(57)【要約】  本開示は、（ａ）アトラセンタンのマンデル酸塩、（ｂ）アトラセンタン・マンデル酸塩および適宜に１以上の別の治療薬を含む医薬組成物；（ｂ）腎症、慢性腎疾患および／または他の状態を治療するためのアトラセンタン・マンデル酸塩の使用方法；（ｃ）アトラセンタン・マンデル酸塩を含む第１の医薬組成物および適宜に１以上の別の治療薬を含む第２の医薬組成物を含むキット；（ｄ）アトラセンタン・マンデル酸塩の製造方法；および（ｅ）そのような方法によって製造されたアトラセンタン・マンデル酸塩に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトラセンタン・マンデル酸塩。
【請求項２】
前記塩が、Ｓ−マンデル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩が、結晶性Ｓ−マンデル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
前記塩が、非晶質Ｓ−マンデル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比が、約１：１である、請求項３に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が、無水塩である、請求項５に記載の塩。
【請求項７】
前記塩が、溶媒和塩である、請求項５に記載の塩。
【請求項８】
前記溶媒和塩が、アセトニトリル溶媒和物、エタノール溶媒和物およびピリジン溶媒和物からなる群から選択される、請求項７に記載の塩。
【請求項９】
前記塩が、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に５．５±０．２、９．７±０．２、および１９．４±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である、請求項６に記載の塩。
【請求項１０】
前記塩が、斜方晶格子形を有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である、請求項６に記載の塩。
【請求項１１】
前記塩が、Ｐ２１２１２１空間群を有する、請求項１０に記載の塩。
【請求項１２】
前記塩が、それぞれ約９．９５４Å、約１１．０４９Å、および約３０．８６１Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値を有する請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比が、約２：１である、請求項３に記載の塩。
【請求項１４】
前記塩が、水和塩である、請求項１３に記載の塩。
【請求項１５】
前記塩が、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に４．５±０．２、８．６±０．２、および１８．１±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
前記塩が、Ｒ−マンデル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１７】
前記塩が、結晶性Ｒ−マンデル酸塩である、請求項１６に記載の塩。
【請求項１８】
前記塩が、非晶質Ｒ−マンデル酸塩である、請求項１６に記載の塩。
【請求項１９】
アトラセンタンのＲ−マンデル酸塩に対するモル比が、約１：１である、請求項１７に記載の塩。
【請求項２０】
前記塩が、無水塩である、請求項１９に記載の塩。
【請求項２１】
前記塩が、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に５．７±０．２、１１．８±０．２、および２０．９±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である、請求項２０に記載の塩。
【請求項２２】
（ａ）アトラセンタンをマンデル酸含有溶媒と接触させて、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む混合物を形成する工程；および
（ｂ）前記混合物から前記アトラセンタン・マンデル酸塩を単離する工程
を含む方法によって製造されるアトラセンタン・マンデル酸塩であって、
前記単離塩が無水結晶性塩である、
アトラセンタン・マンデル酸塩。
【請求項２３】
前記マンデル酸が、Ｓ−マンデル酸である、請求項２２に記載の塩。
【請求項２４】
前記マンデル酸が、Ｒ−マンデル酸である、請求項２２に記載の塩。
【請求項２５】
前記接触段階でのＳ−マンデル酸のアトラセンタンに対するモル比が、少なくとも約１：１である、請求項２３に記載の塩。
【請求項２６】
前記溶媒が、水を含む、請求項２３に記載の塩。
【請求項２７】
前記溶媒が、メタノールを含む、請求項２３に記載の塩。
【請求項２８】
前記溶媒が、水およびメタノールを含む、請求項２３に記載の塩。
【請求項２９】
前記溶媒が、アセトニトリル、エタノールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも一つの要素を含む、請求項２３に記載の塩。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか１項に記載のアトラセンタン・マンデル酸塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、アトラセンタン親化合物当量基準で約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇの前記塩を含む、請求項３０に組成物。
【請求項３２】
腎症にかかりやすいかまたは患っているヒト対象者に、治療上有効量の請求項１から２９のいずれか１項に記載のアトラセンタン・マンデル酸塩を投与することを含む、腎症の治療方法。
【請求項３３】
慢性腎疾患にかかりやすいかまたは患っているヒト対象者に、治療上有効量の請求項１から２９のいずれか１項に記載のアトラセンタン・マンデル酸塩を投与することを含む、慢性腎疾患の治療方法。
【請求項３４】
ヒト対象者に、治療上有効量の請求項１から２９のいずれか１項に記載のアトラセンタン・マンデル酸塩を投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での尿中アルブミン／クレアチニン比を低下させる方法。
【請求項３５】
ヒト対象者に、治療上有効量の請求項１から２９のいずれか１項に記載のアトラセンタン・マンデル酸塩を投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での血清クレアチニン濃度の上昇速度を低下させる方法。
【請求項３６】
投与される前記塩の量が、アトラセンタン親化合物当量基準で約０．２５ｍｇ／日から約１．２５ｍｇ／日である、請求項３２から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
（ａ）アトラセンタンをマンデル酸含有溶媒と接触させて、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む混合物を形成する工程；および
（ｂ）前記混合物から前記アトラセンタン・マンデル酸塩を単離する工程
を含む、アトラセンタン・マンデル酸塩の製造方法であって、
前記単離塩が無水結晶性塩である、
アトラセンタン・マンデル酸塩の製造方法。
【請求項３８】
前記マンデル酸が、Ｓ−マンデル酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記マンデル酸が、Ｒ−マンデル酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記接触段階でのＳ−マンデル酸のアトラセンタンに対するモル比が、少なくとも約１：１である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒が、水を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶媒が、メタノールを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶媒が、水およびメタノールを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒が、アセトニトリル、エタノールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも一つの要素を含む、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１２月１８日出願の米国特許出願第１４／１３３，２９７号に対する優先権を主張するものであり、当該出願は２０１３年９月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８７７，１０１号からの優先権の恩恵を主張している。各出願の全文が、参照によって全体で本願に組み込まれるものとする。
【０００２】
本開示は、（ａ）アトラセンタンのマンデル酸塩、（ｂ）アトラセンタン・マンデル酸塩および適宜に１以上の別の治療薬を含む医薬組成物；（ｂ）腎症、慢性腎疾患および／または他の状態を治療するためのアトラセンタン・マンデル酸塩の使用方法；（ｃ）アトラセンタン・マンデル酸塩を含む第１の医薬組成物および適宜に１以上の別の治療薬を含む第２の医薬組成物を含むキット；（ｄ）アトラセンタン・マンデル酸塩の製造方法；および（ｅ）そのような方法によって製造されたアトラセンタン・マンデル酸塩に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
アトラセンタンは、エンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体への強力かつ選択的な拮抗薬である。それについては以前に、前立腺癌の治療に関する臨床試験で評価が行われたが、現在、ＩＩ型糖尿病関連の慢性腎疾患の治療に関する臨床試験で評価が行われているところである。
【０００４】
化合物アトラセンタンが最初に報告されたのは、米国特許第５，７６７，１４４号においてであった。次に、いくつかの公開国際特許出願で、アトラセンタン・１塩酸塩が報告されている。ＷＯ２００６／０３４０８５には、非晶質アトラセンタン・１塩酸塩が報告されている。ＷＯ２００６／０３４０９４には、アトラセンタン・１塩酸塩の結晶形Ｉが報告されている。ＷＯ２００６／０３４０８４には、アトラセンタン・１塩酸塩の結晶形ＩＩが報告されている。ＷＯ２００６／０３４２３４には、アトラセンタン・１塩酸塩の結晶形ＩＩＩが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５７６７１４４号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／０３４０８５号
【特許文献３】国際公開第２００６／０３４０９４号
【特許文献４】国際公開第２００６／０３４０８４号
【特許文献５】国際公開第２００６／０３４２３４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アトラセンタン・１塩酸塩およびアトラセンタン・１塩酸塩を含む相当する医薬製剤の製造で、多くの製造上の課題が提起されており、それについては下記でより詳細に説明する。現在、１塩酸塩に関して生じる製造上の課題を低減または解消する、医薬として許容される別のアトラセンタン塩が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩に関する。１態様において、その塩はアトラセンタンＳ−マンデル酸塩である。別の態様において、その塩はアトラセンタンＲ−マンデル酸塩である。
【０００８】
１態様において、本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩を含み、１以上の別の治療薬をさらに含む医薬組成物に関する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、腎症を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での腎症の治療方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での慢性腎疾患の治療方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での尿中アルブミン／クレアチニン比の低減方法に関する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での血清クレアチニン濃度の上昇速度を低下させる方法に関する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、１以上の別の治療薬（例えば、レニンーアンギオテンシンーアルドステロン系の１以上の要素の阻害薬）との併用で治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を投与することを含む、治療方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む１以上の医薬組成物を含むキットに関する。そのキットは、１以上の別の治療薬および／または説明書、例えばキット使用説明書を含むものであっても良い。
【００１６】
別の態様において、本開示は、（ａ）マンデル酸を含む溶媒と接触させて、アトラセンタン・マンデル酸塩を形成する工程、および（ｂ）当該アトラセンタン・マンデル酸塩を単離する工程を含む、アトラセンタン・マンデル酸塩の製造方法に関する。
【００１７】
別の態様において、本開示は、（ａ）マンデル酸を含む溶媒と接触させて、アトラセンタン・マンデル酸塩を形成する工程、および（ｂ）当該アトラセンタン・マンデル酸塩を単離する工程を含む方法に従って製造されたアトラセンタン・マンデル酸塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】アトラセンタン・ヘミ硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物の顕微鏡画像である。
【図１Ｂ】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物の顕微鏡画像である。
【図１Ｃ】アトラセンタン・１塩酸塩・結晶形ＩＩの顕微鏡画像である。
【図２Ａ】アトラセンタン・ヘミ硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｂ】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｃ】アセトニトリルから結晶化させたアトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｄ】エタノールから結晶化させたアトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｅ】ピリジンから結晶化させたアトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｆ】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（２：１化学量論）・水和物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｇ】アトラセンタンＲ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｈ】アトラセンタンｎ−ブチルアミン塩（１：１化学量論）無水物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｉ】アトラセンタン親化合物無水物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｊ】アトラセンタン親化合物・１／４水和物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｋ】アトラセンタン親化合物・半水和物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｌ】アトラセンタン・１塩酸塩・結晶形ＩについてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｍ】アトラセンタン・１塩酸塩・結晶形ＩＩについてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２Ｎ】アトラセンタン・１塩酸塩・結晶形ＩＩＩについてのＸ線粉末回折パターンである。
【図３】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物；アトラセンタン・１塩酸塩・結晶形ＩＩ；およびアトラセンタン親化合物・半水和物の酸化安定度を示す棒グラフである。
