(57)【要約】本開示は、Ｓｙｋ阻害剤である化合物、ならびにがんおよび炎症状態が挙げられる種々の疾患状態の処置におけるそれらの使用に関する。特定の実施形態において、これらの化合物の構造は、式Ｉ：2016529244.tif 000776によって与えられ、式Ｉにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＹは、本明細書中に記載されるとおりである。本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物、ならびにＳｙｋによって媒介される状態を処置するために、これらの化合物および組成物を使用する方法を、さらに提供する。
2016529244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６７８】
2016529244.tif 000763
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式Ｉにおいて：
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ１ａ、ＮＲ１ｂまたはＳであり；
Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
ここで、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、複素芳香環系を形成するような様式で配置されており、そして
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）であり、
ここで該Ｃ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜１２シクロアルキル部分、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル部分、Ｃ６〜１２アリール部分、またはＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、フルオロ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得、
Ｒ１ｂは、水素、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、またはＣ２〜１２ヘテロアリールであり、
ここで該Ｃ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜１２シクロアルキル部分、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル部分、Ｃ６〜１２アリール部分、またはＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、フルオロ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得、
ただし、（ａ）または（ｂ）：
ａ）Ｘ３がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１ａである、または
ｂ）Ｘ２がＳである場合、Ｘ１はＣＨでありかつＸ３はＣである
のいずれかが適用され；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）であり；
ここで該Ｃ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜１２シクロアルキル部分、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル部分、またはＣ１〜６アルコキシ部分は、フルオロ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、およびＣ２〜６アルケニルであり、
ここで該Ｃ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル部分、Ｃ２〜８ヘテロシクリル部分、およびＣ２〜６アルケニル部分は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、−ＯＲ２０、または−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のＣ６〜１２アリール、単環式もしくは二環式のＣ３〜１２シクロアルキル、独立してＯ、Ｎ、およびＳから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式のＣ２〜８ヘテロシクリル、または単環式もしくは二環式のＣ２〜１２ヘテロアリールであり；
ここで該単環式もしくは二環式のＣ６〜１２アリール部分、単環式もしくは二環式のＣ３〜１２シクロアルキル部分、単環式もしくは二環式のＣ２〜８ヘテロシクリル部分、または単環式もしくは二環式のＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで該Ｃ１〜６アルキル部分、Ｃ２〜６アルキニル部分、Ｃ１〜６アルコキシ部分、Ｃ３〜８シクロアルキル部分、Ｃ２〜８ヘテロシクリル部分、Ｃ６〜１２アリール部分、またはＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
Ｒ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、またはＣ２〜１２ヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリールおよびＣ２〜１２ヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでＲ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、アシルアミノ、ＮＨ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、ピラゾロピリジニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル、およびチエノピラゾリルであり；
ここで該フェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、インダゾリル部分、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｚｏｌｙｌ）部分、ジヒドロベンゾオキサジニル部分、ベンゾジオキソリル部分、チアゾリル部分、ピラゾロピリジニル部分、シクロヘキセニル部分、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル部分、およびチエノピラゾリル部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで該アルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、ピラゾロピリジニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル、およびチエノピラゾリルであり；
ここで該フェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、インダゾリル部分、ベンゾチアゾリル部分、ジヒドロベンゾオキサジニル部分、ベンゾジオキソリル部分、チアゾリル部分、ピラゾロピリジニル部分、シクロヘキセニル部分、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル部分、およびチエノピラゾリル部分は、ハロ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで該Ｃ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル部分、Ｃ２〜８ヘテロシクリル部分は、ハロ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、およびオキソからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜５ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで該Ｃ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり、ここで該Ｃ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、ベンゾチアゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，３，４−チアジアゾリル、インドリニル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；
ここで該Ｒ５部分の各々は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここでアルキル部分、アルコキシ部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分の各々は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化６７９】
2016529244.tif 000764
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＩＩにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニルまたはピラゾリルであり、ここで該フェニル部分またはピラゾリル部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ピペラジニル、またはモルホリノのうちの１個または２個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで該Ｒ５のピペラジニル基は、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される０個または１個の基によってさらに置換され得る、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、ＣＮ、ブロモ、およびクロロから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【化６８０】
2016529244.tif 000765
から選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素、フッ素、シアノ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ２８およびＲ２９は、水素および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてＲ３０は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されている、
式ＩＩの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項７】
Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、およびクロロから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【化６８１】
2016529244.tif 000766
であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素およびメトキシから選択されるか；またはＲ２８およびＲ２９は水素であり、そしてＲ３０はモルホリノである、
式ＩＩの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項８】
式ＩＩａ：
【化６８２】
2016529244.tif 000767
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＩＩａにおいて：
Ｒ１ａは、水素、メチル、およびＣＮから選択され；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ１ｃは、水素またはメトキシであり；そして
Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項９】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（４−（４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−メトキシ−４−（４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−メトキシ−４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
６−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル；
６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル；
６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル；
６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
（４Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
２−メトキシ−５−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル２−メトキシ−５−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−シクロヘキセニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−７−（（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−メチル−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（６−アミノピリジン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（（５−（５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
５−（１−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ  ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（６−（７−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（４−モルホリノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（４−（７−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（［４，５’−ビベンゾ［ｄ］チアゾール］−７’−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１０】
式ＩＩＩ：
【化６８３】
2016529244.tif 000768
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＩＩＩにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびインドリン−２−オン−イルであり；
ここでＲ５の該フェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、インダゾリル部分、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル部分、ピリミジニル部分、イミダゾリル部分、およびインドリン−２−オン−イル部分は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で置換されており；
ここで該アルキル部分、アルコキシ部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１１】
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、またはピラゾリルであり；ここで該フェニル部分、ピリジニル部分、またはピラゾリル部分は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、モルホリニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シクロプロピル、またはシクロブチルのうちの１個、２個、または３個のメンバーで必要に応じて置換され得る、
式ＩＩＩの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１２】
Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、クロロ、およびシクロプロピルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【化６８４】
2016529244.tif 000769
から選択され；
Ｒ２７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素および−ＯＣ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ２８およびＲ２９は、水素または−ＯＣ１〜３アルキルであり、そしてＲ３０は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されており；
そしてＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各々独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ３１およびＲ３２は、水素または−ＯＣ１〜３アルキルであり、そしてＲ３３は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されており；そして
ＲＹは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択される、
式ＩＩＩの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１３】
式ＩＩＩａ：
【化６８５】
2016529244.tif 000770
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＩＩＩａにおいて：
Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、メチル、クロロ、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｘ５は、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはメトキシであり；そして
Ｒ１ｆは、水素、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１４】
式ＩＶ：
【化６８６】
2016529244.tif 000771
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＩＶにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、ここで該Ｃ１〜４アルキル基およびシクロアルキル基は、フルオロまたはＣ１〜６アルキルから選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で置換され得；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、インドリニル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾイミダゾリル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニルの群から選択される部分であり；ここで該Ｒ５部分は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、エトキシ、プロポキシ、モルホリニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｆ、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルの群から選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；ここで該Ｒ５のＣ１〜６アルキル置換基は、０個または１個のＯＨ基で置換されており；そして
該Ｒ５フェニル部分は、モルホリノ、または式：
【化６８７】
2016529244.tif 000772
の基から選択される０個または１個の置換基によってさらに置換されており；
該Ｒ５ピリダジニル部分は、モルホリノ、または式：
【化６８８】
2016529244.tif 000773
の基から選択される０個または１個の置換基によってさらに置換されており；
該Ｒ５ピリジニル部分は、
ａ）ピペラジニル部分であって、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリルから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されている、ピペラジニル部分、
ｂ）ピペリジニル部分であって、Ｃ２〜５ヘテロシクリルおよび６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されている、ピペリジニル部分
から選択される０個または１個の置換基によってさらに置換されており；
該Ｒ５ピラゾリル部分は、ａ）  Ｃ２〜５ヘテロシクリル、ｂ）  Ｃ１〜６アルキルであって、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される０個、１個、もしくは２個の置換基によって置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ならびにｃ）ピリジニルから選択される０個、１個、２個、または３個の置換基によってさらに置換されており；そして
該Ｒ５チアゾリル部分は、ａ）モルホリノ、ｂ）  Ｃ２〜５ヘテロシクリルまたはＣ１〜６アルキルであって、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される０個、１個、もしくは２個の置換基によって置換されている、Ｃ２〜５ヘテロシクリルまたはＣ１〜６アルキルによってさらに置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１５】
式Ｖ：
【化６８９】
2016529244.tif 000774
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式Ｖにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾモルホリニル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、インダゾリル、インドリン−２−オン−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、および３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルの群から選択される部分であり；ここで該Ｒ５部分の各々は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ２〜８ヘテロシクリルのうちの０個、１個、２個、または３個のメンバーで置換されており；
ここで各Ｒ５部分上の該アルキル置換基、アルコキシ置換基、シクロアルキル置換基およびヘテロシクリル置換基は独立して、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ２０から選択される０個または１個の置換基でさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１６】
式ＶＩ：
【化６９０】
2016529244.tif 000775
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式ＶＩにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜８ヘテロシクリルであり；ここでアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、フルオロまたはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
ここでアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシは、ハロまたはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換され得、
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、シクロヘキセニル、チエノピラゾリル、またはピラゾロピリジニルであり；
ここで該フェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、チアゾリル部分、インダゾリル部分、シクロヘキセニル部分、チエノピラゾリル部分、またはピラゾロピリジニル部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０のうちの１個〜３個のメンバーで必要に応じて置換され得；
ここで該Ｃ３〜８シクロアルキル部分またはＣ２〜８ヘテロシクリル部分は独立して、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０で必要に応じてさらに置換され得；
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
処置を必要とするヒトにおいて、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患、またはがんから選択される疾患または状態を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記疾患または状態は、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または状態は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳのがん、脳がん、骨がん、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、または狼瘡、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、または多発性硬化症である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、新規化合物、ならびに種々の疾患（がんおよび炎症状態が挙げられる）の処置におけるそれらの使用に関する。本開示はまた、これらの化合物を調製する方法、およびこのような化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒト酵素の最大のファミリーであるタンパク質キナーゼは、５００をはるかに上回るタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、チロシンキナーゼのＳｙｋファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発生、ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達および生存の調節因子である。
【０００３】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体媒介性およびインテグリン媒介性シグナル伝達において重大な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。本明細書で記載する通りの免疫受容体は、古典的免疫受容体および免疫受容体様分子を含む。古典的免疫受容体は、Ｂ細胞およびＴ細胞抗原受容体ならびに種々の免疫グロブリン受容体（Ｆｃ受容体）を含む。免疫受容体様分子は、構造上免疫受容体に関係しているかまたは同様のシグナル変換経路に関与しているかのいずれかであり、好中球活性化、ナチュラルキラー細胞認識および破骨細胞活性を含む非適応免疫機能に主として関わっている。インテグリンは、白血球接着ならびに先天性免疫および適応免疫両方における活性化の制御において主要な役割を果たす細胞表面受容体である。
【０００４】
リガンド結合は、免疫受容体およびインテグリン両方の活性化を招き、これがＳｒｃファミリーキナーゼを活性化させ、受容体関連膜貫通アダプターの細胞質面における免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）のリン酸化をもたらす。Ｓｙｋは、アダプターのリン酸化ＩＴＡＭモチーフと結合して、Ｓｙｋの活性化およびその後のリン酸化ならびに下流シグナル伝達経路の活性化を招く。
【０００５】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達によるＢ細胞活性化に必須である。Ｓｙｋは、リン酸化ＢＣＲと結合すると活性化され、故にＢＣＲ活性化に続いて初期シグナル伝達事象を開始する。ＢＣＲを介するＢ細胞シグナル伝達は広範な生物学的アウトプットを招き得、これはまたＢ細胞の発達段階によって決まる。ＢＣＲシグナルの振幅および持続時間は、正確に調節されなくてはならない。異常なＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、複数の自己免疫性および／または炎症性疾患を招くＢ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。Ｓｙｋ欠乏マウスは、ＢＣＲ刺激時に、Ｂ細胞の成熟低下、免疫グロブリン産生の減弱、Ｔ細胞非依存性免疫応答の悪化および持続的カルシウムサインの顕著な減衰を示す。
【０００６】
大半の証拠が、自己免疫および／または炎症性疾患の病因におけるＢ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けるものである。Ｂ細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質ベースの治療剤（リツキサン等）は、若干数の自己免疫および炎症性疾患の処置へのアプローチを代表するものである。自己抗体およびそれらの結果として生じる免疫複合体は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患において病因的役割を果たすことが公知である。これらの抗体に対する病原性応答は、Ｆｃ受容体を介するシグナル伝達に依存し、該シグナル伝達がさらにＳｙｋに依存する。Ｂ細胞活性化およびＦｃＲ依存性シグナル伝達におけるＳｙｋの役割に起因して、Ｓｙｋの阻害剤は、自己抗体産生を含むＢ細胞媒介性病原性活性の阻害剤として有用となり得る。したがって、細胞中のＳｙｋ酵素活性の阻害が、自己抗体産生に対するその影響による自己免疫疾患の処置として提案される。
【０００７】
Ｓｙｋは、ＦＣεＲＩ媒介性マスト細胞脱顆粒および好酸球活性化においても主要な役割を果たす。故に、Ｓｙｋは、喘息を含むアレルギー性障害に関係している。Ｓｙｋは、そのＳＨ２ドメインを介してＦＣεＲＩのリン酸化ガンマ鎖と結合し、下流シグナル伝達に必須である。Ｓｙｋ欠損マスト細胞は、不完全な脱顆粒、アラキドン酸およびサイトカイン分泌を実証する。これは、マスト細胞中のＳｙｋ活性を阻害する薬理剤についても示された。Ｓｙｋアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、喘息の動物モデルにおいて好酸球および好中球の抗原により誘発される浸潤を阻害する。Ｓｙｋ欠損好酸球は、ＦＣεＲＩ刺激に応答して活性化低下も示す。したがって、Ｓｙｋの低分子阻害剤は、喘息を含むアレルギーにより誘発される炎症性疾患の処置に有用となるであろう。
【０００８】
Ｓｙｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されてきた。例えば、マウスにおけるＳｙｋ欠損は、ＴＮＦ−アルファおよび他の炎症性サイトカイン放出の顕著な減退となって現れるＩｇＥ媒介性マスト細胞活性化の低下に関連する。Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、細胞ベースのアッセイにおいてマスト細胞脱顆粒を阻害することも示されている。加えて、Ｓｙｋ阻害剤は、ラットにおいて、抗原により誘発される受身皮膚アナフィラキシー、気管支収縮および気管支浮腫を阻害することが示されている。
【０００９】
故に、Ｓｙｋ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ）および喘息等の、アレルギー性障害、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用となり得る。加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであることが公知のＢ細胞受容体を介するリガンド非依存性の持続的な（ｔｏｎｉｃ）シグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。故に、Ｓｙｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含むある特定の種類のがんを処置する上で有用となり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要旨
従って、本開示は、Ｓｙｋ阻害剤として機能する新規化合物を提供する。１つの実施形態において、本開示は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2016529244.tif 000003
【００１２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ１ａ、ＮＲ１ｂまたはＳであり；
Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
ここで、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、複素芳香環系を形成するような様式で配置されており、そして
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）であり、
ここでこのＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜１２シクロアルキル部分、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル部分、Ｃ６〜１２アリール部分、またはＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、フルオロ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得、
Ｒ１ｂは、水素、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、またはＣ２〜１２ヘテロアリールであり、
ここでこのＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜１２シクロアルキル部分、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル部分、Ｃ６〜１２アリール部分、またはＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、フルオロ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得、
ただし、（ａ）または（ｂ）：
ａ）Ｘ３がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１ａである、もしくは
ｂ）Ｘ２がＳである場合、Ｘ１はＣＨであり、そしてＸ３はＣである
のいずれかが適用され；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）であり；
ここでこのＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜１２シクロアルキル部分、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル部分、またはＣ１〜６アルコキシ部分は、フルオロ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、およびＣ２〜６アルケニルであり、
ここでこれらのＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル部分、Ｃ２〜８ヘテロシクリル部分、およびＣ２〜６アルケニル部分は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、−ＯＲ２０、または−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のＣ６〜１２アリール、単環式もしくは二環式のＣ３〜１２シクロアルキル、独立してＯ、Ｎ、およびＳから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式のＣ２〜８ヘテロシクリル、または単環式もしくは二環式のＣ２〜１２ヘテロアリールであり；
ここでこの単環式もしくは二環式のＣ６〜１２アリール部分、単環式もしくは二環式のＣ３〜１２シクロアルキル部分、単環式もしくは二環式のＣ２〜８ヘテロシクリル部分、または単環式もしくは二環式のＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここでこのＣ１〜６アルキル部分、Ｃ２〜６アルキニル部分、Ｃ１〜６アルコキシ部分、Ｃ３〜８シクロアルキル部分、Ｃ２〜８ヘテロシクリル部分、Ｃ６〜１２アリール部分、またはＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；
ここでこれらのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
Ｒ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、またはＣ２〜１２ヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリールおよびＣ２〜１２ヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでＲ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、アシルアミノ、ＮＨ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈである。
【００１３】
いくつかの実施形態は、式Ｉ、または全体にわたり記載される式（単数もしくは複数）（例えば、以下に記載される式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩ）の化合物を、Ｓｙｋ阻害剤による処置に耐えられる患者における疾患または状態の処置において、使用する方法を提供する。このような疾患および状態としては、炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患、またはがんが挙げられる。本明細書中に開示される化合物を用いて処置され得る状態としては、リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。処置され得るさらなる疾患または状態としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳのがん、脳がん、骨がん、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、または狼瘡、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
特定の実施形態において、本開示は、治療有効量の式Ｉ、または全体にわたり記載されるさらなる式（例えば、以下に記載される式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１５】
炎症性障害、アレルギー性障害、自己免疫疾患、またはがんから選択される疾患または状態を、その処置を必要とする患者において処置する方法がまた提供され、この方法は、この患者に、治療有効量の式Ｉ、または全体にわたり記載されるさらなる式（例えば、以下に記載される式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体、あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１６】
式Ｉ、または全体にわたり記載されるさらなる式（例えば、以下に記載される式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体；ならびにＳｙｋ活性により媒介される疾患または状態の処置におけるこの化合物の使用のためのラベルおよび／または指示を備える、キットがまた提供される。
【００１７】
式Ｉ、または全体にわたり記載されるさらなる式（例えば、以下に記載される式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物；および容器を備える、製品がまた提供される。１つの実施形態において、この容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填された注射器、または静脈内バッグであり得る。
【００１８】
本開示の発明が、全体にわたり記載される。さらに、本発明の特定の実施形態が、本明細書中に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
定義
本明細書中にはまた、別々の実施形態が提供され、各実施形態が、式Ｉａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｃの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【００２０】
【化２】
2016529244.tif 000004
【００２１】
を包含し、ここで各例において、可変物Ｙ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸ１は、式Ｉについて上で定義されたとおりであり、Ｚは、ａ）硫黄、またはｂ）Ｒ１ｂにより置換された窒素から選択される。
【００２２】
別々の実施形態がまた提供され、各実施形態が、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【００２３】
【化３】
2016529244.tif 000005
【００２４】
【化４】
2016529244.tif 000006
【００２５】
を包含し、ここで各例において、可変物Ｙ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉについて上で定義されたとおりである。
【００２６】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する、上記実施形態の各々において、ＹがＯであり、そして他の全ての可変物が、式Ｉについて上で定義されたとおりである、さらなる別の実施形態が存在する。式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する、上記実施形態の各々において、ＹがＯであり、Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり、そして他の全ての可変物が、式Ｉについて上で定義されたとおりである、さらなる別の実施形態がまた存在する。式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する、上記実施形態の各々において、ＹがＯであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４が、Ｈまたはメチルであり、そして他の全ての可変物が、式Ｉについて上で定義されたとおりである、さらなる別の実施形態がまた存在する。式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、もしくは式ＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する、上記実施形態の各々において、ＹがＯであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、そして他の全ての可変物が、式Ｉについて上で定義されたとおりである、別のさらなる別の実施形態が存在する。
【００２７】
本開示において使用される場合、以下の用語および語句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般に以下に記載されるような意味を有することが意図される。
【００２８】
「アルキル」とは、１価の非分枝または分枝の直鎖炭化水素鎖をいう。いくつかの実施形態において、アルキルは、本明細書中で使用される場合、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、または１個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。特定された数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含され得る。従って、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含し得、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含し得る。いくつかの実施形態において、「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）をいう。
【００２９】
用語「置換アルキル」とは、以下のものをいう：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキル基。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
２）独立して酸素、硫黄およびＮＲａ（ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から選択される１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の原子）によって分断された、上で定義されたようなアルキル基。全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個または５個の原子）により介在されている、上に定義されるようなアルキル基。
【００３０】
用語「低級アルキル」とは、一価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００３１】
用語「置換低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義されたような、１個、２個、３個、４個または５個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基、あるいは上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基をいう。
【００３２】
用語「アルキレン」とは、いくつかの実施形態において１個〜２０個の炭素原子（例えば、１個〜１０個の炭素原子または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ならびにプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００３３】
用語「低級アルキレン」とは、いくつかの場合において１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００３４】
用語「置換アルキレン」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキレン基をいう。
【００３５】
用語「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アルケニル基としては、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００３６】
用語「低級アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニルをいう。
【００３７】
用語「置換アルケニル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルケニル基をいう。
【００３８】
用語「アルケニレン」とは、２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態において、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基のジラジカルをいう。
【００３９】
用語「アルキニル」とは、いくつかの実施形態においては２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態においては、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
【００４０】
用語「置換アルキニル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態において、１個、２個または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキニル基をいう。
【００４１】
用語「アルキニレン」とは、いくつかの実施形態において、２個〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態において、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）を有する、不飽和炭化水素のジラジカルをいう。
【００４２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。
【００４３】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、ここでＹはアルキレンであり、そしてＺは、アルケニルまたはアルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書中で定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、そして例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどを包含する。
【００４４】
用語「低級アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、必要に応じて置換された低級アルキルである。この用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｎ−ヘキシルオキシなどの基によって例示される。
【００４５】
用語「置換アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは置換アルキレンであり、そしてＺは、置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、ここで置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００４６】
用語「シクロアルキル」とは、飽和または部分不飽和の環状アルキル基をいう。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、本明細書中で使用される場合、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、または３個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、または３個〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４７】
用語「置換シクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）を有する、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基をいう。用語「置換シクロアルキル」はまた、そのシクロアルキル基の環炭素原子のうちの１つ以上が、それに結合したオキソ基を有し、シクロアルキル基を包含する。さらに、シクロアルキル上またはシクロアルケニル上の置換基は、この置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルの、６，７−環系への結合と同じ炭素に結合し得る。すなわち、この炭素に対してジェミナルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００４８】
用語「シクロアルコキシ」とは、基シクロアルキル−Ｏ−をいう。
【００４９】
用語「置換シクロアルコキシ」とは、基置換シクロアルキル−Ｏ−をいう。
【００５０】
用語「シクロアルケニルオキシ」とは、基シクロアルケニル−Ｏ−をいう。
【００５１】
用語「置換シクロアルケニルオキシ」とは、基置換シクロアルケニル−Ｏ−をいう。
【００５２】
用語「アリール」とは、少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式基をいう。アリール基は、１個の環を有しても（例えば、フェニル）、複数の環を有しても（例えば、ビフェニル）、複数の縮合した環を有してもよい（例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル）。特定の実施形態において、アリールは、本明細書中で使用される場合、６個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６個〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）、または６個〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜８アリール）を有する。しかし、アリールはどのような方法でも、下で別に定義されるヘテロアリールもヘテロシクリルも包含せず、これらと重なりもしない。特定の実施形態において、１個または複数のアリール基が１個のヘテロアリール環と縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。同様に、１個または複数のアリール基が１個の複素環式環と縮合する場合、得られる環系は、複素環式である。
【００５３】
アリール置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）で必要に応じて置換され得る。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００５４】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−をいい、ここでこのアリール基は、上で定義されたとおりであり、そして必要に応じて置換されたアリール基（これもまた上で定義された）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アリールについて定義されたとおりである。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または複数の環ヘテロ原子を有する、環状アルキル基をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、本明細書中で使用される場合、２個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクリル）、２個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクリル）、または２個〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクリル）；ならびに窒素、硫黄または酸素から独立して選択される、１個〜５個の環ヘテロ原子、１個〜４個の環ヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個もしくは２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。一例において、複素環式基は、２個〜８個の環炭素原子を有し、１個〜３個の環ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。複素環式基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルが挙げられ得る。複素環は、１個より多い環を有してもよく、これらの環は、縮合していても、スピロであっても、橋架けしていてもよい。
【００５６】
複素環式置換基についての定義により他に制限されない限り、このような複素環式基は、１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。複素環式の例としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどが挙げられる。
【００５７】
用語「ヘテロシクロオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個または複数の環ヘテロ原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する、炭素環式基をいう。ヘテロアリール基は、複数の環、または複数の縮合した環を有してもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、芳香族の単環式環または二環式環である。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、本明細書中で使用される場合、２個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロアリール）、２個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロアリール）、または２個〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロアリール）；ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子、１個〜４個のヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個もしくは２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。一例として、ヘテロアリールは、３個〜８個の環炭素原子を有し、１個〜３個の環ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、上で定義されたアリールもヘテロシクリルも包含せず、これらと重なりもしない。特定の実施形態において、１個または複数のヘテロアリール基が１個のヘテロシクリル環と縮合している場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。
【００５９】
ヘテロアリール置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなヘテロアリール基は、１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個または３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有し得る。窒素複素環および窒素ヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、およびイミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００６１】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００６２】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ただし、両方のＲ基が水素にも基−Ｙ−Ｚにもならず、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、アルケニル、シクロアルケニルもしくはアルキニルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００６３】
用語「アルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨ２をいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００６４】
