(57)【要約】  式Ｉ若しくはＩＩの化合物：又はその薬学的に許容し得る塩［式中、Ｒ１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）；（ｄ）又は（ｅ）で表される基であり：そしてｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書に定義されるとおりである］。また、本化合物を製造する方法、及び関節炎などの炎症性疾患の処置のための本化合物を使用する方法も開示される。
2016534139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ又は式ＩＩ：
【化１６】
2016534139.tif 000033
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲａであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ２−；−Ｏ−；又は−Ｓ−であり；
Ｒ１は、式（ａ）；（ｂ）；（ｃ）；（ｄ）；（ｅ）；又は（ｆ）：
【化１７】
2016534139.tif 000034
で表される基であり；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はシアノであり；
Ｒ３は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル−シアノ；又はモルホリニルであり；
Ｒ４は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆであり；
Ｒ５は、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒａは、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はシアノであり；
Ｒｂは、−ＣＯＯＲｄ；シアノ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヘテロシクリル；ヒドロキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ；又は−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり；
Ｒｃは、−ＣＯＯＲｄ；シアノ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシ；アセチルオキシ；又は−ＮＲｇＲｈであり；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲｅ及びＲｆは、これらが連結している窒素と一緒になって、非置換であるか又はハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されている、４〜６員環を形成してもよく；そして
Ｒｇ及びＲｈは、各々独立して、水素；又はＣ１−６アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲａである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、式（ａ）で表される基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０又は１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、−ＣＯＯＲｄ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヘテロシクリル；又はヒドロキシである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｂがＣＯＯＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｃが、ハロ；又はヒドロキシである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｄが水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
【化１８】
2016534139.tif 000035
で表される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｖ又は式ＶＩ：
【化１９】
2016534139.tif 000036
で表される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下を含む組成物：
（ａ）薬学的に許容し得る担体；及び
（ｂ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
関節炎の処置のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
関節炎を処置するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
関節炎を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能をモジュレートする化合物及び自己免疫疾患の処置のためのそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎（spondyloarthridities）などの自己免疫疾患の病因に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞分化に必要な転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、単量体としてＤＮＡに結合することによって遺伝子転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的モジュレーションは、Ｔｈ１７細胞関連自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提唱されている。
【０００３】
したがって、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、過敏性腸疾患、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、ループス、シェーグレン症候群、特発性肺線維症、筋硬化症及び脊椎関節炎などの自己免疫疾患の処置における使用のための、ＲＯＲｃを阻害する化合物に対する必要性がある。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物を提供する：
【０００５】
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【化１】
2016534139.tif 000003
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲａであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ２−；−Ｏ−；又は−Ｓ−であり；
Ｒ１は、式（ａ）；（ｂ）；（ｃ）；（ｄ）；（ｅ）；又は（ｆ）：
【化２】
2016534139.tif 000004
で表される基であり；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はシアノであり；
Ｒ３は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル−シアノ；又はモルホリニルであり；
Ｒ４は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆであり；
Ｒ５は、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒａは、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はシアノであり；
Ｒｂは、−ＣＯＯＲｄ；シアノ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヘテロシクリル；ヒドロキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ；又は−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり；
Ｒｃは、−ＣＯＯＲｄ；シアノ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシ；アセチルオキシ；又は−ＮＲｇＲｈであり；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲｅ及びＲｆは、これらが連結している窒素と一緒になって、非置換であるか又はハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されている、４〜６員環を形成してもよく；そして
Ｒｇ及びＲｈは、各々独立して、水素；又はＣ１−６アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００６】
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び本化合物を調製する方法を提供する。
【０００７】
発明の詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【０００８】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
【０００９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１２】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用され得、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキル部分である）で表される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１３】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、アルキルであり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）で表される部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１４】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）で表される基を意味する。
【００１５】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される部分を意味する。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルコキシである）で表される基を意味する。
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）で表される部分を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）で表される基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）で表される基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）で表される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、アルキレンであり、そして、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そして、他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）を含む。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアミノである）で表される基を意味する。
【００３１】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨ（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００３２】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）で表される基を意味する。
【００３３】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００３４】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルであり、そして、Ｒ’は、ヒドロキシである）で表される基を意味する。
【００３５】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、アルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）で表される基を意味する。
【００３６】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００３７】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２で表される基を意味する。
【００３８】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００３９】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００４０】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そして、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００４２】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００４３】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００４４】
