは２００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは５００ｍＰａ．ｓ超、より良くは１，０００ｍＰａ．ｓ、の値にするのに必要な最小量に対応する。
【０１３６】
一実施態様に従うと、本発明に従う経口投与剤形は最大５００ｍｇの粘度調整剤を含む。特に、本発明に従う経口投与剤形は５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇ、より優先的には１０ｍｇ〜８０ｍｇ、特に１５ｍｇ〜６０ｍｇ、の粘度調整剤を含む。
【０１３７】
特定の実施態様に従うと、粘度調整剤は、
−ポリアクリル酸、特にカルボマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、
−ポリアルキレングリコール、例えば２０，０００ｇ／モル以上の分子量を有するポリエチレングリコール、
−酸化ポリアルキレン、例えば酸化ポリエチレン又はポリオキシエチレン、
−高分子量ポリビニルピロリドン、
−ゼラチン、
−アルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアーガム、キサンタン、カラギーナン、ジェラン、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高分子量メチルセルロース、高分子量ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースから好ましくは選択される多糖、
−及びそれらの混合物
から選択される。
【０１３８】
高分子量ポリビニルピロリドンは、１，０００，０００ｇ／モルより大きい分子量を有するポリビニルピロリドンのグレードに対応する。
【０１３９】
高分子量ヒドロキシプロピルセルロースは、８００，０００ｇ／モル以上、好ましくは１，０００，０００ｇ／モル以上、の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースのグレードに対応する。
【０１４０】
高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２％の水溶液で２０℃で、１，０００ｍＰａ．ｓ以上、好ましくは１５，０００ｍＰａ．ｓ以上、特に１００，０００ｍＰａ．ｓ以下、の溶液粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに対応する。
【０１４１】
高分子量メチルセルロースは、２％の水溶液で２０℃にて、１，０００ｍＰａ．ｓ以上の溶液粘度を有するメチルセルロースのグレードに対応する。
【０１４２】
高分子量ヒドロキシエチルセルロースは、２％の水溶液で２５℃にて、１，０００ｍＰａ．ｓ以上の溶液粘度を有するヒドロキシエチルセルロースのグレードに対応する。
【０１４３】
特に好ましい実施態様に従うと、粘度調整剤は、ポリオキシエチレン、特に高分子量ポリオキシエチレン、さらに特には１００万ｇ／モル〜約８００万ｇ／モルである平均分子量を有するポリオキシエチレン、である。
【０１４４】
粘度調整剤として、特に、ＤｏｗによってＳｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ（登録商標）３０３という表示下で販売されるポリオキシエチレンが言及されることができる。
【０１４５】
特に好ましい実施態様に従うと、本発明に従う経口投与剤形は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇ、より優先的には１０ｍｇ〜８０ｍｇ、特に１５ｍｇ〜６０ｍｇ、のポリオキシエチレン、特に高分子量ポリオキシエチレン、を含む。
【０１４６】
粘度調整剤、例えば高分子量ポリオキシエチレン、は、粒子の形であり、上記された通りの本発明に従う活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子とは別個である。
【０１４７】
別の実施態様に従うと、粘度調整剤粒子は、本発明に従う活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子と同様のサイズ分布を有し、従ってそれらは活性化合物を含むコーティングされた粒子から篩によって分離されることができない。
【０１４８】
別の実施態様に従うと、粘度調整剤粒子の体積平均直径は、活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子の体積平均直径の０．５倍〜２倍であり、好ましくは０．７倍〜１．５倍であり、より好ましくは０．８倍〜１．２５倍である。
【０１４９】
経口投与剤形の提示
特に好ましい実施態様に従うと、本発明に従う経口投与剤形は、錠剤、カプセル剤又はサシェ剤型の固体経口投与剤形である。
【０１５０】
特定の実施態様に従うと、活性化合物の即時放出のためにコーティングされた粒子を含有する経口投与剤形はまた、錠剤、カプセル剤又はサシェ剤を製剤化するために一般的に使用される１つ又は複数の生理学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０１５１】
第１の実施態様の変形に従うと、カプセル剤又はサシェ剤型の固体経口投与剤形は、活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子に加えて、
−希釈剤、例えば乳糖、蔗糖、糖球（例えばＮＰ  ＰｈａｒｍのＳｕｇｌｅｔｓ）、微結晶性セルロース（例えばＦＭＣ  ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）又はＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔ（登録商標）又はＡｓａｉ  ＫａｓｅｉからのＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））、炭酸カルシウム（例えばＯｍｙａからのＯｍｙａｐｕｒｅ（登録商標）３５、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ＤｙｎａｍｉｃｓからのＤｅｓｔａｂ（登録商標）９０  Ｓ  Ｕｌｔｒａ  ２５０又はＨｕｂｅｒからのＨｕｂｅｒｃａｌ（登録商標）ＣＣＧ４１００）、リン酸二カルシウム及びリン酸三カルシウム（例えばＢｕｄｅｎｈｅｉｍからのＤｉｃａｆｏｓ（登録商標）及びＴｒｉｃａｆｏｓ（登録商標））、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム；
−潤滑剤又は滑剤、例えばステアレート、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、タルク、コロイドシリカ；
−錠剤分解物質、例えばデンプン及びアルファ化デンプン（例えばトウモロコシデンプン）、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン（例えばＩＳＰからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）グレード、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース；
−着色剤又は色素、例えば二酸化チタン、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化鉄、天然の食品着色剤、例えばカラメル、カロテノイド、カルミン、クロロフィリン、Ｒｏｃｏｕ（又はアナトー）、キサントフィル、アントシアン、ベタニン、アルミニウム、及び合成食品着色剤；
−香料、例えばイチゴ、オレンジ、バナナ、ミントの香料；
−保存剤、例えばパラベン、特にメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン、安息香酸及びその塩（例えば安息香酸ナトリウム）、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩、グリセリン；
