(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびに該化合物を用いた組成物および方法を提供する。該化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者の治療に有用でありうる。2016515105.tif 000050
2016515105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2016515105.tif 000045
[式中、
XおよびYはNであり、かつZはCHであるか、YおよびZはNであり、かつXはCHであるか、またはXおよびZはNであり、かつYはCHであり；
R1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルであり、前記ベンジル部分は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基により置換されており；
R2は、アルキル、(Ar2)アルキル、(Ar2)シクロアルキル、((Ar2)シクロアルキル)アルキル、((Ar2)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar2)アルキル)シクロアルキル)アルキルであり；
R3は、水素またはアルキルであり；
R4は、水素またはアルキルであり；
R5は、
【化２】
2016515105.tif 000046
（式中、環Aは、Lで置換された4〜7員アルキレン環である）
であり；
R6は、水素またはアルキルであり；
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキル、架橋ビシクロアルキルまたはAr3であり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R9、N(R10)(R11)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr4からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されており；
R8は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R7およびR8は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシであり；
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
R11は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R10およびR11は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており；
R12は、水素またはアルキルであり；
R13は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
R14は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R13およびR14は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており；
Lは、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであり、かつアルコキシ、ヒドロキシ、CO2R12およびCONR13R14からなる群から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
Ar1は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、かつ1つのCON(R5)(R6)ならびにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基で置換されており；
Ar2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ar3は、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R12)アルキル、(CO2R12)アルケニル、(CON(R13)(R14))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R12およびCON(R13)(R14)から選択される0〜3つの置換基で置換されているか；あるいは
Ar3は、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびジメトキシピリミジニルから選択される1つの置換基で置換されたフェニルであり；ならびに
Ar4は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシ、N(R13)(R14)およびアルキルCOから選択される0〜3つの置換基で置換されている]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
XおよびYがNであり、ZがCHであり；
R1が、ハロアルキルであり；
R2が、(Ar2)アルキルであり；
R3が、水素であり；
R4が、水素であり；
R5が
【化３】
2016515105.tif 000047
であり；
R6が、水素またはアルキルであり；
R7が、水素、アルキル、シクロアルキルまたはAr3であり；
R8が、水素またはアルキルであるか；または
R7およびR8が、それらに結合している窒素と共に一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し；
Lが、アルキレンであり；
Ar1が、1つのCON(R5)(R6)で置換されたピリジニルであり；
Ar2が、0〜3つのハロ置換基で置換されたフェニルであり；ならびに
Ar3が、フェニル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、かつ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基で置換される、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
R1が、ハロアルキルであり；R2が、(Ar2)アルキルであり；R3が、水素であり；R4が、水素であり；R7が、水素、アルキル、シクロアルキルまたはAr3であり；Lが
【化４】
2016515105.tif 000048
であり；Ar1が、1つのCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり；Ar2が、1つのハロで置換されたフェニルであり；Ar3が、フェニル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、かつシアノ、ハロおよびアルキルから選択される0〜1つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R1が、ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
R1が、トリフルオロエチルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
R2が、(Ar2)アルキルまたは(Ar2)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
R3が、水素であり、かつR4が水素である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
R7が、水素、アルキル、シクロアルキルまたはAr3であり；R8が、水素またはアルキルであるか；あるいは、R7およびR8が、それらに結合している窒素と共に一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
R7が、Ar3である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Lが、