「Ｎ−アルコキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＲ’’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、アルキレンであり、そして、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００４５】
「Ｎ−ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’−ＯＨ’’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンである）で表される基を意味する。
【００４６】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される部分を意味する。
【００４７】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される部分を意味する。
【００４８】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【００４９】
「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００５０】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【００５１】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そして、Ｒ’は、水素又はアルキルである）で表される部分を意味する。
【００５２】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’、Ｒ’’は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を意味する。
【００５３】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキニルである）で表される基を意味する。
【００５４】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含み、これらは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００５５】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用され得、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、アルキレン基であり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるようなアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
【００５６】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアリールである）で表される基を意味する。
【００５７】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアリールである）で表される基を意味する。
【００５８】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアリールである）で表される基を意味する。
【００５９】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に使用され得、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００６０】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そして、Ｒ’’は、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
【００６１】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。特に定義しない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含む。
【００６２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合又は不飽和を含む本明細書に定義されるようなシクロアルキルを意味する。典型的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
【００６３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、アルキレンであり、そして、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６４】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）で表される基を意味する。
【００６５】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルシクロである）で表される部分を意味する。
【００６６】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなシクロアルキルアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６７】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そして、Ｒ’は、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
【００６８】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
【００６９】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルであり、そして、Ｒは、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
【００７０】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）で表される基を意味する。
【００７１】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなシクロアルキルアルキルである）で表される基を意味する。
【００７２】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈで表される部分を意味する。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、特に限定されないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含み、これらの各々は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００７６】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００７７】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００７８】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用され得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００７９】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンに置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００８０】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなハロアルキル部分である）で表される部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８１】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００８２】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、特に限定されないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどを含む。そのようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００８３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００８４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００８５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００８６】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００８７】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００８８】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、そして、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００８９】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）で表される基を意味する。
【００９０】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）で表される基を意味する。
【００９１】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そして、Ｒ’は、ヒドロキシである）で表される部分を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、そして、同じであっても異なっていてもよい）で表される基を意味する。
【００９３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たないものとする）。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００９４】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。代表例は、特に限定されないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含む。
【００９５】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、二重結合を有する酸素）で表される基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【００９６】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に使用され得、ヒドロキシで少なくとも１回、そして、アルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。
【００９７】
したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００９８】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００９９】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【０１００】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【０１０１】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【０１０２】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分に関連して使用される場合、そのような部分が、非置換（すなわち、空の原子価は全て、水素原子によって占められている）であっても又は本明細書で関連するような特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【０１０３】
「脱離基」は、有機合成化学において従来それに関連付けられている意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられ得る原子又は基を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
【０１０４】
「モジュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。相互作用は、特に限定されないが、本明細書に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
【０１０５】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もないこと、そして、その記載がその事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１０６】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病態、症状、障害又は徴候を意味する。
