(57)【要約】【解決手段】子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する方法が提供される。該方法の態様は、子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得することと、該細胞診データに基づいて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することとを含む。該方法を実施するために使用される装置及びキットも提供される。該方法、装置、及びキットは子宮頸癌の事前スクリーニングを含む種々の適用例に使用される。
2016503898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する方法であって、
細胞診データを取得するために子宮頸部細胞試料を分析することと、
前記細胞診データから前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することと
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記子宮頸部細胞試料は試料採取場所において細胞診データのために検査されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細胞診データは形態学データ及び細胞周期データのうちの少なくとも一つであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
子宮頸部細胞試料を採取することと、
ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データのうちの少なくとも一つから選ばれた試料データを取得するために、採取場所で前記子宮頸部細胞試料を分析することと、
前記試料データから前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することと
を備えることを特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
前記試料データはＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データのうちの二つ以上を含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記試料データはＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データを含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
子宮頸部細胞試料の分析は該子宮頸部細胞試料を蛍光色素で標識付けすることを含むことを特徴とする請求項１から６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
前記蛍光色素は４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきと判定された場合に該子宮頸部細胞試料を子宮頸癌検査施設に転送することを更に備えることを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する装置であって、
子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得するように構成されたデータ収集部と、
該データ収集部から細胞診データを受信し、前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告であるデータに基づいた結果を出力するように構成された処理モジュールと
を備えることを特徴とする装置。
【請求項１１】
前記データ収集部は光検出器を備えることを特徴とする請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記データ収集部はカメラを備えることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の装置。
【請求項１３】
卓上装置であることを特徴とする請求項１０から１２のいずれか一つに記載の装置。
【請求項１４】
前記データ収集部に動作的に接続された試料保持部を備えることを特徴とする請求項１０から１３のいずれか一つに記載の装置。
【請求項１５】
細胞診用標識付け試薬と、
該細胞診用標識付け試薬で標識付けされた子宮頸部細胞試料を保持するように構成された試料保持部と
を備え、
前記試料保持部は、
子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得するように構成されたデータ収集部と、
該データ収集部から細胞診データを受信し、前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告であるデータに基づいた結果を出力するように構成された処理モジュールと
を備える装置において、前記データ収集部に動作的に接続されるように更に構成されていること
を特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
子宮頸癌は、子宮頸部に由来する細胞から発生する悪性新生物である。子宮頸癌は、全世界の女性の癌に関わる死因のうち２番目に多い原因である。疫学研究及び実験室での研究によれば、子宮頸部の発癌にヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）が重要な役割を果たしていることが示唆されている（Walboomers, J.M. et al. (1999) J. Pathol. 189:12-19; Zur, H.H. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:342-350）。しかしながら、重要な事は、ＨＰＶ感染だけでは子宮頸部の発癌が起こるのには十分でなく、最初の感染から数年又は数十年に亘って複数の追加的な段階が起こる。大半のＨＰＶ感染は自然に消滅するが、発癌性（高リスク）ＨＰＶ感染が持続した場合、高悪性度子宮頸部異形成又は子宮頸癌へと進行する場合がある（Nobbenhuis, M.A. et al. (2001) Lancet 358: 1782-1783）。高リスクＨＰＶには、ＨＰＶ−１６，１８，３１，３３，３５，３９，４５，５１，５２，５６，５８，５９，６６，６８があり、ＨＰＶ−１６及び１８が全世界の子宮頸癌の７０％に至る原因となっている。
【０００２】
子宮頸癌のスクリーニングはパパニコローテスト（ＰＡＰテスト）及び／又はヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）検査を用いて行われ得る。パパニコロー（Ｐａｐ）塗抹試験が子宮頸部異形成のスクリーニングに最もよく使われる方法となっている。当該方法が成功し、子宮頸癌の発生率が劇的に減少した。しかし、細胞診スクリーニングプログラムには限界、特に感度の限界があり、感度は僅か５１％と推定されており（Nanda K. et al. (2000) Ann. Intern. Med. 132:810-819）、そのため繰り返し検査する必要がある。また、高品質な細胞診スクリーニングプログラムには高度に訓練された人材が必要である。更に、細胞診スクリーニングプログラムは子宮頸部扁平上皮癌（ＳＣＣ）の発生率を減少させたが、子宮頚部腺癌（ＡＣ）の発生率は上昇し続けている。その理由は定かではないが、従来のスクリーニング方法を使用したＡＣの前駆形態の検出の難しさに部分的に起因している可能性がある（Bray, F. B. et al. (2005) Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 14:2191-2199）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０６５００４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＨＰＶ−ＤＮＡ検査は、高悪性度子宮頸部異形成の検出において細胞診検査よりも高感度である。しかし、大半のＨＰＶ感染は本質的に一時的であるため、ＨＰＶ検査はしばしば細胞診検査に比べて特異性が低い（Koliopoulous, G. M. et al. (2007) Gynecol. Oncol. 104:232-246）。
【０００５】
