(57)【要約】  式（Ｉ）：    【化１】2016508151.tif 000232のチオフェン置換四環式化合物およびその薬学的に許容される塩（式中、Ａ、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書に定義される通りである）を提供する。また、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するためにチオフェン置換四環式化合物を使用する方法も提供する。
2016508151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016508151.tif 000222
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａは、
【化２】
2016508151.tif 000223
であり；
Ａ’は、
【化３】
2016508151.tif 000224
であり；
Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロから選択されるか、または同一炭素原子に結合している２個のＲ１基およびこれらが結合している共通の炭素原子は、一緒になってスピロ環Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ１Ａの各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロから選択されるか、または同一環に結合している１個のＲ１Ａ基およびＲ１基は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ、または同一炭素原子に結合している２個のＲ１Ａ基およびこれらが結合している共通の炭素原子は、一緒になってスピロ環Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ１Ｂの各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロであるか、または同一環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１Ａ基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ、または同一環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１基は、一緒になって式−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を有する架橋基を形成することができ、または同一炭素原子に結合している２個のＲ１Ｂ基およびこれらが結合している共通の炭素原子は、一緒になってスピロ環Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはハロであり；
Ｒ３は、チオフェニルであり、ここで、前記チオフェニル基は、１以上の環炭素原子がＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ４の各出現は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、５または６員単環式ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ベンジルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される最大２個の置換基を表し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は、同一または異なっていてもよく、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択され得る最大３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル、５または６員単環式ヘテロアリール、−Ｏ−（５または６員単環式ヘテロアリール）、８〜１０員二環式ヘテロアリールおよび−Ｏ−（８〜１０員二環式ヘテロアリール）から選択される最大２個の置換基を表し、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記８〜１０員二環式ヘテロアリール基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記９または１０員二環式ヘテロアリール基は、３〜６員シクロアルキル基と縮合していてもよく；そしてここで、前記チオフェニル基は、ベンゼン環、５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５または６員単環式ヘテロアリール基またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基と縮合していてもよく、ここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基または４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基と共にスピロ環を形成することができ、
Ｒ７の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、６〜１０員二環式ヘテロシクロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで、前記４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記６〜１０員二環式ヘテロシクロアルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される最大５個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよく、そしてここで、前記４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；そしてここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の炭素原子に結合している２個のＲ７基は、これらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成し；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ９の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；そして
ｍの各出現は独立に、０または１である）。
【請求項２】
Ｒ３が、請求項１に記載されているように置換されていてもよい
【化４】
2016508151.tif 000225
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４の各出現が独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、
【化５】
2016508151.tif 000226
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４の各出現が独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、そして、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、最大５個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、または前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式
【化６】
2016508151.tif 000227
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｒ１は、Ｈであり；
各Ｒ１Ａは、Ｈであるか、または同一環に結合しているＲ１Ａ基およびＲ１基は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル基を形成することができ；
Ｒ３は、
【化７】
2016508151.tif 000228
であり；ここで、Ｒ３は、１以上の環炭素原子が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、メトキシ、−Ｏ−（ハロ置換フェニル）、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ハロ置換フェニルおよび−ＣＮから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５の各出現は独立に、Ｈ、メチルおよびＦから選択され；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項７】
式
【化８】
2016508151.tif 000229
を有する請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ３は、
【化９】
2016508151.tif 000230
であり、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、前記テトラヒドロピラニル基は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記テトラヒドロピラニル基は、環炭素原子上でスピロ環シクロプロピル基で置換されていてもよく；
Ｒ８の各出現は、メチルである）。
【請求項８】
Ｒ７の各出現が独立に、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【化１０】
2016508151.tif 000231
から選択され；そして
Ｒ８の各出現がメチルである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、シクロプロピル、エチル、シクロペンチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはイソブチルであり；そして、Ｒ５がＦである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
上記明細書に記載の１〜８５３と番号を付けられたいずれかの化合物もしくはその立体異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第３の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要とする患者においてＨＣＶ複製を阻害するまたはＨＣＶによる感染を治療するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ＨＣＶに感染した患者を治療する方法であって、前記患者のＨＣＶによる感染を治療するのに有効な量の、（ｉ）請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、または（ｉｉ）請求項１１から１３のいずれかに記載の組成物、を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
ペグ化インターフェロンαおよびＨＣＶプロテアーゼを前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
リバビリンを前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
１〜３種の追加の治療剤を前記患者に投与するステップをさらに含み、ここで、前記追加の治療剤は、それぞれ独立に、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記１〜３種の追加の治療剤がＭＫ−５１７２を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記１〜３種の追加の治療剤がＧＳ−７９７７を含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチオフェン置換四環式化合物、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するためにチオフェン置換四環式化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。これらのＨＣＶ感染個体の相当数が、しばしば致命的な肝硬変および肝細胞癌を含む重度の進行性肝疾患を発症する。
【０００３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害剤の同定に近年注目が集まっている。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは一定の酵素機能を欠く４４７アミノ酸リンタンパク質である。これは、リン酸化状態に応じてゲル上を５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして泳動する（Ｔａｎｊｉら  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０〜３９８６（１９９５））。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは複製複合体に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの産生への切り替えを担い得る（Ｈｕａｎｇ，Ｙら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１〜９（２００７））。
【０００４】
多環式ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号明細書、第２００８００４４３７９号明細書、第２００８００５０３３６号明細書、第２００８００４４３８０号明細書、第２００９０２０２４８３号明細書および第２００９０２０４７８号明細書を参照されたい。縮合三環式部分を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が国際公開第１０／０６５６８１号パンフレット、第１０／０６５６６８号パンフレットおよび第１０／０６５６７４号パンフレットに開示されている。
【０００５】
他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ感染しているヒトのウイルス負荷を減少させるためのその使用が米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号明細書に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８００４４３７９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８００５０３３６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８００４４３８０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９０２０２４８３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９０２０４７８号明細書
【特許文献７】国際公開第１０／０６５６８１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第１０／０６５６６８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第１０／０６５６７４号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔａｎｊｉら  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０〜３９８６（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，Ｙら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１〜９（２００７）
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本発明は、式
【０００９】
【化１】
2016508151.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａは、
【００１０】
【化２】
2016508151.tif 000004
であり；
Ａ’は、
【００１１】
【化３】
2016508151.tif 000005
であり；
Ｒ１の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロから選択され、または同一炭素原子に結合している２個のＲ１基およびこれらが結合している共通の炭素原子は、一緒になってスピロ環Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ１Ａの各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびハロから選択され、または同一環に結合している１個のＲ１Ａ基およびＲ１基は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ、または同一炭素原子に結合している２個のＲ１Ａ基およびこれらが結合している共通の炭素原子は、一緒になってスピロ環Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ１Ｂの各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはハロであるか、または同一環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１Ａ基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ、または同一環に結合しているＲ１Ｂ基およびＲ１基は、一緒になって式−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を有する架橋基を形成することができ、または同一炭素原子に結合している２個のＲ１Ｂ基およびこれらが結合している共通の炭素原子は、一緒になってスピロ環Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはハロであり；
Ｒ３は、チオフェニルであり、ここで、チオフェニル基は、１以上の環炭素原子がＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ４の各出現は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ７）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、５または６員単環式ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ベンジルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される最大２個の置換基を表し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は、同一または異なっていてもよく、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択され得る最大３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル、５または６員単環式ヘテロアリール、−Ｏ−（５または６員単環式ヘテロアリール）、８〜１０員二環式ヘテロアリールおよび−Ｏ−（８〜１０員二環式ヘテロアリール）から選択される最大２個の置換基を表し、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、前記４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記８〜１０員二環式ヘテロアリール基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記９または１０員二環式ヘテロアリール基は、３〜６員シクロアルキル基と縮合していてもよく；そしてここで、前記チオフェニル基は、ベンゼン環、５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、５または６員単環式ヘテロアリール基またはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基と縮合していてもよく、ここで、前記５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記５または６員単環式ヘテロアリール基および前記Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基または４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル基と共にスピロ環を形成することができ、
Ｒ７の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル、６〜１０員二環式ヘテロシクロアルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｍ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで、前記４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル基、前記６〜１０員二環式ヘテロシクロアルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から選択される最大５個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよく、そしてここで、前記４〜８員単環式ヘテロシクロアルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；そしてここで、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の炭素原子に結合している２個のＲ７基は、これらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成し；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ９の各出現は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ６〜Ｃ１０アリールから選択され；そして
ｍの各出現は独立に、０または１である）
を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物（本明細書では「チオフェン置換四環式化合物」とも呼ばれる）およびその薬学的に許容される塩は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性を阻害する、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するのに有用となり得る。いかなる具体的な理論によっても拘束されないが、チオフェン置換四環式化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害することによってＨＣＶウイルス複製を阻害すると考えられる。
【００１３】
したがって、本発明は、患者のＨＣＶ感染を治療または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の詳細は以下の付随する詳細な説明に示される。
【００１５】
本明細書に記載されるものと類似のいずれの方法および材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、実例となる方法および材料をここで記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載され、またはこれらから明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、新規なチオフェン置換四環式化合物、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するためにチオフェン置換四環式化合物を使用する方法に関する。
定義および略語
本明細書で使用される用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味はその各出現において独立である。それにもかかわらず、特に明示しない限り、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用する。化学名、一般名および化学構造が、同じ構造を記載するために互換的に使用され得る。化学化合物を化学構造と化学名の両方を用いて言及し、構造と名前との間にあいまいさが存在する場合には、構造が優先する。特に明示しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかにかかわらず、これらの定義を適用する。したがって、「アルキル」の定義を、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」等の「アルキル」部分に適用する。
【００１７】
本明細書、および本開示の全体にわたって使用する場合、以下の用語は、特に明示しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００１８】
「患者」はヒトまたはヒト以外の哺乳動物である。一実施形態では、患者がヒトである。別の実施形態では、患者がチンパンジーである。
【００１９】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を患っている患者に投与すると、所望の治療、改善、阻害または予防効果を産するのに有効なチオフェン置換四環式化合物および／または追加の治療剤、あるいはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量はそれぞれの個々の剤または全体としての組み合わせを指すことができ、ここで、投与される全ての剤の量が一緒になって有効であるが、組み合わせの成分剤は個々に有効量で存在していなくてもよい。
【００２０】
ＨＣＶウイルス感染症またはＨＣＶウイルス関連障害に関して本明細書で使用される「予防する」という用語は、ＨＣＶ感染の可能性を低下させることを指す。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合に置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、約１個〜約２０個の炭素原子を含有し得る。一実施形態では、アルキル基は約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。異なる実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または約１個〜約４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含有する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は未置換であっても、同一または異なっていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立に、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アルキル基が直鎖である。別の実施形態では、アルキル基が分岐である。特に明示しない限り、アルキル基は未置換である。
【００２２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、かつその水素原子の１個が結合に置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分岐であってもよく、約２個〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態では、アルケニル基は約２個〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルケニル基は約２個〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は未置換であっても、同一または異なっていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立に、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。特に明示しない限り、アルケニル基は未置換である。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、かつその水素原子の１個が結合に置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分岐であってもよく、約２個〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態では、アルキニル基は約２個〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルキニル基は約２個〜約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は未置換であっても、同一または異なっていてもよい１以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立に、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。特に明示しない限り、アルキニル基は未置換である。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換えられた、上に定義されるアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基は１個〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分岐である。別の実施形態では、アルキレン基は直鎖である。一実施形態では、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、約６個〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、アリール基が約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、同一または異なっていてもよく、本明細書において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基はシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合していてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はフェニルである。特に明示しない限り、アリール基は未置換である。
【００２６】
本明細書で使用される「アリーレン」という用語は、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによる、上に定義されるアリール基から得られる二価基を指す。アリーレン基は、約６個〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式環系から得られ得る。一実施形態では、アリーレン基は約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一または異なっていてもよい、本明細書において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。アリーレン基は二価であり、かつアリーレン基上のいずれかの利用可能な結合がアリーレン基に隣接するいずれかの基と結合することができる。例えば、アリーレン基が
【００２７】
【化４】
2016508151.tif 000006
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【００２８】
【化５】
2016508151.tif 000007
の両方を表すと理解される。
【００２９】
一実施形態では、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合していてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態では、アリーレン基は未置換である。別の実施形態では、アリーレン基は、
【００３０】
【化６】
2016508151.tif 000008
である。
【００３１】
特に明示しない限り、アリーレン基は未置換である。
【００３２】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、約３個〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、シクロアルキルは約５個〜約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルキルは約３個〜約７個の環原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルキルは約５個〜約６個の環原子を含有する。「シクロアルキル」という用語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合した、上に定義されるシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、本明細書において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は未置換である。「３〜６員シクロアルキル」という用語は、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。特に明示しない限り、シクロアルキル基は未置換である。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。このようなシクロアルキル基（本明細書では「シクロアルカノイル」基とも呼ばれる）の実例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【００３３】
【化７】
2016508151.tif 000009
を含む。
【００３４】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、約４個〜約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の環内二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは約４個〜約７個の環炭素原子を含有する。別の実施形態では、シクロアルケニルは５個または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどを含む。シクロアルケニル基は、同一または異なっていてもよい、本明細書において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。一実施形態では、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。「４〜６員シクロアルケニル」という用語は、４〜６個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。特に明示しない限り、シクロアルケニル基は未置換である。
【００３５】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１以上がハロゲンで置き換えられた、上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態では、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３を含む。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１以上が−ＯＨ基で置き換えられた、上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を含む。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、約５個〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指し、環原子の１〜４個は独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、かつ残りの環原子は炭素原子である。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式であり、かつ９個または１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよい、本明細書において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、かつヘテロアリールのいずれの窒素原子も対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合した上に定義されるヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびこれらの全ての異性体型を含む。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基はベンゼン環に縮合した５〜６員ヘテロアリール基を含む。特に明示しない限り、ヘテロアリール基は未置換である。
【００３９】
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール基の環炭素または環ヘテロ原子から水素原子を除去することによる、上に定義されるヘテロアリール基から得られる二価基を指す。ヘテロアリーレン基は約５個〜約１４個の環原子を含む単環式または多環式環系から得られ、ここで、環原子の１〜４個は、互いに独立にＯ、ＮまたはＳであり、かつ残りの環原子は炭素原子である。ヘテロアリーレン基は、同一または異なっていてもよい、本明細書において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基は環炭素原子を介してまたは空いた原子価を有する窒素原子によって連結されており、かつヘテロアリーレンのいずれの窒素原子も対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリーレン」という用語は、ベンゼン環に縮合した上に定義されるヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（Ｎ−置換ピリドニルに由来するものを含む）、イソキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびこれらの全ての異性体型を含む。「ヘテロアリーレン」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどの部分飽和ヘテロアリーレン部分を指す。ヘテロアリーレン基は二価であり、かつヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合がヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基と結合することができる。例えば、ヘテロアリーレン基が
【００４０】
【化８】
2016508151.tif 000010
である「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」基は、
【００４１】
【化９】
2016508151.tif 000011
の両方を表すと理解される。
【００４２】
一実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は約５個〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は二環式であり、かつ９個または１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は５員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基が６員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基はベンゼン環に縮合した５または６員単環式ヘテロアリーレン基を含む。特に明示しない限り、ヘテロアリーレン基は未置換である。
【００４３】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３個〜約１１個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を指し、ここで、環原子の１〜４個は独立に、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、そして環原子の残りは炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、かつ約３個〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、かつ約４個〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式であり、かつ約７個〜約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。環系には隣接する酸素および／または硫黄原子が存在しない。ヘテロシクロアルキル環中のいずれの−ＮＨ基も、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していてもよく、このような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合した、上に定義されるヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、本明細書において以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびこれらの全ての異性体型を含む。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実例としては、
【００４４】
【化１０】
2016508151.tif 000012
を含む。
【００４５】
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の実例は、
【００４６】
【化１１】
2016508151.tif 000013
である。
【００４７】
一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、５員単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は６員単環式ヘテロシクロアルキルである。「３〜６員単環式シクロアルキル」という用語は、３〜６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。「４〜６員単環式シクロアルキル」という用語は、４〜６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。「７〜１１員二環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を指す。特に明示しない限り、ヘテロシクロアルキル基は未置換である。
【００４８】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が４〜１０個の環原子および少なくとも１個の環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する上に定義されるヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は環炭素または環窒素原子を介して連結され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は４〜６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、かつ５個または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は１以上の環系置換基（「環系置換基」は上に定義される通りである）で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含む。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子はカルボニル基として官能化されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は５員ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は６員ヘテロシクロアルケニルである。「４〜６員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、４〜６個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。特に明示しない限り、ヘテロシクロアルケニル基は未置換である。
【００４９】
「環系置換基」の例としては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から選択される）を含む。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）に同時に置き換わる単一部分も意味し得る。このような部分の例には例えば、
【００５０】
【化１２】
2016508151.tif 000014
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがある。
【００５１】
本明細書で使用される「シリルアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１以上がＳｉ（ＲＸ）３基で置き換えられており、ここで、ＲＸの各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたは３〜６員シクロアルキル基である上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態では、シリルアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、シリルアルキル基は−Ｓｉ（ＣＨ３）３部分を含有する。シリルアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３を含む。
【００５２】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が指示される基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、存在する状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらす。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化によりなお十分に強い化合物が意味される。
【００５３】
本明細書で使用される「実質的な精製型の」という用語は、化合物が合成法（例えば、反応混合物から）、天然源、またはこれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理状態を指す。「実質的な精製型の」という用語はまた、本明細書に記載されるまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができるほど十分な純度の、化合物が本明細書に記載されているもしくは当業者に周知の１つまたは複数の精製法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の化合物の物理状態を指す。
【００５４】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表の不満足な原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると仮定されることにも留意すべきである。
【００５５】
化合物の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは基が、化合物が反応を受ける際、保護された部位での望ましくない副反応を妨げるための修飾型であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークなどの標準的テキストを参照することによって認識される。
【００５６】
任意の置換基または変数（例えば、アルキル、Ｒ６、Ｒａ等）が任意の構成成分または式（Ｉ）中で２回以上生じる場合、特に明示しない限り、各出現のその定義は他の全ての出現のその定義から独立している。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図している。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で熟慮される。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されてチオフェン置換四環式化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血中での加水分解などの種々の機構（例えば、代謝または化学プロセス）によって起こり得る。
【００５９】
例えば、チオフェン置換四環式化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜６個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基によって置き換えられることによって形成されるエステルを含むことができる。
【００６０】
同様に、チオフェン置換四環式化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸から選択される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型の水酸基の除去から得られる基）などの基によって置き換えられることによって形成され得る。
【００６１】
チオフェン置換四環式化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子が、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルである）、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、かつＹ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、かつＹ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基によって置き換えられることによって形成され得る。
【００６２】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには以下のグループが含まれる：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および、（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてもよい。
【００６３】
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和型ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和型で存在することができ、本発明は、溶媒和型と非溶媒和型の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴う。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれると、単離が可能となる。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６４】
本発明の１以上の化合物は溶媒和物に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１（２００４）は、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル中ならびに水からの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５（１）項目１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、発明の化合物を室温より高温で所望の量の所望の溶媒（有機もしくは水またはこれらの混合物）に溶解するステップと、溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、これを標準的方法によって単離するステップとを含む。例えば、ＩＲ分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００６５】
チオフェン置換四環式化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成することができる。本明細書におけるチオフェン置換四環式化合物への言及は、特に明示しない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される「（１または複数の）塩」という用語は、無機および／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基によって形成される塩基性塩を表す。さらに、チオフェン置換四環式化合物が、限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「（１または複数の）塩」という用語に含まれる。一実施形態では、塩は薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で、チオフェン置換四環式化合物を等量などの一定量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
【００６６】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが含まれる。さらに、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）チューリッヒ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）−３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ワシントンＤ．Ｃ．ウェブサイト上）によって考察されている。これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）による塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）による塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルならびにブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
【００６８】
全てのこのような酸塩および塩基塩が本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、また全ての酸および塩基塩が、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離型と同等であるとみなされる。
【００６９】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法によって、その物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発材料を用いるまたは塩分割技術を使用することによっても調製され得る。また、チオフェン置換四環式化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはキラルクロマトグラフィー技術を用いて直接分離することもできる。
【００７０】
チオフェン置換四環式化合物は異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、全てのこのような型が本発明の範囲に包含される。例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型は本発明に含まれる。
【００７１】
エナンチオマー型（不斉炭素の不在下でさえ存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）は、本発明の範囲内であることが意図される。チオフェン置換四環式化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００７２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよく、又は、例えば、ラセミ体としてまたは全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されるＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく準用することが意図される。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物中、原子がその天然同位体豊富物で存在してもよく、又は原子の１以上が同じ原子番号を有するが天然で優勢に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する特定の同位元素に人工的に富化されてもよい。本発明は一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体バリエーションを含むものとされる。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型にはプロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは天然で見られる優勢な水素同位体である。重水素への富化により、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少などの一定の治療的利点が得られ得、或いは生物学的試料の特徴付けのための基準として有用な化合物が提供され得る。式（Ｉ）の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術、あるいは適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いた本明細書のスキームおよび実施例に記載される方法と類似の方法によって過度の実験をすることなく調製することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子の１以上を重水素で置き換えられている。
【００７４】
チオフェン置換四環式化合物、ならびにチオフェン置換四環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形型は、本発明に含まれることが意図されている。
【００７５】
以下の略語が以下で使用され、以下の意味を有する：Ａｃはアシルであり；ＡｃＣｌは塩化アセチルであり；ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃは酢酸であり；Ａｍｐｈｏｓは（４−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノフェニル）−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィンであり；Ａｑは水性であり；ＢＦ３・ＯＥｔ２は三フッ化ホウ素エーテラートであり；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２ＯはＢｏｃ無水物であり；Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨはＢｏｃ保護プロリンであり；Ｌ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨはＢｏｃ保護Ｌ−バリンであり；ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ＣＢＺまたはＣｂｚはカルボベンゾキシであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンであり；デス−マーチン試薬は１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンであり；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；Ｅｔ３ＮまたはＮＥｔ３はトリエチルアミンであり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは高分解能質量分析であり；ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり；ＬＲＭＳは低分解能質量分析であり；ＭｅＩはヨードメタンであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体であり；ピナコール２Ｂ２はビス（ピナコラト）ジボロンであり；ＰＰＴＳはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートであり；ＲＰＬＣは逆相液体クロマトグラフィーであり；Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆは１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）であり；ＳＥＭ−Ｃｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドであり；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり；ＴＢＤＭＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏは無水トリフリック酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；そして、ＴｏｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロリドである。