用語「ジアルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨＲをいい、ここで各Ｒは独立して、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００６５】
用語「トリアルキルアミン」とは、ＮＲ３をいい、ここで各Ｒは独立して、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００６６】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。
【００６７】
用語「アジド」とは、基
【００６８】
【化５】
2016529244.tif 000007
【００６９】
をいう。
【００７０】
用語「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏをいう。
【００７１】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００７２】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これは必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によりさらに置換され得る。
【００７３】
用語「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここでＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７４】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、そして必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によりさらに置換され得る。
【００７５】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７６】
用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７７】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるその定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７８】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲはアルキルであり、そしてＲｄは、水素またはアルキルである。その定義により他に制限されない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７９】
用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここでＲｃは、水素またはアルキルであり、そして各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００８０】
用語「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【００８１】
用語「チオカルボニル」とは、基＝Ｓをいう。
【００８２】
用語「アルキルチオ」とは、基−Ｓ−アルキルをいう。
【００８３】
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００８４】
用語「ヘテロシクリルチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。
【００８５】
用語「アリールチオ」とは、基−Ｓ−アリールをいう。
【００８６】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここでこのヘテロアリール基は、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換されたヘテロアリール基（これもまた上で定義された）が挙げられる。
【００８７】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００８８】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００８９】
用語「アミノスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００９０】
用語「ヒドロキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＨをいう。
【００９１】
用語「アルコキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＲをいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルである。
【００９２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードをいい、そして用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義されたような非分枝または分枝鎖のアルキル基をいう。例えば、ある残基が１個より多くのハロゲンで置換されている場合、これは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって呼ばれ得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、およびトリハロアリールとは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルをいい、これらのハロ基は、同じハロゲンであってもよいが必ずしも同じでなくてもよい。従って、例えば、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。アルキル鎖のそれぞれのＨがハロゲンで置き換えられているハロアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。用語「ハロアルキル」は、「ペルハロアルキル」基を包含する。ペルハロアルキル基の一例は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。「フルオロアルキル」基および「ペルフルオロアルキル」基はそれぞれ、各ハロゲンがフッ素である、「ハロアルキル」基および「ペルハロアルキル」基であり、そして例として、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、ジフルオロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、およびトリフルオロプロピル基を包含する。
【００９３】
用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」とは、１個〜７個、または１個〜６個、または１個〜３個のハロゲンと共有結合している１個〜３個の炭素原子を有するアルキル基をいい、ここでアルキルおよびハロゲンは、本明細書中で定義されている。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜３ハロアルキルとしては、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルが挙げられる。
【００９４】
「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起っても起こらなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、その事象または状況が起こる状況および起こらない状況を包含することを意味する。
【００９５】
「置換された」基は、置換される基の１つの原子にモノラジカル置換基が結合している（例えば、分枝を形成している）実施形態を包含し、そしてまた、その置換基が、置換される基の２個の隣接原子に結合し、これによって、この置換される基に縮合環を形成する、ジラジカルの架橋基であり得る実施形態を包含する。
【００９６】
所定の基（部分）が第二の基に結合しており、その結合部位が明白ではないように本明細書中で記載される場合、この所定の基は、この所定の基の任意の利用可能な部位において、この第二の基の任意の利用可能な部位に結合し得る。例えば、結合部位が明白ではない「低級アルキル置換フェニル」は、このフェニル基の任意の利用可能な部位に結合した、この低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有し得る。この点に関して、「利用可能な部位」とは、ある基の水素が置換基で置き換えられ得るその基の部位である。
【００９７】
上で定義される全ての置換される基において、さらなる置換基での置換基を定義することによりもたらされるポリマー（例えば、置換アリール基を置換基として有する置換アリールであって、この置換基自体が置換アリール基で置換されているものなど）は、本明細書に包含されることを意図されないことが理解される。置換基が同一であっても異なっていても、無限数の置換基もまた、包含されない。このような場合、このような置換基の最大数は、３である。従って、上記定義の各々は、例えば、置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという限定により、制限される。
【００９８】
与えられる式の化合物（例えば、式Ｉの化合物であり、これはまた、本明細書中の他の全ての式の化合物を包含する）は、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、多形、およびプロドラッグを包含することが意図される。さらに、本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、生成され得る。与えられる式の任意の与えられる化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不正中心の数に依存する（２ｎ個の可能な立体異性体が存在し、ここでｎは、不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を、合成のいずれかの適切な段階で分割することによって、あるいは従来の手段による化合物の分割によって、得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる）、ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、これらの全ては、そうでないことが具体的に示されない限り、本明細書の構造によって図示されることが意図される。
【００９９】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【０１００】
「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。
【０１０１】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」が、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。
【０１０２】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
【０１０３】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲＳ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で表わされる。
【０１０４】
これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体の平衡状態で存在し得る。いずれの互変異性体が示されるかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質とは無関係に、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を包含することが、当業者により理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を包含すると理解される。アミド含有およびイミド含有互変異性体の非限定的な例を、以下に示す：
【０１０５】
【化６】
2016529244.tif 000008
【０１０６】
用語「治療有効量」とは、以下に定義されるような処置を必要とする哺乳動物に投与される場合に、そのような処置を行うために充分な量をいう。治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、ならびに投与様式などに依存して変化し、これは、当業者により容易に決定され得る。
【０１０７】
用語「多形」とは、結晶性化合物の異なる結晶構造をいう。異なる多形は、結晶充填の違い（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の違い（配座多形）から生じ得る。
【０１０８】
用語「溶媒和物」とは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物と、溶媒との組み合わせにより形成される複合体をいう。
【０１０９】
用語「水和物」とは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物と、水との組み合わせにより形成される複合体をいう。
【０１１０】
用語「プロドラッグ」とは、インビボで、活性薬物、その薬学的に受容可能な塩、またはその生物活性代謝産物に転換され得、そして／あるいは分子の残部から分裂して活性薬物、その薬学的に受容可能な塩、またはその生物活性代謝産物を提供し得る、化学基を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物をいう。
【０１１１】
本明細書中に与えられる任意の式または構造（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物を含む）はまた、この化合物の非標識形態および同位体標識された形態を表わすことを意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書中に与えられる式により表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉであるが、これらに限定されない。本開示の種々の同位体標識された化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物である。このような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動力学研究、検出または画像化の技術（例えば、薬物または物質の組織分布アッセイが挙げられる、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ））、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。
【０１１２】
ジュウテリウムで標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関連する、改善されたＤＭＰＫ（薬物の代謝および薬物速度論）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い異性体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求および／または治療指数の改善）を与え得る。１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは一般に、容易入手可能な同位体標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることにより、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって、調製され得る。この文脈において、ジュウテリウムは、本明細書中に記載される化合物（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物が挙げられる）における置換基とみなされることが理解される。
【０１１３】
このようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃縮は、同位体富化因子（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）により規定され得る。本開示の化合物において、特定の同位体であると具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表わすことを意味する。他に記載されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、この位置は、水素をその自然界で豊富な同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）であると具体的に指定される任意の原子は、ジュウテリウムを表わすことを意味する。
【０１１４】
本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素がジュウテリウムによって置き換えられている、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物を包含し、ここでｎは、この分子における水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し、従って、哺乳動物に投与される場合の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって（例えば、１個または複数の水素がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって）合成される。
【０１１５】
用語「阻害」は、生物学的活性または過程のベースライン活性における有意な減少を指す。「Ｓｙｋ活性の阻害」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩の存在に対する直接または間接応答としてのＳｙｋ活性における、上記化合物の不在下でのＳｙｋの活性と比較した減少を指す。活性の減少は、化合物とＳｙｋとの直接相互作用によるものであってもよく、または本明細書において記載されている化学的実体（複数可）とさらにＳｙｋ活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の要因との相互作用によるものであってもよい。例えば、化学的実体（複数可）の存在は、Ｓｙｋと直接結合することによって、Ｓｙｋ活性を減少させるための別の要因を（直接的にまたは間接的に）引き起こすことによって、または細胞もしくは生体内に存在するＳｙｋの量を（直接的にまたは間接的に）減少させることによって、Ｓｙｋ活性を減少させ得る。
【０１１６】
Ｓｙｋ活性の阻害は、後述するＡＴＰ加水分解アッセイ等、Ｓｙｋ活性の標準的な生化学アッセイにおけるＳｙｋ活性の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、１マイクロモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１００ナノモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１０ナノモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１１７】
「Ｂ細胞活性の阻害」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩の存在に対する直接または間接応答としてのＢ細胞活性における、この化合物の不在下でのＢ細胞の活性と比較した減少を指す。活性の減少は、化合物とＳｙｋとの、またはさらにＢ細胞活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の要因との直接相互作用によるものであってよい。
【０１１８】
Ｂ細胞活性の阻害は、後述するアッセイ等の標準的なアッセイにおけるＣＤ８６発現の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、１０マイクロモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１マイクロモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、５００ナノモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１１９】
「Ｂ細胞活性」は、１つまたは複数の種々のＢ細胞膜受容体、または膜結合型免疫グロブリン、例えば、ＩｇＭ、ＩｇＧおよびＩｇＤの、活性化、再分布、再構築またはキャッピングも含む。ほとんどのＢ細胞は、抗原抗体複合体または凝集ＩｇＧのいずれかの形態で、ＩｇＧのＦｃ部に対する膜受容体も有する。Ｂ細胞は、補体、例えば、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４およびＣｌｑの活性化した成分用の膜受容体も保有する。これらの種々の膜受容体および膜結合型免疫グロブリンは膜可動性を有し、シグナル変換を開始し得る再分布およびキャッピングを受けることができる。
【０１２０】
Ｂ細胞活性は、抗体または免疫グロブリンの合成または産生も含む。免疫グロブリンはＢ細胞系によって合成され、一般的な構造的特色および構造単位を有する。５つの免疫グロブリンクラス、すなわち、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥは、アミノ酸配列およびポリペプチド鎖の長さを含むそれらの重鎖の構造差に基づいて認識される。所与の抗原に対する抗体は、免疫グロブリンのすべてもしくは数種のクラスにおいて検出され得るか、または免疫グロブリンの単一のクラスもしくはサブクラスに制限され得る。自己抗体または自己免疫抗体は、同様に免疫グロブリンの１または数種のクラスに属し得る。例えば、リウマチ因子（ＩｇＧに対する抗体）は、ほとんどの場合ＩｇＭ免疫グロブリンとして認識されるが、ＩｇＧまたはＩｇＡからなっていてもよい。
【０１２１】
加えて、Ｂ細胞活性は、抗原結合および他の細胞からのサイトカインシグナルに伴って起こる、前駆Ｂリンパ球からのＢ細胞クローン性拡大（増殖）および抗体合成形質細胞への分化を招く一連の事象を含むことも意図されている。
【０１２２】
「Ｂ細胞増殖の阻害」は、がん性Ｂ細胞、例えばリンパ腫Ｂ細胞等の異常なＢ細胞の増殖の阻害、および／または正常な非疾患Ｂ細胞の阻害を指す。用語「Ｂ細胞増殖の阻害」は、インビトロまたはインビボのいずれかでのＢ細胞の数における任意の有意な減少を指す。故に、インビトロでのＢ細胞増殖の阻害は、化学的実体（複数可）と接触していない匹敵する試料と比較した場合の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩と接触したインビトロ試料中のＢ細胞の数における任意の有意な減少である。
【０１２３】
Ｂ細胞増殖の阻害は、後述するアッセイ等、Ｂ細胞増殖の標準的なチミジン取り込みアッセイにおけるＢ細胞増殖の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１０マイクロモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１マイクロモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、５００ナノモル濃度またはそれ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１２４】
「アレルギー」または「アレルギー性障害」は、物質（アレルゲン）に対する後天的過敏性を指す。アレルギー状態は、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹（発斑）および食物アレルギー、ならびに他のアトピー状態を含む。食物アレルギーとしては、花粉アレルギー、乳製品アレルギー、（乳アレルギーが挙げられる）、大豆アレルギー、卵アレルギー、小麦アレルギー、ナッツアレルギー（落花生および木の実（クルミ、アーモンド、ヘーゼルナッツ、カシュー、ピスタチオ、ペカン、ブラジルナット、ブナの実、バターナット、栗、チンカピンナット、ヒッコリーナットなど）に対するアレルギーが挙げられる）、ならびに海産物アレルギーが挙げられる。
【０１２５】
「喘息」は、炎症、気道狭窄および吸入物質に対する気道の反応性増大を特徴とする呼吸器系の障害を指す。喘息は、アトピーまたはアレルギー症状と高頻度で関連しているが、必ずしもそうとは限らない。
【０１２６】
「有意な」が意味するのは、スチューデントのｔ検定等の統計的有意性の標準的なパラメトリック試験において統計的に有意な任意の検出可能な変化であり、ここでｐ＜０．０５である。
【０１２７】
「Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患」は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することによって、症状の寛解、疾患進行の減少、疾患発症の予防もしくは遅延、またはある特定の細胞型（単球、Ｂ細胞およびマスト細胞）の異常な活性の阻害等の治療上の利益がもたらされる、疾患である。
【０１２８】
「患者」は、処置、観察または実験の対象となってきた、または対象となる哺乳動物等の動物を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒト療法および獣医用途の両方において有用となり得る。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、患者はヒトであり、いくつかの実施形態において、患者はネコおよびイヌから選択される。
【０１２９】
用語「処置」または「処置する」とは、資格のある医療提供者によるか、または資格のある医療提供者の指導の下での、以下のものが挙げられる目的での、疾患を有する哺乳動物への、本発明の化合物の投与を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、その疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を止めること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと。
【０１３０】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成し得る。
【０１３１】
用語所定の化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン（ここでこのアミンの置換基のうちの少なくとも２つは異なり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成しているアミンもまた、含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のものであり、ここでモノ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの２個を水素として有し、ジ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの１個を水素として有し、一方で、トリ置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のいずれも水素として有さない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルなどの種々の置換基から選択される。上記アミンは、窒素上の１個、２個または３個の置換基のいずれかが名称で列挙されるとおりである化合物をいう。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」とは、シクロアルケニル−ＮＨ２をいい、ここで「シクロアルケニル」は、本明細書中で定義されるとおりである。用語「ジヘテロアリールアミン」とは、ＮＨ（ヘテロアリール）２をいい、ここで「ヘテロアリール」は、本明細書中で定義されるとおりである、などである。
【０１３２】
適切なアミンの具体例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１３３】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的な活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【０１３５】
命名法
本開示の化合物の名称は、化合物を命名するためのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用して提供される。他の化合物または基は、一般名、または体系名もしくは非体系名を用いて、命名され得る。本開示の化合物の命名および番号付けを、代表的な式Ｉの化合物を用いて説明する：
【０１３６】
【化７】
2016529244.tif 000009
【０１３７】
この化合物は、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンとも称される。
【０１３８】
化合物
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、ベンゾチアゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，３，４−チアジアゾリル、インドリニル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｌｉｎｅ）およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；これらのＲ５部分の各々は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０から選択される０個、１個、２個、または３個の置換基によって置換されており；
ここでこのＣ１〜６アルキル部分、Ｃ２〜６アルキニル部分、Ｃ１〜６アルコキシ部分、Ｃ３〜８シクロアルキル部分、Ｃ２〜８ヘテロシクリル部分、Ｃ６〜１２アリール部分、またはＣ２〜１２ヘテロアリール部分は、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；
ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
Ｒ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、またはＣ２〜１２ヘテロアリールであり；
ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリールおよびＣ２〜１２ヘテロアリールの各々は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、アシルアミノ、オキソ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており；そして
ここでＲ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、アシルアミノ、ＮＨ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈである、
各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＨである。他の実施形態において、Ｘ１はＮである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣＲ１ａである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素、メチル、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ１ａは、水素、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素、メチル、またはクロロである。他の実施形態において、Ｒ１ａは、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａはハロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＣ３〜６シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａはシクロプロピルである。
【０１４１】
他の実施形態において、Ｘ２はＮＲ１ｂである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【０１４２】
【化８】
2016529244.tif 000010
【０１４３】
、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはシクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ１ｂはハロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは−ＣＦ３である。
【０１４４】
なお他の実施形態において、Ｘ２はＳである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｘ３はＣである。他の実施形態において、Ｘ３はＮである。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｘ１とＸ２とＸ３とは：
【０１４７】
【化９】
2016529244.tif 000011
【０１４８】
を形成する。
【０１４９】
１つのバリエーションにおいて、Ｘ１とＸ２とＸ３とは、１０個のπ電子を有するヘテロ芳香環系を形成するような様式で、配置および置換される。
【０１５０】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々および全てのバリエーションは、各々および全ての組み合わせが個々に記載されているかのように、互いに、ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＹの各々および全てのバリエーションと組み合わせられ得ることが意図され、理解される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６アルキルである。１つのバリエーションの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである。別のバリエーションにおいて、Ｒ２はメチルである。
【０１５２】
Ｒ２の各々および全てのバリエーションは、各々および全ての組み合わせが個々に記載されているかのように、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々および全てのバリエーションと組み合わせられ得ることが意図され、理解される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、独立してハロゲンおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜３個のメンバーで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、そしてＲ４は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、独立してハロゲンおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜３個のメンバーで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、そしてＲ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４は、独立してハロゲンおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１個〜３個のメンバーで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、そしてＲ３は水素である。
【０１５４】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、各式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ含む、さらなる別の実施形態が存在し、ここで、各式について別々の実施形態として：
ａ）Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｂ）Ｒ３は水素であり；
ｃ）Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｄ）Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はＣ１〜６アルキルであり；
ｅ）Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素、メチル、
【０１５５】
【化１０】
2016529244.tif 000012
【０１５６】
、エチル、またはＣＨ２ＣＨＦ２であり；
ｆ）Ｒ３は水素であり、そしてＲ４は、メチル、
【０１５７】
【化１１】
2016529244.tif 000013
【０１５８】
、エチル、またはＣＨ２ＣＨＦ２であり；そして
ｇ）Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルである。
【０１５９】
上記実施形態ａ）〜ｇ）の各々において、他の全ての可変物は、式Ｉ〜ＶＩについてそれぞれ他に定義されるとおりである。
【０１６０】
Ｒ３およびＲ４の各々および全てのバリエーションは、各々および全ての組み合わせが個々に記載されているかのように、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、およびＲ５の各々および全てのバリエーションと組み合わせられ得ることが意図され、理解される。
【０１６１】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインドリル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、ピラゾロピリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル、オキサゼパニル、ピペラジニル、チエノピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄｚａｉｎｙｌ）、トリアジニル、インドリニル、ピラゾリル、イミダゾリルモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホン、ピペリジニル、チオフェニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、またはナフタレニルからなる群より選択される環式環である、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在する。１つのバリエーションにおいて、この環式環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得、
ここでこのアルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１６２】
この環式環は、単環式であっても二環式であってもよいことが理解されるべきである。特定の実施形態において、この環式環は、１個より多くの環を有してもよく、これらの環は、縮合していても、スピロであっても、橋架けしていてもよい。例えば、特定の実施形態において、Ｒ５は、単環式もしくは二環式のＣ２〜８ヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ５は、１個より多くの環が縮合していても、スピロであっても、橋架けしていてもよい、Ｃ２〜８ヘテロシクリルである。
【０１６３】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、ピラゾロピリジニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル、およびチエノピラゾリルである、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在し；
ここでこれらのフェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、インダゾリル部分、ベンゾチアゾリル部分、ジヒドロベンゾオキサジニル部分、ベンゾジオキソリル部分、チアゾリル部分、ピラゾロピリジニル部分、シクロヘキセニル部分、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル部分、およびチエノピラゾリル部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここでこのアルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；ここで
Ｒ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１６４】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾジオキソリル、チアゾリル、ピラゾロピリジニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル、およびチエノピラゾリルである、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在し；
ここでこれらのフェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、インダゾリル部分、ベンゾチアゾリル部分、ジヒドロベンゾオキサジニル部分、ベンゾジオキソリル部分、チアゾリル部分、ピラゾロピリジニル部分、シクロヘキセニル部分、テトラヒドロベンゾオキサゼパニル部分、およびチエノピラゾリル部分は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここでこれらのＣ１〜６アルキル部分、Ｃ３〜８シクロアルキル部分、Ｃ２〜８ヘテロシクリル部分は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、およびオキソからなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１６５】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が、基：
【０１６６】
【化１２】
2016529244.tif 000014
【０１６７】
【化１３】
2016529244.tif 000015
【０１６８】
【化１４】
2016529244.tif 000016
【０１６９】
から選択される、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在する。
【０１７０】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が：
【０１７１】
【化１５】
2016529244.tif 000017
【０１７２】
【化１６】
2016529244.tif 000018
【０１７３】
【化１７】
2016529244.tif 000019
【０１７４】
の群から選択される、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在する。
【０１７５】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が：
【０１７６】
【化１８】
2016529244.tif 000020
【０１７７】
【化１９】
2016529244.tif 000021
【０１７８】
【化２０】
2016529244.tif 000022
【０１７９】
からなる群より選択される、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在する。
【０１８０】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が：
【０１８１】
【化２１】
2016529244.tif 000023
【０１８２】
の群から選択される、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、別の実施形態が存在する。
【０１８３】
式Ｉ、式１ａ、式１ｂ、式Ｉｃ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、および式ＶＩによって同定される実施形態の各々について、Ｒ５が
【０１８４】
【化２２】
2016529244.tif 000024
【０１８５】
から選択される、各式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をそれぞれ包含する、なお別の実施形態が存在する。
【０１８６】
Ｒ５の各々および全てのバリエーションは、各々および全ての組み合わせが個々に記載されているかのように、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＹの各々および全てのバリエーションと組み合わせられ得ることが意図され、理解される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ＹはＯである。他の実施形態において、ＹはＮＨである。
【０１８８】
式Ｉに関する、本明細書中に記載されるような実施形態および構造は、適用可能である場合、本明細書中で詳述される任意の式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩが挙げられる）の化合物に対して適切であることが理解されるべきである。
【０１８９】
他の局面において、式ＩＩ：
【０１９０】
【化２３】
2016529244.tif 000025
【０１９１】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式ＩＩにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは、式Ｉについて上で特定されたとおりである。
【０１９２】
１つの実施形態は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式ＩＩにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜５ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、ベンゾチアゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，３，４−チアジアゾリル、インドリニル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；
ここでこれらのＲ５部分の各々は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで各アルキル部分、アルコキシ部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１９３】
１つの実施形態は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式ＩＩにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニルまたはピラゾリルであり、ここでこのフェニル部分またはピラゾリル部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ピペラジニル、またはモルホリノのうちの１個または２個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここでこのＲ５ピペラジニル基は、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される０個または１個の基によってさらに置換され得る。
【０１９４】
式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、水素、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、水素、メチル、ＣＦ３、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。
【０１９５】
別の実施形態は、Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、ＣＮ、ブロモ、およびクロロから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【０１９６】
【化２４】
2016529244.tif 000026
【０１９７】
から選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素、フッ素、シアノ、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ２８およびＲ２９は、水素および−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてＲ３０は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されている、
式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を包含する。
【０１９８】
なお別の実施形態は、Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、およびクロロから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【０１９９】
【化２５】
2016529244.tif 000027
【０２００】
であり；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素およびメトキシから選択されるか；あるいはＲ２８およびＲ２９は水素であり、そしてＲ３０はモルホリノである、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を包含する。
【０２０１】
さらなる実施形態は、式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０２０２】
【化２６】
2016529244.tif 000028
【０２０３】
を包含し、式ＩＩａにおいて：
Ｒ１ａは、水素、メチル、およびＣＮから選択され；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ１ｃは、水素またはメトキシであり；そして
Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される。
【０２０４】
別の実施形態は、Ｒ２が水素である、上で定義されたような式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。なお別の実施形態は、Ｒ２は水素であり；Ｒ１ａは、水素およびメチルから選択され；Ｒ１ｃは、水素およびメトキシから選択され；そしてＲ１ｄは、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、ならびにＣ２〜６ヘテロシクリル環（オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択される）から選択される、上で定義されたような式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２０５】
１つの実施形態において、式ＩＩの化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２０６】
なお他の局面において、式ＩＩＩ：
【０２０７】
【化２７】
2016529244.tif 000029
【０２０８】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式ＩＩＩにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて上で特定されたとおりである。
【０２０９】
１つの実施形態は、
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜５ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、ベンゾチアゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，３，４−チアジアゾリル、インドリニル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；
ここでこれらのＲ５部分の各々は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで各アルキル部分、アルコキシ部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２１０】
別の実施形態は、
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびインドリン−２−オン−イルであり；
ここでＲ５のこれらのフェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、インダゾリル部分、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル部分、ピリミジニル部分、イミダゾリル部分、およびインドリン−２−オン−イル部分は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で置換されており；
ここでこのアルキル部分、アルコキシ部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換されており；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２１１】
別の実施形態は、
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、またはピラゾリルであり；ここでこのフェニル部分、ピリジニル部分、またはピラゾリル部分は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、モルホリニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シクロプロピル、またはシクロブチルのうちの１個、２個、または３個のメンバーで必要に応じて置換され得る、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２１２】
式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、水素、メチル、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、水素、メチル、またはクロロであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａはハロアルキルであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａは−ＣＦ３であり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａはＣ３〜６シクロアルキルであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩＩについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ａはシクロプロピルであり、そして他の全ての実施形態は、先に定義されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。
【０２１３】
別の実施形態は、Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、クロロ、およびシクロプロピルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【０２１４】
【化２８】
2016529244.tif 000030
【０２１５】
から選択され；
Ｒ２７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素および−ＯＣ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ２８およびＲ２９は、水素または−ＯＣ１〜３アルキルであり、そしてＲ３０は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されており；
そしてＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各々独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ３１およびＲ３２は、水素または−ＯＣ１〜３アルキルであり、そしてＲ３３は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されており；そして
ＲＹは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択される、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を包含する。
【０２１６】
さらなる実施形態は、Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、クロロ、およびシクロプロピルから選択され；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【０２１７】
【化２９】
2016529244.tif 000031
【０２１８】
から選択され；
Ｒ２７は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｙｐｌ）、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、およびトリフルオロプロピルから選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素およびメトキシから選択されるか；
あるいはＲ２８およびＲ２９は水素であり、そしてＲ３０はモルホリノであり；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各々独立して、水素およびメトキシから選択されるか；
あるいはＲ３１およびＲ３２は各々独立して、水素およびメトキシから選択され、そしてＲ３３はピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されている、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を包含する。
【０２１９】
さらなる実施形態は、式ＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０２２０】
【化３０】
2016529244.tif 000032
【０２２１】
を包含し、式ＩＩＩａにおいて：
Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、メチル、クロロ、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｘ５は、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはメトキシであり；そして
Ｒ１ｆは、水素、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される。
【０２２２】
別の実施形態は、Ｒ２は水素である、上で定義されたような式ＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２２３】
別の実施形態は、Ｒ２は水素であり、そしてＸ５は炭素である、上で定義されたような式ＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２２４】
別の実施形態は、Ｒ２は水素であり、そしてＸ５は窒素である、上で定義されたような式ＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２２５】
１つの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−クロロ−６−（４−モルホリノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２２６】
さらなる実施形態は、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０２２７】
【化３１】
2016529244.tif 000033
【０２２８】
を提供し、式ＩＶにおいて、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは、式Ｉ、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体について上で特定されたとおりである。
【０２２９】
１つの実施形態は、
