(57)【要約】本発明は、α４β７の、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）へのインビボでの結合を阻害し、α４β１結合に対する高い選択性を示すジスルフィドに富むペプチド分子に関する。本発明は、当該技術の現状に対して、及び特にα４β７に対して選択的である現在入手可能なインテグリン拮抗薬によって未だ完全に解決されていない、当該技術における問題及び必要性に対して開発されている。したがって、本発明は、抗炎症性剤及び／または免疫抑制性剤としての使用のためのα４β７拮抗薬モノマーペプチドを提供する。【選択図】図１
2016515620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）を含むペプチド分子、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘａａ１は、非存在、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ２は、非存在、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ３は、非存在、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｅｎ、ＨＧｌｕ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、βＡｓｐ、βＧｌｕ、ＨＧｌｕ、ＨＬｙｓ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、ＨＡｒｇ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、好適な同配体置換、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ７は、Ａｓｐ及び好適な同配体置換からなる群から選択され、
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＨＬｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、ＨＣｈａ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｅｎ、ＨＡｓｐ、ＨＧｌｕ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ１１は、非存在、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、３，３−ｄｉＰｈｅ、β−ＨＴｒｐ、Ｆ（４−ＣＦ３）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、芳香族環置換Ｐｈｅ、芳香族環置換Ｔｒｐ、芳香族環置換Ｈｉｓ、複素芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、対応するＤ−アミノ酸、好適な同配体、及び好適なリンカー部分からなる群から選択され、
Ｘａａ１２は、非存在、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、βＧｌｕ、好適な同配体、好適なリンカー部分、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ１３は、非存在、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、非存在、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
Ｘａａ１４は、非存在、天然アミノ酸、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択され、
前記ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合及びラクタム結合からなる群から選択される結合を更に含む、ペプチド分子またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、好適な脂肪族酸、好適な芳香族酸、複素芳香族酸からなる群から選択される修飾基を更に含む、請求項１に記載の前記ペプチド分子。
【請求項３】
前記ペプチド分子の前記Ｎ末端が、前記修飾基を更に含む、請求項２に記載の前記ペプチド分子。
【請求項４】
前記ペプチド分子の前記Ｃ末端が、前記修飾基を更に含む、請求項２に記載の前記ペプチド分子。
【請求項５】
Ｘａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合を更に含む、請求項１に記載の前記ペプチド分子。
【請求項６】
Ｘａａ４とＸａａ１０との間のラクタム結合を更に含む、請求項１に記載の前記ペプチド分子。
【請求項７】
Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１３からなる群から選択される１つ以上の位置に、Ｎ（アルファ）メチル化を更に含む、請求項１に記載の前記ペプチド分子。
【請求項８】
Ｘａａ１〜Ｘａａ３及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４からなる群から選択される１つ以上の位置に、アシル化を更に含む、請求項１に記載の前記ペプチド分子。
【請求項９】
Ｘａａ１０がＡｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、及びＨＬｙｓからなる群から選択されるときに、Ｘａａ４がＬｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＨＧｌｕからなる群から選択され、Ｘａａ１０がＬｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＨＧｌｕからなる群から選択されるときに、Ｘａａ４がＡｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、及びＨＬｙｓからなる群から選択される、請求項１に記載の前記ペプチド分子。
【請求項１０】
Ｘａａ４とＸａａ１０との間のラクタム結合を更に含む、請求項９に記載の前記ペプチド分子。
【請求項１１】
Ｘａａ４がＡｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、及びＨＬｙｓからなる群から選択され、かつＸａａ１０がＬｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、及びＨＧｌｕからなる群から選択されるときに、Ｘａａ４及びＸａａ１０がアミド結合を通して環化される、請求項１に記載の前記ペプチド分子。
【請求項１２】
患者において炎症性腸疾患を治療するための方法であって、請求項１に記載の有効量のペプチド分子を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１２に記載の前記方法。
【請求項１４】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１２に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記ペプチド分子が、α４β７のＭＡｄＣＡＭへの結合を阻害する、請求項１２に記載の前記方法。
【請求項１６】
炎症性腸疾患を有するヒトを治療するための方法であって、請求項１に記載の前記組成物に従う有効量のペプチド分子を前記ヒトに投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記ペプチド分子が初期用量として投与され、その後１つ以上の後続用量として投与され、いかなる２つの用量間の最小間隔も１日未満の期間であり、前記用量のうちのそれぞれが有効量の前記ペプチド分子を含む、ステップを更に含む、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記有効量のペプチド分子が、以下のａ）α４β７インテグリン分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、ｂ）細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害、及びｃ）α４β７分子上のＭＡｄＣＡＭ結合部位の約５０％以上の飽和度、及び細胞表面上のα４β７インテグリン発現の約５０％以上の阻害からなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つを達成するために十分であり、ｉ）前記飽和度が１日２回以下の投薬頻度と一致する期間維持される、ｉｉ）前記阻害が１日２回以下の投薬頻度と一致する期間維持される、またはｉｉｉ）前記飽和度及び前記阻害がそれぞれ１日２回以下の投薬頻度と一致する期間維持される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１９】
前記ペプチド分子が経口投与される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項２０】
前記ペプチド分子が非経口投与される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記ペプチド分子が局所投与される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記ペプチド分子が配列番号３９〜１４６からなる群から選択される、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項２３】
前記炎症性腸疾患を寛解させるために十分な間隔で、前記ペプチド分子を前記ヒトに投与するためのステップを更に含む、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項２４】
α４β７の生物学的機能に関連する病態を患うヒトを治療するための方法であって、請求項１に記載の前記組成物に従うペプチド分子を前記ヒトに投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
前記病態を寛解させるために十分な間隔で、前記ペプチド分子を前記ヒトに投与するためのステップを更に含む、請求項２４に記載の前記方法。
【請求項２６】
前記間隔が、２４時間連続、１時間に１回、４時間に１回、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、２日に１回、１週間に１回、隔週、及び１ヶ月に１回からなる群から選択される、請求項２５に記載の前記方法。
【請求項２７】
請求項１に記載のペプチド分子を安定化するための方法であって、前記方法が、Ｘａａ４及びＸａａ１０を、Ｃｙｓ及びＰｅｎからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換するためのステップを含み、Ｘａａ４及びＸａａ１０が、ジスルフィド結合を通して環化構造を形成する、前記方法。
【請求項２８】
以下の式（ＩＩ）のペプチド分子、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０、またはその薬学的に許容される塩を安定化するための方法であって、前記方法が、Ｘａａ１及びＸａａ７を、アミド結合及びジスルフィド結合からなる群から選択される結合を通して環化構造を形成することができる、適合するアミノ酸残基で置換するためのステップを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記適合するアミノ酸がＣｙｓ及びＰｅｎからなる群から選択され、Ｘａａ１及びＸａａ７がジスルフィド結合を通して環化構造を形成する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
Ｘａａ４がＬｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、及びＤａｂからなる群から選択され、かつＸａａ１０がＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、β−Ａｓｐ、及びβ−Ｇｌｕからなる群から選択されるときに、Ｘａａ４及びＸａａ１０がアミド結合を通して環化される、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）のうちの少なくとも１つに従うペプチド分子を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
腸溶コーティングを更に含む、請求項３１に記載の前記組成物。
【請求項３３】
前記腸溶コーティングが、対象の下部消化管系内で前記薬学的組成物を保護し、放出する、請求項３２に記載の前記組成物。
【請求項３４】
請求項３２に記載の前記薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記対象において病態を治療するための方法であって、前記病態が、前記対象におけるα４β７の活性を（部分的または完全に）低減することによって治療可能である、前記方法。
【請求項３５】
前記対象が人間である、請求項３４に記載の前記方法。
【請求項３６】
前記病態が前記消化管系の炎症性病態である、請求項３４に記載の前記方法。
【請求項３７】
α４β７の生物学的機能に関連する病態を患うヒトを治療するための方法であって、ＭＡｄＣＡＭを発現する組織に対するα４β７の前記生物学的機能を（部分的または完全に）阻害するために十分な量で、式（Ｉ）のペプチド分子を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
α４β７の生物学的機能に関連する病態を患うヒトを治療するための方法であって、ＭＡｄＣＡＭを発現する組織に対するα４β７の前記生物学的機能を少なくとも部分的に阻害するために十分な有効量で、式（Ｉ）のペプチド分子を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
前記病態が炎症性腸疾患である、請求項３７に記載の前記方法。
【請求項４０】
前記病態が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法、化学療法、直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸疾患、消化管癌、膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、並びに移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項３７に記載の前記方法。
【請求項４１】
前記ペプチド分子が、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、腟、及び局所からなる群から選択される投与の形態によって前記個体に投与される、請求項３７に記載の前記方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）のうちの少なくとも１つに従うα４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子で、個体を治療するための方法であって、前記方法α４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子が増大した半減期を含む、前記方法。
【請求項４３】
前記増大した半減期が、インビトロまたはインビボで少なくとも１日である、請求項４２に記載の前記方法。
【請求項４４】
前記増大した半減期が、インビボでの１日２回以下の投薬頻度に一致する期間に等しいかそれより大きく、前記α４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子が、経口投与される薬学的調製物を含む、請求項４２に記載の前記方法。
【請求項４５】
前記増大した半減期がインビボで約１２時間〜２４時間より大きいときに、前記α４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子が、非経口投与される薬学的調製物を含む、請求項４２に記載の前記方法。
【請求項４６】
前記増大した半減期がインビボで約１２時間〜２４時間より大きいときに、前記α４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子が、局所投与される薬学的調製物を含む、請求項４２に記載の前記方法。
【請求項４７】
配列番号１〜１４６に従うペプチド分子のＳＩＦ安定性を増大させるための方法であって、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇを１つ以上の非メチル化アルギニン残基と置換するためのステップを含む、方法。
【請求項４８】
配列番号１〜１４６に従うペプチド分子のＳＩＦ安定性を増大させるための方法であって、Ｐｅｎを１つ以上のシステイン残基と置換するためのステップを含む、方法。
【請求項４９】
配列番号１〜１４６に従うペプチド分子の酸化還元安定性を増大させるための方法であって、Ｐｅｎを１つ以上のシステイン残基と置換するためのステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遺伝子操作されたペプチドの分野、及びインテグリンに結合するペプチドの分野に関する。特に本発明は、α４β７の、粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）へのインビトロでの結合を阻害し、α４β１結合に対する高い選択性を示すペプチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンは、細胞接着及び遊走から遺伝子制御までの範囲の多数の細胞工程に関与する、非共有結合的に関連付けられるα／βヘテロ二量体細胞表面受容体である（Ｄｕｂｒｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α４β７  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３４５１−３４５７）。インテグリンの差次的発現は細胞の接着性特性を制御し得、異なる炎症性信号に反応して、異なる白血球集団が特定の器官に動員されることを可能にする。未確認のままにされると、インテグリン媒介接着工程は、慢性炎症及び自己免疫疾患につながり得る。
【０００３】
α４インテグリン、α４β１、及びα４β７は、消化管を通したリンパ球遊走において重要な役割を果たす。それらは、それらがそれらそれぞれの一次リガンド、すなわち血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、及び粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）へのそれぞれの結合によって細胞接着を媒介する、Ｂ及びＴリンパ球を含むほとんどの白血球上で発現される。タンパク質は、ＶＣＡＭはα４β１及びより少ない程度でα４β７の両方に結合する一方で、ＭＡｄＣＡＭはα４β７に高度に特異的であるという点で、結合特異性において異なる。α４サブユニットとの対合に加えて、β７サブユニットはまた、腸、尿生殖管内の上皮内リンパ球（ＩＥＬ）上に一次的に発現される、αＥβ７を形成するためのαＥサブユニットを有するヘテロ二量体複合体を形成する。αＥβ７はまた、腸内の樹状細胞上で発現される。αＥβ７ヘテロ二量体は、上皮細胞上のＥ−カドヘリンに結合する。ＩＥＬ細胞は、上皮区画内の免疫監視のための機序を提供すると考えられている。したがって、αＥβ７及びα４β７をともに遮断することは、腸の炎症性病態を治療するための有用な方法であり得る。
【０００４】
特定のインテグリン−リガンド相互作用の阻害剤は、様々な自己免疫疾患の治療のための抗炎症剤として有効であることが示されている。例えば、α４β７に対して高い結合親和性を示すモノクローナル抗体は、クローン病などの消化管自己炎症性／自己免疫疾患、及び潰瘍性大腸炎に対して治療上の利益を示している。Ｉｄ．しかしながら、これらの治療法はα４β１インテグリン−リガンド相互作用を妨害したため、患者に対する危険な副作用につながった。小分子拮抗薬を利用する治療法は、動物モデルにおいて類似する副作用を示しているため、これらの技術の更なる開発が阻止されている。
【０００５】
したがって、様々な消化管自己免疫疾患のための治療法として、α４β７インテグリンに対する高い親和性及びα４β１インテグリンに対する高い選択性を有する、インテグリン拮抗薬分子のための必要性が当該技術において存在する。
そのようなインテグリン拮抗薬分子が、本明細書に開示される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｄｕｂｒｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  α４β７  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３４５１−３４５７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、当該技術の現状に対して、及び特にα４β７に対して選択的である現在入手可能なインテグリン拮抗薬によって未だ完全に解決されていない、当該技術における問題及び必要性に対して開発されている。したがって、本発明は、抗炎症性剤及び／または免疫抑制性剤としての使用のためのα４β７拮抗薬モノマーペプチドを提供する。更に、本発明は、α４β７の、ＭＡｄＣＡＭを発現する組織に対する生物学的機能に関連する病態の治療における使用のためのα４β７拮抗薬モノマーペプチドを提供する。
【０００８】
本発明は、インテグリン拮抗薬活性を呈する新規の階級のペプチド性化合物に関する。本発明は、α４β７インテグリンに対して高い特異性を呈する新規の階級の環化ペプチド性モノマーに更に関する。本発明のペプチドは、治療剤として経口投与される際に増大した安定性を実証する。本発明のペプチドは、非環化類似体と比較して増大した特異性及び効力を更に提供する。