−並びにそれらの混合物
を含有することができる。
【０１５２】
カプセル剤又はサシェ剤型の固体経口投与剤形のためのこれら賦形剤の選択は、明らかに当業者の専門知識内である。
【０１５３】
特定の実施態様に従うと、本発明に従うカプセル剤型の固体投与剤形は、特に、カプセル含有量の総重量に対して０〜８０重量％、特に０．５〜５０重量％、さらに特には１〜３０重量％、である含有率で少なくとも１つの希釈剤を含むことができる。
【０１５４】
別の特定の実施態様に従うと、本発明に従うカプセル剤型の固体投与剤形は、カプセル含有量の総重量に対して０．１〜５重量％、特に０．５〜２重量％、である含有率で少なくとも１つの潤滑剤又は滑剤を含むことができる。
【０１５５】
特定の実施態様に従うと、本発明に従うカプセル剤型の固体投与剤形は、上記コーティングされた粒子に加えて少なくとも１つの希釈剤、特に微結晶性セルロース、及び少なくとも１つの潤滑剤又は滑剤、特にステアリン酸マグネシウム、コロイドシリカ、及びそれらの混合物から選択されるもの、を含む。
【０１５６】
特に、これらの様々な賦形剤は、上記に定義された通りの含有率で使用される。
【０１５７】
別の実施態様の変形に従うと、錠剤型の固体経口投与剤形は、活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子に加えて、
−希釈剤又は錠剤化剤、例えば乳糖、蔗糖、マンニトール（例えばＲｏｑｕｅｔｔｅのＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）グレード、特にＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＳＤ２００）、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、微結晶性セルロース（例えばＦＭＣ  ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）又はＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔ（登録商標）又はＡｓａｈｉ  ＫａｓｅｉからのＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））、炭酸カルシウム（例えばＯｍｙａからのＯｍｙａｐｕｒｅ（登録商標）３５、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ＤｙｎａｍｉｃｓからのＤｅｓｔａｂ（登録商標）９０  Ｓ  Ｕｌｔｒａ  ２５０又はＨｕｂｅｒからのＨｕｂｅｒｃａｌ（登録商標）ＣＣＧ４１００）、リン酸二カルシウム及びリン酸三カルシウム（例えばＢｕｄｅｎｈｅｉｍからのＤｉｃａｆｏｓ（登録商標）及びＴｒｉｃａｆｏｓ（登録商標））、酸化マグネシウム；
−潤滑剤又は滑剤、例えばステアレート、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、フマル酸ナトリウムステアリル、タルク、コロイドシリカ；
−結合剤、例えばヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＡｑｕａｌｏｎ−ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース、例えばＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ又はＫ、及び特にＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１５Ｍ）、メチルセルロース（例えばＤｏｗからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５）、ポリビニルピロリドン（又はポビドン、例えばＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルコポリマー（又はコポビドン、例えばＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４）、酸化ポリエチレン、例えばポリエチレングリコールなどのポリアルキレン、デキストロース、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、グリセロールパルミトステアレート；
−錠剤分解物質、例えばデンプン及びアルファ化デンプン（例えばトウモロコシデンプン）、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン（例えばＩＳＰからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）グレード、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース；
−着色剤又は色素、例えば二酸化チタン、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化鉄、天然の食品着色剤、例えばカラメル、カロテノイド、カルミン、クロロフィリン、Ｒｏｃｏｕ（又はアナトー）、キサントフィル、アントシアニン、ベタニン、アルミニウム、及び合成食品着色剤；
−香料、例えばイチゴ、オレンジ、バナナ、ミントの香料；
−保存剤、例えばパラベン、特にメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン、安息香酸及びその塩（例えば安息香酸ナトリウム）、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩、グリセリン；
−並びにそれらの混合物
を含有することができる。
【０１５８】
錠剤型の固体経口投与剤形のためのこれら賦形剤の選択は、明らかに当業者の専門知識内である。
【０１５９】
本発明に従う錠剤型の固体形態は特に、固体投与剤形の総重量に対して１０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％、さらに特には３５〜６５重量％、である含有率で少なくとも１つの錠剤化剤又は希釈剤を含むことができる。
【０１６０】
錠剤型の本発明に従う固体投与剤形は、固体投与剤形の総重量に対して０．１〜５重量％、特に０．５〜２重量％、の含有率で少なくとも１つの潤滑剤又は滑剤を含むことができる。
【０１６１】
本発明の別の特定の実施態様に従うと、錠剤型の本発明に従う固体投与剤形中の結合剤の含有率は、固体投与剤形の総重量に対して４０重量％以下、特に３０重量％以下、さらに特には５〜２０重量％、である。
【０１６２】
特定の実施態様に従うと、錠剤型の本発明に従う固体投与剤形は、コーティングされた粒子に加えて、少なくとも１つの錠剤化剤又は希釈剤、特に微結晶性セルロース、マンニトール及びそれらの混合物から選択されるもの、及び少なくとも１つの潤滑剤又は滑剤、特にステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカ及びそれらの混合物から選択されるもの、及び任意的に少なくとも１つの結合剤、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース、から選択されるものを含む。
【０１６３】
特に、これらの種々の賦形剤は、上記に定義された通りの含有率で使用される。
【０１６４】
経口投与剤形の調製
上記に見られる通り、本発明に従う経口投与剤形は、錠剤、好ましくはサシェ剤又はカプセル剤、である。
【０１６５】
カプセル剤又はサシェ剤の形で提示される場合、活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子は、上記された通り、当業者に知られている賦形剤、例えば希釈剤、潤滑剤又は滑剤、と事前に混合され、次に混合物がカプセル剤又はサシェ剤中に分配される。代替的に、成分を１つずつ順番に充填する、又は相互に部分的又は全体的に混合する方法が実行されることができる。