【図４】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物およびアトラセンタン親化合物・半水和物におけるｐＨの関数としての固有溶解速度を示すグラフである。
【図５】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物およびアトラセンタン・１塩酸塩・結晶形ＩＩにおける塩化物イオン濃度の関数としての固有溶解速度を示すグラフである。
【図６Ａ】アトラセンタン・ヘミ硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物についての吸湿等温線である。
【図６Ｂ】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物についての吸湿等温線である。
【図７Ａ】アトラセンタン・ヘミ硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物についての示差走査熱量測定曲線である。
【図７Ｂ】アトラセンタンＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物についての示差走査熱量測定曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
最良の形態を含む本発明を開示するのに、さらには開示の塩、物質もしくは組成物のいずれかの製造および使用、ならびに開示の方法もしくはプロセスのいずれかの実行など、当業者が本発明を実施できるようにするために、本記述は実施例を用いる。本発明の特許可能な範囲は特許請求の範囲によって定義されるものであり、当業者が想起する他の例も含み得るものである。そのような他の例は、それが特許請求の範囲の文言と相違しない要素を有する場合、またはそれが特許請求の範囲の文言とほとんど相違のない均等な要素を含む場合、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【００２０】
Ｉ．定義
本セクションおよび開示全体で使用されるセクションの表題は、限定的なものではない。
【００２１】
数での範囲が記載されている場合、その範囲内の各中間の数値は、同じ精度で明瞭に想定されるものである。例えば、６から９の範囲の場合、６および９だけでなく、７および８の数字が想定され、６．０から７．０の範囲の場合、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０の数字が明瞭に想定される。同様にして、記載の比率はいずれも、より広い比率に含まれる全ての下位比率も含むものである。
【００２２】
単数形「一つの」、「１個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。
【００２３】
「約」という用語は、当業者が記載の値と等価であると見なす（すなわち、同じ機能もしくは結果を有する）と考えられる数字の範囲を指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数字を含み得る。
【００２４】
アトラセンタン・マンデル酸塩に適用される「非晶質」という用語は、アトラセンタン・マンデル酸塩分子が無秩序配列で存在し、識別可能な結晶格子もしくは単位格子を形成していない固体状態を指す。Ｘ線粉末回折を行う場合、非晶質アトラセンタン・マンデル酸塩は、特徴的な結晶ピークを全く生じない。
【００２５】
「アトラセンタン」という用語は、下記に示す構造を有する化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を指す。
【００２６】
【化１】
2016530311.tif 000003
【００２７】
本開示を通じて使用される「アトラセンタン親化合物」という用語は、化合物の両性イオン型を含む上記で示した化合物の親形態（すなわち、非塩型）を包含するものである。別段の断りがない限り、本開示でのアトラセンタン・マンデル酸塩の量についての言及は、アトラセンタン親化合物当量に基づくものである。例えば、アトラセンタン０．７５ｍｇは、アトラセンタン親化合物０．７５ｍｇまたは当量のアトラセンタン・マンデル酸塩を指す。アトラセンタンの製造方法については、例えば米国特許第５，７３１，４３４号；同５，６２２，９７１号；同５，７６７，１４４号；同６，１６２，９２７号；同６，３８０，２４１号；同６，４６２，１９４号；同６，９４６，４８１号；同７，２０８，５１号；および同７，３６５，０９３号に記載されている。これらの特許の内容は、参照によって本願に組み込まれる。
【００２８】
文脈上他の形態が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈するにおいてそのように解釈されるべきであることを意図しているという点および明瞭な理解に基づいて使用される。
【００２９】
アトラセンタン・マンデル酸塩に対して適用される「結晶性」という用語は、アトラセンタン・マンデル酸塩分子が、（ｉ）識別可能な単位格子を有し、（ｉｉ）Ｘ線回折を行った場合に回折ピークを生じる識別可能な結晶格子を形成するように配置されている固体状態を指す。
【００３０】
「結晶純度」という用語は、本願に記載の粉末Ｘ線回折分析法によって測定されるアトラセンタン・マンデル酸塩の特定の結晶形に関するアトラセンタン・マンデル酸塩の結晶純度を意味する。
【００３１】
本願を通じて使用される「結晶化」という用語は、アトラセンタン・マンデル酸塩の製造に関連する適用可能な環境に応じて、結晶化および／または再結晶を指すことができる。
【００３２】
「マンデル酸」という用語は、下記に示した構造を有する化合物２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を指す。
【００３３】
【化２】
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【００３４】
マンデル酸の立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」として特徴付けられる。「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７６，  ４５：１３−３０で定義の立体配置である。
【００３５】
「医薬として許容される」という用語（「医薬として許容される塩」または「医薬として許容される希釈剤」と言う場合など）は、対象者への投与に適合する材料を指し、例えば、その材料は、望ましくない生理効果を引き起こさない。医薬として許容される塩の例は、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ″、  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）に記載されている。医薬として許容される賦形剤の例は、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ″Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．  （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１２）に記載されている。
【００３６】
「対象者」という用語は動物を指す。１態様において、その動物は、ヒトもしくは非ヒトなどの哺乳動物であり、好ましくはヒト対象者である。
【００３７】
「治療する」および「治療」という用語は、状態を改善、抑制、根絶、重度低減、発生頻度低下、予防、リスク低下または発症遅延することを指す。
【００３８】
「ＰＸＲＤ」という略称は、粉末Ｘ線回折を意味する。
【００３９】
「ＵＡＣＲ」という略称は、尿中アルブミン／クレアチニン比を指す。
【００４０】
「ｖ／ｖ」という略称は、体積／体積を指す。
【００４１】
ＩＩ．アトラセンタン・マンデル酸塩
本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩に関する。全ての医薬化合物および組成物と同様に、アトラセンタンの化学特性および物理特性は、それの商業的開発において重要である。これらの特性には、（１）モル体積、かさ密度および吸湿性などの充填特性、（２）融点、蒸気圧および溶解度などの熱力学特性、（３）溶解速度および安定性（環境条件での安定性、特別には水分に対する安定性および貯蔵条件下での安定性など）などの速度論的特性、（４）表面積、湿潤性、界面張力および形状などの表面特性、（５）硬度、引っ張り強さ、成形性、取り扱い、流動および混合などの機械特性；および（６）濾過特性などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特性は、例えばアトラセンタンおよびアトラセンタンを含む医薬組成物の加工および貯蔵に影響を与え得る。アトラセンタンの他の塩および／または固体型と比較して、これらの特性の１以上を改善するアトラセンタンの塩、特には結晶塩が望ましい。
【００４２】
今日までに製造され、臨床試験で投与されたアトラセンタン製剤は、結晶形ＩＩアトラセンタン・１塩酸塩を含むものであった（ＷＯ２００６／０３４０８４で報告）。結晶形ＩＩは、これまで確認されているアトラセンタン・１塩酸塩の３種類の結晶形（すなわち、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、および結晶形ＩＩＩ）の中で最も熱力学的に安定である。アトラセンタンの臨床試験がアトラセンタン・１塩酸塩の結晶形ＩＩを用いて進められているが、その１塩酸塩と比較してさらなる利点を提供する別のアトラセンタン塩を確認すべく努力が続けられている。
【００４３】
例えば、有利に改善可能であると考えられる結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、および結晶形ＩＩＩアトラセンタン・１塩酸塩の一つの特性は、結晶形態である。既知のアトラセンタン・１塩酸塩はいずれも、針状形態を有しており、それによってそのような塩の製造および製剤時に問題が生じ得る。例えば、針状形態のために、粉末かさ密度が比較的低くなり、そのため、アトラセンタン製剤の製造時に粉末の取り扱いがより困難になる。針状形態により、濾過の困難性も高くなり、固体−液体分離に要する時間が長くなる。これらの問題により、アトラセンタン精製の効率が低下し（母液中の不純物量が増えるため）、エネルギー消費が大きくなり（ハーモナイゼーション国際会議ガイドラインに従う過剰残留有機溶媒除去のため）、固体の焼結もしくはケーキングを生じるためにさらなる製粉工程が必要となる可能性がある。
【００４４】
有利に改善可能であると考えられる前記１塩酸塩の別の特性は、腐食性である。結晶形Ｉ、結晶形ＩＩおよび結晶形ＩＩＩアトラセンタン・１塩酸塩の製造では、腐食性である塩酸の使用および取り扱いが必要であり、代表的には標準的なステンレス製リアクターではなくガラスを裏張りしたリアクター中で行う。さらに、アトラセンタン・１塩酸塩製剤の製造時に、前記１塩酸塩によって、経時的に器具類（打錠機のパンチおよびダイスなど）の腐食が生じる可能性がある。さらに、当該１塩酸塩が分解して、経時的におよび／または相対的に高温で塩化水素を生じる可能性もある。
【００４５】
アトラセンタンの好適な結晶形（結晶性アトラセンタン親化合物、塩酸塩以外の結晶性アトラセンタン塩、共結晶、および結晶性のイオン性もしくは分子付加物など）を製造するこれまでの努力は、奏功してこなかった。しかしながら、本願人は、結晶性アトラセンタン・マンデル酸塩の製造および単離に成功しており、そのような塩が前記１塩酸塩に勝る利点をいくつか有することを発見した。マンデル酸塩は、改善された結晶形態を示し、アスペクト比（粒子高さの粒子断面寸法に対する比率）が小さく針状度が低くなっているか、平板形状もしくは角柱形状を有する。この結晶形態により、マンデル酸塩の粉末かさ密度がより高くなり、粉末取り扱い特性が向上する。例えば、アトラセンタン０．７５ｍｇを含む１２０ｍｇ錠剤は、マンデル酸塩の場合は薬剤負荷量０．８８％（すなわち、１錠当たりマンデル酸塩１．０５ｍｇ）であるのに対して、塩酸塩の場合は薬剤負荷量０．６７％（すなわち、１錠当たり塩酸塩０．８０２５ｍｇ）を有する。薬剤負荷量が増すに連れて、許容される内容物均一性が達成される可能性も高まる。さらに、結晶形態における改善により、濾過時の固体−液体分離が容易にもなる。
【００４６】
マンデル酸塩は、腐食性に関して塩酸塩にまさる改善を示すものでもある。マンデル酸塩製造時には、腐食性の塩酸を取り扱う必要がない。さらに、１塩酸塩に関連する器具類の腐食およびより長期の化学的安定性に関する前述の懸念は、マンデル酸塩についてはかなり軽減される。
【００４７】
従って、１実施形態において、当該開示はアトラセンタン・マンデル酸塩に関するものである。１態様において、その塩はアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩である。別の態様において、その塩はアトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩である。そのアトラセンタン・マンデル酸塩は、無水物、水和物もしくは溶媒和物の形態であることができる。
【００４８】
別の実施形態において、当該塩は結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は非晶質塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は無水塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は溶媒和塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は、アセトニトリル溶媒和物、エタノール溶媒和物およびピリジン溶媒和物からなる群から選択される溶媒和塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は水和塩である。
【００４９】
別の実施形態において、塩は結晶性アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩は非晶質塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩は無水塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩は溶媒和塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩は水和塩である。
【００５０】
（ａ）Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）
１実施形態において、塩は、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比が約１：１である結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩である。１態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は無水塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は溶媒和塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は、アセトニトリル溶媒和物、エタノール溶媒和物およびピリジン溶媒和物からなる群から選択される溶媒和塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は水和塩である。
【００５１】
別の実施形態において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に、５．５±０．２、９．７±０．２および１９．４±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である。１態様において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に、５．５±０．２、９．７±０．２、１２．１±０．２、および１９．４±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である。別の態様において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に、５．５±０．２、９．７±０．２、１２．１±０．２、１８．０±０．２、１８．４±０．２、および１９．４±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である。別の態様において、上記の各種実施形態で記載のＸ線粉末回折ピーク値関連の実験誤差は、±０．１°２θである。別の態様において、塩は無水塩である。別の態様において、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比は約１：１である。
