(57)【要約】  本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）における代謝的酸化変化の処置における使用のための組成物に関し、ここで当該組成物はシリビンを含み、およびここで処置は変化されたリピドームプロフィールを有する患者に行われる。変化されたリピドームプロフィールを有する患者は、ＴＢＡＲＳ試験（脂質過酸化マーカー）において健常な被験体に関して高いＴＢＡＲＳ値を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）における代謝的酸化変化の処置における使用のための組成物であって、ここで該組成物はシリビンを含み、そして処置は変化されたリピドームプロフィールを有する患者の処置であり、そしてここで変化されたリピドームプロフィールを有する患者は、ＴＢＡＲＳ試験において健常な被験体に関して高いＴＢＡＲＳ値を示す、組成物。
【請求項２】
処置が、変化されたリピドームプロフィールを有する患者のリピドームプロフィールの正常化にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物がホスファチジルコリンと複合体化されたシリビンを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
シリビンが、シリバム  マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、すなわち、オオアザミ（Ｍｉｌｋ  ｔｈｉｓｔｌｅ）の抽出物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
オオアザミ抽出物のシリビン力価が、２０〜９０％、より好ましくは３０〜７０％の範囲にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
本発明の組成物が、３３％のシリビン力価を有するオオアザミの抽出物を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
組成物がビタミンＥを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
変化されたリピドームプロフィールを有する患者が、処置後に、基本状態よりも低いＢＭＩ、ＨＯＭＡ、およびインスリンの値を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）における代謝的酸化変化の処置のための、シリビンを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレス、脂質過酸化、抗酸化物質療法、これらの用語は、近年、文献において、および日常的な臨床業務において非常に一般的である。事実、ガンを含む種々の疾患の発症において、遊離ラジカルの形成および抗酸化物質によるそれらの捕捉が、しばしば、かなり重要視される。
【０００３】
ヒトにおいて、酸化障害の循環マーカーの増加は、器官病変の発現であるという証拠が明らかに提供されている。
【０００４】
種々の器官および系の病変の発現を考えられる酸化ストレスマーカーの中でも特に、脂質過酸化由来の生成物の増加は、顕著な役割を果たす。循環における脂質過酸化マーカーは、細胞膜の過酸化の発現として、多くの病理学的状態に存在する。
【０００５】
種々の疾患の中でも特に、代謝症候群はもちろんのことであるが、慢性肝臓疾患および多くのガンの進行した段階もまた、慢性疾患の特徴的な状況を表し、ここでは酸化ストレスが重要な役割を果たす。
【０００６】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、代謝症候群の肝臓の兆候である。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、代謝疾患に属する、肝臓に対する慢性障害の１つの型であり、また非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）の変性炎症進行を表す。
【０００７】
代謝症候群、またはこの症候群の１つもしくは複数の成分（すなわち、内蔵型肥満、高血圧、高トリグリセリド血症、空腹時高血糖）の存在は、非アルコール性肝臓脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行の危険性を大きく増加する。事実、ＮＡＳＨは、ほとんど常に、代謝症候群を患う患者に存在し、そして患者の罹患率および死亡率を影響する。
【０００８】
