(57)【要約】  本発明は、対象における、直接第Ｘａ因子阻害剤を使用して、悪性物またはその転移を包含するがん、腫瘍または新生物を治療するまたは予防する方法を提供する。該方法は、特に、悪性がん、腫瘍または新生物を患っているヒト患者の、有効量の第Ｘａ因子阻害剤による治療を伴う。ある実施形態において、第Ｘａ因子阻害剤は、「ＤＵ−１７６ｂ」とも称される小分子エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である。本発明は、がんを有するまたはそのリスクがあり、場合により、血栓性疾患または塞栓症も有するまたはそのリスクがある対象における、がん、腫瘍または新生物の成長を、有効に低減するもしくは抑制する、または別様に解消するために、第Ｘａ因子阻害剤を投与する方法を提供する。本発明の方法は、第Ｘａ因子阻害剤の投与により、ヒト対象における転移性または悪性がんの移動または浸潤の発生を低減することもできる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とするヒト対象における、がんまたは新生物を治療するまたは予防する方法であって、前記対象に、直接第Ｘａ因子阻害剤を含む医薬組成物を、前記ヒト対象に対する治療有効量で投与し、それにより、前記がんまたは新生物を治療するまたは予防するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記直接第Ｘａ因子阻害剤が、構造：
【化１】
2016529279.tif 000011
を有するＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記直接第Ｘａ因子阻害剤が、式：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物および構造：
【化２】
2016529279.tif 000012
を有するエドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
エドキサバンが、遊離塩基形態またはその同等物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
エドキサバンの有効量が、１日当たり最大９０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
エドキサバンの有効量が、１日当たり６０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
エドキサバンの有効量が、１日当たり３０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記投与するステップが、経口投与を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記直接第Ｘａ因子阻害剤が、固体経口形態である、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんまたは新生物が、固形腫瘍、固形新生物、非固形腫瘍、非固形新生物、リンパ腫または白血病より選ばれる、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんまたは新生物が、甲状腺、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、腎臓、膵臓、前立腺、子宮、生殖器または膀胱より選ばれる体組織または体器官の内部または表面に位置する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＦＸａ阻害剤が、（ｉ）抗血栓および血液凝固抑制剤として、ならびに（ｉｉ）転移または腫瘍移動の発生の阻害剤として有効に機能する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象を、追加の化学療法剤で治療するステップをさらに含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、分裂阻害剤、細胞毒性抗生物質、ＤＮＡを損傷する化合物およびＤＮＡ発現に干渉する化合物からなる群より選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象を、手術および／または放射線療法で治療するステップをさらに含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ヒト対象におけるがんまたは新生物を治療する方法であって、
前記対象に、薬理学上有効な量のヘパリンを投与するステップと；
その後、前記対象へのヘパリン投与を中断するステップと；
直接第Ｘａ因子阻害剤を含む医薬組成物を、薬理学上有効な量で前記対象に投与し、それにより、前記対象における前記がんまたは新生物を治療するステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
ヘパリンの投与が、約５日後に中断される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とするヒト対象における、がんまたは新生物の転移の発生を低減する方法であって、前記対象に、有効量の第Ｘａ因子の直接阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
血栓性疾患を有するまたはそのリスクがある、それを必要とするヒト対象における、がんまたは新生物の転移を低減する方法であって、前記対象を、有効量の直接第Ｘａ因子阻害剤で治療するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記直接第Ｘａ因子阻害剤が、構造：
【化３】
2016529279.tif 000013
を有するＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物である、請求項１６から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記直接第Ｘａ因子阻害剤が、式：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物、および構造：
【化４】
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を有するエドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である、請求項１６から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とし、血栓性疾患を有するヒト対象における、がんまたは新生物の形成または進行を低減する方法であって、前記対象を、式：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、および構造：
【化５】
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を有する有効量の直接第Ｘａ因子阻害剤、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物で治療するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記直接第Ｘａ因子阻害剤が、式：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物、および構造：
【化６】
2016529279.tif 000016
を有するエドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
エドキサバンが、遊離塩基形態またはその同等物である、請求項２１または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
エドキサバンの有効量が、１日当たり最大９０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
エドキサバンの有効量が、１日当たり６０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
エドキサバンの有効量が、１日当たり３０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与するステップが、経口投与を含む、請求項１６から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記直接第Ｘａ因子阻害剤が、固体経口形態である、請求項１６から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんまたは新生物が、固形腫瘍、固形新生物、非固形腫瘍、非固形新生物、リンパ腫または白血病より選ばれる、請求項１６から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記がんまたは新生物が、甲状腺、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、腎臓、膵臓、前立腺、子宮、生殖器または膀胱より選ばれる体組織または体器官の内部または表面に位置する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＦＸａ阻害剤が、（ｉ）抗血栓および血液凝固抑制剤として、ならびに（ｉｉ）転移または腫瘍移動の発生の阻害剤として有効に機能する、請求項１６から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象を、追加の化学療法剤で治療するステップをさらに含む、請求項１６から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、分裂阻害剤、細胞毒性抗生物質、ＤＮＡを損傷する化合物およびＤＮＡ発現に干渉する化合物からなる群より選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象を、手術および／または放射線療法で治療するステップをさらに含む、請求項１６から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒト対象が、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症肺塞栓症、塞栓症、血栓塞栓症、および静脈血栓症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、弁もしくは関節置換後の血栓形成、血管形成術後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、または血液凝固より選ばれる状態に罹患しており、がん、腫瘍または新生物に罹患しているまたはそのリスクがある、請求項１から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ヒト対象が、現在がんを有する；がんから寛解している、がんの治療を受けている、がんを発症するリスクがありうる、再発がん状態を有する；転移が未だ起こっていない腫瘍もしくは新生物を有する；がんを有し、抗血栓もしくは血液凝固抑制治療を必要とする；抗血栓治療を必要とし、がんのリスクもあるもしくはそれを有する；または抗がん治療を必要とし、血栓性疾患のリスクもあるもしくはそれを有する、個体である、請求項１から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記がんが、腫瘍、新生物、転移性腫瘍、転移性新生物、悪性腫瘍または悪性新生物を含む、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、血栓性疾患も現れているまたはそのリスクがある患者における、がん、特にヒトがんの治療および予防に関する。本発明はさらに、概して、種々のがんの転移を阻害するまたは低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん療法の現在利用可能な方法、例えば、外科的療法、放射線療法、化学療法および免疫治療または免疫生物学的手順は、転移性がんを包含するがんを予防し治療する上で限られた成功しか納めていないか、または重大で望ましくない副作用を引き起こすかのいずれかである。限局性成長を有する若干の臨床的に診断された固形腫瘍では、外科的除去が、多くの場合、一次治療選択肢とみなされる。残念なことに、手術後の多くの事例において、および長期間の遅延後高頻度で、原発腫瘍が転移して全身にがん浸潤の二次部位をもたらすことが観察され、患者はその後、二次がん成長で死亡する。報告は、摘出可能な腫瘍を持つ個体において、原発腫瘍成長または局所再発が死因となることはあまりないことを示している。それどころか、現時点では、手術可能な腫瘍を持つがん患者の４０％近くが、最終的に手術後の転移性疾患で死に至る。