【化５】
2016515105.tif 000049
である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ar1が、1つのCON(R5)(R6)で置換されたピリジニルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する、組成物。
【請求項１３】
HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つの別の化合物をさらに含有しており、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVイグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを特徴とする、C型肝炎感染症の治療方法。
【請求項１５】
HCVに対する治療的有用性を有する少なくとも１つの別の化合物をさらに投与することを特徴とし、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVイグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2013年3月7日に出願された米国仮特許出願第61/773,980号の利益を主張するものであり、出典明示によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、概してC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者を処置するのに有用である、新規の式Iの化合物および医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、これらの化合物を用いる組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で推定1億7千万人（米国だけで300万〜400万の感染者）に慢性的に感染している(非特許文献１;また、非特許文献２)。1990年代半ば以前は、感染された血液製剤の投与が主要なHCV伝染経路であった。血液のスクリーニング法の導入後は、注射薬の使用を介した伝染が主要なリスク因子になった。慢性感染はしばしば、重篤な肝臓の合併症（線維症、硬変症、および肝細胞癌を含む）の発生をもたらす。HCV感染はまた、米国において同所性肝移植の主因である。ウイルス性および細胞性の因子と疾患の進行との関連度は、完全には分かっていない。
【０００４】
HCVゲノムのヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見出される(非特許文献３)。この配列多様性に基づいて、６つの主要な遺伝子型および多数の関連したサブタイプが記載されている。HCVの該遺伝子型は、それらの世界的な分布において異なっており、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は、発症および療法における遺伝子型の潜在的な影響に関する多数の研究にもかかわらず、依然として捉えにくい。
【０００５】
HCVの医学的処置は、ウイルスを特異的に標的とするワクチンもしくは承認された療法がないために制限されている。現在のところ、患者は、非経口投与のペグα-インターフェロンと経口のリバビリンの組み合わせを用いた処置を受けている。遺伝子型1のHCVは処置が最も難しく、約50％の患者についてのみウイルスの排除(持続性ウイルス陰性化)が達成される(非特許文献４;非特許文献５)。このような乏しい治療反応性は、療法によってもたらされる頻繁で重篤な副作用と相まって、より優れた有効性および安全性特性を有するように抗ウイルス薬を改善する必要性を強調している。
【０００６】
HCVは、一本鎖プラスセンス（positive-sense）RNAゲノムを有するフラビウイルス科のウイルスの一員である。宿主細胞の感染後、9.6 Kbのゲノムは約3,000アミノ酸のポリタンパク質前駆体へと翻訳される(非特許文献６;非特許文献７に記載されている)。細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼの両方による翻訳後のプロセシングによって、少なくとも10個の別々のウイルスタンパク質が生成される。構造タンパク質(定義によると成熟したビリオン中に見られる)は、コア、E1、E2、および場合によりp7を含み、該ポリタンパク質のアミノ末端領域に由来する。該コアタンパク質はウイルスヌクレオカプシド中にアセンブリする。該E1およびE2糖タンパク質はヘテロダイマーを形成し、それはウイルス粒子を取り囲む脂質エンベロープ内に見られ、宿主細胞受容体の結合および細胞へのウイルスの侵入を媒介する。p7が構造タンパク質であるかどうかは不明であり、複製におけるその役割はまだ明らかにされていない。しかしながら、p7は、ビリオンがアセンブリしている細胞内区画の酸性化を防ぐ、細胞膜のイオンチャネルを形成すると考えられており、それはウイルスの複製およびアセンブリに必須であることが示されている。非構造タンパク質 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5Bは、該ポリタンパク質のカルボキシ末端領域の成熟切断（maturational cleavage）によって得られる。NS2はNS3のアミノ末端とともに、NS2-3メタロプロテアーゼを形成し、NS2-NS3接合部を切断する。また、NS2は新生ビリオンのアセンブリおよびイグレスに関与する。該NS3タンパク質は、そのアミノ末端領域にセリンプロテアーゼ、およびそのカルボキシ末端領域にヌクレオチド依存性RNAヘリカーゼの両方を含む。NS3はNS4Aタンパク質とヘテロダイマーを形成し、活性プロテアーゼを構成し、それはNS3の下流、NS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方において、ポリタンパク質の切断を媒介する。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、全ての部位におけるタンパク質分解効率を高める、プロセシングイベントに必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびRNAヘリカーゼ活性を示す。該NS4Bタンパク質は、細胞内において、変性膜状構造（altered membranous structure）中の複製複合体へのHCVタンパク質の局在化に重要であることが示されている。NS5Bは、HCVの複製に関与するRNA-依存性 RNAポリメラーゼをコードする。
【０００７】
サブゲノムHCVレプリコン（非翻訳領域 5'および3'から非構造タンパク質もしくは全長ポリタンパク質に融合したコード配列を含む）は、翻訳、ウイルスタンパク質発現、および培養細胞内での複製の能力を有する(非特許文献８;非特許文献７)。該レプリコン系はこれらの機能に関連する非構造タンパク質を標的とする阻害剤の同定に有益であることが分かっている。しかしながら、限られたサブセットのHCV遺伝子型のみが機能性レプリコンの産生に用いられている。
【０００８】
他の系が、宿主細胞への侵入を媒介するHCV構造タンパク質のバイオロジーの研究に用いられている。例えば、リコンビナントバキュロウイルス-感染細胞（HCVのコア、E1およびE2タンパク質を有する）中で作られるウイルス様粒子がまた、HCVのE1およびE2タンパク質の機能の研究に用いられている(非特許文献９)。加えて、E1およびE2糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置換するシュードタイピング系が開発されている(非特許文献１０;非特許文献１１)。これらの系は、天然ウイルスに類似していると考えられる方法で宿主細胞に結合して宿主細胞に侵入するHCV擬粒子をもたらすことから、これらの系はウイルスの侵入段階を研究するための、ならびにこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための便利なツールとなる。
【０００９】
