(57)【要約】本発明は、マイクロ穿孔および金属メッシュを備えたカテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、特に、再狭窄を最小化するまたは予防するための心臓分野用バルーンカテーテルに関する。活性剤溶液を、注入カテーテルを用いるように、マイクロ穿孔を通って投与してもよい。
2016515435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルであって、
前記カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、金属メッシュにより被覆され、前記カテーテルバルーンは、活性剤溶液を受けるように形成され、前記活性剤溶液はマイクロ穿孔を通って投与されることができる、バルーンカテーテル。
【請求項２】
前記カテーテルバルーンは、不適合、または半適合、または適合カテーテルバルーンである、請求項１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項３】
前記金属メッシュは、超弾性金属、または超弾性金属合金から作られている、請求項１、または請求項２に記載のバルーンカテーテル。
【請求項４】
前記金属メッシュは、ニッケル−チタニウム−合金から作られている、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項５】
前記金属メッシュは、前記カテーテルバルーンの拡張と共に、初期の第一内径から最大の第二内径に拡張可能であり、前記カテーテルバルーンの収縮と共に、前記金属メッシュのサイズは、前記第一内径に再び減少する、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項６】
最大の拡張後、前記金属メッシュは、内圧の増加で前記カテーテルバルーンの更なる拡張を防ぐ、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項７】
前記カテーテルバルーンは、当該表面ｍｍ2当たり０．２〜１０マイクロ穿孔を有する、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項８】
前記マイクロ穿孔は、連続穿孔、またはマイクロブラインドホールである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９】
前記連続穿孔は、０．５μｍ〜５．０μｍの直径を有し、前記マイクロブラインドホールは、２．０μｍ〜２０．０μｍの直径を有する、請求項８に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０】
前記カテーテルバルーンは、０．２〜６マイクロブラインドホール、または当該表面ｍｍ2当たり１〜１０の連続穿孔を有する、請求項８または請求項９に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１】
前記カテーテルバルーンにおける前記マイクロ穿孔は、レーザー処理を用いて作られる、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１２】
前記カテーテルバルーンにおける前記マイクロ穿孔は、２〜１５ＭＰａのバルーン内圧での前記活性剤溶液の投与に適している、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１３】
前記活性剤溶液は、抗狭窄剤、または抗増殖、抗血管新生、もしくは抗再狭窄剤の溶液である、請求項１２に記載のバルーンカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マイクロ穿孔および金属メッシュを有するカテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、特に、再狭窄を最小化する、または予防するための心臓分野のバルーンカテーテルに関する。活性剤溶液を、注入カテーテルを用いるようにマイクロ穿孔を通って投与してもよく、好ましくは、カテーテルバルーンの拡張のために同時に使用することができる。
【０００２】
先行技術において、ステントのような血管支持体は、拡張された管、特に血管における再狭窄の減少、または予防のために特に使用される。
今日まで、拡張された狭窄を有する血管を開いたままにするために、ステントのどのくらいの半径方向強度が必要であるか知られていない。
【０００３】
推定上、非常に小さい力だけが、この目的のために必要とされる。冠状動脈の外側から作用する（大きな）力はなく、いずれにしても内部の陽圧（血圧）が存在するからである。多くの場合、単なる（上昇した）血圧が、血管壁の動脈瘤または解離を引き起こす。
【０００４】
よくあることだが、硬質石灰化（軟質堆積物ではない）を有する一側性狭窄が存在する場合、血管は純（ｐｕｒｅ）バルーン拡張で半径方向に均一に広がらず、非対称に伸展され、しばしば過伸展される。最悪の場合、石灰化血管側は伸展されず、その血管の反対側が過伸展される、または破裂さえもし、すなわち、血管壁が開裂、または解離する。
【０００５】
過伸展した（スクライブした）または損傷した血管壁は、増殖が増加する傾向があるので、頻繁に再閉塞する傾向がある。そのことは、再狭窄と呼ばれる。冠状動脈における純バルーン拡張（ステントなし）は、したがって、約３０％の再狭窄率の増加につながる。
【０００６】
したがって、バルーン拡張は、好ましくは、ステントを用いて行われ、すなわち、ステントはカテーテルバルーン上に取り付けられ、すなわち圧着され、バルーン拡張によって拡張され、カテーテルバルーンの拡張中に血管内に留まる。
【０００７】
再狭窄率の更なる減少のために、抗再狭窄剤として、抗炎症剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性物質、抗増殖剤、微小管阻害薬、抗血管新生剤、抗腫瘍薬、抗遊走物質、抗血栓形成物質、または抗血栓性物質は、カテーテルバルーンを介して多くの場合投与される。このため、カテーテルバルーンは、薬物もしくは薬物含有被覆のどちらかを用いて被覆され、薬物溶液は、カテーテルバルーンを通って、またはカテーテルバルーンの内腔を通じて放出される。
【０００８】
被覆されたカテーテルバルーンを有する被覆されたバルーンカテーテルおよび注入カテーテルは、当技術分野で周知である。ＷＯ２０１０／０２４８７１  Ａ１は、例えば、バルーンスリーブに形成される保管場所から治療薬剤を投与するための針注射カテーテルを開示する。欧州特許ＥＰ２２６９６６４Ｂ１は、クエン酸エステルおよびパクリタキセルを用いて被覆されたカテーテルバルーンを保護する。
【０００９】
いくつかの臨床試験によると、純バルーン拡張は、血管の増殖を防ぎ、または治癒過程を良好にするパクリタキセルのような薬剤が同時に放出される場合、大幅に改善され得る。
【００１０】
現在、薬物を用いて外面的に被覆された様々な認可バルーンカテーテル（被覆されたバルーンカテーテル）がある。バルーンが完全に展開される間の短い時間（３０〜１２０秒、またはそれより短い、および２倍に開く）に、活性剤の特定用量が血管壁に拡散し、数日／数週間血管壁に作用すべきである。
【００１１】
問題は、正確な測定および薬物運搬（投与量）の制御である。血管を通って狭窄部分にバルーンカテーテルを前進させると、拡散または剥離さえもすることによって、コーティングが失われる。バルーン折り畳みにある活性剤のみが、狭窄部位に確実に運ばれる。どのくらいの活性剤が、実際に血管壁に拡散するのかは、拡張期間および閉塞血管部分（石灰化など）の特性／容量にも依存する。
【００１２】
より良く投与される薬物運搬のためのバルーンカテーテルの一つの別形は、バルーンカテーテルであり、内部バルーンは、外部によって囲まれる。空間には、薬物の溶液があり、薬物の溶液は、内部バルーンの拡張中に、相対的に大きな穴を含む外部バルーンから押し出される。
【００１３】
さらに、金属メッシュにより被覆されるバルーンカテーテルは公知である。トライレーム  メディカル社（ＴｒｉＲｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）は、金属グリッドにより被覆されるカテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルブランドのチョコレート（Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）（登録商標）を流通させている。
【００１４】
さらに、ＷＯ９９５５２８５は、とりわけ、カテーテルバルーン上の被覆としてネットワークを有するいわゆるスコアリングバルーンを開示する。網状グリッドは、一方では、活性剤の放出のために使用されることができ、他方では、石灰化狭窄に微小亀裂を生成するために適合させ、血管病変、および血管の反跳も減少させるだろう。
【００１５】
先行技術は、拡張バルーンを３つの型、すなわち、いわゆる「適合バルーン」、「半適合バルーン」および「不適合バルーン」の３つの型にさらに分ける。
「不適合」バルーンは、高圧を用いてさえも、拡張しない、または非常にわずかにだけ拡張する固体（固い）材料から作られる。「不適合」バルーンは、既定の最終直径を有し、拡張のために高力、高圧をそれぞれ必要とする高石灰化狭窄を治療する場合に使用される。狭窄が割れて、血管が開かれると、血管の過拡張を避けることができる。
【００１６】
「半適合」バルーンは、特定の圧力で（例えば、６ＭＰａ〜１０ＭＰａの範囲内の圧力で）わずかに伸縮性を有する。心臓専門医は、したがって、圧力の選択によって血管直径にバルーンを適合させることができる。しかし、固くなった狭窄を治療する場合、閉塞血管の長さにわたって、バルーンを最終直径に均一に拡張させることを保証するものではない。
【００１７】
「適合」バルーンは、圧力に依存して、ほぼ任意に拡張するバルーンである。当該バルーンの拡張は、バルーンの長さにわたって制御可能ではないので、当該バルーンは血管拡張のために一般的に使用されない。もしかすると、当該バルーンは、狭窄の上流および下流のみ拡張し、さらにそこでは血管を過伸長する。
【００１８】
本発明の目的は、活性剤適用のためのバルーンカテーテルを提供することであり、特に石灰化狭窄において、バルーンカテーテルは、均一に開くことにより、血管の非石灰化領域における過拡張を防ぎ、加えて、規定量の抗再狭窄剤を放出することができる。
【００１９】
この目的を、本発明の独立項における技術的教示によって解決する。さらに、本発明の有利な実施形態は、独立請求項、明細書、図面、および実施例に起因する。
したがって、本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンは、活性剤溶液を受けるように形成され、活性剤溶液を、マイクロ穿孔を通って投与することができる。
【００２０】
言い換えると、本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、活性剤溶液を、マイクロ穿孔を通って投与することができる。
【００２１】
カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルにおいて、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、拡張することができ、既定量の活性剤溶液を、拡張中にマイクロ穿孔を通って放出することができる、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルは、本発明の主題である。
【００２２】
バルーンカテーテルは、特に血管、さらに好ましくは冠動脈血管のための、好ましくは、拡張カテーテル、ＰＴＣＡ−カテーテル（経皮経管的環状動脈形成術カテーテル）、ＰＴＡ−カテーテル、注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）カテーテル、注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）カテーテル、または血管形成術カテーテルである。
【００２３】
本発明によると、カテーテルバルーンは、さらに「半適合」、または「不適合」カテーテルバルーンであるが、実際の臨床的利用に反して、「適合」カテーテルバルーンでもある。
【００２４】
カテーテルバルーンは、収縮または圧縮された状態のバルーンが好ましくは折り畳まれ、できる限り小さい直径を最初に有すると特徴づけられる（図１参照）。拡張中、カテーテルバルーンの内部の圧力は増加し、カテーテルバルーンは、開くことにより当該直径を増加させる。
【００２５】