【０００９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）に従うペプチド分子、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（配列番号１）、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ペプチド分子は、Ｘａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合またはラクタム結合を含み、Ｘａａ１は非存在である、またはＸａａ１は水素、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。Ｘａａ２は非存在である、またはＸａａ２はＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。Ｘａａ３は非存在である、またはＸａａ３はＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、及びＴｈｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。
【００１０】
Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、β−Ａｓｐ、β−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。Ｘａａ５はＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈ−Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ（アルファ）Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、及び好適な同配体置換なる群から選択される。Ｘａａ６はＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、及び好適な同配体置換からなる群から選択される。Ｘａａ７はＡｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、及びＡｓｐの好適な同配体置換からなる群から選択される。Ｘａａ８はＴｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、及びＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒを含むＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。Ｘａａ９はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｈ−Ｌｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎｌｅ、シクロブチル−Ａｌａ、ＨＣｈａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ、及び好適な同配体置換からなる群から選択される。Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｅｎ、ＨＡｓｐ、ＨＧｌｕ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、β−Ａｓｐ、β−Ｇｌｕ、Ｄａｐ、及びＤａｂからなる群から選択される。Ｘａａ１１はＧｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、芳香族環置換Ｐｈｅ、芳香族環置換Ｔｒｐ、芳香族環置換Ｈｉｓ、複素芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、及び対応するＤ−アミノ酸、及び好適な同配体置換からなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｘａａ１２は非存在である、またはＸａａ１２はＧｌｕ、アミド、Ｌｙｓ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ  Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。Ｘａａ１３は非存在である、またはＸａａ１３はＧｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１４は非存在である、またはＸａａ１４は天然アミノ酸、好適な同配体置換、対応するＤ−アミノ酸、及び対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態で、Ｘａａ１〜Ｘａａ５、Ｘａａ７〜Ｘａａ９、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１２はＮ（アルファ）メチル化される。Ｘａａ５は、更にＡｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍまたはＡｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍであり得、Ｘａａ１１はＯ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、または４−Ｍｅ−Ｐｈｅであり得る。いくつかの例において、Ｘａａ１〜Ｘａａ４、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４はアシル化される。例えば、いくつかの例において、Ｘａａ１〜Ｘａａ４、及びＸａａ１１〜Ｘａａ１４の位置の１つ以上の残基は、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、酪酸トリフルオロメチル、カルボン酸シクロペンタン、酢酸シクロプロピル、４−安息香酸フルオロ、４−酢酸フルオロフェニル、３−プロピオン酸フェニル、テトラヘドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体との組み合わせでの、式（Ｉ）のペプチドを含む、インテグリン拮抗薬治療法を必要とする患者を治療するための組成物を提供する。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、薬学的に許容される担体との組み合わせでの、α４β７インテグリンに対する高い選択性を有する式（Ｉ）のペプチドを含む、α４β７特異的拮抗薬治療法を必要とする患者を治療するための組成物を提供する。
【００１５】
本発明の更に別の態様は、薬学的に許容される担体との組み合わせでの、α４β１インテグリンに対抗して、α４β７インテグリンに対する高い選択性を有する式（Ｉ）のペプチドを含む、α４β７特異的拮抗薬治療法を必要とする患者を治療するための組成物を提供する。
【００１６】
本発明の更に別の態様は、薬学的に許容される担体との組み合わせでの、αＥβ７インテグリンに対抗して、α４β７インテグリンに対する高い選択性を有する式（Ｉ）のペプチドを含む、α４β７特異的拮抗薬治療法を必要とする患者を治療するための組成物を提供する。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、薬学的に許容される担体との組み合わせでの、αＥβ７インテグリンに対抗して、α４β７インテグリンに対する低い選択性を有する式（Ｉ）のペプチドを含む、α４β７特異的拮抗薬治療法を必要とする患者を治療するための組成物を提供する。
【００１８】
本発明の更に別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）のペプチドを患者に投与することを含む、インテグリン拮抗薬治療法を必要とする患者を治療するための方法を提供する。
【００１９】
更に、本発明の更に別の態様は、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的大腸炎またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法、あるいは直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸疾患、及び様々な形態の消化管癌からの疾患の治療のための組成物を提供する。別の実施形態において、病態は膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。更に、これらの化合物は、現在利用可能な治療法、医学的手技、及び治療剤との組み合わせで使用されるときに、これらの疾患の阻止または回復において有用であり得る。
【００２０】
更に別の態様において、本発明は、非観血的な診断的手技のためのインビボ造影剤としての使用のための、キレート基及び検出可能な標識のうちの少なくとも１つで更に標識化される（Ｉ）の安定なペプチドを経口投与することを含む、疾患を可視化し、診断するための診断的方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
上記に列挙される特徴及び他の特徴、並びに本発明の利点が取得される様式が容易に理解されるように、上記に簡潔に記載される本発明のより具体的な記載が、添付の図面において図示される、その特定の実施形態への参照によって与えられる。これらの図面が本発明の典型的な実施形態のみを描写し、したがってその範囲を限定するものとして見なされないことを理解して、本発明は、添付の図面の使用を通して、更なる特異性及び詳細をもって記載され、説明される。
【００２２】
【図１】本発明の代表的な実施形態に従う、配列番号４７に従う環化ペプチド分子を示す概略図である。
【図２】本発明の様々な実施形態の代表的選択に従う、配列番号５１、４３、４８、４７、５０、５７、及び９４によって表される、インテグリン拮抗薬ペプチド分子の効力及び選択性を実証する図表である。４８、４７、５０、５７、及び９４によって表される、インテグリン拮抗薬ペプチド分子の効力及び選択性を実証する図表である。
【図３】本発明の様々な代表的実施形態に従う、配列番号４６、５５、７４、及び９３によって表される、インテグリン拮抗薬ペプチド分子の安定性データを実証する図表である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
配列表
添付の配列表に列記されるアミノ酸配列は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２において定義される、アミノ酸の３文字のコードを使用して示される。いくつかの例においてペプチドは、ともに遊離アミンを含むＣ−及びＮ末端を更に含む。したがって、ユーザは、小ペグ化などの修飾基を含むようにいずれかの末端終端を修飾し得る。ユーザは、アシル化を通していずれかの末端終端を更に修飾し得る。例えば、いくつかの例において、ペプチド分子のＮ末端及びＣ末端のうちの少なくとも１つは、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、酪酸トリフルオロメチル、カルボン酸シクロペンタン、酢酸シクロプロピル、４−安息香酸フルオロ、４−酢酸フルオロフェニル、３−プロピオン酸フェニル、テトラヘドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、及びグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。いくつかの例において、本発明のペプチド分子は、遊離カルボキシ末端及び遊離アミノ末端及の両方を含み、これによりユーザは、ペプチドを選択的に修飾して、所望の修飾を達成し得る。本明細書に開示されるジスルフィドに富むペプチドのＣ末端残基は、別段指示されない限りアミドであることが更に理解される。したがって、当業者は、本発明のペプチドが選択的に修飾され得ることを理解するであろう。
【００２４】
添付の配列表において：
【００２５】
配列番号１は、本発明の様々なペプチドを表す式である（式（Ｉ））。
【００２６】
配列番号２は、本発明の様々なペプチドを表す式である（式（ＩＩ））。
【００２７】
配列番号１〜３８、４６〜５２、５４〜１３５、及び１３７〜１４６は本発明に従うペプチドのアミノ酸配列を示し、これらの配列はＮ（アルファ）メチル化アルギニンによって置換されている。
【００２８】
配列番号１３６は、Ｎ（アルファ）メチル化リジンによって置換されているペプチドのアミノ酸配列を示す。
【００２９】
配列番号１〜４５、４７、４８、５１〜５８、６１、６３、６５〜８６、８８〜９７、及び１０２〜１４６は、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペオン酸、３−フルオロメチル酪酸、テトラヘドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を含むが、これに限定されない、本明細書に開示されるアシル化有機化合物及び方法のうちの１つを使用して、そられのＮ末端でアシル化され得る、様々なペプチドのアミノ酸配列を示す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、単数形の「ａ（１つの）」、「ａｎｄ（及び）」、及び「ｔｈｅ（前記）」は、文脈が別段明確に指示しない限り、複数の参照を含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
【００３２】
「ペプチド」という用語は、明細書で使用される場合、ペプチド結合によって接合された２つ以上のアミノ酸の配列に広く言及する。この用語は、特定の長さのアミノ酸のポリマーを暗示しないこと、あるいはそれが組み換え技術、化学合成または酵素合成を使用してポリペプチドが生成される、または天然に存在するかどうかを意味または区別することが意図されないことが理解されるべきである。
【００３３】
「ＤＲＰ」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィドに富むペプチドに言及する。
【００３４】
「Ｌ−アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、「Ｌ」異性体形態のペプチドに言及し、逆に「Ｄ−アミノ酸」という用語は「Ｄ」異性体形態のペプチドに言及する。本明細書に記載されるアミノ酸残基は「Ｌ」異性体形態にあることが好ましいが、「Ｄ」異性体形態にある残基は、ペプチドによって所望の機能性が保持される限り任意のＬ−アミノ酸残基と置換され得る。
【００３５】
「ＮＨ２」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基に言及する。「ＯＨ」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基に言及する。更に、「Ａｃ」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのＣ末端またはＮ末端のアシル化を通したアセチル保護に言及する。
【００３６】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈに言及する。
【００３７】
「同配体置換」という用語は、明細書で使用される場合、特定のアミノ酸に類似する化学特性及び／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他の類似体部分に言及する。
【００３８】
「環化」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチド分子の一部がポリペプチド分子の別の一部に連結して、ジスルフィド架橋または他の類似する結合などによって閉リングを形成する反応に言及する。
【００３９】
「受容体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞表面上、または特異的な化学基または分子に対して親和性を有する細胞内部内の分子の化学基に言及する。ペプチド分子と標的化インテグリンとの間の結合は、有用な診断的手段を提供し得る。
【００４０】
「インテグリン関連疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、インテグリン結合の結果として現れ、インテグリン拮抗薬の投与を通して治療され得る兆候に言及する。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、水可溶性または油可溶性あるいは分散性であり、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なく疾患の治療にとって好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合い、それらの意図される使用にとって有効である、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離及び精製中に、またはアミノ基を好適な酸と反応させることによって別個に調製され得る。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。本発明の化合物中のアミノ基はまた、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルの硫化物；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；並びにベンジル及びフェネチルの臭化物で四級化され得る。治療的に許容される付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸を含む。
【００４２】
「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、本明細書で使用される場合、一般的にＮ−メチル化とも称される、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を記載する。
【００４３】
「対照メチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対照的なメチル化を記載する。更に、「非対称メチルガマ−カルボキシ−グルタミン化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を記載する。
【００４４】
「アシル化有機化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチド分子のＣ−及び／またはＮ末端をアシル化するために使用されるカルボン酸官能性を有する様々な化合物に言及する。アシル化有機化合物の非限定的な例は、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペオン酸、３−フルオロメチル酪酸、テトラヘドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を含む。
【００４５】
全てのペプチド配列は、α−Ｎ末端アミノ酸残基が左にあり、α−Ｃ末端が右にある、一般的に許容される慣習に従って書き記される。本明細書で使用される場合、「α−Ｎ末端」という用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−アミノ基に言及し、「α−Ｃ末端」という用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−カルボン酸末端に言及する。
【００４６】
大部分について、本明細書で使用される天然に存在するアミノアシル残基及び天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）に提示されるように、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、及びＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって提案される呼称の慣習に従う。本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる、アミノ酸及びアミノアシル残基の名称及び略称がこれらの提案と異なる程度まで、それらは読者に対して明確にされるであろう。本発明を記載する上で有用であるいくつかの略称は、以下の表１に定義される。
【００４７】
【表１−１】
2016515620.tif 000003
【表１−２】
2016515620.tif 000004
【００４８】
本発明は、一般的にインテグリン拮抗薬活性を有することが示されているＤＲＰに関する。特に、本発明は、ジスルフィド結合を通して環化構造を形成する様々なペプチドに関する。環化構造は、以下に説明されるように、ペプチド分子の効力及び選択性を増大させることが示されている。環化構造の非限定的かつ代表的な図示が、図１及び２に示される。
【００４９】
本発明のペプチドは、１つ以上の末端修飾基を更に含み得る。少なくとも一実施形態において、ペプチドの末端終端は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、好適な脂肪族、芳香族、複素芳香族からなる非限定的な群から選択される末端修飾基を含むように修飾される。末端修飾基の非限定的な例が、表２に提供される。
【００５０】
【表２−１】
2016515620.tif 000005
【表２−２】
2016515620.tif 000006
【表２−３】
2016515620.tif 000007
【００５１】
本発明は、様々な修飾アミノ酸で置換された様々なペプチドを更に含む。例えば、いくつかのペプチドは、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｅｎ、Ｓａｒ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ＨＬｅｕ、２−Ｎａｌ、ｄ−１−Ｎａｌ、ｄ−２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、β−ＨＴｒｐ、β−ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、２−２−インダン、１−１−インダン、シクロブチル、β−ＨＰｈｅ、ＨＬｅｕ、Ｇｌａ、ＨＰｈｅ、１−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、ホモアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、３−ｄｉＰｈｅ、シクロブチル−Ａｌａ、ＨＣｈａ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、４−Ｇｕａｎ、及び様々なＮ−メチル化アミノ酸を含む。当業者は、類似する所望の結果を達成するために更なる置換がなされ得ること、並びにそのような置換は本発明の教示及び精神の範囲内であることを理解するであろう。
