(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）［式中、Ｘは、ＣまたはＮであり；Ａ、Ｂ、およびＤは、環であり；結合―は、ＮおよびＸの両方を含有する芳香環内のノーマライズド結合を表し、正式には、ＸがＣの場合にＣ＝Ｃ結合で表され、ＸがＮの場合に単結合で表され；環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２）（式中、Ｅ１およびＥ２は、環である）で示される環である］で示されるチアゾールおよびピリジンカルボキサミド誘導体またはそれらの薬剤的に許容可能な塩；それらの組成物および使用方法について記載する。該化合物はＰｉｍキナーゼの活性を阻害し、かつ、例えばがんおよびその他の疾患を含む、Ｐｉｍキナーゼの活性に関連する疾患の治療に有用である。2016505020.tif 000354
2016505020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016505020.tif 000338
［式中：
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ａ、ＢおよびＤは、環であり；
結合：
【化２】
2016505020.tif 000339
は、ＮおよびＸの両方を含有する芳香環内のノーマライズド結合を表し、正式にはＸがＣの場合にはＣ＝Ｃ結合で表され、ＸがＮの場合には単結合で表され；
環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２）：
【化３】
2016505020.tif 000340
（式中、Ｅ１およびＥ２は、環である）
で示される環であり；
環Ｂは、縮合した３〜７員炭素環または縮合した４〜７員複素環であって、これらは各々、ＲＢから独立して選択されるｎ個の置換基によって置換されており、ｎは、０、１、２または３であり；
環Ｄは、Ｃ３−７シクロアルキル基または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であって、これらは各々、ＲＤから独立して選択されるｋ個の置換基によって置換されており、ｋは、０、１、２または３であり；
環Ｅ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらは各々、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
環Ｅ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキルおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらは各々、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロおよびＣＮから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＮＨ２から選択され；
各ＲＢは、独立して、ＣｙＢ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１およびオキソから選択され；ＲＢの前記Ｃ１−６アルキル置換基、Ｃ２−６アルケニル置換基およびＣ２−６アルキニル置換基は、各々、ＣｙＢ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく、
各ＲＤは、独立して、ＣｙＤ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２およびオキソから選択され；ＲＤの前記Ｃ１−６アルキル置換基、Ｃ２−６アルケニル置換基およびＣ２−６アルキニル置換基は、各々、ＣｙＤ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく；
各ＲＥは、独立して、ＣｙＥ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３およびオキソから選択され；ＲＥの前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、各々、ＣｙＥ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく；
ＣｙＢ、ＣｙＤおよびＣｙＥは、各々、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは各々、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって随意に置換されていてもよく、ＣｙＢ、ＣｙＤまたはＣｙＥの、前記Ｃ１−６アルキル置換基、Ｃ２−６アルケニル置換基、Ｃ２−６アルキニル置換基、Ｃ３−１０シクロアルキル置換基、５〜１０員ヘテロアリール置換基および４〜１０員ヘテロシクロアルキル置換基は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４およびＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルまたは（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルおよび（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、よびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲｃ１およびＲｄ１も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲｃ２およびＲｄ２も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲｃ３およびＲｄ３も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいか；
または、同一のＮ原子に結合しているいずれのＲｃ４およびＲｄ４も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５およびＲｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルから選択されており、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよいか；
または同一のＮ原子に結合しているいずれのＲｃ５およびＲｄ５も、これらが結合している前記Ｎ原子と共に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮから独立して選択される］
で示される化合物または、その薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｃである、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員炭素環である、請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５】
環Ｂが、式（Ｂ−１）：
【化４】
2016505020.tif 000341
［式中、ｎは、０、１、２または３である］
で示される縮合したベンゾ環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記化合物が、式（Ｉ−１）：
【化５】
2016505020.tif 000342
［式中、ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物である、請求項５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７】
ｎが、０である、請求項５もしくは６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８】
ｎが、１である、請求項５もしくは６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項９】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員シクロアルキル環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１０】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員炭素環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１１】
環Ｂが、式（Ｂ−２）：
【化６】
2016505020.tif 000343
［式中、ｎは、０、１、２、および３から選択される］
で示される環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１２】
環Ｂが、式（Ｂ−３）：
【化７】
2016505020.tif 000344
［式中、ｍは、０、１または２である］
で示される環である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が、式（Ｉ−２）または（Ｉ−３）：
【化８】
2016505020.tif 000345
［式中：
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３である］
のうちいずれか１つで示される化合物である、請求項４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ｎが、０である、請求項１１もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ｎが、１である、請求項１１もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ｍが、０である、請求項１２もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ｍが、１である、請求項１２もしくは１３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１８】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員複素環である、請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項１９】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５〜６員ヘテロアリール環である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２０】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員ヘテロシクロアルキル環である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２１】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロ環である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２２】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２３】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロシクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２４】
環Ｂが、チエノ、ピロロ、ジヒドロフロ、およびピラゾロから選択され、これらが各々、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記化合物が、式（Ｉ−４）〜（Ｉ−９）：
【化９】
2016505020.tif 000346
［式中：
各ｍは、０、１または２であり；
各ｎは、０、１、２または３である］
のうちいずれか１つで示される化合物である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２６】
ｎが、０である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２７】
ｎが、１である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２８】
環Ｂが、縮合した６員ヘテロ環であり、各々がＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２９】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３０】
環Ｂが、ＲＢから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロシクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３１】
環Ｂが、式（Ｂ−４）：
【化１０】
2016505020.tif 000347
［式中、ｎは、０、１、２または３である］
で示される環である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３２】
前記化合物が、式（Ｉ−１０）：
【化１１】
2016505020.tif 000348
に係る化合物であって、
式中、ｎが、０、１、２または３である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３３】
ｎが、０である、請求項３１もしくは３２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３４】
ｎが、１である、請求項３１もしくは３２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３５】
各ＲＢが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、およびオキソから選択される、請求項１〜３４のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３６】
各ＲＢが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１から選択される、請求項３５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３７】
各ＲＢが、独立して、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、およびオキソから選択される、請求項３５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３８】
各ＲＢが、独立して、ＣＮ、ＯＨ、およびメトキシから選択される、請求項３５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３９】
環Ｂが、置換されていないか、またはＲＢから選択される１個の置換基によって置換されている、請求項１〜３８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４０】
環Ｂが、置換されていない、請求項３９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４１】
環Ｄが、ＲＤから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基である、請求項１〜４０のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４２】
環Ｄが、ＲＤから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜４０のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４３】
環Ｄが、ＲＤから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜４０のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４４】
環Ｄが、ＲＤから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環である、請求項１〜４０のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４５】
環Ｄが、ＲＤから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピペリジン環である、請求項１〜４０のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４６】
環Ｄの窒素原子が、分子の残りと結合を形成する、請求項４２〜４５のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４７】
各ＲＤが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される、請求項１〜４６のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４８】
各ＲＤが、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される、請求項１〜４６のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４９】
各ＲＤが、独立して、メチル、ＯＨ、およびＮＨ２から選択される、請求項１〜４６のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５０】
環Ｄが、３位がアミノ基によって置換されているピペリジン−１−イル環である、請求項４９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５１】
環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の３位における炭素原子の立体配置が、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の２位における炭素原子が４位における炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｓ）であり、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の４位における前記炭素原子が４位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｒ）である、請求項５０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５２】
環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の３位における前記炭素原子の配置が、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の２位における前記炭素原子が４位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｒ）であり、環Ｄを形成する前記ピペリジン−１−イル環の４位における前記炭素原子が４位における前記炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合に（Ｓ）である、請求項５０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５３】
環Ｄが、下記の式（Ｄ−１）：
【化１２】
2016505020.tif 000349
［式中：
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ａは、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ａとｂとの合計は、１、２または３である］
で示される基である、請求項１〜４０のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５４】
環Ｄが、下記の式（Ｄ−２）：
【化１３】
2016505020.tif 000350
［式中：
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ａは、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ａとｂとの合計は、１、２または３である］
で示される基である、請求項５３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５５】
Ｒｘが、Ｈである、請求項５３もしくは５４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５６】
Ｒｙが、Ｈである、請求項５３〜５５のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５７】
ａが、１である、請求項５３〜５６のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５８】
ｂが、１である、請求項５３〜５７のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５９】
環Ａが、式（Ａ−１）：
【化１４】
2016505020.tif 000351
で示される環である、請求項１〜５８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６０】
Ｒ１が、ＨおよびＮＨ２から選択される、請求項５９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６１】
環Ｅ１が、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、請求項５９もしくは６０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６２】
環Ｅ１が、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである、請求項６１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６３】
環Ｅ１が、ＲＥから独立して選択された置換基によって２，６−二置換されているフェニルである、請求項６２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６４】
環Ｅ１が、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、請求項５９もしくは６０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６５】
各ＲＥが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択される、請求項１〜６４のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６６】
各ＲＥが、独立して、ハロから選択される、請求項６５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６７】
環Ｅ１が、２，６−ジハロ置換されているフェニルである、請求項６６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６８】
環Ｅ１が、２，６−ジフルオロフェニルである、請求項６７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６９】
Ｇ３が、ＣＲ３である、請求項１〜６８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７０】
Ｇ３が、Ｎである、請求項１〜６８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７１】
環Ａが、式（Ａ−２）：
【化１５】
2016505020.tif 000352
で示される環である、請求項１〜７０のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７２】
Ｇ３が、ＣＲ３である、請求項７１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７３】
Ｇ３が、Ｎである、請求項７１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７４】
環Ａが、式（Ａ−２ａ）：
【化１６】
2016505020.tif 000353
で示される環である、請求項１〜６８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７５】
Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンである、請求項６９〜７４のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７６】
Ｒ２が、Ｆである、請求項７５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７７】
Ｒ３が、Ｈである、請求項６９もしくは７０〜７２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７８】
Ｒ４が、ＨおよびＮＨ２から選択される、請求項６９〜７７のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７９】
環Ｅ２が、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ６−１０アリールである、請求項６９〜７８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８０】
環Ｅ２が、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである、請求項７９に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８１】
環Ｅ２が、ＲＥから独立して選択された置換基によって２，６−二置換されているフェニルである、請求項８０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８２】
環Ｅ２が、ＲＥから独立して選択される１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである、請求項６９〜７８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８３】
各ＲＥが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択される、請求項６９〜８２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８４】
各ＲＥが、独立して、ハロから選択される、請求項８３に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８５】
環Ｅ２が、２，６−ジハロ置換されているフェニルである、請求項８４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８６】
環Ｅ２が、２，６−ジフルオロフェニルである、請求項８５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８７】
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３およびＲｄ３が、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜８６のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８８】
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４およびＲｄ４が、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜８７のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８９】
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５およびＲｄ５が、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜８８のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項９０】
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４およびＲｅ５が、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１〜８９のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項９１】
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４およびＲｅ５が、各々、Ｈである、請求項１〜９０のうちいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
【請求項９３】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
【請求項９４】
請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項９５】
Ｐｉｍ１酵素、Ｐｉｍ２酵素またはＰｉｍ３酵素を阻害する方法であって、前記酵素を、請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
【請求項９６】
Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち少なくとも１つの高レベルな発現もしくは活性と関連する疾患または病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項９７】
がんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項９８】
前記がんが、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち少なくとも１つの前記発現または活性がアップレギュレートされているがんである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記がんが、発がん遺伝子が活性化されているがんである、請求項９７または９８のうちいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記がんが、ＭｙｃまたはＢＣＬ２が活性化されているがんである、請求項９７〜９９のうちいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記がんが、固形腫瘍または血液癌である、請求項９７〜１００のうちいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記がんが、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がん、リンパ腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項９７〜１０１のうちいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０４】
前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症または真性多血症後骨髄線維症である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
免疫不全を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０６】
前記免疫不全が、自己免疫疾患である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記免疫不全が、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患もしくは潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重力筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、またはＩ型糖尿病（ｔｙｐｅ  Ｉ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｉｓ）である、請求項１０５または１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
アテローム動脈硬化症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０９】
血管新生または腫瘍転移を減少させる方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、治療有効量の請求項１〜９３のうちいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７５２，８９７号、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９０，９５２号、および２０１３年７月２６日出願の米国仮特許出願第６１／８５９，１１８号の利益を主張し、それら全ての開示は参照により本明細書に全て組み込まれる。
【０００２】
本出願は薬剤的に有用な化合物に関する。本開示は新規の化合物、ならびにそれらの組成物および使用方法を提供する。化合物はＰｉｍキナーゼの活性を阻害し、かつ、したがって、例えば、がんおよび他の疾患を含む、Ｐｉｍキナーゼの活性に関連する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼはとりわけ、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、器官形成、形態形成、血管新生、組織修復、および再生を含む、種々の生物学的プロセスを制御する。タンパク質キナーゼはまた、がんを含むヒト疾患の宿主において特別な役割も果たす。タンパク質キナーゼファミリーの一例であるＰｉｍキナーゼファミリーの３つのメンバーは、がんのマウスモデルにおいてモロニー白血病ウイルスの優先的な挿入部位として初めに同定された。これらは中程度だが測定可能な発がん活性のみを有しているものの、ＭｙｃトランスジェニックマウスまたはＢｃｌ２トランスジェニックマウスにおいて、例えば、リンパ腫発生の劇的な加速を引き起こす増殖促進性および生存促進性の発がん遺伝子を増強する。非特許文献１；非特許文献２。
【０００４】
３種の非受容体型セリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３は、遺伝子転写およびタンパク質翻訳に影響を及ぼすことで細胞増殖および細胞生存を制御する。非特許文献３；非特許文献４。リン酸化反応による活性化を必要とする多くの他のタンパク質キナーゼとは対照的に、Ｐｉｍキナーゼは構成的に活性化されており、ファミリーメンバーは、重複する基質標的および生物学的機能を有し、ファミリーメンバー間の相違がこれらの様々な組織分布により部分的に決定づけられる。Ｐｉｍキナーゼの発現はサイトカインおよび増殖因子が誘導する。Ｐｉｍキナーゼ発現を活性化するサイトカインの中で、シグナルがＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を通過するサイトカインがある。Ｐｉｍキナーゼは同時にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路へと働き、いくつかのリン酸化標的（例えば、ｐＢＡＤ、ｐ４ＥＢＰ１）を共有する。したがってＰｉｍキナーゼの阻害剤は、ＪＡＫ経路またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のいずれかの阻害剤を含むレジメンを増強することができる。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼの過剰発現は広範な血液癌および固形癌で検出される。様々なファミリーメンバーの過剰発現が、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、膵がん、および肝細胞がんにて指摘されている。非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９。Ｐｉｍ１過剰発現は、マントル細胞リンパ腫、食道がん、および頭頸部がんの予後不良と関連している。非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２。Ｐｉｍ２過剰発現は、ＤＬＢＣＬ患者のサブセットにおける急速な臨床経過と関連している。非特許文献１３。過剰発現は、Ｍｙｃが過剰発現され、かつＰｉｍキナーゼが従来の化学療法剤および放射線に対する耐性を伝達し得る場合によく見られる。非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１２。
【０００６】
このように、これらのデータはＰｉｍキナーゼの阻害はがん患者に治療効果を提供するのに有用であろうことを示している。
【０００７】
１つまたは複数のＰｉｍキナーゼファミリーメンバーを欠いているマウスからのデータは、汎Ｐｉｍ阻害剤が好ましい毒性プロフィールを有し得ることを示している。トリプルノックアウトマウスは生存可能であるが、それらの野生型の同腹きょうだいと比べてわずかに小さい。非特許文献１７。Ｐｉｍキナーゼはまた様々な免疫応答および炎症反応にも関与し、かつこれらの徴候は副作用の少ない薬物を必要とするため、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤は、大腸炎（非特許文献１８）、ピーナッツアレルギー（非特許文献１９）、多発性硬化症および狼瘡（非特許文献２０；非特許文献２１）、ならびに関節リウマチ（非特許文献２２）、ならびに他の免疫性障害および炎症性障害に罹患した患者の治療に有用であると予想される。
【０００８】
よって、Ｐｉｍキナーゼは薬剤開発の試みのための有用な標的として同定されている。非特許文献２３；非特許文献２４。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍｉｋｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，２００２，３２，１５３−１５９
【非特許文献２】Ｓｈｉｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９５，１１，１７２９−３５
【非特許文献３】Ｚｉｐｐｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００７，９，９３２−４４
【非特許文献４】Ｓｃｈａｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１１，２０８，１７９９−１８０７
【非特許文献５】Ｃｌａｕｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００２，１００，２１７５−８６
【非特許文献６】Ａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，８８５７−６１
【非特許文献７】Ｍｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１，３１６４−７３
【非特許文献８】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，２００６，６６，６７４１−７
【非特許文献９】Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．，２００５，１１４，２０９−１８
【非特許文献１０】Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．，２００８，４９，２０８１−９０
【非特許文献１１】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１０，１０２，６８３−８８
【非特許文献１２】Ｐｅｌｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００９，１１，６２９−３６
【非特許文献１３】Ｇｏｍｅｚ−Ａｂａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８，５５１７−２７
【非特許文献１４】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１４，４１５０−５７
【非特許文献１５】Ｉｓａａｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ，２０１１，１４，２０３−１１
【非特許文献１６】Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，２０１２，３１９，２１４
【非特許文献１７】Ｍｉｋｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４．６１０４−１５
【非特許文献１８】Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，２０１２，５７，１８２２−３１
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１３０，９３２−４４
【非特許文献２０】Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｄｕａｌ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｐｉｍ  １  ａｎｄ  ３  Ｋｉｎａｓｅｓ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ”，２６ｔｈ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１３−１６  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０，Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ，Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐ４３６
【非特許文献２１】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１８８，１１９．９
【非特許文献２２】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，１３１，１７４−１８２
【非特許文献２３】Ｓｗｏｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１，１２（１４），２０５９−６６；Ｍｅｒｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１２，２１，４２５−３８
【非特許文献２４】Ｍｏｒｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１０，２０（２），１９３−２１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、Ｐｉｍキナーゼを阻害する新規の化合物が必要とされる。本出願は、１つ以上のＰｉｍキナーゼの発現または活性に関連する疾患、例えば、がんおよび他の疾患を治療するのに有用な、新しいＰｉｍキナーゼ阻害剤について記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2016505020.tif 000003
の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する；式中、変数は以下に示す通りである。
【００１２】
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む組成物も提供する。
【００１３】
本開示はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を患者へ投与することを含む、がんおよび他の疾患の治療方法も提供する。
【００１４】
１つ以上の実施形態の詳細を、以下の詳細な説明にて述べる。その他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
「例えば」および「等」という用語、ならびにそれらと文法的に等価であるものについて、別段明確に記載されない限りは「制限されることなく」という表現に従うことが理解される。
【００１６】
本明細書にて用いる場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、別段明確に記載されない限り、複数形の参照対象を含む。
【００１７】
本明細書にて用いる場合、「約」という用語は、「およそ」を意味する（例えば、指示された値のおよそプラスまたはマイナス１０％）。
【００１８】
Ｉ．化合物
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化２】
2016505020.tif 000004
の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供し、式中：
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ａ、Ｂ、およびＤは、環であり；
以下の結合
【化３】
2016505020.tif 000005
は、正式にはＸがＣのときＣ＝Ｃ結合で表され、ＸがＮのとき単結合で表される、ＮおよびＸの両方を含有する芳香環内におけるノーマライズド結合（normalized bond）を表しており；
環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２）：
【化４】
2016505020.tif 000006
であるか、または
環Ａは、式（Ａ−１）または（Ａ−２ａ）：
【化５】
2016505020.tif 000007
であって、
式中、Ｅ１およびＥ２は、環であって；
環Ｂは、縮合した３〜７員炭素環または縮合した４〜７員複素環であって、これらは各々、ＲＢから独立して選択されるｎ個の置換基によって置換されており、ｎは、０、１、２または３であり；
環Ｄは、Ｃ３−７シクロアルキル基または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であって、これらは各々、ＲＤから独立して選択されるｋ個の置換基によって置換されており、ｋは、０、１、２または３であり；
環Ｅ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されており、これらは各々、ＲＥから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
環Ｅ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されており、これらは各々、ＲＥから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、およびＮＨ２から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、およびＣＮから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、およびＣＮから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、およびＮＨ２から選択され；
各ＲＢは、独立して、ＣｙＢ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびオキソから選択されており；ＲＢの当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル置換基は、ＣｙＢ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく、
各ＲＤは、独立して、ＣｙＤ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、およびオキソから選択されており；ＲＤの当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニル置換基は、ＣｙＤ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
各ＲＥは、独立して、ＣｙＥ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびオキソから選択されており；ＲＥの当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、ＣｙＥ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
ＣｙＢ、ＣｙＤ、およびＣｙＥは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルから各々独立して選択されており、これらは各々、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択された、１、２、３、４、または５個の置換基によって随意に置換されていてもよく、ＣｙＢ、ＣｙＤ、またはＣｙＥの、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキル置換基は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択された、１、２または３個の置換基で各々随意に置換されていてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、およびＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された、１、２、３、４、または５個の置換基で随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲｃ１およびＲｄ１は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲｃ２およびＲｄ２は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲｃ３およびＲｄ３は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
または、同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲｃ４およびＲｄ４は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ  ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよく；
各Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択されており、当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよく；
または同一のＮ原子に結合しているあらゆるＲｃ５およびＲｄ５は、これらが結合している当該Ｎ原子と共に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択された、１、２または３個の置換基で随意に置換されていてもよい３員、４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており；ならびに、
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから独立して選択されている。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員炭素環である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−１）：
【化６】
2016505020.tif 000008
に係る縮合ベンゾ環であって、
式中、ｎは、０、１、２または３である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１）：
【化７】
2016505020.tif 000009
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３である。
【００２４】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００２５】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した３〜７員シクロアルキル環である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員炭素環である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−２）：
【化８】
2016505020.tif 000010
に係る環であって、
式中、ｎは、０、１または２である。
【００２９】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００３０】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−３）：
【化９】
2016505020.tif 000011
に係る環であって、
式中、ｍは、０、１または２である。
【００３２】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。
【００３３】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−２）：
【化１０】
2016505020.tif 000012
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３である。
【００３５】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００３６】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−３）：
【化１１】
2016505020.tif 000013
に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２である。
【００３８】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。
