(57)【要約】  タンパク質含有組成物をタンパク質変性についてインライン分析するためのシステムおよび方法。本発明のシステムおよび方法では、タンパク質含有組成物を、タンパク質の変性を評価するための分析方法においてそのまま使用することができる容器において提供することが用いられる。容器は、分析技法において、例えば、ＵＶ分光法、円偏光二色性などにおいてそのまま用いることができる。
2016505803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的高分子を含む治療用組成物を前記組成物の治療特性に関連する性質についてそのまま分析する方法であって、
前記生物学的高分子含有組成物が処置プロトコルにおける使用のために分配されることになる容器に配置されている生物学的高分子組成物を提供すること；
前記生物学的高分子含有組成物を含む前記容器を分析技法に供し、前記組成物の前記生物学的高分子の性質に対応する前記組成物の性質を求めること；
を含む方法。
【請求項２】
前記分析技法が、ＵＶ分光法、円偏光二色性、ＩＲ分光法、ラマン分光法、または、それらの２つ以上の組合せから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生物学的高分子含有組成物の透過率、吸光度、または、透過率および吸光度の両方を求めることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生物学的高分子含有組成物を含む前記容器が、ＳｉＯ2濃度が約８２％〜約９９．９９９％またはそれ以上である石英ガラス組成物から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記生物学的高分子含有組成物を含む前記容器が、ＳｉＯ2濃度が約９２％〜約９９．９９９９％またはそれ以上である石英ガラス組成物から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生物学的高分子含有組成物を含む前記容器が、ＳｉＯ2濃度が約９９．９％以上である石英ガラス組成物から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記生物学的高分子含有組成物を含む前記容器が、ＳｉＯ2濃度が約９９．９９％以上である石英ガラス組成物から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記生物学的高分子含有組成物を含む前記容器が、ＳｉＯ2濃度が約９９．９９９％以上である石英ガラス組成物から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記容器が、約２００ｎｍ〜約３５０ｎｍの範囲においてＵＶ光透過性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記容器が、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍの範囲における少なくとも５０％の透過率を３ｍｍの壁厚において有する組成物から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記容器が、約２５０ｎｍ〜約３００ｎｍの範囲における少なくとも８０％の透過率を３ｍｍの壁厚において有する組成物から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
１ロットの生物学的高分子含有組成物を提供すること、および、前記ロットにおけるそれぞれの組成物を前記分析技法に供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記容器が円形の外周を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記容器が、実質的に平面状の表面を有する少なくとも１対の平行する側壁を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記容器が、バイアル、アンプルまたはシリンジから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、「タンパク質組成物のインライン分析のための容器および方法」と題される米国実用特許出願第１３／６３２，３１９号（２０１２年１０月１日出願；これはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、生物学的高分子含有組成物（例えば、薬用組成物または医薬組成物）を収容するための容器、および、そのような組成物を分析する方法を提供する。具体的には、本発明は、生物学的高分子含有組成物をインライン分析するためのシステムおよび方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
生物学的高分子の配合物、例えば、タンパク質配合物は、例えば、医薬用途および生物医学用途を含めて、様々な用途において使用することができる。例えば、タンパク質は、ある特定の状態、疾患などを処置するために有用な治療効力を有し得る。タンパク質は、高度に秩序化された三次元構造を有しており、タンパク質の活性、効力および機能性がタンパク質の三次元構造に依存する。分子の構造における変化（これは変性と呼ばれる）が、分子の二次構造、三次構造または四次構造を変化させることがあり、これにより、分子の活性および機能性の低下または破壊が生じることがある。
