(57)【要約】  本明細書では、耳の疾患または疾病に罹った個体に局所的に投与される抗菌剤の組成物および製剤を標的とされる耳の構造に、または潅流によって耳の構造に直接適用して、こうした組成物および製剤を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置のための方法が開示されている。【選択図】図１６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物感染に関連した小児の耳の疾患または疾病を処置する方法であって、
約６．０重量％の微粉化したシプロフロキサシン、および１５−１７重量％のポロクサマー４０７を含む水性の熱可逆性ゲル組成物を、必要としている小児患者の中耳へ投与する工程を含む、
方法。
【請求項２】
組成物は微粉化したシプロフロキサシンの重量の約５ｍｇ−約７ｍｇを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物は微粉化したシプロフロキサシンの約５．４重量％−約６．６重量％を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
組成物はブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含まない、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
組成物は保存料を含まない、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
組成物はトロメタミンをさらに含む、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
組成物は約７．０−約８．０のｐＨを有する、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
組成物はそれぞれの感染した耳に対する単回の鼓室内注入を介して小児患者に投与される、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
組成物は鼓膜切開の後に投与される、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
組成物は小児患者の鼓膜切開の部位に投与される、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
組成物は鼓膜切開チューブ留置の前に投与される、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
組成物は鼓膜切開チューブ留置の後に投与される、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
小児の耳の疾患または疾病は外耳炎または中耳炎である、請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
小児の耳の疾患または疾病は滲出性中耳炎である、請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
小児の耳の疾患または疾病は両側性の中耳滲出炎である、請求項１乃至１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
小児患者は６か月から１２歳である、請求項１乃至１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
小児患者は６か月から２歳である、請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
小児患者は２歳から１２歳である、請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
小児の耳の疾患または疾病は細菌感染に関連する、請求項１乃至１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
細菌感染はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｏｒｇａｎｉ，  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ，  Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ，  Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ，  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，  Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、またはその組み合わせに関連する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１３年８月２７日に出願された米国仮出願第６１／８７０，３１８号と２０１３年１２月１１日に出願された米国仮出願第６１／９１４，９０４号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物には頭の両側に対称的に置かれた１対の耳がある。耳は音を検知する感覚器官、および平衡と体位を維持する器官の両方として役立つ。耳は一般に３つの部分：外耳、中耳（ａｕｒｉｓ  ｍｅｄｉａ  またはｍｉｄｄｌｅ  ｅａｒ）、および内耳（ａｕｒｉｓ  ｉｎｔｅｒｎａ  またはｉｎｎｅｒ  ｅａｒ）に分けられる。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書において、耳の少なくとも１つの構造または領域に所望の薬剤を制御放出するための組成物、製剤、治療方法、使用法、ならびにキットが記載されている。本明細書において、いくつかの実施形態では、微生物感染に関連した小児の耳の疾患または疾病を処置するための方法が提供され、該方法は、微粉化したシプロフロキサシンおよびポロクサマー４０７を含む水性の熱可逆性ゲル組成物を必要としている小児患者の中耳へ投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、組成物は１．８〜６．６重量％の微粉化したシプロフロキサシン、および１５−１７重量％のポロクサマー４０７を含む。ある実施形態では、組成物は１．８−２．２重量％の微粉化したシプロフロキサシンを含む。他の実施形態では、組成物は５．４−６．６重量％の微粉化したシプロフロキサシンを含む。
【０００４】
ある実施形態では、組成物は緩衝剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤はトロメタミンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は重量モル浸透圧濃度改質剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、重量モル浸透圧濃度改質剤は塩化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物はｐＨ調節剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は約７．０〜約８．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシン、ポロクサマー４０７、塩化ナトリウム、トロメタミン、塩酸、および水を含む。いくつかの実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシン、ポロクサマー４０７、塩化ナトリウム、トロメタミン、塩酸、および水から本質的になる。
【０００５】
本明細書で提供される実施形態の中には、微生物感染に関連した小児の耳の疾患または疾病を処置する方法を記載するものもあり、該方法は小児患者にブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含まない組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、組成物は保存料を含まない。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物はそれぞれの感染した耳に単回の鼓室内注入を介して小児患者に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は正円窓膜の前方の鼓室内注入によって小児患者に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は中耳への鼓室内注入によって小児患者に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は鼓膜切開後に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は小児患者の鼓膜切開部位に投与される。ある実施形態では、組成物は鼓膜切開チューブ留置の前に投与される。他の実施形態では、組成物は鼓膜切開チューブ留置の後に投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病は外耳炎または中耳炎である。さらなるまたは追加の実施形態では、小児の耳の疾患または疾病は滲出性中耳炎である。ある実施形態では、小児の耳の疾患または疾病は両側性の中耳滲出炎である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、小児患者は６か月から１２歳である。ある実施形態では、小児患者は６か月から２歳である。他の実施形態では、小児患者は２歳から１２歳である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病は細菌感染に関連付けられる。ある実施形態では、細菌感染はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｏｒｇａｎｉ，  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ，  Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ，  Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ，  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，  Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、またはその組み合わせに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，  Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、またはその組み合わせに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓに関連付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】耳の解剖学的構造を示す。
【図２】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の処置レジメンの概要。
【図３】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後のシプロフロキサシンの中耳の薬物動態学的パラメーターの比較。ＡＵＣ：曲線下面積；ＭＲＴ：平均滞留時間；ＭＩＣ：最小発育阻止濃度。２μｇ／ｍｌのＭＩＣは、シプロフロキサシンに対する中間感受性の細菌に関するブレイクポイントに基づいて定義された。
【図４】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）投与後の中耳の遊離したシプロフロキサシンレベル。（Ａ）雌のモルモットは、様々な投与量の組成物Ａ：０．０６％（閉じた逆三角形）、０．２％（星形）、０．６％（閉じた円）、２％（閉じた三角形）、６％（閉じた正方形）、および１２％（閉じたダイヤモンド形）の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。鼓膜切開チューブを介して投与されるＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｂ）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｃ）の一日二度の１週間のコースが与えられた。中耳の洗浄により得られたシプロフロキサシンの遊離薬物濃度が指示された時間に測定された。（ＢおよびＣ）ピークとトラフのレベルを組み合わせることによるシプロフロキサシンの予測プロファイル。左の差し込み図：ピークのレベル；右の差し込み図：トラフのレベル。データは平均±ＳＥＭとして提示される（時間点ごとにグループ当たりｎ＝４の耳）。
【図５】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の中耳上皮（組織結合した）のシプロフロキサシンレベル。（Ａ）雌のモルモットは、様々な投与量の組成物Ａ：０．６％（閉じた円）、２％（閉じた三角形）、６％（閉じた正方形）、または１２％（閉じたダイヤモンド形）の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。鼓膜切開チューブを介して投与されるＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｂ）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｃ）の一日二度の１週間のコースが与えられた。中耳上皮の収集により得られるシプロフロキサシンの組織結合レベルが指示された時間に測定された。（ＢおよびＣ）ピークとトラフのレベルを組み合わせることによるシプロフロキサシンの予測プロファイル。左の差し込み図：ピークのレベル；右の差し込み図：トラフのレベル。データは平均±ＳＥＭとして提示される（時間点ごとにグループ当たりｎ＝４の耳）。
【図６】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のシプロフロキサシンレベル。（Ａ）モルモットは、様々な投与量の組成物Ａ：０．６％（閉じた円）、２％（閉じた三角形）、６％（閉じた正方形）、または１２％（閉じたダイヤモンド形）の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。鼓膜切開チューブを介して投与されるＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｂ）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｃ）の一日二度の１週間のコースが与えられた。シプロフロキサシンの外リンパレベルが指示された時間に測定された。（ＢおよびＣ）ピークとトラフのレベルを組み合わせることによるシプロフロキサシンの予測プロファイル。左の差し込み図：ピークのレベル；右の差し込み図：トラフのレベル。データは平均±ＳＥＭとして提示される（時間点ごとにグループ当たりｎ＝４の耳）。
【図７】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）で処置された中耳炎を抱えるチンチラの中耳の細菌負荷および滲出量。中耳炎はＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの中耳接種によって引き起こされた。薬の投与の直前（接種後３日目）に中耳から滲出液を抜き、鼓膜切開チューブを留置した。チンチラは様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入、または一日２回、３日間のＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（ＣＰＤ）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（ＣＴＸ）の処置コースのいずれかを受けた。中耳内の細菌の力価と滲出量が測定された。データは平均±ＳＥＭとして提示される（ｎ＝６−１３の耳）。
【図８】組成物ＡまたはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）で処置された中耳炎に罹ったチンチラにおける臨床治癒に要した時間。中耳炎はＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの中耳接種によって引き起こされた。薬の投与の直前（接種後３日目）に中耳から滲出液を抜き、鼓膜切開チューブを留置した。チンチラは様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入、または一日２回、３日間のＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の処置コースのいずれかを受けた。細菌の力価は指示された時間に測定された。データは平均±ＳＥＭとして提示される（ｎ＝６−１０の耳）。矢印は組成物ＡまたはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の投与の時間を指す。
【図９】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）で処置された中耳炎に罹ったチンチラにおける中耳のシプロフロキサシンレベル。ＯＭに罹った治療されたチンチラにおける中耳内の遊離シプロフロキサシンのレベルが測定された。処置開始後３日目に、中耳サンプルを採取し、シプロフロキサシンの濃度を測定した。データは平均±ＳＥＭとして提示される（ｎ＝６−１３の耳）。ＣＰＤ：ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、ＣＴＸ：ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）。
【図１０】組成物ＡまたはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の聴覚の機能。雄と雌のモルモットの聴覚の機能はベースライン時と終了時に聴性脳幹反応を使用してモニタリングされた。この動物は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。聴力閾値の変動は、低周波数（４ｋＨｚ）、中周波数（１０ｋＨｚ）、および高周波数（２０ｋＨｚ）で報告された。データは、平均±ＳＥＭとして提示される（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）。
【図１１】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の中耳の組織学的検査。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）で処置されたモルモットからの中耳（終了時の）の代表的な組織切片が提示されている。説明文：Ｍ：槌骨、Ｓ：アブミ骨、ＴＭ：鼓膜。矢印は以下について言及する：（Ａ）泡沫状のマクロファージ；（Ｂ）上の矢印：繊維増殖と炎症、下の矢印：混合細胞およびタンパク質性の砕片；（Ｃ）泡沫状のマクロファージ；（Ｄ）泡沫状のマクロファージ；（Ｅ）肉芽性炎；（Ｆ）反応細胞；（Ｇ）好塩基性の泡沫状のマクロファージ。
【図１２Ａ】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のサイトコクレオグラム（ｃｙｔｏｃｏｃｈｌｅｏｇｒａｍ）。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）を受け取った治療されたモルモットの蝸牛殻からの、左側が頂端で右側が底部の蝸牛のらせん体に沿った位置により、内有毛細胞（黒線）と、外有毛細胞の３つの列（列１−赤線；列２−青線；列３−緑線）の存在または不在を描く代表的な（終了時の）サイトコクレオグラム。
【図１２Ｂ】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のサイトコクレオグラム（ｃｙｔｏｃｏｃｈｌｅｏｇｒａｍ）。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）を受け取った治療されたモルモットの蝸牛殻からの、左側が頂端で右側が底部の蝸牛のらせん体に沿った位置により、内有毛細胞（黒線）と、外有毛細胞の３つの列（列１−赤線；列２−青線；列３−緑線）の存在または不在を描く代表的な（終了時の）サイトコクレオグラム。
【図１２Ｃ】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のサイトコクレオグラム（ｃｙｔｏｃｏｃｈｌｅｏｇｒａｍ）。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）を受け取った治療されたモルモットの蝸牛殻からの、左側が頂端で右側が底部の蝸牛のらせん体に沿った位置により、内有毛細胞（黒線）と、外有毛細胞の３つの列（列１−赤線；列２−青線；列３−緑線）の存在または不在を描く代表的な（終了時の）サイトコクレオグラム。
【図１２Ｄ】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のサイトコクレオグラム（ｃｙｔｏｃｏｃｈｌｅｏｇｒａｍ）。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）を受け取った治療されたモルモットの蝸牛殻からの、左側が頂端で右側が底部の蝸牛のらせん体に沿った位置により、内有毛細胞（黒線）と、外有毛細胞の３つの列（列１−赤線；列２−青線；列３−緑線）の存在または不在を描く代表的な（終了時の）サイトコクレオグラム。
【図１２Ｅ】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のサイトコクレオグラム（ｃｙｔｏｃｏｃｈｌｅｏｇｒａｍ）。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）を受け取った治療されたモルモットの蝸牛殻からの、左側が頂端で右側が底部の蝸牛のらせん体に沿った位置により、内有毛細胞（黒線）と、外有毛細胞の３つの列（列１−赤線；列２−青線；列３−緑線）の存在または不在を描く代表的な（終了時の）サイトコクレオグラム。
【図１２Ｆ】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のサイトコクレオグラム（ｃｙｔｏｃｏｃｈｌｅｏｇｒａｍ）。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）を受け取った治療されたモルモットの蝸牛殻からの、左側が頂端で右側が底部の蝸牛のらせん体に沿った位置により、内有毛細胞（黒線）と、外有毛細胞の３つの列（列１−赤線；列２−青線；列３−緑線）の存在または不在を描く代表的な（終了時の）サイトコクレオグラム。
【図１２Ｇ】組成物Ａ、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与後の内耳のサイトコクレオグラム（ｃｙｔｏｃｏｃｈｌｅｏｇｒａｍ）。雄と雌のモルモット（１つのグループ毎に性別当たりｎ＝５）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａの単一のＩＴ−ＡＮＴ注入、あるいはＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回７日間の処置コースを受けた。食塩水（Ａ）、ゲンタマイシン（Ｂ）、Ｐ４０７ビヒクル（Ｃ）、２％組成物Ａ（Ｄ）、６％組成物Ａ（Ｅ）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｆ）、およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｇ）を受け取った治療されたモルモットの蝸牛殻からの、左側が頂端で右側が底部の蝸牛のらせん体に沿った位置により、内有毛細胞（黒線）と、外有毛細胞の３つの列（列１−赤線；列２−青線；列３−緑線）の存在または不在を描く代表的な（終了時の）サイトコクレオグラム。
【図１３】鼓膜切開チューブ開存性。鼓膜切開チューブ留置の直前に、ポロクサマー４０７ビヒクル（エバンスブルーで染色する）のモルモットへのＩＴ−ＡＮＴ投与後の１日目と３日目の開存性を描く鼓膜領域の写真。
【図１４】小児患者における典型的な臨床試験のデザイン（２回の同一の試験）。
【図１５】典型的な臨床試験の結果：１５日目までの治療不成功の累積割合（すべての患者；「ｎ」は１つのグループ当たりの標本サイズを表示する）。
【図１６】典型的な臨床試験の結果：１５日目まで治療不成功の累積割合（プロトコルごとの分析；「ｎ」は１つのグループ当たりの標本サイズを表示する）。
【図１７】典型的な臨床試験の結果：１５日目まで耳漏または中耳炎に対する耳漏用または救急用の抗生物質の使用による治療不成功の累積割合（「ｎ」は１つのグループ当たりの標本サイズを表示する）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書には、外耳炎、中耳炎、ラムゼイ・ハント症候群、内耳梅毒（ｏｔｏｓｙｐｈｉｌｉｓ）、ＡＩＥＤ、メニエール病、および前庭ニューロン炎を含む、小児の耳の病気または疾患の処置のための制御放出抗菌剤の組成物と製剤が提供される。いくつかの実施形態では、抗菌剤はシプロフロキサシンである。他の治療剤を含む抗菌剤の組み合わせと同様に様々な抗菌剤の組み合わせを含む、耳の病気の処置に役立つ治療薬の組み合わせも含む組成物も本明細書に開示される特定の実施形態に包含される。
【００１２】
水泳選手の耳とも呼ばれる外耳炎（ＯＥ）は外耳および／または外耳道の炎症である。ＯＥは主に外耳中の細菌（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  とＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）または真菌（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  とＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）によって引き起こされ、これらは外耳道の皮膚の損傷後に感染を確立する。ＯＥの症状は耳痛、腫れ、および耳漏を含む。疾患が著しく進行する場合、ＯＥは腫れと分泌の結果として一時的な伝音難聴を引き起こすことがある。ＯＥの処置は外耳道から悪性の病原体を除去することと炎症を減らすことを含み、これは抗炎症薬（例えば、ステロイド）と共に、抗菌剤（例えば抗菌性と抗真菌剤）の組み合わせを投与することにより通常達成される。
【００１３】
中耳炎（ＯＭ）は中耳の炎症である。細菌感染はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  感染に起因する事例の４０％を超え、ＯＭの事例の大きな割合を占める。しかしながら、他の微生物と同様にウイルスもＯＭ疾患の主たる原因となることがある。ＯＭがウイルス、細菌、またはその両方によって引き起こされる場合があるため、根本的な病原体を除去するために様々な抗菌剤が使用される。
【００１４】
梅毒は性病であり、スピロヘータＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍによって引き起こされ、膜質の迷路炎と二次的な髄膜炎により耳の障害、とりわけ蝸牛前庭の障害を結果的にもたらすことがある。後天的なおよび先天的な梅毒の両方が耳の障害を引き起こす可能性がある。梅毒に起因する蝸牛前庭の障害の症状は、ＡＩＥＤとメニエール病のような他の耳の障害の症状と似ていることが多く、耳鳴、難聴、眩暈、倦怠感、咽喉痛、頭痛、および皮疹を含む。
【００１５】
内耳梅毒（耳の症状を呈する梅毒）の処置は典型的にはステロイドと抗菌薬の組み合わせを含む。こうした処置は炎症を抑えつつ、スピロヘータ生物体を根絶するのに効果的なことがある。しかしながら、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｓ  は身体中の他の部位からの根絶後でも蝸牛および前庭の内リンパに残ることがある。こうして、ペニシリンを用いる長期間の処置は内リンパ流体からのスピロヘータ生物体の完全な根絶を達成することを要求されることがある。
【００１６】
耳の病気（例えば、ＯＥ、ＯＭ、内耳梅毒）の処置のための全身性の抗菌薬の投与により、血清中で循環濃度が高くかつ標的内耳器官構造で低い、薬物濃度での電位の不平等が生み出されることがある。その結果、内耳に十分な治療上有効な量を送達するべくこうした不平等を克服するために、かなり多くの量の薬物が必要となる。さらに、バイオアベイラビリティは肝臓による薬物の代謝により低下することが多い。加えて、全身性の薬物投与により、標的部位への十分な局所的な送達を有効にするのに必要な高い血清量の結果として、全身毒性と有害な副作用の可能性が増大することがある。全身毒性は治療薬の肝臓での分解および処理の結果として生じ、投与された治療薬により達成されたあらゆる利益を事実上無にする有毒な代謝産物を形成することがある。
【００１７】
抗菌剤（細胞にとって有毒であると一般に理解されている）の全身送達の有毒で付随する望ましくない副作用を克服するために、本明細書では中耳構造に対する抗菌剤の局所的な送達のための方法と組成物が開示されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される耳に許容可能な徐放性の製剤は鼓室内注入によって中耳へ投与可能である。いくつかの実施形態では、耳に許容可能な徐放性の製剤は鼓膜切開の切開部位を介した侵入により中耳へ投与される。代替的に、耳に許容可能な徐放性の製剤はシリンジと針によって適用され、針は鼓膜を通って中耳へ挿入される。
【００１８】
加えて、中耳構造の局地的な処置により、ｐＫプロファイルの改善、取り込みの改善、低い全身放出の改善、および／または毒性プロファイルの改善の１つ以上の利点が与えられる。
【００１９】
従来の特徴であった有毒なまたは効果のない抗菌剤を用いる処置の代わりに、抗菌剤の製剤および組成物を局地的に標的化することにより、副作用の危険を減らすことが可能である。抗生物質が全身に投与されるときの抗生物質耐性の発現のリスクと比較して、抗菌剤の組成物の局所的な投与により抗生物質耐性の発現のリスクは低下する。本明細書に記載される組成物は、（例えば、抗生物質耐性の発現に応じて）処置レジメンを変更する必要なく、例えば、子どもの再発性の耳感染症を含む再発性の耳の疾患または疾病に効果的である。これに応じて、本明細書の実施形態の範囲内で、抗菌剤の副作用または効果のなさゆえに専門家により以前は認められていなかった治療薬を含む、外耳炎、中耳炎、ラムゼイ・ハント症候群、内耳梅毒、ＡＩＥＤ、メニエール病、および前庭ニューロン炎を含む耳の疾患または疾病の処置における抗菌剤の使用が企図されている。
【００２０】
さらに本明細書で開示される実施形態内には、本明細書で開示される抗菌剤の製剤と組成物と組み合わせて、さらなる中耳および／または内耳に許容可能な薬剤の使用も含まれている。使用されるとき、こうした薬剤は、眩暈、耳鳴、聴力損失、平衡障害、感染症、炎症反応、またはこれらの組み合わせを含む自己免疫障害に起因する聴力または平衡感覚の喪失または機能不全の処置で役立つ。これに応じて、眩暈、耳鳴、聴力損失、平衡障害、感染症、炎症反応、またはこれらの組み合わせの効果を改善するか、または弱める薬剤も、本明細書に記載される抗菌剤と組み合わせて使用されるために企図される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、組成物は即時放出薬剤としての抗菌剤を含み、即時放出抗菌剤は制御放出薬剤、異なる抗菌剤、追加の治療薬、またはその組み合わせと同じ薬剤である。いくつかの実施形態では、組成物は追加の抗菌剤、抗炎症薬、コルチコステロイド、細胞毒性薬、抗ＴＮＦ薬剤、コラーゲン、γグロブリン、インターフェロン、血小板活性化因子アンタゴニスト、一酸化窒素合成酵素阻害剤、またはこれらの組み合わせを含む、追加の治療薬をさらに含む。別の態様では、追加の治療薬は即時放出性または制御放出性の薬剤である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は即時放出薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は制御放出薬剤である。
【００２３】
これに応じて、小児患者の中耳および／または内耳の構造を局所的に処置し、抗菌剤の全身投与の結果としての副作用を回避する、制御放出抗菌剤の製剤と組成物が本明細書で提供される。局所的に適用される抗菌剤の製剤と組成物は中耳と適合し、小児患者の望ましい中耳構造（例えば鼓室）に直接投与されるか、または中耳の領域と直接連通している構造に投与される。小児患者の中耳構造を特別に標的化することにより、全身性の処置の結果としての有害な副作用が回避される。さらに、耳の疾病を処置するために制御放出抗菌剤の製剤または組成物を提供することにより、不変のおよび／または広範な抗菌剤源が、耳の疾病に苦しんでいる小児患者に提供され、処置の可変性を抑えるか、または取り除く。
【００２４】
治療薬の鼓室内注入は鼓膜の後ろから中耳および／または内耳へと治療薬を注入する技術である。この技術（Ｓｃｈｕｋｎｅｃｈｔ，  Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  （１９５６）  ６６，  ８５９−８７０）を用いた初期の成功にもかかわらず、複数の課題が残っている。例えば、中耳（中耳へと薬物が吸収される部位）への接近は困難なことがあり得る。
【００２５】
加えて、鼓室内注入により、外リンパと内リンパの浸透圧モル濃度とｐＨを変化させること、および、内耳構造に直接または間接に損傷を与える病原体と内毒素を導入することなどの、現在利用可能な処置レジメンでは対処されない複数の認識されていない問題が引き起こされる。当該技術がこうした問題を認識していないかもしれない理由の１つは、承認された鼓室内組成物が１つもないことであり、内耳には独特な製剤化の難問がある。したがって、身体の他の部分のために開発される組成物は、鼓室内組成物にはほとんどまたはまったく関係がない。
【００２６】
ヒトへの投与に適した耳の製剤の条件（例えば、無菌、ｐＨ、浸透圧モル濃度のレベル）に関するガイダンスは従来技術ではほとんどない。種を超えて動物の耳には広大な解剖学的な相違がある。聴覚構造の種間の差の結果は、内耳疾患の動物モデルが臨床の承認のために開発されている治療薬を試験するためのツールとしては信頼性が低いことが多いということである。
【００２７】
ｐＨ、浸透圧モル濃度、イオン平衡、無菌、エンドトキシン、および／またはパイロジェンのレベルの適切なレベルを特色とする耳用製剤が本明細書で提供される。本明細書に記載される耳用組成物は、内耳（例えば外リンパ）の微小環境に適合し、ヒトへの投与に適している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、中耳内の治療薬の前臨床および／または臨床の開発中に侵襲的処置（例えば、外リンパの除去）の必要としなくなる投与された組成物の視覚化を促進する。
【００２８】
小児患者の標的化された耳構造を局所的に処置し、それによって抗菌剤の製剤と組成物の全身投与の結果としての副作用を回避する、制御放出抗菌剤の製剤と組成物が本明細書で提供される。局所的に適用された抗菌剤の製剤と組成物と装置は、標的化された耳構造と適合し、所望の標的化された耳構造（例えば鼓室）に直接投与されるか、または中耳の領域と直接連通した構造に投与される。具体的に耳構造を標的化することにより、全身療法の結果としての有害な副作用は回避される。さらに、臨床研究によれば、蝸牛の外リンパへ薬物を持続的に曝露した利点、例えば、治療薬が複数回与えられるときの突発難聴の臨床効果の改善が示された。したがって、耳の病気を処置するために制御放出抗菌剤の製剤または組成物を提供することにより、保持されたおよび／または拡張された抗菌剤の源は、耳の病気に苦しむ個体または患者に提供され、処置の可変性を抑えるか、または取り除く。これに応じて、本明細書で開示される１つの実施形態は、少なくとも１つの薬剤の徐放性を保証するなどのために、少なくとも１つの抗菌剤を可変のまたは一定の速度で治療上有効な量で放出することを可能にする組成物を提供することである。
【００２９】
加えて、本明細書に記載される耳に許容可能な徐放性の抗菌剤の製剤と処置は、中耳を含む必要としている個体の耳領域を標的化するために提供され、必要としている個体は抗菌剤の経口量を投与される。いくつかの実施形態では、抗菌剤の経口量は、耳に許容可能な徐放性の抗菌剤製剤の投与の前に投与され、その後、経口量は耳に許容可能な徐放性の抗菌剤製剤が提供される期間にわたって徐々に減らされる。代替的に、抗菌剤の経口量は耳に許容可能な制御放出抗菌剤製剤の投与中に投与され、その後、経口量は耳に許容可能な制御放出抗菌剤製剤が提供される期間にわたって徐々に減らされる。代替的に、抗菌剤の経口量は耳に許容可能な制御放出抗菌剤製剤の投与が開始された後に投与され、その後、経口量は耳に許容可能な制御放出抗菌剤製剤が提供される期間にわたって徐々に減らされる。
【００３０】
加えて、本明細書に含まれる抗菌剤の医薬組成物または製剤、もしくは装置は、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含んでいる。こうした担体、アジュバント、および他の賦形剤は標的とされる耳構造中の環境と適合する。これに応じて、標的とされる部分または領域で最低限の副作用を伴う本明細書で企図される耳の病気の効果的な処置を可能にするために、耳毒性を欠くか、または耳毒性が最小限である担体、アジュバント、および賦形剤が本明細書に記載される組成物または装置について具体的に企図される。
【００３１】
組成物または装置の鼓室内注入により、組成物または装置が投与可能となる前に対処しなければならない複数のさらなる問題が生じる。例えば、耳毒性である多くの賦形剤がある。別の方法（例えば、局所的）による送達のための活性な薬剤を処方するときにこうした賦形剤を使用することはできるが、その耳毒性ゆえに、耳に投与される送達装置を処方するときにはこうした使用は一般に制限され、減らされ、または、排除される。
【００３２】
非限定的な例として、本明細書に開示される製剤は、アルコール、プロピレングリコール、およびシクロヘキサンを含まない、または実質的に含まない。実施形態によっては、本明細書に開示される製剤は、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満のアルコール、プロピレングリコール、およびシクロヘキサンの各々を含む。
【００３３】
