(57)【要約】  高分子量不純物の形成をなくすために阻害剤の二成分系を使用する、商業規模のバッチでフリーラジカル重合性末端官能化ポロキサマーおよびポロキサミンを形成する新規な合成方法。商業規模の合成方法中に形成される無機不純物が、樹脂材料の使用によって除去されることも意外にも発見された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のフリーラジカル阻害剤で安定化された溶媒の存在下で、ポロキサマーまたはポロキサミン化合物を、第１のメタクリル化剤と反応させて、第１の反応生成物を形成する工程と、前記第１の反応生成物を、有機塩基および第２のフリーラジカル阻害剤で安定化された第２のメタクリル化剤とさらに反応させて、第２の反応生成物を形成する工程とを含む方法において、前記第１のフリーラジカル阻害剤が、前記第２のフリーラジカル阻害剤と異なる化合物であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第１および第２のメタクリル化剤が同じであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メタクリル化剤が、塩化メタクリロイルであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１のフリーラジカル阻害剤が、２，６ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２のフリーラジカル阻害剤が、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のフリーラジカル阻害剤が、２，６ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第２のフリーラジカル阻害剤が、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２のフリーラジカル阻害剤が、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポロキサマーまたはポロキサミン化合物が、ポロキサマー化合物であり、前記第１の反応生成物が、モノメタクリル化ポロキサマー化合物であり、前記第２の反応生成物が、ジメタクリル化ポロキサマー化合物であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ポロキサマーまたはポロキサミン化合物が、ポロキサミン化合物であり、前記第１の反応生成物が、モノメタクリル化ポロキサミン化合物であり、前記第２の反応生成物が、ポリメタクリル化ポロキサミン化合物であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポロキサマーまたはポロキサミン化合物が、前記有機塩基の存在下で、前記第１のメタクリル化剤と反応されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ポロキサマーＦ１２７ブロックコポリマーは、公知の化合物であり、一般に、ＰＬＵＲＯＮＩＣの商標で入手可能である。これらのブロックコポリマーは、末端ヒドロキシル基を有するＡ−Ｂ−Ａトリブロック構造：ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯで配置される親水性ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）および疎水性ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）ブロックからなる。場合によっては、非変性ポロキサマーは、眼科用レンズなどの医療器具に使用され得る。
【０００２】
ポロキサマーは、以下の一般式：
ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ
で表される。逆ポロキサマー（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）も、公知のブロックコポリマーであり、以下の一般式：
ＨＯ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂＨ
（式中、ａおよびｂが、同じかまたは異なっていてもよく、可変の長さのものである）で表される。
【０００３】
ポロキサマーおよび逆ポロキサマーは、フリーラジカル重合性エチレン性不飽和末端基であるように官能化され得る末端ヒドロキシル基を有する。フリーラジカル重合性エチレン性不飽和末端官能化ポロキサマーの例は、Ｃｅｌｌｅｓｉらの特許文献１に開示されているポロキサマージメタクリレート（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７ジメタクリレート）である。特許文献２には、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのグリシジル末端コポリマーが開示されている。特許文献３には、重合性界面活性剤およびその作製方法が開示されている。
【０００４】
ポロキサマーおよび逆ポロキサマーは、ａおよびｂの可変の値に基づいて可変のＨＬＢ値を有する界面活性剤であり、ａが、分子中に存在する親水性ポリ（エチレンオキシド）単位（ＰＥＯ）の数を表し、ｂが、分子中に存在する疎水性ポリ（プロピレンオキシド）単位（ＰＰＯ）の数を表す。ポロキサマーおよび逆ポロキサマーは、二官能性分子（末端ヒドロキシル基をベースとする）であるとみなされるが、ＴＥＴＲＯＮＩＣの商標のポロキサミンとして知られている四官能性形態でも入手可能である。ポロキサミンでは、分子が、第一級ヒドロキシル基末端を有し、中心のジアミンによって結合される四官能性ブロックコポリマーである。ポロキサミンは、以下の一般構造：
【０００５】
【化１】
2016524014.tif 000002
【０００６】
を有する。逆ポロキサミンも公知であり、ａ対ｂの相対比率に基づいた可変のＨＬＢ値を有し、ここで、ａおよびｂが、上に定義されるとおりである。
【０００７】
基質の表面に存在する、ポロキサマーおよびポロキサミンブロックコポリマーなどのポリエーテルは、細菌付着を阻害し、脂質およびタンパク質の付着の量を減少させることが以前から知られている（吸着抑制表面）。本発明では、本発明者らは、フリーラジカル重合性エチレン性不飽和末端官能化ポロキサマーおよび／またはポロキサミンブロックコポリマー（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）の改良された合成を提供する。フリーラジカル重合性エチレン性不飽和末端官能化ポロキサマーおよび／またはポロキサミンブロックコポリマーの改良された合成は、本明細書に記載される本発明にしたがって調製されるブロックコポリマーが、眼科用器具を形成する配合物に含まれる場合、改良された全体的な器具性能を提供する。
【０００８】
ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７の末端ヒドロキシル基が、重合の前／後に、全モノマー混合物の一部として所望の反応性／目的を提供するように官能化され得ることが知られている。外部刺激に反応する、文献に記載される材料のほとんどは、アクリル基含有分子である。そのため、例えば、アクリル化ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７は、一部のレンズ配合物において重要である。
【０００９】
ポロキサマーにおける末端ヒドロキシル基をアクリル化するかどうかは、モノマー混合物中の他の反応性分子の官能基によって決まる。アクリル化は、好適な塩基の存在下で、塩化メタクリロイルまたはメタクリロイル無水物と、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７などの（非変性）ポロキサマーおよびポロキサミンとの反応によって行われ得る。ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７は、ＥＯ−ＰＯブロックコポリマーであるため、遊離基と接触すると可能性のある分解を起こしやすく；ひいては、商業的な製造条件下で生成される場合、高分子量不純物などの好ましくない反応副生成物を生じることが知られている。さらに、残留反応溶媒、阻害剤、無機塩およびメタクリル酸（ＭＡＡ）も、フリーラジカル重合性エチレン性不飽和末端官能化ポロキサマーおよび逆ポロキサマー中に残り得る。フリーラジカル重合性エチレン性不飽和末端官能化ポロキサマーの例は、ポロキサマージメタクリレート（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７ジメタクリレート）である。以前から知られている商業規模の合成方法によって作製されるＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７  ＤＭ、（ＤＭは、ジメタクリレートを意味する）は、特定の医療器具を形成するのに使用するための製造仕様書から通常外れた材料のグレードになった。特に、それらがコンタクトレンズの生産のためのモノマー混合物に使用される場合、これらの副生成物はＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７  ＤＭの所望の重合に有害であり得るため、このことは重要である。何らかの好ましくないおよび／または高分子量不純物は、レンズの加工、ならびに商品化されたコンタクトレンズの特性および／または性能を非常に妨げることがある。したがって、商業規模の量で調製されるＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７  ＤＭなどの官能化ブロックコポリマーが、製造仕様書に設定された限度を超える高分子量不純物を含まないことが望ましい。
【００１０】
ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７  ＤＭの商業規模の合成では、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）が、これらの好ましくない副生成物の形成を最小限に抑えるためのフリーラジカル阻害剤として加えられる。しかしながら、この合成は、高分子量不純物および無機塩の形成を防止するにはまだ不安定である。これらの不純物は、ろ過プロセスをかなり減速することによって、それを含有する、親水性コンタクトレンズを作製するためのモノマー混合物のろ過の際の製造上のリスクを有し；結果として、モノマー混合物が金型に導入される前に、モノマー混合物の早期の硬化、すなわち、重合が開始する。
【００１１】
モノマー材料の早期の硬化（重合）は、それにより、モノマー混合物が、所望の最終製品、例えばコンタクトレンズを作製するのに不適切なものになるため望ましくなく、このような製品を作製するのに使用される機械の詰まりを引き起こし得る。特に、モノマー混合物が、早く重合を開始する場合、それは、典型的に、容器の底から上向きにゆっくりとゲルになる。しかしながら、モノマー混合物によっては、自動的に加速し、かなり激しく反応し得るものもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／００４４４６８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５１７，９３３号明細書
【特許文献３】米国特許第８，３７７，４６４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７  ＤＭなどの高純度官能化ブロックコポリマーを提供するための改良された商業規模の合成方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、高分子量不純物の形成をなくすために阻害剤の二成分系を使用する、商業規模のバッチでフリーラジカル重合性末端官能化ポロキサマーおよびポロキサミンを形成する新規な合成方法を記載している。商業規模の合成方法中に形成される無機不純物が、樹脂材料の使用によって除去されることも意外にも発見された。
【００１５】
ポロキサマー４０７  ＤＭの商業規模の合成中に以前から形成されている高分子量不純物を最小限に抑え、ポロキサマー４０７  ＤＭの合成中のこれらの高分子不純物を回避するための阻害剤の異なる二成分系を開発するために、新規な商業規模の合成方法が、本明細書に開示される。
【００１６】
第１のフリーラジカル阻害剤で安定化された溶媒の存在下で、ポロキサマーまたはポロキサミン化合物を、第１のメタクリル化剤と反応させて、第１の反応生成物を形成する工程と、第１の反応生成物を、有機塩基および第２のフリーラジカル阻害剤で安定化された第２のメタクリル化剤とさらに反応させて、第２の反応生成物を形成する工程とを含む方法において、第１のフリーラジカル阻害剤が、第２のフリーラジカル阻害剤と異なる化合物である方法が、本明細書に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１の生成物のＮＭＲスペクトルである。
【図２】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図５】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図７】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図８】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図９】実施例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１０】実施例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図１１】実施例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図１２】実施例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図１３】実施例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図１４】実施例１の生成物の高分子量成分の同定を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１５】実施例１の生成物のＧＰＣクロマトグラムである。
【図１６】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物のＮＭＲスペクトルである。
【図１７】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１８】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１９】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２０】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２１】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２２】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２３】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２４】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２５】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図２６】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図２７】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図２８】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図２９】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の計算を示すＧＣクロマトグラムである。
【図３０】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物の高分子量成分の同定を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３１】反応が阻害剤を用いずに行われる場合の、比較例１の生成物のＧＰＣクロマトグラムである。
【図３２】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０のＮＭＲスペクトルである。
【図３３】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３４】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３５】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３６】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３７】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３８】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３９】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の計算を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４０】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０のＧＣクロマトグラムである。最終生成物中に検出可能な溶媒残留物、ＭＡＡ、ＢＨＴおよびＭＥＨＱはない。
【図４１】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０の高分子量成分の同定を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４２】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０のＧＰＣクロマトグラムである。検出可能な高分子量不純物はない。
【図４３】反応が、実施例３のポロキサマー４０７ＤＭの最適化された改良された大規模合成の阻害剤としてＢＨＴおよびＭＥＨＱを用いて行われる場合の、バッチＦＳ−０９９０３−０７０のＧＰＣクロマトグラムである。検出可能な高分子量不純物はない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ポロキサマーまたはポロキサミン化合物が、第１のフリーラジカル阻害剤で安定化された溶媒の存在下で、第１のメタクリル化剤と反応されて、第１の反応生成物が形成され、第１の反応生成物が、有機塩基および第２のフリーラジカル阻害剤で安定化された第２のメタクリル化剤とさらに反応されて、第２の反応生成物が形成され、第１のフリーラジカル阻害剤が、第２のフリーラジカル阻害剤と異なる化合物である。本発明の様々な実施形態において、第１および第２のメタクリル化剤は、同じあってもよく、または異なっていてもよい。特定の実施形態において、第１および第２のメタクリル化剤は、塩化メタクリロイルである。ポロキサマーまたはポロキサミン化合物がポロキサマー化合物である実施形態において、第１の反応生成物は、モノメタクリル化ポロキサマー化合物であってもよく、第２の反応生成物は、ジメタクリル化ポロキサマー化合物であってもよい。ポロキサマーまたはポロキサミン化合物がポロキサミン化合物である実施形態において、第１の反応生成物は、モノメタクリル化ポロキサミン化合物であってもよく、第２の反応生成物は、ポリメタクリル化（例えば、ジ−、トリ−、またはテトラ−メタクリル化）ポロキサミン化合物であってもよい。ポロキサマーまたはポロキサミン化合物は、有機塩基の存在下で、第１のメタクリル化剤と反応されてもよく、または有機塩基は、その反応の後、第１の反応生成物に加えられてもよい。
【００１９】
ＰＥＯ−およびＰＰＯ−含有ブロックコポリマーが、本発明において好ましい。本発明の方法とともに使用され得る１つのこのようなコポリマーは、構造［（ポリエチレンオキシド）９９−（ポリプロピレンオキシド）６６−（ポリエチレンオキシド）９９］を有するブロックコポリマーである、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７である。コポリマーの末端ヒドロキシル基は、他の器具を形成するモノマーとのＰＥＯ−およびＰＰＯ−含有ブロックコポリマーの反応を可能にするフリーラジカル重合性エチレン性不飽和末端基によって官能化される。
【００２０】
ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７などのポロキサマー化合物は、２，６ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）などのフリーラジカル阻害剤で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒の存在下で、窒素ガスで覆われながら、塩化メタクリロイルなどのメタクリル化剤と反応される。合成のこの部分が反応された後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの有機塩基が、継続して混合しながら上記の溶液に加えられる。あるいは、有機塩基は、第１のメタクリル化反応中に存在し得る。次に、この反応混合物に、窒素ガス下で継続して混合しながらヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された塩化メタクリロイルを加える。上記の反応が完了した直後に、反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を、室温（ＲＴ）に冷まし、後処理したところ、反応スキーム−１に示される官能化された所望の生成物が得られる。
【００２１】
反応スキーム１：
【００２２】
【化２】
2016524014.tif 000003
【００２３】
水およびテトラヒドロフランの両方におけるＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７ＤＭの濁度測定では、無機塩および何らかの高分子量不純物の存在を示すことが分かった。分析データを収集し、所望の生成物の純度を決定するために、ジメタクリル化転化率％を、ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって調べ；ＧＰＣを用いて、ＭｗおよびＭｎ分子量を決定し、ＧＣを用いて、残留溶媒およびメタクリル酸を測定した。
【００２４】
ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７ＤＭ中の高分子量不純物の形成は、好ましくないフリーラジカルの存在によって引き起こされる不測の架橋に起因するものと考えられる。ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７ＤＭ鎖中で形成されるフリーラジカルは、さらに反応して、ゲルまたは高分子量不純物を形成し得る。これは、フリーラジカル阻害剤としてＢＨＴを加えることによって回避され得る。形成される何らかの好ましくないフリーラジカルが、ＢＨＴと反応し、さらに反応することができない安定化したフリーラジカルになるため、ゲル形成が回避される。ＢＨＴ中の２つの電子供与基（ｔ−ブチル）も、ＰＥＯ−ＰＰＯ含有ブロックコポリマーの末端ヒドロキシル基を活性化する働きをして、本発明に係る反応の効率を向上させる。
【００２５】
はっきりしていないが、本発明者らは、ＢＨＴの有効性が、ポロキサマーブロックコポリマーのプロピレンオキシド繰返し単位のみにおいて形成されるフリーラジカルの抑制に限定されるものと考えている。この限定の理由は、ＢＨＴから形成される立体障害された安定化フリーラジカルのためであり得る。本明細書における本発明の合成スキーム中のＭＥＨＱとＢＨＴとの組合せの使用が、ポロキサマーブロックコポリマーのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシド単位の両方において形成されるフリーラジカルを有効に安定化させ得ることが意外にも発見された。
【００２６】
さらに、大規模反応条件で、ＴＨＦのような高極性溶媒の使用により反応媒体中で生成されるフリーラジカルは、これらの２つの阻害剤の使用によって有効に安定化される。
【００２７】
機序（阻害剤の作用）：ＢＨＴの使用
【００２８】
【化３】
2016524014.tif 000004
【００２９】
ＢＨＴの有効な酸化により、キノイド化合物と呼ばれる化合物の混合物が生じる。３，５，３’，５’−テトラｔｅｒｔ−ブチルスチルベン−４，４’−キノンおよび２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン。
【実施例】
【００３０】
実施例１．単一の阻害剤系（阻害剤としてＢＨＴ）を用いたポロキサマー４０７  ＤＭ（ＦＳ０９４５８−０３６）の製造のための改良された方法
観察：２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）を、阻害剤として使用した場合、高分子量成分を最小限に抑え、ＴＨＦおよび水中の生成物の濁度は、非常に減少した。
【００３１】
典型的な手順：
５００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。５２５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３５００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。６８ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、４７．５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００３２】
後処理（Ｗｏｒｋ  Ｕｐ）：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら２５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら２５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、１１６５ｍＬのＴＨＦを除去したところ、２３３５ｍＬの塊が得られた。塊を１６０００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００３３】
分析特性評価
１Ｈ−ＮＭＲによる転化率％：ＦＳ０９４５８−０３６の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した。転化率は８２．３％であった（図１）。
【００３４】
計算：６．１ｐｐｍにおけるプロトンの数１．６３＋５．６ｐｐｍにおけるプロトンの数１．６７／４＝３．３／４×１００＝８２．３。
【００３５】
ＨＰＬＣによる転化率％：ポロキサマー４０７ジメタクリレート（ＦＳ０９４５８−０３６）の測定：ＨＰＬＣ分析を、移動相として酢酸ナトリウム緩衝液を用いて、ＳＨＯＤＥＸ  ＫＢ−８０４（３００×８）ｍｍのカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣシステムにおいて行った。
【００３６】
計算：ＨＰＬＣによる転化率％（図２〜図９）
【００３７】
【表１】
2016524014.tif 000005
【００３８】
ＧＣ分析を、Ｇ１８８  Ｈｅａｄ  ｓｐａｃｅ  Ａｕｔｏ  ｓａｍｐｌｅｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＧＣ  ６８９０Ｎシリーズを用いて行った。窒素が、水素炎イオン化検出器のキャリアガスであった。
【００３９】
ＧＣ計算（図１０〜図１３）：
【００４０】
【表２】
2016524014.tif 000006
【００４１】