【０００４】
例えば、タンパク質の変性が、温度、ｐＨ、誘電率、イオン強度などにおける変化（これらに限定されない）を含めて、タンパク質組成物に対する様々な物理的変化および化学的変化から生じることがある。タンパク質組成物（例えば、医薬組成物および薬用組成物など）は、タンパク質の構造的完全性に影響を与え得る（例えば、タンパク質を変性させ得る）輸送時または貯蔵時における極端な条件または温度変動にさらされる可能性がある。
【０００５】
研究者らは、非常に安定なタンパク質組成物を製造しようと努めてきており、しかし、タンパク質組成物は一般に、物質が変性を受けているかどうか、また、物質が処置における使用のために好適であるかどうかを明らかにするための品質管理目的のために分析されなければならない。タンパク質は、例えば、紫外（ＵＶ）分光法を含めて、いくつかの技法によって評価することができる。溶液におけるタンパク質の状態が、溶液のＵＶ吸収を求めることによって評価される。
【０００６】
医薬組成物をサンプリングし、評価するための現在の方法は、侵襲的な技法を必要とする。具体的には、サンプルの試験では、溶液の少なくとも一部を、溶液を収容する容器（例えば、バイアル、アンプルなど）から取り出すことが要求される。これは一般に、容器を開放することを必要とし、このことは、溶液を環境条件および潜在的な汚染にさらす場合があり、また、容器の破壊を必要とする場合がある。したがって、試験されている溶液は、さらなる使用には適さない場合があり、廃棄されなければならない。これは、行うことができる試験を制限しており、１ロットの材料のランダムサンプリングのみについて可能にする。その結果として、試験は、試験を行うための工数、材料の潜在的喪失、および、全サンプルの品質を保証することができないこと（すなわち、１００％の品質管理を達成することができないこと）の両方の観点から、多大な時間および費用を要することがある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、生物学的高分子含有組成物をインライン分析するためのシステムおよび方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、生物学的高分子含有組成物を貯蔵するための容器を提供し、ただし、この場合、この容器は、生物学的高分子の状態を評価するための試験方法において使用することができる。
【０００８】
１つの実施形態において、本発明は、生物学的高分子の状態を評価する方法であって、生物学的高分子含有組成物を含む容器を提供すること、および、該容器を、該組成物における該生物学的高分子の性質に関連する該組成物の性質を評価するための検出方法に供することを含む方法を提供する。
【０００９】
１つの実施形態において、上記生物学的高分子含有組成物を含む上記容器は、高純度の石英ガラスから形成される。１つの実施形態において、石英ガラス組成物はシリカ含有量が約９９ｗｔ．％以上であり、約９９．９ｗｔ．％以上であり、約９９．９９ｗｔ．％以上であり、約９９．９９９ｗｔ．％以上でさえある。１つの実施形態において、上記容器は溶融石英から形成される。
【００１０】
１つの実施形態において、上記生物学的高分子の構造的完全性を評価するための上記検出方法は紫外分光法を含む。
【００１１】
本発明のシステムおよび方法は、生物学的高分子含有サンプルのインラインでの非破壊分析を可能にする容器および検出方法を提供する。具体的には、該容器は、タンパク質分解などについて好適である分析技法（例えば、ＵＶ分光法など）においてそのまま使用することができる。本発明の方法およびシステムは、生物学的高分子含有組成物のサンプルをその包装から取り出さなければならないこと（これは包装物の破壊またはサンプルの汚染をもたらすことがある）を回避し、また、そのようなことを取り除くことができる。したがって、１つの態様において、本発明は、１ロットの生物学的高分子含有製造物において組成物の１００％を検査または分析するという可能性を可能にする。
【００１２】
本発明のこれらの態様および他の態様が下記の詳細な記載に関してさらに理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１ａ−ｅ】本発明の態様に従う容器形状の概略図である。
【００１４】
【図２】ホウケイ酸ガラスと比較される本発明の態様に従うガラス組成物のＵＶ透過率を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
生物学的高分子含有組成物を分析するシステムおよび方法は、生物学的高分子含有組成物を含む容器を提供すること、該容器を分析方法に供すること、および、該組成物の該生物学的高分子の性質に関連するか、または、該組成物の該生物学的高分子の性質を暗示する該生物学的高分子含有組成物における該生物学的高分子の性質に対応する該組成物の性質を評価することを含む。
【００１６】
生物学的高分子含有組成物が、生物学的高分子の性質を評価または分析するための分析方法においてそのまま使用することができる容器において提供される。１つの実施形態において、生物学的高分子含有組成物が、石英ガラス組成物から形成される容器において提供される。