実施形態によっては、本明細書に開示される耳に許容可能な徐放性製剤を処方するとき、保存剤の使用は制限され、減らされ、または排除される。非限定的な例として、以下の一般に利用される保存料の使用は、耳への投与のための薬剤を処方するときに、制限されるか、減らされるか、または排除されなければならない：塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびチオメルサール。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびチオメルサールを含まないか、または実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満の塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および、チオメルサールの各々を含む。
【００３４】
治療用の調製物の成分を消毒するために用いられるある防腐剤（もしくは、調製物を投与するために利用される装置）は、耳用の調製物中では制限され、減らされ、または除去されなければならない。例えば、酢酸、ヨウ素、およびメルブロミンはすべて耳毒性であることが知られている。さらに、一般に用いられている消毒薬であるクロルヘキシジンは、微小な濃度（例えば０．０５％）でも耳毒性が高いことから、耳用の調製物（調製物を投与するために使用される装置を含む）の任意の成分を消毒するために、制限されるか、減らされるか、または除去されなければならない。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、酢酸、ヨウ素、メルブロミン、およびクロルヘキシジンを含まないか、または実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満の酢酸、ヨウ素、メルブロミン、およびクロルヘキシジンの各々を含む。
【００３５】
さらに、耳用の調製物は耳毒性であることが知られている複数の潜在的に共通する汚染物質がとりわけ低い濃度であることを必要とする。他の剤形は、こうした化合物に起因する汚染を制限しようとして、耳用の調製物が必要とするストリンジェントな使用上の注意を必要としない。例えば、以下の汚染物質は耳用の調製物に存在してはならず、またはほとんど存在してはならない：ヒ素、鉛、水銀、およびスズ。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される装置は、ヒ素、鉛、水銀、およびスズを含まないか、または実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される装置は、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満のヒ素、鉛、水銀、およびスズの各々を含む。
【００３６】
（特定の定義）
製剤、組成物、または成分に関する「耳に許容可能な」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている被検体の内耳に対して持続性の有害な効果のまったくないことを含む。「耳に薬学的に許容可能」は本明細書で使用されるように担体または希釈剤などの材料を指し、これは内耳に関連して化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、内耳に対する毒性が相対的に減らされるか、または減らされ、つまり、材料は望ましくない不適当な生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれを用いても有害に相互作用することなく、個体に投与される。
【００３７】
本明細書で使用されるように、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の耳の疾患、障害、または疾病の症状の改善または減少は、化合物または組成物の投与に起因する、または関連付けられる、重症度の任意の低下、発病の遅れ、進行の遅延、または持続期間の短縮（永久的または一時的、持続的または一過的であれ）を指す。
【００３８】
用語「約」とは本開示の技術分野で通例理解される変動を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」±２０％の変動を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」±１５％の変動を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」±１０％の変動を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」±５％の変動を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」±２％の変動を指す。いくつかの実施形態では、用語「約」±１％の変動を指す。
【００３９】
「中耳」は、鼓室、耳小骨、および中耳を内耳につなぐ卵円窓を含む中耳を指す。
【００４０】
「血漿濃度」は、被検体の血液の血漿成分中の本明細書で提供される化合物の濃度を指す。
【００４１】
用語「希釈剤」とは、送達の前に抗菌剤を希釈するために使用され、内耳と適合する化合物を指す。
【００４２】
「薬物吸収」または「吸収」とは、投与の局地的な部位、ほんの一例として内耳の正円窓膜から、障壁（以下に記載されるような正円窓膜）を超えて内耳構造に至る抗菌剤の移動のプロセスを指す。「同時投与」との用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者への抗菌剤の投与を包含することを意味し、抗菌剤が同じまたは異なる投与経路によって、もしくは同じまたは異なる時間に投与される処置レジメンを含むことを意図している。
【００４３】
「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで取り除くことが予想される、投与されている十分な量の活性な薬剤または耳用の薬剤（例えば、抗菌剤、抗炎症薬）を指す。例えば、本明細書で開示される抗菌剤の投与の結果は、耳鳴または平衡障害の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和である。例えば、治療用途のための「有効な量」とは、過度の有害な副作用なく疾患症状の減少または改善をもたらすために必要とされる本明細書で開示されるような製剤を含む抗菌剤の量である。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書で開示される「抗菌剤」の有効な量とは、過度の有害な副作用なく所望の薬理学的効果または治療の改善を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、実施形態によっては、投与される化合物の代謝の変動、年齢、体重、被検体の一般的な状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重篤度、および処方する医師の判断次第で、被検体ごとに変化することが理解されよう。持続放出投薬フォーマットでの「有効な量」は、薬物動態学的および薬力学的な考察に基づいて即時放出投薬フォーマットの「有効な量」とは異なり得ることも理解されよう。
【００４４】
用語「増強する」または「増強」とは、抗菌剤の所望の効果の効能または存続時間の増大または延長、あるいは治療薬の投与後に結果として生ずるあらゆる有害な総体症状を指す。したがって、本明細書に開示される抗菌剤の効果を増強することに関して、用語「増強」とは、本明細書に開示される抗菌剤と組み合わせて用いられる他の治療薬の効果を効能または持続において増大または延長させる能力を指す。「増強する有効な量」とは、本明細書で使用されるように、所望の系で標的とされる耳構造の別の治療薬または抗菌剤の効果を増強するのに適切な抗菌剤または他の治療薬の量を指す。患者に使用されるとき、こうした使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、および医薬品に対する反応、ならびに治療する医師の判断によって変わる。
【００４５】
用語「阻害する」とは、ある疾病の進行を防ぐ、遅らせる、または逆にすること、あるいは、例えば、処置を必要としている患者の疾病の進歩を含む。
【００４６】
「キット」および「製品」との用語は同義語として使用される。
【００４７】
「薬力学」とは、中耳および／または内耳内の所望の部位で薬物の濃度に対して観察される生物学的反応を決定する要因を指す。
【００４８】
「薬物動態学」とは、中耳および／または内耳内の所望の部位で薬物の適切な濃度の達成ならびに維持を決定する要因を指す。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語「抗菌剤」とは微生物の成長、増殖、または増加を阻害するか、もしくは微生物を殺す化合物を指す。「抗菌剤」は、有毒であるか、または細胞増殖抑制性であることを含む微生物に対する任意の適切なメカニズムによって作用することがある。
【００５０】
用語「耳の治療介入」とは、１つ以上の耳構造に対する外部の損傷または外傷を意味し、インプラント、耳の手術、注射、カニューレ挿入などを含む。インプラントは内耳または中耳の医療装置を含み、その例は人工内耳、聴力温存（ｈｅａｒｉｎｇ  ｓｐａｒｉｎｇ）装置、聴力改善装置、鼓膜切開チューブ、短い電極、微小な人工器官、またはピストンのような人工器官；針；幹細胞移植；薬物送達装置；任意の細胞ベースの治療薬；等を含む。耳の手術は中耳手術、内耳手術、鼓膜切開、蝸牛開口（ｃｏｃｈｌｅｏｓｔｏｍｙ）、迷路切開、乳突削開術、アブミ骨切除術（ｓｔａｐｅｄｅｃｔｏｍｙ）、アブミ骨手術（ｓｔａｐｅｄｏｔｏｍｙ）、内リンパ球嚢切開術（ｓａｃｃｕｌｏｔｏｍｙ）などを含む。注射は中耳内注射、蝸牛内注射、正円窓膜全体の注射などを含む。カニューレ挿入は中耳内、蝸牛内、内リンパ、外リンパ、または前庭のカニューレ挿入などを含む。
【００５１】
予防的な用途では、本明細書に記載される抗菌剤を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病にかかりやすい、またはさもなければその危険のある患者に投与される。例えば、こうした疾患は、外耳炎、中耳炎、ラムゼイ・ハント症候群、内耳梅毒、ＡＩＥＤ、メニエール病、および前庭ニューロン炎を含み、これらに限定されない。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。
【００５２】
本明細書で使用されるように、「微粉化したシプロフロキサシン」はほんの一例として、活性な薬剤の微粉化した粒子の形態で活性な薬剤の７０重量％を超えて含む。さらなる実施形態では、この用語は活性な薬剤の微粉化した粒子の形態で活性な薬剤の８０重量％を超えて含むことを意味する。またさらなる実施形態では、この用語は活性な薬剤の微粉化した粒子の形態で活性な薬剤の９０重量％を超えて含むことを意味する。いくつかの実施形態では、「微粉化したシプロフロキサシン」は、マイクロカプセル化されていない微粉化した粒子を指す。
【００５３】
平均滞留時間（ＭＲＴ）は、活性な薬剤（例えば微生物薬剤（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔ））の分子が一服後に耳の構造に存在する平均時間である。
【００５４】
本明細書で使用されるように、用語「被検体」は動物、好ましくはヒトまたはヒト以外を含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被検体との用語は交換可能に使用されることがある。
【００５５】
用語「処置する」、「処置している」、または「処置」は、本明細書で使用されるように、病気または疾病、例えば、耳鳴の症状を緩和する、軽減する、または改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝の原因を改善するまたは防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を取り除くこと、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患または疾病の症状を予防的および／または治療的に止めることを含む。
【００５６】
本明細書に記載される方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、詳細な記載と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、例証目的でのみ与えられることに理解されたい。
【００５７】
（方法）
本明細書において、いくつかの実施形態では、微生物感染に関連した小児の耳の疾患または疾病を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は微粉化したシプロフロキサシンとポロクサマー４０７を含む組成物を小児患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、小児患者は６か月から１２歳である。ある実施形態では、小児患者は６か月から２歳である。他の実施形態では、小児患者は２歳から１２歳である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病は細菌感染に関連付けられる。ある実施形態では、小児の耳の疾患または疾病は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｏｒｇａｎｉ，  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ，  Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ，  Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ，  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，  Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、またはその組み合わせに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，  Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、またはその組み合わせに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに関連付けられる。いくつかの実施形態では、小児の耳の疾患または疾病はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓに関連付けられる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、従来の耐性を有する菌種に関連付けられる小児の耳の疾患または疾病を処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、シプロフロキサシンに対する耐性を有する中間型の菌種に関連付けられる小児の耳の疾患または疾病を処置する。いくつかの実施形態では、シプロフロキサシンに対する耐性を有する中間型の菌種は、２μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、または７５μｇ／ｍＬを超えるＭＩＣを示す。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の使用は、耐性を有する菌に対する適切な臨床治療を与える。いくつかの実施形態では、臨床治療の時間は、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間、４２時間、４４時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６４時間、６８時間、または７２時間である。ある実施形態では、臨床治療の時間は約１２時間である。いくつかの実施形態では、臨床治療の時間は１２時間未満である。ある実施形態では、臨床治療の時間は約１８時間である。いくつかの実施形態では、臨床治療の時間は１８時間未満である。ある実施形態では、臨床治療の時間は約２４時間である。いくつかの実施形態では、臨床治療の時間は２４時間未満である。ある実施形態では、臨床治療の時間は約３６時間である。いくつかの実施形態では、臨床治療の時間は３６時間未満である。ある実施形態では、臨床治療の時間は約４８時間である。いくつかの実施形態では、臨床治療の時間は４８時間未満である。ある実施形態では、抵抗菌はシプロフロキサシンに強い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗生物質耐性の可能性を回避するか、または緩和する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の使用は細菌の根絶をもたらす。ある実施形態では、本明細書に記載される方法は中耳中の治療前の細菌を根絶する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の使用は中耳滲出液を減らす。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物の使用は、バイオフィルムに対する抗菌保護を提供する。いくつかの実施形態では、バイオフィルムは小児患者内に留置される鼓膜切開チューブ上に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物はバイオフィルムを破壊する。
【００６２】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、手術後の耳漏を処置するか、または予防する方法を記載している。いくつかの実施形態では、方法は微粉化したシプロフロキサシンとポロクサマー４０７を含む組成物を小児患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、組成物は鼓膜切開チューブ留置の前に鼓膜切開部位へ投与される。いくつかの実施形態では、術後３日目には目に見える耳漏はない。他の実施形態では、術後５日目には目に見える耳漏はない。他の実施形態では、術後７日目には目に見える耳漏はない。他の実施形態では、術後１０日目には目に見える耳漏はない。他の実施形態では、術後１４日目には目に見える耳漏はない。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、耳毒性を引き起こしたり、その原因となったりすることなく、小児の耳の疾患または疾病を処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置は、聴力の最小限の機能変化を与える。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置は、蝸牛の病状の証拠を提供しない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置は、最小限の閾値の変動をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置は、蝸牛の病状を変化させたり、影響を与えたりはしない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置は、蝸牛の毒性に関連付けられない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置は、蝸牛の有毛細胞の喪失を引き起こさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を用いる小児の耳の疾患または疾病の処置は、鼓膜切開チューブの開存性に影響を与えない。
【００６４】
（耳の解剖学的構造）
図１に示されるように、外耳はこの器官の外部部分であり、耳介（耳殻）、耳道（外耳道）、および（鼓膜（ｅａｒ  ｄｒｕｍ）としても知られている）鼓膜（ｔｙｍｐａｎｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）の外部に面する部分からなる。頭の横で目に見える外耳の肉の部分である耳介は音波を集めて、それを耳道に向ける。したがって、外耳の機能とは部分的には音波を集め、鼓膜と中耳へ向けることである。
【００６５】
中耳は鼓膜の後ろに鼓室と呼ばれる空気で膨らんだ空洞である。（鼓膜（ｅａｒ  ｄｒｕｍ）としても知られている）鼓膜（ｔｙｍｐａｎｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）は、中耳と外耳を分ける薄い膜である。中耳は側頭骨内にあり、この空間内に３つの耳骨（耳小骨）：槌骨、キヌタ骨、およびアブミ骨を含む。耳小骨は、鼓室の空間を横切って架け橋を形成する小さな靭帯によって一緒に連結される。一方の端部で鼓膜に付いている槌骨はその前方の端部でキヌタ骨に連結され、これが順にアブミ骨に連結している。アブミ骨は、鼓室内にある２つの卵円窓の１つの卵円窓に付いている。環状靭帯としても知られている線維組織層は卵円窓にアブミ骨を接続する。外耳からの音波はまず鼓膜を振動させる。振動は耳小骨と卵円窓を通って蝸牛全体に送信され、これが内耳中の流体に運動を伝える。したがって、耳小骨は鼓膜と液体で満たされた内耳の卵円窓との間で機械的結合を与えるように配され、音は変形・変換されて内耳に入り、さらに処理される。耳小骨、鼓膜、または卵円窓の堅さ、硬直性、または動きの喪失は、聴力損失、例えば、耳硬化症、またはアブミ骨の硬直化の原因となる。
【００６６】
鼓室は耳管によって咽喉にも接続する。耳管は外部空気と中耳腔との間の圧力を等しくする能力を与える。内耳の一構成要素であるが鼓室内にも到達可能である正円窓は、内耳の蝸牛に開口している。正円窓は正円窓膜により覆われており、これは３層からなる：外部または粘液層、中間または線維層、および蝸牛の流体と直接連通する内膜。正円窓は、したがって、内膜を介して内耳と直接連通している。
【００６７】
卵円窓と正円窓の中での動作は相互接続され、つまり、アブミ骨が内耳流体に対して内側に移動するために鼓膜から卵円窓への移動を伝達する際に、正円窓（正円窓膜）は相応して押し出され、蝸牛の流体から遠ざけられる。正円窓のこの移動により蝸牛内での流体の移動が可能となり、これが蝸牛の内毛細胞の移動を引き起こし、聞こえている信号を変換することを可能にする。蝸牛の流体の移動の能力が欠けているため、正円窓膜の剛性と硬直性は聴力損失の原因となる。最近の研究は正円窓上に機械的な変換器を埋め込むことに焦点を当てており、これは卵円窓を通る正常な導電性の経路を迂回し、増幅された入力を蝸牛室に与える。
【００６８】
聴覚の信号伝達は内耳で起こる。液体で満たされた内耳（ａｕｒｉｓ  ｉｎｔｅｒｎａ）（またはｉｎｎｅｒ  ｅａｒ）は２つの構成要素：蝸牛と前庭器からなる。内耳は頭蓋の側頭骨中の入り組んだ一連の通路骨である迷路（ｏｓｓｅｏｕｓ  ｏｒ  ｂｏｎｙ  ｌａｂｙｒｉｎｔｈ））内にその一部がある。前庭は平衡の器官であり、三半規管と前庭からなる。三半規管は、空間中の３つの直交面に沿った頭部の移動が、流体の移動と、膨大部綾と呼ばれる三半規管の感覚器による信号処理のその後の動作とによって検知することができるように、互いに対して配される。膨大部綾は有毛細胞と支持細胞を含み、頂と呼ばれるドーム型のゼラチン状の塊により覆われる。有毛細胞の髪は頂に埋め込まれている。三半規管は動的平衡、回転運動と角運動の平衡を検知する。
【００６９】
頭を急に回すとき、半規管は頭とともに動くが、膜質の三半規管にある内リンパ流体は、静止したままである傾向がある。内リンパ流体は頂を押圧し、この頂が一方の側に傾く。頂が傾斜するにつれて、頂は膨大部綾の有毛細胞に髪の一部を折り曲げ、これが感覚刺激を引き起こす。それぞれの半規管が異なる面に位置するので、各三半規管の対応する膨大部綾は頭の同じ動作に対して異なるように応答する。これにより刺激の寄せ集めが形成され、これは内耳神経の前庭枝上の中枢神経系に送信される。中枢神経系はこの情報を解釈し、平衡を維持するために適切な反応を始める。中枢神経系では小脳が重要であり、これはバランス感覚と平衡感覚を媒介する。
【００７０】
前庭は内耳の中央の部分であり、静的均衡または重力に対する頭部の位置を確認する有毛細胞を有する機械受容器を含む。頭が静止しているか、またはまっすぐに移動しているとき、静的均衡はある役割を果たす。前庭の膜迷路は、２つの嚢のような構造である、卵形嚢および球形嚢に分けられる。それぞれの構造は斑と呼ばれる小さな構造を含み、これが静的均衡の維持の責任を負う。斑は感覚毛細胞からなり、これは斑を覆うゼラチン状の塊（頂に似ている）に埋め込まれている。耳石と呼ばれる炭酸カルシウムの粒は、ゼラチン状の層の表面上に埋め込まれている。
【００７１】
頭が直立位置にある場合、髪は斑に沿ってまっすぐである。頭を傾けると、ゼラチン状の塊と耳石がそれに対応して傾斜し、斑の有毛細胞の髪の一部を曲げる。この折り曲げ作用により中枢神経系に対する信号刺激が開始され、信号刺激は内耳神経の前庭枝を通って伝わり、運動心拍を適切な筋肉に伝えることでバランスを維持する。
【００７２】
蝸牛は聴力に関連する内耳の部分である。蝸牛はカタツムリに似ている形状へと巻かれた先細りのチューブのような構造である。蝸牛の内部は３つの領域に分けられ、これは前庭膜と基底膜の位置によってさらに定義される。前庭膜の上の部分は前庭階であり、これは卵円窓から蝸牛の頂端まで伸びており、カリウム含有量が少なく、ナトリウム含有量が多い水性液である外リンパ流体を含む。基底膜は鼓室階領域を定義し、それは蝸牛の頂端から正円窓に伸びており、外リンパもさらに含む。基底膜は何千もの堅い繊維を含み、これは正円窓から蝸牛の頂端まで長さが徐々に増加する。音によって活性化されると、基底膜の繊維は振動する。前庭膜と鼓室階の間は蝸牛管であり、これは蝸牛の頂端で閉じられた嚢として終了する。蝸牛管は内リンパ流体を含み、これは脳脊髄液に似ていてカリウムが多い。
【００７３】
聴力の感覚器であるコルチ器官は基底膜に位置し、上方へ蝸牛管まで伸びている。コルチ器官はその自由表面から伸びる毛髪様の突起を有する有毛細胞を含み、蓋膜と呼ばれるゼラチン状の表面と接触する。有毛細胞には軸索はないが、内耳神経（第ＩＩＩ脳神経）の蝸牛枝を形成する感覚神経繊維に囲まれる。
【００７４】
議論されたように、楕円の窓としても知られている卵円窓はアブミ骨と連通することで、鼓膜から振動する音波を中継する。卵円窓に伝達される振動は、外リンパと前庭膜／鼓室階によって液体で満たされた蝸牛の内部の圧力を増加させ、それにより正円窓膜は反応して拡大する。卵円窓の協調した内部押圧／正円窓の外部への拡張により、蝸牛内の圧力の変化なく、蝸牛内の流体の移動が可能となる。しかしながら、振動が前庭膜中の外リンパを通って伝わるため、振動は前庭膜中で対応する発振を作成する。こうした対応する発振は蝸牛管の内リンパを通って伝わり、基底膜へと移動する。基底膜が振動するか、または上下に移動するとき、コルチ器官は基底膜と共に移動する。その後、コルチ器官中の有毛細胞受容体は蓋膜とは逆の方向に移動し、蓋膜中の機械的な変形を引き起こす。この機械的な変形が神経インパルスを開始し、これは内耳神経を介して中枢神経系に移動し、受け取った音波を信号へと機械的に送信し、信号は中枢神経系によりその後処理される。
【００７５】
（疾患）
内耳、中耳、および外耳の障害を含む小児の耳の障害は、限定されないが、聴力損失、眼振、眩暈、耳鳴、炎症、腫れ、感染症、および鬱血を含む症状を引き起こす。こうした障害には、感染症、損傷、炎症、腫瘍、および医薬品または他の化学薬品に対する有害な反応のような多くの原因があり得る。
【００７６】
（耳の炎症性障害）
水泳選手の耳とも呼ばれる外耳炎（ＯＥ）は外耳の炎症および／または感染症である。ＯＥは外耳中の細菌によって引き起こされることが多く、これは外耳道の皮膚への損傷を伴う感染を確立する。ＯＥを引き起こす主要な病原菌はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  とＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓであるが、疾患はグラム陽性細菌とグラム陰性細菌の他の多くの菌種の存在に関連付けられる。ＯＥはＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  とＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓを含む外耳中の真菌感染によっても引き起こされることがある。ＯＥの症状は耳痛、腫れ、および耳漏を含む。疾患が著しく進行した場合、ＯＥは腫れと分泌の結果として一時的な伝音難聴を引き起こすことがある。
【００７７】
ＯＥの処置は外耳道から悪化する病原体を取り除き、炎症を減らすことを含み、これは抗炎症薬、例えばステロイドと共に、抗菌剤、例えば抗菌剤と抗真菌剤の組み合わせを投与することにより通常達成される。ＯＥの処置のための典型的な抗菌薬は、アミノグリコシド（例えば、ネオマイシン、ゲンタマイシン、およびトブラマイシン）、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＢ）、フルオロキノロン（例えば、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン）、セファロスポリン（例えばセフロキシム、セファクロル、セフプロジル、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチブテン、およびセフトリアキソン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アモキシシリン・クラブラン、およびペニシリナーゼ耐性ペニシリン）、およびこれらの組み合わせを含んでいる。ＯＥの処置のための典型的な抗真菌剤は、クロトリマゾール、チメロサール、Ｍ−酢酸クレシル、トルナフタート、イトラコナゾール、およびこれらの組み合わせを含む。細菌と真菌の感染症を処置するために、酢酸も単独で、および他の薬剤と組み合わせて耳に投与される。点耳液は活性な薬剤の投与のためにビヒクルとして使用されることが多い。耳介腫脹が著しく進行して点耳液が外耳道にさほど浸透しない場合には、処理溶液の浸透を促すためにガーゼ（ｗｉｃｋ）を外耳道に挿入することができる。顔と首まで及ぶ広範囲な軟組織腫れの場合には経口の抗生物質も投与される。ＯＥの痛みが正常な活動、例えば睡眠を妨害するほど非常に激しい場合には、根本的な炎症と感染症が緩和されるまで、局所的な鎮痛薬または経口の麻薬のような鎮痛剤が与えられてもよい。
【００７８】
顕著に、ネオマイシンを含む点耳液のような複数のタイプの局所的な点耳液は、外耳道で使用するのに安全かつ効果的であるが、中耳を刺激し、中耳に対して耳毒性となることさえあり得、鼓膜が影響を受けていないと分からない限り、こうした局所的な調製物を使用してはならないという懸念を誘発することになる。鼓膜が影響を受けていないときでさえ、ＯＥの処置のための本明細書に開示される製剤を利用することで、中耳に損傷を与える可能性のある活性な薬剤の使用が可能となる。具体的には、本明細書に開示される制御放出製剤は、滞留時間を改善して外耳に局所的に適用可能であり、それにより、活性な薬剤が外耳道から中耳の中へ漏れるという懸念を払拭することができる。さらに、ネオマイシンのような耳毒性の薬剤が使用される場合、耳保護剤（ｏｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）を加えること可能である。
【００７９】
本明細書に開示される抗菌性組成物、特に粘稠性および／または粘膜付着性の高い製剤を用いる深刻なＯＥの処置により、耳用ガーゼを拡大使用する必要もなくなる。具体的には、本明細書に開示される組成物は、製剤技術の結果として外耳道中の滞留時間を増加させ、それにより、外耳中でのその存在を維持する装置を必要としなくなる。製剤は針または耳用の点滴器を用いて外耳に適用可能であり、活性な薬剤は耳用ガーゼの力を借りることなく炎症部位で維持され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗菌剤の組成物はさらに抗炎症剤を含み、外耳炎の処置に役立つ。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗菌製剤を用いるＯＥの処置は、鼓膜の緊張部の慢性的な炎症を特徴とするＯＥの特殊な形態である肉芽性鼓膜炎（ｇｒａｎｕｌａｒ  ｍｙｒｉｎｇｉｔｉｓ）の処置を包含する。鼓膜の外部の上皮層と下部の線維層は増殖性の肉芽組織に取って代えられる。
主な症状は悪臭のする耳漏である。Ｐｒｏｔｅｕｓ  とＰｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  の種を含む様々な細菌と真菌が疾患を引き起こす。これに応じて、抗菌剤または抗真菌剤を含む本明細書で開示される抗菌剤製剤は、肉芽性鼓膜炎の処置に役立つ。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗菌製剤を用いるＯＥの処置は慢性の狭窄性外耳炎の処置を包含する。慢性の狭窄性外耳炎は一般に細菌または真菌によって引き起こされる反復性感染症を特徴とする。主な次症状は外耳道のそう痒、耳漏、および慢性的な腫れである。抗菌剤または抗真菌剤を含む本明細書に開示される抗菌剤製剤は、慢性的な狭窄性外耳炎の処置に役立つ。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗菌製剤を用いるＯＥの処置は、側頭骨と隣接する骨を含む感染である悪性または壊死性の外耳炎の処置を包含する。悪性外耳道炎は一般に外耳炎の合併症である。これは主として免疫に血管のある人、とりわけ真性糖尿病の年配の人に生じる。悪性外耳道炎はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによってしばしば引き起こされる。処置は、可能な場合には抗菌治療と鎮痛剤と併用して、免疫抑制の矯正を一般に含む。これに応じて、本明細書に開示される抗菌剤製剤は、悪性または壊死性の外耳炎の処置に役立つ。
【００８３】
例として急性中耳炎（ＡＯＭ）、慢性中耳炎、滲出性中耳炎（ＯＭＥ）、再発性急性中耳炎（ＲＡＯＭ）、滲出を含む慢性中耳炎（ＣＯＭＥ）、分泌性中耳炎、および慢性の分泌性中耳炎を含む中耳炎（ＯＭ）は、大人と子どもの両方に影響を与える疾患である。ＯＭの感受性は多元的であり、環境因子、微生物因子、および宿主因子を含んで複合的である。細菌感染は、肺炎球菌感染に起因する事例の４０％を超えてＯＭの事例の大部分を占める。しかしながら、他の微生物と同様にウイルスもさらにＯＭ疾患の主な原因となることがある。いくつかの例では、中耳炎は、アレルギー、上気道感染症（ＵＲＴＩ）、外傷などに次いで、例えば、炎症に対する解剖学的妨害によって引き起こされる耳管機能障害に関連する。
【００８４】
滲出性中耳炎（ＯＭＥ）は、粘液様または漿液性であり得る中耳の非化膿性の滲出を特徴とする。症状は通常聴力損失または耳閉塞感を含む。子どもでは、聴力損失は一般に軽症であり、オージオグラムを用いる場合にのみ検知されることが多い。漿液性中耳炎は、大気圧に対する中耳圧力の急速な低下の結果として漏出液の形成によって引き起こされる特定のタイプのＯＭＥである。
【００８５】
ＯＭがウイルス、細菌、またはその両方によって引き起こされ得るため、正確な原因と、したがって最も適切な処置を特定することが困難なことが多い。ＯＭに対する処置の選択肢は、ペニシリン（例えば、アモキシシリンとアモキシシリン・クラブラン）、クラブラン酸、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、フルオロキノロン（例えば、オフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン）、セファロスポリン（例えば、セフロキシム、セファクロル、セフプロジル、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチブテン、およびセフトリアキソン）、マクロライドおよびアザライド（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシン）のような抗生物質、スルホンアミド、およびこれらの組み合わせを含む。さらに、流体を流出させて、外耳と中耳の間の圧力の平衡を保つために、鼓膜を通って患者の中耳へ鼓膜切開チューブを挿入するための手術である鼓膜切開を含む外科的処置が利用可能である。付随的な発熱または痛みの効果を処置するために、ベンゾカイン、イブプロフェン、およびアセトアミノフェンを含む下熱薬と鎮痛剤が処方されることもある。抗菌剤または抗真菌剤を含む本明細書に開示される抗菌剤の組成物は、急性中耳炎（ＡＯＭ）、慢性中耳炎、滲出性中耳炎（ＯＭＥ）、再発性急性中耳炎（ＲＡＯＭ）、滲出を伴う慢性中耳炎（ＣＯＭＥ）、分泌性中耳炎、および慢性の分泌性中耳炎を含む小児の中耳炎（ＯＭ）の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗菌剤の組成物はさらに抗炎症薬を含み、急性中耳炎（ＡＯＭ）、慢性中耳炎、滲出性中耳炎（ＯＭＥ）、再発性急性中耳炎（ＲＡＯＭ）、滲出を伴う慢性中耳炎（ＣＯＭＥ）、分泌性中耳炎、および慢性の分泌性中耳炎を含む小児の中耳炎（ＯＭ）の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、シプロフロキサシンを含む本明細書に開示される組成物は、小児の滲出性中耳炎の処置に役立つ。いくつかの実施形態では、シプロフロキサシンを含む本明細書に開示される組成物は、小児の両側性の中耳滲出炎の処置に役立つ。
【００８６】
原因物質にかかわらず、インターロイキンとＴＮＦを含むサイトカイン産生の増加は、ＯＭに罹患した個体の滲出媒体中で観察された。ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−αは、ウイルスおよび細菌への感染後に急性の炎症反応を誘発する急性期サイトカインである。さらにより高いＴＮＦ−αレベルが多くの鼓膜切開チューブ留置の歴史に関連付けられており、慢性的なＯＭの事例におけるＴＮＦ−αの役割を示唆している。最後にＴＮＦ−αとインターロイキンの直接注入は、モルモットモデルにおいて中耳の炎症を誘発することが示されている。こうした研究はサイトカインが中耳におけるＯＭの起原と維持において果たし得る役割を支持するものである。したがって、ＯＭの処置は、病原体を除去し、かつ炎症の症状を処置するために抗炎症薬と併用して、抗菌剤を使用することを含む。こうした処置は、本明細書に開示される抗菌製剤と併用して、ステロイド、ＴＮＦ−α阻害剤、血小板活性因子アンタゴニスト、一酸化窒素合成酵素阻害剤、ヒスタミンアンタゴニスト、およびその組み合わせの使用を含む。
【００８７】
乳様突起炎は耳の後ろの側頭骨の一部である乳様突起の感染である。乳様突起炎は一般に治療していない急性中耳炎によって引き起こされる。乳様突起炎は急性または慢性であり得る。症状は耳痛、紅斑、およびと耳漏と同様に、乳様突起領域の痛み、腫れ、および圧痛を含む。乳様突起炎は一般に細菌が中耳から乳突蜂巣まで広がると生じ、ここで炎症は骨構造に対する損傷を引き起こす。最も一般的な病原菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、およびグラム陰性桿菌である。これに応じて、細菌に対して効果的な抗菌薬を含む本明細書に開示される抗菌剤製剤は、急性乳様突起炎と慢性乳様突起炎を含む乳様突起炎の処置に役立つ。
【００８８】
水疱性鼓膜炎は、ミコプラズマ細菌を含む様々な細菌とウイルスによって引き起こされる鼓膜の感染症である。この感染症は鼓膜とその付近の耳道の炎症の原因となり、鼓膜上で水疱の形成を引き起こす。水疱性鼓膜炎の主な症状は痛みであり、これは鎮痛剤の投与により取り除かれることがある。抗菌剤と抗ウイルス剤を含む本明細書に開示される抗菌製剤は、水疱性鼓膜炎の処置に役立つ。
