(57)【要約】  プロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、有効な量のプロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、皮膚成長因子、低分子ペプチド、過剰な慢性炎症または線維形成を標的とする低分子干渉ＲＮＡ、有益な抗炎症活性を伴うサイトカイン、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせとの組み合わせを使用し、皮膚創傷または瘢痕を治療してもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効な量のプロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、プロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、皮膚成長因子、低分子ペプチド、過剰な慢性炎症または線維形成を標的とする低分子干渉ＲＮＡ、有益な抗炎症活性を伴うサイトカイン、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される有効な量のさらなる化合物とを、これらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、皮膚創傷または瘢痕を治療する方法。
【請求項２】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１：
【化１】
2016503422.tif 000031
によってあらわされ、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；
Ａは、場合により置換されたフェニルであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；その医薬的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、式１６：
【化２】
2016503422.tif 000032
によってあらわされ、式中、Ａ2は、場合により置換されたチエン−２，５−イルであり；
Ａ3は、場合により置換されたフェニルであり；
Ｘ3は、ＣＨ2またはＯであり；
Ｘ4は、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ6は、Ｃ3-8アルキルであり；
その医薬的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１０：
【化３】
2016503422.tif 000033
によってあらわされ、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；
Ｘ1およびＸ2は、独立して、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；
Ａ1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンゾチエニルであり；
その医薬的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、
【化４】
2016503422.tif 000034
であり、その医薬的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、
【化５】
2016503422.tif 000035
およびその医薬的に許容され得る塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、
【化６】
2016503422.tif 000036
およびその医薬的に許容され得る塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、
【化７】
2016503422.tif 000037
およびその医薬的に許容され得る塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
有効な量のプロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、有効な量のプロスタグランジンＥＰ２アゴニストとを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、局所的に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、経口投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、単一組成物で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、約１日間〜約３０日間、少なくとも１日に１回投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ＥＰ４アゴニストは、
【化８】
2016503422.tif 000038
およびその医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＥＰ４アゴニストは、
【化９】
2016503422.tif 000039
およびその医薬的に許容され得る塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、皮膚創傷または瘢痕に直接適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、皮膚創傷または瘢痕の周囲の皮膚に直接適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、手術前、手術中または手術後に、    からなる群から選択される手術部位に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、皮膚創傷または瘢痕への注射によって皮膚創傷または瘢痕に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
さらなる化合物がＥＰ２アゴニストである、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明者Ｇｕａｎｇ  Ｌ．Ｊｉａｎｇ、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｍ．Ｂｕｒｋ、Ｗｈａ−Ｂｉｎ  ＩｍおよびＬａｒｒｙ  Ａ．Ｗｈｅｅｌｅｒによる。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１１月１６に出願された米国仮出願第６１／７２７，５５３号の利益を請求し、この出願は、全体的に参照により組み込まれる。
【０００３】
皮膚創傷または瘢痕を治療するための改良された方法が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
プロスタグランジンＥＰ４アゴニストと別の治療に活性な薬剤との組み合わせを使用し、皮膚創傷または瘢痕を治療してもよい。いくつかの実施形態は、有効な量のプロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、有効な量のプロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、皮膚成長因子、低分子ペプチド、過剰な慢性炎症または線維形成を標的とする低分子干渉ＲＮＡ、有益な抗炎症活性を伴うサイトカイン、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせとを、これらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、皮膚創傷または瘢痕を治療する方法を含む。
【０００５】