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００７６】
【化１３】
2016508151.tif 000015
のチオフェン置換四環式化合物およびその薬学的に許容される塩
（式中、Ａ、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上に定義される）
を提供する。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００７８】
別の実施形態では、Ｒ２はハロである。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ３は、
【００８１】
【化１４】
2016508151.tif 000016
である。
【００８２】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【００８３】
【化１５】
2016508151.tif 000017
である。
【００８４】
一実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００８５】
別の実施形態では、Ｒ５はＦである。
【００８６】
一実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ５員ヘテロシクロアルキル基である。
【００８７】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ６員ヘテロシクロアルキル基である。
【００８８】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【００８９】
【化１６】
2016508151.tif 000018
から選択される。
【００９０】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【００９１】
【化１７】
2016508151.tif 000019
から選択される。
【００９２】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【００９３】
【化１８】
2016508151.tif 000020
から選択される。
【００９４】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【００９５】
【化１９】
2016508151.tif 000021
である。
【００９６】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【００９７】
【化２０】
2016508151.tif 000022
（式中、Ｒ１３の各出現は、独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである）
である。
【００９８】
一実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立に、
【００９９】
【化２１】
2016508151.tif 000023
（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；そして
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【０１００】
一実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立に、
【０１０１】
【化２２】
2016508151.tif 000024
（式中、Ｒ７は、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【０１０２】
【化２３】
2016508151.tif 000025
から選択され；そして
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒ４の各出現は、独立に、
【０１０４】
【化２４】
2016508151.tif 000026
から選択される。
【０１０５】
一実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【０１０６】
【化２５】
2016508151.tif 000027
から選択され；
Ｒ４の各出現は、独立に、
【０１０７】
【化２６】
2016508151.tif 000028
（式中、Ｒ７は、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【０１０８】
【化２７】
2016508151.tif 000029
から選択され；そして
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【０１０９】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【０１１０】
【化２８】
2016508151.tif 000030
から選択され、そして
Ｒ４は、
【０１１１】
【化２９】
2016508151.tif 000031
である。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ
【０１１３】
【化３０】
2016508151.tif 000032
（式中、Ｒ１３の各出現は、独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである）
であり；
Ｒ４の各出現は、独立に、
【０１１４】
【化３１】
2016508151.tif 000033
（式中、Ｒ７は、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【０１１５】
【化３２】
2016508151.tif 000034
から選択され；そして
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
である。
【０１１６】
別の実施形態では、ＡおよびＡ’は、それぞれ独立に、
【０１１７】
【化３３】
2016508151.tif 000035
から選択され；
Ｒ４の各出現は、独立に、
【０１１８】
【化３４】
2016508151.tif 000036
（式中、Ｒ７は、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【０１１９】
【化３５】
2016508151.tif 000037
から選択され；そして
Ｒ８は、メチルである）
である。
【０１２０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物についての変数Ａ、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に選択される。
【０１２１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製型である。
【０１２２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１２３】
【化３６】
2016508151.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｒ１は、Ｈであり；
各Ｒ１Ａは、Ｈであるか、または同一環に結合しているＲ１Ａ基およびＲ１基は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル基を形成することができ；
Ｒ３は
【０１２４】
【化３７】
2016508151.tif 000039
であり、
Ｒ３は１以上の環炭素原子上で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、メトキシ、−Ｏ−（ハロ置換フェニル）、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ハロ置換フェニルおよび−ＣＮから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ５の各出現は独立に、Ｈ、メチルおよびＦから選択され；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび４〜６員単環式ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子上でスピロ環Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ８の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
を有する。
【０１２５】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物についての変数Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に選択される。
【０１２６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、実質的に精製型である。
【０１２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）
【０１２８】
【化３８】
2016508151.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ３は、
【０１２９】
【化３９】
2016508151.tif 000041
であり、
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ７の各出現は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、前記テトラヒドロピラニル基は、それぞれ独立に、ハロ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される最大５個の基で置換されていてもよく、そしてここで、前記テトラヒドロピラン基は、環炭素原子上でスピロ環シクロプロピル基で置換されていてもよく；
Ｒ８の各出現は、メチルである）
を有する。
【０１３０】
一実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒ７の各出現は、イソプロピル、−ＣＦ（ＣＨ３）２、
【０１３１】
【化４０】
2016508151.tif 000042
から選択され；そして
Ｒ８の各出現は、メチルである。
【０１３２】
一実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒａは、シクロプロピル、エチル、シクロペンチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである。
【０１３３】
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒａは、シクロプロピル、エチル、シクロペンチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはイソブチルであり；そして、Ｒ５はＦである。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒａは、シクロプロピル、エチル、シクロペンチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはイソブチルであり；Ｒ５はＦであり；そしてＲ７の各出現は、独立に、イソプロピルまたは−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０１３５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物について、Ｒａは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；Ｒ５は、Ｆであり；そしてＲ７の各出現は、独立に、イソプロピルまたは−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０１３６】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物についての変数Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に選択される。
【０１３７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、実質的に精製型である。
【０１３８】
一実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物についての変数Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に選択される。
【０１３９】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物は、実質的に精製型である。
【０１４０】
本発明の他の実施形態は以下を含む：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０１４１】
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【０１４２】
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物。
【０１４３】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤、の医薬組み合わせであって、式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤が、それぞれ組み合わせてＨＣＶ複製を阻害する、あるいはＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させるのに有効となる量で使用される組み合わせ。
【０１４４】
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組み合わせ。
【０１４５】
（ｆ）有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０１４６】
（ｇ）有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させる方法。
【０１４７】
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種の第２の治療剤と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法。
【０１４８】
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法。
【０１４９】
（ｊ）（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０１５０】
（ｋ）（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要とする対象においてＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させる方法。
【０１５１】
本発明はまた、（ａ）医薬；（ｂ）ＨＣＶ複製を阻害すること、あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染を治療するおよび／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を減少させる、（ｉ）そのことに、（ｉｉ）薬剤として、または（ｉｉｉ）薬剤の調製に使用するための、本発明の化合物を含む。これらの使用では、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染症薬および免疫調節薬から選択される１以上の第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１５２】
本発明の追加の実施形態は、上記（ａ）〜（ｋ）に示される医薬組成物、組み合わせおよび方法、ならびに前段に示される使用を含み、ここで、使用される本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特徴の１つの化合物である。これらの実施形態の全てで、化合物が適切に薬学的に許容される塩または水和物の形態で使用されてもよい。
【０１５３】
上記（ａ）〜（ｋ）として提供される組成物および方法の実施形態が、実施形態の組み合わせの結果としてのこのような実施形態を含む、化合物の全ての実施形態を含むと理解されることがさらに理解されるべきである。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下の実施例で示される化合物１〜８５１、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
チオフェン置換四環式化合物の使用
チオフェン置換四環式化合物は、患者のウイルス感染症を治療または予防するためにヒトおよび獣医学で有用である。一実施形態では、チオフェン置換四環式化合物は、ウイルス複製の阻害剤となり得る。別の実施形態では、チオフェン置換四環式化合物は、ＨＣＶ複製の阻害剤となり得る。したがって、チオフェン置換四環式化合物は、ＨＣＶなどのウイルス感染症を治療するのに有用である。本発明によると、チオフェン置換四環式化合物はウイルス感染症の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０１５５】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者のウイルス感染症を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
フラビウイルス科ウイルスの治療または予防
チオフェン置換四環式化合物は、フラビウイルス科ファミリーのウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療または予防するのに有用となり得る。
【０１５６】
本方法を用いて治療または予防することができるフラビウイルス科感染症の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病  、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、西ナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染症が挙げられる。
【０１５７】
一実施形態では、治療されるフラビウイルス科感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
ＨＣＶ感染の治療または予防
チオフェン置換四環式化合物は、ＨＣＶ複製の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の減少、ならびに細胞系でのＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生の阻害に有用である。例えば、チオフェン置換四環式化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的針穿刺または手術もしくは他の医療処置中の患者血液への暴露のような手段によるＨＣＶへの疑わしい過去の暴露後にＨＣＶによる感染を治療するのに有用である。
【０１５８】
一実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は、Ｃ型急性肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は、Ｃ型慢性肝炎である。
したがって、一実施形態では、本発明は、患者のＨＣＶ感染を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与すことを含む方法を提供する。具体的な実施形態では、投与される量は、患者のＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効である。別の具体的な実施形態では、投与される量は、患者のＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス産生を阻害するのに有効である。
【０１５９】
チオフェン置換四環式化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実施にも有用である。例えば、チオフェン置換四環式化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである、ＮＳ５Ａ中に変異を有する耐性ＨＣＶレプリコン細胞株を同定するのに有用である。さらに、チオフェン置換四環式化合物は、他の抗ウイルス薬のＨＣＶレプリカーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。
【０１６０】
本発明の組成物および組み合わせは、異なるＨＣＶ遺伝子型を阻害するのに有用となり得る。ＨＣＶ型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０（２）：１９２〜１９５（１９９８）に記載されているように、その抗原性、ウイルス血症レベル、もたらされた疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７４（Ｐｔ１１）：２３９１〜２３９９（１９９３）に示されている命名法が広く使用され、これが単離株を２つ以上の関連する亜型、例えば、１ａおよび１ｂを含む、６つの主要な遺伝子型１〜６に分類する。追加の遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類が基にしている系統発生学的基礎は疑問を呈されているので、７、８、９および１１型単離株が６型として、そして１０型単離株が３型として割り当て直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７８（Ｐｔ１）：４５〜５１（１９９７）参照）。主要な遺伝子型は、ＮＳ−５領域で配列決定すると５５〜７２％の間（平均６４．５％）の配列類似性を有すると定義され、型内の亜型は７５〜８６％の類似性（平均８０％）を有すると定義される（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７５（Ｐｔ５）：１０５３〜１０６１（１９９４）参照）。
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を治療または予防する本方法は、チオフェン置換四環式化合物ではない１以上の追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
【０１６１】
一実施形態では、追加の治療剤は抗ウイルス薬である。
【０１６２】
別の実施形態では、追加の治療剤は免疫抑制剤などの免疫調節薬である。
【０１６３】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者のウイルス感染症を治療する方法であって、（ｉ）少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）チオフェン置換四環式化合物以外の少なくとも１種の追加の治療剤、を患者に投与することを含み、ここで、投与される量は、一緒になってウイルス感染症を治療または予防するのに有効である、方法を提供する。
【０１６４】
本発明の併用療法を患者に投与する場合、組み合わせの治療剤、または治療剤を含む医薬組成物（類）は、例えば、順次、同時進行で、一緒に、同時になどの任意の順序で投与され得る。このような併用療法中の種々の活性剤の量は異なる量（異なる投与量）であっても同じ量（同じ投与量）であってもよい。したがって、例えば、非限定的な例示目的のために、チオフェン置換四環式化合物および追加の治療剤は、単一用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（投与量）で存在し得る。
【０１６５】
一実施形態では、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物は、追加の治療剤（類）がその予防もしくは治療効果を及ぼす期間中に投与され、逆もまた同じである。
【０１６６】
別の実施形態では、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物および追加の治療剤（類）は、このような剤は、ウイルス感染症を治療するために単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０１６７】
別の実施形態では、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物および追加の治療剤（類）は、このような剤が、ウイルス感染症を治療するために単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物および追加の治療剤（類）は相乗的に作用し、このような剤が、ウイルス感染症を治療するために単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０１６９】
一実施形態では、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物および追加の治療剤（類）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態では、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適している。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適している。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適している。
【０１７０】
本発明の併用療法を用いて治療または予防することができるウイルス感染症およびウイルス関連障害には、限定されないが、上に列挙されるものが含まれる。
【０１７１】
一実施形態では、ウイルス感染症は、ＨＣＶ感染症である。
【０１７２】
少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物および追加の治療剤（類）は、相加的または相乗的に作用することができる。相乗的組み合わせにより、低用量の１以上の剤の使用および／または低頻度の併用療法の１以上の剤の投与が可能になり得る。低用量または低頻度の１以上の剤の投与により、療法の有効性を低下させることなく療法の毒性が低下され得る。
【０１７３】
一実施形態では、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物および追加の治療剤（類）の投与により、これらの剤に対するウイルス感染症の耐性が阻害され得る。
【０１７４】
本組成物および方法で有用な追加の治療剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス構築阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な任意の剤を含む。
【０１７５】
一実施形態では、追加の治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０１７６】
別の実施形態では、追加の治療剤はウイルス複製阻害剤である。
【０１７７】
別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０１７８】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。
【０１７９】
別の実施形態では、追加の治療剤はヌクレオシド阻害剤である。
【０１８０】
別の実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。
【０１８１】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害剤である。
【０１８２】
別の実施形態では、追加の治療剤はアンチセンス剤である。
【０１８３】
別の実施形態では、追加の治療剤は治療ワクチンである。
【０１８４】
さらなる実施形態では、追加の治療剤はビリオン産生阻害剤である。
【０１８５】
別の実施形態では、追加の治療剤は抗体療法である。
【０１８６】
別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害剤である。
【０１８７】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤である。
【０１８８】
別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤である。
【０１８９】
別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。
【０１９０】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤である。
【０１９１】
別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤である。
【０１９２】
別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ  ｐ７阻害剤である。
【０１９３】
さらなる実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ侵入阻害剤である。
【０１９４】
別の実施形態では、追加の治療剤はＨＣＶ構築阻害剤である。
【０１９５】
一実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０１９６】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０１９７】
さらに別の実施形態では、追加の治療剤は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０１９８】
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。
【０１９９】
別の実施形態では、追加の治療剤は、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０２００】
一実施形態では、追加の治療剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０２０１】
別の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシドおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０２０２】
別の実施形態では、追加の治療剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０２０３】
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０２０４】
別の実施形態では、追加の治療剤はリバビリンである。
【０２０５】
本組成物および方法で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＧＳ−７９７７（ソホスブビル、Ｇｉｌｅａｄ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびにＮｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、５：８３８（２００４）に開示されているものが含まれる。
【０２０６】
本組成物および方法で有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、それだけに限らないが、国際公開第０８／０８２４８４号パンフレット、国際公開第０８／０８２４８８号パンフレット、国際公開第０８／０８３３５１号パンフレット、国際公開第０８／１３６８１５号パンフレット、国際公開第０９／０３２１１６号パンフレット、国際公開第０９／０３２１２３号パンフレット、国際公開第０９／０３２１２４号パンフレットおよび国際公開第０９／０３２１２５号パンフレットに開示されているものが含まれる。
【０２０７】
本組成物および方法で有用なインターフェロンには、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧ−インターフェロンα接合体が含まれる。「ＰＥＧ−インターフェロンα接合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα接合体には、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されている）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ニュージャージー）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されている）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されている）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、ＰＥＧインターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂ  α融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、ロクテロン制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、ロクテロンＣＲ（ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および、天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、カリフォルニア）が含まれる。
【０２０８】
本組成物および方法で有用な抗体療法剤には、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号明細書に開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体など、ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドはそれぞれ寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託された）などが含まれる。
【０２０９】
本組成物および方法で有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２１０】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、限定されないが、米国特許第７４９４９８８号明細書、第７４８５６２５号明細書、第７４４９４４７号明細書、第７４４２６９５号明細書、第７４２５５７６号明細書、第７３４２０４１号明細書、第７２５３１６０号明細書、第７２４４７２１号明細書、第７２０５３３０号明細書、第７１９２９５７号明細書、第７１８６７４７号明細書、第７１７３０５７号明細書、第７１６９７６０号明細書、第７０１２０６６号明細書、第６９１４１２２号明細書、第６９１１４２８号明細書、第６８９４０７２号明細書、第６８４６８０２号明細書、第６８３８４７５号明細書、第６８００４３４号明細書、第６７６７９９１号明細書、第５０１７３８０号明細書、第４９３３４４３号明細書、第４８１２５６１号明細書および第４６３４６９７号明細書；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号明細書、第２００２０１６０９６２号明細書、第２００５０１１９１６８号明細書、第２００５０１７６６４８号明細書、第２００５０２０９１６４号明細書、第２００５０２４９７０２号明細書および第２００７００４２９６８号明細書；ならびに国際公開第０３／００６４９０号パンフレット、第０３／０８７０９２号パンフレット、第０４／０９２１６１号パンフレットおよび第０８／１２４１４８号パンフレットに開示されているものが含まれる。
【０２１１】
本組成物および方法で有用な追加のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、限定されないが、ＳＣＨ５０３０３４（ボセプレビル、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が含まれる。
【０２１２】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、限定されないが、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６（３１）：９３４０〜９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（２５）：８９０６〜８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、８（１３）：１７１３〜１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（３３）：１１４５９〜１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７１（１０）：７４６１〜７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ、１０（５）：６０７〜６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ、２７（１）：４２〜４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号明細書および第２００７／０２７４９５１号明細書；ならびに国際公開第９８／１４１８１号パンフレット、第９８／１７６７９号パンフレット、第９８／１７６７９号パンフレット、第９８／２２４９６号パンフレットおよび第９９／０７７３４号パンフレットおよび第０５／０８７７３１号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【０２１３】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、限定されないが、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）および以下の化合物が挙げられる。
【０２１４】
【化４１】
2016508151.tif 000043
2016508151.tif 000044
2016508151.tif 000045
2016508151.tif 000046
本組成物および方法で有用なＨＣＶウイルス複製阻害剤には、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｇａｏら、Ｎａｔｕｒｅ、４６５：９６〜１００（２０１０）参照）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス剤または治療ワクチンが含まれる。
【０２１５】
本組成物および方法で有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤には、限定されないが、米国特許第７４７６６８６号明細書および第７２７３８８５号明細書；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号明細書；ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号パンフレットおよび第２００６／０１９８３２号パンフレットに開示されているものが含まれる。本組成物および方法で有用な追加のＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤には、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）が含まれる。
【０２１６】
本組成物および方法で有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害剤には、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号明細書に開示されているものが含まれる。
【０２１７】
本組成物および方法で有用な治療ワクチンには、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が含まれる。
【０２１８】
本組成物および方法で有用なさらなる追加の治療剤の例としては、限定されないが、Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、カリフォルニア）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、ペンシルバニア）；Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、コロラド）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ、カリフォルニア）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、ノースカリフォルニア）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組み合わせ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ニュージャージー）が挙げられる。
【０２１９】
ＨＣＶ感染の治療または予防のために本発明の併用療法で使用される他の剤の用量および投与レジメは、添付文書の承認された用量および投与レジメ；患者の年齢、性別および全身状態；ならびにウイルス感染症または関連する疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮して、担当臨床医によって決定され得る。組み合わせて投与する場合、チオフェン置換四環式化合物（類）と他の剤（類）を同時に（すなわち、同じ組成物でもしくは次々に別の組成物で）または順次投与することができる。組み合わせの成分を異なる投与スケジュールで与える、例えば、ある成分を１日１回投与し別の成分を６時間毎に投与する場合、または好ましい医薬組成物が異なる、例えば、一方が錠剤で一方がカプセル剤である、場合にこれが特に有用である。そのため、別々の剤形を含むキットが有利である。
【０２２０】
さらなる実施形態では、追加の治療剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンまたはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして商業的に入手可能）である場合、この剤を約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日投与量で少なくとも２４週間投与する。
【０２２１】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物を、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス構築阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な任意の剤から選択される１以上の追加の治療剤と共に投与する。
【０２２２】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシドおよびリバビリンから選択される１以上の追加の治療剤と共に投与する。併用療法は、これらの追加の治療剤の任意の組み合わせを含むことができる。
【０２２３】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンから選択される１種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２２４】
さらに別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシドおよびリバビリンから選択される２種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンと共に投与する。別の特定の実施形態では、本発明の１以上の化合物をリバビリンと共に投与する。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２２７】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される１以上の追加の治療剤と共に投与する。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される１以上の追加の治療剤と共に投与する。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンから選択される１以上の追加の治療剤と共に投与する。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される１種の追加の治療剤と共に投与する。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物をリバビリンと共に投与する。
【０２２９】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物を、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される２種の追加の治療剤と共に投与する。
【０２３０】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物をリバビリンおよび別の治療剤と共に投与する。
【０２３１】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、リバビリンおよび別の治療剤と共に投与し、追加の治療剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される。
【０２３２】
さらに別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、リバビリンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤と共に投与する。
【０２３３】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、リバビリンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に投与する。
【０２３４】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物を、リバビリンおよびボセプレビルまたはテラプレビルのいずれかと共に投与する。
【０２３５】
さらなる実施形態では、本発明の１以上の化合物を、リバビリンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に投与する。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物をリバビリンと共に投与する。
【０２３７】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物をＭＫ−５１７２と共に投与する。
【０２３８】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物をソホスブビルと共に投与する。
組成物および投与
その活性のために、チオフェン置換四環式化合物は、獣医学およびヒト医学で有用である。上記のように、チオフェン置換四環式化合物は、それを必要とする患者のＨＣＶ感染を治療または予防するのに有用である。
【０２３９】
患者に投与する場合、チオフェン置換四環式化合物を、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法では、有効成分を典型的には意図した投与形態に関して適切に選択される適切な担体材料との混和物で、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などで投与し、これらは従来の薬務と調和している。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬剤成分を、乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などの任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約０．５〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０２４０】
さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが含まれる。滑沢剤の中でも、これらの剤形に使用するために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。甘味および香味剤ならびに保存剤も必要に応じて含めてよい。
【０２４１】
液体形態製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれ、これは非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含んでもよい。
【０２４２】
使用の少し前に経口または非経口投与用の液体形態製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。このような液体形態には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０２４３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、有効成分を攪拌によってその中に均質に分散する。次いで、溶融した均質混合物を手頃な大きさの型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０２４４】
さらに、本発明の組成物は、抗ウイルス活性などの治療効果を最適化するために成分または有効成分のいずれか１以上の速度制御放出を提供するために、徐放性形態に製剤化することができる。徐放に適した剤形には、崩壊速度が異なる層または活性成分が含浸した制御放出ポリマーマトリックスを含有する層状錠剤、およびこのような含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤型またはカプセルが含まれる。
【０２４５】
一実施形態では、１以上のチオフェン置換四環式化合物を経口投与する。
【０２４６】
別の実施形態では、１以上のチオフェン置換四環式化合物を静脈内投与する。
【０２４７】
さらに別の実施形態では、１以上のチオフェン置換四環式化合物を舌下投与する。
【０２４８】
一実施形態では、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物を含む医薬製剤は単位剤形である。このような形では、製剤は、有効量の活性成分を含有する単位用量に細分される。
【０２４９】
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒またはコーティング法にしたがって調製することができ、本組成物は、一実施形態では、約０．１〜約９９％（重量または体積）のチオフェン置換四環式化合物（類）を含有することができる。種々の実施形態では、本組成物が、一実施形態では、約１〜約７０％（重量または体積）、または約５〜約６０％（重量または体積）のチオフェン置換四環式化合物（類）を含有することができる。
【０２５０】
チオフェン置換四環式化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状および大きさならびに治療する症状の重症度のような因子を考慮して担当臨床医の判断によって調整される。治療標的、患者および投与経路に応じて変動が必ず生じるが、一般的に、単独のまたは併用療法として投与する場合、少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物（類）の全１日投与量は約１〜約２５００ｍｇ／日に及び得る。一実施形態では、投与量は、約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４回分割用量で投与される。別の実施形態では、投与量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４回分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投与量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４回分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投与量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４回分割用量で投与される。別の実施形態では、投与量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４回分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投与量は、約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４回分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投与量は、約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単一用量または２〜４回分割用量で投与される。
【０２５１】
本発明の組成物は、本明細書において上に列挙されるものから選択される１以上の追加の治療剤をさらに含むことができる。したがって、一実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物またはその薬学的に許容される塩；（ｉｉ）チオフェン置換四環式化合物ではない１以上の追加の治療剤；及び、（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体、を含む組成物を提供し、組成物中の量は、一緒になってＨＣＶ感染を治療するのに有効なものである。
【０２５２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０２５３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される担体、及び、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療剤、を含む組成物を提供する。
【０２５４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される担体、および、それぞれが独立にＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される２種の追加の治療剤、を含む組成物を提供する。
キット
一態様では、本発明は、治療上有効量の少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、及び、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤、を含むキットを提供する。
【０２５５】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種のチオフェン置換四環式化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、及び、ある量の上に列挙される少なくとも１種の追加の治療剤を含むキットであって、２種以上の有効成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。一実施形態では、１以上のチオフェン置換四環式化合物と１以上の追加の治療剤が同じ容器で提供される。一実施形態では、１以上のチオフェン置換四環式化合物と１以上の追加の治療剤は別々の容器で提供される。
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の分野の当業者に知られている方法にしたがって、既知のまたは容易に調製される出発材料から調製することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法を以下の実施例で示し、以下のスキーム１〜４に一般化する。代替合成経路および類似の構造は、有機合成の分野の当業者に明らかである。
【０２５６】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ３の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
スキーム１
【０２５７】
【化４２】
2016508151.tif 000047
Ｒ３およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、かつＱ１およびＱ２はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２５８】
式Ｇ１ａのインドール化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製され得る）を、濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液中、スズで処理して式Ｇ１の化合物を得ることができる。式Ｇ１の化合物を、酸の存在下で式Ｒ３ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、式Ｇ２の四環式化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ２の化合物を酸化して、式Ｇ３の四環式化合物を得ることができる。
【０２５９】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ５の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
スキーム２
【０２６０】
【化４３】
2016508151.tif 000048
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｘはハロであり、かつＱ１およびＱ２は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２６１】
式Ｇ４ａの化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製され得る）を、ハロゲン化して式Ｇ４の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ４の化合物を、酸の存在下での式Ｇ５ａのアルデヒドとの反応を介して、または代わりに塩基の存在下での式Ｇ５ｂのジハロ化合物との反応によって、式Ｇ５の化合物に変換することができる。
【０２６２】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ１２の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
スキーム３
【０２６３】
【化４４】
2016508151.tif 000049
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、ＰＧは二級アミノ保護基であり、そして、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２６４】
式Ｇ５の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて式Ｇ６の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ６の化合物は、式Ｇ７のブロモ化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製）とのＰｄ媒介カップリングを受けて式Ｇ８の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ８の化合物を脱保護し、所望のキャップ化合物とのアミドカップリングを受けて式Ｇ９の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ９の化合物は、ビス（ピナコラト）ジボロンとのＰｄ媒介カップリングを受けて式Ｇ１０のボロン酸エステル化合物を得る。次いで、式Ｇ１０の化合物は、式Ｇ７のブロモ化合物（国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製）とのＰｄ媒介カップリングを受けて、式Ｇ１１の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ１１の化合物を脱保護し、所望のキャップ化合物とのアミドカップリングを受けて、式Ｇ１２の化合物を得ることができる。
【０２６５】
合成中間体および最終生成物のジアステレオ異性体は、キラルカラムを用いるＳＦＣまたはＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【０２６６】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ１８の化合物を製造するのに有用な方法を示している。
スキーム４
【０２６７】
【化４５】
2016508151.tif 000050
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、ＰＧは二級アミノ保護基であり、そして、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、またはメトキシもしくはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である。
【０２６８】
次いで、式Ｇ７の化合物を脱保護し、所望のキャップ化合物とのアミドカップリングを受けて、式Ｇ１２の化合物を得ることができる。式Ｇ１の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンとのＰｄ媒介カップリング反応を介して式Ｇ１４の化合物に変換することができる。次いで、式Ｇ１４の化合物は、２当量のＧ１３とのＰｄ媒介カップリングを受けて、式Ｇ１５の化合物を得ることができる。次いで、式Ｇ１５の化合物を、酸の存在下での式Ｇ１６のアルデヒドとの反応を介して式Ｇ１７の化合物に変換することができる。次いで、式Ｇ１７の化合物を酸化して式Ｇ１８の四環式化合物を得ることができる。Ｇ１８のジアステレオ異性体は、キラルカラムを用いるＳＦＣによって分離することができる。
【０２６９】