【００５２】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）に従う構造を有するペプチド分子、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４（配列番号１）、またはその薬学的に許容される塩に関し、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合及びラクタム結合のうちの少なくとも１つを含む。別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）に従う構造を含むペプチド分子、
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号２）、またはその薬学的に許容される塩に関し、ペプチドは、Ｘａａ１とＸａａ７との間のジスルフィド結合及びラクタム結合のうちの少なくとも１つを含み、式（ＩＩ）のＸａａ１〜Ｘａａ１０は式（Ｉ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３に対応する。
【００５３】
本発明のいくつかの配列は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に提供される一般的な配列に由来する。例えば、式（Ｉ）のＸａａ４〜Ｘａａ１３によって表されるデカペプチドのＮ末端は、式（Ｉ）のＸａａ１、Ｘａａ２、及びＸａａ３によって表されるような、１〜３個の好適な基によって修飾され得る。Ｎ末端は、更にアシル化され得る。いくつかの例において、Ｎ末端は、好適な修飾基を更に含む。
【００５４】
同様に、式（Ｉ）によって表されるデカペプチドのＣ末端は、好適な基によって修飾され得る。例えば、Ｃ末端はアシル化され得る。いくつかの例において、Ｃ末端は、本明細書に開示されるように、好適な修飾基を更に含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＸａａ１、Ｘａａ２、及びＸａａ３は非存在である。他の実施形態において、Ｘａａ１は非存在であり、Ｘａａ２及びＸａａ３はデカペプチドのＮ末端を修飾するために好適な基を表し、デカペプチドは式（Ｉ）の残基Ｘａａ４〜Ｘａａ１３、及び式（ＩＩ）の残基Ｘａａ１〜Ｘａａ１０によって表される。更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１及びＸａａ２は非存在であり、Ｘａａ３はデカペプチドのＮ末端を修飾するための単一の好適な基を表す。
【００５６】
式（Ｉ）の一般式への参照を継続すると、Ｘａａ１は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ１は、アシル化または遊離ＮＨ２である。他の実施形態において、Ｘａａ１は非存在である。
【００５７】
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。Ｘａａ１が非存在であるときに、Ｘａａ２はＮ末端である。
【００５８】
Ｘａａ３は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。Ｘａａ１及びＸａａ２が非存在であるときに、Ｘａａ３はＮ末端である。他の実施形態において、Ｘａａ１〜Ｘａａ３は非存在であり、Ｘａａ４はＮ末端である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＮ末端残基は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、ＡＡＤＡ、好適な脂肪族酸、好適な芳香族酸、複素芳香族酸からなる群から選択される修飾基を更に含み、更にいくつかの実施形態において、Ｘａａ１〜Ｘａａ４はアシル化される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｘａａ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕ、β−Ａｓｐ、β−Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、及びＤａｂからなる群から選択されるアミノアシル残基または類似体である。Ｘａａ１０がＬｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、またはＤａｂであるときに、Ｘａａ４の好適な基はＡｓｐ、Ｇｌｕ、及びＨＧｌｕである。Ｘａａ１０がＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＨＧｌｕであるときに、Ｘａａ４の好適な基はＬｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、及びＤａｂである。
【００６１】
Ｘａａ４及びＸａａ１０はＣｙｓまたはＰｅｎのいずれかであるときに、Ｘａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合を通してペプチドは環化される。Ｘａａ４がＬｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、またはＤａｂであり、かつＸａａ１０がＡｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、及びＨＧｌｕであるときに、ペプチドはＸａａ４とＸａａ１０との間のラクタム結合を通して環化される。好ましくは、一実施形態において、Ｘａａ４はＣｙｓである。別の実施形態において、好ましくはＸａａ４はＰｅｎある。
【００６２】
Ｘａａ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈ−Ａｒｇ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ、Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ、４−Ｇｕａｎ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、及び好適な同配体置換からなる群から選択されるアミノアシル残基または類似体である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ５はＮ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ５はＮ−Ｍｅ−Ａｒｇである。他の実施形態において、好ましくはＸａａ５はＡｒｇである。
【００６３】
Ｘａａ６は、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、及び好適な同配体置換からなる群から選択されるアミノアシル残基または類似体である。好ましくは、Ｘａａ６はＳｅｒである。
【００６４】
Ｘａａ７は、Ａｓｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ、及び好適な同配体置換からなる群から選択されるアミノアシル残基または類似体である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ７はＮ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ７はＡｓｐである。
【００６５】
Ｘａａ８は、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｈｒ、及び好適な同配体置換からなる群から選択されるアミノアシル残基または類似体である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ８はＮ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ８はＴｈｒである。
【００６６】
Ｘａａ９は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｈ−Ｌｅｕ、ｎ−ブチルＡｌａ、ｎ−ペンチルＡｌａ、ｎ−ヘキシルＡｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｕ、疎水性側鎖を有するアミノ酸、及び好適な同配体置換からなる群から選択されるアミノアシル残基または類似体である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ９はＮ（アルファ）メチル化される。好ましくは、Ｘａａ９はＬｅｕである。
【００６７】
Ｘａａ１０は、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｐｅｎ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、ＨＬｙｓ、ＨＡｓｐ、ＨＧｌｕ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、及びＤａｂからなる群から選択されるアミノアシル残基である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ４がＬｙｓ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、ＨＬｙｓ、またはＯｒｎであるときに、Ｘａａ１０はＡｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、及びＨＧｌｕからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｘａａ４がＡｓｐ、ＨＡｓｐ、ＧｌｕまたはＨＧｌｕであるときに、Ｘａａ１０はＬｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、またはＤａｂからなる群から選択される。少なくとも一実施形態において、Ｘａａ１０はＰｅｎである。Ｘａａ１０及びＸａａ４がともにＣｙｓまたはＰｅｎのいずれかであるときに、ペプチドはＸａａ４とＸａａ１０との間のジスルフィド結合を通して環化される。Ｘａａ１０がＡｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、またはＨＧｌｕであり、かつＸａａ４がＬｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、またはＤａｂであるときに、ペプチドはＸａａ４とＸａａ１０との間のラクタム結合を通して環化される。Ｘａａ１１が非存在であるときに、Ｘａａ１０はＣ末端である。好ましくは、一実施形態において、Ｘａａ１０はＰｅｎである。別の実施形態において、Ｘａａ１０は好ましくはＣｙｓである。
【００６８】
Ｘａａ１１は、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｓａｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、ジヒドロ−Ｔｒｐ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ  Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｂｉｐ、Ａｌａ（３，３ジフェニル）、ビフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、３，３−ｄｉＰｈｅ、β−ＨＴｒｐ、Ｆ（４ＣＦ３）、４−ｍｅ−Ｐｈｅ、芳香族環置換Ｐｈｅ、芳香族環置換Ｔｒｐ、芳香族環置換Ｈｉｓ、複素芳香族アミノ酸、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、４−Ｍｅ−Ｐｈｅ、２−２−インダン、１−１−インダン、Ｐｈｅ（２，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４  Ｃｌ２）、及び対応するＤ−アミノ酸、並びに好適な同配体置換からなる群から選択されるアミノアシル残基である。少なくとも一実施形態において、Ｘａａ１１及びＸａａ１２は非存在である。Ｘａａ１２及びＸａａ１３が非存在であるときに、Ｘａａ１１はＣ末端である。Ｘａａ１１がＣ末端であるときに、Ｘａａ１１は本発明に従う修飾基を含むように修飾され得る。好ましくは、Ｘａａ１１はＴｒｐである。他の実施形態において、Ｘａａ１１はＮ（アルファ）メチル化される。更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１１はアシル化される。
【００６９】
Ｘａａ１２は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ  Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｕ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、β−ＨＰｈｅ、β−Ｇｌｕ、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｄ−Ａｓｐ、及び好適なアイソスタース、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。Ｘａａ１３及びＸａａ１４が非存在であるときに、Ｘａａ１２はＣ末端である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ１２は非存在である。Ｘａａ１２がＣ末端であるときに、Ｘａａ１２は本発明に従う修飾基を含むように修飾され得る。更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１２は、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、及びＮ−Ｍｅ−Ｌｙｓからなる群から選択される。好ましくは、Ｘａａ１２はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−ＨＧｌｕ、またはＡｓｐである。
【００７０】
Ｘａａ１３は、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌａ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ  Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、好適な同配体、及び対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。いくつかの実施形態において、Ｘａａ１４が非存在であるときに、Ｘａａ１３はＣ末端である。Ｘａａ１３がＣ末端であるときに、Ｘａａ１３は本発明に従う修飾基を含むように修飾され得る。少なくとも一実施形態において、Ｘａａ１３はＬｙｓである。他の実施形態において、Ｘａａ１３は非存在である。更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１３はＮ（アルファ）メチル化される。また更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１３はアシル化される。また更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１３はＤ−Ｌｙｓである。
【００７１】
Ｘａａ１４は、天然アミノ酸、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｐ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄａｂ、Ｎ−Ｍｅ  Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｌｙｓ、好適な同配体置換、対応するＤ−アミノ酸、及び対応するＮ−メチルアミノ酸からなる群から選択されるアミノアシル残基である。少なくとも一実施形態において、Ｘａａ１４は非存在である。少なくとも一実施形態において、Ｘａａ１４はＣ末端である。Ｘａａ１４がＣ末端であるときに、Ｘａａ１４は本発明に従う修飾基を含むように修飾され得る。更に、いくつかの実施形態において、Ｘａａ１４はＮ（アルファ）メチル化される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のＣ末端残基は、ＤＩＧ、ＰＥＧ４，ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール、ＩＤＡ、Ａｃ−ＩＤＡ、ＡＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、ＡＡＤＡ、好適な脂肪族酸、好適な芳香族酸、複素芳香族酸からなる群から選択される修飾基を更に含む。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態は、配列番号１〜３８、４６〜５２、５４〜１３５、及び１３７〜１４６のうちの少なくとも１つによって表されるような、Ｎ（アルファ）メチル化アルギニン残基を含むペプチド分子を含む。少なくとも一実施形態は、配列番号１３６によって表されるような、Ｎ（アルファ）メチル化リジン残基を含むペプチド分子を含む。
【００７４】
更に、本発明のいくつかの実施形態は、配列番号１〜１４６のうちの少なくとも１つによって表されるように、ジスルフィド結合を通して環化されるペプチド分子を含む。他の実施形態において、ペプチド分子が提供され、ペプチドは、配列番号１及び２のうちの少なくとも１つによって表されるように、ラクタム結合を通して環化され、Ｘａａ４及びＸａａ１０は、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ａｓｐ、ＨＡｓｐ、Ｇｌｕ、及びＨＧｌｕからなる群から選択される。
【００７５】
ペプチド分子構造及び生物学的活性
【００７６】
本発明は、ジスルフィド結合またはラクタム結合を通して環化される、様々な新規の拮抗薬ペプチドを提供する。これらのペプチド分子は、α４β７結合の増大した親和性、α４β１に対する増大した選択性、及び模擬腸液（ＳＩＦ）中での増大した安定性をより明確に特徴付けることが試験されている。これらの新規の拮抗薬分子は、α４β７との高い結合親和性を実証し、これによりα４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドとの間の結合を阻止する。したがって、これらのペプチドは、様々な実験において炎症工程を除去及び／または低減することにおいて有効であることが示されている。
【００７７】
したがって、本発明は、血清及びＳＩＦ中で、α４β７インテグリンに結合または関連して、α４β７とＭＡｄＣＡＭリガンドとの間の結合を撹乱または遮する、様々なペプチド分子を提供する。本発明の様々なペプチド分子は、天然アミノ酸のみから構築され得る。あるいは、ペプチド分子は、修飾アミノ酸を含むが、これに限定されない、非天然アミノ酸を含み得る。修飾アミノ酸は、化学修飾されて、アミノ酸上に天然には存在しない、基、基（複数）、または化学的部分を含む天然アミノ酸を含む。本発明のペプチド分子はＤ−アミノ酸を更に含み得る。また更に、本発明のペプチド分子はアミノ酸類似体を含み得る。
【００７８】
いくつかの拮抗薬ジスルフィド環化ペプチドは、消化管安定性であること、及びα４β７インテグリンに高レベルの特異性及び親和性を提供することが示されている。本発明のいくつかの実装例は、模擬腸液（ＳＩＦ）に曝露されるときに、６０分より長い半減期を含むペプチド分子を提供する。いくつかの実装例は、約１分〜約６０分までの半減期を含むＤＲＰを更に提供する。
【００７９】
本発明のペプチド分子は、様々な天然アミノアシル残基をＮ−メチル化類似体残基で置換する結果として、増大した効力を実証する。例えば、配列番号１〜３８、４６〜５２、５４〜１３５、及び１３７〜１４６は、Ｎ（アルファ）メチル化アルギニンで置換されたペプチド配列を表す。
【００８０】
ここで図３を参照すると、本明細書に従う様々な非限定的な試料ペプチド分子の増大した安定性を図示するデータを含む図表が提供される。大部分のペプチド分子について、模擬腸液（ＳＩＦ）安定性アッセイが実施された。これらの結果の選択的試料採取が、図３に提供される。
【００８１】
本明細書に説明される手順に従って、出願者は、配列番号３９〜１３９によって表されるインテグリン拮抗薬ペプチド分子のうちの全ての合成及び精製に成功した。Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇによるアルギニンでの置換は、配列番号４６のＮ（アルファ）メチル化及び非メチル化変種によって実証されるように、ＳＩＦ中での半減期を実質に増大させた。Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇによるアルギニンでの置換はまた、配列番号３９と比較して、配列番号４８によって表されるように、ＥＬＩＳＡ及び細胞接着アッセイの両方におけるα４β７の効力を増大させた。いくつかの実施形態において、Ｃｙｓのペニシラミン（Ｐｅｎ）との置換は、Ｃｙｓを有する配列番号４６と比較して、配列番号５５、７４、及び９３によって実証されるように、模擬腸液（ＳＩＦ）中での安定性を有意に増大させた。ＣｙｓのＰｅｎとの置換はまた、低減状態（ＤＴＴ）下での安定性を増大させ、これにより改善した胃での安定性を示す。
【００８２】
ここで図４を参照すると、本発明に従う様々な非限定的なペプチド分子の増大した効力及び選択性を図示する様々なデータを含む図表が提供される。配列番号３９〜１４６によって表される全てのペプチド分子について、効力アッセイを実施した。配列番号３９〜１４６によって表される大部分のペプチド分子について、（ａ４ｂ１の）選択性アッセイを実施した。これらの結果の選択的試料採取が、図４に提供される。α４β７の効力における改善を、ＥＬＩＳＡ及び細胞接着アッセイの両方において試験した。
【００８３】
本明細書に説明される手順に従って、出願者は、配列番号３９〜１４６によって表されるインテグリン拮抗薬ペプチド分子のうちの全ての合成及び精製に成功した。これらの分子の大部分を、α４β７−ＭＡｄＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡアッセイ、α４β１−ＶＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡアッセイ、及びα４β７−ＭＡｄＣＡＭ細胞接着アッセイに供した。これらの結果の少量の試料採取が、図４に提供される。
【００８４】
ＡｒｇがＮ−Ｍｅ−Ａｒｇで置換されるとき、ＥＬＩＳＡ及び細胞接着アッセイの両方において、α４β７の効力における有意な改善が示された。Ｎ（アルファ）メチル化は、増大した分子安定性を更に実証した。当業者は、アルギニンのメチル化同配体が、効力及び／または安定性における類似した増大を更に実証し得ることを理解するであろう。
【００８５】
組成物
【００８６】
