(57)【要約】本開示はドロネダロンまたは薬学的に許容され得るその塩を調製する方法に関する。ドロネダロンまたはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、ａ．ルイス酸と適切な溶媒の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物を反応させて、式（３）の化合物を形成する工程；ｂ．適切な触媒および適切な溶媒の存在下、式（３）の化合物とＮ−ベンジルメタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨＢｎ）を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程；ｃ．適切な塩基および適切な溶媒の存在下、式（４）の化合物とジブチルアミノプロパノールを反応させて、式（５）の化合物を形成する工程；ｄ．式（５）の化合物と適切な脱保護剤を反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含む、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのドロネダロン
【化４５】
2016534120.tif 000046
またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
ａ．ルイス酸と適切な溶媒の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物を反応させて、以下に示すように式（３）の化合物を形成する工程；
【化４６】
2016534120.tif 000047
ｂ．適切な触媒および適切な溶媒の存在下、式（３）の化合物とＮ−ベンジルメタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨＢｎ）を反応させて、以下に示すように式（４）の化合物を形成する工程；
【化４７】
2016534120.tif 000048
ｃ．適切な塩基および適切な溶媒の存在下、式（４）の化合物とジブチルアミノプロパノールを反応させて、以下に示すように式（５）の化合物を形成する工程；
【化４８】
2016534120.tif 000049
ｄ．式（５）の化合物と適切な脱保護剤を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物を形成する工程；
【化４９】
2016534120.tif 000050
を含む、方法。
【請求項２】
式（４）の化合物を調製する反応は、Ｃｕ触媒またはパラジウム触媒を使用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ドロネダロン酸付加塩
【化５０】
2016534120.tif 000051
を製造する方法であって、
ａ．ルイス酸と適切な溶媒の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物を反応させて、以下に示すように式（３）の化合物を形成する工程；
【化５１】
2016534120.tif 000052
ｂ．適切な触媒および適切な溶媒の存在下、式（３）の化合物とＮ−ベンジルメタンスルホンアミド（ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＢｎ）を反応させて、以下に示すように式（４）の化合物を形成する工程；
【化５２】
2016534120.tif 000053
ｃ．適切な塩基および適切な溶媒の存在下、式（４）の化合物とジブチルアミノプロパノールを反応させて、以下に示すように式（５）の化合物を形成する工程；
【化５３】
2016534120.tif 000054
ｄ．式（５）の化合物と適切な脱保護剤を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物を形成する工程；
【化５４】
2016534120.tif 000055
および
ｅ．式（Ｉ）の化合物と適切な酸（ＨＡ）および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物の酸塩を得る工程；
【化５５】
2016534120.tif 000056
を含む、方法。
【請求項４】
式（６）の化合物を調製する反応は、Ｃｕ触媒またはパラジウム触媒を使用することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）のドロネダロン
【化５６】
2016534120.tif 000057
またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
ａ．ルイス酸と適切な溶媒の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物を反応させて、以下に示すように式（３）の化合物を形成する工程；
【化５７】
2016534120.tif 000058
ｂ．式（３）の化合物とＢｏｃ保護メタンスルホンアミド、適切な触媒および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（６）のＢｏｃ保護化合物を得る工程；
【化５８】
2016534120.tif 000059
ｃ．式（６）の化合物とジブチルアミノプロパノール、適切な塩基および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（７）の化合物を得る工程；
【化５９】
2016534120.tif 000060