【０００３】
化学療法はがんの治療において広く使用されているが、ほとんどの場合、細胞増殖の予防を標的とすることに基づく全身的治療である。結果として、化学療法は、正常細胞を包含するすべての増殖性細胞に事実上影響を及ぼし、それにより、免疫抑制、汎血球減少症（貧血、血小板減少症および白血球減少症による骨髄細胞の成長阻害）、下痢、悪心および脱毛症等の、望ましくない、多くの場合重大な、かつ有害な副作用につながる、非特異的治療法である。その上、既存の全身的治療は、遠隔器官、例えば、肺、肝臓、骨髄または脳内にすでにあるマクロ転移にほとんど影響を及ぼさないことが判明している。患者は、がん細胞の転移によって誘発された転移性がんで死に至る。
【０００４】
原発性がんは完全に排除されうるが、悪性腫瘍は多くの場合、転移性となる。体内の近位および遠位位置両方の原発腫瘍から開始される悪性腫瘍の転移の形成は、がんの最も重大な影響の１つであり、完全に満足できる治療プロトコールが現在利用不可能なものである。がん腫瘍転移は、主に患者が多発性腫瘍成長で死に至ることから、疾患が治療される際のほとんどの治療不全の原因になる。転移が起こる程度は、個々の腫瘍の種類によって異なる。乳房、肺、結腸および前立腺の黒色腫およびがんは、転移しやすいがんの種類の例である。転移は、体内の様々な部位に形成することができ、リンパ節、肺、肝臓、脳および骨髄細胞がより一般的な部位である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
がん細胞の転移を有効に低減するまたは抑制するための方法は確立されておらず、がん細胞転移低減または抑制効果を有する治療薬物または薬品も未だ市販されていない。したがって、腫瘍転移を低減するおよび／または阻害するための方法が必要である。特に重要なのは、有害なまたは重大な副作用を引き起こすことなく転移を低減するまたは阻害する方法である。加えて、がんは凝固増大および血栓症のリスクと関連していることがあり、実際に、血栓症はがん患者における一般的な死亡原因である。したがって、血栓症も治療する、予防するまたはそのリスクを低減する、抗がん剤が必要である。がん転移を低減するための新規かつ有効な作用物質および方法は、必要性が大きいことから、医学界および患者を大いに支援するであろう。本発明は、そのような必要性に対処しそれを満たすための手段を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のある態様は、第Ｘａ因子阻害剤の投与により、対象における、悪性物（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）またはその転移を包含するがん、腫瘍または新生物を治療するまたは予防する方法を提供することである。本発明の態様において、対象は、がんに罹患しているヒト患者；遺伝的素因もしくは環境的暴露等によるがんのリスクがある患者；がんが再発している患者；またはがんから寛解している患者；またはがんの再発のリスクがある患者である。方法は、特に、悪性がん、腫瘍または新生物を患っているヒト患者の、有効量の第Ｘａ因子阻害剤による治療を伴う。さらに、本発明の方法は、血栓性疾患も有するまたは血栓性疾患を発症するリスクがある患者において、第Ｘａ因子阻害剤の投与により、がん、特に、悪性物および転移を治療するまたは予防するステップを伴う。ある態様において、第Ｘａ因子阻害剤は、直接第Ｘａ因子阻害剤である。ある態様において、第Ｘａ因子阻害剤は、小分子エドキサバン、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物である。ある態様において、第Ｘａ因子阻害剤は、エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（本明細書においては「ＤＵ−１７６ｂ」と称され、エドキサバントシル酸塩と称する場合もある）である。ある態様において、エドキサバンは、エドキサバントシル酸塩の無水遊離塩基である。
【０００７】
ある態様において、本発明は、それを必要とするヒト対象における、がんまたは新生物を治療するまたは予防する方法であって、該対象に、直接第Ｘａ因子阻害剤を含む医薬組成物を、前記ヒト対象に治療有効量で投与し、それにより、該がんまたは新生物を治療するまたは予防するステップを伴う方法を提供する。本発明のある態様において、直接第Ｘａ因子阻害剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤等の固体形態で投与される。本発明のある態様において、直接第Ｘａ因子阻害剤は経口で生物学的に利用可能であり、それを必要とする対象に経口で投与される。具体的な態様において、第Ｘａ因子阻害剤は、固体剤形である。
【０００８】
ある態様において、本発明は、ヒト対象におけるがんまたは新生物を治療する方法であって、該対象に、薬理学上有効な量のヘパリンを投与するステップと；その後、該対象へのヘパリン投与を中断するステップと；直接第Ｘａ因子阻害剤を含む医薬組成物を、薬理学上有効な量で該対象に投与し、それにより、該対象における該がんまたは新生物を治療するステップとを伴う方法を提供する。方法のある態様において、ヘパリンの投与は、５日後または約５日後に中断される。方法の態様において、直接第Ｘａ因子阻害剤は、固体剤形であり、かつ／または経口で投与される。
【０００９】
ある態様において、本発明は、それを必要とするヒト対象におけるがんまたは新生物の転移を低減する方法であって、該対象に、有効量の第Ｘａ因子の直接阻害剤を経口で投与するステップを伴う方法を提供する。ある態様において、第Ｘａ因子阻害剤は、血栓症の治療を必要とし、がんを有する、または転移性および悪性がんを包含するがんのリスクがあるヒト患者に投与される。ある実施形態において、第Ｘａ因子阻害剤は、がんの治療または予防を必要とするヒト患者に投与され、ここで、該ヒト患者は、がんを有するか、またはがんのリスクがあるもしくはがんにかかりやすく、また一般集団と比較して血栓症のリスクが増大している。
【００１０】
上記方法に関連するある態様において、直接第Ｘａ因子阻害剤は、構造：
【００１１】
【化１】
2016529279.tif 000003
【００１２】
を有するＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは水和物である。
【００１３】
特定の態様において、直接第Ｘａ因子阻害剤は、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１４】
より具体的な態様において、直接第Ｘａ因子阻害剤は、以下の式：
【００１５】
【化２】
2016529279.tif 000004
【００１６】
を有するＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である。
【００１７】
本発明に従って、エドキサバン（ＩＮＮ）は、エドキサバントシル酸塩（ＤＵ−１７６ｂ）の無水遊離塩基を指す。ある態様において、ヒト対象にエドキサバントシル酸塩（１水和物塩形態）が投与されるが、すべての用量および血漿濃度は、エドキサバン（エドキサバントシル酸塩の無水遊離塩基）の観点から表現される。
【００１８】
その態様の別のものにおいて、本発明は、血栓性疾患を有するまたはそのリスクがある患者、好ましくはヒト患者における、がんまたは新生物の転移を低減するまたは予防する方法であって、該患者を、転移を低減または予防し、血栓性疾患を低減または予防するのに有効な量のエドキサバンで治療するステップを含む方法を提供する。具体的な実施形態において、本発明の方法は、血栓性疾患を有するまたはそのリスクがあり、がんを有するまたはそのリスクがあるヒト患者への、治療有効量の第Ｘａ因子阻害剤の投与を含み、これは、血栓性疾患およびがんの治療および／または予防をもたらすが、出血リスクの増大も第Ｘａ因子阻害剤の抗血栓／抗がん作用の利益を上回る出血リスクももたらさない。
【００１９】
上記方法のある態様において、投与されるエドキサバン（遊離塩基として）の投薬量は、１日当たり０．１ｍｇ〜少なくとも９０ｍｇ；または１日当たり５ｍｇ〜９０ｍｇ；または１日当たり３０ｍｇ〜６０ｍｇである。上記方法のある態様において、エドキサバンの有効量は、１日当たり６０ｍｇである。上記方法の別の態様において、エドキサバンの有効量は、１日当たり３０ｍｇである。上記方法の別の態様において、投与するステップは、経口投与を含む。上記方法の別の態様において、がんまたは新生物は、固形腫瘍もしくは新生物、非固形腫瘍、リンパ腫、または白血病より選ばれる。別の態様において、がんまたは新生物は、甲状腺、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、腎臓、膵臓、前立腺、子宮、生殖器または膀胱より選ばれる体組織または体器官の内部または表面に位置する。本発明の方法の別の態様において、エドキサバンを包含するＦＸａ阻害剤は、治療を受けている対象において、有意な血液凝固抑制および抗血栓作用を示す。他の態様において、方法は、対象を追加の化学療法剤で治療するステップをさらに含む。本発明のいくつかの態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、分裂阻害剤、細胞毒性抗生物質、ＤＮＡを損傷する化合物およびＤＮＡ発現に干渉する化合物からなる群より選ばれる。本発明の別の態様において、方法は、外科的処置および／または対象を放射線療法で治療するステップをさらに包含する。
【００２０】
本発明の上述のおよび他の態様、特色および利点ならびにその実施形態は、添付の図面の説明および本明細書において提供される実施形態において明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】治療＋３０日間の研究期間において無作為化後臨床的に明らかであった、治験責任医師により報告された悪性物のカプラン・マイヤー累積率推定のプロットを、Ｈｏｋｕｓａｉ  ＶＴＥ臨床研究との関連で示す図である。治療群（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）は、次の通りに示される：実線（エドキサバン）；破線（ワルファリン）。ｘ軸の下方は、初期研究薬物投与からの日数に対応するエドキサバンまたはワルファリン研究薬物の対象の数である。初期研究薬物投与から１年を超えて、例えば３９０日、事前の悪性物の病歴を有するエドキサバンで治療した対象は、新たなまたは再発悪性物の発生（％）において、ワルファリンで治療した対象に対して有意な減少を示した。