スキーム１〜４で意図される式（Ｉ）の化合物のいくつかにおいては、アミノ酸（限定されないが、プロリン、４−（Ｒ）−フルオロプロリン、４−（Ｓ）−フルオロプロリン、４，４−ジフルオロプロリン、４，４−ジメチルシリルプロリン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボン酸、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリン等など）を構造の一部として組み込む。このようなアミノ酸由来中間体を調製する方法は、有機化学文献ならびにＢａｎｃｈａｒｄの米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号明細書（２００９年３月９日公開）に記載されている。
【０２７０】
有機合成の分野の当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に含有される縮合四環式コアの合成が特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）を要し得ることを認識するだろう。これらの化合物の種々の官能基ならびにその設置および除去法に適した保護基は有機化学の技術分野で周知である。これらの方法の多くの概要は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、（１９９９）に見出すことができる。
【０２７１】
有機合成の分野の当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の縮合四環式コアを合成するためのある経路が、付属置換基の選択に応じてより望ましいものとなり得ることも認識するだろう。さらに、当業者であれば、いくつかの場合、反応の順序が官能基不適合性を回避し、したがって合成経路を調整するために本明細書に提示されるものと異なっていてもよいことを認識するだろう。
【０２７２】
有機合成の分野の当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の特定の縮合四環式コアの合成がアミド結合の構築を要することを認識するだろう。このようなアミド結合を製造するのに有用な方法には、限定されないが、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物もしくは高温でのエステル）の使用、またはアミンとのカップリング剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣｌ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）を用いた酸の使用が含まれる。
【０２７３】
式（Ｉ）の化合物の縮合四環式環系を製造するのに有用な多環式中間体の調製は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ出版ならびにＡ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編などの文献および全書に記載されている。必要な置換パターンの操作も、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ出版、ＤＨ  Ｒ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ編；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編ならびに「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」Ｗｉｌｙ−ＣＶＨ出版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ編などの全集に要約されるように、利用可能な化学文献に記載されている。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物は１以上のケイ素原子を含有してもよい。本発明で意図される化合物は、一般的に、特に注記しない限り、カルバ類似体（ｃａｒｂａ−ａｎａｌｏｇ）方法論を用いて調製することができる。ケイ素含有化合物の合成の近年の概要は、「Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｆｒｏｍ  Ａｔｏｍ  ｔｏ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｐ．ＪｕｔｚｉおよびＵ．Ｓｃｈｕｂｅｔ編；ＩＳＢＮ９７８−３−５２７−３０６４７−３に見出すことができる。シリル含有アミノ酸の調製が記載されている。Ｂｏｌｍら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ編、３９：２２８９（２０００）を参照されたい。シリル含有化合物の改善した細胞更新（Ｇｉｒａｌｔ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２８：８４７９（２００６））および低下した代謝過程の説明が記載されている（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、３８：７３（２００９））。
【０２７５】
使用する出発材料およびスキーム１〜５に示される方法を用いて調製する中間体は、所望であれば、限定されないが濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を用いて単離および精製することができる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来手段を用いて特徴付けることができる。
【０２７６】
当業者であれば、Ｚｈｅｎｇ、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｗｉｌｅｙ、２００９、ＩＳＢＮなどの公開文献ならびにテキストに示されている標準的な製剤化技術を知っているだろう。
実施例
実施例１
【０２７７】
【化４６】
2016508151.tif 000051
コア１
化合物コア１ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように調製した。化合物コア１ａ（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＳｎ（９．２ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）（濃ＨＣｌ：ＥｔＯＨ＝１：１）中溶液を、８０℃で４５分間攪拌させた。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＫＦ水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ  １０ｍＬに溶解し、石油エーテル２０ｍＬを添加し、２５℃で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、回収した固体を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄し、コア１（２．５ｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．００（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２
【０２７８】
【化４７】
2016508151.tif 000052
化合物コア２ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製した。Ｚｎ（８０．０ｇ、１．２３ｍｏｌ）を、７６℃でコア２ａ（４０．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）のＴＦＡ（４００ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を１７時間攪拌させ、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０／１〜５／１）を用いて精製し、コア２（１８．０ｇ、収率４４．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１０Ｂｒ２ＦＮＯ：３８７．９１；測定値  ３８８．０。
実施例３
【０２７９】
【化４８】
2016508151.tif 000053
化合物コア３ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製した。コア３ａ（１０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１２０ｍＬ）中のＺｎ（２０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を添加し、反応物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で約１５時間攪拌させた。冷却後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、溶液がｐＨ８になるまでＮａＨＣＯ３をゆっくり添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１〜５：１）を用いて精製し、コア３（５ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ：３４３．５９；測定値  ３４３．９。
実施例４
【０２８０】
【化４９】
2016508151.tif 000054
化合物コア４ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように調製した。５００ｍＬフラスコに、化合物コア４ａ（３０ｇ、８８．０６ｍｍｏｌ）、亜鉛（６０ｇ、９２３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３００ｍＬ）を添加した。溶液を７５℃で２４時間攪拌させた。冷却後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および水（４５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水でさらに２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％）を用いて精製し、コア４（１６．０ｇ、収率５３．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ：３４３．５９；測定値  ３４３．９。
実施例５
【０２８１】
【化５０】
2016508151.tif 000055
化合物コア３ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように調製した。コア３ａ（５０ｇ、０．１４７ｍｏｌ）のＭｅＣＮおよびＤＭＳＯ（Ｖ１：Ｖ２＝１：１）２００ｍＬ中溶液に、氷浴中０℃で、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（４１．４ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を溶液に小分けで添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳが反応完了を検出した。混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。次いで、粗生成物をプレＨＰＬＣ分離チームに移し、精製を行い、コア５が黒赤色固体（２４ｇ、収率４５％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ７ＢｒＣｌＦ２ＮＯ：３５７．９４；測定値  ３５８．１。
実施例６
【０２８２】
【化５１】
2016508151.tif 000056
化合物コア６ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように調製した。１００ｍＬフラスコに、コア６ａ（４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、亜鉛（７．７７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５９．４ｍＬ）を添加した。溶液を６５℃で１６時間攪拌させた。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水でさらに２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％）を用いて精製し、コア６（２．８ｇ、６９．６％）を得た。
実施例７
【０２８３】
【化５２】
2016508151.tif 000057
ステップ１
キャップ１ａを、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２４、１３７〜１５１に記載されているように調製した。キャップ１ａ（９ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１４．８ｇ、１４６．７ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１１．３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で約１５時間攪拌させた。反応終了後、反応溶液を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、キャップ１ｂ（１５ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ４：２７０．１１；測定値  ２７０．１。
ステップ２
キャップ１ｂを、以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離し、異性体化合物キャップ１ｂ＿１（７ｇ、収率４０％）およびキャップ１ｂ＿２（７ｇ、収率４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ４：２７０．１１；測定値  ２７０．１２。
【０２８４】
カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ３
キャップ１ｂ＿１（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で６時間攪拌させた。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。所望の化合物キャップ１ｃが白色固体（１．１ｇ、収率６７％）として得られた。
ステップ４
キャップ１ｃ（０．８７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．４４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（０．６６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応溶液を２５℃で３時間攪拌させた。反応終了後、反応溶液を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、所望の化合物キャップ１（１．２ｇ、収率６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５Ｈ８ＦＯ２：１２０．０５；測定値  １２０．２５。
実施例８
【０２８５】
【化５３】
2016508151.tif 000058
ステップ１
キャップ２ａ（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．９２９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（０．７８５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で約１５時間攪拌させた。反応終了後、反応溶液を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）を用いてｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると化合物キャップ２ｂ（０．８ｇ、収率８２％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１６ＤＮＯ４：２５３．１１；測定値  ２５３．１２。
ステップ２
キャップ２ｂを、以下の条件を用いたＳＦＣによって分離し、２つのキラル化合物キャップ２ｂ＿１およびキャップ２ｂ＿２を得た。
【０２８６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ
移動相：ＣＯ２中イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０２８７】
キャップ２ｂ＿１（０．２ｇ、収率５０％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１６ＤＮＯ４：２５３．１１；測定値  ２５３．１。
ステップ３
キャップ２ｂ＿１（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ炭素（１０％、０．１ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で６時間攪拌させた。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。キャップ２ａ＿１が白色固体（０．１ｇ、収率９８％）として得られた。
ステップ４
キャップ２ａ＿１（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．１７１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（８２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応溶液を２５℃で３時間攪拌させた。反応終了後、反応溶液を、ＨＣｌ（水中１Ｎ）を用いてｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、キャップ２（０．０８ｇ、収率５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１２ＤＮＯ４：１７７．０９；測定値  １７７．１２。
実施例９
【０２８８】
【化５４】
2016508151.tif 000059
ステップ１
キャップ３ａ（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、キャップ３ｂ（１５ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＫＯｔＢｕ（２２．４ｇ、０．２ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）中溶液を滴加した。反応溶液を２５℃で１時間攪拌させた。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、粗キャップ３ｃ（１９ｇ、収率７１％）を得た。
ステップ２
キャップ３ｃ（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＦ・Ｐｙ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。混合物を氷に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）を用いて精製し、キャップ３ｄ（４ｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３
キャップ３ｄ（１．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１）を用いて精製し、キャップ３ｅ（２ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ：２４９．１３；測定値  ２４９．１。
ステップ４
ＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍＬ）にキャップ３ｅ（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で３日間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、キャップ３ｆ（０．２ｇ、収率１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ３：２６８．１３；測定値  ２６８．２。
ステップ５
化合物キャップ３ｆ（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、以下の条件下でＳＦＣによって分離し、キャップ３ｇ−１およびキャップ３ｇ−２を得た。
【０２８９】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａに対してＢを５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
キャップ３ｇ−１（６０ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ３：２６８．１３；測定値  ２６８．２。
【０２９０】
キャップ３ｇ−２（６０ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ３：２６８．１３；測定値  ２６８．２。
ステップ６
キャップ３ｇ−２（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で１２時間攪拌させた。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物キャップ３ｈ（３０ｍｇ、収率８８％）が得られた。
ステップ７
キャップ３ｈ（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（２８．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２５℃で１２時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、キャップ３（２２ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ４．２７（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．８５（ｍ，４Ｈ），１．７８−２．０２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０
【０２９１】
【化５５】
2016508151.tif 000060
ステップ１
化合物キャップ４ａ（７３ｇ、０．５９ｍｏｌ）のエタノール中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）を添加し、反応物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、３５℃で１７時間攪拌させた。反応物をＣＥＬＩＴＥを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、キャップ４ｂ（７６ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
キャップ４ｂ（７４．７ｇ、０．５７ｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（４．８３ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（６．８４ｇ、５７ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、ＴＥＭＰＯ（０．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、激しく攪拌下、０℃で１時間にわたってＮａＣｌＯ水溶液（４７．１ｇ、０．６３ｍｏｌ、５％〜７％）で処理した。次いで、全系を２５℃で５時間攪拌させ、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、化合物キャップ４ｃを淡黄色油（７２．２ｇ、収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝２４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３
キャップ４ｄ（１２４ｇ、０．３８ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＢＵ（５７．２ｇ、．０３８ｍｏｌ）を滴加した。次いで、化合物キャップ４ｃ（７２．２ｇ、０．５６ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌させた。溶媒を除去した後、得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ４ｅ（９０ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ：７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
ステップ４
キャップ４ｅ（４５ｇ、０．１３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、３ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２（３５ｐｓｉ）下、２５℃で８時間攪拌させた。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。キャップ４ｆが無色油（２７．８ｇ、収率１００％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ）δ：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５
キャップ４ｆ（２７．８ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１１．０５ｇ、０．２８ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を添加し、反応溶液を３５時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗キャップ４ｇを次のステップに直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１７ＮＦＯ３：１８８．１２；測定値：１８８．１。
ステップ６
キャップ４ｇ（２６．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２６０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（２．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１４．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応溶液を２５℃で３時間攪拌させた。反応終了後、反応溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、キャップ４ｈ（１６ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４６．１３；測定値：２４６．１。
ステップ７
以下の方法によって、化合物キャップ４ｈ（１６ｇ）をＳＦＣによって分離し、化合物キャップ４を得た。
【０２９２】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＹ−５、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａに対してＢを５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
化合物キャップ４（５．４ｇ、収率３４％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：４．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
【０２９３】
【化５６】
2016508151.tif 000061
ステップ１
キャップ５ｂ（１．１６３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＢＵ（０．５３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、キャップ５ａ（１．８ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で３日間攪拌させた。溶媒を除去した後、得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜３：１で溶出）を用いて精製し、キャップ５ｃを白色固体（０．１５ｇ、収率１３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２
キャップ５ｃ（３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下、２５℃で３時間攪拌させた。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。キャップ５ｄが無色油（１．８ｇ、収率９９％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１９ＮＦＯ３：２０２．１４；測定値：２０２．１。
ステップ３
化合物キャップ５ｄ（１．７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．９６４ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を２５℃で２時間攪拌させた。反応終了後、水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。キャップ５ｅが無色油（１．９ｇ、収率８７％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ２１ＮＦＯ５：２６０．１４；測定値：２６０．２。
ステップ４
キャップ５ｅ（１．９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．２６４ｇ、１１．００ｍＬ）を、２５℃、４時間で添加した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ値を６に調整した。次いで、有機層をＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をプレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物キャップ５ｆを白色固体（１ｇ、収率５６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４６．１３；測定値：２４６．１。
ステップ５
化合物キャップ５ｆ（１ｇ）を、以下の条件下でＳＦＣによって分離し、キャップ５およびキャップ６を得た。
【０２９４】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａに対してＢを５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
キャップ５（１７０ｍｇ、収率１７％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４５．１３；測定値：２４６．１。
【０２９５】
キャップ６（２３０ｍｇ、収率２３％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１９ＮＦＯ５：２４５．１３；測定値：２４６．１。
実施例１２
【０２９６】
【化５７】
2016508151.tif 000062
ステップ１
キャップ７ｂ（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＢＵ（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、化合物キャップ７ａ（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌させた。溶媒を除去した後、得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物キャップ７ｃ（３．６ｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５：３３４．１６；測定値  ３３４．５２。
ステップ２
化合物キャップ７ｃ（３．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２（３５ｐｓｉ）下、２５℃で８時間攪拌させた。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。所望の化合物キャップ７ｄが無色油（２ｇ、収率９９％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３：２０２．１４；測定値  ２０２．２４。
ステップ３
キャップ７ｄ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中溶液を添加し、反応溶液を８時間攪拌させた。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物キャップ７ｅを次のステップに直接使用した。
ステップ４
キャップ７ｅのＨ２Ｏ中溶液に０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応溶液を２５℃で３時間攪拌させた。反応終了後、反応溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、キャップ７ｆ（１．４ｇ、収率５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５：２４６．１３；測定値  ２４６．５４。
ステップ５
化合物キャップ７ｆ（１．４ｇ）を以下の条件下を用いてＳＦＣによって分離し、キャップ７を得た。
【０２９７】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
キャップ７（０．５ｇ、収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５：２４６．１３；測定値  ２４６．５３。
実施例１３
【０２９８】
【化５８】
2016508151.tif 000063
キャップ８を、実施例７に記載されるのと同じ方法により製造した。
実施例１４
【０２９９】
【化５９】
2016508151.tif 000064
ステップ１
キャップ９ａ（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（６００／６００ｍＬ）中溶液に、０℃で攪拌下、チタンイソプロポキシド（２９ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、エチルマグネシウムブロミド（４３４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１．３ｍｏｌ）を１０〜１５℃で滴加した。添加終了後、溶液を２５℃で３０分間攪拌させた。反応物を水６ｍＬでクエンチした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）を用いて精製し、キャップ９ｂ（８０ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ２およびステップ３
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中、キャップ９ｂ（８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、１０℃で、２，６−ルチジン（２４６ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＴＢＳＯＴｆ（１２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物にＴＭＳＯＴｆ（１５３ｇ、０．７ｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。濃縮後、得られた残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）を用いて精製し、キャップ９ｄ（４０ｇ、収率４１％）を得た。
ステップ４
キャップ９ｄ（４０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で攪拌下、臭化ビニルマグネシウム（１７５ｍＬ、ＴＨＦ中１．６Ｍ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。濃縮後、得られた残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）を用いて精製し、キャップ９ｅ（２０ｇ、収率４１％）を得た。
ステップ５
キャップ９ｅ（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、２５℃でＩＢＸ（４６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で２時間攪拌させた。混合物を濾過した。濾液を減圧下で粗生成物まで濃縮した。これを、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ９ｆ（１０ｇ、収率５０％）を得た。
ステップ６
キャップ９ｆ（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（２ｇ）を添加した。混合物を４時間還流した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗キャップ９ｇ（２．５ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ７
キャップ９ｇ（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌させた。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。濃縮後、得られた残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜１０：１）を用いて精製し、キャップ９ｈ（０．６６ｇ、収率１０％）を得た。
ステップ８
キャップ９ｈ（１．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。次いで、混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下、４５℃で約１５時間攪拌させた。混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、キャップ９ｉ（１ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ９およびステップ１０
キャップ９ｉ（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌させた。次いで、混合物にＭｏｃＣｌ（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で約１５時間攪拌させ、混合物を水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液によって中和し、抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、キャップ９（２００ｍｇ、収率１６．７％）を得た。
実施例１５
【０３００】
【化６０】
2016508151.tif 000065
ステップ１
化合物キャップ１０ａ（１７４ｇ、１４７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０９ｇ、１６２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解した。０℃に冷却した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２４２ｇ、１６６２ｍｍｏｌ）を滴加し、内部温度を１０℃未満に維持した。濃厚懸濁液を２５℃で１６時間攪拌した後、水（８００ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物キャップ１０ｂを無色油（３２２ｇ、収率９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
化合物キャップ１０ｂ（３２２ｇ、１．４ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５５ｇ、１．６ｍｏｌ）を添加した。スラリーを−２０℃に冷却した後、塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ中溶液（２．０Ｍ、１．６Ｌ、３．２ｍｏｌ）を、反応温度を０℃未満に維持しながら１時間にわたって滴加した。−２０℃でさらに２時間維持した後、ＴＬＣは反応が完全に終了したことを示し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させ粗生成物とし、これを石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１によるＳｉＯ２クロマトグラフィー溶出を用いて精製し、キャップ１０ｃを無色油（２６０ｇ、収率７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３９−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３
臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、１．６Ｌ、１．６ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃で、キャップ１０ｃ（２６０ｇ、１ｍｏｌ）を、反応温度を５℃未満に維持しながら３０分間にわたって滴加した。０〜５℃の間でさらに１時間維持した後、溶液を飽和クエン酸水溶液（１Ｌ）と塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）の攪拌混合物中でクエンチした（いくらかの氷で温度を５℃未満に維持）。層を分離し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を（５００ｍＬ）炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルと石油エーテルの１：１００混合物で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ１０ｄを無色油（１８０ｇ、収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１７．７，Ｊ２＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝１７．７，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ１＝１４．９，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ１＝１４．９，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４
化合物キャップ１０ｄ（１８０ｇ、７８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）中溶液に、２５℃で、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂（１００ｇ）を添加した。混合物を２５℃で約１５時間攪拌させると、ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過すると、濾液は粗キャップ１０ｅとなり、これをさらに後処理することなく次のステップに直接使用した。
ステップ５
粗キャップ１０ｅ（７８９ｍｍｏｌ）およびメチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホルホリル）アセテート（２７７ｇ、７８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８００ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＢＵ（１２０ｇ、７８９ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を２５℃で５時間攪拌させた。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルと石油エーテルとジクロロメタンの１：１：１混合物で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ１０ｆを白色固体（１７５ｇ、収率７０％）として得た。
ステップ６
キャップ１０ｆ（２７ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２（３５ｐｓｉ）下２５℃で８時間攪拌させた。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物キャップ１０ｇが無色油（１３ｇ、収率８２％）として得られた。
ステップ７
キャップ１０ｇ（１３ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４．３８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の水（１４０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２５℃で約１５時間攪拌させた。反応終了後、溶媒を減圧下で除去すると、得られた残渣が粗キャップ１０ｈとなり、これを次のステップに直接使用した。
ステップ８
粗キャップ１０ｈ（１１．９ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ（４．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（９．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応溶液を２５℃で３時間攪拌させた。反応終了後、反応溶液を、ＭＥＴＢ（２００ｍＬ×２）で抽出し、水層を、ＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、キャップ１０ｉ（１０ｇ、収率６３％）を得た。
ステップ９
化合物キャップ１０ｉ（１０ｇ）を、以下の条件下でＳＦＣによって分離し、キャップ１０を得た。
【０３０１】
カラム：ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．０ｍｍ
溶媒：３５％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０３０２】
化合物キャップ１０（２ｇ、収率２０％）ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５：２３２．１１；測定値  ２３２．１。
実施例１６
【０３０３】
【化６１】
2016508151.tif 000066
キャップ１１を、国際公開第２０１１／０７５４３９号パンフレットに記載されているように調製した。
実施例１７
【０３０４】
【化６２】
2016508151.tif 000067
ステップ１
キャップ１２ａを、文献Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１３６、１１９７〜１２０３にしたがって調製した。キャップ１２ｂ（１．４１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、０℃で、ＤＢＵ（０．６５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、キャップ１２ａ（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を添加した。反応溶液を２５℃で約１５時間攪拌させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２５／１〜１０／１）を用いて精製し、キャップ１２ｃを白色固体（１ｇ、収率６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ，２Ｈ），２．５５−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
キャップ１２ｃ（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を慎重に添加した。次いで、反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、溶媒を除去するとキャップ１２ｄが無色油（０．６ｇ、収率９５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．００（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３
キャップ１２ｄ（６．８ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．１８８ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物を２５℃で１時間攪拌させた。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、残っている水溶液を次のステップに直接使用した（７．０４ｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３：２１６．１５；測定値  ２１６．１２。
ステップ４
キャップ１２ｅ（７．０４ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（３．１４８ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ）およびメチルカルボノクロリデート（３．３８５ｇ、３５．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を２５℃で約１５時間攪拌させた。ＭＴＢＥを添加した。有機層を分離し、捨てた。水層に、０℃で、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝３となるまで添加した。ＥｔＯＡｃを用いて生成物を３回抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、キャップ１２ｆを白色固体（６ｇ、収率７４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５：２７４．１６；測定値  ２７４．１２。
ステップ５
キャップ１２を、以下の条件を用いて白色固体としてキャップ１２ｆ（２．５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）からＳＦＣによって分離した。
【０３０５】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
キャップ１２（０．９ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ３．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６４（ｍ，６Ｈ），０．８８−１．０２（ｍ，８Ｈ）。
実施例１８
【０３０６】
【化６３】
2016508151.tif 000068
ステップ１
キャップ１３ａ（１５５ｇ、２．２２ｍｏｌ）とＲｈ２（ＯＡｃ）４（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３０〜４０℃でキャップ１３ｂ（２３０ｇ、２ｍｏｌ）を滴加した。溶液を２５℃で１６時間攪拌させ、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製し、化合物キャップ１３ｃ（２５０ｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２
ＬｉＡｌＨ４（９１ｇ、２．４ｍｏｌ）のＴＨＦ  １．２Ｌ中の混合物に、０℃でキャップ１３ｃ（２５０ｇ、１．６ｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で３０分間攪拌させ、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ  ９１ｍＬを０℃で混合物に滴加した。１５％ＮａＯＨ９１ｍＬを０℃で溶液に添加した。Ｈ２Ｏ  ２７３ｍＬおよびＮａ２ＳＯ４  ６００ｇを混合物に添加し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製し、キャップ１３ｄ（９０ｇ、収率４９％）を得た。
ステップ３
シュウ酸ジクロリド（１．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ２０ｍＬ中溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＤＭＳＯ（１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。溶液に、−７８℃でキャップ１３ｄ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。溶液に−７８℃でＥｔ３Ｎ（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。混合物を、０．１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、キャップ１３ｅ（１．４ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ４
キャップ１３ｅ（１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（０．８７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（０．８０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ  １０ｍＬ中溶液を、２５℃で１６時間攪拌させた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製し、キャップ１３ｆ（２６０ｍｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５−７．４３（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ：２２８．２９；測定値：２２９。
ステップ５
キャップ１３ｆ（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  １０ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）中溶液を、９０〜１００℃で７２時間攪拌させた。溶液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、キャップ１３ｇ（１００ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３：２４７．２９；測定値：２４８。
ステップ６
化合物キャップ１３ｈ−１および化合物キャップ１３ｈ−２を、以下の方法を用いてＳＦＣによってキャップ１３ｇから分離した。
【０３０７】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
ステップ７
化合物キャップ１３ｈ−１（３００ｍｇ、１．２ｍｏｌ）および１２Ｎ  ＨＣｌ  ３ｍＬのＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ  ３０ｍｇを添加し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物キャップ１３ｉ−１（１８０ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１１ＮＯ３：１５７．１７；測定値：１５８。
【０３０８】
キャップ１３ｉ−２を同じ方法を用いて調製した（１８０ｍｇ、収率９５％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１１ＮＯ３：１５７．１７；測定値：１５８。
ステップ８
キャップ１３ｉ−１（１８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ  １０ｍＬ中溶液を、２５℃で２時間攪拌させ、２５℃でクロロギ酸メチル（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。溶液をＤＣＭで抽出した。水層に０．１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝２とした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物キャップ１３（１２０ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３５（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１３ＮＯ５：２１５．２０；測定値：２１６。
【０３０９】
キャップ１４を同じ方法によってキャップ１３ｉ−２から調製した（１２０ｍｇ、収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，５Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１３ＮＯ５：２１５．２０；測定値：２１６。
実施例１９
【０３１０】
【化６４】
2016508151.tif 000069
ステップ１
シュウ酸ジクロリド（９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ２０ｍＬ中溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。溶液に、−７８℃でキャップ１５ａ（１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。溶液に−７８℃でＥｔ３Ｎ（２６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌した。混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物キャップ１５ｂ（９．８ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ２
キャップ１５ｂ（９．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（８．２６ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（８．９２ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ  １００ｍＬ中溶液を、２５℃で１６時間攪拌させた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製し、キャップ１５ｃ（１０ｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ：２３０．３１；測定値：２３１。
ステップ３
キャップ１５ｃ（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  １５ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）中溶液を、９０〜１００℃で７２時間攪拌させた。溶液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物キャップ１５ｄ（１００ｍｇ、収率９．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ７．３７−７．５０（ｍ，５Ｈ），４．１６−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４３−１．６３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３：２４９．３１；測定値：２５０。
ステップ４
キャップ１５ｅ−１、キャップ１５ｅ−２、キャップ１５ｅ−３およびキャップ１５ｅ−４を、以下の方法を用いてＳＦＣによって化合物キャップ１５ｄから分離した。
【０３１１】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ５
化合物キャップ１５ｅ−１（９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ  ９ｍｇを添加し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、キャップ１５ｆ−１（５０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３：１５９．１８；測定値：１６０。
【０３１２】
キャップ１５ｆ−２を、キャップ１５ｅ−２から同じ方法を用いて調製した（５７０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３：１５９．１８；測定値：１６０。
【０３１３】
キャップ１５ｆ−３をキャップ１５ｅ−３から同じ方法を用いて調製した（５７０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３：１５９．１８；測定値：１６０。
【０３１４】
キャップ１５ｆ−４をキャップ１５ｅ−４から同じ方法を用いて調製した（５０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３：１５９．１８；測定値：１６０。
ステップ６