多くの遺伝子およびタンパク質の調節を含むいくつかの工程を介して、末梢（脂肪組織）と肝臓との間の脂質の変化された不正な遣り取りから始まり、肝臓における脂肪酸の最終的な蓄積を生じ、循環脂質および肝臓内脂質の両方の過酸化は、酸化ストレスを介して、肝臓細胞の炎症および死を誘導し、最終的に線維症および肝硬変のような修復現象を誘発することが知られる。現在、代謝症候群の処置、特にＮＡＳＨの処置について承認されている薬理学的な薬剤はない。後者の場合において、長期間の処置が、インスリン感作剤または高用量のビタミンＥを用いて試みられたが、確定的な結果を伴わなかった。
【０００９】
世界中で天然産物の使用が増加しているが、それらの使用は常には安全および有効ではないという事実が、しかしながらまた知られる。非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を患う患者は、シリビンの慢性的な投与を受けた場合、良好な応答を示したことが示された。特に、ＮＡＦＬＤを患う患者のシリビンでの処置は、アミノ基転移酵素、インスリン抵抗性、および肝臓組織学のレベルを改善することが示された。ＮＡＳＨは、慢性炎症および初期線維症により、ＮＡＦＬＤに含まれる他の慢性肝臓疾患に比較して、組織学的に特徴づけられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＮＡＳＨに関連される場合の、代謝症候群の処置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、代謝症候群を患う患者のうち、ＮＡＳＨに関連される場合、血清中のＴＢＡＲＳの高い値と関連されるリピドームプロフィールの変化を表す患者のある群を同定し、そしてシリビンを含む組成物での処置が当該リピドームプロフィールの正常化を許容し、従って非アルコール性脂肪性肝炎の処置において効果を有することを、驚くべきことに発見した。
【００１２】
従って、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を患う患者における代謝的酸化変化の処置における使用のための組成物に関し、ここで当該組成物はシリビンを含み、および処置は、変化されたリピドームプロフィールを有する患者に投与される。
【００１３】
本発明において、定義「変化されたリピドームプロフィール」が使用される場合、それは、代謝症候群を患い、好ましくはＮＡＳＨもまた患い、ＴＢＡＲＳアッセイ（２−チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ））に対して陽性であり、ＴＢＡＲＳアッセイにおいてＴＢＡＲＳの高い値を特異的に示す患者の、リピドームプロフィールが意味される。ＴＢＡＲＳアッセイは、患者の血清サンプルにおいてＴＢＡＲＳ、すなわち、脂質過酸化のプロセスによって生成される副産物を、バルビツール酸の使用を介して測定する（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｄ．, and Ｂｒｏｗｎｅ，Ｒ．Ｔｈｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌｓ，ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ，ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｓ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ. Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６６、４３−５８  １９９４）。本発明において、高レベルのＴＢＡＲＳまたは低レベルのＴＢＡＲＳが存在すると言われる場合、ＴＢＡＲＳアッセイにおいて見出される値が、健常な被験体において観察される値よりも高いまたは低いことが意味される。本発明において、健常な被験体におけるＴＢＡＲＳの平均値に言及するが、約０．０１±０．００２μＭ／μｇｐｒｏｔ（血漿タンパク質１μｇに対するＴＢＡＲＳのμＭ）の平均値である。
【００１４】