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜８ヘテロシクリルであり；ここでこのアルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、フルオロまたはＣ１〜６アルキルから選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で置換され得；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、ベンゾチアゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，３，４−チアジアゾリル、インドリニル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；
ここでこれらのＲ５部分の各々は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで各アルキル部分、アルコキシ部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２３０】
別の実施形態は、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式ＩＶにおいて：
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、ここでこれらのＣ１〜４アルキル基およびシクロアルキル基は、フルオロまたはＣ１〜６アルキルから選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で置換され得；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、インドリニル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾイミダゾリル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニルの群から選択される部分であり；ここでこれらのＲ５部分は、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、エトキシ、プロポキシ、モルホリニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｆ、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルの群から選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換され得；ここでこのＲ５のＣ１〜６アルキル置換基は、０個または１個のＯＨ基で置換されており；そして
このＲ５フェニル部分は、モルホリノ、または式：
【０２３１】
【化３２】
2016529244.tif 000034
【０２３２】
の基から選択される０個または１個の置換基によってさらに置換されており；
このＲ５ピリダジニル部分は、モルホリノ、または式：
【０２３３】
【化３３】
2016529244.tif 000035
【０２３４】
の基から選択される０個または１個の置換基によってさらに置換されており；
このＲ５ピリジニル部分は、ａ）ピペラジニル部分であって、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリルから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されている、ピペラジニル部分；ならびに
ｂ）ピペリジニル部分であって、Ｃ２〜５ヘテロシクリルおよび６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されている、ピペリジニル部分
から選択される０個または１個の置換基によってさらに置換されており；
このＲ５ピラゾリル部分は、ａ）Ｃ２〜５ヘテロシクリル、ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される０個、１個、または２個の置換基によって置換された、Ｃ１〜６アルキル、ならびにｃ）ピリジニルから選択される０個、１個、２個、または３個の置換基によってさらに置換されており；そして
このＲ５チアゾリル部分は、ａ）モルホリノ、ｂ）Ｃ２〜５ヘテロシクリル、またはＣ１〜６アルキルであって、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される０個、１個、または２個の置換基によって置換されている、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、またはＣ１〜６アルキルによってさらに置換されている。
【０２３５】
式ＩＶの特定の実施形態において、Ｙは酸素であり；Ｒ１ｂは、水素、ＣＮ、Ｃｌ、またはＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリルであり；ここでこのフェニル部分、ピリジニル部分、またはピラゾリル部分は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、モルホリニル、ピペラジニル、オキセタニル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルのうちの１個、２個、または３個のメンバーで必要に応じて置換され得る。
【０２３６】
式ＩＶについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ｂは、水素、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＶについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ｂは、水素、メチル、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＶについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ｂは、水素、ＣＮ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＶについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ｂは、水素、メチル、またはクロロであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＶについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ｂは、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、またはシクロプロピルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。特定の実施形態において、Ｒ１ｂはハロアルキルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである。式ＩＶについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ｂが−ＣＦ３である、さらなる実施形態が存在する。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂはＣ３〜６シクロアルキルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである。式ＩＶについての上記実施形態の各々において、Ｒ１ｂはシクロプロピルであり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。
【０２３７】
別の実施形態は、Ｙは酸素であり；Ｒ１ａは、水素、メチル、およびクロロから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【０２３８】
【化３４】
2016529244.tif 000036
【０２３９】
から選択され；
Ｒ２７は、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）から選択される０個または１個の置換基によって置換されており；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素、Ｆ、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ２８およびＲ２９は、水素または−ＯＣ１〜３アルキルであり、そしてＲ３０は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されており；
そしてＲ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各々独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ３１およびＲ３２は、水素または−ＯＣ１〜３アルキルであり、そしてＲ３３は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個によって置換基で置換されており；
ＲＹは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択され；そして
ＲＺは、Ｈおよびメチルから選択される、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を包含する。
【０２４０】
さらなる実施形態は、Ｙは酸素であり；Ｒ１ｂは、水素、メチル、およびクロロから選択され；Ｒ２は水素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は：
【０２４１】
【化３５】
2016529244.tif 000037
【０２４２】
から選択され；
Ｒ２７は、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、およびトリフルオロプロピルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）から選択される０個または１個の置換基によって置換されており；
Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々独立して、水素、Ｆ、およびメトキシから選択されるか；
あるいはＲ２８およびＲ２９は水素であり、そしてＲ３０は、モルホリノまたはピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されており；そして
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各々独立して、水素およびメトキシから選択されるか；
あるいはＲ３１およびＲ３２は各々独立して、水素およびメトキシから選択され、そしてＲ３３はピペラジニルであり、ここでこのピペラジニル基は、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される０個または１個の置換基によって置換されている、
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を包含する。
【０２４３】
１つの実施形態において、式ＩＶの化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−メチル−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２４４】
なお他の局面において、式Ｖ：
【０２４５】
【化３６】
2016529244.tif 000038
【０２４６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式Ｖにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて上で特定されたとおりである。
【０２４７】
１つの実施形態は：
Ｙは酸素であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、ベンゾチアゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，３，４−チアジアゾリル、インドリニル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；
ここでこれらのＲ５部分の各々は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで各アルキル部分、アルコキシ部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
式Ｖの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２４８】
別の実施形態は：
Ｙは酸素であり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり；Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾモルホリニル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、インダゾリル、インドリン−２−オン−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、および３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルの群から選択される部分であり；ここでこれらのＲ５部分の各々は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ２〜８ヘテロシクリルのうちの０個、１個、２個、または３個のメンバーで置換されており；
ここで各Ｒ５部分上のアルキル置換基、アルコキシ置換基、シクロアルキル置換基およびヘテロシクリル置換基は独立して、ハロ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、オキソ、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ２０から選択される０個または１個の置換基でさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
式Ｖの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２４９】
１つの実施形態は：Ｙは酸素であり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は、ピラゾリル基、チアゾリル基、またはイミダゾリル基であり、このピラゾリル基、チアゾリル基、またはイミダゾリル基は、置換されていないか、またはＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１個の置換基で置換されている、式Ｖの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２５０】
別の実施形態は：Ｙは酸素であり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は、ピラゾリル基、チアゾリル基、またはイミダゾリル基であり、このピラゾリル基、チアゾリル基、またはイミダゾリル基は、置換されていないか、またはＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４フルオロアルキルから選択される１個の置換基で置換されている、式Ｖの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２５１】
別の実施形態は：Ｙは酸素であり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ３は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ４は水素であり；そしてＲ５は、ベンゾチアゾリル、ベンゾモルホリニル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、インダゾリル、インドリン−２−オン−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、および３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルの群から選択される部分であり；ここでこれらのＲ５部分の各々は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ２〜８ヘテロシクリルのうちの０個、１個、２個、または３個のメンバーで置換されている、式Ｖの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２５２】
別の実施形態は、式（Ｖａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０２５３】
【化３７】
2016529244.tif 000039
【０２５４】
を包含し、式（Ｖａ）において：
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｘ４は、炭素または窒素であり；
Ｒ１ｇは、水素またはメトキシであり；そして
Ｒ１ｈは、水素、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、および１個の酸素環ヘテロ原子を有する４員、５員、または６員のヘテロシクリル基から選択される。
【０２５５】
さらなる実施形態は、Ｒ２が水素である、上で定義されたような式（Ｖａ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２５６】
式Ｖの１つの実施形態において、この化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（６−（７−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（４−モルホリノフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（４−（７−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（［４，５’−ビベンゾ［ｄ］チアゾール］−７’−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２５７】
なお他の局面において、式ＶＩ：
【０２５８】
【化３８】
2016529244.tif 000040
【０２５９】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式ＶＩにおいて、Ｙ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて上で特定されたとおりである。
【０２６０】
１つの実施形態は：
Ｙは酸素であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、ベンゾチアゾリル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピラジニル、ピリダジン、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−イル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，３，４−チアジアゾリル、インドリニル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；
ここでこれらのＲ５部分の各々は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで各アルキル部分、アルコキシ部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
式ＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２６１】
別の実施形態は：
Ｙは酸素であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニルであり、ここでこのＣ１〜６アルキル基は、０個、１個、２個、もしくは３個のフッ素原子、またはヒドロキシもしくはＣ１〜６アルコキシから選択される０個もしくは１個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾモルホリニル、チアゾリル、シクロヘキサ−１−エニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン−イル、ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピラゾリル、エチニル、インダゾリル、インドリニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、インドリン−２−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イソインドリン−１−オン−イル、ベンゾモルホリン−３−オン−イル、ベンゾモルホリン−２−オン−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、スピロ［アゼチジン−３，３’−インドリン］−２’−オン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２，１’−シクロプロパン］−イル、インドリル、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン−イル、チオフェニル、インドリニル、イソチアゾリル、およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジニルの群から選択される部分であり；ここでこれらのＲ５部分の各々は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２０Ｒ２２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得；
ここで各アルキル部分、アルコキシ部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、またはヘテロシクリル部分は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ２〜６ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０からなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得；そして
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される、
式ＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２６２】
式ＶＩの１つの実施形態において、
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜８ヘテロシクリルであり；ここでアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、フルオロまたはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、またはＣ２〜３アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり；
ここでアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシは、ハロまたはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換され得る。
【０２６３】
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、シクロヘキセニル、チエノピラゾリル、またはピラゾロピリジニルであり；
ここでこのフェニル部分、ピリジニル部分、ピラゾリル部分、チアゾリル部分、インダゾリル部分、シクロヘキセニル部分、チエノピラゾリル部分、またはピラゾロピリジニル部分は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０のうちの１個〜３個のメンバーで必要に応じて置換され得；
ここでこのＣ３〜８シクロアルキル部分またはＣ２〜８ヘテロシクリル部分は独立して、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０で必要に応じてさらに置換され得；
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０２６４】
式ＶＩの特定の実施形態において、
Ｙは酸素であり；
Ｒ１ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、またはオキセタニルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ３は、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、またはエトキシエチルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、シクロヘキセニル、チエノピラゾリル、またはピラゾロピリジニルであり；
ここでこの部分の各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ブチル、イソプロピル、メチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソ、および−Ｏ−Ｒ２０のうちの１個〜３個のメンバーで必要に応じて置換され得；
ここでピペラジニルまたはモルホリニルは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、またはオキソで必要に応じてさらに置換され得；
ここでＲ２０およびＲ２２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、およびＣ２〜６ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０２６５】
式ＶＩの特定の実施形態において、Ｒ５は、ピリジニルまたはピラゾリルであり、必要に応じて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＨ２−、ＣＦＨ２ＣＨ２−、メトキシ、エトキシ、モルホリノ、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから独立して選択される１個〜３個のメンバーで置換されている。
【０２６６】
式ＶＩの他の実施形態において、Ｒ５はフェニルであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ２ＨＣＨ２−、ＣＦＨ２ＣＨ２−、メトキシ、エトキシ、モルホリノ、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから独立して選択される１個〜３個のメンバーで置換されている。
【０２６７】
別の実施形態は、式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０２６８】
【化３９】
2016529244.tif 000041
【０２６９】
を提供し、式ＶＩａにおいて：
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｘ４は、炭素または窒素であり；
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択され、ここでこれらのＣ１〜６アルキル基および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基は独立して、ＯＨ、ＣＮ、およびハロから選択される０個、１個、２個、または３個の置換基によって置換されているか；
あるいはＲ３４およびＲ３５は、水素および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択され、そしてＲ３６は：
【０２７０】
【化４０】
2016529244.tif 000042
【０２７１】
から選択され；
Ｒ３７は、水素、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２〜８ヘテロシクリル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択されるか；
あるいはＸ４が炭素である場合、Ｒ３４は、水素または−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、そしてＲ３５およびＲ３６は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって：
【０２７２】
【化４１】
2016529244.tif 000043
【０２７３】
【化４２】
2016529244.tif 000044
【０２７４】
から選択される基を形成し；
Ｒ４１およびＲ４２は各々独立して、Ｈ、オキソ、およびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４４およびＲ６１は各々独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５７、Ｒ６０、およびＲ６０は各々独立して、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５８、およびＲ５９は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、オキソ、および＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択されるか；
あるいは独立して、隣接する置換基の対Ｒ４６とＲ４７、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５５とＲ５６、およびＲ５８とＲ５９の各々はそれぞれ：
ａ）これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成し、ここで各スピロ環の環窒素原子は、水素、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される１個の置換基で置換されているか；または
ｂ）オキソもしくはＣ１〜３アルキルオキシアミノ基を形成するか；
あるいは、Ｘ４が窒素である場合、Ｒ３４は、水素または−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり、そしてＲ３５およびＲ３６は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、式：
【０２７５】
【化４３】
2016529244.tif 000045
【０２７６】
の基を形成し；
Ｒ６１は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ６２およびＲ６３は独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであるか、あるいはＲ６２およびＲ６３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって：
ａ）窒素および酸素から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を必要に応じて含む、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成し、ここで各スピロ環の環窒素原子は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される１個の置換基で置換されているか；または
ｂ）オキソもしくはＣ１〜３アルキルオキシイミノ基を形成する。
【０２７７】
別の実施形態は、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６が各々独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、上で定義されたような式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２７８】
さらに別の実施形態は、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６が各々独立して、水素および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルから選択される、上で定義されたような式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２７９】
さらなる実施形態は、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６が各々独立して、水素および−Ｏ−ＣＨ３から選択される、上で定義されたような式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２８０】
別の実施形態は、Ｒ３４およびＲ３５が−Ｏ−ＣＨ３であり、そしてＲ３６は、水素および−Ｏ−ＣＨ３から選択される、上で定義されたような式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２８１】
式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する実施形態もまた提供され、式ＶＩａにおいて：
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択され；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３はＣＨ３であり；Ｒ４はＨであり；
Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６は、各々独立して、水素、ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択されるか；
あるいはＲ３４およびＲ３５は独立して、水素または−Ｏ−ＣＨ３であり、そしてＲ３６は：
【０２８２】
【化４４】
2016529244.tif 000046
【０２８３】
から選択され、
Ｒ３７は、水素、ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｈ、および−ＳＯ２−ＣＨ３から選択されるか；
あるいはＲ３４は、水素または−Ｏ−ＣＨ３であり、そしてＲ３５およびＲ３６は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって：
【０２８４】
【化４５】
2016529244.tif 000047
【０２８５】
【化４６】
2016529244.tif 000048
【０２８６】
から選択される基を形成し；
Ｒ３８は、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｒ３９は、水素およびＣＨ３から選択され；
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｒ５９、およびＲ６１は各々独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４０、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５０、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５７、Ｒ６０、およびＲ６０は各々独立して、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいは、置換基Ｒ４６とＲ４７、およびＲ５１とＲ５２、Ｒ５５とＲ５６、およびＲ５８とＲ５９のそれぞれの、隣接する対の各々は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個の環窒素原子を必要に応じて含む３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成し、ここでこのスピロ環の環窒素原子は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される１個の置換基で置換されている。
【０２８７】
さらなる実施形態は、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択され；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３はＣＨ３であり；Ｒ４はＨであり；Ｒ３４およびＲ３５は−Ｏ−ＣＨ３であり；そしてＲ３６は、水素および−Ｏ−ＣＨ３から選択される、式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０２８８】
式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する実施形態の各々において、Ｘ４が炭素であり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＶＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する実施形態の各々において、Ｘ４が窒素であり、そして他の全ての可変物は、特定の実施形態について記載されたとおりである、なおさらなる実施形態が存在する。
【０２８９】
３つのさらなる実施形態は独立して、式ＶＩｂ、ＶＩｃ、およびＶＩｄの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０２９０】
【化４７】
2016529244.tif 000049
【０２９１】
を包含し、ここで各実施形態において：
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４はＨであり；そして
Ｒ６４は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０２９２】
３つのなおさらなる実施形態は独立して、上で定義されたような式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、および式ＶＩｄの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、ここで各実施形態において、Ｒ１ｂは、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は−ＣＨ３であり；Ｒ４はＨであり；そしてＲ６４は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０２９３】
式ＶＩの１つの実施形態において、この化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２９４】
式ＶＩの別の実施形態において、この化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
（４Ｒ）−４−（（１Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
２−メトキシ−５−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル２−メトキシ−５−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２９５】
式ＶＩのなお別の実施形態において、この化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−シクロヘキセニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２９６】
式ＶＩのなお別の実施形態において、この化合物は：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−メチル−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−７−（（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体から選択される。
【０２９７】
３つのさらなる実施形態は独立して、式ＶＩｅ、ＶＩｆ、およびＶＩｇの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０２９８】
【化４８】
2016529244.tif 000050
【０２９９】
を包含し、ここで：
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ４はＨであり；そして
Ｒ６５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ６６は、水素およびＣ１〜３アルキルから選択されるか；
またはＲ６５およびＲ６６は、これらが結合しているピラゾール環と一緒になって、式：
【０３００】
【化４９】
2016529244.tif 000051
【０３０１】
の基を形成する。
【０３０２】
３つのなおさらなる実施形態は独立して、上で定義されたような式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、および式ＶＩｇの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、ここで各実施形態において、Ｒ１ｂは、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択され；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され；Ｒ４はＨであり；Ｒ６５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３：
【０３０３】
【化５０】
2016529244.tif 000052
【０３０４】
から選択され；
Ｒ６６は、水素およびメチルから選択されるか；
またはＲ６５およびＲ６６は、これらが結合しているピラゾール環と一緒になって、式：
【０３０５】
【化５１】
2016529244.tif 000053
【０３０６】
のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基を形成する。
【０３０７】
別の実施形態は、式ＶＩｈの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０３０８】
【化５２】
2016529244.tif 000054
【０３０９】
を包含し、式ＶＩｈにおいて：
Ｒ１ｂは、水素、メチル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１ｉは、Ｈおよびメトキシから選択され；そして
Ｒ１ｊは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜６ヘテロシクリルから選択される。
【０３１０】
別の実施形態は、Ｒ１ｂは、水素、メチル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択され；Ｒ２は、水素またはメチルであり；Ｒ１ｉは、Ｈおよびメトキシから選択され；そしてＲ１ｊは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ならびにＣ２〜６ヘテロシクリル基（オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択される）から選択される、式ＶＩｈの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０３１１】
別の実施形態は、式ＶＩｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０３１２】
【化５３】
2016529244.tif 000055
【０３１３】
を包含し、式ＶＩｉにおいて：
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６７は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ６８およびＲ６９は各々独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１〜３アルキルから選択されるか；
またはＲ６８およびＲ６９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される０個、１個、もしくは２個の環ヘテロ原子を含む３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成し、ここで各スピロ環の環窒素原子は、存在する場合、水素、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される１個の置換基で置換されているか；または
Ｒ６８およびＲ６９は一緒になって、オキソもしくはＣ１〜３アルキルオキシイミノ基を形成する。
【０３１４】
さらなる実施形態は、Ｒ２は水素であり、そしてＲ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４５、およびＲ４６は上で定義されたとおりである、式ＶＩｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０３１５】
別の実施形態は：
Ｒ１ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ６７は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＯＨ、フッ素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ６８およびＲ６９は各々独立して、Ｈ、フッ素、およびメチルから選択されるか；
あるいはＲ６８およびＲ６９は、これらが結合している炭素原子と一緒になって：
ａ）０個の環ヘテロ原子；または
ｂ）１個の窒素ヘテロ原子であって、ここでこのスピロ環の環窒素ヘテロ原子は、水素、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される１個の置換基で置換されている、１個の窒素ヘテロ原子；または
ｃ）１個もしくは２個の酸素ヘテロ原子
を含む３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成するか；あるいは
Ｒ６８およびＲ６９は一緒になって、オキソまたはＣ１〜３アルキルオキシイミノ基を形成する、
式ＶＩｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０３１６】
２つの別々の実施形態は独立して、それぞれ式ＶＩｊもしくは式ＶＩｋの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
【０３１７】
【化５４】
2016529244.tif 000056
【０３１８】
を包含する。
【０３１９】
ここで各実施形態において：
Ｒ１ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ７０は、Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５ヘテロシクリル、およびＣ１〜４アルキルから選択され、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ７１は、Ｈまたはオキソであり；そして
Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して、Ｈ、ハロ、およびＣ１〜３アルキルから選択されるか；
またはＲ７２およびＲ７３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される０個、１個、もしくは２個の環ヘテロ原子を含む３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成し、ここで各スピロ環の環窒素原子は、存在する場合、水素、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ２〜５ヘテロシクリルから選択される１個の置換基で置換されているか；または
Ｒ７２およびＲ７３は一緒になって、オキソもしくはＣ１〜３アルキルオキシイミノ基を形成する。
【０３２０】
２つのさらなる実施形態は、それぞれ式ＶＩｊもしくは式ＶＩｋの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、ここで各実施形態において、Ｒ２は水素であり、そしてＲ１ｂ、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、およびＲ７３は、上で定義されたとおりである。
【０３２１】
２つのさらなる実施形態は、それぞれ式ＶＩｊもしくは式ＶＩｋの化合物を包含し、ここで各実施形態において：
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ７０は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ７１は、Ｈまたはオキソであり；そして
Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して、Ｈ、フルオロ、およびＣ１〜３アルキルから選択されるか；
またはＲ７２およびＲ７３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子を含む３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成する。
【０３２２】
２つのさらなる実施形態は、それぞれ式ＶＩｊもしくは式ＶＩｋの化合物を包含し、ここで各実施形態において：
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜３フルオロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ７０は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ７１はオキソであり；そして
Ｒ７２およびＲ７３は各々独立して、Ｈおよびメチルから選択されるか；
またはＲ２およびＲ７３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０個のヘテロ原子を含む、３員、４員、５員、もしくは６員のスピロ環を形成する。
【０３２３】
本発明の代表的な化合物は、以下の表Ａにおいて、その非異性形態で列挙されている。表Ａ中の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を使用して命名され、そして同じ構造の化合物を識別するために他の名称が使用されることが理解されるべきである。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系名もしくは非体系名を用いて命名され得る。これらの化合物はまた、化学の分野において一般に認識されている他の命名系および記号（例えば、ケミカルアブストラクツサービス（ＣＡＳ）および国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が挙げられる）を使用して命名され得る。本開示の化合物の命名および番号付けは、以下の表Ａに示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの代表的な化合物と一緒に示される。
【０３２４】
【表１Ａ−１】
2016529244.tif 000057
【０３２５】
【表１Ａ−２】
2016529244.tif 000058
【０３２６】
【表１Ａ−３】
2016529244.tif 000059
【０３２７】
【表１Ａ−４】
2016529244.tif 000060
【０３２８】
【表１Ａ−５】
2016529244.tif 000061
【０３２９】
【表１Ａ−６】
2016529244.tif 000062
【０３３０】
【表１Ａ−７】
2016529244.tif 000063
【０３３１】
【表１Ａ−８】
2016529244.tif 000064
【０３３２】
【表１Ａ−９】
2016529244.tif 000065
【０３３３】
【表１Ａ−１０】
2016529244.tif 000066
【０３３４】
【表１Ａ−１１】
2016529244.tif 000067
【０３３５】
【表１Ａ−１２】
2016529244.tif 000068
【０３３６】
【表１Ａ−１３】
2016529244.tif 000069
【０３３７】
【表１Ａ−１４】
2016529244.tif 000070
【０３３８】
【表１Ａ−１５】
2016529244.tif 000071
【０３３９】
【表１Ａ−１６】
2016529244.tif 000072
【０３４０】
使用方法
Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患を有する患者、例えばヒト等の哺乳動物を処置する方法であって、そのような疾患を有する患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は他のキナーゼも阻害し得るので、これらのキナーゼに関連する疾患、病状および状態も処置される。
【０３４２】
処置方法は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患に罹患している患者において、有効濃度の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって、インビボで、ＳｙｋでＡＴＰ結合もしくは加水分解を阻害することまたは何らかの他の機序による、Ｓｙｋ活性を阻害する工程および／またはＢ細胞活性を阻害する工程も含む。有効濃度の一例は、Ｓｙｋ活性をインビトロで阻害するのに十分な濃度である。有効濃度は、実験的に、例えば化学的実体の血中濃度をアッセイすることによって、または理論的に、例えばバイオアベイラビリティを算出することによって、確認され得る。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、Ｓｙｋ活性および／またはＢ細胞活性の阻害に応答する状態は、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応である。
【０３４４】
有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を有する患者を処置する方法も提供される。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を使用して影響を及ぼすことができる状態および疾患は、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹（発斑）および食物アレルギー（花粉アレルギー、乳製品アレルギー（乳アレルギーが挙げられる）、大豆アレルギー、卵アレルギー、小麦アレルギー、ナッツアレルギー（落花生および木の実（クルミ、アーモンド、ヘーゼルナッツ、カシュー、ピスタチオ、ペカン、ブラジルナット、ブナの実、バターナット、栗、チンカピンナット、ヒッコリーナットなどが挙げられる）に対するアレルギーが挙げられる）ならびに海産物アレルギーが挙げられる）、ならびに他のアトピー状態を含むがこれらに限定されないアレルギー性障害；乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植臓器の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連および他の血管炎）、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、重症筋無力症等を含むがこれらに限定されない自己免疫および／または炎症性疾患；皮膚日焼け、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎（ｕｖｉｔｉｓ）、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎および胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）を含むがこれらに限定されない急性炎症反応；多発性嚢胞腎疾患、ならびにＢ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキンスリンパ腫を含む）、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病ならびに慢性および急性リンパ性白血病を含むがこれらに限定されないがんを含むがこれらに限定されない。
【０３４６】
Ｓｙｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの公知の阻害剤である。アポトーシスの欠損は、ヒト白血病およびリンパ腫の病因および薬物耐性に寄与する。故に、Ｓｙｋを発現している細胞においてアポトーシスを促進するかまたは誘発する方法であって、該細胞を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を含む方法がさらに提供される。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって、がんを有する患者を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、このがんは、白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、このがんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。１つの実施形態において、このがんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。この非ホジキンリンパ腫は、無痛性Ｂ細胞疾患（例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁層リンパ腫を含む）、ならびに浸潤性リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む）を包含する。１つの実施形態において、このがんは、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍を有する患者を、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）である。
【０３４９】
例えば１日当たり体重１キログラムにつきおよそ０．１ｍｇから１４０ｍｇまでの投薬量レベルが、上に示した状態の処置において有用となり得る（患者１人につき１日当たり０．５ｍｇから７ｇ）。単一剤形を生成するためにビヒクルと組み合わせられ得る活性成分の量は、治療されている宿主および特定の投与モードに応じて変わることになる。投薬単位形態は、概して１ｍｇから５００ｍｇまでの活性成分を含有することになる。
【０３５０】
投薬の頻度も、使用される化合物および処置されている特定の疾患に応じて変わり得る。いくつかの実施形態において、例えば、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患の処置には、１日４回以下の投薬計画が使用される。いくつかの実施形態において、１日１または２回の投薬計画が使用される。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、用いられる特定化合物の活性、ならびに療法を受けている患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与時期、投与経路、排泄率、薬物組み合わせ物および特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって決まることが理解されるであろう。
【０３５１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩の標識化形態は、キナーゼの活性を本明細書において記載されている通りに変調する機能を有する化合物を同定および／または取得するための診断剤として使用され得る。加えて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、バイオアッセイを検証し、最適化し、かつ標準化するために使用され得る。本明細書において「標識化」が意味するのは、検出可能なシグナルを提供する標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子等により化合物が直接的または間接的に標識化されていることである。特異的結合分子は、ビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよび抗ジゴキシン等の対を含む。特異的結合メンバーについて、通常は、相補的メンバーが、上で概説した通りの公知の手順に従って、検出を提供する分子により標識化されるであろう。標識は、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に提供し得る。
【０３５２】
薬学的組成物および投与
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本開示は、活性成分として、記載される化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤が挙げられる）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する、薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組み合わせは、製薬分野において周知である様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）；ならびにＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