【００８９】
耳管カタルまたは耳管炎は耳管の炎症と腫れから引き起こされ、カタルの蓄積をもたらす。これに応じて、本明細書に開示される抗菌製剤は、耳管炎の処置に役立つ。
【００９０】
迷路炎、例えば、漿液性迷路炎は、前庭系を収容する１つ以上の迷路を含む内耳炎である。主な症状は眩暈であるが、この疾患は聴力損失、耳鳴、および眼振も特徴とする。迷路炎は急性で、１〜６週間続いて深刻な眩暈と嘔吐を伴うこともあれば、慢性で、数か月または数年にわたって続く症状を伴うこともある。迷路炎は、ウイルス感染または細菌感染によって一般に引き起こされる。これに応じて、抗菌剤と抗ウイルス剤を含む本明細書に開示される抗菌製剤は、迷路炎の処置に役立つ。
【００９１】
顔面神経炎は、顔面神経を苦しめる末梢神経系の炎症である神経炎の形態である。この疾患の主な症状はピリピリ感と灼熱感、ならびに影響を受けた神経の刺すような痛みである。深刻な場合では、その近くの筋肉のしびれ、感覚消失、および麻痺があることがある。この疾患は、一般に帯状疱疹または単純疱疹のウイルス感染によって引き起こされるが、細菌感染（例えばハンセン病）に関連付けられる。これに応じて、抗菌剤と抗ウイルス剤を含む本明細書に開示される抗菌製剤は、顔面神経炎の処置に役立つ。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗菌製剤は、さらに側頭骨放射線骨壊死の処置に役立つ。
【００９３】
（ラムゼイ・ハント症候群（耳帯状ヘルペス））
ラムゼイ・ハント症候群は聴神経の帯状ヘルペス感染によって引き起こされる。感染は激しい耳痛、聴力損失、眩暈、神経により供給される顔または首の皮膚と同様に、外耳の、外耳道の水疱を引き起こすことがある。顔面筋は、顔面神経が腫れによって圧迫される場合に麻痺するようになることもある。聴力損失は一時的なこともあれば永続的なこともあり、通常数日から数週間続く眩暈症状を伴う。
【００９４】
ラムゼイ・ハント症候群の処置は、ガンシクロビル、アシクロビル、ファムシクロビル、およびバラシクロビルなどの抗ウイルス剤の投与を含んでいる。抗ウイルス剤は、痛みを和らげるためのコルチコステロイド、鎮痛剤、および麻薬のような感染症の症状を処置する薬剤と、眩暈を抑えるためのスコポラミン、ジアゼパム、または他の中枢神経系薬剤と組み合わせて与えられることがある。カプサイシン、リドカインパッチ、および神経ブロックも使用されてもよい。手術は顔面神経麻痺を取り除くために圧縮した顔面神経上で行なわれることがある。
【００９５】
（内耳梅毒）
梅毒はスピロヘータ梅毒トレポネーマにより引き起こされる性病であり、これはその第２期と第３期に、膜質の迷路炎と二次的な髄膜炎により耳の障害、とりわけ、蝸牛前庭の障害を引き起こすこともある。後天性および先天性の梅毒の両方は耳の障害を引き起こし得る。梅毒に起因する蝸牛前庭の障害の症状は、ＡＩＥＤとメニエール病のような他の耳の障害の症状に類似することが多く、耳鳴、難聴、眩暈、倦怠感、咽喉痛、頭痛、および皮疹を含む。梅毒感染は、大人の突発難聴と同様に、米国の１００，０００人の出生数当たりおよそ１１．２人に影響を与えている先天性の出生前の聴力損失を引き起こすことがある。
【００９６】
内耳梅毒（耳の症状を呈する梅毒）の処置は一般に、ステロイド（例えば、プレドニゾロン）と抗菌薬（例えばペニシリンＧベンザチン（ＢＩＣＩＬＬＩＮ  ＬＡ（登録商標））、ペニシリンＧプロカイン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、セフトリアキソン、アジスロマイシン）の組み合わせを含む。こうした処置はスピロヘータ生物体を根絶するのに効果的なことがある。しかしながら、トレポネーマは身体中の他の部位からの根絶後でも蝸牛および前庭の内リンパに残ることがある。これに応じて、内リンパ流体からスピロヘータ生物体の完全な根絶を達成するために、ペニシリンを用いる長期的な処置が必要とされることがある。さらに、深刻なまたは進行した梅毒の症例の場合には、プロベネシッドのような尿酸排出促進薬がその有効性を増大させるために、抗菌薬と共に投与されることがある。
【００９７】
（蝸牛前庭障害を引き起こす他の微生物感染症）
他の微生物感染症は聴力損失を含む蝸牛前庭の障害を引き起こすことが知られている。こうした感染症は、風疹、サイトメガロウイルス、伝染性単核症、水痘帯状疱疹（水痘）、肺炎、細菌（ライム病）のＢｏｒｒｅｌｉａ  種、および特定の真菌感染を含む。これに応じて、本明細書に開示される制御放出抗菌剤製剤はこうした耳の感染症の局所的な処置にも使用される。
【００９８】
（自己免疫性内耳疾患）
自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）は感音難聴の数少ない可逆的な原因の１つである。これは内耳の聴覚と前庭の機能の両側の妨害をしばしば含む大人と子どもの両方で見られる障害である。多くの場合、ＡＩＥＤは全身性の自己免疫の症状なく生じるが、最大で三分の一の患者が、炎症性腸感染、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、コーガン病、潰瘍性大腸炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、および強皮症などの全身性の自己免疫疾患にも苦しんでいる。多系統疾患であるベーチェット病も一般に聴覚前庭の問題も抱えている。ＡＩＥＤの分類表が開発されてきた（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ  Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  （２００２）  ９１，  １８−３２）。
【００９９】
免疫系は通常、細菌とウイルスなどの侵襲性の病原体から内耳を保護する際に重大な役割を果たす。しかしながら、ＡＩＥＤでは、免疫系はそれ自体が繊細な内耳組織を破損し始める。内耳は、異種抗原に対する局在性の免疫反応を完全に開始することができる。異種抗原が内耳に入るとき、これは内リンパ嚢内とその周りに存在する免疫担当細胞によりまず処理される。いったん異種抗原がこうした免疫担当細胞により処理されると、これらの細胞は内耳の免疫反応を調整する様々なサイトカインを分泌する。このサイトカイン放出の結果の１つが体循環から補充される炎症細胞の流入を促すことである。こうした全身性の炎症細胞は螺旋状の蝸牛軸の静脈とその支脈を通って漏出により蝸牛に入り、身体の他の部分で生じると、抗原の取り込みと調節解除に関与し始める。インターロイキン１（ＩＬ−１）は自然（非特異的）免疫反応を調整する際に重要な役割を果たし、ヘルパーＴ細胞とＢ細胞を休止させる既知の活性化因子である。ヘルパーＴ細胞はＩＬ−１によって活性化されるとＩＬ−２を産生する。ＩＬ−２の分泌は多能性Ｔ細胞の、ヘルパーＴ細胞、細胞毒性Ｔ細胞、および抑制遺伝子Ｔ細胞のサブタイプへの分化をもたらす。ＩＬ−２はＢリンパ球の活性化の際にもヘルパーＴ細胞を支援し、前庭と蝸牛の領域の免疫反応の免疫制御において極めて重要な役割を果たす。ＩＬ−２は抗原負荷後６時間足らずで内耳の外リンパ内部にあり、抗原負荷後１８時間でピーク値に達する。その後、ＩＬ−２の外リンパのレベルは失われ、抗原負荷の１２０時間後には外リンパ内にもはや存在しない。
【０１００】
ＩＬ−１βと腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の両方が免疫反応の開始と増幅に重要な役割を果たすことがある。ＩＬ−１βは、手術による外傷または非特異的反応での音響性外傷といった外傷のある状態で、らせん靱帯の線維細胞により発現される。ＴＮＦ−αは浸潤性の全身細胞により、または抗原の存在下で内リンパ嚢内に含まれる常在細胞により発現される。ＴＮＦ−αは動物モデル中の適応性の（特定の）免疫反応の一部として放出される。抗原がマウスの内耳に注入される場合、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αは両方とも発現され、活発な免疫反応が生じる。しかしながら、抗原が外傷の不在下で脳脊髄液によって内耳に導入される場合、ＴＮＦ−αのみが発現され、免疫反応は最小限である。重要なことに、蝸牛の外傷は単独でも最小限の免疫反応を引き起こす。こうした結果は、最大の反応を達成するために、免疫反応の非特異的および特異的な構成要素の両方が、内耳中で協調して作用することを示唆している。
【０１０１】
したがって、蝸牛が傷つき、抗原が注入される（あるいは、自己免疫疾患の場合に、患者が内耳抗原に対する免疫細胞を有している）場合、非特異的な免疫反応と特異的な免疫反応の両方は同時に活性化可能である。これによりＩＬ−１βとＴＮＦ−αが同時に産生され、内耳に対して重大な損害を引き起こす炎症レベルが著しく増大する。
【０１０２】
ある証拠は、ウイルス感染がＡＩＥＤを引き起こす炎症反応の開始の要因であることを示唆している。様々な自己免疫疾患は様々なＤＮＡとＲＮＡのウイルス感染によって引き起こされるか、または増強される。急性または持続性のウイルス感染は同様に動物モデル中の自己免疫疾患を引き起こすか、または増強する。同様の抗原決定基もウイルスと宿主の成分において観察された。Ｏｌｄｓｔｏｎｅ，  Ｍ．Ｂ．Ａ．  Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．  （１９８９）  ２（ｓｕｐｐｌ）：  １８７−１９４）。さらに、血清学的試験は、ＡＩＥＤにしばしば関連する全身性の自己免疫障害（コーガン症候群）と診断された少なくとも１人の患者でウイルス感染を確認した。Ｇａｒｃｉａ−Ｂｅｒｒｏｃａｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｏ．Ｒ．Ｌ．  （２００８）  ７０：  １６−２０。
【０１０３】
これに応じて、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される制御放出抗菌剤の組成物と製剤は、ＡＩＥＤの処置のために投与される。とりわけ、ある実施形態では、抗ウイルス剤を含む本明細書に開示される製剤は、ＡＩＥＤの処置のために投与される。他の実施形態では、本明細書に開示される抗菌剤製剤は、ステロイド、細胞毒性薬、コラーゲン、γグロブリン注入または他の免疫調節薬を含む、同じ疾患もしくは同じ疾患の症状を処置するのに役立つ他の医薬品と併用して、ＡＩＥＤの処置のために投与される。ステロイドは例えば、プレドニゾンまたはデカドロンを含む。ＡＩＥＤの処置のための細胞毒性薬は、例えば、メトトレキセート、シクロホスファミド、およびサリドマイドを含む。プラスマフェレーシス手順が随意に使用される。経口のコラーゲン、γグロブリン注入液、または他の免疫調節薬（例えば、βインターフェロン、α−インターフェロン、またはコパキソン）を用いる処置も、本明細書に開示される抗菌剤製剤と組み合わせて随意に使用される。さらなる医薬品が本明細書に開示される制御放出製剤と一緒に、または、他の投与経路方式、例えば、経口、注入、局所的、経鼻、または他の適切な手段を介して随意に投与される。追加の医薬品は随意に同時投与されるか、または様々な時間に投与される。
【０１０４】
（メニエール病）
メニエール病は、３〜２４時間続くことがあれば、次第に鎮まることもある眩暈、悪心、および嘔吐の突然の発作を特徴とする。進行性の聴力損失、耳鳴、および耳の中の圧迫感は時間とともにこの疾患に伴う。メニエール病に関連する症状の原因は、内耳流体の生成の増加または再吸収の減少を含む、内耳流体ホメオスタシスの不均衡である可能性がある。
【０１０５】
メニエール病の原因は知られていないが、ある証拠はこの病気のウイルス性病因を示唆している。具体的には、メニエール病の患者の側頭骨の組織病理学的分析はウイルス性の神経節炎を明らかにしている。さらに、ウイルスＤＮＡは健康な患者よりも高い比でメニエール病の患者のガングリオン中で観察された。Ｏｌｉｖｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．  ＯＲＬ  （２００８）  ７０：  ４２−５１。こうした研究に基づいて、抗ウイルス剤ガンシクロビルの鼓室内注入のパイロット研究が行われ、メニエール病に苦しむ患者の改善が見られた。Ｇｕｙｏｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＯＲＬ  （２００８）  ７０：  ２１−２７。これに応じて、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビル、アシクロビル、ファムシクロビル、バルガンシクロビル）を含むこと本明細書に開示される制御放出製剤は、メニエール病の局所的な処置のために耳に投与可能である。
【０１０６】
メニエール病の他の処置は即座の症状と再発の予防を対処することを目的としている。低ナトリウム食、ならびにカフェイン、アルコール、およびタバコを避けることが提唱された。一時的に眩暈の発作を和らげる薬物は、抗ヒスタミン薬（例えばメクリジン）、ならびにバルビツレートおよび／またはベンゾジアゼピン（例えばロラゼパムまたはジアゼパム）を含む中枢神経系作用薬を含む。症状を和らげるのに役立つことがある医薬品の他の例としては、スコポラミンを含むムスカリン性アンタゴニストが挙げられる。悪心と嘔吐は、フェノチアジン薬剤プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）、ブッカステム、ステメチル、およびフェノチル（Ｐｈｅｎｏｔｉｌ）を含む抗精神病薬を含んでいる坐剤によって軽減されることがある。したがって、メニエール病の他の処置は、メニエール病の処置のために本明細書に開示される制御放出製剤と組み合わせて随意に使用される。
【０１０７】
眩暈の症状を和らげるために、前庭機能の破壊を含むメニエール病の症状を軽減するべく外科的処置も使用されてきた。こうした処置は、内耳中の流体圧力を下げるおよび／または内耳平衡機能を破壊することを目的としている。流体圧力を下げる内リンパのシャント術は前庭機能障害の症状を和らげるために内耳に配されることがある。前庭神経の切断も使用されることがあり、これは聴力を保護しつつ眩暈を制御することがある。
【０１０８】
深刻なメニエール病の処置のための前庭機能の破壊に対する別のアプローチは、前庭系中の感覚毛細胞機能を破壊する薬剤の中耳内の適用であり、それによって内耳平衡機能を根絶する。ゲンタマイシンとストレプトマイシンのようなアミノグリコシドを含む様々な抗菌剤がこの処置で使用される。薬剤は、小さな針、ガーゼを備えたまたは備えていない鼓膜切開チューブ、または手術用カテーテルを用いて鼓膜を介して注入される。少量の薬剤が長期間にわたって（例えば、注入の間が１か月）投与される低用量方法、および、大量の薬剤が短い時間枠（例えば毎週）に投与される高用量方法を含む様々な投与レジメンを用いて、抗菌剤を投与する。高用量方法の方が一般に効果的であるが、聴力損失を引き起こすことがあるためリスクも高い。
【０１０９】
これに応じて、本明細書に開示される製剤は、メニエール病を処置するべく前庭を不能にするための抗菌剤（例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン）の投与にも役立つ。本明細書に開示される製剤は鼓膜の内部の活性な薬剤の安定した放出を維持するために使用可能であり、それによって鼓膜切開チューブの注入または複数回の注入の必要性がなくなる。さらに、活性な薬剤を前庭系中で局地化させ続けることにより、本明細書に開示される製剤は、聴力損失のリスクを減らして高用量の抗菌剤を投与するためにも使用可能である。
【０１１０】
（メニエール症候群）
メニエール病と同様の症状を呈するメニエール症候群は、例えば、梅毒感染による甲状腺疾患、内耳の炎症などの別の疾患プロセスに対する二次的な病気として知られている。メニエール症候群はこのように微生物感染を含む内リンパの正常な産生または再吸収に干渉する様々なプロセスに対する副次的な効果の蓄積物である。メニエール症候群に罹患した患者の処置はメニエール病の処置に似ている。
【０１１１】
（前庭ニューロン炎）
前庭ニューロン炎は突然の眩暈の発作を特徴とし、これは、眩暈の一回の発作、一連の発作、または数週間にわたって減少する持続的な疾患として現れることがある。症状は一般に悪心、嘔吐、および先の上気道感染を含むが、聴覚症状は一般にない。前庭ニューロン炎は患部側への目の無意識なちらつきを特徴とする疾患である眼球振盪にも関連付けられることがある。眼球振盪は前庭神経の炎症によって引き起こされ、この神経は脳に内耳を接続し、恐らくウイルス感染によって引き起こされる。前庭ニューロン炎の診断は、眼球運動を電子的に記録する方法である通常眼振を使用する電気眼振検査、対するテストを含んでいる。磁気共鳴画像も他の原因が眩暈症状に役割を果たすことがあるかどうか判断するために行なわれることがある。
【０１１２】
前庭ニューロン炎の処置は典型的には疾患が独力で澄むまで疾患（主として眩暈）の症状を緩和することを含んでいる。眩暈の処置は多くの場合メニエール病と同一で、メクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジンあるいはスコポラミンを含んでいることがある。嘔吐が重篤な場合、流体と電解液も静脈内に投与されることがある。疾患が十分に初期に検知される場合、プレドニゾロンのようなコルチコステロイドも与えられる。
【０１１３】
抗ウイルス剤を含むこと本明細書に開示される組成物は、前庭ニューロン炎の処置のために投与することができる。さらに、組成物は、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、またはステロイドを含む疾患の症状を処置するために一般に使用される他の薬剤と共に投与されることがある。
【０１１４】
（体位性眩暈）
頭位眩暈症としても知られている体位性眩暈は、特定の頭位置が引き金となって起きる突然の激しい眩暈を特徴とする。この疾患は、内耳に対する肉体的な損傷、中耳炎、耳の手術、または内耳への動脈の閉塞により引き起こされる損傷を受けた半規管によって引き起こされることがある。
【０１１５】
体位性眩暈を抱えた患者の眩暈の発症は、一方の耳に当てて横たわるか、または見上げようとして頭を傾けるときに生じるのが一般的である。眩暈は眼振を伴うことがある。体位性眩暈の処置はメニエール病のときと同じ処置を含む。体位性眩暈の深刻な場合では、前庭神経は影響を受けた半規管まで切断される。眩暈の処置は多くの場合メニエール病の処置と同一であり、メクリジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、またはスコポラミンを含むことがある。嘔吐が深刻な場合、流体と電解液も静脈内に投与されることがある。
【０１１６】
（感音難聴）
内耳の構成要素または付随する神経要素が影響を受け、神経（つまり、脳の中の聴神経または聴神経経路が影響を受ける）要素または知覚要素を含み得る際に、感音難聴は生じる。神経性難聴は遺伝的なこともあれば、または、音響性外傷（つまり非常に大きな騒音）、ウイルス感染、薬剤性疾患、またはメニエール病によって引き起こされることがある。いくつかの例では、騒音により引き起こされる聴力損失は、大きな騒音、例えば、銃の発射音、大きな音楽、他の人間の出す騒音によって引き起こされる。神経性難聴は、脳腫瘍、感染症、または脳卒中などの様々な脳と神経の障害の結果生じることがある。レフスム病（分枝脂肪酸の異常な蓄積）などのいくつかの遺伝性疾患が聴力損失に影響を与える神経の障害を引き起こすこともある。聴神経経路は、脱髄症、例えば、特発性の炎症性の脱髄疾患（多発性硬化症を含む）、横断脊髄炎、デビック病、進行性多病巣性白質脳症、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、および抗ＭＡＧ末梢神経障害によって損傷を受けることがある。
【０１１７】
突発難聴または感音難聴の発生は５，０００人の個体のうち約１人で生じ、ウイルス感染または細菌感染、例えば、流行性耳下腺炎、麻疹、インフルエンザ、水痘、サイトメガロウイルス、梅毒、または感染性腺熱、もしくは内耳器官に対する物理的な怪我によって引き起こされることがある。場合によっては原因を特定することができない。耳鳴と眩暈は突発難聴に伴うことがあり、これは徐々に治まる。経口のコルチコステロイドは感音難聴を処置するために頻繁に処方される。場合によっては、外科的処置が必要なことがある。
【０１１８】
（遺伝性障害）
Ｓｃｈｅｉｂｅ、Ｍｏｎｄｉｎｉ−Ｍｉｃｈｅｌｌｅ、ワールデンブルグ、Ｍｉｃｈｅｌ、アレキサンダーの耳変形、両眼隔離症、Ｊｅｒｖｅｌｌ−Ｌａｎｇｅ  Ｎｉｅｌｓｏｎ、レフサム、およびアッシャーの症候群を含む遺伝性障害は、感音難聴患者のおよそ２０％で見られる。先天性耳奇形は膜質迷路、骨迷路、またはその両方の進行の異常に起因することがある。重度の聴力損失と前庭機能異常に加えて、遺伝的不具は、再発する髄膜炎の進行、脳脊髄液（ＣＳＦ）漏れ、同様に外リンパの瘻孔を含む他の機能不全にも関連付けられることがある。慢性感染症の処置は遺伝性障害患者で必要とされることがある。
【０１１９】
（医薬品）
本明細書では、耳の病気および／またはそれに付随する症状を処置する抗菌剤の組成物と製剤が本明細書で提供され、限定されないが、感染症、聴力損失、眼振、眩暈、耳鳴、炎症、腫れ、および鬱血を含む。ＡＩＥＤ、中耳炎、外耳炎、メニエール病、ラムゼイ・ハント症候群、内耳梅毒、遺伝性障害、および前庭ニューロン炎を含む耳の障害は、本明細書に開示される医薬品または他の医薬品に反応する原因と症状を呈する。本明細書には開示されていないが耳の障害の改善または根絶に役立つ抗菌剤は明らかに含まれており、実施形態の範囲内で意図とされている。いくつかの実施形態では、耳の病気を処置するために親の抗菌剤の能力を保持する本明細書に開示される抗菌剤の薬学的に活性な代謝物、塩、多形体、プロドラッグ、アナログ、および誘導体が製剤中で役立つ。
【０１２０】
さらに、例えば、肝臓処理の後に形成される有毒な代謝産物により、特定の器官、組織、または系における薬物の毒性により、有効性を達成するために必要とされる高いレベルゆえに、全身の経路を通って放出できないことを理由に、または、不十分なＰＫ特性により、他の臓器系において全身性または局所的な適用の間に過度に有毒、有害、または非効果的であると以前に示されてきた医薬品は、実施形態によっては有用である。これに応じて、全身放出が制限されるか全身放出がなされず、全身毒性を有しで、ＰＫ特性に乏しく、もしくはこうした組み合わせを備えた医薬品は、本明細書に開示される実施形態の範囲内で企図される。
【０１２１】
処置が必要な場合、本明細書に開示される抗菌剤製剤は随意に耳の構造を直接標的とする。例えば、企図される１つの実施形態は、中耳内膜の貫通による、および鼓室または耳小骨の壁を含む影響を受けた中耳構造に抗菌剤の製剤を直接適用することによる、本明細書に開示される抗菌剤製剤の中耳への直接の適用である。そうすることによって、本明細書に開示される抗菌剤製剤は標的とされた中耳構造に制限され、例えば、耳管または貫通された鼓膜による漏出では失われない。いくつかの実施形態では、抗菌剤製剤は、針およびシリンジ、ポンプ、マイクロインジェクション装置、またはその任意の組み合わせの適用により中耳の特定の領域を標的とする。
【０１２２】
（抗菌剤）
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、抗菌剤を含む組成物を記載している。いくつかの実施形態では、抗菌薬は抗菌剤である。いくつかの実施形態では、抗菌薬はグラム陽性菌によって引き起こされる感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬はグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬はミコバクテリアによって引き起こされる感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬は、ジアルジア属によって引き起こされる感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬（例えばシプロフロキサシン）は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ，  Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｏｒｇａｎｉ，  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ，  Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ，  Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ，  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ，  Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，  Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ，  またはその組み合わせによって引き起こされた感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬（例えばシプロフロキサシン）は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，  Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ，  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ，  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、またはその組み合わせによって引き起こされた感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬（例えばシプロフロキサシン）は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによって引き起こされた感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬（例えばシプロフロキサシン）は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起こされた感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬（例えばシプロフロキサシン）は、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによって引き起こされた感染症を処置する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、抗菌薬は細菌タンパク質合成の阻害により感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬は細菌細胞壁の合成を分裂させることにより感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬は細菌細胞膜の透過性を変えることにより感染症を処置する。いくつかの実施形態では、抗菌薬は細菌中のＤＮＡ複写を分裂させることにより感染症を処置する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、抗菌薬は抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生物質はキノロンである。特定の実施形態では、抗生物質はシプロフロキサシンである。いくつかの実施形態では、抗生物質は微粉化したシプロフロキサシンである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物と適合する抗生物質は広域抗生物質である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物と適合する抗生物質は、他のクラスの抗生物質に対する耐性を有する感染症を処置するのに効果的である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗菌性の組成物の中耳内投与は、全身療法で見られる抗生物質耐性の発症リスクを減らす。
【０１２５】
（活性な薬剤の濃度）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、組成物の約０．０１重量％から約９０重量％、約０．０１重量％から約５０重量％、約０．１％重量から約７０重量％、約０．１重量％から約５０重量％、約０．１重量％から約４０重量％、約０．１重量％から約３０重量％、約０．１重量％から約２０重量％、約０．１重量％から約１０重量％、もしくは約０．１重量％から約５重量％の医薬品有効成分、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の間の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、組成物の約１重量％から約５０重量％、約５重量％から約５０重量％、約１０重量％から約４０重量％、もしくは約１０重量％から約３０重量％の医薬品有効成分、または薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の間の濃度を有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約７０重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約６０重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約５０重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約４０重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約３０重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約２０重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約１５重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約１０重量％の抗菌剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約５重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約２．５重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約１重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．５重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．１重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の約０．０１重量％の抗菌剤、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、製剤の容量の約０．１から約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇから約７０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇから約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、あるいは約１ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬの医薬品有効成分、または薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩の間の濃度を有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの１−８重量％を含む。いくつかの実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの１．８〜６．６重量％を含む。いくつかの実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの１．８−２．２重量％を含む。他の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの５．４−６．６重量％を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、微粉化したシプロフロキサシンの約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５．０重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％、約６．０重量％、約６．１重量％、約６．２重量％、約６．３重量％、約６．４重量％、約６．５重量％、約６．６重量％、約６．７重量％、約６．８重量％、約６．９重量％、約７．０重量％、約７．１重量％、約７．２重量％、約７．３重量％、約７．４重量％、約７．５重量％、約７．６重量％、約７．７重量％、約７．８重量％、約７．９重量％、約８．０重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの約１．８重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの約１．９重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの約２．０重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの約２．１重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの２．２重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの５．４重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの５．５重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの５．６重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの５．７重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの５．８重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの５．９重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの６．０重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの６．１重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの６．２重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの６．３重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの６．４重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの６．５重量％を含む。いくつかの特定の実施形態では、組成物は微粉化したシプロフロキサシンの６．６重量％を含む。
【０１２７】
（医薬製剤）
少なくとも１つの抗菌剤（例えばシプロフロキサシン）と薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬組成物または装置が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液などのアジュバントを含む。他の実施形態では、医薬組成物はさらに他の治療物質を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は保存料を含まない。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される耳に適合する製剤は保存料を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤のいずれも、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、クロロブタノール、チメロサール、パラベン、ベンジルアルコール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびフェニルエタノールを含まない。ある実施形態では、本明細書に記載される製剤のいずれもＢＨＴを含まない。
【０１２９】
（ｐＨと実際的な浸透圧モル濃度）
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される耳の組成物または装置は、内耳流体（例えば、内リンパおよび／または外リンパ）と適合するイオンバランスを提供するために処方される。
【０１３０】
ある例では、内リンパと外リンパのイオン組成は、有毛細胞の電気化学的刺激を調節し、したがって聴力を調節する。ある例では、耳の有毛細胞に沿った電気化学的刺激の伝導の変化により、聴力損失が引き起こされる。ある例では、内リンパまたは外リンパのイオンバランスの変化により、完全な聴力損失が引き起こされる。ある例では、内リンパまたは外リンパのイオンバランスの変化により、部分的な難聴が引き起こされる。ある例では、内リンパまたは外リンパのイオンバランスの変化により、永久的な聴力損失が引き起こされる。ある例では、内リンパまたは外リンパのイオンバランスの変化により、一時的な聴力損失が引き起こされる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、内リンパのイオンのバランスを分裂させないように処方される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、内リンパと同じか、または実質的に同じイオンバランスを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、部分的なまたは完全な聴力損失を引き起こすようには内リンパのイオンのバランスを破壊しない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、一時的または永久的な聴力損失を引き起こすようには内リンパのイオンのバランスを破壊しない。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、外リンパのイオンのバランスを実質的には破壊しない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、外リンパと同じか、または実質的に同じイオンのバランスを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、外リンパのイオンのバランスを破壊しないため、部分的または完全な聴力損失を引き起こさない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置は、外リンパのイオンのバランスを破壊しないため、一時的または永久的な聴力損失を引き起こさない。