上記の説明のように、インテグリンは細胞接着分子として機能するヘテロ二量体である。α４インテグリン、α４β１、及びα４β７は、消化管を通したリンパ球遊走において重要な役割を果たす。それらは、それらがそれらそれぞれの一次リガンド、すなわち血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、及び粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）への結合によって細胞接着を媒介する、Ｂ及びＴリンパ球を含むほとんどの白血球、単球、及び樹状細胞上で発現される。ＶＣＡＭ及びＭＡｄＣＡＭは、ＶＣＡＭはα４β１及びα４β７の両方に結合する一方で、ＭＡｄＣＡＭはα４β７に高度に特異的であるという点で、結合特異性において異なる。
【００８７】
ＶＣＡＭ及びＭＡｄＣＡＭの発現プロファイルにおける差は、炎症性疾患におけるそれらの役割についての最も有力な証拠を提供する。両方とも腸内で恒常的に発現するが、ＶＣＡＭ発現は末梢器官内へ延在する一方で、ＭＡｄＣＡＭ発現は消化管の器官に限定される。更に、腸内での上昇したＭＡｄＣＡＭ発現は、現在クローン病、潰瘍性大腸炎、及びＣ型肝炎を含むいくつかの腸関連炎症性疾患と相関付けられている。
【００８８】
実施例において特定されるものを含むが、これに限定されない、本発明のペプチド分子は、インテグリン拮抗薬活性を持つ。一実施形態において、病態または医学的兆候は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法、あるいは直腸結腸切除及び回腸肛門吻合後に生じる嚢炎に関連する腸疾患、及び様々な形態の消化管癌、骨粗鬆症、関節炎、多発性硬化症、多発性硬化症、慢性疼痛、体重増加、並びに鬱のうちの少なくとも１つを含む。別の実施形態において、病態は膵炎、インスリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、または移植片対宿主病である。更に、これらのペプチド分子は、現在利用可能な治療法、医学的手技、及び治療剤との組み合わせで使用されるときに、これらの疾患の阻止または回復において有用であり得る。
【００８９】
本発明のペプチド分子は、疾患の治療のための他の組成物及び手技との組み合わせで使用され得る。更に、本発明の分子は、薬学的に許容される賦形剤、及び任意で生物分解性ポリマーなどの徐放性マトリクスと組み合わせられて、治療組成物を形成し得る。
【００９０】
治療方法
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、インテグリン結合によって特徴付けられる病態または兆候を患う個体を治療するための方法を提供し、方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従うインテグリン拮抗薬ペプチド分子を個体に投与することを含む。一実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）のうちの少なくとも１つに従うα４β７拮抗薬ペプチド分子を、ＭＡｄＣＡＭを発現する細胞を含む組織への、α４β７を発現する細胞の輸送を（部分的または完全に）阻害するために十分な量で個体に投与することを含む、ＭＡｄＣＡＭを発現する細胞を含む組織への、α４β７を発現する細胞の不適切な輸送によって特徴付けられる病態または兆候を患う個体を治療するための方法が提供される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）に従うインテグリン拮抗薬ペプチド分子を含む薬学的組成物が、第１の治療として患者に投与される方法を提供する。別の実施形態において、本方法は、対象に第２の治療を投与することを更に含む。別の実施形態において、第２の治療は、薬学的組成物が対照に投与される前に、及び／またはそれと同時に対象に、及び／または後に投与される。他の実施形態において、第２の治療は、抗炎症剤を含む。別の実施形態において、第２の薬学的組成物は、非ステロイド性抗炎症性薬物、ステロイド、及び免疫調節剤からなる群から選択される薬剤を含む。別の実施形態において、本方法は、対象に第３の治療を投与することを含む。
【００９３】
一実施形態において、α４β７インテグリン結合によって特徴付けられる病態または兆候を患う個体を治療するための方法が提供され、方法は、配列番号１〜１４６から選択されるα４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子の有効量を個体に投与することを含む。いくつかの例において、配列番号１〜１４６に対応し、α４β７に対する高い特異性を有するα４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子が、α４β７インテグリン結合によって特徴付けられる病態または兆候のための治療上の処置の一部として個体に投与される。本発明のいくつかの実施形態は、徐放性マトリクスに懸濁されるα４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子で個体を治療するための方法を更に提供する本明細書で使用される場合、徐放性マトリクスは、酵素的加水分解または酸に基づく加水分解によって、あるいは溶解によって分解可能な材料、通常ポリマーで作製されるマトリクスである。体内に挿入されると、マトリクスは酵素及び体液によって作用される。徐放性マトリクスは、望ましくはリポソーム、ポリラクタイド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクタイドコグリコリド（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸塩、カルボン酸、脂肪族酸、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニンなどのアミノ酸、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、及びシリコンなどの生物適合性材料から選択される。好ましい生物分解性マトリクスは、ポリ乳酸、ポリグリコリド、またはポリラクタイドコグリコリド（乳酸及びグリコール酸のコポリマー）のうちのいずれか１つのマトリクスである。
【００９４】
いくつかの態様において、本発明は経口送達のための薬学的組成物を提供する。本発明の様々な実施形態及びペプチド分子組成物は、本明細書に記載される方法、技術、及び／または送達ビヒクルのうちのいずれかに従って、経口投与のために調製され得る。更に、当業者は、本発明のペプチド分子組成物は、本明細書に開示されないが、当該技術において既知であり、小ペプチド分子の経口送達における使用に適合する系または送達ビヒクル内に修飾、あるいは統合され得ることを理解するであろう。
【００９５】
本発明のペプチドとの使用に適合する経口用量形態またはユニット用量は、ペプチド活性薬物成分の混合物及び非薬物成分または賦形剤、並びに成分またはパッケージングのいずれかとして見なされ得る他の再利用不可能材料を含み得る。経口組成物は、液体、固体、及び半固体用量形態のうちの少なくとも１つを含み得る。いくつかの実施形態において、経口用量形態は、配列番号１〜１４６から選択され、それに対応する有効量のペプチド分子を含んで提供され、用量形態は、丸剤、錠剤、カプセル、ゲル、ペースト、飲料、及びシロップのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの例において、対象の小腸内でペプチド分子の遅延した放出を達成するように設計及び構成される、経口用量形態が提供される。
【００９６】
一実施形態において、式（Ｉ）に従う経口薬学的組成物は、小腸内でペプチド分子の放出を遅延させるように設計された腸溶コーティングを含む。少なくともいくつかの実施形態において、配列番号１〜１４６から選択され、それに対応するペプチド分子、並びにアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を含む薬学的組成物が遅延した放出の薬学的製剤において提供される。いくつかの例において、本発明の薬学的組成物は、胃液中、約５．０以上のｐＨで可溶性である腸溶コーティングを含むことが好ましい。少なくとも一実施形態において、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びトリメリト酸酢酸セルロースを含むセルロースの誘導体、並びにセルロース及び他の炭水化物ポリマーの類似する誘導体などの解離可能なカルボキシル基を有するポリマーを含む、腸溶コーティングを含む薬学的組成物が提供される。
【００９７】
一実施形態において、配列番号１〜１４６から選択され、それに対応するペプチド分子を含む薬学的組成物は腸溶コーティング内に提供され、腸溶コーティングは、薬学的組成を対象の下部消化管系内で制御された様式で保護し、放出するように、及び全身性の副作用を回避するように設計される。腸溶コーティングに加えて、本発明のペプチド分子は、任意の適合する経口薬物送達系または成分内に被包、コーティング、係合、または別の方法で関連付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態において、本発明のペプチド分子は、ポリマーヒドロゲル、ナノ粒子、微粒子、ミセル、及び他の脂質系のうちの少なくとも１つを含む脂質担体系内に提供される。
【００９８】
小腸内でのペプチド分解を克服するために、本発明のいくつかの実装例は、本発明に従うペプチド分子が収容されるヒドロゲルポリマー担体系を含み、これによりヒドロゲルポリマーは、小腸内でペプチドをタンパク質分解から保護する。本発明のペプチド分子は、ペプチドの溶解動態を増大させ、腸吸収を増強するように設計された担体系との適合する使用のために更に製剤化され得る。これらの方法は、ペプチドの消化管浸透を増大させるためのリポソーム、ミセル、及びナノ粒子の使用を含む。
【００９９】
様々な生物反応性系はまた、本発明の１つ以上のペプチド分子と組み合わせられて、経口送達のための薬学的薬剤を提供し得る。いくつかの実施形態において、本発明のペプチド分子は、ヒドロゲル、水素結合基を有する粘膜接着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサン、アルギン酸塩）、などの生物反応性系との組み合わせで使用されて、経口投与のための治療剤を提供する。他の実施形態は、本明細書に開示されるペプチド分子の薬物滞留時間を最適化または延長するための方法を含み、ペプチド分子の表面は、水素結合、連結したムチンを有するポリマー、または／及び疎水性相互作用を通して粘膜接着性特性を含むように修飾される。これらの修飾ペプチド分子は、本発明の所望の特徴に従って、対象内での増大薬物滞留時間を実証し得る。更に、標的化粘膜接着性系は、腸細胞及びＭ−細胞表面で受容体に特異的に結合し得、これによりペプチド分子を含有する粒子の取り込みを更に増大させる。
【０１００】
他の実施形態は、配列番号１〜１４６から選択され、それに対応するペプチド分子の経口送達のための方法を含み、ペプチド分子は、傍細胞浸透または経細胞浸透を増大させることによって、腸粘膜にわたるペプチドの運搬を促進する浸透増強剤との組み合わせで使用される。例えば、一実施形態において、浸透増強剤は、配列番号１〜１４６から選択され、それに対応するペプチド分子と組み合わせられ、浸透増強剤は、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性剤、キレート剤のうちの少なくとも１つを含む。一実施形態において、カプリル酸ナトリウムＮ−［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］を含む浸透増強剤が、本発明のペプチド分子との弱い非共有結合的会合を形成するために使用され、浸透増強剤は、血液循環に到達すると膜運搬及び更なる解離を優遇する。別の実施形態において、本発明のペプチド分子はオリゴアルギニに共役し、これによりペプチドの様々な細胞型内への細胞透過を増大させる。更に、少なくとも一実施形態において、非共有結合的結合は、配列番号１〜１４６から選択され、それに対応するペプチド分子と、シクロデキストリン（ＣＤ）及びデンドリマーからなる群から選択される浸透増強剤との間に提供され、浸透増強剤はペプチド凝集を低減し、ペプチド分子の安定性及び可溶性を増大させる。
【０１０１】
本発明の一実施形態は、増大した半減期を有するα４β７インテグリン拮抗薬ペプチド分子で、個体を治療するための方法を提供する。一態様において、本発明は、１日１回（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の治療有効量の投薬のために十分な、インビトロまたはインビボ（例えば、ヒト対象に投与されるとき）で、少なくとも数時間〜１日の半減期を有するインテグリン拮抗薬ペプチド分子を提供する。別の実施形態において、ペプチド分子は、１週間に１回（ｑ．ｗ．）の治療有効量の投薬のために十分な３日間以上の半減期を有する。更に、別の実施形態において、ペプチド分子は、隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）での、または１ヶ月に１回の治療有効量の投薬のために十分な８日間以上の半減期を有する。別の実施形態において、ペプチド分子は、それが非誘導体化または未修飾ペプチド分子と比較してより長い半減期を有するように、誘導体化または修飾される。別の実施形態において、ペプチド分子は、血清半減期を増大させるための１つ以上の化学修飾を含有する。
【０１０２】
本明細書に記載される治療または送達系のうちの少なくとも１つにおいて使用されるとき、治療有効量の本発明のペプチド分子は、純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合、薬学的に許容される塩の形態で用いられ得る。本明細書で使用される場合、「治療有効量」の本発明の化合物は、任意の医学的治療に適用可能な所望の利益／リスク比で、インテグリン関連疾患を治療する（例えば、ＩＢＤに関連する炎症を低減する）ために十分な量のペプチド分子を記載することが意図される。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の合計使用は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者の特定の治療有効用量レベルは、ａ）治療される障害及び障害の重症度、ｂ）用いられる特定の化合物の活性、ｃ）用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、ｄ）投与の時間、投与の経路、及び用いられる特定の化合物の排泄の割合、ｆ）用いられる特定の化合物との組み合わせで、または同時に使用される薬物、及び当該医学的技術において既知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、化合物の用量を、所望の治療上の効果を達成するために必要とされる用量より低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増大させることは、ゆうに当該技術の範囲内である。
【０１０３】
あるいは、本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、対象のペプチド分子を含有する薬学的組成物として投与され得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、非毒性の固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、被包材料、または任意の型の製剤化補助に言及する。組成物は、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、直腸内、局所（粉末、軟膏、液滴、坐剤、または経皮パッチなどによって）、直腸または口腔投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内、並びに関節内注入及び輸注を含む投与の様式に言及する。
【０１０４】
非経口注入のための薬学的組成物は、薬学的に許容される無菌水溶性または非水溶性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、及び使用の直前に無菌注入可能な溶液または分散液への再構成のための無菌粉末を含む。好適な水溶性及び非水溶性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び同様物など）、カルボキシメチルセルロース、及びその好適な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、並びにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散時に必要とされる粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１０５】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の活動の阻止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、及び同様物などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤の包含によって確保され得る。糖、塩化ナトリウム、及び同様物などの等張剤を含むことが望ましくあり得る。注入可能な薬学的形態の延長した吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含によって引き起こされ得る。
【０１０６】
注入可能なデポー形態は、ポリラクタイド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、及びＰＥＧなどの（ポリ）グリコールなどの生物分解性ポリマー内に、薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度は制御され得る。デポー注入可能製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロ乳濁液内に薬物を捕捉することによって調製される。
【０１０７】
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持濾過器を通した濾過によって、あるいは無菌水または他の無菌注入可能培地内で使用の直前に溶解または分散され得る、無菌固体組成物の形態の無菌化剤を組み込むことによって無菌化され得る。
【０１０８】
局所投与は、肺または眼の表面を含む肌または粘膜への投与を含む。吸入及び鼻腔内のための組成物を含む局所的肺投与のための組成物は、水溶性及び非水溶性製剤内の溶液及び懸濁液に関与し得、加圧または非加圧であり得る乾燥粉末として調製され得る。非加圧の粉末組成物において、細かく分割された形態の活性成分は、例えば、直径最大１００マイクロメータののサイズを有する粒子を含む、より大きなサイズの薬学的に許容される不活性単体を有する混合物中に使用され得る。好適な不活性担体は、ラクトースなどの糖を含む。
【０１０９】
あるいは、組成物は加圧され、窒素または液化ガス噴霧剤などの圧縮されたガスを含有し得る。液化噴霧剤培地及び実際の全組成物は、好ましくは活性成分がいかなる実質的な程度までもその中で溶解しないようである。加圧された組成物はまた、液体または固体の非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含有し得る、または固体陰イオン性界面活性剤であり得る。ナトリウム塩の形態の固体陰イオン性界面活性剤がを使用することが好ましい。
【０１１０】
局所投与の更なる形態は、眼に対するものである。本発明の化合物は、化合物が眼の角膜及び内部領域（例えば、前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、及び強膜）まで透過することを可能にするために十分な時間、化合物が眼表面との接触において維持されるように、薬学的に許容される眼部ビヒクルにおいて送達される。薬学的に許容される眼部ビヒクルは、例えば、軟膏、野菜油、または被包材料であり得る。あるいは、本発明の化合物は、硝子体及び房水に直接注入され得る。
【０１１１】
直腸または腟投与のための組成物は、室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することによって調製され得る好ましくは坐剤である。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該技術において既知であるように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水溶性培地において分散する単一または複数層状の水和液体結晶によって形成される。リポソームを形成することのできる、任意の非毒性生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤、及び同様物を含有し得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方の、リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当該技術において既知である。
【０１１３】
単一または分割された用量で、ヒトまたは他の哺乳類宿生に投与されるべき本発明の組成物の全１日用量は、例えば、１日０．０００１〜３００ｍｇ／体重ｋｇ、及びより通常は１〜３００ｍｇ／体重ｋｇなどの量であり得る。
【０１１４】
腸炎症の非観血的検出
【０１１５】
本発明のペプチドは、配列番号１〜１４６から選択され、それに対応し、非観血的診断手技の一部としてキレート基及び検出可能な標識のうちの少なくとも１つで更に標識化される、経口安定ペプチド分子を使用するＭｉｃｒｏＰＥＴ造影による腸炎症の検出、評価、及び診断のために使用され得る。一実施形態において、インテグリン拮抗薬ペプチド分子は、二官能性キレート剤と共役して、経口安定ペプチド分子を提供する。別の実施形態において、インテグリン拮抗薬ペプチド分子は、放射性標識化されて、経口安定ペプチド分子を提供する。経口安定、キレート化または放射性標識化ペプチド分子は、その後対象に経口または直腸投与される。一実施形態において、経口安定ペプチド分子は、飲料水中に含まれる。ペプチド分子の取り込みに続けて、対象の腸及び消化路を通した炎症を可視化するために、ＭｉｃｒｏＰＥＴ造影が使用され得る。
【０１１６】
ペプチド分子の合成
【０１１７】
本発明のペプチド分子は、当業者にとって既知である多くの技術によって合成され得る。新規かつ特有のペプチド分子を、本明細書に提供される技術を使用して合成及び精製した。
【０１１８】