「半適合」カテーテルバルーンのバルーンスリーブは、初めには拡張しない。カテーテルバルーンが完全に開いた後、およびカテーテルバルーンを完全に展開するための十分な圧力（いわゆる呼び圧力）で存在する直径の達成後のみ、バルーンスリーブは、規定範囲内で伸長することができるので、「半適合」カテーテルバルーンにおける制限された、付加的な拡張が、更なる圧力の増加でおこる。
【００２６】
「半適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、したがって、好ましくは０．７〜０．９ｍｍの当該折り畳まれた初期直径を、呼び圧力で、展開のために約２．５倍〜約６．０倍に約１．５〜５ｍｍに増加させる。
【００２７】
展開の完了後、直径の更なる拡張が、一般的に１０％〜２０％（完全に膨張する条件下での直径に基づく）、バルーンスリーブの伸長に起因して呼び圧力を超える圧力で起こる。
【００２８】
それによって、直径は、外部直径を示し、したがって、図１に示されるように理想的な丸型のカテーテルバルーンにおけるカテーテルバルーンの一面から反対面までに関する。
したがって、一定の圧力が、カテーテルバルーンを完全に展開するために必要とされる。完全な展開を達成するために必要とされる最小圧力は、呼び圧力とも呼ばれる。完全な展開を示す直径を超える更なる直径の増加は、呼び圧力を超えて圧力を増加させることによって達成される。
【００２９】
一般的に、５ＭＰａ〜８ＭＰａの圧力は、「半適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンの完全な展開を生み出すために必要である。「半適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、「半適合」カテーテルバルーンであり、破裂するまで増加する圧力で当該直径をさらに拡張するだろう「適合」カテーテルバルーンではないので、５〜８ＭＰａの圧力を超えて、バルーンおよびカテーテルバルーンが定められた範囲内で更に当該直径を拡張するように、バルーンスリーブは、更に伸長し始める。
【００３０】
先行技術において、「適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、バルーンスリーブが任意のおよび制御できない拡張性を有し、一般的に呼び径の１００％まで、および５００％まで拡張するので、血管拡張のために通常使用されない。「適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、ゴム状、高伸縮性物質からなり、２バールまでの非常に小さい呼び圧力のみを有する。
【００３１】
「適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、好ましくは０．７〜０．９ｍｍの当該折り畳まれた初期直径を、呼び圧力で展開に起因して約２．５倍〜約６．０倍に約１．５〜５ｍｍに増加させる。圧力を増加させることにより、しかしながら、カテーテルバルーンの破裂する圧力まで、直径の更なる増加が、バルーンスリーブが伸長することによって起こるので、「適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、実際には使用されない。本発明によると、「適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、しかしながら、金属メッシュがメッシュ構造によって既定され、制限された最大拡張のみを許すので、使用可能である。したがって、金属メッシュは、バルーンスリーブをクッション状のメッシュの支柱間から押し出すことができず、支柱の前に存在するように非常に緊密にメッシュ化されなければならない。バルーン圧を、「半適合」バルーンの圧力量まで重大に増加させることができる。この状況：より緊密な金属メッシュ、より高い、選択可能なバルーン圧。
【００３２】
呼び圧力で「適合」ＰＴＣＡバルーンカテーテルは、したがって、完全に展開され、周囲の金属メッシュは、均一な展開につながるので、非石灰化血管部分が過伸長することなく、石灰化狭窄を拡張する。周囲の金属メッシュは、呼び圧力で完全に、またはほとんど完全に拡張され、カテーテルバルーン内の付加的な圧力の増加は、バルーンスリーブのわずかな拡張をもたらし、それでもなお、バルーンスリーブのわずかな拡張は最大拡張された金属メッシュによって制限される。ここで、上記金属メッシュは、バルーンスリーブがメッシュを通って押し出されることができないように、非常に緊密にメッシュ化される。したがって、圧力の更なる増加は、もはや、理論的に可能な更なるバルーンスリーブの拡張を金属メッシュによって防ぐことになり、バルーンスリーブの拡張をもたらさないが、圧力のこの更なる増加は、下記にさらに説明されるように、マイクロ穿孔を通ることによる活性剤溶液の投与のために特に使用されるだろう。
【００３３】
提供される、本発明に係る、「不適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンが使用され、その後、スリーブの拡張は起こらない、または最小限に起こるのみである。カテーテルバルーンは、圧力下で膨らみ、呼び圧力で当該最大直径に達するまでの過程の間に開く。呼び圧力で、金属メッシュは好ましくは完全に拡張もされ、石灰化狭窄の均一な拡張を引き起こす。本発明に係るバルーンカテーテルは、非石灰化血管領域を過伸長することなく、石灰化および閉塞血管部分を均一に拡張させるので、石灰化、および高石灰化狭窄の拡張に特に適している。「不適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンに関して、カテーテルバルーンの内部の圧力の増加の場合のみ、呼び圧力を超える付加的な圧力の増加は、直径の更なる増加、わずかな増加でさえももたらさない。しかし、圧力のこの更なる圧力の増加を、下記に更に説明されるように、マイクロ穿孔を通る活性剤溶液の投与のために特に使用することができる。
【００３４】
本発明によると、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を備えており、マイクロ穿孔は、連続穿孔、またはマイクロブラインドホールを含む。連続穿孔は、実際にはバルーンスリーブ内のマイクロ開口である一方、マイクロブラインドホールは、バルーンスリーブを完全に貫通しないマイクロ穿孔である。したがって、連続穿孔は、バルーンスリーブを貫通し、より低い圧力でさえ活性剤溶液を流れさせる一方、マイクロブラインドホールは、バルーンスリーブ内の開口であり、マイクロブラインドホールの底は、バルーン内腔に向けられており、規定圧力に達する場合のみ破裂する薄い膜によって閉じられており、そのことによって、連続マイクロ穿孔が作られ、活性剤溶液を放出させる。
【００３５】
したがって、本発明の一態様によると、カテーテルバルーンは連続マイクロ穿孔を備えており、連続マイクロ穿孔は、最小圧力、好ましくは呼び圧力に相当する圧力が達成されるまで、液体が、これら連続マイクロ穿孔から漏出されることができない、または少量の液体のみが漏出されることができるような直径を有する。このことは、カテーテルバルーンの内部から、液体もしくは溶液が連続マイクロ穿孔を通って流れることができない、または大量の液体もしくは溶液が連続マイクロ穿孔を通って流れることができず、特定の圧力でのみ、連続マイクロ穿孔は、液体または溶液を通過することができることを意味する。
本発明のこの重要な態様は、下記により詳細に記述される。
【００３６】
本発明によると、カテーテルバルーンのバルーンスリーブは、マイクロ穿孔を備えており、マイクロ穿孔は、好ましくは、カテーテルバルーンの長手軸に対して垂直にバルーンスリーブを通り、液体を、上記マイクロ穿孔を通ってカテーテルバルーンの内部から外部に放出する。マイクロ穿孔を通ってバルーン内部から外部への活性剤溶液の通過は、連続マイクロ穿孔に関してはいつでも、マイクロブラインドホールに関しては、マイクロブラインドホールの底における膜の破裂後のみ理論的に起こることができる。
【００３７】
マイクロ穿孔は規定された穿孔であり、レーザーの手段によって生成され、好ましくは、丸形を有する。しかしながら、マイクロ穿孔は、多孔質バルーン材においてチャンネルはなく、バルーンスリーブにおいて他の非直線チャンネルもない。加えて、個々のマイクロ穿孔は、チャンネルの三次元ネットワークが生じるような連結が互いにされていない。マイクロ穿孔は、規定の再現性のある形であり、続いてバルーンスリーブ材に組み込まれ、そして多孔質構造体またはひびのような、バルーンスリーブの調製中に形成される構造体ではないということは極めて重要である。
【００３８】
マイクロ穿孔の生成のために、好ましくは超短パルスレーザー（ＵＳＰレーザー）を使用し、別法として、エキシマレーザーを使用する。これらの最新の種類のレーザーを用いる場合のみ、バルーンスリーブにおいて当該小さい穴をあけることが可能である。これらのレーザーは、極度に短いパルス間隔（ナノ、ピコ、フェムト秒）、非常に高いパルスピーク力、および一般的にＵＶ範囲の短波長のレーザー光線、を有する。レーザービームのこれらの特徴の組み合わせのみが、穿孔の境界域に、またはバルーンスリーブ自体に重大な熱的悪影響はなく、カテーテルバルーンスリーブのような数ミクロンの直径を有する非常に薄いポリマーにおいて穿孔を許可する。
【００３９】
別法として、穿孔は、イオンビームドリル加工によって作ることもできる（ｓ．米国特許ＵＳ  ６，５８５，９２６  Ｂ１、およびＵＳ  ７，１１５，２９９  Ｂ２）。しかし、イオンビームドリル加工を用いると、マイクロ穿孔の位置決めは、制御可能性が悪くなるだけである。
【００４０】
金属メッシュを用いないバルーンを用いる先行技術において、バルーンの型に依存して、マイクロ穿孔の直径、および根本的な薬物運搬に関して問題が存在することが明らかになっている。
【００４１】
不適合バルーンに関して、バルーンスリーブの物質的な拡張は、ほとんど可能ではない。結果的に、マイクロ穿孔は、液体が流れることができるように大きくしなければならない。与えられる穿孔サイズのために、圧力がより高いと、マイクロ穿孔を通って多くの液体が流れる。ここで、マイクロ穿孔の直径を選択することは必須であり、このことは、呼び圧力まで、液体がカテーテルバルーンの拡張中にマイクロ穿孔を通って流れない、または最小限の液体のみが流れ、呼び圧力と同等またはより高い圧力でのみ、マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンの内部の液体を放出させることを確実にする。本発明における連続マイクロ穿孔は、したがって、呼び圧力より低い圧力で、活性剤含有造影剤溶液のような液体を、通過しない、またはほとんど通過しないように設計され、すなわち、連続マイクロ穿孔は、ほとんど閉じられており、呼び圧力の範囲内の圧力で液体が通過可能になるだけである。適用されることになる活性剤の量、または活性剤含有溶液の量を呼び圧力の範囲における圧力によって、適用間隔によって制御することができる。呼び圧力が、例えば１０ＭＰａの場合、この圧力で、規定量の活性剤は、特定の時間間隔（例えば３０秒）内で拡張中に、一定量の造影剤溶液に適用される。もし、より多くの活性剤を適用するならば、その後、圧力を、呼び圧力を超えて、例えば１１ＭＰａに増加させることができ、その結果、同じ時間間隔内で、より多くの造影剤溶液が、マイクロ穿孔を通って流れる。圧力の更なる増加で、適用される活性剤含有造影剤溶液の量は、連続的に増加するので、拡張時間、および造影剤中の活性剤濃度と共にこの圧力制御によって、正確な規定量の活性剤を投与することができる。このように、これは、先行技術の任意のＰＴＣＡバルーンカテーテルを用いて実行することはできない。
【００４２】
適合バルーンを用いて（金属メッシュなしの先行技術によると）、バルーンの均一な拡張を達成することは一般的に困難であるので、「適合」バルーンは、今までのところ、拡張カテーテルにはされていない。
【００４３】
「半適合」および「適合」バルーンに関して、マイクロ穿孔の口径を選択することは、マイクロ穿孔が圧力下で拡張するので重要である。マイクロ穿孔が小さすぎる場合、高圧力を設定しなければならず（活性剤が運搬されるように）、その圧力では血管は任意に過伸長される。マイクロ穿孔が大きすぎる場合、多くの活性成分も必要な高バルーン圧で放出される。したがって、正しいサイズ、つまり、マイクロ穿孔の正確な直径を見つけることは、本発明に必須である。適合および半適合バルーンの穿孔は圧力下で拡張するので、穿孔直径を、穿孔が圧力下で拡張しない不適合バルーンに関するものより小さくなるように選択するべきである。
【００４４】
注入バルーンの技術分野で公知のこの問題は、本発明にしたがって提供されるメッシュによって防がれる。金属メッシュを、特定の外部直径まで拡張することができ、金属メッシュは、拡張可能なカテーテルバルーンを非常に緊密に包むので、付加的な圧力の増加が、バルーンスリーブの更なる拡張につながることができない。したがって、血管の過拡張または石灰化血管部分の不均一な拡張を避けることができ、他方、圧力の更なる増加は、マイクロ穿孔を通って適用される活性剤溶液の量を増加させる。