１０年以上に亘り、ＨＰＶ検査は子宮頸癌のスクリーニングのためのＰＡＰ試験の補助として用いられてきた。ＨＰＶ−ＤＮＡ検査を用いてＨＰＶ−ＤＮＡ陰性の女性に対するスクリーニング間隔をより長く（３から５年）することが提唱されている。このような組み合わせによるスクリーニングは一般的に、臨床検査室で単独で行われる２つの別個の作業の流れを作り出した。この作業の流れにより、医師が適切な治療管理又は治療の選択肢を決定するのに要する時間が長くなった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する方法が提供される。該方法の態様は、子宮頸部細胞試料の細胞診データを取得することと、該細胞診データに基づいて前記細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか否かを判定することとを含む。また、該方法を実施するために使用される装置及びキットも提供される。該方法、装置、及びキットは子宮頸癌の事前スクリーニングへの適用を含む様々な適用例に使用される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】１）上皮内病変及び悪性（ＮＩＬＭ）細胞に対して陰性、２）ＨＰＶタンパク質Ｅ６に陽性又は陰性である意義不明な異型扁平上皮細胞（ＡＳＣＵＳ）である細胞、３）ＨＰＶタンパク質Ｅ６に陽性又は陰性である低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）である細胞を含む様々な細胞診カテゴリからの子宮頸部扁平上皮細胞の平均小体体積を示すグラフである。
【図２Ａ】細胞診断上正常な子宮頸部細胞試料のＧ１期後の百分率データ及びＨＰＶタンパク質Ｅ６の全体の百分率を示す散布図である。
【図２Ｂ】細胞診断上異常な子宮頸部細胞試料のＧ１期後の百分率データ及びＨＰＶタンパク質Ｅ６の全体の百分率を示す散布図である。
【図３】核対細胞質（Ｎ／Ｃ）比分析による子宮頸部細胞試料における異常細胞の同定を示す図であって、高いＮ／Ｃ比が異常細胞、高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する方法が提供される。該方法の態様は、子宮頸部細胞試料の細胞診データを取得することと、該細胞診データに基づいて前記細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか否かを判定することとを含む。また、該方法を実施するために使用される装置及びキットも提供される。該方法、装置、及びキットは子宮頸癌の事前スクリーニングへの適用を含む様々な適用例に使用される。
【０００９】
発明を詳細に説明する前に、本明細書に記載の方法、装置、及びキットは記述された特定の実施形態に限定されず、当然それ自体変わってもよいことが理解される。また、発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を記述することを目的とするにすぎず、限定を意図するものではない。
【００１０】
数値範囲が与えられた場合、その範囲の上限及び下限の間にある各数値（別段明示されていない限りは下限の単位の十分の一までの）、又はその言及された範囲の他に言及された値又は介在する数値は、発明の範囲に含まれる。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、言及された範囲から明確に除かれた境界に従って、そのより狭い範囲に独立して含まれてもよく、また発明の範囲に含まれる。言及された範囲が一方又は両方の境界を含む場合、それら含まれる境界のいずれか又は両方を除いた範囲も発明の範囲に含まれる。
【００１１】
本明細書には、「約」という用語を前に置いた特定の数値が示される。本明細書で使用される「約」という用語は、その後に続く正確な数、及びその後に続く数字に近い数すなわち近似の数を表現上サポートするものである。明確に指定された値に近いすなわち近似の数であるかを判断した場合、近くのすなわち近似の指定されていない値が、その数字が与えられた文脈において、明確に指定された値に略相当する数であってもよい。
【００１２】
別段定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語及び科学用語は本発明の属する分野の当業者により一般に理解される意味と同じである。本明細書に記述された方法及び物に類似するか又は均等ないずれの方法及び物も、本発明の実施又は試験に用いられることができる。本明細書では、説明のための代表的な方法及び物が記述される。
【００１３】
本明細書中で引用されたすべての刊行物および特許は、参照によって本明細書に組み入れられる。この際、各刊行物又は特許は参照によって明確かつ個別的に組み入れられることが示され、且つ引用された刊行物に関わる方法及び／又は物を開示し記述するために参照によって本明細書に組み入れられるものとされる。いずれの刊行物の引用も、本願出願日以前のものを開示するためにされ、先行発明を理由として本発明が斯かる発行物に先行する権利がないと自認するものと解釈されるべきではない。さらに、記載された刊行物の発行日が、個別に確認する必要がある実際の発行日と異なっていることもあり得る。
【００１４】
別段明示されない限り、本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」、「the」は複数の指示対象も含むことに留意すべきである。更に、特許請求の範囲は、いかなる選択的追加要素も排除するように記述することができる。そのため、この記載は、請求項の要素の列挙に関して「のみ」「だけ」（「solely」、「only」）等の排除的な用語の使用、又は「否定的な」限定の使用のための先行記載となることを意図している。
【００１５】
明確にするために異なる複数の実施形態の文脈で記述されたある複数の特徴は、一つの実施形態中に組み合わせて備えられてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために一つの実施形態中で説明された様々な特徴は、別々に備えられていてもよく、又はいずれの部分的な組み合わせで備えられてもよい。実施形態のあらゆる組み合わせは、明確に本発明に包含され、本明細書中に開示される。これは、あらゆる組み合わせは、それらの組み合わせが使用可能な工程及び／又は装置／システム／キットを含む程度に、個別に且つ明示的に開示されているのと同様である。また、変形可能なものを記述するための実施形態中で列挙されたすべての部分的な組み合わせもまた、明確に本発明に包含され、本明細書中に開示される。これは、化学物質群からなるあらゆる部分的な組み合わせが本明細書中に個別且つ明示的に開示されているのと同様である。
【００１６】
当業者が本開示を読めば明らかなように、本明細書中で記述及び描写される個別の実施形態夫々は、本発明の範囲及び趣旨を逸脱しない限りにおいて容易に分離可能又は他の幾つかの実施形態のうちのいずれかのものの特徴と組み合わせ可能な別個の構成部を有する。詳述された方法のいずれも、詳述された事象の順序、又は理論的に可能な他のいずれの順序でも実行可能である。
【００１７】
実施形態を更に説明する際、最初に方法の実施形態の態様がより詳細に説明される。次に、本明細書中で説明された方法を実施するために使用される装置及びキットの実施形態が考察される。
【００１８】
（方法）
上にまとめたように、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する方法が提供される。子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するということは、子宮頸癌と関係するデータを得るために子宮頸部細胞試料を分析し、当該子宮頸部細胞試料から得られた特定のデータが子宮頸癌を示しているかどうかを判定することを意味する。分析試料から得られたデータが子宮頸癌を示している場合、当該試料を子宮頸癌検査に送るように推奨される。子宮頸癌に関係するデータのいずれも、本明細書中で与えられる方法と共に用いることができる。データには、本明細書中に記述される細胞診データが含まれるが、それには限定されない。データがある範囲内にある、又は子宮頸癌と関係するある閾値より上もしくは下にある場合、分析された子宮頸部細胞試料からのデータは子宮頸癌を示していると判定される。方法の特定の実施形態においては、試料採取場所、例えば同じ建物内であって例えば同じ部屋内等で、データが分析され、子宮頸癌検査を行うか否かが判定される。斯かる実施形態は、概して試料が採取された場所と異なる場所で行われる費用、労力、及び時間を多く要する子宮頸癌検査を、子宮頸部細胞試料が受けるべきかどうかを判定する利便性の高い一次評価を提供することができる。該方法の態様は、以下により詳細に記述される。
【００１９】
ある幾つかの実施形態においては、該方法は、細胞診データを得るために子宮頸部細胞試料を分析するステップと、該細胞診データから試料が子宮頸癌検査されるべきか否かを判定するステップとを含む。よって、本明細書中で記述される方法の態様は、細胞診データを得るために細胞試料を分析するステップである。本明細書中で使用されるように、「細胞診データ」は、子宮頸部試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するために本明細書中で与えられる方法に使用可能な子宮頸部細胞のいずれかの性質（形態、形成物、機能、及び発生に関わるデータ）を指す。幾つかの実施形態においては、分析ステップは、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、又はそれ以上の異なるタイプの細胞診データを分析することを含む。二個以上の細胞診データが分析される該方法のある幾つかの実施形態においては、夫々の細胞診データは子宮頸部細胞試料の異なる部分標本から分析される。その他の実施形態においては、夫々の細胞診データは子宮頸部細胞試料の同一の部分標本から得られる。