最近、全長 遺伝子型2a HCVクローンであるJFH1が、単離され、そしてin vitroで複製する能力があることが示された。細胞培養における継代および順応の繰り返しによって、感染性ウイルスの力価が増強された(非特許文献１２;非特許文献１３)。該HCVレプリコンもしくはシュードタイピング系とは対照的に、該感染性ウイルスは完全なHCV複製周期の研究（複製タンパク質だけでなく、ウイルス感染(侵入および脱外被)および子孫ウイルスの産生(ゲノムパッケージング、ヌクレオカプシドアセンブリ、ビリオン包囲およびイグレス)の初期段階に関与するものの阻害剤を同定することを含む）に有用である。
【００１０】
トリアジン類が開示されている。WO 2009/091388およびUS 2009/0286778を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、技術的利点を提供するものであり、例えば、該化合物は新規であってC型肝炎に対して有効である。さらに、該化合物は、例えば、それらの作用メカニズム、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、もしくは生物学的利用能のうちの１つ以上に関して、医薬的な使用における利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Boyer, N. and Marcellin, P. J. Hepatology. 2000, 32:98-112
【非特許文献２】Alter, M. J., et al. Engl. J. Med. 1999, 341:556-562
【非特許文献３】Simmonds, P. J. Gen. Virology. 2004, 85:3173-3188
【非特許文献４】Fried, M. W. et al. N. Engl. J. Med. 2002, 347:975-982
【非特許文献５】Zeumzem, S. Nature Clinical Practice. 2008, 5:610-622
【非特許文献６】Lindenbach, B. D. and Rice, C. M. Nature. 2005, 436:933-938
【非特許文献７】Moradpour, D, Penin, F., and Rice, C. M. Nature Reviews. 2007, 5:453-463
【非特許文献８】Lohmann, V. et al. Science. 1999, 285:110-113
【非特許文献９】Barth, H., et al. J. Biol. Chem. 2003, 278:41003-41012
【非特許文献１０】Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642
【非特許文献１１】Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276
【非特許文献１２】Lindenbach, B. D., et al. Science. 2005, 309:623-626
【非特許文献１３】Wakita, T. et al. Nature Med. 2005, 11:791-796
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の説明）
本発明の一態様は、式I:
【化１】
2016515105.tif 000003
[式中、
XおよびYはNであり、かつZはCHであるか、YおよびZはNであり、かつXはCHであるか、またはXおよびZはNであり、かつYはCHであり；
R1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニルまたはベンジルであり、前記ベンジル部分は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基により置換されており；
R2は、アルキル、(Ar2)アルキル、(Ar2)シクロアルキル、((Ar2)シクロアルキル)アルキル、((Ar2)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar2)アルキル)シクロアルキル)アルキルであり；
R3は、水素またはアルキルであり；
R4は、水素またはアルキルであり；
R5は、
【化２】
2016515105.tif 000004
（式中、環Aは、Lで置換された4〜7員アルキレン環である）
であり；
R6は、水素またはアルキルであり；
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキル、架橋ビシクロアルキルまたはAr3であり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R9、N(R10)(R11)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr4からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されており；
R8は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R7およびR8は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されており；
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシであり；
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
R11は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R10およびR11は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
R12は、水素またはアルキルであり；
R13は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
R14は、水素またはアルキルであるか；あるいは
R13およびR14は、それらが結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
Lは、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであり、かつアルコキシ、ヒドロキシ、CO2R12およびCONR13R14からなる群から選択される0〜2つの置換基で置換されており；
Ar1は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、かつ1つのCON(R5)(R6)ならびにハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基で置換されており；
Ar2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ar3は、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ターフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R12)アルキル、(CO2R12)アルケニル、(CON(R13)(R14))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R12およびCON(R13)(R14)から選択される0〜3つの置換基で置換されているか；あるいは
Ar3は、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびジメトキシピリミジニルから選択される1つの置換基により置換されたフェニルであり；ならびに
Ar4は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R13)(R14)およびアルキルCOから選択される0〜3つの置換基で置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【００１４】