化合物キャップ１５ｆ−１（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ  ５ｍＬ中溶液を、２５℃で２時間攪拌させ、２５℃でクロロギ酸メチル（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。溶液をＤＣＭで抽出した。水層に０．１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝２とした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、キャップ１５（４５ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，５Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３１−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５：２１７．２２；測定値：２１７。
【０３１５】
キャップ１６をキャップ１５ｆ−２から同じ方法を用いて調製した（３００ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，５Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３１−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５：２１７．２２；測定値：２１７。
【０３１６】
キャップ１７を、キャップ１５ｆ−３から同じ方法を用いて調製した（３００ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，５Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３１−１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５：２１７．２２；測定値：２１７。
【０３１７】
キャップ１８を、キャップ１５ｆ−４から同じ方法を用いて調製した（４５ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２９−１．５５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５：２１７．２２；測定値：２１７。
実施例２０
【０３１８】
【化６５】
2016508151.tif 000070
ステップ１
キャップ１９ａ（１．３ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（２ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、暗室中、２５℃で１時間の間、１，１，３，３−テトラブロモプロパン−２−オン（１０．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリエチル（５．４８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた暗茶色混合物を２５℃で１７時間攪拌させた。混合物を−１５℃に冷却し、混合物にＨ２Ｏ  ３０ｍＬを添加し、さらに３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、キャップ１９ｂ（２６．１ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２
キャップ１９ｂ（２６．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＺｎ粉末（３６．３ｇ、５５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（４．６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３４．５ｇ、０．６４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を添加中１５℃未満に維持した。混合物を２５℃で１９時間攪拌させ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発によって除去し、キャップ１９ｃ（３．５ｇ、収率３０．４％）を得た。
ステップ３
キャップ１９ｃ（７００ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で１００分間にわたってＬ−セレクトリド（１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下−７８℃で１時間攪拌させ、次いで、２５℃に１２時間加温した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ  ５ｍＬを添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌させ、３Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、得られた残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、キャップ１９ｄ（３２０ｍｇ、収率４５．４％）を得た。
ステップ４
キャップ１９ｄ（３２０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（８２０ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴｓＣｌ（９７３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下２５℃で１２時間攪拌させた後、水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）を用いて精製し、キャップ１９ｅ（３３０ｍｇ、収率４５．９％）を得た。
ステップ５
マイクロ波管に、トルエン（１５ｍＬ）中のキャップ１９ｅ（３３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびベンジル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（４６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を装入し、Ｎ２下でＬｉＨＭＤＳ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をマイクロ波下１００℃で４時間攪拌させた後、これを水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出）を用いて精製し、キャップ１９ｆ（３３０ｍｇ、収率６５％）を得た。
ステップ６
キャップ１９ｆ（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で２時間攪拌させた後、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、これをキャップ１９ｇ（１５０ｍｇ、収率７２．８％）とした。
ステップ７
キャップ１９ｇ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｏｃＣｌ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下２５℃で１２時間攪拌させた後、水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）を用いて精製し、キャップ１９ｈ（６０ｍｇ、収率６０％）を得た。
ステップ８
キャップ１９ｈ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０ｐｓｉのＨ２下２５℃で１２時間攪拌させた後、蒸発させて溶媒を除去し、化合物キャップ１９（４０ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，，１Ｈ）。
実施例２１
【０３１９】
【化６６】
2016508151.tif 000071
ステップ１
キャップ２０ａ（１９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−２０℃でテトラメチルグアニジン（７．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を−２０℃で１時間攪拌させた。キャップ２０ｂ（１１．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加し、２０℃で約１５時間攪拌した。溶液にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ２０ｃを無色油（２０．５ｇ、収率８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
キャップ２０ｃ（２０．５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。混合物を４５ＰｓｉのＨ２圧力下４５℃で約１５時間攪拌させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、キャップ２０ｄ（１２ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８０１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
キャップ２０ｄ（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）１５０ｍＬ中溶液に、０℃でＣｂｚＣｌ（９．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これを次のステップに直接使用した（１８ｇ粗生成物）。
ステップ４
キャップ２０ｅ（１０ｇ粗生成物）を４Ｎメタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、２５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、これを次のステップに直接使用した（７．０ｇ粗生成物）。
【０３２０】
ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ＋）：２７９。
ステップ５
キャップ２０ｆ（７．０ｇ粗生成物）およびＮａ２ＣＯ３（６．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／２）１５０ｍＬ中溶液に、０℃でＡｃＣｌ（２．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ２０ｇ（６．０ｇ、３ステップについて収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｂｓ，５Ｈ），５．５６−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
ステップ６
キャップ２０ｇ（６．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、２つのエナンチオマーキャップ２０ｈ−１（２．４ｇ、収率８０％）およびキャップ２０ｈ−２（２．６ｇ、収率８６％）を得た。
【０３２１】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
キャップ２０ｈ−１  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｂｓ，５Ｈ），５．６３−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６７−４．１４（ｍ，７Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
【０３２２】
キャップ２０ｈ−２  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｂｓ，５Ｈ），５．６０−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６７−４．１２（ｍ，７Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，３Ｈ）。
ステップ６
キャップ２０ｈ−１（２．６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を添加した。混合物を４５ＰｓｉのＨ２圧力下４５℃で約１５時間攪拌させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、キャップ２０ｉ−１（１．４ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２３】
化合物キャップ２０ｉ−２を、キャップ２０ｈ−２から同じ方法を用いて調製した（１．７ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ７
キャップ２０ｉ−１（５５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１９０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）２５ｍＬ中混合物を、２５℃で４時間攪拌させた。混合物を次のステップに直接使用した。
【０３２４】
化合物キャップ２０ｊ−２を、キャップ２０ｉ−２から同じ方法を用いて調製した。
ステップ８
クロロギ酸メチル（３０２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２粗キャップ２０ｊ−１に添加し、２５℃で２時間攪拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整し、減圧下で濃縮し、プレＨＰＬＣを用いて精製し、キャップ２０（２１０ｍｇ、２ステップにわたって収率３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ４．３６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，０．５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０３２５】
キャップ２１を、キャップ２０ｊ−２から同じ方法を用いて調製した（１５０ｍｇ、２ステップにわたって収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ４．３６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，０．５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２２
【０３２６】
【化６７】
2016508151.tif 000072
ステップ１
化合物キャップ２０ｅを実施例２１で調製した。
【０３２７】
化合物キャップ２０ｅ（６．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、以下の方法を用いてＳＦＣによって分離し、２つのエナンチオマーキャップ２２ｂ−１（１．６ｇ、収率５９．３％）およびキャップ２２ｂ−２（１．４ｇ、収率５１．８％）を得た。
【０３２８】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ２
キャップ２２ｂ−１（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）を４Ｎメタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、２５℃で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、これを次のステップに直接使用した（１．２ｇ、収率１００％）。
【０３２９】
キャップ２２ｃ−２をキャップ２２ｂ−２から同じ方法で調製した（１．２ｇ、収率１００％）。
ステップ３
粗キャップ２２ｃ−１（０．５ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）５０ｍＬ中溶液に、０℃でクロロギ酸メチル（０．２６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ２２ｄ−１（０．６ｇ、収率１００％）を得た。
【０３３０】
キャップ２２ｄ−２を、キャップ２２ｃ−２から同じ方法で調製した（０．６ｇ、収率１００％）。
ステップ４
キャップ２２ｄ−１（０．８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を添加した。混合物を４５ＰｓｉのＨ２圧力下４５℃で約１５時間攪拌させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、キャップ２２ｅ−１（０．４ｇ、収率８３．３％）を得た。
【０３３１】
キャップ２２ｅ−２を、キャップ２２ｄ−２から同じ方法で調製した（０．４ｇ、収率８３．３％）。
ステップ５
キャップ２２ｅ−１（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）１２ｍＬ中混合物を、２５℃で４時間攪拌させた。混合物を次のステップに直接使用した。
【０３３２】
キャップ２２ｆ−２をキャップ２２ｅ−２から同じ方法で調製した。
ステップ６
クロロギ酸メチル（２２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を氷水浴中でキャップ２２ｆ−１に添加し、２５℃で２時間攪拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、キャップ２２（３００ｍｇ、収率６１．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ６：２４７．０９；測定値：２４７．１。
【０３３３】
キャップ２３をキャップ２２ｆ−２から同じ方法で調製した（３００ｍｇ、収率６１．２％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ６：２４７．０９；測定値：２４７．１。
実施例２３
【０３３４】
【化６８】
2016508151.tif 000073
キャップ２４を、キャップ２２ｃ＿１からキャップ２２と同じ方法にしたがって調製した（３００ｍｇ、収率５８．８％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ５：２５７．１０；測定値：２５７．１。
【０３３５】
キャップ２５を、キャップ２２ｃ＿２からキャップ２３と同じ方法にしたがって調製した（３００ｍｇ、収率５８．８％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ５：２５７．１０；測定値：２５７．１。
実施例２４
【０３３６】
【化６９】
2016508151.tif 000074
ステップ１
化合物キャップ２６ａ（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＰＢｒ３（４．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、これを２５℃に加温し、混合物を２時間攪拌させた。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を行い、キャップ２６ｂを得た（１．５ｇ、収率３０％）。
ステップ２
キャップ２６ｂ（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（９９２ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）、引き続いてＴＢＡＩ（３６２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５分間攪拌させ、次いで、ＨＣｌ塩（５５０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を１６時間攪拌させた。ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：５）で精製し、ジアステレオマー混合物（１：１）キャップ２６ｃ（７８０ｍｇ、収率５６％）を得た。
ステップ３
キャップ２６ｄを以下の方法を用いてキャップ２６ｃから分離した。
【０３３７】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ４
キャップ２６ｄ（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中混合物を、４５ｐｓｉのＨ２下４５℃で約１５時間攪拌させた。ｃｅｌｉｔｅを通して減圧下で濾過した。プレＨＰＬＣを行い、キャップ２６を得た（１２０ｍｇ、収率７４％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２：１９２．０９；測定値：１９２．１。
実施例２５
【０３３８】
【化７０】
2016508151.tif 000075
ステップ１
キャップ２７ａ（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２０ｍＬに溶解し、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴加した。次いで、混合物を３５℃で５時間攪拌させた。その後、混合物を減圧下で濃縮し、キャップ２７ｂ（０．６７３ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｏ２：２０７．０９；測定値：２０７．１。
ステップ２
キャップ２７ｂ（０．６７３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）１６ｍＬに溶解した。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．３６９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、混合物を２５℃で２時間攪拌させた。その後、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、キャップ２７（０．４２ｇ、収率４８．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ４：２６５．０９；測定値：２６５．１。
実施例２６
【０３３９】
【化７１】
2016508151.tif 000076
ステップ１
キャップ２８ａ（２１．２５ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３１５ｍＬ）に懸濁し、トリメチルシリルクロリド（７９．３ｍＬ）を添加し、攪拌した反応混合物を２０分間加熱還流した。２０℃に冷却した後、トリエチルアミン（８７．１ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を４５分間加熱還流し、次いで、０℃に冷却した。次いで、乾燥ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の無水メタノール（１０．８ｍＬ）を滴加し、混合物を２５℃に冷却した。トリエチルアミン（２４．９ｍＬ）、引き続いて塩化トリチル（４９．８ｇ）を合計１５分間にわたって添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。メタノール（３６．２ｍＬ）、引き続いてトリエチルアミン（２４．９ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、３０分間加熱還流した。減圧下での溶媒の蒸発によって油性残渣が得られ、これを５％クエン酸水溶液（９００ｍＬ）とエーテル（９００ｍＬ）／酢酸エチル（５００ｍＬ）に分配した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３６０ｍＬ）を有機層に添加し、沈殿した固体を濾別し、減圧下で乾燥させ、Ｎ−トリチルアロトレオニンナトリウム塩（２３．２ｇ）を得た。
ステップ２
キャップ２８ｂ（７．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＮａＨ（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間攪拌させた。次いで、ヨードエタン（３．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約１５時間攪拌させた。混合物を水に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で除去した。得られた残渣をクロマトグラフィーを用いて精製し、キャップ２８ｃ（５．２ｇ、収率６７％）を得た。
ステップ３
キャップ２８ｃ（５．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、次の反応に直接使用した。
ステップ４
キャップ２８ｄ（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液にＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間攪拌させた。次いで、メチルカルボノクロリデート（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌させた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で除去し、キャップ２８（１．６７ｇ、収率８１％）を得た。
実施例２７
【０３４０】
【化７２】
2016508151.tif 000077
キャップ２９を、国際公開第２０１２／０４１０１４号パンフレットの実施例１に記載されているように調製した。
実施例２８
【０３４１】
【化７３】
2016508151.tif 000078
キャップ３０を、国際公開第２０１２／０４１０１４号パンフレットの実施例３に記載されているように調製した。
実施例２９
【０３４２】
【化７４】
2016508151.tif 000079
キャップ３１を、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されている方法を用いて調製した。
実施例３０
【０３４３】
【化７５】
2016508151.tif 000080
ステップ１
キャップ３２ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例７に記載されているように調製した。キャップ３２ａ（５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌させ、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物キャップ３２ｂ（３４．４ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ３：２１６．０１；測定値  ２１６．１。
ステップ２
キャップ３２ｃを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットに記載されているように調製した。キャップ３２ｂ（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）、キャップ３２ｃ（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を２５℃で２時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜１：２）を用いて精製し、キャップ３２（２ｇ、収率５４．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ４：４１５．０９，４１７．０９；測定値  ４１５．１，４１７．１。
実施例３１
【０３４４】
【化７６】
2016508151.tif 000081
ステップ１
キャップ３３ａを、国際公開第２０１２／０４１０１４号パンフレットの実施例１２Ａに記載されているように調製した。
【０３４５】
キャップ３３ａ（２ｇ、６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間攪拌させ、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させると所望の生成物キャップ３３ｂ（１．４ｇ、収率１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ３：２２７．０１；測定値  ２２８．１，２３０．１。
ステップ２
化合物キャップ３３ｃを、国際公開第２０１２／０４１０１４号パンフレットの実施例１に記載されているように調製した。キャップ３３ｂ（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、キャップ３３ｃ（１．０８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２．３６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜１：２）を用いて精製し、生成物キャップ３３（２ｇ、８６．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３：３８５．０８，３８７．０８；測定値  ３８５．１，３８７．１。
実施例３２
【０３４６】
【化７７】
2016508151.tif 000082
ステップ１
キャップ３４ａ（０．２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．０７３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で約１５時間攪拌させた。次いで、反応物を、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の生成物キャップ３４ｂが白色固体として得られ、これを次のステップに直接使用した（０．１８ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１０（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．００−１．２６（ｍ，１６Ｈ）。
ステップ２
キャップ３４ｂ（０．１６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴｓＣｌ（０．３８７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８６７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で約１５時間攪拌させた。次いで、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をプレＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）を用いて精製し、キャップ３４ｃを白色固体（０．１５ｇ、収率４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７−４．９５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ３
キャップ３４ｃ（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびキャップ３４ｄ（０．１５８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＬｉＨＭＤＳ（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、マイクロ波下、１００℃で４時間攪拌させた。溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗キャップ３４ｅを精製することなく次のステップに使用した（４０ｍｇ、収率１８％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ３：４７０．２６；測定値  ４７０．１。
ステップ４
キャップ３４ｅ（４０ｍｇ粗生成物）のＴＨＦ中溶液に、ＨＣｌ（水溶液）５ｍＬを添加した。次いで、混合物を２０℃で２時間攪拌させた。溶液を分離し、有機層を捨てた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、また有機層を捨てた。次いで、水層をＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することによって８に調整した。次いで、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、キャップ３４ｆを無色油（１０ｍｇ、収率３８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３：３０６．２０；測定値  ３０６．１２。
ステップ５
キャップ３４ｆ（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、メチルカルボノクロリデート（５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２時間攪拌した後、溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、キャップ３４ｇ（１０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ５：３６４．２０；測定値  ３６４．１。
ステップ６
キャップ３４ｈ＿１およびキャップ３４ｈ＿２を以下の条件を用いて白色固体としてキャップ３４ｇ（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）からＳＦＣによって分離した。
【０３４７】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．３５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
キャップ３４ｈ＿１（８０ｍｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ５：３６４．２０；測定値  ３６４．１。
【０３４８】
キャップ３４ｈ＿２（７０ｍｇ、収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ５：３６４．２０；測定値  ３６４．１。
ステップ７
キャップ３４ｈ＿１（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ２０ｍＬ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０ｍｇを添加し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると化合物キャップ３４（６１ｍｇ、収率１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５：２７４．１６；測定値：２７４．２。
【０３４９】
キャップ３５を、キャップ３４ｈ＿２から同じ方法を用いて調製した（５２ｍｇ、収率９９％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５：２７４．１６；測定値：２７４．２。
実施例３３
【０３５０】
【化７８】
2016508151.tif 000083
2016508151.tif 000084
ステップ１
２ａ（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、２ｂ（３４ｇ、３９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２７ｇ、３９０ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（６６０ｍＬ、トルエン／Ｈ２Ｏ＝１０／１）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌させた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、石油エーテル：酢酸エチル（５０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２ｃ（１８．５ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
２ｃ（３．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）とコア１（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、２ｄ（５．５ｇ、収率７８％）を得た。
ステップ３
２ｄ（５．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、回収した固体が生成物２ｅ（４．４ｇ、収率８２％）となった。
ステップ４
２ｅ（４．３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２ｆ（４ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７ＢＣｌＮＯ３Ｓ：５０４．１５；測定値  ５０４．３。
ステップ５
２ｆ（４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、キャップ３１（３．３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２ｇ（４ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ：６７０．２２；測定値  ６７０．３。
ステップ６
２ｇ（５．１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。その後、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２ｈ（４．８ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４８ＢＮ５Ｏ６Ｓ：７６２．３４；測定値  ７６２．２。
ステップ７
２ｈ（２．４ｇ、３．１５ｍｏｌ）、キャップ３１（１．３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８３ｇ、７．８８ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２ｉ（１．８ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５７Ｎ９Ｏ７Ｓ：９２８．４１；測定値  ９２８．７。
ステップ８
化合物２を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物２ｉ（１．８ｇ）から得た。
【０３５１】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａに対してＢを５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
化合物２（５３０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．２６（ｍ，９Ｈ），０．８６−０．９３（ｍ，１４Ｈ），０．４９−０．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５７Ｎ９Ｏ７Ｓ：９２８．４１；測定値  ９２８．３。
【０３５２】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０３５３】
【表１】
2016508151.tif 000085
実施例３４
【０３５４】
【化７９】
2016508151.tif 000086
ステップ１
コア２（２０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）と４ａ（２１．７ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると４ｂ（２２．３ｇ、収率８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
４ｂ（２２．３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１４．９ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体が４ｃ（１８．６ｇ、収率８４％）となった。
ステップ３
４ｃ（１８．７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８．１ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４ｄ（１９ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３８Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６０２．２６；測定値  ６０２．４。
ステップ４
４ｄ（１０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、キャップ３１（１３．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．８ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２５０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４ｅ（８ｇ、収率５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５６ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９３５．４１；測定値  ９３４．５。
ステップ５
化合物４を、以下の条件下でＳＦＣを用いて化合物４３ｅの精製を介して得た。
【０３５５】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａに対してＢを５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
化合物４（６ｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−２．３２（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−１．００（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５６ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９３５．４１；測定値  ９３５．３。
【０３５６】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０３５７】
【表２】
2016508151.tif 000087
2016508151.tif 000088
2016508151.tif 000089
2016508151.tif 000090
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2016508151.tif 000094
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実施例３５
【０３５８】
【化８０】
2016508151.tif 000096
2016508151.tif 000097
ステップ１
化合物２ｃを実施例３３から製造した。２ｃ（１５．７ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）とコア２（２０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、化合物６ｂ（２３．１ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
６ｂ（２３．１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１５．１ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに６ｃ（２０ｇ、収率８６％）となった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
６ｃ（２１．３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．０ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、６ｄ（２０ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３８Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６１４．２６；測定値  ６１４．４。
ステップ４
６ｄ（８．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、キャップ３１（１１．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１８０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、６ｅ（５．６ｇ、収率４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９４６．４０；測定値  ９４６．５。
ステップ５
化合物６を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物６ｅ（１６．７ｇ）から得た。
【０３５９】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａに対してＢを５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
化合物６（４．８ｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．３１（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８１−１．０１（ｍ，１４Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９４６．４０；測定値  ９４６．３。
実施例３６
【０３６０】
【化８１】
2016508151.tif 000098
ステップ１
化合物２ｆを実施例３３から製造した。２ｆ（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、キャップ３３（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、８ｂ（５．６ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ：６８２．２２；測定値  ６８２．２。
ステップ２
８ｂ（３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３３６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。その後、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、８ｃ（２．８ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４３Ｈ４８ＢＮ５Ｏ６Ｓ：７７４．３５；測定値  ７７４．４。
ステップ３
８ｃ（２．８ｇ、３．６２ｍｏｌ）、キャップ３３（１．７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９６ｇ、９．０５ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１〜１：２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、８ｄ（１．７ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５７Ｎ９Ｏ７Ｓ：９５２．４１；９５２．９。
ステップ４
化合物８を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物８ｄ（１．７ｇ）から得た。
【０３６１】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＡＳ−Ｈ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ａに対してＢを５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２３０ｎｍ
化合物８（４６０ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１８（ｍ，６Ｈ），０．８９−１．０７（ｍ，１８Ｈ），０．４９−０．５１（ｍ，２Ｈ）．計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５７Ｎ９Ｏ７Ｓ：９５２．４１；９５３．４。
【０３６２】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０３６３】
【表３】
2016508151.tif 000099
実施例３７
【０３６４】
【化８２】
2016508151.tif 000100
2016508151.tif 000101
ステップ１
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）とコア１（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物に、２５℃で、ＴＦＡ（４２４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると９ａ（５．４ｇ、収率６９％）が得られた。
ステップ２
９ａ（５．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体が９ｂ（４．８ｇ、収率８８％）となった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．６１−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３
９ｂ（４．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ビスピナコールボレート（３．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、約１５時間１００℃に加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９ｃ（４ｇ、収率７６％）を得た。
ステップ４
９ｃ（３．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、キャップ３２ａ（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、３６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１〜３：１）を用いて精製し、９ｄ（３．４ｇ、収率８２％）を得た。
【０３６５】
ステップ５
９ｄ（３．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１２０℃で約１５時間攪拌させた。標準的な後処理により残渣が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９ｅ（３ｇ、収率８５％）を得た。
ステップ６
化合物９ｆは、国際公開第２０１２０４１０１４号パンフレットの実施例１０からのものであった。
【０３６６】
９ｅ（３．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、９ｆ（１．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、３６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜１：１）を用いて精製し、９ｇ（２．５ｇ、収率６０％）を得た。
ステップ７
化合物９ｇ（２．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）に添加した。次いで、混合物を２５℃で２〜３時間攪拌させた。反応が終了したら混合物を減圧下で濃縮し、次のステップに直接使用する９ｈを得た。
ステップ８
９ｈ（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、酸（１．４２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＢＯＰ試薬（２．８９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌させた後、溶液を直接プレＨＰＬＣに付し、９ｉ（１．５ｇ、収率４４％）を得た。
ステップ９
化合物９を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物９ｉ（１．５ｇ）から分離した。
【０３６７】
カラム：ＡＳ−Ｈ
溶媒：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２
全流量：２
波長：２２０ｎｍ。
【０３６８】
化合物９（６００ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３４（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５５Ｈ５８ＦＮ９Ｏ９Ｓ：１０４０．１７；測定値：１０４０．１。
【０３６９】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０３７０】
【表４】
2016508151.tif 000102
実施例３８
【０３７１】
【化８３】
2016508151.tif 000103
2016508151.tif 000104
ステップ１
２８ａ（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｎ，Ｏ−ジメチルドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０．６ｍｍｏＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で攪拌させた。ＬＣＭＳにより、出発材料が消費されたと判断された。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）を用いて精製し、化合物２８ｂ（３．０ｇ、収率８０．２％）を得た。
ステップ２
化合物２８ｂ（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、−７５℃未満でＬｉＡｌＨ４（０．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、温度を１時間で２５℃に戻した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物２８ｃ（２．０ｇ、収率９２．１％）を得た。
ステップ３
２８ｃ（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とコア２（２．３２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、２５℃でＴＦＡ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。所望の化合物２８ｄを濾過によって固体として回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した（２．０ｇ、収率６３．９％）。
ステップ４
２８ｄ（１．０３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＤＱ（６８１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに所望の化合物２８ｅ（７００ｍｇ、収率６９．１％）となった。
ステップ５
２８ｅ（７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中懸濁液に、ビスピナコールボレート（３７４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に２時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０〜５：１）で精製し、化合物２８ｆ（７１２ｍｇ、収率８６％）を得た。
ステップ６
２８ｆ（７１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、キャップ３１（８５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、３６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：１０）を用いて精製し、化合物２８ｇ（２２０ｍｇ、収率２０％）を得た。
ステップ７
化合物２８を、以下の条件を用いてＳＦＣ分離によって化合物２８ｇ（２２０ｍｇ）から得た。
【０３７２】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径
溶媒：ＣＯ２中４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
化合物２８（９１ｍｇ、収率４１．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．４６（ｍ，７Ｈ），６．８４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，６Ｈ），２．０３−２．６５（ｍ，１７Ｈ），０．９０−０．９５（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９４６．４０；測定値  ９４６．５。
実施例３９
【０３７３】
【化８４】
2016508151.tif 000105
2016508151.tif 000106
ステップ１
３４ａ（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物にＮ２下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（８．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌させた。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の化合物３４ｂ（３ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ８Ｈ１０ＯＳ：１５５．０５；測定値  １５５．５。
ステップ２
３４ｂ（０．５１６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とコア２（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（０．０８９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると化合物３４ｃ（１ｇ、収率６１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５２３．９４；測定値  ５２４．０１。
ステップ３
３４ｃ（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（０．５２１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに生成物３４ｄ（０．９ｇ、収率８９％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１６Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５２１．９３；測定値  ５２２．０４。
ステップ４
３４ｄ（０．７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（０．６９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５１０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に約１５時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物３４ｅ（０．７ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ４０Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６１６．２８；測定値  ６１６．５１。
ステップ５
３４ｅ（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、キャップ３１（０．９７０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．５５１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、所望の化合物３４ｆ（５００ｍｇ、収率４０．５％）を得た。
ステップ６
化合物３４を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物３４ｆ（５００ｍｇ）から得た。
【０３７４】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
化合物３４（９０ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｑ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９４８．４２；測定値  ９４８．７。
実施例４０
【０３７５】
【化８５】
2016508151.tif 000107
2016508151.tif 000108
ステップ１
３６ａ（２０．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、４８０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。濃縮して溶媒を除去した後、得られた残渣を水および酢酸エチルに再溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜５％）を用いて精製し、３６ｂ（１０ｇ、収率６７％）を得た。
ステップ２