【０１０７】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと併せて記載されている反応条件下で不活性であること意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に指定のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１０８】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に、安全で、無毒でかつ生物学的にも別の面でも不適切でない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、そして、動物用並びにヒト用の医薬用途に許容し得ることを含む。
【０１０９】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容し得てかつ親化合物の所望の薬理活性を有する、塩を意味する。
【０１１０】
薬学的に許容し得る塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
【０１１１】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来それに関連付けられている意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、反応体中に存在する反応性の窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。典型的な窒素保護基は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者であれば、除去の容易さ及びその後の反応での耐久性に関して、どのように基を選択すればよいかがわかるであろう。
【０１１２】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１つ以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせから、１個以上の水和物が形成され得る。
【０１１３】
「関節炎」は、身体の関節への損傷及びそのような関節損傷に伴う疼痛を引き起こす、疾患又は病態を意味する。関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎病態を含む。
【０１１４】
「呼吸器障害」は、非限定的に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを指す。
【０１１５】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿及びサル類などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含む、哺乳類のあらゆるメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、トリなどを含む。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を表さない。
【０１１６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びにその他の要因に応じて変化する。
【０１１７】
用語「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」は、可変部について言及するとき、その可変部の広い定義、並びに存在するならば特定の定義をその言及によって組み入れる。
【０１１８】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は、とりわけ、疾患状態を抑制すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永久的な後退を引き起こすことを含む。
【０１１９】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１種以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。
【０１２０】
命名及び構造
一般に、本出願において使用される命名及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づいている。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に指示のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価を有すると示され、そして、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃなどの可変部がヘテロアリール環上に示される場合、そのような可変部は、空の原子価の窒素に結合又は連結していてよい。キラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、そのキラル中心に関連する両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書に示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、そのような互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子の全ての天然同位体を包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味し、そして、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子に置き換わっていてよく、そして、本発明の化合物の１個以上の酸素原子が硫黄又はセレン原子に置き換わっていてよいことが考慮される。
【０１２１】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【化３】
2016534139.tif 000005
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲａであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ２−；−Ｏ−；又は−Ｓ−であり；
Ｒ１は、式（ａ）；（ｂ）；（ｃ）；（ｄ）；（ｅ）；又は（ｆ）：
【化４】
2016534139.tif 000006
で表される基であり；
Ｒ２は、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はシアノであり；
Ｒ３は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル−シアノ；又はモルホリニルであり；
Ｒ４は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆであり；
Ｒ５は、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒａは、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はシアノであり；
Ｒｂは、−ＣＯＯＲｄ；シアノ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヘテロシクリル；ヒドロキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ；又は−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり；
Ｒｃは、−ＣＯＯＲｄ；シアノ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシ；アセチルオキシ；又は−ＮＲｇＲｈであり；
Ｒｄは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲｅ及びＲｆは、これらが連結している窒素と一緒になって、非置換であるか又はハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されている、４〜６員環を形成してもよく；そして
Ｒｇ及びＲｈは、各々独立して、水素；又はＣ１−６アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１２２】
特定の実施態様において、本化合物は、式Ｉの化合物である。
【０１２３】
特定の実施態様において、本化合物は、式ＩＩの化合物である。
【０１２４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｍは、０〜２である。
【０１２５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０１２６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０１２７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０１２８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｎは、０〜２である；
【０１２９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｎは、０又は１である。
【０１３０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０１３１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０１３２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｘは、ＣＲａである。
【０１３３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｘは、Ｎである。
【０１３４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−；又は−Ｓ−である。
【０１３５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【０１３７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１３８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｓ−である；
【０１３９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、式（ａ）で表される基である。
【０１４０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、式（ｂ）で表される基である。
【０１４１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、式（ｃ）で表される基である。
【０１４２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、式（ｄ）で表される基である。
【０１４３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、式（ｅ）で表される基である。
【０１４４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、式（ｆ）で表される基である。
【０１４５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、水素；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【０１４８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
【０１４９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１５２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１５３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、シアノである。
【０１５４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
【０１５６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１５９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１６０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、シアノである。
【０１６１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ２−６アルキニルである。
【０１６２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニルである。
【０１６３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１６４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル−シアノである。
【０１６５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、モルホリニルである。
【０１６６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【０１６７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３は、モルホリン−４−イルである。
【０１６８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである；
【０１６９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０１７０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１７４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノである。