本発明の別の態様は、
XおよびYがNであり、ZがCHであり；
R1が、ハロアルキルであり；
R2が、(Ar2)アルキルであり；
R3が、水素であり；
R4が、水素であり；
R5が、
【化３】
2016515105.tif 000005
であり；
R6が、水素またはアルキルであり；
Rが、水素、アルキル、シクロアルキルまたはAr3であり；
R8が、水素またはアルキルであるか；あるいは
R7およびR8が、それらに結合している窒素と共に一緒になり、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成し；
Lが、アルキレンであり；
Ar1が、1つのCON(R5)(R6)で置換されたピリジニルであり；
Ar2が、0〜3つのハロ置換基で置換されたフェニルであり；ならびに
Ar3が、フェニル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基で置換される、
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の別の態様は、R1がハロアルキルであり；R2が(Ar2)アルキルであり；R3が水素であり；R4が水素であり；R7が水素、アルキル、シクロアルキルまたはAr3であり；Lが、
【化４】
2016515105.tif 000006
であり；Ar1が、1つのCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり；Ar2が、1つのハロで置換されたフェニルであり；Ar3が、フェニル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、かつシアノ、ハロおよびアルキルから選択される0〜1つの置換基で置換されている、式Iの化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の別の態様は、R1がハロアルキルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
本発明の別の態様は、R1がトリフルオロエチルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
本発明の別の態様は、R2が(Ar2)アルキルまたは(Ar2)シクロアルキルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の別の態様は、R3が水素であり、かつR4が水素である、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の別の態様は、R7が、水素、アルキル、シクロアルキルまたはAr3であり；R8が、水素またはアルキルであるか；あるいは、R7およびR8は、それらに結合している窒素と共に一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを形成しする、式Iの化合物あるいはその医薬的に許容される塩.
【００２１】
本発明の別の態様は、R7がAr3である、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
本発明の別の態様は、Lが、
【化５】
2016515105.tif 000007
である、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
本発明の別の態様は、Ar1が、1つのCON(R5)(R6)で置換されたピリジニルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
本発明の別の態様は、R1がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、ベンジル、インダニルまたはアルキルカルボニルである、式Iの化合物である。
【００２５】
本発明の別の態様は、R2が、アルキル、(Ar2)アルキル、(Ar2)シクロアルキル、((Ar2)シクロアルキル)アルキル、((Ar2)アルキル)シクロアルキルまたは(((Ar2)アルキル)シクロアルキル)アルキルである、式Iの化合物である。
【００２６】
本発明の別の態様は、R3が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
【００２７】
本発明の別の態様は、R3が水素である、式Iの化合物である。
【００２８】
本発明の別の態様は、R4が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
【００２９】
本発明の別の態様は、R4が水素である、式Iの化合物である。
【００３０】
本発明の別の態様は、R5が、
2016515105.tif 000008
（式中、環AがLで置換された4〜7員アルキレン環である）
である、式Iの化合物である。
【００３１】
本発明の別の態様は、R6が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
【００３２】
本発明の別の態様は、R7が、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキルまたは架橋ビシクロアルキルであり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R9、N(R10)(R11)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr4からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
【００３３】
本発明の別の態様は、R7が、水素、N-アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニルまたはAr3である、式Iの化合物である。
【００３４】
本発明の別の態様は、R8が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
【００３５】
本発明の別の態様は、R7およびR8が、それらに結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、アルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
【００３６】
本発明の別の態様は、R9が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、((ヒドロキシアルキル)アルコキシ)アルコキシまたは((アルコキシ)アルコキシ)アルコキシである、式Iの化合物である。
【００３７】
本発明の別の態様は、R10が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである、式Iの化合物である。
【００３８】
本発明の別の態様は、R11が、水素、アルキルである、式Iの化合物である。
【００３９】
本発明の別の態様は、R10およびR11が、それらに結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
【００４０】
本発明の別の態様は、R12が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
【００４１】
本発明の別の態様は、R13が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである、式Iの化合物である。
【００４２】
本発明の別の態様は、R14が、水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
【００４３】
本発明の別の態様は、R13およびR14が、それらに結合している窒素と共に一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し、かつアルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される0〜2つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