【００５２】
別の実施形態において、塩は、斜方晶格子形を有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である。１態様において、塩はＰ２１２１２１空間群を有する。別の態様において、塩は、それぞれ約９．９５４Å、約１１．０４９Å、および約３０．８６１Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値を有する。別の態様において、塩は、それぞれ約９０°、約９０°および約９０°の単位格子α、βおよびγを有する。別の態様において、塩は、次の特性：（ａ）斜方晶格子形、（ｂ）Ｐ２１２１２１空間群、（ｃ）それぞれ約９．９５４Å、約１１．０４９Åおよび約３０．８６１Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値、および／または（ｄ）それぞれ約９０°、約９０°および約９０°の単位格子α、βおよびγ値のうちの少なくとも３以上を有する。別の態様において、塩は、（ａ）斜方晶格子形、（ｂ）Ｐ２１２１２１空間群、（ｃ）それぞれ約９．９５４Å、約１１．０４９Åおよび約３０．８６１Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値、および（ｄ）それぞれ約９０°、約９０°および約９０°の単位格子α、βおよびγ値を有する。別の態様において、塩は無水塩である。別の態様において、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比は約１：１である。
【００５３】
（ｂ）Ｓ−マンデル酸塩（２：１化学量論）
１実施形態において、塩は、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比が約２：１である結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩である。１態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は無水塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は溶媒和塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩は水和塩である。
【００５４】
別の実施形態において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に４．５±０．２、８．６±０．２、および１８．１±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である。１態様において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に４．５±０．２、８．６±０．２、１８．１±０．２、および１８．７±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である。別の態様において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に４．５±０．２、８．６±０．２、９．１±０．２、１８．１±０．２、および１８．７±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｓ−マンデル酸塩である。別の態様において、上記各種実施形態で記載のＸ線粉末回折ピーク値関連の実験誤差は±０．１°２θである。別の態様において、塩は無水塩である。別の態様において、塩は水和塩である。
【００５５】
（ｃ）Ｒ−マンデル酸塩（１：１化学量論）
１実施形態において、塩は、アトラセンタンのＲ−マンデル酸塩に対するモル比が約１：１である結晶性アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩である。１態様において、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩は無水塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩は溶媒和塩である。別の態様において、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩は水和塩である。
【００５６】
別の実施形態において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に５．７±０．２、１１．８±０．２および２０．９±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｒ−マンデル酸塩である。１態様において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に５．７±０．２、８．２±０．２、１１．８±０．２、および２０．９±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｒ−マンデル酸塩である。別の態様において、塩は、単色Ｋα１照射により約２５℃で測定した場合に５．７±０．２、８．２±０．２、８．６±０．２、１１．８±０．２、および２０．９±０．２°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶性Ｒ−マンデル酸塩である。別の態様において、上記各種実施形態で記載のＸ線粉末回折ピーク値関連の実験誤差は±０．１°２θである。別の態様において、塩は無水塩である。
【００５７】
ＩＩＩ．治療方法
本開示は、治療上有効量の本開示に記載のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、ある状態を患っているかそれにかかりやすい対象者、特にヒト対象者における状態の治療方法に関するものでもある。
【００５８】
１実施形態において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、腎症を患っているかそれにかかりやすいヒト対象者における腎症の治療方法に関する。別の態様において、治療される腎症は、糖尿病性腎症である。別の態様において、治療について選択される対象者は、糖尿病性腎症を患っている。別の態様において、治療について選択される対象者は、ＩＩ型糖尿病を患っている。別の態様において、治療について選択される対象者は、次の状態：（ａ）糖尿病性腎症；（ｂ）ＩＩ型糖尿病；（ｃ）ステージ３慢性腎疾患、ステージ４慢性腎疾患もしくは末期腎疾患；（ｄ）約３０ｍｇ／ｇより大きい尿中アルブミン／クレアチニン比（すなわち、対象者は微量アルブミン尿症を患っている。）；（ｅ）約３００ｍｇ／ｇより大きい尿中アルブミン／クレアチニン比（すなわち、対象者は顕性アルブミン尿症を患っている。）；および／または（ｆ）約２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過速度のうちの１以上を患っている。別の態様において、対象者には、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素を阻害する第２の治療薬も投与する。別の態様において、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素を阻害する第２の治療薬は、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、レニン阻害薬、およびアルドステロン拮抗薬からなる群から選択される。別の態様において、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素を阻害する第２の治療薬は、アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬からなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での慢性腎疾患の方法に関する。別の態様において、慢性腎疾患はステージ３またはステージ４慢性腎疾患である。別の態様において、慢性腎疾患は末期腎疾患である。別の態様において、治療により、対象者での慢性腎疾患の進行が遅延される。別の態様において、治療により、対象者での末期腎疾患の進行が遅延される。別の態様において、治療に選択される対象者は、糖尿病性腎症を患っている。別の態様において、治療に選択される対象者は、ＩＩ型糖尿病を患っている。別の態様において、治療に選択される対象者は、ステージ３またはステージ４慢性腎疾患を患っている。別の態様において、治療に選択される対象者は、末期腎疾患を患っている。別の態様において、治療に選択される対象者は、次の状態：（ａ）糖尿病性腎症；（ｂ）ＩＩ型糖尿病；（ｃ）ステージ３慢性腎疾患、ステージ４慢性腎疾患、または末期腎疾患；（ｄ）約３０ｍｇ／ｇより大きい尿中アルブミン／クレアチニン比；（ｅ）約３００ｍｇ／ｇより大きい尿中アルブミン／クレアチニン比；および／または（ｆ）約２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２から約５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過速度のうちの１以上を患っている。別の態様において、対象者には、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素を阻害する第２の治療薬も投与される。別の態様において、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素を阻害する第２の治療薬は、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、レニン阻害薬およびアルドステロン拮抗薬からなる群から選択される。別の態様において、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素を阻害する第２の治療薬は、アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬からなる群から選択される。
【００６０】
別の実施形態において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での尿中アルブミン／クレアチニン比を低下させる方法に関する。
【００６１】
別の実施形態において、本開示は、治療上有効量のアトラセンタン・マンデル酸塩を対象者に投与することを含む、慢性腎疾患を患うもしくはその疾患にかかりやすいヒト対象者での血清クレアチニン濃度の上昇速度の低下方法に関する。
【００６２】
別の実施形態において、上記の方法のいずれかにおいて対象者に投与されるアトラセンタン・マンデル酸塩の量は、アトラセンタン親化合物当量基準で約０．２５ｍｇ／日から約１．２５ｍｇ／日である。１態様において、対象者に投与されるアトラセンタン・マンデル酸塩の量は、アトラセンタン親化合物当量基準で約０．４０ｍｇ／日から約１．００ｍｇ／日である。別の態様において、対象者に投与されるアトラセンタン・マンデル酸塩の量は、アトラセンタン親化合物当量基準で約０．４０ｍｇ／日から約０．８５ｍｇ／日である。別の態様において、対象者に投与されるアトラセンタン・マンデル酸塩の量は、アトラセンタン親化合物当量基準で約０．５０ｍｇ／日である。別の態様において、対象者に投与されるアトラセンタン・マンデル酸塩の量は、アトラセンタン親化合物当量基準で約０．７５ｍｇ／日である。
【００６３】
別の実施形態において、本開示は、当該開示の各種実施形態に記載の状態を治療するためのアトラセンタン・マンデル酸塩の使用に関する。
【００６４】
別の実施形態において、本開示は、当該開示の各種実施形態に記載の状態を治療するための医薬の製造におけるアトラセンタン・マンデル酸塩の使用に関する。
【００６５】
ＩＶ．医薬組成物
本開示は、本開示で記載のアトラセンタン・マンデル酸塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。そのような医薬組成物は、例えば経口投与、局所投与、経粘膜投与、直腸投与、経膣投与、または皮下注射、くも膜下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射もしくは脳室内注射による投与による全身送達もしくは局所送達の各種経路用に製剤することができる。
【００６６】
医薬組成物は、担体に加えて１以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含む場合が多い。「賦形剤」という用語は、アトラセンタン以外の成分、もしくはそれの医薬として許容される塩、または別の薬理剤を説明するのに本願で使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、および製剤の性質などの要素によって大きく依存する。医薬組成物は、即時放出用または調節放出用に製剤することができる。調節放出製剤には、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、徐放製剤、標的放出製剤およびプログラム放出製剤などがある。例えば特には、従来の造粒法、混合法、溶解法、カプセル化法、凍結乾燥法、乳化法または粉砕法など、当業界で一般に知られている方法を用いて、本発明の医薬組成物を製造することができる。下記に記載の医薬組成物は例示を目的として提供されるものであり、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００６７】
（ｄ）経口投与
経口、口腔および舌下投与の場合、アトラセンタン・マンデル酸塩は、粉剤、懸濁液、粒剤、錠剤、丸薬、カプセル、ジェルキャップまたはカプレットなどの固体製剤として製剤することができる。これらの製剤は、例えば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンなどの少なくとも一つの賦形剤とアトラセンタン・マンデル酸塩を混和することで調製することができる。固体製剤は、不活性希釈剤、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、保存剤（パラベン酸もしくはソルビン酸など）、酸化防止剤（アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなど）、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味料もしくは香料などの、投与で補助するための別の補助剤を含んでいても良い。色素または顔料を、確認のために医薬組成物に加えることができる。錠剤および丸薬は、当業界で公知の好適なコーティング材料でさらに処理することができる（例えば、腸溶コーティング材料）。
【００６８】
アトラセンタン・マンデル酸塩は、乳濁液、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、スラリーまたは液剤などの液体製剤として経口投与用に製剤することもできる。そのような液体製剤は通常、アトラセンタン・マンデル酸塩に加えて、例えば、無菌液体（水、オイル、アルコール、またはこれら賦形剤の組み合わせなど）、界面活性剤、懸濁剤または乳化剤などの１以上の医薬として許容される賦形剤を含む。医薬として許容されるオイルの例には、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油およびオイルの混合物などがある。医薬として許容されるアルコールの例には、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどがある。さらに、懸濁液は、例えば、脂肪酸のエステル（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド類およびアセチル化脂肪酸グリセリド類など）およびエーテル類（ポリ（エチレングリコール）など）、鉱油などの石油炭化水素およびワセリンを含むこともできる。
【００６９】
（ｅ）非経口投与
アトラセンタン・マンデル酸塩は、注射による、例えば皮下注射、くも膜下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射もしくは脳室内注射による投与用に製剤することができる。そのような注射製剤は、溶液相または懸濁液形態（好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いる水系懸濁液もしくは油系懸濁液など）であることができる。注射製剤は通常、溶媒または希釈剤を用いて調製される。医薬として許容される溶媒または媒体には、滅菌水、リンゲル液および等張性生理食塩水溶液などがある。あるいは、無菌オイル類または脂肪酸類を、溶媒または懸濁剤として用いることができる。概して、オイルまたは脂肪酸は非揮発性であり、天然もしくは合成オイル類、脂肪酸類、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドなどがある。