【０１６６】
錠剤の形態で提示される場合、活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子は、上記された通り、当業者に知られている賦形剤、例えば潤滑剤又は滑剤、希釈剤又は錠剤化剤、と事前に混合され、次に混合物が圧縮される。
【０１６７】
上記圧縮は、任意の慣用的な方法に従って実行されることができ、その実現は明らかに当業者の専門知識内である。
【０１６８】
錠剤は有利的に、有意な破壊強度を有する。例えば、直径１２ｍｍの丸い錠剤の場合、錠剤の硬度は、５０〜５００Ｎ、特に６０〜２００Ｎ、まで変化させることができる。上記硬度は、ヨーロッパ薬局方第７版２０１２（７．５）第２．９．８章「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ（錠剤の圧潰抵抗）」に記載されたプロトコルに従って測定されることができる。
【０１６９】
特に錠剤又はカプセル剤の形の最終的な固体投与剤形は、適切には、例えば追加の特性又は性質（色、外観など）を提供するよう意図された特定のフィルムコーティング又はコーティングを表面上に形成することを目的として、当業者に知られている技術又は処方箋に従い、追加の処理をかけられることができる。
【０１７０】
特定の実施態様に従うと、特に錠剤又はカプセル剤型の本発明に従う固体投与剤形は、活性化合物の即時放出のための上記コーティングされた粒子が、総重量に対して５重量％〜９５重量％、特に１０重量％〜９０重量％、さらに特には２０〜８５重量％、である装填率を有する。
【０１７１】
もちろん、例えば粉末のような他の経口投与剤形も想定されることができる。
【０１７２】
以下の実施例は、例のために提示され、本発明の分野を限定するものでない。
【実施例】
【０１７３】
実施例１
本発明に適合する塩酸オキシコドンのコーティングされた粒子の調製
コーティングされた粒子コア（又は顆粒）の調製
１６１５．０ｇの塩酸オキシコドン及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）が、攪拌下、２０５２．１ｇの水及び１１０５．０ｇのエタノールを入れた反応器内に導入される。溶液が６５℃に加熱される。塩酸オキシコドンの結晶及びポリビニルピロリドンが溶解されたら、全溶液がＧＰＣＧ１．１流動床装置内で下部噴霧構成にて３００．０ｇのセルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔ（登録商標）９０）上に噴霧される。噴霧後、得られた生成物は８０μｍ及び２５０μｍの篩にかけられ、８０μｍ未満及び２５０μｍ超のサイズを有する生成物の画分が除去され、従って２０５２．１ｇの顆粒が回収される。
【０１７４】
コーティングステップ
以前の段階に従って得られた３００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、３１０５ｇのアセトンと３４５ｇの水の混合物（９０／１０ｗ／ｗ）に溶解されたブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーの１３５．０ｇ（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）、１３５．０ｇのセルロースアセテート（ＥａｓｔｍａｎのＣＡ  ３９８−１０ＮＦ）、及び３０．０ｇのクエン酸トリエチル（ＪｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒのＣｉｔｒｏｆｏｌ  ＡＩ）でコーティングされる。噴霧は、１８ｇ／分の噴霧液流量で実行される。
【０１７５】
全溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０１７６】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子は、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０１７７】
全粉末が回収され、そして以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０１７８】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０１７９】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、さらに個々の平均直径計算値が、以下の表１に示される。
【０１８０】
【表１】
2016503002.tif 000005
【０１８１】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して約２．８％減少している。
【０１８２】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０１８３】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。無傷のコーティングされた粒子に関して得られた溶解プロファイルが、以下の表２に示される。
【０１８４】
【表２】
2016503002.tif 000006
【０１８５】
３０分間の試験後、９０％超のオキシコドン用量が溶解される。それ故に、上記プロファイルは、以上で調製されたコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０１８６】
実施例２
本発明に適合する塩酸オキシコドンのコーティングされた粒子の調製
コーティングステップ
実施例１で得られた３００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２０７０ｇのアセトンと１３８０ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解された１８０．６ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）、９０．４ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）、及び３０．０ｇのポリエチレングリコール（ＣｒｏｄａのＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  ＰＥＧ  ４００  ＬＱ  ＭＨ）でコーティングされる。噴霧は、１７ｇ／分の噴霧液流量で実行され、３時間４０分程度継続する。
【０１８７】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０１８８】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子を、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０１８９】
全粉末が回収され、そして以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０１９０】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０１９１】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表３に示される。
【０１９２】
【表３】
2016503002.tif 000007
【０１９３】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して約０．８％減少している。
【０１９４】
従って、以上で調製されたコーティングされた粒子は圧潰抵抗性がある。
【０１９５】
無傷の粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表４に示される。
【０１９６】
【表４】
2016503002.tif 000008
【０１９７】
１５分間の試験後、オキシコドンの全用量が溶解される。