【００１７】
生物学的高分子含有組成物を収容するための容器または包装が、シリカ（ＳｉＯ2）を含む石英ガラス組成物から形成される。本発明の実施形態のガラス組成物において使用されるシリカ（ＳｉＯ2）は、合成砂、天然砂またはそれらの混合物から作製することができる。１つの実施形態において、ガラス組成物におけるＳｉＯ2の量が約８２％から約９９．９９９９％にまで及ぶ。別の実施形態において、ガラス組成物におけるＳｉＯ2の量が約９２％から約９９．９９９９％にまで及び、約９６ｗｔ．％から約９９．９９９９ｗｔ．％にまで及び、約９７ｗｔ．％から約９９．９９９９ｗｔ．％にまで及び、約９８ｗｔ．％から約９９．９９９９ｗｔ．％にまでさえ及ぶ。別の実施形態において、ガラスは、ＳｉＯ2含有量が少なくとも約９０ｗｔ．％である光透過性のガラス質組成物を含む。高い融点を有する石英組成物のさらに別の実施形態において、少なくとも９５ｗｔ．％のＳｉＯ2が使用される。それでも別の実施形態において、ガラス組成物はＳｉＯ2濃度が少なくとも約９７ｗｔ．％であり、少なくとも約９８ｗｔ．％であり、少なくとも約９９ｗｔ．％でさえある。さらに別の実施形態において、容器を形成するためのガラス組成物はシリカ含有量が約９９ｗｔ．％以上であり、約９９．９ｗｔ．％以上であり、約９９．９９ｗｔ．％以上であり、約９９．９９９ｗｔ．％、約９９．９９９９ｗｔ．％以上でさえある。ここで、本明細書および特許請求の範囲のどこか他のところでのように、様々な範囲が、新しい範囲および開示されていない範囲を形成するために組み合わされ得る。形成されたガラス製造物、例えば、包装としての容器は、ＳｉＯ2含有量が、そのようなガラス製造物を形成するために使用されるガラス組成物のＳｉＯ2含有量と同じまたは実質的に類似しているであろうことが理解されるであろう。
【００１８】
包装用容器の所望される性質に依存して、多くの異なるドーパントおよびそれらの混合物をシリカに加えることができる。ドーパントおよびそのようなドーパントの濃度は、組成物から形成される物品が、生物学的高分子含有組成物の濃度または他の性質を評価するための分析技法における使用のための好適な性質を示すように選択されなければならない。１つの実施形態において、ガラス組成物は、生物学的高分子含有組成物へのカチオンの低い溶出を示すガラス品を提供するために選択することができる。
【００１９】
特に好適なドーパントが、容器において貯蔵されることになる様々な（水系）生物学的高分子含有組成物における低い溶解性を示すドーパントである。好適なドーパントの例としては、Ａｌ2Ｏ3、ＧeＯ2、Ｇａ2Ｏ3、ＣｅＯ2、ＺｒＯ2、ＴｉＯ2、Ｙ2Ｏ3、Ｌａ2Ｏ3、Ｎｄ2Ｏ3、他の希土類酸化物、および、それらの２つ以上の混合物が挙げられる。１つの実施形態において、ドーパントは酸化ネオジムＮｄ2Ｏ3である。別の実施形態において、ドーパントは、単独での酸化アルミニウム（例えば、Ａｌ2Ｏ3）、または、酸化アルミニウムと他のドーパントとの混合物である。別の実施形態において、ドーパントはＣｅＯ2である。それでも別の実施形態において、酸化チタン（ＴｉＯ2）を加えることができる。別の実施形態において、ドーパントは、酸化ユウロピウム（Ｅｕ2Ｏ3）を単独で、または、他のドーパント（例えば、ＴｉＯ2およびＣｅＯ2など）との組合せで含む。さらに別の実施形態において、ドーパントは酸化イットリウムである。ガラス組成物は、ただ１つだけのドーパント、または、２つ以上の異なるドーパントのあらゆる好適な組合せを含む場合がある。
【００２０】
総ドーパント濃度を、特定の目的、使用のために、または、特定の性質を物品に与えるために所望されるように選択することができる。上記で記載されるように、ドーパントは、最終物品の透過率に影響を及ぼすために、または、低い溶出を示す物品を提供するために選択することができる。ドーパントがガラスの作業点（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）温度および特定の温度におけるその粘度を低下させるように、また、同様に、最終的なガラス製造物が、低い抽出性物、および／または、最終的なガラス製造物と接触する薬物、水性薬物配合物もしくは他の組成物へのイオンの低い溶出を示すであろうように、ドーパントを選択することができる。１つの実施形態において、ドーパントは、得られた石英組成物の作業点温度を１，６５０℃未満に低下させるための量で加えられなければならない。
【００２１】
１つの実施形態において、ドーパントが組成物全体の約０．０００１重量％〜約１８重量％の量で存在する。別の実施形態において、ドーパントの総量が約０．０１ｗｔ．％〜約８ｗｔ．％の範囲である。さらに別の実施形態において、ドーパントの総量が約０．１ｗｔ．％から約８ｗｔ．％にまで及ぶ。別の実施形態において、ドーパントがガラス組成物の約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。いくつかのドーパントは約０．０１ｗｔ．％もの少ない量で加えることができ、また、例えば、約０．０１ｗｔ．％〜約０．０５ｗｔ．％の範囲を含めて、例えば、約０．０１ｗｔ．％〜約０．１ｗｔ．％の範囲である場合があることが理解されるであろう。ここで、本明細書および特許請求の範囲のどこか他のところでのように、様々な数値が、新しい範囲および開示されていない範囲を形成するために組み合わされ得る。