【０１３３】
本明細書で使用されるように、「実際的な浸透圧モル濃度／重量モル浸透圧濃度」または「実現可能な浸透圧モル濃度／重量モル浸透圧濃度」とは、ゲル化剤および／または増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、カルボキシメチルセルロースなど）を除くすべての賦形剤と活性な薬の浸透圧モル濃度／重量モル浸透圧濃度を測定することによって決定されるような組成物の浸透圧モル濃度／重量モル浸透圧濃度を意味する。本明細書に開示される組成物または装置の実際的な浸透圧モル濃度は、適切な方法、例えば、Ｖｉｅｇａｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  １９９８，  １６０，  １５７−１６２に記載されるような凝固点降下方法によって測定される。いくつかの例では、本明細書に開示される組成物または装置の実際的な浸透圧モル濃度は、高温度で組成物または装置の浸透圧モル濃度の測定を可能にする蒸気圧浸透圧測定（例えば蒸気圧降下方法）により測定される。いくつかの例では、蒸気圧降下方法により、高温度でのゲル化剤（例えば熱可逆性ポリマー）を含む組成物または装置の浸透圧モル濃度の測定が可能となり、ゲル化剤はゲルの形状をしている。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、作用の標的部位（例えば外リンパ）の浸透圧モル濃度は、本明細書に記載される組成物または装置の伝達される浸透圧モル濃度（つまり、正円窓膜を通過するまたは正円窓膜に浸透する材料の浸透圧モル濃度）とほぼ同じである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置は、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ−約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ−約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ−約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ−約３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ−約３２０ｍＯｓｍ／Ｌの実現可能な浸透圧モル濃度を有する。
【０１３５】
本明細書に開示される耳の組成物または装置の実際的な重量モル浸透圧濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇから約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍｋｇから約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍｋｇ、または約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇまでである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置は、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ−約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ−約８００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ−約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ−約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ−約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ−約３２０ｍＯｓｍ／Ｌの実際的な浸透圧モル濃度を有する。
【０１３６】
内リンパ中に存在する主なカチオンはカリウムである。加えて、内リンパは高濃度の正に荷電したアミノ酸を備える。外リンパ中に存在する主なカチオンはナトリウムである。ある例では、内リンパと外リンパのイオンの組成物は、有毛細胞の電気化学的刺激を調節する。ある例では、内リンパまたは外リンパのイオンのバランスの任意の変化が、耳の有毛細胞に沿った電気化学的刺激の伝導の変化により聴力損失をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、外リンパのイオンのバランスを崩さない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、外リンパと同じ、または外リンパと実質的に同じイオンのバランスを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、内リンパのイオンのバランスを崩さない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、内リンパと同じ、または外リンパと実質的に同じイオンのバランスを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される耳の製剤は、内耳流体（例えば、内リンパおよび／または外リンパ）と適合するイオンのバランスを提供するように処方される。
【０１３７】
内リンパと外リンパは血液の生理的なｐＨに近いｐＨを有している。内リンパは約７．２−７．９のｐＨ領域を備え、外リンパは約７．２−７．４のｐＨ領域を備える。近位の内リンパのインサイツのｐＨは約７．４であり、その一方で遠位の内リンパのｐＨは約７．９である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物のｐＨは（例えば緩衝液を使用して）約５．５〜９．０の内リンパに適合するｐＨ領域に調節される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のｐＨは、約５．５から約９．０までの外リンパに適切なｐＨ領域に調節される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物のｐＨは、約５．５−約８．０、６−約８．０、または６．６−約８．０の外リンパに適切な範囲に調節される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物のｐＨは、約７．０−７．６の外リンパに適切なｐＨ領域に調節される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、有用な製剤はさらに１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。適切なｐＨ調節剤または緩衝剤は、限定されないが、酢酸塩、重炭酸塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、その薬学的に許容可能な塩、およびその組み合わせ、またはその混合物を含む。
【０１４０】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、重量モル浸透圧濃度改質剤、ｐＨ調節剤、および緩衝剤をさらに含む抗菌性組成物を記載している。いくつかの実施形態では、抗菌性組成物はｐＨ調節剤として塩酸を含む。いくつかの実施形態では、抗菌性組成物は緩衝剤としてトロメタミンを含む。いくつかの実施形態では、抗菌性組成物は重量モル浸透圧濃度改質剤として塩化ナトリウムを含む。ある実施形態では、抗菌性組成物は、シプロフロキサシン、ポロクサマー４０７、水、重量モル浸透圧濃度改質剤（例えば、塩化ナトリウム）、ｐＨ調節剤（例えば塩酸）、および緩衝剤（例えばトロメタミン）からなる。
【０１４１】
１つの実施形態では、１つ以上の緩衝液が本開示の製剤で利用される場合、緩衝液は、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされ、例えば、約０．１％から約２０％、約０．５％から約１０％までの範囲の量で最終製剤中に存在する。本開示のある実施形態では、ゲル製剤に含まれる緩衝液の量は、ゲル製剤のｐＨが身体の天然の緩衝系を妨げないような量である。
【０１４２】
１つの実施形態では、希釈剤はより安定した環境を提供することができるため、化合物を安定させるためにも使用される。緩衝液（ｐＨの制御または維持も与えることができる）に溶かされた塩は、限定されないがリン酸緩衝生理食塩水を含む当該技術分野の希釈剤として利用される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のゲル製剤は、医薬品（例えば抗菌剤）またはゲルを含むポリマーを分解することなく、ゲル製剤の滅菌（濾過または無菌混合、もしくは熱処理、および／または高圧蒸気殺菌法（例えば、最終滅菌）による）を可能にするｐＨを有する。滅菌中に耳用の薬剤および／またはゲルポリマーの加水分解および／または分解を減らすために、緩衝液のｐＨは、滅菌（例えば高温高圧滅菌）のプロセス中に７−８の領域中で製剤のｐＨを維持することを目的としている。
【０１４４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意のゲル製剤は、ゲルを含む医薬品（例えば抗菌剤）またはポリマーを分解することなく、ゲル製剤の滅菌（熱処理および／または高圧蒸気殺菌法によって）を可能にするｐＨを有している。例えば、高圧蒸気殺菌中に耳用の薬剤および／またはゲルポリマーの加水分解および／または分解を減らすために、緩衝液のｐＨは高温で７−８の範囲中で製剤のｐＨを維持するように設計される。製剤中で使用される耳用の薬剤次第で、任意の適切な緩衝液が用いられる。いくつかの例では、温度がおよそ−０．０３／°Ｃで上昇するとＴＲＩＳのｐＫａが減少し、温度がおよそ０．００３／°Ｃで上昇するとＰＢＳのｐＫａ温度が増加するため、２５０°Ｆ（１２１°Ｃ）での高圧蒸気殺菌により、トリス緩衝液中で大幅な下方へのｐＨの変化が生じるが、ＰＢＳ緩衝液中では上方へのｐＨの変化は比較的少なく、ゆえに、ＰＢＳよりもＴＲＩＳの方で耳用の薬剤の加水分解および／または分解は増加した。耳用の薬剤の分解は、本明細書に記載されるような緩衝液とポリマー添加剤（例えばＣＭＣ）の適切な組み合わせの使用によって減らされる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ｐＨ約５．０と約９．０の間、約５．５と約８．５の間、約６．０と約７．６の間、約７と約７．８の間、約７．０と約７．６の間、約７．２と７．６の間、または約７．２と約７．４の間の製剤のｐＨは、本明細書に記載される耳用の製剤の滅菌（濾過または無菌混合、もしくは熱処理および／または高圧蒸気殺菌（例えば最終滅菌）による）に適している。特定の実施形態では、約６．０、約６．５、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、または約７．６の製剤ｐＨは、本明細書に記載される任意の組成物の滅菌（濾過または無菌混合、もしくは熱処理および／または高圧蒸気殺菌（例えば最終滅菌）による）に適している。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、または少なくとも約６か月のいずれかの期間にわたってｐＨに関して安定している。他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、少なくとも約１週間、ｐＨに関して安定している。さらに、少なくとも約１か月間ｐＨに関して安定している製剤が本明細書に記載されている。
【０１４７】
（等張化剤）
一般に、内リンパは外リンパよりも高い重量モル浸透圧濃度を有する。例えば、内リンパは、約３０４ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏの重量モル浸透圧濃度を有しているが、一方で外リンパは約２９４ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏの重量モル浸透圧濃度を有する。ある実施形態では、等張化剤は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇから約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇから約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０ｍＯｓｍｋｇから約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇまでの耳の製剤の実際的な重量モル浸透圧濃度を供給するための量で、本明細書に記載される製剤に加えられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、約１００ｍＯｓｍ／Ｌから約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌから約８００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌから約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌから約３２０ｍＯｓｍ／Ｌの実際的な浸透圧モル濃度を有する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の製剤の実現可能な浸透圧モル濃度は標的とされる耳の構造（例えば、内リンパ、外リンパなど）と等張になるように設計される。特定の実施形態では、本明細書に記載される耳用組成物は、約２５０−約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、好ましくは、約２７０−３２０ｍＯｓｍ／Ｌの作用の標的部位における伝達される外リンパに適切な浸透圧モル濃度を供給するために処方される。特定の実施形態では、本明細書に記載される耳用組成物は、約２５０−約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏ、または、約２７０−３２０ｍＯｓｍ／ｋｇのＨ２Ｏの重量モル浸透圧濃度の作用の標的部位における伝達さエル外リンパに適切な重量モル浸透圧濃度を供給するために処方される。特定の実施形態では、製剤の実現可能な浸透圧モル濃度／重量モル浸透圧濃度（つまり、ゲル化剤または増粘剤（例えば熱可逆性ゲル・ポリマー）のない状態での製剤の浸透圧モル濃度／重量モル浸透圧濃度）は、例えば、適切な塩濃度（例えばカリウム塩またはナトリウム塩の濃度）を用いて、または標的部位で伝達後に製剤を外リンパに適合するおよび／または内リンパに適合する（つまり、内リンパおよび／または外リンパと等張にする）等張化剤を用いて、調節される。熱可逆性ゲルポリマーを含む製剤の浸透圧モル濃度は、ポリマーの単量体単位と変動する水の量との関係性ゆえに、信頼性の低い尺度である。製剤の実際的な浸透圧モル濃度（つまり、ゲル化剤または増粘剤（例えば熱可逆性ゲル・ポリマー）のない状態での浸透圧モル濃度）は信頼できる尺度であり、任意の適切な方法（例えば凝固点降下方法、蒸気降下方法）によって測定される。いくつかの例では、本明細書に記載される製剤は、内耳の環境に最小限の妨害をもたらし、かつ例えば投与後に哺乳動物に最小限の不快感（例えば眩暈および／または悪心）を引き起こす（例えば、標的部位（例えば外リンパ）の）実現可能な浸透圧モル濃度を提供する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の製剤も外リンパおよび／または内リンパと等張である。等張な製剤は等張化剤を加えることで提供される。適切な等張化剤は限定されないが、任意の薬学的に許容可能な砂糖、塩、またはその任意の組み合わせもしくは混合物、限定されないが、デキストロース、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、および他の電解質を含む。いくつかの実施形態では、等張化剤は非耳毒性である。
【０１５０】
有用な耳用組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容領域にするのに必要な量で１つ以上の塩を含む。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載されるようなｐＨおよび／または実際的な浸透圧モル濃度を備え、約１μＭ−約１０μＭ、約１ｍＭ−約１００ｍＭ、約０．１ｍＭ−約１００ｍＭ、約０．１ｍＭ−約１００ｎＭの間の医薬品有効成分の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載されるようなｐＨおよび／または実際的な浸透圧モル濃度を備え、組成物の約０．０１重量％−約２０重量％、約０．０１重量％−約１０重量％、約０．０１重量％−約７．５重量％、約０．０１重量％−約６重量％、約０．０１重量％−約５重量％、約０．１重量％−約１０重量％、または約０．１重量％−約６重量％の医薬品有効成分の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載されるようなｐＨおよび／または実際的な浸透圧モル濃度を備え、製剤の容量の約０．１から約７０ｍｇ、約１ｍｇから約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇから約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬ、または約０．５ｍｇ／ｍＬから約５ｍｇ／ｍＬの医薬品有効成分の濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載されるようなｐＨおよび／または実際的な浸透圧モル濃度を備え、製剤の容量の約１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬから約２５０μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬ、または約１μｇ／ｍＬから約２０μｇ／ｍＬの医薬品有効成分の濃度を有する。
【０１５２】
（粒径）
径の減少は表面積を増加させるため、および／または製剤溶解特性を調整するために用いられる。径の減少は、本明細書に記載される任意の製剤のために、一貫した平均粒度分布（ＰＳＤ）（例えば、マイクロメートルサイズの粒子、ナノメートルサイズの粒子など）を維持するために用いられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の製剤は、多重微粒子、つまり、複数の粒径（例えば、微粉化した粒子、ナノサイズの粒子、分類されていない粒子、コロイド粒子）を含み、つまり、製剤は多重微粒子の製剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の製剤も１つ以上の多重微粒子（例えば、微粉化した）の治療薬を含む。微粒子化は固形材料の粒子の平均直径を減らすプロセスである。微粉化した粒子は、マイクロメートルサイズの直径からナノメートルサイズの直径までである。いくつかの実施形態では、微粉化した固体中の粒子の平均直径は約０．５μｍから約５００までμｍである。いくつかの実施形態では、微粉化した固体中の粒子の平均直径は約１μｍから約２００μｍまでである。いくつかの実施形態では、微粉化した固体中の粒子の平均直径は約２μｍから約１００μｍまでである。いくつかの実施形態では、微粉化した固体中の粒子の平均直径は３μｍから約５０μｍまでである。いくつかの実施形態では、微粒子の微粉化した固体は、約５ミクロン未満、約２０ミクロン未満、および／または約１００ミクロン未満の粒径を含む。いくつかの実施形態では、抗菌剤の微粒子（例えば、微粉化した粒子）を用いることにより、非多重微粒子（例えば、微粉化されていない）抗菌剤を含む製剤と比較して、本明細書に記載される任意の製剤からの抗菌剤の持続放出および／または徐放が可能となる。いくつかの例では、多重微粒子（例えば、微粉化した）抗菌剤を含む製剤は、栓をしたり閉塞したりすることなく２７Ｇの針に適した１ｍＬのシリンジから放出される。
【０１５３】
いくつかの例では、本明細書に記載される任意の製剤中の任意の粒子は、コーティングを施した粒子（例えば、コーティングを施した微粉化した粒子、ナノ粒子）、および／またはミクロスフェアおよび／またはリポソーム粒子である。微粉化技術は、例として、粉砕、摩砕（例えば、空気摩擦摩鉱（ジェットミル）、ボールミル磨砕）、コアセルベーション、複雑なコアセルベーション、高圧均質化、噴霧乾燥、および／または超臨界流体結晶化を含む。いくつかの例では、粒子は、機械的な影響により（例えば、ハンマーミル、ボールミル、および／またはピンミルにより）大きさを決められる。いくつかの例では、粒子は、流体エネルギーにより（例えば、スパイラルジェットミル、ループジェットミル、および／または流動床ジェットミルにより）大きさを決められる。いくつかの実施形態製剤では、本明細書に記載される製剤は、結晶粒子および／または等方粒子を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、非晶質粒子および／または異方性の粒子を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は治療薬の粒子を含み、治療薬は治療薬の遊離塩基、塩、または、プロドラッグ、もしくはその任意の組み合わせを含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は１つ以上の抗菌剤を含み、抗菌剤はナノ微粒子物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、制御放出性賦形剤で随意にコーティングした抗菌剤ビーズ（例えば、バンコマイシンビーズ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、粒状化され、および／またはサイズを縮小され、ならびに制御放出賦形剤でコーティングされる抗菌剤を含み、粒状のコーティングを施した抗菌剤微粒子はその後随意に微粉化され、および／または本明細書に記載される組成物のいずれかで処方される。
【０１５５】
いくつかの例では、中性分子としての抗菌剤、遊離酸もしくは遊離塩基、および／または抗菌剤の塩の組み合わせは、本明細書に記載される手順を用いて、間断放出型の耳用の薬剤製剤を調製するために使用される。いくつかの製剤では、微粉化した抗菌剤（および／またはその塩もしくはプロドラッグ）とコーティングした粒子（例えば、ナノ粒子、リポソーム、ミクロスフェア）の組み合わせを用いて、本明細書に記載される任意の手順で間断放出型の耳用の薬剤製剤を調製する。代替的に、間断放出のプロファイルは、シクロデキストリン、界面活性剤（例えば、ポロクサマー（４０７、３３８、１８８）、トゥイーン（８０、６０、２０、８１）、ＰＥＧ硬化ヒマシ油、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような助溶剤などの助けを借りて、抗菌剤（例えば、微粉化した抗菌剤、その遊離塩基、遊離酸、もしくは塩、またはプロドラッグ；多重微粒子の抗菌剤、その遊離塩基、遊離酸、もしくは塩、またはプロドラッグ）の送達用量の最大で２０％を可溶化し、本明細書に記載される任意の手順を用いて間断放出型の製剤を調製することによって達成される。
【０１５６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の耳に適合する製剤は、１つ以上の微粉化した医薬品（例えば、抗菌剤）を含む。こうした実施形態のいくつかでは、微粉化した医薬品は、微粉化した粒子、（例えば、持続放出型コーティングで）コーティングを施した微粉化した粒子、またはその組み合わせを含む。こうした実施形態のいくつかでは、微粉化した粒子、コーティングを施した微粉化した粒子、またはその組み合わせを含む微粉化した医薬品は、中性分子、その遊離酸、遊離塩基、塩、プロドラッグ、またはその任意の組み合わせとして抗菌剤を含む。ある実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は微粉化した粉末として抗菌剤を含む。ある実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は微粉化した抗菌剤粉末の形態をした抗菌剤を含む。
【０１５７】
本明細書に記載される多重微粒子物および／または微粉化した抗菌剤は、固体、液体、またはゲル状のマトリックスを含む任意のタイプのマトリックスによって、耳構造（例えば内耳）に送達される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多重微粒子物および／または微粉化した抗菌剤は、鼓室内注入により、固体、液体、またはゲル状のマトリックスを含む任意のタイプのマトリックスによって耳構造（例えば内耳）に送達される。
【０１５８】
（調整可能な放出特徴）
本明細書に記載される任意の製剤、組成物、または装置からの活性な薬剤の放出は、所望の放出特徴に対して随意に調整可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物はゲル化成分をほとんど含まない溶液である。このような例では、組成物は本質的に活性な薬剤の即時放出をもたらす。こうした実施形態のいくつかでは、組成物は例えば手術中の耳の構造の潅流に役立つ。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ゲル化成分をほとんど含まず、微粉化した耳用の薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗菌剤など）を含む溶液である。こうした実施形態のいくつかでは、組成物は、約２日から約４日間、活性な薬剤を放出する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）を含み、約１日から約３日間、活性な薬剤を放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）を含み、約１日から約５日間、活性な薬剤を放出する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）を含み、約２日から約７日間、活性な薬剤を放出する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、微粉化した耳用の薬剤（例えば、シプロフロキサシン）と組み合わせて、熱可逆性ポリマー（例えば、ポロクサマー４０７）を含み、長時間にわたって持続的な徐放をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えば、ポロクサマー４０７）の約１４−１７％と微粉化した耳用の薬剤（例えばシプロフロキサシン）を含み、約１週間から約３週間持続的な徐放をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えば、ポロクサマー４０７）の約１８−２１％と微粉化した耳用の薬剤（例えばシプロフロキサシン）を含み、約３週間から約６週間持続的な徐放をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１５−１７％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１４．４−１７．６％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１５．５−１６．５％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１４．４重量％、約１４．６重量％、約１４．８重量％、約１５重量％、約１５．１重量％、約１５．２重量％、約１５．３重量％、約１５．４重量％、約１５．５重量％、約１５．６重量％、約１５．７重量％、約１５．８重量％、約１５．９重量％、約１６重量％、約１６．１重量％、約１６．２重量％、約１６．３重量％、約１６．４重量％、約１６．５重量％、約１６．６重量％、約１６．７重量％、約１６．８重量％、約１６．９重量％、約１７重量％、約１７．２重量％、約１７．４重量％、約１７．６重量％、約１７．８重量％、約１８重量％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１５重量％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１５．５重量％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１６重量％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１６．５重量％を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、熱可逆性ポリマー（例えばポロクサマー４０７）の約１７重量％を含む。
【０１６２】
これに応じて、組成物中のゲル化剤の量と耳用の薬剤の粒径は、組成物からの耳用の薬剤の所望の放出プロファイルに対して調整可能である。
【０１６３】
本明細書に記載されるように、微粉化した耳用の薬剤（例えばシプロフロキサシン）を含む組成物は、微粉化されていない耳用の薬剤を含む組成物と比較して、より長い期間にわたって持続放出をもたらす。いくつかの例では、微粉化した耳用の薬剤（例えばシプロフロキサシン）は、ゆっくりとした分解により活性な薬剤の安定した供給（例えば＋／−２０％）をもたらし、活性な薬剤のデポーとして役立ち、こうしたデポーの効果により、耳の中での耳用の薬剤の滞留時間が増える。特定の実施形態では、組成物中のゲル化剤の量と組み合わせる活性な薬剤（例えば、微粉化した活性な薬剤）の適切な粒径の選択により、数時間、数日、数週、または数か月にわたる活性な薬剤の放出を可能にする調整可能な持続放出特徴が与えられる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の製剤の粘性は、耳に適合するゲルからの放出の適切な速度を与えるように意図される。いくつかの実施形態では、増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマーのようなゲル化成分）の濃度により、調整可能な平均溶解時間（ＭＤＴ）が可能となる。ＭＤＴは、本明細書に記載される組成物または装置からの活性な薬剤の放出速度に反比例する。実験的に、放出された耳用の薬剤は随意にＫｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓ方程式にフィットする。
【０１６５】
【化１】
2016534121.tif 000003
【０１６６】
このとき、Ｑは時間ｔで放出された耳用の薬剤の量であり、Ｑαは耳用の薬剤の放出された総量であり、ｋはｎ番目の放出定数であり、ｎは溶解メカニズムに関連する無次元数であり、ｂは軸の切片であり、初期バースト放出機構を特徴づけており、ｎ＝１は侵食制御機構を特徴とする。平均溶解時間（ＭＤＴ）は薬物分子が放出前にマトリックス中に留まる様々な時間の合計であり、分子の合計数で割られ、以下によって随意に計算される：
【０１６７】
【化２】
2016534121.tif 000004
【０１６８】
例えば、組成物または装置の平均溶解時間（ＭＤＴ）とゲル化剤（例えばポロクサマー）の濃度との間の直線関係は、耳用の薬剤が拡散によってではなくポリマーゲル（例えばポロクサマー）の侵食により放出されることを示す。別の例において、非直線関係は、拡散および／またはポリマーゲルの分解の組み合わせによる耳用の薬剤の放出を示している。別の例において、組成物または装置の迅速なゲル排除時間経過（活性な薬剤の迅速な放出）は、低平均溶解時間（ＭＤＴ）を示している。組成物中のゲル化成分および／または活性な薬剤の濃度を試験して、ＭＤＴに適したパラメーターを決定する。いくつかの実施形態では、前臨床研究と臨床研究に適切なパラメーターを決定するために注入量も試験する。活性な薬剤のゲル強度と濃度は、組成物からの耳用の薬剤の放出動力学に影響を及ぼす。低ポロクサマー濃度では、排出速度が加速される（ＭＤＴはより低い）。組成物または装置中での耳用の薬剤の濃度が増加すると、耳の中での耳用の薬剤の滞留時間および／またはＭＤＴが延びる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置からのポロクサマーのＭＤＴは、少なくとも６時間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置からのポロクサマーのＭＤＴは、少なくとも１０時間である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置からの活性な薬剤のＭＤＴは、約３０時間から約４８時間までである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置からの活性な薬剤のＭＤＴは、約３０時間から約９６時間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置からの活性な薬剤のＭＤＴは、約３０時間から約１週間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置のＭＤＴは約１週間から約６週間である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置中の活性な薬剤の平均滞留時間（ＭＲＴ）は約２０時間から約４８時間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置からの活性な薬剤のＭＲＴは約２０時間から約９６時間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置からの活性な薬剤のＭＲＴは、約２０時間から約１週間である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約２０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約３０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約４０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約５０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約６０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約７０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約８０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約９０時間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約１週間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約９０時間である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物または装置のＭＲＴは約１週間から約６週間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約１週間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約２週間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約３週間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約４週間である。いくつかの実施形態では、活性な薬剤のＭＲＴは約５週間である。耳用の薬剤の半減期と耳用の薬剤の平均滞留時間は、本明細書に記載される手順を用いて、外リンパ中の耳用の薬剤の濃度の測定により製剤ごとに決定される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、１５０〜３００時間の中耳のＭＲＴを提供する。いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、１７５〜２７５時間の中耳ＭＲＴを提供する。いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、２００〜２５０時間の中耳ＭＲＴを提供する。いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、１６０〜１９０時間の中耳ＭＲＴを提供する。いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、１７０〜１８０時間の中耳ＭＲＴを提供する。いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、２５０〜３００時間の中耳ＭＲＴを提供する。いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、２６５〜２８５時間の中耳ＭＲＴを提供する。いくつかの実施形態では、中耳滲出炎の処置のための、本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１７５時間、約１８０時間、約１８５時間、約１９０時間、約１９５時間、約２００時間、約２１０時間、約２２０時間、約２２５時間、約２３０時間、約２４０時間、約２５０時間、約２６０時間、約２７０時間、または約２７５時間の中耳のＭＲＴをもたらす。
【０１７４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される制御放出の耳用の製剤は、制御放出の耳用の製剤ではない製剤と比較して、耳用の薬剤の曝露を増加させ、耳用の流体（例えば、内リンパ及び／又は外リンパ）における曲線下面積（ＡＵＣ）を、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％増加させる。