【０１９８】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０１９９】
実施例３
本発明に適合する塩酸オキシコドンのコーティングされた粒子の調製
コーティングステップ
実施例１で得られた３００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、３２９０ｇのエタノールと１４１０ｇの水との混合物（７０／３０ｗ／ｗ）に溶解された１３５．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースという名称もある；ＣｏｌｏｒｃｏｎのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ３）、１３５．０ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）、及び３０．０ｇのポリエチレングリコール（ＣｒｏｄａのＳｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  ＰＥＧ  ４００  ＬＱ  ＭＨ）でコーティングされる。噴霧は、２０ｇ／分の噴霧液流量で実行され、約４時間１５分継続する。
【０２００】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０２０１】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０２０２】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０２０３】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０２０４】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表５に示される。
【０２０５】
【表５】
2016503002.tif 000009
【０２０６】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して約１．３％減少している。
【０２０７】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２０８】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表６に示される。
【０２０９】
【表６】
2016503002.tif 000010
【０２１０】
１５分間の試験後、９６％のオキシコドン用量が溶解される。
【０２１１】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０２１２】
実施例４
本発明に適合する塩酸オキシコドンのコーティングされた粒子の調製
コーティングステップ
実施例１で得られた３００ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２０７０ｇのアセトンと１３８０ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解されたブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーの１８０．２ｇ（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）及び１２０．６ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）でコーティングされる。噴霧は、２１ｇ／分の噴霧液流量で実行される。
【０２１３】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０２１４】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０２１５】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０２１６】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０２１７】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表７に示される。
【０２１８】
【表７】
2016503002.tif 000011
【０２１９】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して変化させられていない。
【０２２０】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２２１】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表８に示される。
【０２２２】
【表８】
2016503002.tif 000012
【０２２３】
１５分間の試験後、９５％のオキシコドン用量が溶解される。
【０２２４】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０２２５】
実施例５
本発明に適合する硫酸モルヒネのコーティングされた粒子の調製
顆粒の調製
１６１５．０ｇの硫酸モルヒネ及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）が、攪拌下、４５９６．３ｇの水を含む反応器内に導入される。溶液が７５℃に加熱される。硫酸モルヒネの結晶及びポリビニルピロリドンが溶解されたら、全溶液がＧＰＣＧ１．１流動床装置内で下部噴霧構成にて３００ｇのセルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔ  ９０）上に噴霧される。噴霧後、得られた生成物を８０μｍ及び２５０μｍの篩にかけられる。次に、１７００．４ｇの８０μｍ〜２５０μｍの顆粒（２５０μｍの篩のメッシュを通過し、８０μｍの篩に保持された生成物の画分に相当する）が回収される。
【０２２６】
コーティングステップ
得られた３００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、８８７ｇのアセトンと５９１ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解されたブチルメタクリレートと、２−ジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーの５７．９ｇ（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）、５７．９ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）及び１２．９ｇのクエン酸トリエチル（ＪｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒのＣｉｔｒｏｆｏｌ  ＡＩ）でコーティングされる。噴霧は、２１ｇ／分の噴霧液流量で実行され、約１時間３０分継続する。
【０２２７】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子を回収する。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０２２８】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０２２９】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２３０】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２３１】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表９に示される。
【０２３２】
【表９】
2016503002.tif 000013
【０２３３】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して変化させられていない。