【００２２】
ガラス組成物は１つの実施形態において、低い濃度の金属不純物を含有する。不純物は、ドーパント金属以外の金属を含む場合がある。１つの実施形態において、金属不純物には、Ａｌ、Ｇｅ、Ｇａ、Ｃｅ、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｙ、Ｌａ、Ｎｄまたは他の希土類金属でない金属が含まれる。１つの実施形態において、金属不純物の総濃度が１．０ｗｔ．％以下である。別の実施形態において、金属不純物の総濃度が０．５ｗｔ．％以下である。さらに別の実施形態において、金属不純物の総濃度が０．０１５ｗｔ．％以下である。１つの実施形態において、金属不純物には、アルカリ金属が含まれる。１つの実施形態において、総アルカリ金属濃度が１．０ｗｔ．％以下である。別の実施形態において、総アルカリ金属濃度が０．５ｗｔ．％以下である。さらに別の実施形態において、総アルカリ金属濃度が０．０１５ｗｔ．％以下である。１つの実施形態において、ガラス組成物は約３ｗｔ．％以下のＢ2Ｏ3を含み、約２ｗｔ．％以下のＢ2Ｏ3を含み、約１ｗｔ．％以下のＢ2Ｏ3を含み、約０．１ｗｔ．％以下のＢ2Ｏ3さえ含む。
【００２３】
生物学的高分子含有組成物を収容するための容器を形成するための好適なガラス組成物の限定されない例としては、米国特許出願第１１／５５７，８８５号、同第１３／３９１，５２７号、同第１３／４７７，３９６号およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６１８９の１つ以上に記載されるガラス組成物が挙げられる（それらの開示全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【００２４】
容器は、ガラス品を形成するためのあらゆる好適なプロセスまたは方法によって形成させることができる。１つの実施形態において、本発明のガラス組成物を含む医薬用包装品が、熱加工によって、例えば、火炎溶融転換プロセスなどによって形成される。
【００２５】
上記ガラス組成物から形成されるガラス製造物および容器は、高いＵＶ透過率、すなわち、低い吸光度を、ＵＶ範囲を含む広範囲の波長にわたって有する。１つの実施形態において、タンパク質含有組成物を収容するためのガラス製造物は２００ｎｍ〜３５０ｎｍの間においてＵＶ透過性である。１つの実施形態において、容器は、ＵＶ透過率が約２００ｎｍ〜３００ｎｍの波長において約５０％〜約９４％である。１つの実施形態において、容器は、ＵＶ透過率が約２００ｎｍ〜３００ｎｍの波長において約５０％以上である。１つの実施形態において、容器は、ＵＶ透過率が約２００ｎｍ〜３００ｎｍの波長において約８０％以上である。本明細書中で使用される場合、透過率は、組成物から形成される３ｍｍ厚のサンプルを通過するパーセント透過度を示す。ドーパント濃度を含めて、ガラス組成物は、分光学的分析方法（例えば、ＵＶ分光法など）において使用することができる高いＵＶ透過率を有するガラス組成物を提供するために選択することができる。したがって、１つの実施形態において、ガラス組成物は、２００ｎｍ〜３５０ｎｍの間においてＵＶ透過性であるガラス品を提供するために選択される。さらに他の実施形態において、ガラス品は、治療用生物学的物質の完全性を分析および検出するために現在では好適である、または好適である場合があるＵＶ波長、可視領域の波長および／または赤外線に対して透過性である。
【００２６】
容器は、タンパク質含有組成物を貯蔵するために所望されるようなあらゆる形状を有することができる。容器の壁は実質的に平坦であること、湾曲していること、または、それらの組合せであることが可能である。容器は、規則的、不規則的、対称的または非対称的な多角形形状のどのような形状をも有することができる。１つの実施形態において、容器は、実質的に円形の外周を有する円筒の形状であることが可能である。１つの実施形態において、容器の２つの平行する壁の少なくとも一部が、実質的に平坦な表面または平面状の表面を有する。１つの実施形態において、容器は、バイアル、アンプル、シリンジ、ビンなどの形態であることが可能である。
【００２７】
図１ａ〜図１ｅは、本発明の容器の好適な外周形状の限定されない例を例示する：図１ａにおいて、容器１０は円形の外周を有する（例えば、円筒またはチューブなど）；容器２０は楕円の外周を有する（図１ｂ）；容器３０は矩形の外周を有する（図１ｃ）；容器４０は正方形の外周を有する（図１ｄ）。図１ｅは、実質的に平面状であり、かつ、平行する平面に配置される一般には向かい合う壁５２と、わずかに湾曲した表面を有する向かい合う壁５４とを含む外周を有する容器５０を例示する。多角形形状の容器（例えば、矩形または正方形の外形）は丸みのある角を有し得ることが理解されるであろう。他の外形および形状が可能であり、上記で記載されるそのような形状に限定されないことが理解されるであろう。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「生物学的高分子」は、治療剤として好適にする活性または機能性を示す化学化合物（天然に存在するもの、または、合成されたもののどちらも）を示す。「治療剤」は、対象において局所的または全身的に作用する、生物学的活性、生理学的活性または薬理学的活性を示す物質を示す。生物学的高分子には、核酸、抗体、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子などが含まれ得るが、これらに限定されない。本発明の様々な態様がタンパク質に関して記載される場合があるが、生物学的高分子はタンパク質に限定されないことが理解されるであろう。