【００４５】
本発明によると、個々のマイクロ穿孔、および好ましくは、連続マイクロ穿孔は、０．５μｍ〜５．０μｍ、好ましくは０．６μｍ〜４．０μｍ、より好ましくは０．７μｍ〜３．６μｍ、さらに好ましくは０．８μｍ〜３．３μｍ、さらにより好ましくは０．９μｍ〜３．０μｍ、さらにより好ましくは１．０μｍ〜２．５μｍ、さらにより好ましくは１．１μｍ〜２．４μｍ、さらにより好ましくは１．２μｍ〜２．３μｍ、さらにより好ましくは１．３μｍ〜２．２μｍ、さらにより好ましくは１．４μｍ〜２．１μｍ、最も好ましくは１．５μｍ〜２．０μｍの内径を好ましくは有する。内径は、マイクロ穿孔の理想的な丸型に関する。マイクロ穿孔の内径が、深さに沿って一定でない場合、内径は、最も小さい内径に関する。
【００４６】
したがって、連続マイクロ穿孔の次の特徴は、本発明に必須である：
ａ）マイクロ穿孔は、とても小さくなるように選択されるので、活性剤の著しい放出は、高圧力でのみ起こる。
ｂ）（圧力によって拡張し過ぎているカテーテルバルーンを通して）血管の過拡張は、例えばＮｉＴｉ支持ネットなどの金属メッシュによって妨げられ、当該金属メッシュでは最大の既定サイズ、すなわち拡張されたカテーテルバルーンの最大直径のみを許す。
ｃ）カテーテルバルーン、特に半適合、または適合カテーテルバルーンの収縮中における減圧の間、マイクロ穿孔は、本来の直径に縮み、活性剤含有溶液の任意の付加的な放出を許さない、または少量放出のみを許す。
【００４７】
本発明は、したがって、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、および／または拡張させることができ、活性剤溶液は、マイクロ穿孔を通って適用することができ、マイクロ穿孔は、０．５μｍ〜２０μｍまでの直径を有し、カテーテルバルーンは、ｍｍ2当たり０．２〜１０マイクロ穿孔を有する。
【００４８】
マイクロ穿孔は、好ましくは、カテーテルバルーンの円筒形部分にのみにあり、両端にはない。好ましくは、マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンの中央部分にほぼ均一に分配される。中央部分は、規定されるカテーテルバルーンの全長の８０％と定義され、カテーテルバルーンの初めの部分である全長の１０％、および終わりの部分である全長の１０％を、マイクロ穿孔がかなり少ないか（すなわち、石灰化中央部分におけるマイクロ穿孔の数の５０％〜１％のみ）、ないことさえもある端領域として定義される。
【００４９】
さらに、本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、および／または拡張させることができ、活性剤溶液は、マイクロ穿孔を通って適用することができ、マイクロ穿孔は連続マイクロ穿孔であり、マイクロ穿孔は、０．５μｍ〜１０．０μｍまで、好ましくは０．５μｍ〜５．０μｍ、より好ましくは１．０μｍ〜５．０μｍの直径を有し、カテーテルバルーンは、ｍｍ2当たり１〜１０連続マイクロ穿孔を有する。
【００５０】
本願で使用される用語「連続」は、マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンのバルーンスリーブを通過することを意味し、したがって、カテーテルバルーンの内部に含まれる活性剤溶液は、内側から外側へこれらのマイクロ穿孔を通って漏出することができる。
【００５１】
マイクロブラインドホールに関しては異なる。マイクロブラインドホールは、連続ではないマイクロ穿孔があるので、カテーテルバルーンのバルーンスリーブを完全に貫通せず、マイクロブラインドホールの底において、物質の薄い層、または薄い膜は残っているので、マイクロブラインドホールは、不連続マイクロ穿孔であり、拡張中、カテーテルバルーンの内側に含まれる活性剤溶液は、物質の薄い層、または薄い膜が、拡張中に設定された圧力に起因して破裂する時のみ漏出することができる。
【００５２】
本発明によると、したがって、本発明におけるカテーテルバルーンは、連続マイクロ穿孔の代わりに、マイクロブラインドホールを備えることができ、バルーンスリーブは、この場合において、（連続マイクロ穿孔と比較して）完全に穿孔されていない。本願において、マイクロブラインドホールは、穿孔に関し、バルーンスリーブを完全に貫通せず、特定の深さのみを有する。ブライドホールの深さは、好ましくは、バルーン壁厚の少なくとも７０％、より好ましくは、バルーン壁厚の少なくとも８０％、さらにより好ましくは、バルーン壁厚の少なくとも９０％であるべきである。
【００５３】
個々のマイクロブラインドホールは、１．０μｍ〜３０．０μｍ、好ましくは１．５μｍ〜２５．０μｍ、より好ましくは２．０μｍ〜２０．０μｍ、さらに好ましくは２．３μｍ〜１５．０μｍ、さらにより好ましくは２．５μｍ〜１０．０μｍ、さらにより好ましくは２．７μｍ〜８．０μｍ、さらにより好ましくは２．９μｍ〜６．０μｍ、最も好ましくは３．０μｍ〜４．０μｍの内径を好ましくは有する。内径は、マイクロブラインドホールの理想的な丸型に関する。内径が、マイクロホールの深さに沿って一定でない場合、内径は、最も小さい内径に関する。
【００５４】
好ましくは、マイクロブラインドホールは、レーザー照射を用いてアブレーションすることによって、特に超短パルスレーザー（ＵＳＰレーザー）の手段によって、別法としてエキシマレーザーの手段によって生成される。別法として、ブラインドホールを、イオンビームドリル加工によっても生成することができる。
【００５５】
本発明におけるマイクロブラインドホールの底の残存するバルーン壁厚は、小さい膜のようである。呼び圧力で、または短い圧力ピークでカテーテルバルーンへの圧導入に対して、非常に薄い残存するホール壁強度（膜）は、マイクロブラインドホールをカテーテルバルーンの内部体積と区別し、破裂するので、穿孔を開き、活性剤を放出する。このことは、マイクロブラインドホールの底の残存する物質層の破裂（ｂｕｒｓｔｉｎｇ）、または断裂（ｒｅｐｔｕｒｅ）を意味し、連続マイクロ穿孔は、マイクロブラインドホールから形成される。
【００５６】
本発明におけるマイクロブラインドホールは、連続マイクロ穿孔と比較して３つの有益な点を有する：
ａ）マイクロブラインドホールにおける残存するバルーン壁強度が破裂しない限りは、活性剤が放出されないことは確実である。
ｂ）カテーテルバルーンは、任意の薬物が放出される前に、高圧力を受けることができる。
ｃ）マイクロブラインドホールを用いる場合、穿孔をより大きな断面積で穿設することができる。マイクロブラインドホールのより大きな断面積にもかかわらず、高バルーン圧を用いることができ、すなわち、バルーンは、閉塞血管を開けるために高い力を適用することができる。
【００５７】
本発明は、したがって、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルにも関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、および／または拡張させることができ、マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンのバルーンスリーブにおける壁厚の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の深さまでバルーンスリーブにおいて拡張するマイクロブラインドホールである。
【００５８】
本発明は、さらに、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、および／または拡張させることができ、マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンのバルーンスリーブにおける壁厚の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の深さまでバルーンスリーブにおいて拡張するマイクロブラインドホールであり、マイクロブラインドホールおよびカテーテルバルーンの内側の間に位置するバルーンスリーブは、８ＭＰａ、好ましくは６ＭＰａ、さらに好ましくは５ＭＰａの圧力で破裂する。
【００５９】
本願において、マイクロブラインドホールおよびカテーテルバルーンの内側の間に位置するバルーンスリーブは、物質の薄い層または薄い膜とも呼ばれ、各マイクロブラインドホールの底においてバルーンスリーブの残存物質である。これは、マイクロブラインドホールと比べると連続マイクロ穿孔では除去されている物質である。マイクロブラインドホールの底に残存する物質層は、膜と同様に機能し、いわゆる所定限界点であり、すなわち、この物質層は、カテーテルバルーンの拡張中に展開される特定の圧力で破裂する。
【００６０】
したがって、本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルにも関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、および／または拡張させることができ、マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンのバルーンスリーブにおける壁厚の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の深さまでバルーンスリーブにおいて拡張し、破裂することができるマイクロブラインドホールである。さらに、活性剤溶液は、破裂することができるマイクロブラインドホールの破裂後の溝に適用される。
【００６１】
したがって、本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルにも関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、カテーテルバルーンは、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液で満たすことができ、および／または拡張させることができ、マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンのバルーンスリーブにおける壁厚の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の深さまでバルーンスリーブにおいて拡張し、および２．０μｍ〜２０．０μｍの直径を有するマイクロブラインドホールであり、好ましくは、カテーテルバルーンは、ｍｍ2当たり０．２〜６マイクロブラインドホールを有する。
【００６２】
マイクロブラインドホールを有するカテーテルバルーンは、好ましくは半適合バルーンであり、特に好ましくは不適合バルーンである。不適合バルーンの材料は、伸縮性がなく、高バルーン圧は、不適合バルーンを非常に確実に破裂させることができる。
【００６３】
マイクロブラインドホールは、連続マイクロ穿孔と同じ穿孔直径を有してもよいが、より大きな断面積を有する残存する穴壁厚（膜）は、破裂することがより容易であり得るので、好ましくは、より大きな穿孔断面積を有する。穿孔のより大きな断面積も、マイクロブラインドホールの膜が、大きなホール直径であるとしても、高圧がそれぞれカテーテルバルーンに設定されることを許し、低圧でさえ活性剤の望ましくない放出を防ぐので、実現される。
【００６４】
個々のマイクロブラインドホールは、連続マイクロ穿孔よりわずかに大きく、本発明によると、マイクロブラインドホールは０．１μｍ〜１０．０μｍ、好ましくは１μｍ〜６．０μｍ、より好ましくは、２μｍ〜５μｍの内径を有する。内径は、マイクロブラインドホールの理想的な丸型に関する。内径が、ブラインドホールの深さに沿って一定にならないという条件で、内径は、最も小さい内径に関する。
【００６５】
したがって、マイクロブラインドホールは次の特徴を有することが本発明に必須である：
ａ）穿孔直径、またはマイクロブラインドホールの断面積は、大きく、残存するバルーン壁厚（膜）の破裂が増加した圧力（呼び圧力）で、または圧力ピークで確実に起こる。
ｂ）（圧力によって拡張し過ぎているカテーテルバルーンによって）血管の過剰拡張は、例えばＮｉＴｉ支持ネットなどの金属メッシュによって妨げられ、そのことは最大の既定サイズ、すなわち拡張されたカテーテルバルーンの最大直径のみにする。
【００６６】