ＨＰＬＣシステムを用いて、高分子成分を同定した：クロマトグラムが以下に示される。このサンプル中に存在していた高分子量（ＨＭＷ）成分は０．３５％であることが分かる（図１４）。
【００４２】
ＧＰＣ：ＦＳ−０９４５８−０３６のＧＰＣを、Ａｄｄｏｎ  ＧＰＣソフトウェアとともにＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓを用いて行った。ＰＥＧ−ＰＰｇをＧＰＣ標準として使用した（図１５）。
【００４３】
ポロキサマー４０７  ＤＭの濁度測定を、ＨＦ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ  ｍｅｔｅｒ（Ｍａｋｅ）：モデル−Ｍｉｃｒｏ  １００  Ｔｕｒｂｉｄ  ｍｅｔｅｒを用いて、ＮＴＵ単位で測定した。溶液を、１０％の水およびＴＨＦ中で調製した。水（３ＮＴＵ）およびＴＨＦ（６ＮＴＵ）中の濁度を測定した。
【００４４】
メタクリル酸含量：滴定方法にしたがった。
【００４５】
比較例１．阻害剤を用いずにポロキサマー４０７  ＤＭを製造するための従来の方法
観察：高分子量成分が観察され、ＴＨＦおよび水中の生成物の濁度は、非常に高かった。
【００４６】
典型的な手順：
５００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３５００ｍＬをフラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。６８ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、４７．５ｍＬの塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００４７】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら２５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を濃縮して、１１６５ｍＬのＴＨＦを除去したところ、２３３５ｍＬの塊が得られた。塊を１６０００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００４８】
分析特性評価
１Ｈ−ＮＭＲによる転化率％：ＦＳ−０９４５８−０３７の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した。転化率は８７．７％であった。計算：６．１ｐｐｍにおけるプロトンの数１．７５＋５．６ｐｐｍにおけるプロトンの数１．７６＝３．５１／４×１００＝８７．７（図１６）。
【００４９】
ＨＰＬＣによる転化率％：ポロキサマー４０７ジメタクリレートの測定：ＦＳ−０９４５８−０３７のＨＰＬＣ分析を、移動相として酢酸ナトリウム緩衝液を用いて、ＳＨＯＤＥＸ  ＫＢ−８０４（３００×８）ｍｍのカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて行った。
【００５０】
計算：ＨＰＬＣによる転化率％（図１７〜図２４）
【００５１】
【表３】
2016524014.tif 000007
【００５２】
ＧＣ分析を、Ｇ１８８  Ｈｅａｄ  ｓｐａｃｅ  Ａｕｔｏ  ｓａｍｐｌｅｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＧＣ  ６８９０Ｎシリーズを用いて行った。窒素が、水素炎イオン化検出器のキャリアガスであった。
【００５３】
ＧＣ計算（図２５〜図２９）：
【００５４】
【表４】
2016524014.tif 000008
【００５５】
ＨＰＬＣシステムを用いて、高分子成分を同定した：クロマトグラムが以下に示される。このサンプル中に存在していた高分子量（ＨＭＷ）成分は０．５５％であることが分かる（図３０）。
【００５６】
ポロキサマー４０７  ＤＭの濁度測定を、ＨＦ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ  ｍｅｔｅｒ（Ｍａｋｅ）：モデル−Ｍｉｃｒｏ  １００  Ｔｕｒｂｉｄ  ｍｅｔｅｒを用いて、ＮＴＵ単位で測定した。溶液を、１０％の水およびＴＨＦ中で調製した。水中の濁度は、５ＮＴＵを示し、ＴＨＦ中の濁度は、２００ＮＴＵを示した。
【００５７】
ＧＰＣ：ＧＰＣを、Ａｄｄｏｎ  ＧＰＣソフトウェアとともにＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓを用いて行った。ＰＥＧ−ＰＰｇをＧＰＣ標準として使用した（図３１）。
【００５８】
メタクリル酸含量：滴定方法にしたがった。メタクリル酸含量：０．００２％（このサンプルの場合）。
【００５９】
【表５】
2016524014.tif 000009
【００６０】
ＢＨＴの利点：器具を形成するモノマー混合物の一部として使用される場合、好ましくない高分子量汚染物質の形成が最小限に抑えられ、阻害剤が、反応生成物に持ち越されない。
【００６１】
ＢＨＴの欠点：高分子量汚染物質の形成を完全に止めなかった。
【００６２】
ＢＨＴの制限：ＢＨＴフリーラジカルが安定しており、立体障害されているため、これは、フリーラジカルとさらに反応することができない。
【００６３】
【化４】
2016524014.tif 000010
【００６４】
ＢＨＴフリーラジカルの活性は制限されるため、単独で高分子量不純物の形成を止めることができず、阻害剤系の組合せが行われた。新たな阻害剤は、ＭＥＨＱである。
【００６５】
【化５】
2016524014.tif 000011
【００６６】
機序（阻害剤の作用）：ＭＥＨＱの使用
【００６７】
【化６】
2016524014.tif 000012
【００６８】
【表６】
2016524014.tif 000013
【００６９】
ＭＥＨＱとＢＨＴの使用は、ポロキサマー４０７  ＤＭ中の高分子量不純物を示さなかった。
【００７０】
【表７】
2016524014.tif 000014
【００７１】
【表８】
2016524014.tif 000015
【００７２】
実施例２  官能化界面活性剤の改良された合成
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ  １２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１５００ｐｐｍ（１５００ｍｇ／Ｌ）の２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１３．６ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、３０００ｐｐｍ（３０００ｍｇ／Ｌ）のヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された９．５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、ＴＨＦの３分の１の体積を除去した。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。最終的なポリマーのＮＭＲ分析は、８９％を超える転化率を示した。
【００７３】