本発明のペプチドを、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’ｓ  Ｓｙｍｐｈｏｎｙ複数チャネル合成器上で、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ固相合成技術を使用して合成した。ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）カップリング条件を使用して、ペプチドを接合組み立てた。Ｃ末端アミドを有するペプチドのためにＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｃ末端酸を有するペプチドのためにＮ−ａ−Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸を有する予め充填されたＷａｎｇ  Ｒｅｓｉｎを使用する。カップリング試薬（ＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ事前混合）を１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。同様に、アミノ酸溶液を１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。標準Ｓｙｍｐｈｏｎｙ手順を使用して、ペプチドを組み立てた。
【０１１９】
組み立て
【０１２０】
ペプチド配列を以下のように組み立てた：各反応バイアル内の樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで２回洗浄し、２．５ｍｌの２０％の４−メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）での１０分間の処理を続けた。その後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎ−メチルピペリフィンで更に３０分間再処理した。樹脂を再度洗浄し、ＤＭＦ（４ｍｌ）で３回洗浄し、２．５ｍｌのアミノ酸及び２．５ｍｌのＨＢＴＵ−ＤＩＥＡ混合物の添加を続けた。４５分間の頻繁な撹拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（各４ｍｌ）で３回洗浄した。本発明の典型的なペプチドについて、最初の２５個のアミノ酸について二重カップリングを実施し、残りの残基について三重カップリングを実施した。カップリング反応の完了後、次のアミノ酸カップリングに進む前に、樹脂をＤＭＦ（各４ｍｌ）で３回洗浄した。
【０１２１】
切断
【０１２２】
ペプチド組み立ての完了に続けて、試薬Ｋ（８２．５％トリグルオロ酢酸、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％１，２−エタンジチオール）などの切断試薬での処理によってペプチドを樹脂から切断した。切断試薬は、ペプチド及び全ての残りの側鎖保護基を樹脂から切断することに成功した。
【０１２３】
切断されたペプチドを寒冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、エチルエーテルでの２回の洗浄を続けた。濾液を注ぎ出し、第２の一定分量の寒冷エーテルを添加し、手技を繰り返した。粗ペプチドをアセトニトリル：水の溶液（１％のＴＦＡを有する７：３）中に溶解し、濾過した。その後、精製する前に、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）を使用して直鎖ペプチドの品質を検証した。
【０１２４】
酸化によるジスルフィド結合形成
【０１２５】
５０ｍｇの切断された粗ペプチドを、２０ｍｌの水：アセトニトリル中に溶解させた。その後、黄色が持続するまで撹拌しながら酢酸中飽和ヨウ素を適加した。溶液を１５分間撹拌し、分析的ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳで反応を監視した。反応が完了したとき、溶液が清澄になるまで固体のアスコルビン酸を添加した。その後、まず水で希釈し、その後逆相ＨＰＬＣ機（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：水含有０．１％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＡＣＮ）含有０．１％のＴＦＡ、５％のＢで勾配を開始し、６０分間かけて１５ｍｌ／分の流量で５０％のＢに変更）上に充填することによって溶媒混合物を精製した。その後、純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥器上で凍結乾燥した。
【０１２６】
ラクタム結合形成
【０１２７】
１００ｍｇの切断された粗ペプチド（約０．１２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解させた。ＨＯＢｔ（１−水和ヒドロキシベンズトリアゾール）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、続けてＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１．２ｍｍｏｌ、１０当量）及びＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＨＰＬＣによる反応を続けた。反応が完了したとき、ジクロロメタンを蒸発させ、水及びアセトニトリルで希釈し、その後逆相ＨＰＬＣ機（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：水含有０．１％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＡＣＮ）含有０．１％のＴＦＡ、５％のＢで勾配を開始し、６０分間かけて１５ｍｌ／分の流量で５０％のＢに変更）上に充填した。その後、純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥器上で凍結乾燥した。
【０１２８】
精製
【０１２９】
分析的逆相、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施した。Ｇｅｍｉｎｉ１０μｍのＣ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ１０μｍ、３００Ａ°Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上に半分取逆相ＨＰＬＣを実施した。１ｍＬ／分（分析的）及び１５ｍＬ／分（分取）の流量で、Ａ（移動相Ａ：水含有０．１５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＡＣＮ）含有０．１％のＴＦＡ）中の緩衝液Ｂの直鎖勾配を使用して分離を達成した。１ｍＬ／分（分析的）及び１５ｍＬ／分（分取）の流量で、Ａ（移動相Ａ：水含有０．１５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＡＣＮ）含有０．１％のＴＦＡ）中の緩衝液Ｂの直鎖勾配を使用して分離を達成した。
【０１３０】
模擬腸液（ＳＩＦ）安定性アッセイ
【０１３１】
本発明のペプチド分子の胃安定性を評価するために、模擬腸液（ＳＩＦ）中で研究を行った。６．８ｇの一塩基リン酸カリウム及び１０．０ｇのパンクレアチンを１．０Ｌの水に添加することによって、ＳＩＦを調製した。溶解後、ＮａＯＨを使用してｐＨを６．８に調整した。試験化合物のためにＤＭＳＯストック（２ｍＭ）をまず調製した。３７℃に余熱され、それぞれが０．５ｍＬのＳＩＦを含有する６つの個々の管に一定分量のＤＭＳＯ溶液を投与した。
【０１３２】
最終試験化合物濃度は、２０μＭであった。実験の間中、バイアルをベンチトップＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ（登録商標）内に保管した。各時点（０、５、１０、２０、４０、及び６０分）で、１．０ｍＬのアセトニトリル含有１％ギ酸を、１つのバイアルに添加し、反応を終了させた。試料を実験の終了まで４℃で貯蔵した。最終時点が試料採取された後、管を混合し、その後３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。一定分量の上清を除去し、内部標準を含有する蒸留水に１：１で希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点で残っているパーセントを、試験対化合物対内部標準のピーク領域反応比に基づいて計算した。時間０を１００％に設定し、全てのより後の時点を時間０に対して計算した。ＧｒａｐｈＰａｄを使用して指数関数的減衰式に嵌合することによって、半減期を計算した。これらの研究の結果の少量の試料採取が提供され、上記の図３との関連で説明される。
【実施例】
【０１３３】
α４β７−ＭＡｄＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡ
【０１３４】
ニッケルコーティングした平板（Ｐｉｅｒｃｅ番号１５４４２）を、組み換えヒトインテグリンα４β７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ番号５３９７−Ａ３０）で、８００ｎｇ／ウェルでコーティングし、室温で振盪しながら１時間インキュベートした。その後、溶液を振盪から除去し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．５％のＢＳＡ）で、２５０ｕｌ／ウェルで遮断した。その後、平板を室温で１時間インキュベートした。各ウェルを洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄した。２０μＭで開始する２５ｕｌ（アッセイ緩衝液中３倍希釈）のペプチドの段階希釈を各ウェルに添加した。その後、２５ｕｌの組み換えヒトＭＡｄＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ番号６０５６−ＭＣ）を各ウェルに２０ｎＭの固定濃度で添加した。最終開始ペプチド濃度は１０μＭであり、最終ＭＡｄＣＡＭ−１濃度は１０ｎＭであった。その後、平板を室温で１時間インキュベートして、結合平衡を達成した。その後、ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。その後、アッセイ緩衝液中に１：２０００で希釈した５０ｕｌのマウス抗ヒトＩｇＧ１−ＨＲＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ａ１０６４８）を各ウェルに添加した。ウェルを、室温で振盪しながら４５分間インキュベートした。その後、ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。その後、各ウェルに１００ｕｌのＴＭＢを添加し、発生時間中綿密に観察した。２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で反応を停止し、吸光度を４５０ｎｍと読み取った。
【０１３５】
α４β１−ＶＣＡＭ競合ＥＬＩＳＡ
【０１３６】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ平板を、１ウェルにつき１ＸＰＢＳ中５０ｕｌに４００ｎｇ／ウェルでｒｈ  ＶＣＡＭ−１／ＣＤ１０６Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ番号８６２−ＶＣ）をコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。振盪によって溶液を除去し、その後１ウェルにつき２５０ｕｌの１ＸＰＢＳ中１％のＢＳＡで遮断した。その後、ウェルを室温で振盪しながら１時間インキュベートした。その後、各ウェルを洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で１回洗浄した。アッセイ緩衝液（アッセイ緩衝液：５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中２００μＭで開始する２５ｕｌのペプチドの段階希釈を各ウェルに添加した。更に、２５ｕｌのα４β１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ番号５６６８−Ａ４）を各ウェルに１２０ｎＭの固定濃度で添加した。最終ペプチド及びα４β１濃度はそれぞれ１００μＭ及び６０ｎＭであった。その後、平板を３７℃で２時間インキュベートした。その後、振盪によって溶液を除去し、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。その後、４ｕｇ／ｍｌ（精製マウス抗ヒトＣＤ４９ｄ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号５５５５０２）の５０ｕｌの９Ｆ１０抗体を各ウェルに添加し、平板を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。振盪によって溶液を再度除去し、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。アッセイ緩衝液中に１：５０００で希釈した５０ｕｌのペルオキシダーゼ共役ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈカタログ番号１１５−０３５−００３）を各ウェルに添加した。平板を、室温で振盪しながら３０分間インキュベートした。その後、各ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄した。その後、各ウェルに１００ｕｌのＴＭＢを添加し、発生時間中綿密に観察した。２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で反応をステップし、吸光度を４５０ｎｍと読み取った。
【０１３７】
実施例３：α４β７−ＭＡｄＣＡＭ細胞接着アッセイ
【０１３８】
１０％の血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１１３６０−０７０）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号２５０３０−０８１）、及び１ｍｌにつき１００ユニットのペニシリン及び１００μｇのストレプトマイシンのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１５１４０−１２２）で補助したＲＰＭＩ１６４０ＨＥＰＥＳ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号２２４００−０８９）内で、ＲＰＭＩ８８６６細胞（Ｓｉｇｍａ番号９５０４１３１６）を培養した。０．１％のＢＳＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７、及び１ｍＭのＭｎＣｌ２で補助したＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ番号３０−２００２）内で細胞を２回洗浄した。補助ＤＭＥＭ培地内で、４×１０６細胞／ｍｌの密度で細胞を再懸濁させた。
【０１３９】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ平板を、１ウェルにつき１ＸＰＢＳ中５０ｕｌに２００ｎｇ／ウェルでｒｈ  ＭＡｄＣＡＭ−１／Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ番号６０６５−ＭＣ）をコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。その後、振盪によって溶液を除去し、１％のＢＳＡを含有する１ウェルにつき２５０ｕｌのＰＢＳで遮断し、３７℃で１時間インキュベートした。振盪によって溶液を除去した。ペプチドを段階希釈によって１ウェルにつき５０ｕｌの最終容積（２倍濃度）に希釈する。各ウェルに、５０ｕｌの細胞（２００，０００個の細胞）を添加し、平板を３７℃、５％のＣＯ２で３０〜４５分間インキュベートして、細胞接着させる。ウェルを、補助ＤＭＥＭで、手動で３回洗浄（１回の洗浄につき１００ｕｌ）する。最終洗浄の後、１００ｕｌ／ウェルの補助ＤＭＥＭ及び１０ｕｌ／ウェルのＭＴＴ試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を添加する。平板を、紫色の沈殿物が可視であるまで、３７℃、５％のＣＯ２で２〜３時間インキュベートする。１００ｕｌの洗剤試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を各ウェルに添加する。平板を光から覆い、Ｐａｒａｆｉｌｍ内に包んで蒸発を阻止し、一晩室温で暗所に放置する。平板を５分間振盪し、５７０ｎｍでの吸光度を測定する。用量反応を計算するために、細胞を含有しない対照ウェルの吸光度値は各試験ウェルから減算する。
【０１４０】
実施例４：α４β１−ＶＣＡＭ細胞接着アッセイ
【０１４１】
１０％の血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１１３６０−０７０）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号２５０３０−０８１）、及び１ｍｌにつき１００ユニットのペニシリン及び１００μｇのストレプトマイシンのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１５１４０−１２２）で補助したＲＰＭＩ１６４０ＨＥＰＥＳ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号２２４００−０８９）内で、Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６．１細胞（Ｓｉｇｍａ番号８８０４２８０３）を培養した。０．１％のＢＳＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７、及び１ｍＭのＭｎＣｌ２で補助したＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ番号３０−２００２）内で細胞を２回洗浄した。補助ＤＭＥＭ培地内で、４×１０６細胞／ｍｌの密度で細胞を再懸濁させた。
【０１４２】
Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ平板を、１ウェルにつき１ＸＰＢＳ中５０ｕｌに４００ｎｇ／ウェルでｒｈ  ＶＣＡＭ−１／ＣＤ１０６Ｆｃキメラ（Ｒ＆Ｄ番号８６２−ＶＣ）をコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。その後、振盪によって溶液を除去し、１％のＢＳＡを含有する１ウェルにつき２５０ｕｌのＰＢＳで遮断し、３７℃で１時間インキュベートした。振盪によって溶液を除去した。ペプチドを段階希釈によって１ウェルにつき５０ｕｌの最終容積（２倍濃度）に希釈する。各ウェルに、５０ｕｌの細胞（２００，０００個の細胞）を添加し、平板を３７℃、５％のＣＯ２で３０〜４５分間インキュベートして、細胞接着させる。ウェルを、補助ＤＭＥＭで、手動で３回洗浄（１回の洗浄につき１００ｕｌ）する。最終洗浄の後、１００ｕｌ／ウェルの補助ＤＭＥＭ及び１０ｕｌ／ウェルのＭＴＴ試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を添加する。平板を、紫色の沈殿物が可視であるまで、３７℃、５％のＣＯ２で２〜３時間インキュベートする。１００ｕｌの洗剤試薬（ＡＴＴＣカタログ番号３０−１０１０Ｋ）を各ウェルに添加する。平板を光から覆い、Ｐａｒａｆｉｌｍ内に包んで蒸発を阻止し、一晩室温で暗所に放置する。平板を５分間振盪し、５７０ｎｍでの吸光度を測定する。用量反応を計算するために、細胞を含有しない対照ウェルの吸光度値は各試験ウェルから減算する。
【０１４３】
本発明は、本明細書に広く記載され、以下に主張されるようなその構造、方法、または他の重要な特性から逸脱せずに、他の特定の形態において実施され得る。記載される実施形態は、全ての観点において、制限的なものとしてではなく、図示的なもののみとして見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、むしろ以上の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって指示される。特許請求の範囲の等価物の意味及び範囲内にある全ての変更は、それらの範囲内に包含されるべきである。
配列表
<110>  Bhandari, Ashok
Mattheakis, Larry C.
Patel, Dinesh V.
<120>  新規のa4b7ペプチド拮抗薬
<130>  18595.15
<150>  61/807,713
<151>  2013-04-02
<150>  14/229,799
<151>  2014-03-28
<160>  146
<170>  PatentIn version 3.5
<210>  1
<211>  14
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  非存在、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、
Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Ser、Met、Thr
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(4)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  D-Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  ラクタム
<222>  (4)..(10)
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Cys、Asp、Glu、Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  Pen、HGlu、HLys、Orn、Dap、Dab、Beta-Asp、Beta-Glu
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Xaaの位置4とXaaの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Glu、Leu、 
Val、Tyr、Trp、Met、Thr