【００３９】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員複素環である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５〜６員ヘテロアリール環である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロ環である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロアリールである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した５員ヘテロシクロアルキルである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、チエノ、ピロロ、ジヒドロフロ、およびピラゾロから選択され、これらは各々、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−４）：
【化１２】
2016505020.tif 000014
に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２である。
【００４８】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。
【００４９】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−５）：
【化１３】
2016505020.tif 000015
に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２である。
【００５１】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。
【００５２】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−６）：
【化１４】
2016505020.tif 000016
に係る化合物であってもよく、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、ＲＢは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。
【００５４】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００５５】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−７）：
【化１５】
2016505020.tif 000017
に係る化合物であってもよく、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、ＲＢは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。
【００５７】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００５８】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−８）：
【化１６】
2016505020.tif 000018
に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２である。
【００６０】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００６１】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−９）：
【化１７】
2016505020.tif 000019
に係る化合物であってもよく、
式中、ｍは、０、１または２であり、ＲＢは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。
【００６３】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、０である。
【００６４】
いくつかのそのような実施形態において、ｍは、１である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、縮合した６員ヘテロ環であって、各々がＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【００６６】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロアリールである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、ＲＢから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい縮合した６員ヘテロシクロアルキルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、式（Ｂ−４）：
【化１８】
2016505020.tif 000020
に係る環であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、ＲＢは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。
【００６９】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００７０】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−１０）：
【化１９】
2016505020.tif 000021
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり、ＲＢは、環Ｂの窒素上で置換されていてもよい。
【００７２】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、０である。
【００７３】
いくつかのそのような実施形態において、ｎは、１である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、およびオキソから選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、各ＲＢは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１から選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、各ＲＢは、独立して、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、およびオキソから選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、各ＲＢは、独立して、ＣＮ、ＯＨ、およびメトキシから選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、置換されていないか、またはＲＢから選択された１個の置換基によって置換されている。
【００７９】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、置換されていない。
【００８０】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、ＲＤから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、ＲＤから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、ＲＤから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル基である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、ＲＤから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、ＲＤから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいピペリジン環である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、環Ｄの窒素原子は、当該分子の残りと当該結合を形成する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、各ＲＤは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、各ＲＤは、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、各ＲＤは、独立して、メチル、ＯＨ、およびＮＨ２から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、アミノ基によって３位で置換されたピペリジン−１−イル環である。環Ｄは、例えば、３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、または３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態において、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の３位における炭素原子の配置は、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の２位における炭素原子が４位における炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合は（Ｓ）であり、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の４位における当該炭素原子が４位における当該炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合（Ｒ）である。環Ｄは、例えば、（３Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の３位における炭素原子の配置は、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の２位における炭素原子が４位における炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合は（Ｒ）であり、環Ｄを形成する当該ピペリジン−１−イル環の４位における当該炭素原子が４位における当該炭素原子よりも高いカーン・インゴルド・プレローグ順位を有する場合（Ｓ）である。環Ｄは、例えば、（３Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル，（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。
【００９２】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、以下の式（Ｄ−１）：
【化２０】
2016505020.tif 000022
の基であって、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであって；
Ｒｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであって；
ａは、１または２であって；
ｂは、０、１または２であって；
ａとｂとの合計は、１、２または３である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、以下の式（Ｄ−２）：
【化２１】
2016505020.tif 000023
の基であって、
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、ａ、およびｂは、式（Ｄ−１）で定義された通りである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、Ｒｘは、Ｈである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、Ｒｙは、Ｈである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、ａは、１である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、環Ｄが式（Ｄ−１）または（Ｄ−２）の基である場合、ｂは、１である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−２）の基であって、式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；ａは、１または２であり；ｂは、０、１または２であり；ａとｂとの合計は、１、２または３であり；ならびに環Ｄは、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１または２個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【００９９】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−２）の基であって、式中：Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；ａは、１であり；ｂは、１であり；ならびに環Ｄは、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１または２個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−３）〜（Ｄ−１９）：
【化２２】
2016505020.tif 000024
から選択された基である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−３）：
【化２３】
2016505020.tif 000025
の基である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−４）：
【化２４】
2016505020.tif 000026
の基である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、環Ｄは、式（Ｄ−５）：
【化２５】
2016505020.tif 000027
の基である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、環Ａは、式（Ａ−１）：
【化２６】
2016505020.tif 000028
の環である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＮＨ２から選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、Ｃ６−１０アリールであって、ＲＥから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、ＲＥから独立して選択された、１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、ＲＥから独立して選択された置換基による２，６−二置換のフェニルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、５〜１０員ヘテロアリールであって、ＲＥから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立して、ハロから選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、２，６−ジハロ置換のフェニルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、２，６−ジフルオロフェニルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、２，６−ジハロ置換であり、かつさらなる１個の置換基で好ましくは４位にてさらに置換されている、フェニルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、２，６−ジハロ置換（例えば、２，４−ジフルオロ置換）であり、かつさらなる１個の置換基で（例えば、４位にて）さらに置換されているフェニルであって、さらなる置換基は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６メタンスルファニル、Ｃ１−６メタンスルフィニル、Ｃ１−６メタンスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキレン、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、メタンスルホニル、メタンスルホニル、メタンスルホニル、もしくはメトキシメチル、または２−ヒドロキシプロパン−２−イルから選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、環Ｅ１は、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルファニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル、または２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｇ３は、ＣＲ３である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｇ３は、Ｎである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、環Ａは、式（Ａ−２）：
【化２７】
2016505020.tif 000029
の環である。
【０１２０】
いくつかのそのような実施形態において、Ｇ３は、ＣＲ３である。
【０１２１】
いくつかのそのような実施形態において、Ｇ３は、Ｎである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、式（Ａ−２）：
【化２８】
2016505020.tif 000030
の環である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＨおよびＮＨ２から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、Ｃ６−１０アリールであって、ＲＥから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、ＲＥから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよいフェニルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、ＲＥから独立して選択された置換基による２，６−二置換のフェニルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、５〜１０員ヘテロアリールであって、ＲＥから独立して選択された１、２または３個の置換基によって随意に置換されていてもよい。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立して、ハロから選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、２，６−ジハロ置換のフェニルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、２，６−ジフルオロフェニルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、２，６−ジハロ置換であって、かつさらなる１個の置換基で好ましくは４位にてさらに置換されている、フェニルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、２，６−ジハロ置換（例えば、２，４−ジフルオロ置換）であり、かつさらなる１個の置換基で（例えば、４位にて）さらに置換されているフェニルであって、さらなる置換基は、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６メタンスルファニル、Ｃ１−６メタンスルフィニル、Ｃ１−６メタンスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキレン、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、メタンスルホニル、メタンスルホニル、メタンスルホニル、もしくはメトキシメチル、または２−ヒドロキシプロパン−２−イルから選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、環Ｅ２は、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルファニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニルフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル、または２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、およびＲｄ３は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、およびＲｄ４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５は、各々Ｈである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の式（ＩＩ−１）：
【化２９】
2016505020.tif 000031
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−２）：
【化３０】
2016505020.tif 000032
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−３）：
【化３１】
2016505020.tif 000033
に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、または１であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−４）：
【化３２】
2016505020.tif 000034
に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−５）：
【化３３】
2016505020.tif 000035
に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−６）：
【化３４】
2016505020.tif 000036
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、化合物は以下の式（ＩＩ−７）：
【化３５】
2016505020.tif 000037
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−８）：
【化３６】
2016505020.tif 000038
に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−９）：
【化３７】
2016505020.tif 000039
に係る化合物であって、
式中、ｍは、０、１または２であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式（ＩＩ−１０）：
【化３８】
2016505020.tif 000040
に係る化合物であって、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；ならびにｋは、０、１、２または３であり、ならびにＲＢ、ＲＤ、および環Ａは、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかで定義された通りである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
【０１５４】
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１５５】
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
【０１５６】
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１５７】
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１５８】
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、から選択することができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物：
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１６０】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
【０１６１】
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
【０１６２】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
【０１６３】
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１６４】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
【０１６５】
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１６６】
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
【０１６７】
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１６８】
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
【０１６９】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；および
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、から選択することができる。
【０１７０】
明確性のために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態中にて組み合わせて提供され得る（一方で、実施形態はマルチの従属形式で記載されているように組み合わされることが意図されている）こともまた、さらに理解される。反対に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切な副組み合わせでもまた提供され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載されている特長は、任意の適切な組み合わせで組み合わせられ得ることが企図される。
【０１７１】
本明細書の様々な箇所において、化合物のある特定の特徴が複数の群または範囲に渡って開示されている。そのような開示は、そのような群および範囲のメンバーの、各々のおよび全ての個々の副組み合わせを含むことを、特に意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを（制限されることなく）個々に開示するように、特に意図されている。
【０１７２】
ｎが整数である「ｎ員」という用語は概して、環形成原子の数がｎ個である部分の環形成原子の数を説明している。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。
【０１７３】
本明細書の様々な箇所において、二価の連結基を規定する変数が記載されている。各連結置換基は、連結置換基の前方および後方の形態の両方を含むことが特に意図されている。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含み、各々の形態を個々に開示するよう意図されている。構造に連結基が必要である場合、その基について列挙しているマーカッシュ変数が連結基となると考えられる。例えば、構造に連結基が必要であり、その変数に対するマーカッシュ基の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙している場合は、「アルキル」または「アリール」は各々、連結アルキレン基またはアリーレン基を表していると考えられる。
【０１７４】
「置換された」という用語は、原子または原子団が正式に、別の基と結合した「置換基」として水素を置き換えていることを意味する。「置換された」という用語は、別段に示されない限り、そのような置換が可能であるあらゆるレベルの置換、例えば、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を指す。置換基は独立して選択されており、置換はあらゆる化学的に利用可能な位置で起こり得る。所与の原子での置換は結合価によって制限されていることが理解される。「随意に置換されていてもよい」という表現は、非置換または置換を意味する。「置換された」という用語は、水素原子が取り除かれ、置換基によって置き換えられていることを意味する。単一の二価の置換基、例えばオキソは、２個の水素原子を置き換えることができる。
【０１７５】
「Ｃｎ−ｍ」という用語は、終点を含む範囲を示し、ｎおよびｍは整数であって、炭素の数を示している。例として、Ｃ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
【０１７６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は正式には、化合物の残部とのアルキル基の結合点によって置き換えられた１つのＣ−Ｈ結合を伴うアルカンと対応する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および１，２，２−トリメチルプロピルといったもの等の高級同族体が挙げられる。
【０１７７】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基と対応する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルケニル基は正式には、化合物の残部とのアルケニル基の結合点によって置き換えられた１つのＣ−Ｈ結合を伴うアルケンと対応する。「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例として、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルといったものが挙げられる。
【０１７８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基と対応する直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルキニル基は正式には、化合物の残部とのアルキル基の結合点によって置き換えられた１つのＣ−Ｈ結合を伴うアルキンと対応する。「Ｃｎ−ｍアルキニル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例として、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、およびプロピン−２−イルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【０１７９】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は正式には、化合物の残部とのアルキレン基の結合点によって置き換えられた２つのＣ−Ｈ結合を伴うアルカンと対応する。「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例として、限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、および２−メチル−プロパン−１，３−ジイルといったものが挙げられる。
【０１８０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は式−Ｏ−アルキルの基を指し、アルキル基は上に定義した通りである。「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語はアルコキシ基を指し、そのアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【０１８２】
本明細書にて用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するＣｎ−ｍアルキル基、および同一であるかまたは異なっているかのいずれかであってもよい少なくとも１〜｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個までのハロゲン原子を有するＣｎ−ｍアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、およびＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５といったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
【０１８３】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は式−Ｏ−ハロアルキルの基を指し、ハロアルキル基は上に定義した通りである。「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」という用語はハロアルコキシ基を指し、そのハロアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１８４】
「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０１８５】
「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１８６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｃ（Ｏ）ともまた表記され得る。
【０１８７】
「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
【０１８８】
「オキソ」という用語は、二価の置換基としてカルボニル基を形成する酸素、またはスルホキシドもしくはスルホン基、もしくはＮ−オキシド基を形成するヘテロ原子に結合している酸素を指す。
【０１８９】
「芳香族」という用語は、芳香族性を有する（すなわち、ｎが整数である、（４ｎ＋２）個の非局在化π（ｐｉ）電子を有する）１つ以上の多価不飽和環を持つ炭素環またはヘテロ環を指す。
【０１９０】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、芳香族炭化水素基を指し、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）であってもよい。「Ｃｎ−ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、およびインデニルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、または６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基はフェニルである。
【０１９１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分におけるあらゆる環形成ＮがＮ−オキシドとなることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５〜１０個の環原子、ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、ならびに窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例として、限定されないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソオキザゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、プリン、フロピリジン（例えば、フロ［３，２−ｂ］ピリジン）、チエノピリジン（例えば、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン）、または同様のものが挙げられる。
【０１９２】
５員ヘテロアリール環は５個の環原子を有するヘテロアリール基であって、１個以上の（例えば、１、２または３個）の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されている。５員環ヘテロアリールの例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【０１９３】
６員ヘテロアリール環は６個の環原子を有するヘテロアリール基であって、１個以上（例えば、１、２または３個）の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されている。６員環ヘテロアリールの例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０１９４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化アルキルおよびアルケニル基を含む、非芳香族、飽和、単環式、二環式、または多環式炭化水素環系を指す。「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）基、およびスピロ環が含まれ得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ３−７）を有していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環員、３〜５個の環員、または３〜４個の環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基はＣ３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって随意に置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンタニルといったものが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義にはまた、シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンといったもののベンゾまたはチエニル誘導体に縮合した（すなわち、共通した結合を有する）、１個以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合することができる。
【０１９５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は非芳香環または環系を指し、これは１個以上のアルケニレン基を環構造の一部として随意に含有していてもよく、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択された少なくとも１個のヘテロ原子環員を有し、ならびに４〜１０個の環員、４〜７個の環員、または４〜６個の環員を有する。ヘテロシクロアルキルには、単環式の４員、５員、６員、および７員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基には、単環式または二環式（例えば、２個の縮合環または架橋環を有する）の環系が含まれていてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択された１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する単環式の基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソもしくはスルフィド（例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、もしくはＳ（＝Ｏ）２等）、または四級化され得る窒素原子によって随意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義にはまた、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体といったヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通した結合を有する）、１個以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼパン、アゼチジン、ジアゼパン（例えば、１，４−ジアゼパン）、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピラン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１、２、３、４−テトラヒドロキノリン、およびチオモルホリンといったものが挙げられる。
【０１９６】
「炭素環」という用語は、アリール基またはシクロアルキル基を指す。
【０１９７】
「ヘテロ環」という用語は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を指す。
【０１９８】
ある特定の箇所において、定義または実施形態は特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）に関する。別段指定されない限り、これらの環はあらゆる環と結合することができるが、ただし原子価は超過しない。例えば、アゼチジン環は環のあらゆる位置で結合してもよいが、一方でアゼチジン−３−イル環は３位で結合する。
【０１９９】
本明細書に記載される化合物は不斉性（例えば、１個以上の立体中心を有する）であってもよい。別段指示されない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を光学不活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において既知であり、ラセミ混合物の分割、または立体選択的合成等による方法が挙げられる。Ｃ＝Ｎ二重結合等のオレフィンの複数の幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物中に存在していてもよく、全てのそのような安定異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物としてまたは別々の異性体として単離されてもよい。
【０２００】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野にて既知である多くの方法のいずれかによって実施することができる。１つの方法として、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に対して適切な分割剤は、例えば、酒石酸のＤ型およびＬ型、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸等の光学活性酸、またはβカンファースルホン酸等の様々な光学活性カンファースルホン酸である。分別再結晶法に対して適切な他の分割剤として、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、および１，２−ジアミノシクロヘキサンといったものが挙げられる。
【０２０１】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填されたカラムにおいて溶出することで実施することもできる。適切な溶出溶媒組成物は当業者が決定することができる。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は（Ｒ）立体配置を持つ。他の実施形態において、化合物は（Ｓ）立体配置を持つ。２個以上のキラル中心を有する化合物において、化合物の各々のキラル中心は、別段指示されない限り、独立して（Ｒ）または（Ｓ）であってもよい。
【０２０３】
本発明の化合物にはまた、互変異性型も含まれる。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合とがプロトンの同時移動を伴って入れ替わることで生じる。互変異性型には、同一の実験式および全電荷を持つ異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例として、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対と、プロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールと、が挙げられる。互変異性型は平衡状態にあるか、または適切な置換によって１つの形態へ立体的に固定されていてもよい。
【０２０４】
本発明の化合物にはまた、中間体または最終化合物中に発生する全ての同位体が含まれていてもよい。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を持つ原子が含まれる。例えば、水素の同位体としてトリチウムおよび重水素が挙げられる。
【０２０５】
本明細書にて用いられる場合、「化合物」という用語は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むように意図されている。
【０２０６】
全ての化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、水および溶媒（例えば、水和物および溶媒和化合物）等の他の物質と共に見出されてもよいか、または単離されていてもよい。固体であるとき、本明細書に記載の化合物およびその塩は様々な形態で発生してもよく、例えば、水和物を含む溶媒和化合物の形態を取ることができる。化合物は多形または溶媒和化合物等のあらゆる固体形態であることができ、したがって別段明確に示されない限り、本明細書における化合物およびその塩への参照は、化合物のあらゆる固体形態を包含するものとして理解すべきである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成されたまたは検出された環境から、該化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物を含み得る。
【０２０８】
本明細書にて使用されている「薬剤的に許容可能」という表現は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応反応、もしくは他の問題、または合併症なしに適切な利益／リスク比と釣り合った、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適切な医学的良識の範囲内である、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【０２０９】
本明細書にて用いる場合、「外気温」および「室温」という表現は当該技術分野にて理解されており、一般的に温度、例えば反応温度、すなわち反応が行われる部屋のおよその温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０２１０】
本発明にはまた、本明細書に記載の化合物の薬剤的に許容可能な塩が含まれる。「薬剤的に許容可能な塩」という用語は開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬剤的に許容可能な塩の例として、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ酸または有機酸；および同様のものが挙げられる。本発明の薬剤的に許容可能な塩には、例えば非毒性無機酸または有機酸から作られる、親化合物の無毒性塩が含まれる。本発明の薬剤的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的手法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合部の遊離酸または塩基形態を理論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中において反応させることで調製することができる；概して、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水系媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９、およびＳｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）中に見出される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物にはＮ−オキシド形態が含まれる。
【０２１１】
以下の略語を本明細書にて使用することができる：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）；ｂｒ（幅広）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算値）；ｄ（二重線）；ｄｄ（２組の二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルメトキシカルボニル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；Ｊ（結合定数）；Ｋ３ＰＯ４（リン酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）；ｍ（多重線）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＭＳ（質量分析）；Ｎ（規定）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（チオ硫酸ナトリウム）；ｎ−Ｂｕ（ｎ−ブチル）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｐｄ（パラジウム）；ｐＭ（ピコモル）；ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重線）；ｔ（三重線または３級）；ｔｅｒｔ（第３級）；ｔｔ（３組の三重線）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μｍ（マイクロメートル）；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量パーセント）。
【０２１２】
ＩＩ．合成
本発明の化合物（その塩を含む）は既知の有機合成技術を用いて調製することができ、以下のスキームにあるような数々の可能な合成経路のいずれかに従って調製することができる。
【０２１３】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の技術分野における当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中にて実施することができる。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度に渡って変化し得る温度にて、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってもよい。所与の反応は１つの溶媒中または２つ以上の溶媒の混合物中にて実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに対する適切な溶媒が熟練した技術者によって選択され得る。
【０２１４】
本発明の化合物の調製は様々な化学基の保護および脱保護と関与し得る。保護および脱保護、ならびに適切な保護基の選択の必要性は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；およびＷｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【０２１５】
当該技術分野にて既知のあらゆる適切な方法に従って、反応を監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析等の分光学的方法によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフ法によって監視することができる。
【０２１６】
以下のスキームは本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、スキーム中に示される調製を有機化学の一般的な知識によって変更または最適化して、様々な本発明の化合物を調製することができるということを理解するであろう。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム１にて説明される工程を用いて調製することができる。スキーム１に記載の工程において、式１−１の適切な芳香族アミンを、アミド結合を形成するのに適切な条件下において式１−２の酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。アミド結合を形成するのに適切な組み合わせには、例えば、Ｊｏｎｅｓ，Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２；およびＪｏｎｅｓ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４）に記載されるようなペプチドにおいて、アミド結合を形成するのに使用される方法等が含まれる。適切なカップリング剤の例として、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡが挙げられる。
【０２１８】
【化３９】
2016505020.tif 000041
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム２にて説明されるような工程を用いて調製することができる。
【０２２０】
【化４０】
2016505020.tif 000042
【０２２１】
スキーム２に記載の工程において、式２−１の適切な芳香族縮合芳香族化合物を酸化させてＮ−オキシド２−２を得ることができる。適切な酸化剤の例として、ｍＣＰＢＡ等の過酸が挙げられる。次いでＮ−オキシド基は、例えば、Ｎ−オキシドと酸塩化物または無水物との初回求核反応を介して進行し、芳香環への求核付加が続く、適切な求電子剤との反応、または適切な酸塩化物または無水化合物との反応による、Ｎ−オキシド含有環の４位の直接的な官能基化に使用することができる。適切な酸塩化物または無水物の例として、Ｎ−オキシドと反応して塩素を４位に導入することができるＰＯＣｌ３が挙げられる。したがって、Ｎ−オキシド２−２はＰＯＣｌ３と反応して、４−クロロ−置換化合物２−３を生成することができる。４−クロロ置換基は、適切なクロスカップリング化学作用、例えば塩素の求核置換または適切な金属触媒クロスカップリング反応によって、環Ｄを式（Ｉ）の化合物中へ導入することを可能にする官能基化を提供する。式（Ｉ）のアミド結合を形成するアミノ基を導入するために、ニトロ基を求電子的ニトロ化によって３位にて導入し、次いで所望のアミン基へと還元することができる。したがって、クロロ化合物２−４を適切なニトロ化剤と反応させて、式２−５の芳香族ニトロ化合物を得ることができる。適切なニトロ化剤の例として、硝酸が挙げられる。ニトロ基は求核性カップリング反応のために４位でクロロを活性化させるので、特に環Ｄが窒素原子を介して結合したヘテロ環であるとき、３−ニトロ−４−クロロ化合物の反応によって環Ｄを導入することが有用であり得る。したがって、化合物２−４と環Ｄの適切な前駆体との反応によって式２−５のニトロ化合物を得ることができる。環Ｄが窒素原子を介して結合したヘテロ環であるとき、反応は、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはｔ−ブトキシドナトリウムの存在下における求核置換によって実施することができる。反応はまた、ブッフバルト・ハートウィッグクロスカップリング化学作用などの適切な金属触媒クロスカップリング反応によって行うこともできる。環Ｄが窒素を介して結合していないとき、他の適切なクロスカップリング反応、例えばスティルまたは鈴木クロスカップリング反応。他の場合においては、ニトリル等の適切な官能基を導入してもよく、環Ｄを合成するための前駆体として使用してもよい。