【図２】研究期間全体において無作為化後臨床的に明らかであった、治験責任医師により報告された悪性物のカプラン・マイヤー累積率推定のプロットを、Ｈｏｋｕｓａｉ  ＶＴＥ臨床研究との関連で示す図である。治療群は、次の通りに示される：実線（エドキサバン）；破線（ワルファリン）。初期研究薬物投与から約３６０日で、悪性物を有するエドキサバンで治療した対象は、新たなまたは再発悪性物の発生（％）において、ワルファリンで治療した対象に対して有意な減少を示した。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、がん、例えば、腫瘍または新生物、特に、悪性または転移性がん、腫瘍または新生物の発生を、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の阻害剤により、治療する、予防するまたは低減する方法を提供する。ある実施形態において、がんは、悪性または転移性がん、腫瘍または新生物であり、ＦＸａ阻害剤は、ＦＸａセリンプロテアーゼの小分子阻害剤である。ある実施形態において、ＦＸａ阻害剤は、ＦＸａ活性の直接阻害剤である。ある実施形態において、ＦＸａ阻害剤は、例えばプロトロンビンと相互作用することによる、ＦＸａ活性の間接阻害剤である。ある実施形態において、ＦＸａ阻害剤は、ＦＸａ阻害作用を示し、抗血栓および血液凝固抑制作用を有する、ＦＸａ活性の直接阻害剤である。
【００２３】
主要なセリンプロテアーゼ凝固因子であるＦＸａは、その基質、プロトロンビンを酵素的に開裂することにより、血栓症および止血において極めて重要な役割を果たして、凝固カスケードにおいてトロンビンを生成し、それにより、この重要な凝固促進酵素の生成を調節する。加えて、ＦＸａは、特異的受容体によって媒介され、細胞内および／または細胞外シグナル伝達分子およびメディエーターに関与する、サイトカイン放出、接着分子発現、組織因子（ＴＦ）発現および細胞増殖等の若干の臨床細胞性応答を引き出すことにより、追加の生理学的および病態生理学的機構に寄与する。ＦＸａと細胞との結合および結果として得られる細胞的事象の刺激または活性化は、ＦＸａを、がんを包含する様々な疾患および病理における寄与力として位置づける。疾患を問わず、凝固カスケードにおけるＦＸａの阻害は、凝固時間を延長し、自然発生的なまたは誘導された血栓形成のリスクを潜在的に低減し、それにより、患者の治療に有益な効果を及ぼす。
【００２４】
深部静脈血栓症（ＤＶＴ：Ｄｅｅｐ  ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）および肺塞栓症（ＰＥ：ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ）は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ：ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ）として総称的に知られている単一の病態生理学的プロセスの徴候であるとみなされている。ＤＶＴおよびＰＥは、高頻度で一緒に見つかり、同じリスク因子を共有し、治療しないまま放置すると致命的転帰に進行しうる高い疾病率に関連している。ＶＴＥは、１０００個体当たりおよそ２〜３の推定年間発生率を持つ一般的な障害である。ＤＶＴは、脚、骨盤または腕の深部静脈の至るところで見られる血塊であるが、ＰＥは、深部静脈内から塊の一部が脱離して肺を閉塞し、肺動脈に詰まり、潜在的に致死的状態を引き起こした際に起こる。さらなる関心事として、最近の英国国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）指針は、ＤＶＴに罹患している個体の場合、該状態は、診断未確定のがんまたは悪性物の存在を示すかもしれないという事実を強調している。
【００２５】
ＤＶＴを包含する止血異常は、悪性疾患の基本的特性であり、療法または慢性病に起因する二次的な現象であるばかりではない。がんと闘っているほぼ全員に、ＤＶＴを発症するリスクがあり、実際に、がん患者の９０パーセント超にＤＶＴのリスクがありうる。ＤＶＴによる合併症は、がん患者の中で死亡原因の第２位である。加えて、ある特定のがんで死亡した人々の５０パーセント超が、ＤＶＴを発症した。がん、腫瘍および新生物を包含するいくつかの悪性物の凝固促進活性は、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）を包含するそのような悪性物を患っている患者にとって、さらなる病理的状態につながりうる。がんを有することは、血塊のリスクを増大させうるものであり、これは、手術または化学療法が、血管壁を傷つけて凝固を引き起こす場合があり、ある特定の種類のがん治療が、天然の血液凝固抑制剤を生成する体の能力を低減しうるからである。ＤＶＴを発症するリスクは、限定されないが、卵巣、膵臓、リンパ系、肝臓、胃および結腸のがんを有する個体では増大しうる。加えて、化学療法を受けることは、ＤＶＴの可能性を増大させ、故に、この治療を受けている間、がん患者をさらに高いリスクにさらしうる。化学療法治療を受けている人では、ＤＶＴのリスクは、がんのない人と比較して２倍高くなることがある。
【００２６】
多くの種類の腫瘍細胞は、組織因子（ＴＦ）等の凝固開始剤を発現し、後期段階において、表面にプロトロンビナーゼ生成を提供することにより、凝固経路にも関与する。故に、転移時のような血漿への腫瘍細胞の侵入は、血管内凝固を誘発することが期待されうる。しかしながら、重要なことに、血液血管系の外側で成長する固形腫瘍は、微小血管系を超透過性にすることにより、組織内に局所的にフィブリンを規則的に堆積させる。これは、フィブリノゲンおよび他の血漿凝固タンパク質が血管外スペースに漏出し、ここで、腫瘍細胞にまたは良性の間質細胞に関連する凝血促進剤が凝固を開始することを可能にする。固形腫瘍中のフィブリン堆積および代謝回転はいずれも急速な速度で進み、血管内または外スペースにおける事象により起こりうる。異常な凝固および線維素溶解は、正常な調節機構を無効にし、宿主の炎症細胞からの保護、免疫応答の変調および血管新生の誘導の欠如をもたらすことがある。
【００２７】
ある実施形態において、本発明は、ヒト対象における、転移の低減、抑制または予防を包含するがんの低減または抑制において使用するためのＦＸａの阻害剤を提供する。ある実施形態において、本発明は、ヒト対象における新たなまたは再発転移の発生の低減、抑制または予防において使用するためのＦＸａの阻害剤を提供する。本発明のある実施形態において、ＦＸａ阻害剤は、抗血栓および血液凝固抑制活性を示し、若干の異なるがん型の転移の発生も変調し予防する。本発明に従い、そのようなＦＸａ阻害剤は、転移性がんを包含するがんを有するヒトを治療する方法において、ならびにがんおよび血栓症関連疾患の両方を患っている（または血栓症関連疾患のリスクがある）ヒトを治療する際に、抗がん薬として用いられ、それにより、該阻害剤は、転移性がんの広がりまたは進行を低減する、抑制するまたは予防する際に、ならびに血液凝固抑制剤および抗血栓剤としてのその活性において、出血等の有意な付随する有害作用の非存在下、治療を受けている対象において、二重に有効であるようなものである。ＦＸａ阻害剤を使用して、がんまたは転移性がんのリスクがあるまたはその素因を有する対象においてがんの発生を予防するまたは低減することも、血栓性疾患を有するまたは血栓性疾患のリスクがあるもしくはその素因を有する患者において血栓症を治療するまたは予防することもできる。
【００２８】
ある実施形態において、本発明は、ヒト対象における、転移の広がりを包含するがんの低減、抑制または予防をもたらす、がんを治療する方法を企図しており、ここで、ＦＸａ阻害剤は、ＦＸａの直接（例えば、ＦＸａとの直接結合）または間接（例えば、アンチトロンビンに依存する活性）阻害剤から選ぶことができる。ある実施形態において、直接ＦＸａ阻害剤は経口で活性である。直接ＦＸａ阻害剤の非限定的な例としては、リバロキサバン（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧおよびＳｃｉｏｓ，Ｉｎｃ．）、オタミキサバン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＬＹ５１７７１７（Ｌｉｌｌｙ）、ＹＭ１５０（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、アピキサバンおよびラザキサバン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、８１３８９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＲＴ０５４０２１（ＭＬＮ−１０２１）、（Ｐｏｒｔｏｌａ）、ＡＶＥ−３２４７、ＥＭＤ−５０３９８２またはＫＦＡ−１９８２が挙げられる。間接ＦＸａ阻害剤の非限定的な例としては、低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン、低分子量リグニン（ＬＭＷＬ）、フォンダパリヌクス（Ａｒｉｘｔｒａ（登録商標））（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびイドラパリヌクスナトリウム（Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓおよびＯｒｇａｎｏｎ）が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の方法において使用される第Ｘａ因子阻害剤は、他のＦＸａ阻害剤と比較して弱い血液凝固抑制活性を示す、ＷＸ−ＦＸ４と呼ばれる３−アミドイノフェニルアラニン（ａｍｉｄｏｉｎｏｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）型ＦＸａ阻害剤ではない。他の実施形態において、ＦＸａ阻害剤は、ＷＸ−ＦＸ４よりも強力な血液凝固抑制活性を有する。例えば、ＷＸ−ＦＸ４はヒトＦＸａについて７４ｎＭの阻害定数（Ｋｉ）値を示すが、エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（ＤＵ−１７６ｂ）は０．５６１ｎＭのＫｉ値を示す。別の例として、ＦＸａの非経口で利用可能な阻害剤であるＤＸ−９０６５ａは、４１ｎＭのＫｉ値を示す。特定の実施形態において、本発明の方法において使用されるＦＸａ阻害剤は、ＤＸ−９０６５ａではない。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明は、がん、特に悪性または転移性がんを治療する方法を提供し、ここで、ＦＸａ阻害剤は、エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（本明細書においては「ＤＵ−１７６ｂ」とも呼ばれる）である。エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物は、第一三共株式会社によって製造された、ＦＸａの、強力な、経口で活性な、選択的な、直接的かつ可逆的な阻害剤である（例えば、Ｔ．Ｆｕｒｕｇｏｈｒｉら、２００８、「Ｄ−１７６ｂ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ」、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６：１５４２〜４９；および米国特許第７，３６５，２０５号を参照されたく、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００３０】