【０３５３】
これらの薬学的組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、類似の有用性を有する剤の認容された投与様式（例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような様式であり、直腸、頬、鼻内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、あるいは浸透またはコーティングされたデバイス（例えば、ステント、または動脈に挿入される円柱形ポリマー）を介してが挙げられる）のいずれかによって、投与され得る。
【０３５４】
１つの投与様式は、特に注射による、非経口の様式である。本開示の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性または油性の懸濁物、あるいはエマルジョンが挙げられ、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルを用いる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために従来使用されるが、本開示の状況においてはさほど好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど（ならびにこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた、使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合には必要な粒径を維持することによって、そして界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）によって、もたらされ得る。
【０３５５】
滅菌注射可能溶液は、本開示による化合物を、必要量で、適切な溶媒中に、必要であれば上に列挙されたような種々の他の成分と一緒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって、調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌した活性成分を、基本的な分散媒および上に列挙されたものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥または凍結乾燥の技術であり、これらの技術は、予め滅菌濾過された溶液から、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を与える。好ましくは、非経口投与のために、滅菌注射可能溶液は、治療有効量、例えば、０．１ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を含有して調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して決定されることが理解される。
【０３５６】
経口投与は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤などを介し得る。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を作製する際に、この活性成分は通常、賦形剤により希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、この賦形剤は、固体、半固体、または液体物質（上記のような）の形態であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０３５７】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方物は、以下のものをさらに含有し得る：滑沢剤（例えば、滑石、炭酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、メチルヒドロキシ−ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤。
【０３５８】
本開示の組成物は、当該分野において公知である手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の即時放出、徐放または遅延放出を提供するように、処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本開示の方法において使用するための別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本開示の化合物の連続的または不連続な注入を、制御された量で提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤の連続的送達、拍出送達または要求に応じた送達のために、構築され得る。
【０３５９】
これらの組成物は、好ましくは、単位剤形に処方される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含有するもの（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）をいう。これらの化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与のために、各投薬単位は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を１ｍｇ〜２ｇ、あるいは１００ｍｇ〜５００ｍｇ含有し、そして非経口投与のために、好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を０．１ｍｇ〜７００ｍｇ、あるいは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して決定されることが理解される。
【０３６０】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均質な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であるという場合、この活性成分がこの組成物全体にわたって等しく分布し、その結果、この組成物が等しく効果的な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に部分分割され得ることを意味する。
【０３６１】
本開示の錠剤または丸剤は、延長した作用という利点を与える剤形を与えるように、または胃の酸条件から保護するように、コーティングされ得るかまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、この外部投薬成分は、この内部投薬成分を覆うエンベロープの形態である。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸内に無傷で入るように、または放出が遅くされるように働く。種々の物質が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０３６２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を含有する、液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、口腔または鼻腔の呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、顔面マスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、好ましくは、適切な様式で処方物を送達するデバイスから経口投与または経鼻投与され得る。
【０３６３】
併用療法
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩が患者に与えられる唯一の活性剤である処置方法も提供され、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩が、１種または複数の追加の活性剤と組み合わせて患者に与えられる処置方法も含む。
【０３６４】
故に、いくつかの実施形態において、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を処置するのに有用となり得る第２の活性剤と一緒に投与する工程を含む。例えば、第２の剤は、抗炎症剤であってよい。第２の活性剤による処置は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩による処置の前、同時または後であってよい。いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を、単一剤形中で別の活性剤と組み合わせる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用され得る適切な抗腫瘍治療剤は、化学療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前述の化学療法剤の少なくとも１つを含む組み合わせを含むがこれらに限定されない。放射線治療抗腫瘍剤を、単独で、または化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。
【０３６５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、化学増感剤として有用となり得、故に、他の化学療法薬物、特にアポトーシスを誘発する薬物と組み合わせて有用となり得る。
【０３６６】
化学療法に対するがん細胞の感受性を増大させるための方法であって、化学療法を受けている患者に、化学療法剤を、化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増大させるのに十分な量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与する工程を含む方法も、本明細書において提供される。
【０３６７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用され得る他の化学療法薬物の例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ならびに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体等の抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）を含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって働く他の作用物質と組み合わせて使用される。
【０３６９】
本明細書には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置方法が含まれる。抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬ならびにメトトレキサートを含むがこれらに限定されない。
【０３７０】
ＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンを含むがこれらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例は、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブ等のＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１に対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）も含む。
【０３７１】
さらなる実施形態において、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートは、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを含むがこれらに限定されない。
【０３７２】
抗炎症剤はコルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニソンから選択され得る。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィン等の金化合物である。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、メトトレキサート等のジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤またはレフルノミド等のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ阻害剤等の代謝阻害剤である。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１種の抗炎症剤が抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはペキセリズマブ等）、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）等のＴＮＦアンタゴニスト、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体のインフリキシマブである組み合わせで使用される。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル等の免疫抑制化合物である組み合わせで使用される。
【０３７７】
他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、１種もしくは複数のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（例えば、化合物Ａ、ＢおよびＣ（これらの構造を以下に提供する）が挙げられる）、またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用される。
【０３７８】
【化５５】
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【０３７９】
なお他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、１種もしくは複数の、リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤、およびＬＯＸＬ２に結合する物質（例えば、ヒトＬＯＸＬ２に指向された免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）が挙げられる）と組み合わせて使用される。
【０３８０】
キット
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを備えるキットもまた提供される。いくつかの実施形態において、このキットは、がんまたは炎症状態の処置における使用についての指示書を備える。特定のバリエーションにおいて、この指示書は、がん（例えば、白血病またはリンパ腫が挙げられる）の処置のための、この薬学的組成物の使用に関する。特定の実施形態において、このがんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。１つの実施形態において、このがんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。この非ホジキンリンパ腫は、無痛性Ｂ細胞疾患（例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁層リンパ腫を含む）、ならびに浸潤性リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む）を包含する。１つの実施形態において、このがんは、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【０３８１】
特定のバリエーションにおいて、この指示書は、自己免疫疾患の処置のための、この薬学的組成物の使用に関する。自己免疫疾患の具体的な例としては、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、および狼瘡が挙げられる。
【０３８２】
本開示において提供される任意の薬学的組成物が、各全ての組成物が具体的に個々にキットの使用に関して列挙されていると同程度に、これらのキットにおいて使用され得る。
【０３８３】
製品
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアが収容されている容器を備える、製品が提供される。この製品は、本開示において提供される薬学的組成物を収容する、瓶、バイアル、アンプル、または単回使用使い捨てアプリケータなどであり得る。この容器は、種々の材料（例えば、ガラスまたはプラスチック）から形成され得、そして１つの局面においてはまた、この容器上またはこの容器に関連するラベルを含み、このラベルは、がんまたは炎症状態の処置における使用についての指示を示す。
【０３８４】
活性成分は、化学的および物理的安定性を改善することが可能である任意の材料（例えば、アルミニウム箔バッグ）内に包装され得ることが理解されるべきである。
【０３８５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物の、単位剤形もまた提供される。
【０３８６】
本開示において提供される任意の薬学的組成物が、各全ての組成物が具体的に個々に製品の使用に関して列挙されていると同程度に、この製品において使用され得る。
【０３８７】
合成
本開示の化合物は、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野において周知である方法を考慮して明らかになる慣用的な改変を使用して、調製され得る。従来の周知の合成方法を、本明細書中の教示に加えて使用し得る。代表的な式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩのうちの１つ以上により記載される構造を有する化合物、または本明細書中に開示される他の式もしくは化合物）の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。利用可能であれば、試薬は、市販で購入され得る（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給者から）。
【０３８８】
一般合成
本開示に従う化合物の代表的な実施形態は、以下に記載される一般反応スキームを使用して合成され得る。本明細書中の記載を考慮すると、これらの一般スキームは、出発物質を類似の構造を有する他の物質で置き換えることにより変更されて、対応して異なる生成物を得ることができることが明らかである。合成の説明の結果として、対応する生成物を与えるために出発物質がどのように変更され得るかの多数の例が与えられる。置換基が定義されている所望の生成物を考慮して、必要な出発物質は一般に、検査によって決定され得る。出発物質は代表的に、市販の源から得られるか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成されるべき化合物の構造の検査は、各置換基の同定を提供する。最終生成物の正体は一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスによって、必要な出発物質の正体を明らかにする。
【０３８９】
合成反応パラメータ
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順によって決定され得る。
【０３９０】
さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐために、従来の保護基が必要であり得る。種々の官能基のために適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するために適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびそこに引用される参考文献に記載されている。
【０３９１】
さらに、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして）、または立体異性体が富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）は、他に示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野において周知である光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して調製され得る。
【０３９２】
以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその種々の改変によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの市販の供給者から入手可能である。他の物は、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１巻〜第５巻、および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第５版，２００１）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考書に記載される手順またはその明らかな改変によって、調製され得る。
【０３９３】
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とはそれに関連して記載される反応の条件下で不活性である溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、およびピリジンなどが挙げられる）をいう。逆のことが特定されない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、そしてこれらの反応は、不活性気体（好ましくは、窒素）下で行われる。
【０３９４】
用語「ｑ．ｓ．」とは、記載される機能を達成するため（例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするため）に充分な量を加えることを意味する。
【０３９５】
本発明の化合物は、以下に提供される一般スキームに従って調製される。
【０３９６】
【化５６】
2016529244.tif 000074
【０３９７】
スキーム１は、中間体１−２を得るための、加熱条件下での適切な環化で開始する、本発明の化合物の一般合成を示す。中間体１−２への加熱条件下でのナトリウムチオメトキシド付加を介するＳｎＡｒ置換は、中間体スルフィド１−３を与える。Ｒ１基での窒素のアルキル化は、塩基性（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）条件下で起こって、中間体１−４を与える。このスルフィドの酸化（例えば、ｍＣＰＢＡ）、その後のＲ５基の、金属により触媒されるクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）は、１−６の型の中間体を与える。塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でのこのスルホンの、アルコール１−７での置換は、中間体１−８を形成し、これは、ラクタム脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）を受けて、１−９の型の最終化合物を与える。
【０３９８】
【化５７】
2016529244.tif 000075
【０３９９】
スキーム２は、本発明の化合物の一般合成を記載する。スルホン２−１は、塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でアルコール１−７とのＳｎＡｒ反応を受けて、中間体２−２を形成し得る。塩化物２−２は、Ｒ５基の金属により触媒されるクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）下で反応して、中間体２−３を与え、これは、これは、ラクタム脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）を受けて、２−５の型の最終化合物を与える。中間体２−３はまた、最初に脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）されて、中間体２−４を与え得、これが次いで、Ｒ５基の金属により触媒されるクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）を受けて、２−５の型の最終化合物を与え得る。
【０４００】
【化５８】
2016529244.tif 000076
【０４０１】
スキーム３は、加熱条件下での４，６−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン３−１へのベンジルアルコール付加が塩化物３−２を与える、本発明の化合物の代替の合成を記載する。Ｒ１基での窒素のアルキル化は、塩基性（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）条件下で起こって、中間体３−３を与える。これらは、Ｒ５基の金属により触媒されるクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体３−４を与え得、これは、還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ギ酸アンモニウム、加熱）されて中間体３−５を形成し得る。１−７での３−５のエーテル化（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）は、中間体３−６を与え、これは、ラクタム脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）を受けて、３−７の型の最終化合物を与える。
【０４０２】
【化５９】
2016529244.tif 000077
【０４０３】
スキーム４は、中間体４−１の活性化（例えば、ＰＯＣｌ３、加熱）で開始する、本発明の化合物の合成を記載し、この活性化は、４−２を形成し、これは、塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でアルコール１−７とＳｎＡｒ反応を起こして、中間体４−３を形成し得る。ラクタム脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）は、４−４の型の最終化合物を与える。
【０４０４】
【化６０】
2016529244.tif 000078
【０４０５】
スキーム５は、スルフィド中間体５−１を保護（ＳＥＭ−Ｃｌ、塩基（例えばＫ２ＣＯ３））して中間体５−２と５−３との混合物を得ることで開始する、本発明の化合物の一般合成を記載する。このスルフィドの酸化（例えば、ｍＣＰＢＡ）、その後、得られる中間体５−４および５−５の、塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でのアルコール１−７とのＳｎＡｒは、中間体５−６と５−７との混合物を形成する。ラクタム脱保護（例えば、ＣＡＮ）、その後、金属により触媒されるカップリング条件（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）下でのＲ５基の導入は、中間体５−１０と５−１１との混合物を与える。ＳＥＭ基の脱保護（例えば、ＴＦＡ／加熱またはＴＢＡＦ）、その後、塩基性条件下（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）でのＲ１基での窒素のアルキル化は、５−１３の型の最終化合物を与える。
【０４０６】
【化６１】
2016529244.tif 000079
【０４０７】
スキーム６は、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン６−１をアニリン保護（例えば、Ｂｏｃ２Ｏおよび塩基（例えばＴＥＡ））して中間体６−２を得ることで開始する、本発明の化合物の一般合成を記載する。ニトロ還元（例えば、ジチオン酸ナトリウムおよび塩基（例えばＮａＨＣＯ３））は、ジアミン６−３を形成し、これは、カップリング条件下（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＸＰｈｏｓ、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）、塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）、および加熱）でＲ１ｂ基でモノアルキル化されて、中間体６−４を与え得る。その保護基の除去（例えば、ＴＦＡ、ＤＣＭ）、その後、環化（例えば、酢酸、加熱）は、Ｒ２基を中間体６−６に導入する。塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でのアルコール１−７とのＳｎＡｒ反応は、中間体６−７を形成する。塩化物６−７は、Ｒ５基の金属により触媒されるクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）下で反応して、中間体６−８を与え、これは、ラクタム脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）を起こして、６−１０の型の最終化合物を与える。中間体６−７はまた、最初に脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）されて中間体６−９を与え得、これは、Ｒ５基の金属により触媒されるクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）を受けて、６−１０の型の最終化合物を与え得る。
【０４０８】
【化６２】
2016529244.tif 000080
【０４０９】
スキーム７は、中間体７−１と７−２との混合物で開始する、本発明の最終化合物の一般合成を示す。Ｒ５基の導入は、金属により触媒されるカップリング条件下（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）で起こって、中間体７−３と７−４との混合物を形成する。この混合物の酸化（例えば、ｍＣＰＢＡ）、その後、異性体の分離は、中間体７−５を与え得る。塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でのアルコール１−７とのＳｎＡｒ反応、その後、脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱、またはＣＡＮ）は、最終化合物７−７を与える。
【０４１０】
【化６３】
2016529244.tif 000081
【０４１１】
スキーム８は、Ｎ−オキシド８−１が活性化（例えば、ＰＯＣｌ３および加熱）され、そしてその後、還元（例えば、Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、および加熱）されて中間体８−３を与える、本発明の化合物の代替の合成を記載する。環化（例えば、トリエチルオルトホルメート、無水酢酸、および加熱）が起こり、その後、塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下での、得られた中間体８−４のアルコール１−７でのＳｎＡｒにより、中間体８−５を形成する。脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）は、中間体８−６を与え、これは、Ｒ５基の金属により触媒されるクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）を起こして、８−７の型の最終化合物を与え得る。
【０４１２】
【化６４】
2016529244.tif 000082
【０４１３】
スキーム９は、臭化物９−１で開始する、本発明の化合物の一般合成を示す。Ｒ１ｂ基のモノアルキル化（例えば、硫酸ジメチルおよび塩基（例えば水性水酸化ナトリウム））は、中間体９−２を与える。還元的環化（例えば、Ｆｅ、ギ酸、および加熱）は、中間体９−３を形成する。Ｒ５基の導入は、金属により触媒されるカップリング条件下（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）により起こって、中間体９−４を与える。ベンジル除去（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）、その後、９−６でのＳｎ２置換（塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）および加熱）は、中間体９−７を与える。その後の脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）は、最終化合物９−８を与える。
【０４１４】
【化６５】
2016529244.tif 000083
【０４１５】
スキーム１０は、臭化物１０−１の還元（例えば、ＢＢｒ３）、その後、９−６でのＳｎ２置換（塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）および加熱）により中間体１０−３を与えることで開始する、本発明の化合物の一般合成を記載する。脱保護（例えば、ＴＦＡおよび加熱またはＣＡＮ）、その後、金属により触媒されるカップリング条件下（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）でのＲ５基の導入は、最終化合物１０−５を与える。
【０４１６】
【化６６】
2016529244.tif 000084
【０４１７】
スキーム１１は、１１−７および１１−８の型の中間体の一般合成を記載する。加熱条件下での、１１−１とイタコン酸との環化は、酸１１−３を与える。ペプチドカップリング（例えば、ＣＤＩ、Ｗｅｉｎｒｅｂアミン、および塩基（例えばＤＩＰＥＡ））、その後、カルボニル付加（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬付加）は、１１−５の型のケトンを形成する。これらは、還元（例えば、ＮａＢＨ４）を受けて、キラルアルコール１１−７および１１−８を与え得る。あるいは、Ｗｅｉｎｒｅｂアミン１１−４の、それらの対応するアルデヒド１１−６への還元（例えば、ＬＡＨ）、その後の求核付加（例えば、Ｒ３ＭｇＢｒ）もまた、キラルアルコール１１−７および１１−８を与える。
【０４１８】
【化６７】
2016529244.tif 000085
【０４１９】
スキーム１２は、アルコール中間体１２−３および１２−４の一般合成を記載する。アルデヒド１２−１のエポキシ化（例えば、トリメチルスルホキソニウムヨージド、ＤＭＳＯ、および塩基（例えばＮａＨ））は、エポキシド１２−２を形成し、これらは、反応（例えば、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、および加熱）ならびに開環して、キラルアルコール１２−３および１２−４を与え得る。
【０４２０】
【化６８】
2016529244.tif 000086
【０４２１】
スキーム１３は、アルコール１３−１の活性化（例えば、ＭｓＣｌおよび塩基（例えばＴＥＡ））の生成物である、中間体１３−２の一般合成を記載する。
【０４２２】
【化６９】
2016529244.tif 000087
【０４２３】
スキーム１４は、中間体１４−１と１４−２との、塩基性（例えば、Ｋ２ＣＯ３）条件下での反応により、中間体１４−３を得ることで開始する、本発明の化合物の一般合成を示す。加熱条件下での酢酸アンモニウムとの環化は、中間体１４−４を与える。中間体１４−４の活性化（例えば、ＰＯＣｌ３、加熱）は、中間体１４−５を与え、これらは、塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でアルコール１４−６と反応して、１４−９の型の最終化合物を与え得る。あるいは、中間体１４−５は、塩基性（例えば、ＫＯｔＢｕ）条件下でアルコール１−７と反応し得、その後、中間体１４−８の脱保護（例えば、ＴＦＡ、加熱）により、１４−９の型の最終化合物を与え得る。なお別の代替例において、中間体１４−４は、塩基性（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の加熱条件下で１４−７と反応し得、その後、中間体１４−８を脱保護（例えば、ＴＦＡ、加熱）して、１４−９の型の最終化合物を与え得る。
【０４２４】
任意の置換基の付加は、多数の異性体生成物の生成をもたらし得、これらの異性体のいずれかまたは全ては、従来の技術を使用して単離および精製され得ることもまた、理解される。
【０４２５】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明者によって、本開示の実施において良好に機能することが見出された技術を代表すること、従って、本開示の実施のための好ましい形態を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において変更がなされ得、依然として本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく同様の結果または類似の結果を与え得ることを、理解するべきである。
略語および頭字語のリスト
略語      意味
℃                        セ氏の度
ａｎａｌ                  分析用
ＡＴＰ                    アデノシン−５’−三リン酸
ＡＴＸ  ＩＩ              Ａｎｅｍｏｎｉａ  ｓｕｌｃａｔａ毒素
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＣＮ                    アセトニトリル
ＣＡＮ                    硝酸セリウムアンモニウム
ＣＤＩ                    １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨＯ                    チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ．                濃
ｄ                        二重線
ＤＡＢＣＯ                １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ                  三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ｄｄ                      二重線の二重線
ＤＣＥ                    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＥＡＤ                  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ                      エチルアルコール
ＥＣＦ                    細胞外液
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ                  エチレングリコール四酢酸
ｅｑｕｉｖ／ｅｑ          当量
ＥＳＩ                    エレクトロスプレーイオン化
Ａｃ                      アセテート
Ｅｔ                      エチル
ｇ                        グラム
ＨＥＰＥＳ                （４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＨＡＴＵ                  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈＥＲＧ                  ヒトＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子
ＨＭＤＳ                  ヘキサメチルジシラザン（アジド）
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ｈ                        時間
Ｈｚ                      ヘルツ
ＩＣ５０                  最大阻害の半分になる濃度
ＩＭＲ−３２              ヒト神経芽細胞腫細胞株
Ｊ                        結合定数
Ｋｇ                      キログラム
ｋＨｚ                    キロヘルツ
ＬＡＨ                    水素化アンモニウムリチウム
ＬＣＭＳ／ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                        モル濃度
ｍ                        多重線
ｍ／ｚ                    質量対電荷比
Ｍ＋                      質量ピーク
Ｍ＋Ｈ                    質量ピークプラス水素
ｍＣＰＢＡ                ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                      メチル
ｍｇ                      ミリグラム
ＭＨｚ                    メガヘルツ
ｍｉｎ／ｍ                分
ｍｌ／ｍＬ                ミリリットル
ｍＭ                      ミリモル濃度
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ｎｍｏｌ                  ナノモル
ｍＯｓｍｏｌ              ミリ浸透圧モル
ＭＲＭ                    磁気共鳴顕微鏡分析
ＭＳ                      質量分析
ｍｓ                      ミリ秒
ｍＶ                      ミリボルト
ｍｗ                      マイクロ波
Ｎ                        規定
ｍｏｌ                    モル
ＮＭＰ                    Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ｐＡ                      ピコアンペア
Ｐｈ                      フェニル
ｐｐｍ                    パーツパーミリオン
ｐｒｅｐ                  分取
ｑ．ｓ．                  記載される機能を達成するために充分な量
Ｒｆ                      保持因子
ＲＰ                      逆相
ＲＴ／ｒｔ                室温
ｓ                        秒
ｓ                        一重線
ＳＥＭ                    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｔ                        三重線
ＴＢ                      持続性ブロック
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                    トリメチルシリル
ＴＴＸ                    テトロドトキシン
ＵＤＢ                    使用依存性ブロック
ＷＴ                      野生型
δ                        化学シフト
μｇ                      マイクログラム
μＬ／μｌ                マイクロリットル
μＭ                      マイクロモル濃度
μｍ                      マイクロメートル
μｍｏｌ                  マイクロモル
【実施例】
【０４２６】
ＳＮＡｒおよびＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のためのアルコール中間体の合成
実施例１．０１。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０４２７】
【化７０】
2016529244.tif 000088
【０４２８】
イタコン酸（３５ｇ，２６９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中の撹拌溶液に、７０℃で（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（３７ｇ，２４５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、そして１２０℃までさらに４時間温めた。この反応物を室温まで冷却し、そして激しく撹拌しながら５５０ｍＬの水に注いだ。この混合物を１時間熟成させ、この時間の間に、スラリーが形成された。その固体を濾過により集め、そして水で洗浄した。この固体を乾燥させ、そしてフラスコに移し、そしてｉＰｒＯＨから再結晶した。冷却および撹拌を行うと、濃厚なスラリーが得られ、これを濾過して、主要なジアステレオマーが富化された固体を得た。この物質をｉＰｒＯＨから再度再結晶して、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸１．０１を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４：  ２６４．３；  ｆｏｕｎｄ  ２６４．２。
【０４２９】
実施例１．０２。（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの調製
【０４３０】
【化７１】
2016529244.tif 000089
【０４３１】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸１．０１（１．０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、ＣＤＩ（９２５ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７５分間撹拌し、この時間の間に、この反応物は均質になった。ジイソプロピルエチルアミン（８００μＬ，４．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４４５ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３時間撹拌した。３ＭのＨＣｌ（４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１．０２を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４：  ３０７．４；  ｆｏｕｎｄ  ３０７．１。
【０４３２】
実施例１．０３。（Ｒ）−４−アセチル−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４３３】
【化７２】
2016529244.tif 000090
【０４３４】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１．０２（６．８７ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を、Ａｒ下で−１９℃の内部温度まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，１４．９ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を、その内部温度を−１０℃未満に維持するために約１０分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、この時間までに、その内部温度は−１２℃に達した。次いで、氷浴内で０℃まで温めた。さらに５０分後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水で希釈して、固体を溶解させた。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして２５ｇのシリカゲル上に濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％から４５％のアセトン）により精製して、（Ｒ）−４−アセチル−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０３を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ３：  ２６２．１；  ｆｏｕｎｄ  ２６２．２。
【０４３５】
実施例１．０４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４３６】
【化７３】
2016529244.tif 000091
【０４３７】
バイアル内でＡｒ下で、［Ｒｈ（Ｃ５Ｍｅ５）Ｃｌ２］２（１２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１６８ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を４５分間撹拌し、その後、使用した。
【０４３８】
別のフラスコ内で、（Ｒ）−４−アセチル−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０３（１．８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３４ｍＬ）中の溶液を、Ａｒ下で、熱電対を備え付けたジャケット付き３つ口フラスコ内で−１０℃の内部温度まで冷却した。トリエチルアミン（５．１ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を、冷却傾斜中に０℃で添加した。一旦、この内部温度が−１０℃に達したら、ギ酸（０．５２５ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記触媒混合物を一度に添加し、さらなるＭｅＣＮ（２×１ｍＬ）で洗浄した。得られた橙色溶液を−１０℃で１８時間撹拌し、次いで０℃まで温めた。さらに４．５時間後、塩酸（３Ｍ，１３ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％から５０％のアセトン）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３：  ２６４．２；  ｆｏｕｎｄ  ２６４．２。
【０４３９】
実施例１．０５。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４４０】
【化７４】
2016529244.tif 000092
【０４４１】
バイアル内でＮ２下で、［Ｒｈ（Ｃ５Ｍｅ５）Ｃｌ２］２（６２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を４０分間撹拌し、その後、使用した。この間に、（Ｒ）−４−アセチル−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０３（１．０６ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ，２１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を、Ａｒ下で熱電対を備え付けたジャケット付き３つ口フラスコ内で−１０℃の内部温度まで冷却した。冷却傾斜中に一旦、その内部温度が０℃に達したら、ギ酸（０．５２５ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。一旦、その内部温度が−１０℃に達したら、上記触媒混合物を一度に添加し、さらなるＭｅＣＮ（３×１ｍＬ）で洗浄した。得られた橙色溶液を−１０℃で４８時間撹拌し、次いで室温まで温めた。塩酸（３Ｍ，７．５ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして１０ｇのシリカゲル上に濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％から５０％のアセトン）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３：  ２６４．２；  ｆｏｕｎｄ  ２６４．２。
【０４４２】
実施例１．０６。（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４４３】
【化７５】
2016529244.tif 000093
【０４４４】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸１．０１（６１０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２Ｍ，１．７４ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ中１５％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０６を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３：  ２５０．３；  ｆｏｕｎｄ  ２５０．１。
【０４４５】
実施例１．０７。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒドの調製
【０４４６】
【化７６】
2016529244.tif 000094
【０４４７】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１．０２（２６０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬＡＨのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ，４３０μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間撹拌し、そしてＫＨＳＯ４（ｓａｔ  ａｑ，１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を５分間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド１．０７を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３：  ２４８．３；  ｆｏｕｎｄ  ２４８．０。
【０４４８】
実施例１．０８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４４９】
【化７７】
2016529244.tif 000095
【０４５０】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド１．０７（０．９３ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｓ，Ｓ）−２−アリル−１，３−ビス−（４−ブロモベンジル）−２−クロロオクタヒドロ−２−１Ｈ−１，３，２−ベンゾジアザシロール（３．３３８ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｓｃ（ＩＩＩ）トリフレート（０．０９３ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１．５時間撹拌し、そしてその溶媒を除去した。その残渣に、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。この懸濁物を１時間撹拌し、そしてその固体を濾過により除去した。そのフィルターケーキをエーテルで洗浄した。その濾液を分液漏斗に移し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０８を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３：  ２９０．４；  ｆｏｕｎｄ  ２９０．０。
【０４５１】
実施例１．０９。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４５２】
【化７８】
2016529244.tif 000096
【０４５３】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０８（１４５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１Ｍのジエチル亜鉛（２．５１ｍｌ，２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。ジヨードメタン（０．４０４ｍｌ，５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で６０分間撹拌し、そしてｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、５分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０→１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０９を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３：  ３０４．４；  ｆｏｕｎｄ  ３０４．２。
【０４５４】
実施例１．１０。（４Ｒ）−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４５５】
【化７９】
2016529244.tif 000097
【０４５６】
ジイソプロピルアミン（０．２７ｍｌ，１．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に添加し、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．０６ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で１５分間保持し、そして−７８℃まで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（フルオロメチルスルホニル）ベンゼン（３２７ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド１．０７（４００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を−７８℃で１．５時間撹拌し、この時点で、ＬＣ／ＭＳ分析は、完全な反応を示した。この反応を−７８℃で、ｓａｔ’  ｄ  ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。
【０４５７】
その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｒ）−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．１０をジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ５Ｓ：  ４２２．５；  ｆｏｕｎｄ  ４２２．０。
【０４５８】
実施例１．１２。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４５９】
【化８０】
2016529244.tif 000098
【０４６０】
（４Ｒ）−４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．１０（１７０ｍｇ，０．４０３ｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ２ＨＰＯ４（４３０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を−１５℃まで冷却し、そしてナトリウム−水銀アマルガム（１０％Ｎａ，５５６ｍｇ）を添加した。この反応物を−１５℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全な反応を示した。撹拌を中断し、そしてその固体を沈降させた。そのＭｅＯＨ層をデカンテーションにより除去し、そして濾過した。その固体をＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を濃縮した。２つのジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃｏｌｕｍｎ）により分離し、そして後に溶出するジアステレオマーである（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．１２の立体化学を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタ−３−エニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０８についての帰属との類似性に基づいて帰属した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ３：  ２８２．３；  ｆｏｕｎｄ  ２８１．９。