それゆえ、本発明者らは、代謝症候群を患い、およびＮＡＳＨもまた患う、血清リピドミクスのある変化を有し、およびシリビンを含む組成物での処置に応答する患者のある特定の群を同定した。代謝症候群を患い、およびＮＡＳＨもまた患う患者の群において、本発明者らによって同定された患者の群は、変化された脂質過酸化と関連されるリピドームプロフィール（ＴＢＡＲＳの高い値）を有し、代謝症候群を患い、ＮＡＳＨもまた患い、基本状態において、高いレベルの循環脂質過酸化マーカー（ＴＢＡＲＳ）を示さない患者の群から、それを区別する。患者の２つの群は、以下の実施例の項から明らかであるように、ＴＢＡＲＳアッセイによって測定されたＴＢＡＲＳの値に基づいて、いかようにも重複しない。シリビンを含む組成物での処置の完了の際、本発明の患者の群は、血清リピドームプロフィールの正常化を示し、ＴＢＡＲＳアッセイにおけるＴＢＡＲＳ値の対応する低下を伴い、ＮＡＳＨ病変に典型的な酸化ストレスの処置を確認した。
【００１５】
本発明は、以下の図面を参照して、ここで詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】コントロール群（ＣＴＲ）（ａ））、ゼロ時間でのＮＡＳＨ患者の第１の群（Ｔ０、群１）（ｂ））、およびゼロ時間でのＮＡＳＨ患者の第２の群（Ｔ０、群２）（ｃ））の、血清サンプルのプールの質量分析のグラフを含む。
【図２】本発明の組成物での１２カ月の処置（Ｔ１２）後のＮＡＳＨ患者の第１の群（群１）（ｂ））、および本発明の組成物での１２カ月の処置（Ｔ１２）後のＮＡＳＨ患者の第２の群（群２）（ｃ））の、血清サンプルのプールの質量分析のグラフを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
それゆえ、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）における代謝的酸化変化の処置における使用のための組成物に関し、ならびにここで当該組成物はシリビンを含み、およびここで処置は変化されたリピドームプロフィールを有する患者に行われる。
【００１８】
「変化された脂質プロフィール」を有する患者の群は、ＴＢＡＲＳアッセイにおいて、健常な被験体に関して高いＴＢＡＲＳ値を示す。ＴＢＡＲＳアッセイは、バルビツール酸に反応性の物質を検出し、これは脂質過酸化の副産物として形成される。それゆえ、ＴＢＡＲＳレベルは、脂質過酸化のマーカーを表す。代謝症候群を有し、ＮＡＳＨもまた患い、ＴＢＡＲＳアッセイに陽性である患者は、ＴＢＡＲＳアッセイにおいてＴＢＡＲＳの高い値を示し、すなわち、細胞膜の多数の脂質過酸化副産物が、患者の血清に存在する。
【００１９】
それゆえ、本発明者らは、代謝症候群を患いＮＡＳＨもまた患い、リピドミクスの変化を有し、およびシリビンを含む組成物での処置に応答する患者の亜群を同定した。
【００２０】
本発明の組成物はシリビンを含み、好ましくはホスファチジルコリンと複合体化される。本発明において使用されるシリビンは、シリバム  マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、すなわち、オオアザミ（Ｍｉｌｋ  ｔｈｉｓｔｌｅ）の抽出物の形態であり得る。オオアザミの抽出物は、シリビンまたはシリマリンを用いて滴定され得ることが知られ、本発明において、全てのこれらの抽出物が使用され得る。オオアザミの抽出物が好ましく、２０〜９０％、より好ましくは３０〜７０％の範囲にシリビンで滴定される。さらにより好ましくは、本発明の組成物は、３３％シリビンで滴定されるシリバム  マリアナムの抽出物を含む。
【００２１】
本発明によれば、組成物は、好ましくは、ビタミンＥを含む。
【００２２】
有利には、本発明の組成物は、ホスファチジルコリンおよび酢酸ビタミンＥと複合体化されたオオアザミの抽出物を含む。
【００２３】
本発明の組成物はまた、薬学的処方物の調製に適切な腑形剤を含む。
【００２４】
好ましくは、本発明によれば、シリビンの１日服用量は、１５０〜３００ｍｇ／日の範囲にあり、さらにより好ましくは、約２００ｍｇ／日のシリビンの１回服用量である。
【００２５】
代謝症候群を患いＮＡＳＨもまた患い、そして本発明に従う処置において同定された患者の群はそれゆえ変化されたリピドームプロフィールを有し、これは以下の実施例から明らかであるように、本発明の組成物で正常化される。
【実施例１】
【００２６】
本発明において使用される組成物の調製
ホスファチジルコリンと複合体化されたオオアザミの抽出物の形態におけるシリビンを、表１において示される量で酢酸ビタミンＥに添加した。
【００２７】
【表１】
2016515540.tif 000002
【００２８】
組成物をまた、粉末組成物の分包の形態において、患者に投与した。
【実施例２】
【００２９】
患者の２つの群の同定