ｄ．式（７）の化合物と適切な酸（ＨＡ）および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物を得る工程；
【化６０】
2016534120.tif 000061
および
ｅ．必要に応じて式（７）の化合物と十分量の適切な酸を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物の酸塩を形成する工程；
【化６１】
2016534120.tif 000062
を含む、方法。
【請求項６】
式（４）および／または式（６）
【化６２】
2016534120.tif 000063
の化合物。
【請求項７】
式（５）および／もしくは式（７）
【化６３】
2016534120.tif 000064
の化合物；またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮特許出願第６１／８７０，６３２号（２０１３年８月２７日出願）、および米国仮特許出願第６１／９０３，２８５号（２０１３年１１月１２日出願）に対する利益を主張する。この仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明はドロネダロンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
心房細動（ＡＦ）は、最もまん延している不整脈であり、この発症率は年齢とともに増加する。８０歳の年齢を超えるすべての人々の８％は、この種類の異常な心臓リズムを経験し、ＡＦは、心臓リズムの障害のための入院の３分の１を占めると見積もられている。米国単独でも、２２０万人を超える人々が、ＡＦに罹患していると考えられる。Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６  １１４（７）：ｅ２５７〜３５４。心房細動は、無症候性のことが多いが、動悸または胸痛の原因となり得る。延長した心房細動は、うっ血性心不全および／または卒中（ｓｔｒｏｋｅ）の発症をもたらすことが多い。心不全は、心臓が低減した心臓効率を埋め合わせようと試みるために発症する一方、卒中は、血栓が心房内に形成し、血流へと運ばれ、脳内に留まる場合に生じ得る。肺塞栓もまたこのように発症し得る。
【０００４】
米国特許第５，２２３，５１０号には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインドリジンのアルキルアミノアルキル誘導体、それらの調製方法およびそれらを含む組成物が開示される。国際公開第２０１３／０１４４８０号には、以下に示すように式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元することを含む、ドロネダロンを製造する方法が開示される。
【化１】
2016534120.tif 000002
【０００５】
国際公開第２０１２／１２７１７４号には、例えば、式（８）の化合物を式（９）の化合物に変換させ、次いで式（９）の化合物とジブチルアミノプロピルクロリドのカップリングにより式（Ｉ）の化合物を得る、フリース転位を含む方法が開示される。
【化２】
2016534120.tif 000003
【０００６】
欧州特許出願第２６１７７１８Ａ１号には、中間体
【化３】
2016534120.tif 000004
（式中Ｌは脱離基である）をジブチルアミノプロパノールと反応させることを含む、ドロネダロンを調製する方法が開示される。
【０００７】
上記の開示にもかかわらず、ドロネダロンを調製するための代替的または改良された方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，２２３，５１０号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／０１４４８０号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１２７１７４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６  １１４（７）：ｅ２５７〜３５４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示の概要
本開示は、式Ｉのドロネダロン
【化４】
2016534120.tif 000005
またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
ａ．ルイス酸と適切な溶媒の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物を反応させて、以下に示すように式（３）の化合物を形成する工程；
【化５】
2016534120.tif 000006
ｂ．適切な触媒および適切な溶媒の存在下、式（３）の化合物とＮ−ベンジルメタンスルホンアミド（ＭｅＳＯ２ＮＨＢｎ）を反応させて、以下に示すように式（４）の化合物を形成する工程；
【化６】
2016534120.tif 000007
ｃ．適切な塩基および適切な溶媒の存在下、式（４）の化合物とジブチルアミノプロパノールを反応させて、以下に示すように式（５）の化合物を形成する工程；
【化７】
2016534120.tif 000008
ｄ．式（５）の化合物と適切な脱保護剤を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物を形成する工程；
【化８】
2016534120.tif 000009
を含む、方法を提供する。
【００１１】
本開示はまた、ドロネダロン酸付加塩
【化９】
2016534120.tif 000010
を製造する方法であって、
