(57)【要約】  本発明は、出発原料としてベンジルアジド及び酢酸ビニルを用いることによる、式（Ｉ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及びその中間体である式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模な製造のための方法を提供する。この方法は、特別な設備を使用しないので、経済的であり、環境に優しく、より安全である。2016531154.tif 000016
2016531154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式（Ｉ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模製造のための方法：
【化１】
2016531154.tif 000011
工程（ｉ）：式（Ａ）のベンジルアジドを、密閉容器中、１１０℃〜１３０℃の温度範囲で、９時間〜１６時間の間、式（Ｂ）の酢酸ビニルと反応させて、生成物である式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る；
【化２】
2016531154.tif 000012
工程（ｉｉ）：式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、適当な溶媒の存在下での結晶化により精製して、高品質な生成物である、式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る；
工程（ｉｉｉ）：式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、Ｐｄ−Ｃを用いて、適当な溶媒の存在下、密閉容器中、１００℃〜１２０℃の温度範囲で、８時間〜１４時間の間脱ベンジル化して、式（Ｉ）の粗1Η-[1,2,3]-トリアゾールを得て、この粗生成物を高真空蒸留により精製して高品質な生成物である、式（Ｉ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る。
【化３】
2016531154.tif 000013
【請求項２】
以下の工程を含む、式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模製造のための方法：
【化４】
2016531154.tif 000014
工程（ｉ）：式（Ａ）のベンジルアジドを、密閉容器中、１１０℃〜１３０℃の温度範囲で、９時間〜１６時間の間、式（Ｂ）の酢酸ビニルと反応させて、工業原料である式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る；
【化５】
2016531154.tif 000015
工程（ｉｉ）：式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、適当な溶媒の存在下での結晶化により精製して、高品質な生成物である、式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る。
【請求項３】
工程（ｉ）において、反応が１２０℃で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）において、反応が１４時間の間行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｉ）において、適当な溶媒が酢酸エチル及びヘキサンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉｉｉ）において、反応が１１０℃の温度で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉｉｉ）において、反応が１０時間〜１２時間の間行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
実質的に本明細書の実施例１に記載されている、式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの調製方法。
【請求項９】
実質的に本明細書の実施例２に記載されている、式（Ｉ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、出発原料としてベンジルアジド及び酢酸ビニルを用いる、式（Ｉ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及びその中間体である式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模製造のための方法を提供する。この方法は、特別な設備を用いないため、経済的であり、環境に優しく、より安全である。
【０００２】
【化１】
2016531154.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
Ｎ置換［１，２，３］トリアゾール類は、染料、光安定剤、腐食防止剤、医薬品、及び農薬として有用である。1H-[1,2,3]-トリアゾールは、Ｎ置換［１，２，３］トリアゾール類の合成における主要な中間体として用いられる。そのため、1H-[1,2,3]-トリアゾールの需要は、近年非常に増加している（非特許文献１）。
【０００４】
1H-[1,2,3]-トリアゾールは、通常、銅触媒の存在下、1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得るための圧力下で、アセチレンにベンジルアジドを付加することにより調製される。次いで、1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールはPd-Cの存在下で脱ベンジル化され、1,2,3-トリアゾールを得る(非特許文献２).
【０００５】
【化２】
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【０００６】
上記した手順の商業化のための欠点は、アジドメチルベンゼンとアセチレンとの圧力反応を含むことであり、これは本質的に発熱反応であり、大規模な製造において特別な設備と注意が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Science of Synthesis, 2004, 13, 415-601
【非特許文献２】Synlett, 2009, 9, 1453-1456
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、安全且つ経済的であり、特別な設備を必要としない、1H-[1,2,3]-トリアゾール及びその中間体1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの大規模な製造のための実行可能な方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの大規模な製造に関し、これは式（I）の1H-[1,2,3]トリアゾールの調製に有用である。
【００１０】
【化３】
2016531154.tif 000005
【００１１】
この方法は、以下の工程を含む：
【００１２】