本発明者らは、代謝症候群および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に罹患された２０人の患者を登録した。本発明者らはまた、コントロール群を形成する２０人の健常な被験体を登録した。２０人の患者の血清を、ＴＢＡＲＳアッセイを行うことにより、基本状態にて、および本発明の組成物で１２カ月間の処置後にて評価した。次いで、ＴＢＡＲＳのレベル、すなわち、４０人の被験体全ての血清中の細胞膜の脂質過酸化副産物として反応性の物質のレベルを評価した。
【００３０】
これらの患者の血清に対して行った分析は、患者の２つの異なる群の存在を示した（表２および３）。２つの群にすでに分割した表２において見出されおよび報告されるＴＢＡＲＳの値に基づいて、本研究に関与した２０人の患者のうちの１１人は、群１にあり、そして９人は群２に属した。
【００３１】
表２はまた、ゼロ時間（Ｔ０）のみでなく、さらに処置の１２カ月後（Ｔ１２）に患者において測定されたＴＢＡＲＳの値を示す。
【００３２】
【表２】
2016515540.tif 000003
【００３３】
表３は、患者の群１および群２についての、０時間（Ｔ０）および処置の１２カ月後に測定されたＴＢＡＲＳのレベルの平均、ならびにコントロール群（ＣＴＲ）におけるＴＢＡＲＳの値の平均を示す。Ｔ０時間に、群１は、コントロール群の値よりも低いＴＢＡＲＳ値を示し、それに対して群２において、患者はコントロール群よりも高いＴＢＡＲＳ値を示したことが見出された。
【００３４】
【表３】
2016515540.tif 000004
【００３５】
基本状態における患者の第１の群（群１）は、チオバルビツール酸に反応性の物質（ＴＢＡＲＳ）の低い値を、コントロール値に比べて示した。この群において、本発明の組成物での処置の開始後に、ＴＢＡＲＳレベルが急速に増加したが、これらの値は、１２カ月後の処置の終了時に正常な値に回復した。
【００３６】
第２の群（群２）は、基本状態においてＴＢＡＲＳの非常に高い値を、コントロールの平均値に比べて示した。これらの患者において、本発明の組成物での処置は、ＴＢＡＲＳの平均レベルを有意に減少した（ｐ＜０．０１）。代謝症候群およびＮＡＳＨを患う２０人の患者の群内で、患者の２つの群が実際に存在し、これらは、基本状態でのＴＢＡＲＳのレベルが異なり、群１は、０時間にて低い値を有し、対照的に第２の群は高い値を有し（健常な被験体のコントロール群と比較）、１２カ月間の処置後にコントロール群の値に近づいた。
【００３７】
次いで、患者の２つの群を、ゼロ時間および本発明の組成物での処置の１２カ月後の両方にて、さらに特徴づけした（表４）。群１における全ての患者は、肥満度指数（ＢＭＩ）、インスリン、およびＨＯＭＡ指数（ホメオスタシスモデルアセスメント−インスリン抵抗性の指標）が１２カ月の処置後に変化されず、群１の血中の血糖のみが、基底値に比較して減少した（ｐ＜０．０５）。対照的に、群２において、ＢＭＩ、インスリン血症、およびＨＯＭＡ指数は、処置後に有意に減少した（ｐ＜０．０００１）が、血中の血糖は、１２カ月後に、基本状態時（Ｔ０）でのように正常なままであった。
【００３８】
【表４】
2016515540.tif 000005
【００３９】
それゆえ、組成物中のシリビンでの処置に応答した、コントロールに比較して高いＴＢＡＲＳ値を有する群２における患者と対照的に、基本状態時にコントロール群に比べて低いＴＢＡＲＳ値を有した群１における患者は、本発明の組成物での処置後に変化を示さなかった。
【００４０】
それゆえ、本発明の組成物の使用は、群２のみの肥満度指数、インスリン、およびインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ）を減少し、従って、この群の患者についてのみ、代謝症候群およびＮＡＳＨの処置を決定した。
【実施例３】
【００４１】
群２のリピドームプロフィールの正常化
代謝症候群および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を患う２０人の患者を、実施例２において示したように２つの群に分け、４分包／日の用量にて、１２カ月間、本発明の組成物で処置した。
【００４２】
代謝症候群およびＮＡＳＨを患う２０人の患者、ならびにコントロール群における２０人の健常な被験体の血清に対して、リピドミクス分析を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって行った。主ピークに対応する、分析において調査されたリピドーム種は以下であった：
Ｌｙｓｏ：リゾホスファチジルコリン（これは種々の長さを有する脂肪酸、およびＣ−１位での飽和結合の異なる組み合わせを有し得る）。
Ｌｙｓｏ  ＰＣ  １６：０：パルミチン酸含有リゾホスファチジルコリン