【０２２２】
化合物２−５のニトロ基は、適切な還元剤を用いてアミノ基へと還元することができる。適切な還元剤の例として、例えば、炭素上にてパラジウムの形態であるパラジウム等の適切な触媒の存在下において、ニトロ化合物と反応することができる、水素ガスが挙げられる。適切な還元剤にはまた、鉄や亜鉛等の金属も含まれる。したがって、ニトロ化合物２−５の還元によってアミノ−化合物２−６が得られ、これは次いで式２−７の適切な酸とのアミド結合カップリングに供され得、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物がジヒドロシクロペンタピリジン環を含有する、上に記載した一般的なスキームの式（Ｉ）の化合物の調製への応用は、スキーム３にて説明されている。上に記載したスキームの変形として、直接ニトロ化される代わりに、クロロピリジン化合物３−３をメトキシピリジン３−４に変換して、求電子置換に対しピリジン環を活性化することおよび３位に置換を誘導することにおけるメトキシ基の優れた有効性を活用する。
【０２２４】
【化４１】
2016505020.tif 000043
【０２２５】
したがって、スキーム３にて説明される工程において、市販のシクロペンタピリジン３−１をｍＣＰＢＡで酸化させて、後にＰＯＣｌ３で処理をしてクロロピリジン３−３を作成することができる、対応するＮ−オキシド３−２を得ることができる。化合物３−３をナトリウムメトキシドと共に加熱することでメトキシ化合物３−４へと変換することができる。次いで、メトキシピリジン３−４を適切なニトロ化剤でニトロ化することができる。ニトロ化に適した条件には、硝酸カリウムおよび硫酸と共に加熱することを含む。得られたニトロ化合物３−５を脱メチル化反応に供して、ヒドロキシピリジン３−６を得ることができる。脱メチル化に適した条件には、例えば、ＨＢｒと共に加熱することが含まれる。次いで、ヒドロキシピリジン３−６は、ＰＯＣｌ３等の適切な酸塩化化合物と反応させることによってクロロピリジン３−７へと再変換され得る。その後、上記の通り、クロロ化合物３−７を、求核置換、またはブッフバルト・ハートウィッグ、スティル、もしくは鈴木クロスカップリング反応といったクロスカップリング反応等の環Ｄの性質に依存し得る適切な手段によって、環Ｄを導入するために反応させることができる。次いで、ニトロ化合物３−８を、例えば炭素上のＰｄといった触媒の存在下において水素等の適切な還元剤で処理することによって、または塩化アンモニウムの存在下において鉄と反応させることによって、アミノピリジン３−９へと還元することができる。その後、得られたアミノピリジンを式３−１０のカルボン酸とのアミドカップリングに供して、式（Ｉ）の化合物と対応する式３−１１のアミドを得ることができ、ここで環Ｂは縮合シクロペンタン環である。
【０２２６】
環Ｂが官能基化シクロペンタン環である化合物を生成するためスキーム３に示された工程の変形は、スキーム４に示されるように実施することができる。
【０２２７】
【化４２】
2016505020.tif 000044
【０２２８】
したがって、カップリングして環Ｄを導入した後、化合物４−１（スキーム３の化合物３−８と対応）は、ｍＣＰＢＡ等の好適な酸化剤でＮ−オキシド４−２へと酸化させることができる。その後、シクロペンタン環の官能基化は、Ｎ−オキシド４−２を無水酢酸等の適切な求電子試薬との反応によって達成され、これは最初にＮ−オキシドをアセチル化し、これが次に転位を起こして酢酸化合物４−３を得る。次いで、上に記載されるものと同一の方法で、ニトロ化合物を、炭素または鉄上の水素／Ｐｄ等の適切な還元剤を用いてアミノ化合物４−４へと還元し、続いて式４−５の適切な酸とアミドカップリングして式４−６のアミドを得る。その後、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化リチウムといった好適な塩基で加水分解すること等によって、化合物４−６のアセチル基を取り除く。次いで、化合物４−７のヒドロキシ基を、当業者に既知の方法および実施例に説明されている方法を用いて、他の官能基へとさらに変換することができる。
【０２２９】
環Ｂが縮合ジヒドロフラン環である、上に記載した一般的なスキームの化合物の合成のための変更は、スキーム５に示されている。スキーム５の工程において、市販のフルオロヨードピリジン５−１をＬＤＡで処理し、続いてエチレンスルフェートによる処理を行い、転位反応（「ハロゲンダンス」）を介して、化合物５−２を得ることができる。化合物５−２を、例えばＨＣｌといった酸で処理することによって、アルコール５−３へと加水分解することができる。続くアルコール５−３のジヒドロフロピリジン５−４への環化は、例えば、ジオキサン中でリン酸カリウムと共に加熱する等の適切な塩基条件下において反応させることで達成することができる。その後、ジヒドロフロピリジン化合物５−４を硫酸中の硝酸等の適切なニトロ化剤でニトロ化して、ニトロピリジン化合物５−５を得ることができる。そして、環Ｄを導入する化合物５−５のカップリングは、求核置換、またはブッフバルト・ハートウィッグ、スティル、もしくは鈴木クロスカップリング反応等のクロスカップリング反応といった上記の方法を用いて達成することができる。次いで上記の手順と類似して、得られたニトロ化合物５−６を、炭素または鉄上の水素／Ｐｄ等の適切な還元剤を用いてアミノピリジン５−７へと還元することができ、続いて式５−８の適切な酸とアミドカップリングして環Ｂが縮合ジヒドロフラン環である式（Ｉ）の化合物と対応する式５−９を得る。
【０２３０】
【化４３】
2016505020.tif 000045
【０２３１】
式（Ｉ）のさらなる化合物を、スキーム６に説明されているように合成することができる。市販のＮ−アミノフタルイミド６−１を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランで高い温度にて処理して、イソインドリンジオン化合物６−２を得ることができる。ヒドラジン一水和物で処理した場合、６−２を加水分解して１−アミノ−ピロール６−３を得ることができる。アミノピロール６−３を、ジエチル−２−（エトキシメチレン）マロネートでの縮合、および生成されたエタノールの除去によって６−４へと変換することができる。化合物６−４をＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ等の高沸点の溶媒中で高い温度で環化させて、ピロロピリダジン化合物６−５を生成する。化合物６−５をＰＯＣｌ３と反応させて、対応するクロロピロロピリダジン６−６を得ることができる。６−６と適当な環Ｄ化合物とのカップリングは、直接カップリング、または環Ｄが窒素を介してピロロピリダジンと結合していた場合はブッフバルト・ハートウィッグカップリング；または環Ｄが炭素を介してピロロピリダジンと結合していた場合は鈴木カップリングなどの、当業者に既知である方法で達成することができる。次いで、カルボン酸６−８を得るための化合物６−７のエステル基のけん化、続いてＢｏｃ保護アミノ化合物６−９を得るためのクルチウス転位およびＢｏｃ基の脱保護により、アミノピロロピリダジン６−１０を得ることができる。最後に、６−１０と適切な環Ａ酸とのアミドカップリングは所望の式６−１１の化合物を生じることができる。６−１１上での置換は、最終産物中にて、または合成ステップのいずれかにて、当業者に既知の方法を用いて所望の官能基へとさらに変換することができる。
【０２３２】
【化４４】
2016505020.tif 000046
【０２３３】
特定の化合物の合成について、上に記載した一般的なスキームを変更することができる。例えば、生成物または中間体を修飾して特定の官能基を導入してもよい。あるいは、置換基は当業者に既知である方法、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，１９９９）；およびＫａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）に記載されるような方法によって合成全体のうちのいずれかのステップにて、置換基を修飾してもよい。
【０２３４】
その合成が本明細書に記されていない出発物質、試薬、および中間体はいずれも市販され、文献でも知られているか、または当業者に既知の方法で調製してもよい。
【０２３５】
記載されている方法が本発明の化合物が合成され得る排他的な手段ではなく、広いレパートリーの合成有機反応が本発明の化合物の合成において潜在的に使用されることができることは、当業者に理解されるであろう。どのように適当な合成経路を選択し実行するかは当業者に知られている。出発物質、中間体、および生成物の適切な合成方法は、以下の参照元を含む文献を参照することで特定することができる：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）およびＫｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ，２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）。
【０２３６】
ＩＩＩ．化合物の使用
本発明の化合物はＰｉｍキナーゼファミリーの１つ以上のメンバーの活性を阻害することができるため、Ｐｉｍキナーゼの活性と関連する疾患および障害の治療に有用である。本明細書に記載されている方法について、本発明の化合部のいずれか（その実施形態のいずれかを含む）を使用してもよい。
【０２３７】
本発明の化合物はＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３のうち１つ以上を阻害することができる。いくつかの実施形態において、化合物は１つのＰｉｍキナーゼに対して別のＰｉｍキナーゼよりも選択的である。この文脈における「選択的」とは、化合物が、別のＰｉｍキナーゼ等の参照酵素と比べてそれぞれより大きな親和性または作用強度を持つ、Ｐｉｍキナーゼに結合するまたはＰｉｍキナーゼを阻害することを意味する。例えば、化合物はＰｉｍ１に対してＰｉｍ２およびＰｉｍ３よりも選択的であり得るか、Ｐｉｍ２に対してＰｉｍ１およびＰｉｍ３よりも選択的であり得るか、またはＰｉｍ３に対してＰｉｍ１およびＰｉｍ２よりも選択的であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は全てのＰｉｍファミリーメンバー（例えば、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３）を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物はＰｉｍに対して、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、およびｍＴＯＲ等の受容体ならびに非受容体Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ；ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２等の受容体Ｔｙｒキナーゼ；ならびにＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、またはＡＢＬ等の非受容体Ｔｙｒキナーゼ等の他のキナーゼよりも選択的であり得る。一般的に選択性は、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であり得る。Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、またはＰｉｍ３キナーゼを阻害する方法には、適当な酵素を式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその薬剤的に許容可能な塩と接触させることが含まれる。
【０２３８】
したがって、本開示は、個人（例えば、患者）におけるＰｉｍキナーゼ関連疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量または服用量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物をそのような治療を必要とする個人へ投与することによって治療する、方法を提供する。本開示はまた、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物も提供する。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害を治療する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用もまた提供される。
【０２３９】
Ｐｉｍキナーゼ関連疾患には、過剰発現および／もしくは異常な活性レベルを含むＰｉｍキナーゼの発現または活性に、直接的にまたは間接的に関連するあらゆる疾患、障害、または病態が含まれ得る。異常活性レベルは、正常な健常組織または細胞における活性レベルを疾患細胞における活性レベルと比較することで決定できる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患にはまた、Ｐｉｍキナーゼ活性を調節することで予防できる、寛解できる、阻害できる、または治療できるあらゆる疾患、障害、または病態も含まれ得る。いくつかの実施形態において、疾患は１つ以上のＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、およびＰｉｍ３の異常な活性または発現（例えば、過剰発現）を特徴とする。いくつかの実施形態において、疾患は変異したＰｉｍ１、Ｐｉｍ２、またはＰｉｍ３を特徴とする。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患はまた、１つ以上のＰｉｍキナーゼの発現または活性を調節することが有益であるあらゆる疾患、障害、または病態も指し得る。
【０２４０】
本発明の化合物を用いて治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患にはがんが含まれ、特に、Ｐｉｍキナーゼが発現増加しているがん、または発がん遺伝子、例えば、ＭｙｃもしくはＢＣＬ２が活性化されたがんが含まれる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患として、固形腫瘍、例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がんといったものが挙げられる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患としてまた、血液癌、例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等の白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性（ｒｅｌａｐｓｅｄ）非ホジキンリンパ腫、抵抗性非ホジキンリンパ腫、および再発性（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ）濾胞性非ホジキンリンパ腫を含む）、ホジキンリンパ腫、ならびに多発性骨髄腫も挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物を用いて治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患としてまた、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）といったもの等の骨髄増殖性疾患も挙げられる。骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＶ／ＥＴ後ＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）、または真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）等の骨髄線維症であり得る。
【０２４２】
本発明に係る化合物で治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患にはまた、自己免疫疾患等の免疫不全も含まれる。免疫不全として、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
【０２４３】
本発明に係る化合物で治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患にはまた、アテローム動脈硬化症が含まれる。
【０２４４】
本発明の化合物を使用して、血管新生および腫瘍転移を含む、Ｐｉｍ−キナーゼが関連する疾患の過程を阻害することもできる。
【０２４５】
ＰｉｍキナーゼがＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路によって制御されるという事実によって、本発明の化合物はＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の調節が有益である疾患を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物を用いて治療することができる他の疾患として、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重力筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、および糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｉｓ）（Ｉ型）が挙げられる。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかは、毒性プロフィール、代謝作用、および薬物動態的特性、溶解性、および浸透性等の良好な薬理学的特性ならびに有望な生物薬剤学的特性を有し得ると考えられている。適当な生物薬剤学的特性の決定は、例えば、ＨＥＫ−２９３細胞の細胞傷害性を決定すること、またはｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを阻害して潜在毒性を決定することといった当業者の知識の範囲内にあることが理解されるであろう。
【０２４７】
互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含むあらゆる動物を指す。
【０２４８】
「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的反応または薬物応答を誘発する、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医に求められる活性化合物または医薬品の量を指す。
【０２４９】
「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、病態、もしくは障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または症状のさらなる発達を抑止すること）；ならびに（２）疾患を寛解すること；疾患の重症度を減少させることなどの、例えば、疾患、病態、もしくは障害の病状または症状を経験しているまたは示している個体において、疾患、病状、または傷害を寛解すること（すなわち、病状および／または症状を回復させること）のうち１つ以上を指す。一実施形態において、治療することまたは治療には、疾患が発達する危険性を予防することまたは減少させること；例えば、疾患、病態、または障害に容易に罹患し得るが、疾患の病状または症状をまだ経験してまたは示していない個体において、疾患、病態、または症状が発達する危険性を予防することまたは減少させることが含まれる。
【０２５０】
併用療法
がん細胞増殖および生存は複数のシグナル経路に影響され得る。したがって、そのような病態を治療するために、活性度を調節するキナーゼにおいて異なる優先度を示す異なるキナーゼ阻害剤を併用することは有用である。２つ以上のシグナル経路（または所与のシグナル経路に関係する２個以上の生体分子）を標的化することで、薬物耐性が細胞集団にて生じる尤度を減少させ、および／または治療の毒性を減少させることができる。
【０２５１】
したがって、本発明のＰｉｍ阻害剤を、複数のシグナル経路に影響されるがん等の疾患を治療するために、１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。たとえば、本発明の化合物を、がんを治療するために以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と併用することができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、およびＢ−Ｒａｆ。したがって、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３を含む）、ならびにｍＴＯＲキナーゼ等のＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路に関連するキナーゼの阻害剤と併用することができる。
【０２５２】
本発明のＰｉｍ阻害剤は、例えば、化学療法、照射法、または外科手術によってがんを治療する他の方法とさらに組み合わせて使用することができる。化合物を化学療法剤等の１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与してもよい。化学療法剤の例として、以下のいずれかが挙げられる：アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、プロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロン酸。
【０２５３】
本発明のＰｉｍ阻害剤は、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療用抗体とさらに組み合わせて使用することがきる。
【０２５４】
２つ以上の医薬品が患者へ投与される場合、これらを同時に、順次に、または組み合わせて（例えば、３つ以上の薬剤について）投与することができる。
【０２５５】
ＩＶ．処方、剤形、および投与
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態にて投与することができる。したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容可能な塩、またはその実施形態のいずれか、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。これらの組成物は医薬品分野にてよく知られた方法で調製することができ、局所的または全身的治療が指示されているかどうかに応じて、および治療する領域に応じて様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む粘膜に対する投与を含む）、肺（例えば、散剤もしくはエアロゾルの吸引または吸入による投与を含む（噴霧器；気管内または鼻腔内による投与を含む））、経口、または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内、もしくは脳室内といった投与が含まれる。非経口投与は単回ボーラス投与の形態であってもよいか、または例えば、連続灌流ポンプによってでもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、散剤、または油性基剤、および増粘剤といったものは必要であるか、または望ましくあり得る。
【０２５６】
本発明にはまた、活性成分として、本発明の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に適している。本発明の組成物の作成において、活性成分は概して、賦形剤で希釈された賦形剤、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態である担体中に封入された賦形剤と混合される。賦形剤を希釈剤として使用する場合、賦形剤は、活性成分の媒体、担体、または培地として働く、固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって組成物は、例えば活性化合物の最大１０重量％を含有する、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル（固形でまたは液状媒体中で）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射剤、ならびに滅菌パッケージ入り散剤の形態であってもよい。
【０２５７】
製剤の調製において、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を製粉して適当な粒径にする。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に製粉してもよい。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製粉によって粒径を調節して、例えば約４０メッシュなど、製剤中にて実質的に均一な分布にしてもよい。
【０２５８】
本発明の化合物を湿式磨砕等の既知の製粉手段を用いて製粉することで、錠剤処方および他の処方タイプに適した粒径を得ることができる。本発明の化合物の微細（ナノ粒子）製剤は、当該技術分野にて既知の手段によって調製することができる（例えば国際公開第２００２／０００１９６号を参照されたい）。
【０２５９】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤にはさらに、以下が含まれ得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル等の平滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート等の保存料；ならびに甘味料および香味料。本発明の組成物を、当該技術分野において既知である手段を用いて患者へ投与した後、活性成分を急速に持続放出または徐放するように処方することができる。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物には、ケイ化結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、および少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩が含まれる。いくつかの実施形態において、ケイ化結晶セルロースには約９８％ｗ／ｗの結晶セルロースおよび約２％ｗ／ｗの二酸化ケイ素が含まれる。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む徐放組成物である。いくつかの実施形態において、組成物には、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物には、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態において、組成物には、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、ならびに結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびポリエチレンオキシドが含まれる。いくつかの実施形態において、組成物には、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素がさらに含まれる。いくつかの実施形態において、結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（商標））である。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、湿式造粒法を用いて組成物を生産する。いくつかの実施形態において、乾式造粒法を用いて組成物を生産する。
【０２６３】
組成物は単位剤形で処方することができ、各用量は約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、各用量には約１０ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には約５０ｍｇの活性成分が含まれる。いくつかの実施形態において、各用量には約２５ｍｇの活性成分が含まれる。「単位剤形」という用語は、好適な医薬品賦形剤に関連して、単位用量としてヒト対象および他の哺乳類に適しており、各単位が、所望の治療効果を作り出すために算出された所定の量の活性物質を含有する物理的に別々の単位を指す。
【０２６４】
医薬組成物を処方するのに使用される成分は高純度であり、実質的に潜在的有害混入物を含まない（例えば、少なくとも米国食品（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｏｄ）グレード、一般的には少なくとも分析グレード、およびより典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒトの消費用について、組成物は、米国食品医薬品局の適用規制にて規定される優良製造規範に基づいて、好ましくは製造または処方される。例えば、好適な製剤は滅菌および／もしくは実質的に等張性であってもよく、ならびに／または米国食品医薬品局の全ての優良製造規範を全面的に遵守していてもよい。
【０２６５】
活性化合物は広範な用量範囲に渡って有効であり得、一般的に治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、ならびに反応、および患者の症状の重症度といったものを含む関係する状況に応じて医師が決定することを、理解されるであろう。
【０２６６】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの非経口投与用の化合物を含有する水性生理緩衝液中に提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび範囲、特定の患者の健康状態全般、選択した化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、ならびにその投与経路のような変数に依存する可能性がある。効果的な用量はインビトロまたは動物モデル試験システムからの用量作用曲線から推定することができる。
【０２６７】
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均質であるとして言及する場合、活性成分は概して組成物全体へ均等に分散されるため、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル剤等の同様に効果的な単位剤形へと容易に細分することができる。そして、この固形の予備製剤を、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分する。
【０２６８】
本発明の錠剤または丸薬はコーティングされていてもよいか、そうでなければ持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は内側および外側の用量成分を含んでいてもよく、後者は前者を包む形態であり得る。２つの成分は腸溶性の層により分離されることができ、胃の中での分解に耐性を持たせられ、内側の成分を十二指腸中へと変化することなく通過させられるか、または放出を遅らせられる。種々の物質をそのような腸溶性の層またはコーティングのために用いることができ、そのような物質はいくつかのポリマー酸およびポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースといった物質との混合物を含む。
【０２６９】
本発明の化合物および組成物が経口投与または注射による投与に組み込まれ得る液剤には、水溶液、適切な風味を付けたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油脂を有する風味を付けた乳剤、およびエリキシル剤、ならびに同様の医薬媒体が含まれる。
【０２７０】
吸引または吸入用の組成物には、薬剤的に許容可能な、水性もしくは有機溶媒中の溶液および懸濁剤、またはその混合物、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は上記に記載される適切な薬剤的に許容可能な賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態において、組成物は経口または経鼻の呼吸器経路によって局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧器から直接吸入されてもよいか、または噴霧器をフェイスマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、経口または経鼻で適切な方法で製剤を送達する装置から投与することができる。
【０２７１】
局所製剤は１つ以上の従来の担体を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、軟膏剤は、水、ならびに例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、および白色ワセリン（登録商標）（石油ゼリー）といったものから選択された、１つ以上の疎水性担体を含有していてもよい。クリーム剤の担体組成物は、グリセロール、ならびに例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレート、およびセチルステアリールアルコールといった１つ以上の他の成分と組み合わせた水に基づくことができる。ゲル剤は、例えば、グリセロールおよびヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と適切に組み合わせて、イソプロピルアルコールおよび水を用いて処方することができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、例えば１００ｇのチューブに適切に封入することができ、選択適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の治療のための指示と随意に関連する。
【０２７２】
患者へ投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、および投与の方法といったものに応じて変動する。治療用途において、組成物は、既に疾患に罹患している患者へ、症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに充分な量で投与され得る。効果的な用量は、治療される疾患の病態に従い、疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態等の要因に基づく主治医の判断に従う。
【０２７３】
患者へ投与される組成物は上に記載される医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は従来の滅菌技術で滅菌することができ、または滅菌ろ過してもよい。水溶液は使用するために、そのままでまたは凍結乾燥して包装してもよく、凍結乾燥製剤は滅菌水性担体と投与の前に組み合わせられる。配合製剤のｐＨは典型的には３〜１１の間であり、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８の間である。ある特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用により、医薬塩が形成されることが理解されるであろう。
【０２７４】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医師の判断に応じて変動し得る。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含むいくつかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの非経口投与用の化合物を含有する水性生理緩衝液中に提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび範囲、特定の患者の健康状態全般、選択した化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、ならびにその投与経路としてそのような変数に依存する可能性がある。効果的な用量はインビトロまたは動物モデル試験システムからの用量作用曲線から推定することができる。
【０２７５】
Ｖ．標識化合物およびアッセイ方法
本発明の化合物はさらに、正常組織および異常な組織において、キナーゼシグナル伝達を含む生物学的過程の調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は本発明の標識化合物（放射標識、蛍光標識等）に関係しており、画像処理技術だけでなく、インビトロおよびインビボの両方で、ヒトを含む組織試料中のＰｉｍキナーゼを局在化および定量化するためのアッセイ、ならびに標識化合物の結合を阻害することでＰｉｍキナーゼリガンドを同定するためのアッセイにも有用である。したがって、本発明にはそのような標識化合物を含有するＰｉｍキナーゼアッセイが含まれる。
【０２７６】
本発明にはさらに、本発明の同位体標識化合物が含まれる。「同位体」または「放射標識」化合物は、１個以上の原子が典型的に天然の（すなわち、自然発生する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子によって、置き換えられたまたは置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種には、限定されないが、３Ｈ（トリチウムとしてはＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に応じる。例えば、インビトロのＰｉｍキナーゼ標識および競合アッセイについて、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または、を組み込む化合物が一般的に最も有用である。放射性画像処理の用途について、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【０２７７】
「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込まれた化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２または３個の重水素原子を組み込む。放射性同位体を有機化合物へ組み込む合成方法は当該技術分野において既知である。
【０２７８】
特に、本発明の標識化合物は、化合物を同定および／または評価するスクリーニグアッセイに用いることができる。例えば、標識されている新たに合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、そのＰｉｍキナーゼを結合する能力について、Ｐｉｍキナーゼと接触したときのその濃度変化を監視することによって標識化の追跡を通じて評価することができる。例えば、試験化合物（標識化）を、Ｐｉｍキナーゼと結合するとして知られている別の化合物（すなわち、基準化合物）の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、Ｐｉｍキナーゼと結合するために試験化合物が基準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接的に相関する。反対に、いくつかのほかのスクリーニングアッセイにおいては、基準化合物が標識化され、試験化合物は標識化されない。したがって、標識化された基準化合物の濃度が基準化合物と試験化合物との競合を評価するために監視されることにより、試験化合物の相対的な結合親和性が確認される。
【０２７９】
ＶＩ．キット
本開示には、例えば、がん等のＰｉｍキナーゼ関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットもまた含まれており、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器が含まれる。そのようなキットには、当業者には容易に理解されるように、例えば、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を有する容器、さらなる容器等の様々な従来の医薬キット構成要素のうち１つ以上がさらに含まれていてもよい。投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分の混合のガイドラインを示す、差込みまたはラベルのいずれかによる説明書もまた、キットに含まれていてもよい。
【０２８０】
本発明を具体例としてより詳細に記載する。以下の実施例は例証の目的のために提供されるのであって、いかなる様式においても本発明を制限するようには意図されていない。当業者は、本質的に同一な結果を生む変更または修正がなされ得る種々の重要性の低いパラメーターを容易に理解するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイに従ったＰｉｍキナーゼ阻害剤であることが見出されている。
【実施例】
【０２８１】
本発明の化合物についての実験手順を以下に提供する。調製された化合物のいくつかのオープンアクセス分取ＬＣ−ＭＳ精製を、ウォーターズ質量依存性分別システムにて実施した。基本的な機器の設定、プロトコル、およびこれらのシステムを操作する制御ソフトウェアは、文献に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ，“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５−３０１；Ｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，６７０−８３；および、Ｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４−８８３を参照されたい。
【０２８２】
ジアステレオ異性体が単離された場合には、ＨＰＬＣ保持時間を分析ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）カラム、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ粒子、０．０２５％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／水の勾配で溶出）から得た。
【０２８３】
実施例１
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４５】
2016505020.tif 000047
【０２８４】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化４６】
2016505020.tif 000048
４−クロロ−３−ニトロキノリン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、３１２．９ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、３５８．９ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を含有する５ｍＬのマイクロ波バイアルへ、１−ブタノール（３．００ｍＬ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（４０５．１ｍｇ、３．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃でマイクロ波照射下において２時間加熱した。その後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の油（２９３．５ｍｇ、５３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値３７３．２。
【０２８５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化４７】
2016505020.tif 000049
ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加えた後に、水（１．００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１１８．９ｍｇ、０．３１９３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１９９．０ｍｇ、３．５６３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２８８．９ｍｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土パッドを通じてろ過した。パッドを１０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（３６．９ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４３．２；実測値３４３．２。
【０２８６】
ステップ３．  メチル５−アミノ−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化４８】
2016505020.tif 000050
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ、１０．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−ブロモサクシニミド（１２．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をろ過して、生成物の第１の収穫を淡紅色の固体（９．８ｇ）として得た。ろ液を減圧下において濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、生成物の第２の収穫を淡紅色の固体（５．０ｇ、全収率：９９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２３６．９；実測値２３７．０。
【０２８７】
ステップ４．  メチル２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化４９】
2016505020.tif 000051
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル５−アミノ−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４．８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（２×２５０ｍＬ）した。有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（１５．１ｇ、７２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３７．０；実測値３３７．０。
【０２８８】
ステップ５．  メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化５０】
2016505020.tif 000052
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコへ、メチル２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（９．６０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、８．８８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２．３０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをゴム隔膜で密封し、窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（９．６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）および脱酸素水（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（９．８０ｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値３７１．０。
【０２８９】
ステップ６．  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化５１】
2016505020.tif 000053
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６．９９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化リチウム一水和物（５．２４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（５０．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｍ  ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。得られた固体をろ過によって集め、ろ過ケーキを水（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ／水（１：１、５０ｍＬ）で洗浄して、副題化合物を黄色の固体（６．５９ｇ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値３５７．０。
【０２９０】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化５２】
2016505020.tif 000054
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８１．１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、８０．５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。上の混合物へ、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（６３．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（１４６．４ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（１１５．８ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８１．３；実測値６８１．３。
【０２９１】
ステップ８．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１１５．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２０．５ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８１．２；実測値４８１．２。
【０２９２】
実施例２
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５３】
2016505020.tif 000055
【０２９３】
ステップ１．  エチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化５４】
2016505020.tif 000056
磁気撹拌子を備えたねじ口バイアルへ、エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、２．０２６ｇ、８．５８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２．４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７８１．８ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥで覆われた隔壁で密封し、次いで窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（２．４１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および脱酸素水（０．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃで溶出）を通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を淡黄色の油（１．７３９ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２７０．０；実測値２７０．０。
【０２９４】
ステップ２．  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化５５】
2016505020.tif 000057
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中エチル２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．７２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化リチウム一水和物（１．５１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｍ  ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）上で精製して、表題化合物を白色の固体（１．４９ｇ、９７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ６Ｆ２ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４２．０；実測値２４２．０。
【０２９５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化５６】
2016505020.tif 000058