【００４４】
本発明の別の態様は、Lが、アルキレン、シクロアルキレン、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキルまたはアルキル(シクロアルキル)アルキルであり、かつ0〜1つのCO2R12またはCONR13R14で置換されている、式Iの化合物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、Ar1が、1つのCON(R5)(R6)またはOR5またはN(R5)(R6)で置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基により置換されている、式Iの化合物である。
【００４６】
本発明の別の態様は、Ar2が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される0〜3つの置換基で置換されたフェニルである、式Iの化合物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、Ar3が、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、ターフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリニルまたはジベンゾフラニルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、(CO2R12)アルキル、(CO2R12)アルケニル、(CON(R13)(R14))アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、CO2R12、CON(R13)(R14)またはPhCONHSO2から選択される0〜3つの置換基で置換される、式Iの化合物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、Ar3が、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびジメトキシピリミジニルから選択される1つの置換基で置換されている、フェニルである、式Iの化合物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ar4が、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、かつシアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、N(R13)(R14)およびアルキルCOから選択される0〜3つの置換基で置換されている、式Iの化合物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、R1がハロアルキルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
本発明の別の態様は、R1がトリフルオロエチルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
本発明の別の態様は、R2が、(Ar2)アルキルまたは(Ar2)シクロアルキルである、式Iの化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５３】
本発明の別の態様は、R2が、(Ar2)アルキルまたは(Ar2)シクロアルキルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
本発明の別の態様は、R7が、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(アルキル)シクロアルキル、((アルキル))シクロアルキル)アルキルまたは架橋ビシクロアルキルであり、かつハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、CO2R9、N(R10)(R11)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびAr4からなる群から選択される0〜4つの置換基で置換されている、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５５】
本発明の別の態様は、R7が、Ar3である、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
本発明の別の態様は、Lが、
【化６】
2016515105.tif 000009
である、式Iの化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、L、Ar1、Ar2、Ar3およびAr4を含めた任意の可変基の任意の範囲は、可変基に関するその他の例示の範囲とは独立して選択され得る。
【００５８】
別段の定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素から成る単環式環系を意味する。「アルキレン」は、直鎖もしくは分枝鎖の二価アルキル基を意味する。「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖の二価アルキル基を意味する。「シクロアルキレン」は、3〜7個の炭素から成る二価のシクロアルカン部分を意味し、gem-二価性（gem-divalency）(例えば、1,1-シクロプロパンジイル)ならびに非-gem-二価性（non-gem-divalency）(例えば、1,4-シクロヘキサンジイル)が含まれる。「アルキリジニル」は、二価性がアルケンの同じ炭素上にて起こる2価アルケン置換基を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基が含まれる。「1,4-フェニレン」は、2価部分についての位置化学に関して1,4-ベンゼンジイルを意味する。括弧および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００５９】
上記の置換基は、別段特定されなければ、いずれの適切な結合部位で結合していてよい。しかしながら、本発明により包含される化合物は当業者には明らかであるように化学的に安定なものであることが理解される。加えて、本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものである。
【００６０】
本発明には、該化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機技術によって製造することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびキシノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有している(例えば、以下の構造を参照)。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合物（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で一般に公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュ（hash）の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学配置を暗示するものとして解釈すべきでない。
【００６２】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体としてジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
【００６３】
（生物学的方法）
感染アッセイ（Infection assays）