【０１７５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される制御放出の耳用の製剤は、制御放出の耳用の製剤ではない製剤と比較して、耳用の薬剤の曝露時間を増加させ、耳用の流体（例えば内リンパ及び／又は外リンパ）におけるＣｍａｘを、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載される制御放出の耳用の製剤は、制御放出の耳用の製剤ではない製剤と比較して、Ｃｍａｘ対Ｃｍｉｎの比率を変える（例えば減少させる）。特定の実施形態では、本明細書に記載される制御放出の耳用の製剤は、制御放出の耳用の製剤ではない製剤と比較して、耳用の薬剤の曝露を増加させ、耳用の薬剤の濃度が、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％Ｃｍｉｎを超える時間の長さを増加させる。特定の例では、本明細書に記載される放出制御製剤は、Ｃｍａｘ到達時間を遅らせる。特定の例では、薬物の制御された安定した放出は、薬物の濃度がＣｍｉｎを超えてとどまる時間を延長する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される耳の組成物は、内耳中の薬物の滞留時間を延長し、安定した薬物曝露特性を提供する。幾つかの例では、組成物中の活性薬剤の濃度の増加は、除去プロセスを飽和状態にし（ｓａｔｕｒａｔｅｓ）、迅速且つ安定した定常状態の到達が可能となる。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、中耳区画における高い且つ安定したシプロフロキサシン濃度への曝露を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、５０乃至１２５μｇ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＣｍａｘを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、７５乃至１００μｇ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＣｍａｘを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約７５μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ、約８５μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ、約９５μｇ／ｍＬ、または約１００μｇ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＣｍａｘを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも７５μｇ／ｍＬ、少なくとも８０μｇ／ｍＬ、少なくとも８５μｇ／ｍＬ、少なくとも９０μｇ／ｍＬ、少なくとも９５、または少なくとも１００μｇ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＣｍａｘを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも５０μｇ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＣｍａｘを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも６０μｇ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＣｍａｘを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも７５μｇ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＣｍａｘを提供する。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、７，５００乃至５０，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、１０，０００乃至２５，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。
特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１０，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、１２，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、約１５，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、約１７，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２０，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２２，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１０，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１５，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１７，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２０，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２５，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣを提供する。
【０１７８】
幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、１，０００乃至３，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、２，０００乃至２，５００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、約１，２００μｇ・ｈ／ｍＬ、約１，４００μｇ・ｈ／ｍＬ、約１，６００μｇ・ｈ／ｍＬ、約１，８００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，０００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，１００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，２００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，３００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，４００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，５００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，６００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，７００μｇ・ｈ／ｍＬ、約２，８００μｇ・ｈ／ｍＬ、または約３，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２，０００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２，１００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２，２００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２，３００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２，４００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。特定の実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約２，５００μｇ・ｈ／ｍＬの中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４を提供する。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約３５０乃至８００ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣ（最小発育阻止濃度を超えるシプロフロキサシンの時間）を提供する  幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４００乃至７３０ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣを提供する  幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４００ｈ、約４２５ｈ、約４５０ｈ、約４７５ｈ、約５００ｈ、約５２５ｈ、約５５０ｈ、約５７５ｈ、約６００ｈ、約６２５ｈ、約６５０ｈ、約６７５  ｈ約７００  ｈ約７２５ｈ、または約７３０ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４５０ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約５００ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約５５０ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約６００ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣを提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約６５０ｈの中耳シプロフロキサシンＴ＞ＭＩＣを提供する。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、４０乃至５０の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４０の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４２の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４４の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４６の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約４８の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約５０の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも１０の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも２０の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも３０の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも４０の中耳シプロフロキサシンＣｍａｘ／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、１０００乃至１２００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約９００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１０００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１０５０の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１１００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１１５０の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、約１２００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも１００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも２５０の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも５００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。幾つかの実施形態では、滲出性中耳炎の処置のための本明細書に記載される微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の使用は、少なくとも１０００の中耳シプロフロキサシンＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）比率を提供する。
【０１８２】
特定の例では、一旦薬物の薬物曝露（例えば、内リンパまたは外リンパ中の濃度）が、定常状態に達すれば、内リンパまたは外リンパ中の薬物の濃度は、長期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または１週、３週、６週、２か月）の治療量で、またはそのあたりでとどまる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される放出制御製剤から放出された活性薬剤の定常状態の濃度は、放出制御製剤でない製剤から放出された活性薬剤の定常状態の濃度の約５倍乃至約２０倍である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される放出制御製剤から放出された活性薬剤の定常状態の濃度は、放出制御製剤でない製剤から放出された活性薬剤の定常状態の濃度の約２０倍乃至約５０倍である。
【０１８３】
放出制御製剤
一般に、徐放性薬物製剤は、身体内の放出の部位および放出の時間に対する薬物の放出の制御を与える。本明細書で議論されるように、制御放出は、即時放出、遅延放出、徐放、持続放出、可変放出、パルス放出および二峰性放出（ｂｉ−ｍｏｄａｌ ｒｅｌｅａｓｅ）を指す。多くの利点が制御放出によって提示される。第１に、医薬製剤の制御放出によって、それほど頻繁に薬注する必要がなくなり、それ故、処置の繰り返しが最小限にされる。第２に、制御放出は、結果としてより効率的な薬物利用につながり、残留物として残る化合物はより少なくなる。第３に、制御放出は、疾患の部位に送達デバイスまたは製剤を置くことによって局所化した薬物送達まの可能性を提示する。またさらに、制御放出は、２つ以上の異なる薬物を投与および放出する（その各々は特有の放出プロファイルを有する）、または単一の投与ユニット（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）によって、異なる持続期間の間または異なる割合で同じ薬物を放出する機会を提示する。
【０１８４】
耳に許容可能なゲル剤
時にゼリー剤と呼ばれるゲルは、様々な方法で定義されている。例えば、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａは、ゲルを、液体が浸み込んだ小さな無機分子または大きな有機分子のいずれかで構成されている懸濁液から成る半固体系として定義している。ゲルは、単相系または二相系を含む。単相ゲルは、分散した高分子と液体との間に明らかな境界が存在しないような方法で、液体全体に均一に分布された有機高分子から成る。幾つかの単相ゲルは、合成高分子（例えば、カルボマー）または天然ゴム（例えば、トラガント）から調製される。幾つかの実施形態では、単相ゲルは、一般的に水性であるが、アルコールおよび油を用いても作られる。二相ゲルは、小さな別々の粒子の網目構造から成る。
【０１８５】
ゲルはまた、疎水性または親水性として分類され得る。特定の実施形態では、疎水性ゲルの基剤は、コロイド状シリカ、あるいはアルミニウム石鹸または亜鉛石鹸でゲル化した、ポリエチレンを有する液体パラフィンまたは脂肪油から成る。対照的に、疎水性ゲルの基剤は、適切なゲル化剤（例えば、トラガント、デンプン、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムでゲル化した、通常、水、グリセロール、またはプロピレングリコールから成る。特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物または装置のレオロジー（ｒｈｅｏｌｏｇｙ）は、擬塑性、塑性、揺変性、または膨張性である。
【０１８６】
一実施形態では、増強した粘度の本明細書に記載される耳に許容可能な製剤は、室温で液体ではない。特定の実施形態では、増強した粘度の製剤は、室温と体温との間の相転移を特徴とする（例えば、約４２℃までの深刻な熱を持った個体を含む）。幾つかの実施形態では、相転移は、体温より１℃下で、体温より２℃下で、体温より３℃下で、体温より４℃下で、体温より６℃下で、体温より８℃下で、または体温より１０℃下で生じる。幾つかの実施形態では、相転移は、体温より約１５℃下で、体温より約２０℃下で、または体温より約２５℃下で生じる。具体的な実施形態では、本明細書に記載される製剤のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は、約２０℃、約２５℃、または約３０℃である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は、約３５℃、または約４０℃である。一実施形態では、体温あたりでの本明細書に記載される製剤の投与は、耳用の製剤の鼓室内投与に関連する眩暈を減少させるか又は阻害する。体温の定義内には、熱（〜４２℃まで）を持った個体を含む、健康な個体、または不健康な個体の体温が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物または装置は、室温あたりで液体であり、室温で又は室温あたりで投与され、例えば眩暈などの副作用を低減または改善する。
【０１８７】
ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンから構成されるポリマーは、水溶液に組み入れられたときに熱可逆性ゲルを形成する。これらのポリマーは、体温に近い温度で液態からゲル状態まで変化する能力を有し、それ故、標的とした耳の構造に適用される有用な製剤が可能となる。液態からゲル状態への相転移は、溶液中のポリマー濃度および成分に依存する。
【０１８８】
ポロクサマー４０７（ＰＦ−１２７）は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマーから構成される非イオン性界面活性剤である。他のポロクサマーは、１８８（Ｆ−６８グレード）、２３７（Ｆ−８７グレード）、３３８（Ｆ−１０８グレード）を含む。ポロクサマーの水溶液は、酸、アルカリ、および金属イオンの存在下で安定している。ＰＦ−１２７は、１３，０００の平均モル質量を有する、一般式Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６の市販のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン３ブロックコポリマーである。ポリマーは、ポリマーのゲル化性を増強する適切な方法によってさらに精製され得る。それは、およそ７０％のエチレンオキシドを含有しており、これはその親水性の原因となる（ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ）。それは、ポロクサマーＡＢＡ型ブロックコポリマーのシリーズの１つであり、そのメンバーは、以下に示される化学式を共有する。
【０１８９】
【化３】
2016534121.tif 000005
【０１９０】
コポリマーの濃縮溶液（＞２０％ｗ／ｗ）が、体温への加熱時に低粘性の透明溶液から固体ゲルまで変化されるために、ＰＦ−１２７は特に興味深い。したがって、この現象は、ゲル製剤が、身体に接触して置かれたときに、半固体構造および徐放性デポー（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｅｐｏｔ）を形成することを示唆している。さらに、ＰＦ−１２７は、優れた可溶化能力および低毒性を有しており、それ故、薬物送達システムにとっての優れた培地であると考えられる。
【０１９１】
代替的な実施形態では、サーモゲル（ｔｈｅｒｍｏｇｅｌ）は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ ３ブロックコポリマーである（Ｊｅｏｎｇ ｅｔａｌ， Ｎａｔｕｒｅ （１９９７）， ３８８：８６０−２； Ｊｅｏｎｇ ｅｔａｌ， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ （２０００）， ６３：１５５−６３； Ｊｅｏｎｇ ｅｔａｌ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． （２００２）， ５４：３７−５１）。ポリマーは、約５％ｗ／ｗ乃至約４０％ｗ／ｗにの濃度を超えるゾルーゲル挙動を示す。所望される特性によって、ＰＬＧＡコポリマー中のラクチド／グリコリドのモル比は、約１：１から約２０：１の範囲に及ぶ。結果として生じるコポリマーは、水に可溶性であり、室温で自由流動性の液体を形成するが、体温でヒドロゲルを形成する。市販のＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ ３ブロックコポリマーは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって製造されたＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧＰ ｔ５０１０６である。この物質は、５０：５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ＰＧＬＡコポリマーから構成され、１０％ｗ／ｗのＰＥＧであり、約６０００の分子量を有している。
【０１９２】
ＲｅＧｅｌ（登録商標）は、米国特許第６，００４，５７３号、６，１１７，９４９号、６，２０１，０７２号、および６，２８７，５８８号に記載されるような逆熱ゲル化特性を有する、低分子量の、生分解性ブロックコポリマーのクラスに関するＭａｃｒｏＭｅｄ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの商標名である。それはまた、継続中の米国特許出願第０９／９０６，０４１号、０９／５５９，７９９号および１０／９１９，６０３号に開示される生分解性ポリマー薬物担体を含む。生分解性薬物担体は、ＡＢＡ型またはＢＡＢ型の３ブロックコポリマーあるいはその混合物を含み、ここで、Ａブロックは、比較的疎水性であり、生分解性ポリエステルまたはポリ（オルトエステル）を含み、Ｂブロックは、比較的親水性であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、前記コポリマーは、５０．１重量％乃至８３重量％の間の疎水性含量および１７重量％乃至４９．９重量％の間の親水性含量、並びに２０００乃至８０００ダルトンの間の全体のブロックコポリマー分子量を有している。薬物担体は、正常な哺乳動物の体温より下の温度で水溶性を示し、可逆性熱ゲル化を受けて、その後、生理学的な哺乳動物の体温と等しい温度でゲルとして存在する。生分解性の、疎水性Ａポリマーブロックは、ポリエステルまたポリ（オルトエステル）を含み、その中で、ポリエステルは、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチロラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシバレリアン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、およびそれらのコポリマーから成る群から選択され、約６００乃至３０００ダルトンの間の平均分子量を有している、モノマーから合成される。親水性Ｂブロックセグメントは、好ましくは、約５００乃至２２００ダルトンの間の平均分子量を有しているポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【０１９３】
更なる生分解性の熱可塑性ポリエステルは、（Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．によって提供される）ＡｔｒｉＧｅｌ（登録商標）及び／又は、例えば、米国特許第５，３２４，５１９号；４，９３８，７６３号；５，７０２，７１６号；５，７４４，１５３号；および５，９９０，１９４号、に開示されるものを含み、ここで、適切な生分解性の熱可塑性ポリエステルは、熱可塑性ポリマーとして開示される。適切な生分解性の熱可塑性ポリエステルの例は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、およびそれらの任意の組み合わせを含む。そのような幾つかの実施形態では、適切な生分解性の熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、生分解性の熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を有している５０／５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であり；組成物の約３０重量％から約４０重量％の中に存在し；および約２３，０００乃至約４５，０００の平均分子量を有している。代替的に、別の実施形態では、生分解性の熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基のない７５／２５のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であり；組成物の約４０重量％から約５０重量％の中に存在し；および約１５，０００乃至約２４，０００の平均分子量を有している。さらなる又は他の実施形態では、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）の末端基は、重合の方法に依存して、ヒドロキシル、カルボキシル、またはエステルのいずれかである。乳酸またはグリコール酸の重縮合は、末端のヒドロキシルおよびカルボキシル基を有するポリマーを提供する。水、乳酸、またはグリコール酸との環式のラクチドまたはグリコリドのモノマーの開環重合は、同じ末端基を有するポリマーを提供する。しかしながら、メタノール、エタノール、または１−ドデカノールなどの単官能アルコール（ｍｏｎｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｌｃｏｈｏｌ）との環式モノマーの開環は、１つの水酸基および１つのエステル末端基を有するポリマーを提供する。１，６−ヘキサンジオールまたはポリエチレングリコールなどのジオールとの環式モノマーの開環重合は、ヒドロキシル末端基のみを有するポリマーを提供する。
【０１９４】
熱可逆性ゲルのポリマー系が還元温度でより完全に溶解するため、可溶化の方法は、還元温度で必要量のポリマーを使用される量の水に加える工程を含む。一般に、振盪によってポリマーを湿らせた後、混合物は、ポリマーを溶解するために、蓋をされ、約０−１０℃でコールドチャンバーまたは恒温容器に入れられる。混合物は、熱可逆性ゲルポリマーのより急速な溶解を引き起こすために撹拌または振盪される。抗菌剤、および緩衝液、塩、および保存剤などの様々な添加剤が、続いて加えられ、溶解される。幾つかの例では、水に不溶性である場合、抗菌剤及び／又は他の薬学的に活性な薬剤が懸濁される。ｐＨは、適切な緩衝剤の追加によって調整される。正円窓膜の粘膜付着特性が、随意に、組成物へのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐなどの正円窓膜の粘膜付着性カルボマーの組み込みによって、熱可逆性ゲルに与えられる（Ｍａｊｉｔｈｉｙａ ｅｔａｌ， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ （２００６）， ７（３）， ｐ． Ｅ１； ＥＰ０５５１６２６、その両方は、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）。
【０１９５】
一実施形態では、増粘剤を加えて使用する必要のない耳に許容可能な医薬ゲル製剤がある。そのようなゲル製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な緩衝液を組み込む。一態様では、抗菌剤および薬学的に許容可能な緩衝液を含むゲル製剤がある。別の実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤または担体は、ゲル化剤である。
【０１９６】
他の実施形態では、有用な抗菌剤の耳に許容可能な医薬製剤はまた、内リンパまたは外リンパに適切なｐＨを提供するために１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。適切なｐＨ調節剤または緩衝液は、限定されないが、酢酸塩、重炭酸塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせ又は混合物を含む。そのようなｐＨ調節剤または緩衝液は、約５から約９のｐＨ、一実施形態において約６．５から約７．５の間のｐＨで、およびまた別の実施形態において約６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５のｐＨで組成物のｐＨを維持するのに必要な量で含まれる。一実施形態では、１つ以上の緩衝液は、本開示の製剤に利用されるときに、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わせられ、例えば、約０．１％乃至約２０％、約０．５％乃至約１０％の範囲の量で、最終的な製剤中に存在する。本開示の特定の実施形態では、ゲル製剤に含まれる緩衝液の量は、ゲル製剤のｐＨが、中耳また内耳の天然緩衝系を干渉しないか、または内リンパまた外リンパの天然ｐＨを干渉しないような量であり：これは、抗菌製剤が蝸牛のどこで標的とされるかに依存す。幾つかの実施形態では、約１０μｍ乃至約２００ｍＭの濃度の緩衝液が、ゲル製剤中に存在する。特定の実施形態では、約５ｍＭ乃至約２００ｍＭの濃度の緩衝液が存在する。特定の実施形態では、約２０ｍＭ乃至約１００ｍＭの濃度の緩衝液が存在する。一実施形態では、弱酸性ｐＨで酢酸塩またはクエン酸塩などの緩衝液がある。一実施形態では、緩衝液は、約４．５乃至約６．５のｐＨを有している酢酸ナトリウム緩衝液である。一実施形態では、緩衝液は、約５．０乃至約８．０、または約５．５乃至約７．０のｐＨを有しているクエン酸ナトリウム緩衝液である。
【０１９７】
代替的な実施形態では、使用される緩衝液は、弱塩基性ｐＨでのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、重炭酸塩、炭酸塩あるいはリン酸塩である。一実施形態では、緩衝液は、約６．５乃至約８．５、または約７．０乃至約８．０のｐＨを有している重炭酸ナトリウム緩衝液である。別の実施形態では、緩衝液は、約６．０乃至約９．０のｐＨを有している二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液である。
【０１９８】
本明細書にはまた、ポロクサマー（例えばポロクサマー４０７）などの、抗菌剤および熱可逆性ポリマーを含む水性の熱可逆性ゲル製剤が記載される。幾つかの実施形態では、水中の熱可逆性ポリマーの濃度は、約１００乃至約１００，０００ｃＰの（鼓室内注入後の）最終粘度を提供するのに十分な濃度である。特定の実施形態では、ゲルの粘度は、約１００ｃＰ乃至約５０，０００ｃＰ、約１００ｃＰ乃至約１，０００ｃＰ、約５００ｃＰ乃至約１５００ｃＰ、約１０００ｃＰ乃至約３０００ｃＰ、約２０００ｃＰ乃至約８，０００ｃＰ、約４，０００ｃＰ乃至約５０，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ乃至約５００，０００ｃＰ、約１５，０００ｃＰ乃至約１，０００，０００ｃＰの範囲である。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、本明細書に示されるゲル製剤の粘度は、記載される任意の手段によって測定される。例えば、幾つかの実施形態では、ＬＶＤＶ−ＩＩ＋Ｃｏｎｅ Ｐｌａｔｅ ＶｉｓｃｏｍｅｔｅｒおよびＣｏｎｅ Ｓｐｉｎｄｌｅ ＣＰＥ−４０が、本明細書に記載されるゲル製剤の粘度を計算するために使用される。他の実施形態では、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（スピンドルおよびカップ）粘度計が、本明細書に記載されるゲル製剤の粘度を計算するために使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に言及される粘度範囲は、室温で測定される。他の実施形態では、本明細書に言及される粘度範囲は、体温で（例えば、健康なヒトの平均体温で）測定される。
【０２００】
所望されるならば、耳に許容可能な医薬ゲルはまた、緩衝剤、およびｐＨ調節剤に加えて、重量モル浸透圧濃度の調整体および他の賦形剤を含有している。適切な耳に許容可能な水溶性緩衝剤は、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびトロメタミン（ＴＲＩＳ）などの、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩などである。これらの薬剤は、系のｐＨを約７．０乃至約８．０で維持するのに十分な量で存在する。幾つかの実施形態では、緩衝剤（例えばトロメタミン）は、全組成の重量ベースで約０．４％乃至約０．６％の濃度で含まれる。
【０２０１】
滅菌の一般法
本明細書には、本明細書に記載される小児の耳の障害を改善または低減する耳の組成物が提供される。本明細書にはさらに、前記耳の組成物の投与を含む方法が提供される。幾つかの実施形態では、組成物または装置は減菌される。本明細書に開示される実施形態内には、ヒトにおける使用のための本明細書に開示される医薬組成物または装置の減菌のための手段およびプロセスが含まれる。その目的は、感染を引き起こす微生物が比較的ない、安全な薬剤製品を提供することである。Ｕ． Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／５８８２ｆｎｌ．ｈｔｍで入手可能な、刊行物「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｓｅｐｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」で規制手引き（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｇｕｉｄａｎｃｅ）を提供しており、これはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２０２】
本明細書で使用されるように、減菌は、生成物またはパッケージング中に存在する微生物を破壊または除去するために使用されるプロセスを意味する。対象および組成物の減菌に利用可能な任意の適切な方法が使用される。微生物の不活性化のために利用可能な方法は、限定されないが、極熱、致死薬、またはガンマ線の適用を含む。幾つかの実施形態では、耳用の治療製剤の調製のためのプロセスがあり、該プロセスは、製剤を、加熱減菌、化学的滅菌、放射線減菌または濾過滅菌から選択される滅菌法にさらすことを含む。使用される方法は、大部分は滅菌される装置か組成物の性質に依存する。滅菌の多くの方法の詳細な記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓで与えられ、この主題に関する引用によって組み込まれる。
【０２０３】
加熱による滅菌
極熱の適用による滅菌には、多くの方法が利用可能である。１つの方法は、飽和水蒸気のオートクレーブの使用による方法である。この方法では、少なくとも１２１℃の温度での飽和水蒸気は、滅菌される対象と接触させられる。熱の転移は、滅菌される対象の場合には、微生物に対して直接的であるか、または滅菌される水溶液の大部分を加熱することによって微生物に対して間接的である。この方法は、滅菌プロセスにおいて可撓性、安全性および経済性（ｅｃｏｎｏｍｙ）を可能にするため、広範囲に実施される。
【０２０４】
乾熱滅菌は、高温で微生物を死滅させる且つパイロジェン除去を行うために使用される方法である。このプロセスは、滅菌プロセスのために少なくとも１３０−１８０℃の温度まで、およびパイロジェン除去プロセスのために少なくとも２３０−２５０℃の温度まで、ＨＥＰＡ濾過した微生物のない空気（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ−ｆｒｅｅ ａｉｒ）を加熱するのに適した装置中で行われる。濃縮製剤または粉末製剤を再構成するための水も、オートクレーブによって滅菌される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、乾熱、例えば、１３０−１４０℃の内部粉末温度で約７−１１時間、または１５０−１８０℃の内部温度で１−２時間の加熱によって滅菌される微粉化した抗菌剤（例えば、微粉化したシプロフロキサシン）を含む。
【０２０５】
化学的滅菌
化学的滅菌法は、極度の加熱滅菌に耐えない生成物のための代替方法である。この方法では、酸化エチレン、二酸化塩素、ホルムアルデヒドあるいはオゾンなどの、殺菌特性を備えた様々な気体および蒸気が、抗アポトーシス剤として使用される。エチレンオキシドの殺菌活性は、例えば、反応性アルキル化剤として働くその能力から生じる。したがって、減菌プロセスには、エチレンオキシド蒸気が、減菌される生成物と直接接触することが必要とされる。
【０２０６】
放射線減菌
放射線減菌の１つの利点は、熱分解または他の損害なしで多くのタイプの生成物を減菌する能力である。一般に利用される放射線は、ベータ線であるか、または代替的に、６０Ｃｏ源からのガンマ線である。ガンマ線の透過能力によって、溶液、組成物および不均質混合物を含む多くの生成物タイプの滅菌での使用が可能となる。照射の殺菌効果は、ガンマ線の生体高分子との相互作用から生じる。この相互作用は、荷電種および遊離基を生成する。再構成および交差結合プロセスなどの、続く化学反応は、結果として、これらの生体高分子に対する正常機能の損失をもたらす。本明細書に記載される製剤はまた、ベータ照射を使用して、随意に滅菌される。
【０２０７】
濾過