アゴニストによるＥＰ２の活性化は、細胞内ｃＡＭＰを増加させ、一方、ＥＰ４の活性化は、ＥＲＫリン酸化および細胞内ｃＡＭＰを少しだけ促進する。細胞内ｃＡＭＰの増進は、  −平滑筋アクチンの発現を用いて測定されるように、ＴＧＦ−  によって誘発される皮膚線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換をあらわす皮膚の線維形成を阻害する。図１は、ＥＰ２アゴニストを、ヒトの皮膚線維芽細胞の細胞培養物中、ＴＧＦ−  １とともに適用すると、化合物２（ＥＰ４）よりも効果的に  −ＳＭＡ生成を遮断することを示す。
【０００６】
一方、ＥＰ４アゴニストによるＥＲＫリン酸化は、皮膚血管形成を促進する細胞成長因子（例えば、ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦ）を増強する（図２および図３）。瘢痕のない皮膚創傷の治癒は、瘢痕生成の主要な因子である過剰な線維形成のｃＡＭＰによって誘発される阻害によってだけではなく、ＥＰ４によって誘発される血管形成からの迅速な創傷治癒によっても促進されるだろう。従って、ＥＰ２とＥＰ４アゴニストの組み合わせは、瘢痕のない迅速な皮膚創傷の治癒に有益であろう。
【０００７】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１：
【化１】
2016503422.tif 000002
式１
によってあらわされてもよく、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；Ａは、場合により置換されたフェニルであり；Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、またはＳであり；Ｙは、ＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである。
【０００８】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１０：
【化２】
2016503422.tif 000003
式１０
によってあらわされてもよく、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；Ｘ1およびＸ2は、独立して、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり；ｎは、１または２であり；Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；Ａ1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンゾチエニルである。
【０００９】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、式１６：
【化３】
2016503422.tif 000004
式１６
によってあらわされてもよく、式中、Ａ2は、場合により置換されたチエン−２，５−イルであってもよく；Ａ3は、場合により置換されたフェニルであってもよく；Ｘ3は、ＣＨ2またはＯであってもよく；Ｘ4は、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであってもよく；Ｒ5は、ＨまたはＣ1-6アルキルであってもよく；Ｒ6は、Ｃ3-8アルキルであってもよい。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む。
１．有効な量のプロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、有効な量のプロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、皮膚成長因子、低分子ペプチド、過剰な慢性炎症または線維形成を標的とする低分子干渉ＲＮＡ、有益な抗炎症活性を伴うサイトカイン、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせとを、これらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、皮膚創傷または瘢痕を治療する方法。
【００１１】
２．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１：
【化４】
2016503422.tif 000005
によってあらわされ、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；
Ａは、場合により置換されたフェニルであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態１に記載の方法。
【００１２】
３．プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、式１６：
【化５】
2016503422.tif 000006
によってあらわされ、式中、Ａ2は、場合により置換されたチエン−２，５−イルであり；
Ａ3は、場合により置換されたフェニルであり；
Ｘ3は、ＣＨ2またはＯであり；
Ｘ4は、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ6は、Ｃ3-8アルキルであり；
その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態１および２に記載の方法。
【００１３】
４．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１０：
【化６】
2016503422.tif 000007
によってあらわされ、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；
Ｘ1およびＸ2は、独立して、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；
Ａ1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンゾチエニルであり；
その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態１に記載の方法。
【００１４】
５．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、
【化７】
2016503422.tif 000008
であり、その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態１に記載の方法。
【００１５】
６．プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、
【化８】
2016503422.tif 000009
であり、その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態３に記載の方法。
【００１６】
７．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、
【化９】
2016503422.tif 000010
であり、その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態４に記載の方法。
【００１７】
８．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、
【化１０】
2016503422.tif 000011
であり、その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態４に記載の方法。
【００１８】
９．有効な量のプロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、有効な量のプロスタグランジンＥＰ２アゴニストとを投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
【００１９】