【００７０】
注射製剤は、上記のような適切な媒体を用いる再生に好適な粉剤として製造することもできる。これらの注射製剤の例には、凍結乾燥粉剤、回転乾燥粉剤、噴霧乾燥粉剤、非晶質粉剤、粒剤、沈澱物および粒子などがある。
【００７１】
注射製剤は、安定剤、シクロデキストリン類（β−シクロデキストリンなど）、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれら賦形剤の組み合わせなどの別の賦形剤を含んでいても良い。それらは、ボラス注射または連続注入による投与用に製剤することができる。注射用単位製剤は、アンプルまたは多用量容器に入れることができる。
【００７２】
（ｆ）局所投与
アトラセンタン・マンデル酸塩は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚投与または経皮投与するために製剤することができる。局所製剤には、例えば、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハ、インプラント、スポンジ、ファイバー、絆創膏およびマイクロエマルションなどがある。局所製剤で使用される代表的担体には、例えば、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールなどがある。局所製剤は、リポソームおよび浸透促進剤を用いることもできる。
【００７３】
（ｇ）吸入投与／経鼻投与
アトラセンタン・マンデル酸塩は、吸入または経鼻投与用に製剤することができる。これらの医薬製剤は、適切な溶媒および適宜に安定剤、抗微生物剤、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤およびこれらの組み合わせなどの他の賦形剤を含む噴霧剤またはエアロゾルであることができる。エアロゾル製剤用の推進剤には、例えば、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または炭化水素系低沸点溶媒などがあり得る。アトラセンタン・マンデル酸塩は、ネブライザーなどのエアロゾルスプレー形態で簡便に送達することができる。
【００７４】
（ｈ）直腸／経膣投与
アトラセンタン・マンデル酸塩は、直腸投与または経膣投与用に製剤することができる。これらの製剤は、例えば腸、Ｓ状結腸曲および／または直腸でのアトラセンタン・マンデル酸塩の放出のための坐剤、ペッサリー、軟膏、浣腸、錠剤またはクリームの形態であることができる。直腸坐剤は、通常の貯蔵温度では固相で存在し、直腸などの身体内で薬剤を放出するのに好適な温度では液相で存在する許容される媒体（例えば、カカオバターまたはポリエチレングリコール）と本発明のアトラセンタン・マンデル酸塩を混和することで製造される。軟ゼラチン型製剤および坐剤の製造で、オイルを用いることもできる。ペクチン類、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、ならびに緩衝剤および保存剤を含むこともできる懸濁液製剤の製造において、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連糖溶液およびグリセリン類を用いることができる。
【００７５】
（ｉ）眼球投与および耳投与
アトラセンタン・マンデル酸塩は、代表的には等張性のｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液もしくは溶液の滴剤の形態で目もしくは耳に直接投与するために製剤することができる。眼球投与および耳投与に好適な他の製剤には、例えば、軟膏、生体分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生体分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ、および粒子系もしくは小胞系、例えばニオソームもしくはリポソームなどがある。眼球製剤および耳製剤は、保存剤（塩化ベンザルコニウムなど）および架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールもしくはヒアルロン酸などのポリマー；セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースなど）；またはヘテロ多糖ポリマー（ジェランガムなど）などの別の賦形剤を組み込むこともできる。これらの製剤は、イオントフォレシスによって送達することもできる。
【００７６】
（ｊ）他の技術
アトラセンタン・マンデル酸塩は、シクロデキストリンおよびそれの好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子と組み合わせて、上記の投与方法のいずれかで使用する上での溶解度、溶解速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善することができる。薬剤−シクロデキストリン複合体が、例えば、ほとんどの製剤および投与経路に一般に有用であることが認められている。包接錯体および非包接錯体の両方を用いることができる。薬剤との直接錯形成に代わる手段として、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤もしくは可溶化剤として用いることができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンがこれらの目的のために一般に使用され、その例が国際特許出願ＷＯ１９９１／１１１７２、ＷＯ１９９４／０２５１８およびＷＯ１９９８／５５１４８にある。
【００７７】
アトラセンタン・マンデル酸塩を投与するための医薬組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、または何らか他のカプセル形態も含むことができ、または徐放形態で投与して、長期保存および／または送達効果を提供することができる。従って、医薬組成物を圧縮してペレットおよび円柱形として、デポー注射剤として、またはステントなどのインプラントとして筋肉もしくは皮下に埋め込むことができる。そのようなインプラントは、シリコーン類および生体分解性ポリマーなどの既知材料を用いることができる。
【００７８】
上記の代表的な製剤以外に、医薬として許容される賦形剤および担体が当業者に知られていることから、本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、″Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ,″  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．,  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００７９】
１実施形態において、医薬組成物は、アトラセンタン親化合物当量基準でアトラセンタン・マンデル酸塩約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇを含む固体医薬製剤である。１態様において、医薬組成物は、アトラセンタン親化合物当量基準でアトラセンタン・マンデル酸塩約０．４０ｍｇから約１．００ｍｇを含む。別の態様において、医薬組成物は、アトラセンタン親化合物当量基準でアトラセンタン・マンデル酸塩約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇを含む。別の態様において、医薬組成物は、アトラセンタン親化合物当量基準でアトラセンタン・マンデル酸塩約０．５０を含む。別の態様において、医薬組成物は、アトラセンタン親化合物当量基準でアトラセンタン・マンデル酸塩約０．７５を含む。
【００８０】
別の実施形態において、医薬組成物は錠剤である。１態様において、錠剤は、約３７．５ｍｇから約１５００ｍｇの重量を有する。別の態様において、錠剤は、約５０ｍｇから約７５０ｍｇの重量を有する。別の態様において、錠剤は、約５０ｍｇから約２５０ｍｇの重量を有する。別の態様において、錠剤は、約７５ｍｇから約５００ｍｇの重量を有する。別の態様において、錠剤は、約７５ｍｇから約１５０ｍｇの重量を有する。別の態様において、錠剤は、約１００ｍｇから約２５０ｍｇの重量を有する。別の態様において、錠剤は、約１００ｍｇから約２３０ｍｇの重量を有する。
【００８１】
概して、錠剤は、少なくとも一つの非律速層で囲まれているかコーティングされていても良い。非律速層は、単一層、コーティングもしくは膜または複数の単一層、コーティングもしくは膜として形成することができる。非律速層の機能には、例えば、アトラセンタンへのさらなる安定性の提供、製剤用の加工助剤としておよび／または外観向上剤としての役割、および／または製剤に関連する望ましくない臭気（Ｌ−システインに一般に伴う臭気など）を減らすためのマスキング剤としての作用などがあり得る。
【００８２】
製剤が非律速層を有する場合、その非律速層は、１以上のポリマー、ならびに可塑剤、顔料／乳白剤、ロウ類など（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の他の成分からなるものであることができる。使用可能なポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、Ｌ−システインおよび鉱油などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な顔料／乳白剤の例には、水溶液色素（例えば、サンセットイエロー、キノリンイエロー、エリトロシン、およびタルトラジン）、顔料（例えば、アルミニウム・レーキ、酸化チタン、酸化鉄およびタルク）、および天然物（例えば、リボフラビン、カロテノイド類、クロロフィル、アントシアニン類、およびカーミン）などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能なロウの１例には、パラフィンろうなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００８３】
別の実施形態において、製剤は医薬として許容されるポリマーでコーティングされた錠剤である。
【００８４】
別の実施形態において、製剤はカプセルである。
【００８５】
別の実施形態において、製剤は、半透過性容器に入っている。１態様において、半透過性容器はブリスター・パックである。
【００８６】
別の実施形態において、製剤は、実質的に不浸透性の容器に入っている。
【００８７】
別の実施形態において、製剤は即時放出製剤である。１態様において、製剤は即時放出錠であり、ＵＳＰ溶解装置（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）２（パドル装置）、０．０１Ｎ塩酸溶解媒体およびパドル回転速度５０ＲＰＭを用いて実施されるイン・ビトロ溶解試験で測定して、約４５分以内に少なくとも約８５％のアトラセンタンもしくはそれの医薬として許容される塩を放出する。別の態様において、その製剤は即時放出錠であり、約３０分以内に少なくとも約７５％のアトラセンタン・マンデル酸塩を放出する。
【００８８】
Ｖ．併用療法および固定用量組み合わせ
本開示の方法は、１以上の別の治療薬（前述のようなレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素の阻害薬など）と組み合わせてアトラセンタン・マンデル酸塩を投与することを含む治療をも想到するものである。従って、本開示のアトラセンタン・マンデル酸塩は、単独でまたは１以上の別の治療薬と組み合わせて投与することができる。１以上の別の治療薬と組み合わせて対象者に投与する場合、アトラセンタン・マンデル酸塩および別の治療薬は、別個の製剤として、またはアトラセンタン・マンデル酸塩およびその別の治療薬を含む単一製剤（すなわち、固定用量組み合わせ）として投与することができる。別個の製剤として投与される場合、その別の治療薬は、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む製剤と同時に、または順次に投与することができる。
【００８９】
代表的な別の治療薬には、例えば、利尿薬、抗高血圧薬、糖尿病もしくは糖尿病性合併症の治療薬、および高脂血症の治療薬などがある。
【００９０】
１実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標名）またはＯＲＥＴＩＣ（商標名）など）、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標名）など）、ブメタニド（ＢＵＭＥＸ（商標名）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標名）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標名）など）、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標名）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標名）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標名）など）、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標名）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標名）など）、クロロサリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標名）など）、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標名）など）、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標名）など）、またはアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標名）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標名）など）などの１以上の利尿薬と併用投与することができる。
【００９１】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（商標名）など）、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ（商標名）など）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（商標名）など）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（商標名）など）、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬＡＴ（商標名）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（商標名）など）、シラザプリル、デラプリル、ホセノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（商標名）など）、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（商標名）など）、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ（商標名）またはＺＥＳＴＲＩＬ（商標名）など）、スピラプリル、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（商標名）など）、ペリンデプ（ｐｅｒｉｎｄｅｐ）、ペントプリル、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（商標名）など）、またはピボプリルなどの１以上のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬と併用投与することができる。
【００９２】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ（商標名）など）、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ（商標名）など）、イルベサルタン（ＡＶＥＰＲＯ（商標名）など）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ（商標名）など）、オルメサルタン、オルメサルタン・メドキソミル（ＢＥＮＩＣＡＲ（商標名）など）、タソサルタン、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（商標名）など）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（商標名）など）、ゾラサルタン、Ｆｌ−６８２８Ｋ、ＲＮＨ−６２７０、ＵＲ−７１９８、Ｗａｙ−１２６２２７、ＫＲＨ−５９４、ＴＡＫ−５３６、ＢＲＡ−６５７、またはＴＡ−６０６などの１以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬と併用投与することができる。