工程(i)：式（A）のベンジルアジドを、密閉容器内で、１１０℃〜１３０℃の温度で、９時間〜１６時間の間、式（B）の酢酸ビニルと反応させて、式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得る；
【００１３】
【化４】
2016531154.tif 000006
【００１４】
工程(ii)：式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを適当な溶媒の存在下での結晶化により精製して、高品質の式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの生成物を得る。
【００１５】
別の態様において、本発明は式（I）の1H-[1,2,3]トリアゾールの大規模な製造に関する。
【００１６】
【化５】
2016531154.tif 000007
【００１７】
この方法は、以下の工程を含む：
【００１８】
工程(i)：式（Ａ）のベンジルアジドを、密閉容器内で、１１０℃〜１３０℃の温度で、９時間〜１６時間の間、式（Ｂ）の酢酸ビニルと反応させて、式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得る；
【００１９】
【化６】
2016531154.tif 000008
【００２０】
工程(ii)：式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを適当な溶媒の存在下での結晶化により精製して、高品質の式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得る；
【００２１】
工程(iii)：式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを、Pd-Cを用いて、適当な溶媒の存在下、１００℃〜１２０℃の温度で、８時間〜１４時間の間脱ベンジル化して、式（I）の粗1Η-[1,2,3]-トリアゾールを得る。この粗生成物を高真空蒸留により精製し、高品質の式（I）の1Η-[1,2,3]-トリアゾールが得られた。
【００２２】
【化７】
2016531154.tif 000009
【００２３】
別の態様において、本発明は、式（I）の1Η-[1,2,3]-トリアゾール及びその中間体である式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールのための良好に最適化された製造方法に関する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、安全な方法で、特別な設備を用いない、式（I）の1Η-[1,2,3]-トリアゾール及びその中間体である式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの大規模製造のための方法に関する。
【００２５】
更なる別の態様において、本発明は、式(I)の1H-[1,2,3]トリアゾール及びその中間体である式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの大規模で、経済的な製造に関する。
【００２６】
更なる別の態様において、本発明は、実質的に純粋な形態の式(I)の1H-[1,2,3]トリアゾールの生成物及びその中間体である式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得るための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
式(I)の1H-[1,2,3]トリアゾール及びその中間体である式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを調製するための大規模な製造方法は、以下のスキーム１に例示される。
【００２８】
【化８】
2016531154.tif 000010
【００２９】
本発明の方法は、以下の工程を含む：
【００３０】
工程(i)：式（A）のベンジルアジドを、１１０℃〜１３０℃の温度で、９時間〜１６時間の間、式（B）の酢酸ビニルと反応させて、式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得る；
【００３１】
工程(ii)：式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを適当な溶媒の存在下での蒸留により精製して、高品質の式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得る；
【００３２】
工程(iii)：式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを、Pd-Cを用いて、適当な溶媒の存在下、１００℃〜１２０℃の温度で、８時間〜１４時間の間脱ベンジル化して、式（I）の粗1Η-[1,2,3]-トリアゾールを得る。こうして得られた粗生成物を高真空蒸留により精製し、高品質の式（I）の1Η-[1,2,3]-トリアゾールが得られた。
【００３３】
調製の第１工程において、式（A）のベンジルアジドを式（B）の酢酸ビニルと反応させて、式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得る。この反応温度は、１１０〜１３０℃であってよく、好ましくは１２０℃の温度である。この反応時間は、９〜１６時間であってよく、好ましくは１４時間である。
【００３４】
調製の第２工程において、式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを適当な溶媒の存在下での蒸留により精製して、高品質の式（II）の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを得る。この適当な溶媒は、好ましくは酢酸エチル及びヘキサンである。
【００３５】
調製の第３工程において、式(II)の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールを、Pd-Cを用いて脱ベンジル化して、式（I）の粗1Η-[1,2,3]-トリアゾールを得る。これを高真空蒸留により精製し、高品質の式（I）の1Η-[1,2,3]トリアゾールを得る。この反応温度は１００℃〜１２０℃であってよく、好ましくは１１０℃の温度である。この反応時間は８〜１４時間であってよく、好ましくは１０〜１２時間である。
【００３６】
本発明の詳細を以下の実施例で示す。この実施例は、本発明を例示するのみであり、本発明の範囲を限定するものとしては解されるべきではない。
【実施例】
【００３７】
製造例１：1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの調製
【００３８】
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(2.4kg、10.53モル)、トリエチルアミン塩酸塩(2.4kg、17.35モル)を、５０℃で１０分間にわたって塩化ベンジル(100kg、78.74モル)に加えた。アジ化ナトリウム(54kg、83.07モル)を、３時間にわたって、５０〜５５℃で少しずつ加え(この反応は非常に発熱性である)、同じ温度で５〜８時間保持した。反応完了後(ガスクロマトグラフィーにより、塩化ベンジルは0.5%未満になるべきである)、反応物を室温まで冷却し、この温度で３０分間保持した。この塩を濾過し、酢酸ビニル（2×50リットル）で洗浄した。得られた濾過物（150 kg、酢酸ビニルを含む）を次の段階に直接用いる。