【００２０】
細胞診データは例えば形態計測データを含んでいてもよい。「形態計測データ」は、細胞形態学的情報（例えば、大きさ、形状、及び／又は細胞の構造に関する情報）が導き出され得るいずれのタイプのデータをも指す。形態計測データは画像データ、前方散乱光データ、側方散乱光データ、及びそれらの組み合わせを含む。但しこれらには限定されない。画像データは、本明細書中で記述された子宮頸部細胞試料中の細胞から撮影された画像に関係するいずれのデータをも指す。画像データは例えば、微細な画像を撮影する撮像能力を有する顕微鏡（例えば共焦点顕微鏡）を使用して得られる。例えば、Wang, Y.E. et al. (2010) PLoS Pathog 6(11): e1001186; White, F.H. et al. (1997) Histol. Histopathol. 12: 69-77を参照。前方散乱光データ（ＦＳＣ）及び側方散乱光データ（ＳＳＣ）は、光散乱特性から、フローサイトメータを使用して得られた子宮頸部細胞試料の細胞により導き出される。前方散乱光データは大きさ又は細胞表面積と相互に関連し、対して側方散乱光データ細胞は内部の複雑さ（例えば、核の形状、細胞質顆粒の量および種類、又は細胞膜の粗さ等）を反映している。例えば、Rothe, G. (2009) Cellular Diagnostics. Basic Methods and Clinical Applications of Flow Cytometry, Basel, Karger, pp. 53-88を参照。
【００２１】
形態計測データのパラメータは、細胞体積（例えば平均小体体積）、核領域、細胞質領域、全周長、組織、細胞形状（例えば、円形、楕円形、バーベル形状等）、及びこれらのパラメータの比（例えば、核対細胞質比）を含むことができるが、これらに限定されない。これらのパラメータのうちの幾つかを以下に更に詳細に述べる。
【００２２】
ある幾つかの実施形態においては、細胞診データは、平均小体体積（ＭＣＶ）データ、核対細胞質（ＮＣ）比データ、及びＧ１期後データのうちの少なくとも一つである。よって、ある幾つかの実施形態においては、細胞診データはＭＣＶデータである。他の幾つかの実施形態においては、細胞診データはＮＣ比データである。更に他の幾つかの実施形態においては、細胞診データはＧ１期後データである。ある幾つかの実施形態においては、細胞診データは、平均小体体積（ＭＣＶ）データ、核対細胞質（ＮＣ）比データ、及びＧ１期後データのうちの二つである。よって、ある幾つかの実施形態においては、細胞診データはＭＣＶデータ及びＮＣ比データである。他の幾つかの実施形態においては、細胞診データはＭＣＶデータ及びＧ１期後データである。更に他の幾つかの実施形態においては、細胞診データはＮＣ比データ及びＧ１期後データである。他の幾つかの実施形態においては、細胞診データは、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後データである。
【００２３】
ある幾つかの実施形態においては、細胞診データは平均小体体積データである。本明細書中で使用されるように、「平均小体体積」、「平均細胞体積」、及び「ＭＣＶ」はすべて、本明細書中で記述される子宮頸部細胞試料内の子宮頸部細胞の細胞の平均体積を指す。平均細胞体積を決定するためのいずれの適当な方法も用いられ得る。ある幾つかの実施形態においては、平均小体体積は、体積反応型自動細胞計数装置といった自動分析装置を用いて決定される。例えば、Moran, J. et al. (2001) Biochim Biophys Acta 1538: 313-320及びMorales-Mulia, M.et al. (2000) Biochem Biophys Acta 1496: 252-260を参照。体積反応型自動細胞計数装置は、例えば電子技術（例えば、コールター原理に基づく、電子的体積）によって、平均小体体積を決定することができる。
【００２４】
平均小体体積はまた、屈折、回折、又は散乱された光を計測するプロトコル及び装置を用いて計測され得る。例えば、Tzur, A. et al. (2011) PLoS ONE 6(1): e16053を参照。更に他の幾つかの実施形態においては、平均小体体積は画像データから決定される。例えば、撮像能力を有する顕微鏡を使用して子宮頸部細胞試料の動画又はデジタル画像が撮影され、コンピュータ化された画像解析システムを用いてこれらの画像から細胞体積が決定される。例えば、Drewnowska, K. et al. (1991) Am J Physiol Cell Physiol 260:C121-C131を参照。
【００２５】
フェムトリットル（ｆＬ，又は１０-15Ｌ）で表された平均細胞体積は、次の式により計算することができる。
１０×（子宮頸部細胞試料中の子宮頸部細胞の体積の百分率）／（子宮頸部細胞試料中の子宮頸部細胞数（百万個／マイクロリットル））
【００２６】
後の実験の節で示されるデータによって支持されるように、特定の子宮頸部細胞試料がＨＰＶに感染しているか、又は変形しているか否かを判定する際においての予測的な値が平均小体体積において存在する。したがって、斯かるデータは本明細書中に記載の子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか判定する方法において用いることができる。
【００２７】
幾つかの事例においては、細胞診データは核対細胞質比（ＮＣ比）データである。本明細書中で使用されるように、「核対細胞質比」、「核：細胞質比」、「核−細胞質比」、「Ｎ：Ｃ比」、「Ｎ／Ｃ比」、及び「ＮＣ比」はすべて、細胞（例えば子宮頸部細胞）の核の大きさ（例えば体積）の当該細胞の細胞質の大きさに対する比を指す。後の実験の節で示されるデータによって支持されるように、細胞診断学的異常及び／又は子宮頸部細胞の変形に関する予測的な値が核対細胞質比データにおいて存在する。したがって、斯かるデータは本明細書中に記載の特定の子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか判定する方法において用いることができる。
【００２８】
核対細胞質比はいずれの適当な方法によっても分析され得る。例えば、蛍光画像技術（例えば、画像解析装置と組み合わされた共焦点顕微鏡技術）を用いて核対細胞質比を決定することができる。例えば、Wang et al. (2010) PLoS Pathog 6(11): e1001186を参照。例えば、子宮頸部細胞試料からの子宮頸部細胞の細胞質は、細胞質領域で第１蛍光色素を使用して蛍光標識を付されることができ、これらの細胞の核は第１蛍光色素とは区別可能な第２蛍光色素を使用して対比染色される。これらの蛍光標識を付された細胞の画像が撮影され、これら染色された細胞の核対細胞質比の定量化が画像から濃度測定ソフトウェアを使用して行われ得る。本明細書中に記載の方法において使用可能な蛍光色素の例には、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、臭化エチジウム、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ｄｙｅ  ３３３４２及び３３２５８、ＤＲＡＱ５、ＴＯＰＲＯ−３、及びＴＯＴＯ−３が含まれるが、これらには限定されない（例えばSchmidt et al., 2008, “Visual estimates of nucleus-to-nucleus ratios: can we trust our eyes to use the Bethesda ASCUS and LSIL size criteria?” Cancer 114(5):287-93を参照）。
【００２９】
幾つかの実施形態においては、細胞診データは細胞周期データである。本明細書中で使用されるように、細胞周期データは、本明細書中で与えられる方法において分析される子宮頸部細胞試料の一又は複数の細胞の細胞周期段階（例えば、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期、Ｍ期）に関わるデータを指す。後の実験の節で現れるデータによって支持されるように、ＨＰＶ感染、細胞診断学的異常、及び子宮頸部細胞の変形に関する予測的な値が細胞周期データにおいて存在する。したがって、斯かるデータは特定の子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか判定する本明細書中に記載の方法において用いることができる。
【００３０】