【００２９】
生物学的高分子含有組成物は限定されず、特定の使用および適用のために所望されるように提供され得る。生物学的高分子含有組成物は一般に、生物学的高分子と、キャリア材（これはまた、本明細書中では賦形剤として示される）とを含む。生物学的高分子含有組成物は特に限定されず、治療剤としての組成物の品質に関連し得る生物学的高分子の構造、構造的完全性（または分解）、濃度または他の性質に関連する生物学的高分子の性質を評価するための分析技法（ＵＶ分光法など、これに限定されない）を使用する分析を受け入れるどのような生物学的高分子も含む。
【００３０】
１つの実施形態において、生物学的高分子はタンパク質を含む。生物学的高分子含有組成物におけるタンパク質は限定されない。タンパク質は、天然の供給源から得られる精製されたタンパク質、合成によるタンパク質、または、組換え技法により得られるタンパク質（これらに限定されない）を含めて、好適な供給源または方法のどのようなものからでも得ることができる。タンパク質は、天然に存在するタンパク質、その誘導体、または、合成によるタンパク質であることが可能である。
【００３１】
好適なタンパク質の例としては、糖タンパク質、リオプロテイン（ｌｙｏｐｒｏｔｅｉｎ）、リポタンパク質、リンタンパク質、含硫タンパク質、ヨードタンパク質、メチル化タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない；タンパク質は、改変されたタンパク質または非改変のタンパク質などであることが可能である。タンパク質成分は、例えば、治療用タンパク質；予防用タンパク質（抗体を含む）；清浄剤用タンパク質（洗剤用タンパク質を含む）；パーソナルケア用タンパク質（化粧用タンパク質を含む）；獣医学用タンパク質、食物タンパク質、飼料タンパク質、診断用タンパク質、除染用タンパク質などを含めて、どのようなタンパク質も可能である。
【００３２】
タンパク質は、例えば、フラグメント、ムテイン、複合タンパク質、融合タンパク質などを含めて、改変されたタンパク質であることが可能である。タンパク質フラグメント（これには、タンパク質のペプチドが含まれ得る）を、タンパク質分解的手段、組換えＤＮＡ技術による手段、または、天然による手段を含めて、どのような手段によってでも製造することができる。
【００３３】
ムテインタンパク質は、例えば、組換えＤＮＡ技術によって製造される、天然に存在するタンパク質の変異体であり得る。
【００３４】
複合タンパク質は、タンパク質に接合することができる小さい化学物質、毒素、放射性同位体またはどのような他の化合物とでも接合させることができる。
【００３５】
融合タンパク質は、２つ以上のタンパク質またはそのフラグメントを含む。
【００３６】
１つの実施形態において、タンパク質は酵素であることが可能であり、例えば、ヒドロラーゼ、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニル酸シクラーゼ、トランスフェラーゼ、オキシドレダクターゼなどであることが可能である。ヒドロラーゼの例としては、エラスターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、ニトリラーゼ、アミラーゼ、ペクチナーゼ、ヒダントイナーゼ、アスパラギナーゼ、ウレアーゼ、スブチリシン、サーモリシン、他のプロテアーゼ、リゾチームなどが挙げられるが、これらに限定されない。リアーゼの限定されない例としては、アルドラーゼおよびヒドロキシニトリルリアーゼが挙げられる。オキシドレダクターゼの限定されない例としては、ペルオキシダーゼ、ラッカーゼ、グルコースオキシダーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼおよび他のデヒドロゲナーゼが挙げられる。酵素の他の例としては、セルラーゼおよびオキシダーゼが挙げられる。
【００３７】
治療用タンパク質または予防用タンパク質の例としては、ホルモン、例えば、インスリン、グルカゴン様ペプチド１および副甲状腺ホルモンなど；抗体、阻害剤、増殖因子、ポストリジカル（ｐｏｓｔｒｉｄｉｃａｌ）ホルモン、神経成長ホルモン、血液凝固因子、接着分子、骨形態形成タンパク質およびレクチン栄養因子（ｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、サイトカイン、例えば、ＴＧＦ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、α−ＩＦＮ、β−ＩＦＮ、γ−ＩＦＮ、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、リンホトキシン、ＩＬ−５、遊走阻止因子、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−７、ＩＬ−３、単球−マクロファージコロニー刺激因子、多剤耐性タンパク質、他のリンホカインなど、トキソイド、エリスロポイエチン、第ＶＩＩＩ因子、アミリン、ＴＰＡ、ドルナーゼ−α、α−１アンチトリプシン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成タンパク質、ウレアーゼ、トキソイド、排卵誘発ホルモン、ＦＳＨおよびＬＳＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