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  HArg、4-Guan、Cit、Cav、Dap、Dab
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化、Arg-Me-sym、Arg-Me-asym
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Ser、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Glu、
Leu、Val、Thr、Trp、Tyr、Met
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  D-Asp
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(7)
<223>  Asp
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(8)
<223>  Thr、Gln、Ser、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、
Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  HLeu、n-ブチルAla、n-ペンチルAla、n-ヘキシルAla、Nle、
シクロブチル-Ala、HCha
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(9)
<223>  Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  Pen、HAsp、HGlu、HLys、Orn、Dap、Dab
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(10)
<223>  Cys、Asp、Lys、Glu
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(11)
<223>  非存在、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、
Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  Sar、1-Nal、2-Nal、HPhe、Phe(4-F)、ジヒドロ-Trp、Dap、Dab、Orn、
D-Orn、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3ジフェニル)、ビフェニル-Ala、D-Phe、
D-Trp、D-Tyr、D-Glu、D-His、D-Lys、3,3-diPhe、Beta-HTrp、
F(4-CF3)、O-Me-Tyr、4-Me-Phe、Phe(2,4-Cl2)、Phe(3,4-Cl2)、
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  1,1-インダン、2,2-インダン、D-HPhe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (12)..(12)
<223>  非存在、Glu、Lys、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、
Val、Tyr、Trp、Met、Ser、Asn、Asp
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dap、D-Dab、D-Lys、D-Glu、Beta-HGlu、
2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、Beta-HPhe、Beta-Glu、D-Tyr、Beta-HGlu、
Gla
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (13)..(13)
<223>  非存在、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、
Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dap、D-Dab、D-Lys、Gla
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (14)..(14)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (14)..(14)
<223>  非存在、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (14)..(14)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  2
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Cys、Asp、Glu、Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen、HGlu、HLys、Orn、Dap、Dab
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  ラクタム
<222>  (1)..(7)
<220>
<221>  変異形
<222>  (2)..(2)
<223>  Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Glu、Leu、
Val、Tye、Trp、Met、Thr
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  HArg、Dap、Dab、4-Guan、Cit、Cav
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化; N-Me-Arg; Arg-Me-sym; Arg-Me-asym
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、
Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Asp
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Thr、Gln、Ser、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、
Glu、Val、Tyr、Trp、Met
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (6)..(6)
<223>  HLeu、n-ブチルAla、n-ペンチルAla
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (6)..(6)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen、HLys、Orn、HGlu、Dap、Dab 
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(7)
<223>  Cys、Asp、Lys、Glu
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(8)
<223>  Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、
His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Sar、1-Nal、2-Nal、HPhe、Phe(4-F)、ジヒドロ-Trp、Dap、Dab、Orn、
D-Orn、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3,3ジフェニル)、ビフェニル-Ala、D-Phe、
D-Trp、D-Tyr、D-Glu、D-His、D-Lys、3,3-diPhe、Beta-HTrp、
F(4-CF3)、O-Me-Tyr、4-Me-Phe、Phe(2,4-Cl2)、Phe(3,4-Cl2)、
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  1,1-インダン、2,2-インダン、D-HPhe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dap、D-Dab、D-Lys、D-Glu、Beta-HGlu、
2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、Beta-HPhe、Beta-Glu、D-Tyr、Beta-HGlu
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(9)
<223>  非存在、Glu、Lys、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Asp、Ile、Phe、Arg、
Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Ser、Asn
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(10)
<223>  非存在、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、
Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dap、D-Dab、D-Lys、Gla
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  2
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  3
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  3
Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1               5
<210>  4
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アシル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  4
Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  5
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  5
Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1               5
<210>  6
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  6
Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  7
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  7
Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  8
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  8
Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  9
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  9
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  10
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  10
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  11
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<400>  11
Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  12
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  12
Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  13
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  13
Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  14
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (3)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  14
Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  15
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  15
Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  16
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  16
Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  17
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  17
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  18
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  18
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  19
<211>  12
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とCysの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(12)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  アセチル化
<400>  19
Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  20
<211>  12
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(12)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  アセチル化
<400>  20
Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  21
<211>  12
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Xaaの位置3とCysの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(12)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  アセチル化
<400>  21
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  22
<211>  12
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Xaaの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(12)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (12)..(12)
<223>  アセチル化
<400>  22
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  23
<211>  13
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Cysの位置4とCysの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(13)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  アセチル化
<400>  23
Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  24
<211>  13
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Cysの位置4とXaaの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(13)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  アセチル化
<400>  24
Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  25
<211>  13
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Xaaの位置4とCysの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(13)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  25
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  26
<211>  13
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Xaaの位置4とXaaの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(13)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (13)..(13)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  26
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  27
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  27
Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys
1               5
<210>  28
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  28
Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  29
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  29
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1               5
<210>  30
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(1)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (4)..(4)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(7)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (9)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  30
Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  31
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とCysの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<400>  31
Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1               5                   10
<210>  32
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  32
Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  33
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Xaaの位置3とCysの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  33
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1               5                   10
<210>  34
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(2)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Xaaの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (5)..(5)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (7)..(8)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (10)..(10)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  34