【００９３】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ（商標名）、ＡＤＡＬＡＴ  ＣＣ（商標名）、またはＰＲＯＣＡＲＤＩＡ（商標名）など）、ベラパミル（ＧＡＬＡＮ（商標名）、ＣＯＶＥＲＡ  ＨＳ（商標名）、ＩＳＯＰＴＩＮ  ＳＲ（商標名）、またはＶＥＲＥＬＡＮ（商標名）など）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（商標名）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＣＤ（商標名）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＬＡ（商標名）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＳＲ（商標名）、ＤＩＬＡＣＯＲ（商標名）、ＴＩＡＭＡＴＥ（商標名）、またはＴＩＡＺＡＣ（商標名）など）、イスラジピン（ＤＹＮＡＣＩＲＣ（商標名）またはＤＹＮＡＣＩＲＣ  ＣＲ（商標名）など）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ（商標名）など）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ（商標名）など）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ（商標名）など）、ベプリジル（ＶＡＳＣＯＲ（商標名）など）、バタニジピン、クレビピジン、レルカニジピンまたはジルチアゼムなどの１以上のカルシウムチャンネル遮断薬と併用投与することができる。
【００９４】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、アリスキレン（ＴＥＫＴＵＲＮＡ（商標名）など）などの１以上のレニン阻害薬と併用投与することができる。
【００９５】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、エプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（商標名）など）またはスピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（商標名）など）などの１以上のアルドステロン受容体拮抗薬と併用投与することができる。
【００９６】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ドキサゾシン（ＣＡＲＤＵＲＡ（商標名）など）、フェノキシベンズアミン（ＤＩＢＥＮＺＹＬＩＮＥ（商標名）など）、テラゾシン（ＨＹＴＲＩＮ（商標名）など）、ＣＤＲＩ−９３／４７８、またはＣＲ−２９９１などの１以上のα−遮断薬と併用投与することができる。
【００９７】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、チモロール（ＢＬＯＣＡＲＤＥＮ（商標名）など）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（商標名）など）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（商標名）など）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（商標名）など）、プロプラノロール（ＩＮＮＯＰＲＡＮ  ＸＬ（商標名）など）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（商標名）など）、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（商標名）など）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（商標名）またはＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（商標名）など）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（商標名）など）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（商標名）など）、またはビソプロロールなどの１以上のβ−遮断薬と併用投与することができる。
【００９８】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（商標名）またはＴＲＡＮＤＡＴＥ（商標名）など）などの１以上のα−β遮断薬と併用投与することができる。
【００９９】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、メチルドーパ（ＡＬＤＯＭＥＴ（商標名）など）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ（商標名）またはＣＡＴＡＰＲＥＳ−ＴＴＳ（商標名）など）、グァンファシン（ＴＥＮＥＸ（商標名）など）、またはグアナベンズ（ＷＹＴＥＮＳＩＮ（商標名）など）などの１以上の中枢作用性抗アドレナリン作用薬（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｔｉａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｓ）と併用投与することができる。
【０１００】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ジゴキシン（ＬＡＮＯＸＩＮ（商標名）など）などの１以上のグリコシド類／強心薬と併用投与することができる。
【０１０１】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ミグリトール（ＧＬＹＳＥＴ（商標名）など）またはアカルボース（ＰＲＥＣＯＳＥ（商標名）など）などの１以上のα−グルコシダーゼ阻害薬と併用投与することができる。
【０１０２】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（商標名）など）またはメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標名）またはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ（商標名）など）などの１以上のビグアニド類と併用投与することができる。
【０１０３】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標名）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ５０／５０（商標名）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ７５／２５（商標名）、ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０（商標名）、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７５／２５（商標名）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｌ（商標名）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｎ（商標名）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｒ（商標名）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｒ  Ｕ−５００（商標名）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｕ（商標名）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＬＥＮＴＥ（商標名）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＮＰＨ（商標名）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＲＥＧＵＬＡＲ（商標名）、ＬＡＮＴＵＳ（商標名）、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０（商標名）、ＮＯＶＩＬＩＮ  Ｎ（商標名）、ＮＯＶＩＬＩＮ  Ｒ（商標名）、ＮＯＶＯＬＯＧ（商標名）、またはＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ（商標名）、およびＥＸＵＢＥＲＡＴＭなどの１以上のインシュリン類と併用投与することができる。
【０１０４】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、レパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ（商標名）など）またはナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ（商標名）など）などの１以上のメグリチニド類と併用投与することができる。
【０１０５】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、グリメピリド（ＡＭＡＲＹＬ（商標名）など）、グリプリド（ＤＩＡＢＥＴＡ（商標名）、ＧＬＹＮＡＳＥ  ＰＲＥＳＴＡＢ（商標名）またはＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（商標名）など）、またはグリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（商標名）、またはＧＬＵＣＯＴＲＯＬ  ＸＬ（商標名）など）などの１以上のスルホニル尿素類と併用投与することができる。
【０１０６】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（商標名）など）またはロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（商標名）など）などの１以上のチアゾリジンジオン類と併用投与することができる。
【０１０７】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、ナイアシンまたはＮＩＡＣＯＲ（商標名）、ＮＩＡＳＰＡＮ（商標名）、ＮＩＣＯＬＡＲ（商標名）またはＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮ（商標名）などの１以上のニコチン酸誘導体と併用投与することができる。
【０１０８】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、クロフィブレート（ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（商標名）など）、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（商標名）など）、またはフェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ（商標名）など）などの１以上のフィブリン酸誘導体と併用投与することができる。
【０１０９】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、コレスチポール（ＣＯＬＥＳＴＩＤ（商標名）など）、コレスチラミン（ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（商標名）、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ（商標名）、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（商標名）、またはＱＵＥＳＴＲＡＮＬＩＧＨＴ（商標名）など）、またはコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ（商標名）など）などの１以上の胆汁酸封鎖剤と併用投与することができる。
【０１１０】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（商標名）など）などの１以上のコレステロール吸収阻害薬と併用投与することができる。
【０１１１】
別の実施形態において、アトラセンタン・マンデル酸塩は、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標名）など）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標名）など）、ロバスタチン（ＡＬＴＯＣＯＲ（商標名）またはＭＥＶＡＣＯＲ（商標名）など）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標名）など）、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（商標名）など）またはシンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標名）など）などの１以上の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬（スタチン類）と併用投与することができる。
【０１１２】
別の実施形態において、本開示は、本開示の各種実施形態に記載の状態を治療するための、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１１３】
別の実施形態において、本開示は、本開示の各種実施形態に記載の状態を治療するための第２の医薬組成物と組み合わせた第１の医薬組成物の使用であって、前記第１の医薬組成物がアトラセンタン・マンデル酸塩を含み、前記第２の医薬組成物が第２の治療薬を含む使用に関する。
【０１１４】
別の実施形態において、本開示は、本開示の各種実施形態に記載の状態を治療するためのアトラセンタン・マンデル酸塩を含む医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物が１以上の別の治療薬をさらに含む使用に関する。
【０１１５】
別の実施形態において、本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩を含み、第２の治療薬をさらに含む医薬組成物に関する。１態様において、第２の治療薬は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の１以上の要素を阻害する。別の態様において、前記第２の治療薬は、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、レニン阻害薬およびアルドステロン拮抗薬からなる群から選択される。別の態様において、前記第２の治療薬は、アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬からなる群から選択される。別の態様において、前記第２の治療薬はアンギオテンシン変換酵素阻害薬である。別の態様において、前記第２の治療薬は、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬である。
【０１１６】
ＶＩ．キット
本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む１以上の固体医薬製剤（錠剤またはカプセルなど）を含むキットに関するものでもある。そのキットは、１以上の別の治療薬および／または説明書、例えばキット使用説明書を含んでいることができる。
【０１１７】
１実施形態において、当該キットは、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む１以上の固体医薬製剤の入った半透過性容器を含む。１態様において、半透過性容器はブリスタパックである。
【０１１８】
別の実施形態において、当該キットは、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む１以上の固体医薬製剤の入った実質的に不透過性の容器を含む。