【０４６１】
最初に溶出するジアステレオマーを得、そして（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．１１と帰属した。
【０４６２】
実施例１．１３。（４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（オキシラン−２−イル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４６３】
【化８１】
2016529244.tif 000099
【０４６４】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（５７９ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の懸濁物に、ＮａＨ（６０％，１１６ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド１．０７（６５０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０→１００％のＥｔＯＡｃ）により、（４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（オキシラン−２−イル）ピロリジン−２−オン１．１３を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３：  ２６２．３；  ｆｏｕｎｄ  ２６１．９。
【０４６５】
実施例１．１４。（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４６６】
【化８２】
2016529244.tif 000100
【０４６７】
（４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（オキシラン−２−イル）ピロリジン−２−オン１．１３（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（１２５ｍｇ，ＭｅＯＨ中２５％）を添加し、そしてこの溶液を５５℃で３時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ中ＥｔＯＡｃ→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、その生成物をジアステレオマーの混合物として得た。単離した混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃｏｌｕｍｎ）により精製して、後に溶出するジアステレオマーを得、これを（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．１５と帰属した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４：  ２９４．４；  ｆｏｕｎｄ  ２９４．０。
【０４６８】
実施例１．１７。メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）エチルの調製
【０４６９】
【化８３】
2016529244.tif 000101
【０４７０】
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン１．１６（実施例１．０５と類似の様式で、ただし、その順番を（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミンの代わりに用いて開始して、調製した）（３００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、ブラインで順番に洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）エチル１．１７を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４Ｓ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３１２．１。
【０４７１】
実施例１．１８。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４７２】
【化８４】
2016529244.tif 000102
【０４７３】
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．６ｍＬ）中の溶液をマイクロ波反応器内で１５０℃まで加熱した。９０分後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させた。その相を分離し、そしてその有機相を水（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を減圧中で濃縮し、そして得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％から３０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン１．１８を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ１２ＮＯ２：  １３０．１；  Ｆｏｕｎｄ：  １３０．１。
【０４７４】
実施例１．１９。（４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４７５】
【化８５】
2016529244.tif 000103
【０４７６】
窒素でパージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（３Ｒ）−Ｎ−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１．０２（１５ｇ，４８．９６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の溶液を入れ、その後、ＴＨＦ中のブロモ（エテニル）マグネシウム（１Ｍ）（１４７ｍＬ，３．００ｅｑｕｉｖ）を−６６℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を−６６℃で３時間撹拌し、２５０ｍＬの水／氷に注ぎ、そして２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、３×３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、（４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−オン１．１９を得た。
【０４７７】
実施例１．２０。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４７８】
【化８６】
2016529244.tif 000104
【０４７９】
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−オン１．１９（１２ｇ，４３．９０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール（１２０ｍＬ）中の溶液を入れ、その後、硫酸（６．２４ｍＬ，９８％）を０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、そして３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、３×３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−２−オン１．２０を得た。
【０４８０】
実施例１．２１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４８１】
【化８７】
2016529244.tif 000105
【０４８２】
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−２−オン１．２０（１２ｇ，３９．３０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、エタノール（１００ｍＬ）を入れ、その後、ＮａＢＨ４（３．３５ｇ，８８．１６ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）を０℃で撹拌しながら数バッチで添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、１００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、そして３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、３×３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン：メタノール（２００：１〜８０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として得た。そのジアステレオマーをキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ）により分離し、そして後に溶出するジアステレオマーを集めて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．２１を得た。この化合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ条件（Ｇｅｍｉｎｉカラム，水／アセトニトリル／ＴＦＡ）下で、後に溶出するジアステレオマーである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．５１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ２．９５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４３−５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．９０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２５  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０４８３】
実施例１．２２。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−プロピオニルピロリジン−２−オンの調製
【０４８４】
【化８８】
2016529244.tif 000106
【０４８５】
窒素でパージして窒素の不活性雰囲気で維持した、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド１．０２（２０ｇ，６５．２８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液を入れ、その後、ＴＨＦ中のブロモ（エチル）マグネシウム（１Ｍ）（４４ｍＬ）を、−１０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を−１０℃で２時間撹拌し、２００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、そして３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、２×５００ｍＬの塩化水素（１Ｍ）および３×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：５〜１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−プロピオニルピロリジン−２−オン１．２２を得た。
【０４８６】
実施例１．２３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４８７】
【化８９】
2016529244.tif 000107
【０４８８】
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−プロパノイルピロリジン−２−オン１．２２（６ｇ，２１．７９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、エタノール（６０ｍＬ）を入れ、その後、ＮａＢＨ４（１．８５ｇ，４８．６８ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）を０℃で撹拌しながら数バッチで添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、１００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、２×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を１×１００ｍＬのエーテルで洗浄し、そしてその固体を濾過により集めて、（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として得た。そのジアステレオマーをキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分離し、そして先に溶出するジアステレオマーを集めて、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．２３を得た。この化合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ条件（Ｇｅｍｉｎｉカラム，水／アセトニトリル／ＴＦＡ）下で、後に溶出するジアステレオマーである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９−１．０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．３７−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２８−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−３．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１４−３．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．４６−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４３−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ７．２３−７．２６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０４８９】
実施例１．２４。４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４９０】
【化９０】
2016529244.tif 000108
【０４９１】
窒素雰囲気下で、ＫＦ（０．２８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４９ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド１．０７（４２０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（５３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，６８ｕＬ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０→１５％のＭｅＯＨ）により精製して、４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．２４をジアステレオマーの混合物として得、これをこの段階では分離しなかった。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３：  ３００．３；  ｆｏｕｎｄ  ３００．２。
【０４９２】
実施例１．２５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４９３】
【化９１】
2016529244.tif 000109
【０４９４】
上記アルコール１．０８（４８０ｍｇ  １．７ｍｍｏｌ）の、８ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、０℃でＮａＨ（１６６ｍｇ，油中６０％の分散物，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を０℃で３０分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．３６ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（４−メトキシベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．２５を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ１１ＮＯ４：  ４１０．２；  ｆｏｕｎｄ  ４１０．０。
【０４９５】
実施例１．２６および１．２７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０４９６】
【化９２】
2016529244.tif 000110
【０４９７】
１．２５（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍｌ）および水（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（９３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（０．１９４ｍｌ，０．０３１ｍｍｏｌ，水中４ｗ％）を添加し、そしてこの反応を光から保護し、そして一晩撹拌した。この混合物に重亜硫酸ナトリウム（１２７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）を添加し、そして１０分間撹拌した。ＥｔｏＡｃを添加し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を次の工程で直接使用した。
【０４９８】
上記のように得られた粗製ジオール（４００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（３：１，１２ｍｌ）中の溶液に、０℃で２，６ルチジン（１９３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして５分間撹拌した。ＮａＩＯ４（５２３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で１時間撹拌し、そして室温まで５分間温めた。水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔｏＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）プロパナール１．２６を得た。
【０４９９】
１．２６（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、１ｍｌのＤＣＭ中の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．水性）を滴下によりすることによってクエンチした。その層を分離し、そしてその水性物質を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．２７を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３：  ４３４．２；  ｆｏｕｎｄ  ４３４．１。
【０５００】
実施例１．２８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５０１】
【化９３】
2016529244.tif 000111
【０５０２】
１．２７（４４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１：１，２ｍＬ）中の撹拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２３３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン１．２８を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２：  １８０．１；  ｆｏｕｎｄ  １８０．１。
【０５０３】
実施例１．２９。（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５０４】
【化９４】
2016529244.tif 000112
【０５０５】
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド１．０７（７ｇ，２８．３１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、トルエン（１００ｍＬ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．９ｍＬ）中の溶液を入れ、その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌ）（１．５３ｍＬ）を−６０℃で撹拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチし、そして３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、３×３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン：メタノール（２００：１〜８０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、（４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンを得た。そのジアステレオマーをキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ）により分離し、そして後に溶出するジアステレオマーを集めて、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン１．２９を得た。この化合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ条件（Ｇｅｍｉｎｉカラム，水／アセトニトリル／ＴＦＡ）下で早い方のジアステレオマーである。
（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２４  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０５０６】
実施例１．３０。メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）エチルの調製
【０５０７】
【化９５】
2016529244.tif 000113
【０５０８】
この中間体を、実施例１．１７と類似の様式で、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０５を出発物質として使用して調製した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３：  ２６４．２；  ｆｏｕｎｄ  ２６４．１。
【０５０９】
共通の中間体の調製
実施例２．０１。６−クロロ−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５１０】
【化９６】
2016529244.tif 000114
【０５１１】
４，６−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．０１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）中の溶液に、室温でメタンチオール酸ナトリウム（１．８８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で８時間加熱した。さらに８０１ｍｇのメタンチオール酸ナトリウムを添加し、そして混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。さらに３４０ｍｇのメタンチオール酸ナトリウムを加熱し、１２０℃で５時間加熱した後に、反応混合物を、室温まで冷却し、そして１００ｍＬの水に注いだ。次いで、これを酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を５０％のブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６−クロロ−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０１を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１２】
実施例２．０２。６−クロロ−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５１３】
【化９７】
2016529244.tif 000115
【０５１４】
ヨードメタン（０．５２ｍＬ，８．３６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０１（１．４０ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の、４６ｍＬのＤＭＦ中の溶液に室温で添加した。９０分後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして５０％の飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離した後に、水性物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。全ての合わせた有機層を５０％のブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％のアセトン）により精製して、６−クロロ−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０２（最初に溶出する生成物）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ３Ｓ：  ２１４．０１；  ｆｏｕｎｄ：  ２１４．０６。
【０５１５】
実施例２．０４。６−クロロ−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５１６】
【化９８】
2016529244.tif 000116
【０５１７】
６−クロロ−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０２（４５０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（≦７７％，９７２ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温まで温めた。８０分後、さらに２００ｍｇのｍＣＰＢＡを添加した。さらに２０分後、５０％の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）の溶液（２０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１５分間撹拌した。層を分離し、そして水性物質を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６−クロロ−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０４を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ：  ２４６．００；  ｆｏｕｎｄ：  ２４６．０７。
【０５１８】
実施例２．０５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５１９】
【化９９】
2016529244.tif 000117
【０５２０】
ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ中の溶液（１．０Ｍ，１．０５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（２７７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。１８分後、６−クロロ−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０４（２３７ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の懸濁物を添加し、そして混合物を室温で撹拌した。４０分後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を１５ｍＬの水でクエンチし、３０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０％のブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣にした。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ３：  ４２９．１６；  ｆｏｕｎｄ：  ４２９．２１。
【０５２１】
実施例２．０６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５２２】
【化１００】
2016529244.tif 000118
【０５２３】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（３２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）に室温で溶解させ、そして混合物を５５〜６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、そして合わせた有機層を１：１の飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）：ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２：  ２９５．０９；  ｆｏｕｎｄ：  ２９５．０５。
【０５２４】
実施例２．０７および２．０８。６−クロロ−４−（メチルチオ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび６−クロロ−４−（メチルチオ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５２５】
【化１０１】
2016529244.tif 000119
【０５２６】
（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２５１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０１（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２２４ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、室温で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２．０７と２．０８との混合物を得、これらをさらに精製ずに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３２９．９７．  ａｎｄ  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３２９．９。
【０５２７】
実施例２．０９および２．１０。６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５２８】
【化１０２】
2016529244.tif 000120
【０５２９】
６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０７および６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０８（５３６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（≦７７％，８４１ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温まで温めた。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の２０％溶液（ａｑ）（２０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から１００％の酢酸エチルで溶出）により精製して、６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０９および６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１０を得た。
【０５３０】
６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０９：  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３６１．９３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：  δ  ８．３９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．００３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８４  （ｔ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５３１】
６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１０：  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３６１．９３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：  δ  ８．２３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４８  （ｔ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５３２】
実施例２．１１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５３３】
【化１０３】
2016529244.tif 000121
【０５３４】
ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ，０．８５ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（２０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。５分後、６−クロロ−４−（メチルスルホニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０９（２５６ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、そして混合物を室温で撹拌した。１０分後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を１５ｍＬの水でクエンチし、３０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．１１を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５４５．０３。
【０５３５】
実施例２．１２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５３６】
【化１０４】
2016529244.tif 000122
【０５３７】
ＣＡＮ（１．２８ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの水中の溶液を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．１１（４２５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。２時間後、反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をヘキサンで洗浄して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．１２を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４１０．８３。
【０５３８】
実施例２．１３および２．１４。６−クロロ−３−エチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび６−クロロ−１−エチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５３９】
【化１０５】
2016529244.tif 000123
【０５４０】
ヨードエタン（０．４７４ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０１（０．５０６ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５６ｇ，４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に室温で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６−クロロ−３−エチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１３と６−クロロ−１−エチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１４との混合物を得た。
【０５４１】
６−クロロ−３−エチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１３：
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２２８．０１。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０５４２】
６−クロロ−１−エチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１４：
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２２８．０１。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：  δ  ７．８４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．６７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９８  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０５４３】
実施例２．１５および２．１６。６−クロロ−３−エチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび６−クロロ−１−エチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５４４】
【化１０６】
2016529244.tif 000124
【０５４５】
６−クロロ−３−エチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１３および６−クロロ−１−エチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１４（３０６ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（≦７７％，５５７ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温まで温めた。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の２０％溶液（ａｑ）（２０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜２０％のメタノールで溶出）により精製して、６−クロロ−３−エチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１５および６−クロロ−１−エチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１６を得た。
【０５４６】
６−クロロ−３−エチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１５：
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２６０．０２。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：  δ  ８．１５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６４  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０５４７】
６−クロロ−１−エチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１６：
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２６０．１。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：  δ  ８．１５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５２  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０５４８】
実施例２．１７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５４９】
【化１０７】
2016529244.tif 000125
【０５５０】
実施例２．１１の手順に従って、６−クロロ−３−エチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１５（６５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（７２ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．１７を合成した。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４４３．２８。
【０５５１】
実施例２．１８および２．１９。６−クロロ−３−イソプロピル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび６−クロロ−１−イソプロピル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５５２】
【化１０８】
2016529244.tif 000126
【０５５３】
２−ヨードプロパン（２５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０１（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に室温で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６−クロロ−３−イソプロピル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１８と６−クロロ−１−イソプロピル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１９との混合物を得た。
【０５５４】
６−クロロ−３−イソプロピル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１８：
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２４１．９６。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０５５５】
６−クロロ−１−イソプロピル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１９：
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２４２．０６。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８８  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０５５６】
実施例２．２０。６−クロロ−３−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５５７】
【化１０９】
2016529244.tif 000127
【０５５８】
実施例２．１５の手順に従って、先の工程から得られた６−クロロ−３−イソプロピル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１８と６−クロロ−１−イソプロピル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．１９（３５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）との混合物で開始して、６−クロロ−３−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２０を合成した。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２７３．８５。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０５５９】
実施例２．２２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５６０】
【化１１０】
2016529244.tif 000128
【０５６１】
実施例２．１１の手順に従って、６−クロロ−３−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２０（３２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（３５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．２２を合成した。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５７．２８。
【０５６２】
実施例２．２３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５６３】
【化１１１】
2016529244.tif 000129
【０５６４】
実施例２．１２の手順に従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．２２（５０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．２３を合成した。
【０５６５】
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３２３．０３。
【０５６６】
実施例２．２４。４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５６７】
【化１１２】
2016529244.tif 000130
【０５６８】
４，６−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＢｎＯＨ（２３ｍＬ）中の溶液に、粉末状ＮａＯＨ（１．２８ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１５０℃で一晩加熱した。そのベンジルアルコールを減圧蒸留により除去し、そしてその残渣を水（１５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加して、そのｐＨを約７にした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のｈｅｘ  ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２４を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ：  ２６０．１；  ｆｏｕｎｄ  ２６０．１。
【０５６９】
実施例２．２５。４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５７０】
【化１１３】
2016529244.tif 000131
【０５７１】
４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２４（１．００ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０６ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦに懸濁させ、そしてヨードメタン（０．３１２ｍＬ．５．０１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を２時間撹拌し、そしてＬＣおよびＴＬＣによって、完了したことを判断した。この反応物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、位置異性体の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２→５％のＴＨＦ）による精製により、４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２５を最初に溶出する異性体として得た。
【０５７２】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ：  ２７４．１；  ｆｏｕｎｄ  ２７４．０。
【０５７３】
実施例２．２６。４−（ベンジルオキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５７４】
【化１１４】
2016529244.tif 000132
【０５７５】
４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２５（０．５４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびジメトキシフェニルボロン酸（０．６５ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、トルエン、ｉＰｒＯＨ、および水（２：１：１，１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で５時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）／ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、その層を分離し、そしてその水性物質をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ０→５％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、４−（ベンジルオキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２６を得た。
【０５７６】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３：  ３７６．２；  ｆｏｕｎｄ  ３７６．１。
【０５７７】
実施例２．２７。６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オールの調製
【０５７８】
【化１１５】
2016529244.tif 000133
【０５７９】
４−（ベンジルオキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２６（２９０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（４６ｍｇ，６０ｍｇ／ｍｍｏｌ）、およびギ酸アンモニウム（９７５ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＥｔＯＨ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７５℃で３０分間加熱した。この反応物を冷却し、セライトで濾過し、そしてＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。その濾液を濃縮し、カラムに乾式装填し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オール２．２７を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３：  ２８６．１；  ｆｏｕｎｄ  ２８６．１。
【０５８０】
実施例２．２８。４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５８１】
【化１１６】
2016529244.tif 000134
【０５８２】
４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２４（２５２ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５７０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を９０℃まで加熱した。クロロジフルオロメタンを、この懸濁物に通して、約５個の気泡／秒の速度で吹き込んだ。４５分後、クロロジフルオロメタンの吹込みを止め、そしてこの反応混合物を室温まで冷却した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてその相を分離した。その有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過し、そして濃縮して、粗製残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から２０％から４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２８を得た。
【０５８３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ：  ３１０．１；  ｆｏｕｎｄ  ３１０．２。
【０５８４】
実施例２．２９。３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【０５８５】
【化１１７】
2016529244.tif 000135
【０５８６】
４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２８（１１３ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１０７ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．５ｍｇ，０．０２０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でトルエン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）に溶解させた。この撹拌混合物を９０℃まで加熱した。３．５時間後、さらなるボロン酸（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、触媒（４．５ｍｇ，０．００６４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の懸濁物として添加した。さらに１時間後、この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から５０％のアセトン）による精製により、残渣を得、これをＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ．％Ｐｄ，４０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃まで加熱し、そして２０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして得られた粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン２．２９を得た。
【０５８７】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ３：  ３２２．１；  ｆｏｕｎｄ  ３２１．８。
【０５８８】
実施例２．３０。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５８９】
【化１１８】
2016529244.tif 000136
【０５９０】
３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン２．２９（４９ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、ラクタムアルコール１．０５（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。得られた懸濁物に、ＤＥＡＤ（３８μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた無色透明の溶液を４０℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭで希釈し、そしてシリカゲル上に直接濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．３０を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ４Ｏ５：  ５６７．２；  ｆｏｕｎｄ  ５６７．４。
【０５９１】
実施例２．３１。４−（ベンジルオキシ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０５９２】
【化１１９】
2016529244.tif 000137
【０５９３】
４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２８（１０９ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７７ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２３５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＡｒ下でジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。水（０．４５ｍＬ）を添加し、そしてこの撹拌混合物を１００℃まで加熱した。１．２５時間後、この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および半飽和ブライン（２０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％から５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、４−（ベンジルオキシ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３１を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ：  ３９８．２；  ｆｏｕｎｄ  ３９８．２。
【０５９４】
実施例２．３３。６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【０５９５】