濾過滅菌は、溶液から微生物を除去するが破壊しないために使用される方法である。感熱性溶液を濾過するために、濾過膜が使用される。このような濾過膜は、混合したセルロースエステル（ＭＣＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＦ；ＰＶＤＦとしても知られる）、またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の、薄く、強い、均質ポリマーであり、０．１乃至０．２２μｍの範囲の孔径を有する。諸特性の溶液は、随意に、異なる濾過膜を使用して濾過される。例えば、ＰＶＦおよびＰＴＦＥの膜は、濾過する有機溶媒に十分に合わせられ、一方で、水溶液は、ＰＶＦまたはＭＣＥの膜に通して濾過される。濾過装置は、シリンジに付けられた単一のユースポイントの（ｐｏｉｎｔ−ｏｆ−ｕｓｅ）使い捨てフィルターから、製造工場での使用のための工業規模のフィルターまで及ぶ、多くの規模での使用に利用可能である。濾過膜は、オートクレーブまたは化学的滅菌によって滅菌される。膜濾過システムの確証が、標準化したプロトコル（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｌｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄｓ， Ｖｏｌ ４， Ｎｏ． ３． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ： Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， １９８１）に従って実行され、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ（ＡＴＣＣ １９１４６）などの、既知量（約１０７／ｃｍ２）の異常に小さな微生物を用いて濾過膜を負荷する（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）ことを含む。
【０２０８】
医薬組成物は、随意に、濾過膜を通り抜けることによって滅菌される。ナノ粒子（米国特許第６，１３９，８７０号）または多重膜ベシクル（Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （２００６）， ３１２（１−２）：１４４−５０）を含む製剤は、それらの組織された構造を破壊することなく、０．２２μｍのフィルターに通す濾過滅菌に適している。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、濾過滅菌によって製剤（またははその成分）を滅菌する工程を含む。別の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、粒子を含み、ここで粒子製剤は濾過滅菌に適している。さらなる実施形態では、前記粒子製剤は、３００ｎｍ未満のサイズ、２００ｎｍ未満のサイズ、または１００ｎｍ未満のサイズの粒子を含む。別の実施形態では、耳に許容可能な製剤は、粒子製剤を含み、ここで粒子の無菌性は、前駆体成分溶液の濾過滅菌によって保証される。別の実施形態では、耳に許容可能な製剤は、粒子製剤を含み、ここで粒子の無菌性は、低温濾過滅菌によって保証される。さらなる実施形態では、低温濾過滅菌は、０乃至３０℃、０乃至２０℃、０乃至１０℃、１０乃至２０℃、または２０乃至３０℃の間の温度で実行される。
【０２１０】
別の実施形態では、耳に許容可能な粒子製剤の調製のためのプロセスがあり、該プロセスは、粒子製剤を含有している水溶液を低温で滅菌フィルターに通して濾過すること；無菌液を凍結乾燥すること；および投与前に滅菌水を用いて粒子製剤を再構成すること、を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、微粉化した医薬品有効成分を含有している単一のバイアル製剤中の懸濁液として製造される。単一のバイアル製剤は、無菌のポロクサマー溶液を無菌の微粉化した有効成分（例えば、シプロフロキサシン）と無菌的に混合し、製剤を無菌の医薬容器に移すことによって調製される。幾つかの実施形態では、懸濁液として本明細書に記載される製剤を含有している単一のバイアルは、投薬及び／又は投与前に再懸濁される。
【０２１１】
具体的な実施形態では、濾過及び／又は充填の手順は、本明細書に記載される製剤のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）より５℃下で、および１００ｃＰの理論値より下の粘度で実行され、それにより、蠕動ポンプを使用する妥当な時間内での濾過が可能となる。
【０２１２】
別の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、ナノ粒子製剤を含み、ここでナノ粒子製剤は濾過滅菌に適している。さらなる実施形態では、ナノ粒子製剤は、３００ｎｍ未満のサイズ、２００ｎｍ未満のサイズ、または１００ｎｍ未満のサイズのナノ粒子を含む。別の実施形態では、耳に許容可能な製剤は、ミクロスフェア製剤を含み、ここでミクロスフェアの無菌性は、前駆体有機溶液および水溶液の濾過滅菌によって保証される。別の実施形態では、耳に許容可能な製剤は、熱可逆性ゲル製剤を含み、ここでゲル製剤の無菌性は低温濾過滅菌によって保証される。さらなる実施形態では、低温濾過滅菌は、０乃至３０℃、０乃至２０℃、０乃至１０℃、１０乃至２０℃、または２０乃至３０℃の間の温度で生じる。別の実施形態では、耳に許容可能な熱可逆性ゲル製剤の調製のためのプロセスがあり、該プロセスは、熱可逆性ゲル成分を含有している水溶液を低温で滅菌フィルターに通して濾過すること；無菌液を凍結乾燥すること；および投与前に滅菌水を用いて熱可逆性ゲル製剤を再構成すること、を含む。
【０２１３】
幾つかの例では、有効成分は、乾燥状態で別々に滅菌される。幾つかの例では、有効成分は、懸濁液またはコロイド懸濁液として滅菌される。残りの賦形剤（例えば、耳用の製剤中に存在する流体ゲル成分）は、適切な方法（例えば、賦形剤の冷却混合物の濾過及び／又は照射）によって別々の工程で滅菌され；別々に滅菌される２つの溶液は、その後、無菌的に混合され、最終的な耳用の製剤を提供する。幾つかの例では、最終的な無菌混合は、本明細書に記載される製剤の投与の直前に行われる。
【０２１４】
幾つかの例では、従来使用される滅菌の方法（例えば、（例えば、オートクレーブにおける）熱処理、ガンマ線照射、濾過）は、ポリマー成分（例えば、熱硬化性、ゲル化、または粘膜付着性のポリマー成分）及び／又は製剤中の活性薬剤の分解につながる。幾つかの例では、製剤が、濾過のプロセスの間にゲル化する揺変性ポリマー（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）を含む場合、膜（例えば、０．２μＭの膜）に通す濾過による耳用の製剤の滅菌は不可能である。
【０２１５】
したがって、本明細書には、ポリマー成分（例えば、熱硬化性及び／又はゲル化及び／又は粘膜付着性のポリマー成分）及び／又は滅菌のプロセスの間の活性薬剤の分解を防ぐ耳用の製剤の滅菌のための方法が提供される。幾つかの実施形態では、活性薬剤（例えば、本明細書に記載される任意の耳用の治療薬剤）の分解は、製剤中の緩衝液成分に対する具体的なｐＨ領域およびゲル化剤の具体的な比率の使用によって減少または除去される。幾つかの実施形態では、適切なゲル化剤及び／又は熱硬化性ポリマーの選択によって、濾過による本明細書に記載される製剤の滅菌が可能となる。幾つかの実施形態では、製剤のための具体的なｐＨ領域と組み合わせた、適切な熱硬化性ポリマーおよび適切なコポリマー（例えば、ゲル化剤）の使用によって、治療剤またはポリマー賦形剤の分解が実質的にない記載される製剤の高温滅菌が可能になる。本明細書に提供される滅菌の方法の利点は、特定の例において、製剤が、滅菌工程間に活性薬剤及び／又は賦形剤及び／又はポリマー成分の損失なしでオートクレーブ滅菌を介して最終滅菌にさらされ、微生物及び／又はパイロジェンが実質的にないようにされるということである。
【０２１６】
微生物
本明細書には、耳の障害を改善または低減する、耳に許容可能な組成物または装置が提供される。本明細書にはさらに、前記耳の組成物の投与を含む方法が提供される。幾つかの実施形態では、組成物または装置は、微生物が実質的にない。許容可能なバイオバーデンまたは無菌レベルは、限定されないが、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒｓ ＜１１１１＞ ｅｔ ｓｅｑを含む、治療上許容可能な組成物を定義する適用可能な基準に基づく。例えば、許容可能な無菌（例えば、バイオバーデン）レベルは、製剤のグラム当たり約１０コロニー形成単位（ｃｆｕ）、製剤のグラム当たり約５０ｃｆｕ、製剤のグラム当たり約１００ｃｆｕ、製剤のグラム当たり約５００ｃｆｕ、または製剤のグラム当たり約１０００ｃｆｕを含む。幾つかの実施形態では、製剤のための許容可能なバイオバーデンレベルまたは無菌性は、１０ｃｆｕ／ｍＬ未満、５０ｃｆｕ／ｍＬ未満、５００ｃｆｕ／ｍＬ未満、または１０００ｃｆｕ／ｍＬ未満の微生物製剤を含む。さらに、許容可能なバイオバーデンレベルまたは無菌性は、指定された好ましくない（ｏｂｊｅｃｔｉｏｎａｂｌｅ）微生物製剤（ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）の排除を含む。例として、指定された好ましくない微生物製剤は、限定されないが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、サルモネラ属細菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）及び／又は他の具体的な微生物製剤を含む。
【０２１７】
耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤の無菌性は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒｓ ＜６１＞、 ＜６２＞および ＜７１＞に従って滅菌保証プログラムによって確認される。滅菌保証の品質管理、品質保証および検証過程の1.主要な要素は、滅菌試験の方法である。滅菌試験は、ほんの一例として、２つの方法によって行われる。第１の方法は、直接接種であり、ここで試験される組成物のサンプルは、増殖培地に加えられ、２１日間までの間インキュベートされる。増殖培地の濁度は、汚染を示す。この方法の欠点は、感受性を低減するバルク材（ｂｕｌｋ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）の小さなサンプリングサイズ（ｓｍａｌｌ ｓａｍｐｌｉｎｇ ｓｉｚｅ）、および目視観測に基づく微生物増殖の検出を含む。代替方法は、膜濾過滅菌試験である。この方法では、大量の生成物が、小さな膜濾紙に通される。その後、濾紙は、微生物の成長を促進するために培地に入れられる。この方法は、バルク製品（ｂｕｌｋ ｐｒｏｄｕｃｔ）全体がサンプリングされると、より大きな感受性の利点を持つ。市販のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｔｅｒｉｔｅｓｔ滅菌験システムは、随意に、膜濾過滅菌試験による判定に使用される。クリーム剤または軟膏剤の濾過試験のために、Ｓｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステム番号：ＴＬＨＶＳＬ２１０が使用される。エマルジョンまたは粘着性の生成物の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＬＡＲＥＭ２１０またはＴＤＡＲＥＭ２１０が使用される。プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＴＨＡＳＹ２１０が使用される。エアロゾルまたは泡として調合された材料の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＴＨＶＡ２１０が使用される。アンプルまたはバイアル中の溶解性粉末の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＮｏ．ＴＴＨＡＤＡ２１０またはＴＴＨＡＤＶ２１０が使用される。
【０２１８】
大腸菌とサルモネラ菌のための試験は、１８−２４時間２４−７２時間３０−３５℃でインキュベートされたラクトース培養液の使用、ＭａｃＣｏｎｋｅｙ及び／又はＥＭＢ寒天中のインキュベーション、及び／又はＲａｐｐａｐｏｒｔ培地の使用を含む。緑膿菌の検出のために試験は、ＮＡＣ培地の使用を含む。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒｓ＜６２＞はさらに、指定された好ましくない微生物のための試験手順を列挙している。
【０２１９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される放出制御製剤は、製剤のグラム当たり微生物製剤の約６０未満のコロニー形成単位（ＣＦＵ）、約５０未満のコロニー形成単位、約４０未満のコロニー形成単位、または約３０未満のコロニー形成単位を有している。特定の実施形態では、本明細書に記載される耳用の製剤は、内リンパ及び／又は外リンパと等張となるように製剤される。
【０２２０】
エンドトキシン
本明細書には、本明細書に記載される耳の障害を改善または低減する耳の組成物が提供される。本明細書にはさらに、前記耳の組成物の投与を含む方法が提供される。幾つかの実施形態では、組成物または装置は、エンドトキシンが実質的にない。減菌プロセスのさらなる態様は、微生物の死滅からの副産物（以後「産物（Ｐｒｏｄｕｃｔ）」）の除去である。パイロジェン除去のプロセスは、サンプルからパイロジェンを除去することである。パイロジェンは、免疫反応を引き起こすエンドトキシンあるいはエキソトキシンである。エンドトキシンの一例は、グラム陰性菌の細胞壁で見られるリポ多糖（ＬＰＳ）分子である。オートクレーブ滅菌またはエチレンオキシドでの処理などの滅菌手順は、細菌を死滅させ、ＬＰＳ残基は、敗血症性ショックなどの、炎症誘発性免疫反応を引き起こす。エンドトキシンの分子サイズが広く変わり得るため、エンドトキシンの存在は、「エンドトキシン単位」（ＥＵ）で表わされる。１ＥＵは、大腸菌ＬＰＳの１００ピコグラムと同等である。ヒトは、体重のたった５ＥＵ／ｋｇほどの反応を進行させる。バイオバーデン（例えば、微生物限度）及び／又は無菌性（例えば、エンドトキシンレベル）は、当該技術分野で認識されるような単位で表わされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される耳の組成物は、従来許容可能なエンドトキシンレベル（例えば、被験体の体重の５ＥＵ／ｋｇ）と比較したときに、より低いエンドトキシンレベル（例えば、被験体の体重の＜４ＥＵ／ｋｇ）を含有している。幾つかの実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、被験体の体重の約５ＥＵ／ｋｇ未満を有している。他の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、被験体の体重の約４ＥＵ／ｋｇ未満を有している。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、被験体の体重の約３ＥＵ／ｋｇ未満を有している。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、被験体の体重の約２ＥＵ／ｋｇ未満を有している。
【０２２１】
幾つかの実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤または装置は、製剤の約５ＥＵ／ｋｇ未満を有している。他の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、製剤の約４ＥＵ／ｋｇ未満を有している。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、製剤の約３ＥＵ／ｋｇ未満を有している。幾つかの実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約５ＥＵ／ｋｇ未満の産物を有している。他の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約１ＥＵ／ｋｇ未満の産物を有している。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約０．２ＥＵ／ｋｇ未満の産物を有している。幾つかの実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約５ＥＵ／ｇ未満のユニット（ｕｎｉｔ）または産物を有している。他の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約４ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは産物を有している。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約３ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは産物を有している。幾つかの実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約５ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは産物を有している。他の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約４ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは産物を有している。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、約３ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは産物を有している。特定の実施形態では、本明細書に記載される耳の組成物は、製剤の約１乃至約５ＥＵ／ｍＬを含有している。特定の実施形態では、本明細書に記載される耳の組成物は、製剤の約２乃至約５ＥＵ／ｍＬ、製剤の約３乃至約５ＥＵ／ｍＬ、または製剤の約４乃至約５ＥＵ／ｍＬを含有している。
【０２２２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される耳の組成物または装置は、従来許容可能なエンドトキシンレベル（例えば、製剤の０．５ＥＵ／ｍＬ）と比較したときに、より低いエンドトキシンレベル（例えば、製剤の＜０．５ＥＵ／ｍＬ）を含有している。幾つかの実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤または装置は、製剤の約０．５ＥＵ／ｍＬ未満を有している。他の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、製剤の約０．４ＥＵ／ｍＬ未満を有している。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、製剤の約０．２ＥＵ／ｍＬ未満を有している。
【０２２３】
パイロジェン検出は、ほんの一例として、幾つかの方法によって行われる。無菌性に適した試験は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）＜７１＞Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ （２３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５）に記載される試験を含む。ウサギのパイロジェン試験およびカブトガニ血球抽出成分試験は、両方とも、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｈａｐｔｅｒｓ ＜８５＞ ａｎｄ ＜１５１＞ （ＵＳＰ２３／ＮＦ １８， Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ， Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， １９９５）中に規定されている。代替的なパイロジェンアッセイは、単球活性化−サイトカインアッセイに基づいて進行される。品質管理適用に適した均一の細胞株が開発されており、これは、ウサギのパイロジェン試験およびカブトガニ血球抽出成分試験を通ったサンプル中の発熱原性を検出する能力を実証した（Ｔａｋｔａｋ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９０）， ４３：５７８−８２）。追加の実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤は、パイロジェン除去の対象となる。さらなる実施形態では、耳に許容可能な耳用の治療剤の製剤の製造のプロセスは、発熱原性に関して製剤を試験することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、パイロジェンが実質的にない。
【０２２４】
処置の方法
投与−耳の手術
幾つかの実施形態では、耳の介入（ｏｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）（例えば、鼓室内注入、アブミ骨切除術、鼓膜切開術、鼓膜切開チューブ手術、医療機器のインプラントまたは細胞ベースの移植）と組み合わせた本明細書に記載される抗菌性組成物または装置の投与は、外部の耳の介入（例えば、耳における外部装置及び／又は細胞の設置）によって引き起こされる、耳構造への付帯的損害、例えば、刺激、炎症及び／又は感染を遅らせるか又は防ぐ。幾つかの実施形態では、インプラントと組み合わせた本明細書に記載される抗菌性組成物または装置の投与は、インプラント単独と比較して、聴力損失のより有効な回復を可能にする。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される抗菌性組成物または装置の投与は、基礎疾患（例えば、細菌性髄膜炎、自己免疫性耳疾患（ＡＩＥＤ））によって引き起こされた蝸牛構造に対する損傷を減少させ、蝸牛の装置移植（ｃｏｃｈｌｅａｒ ｄｅｖｉｃｅ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）が成功する。幾つかの実施形態では、耳の手術、医療機器のインプラント及び／又は細胞移植を伴う、本明細書に記載される組成物または装置の投与は、耳の手術、医療機器の移植及び／又は細胞移植に関係する細胞損傷及び／又は炎症を減少させるか又は防ぐ。
【０２２６】
幾つかの実施形態では、蝸牛インプラントまたは幹細胞移植を用いる本明細書に記載される抗菌性組成物または装置（例えば、シプロフロキサシンを含む組成物または装置）の投与には、栄養作用がある（例えば、細胞の健全な成長及び／又はインプラントまたは移植の領域における組織の治癒を促進する）。幾つかの実施形態では、耳の手術または鼓室内注入の処置中に、栄養作用が望まれる。幾つかの実施形態では、医療機器の設置後または細胞移植後に、栄養作用が望まれる。そのような実施形態の幾つかでは、本明細書に記載される抗菌性組成物または装置は、直接の蝸牛注入を介して、鼓室階切開術（ｃｈｏｃｈｌｅｏｓｔｏｍｙ）によって、または正円窓上の沈着（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を介して投与される。幾つかの実施形態では、医療機器は、耳における移植の前に本明細書に記載される組成物でコーティングされる。
【０２２７】
一態様では、本明細書に記載される製剤、およびその投与の様式は、中耳への直接注入の方法に適用可能である。したがって、本明細書に記載される製剤は、耳の介入との組み合わせに有用である。幾つかの実施形態では、耳の介入は、移植処置（例えば、蝸牛における聴力装置の移植）である。幾つかの実施形態では、耳の介入は、限定しない例として、鼓室階切開術、迷路切開術、乳突起削開術、アブミ骨切除術、アブミ骨手術、鼓膜切開術、鼓膜切開チューブ手術、内リンパ球嚢切開術などを含む、外科的処置である。幾つかの実施形態では、内耳区画は、耳の介入前に、耳の介入間に、または耳の介入後に、あるいはその組み合わせで、本明細書に記載される製剤で潅流される。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、耳ゲル製剤は、鼓室内注入を介して中耳へと投与され得る。他の実施形態では、耳ゲル製剤は、耳後部切開術によって中耳へと投与される。代替的に、耳ゲル製剤は、シリンジと針を介して適用され、ここで針は、鼓膜に通して中耳へと挿入される。その後、耳ゲル製剤は、耳の障害の局所処置のために中耳へと沈着される。他の実施形態では、耳ゲル製剤は、患者へと移植されたマイクロカテーテルを介して適用され、またさらなる実施形態では、製剤は、鼓膜上の外科的切開によってポンプ装置を介して投与される。またさらなる実施形態では、耳ゲル製剤はマイクロインジェクション装置を介して中耳へと投与される。また他の実施形態では、耳ゲル製剤は、鼓室へと投与される。幾つかの実施形態では、耳ゲル製剤は、鼓膜上に適用される。さらに他の実施形態では、耳ゲル製剤は、聴覚管上へと又は聴覚管中に適用される。
【０２２９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、小児科の耳の介入前（例えば、医療機器または細胞ベースの治療薬の移植前）に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、小児科の耳の介入間（例えば、医療機器または細胞ベースの治療薬の移植間）に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、小児科の耳の介入後（例えば、医療機器または細胞ベースの治療薬の移植後）に投与される。そのような実施形態の幾つかでは、小児科の耳の介入後に投与される本明細書に記載される組成物は、中間放出または持続放出の組成物（例えば、抗生物質を含み、随意に、抗炎症剤を含む組成物）であり、本明細書に記載されるようなゲル化成分を含有している。幾つかの実施形態では、インプラント（例えば、鼓膜切開チューブ）は、耳への挿入前に本明細書に記載される組成物または装置でコーティングされる。
【０２３０】
幾つかの実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、正円窓膜の前に鼓室内注入を介して小児患者に投与される。幾つかの実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開術の部位で小児患者に投与される。幾つかの実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開術前に小児患者に投与される。他の実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開術後に小児患者に投与される。幾つかの実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開チューブの留置前に小児患者に投与される。他の実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開チューブの留置後に小児患者に投与される。幾つかの実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開術後および鼓膜切開チューブの留置前に小児患者に投与される。幾つかの実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開術前および鼓膜切開チューブの留置前に小児患者に投与される。幾つかの実施形態では、微粉化したシプロフロキサシンを含む本明細書に記載される組成物は、鼓膜切開術後および鼓膜切開チューブの留置後に小児患者に投与される。
【０２３１】
薬注方法およびスケジュール
内耳に送達された薬物は、経口、静脈内、または筋肉内のルート経由で全身に投与されてきた。しかしながら、内耳に対して局所の病理のための全身投与は、全身毒性および副作用の可能性を増加させ、高レベルの薬物が血清中で見つかり、相応してより低レベルの薬物が内耳で見つかる、薬物の非生産的な分配（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を作り出す。
【０２３２】
治療剤の鼓室内注入は、鼓膜の後ろの治療剤を中耳及び／又は内耳へと注入する技術である。一実施形態では、本明細書に記載される製剤は、経鼓膜注入（ｔｒａｎｓｔｙｍｐａｎｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を介して正円窓膜上へと直接投与される。別の実施形態では、本明細書に記載される抗菌剤の耳に許容可能な製剤は、内耳への非経鼓膜（ｎｏｎ−ｔｒａｎｓｔｙｍｐａｎｉｃ ）のアプローチを介して正円窓膜上へと投与される。追加の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、蝸牛窓稜の修飾を含む正円窓膜への外科的アプローチを介して正円窓膜上へと投与される。
【０２３３】
一実施形態では、送達システムは、鼓膜を貫通することができ、内耳の正円窓膜または蝸牛窓稜に直接アクセスすることができる、シリンジと針の装置である。幾つかの実施形態では、シリンジ上の針は、１８ゲージ針より広い。別の実施形態では、針ゲージは、１８ゲージから３１ゲージまでである。さらなる実施形態では、針ゲージは、２５ゲージから３０ゲージまでである。抗菌剤の組成物または製剤の厚さ又は粘度に依存して、シリンジまたは皮下注射針のゲージレベルは様々であり得る。別の実施形態では、針の内径は、針の壁厚を縮小することによって増大され得（一般に細い壁針または極細の壁針とも呼ばれる）、適切な針ゲージを維持しながら針の詰まりの可能性を減少させる。
【０２３４】
別の実施形態では、針は、ゲル製剤の即時送達に使用される皮下注射針である。皮下注射針は、１回使いきり又は使い捨ての針であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるような薬学的に許容可能なゲルベースの抗菌剤含有組成物の送達に、シリンジが使用されてもよく、ここでシリンジは、プレスばめ（ｐｒｅｓｓ−ｆｉｔ）（Ｌｕｅｒ）またはツイストオン（ｔｗｉｓｔ−ｏｎ）（Ｌｕｅｒ−ｌｏｃｋ）フィティング（ｆｉｔｔｉｎｇ）を有している。一実施形態では、シリンジは、皮下注射器である。別の実施形態では、シリンジは、プラスチックまたはガラスで作られている。また別の実施形態では、皮下注射器は、１回使いきりのシリンジである。さらなる実施形態では、ガラスシリンジは、滅菌が可能である。またさらなる実施形態では、滅菌は、オートクレーブによって生じる。別の実施形態では、シリンジは、円筒状のシリンジ本体を含み、ここでゲル製剤は、使用前に保存される。他の実施形態では、シリンジは、円筒状のシリンジ本体を含み、ここで、本明細書に開示されるような抗菌剤の薬学的に許容可能なゲルベースの組成物は、使用前に保存されることで、適切な薬学的に許容可能な緩衝液との混合が好都合なことに可能となる。他の実施形態では、シリンジは、含まれる抗菌剤または他の医薬化合物を安定化する又はさもなければ安定して保存するために、他の賦形剤、安定剤、懸濁化剤、希釈剤、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０２３５】
幾つかの実施形態では、シリンジは、円筒状のシリンジ本体を含み、ここで本体は区画され、その中で各区画は、耳に許容可能な抗菌剤のゲル製剤の少なくとも１つの成分を保存することができる。さらなる実施形態では、区画された本体を有するシリンジは、中耳または内耳への注入前に成分の混合を可能にする。他の実施形態では、送達システムは、複数のシリンジを含み、複数のシリンジの各々は、各成分が注入前に予め混合されるか又は注入に続いて混合されるように、ゲル製剤の少なくとも１つの成分を含む。さらなる実施形態では、本明細書に開示されるシリンジは、少なくとも１つのリザーバーを含み、ここで少なくとも１つのリザーバーは、抗菌剤、または薬学的に許容可能な緩衝液、またはゲル化剤などの増粘剤、またはそれらの組み合わせを含む。市販の注射器具は、鼓室内注入を行うために、注射筒を備えた使用準備済のプラスチックシリンジ、針を備えた針アセンブリ、プランジャロッドを備えたプランジャー、および保持フランジ（ｈｏｌｄｉｎｇ ｆｌａｎｇｅ）としてそれらの最も単純な形態で随意に利用される。
【０２３６】
幾つかの実施形態では、送達デバイスは、中耳及び／又は内耳への治療剤の投与のために設計された装置である。ほんの一例として、ＧＹＲＵＳ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｍｂｈは、正円窓窩の可視化およびそれへの薬物送達のためのマイクロオトスコープを提供しており；、Ａｒｅｎｂｅｒｇは、米国特許第５，４２１，８１８号；５，４７４，５２９号；および５，４７６，４４６号における内耳構造に流体を送達するための医療装置について記載し、その各々は、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。米国特許出願第０８／８７４，２０８号（そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）は、流体輸送導管を移植して内耳に治療剤を送達するための外科的方法について記載する。米国特許出願公開第２００７／０１６７９１８号（そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）は、鼓室内の流体サンプリングおよび薬剤適用のための耳用のアスピレーター（ｏｔｉｃ ａｓｐｉｒａｔｏｒ）と薬剤分配器（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）の組み合わせについてさらに記載する。
【０２３７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される耳に許容可能な組成物は、単一の鼓室内注入によって投与され、ここで組成物は、約２ｍｇ乃至約１４ｍｇ、約２ｍｇ乃至約１２ｍｇ、約４ｍｇ乃至約１２ｍｇ、約４ｍｇ乃至約１０ｍｇ、約４ｍｇ乃至約８ｍｇ、約５ｍｇ乃至約８ｍｇ、約５ｍｇ乃至約７ｍｇ、または約５．５ｍｇ乃至約６．５ｍｇの抗菌剤（シプロフロキサシンなど）を含有している。幾つかの実施形態では、これらの投薬は、１５−１７重量％のポロクサマー４０７および５．４−６．６重量％の微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の形態である。幾つかの実施形態では、これらの投薬は、１５−１７重量％のポロクサマー４０７および１．８−２．２重量％の微粉化したシプロフロキサシンを含む組成物の形態である。特定の実施形態では、４ｍｇのシプロフロキサシンを含有している２００μＬの組成物は、鼓室内注入によって耳に投与される。特定の実施形態では、１２ｍｇのシプロフロキサシンを含有している２００μＬの組成物は、鼓室内注入によって耳に投与される。特定の実施形態では、６ｍｇのシプロフロキサシンを含有している１００μＬの組成物は、鼓室内注入によって耳に投与される。
【０２３８】
本明細書に記載される抗菌剤化合物を含有している耳に許容可能な組成物または製剤は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与される。治療適用において、抗菌剤組成物は、自己免疫性の疾患、疾病または障害を既に患う患者に、疾病、障害または疾病の症状を治癒する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患、障害または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存するだろう。
【０２３９】
投与の頻度
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要としている個体に１回投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、患者の感染した耳に対する単回投与で小児患者に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要としている個体に２回以上投与される。
【０２４０】
組成物がそれを必要としている個体に投与される回数は、医療専門家の分別、障害、障害の重症度、および製剤に対する個体の反応に依存する。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要としている軽度の急性疾患を有する個体に１回投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要としている中程度または重度の急性疾患を有する個体に２回以上投与される。患者の状態が改善しない場合、医者の判断で、抗菌薬の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、慢性的に、即ち、患者の生涯を含む長期間の間投与される。
【０２４１】
患者の状態が改善しない場合、医者の判断で、抗菌剤化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、慢性的に、即ち、患者の生涯を含む長期間の間投与される。
【０２４２】
そのような量に相当する抗菌剤の量は、例えば、投与されている具体的な抗菌剤、投与経路、処置されている自己免疫性疾患、処置されている標的面積、および処置されている被験体または宿主を含む、特定の状況に従って、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度などの要因によって変わる。
【０２４３】
放出制御製剤の薬物動態
幾つかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの抗菌剤の持続／徐放製剤を提供する。特定の実施形態では、製剤からの少なくとも１つの抗菌剤の拡散は、一時に生じる、５日、または６日、または７日、または１０日、または１２日、または１４日、または１８日、または２１日、または２５日、または３０日、または４５日、または２か月、または３か月、または４か月、または５か月、または６か月、または９か月、または１年を超える期間の間、生じる。他の実施形態では、治療上有効な量の少なくとも１つの抗菌剤は、５日、または６日、または７日、または１０日、または１２日、または１４日、または１８日、または２１日、または２５日、または３０日、または４５日、または２か月、または３か月、または４か月、または５か月、または６か月、または９か月、または１年を超える期間の間、製剤から放出される。
【０２４４】
具体的な実施形態では、製剤は、本質的に全身曝露なしで疾患の部位に治療上有効な量の少なくとも１つの抗菌剤を提供する。追加の実施形態では、製剤は、本質的に検知可能な全身曝露なしで疾患の部位に治療上有効な量の少なくとも１つの抗菌剤を提供する。他の実施形態では、製剤は、検知可能な全身曝露がほとんどなしで又は全くなしで疾患の部位に治療上有効な量の少なくとも１つの抗菌剤を提供する。
【０２４５】
即時放出、遅延放出及び／又は持続放出の抗菌剤の組成物または製剤の組み合わせは、他の医薬製剤の他に、添加剤、賦形剤、安定剤、等張化剤、および本明細書に開示される他の成分と組み合わせられ得る。そのため、使用される抗菌剤、所望される厚さまたは粘度、あるいは選択される送達の方法に依存して、本明細書に開示される実施形態の代替的な態様は、即時放出、遅延放出及び／又は持続放出の実施形態と組み合わされる。
【０２４６】
キット／製品 
本開示はまた、哺乳動物において疾患または障害の症状を予防、処置、または改善するためのキットを提供する。そのようなキットは、一般に、本明細書に開示される抗菌剤の制御放出組成物または装置の１つ以上、およびキットを使用するための説明書を含むだろう。本開示はまた、内耳障害を有する、またはその疑いのある、あるいはそれを進行させるリスクのあるヒトなどの哺乳動物において、疾患、機能不全、または障害の症状を処置、緩和、低減、または改善するための薬剤の製造における抗菌剤の制御放出組成物の１つ以上の使用を熟考している。