ａ．ルイス酸と適切な溶媒の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物を反応させて、以下に示すように式（３）の化合物を形成する工程；
【化１０】
2016534120.tif 000011
ｂ．適切な触媒および適切な溶媒の存在下、式（３）の化合物とＮ−ベンジルメタンスルホンアミド（ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＢｎ）を反応させて、以下に示すように式（４）の化合物を形成する工程；
【化１１】
2016534120.tif 000012
ｃ．適切な塩基および適切な溶媒の存在下、式（４）の化合物とジブチルアミノプロパノールを反応させて、以下に示すように式（５）の化合物を形成する工程；
【化１２】
2016534120.tif 000013
ｄ．式（５）の化合物と適切な脱保護剤を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物を形成する工程；
【化１３】
2016534120.tif 000014
および
ｅ．式（Ｉ）の化合物と適切な酸（ＨＡ）および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物の酸塩を得る工程；
【化１４】
2016534120.tif 000015
を含む、方法を提供する。
【００１２】
本開示はまた、式（Ｉ）のドロネダロン
【化１５】
2016534120.tif 000016
またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
ａ．ルイス酸と適切な溶媒の存在下、式（１）の化合物と式（２）の化合物を反応させて、以下に示すように式（３）の化合物を形成する工程；
【化１６】
2016534120.tif 000017
ｂ．式（３）の化合物とＢｏｃ保護メタンスルホンアミド、適切な触媒および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（６）のＢｏｃ保護化合物を得る工程；
【化１７】
2016534120.tif 000018
ｃ．式（６）の化合物とジブチルアミノプロパノール、適切な塩基および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（７）の化合物を得る工程；
【化１８】
2016534120.tif 000019
ｄ．式（７）の化合物と適切な酸および適切な溶媒を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物を得る工程；
【化１９】
2016534120.tif 000020
および
ｅ．必要に応じて式（７）の化合物と十分量の適切な酸を反応させて、以下に示すように式（Ｉ）の化合物の酸塩を形成する工程；
【化２０】
2016534120.tif 000021
を含む、方法を提供する。
【００１３】
本開示の１つの利点は、本開示は、米国特許第５，２２３，５１０号に開示される方法で観察されるある特定の突然変異誘発性不純物を不要とすることである。当業者であれば、他の保護基が本明細書に開示される保護基（ベンジルまたはＢｏｃ）の代わりに使用され得ることを、本開示によって認識する。
【００１４】
本開示の目的はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するのに有用な中間体化合物を提供することでもある。よって、一実施形態では、本開示は式（４）の化合物
【化２１】
2016534120.tif 000022
を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本開示は式（５）の化合物
【化２２】
2016534120.tif 000023
またはその塩を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本開示は、式（６）の化合物
【化２３】
2016534120.tif 000024
を提供する。
【００１７】
さらに別の実施形態では、本開示は、式（７）の化合物
【化２４】
2016534120.tif 000025
またはその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示の詳細な説明
定義および一般的パラメータ
本明細書で使用する場合、以下の単語および句が使用されている文脈が別のことを示す範囲を除いては、以下の単語および句は以下に記載の意味を有すると一般的に意図される。
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、文脈が明らかに別のことを指示していない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の指示対象を含むことに注意されたい。したがって、例えば、組成物における「薬学的に許容され得るキャリア」への言及は、２つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアなどを含む。
【００２０】
「ドロネダロン」は、米国特許第５，２２３，５１０号に記載されている。ドロネダロンは、化合物のＮ−（２−ブチル−３−（４−（３−（ジブチルアミノ）プロポキシ）ベンゾイル）ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミドを指す。ドロネダロンの基本形は、以下の化学式
【化２５】
2016534120.tif 000026