【化１２０】
2016529244.tif 000138
【０５９６】
４−（ベンジルオキシ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３１（１３６ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（２６５ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ．％Ｐｄ，５８ｍｇ）を添加した。この混合物を５５℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。この混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン２．３３を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ：  ３０８．１；  ｆｏｕｎｄ  ３０８．３。
【０５９７】
実施例２．３４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０５９８】
【化１２１】
2016529244.tif 000139
【０５９９】
６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン２．３３（３３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、ラクタムアルコール１．０５（４２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。得られた懸濁物に、ＤＥＡＤ（２６μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた濁った溶液を４０℃まで加熱し、そして１．２５時間撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭで希釈し、そしてシリカゲル上に直接濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％から６０％のアセトン）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．３４を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ３：  ５５３．３；  ｆｏｕｎｄ  ５５３．２。
【０６００】
実施例２．３５。４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０６０１】
【化１２２】
2016529244.tif 000140
【０６０２】
バイアル内で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３５６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（３０６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁物を７０℃まで加熱し、そして５分間撹拌し、その後、使用した。
【０６０３】
別のフラスコ内で、４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．２４（５０２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（３３４ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４１５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（１３ｍＬ）に溶解させた。次いで、上記触媒混合物をこの混合物に添加し、４×１ｍＬの１，２−ＤＣＥで洗浄した。得られた混合物を７０℃まで加熱し、そして空気に対して開放して撹拌した。７時間後、さらなるＮａ２ＣＯ３（２１５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびボロン酸（１７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（１５５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（３ｍＬ）中の加熱懸濁物と一緒に添加した。さらに１．５時間後、さらなるボロン酸（３４０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４１５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物にキャップを付け、そして一晩撹拌した。さらに１４．５時間後、さらなるボロン酸（１５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を空気に対して開放して撹拌した。さらに１．５時間後、この反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を半飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から５％のＴＨＦ）による精製により、４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３５を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ：  ３００．１，  ｆｏｕｎｄ  ３００．１。
【０６０４】
実施例２．３６。４−（ベンジルオキシ）−３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０６０５】
【化１２３】
2016529244.tif 000141
【０６０６】
４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３５（３０６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２９７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でトルエン（８．３ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）に溶解させた。この撹拌混合物を９０℃まで加熱した。４時間後、その温度は１００℃まで上昇した。さらに１６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％から６５％のアセトン）による精製により、４−（ベンジルオキシ）−３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３６を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ３：  ４０２．２；  ｆｏｕｎｄ  ４０１．８。
【０６０７】
実施例２．３７。３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンの調製
【０６０８】
【化１２４】
2016529244.tif 000142
【０６０９】
４−（ベンジルオキシ）−３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３６（２７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（６７０ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ．％Ｐｄ，７０ｍｇ）を添加した。この混合物を６５℃まで加熱し、そして４０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして得られた粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１５％のＭｅＯＨ）により精製して、３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン２．３７を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ３：  ３１２．１；  ｆｏｕｎｄ  ３１２．２。
【０６１０】
実施例２．３８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６１１】
【化１２５】
2016529244.tif 000143
【０６１２】
３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン２．３７（４８．９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、ラクタムアルコール１．０５（６３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（６３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）に溶解させた。得られた懸濁物に、ＤＥＡＤ（３８μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を４０℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭで希釈し、そしてシリカゲル上に直接濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％から５５％から６５％から１００％のアセトン）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．３８を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３７Ｎ４Ｏ５：  ５５７．３；  ｆｏｕｎｄ  ５５７．４。
【０６１３】
実施例２．４１。６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０６１４】
【化１２６】
2016529244.tif 000144
【０６１５】
工程１：６−クロロ−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０２と６−クロロ−１−メチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０３との混合物（先に記載されたように調製した，位置異性体の約１：２の混合物，１．２５ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．２０ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．７２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を１０分間脱気した。［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３９７ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。冷却したら、その水層を除去し、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、そしてその層を分離した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ０→５％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３９および６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４０を得、これらを混合物として単離し、そして次の工程に直接持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｓ：  ３０２．１；  ｆｏｕｎｄ  ３０２．２。
【０６１６】
工程２：６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．３９および６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４０（１．４４ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（２．４７ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で５分間撹拌し、そして室温で２時間温めた。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離し、そしてその水性物質をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ：  ３３４．１；  ｆｏｕｎｄ  ３３４．１。
【０６１７】
実施例２．４２。２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０６１８】
【化１２７】
2016529244.tif 000145
【０６１９】
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（３．０ｇ，１４．４２ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９８ｇ，１８．２４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１９ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。溶媒を減圧下で除去した。固体を再度溶解させ、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４２を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：  ３０８．０１；  ｆｏｕｎｄ：  ３０８．０。
【０６２０】
実施例２．４３。３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０６２１】
【化１２８】
2016529244.tif 000146
【０６２２】
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４２（２．０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴内で０℃まで冷却した。この溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３．３９ｇ，１９．４７ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの水に溶解させたＮａＨＣＯ３（１．６ｇ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で撹拌した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示し、溶媒を減圧下で除去した。固体を再度溶解させ、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶して、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４３を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２：  ２７８．０４；  ｆｏｕｎｄ：  ２７８．１。
【０６２３】
実施例２．４４。２，６−ジクロロ−３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０６２４】
【化１２９】
2016529244.tif 000147
【０６２５】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（０．３６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン中で合わせ、そしてマイクロ波反応器内１２０℃で３分間加熱した。この混合物に、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４３（０．８７ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０６ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１９６ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてマイクロ波反応器内で９０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。固体を溶解させ、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル中で加熱し、そして固体を濾別して、２，６−ジクロロ−３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４４を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６２６】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２：  ２９２．０５；  ｆｏｕｎｄ：  ２９２．１。
【０６２７】
実施例２．４５。２，６−ジクロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミンの調製
【０６２８】
【化１３０】
2016529244.tif 000148
【０６２９】
２，６−ジクロロ−３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４４（０．６０ｇ）をＤＣＭ／ＴＦＡの１：１の混合物（５ｍＬ）に溶解させ、そして室温で撹拌した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、１ＮのＨＣｌで洗浄し、そして層を分離した。水層を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で再度抽出し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン２．４５を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３：  １９２．０  ；  ｆｏｕｎｄ：  １９２．１。
【０６３０】
実施例２．４７。４，６−ジクロロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０６３１】
【化１３１】
2016529244.tif 000149
【０６３２】
２，６−ジクロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン２．４５（０．１５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そして密封チューブ内１００℃で加熱した。４８時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の中間体である４，６−ジクロロ−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オール２．４６への完全な転換を示した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）で再度溶解させ、４−メチルベンゼンスルホン酸（２２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で加熱した。２０分後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。溶媒を減圧下で除去し、そして固体を希釈し、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下でエバポレートして、４，６−ジクロロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４７を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３：  ２１６．０  ；  ｆｏｕｎｄ：  ２１６．０。
【０６３３】
実施例２．４８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６３４】
【化１３２】
2016529244.tif 000150
【０６３５】
ｔＢｕＯＫのＴＨＦ中の溶液（１．０Ｍ，０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（１２８ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。１８分後、４，６−ジクロロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４７（０．１ｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の懸濁物を添加し、そして混合物を６０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下でエバポレートして、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．４８を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３：  ４４３．１８；  ｆｏｕｎｄ：  ４４３．２。
【０６３６】
実施例２．５０。２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの調製
【０６３７】
【化１３３】
2016529244.tif 000151
【０６３８】
２．７ｇの２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−ニトロアニリンのトルエン（２０ｍＬ）中の懸濁物に、室温で、１６ｍＬの５０％の水酸化ナトリウム溶液、０．３０ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよび０．９１ｍＬの硫酸ジメチルを添加し、そして室温で撹拌した。２時間後、水をこの反応混合物に添加した。その有機層を水層から分離し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水およびブラインで順番に洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロアニリン２．４９（このカラムで最初に溶出する）および２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン２．５０を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３３９．１。
【０６３９】
実施例２．５１。７−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【０６４０】
【化１３４】
2016529244.tif 000152
【０６４１】
２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン２．５０（７７０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の、エタノール（１２ｍＬ）およびギ酸（１５ｍＬ）中の溶液に、鉄（６３０ｍｇ，１１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃で４時間加熱すると、ＬＣＭＳは、依然として多くの出発物質が存在することを示す。５００ｍｇの鉄を添加し、そしてこの混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてｓａｔ’ｄ  ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７に酸性にし、次いでその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水およびブラインで順番に洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２．５１を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３１９．１。
【０６４２】
実施例２．５２。７−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【０６４３】
【化１３５】
2016529244.tif 000153
【０６４４】
７−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２．５１（１０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ”−ＩＰｒ触媒（１０．２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥおよび水（１：１，３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯＨＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、７−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２．５２を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７５．１。
【０６４５】
実施例２．５３。５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オールの調製
７−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２．５２（１０６ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％湿潤）を添加した。この混合物を１ａｔｍのＨ２で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの出発物質が依然として残っていることを示したので、別の５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％湿潤）を添加し、そしてＨ２（バルーン）下で１時間後、この反応混合物をエタノールで希釈し、そしてセライトで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール２．５３を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２８５．２。
【０６４６】
実施例２．５５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６４７】
【化１３６】
2016529244.tif 000154
【０６４８】
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール２．５３（４２ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）エチル１．１７（５５ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ２５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン２．５５を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５００．３。
【０６４９】
実施例２．５６。５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オールの調製
【０６５０】
【化１３７】
2016529244.tif 000155
【０６５１】
７−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２．５１（１５７ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中１．０ＭのＢＢｒ３の溶液（１．１ｅｑｕｉｖ）を添加した。０℃で１時間後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてｓａｔ’ｄ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水およびブラインで順番に洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール２．５６を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２２９．０。
【０６５２】
実施例２．５７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６５３】
【化１３８】
2016529244.tif 000156
【０６５４】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール２．５６（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）エチル１．１７（４１ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、その後濃縮して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン２．５７を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４２．１。
【０６５５】
実施例２．５８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６５６】
【化１３９】
2016529244.tif 000157
【０６５７】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン２．５７をマイクロ波内１４０℃で３０分間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．５８を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４０．１。
【０６５８】
実施例２．５９。６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチル−４−ニトロピリジン−３−アミンの調製
【０６５９】
【化１４０】
2016529244.tif 000158
【０６６０】
２−ブロモ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド（３．３５ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３５ｍＬ，３７４ｍｍｏｌ）中の懸濁物を１１０℃で加熱した。１時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中でエバポレートして乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチル−４−ニトロピリジン−３−アミン２．５９を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２６７．４。
【０６６１】
実施例２．６０。６−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０６６２】
【化１４１】
2016529244.tif 000159
【０６６３】
６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチル−４−ニトロピリジン−３−アミン２．５９（１ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｆｅ粉末（１．０５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物をマイクロ波中１４０℃で３０分間加熱した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そしてエバポレートして、６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン２．５９−Ａを得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ７ＢｒＣｌＮ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２３７．１。
【０６６４】
上記粗製ジアミン２．５９−Ａを、トリエチルオルトホルメート：無水酢酸の混合物（１：１，９ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１５５℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、次いでエバポレートした。その残渣を２．５ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして５０℃で４５分間加熱した。得られた溶液を、室温まで冷却し、ＡｃＯＨで中和し、そして０℃まで冷却した。その沈殿物を濾過して、６−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６０を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ５ＢｒＣｌＮ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２４７．２。
【０６６５】
実施例２．６１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６６６】
【化１４２】
2016529244.tif 000160
【０６６７】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（１３５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、６−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６０（１０５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃まで加熱した。１２時間後、室温まで冷却し、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．６１を得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４．１。
【０６６８】
実施例２．６２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６６９】
【化１４３】
2016529244.tif 000161
【０６７０】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．６１（２５６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）中の溶液を５５℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、次いでエバポレートして、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．６２をＴＦＡ塩として得、これを精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＯ２Ｎ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４０．１。
【０６７１】
実施例２．６４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６７２】
【化１４４】
2016529244.tif 000162
【０６７３】
工程１：６−クロロ−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．０１（１．１９ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を９０℃まで加熱した。クロロジフルオロメタンをこの撹拌混合物に、５〜１０個の気泡／秒の速度で吹き込んだ。１５分後、この混合物を、室温まで冷却し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および半飽和ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、その相を分離し、そしてその有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２．５％のＴＨＦ）により精製して、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを早く溶出する異性体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ３Ｓ：  ２５０．０；  ｆｏｕｎｄ：  ２５０．１。
【０６７４】
工程２：６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４３１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（ｍａｘ．７７％，１．１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌した後に、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの二相混合物を１５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、その相を分離し、そしてその有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６３を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２Ｓ：  ２８２．０；  ｆｏｕｎｄ：  ２８２．０。
【０６７５】
工程３：Ａｒ下で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．９６ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（２５５ｍｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に３０秒間かけて添加した。１０分間撹拌した後に、得られた混合物を、約４５秒間かけて、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２１５ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の冷（−２０℃）溶液に添加した。１５分間撹拌した後に、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４５％のアセトン）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３：  ４６５．２；  ｆｏｕｎｄ：  ４６４．９。
【０６７６】
工程４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（４６０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解させ、そして得られた溶液を７０℃まで加熱した。５．５時間後、その温度は６０℃まで低下した。さらに１５時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３：ブラインの１：１の混合物（８０ｍＬ）で洗浄し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．６４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２：  ３３１．１；  ｆｏｕｎｄ：  ３３１．１。
【０６７７】
実施例２．６５。６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
【０６７８】
【化１４５】
2016529244.tif 000163
【０６７９】
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６５を、実施例２．４１と類似の様式で、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ：  ３４８．１  ；  ｆｏｕｎｄ  ３４８．１。
【０６８０】
実施例２．６６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０６８１】
【化１４６】
2016529244.tif 000164
【０６８２】
工程１：（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．２ｅｑ）を、４，６−ジクロロ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４７（１ｅｑ）および炭酸カリウム（３．０ｅｑ）のＤＭＦ中の溶液に室温で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製２．６５Ａの混合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３ＯＳｉ：  ３３２．０７  ；  ｆｏｕｎｄ  ３３２．０。
【０６８３】
工程２：ｔＢｕＯＫのＴＨＦ中の溶液（１．０Ｍ，１．５ｅｑ）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（１ｅｑ）のＴＨＦ中の溶液に室温で添加した。１８分後、４，６−ジクロロ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６５Ａ（０．１ｇ，０．９ｅｑ）のＴＨＦ中の懸濁物を添加し、そして混合物を６０℃で６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣を順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により精製して、２．６５Ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓｉ：  ５５９．２４  ；  ｆｏｕｎｄ  ５５９．２。
【０６８４】
工程３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．６５Ｂ（１ｅｑ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．３ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｅｑ）およびＰＥＰＰＳＩ”−ＩＰｒ触媒（０．１ｅｑ）に、１−４ジオキサンおよび水（２：１）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして順相クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン１：１）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  Ｃ３６Ｈ４８Ｎ４Ｏ６Ｓｉ：  ６６１．３３  ；  ｆｏｕｎｄ  ６６１．３。
【０６８５】
工程４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンをＴＦＡに溶解させた。反応物を６０℃まで加熱した。６時間後、反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ、ブライン、および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．６６を得、これをさらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４：  ３９７．１８  ；  ｆｏｕｎｄ  ３９７．１。
【０６８６】
実施例２．６７。２−ブロモ−５−（シクロプロピルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシドの調製：
【０６８７】
【化１４７】
2016529244.tif 000165
【０６８８】
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド（３０００ｍｇ，１２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルアミン（８６８ｍｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させて、２−ブロモ−５−（シクロプロピルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド２．６７を得た。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７５．９。
【０６８９】
実施例２．６８。６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ニトロピリジン−３−アミンおよび２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ニトロピリジン−３−アミンの調製：
【０６９０】
【化１４８】
2016529244.tif 000166
【０６９１】
２−ブロモ−５−（シクロプロピルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド（２．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ，２１９ｍｍｏｌ）中の懸濁物を６０℃で加熱した。１０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして室温で激しく撹拌しながら３００ｍＬの水に添加することによってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により精製して、６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ニトロピリジン−３−アミンと２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ニトロピリジン−３−アミンとの約２：１の混合物（混合物＝２．６８）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ７ＢｒＣｌＮ３Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２９１．９  ａｎｄ  Ｃ８Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２５０．０。
【０６９２】
実施例２．６９。６−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび４，６−ジクロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび４，６−ジクロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製：
【０６９３】
【化１４９】
2016529244.tif 000167
【０６９４】
工程１：エタノール（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ニトロピリジン−３−アミンと２，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−ニトロピリジン−３−アミンとの混合物（混合物＝２．６８）（１．１４ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）に、Ｆｅ粉末（１．０８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１．０４ｇ，１９．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そしてエバポレートして、６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ３−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミンと２，６−ジクロロ−Ｎ３−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミンとの混合物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２６１．９  ａｎｄ  Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２２０．０。
【０６９５】
工程２：上記から得られた粗製物質をオルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１４０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下でエバポレートした。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン  ２：１）により精製して、６−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと４，６−ジクロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとの約２：１の混合物（混合物＝２．６９）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ９Ｈ７ＢｒＣｌＮ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７１．９  ａｎｄ  Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２３０．０。
【０６９６】
実施例２．７０。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製。
【０６９７】
【化１５０】
2016529244.tif 000168
【０６９８】
合成実施例２．６５Ｂの手順に従って、６−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと４，６−ジクロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとの混合物２．６９（０．８５ｍｇ，約３．１ｍｍｏｌ）で、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（９８７ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）と一緒に開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンと（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンとの混合物（混合物＝２．７０）を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．１  ａｎｄ  Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．１。
【０６９９】
実施例２．７１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製。
【０７００】
【化１５１】
2016529244.tif 000169
【０７０１】
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−ブロモ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンと（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンとの混合物２．７０（１．３７ｇ，約２．７５ｍｍｏｌ）を、６０℃で２２時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた油状物を１２５ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、そして７０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。層を分離し、そして水性物質を酢酸エチル（５×９０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オンと（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−クロロ−３−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オンとの混合物（混合物＝２．７１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ４Ｏ２：  ３６５．０５；  ｆｏｕｎｄ：  ３６５．２１．  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２：  ３２１．１０；  ｆｏｕｎｄ：  ３２１．１９。
【０７０２】
実施例２．７２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−３−（１−メチルシクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−クロロ−３−（１−メチルシクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７０３】
【化１５２】
2016529244.tif 000170
【０７０４】
中間体混合物２．６９および２．７０について記載された手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシドおよび１−メチルシクロプロパンアミンで開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−３−（１−メチルシクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンと（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−クロロ−３−（１−メチルシクロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンとの混合物（混合物＝２．７２）を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ３：  ５１３．２；  ｆｏｕｎｄ：  ５１３．１  ａｎｄ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ４Ｏ３：  ４６９．２；  ｆｏｕｎｄ： ４６９．１。
【０７０５】
実施例２．７３。５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オールの調製
【０７０６】
【化１５３】
2016529244.tif 000171
【０７０７】
工程１：２−ブロモ−１−メトキシ−３−ニトロベンゼン（１０．６ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１６ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。この撹拌混合物を密封フラスコ内で１１５Ｃまで加熱した。６６時間後、混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−ニトロアニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ３：  ２０９．０９；  ｆｏｕｎｄ：  ２０９．９６。
【０７０８】
工程２：Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（１．０５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させた。臭素（０．２７ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下により添加し、そして得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、さらなる臭素（０．０５ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を飽和水性ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で塩基性にした。その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−ニトロアニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ３：  ２８７．０；  ｆｏｕｎｄ：  ２８６．９。
【０７０９】
工程３：４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（１．０５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．４３ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１９ｍＬ）および酢酸（９．５ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌混合物を６０℃で１時間加熱し、そしてＥｔＯＨ（２０ｍＬのＥｔＯＨ）で希釈した。セライト（１５ｇ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＨを用いてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その粗製残渣を３０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、そしてこのＥｔＯＨから１回濃縮して、粗製の４−ブロモ−Ｎ１−シクロプロピル−６−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを得、これを引き続く工程で即座に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ：  ２５７．０３；  ｆｏｕｎｄ：  ２５７．１５。
【０７１０】
工程４：上記から得られた粗製生成物（約３．６６ｍｍｏｌ）をＮ２下で１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．８２ｍＬ，６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた撹拌混合物を５０Ｃまで加熱した。１．５時間後、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭを用いてセライトのショートパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてシリカゲル（約１０ｇ）に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜３０％のアセトン）による精製により、５−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ：  ２６７．０１；  ｆｏｕｎｄ：  ２６７．２５。
【０７１１】
工程５：５−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５４ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下でジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３溶液（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下により添加した。得られた撹拌懸濁物を３５℃まで加熱した。５時間後、得られた混合物を氷水浴内で冷却した。次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア溶液（７．５ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して２分間かけて添加した。この混合物を５分間撹拌し、そして氷浴から外した。さらに１０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製固体をＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、そしてＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨで溶出してシリカのショートパッドで濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）による精製により、５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール（２．７３）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ：  ２５３．００；  ｆｏｕｎｄ：  ２５３．１４。
【０７１２】