細胞周期データはいずれの適当な方法によっても分析され得る。例えば、子宮頸部細胞試料中の細胞のＤＮＡを化学量論的方法（標識付け量はＤＮＡ量に正比例する）で標識付けすることができる色素を使用して子宮頸部細胞試料を染色し、続いて標識付けされた試料を解析することにより、細胞周期データを分析することができる。ある幾つかの実施形態においては、標識付けされた試料は、標識付けに基づいて細胞周期データを決定することができる装置を用いて解析される。ＤＮＡを標識付け可能でかつ検出可能であるいずれの適当な色素も使用可能である。幾つかの実施形態においては色素は蛍光色素である。本明細書中で与えられる方法において使用可能な蛍光色素の例は、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、臭化エチジウム、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（２'−［４−エトキシフェニル］−５−［４−メチル−１−ピペラジニル］-２,５'−ビ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）及びＨｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８（２'−［４−エトキシフェニル］−５−［４−メチル−１−ピペラジニル］-２,５'−ビ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）及び他のＨｏｅｃｈｓｔシリーズ、ＳＹＴＯ４０、ＳＹＴＯ１１，１２，１３，１４，１５，１６，２０，２１，２２，２３，２４，２５（緑）、ＳＹＴＯ１７，５９（赤）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５（商標、２本鎖ＤＮＡに対して高い親和性を有するアントラキノン色素）、ＹＯＹＯ−１、ヨウ化プロピジウム、ＹＯ−ＰＲＯ−３、ＴＯ−ＰＲＯ−３、ＹＯＹＯ−３、及びＴＯＴＯ−３、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＴＯＸ、メチルグリーン、アクリジン・ホモ二量体、７−アミノアクチノマイシンＤ、９−アミノ−６−クロロ−２−メトキシアクリジンを含むが、これらには限定されない。
【００３１】
ある幾つかの実施形態においては、細胞周期データは、子宮頸部細胞試料中の特定の細胞周期段階にある細胞の百分率データである（例えば、Ｇ１期の百分率データ、Ｓ期の百分率データ、Ｇ２期の百分率データ、Ｍ期の百分率データ）。幾つかの実施形態においては、子宮頸部細胞試料中の特定の細胞周期段階にある細胞の、当該子宮頸部細胞試料中の他の細胞周期段階にある細胞に対する比である（例えば、Ｇ１期／Ｓ期、Ｇ１期／Ｇ２期、Ｇ１期／Ｍ期、Ｇ２期／Ｇ１期、Ｇ２期／Ｓ期、Ｓ期／Ｇ１期、Ｓ期／Ｇ２期、及びＳ期／Ｍ期の比）。他の幾つかの実施形態においては、細胞周期データは、子宮頸部細胞試料中の特定の細胞周期段階に入っていない細胞の百分率である（例えば、Ｇ１期前百分率データ、Ｓ期前百分率データ、Ｇ２期前百分率データ、Ｍ期前百分率データ）。更に他の実施形態においては、細胞周期データは、子宮頸部細胞試料中の特定の細胞周期段階を既に経た細胞の百分率である（例えば、Ｇ１期後百分率データ、Ｓ期後百分率データ、Ｇ２期後百分率データ、Ｍ期後百分率データ）。
【００３２】
具体的な実施形態においては、細胞周期データはＧ１期後百分率データである。本明細書中で与えられる子宮頸部細胞試料に関する「Ｇ１期後百分率データ」は、試料中の既に細胞周期のＧ１期を経た細胞の百分率を指す。Ｇ１期後百分率データはいずれの適当な方法によっても決定され得る。例えばＧ１期後百分率データは、子宮頸部細胞試料のＤＮＡをＤＮＡ標識化色素で標識付けし、自動分析装置、例えばフローサイトメータを使用して標識付けされたＤＮＡに基づいて試料中のＧ１期後の細胞の百分率を分析することにより決定することができる。例えば、Darzynkiewicz, Z. et al. (2004) Cytometry Part A 58A:21-32を参照。後の実験の節で現れるデータによって支持されるように、細胞診断学的異常及び／又は子宮頸部細胞の変形に関する予測的な値がＧ１期後百分率データにおいて存在する。したがって、斯かるデータは特定の子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか判定する本明細書中に記載の方法において用いられ得る。
【００３３】
該方法の他の態様は、細胞診データから試料を子宮頸癌検査すべきか否かを判定するステップである。上で論じたように、子宮頸部細胞の変形及び／又は細胞診断学的異常に関する予測的な値が細胞診データ（例えば、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、Ｇ１期後データ）において存在する。よって、本主題の方法の分析ステップによって子宮頸部細胞試料から得られた細胞診データは、当該試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するために用いられ得る。
【００３４】
判定ステップは、人、例えば、子宮頸部細胞試料から得られた細胞診データの特定の値が子宮頸部細胞の変形及び／又は細胞診断学的異常を示しているか、したがって当該試料を子宮頸癌検査されるべきかについての知識がある人により行われ得る。その代わりに、判定ステップは、例えば本明細書中で記述される装置の一部又はコンピュータとしての処理モジュールによっても行われ得る。
【００３５】
判定ステップは、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個又はそれよりも多い異なるタイプの細胞診データに対し行われ得る。ある幾つかの実施形態においては、判定ステップは、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後データのうちの一つに対して行われる。ある幾つかの実施形態においては、判定ステップはＭＣＶデータに対して行われる。他の幾つかの実施形態においては、判定ステップはＮＣ比データに対して行われる。更に他の実施形態においては、判定ステップはＧ１期後データに対して行われる。
【００３６】
当該方法のある幾つかの実施形態で細胞診データがＭＣＶデータを含むのものにおいては、子宮頸部細胞試料中の細胞の平均ＭＣＶが２０５以上、例えば２１０以上、２１５以上、２２０以上、２２５以上、２３０以上、２３５以上、２４０以上、２４５以上、又は２５０以上（２６０以上の場合も含む）である場合に、当該試料は子宮頸癌検査されるべきと判定される。
【００３７】
当該方法のある幾つかの実施形態で細胞診データが核対細胞質比データを含むものにおいては、子宮頸部細胞試料中の細胞の平均核対細胞質比が０．５０以上、０．５５以上、０．６０以上、０．６５以上、０．７０以上、０．７５以上、０．８０以上、０．８５以上、０．９０以上、１．００以上、１．１０以上、１．１５以上、１．２０以上、１．２５以上、１．３０以上、１．３５以上、１．４０以上、１．４５以上、１．５０以上、１．５５以上、１．６０以上、１．６５以上、１．７０以上、１．７５以上、１．８０以上、１．８５以上、１．９０以上、１．９５以上、又は２．００以上である場合に、当該試料は子宮頸癌検査されるべきと判定される。
【００３８】
ある幾つかの実施形態で細胞診データがＧ１期後データを含むものにおいては、子宮頸部細胞試料中のＧ１期後の百分率が１％以上、２％以上、３％以上、４％以上、５％以上、６％以上、７％以上、８％以上、９％以上、１０％以上、１１％以上、１２％以上、１３％以上、１４％以上、１５％以上、１６％以上、１７％以上、１８％以上、１９％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上である場合に、当該試料は子宮頸癌検査されるべきと判定される。具体的な実施形態においては、試料中のＧ１期後の百分率が３％以上である場合に、当該子宮頸部細胞試料を子宮頸癌検査するべきと判定される。
【００３９】
該方法の他の態様においては、子宮頸部細胞試料を分析して細胞診データを取得するステップの後、２４時間未満以内に判定ステップが行われ得る。ある幾つかの実施形態においては、判定ステップは、分析ステップの後、２３時間未満、２２時間未満、２１時間未満、２０時間未満、１９時間未満、１８時間未満、１７時間未満、１６時間未満、１５時間未満、１４時間未満、１３時間未満、１２時間未満、１１時間未満、１０時間未満、９時間未満、８時間未満、７時間未満、６時間未満、５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、又は３０分未満で実行される。
【００４０】
他の幾つかの実施形態においては、判定ステップは、分析ステップの後、２９分未満、２８分未満、２７分未満、２６分未満、２５分未満、２４分未満、２３分未満、２２分未満、２１分未満、２０分未満、１９分未満、１８分未満、１７分未満、１６分未満、１５分未満、１４分未満、１３分未満、１２分未満、１１分未満、１０分未満、９．５分未満、９分未満、８．５分未満、８分未満、７．５分未満、７分未満、６．５分未満、６分未満、５．５分未満、５分未満、４．５分未満、４分未満、３．５分未満、３分未満、２．５分未満、２分未満、１．５分未満、又は１分未満で実行される。
【００４１】