【０２４７】
幾つかの実施形態では、キットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画される、担体、パッケージ、または容器を含み、その容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される個別の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。他の実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０２４８】
本明細書に提供される製品は、パッケージング材を含む。薬剤製品のパッケージに使用されるパッケージング材も本明細書に示される。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、５，０５２，５５８号および５，０３３，２５２号を参照。製薬のパッケージング材の例は、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および選択された製剤および意図した投与と処置の様式に適した任意のパッケージング材を含む。本明細書に提供される多様な抗菌剤の製剤組成物が、内耳への抗菌剤の制御放出投与から恩恵を得る、疾患、障害、または疾病のための様々な処置として熟考される。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、キットは、１つ以上の追加の容器を含み、その各々は、本明細書に記載される製剤の使用のための商用およびユーザの観点から望ましい、様々な材料（随意に高濃度の試薬、及び／又は装置など）の１つ以上を有している。そのような材料の限定しない例は、限定されないが、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；担体、パッケージ、容器、バイアル及び／又は使用のための内容物及び／又は説明書および使用のための説明書を備える添付文書をリストする筒状ラベルを含む。１セットの説明書が、随意に含まれる。さらなる実施形態では、ラベルは、容器上にあるか又はそれに関連付けられている。またさらなる実施形態では、ラベルは、それを形成する字、数字または他の文字が、容器自体に付けられているか、成型されているか、エッチングされるときに容器上にあり、容器も保持するレセプタクルまたは担体内に存在するときに、例えば添付文書として、容器と関連付けられている。他の実施形態では、ラベルは、内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用される。また別の実施形態では、ラベルはまた、本明細書に記載される方法でのように、内容物の使用のための指示を示す。
【０２５０】
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有している１以上のユニット剤形を含むパックまたはディスペンサー装置中に与えられる。別の実施形態では、パックは例えば、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチックの箔を含む。さらなる実施形態では、パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書が付けられる。またさらなる実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関連付けられる通知が伴い、その通知は、ヒトまたは動物用の投与のための薬物の形態の機関による承認を反映している。別の実施形態では、そのような通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル化または承認された製品添付文書（ａｐｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｓｅｒｔ）である。また別の実施形態では、適合性のある製薬担体中で製剤された本明細書に提供される化合物を含有している組成物もまた、調製され、適切な容器に入れられ、および示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
【実施例】
【０２５１】
実施例１ − 微粉化したシプロフロキサシン粉末（組成物Ａ）を含む熱可逆性ゲルのシプロフロキサシン組成物の調製
【０２５２】
【表１】
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【０２５３】
シプロフロキサシンを、Ｎｅｕｌａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）Ｏｔｉｃ（０．３％のシプロフロキサシンおよび０．１％のデクサメタゾン懸濁液）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）Ｏｔｉｃ（０．２％のシプロフロキサシン溶液）を、ＭＷＩ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙから得た。アセプロマジン、ケタミンおよびキシラジンも、ＭＷＩ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙからのものであった。ポロクサマー４０７を、ＢＡＳＦから購入した。シプロフロキサシンを、加熱滅菌し、ポロクサマー４０７を含む加熱滅菌した又は濾過滅菌した希釈剤および他の成分と組み合わせて、最終的な製剤を形成した。（異なるシプロフロキサシン濃度を有する）他の組成物Ａを、同様に調製した。
【０２５４】
実施例２ − モルモット中の組成物Ａの鼓室内注入のインビボ試験
およそ６−８週齢の２００−３００ｇの体重の雄および雌のモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ ＨＡ：Ｃｒｌ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、性別当たりｎ＝４−５、１群当たり）を、薬物動態学的実験および毒物学的実験に使用した。処置前に、筋肉内経路で最大１時間、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）、ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを使用して、あるいは吸入を介して作用するイソフルランを使用して、動物に麻酔をかけた。処置の間および回復するまで、動物を、温度制御した（４０℃）加温パッドに置いた。意識を取り戻した後、動物を、動物施設に返した。
【０２５５】
正円窓膜の前の組成物Ａの鼓室内注入（ＩＴ−ＡＮＴ）− 動物をすべて両側的に（ｂｉｌａｔｅｒａｌｌｙ）注射した。頭が正円窓窩から離れた中耳腔への注入に好ましい角度で傾くように、各動物を位置付けた。簡潔には、手術用顕微鏡を用いる可視化の下では、５０μｌの組成物Ａを、２２Ｇ針を使用して鼓膜に通して下前方の四半部（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｑｕａｄｒａｎｔ）へと注入した。
【０２５６】
鼓膜切開チューブ留置 − 動物に麻酔をかけ、一方で、２７Ｇ針を用いて、鼓膜の下前部にピンホール（鼓膜切開術）を作成した。換気チューブ（ＦＥＰ、内径０．５６ｍｍ、壁厚０．１５ｍｍ、長さ２．５−３．０ｍｍ）を、穴にはめ込んだ。
【０２５７】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の処置経過 − 覚醒しているモルモットを短期間の間手動で拘束し、一方で、点耳薬（ｏｔｉｃ ｄｒｏｐｓ）（ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）のための１０μｌの両耳用製剤（ａｕｒｉｓ ｕｔｒａｑｕｅ）（ＡＵ）、ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）のための１５μｌのＡＵ）を、鼓膜切開チューブに近位の外耳道へと投与した。その後、耳珠のポンピング（Ｔｒａｇａｌ ｐｕｍｐｉｎｇ）を、数回行い、中耳腔への薬物の浸透を確かなものとした。薬物を、７日間連続して１日２回（午前９時と午後５時）投与した。
【０２５８】
遊離したシプロフロキサシン（中耳洗浄）および組織結合したシプロフロキサシン（上皮）の収集 − 中耳洗浄のために、鼓膜の下前部および下後部を除去し、鼓膜の上前部および上後部の妨害を防ごうと試みた。２７ゲージの鈍針を使用して、中耳腔を次の方法で２回洗浄した：１００μｌの滅菌水を、中耳に入れ、その後、同じシリンジを使用して抽出した。両方の洗浄剤（合計約２００μｌ）を、続く分析のために単一のチューブへと集めた。モルモットの中耳の平均容積容量を示すように、洗浄量を選択した。
遊離薬物濃度のデータを、２５０μｌの仮の中耳の容量（ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ ｍｉｄｄｌｅ ｅａｒ ｖｏｌｕｍｅ）に正規化した。中耳上皮の収集のために、各モルモットからの水疱を、除去し、滅菌水で広範囲に洗い流した。その後、水疱をわずかに外科的に暴露し、中央の上皮層を、水疱から切開し、分析のために計量および保存した。組織結合した薬物濃度のデータを、組織重量のグラム当たりのμｇのシプロフロキサシンとして表わした。
【０２５９】
小骨の移動性評価（Ｏｓｓｉｃｌｅ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）−  剖検時に、解剖顕微鏡を使用して、中耳を開き、側頭骨の領域を除去することによって、小骨を暴露した。ピンセットを使用して、小骨にそっと圧力を加え、移動性を判定した。
【０２６０】
実施例２Ａ：中耳の遊離したシプロフロキサシンレベル
雌のモルモットは、以下の様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた：０．０６％（閉じた（ｃｌｏｓｅｄ）逆三角形）、０．２％（星形）、０．６％（閉じた円形）、２％（閉じた三角形）、６％（閉じた正方形）および１２％の組成物Ａ（閉じたダイヤモンド形）。鼓膜切開チューブに通して投与されるＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｂ）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｃ）の１日２回の１週間のコースを与えた。中耳を洗浄することによって得られたシプロフロキサシンの遊離した薬物のレベルを、示された時間に測定した。（ＢおよびＣ）ピークとトラフのレベルを組み合わせることによるシプロフロキサシンの予測されたプロフィール。
【０２６１】
遊離したシプロフロキサシン濃度の測定を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して行った。方法の検出限界は、１００ｎｇ／ｍｌであった。中耳洗浄のサンプルを、１５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけ、上清を採取した。シプロフロキサシンの抽出を、アセトニトリル：ＴＥＡリン酸緩衝液（４０：６０ ｖ／ｖ、ｐＨ３．０）を使用して、１：１の希釈によって行い、その後、遠心分離にかけた。中耳上皮のサンプルを、アセトニトリル：ＴＥＡリン酸緩衝液（２０：８０ ｖ／ｖ、ｐＨ３．０）を使用して抽出し、音波処理および攪拌（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）にさらした。サンプルを、フェニル−ヘキシルのＬｕｎａカラム（３μｍ；２５０×４．６ｍｍ）を使用して、ＵＶ検出（２７８ｎｍ）を備える逆相ＨＰＬＣ（１２００シリーズ、Ａｇｉｌｅｎｔ）によって分析した。０．７ｍｌ／ｍｉｎの流量を、以下のグラジエント法を用いて適用した：イソクラティック（２０：８０のアセトニトリル：ＴＥＡ−リン酸緩衝液）を最初に８分、その後、８−１０分から最大５０：５０のアセトニトリル：ＴＥＡ−リン酸緩衝液の比率までのグラジエント、最大２４分までのイソクラティック、その後の、２４−２６分から元の条件までのグラジエント。定量化を、外部標準に対して行った。サンプルのシプロフロキサシン濃度を、較正曲線に基づいて補間した（ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅｄ）。
【０２６２】
組成物Ａの投与：中耳における遊離したシプロフロキサシンのレベルを、０．０６％から１２％までの範囲（図４のＡ）の様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入後に測定した。与えられた投与量によって、シプロフロキサシンレベルは、４５．４±２２．１から９９．９±５．６μｇ／ｍｌの間で１日目（Ｄａｙ １）にピークに達した。中耳区画からの消失は、組成物Ａの投与量に強く依存し、薬物レベルは、０．０６％の組成物Ａではわずか３日ほどで、０．２％の組成物Ａではおよそ７日で、２μｇ／ｍｌを下回ったが、より多い組成物Ａの投与量では、２８日間これらレベル以上を維持した。全体として、組成物Ａの単回の鼓室内注入は、高いＣｍａｘおよび安定した投与量をもたらし、時間とともに徐々に減少した。
【０２６３】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の投与：ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の液滴の単回の適用後に、シプロフロキサシンのピークレベルは、３時間以内に２２．６±５．９μｇ／ｍｌに達し、その後、６時間で７．８±２．２μｇ／ｍｌまで急に落ちた（図４のＢ）。１日２回７日間のレジメンの間に、トラフレベルを、前日からの２回目の毎日の投与の１６時間後に測定した。シプロフロキサシンレベルは、１日目の３回目の投与直前の２．６±０．４μｇ／ｍｌから処置完了時の８．６±０．４μｇ／ｍｌまで変動した。ピークおよびトラフのレベルからのデータを収集することによって、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）処置後の予測される中耳の遊離したシプロフロキサシンのプロフィールが引き出した。ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）投与の拍動性質（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｎａｔｕｒｅ）は、かなり明白であり、中耳における遊離したシプロフロキサシンレベルは、各点耳薬の適用間に急速に移り変わっていた。各サイクル内の最高薬物レベルと最低薬物レベルとの間の振幅は、２．６±０．４から２２．６±５．９μｇ／ｍｌまで、ほぼ１０倍変動した。７日目に８．６±０．４μｇ／ｍｌに達する処置経過中の顕著な薬物蓄積があった。１日２回７日間の投薬レジメンの完了後に、シプロフロキサシンレベルは、ゆっくり低下し、２８日目に１．３±０．９μｇ／ｍｌに達した。
【０２６４】
ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与：（図４のＣ）。シプロフロキサシンの遊離した中耳のレベルは、１時間で２４．１±１２．２μｇ／ｍｌに達し、６時間で１４．０±２．４μｇ／ｍｌに低下した。１日２回７日間の処置の間の薬物蓄積が確認され、これは、１日目の５．３±０．８μｇ／ｍｌから７日目の１８．６±４．１μｇ／ｍｌまで増加した。その後、除去（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）は、遅くなり、そのレベルは２８日目までに１．８±０．８μｇ／ｍｌに低下した。
【０２６５】
中耳のシプロフロキサシン薬物動態パラメーターの編成を、図３に示す。組成物Ａの投与は、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）のそれぞれ２２．６μｇ／ｍｌおよび２４．１μｇ／ｍｌのいずれかよりも著しく高い、４５．４から９９．９μｇ／ｍｌまでの範囲のＣｍａｘ値をもたらした。最終的に、組成物Ａの投与後の（ＡＵＣによって測定されたような）が曝露の程度は、少ない組成物Ａの投与量（０．０６乃至０．６％）でＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）に匹敵したが、より多い組成物Ａの投与量では著しく大きく、１２％の組成物Ａでは６乃至１０倍大きかった。予測された抗菌の臨床効果の測定が決定され、それは２μｇ／ｍｌのＭＩＣに基づいており、これは、シプロフロキサシンに対する中間の感受性の細菌用のブレイクポイントを定義する。以下の３つのパラメーターを考慮した：ＭＩＣ（Ｔ＞ＭＩＣ）を超えるシプロフロキサシンの時間、Ｃｍａｘ／ＭＩＣおよびＡＵＣ０−２４／ＭＩＣ比率。ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の両方に対して、Ｔ＞ＭＩＣは、２５日のものであり、特にそれぞれ、６０１および６１１時間であった。異なる組成物Ａの投与量は、これらの値を包含し（ｂｒａｃｋｅｔ）、０．０６％の組成物Ａで２．６日（６３時間）から１２％の組成物Ａで３０．０日（７２１時間）までのＴ＞ＭＩＣを有する。ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の両方は、優れた予測臨床効果値を示し、これは、典型的に提案された限界を１−２倍超えている。組成物Ａ価値は、２−５の折り目およびＡＵＣ０−２４／ＭＩＣの５−１２が推奨された値の上に折り重ねるＣｍａｘ／ＭＩＣ比率でそれぞれ優れている。
【０２６６】
実施例２Ｂ：中耳上皮（組織結合した）シプロフロキサシン
組成物Ａの投与：雌のモルモットは、以下の様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた：０．６％（閉じた円形）、２％（閉じた三角形）、６％（閉じた正方形）または１２％（閉じたダイヤモンド形）。組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入（０．６％乃至１２％）によって、結果的に、組織結合した薬物レベルは、投与量に依存して、一日目に３７．０±１０．２乃至５８６±３０９μｇ／ｍｌに達した（図５のＡ）。これらの値は、中耳において留意される遊離したシプロフロキサシン濃度より１−６倍高かった。中耳上皮からのシプロフロキサシン除去は制限され、濃度は、０．６％および１２％の組成物Ａの投与量で、それぞれ、１４日目に７．０±２．１μｇ／ｍｌと１０３．８±７２．４μｇ／ｍｌとの間にとどまった。
【０２６７】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）あるいはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与：ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）あるいはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回の１週間のコースを、鼓膜切開チューブを介して雌のモルモットに施した。中耳上皮の採取することによって得られたシプロフロキサシンの組織結合レベルを、示された時間に測定した。（図５のＢおよびＣ）ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の投与後に、組織結合したシプロフロキサシンは、１時間以内に１０．５±３．５μｇ／ｍｌでピークに達し、６時間以内に１．０±０．３μｇ／ｍｌまで低下した（図５のＢ）。薬物蓄積を、処置コース中にマーキングされ、７日目に３４．４±１６．３μｇ／ｍｌに達した。その後の７日間にわたって、シプロフロキサシンレベルは、１４日目までに８．０±２．２μｇ／ｍｌに急に低下した。ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与（図５のＣ）後、中耳上皮のシプロフロキサシンレベルは、１時間で最大の５．１±１．８μｇ／ｍｌに達し、６時間までに０．５±０．３μｇ／ｍｌに低下した。１日２回７日間の処置コースにわたって、組織結合したシプロフロキサシンは、１日目の１．５±１．１μｇ／ｍｌからの７日目の３．７±０．７μｇ／ｍｌに蓄積したが、１４日までに０．１±０．１μｇ／ｍｌに急に低下した。
【０２６８】
実施例２Ｃ：内耳のシプロフロキサシンレベル
外リンパの収集 − 麻酔をかけたモルモットの耳の後ろの皮膚を削り、ポビドンヨードで消毒した。その後、耳の後ろを切開し、筋肉を水疱の上から慎重に収縮させた。歯科用バー使用して水疱に穴を開け、結果的に、中耳を露出して、利用可能にした。蝸牛および正円窓膜を、ステレオ手術用顕微鏡の下で視覚化した。蝸牛の粘膜組織を除去し、その領域を慎重に洗浄して、あらゆる潜在的な薬物汚染物質を除去した。円形窓に隣接している蝸牛（耳嚢）の骨質の甲（ｂｏｎｙ ｓｈｅｌｌ）に、手で特有の微細穴（ｍｉｃｒｏｈｏｌｅ）を開けた。その後、蝸牛の鼓室階に挿入されたミクロキャピラリーを使用して、外リンパ（５μｌ）を採取した。
【０２６９】
外リンパのシプロフロキサシン − シプロフロキサシン濃度の測定を、質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）と組み合わせたＨＰＬＣを使用して行った。該方法の検出限界は、１ｎｇ／ｍｌであった。サンプルを、アセトニトリルを使用してタンパク質沈澱によって抽出し、有機上清を、分析前に水溶液（１：２ ｖ／ｖ）中で希釈した。サンプルを、室温でＡＣＥ Ｃ１８カラム（３μｍ；５０×２．１ｍｍ）を使用して、逆相ＨＰＬＣ（１２００シリーズ、Ａｇｉｌｅｎｔ）によって分析した。化合物を、エレクトロスプレイによってイオン化し、ポジティブモードでＭＳ／ＭＳを使用して検出した（Ｔａｎｄｅｍの四重極質量分析計、ＡＰＩ４０００、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）。シプロフロキサシンのピーク面積を、Ａｎａｌｙｓｔ １．５のソフトウェアを使用して測定した（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）。較正曲線を、使用するアナリストに分析物／内部標準および名目標準の濃度のピーク面積比率をＡｎａｌｙｓｔを使用して適切な方程式に当てはめることによって得た。その後、サンプルのシプロフロキサシンの濃度を、較正曲線に由来する方程式を使用して補間した。
【０２７０】
組成物Ａの投与：モルモットは、以下の様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた：０．６％（閉じた円形）、２％（閉じた三角形）、６％（閉じた正方形）あるいは１２％（閉じたダイヤモンド形）。組成物Ａの投与の１日後（図６のＡ）、シプロフロキサシンの外リンパ濃度は、０．６％の組成物Ａでの３．１±１．８μｇ／ｍｌから１２％の組成物Ａでの最大の１９．０±９．２μｇ／ｍｌまでの範囲に及んだ。これらの値は、投与量に依存して、中耳において観察されたレベルより５乃至２５倍低かった。この区画からの除去は、比較的迅速であり、シプロフロキサシン濃度は、１−２週間以内に２μｇ／ｍｌを下回った。
【０２７１】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与：鼓膜切開チューブに通して投与されるＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）（Ｂ）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）（Ｃ）の１日２回の１週間のコースを与えた。シプロフロキサシンの外リンパレベルを、示された時間に測定した。（図６のＢおよびＣ）ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の投与後に（図６のＢ）、外リンパ中のシプロフロキサシンのレベルは、７．０±４．２μｇ／ｍｌから０．９±０．３μｇ／ｍｌまで各投与量間で急速に且つ広範囲に移り変わった。処置コース中に内耳区画において薬物蓄積は見られなかった。１４日目までに、シプロフロキサシンレベルは、０．１±０．１μｇ／ｍｌを下回った。ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）を与えたときに（図６のＣ）、外リンパのシプロフロキサシン濃度は、０．３±０．１μｇ／ｍｌから７．１±４．６μｇ／ｍｌまで変動した。７日目に、処置の完了に際し、薬物レベルは、０．７±０．３μｇ／ｍｌであり、１４日目までに０．２±０．２μｇ／ｍｌに低下した。
【０２７２】
実施例３ − チンチラ中耳炎モデル中の組成物Ａの鼓室内注入  
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの中耳での接種によってチンチラにおいて中耳炎を引き起こした。３日後、中耳炎が十分に確立されると、中耳滲出液を抜き、鼓膜切開チューブを入れ、治療剤を適用した。
【０２７３】
４００−７００ｇの体重で４か月から４年の年齢の雄のチンチラ（ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ ｌａｎｉｇｅｒ、Ｍｏｕｌｔｏｎ Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ Ｒａｎｃｈ、群当たりｎ＝６−１３）を、中耳炎の実験に使用した。あらゆる処置前に、１時間までの間、キシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）、ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（０．５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルを動物の筋肉内に投与することで麻酔をかけた。処置の間および回復するまで、動物を、温度制御した（４０℃）加温パッドに置いた。意識を取り戻した後、動物を、動物施設に返した。
【０２７４】
細菌性の接種菌（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｏｃｕｌｕｍ） − 接種菌は、遺伝的浮動を最小限にするために、元の細菌株（ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｔｏｃｋ）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの血清型６Ｃの変異体１０ＡＲ００４）からの新たに成長した単離コロニーから常に生成された。臨床分離株は、文書で証明された中耳炎を有する患者から得られ、およびＳｔｅｐｈｅｎ Ｐｅｌｔｏｎ博士によって寛大にも提供された。１０ｍｌのブレーンハートインフュージョン（ＢＨＩ）培地の種菌（ｓｔａｒｔｅｒ ｃｕｌｔｕｒｅ）に、１つの単離コロニーを植え付け（ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ）、それを３１℃で１０時間成長させて、自己分解活性を防いだ。１ｍｌの種菌を使用して、１００ｍｌのＢＨＩフラスコに蒔き、中対数期（ｍｉｄ−ｌｏｇ ｐｈａｓｅ）まで３７℃で増殖させた。中対数期を、６００ｎｍで決定されたときに０．３の任意単位の光学密度で最適であるように事前に決定した。典型的に、３−４時間以内で中対数期に達した。細菌培養液を遠心分離にかけ（５０００ｒｐｍ、１５分）、ペレット剤を１０ｍｌのＢＨＩ中で再懸濁した。続いて、連続希釈を行って、２０００ＣＦＵ／ｍｌで接種菌を得た。計算は、事前に確立した成長滴定曲線に基づいた。チンチラの耳に植え付けるために、接種菌をすぐに使用した。分割量の連続希釈液を、チョコレート寒天プレート（１．０％の牛のヘモグロビン）上へと繰り返してすぐに植え、５％のＣＯ２中で３７℃で一晩インキュベートして、接種菌の力価を確認した。
【０２７５】
中耳炎の誘発 − 麻酔をかけたチンチラは、細菌性の接種菌の両側性の中耳注入を受けた（２００ＣＦＵの指数関数的に成長しているＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含有している１００μｌの溶液）。接種菌を、２７Ｇまたは３０Ｇの針を使用して、鼓室内経由で中耳に直接注入した。中耳炎は、中耳における高い細菌力価および滲出の存在によって文書で証明されるように、接種後３日目までには大多数の動物に見られた。
【０２７６】
正円窓膜の前の組成物Ａの鼓室内注入（ＩＴ−ＡＮＴ） − 動物をすべて両側的に処置した。頭が鼓膜の可視化に好ましい角度で傾くように、各動物を位置付けた。２７Ｇまたは３０Ｇの針を用いて、鼓膜を通る吸引によって中耳滲出液を抜いた。その処置を、手術用顕微鏡を用いる視覚化の下で行った。その直後、５０μｌの組成物Ａを、排液に使用される同じピンホールによって、２２Ｇの針を使用して、鼓膜に通して後部上方（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｕｐｅｒｉｏｒ）の四分円へと鼓室内に注入した。その後、換気チューブ（ＦＥＰ、内径０．８１ｍｍ、壁厚０．１５ｍｍ、長さ３．５−４．０ｍｍ）を、鼓室内注入の部位の反対側に入れて、ヒドロゲル製剤がチューブ開存性を妨害するリスクを制限した。
【０２７７】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の処置コース − 動物をすべて両側的に処置した。頭が鼓膜の可視化に好ましい角度で傾くように、各動物を位置付けた。処置開始時に、中耳から滲出液を抜き、その直後、上に記載されるように、鼓膜切開チューブを入れた。点耳薬（ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）に対して１０μｌのＡＵ、ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）に対して１５μｌのＡＵ）を、鼓膜切開チューブに近位の外耳道へと投与し、耳珠を数回吸い出して（ｐｕｍｐｅｄ）、中耳腔への薬物の浸透を確かなものとした。薬物を、３日間連続して１日２回（午前９時と午後５時）投与した。最初の投薬を行い、一方でチンチラに麻酔をかけた。続く適用のために、チンチラは、短期間の間、手動で拘束した。
【０２７８】
中耳滲出液の量、細菌力価およびシプロフロキサシンレベルの測定 − 中耳滲出液の量を、６日目（処置開始の３日後および細菌接種の６日後）に収集し、計量し、２つに分けた。細菌力価の測定のために、中耳滲出液の量を、１ｍｌの任意の量に調節し、そこから１０倍のインクリメントの連続希釈を、最大１０８希釈まで行った。各連続希釈の１００μｌの分割量を、チョコレート寒天プレート（１．０％の牛のヘモグロビン）上へと繰り返して植え、５％のＣＯ２中で３７℃で一晩インキュベートした。細菌力価を、存在するコロニーの数を数えることによって測定し、異なる希釈係数に関して補正し、ＣＦＵ／ｍｌとして表わした。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅコロニーのみを数え、これは、滲出感染を有する初期の中耳炎を反映している。シプロフロキサシン濃度の測定のために、中耳滲出液の分割量を、ＨＰＬＣ分析にさらした。
【０２７９】
実施例３Ａ：中耳炎を有するチンチラ中の中耳の細菌負荷および滲出量
組成物Ａの投与：チンチラは、鼓膜切開チューブの留置の直前の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入として様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。処置レジメンの概要を、図２に示す。中耳における細菌力価および滲出液量を測定した（図７）。
【０２８０】
様々な投与量の組成物Ａを、０．０６％から６％までの範囲で評価した。投与量はすべて、投与量に依存して、６−８の対数の桁（ｌｏｇ ｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）だけ中耳の細菌負荷を減少させるのに有効であった。値は、１．１×１０２ＣＦＵ／ｍｌから２．２×１０４ＣＦＵ／ｍｌまでの範囲であった。０．０６％の組成物Ａを例外として、投与量はすべて、中耳滲出液をＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）のいずれかで見られるレベルまで減少させるのにも有効であった。０．０６％の組成物Ａの処置群中の中耳滲出液量は、１９８±６６μｌであり、対照群との大きな違いはなかった。有効であった他の投与量については、その量は１６±９μｌから７３±３５μｌまでの範囲であった。
【０２８１】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与：ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）を、鼓膜切開チューブの留置後に３日間１日２回チンチラに投与した。処置レジメンの概要を図２に示す。中耳における細菌力価および滲出液量を測定した。ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）は、中耳における細菌負荷を、それぞれ、４．０×１０１０ＣＦＵ／ｍｌからの３．２×１０３ＣＦＵ／ｍｌまで、未処置お被験体に対して６を超える対数の桁だけ減少させた（図７）。中耳滲出液の範囲の著しい減少も留意され、それは対照の２２８±５３μｌに対して５５±２３μｌの量であった。ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）による処置後に、細菌力価は、２．１×１０５ＣＦＵ／ｍｌまで約５の対数だけ減少し、中耳滲出液量は７０±４７μｌまで減少した。
【０２８２】
実施例３Ｂ：中耳炎を有するチンチラ中の臨床治療までの時間
組成物Ａの投与：チンチラは、鼓膜切開チューブの留置の直前の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入として様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。細菌力価を、示された時間に測定した（図８）。組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ投与は、迅速な臨床治療をもたらし、細菌力価は、１．８×１０１１ＣＦＵ／ｍｌから６時間で９．２×１０５ＣＦＵ／ｍｌに低下した。２．２×１０３ＣＦＵ／ｍｌの細菌負荷によって証拠づけられるように、臨床治療は、１８時間の組成物Ａの処置の間に存在した。
【０２８３】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の投与：チンチラは、鼓膜切開チューブの留置後に、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の３日間の処置コースの間、それを１日２回受けた。細菌力価を、示された時間に測定した（図８）。ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の最初の適用後に、細菌力価は、処置の最初の６時間以内に、１．２×１０１０ＣＦＵ／ｍｌから１．０×１０６ＣＦＵ／ｍｌまで、約４の対数だけ低下した。しかしながら、間欠的な細菌増殖の証拠が、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）の適用間に見られ：２４時間で、細菌負荷は２．２×１０４ＣＦＵ／ｍｌであったが、一方でそれは３０時間で、１．２×１０６ＣＦＵ／ｍｌまで増加した。７２時間までに、臨床治療が見られ、細菌力価は、８．７×１０３ＣＦＵ／ｍｌ、即ち、前処置のレベルと比較して６の対数減少であった。
【０２８４】
実施例３Ｃ：中耳炎を有するチンチラ中の中耳のシプロフロキサシンレベル
処置開始の３日後、中耳のサンプルを収集し、中耳における遊離したシプロフロキサシンの濃度を測定した（図９）。
【０２８５】
組成物Ａの投与：チンチラは、鼓膜切開チューブの留置の直前の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入として様々な投与量の組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。処置レジメンの概要を図２に示す。組成物Ａの単回のＩＴ−ＡＮＴ投与後、シプロフロキサシン濃度は、０．０６％および０．２％の組成物Ａが与えられたときに比較的低く、それぞれ、０．１±０．０μｇ／ｍｌおよび０．４±０．２μｇ／ｍｌであった。より多い組成物Ａの投与量では、シプロフロキサシンの濃度は、著しく高く、１６．４±５．４μｇ／ｍｌから１１２．０±２７．４μｇ／ｍｌまでであった。観察された濃度は、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与で達した濃度より２乃至１３倍高かった。
【０２８６】
ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の投与：ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）を、３日間１日２回チンチラに投与した。処置レジメンの概要を図２に示す。ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の１日２回の３日間の処置コース後、シプロフロキサシンレベルは有意であり、それぞれ、８．４±２．１μｇ／ｍｌおよび１３．２±８．３μｇ／ｍｌの値であった。
【０２８７】
実施例４ − モルモット中の組成物Ａの鼓室内注入の耳の組織の評価  
組成物Ａの毒物学的潜在性（ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）のそれと比較するために、モルモットにおいて１か月の急性の耳毒性の研究を行った。終了時に、中耳および内耳の区画の機能評価および解剖学的評価を行った。両方とも単回のＩＴ−ＡＮＴ注入として投与された、生理食塩水および既知の耳毒性物質（ｏｔｏｔｏｘｉｃａｎｔ）のゲンタミシンを、それぞれ、陰性対照および陽性対照として含んだ。
【０２８８】
実施例４Ａ：聴性脳幹反応（ＡＢＲ）評価
ＡＢＲを、電気的および聴覚的に遮蔽したチャンバーに記録した。針電極を、頭頂（活性）に置き、すぐに被検耳（基準）および対側耳（接地）の下に置いた。ＴＤＴ Ｓｙｓｔｅｍ ＩＩＩ ハードウェアおよびＳｉｇＧｅｎ／ＢｉｏＳｉｇ ソフトウェア（Ｔｕｃｋｅｒ Ｄａｖｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、刺激を示し、ＡＢＲ反応を記録した。Ｔｕｃｋｅｒ−Ｄａｖｉｓ ＥＣ１ ドライバー（社内で作られたアルミニウムで遮蔽されたエンクロージャー）によって音調（Ｔｏｎｅｓ）を送達し、鏡（ｓｐｅｃｕｌｕｍ）を耳珠のまさに内部に置いた。音響校正を、ＴＤＴソフトウェア（ＳｉｇＣａｌ）を用いて行い、閾値を、ｄＢ ＳＰＬとして表わす。刺激提示（１５ｍｓのトーンバースト、１ｍｓの上昇／下降時間を有する）を、毎秒１０示した（ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ）。最大１０２４の反応を、各刺激レベルに対して平均化した。より高い刺激レベルでの１０ｄＢステップで刺激レベルに対して反応を収集し、追加の５ｄＢステップは閾値に近かった。閾値は、反応が観察された最低刺激レベル間で補間され、および５ｄＢ低く、ここでは反応が観察されなかった。