実施例２．７４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７１３】
【化１５４】
2016529244.tif 000172
【０７１４】
５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール２．７３（１．４ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０５（２．０４ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．０４ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。アゾジカルボン酸ジエチル（１．２ｍｌ，７．６５ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下により添加し、そして得られた撹拌溶液を４０Ｃまで加熱した。１時間後、さらなる中間体１．０５（０．２７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．１５ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに１．５時間撹拌し、次いで、シリカゲル上に直接濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％のアセトン：ヘキサン）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（２．７４）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３：  ４９８．１４；  ｆｏｕｎｄ：  ４９８．３７。
【０７１５】
実施例２．７５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７１６】
【化１５５】
2016529244.tif 000173
【０７１７】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．７４（２．０９ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４２ｍＬ，５５０ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた溶液を７０℃まで加熱し、そして１９時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）との間で分配した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてその粗製濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（２．７５）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏ２：  ３６４．０７；  ｆｏｕｎｄ：  ３６４．０５。
【０７１８】
実施例２．７６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７１９】
【化１５６】
2016529244.tif 000174
【０７２０】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．７５（４９６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．０６ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．５６ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．４１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。この撹拌混合物を１０５℃まで加熱した。１．２５時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその層を分離した。その水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製濃縮物をシリカゲル（ヘキサン中５０〜１００％のアセトン）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（２．７６）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３１ＢＮ３Ｏ４：  ４１２．２４；  ｆｏｕｎｄ：  ４１２．３９。
【０７２１】
実施例２．７７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン：
【０７２２】
【化１５７】
2016529244.tif 000175
【０７２３】
工程１：４，５−ジメチル−２−ニトロフルオロアセトアニリド：無水トリフルオロ酢酸（１．３４ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を、２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−ニトロアニリン（１．５６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で滴下により添加した。次いで、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）をこの撹拌溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートし、そして乾燥させて、４，５−ジメチル−２−ニトロフルオロアセトアニリドを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ４Ｎａ：  ４４１．０；  ｆｏｕｎｄ：  ４４０．９。
【０７２４】
工程２：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−ニトロアニリン：４，５−ジメチル−２−ニトロフルオロアセトアニリド（１．０４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、ヨウ化エチル（０．３ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩加熱還流した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、そしてＤＭＦを減圧でエバポレートし、そしてその残渣を水に溶解させ、そして酢酸エチルで抽出した（５回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄赤色残渣を得た。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ３：  ３５１．０；  ｆｏｕｎｄ： ３５１．０。
【０７２５】
工程３：７−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−エチル−６−ニトロアニリン（２３０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）およびギ酸（１０ｍＬ）中の溶液に、鉄（７３１ｍｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてｓａｔ’ｄ  ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７にし、次いでその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、合わせた有機層を水およびブラインで順番に洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そして乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ：  ３３１．０；  ｆｏｕｎｄ： ３３１．０。
【０７２６】
工程４：５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール：７−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２５ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中１．０ＭのＢＢｒ３の溶液（０．６６ｍＬ，１．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。０℃で１時間後、メタノール（１．５ｍＬ）、およびジエチルアミン（１．３ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、次いで、これを室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして水を添加し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ： ２４１．０；  ｆｏｕｎｄ：  ２４１．０。
【０７２７】
工程５：メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル：５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール（１２６ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル１．３０（３０３ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣を、２０％のＭｅＯＨ／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：４８７．１。
【０７２８】
工程６：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン：ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン（１５５ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を５５℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．７７を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：３５３．０。
【０７２９】
実施例２．７８。Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）プロピオンアミドの調製
【０７３０】
【化１５８】
2016529244.tif 000176
【０７３１】
６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン２．５９（４１０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、次いで塩化プロパノイル（２０７ｍｇ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）プロピオンアミド（２．７８）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２９１．９。
【０７３２】
実施例２．７９。６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製。
【０７３３】
【化１５９】
2016529244.tif 000177
【０７３４】
Ｎ−（６−ブロモ−２−クロロ−３−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）プロピオンアミド２．７８（２１３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（３７％水溶液）とＡｃＯＨとの１：５の混合物（１２ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を密封チューブ内１００℃で加熱した。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な転換を示した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。固体を懸濁させ、そしてＮａＨＣＯ３の塩基性水溶液中で１０分間撹拌した。固体を濾過により集めて、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．７９を単離した。ＬＣＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＢｒＣｌＮ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７３．９。
【０７３５】
実施例２．８０。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オンの調製。
【０７３６】
【化１６０】
2016529244.tif 000178
【０７３７】
合成実施例２．６５Ｂの手順に従って、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．７９（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）で、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（２１３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）と一緒に開始して、化合物（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−ブロモ−２−エチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．８０を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５０１．１。
【０７３８】
実施例３Ａ．０１〜３Ａ．１３の合成のための一般手順Ａ
【０７３９】
【化１６１】
2016529244.tif 000179
【０７４０】
磁気撹拌棒を入れた適切なサイズの容器に、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（１ｅｑｕｉｖ）、ボロン酸またはエステル（１．２ｅｑｕｉｖ）、炭酸セシウム（３ｅｑｕｉｖ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして試薬を２：１のＤＭＥ：水に溶解させた。排気してアルゴンで逆充填した後に、混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をさらに精製せずに使用した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解させ、そして混合物を５５〜６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を１：１の飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）：ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例３Ａ．０１〜３Ａ．１３を得た。
【０７４１】
実施例３Ａ．０１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７４２】
【化１６２】
2016529244.tif 000180
【０７４３】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（９３ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（５２ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０１を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ５：  ４２７．１９；  ｆｏｕｎｄ  ４２７．１８。
【０７４４】
実施例３Ａ．０２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７４５】
【化１６３】
2016529244.tif 000181
【０７４６】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（７３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５１ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０２を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ２：  ３８３．２１；  ｆｏｕｎｄ：  ３８３．２０。
【０７４７】
実施例３Ａ．０３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７４８】
【化１６４】
2016529244.tif 000182
【０７４９】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（３０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）および１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈピラゾール（２１．７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０３を、逆相ＨＰＬＣによる精製後に合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５５．２，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １５．１，  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２  Ｎ６Ｏ２：  ３９１．２；  ｆｏｕｎｄ：  ３９１．２。
【０７５０】
実施例３Ａ．０４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７５１】
【化１６５】
2016529244.tif 000183
【０７５２】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（４９ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸（２８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０４を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ３：  ４２３．２１；  ｆｏｕｎｄ：  ４２３．２０。
【０７５３】
実施例３Ａ．０５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７５４】
【化１６６】
2016529244.tif 000184
【０７５５】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（４９ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および４−モルホリノフェニルボロン酸（２８ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０５を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７−３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ）  ３．００−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ３：  ４２２．２１；  ｆｏｕｎｄ：  ４２２．２０。
【０７５６】
実施例３Ａ．０６。４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【０７５７】
【化１６７】
2016529244.tif 000185
【０７５８】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（４９ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）で開始して、４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル３Ａ．０６を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ５Ｏ２：  ３６２．１５；  ｆｏｕｎｄ：  ３６２．１２。
【０７５９】
実施例３Ａ．０７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７６０】
【化１６８】
2016529244.tif 000186
【０７６１】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（５３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）および２−ｔＢｕ−チアゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３９ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０７を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓ：  ４００．１７；  ｆｏｕｎｄ：  ４００．１７。
【０７６２】
実施例３Ａ．０８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７６３】
【化１６９】
2016529244.tif 000187
【０７６４】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（３２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−チアゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０８を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  −  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓ：  ４００．１７；  ｆｏｕｎｄ：  ４００．２１。
【０７６５】
実施例３Ａ．０９。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７６６】
【化１７０】
2016529244.tif 000188
【０７６７】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および１−イソブチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．０９を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２：  ３８３．２；  ｆｏｕｎｄ  ３８３．２。
【０７６８】
実施例３Ａ．１０。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７６９】
【化１７１】
2016529244.tif 000189
【０７７０】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．１０を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  −  ０．９１  （ｍ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２：  ３６７．２；  ｆｏｕｎｄ  ３６７．２。
【０７７１】
実施例３Ａ．１１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７７２】
【化１７２】
2016529244.tif 000190
【０７７３】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈピラゾール（１２．４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．１１を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２：  ３５５．２；  ｆｏｕｎｄ  ３５５．２。
【０７７４】
実施例３Ａ．１２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７７５】
【化１７３】
2016529244.tif 000191
【０７７６】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．１２を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９０  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２：  ３８１．２；  ｆｏｕｎｄ  ３８１．３。
【０７７７】
実施例３Ａ．１３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７７８】
【化１７４】
2016529244.tif 000192
【０７７９】
一般手順Ａに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（１００ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）および４−（４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルボロン酸（９３ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．１３をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０−３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  −  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２：  ４２１．２；  ｆｏｕｎｄ：  ４２１．１。
【０７８０】
実施例３Ｂ．０１〜３Ｂ．３１の合成のための一般手順Ｂ
【０７８１】
【化１７５】
2016529244.tif 000193
【０７８２】
磁気撹拌棒を入れた適切なサイズの容器に、ハロゲン化アリール２．０６、２．５８または２．６２（１ｅｑｕｉｖ）、ボロン酸またはエステル（１．２ｅｑｕｉｖ）、炭酸セシウム（３ｅｑｕｉｖ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして試薬を２：１のＤＭＥ：水に溶解させた。排気してアルゴンで逆充填した後に、混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例３Ｂ．０１〜３Ｂ．３１を得た。
【０７８３】
実施例３Ｂ．０１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７８４】
【化１７６】
2016529244.tif 000194
【０７８５】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（１３ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０１を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３：  ３８５．１６；  ｆｏｕｎｄ：  ３８５．１９。
【０７８６】
実施例３Ｂ．０２。２−メトキシ−５−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【０７８７】
【化１７７】
2016529244.tif 000195
【０７８８】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）および３−シアノ−４−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）で開始して、２−メトキシ−５−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル３Ｂ．０２を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ３：  ３９２．１６；  ｆｏｕｎｄ：  ３９２．１７。
【０７８９】
実施例３Ｂ．０３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７９０】
【化１７８】
2016529244.tif 000196
【０７９１】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２２．１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（１８．２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０３を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４：  ４１７．１３；  ｆｏｕｎｄ：  ４１７．２０。
【０７９２】
実施例３Ｂ．０４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７９３】
【化１７９】
2016529244.tif 000197
【０７９４】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２２．１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルボロン酸（１７．４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０４を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ３：  ４０８．２０；  ｆｏｕｎｄ：  ４０８．２１。
【０７９５】
実施例３Ｂ．０５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７９６】
【化１８０】
2016529244.tif 000198
【０７９７】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２２．５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルボロン酸（１６．２ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０５を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  −  ３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２  −  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ５Ｏ３：  ３９４．１８；  ｆｏｕｎｄ：  ３９４．１８。
【０７９８】
実施例３Ｂ．０６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０７９９】
【化１８１】
2016529244.tif 000199
【０８００】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２２．１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０６を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  −  ５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  −  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ３：  ４０８．２０；  ｆｏｕｎｄ：  ４０８．１７。
【０８０１】
実施例３Ｂ．０７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８０２】
【化１８２】
2016529244.tif 000200
【０８０３】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および１−（３−オキセタニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０７を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  −  ５．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ３：  ３８３．２；  ｆｏｕｎｄ  ３８３．１。
【０８０４】
実施例３Ｂ．０８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８０５】
【化１８３】
2016529244.tif 000201
【０８０６】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２７ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）および１−（２−フルオロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０８を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２：  ３７３．２；  ｆｏｕｎｄ  ３７３．２。
【０８０７】
実施例３Ｂ．０９。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８０８】
【化１８４】
2016529244.tif 000202
【０８０９】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．０９を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５４−５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２：  ４０９．２；  ｆｏｕｎｄ  ４０９．１。
【０８１０】
実施例３Ｂ．１０。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８１１】
【化１８５】
2016529244.tif 000203
【０８１２】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸エステル（３１．２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌで開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１０を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２：  ３６９．２；  ｆｏｕｎｄ  ３６９．３。
【０８１３】
実施例３Ｂ．１１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８１４】
【化１８６】
2016529244.tif 000204
【０８１５】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３６．８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１１を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５９  −  ３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３：  ４１１．２；  ｆｏｕｎｄ  ４１１．２。
【０８１６】
実施例３Ｂ．１２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８１７】
【化１８７】
2016529244.tif 000205
【０８１８】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１２を、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ２：  ３４１．２；  ｆｏｕｎｄ  ３４１．２。
【０８１９】
実施例３Ｂ．１３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８２０】
【化１８８】
2016529244.tif 000206
【０８２１】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（４２ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１３を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  −  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３：  ３８５．１６；  ｆｏｕｎｄ：  ３８５．１６。
【０８２２】
実施例３Ｂ．１４。２−メトキシ−４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【０８２３】
【化１８９】
2016529244.tif 000207
【０８２４】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（４１ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）および４−シアノ−３−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で開始して、２−メトキシ−４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル３Ｂ．１４を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  −  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  −  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ３：  ３９２．１６；  ｆｏｕｎｄ：  ３９２．１８。
【０８２５】
実施例３Ｂ．１５。４−（４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０８２６】
【化１９０】
2016529244.tif 000208
【０８２７】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および４−（４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルボロン酸（４６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）により精製し、その後、中和して、４−（４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３Ｂ．１５を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  −  ３．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２０−３．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８７−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３−１．４１  （ｍ，  １２Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ４：  ５２１．３；  ｆｏｕｎｄ  ５２１．２。
【０８２８】
実施例３Ｂ．１６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８２９】
【化１９１】
2016529244.tif 000209
【０８３０】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）および１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１６をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２：  ３７７．２；  ｆｏｕｎｄ：  ３７７．０。
【０８３１】
実施例３Ｂ．１７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８３２】
【化１９２】
2016529244.tif 000210
【０８３３】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）および（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１７をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ２：  ３４１．２；  ｆｏｕｎｄ：  ３４１．１。
【０８３４】
実施例３Ｂ．１８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８３５】
【化１９３】
2016529244.tif 000211
【０８３６】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（４４．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１８を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  −  ８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１４  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９１  −  ５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ７．２，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ：  ４１５．１４  ；  ｆｏｕｎｄ  ４１５．１。
【０８３７】
実施例３Ｂ．１９。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８３８】
【化１９４】
2016529244.tif 000212
【０８３９】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（２５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１６．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．１９を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．９２  −  ８．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  −  ５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  −  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３：  ３６８．１６；  ｆｏｕｎｄ  ３６８．１。
【０８４０】
実施例３Ｂ．２２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８４１】
【化１９５】
2016529244.tif 000213
【０８４２】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．５８（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．２２を、逆相クロマトグラフィー後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８２．２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．００  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｍ，１Ｈ），  ３．１６  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），１．５５  （ｓ，  ９Ｈ）；  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８４３】
実施例３Ｂ．２３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（１−メチル−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８４４】
【化１９６】
2016529244.tif 000214
【０８４５】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．５８（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（８１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で開始して、表題化合物３Ｂ．２３を、逆相クロマトグラフィー後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４０５．１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−４．９３  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．４０  （ｍ，１Ｈ），  ３．１７  −  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８４６】
実施例３Ｂ．２４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８４７】
【化１９７】
2016529244.tif 000215
【０８４８】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．５８（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−２−イルボロン酸（４５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で開始して、表題化合物３Ｂ．２４を、逆相クロマトグラフィー後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６７．１  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９４  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｍ，１Ｈ），  ３．１７  −  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８４９】
実施例３Ｂ．２６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８５０】
【化１９８】
2016529244.tif 000216
【０８５１】
一般手順Ｂに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．６２（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニルボロン酸（５３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で開始して、表題化合物３Ｂ．２６を、逆相クロマトグラフィー後に、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９４．２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０８５２】
実施例３Ｂ．２７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８５３】
【化１９９】
2016529244.tif 000217
【０８５４】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．２７を、カラムクロマトグラフィー後に単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｍ  １Ｈ），  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ：  ３９４．１３；  ｆｏｕｎｄ  ３９４．１４。
【０８５５】
実施例３Ｂ．２８。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８５６】
【化２００】
2016529244.tif 000218
【０８５７】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３１ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．２８を、カラムクロマトグラフィー後に単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．０８．４５５  （ｄ，  ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０８  （ｔ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ：  ４０８．１４；  ｆｏｕｎｄ  ４０８．１１。
【０８５８】
実施例３Ｂ．２９。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８５９】
【化２０１】
2016529244.tif 000219
【０８６０】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（２３ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．２９を、カラムクロマトグラフィー後に単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０４  ９ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２：  ３９１．１８；  ｆｏｕｎｄ  ３９１．１６。
【０８６１】
実施例３Ｂ．３０。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８６２】
【化２０２】
2016529244.tif 000220
【０８６３】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（３５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸（２３ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．３０を、カラムクロマトグラフィー後に単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１７  （ｔ，  １Ｈ），  ３．４２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２：  ３９１．１８；  ｆｏｕｎｄ  ３９１．１５。
【０８６４】
実施例３Ｂ．３１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８６５】
【化２０３】
2016529244.tif 000221
【０８６６】
一般手順Ｂに従って、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．０６（４５ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（３５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）で開始して、Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｂ．３１を、カラムクロマトグラフィー後に単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ）  δ  ８．２２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１５  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２：  ４０５．２；  ｆｏｕｎｄ  ４０５．１７。
【０８６７】
実施例３Ｃ．０１〜３Ｃ．０２の合成のための一般手順Ｃ
【０８６８】
【化２０４】
2016529244.tif 000222
【０８６９】
アルコール（１．５〜２ｅｑ）、ＰＰｈ３（１．５〜２ｅｑ）、およびＤＥＡＤ（１．５〜２ｅｑ）の混合物に、ＴＨＦを添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オール２．２７（１ｅｑ）を添加し、そしてこの反応物を４０℃で２時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を密封可能なバイアルに移し、ＴＦＡを添加し、そしてこの反応物を６０℃で１２〜１８時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例３Ｃ．０１〜３Ｃ．０２を得た。
【０８７０】
実施例３Ｃ．０１。（Ｒ）−４−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８７１】
【化２０５】
2016529244.tif 000223
【０８７２】
一般手順Ｃに従って、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オール２．２７（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０６（５２ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＨＣｌバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン３Ｃ．０１をそのＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ４：  ３８２．４；  ｆｏｕｎｄ  ３８３．１。
【０８７３】
実施例３Ｃ．０２。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８７４】
【化２０６】
2016529244.tif 000224
【０８７５】
一般手順Ｃに従って、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オール２．２７（３１ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０４（４３ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＨＣｌバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｃ．０２をそのＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４：  ３９６．４；  ｆｏｕｎｄ  ３９７．２。
【０８７６】
実施例３Ｄ．０１〜３Ｄ．０９の合成のための一般手順Ｄ
【０８７７】
【化２０７】
2016529244.tif 000225
【０８７８】
アルコール（１．０〜１．２ｅｑ）のＤＭＦ中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３ｅｑ）を添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。２．４１または２．６５（１．０ｅｑ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を密封可能なバイアルに移し、ＴＦＡを添加し、そしてこの反応物を６０℃で１２〜１８時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例３Ｄ．０１〜３Ｄ．０９を得た。
【０８７９】
実施例３Ｄ．０１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８８０】
【化２０８】
2016529244.tif 000226
【０８８１】
一般手順Ｄに従って、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１（４３ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．０９（４５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＨＣｌバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０１をそのＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４３−０．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１４−０．１９  （ｍ，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４：  ４３７．２；  ｆｏｕｎｄ  ４３７．３。
【０８８２】
実施例３Ｄ．０２。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８８３】
【化２０９】
2016529244.tif 000227
【０８８４】
一般手順Ｄに従って、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１（２１．５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン１．１２（１８．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＨＣｌバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０２をそのＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６−４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２：  ４０１．２；  ｆｏｕｎｄ  ４０１．２。
【０８８５】
実施例３Ｄ．０３。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８８６】
【化２１０】
2016529244.tif 000228
【０８８７】
一般手順Ｄに従って、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１（３１ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および１．１５（２７ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＨＣｌバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２−メトキシエチル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０３をそのＨＣｌ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６−５．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３：  ４１３．２  ；  ｆｏｕｎｄ  ４１３．２。
【０８８８】
実施例３Ｄ．０４。（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）ブタ−３−エニル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８８９】
【化２１１】
2016529244.tif 000229
【０８９０】
一般手順Ｄに従って、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および１．０８（８７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）ブタ−３−エニル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０４をそのＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０−５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ２：  ４０９．２  ；  ｆｏｕｎｄ  ４０９．２。