更に他の幾つかの実施形態においては、判定ステップは、分析ステップの後、５５秒未満、５０秒未満、４５秒未満、４０秒未満、３５秒未満、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、９秒未満、８秒未満、７秒未満、６秒未満、５秒未満、４秒未満、３秒未満、２秒未満、又は１秒未満で実行される。
【００４２】
ある幾つかの実施形態においては、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する方法は、分析ステップの前に被験者から子宮頸部細胞試料を採取するステップを備える。子宮頸部細胞試料を被験者から採取するいかなる適当なプロトコルが採用されてもよい。対象となるプロトコルの例には、子宮頸部用のブラシ状又は箒状の器具で子宮頸部及び子宮頸内膜の表面から細胞を収集するプロトコルを含む。本明細書中で与えられる方法において使用される子宮頸部細胞収集器具の例についての説明は、米国特許第２９５５５９１号、３６２６４７０号、３８１５５８０号、３８７７４６４号、３８８１４６４号、３９４５３７２号、４１２７１１３号、４１７５００８号、４７００７１３号、４７５４７６４号、４７６２１３３号、４７５４７６４号、４８７３９９２号、４８６２８９９号、４９５３５６０号、５４４５１６４号、５７８７８９１号、５７９５３０９号、６３８７０５８号、及び６７４００４９号に記載されている。
【００４３】
所望の場合、採取された子宮頸部細胞試料は、更に処理を進められる前に適切性について分析されてもよい。例としては、当該試料の部分標本が光分散解析にかけられ、当該試料中に適切な目標細胞が存在するか否か判定される。これについては例えば米国特許第６３２９１６７号に記載されており、この開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００４４】
当該方法の幾つかの実施形態においては、採取された子宮頸部細胞試料は流体状子宮頸部細胞試料へと変換される。子宮頸部細胞試料を適当な流体媒体と混合することによって、流体状子宮頸部細胞試料を準備することができる。対象となる液体媒体には、生理食塩水又は平衡塩類溶液（ハンクス平衡塩類溶液、最小必須（ＭＥＭ）組織培養液、ＰＯＬＹＳＡＬ（商標）溶液、及び通常の生理食塩水）、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＵＣＭ）、米国特許第７３７１５１８号に記載のユニバーサル捕集媒体（これに関する開示は、参照により本明細書に組み入れられる）、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＴＭ）、ＰＲＥＳＥＲＶＣＹＴ（商標）流体媒体（Ｃｙｔｙｃ社（マサチューセッツ州ボックスボロ））、ＣｙｔｏＲｉｃｈ（商標）流体媒体（ＴｒｉＰａｔｈ社（ノースカロライナ州バーリントン））、等が含まれるが、これらには限定されない。
【００４５】
準備に続いて、結果物の流体状子宮頸部細胞試料は所望により固定処理及び／又は透過処理されてもよい。このようにして、本明細書中に記載された方法は、適当な固定剤と接触させることにより細胞試料を固定することを含むことができる。対象となる固定剤は細胞を所望の時点で固定させる固定剤である。いずれの都合のよい固定剤が採用されてもよく、適当な固定剤には、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド／アセトン、メタノール／アセトン、ＩｎｃｅｌｌＦＰ（ＩｎｃｅｌｌＤＸ社）、等が含まれるが、これらには限定されない。例えば、約１％から２％の終濃度で使用されるホルムアルデヒドがよい架橋固定剤となることが分かっている。幾つかの事例においては、試料中の細胞は透過処理剤と接触させることにより透過処理される。対象となる透過処理剤は、例えば以下により詳細に述べるような標識付きバイオマーカプローブを細胞内環境に入れることができる透過処理剤である。いずれの都合のよい透過処理剤が採用されてもよく、適当な透過処理剤には、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ＮＰ−４０、サポニン等の中性洗剤、及びメタノール等が含まれるが、これらには限定されない。陽性重金属制御子、例えばイリジウム等の重金属で標識付けされたＤＮＡインターカレータによって細胞が標識付けされることが望ましいことがある。また、所望の場合、細胞は固定前に、臭化エチジウム、ヨウ化プロピジウム、ＤＡＰＩ、ＲｈＣｌ3 等の細胞生存率測定用染色色素を用いて染色されてもよい。
【００４６】
当該方法のある幾つかの実施形態においては、子宮頸部細胞試料を分析して細胞診データを得るステップは、試料採取場所で行われる。他の幾つかの実施形態においては、細胞診データから子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するステップは、試料採取場所で行われる。更に他の実施形態においては、分析ステップ及び判定ステップは共に、試料採取場所で行われる。本明細書中で使用されるように、「試料採取場所で」とは、同じ部屋、同じ建物、同じ複合建築物、同じ車両、又は試料採取場所から２００メートル以下、１７５メートル以下、１５０メートル以下、１２５メートル以下、１００メートル以下、９０メートル以下、８５メートル以下、８０メートル以下、７５メートル以下、７０メートル以下、６５メートル以下、６０メートル以下、５５メートル以下、５０メートル以下、４５メートル以下、４０メートル以下、３５メートル以下、３０メートル以下、２５メートル以下、２０メートル以下、１５メートル以下、１４メートル以下、１３メートル以下、１２メートル以下、１１メートル以下、１０メートル以下、９メートル以下、８メートル以下、７メートル以下、６メートル以下、５メートル以下、４メートル以下、３メートル以下、２メートル以下、１メートル以下、若しくは１メートル未満の距離を指す。
【００４７】
ある幾つかの実施形態においては、子宮頸部細胞試料を分析して細胞診データを得るステップは試料採取場所とは異なる場所で行われる。幾つかの実施形態においては、細胞診データから子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するステップは試料採取場所とは異なる場所で行われる。本明細書中で使用されるように、「試料採取場所とは異なる場所で」とは、試料採取場所とは異なる部屋、異なる建物、異なる複合建築物、若しくは異なる車両、又は試料採取場所から２００メートル以上、２５０メートル以上、３００メートル以上、３５０メートル以上、４００メートル以上、４５０メートル以上、５００メートル以上、５５０メートル以上、６００メートル以上、６５０メートル以上、７００メートル以上、７５０メートル以上、８００メートル以上、８５０メートル以上、９００メートル以上、９５０メートル以上、１キロメートル以上、５キロメートル以上、１０キロメートル以上、２０キロメートル以上、３０キロメートル以上、４０キロメートル以上、５０キロメートル以上、若しくは１００キロメートル以上の距離を指す。
【００４８】
ある幾つかの実施形態においては、子宮頸部細胞試料を分析して細胞診データを取得するステップは試料採取場所で行われ、細胞診データから子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するステップは試料採取場所とは異なる場所で行われる。例えば、試料採取場所で子宮頸部細胞試料が分析されて細胞診データが得られてもよく、該細胞診データは有線又は無線プロトコル（例えば電子メール、ＦＡＸ、携帯通信回線、衛星回線等によって）で試料採取場所とは異なる場所へと送信され、その場所で子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するステップが行われる。
【００４９】
幾つかの実施形態においては、該方法は子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかに関する勧告を与えることを含んでいる。斯かる実施形態においては、勧告は、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかに関する評価を含んだレポート文書を提供する、つまり作成することにより与えられてもよい。よって、本明細書中に記載の方法は更に、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかの勧告を与えるレポートを生成又は出力するステップを含んでいてもよい。斯かるレポートは、電子媒体形式（例えば、本明細書中に記載の装置上の電子ディスプレイ、又はコンピュータモニタ）、又は有形媒体形式（例えば紙又はその他の有形媒体上に印刷されたレポート）で与えられ得る。
【００５０】