１０．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、局所的に投与される、実施形態９に記載の方法。
【００２０】
１１．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、経口投与される、実施形態９に記載の方法。
【００２１】
１２．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、単一組成物で投与される、実施形態９に記載の方法。
【００２２】
１３．プロスタグランジンＥＰ４アゴニストおよびプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、約１日間〜約３０日間、少なくとも１日に１回投与される、実施形態９に記載の方法。
【００２３】
１４．ＥＰ４アゴニストは、
【化１１】
2016503422.tif 000012
であり、その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態１に記載の方法。
【００２４】
１５．ＥＰ４アゴニストは、
【化１２】
2016503422.tif 000013
であり、その医薬的に許容され得る塩を含む、実施形態１に記載の方法。
【００２５】
１６．ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、皮膚創傷または瘢痕に直接適用される、実施形態１に記載の方法。
【００２６】
１７．ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、創傷周囲の皮膚または瘢痕に直接適用される、実施形態１に記載の方法。
【００２７】
１８．ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、手術前、手術中または手術後に、からなる群から選択される手術部位に適用される、実施形態１に記載の方法。
【００２８】
１９．ＥＰ４アゴニストおよびさらなる化合物は、皮膚創傷または瘢痕への注射によって皮膚創傷または瘢痕に適用される、実施形態１に記載の方法。
【００２９】
２０．さらなる化合物がＥＰ２アゴニストである、実施形態２に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、ＥＰ２アゴニストを、ヒトの皮膚線維芽細胞の細胞培養物中、ＴＧＦ−  １とともに適用すると、化合物２（ＥＰ４）よりも効果的に  −ＳＭＡ生成を遮断することを示す。
【図２】図２は、化合物２が切開創傷部位でのＶＥＧＦ発現を増強することを示す。
【図３】図３は、ＥＰ４受容体が、ＥＲＫ活性化を介して血管形成を促進することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
有効な量のプロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、有効な量のプロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、皮膚成長因子、低分子ペプチド、過剰な慢性炎症または線維形成を標的とする低分子干渉ＲＮＡ、有益な抗炎症活性を伴うサイトカイン、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせ（総じて「ＥＰ４組み合わせ」と呼ぶ）を、これらを必要とする哺乳動物に投与することによって、皮膚創傷または瘢痕を治療してもよい。
【００３２】
ＥＰ４組み合わせを、皮膚科学組成物で局所投与してもよく、または、経口錠剤、カプセル、丸薬などのような全身投薬形態で投与してもよい。ＥＰ４組み合わせの２種類の治療に活性な薬剤（例えば、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストとプロスタグランジンＥＰ２アゴニスト）を別個に、または単一組成物で投与してもよい。ＥＰ４組み合わせを少なくとも１日に１回、少なくとも１日に２回、少なくとも１日に３回、またはもっと多く投与してもよい。ＥＰ４組み合わせを少なくとも１日間、少なくとも７日間から１５日間まで、３０日間まで、またはもっと長く投与してもよい。
【００３３】
皮膚創傷は、皮膚に影響を及ぼす任意の創傷、例えば、化粧品または他の外科手術、事故およびスポーツに関連する損傷からの創傷を含む。瘢痕は、創傷が治癒した後に残る皮膚の変色または異常を含む。
【００３４】
「治療する」、「治療」、「治療すること」といった用語、または関連する形態は、ヒトまたは他の動物における疾患または損傷（例えば、皮膚創傷）の診断、治癒、鎮静、治療または予防、または、ヒトまたは他の動物の身体の構造または任意の機能に影響を与える（例えば、瘢痕生成を減らす）ためのＥＰ４組み合わせのような組成物の投与を含む。
【００３５】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１：
【化１３】
2016503422.tif 000014
式１
によってあらわされてもよく、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；Ａは、場合により置換されたフェニルであり；Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、またはＳであり；Ｙは、ＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。
【００３６】
「場合により置換された」、例えば、「場合により置換されたフェニル」という句は、非置換部分、または１個以上の置換基を有する部分を含む。例えば、場合により置換されたフェニルは、非置換フェニル、および１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有するフェニルを含む。置換基は、フェニル環上の水素を置き換えることができる任意の原子または基であってもよい。例としては、１〜１２個の炭素原子を含む炭化水素基；ヘテロ原子含有有機基、例えば、ヒドロキシル、エーテル、カルボキシル、ケト、エステル、アミド、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオール、ハロ、シアノおよび他の官能基を含むもの；ハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ヒドロキシル；ニトロが挙げられる。ある実施形態では、置換基は、（１）分子量が、約１５原子質量単位（ａｍｕ）〜約５００ａｍｕ、約１５ａｍｕ〜約１００ａｍｕ、および／または約１５ａｍｕ〜約５０ａｍｕであってもよく；および／または（２）約０〜１２個、約０〜６個、または約０〜３個の炭素原子、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される約０〜６個または約０〜３個の原子、および／または約０〜２４個、０〜１３個、または１個、２個、または３個のハロゲン原子を含んでいてもよい。ある実施形態では、置換基は、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＯＣＯＲa、ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＲb、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＣＦ3であってもよい。
【００３７】
本明細書で言及するいくつかの環または環系の構造を以下に示す。これらの環または環系のいずれかは、場合により置換されていてもよく、環または環系の任意の水素は、置換基によって置き換わっていてもよい。接続点が示されていないときは、環または環系は、任意の位置で接続していてもよい。
【化１４】
2016503422.tif 000015
【００３８】
本明細書で言及する任意のＲaは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ3、Ｃ2、Ｃ3Ｈ7）またはハロゲンであってもよい。