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２８．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）へ、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（４５．０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノキノリン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（実施例１のステップ２より、３６．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（９３．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を淡黄色の油（５７．４ｍｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６６．２；実測値５６６．２。
【０２９６】
ステップ４．  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］キノリン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（５７．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２５．４ｍｇ、５４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６６．１；実測値４６６．２。
【０２９７】
実施例３
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５７】
2016505020.tif 000059
【０２９８】
ステップ１．  ５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
【化５８】
2016505020.tif 000060
−１０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ、１．０１５ｇ、６．７１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−硝酸アミニウム（３．１２５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。トリフルオロ無水酢酸（２．３３４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。−１０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）およびエーテル／ＭｅＯＨ（１：１、８０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥して、副題化合物を黄色の固体（９３７．２ｍｇ、７１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ５Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９７．０；実測値１９７．０。
【０２９９】
ステップ２．  ４−クロロ−５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化５９】
2016505020.tif 000061
５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（６０７．９ｍｇ、３．０９９ｍｍｏｌ）へ、ＰＯＣｌ３（６．００ｍＬ）を加え、次いで混合物を１１０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（６０５．３ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１５．０；実測値２１５．０。
【０３００】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化６０】
2016505020.tif 000062
４−クロロ−５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１３８．２ｍｇ、０．６４３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、３２５．５ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、１−ブタノール（３．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２０１．４ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を黄色の固体（２２８．４ｍｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．１；実測値３７９．２。
【０３０１】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化６１】
2016505020.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２２８．４ｍｇ、０．６０３５ｍｍｏｌ）、鉄粉（３５７．７ｍｇ、６．４０５ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５６７．８ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、続いて水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドを１０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣（２１２．９ｍｇ）は次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値３４９．２。
【０３０２】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化６２】
2016505020.tif 000064
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、１７６．４ｍｇ、０．４９５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１６９．８ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１３９．６ｍｇ、０．４００６ｍｍｏｌ）の溶液を得られた混合物へと加え、続いてピリジン（３１６．１ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。その後、混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の半固体（２３０．７ｍｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８７．２；実測値６８７．２。
【０３０３】
ステップ６．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（２３０．７ｍｇ、０．３３５９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５５．３ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．１；実測値４８７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３０４】
実施例４
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６３】
2016505020.tif 000065
【０３０５】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化６４】
2016505020.tif 000066
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（８８．５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の懸濁液（実施例２のステップ２より、５６．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）へゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（７３．３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（１６２．６ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）の前に加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の油（１１８．２ｍｇ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５７２．２；実測値５７２．２。
【０３０６】
ステップ２．  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１１８．２ｍｇ、０．２０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（３３．５ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ５ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．１；実測値４７２．１。
【０３０７】
実施例５
５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
2016505020.tif 000067
【０３０８】
ステップ１．  ６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール
【化６６】
2016505020.tif 000068
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−硝酸アミニウム（４．７８０ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５４５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ−１０℃で加えた。次いで、トリフルオロ無水酢酸（３．５２４ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。−１０℃で３０分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１００ｍＬ）およびエーテル／ＭｅＯＨ（１：１、８０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、副題化合物を黄色の固体（１．５６ｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ５Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９７．０；実測値１９７．０。
【０３０９】
ステップ２．  ７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
【化６７】
2016505020.tif 000069
ＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ）を、６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（１．５６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（１．３９ｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１５．０；実測値２１５．０。
【０３１０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化６８】
2016505020.tif 000070
７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１２８．７ｍｇ、０．５９９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２９７．６ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、１−ブタノール（３．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１７９．９ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（２１０．１ｍｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．１；実測値３７９．２。
【０３１１】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化６９】
2016505020.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２１０．１ｍｇ、０．５５５２ｍｍｏｌ）、鉄粉（３０６．１ｍｇ、５．４８１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（４９１．９ｍｇ、９．１９６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、続いて水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドを１０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。次いで、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた副題化合物の残渣（１９７．９ｍｇ）は次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値３４９．２。
【０３１２】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化７０】
2016505020.tif 000072
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（７６．１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、７６．１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくりと加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（６２．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（１３５．３ｍｇ、１．７１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下において濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の半固体（７８．５ｍｇ、６４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８７．２；実測値６８７．２。
【０３１３】
ステップ６．  ５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（７８．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２８．５ｍｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．１；実測値４８７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５７７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１４】
実施例６
Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７１】
2016505020.tif 000073
【０３１５】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化７２】
2016505020.tif 000074
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（６８．８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、４５．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５８．８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（１２３．７ｍｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の油（９２．２ｍｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５７２．２；実測値５７２．２。
【０３１６】
ステップ２．  Ｎ−｛７−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［６−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（９２．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（４３．９ｍｇ、５８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ５ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．１；実測値４７２．１。
【０３１７】
実施例７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７３】
2016505020.tif 000075
【０３１８】
ステップ１．  ４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化７４】
2016505020.tif 000076
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、５．０２３ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（４１８．１ｍｇ、３．４２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（４．９８４ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（６．９０４ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（９．３９ｇ、９７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９３．０；実測値２９３．０。
【０３１９】
ステップ２．  ４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化７５】
2016505020.tif 000077
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−硝酸アミニウム（４．８９５ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０３８ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で加えた。次いで、トリフルオロ無水酢酸（３．８９０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−１０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（３２８４．５ｍｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３８．０；実測値３３８．０。
【０３２０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化７６】
2016505020.tif 000078
４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７１４．２ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、６４５．９ｍｇ、３．２２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、１−ブタノール（８．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５８２．８ｍｇ、４．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（７１９．５ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０２．２；実測値５０２．２。
【０３２１】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化７７】
2016505020.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（７１９．５ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）、鉄粉（７９３．６ｍｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１１４７．６ｍｇ、２１．４５４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルへ、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）を加え、続いて水（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。パッドを１０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の固体（４９１．８ｍｇ、７３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値４７２．２。
【０３２２】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化７８】
2016505020.tif 000080
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１１５．７ｍｇ、０．８６５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、１２０．４ｍｇ、０．３３７９ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくりと加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１２７．３ｍｇ、０．２６９９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（２２７．６ｍｇ、２．８７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（１９４．４ｍｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４２Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝８１０．２；実測値８１０．２。
【０３２３】
ステップ６．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１９４．４ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（４６．６ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７０．１；実測値４７０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２４】
実施例８
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７９】
2016505020.tif 000081
【０３２５】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化８０】
2016505020.tif 000082
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１１４．１ｍｇ、０．８５３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、７４．２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１２５．１ｍｇ、０．２６５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてピリジン（２１７．３ｍｇ、２．７４７ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の油（１７５．３ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６９５．２；実測値６９５．２。
【０３２６】
ステップ２．  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１７５．３ｍｇ、０．２５２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５９．１ｍｇ、５２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５５．１；実測値４５５．１。
【０３２７】
実施例９
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８１】
2016505020.tif 000083
【０３２８】
ステップ１．  ２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール
【化８２】
2016505020.tif 000084
ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミドの溶液（８．１０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、２．９８９ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ−７８℃で加え、次いで混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。温度を−７８℃で維持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（２．２０６ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけてゆっくりと加え、溶液を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温まで温め、２時間撹拌した。その後、混合物を０℃まで冷却し、１２．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ、６０．ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（３．１３ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ８ＦＩＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６８．０；実測値２６８．０。
【０３２９】
ステップ２．  ４−ヨード−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化８３】
2016505020.tif 000085
リン酸カリウム（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール（３．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を還流下において３６時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄（２×１００ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。副題化合物を含有する得られた残渣（２．５５ｇ）は、次のステップでさらに精製することなく直接用いた。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ７ＩＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４７．９；実測値２４８．０。
【０３３０】
ステップ３．  ４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化８４】
2016505020.tif 000086
濃硫酸（１５．０ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）中の発煙硝酸（１５．０ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）の溶液を、硫酸（１０．０ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）中４−ヨード−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２３７ｇ、９．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ−１０℃で１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷の上に注いでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（６×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（２．４３ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ６ＩＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９２．９；実測値２９３．０。
【０３３１】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化８５】
2016505020.tif 000087
ＥｔＯＨ（１２．００ｍＬ）を、４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．４８９ｇ、７．４３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．８３６ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルへ加えた。バイアルを密封し、混合物を１００℃でマイクロ波照射下において２時間加熱した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を黄色の固体（２．４６ｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３６５．２；実測値３６５．１。
【０３３２】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化８６】
2016505020.tif 000088
炭素上１０％Ｐｄ（１０８．７ｍｇ、０．１０２１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下においてＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４１１．２ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を水素ガスでパージし、水素（１ａｔｍ．）下において１４時間撹拌した。その後、反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。パッドをＭｅＯＨでさらに溶出した。ろ液を減圧下において濃縮して、副題化合物をオフホワイトの固体（３８７．９ｍｇ）として得た。この固体はさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３５．２；実測値３３５．２。
【０３３３】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化８７】
2016505020.tif 000089
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、４１８．２ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３７７．４ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３０８ｍｇ、３．４４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（７２０．２ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３９Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７３．３；実測値６７３．２。
【０３３４】
ステップ７．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（７２０．２ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（１８７．７ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７３．１；実測値４７３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３５】
実施例１０
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８８】
2016505020.tif 000090
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、１４．５ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１９．２ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７２．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７９．６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５．３ｍｇ、２０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５８．１；実測値４５８．１。
【０３３６】
実施例１１
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化８９】
2016505020.tif 000091
【０３３７】
ステップ１．  メチル６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化９０】
2016505020.tif 000092
磁気撹拌子を備えたねじ口バイアルへ、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２００．２ｍｇ、０．８５５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、３１０．２ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８７．５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥで覆われた隔壁で密封し、窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および脱酸素水（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（２１０．２ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ９Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６８．１；実測値２６８．０。
【０３３８】
ステップ２．  ６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化９１】
2016505020.tif 000093
メチル６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（２１０．２ｍｇ、０．７８６７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加え、続いて水（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２０ｍＬ）し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮し、副題化合物を白色の固体（１６２．１ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ７Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２５４．０；実測値２５４．０。
【０３３９】
ステップ３．  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５．０ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１９．１ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７３．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（８４．８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５．９ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値４７０．２。
【０３４０】
実施例１２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化９２】
2016505020.tif 000094
【０３４１】
ステップ１．  メチル３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化９３】
2016505020.tif 000095
二塩化スズ（４５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、７．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。その後、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ；４０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下において６時間加熱した。そして、反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解した。塩化チオニル（７．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において再度濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（４．６ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ８ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１７１．０；実測値１７１．１。
【０３４２】
ステップ２．  メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化９４】
2016505020.tif 000096
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中メチル３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−ブロモサクシニミド（４．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（４．０ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４９．０；実測値２４９．０。
【０３４３】
ステップ３．  メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化９５】
2016505020.tif 000097
磁気撹拌子を備えたねじ口バイアルへ、メチル３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（９９．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４０．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥで覆われた隔壁で密封し、窒素で排気および充填を３回行った。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を、シリンジを介して加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および脱酸素水（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を白色の固体（８４．０ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８３．１；実測値２８３．１。
【０３４４】
ステップ４．  ３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化９６】
2016505020.tif 000098
メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８４．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム一水和物（４０．２ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いて水（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。その後、反応を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌをｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２０ｍＬ）し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の固体（６８．５ｍｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６９．０；実測値２６９．０。
【０３４５】
ステップ５．  ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５．９ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１９．８ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７２．９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（８４．１ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（４．９ｍｇ、１７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値４８５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４６】
実施例１３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９７】
2016505020.tif 000099
【０３４７】
ステップ１：  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド
【化９８】
2016505020.tif 000100
ｍＣＰＢＡ（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈより、５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物へゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した（５×７０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（４．５ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ１０ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１３６．１。実測値：１３６．２。
【０３４８】
ステップ２：  ４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化９９】
2016505020.tif 000101
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）と混合した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。過剰なＰＯＣｌ３を減圧下において取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。ろ過の後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（２．６ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１５４．０。実測値：１５４．３。
【０３４９】
ステップ３：  ４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化１００】
2016505020.tif 000102
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、およびナトリウムメトキシド（３．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を、加圧フラスコへ封入し、１１０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌでｐＨ＝１まで中和した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。得られた混合物をエーテルで２回洗浄し、次いでＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１．２０ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ９Ｈ１２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１５０．１。実測値：１５０．２。
【０３５０】
ステップ４：  ４−メトキシ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化１０１】
2016505020.tif 000103
４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．９０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１７．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）と０℃にて混合し、その後別の分の濃硫酸（２６．５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）中の硝酸カリウム（５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。粗混合物を砕いた氷（５０ｇ）の上にゆっくりと注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８〜９まで慎重に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下において濃縮して、粗副題化合物を褐色のゴム（１．５６ｇ、４１％）として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９５．１。実測値：１９５．２。
【０３５１】
ステップ５：  ３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オール
【化１０２】
2016505020.tif 000104
ＡｃＯＨ（２．６ｍＬ）中４−メトキシ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．５３５ｇ、７．９０５ｍｍｏｌ）混合物を、４８％ＨＢｒ水溶液（２．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を含有するフラスコを密封し、１３０℃で４０分間加熱し、その後冷却した。得られた混合物を減圧下において濃縮し、残渣をｐＨ＝７〜８まで５０％ＮａＯＨを用いて冷却しながら中和した。さらに濃縮した後、残渣をＭｅＯＨおよびＴＨＦで希釈し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗副題化合物を淡褐色の粉末として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１８１．１。実測値：１８１．２。
【０３５２】
ステップ６：  ４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化１０３】
2016505020.tif 000105
ＰＯＣｌ３（１１．０ｍＬ）中３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オール（１．４２４ｇ、７．９０４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で密封したフラスコ中でＮ２下において２時間加熱した。粗混合物を室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を氷で慎重にクエンチし、５０％ＮａＯＨでｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗副題化合物を褐色の固体（０．８２ｇ、５２％）として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝１９９．０。実測値：１９９．２。
【０３５３】
ステップ７：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１０４】
2016505020.tif 000106
イソプロピルアルコール（０．４６ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、副題化合物を淡黄色の粉末（４３ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３６３．２。実測値：３６３．２。
【０３５４】
ステップ８：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１０５】
2016505020.tif 000107
ＥｔＯＨ（０．６９ｍＬ）ならびに水（０．１１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、鉄粉（１０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管中において８０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を褐色がかった橙色の粉末（５１ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３３．２。実測値：３３３．１。
【０３５５】
ステップ９：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１０６】
2016505020.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２、ステップ２、４．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４．１ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５６．２。実測値：５５６．１。
【０３５６】
ステップ１０：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．０２ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後濃縮して、残渣を得た。この残渣はＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ３０×１０ｍｍ、５ｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（１．９ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２。実測値：４５６．１。
【０３５７】
実施例１４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０７】
2016505020.tif 000109
乾燥ＤＭＦ（０．１１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮して、中間体を得た。これはＴＦＡ（０．０７０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、１．５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（７．５ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７１．２。実測値：４７１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５８】
実施例１５
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０８】
2016505020.tif 000110