治療用タンパク質の限定されない例としては、白血球マーカー、組織適合抗原、インテグリン、接着分子、セレクチン、インターロイキン、インターロイキン受容体、ケモカイン、増殖因子、増殖因子受容体、インターフェロン受容体、各種Ｉｇおよびそれらの受容体、ならびに、血液因子が挙げられる。
【００３９】
タンパク質含有組成物におけるキャリアまたは賦形剤は限定されず、特定の目的または意図された使用のために選ぶことができる。好適なキャリアの例としては、アミノ酸、界面活性剤、糖、増量剤および抗菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
好適なキャリアの具体的な例としては、下記のものが挙げられるが、それらに限定されない：アミノ酸の塩、例えば、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アスパラギン、グルタミン、プロリンなどの塩；炭水化物、例えば、単糖、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、キシロース、リボースなど、二糖、例えば、ラクトース、トレハロース、マルトース、スクロースなど；多糖、例えば、マトデキストリン（ｍａｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）、デキストラン、デンプン、グリコーゲンなど；アルジトール、例えば、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトールなど；グルクロン酸；ガラクツロン酸；シクロデキストリン、例えば、メチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど；無機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムのリン酸塩、ホウ酸炭酸アンモニウムおよびリン酸アンモニウムなど；有機塩、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩など；アラビアゴム、ジエタノールアミン、グリセリルモノステアラート、レシチン、モノエタノールアミン、グリセリルモノステアラート、レシチン、モノエタノールアミン、オレイン酸、オレイルアルコール、ポロキサマー、ポリソルバート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノステアラートおよび他のソルビタン誘導体のような乳化剤または可溶化剤；ポリオキシル誘導体、ワックス、ポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン誘導体；ならびに、粘度増大試薬、例えば、寒天、アルギン酸およびその塩、グアーガム、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、セルロースおよびその誘導体、炭酸プロピレン、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、チロキサポール。さらに別の実施形態において、キャリアまたは賦形剤はケイ素含有物質から選ぶことができる。好適なシリコーン含有物質の例としては、Ｍｏｍｅｎｔｉｖｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓから入手可能なケイ素含有物質が挙げられる。
【００４１】
生物学的高分子含有組成物における生物学的高分子の濃度は限定されず、意図された目的または適用のために選ぶことができる。１つの実施形態において、生物学的高分子含有組成物が、使用前にさらに希釈または調節されることを必要とすることなく、処置プロトコルにおいてそのまま使用され得るように、生物学的高分子の濃度が、治療的または医学的な処置プロトコルにおける適用のための選択された濃度で提供される。
【００４２】
１つの実施形態において、生物学的高分子含有組成物の状態を分析する方法は、（ａ）当該組成物を貯蔵するための容器に配置されている生物学的高分子含有組成物を当該組成物の使用の前に提供すること、（ｂ）該容器を分析技法に供すること、および、（ｃ）生物学的高分子の性質に対応する生物学的高分子含有組成物の性質を求めることを含む。生物学的分子、組成物の性質は、生物学的高分子の濃度、分子の一次構造、二次構造、三次構造または四次構造、別の薬剤に結合するための高分子の親和性における変化、分子の翻訳後修飾、分子の酵素活性、変性、凝集などを暗示することができる。そのような変化は、治療剤としての組成物の効率を変化させることがある。立体配置の構造における変化、例えば、分解は潜在的には、治療剤として機能する高分子の能力を変化させるか、または破壊する可能性がある。