【００３９】
本明細書で言及する任意のＲbは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7）、またはハロゲンであってもよい。
【００４０】
「分子量」という用語は、本明細書において、置換基または一部または分子が実際に「分子」でなくてもよいとしても、置換基の個々の原子の質量合計を示すために分子の置換基または任意の他の部分に適用されてもよい。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、当該技術分野で一般的に理解される最も広い意味を有し、二重結合または三重結合を含まない炭素と水素で構成される部分を含んでいてもよい。アルキルは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、またはこれらの組み合わせであってもよい。ある実施形態では、アルキルは、Ｃ1-6直鎖アルキル、例えば、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−ＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）など；Ｃ3-6分枝鎖アルキル、例えば、Ｃ3Ｈ7(例えば、ｉｓｏ−プロピル）、Ｃ4Ｈ9（例えば、分枝鎖ブチル異性体）、Ｃ5Ｈ11（例えば、分枝鎖ペンチル異性体）、Ｃ6Ｈ13（例えば、分枝鎖ヘキシル異性体）など；Ｃ3-6シクロアルキル、例えば、環状Ｃ3Ｈ5（例えば、シクロプロピル）、環状Ｃ4Ｈ7（例えば、シクロブチル異性体、例えば、シクロブチル、メチルシクロプロピルなど）、環状Ｃ5Ｈ9（例えば、シクロペンチル異性体、例えば、シクロペンチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロプロピルなど）、環状Ｃ6Ｈ11（例えば、シクロヘキシル異性体）などを含んでいてもよい。
【００４２】
式１および以下に示す他の構造式について、任意の点線は、結合の存在または非存在を示す。従って、いくつかの化合物は、式２〜６のいずれかによってあらわされてもよく、これらの医薬的に許容され得る塩を含む。
【化１５】
2016503422.tif 000016
【００４３】
本発明の任意の関連する式または構造の図示について、Ａは、場合により置換されたフェニルであってもよい。ある実施形態では、Ａは、非置換であってもよく、または、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＯＣＯＲa、ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＲb、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＣＦ3から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有していてもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態は、式７〜９のいずれかによってあらわされる化合物
【化１６】
2016503422.tif 000017
【００４５】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式１〜９のいずれかについて、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、またはＳであってもよい。ある実施形態では、ＸはＣＨ2である。
【００４６】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式１〜９のいずれかについて、Ｙは、ＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であってもよい。ある実施形態では、ＹはＯＨである。
【００４７】
本明細書で言及される任意のＲ1は、Ｈ、またはＣ1-6アルキル、例えば、メチル（ＣＨ3）、エチル（例えば、Ｃ2Ｈ5またはＣＨ2ＣＨ3）、プロピル異性体（例えば、Ｃ3Ｈ7、プロピルまたはイソプロピルを含む）、シクロプロピル（例えば、環状Ｃ3Ｈ5）、ブチル異性体（例えば、Ｃ4Ｈ9）、シクロブチル異性体（例えば、環状Ｃ4Ｈ7、シクロブチルおよびメチルシクロプロピルを含む）、ペンチル異性体（例えば、Ｃ5Ｈ11）、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体（例えば、Ｃ6Ｈ13）、シクロヘキシル異性体（例えば、環状Ｃ6Ｈ11）などであってもよい。
【００４８】
本明細書で言及される任意のＲ2は、Ｈ、またはＣ1-6アルキル、例えば、メチル（ＣＨ3）、エチル（例えば、Ｃ2Ｈ5またはＣＨ2ＣＨ3）、プロピル異性体（例えば、Ｃ3Ｈ7、プロピルまたはイソプロピルを含む）、シクロプロピル（例えば、環状Ｃ3Ｈ5）、ブチル異性体（例えば、Ｃ4Ｈ9）、シクロブチル異性体（例えば、環状Ｃ4Ｈ7、シクロブチルおよびメチルシクロプロピルを含む）、ペンチル異性体（例えば、Ｃ5Ｈ11）、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体（例えば、Ｃ6Ｈ13）、シクロヘキシル異性体（例えば、環状Ｃ6Ｈ11）などであってもよい。
【００４９】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式７について、Ｒ3は、Ｒ1、ＣＯＲ2、ＣＯ2Ｒ1、ＯＣＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ2、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、またはＣＦ3であってもよい。
【００５０】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、以下に示す化合物であってもよく、これらの医薬的に許容され得る塩を含む。
【化１７】
2016503422.tif 000018
【００５１】
これらの化合物は、Ｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．に対して２００７年２月２０日に登録された米国特許第７，１７９，８２０号に記載されるように調製されてもよく、この特許は、全体的に参照により組み込まれる。
【００５２】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、式１０：
【化１８】
2016503422.tif 000019
式１０
によってあらわされてもよく、式中、点線は、結合の存在または非存在を示し；Ｘ1およびＸ2は、独立して、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり；ｎは、１または２であり；Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり；およびＡ1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンゾチエニルである。
【００５３】
点線が結合の存在または非存在を示すため、いくつかの化合物は、式１１または式１２によってあらわされてもよい。
【化１９】
2016503422.tif 000020
【００５４】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式１０〜１２のいずれかについて、Ａ1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたベンゾチエニルであってもよい。ある実施形態では、Ａ1は、非置換であってもよく、または、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＯＣＯＲa、ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＲb、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＣＦ3から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有していてもよい。