【０３５９】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１０９】
2016505020.tif 000111
ｍＣＰＢＡ（１９８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃でゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で６７時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および１Ｍ  ＮａＯＨで処理し、その後３０分間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（２７７ｍｇ、８８％）を淡橙色の粉末として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２。実測値：３７９．２。
【０３６０】
ステップ２：  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化１１０】
2016505020.tif 000112
Ａｃ２Ｏ（０．９０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物を密封し、９０℃で１時間加熱し、その後室温まで冷却した。過剰なＡｃ２Ｏを減圧下において取り除いた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、次いで氷冷のＮａ２ＣＯ３水溶液へ注いだ。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を黄色の粉末（６５ｍｇ、２２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４２１．２。実測値：４２１．３。
【０３６１】
ステップ３：  ３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化１１１】
2016505020.tif 000113
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ）、水（０．１０ｍＬ）、および鉄粉（１４９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカゲルプラグを通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（６６ｍｇ）を黄色がかった固体として得た。これはさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９１．２。実測値：３９１．１。
【０３６２】
ステップ４：  ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化１１２】
2016505020.tif 000114
３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６、２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（３０ｍｇ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ４３Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７２９．３。実測値：７２９．１。
【０３６３】
ステップ５：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．５９ｍＬ）中３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体（１９ｍｇ）を得た。中間体を氷冷のＴＦＡでＤＣＭ（４．０Ｍ；１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中において処理した。２０分間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。得られた混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を２つのジアステレオ異性体として得た。
【０３６４】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．７８６分、ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。
【０３６５】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．８７５分、ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。
【０３６６】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０３６７】
実施例１６
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１３】
2016505020.tif 000115
【０３６８】
ステップ１：  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化１１４】
2016505020.tif 000116
３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０４２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（７．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、純粋な副題化合物を淡黄色の粉末（３．７ｍｇ、３４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６１４．２。実測値：６１４．１。
【０３６９】
ステップ２：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（４．０ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７７μＬ）、ＴＨＦ（３９μＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ（４２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において除去した。得られた水溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、中間体を得た。中間体をＤＣＭ（０．０６６ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０６６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ４ＯＨで中和し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
【０３７０】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．６８５分、ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２。実測値：４７１．１。
【０３７１】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．７９７分、ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２。実測値：４７１．１。
【０３７２】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０３７３】
実施例１７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１５】
2016505020.tif 000117
ＮａＨ（０．３５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．０２４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（２．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、中間体を得た。
【０３７４】
中間体をＤＣＭ（０．０１８ｍＬ）中ＴＦＡの混合物（０．００９０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた混合物を室温で１時間反応させた。反応混合物を減圧下において濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ４ＯＨで中和した。ろ過後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物（１．６ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。生成物は表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体の混合物である。
【０３７５】
実施例１８
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１６】
2016505020.tif 000118
【０３７６】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１１７】
2016505020.tif 000119
０℃のＤＣＭ（０．１２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１２．０ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物へ、塩化メタンスルホニル（２０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後減圧下において乾燥するまで濃縮した。得られた粗メシル酸塩をＤＭＦ（４８μＬ）中に溶解し、シアン化ナトリウム（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物（５ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４０Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６９６．３。実測値：６９６．１。
【０３７７】
ステップ２：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．００９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（５．０ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後減圧下において蒸発させた。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。これをキラル分取ＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ（登録商標）セルロース−１カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒子、流速１８ｍＬ／分、ヘキサン中４５％ＥｔＯＨで定組成溶出）によってさらに精製して、表題化合物を２つの別々のジアステレオ異性体として得た。
【０３７８】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク（０．５ｍｇ）。保持時間１．５７９分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２。実測値：４９６．１。
【０３７９】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク（０．８ｍｇ）。保持時間１．６１７分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２。実測値：４９６．１。
【０３８０】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０３８１】
実施例１９
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１８】
2016505020.tif 000120
【０３８２】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１１９】
2016505020.tif 000121
デス・マーチンペルヨージナン（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．０９８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ＭｅＯＨで希釈し、ろ過した。その後、混合物を減圧下において濃縮し、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物をオフホワイトの粉末（７．５ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８５．３。実測値：６８５．１。
【０３８３】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１２０】
2016505020.tif 000122
ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、５．８μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．０６８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。これをＮ２下において撹拌し、氷浴において冷却した。反応混合物を１時間かけて室温までゆっくりと温めた。ＥｔＯＡｃを反応混合物へ加え、その後１Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと加え、ｐＨを７まで調節した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いでろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４３Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７０１．３。実測値：７０１．１。
【０３８４】
ステップ３：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．０１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍカラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、２つのジアステレオ異性体として表題化合物のｔｒｉｓ−トリフルオロアセテート塩を得た。
【０３８５】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．２８２分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。
【０３８６】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．３８１分、ＬＣＭＳ：に対する計算値Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。
【０３８７】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０３８８】
実施例２０
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２１】
2016505020.tif 000123
ＤＣＭ（０．００９ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（２．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、その後ＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（１．３ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２。実測値：４８５．１。
【０３８９】
実施例２１
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１２２】
2016505020.tif 000124
【０３９０】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１２３】
2016505020.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ３０×１０ｍｍ  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４．１ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６８．３。実測値：５６８．１。
【０３９１】
ステップ２：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．０２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．０ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。これをＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。ろ過の後、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（２．２ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６８．２。実測値：４６８．１。
【０３９２】
実施例２２
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
2016505020.tif 000126
【０３９３】
ステップ１：  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化１２５】
2016505020.tif 000127
３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３６ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（６．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８、３０×１０ｍｍ  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４．０ｍｇ、４２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６２６．３。実測値：６２６．１。
【０３９４】
ステップ２：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（４．０ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７６μＬ）、ＴＨＦ（３８μＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ（４２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０６５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０６５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。得られた混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
【０３９５】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間２．１３８分、ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２。実測値：４８４．０。
【０３９６】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間２．２１９分、ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２。実測値：４８４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ１０．８０（ｂｒ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９７】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０３９８】
実施例２３
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１２６】
2016505020.tif 000128
【０３９９】
ステップ１：  ３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化１２７】
2016505020.tif 000129
３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３６ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（６．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（４ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６４１．３。実測値：６４１．０。
【０４００】
ステップ２：  ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（４．０ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７４μＬ）、ＴＨＦ（３７μＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ（４１μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０６４ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０６４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＮＨ４ＯＨで中和した。得られた混合物をろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
【０４０１】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．７０３分、ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２。実測値：４９９．０。
【０４０２】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．９４７分、ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２。実測値：４９９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５８（ｂｒ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０  １Ｈ），７．５２（ｂｒ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０３】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０４０４】
実施例２４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）
【化１２８】
2016505020.tif 000130
【０４０５】
ステップ１：  ベンジル３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２９】
2016505020.tif 000131
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４．９０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシニミド（１５．２ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜４０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、副題化合物を透明な油として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１８．１。実測値：２１８．０。
【０４０６】
ステップ２：  ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化１３０】
2016505020.tif 000132
ｍＣＰＢＡ（１４．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷やしたＤＣＭ（８０ｍＬ）中ベンジル３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２．５０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２３４．１。実測値：２３４．０。
【０４０７】
ステップ３：  ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３１】
2016505020.tif 000133
ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１３．４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ、２．９ｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を、密封したフラスコ中にて一緒に混合し、７０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下において取り除き、残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を得た。続いて、これをキラルＬＣ−ＭＳ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ（登録商標）セルロース−１カラム、２１．２×２５０ｍｍ、５ミクロン粒子、流速１８ｍＬ／分、ヘキサン中４５％ＥｔＯＨで定組成溶出）によって分離して、２つのエナンチオマーを得た。
【０４０８】
ベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。エナンチオマー１。第１のピーク保持時間７．１６３分、ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２。実測値：３７３．１。（仮に、３Ｓ、４Ｓエナンチオマーと定めた）。
【０４０９】
ベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。エナンチオマー２。第２のピーク保持時間９．２４７分、ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２。実測値：３７３．１。（仮に、３Ｒ、４Ｒエナンチオマーと定めた）。
【０４１０】
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２。実測値：３７３．１。
【０４１１】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）
【化１３２】
2016505020.tif 000134
キラル分離（ステップ３、ピーク１）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー１）を、１Ｈ−イミダゾール（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空ろ過の後、ろ液を減圧下において濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（０．５０ｇ）を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％Ｐｄ（０．１０ｇ）を加え、反応混合物を２５ｐｓｉ（約１．７ａｔｍ）で２時間水素付加した。真空ろ過の後、ろ液を真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３１．２。実測値：３３１．３。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｓ）と定めた。
【０４１２】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）
【化１３３】
2016505020.tif 000135
イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー１）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末（８１ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ４３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６３．３。実測値：４６３．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｓ）と定めた。
【０４１３】
ステップ６：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．００８５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物が減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｓ）と定めた。
【０４１４】
実施例２５
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
【化１３４】
2016505020.tif 000136
【０４１５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）
【化１３５】
2016505020.tif 000137
キラル分離（実施例２４、ステップ３、ピーク２）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）を、１Ｈ−イミダゾール（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空ろ過によってろ過し、減圧下において濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（０．５５ｇ）を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中に溶解し、炭素上１０％Ｐｄ（０．１０ｇ）を加え、反応混合物を２５ｐｓｉ（約１．７ａｔｍ）で２時間水素付加した。その後反応混合物を、真空ろ過によって珪藻土を通じてろ過し、ろ液を減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３１．２。実測値：３３１．３。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。
【０４１６】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）
【化１３６】
2016505020.tif 000138
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末（６９．８ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉を加え（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ４３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６３．３。実測値：４６３．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。
【０４１７】
ステップ３：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．００８５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物を真空下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。これをジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。
【０４１８】
実施例２６
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３，４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）
【化１３７】
2016505020.tif 000139
【０４１９】
ステップ１：  ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化１３８】
2016505020.tif 000140
キラル分離（実施例２４、ステップ３、ピーク１）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（エナンチオマー１）（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、メシル酸中間体を得た。その後、メシル酸塩をピリジン（１０ｍＬ）と混合し、１２０℃で２時間加熱した。真空下において濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２７７．１。実測値：２７７．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＳ，７ａＲ）と定めた。
【０４２０】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化１３９】
2016505020.tif 000141
ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）中に溶解し、続いてトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ならびに炭素上１０％Ｐｄの混合物（０．２０ｇ）と混合した。得られた混合物を２５ｐｓｉ（約１．７ａｔｍ）で１時間水素付加した。触媒を真空ろ過によって取り除いた。透明なろ液を真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４３．１。実測値：２４３．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＳ，７ａＲ）と定めた。
【０４２１】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー１）
【化１４０】
2016505020.tif 000142
イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー１）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を黄色の粉末（３１ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７５．２。実測値：３７５．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＳ，７ａＲ）と定めた。
【０４２２】
ステップ４：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー１）
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（７ｍｇ）を得た。中間体をＭｅＯＨ（０．３８ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いでろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した。粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｒ）と定めた。
【０４２３】
実施例２７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［３．４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
【化１４１】
2016505020.tif 000143
【０４２４】
ステップ１：  ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１４２】
2016505020.tif 000144
キラル分離（実施例２４、ステップ３、ピーク２）から得られたベンジル３，４−ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、メシル酸中間体を得た。次いで、メシル酸塩をピリジン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と混合し、１２０℃で２時間加熱し、その後反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２７７．１。実測値：２７７．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。
【０４２５】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１４３】
2016505020.tif 000145
ベンジル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１４ｇ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を得た。中間体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ならびに炭素上１０％Ｐｄ（０．２０ｇ）と混合した。得られた混合物を２５ｐｓｉ（約１．７ａｔｍ）で１時間水素付加した。触媒を真空ろ過によって取り除いた。透明なろ液を真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４３．１。実測値：２４３．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。
【０４２６】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１４４】
2016505020.tif 000146
イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（エナンチオマー２）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７５．２。実測値：３７５．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。
【０４２７】
ステップ４：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［３，４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（７ｍｇ）を得た。中間体をＭｅＯＨ（０．３８ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、その後分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２。実測値：４８７．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｓ，４Ｒ）と定めた。
【０４２８】
実施例２８
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１４５】
2016505020.tif 000147
【０４２９】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化１４６】
2016505020.tif 000148
−４０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中（Ｒ）−３−（１−オキソプロピル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ中ＴｉＣｌ４（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−４０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで温め、２０分間撹拌した。その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を収率８７％（３．４４ｇ）で主要生成物（５：２）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２ＮａＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値４８５．１。
【０４３０】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化１４７】
2016505020.tif 000149
−４０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，６−ルチジン（０．９０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（２．２ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ４９Ｎ２Ｏ７Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５７７．３；実測値５７７．３。
【０４３１】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化１４８】
2016505020.tif 000150
ＬｉＢＨ４（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．６７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物へ−３０℃で加えた。混合物を０℃まで温め、３時間撹拌した。その後、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（１．２ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ３４ＮＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３０４．２；実測値３０４．２。
【０４３２】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化１４９】
2016505020.tif 000151
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジフェニルホスホン酸アジド（１．３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（１．０９ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３２９．２；実測値３２９．２。
【０４３３】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート
【化１５０】
2016505020.tif 000152
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下において２日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（０．５６ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８９．２；実測値２８９．２。
【０４３４】
ステップ６．  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンチルメタンスルホネート
【化１５１】
2016505020.tif 000153
０℃のピリジン（７．３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート（０．５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（０．５９ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ３１Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３６７．２；実測値３６７．２。
【０４３５】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化１５２】
2016505020.tif 000154
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンチルメタンスルホネート（０．５９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で２０分間脱酸素化した。ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭素上１０重量％Ｐｄ（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ａｔｍで２時間水素付加し、その後ろ過した。ろ液を濃縮して、副題化合物（０．４３ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ３７Ｎ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４５．３；実測値３４５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｂｓ，１Ｈ），１．５５（ｔｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３６】
ステップ８：  ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化１５３】
2016505020.tif 000155
イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（８３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を黄色の粉末（４３ｍｇ）として得た。中間体をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで希釈した。真空ろ過の後、透明なろ液を減圧下において濃縮して、副副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ４５Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７７．３。実測値：４７７．１。
【０４３７】
ステップ９：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１６ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２９ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体を、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；４．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。
【０４３８】
実施例２９
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
【化１５４】
2016505020.tif 000156
【０４３９】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−３，４−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）
【化１５５】
2016505020.tif 000157
イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（実施例５、ステップ２、４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（実施例２５、ステップ１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３９Ｎ４Ｏ３ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２。実測値：４７９．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。
【０４４０】
ステップ２：  ５−アミノ−Ｎ−｛７−［３，４−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．００８５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体をジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ；２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下において蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０３．１。実測値：５０３．１。立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｒ）と定めた。
【０４４１】
実施例３０
５−アミノ−Ｎ−｛７−［３．４−ｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
【化１５６】
2016505020.tif 000158
【０４４２】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）
【化１５７】
2016505020.tif 000159
イソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）中７−クロロ−６−ニトロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４３．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ｃｉｓ−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）（実施例２７、ステップ２、５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体を淡黄色の粉末（８１ｍｇ）として得た。中間体をＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．１０ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、その後ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９１．１。実測値：３９１．１。生成物の立体化学を、仮に（３ａＲ，７ａＳ）と定めた。
【０４４３】
ステップ２：  ５−アミノ−Ｎ−｛７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（エナンチオマー２）
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，７ａＳ）−５−（６−アミノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−カルボキシレート（エナンチオマー２）（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。合わせた有機抽出物を減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、中間体（８ｍｇ）を得た。中間体をＭｅＯＨ（０．３８ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後ろ過し、減圧下において濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除き、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、次いで分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０３．１。実測値：５０３．１。生成物の立体化学を、仮に（３Ｒ，４Ｓ）と定めた。
【０４４４】
実施例３１
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１５８】
2016505020.tif 000160
【０４４５】
ステップ１．  ３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン
【化１５９】
2016505020.tif 000161
ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ；１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Αｌｆａ  Ａｅｓａｒ、５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物へ−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１５ｍＬのＴＨＦ中１−クロロ−３−ヨード−プロパン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後室温まで温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いて０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上にて精製して、副題化合物（６．２ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＣｌＦＩＮ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９９．９。実測値：３００．１。
【０４４６】
ステップ２．  ５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