を有する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「脱保護剤」という用語は、保護基を除去するのに有用な試薬または試薬系（試薬（単数または複数）および溶媒）を指す。脱保護剤は、酸、塩基または還元剤である。例えば、ベンジル（Ｂｎ）基の除去は、一般に還元（水素化分解）によって達成されるが、カルバメート（例えばＢｏｃ基）の除去は、一般に、必要に応じて穏やかな加熱を伴って、酸（例えばＨＣｌ、ＴＦＡなど）を用いて実施される。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「適切な溶媒」という用語は、対象となる反応を実施するために有用な溶媒を意味する。当業者であれば、特別な反応のために当該技術分野において有用であると見なされる多くの溶媒を認識している。適切な溶媒にはまた、特定の反応について本明細書に開示される溶媒が挙げられる。
【００２３】
使用する場合、「適切な塩基」という用語は、対象となる反応を実施するために有用な塩基を意味する。当業者であれば、特別な反応のために当該技術分野において有用であると見なされる多くの塩基（有機塩基および無機塩基）を認識している。適切な塩基にはまた、特定の反応について本明細書に開示される塩基が挙げられる。
【００２４】
使用する場合、「適切な触媒」という用語は、対象となる反応を実施するために有用な触媒を意味する。当業者であれば、特別な反応のために当該技術分野において有用であると見なされる多くの触媒を認識している。パラジウム炭素触媒の存在下で水素化を行ってもよい。適切な触媒にはまた、特定の反応について本明細書に開示される触媒が挙げられる。本明細書で使用する場合、適切な触媒という用語は、触媒作用を実施または促進するのに必要であり得る適当なリガンドを含む。当業者であれば、ある特定の触媒反応、例えばパラジウム接触カップリング反応にはリガンド、例えばトリフェニルホスフィンが必要とされ得ることを認識している。本明細書に開示される触媒反応に有用なリガンドの例が、以下の実験セクションに記載される。
【００２５】
使用する場合、「適切な酸」という用語は、対象となる反応を実施するために有用な酸を意味する。当業者であれば、特別な反応のために当該技術分野において有用であると見なされる多くの酸（有機酸および無機酸）を認識している。適切な酸にはまた、特定の反応について本明細書に開示される酸類が挙げられる。
【００２６】
式（１）の化合物
【化２６】
2016534120.tif 000027
を調製する方法が開示されている（Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，４６，２１−２９を参照）。式（１）の化合物をまた、当業者に公知の追加的手順に従って調製してもよい。
【００２７】
式（２）の化合物
【化２７】
2016534120.tif 000028
は、市販されている。
【００２８】
式（３）の化合物
【化２８】
2016534120.tif 000029
は、フリーデル・クラフツのアシル化手順において、式（１）の化合物と４−フルオロベンゾイルハライド（２）を反応させることにより調製される。ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）は、例えばジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中での反応を容易にするために必要である。本反応はまた、酸化亜鉛などの触媒を用いて行っても、または溶媒なしでマイクロ波条件下で行ってもよい（Ｍ．Ｈ．Ｓａｒｖａｒｉ，Ｈ．Ｓｈａｒｇｈｉ，Ｚｉｎｃ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  Ａｃｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｆｒｅｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，６９５３−６９５６を参照）。当業者は、過度の実験を行うことなく化合物（３）を調製することができる。
【００２９】
式（４）の化合物
【化２９】
2016534120.tif 000030
は、銅触媒（例えば、アミンまたはビス−アミンリガンドとＣｕＩ）の存在下、塩基性条件下で式（３）の化合物とＮ−ベンジルメタンスルホンアミドを反応させることによって調製される。例えば、約５モル％のＣｕＩでは、塩基性条件下（例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下）で反応を実施するのに十分である。反応はまた、当業者に公知のパラジウムカップリング方法を用いて達成してもよい。他の塩基、溶媒およびリガンドを使用することができる。しかし、ＣｕＩ触媒カップリングについて、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いるのがカップリング生成物（４）のより良い収率を達成するために好ましい。Ｗａｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ２０１２，５３，７−１０を参照。式（４）の化合物は、本明細書に開示されるように式（Ｉ）の化合物の調製に新規かつ有用な中間体である。したがって、本発明の別の態様は、式（４）の化合物を提供することである。
【００３０】
式（５）の化合物
【化３０】
2016534120.tif 000031
は、適切な塩基および溶媒を用いて式（４）の化合物とジブチルアミノプロパノールを反応させることにより調製される。ジブチルアミノプロパノールは市販されているか、または当業者に公知の手順に従って調製してもよい。化合物（５）の調製に適切な塩基および溶媒の例は、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物
【化３１】