【００５５】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式１０〜１２のいずれかについて、ｎは、１または２であってもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態は、式１３〜１５：
【化２０】
2016503422.tif 000021
式１３
2016503422.tif 000022
式１４
2016503422.tif 000023
式１５
のいずれかによってあらわされる化合物を含み、これらの医薬的に許容され得る塩を含む。
【００５７】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式１０〜１５のいずれかについて、Ｘ1は、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であってもよい。
【００５８】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式１０〜１５のいずれかについて、Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であってもよい。
【００５９】
本発明の任意の関連する式または構造の図示、例えば、式１０〜１５のいずれかについて、Ｒ4は、Ｈ、またはＣ1-6アルキル、例えば、メチル（ＣＨ3）、エチル（例えば、Ｃ2Ｈ5またはＣＨ2ＣＨ3）、プロピル異性体（例えば、Ｃ3Ｈ7、プロピルまたはイソプロピルを含む）、シクロプロピル（例えば、環状Ｃ3Ｈ5）、ブチル異性体（例えば、Ｃ4Ｈ9）、シクロブチル異性体（例えば、環状Ｃ4Ｈ7、シクロブチルおよびメチルシクロプロピルを含む）、ペンチル異性体（例えば、Ｃ5Ｈ11）、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体（例えば、Ｃ6Ｈ13）、シクロヘキシル異性体（例えば、環状Ｃ6Ｈ11）などであってもよい。
【００６０】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、以下に示す化合物およびその医薬的に許容され得る塩であってもよい。
【化２１】
2016503422.tif 000024
【００６１】
これらの化合物は、２００４年１１月２５日に公開されたＤｏｎｄｅ，ｅｔ．ａｌ．に対するＵＳ  ２００４０２３５９５８号に記載されるように調製されてもよく、この文書は、全体的に参照により組み込まれる。
【００６２】
局所組成物のために、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、濃度が０．００４〜１％の範囲であってもよい。経口投薬形態のために、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストは、濃度が０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【００６３】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、式１６：
【化２２】
2016503422.tif 000025
式１６
によってあらわされてもよく、式中、Ａ2は、場合により置換されたチエン−２，５−イルであってもよく；Ａ3は、場合により置換されたフェニルであってもよく；Ｘ3は、ＣＨ2またはＯであってもよく；Ｘ4は、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであってもよく；Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルヒドロキシアルキル、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであってもよく；Ｒ6は、Ｃ3-8アルキルであってもよい。
【００６４】
いくつかのプロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、式１７、式１８、または式１９のいずれか１つによってあらわされてもよく、
【化２３】
2016503422.tif 000026
【００６５】
本発明の任意の関連する式、例えば、式１６または式１８について、Ａ2は、場合により置換されたチエン−２，５−イルであってもよい。ある実施形態では、Ａ2は、非置換であってもよく、または、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＯＣＯＲa、ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＲb、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＣＦ3から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有していてもよい。
【００６６】
本発明の任意の関連する式、例えば、式１６または式１７について、Ａ3は、場合により置換されたフェニルであってもよい。ある実施形態では、Ａ3は、非置換であってもよく、または、Ｒa、ＯＲa、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＯＣＯＲa、ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＲb、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＣＦ3から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有していてもよい。
【００６７】
本発明の任意の関連する式、例えば、式１６、式１７、式１８、または式１９について、Ｒ5は、Ｈ、またはＣ1-6アルキル、例えば、メチル（ＣＨ3）、エチル（例えば、Ｃ2Ｈ5またはＣＨ2ＣＨ3）、プロピル異性体（例えば、Ｃ3Ｈ7、プロピルまたはイソプロピルを含む）、シクロプロピル（例えば、環状Ｃ3Ｈ5）、ブチル異性体（例えば、Ｃ4Ｈ9）、シクロブチル異性体（例えば、環状Ｃ4Ｈ7、シクロブチルおよびメチルシクロプロピルを含む）、ペンチル異性体（例えば、Ｃ5Ｈ11）、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体（例えば、Ｃ6Ｈ13）、シクロヘキシル異性体（例えば、環状Ｃ6Ｈ11）などであってもよい。
【００６８】
本発明の任意の関連する式、例えば、式１６、式１７、式１８、または式１９について、Ｒ6は、Ｃ3-8アルキル、例えば、プロピル異性体（例えば、Ｃ3Ｈ7、プロピルまたはイソプロピルを含む）、シクロプロピル（例えば、環状Ｃ3Ｈ5）、ブチル異性体（例えば、Ｃ4Ｈ9）、シクロブチル異性体（例えば、環状Ｃ4Ｈ7、シクロブチルおよびメチルシクロプロピルを含む）、ペンチル異性体（例えば、Ｃ5Ｈ11）、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体（例えば、Ｃ6Ｈ13）、シクロヘキシル異性体（例えば、環状Ｃ6Ｈ11）、ヘプチル異性体（例えば、Ｃ7Ｈ15）、シクロヘプチル異性体（例えば、環状Ｃ7Ｈ13）、オクチル異性体（例えば、Ｃ8Ｈ17）、シクロオクチル異性体（例えば、環状Ｃ8Ｈ15）などであってもよい。
【００６９】
本発明の任意の関連する式、例えば、式１６、式１７、式１８、または式１９について、Ｘ3は、ＣＨ2またはＯであってもよい。
【００７０】
本発明の任意の関連する式、例えば、式１６、式１７、式１８、または式１９について、Ｘ4は、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであってもよい。
【００７１】