コア２（１０．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、３６ｂ（７．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、白色固体が現れた。生成物３６ｃを濾過によって回収し、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した（１２．１ｇ、収率８９．３％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１６Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５２１．９３；測定値  ５２２．０。
ステップ３
３６ｃ（１２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＤＱ（６．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに生成物３６ｄ（６．７４ｇ、収率５４．３％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１４Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５１９．９１；測定値  ５２０．０。
ステップ４
３６ｄ（４．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．６ｇ、４６．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１１５℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（７０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１）に付し、化合物３６ｅ（３．５ｇ、収率７３．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３８Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６１４．２６；測定値  ６１４．３０。
ステップ５
３６ｅ（５．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、キャップ３１（６．１ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、２４０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）を用いて精製し、生成物３６ｆ（３．８ｇ、収率４９．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９４６．４０；測定値  ９４６．７０。
ステップ６
３６ｆ（１．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール２００ｍＬに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を添加した後、混合物を、５０℃で、水素バルーンによって１４時間水素付加する。触媒をｃｅｌｉｔｅを通して濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物３６ｇ（１．６９ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９４８．４２；測定値  ９４８．６０。
ステップ６
化合物３６を以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物３６ｇ（２．２ｇ）から分離した。
【０３７６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
化合物３６（１．１２ｇ、収率５０．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９４８．４２；測定値  ９４８．６０。
実施例４１
【０３７７】
【化８６】
2016508151.tif 000109
ステップ１
４５ａ（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に０℃でＤＡＳＴ（８．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を２５℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１によるシリカゲル溶出でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４５ｂを無色油（２．５ｇ、収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．５８（ｔ，１Ｈ）。
ステップ２
４５ｂ（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２５ｍＬ中溶液に、−７８℃で、Ｎ２雰囲気下、−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を５分以内で滴加し、混合物を同じ温度で３０分間攪拌させ、ＤＭＦ（７３０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１によるシリカゲル溶出でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４５ｃを茶色油（７６０ｍｇ、収率８０％）として得た。
ステップ３
ピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を４５ｃ（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に−１０℃で添加し、引き続いてＰＣｌ５（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、−１０℃でさらに３０分間攪拌した。ＴＬＣによって確認し、ＮａＨＣＯ３（２．５２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に添加した。さらに３０分間攪拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、さらなるＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、短ＳｉＯ２カラムを用いて精製し、４５ｄを透明油として得た。
ステップ４
化合物コア２ａを、国際公開第２０１２０４１０１４号パンフレットに記載されている方法を用いて製造した。
【０３７８】
コア２ａ（３．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４５ｄ（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  ５０ｍＬ中混合物を１００℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよび水で溶解した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜１０／１で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４５ｅ（１ｇ、収率２０％）を得た。
ステップ５
４５ｅ（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に約１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４５ｆ（０．７ｇ、収率３８．８％）を得た。
ステップ６
４５ｆ（６２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（７４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／１、１２ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４５ｇ（１５６ｍｇ、収率１６％）を得た。
ステップ７
化合物４５を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物４５ｇ（１５６ｍｇ）から分離した。
【０３７９】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
化合物４５（５０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．７２（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．５９−２．００（ｍ，１０Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５２Ｆ３Ｎ９Ｏ７Ｓ：９５６．０４；測定値  ９５６。
実施例４２
【０３８０】
【化８７】
2016508151.tif 000110
ステップ１
ＴＦＡ（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をコア２（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および化合物４９ａ（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌させ、その時間中、反応混合物が透明溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、減圧下で乾燥させると化合物４９ｂ（２．１ｇ、収率８０％）が得られた。
ステップ２
化合物４９ｂ（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、回収した固体を乾燥させると化合物４９ｃ（１．６ｇ、収率７４％）が得られた。
ステップ３
化合物４９ｃ（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）を用いて精製し、化合物４９ｄ（１．２５ｇ、収率６６％）を得た。
ステップ４
化合物キャップ３３ａを２０１２０４１０１４の実施例１２Ａで調製した。
【０３８１】
化合物４９ｄ（２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、キャップ３３ａ（２．４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、４８ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣが反応を検出した。分離漏斗を通して水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）を用いて精製し、所望の化合物４９ｅ（１．２３ｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４７Ｈ５０ＦＮ７Ｏ５Ｓ：８４４．３６；測定値  ８４４．５。
ステップ５
化合物４９ｅ（１．２２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物である化合物４９ｆのＨＣｌ塩（０．９３ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３４ＦＮ７ＯＳ：６４３．２５；測定値  ６４４．４。
ステップ６
化合物キャップ３１ｃを、国際公開第２０１２０４１０１４号パンフレットの実施例１で調製した。
【０３８２】
化合物４９ｆ（９３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、キャップ８ｃ（５０５．４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７１．５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌させた後、溶液を精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、所望の化合物４９ｇ（７５０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５２ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９５８．３７；測定値  ９５８．５。
ステップ７
化合物４９を、以下の条件を用いてＳＦＣ分離によって化合物４９ｇ（７５０ｍｇ）から得た。
【０３８３】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中５０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ。
【０３８４】
化合物４９（２００ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０１−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，４Ｈ），０．８６−１．１６（ｍ，２１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：９５４。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５２ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９５８．３７；測定値  ９５８．５。
実施例４３
【０３８５】
【化８８】
2016508151.tif 000111
2016508151.tif 000112
ステップ１
化合物５４ａ（２．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド（６０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ／ｍＬ）を滴加した。添加後、反応物を−７８℃で３時間攪拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが検出された。飽和塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油／酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５４ｂ（２．９ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６，７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
化合物５４ｂ（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に、−２０℃でＴＦＡ（１７．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（８．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間攪拌させると、ＴＬＣによる確認によって出発材料が完全に消費された。ジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、プレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物５４ｃ（０．８ｇ、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
化合物５４ｃ（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が終了したら、混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌させた。ＤＭＦ（２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を−７０℃未満で添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌させた。クエン酸を反応混合物に添加した。混合物を水に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。生成物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５４ｄを油（０．４５ｇ、収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３，７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９８，６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．７９，２．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１．０９−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．２７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４
５４ｄ（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とコア２（６２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、化合物５４ｅ（０．６ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１９Ｂｒ２  ＦＮＯＳ：５３５．９５；測定値  ５３６．２。
ステップ５
５４ｅ（５８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（３６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、化合物５４ｆ（０．５ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１７  Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５３３．９４；測定値  ５３４．２６。
ステップ６
化合物５４ｆ（４８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（５４８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に約１５時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５４ｇ（０．５ｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４１Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６２８．２９；測定値  ６２８．４。
ステップ７
５４ｇ（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（５９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物５４ｈ（３００ｍｇ、収率５０％）を得た。
ステップ８
化合物５４を、以下の条件を用いてＳＦＣ分離によって化合物５４ｈ（２２０ｍｇ）から得た。
【０３８６】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
化合物５４（１００ｍｇ、収率４５．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６０，６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５０，６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．０２（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１３Ｈ），０．４５−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９６０．４２；測定値  ９６０．１２。
実施例４４
【０３８７】
【化８９】
2016508151.tif 000113
2016508151.tif 000114
ステップ１
化合物５６ａ（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−トリメチルヒドロキシルアミン（３．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で約１５時間攪拌させた。溶液を水およびジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物５６ｂ（５．５６ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２Ｓ：２２６．０８；測定値  ２２６．０。
ステップ２
化合物５６ｂ（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、−５５℃未満でＬｉＡｌＨ４（０．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、温度３時間で２５℃に戻した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物５６ｃ（２ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１０ＯＳ：１６７．０５；測定値  １６７．０。
ステップ３
化合物５６ｃ（６ｇ、３６ｍｍｏｌ）とコア２（６．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。化合物５６ｄを濾過によって固体として回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した（５ｇ、収率５４％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５３５．９４；測定値  ５３６．１。
ステップ４
化合物５６ｄ（５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（４．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに化合物５６ｅ（４．５ｇ、収率９０％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１６Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５３９．９４；測定値  ５３４．２。
ステップ５
化合物５６ｅ（４．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．６８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．９５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、化合物５６ｆ（４．４９ｇ、収率８４．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４０Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６２８．２８；測定値  ６２８．１。
ステップ６
化合物５６ｆ（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、キャップ３１（１．９６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、３６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製し、化合物５６ｇ（１．５ｇ、収率６５．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９６０．４２；測定値  ９６０．４。
ステップ７
化合物５６を、以下の条件を用いてＳＦＣ分離によって化合物５６ｇ（１．５ｇ）から得た。
【０３８８】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径
溶媒：ＣＯ２中５０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
化合物５６（０．５ｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０１−２．３４（ｍ，８Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．８８−１．０４ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ）。
実施例４５
【０３８９】
【化９０】
2016508151.tif 000115
ステップ１
コア４（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および化合物５８ａ（４．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９９０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間攪拌させると固体の塊が現れた。固体を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、これを乾燥させ、所望の化合物５８ｂを白色固体（１１ｇ、収率８５％）として得た。
ステップ２
化合物５８ｂ（１１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（８．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下で２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに所望の化合物５８ｃ（１０ｇ、収率９２％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮＯＳ：４４９．９５；測定値  ４５０。
ステップ３
化合物５８ｃ−１を、以下の条件を用いてＳＦＣ分離によって化合物５８ｃ（５．９ｇ）から得た。
【０３９０】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：３ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
化合物５８ｃ−１（２．９ｇ、収率４９％）ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１２ＢｒＣｌＦ  ＮＯＳ：４４９．９５；測定値  ４５０。
ステップ４
化合物５８ｃ−１（５．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）、化合物５８ｄ（６ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２４ＢＣｌＦＮＯ３Ｓ：４９６．１２；測定値  ４９６．２。
ステップ５
化合物５８ｄ（３．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、化合物キャップ３２（３．２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ、５：１）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣが反応を検出した。分離漏斗を通して水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／５からＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０／１）を用いて精製し、所望の化合物５８ｅ（４．５ｇ、収率９０．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓ：７０４．２０；測定値  ７０４．２。
ステップ６
化合物５８ｅ（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、引き続いてさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。標準的な後処理により残渣が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１〜５０：１）を用いて精製し、化合物５８ｆ（０．７９ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４７ＢＦＮ５Ｏ７Ｓ：７９６．３３；測定値  ７９６．４。
ステップ７
化合物５８ｆ（３．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（１．７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４８ｍＬ、５：１）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣが反応を検出した。分離漏斗を通して水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１〜５０：１）を用いて精製し、化合物５８ｇ（２．１ｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５３ＦＮ８Ｏ７Ｓ：９０５．３７；測定値  ９０５．５。
ステップ８
化合物５８ｇ（２．１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、化合物５８ｈのＨＣｌ塩（１．８７ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４３Ｈ４５ＦＮ８Ｏ５Ｓ：８０５．３２；測定値  ８０５．４。
ステップ９
化合物５８ｈ（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、キャップ３１ｃ（１０８．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２３５．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌させた後、溶液を精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、所望の化合物５８（３４０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．９４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．３４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．８２−４．１４（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．３７（ｍ，１１Ｈ），１．３３−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．８１−１．０１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９６２．４０；測定値  ９６２．５。
実施例４６
【０３９１】
【化９１】
2016508151.tif 000116
ステップ１
化合物５８ｂを実施例４５から製造した。化合物５８ｂ（６．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）、化合物５９ｂ（６．２ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２４ＢＣｌＦＮＯ３Ｓ：４９６．１２；測定値  ４９６．２。
ステップ２
化合物５９ｂ（３．５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、キャップ３２（３．２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ、５：１）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣが反応を検出した。分離漏斗を通して水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：５からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）を用いて精製し、化合物５９ｃ（４．５ｇ、収率９０．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓ：７０４．２０；測定値  ７０４．３。
ステップ３
化合物５９ｃ（２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５５７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、引き続いてさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。標準的な後処理により残渣が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いて精製し、化合物５９ｄ（１．７８ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４７ＢＦＮ５Ｏ７Ｓ：７９６．３３；測定値  ７９６．４。
ステップ４
化合物５９ｄ（４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（１．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４８ｍＬ、５：１）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣが反応を検出した。分離漏斗を通して水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１〜３０：１）を用いて精製し、化合物５９ｅ（２．２ｇ、収率４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５３ＦＮ８Ｏ７Ｓ：９０５．３７；測定値  ９０５．５。
ステップ５
化合物５９ｅ（２．２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、化合物５９ｆのＨＣｌ塩（１．９６ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４３Ｈ４５ＦＮ８Ｏ５Ｓ：８０４．３２；測定値  ８０５．４。
ステップ６
化合物５９ｆ（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、キャップ３１ｃ（１０８．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２３５．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌させた後、溶液を精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、所望の化合物５９（３１０ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．９４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．３４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．８２−４．１４（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．３７（ｍ，１１Ｈ），１．３３−１．６３（ｍ，４Ｈ），０．７９−１．０１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９６１．４０；測定値  ９６２．５。
実施例４７
【０３９２】
【化９２】
2016508151.tif 000117
ステップ１
６１ａ（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃で攪拌下、チタンイソプロポキシド（２．３ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、混合物にエチルマグネシウムブロミド（３０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９０ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で滴加した。溶液を２５℃で３０分間攪拌した後、水６ｍＬでクエンチした。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２０％）を用いて精製し、６１ｂ（２．２ｇ、収率３４％）を得た。
ステップ２
６１ｂ（２．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、２，６−ルチジン（２．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＯＴｆ（４．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜５％）を用いて精製し、６１ｃ（２．２ｇ、収率５５％）を得た。
ステップ３
６１ｃ（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で攪拌下、ＬＤＡ（６．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、混合物にＤＭＦ（１．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃でさらに３０分間攪拌させた後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１０％）を用いて精製し、６１ｄ（１．４ｇ、収率５８％）を得た。
ステップ４
６１ｄ（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、２５℃でメタノール（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。３０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１Ｎ重炭酸ナトリウムによって中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２５％）を用いて精製し、６１ｅ（０．８ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ５
６１ｅ（８４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（６００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１０％）を用いて精製し、６１ｆ（０．８ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ６
６１ｆ（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とコア２（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌させた後、濾過した。回収した固体をＣＨ３ＣＮで洗浄すると、６１ｇ（０．８ｇ、収率４７％）が得られた。
ステップ７
６１ｇ（８００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＤＱ（４７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１０％）を用いて精製し、６１ｈ（０．６５ｇ、収率８１％）を得た。
ステップ８
６１ｈ（６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下９０℃で３時間攪拌させた。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１０％）を用いて精製し、６１ｉ（０．５６ｇ、収率７５％）を得た。
ステップ９
６１ｉ（５６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、キャップ３１（７４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５／１／１、１４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、約１５時間還流した。濾過後、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜５０％）を用いて精製し、６１ｊ（０．４ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５８ＦＮ９Ｏ９Ｓ：１００４．４１；測定値  １００４．８。
ステップ１０
化合物６１ｊ（０．４ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると６１ｋ（０．１３ｇ、３３％）が得られた。
【０３９３】
カラム：ＡＳ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、２０μｍ
溶媒：５０％ＩＰＡ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２
流量：８０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ１１
６１ｋ（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で約１５時間攪拌させ、次いで、酢酸を用いて中和した。溶液をプレＨＰＬＣに直接付し、６１（５２ｍｇ、４１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．９５（ｍ，８Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９６２．４０；測定値  ９６２．６。
実施例４８
【０３９４】
【化９３】
2016508151.tif 000118
2016508151.tif 000119
ステップ１
６３ａ（１．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（７．３５ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＣｌ（６ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、−７８℃で２時間攪拌させた。次いで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物６３ｂ（４ｇ、収率８２％）を得た。
ステップ２
６３ｂ（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（２．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌させた。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物６３ｃ（２ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１２ＯＳ：１６９．０６；測定値  １６９．１０。
ステップ３
６３ｃ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とコア２（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（０．０８９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、所望の化合物６３ｄを得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５３６．９６；測定値  ５３７．６０。
ステップ４
６３ｄ（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（０．６３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに生成物６３ｅとなった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５３４．９４；測定値  ５３５．６０。
ステップ５
６３ｅ（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（０．７６２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．７６４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に約１５時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物６３ｆを得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４２Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６３０．３０；測定値  ６３０．５０。
ステップ６
６３ｆ（９００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、キャップ３１（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５９４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、６３ｇ（６００ｍｇ、収率４３．６％）を得た。
ステップ７
化合物６３を以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物６３ｇ（６００ｍｇ）から分離した。
【０３９５】
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ＯＺ  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０３９６】
化合物６３（１２０ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．５−７．４（ｍ，２Ｈ），７．３−７．３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２−５．１（ｍ，２Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．７（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，６Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．２（ｓ，９Ｈ），０．９−０．８（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ６０ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９６２．４３；測定値  ９６２．０１。
実施例４９
【０３９７】
【化９４】
2016508151.tif 000120
ステップ１
化合物２ｃを実施例３３から製造した。コア３（２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）と化合物２ｃ（１５ｇ、９９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（１．９８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると化合物６７ｂ（２５ｇ、収率８６．６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１６ＢｒＣｌＦＮＯＳ：４７７．９８；測定値  ４７７．８。
ステップ２
化合物６７ｂ（２５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１８ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに化合物６７ｃ（２０ｇ、収率８０．３％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮＯＳ：４７５．９６；測定値  ４７６．０。
ステップ３
化合物６７ｃ（２０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．７６ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０７ｇ、４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルでクロマトグラフィーに付し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物６７ｄ（１４ｇ、収率６３．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２６ＢＣｌＦＮＯ３Ｓ：５２２．１４；測定値  ５２２．２。
ステップ４
化合物６７ｄ（３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、９６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、化合物６７ｅ（３．０５ｇ、収率８３．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ：６３１．１９；測定値  ６３１．２。
ステップ５
化合物６７ｅ−１を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物６７ｅ（３．０５ｇ）から分離した。
【０３９８】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−３  ５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：４．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０３９９】
化合物６７ｅ−１（１．８８ｇ、収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ：６３１．１９；測定値  ６３１．２。
ステップ６
６７ｅ−１（１．８８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．８８ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。標準的な後処理により残渣が得られ、これをシリカ上シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製し、化合物６７ｆ（１．７９ｇ、収率８３．３％）を得た。／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ４４ＢＦＮ４Ｏ５Ｓ：７２３．３１；測定値  ７２３．１。
ステップ７
６７ｆ（０．４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、キャップ３１（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、２４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製し、化合物６７ｇ（０．３５ｇ、収率７１．４％）を得た。
ステップ８
化合物６７ｇ（０．３５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２５℃で２〜３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮すると、粗６７ｈ（０．３１ｇ、収率９９．７％）が得られた。
ステップ９
粗６７ｈ（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、キャップ１（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で攪拌させた。混合物を、プレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物６７（６５．３ｍｇ、収率５２．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１７（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．９４（ｍ，９Ｈ），０．５１−０．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５５Ｆ２Ｎ９Ｏ７Ｓ：９６３．３９；測定値  ９６４。
【０４００】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４０１】
【表５】
2016508151.tif 000121
2016508151.tif 000122
2016508151.tif 000123
実施例５０
【０４０２】
【化９５】
2016508151.tif 000124
ステップ１
化合物コア２ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９で調製した。
【０４０３】
コア２ａ（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でセレクトフルオル（３．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、７４ａ（２．５ｇ、４８％）を得た。
ステップ２
メタンスルホン酸１滴を５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（３．２６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および化合物７４ａ（３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を、Ｎ２下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製し、所望の化合物７４ｂ（２．５ｇ、収率６３％）を得た。
ステップ３
化合物７４ｂ（２．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８４ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、化合物７４ｃ（２．５ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３２Ｂ２ＣｌＦ２ＮＯ５Ｓ：６２５．１８；測定値  ６２６．２。
ステップ４
化合物７４ｃ（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、キャップ３１（１．８９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ、５：１）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。ＬＣＭＳおよびＴＬＣが反応を検出した。分離漏斗を通して水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：３からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）を用いて精製し、所望の化合物７４ｄ（０．８ｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４７Ｈ５０ＣｌＦ２Ｎ９  Ｏ７Ｓ：９５９．３２；測定値  ９５９．３。
ステップ５
化合物７４ｄ（６４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（８６４．３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、５：１）に添加し、混合物をマイクロ波下１２０℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｃｅｌｉｔｅパッドを通して数回濾過して残留触媒を除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でＥｔＯＡｃを濃縮し、精製チームに移してＨＰＬＣ精製を行い、７４ｅ（３００ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５５Ｆ２Ｎ９Ｏ７Ｓ：９６３．３９；測定値  ９６４．５。
ステップ６
化合物７４を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物７４ｅ（３００ｍｇ）から分離した。
【０４０４】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０４０５】
化合物７４（１２０ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．４８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．３５（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０４（ｍ，１４Ｈ），０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５９  Ｎ９Ｏ７Ｓ：９６３．３９；測定値  ９６４．５。
実施例５１
【０４０６】
【化９６】
2016508151.tif 000125
ステップ１
無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、コア２（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、化合物８２ａ（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に２５℃でＴＦＡ５滴を添加した。混合物を２５℃で２０時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。生成物８２ｂを濾過によって回収し、ＣＨ３ＯＨ  ２０ｍＬで洗浄した（２．６２ｇ、収率８９．３％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮＯ３Ｓ：５６７．９３；測定値  ５６８．１０。
ステップ２
８２ｂ（５．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに生成物８２ｃ（４．５０ｇ、収率７９．９％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１６Ｂｒ２ＦＮＯ３Ｓ：５６５．９２；測定値  ５６６．３０。
ステップ３
８２ｃ（２．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、２５℃でＬｉＯＨ（０．２９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体がまさに生成物８２ｄ（１．７６ｇ、収率９５．１％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１４Ｂｒ２ＦＮＯ２Ｓ：５２３．９１；測定値  ５２４．０。
ステップ４
８２ｄ（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．２３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間攪拌させた。次いで、溶液に滴下漏斗からＣＨ３Ｉ（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。水（５０ｍＬ）を添加すると、固体が現れた。溶媒をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：６）を用いて精製し、生成物８２ｅ（０．８０ｇ、収率６５．０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１６Ｂｒ２ＦＮＯ２Ｓ：５３７．９２；測定値  ５３８．１０。
ステップ５
８２ｅ（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．９ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１１５℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却および濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１５：１）に付し、化合物８２ｆ（０．７０ｇ、収率７３．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ４０Ｂ２ＦＮＯ６Ｓ：６３２．２７；測定値  ６３２．０。
ステップ６
化合物８２ｆ（１．１３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、キャップ３１（１．３４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、５４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜１：１００）を用いて精製し、生成物８２ｇ（０．９０ｇ、収率５２．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９６４．４１；測定値  ９６４．３。
ステップ７
化合物８２を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物８２ｇ（３４０ｍｇ）から得た。
【０４０７】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０４０８】
化合物８２（１６０ｍｇ、４７．０６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．８８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．３０（ｍ，１２Ｈ），０．８６−０．９３（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９６４．４１；測定値  ９６４．３。
実施例５２
【０４０９】
【化９７】
2016508151.tif 000126
2016508151.tif 000127
ステップ１
化合物８９ａ（５ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）を、１０℃で、ＴＦＡＡ（１０．３１ｇ、４９．１１ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴加した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌させ、酢酸ナトリウム（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。粗物を減圧下（６０〜６２℃）で蒸留し、化合物８９ｂ（１４．４ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