Ｌｙｓｏ  ＰＣ  １８：２  リノール酸含有リゾホスファチジルコリン
Ｌｙｓｏ  ＰＣ  １８：１  オレイン酸含有リゾホスファチジルコリン
Ｌｙｓｏ  ＰＣ  １８：０  ステアリン酸含有リゾホスファチジルコリン
ＳＭ：スフィンゴミエリン
ＰＣ：ホスファチジルコリン（これは、種々の長さを有する脂肪酸、ならびにＣ−１およびＣ２位での飽和結合の異なる組み合わせを有し得る）。
ＰＣ  １６：０／１８：２  Ｃ−１位においてパルミチン酸の鎖、およびＣ２位においてリノール酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １６：０／１８：１  Ｃ−１位においてパルミチン酸の鎖、およびＣ２位においてオレイン酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：１／１８：２  Ｃ−１位においてオレイン酸の鎖、およびＣ２位においてリノール酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：０／１８：２  Ｃ−１位においてステアリン酸の鎖、およびＣ２位においてリノール酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：１／１８：１  Ｃ−１位においてオレイン酸の鎖、およびＣ２位においてオレイン酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：２／１８：２  Ｃ−１位においてオレイン酸の鎖、およびＣ２位においてリノール酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：０／１８：２  Ｃ−１位においてステアリン酸の鎖、およびＣ２位においてリノール酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：１／２０：４  Ｃ−１位においてオレイン酸の鎖、およびＣ２位においてアラキドン酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：０／２０：４  Ｃ−１位においてステアリン酸の鎖、およびＣ２位においてアラキドン酸の鎖を有するホスファチジルコリン
ＰＣ  １８：０／２０：３  Ｃ−１位においてステアリン酸の鎖、およびＣ２位においてホモ−ｇ−リノレン酸の鎖を有するホスファチジルコリン。
【００４３】
次いで、患者の血清のプール、すなわち、群１に属する患者の血清のプールおよび群２における患者の血清のプールを作製した。また、コントロール群に属する被験体についての血清のプールを作製した。処置の前および処置の後に、プールを回収しそして分析した。各プールについて、患者自身の血清から得た有機抽出物のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析のグラフを描いた。
【００４４】
図１は、以下のグラフを示す：スペクトログラムａ．は、正常な被験体（コントロール群）のプールのリピドームプロフィールを報告し、スペクトログラムｂ．は、群１に属する患者のプールのリピドームプロフィールを示し、およびスペクトログラムｃ．は、群２に属する患者のプールのリピドームプロフィールを示す（ゼロ時間にて）。
【００４５】
図１から明らかであるように、群１および群２の患者の両方は、コントロール群のプロフィールとは異なるリピドームプロフィールを有した。具体的には、全ての試験した種は、コントロール被験体の量よりも低い量において、患者の血清に存在した（実験は３回反復した）。
【００４６】
次いで、患者の２つの群は、本発明の組成物での処置を受けた。４分包／日での１２カ月間の処置後、患者の血清のプールを、これについて質量分析を再度行い、分析した。図２は、図１の群１および群２における同じ患者の、但しシリビンでの１２カ月の処置後の、プールの質量分析を示す。
【００４７】
図２から明らかであるように、群１における患者のプールのスペクトラムは、検出された脂質種の量がゼロ時間でのように、いまだなお低かったことを示し、そして実際、いくつかの種について、量はより減少された。
【００４８】
逆に、Ｔ１２での群２におけるリピドームプロフィール（図ｅ）において示される）は、コントロール群のリピドームプロフィールにより類似し、従って、本発明の組成物での処置後に試験した場合、正常化がリピドームプロフィールについて生じたことを実証した。
【００４９】
次いで、質量分析からの値の強度を正規化し、そしてその値を以下の表５に示す：
【００５０】
【表５】
2016515540.tif 000006
【００５１】
それゆえ、正規化データは、図から明らかであることを確認した。群２のＮＡＳＨ患者において、遊離コレステロール、スフィンゴミエリン、およびホスファチジルコリンの増加された循環レベルが、処置の１２カ月後に見出され得た。これらの種の強度は、基本状態において低く、そしてシリビンを含む組成物での処置後にコントロール値に回復した。
【００５２】
さらに、リピドーム分析データは、高いＴＢＡＲＳ値を有する患者の群（群２）において、シリビンを含む組成物での処置は、ホスファチジルコリン／アラキドン酸の比率における改善を誘導したことを示す。周知であるように、スフィンゴミエリンはゴルジ装置の内腔において合成され、次いで特定の運搬体により細胞膜レベルに輸送される。スフィンゴミエリンはコレステロールに対して高い親和性を示し、細胞膜レベルにて、スフィンゴミエリンはこれと結合する。
【００５３】
いかなる理論にも束縛されないが、上述のデータに基づいて、本発明者らはそれゆえ、本発明に従う処置が、膜に対して「界面活性剤のような」作用を有するリゾ−ホスファチジルコリンの割合の増加を介して、遊離の循環スフィンゴミエリンおよびコレステロールの放出を触媒すると推測する。
【００５４】
実験誤差を減少するために、脂質抽出、および質量分析でのリピドームプロフィールの分析を、群１、群２、およびコントロール群の患者のプールについて数回行い、このようにして得られた結果は上述で報告された結果に重ね合わせることができ、従って群２における患者のリピドームプロフィールが正常化されたことを確認した。
【００５５】
それゆえ、リピドーム分析から得られた結果は、インシュリン血症およびインシュリン抵抗性における減少（実施例２の表３を参照のこと）と合わせると、群２の代謝症候群およびＮＡＳＨを患う患者についてのみ、シリビンを含む組成物が脂質の酸化に関与する細胞中間代謝を阻害し、代謝症候群およびＮＡＳＨに典型的な酸化ストレスを減少し、それゆえこの特異的な群の患者についてのみ、同じく処置の効果を有すること示す。
【図１】
2016515540.tif 000007
【図２】
2016515540.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月10日(2015.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）における代謝的酸化変化の処置のための薬剤を製造するためのシリビンを含む組成物の使用であって、ここで処置は変化されたリピドームプロフィールを有する患者の処置であり、そしてここで変化されたリピドームプロフィールを有する患者は、ＴＢＡＲＳ試験において健常な被験体に関して高いＴＢＡＲＳ値を示す、該使用。
【請求項２】
処置が、変化されたリピドームプロフィールを有する患者のリピドームプロフィールの正常化にある、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
組成物がホスファチジルコリンと複合体化されたシリビンを含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
シリビンが、シリバム  マリアナム（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、すなわち、オオアザミ（Ｍｉｌｋ  ｔｈｉｓｔｌｅ）の抽出物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
オオアザミ抽出物のシリビン力価が、２０〜９０％、より好ましくは３０〜７０％の範囲にある、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
本発明の組成物が、３３％のシリビン力価を有するオオアザミの抽出物を含む、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
組成物がビタミンＥを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
変化されたリピドームプロフィールを有する患者が、処置後に、基本状態よりも低いＢＭＩ、ＨＯＭＡ、およびインスリンの値を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
2016515540.tif 000009
2016515540.tif 000010
2016515540.tif 000011
2016515540.tif 000012