バルーンの表面積ｍｍ2当たりマイクロ穿孔の数は、好ましくは０．２および１０、より好ましくは０．５〜９、または１〜８である。バルーンカテーテルにおいて、ｍｍ2表面当たり連続マイクロ穿孔の数は、０．５〜１０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８マイクロ穿孔、または４〜５マイクロ穿孔である。ｍｍ2表面当たりマイクロブラインドホールの数は、穿孔直径がマイクロ穿孔と比較して一般的にわずかに大きいのでやや小さくなり、０．２〜８、好ましくは０．２〜６、または０．５〜６ブラインドホール、好ましくは１〜３ブラインドホールである。連続マイクロ穿孔またはマイクロブラインドホールはカテーテルバルーンの遠位端および近位端に位置することは少ない、またはない。連続マイクロ穿孔、またはマイクロブラインドホールは、カテーテルバルーンの中央部分に沿って、なるべく均等に分配されると好ましい。中央部分は、カテーテルバルーンの部分に関し、拡張中に円筒形を形成する。マイクロ穿孔を、基盤の目状に、または、空間において密閉された球状のパッキンの形にバルーンスリーブに導入することができる。
【００６７】
カテーテルバルーンを、好ましくは、バルーン内部に圧入される造影剤溶液を用いて拡張する。この溶液は、一つ以上の抗再狭窄剤、または抗狭窄剤を含んでもよい。この溶液を用いて、カテーテルバルーンの内部の圧力を設定し、バルーンスリーブを伸長することなく、好ましくは呼び圧力と一致する特定の圧力で、最初にバルーンを展開し、バルーンスリーブは完全に開いたバルーンと共に拡張する。
【００６８】
したがって、本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルにも関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液を用いて当該内部に満たすことができ、活性剤溶液を、カテーテルバルーンのバルーンスリーブを通って適用することができる。
【００６９】
本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルにも関し、カテーテルバルーンは、連続マイクロ穿孔、またはマイクロブラインドホールの形態で、マイクロ穿孔を有し、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンを、活性剤溶液を用いて当該内部に満たすことができ、活性剤溶液を、カテーテルバルーンのバルーンスリーブを通って適用することができる。
【００７０】
マイクロ穿孔は、バルーン拡張のために、液体、特に造影剤溶液がマイクロ穿孔を通過することができない、または非常に少量の液体、特に造影剤溶液がマイクロ穿孔を通過することができるように構成される。しかしながら、「半適合」または「適合」カテーテルバルーンのバルーンスリーブが、完全な展開後、圧力の更なる増加を伴って伸長し始める場合、したがって、マイクロ穿孔も伸長する、すなわち、マイクロ穿孔は、当該内径を拡大させる。この圧力だけから、相当量の拡張溶液、すなわち、特に、造影剤溶液、または造影剤を有する、もしくは有しない活性剤溶液は、バルーン内部から外部へマイクロ穿孔を通過することができる。
【００７１】
本発明に係るバルーンカテーテルは、いわば、カテーテルバルーン内の規定圧力でのみ開き、圧力下で、好ましくはカテーテルバルーンの拡張のためにも同時に使用もされ、好ましくは、造影剤および少なくとも一つの抗再狭窄剤、または抗狭窄剤を更に含む溶液、好ましくは水溶液を放出するマイクロ穿孔を有するカテーテルバルーンを含む。さらに、この溶液の規定量を適用することができるので、溶液中の活性剤における公知の濃度に基づいて、正確な量の活性剤を血管壁に圧力下で投与、またはむしろ注射することが可能である。このことは、初めて、抗再狭窄剤の実際に必要とされる最小濃度の研究を可能にする。なぜなら、今までのところ、正確な規定量の抗再狭窄剤を適用すること、さらに、作用部位に直接抗再狭窄剤を持っていくこと、すわなち、血管壁に適用することは可能ではないからである。先行技術における活性剤含有バルーン被覆は、たとえ局所的にのみ適用される場合でも、おそらく、いまだに不必要に高用量の活性化合物を使用する。
【００７２】
作用部位に正確に計量された抗再狭窄剤を、適切なのは短い間隔で数回連続的に適用することが可能であることは、初めて、石灰化狭窄の治療を可能にし、石灰化狭窄の分解を可能にする。
【００７３】
好ましくは、「半適合」、または「適合」カテーテルバルーンのマイクロ穿孔は、２ＭＰａ、より好ましくは、４ＭＰａから、さらにより好ましくは５ＭＰａ、さらにより好ましくは６ＭＰａ、さらにより好ましくは７ＭＰａ、最も好ましくは８ＭＰａのバルーン内圧で開く。「不適合」カテーテルバルーンに関して、穿孔は、５ＭＰａ、より好ましくは８ＭＰａ、さらにより好ましくは１０ＭＰａ、最も好ましくは１２ＭＰａのバルーン内圧でのみ、大量の薬物を運搬する。このバルーン内圧から、バルーンは、少なくとも一つの抗再狭窄剤、または抗狭窄剤を含む水溶液、特に、水性造影剤溶液を適用することができる。一般的に言えば、本発明に係るカテーテルバルーンは、２〜１５ＭＰａのバルーン内圧で、活性剤溶液、好ましくは、活性剤含有造影剤溶液、または造影剤を有する活性剤溶液を適用するのに適している。
【００７４】
抗再狭窄剤、および／または抗狭窄剤を、拡張溶液に、好ましくは造影剤溶液に加えられる場合、抗再狭窄剤、および／または抗狭窄剤含有溶液の放出は、高圧下で起こるので、その後、抗再狭窄剤、および／または抗狭窄剤は、血管壁および周囲の組織に、この方法によって直接投与される。したがって、抗再狭窄剤、または抗狭窄剤は、彼／それが必要とされる場所に直接適用される。さらに、大きな利点は、活性剤が、バルーンの表面に位置されないが（バルーンの表面では活性剤は容易にはがれることができる）、バルーンの内部から溶液として適用されるということであり、そのことは、規定のボリュームの活性剤溶液によって、規定量の活性剤を適用することを可能にする。したがって、活性剤含有造影剤溶液、または造影剤を含む活性剤溶液を使用することが好ましく、ここで上記溶液は、カテーテルバルーンの拡張のためにも使用される。
【００７５】
血管形成のために一般的なヨード造影剤を、カテーテルバルーンの膨張のための造影剤溶液として使用することができる。
抗炎症剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性物質、抗増殖剤、微小管阻害薬、抗血管新生剤、抗腫瘍薬、抗遊走物質、抗血栓形成物質、および抗血栓性物質を抗再狭窄剤として使用する。
【００７６】
抗炎症剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性物質、抗増殖剤、微小管阻害薬、抗血管新生剤、抗腫瘍薬、抗遊走物質、抗血栓形成物質、および抗血栓性物質は、好ましくは、血管拡張剤、シロリムス（ラパマイシン）、ソマトスタチン、タクロリムス、ロキシスロマイシン、ズナイマイシン、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、ベンダムスチン、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、トレオスルファン、トレモゾロマイド（ｔｒｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、チオテパ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、メトトレキサート、フルダラビン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、クラドリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、ペントスタチン、アルデスロイキン、トレチノイン、アスパラギナーゼ、ペガスパラーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒａｓｅ）、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ホルメスタン、アミノグルテチミド、アドリアマイシン、アジスロマイシン、スピラマイシン、セファランチン、８−β−エルゴリン、ジメチルエルゴリン、アグロクラビン、１−アリルリスリド、１−アリルテルグリド、ブロメルグリド、ブロモクリプチン（エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（
２−メチルプロピル）−，（５’アルファ）−）、エリモクラビン、エルゴクリスチン（エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（フェニルメチル）−，（５’−アルファ）−）、エルゴクリスチニン、エルゴコルニン（エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，１２’−ヒドロキシ−２’，５’−ビス（１−メチルエチル）−，（５’−アルファ）−）、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン（エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）−，（５’アルファ）−（９Ｃｌ））、エルゴクリプチニン、エルゴメトリン、エルゴノビン（エルゴバシン、ＩＮＮ：エルゴメトリン、（８ベータ（Ｓ））−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチル−エルゴリン−８−カルボキサミド）、エルゴシン、エルゴシニン、エルゴメトリニン（ｅｒｇｏｔｍｅｔｒｉｎｉｎｅ）、エルゴタミン（エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）−，（５’−アルファ）−（９Ｃｌ））、エルゴタミニン、エルゴバリン（エルゴタマン−３’，６’，１８−トリオン，１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（１−メチルエチル）−，（５’アルファ）−）、レルゴトリル、リスリド（ＣＡＳ−Ｎｏ．：１８０１６−８０−３、３−（９，１０−ジヒデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８アルファ−イル）−１，１−ジエチル尿素）、リセルゴール、リセルグ酸（Ｄ−リセルグ酸）、リセルグ酸アミド（ＬＳＡ、Ｄ−リセルグ酸アミド）、リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ、Ｄ−リセルグ酸ジエチルアミド、ＩＮＮ：リセルグアミド、（８ベータ）−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチル−エルゴリン−８−カルボキサミド）、イソリセルグ酸（Ｄ−イソリセルグ酸）、リセルグ酸アミド（Ｄ−リセルグ酸アミド）、イソリセルグ酸ジエチルアミド（Ｄ−イソリセルグ酸ジエチルアミド）、メスレルギン、メテルゴリン、メテルギン（ＩＮＮ：メチルエルゴメトリン、（８ベータ（Ｓ））−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）−６−メチル−エルゴリン−８−カルボキサミド）、メチルエルゴメトリン、メチセルギド（ＩＮＮ：メチセルギド、（８ベータ）−９，１０−ジデヒドロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）プロピル）−１，６−ジメチル−エルゴリン−８−カルボキサミド）、ペルゴリド（（８ベータ）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピル−エルゴリン）、プロテルグリドおよびテルグリド、セレコキシブ、サリドマイド、ファスジル（登録商標）、シクロスポリン、ＳＭＣ増殖阻害剤−２ｗ、エポシロンＡおよびＢ、ミトキサントロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｃ−ｍｙｃ−アンチセンス、ｂ−ｍｙｃ−アンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、ＰＩ−８８（硫酸化オリゴ糖）、メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、活性化タンパク質Ｃ、ＩＬ１−β−阻害剤、サイモシンα−１、フマル酸およびそのエステル、カルシポトリオール、タカルシトール、ラパコール、β−���パコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィル酸２−エチルヒドラジド、モルグラモスチム（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、ラノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、ダカルバジン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、ＣＥＴＰ−阻害剤、カドヘリン、サイトカイニン阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＦｋＢ、アンジオペプチン、シプロフロキサシン、カンプトテシン、フルロブラスチン、筋肉細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ｂＦＧＦ−アンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１，１１−ジメトキシカンチン−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、コルチシン、テトラ硝酸ペンタエリスリトールおよびシンドノエイミン等のＮＯ供与体、Ｓ−ニトロソ誘導体、タモキシフェン、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールシピオナート、エストラジオールベンゾエート、トラニラスト、カメバカウリンおよび癌の治療に適用される他のテルペノイド、ベラパミル、チロシンキナーゼ阻害剤（チロホスチン）、シクロスポリンＡおよびＢ、パクリタキセルおよび６−α−ヒドロキシ−パクリタキセル等のその誘導体、バッカチン、タキソテール、合成的に生成される並びに天然原から得られる亜酸化炭素の大環状オリゴマー（ＭＣＳ）およびその誘導体、モフェブタゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバモイルフェノキシ酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、クロロキンリン酸塩、ペニシラミン、ツムスタチン、アバスチン、Ｄ−２４８５１、ＳＣ−５８１２５、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、セレコキシブ、β−シトステリン、アデメチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメントール、ベンゾカイン、アエシン、エリプチシン、Ｄ−２４８５１（カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））、コルセミド、サイトカラシンＡ−Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、Ｓ１００タンパク質、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、グアニジルシクラーゼ刺激剤、金属プロテイナーゼ−１および２の組織阻害剤、遊離核酸、ウイルスカプセルに組み込まれた核酸、ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、セファドロキシルおよびセファゾリンおよびセファクロルおよびセフォタキシンおよびトブラマイシンおよびゲンタマイシン等の抗生物質の群からの活性薬剤、ジクロキサシリンおよびオキサシリン等のペニシリン、スルホンアミド、メトロニダゾール、アルガトロバンおよびアスピリンおよびアブシキシマブおよび合成抗トロンビン等の抗血栓剤、ビバリルジン、クマジン、エノキサパリン、脱スルホン化およびＮ−再アセチル化ヘパリン、組織プラスミノゲン活性化因子、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体、第Ｘａ因子阻害剤抗体、インターロイキン阻害剤、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のナトリウム塩、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、ジピラミドールおよびトラピジルおよびニトロプルシッド等の血管拡張剤、トリアゾロピリミジンおよびセラミン等のＰＤＧＦアンタゴニスト、カプトプリルおよびシラザプリルおよびリシノプリルおよびエナラプリルおよびロサルタン等のＡＣＥ阻害剤、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタサイクリン、バシプロスト、インターフェロンα、β、およびγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害剤、ｐ６５またはＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチド等のアポトーシス調節剤、ハロフギノン、ニフェジピン、トコフェロール、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、およびＢ１２、葉酸、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリン酸およびそれらの誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、Ｄ２４８５１、ＳＣ−５８１２５、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソトロール（ｓｏｔｏｌｏｌ）、アミドロン、ブリオフィリンＡおよびイノトジオールおよびマキロサイドＡおよびガラキノサイドおよびマンソニンおよびストレブロサイドおよびヒドロコルチゾンおよびベタメタゾンおよびデキサメサゾン等の天然および合成調製ステロイド、フェノプロフェンおよびイブプロフェンおよびインドメタシンおよびナプロキセンおよびフェニルブタゾン等の非ステロイド性物質（ＮＳＡＩＤＳ）、および、アシクロビルおよびガンシクロビルおよびジドブジンン等の他の抗ウイルス剤、クロトリマゾールおよびフルシトシンおよびグリセオフルビンおよびケトコナゾールおよびミコナゾールおよびナイスタチンおよびテルビナフィン等の抗真菌剤、クロロキンおよびメフロキンおよびキニーネ等の抗原虫剤、ヒポカエスクリン等の天然テルペノイド、バリングトジェノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒドロアグロスチスタチン、アグロスケリン、アグロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメリン酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ７、ツベイモサイド、ブルセアノールＡ、Ｂ、およびＣ、ブルセアンチノサイドＣ、ヤダンジオサイドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ、ウルソール酸、ハイプタチン酸Ａ、ゼオリン、イソイリドジャーマナル、マイテンフォリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシカパリン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトリド、さらに、シマリン、アポシマリン、アリストロキア酸���アノプテリン、ヒドロキシアノプテリン、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン、シクトキシン、シノコクリン、ボムブレスタチンＡおよびＢ、クドライソフラボンＡ、クルクミン、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−ベータ−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インディシン、インディシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド１ａ、ポドフィロトキシン、ジャスティシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マキロサイドＡ、マルカンチンＡ、マイタンシン、ライコリディシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、オキソウシンサニン、アリストラクタム−ａＩＩ、ビスパルテノリジン、ペリプロコサイドＡ、ガラキノサイド、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアクロメン、スチゾフィリン、マンソニン、ストレブロサイド、アカゲリン、ジヒドロウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリキノペンタミン、ストリキノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、ベルベリン、リリオデニン、オキソウシンサニン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、ウンベリフェロン、アフロモソン、アセチルビスミオンＢ、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢ、およびシステイン等の硫黄含有アミノ酸、ならびに上記の活性薬剤の塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ酸塩、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、代謝産物、プロドラッグ、および混合物である。
【００７７】
抗再狭窄剤として特に好ましくは、パクリタキセル、および例えば、タキソテール、バッカチン、７−キシロシル−１０−デアセチルタキソール、セファロマンニン、１０−デアセチル−７−エピタキソール、７−エピタキソール、１０−デアセチルセファロマンニン、７−デソキシ−ドセタキソール、７，８−シクロプロパタキサン、Ｎ−置換２−アセチドン類、６，７−エポキシ−パクリタキセル類、６，７−修飾パクリタキセル類、１０−デアセトキシタキソール、１０−デアセチルタキソール（１０−デアセチルバッカチン  ＩＩＩの）、タキソールのホスホノオキシ、およびカルボネート誘導体、タキソール  ２’，７−ジナトリウム−１，２−ベンゾルジカルボキシレート、１０−デアセトキシ−１１，１２−ジヒドロタキソール−１０，１２（１８）−ジエン誘導体、１０−デアセトキシタキソール、プロタキソール（２’−および／または７−Ｏ−エステル誘導体）、パクリタキセルの２’−および／または７−Ｏ−カルボネート誘導体、フルオロタキソール、９−デオキソタキサン、１３−アセチル−９−デオキソバッカチンＩＩＩ、９−デオキソタキソール、７−デオキシ−９−デオキソタキソール、１０−デアセトキシ−７−デオキシ−９−デオキソタキソール、スルホン化２’−アクリロイルタキソール、スルホン化２’−Ｏ−アクリル酸タキソール誘導体、スクシニルタキソール、２’−ガンマ−アミノブチリルタキソール、２’−アセチルタキソール、７−アセチルタキソール、７−グリシン−カルバメート−タキソール、２’−ＯＨ−７−ＰＥＧ（５０００）−カルバメート−タキソール、パクリタキセルの２’−ベンゾイル誘導体、２’，７−ジベンゾイル−タキソール、２’−アセチルタキソール、２’，７−ジアセチルタキソール、２’−スクシニルタキソール、２’−（β−アラニル）−タキソール、２’−スクシニルタキソールのエチレングリコール誘導体、２’−グルタリルタキソール、２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−タキソール、２’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル）タキソール、２’−オルトカルボキシベンゾイル−タキソール、タキソールの２’脂肪族カルボン酸誘導体、２’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、２’，７−ジ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’，７−ジ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’−（Ｌ−グリシル）タキソール、７−（Ｌ−グリシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グリシル）タキソール、２’−（Ｌ−アラニル）タキソール、７−（Ｌ−アラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アラニル）タキソール、２’−（Ｌ−ロイシル）タキソール、７−（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、７−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−バリル）タキソール、７−（Ｌ−バリル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−バリル）タキソール、２’−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、７−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