【００３９】
実施例１：1H-[1,2,3]トリアゾールの調製
【００４０】
工程(i)：1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの調製
【００４１】
製造例１から得られた濾過物を、密閉反応容器中、室温で未使用の酢酸ビニル（200kg）と混合する。反応物を120℃まで昇温させ、10〜14時間保持した（初めに６〜８ｋｇの圧力が確認された）。反応完了後（ガスクロマトグラフィーにより、ベンジルアジド含有量を0.5%未満に保持するべきである）、２０℃まで冷却し、反応物を取り出した。次いで、温度が１２０℃に達するまで大気圧下で酢酸ビニルを留去し、最後に８０℃未満の温度で微量な酢酸ビニルを回収するために高真空を適用して、粗生成物を得た（１３２ｋｇ）。
【００４２】
工程(ii)：1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾールの調製
【００４３】
酢酸エチル（８０リットル）中の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール（１００〜１０５ｋｇ、上記工程で得られた）の懸濁液を４５〜５０℃まで加熱し、１５分保持して透明な溶液を得た。透明な溶液を得た後、ヘキサン（１６０リットル）を３５℃で加えて、得られたスラリーを６０分間保持した。反応生成物をさらに冷却し、０〜５℃で１時間保持した。次いで、反応物を濾過し、このケーキをヘキサン（２５リットル）で洗浄して、純粋な化合物（９０ｋｇ）を得た。
【００４４】
1H-NMR (CDCl3-TMS, δ ppm): 7.63(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.29(m, 5H), 5.49(s, 2H);
13C-NMR (CDCl3-TMS, δ ppm): 134.67, 134.04, 128.96, 128.93, 127.86, 123.39, 53.75;
質量 (m/z): 160.2[M+1]
【００４５】
実施例２：1H-[1,2,3]トリアゾールの調製
イソプロピルアルコール（５００リットル）中の1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール（１２５ｋｇ、実施例１で得られた）を、２０〜２５ｋｇの圧力下、１１０℃で、１０〜１２時間の間、３．７５ｋｇの５％Ｐｄ−Ｃを用いて水素化した。反応の最終段階で、ベンジルトリアゾール含有量は１．６６％であり、トリアゾール含有量は９８．３４％であった。反応生成物を室温まで冷却し、ハイフローベッドを通してＰｄ−Ｃを濾過し、このベッドをイソプロパノール（１００リットル）で洗浄した。真空下で蒸留して溶媒を完全に取り除き、粗生成物である1H-[1,2,3]トリアゾール（７８ｋｇ）を得た。こうして得られた粗生成物を、高真空蒸留（２〜５ｍｍ）により精製し、標題の化合物（３８〜４２ｋｇ）を蒸気温度（８０〜８３℃）で回収した。
【００４６】
1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 15.24(s, 1H), 7.69(s, 2H);
13C-NMR (CDCl3, δ ppm): 129.47
【００４７】
本発明の有利な点：
1. 本方法は、非常に単純であり、容易に入手可能な出発原料から開始されるので、経済的且つ工業的に実行可能なものである。
2. 酢酸ビニルは、他のアセチレン同等物に比べて取り扱いが容易であり、実質的により割安な出発原料である。
3. 本方法は、アセチレンガスを扱う工程を含まないので、プラントスケールにおいて、制御するのに特別な注意が必要ない。
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月14日(2016.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模製造のための方法：
【化１】
2016531154.tif 000017
工程（ｉ）：式（Ａ）のベンジルアジドを、密閉容器中、１１０℃〜１３０℃の温度範囲で、９時間〜１６時間の間、式（Ｂ）の酢酸ビニルと反応させて、工業原料である式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る工程；
【化２】
2016531154.tif 000018
工程（ｉｉ）：式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、適当な溶媒の存在下での結晶化により精製して、式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る工程。
【請求項２】
以下の工程を含む、式（Ｉ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模製造のための方法：
【化３】
2016531154.tif 000019
工程（ｉ）：式（Ａ）のベンジルアジドを、密閉容器中、１１０℃〜１３０℃の温度範囲で、９時間〜１６時間の間、式（Ｂ）の酢酸ビニルと反応させて、生成物である式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る工程；
【化４】
2016531154.tif 000020
工程（ｉｉ）：式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、適当な溶媒の存在下での結晶化により精製して、高品質な生成物である、式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る工程；
工程（ｉｉｉ）：式（ＩＩ）の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、Ｐｄ−Ｃを用いて、適当な溶媒の存在下、密閉容器中、１００℃〜１２０℃の温度範囲で、８時間〜１４時間の間脱ベンジル化して、式（Ｉ）の粗１Η−［１，２，３］トリアゾールを得て、この粗生成物を高真空蒸留により精製して式（Ｉ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得る工程。
【化５】
2016531154.tif 000021
【請求項３】
工程（ｉ）において、反応が１２０℃で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）において、反応が１４時間の間行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｉ）において、適当な溶媒が酢酸エチル及びヘキサンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉｉｉ）において、反応が１１０℃の温度で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉｉｉ）において、反応が１０時間〜１２時間の間行われる、請求項２に記載の方法。
【国際調査報告】
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