本明細書中で記述される「レポート」は、被験者モニタリング評価及びその結果に関係する関心のある情報を提供する報告要素を含む電子的又は有形の文書である。被験者レポートは、少なくとも子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかに関する勧告を含む。被験者レポートは一部又は全部が電子的に作成されてもよい。被験者レポートは更に、１）試験設備に関する情報、２）サービス提供者の情報、３）被験者データ、４）試料データ、５）評価報告（この評価報告は、ａ）使用された参照値、及びｂ）収集されたデータ（例えば、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及び／又はＧ１期後百分率データ）を含む様々なデータを含むことができる）、６）その他の特徴、のうちの一つ以上を含むことができる。
【００５１】
レポートは検査施設についての情報を含んでもよい。すなわち、情報は試料の採集及び／又はデータの収集、並びに判定が行われた病院、医院、又は研究所に関係している。試料の採集には、被験者からの子宮頸部細胞試料の採取が含まれ得る。データ収集／判定には、収集され、且つ子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかの判定に用いられたデータ（例えば、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及び／又はＧ１期後百分率データ）に関する情報が含まれ得る。斯かる情報には、例えば検査施設の名前及び場所、分析を行い且つ／又は入力データを入力した検査技師の身元、分析が行われ且つ／又は解析された日時、試料及び／又は結果のデータが記憶された場所、分析に使用された試薬（例えば、キット等）のロット番号、等に関する一つ以上の詳細が含まれ得る。この情報に関するレポートの欄は一般的に、当該方法を実行した人物により提供される情報を用いて埋められる。
【００５２】
レポートは、サービス提供者についての情報を含んでもよい。サービス提供者はユーザがいる医療施設の外部又は医療施設内のいずれに位置してもよい。斯かる情報の例には、サービス提供者の名前及び場所、評価者の名前、及び必要又は望ましい場合は、試料の収集及び／又はデータの生成を行った者の名前が含まれ得る。レポートのこれらの情報を記入した欄は、一般的に、ユーザにより入力されたデータを用いて埋められ得る。この場合、ユーザにより入力されたデータは事前に記入された選択肢から（例えば、ドロップダウンメニューを使用して）選ばれ得る。レポート中の他のサービス提供者に関する情報には、結果及び／又は解釈用レポートについての技術情報を問い合わせるための問い合わせ先情報が含まれ得る。
【００５３】
レポートは、子宮頸部細胞試料が採取された被験者についてのデータ欄を含んでいてもよい。斯かるデータには、被験者の医療履歴（例えば、年齢、人種、血清型、以前の子癇前症のエピソード（発症歴）、及び妊娠についてのその他の特徴）、並びに、被験者を特定するための情報等の被験者管理データ（例えば、名前、被験者の生年月日（ＤＯＢ）、性別、郵送先及び／又は居住住所、医療記録番号（ＭＲＮ）、医療施設内の部屋及び／又は病床番号、保険情報、等）、被験者の医師の名前又はモニタリング評価を発注した他の医療専門家の名前、及び、発注した医師と被験者の主治医とが異なる場合の被験者の治療に責任を負う担当医師（例えば、プライマリ・ケア医）の名前、が含まれる。
【００５４】
レポートは試料データ欄を含んでいてもよい。試料データ欄は、試料の取り扱われ方（例えば、貯蔵温度、準備プロトコル）及び収集された日時等の解析された子宮頸部細胞試料についての情報を提供し得る。レポートのこれらの情報を記入した欄は、一般的に、ユーザにより入力されたデータによって埋められることができ、その一部は事前に記入された選択肢として（例えば、ドロップダウンメニューを使用して）与えられてもよい。
【００５５】
また、レポートには追加的な要素又は変更された要素が含まれ得ることも容易に認識される。例えば、電子的な場合、レポートは、選択されたレポート要素に関するより詳細な情報を与える内部又は外部のデータベースを指し示すハイパーリンクを含むことができる。例えば、レポートの患者データ要素は、患者の電子記録、又は斯かる記録にアクセスするためのサイト（患者の記録は機密データベースに記録されている）へのハイパーリンクを含んでいてもよい。後者の実施形態は、病院システム又は臨床現場において関心を持たれることがある。レポートが電子的な様式で記録される場合、例えばコンピュータメモリ、ＺＩＰドライブ、ＣＤ、ＤＶＤ等のコンピュータ可読媒体等の適当な物理媒体にレポートが記録される。
【００５６】
レポートには上述の要素のすべて又は一部が含まれ得ることが容易に認識される。ただし、レポートは一般的に、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を与えるために十分な要素を少なくとも含んでいる。
【００５７】
ある幾つかの実施形態においては、当該方法の態様は更に、試料が子宮頸癌検査されるべきかを細胞診データから判定するステップに基づいた、試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を含むレポートを出力するステップを備える。
【００５８】
ある幾つかの実施形態においては、出力ステップは判定ステップの２４時間未満以内に実行される。具体的な実施形態においては、出力ステップは判定ステップ後２３時間未満、２２時間未満、２１時間未満、２０時間未満、１９時間未満、１８時間未満、１７時間未満、１６時間未満、１５時間未満、１４時間未満、１３時間未満、１２時間未満、１１時間未満、１０時間未満、９時間未満、８時間未満、７時間未満、６時間未満、５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、又は３０分未満で実行される。
【００５９】
具体的な実施形態においては、出力ステップは判定ステップ後２９分未満、２８分未満、２７分未満、２６分未満、２５分未満、２４分未満、２３分未満、２２分未満、２１分未満、２０分未満、１９分未満、１８分未満、１７分未満、１６分未満、１５分未満、１４分未満、１３分未満、１２分未満、１１分未満、１０分未満、９．５分未満、９分未満、８．５分未満、８分未満、７．５分未満、７分未満、６．５分未満、６分未満、５．５分未満、５分未満、４．５分未満、４分未満、３．５分未満、３分未満、２．５分未満、２分未満、１．５分未満、又は１分未満で実行される。
【００６０】
更に他の実施形態においては、出力ステップは判定ステップ後５５秒未満、５０秒未満、４５秒未満、４０秒未満、３５秒未満、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、９秒未満、８秒未満、７秒未満、６秒未満、５秒未満、４秒未満、３秒未満、２秒未満、又は１秒未満で実行される。
【００６１】
幾つかの実施形態においては、勧告は試料採取場所で出力される。他の実施形態においては、勧告は試料採取場所とは異なる場所で出力され、その後有線又は無線プロトコル（例えば、電子メール、ＦＡＸ、携帯通信、衛星通信によって）で試料採取場所に送られる。
【００６２】
ある幾つかの実施形態においては、当該方法は更に、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきと判定された場合に子宮頸部細胞試料を子宮頸癌検査施設に転送するステップを備える。幾つかの実施形態においては、子宮頸部細胞試料のうちの分析ステップ及び判定ステップで使用されたものと同じ部分標本が子宮頸癌検査施設に転送される。他の実施形態においては、子宮頸部細胞試料のうちの分析ステップ及び判定ステップで使用された部分標本とは異なる部分標本が子宮頸癌検査施設に転送される。子宮頸癌検査施設に転送された子宮頸部細胞試料は、その後、任意の適当な方法を用いて、例えばＰａｐテスト（例えば、ＴｈｉｎＰｒｅｐ（登録商標）、Linder et al (1998) Archives of Pathology & Laboratory Medicine 122(2): 139-144; Abulafia et al. (2003) Oncology 90: 137-144）及び／又はＨＰＶテスト（例えば、Ｈｙｂｒｉｄ  Ｃａｐｔｕｒｅ（登録商標）又はＰＣＲ、Poljak et al. (2002) J Clin Virol 25(Supp 3): 89-97; Clavel et al. J Clin Pathol (1998) 51:737-740; Rozendaal et al. (1996) Int J Cancer 68(6): 766-769）を用いて検査され得る。特定の実施形態においては、子宮頸部細胞試料は、子宮頸癌検査施設において、形態計測データ並びにバイオマーカデータ（例えば、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６又はＥ７等のＨＰＶ遺伝子）及び／又は非特異性細胞データに基づく方法を用いて検査される。例えば、米国特許第７，５２４，６３１号及び７，８８８，０３２号、並びに米国特許出願公開第２０１２／０１２２０７８号明細書を参照のこと。
【００６３】
（装置及びシステム）