’−（Ｌ−プロリル）タキソール、７−（Ｌ−プロリル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−プロリル）タキソール、２’−（Ｌ−リシル）タキソール、７−（Ｌ−リシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−リシル）タキソール、２’−（Ｌ−グルタミル）タキソール、７−（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’−（Ｌ−アルギニル）タキソール、７−（Ｌ−アルギニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アルギニル）タキソール、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルタキソール、バッカチンＩＩＩ、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、ブレビホリオール、ユナンタクシン、タクシン、１４−β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、デベンゾイル−２−アシルパクリタキセル誘導体、ベンゾエートパクリタキセル誘導体、１８−側鎖−置換パクリタキセル誘導体、塩素化パクリタキセルアナログ、Ｃ４メトキシエーテルパクリタキセル誘導体、スルホンアミドタキサン誘導体、臭素化パクリタキセルアナログ、ギラルド（Ｇｉｒａｒｄ）−タキソール誘導体、ニトロフェニルパクリタキセル、１０−デアセチル化置換パクリタキセル誘導体、１４−β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体、Ｃ７タキサン誘導体、２−デベンゾイル−２−アシルタキサン誘導体、２−デベンゾイルパクリタキセル誘導体、２−アシルパクリタキセル誘導体、１０−デアセチルタキソールＡ、１０−デアセチルタキソールＢ、２−アロイル−４−アシルパクリタキセルアナログ、オルト−エステルパクリタキセルアナログ、バッカチンＶＩＩ、バッカチンＶＩ、バッカチンＩＶ、７−エピ−バッカチンＩＩＩ、バッカチンＶ、バッカチンＩ、バッカチンＡ、エピタキソール、などのようなパクリタキセル誘導体である。
【００７８】
さらに、特にラパマイシン（シロリムス）並びに、例えばメチルラパマイシン、バイオリムスＡ９、デホロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、ゾダロリムス、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル］−プロプ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン、（２’Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）ラパマイシン、４０−Ｏ−−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル］−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチルラパマイシン、４０−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾイルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾイル）ラパマイシン（タクロリムス）、および４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）などのようなラパマイシン誘導体が好ましい。
【００７９】
抗再狭窄剤の代わりに、または抗再狭窄剤に加えて、石灰化を溶解するのに適している活性剤も、カテーテルバルーンのバルーンスリーブにおけるマイクロ穿孔を通って放出することができ、本願において、活性剤は、抗狭窄剤とも呼ばれる。抗狭窄剤の例は、脱石灰化剤、および狭窄分解剤である。
【００８０】
狭くなった血管の拡張による狭窄の結果ではないが原因となる、すなわち、石灰化狭窄自体を治療することは初めてである。
硬質石灰化は、炭酸カルシウムからなる。炭酸カルシウムの溶解のために、乳酸、グルコン酸、プロピオン酸、酢酸、クエン酸などのような有機酸を、抗狭窄剤として、常に低生体適合性濃度で使用することができ、炭酸カルシウムと共に、水溶性乳酸塩、グルコン酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩、若しくはクエン酸塩、または有機酸塩を形成する。連続マイクロ穿孔またはマイクロブラインドホールを備えているカテーテルバルーンのため、抗狭窄剤は選択的に適用されるだろう。単回の血管形成手順において、バルーンカテーテルを合間に血管から除去しなければならないという必要性はなく、抗狭窄剤を、短い間隔で数回連続して正確な投与量で繰り返して投与することができる。短い時間間隔での運搬は、合間にバルーンカテーテルを収縮させ、血管の血流を元の状態に戻す必要があるので、心臓における供給不足を防ぐ。活性剤のこれら複数回の放出は、抗狭窄剤の低濃度で十分な効果を達成するため、または血液による希釈のためにも必要である。
【００８１】
頻繁に起こるびまん性冠状動脈硬化症では、冠状動脈に沿って分散される複数の冠状動脈狭窄があり、単一の活性剤溶出バルーンカテーテルを用いて、全ての石灰化狭窄を連続して治療し、わずかな石灰化を少なくともほとんど溶解することも可能である。この目的のために、本願に記載されるように、マイクロドリル化バルーンカテーテルは、石灰化血管部位に置かれ、活性剤の適用のための圧力を用いて拡張される。
【００８２】
さらに、カテーテルバルーンの表面は、金属メッシュで被覆される。この金属メッシュは、カテーテルバルーンの均一な拡張および、それ故に、閉塞血管部分の均一な拡張を確実にし、血管の過伸長の危険性を最小にする。
【００８３】
先行技術において、狭窄血管部分にステントを挿入すると、ステントは、カテーテルバルーンの拡張および除去後、血管を開いた形状で機械的に維持し、血管における反跳、すなわち逆圧、および復元力に対抗する機能を有すると誤って推定している。本願において、この見解は、適用されないとして見なされる。前述の見解によると、ステントは、血管支持体として公知でもあるが、それはまた誤りである。
【００８４】
ステントは、かなり均一な拡張を提供し、血管部分の機械的な開口を偶然に引き起こすだけである。したがって、ステントを挿入すると、ステントは血管を開いたままにし、それ故に再狭窄を防ぐと誤って推定もされた。実際には、しかしながら、ステントは、下記に記載のようにバルーン拡張中に血管の一方的な過伸長を防ぐ。
【００８５】
最初にバルーンを膨張させ、ステントは、（石灰化）血管壁にステント自体をすぐに合わせる。血管拡張の開始で、ステントは、石灰化されていない部位で一方的に確かに開くことができる。一方の側のステント支柱の完全な拡張後、反対側の支柱は伸長しなければならない。したがって、血管は均一に徐々に伸長される。その結果、バルーンは、血管を一方的に過伸長することはできない。
【００８６】
ステント、またはステント支柱の強度は、したがって、高バルーン圧を用いて拡張中に支柱の破損を避けるために重要であるだけである。高強度は、開いた血管を支持するために、反跳を防ぐために、すなわち、復元力による血管の再狭窄を防ぐために必要とされない。しかしながら、支持機能、および当該好ましい効果を、完全に除外することはできない。しかしながら、この目的のためには、かなり低い力で十分であり、特に、外力は血管に対する効果を有しないので、そのことは再狭窄の原因になるだろうし、血管内の血圧は、血管の再閉塞を防ぐ。
【００８７】
ステントは、現在もなお、非生体吸収性物質、特に金属および金属合金から作られているので、移植されたステントは、患者の体内において、永続的な異物を提供し、晩期血栓症に関する出版物が明らかになっているように、長時間（数年）後さえ問題を引き起こすことができる。
【００８８】
したがって、本発明の一つの利点は、再狭窄の最大限の低下または予防のために、ステントの移植は、必ずしも必要とされないということである。
したがって、カテーテルバルーンの均一な拡張は、特に重要である。しかしながら、この均一な拡張を、ステント様金属ネットワークに類似の金属メッシュを用いて同様に良好に行うことができ、金属メッシュは、カテーテルバルーンに固定して連結され、ステントのようにカテーテルバルーンから移動させることはできない。
【００８９】
したがって、均一な拡張、およびそれ故に石灰化狭窄の破壊を達成するために、非石灰化血管部分を並行して過伸長することなく、同時に「半適合」、または「適合」カテーテルバルーンの拡張を制限するために、本発明に係るカテーテルバルーンは、金属メッシュを備えており、金属メッシュは、カテーテルバルーンに固定して取り付けられ、拡張後、カテーテルバルーンと共に患者から再び除去される。
【００９０】
本発明によると、金属メッシュの設計は、バルーンカテーテルの収縮状態で、バルーン表面にできるだけぴったりと合うようにし、その結果、収縮状態（圧縮状態、または折り畳まれた状態ともいわれる）でのカテーテルバルーンの直径が、できるだけ小さくなる。それにもかかわらず、金属メッシュは、支柱破損が生じることなく、カテーテルバルーンの拡張を可能にするように、すなわち、ステントのように拡大することができるように設計されなければならない。金属メッシュの拡張は、金属メッシュの支柱の拡張によって行われないが、ステントの場合と同様に金属メッシュのメッシュ構造の拡張によって行われる。
【００９１】
「半適合」カテーテルバルーンに関して、金属メッシュは、好ましくは呼び圧力で最大限に拡張されないが、この圧力ではわずかな更なる拡張さえ可能にするので、完全に展開されたカテーテルバルーンが、更なる圧力の増加に伴って、呼び圧力を超えてさえもある程度まで伸展することができる。
【００９２】
「不適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンに関して、金属メッシュと同様に、バルーンカテーテルは、好ましくは、呼び圧力で最大に拡張する。
さらに、「適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンに関して、呼び圧力で金属メッシュは、最大に、またはおよそ最大に好ましくは伸長する。しかしながら、金属グリッドの支柱は、特に緊密にメッシュ化されていなければならない。二つの金属支柱間の距離は、完全に拡張された状態で２．０ｍｍ未満、好ましくは１．５ｍｍ未満、より好ましくは１．０ｍｍ未満であるべきであり、トライレーム  メディカル社（ＴｒｉＲｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）の製品チョコレート（Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）（登録商標）に当てはまるように、バルーンは支柱間から飛び出ることはできない。
【００９３】
このことは、カテーテルバルーンの周囲に位置する金属メッシュも、カテーテルバルーンの拡張中に拡張するということを意味する。この拡張中、金属メッシュは、まだカテーテルバルーンの表面にできるだけ緊密に適合する。このことは、カテーテルバルーンの均一な拡張の達成、および、管、とくに血管の一方的の過伸長をもたらす。
【００９４】
さらに、カテーテルバルーンにおけるこの均一な拡張は、狭窄、特に石灰化または重度の石灰化狭窄における所望の破壊をもたらす。
拡張中の金属メッシュの拡張と共に、金属メッシュの金属支柱は、互いに関連して変化することにより、ステントの拡張中に形成されるのと同様にせん断力を作り出す。これらのせん断力は、石灰化狭窄の破壊も支持するので、非石灰化血管部分の過伸長を減少させ、解離を防ぐことにより、良くて再狭窄率を減少させる。
【００９５】
加えて、「半適合」バルーンに関して、本発明に係る金属メッシュは、さらに他の機能を有する。呼び圧力で、金属メッシュは、当該最大に拡張されず、金属メッシュの最大直径へのわずかな更なる拡張が可能である。
【００９６】
したがって、カテーテルバルーンは、完全に展開されることができ、その後、更なる圧力の増加で伸長する可能性を有する。すなわち、直径の更なる拡張があり、それは、カテーテルバルーンのスリーブの伸長によって引き起こされ、もはや折り畳まれたカテーテルバルーンが開くことによってではない。
【００９７】
カテーテルバルーン物質の伸長によって起こる「半適合」カテーテルバルーンのこの更なる拡張中に、マイクロ穿孔も、内径を増加するように伸長し、少なくとも一つの抗再狭窄剤および／または抗狭窄剤を好ましくは含むバルーン内部に含まれる溶液は、血管壁および周囲組織に圧力下で注入される。同じ方法で、「適合」ＰＴＣＡカテーテルバルーンにおけるマイクロ穿孔の開口も起こることができる。