ある実施形態では、プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、以下を示す化合物であってもよく、これらの医薬的に許容され得る塩を含む。
【化２４】
2016503422.tif 000027
2016503422.tif 000028
【００７２】
これらの化合物は、２００７年１２月１３日に公開されたＯｌｄ  ｅｔ．ａｌ．によるＵＳ  ２００７０２８７７４２号に記載されるように調製されてもよく、この文書は、全体的に参照により組み込まれる。
【００７３】
局所組成物のために、プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、濃度が０．０１％〜１％の範囲であってもよい。経口投薬形態のために、プロスタグランジンＥＰ２アゴニストは、濃度が０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【００７４】
ある実施形態では、皮膚創傷の治癒または瘢痕の減少は、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストと皮膚成長因子の組み合わせを用いて促進されるだろう。限定されないが、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ；分散タンパク質およびヘパポイエチンＡとしても知られる）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、または増殖分化因子（ＧＤＦ）を含む任意の皮膚成長因子を使用してもよい。
【００７５】
ある実施形態では、ＥＧＦは、ヘパリン結合ＥＧＦ様成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）、アンフィレグリン（ＡＲ）、エピレグリン（ＥＰＲ）、エピゲン（ＥＰＧ）、ベータセルリン（ＢＴＣ）、ニューレグリン−１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン−２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン−３（ＮＲＧ３）、またはニューレグリン−４（ＮＲＧ４）を含んでいてもよい。
【００７６】
ある実施形態では、ＩＧＦは、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２を含んでいてもよい。
【００７７】
ある実施形態では、ＨＧＦは、ＨＧＦ、マクロファージ刺激因子（ＭＳＰ；肝細胞増殖因子様タンパク質および分散因子２としても知られる）、またはリバーチンを含んでいてもよい。
【００７８】
ある実施形態では、ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、または胎盤成長因子（ＰＧＦ）を含んでいてもよい。
【００７９】
ある実施形態では、ＰＤＧＦは、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ、ＰＤＧＦγ、またはＰＤＧＦδを含んでいてもよい。
【００８０】
ある実施形態では、ＦＧＦは、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７（ケラチン生成細胞成長因子（ＫＧＦ）としても知られる）、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１６、ＦＧＦ１７、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２０、ＦＧＦ２１、またはＦＧＦ２３を含んでいてもよい。
【００８１】
ある実施形態では、ＴＧＦβは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、またはＴＧＦβ４を含んでいてもよい。
【００８２】
ある実施形態では、ＢＭＰは、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８、またはＢＭＰ１０を含んでいてもよい。
【００８３】
ある実施形態では、ＧＤＦは、ＧＤＦ１、ＧＤＦ２、ＧＤＦ３、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１０、ＧＤＦ１１、またはＧＤＦ１５を含んでいてもよい。
【００８４】
局所組成物のために、皮膚成長因子アゴニストは、濃度が、その生理学的濃度の１〜１０００倍の範囲であってもよい。
【００８５】
ある実施形態では、創傷の治癒または瘢痕の低下は、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストと低分子ペプチドの組み合わせを用いて促進されてもよい。当業者によく知られている任意の低分子ペプチドが、本発明の実施において使用するために想定される。
【００８６】
ある実施形態では、創傷の治癒または瘢痕の低下は、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストと、過剰な慢性炎症または線維形成を標的とする低分子干渉ＲＮＡとの組み合わせを用いて促進されてもよい。限定されないが、ＴＧＦ−ｂ１／２および炎症性サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子−αに対するｓｉＲＮＡを含む過剰な慢性炎症または線維形成を標的とする任意の低分子干渉ＲＮＡを使用してもよい。
【００８７】
局所組成物のために、ＲＮＡは、濃度が、標的ｍＲＮＡの生理学的濃度の１００〜１００００倍であってもよい。
【００８８】
ある実施形態では、創傷の治癒または瘢痕の低下は、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストと有益な抗炎症活性を伴うサイトカインとの組み合わせを用いて促進されてもよい。限定されないが、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３などを含む有益な抗炎症活性を伴う任意のサイトカインを使用してもよい。
【００８９】
局所組成物のために、サイトカインは、濃度が、標的ｍＲＮＡの生理学的濃度の１００〜１０００倍であってもよい。経口投薬形態のために、サイトカインは、濃度が、生理学的濃度の１０００〜１００００倍であってもよい。
【００９０】
ある実施形態では、創傷の治癒または瘢痕の低下は、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストとアデノシンＡ２ａ受容体アゴニストの組み合わせを用いて促進されてもよい。限定されないが、ＣＧＳ−２１６８０、ＹＴ−１４６、ＤＭＰＡ、Ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎなどを含む任意のアデノシンＡ２ａ受容体アゴニストを使用してもよい。
【００９１】
局所組成物のために、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストは、濃度が０．００１〜１％であってもよい。経口投薬形態のために、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストは、濃度が１〜１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【００９２】
ある実施形態では、創傷の治癒または瘢痕の低下は、プロスタグランジンＥＰ４アゴニストと酸化防止剤の組み合わせを用いて促進されてもよい。限定されないが、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥなどを含む任意の酸化防止剤を使用してもよい。
【００９３】
局所組成物のために、酸化防止剤は、濃度が１０〜１００ｍｇであってもよい。経口投薬形態のために、酸化防止剤は、濃度が１０〜１００００ｍｇであってもよい。
【００９４】