【００４３】
１つの実施形態において、上記方法は、生物学的高分子含有組成物の吸光度または透過率を、容器を開放することを必要とすることなく、または、生物学的高分子含有組成物のどのような一部でも容器から取り出すことを必要とすることなく、容器においてそのまま測定することを含む。高透過率の容器を本明細書中に記載されるガラス組成物から形成することができる。
【００４４】
１つの実施形態において、上記方法は、生物学的高分子含有組成物を、生物学的高分子含有組成物を別の器（例えば、キュベットなど）に移すことを必要とすることなく、当該組成物が含有される容器または包装においてそのまま評価することを含む。本発明のシステムおよび方法はまた、生物学的高分子含有組成物をその容器または包装において分析するための非破壊的プロセスを提供する。生物学的高分子含有組成物を含有する容器または包装は、ある特定の波長に対して透過性であり、かつ、タンパク質の構造的完全性または濃度、および、分解が起こっているかどうかを評価するために組成物を分析するための分析技法（例えば、ＵＶ分光法など）においてそのまま使用することができる。
【００４５】
組成物を評価するための好適な分析技法には、分光学的方法、例えば、ＵＶ分光法、円偏光二色性などが含まれる。ＵＶ吸収分光法は、タンパク質の性質を求めるための最も重要な方法の１つである。ＵＶ吸収分光法はまた、タンパク質濃度および発色団の現下の環境に関する情報を与えることができる。タンパク質の官能基、例えば、アミノ、アルコール性（またはフェノール性）ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシルまたはチオールなどが、強い発色団に変換され得る。可視・近ＵＶ分光法を、２つのタイプの発色団をモニターするために使用することができる：金属タンパク質（４００ｎｍ超）、ならびに、Ｐｈｅ残基、Ｔｒｐ残基、Ｔｙｒ残基を含有するタンパク質（２６０ｎｍ〜２８０ｎｍ）。ＵＶシグナルまたは蛍光シグナルにおける変化が、タンパク質の配列および溶液の性質に依存して、負または正となり得る。
【００４６】
一般には、生物学的高分子含有組成物の濃度および状態を、ベール・ランベルトの法則を使用して求めることができる：Ａ＝ε×ｂ×Ｃ、式中、Ａは、光学密度（ＯＤ）の単位での吸光度であり、εは、Ｍ-1ｃｍ-1での特定の波長におけるタンパク質または核酸の吸光係数であり、ｂは、ｃｍでのサンプルを通り抜ける光路長であり、Ｃはサンプル濃度である。透過率は、Ａ＝ｌｏｇＴ（式中、Ａは溶液の吸光度であり、Ｔはその透過率である）として吸光度に関連づけられるので、サンプルの透過率もまた、タンパク質の濃度または分解を評価するために使用され得ることが理解されるであろう。透過率を評価するための好適な方法または技法はどれも、サンプルの透過率を求めるために使用することができる。
【００４７】
円偏光二色性（「ＣＤ」）を、非対称的な構造物（例えば、タンパク質など）のどのようなものでも検出するために使用することができる。光学活性な発色団が、異なる量の右円偏光した光および左円偏光した光を吸収し、この吸光度差により、正の吸収スペクトルまたは負の吸収スペクトルのどちらかがもたらされる（通常の場合、右円偏光スペクトルが左円偏光スペクトルから引かれる）。一般に、遠ＵＶ領域またはアミド領域（１９０ｎｍ〜２５０ｎｍ）がペプチド結合から主にもたらされ、これにより、アミド結合のカルボニル基の環境に関する情報が提供され、したがって、タンパク質のアルファ−へリックスの二次構造は通常、２つの負のピークを２０８ｎｍ、２２２ｎｍにおいて示し（Ｈｏｌｚｗａｒｔｈら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ、１７８：３５０、１９６５）、ベータ−シートは１つの負のピークを２１８ｎｍにおいて示し、ランダムコイルは負のピークを１９６ｎｍにおいて有する。近ＵＶ領域のピーク（２５０ｎｍ〜３５０ｎｍ）が芳香族発色団（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）の環境からもたらされる。ジスルフィド結合により、微小のＣＤピークが２５０ｎｍ付近に生じる。
【００４８】
強い二色性は一般に、側鎖構造が、高度に折り畳まれた三次元構造で強固に保持されていることに関連する。タンパク質の変性はほとんどの場合、立体障害をなくし、より弱いＣＤスペクトルが、変性の増大する程度とともに得られる。例えば、ｈＧＨの側鎖ＣＤスペクトルは、変性剤を加えることによる部分的な変性に対してかなり敏感である。分子のいくつかの可逆的な化学的変化（例えば、ジスルフィド結合の還元など）またはアルカリ滴定は側鎖ＣＤスペクトルを変化させるであろう。例えば、ｈＧＨについては、これらのスペクトル差が、全体的変性または立体配座的変化によってではなく、発色団の除去によって、または、特定の発色団のＣＤ応答における変化に影響を与えることによって生じ得る（Ａｌｏｊら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２４７：１１４６〜１１５１、１９７１）。
【００４９】