【０１７５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０１７６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【０１７７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロである。
【０１７８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０１８３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、ハロである。
【０１８４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１８８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒａは、シアノである。
【０１８９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、−ＣＯＯＲｄ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヘテロシクリル；又はヒドロキシである；
【０１９０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、ＣＯＯＲｄである。
【０１９１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、ＣＯＯＨである。
【０１９２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、シアノである。
【０１９３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０１９４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、ヘテロシクリルである。
【０１９５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、ヒドロキシである。
【０１９６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨである。
【０１９７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｂは、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３である。
【０１９８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、−ＣＯＯＲｄ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；又はヒドロキシである。
【０１９９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、−ＣＯＯＲｄである。
【０２００】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロ又はヒドロキシである。
【０２０１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、シアノである。
【０２０２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロである。
【０２０３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２０６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２０７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、ヒドロキシである。
【０２０８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、アセチルオキシである。
【０２０９】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｃは、−ＮＲｇＲｈである。
【０２１０】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｄは、水素である。
【０２１１】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１２】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｅは、水素である。
【０２１３】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１４】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、これらが連結している窒素と一緒になって、非置換であるか又はハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルコキシで１回以上置換されている、４〜６員環を形成する。
【０２１５】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｇは、水素である。
【０２１６】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１７】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｈは、水素である。
【０２１８】
式Ｉ及びＩＩの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１９】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
【化５】
2016534139.tif 000007
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物であり得る。
【０２２０】
特定の実施態様において、本化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
【０２２１】
特定の実施態様において、本化合物は、式ＩＶの化合物である。
【０２２２】
特定の実施態様において、対象の化合物は、式Ｖ又は式ＶＩ：
【化６】
2016534139.tif 000008
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｃは、本明細書に定義されるとおりである］
で表される化合物であり得る。
【０２２３】
特定の実施態様において、本化合物は、式Ｖの化合物である。
【０２２４】
特定の実施態様において、本化合物は、式ＶＩの化合物である。
【０２２５】
驚くべきことに、ベンゾイル部分：
【化７】
2016534139.tif 000009
からのＲ２及びＲ３基の除去又はベンゾイル部分上の他の位置（２位及び６位以外）へのＲ２及びＲ３基の移動が、ＲＯＲｃ親和性の実質的な喪失をもたらすことを発見した。
【０２２６】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体によって媒介されるかそうでなければそれに関連する疾患又は病態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
疾患は、関節リウマチ又は骨関節炎などの関節炎であり得る。
【０２２８】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０２２９】
疾患は、乾癬、ループス、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患又は特発性肺線維症であり得る。疾患は、乾癬であり得る。
【０２３０】
疾患は、筋硬化症であり得る。
【０２３１】
本発明の方法に従う代表的な化合物は、以下の実験例に示される。
【０２３２】
合成
本発明の化合物は、以下に示されかつ記載される例示的な合成反応スキームに描かれる様々な方法によって製造され得る。
【０２３３】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変形を行うことができ、これらは本出願に含まれる開示を参照した当業者に対して示唆されるであろう。
【０２３４】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０２３５】
特に指定のない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、又は好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施され得る。
【０２３６】
以下のスキームＡは、式Ｉ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、そして、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書に定義されるとおりである）の特定の化合物を調製するために利用可能な１つの合成手順を例示する。
【０２３７】
【化８】
2016534139.tif 000010
【０２３８】
スキームＡの工程１では、置換フェニル化合物ａをジアルキルオキサラートｂと反応させて、ケトエステル化合物ｃを形成する。工程１の反応は、化合物ａを低温でアルキルリチウムなどの強塩基で処理し、続いて、オキサラートｂをゆっくり加えることによって実施され得る。
【０２３９】
ケトエステル化合物ｃは、工程２で加水分解を受けて、対応するケト酸化合物ｄを与える。工程２の加水分解は、例えば、水性低級アルコール中、ＨＣｌ又は類似の酸の存在下で達成され得る。
【０２４０】
工程３では、ケト酸化合物ｄをアリールメチルアミン化合物ｅと反応させて、ケトアミド化合物ｆを提供する。工程３の反応は、化合物ｄの酸塩化物（示さない）を形成し、次いで、アミンｅで処理することによって実施され得る。
【０２４１】
工程４において環化反応が実施され、ケトアミド化合物ｆをオキシ塩化リンの存在下で加熱し、ケトイミダゾピリジン化合物ｇを生成する。
【０２４２】
工程５では、化合物ｇをＮ−ブロモスクシンイミド又は類似の臭素化試薬で処理することによって臭素化して、ブロモケトイミダゾピリジン化合物ｈを与える。
【０２４３】
工程６では、臭素化化合物ｈをボロノフェニル化合物ｉと反応させて、本発明に係る式Ｉの化合物であるケトイミダゾピリジン化合物ｊを生成する。
【０２４４】
以下のスキームＢでは、式Ｉ（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書に定義されるとおりである）の化合物への別の合成経路が示される。
【０２４５】
【化９】
2016534139.tif 000011
【０２４６】
スキームＢの工程１では、イミダゾピリジン化合物ｋをフェニル酸ハロゲン化物化合物ｍと反応させて、ケトイミダゾピリジン化合物ｇを与える。次いで、化合物ｇは、工程２で、スキームＡについて上述した方法で臭素化を受けて、ブロモイミダゾピリジンｈを与える。次いで、化合物ｈを上述したようにボロノフェニル化合物ｉと反応させて、本発明に係る式Ｉの化合物であるケトイミダゾピリジン化合物ｊを生成する。
【０２４７】
以下のスキームＣは、式ＩＩ（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書に定義されるとおりである）の化合物の調製に利用可能な合成手順を例示する。
【０２４８】
【化１０】
2016534139.tif 000012
【０２４９】
スキームＣの工程１では、ケトイミダゾピリジン化合物ｇは、還元を受けて、テトラヒドロ−イミダゾピリジン化合物ｎを与える。工程１の還元は、例えば、パラジウム触媒及び水素ガスの存在下で達成され得る。
【０２５０】
工程２では、化合物ｎのヒドロキシル基をカルボニルに選択的に酸化して、ケトテトラヒドロイミダゾピリジン化合物ｏを与える。この酸化は、二酸化マンガン又は類似の酸化試薬を使用して実施され得る。
【０２５１】
工程３では、化合物ｏは、スキームＡについて上述した方法で臭素化を受けて、ブロモテトラヒドロイミダゾピリジンｐを与える。次いで、化合物ｐを上述したようにボロノフェニル化合物ｉと反応させて、本発明に係る式ＩＩの化合物であるケトテトラヒドロイミダゾピリジン化合物ｑを生成する。
【０２５２】
スキームＡ〜Ｃの手順に対して多くの変形が可能であり、それ自体当業者に示唆されるであろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の実施例に記載される。
【０２５３】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、及び場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
【０２５４】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤について許容される投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与されるだろう。好適な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、並びに担当する医師の選択及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、所与の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能であろう。
【０２５５】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、経腸、経鼻、局所、経肺、経膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは通気による投与に好適な形態で投与され得る。特定の投与様式は、一般に、苦痛の程度に従って調整され得る簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０２５６】