実施例３．二重の阻害剤系（阻害剤としてＢＨＴおよびＭｅＨＱ）を用いてポロキサマー４０７  ＤＭを製造するための最適化された改良された大規模方法：
観察：２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）およびヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭｅＨＱ）を、阻害剤として使用した場合、高分子量成分がなくなり、ＴＨＦおよび水中の生成物の濁度が大幅に低下した。
【００７４】
典型的な手順：
１２００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１２６００ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；８４００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１６３．２ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、３４２ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭｅＨＱ）で安定化された１１４ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００７５】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら６００ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら６００ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２８００ｍＬのＴＨＦを除去したところ、５６００ｍＬの塊が得られた。塊を３２０００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００７６】
分析特性評価
１Ｈ−ＮＭＲによる転化率％：ＦＳ０９９０３−０７０の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した。転化率は８２．３％であった（図３２）。計算：６．１ｐｐｍにおけるプロトンの数１．８９＋５．６ｐｐｍにおけるプロトンの数１．９２／４＝３．８１／４×１００＝９５．２。
【００７７】
ＨＰＬＣによる転化率％：ポロキサマー４０７ジメタクリレート（ＦＳ０９９０３−０７０）の測定：ＨＰＬＣ分析を、移動相として酢酸ナトリウム緩衝液を用いて、ＳＨＯＤＥＸ  ＫＢ−８０４（３００×８）ｍｍのカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣシステムにおいて行った。
計算：ＨＰＬＣによる転化率％（図３３〜図３９）
【００７８】
【表９】
2016524014.tif 000016
【００７９】
ＧＣ分析を、Ｇ１８８  Ｈｅａｄ  ｓｐａｃｅ  Ａｕｔｏ  ｓａｍｐｌｅｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＧＣ  ６８９０Ｎシリーズを用いて行った。窒素が、水素炎イオン化検出器のキャリアガスであった。
【００８０】
【表１０】
2016524014.tif 000017
【００８１】
ＧＣ計算（図４０）：
ＨＰＬＣシステムを用いて、高分子成分を同定した：クロマトグラムが以下に示される。高分子量（ＨＭＷ）成分が、このサンプル中で検出されないことが分かる（図４１）。
【００８２】
ＧＰＣ：ＧＰＣを、Ａｄｄｏｎ  ＧＰＣソフトウェアとともにＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓを用いて行った。ＰＥＧ−ＰＰｇをＧＰＣ標準として使用した（図４２および図４３）。
【００８３】
ポロキサマー４０７  ＤＭの濁度測定を、ＨＦ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ  ｍｅｔｅｒ（Ｍａｋｅ）：モデル−Ｍｉｃｒｏ  １００  Ｔｕｒｂｉｄ  ｍｅｔｅｒを用いて、ＮＴＵ単位で測定した。溶液を、１０％の水およびＴＨＦ中で調製した。水中の濁度は、５ＮＴＵを示し、ＴＨＦ中の濁度は、４ＮＴＵを示した。
【００８４】
メタクリル酸含量：滴定方法にしたがった。メタクリル酸含量：０．００１％（このサンプルの場合）。
【００８５】
比較例３（官能化界面活性剤の先行技術の合成）
６．００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７を、丸底フラスコに入れ、トルエン（１００ｍｌ）の共沸蒸留によって十分に乾燥させた。次に、丸底フラスコに還流冷却器を装着し、反応物を窒素ガスで覆った。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）をフラスコに加え、反応物を５℃に冷却し、（ヒドロキシル末端基を基準にして）１５当量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を加えた（２．０ｍｌ）。１．４ｍＬの塩化メタクリロイル（１５当量）を、滴下漏斗を介して反応混合物中に滴下し、反応混合物を室温に温め、次に、一晩撹拌した。次に、反応混合物を、３時間にわたって６５℃に加熱した。沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、約３５５ｍＬの体積になるまで濃縮し、低温のヘプタン中に沈殿させた。２回のさらなる沈殿を行って、ＴＥＡ−ＨＣｌ塩の量を０．２重量％未満に減少させた。最終的なポリマーのＮＭＲ分析は、ヒドロキシル末端基からメタクリル化末端基への９０％を超える転化率を示した。
【００８６】
実施例４：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１０８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１１．５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２４ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された８．０１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００８７】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００８８】
実施例５：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１０８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇのヒドロキノン（ＨＱ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１１．５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２４ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された８．０１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００８９】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００９０】