【０８９１】
実施例３Ｄ．０５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８９２】
【化２１２】
2016529244.tif 000230
【０８９３】
一般手順Ｄに従って、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１（３２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）および１．２１（３３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０５をそのＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．００−６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ３：  ４２７．２  ；  ｆｏｕｎｄ  ４２７．２。
【０８９４】
実施例３Ｄ．０６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８９５】
【化２１３】
2016529244.tif 000231
【０８９６】
一般手順Ｄに従って、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１（３０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）および１．２３（２７．５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０６をそのＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５，  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２：  ３９７．２  ；  ｆｏｕｎｄ  ３９７．２。
【０８９７】
実施例３Ｄ．０７。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０８９８】
【化２１４】
2016529244.tif 000232
【０８９９】
一般手順Ｄに従って、６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．４１（３０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）および１．２４（２９．６ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，４つのジアステレオマーの混合物）で開始した。ＳｎＡｒ反応後、２つの望ましくないジアステレオマーを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，水／ＣＨ３ＣＮ／ＨＣｌ，最後に溶出するピークが望ましいものであった）によって望ましいものから分離した。残りの２つのジアステレオマーをＴＦＡ脱保護に供し、そしてその残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＴＦＡバッファ）により精製した。この物質をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ，１００％のＥｔＯＨ，遅く溶出するジアステレオマー）に供して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０７を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ５４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２：  ４１９．２  ；  ｆｏｕｎｄ  ４１９．２。
【０９００】
実施例３Ｄ．０８。（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９０１】
【化２１５】
2016529244.tif 000233
【０９０２】
一般手順Ｄに従って、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６５（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）および１．２９（３２．９ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）で開始した。その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０８をそのＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  −  ６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  −  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４：  ４５１．２  ；  ｆｏｕｎｄ  ４５１．１。
【０９０３】
実施例３Ｄ．０９。（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９０４】
【化２１６】
2016529244.tif 000234
【０９０５】
一般手順Ｄに従って、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６５（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）および１．２９（２８．７ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）で開始した。その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．０９をそのＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  −  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４：  ４１１．２  ；  ｆｏｕｎｄ  ４１１．２。
【０９０６】
実施例３Ｄ．１０。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９０７】
【化２１７】
2016529244.tif 000235
【０９０８】
一般手順Ｄに従って、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２．６５（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン１．２１（５３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）で開始して、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシプロピル）ピロリジン−２−オン３Ｄ．１０をそのＴＦＡ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  −  ６．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  −  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５：  ４４１．２；  ｆｏｕｎｄ  ４４１．２。
【０９０９】
実施例３Ｅ．０１〜３Ｅ．０５の合成のための一般手順Ｅ
【０９１０】
【化２１８】
2016529244.tif 000236
【０９１１】
磁気撹拌棒を入れた適切なサイズの容器に、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（１ｅｑｕｉｖ）、ボロン酸またはエステル（１．２ｅｑｕｉｖ）、リン酸二カリウム（３．０ｅｑｕｉｖ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．５ｅｑｕｉｖ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして試薬をイソプロパノールに溶解させた。排気してアルゴンで逆充填した後に、混合物を１００℃で１〜３時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解させ、そして５５〜６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３Ｅ．０１〜３Ｅ．０５を得た。
【０９１２】
実施例３Ｅ．０１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９１３】
【化２１９】
2016529244.tif 000237
【０９１４】
一般手順Ｅに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（２４．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｅ．０１を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．２６  −  ９．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  −  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  −  ３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ３：  ４２２．２１；  ｆｏｕｎｄ  ４２２．２。
【０９１５】
実施例３Ｅ．０２。７−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの調製
【０９１６】
【化２２０】
2016529244.tif 000238
【０９１７】
一般手順Ｅに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２４．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）で開始して、７−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン３Ｅ．０２を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  −  ５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  １２．５，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ５Ｏ４：  ４２２．１８；  ｆｏｕｎｄ  ４２２．２。
【０９１８】
実施例３Ｅ．０３。４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０９１９】
【化２２１】
2016529244.tif 000239
【０９２０】
一般手順Ｅに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）で開始して、４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン３Ｅ．０３を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９  −  ５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ３：  ３５４．１５；  ｆｏｕｎｄ  ３５４．１。
【０９２１】
実施例３Ｅ．０４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９２２】
【化２２２】
2016529244.tif 000240
【０９２３】
一般手順Ｅに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２３．７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｅ．０４を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  −  ８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．９，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  −  ５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  −  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ  ：４１５．１４  ；  ｆｏｕｎｄ  ４１５．２。
【０９２４】
実施例３Ｅ．０５。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０９２５】
【化２２３】
2016529244.tif 000241
【０９２６】
一般手順Ｅに従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．０５（１ｅｑ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸（１．２ｅｑ）で開始して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−４−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）エトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド３Ｅ．０５を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  −  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  −  ７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９０  −  ５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ８．９，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６８  −  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ４Ｓ：  ４４４．１６；  ｆｏｕｎｄ  ４４４．１。
【０９２７】
実施例３Ｆ．０１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９２８】
【化２２４】
2016529244.tif 000242
【０９２９】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．１４のトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５９μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後、水に注いだ。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｆ．０１をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  −  ３．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ：  ４９９．２；  ｆｏｕｎｄ：  ４９９．０。
【０９３０】
実施例３Ｆ．０２。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９３１】
【化２２５】
2016529244.tif 000243
【０９３２】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．１４（４４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（２２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で４５分間加熱した。この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｆ．０２をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５４  −  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−２．７５  （ｂｒｏａｄ  ｍ，  １１Ｈ），  ２．４４  −  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３：  ４７７．３；  ｆｏｕｎｄ：  ４７７．２。
【０９３３】
実施例３Ｆ．０３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９３４】
【化２２６】
2016529244.tif 000244
【０９３５】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−メチル−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ａ．１４（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５２μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）。酢酸（８μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（水中２〜９５％のアセトニトリル，０．１％のトリフルオロ酢酸バッファ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３Ｆ．０３をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  −  ３．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８９−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３：  ４６３．３；  ｆｏｕｎｄ：  ４６３．３。
【０９３６】
実施例３．０１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９３７】
【化２２７】
2016529244.tif 000245
【０９３８】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン１．１８（３５０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７２０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、および６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オール２．２７（１３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の混合物に、ＤＥＡＤ（４７５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離した。その有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＨ２Ｃｌ２→１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，１Ｈ），  ５．５６  （ｑ，１Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３），  ３．４７−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４：  ３９７．２；  ｆｏｕｎｄ：  ３９６．８。
【０９３９】
実施例３．０２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９４０】
【化２２８】
2016529244.tif 000246
【０９４１】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．３０（ｍａｘ．０．１５３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱した。２２時間後、この赤色溶液を減圧中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして２ｇのシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２．５％から５％のＭｅＯＨ）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０２を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４：  ４３３．２；  ｆｏｕｎｄ  ４３２．９。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  −  ５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０９４２】
実施例３．０３。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９４３】
【化２２９】
2016529244.tif 000247
【０９４４】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．３４（ｍａｘ．０．１０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱した。１５時間後、この赤色溶液を減圧中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ３：ブライン（２０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％から１００％のアセトン）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ジフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０３を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２：  ４１９．２；  ｆｏｕｎｄ  ４１９．１。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０９４５】
実施例３．０４。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９４６】
【化２３０】
2016529244.tif 000248
【０９４７】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．３８（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱した。１．７５時間後、その温度は６５℃まで上昇した。さらに４．２５時間後、その温度は５５まで低下した。さらに１８時間後、この赤色溶液を減圧中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０４を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ４：  ４２３．２；  ｆｏｕｎｄ  ４２３．７。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  −  ５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ４．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  −  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２２  −  １．００  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０９４８】
実施例３．０５。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９４９】
【化２３１】
2016529244.tif 000249
【０９５０】
マイクロ波バイアル内に、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．４８（０．１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（１５４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、そして試薬をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させた。排気してアルゴンで逆充填した後に、混合物を１００℃で１〜３時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。残渣をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、そして５５〜６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、そして層を分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４：  ４１１．２；  ｆｏｕｎｄ  ４１１．３。
【０９５１】
実施例３．０６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９５２】
【化２３２】
2016529244.tif 000250
【０９５３】
実施例３．０５の手順に従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン２．１７（１０７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で開始して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０６を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３７４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３９９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  １Ｈ），  １．５２５  （ｓ，  ３Ｈ，  １．５１  （ｔ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４１１．１３。
【０９５４】
実施例３．０７。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９５５】
【化２３３】
2016529244.tif 000251
【０９５６】
実施例３．０８の手順に従って、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．２３（５２ｍｇ粗製）で開始して、Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０７を合成した。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４２５．２２。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｄ，  ６Ｈ），  １．５１  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０９５７】
実施例３．０８および３．０９。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９５８】
【化２３４】
2016529244.tif 000252
【０９５９】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン２．１２（２６７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１４２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の、２：１のＤＭＥ：水（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（３ｅｑｕｉｖ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ触媒（０．１ｅｑｕｉｖ）を添加した。混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０８を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５１３．０３。
【０９６０】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０８（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦの溶液（３．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間還流した後に、この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０９を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２  （ｂｒ．，  １Ｈ），  ７．６６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｑ，  １Ｈ），  ３．９０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７７  （ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８２．９４。
【０９６１】
実施例３．１０および３．１１。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９６２】
【化２３５】
2016529244.tif 000253
【０９６３】
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０９（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に室温で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．１０および（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．１１を得た。
【０９６４】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．１０について：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ：  ７．９７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９２８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，２Ｈ），  ３．９８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４６５．１６。
【０９６５】
実施例３．１２：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９６６】
【化２３６】
2016529244.tif 000254
【０９６７】
粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０９（約０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．１２を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  −  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９  −  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  −  ５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  −  ４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．３，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４：  ４４７．２；  ｆｏｕｎｄ  ４４７．２。
【０９６８】
実施例３．１３：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９６９】
【化２３７】
2016529244.tif 000255
【０９７０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液としての粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０９（約０．１２ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。クロロフルオロメタンを、得られた撹拌懸濁物に、約５個の気泡／秒の速度で連続的に吹き込んだ。１．５時間後、クロロフルオロメタンの添加を止め、そしてこの反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。連続的なシリカゲルクロマトグラフィー（最初の実施：ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ；２番目の実施：４９：４９：２から４７．５：４７．５：５のＤＣＭ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ）による精製により、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．１３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  −  ６．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  −  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  −  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｏ４：  ４１５．２；  ｆｏｕｎｄ  ４１４．９。
【０９７１】
実施例３．１４：（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９７２】
【化２３８】
2016529244.tif 000256
【０９７３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液としての、粗製の（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．０９（０．０６４ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３−ヨード−オキセタン（７．０μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後に、その反応温度は６０℃まで上昇した。さらに４０分後、３−ヨード−オキセタン（７．０μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加すると、その反応温度は１００℃まで上昇した。さらに１００℃で３５分間撹拌した後に、３−ヨード−オキセタン（３．０μＬ，０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに４０分後、この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で希釈した。その相を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてその粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．１４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０  −  ５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  −  ５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  −  ５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０  −  ５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  −  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．１，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ５：  ４３９．２；  ｆｏｕｎｄ  ４３８．９。
【０９７４】
実施例３．１５。（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９７５】
【化２３９】
2016529244.tif 000257
【０９７６】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン２．５５（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液をマイクロ波内１５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製して、（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン３．１５をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ  ｆｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４  ａｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９６．２。
【０９７７】
実施例３．１６。（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（５−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オンの調製
【０９７８】
【化２４０】
20㘱㈵㈹㐴琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯躼볯颼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯鎼裢뢂菣袃苣랂裢隼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯閼뷯螽볯邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯鞼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼볯낼볯뎼볯鶀裢ꦼ볯銽꟨銪볯鎼뷯螽볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒼볯ꖼ臣袂臣뒰볯醼볯醼볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣鞁臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯閼볯隼裢뢂菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢鞼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣鎼볯醼볯銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯궼볯骽볯₌꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚₴颼볯颼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯鮼†볯躼볯邼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯隼볯銈볯躼볯邼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯鎼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌钼볯邼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯鞼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢鎼볯鎼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼裢鎼볯醼볯ₔ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢銼볯颼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢銼볯銼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯钼†볯骽볯₌鎼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯궼볯₳蚽뷯閽뷯蒽†뷯辽뷯ₒꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ₔ㰠猯扵膽뷯ₓ袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯躼볯鞼胣袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢���ꪂ菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㤲㐲⸴楴≦㈾㄰㔶㤲㐲⸴楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯躼볯銼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯螽볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼볯낼볯뎼볯鶀裢ꦼ볯銽꟨銪볯閼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒼볯ꖼ臣袂臣뒰볯銼볯醼볯鎼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣鎁臣趏뿥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣鎼볯醼볯銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯₌꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯鎼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌颼볯醼볯ₖ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯颼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯钼볯ₖ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₖꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌閼볯閼볯ₘ銈†볯躼볯閼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†볯钽볯₌ꪼ†볯₝馼볯銼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯醼볯ₘ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯颼볯₌隼볯鎼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌銼볯颼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ銼볯銼볯ₓ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯銼†볯骽볯₌鎼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯궼볯₳蚽뷯閽뷯蒽†뷯辽뷯ₒꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ₒ㰠猯扵膽뷯ₓ袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯躼볯颼胣袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣���볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㤲㐲⸴楴≦㈾㄰㔶㤲㐲⸴楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯躼볯銼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯螽볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼볯낼볯뎼볯鶀裢ꦼ볯銽꟨銪볯閼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣꒼볯ꖼ臣袂臣뒰볯銼볯醼볯鎼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣鞁臣鎁臣趏뿥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣鎼볯醼볯銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯₌꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯隼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌颼볯邼볯ₘ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯醼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯銼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌閼볯閼볯ₗ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌钼볯邼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯鎽볯₌鎼볯覼볯₌鎼볯钼볯ₒ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ鎼볯醼볯ₓ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝鞼볯钼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌銼볯钼볯ₒ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌醼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯芀戼㹲겼볯込볯뎼†뷯辽뷯躽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼†⼼畳㹢뷯鎽†볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾鎼볯颼볯銼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯醼볯芀볯늼볯銈볯���볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣뮂菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㈵㈹㐴琮晩㸢〲㘱㈵㈹㐴琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣銼볯隼볯袼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢랂苣궃菣궂苣讃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯醼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꖼ볯낼볯ꦼ胢銈볯낼뷯ꚧꫥ袼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯궼볯誁苣뎁냦袼볯骼볯貼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣ꚁ臣꺁迥鲿觧銂볯醼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣鞁臣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯躼볯馼苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯銼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琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯醼뷯겼볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯鞼뷯겼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯궸臣膀볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢鞼裢���ꒂ菣覼苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣鎼볯閼볯꺁볯ꚼ볯ꦡ볯钼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯隼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣ꚁ臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ뷯銽뷯邽†볯낼볯ꎼ볯궼뷯ꎼ볯骼냦꺁该超볯뒼볯ꆼ臣릔돨覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢鞼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯躼볯邼苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣ꦡ苣膀볯낼苣벃菣趃菣袃꣦芄苣ꢔ臣ꚁ臣꺁臩ꊛꇥ몟臣ꊻ迦閁臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯钼볯邼†볯ꢼ뷯貼†볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯鎼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯颼볯ₘ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₘꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯鎼볯隼†볯骽볯₌銼볯覼볯₌鞼볯钼볯銈볯躼볯醼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌钼볯颼볯銈볯躼볯鞼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯鎼볯銈볯躼볯钼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌鎼볯銼볯銈볯躼볯閼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌銼볯馼볯ₒ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼†裢ₒ銼볯鞼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢銼볯邼볯ₕ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽볯₌ꪼ†볯₝隼볯邼†볯骽볯₌鎼볯覼볯₌醼볯醼볯銈볯躼볯醼†볯趽볯₌钼볯覼胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾莽뷯貽뷯蒽†뷯辽뷯ₒꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼볯ₚ閼볯閼볯銼볯ₛ蚽뷯閽뷯蒽볯ₚ閼볯閼볯銼胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯隼볯芀볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀���䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㤲㐲⸴楴≦㈾㄰㔶㤲㐲⸴楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯궸雩鎽볯躼볯閼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯銈볯钼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鲃菣뎃藩袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎃苣뮼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯邼볯閼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣龁胣鎁臣릒详趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣鞁臣ꖼ뷯꾼볯莽臣膀냦ꢁ胣隃菣ꒂ菣ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鯧銂裥ꊛ臣膀臣鞁臣鶁臣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鶁臣鞲ꏨ议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼룤邼胣銼볯薼臣궼뷯꾼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰뷯膽뷯莽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ₚ閼볯隼볯鎼볯ₛ蚽뷯閽뷯蒽볯ₚ閼볯隼볯醼胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뒼볯ꆼ볯鎼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯芙雩릒详鞁臣貾臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀臣鞁臣袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯���袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢鞼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯隼볯覼臣鞲ꏨ뒼볯ꆼꇥ銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰뷯膽뷯莽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ₚ钼볯隼볯鎼볯ₛ蚽뷯閽뷯蒽볯ₚ钼볯隼볯醼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯鎼볯隼볯覼臣鞲ꏨ뒼볯ꆼꇥ袼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀臣鞁臣覽볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꖼ뷯袼볯鞼볎볯貼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥膀苣궂苣뾂菣銈볯銈苣뎃볯閼볯캐겼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣뮂菣궂苣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯閼뷯螽볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ菣ꦃ苣뎃胣閼볯袼뷯込뷯覼臣뒰胦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀臣袂臣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣芀臣꺁鯧銂裥ꊛ臣膀臣鞁臣鶁臣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ议룦銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯궸볯鲀볯閼볯꺁볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢鞼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯隼볯覼苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯₌꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼†듎†볯躼볯馼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯閼볯ₔ銈†볯躼볯鞼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鞼볯邼볯ₒ銈†볯躼볯隼†볯趽볯₌銼볯覼볯₌隼볯颼볯ₗ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌钼볯鞼볯ₕ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌閼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₕ銈†볯躼볯醼†볯趽볯₌鎼볯覼볯₌鎼���鎼볯ₘ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝馼볯隼볯₌隼볯鞼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯鎼볯ₑ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌銼볯馼볯ₖ銈†볯躼볯钼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌銼볯閼볯ₘ銈†볯躼볯鎼†볯趽볯₌隼볯覼볯₌醼볯钼볯ₓ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₐꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†裢ₒ醼볯邼볯ₑ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀戼㹲겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰뷯膽뷯莽뷯₄蚽뷯銽†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ₚ閼볯銼볯鎼볯ₛ蚽뷯閽뷯蒽볯ₚ閼볯銼볯醼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯隼볯芀볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯隼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢鎼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㤲㐲⸴楴≦㈾㄰㔶㤲㐲⸴楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧醼볯袼볯覼裢钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯隼裢꾂菣궃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