【化１６０】
2016505020.tif 000162
３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２６ｍＬ）の混合物を、６０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上にて精製して、副題化合物（３．０ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ１０ＩＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６１．０；実測値：２６１．１。
【０４４７】
ステップ３．  ５−ヨード−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
【化１６１】
2016505020.tif 000163
発煙硝酸（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、硫酸（１０ｍＬ）中５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物へ０℃で加えた。反応を室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。得られた固体沈殿物をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥して、副題化合物（０．５０ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＩＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３０６．０；実測値：３０６．１。
【０４４８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１６２】
2016505020.tif 000164
５−ヨード−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、および１ブタノール（６ｍＬ）の混合物を１４０℃で１４時間加熱し、その後冷却した。溶媒を減圧下において取り除き、次いで残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上にて精製して、副題化合物（０．５５ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７８．２；実測値：３７８．１。
【０４４９】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１６３】
2016505020.tif 000165
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上にて精製して、０．６０ｇ（８６％）の副題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３６Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７８．３；実測値：４７８．１。
【０４５０】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１６４】
2016505020.tif 000166
鉄粉（０．２６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を含有する混合物へ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下において濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）希釈し、ろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物（０．５１ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３８Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４４８．３；実測値：４４８．１。
【０４５１】
ステップ７．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１６５】
2016505020.tif 000167
ＤＭＦ（２ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：７８６．１）。中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）中５０％ＴＦＡで処理し、得られた混合物は室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５２】
実施例３２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１６６】
2016505020.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．０２２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７９８．１）。中間体をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。得られた残渣を、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）を用いて精製して、表題化合物（４ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５３】
実施例３３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１６７】
2016505020.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．０４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７８２．１）。中間体をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。得られた残渣を、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）を用いて精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値：４８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５４】
実施例３４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１６８】
2016505020.tif 000170
【０４５５】
ステップ１．  １−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１６９】
2016505020.tif 000171
ヒドラジン（１０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を、２０℃以下まで氷水浴中にて冷却してある、勢いよく撹拌したＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中２−プロペンニトリル（２２．３ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）の溶液へ１０分かけて加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を氷水浴中にて冷却し、４−メトキシベンズアルデヒド（４１．１ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で２時間加熱した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次いで水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。ＨＣｌ層を合わせ、ｐＨを１４までＮａＯＨを用いて調節した。得られたスラリーをＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、２１ｇの副題化合物（３０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２０４．１；実測値：２０４．２。
【０４５６】
ステップ２．  エチル４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１７０】
2016505020.tif 000172
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および（エトキシメチレン）プロパン二酸、ジエチルエステル（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間加熱し、次いで冷却した。冷却の後、混合物を濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）を用いて精製して、中間体を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７４．１）。中間体をジフェニルエーテル（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を２４０℃でマイクロ波反応器において１時間２０分加熱した。冷却の後、粉々になった固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、４．０ｇ（８０％）の副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値：３２８．１。
【０４５７】
ステップ３．  エチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１７１】
2016505020.tif 000173
１，２−ジクロロエタン（９．８ｍＬ）中エチル１−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＯＣｌ３（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却の後、最も揮発性のものを吸引で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、副題化合物（３．９ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４６．１；実測値：３４６．１。
【０４５８】
ステップ４．  エチル４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化１７２】
2016505020.tif 000174
１−ブタノール（１０ｍＬ）中エチル４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃まで１４時間加熱し、次いで冷却した。混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、副題化合物（１．９ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１０．３；実測値：５１０．２。
【０４５９】
ステップ５．  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化１７３】
2016505020.tif 000175
水（５ｍＬ）および水酸化リチウム（１．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）ならびにＴＨＦ（５ｍＬ）中エチル４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物は５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。混合物を部屋まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１．６ｇ（８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．１。
【０４６０】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１７４】
2016505020.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（０．５８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下において一晩加熱した。その後、溶液を減圧下において蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、副題化合物を褐色の油（０．５０ｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５３．３；実測値：５５３．２。
【０４６１】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１７５】
2016505020.tif 000177
ジオキサン中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの混合物（４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下において蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上にて精製して、０．３０ｇ（７３％）の副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５３．３；実測値：４５３．１。
【０４６２】
ステップ８．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次いで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体（１５ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７９１．１）。中間体をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ８ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７１．１；実測値：４７１．１。
【０４６３】
実施例３５
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１７６】
2016505020.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を含有する混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体（１０ｍｇ）を得た（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．１）。中間体をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下において蒸発させ、得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１０ｍｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、流速６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５６．１；実測値：４５６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６４】
実施例３６
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１７７】
2016505020.tif 000179
【０４６５】
ステップ１．  １−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１７８】
2016505020.tif 000180
塩化チオニル（５．６ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、１０分かけてＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、混合物をろ過した。ＤＭＡＰ（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をろ液へ加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、副題化合物を白色の固体（８．０８ｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１７ＮＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６６．１；実測値２６６．１。
【０４６６】
ステップ２．  １−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１７９】
2016505020.tif 000181
この化合物を、Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，３２０３−３２０５に記載の通りに調製する。ＴＨＦ中リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ；８．４７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を、３０分かけてＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（１．３０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、１４時間撹拌した。次いで、反応をＡｃＯＨ（１．００ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物（０．４７ｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ１９ＮＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８０．１；実測値２８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および９．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４６７】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート
【化１８０】
2016505020.tif 000182
−１０℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（０．２０７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。−１０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、１５時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し水（２５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた粗生成物（０．３９ｇ、９２％）は次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ２４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２３４．２；イオン化せず。
【０４６８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８１】
2016505020.tif 000183
トリエチルアミン（０．９３２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で加えた。次いで、塩化メタンスルホニル（０．３８８ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を得られた溶液へ滴加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。ベンジルアミン（３．６５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を得られた残渣へ加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．３４ｇ、６７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３０５．２；実測値３０５．２。
【０４６９】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８２】
2016505020.tif 000184
炭素上１０重量％Ｐｄ（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で水素雰囲気（１ａｔｍ．）下において１５時間撹拌した。反応を珪藻土パッド（ＭｅＯＨで溶出）を通じてろ過し、次いで減圧下において濃縮した。得られた粗生成物（０．２１ｇ、８８％）は次のステップ残渣にてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ２３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２１５．２；実測値２１５．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．３３（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６および１２．８Ｈｚ），２．１８−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４７０】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８３】
2016505020.tif 000185
４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例９、ステップ３より）（４７．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（３３．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルへ、ＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４１．５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下において１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、表題化合物を黄色の固体（４４．５ｍｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７９．２；実測値３７９．２。
【０４７１】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８４】
2016505020.tif 000186
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４４．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭素上１０重量％Ｐｄ（９．３ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において加えた。次いで、混合物を４時間水素付加（１ａｔｍ．）した。その後、反応混合物を珪藻土パッド（ＭｅＯＨで溶出）を通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮して、粗生成物を赤色の半固体（４１．０ｍｇ）として得た。粗生成物は次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４９．２；実測値３４９．２。
【０４７２】
ステップ８．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１８５】
2016505020.tif 000187
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１、ステップ６）（４７．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（４１．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４２．３ｍｇ、０．３７４２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１１５．８ｍｇ、０．８９６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を残渣へ加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２５．２ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値４８７．２。
【０４７３】
実施例３７
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１８６】
2016505020.tif 000188
【０４７４】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８７】
2016505020.tif 000189
イソプロピルアルコール（３．０ｍＬ）中に４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上にてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）を用いて精製して、副題化合物を淡黄色の粉末（２００ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９３．２。実測値：３９３．２。
【０４７５】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８８】
2016505020.tif 000190
ｍＣＰＢＡ（０．４２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．２００ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくりと室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、続いて１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出）によってさらに精製して、副題化合物（９０ｍｇ、４３％）を淡橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０９．２。実測値：４０９．２。
【０４７６】
ステップ３：  ４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化１８９】
2016505020.tif 000191
Ａｃ２Ｏ（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、管中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）へ加え、次いでそれを密封した。反応混合物を密封した管において油浴中で撹拌しながら、９０℃の油浴で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで塩化アセチル（０．１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物（８６ｍｇ、７９％）を泡沫状で褐色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ８（Ｍ＋１）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９３．２。実測値：４９３．２。
【０４７７】
ステップ４：  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート
【化１９０】
2016505020.tif 000192
４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）、および鉄粉（０．２００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでろ過した。ろ液を減圧下において濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を残渣へ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（８０ｍｇ、９２％）を褐色で泡沫状の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６３．３。実測値：４６３．３。
【０４７８】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１９１】
2016505020.tif 000193
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０９０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。減圧下において濃縮した後、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０法；ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によってさらに精製して、副題化合物を無色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６１４．３。実測値：６１４．２。
【０４７９】
ステップ６：  Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡの混合物（４．０Ｍ；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除いた後、次いで残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ溶液（０．５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０法；ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
【０４８０】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．２２３分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４７（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ），０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４８１】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．２８８分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４９（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および４．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および８．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ），０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４８２】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０４８３】
実施例３８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１９２】
2016505020.tif 000194
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１６．１ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（１４．０ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５３．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０．１μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へ、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（５．９ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値４９９．２。
【０４８４】
実施例３９
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１９３】
2016505020.tif 000195
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１３．７ｍｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（１５．９ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５９．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０．１μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へ、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（８．５ｍｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値４８４．２。
【０４８５】
実施例４０
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１９４】
2016505020.tif 000196
【０４８６】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１９５】
2016505020.tif 000197
４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０．４ｍｇ、０．３７８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（実施例２８、ステップ７より、１００．０ｍｇ、０．２９０２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１６３．８ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間加熱し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（１１８．２ｍｇ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ４１Ｎ４Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０９．３；実測値５０９．３。
【０４８７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化１９６】
2016505020.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（７３．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、鉄粉（８９．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１５１．４ｍｇ、２．８３０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、続いて水（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドをＫ３ＰＯ４の１０％水溶液（２０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗副題化合物（６７．８ｍｇ）を得た。粗生成物は、次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ４３Ｎ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４７９．３；実測値４７９．３。
【０４８８】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルバメート
【化１９７】
2016505020.tif 000199
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６７．８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（６５．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１６８．１ｍｇ、０．４４２１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１４４．５ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を褐色の固体（２９．２ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ５５Ｆ２Ｎ６Ｏ７ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝８１７．４；実測値８１７．３。
【０４８９】
ステップ４．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝カルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルバメート（２９．２ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水中１．７Ｍヘキサフルオロ珪酸二水素溶液（０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液（３００μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（６．０ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０３．２；実測値５０３．２。
【０４９０】
実施例４１
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１９８】
2016505020.tif 000200
【０４９１】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［５−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化１９９】
2016505020.tif 000201
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１３．３ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１６．７ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（７０．０μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を褐色の固体（２４．９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ４７Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７１４．３；実測値７１４．３。
【０４９２】
ステップ２．  Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［５−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（２４．９ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水中１．７Ｍヘキサフルオロ珪酸二水素溶液（２００μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水中１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液（２００μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（２．８ｍｇ、１６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５００．２；実測値５００．１。
【０４９３】
実施例４２
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化２００】
2016505020.tif 000202
【０４９４】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２０１】
2016505020.tif 000203
４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３８．２ｍｇ、０．８１５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（ＭｏｌＢｒｉｄｇｅより、２０３．９ｍｇ、０．７６００ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５３９．５ｍｇ、４．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を黄色の固体（２２７．１ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値４３３．２。
【０４９５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２０２】
2016505020.tif 000204
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２２７．１ｍｇ、０．５２５２ｍｍｏｌ）、鉄粉（２８９．６ｍｇ、５．１８６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（４６２．４ｍｇ、８．６４４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、続いて水（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通じてろ過した。珪藻土パッドを１０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出した。分離した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗副題化合物（２１１．５ｍｇ）を得た。粗生成物は次のステップでさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値４０３．２。
【０４９６】
ステップ３．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５８．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５５．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１８０．９ｍｇ、０．４７５８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１６２．２ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（９．７ｍｇ、１３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４１．１；実測値５４１．１。
【０４９７】
実施例４３
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２０３】
2016505020.tif 000205
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（３８．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（５１．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１７８．７ｍｇ、０．４７００ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１５９．５ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体（１３．５ｍｇ、２０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３８．２；実測値５３８．２。
【０４９８】
実施例４４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化２０４】
2016505020.tif 000206
【０４９９】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２０５】
2016505020.tif 000207
４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１４４．２ｍｇ、０．７２６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（ＭｏｌＢｒｉｄｇｅより、１７９．９ｍｇ、０．６７０６ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−ブタノール（３．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（４９３．７ｍｇ、３．８２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を淡黄色の固体（１７９．２ｍｇ、６２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値４３１．２。
【０５００】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２０６】
2016505020.tif 000208
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１７９．２ｍｇ、０．４１６３ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（２１０．６ｍｇ、０．９３９７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。分離した水層をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）上で精製して、副題化合物（１１４．７ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値４４７．２。
【０５０１】
ステップ３．  ４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２０７】
2016505020.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１１４．７ｍｇ、０．２５６９ｍｍｏｌ）へ、Ａｃ２Ｏ（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液へ０℃で注いだ。分離した水層をＤＣＭでさらに抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を褐色で泡沫状の固体（９２．３ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８９．２；実測値４８９．２。
【０５０２】
ステップ４．  ３−アミノ−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２０８】
2016505020.tif 000210
４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（９２．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および鉄粉（２９５．６ｍｇ、５．２９３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土パッド（ＥｔＯＡｃで溶出）を通じてろ過した。ろ液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗副題化合物を暗色の半固体（８６．６ｍｇ）として得た。粗生成物は次のステップでさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値４５９．２。
【０５０３】
ステップ５．  ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２０９】
2016505020.tif 000211
３−アミノ−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（８６．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８９．５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２１．８ｍｇ、０．５８３３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１６４．３ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１４時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、副題化合物を暗色の半油状物（ｓｅｍｉ−ｏｉｌ）（１１０．３ｍｇ、７３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２Ｆ５Ｎ６Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７９７．３；実測値７９７．３。
【０５０４】
ステップ６．  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１０．３ｍｇ、０．１３８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、水中１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣へＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）を用いて精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の固体として（各々９．３ｍｇ、全収率２４％）得た。
【０５０５】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間２．０４４分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ５Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５５．２；実測値５５５．０。
【０５０６】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間２．１６３分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ５Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５５．２；実測値５５５．０。
【０５０７】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５０８】
実施例４５
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２１０】
2016505020.tif 000212
【０５０９】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２１１】
2016505020.tif 000213
イソプロピルアルコール（０．２２４ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（２２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４０．９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４０分間撹拌した。反応混合物を真空下において濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、副題化合物を淡黄色の粉末（３６．８ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７７．１。実測値：３７７．１。
【０５１０】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２１２】
2016505020.tif 000214
０℃のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３２．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（２５．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で処理し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、３０分間室温で撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、粗Ｎ−オキシド生成物を得た。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物（２０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３９３．２。実測値：３９３．１。
【０５１１】
ステップ３：  ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２１３】
2016505020.tif 000215