【０２３４】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２３５】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表１０に示される。
【０２３６】
【表１０】
2016503002.tif 000014
【０２３７】
３０分間の試験後、モルヒネの全用量が溶解される。
【０２３８】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０２３９】
実施例６
本発明に適合する塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の調製
顆粒の調製
４２０．０ｇの塩酸ヒドロモルフォン及び２８０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）が、攪拌下、１０５０．０ｇの水を含む反応器内に導入される。溶液が７０℃に加熱される。塩酸ヒドロモルフォンの結晶及びポリビニルピロリドンが溶解されたら、全溶液がＧＰＣＧ１．１流動床装置内で下部噴霧構成にて１３００．０ｇのセルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓからのＣｅｌｌｅｔ（登録商標）１００）上に噴霧される。噴霧後、得られた生成物が８０μｍ及び２５０μｍの篩にかけられる。次に、１６８２．２ｇの８０μｍ〜２５０μｍの顆粒（２５０μｍの篩のメッシュを通過し、８０μｍの篩に保持された生成物の画分に相当する）が回収される。
【０２４０】
コーティングステップ
以前のステップにより得られた４００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２７３１ｇのアセトンと１８２１ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解された２４０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）及び１６０ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）によりコーティングされる。噴霧は、２０ｇ／分の噴霧液流量で実行され、約４時間５分継続する。
【０２４１】
全溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０２４２】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０２４３】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２４４】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２４５】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表１１に示される。
【０２４６】
【表１１】
2016503002.tif 000015
【０２４７】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して約３．８％減少している。
【０２４８】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２４９】
並行して、上述のように調製された、１６ｍｇの用量の塩酸ヒドロモルフォンに対応する１５５ｍｇ程度のコーティングされた粒子が、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）で作成された２５０ｍＬの乳鉢及びこれもＰｙｒｅｘ（登録商標）で作成された対応する乳棒を使用して、５０ストローク（すなわち、４５秒間）、手作業で圧潰される。
【０２５０】
回収された粉末は、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ  ＳＶ  １１型の双眼顕微鏡（倍率×１．６）を使用して観察され、上述した通りに調製され圧潰前に観察されたコーティングされた粒子と比較される。
【０２５１】
圧潰後の粉末の観察は、粒子の大部分が圧潰前のコーティングされた粒子と同様のサイズ、形状及び色を有することを示す。
【０２５２】
上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２５３】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表１２に示される。
【０２５４】
【表１２】
2016503002.tif 000016
【０２５５】
３０分間の試験後、ヒドロモルフォンの全用量が溶解される。
【０２５６】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０２５７】
実施例７
本発明に適合する塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の調製
コーティングステップ
以前のステップに従って得られた４００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２７３１ｇのアセトンと１８２１ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解された３２０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）及び８０ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）によりコーティングされる。噴霧は、２０ｇ／分の噴霧液流量で実行され、約４時間継続する。
【０２５８】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０２５９】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０２６０】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０２６１】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群に通して篩い分けられる。
【０２６２】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表１３に示される。
【０２６３】
【表１３】
2016503002.tif 000017
【０２６４】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して約１６．７％減少している。
【０２６５】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、平均直径の変化の計算値が絶対値で１５％以下と見なされる場合、すなわち、上記変化が以前の実施例１〜６で例証した粒子の示す変化と同じ規模である場合、圧潰抵抗性がない。
【０２６６】
対照的に、絶対値で２０％以下の平均直径の変化の計算値に関して、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２６７】
従って、実施例７に従って調製された粒子は、実施例１〜６による粒子より低い圧潰抵抗性を示し、上記抵抗はそれでも、本発明により予想される誤用防止特性にとって十分である。
【０２６８】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表１４に示される。
【０２６９】
【表１４】
2016503002.tif 000018
【０２７０】
３０分間の試験後、ヒドロモルフォンの全用量が溶解される。
【０２７１】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０２７２】
実施例８