さらに別の方法を、組成物の完全性を暗示する生物学的分子の性質を分析するために使用することができ、そのような方法には、ＩＲ分光法、ラマン分光法、超音波分光法などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
容器は、特定の目的または意図された使用のために所望されるようなあらゆる好適な形状または形態で提供することができる。１つの実施形態において、容器は、バイアル、アンプル、シリンジ、ビンなどの形態である。容器の大きさは、長さ、幅、直径、壁厚などを含めて、限定されず、特定の目的または意図された使用のために所望されるように選択することができる。容器は、特定の使用のために好適である形状を有することができ、この場合、そのような形状はまた、タンパク質の変性を評価するための装置（例えば、分光計）への挿入のために好適である。上記で記載されたように、１つの実施形態において、容器は、実質的に平面状の表面を有する平行した壁を含む場合がある。
【００５１】
評価されるべきパラメーターは当業者によって選ぶことができる。生物学的高分子含有溶液の吸光度を直接に測定することができ、または、溶液の透過率を測定することによって測定することができる。ブランクサンプルの吸光度または透過率がサンプルの吸光度読み取り値から引かれる。容器の光路長が、特定の波長においてサンプルの濃度を計算するために使用される。
【００５２】
１つの実施形態において、装置、例えば、ＵＶ分光計などが提供され、種々の形状およびサイズの容器を受け入れるために構成される。光源は、ＵＶ分光法において使用されるための好適な光源のどれもが可能である。一般的なＵＶランプ光源として、重水素ランプおよびキセノンランプが挙げられ、これらは２００ｎｍ〜３５０ｎｍの全範囲を覆う。タングステンランプ、発光ダイオード（ＬＥＤ）およびダイオードレーザーが可視光光源である。
【００５３】
タンパク質含有組成物の従来のＵＶ分光法が、数ミリリットル（ｍｌ）の生物学的サンプルを石英キュベットにピペット注入し、そのキュベットを分光計内のホルダーに入れ、スペクトルを目的とするスペクトル範囲全体にわたって走査することによって行われる。この方法は精密かつ正確であり、しかし、この方法は多量のサンプルを消費し、また、サンプルは、サンプリング用チューブとキュベットとの間での輸送に起因して容易に汚染され得る。そのうえ、このプロセスは、とりわけ数百のサンプルを測定する必要があるときには労働集約的であり、かつ、時間がかかる。本発明は、タンパク質が変性を受けているかどうかを明らかにするためのタンパク質含有組成物のインライン検査を可能にする。生物学的高分子含有組成物を、タンパク質の変性を評価するための分析技法において使用することができる容器において提供することによって、品質管理および品質基準を改善することができる。１つの実施形態において、サンプルまたは容器はどれもが破壊されなければならないという懸念、または、組成物は廃棄されなければならないであろうようにサンプルを汚染し得る環境条件に組成物がさらされるという懸念が全くないので、１ロットまたは１群の包装物における組成物の１００％を評価することができる。本発明のシステムおよび方法はまた、例えば、生物学的高分子含有組成物が投与される予定である医療施設または他の場所などでのサンプルの現場分析を可能にする。
【００５４】
生物学的高分子含有組成物（例えば、医薬組成物など）のための従来の包装および容器は多くの場合、Ｉ型ガラスまたはＩＩ型ガラスから形成される。Ｉ型ガラスはホウケイ酸ガラスであり、ＩＩ型ガラスはナトリウム・カルシウム系ガラスである。Ｉ型ガラスおよびＩＩ型ガラスは放射線をＵＶ範囲において通さず、そのようなガラスから作製される容器に配置されているタンパク質含有組成物のタンパク質変性を分析するために使用することができない。図１に示されるように、Ｍｏｍｅｎｔｉｖｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓから入手可能である溶融ガラス組成物、例えば、タイプ２１４の石英（ＳｉＯ2含有量が９９．９９８ｗｔ．％前後である）などは、Ｄｕｒａｎホウケイ酸ガラス（これは、医薬用容器のために従来から使用されているタイプのものである）と比較して、高いＵＶ透過率をＵＶにおいて、特に２００ｎｍ〜３００ｎｍの範囲において有する。したがって、従来のホウケイ酸ガラスから形成される容器において提供される組成物の分析では、容器を開放または開封し、サンプルを分析のために容器から取り出すことが要求される。このことは、容器の破壊、および、タンパク質含有組成物の潜在的な汚染を生じさせる可能性がある。
【００５５】
上記の記載により、本発明の様々な態様に従うガラス組成物およびそのようなガラス組成物から作製される物品の様々な限定されない実施形態が特定される。様々な改変が、当業者、および、本発明を考案し、使用し得る人々には生じ得る。開示された実施形態は、単に例示的目的のためだけであり、本発明の範囲または下記の特許請求の範囲において示される主題を限定することは意図されない。
【図１ｄ】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｅ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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