他の態様においては、本明細書中で記述された方法を実施するために用いられる装置が提供される。斯かる装置は、例えば、細胞診断学上の異常、変形、及び／又はＨＰＶ感染を予測する子宮頸部細胞試料からのデータ収集を可能にする。ある幾つかの実施形態においては、装置は収集されたデータから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定可能な処理モジュールを有している。
【００６４】
ある幾つかの実施形態においては、装置は、子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得するように構成されたデータ収集部と、データ収集部から細胞診データを受信し該細胞診データから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するように構成された処理モジュールとを有する。ある幾つかの実施形態においては、該装置は処理モジュールによってなされた子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての判定に基づいて勧告を出力する。
【００６５】
データ収集部は、本明細書中で述べたいずれかの細胞診データを取得するように構成されていてもよい。データ収集部は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、若しくは１０個、又はそれ以上の異なる種類の細胞診データを取得するように構成されていてもよい。ある幾つかの実施形態においては、データ収集部は形態学データ（例えば、平均小体体積（ＭＣＶ）データ又は核対細胞質比（ＮＣ比）データ）を取得するように構成されている。特定の実施形態においては、データ収集部はＭＣＶデータを取得するように構成されている。特定の実施形態においては、データ収集部はＮＣ比データを取得するように構成されている。他の実施形態においては、データ収集部は細胞周期データを取得するように構成されている。具体的な実施形態においては、細胞周期データはＧ１期後百分率データである。ある幾つかの実施形態においては、データ収集部は光検出器を有する。
【００６６】
ある幾つかの実施形態においては、装置は、データ収集部に動作的に連結された試料保持部を有する。試料保持部は、データ収集部が本明細書中で記述された方法を実行するために十分な細胞診データを得られるように構成されている。例えば、試料が液体ベースの子宮頸部細胞試料である場合、試料保持部は、データ収集部が十分な細胞診データ（例えば、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、Ｇ１期後百分率データ）を取得できるようにするために十分な量の液体状子宮頸部細胞試料を保持するように構成されている。あるいは、試料がスライドに付着されている場合、試料保持部は、データ収集部が十分な細胞診データを取得できるようにするためにスライドを（例えば、クリップ又はファスナーによって）固定するように構成されている。試料保持部は、データ収集部が細胞診データを取得できるようにするものであればどのような材料からも作成され得る。具体的な実施形態においては、試料保持部は、本明細書中で記述された方法において使用されるか又は存在する照明の種類に対して透明な材料で作成されている。
【００６７】
本発明の態様は更に、種々のコンピュータに関係した実施形態を含む。具体的には、前節で記述された細胞診データから子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するステップは、コンピュータベースのシステム又は処理モジュールを用いて実行されてもよい。
【００６８】
「コンピュータベースのシステム」とは、本発明の情報を解析するために用いられるハードウェア、ソフトウェア、及びデータ記憶装置を指す。本発明のコンピュータベースのシステムの最小構成ハードウェアは、中央演算処理装置（ＣＰＵ）又は処理モジュール、入力手段、出力手段、及びデータ記憶手段を備える。当業者は、現在入手可能なコンピュータベースのシステムのいずれであっても本発明における使用に適当であることを容易に認めることができる。データ記憶手段は、上述の本発明の記録を有するいずれの製品、又は斯かる製品にアクセスできるメモリアクセス手段を備えていてもよい。ある幾つかの実施形態においては、コンピュータベースのシステムは、本明細書中で記述されたような装置に統合されていてもよい。
【００６９】
その他の態様においては、データ収集部から細胞診データを受信し、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するように構成された処理モジュールが本明細書中で提供される。「処理モジュール」又は「プロセッサ」とは、その求められる機能を実行する任意のハードウェア及び／又はソフトウェアの組み合わせを指す。例えば、本明細書におけるいずれのプロセッサも、電子制御装置、メインフレーム、サーバ又はパーソナルコンピュータ（デスクトップ又はポータブル）の形態で入手できるようなプログラム可能なデジタルマイクロプロセッサであってもよい。
【００７０】
具体的な実施形態においては、処理モジュールはデータ収集部から収集されたデータを受信し、該データを用いて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する。具体的な実施形態においては、処理モジュールは本明細書中で提供されるような装置に統合されている。
【００７１】
ある幾つかの実施形態においては、データ収集部から収集されたデータを受信し、該受信したデータに基づいて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するための命令が、「プログラミング」の形態で物理的なコンピュータ可読媒体にコーディングされている。ここで用いられる「コンピュータ可読媒体」という用語は、処理モジュールに処理を行わせるための命令及び／又はデータを提供することに関与するいずれかの記憶媒体又は転送媒体を指す。ある幾つかの実施形態においては、本明細書中で提供される装置はコンピュータ可読媒体を有する。特定の実施形態においては、コンピュータ可読媒体は、データ収集部から収集されたデータを受信し、該データを用いて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するためのプログラムコードを含んでいる。ある幾つかの実施形態においては、コンピュータ可読媒体は、処理モジュールによって行われた判定に基づいて、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を出力するためのプログラムコードを含む。プログラムコードは、処理モジュールによって実行された場合、処理モジュールにここで述べた機能を実行させる。他の実施形態においては、幾つかの機能が、例えばハードウェア状態の機器を用いてハードウェアに一次的に実装されている。ここで述べた機能を実行するためのハードウェア状態の機器の実装は、任意の適当な方法で達成され得る。
【００７２】
コンピュータ可読媒体の例には、フロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ、ＣＤ−ＲＯＭ、ハードディスクドライブ、ＲＯＭ又は集積回路、光磁気ディスク、又はＰＣＭＣＩＡカード等のコンピュータ可読カード、ポータブルフラッシュドライブ、等が含まれるが、これらには限定されない。これらの装置がコンピュータの内部にあるか外部にあるかは問わない。情報を含むファイルがコンピュータ可読媒体に「記憶」されていてもよい。ここで、「記憶」とは、情報がコンピュータによって後日にアクセス可能であり且つ取り出し可能であるように情報を記録することを意味する。対象となる媒体は非一時的媒体である。すなわち、プログラミングが記録されることなどにより物理構造に関連付けられた物理媒体である。非一時的媒体には、無線プロトコルを介して伝送中の電子信号は含まれない。
【００７３】
ある幾つかの実施形態においては、当該方法は、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ等の不揮発性のコンピュータ可読媒体にコーディングされて記憶されている。斯かる記憶装置は、順に、本明細書中で提供される装置の処理モジュールの一部として統合されていてもよい。
【００７４】
コンピュータ可読媒体について、「固定記憶装置」とは半永久的な記憶装置を指す。固定記憶装置は、コンピュータ又はプロセッサへの電力供給の遮断によっては消去されない。コンピュータのハードドライブ、ＣＤ−ＲＯＭ、フロッピーディスク及びＤＶＤは、すべて固定記憶装置の例である。ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）は非固定記憶装置の例である。固定記憶装置内のファイルは編集可能であり、再書込可能であってもよい。
【００７５】
処理モジュールがプログラム可能である実施形態においては、適当なプログラミングが遠隔地から処理モジュールに伝達されることが可能であり、又はコンピュータプログラム製品（磁気装置、光学装置、又はソリッドステート装置ベースのポータブル又は固定式のコンピュータ可読記憶媒体等）として前もって保存されていることも可能である。例えば、磁気媒体又は光学ディスクがプログラムを保持していてもよく、且つそれらが対応する場所で各プロセッサと通信する適当な読み取り装置によって読まれ得る。