標準化された方法(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642)を用いて製造したHCV擬粒子を、マウス白血病ウイルスカプシドおよびポリメラーゼタンパク質を発現するプラスミド、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子をコードするMLVゲノム、ならびにHCVもしくは水疱性口内炎ウイルス(VSV)いずれかからの外被糖タンパク質を用いた293T細胞のリポソーム-ベースのトランスフェクション方法によって作製した。遺伝子型1a HCV E1およびE2外被コード配列はH77C分離株(GenBank受託番号 AF009606)から得た。トランスフェクションした後に擬粒子を含む培地を3日間集め、濾過し、ウイルスストック（viral stock）として-20℃で保存した。384-ウェルプレートにおいて、偽ウイルスと1 x 104 Huh7細胞/ウェルを試験阻害剤の存在もしくは非存在下において混合した後に37℃でインキュベートすることにより、感染させた。ルシフェラーゼ活性（擬粒子の宿主細胞への侵入の程度を反映する）を、感染後、2日間測定した。HCVを阻害するための化合物の特異性を、VSV擬粒子感染の阻害を評価することにより決定した。
【００６４】
化合物およびデータ分析
試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に連続的に3倍希釈して、50.0 μM〜0.04 pMのアッセイ最終濃度範囲を得た。最大活性(対照の100％)およびバックグラウンドを、各々、DMSOを含むが阻害剤を含まない対照ウェルからか、または非感染ウェルから得た。次いで、各々の化合物試験ウェルにおける個々のシグナルからバックグラウンドを減じた後、平均対照値で割り、そして100％を乗じて、活性率を決定した。アッセイは2回重複で実施し、平均EC50値(ウイルス複製の50％阻害が達成される濃度を示す)を算出した。化合物EC50データを、A = 0.01＜10 nM； B = 10-1000 nMとして表す。化合物についての代表的なデータを表1に報告する。
表1
【表１】
2016515105.tif 000010
【表２】
2016515105.tif 000011
【表３】
2016515105.tif 000012
【表４】
2016515105.tif 000013
【００６５】
（医薬組成物および処置方法）
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の処置に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物である。
【００６６】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。
【００６７】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα 2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、インターフェロンλおよびリンパ芽球様のインターフェロンτから選択されるものである。
【００６８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、シクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンはシクロスポリンAである。
【００６９】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００７０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、またはヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。
【００７１】
本発明の別の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。
【００７２】
本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物もしくはその医薬的に許容される塩を接触させることを特徴とする、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
【００７３】
本発明の別の態様は、HCV NS5B タンパク質を、化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、HCV NS5B タンパク質の機能を阻害する方法である。
【００７４】
本発明の別の態様は、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染を治療する方法である。別の実施形態において、化合物は、HCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施形態において、化合物は、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００７５】
本発明の別の態様は、患者に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに（前、後、同時に）投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染症の処置方法である。
【００７６】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである方法を提供する。
【００７７】
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、インターフェロンλおよびリンパ芽球様のインターフェロンτから選択される方法を提供する。
【００７８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する別の化合物がシクロスポリンである方法を提供する。
【００７９】
本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンAである方法を提供する。
【００８０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、方法である。
【００８１】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、方法である。
【００８２】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV NS5B タンパク質以外の、HCV ライフサイクルにおいて標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００８３】
「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。
【００８４】
「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した者を意味する。
【００８５】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」、および関連する用語は、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように用いられる。
【００８６】
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を有しうる。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常の公知の担体である。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および粉末剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば、結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば、水およびアルコール)が、組成物に一般的に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照。
【００８７】