実施例６：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇのフェノチアジン（ＰＴＺ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１３．６ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２８．５ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された９．５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００９１】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００９２】
実施例７：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−６８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１９．７８ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、４１．８ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された１３．９５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００９３】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００９４】
実施例８：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｐ−１０５を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。２５．７３ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、５４ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された１８ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００９５】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００９６】
実施例９：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１０８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇのフェノチアジン（ＰＴＺ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１１．５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２４ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された８．０１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００９７】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【００９８】
実施例１０：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ−１０１を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。４３．９ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、９２．５ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された３０．８４ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【００９９】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１００】
実施例１１：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１０８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇのフェノチアジン（ＰＴＺ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１１．５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２４ｍｇのヒドロキノン（ＨＱ）で安定化された８．０１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１０１】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１０２】
実施例１２：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１３．６ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２８．５ｍｇのヒドロキノン（ＨＱ）で安定化された９．５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１０３】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１０４】
実施例１３：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇのフェノチアジン（ＰＴＺ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１３．６ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２８．５ｍｇのヒドロキノン（ＨＱ）で安定化された９．５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１０５】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１０６】
実施例１４：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−３８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。３５．５４ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、７４．８ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された２４．９３ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１０７】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１０８】
実施例１５：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇのヒドロキノン（ＨＱ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１３．６ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２８．５ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された９．５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１０９】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１１０】
実施例１６：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１０８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１１．５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２４ｍｇのフェノチアジン（ＰＴＺ）で安定化された８．０１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１１１】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１１２】
実施例１７：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１０８を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１１．５ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２４ｍｇのヒドロキノン（ＨＱ）で安定化された８．０１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１１３】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１１４】
実施例１８：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−１２７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１３．６ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２８．５ｍｇのフェノチアジン（ＰＴＺ）で安定化された９．５ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１１５】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１１６】
実施例１９：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｐ−１２３を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。２８．９９ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、６１．１４ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された２０．７８ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１１７】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１１８】
実施例２０：
１００ｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−８７を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル４メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。２１．５７ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、４５．６ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された１５．２１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１１９】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【０１２０】
実施例２１：
１００ｇのＴｅｔｒｏｎｉｃ  １１０７（ポロキサミン）を、還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、反応物を窒素ガスで覆った。１０５０ｍｇの２，６ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）で安定化された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７００ｍＬ）を、フラスコに加え、それが透明な溶液を形成するまで撹拌しながら３０℃に加熱した。１１．２１ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を上記の溶液に加え、撹拌し続けた。これに、滴下漏斗を介して３０〜３２℃で、２３．４２ｍｇのヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）で安定化された７．８１ｍＬの新たに蒸留された塩化メタクリロイルを滴下して加えた。反応混合物を、３時間にわたって窒素ガスを用いて撹拌しながら６３℃に加熱した。次に、反応塊を室温で１２時間冷ました。
【０１２１】
後処理：
沈殿した塩（ＴＥＡ−ＨＣｌ）を、反応混合物からろ過し、ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性アルミナで処理し、ろ過した。ろ液を、３０分間にわたって撹拌しながら５０ｇの塩基性樹脂（ＰＵＲＯＬＩＴＥ）で処理し、セライト床に通してろ過した。ろ液を濃縮して、２３３ｍＬのＴＨＦを除去したところ、４６７ｍＬの塊が得られた。塊を３２００ｍＬのｎ−ヘプタン中に沈殿させた。沈殿物をろ過し、高真空下で、４５℃で乾燥させた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2016524014.tif 000030
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【国際調査報告】
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