特定の実施形態において、直接第Ｘａ因子阻害剤は、構造：
【００３１】
【化３】
2016529279.tif 000005
【００３２】
を有するＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドである。第Ｘａ因子阻害剤は、そのｐ−トルエンスルホン酸塩および／または水和物、特に１水和物等、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドの薬学的に許容される塩および／または水和物であってよい。他の薬学的に許容される塩として、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された、親化合物の、従来の、比較的非毒性の無機もしくは有機付加塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、吉草酸、オレイン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸等の有機酸に由来するものが挙げられる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂａｒｇｅら、１９７７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１〜１９も参照）。そのような生理学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、遊離アミン塩基を過剰の酸とともに水性アルコールに溶解することによって、または、遊離カルボン酸を、ヒドロキシド等のアルカリ金属塩基で、もしくはアミンで中和することによって、調製される。
【００３３】
ある実施形態において、本発明の方法は、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドの立体異性体、特にＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドの使用を内包し、これは、以下に再現する構造を有する。
【００３４】
【化４】
2016529279.tif 000006
【００３５】
第Ｘａ因子阻害剤は、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドの薬学的に許容される塩および／または水和物、特に、ｐ−トルエンスルホン酸塩および無水または１水和物形態のいずれかを包含してもよい。
【００３６】
具体的な実施形態において、第Ｘａ因子阻害剤は、式：Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物、および構造：
【００３７】
【化５】
2016529279.tif 000007
【００３８】
を有するエドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である。
【００３９】
エドキサバンは、ラットおよびサルにおける前臨床薬力学的／薬物動態学的（ＰＤ／ＰＫ）研究で、ならびにヒト対象における臨床研究で実証されている通り、経口で生物学的に利用可能である。エドキサバンは、１日当たり最大９０ｍｇの用量で、一般に安全であり、耐容性良好であることが示された。その上、抗血栓剤および血液凝固抑制剤としてのその能力において、エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（ＤＵ−１７６ｂ）は、遊離ＦＸａおよびナノモル未満のＫｉ値を持つプロトロンビナーゼと錯体形成したＦＸａの両方を強く阻害し、その阻害活性は高度に特異的である。例えば、ＤＵ−１７６ｂは、他の生物学的に関連したセリンプロテアーゼよりも１０，０００倍超強力なＦＸａの阻害を示す。
【００４０】
本発明に従い、抗血栓療法を必要とする、および本明細書において記述されている通りの臨床研究においてエドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（医薬品有効成分（ＡＰＩ：Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）として）が投与された、がん悪性物または転移を持つヒト対象は、エドキサバン治療後の臨床データの評価時に、ワルファリンが投与された研究対象と比較して、新たなまたは再発悪性物または転移の発生における驚くべきかつ予想外の低減を示した。研究は、無作為化された二重盲検臨床研究であり、ここで、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）を伴うもしくは伴わないＰＥまたはＤＶＴのみを包含する症候性静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を持つ対象を、エドキサバン、または凝固の間接阻害剤である、ワルファリン、ビタミンＫアンタゴニストのいずれかで治療した。臨床研究の目的は、近位下肢静脈（膝窩またはそれ以上）、肺塞栓症（ＰＥ）またはＶＴＥ関連死においてＤＶＴとして定義された再発症候性ＶＴＥの治療および長期予防のために、エノキサパリン（すなわち、低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン）、続いてエドキサバンの初期レジメンが、エノキサパリン、続いてワルファリンのレジメンより非劣性であるか否かを評価することであった。研究に参加した対象は、膝窩、大腿もしくは回腸の静脈が関与する急性症候性ＤＶＴ、または抗血栓療法を必要とするＰＥを呈している成人男性および女性患者であった。種々の種類のがんを持つ患者が、そのような患者のための治療レジメンとしてヘパリンによる長期治療が期待されていない限り、この研究において治療された対象の中にいた。この臨床研究は、Ｈｏｋｕｓａｉ−ＶＴＥと名付けられており、エドキサバン等のＦＸａ阻害剤を使用する、ＶＴＥの再発の治療および予防における最大の単一の第３相臨床研究である。世界３８か国の４００を超える臨床現場から、８，２５０人を超える患者が研究に加わった。Ｈｏｋｕｓａｉ−ＶＴＥ臨床研究は、標準的なヘパリン導入を使用し、３、６または１２か月の柔軟な治療期間を設けて、臨床実践を反映するようにデザインされた。この研究デザインは、ＰＥおよびＤＶＴの中等度または重度の状態を持つ患者を包含する、幅広いリスクがある患者の評価を可能にした。加えて、研究では、悪性物を包含するがんを持つ対象を除外しなかった（下記実施例１参照）。
【００４１】
エドキサバン治療プログラムにおいて、対象における新たながんの潜在的発生に関する情報について、異なる期間での研究治療結果を評価した際に、非エドキサバン、すなわちワルファリン治療群（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｒｍ）における対象と比較して、驚くべきことに、臨床的に明らかな、治験責任医師により報告された悪性物の発生の統計的に有意な低減が、研究に加わったエドキサバンで治療した対象において観察された。異なるがん型の新たに観察された悪性物の発生における低減は、１６％〜２７％の範囲であることが分かった。ある例において、侵されたがん型は、固形腫瘍または新生物である。別の例において、侵されたがん型は、白血病または血液関連がんである。別の例において、がんは、悪性または転移性である。別の例において、がんは、悪性または転移性固形腫瘍または新生物である。故に、本発明は、患者を、有効量のＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンで治療することによって、種々の種類のがんを治療するため、および／または転移プロセスを経由するがん細胞の進行もしくは広がりを阻害するもしくは低減するための、予防的または治療的手段のいずれかを介する、新規がん治療を提供する。
【００４２】
本発明の実施形態において、ＦＸａ阻害剤による治療を受けている対象は、血栓性疾患または病理に関連する若干の状態について症候性であっても無症候性であってもよい。特に、対象、好ましくはヒト対象は、がん、特に悪性がんおよび転移を有するまたはそのリスクがあることに加えて、血栓性疾患を有するまたはそのリスクがある。ある特定の実施形態において、がんを患っていることおよび／またはがんの治療に供されていることによって、患者は、がんを有さない対象と比較して、血栓性状態を発症するリスクが増大している。他の実施形態において、対象は、血栓性状態を有し、またがんを有するもしくはそのリスクがあるか、または転移のリスクがあるがんを有する。そのような患者は、限定されないが、ＶＴＥ、ＤＶＴ、ＰＥ、塞栓症、血栓塞栓症および静脈血栓症を包含する、血栓性状態を有しうるかまたはそのリスクがありうる。血栓性状態としては、例えば、股関節置換術、膝関節置換術または他の整形外科手術であるがこれらに限定されない手術後の、末梢動脈疾患、心房細動、血栓性事象も挙げられる。加えて、本発明の方法において、エドキサバン等の第Ｘａ因子阻害剤で治療される対象は、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、肺梗塞、肺塞栓症、バージャー病、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、弁または関節置換後の血栓形成、血管形成術後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固を患っているか、またはその影響を受けやすい場合がある。ある実施形態において、ＶＴＥは、ＤＶＴを伴うまたは伴わないＰＥまたはＤＶＴのみを網羅しうる（下記実施例１を参照）。
【００４３】
したがって、本発明は、がん療法のため、ならびにがんおよび転移性がんを患っている個体における、悪性物および転移の発生を低減するための新規治療レジメンを提供する。さらに、本発明は、がん、特に転移性がんの治療において利点および進歩を提供し、ここで、ＦＸａ活性の阻害剤としてのエドキサバンは、血栓症および凝固障害を治療するのに有効であるだけでなく、がんの転移進行を包含するがんおよび腫瘍を低減するための新規かつ有効な治療も提供する。ある実施形態において、がんを患っている対象は、関連する静脈血栓塞栓症疾患、すなわちＤＶＴおよびＰＥを包含するＶＴＥ、またはエドキサバン投与によって同じく有効に治療される、上述した通りの別の血栓性疾患も有する場合があり、それにより、転移性がんの移動または進行を阻害するため、ならびに血栓性疾患およびがん（転移）の両方を患っている対象における血栓症および塞栓症、例えばＶＴＥを治療するための両方の治療を提供する。ある実施形態において、本発明は、がん、転移性および悪性がんならびに血栓症関連疾患の両方に罹患している患者における転移を、エドキサバン等のＦＸａ阻害剤を使用して抑制する方法であって、過剰レベルの出血または他の有害作用につながらない方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、エドキサバン等のＦＸａ阻害剤が転移を抑制する治療方法を提供し、がんおよび／または転移に罹患している対象、好ましくはヒト患者における生存の延長を提供する。