【０１１９】
別の実施形態において、当該キットは、第１の製剤および第２の製剤を含み、前記第１の製剤はアトラセンタン・マンデル酸塩を含む固体医薬製剤であり、前記第２の製剤は第２の治療薬を含む。別の態様において、前記第２の治療薬は、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、レニン阻害薬およびアルドステロン拮抗薬からなる群から選択される。別の態様において、前記第２の治療薬は、アンギオテンシン変換酵素阻害薬およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬からなる群から選択される。別の態様において、前記第２の治療薬はアンギオテンシン変換酵素阻害薬である。別の態様において、前記第２の治療薬はアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬である。別の態様において、当該キットは、第１の製剤および第２の製剤の入った半透過性容器を含む。別の態様において、当該キットは、第１の製剤および第２の製剤を含むブリスタパックを含む。別の態様において、当該キットは、第１の製剤および第２の製剤の入った不透過性容器を含む。
【０１２０】
ＶＩＩ．製造方法
本開示は、アトラセンタン・マンデル酸塩の製造方法であって、（ａ）アトラセンタンを、マンデル酸を含む溶媒と接触させて、アトラセンタン・マンデル酸塩を含む混合物を形成する工程、および（ｂ）当該混合物から前記アトラセンタン・マンデル酸塩を単離する工程を含む方法に関するものでもある。１実施形態において、前記接触段階でのマンデル酸のアトラセンタンに対するモル比は、約１：１より大きい。別の実施形態において、単離される塩は、無水結晶性塩などの結晶性塩である。別の実施形態において、前記接触段階でのマンデル酸のアトラセンタンに対するモル比は、約１：１より大きく、単離される塩は無水結晶性塩などの結晶性塩である。１実施形態において、マンデル酸はＳ−マンデル酸である。別の実施形態において、マンデル酸はＲ−マンデル酸である。別の実施形態において、前記接触段階は、混合物を加熱して、存在する固体を実質的に溶解させることを含んでも良い。別の実施形態において、前記接触段階は、混合物を撹拌もしくはかき混ぜることを含んでも良い。別の実施形態において、前記単離工程は、混合物を冷却することを含んでも良い。別の実施形態において、前記単離工程は、混合物を濾過することを含んでも良い。
【０１２１】
選択される溶媒は、単一の溶媒または２種類以上の異なる溶媒の混合物であることができる。１実施形態において、溶媒は水を含む。別の実施形態において、溶媒はメタノールを含む。別の実施形態において、溶媒は水およびメタノールを含む。別の実施形態において、溶媒は、水およびメタノールの１：１体積比混合物である。別の実施形態において、溶媒はアセトニトリル、エタノールおよびピリジンからなる群から選択される少なくとも一つの要素を含む。
【０１２２】
塩の結晶化／沈澱は、必要に応じて、冷却、シード添加、アトラセンタン／溶媒溶液からの溶媒の部分除去、アトラセンタン／溶媒溶液への逆溶媒の添加、またはそのような方法の組み合わせなどの方法によって促進することができる。１実施形態において、アトラセンタン／溶媒溶液に、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約１：１を有する無水結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩などの所望の結晶性アトラセンタン・マンデル酸塩によるシード添加を行う。
【０１２３】
マンデル酸塩は、濾過、減圧下もしくは加圧下での濾過、デカンテーション、遠心、手動分離、またはそれらの方法の組み合わせなどの従来の単離方法を用いて単離することができる。
【０１２４】
単離されたマンデル酸塩はさらに、例えば、真空トレイ乾燥機、Ｒｏｔｏｃｏｎ真空乾燥機、真空パドル乾燥機またはパイロットプラントＲｏｔａ  ｖａｐｏｒでさらに乾燥させて、残留溶媒をさらに低減させることができる。乾燥は、残留溶媒含有量が所望の量（適用可能なハーモナイゼーション国際会議ガイドラインの範囲内の量など）まで減るまで減圧下で行うことができる。
【０１２５】
所望の塩が、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約１：１を有するアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩である場合、特に、使用されるマンデル酸の量を少なくすることで、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩の混合物（例えば、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約１：１を有する一つの塩およびアトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約２：１を有する第２の塩の混合物）となる場合に、当該方法では、接触段階でモル過剰のマンデル酸を用いることができる。従って、１実施形態において、接触段階でのマンデル酸のアトラセンタンに対するモル比は、少なくとも約２：１である。別の実施形態において、接触段階でのマンデル酸のアトラセンタンに対するモル比は、少なくとも約３：１である。別の実施形態において、接触段階でのマンデル酸のアトラセンタンに対するモル比は、少なくとも約４：１である。
【０１２６】
１実施形態において、前記単離塩は、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約１：１を有するアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩を少なくとも約９５重量％を含む。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９６重量％である。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９７重量％である。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９８重量％である。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９９重量％である。別の態様において、単離塩は、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約１：１を有する実質的に純粋なアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩である。
【０１２７】
別の実施形態において、前記単離塩は、結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩を少なくとも約９５重量％含み、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約１：１を有する結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩に関して少なくとも約９０％の結晶純度を有する。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９６重量％であり、結晶純度は少なくとも９３％である。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９７重量％であり、結晶純度は少なくとも９５％である。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９８重量％であり、結晶純度は少なくとも９７％である。別の態様において、前記重量％は少なくとも約９９重量％であり、結晶純度は少なくとも９９％である。別の態様において、前記単離塩は、アトラセンタンのＳ−マンデル酸塩に対するモル比約１：１を有する実質的に純粋な無水結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩である。
【０１２８】
ＶＩＩＩ．プロダクト・バイ・プロセス
本開示は、本開示に記載の方法のいずれかに従って製造されるアトラセンタン・マンデル酸塩に関するものでもある。
【実施例】
【０１２９】
[実施例１]：アトラセンタン塩
いくつかの試験を行って、新たなアトラセンタン塩（特に、新たな結晶性アトラセンタン塩）を同定し、それについて下記に記載している。
【０１３０】
Ａ．実験Ａ
いくつかの異なる有機酸もしくは無機酸のメタノール溶媒中溶液を、試験で使用するのに調製した。これらの溶液（それらの濃度を含めて）を、下記の表１−Ａに報告している。
【０１３１】
【表１】
2016530311.tif 000005
【０１３２】
調製した各酸／メタノール溶液を、メタノール１００μＬに完全に溶解させたアトラセンタン親化合物２５ｍｇの入ったバイアルに加えた。各添加は室温で行い、バイアルに加えた酸／メタノール溶液の体積は、表１−Ａに報告してある。
【０１３３】
Ｈ２ＳＯ４／メタノール添加により、固体の沈澱が生じた。沈澱を単離し、非晶質固体であることが決定された。
【０１３４】
Ｓ−マンデル酸／メタノール添加により、ゲル様半固体沈澱となった。その沈澱を含む溶液を少なくとも１週間撹拌したが、沈澱はゲル様半固体で留まった。
【０１３５】
他の酸／溶媒添加にいずれについても、沈澱は認められなかった。沈澱が認められなかった各添加について、バイアルを、２箇所針穴を開けたパラフィルムで覆い、溶液をゆっくり蒸発させた。溶液が完全に乾燥した後に、各バイアルで非晶質フィルムが観察された。
【０１３６】
結晶性アトラセンタン塩の製造および単離は全くできなかった。
【０１３７】
Ｂ．実験Ｂ
いくつかの異なる有機もしくは無機酸の水溶液（一つの酸についてのメタノール／水溶液を含む）を調製して、本試験で用いた。これらの溶液（それらの濃度も含めて）を、下記の表１−Ｂに報告している。
【０１３８】
【表２】
2016530311.tif 000006
【０１３９】
調製した水溶液を、２−プロパノール／水（８０／２０、体積比）１００μＬに完全に溶解させたアトラセンタン親化合物２５ｍｇの入ったバイアルに加えた。各添加は室温で行い、バイアルに加えた水溶液の体積は、表１−Ｂに報告してある。
【０１４０】
Ｈ２ＳＯ４／水添加により、固体沈澱が生じた。その沈澱を結晶固体として単離し、アトラセンタン・ヘミ硫酸塩の１水和物であると決定した（アトラセンタンの硫酸塩に対するモル比１：１）。
【０１４１】
他の水溶液添加のいずれによっても、ゲル様半固体沈澱が生じた。次に、各溶液を加熱して７０℃として、半固体沈澱を再溶解させた。いくつかの場合で、必要に応じて、追加の２−プロパノール／水（８０／２０、体積比）２５μＬ以下をバイアルに加えて、半固体沈澱を完全に再溶解させた。半固体沈澱を再溶解させた後、各溶液をゆっくり冷却して室温とした。１０時間以内に、各バイアル底部にゲル様半固体が認められた。
【０１４２】
ヘミ硫酸塩の１水和物を除き、他の結晶性アトラセンタン塩の製造および単離は全くできなかった。
【０１４３】
Ｃ．実験Ｃ
いくつかの異なる有機もしくは無機酸の水溶液（または、一つの酸についてはメタノール／水溶液）およびニコチンアミドの水溶液を調製して、試験に用いた。これらの溶液（それらの濃度を含めて）を、下記の表１−Ｃに報告している。
【０１４４】
【表３】
2016530311.tif 000007
【０１４５】
アトラセンタン親化合物約５２ｍｇを、調製した各水溶液１ｍＬに懸濁させ、得られた懸濁液を３から７日間撹拌した。各懸濁液から単離した固体を分析し、アトラセンタン親化合物固体であると決定した。
【０１４６】
結晶性アトラセンタン塩および共結晶の製造および単離は全くできなかった。
【０１４７】
Ｄ．実験Ｄ
いくつかの異なる有機もしくは無機酸の水溶液（または、一つの酸についてはメタノール／水溶液）の水溶液を調製して、試験に用いた。これらの溶液（それらの濃度を含めて）を、下記の表１−Ｄに報告している。
【０１４８】
【表４】
2016530311.tif 000008
【０１４９】
固体でのアトラセンタン親化合物５０ｍｇの入った４ｍＬバイアルに、撹拌しながら、調製した各水溶液を加えた。添加は室温で行い、バイアルに加えた水溶液の体積は表１−Ｄに報告している。アトラセンタンを、各水溶液に部分的にのみ溶かした。得られた懸濁液を、１週間超にわたり撹拌した。各懸濁液から単離した固体を分析し、アトラセンタン親化合物であることが決定された。
【０１５０】
結晶性アトラセンタン塩の製造および単離は全くできなかった。
【０１５１】
Ｅ．実験Ｅ
アトラセンタン親化合物を、水酸化ナトリウム水溶液に加えた。アトラセンタンを加えてすぐに、溶液はピンク色となり、アトラセンタンのナトリウム塩は単離されなかった。アトラセンタンは通常は、塩基性条件下で分解することから、アトラセンタンは水酸化ナトリウム存在下に分解し、ナトリウム塩に変換されなかったものと考えられる。
【０１５２】
[実施例２]：アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩
いくつかさらに試験を行って、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（特に、結晶性アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩）を製造および単離し、それについて下記に記載している。
【０１５３】
Ａ．実験Ａ
アトラセンタン親化合物約２５ｍｇを、室温でＳ−マンデル酸水溶液（０．５Ｍ）０．２ｍＬに懸濁させた。溶液を撹拌したら、懸濁固体は直ちに、ゲル様半固体に変換された。室温で３日間撹拌後、懸濁半固体のサンプルを顕微鏡で調べたら、数個の副屈折粒子が観察された。
【０１５４】
Ｂ．実験Ｂ
アトラセンタン親化合物約２２ｍｇを、室温でメタノール／水（５０／５０、体積比）０．２５ｍＬに懸濁させた。Ｓ−マンデル酸（１３．８ｍｇ）をその懸濁液に加えた。懸濁固体を部分的にＳ−マンデル酸に溶かしたら、直ちにゲル様半固体に変換された。溶液を加熱して４０°Ｃとし、半固体を再溶解させた。次に、溶液をゆっくり冷却して室温とし、固体沈澱を生じさせた。その沈澱を単離し、ＰＸＲＤによって分析し、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）の無水物およびアトラセンタン親化合物の半水和物の混合物であると決定した。
【０１５５】
Ｃ．実験Ｃ
アトラセンタン親化合物約１００ｍｇを、室温でメタノール／水（１：１、体積）１ｍＬに懸濁させた。Ｓ−マンデル酸（４１ｍｇ）を懸濁液に加えた。懸濁固体の大半を溶解させたが、バイアル底部にゲル様半固体が認められた。懸濁液を加熱して５０℃としたが、半固体は未溶解のままであった。懸濁液を５０℃で１０分間撹拌したら、追加の沈澱が観察された。懸濁液を終夜撹拌したら、半固体は部分的に結晶粒子に変換された。その結晶粒子のサンプルをＰＸＲＤによって分析し、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩の無水物（１：１化学量論）およびアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩の無水物（２：１化学量論）の混合物であると決定した。追加のＳ−マンデル酸（約１５ｍｇ）を懸濁液に撹拌しながら加えて、半固体の結晶粒子への変換をさらに進めた。得られた結晶粒子を単離し、ＰＸＲＤによって分析し、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩の無水物（１：１化学量論）であると決定した。懸濁液中に存在するＳ−マンデル酸の量を増やすことで、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（２：１化学量論）のアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）への変換が生じた。
【０１５６】
Ｄ．実験Ｄ
アトラセンタン親化合物約５００ｍｇを、室温でメタノール２．５ｍＬに溶かした。Ｓ−マンデル酸（３１５ｍｇ）を溶液に加えた。水を溶液に、０．１ｍＬずつ増やしながら徐々に加えた（溶解度を低下させ、沈澱を促進するため）。水合計１．５ｍＬを溶液に加えた後、微粒子の沈澱が観察された。１０分後に追加量のＳ−マンデル酸（約１５０ｍｇ）を懸濁液に加え、次に追加量の水（１ｍＬ）を加えた。次に、その懸濁液を３時間撹拌した。懸濁液中に存在する固体を単離し、ＰＸＲＤによって分析し、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩の無水物（１：１化学量論）であると決定した。
【０１５７】
Ｅ．実験Ｅ