Ａｃ２Ｏ（１５．６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、密封した管中のＮ−オキシドｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）へ加えた。反応混合物を９０℃で３０分間加熱し、次いで溶液を減圧下において濃縮した。その後残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして氷冷のＮａ２ＣＯ３溶液へと注いだ。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物をオフホワイトの粉末（１１．２ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３５．２。実測値：４３５．１。
【０５１２】
ステップ４：  ３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２１４】
2016505020.tif 000216
４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７３．３μＬ）、および鉄粉（１４．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空下において濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、副題化合物を黄色がかった固体（１０．０ｍｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２。実測値：４０５．１。
【０５１３】
ステップ５：  ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２１５】
2016505020.tif 000217
ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（１１．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物（１１ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６４０．３。実測値：６４０．１。
【０５１４】
ステップ６：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．２ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下において蒸発させた。
【０５１５】
得られた粗中間体をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた。残渣を４ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５１６】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．８０５分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２。実測値：４９８．１。
【０５１７】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．９４２分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２。実測値：４９８．１。
【０５１８】
実施例４６
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２１６】
2016505020.tif 000218
【０５１９】
ステップ１：  ３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２１７】
2016505020.tif 000219
ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１３．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１４．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（１４．２ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ６Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７５５．３。実測値：７５５．１。
【０５２０】
ステップ２：  ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下において蒸発させた。
【０５２１】
粗中間体をＤＣＭ（０．１９ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下において蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５２２】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．７７５分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１３．２。実測値：５１３．１。
【０５２３】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．８５３分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１３．２。実測値：５１３．１。
【０５２４】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５２５】
実施例４７
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化２１８】
2016505020.tif 000220
【０５２６】
ステップ１：  ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２１９】
2016505020.tif 000221
ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１３．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１３．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（１２．４ｍｇ、５２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ４５Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７４３．３。実測値：７４３．３。
【０５２７】
ステップ２：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．４ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒および水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。減圧下において溶媒を取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を有する：
【０５２８】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．６９３分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。
【０５２９】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．８２４分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２。実測値：５０１．１。
【０５３０】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５３１】
実施例４８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２２０】
2016505020.tif 000222
【０５３２】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化２２１】
2016505020.tif 000223
ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空下において濃縮した後、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ４４Ｆ３Ｎ６Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７２９．３；実測値：７２９．４。
【０５３３】
ステップ２：  ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ  ＴＦＡの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５３４】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．４５０分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２９．２。実測値：５２９．２。
【０５３５】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．５０６分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２９．２。実測値：５２９．２。
【０５３６】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５３７】
実施例４９
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化２２２】
2016505020.tif 000224
【０５３８】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化２２３】
2016505020.tif 000225
ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。得られた水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４３Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７１７．３。実測値：７１７．３。
【０５３９】
ステップ２：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４．０Ｍ  ＴＦＡの混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５４０】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．３２５分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。
【０５４１】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．３７８分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。
【０５４２】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５４３】
実施例５０
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２２４】
2016505020.tif 000226
【０５４４】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化２２５】
2016505020.tif 000227
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いた。水層をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１５１ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５８４．２。実測値：５８４．２。
【０５４５】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化２２６】
2016505020.tif 000228
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナン（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、真空下において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、淡褐色の粉末を副題化合物（４１ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５８２．２。実測値：５８２．２。
【０５４６】
ステップ３：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（０．０５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０５２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（２．２ｍｇ、４４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．３。
【０５４７】
実施例５１
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２２７】
2016505020.tif 000229
【０５４８】
ステップ１：  ６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化２２８】
2016505020.tif 000230
（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、および水（０．０３ｍＬ）の混合物を、窒素で５分間洗い流し、次いでビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、真空下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、所望のエステル（０．２７ｇ、６０％）を得た。このエステルをＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解し、続いて１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下において有機溶媒を取り除いた後、残渣をＨＣｌで中和した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、副題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１。実測値：２９８．１。
【０５４９】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化２２９】
2016505020.tif 000231
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［７−（アセチルオキシ）−３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルアセテート（１２．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（８．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下において濃縮した後、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６５８．３。実測値：６５８．３。
【０５５０】
ステップ３：  Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４．０Ｍ  ＴＦＡの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いた後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体の両方を白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５５１】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．５５１分、ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２。実測値：５５８．２。
【０５５２】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．６０８分、ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２。実測値：５５８．２。
【０５５３】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５５４】
実施例５２
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２３０】
2016505020.tif 000232
【０５５５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化２３１】
2016505020.tif 000233
ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３（水溶液）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮した。得られた粗生成物は、次のステップにて直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５９８．３。実測値：５９８．２。
【０５５６】
ステップ２：  Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．０９ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。濃縮の後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（４．６ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２。実測値：４９８．３。
【０５５７】
実施例５３
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化２３２】
2016505020.tif 000234
【０５５８】
ステップ１．  メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化２３３】
2016505020.tif 000235
ベイアルへ、メチル２−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（実施例１、ステップ３より、１０４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈより、２０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（３７．５ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＰＴＦＥねじ口で密封し、次いで窒素で３回パージした。１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を加え、続いて脱酸素水（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。さらなる（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（２６２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（４０．２ｍｇ、０．０５１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を珪藻土パッド（ＥｔＯＡｃで溶出）を通じてろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）上で精製して、副題化合物を白色の固体（４８．５ｍｇ、３９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。
【０５５９】
ステップ２．  ５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化２３４】
2016505020.tif 000236
メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（４８．５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水中４．０Ｍ塩化水素（０．２５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨを１〜２まで調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の固体（５２．２ｍｇ）として得た。これを次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８７．１。実測値：３８７．１。
【０５６０】
ステップ３：  ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２３５】
2016505020.tif 000237
ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．０ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（３．２ｍｇ、１６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３６Ｈ４５Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７５９．３。実測値：７５９．３。
【０５６１】
ステップ４：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３．２ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０μＬ）、ＴＨＦ（２５μＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２７μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０４ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．０４３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。減圧下において濃縮した後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５６２】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．８５５分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。
【０５６３】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．８４１分、ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２。実測値：５１７．２。
【０５６４】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５６５】
実施例５４
５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化２３６】
2016505020.tif 000238
【０５６６】
ステップ１：  ３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２３７】
2016505020.tif 000239
ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（５．５ｍｇ、２９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ４７Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７７３．３。実測値：７７３．３。
【０５６７】
ステップ２：  ５−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（５．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８４μＬ）、ＴＨＦ（４２μＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０７ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．０７２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、ジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５６８】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間２．１４０分、ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３１．２。実測値：５３１．２。
【０５６９】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間２．２６７分、ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３１．２。実測値：５３１．２。
【０５７０】
実施例５５
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２３８】
2016505020.tif 000240
【０５７１】
ステップ１：  メチル６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化２３９】
2016505020.tif 000241
密封した管中において、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）ならびに水（０．６ｍＬ）中メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３７４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の混合物へ、フッ化カリウム（１５３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間パージし、続いてｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。溶液をろ過および減圧下において濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、副題化合物を白色の粉末（８３．３ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１。実測値：２９８．２。
【０５７２】
ステップ２：  ６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化２４０】
2016505020.tif 000242
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中メチル６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８２．９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の混合物へ、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末（５３．４ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ９Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２８４．１。実測値：２８４．２。
【０５７３】
ステップ３：  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２４１】
2016505020.tif 000243
ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１３．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（５．０ｍｇ、２４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６５６．３。実測値：６５６．３。
【０５７４】
ステップ４：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（５．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（９０μＬ）、ＴＨＦ（４５μＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０８ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．０７８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。減圧下において溶液を濃縮した後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。
【０５７５】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．９０８分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。
【０５７６】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．９６２分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．２。
【０５７７】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５７８】
実施例５６
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２４２】
2016505020.tif 000244
【０５７９】
ステップ１：  ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２４３】
2016505020.tif 000245
ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１４．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨＭｅＣＮを有するおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（８．０ｍｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７０．３。実測値：６７０．３。
【０５８０】
ステップ２：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（８．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１４０μＬ）、ＴＨＦ（７１μＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７８μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。有機溶媒を真空下において取り除き、乾燥して、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５８１】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．９６９分、ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２。実測値：５２８．２。
【０５８２】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間２．０７９分、ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２。実測値：５２８．２。
【０５８３】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５８４】
実施例５７
５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化２４４】
2016505020.tif 000246
【０５８５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル［３−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２４５】
2016505020.tif 000247
イソプロピルアルコール（１．２ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２８１μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０分間撹拌した。冷却した後、副題化合物を沈殿させ、真空ろ過によって収集し、続いて冷たいエーテルで洗浄して、副題化合物を淡黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３７７．２。実測値：３７７．２。
【０５８６】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２４６】
2016505020.tif 000248
ｔｅｒｔ−ブチル［３−メチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．４４ｍＬ）、および鉄粉（２２２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカゲルプラグを通じてろ過した。残渣を新鮮なＥｔＯＡｃですすぎ、ろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。不溶性不純物を真空ろ過で取り除いた後、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物をオフホワイトの粉末（８０ｍｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ３１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４７．２。実測値：３４７．２。
【０５８７】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【化２４７】
2016505020.tif 000249
ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（９．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（８．４ｍｇ、５３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４３Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８５．３。実測値：６８５．３。
【０５８８】
ステップ４：  ５−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３−（｛［５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．１２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。その後、溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨ有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物を白色の粉末（３．５ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２。実測値：４８５．２。
【０５８９】
実施例５８
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２４８】
2016505020.tif 000250
【０５９０】
ステップ１：  １，３−ジフルオロ−５−（メチルチオ）ベンゼン
【化２４９】
2016505020.tif 000251
ヨウ化メチル（２．９１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中３，５−ジフルオロベンゼンチオール（２．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．６７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物へ室温で滴加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空下においてろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、減圧下において濃縮して、副題化合物（１．７４ｇ、８０％）を得た。これは次のステップにてさらに精製することなく直接使用した。
【０５９１】
ステップ２：  ２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２５０】
2016505020.tif 000252
窒素下において−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中１，３−ジフルオロ−５−（メチルチオ）ベンゼン（０．８００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ；３．２８ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６５℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで２時間温め、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、粗副題化合物（１．４２ｇ、９９％）を粘稠液体として得た。
【０５９２】
ステップ３：  メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化２５１】
2016505020.tif 000253
密封された管中において、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（０．５１ｍＬ）の混合溶媒中の２−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１．２３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５分間窒素の気泡で洗い流し、その後ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。冷却した後、反応混合物をろ過し、フィルターをＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、副題化合物を粉末（４４２ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３１４．１。実測値：３１４．２。
【０５９３】
ステップ４：  ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化２５２】
2016505020.tif 000254
メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、その後ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、全ての溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末（４２ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ９Ｆ３ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３００．０。実測値：３００．２。
【０５９４】
ステップ５：  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２５３】
2016505020.tif 000255
ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１１．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（６．３ｍｇ、３０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７２．２。実測値：６７２．２。
【０５９５】
ステップ６：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．０６ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０３８ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。残渣をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解し、その後ＴＦＡ（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで溶液を減圧下において濃縮させた。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、生成物の該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０５９６】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間２．４７１分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２。実測値：５３０．２。
【０５９７】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間２．５５１分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２。実測値：５３０．２。
【０５９８】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０５９９】
実施例５９
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２５４】
2016505020.tif 000256
【０６００】
ステップ１：  メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化２５５】
2016505020.tif 000257
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ペルオキシ一硫酸カリウム（１４７ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水とへ分配した。有機層を乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、副題化合物を白色の粉末（３７ｍｇ、２３％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３０．０。実測値：３３０．２。
【０６０１】
ステップ２：  ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化２５６】
2016505020.tif 000258
メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（３７．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１２ｍＬ）中に溶解し、その後１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、全ての溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ９Ｆ３ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３１６．０。実測値：３１６．２。
【０６０２】
ステップ３：  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２５７】
2016505020.tif 000259
ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１２．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１１．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（３．０ｍｇ、１４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６８８．２。実測値：６８８．２。
【０６０３】
ステップ４：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２５８】
2016505020.tif 000260
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．０１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．０５ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を減圧下において取り除いて、粗中間体を得た。残渣をＤＣＭ（０．０４ｍＬ）中に溶解し、その後ＴＦＡ（０．０４４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、溶液を再度減圧下において濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体の２つの混合物を白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０６０４】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．３７１分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４６．２。実測値：５４６．２。
【０６０５】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．４４０分、ＬＣＭＳ：にＣ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋対する計算値：ｍ／ｚ＝５４６．２。実測値：５４６．２。
【０６０６】
該ジアステレオ異性体を、仮に表題化合物の分離（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と定めた。これら各々はスルホキシドの硫黄原子の（Ｒ）および（Ｓ）配置を持つジアステレオ異性体の混合物である。
【０６０７】
実施例６０
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２５９】
2016505020.tif 000261
【０６０８】
ステップ１：  ４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２６０】
2016505020.tif 000262
ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（９．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（３．０ｍｇ、１７％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７０２．３。実測値：７０２．２。
【０６０９】
ステップ２：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．０２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．０８ｍＬ）中に溶解し、続いて１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０１７ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を真空下において取り除いて、粗中間体を得た。これをＤＣＭ（０．０４４ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（０．０４４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。濃縮した後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体の２つの混合物を白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０６１０】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．８５８分、ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２。実測値：５６０．２。
【０６１１】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．９７５分、ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２。実測値：５６０．２。
【０６１２】
該ジアステレオ異性体を、仮に表題化合物の分離（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と定めた。これら各々はスルホキシドの硫黄原子の（Ｒ）および（Ｓ）配置を持つジアステレオ異性体の混合物である。
【０６１３】
実施例６１
Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２６１】
2016505020.tif 000263
【０６１４】
ステップ１：  メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化２６２】
2016505020.tif 000264
０℃のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（８１．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（１８５ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加え、その後１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。反応混合物を２０分間室温で撹拌し、次にＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物（７８ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３４６．０；実測値：３４６．２。
【０６１５】
ステップ２：  ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化２６３】
2016505020.tif 000265
メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（７８．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。その後、溶液をＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ＝７まで中和し、減圧下において濃縮して、全ての溶媒を取り除いた。残渣をＴＨＦおよびＭｅＯＨ中に溶解し、乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ９Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３３２．０。実測値：３３２．２。
【０６１６】
ステップ３：  ４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２６４】
2016505020.tif 000266
ＤＭＦ（０．０９ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１４．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１５．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５．３ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下において濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳ（方法；ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、副題化合物を無色のゴム（１１．０ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝７０４．２。実測値：７０４．２。
【０６１７】
ステップ４：  Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１．０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．０４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中に溶解し、次いで１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０６２ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒および微量の水を真空下において取り除いて、粗中間体を得た。その後、中間体をＤＣＭ（０．１６ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。溶液を減圧下において濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．１％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のジアステレオ異性体を両方とも、白色の粉末として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０６１８】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．５４２分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６２．２。実測値：５６２．２。