本発明に適合しない塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の調製
顆粒の調製
３１５．０ｇの塩酸ヒドロモルフォン及び２１０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）が、攪拌下、７８７．５ｇの水を含む反応器内に導入される。溶液が７０℃に加熱される。塩酸ヒドロモルフォンの結晶及びポリビニルピロリドンが溶解されたら、全溶液がＧＰＣＧ１．１流動床装置内で下部噴霧構成にて９７５．０ｇのセルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔ（登録商標）１００）上に噴霧される。噴霧後、得られた生成物が８０μｍ及び２５０μｍの篩にかけられる。次に、１３３２．７ｇの８０μｍ〜２５０μｍの顆粒（２５０μｍの篩のメッシュを通過し、８０μｍの篩に保持された生成物の画分に相当する）が回収される。
【０２７３】
コーティングステップ
以前のステップに従って得られた３８０．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２２３５ｇのアセトン、１５５７ｇのイソプロパノール及び４３２ｇの水の混合物（５３／３７／１０ｗ／ｗ）に溶解された１３３．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  ＡｑｕａｌｏｎのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）及び２４７．０ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）によりコーティングされる。噴霧は、２０ｇ／分の噴霧液流量で実行される。
【０２７４】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子は２００μｍの篩で篩い分けられる。２００μｍより大きいコーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０２７５】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０２７６】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２７７】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２７８】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表１５に示される。
【０２７９】
【表１５】
2016503002.tif 000019
【０２８０】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して１．６％減少している。
【０２８１】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２８２】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表１６に示される。
【０２８３】
【表１６】
2016503002.tif 000020
【０２８４】
３０分間の試験後、ヒドロモルフォン用量の４４％しか溶解されず、１時間後は７０％のみであった。
【０２８５】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の徐放性を示し、放出は本発明に適合しない。
【０２８６】
実施例９
本発明に適合する塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の調製
コーティングステップ
実施例６（ステップ１）により得られた３００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２０７０ｇのアセトンと１３８０ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解された１５０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）、１２０ｇのアンモニオメタクリレートコポリマー（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  １００）及び３０．０ｇのクエン酸トリエチル（ＪｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒのＣｉｔｒｏｆｏｌ  ＡＩ）でコーティングされる。噴霧は、２０ｇ／分の噴霧液流量で実行され、約３時間３０分継続する。
【０２８７】
全溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０２８８】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０２８９】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２９０】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０２９１】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表１７に示される。
【０２９２】
【表１７】
2016503002.tif 000021
【０２９３】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して約５．８％減少している。
【０２９４】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がある。
【０２９５】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表１８に示される。
【０２９６】
【表１８】
2016503002.tif 000022
【０２９７】
３０分間の試験後、ヒドロモルフォンの全用量が溶解される。
【０２９８】
それ故に、上記プロファイルは、上述したように調製した塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【０２９９】
実施例１０
本発明に適合する塩酸ヒドロモルフォンカプセル剤の調製
カプセル剤の調製
実施例６（ステップ２）で述べたように調製された塩酸ヒドロモルフォンの１７５．０ｇのコーティング微粒子と２３．０ｇのポリオキシエチレン（ＤｏｗからのＳｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＮＦ−ＬＥＯ）とが１５分間、自動ドラムフープミキサを使用してブレンドされる。次に、２．０ｇのステアリン酸マグネシウムが添加される。ブレンドは１５分間、自動ドラムフープミキサを使用して均質化される。
【０３００】
上記ブレンドがサイズ３のゼラチンカプセルに導入され、従って各カプセルが、１６ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンに対応する１７５ｍｇ程度のブレンドを含む。
【０３０１】
カプセル剤の溶解プロファイル
上述した通りに調製されたカプセル剤のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表１９に示される。
【０３０２】
【表１９】
2016503002.tif 000023
【０３０３】
４５分間の試験後、ヒドロモルフォンの全用量が溶解される。
【０３０４】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォンカプセル剤の即時放出性を示す。
【０３０５】
注射を考慮した抽出のインビトロ試験
上述した通りに調製された１つのカプセル剤の内容物が、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）で作成された２５０ｍＬの乳鉢及び対応するＰｙｒｅｘ（登録商標）の乳棒を使用して１分間圧潰される。圧潰した粉末を入れた乳鉢に１０ｍＬの水道水が加えられる。磁性攪拌機及び磁性棒（２．５ｃｍの長さを有する）を使用して、室温で１０分間分散液が攪拌される。