アトラセンタン親化合物約２２ｍｇを、１ｍＬシンチレーションバイアル中、メタノール／水（１／１、体積比）混合物０．２５ｍＬに室温で撹拌しながら加えた。Ｓ−マンデル酸９．８ｍｇを懸濁液に加えた後、アトラセンタンは完全に溶解し、それから間もなくして、半固体凝集物がバイアル底部に現れた。混合物の撹拌を終夜にわたって続けたところ、半固体凝集物は、溶液中に懸濁した白色固体となった。その固体を濾過によって単離し、ＰＸＲＤによって分析した。ＰＸＲＤデータで、その固体が少なくとも二種類の異なる結晶形の組み合わせであることが示された。
【０１５８】
[実施例３]：別の溶媒からのアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩の結晶化
Ａ．アセトニトリルからの結晶化
過剰量のＳ−マンデル酸をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁させて、飽和Ｓ−マンデル酸／アセトニトリル溶液を調製した。飽和に達した後、過剰のＳ−マンデル酸を濾過によって溶液から除去した。過剰量のアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）をＳ−マンデル酸／アセトニトリル溶液に、室温で撹拌しながら３日間懸濁させた。得られた固体を濾過によって単離し、単離から約１０分後にＰＸＲＤによって分析した（実施例８参照）。
【０１５９】
Ｂ．エタノールからの結晶化
過剰量のＳ−マンデル酸をエタノール（１ｍＬ）に懸濁させて、飽和Ｓ−マンデル酸／アセトニトリル溶液を調製した。飽和に達した後、過剰のＳ−マンデル酸を濾過によって溶液から除去した。過剰量のアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）をＳ−マンデル酸／エタノール溶液に、室温で撹拌しながら３日間懸濁させた。得られた固体を濾過によって単離し、単離から約１０分後にＰＸＲＤによって分析した（実施例８参照）。
【０１６０】
Ｃ．ピリジンからの結晶化
過剰量のＳ−マンデル酸をピリジン（１ｍＬ）に懸濁させて、飽和Ｓ−マンデル酸／ピリジン溶液を調製した。飽和に達した後、過剰のＳ−マンデル酸を濾過によって溶液から除去した。過剰量のアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）をＳ−マンデル酸／エタノール溶液に、室温で撹拌しながら３日間懸濁させた。得られた固体を濾過によって単離し、単離から約１０分後にＰＸＲＤによって分析した（実施例８参照）。
【０１６１】
[実施例４]：アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（２：１化学量論）
４ｍＬシンチレーションバイアル中のメタノール／水（１／１、体積比）混合物１ｍＬに５０℃で撹拌しながら、アトラセンタン親化合物１００．６ｍｇを懸濁させた。Ｓ−マンデル酸３１ｍｇを懸濁液に加えた後に、バイアル底部に半固体凝集物が見られた。混合物の撹拌を１５分間続けたら、半固体凝集物が、溶液中に懸濁した白色固体となった。その固体を濾過によって単離し、ＰＸＲＤによって分析した（実施例８参照）。その固体は、アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（２：１化学量論）の水和物であることが認められた。
【０１６２】
[実施例５]：アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩（１：１化学量論）
Ｒ−マンデル酸／水溶液（０．５Ｍ）約１ｍＬに室温で、アトラセンタン親化合物約１００ｍｇを加えた。得られた懸濁液中に、ゲル様沈澱が認められた。懸濁液を１５分間超音波処理し、撹拌しながら加熱して５０℃とした。懸濁液を撹拌し、温度を５０℃に維持していると、ゲル様沈澱は白色固体に変わった。得られた白色固体を単離し、乾燥させ、ＰＸＲＤによって分析し（実施例８参照）、アトラセンタン・Ｒ−マンデル酸塩（１：１化学量論）の無水物であると決定した。
【０１６３】
[実施例６]：アトラセンタンｎ−ブチルアミン塩（１：１化学量論）
ｎ−ブチルアミン（１００μＬ）および酢酸イソプロパニル（４００μＬ）の混合物が入った２ｍＬガラスバイアルに、アトラセンタン・１塩酸塩（１１．４２ｍｇ）を加え、ボルテックスによって溶解させた。環境条件下での蒸発によって溶媒を除去した後に、結晶固体を回収した。結晶固体をＰＸＲＤ（実施例８参照）によって分析し、アトラセンタンｎ−ブチルアミン（１：１化学量論）の無水物であると決定した。
【０１６４】
アトラセンタンｎ−ブチルアミン塩の単離には成功したが、ｎ−ブチルアミンは概して有毒であり、ｎ−ブチルアミン塩は医薬として許容される塩ではない。
【０１６５】
[実施例７]：結晶形態
いくつかの異なるアトラセンタン塩の結晶形態を顕微鏡によって評価し、下記の表７−Ａに結果を報告してある。
【０１６６】
【表５】
2016530311.tif 000009
【０１６７】
（ａ）アトラセンタン半硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物、（ｂ）アトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物、および（ｃ）アトラセンタン・１塩酸塩・結晶形ＩＩの顕微鏡画像を、それぞれ図１−Ａ、図１−Ｂ、および図１−Ｃに添付している。
【０１６８】
[実施例８]：結晶性アトラセンタン塩のＰＸＲＤ分析
表７−Ａに挙げたアトラセンタン結晶形のいくつかについて、Ｘ線粉末回折（「ＰＸＲＤ」）による分析を行った。具体的には、ＰＸＲＤ試験は、湾曲位置感応型検出器および平行ビーム光学系を搭載したＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．,  Ａｒｔｅｎａｙ,  Ｆｒａｎｃｅ）で実施した。その回折計は、４０ｋＶおよび３０ｍＡで銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）を用いて運転した。入射ビームゲルマニウムモノクロメータにより、単色Ｋα１照射を提供した。回折計は、減衰直接ビームを用いて１°間隔で較正した。較正は、ケイ素粉末線位置参照標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を用いてチェックした。サンプルをアルミ製サンプルホルダーに乗せ、スライドガラスによって平らにした。装置は、Ｓｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．,  Ａｒｔｅｎａｙ,  Ｆｒａｎｃｅ）を用いてコンピュータ制御し、データはＪａｄｅソフトウェア（バージョン６．５、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ,  Ｉｎｃ．,  Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ,  ＣＡ）を用いて解析した。試験はいずれも、室温（すなわち、約２５℃）で行った。
【０１６９】
表８−Ａから８−Ｎに、分析した結晶形についての２θ値および強度に関して、主要ピークの重要なパラメータを示してある。測定条件（装置、サンプル調製または使用される機械など）に応じて１以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる可能性のあることが、当業界では知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度が、測定条件およびサンプル調製に応じて変動し得ることが一般に知られている。例えば、被験サンプルの方向に応じて、そして使用される装置の種類および設定に応じてピークの相対強度が変動し得ることが、Ｘ線粉末回折の当業者には理解されよう。回折計においてサンプルが配置されている正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって、反射の位置が影響を受け得ることも、当業者には理解されよう。サンプルの平面性も、結果に影響を与え得る。下記で提供される回折パターンが絶対的であり、本開示の範囲に包含される下記で開示のものと実質的に同一の粉末回折パターンを提供する結晶形であると解釈すべきでないことは、当業者には明らかであろう（さらなる詳細については、Ｊｅｎｋｉｎｓ,  Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ,  Ｒ．  Ｌ．′Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ′  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ,  １９９６を参照する。）。
【０１７０】
【表６】
2016530311.tif 000010
【０１７１】
表８−Ａで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ａにグラフで示してある。
【０１７２】
【表７】
2016530311.tif 000011
【０１７３】
表８−Ｂで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｂにグラフ表示してある。
【０１７４】
【表８】
2016530311.tif 000012
【０１７５】
表８−Ｃで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｃにグラフ表示してある。
【０１７６】
【表９】
2016530311.tif 000013
【０１７７】
表８−Ｄで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｄにグラフ表示してある。
【０１７８】
【表１０】
2016530311.tif 000014
【０１７９】
表８−Ｅで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｅにグラフ表示してある。
【０１８０】
【表１１】
2016530311.tif 000015
【０１８１】
表８−Ｆで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｆにグラフ表示してある。
【０１８２】
【表１２】
2016530311.tif 000016
【０１８３】
表８−Ｇで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｇにグラフ表示してある。
【０１８４】
【表１３】
2016530311.tif 000017
【０１８５】
表８−Ｈで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｈにグラフ表示してある。
【０１８６】
【表１４】
2016530311.tif 000018
【０１８７】
表８−Ｉで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｉにグラフ表示してある。
【０１８８】
【表１５】
2016530311.tif 000019
【０１８９】
表８−Ｊで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｊにグラフ表示してある。
【０１９０】
【表１６】
2016530311.tif 000020
【０１９１】
表８−Ｋで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｋにグラフ表示してある。
【０１９２】
【表１７】
2016530311.tif 000021
【０１９３】
表８−Ｌで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｌにグラフ表示してある。
【０１９４】
【表１８】
2016530311.tif 000022
【０１９５】
表８−Ｍで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｍにグラフ表示してある。
【０１９６】
【表１９】
2016530311.tif 000023
【０１９７】
表８−Ｎで報告したデータに相当するＰＸＲＤパターンを、図２−Ｎにグラフ表示してある。
【０１９８】
[実施例９]：単位格子パラメータ
単位格子パラメータを求め、それぞれヘミ硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物；ｎ−ブチルアミン塩（１：１化学量論）無水物；およびＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物について、表９−Ａ、９−Ｂおよび９−Ｃで下記に報告している。
【０１９９】
Ａｐｅｘ  ＩＩ  ＣＣＤ面積検出器を搭載したＢｒｕｋｅｒ  Ａｐｅｘ  ＩＩ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ,  Ｍａｄｉｓｏｎ,  ＷＩ）を用いて、単結晶Ｘ線回折データを収集した。回折計は、５０ｋＶおよび４０ｍＡでモリブデン陽極管（２．０ｋＷ高精度焦点）を用いて運転した。入射ビームケイ素モノクロメータにより、Ｍｏ−Ｋα１単色照射を提供した。データ収集は、Ｋｒｙｏｆｌｅｘ低温装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ,  Ｍａｄｉｓｏｎ,  ＷＩ）を用いて、冷窒素ガス流下に１００Ｋで行った。データ収集におけるビーム直径は５ｍｍであり、検出距離は６ｃｍであった。角度計の整列を、球状２−ジメチルスフラニリデン（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｆｕｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ）−１，３−インダンジオン（ＹＬＩＤ）結晶を用いてチェックした。その装置は、ＢＩＳおよびＡｐｅｘ  ２ソフトウェアプログラム（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ,  Ｍａｄｉｓｏｎ,  ＷＩ）を用いてコンピュータ制御した。データは、Ａｐｅｘ  ２ソフトウェア（バージョン２０１１．２−０,  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ,  Ｍａｄｉｓｏｎ,  ＷＩ）を用いて解析した。
【０２００】
【表２０】
2016530311.tif 000024
【０２０１】
【表２１】
2016530311.tif 000025
【０２０２】
【表２２】
2016530311.tif 000026
【０２０３】
別段の断りがない限り、下記の各実施例において、（ａ）調べたアトラセンタン親化合物は半水和物であり、（ｂ）調べたアトラセンタン塩酸塩は１塩酸塩の結晶形ＩＩであり、（ｃ）調べたアトラセンタン・マンデル酸塩はＳ−マンデル酸塩（１：１化学量論）の無水物であった。
【０２０４】
[実施例１０]：かさ密度
試験を行って、アトラセンタン親化合物、アトラセンタン・マンデル酸塩およびアトラセンタン塩酸塩のかさ密度、タップ密度および流動特性を評価する。
【０２０５】
Ａ．一般的方法
米国薬局方および国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）ガイドライン（ＵＳＰ＜６１６＞）に従って、かさ密度およびタップ密度を測定する。各サンプル約６０ｍＬを１００ｍＬメスシリンダーに加える。粉末を、圧縮せずに注意深くならし、シリンダーから直接体積を読み取り、それを用いて、次の関係：質量／体積に従ってかさ密度を計算する。次に、粉末サンプルの入ったシリンダーを、体積変化がなくなるまで、Ｖａｎｋｅｌタップ密度試験機（ＶａｎＫｅｌ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ）（５０−１２００型、Ｖａｒｉａｎ,  Ｉｎｃ．,  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ,  ＣＡ）を用いて機械的に叩く。次に、サンプルの体積を読み取り、タップ密度の計算に用いる。
【０２０６】
Ｓｃｈｕｌｚｅリングせん断試験機ＲＳＴ−ＸＳ（Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｓｃｈｕｌｚｅ  Ｓｃｈｕｔｔｇｕｔｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ,  Ｗｏｌｆｅｎｂｕｔｔｅｌ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、各サンプルの流動特性の特性決定を行う。断面積２４ｃｍ２および体積３０ｃｍ３の標準的な環状セルを用いて、降伏位置を測定する。実験はいずれも、２３±２℃および３３±２％相対湿度で行って、流動特性に対する温度および湿度の効果を最小とする。各測定の際、粉末を最初に、定常状態に達するまで、先行圧密応力下に前剪断する。次に、前剪断粉末について、垂直応力下に剪断を行う。そうして、降伏位置の一つの剪断ポイント、垂直応力の関数としての破損応力のプロットを得る。次に、降伏位置の別の剪断ポイントを測定するため、サンプルを同じ先行圧密応力下に再度前剪断し、次に垂直応力を強めながら破壊まで剪断する。次に、完全降伏位置を、全ての測定剪断ポイントでプロットする。