【００４４】
用語「がん」は、本明細書において使用される場合、新生物および腫瘍を網羅すると理解されており、これは、治療しないまま放置すると、周囲組織に侵入し、他の器官に広がる、すなわち悪性化することができる、異常成長または異常に成長している細胞を指す。新生物は、悪性または良性いずれかの細胞の異常成長および増殖である新生組織形成の結果として形成する組織の異常成長であり；新生物としては、前がん性およびがん性の細胞および組織の異常成長が挙げられる。新生物および腫瘍（新生物の種類である）は、前がん性であるかがん性であるかにかかわらず、正常細胞よりも急速に成長し、治療されなければ、成長し続け、栄養素をめぐって正常細胞と競合する細胞から構成される組織の異常成長または塊を指す。新生物は、限定されないが、中空または液体充填等の固形および非固形腫瘍、ならびに血液細胞新生組織形成または新生物、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄腫も包含しうる。転移性がんおよび悪性がんという用語は、本明細書において交換可能に使用される。転移または転移性疾患は、１つの組織、器官または身体部分から別の隣接しない組織、器官または身体部分へのがんの広がりを指す。このように生成され広がった疾患の新たな出現を、転移または「メッツ（ｍｅｔｓ）」と称する。加えて、用語「がん」は、本明細書において使用される場合、体内および体表にある種々の起源、型および亜型の新生物および腫瘍、ならびに器官、組織および細胞試料および検体、例えば、生物試料またはその検体を内包することが意図されている。
【００４５】
新生物は、悪性であっても良性であってもよく、侵襲性であっても非侵襲性であってもよい、腫瘍として公知のがん細胞および細胞塊のすべての形態を包含する。腫瘍としては、固形腫瘍および播種性腫瘍が挙げられる。例えば、播種性腫瘍としては、リンパ腫および白血病等が挙げられる。他の非限定的な例として、固形腫瘍等の腫瘍は、腺癌、癌、骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、腺肉腫、腺腫等を包含する。腫瘍は、あらゆる組織および器官を包含する人体の事実上すべての部分に出現しうる。腫瘍は、例えば、乳房、心臓、肺、小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）、胃、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）、大腸、結腸、脾臓、腎臓、肝臓、胆嚢、胆管、膀胱、頭頸部、食道、甲状腺、卵巣、子宮、頸部、睾丸、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液（白血病）および胸腺において存在しうる。これらの例は、例示目的で包含されるものであり、いかようにも限定することは意図されていない。ある実施形態において、本発明の方法は、固形腫瘍または新生物の発生を低減する上で特に有効である。ある実施形態において、エドキサバン治療を伴う本発明の方法は、甲状腺、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、胆嚢、胆管、腎臓、前立腺、膀胱、生殖器腫瘍または新生物から選ばれる転移性腫瘍または新生物、および白血病の発生を低減する上で特に有用である。特定の実施形態において、固形腫瘍または新生物を治療するまたは予防する方法が、本発明によって網羅される。特定の実施形態において、固形腫瘍または新生物の転移の発生を治療する、予防するまたは低減する方法が、本発明によって網羅される。
【００４６】
本発明の実施形態において、エドキサバン（投与されるＡＰＩは、エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である）等のＦＸａ阻害剤の投与を伴う治療方法は、数種の異なる集団のがん患者を代表するヒト対象に適している。例示であり限定されないが、転移性または悪性がんを持つ患者を包含するがん患者は、現在がんを有する人；がんから寛解している人、がんの治療を受けている人、特定の形態または種類のがんまたは遺伝的素因の家族歴を有する人等、がんを発症するリスクがありうる人；および再発がん状態を有する人であってよい。特定の実施形態において、がん患者は、転移が未だ起こっていない腫瘍または新生物を有する場合があり、本発明の方法は、転移を予防するための、例えば、患者の遠位組織への腫瘍細胞の移動および／または浸潤を予防するまたは阻害するための、ＦＸａ阻害剤の投与を伴う。上述の患者集団のすべてにおいて、がん患者は、エドキサバン等のＦＸａの阻害剤の使用を伴う抗血栓または血液凝固抑制治療を必要としていてもよい。ある実施形態において、本発明の方法は、転移性または悪性がんを包含するがんのリスクもある、抗血栓治療を必要とする個体を包含する患者集団に適している。他の実施形態において、本発明の方法は、患者が抗がん治療を必要とし、血栓性疾患のリスクもあるまたはそれを有する患者集団に適している。
【００４７】
限定することを望まないが、がん、腫瘍または新生物を治療することは、腫瘍または新生物の増殖または転移を低減する、軽減する、阻害する、解消する、排除するまたは切除することを包含する本発明の実践による、腫瘍または新生物の形成または進行の低減も伴うことができる。加えて、ある実施形態において、本発明の方法は、腫瘍または新生物の開始または確立を予防することができ、かつ／あるいは腫瘍または新生物の増殖または転移を阻害するまたは和らげることができる。別の実施形態において、本発明の方法は、転移および／または悪性がん、腫瘍または新生物の発生を低減する、あるいはその移動を阻害することができる。
【００４８】
種々の実施形態において、エドキサバン治療に対するがんの応答性は、限定されないが、（ｉ）成長速度低減、進行における低減および完全な成長停止を包含する、がん、腫瘍または新生物成長の阻害の程度；（ｉｉ）がん、腫瘍または新生物細胞の数における低減；（ｉｉｉ）がん、腫瘍または新生物サイズまたは体積における低減；（ｉｖ）隣接する末梢器官および／または組織へのがん、腫瘍または新生物細胞浸潤の、阻害、例えば、低減、緩和または完全停止；（ｖ）転移の、または転移の数における、または転移の発生率における、阻害、例えば、低減、緩和または完全停止；（ｖｉ）最適には、がん、腫瘍または新生物の回帰または拒絶をもたらす、抗がん、腫瘍または新生物免疫応答の強化；（ｖｉｉ）がん、腫瘍または新生物に関連する１つまたは複数の症状の、ある程度までの軽減；（ｖｉｉｉ）治療後の生存の持続時間／生存時間の長さにおける増大；ならびに／あるいは（ｉｘ）治療を始めたおよび／または維持した後の死亡率減少を包含する、対象に利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
【００４９】
語句「有効量」は、所望の応答を達成するため、例えば、転移または原発もしくは二次腫瘍進行、サイズまたは成長の、症状または兆候の発生を低減するため、それを予防するため、または改善するために十分な量または用量を指す。ヒト対象およびヒト患者が好ましいが、本発明は、例えば、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、雌ウシおよび非ヒト霊長類等、他の典型的な哺乳類対象の治療を企図している。特定の患者に有効な量は、治療されている状態、患者の健康全般、投与の方法、経路および用量、ならびに副作用の重症度等の要因に応じて変動しうる。好ましくは、効果は、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも１５％、１６％、２０％、２５％、２７％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはさらには９５％以上の、定量化における変化をもたらすであろう。上記のパーセンテージ内または間の値を有する腫瘍低減のパーセンテージも、本発明に内包される。組み合わせると、有効量は、成分の組合せに対する比であり、効果は個々の成分単独に限定されない。ある態様において、有効量の治療薬は、症状を、典型的には少なくとも約１０％以上；または少なくとも約２０％以上；または少なくとも約３０％以上；または好ましくは６０％、７０％、８０％もしくは９０％以上等の少なくとも約５０％以上、変調するであろう。また、移動の変調は、種々の細胞型、例えばがん細胞型の移動、広がりまたは輸送が、阻害される、抑制されるまたは低減されることを意味するであろう。これは、例えば、移動または進行が、阻害、ブロック、抑制または低減されたがん細胞の数における、統計的に有意かつ定量化可能な変化をもたらすことができる。原発または二次腫瘍の進行、サイズまたは成長の速度をモニターすることもできる。
【００５０】
ＦＸａ阻害剤、例えば直接ＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンに好ましい用量および単位投薬量製剤は、指針として本明細書において提供されているもの、またはその適正な画分等、有効な用量の有効成分を含有するものである。小分子である第Ｘａ因子阻害剤は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与されうる。種々の実施形態において、用量は、毎日、１日２回、１日３回、１日おき、毎週、週に２回、２週間ごとに、３週間ごとに等、当業者には分かるように投与されうる。経口投与が好ましい。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。ＦＸａ阻害剤の用量は、患者の内科医または医師によって決定された通りに高頻度でまたはまれに投与されてよく、短期間、例えば数週間、数か月にわたって、または慢性投与等、より長期間、例えば数か月または数年にわたって投与されてよい。錠剤または不連続な単位で提供される他の提示形態は、好都合なことに、薬学的におよび治療的に有効な量の１つまたは複数の化合物を、そのような投薬量で、または複数の化合物として、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ等の間にある不連続な量を包含する、１０ｍｇ〜２００ｍｇ前後を含有する単位で、含有しうる。ある実施形態において、用量は固体剤形である。ある実施形態において、ＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンは、食物とともに投与される。ある実施形態において、ＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンは、食物なしで投与される。
【００５１】