固体組成物は、通常、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供するように、用量単位および組成物中に製剤化することが好ましい。投与量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。
【００８８】
液体組成物は通常、用量単位範囲内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量範囲内でありうる。投与量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。
【００８９】
本発明は全ての一般的な投与様式を包含し；経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは、臨床的に用いられる他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日でありうる。一般的に、経口ではより多くの化合物が、非経口ではより少ない化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。
【００９０】
本発明はまた、該化合物を組み合わせ療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物を、肝炎およびHCV感染症の処置において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの組み合わせ方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤と併せて投与され得る。他の薬剤は通常、治療的に用いられる量で提供されうる。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されうる。
【００９１】
組成物および方法に適切な化合物のいくつかの例を表2に記載する。
表2．
【表５】
2016515105.tif 000014
【表６】
2016515105.tif 000015
【表７】
2016515105.tif 000016
【表８】
2016515105.tif 000017
【表９】
2016515105.tif 000018
【表１０】
2016515105.tif 000019
【００９２】
（合成方法）
該化合物は、以下に記載の方法を含み、当分野の技術範囲内の改変を含む、当分野において公知の方法により製造されうる。いくつかの試薬および中間体が当分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数(例えば、番号付けされた「R」置換基)は、該化合物の製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されない。以下の方法は、例示目的であって、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００９３】
スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「NaHMDS」はナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「MeOH」はメタノール;「NBS」はN-ブロモスクシンイミド;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸;「LAH」は水素化リチウムアルミニウム;「BOC」、「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温または保持時間(状況により決定される);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸;「Et2O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「Nf」はCF3(CF2)3SO2-;および「TMOF」はオルトギ酸トリメチル。
【００９４】
略語を以下の通り定義する:「1 x」は1回「2 x」は2回、「3 x」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」はポンド毎平方インチ、「conc」は濃縮物、「sat」もしくは「sat'd」は飽和、「MW」分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」もしくは「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」もしくは「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」３重線、「q」は４重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者によく知られた立体化学的命名である。
【００９５】
LC/MS方法(即ち、化合物の同定)
全ての液体クロマトグラフィー(LC)データを、SPD-10AVまたはSPD-20A UV-Vis検出器を用いて、Shimadzu LC-10ASまたはLC-20AS 液体クロマトグラフで記録して、質量スペクトル分析法(MS)データを、エレクトロスプレーモードでのLCのためにMicromass Platformを用いてにて決定した。
【００９６】
HPLC方法(即ち、化合物の単離)
分取HPLCにより精製した化合物を、メタノール(1.2 mL)に希釈し、島津LC-8AもしくはLC-10AまたはDionex APS-3000またはWaters AcquityTM自動分取HPLCシステムを用いて精製した。
【００９７】
中間体の合成：
中間体の製造：
【化７】
2016515105.tif 000020
NaHMDS(65.7 mL, THF中で1M)を、THF(200 mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(6.4 g)およびメチル 4-アミノベンゾエート(5 g)の溶液に加えた。この反応を、室温にて16時間攪拌して、水によりクエンチした。水層を、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗製In-1001のメチル 6-((6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチネートを得て、これを精製せずに次工程にて使用した。
【００９８】
【表１１】
2016515105.tif 000021
【化８】
2016515105.tif 000022
【００９９】
EtOH(20 mL)中のエチル 6-(6-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン−4-イルアミノ)ニコチネート(500 mg)および(4-クロロフェニル)メタンアミン(1139 mg)の混合液を、115℃に4時間加熱し、エチル 6-(6-(4-クロロベンジルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン−4-イルアミノ)ニコチネートを形成させた。溶媒の除去後に、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチネート(In-1002a)およびエチル 6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチネート(In-1002b)の混合物を得た。
【表１２】
2016515105.tif 000023
【表１３】
2016515105.tif 000024
【化９】
2016515105.tif 000025
【０１００】