特に指示のない限り、構造、名称、または任意の他の手段による本発明の化合物に対する言及は、医薬的に許容され得る塩を含み、この塩も本発明の範囲に含まれる。化合物に対する言及は、特に指示のない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸を用いて作られる酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基を用いて作られる塩基性塩を示す。それに加え、化合物が、塩基性部分、例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば、限定されないが、カルボン酸の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が作られてもよく、両性イオンは、本明細書で使用する「塩」の用語に含まれる。医薬的に許容され得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中、化合物と、所定量の、例えば、当量の酸または塩基とを反応させ、その後、凍結乾燥させることによって作られてもよい。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を作成するのに適切であると一般的に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ワシントンＤ．Ｃ．、そのウェブサイト上）に記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩およびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）その他のような薬剤で四級化されていてもよい。
【００９６】
化合物は、プロドラッグ、例えば、エステルプロドラッグ；代替となる固体形態、例えば、多形、溶媒和物、水和物など；互変異性体；または化合物を本明細書に記載するように使用する条件下で本明細書に記載する化合物に迅速に変換し得る任意の他の化学組成物または種も含む。
【００９７】
立体化学が明確に示されていないときは、ある化合物の任意の構造または名称は、任意の立体異性体または任意の立体異性体混合物を指していてもよい。
【００９８】
ＥＰ４組み合わせを皮膚科学組成物に配合してもよい。いくつかの皮膚科学組成物は、ポリマー増粘剤、水、防腐剤、活性な界面活性剤または乳化剤、酸化防止剤、日焼け止め剤および溶媒または混合溶媒系を含んでいてもよい半固体またはゲル状のビヒクルを含んでいてもよい。
【００９９】
皮膚科学用途に適切な任意のポリマー増粘剤、例えば、化粧品産業および医薬産業で頻繁に用いられる親水性ゲル化剤を使用してもよい。例えば、親水性ゲル化剤は、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ、クリーブランド、オハイオ）、「ＨＹＰＡＮ（登録商標）」（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、デイトン、Ｎ．Ｊ．）、「ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）」（Ａｑｕａｌｏｎ、ウィルミントン、デラウェア）、「ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）」（Ａｑｕａｌｏｎ、ウィルミントン、デラウェア）、または「ＳＴＡＢＩＬＥＺＥ（登録商標）」（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ウェイン、ニュージャージー）を含んでいてもよい。任意の有効な量のゲル化剤、例えば、組成物の約０．２重量％〜約４重量％のゲル化剤を使用してもよい。「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」の有用な重量％範囲は、約０．５％〜約２％であってもよく、「ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）」および「ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）」の有用な重量％範囲は、約０．５％〜約４％であってもよく、「ＨＹＰＡＮ（登録商標）」または「ＳＴＡＢＩＬＥＺＥ（登録商標）」の有用な重量％範囲は、約０．５％〜約４％であってもよい。
【０１００】
「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」は、一般的に採用されたカルボマーという名称が与えられた多くの架橋したアクリル酸ポリマーの一種である。これらのポリマーを水に溶解してもよく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、または他のアミン塩基のような塩基で中和すると、透明またはわずかに濁ったゲルを生成してもよい。「ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）」は、水に分散していてもよく、完全に水和すると均一なゲルを形成してもよいセルロースポリマーである。他の有用なゲル化ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースゴム、ＭＶＡ／ＭＡコポリマー、ＭＶＥ／ＭＡデカジエンクロスポリマー、ＰＶＭ／ＭＡコポリマーなどを含んでいてもよい。
【０１０１】
防腐剤もこの皮膚科学組成物に使用してもよく、防腐剤を組成物全体の約０．０５重量％〜０．５重量％含んでいてもよい。防腐剤の使用は、微生物の成長を低下させるか、または防ぐのに役立つだろう。いくつかの有用な防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロキシレノール、安息香酸ナトリウム、ＤＭＤＭヒダントイン、３−ヨード−２−プロピルブチルカルバメート、ソルビン酸カリウム、クロロヘキシジンジグルコネートなどを含んでいてもよい。
【０１０２】
ＥＰ４組み合わせを局所用クリームまたはローションで適用してもよい。局所用クリームまたはローションは、水中油エマルションまたは油中水エマルションであってもよい。油相は、限定されないが、脂肪族アルコール、酸、またはエステル、例えば、パルミチン酸セチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸イソプロピル、グリセロールステアレート、鉱物油、白色ペトロラタム、または他の油を単独で、または組み合わせて含んでいてもよい。
【０１０３】
皮膚科学組成物に加えてもよい乳化剤としては、限定されないが、ステアレス２０、セテス２０、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノ−オレエート、プロピレングリコールステアレート、ドシウムラウロイルサルコシネート、ポリソルベート６０、またはこれらの組み合わせが挙げられる。医薬的または化粧品的に許容され得るか、または好ましい生成物を達成するために必要な防腐剤、酸化防止剤、香料、着色剤、増粘剤および他の添加剤も含まれていてもよい。しかし、当業者は、局所用クリームおよびローションの配合物に有用なさらなる成分に気づいていると思われるため、皮膚科学組成物は、これらの成分に限定されない。
【０１０４】
皮膚科学組成物に加え、ＥＰ４組み合わせを、粉末、丸薬、錠剤などとして全身投与してもよく、または、経口投与または非経口投与または吸入に適切な溶液、エマルション、懸濁物、エアロゾル、シロップまたはエリキシル剤として投与してもよい。
【０１０５】
固体投薬形態または医薬のために、非毒性の固体担体としては、限定されないが、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。固体投薬形態は、コーティングされていなくてもよく、または、固体投薬形態は、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長時間にわたって持続的な作用を与えるために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、徐放性材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用してもよい。制御放出のために等張性治療錠剤を作成するために、固体投薬形態は、米国特許第４，２５６，１０８号、米国特許第４，１６６，４５２号および米国特許第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされていてもよい。