具体的な実施形態において、第Ｘａ因子阻害剤はエドキサバンであり、がんまたは転移性がんの治療または予防のための治療薬またはエドキサバンの有効量は、投与／投薬後の出血を引き起こさず、その速度増大をもたらしもしない用量である。ある実施形態において、投与のためのエドキサバンの有効量（ここで、投与されるＡＰＩはエドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物である）は、遊離塩基形態またはその同等物を指し、ここで、「その同等物」は、投与される実際の形態にかかわらず、エドキサバン遊離塩基活性部分と同じモル量を意味する。したがって、エドキサバン（投薬量は、活性部分では遊離塩基であり、同等量（例えば、同じモル量の遊離塩基）の任意の塩もしくは水和物またはその任意の他の形態を包含する）は、１日当たり０．１ｍｇ〜少なくとも９０ｍｇ；または１日当たり５ｍｇ〜９０ｍｇ；または１日当たり３０ｍｇ〜６０ｍｇ；または１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇ；または１日当たり４０ｍｇ〜６０ｍｇ；または１日当たり６０ｍｇ〜８０ｍｇ；または１日当たり２５ｍｇ〜６５ｍｇの用量で投与されうる。用量は、好ましくは１日１回与えられるが、１日当たり複数回用量で、例えば、１日１回、２回、３回または４回与えられてもよい。また、用量は、１日おき、または３日、４日もしくは５日ごとに与えられてよい。範囲内の指定量の間の用量も企図されている。本発明の方法のある実施形態において、エドキサバンの有効量（遊離塩基として）は６０ｍｇまたは約６０ｍｇである。上記方法の別の態様において、エドキサバンの有効量（遊離塩基として）は３０ｍｇまたは約３０ｍｇである。ある実施形態において、用量は、対象１人当たり１日１回（ＱＤ）６０ｍｇまたは約６０ｍｇである。別の実施形態において、がんまたは転移性がんの治療のためのエドキサバンの有効量は、１日１回（ＱＤ）３０ｍｇまたは約３０ｍｇである。ある実施形態において、虚弱とみなされている対象（例えば、高齢者；何らかの形で健康が損なわれている、例えば中等度の腎機能障害の人；他の状態および病理の薬物治療を受けている人、例えばＰ−糖タンパク質阻害剤を受けている人；ＶＴＥの治療を受けている間に腫瘍またはがんを発症している人）の場合、エドキサバン（遊離塩基として）は、３０ｍｇ等、６０ｍｇ未満の用量で、１日１回投与されうる。
【００５２】
本発明に従い、ＦＸａ阻害剤は、薬物投与に従来から使用されている任意の経路によって、当業者に公知の通りに投与されうる。非限定的な例として、投与は、経口、非経口、静脈内、皮下、口腔、唇下、鼻腔内、皮内、舌下、髄腔内、筋肉内、腹腔内、経直腸、膣内、胃または腸内であってよい。例えば、錠剤等の単一剤形、固体剤形での、または液体形態での、経口投与が好ましい。ある実施形態において、ＦＸａ阻害剤は、治療を必要とする、転移性がんを包含するがんを持つ対象に経口で投与される。特定の実施形態において、ＦＸａ阻害剤エドキサバン・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物は、治療を必要とする、転移性がんを包含するがんを持つ対象に経口で投与される。
【００５３】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせてよい有効成分の量は、治療されている宿主および特定の投与モードに応じて変動する。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医および投与経路の責任となる。任意の特定の患者に具体的な用量レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、治療されている正確な障害、および治療されている障害の重症度を包含する様々な要因によって決まることになる。また、投与経路は、障害およびその重症度に応じて変動しうる。
【００５４】
ある実施形態において、本発明の方法によって治療可能ながんは、エドキサバン等の第Ｘａ因子阻害剤による治療の前に、外科的処置（がんのすべてまたは一部の除去）によって、および／または１つもしくは複数の化学療法剤を用いて治療されていてよい。加えて、方法は、１つまたは複数の追加の治療剤または化学療法剤と併せたＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンによる治療をさらに包含することができる。そのような化学療法剤としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物およびスルホン酸アルキル；代謝拮抗物質、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト；分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体；細胞毒性抗生物質；ならびにＤＮＡ発現を損傷するまたはそれに干渉する化合物を挙げることができる。ある実施形態において、他の補助またはアジュバント治療に加えて、放射線療法を対象に投与してよい。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、第Ｘａ因子の阻害剤、特に、エドキサバンによる治療を、別の種類のがん治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法または手術と組み合わせることを伴う。第Ｘａ因子阻害剤、例えばエドキサバンによる治療は、別の種類のがん治療の後に行われてよく；予防的であってよく；または、同時に行われてよい。治療は、原発または転移性腫瘍進行または成長に影響を及ぼすために、直接投与されてもよい。例として、原発腫瘍または転移細胞の数における統計的に有意な変化は、典型的には、少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、５０％、７０％、９０％またはそれ以上となる。効果は、腫瘍成長または特定点への進行をブロックすることに特異的であってよい。
【００５６】
他の実施形態において、本発明の方法は、第Ｘａ因子の阻害剤、特にエドキサバンによる、対象、特にがんまたは新生物を持つ対象の治療を、二次または補助治療としての別の血液凝固抑制剤、抗血栓剤および／または抗ＦＸａ剤と組み合わせることを伴うことができる。そのような二次または補助治療を、エドキサバンによる治療の前に、同時に、または後に、与えてよい。いくつかの実施形態において、作用物質はヘパリンである。他の実施形態において、作用物質は、限定されないが、ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、ワルファリン、ジクマロールまたはクマリン誘導体）、第ＩＩａ因子阻害剤（例えば、ダビガトラン）、および他のＦＸａ阻害剤（例えば、リバロキサバン、アピキサバン）を包含する、経口血液凝固抑制剤であってよい。他の実施形態において、非経口血液凝固抑制剤としては、限定されないが、ヘパリン、低分子量ヘパリン（例えば、ダルテパリン、チンザパリン、レビパリン、ナドロパリン、アルデパリン、セルトパリンおよびパルナパリン）、または直接トロンビン阻害剤（例えば、ビバリルジン、アルガトロバン、デシルジンおよびレピルジン）が挙げられる。他の非経口ＦＸａ阻害剤としては、フォンダパリヌクスが挙げられる。
【００５７】
その実施形態において、本発明は、転移性および／または悪性がんを包含するがんを患っている個体のための治療および治療選択肢を改善することにつながる方法を提供し、ここで、該個体は、エドキサバンによる治療または療法から特に利益を得ることができる。加えて、本発明は、がんおよび血栓性状態または塞栓症の両方を患っている個体が、１つの一次薬物、すなわち、直接ＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンによる治療から、実質的に利益を得ることができる、改良された治療方法を提供する。故に、用語「治療すること」は、一般的な意味で、本明細書において使用される場合、病態、疾患進行、疾患原因物質、例えば細菌もしくはウイルス、または非良性がん、腫瘍もしくは新生物等の他の異常状態の悪影響を、予防する、阻害する、治癒させる、逆転させる、弱める、緩和する、解消する、最小化する、抑制する、低減するまたは排除することを指す。例えば、治療は、疾患の症状の必ずしもすべてとは限らないが、症状を緩和すること、または疾患の進行を弱めることを伴いうる。がんの治療は、本明細書において使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける、がん転移または悪性物を包含するがんの進行、および／またはがん転移または悪性物を包含するがんの再発を、部分的にまたは完全に阻害する、排除する、遅延する、逆転させる、低減するまたは予防すること；あるいは、がんの発病または発症を予防することを指す。がんの治療はさらに、特に、エドキサバン等の第Ｘａ因子阻害剤による治療を受けているヒト対象における、転移または悪性がんの、移動、浸潤または進行の発生の低減、またはメッツの発生の低減を指す。
【００５８】
当業者には分かるように、本発明に準ずるＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンは、好ましくは治療有効量で使用され、該量は、治療または治療レジメンにおいてがんを治療するために決定されたまたは必要な、例えば、薬物、化合物、有効成分、組成物または作用物質を、治療の量または用量として特定することが意図されている。これは、組み合わせた量の第一および第二治療等の複数の治療剤の使用を伴う組合せ療法を包含し、ここで、該組み合わせた量は、本明細書において上述した通りの所望の生物学的治療応答を実現することになる。当業者には分かるように、「治療有効量」は、投与された場合に、治療されている障害の発症を予防する、あるいはその症状の１つまたは複数をある程度まで低減する、緩和するまたは解消するのに十分な、薬物または化合物の量を指す。用語「治療有効量」は、専門家、例えば、医師、臨床医、獣医または研究者が求めている、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すために十分な、薬物または化合物の量も指す。
【００５９】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量で、患者の障害の症状を改善するまたは別様に制御するもしくは限定するために、ＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンを、慢性的に、すなわち、数か月または数年を包含する長期間にわたって、またはさらには患者の一生涯を通して投与してよい。患者の状況が改善しない場合、医師の裁量で、ＦＸａ阻害剤、例えばエドキサバンの投与を、急性的に与えてもよいし、またはある特定の長さの時間にわたって一時的に停止してもよい（すなわち、「休薬期間」）。患者の状態の改善が起こったら、必要ならば、または必要に応じて、維持用量を投与することができる。その後、投薬量もしくは投与の頻度または両方を、症状または疾患もしくは状態に対する影響の関数として、疾患または状態の改善が保持されるまたは維持されるレベルに低減することができる。必要に応じて、患者は、ぶり返し、メッツ等の疾患症状の再発時にはいつでも、断続的または定期的治療を長期的に要求することができる。
【００６０】
本発明は、がん、特に悪性または転移性がんを患っている、またはそのリスクがあるヒト対象における、悪性物または転移の発生を低減するための、新たな望ましい治療法を提供する。本発明によって提供されている通り、第Ｘａ因子の直接阻害剤は、驚くべきことに、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓塞栓症および静脈血栓症を包含するがこれらに限定されない血栓性状態のための第Ｘａ因子阻害剤による治療を受けているヒト患者において、悪性または転移性がんの発生を有意に低減することが分かった。本発明のある実施形態に従う、上述した通りの第Ｘａ因子阻害剤は、エドキサバンである。本発明は、有利なことに、第Ｘａ因子活性の直接阻害剤として、ならびに転移および悪性がんの広がりまたは進行を予防するまたは低減するための両方の機能を果たす作用物質、例えばエドキサバンを提供する。そのような作用物質、例えばエドキサバンは、種々の種類の血栓症および悪性または転移性がんを包含する種々の種類のがんの両方に罹患している、またはそのリスクがある個体を治療する、有効で、有益かつ経済的な手段として働く。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