【００９８】
「半適合」および特に「適合」バルーン物質の伸長によるバルーンカテーテルのこの更なる拡張を制限するために、金属メッシュを、規定の直径までのみ拡大することができ、そのことは、その後、カテーテルバルーンの更なる増大を防ぐ。
【００９９】
したがって、本発明における金属メッシュは、カテーテルバルーンの更なる拡張を制限するので、最大拡張カテーテルバルーンの最大直径を定義する。「半適合」、および「適合」カテーテルバルーンに関して、金属メッシュによって既定の最大直径は、「半適合」カテーテルバルーンが、呼び圧力を超えた後伸長することができる範囲内である。好ましくは、この最大直径は、「半適合」バルーンカテーテルが、上述の呼び圧力である圧力、好ましくは呼び圧力より０．５ＭＰａ高い圧力で２０ＭＰａより低い、好ましくは１８ＭＰａより低い圧力で有する直径である。当該最大直径で、バルーンカテーテルは、完全に展開されているので、狭窄および特に石灰化狭窄を均一に破壊し、加えて、バルーンスリーブをわずかに伸長し、結果としてマイクロ穿孔の開口、および活性剤含有生理溶液、または活性剤含有造影剤溶液のような溶液の運搬をもたらす。
【０１００】
さらに、カテーテルバルーンの拡張と共に金属メッシュを最初の初期内径から最大の第２の内径に拡張することができるように、およびカテーテルバルーンの収縮中に、初期内径に好ましくは減少させることができ、または内径を減少させてもよく、初期内径とできるだけ同様になるように、金属メッシュは構成される。
【０１０１】
加えて、金属メッシュは、トライレーム  メディカル社（ＴｒｉＲｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）の製品チョコレート（Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）（登録商標）のように非常に緩くメッシュ化されていない。その結果、カテーテルバルーンのスリーブは、金属メッシュのメッシュ内から押し出され、金属メッシュの支柱は、カテーテルバルーンを固定し、それによって、金属メッシュの支柱にそってバルーンスリーブに谷部が形成されるので、金属メッシュの個々のメッシュにおいて、ピローを形成することができると好ましい。先行技術における上述の製品において、バルーン表面の血管壁との接触表面は、最小化されるべきであるので、バルーンスリーブは、金属メッシュのメッシュから漏出するべきである。その結果、できる限り多くの活性化剤を、バルーン表面から、血管壁へ移動することができる。
【０１０２】
本発明に係るカテーテルバルーンは、被覆を含む活性化剤を備えるということは想定されないが除外もされないが、活性化剤はマイクロ穿孔（連続マイクロ穿孔または膜の破裂によって開口されるマイクロブラインドホールのいずれか一方）を通ってカテーテルバルーンの内部から適用されるので、バルーン表面と血管壁との間のできる限り多くの接触面積は、本発明に重要ではない。
【０１０３】
本発明によると、金属メッシュは、緊密にメッシュ化され、冠動脈ステントの金属メッシュに対してより匹敵する。本発明によると、バルーンスリーブは、金属メッシュのメッシュを通って突出することはできない。
【０１０４】
金属メッシュは、弾性材料から作られ、好ましくは、弾性二成分材料ニッケル−チタニウム（ＮｉＴｉ）から作られる。金属メッシュを、細いＮｉＴｉワイヤーを用いて網状化する、または編むことができる。しかし好ましくは、ＮｉＴｉチューブからレーザーカットされ、レーザーカットを用いるので、グリッドスタイル、または輪郭設計は、遠位端および近位端でバルーンに非常にぴったりと合い、拡張された最大直径を制限するなどのように、カテーテルバルーンの長さに沿って、必要に応じて柔軟に合わせられることができる。表面を滑らかにするために、金属メッシュは、支柱端が外側（グリッドの反管腔側）で鋭い状態のままになり、石灰化狭窄の破壊を容易にするように、わずかにだが電気的研磨される。
【０１０５】
金属メッシュは、カテーテルバルーン上にとどまり、カテーテルバルーンの除去で取り出されるべきであるので、一方、および他方においてカテーテルバルーンに堅く固定されなければならず、カテーテルバルーンの収縮中にできるだけ収縮されるべきであり、その結果、金属メッシュを、カテーテルバルーンと共に、再び容易に除去することができる。
【０１０６】
したがって、例えば、ネットワークが、バルーン端を堅く囲むように、金属メッシュは、好ましくは、遠位端、または近位端で、さらに好ましくは、遠位端および近位端で、カテーテルバルーンに連結して固定されると好ましい。
【０１０７】
カテーテルバルーンの収縮中の金属メッシュの収縮は、金属メッシュのために超弾性特性を有する金属、金属合金を用いることによって達成され得る。超弾性特性を有する金属または金属合金は、形状記憶合金であり、上記金属または上記金属合金は、好ましくは、特定の温度または特定の温度範囲で、特定の既定形状をとる。
【０１０８】
金属メッシュに適している超弾性特性を有する金属合金は、例えば、二成分ニッケル−チタニウム合金である。特に好ましくは、約５５％ニッケルの重量分率を有するニッケル−チタニウム合金であり、体温（３７℃）より低い一般的に１０℃〜２０℃の変態温度で超弾性特性を含む。ＮｉＴｉのような形状記憶合金は、超弾性特性を持つことは極めて重大である。本発明によると、したがって、全ての超弾性金属合金、好ましくは形状記憶を有する全ての超弾性金属を使用することができる。
【０１０９】
カテーテルバルーンの金属メッシュは、形状記憶を有する当該金属、または当該金属合金から調製される場合、金属メッシュは、例えば２０℃で、圧縮または収縮されたカテーテルバルーンとできるだけぴったりと合う形であり、その後、機械的変形下、および３７℃の温度または３７℃の辺りで、２０℃の温度で与えられる上記形に弾性的に戻そうとする。
【０１１０】
このことは、金属メッシュは、折り畳まれた、または圧縮されたカテーテルバルーンにできるだけぴったりと合う２０℃の温度での形が与えられ、そのことは、カテーテルバルーンを、できる限り上手く血管または血流を通ってガイドし、または押すことができることを可能にするということを意味する。その後、カテーテルバルーンは、カテーテルバルーンにおける対応する圧力を設定することによって拡張される場合、金属メッシュは、この圧力に従い、この力の下、金属メッシュの最大拡張が達成されるまで、弾性的に機械的変形させることができ、そのことは、その後、更なる圧力の増加中に、完全な展開後のカテーテルバルーンの付加的な拡張を防ぐ。
【０１１１】
カテーテルバルーンは、その後、完全に展開され、連続マイクロ穿孔を開くために、または底に位置する膜の破裂によってマイクロブラインドホールを開くために、および開口されたマイクロ穿孔を通って活性剤溶液を放出するために、上昇する圧力下拡張されている場合、カテーテルバルーンの拡張は、カテーテルバルーンの内部において陰圧を作り出すことによって行われる。しかし、カテーテルバルーンの拡張は必然的に金属メッシュの収縮をもたらさない。金属メッシュは、超弾性特性のために３７℃の温度で再び収縮する。このことは、人の体温は約３７℃であるので、金属メッシュは、圧縮されたカテーテルバルーンに緊密に合う本来の形を形成するようにする。カテーテルバルーンの内圧に対応する圧力は、金属メッシュの機械的拡張を強いている限り、金属メッシュの復元力は、カテーテルバルーンの内圧を乗り越えることは可能ではなく、金属メッシュは拡張されたままである。カテーテルバルーンの収縮の場合、この陽圧は、カテーテルバルーンの内部にもはや存在せず、３７℃または３７℃近くで作用する金属ネットの復元力が作用し始め、本来の形に近い金属メッシュの収縮を引き起こす。したがって、金属メッシュを有するカテーテルバルーンは、血管系から引き抜かれることができるように、当該直径を減少させる。直径は、最大直径に関し、カテーテルバルーンおよび金属メッシュによって生み出され、一般的に、互いに最大距離を有する金属メッシュの二つの対向支柱間の距離と一致する。
【０１１２】
さらに、本発明は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルに関し、カテーテルバルーンは、金属メッシュで被覆され、マイクロ穿孔を有し、バルーンカテーテルは、マイクロ穿孔を作り出すだめにレーザーの手段によってマイクロ穿孔を有さないカテーテルバルーンを処理し、続いてカテーテルバルーンに金属メッシュを取り付けることによって得られる。
【０１１３】
本発明の更なる態様は、カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルの製品に関し、カテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンは、次のステップを含みマイクロ穿孔を通って適用されることができる活性剤溶液を受けるように構成される：
Ａ）カテーテルバルーンのバルーンスリーブにおいて、チャンネル、穿孔、または開口のないカテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルを提供すること、
Ｂ）レーザーを用いてマイクロ穿孔をカテーテルバルーンのバルーンスリーブに導入すること、および
Ｃ）金属メッシュをカテーテルバルーンに取り付けること。
【０１１４】
カテーテルバルーンのレーザードリル加工のために、バルーンを不活性ガスを用いて膨張させ、すなわち、開く。展開されたバルーンは、集光レーザービームで正確な位置に装置において保持される。特に焦点位置、つまり最も小さい焦点の位置は、当該小さいマイクロ穿孔を達成するのに不可欠である。非常に薄いバルーンスリーブは、打撃工法で穿孔される、すなわち、様々な超短レーザーパルスによって連続的に穿孔される。必要とされるパルスエネルギーは、非常に低く、バルーン材料に依存して０．０５〜１０μＪである。パルス周波数は、ｋＨｚ範囲であり、穿孔を、ほんの一瞬で組み込むことができる。レーザー波長は、１９３ｎｍ〜約２０００ｎｍにバルーン材料に依存して選択される。
【０１１５】
金属メッシュを有するマイクロドリル化された本発明のバルーンカテーテルは、先行技術のバルーンカテーテルを超える重大な利点を提供する。
１．超弾性特性を有する金属メッシュは、カテーテルバルーンと共に伸長し、血管、とくに石灰化血管部分の均一な拡張を確実にする。カテーテルバルーンの内圧の放出で、形状記憶を有する金属メッシュも、再び収縮し、バルーンカテーテルと共に血管から再び除去される。
２．さらに、石灰化狭窄を破壊し、非石灰化血管の過拡張を妨げるように、強く石灰化した血管部分を、均一におよび一様に拡張する。
３．例えば、解離のために、血管壁の保持を必要とする場合、続いて、バルーン拡張可能なステンレススチール、またはＣｏＣｒステント、または好ましくは、生体吸収性ポリマーまたは金属ステントを埋め込むことができる。
４．原理上は、しかしながら、もしステントが狭窄を均一に拡張する機能を主に有し、患者の血管において異物の永久的な埋め込みを避けるならば、ステントの使用を避けることができ、そのことにより晩期血栓症の危険性も除外される。
５．特定の圧力を用いてのみ、溶液を含む大量の活性剤を、血管壁に直接マイクロ穿孔を通ってカテーテルバルーンの内部から注入することができるので、抗再狭窄剤は、血流によって洗い流されることはなく、作用部位に直接注入される。
６．加えて、この方法によって活性剤の正確な規定量を適用することが現在初めて可能になる。
７．活性剤は、カテーテルバルーンの表面に位置されないので、活性剤は拡張の瞬間にのみバルーンカテーテルに導入されるため、耐久性（保存性）に関しては問題もない。金属メッシュを有する本発明に係るマイクロドリル化バルーンカテーテルは、したがって、原則として限りなく保存される。
８．拡張の直前に、適切な活性剤を、参加する心臓血管医によって局所的にさえも選択することができる。
９．金属メッシュを有するマイクロドリル化された本発明のバルーンカテーテルが、活性剤を含まない場合、承認ハードルもより低くなる。
１０．バルーンカテーテルの前進中、狭窄部位に達するまで活性剤は失われない。
１１．一旦挿入されると、バルーンカテーテルを、様々な狭窄血管部分で、再び使用することができ、規定量の活性剤を運搬することができる。
１２．活性剤は血管壁に文字通り注入され、拡散することはない。拡散は血管壁における活性剤の損失に常につながる。
【０１１６】
さらに、他の臨床応用が、本発明に係る金属メッシュを用いるマイクロドリル化バルーンカテーテルに生じる。
特に好ましくは、本発明に係るバルーンカテーテルの適用と続く生体吸収性ステントの埋め込みとの組み合わせである。本発明のバルーンカテーテルを用いて一旦拡張され、活性剤を用いて治療された血管狭窄は、続いて、血管支持が過渡的に必須である場合、好ましくは生体吸収性ステントを供給される。
【０１１７】