【０２０７】
本試験では、その手順は、１ｋＰａの先行圧密応力および先行圧密応力の２０から６０％の間で等間隔の四つの垂直応力レベルを加えて三連で行う。各降伏位置から、最大主応力（σ１）および非拘束降伏強さ（ｆｃ）を、ソフトウェアＲＳＴ−ＣＯＮＴＲＯＬ９５（Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｓｃｈｕｌｚｅ  Ｓｃｈｕｔｔｇｕｔｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ,  Ｗｏｌｆｅｎｂｕｔｔｅｌ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）によって二つの臨界モールの応力円を描くことで誘導する。最大主応力（σ１）は、降伏位置に対して接線方向であり、定常状態流での垂直および剪断応力の位置で交わるモールの応力円から得られる。非拘束降伏強さ（ｆｃ）は、降伏位置に対して接線方向であり、原点を通過するモールの応力円から得られる。流れ関数係数（ＦＦＣ＝σ１／ｆｃ）を用いて、粉末の流動を特徴付ける。
【０２０８】
Ｂ．かさ密度およびタップ密度測定
次の材料：（ｉ）表１０で下記に挙げた形態および粒径分布を有する未粉砕アトラセンタン塩酸塩；および（ｉｉ）表１０で下記に挙げた形態および粒径分布を有する未粉砕アトラセンタン・マンデル酸塩のサンプルについて、かさ密度およびタップ密度を測定した。各サンプルは、８０％相対湿度で２重量％未満の含水量を有していた。かさ密度は、１００ｍＬシリンダーに試験用サンプルを充填した以外は、米国薬局方および国民医薬品集ガイドライン（ＵＳＰ＜６１６＞）のかさ密度、方法Ｉに従って測定した。タップ密度は、１００ｍＬシリンダーに試験用サンプルを充填した以外は、米国薬局方および国民医薬品集ガイドライン（ＵＳＰ＜６１６＞）のタップ密度、方法Ｉに従って測定した。結果を表１０で下記に報告してある。
【０２０９】
【表２３】
2016530311.tif 000027
【０２１０】
[実施例１１]：酸化安定度
試験を行って、アトラセンタン親化合物、アトラセンタン・マンデル酸塩、およびアトラセンタン塩酸塩の酸化安定度を評価した。
【０２１１】
各固体約１ｍｇを４ｍＬガラスバイアルに入れ、尿素−Ｈ２Ｏ２共結晶約１０ｍｇを別の４ｍＬバイアルに入れた。次に、その二つのバイアルをコネクター（Ｋｏｎｔｅｓコネクター、１３−４２５Ｘ１３−４２５、ａｐｔ  ＮＯ７４７２０５−１３１３）によって連結し、４０℃の乾燥機に７日間放置した。各化合物約１ｍｇを４ｍＬバイアルに入れ、そのバイアルを約−２０℃の冷凍庫に同期間貯蔵することで、ブランクサンプルを調製した。乾燥機サンプルおよび冷凍庫ブランクを、同時にＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ条件を、下記の表１１−Ａにまとめてある。測定データを下記の表１１−Ｂに報告してあり、表１１−Ｂからの正規化データを図３で棒グラフに示してある。
【０２１２】
【表２４】
2016530311.tif 000028
【０２１３】
【表２５】
2016530311.tif 000029
【０２１４】
表１１−Ｂに報告の酸化安定度データを、ＡＮＯＶＡ解析によってさらに評価した。ＡＮＯＶＡ結果は、下記の表１１−Ｃに報告してある。
【０２１５】
【表２６】
2016530311.tif 000030
【０２１６】
そのデータは、マンデル酸塩が塩酸塩およびアトラセンタン親化合物より統計的に有意に高いサンプル回収率を有していることから、アトラセンタン親化合物および塩酸塩より高い酸化安定度を有していたことを示している。
【０２１７】
[実施例１２]：固有溶解速度（ｐＨの関数）
柱状形態を有する２種類の異なる結晶形（アトラセンタン親化合物およびアトラセンタン・マンデル酸塩）についてｐＨの関数としての固有溶解速度を評価するために、試験を実施した。
【０２１８】
１１００ポンドの力下に１分間の滞留時間でステンレスダイス中のサンプルを圧縮してペレットを形成することで、被験サンプル約１００ｍｇを調製した。ペレットの入ったダイス（直径：０．３７３インチ、面積：０．７０４ｃｍ２）を、ｐＨ２．０、５．０もしくは７．４を有するリン酸緩衝液試験媒体２５０ｍＬに浸した。媒体をパドルによって５０ｒｐｍで撹拌し、３７℃に維持した。媒体中のサンプル材料の濃度を測定するため、光ファイバーディッププローブ（μＤｉｓｓ  Ｐｒｏｆｉｌｅ、ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ）を用いて、時間の関数としてのＵＶ吸収をモニタリングした。測定データを下記の表１２−Ａに報告してあり、図４にグラフ表示している。
【０２１９】
【表２７】
2016530311.tif 000031
＊＊別段の断りがない限り、データは二連の試験（すなわち、ｎ＝２）について報告している。
【０２２０】
表１２−Ａに報告の固有溶解データを、対応のあるｔ検定解析を用いてさらに評価して、次の結果を得た。
【０２２１】
ｔ＝２．６６４５
ｄｆ＝３
ｐ値＝０．０３８０２（＜０．０５）。
【０２２２】
Ｓ−マンデル酸塩は、相当するアトラセンタン親化合物より統計的に大きい固有溶解速度を示した。
【０２２３】
[実施例１３]：固有溶解速度（［Ｃｌ−］の関数）
試験を実施して、アトラセンタン・マンデル酸塩およびアトラセンタン塩酸塩について固有溶解速度の関数としての塩化物イオン濃度（［Ｃｌ−］）を評価した。
【０２２４】
１１００ポンドの力下に１分間の滞留時間でステンレスダイス中のサンプルを圧縮してペレットを形成することで、被験サンプル約１００ｍｇを調製した。ペレットの入ったダイス（直径：０．３７３インチ、面積：０．７０４ｃｍ２）を、ｐＨ２．０および塩化物イオン濃度０Ｍ、０．０１７Ｍもしくは０．１７Ｍを有するリン酸緩衝液試験媒体２５０ｍＬに浸した。媒体をパドルによって５０ｒｐｍで撹拌し、３７℃に維持した。試験媒体中のサンプル材料の濃度を測定するため、光ファイバーディッププローブ（μＤｉｓｓ  Ｐｒｏｆｉｌｅ、ｐＩＯＮ  Ｉｎｃ）を用いて、時間の関数としてのＵＶ吸収をモニタリングした。測定データを下記の表１３−Ａに報告してあり、図５にグラフ表示している。
【０２２５】
【表２８】
2016530311.tif 000032
【０２２６】
線形回帰分析を用いて、表１３−Ａに報告の固有溶解データをさらに評価した。線形回帰分析結果を表１３−Ｂに報告している。
【０２２７】
【表２９】
2016530311.tif 000033
【０２２８】
Ｓ−マンデル酸塩は、線形回帰分析で塩酸塩より統計的に小さい勾配を示しており、それは、マンデル酸塩の固有溶解速度が塩酸塩の固有溶解速度より塩化物イオン濃度に対する感受性が低いことを示している。
【０２２９】
[実施例１４]：腐食性（５０℃の懸濁液）
試験を行って、アトラセンタン・マンデル酸塩およびアトラセンタン塩酸塩の腐食性を評価した。米国材料試験協会（ＡＳＴＭ）実施Ｇ３１−７２「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ  Ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｓ」（再承認２００４）（ＡＳＴＭ（米国材料試験協会）規準年鑑、Ｖｏｌ．  ０３．０２,  ２００４参照）に従って試験を実施した。
【０２３０】
６個のステンレス製３１６ＬＷ（溶接）クーポンを手で磨き、識別マークを付けた。次に、それらを超音波浴で洗剤によって１５分間洗浄し、水道水で洗い、アセトンで洗い、乾燥させた。各クーポンの寸法を、デジタルキャリパーを用いて±０．０５ｍｍの精度で測定した。クーポンを、精度±０．１ｍｇまでの分析用天秤で秤量した。
【０２３１】
クーポンのうちの３個を、アトラセンタン・マンデル酸塩懸濁液（９．５４５重量％アトラセンタン・マンデル酸塩および８．８重量％ＨＰＭＣ  Ｅ５を含む水系懸濁液）の液相に完全に浸した。残りの３個のクーポンを、アトラセンタン・１塩酸塩懸濁液（７．２１５重量％アトラセンタン・１塩酸塩および８．８重量％ＨＰＭＣ  Ｅ５を含む水系懸濁液）の液相に完全に浸した。その懸濁液を磁気撹拌バーを用いて撹拌し、５０℃で維持した。１日、５日および１５日後、１個のクーポンおよび曝露懸濁液５ｍＬを各懸濁液から取った。取り出したクーポンの外観を観察し、記録した。次に、クーポンを、超音波浴において洗剤で１５分間洗浄し、アセトンで洗い、乾燥させ、秤量した。
【０２３２】
腐食速度（インチ／年、「ＩＰＹ」）を、下記式を用いて計算した（ＡＳＴＭ（米国材料試験協会）規準年鑑、Ｖｏｌ．０３．０２,  ２００４参照）。
【０２３３】
【数１】
2016530311.tif 000034
式中、
ΔＷ＝重量損（ｇ）
Ａ＝クーポンの表面積（ｃｍ２）
ｔ＝実験の期間（時間）
ρ＝クーポンの密度（ｇ／ｃｍ３）
【０２３４】
腐食性試験条件および二つの懸濁液についての結果を、下記の表１４−Ａおよび１４−Ｂに報告している。下記の表１４−Ｃ（Ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｔａｂｌｅｓ,  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ,  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、編者Ｐｈｉｌｉｐ  Ａ．  Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ,  １９９５から複製）は、試験温度での金属試料についての腐食試験結果を解釈するための一般的指針を提供するものである。
【０２３５】
【表３０】
2016530311.tif 000035
【０２３６】
【表３１】
2016530311.tif 000036
【０２３７】
【表３２】
2016530311.tif 000037
【０２３８】
[実施例１５]：腐食性（７５℃の懸濁液）
第２の試験を行って、アトラセンタン・マンデル酸塩およびアトラセンタン塩酸塩の腐食性を評価した。試験を、ＡＳＴＭ（米国材料試験協会）規準年鑑、Ｖｏｌ．０３．０２,  ２００４に従って実施した。
【０２３９】
６個のステンレス製３１６ＬＷ（溶接）クーポンを手で磨き、識別マークを付けた。次に、それらを超音波浴で洗剤によって１５分間洗浄し、水道水で洗い、アセトンで洗い、乾燥させた。各クーポンの寸法を、デジタルキャリパーを用いて±０．０５ｍｍの精度で測定した。クーポンを、精度±０．１ｍｇまでの分析用天秤で秤量した。
【０２４０】
クーポンのうちの３個を、アトラセンタン・マンデル酸塩懸濁液の液相に完全に浸し、残りの３個のクーポンを、アトラセンタン・１塩酸塩懸濁液の液相に完全に浸した。
【０２４１】
塩懸濁液の組成を、下記の表１５−Ａおよび１５−Ｂに記載している。
【０２４２】
【表３３】
2016530311.tif 000038
【０２４３】
【表３４】
2016530311.tif 000039
【０２４４】
懸濁液を乾燥機に入れ、７５℃に維持した。各週に、各懸濁液から１個のクーポンを取り出した。除去したクーポンの外観を観察し、記録した。次に、クーポンを超音波浴において洗剤で１５分間洗浄し、水道水で洗い、アセトンで洗い、乾燥し、秤量した。
【０２４５】
腐食速度を、実施例１４に記載のものと同じ方法で計算した。腐食性試験条件および二つの懸濁液についての結果を、表１５−Ｃおよび１５−Ｄにまとめてある。
【０２４６】
【表３５】
2016530311.tif 000040
【０２４７】
【表３６】
2016530311.tif 000041
【０２４８】
[実施例１６]：吸湿等温線
試験を行って、アトラセンタン・ヘミ硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物およびアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物の吸湿等温線を評価した。被験粉末のサンプル（約５ｍｇから約２０ｍｇ）を、ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的重量測定水吸収分析装置の風袋秤量した皿に乗せた（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ,  Ａｌｐｅｒｔｏｎ,  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）。（ａ）ヘミ硫酸塩については０％から９０％から０％から９０％から４０％、および（ｂ）Ｓ−マンデル酸塩については０％から９０％から０％のように相対湿度を調節しながら、各サンプルについての吸湿等温線を１０％相対湿度間隔で収集した。各段階について、ｄｍ／ｄｔ基準は５分間で０．００１％であり、最小ｄｍ／ｄｔ時間３０分および最大ｄｍ／ｄｔ１２０分であった。データを、窒素流量２００ｃｍ２／分にて２５℃で等温的に収集した。サンプルを３０％相対湿度に維持し、ＰＸＲＤによって解析した。半硫酸塩およびＳ−マンデル酸塩サンプルについて得られた吸湿等温線を、それぞれ図６−Ａおよび図６−Ｂに示してある。相対湿度が１０％以下に低下したことから、ヘミ硫酸塩は水和型から無水型への部分変換を示した。
【０２４９】
[実施例１７]：示差走査熱量測定
アトラセンタン・ヘミ硫酸塩（１：１化学量論）・１水和物およびアトラセンタン・Ｓ−マンデル酸塩（１：１化学量論）無水物を、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって分析した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア（バージョン４．５Ａ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ,  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ,  ＤＥ）を搭載した示差走査熱量計（Ｑ−２０００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ,  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ,  ＤＥ）を用いて、ＤＳＣ熱トレースを求めた。温度軸は、ビフェニル、インジウムおよびスズ標準を用いて較正した。セル定数をインジウムで較正した。別段の断りがない限り、サンプル（２から５ｍｇ）を換気されたアルミニウム皿でカプセル化し、試験中５０ｍＬ／分の窒素気流下に１０℃／分の速度で加熱した。半硫酸塩およびＳ−マンデル酸塩サンプルについて得られたＤＳＣ曲線を、それぞれ図７−Ａおよび図７−Ｂに示している。
【０２５０】
上記で引用の全ての参考文献（特許および非特許）は、参照によって本特許出願に組み込まれる。それら参考文献についての記述は、それらの著者が行っている主張を単にまとめることを意図したものである。いずれかの参考文献（またはいずれかの参考文献の一部）が関連する先行技術（または何らかの先行技術）であると認められるわけではない。出願人は、引用文献の正確さおよび妥当性に対して異議を申し立てる権利を保有するものである。
【図１Ａ】
2016530311.tif 000042
【図１Ｂ】
2016530311.tif 000043
【図１Ｃ】
2016530311.tif 000044
【図２Ａ】
2016530311.tif 000045
【図２Ｂ】
2016530311.tif 000046
【図２Ｃ】
2016530311.tif 000047
【図２Ｄ】
2016530311.tif 000048
【図２Ｅ】
2016530311.tif 000049
【図２Ｆ】
2016530311.tif 000050
【図２Ｇ】
2016530311.tif 000051
【図２Ｈ】
2016530311.tif 000052
【図２Ｉ】
2016530311.tif 000053
【図２Ｊ】
2016530311.tif 000054
【図２Ｋ】
2016530311.tif 000055
【図２Ｌ】
2016530311.tif 000056
【図２Ｍ】
2016530311.tif 000057
【図２Ｎ】
2016530311.tif 000058
【図３】
2016530311.tif 000059
【図４】
2016530311.tif 000060
【図５】
2016530311.tif 000061
【図６Ａ】
2016530311.tif 000062
【図６Ｂ】
2016530311.tif 000063
【図７Ａ】
2016530311.tif 000064
【図７Ｂ】
2016530311.tif 000065
【国際調査報告】
2016530311.tif 000066
2016530311.tif 000067