2016534120.tif 000032
は、例えば、パラジウム炭素と水素ガスまたは別の適当な水素源と金属触媒の存在下で水素化分解することにより、式（５）の化合物から調製される。当業者であれば、ベンジル保護基を除去する他の手順を認識している。例えば、ベンジル保護基を除去するための水素化反応はまた、酸性添加剤を用いて、プロトン性溶媒中で通常行われる。さらにベンジル基はまた、ルイス酸およびアミン（例えばＡｌＣｌ３／ジメチルアニリン）で処理することで除去できる。
【００３２】
式（６）の化合物
【化３２】
2016534120.tif 000033
は、式（３）の化合物とＢｏｃ保護メタンスルホンアミドを反応させることにより形成される。Ｂｏｃ保護メタンスルホンアミド（ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＢｏｃ）は市販されている。化合物（６）を形成する反応を以下に示す。
【化３３】
2016534120.tif 000034
【００３３】
化合物（３）とＮ−ｂｏｃ−メタンスルホンアミドの反応はまた、適切な触媒を用いて達成し得る。例えば、約５モル％のＣｕＩは、典型的には、塩基性条件下（例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下）で反応を実施するのに十分である。反応はまた、当業者に公知のパラジウムカップリング方法を用いて達成してもよい。他の塩基、溶媒およびリガンドを当業者に公知の手順に従って使用してもよい。式（６）の化合物は、本明細書に開示されるように式（Ｉ）の化合物の調製のために新規かつ有用な中間体であると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、式（６）の化合物を提供することである。
【００３４】
式（７）の化合物
【化３４】
2016534120.tif 000035
は、以下に示すように式（６）の化合物とジブチルアミノプロパノールを塩基性条件下で反応させることにより調製される。
【化３５】
2016534120.tif 000036
【００３５】
化合物（７）の調製に適切な塩基および溶媒の例としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。他の試薬および反応条件は、当業者に公知である。式（７）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸またはＨＣｌ水溶液を用いてＢｏｃ基を除去することで、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【化３６】
2016534120.tif 000037
【００３６】
当業者であれば、保護基を除去する手順を認識している。例えば、保護基を付加または除去するための試薬および手順は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに開示されている。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒中で約１：１のモル当量の酸、例えばＨＣｌ（水溶液または気体）と反応させることで薬学的に許容され得る塩に変換させ、対応する酸塩を得ることができる。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の種々の酸塩を形成することができる。
【実施例】
【００３８】
本開示で使用されるドロネダロンは、当該技術分野で周知であり、米国特許第５，２２３，５１０号に開示されているなどの、当業者に公知の多くの方法のいずれか１つに従うことによって調製され得る。さらに、全体に渡り使用している略語は、以下の意味を有する：
μＭ        ＝  マイクロモル濃度
ｃｍ        ＝  センチメートル
ｋｇ        ＝  キログラム
ｍＡ        ＝  ミリアンペア
ｍｉｎ      ＝  分
ｍｍ        ＝  ミリメートル
ｍＭ        ＝  ミリモル濃度
Ｍｓ        ＝  ミリ秒
Ｉ  ｖｏｌ  ＝  １リットル／限定試薬のＫｇ。
【００３９】
スキーム１：ドロネダロンの合成
【化３７】
2016534120.tif 000038
【００４０】
実施例１
Ｉ  化合物（３）を得るための化合物（１）のフリーデル・クラフツ反応
【化３８】
2016534120.tif 000039
周囲温度にて、化合物（１）（１当量）および４−フルオロベンゾイルクロリド（１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０容量）にＡｌＣｌ３（０．５当量）を添加する。反応物を周囲温度で撹拌した後、還流下で加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０容量）で希釈し、氷冷水（３０容量）を添加してクエンチする。相分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物（３）を得る。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δppm  7.82  (dd,  J  =  8.6,  5.6  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H)  7.43  -  7.53  (m,  2H),  7.37  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  2.72  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  1.71  -  1.49  (m,  2H),  1.29  -  1.09  (m,  2H),  0.74  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H);  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)δ-106.39。