テフロン反応ビン中、二フッ化キセノン（２．６２４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で化合物８９ｂ（５ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．７７ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を２５℃で約１５時間攪拌させた。溶液を氷水に注ぎ入れ、１時間攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物を、プレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物８９ｃを黄色油（１９０ｍｇ、収率７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３
化合物８９ｃ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、コア２（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、２５℃で約１５時間攪拌させた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄した。所望の生成物である化合物８９ｄが白色固体（９０ｍｇ、収率６３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．０７−５．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４
化合物８９ｄ（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（０．０５６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。９時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物をプレＴＬＣを用いて精製し、所望の生成物である化合物８９ｅを淡赤色固体（８８ｍｇ、収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５
化合物８９ｅ（０．０８８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．０６３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２下、８０℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、粗物をＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物８９ｆを白色固体（９９ｍｇ、収率９７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３３Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６４２．２９；測定値  ６４２．２。
ステップ６
化合物８９ｆ（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、キャップ３１（０．６４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４１３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物８９ｇ（１９７ｍｇ、収率２６％）を得た。
ステップ７
化合物８９を、以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物８９ｇ（１９７ｍｇ）から分離した。
【０４１０】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０４１１】
化合物８９（６０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ  ７．９６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｔ，Ｊ＝１９．３７，７．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，６Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５１Ｆ４Ｎ９Ｏ７Ｓ：９７４．０３；測定値  ９７４．０。
【０４１２】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４１３】
【表６】
2016508151.tif 000128
実施例５３
【０４１４】
【化９８】
2016508151.tif 000129
ステップ１
１００ｍＬフラスコに、９２ａ（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および９２ｂ（３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（１：１、３０ｍＬ）を添加した。溶液を、Ｎ２雰囲気下、周囲温度で２０時間攪拌させた。その後、溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９０％〜９５％）を用いて精製し、９２ｃ（５．０ｇ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ８ＯＳ：１７７．０；測定値  １７７．１。
ステップ２
９２ｃ（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、５０℃で３時間攪拌させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、９２ｄ（１．０ｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１２ＯＳ：１８０．１；測定値  １８１．２。
ステップ３
９２ｄ（１．３５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、コア２（１．９ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で６０時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、９２ｅ（０．９ｇ、３７．５％）とした。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２０Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５４８．０；測定値  ５００．０。
ステップ４
９２ｅ（９５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに９２ｆ（０．７ｇ、７４％）となった。
ステップ５
５０ｍＬフラスコに、９２ｆ（０．７５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／９５〜２０／８０）を用いて精製し、９２ｇ（０．６ｇ、６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４２Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６４２．３；測定値  ６４２．３。
ステップ６
５０ｍＬフラスコに、９２ｇ（０．６４ｇ、１ｍｍｏｌ）、キャップ３１（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１８ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下９０℃で２０時間攪拌させた。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液をプレＨＰＬＣに直接付し、９２ｈ（０．４４ｇ、４９％）を得た。
ステップ７
２つのジアステレオ異性体（４４０ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって９２ｈから分離した。
【０４１５】
カラム：ＡＳ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ。
【０４１６】
化合物９２（０．１６ｇ、３６．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ：７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．４６−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８４−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２４（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９１（ｍ，１２Ｈ），０．５５−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ６０ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９７４．４；測定値  ９７４．２。
実施例５４
【０４１７】
【化９９】
2016508151.tif 000130
ステップ１
化合物６７ｅ−１を実施例４９から製造した。６７ｅ−１（１８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮すると９３ｂ（１４ｇ、９６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦＮ４ＯＳ：５３１．０４；測定値  ５３１．１。
ステップ２
９３ｂ（１４ｇ、２６．３６ｍｏｌ）、キャップ３１ｃ（４．６１ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、６８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌させると、ＬＣＭＳによって材料が消費されたと判断され、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０％〜８０％）を用いて精製し、９３ｃ（１６ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ：６８８．２１；測定値  ６８８．２。
【０４１８】
ステップ３
９３ｃ（１１ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．１３ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。その後、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０％〜８０％）を用いて精製し、９３ｄ（１０．５ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４７ＢＦＮ５Ｏ６Ｓ：７７９．７３；測定値  ７８０。
ステップ４
化合物キャップ３２ａを２０１２０４１０１４の実施例１２Ａに記載されているように調製した。
【０４１９】
９３ｄ（１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、キャップ３２ａ（４２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１、２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル１０％〜１００％）を用いて精製し、９３ｅ（７５０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９０１．４；測定値  ９０１．１。
ステップ５
９３ｅ（７００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）中懸濁液を、周囲温度で０．５時間攪拌させ、次いで、減圧下で濃縮し、化合物３ｆ（６００ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４４Ｈ４５ＦＮ８Ｏ４Ｓ：８０１．３；測定値  ８０１．２。
ステップ６
９３ｆ（６００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、キャップ１（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（３４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌させるとＬＣＭＳによって材料が消費されたと判断され、混合物を濾過し、濾液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、９３（２００ｍｇ、２６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９７  −７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．３６（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６６（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８１（ｍ，９Ｈ），０．５０−０．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５５Ｆ２Ｎ９Ｏ７Ｓ：９７６．１０；測定値  ９７６．９。
実施例５５
【０４２０】
【化１００】
2016508151.tif 000131
ステップ１
化合物６７ｆを実施例４９で製造した。化合物６７ｆ（０．４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、キャップ３２（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、１％〜２％）を用いて精製し、９７ａ（０．２ｇ、４０．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９０１．４；測定値  ９０１．６。
ステップ２
９７ａ（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）を添加し、周囲温度で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、９７ｂ（０．１６ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４４Ｈ４５ＦＮ８Ｏ４Ｓ：８０１．３；測定値  ８０１．４。
ステップ３
９７ｂ（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キャップ１（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌させた。溶液をプレＨＰＬＣによって直接精製し、所望の化合物９７（６０ｍｇ、５６．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，５Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，６Ｈ），０．５０−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５５Ｆ２Ｎ９Ｏ７Ｓ：９７６．４；測定値  ９７６．５。
実施例５６
【０４２１】
【化１０１】
2016508151.tif 000132
ステップ１
化合物１０５ａおよび１０７ａを実施例１３から製造した。１０５ａ（１５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、キャップ１（３２．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９滴）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌させた。ＬＣＭＳにより材料が消費されたと判断された。粗生成物をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１０５（６７．０ｍｇ、４１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７５−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．２９（ｍ，７Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，１１Ｈ），１．２４−１．６２（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５５Ｆ２Ｎ９Ｏ８Ｓ：９８０．４；測定値  ９８０．４。
【０４２２】
化合物１０７を、１０５と同じ手順にしたがって調製した（６０ｍｇ、３１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７４−８．００（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．２７（ｍ，７Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，１１Ｈ），１．２２−１．４５（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５５Ｆ２Ｎ９Ｏ８Ｓ：９８０．４；測定値  ９８０．４。
実施例５７
【０４２３】
【化１０２】
2016508151.tif 000133
ステップ１
１２５ａ（１１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．５２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＥ（７０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で、ＴＭＳＣＦ３（２８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を２５℃で３時間攪拌させた。出発材料が消費された。その後、ＨＣｌ（３Ｎ）を添加して反応物をクエンチし、これをさらに０．５時間攪拌させた。中間体を使い切り、所望の生成物を形成した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１％〜２％）を用いて精製し、１２５ｂを油（１７．２ｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
１２５ｂ（６ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３８ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で約１５時間攪拌させた。ＬＣＭＳにより出発材料が消費されたことが確認された。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、減圧下、周囲温度で濃縮し、１２５ｃを油として得、これを次のステップに直接使用した（４ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
１２５ｃ（３．８ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）のＭＳＡ（３０ｍＬ）中溶液に、ウロトロピン（３．８５ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その後、反応物を７５℃で３時間攪拌させた。ＴＬＣにより出発材料が消費されたことが検出された。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、ｐＨ＝８までの飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１２５ｄを油（２００ｍｇ、収率５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４
１２５ｄ（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とコア２（６３６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、１２５ｅ（０．８５ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１４Ｂｒ２Ｆ４ＮＯＳ：５６３．９；測定値  ５６３．２。
ステップ５
１２５ｅ（８５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（５１４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに１２５ｆ（０．７ｇ、収率８２％）を与える生成物となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１２Ｂｒ２Ｆ４ＮＯＳ：５６１．９；測定値  ５６１．２。
ステップ６
１２５ｆ（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４１９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に約１５時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）を用いて精製し、１２５ｇ（０．６ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３６Ｂ２Ｆ４ＮＯ５Ｓ：６５６．２４；測定値  ６５６．１８。
ステップ７
１２５ｇ（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、キャップ３１（４５５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１２５ｈ（２００ｍｇ、収率３３％）を得た。
ステップ８
１２５ｈ（２００ｍｇ）の２つのジアステレオ異性体を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると１２５が得られた。
【０４２４】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ。
【０４２５】
異性体：１２５（６０ｍｇ、６０％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）．δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８２−６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６２−６．６１（ｄ，１Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，８Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５３Ｆ４Ｎ９Ｏ７Ｓ：９８８．４；測定値  ９８８．３。
実施例５８
【０４２６】
【化１０３】
2016508151.tif 000134
ステップ１
化合物１２７ａは、実施例３３の化合物２ｈと類似の方法であった。１２７ａ（１０．５ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、キャップ３２（５．６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５６ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０／１、３００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０％〜１００％）を用いて精製し、１２７（４．９ｇ、収率３６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．９２（ｍ，８Ｈ），０．５１−０．５３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５８ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９８８．１４；測定値  ９８８．５。
実施例５９
【０４２７】
【化１０４】
2016508151.tif 000135
ステップ１
化合物１２８ａを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９から調製した。１２８ａ（１１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＮＣＳ（４．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で約１５時間攪拌させた後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２０％）を用いて精製し、１２８ｂ（１１．５ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ２
４，５−ジメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と１２８ｂ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中混合物に、ＭＳＡ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で約１５時間加熱した。２０℃に冷却した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２％）を用いて精製し、１２８ｃ（１１０ｍｇ、収率５９．５％）を得た。
ステップ３
１２８ｃ（１１０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に４時間加熱した。室温に冷却し濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１０％）を用いて精製し、１２８ｄ（１１０ｍｇ、収率８３％）を得た。
ステップ４
１２８ｄ（１．０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（５：２：１、３２ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、約１５時間還流した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜１０％）を用いて精製し、１２８ｅ（１ｇ、収率８３．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓ：６５３．２；測定値  ６５３．２。
ステップ５
化合物１２８ｅ（１ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると１２８ｆ（０．４２ｇ、８４％）が得られた。
【０４２８】
カラム：ＡＤ  ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ
溶媒：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０
流量：２２０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ６
ジオキサン５ｍＬ中、化合物１２８ｆ（４１６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２０℃で２時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、１２８ｇ（０．３５ｇ、９８％）を得た。
ステップ７
１２８ｇ（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、キャップ３２ｃ（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で約１５時間攪拌させた。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）を用いて精製し、１２８ｈ（０．４ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５Ｓ：７５２．１８；測定値  ７５２．２。
ステップ８
１２８ｈ（５１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２６６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。２０℃に冷却した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜５％）を用いて精製し、１２８ｉ（０．５ｇ、９０％）を得た。
ステップ９
１２８ｉ（５５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（２３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（５：２：１、３２ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、約１５時間還流した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜５％）を用いて精製し、１２８ｊ（０．５ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５５ＦＮ８Ｏ７Ｓ：９１８．４；測定値  ９１８．６。
ステップ１０
ジオキサン（５ｍＬ）中、化合物１２８ｊ（４９４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２０℃で３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、１２８ｋ（０．４ｇ、９１％）を得た。
ステップ１１
１２８ｋ（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、キャップ１（３６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で約１５時間攪拌させ、次いで、直接プレＨＰＬＣに付し、１２８（５０ｍｇ、収率２７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１０Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５７Ｆ２Ｎ９Ｏ８Ｓ：９９４．４；測定値  ９９４．６。
実施例６０
【０４２９】
【化１０５】
2016508151.tif 000136
2016508151.tif 000137
ステップ１
コア１（２０ｇ、５８ｍｍｏｌ）および５−エチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．９８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌させると、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＭｅＣＮで洗浄し、これを乾燥させ、１４４ａ（１９ｇ、収率７０．４％）を得た。
ステップ２
１４４ａ（１９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１４．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し濾過すると、１４４ｂ（１７．７ｇ、８９．３％）が得られた。
ステップ３
１４４ｂ（１９ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １％〜２０％）を用いて精製し、１４４ｃ（１７．７ｇ、８５．１％）を得た。
ステップ４
１４４ｃ（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、キャップ３１（８１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０％からＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２％）を用いて精製し、１４４ｄ（０．９ｇ、収率６６．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ：６７６．２；測定値  ６７６．３。
ステップ５
１４４ｄ（０．９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、引き続いてさらにＮ２パージした。混合物を１３０℃で約１５時間攪拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加した。有機層を分離し、無水スルホン酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜２％）を用いて精製し、１４４ｅ（０．９ｇ、収率８２．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４１Ｈ４７ＢＦＮ５Ｏ６Ｓ：７６８．３；測定値  ７６８．４。
【０４３０】
化合物５１１および５３３の場合、Ｐｄ２（ｄｂａ）３の代わりに、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を使用した。
ステップ６
１４４ｅ（０．９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２下、９０℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １％〜３％）を用いて精製し、１４４ｆ（０．８ｇ、収率７０．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４７Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：８７７．４；測定値  ８７７．５。
ステップ７
１４４ｆ（１ｇ）の２つのジアステレオ異性体を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離した。
【０４３１】
カラム：ＯＺ−Ｈ
溶媒：ＥＴＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０４３２】
１４４ｇ（３０５ｍｇ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４７Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：８７７．４；測定値  ８７７．４。
ステップ８
１４４ｇ（０．３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を添加し、周囲温度で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、１４４ｈ（２６５ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４５ＦＮ８Ｏ４Ｓ：７７７．３；測定値  ７７７．６。
ステップ９
１４４ｈ（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、キャップ４（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌させた。溶液を、プレＨＰＬＣを用いて精製し、１４４（７５ｍｇ、３９．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｂｒ．，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，６Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．３０（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，４Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８３−０．９９（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１００４．４；測定値  １００４．５。
【０４３３】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４３４】
【表７】
2016508151.tif 000138
2016508151.tif 000139
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実施例６１
【０４３５】
【化１０６】
2016508151.tif 000152
化合物１４４ｈを実施例６０で調製した。１４４ｈ（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、キャップ５（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌させた。溶液をプレＨＰＬＣによって精製し、１５０（４０ｍｇ、４４．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，８Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３１（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．２６（ｍ，１２Ｈ），０．８１−０．９８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１００４．４；測定値  １００４．５。
実施例６２
【０４３６】
【化１０７】
2016508151.tif 000153
化合物１４４ｈを実施例６０で調製した。１４４ｈ（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、キャップ６（２２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌させた。溶液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１５１（５０ｍｇ、５５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．７２（ｍ，８Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３２（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１２Ｈ），０．８３−０．９９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１００．４；測定値  １００４．５。
実施例６３
【０４３７】
【化１０８】
2016508151.tif 000154
ステップ１
化合物６７ｆを実施例４９で製造した。
【０４３８】
６７ｆ（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、キャップ３２（０．７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４８４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝５：１、４８ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、８０〜１００℃で１６時間攪拌させた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、化合物有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０％）を用いて精製し、１６８ｂ（０．８ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５５ＦＮ８Ｏ７Ｓ：９３３．０；測定値  ９３２．９。
ステップ２
１６８ｂ（８００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、２０℃でＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）を滴加した。溶液を２０℃で６時間攪拌させ、減圧下で濃縮し、１６８ｃ（７１４ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４５Ｈ４７ＦＮ８Ｏ５Ｓ：８３１．９７；測定値  ８３２。
ステップ３
１６８ｃ（７１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、キャップ１（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ中溶液に、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２時間攪拌した。溶液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１６８（３０１ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．００−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，５Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．４６（ｍ，１１Ｈ），０．８７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５７Ｆ２Ｎ９Ｏ８Ｓ：１００８．１；測定値  １００８．４。
実施例６４
【０４３９】
【化１０９】
2016508151.tif 000155
化合物１６８ｃを実施例６３で製造した。１６８ｃ（４４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびキャップ１の異性体（９５．６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌させた。溶液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１７０（１９０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４７（ｍ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．４５（ｍ，１１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５７Ｆ２Ｎ９Ｏ８Ｓ：１００８．１；測定値  １００８．２。
実施例６５
【０４４０】
【化１１０】
2016508151.tif 000156
化合物６７ｈを実施例４９で製造した。６７ｈ（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、キャップ４（１８６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（１６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳにより材料が消費されたと判断された。濾過した後、濾液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１８８（２９０ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．３０（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８４−０．９９（ｍ，９Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１７．４５；測定値  １０１７．３。
実施例６６
【０４４１】
【化１１１】
2016508151.tif 000157
ステップ１
１９０ａ（２．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）とコア４（４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で６時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、１９０ｂ（４．５ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．７８（ｍ，６Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
１９０ｂ（４．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（３．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収すると１９０ｃ（４ｇ、収率８８％）が得られた。
ステップ３
１９０ｃ（４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜５％）を用いて精製し、１９０ｄ（４ｇ、収率８８％）を得た。
ステップ５
１９０ｄ（４．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％〜５０％）を用いて精製し、１９０ｅ（４．５ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ：６８８．２１；測定値  ６８８．３。
ステップ５
１９０ｅ（４．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。２０℃に冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜５０％）を用いて精製し、１９０ｆ（４．６ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４７ＢＦＮ５Ｏ６Ｓ：７８０．３３；測定値  ７８０．４。
ステップ６
１９０ｆ（４．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、キャップ３１（３．２５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７２ｍＬ、５：１）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。濾過後、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０％〜２０％）を用いて精製し、１９０ｇ（３．８ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：８８９．３８；測定値  ８８９．４。
ステップ７
化合物１９０ｇ（３．８ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると１９０ｈ（１ｇ、収率５２．６％）が得られた。
【０４４２】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：６０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ８
化合物１９０ｈ（１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、２０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、１９０ｉのＨＣｌ塩（０．９ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４３Ｈ４５ＦＮ８Ｏ４Ｓ：７８９．３３；測定値  ７８９．５。
ステップ９
１９０ｉ（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、キャップ４（４６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７２．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で攪拌させた。ＬＣＭＳにより、材料が消費されたと判断された。これを濾過し、濾液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１９０（５０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，８Ｈ），０．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１６．４４；測定値  １０１６．５４。
実施例６７
【０４４３】
【化１１２】
2016508151.tif 000158
ステップ１
化合物１４４ｅを実施例６０で調製した。１４４ｅ（２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８００ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０％〜３％）を用いて精製し、１９５ｂ（１．４ｇ、収率６１．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：８８９．３８；測定値  ８８９．５。
ステップ２
１９５ｂ（１．４ｇ）の２つのジアステレオ異性体を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離した。
【０４４４】
カラム：ＯＺ−Ｈ
溶媒：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０４４５】
１９５ｃ＿１  （５００ｍｇ，７１．４％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：８８９．３８；測定値  ８８９．６
１９５ｃ＿２  （５１０ｍｇ，７２．８％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４８Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：８８９．３８；測定値  ８８９．６。
ステップ３
１９５ｃ（０．５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、４Ｍ）を添加し、２０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、１９５ｄ（４４３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４３Ｈ４５ＦＮ８Ｏ４Ｓ：７８９．３３；測定値  ７８９．５。
ステップ４
１９５ｄ（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、キャップ４（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間攪拌させた後、溶液を直接プレＨＰＬＣに付し、１９５（５０ｍｇ、３９．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６１−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１８（ｍ，１１Ｈ），０．８０−０．９９（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１６．４４；測定値  １０１６．５。
【０４４６】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４４７】
【表８】
2016508151.tif 000159
実施例６８
【０４４８】
【化１１３】
2016508151.tif 000160
ステップ１
化合物１９０ｉを実施例６６で製造した。１９０ｉ（１．６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、キャップ４（４９６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（７６７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で２時間攪拌させた。混合物をＥＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）を用いて精製し、２０８ｂ（１．５ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１６．４４；測定値  １０１６．６。
ステップ２
化合物２０８ｂ（６２０ｍｇ、収率２０％）を以下の条件を用いてＳＦＣによって２０８ｂ（１．５ｇ）から分離した。
【０４４９】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．３５（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｍ，１０Ｈ），０．４６−０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１６．４４；測定値  １０１６．６。
実施例６９
【０４５０】
【化１１４】
2016508151.tif 000161
化合物１９０ｉを実施例６６に記載される方法を用いて調製した。化合物１９０ｉ（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キャップ５（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を２０℃で約１５時間攪拌させ、次いで、反応混合物をＲＰＬＣを用いて直接精製し、化合物２１８（８１ｍｇ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７２（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．３１（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ），０．８３−０．９９（ｍ，８Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１６．４４；測定値  １０１６．６。
実施例７０
【０４５１】
【化１１５】
2016508151.tif 000162
化合物１９０ｉを実施例６６で調製した。１９０ｉ（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キャップ６（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を２０℃で約１５時間攪拌させ、次いで、反応混合物をＲＰＬＣを用いて直接精製し、化合物２１９を本明細書において化合物２２０〜２２５と呼ぶ異性体の混合物（７６ｍｇ、収率４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，８Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．３１（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３３（ｍ，１０Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，８Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１６．４４；測定値  １０１６．６。
実施例７１
【０４５２】
【化１１６】
2016508151.tif 000163
ステップ１
化合物３６ｂを実施例４０で製造した。２３４ａ（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とコア３（４．５６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物に、２０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で６時間攪拌させた。濾過後、回収した固体を冷ＣＨ３ＣＮで洗浄し、２３４ｂ（５ｇ、収率６９．４％）を得た。
ステップ２
２３４ｂ（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、２３４ｃ（５ｇ、収率９２．６％）を得た。
ステップ３
２３４ｃ（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７３ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。２０℃に冷却し、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜１０％）を用いて精製し、２３４ｄ（４ｇ、収率７６．５％）を得た。
ステップ４
２３４ｄ（４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、キャップ３１（３．１４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間還流した。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％〜１００％）を用いて精製し、２３４ｅ（３．８ｇ、収率７１．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ：６８８．２１；測定値  ６８８。
ステップ５
２３４ｅ（３．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。室温に冷却した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜５％）を用いて精製し、２３４ｆ（３．５ｇ、収率８１．４％）を得た。
ステップ６
２３４ｆ（３．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を４５ＰｓｉのＨ２圧力下４５℃で約１５時間攪拌させた。濾過後、溶媒を除去すると２３４ｇ（２．８ｇ、収率７４．３％）が得られた。
ステップ７
２３４ｇ（２．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（１．４２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、６０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間還流した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜５％）を用いて精製し、２３４ｈ（２ｇ、収率６２．５％）を得た。
ステップ８
化合物２３４ｈ（２ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離し、２３４ｉ（０．８ｇ、収率７５％）を得た。
【０４５３】
カラム：ＯＺ−Ｈ  ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ
溶媒：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝５０：５０
流量：２２０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ９
化合物２３４ｉ（０．８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２０℃で３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、２３４ｊ（０．７５ｇ、収率９９．７％）を得た。
ステップ１０
２３４ｊ（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キャップ４（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温℃で約１５時間攪拌させ、次いで、直接ＲＰＬＣに付し、２３４（４０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．７５−８．００（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．０１（ｓ，１Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．２５（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．２７（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６４ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１８．４６；測定値  １０１８．８。
実施例７２
【０４５４】
【化１１７】
2016508151.tif 000164
化合物２３４ｊを実施例７１で調製した。２３４ｊ（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キャップ４（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で約１５時間攪拌させ、次いで、直接ＲＰＬＣに付し、２４０（４０ｍｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．７７−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ，１Ｈ），６．４８−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．３２（ｍ，１０Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６４ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１８．４６；測定値  １０１８．６。
実施例７３
【０４５５】
【化１１８】
2016508151.tif 000165
化合物２３４ｊを実施例７１で調製した。２３４ｊ（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キャップ４の異性体（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で約１５時間攪拌させ、次いで、直接ＲＰＬＣに付し、２４１（４０ｍｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ，１Ｈ），６．５０−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．３１（ｍ，１０Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５４Ｈ６４ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０１８．４６；測定値  １０１８．６。