この実施例は、エドキサバン治療が、予想外にも、ワルファリンと比較して、がんを有し薬物エドキサバンによる治療を受けている患者における数種類のがんの発生を低減するまたは抑制することが発見された、臨床研究およびその結果について記述するものである。
【００６２】
研究（Ｈｏｋｕｓａｉ  ＶＴＥ臨床研究）は、症候性深部静脈血栓症および／または肺塞栓症を持つ対象において、（ＬＭＷ）ヘパリン／エドキサバン対（ＬＭＷ）ヘパリン／ワルファリンの有効性および安全性の評価のための、第３相、無作為化された、二重盲検、ダブルダミー、並行群間、多施設、多国試験を構成するものであった。研究指示は、急性症候性深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および／または肺塞栓症（ＰＥ）を持つ患者における、症候性再発静脈血栓塞栓性合併症のリスクの低減に関連するものであった。研究の主要目的は、１２か月の研究期間の間、症候性再発ＶＴＥの予防のための、急性症候性ＶＴＥを持つ対象の治療において、初期（ＬＭＷ）ヘパリン、続いてエドキサバンのみ（［ＬＭＷ］ヘパリン／エドキサバン）が、ワルファリンと重複する初期（ＬＭＷ）ヘパリン、続いてワルファリンのみ（［ＬＭＷ］ヘパリン／ワルファリン）より非劣性であるか否かを評価することであった。したがって、研究の本質は、ＶＴＥの治療における第Ｘａ因子の直接阻害剤としてのエドキサバンの使用であった。
【００６３】
研究の二次目標は、治療中または研究薬物を中断もしくは中止して３日以内に起こる臨床的に関連する出血（すなわち、大出血または臨床的に関連する非大出血）に関して、ならびに症候性再発ＤＶＴ、非致死性症候性再発ＰＥ、および１２か月の研究期間中の全死因死亡率の複合臨床転帰に関して、（ＬＭＷ）ヘパリン／エドキサバン対（ＬＭＷ）ヘパリン／ワルファリンの比較に関与するものであった。
【００６４】
用量選択
ＶＴＥの再発は、初発事象後最初の３か月以内が最も高く、２．５％と推定される。その後、事象率は低くなるが、その後は四半期当たり０．５％で一定のままである。故に、血液凝固抑制療法による不要な出血の発生は、最初の１〜２週間が最も高く、次いで、療法が投与されている限り一定のままである。それ故、再発血栓塞栓症のリスクと出血のリスクとの比は、経時的に変化し、治療利益／リスクも変化させる。過去の研究は、変曲点が初期診断および治療的介入の３か月後前後に出現することを示唆した（Ｆｉｅｓｓｉｎｇｅｒら、ＪＡＭＡ、２００５、２９３：６８１およびＢｕｌｌｅｒら、ＮＥＪＭ、２００７、３５７：１０９４）。過去のプログラムにおいて為された用量選択決定に基づき、この研究では６０ｍｇ  ＱＤのエドキサバン投薬レジメンを採用し、ここで、エドキサバンはｐ−トルエンスルホン酸塩形態として投与され、用量は遊離塩基形態として算出された。このレジメンは、ワルファリン使用に関連するものよりも悪くならず、おそらくいくらか良くなると予測される出血リスクで、最適な血液凝固抑制作用を提供するために選ばれた。
【００６５】
集団
研究は、研究部位における標準的な診断手順に基づき、ＶＴＥの推定診断を持つすべての患者を包含するものであった。すべての初発症例を、最終的に、無作為化後の独立した非公開判定によって検証した。ＶＴＥの部位診断後であるが無作為化の前に、対象を、１）提示診断（（ａ）ＤＶＴを伴うまたは伴わないＰＥおよび（ｂ）ＤＶＴのみ）、２）リスク特徴付けおよび３）用量調整の必要性（体重＜６０ｋｇ；３０〜５０ｍＬ／分の間のクレアチニンクリアランス、および強力Ｐ−糖タンパク質阻害剤の併用）によって階層化した。ＡＣＣＰ指針にならって作られたリスク特徴付けにより、患者を、ａ）一過性の、誘発されたリスク因子（例えば、大手術、外傷、固定）有りおよびｂ）その他すべてに二分した。研究では、ＰＥ（ＤＶＴを伴うまたは伴わない）を提示する少なくとも４０％の対象が加わること、および一過性の、誘発されたリスク因子を持つ対象の割合を１０％までに定めることを求めた。
【００６６】
治療レジメン
上述されている通りの階層化および治療割り当て後、すべての患者を、標準治療（ＳＯＣ）治療レジメン、すなわち、国際標準化比（ＩＮＲ）が２〜３の間になるまでヘパリン＋ワルファリン、続いてワルファリン単独；または、エドキサバン治療レジメン、すなわち、５日間ヘパリン、続いて６０ｍｇ  ＱＤ（または低暴露群では３０ｍｇ  ＱＤ）の用量のエドキサバン（遊離塩基として）のいずれかに無作為化した。この研究は、すべての患者を無作為化後全１２か月の期間にわたって治療することを狙いとした。最終的に、患者の臨床状態の発展的性質およびリスク／利益における経時的な変化が、所与の患者のための治療の長さを決定した。実際の治療期間を問わず、すべての患者が無作為化後全１２か月に従った。
【００６７】
仮説
研究は、初期初発事象後の急性症候性ＶＴＥの再発を予防する上で、エノキサパリン／エドキサバンによる治療が、エノキサパリン／ワルファリンによる治療より非劣性であるか否かを試験した。両方の治療群にわたって合計２５６事象と仮定すると、エノキサパリン／エドキサバンは、リスク比（エドキサバン／標準的療法）に対する両側９５％信頼区間の上限が１．５未満であれば、標準的療法より非劣性とみなされるであろう。これは、最小ワルファリン効果の少なくとも７０％の保護に相当する。
【００６８】
一次的および二次的目的
一次的有効性目的は、急性症候性ＶＴＥ（ＤＶＴを伴うもしくは伴わないＰＥまたはＤＶＴのみ）を持つ対象の治療および１２か月の研究期間中の再発静脈血栓塞栓性事象の予防における、エノキサパリン／エドキサバンのエノキサパリン／ワルファリンに対する非劣性を実証することであった。非劣性が確立されたら、エノキサパリン／エドキサバンは、優位性についてエノキサパリン／ワルファリンと比較されるであろう。二次的目的は、（ｉ）１２か月の研究期間中、別個に各成分だけでなく、再発ＤＶＴ、非致死性再発ＰＥおよび全死因死亡率の複合臨床転帰に関して、エノキサパリン／エドキサバンとエノキサパリン／ワルファリンとの比較；ならびに（ｉｉ）オントリートメン研究期間中、別個に出現する各成分だけでなく、大出血および臨床的に関連する非大出血に関して、エノキサパリン／エドキサバンとエノキサパリン／ワルファリンとの比較を包含していた。
【００６９】
研究対象集団
膝窩、大腿もしくは回腸の静脈に関与する急性症候性深部静脈血栓症、または抗血栓療法を必要とする肺塞栓症を呈している成人患者は、研究に適格である。ＤＶＴの診断基準は、次の通りであった：１）超音波検査での非圧縮性静脈、または２）静脈造影での管腔内陰影欠損。ＰＥの診断基準は、次の通りであった：１）スパイラルＣＴまたは肺血管造影での管腔内陰影欠損、２）肺血管造影での直径２．５ｍｍ超の血管における造影剤のカットオフ、３）少なくとも７５パーセントのセグメントを対応する正常換気とともに伴う血流欠損、あるいは４）超音波検査または静脈造影による新たな深部静脈血栓症のドキュメンテーションが付随する診断不十分な肺スキャン。
【００７０】
剤形、製剤および投与経路
エドキサバンは、錠剤形態にて、３０および６０ｍｇ用量強度で投与した。ワルファリンは、１、２．５および５ｍｇ用量強度で投与した。試験薬物のそれぞれにマッチングプラセボを使用した。エドキサバンおよびワルファリンは経口で（ＰＯ）投与した。エノキサパリンは皮下（ＳＣ）注射によって投与した。
【００７１】
研究デザインおよび治療期間
研究は、有効性についての、事象駆動型、第３相、多国、多施設、無作為化された、二重盲検、マッチングプラセボ、並行群間非劣性研究であった。無作為化後の全研究期間は、持続時間で１２か月であった。すべての対象がこの期間を通して研究治療に留まることが理想的あった。しかしながら、対象の臨床状態に関連する緩和要素は、所与の対象が実際に受ける治療の全持続時間に影響を与えうる（以下の治療群を参照）。それにもかかわらず、すべての対象に、現在のＡＣＣＰ指針と一致する最短３か月の治療を投与した。実際に受ける治療の全持続時間にかかわらず、無作為化後全１２か月の研究期間中、定期的な外来受診時に、研究薬物を一時的に中断または永久に中止した人を包含するすべての対象について、有効性および安全性データを収集した。最終１２か月目の研究訪問に加えて、全１２か月の研究治療を完了したすべての無作為化された対象に、治療を中止した後３０日間電話によって連絡して、有害事象（ＡＥ）データを収集した。
【００７２】
治療群
適格な対象を、１）提示診断（（ａ）ＤＶＴを伴うまたは伴わないＰＥおよび（ｂ）ＤＶＴのみ）、２）リスク特徴付けおよび３）用量調整の必要性（体重＜６０ｋｇ；３０〜５０ｍＬ／分の間のクレアチニンクリアランス、および強力Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤の併用）によって階層化した。ＡＣＣＰ指針にならって作られたリスク特徴付けにより、患者を、ａ）一過性の、誘発されたリスク因子（例えば、大手術、外傷、固定）有りおよびｂ）その他すべてに二分した。最大単回用量のＶＫＡを包含する抗凝固治療は、無作為化前に最長３６時間可能であった。適格性が確認されたら、音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）を介して、対象を、２つの治療群：エノキサパリン／エドキサバン群またはエノキサパリン／ワルファリン群の１つに、１：１比で無作為に割り当てた。
【００７３】
エノキサパリン／エドキサバン群：エノキサパリン、１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ、＋プラセボワルファリンを、治療の最初の５日間にわたって投与した。６日目に開始し、対象にプラセボエノキサパリン、エドキサバン６０ｍｇ  ＱＤおよびプラセボワルファリンを投与した。盲検を保護するために、プラセボエノキサパリンの投与は、少なくとも２４時間おいて２回の連続読み取りで偽ＩＮＲが２：２に到達するまで続けた。その後、対象は、投薬の残り期間にわたってエドキサバン６０ｍｇ＋プラセボワルファリンＱＤを続けた。
【００７４】
エノキサパリン／ワルファリン群：エノキサパリン、１ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ、＋ワルファリンを、治療の最初の５日間にわたって投与した。６日目に開始し、プラセボエドキサバンＱＤを、エノキサパリン／ワルファリンレジメンに追加した。エノキサパリン投与は、少なくとも２４時間おいて２回の連続読み取りでＩＮＲが２：２に到達するまで続けた。その後、対象は、投薬の残り期間にわたってワルファリンおよびプラセボエドキサバンを続けた。
【００７５】
用量調整
エドキサバン群において、中等度腎機能障害（ＣｒＣｌ  ３０〜５０ｍＬ／分）、体重６０ｋｇの、またはキニジンもしくはベラパミル等の強力Ｐ−ｇｐ阻害剤を同時発生的に受けている対象には、投与量を３０ｍｇ  ＱＤに半減した。エドキサバン用量を無作為化時に調整した対象では、対象がその後体重増加した、ＣｒＣｌの改善を経験した、またはＰ−ｇｐ阻害剤による治療を中止した場合であっても、エドキサバン投薬レジメンを永久に低減した。無作為化後、対象の体重が６０ｋｇに低下し（１週間以内に反復測定によって確認した）、体重変化が対象のベースライン体重の１０％超であれば、対象がその後６０ｋｇ超に再度体重増加した場合であっても、エドキサバン投薬レジメンを永久に低減した。無作為化後、対象のＣｒＣｌが５０ｍＬ／分以下および３０ｍＬ／分以上になり（１週間以内に反復測定によって確認した）、ＣｒＣｌ変化が対象のベースラインＣｒＣｌの１０％超であれば、対象がその後５０ｍＬ／分超へのＣｒＣｌの改善を経験した場合であっても、エドキサバン投薬レジメンを永久に低減した。ワルファリン群において、ＩＮＲを周期的にモニターし、それによってワルファリン投薬量を調整して、治療的ＩＮＲを２．０〜３．０の間に維持した。