【０６１９】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．６１１分、ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５６２．２。実測値：５６２．２。
【０６２０】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０６２１】
実施例６２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２６５】
2016505020.tif 000267
【０６２２】
ステップ１．  メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
【化２６６】
2016505020.tif 000268
バイアル中の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（３２０μＬ）中（２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍより、２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３７０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、脱酸素化し、窒素で数回パージした。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で密封したバイアル中において１４時間加熱した。粗反応混合物を、珪藻土パッドを通じてろ過し、無機物をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。ろ液を減圧下において濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、副題化合物（２５８ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２６６．１；実測値：２６６．０。
【０６２３】
ステップ２．  ３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
【化２６７】
2016505020.tif 000269
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中メチル３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で密封したバイアル中において２時間加熱した。反応混合物を外気温まで冷却し、水中１．０Ｍ塩化水素（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加することで中和して、沈殿を形成した。沈殿をろ過によって集め、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下において乾燥して、副題化合物（１７０ｍｇ）を得た。ろ液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、さらなる副題化合物を得た。粗生成物は、続く反応にてさらに精製することなく使用された（７０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２５２．１；実測値：２５１．９。
【０６２４】
ステップ３．  ３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２６８】
2016505020.tif 000270
１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の事前に撹拌した溶液へ、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を外気温で３時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム２０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、副題化合物（１８ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ７Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６２４．３；実測値：６２４．１。
【０６２５】
ステップ４．  ３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３００μＬ）ならびに水（３００μＬ）中３−（｛［３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム［１．０］−水（１１．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を、外気温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水中１．０Ｍ塩化水素（２６０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で中和した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下において濃縮して、中間体（１３ｍｇ、８７％）を得た。粗中間体を１，２−ジクロロエタン（３００μＬ）およびＴＦＡ（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた溶液を外気温で１．５時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下において濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、０．０５％ＴＦＡを有するＭｅＣＮおよび水の勾配で溶出）によって精製して、表題化合物のｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）塩を２つのジアステレオ異性体として得た。分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；流速３ｍＬ／分；注入量２μＬ；３分で２〜８０％Ｂ勾配（Ａ＝０．０２５％ＴＦＡを有する水、Ｂ＝ＭｅＣＮ））において、該ジアステレオ異性体は以下の特徴を持つ：
【０６２６】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間０．８８分、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．０。
【０６２７】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間０．９４分、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．０。
【０６２８】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０６２９】
実施例６３
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２６９】
2016505020.tif 000271
【０６３０】
ステップ１．  ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７０】
2016505020.tif 000272
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）（純度４０％）の溶液へ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシニミド（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下において蒸発させ、得られた粗生成物を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を白色の固体（１．７１ｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ５ＳｉＮａ（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５０１．３；実測値５０１．０。
【０６３１】
ステップ２．  ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７１】
2016505020.tif 000273
ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１，１，２，２−テトラメチルプロポキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１．０Ｍ溶液（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を２回ブラインで洗浄し、その後乾燥し、減圧下において濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中２５〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を白色の固体（１．４８ｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２ＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値３８７．０。
【０６３２】
ステップ３．  ベンジル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７２】
2016505020.tif 000274
ピリジン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ベンジル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の混合物を含有する溶液を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を無色の油（１．１５ｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２ＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３８５．２；実測値３８５．０。
【０６３３】
ステップ４．  ベンジル−（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７３】
2016505020.tif 000275
−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中ベンジル−（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．６１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、エーテル中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、４．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることでクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物の２つのジアステレオ異性体の混合物を無色の油（０．９５ｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２ＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値４０１．０。４０％の未反応の出発物質もまた単離した。
【０６３４】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２７４】
2016505020.tif 000276
バイアル中のベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。バイアルを隔壁で閉じ、水素を充填したバルーンへ接続した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をろ過して炭素上パラジウムを取り除き、溶媒を減圧下において蒸発させて、副題化合物を無色の油（２４５ｍｇ、９２％）として得た。これは次のステップにてさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２４５．２；実測値２４５．１。
【０６３５】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２７５】
2016505020.tif 000277
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−３−イル］カルバメート（２５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９６μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下において蒸発させ、得られた残渣をクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、副題化合物を黄色の油（３１８ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４０７．２；実測値４０７．２。
【０６３６】
ステップ７．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２７６】
2016505020.tif 000278
ｍＣＰＢＡ（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３１２ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。２時間後、ＬＣＭＳは出発物質の３０％のみが転換したことを示した。ｍＣＰＢＡをさらにもう数回（総量が約１０当量になるまで）、ＬＣＭＳが出発物質の消費の完了を示す（およそ７時間後）まで、加えた。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を混合物へ加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、その後乾燥するまで減圧下において濃縮した。粗副題化合物は次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４２３．２；実測値４２３．２。
【０６３７】
ステップ８．  ４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２７７】
2016505020.tif 000279
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後減圧下において濃縮した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色の油（１９６ｍｇ、２ステップで５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値４６５．１。
【０６３８】
ステップ９．  ３−アミノ−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２７８】
2016505020.tif 000280
４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１９８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を酢酸（２．８ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（０．３６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を溶液へ加えた。反応を室温で２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土を通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３で中和した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を白色の固体（１７６ｍｇ、９５％）として得た。これは次のステップでさらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ３５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝４３５．３；実測値４３５．１。
【０６３９】
ステップ１０．  ４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化２７９】
2016505020.tif 000281
３−アミノ−４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１５３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．９ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、副題化合物を白色の固体（１１８ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝６７０．３；実測値６７０．３。
【０６４０】
ステップ１１．  Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
４−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチルピペリジン−１−イル｝−３−（｛［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１１８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液の０．５Ｍ溶液（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧下において濃縮した。残渣へ、ジオキサン中塩化水素の４．０Ｍ溶液（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後蒸発乾固させた。得られた残渣をＭｅＣＮ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物のビス（トリフルオロアセテート）の４つの異なるジアステレオ異性体を白色の固体として得た。
【０６４１】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．４０２分。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，３Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，４．２および３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．４および６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６４２】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間１．４４５分。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。
【０６４３】
ジアステレオ異性体３．  第３のピーク。保持時間１．５８７分。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６および３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４４】
ジアステレオ異性体４．  第４のピーク。保持時間１．６５８分。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５２８．２；実測値：５２８．２。
【０６４５】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）、および（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０６４６】
実施例６４
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２８０】
2016505020.tif 000282
【０６４７】
ステップ１．  （３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２８１】
2016505020.tif 000283
０〜５℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油として得た。％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０６４８】
ステップ２．  １，３−ジフルオロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン
【化２８２】
2016505020.tif 000284
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（１．９８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（４．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた残渣をヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇのシリカゲル上でカラムにかけ、無色の油（２．１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６４９】
ステップ３．  ２−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２８３】
2016505020.tif 000285
−７８℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）中１，３−ジフルオロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（０．９７０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍ、９．５８ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通じてゆっくりと加えた。添加が終わったとき、混合物は−７８℃で１時間維持された。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．７５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６５０】
ステップ４．  ６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化２８４】
2016505020.tif 000286
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）ならびに水（０．３０ｍＬ）中の２−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３６４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６５．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を混合物へ加えた。次いで、得られた反応混合物を１２０℃で４０分間加熱した。混合物を珪藻土パッドを通じてろ過し、ろ液を減圧下において濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを白色の粉末として得た。
【０６５１】
メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。揮発性溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をおよそｐＨ５〜６へと１Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿した固体をろ過によって集め、水ですすぎ、乾燥して、副題化合物を白色の固体（３７４ｍｇ、９８．２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１；実測値：２９８．０。
【０６５２】
ステップ５．  Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２５６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１８８ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを中間体として得た。
【０６５３】
アミド中間体へ、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６．３２ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。揮発溶媒を減圧下において取り除いた。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを第２の中間体として得た。
【０６５４】
アルコール中間体をＴＦＡ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下において濃縮した。得られた残渣を、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
【０６５５】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間１．４８分。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４２．２；実測値：５４２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，，２Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６５６】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク：保持時間１．５６分。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５４２．２；実測値：５４２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，，２Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６５７】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０６５８】
実施例６５
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２８５】
2016505020.tif 000287
【０６５９】
ステップ１．  １−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール
【化２８６】
2016505020.tif 000288
０〜５℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ；８．４４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油（３．０２ｇ、９０．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６６０】
ステップ２．  １−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン
【化２８７】
2016505020.tif 000289
デス・マーチンペルヨージナン（９．６６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を、氷浴にて冷やされたＤＣＭ（４０ｍＬ）中１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液へ少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製した。精製によって２．０６ｇ（６９．６％）の副題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６６１】
ステップ３．  ２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
【化２８８】
2016505020.tif 000290
０〜５℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ；５．１２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いでブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油（２．１２ｇ、９６．１％）として得た。
【０６６２】
ステップ４．  ２−［３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール
【化２８９】
2016505020.tif 000291
−７８℃のＴＨＦ（４６ｍＬ）中２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ；１８．２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通じてゆっくと加えた。添加が完了したとき、混合物は−７８℃で１時間維持された。その後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．１１ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで反応を水でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、副題化合物を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１ＢＦ２Ｏ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３２１．２；実測値：３２１．０。
【０６６３】
ステップ５．  メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
【化２９０】
2016505020.tif 000292
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の２−［３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（１．５３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（１．２０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の窒素でパージした混合物へ、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２６２ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４０分間加熱し、その後冷却し、珪藻土パッドを通じてろ過した。ろ液を減圧下において濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを白色の粉末として得た。これはさらに精製することなく使用された。
【０６６４】
ステップ６．  ６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸
【化２９１】
2016505020.tif 000293
ステップ５に記載の通りに調製したメチル６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレートを、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。揮発溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をおよそｐＨ６〜７まで１Ｍ  ＨＣｌで中和した。沈殿物をろ過し、水ですすぎ、乾燥し、副題化合物を白色の固体（０．３３２ｇ、２０．８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝３１２．１；実測値：３１２．１。
【０６６５】
ステップ７．  Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛５−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。
【０６６６】
上記の通りに調製したアミド中間体を、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を減圧下において濃縮した。得られた残渣を、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２；実測値：５５８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６６７】
実施例６６
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２９２】
2016505020.tif 000294
【０６６８】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．３１６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３２４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．４６０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを得た。
【０６６９】
上記に記載される通りに調製したアミド中間体へ、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。揮発有機溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、アルコール中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。
【０６７０】
上記の通りに調製したアルコール中間体を、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を減圧下において濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物の２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
【０６７１】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間：１．４５２分。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２；実測値：５５８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６７２】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間：１．５６３分。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５８．２；実測値：５５８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６７３】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０６７４】
実施例６７
Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２９３】
2016505020.tif 000295
【０６７５】
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）中３−アミノ−４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２９９ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０〜１００％）で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上で精製して、アミド中間体、４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝−３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテートを得た。
【０６７６】
上記の通りに調製したアミド中間体を、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７．３９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）で室温にて２０分間処理した。揮発溶媒を減圧下において取り除いた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮して、アルコール中間体、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛３−［（｛６−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。
【０６７７】
上記の通りに調製したアルコール中間体を、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出、流速３０ｍＬ／分）によって精製して、２つのジアステレオ異性体を白色の粉末として得た。
【０６７８】
ジアステレオ異性体１．  第１のピーク。保持時間：１．５０５分。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５６．３；実測値：５５６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６７９】
ジアステレオ異性体２．  第２のピーク。保持時間：１．５９９分。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：ｍ／ｚ＝５５６．３；実測値：５５６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６８０】
該ジアステレオ異性体は、表題化合物の（７Ｒ）および（７Ｓ）ジアステレオ異性体と対応する。
【０６８１】
実施例６８
Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化２９４】
2016505020.tif 000296
【０６８２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化２９５】
2016505020.tif 000297
−４０℃の無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）中（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（シクロプロピルアセチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（９．３ｍＬ）中１．０Ｍ四塩化チタンの溶液を窒素雰囲気下において滴加して、黄色のスラリーを形成した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（３．３６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を滴加し、色を黄色から濃い紫色に変えた。反応混合物を徐々に−２０℃まで、１時間撹拌しながら温めた。反応混合物を再度−４０℃まで冷却し、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。反応混合物を徐々に０℃まで１時間かけて温め、次いでさらに１．５時間０℃で撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１５ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた２つの層を分離した後すぐに、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、副題化合物（１．９ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｎａに対する計算値：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値５１１．１。
【０６８３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化２９６】
2016505020.tif 000298
−４０℃の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，６−ルチジン（０．８５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において加えた。１０分後、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を徐々に外気温まで、一晩撹拌しながら温めた。粗反応混合物を１，２−ジクロロエタンで希釈し、０℃まで冷却し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた２つの層を分離した後すぐに、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下において濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、副題化合物（２．１ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ５０Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値：ｍ／ｚ＝６２５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値６２５．１。
【０６８４】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化２９７】
2016505020.tif 000299
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−シクロプロピル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却し、続いてテトラヒドロホウ酸リチウム（０．２４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において加えた。反応럦袐觧銂뻥薀臣隤냦ꦸ臣ꞁ胣銼볯芙雩릒详鞁臣貁苣ꦸ苣龁胣鞲迥鲿럦袐觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣骶臣ꚁ볯궼†볯膽볯ꢼ볯뒰뫦늶볯袼볯隼뷯겼볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁뇥銂裥ꊛ臣龁뻥馁臣ꮁ胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ闦麛諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣誁臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣醼볯邼뷯膀볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀觥財賥袐觧袼볯躼볯鞼뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯㲓猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼⼼畳㹢뷯꺼뷯ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯銼볯鎼볯궼볯꺼뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣龮룦ꒀ볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣钼볯₎钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢鎼裢ꊂ苣覃裢醼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣鞃菣钃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㔰㈰⸰楴≦㈾㄰㔶㔰㈰⸰楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ ꆄ냦뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦뢁胣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣뒻諥鞁臣芀럦ꂊ臣芵苣讂臣馁臣ꮁ胣袲껦貁뷥邈臣貂臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯궸苣閃苣讃菣鮃苣鮃菣뢅苣뢂菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣隤냦ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迦몙鳦龩뫦銪苣鮸鳥许臣誁臣ꚁ迥誂駩趁胣鞲铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銼볯螽臣랂菣ꮂ苣ꮃ胣邼胣醼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃臣뚺蟥覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣꾉ꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ믩늉臣릲볯醼볯醼볯螽胣颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯込볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覽臣뺯臣讂꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯邼볯궼裢ꊼ뷯莽볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣閼볯₎钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣뢂菣銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂菣뎃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱〵〵〲琮晩㸢〲㘱〵〵〲琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯覼裢钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣뢂菣銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽裢銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀냦뒵臣ꚁ蛥뒍臣膀곦蒁臣뒼볯ꆼ볯钼볯馼뷯겼胣隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隤냦ꦸ臣ꞁ룦膂胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迦몙鳦龩뫦銪苣鮸鳥许臣誁臣ꚁ迥誂駩趁胣议룦銂菣ꮃ苣뎃臣낕鯥놅닦뢒駧閁臣龁胣鶁臣貾胣议룦銂蓧뒰볯ꎼ볯袼볯颼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯馼볯螽胣鞼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂ꓥ鞰룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀닧趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣誁臣ꚁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ볯邼뷯膀볯鲀볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯鎼볯螽胣钼볯薼볯誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯늼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣뢂菣銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢醼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣龮룦ꒀ볯鎼볯醼볯銼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯醼볯貼볯늼볯鎼볯覼裢钼裢ꊂ苣覃裢銼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣ꒁ臣ꚁ볯겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼⼼畳㹢뷯꺼뷯㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯鞼볯鎼볯궼볯꺼뷯붼胣龮룦ꒀ볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣隼볯₎袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣뢂菣銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣覃菣궂苣骃菣膃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㔰㈰⸰楴≦㈾㄰㔶㔰㈰⸰楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ ꆄ냦钃菣뢂菣袼볯趽볯覼룤钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯醼볯貼볯늼볯鎼볯覼裢钼裢ꊂ苣覃裢鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢銃菣궃苣랂裢醼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦뢁胣钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯膽뷯膽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯邼볯閼볯螽胣銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀ꓥ鞰룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯趽볯覼臣袂臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦袼볯쎓鎼뷯겼볯鞁胣袐苣鮁臣뒰鯧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯鎼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣蒁臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣钼볯螽胣邼胣鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃臣뚺蟥覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣꾉ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯隼뷯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ裢ꊼ뷯莽볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯閼볯銼胣龮룦ꒀ볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鞼볯₎钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯鎼볯貼볯늼볯閼볯覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱〵〵〲琮晩㸢〲㘱〵〵〲琮晩ꃂ〰㌰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸볯銼볯貼볯늼볯钼볯覼裢閼裢ꊂ苣覃裢銼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢鎼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣ꮃ볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁듦Ꞁ苧ꂴ룤醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼매ꖇ鿥隺볯袼맦꒽胣꒼뷯螽뷯鎽뷯膽苣ꒂ菣ꖼ볯邼볯ₑ꺼볯込볯覼볯邼볯醼뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀菣ꮃ菣뎃苣讻臣ꚁ냥ꖅ臣貂臣뒰듧꺁鯩늛냦许臣誁臣ꚁ鋦貋臣龁胣鎼駦鎖뻥膀닧趏뿥랷郥ꦉ苣ꪏ韨龜菣莃菣銂胩颁臣趂臩鞁胣몛뷤銂藥蚈臣궼뷯꾼볯ꞁ듦蒵臣龁胣꺏駧覜ꧦ뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ臣蒁臣随苣꒙臣膀껦ꎸ苣颫鳧목룤ꮁ臣蒁臣뺹蟧鞁臣膀觥財賥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