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  35
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Cysの位置4とCysの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<400>  35
Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1               5                   10
<210>  36
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Cysの位置4とXaaの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  Pen
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  36
Xaa Xaa Xaa Cys Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  37
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Xaaの位置4とCysの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  37
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa
1               5                   10
<210>  38
<211>  11
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  変異形
<222>  (1)..(3)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (4)..(10)
<223>  Xaaの位置4とXaaの位置10との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(5)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (6)..(6)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  変異形
<222>  (8)..(9)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  変異形
<222>  (11)..(11)
<223>  Xaaは、任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (11)..(11)
<223>  D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Dab、D-Dap
<400>  38
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  39
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  変異形
<222>  (2)..(2)
<223>  Arg、Tyr
<400>  39
Cys Xaa Ser Asp Thr Leu Cys Lys
1               5
<210>  40
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<400>  40
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Lys
1               5                   10
<210>  41
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<400>  41
Lys Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys
1               5
<210>  42
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とCysの位置8との間のジスルフィド結合
<400>  42
Lys Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu
1               5                   10
<210>  43
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  メチル化: Arg-Me-sym; Arg-Me-asym
<400>  43
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu
1               5
<210>  44
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Dab、Cit、Cav、Dap
<400>  44
Cys Xaa Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu
1               5
<210>  45
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<400>  45
Cys His Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu
1               5
<210>  46
<211>  7
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  46
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys
1               5
<210>  47
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化、Arg-Me-sym、Arg-Me-asym
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Dap、Dab、D-Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  アセチル化
<400>  47
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa
1               5
<210>  48
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  48
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Lys
1               5
<210>  49
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Guan、4-Guan、Dap、Dab、Phe(4-NH2)
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Dap、Dab、D-Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  アセチル化
<400>  49
Cys Xaa Ser Asp Thr Leu Cys Xaa
1               5
<210>  50
<211>  7
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  50
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys
1               5
<210>  51
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  4-Guan
<220>
<221>  変異形
<222>  (2)..(2)
<223>  Arg
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  51
Cys Xaa Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Lys
1               5                   10
<210>  52
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (5)..(6)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  52
Cys His Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu
1               5
<210>  53
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Sar
<400>  53
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa Glu Lys
1               5                   10
<210>  54
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys、Dab、Dab(2-Me-トリフルオロブチル)、Dab(トリフルオロペンチル)、Dab
(アセチル)、Dab(Octonyl)
<400>  54
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Xaa
1               5                   10
<210>  55
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Lys
<400>  55
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa
1               5
<210>  56
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  D-Lys
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  56
Xaa Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  57
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  57
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa
1               5
<210>  58
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  58
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Xaa
1               5
<210>  59
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  59
Arg Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  60
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  60
Leu Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  61
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<400>  61
Lys Leu Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  62
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  62
His Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  63
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<400>  63
Lys His Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  64
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  64
Glu Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  65
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(8)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  65
Lys Glu Cys Arg Ser Asp Thr Xaa
1               5
<210>  66
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<400>  66
Lys Trp Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  67
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  67
Pro Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  68
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<400>  68
Lys Pro Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  69
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<400>  69
Lys Ser Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  70
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<400>  70
Lys Asn Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  71
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (3)..(9)
<223>  Cysの位置3とXaaの位置9との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  Pen
<400>  71
Lys Tyr Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  72
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  72
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Leu Xaa
1               5
<210>  73
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  73
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa His Xaa
1               5
<210>  74
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  74
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Glu Xaa
1               
<210>  75
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<400>  75
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Lys
1               5
<210>  76
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<400>  76
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1               5
<210>  77
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  77
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Arg Xaa
1               5
<210>  78
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  78
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Pro Xaa
1               5
<210>  79
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  79
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Ser Xaa
1               5
<210>  80
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  80
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Asn Xaa
1               5
<210>  81
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  1-Nal
<400>  81
Arg Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Lys
1               5                   10
<210>  82
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  1-Nal
<400>  82
Glu Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Lys
1               5                   10
<210>  83
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  83
Arg Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1               5                   10
<210>  84
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  84
Glu Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1               5                   10
<210>  85
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  85
Arg Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Lys
1               5                   10
<210>  86
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  86
Glu Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Lys
1               5                   10
<210>  87
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  87
Tyr Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  88
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  1-Nal
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  88
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  89
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<400>  89
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa His Lys
1               5
<210>  90
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  90
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa His Xaa
1               5
<210>  91
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  91
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Xaa
1               5
<210>  92
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  92
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa
1               5