【００７６】
統計的分析
一次研究分析では、オントリートメント方法を使用する修正インテント・トゥ・トリート（ｍＩＴＴ：ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）対象（無作為化され、少なくとも１回用量の研究薬物を受け、判定された／確認された初発（ベースライン）ＶＴＥ事象を有していたすべての対象）分析セットにおいて、すべての対象について、一次有効性エンドポイント事象（ＤＶＴ、非致死性および致死性ＰＥ）の最初の出現に対する治療有効性を比較した。研究薬物使用中または最終投与後３日以内に対象に「リスクがある」間に事象が出現した場合のみ、該事象をこの分析でカウントした。複合一次有効性転帰の最初の事象までの時間を、階層化コックス比例ハザードモデルを使用して分析した。最初の事象までの時間を、初期研究薬物用量の日から対象が経験する最初の事象までの「リスクがある」時間として定義した。この分析のために、１２か月の研究期間中、「リスクがある」間にＶＴＥ事象を有さなかった患者、または経過観察できなくなった患者、またはＤＶＴ／ＰＥ以外の理由で死亡した患者、または１２か月の研究期間の終了前にインフォームドコンセントを撤回した患者は、該患者が研究成果について完全な評価を有していた最後の日、最終投与３日後、またはＤＶＴ／ＰＥに関連しない理由による死亡のうち、いずれか早い時点で打ち切りとした。エノキサパリン／エドキサバン対コンパレーターハザード比は、このモデルに基づき、９５％ＣＩと推定された。エノキサパリン／エドキサバンは、９５％ＣＩの上限が１．５未満であれば、コンパレーターより非劣性とみなされた。
【００７７】
ｍＩＴＴ分析セットについて感度分析が実施された。この分析は、１２か月の研究期間中に出現したすべての事象を包含していた。一次有効性分析について記述した上記の統計的方法を適用した。対象を、ベースラインＶＴＥ状況に基づき、２つの群に分類もした。一方の群はＰＥを伴わないＤＶＴを持つ対象からなり、他方の群はＤＶＴを伴う／伴わないＰＥを持つ対象からなっていた。ＶＴＥ事象率の分析は、ｍＩＴＴ分析セットの各群について、オントリートメントアプローチを用いて実施した。ＶＴＥの事象率を推定し、ハザード比のための９５％信頼区間を各群について構築した。
【００７８】
非劣性がエノキサパリン／エドキサバンについて最初に確立されたら、エノキサパリン／ワルファリンに対するエノキサパリン／エドキサバンの優位性を試験した。優位性分析は、ＩＴＴ分析セット（すべての無作為化された対象を包含する）について、研究薬物の休止中に出現した事象を包含する、カウントされた１２か月の研究期間中のすべての事象を用いて実施した。最初の事象までの時間をカプラン・マイヤー推定法によって推定し、ログランク検定を使用し、α＝０．０１の公称の有意水準で、２つの治療群間で比較した。二次有効性エンドポイントを、ＩＴＴ分析セットに基づいて分析した。一時有効性転帰に関して優位性がエノキサパリン／エドキサバンについて最初に確立された場合のみ、二次有効性エンドポイント（再発ＤＶＴ、非致死性再発ＰＥおよび全死因死亡率の複合臨床転帰）について、エノキサパリン／ワルファリンと比較した場合のエノキサパリン／エドキサバンの優位性を試験した。二次有効性エンドポイントを、ＩＴＴ分析セットに基づいて分析した。
【００７９】
二次有効性エンドポイント（再発ＤＶＴ、非致死性再発ＰＥおよび全死因死亡率の複合臨床転帰、ならびに別個にそれぞれの成分）の最初の事象までの時間を、一時有効性エンドポイントの優位性分析において利用したのと同じ統計的方法（およびα＝０．０１）を使用して、分析した。再発ＤＶＴ、非致死性再発ＰＥおよび全死因死亡率の複合臨床エンドポイントにおけるエノキサパリン／ワルファリンに対するエノキサパリン／エドキサバンの優位性が確立されたら、エノキサパリン／エドキサバンを、エノキサパリン／ワルファリンと、大出血および臨床的に関連する非大出血に関する優位性について、オントリートメントアプローチを使用して比較した。大出血および臨床的に関連する非大出血の最初の出現までの時間を、一次有効性エンドポイントの優位性分析と同じ統計的方法（およびα＝０．０１）を使用して、治療群間で比較した。試験が統計的に有意であれば、大出血のみまでの時間も、大出血および臨床的に非大出血事象と同じ方法を使用して、同じ有意水準で試験した。
【００８０】
ＶＴＥ研究における、エドキサバンで治療したがんを持つ対象の分析
臨床研究からの対象データを予め分析して、エドキサバン研究プログラムにおける新たながんの発生の可能性に関する安全性情報を獲得した。研究は、研究に入る際にがんを有していた対象集団を包含するものであった。異なる集団セット、例えば、「全体的な安全性」および「治療プラス（＋）３０日での安全性」ならびにそれぞれのカプラン・マイヤープロット（図１および２を参照）におけるハザード比（ＨＲ：Ｈａｚａｒｄ  Ｒａｔｉｏ）の検査時に、エドキサバンで治療した患者について肯定的な傾向が観察された。ＨＲは、ほぼ統計的に有意であり、臨床的に明らかな無作為化後の治験責任医師により報告された悪性物の発生率における低減は、１６％〜２７％の範囲であった（例えば、表１〜３参照）。エドキサバン治療によって影響を受けた（低減されたまたは抑制された）がんは、排他的にではないが大部分が固形であった。エドキサバン臨床研究プログラムからのがん患者データ分析に基づく所見は、エドキサバンの投与が新たなまたは再発悪性物の発生低減をもたらすこと、故に、がんに罹患しており、エドキサバン等の第Ｘａ因子阻害剤による治療を受けている患者における、がんおよび／または転移広がりもしくは進行を予防する、抑制する、治療するまたは低減する、エドキサバン等の直接第Ｘａ因子阻害剤の能力を明らかにした。
【００８１】
がんを有し、ＶＴＥ研究においてエドキサバンで治療した患者の分析の結果を、下記の表に提供する。表１は、「オントリートメント研究期間」の時間、すなわち、本明細書において記述されているＨｏｋｕｓａｉ  ＶＴＥ臨床研究において、研究薬物が研究中の対象に投与された期間で評価した際の、対象の無作為化後に臨床的に明らかであった、治験責任医師により報告された悪性物の概要を提示している。
【００８２】
【表１】
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【００８３】
表１において、「Ｎ」は、評価された対象の数を指す。研究データはｎ（％）として提示され、これは、がんの新たな症例を有することが分かった患者の数（ｎ）を示し；括弧内の数字は、指定された治療群に無作為化された集団のパーセンテージ（％）として表現されたがんの発生率を示し；「ＨＲ」は、事象率の比較に基づく合併症の相対リスクを記述するハザード比を指し；「ＣＩ」は信頼区間を指す。任意の研究薬物の初回投与日またはその後に事象が出現した場合、該事象はオントリートメント研究期間に包含される。任意の「最終投与」のカレンダー日付後３日目の後、および次の「初回投与」日の前に始まった事象は、オントリートメント研究期間とはみなされない。概要は、すべての報告された悪性物事象を包含し、これらは無作為化後に診断されたものである。ＨＲおよび両側ＣＩは、治療および下記の無作為化層別因子を共変量として包含するコックス比例ハザード回帰モデルに基づく：提示診断（ＤＶＴを伴うまたは伴わないＰＥ；ＤＶＴのみ）、ベースラインリスク因子（一時的要因；他すべて）、および用量低減の必要性（あり；なし）。表１は、ワルファリンで治療した患者よりも少ないエドキサバンで治療した患者が悪性物事象を有したという所見を実証している。エドキサバンで治療した患者は、ワルファリンで治療した患者が示したよりも少ない固形腫瘍および血液関連がん、すなわちそれらの低減を示した。以下の表２および３において提示されている通り、研究において他の時点におけるがん患者データの分析時に、同様の結果が観察された。
【００８４】
表２は、本明細書において記述されているＨｏｋｕｓａｉ  ＶＴＥ臨床研究において、「治療＋３０日の研究期間」の時間で評価した際の、無作為化後に臨床的に明らかであった、治験責任医師により報告された悪性物の概要を提示している。「治療＋３０日の研究期間」は、研究薬物投与、研究薬物休止および３０日期間（研究後の安全性評価のための）の全期間を指す。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
表２において、「Ｎ」、「ｎ（％）」、「ＨＲ」および「ＣＩ」は、表１について記述した通りである。任意の研究薬物の初回投与日またはその後に事象が出現した場合、該事象は治療＋３０日の研究期間に包含される。研究薬物投与の最終投与から３０日後に始まった事象は、治療＋３０日の研究期間とはみなされない。概要は、すべての報告された悪性物事象を包含し、これらは無作為化後に診断されたものである。ＨＲおよび両側ＣＩは、治療および下記の無作為化層別因子を共変量として包含するコックス比例ハザード回帰モデルに基づく：提示診断（ＤＶＴを伴うまたは伴わないＰＥ；ＤＶＴのみ）、ベースラインリスク因子（一時的要因；他すべて）、および用量低減の必要性（あり；なし）。
【００８７】
表３は、本明細書において記述されているＨｏｋｕｓａｉ  ＶＴＥ臨床研究において、「研究期間全体」の時間、すなわち、研究薬物投与、研究薬物休止および治療後最大１２か月（３６５日）の全期間で評価した際の、無作為化後に臨床的に明らかであった、治験責任医師により報告された悪性物の概要を提示している。
【００８８】
【表３】
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【００８９】
表３において、「Ｎ」、「ｎ（％）」、「ＨＲ」および「ＣＩ」は、表１および２について記述した通りである。任意の研究薬物の初回投与日またはその後に事象が出現した場合、該事象は研究期間全体に包含される。最終研究経過観察連絡前に始まったすべての事象が、研究期間全体とみなされる。概要は、すべての報告された悪性物事象を包含し、これらは無作為化後に診断されたものである。ＨＲおよび両側ＣＩは、表１および２について上述した通りのコックス比例ハザード回帰モデルに基づく。
【００９０】
実施形態の実践に適した方法および材料が本明細書において記述されているが、本明細書において記述されているものと同様のまたは同等の方法および材料が、本発明および記述されている実施形態の実践および試験において使用されうることを理解されたい。
【００９１】
本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。［必要に応じて編集］ある特定の修正および改善は、上述の記述を読んだ際に当業者が想到するものであろう。すべてのそのような修正および改善は、簡潔さおよび読みやすさのために本明細書においては削除されているが、適正に下記の特許請求の範囲内であることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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