本発明の化合物（１種又は複数）は、１種以上の慣用の佐剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態にされ得る。医薬組成物及び単位剤形は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは成分と共に又はそれ無しで含み得、単位剤形は、用いられる１日用量の意図される範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤などの固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口使用の充填カプセル剤などの液体剤として；又は経腸若しくは経膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で用いられ得る。したがって、活性成分を１錠当たり約１ミリグラム、又はより広範には、約０．０１〜約１００ミリグラム含有する製剤が、好適な代表的単位剤形である。
【０２５７】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化され得る。医薬組成物及び剤形は、活性成分として、本発明の化合物（１種又は複数）又はその薬学的に許容し得る塩を含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１種以上の物質であり得る。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有し得る。好適な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを含む。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分が、それと関連する担体によって周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、固体形態として経口投与に好適であり得る。
【０２５８】
経口投与に好適な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中に調製され得るか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散させることによって調製され得る。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０２５９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は持続注入による）用に製剤化され得、単位剤形でアンプル剤、充填済注射器、小容量注入容器中に又は防腐剤を添加した多用量容器で提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有し得る。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によって得られるか、又は使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）を用いて構成するための溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
【０２６０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化され得る。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、また、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に好適な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０２６１】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化され得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌によって均質に分散させる。次いで、均質な溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０２６２】
本発明の化合物は、経膣投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０２６３】
対象の化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。液剤又は懸濁剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供され得る。滴瓶又はピペットの後者の場合、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することによって、これが達成され得る。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いてこれが達成され得る。
【０２６４】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロンオーダー以下の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば、微粉砕によって得られ得る。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスなどの好適な噴射剤と共に加圧パックで提供される。また、エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有し得る。薬物の用量は、計量弁によって制御され得る。代替的に、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、カプセル若しくはカートリッジ（例えば、ゼラチンの）、又はブリスターパック中の単位剤形で提供され得、これから粉末剤が吸入器によって投与され得る。
【０２６５】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に製剤化され得る。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合及び患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合される。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせられ得る。持続的放出送達システムは、手術又は注射によって皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜（例えば、シリコーンゴム）又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ酢酸）中に化合物を封入する。
【０２６６】
医薬製剤は、単位剤形であり得る。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ製剤であり得、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような、分割量の製剤を含有する。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であり得るか、又はパッケージ形態中のこれらのいずれかの適切な数であり得る。
【０２６７】
他の好適な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載される。
【０２６８】
有用性
本発明の化合物は、一般に、免疫障害の処置に有用である。本化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎病態を含む、関節炎の処置に使用され得る。
【０２６９】
本化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などの呼吸器障害の処置に使用され得る。
【０２７０】
本化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆管障害、腎疝痛、下痢優性ＩＢＳ、ＧＩ膨満に伴う疼痛などの消化器障害（「ＧＩ障害」）の処置に使用され得る。
【０２７１】
本化合物は、炎症性疼痛；関節痛、術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌疼痛；ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染症；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群に伴う疼痛などの疼痛病態の処置に使用され得る。
【０２７２】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実施できるようにするために示される。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単に本発明の例示及び代表例として考慮されるべきである。
【０２７３】
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む温度は全て、セ氏温度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物中に生成される、１種以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。以下の略語が調製及び実施例において使用され得る。
【０２７４】
略語のリスト
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．  気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ  二炭酸ジ−tert−ブチル
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフ／質量分光法
ＭｅＯＨ  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ  ポンド毎平方インチ
ｒ．ｔ．  室温
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０２７５】
実施例１：４−（３−（２，６−ジクロロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
【化１１】
2016534139.tif 000013
工程１：２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル
−７０℃で、脱水ＴＨＦ（７５mL）中の１，３−ジクロロベンゼン（４．４１ｇ、３０mmol）の溶液に、温度を−６５℃〜−７０℃に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１２mL、３０mmol、ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２雰囲気下で１時間かけて加えた。スラリーを−７０℃で４５分間撹拌し、次いで、温度を−６５℃〜−７０℃に維持しながら、ＴＨＦ（２５mL）中のジエチルオキサラート（４．３８ｇ、３０mmo1）の溶液を１時間かけて滴下した。混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。冷却浴を取り除き、温度を−２０℃まで上昇させた。次いで、水（７５mL）中のＮＨ４Ｃｌ（４ｇ）の溶液を５分間かけて加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５mL）とブライン（３０mL）で分液した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を褐色の油状物（６．５ｇ）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２６３．９  ［Ｍ＋１８］＋。
【０２７６】
工程２：２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、１００mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３．２ｇ、１２．９mmol）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６８ｇ、４０．０mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に希釈した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体（２．８ｇ）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程３：２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
ＤＣＭ（５０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸（２．８ｇ、１２．８mmol）の混合物に、０℃で、塩化オキサリル（３．２ｇ、２５．６mmol）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣にピリジン−２−イルメタンアミン（９２０mg、８．５mmol）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を緑色の固体（１．３ｇ）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３０９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程４：（２，６−ジクロロフェニル）（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン
ＰＯＣｌ３（５０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（１．２ｇ、３．９mmol）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  石油エーテル／ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体（４００mg、収率３５％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程５：（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
ＤＣＭ（１０mL）中の（２，６−ジクロロフェニル）（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン（２００mg、０．６９mmol）の混合物にＮＢＳ（１３５mg、０．７６mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、それを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体（２５０mg、収率９９％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程６：４−（３−（２，６−ジクロロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（８０mg、１．２mmol）の混合物に、４−ボロノ安息香酸（０．４０ｇ、２．４mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８７mg、０．１２mmol）及びＫ３ＰＯ４（７６０mg、３．６mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。次いで、それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色の固体（５５mg、６０％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  −７．５７  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ７．５２  −  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  （ＣＯＯＨのプロトンは、１Ｈ  ＮＭＲで示されなかった）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８１】
実施例２：４−（６−（２，６−ジクロロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）安息香酸
【化１２】
2016534139.tif 000014
工程１：２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）アセトアミド
ＤＣＭ（５０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸（８００mg、３．６７mmol）の混合物に、０℃で、塩化オキサリル（９２０mg、７．３３mmol）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣にピリミジン−２−イルメタンアミン（３２０mg、２．９３mmol）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL×２）、ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を緑色の固体（７５０mg）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程２：（２，６−ジクロロフェニル）（イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メタノン
ＰＯＣｌ３（３０mL）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）アセトアミド（７５０mg、２．４２mmol）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体（３００mg、収率４３％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程３：（８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
ＤＣＭ（１０mL）中の（２，６−ジクロロフェニル）（イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）メタノン（２０２mg、０．６９mmol）の混合物に、ＮＢＳ（１３５mg、０．７６mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（３×５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体（２５５mg）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程４：４−（６−（２，６−ジクロロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）安息香酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（６mL）中の（８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（１００mg、０．２７mmol）の混合物に、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（９７mg、０．５４mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７mg、０．０３０mmol）及びＫ３ＰＯ４（１６３mg、０．８１mmol）を加えた。混合物を３回のサイクルの真空／アルゴンフラッシュに供し、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体（７８mg、収率６８％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程５：４−（６−（２，６−ジクロロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）安息香酸
ＴＨＦ（１０mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の４−（６−（２，６−ジクロロベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）安息香酸メチル（７８mg、０．１８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（７６mg、１．８mmol）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を黄色の固体（６６mg、収率８７％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４−７．５６  （ｍ，  １Ｈ）；  （ＣＯＯＨ上のプロトンは、ＮＭＲで示されなかった）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例３：４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
【化１３】
2016534139.tif 000015
工程１：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
脱水ＴＨＦ（４０mL）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（１．１８ｇ、１０．０mmol）の溶液に、−５０℃、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．０mL、１０．０mmol）を加えた。混合物を−１５℃で１時間撹拌し、次いで、温度を−６５℃〜−６０℃で維持しながら、ＴＨＦ（１０mL）中の２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．０８ｇ、１０．０mmo1）の溶液を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌した。冷却浴を取り除き、温度を−２０℃まで上昇させた。次いで、水（２０mL）中のＮＨ４Ｃｌ（４．０ｇ）の溶液を５分間かけて加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５mL）とブライン（５０mL）で分液した。有機相を分離し、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  石油エーテル／ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体（１．１ｇ、収率３８％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
工程２：（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）
ＤＣＭ（５０mL）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（１．４５ｇ、５．０mmol）の混合物に、ＮＢＳ（８９０mg、５．０mmol）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（３×５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体（１．８０ｇ）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程３．４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（３mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（７２mg、０．１９mmol）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４１．４mg、０．２３mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１２１mg、０．５７mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５mg、０．０１９mmol）の混合物を３回のサイクルの真空／アルゴンフラッシュに供し、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体（５６mg）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
工程４．４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
ＴＨＦ（１０mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸メチル（５６mg、０．１３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（５４mg、１．３mmol）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を黄色の固体（３５mg、収率４４．９％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３−７．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  １Ｈ）；  （ＣＯＯＨ上のプロトンは、ＮＭＲで示されなかった）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例４：４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
【化１４】
2016534139.tif 000016
工程１：（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
酢酸（１０mL）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（５００mg、１．７２mmol）及びＰｔＯ２（８０mg、０．３５mmol）の混合物を、Ｈ２（６０atm）下、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を明黄色の固体（３２０mg）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（３２０mg、１．０８mmol）の混合物に、ＭｎＯ２（１４１mg、１．６２mmol）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を淡黄色の固体（３００mg）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３：（１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