<210>  93
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Lys、D-Phe
<400>  93
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa
1               5
<210>  94
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Lys
<400>  94
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa
1               5
<210>  95
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Lys
<400>  95
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa
1               5
<210>  96
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  96
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Xaa
1               5
<210>  97
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe、2-Nal、HPhe、Bip、Phe(4-F)、Tyr(OMe)、Ala(3,3ビフェニル)、
Trp(ジヒドロ)、dTrp(ジヒドロ)、Phe(4-Me)
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  97
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  98
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  98
Ser Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  99
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Cysの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  99
Asn Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa
1               5
<210>  100
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<400>  100
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  101
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Trp、D-Phe
<400>  101
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa
1               5
<210>  102
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  102
Lys Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  103
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  103
Lys Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1               5                   10
<210>  104
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  D-Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  104
Xaa Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa
1               5                   10
<210>  105
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  105
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Phe Xaa
1               5                   10
<210>  106
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  106
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Xaa
1               5                   10
<210>  107
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  107
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Glu Lys
1               5                   10
<210>  108
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  108
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Ser Xaa
1               5                   10
<210>  109
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  109
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Tyr Xaa
1               5                   10
<210>  110
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Trp、D-Phe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  110
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  111
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  111
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Lys
1               5
<210>  112
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (4)..(4)
<223>  D-Asp
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  112
Xaa Arg Ser Xaa Thr Leu Xaa Trp Xaa
1               5
<210>  113
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  113
Pro Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  114
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  114
Leu Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  115
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  115
His Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  116
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  116
Glu Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  117
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  117
Arg Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  118
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  118
Ser Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  119
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (2)..(8)
<223>  Xaaの位置2とXaaの位置8との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (3)..(3)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  Pen
<400>  119
Phe Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  120
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe、D-Trp、2-Nal、3-3-diPhe、Beta-HTrp、Phe(4-CF3)、1-Nal、
2-Nal、Phe(2,4-Cl2)、Phe(3,4-Cl2)、D-1-Nal、D-2-Nal、HPhe、
D-HPhe、2,2-インダン、1,1-インダン
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  120
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Glu Xaa
1               5                   10
<210>  121
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  121
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Leu Xaa
1               5                   10
<210>  122
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  122
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp His Xaa
1               5                   10
<210>  123
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  123
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Arg Xaa
1               5                   10
<210>  124
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  124
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Trp Xaa
1               5                   10
<210>  125
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  125
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Pro Xaa
1               5                   10
<210>  126
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  126
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Asn Xaa
1               5                   10
<210>  127
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  127
Xaa Arg Thr Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  128
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  128
Xaa Arg Ile Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>  129
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  129
Cys Arg Ser Asp Ile Leu Cys Xaa Xaa
1               5
<210>  130
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  130
Cys Arg Ser Asp Val Leu Cys Xaa Xaa
1               5
<210>  131
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (6)..(6)
<223>  HLeu、シクロブチル-Ala、HCha、Nle
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  131
Cys Arg Ser Asp Thr Xaa Cys Trp Xaa
1               5
<210>  132
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Cysの位置1とCysの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  132
Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Trp Xaa
1               5
<210>  133
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Asp、D-Glu、Beta-HGlu、1-Nal、2-Nal、Bip、Beta-HPhe、Beta-Glu
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  133
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  134
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe、D-Trp、1-Nal、2-Nal、Phe(4-CF3)、HPhe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe、D-Trp、1-Nal、2-Nal、Phe(4-CF3)、HPhe
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Glu、D-Tyr
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  134
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  135
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Glu
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  135
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Phe Xaa Xaa
1               5                   10
<210>  136
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  136
Xaa Lys Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Xaa
1               5
<210>  137
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  N(アルファ)メチル化
<400>  137
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Tyr Lys
1               5                   10
<210>  138
<211>  9
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (6)..(6)
<223>  Nle
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (9)..(9)
<223>  D-Lys
<400>  138
Xaa Arg Ser Asp Thr Xaa Xaa Trp Xaa
1               5
<210>  139
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (6)..(6)
<223>  Nle
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  139
Xaa Arg Ser Asp Thr Xaa Xaa Trp Glu Xaa
1               5                   10
<210>  140
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  D-Phe
<400>  140
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa
1               5
<210>  141
<211>  8
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<400>  141
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp
1               5
<210>  142
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  142
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Trp Asp Xaa
1               5                   10
<210>  143
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  143
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa His Glu Xaa
1               5                   10
<210>  144
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  144
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa His Tyr Xaa
1               5                   10
<210>  145
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  145
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Tyr Glu Xaa
1               5                   10
<210>  146
<211>  10
<212>  PRT
<213>  不明
<220>
<223>  合成構築物
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  アセチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (1)..(1)
<223>  Pen
<220>
<221>  ジスルフィド
<222>  (1)..(7)
<223>  Xaaの位置1とXaaの位置7との間のジスルフィド結合
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  N(アルファ)メチル化
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (7)..(7)
<223>  Pen
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (8)..(8)
<223>  2-Nal
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (10)..(10)
<223>  D-Lys
<400>  146
Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Xaa Xaa Tyr Xaa
1               5                   10 
【図１】
2016515620.tif 000008
【図２】
2016515620.tif 000009
【図３】
2016515620.tif 000010
【配列表】
2016515620000001.app
【国際調査報告】
2016515620.tif 000011
2016515620.tif 000012
2016515620.tif 000013
2016515620.tif 000014