【０３０６】
得られた分散液が観察される：これは不均一な粘稠液体のように見える。
【０３０７】
次に、先端が脱脂綿で覆われた２７Ｇの針を装備された１０ｍＬのシリンジを使用して、得られた分散液が５分間抽出される。
【０３０８】
シリンジ中に抽出した液体の量は約０．２ｍＬであり、導入された抽出溶媒の体積の約２％に相当する。
【０３０９】
従って、上述した通りに調製されたカプセル剤は、本発明に適合する。
【０３１０】
実施例１１
本発明に適合する塩酸ヒドロモルフォンのカプセル剤の調製
カプセル剤の調製
実施例７で述べたように調製された塩酸ヒドロモルフォンの１７５．０ｇのコーティング微粒子と２３．０ｇのポリオキシエチレン（ＤｏｗからのＳｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＮＦ−ＬＥＯ）とが１５分間、自動ドラムフープミキサを使用してブレンドされる。次に、２．０ｇのステアリン酸マグネシウムが添加される。ブレンドが、１５分間、自動ドラムフープミキサを使用して均質化される。
【０３１１】
上記ブレンドがサイズ３のゼラチンカプセルに導入され、従って各カプセルが、１６ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンに対応する１７４ｍｇ程度のブレンドを含む。
【０３１２】
カプセル剤の溶解プロファイル
上述した通りに調製されたカプセル剤のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表２１に示される。
【０３１３】
【表２０】
2016503002.tif 000024
【０３１４】
３０分間の試験後、ヒドロモルフォンの全用量が溶解される。
【０３１５】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォンカプセル剤の即時放出性を示す。
【０３１６】
従って、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォンのカプセル剤は、本発明に適合する。
【０３１７】
実施例１２
本発明に適合する塩酸ヒドロモルフォン錠剤の調製
錠剤の調製
実施例６（ステップ２）で述べたように調製された塩酸ヒドロモルフォンの７４．５ｇのコーティング微粒子を、９．６ｇのポリオキシエチレン（ＤｏｗからのＳｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＮＦ−ＬＥＯ）、５０．４ｇの微結晶性セルロース（ＦＭＣのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０１）、６２．６ｇのマンニトール（ＲｏｑｕｅｔｔｅのＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＳＤ  ２００）、１．０ｇの無水コロイドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）及び２．０ｇのステアリン酸マグネシウムが混合される。上記ブレンドが使用され、ＫｏｒｓｃｈのＸＰ１錠剤成形機を使用して１６ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンに対応する直径１０ｍｍ、重量４５１ｍｇの丸い錠剤を製造する。ブレンドに加える圧縮力は３５ｋＮである。その結果製造された錠剤は、８６Ｎ程度の硬度を有する。
【０３１８】
錠剤の溶解プロファイル
上述した通りに調製された錠剤のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表２３に示される。
【０３１９】
【表２１】
2016503002.tif 000025
【０３２０】
４５分間の試験後、７５％超のヒドロモルフォン用量が溶解される。
【０３２１】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォン錠剤の即時放出性を示す。
【０３２２】
注射を考慮した抽出のインビトロ試験
上述した通りに調製された１つの錠剤が、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）で作成された２５０ｍＬの乳鉢及び対応するＰｙｒｅｘ（登録商標）の乳棒を使用して１分間圧潰される。圧潰した粉末を入れた乳鉢に１０ｍＬの水道水が加えられる。分散液が、磁性攪拌機及び磁性棒（２．５ｃｍの長さを有する）を使用して、室温で１０分間攪拌される。
【０３２３】
得られた分散液が観察される：これは不均一な粘稠液体のように見える。
【０３２４】
次に、先端が脱脂綿で覆われた２７Ｇの針を装備された１０ｍＬのシリンジを使用して、得られた分散液が５分間抽出される。
【０３２５】
シリンジ中に抽出した液体の量は約０．１ｍＬであり、導入された抽出溶媒の体積の約１％に相当する。
【０３２６】
従って、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォン錠剤は、本発明に適合する。
【０３２７】
実施例１３
本発明に適合する塩酸オキシコドンのカプセル剤の調製
カプセル剤の調製
実施例４（ステップ２）に従って調製された塩酸オキシコドンの１４１．４ｇのコーティング微粒子、７．１ｇのポリオキシエチレン（ＤｏｗからのＳｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  ３０３  ＮＦ−ＬＥＯ）、３５．４ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ−ＨｅｒｃｕｌｅｓからのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦ）、１４．１ｇのキサンタンガム（ＣＰ  ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（登録商標）１８０）が１５分間、自動ドラムフープミキサを使用してブレンドされる。２．１ｇのステアリン酸マグネシウムが添加される。ブレンドが、１５分間、自動ドラムフープミキサを使用して均質化される。
【０３２８】
上記ブレンドがサイズ３のゼラチンカプセルに導入され、従って各カプセルが、４０ｍｇの塩酸オキシコドンに対応する１４１ｍｇ程度のブレンドを含む。
【０３２９】
カプセル剤の溶解プロファイル
上述した通りに調製されたカプセル剤のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表２４に示される。
【０３３０】
【表２２】
2016503002.tif 000026
【０３３１】
３０分間の試験後、７５％超のオキシコドン用量が溶解される。
【０３３２】
それ故に、上記プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸オキシコドンカプセル剤の即時放出性を示す。
【０３３３】
注射を考慮した抽出のインビトロ試験
上述した通りに調製された１つのカプセル剤の内容物が、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）で作成された２５０ｍＬの乳鉢及び対応するＰｙｒｅｘ（登録商標）の乳棒を使用して１分間圧潰される。圧潰した粉末を入れた乳鉢に１０ｍＬの水道水が加えられる。磁性攪拌機及び磁性棒（２．５ｃｍの長さを有する）を使用して、室温で１０分間分散液が攪拌される。
【０３３４】
得られた分散液が観察される：これは不均一な粘稠液体のように見える。
【０３３５】
次に、上記得られた分散液が、先端が脱脂綿で覆われた２７Ｇの針を装備された１０ｍＬのシリンジを使用して、５分間抽出される。
【０３３６】
シリンジ中に抽出した液体の量は約０．３ｍＬであり、導入された抽出溶媒の体積の約３％に相当する。
【０３３７】
従って、上述した通りに調製された塩酸オキシコドンカプセル剤は、本発明に適合する。