【００４１】
ＩＩ  化合物（４）を得るための化合物（３）のＣｕ触媒スルホンアミドカップリング
【化３９】
2016534120.tif 000040
化合物（３）（１当量）、Ｎ−ベンジルメタンスルホンアミド（３当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、ＣｕＩ（０．５当量）、アセトニトリル（７容量）およびトルエン（７容量）を合せて、得られた混合物をＮ２でスパージする。次いでＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０当量）を添加し、反応混合物を約３時間、約８０℃で加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドを通して濾過する。セライトケークをアセトニトリル（１３容量）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸イソプロピル（３３容量）に溶解し、ＨＣｌ水溶液および２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して化合物（４）を得る。
【００４２】
ＩＩＩ  化合物（５）を得るための化合物（４）の求核芳香族置換
【化４０】
2016534120.tif 000041
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブチル−３−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（４，２９．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解し、該溶液を、約６０℃（ｎ６０℃）に予め加温した、３−（ジブチルアミノ）プロパン−１−オール（３３．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮａＯｔ−Ｂｕ（１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の混合物に添加した。得られた反応混合物を約６０℃で撹拌すると、原料（４）の大部分は、ＨＰＬＣによれば１．５時間後に変換した。約１．５時間での工程中のサンプルでは、標的分子（５）の形成が示された。LCMS  [MH+]:  m/z  =  647.40,  tR  =  7.80分。
【００４３】
ＩＶ  化合物（５）の化合物（Ｉ）への変換
【化４１】
2016534120.tif 000042
化合物（５）（１当量）のイソプロパノール溶液およびＰｄ−Ｃ（１０重量％）を、水素雰囲気下（２０〜４５ｐｓｉｇ）で撹拌する。触媒を濾過し、溶液をＨＣｌ水溶液（１．２当量）で処理する。得られた固形物を濾過によって単離して、化合物（Ｉ）を得る。
【００４４】
Ｖ  化合物（６）を得るための化合物（３）のＣｕ触媒スルホンアミドカップリング
【化４２】
2016534120.tif 000043
化合物（３）（１当量）、Ｎ−ｂｏｃ−メタンスルホンアミド（３当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、ＣｕＩ（０．５当量）、アセトニトリル（７容量）およびトルエン（７容量）を合せて、得られた混合物をＮ２でスパージする。次いでＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０当量）を添加し、反応混合物を約３時間、約８０℃で加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドを通して濾過する。セライトケークをアセトニトリル（１３容量）ですすぎ、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸イソプロピル（３３容量）に溶解し、ＨＣｌ水溶液および２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して化合物（６）を得る。
【００４５】
ＶＩ  化合物（７）を得るための化合物（６）の求核芳香族置換
【化４３】
2016534120.tif 000044
ジブチルアミノプロパノール（３当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）およびＮＭＰ（１０容量）の混合物を、Ｎ２下で約１０分間、約６０℃で加熱する。化合物（６）（１当量）のＮＭＰ溶液（６容量）を約３分間かけて反応混合物に滴下する。追加のＮＭＰで移動を完了する。反応混合物を約２５分間、約６０℃で加熱し、次いで約０℃に冷却し、酢酸イソプロピルで希釈する。次いで混合物にＨＣｌ水溶液を添加する。相分離後、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して化合物（７）を得る。
【００４６】
ＶＩＩ  化合物（７）の化合物（Ｉ）への変換
【化４４】
2016534120.tif 000045
化合物（７）（１当量）のイソプロパノール溶液を、濃ＨＣｌ水溶液（２．２当量）で処理する。得られた固形物を濾過によって単離して、化合物（Ｉ）を得る。
【国際調査報告】
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