ポリマーまたはマグネシウムから一般的に作られる生体吸収性ステントは、低い物質強度を有し、そのため、次の理由のためにバルーン拡張にはあまり適切ではない。
支柱は、血管壁に対して拡張の開始時に適合し、支柱が低い強度のために避けることができない血管の不均一な拡張が起こる。低物質強度により、いくつかの支柱は、破壊さえし得る。生体吸収性ステントの拡張後、一般的に支柱重複を観察し、特に、周面における支柱の不均一分配（不完全密着）および部分的な支柱破壊を観察する。均一な円形血管拡張を確実にすることはできない。
【０１１８】
しかし、（空気中での）生体吸収性ステントの「自由な」拡張中では、破壊が少ない均一な拡張を見ることができる。
同等に、事前に伸長された血管（事前拡張）において、生体吸収性ステントは、均一におよび自由に大きな力を用いずに展開することができ、必要とされる低い支持力を均一に高めることができる。
【０１１９】
薬物は、マイクロドリル化カテーテルバルーンを経由して投与されるので、生体吸収性ステントにおける活性剤被覆を、必要とせず、そのことは、製品承認を非常に平易にする。
【０１２０】
生体吸収性材料は、低強度、それ故に大きい支柱厚とされており、その結果として、これらのステントは、圧着状態において大きな直径（「プロファイル」）を有する。したがって、生体吸収性ステントは、相対的に大きい血管開口に、または大きい内腔を有する狭窄にのみ押し出される。事前に拡張されている血管に対して本発明に係るバルーンカテーテルを用いることに制限はない。
【０１２１】
しがたって、本発明は、マイクロ穿孔および金属メッシュを有するカテーテルバルーンを用いることによって抗再狭窄剤または抗狭窄剤を適用する方法にも関し、上記カテーテルバルーンは、抗再狭窄剤または抗狭窄剤を含む造影剤溶液の手段によって拡張され、カテーテルバルーン内の増加する内圧と共に、最初に、折り畳まれたカテーテルバルーンは開き、完全な展開後、圧力の更なる増加と共に、バルーンスリーブの伸長が起こり、マイクロ穿孔の開口、およびマイクロ穿孔を通って、抗再狭窄剤または抗狭窄剤を含む造影剤溶液の放出を引き起こし、バルーンスリーブの伸長は、金属メッシュによって制限される。このことは、規定量の抗再狭窄剤または抗狭窄剤を、バルーン拡張部位に適用させ、好ましくは血管壁に直接注入されることになる。
【０１２２】
本発明は、次のステップを含む、造影剤を含む活性剤溶液、または造影剤溶液を含む活性剤の適用のための方法にも関する。
Ａ）カテーテルバルーンを有するバルーンカテーテルを提供すること、ここでカテーテルバルーンは、マイクロ穿孔を有し、金属メッシュにより被覆され、カテーテルバルーンは、活性剤溶液の受け取り用に形成され、活性剤を、マイクロ穿孔を通って適用することができる。
Ｂ）活性剤溶液のあらかじめ規定された量を適用するためにマイクロ穿孔を開く圧力までで活性剤溶液を用いてカテーテルバルーンを拡張すること、および
Ｃ）活性剤のあらかじめ規定された量が適用されるまで圧力を維持すること。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１は、収縮または膨張状態のカテーテルバルーンを示し、折り畳まれて置かれている。収縮または拡張されたカテーテルバルーンの周囲の円は、直径の決定のためにカテーテルバルーンの理想的な丸型を表す。
【図２】不適合バルーンの流体運搬  図２は、２．０μｍ±０．５μｍの直径の２００、４００、および６００穿孔を有する不適合バルーンにおける３０秒間の水の流量を示す。
【図３】半適合バルーンの流体運搬  図３は、２．０μｍ±０．５μｍの直径の２００および６００穿孔を有する半適合バルーンにおける３０秒間の水の流量を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
［実施例］
実施例１：連続穿孔および流体運搬を有するカテーテルバルーンの製造
カテーテルバルーンを、例えば窒素を用いるなどして膨張させ、超短レーザー（ＵＳＰ−レーザー）を用いて連続穿孔をバルーンスリーブに形成する。マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンの長手軸方向においてバルーンスリーブを垂直に通過する。マイクロ穿孔は、２．０μｍ±０．５μｍの直径を有する。
【０１２５】
不適合バルーンおよび半適合バルーンの流体運搬を、穿孔の数および流圧に依存して測定した。
実施例２：マイクロブラインドホールおよび流体運搬を有するカテーテルバルーンの製造
カテーテルバルーンを、例えば窒素を用いるなどして膨張させ、全てのバルーン壁厚さの最初の厚さを、１ミクロン未満の精度で測定した。バルーン壁厚さは、レーザー研磨処理または残存膜壁厚をバルーン内部に設定するために重要である。
【０１２６】
作業は超短レーザー（ＵＳＰ−レーザー）によって行われる、レーザービーム焦点におけるレーザービーム直径は、光学素子によって１０μｍの直径に調整される。各レーザーパルスは、円筒穴が１０μｍの直径で形成されるように、バルーン壁厚の規定されたわずかな層を徐々に除去する。レーザーパルスの数は、マイクロブラインドホールの深さ、または穴底に残存する壁厚（膜）を決定する。あらかじめ測定されたバルーン壁厚に依存して、３〜４μｍの膜厚がバルーン内部に残るようにレーザーパルスの数を選択する。
【０１２７】
４〜５バール（４〜５ＭＰａ）の流体内圧で、膜は破裂し、カテーテルバルーンからの液体運搬が起こる。
実施例３：拡張溶液の適用量の決定
拡張溶液の適用量を決定するために、２００、４００、および６００連続穿孔を有する不適合バルーン、並びに２００、および６００連続穿孔を有する半適合バルーンを試験した。マイクロ穿孔は、それぞれ２．０μｍ±０．５μｍの直径を有した。実際には、本願に記載される薬物溶液、または好ましくは、薬物含有造影剤溶液を拡張溶液として使用した。実施例３では、実際上の理由で、精製水（蒸留水）を使用した。
【０１２８】
本発明によると、使用されるカテーテルバルーンを、拡張溶液として水を用いて８バール（８ＭＰａ）に徐々に拡張させた。１バール（１ＭＰａ）、２バール（２ＭＰａ）、３バール（３ＭＰａ）、４バール（４ＭＰａ）、５バール（５ＭＰａ）、６バール（６ＭＰａ）、７バール（７ＭＰａ）、および８バール（８ＭＰａ）の各場合において、適用拡張溶液の量を３０秒にわたって決定した。この実験を３回繰り返した。結果を図２および図３に示す。
【０１２９】
パルーン当たり合計で２００マイクロ穿孔を有する不適合バルーンに関して、図２において、８バール（８ＭＰａ）７８ｍｇ拡張溶液を、３０秒の拡張間隔内で適用することができることを示す。連続穿孔は、１．５μｍ〜２．５μｍの範囲の直径を有する。バルーン当たり４００マイクロ穿孔を有すると２８３ｍｇであり、バルーン当たり６００マイクロ穿孔を有すると６５６ｍｇである（図２参照）。半適合バルーンのための対応する値を図３に示す。
【０１３０】
図２および図３の比較において、Ｙ軸を異なるスケールで観察することができる（流量）。半適合バルーンは、穿孔が圧力下でより拡張するので不適合バルーンよりも著しく液体を放出する。半適合バルーンは、相応により少ない連続穿孔が備わっていなければならず、例えばより高い用量で投与される抗狭窄剤の放出のために、例えば活性剤用量など、より高い流量に適していなければならない。
実施例４：本発明に係るカテーテルバルーンの使用
市販の従来型のＰＴＣＡバルーンカテーテルを使用する。ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、被覆されておらず、ポリアミド（商品名ナイロン）またはＰＥＴから作られている。ＰＴＣＡカテーテルバルーンは、「不適合」カテーテルバルーンであり、実質的に非弾性である。この「不適合」カテーテルバルーンの直径の増加は、カテーテルバルーンの展開に基づかれ、ここでカテーテルバルーンにおけるスリーブ材の伸縮は関与しない。完全展開後、カテーテルバルーンの直径の最小の増加を、カテーテルバルーンの内圧をさらに増加させることによって達成することができる。
【０１３１】
本発明のカテーテルバルーン（Φ３．０×２０ｍｍ）を、例えば窒素などを用いて膨張させ、ＵＳＰレーザーを用いて連続マイクロ穿孔をバルーンスリーブに形成する。マイクロ穿孔は、カテーテルバルーンの長手軸に沿ってバルーンスリーブを垂直に通過する。連続穿孔は、１．７μｍ±０．３μｍの直径を有する。完全に拡張されたカテーテルバルーンの表面ｍｍ2当たり１．５μｍの穿孔が形成される。
【０１３２】
このようにして処理されたカテーテルバルーンは、その後、ニッケル−チタニウム合金から作られるタイトフィット（ｔｉｇｈｔ−ｆｉｔｔｉｎｇ）金属メッシュ（例えばニチノール（登録商標））を用いて完全な収縮条件で被覆され、タイトフィット（ｔｉｇｈｔ−ｆｉｔｔｉｎｇ）金属メッシュは、カテーテルバルーンの遠位端および近位端でカテーテルバルーンと堅く結合される。したがって、金属メッシュのループは、バルーンの遠位端に堅く巻かれ、他のループは、バルーンの近位端に堅く巻かれる。カテーテルバルーンの遠位端および近位端の間の領域において、金属メッシュは、網状の支柱を用いてステントのように形成されるので、この領域は、カテーテルバルーンの拡張中に膨張することができる。
【０１３３】
例えばニチノール（登録商標）などの金属メッシュは、完全に収縮され折り畳まれたカテーテルバルーンの直径をわずかに増加させる。金属メッシュなしの完全に収縮され折り畳まれたカテーテルバルーンは、０．８ｍｍの直径を有し、金属メッシュありの完全に収縮され折り畳まれたカテーテルバルーンは、１．０ｍｍの直径を有する。
【０１３４】
本発明のカテーテルバルーンは、従来通り、患者において足の付け根を通って心臓領域までガイドワイヤー上に沿って前進し、狭窄および石灰化血管部分に置かれる。現在、カテーテルバルーンの拡張は、造影剤イオプロミドの水性造影剤溶液を、カテーテルバルーンの内部に送り込むことによって行われる。造影剤溶液は、ウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）の名前で市販されている。活性剤パクリタキセルは、０．５〜２．０μｇ／ｍｌの濃度で造影剤溶液に加えられている。
【０１３５】
本発明のカテーテルバルーンの内部の圧力を増加させると、カテーテルバルーンは、展開し始め、ここで、マイクロ穿孔はまだ閉じられているため、造影剤溶液を含むパクリタキセルの重大な漏出が観察されることがない。圧力の更なる増加に対して、カテーテルバルーンは、カテーテルバルーンよりも同じ程度まで拡張する周囲のニチノールメッシュによって均一にケーシングされている当該直径を拡張し続ける。したがって、石灰化狭窄は、効果的に分割され、非石灰化血管領域の過度の拡張を効果的に防ぐ。６．０ＭＰの圧力で、カテーテルバルーンは、完全に展開される（呼び圧力）。現在、カテーテルバルーンの内部の圧力は、８ＭＰａに増加する。これは、造影剤溶液を含むパクリタキセルは、連続穿孔を通って加圧されて流れ、文字通り血管壁に注入されるという結果になる。加えて、この圧力で、金属メッシュは最大限に拡張され、カテーテルバルーンの圧力がさらに増加する場合、カテーテルバルーンの直径の更なる増加が起こることがないように、金属メッシュはバルーンのスリーブ材の更なる拡張を機械的に制限する。２０秒間を超えると、血管壁の長さミリメートル当たり、約２〜１０μｇ（血管壁表面ｍｍ2あたり０．０２〜１μｇに相当）の投与量のパクリタキセルが血管壁に注入される。
【０１３６】
その後、バルーンの圧力は、０．５ＭＰａに下げられ、バルーンカテーテルは容易に移動し、８ＭＰａの圧力に達するまで再び膨張する。さらに２０秒間を超えると、血管壁の長さミリメートル当たり、約２〜１０μｇの投与量のパクリタキセルが適用される。
【０１３７】
第２の拡張後、カテーテルバルーンの圧力は、再び減少する。圧力の減少と共に、カテーテルバルーンも再び縮小し始め、折り畳まれることになる。周囲の金属メッシュも復元力により収縮し、カテーテルバルーンの表面にさらにくっつく。カテーテルバルーンの実質的な収縮は、カテーテルバルーンの内部において陰圧を生成することによって最終的に達成される。金属メッシュは、熱処理ステップによって完全に折り畳まれ、パックされたカテーテルバルーンにぴったりと合う原形になった。その結果として、金属メッシュは、カテーテルバルーンの内部の圧力を取除くと当該原形になろうとし、収縮されたカテーテルバルーンにびったりと再び合うので、カテーテルバルーンと共に患者から容易に取り除かれることができる。
【０１３８】
さらに、同じ患者の数個の狭窄血管部分を治療する場合、同じカテーテルバルーンを用いて、血管系において様々な部位でマイクロ穿孔を通る目標とされた薬物運搬によって行うことさえできる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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