【０２８９】
雄および雌のモルモットの聴覚機能を、ベースラインおよび終末時に聴性脳幹反応を使用してモニタリングした（図１０）。動物は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａ、あるいは１日２回７日間の処置コースでＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。聴力閾値変動が、低周波（４ｋＨｚ）、中波（１０ｋＨｚ）および高周波（２０ｋＨｚ）で報告された。
【０２９０】
ベースラインＡＢＲ閾値の変動性は、各々の試験した周波数で異なる処置群に割り当てられたモルモット間で類似した。生理食塩水群における平均ＡＢＲ閾値は、周波数（≦１０ｄＢ ＳＰＬ）にわたる研究の完了でベースラインからわずかに（ｍａｒｇｉｎａｌｌｙ）増加した。既知の耳毒性物質のゲンタミシン（４００ｍｇ／ｍｌ）のＩＴ−ＡＮＴ投与は、結果的に、周波数にわたる深刻なＡＢＲ閾値変動（≧４０−６０ｄＢ ＳＰＬ）をもたらした。ビヒクルＰ４０７の投与後に、ＡＢＲ閾値のわずかな上昇が、生理食塩水で見られＡＢＲ閾値に匹敵するほど、周波数（≦１０ｄＢ ＳＰＬ）にわたって観察された。組成物Ａの処置群（２％および６％）において、用量依存的な軽度のＡＢＲ閾値変動が、試験される周波数にわたって終了時に見られ（１０−２０ｄＢ ＳＰＬ）、２％の組成物Ａは、生理食塩水に匹敵するＡＢＲ変動を示した。１日２回７日間のＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の処置コースは、一般に、結果として、周波数にわたって終了時に（２０−３０ｄＢ ＳＰＬ）軽度から中程度の聴力損失をもたらした。全体として、組成物Ａの処置は、試験される周波数にわたる最少から軽度のＡＢＲ閾値変動に関係し、ＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）処置と比べても遜色がなく、これは軽度から中程度の聴力損失に関係した。
【０２９１】
実施例４Ｂ：中耳の組織学的検査
雄および雌のモルモット（性別当たりｎ＝５、群当たり）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａ、あるいは１日２回７日間の処置コースでＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。中耳のパラフィン切片の組織学的分析を、終了時に行った。
【０２９２】
中耳の組織学的検査 − モルモットは、等張食塩水液に続き、リン酸緩衝液中に４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を含有している固定剤による、心臓を通る血管灌流（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）を受けた。左右の側頭骨を除去し、切り取った。左耳の蝸牛を内耳の評価に指定し、右耳の蝸牛を中耳の組織学的検査に指定した。左耳の蝸牛を、４％のＰＦＡの内部スカラー（ｉｎｔｒａｓｃａｌａｒ）の灌流によって固着した。その後、側頭骨を、およそ１時間４％のＰＦＡに入れ、リン酸緩衝液中に０．５％のＰＦＡを含有しているバイアルに移した。右側頭骨を切り取り、その後、その各々を、リン酸緩衝液中に５％のＥＤＴＡを含有しているカセットに入れた。カセットを、ＰＥＬＣＯ ３４５１ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｓｔｅｍに入れ、３−５日間絶えず運転した。その後、耳を、ＥｔＯＨ中で脱水し、ＪＢ−４グリコールメタクリル樹脂中で処理し、樹脂を含んでいる金型に置き、〜１２時間〜４℃で重合した。側頭骨を含んでいるブロックを切り取り、５μｍの切片を、Ｌｅｉｃａ ＲＭ２１６５ Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅで切断し、Ｐａｒａｇｏｎ染色で染色した。切片を、明視野光学の下で検査した。中耳切片を、組織反応および炎症反応のために評価した。軽度の組織反応を、幾つかの考えられる水疱形成を有する粘膜内層に関係する組織の厚みの小さな増加として定義した。軽度から中程度の組織反応を、新しい組織成長または炎症反応の小さな領域として定義した。中程度の組織反応を、炎症反応にしばしば関係するより大きな組織成長として定義した。中程度から大きな組織反応を、大量の新しい組織成長および炎症反応に関係する細胞を有する幾らかの領域として定義した。大きな反応を、大きな組織成長およびしばしば新しい骨成長を有する中耳のすべてに多く関係する炎症反応として定義した。
【０２９３】
評価は、鼓膜および中耳の領域における組織反応および炎症反応に集中した。中耳の組織学的検査は、生理食塩水、ポロクサマー４０７ビヒクル、組成物Ａ（２％および６％）、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）で処置した動物の大部分において最小の亜急性炎症の存在を明らかにした（図１１）。既知の耳毒性物質のゲンタミシンは、すべての処置した耳における中程度の慢性炎症を引き起こし、関連する中程度から重度の線維増殖、軽度の出血および骨再形成に関係した。すべての処置群で観察された結果は、ゲンタミシンを例外として、鼓室内注入処置および鼓膜切開チューブの留置の二次的なものであると考えられた。
【０２９４】
実施例４Ｃ：内耳のサイトコクレアグラム
雄および雌のモルモット（性別当たりｎ＝５、群当たり）は、ポロクサマー４０７ビヒクル、２％または６％の組成物Ａ、あるいは１日２回７日間の処置コースでＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）またはＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の単回のＩＴ−ＡＮＴ注入を受けた。
【０２９５】
内耳のサイトコクレアグラム − 左耳の蝸牛を、側頭骨から慎重に除去し、その後、最初に骨質の耳嚢を除去して、さらに切開し、その後、螺旋靭帯および血管条を含む、側壁組織の除去が続いた。その後、蓋膜を除去し、蝸牛を、ローダミン標識ファロイジンの溶液中に入れ、暗所で、３０−１２０分間、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で１：１００で希釈し、その後、ＰＢＳで２回洗浄した。その後、蝸牛の感覚神経上皮を、尖部から始めて、蝸牛軸から切開し、蝸牛ラセン管の表面処理をもたらした。各セグメントの位置を図で表わし、各セグメントをスライド上に置いた。その後、有毛細胞の存在または欠如の定量的評価を、尖部から始まり基部へと進めて実行し、存在あるいは蝸牛ラセン管に沿った位置によって図で表わされた有毛細胞の存在または欠如下でのサイトコクレアグラムをもたらした。
【０２９６】
感覚神経上皮の完全性を、蝸牛ラセン管を生成するサイトコクレアグラムの表面処理からの内有毛細胞および外有毛細胞の定量的評価において検査した（図１２）。生理食塩水のＩＴ−ＡＮＴ投与は、処置した動物のいずれにおいても有毛細胞の損失に関係していなかったが、既知の耳毒性物質のゲンタミシンの投与は、結果として、深在性（ｐｒｏｆｏｕｎｄ）をもたらし、有毛細胞の損失を補完した。ポロクサマー４０７ビヒクルのＩＴ−ＡＮＴ投与は、生理食塩水と同様に、処置した動物のいずれにおいても有毛細胞の損失には関係していなかった。２％および６％の投与量でのＯＴＯ ２０１は、耳科病理（ｏｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ）をもたらさず、外有毛細胞および内有毛細胞の損失の証拠はなかった。対照的に、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）およびＣＥＴＲＡＸＡＬ（登録商標）の群の両方は、軽度から中程度の有毛細胞の損失（外のみ）をもたらし、それは主として蝸牛の尖部の半分に限定された。
【０２９７】
実施例４Ｄ：鼓膜切開チューブの開存性
鼓膜切開チューブの開存性を検査した。Ｐ４０７ヒドロゲルによる換気チューブの詰まりの存在または欠如を、外科用顕微鏡下の可視化によって評価した。換気チューブの留置直前のモルモットの中耳へのポロクサマー４０７ビヒクルのＩＴ−ＡＮＴ投与後、処置後の１日目および３日目にチューブ詰まりの証拠はなかった（図１３）。したがって、中耳におけるポロクサマー４０７ヒドロゲルの存在は、鼓膜にはめ込んだ換気チューブの開存性には影響しない。
【０２９８】
実施例５ − 小児滲出性中耳炎の処置のための鼓室穿孔術と組み合わせた抗菌製剤の臨床試験
この研究の目的は、鼓室穿孔術と組み合わせて投与されたシプロフロキサシンおよびポロクサマー４０７を含む組成物が、耳チューブを有する小児患者において中耳感染を予防する及び／又は処置する際に安全且つ有効であるかどうかを判定することにある。
【０２９９】
研究タイプ：介入性
【０３００】
研究設計：これは、鼓膜切開チューブの留置を必要とする両側性の滲出性中耳炎を有する小児の被験体において手術中に投与した組成物Ａの、無作為化、二重盲検、プラセボ対照および偽対照、多施設、用量漸増１ｂの試験である。組成物Ａの２つの投与量レベルは、プラセボ（ビヒクルのみ）および偽物（ビヒクルなし）に対して評価される。各用量コホート内で、被験体は、２：１：１の配分率を使用して、組成物Ａ、プラセボまたは偽物のいずれかに無作為化され；コホートは、年齢によって階層化される：１）６か月から２年、または２）２年以上。
コホート１：
・  希釈した組成物Ａ ４ｍｇ；各耳における単回の２００μＬの鼓室内注入
・  組成物Ａに対するプラセボ（ビヒクル）；各耳における単回の２００μＬの鼓室内注入
・  偽注入
コホート２：
・  組成物Ａ １２ｍｇ；各耳における単回の２００μＬの鼓室内注入
・  組成物Ａに対するプラセボ（ビヒクル）；各耳における単回の２００μＬの鼓室内注入
・  偽注入
【０３０１】
投与の用量および様式：
・  ４ｍｇの希釈した組成物Ａ（１６％のポロクサマー４０７中に４ｍｇのシプロフロキサシン）、単回の両側性の２００μＬの鼓室内注入。
【０３０２】
薬注用の４ｍｇの希釈した組成物Ａの最終産物の懸濁液は、２つの別個のバイアル、６％の組成物Ａ製剤および組成物Ａ希釈剤から臨床現場で調製される。６％の組成物Ａ製剤および組成物Ａ希釈剤の両方の適切な量が、回収され、空のバイアルに加えられ、混合されて、標的の薬物濃度の視覚的に均質な懸濁液が達成される。
・  １２ｍｇの組成物Ａ（１６％のポロクサマー４０７中に１２ｍｇのシプロフロキサシン）、単回の両側性の２００μＬの鼓室内注入。
【０３０３】
１２ｍｇの組成物Ａは、１つのバイアル（６％の組成物Ａ製剤）から供給される。
【０３０４】
プラセボは、組成物Ａを製剤するために使用されるビヒクルから成り、１つのバイアル（組成物Ａ希釈剤）から供給される。偽物に割り当てられた被験体は、空のシリンジを用いる偽注入を受ける。
【０３０５】
組成物Ａまたはプラセボの各投与量は、各耳への単回の鼓室内注入として投与される。
組成物Ａ、プラセボまたは偽物の鼓室内投与のための推奨された注入手順は、以下の通りである：
１．臨床的に示される鼓膜切開術の部位を置く
２．培養検体を集めて、残りの中耳液を除去する
３．ツベルクリンシリンジを使用して、２００μＬの希釈した組成物Ａ、組成物Ａまたはプラセボを、開いた鼓膜を通る鼓膜切開術の部位の前方および下方に配向する
ａ．偽注入については、シリンジは、シリンジ上の２００μＬの目盛に調製される（ｐｒｅｐｐｅｄ）が；シリンジはあらゆる物質を含まない。
４．組成物Ａ、プラセボまたは偽物の投与後に換気チューブを入れる
【０３０６】
処置の期間：単回の両側性の２００μＬの鼓室内注入
【０３０７】
方法論：被験体は、鼓膜切開チューブ（ＴＴ）の留置を必要とする両側性の滲出性中耳炎の臨床診断を受けている。手術の日の手術前に、第１コホートに入る適格の被験体は、両側性の滲出性中耳炎を確認するために検査される。両側性の滲出性中耳炎を有する被験体は、４ｍｇの希釈した組成物Ａ、プラセボまたは偽物のいずれかに無作為化される。４ｍｇの用量コホート中の少なくとも１８人の被験体、１５日目の訪問を完了したときに、Ｄａｔａ Ｒｅｖｉｅｗ Ｇｒｏｕｐ（ＤＲＧ）は、その時までのすべての安全性データを調査する。ＤＲＧによって安全性の問題が確認されなかった場合、第２用量コホートへの両側性の滲出性中耳炎を有する適格の被験体の登録が始まる。手術の日の手術前に、両側性の滲出性中耳炎を有する第２用量コホート中の被験体は、１２ｍｇの組成物Ａ、プラセボまたは偽物のいずれかに無作為化される。両方のコホートが同時に登録している場合、被験体は、始めに２つのコホートの１つに無作為化され、その後、組成物Ａ、プラセボまたは偽物のいずれかに無作為化される。手術の日に両側性の滲出性中耳炎のない被験体は無作為化されない。
【０３０８】
各用量コホート内で、４０人の被験体が、２：１：１の配分率を使用して、組成物Ａ、プラセボまたは偽物に無作為化される。各コホート内の試験薬への無作為化は、年齢によって階層化される：１）６か月から２年、または２）２年以上。
【０３０９】
手術中に、各耳からの滲出の培養は、組成物Ａ、プラセボまたは偽物の注入前に得られる。組成物Ａ、プラセボまたは偽物は、鼓膜切開術後に両耳に投与される。偽物を含むシリンジはすべて、盲検を維持する準備ができている。組成物Ａ、プラセボまたは偽物の投与および続くＴＴ留置後に、介護者および被験体は、標準の術後の指示を受ける。
【０３１０】
組成物Ａ、プラセボまたは偽物のシリンジは、治験に関係していない調査現場で非盲検の有資格の医療専門家によって調製される。小児科の耳鼻咽喉科医は、施されている処置の状況に基づいて組成物Ａ、プラセボまたは偽物の投与時に非盲検となる。介護者、被験体、および研究員は処置に盲検である。
【０３１１】
１日目から２９日目の間に、介護者は、対話型音声応答システム（ＩＶＲＳ）を使用して、耳漏の存在を毎日報告する。さらに、介護者は、手術（４日目）の３日後またはその後に片耳または両耳の耳漏が観察された場合に、検査のために被験体を研究現場に連れて来るように指示される。試験薬の投与に関与しなかった非盲検の研究者は、耳漏の存在を評価し、存在する場合、培養のために検体が採取される。
【０３１２】
被験体は、安全性評価および耳鏡検査のために、４、８、１５および２９日目に研究現場を訪れる。臨床活動のエンドポイントための耳漏の評価が、盲検の研究者によって、４、８および１５日目に行われる。盲検の研究者による外部検査中の聴覚管における可視の耳漏を有する被験体は、手術（４日目）の３日後またはその後の１５日目までに耳漏が観察された場合に、「治療不成功（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆａｉｌｕｒｅｓ）」と考えられる。治療不成功は、救急薬の対象となり、研究の残りに対する治療不成功と考えられる。治療不成功して指定された被験体は、研究にとどまり、安全性のためにモニタリングされ続けることを依頼される。
【０３１３】
包含基準：
以下の基準をすべて満たす被験体は、研究に適格であり得る：
１．被験体は、男性または女性の６か月から１２歳までである。
２．被験体は、鼓膜切開チューブの留置を必要とする両側性の滲出性中耳炎の臨床診断を受けている。
３．被験体の介護者は、プロトコルに従う意思があり、すべての研究訪問に参加する。
４．被験体の介護者は、電話を使用し、英語またはスペイン後を理解し、それに応答することができる。
５．被験体の介護者は、あらゆる研究関連の処置の開始前に書面のインフォームド・コンセントおよび１９９６の文書のＨｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ（ＨＩＰＡＡ）を提供することができる。
６．適切な年齢の被験体は、研究への参加に同意することができる。
【０３１４】
除外基準：
以下の基準のいずれかに該当する被験体は、参加に不適格である：
１．被験体は、以前に耳または乳様突起の手術を受けたことがある（鼓膜切開術またはＴＴ留置を備えた鼓膜切開術を含まない）。
２．被験体は、限定されないが、咽頭扁桃切除術または扁桃摘出術などの、ＴＴ留置と同時に生じる他の外科的処置に指定されている。
３．被験体は、感音性聴力損失の病歴を有している。
４．被験体は、研究の間に抗生物質での処置を必要とするであろう、中耳炎以外の慢性または再発性の細菌感染の病歴を有する。
５．被験体は、鼓膜穿孔を有している。
６．被験体は、既知の免疫不全症の病歴を有している。
７．被験体は、試験薬または鼓室内注入の正確な配置を妨げる鼓膜または中耳の異常を有している。
８．無作為化の１日以内の局所的な非ステロイド性の耳用の薬剤の使用。
９．無作為化の３日以内の局所性または耳用のコルチコステロイドの使用あるいは無作為化の７日以内の全身性のコルチコステロイドの使用。
１０．全身性の抗菌剤または抗真菌剤を必要とする感染の存在。
１１．局所性または全身性の抗菌剤または抗真菌剤；無作為化の３日以内のアモキシシリン、Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）、Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標）、セフトリアキソン、およびセファレキシン；無作為化の７日以内のドキシサイクリンおよびフルオロキノロン、および無作為化の１４日以内のＺｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標）、の存在。
１２．経口抗炎症剤の同時使用。
１３．被験体は、シプロフロキサシンまたは組成物Ａの成分のいずれかに対するアレルギーの病歴を有している。
１４．被験体は、研究者または医療モニターのいずれかの意見で、研究に参加することを妨げる他の臨床的に有意な病気または病状を有している。
１５．被験体は、スクリーニングの前月に治験薬または治験用装置を使用した。
１６．被験体は、以前に組成物Ａにさらされた。
１７．被験体は、初経または初経後の女性である。
１８．被験体は、すべてのベースライン評価を完了することができない。４歳以下の被験体に関して、該被験体は、登録に資格を有するために、気導および骨導の両方を使用して、最低でも、２つの周波数で両耳においてＤＰＯＡＥおよび片耳においてＶＲＡを完了しなければならない。
【０３１５】
評価用の評価項目：
安全性エンドポイント：
安全性評価は、以下を含む：
・  有害事象
・  耳鏡検査
・  鼓膜聴力検査評価
・  聴力検査評価 − 気導および骨導を含む従来の聴力検査評価は、研究者によって判定されるように、参加するのに十分に成熟した、典型的には４歳以上の被験体に対して行われる。
ｏ  気導および骨導を使用するＶｉｓｕａｌ Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ Ａｕｄｉｏｍｅｔｒｙ（ＶＲＡ）、および歪成分耳音響放射（ＤＰＯＡＥ）の評価は、従来の聴力検査には十分に成熟していない、典型的には４歳未満のすべての被験体に対して行われる。
・  生命徴候測定
・  身体検査
臨床活動のエンドポイント：
臨床活動評価は、以下を含む：
・  以下の時点の各々にわたって片耳または両方耳において、手術後のいかなる時でも救急薬を受けている又は手術の３日後またはその後のいかなる時でも医師が文書で証明された耳漏を有している被験体として定義された治療不成功の割合：
ｏ  ４日目
ｏ  ８日目
ｏ  １５日目
・  以下の通りに定義された、介護者の日記に基づいた耳漏までの時間：
ｏ  手術の３日後またはその後の１５日目までに介護者が観察した耳漏までの時間
ｏ  手術後の最初の暦日に始まり１５日目までに介護者が観察した耳漏までの時間
・  上に定義されるような救急薬の受領は、このエンドポイントに適用される。
・  ４日目から１５日目にわたる訪問で存在する耳漏における細菌との比較に基づいた、治療前の細菌の微生物学的根絶（欠如、推定された又は文書で証明された）。
・  ２９日目の評価：予備解析も、２９日目まで、上に留意される臨床活動のエンドポイントの各々を検査する。
【０３１６】
安全性
安全性は、２９日目まで評価される。安全性エンドポイントは、個々のコホートの両方のための各組成物Ａの用量群の他に、プラセボおよび偽物の対照群に対しても要約され、コホートにわたってプールされる。安全性結果に関しての潜在的な用量−反応相関の検査も評価される。著しい有害事象（ＡＥ）が観察されない場合、組成物Ａ（各耳において４ｍｇまたは１２ｍｇ、８ｍｇまたは２４ｍｇの合計用量）を受けている用量コホート当たり２０人の被験体の標本サイズは、９５％の信頼度を有するおよそ０．１４またはそれ以上の被験体の罹患率でＡＥを「除外する（ｒｕｌｅ−ｏｕｔ）」ことが期待される。この定量的情報は、潜在的な安全性問題の評価に役立つが、用量漸増に関する決定は、新たに生じる安全性プロフィールの専門家の医療調査に基づいている。
【０３１７】
臨床活動
主要な臨床活動のエンドポイントは、片耳または両方耳において、手術後のいかなる時でも救急薬を受けている又は手術の３日後またはその後のいかなる時でも医師が文書で証明された耳漏を有している被験体として定義された治療不成功の割合である。このＰｈａｓｅ １ｂの研究に関して、３つの異なる時点：４、８および１５日目が検査される。手術の３日後に耳において医師が文書で証明された耳漏を有している又は手術後のいかなる時でも救急薬を受けている被験体は、いずれかの事象の最も初期の時点からすべての続く時点までの治療不成功として定義される。
【０３１８】
さらなる予備解析は、ＴＴ留置時に培養陽性であった被験体のサブセットにおける臨床活動のエンドポイントを検査する。解析は、組成物Ａと偽薬および偽物の対照群（共に個々の用量コホート内にある）との間の違いに加えて、２つの組成物Ａ用量の、コホートにわたるプールされたプラセボ群およびプールされた偽物群との比較を調査する。
【０３１９】
主要な安全性対象を考慮すると、研究は、統計的仮説試験のために適切なパワー（ｐｏｗｅｒ）を提供するようには設計されていない。したがって、臨床活動の分析は、主として記述的であり、予備であると考えられる。
【０３２０】
実施例６ − 小児滲出性中耳炎の処置のための鼓室穿孔術と組み合わせた抗菌製剤の臨床試験
この研究の目的は、鼓室穿孔術と組み合わせた投与されたシプロフロキサシンおよびポロクサマー４０７を含む組成物が、耳チューブを有する小児患者において中耳感染を予防する及び／又は処置する際に安全且つ有効であるかどうかを判定することにある。
【０３２１】
研究タイプ：介入性
【０３２２】
研究設計：これは、鼓膜切開チューブの留置を必要とする両側性の滲出性中耳炎を有する小児の被験体において手術中に投与した６ｍｇの組成物Ａの、無作為化、二重盲検、偽対照、多施設、Ｐｈａｓｅ ３の試験である。組成物Ａ（６ｍｇのシプロフロキサシン、１００μＬ）の１つの投与量レベルは、偽物（空のシリンジ）に対して評価される。被験体が、２：１の配分率を使用して、６ｍｇの組成物Ａ（６ｍｇのシプロフロキサシン、１００μＬ）、または偽物に無作為化される；被験体は、年齢によって階層化される：
１）６か月から２年、または２）２年以上。
・  組成物Ａ（６ｍｇのシプロフロキサシン）；各耳における単回の１００μＬの鼓室内注入
・  偽注入
【０３２３】
投与量：
・  ６ｍｇの組成物Ａ（１６％のポロクサマー４０７中に６ｍｇのシプロフロキサシン）、単回の両側性の１００μＬの鼓室内注入。
【０３２４】
処置の期間：単回の両側性の１００μＬの鼓室内注入
【０３２５】
方法論：被験体は、鼓膜切開チューブ（ＴＴ）の留置を必要とする両側性の滲出性中耳炎の臨床診断を受けている。手術の日の手術前に、第１コホートに入る適格の被験体は、両側性の滲出性中耳炎を確認するために検査される。両側性の滲出性中耳炎を有する被験体は、６ｍｇの組成物Ａまたは偽物のいずれかに無作為化される。手術の日に両側性の滲出性中耳炎のない被験体は無作為化されない。
【０３２６】
被験体は、２：１の配分率を使用して、６ｍｇの組成物Ａまたは偽物に無作為化される。試験薬への無作為化は、年齢によって階層化される：１）６か月から２年、または２）２年以上。
【０３２７】
手術中に、各耳からの滲出の培養液が、６ｍｇの組成物Ａまたは偽物の注入前に得られる。６ｍｇの組成物Ａまたは偽物は、鼓膜切開術後に両耳に投与される。偽物を含むシリンジはすべて、盲検を維持する準備ができている。６ｍｇの組成物Ａまたは偽物の投与および続くＴＴ留置後に、介護者および被験体は、標準の術後の指示を受ける。
【０３２８】
６ｍｇの組成物Ａまたは偽物のシリンジは、治験に関係していない調査現場で非盲検の有資格の医療専門家によって調製される。小児科の耳鼻咽喉科医は、施されている処置の状況に基づいて６ｍｇの組成物Ａまたは偽物の投与時に非盲検となる。介護者、被験体、および研究員は処置に盲検である。
【０３２９】
介護者は、手術（４日目）の３日後またはその後に片耳または両耳の耳漏が観察された場合に、検査のために被験体を研究現場に連れて来るように指示される。試験薬の投与に関与しなかった非盲検の研究者は、耳漏の存在を評価し、存在する場合、培養のために検体が採取される。
【０３３０】
被験体は、安全性評価および耳鏡検査のために、４、８、１５および２９日目に研究現場を訪れる。臨床活動のエンドポイントための耳漏の評価が、外部検査中の聴覚管における可視の耳漏を求める盲検の研究者によって、４、８および１５日目に行われる。盲検の研究者が可視の耳漏の存在を決定すると、被験体は、救急薬の対象となる。
【０３３１】
主要な有効性エンドポイントは、１５日目の訪問までの耳の治療不成功の累積的な割合である。耳の治療不成功は、１５日目の訪問まで片耳または両耳において、手術後のいかなる時でも抗生物質の点耳薬を受けている又は手術（４日目）の３日後またはその後のいかなる時でも盲検の研究者によって医師が文書で証明された耳漏を有している被験体として定義される。被験体は、上に定義されるようないずれかの事象の最も初期の時点からの耳の治療不成功として定義され、研究の残りに対する耳の治療不成功と考えられる。治療不成功として指定された被験体は、研究にとどまり、安全性のためにモニタリングされ続けることを依頼される。
【０３３２】
包含基準：
以下の基準をすべて満たす被験体は、研究に適格であり得る：
１．被験体は、男性または女性の６か月から１２歳までである。
２．被験体は、鼓膜切開チューブの留置を必要とする両側性の滲出性中耳炎の臨床診断を受けている。
３．被験体の介護者は、プロトコルに従う意思があり、すべての研究訪問に参加する。
４．被験体の介護者は、あらゆる研究関連の処置の開始前に書面のインフォームド・コンセントおよびＨｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ（ＨＩＰＡＡ）の文書を提供することができる。
５．適切な年齢の被験体は、研究への参加に同意することができる。
【０３３３】
除外基準：
以下の基準のいずれかに該当する被験体は、参加に不適格である：
１．被験体は、以前に耳または乳様突起の手術を受けたことがある（鼓膜切開術またはＴＴ留置を備えた鼓膜切開術を含まない）。
２．被験体は、限定されないが、咽頭扁桃切除術または扁桃摘出術などの、ＴＴ留置と同時に生じる他の外科的処置に指定されている。
３．被験体は、感音性聴力損失の病歴を有している。
４．被験体は、研究の間に抗生物質での処置を必要とするであろう、中耳炎以外の慢性または再発性の細菌感染の病歴を有する。
５．被験体は、鼓膜穿孔を有している。
６．被験体は、既知の免疫不全症の病歴を有している。
７．被験体は、試験薬または鼓室内注入の正確な配置を妨げる鼓膜または中耳の異常を有している。
８．無作為化の１日以内の局所的な非ステロイド性の耳用の薬剤の使用。
９．無作為化の３日以内の局所性または耳用のコルチコステロイドの使用あるいは無作為化の７日以内の全身性のコルチコステロイドの使用。
１０．全身性の抗菌剤または抗真菌剤を必要とする感染の存在。
１１．局所性または全身性の抗菌剤または抗真菌剤；無作為化の３日以内のアモキシシリン、Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）、Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標）、セフトリアキソン、およびセファレキシン；無作為化の７日以内のドキシサイクリンおよびフルオロキノロン、および無作為化の１４日以内のＺｉｔｈｒｏｍａｘ（登録商標）、の存在。
１２．経口抗炎症剤の同時使用。
１３．被験体は、シプロフロキサシンまたは組成物Ａの成分のいずれかに対するアレルギーの病歴を有している。
１４．被験体は、研究者または医療モニターのいずれかの意見で、研究に参加することを妨げる他の臨床的に有意な病気または病状を有している。
１５．被験体は、スクリーニングの前月に治験薬または治験用装置を使用した。
１６．被験体は、以前に組成物Ａにさらされた。
１７．被験体は、初経または初経後の女性である。
１８．被験体は、すべてのベースライン評価を完了することができない。
【０３３４】
評価用の評価項目：
安全性エンドポイント：
安全性評価は、以下を含む：
・  有害事象
・  耳鏡検査
・  鼓膜聴力検査評価
・  聴力検査評価 − 気導および骨導を含む従来の聴力検査評価は、研究者によって判定されるように、参加するのに十分に成熟した、典型的には４歳以上の被験体に対して行われる。
・  生命徴候測定
・  身体検査
主要な有効性エンドポイント：
・  主要な有効性エンドポイントは、１５日目の訪問までの耳の治療不成功の累積的な割合である。耳の治療不成功は、１５日目の訪問まで片耳または両耳において、手術後のいかなる時でも抗生物質の点耳薬を受けている又は手術（４日目）の３日後またはその後のいかなる時でも盲検の評価者によって文書で証明された耳漏を有している被験体として定義される。被験体は、上に定義されるようないずれかの事象の最も初期の時点からの耳の治療不成功として定義され、研究の残りに対する耳の治療不成功と考えられる。治療不成功のステータスが、フォローアップに対する欠如（ｌｏｓｓ−ｔｏ−ｆｏｌｌｏｗｕｐ）、研究の終了、または訪問の欠席が原因で予定された１５日目の訪問時に知られていない被験体は、主要な分析に対する治療不成功として分類される。有効性の試験は、６ｍｇの組成物Ａ群と偽物群との間の１５日目の訪問までの耳の治療不成功の割合間の差となるだろう。
副次的有効性エンドポイント：
・  １５日目までの片耳または両耳における手術の３日後またはその後のあらゆる時での耳漏の累積的な割合。１５日目までの片耳または両方耳における手術後のいかなる時でも耳用の救急薬及び／又は全身性の抗生物質薬を受けている又は手術の３日後またはその後のいかなる時でも医師が文書で証明された耳漏を有している被験体として定義された治療不成功の割合。４日目から１５日目にわたる訪問で存在する耳漏における細菌との比較に基づいた、治療前の細菌の微生物学的根絶（欠如、推定された又は文書で証明された）。
【０３３５】
統計的手法：
標本サイズ：
・  現在の治験のための標本サイズを推定するために、幾つかの仮定を行った。第１に、Ｐ１ｂ治験でのサンプリングの変動性を説明する（ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ）ために、Ｐ１ｂで観察された効果よりも小さい処置効果を仮定した。第２に、訪問初期の離脱または欠席が原因で未知の１５日目の治療不成功のステータスを結果としてもたらすフォローアップに対する欠如の割合を、５％であると推測した。未知の治療不成功のステータスを有する被験体が、主要な分析に対する治療不成功として分析されると推定して、推測した処置効果のある希釈液を組み込んだ。最終的に、改訂された参加基準により、若い被験体（６か月の年齢から２歳）の混合が、全標本サイズのおよそ６０％を構成し、２歳を超える被験体が、サンプルの残りの４０％を構成することが予想される。Ｐ１ｂ治験は、より若い被験体とより年を取った被験体との５０：５０の混合比を有していたが、より年を取った被験体がＯＴＯ−２０１による処置から恩恵を得ると観察されたのにもかかわらず、データは、より若い被験体に対するより大きな処置効果の可能性を示唆した。そのため、およそ６０％のより若い被験体での濃縮（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）サンプルに基づいた全体的な処置効果に対する調節も、標本サイズの計算に組み込んだ。
・  限定しない例において、それぞれ、６ｍｇの組成物Ａの耳の治療不成功の割合と偽物の耳の治療不成功の割合との間の差に基づいた６ｍｇの組成物Ａの処置効果は、−０．２１であると推測され、６ｍｇの組成物Ａおよび偽物の群における、それぞれ、０．２５および０．４６の治療不成功の比率に基づいている。０．０５の両側アルファレベルおよび２：１の配分率を用いる合併分散推定値を使用する２つの独立した割合間の差に対するＺ検定を用いて、パワーおよび標本サイズを推測した。研究は、差なしの帰無仮説を退けるために、およそ９３％のパワーを有している。現在の標本サイズはまた、フォローアップに対する欠如の割合が１０％まで増加する場合、８８％のパワーをもたらし、より若い被験体の混合が６０％より高い場合、さらなるパワーを提供するだろう。
安全性：
・  安全性は、２９日目まで評価される。安全性エンドポイントは、安全性の個体群（試験薬または偽物の注入を少なくとも１回の投与を受ける被験体）のために、６ｍｇの組成物Ａの用量群に加えて、偽物の対照群に対しても要約される。
主要な有効性エンドポイント：
・  ６ｍｇの組成物Ａと偽物の群間の耳の治療不成功の割合は、包括解析（ＩＴＴ）の個体群を使用する０．０５の両側アルファレベルでの独立した割合に対してＺ検定を使用して比較される。扱う欠損データおよび感度解析の具体的な詳細は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｌａｎにおいて提供され、これは、非盲検およびデータベースロックの前に終了する。
【０３３６】
図１４は、本開示による典型的な臨床試験を概略的に示す。典型的な臨床試験プログラムは、ＴＴＰ手術を必要とする小児患者における滲出性中耳炎の手術中の処置のための単回のＩＴ注入として与えられた組成物Ａの、２つの同一の予期される、無作為化、二重盲検、偽対照、多施設の試験から成る。図１４に示されるように、各試験は、組成物ＡをＡｒｍ２とし、処置なし（偽物）をＡｒｍ１とする、２つの処置群から成り、患者は、それぞれ、２対１に無作為化される。
【０３３７】
典型的な臨床試験の主要エンドポイントは、４日目から１５日目の訪問までの盲検の評価者によって観察された耳漏（チューブを通って排出する流体）として定義された治療不成功の累積的な割合、あるいは１日目から１５日目の訪問までの救急の抗生物質の使用であり、これらは、どちらが最初に生じてもよい。６か月の年齢から１７歳の患者は、ＴＴＰ手術時に両耳（両側性）において滲出（流体）を示した場合に臨床試験に資格を有する。無作為化後、患者は、組成物Ａを受けるか、または処置を受けない（偽物）。処置は、鼓膜切開術（鼓膜中の小さな切開）および吸引後に、およびチューブの留置前に手術室で行われる。小児患者において慣習的であるように、すべての患者は、処置のための全身麻酔下にある。手術後の４、８、１５および２９日目にフォローアップ訪問を行う。
【０３３８】
米国およびカナダにおける６０の治験実施施設での合計５３２人の小児患者が、研究（Ｓｔｕｄｙ）３０２および研究３０３として指定された２つの臨床試験にわたって登録されている。両方の試験からのベースライン患者人口統計データの分析は、処置群間の顕著な違いのない合理的なバランスを示唆している。処置されなかったが無作為化された、偽物群における１人の患者および組成物Ａ群における１人の患者を除いて、登録されたすべての患者が１５日目の訪問を完了した。
【０３３９】
典型的な臨床試験は、組成物Ａが、主要な有効性エンドポイントに加えて、幾つかの副次的エンドポイントも達成し、耐容性良好であることを実証している。図１５に示されるように、組成物Ａは、偽物と比較して各事例において、２つの試験にわたって平均４９％であった、すべての無作為化された患者における１５日目までの治療不成功の発生率である、主要な有効性エンドポイントの減少を実証した。治療不成功の発生率に対するこの効果は、両方の試験に対して統計的に有意である（ｐ＜０．００１）。ｐ値は、報告された結果がまったく偶然に達成された確率である（例えば、ｐ値≦０．００１は、偽物群と処置群との間の差がまったくの偶然が原因である確率が、０．１％以下であることを意味している）。ｐ値≦０．０５は、統計的有意差に一般に用いられる基準であり、規制当局による効能の発見を支持するものであり得る。
【０３４０】
主要エンドポイント（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ解析）に対して行われた１つの感度分析は、主なプロトコルからの逸脱（ｍａｊｏｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）がなかったすべての登録された患者における治療不成功の発生率を評価する。各々の試験および処置群における患者の８０％以上が、この分析に資格を有した。図１６に示されるように、組成物Ａは、偽物と比較して各事例において、２つの試験にわたって平均６０％を超えるｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌの個体群における１５日目までの治療不成功の比率の減少を提供する。この効果は、両方の試験に対して統計的に有意である（ｐ＜０．００１）。
【０３４１】
事後解析は、盲検の観察者による耳漏の観察が原因で治療不成功と考えられた典型的な試験における患者の累積的な割合、または１５日目までの耳漏または中耳炎の文書化による耳用または全身性の抗生物質の使用を評価して行われてきた。図１７は、Ｐｈａｓｅ３の試験のためのこのデータを示し、これは、偽物と比較して各事例において、両方の試験にわたって平均化したときに、組成物Ａが手術後の耳漏の割合あるいは文書で証明された耳漏または中耳炎のための救急の抗生物質の使用を、６０％を超えて減少させることを示している。この効果は、両方の試験に対して統計的に有意である（ｐ≦０．００４）。
【０３４２】
組成物Ａは、典型的な臨床試験において耐容性良好である。典型的な臨床試験において組成物Ａに関連する死亡や重篤有害事象は発生せず、有害事象が原因で中止する被験体はいなかった。身体検査または生命徴候に対して実証される有害な発見はなかった。ほとんどの有害事象は、重症度が軽度または中程度であった。安全性評価は、治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）、聴力機能試験および鼓膜聴力検査（中耳機能）を含んだ。ＴＥＡＥに対する結果は以下の表に示される。全体として、ＡｕｒｉＰｒｏと偽物処置との間の差は観察されていない。さらに、組成物での処置には、聴力、鼓膜聴力または耳鏡検査（耳の一般的な検査）に対する負の影響は見られず、ＡｕｒｉＰｒｏによるチューブ詰まりの発生率の増加はなかった。
【０３４３】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、そのような実施形態はほんの一例として提供される。本明細書に記載される実施形態に対する様々な代替案が、随意に、本発明の実施に利用される。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにその同等物がそれによって包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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