ＤＣＭ（１０mL）中の（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（３００mg、１．０２mmol）の混合物に、ＮＢＳ（１８２mg、１．０２mmol）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１  石油エーテル／ＤＣＭ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体（３５０mg、収率９２％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程４：４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（６mL）中の（１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタノン（１５０mg、０．４０mmol）の混合物に、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１０８mg、０．６０mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３mg、０．０４０mmol）及びＫ３ＰＯ４（２４２mg、１．２mmol）を加えた。混合物を３回のサイクルの真空／アルゴンフラッシュに供し、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を黄色の固体（８６mg、収率５０％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程５：４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
ＴＨＦ（１０mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピリジン−１−イル）安息香酸メチル（８６mg、０．２０mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（８４mg、２．０mmol）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を黄色の固体（４２mg、収率５１％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９２−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  （ＣＯＯＨ上のプロトンは、ＮＭＲで示されなかった）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例５：１−（３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１５】
2016534139.tif 000017
工程１：１−（３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンを実施例１、工程１〜５に記載したように調製した。１，４−ジオキサン（２０mL）中の（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（２０２mg、０．５mmol）、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（８０mg、０．５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３mg、０．０２５mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４mg、０．０２５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６mg、１mmol）の混合物を、窒素ガス雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  ０〜２０％）によって精製して、１−（３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを黄色の固体（３００mg、８５％）として与えた。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝ ４８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程２：１−（３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０mL）中の１−（３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２００mg、０．４１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２mL）中のＬｉＯＨ（１００mg、４．１mmol）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色の固体（１５０mg、７５％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ９．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ＝４５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
上記化合物並びに上記手順を使用して製造された追加の化合物を、選択化合物についての実施例５からのＥＣ５０と共に以下の表１に示す。
【０２９８】
【表１】
2016534139.tif 000018
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【０２９９】
実施例６：ＲＯＲｃコアクチベータペプチド結合アッセイ
黒色384 Plus F Proxiplates（Perkin-Elmer 6008269）中、反応容量１６μLでアッセイを実施した。試験リガンドを除く全てのアッセイ成分を、５mM ＤＴＴを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ（Invitrogen PV4420）中で混合し、プレートにその終濃度の２倍で８μLの容量で加えた。次いで、５mM ＤＴＴ及び４％ＤＭＳＯを含有するコレギュレーター緩衝液Ｄ８μL中の２×終濃度の試験リガンドをウェルに加えた。最終インキュベーション液は、１×コレギュレーター緩衝液Ｄ、５mM ＤＴＴ、試験リガンド、２％ＤＭＳＯ、５０nM ビオチニル-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS（American Peptide Company; Vista, CA）、２nM ユーロピウム抗ＧＳＴ（Cisbio 61GSTKLB）、１２．５nM ストレプトアビジン−Ｄ２（Cisbio 610SADAB）、５０mM ＫＦ、及び１０nMの細菌で発現されたヒトＲＯＲｃリガンド結合ドメインタンパク質（Ｎ末端６×Ｈｉｓ−ＧＳＴ−タグ及びAccession NP_005051の残基２６２〜５０７を含有する）を含有した。１０種の試験リガンド濃度を２連で試験した。反応プレートを、暗所にて、室温（２２〜２３℃）で３時間インキュベートした後、ユーロピウム／Ｄ２ ＨＴＲＦプロトコル（励起３２０、発光６１５及び６６５、１００μsのラグタイム、１００回のフラッシュ、５００μsのウインドウ）に従って、プレートをEnVisionプレートリーダー（PerkinElmer）で読み取った。６６５nmでの時間分解ＦＲＥＴシグナルを６１５nmでのシグナルで割って、各ウェルのシグナル比を生成した。ＲＯＲｃ及びぺプチドを含有するが試験リガンドを含有しないウェルのシグナル比を平均してこれを効果０％とし、一方、コアクチベータペプチドを含有するがＲＯＲｃを含有しないブランクウェルのシグナル比を平均してこれを効果−１００％とした。ＲＯＲｃは、このアッセイで基礎（構成的）シグナルを示し、試験リガンドは、この基礎シグナルレベルに対してシグナル比を増大又は低下させ得る。ＲＯＲｃアゴニストは、このアッセイでシグナル比を増大させ、その結果として正の効果％値をもたらす。インバースアゴニストはシグナル比を低下させ、その結果として負の効果％値をもたらす。ＥＣ５０値は、最大半量効果（増大又は低下したアッセイシグナル）を提供する試験化合物の濃度であり、これは以下の方程式を使用してGenedata Screener（登録商標）ソフトウェア（Genedata; Basel, Switzerland）によって算出される：
効果％＝Ｓ０＋｛（Ｓｉｎｆ−Ｓ０）／［１＋（１０ｌｏｇＥＣ５０／１０ｃ）ｎ］｝
［式中、Ｓ０は、試験化合物が０濃度での活性レベルと等しく、Ｓｉｎｆは、試験化合物が無限濃度での活性レベルであり、ＥＣ５０は、活性が最大効果の５０％に達する濃度であり、ｃは、用量応答曲線プロットのｘ軸上の値に対応する対数単位の濃度であり、そして、ｎは、Hill係数（ＥＣ５０での曲線の傾き）である］
【０３００】
実施例７：関節炎マウスモデル
８〜１０週齢の雄性DBA/1（DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories）マウスを特定病原体フリー（ＳＰＦ）動物施設に収容する。尾の付け根にコラーゲンを２回皮下注射することによって関節炎を誘発させた。最初の注射（０日目）は、４mg/mlの結核菌（M. tuberculosis）（Chondrex）を含有する等量のＣＦＡ中に乳化させたウシＩＩ型コラーゲン（２mg/ml、Chondrex, Redmond, Wash.より）を使用する。２９日目のＣＩＩ追加免疫注射液を不完全フロインドアジュバント（ＩＦＡ）中に乳化する。各動物に、マウスの体から２〜３cmの尾に皮下／皮内注射によってエマルション０．１mlを与える。追加免疫の注射部位は、最初の注射部位とは異なるがその付近でありかつ動物の体により近い。上のようにＯＲ−１０５０をＨＲＣ−６中に製剤化した。平日に、動物に、２回（午前及び午後）のＨＲＣ−６又は５０mg/kg ＯＲ−１０５０の投与を経口（p.o.）（２．５ml/kg）で与える。週末に、単回用量の１００mg/kgを投与する（５ml/kg）。
【０３０１】
マウスを、ＣＩＡの臨床症状について、以下の定性的尺度に基づいて毎日観察する。各脚を個別に調べ、スコアを付けた。等級０、正常；等級１、足首若しくは手首の軽度であるが明確な発赤及び膨張、又は個々の指に限定される明らかな発赤及び膨張（罹患した指の数にかかわらない）；等級２、足首又は手首の中度の発赤及び膨張；等級３、指を含む脚全体の重度の発赤及び膨張；等級４、複数の関節が関与する最大限に炎症を起こした肢。各動物についての累積の疾患重症度を推定するために、２４日目〜４８日目までの毎日の後肢の測定値の合計を合算することによって、各動物についての曲線スコア下面積を計算する。
【０３０２】
実施例８：筋硬化症マウスモデルＩ
体重１７〜２０ｇのC57BL/6系統に属する４〜６週齢の雌性マウスで実験を実施する。９５％純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）（Invitrogen）を使用して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）を能動的に誘発させる。各マウスに麻酔をかけ、ＭＯＧ３５−５５ペプチド２００ug及びリン酸緩衝生理食塩水１００uL中に乳化させたサポニン抽出物（Quilija barkから）１５ugを与える。２５uL容量を横腹の４つの領域にわたり皮下注射する。また、マウスに、ＰＢＳ２００uL中の百日咳毒素２００ngを腹腔内注射する。第二の同一の百日咳毒素注射を４８時間後に与える。
【０３０３】
本発明の化合物を選択した用量で投与する。対照動物にはＤＭＳＯ２５uLを与える。毎日の処置は免疫化後２６日目から３６日目に及ぶ。免疫化後０日目から６０日目まで臨床スコアを毎日得る。以下のプロトコルを使用して臨床徴候をスコア化する：０、検出可能な徴候なし；０．５、末端の尾の虚弱さ、猫背の外観及び静かな挙動；１、完全な尾の引きずり；１．５、尾の引きずり及び後肢の弱さ（不安定な歩行及び後肢による弱いグリップ）；２、片側の部分的な後肢の麻痺；２．５、両側の後肢の麻痺；３、完全な両側の後肢の麻痺；３．５、完全な後肢の麻痺及び片側の前肢の麻痺；４、後肢及び前肢の全体の麻痺（Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312）。
【０３０４】
ＥＡＥマウスのＣＮＳからの切片での組織診断によって炎症及び脱髄を評価することができる。３０又は６０日後にマウスを屠殺し、脊髄全体を取り出し、４℃の０．３２Ｍスクロース溶液中に一晩置く。組織を調製し、切片化する。ルクソールファストブルー染色液（Luxol fast blue stain）を使用して、脱髄領域を観察する。ヘマトキシリン及びエオシン染色を使用して、単核細胞の核を濃く染色することによって炎症領域を強調する。Ｈ＆Ｅで染色した免疫細胞を光学顕微鏡下で盲検的に計数する。切片を灰白質と白質に分離し、各セクターを手動で計数した後、これを合わせて切片の合計とする。Ｔ細胞を抗ＣＤ３＋モノクローナル抗体で免疫標識する。洗浄後、切片をヤギ抗ラットＨＲＰ二次抗体と共にインキュベートする。次いで、切片を洗浄し、メチルグリーンで対比染色する。免疫化後３０及び６０日目にマウスから単離した脾臓細胞を溶解緩衝液で処理し、赤血球を除去する。次いで、細胞をＰＢＳ中に再懸濁し、計数する。約３×１０６個の細胞／mLの密度の細胞を２０ug/mLのＭＯＧペプチドと共に一晩インキュベートする。刺激した細胞からの上清を、適切なマウスＩＦＮ−γイムノアッセイシステムを使用してＩＦＮγタンパク質レベルについてアッセイする。
【０３０５】
実施例９：筋硬化症マウスモデルＩＩ
このモデルでは、この研究の０日目に、イソフルランで雌性の齧歯動物に麻酔をかけ、背中の２つの部位に１mg/mLの神経抗原（例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質）及び４mg/mLの結核菌を含有するフロイント不完全アジュバントを注射する。次いで、対象の化合物を、有効用量で、０日目から研究の最後まで、皮下、腹腔内又は経口的に毎日投薬する。麻痺の程度の毎日の観察を効力の尺度とする。
【０３０６】
実施例１０：乾癬マウスモデルＩ