【０１０６】
液体の医薬として投与可能な投薬形態は、例えば、現時点で有用な化合物および任意要素の医薬アジュバントの１つ以上を担体、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどに加えた溶液または懸濁物を含んでいてもよく、それによって、溶液または懸濁物を生成してもよい。所望な場合、投与される医薬組成物は、最低限の量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤なども含有していてもよい。このような補助剤の典型例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなどである。このような投薬形態を調製する実際の方法は知られているか、または、当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、Ｐａ．、第１６版、１９８０を参照。投与される配合物の組成物は、所定量のＥＰ４組み合わせの１つ以上の化合物を所望な治療効果を与えるのに有効な量で含有していてもよい。
【０１０７】
非経口投与は、一般的に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射によることを特徴とする。注射剤は、従来の形態で、例えば、液体の溶液または懸濁物、注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態として、またはエマルションとして調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。それに加え、所望な場合、投与される注射可能な医薬組成物は、最低限の量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤なども含有していてもよい。
【０１０８】
特に指示のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件のような特性などをあらわすあらゆる数は、すべての場合に「約」という用語で修正されていると理解すべきである。従って、矛盾する内容が示されていない限り、明細書および添付する特許請求の範囲に記載される数値パラメータは概算値であり、得られるべき望ましい特性によって変わってもよい。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとする意図はなく、それぞれの数値パラメータは、少なくとも報告されている有効桁数の観点で、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【０１０９】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語および本発明を記載するという観点で使用される同様の関連用語は（特に、以下の特許請求の範囲の観点で）、特に指示のない限り、または内容が明確に矛盾しない限り、単数形および複数系の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書に記載されるあらゆる方法は、特に指示のない限り、またはその他内容によって明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に与えられる任意の例およびすべての例、または例示的な言語（「例えば」のような）の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特許請求の範囲の限定を与えない。明細書中の言語は、特許請求の範囲に記載されていない要素を本発明の実施に本質的なものを示すものと解釈すべきではない。
【０１１０】
本明細書で開示する代替的な要素または実施形態のグループ分けは、限定事項であると解釈すべきではない。それぞれの群の選択肢は、個々に、または、本明細書中に見出される群または他の要素の他の選択肢との任意の組み合わせで言及されてもよく、請求されてもよい。群の１つ以上の選択肢が、簡便さおよび／または特許性の理由のために、ある群に含まれてもよく、またはある群から削除されてもよいことが理解される。このような包含または削除が起こるとき、明細書は、修正され、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュ群の記載事項を満たすような群を含むとされる。
【０１１１】
本発明を実施するための本願発明者が知っている最良の形態を含め、特定の実施形態が本明細書に記載される。もちろん、これらの記載されている実施形態の変形例は、上の記載を読めば当業者には明らかになるだろう。本願発明者らは、適切な場合には当業者がこのような変形例を使用すると予想し、本願発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されている以外に実施されることを意図している。従って、特許請求の範囲は、適用可能な法律によって許されるような特許請求の範囲に引用される主題のすべての改変例および均等物を含む。さらに、すべての可能な変形例で上に記載された要素の任意の組み合わせは、特に指示のない限り、または内容から明らかに矛盾しない限り、想定される。
【０１１２】
最後に、本明細書で開示する実施形態が、特許請求の範囲の原理の具体例であると理解すべきである。使用可能な他の改変例は、特許請求の範囲内である。従って、一例として、限定されないが、代替的な実施形態を、本明細書の教示に従って利用してもよい。従って、特許請求の範囲は、示され、記載されているような実施例に正確に限定されない。
【実施例】
【０１１３】
【表１】
2016503422.tif 000029
【０１１４】
（切開皮膚創傷モデルおよび評価）
１８０〜２００グラムのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをイソフルランで麻酔した。剃毛した後、背部の左側および右側に長さ２ｃｍの切開を作り、この切開は、滅菌条件でラットの背中皮膚の深在筋膜に達していた。切開創を４．０縫合糸ですぐに閉じ、次いで、ビヒクルまたは試験薬物を０．００４％で用い、１日に２回、５日間局所的に治療した。ここで使用するビヒクルは、エタノール３０％、プロピレングリコール１２％、ジプロピレングリコール５％、ベンジルアルコール５％、グリセロール３％および生理食塩水４５％を含有する。
【０１１５】
７日目に創傷の写真を撮った。すべての写真を検査員がコード化し、スコアを付けた。創傷部位の評価は、０〜６のスケールを用いた瘢痕の幅、創傷領域の触知性（持ち上げ）および治癒の一般的な進行に基づき、瘢痕が酷いほど、スコアが大きくなる。それぞれの瘢痕を、縫合部位によって分割した４つの領域に分け、それぞれの４分の１部分を別個にスコア付けし、４つの部分のスコアの平均をそれぞれの切開部位の全体的な瘢痕スコアとして記録した。
【表２】
2016503422.tif 000030
【図１】
2016503422.tif 000040
【図２】
2016503422.tif 000041
【図３】
2016503422.tif 000042
【国際調査報告】
2016503422.tif 000043
2016503422.tif 000044
2016503422.tif 000045
2016503422.tif 000046
2016503422.tif 000047
2016503422.tif 000048
2016503422.tif 000049
2016503422.tif 000050
2016503422.tif 000051