mCPBA(2.91 g, 77%)を、CH2Cl2(100 mL)中の粗製メチル 6-((6-((4-ヒドロキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチネート(1.8 g)の溶液に加えた。この反応を、室温で48時間攪拌して、2-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ピリジン 1-オキシド(In-1003a)およびメチル 6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチネート(In-1003b)を得て、その後水によりクエンチした。水層を、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗製生成物を得て、これを使用した。
【表１４】
2016515105.tif 000026
【表１５】
2016515105.tif 000027
【化１０】
2016515105.tif 000028
【０１０１】
2,2,2-トリフルオロエタノール(3.88 g)およびNaH(1.552 g, 60%)を、THF(100 mL)中の2-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-オキシド(In-1003a)およびメチル 6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチネート(In-1003b)(1.8 g)の混合溶液に加えた。反応を、室温で72時間攪拌した後に、水でクエンチした。水層を、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、生成物である2-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ピリジン 1-オキシド(In-1004)およびメチル 6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチネート(In-1005)の混合液を得て、これを精製せずに使用した。
【０１０２】
【表１６】
2016515105.tif 000029
【表１７】
2016515105.tif 000030
【化１１】
2016515105.tif 000031
【０１０３】
PCl3(483 mg)を、EtOAc(10 mL)中のIn-1004およびIn-1005(1.7 g)の粗製混合液に加えた。反応を、24時間攪拌して、NaHCO3によりクエンチした。水層を、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、残留物を得て、これを精製せずに使用した。
【化１２】
2016515105.tif 000032
【０１０４】
K2CO3(112 mg)を、アセトン(25 mL)および水(5 mL)中の粗製In-1005a溶液に加えた。反応を、85℃で72時間行ない、アセトンを真空下にて除去した。水層のpHを、1N HCl溶液を用いてpH5に調整して、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、真空下において濃縮して、粗製6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチン酸(In-1006)を得て、これを精製せずに使用した。
【０１０５】
【表１８】
2016515105.tif 000033
【化１３】
2016515105.tif 000034
【０１０６】
iPr2NEt(0.5 mL)、HCTU(593 mg)を、DMF(20 mL)中の6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチン酸(In-1006)(500 mg)およびtert−ブチル(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(267 mg)の溶液に加えた。反応を、室温で24時間攪拌して、NaHCO3でクエンチした。水層を、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、tert−ブチル(3-(6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(In-1007)を得て、これを精製せずに使用した。
【０１０７】
【表１９】
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【化１４】
2016515105.tif 000036
【０１０８】
TFA(5 mL)を、CH2CL2(50 mL)中の粗製tert−ブチル(3-(6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(In-1007)(1g)の溶液に加えた。反応を、室温で24時間行った。溶媒を除去した後に、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(In-1008)を得た。
【表２０】
2016515105.tif 000037
【０１０９】
In-1008から化合物1001-1019を製造するための一般方法：
【化１５】
2016515105.tif 000038
DMF(9.5 mL)中のHATU(201 mg, 532 μmol)の溶液を調製した。16x48 mm ネジ式バイアル内で秤量した各カルボン酸(1eq.)に、HATU溶液(500 μL)を加えた。混合液を、室温で10分間振とうした。DMF(9.5 mL)中のN-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(In-1008)(190 mg, 1eq.))およびDIPEA(247 μL)の溶液も製造した。各反応バイアルに、N-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド/DIPEAの溶液(500 μL)を加えた。バイアルの蓋を閉めて、室温で18時間振とうして、この混合液を分取HPLCシステムにより精製した。
【０１１０】
方法M＝カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 粒子；移動相A：5：95 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0%Bで0.5分間保持, 4分かけて0〜100%B、その後100%Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分。
【０１１１】
方法A＝カラム：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 粒子；移動相 A：5：95
アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0%Bで0.5分間保持, 4分かけて0〜100%B、その後100% Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分。
【０１１２】
【表２１】
2016515105.tif 000039
【表２２】
2016515105.tif 000040
【表２３】
2016515105.tif 000041
【表２４】
2016515105.tif 000042
【０１１３】
化合物1020の製造：
【化１６】
2016515105.tif 000043
iPr2NEt(0.5 mL)、HATU(182 mg)を、THF(20 mL)中の6-((6-((4-クロロベンジル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)ニコチン酸(200 mg)およびN1-(3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル)-N2-(4-シアノフェニル)オキサルアミド塩酸塩(137 mg)の溶液に加えた。反応を、室温で24時間攪拌した。溶媒を、真空下にて除去して、残留物を、分取HPLCシステムにより精製した。
【表２５】
2016515105.tif 000044
【０１１４】
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。
【国際調査報告】
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