実施例７４
【０４５６】
【化１１９】
2016508151.tif 000166
ステップ１
２５０ａ（１９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）中溶液に、グリコール（９．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（０．５ｇ）を添加した。反応混合物をディーン−スタークトラップを用いて約１５時間加熱還流した。混合物を２０℃に冷却した後、これを飽和炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去し、２５０ｂ（２３ｇ、収率９８％）を得た。
ステップ２
２５０ｂ（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎＢｕＬｉ（４．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌させ、次いで、シクロブタノン（０．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌させ、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、２５０ｃ（１．９５ｇ、収率８６％）が得られた。
ステップ３
２５０ｃ（１．９５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３ＳｉＨ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＦＡ（１．１４ｇ）を添加した。混合物を４５〜５０℃で２時間攪拌させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜２％）を用いて精製し、２５０ｄ（０．５５ｇ、収率５５％）を得た。
ステップ４
２５０ｄ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）とコア１（３．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、２０℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で６時間攪拌させた後、濾過した。固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、２５０ｅ（３．３ｇ、収率６７％）を得た。
ステップ５
２５０ｅ（３．３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、固体を冷ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、２５０ｆ（３ｇ、収率９０％）を得た。
ステップ６
２５０ｆ（３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ビスピナコールボレート（１．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に４時間加熱した。２０℃に冷却し、濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜２０％）を用いて精製し、２５０ｇ（３．１ｇ、収率９４％）を得た。
ステップ７
２５０ｇ（３．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（２．１９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、約１５時間還流した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％〜４０％）を用いて精製し、２５０ｈ（２．９ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ：６４５．２０；測定値  ６４５．４。
ステップ８
２５０ｈ（３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。２０℃に冷却した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜５％）を用いて精製し、２５０ｉ（２．９ｇ、収率８５．３％）を得た。
ステップ９
２５０ｉ（３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、キャップ３２（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．８６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、２４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、約１５時間還流した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜２０％）を用いて精製し、２５０ｊ（２ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５７ＦＮ８Ｏ７Ｓ：９４５．４１；測定値  ９４５．６。
ステップ１０
化合物２５０ｊ（３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると２５０ｋ（１ｇ、収率６７％）が得られた。
【０４５７】
カラム：ＯＤ−３
溶媒：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５。
ステップ１１
化合物２５０ｋ（７００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２０℃で２時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、２５０ｌ（６００ｍｇ、収率９１％）を得た。
ステップ１２
２５０ｌ（１５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、キャップ１およびＨＡＴＵ（６７．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌させた後、溶液を直接ＲＰＬＣに付し、２５０（５０ｍｇ、２７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．５７−１．２４（ｍ，２５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ５９Ｆ２Ｎ９Ｏ８Ｓ：１０２０．４２；測定値  １０２０．８。
実施例７５
【０４５８】
【化１２０】
2016508151.tif 000167
化合物９３ｆを実施例５４で製造した。９３ｆ（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キャップ５（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で約１５時間攪拌させ、次いで、直接ＲＰＬＣに付し、２７５（４０ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，７Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，７Ｈ），０．８３−１．０３（ｍ，９Ｈ），０．５３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５５Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０２８．４４；測定値  １０２８．６。
実施例７６
【０４５９】
【化１２１】
2016508151.tif 000168
2016508151.tif 000169
ステップ１
化合物２３４ｇを実施例７１で調製した。２３４ｇ（２．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、キャップ３２ａ（１．４２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、６０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、約１５時間還流した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜５％）を用いて精製し、２８４ｂ（２．１ｇ、収率６２．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５５  ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９０３．３９；測定値  ９０３．６。
ステップ２
化合物２８４ｂ（２．１ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離し、２８４ｃ（０．８ｇ、収率７５％）を得た。
【０４６０】
カラム：ＯＤ−３
溶媒：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）。
ステップ３
２８４ｃ（０．８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、粗２８４ｄ（０．７５ｇ、収率９９．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４５Ｈ５１ＦＮ８Ｏ４Ｓ：８０３．３９；測定値  ８０３．６。
ステップ４
２８４ｄ（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、キャップ２（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（０．０６３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で約１５時間攪拌させ、次いで、直接ＲＰＬＣに付し、２８４（５０ｍｇ、収率４１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−２．５２（ｍ，１２Ｈ），１．４４−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．０４−１．１９（ｍ，１０Ｈ），０．８７−０．９９（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５５Ｈ６４ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０３０．４６；測定値  １０３０．８。
実施例７７
【０４６１】
【化１２２】
2016508151.tif 000170
ステップ１
化合物６ｄを実施例３５で製造した。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６４ｍＬ／８ｍＬ）中化合物６ｄ（２．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、キャップ３１ａ（２．５８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、約１５時間還流した。濾過後、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜５０％）を用いて精製し、３０３ｂ（２．４ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４６Ｈ５０ＦＮ７Ｏ５Ｓ：８３２．３６；測定値  ８３２．６。
ステップ２
化合物３０３ｂ（１．６ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると３０３ｃ（０．６ｇ、７５％）が得られた。
【０４６２】
カラム：ＯＤ−３  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
溶媒：ＣＯ２中４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ３
３０３ｃ（０．６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ）に添加し、混合物を室温で２時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、３０３ｄ（０．５２ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ７ＯＳ：６３２．２５；測定値  ６３２．４。
ステップ４
３０３ｄ（０．２３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、キャップ４（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物にＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌させた。混合物をプレＨＰＬＣを用いて精製し、３０３（０．１７ｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），２．４４−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．９３（ｍ，９Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，１２Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，６Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例７８
【０４６３】
【化１２３】
2016508151.tif 000171
ステップ１
化合物２ｃを実施例３３で製造した。化合物６１１ｂを、国際公開第２０１２／０４０９２３号パンフレットの実施例１９に記載されているように製造した。２ｃ（０．５１６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）と６１１ｂ（１．０５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中混合物に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１７６ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１２時間攪拌させた。生成物６１１ｃを１００％ヘキサン中フラッシュＬＣによって分離し、（０．４ｇ、２７．３％）を得た。
ステップ２
圧力管中、６１１ｃ（０．４ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２１４ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．２４８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を窒素でパージし、２回真空引きし、９０℃で５時間攪拌した。６１１ｄの反応混合物を冷却し、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２６ＢＣｌＦＮＯ３Ｓ：５２１．１４；測定値  ５２２．２。
ステップ３
圧力管中、６１１ｄ、キャップ３１（３１５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬ／Ｈ２Ｏ  １ｍＬ中懸濁液を窒素でパージし、２回真空引きし、９０℃で２時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４５０ｍｇ  ６１１ｅ（４５０ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ：６８７．２１；測定値  ６８８．４。
ステップ４
乾燥ジオキサン１５ｍｌ中、６１１ｅ（４００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下で密閉した。混合物を１１０℃で７時間攪拌させた。６１１ｆの反応混合物を冷却し、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４７ＢＦＮ５Ｏ６Ｓ：７７９．３３；測定値  ７８０．７８。
ステップ５
圧力管中前のステップからの６１１ｆ、キャップ３３ａ（１９１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬ／Ｈ２Ｏ  １ｍＬ中混合物を、窒素でパージし、２回真空引きし、９０℃で５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をクロマトグラフィー酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３００ｍｇの６１１ｇ（３００ｇ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９００．３８；測定値  ９０１．８９。
ステップ６
化合物６１１ｇ（３００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン４Ｍ（１．６６５ｍＬ）を添加し、２５℃で１５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させると所望の生成物である化合物６１１ｈのＨＣｌ塩（３０３ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４４Ｈ４５ＦＮ８Ｏ４Ｓ：８００．３３；測定値  ８０１．７９。
ステップ７
化合物６１１ｈ（１５１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、キャップ３１ｃ（２９．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６３．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１４５ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、クロマトグラフィーＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％〜１０％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、６３ｍｇ  ６１１ｉ（６３ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９５７．４０；測定値  ９５８．９８。
ステップ８
化合物６１１を以下の条件を用いてＳＦＣによって化合物６１１ｇ（０．１２５ｇ）から得た。
【０４６４】
カラム：ＡＳ、２１×２５０ｍｍ
移動相：４０％ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ／ＣＯ２
流量：７０ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：２５４ｎｍ
化合物６１１（５４．３ｍｇ、収率３８％）。
【０４６５】
ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９５７．４０；測定値  ９５８．７５。
【０４６６】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４６７】
【表９】
2016508151.tif 000172
2016508151.tif 000173
［実施例７９］
【０４６８】
【化１２４】
2016508151.tif 000174
ステップ１
化合物６７ｄを実施例４９で調製した。化合物６７ｄ（３４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、キャップ３１（３６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｍＬ、１Ｍ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中懸濁液を、密閉管に添加し、３回脱気した後、９０℃に約１５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をＩＳＣＯカラム（４０ｇ）で精製し、ＥｔＯＡｃで溶出すると、化合物７２１ｂ（３１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率７０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ：６８８．２１；測定値  ６８８．３９。
ステップ２
化合物７２１ｂ（３１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４３．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、反応管に添加した。これを密閉し、脱気した。混合物を１１０℃で約１５時間攪拌させた。標準的な後処理により残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃで溶出するＩＳＣＯカラムで精製し、化合物７２１ｃ（３５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４７ＢＦＮ５Ｏ６Ｓ：７８０．３３；測定値  ７８０．４６。
ステップ３
化合物７２１ｃ（３５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、キャップ３３ａ（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３７ｍＬ、１Ｍ、１．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液を、密閉管に添加し、３回脱気した後、８５℃で約１５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をＩＳＣＯカラム（２４ｇ）で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２中のＮＨ４ＯＨ中ＭｅＯＨ（１０：１）（０％〜８％）で溶出すると、化合物７２１ｄ（１１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９０１．３８；測定値  ９０１．５４。
ステップ４
化合物７２１ｄ（１１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。次いで、ＨＣｌ（０．３２ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。混合物を２５℃で２〜３時間攪拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗７２１ｅ（１１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ステップ５
粗７２１ｅ（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、キャップ３１ｃ（１７．３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物に、０℃でＤＩＰＥＡ（７３．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を２５℃に加温し、２時間攪拌した。水数滴を添加して反応物をクエンチし、粗材料をＧｉｌｓｏｎ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｈａｓｅ  ＨＰＬＣで精製し、所望の化合物７２１ｆ（９０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ステップ６
化合物７２１を、以下の条件を用いてＳＦＣ分離によって化合物７２１ｄ（９０ｍｇ）から得た。
【０４６９】
カラム：ＡＳ、２１×２５０ｍｍ
移動相：４０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ
流量：５０ｍＬ／分
化合物７２１（３３ｇ、収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５６ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９５８．４；測定値  ９５８．６６。
【０４７０】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４７１】
【表１０】
2016508151.tif 000175
実施例８０
【０４７２】
【化１２５】
2016508151.tif 000176
ステップ１
ピリジン（０．５５２ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を−１０℃（アセトン中氷）で５１０ａ（５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍＬ）中溶液に添加し、引き続いてＰＣｌ５（７．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を−１０℃でさらに３０分間攪拌させた。ＮａＨＣＯ３（８．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に添加した。混合物をさらに１５分間攪拌させ、次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、短カラム（５０ｇ）を用いて精製して生成物５１０ｂを単離すると、油約７．０ｇ収率１００％が得られた。
ステップ２
ＤＭＳＯ  ５０ｍＬ中、コア２ａ（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、５１０ｂ（５．２３ｇ、２６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．０４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１時間攪拌させた。固体を濾別し、濾液を食塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ０％〜５％で溶出するＩｓｃｏ  ２２０ｇシリカゲルカラムで精製して生成物が得られ、これを同じ条件下、Ｉｓｃｏ  １２０ｇシリカゲルカラムを用いて再精製し、５１０ｃ（０．７ｇ、収率１０．５％）を得た。
ステップ３
５１０ｃ（７１５ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６８３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７０７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびジオキサンを、２０ｍＬマイクロ波管に添加した。管を真空引きし、３回Ｎ２を流した。混合物を９０℃で５時間攪拌させた。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）で洗浄したシリカパッドを通して濾過し、濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、Ｈｅｘ中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（４０ｇカラム）上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５１０ｄを黄色固体（０．７ｇ、収率８３％）として得た。
ステップ４
５１０ｄ（０．６８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、キャップ３１ａ（０．７７８ｇ、２．４６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．６ｍＬ）を添加した。混合物を密閉および脱気し、８０℃で約１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）および水を添加し、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をＩＳＣＯカラム（４０ｇ）で精製し、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ  ０％〜５０％、次いで８０％で溶出すると、５１０ｅ（０．４ｇ、収率４３％）が得られた。
ステップ５
５１０ｅ（４００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）溶液（２ｍＬ）を添加し、反応物を２０℃で０．５時間攪拌させた。ＬＣＭＳにより反応が終了していないことが示された。さらに２．５ｍＬのＨＣｌを添加し、２０℃でさらに０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより反応が終了していることが示された。溶媒を蒸発させて乾燥させると５１０ｆが得られ、これを精製することなく次のステップに使用した（０．３６ｇ、収率９８％）。
ステップ６
５１０ｆ（３２４．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、キャップ３１ｃ（１５５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、０℃（氷水浴）でＴＥＡ（２５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で４０分間攪拌させた。ＬＣＭＳにより反応が終了していることが示された。水（約２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ中の０〜１０％ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（４０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、不純な生成物が得られ、この材料をプレＨＰＬＣ（０〜８０％／２０分、ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）で再度精製し、５０６を所望の生成物（０．０２ｇ、収率４．７％）として得た。
ステップ７
５０６（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボラン（ｂｏｒａｎｉｃ）酸（１１．７６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５０８ｍｇ、２．７４μｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（２．６１ｍｇ、５．４８μｍｏｌ）を１０ｍＬ密閉管に添加した。フラスコにＮ２を流した後、ジオキサン（４５６μｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２μｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間攪拌させた。冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、プレＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０〜８０％ＡｃＣＮ／１５分）を用いて精製し、５１０（７．４ｍｇ、収率４６％）を所望の生成物として、また５００（２．８ｍｇ、収率１８％）を脱塩素化生成物として得た。
【０４７３】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４７４】
【表１１】
2016508151.tif 000177
2016508151.tif 000178
実施例８１
【０４７５】
【化１２６】
2016508151.tif 000179
ステップ１
化合物１２８ｄを実施例５９で調製した。１２８ｄ（０．６７９ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）の反応混合物に、キャップ３１（０．６９８ｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１Ｎ溶液、５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１５３ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、管を密閉および脱気し、１００℃で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を添加し、混合物を水で洗浄し、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗材料をＩＳＣＯカラム（４０ｇ）で精製し、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ０％〜９０％で溶出した。生成物が８０％ＥｔＯＡｃぐらいで現れて、５０７ｂ（０．８６ｇ、収率９２％）が得られた。
ステップ２
５０７ｂ（０．８６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９２２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８３１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．１７３ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に添加し、３回脱気した後、１２０℃に１時間加熱した。粗反応物のＬＣＭＳにより、生成物、モノデクロロ（ｍｏｎｏｄｅｃｈｌｏｒｏ）生成物およびビスデクロロ（ｂｉｓｄｅｃｈｌｏｒｏ）生成物が示された。反応物をさらに１０時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応が終了していることが示された。材料をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、Ｈｅｘ中０〜５０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（４０ｇカラム）でカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５０７ｃを茶色粘着性ゲル（１．０７ｇ、収率７０％および純度６０％）として得た。
ステップ３
キャップ３１ａ（０．２５ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、５０７ｂ（０．５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌させた。ＬＣＭＳにより反応が終了していることが示された。冷却した後、ＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬ、引き続いて水約１５ｍＬを添加し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２、層分離が明確でない場合には、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、５０７ｄを所望の生成物（０．１７ｇ、収率３０％）として得た。
ステップ４
５０７ｄ（０．１７ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（約２．５ｍＬ）溶液にジオキサン中の１Ｍ  ＨＣｌ（約２．５ｍＬ）を添加し、２０℃で１時間攪拌するとＬＣＭＳにより反応が終了していることが示された。揮発性物質を蒸発させると５０７ｅが得られ、これを精製することなく次のステップに使用した（０．１４ｇ、収率８２％）。
ステップ５
５０７ｅ（０．０８ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、キャップ３１ｃ（１６．３８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３．９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、４０ｍＬフラスコに添加した。ＤＩＥＡ（４７．６μｌ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で３０分間攪拌させた。ＬＣＭＳによりまだいくらかの出発材料が示されたので、さらに０．５当量のキャップ３１ｃおよびＨＡＴＵを添加し、２５℃でさらに２０分間攪拌した。水（約２０ｍＬ）を添加した。溶液を１０分間攪拌させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、０〜５０％、次いで７０％のＤＣＭ中１％ＮＨ３／１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上の分取ＴＬＣを用いて精製し、５０７を所望の生成物（６７．６ｍｇ、収率８０％）として得た。
【０４７６】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４７７】
【表１２】
2016508151.tif 000180
実施例８２
【０４７８】
【化１２７】
2016508151.tif 000181
ステップ１
１０ｍＬフラスコに、コア６（１．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．７４２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（２９．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１０２ｍＬ、１．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で６時間攪拌させた。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で約１５時間乾燥させ、７５１ａ（１．６８ｇ、収率８０％）を得た。
ステップ２
４０ｍＬフラスコに、７５１ａ（１．６８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（２３．７ｍＬ）およびＤＤＱ（１．２１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃で２時間攪拌させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、さらなるＮａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０％〜３０％）を用いて精製し、７５１ｂ（１．５１ｇ、収率９０％）を得た。
ステップ３
４０ｍＬフラスコに、７５１ｂ（１．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４６６ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．９３８ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを繰り返し脱気し、真空に置き、Ｎ２を再充填した。ジオキサン（３１．９ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で２時間攪拌させた。冷却した後、キャップ３１（１．３０８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．９３ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で８時間攪拌させた。冷却した後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、１％濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加したＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０％〜１０％）を用いて精製し、７５１ｃ（２．０８ｇ、収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ：６８４．２３；測定値  ６８４．３４。
ステップ４
４０ｍＬフラスコに、７５１ｃ（２５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３４．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１０８ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを繰り返し脱気し、真空に置き、Ｎ２を再充填した。ジオキサン（３．５４ｍＬ）を添加し、反応物を１１０℃で１０時間攪拌させた。冷却した後、メチルキャップ３１（１５０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、１．０９ｍＬ、１．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに蓋をし、８０℃で１０時間攪拌した。冷却した後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、１％濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加したＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０％〜１０％）を用いて精製し、７５１（２２１ｍｇ、収率６４．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓ：９４２．４３；測定値  ９４２．７９。
ステップ５
化合物７５１（２２０ｍｇ）の２つのジアステレオ異性体を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離した。
【０４７９】
カラム：ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ
溶媒：３５％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２
流量：６０ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
７５２（１０２ｍｇ、収率４３％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓ：９４２．４３；測定値  ９４３．１５。
【０４８０】
７５３（９８ｍｇ、収率４１．３％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓ：９４２．４３；測定値  ９４２．８２。
【０４８１】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４８２】
【表１３】
2016508151.tif 000182
実施例８３
【０４８３】
【化１２８】
2016508151.tif 000183
ステップ１
化合物９３ｆを実施例５４で調製した。化合物９３ｆ（２００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、キャップ３２ｃ（４７．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を２０ｍＬ管に添加し、氷水浴によって０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌させた。ＬＣＭＳにより出発材料がないことが示され、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物６５３ｂ（９０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を２４ｇシリカカラム上、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜４０％ＭｅＯＨで精製した。ＬＣＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ５８ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０００．１５；測定値  １０００１．３１。
ステップ２
化合物６５３を以下のＳＦＣ条件によって化合物６５３ｂから分離した。
【０４８４】
カラム：ＡＳ−Ｈ
移動相：４０％ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ
化合物６５３（異性体Ｂ、２１．３ｍｇ）ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ５８ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０００．１５；測定値  １０００１．３０。
【０４８５】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４８６】
【表１４】
2016508151.tif 000184
実施例８４
【０４８７】
【化１２９】
2016508151.tif 000185
ステップ１
コア３（７８０ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）および６５０ａ（４１０ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．０５３ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を４時間攪拌させた。沈殿が形成され、ＴＬＣにより反応の終了が示される。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄すると６５０ｂ（９００ｍｇ、収率７８％）が得られた。
ステップ２
ＤＤＱ（６０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、６５０ｂ（９００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の攪拌混合物に添加し、混合物を１１０℃で２時間攪拌させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈した。有機分画を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水（飽和、１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨで洗浄し、６５０ｃ（７２０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ９ＢｒＣｌＦ４ＮＯＳ：５００．９２；測定値  ５０２．９５。
ステップ３
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、圧力管中、６５０ｃ（７２０ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３６ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で５時間加熱した。２５℃に冷却し、６５０ｄを次のステップにそのまま使用した。
ステップ４
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１１７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、圧力管中、粗６５０ｄ、炭酸カリウム（５９４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびキャップ３１（５３４ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で２時間加熱した。２５℃に冷却し、反応混合物を濾過し、後処理し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュＬＣ（（０％〜１００％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、６５０ｅ（６８０ｍｇ、収率６６．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ４Ｓ：７１５．１６；測定値  ７１６．５２。
ステップ５
乾燥ジオキサン１０ｍｌ中、６５０ｅ（６８０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８９ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下で密閉した。混合物を１０５℃で５時間攪拌させた。６５０ｆの反応混合物を冷却し、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ４２ＢＦ４Ｎ５Ｏ６Ｓ：８０７．６６；測定値  ８０８．６９。
ステップ６
圧力管中、前のステップからの６５０ｆ、キャップ３１ａ（３３９ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３１ｍｇ、１６１ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬ／Ｈ２Ｏ  １．５ｍＬ中混合物を窒素でパージし、２回真空引きし、９０℃で５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、クロマトグラフィー酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、６５０ｇ（６４０ｍｇ、収率６５．２％）を得た。
ステップ７
化合物６５０ｈを、以下のＳＦＣ条件によって６５０ｇ（６４０ｍｇ）から分離した。
【０４８８】
カラム：ＯＺ−Ｈ
移動相：５０％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ
化合物６５０ｈ（異性体Ｂ、１２０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４６Ｈ４８Ｆ４Ｎ８Ｏ６Ｓ：９１６．６８；測定値  ９１８．１６。
ステップ８
化合物６５０ｈ（１２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン４Ｍ（０．３２７ｍＬ）を添加し、２５℃で６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、化合物６５０ｉのＨＣｌ塩（１２１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４１Ｈ４０Ｆ４Ｎ８Ｏ４Ｓ：８１６．２８；測定値  ８１８．０３。
ステップ９
６５０ｉ（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、キャップ４（１５．８９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４．６３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を２０ｍＬ管に添加し、氷水浴によって０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳによりＳＭは示されなかった。混合物を２５℃まで加温し、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物６５０（２７ｍｇ、収率３９．１％）を２４ｇのシリカカラム上、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜４０％ＭｅＯＨで精製した。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５７Ｆ４Ｎ９Ｏ８Ｓ：１０４４．１２；測定値  １０４６．５４。
【０４８９】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４９０】
【表１５】
2016508151.tif 000186
実施例８５
【０４９１】
【化１３０】
2016508151.tif 000187
ステップ１
２０ｍＬ管に、コア３（２．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、６５８ａ（１．１５８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０９０ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間攪拌させた。沈殿が形成された。ＭｅＯＨを添加し、固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、６５８ｂ（２．３ｇ、収率７８％）を得た。
ステップ２
ＤＤＱ（１．５５１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、６５８ｂ（２．３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の攪拌混合物に添加し、混合物を１１０℃で２時間攪拌させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈した。有機分画を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、食塩水（飽和、１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル２４ｇでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、６５８ｃ（８００ｍｇ、収率３４．９％）を得た。
ステップ３
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、圧力管中、６５８ｃ（８００ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４４ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４６８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で５時間加熱した。２０℃に冷却し、６５８ｄを次のステップにそのまま使用した。
ステップ４
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、圧力管中、粗６５８ｄ、Ｋ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびキャップ３１（５９４ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、９０℃で５時間加熱した。２０℃に冷却し、反応混合物を濾過し、後処理し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュＬＣ（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、６５８ｅ（４５０ｍｇ、収率３９．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ：７１６．２６；測定値  ７１６．８７。
ステップ５
乾燥ジオキサン５ｍｌ中、６５８ｅ（４５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９１ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８５ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７４．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下で密閉した。混合物を１０５℃で５時間攪拌させた。６５８ｆの反応混合物を冷却し、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４４Ｈ５１ＢＦＮ５Ｏ６Ｓ：８０７．７８；測定値  ８０９．０９。
ステップ６
圧力管中、前のステップからの６５８ｆ、キャップ３１ａ（２３８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬ／Ｈ２Ｏ  １ｍＬ中の混合物を窒素でパージし、２回真空引きし、９０℃で５時間攪拌した。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、６５８ｇ（３０８．４ｍｇ、収率５３．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５０Ｈ５７ＦＮ８Ｏ６Ｓ：９１７．１０；測定値  ９１８．２４。
ステップ７
６５８ｇ（１６５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、シリンジを通してＨＣｌ−ジオキサン４Ｍ（０．４５０ｍＬ）を添加し、２５℃で６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物６５８ｈのＨＣｌ塩（１６７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４５Ｈ４９ＦＮ８Ｏ４Ｓ：８１６．９９；測定値  ８１７．７６。
ステップ８
６５８ｈ（１６７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、キャップ４（５３．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を２０ｍＬ管に添加し、氷水浴によって０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌させた。ＬＣ−ＭＳにより出発材料がないことが示され、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。６５８ｉ（８９ｍｇ、収率４７．３％）を２４ｇシリカカラム上、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜４０％ＭｅＯＨで精製した。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５６Ｈ６６ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０４４．２４；測定値  １０４６．２９。
ステップ９
化合物６５８を、以下のＳＦＣ条件によって６５８ｉ（８９ｍｇ）から分離した。
【０４９２】
カラム：ＡＳ−Ｈ
移動相：４０％ＩＰＡ＋０．０５％ＤＥＡ
化合物６５８（異性体Ｂ、２０ｍｇ）ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５６Ｈ６６ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０４４．２４；測定値  １０４５．３４。
【０４９３】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４９４】
【表１６】
2016508151.tif 000188
実施例８６
【０４９５】
【化１３１】
2016508151.tif 000189
2016508151.tif 000190
ステップ１
化合物３６８ａを実施例４３で調製した。コア３（８．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）と３６８ａ（４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３６８ｂ（８．３ｇ、収率６９％）を得た。
ステップ２
３６８ｂ（８．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（５．３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収し、３６８ｃ（５．３ｇ、収率６４％）を得た。
ステップ３
３６８ｃ（５．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜５％）を用いて精製し、３６８ｄ（５．３ｇ、収率９０％）を得た。
ステップ４
３６８ｄ（５．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、キャップ３１（５．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０％〜５０％）を用いて精製し、３６８ｅ（５．３ｇ、収率７９％）を得た。
ステップ５
３６８ｅ（４．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％〜５０％）を用いて精製し、３６８ｆ（４ｇ、収率７７％）を得た。
ステップ６
３６８ｆ（４．６ｇ、５．８ｍｏｌ）、キャップ３２ａ（２．２ｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｇ、１２ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０％〜２００％）を用いて精製し、３６８ｇ（３．６ｇ、収率６５％）を得た。
ステップ７
化合物３６８ｇ（３．６ｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離し、３６８ｈ（１．３ｇ、３６％）を得た。
【０４９６】
機器：Ｔｈａｒ  ８０
カラム：ＯＺ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ×
移動相：ＡはＣＯ２およびＢはＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）
勾配：Ａに対してＢ５５％
流量：８０ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ。
ステップ８
３６８ｈ（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、３Ｍ）を添加した。次いで、混合物を２０℃で２〜３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、３６８ｉ（１２０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ９