【０３３８】
実施例１４
本発明に適合しない硫酸モルヒネのコーティングされた粒子の調製
コーティングステップ
実施例５（ステップ１）に述べたように調製された３００．０ｇの硫酸モルヒネの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２０７０ｇのアセトンと１３８０ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解された３００．２ｇで分子量約１００００００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ）によりコーティングされる。標的とする理論的コーティング率は５０％である。
【０３３９】
噴霧は、７ｇ／分の噴霧液流量で実行され、約８時間１５分継続する。
【０３４０】
噴霧は非常に低速であり、従って産業的な製造プロセスにはほとんど適合しない。
【０３４１】
分子量約１００００００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液が希釈された場合は、噴霧液流量が増加させられる。しかしながら、噴霧溶液の量が増加させられているので、噴霧時間は短縮されない。さらに、コーティング溶液をアセトンとイソプロパノールとの混合物で希釈すると、有意な量の有機溶媒を使用することになる。
【０３４２】
実施例１５
本発明に適合しない塩酸オキシコドンのコーティングされた粒子の調製
コーティングステップ
実施例１で得られた４００．０ｇの塩酸オキシコドンの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、２７６０ｇのアセトンと１８４０ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解された３６０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）及び４０．０ｇのポリエチレングリコール（ＣｒｏｄａのＳｕｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  ＰＥＧ  ４００  ＬＱ  ＭＨ）によってコーティングされる。噴霧は、２０ｇ／分の噴霧液流量で実行される。
【０３４３】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０３４４】
回収された生成物が、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ  ＳＶ  １１型の双眼顕微鏡（倍率×１．６）を使用して観察される：回収された生成物は、相互から別個のほぼ球形でクリーム色の粒子のように見え、約２００μｍの直径を有するようである。
【０３４５】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製され、８０ｍｇの用量の塩酸オキシコドンに対応する約２００ｍｇのコーティングされた粒子が、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）で作成された２５０ｍＬの乳鉢及びこれもＰｙｒｅｘ（登録商標）で作成された対応する乳棒を使用し、５０ストローク（すなわち、４５秒間）、手作業で圧潰される。
【０３４６】
回収された粉末が、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ  ＳＶ  １１型の双眼顕微鏡（倍率×１．６）を使用して観察される。観察結果は、細かい白色粉末の大部分が微細血漿、コーティングの透明な破壊片及び識別されたセルロースの球状粒子で構成されていることを示す。
【０３４７】
コーティングされた粒子はほとんどが圧潰後に破壊されたと推論されることができる。
【０３４８】
実施例１６
本発明に適合しない塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の調製
顆粒の調製
１９０．０ｇの塩酸ヒドロモルフォン及び１０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）が、攪拌下、３００．０ｇの水を含む反応器内に導入される。溶液が７０℃に加熱される。塩酸ヒドロモルフォンの結晶及びポリビニルピロリドンが溶解されたら、全溶液がＧＰＣＧ１．１流動床装置内で下部噴霧構成にて８００．０ｇのセルロース球（Ａｓａｉ  ＫａｓｅｉからのＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）ＣＰ２０３）上に噴霧される。噴霧後、得られた生成物が１５０μｍ及び５００μｍの篩にかけられる。次に、９８０．２ｇの１５０μｍ〜５００μｍの顆粒（５００μｍの篩のメッシュを通過し、１５０μｍの篩に保持された生成物の画分に相当する）が回収される。
【０３４９】
コーティングステップ
以前のステップに従って得られた４００．０ｇの顆粒が、室温でＷｕｒｓｔｅｒ管を装備されたＧＰＣＧ１．１流動床装置内で、９２０．０ｇのアセトンと６１３．３ｇのイソプロパノールとの混合物（６０／４０ｗ／ｗ）に溶解された８０．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンという名称もある；ＩＳＰからのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２）及び５３．３ｇのエチルセルロース（ＤｏｗからのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）２０プレミアム）でコーティングされる。噴霧は、２０．５ｇ／分の平均噴霧液流量で実行される。
【０３５０】
全コーティング溶液の噴霧後、コーティングされた粒子が回収される。それらの平均コーティング率は、約５０％である。
【０３５１】
コーティングされた粒子の圧潰
上述した通りに調製された約２０ｇのコーティングされた粒子が、上記プロトコルに従い、ＲｅｔｓｃｈのＲＭ  ２００乳鉢粉砕器を使用して１分間圧潰される。
【０３５２】
全粉末が回収され、以下の漸減するメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０３５３】
並行して、２０ｇの無傷のコーティングされた粒子が、同じメッシュ開口、すなわち１，０００μｍ、７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ及び５０μｍのメッシュ開口並びに篩ベースを有する篩群を通して篩い分けられる。
【０３５４】
無傷及び圧潰したコーティングされた粒子で得られた粒子サイズ分布、並びに個々の平均直径計算値が、以下の表２６に示される。
【０３５５】
【表２３】
2016503002.tif 000027
【０３５６】
圧潰したコーティングされた粒子の平均直径は、無傷のコーティングされた粒子のそれに対して２３％減少している。
【０３５７】
従って、上述した通りに調製されたコーティングされた粒子は、圧潰抵抗性がない。
【０３５８】
無傷のコーティングされた粒子の溶解プロファイル
上述した通りに調製された無傷のコーティングされた粒子のインビトロ溶解プロファイルは、３７．０±０．５℃で維持され且つ１００ｒｐｍで回転するパドルで攪拌される９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で、ＵＶ分光法によって判定される。得られた溶解プロファイルが、以下の表２７に示される。
【０３５９】
【表２４】
2016503002.tif 000028
【０３６０】
３０分間の試験後、ヒドロモルフォンの全用量が溶解される。
【０３６１】
それ故に、プロファイルは、上述した通りに調製された塩酸ヒドロモルフォンのコーティングされた粒子の即時放出性を示す。
【国際調査報告】
2016503002.tif 000029
2016503002.tif 000030
2016503002.tif 000031
2016503002.tif 000032