重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスモデルを使用して、ヒトの乾癬を処置するための化合物の効力を評価することができる（Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; and Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947）。簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウスを組織レシピエントとして使用する。各正常の又は乾癬のボランティア（ヒト）についての１つの生検をレシピエントマウスの背面に移植する。処置を移植の１〜２週間後に開始する。ヒトの皮膚を移植した動物を処置群に分ける。動物を１４日間にわたり毎日２回処置する。処置の終了時に、動物を撮像し、次いで、安楽死させる。移植したヒトの組織を周囲のマウスの皮膚と一緒に外科的に取り出し、１０％ホルマリン中で固定して、顕微鏡検査用の試料を得る。表皮の厚さを測定する。組織切片を、増殖関連抗原Ｋｉ−６７に対する抗体及び抗ヒトＣＤ３．ｓｕｐ．＋モノクローナル抗体で染色して、移植した組織中のヒトＴリンパ球を検出する。また、切片をｃ−ｍｙｃ及びβ−カテニンに対する抗体でプローブ化する。処置に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の表皮の平均厚さの低下に反映される。また、陽性応答は、ケラチノサイト中のＫｉ−６７の低下した発現とも関連する。
【０３０７】
実施例１１：乾癬マウスモデルＩＩ
皮膚炎症のイミキモド（Imidquimod）モデル（Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845）を使用して、１０〜１２週齢のBALB/c、Il17c+/+又はIl17c-/-、又はIl17re+/+又はIl17re-/-マウスの剃毛した背部及び右の耳に、Aldaraクリーム（Graceway社、３Ｍ社の５％イミキモド）５０mgを５日間にわたり毎日投与した。臨床スコアリング及び耳の厚さの測定を毎日実施した。スコアリングは、紅斑、落屑及び厚さなどの乾癬症状の発現に基づいた：０、疾患なし．１、小さな領域に及ぶ極めて軽度の肥厚及び落屑を伴う極めて軽度の紅斑．２、小さな領域に及ぶ軽度の肥厚及び落屑を伴う軽度の紅斑．３、小さな領域（＜２５％）に及ぶ中度の肥厚及び落屑（不規則及び斑点状）を伴う中度の紅斑．４、中度の領域（２５〜５０％）に及ぶ顕著な肥厚及び落屑（不規則及び斑点状）を伴う重度の紅斑．５、広い領域（＞５０％）に及ぶ顕著な肥厚及び落屑（不規則及び斑点状）を伴う重度の紅斑。組織学的評価のために耳及び背部の組織を５日目に採取した。乾癬のイミキモド（ＩＭＱ）マウスモデルで化合物の効力を比較する。上述したように、Balb/cマウス（１０匹の雄／群）の剃毛した背部及び右の耳に、局所ＩＭＱ（５％クリーム）を５日間にわたり毎日与えた。動物に、経口投与で代表化合物又はＤＭＦ（４５又は９０mg-eq MMF/kg、１日２回）又はビヒクルを−５日目〜＋５日目で与えた。紅斑スコアは、主要評価項目である。雄性Balb/Cマウスにおいて１０日間にわたり経口用量の９０mg-eq MMF/kg ＢＩＤで試験した化合物の紅斑スコア値を以下の表３に記載する。データは、本開示の化合物がＤＭＦに対して等効力であることを示す。
【０３０８】
実施例１２：過敏性腸疾患マウスモデルＩ
炎症性腸疾患の処置における有効性を、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及び Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261 に記載されているように評価することができる。簡潔に述べると、雌性ＩＣＲマウスを、水（対照）、水道水中の５％ＤＳＳ（大腸炎を誘発するために実験の開始時に与えられる）又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与える処置群に分ける。試験化合物を１週間投与した後、水道水中の５％ＤＳＳをまた、試験化合物を受ける群に１週間投与する。実験の終了時に、全てのマウスを屠殺し、大腸を取り出す。結腸粘膜試料を得て、これをホモジナイズする。前炎症性メディエーター（例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２α）及びタンパク質濃度を定量化する。各々の摘出した大腸を組織学的に調べ、結腸に対する損傷をスコア化する。
【０３０９】
実施例１３：慢性閉塞性肺疾患マウスモデル
気腫の処置における効力を評価するために、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; 及び Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890 のタバコ煙モデルを使用することができる。簡潔に述べると、６週齢のC57B1/6J雄性マウスに、室内空気又は５つのタバコの煙のいずれかを２０分間曝露させる。急性研究について、マウスを、各４０匹の動物の３群に分ける。次いで、これらの群を、以下のように、各１０匹のマウスの４つのサブグループに分ける：（１）処置なし／空気曝露；（２）処置なし／煙曝露；（３）第一の用量の試験化合物＋煙曝露；及び（４）第二の用量の試験化合物。第一群では、気管支肺胞洗浄液中の曝露の終了時におけるトロロックス等価抗酸化力を評価する。第二群では、市販のサイトカインパネルを使用して４時間の時点での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを決定し；そして、第三群では、２４時間の時点での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
【０３１０】
慢性研究では、マウスに、室内空気又は３つのタバコの煙／日のいずれかを、５日／週で、７カ月にわたり曝露させる。５つの群の動物を使用する：（１）処置なし／空気曝露；（２）第一の用量の試験化合物＋空気曝露；（３）処置なし／煙曝露；（４）第二の用量の試験化合物＋煙曝露；及び（５）第一の用量の試験化合物＋煙曝露。室内空気又はタバコの煙への慢性曝露の７ヶ月後、各群からの５〜１２匹の動物を屠殺し、その肺をホルマリンで気管内固定した。水置換によって肺容量を測定する。肺を染色する。気腫の評価は、平均肺胞径及び内部表面積を含む。抗マウスＭａｃ−３モノクローナル抗体で免疫組織化学的に標識されたマクロファージの体積密度を点算法によって決定する。マウスは、１つ以上の中規模の気管支／肺が陽性の過ヨウ素酸シッフ染色を示した場合に杯細胞化生を有するものと考えられ、デスモシンの決定のために、新たな肺をホモジナイズし、処理し、そして高速液体クロマトグラフィーによって解析する。
【０３１１】
実施例１４：喘息マウスモデル
単回の吸入アレルゲンチャレンジは、いくつかの個体及び動物モデルにおいて気道反応性の急激な上昇を誘発することができる。しかしながら、繰り返しのアレルゲン吸入は、より顕著で一貫したかつ延長された気道反応性の上昇を実証した。このアレルゲンの長期間の繰り返し吸入のマウスモデルは、肺のアレルギー疾患の長期効果を研究するために、かつヒトの肺の気道過剰反応性の誘発に関与する細胞、機序、分子及びメディエーターを説明するために使用されている。
【０３１２】
結晶ＯＶＡをPierce Chem. Co.（Rockford, Ill.）から、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）をSigma Chem. Co.（St. Louis, Mo.）から、パイロジェンフリー蒸留水をBaxter, Healthcare Corporation（Deerfield, Ill.）から、０．９％塩化ナトリウム（通常生理食塩水）をLymphomed（Deerfield, Ill.）から、そして、Trappsol.TM. HPB-L100（水性ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン；４５wt/vol％水溶液）をCyclodextrin Technologies Development, Inc.（Gainesville, Fla.）から得る。ＯＶＡ（通常生理食塩水中５００ug/ml）を等容量の蒸留水中の１０％（wt/vol）ミョウバンと混合する。室温で６０分間のインキュベーション後の混合物（１０N ＮａＯＨを使用して、ｐＨ６．５）を７５０ｇで５分間遠心分離し；ペレットを蒸留水に再懸濁して元の容量にし、１時間以内に使用する。選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Zileuton（Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルエチル］−Ｎ−ヒドロキシウレア；J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937）をTrappsol.TM. Histatek, Inc.（Seattle, Wash.）に溶解して、肥満細胞脱顆粒阻害剤ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ（「ＨＫ−Ｘ」）を提供する。
【０３１３】
雌性BALB/c Once（６〜８週齢）に、標準（図５Ａ）及び消散（図５Ｂ）の異なるプロトコルで、ミョウバンと共にＯＶＡ０．２ml（１００ug）の腹腔内注射を行う（J. Exp Med. 1996; 184: 1483-1494）。マウスに、通常生理食塩水中のケタミン（０．４４mg/ml）／キシラジン（６．３mg/ml）０．２mlで腹腔内麻酔した後、鼻腔内（i.n.）投与で通常生理食塩水０．０５ml中のＯＶＡ１００ug及び鼻腔内投与で通常生理食塩水０．０５ml中のＯＶＡ５０ugを異なる日に別々に与える。２つの対照群を使用する：第一群には、腹腔内にミョウバンと共に通常生理食塩水を、鼻腔内にミョウバンなしで通常生理食塩水を与え；第二群には、腹腔内にミョウバンと共にＯＶＡを、鼻腔内にミョウバンなしでＯＶＡを、そして通常生理食塩水単独を与える。
【０３１４】
気管及び左肺（右肺は、後述するように気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）のために使用され得る）を得て、１０％中性ホルムアルデヒド溶液中、室温で約１５時間固定する。パラフィン中に包埋した後、組織を５um切片に切断し、異なる染色又は免疫標識（immunolabling）でさらに処理する。メチレンブルーの対比染色での細胞数を計数のためにディスコム（Discombe）の好酸球染色を使用する。気道単位面積（２，２００um2）当たりの好酸球数を形態計測によって決定する（J. Pathol. 1992; 166: 395-404; Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456）。線維症をマッソンの三重染色で同定する。気道粘液を以下の染色法によって同定する：メチレンブルー、ヘマトキシリン及びエオシン、ムチカルミン、アルシアンブルー並びにアルシアンブルー／過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）反応（Troyer, H., "Carbohydrates" in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121; Sheehan, D. C., et al., "Carbohydrates" in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179）。ムチンをムチカルミン溶液で染色する；メタニルイエロー対比染色を用いる。酸性ムチン及び硫酸化粘液物質をアルシアンブルー（ｐＨ２．５）で染色する；ヌクレアファストレッド対比染色を使用する。中性及び酸性粘液物質をアルシアンブルー（ｐＨ２．５）及びＰＡＳ反応によって同定する。気道の粘液栓の程度（直径０．５〜０．８mm）も形態計測によって評価する。粘液による気道径の閉塞率を０から４＋までの半定量的スケールで分類する。組織学的及び形態学的解析は、プロトコル設計を知らない者によって実施され得る。
【０３１５】
２８日目に、通常生理食塩水又はＯＶＡのいずれかの最後の鼻腔内投与の２４時間後、過去に記載されているプレチスモグラフ法（10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494）によって、メタコリンの静脈内注入に対する肺機能をインビボでマウスにおいて決定することができる。
【０３１６】
基幹気管支で左肺を結紮した後、右肺を通常生理食塩水０．４mlで３回洗浄することができる。血球計算板を使用してプールした試料のアリコート０．０５mlからの気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液細胞を計数し、残りの流体を２００ｇにて４℃で１０分間遠心分離する。エイコサノイド分析を実施するまで、上清を−７０℃で保存することができる。１０％ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）を含有する通常生理食塩水中に細胞ペレットを再懸濁した後、ＢＡＬ細胞塗抹標本をスライドガラス上に作製する。好酸球を染色するために、乾燥させたスライドをディスコム希釈液（蒸留水中の０．０５％エオシン水溶液及び５％アセトン（vol/vol）； J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287）で５〜８分間染色し、水で０．５分間すすぎ、そして０．０７％メチレンブルーで２分間対比染色する。
【０３１７】
本発明をその特定の実施態様を参照して記載してきたが、これに対して本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、かつ同等物を置換してもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、多くの改変を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってもよい。そのような改変は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2016534139.tif 000037
2016534139.tif 000038