３６８ｉ（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キャップ１０（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳにより材料が消費されたと判断された。濾過した後、濾液をプレＨＰＬＣを用いて精製し、３６８（５０ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８８−７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９８−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），２．３３−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７８−２．１８（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８９−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．８７（ｍ，６Ｈ），０．２６−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０１−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０４９７】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０４９８】
【表１７】
2016508151.tif 000191
実施例８７
【０４９９】
【化１３２】
2016508151.tif 000192
ステップ１
化合物３７４ａを実施例７４で調製した。３７４ａ（２．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、キャップ３１（２．１８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１から１／１）を用いて精製し、３７４ｂ（２．０ｇ、収率６３％）を得た。
ステップ２
３７４ｂ（２．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．９１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１２０℃で約１５時間攪拌させた。標準的な後処理により残渣が得られ、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３７４ｃ（１．７２ｇ、収率６９．３％）を得た。
ステップ３
３７４ｃ（１．７２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、キャップ３２ａ（７５９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．８０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、２４ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３／１）を用いて精製し、３７４ｄ（１．５ｇ、収率７６．１％）を得た。
ステップ４
化合物３７４ｄ（１．５ｇ）を、以下の条件を用いてＳ．Ｆ．Ｃ．によって分離した。
【０５００】
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ＯＺ  １５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中５０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
化合物３７４ｅ（６５０ｍｇ、収率４３％）。
ステップ５
化合物３７４ｅ（６５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２０℃で２〜３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、３７４ｆ（５００ｍｇ、収率８６．１％）を得た。
ステップ６
３７４ｆ（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、キャップ４（１５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４１ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた後、溶液を直接ＨＰＬＣに付し、３７４（５１０ｍｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５９−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，５Ｈ），３．５７−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，８Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０３（ｍ，６Ｈ），１．０２−０．７８（ｍ，９Ｈ）ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５５Ｈ６４ＦＮ９Ｏ８Ｓ：１０３０．２；測定値  １０３０。
【０５０１】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０５０２】
【表１８】
2016508151.tif 000193
実施例８８
【０５０３】
【化１３３】
2016508151.tif 000194
ステップ１
化合物３７６ａを実施例３６８で調製した。３７６ａ（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キャップ４（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳにより材料が消費されたと判断された。濾過した後、濾液を、プレＨＰＬＣを用いて精製し、３７６（５０ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８７−７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．４３（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．１９（ｍ，８Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０９（ｍ，６Ｈ），０．６８−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．２９−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０５０４】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０５０５】
【表１９】
2016508151.tif 000195
実施例８９
【０５０６】
【化１３４】
2016508151.tif 000196
ステップ１
化合物３８０ａを実施例３３で調製した。３８０ａ（８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）とコア４（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中混合物に、２５℃でＴＦＡ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体３８０ｂを濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した（１１ｇ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１６ＢｒＣｌＦＮＯＳ：４７６．９８；測定値  ４７８。
ステップ２
３８０ｂ（１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（７．８ｇ、３５ｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、酢酸ヘキシルで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに化合物３８０ｃ（８．７ｇ、収率７９．８％）となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮＯＳ：４７４．９６；測定値  ４７７。
ステップ３
３８０ｃ（８．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．４ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で約１５時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、化合物３８０ｄ（８．８ｇ、収率９１．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２６ＢＣｌＦＮＯ３Ｓ：５２１．１４；測定値  ５２２。
ステップ４
３８０ｄ（８．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、キャップ３２ａ（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１９２ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製し、３８０ｅ（８ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ：６３０．１９；測定値  ６３１。
ステップ５
化合物３８０ｅ（８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２０℃で２〜３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮し、粗３８０ｆ（６．６ｇ、収率８２．７％）を得た。
ステップ６
３８０ｆ（６．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、キャップ４（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で攪拌させた。混合物をプレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物３８０ｇ（６．５ｇ、収率７４．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ４１ＣｌＦＮ５Ｏ５Ｓ：７５７．２５．測定値  ７５７．１。
ステップ７
３８０ｇ（６．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１００℃で約１５時間攪拌させた。標準的な後処理により残渣が得られ、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を用いて精製し、生成物３８０ｈ（７．５ｇ、収率９８．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４６Ｈ５３ＢＦＮ５Ｏ７Ｓ：８４９．３７；測定値  ８５０。
ステップ８
３８０ｈ（７．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、キャップ３２ａ（３．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１８０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製し、３８０ｉ（７．０７ｇ、収率８３．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５９ＦＮ８Ｏ７Ｓ：９５８．４２；測定値  ９６０。
ステップ９
化合物３８０ｊを、以下の条件によって化合物３８０ｉ（７．０７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）から分離した。
【０５０７】
カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ＯＺ  １５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ
移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
化合物３８０ｊ（２．３ｇ、収率７５％）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ５９ＦＮ８Ｏ７Ｓ：９５８．４２；測定値  ９６０。
ステップ１０
化合物３８０ｊ（２．３ｇ、２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を２０℃で２〜３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮すると、粗生成物３８０ｋ（１．５ｇ、収率８３．３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４７Ｈ５１ＦＮ８Ｏ５Ｓ：８５８．３７；測定値  ８６０。
ステップ１１
３８０ｋ（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、キャップ１（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で攪拌させた。混合物をプレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物３８０（０．９ｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３８−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−２．３１（ｍ，１０Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，５Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０８】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０５０９】
【表２０】
2016508151.tif 000197
実施例９０
【０５１０】
【化１３５】
2016508151.tif 000198
ステップ１
３８２ａ（１１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．５２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＥ（７０ｍＬ）中懸濁液に、氷浴中、０℃でＴＭＳＣＦ３（２８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を滴加した。反応物を２０℃で３時間攪拌させた。出発材料が消費された。その後、ＨＣｌ（３Ｎ）を添加して反応物をゆっくりクエンチし、これをさらに０．５時間攪拌させた。中間体を使い切り、所望の生成物を形成した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油／酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、３８２ｂを油（１７．２ｇ、収率９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：７．３９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
３８２ｂ（６ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３８ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０℃で一晩攪拌させた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより、出発材料が消費されたことが確認された。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、減圧下周囲温度で濃縮すると、粗生成物３８２ｃが油として得られ、これを次のステップに直接使用した（４ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
３８２ｃ（８ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）のＭＳＡ（６０ｍＬ）中溶液に、ウロトロピン（８．１ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その後、反応物を７５℃で３時間攪拌させた。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが検出された。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、ｐＨ＝８までの飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、３８２ｄを油（４５０ｍｇ、収率５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４
３８２ｄ（１．７５ｇ、９ｍｍｏｌ）とコア４（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中混合物に、２０℃でＴＦＡ（２８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で６時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、３８２ｅを固体（１．８ｇ、収率８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＣｌＦ４ＮＯＳ：５１７．９６；測定値  ５１７．９。
ステップ５
３８２ｅ（１．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１．１ｇ、４．５ｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると、固体がまさに３８２ｆ（１．２ｇ、７１％）を固体として与える生成物となった。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１２ＢｒＣｌＦ４ＮＯＳ：５１５．９４；測定値  ５１５．９。
ステップ６
３８２ｆ（１．２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（６５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４１９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、８０℃に３時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３８２ｇを固体（１．２ｇ、収率９２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２４ＢＣｌＦ４ＮＯ３Ｓ：５６４．１２；測定値  ５６４．１。
ステップ７
３８２ｇ（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、キャップ３２ａ（８０６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、３８２ｈを固体（１．３ｇ、９１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３Ｓ：６７３．１７；測定値  ６７３．２。
ステップ８
３８２ｈ（１．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（７３５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３７８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、８０℃に１６時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３８２ｉを固体（１．４ｇ、収率９７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ４２ＢＦ４Ｎ４Ｏ５Ｓ：７６５．２９；測定値  ７６５．２。
ステップ９
３８２ｉ（１．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、キャップ３１（８１９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、７５℃で約１５時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、３８２ｊを固体（１．２ｇ、収率７１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４７Ｈ５１Ｆ４Ｎ８Ｏ６Ｓ：９３１．３６；測定値  ９３１．３。
ステップ１０
化合物３８２ｊ（１．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨの溶液（１０ｍＬ）に添加し、次いで、反応物を周囲温度で４時間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳにより反応が終了していると検出された。溶媒を減圧下で除去し、３８２ｋを固体（１．１ｇ、収率１００％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４２Ｈ４３Ｆ４Ｎ８Ｏ４Ｓ：８３１．３１；測定値  ８３１．３。
ステップ１１
３８２ｋ（１．１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびキャップ４（３１６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間攪拌させると、ＬＣ−ＭＳにより反応が終了していると検出された。これを、プレＨＰＬＣを用いて精製し、３８２ｌを固体（８００ｍｇ、収率７０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ６０Ｆ４Ｎ９Ｏ８Ｓ：１０５８．４２；測定値  １０５８．４。
ステップ１２
固体としての化合物３８２を、以下の方法によって化合物３８２ｌ（８００ｍｇ）から分離した。
【０５１１】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径、３μｍ
移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．４ｍＬ／分
波長：３４０ｎｍ
化合物３８２（２５０ｍｇ、収率６２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝１５．１６，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４６，７．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．７１（ｍ，８Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３１（ｍ，８Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８４−０．９９（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５３Ｈ６０Ｆ４Ｎ９Ｏ８Ｓ：１０５８．４２；測定値  １０５８．４。
【０５１２】
本発明の以下の化合物を、上記実施例に記載されている方法を用いて、かつ適切な反応物質または試薬に置換して製造した。
【０５１３】
【表２１】
2016508151.tif 000199
実施例９１
【０５１４】
【化１３６】
2016508151.tif 000200
ステップ１
化合物１００４ａ（２６．６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が終了したら、混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌させた。ＤＭＦ（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を−７０℃未満で添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌させた。クエン酸を反応混合物に添加した。混合物を水に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応混合物を石油エーテル：酢酸エチル（１０／１〜５／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物１００４ｂ（１０．０ｇ、収率４６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
化合物１００４ｂ（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、化合物１００４ｃ（８．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で１時間の期間にわたってｔ−ＢｕＯＫ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。添加が終了した後、混合物を０℃でさらに０．５時間攪拌させた。混合物を２０℃で１０時間攪拌させた。混合物を氷水に注ぎ入れた。水層を  濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物１００４ｄおよび１００４ｄ’（５．０ｇ、収率９２．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ３：２６９．９９；測定値  ２７１．１１。
ステップ３
化合物１００４ｄと１００４ｄ’の混合物（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（０．５ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２（バルーン）下、５０℃で１時間攪拌させ、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物１００４ｅ（４．５ｇ、収率８８．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．９３（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４
化合物１００４ｅ（９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＰＰＡ  １００ｍＬ中溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１００４ｆ（４．８ｇ、収率５７．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ，２Ｈ）。
ステップ５
化合物１００４ｆ（４．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬ中溶液を、−１５℃〜−５℃で、ＢＢｒ３（２２．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）により４時間処理した。混合物を氷水６００ｍＬに注ぎ入れ、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物１００４ｇ（１．７ｇ、収率３９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：１２．４３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６
化合物１００４ｇ（７２０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、化合物１００４ｈ（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／４ｍＬ）中懸濁液を、１日還流した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、生成物１００４ｉ（４００ｍｇ、収率３３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ：９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．９４−５．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ７
化合物１００４ｉ（１１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、化合物１００４ｊ（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ中混合物を、１００℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよび水で溶解した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物１００４ｋ（２０ｍｇ、収率１２．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１２Ｂｒ２ＣｌＮＯＳ：５１８．８７；測定値  ５２２．６５。
ステップ８
化合物１００４ｋ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ビスピナコールボレート（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に２時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（２０／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１００４ｌ（１８ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３６Ｂ２ＣｌＮＯ５Ｓ：６１５．２２  測定値  ６１６．２。
ステップ９
化合物１００４ｌ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１０−２ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、９０℃で一晩還流した。その後、混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、化合物８３４（１ｍｇ、収率４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ：７．９３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５４ＣｌＮ９Ｏ７Ｓ：９４８．５５；測定値（Ｍ／２＋Ｈ＋）：９４８．６。
実施例９２
【０５１５】
【化１３７】
2016508151.tif 000201
ステップ１
１００７ａ（３．８６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（１４．４ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＰＡＣｌ２（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１．８ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩攪拌させた。濾過後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると１００７ｂ（４ｇ、９９．３％）が得られた。
ステップ２
１００７ｂ（４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（６．４６ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウムクロリド（１．０４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびブロモホルム（１６．３２ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩攪拌させた。室温に冷却した後、反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによってｐＨ＝７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１００７ｃ（４．１７ｇ、４３．６％）を得た。
ステップ３
ＬｉＢＨ４（１．２３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温でＣｐ２ＴｉＣｌ２（１．１２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）および１００７ｃ（２．６７ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に小分けで添加した。混合物を７０℃で一晩攪拌させた。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌにゆっくり添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗１００７ｄを得た。
ステップ４
粗１００７ｄ（１．５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、−６０℃で、ｔ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（５．２ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１．５９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌させた後、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１００７ｅ（３４０ｍｇ、１５．７％）を得た。
ステップ５
１００７ｅ（４４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）とコア２（７８４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、室温で、ＴＦＡ（６９．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、化合物１００７ｆ（４８５ｍｇ、４４．９％）を得た。
ステップ６
１００７ｆ（４８５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（３０９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、化合物１００７ｇ（４８３ｍｇ、９３％）を得た。
ステップ７
１００７ｇ（４５０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１００７ｈ（４８０ｍｇ、９０．７％）を得た。
ステップ８
１００７ｈ（４８０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、３０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をプレＨＰＬＣを用いて精製し、１００７ｉ（２００ｍｇ、２７．２％）を得た。
ステップ９
１００７ｉ（２００ｍｇ）の２つのジアステレオ異性体を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離し、８３５（７０ｍｇ、３５％）および８３６（６０ｍｇ、３０％）を得た。
【０５１６】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＺ−３  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
８３５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，１２Ｈ），０．７９（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９６０．１３；測定値  ９６０．４。
【０５１７】
８３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１２Ｈ），０．７５（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５１Ｈ５８ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９６０．１３；測定値  ９６０．８。
実施例９３
【０５１８】
【化１３８】
2016508151.tif 000202
ステップ１
化合物１００８ａ（１５．８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化ブチリル（１０．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１時間攪拌させた。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、減圧下で蒸発させ、化合物１００８ｂ（１８．５ｇ、収率８５．６％）を得た。
ステップ２
化合物１００８ｂを１００℃に加熱し、次いで、ＡｌＣｌ３（２８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、温度を１４０℃に１時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１００８ｃ（８．５６ｇ、収率４６．３％）を得た。
ステップ３
化合物１００８ｃ（８．５６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、１００８ｄ（８．８５ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（９ｍＬ）を添加し、混合物を６０〜６４℃で１５時間攪拌させた。溶媒を除去し、粗化合物１００８ｅ（１４ｇ、収率１００％）を得た。
【０５１９】
ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５Ｂｒ２ＦＮ２Ｏ：４２７．９５；測定値  ４３１．１。
ステップ４
ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（８０ｍＬ）中、化合物１００８ｅ（１６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を８５℃で２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１００８ｆ（９．５ｇ、収率５９．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＦＮＯ  ４１２．９３；測定値  ４１３．６。
ステップ５
トルエン（１０ｍＬ）中、化合物１００８ｆ（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、化合物１００８ｇ（０．１９４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＣｌ（６９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を１３０℃で１０時間攪拌させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物１００８ｈ（１８０ｍｇ、収率２７．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１３Ｂｒ２ＣＦＮＯＳ：５４２．８７；測定値  ５４３．６。
ステップ６
化合物１００８ｈ（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（２２９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に一晩加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、生成物１００８ｉ（１８０ｍｇ、収率６５．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３７Ｂ２ＣｌＦＮＯ５Ｓ  ６３５．２３；測定値  ６３５．６。
ステップ７
化合物１００８ｉ（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、９０℃で一晩還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、化合物８３７（２４０ｍｇ、収率８８．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４９Ｈ５５ＣｌＦＮ９Ｏ７Ｓ  ９６８．５５；測定値：９６８．８。
実施例９４
【０５２０】
【化１３９】
2016508151.tif 000203
ステップ１
化合物１００８ｆを実施例９３で製造した。
【０５２１】
キシレン（２０ｍＬ）中、化合物１００８ｆ（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、化合物１０１０ｂ（０．４０２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＣｌ（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１７０℃で１６時間攪拌させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１０１０ｃ（６８０ｍｇ、収率５１．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮＯＳ：５４６．９４；測定値  ５４６．６。
ステップ２
化合物１０１０ｃ（６８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に、ビスピナコールボレート（６６１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７２９ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１１０℃に一晩加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１０１０ｄ（７７０ｍｇ、収率９６．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４２Ｂ２ＦＮＯ５Ｓ：６４１．３０；測定値  ６４２．１。
ステップ３
化合物１０１０ｄ（７７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（９４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７６３ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、３０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、９０℃で一晩還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、化合物１０１０ｅ（９２０ｍｇ、収率７８．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ６０ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９７４．１５；測定値  ９７４．６。
ステップ４
化合物８３８（速いピーク）および化合物８３９（第２のピーク）を、以下の条件を用いることによってＳＦＣによって化合物１０１０ｅ（４３０ｍｇ）から得た。
【０５２２】
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ
カラム：ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
背圧：１００ｂａｒ
カラム温度：３５℃
波長：３４０ｎｍ。
【０５２３】
化合物８３８（１６０ｍｇ、収率３７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），０．７４−１．１１（ｍ，１４Ｈ），０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ６０ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９７４．１５；測定値  ９７４．６。
【０５２４】
化合物８３９（２１０ｍｇ、収率４８．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．０１（ｍ，１４Ｈ），０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ６０ＦＮ９Ｏ７Ｓ：９７４．１５；測定値  ９７４．６。
【０５２５】
以下の化合物を上記の手順にしたがって調製した。
【０５２６】
【表２２】
2016508151.tif 000204
実施例９５
【０５２７】
【化１４０】
2016508151.tif 000205
ステップ１
ＭｅＭｇＢｒ（５１．５ｍＬ、１５４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下、０℃で１０１３ａ（８．０４ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に滴加した。混合物を一晩室温に加温させた。その後、反応混合物をＨＣｌの溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜３０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１０１３ｂ（３．８５ｇ、４７．９％）を得た。
ステップ２
１０１３ｂ（１３．９ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（７．１６ｇ、１７８．９ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌させ、次いで、混合物にＭｅＩ（２５．４１ｇ、１７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌させ、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、１０１３ｃ（１４．９ｇ、９８％）を得た。
ステップ３
粗１０１３ｃ（４．８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−６０℃で、ｔ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１３．６ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（４．１７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌させた後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル（１００／１〜１０／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１０１３ｄ（５．３ｇ、９５％）を得た。
ステップ４
１０１３ｄ（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）とコア２（１．５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、室温でＴＦＡ（１３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄すると化合物１０１３ｅ（１．７８ｇ、８０．９％）が得られた。
ステップ５
１０１３ｅ（１．７８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１．０７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過すると１０１３ｆ（１．５ｇ、８４．７％）が得られた。
ステップ６
１０１３ｆ（１．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、１００℃で２時間攪拌させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（３０：１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１０１３ｇ（１．７４ｇ、９９．７％）を得た。
ステップ７
１０１３ｇ（１．７４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２．１７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１２ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、４５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩攪拌させた。その後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（８／１〜２／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１０１３ｈ（９７０ｍｇ、３７．３％）を得た。
ステップ８
１０１３ｈ（９７０ｍｇ）の２つのジアステレオ異性体を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると８４３（２２０ｍｇ、２２．７％）および８４４（１２０ｍｇ、１２．４％）が得られた。
【０５２８】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％
流量：２．５ｍＬ／分
波長：２７０ｎｍ。
【０５２９】
１０１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９９２．１９；測定値  ９９２．８。
【０５３０】
１０１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５２Ｈ６２ＦＮ９Ｏ８Ｓ：９９２．１９；測定値  ９９２．６。
【０５３１】
以下の化合物を上記の手順にしたがって調製した。
【０５３２】
【表２３】
2016508151.tif 000206
実施例９６
【０５３３】
【化１４１】
2016508151.tif 000207
ステップ１
化合物１０１３ｄを実施例９５で調製した。
【０５３４】
１０１３ｄ（２．５ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）とコア３（３．３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物に、室温で、ＴＦＡ（３３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物が透明な溶液になり、次いで、固体が現れた。固体を濾過によって回収し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、１０１６ｂ（４．５４ｇ、８９．５％）を得た。
ステップ２
１０１６ｂ（４．５４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（２．９６ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、１０１６ｃ（３．３ｇ、７３％）を得た。
ステップ３
１０１６ｃ（３．３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．２４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で攪拌させ、１００℃に一晩加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１０１６ｄ（３．３ｇ、９１．７％）を得た。
ステップ４
１０１６ｄ（３．３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２．６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．４３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．２３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、９０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１０１６ｅ（３．２５ｇ、７６．３％）を得た。
ステップ５
１０１６ｅ（２．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、（０．６７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．３２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、脱気し、Ｎ２下で密閉した混合物に、乾燥ジオキサンを添加した。次いでさらにＮ２パージした。混合物を１２０℃で一晩攪拌させた。標準的な後処理によって残渣が得られ、これを石油エーテル：酢酸エチル（５／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１０１６ｆ（２．３ｇ、収率８２．１％）を得た。
ステップ６
１０１６ｆ（１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、キャップ７ａ（０．４６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８：１、４５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２保護下、７５℃で一晩還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５／１〜３／１）で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて精製し、１０１６ｇ（４７０ｍｇ、収率４１．６％）を得た。
ステップ７
１０１６ｇ（４７０ｍｇ）を、以下の条件を用いてＳＦＣによって分離すると１０１６ｈ（２３０ｍｇ、４８．９％）が得られた。
【０５３５】
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＺ−３  １５０×４．６ｍｍ内径
移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．０ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
ステップ８
１０１６ｈ（１００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を室温で２〜３時間攪拌させた。反応が終了したら、混合物を減圧下で濃縮すると、１０１６ｉ（８９ｍｇ、１００％）が得られた。
ステップ９
１０１６ｉ（８９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、キャップ３（３２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた後、溶液を直接ＨＰＬＣに付し、８４８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１２Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．５Ｈｚ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５６Ｈ６８ＦＮ９Ｏ９Ｓ：１０６２．２８；測定値  １０６２．６。
【０５３６】
以下の化合物を上記の手順にしたがって調製した。
【０５３７】
【表２４】
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実施例９７
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するために、種々のレプリコンを用いて２つの補足的アッセイを使用した。第１のアッセイ（「レプリコンアッセイＡ」）では、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、３８４ウェル３８４ウェル平底組織培養処理透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７０７）に２０００個細胞／ウェルで播種した。３３３．３ｎＭ〜１．６６７ｎＭに及ぶ出発濃度を用いて、典型的には１０系列希釈の種々の濃度の試験化合物をアッセイ混合物に添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ウシ胎児血清はアッセイ培地中５％であった。培地を取り除き、細胞を適切な洗浄バッファで洗浄することによって、細胞を３日目に収集した。１×Ｑｉａｇｅｎ溶解バッファ（カタログ番号１０６２７３１）を添加して細胞を溶解した。以下のプライマーおよびプローブを用いたリアルタイムＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＥＺ  ＲＴ−ＰＣＲ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４０３０２８）を用いてレプリコンＲＮＡレベルを測定した。
【０５３８】
Ｎｅｏ順方向：ＣＣＧ  ＧＣＴ  ＡＣＣ  ＴＧＣ  ＣＣＡ  ＴＴＣ
Ｎｅｏ逆方向：ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＣＡＴ  ＣＣＴ  ＧＡＴ  ＣＧＡ  ＣＡＡ  Ｇ
Ｎｅｏプローブ：ＦＡＭ−ＡＣＡ  ＴＣＧ  ＣＡＴ  ＣＧＡ  ＧＣＧ  ＡＧＣ  ＡＣＧ  ＴＡＣ−Ｔａｍｒａ
Ｃｙｃプローブ：５’−ＪＯＥ−ＣＧＣＧＴＣＴＣＣＴＴＴＧＡＧＣＴＧＴＴＴＧＣＡ−Ｔａｍｒａ−３’
Ｃｙｃ順方向プライマー：ＡＣＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＧＧ
Ｃｙｃ逆方向プライマー：ＴＴＴＣＴＧＣＴＧＴＣＴＴＴＧＧＧＡＣＣＴ
シクロフィリンＲＮＡを内因性対照として使用し、ＮＳ５Ｂと同じ反応（マルチプレックスＰＣＲ）で増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応を以下のプログラムを用いたＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで実行した：５０℃で２分間、６０℃で３０分間、９５℃で５分間、４０サイクルの９４℃で２０秒間、５５℃で１分間。
【０５３９】
既知のナノグラム（ｎｇ）量のＨＣＶレプリコン全ＲＮＡについての線形回帰曲線を用いて、細胞１個当たりのＨＣＶレプリコンＲＮＡの量を定量化する。Ｎｅｏプローブとプライマーのセットからのサイクル閾値（Ｃｔ）対各ＨＣＶレプリコン全ＲＮＡ標準についてのｌｏｇ（ｎｇ）をプロットすることによってこれを確立する。試料のＣｔ値をとり、直線切片を引き、直線の傾きで割ることによって、各レプリコン試料についてのＨＣＶ  ＲＮＡの量を計算する。同様に、既知のナノグラム（ｎｇ）量のＨＣＶレプリコン全ＲＮＡについての線形回帰曲線を用いて、細胞１個当たりのシクロフィリンｍＲＮＡの量も定量化する。また、シクロフィリンプローブとプライマーのセットからのサイクル閾値（Ｃｔ）対各ＨＣＶレプリコン全ＲＮＡ標準についてのｌｏｇ（ｎｇ）をプロットすることによってこれを確立する。
【０５４０】
代わりのアッセイ（「レプリコンアッセイＢ」）では、５％ＦＢＳ中Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ製の３８４ウェルコラーゲンコーティング黒色プレート（カタログ番号７８１９４６）に１ウェル当たり１０００個の細胞を播種した。本発明の阻害剤を播種２４時間後に添加し、プレートを３日間インキュベートした。その後、細胞をＱｉａｇｅｎ溶解バッファ（カタログ番号１０６２７３１）で溶解してＲＮＡを抽出した。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製のＲＮＡ−ｔｏ−ＣＴキット（カタログ番号４３９２６５６）と遺伝子型特異的プライマーおよびプローブを用いたリアルタイムＰＣＲによって、ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを測定した。アンプリコンはＮＳ５Ｂ内に位置していた。ＰＣＲプライマーの配列は以下の通りである：５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）；プローブ配列はＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）であった。遺伝子型１Ａを検出するために、プライマー１Ａ  Ｆ、ＴＧＣＧＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＧＴＡＣＡおよび１Ａ  Ｒ、ＧＣＧＧＧＴＴＴＡＴＣＣＡＡＧＡＡＡＧＧＡを使用し；プローブ配列はＦＡＭ−ＣＧＧＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＡＣＧＡＣＣＧＧであった。
【０５４１】
リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応を以下のプログラムを用いたＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴまたはＶｉｉａ７  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで実行した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、４０サイクルの９５℃で１５秒間、６０℃で１分間。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、計画ベースラインＣＴに対して１のサイクル閾値（ＣＴ）の増加を達成するのに必要な薬剤濃度とした。ＥＣ９０は、計画ベースラインＣＴに対して３．２のＣＴの増加を達成するのに必要な薬剤濃度とした。
【０５４２】
上記実施例に記載される方法を用いて本発明の種々の化合物についてデータを得て、これをすぐ下の表に提示する。レプリコン１Ａ、１ＡＹ９３Ｈおよび２ＢについてのデータはレプリコンアッセイＡを用いて得て、レプリコン１ＡＱ３０Ｄおよび１ＢについてのデータはレプリコンアッセイＢを用いて得た。
【０５４３】
【表２５】
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【国際調査報告】
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