【００７６】
データ、プログラミング、又は他の情報をコンピュータ可読媒体に「記録」するとは、当技術分野で既知のいずれかの方法を用いて情報を記憶する処理を指す。いずれかの都合のよいデータ記憶構造が、記憶された情報にアクセスするために使用される手段に基づいて、選ばれてもよい。種々のデータ処理プログラム及びフォーマット、例えばワードプロセッシング用テキストファイル、データベースフォーマット等が記憶のために用いられ得る。
【００７７】
ある幾つかの実施形態においては、処理モジュールは、本明細書中に記載の装置に統合されている。他の実施形態においては、処理モジュールは、処理モジュールと装置とが、例えば有線又は無線の通信プロトコルを介して互いに通信する装置から与えられる。斯かる実施形態においては、処理モジュールは、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての判定が行われたら直ちに装置に信号を送信してもよく、装置は処理モジュールからの信号に基づいて出力を与える。
【００７８】
具体的な実施形態においては、処理モジュールは、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定した後、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を出力する。出力された勧告は、その後装置のユーザに、例えば表示装置を用いて表示され得る。ある幾つかの実施形態においては、装置は更に、装置のユーザに処理モジュールにより与えられた出力を表示する表示装置（例えば、ＬＣＤ画面）を有していてもよい。
【００７９】
ある幾つかの実施形態においては、装置は更に、装置と一人以上のユーザとの間で情報（例えば、子宮頸部細胞試料から取得されたデータ、試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告）を容易に送信することができるようにする通信モジュールを有している。
【００８０】
ある幾つかの実施形態においては、装置は、例えば上述のように、子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得し、該データから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するように構成された卓上又は台上の装置である。卓上又は台上の装置とは、長さの範囲が０．２０ｍから１．５０ｍ、例えば０．４０ｍから１．２５ｍであって０．５０ｍから１．０ｍを含み、高さの範囲が０．１０ｍから１．０ｍ、例えば０．２ｍから０．８ｍであって０．２５ｍから０．７５ｍを含み、幅の範囲が０．１０ｍから０．８０ｍ、例えば０．１５ｍから０．７５ｍであって０．２０ｍから０．７０ｍを含む装置を意味する。ある幾つかの実施形態においては、装置は０．００２ｍ3 から１．２０ｍ3、例えば．００５ｍ3から１．１５ｍ3であって０．１０ｍ3から１．００ｍ3、０．３０ｍ3から０．８０ｍ3、及び０．４０ｍ3から０．７５ｍ3を含む空間を占めるように構成されている。斯かる装置の重さは様々であってよいが、幾つかの事例では、重さは５．００ｋｇから１００．００ｋｇ、例えば１０．００ｋｇから７５．００ｋｇであって１５．００ｋｇから５０．００ｋｇを含む範囲となる。斯かる構成により、装置は卓上又は台上、例えば試料採取場所に置かれて操作され得る。
【００８１】
ある幾つかの実施形態においては、装置は卓上又は台上の装置であって、少なくとも一つの本明細書中で与えられた細胞診データを子宮頸部細胞試料から収集することができるデータ収集部と、収集されたデータから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する処理モジュールとを備える。具体的な実施形態においては、装置は卓上又は台上の装置であって、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及び／又はＧ１期後データのうちの少なくとも一つを子宮頸部細胞試料から収集することができるデータ収集部と、収集されたデータから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する処理モジュールとを有する。
【００８２】
ある幾つかの実施形態においては、装置は卓上又は台上の装置であって、ＭＣＶデータを子宮頸部細胞試料から収集することができるデータ収集部と、収集されたデータから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する処理モジュールとを有する。ＭＣＶデータを収集して解析するように構成された装置は、例えば、屈折光、回折光、又は散乱光を生成するために試料の細胞を照らすことができる光源と、屈折光、回折光、又は散乱光（すなわち、ＭＣＶデータ）を検出することができる光検出器を有するデータ収集部とを有していてもよい。他の実施形態においては、データ収集部は、子宮頸部細胞試料の画像（すなわち、ＭＣＶデータ）を撮像し記憶することができるカメラを備える。更に他の実施形態においては、斯かる装置は、電解質溶液中の子宮頸部細胞試料が通過することができ、電気抵抗の変化を引き起こす流路と、電気抵抗の変化（すなわち、ＭＣＶデータ）を検出して測定することができるデータ収集部とを備える。ＭＣＶデータを収集することができる装置の実施形態においては、装置は、ＭＣＶデータから子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することができ、動作的にデータ収集部と接続されている処理モジュールを有する。斯かる処理モジュールは、例えば、収集されたＭＣＶデータから試料のＭＣＶを決定するためのコーディングされた命令と、ＭＣＶデータに基づいて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか判定するためのコーディングされた命令とを有していてもよい。ある幾つかの実施形態においては、これらのコーディングされた命令はコンピュータ可読媒体に記憶されている。具体的な実施形態においては、装置は、処理モジュールによって判定されたように、ＭＣＶデータに基づいて試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を表示するための表示装置を有する。具体的な実施形態においては、装置は、ＭＣＶデータの収集中に試料を保持する試料保持部（例えば、スライドに付着されている試料又は大量の液体ベースの試料を保持するように構成されている保持部）を有する。
【００８３】
ある幾つかの実施形態においては、装置は卓上又は台上の装置であって、ＮＣ比データを子宮頸部細胞試料から収集することができるデータ収集部と、収集されたデータから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する処理モジュールとを有する。ＮＣ比データを収集して解析するように構成された装置は、例えば、子宮頸部細胞試料の画像（例えば、蛍光性標識が付された試料の画像）（すなわち、ＮＣ比データ）を撮像し記憶することができるカメラを有してもよい。ＮＣ比データを収集することができる装置の実施形態においては、装置は、ＮＣ比データから子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することができ、動作的にデータ収集部と接続されている処理モジュールを有する。斯かる処理モジュールは、収集されたＮＣ比データから試料のＮＣ比を決定するためのコーディングされた命令（例えば、イメージ解析／濃度測定ソフトウェア）と、決定されたＮＣ比データに基づいて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか判定するためのコーディングされた命令とを有していてもよい。ある幾つかの実施形態においては、コーディングされた命令はコンピュータ可読媒体に記憶されている。具体的な実施形態においては、装置は、処理モジュールによって判定されたように、ＮＣ比データに基づいて試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を表示するための表示装置を有する。具体的な実施形態においては、装置は、ＮＣ比データの収集中に試料を保持する試料保持部（例えば、スライドに付着されている試料又は大量の液体ベースの試料を保持するように構成されている保持部）を有する。
【００８４】
他の実施形態においては、装置は卓上又は台上の装置であって、Ｇ１期後百分率データを子宮頸部細胞試料から収集することができるデータ収集部と、収集されたデータから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する処理モジュールとを夫々有する。Ｇ１期後百分率データを収集して解析するように構成された装置は、例えば、子宮頸部細胞試料の画像（例えば、蛍光性標識が付された試料の画像）を撮像し記憶することができるカメラを有してもよい。他の実施形態においては、装置は、例えば、屈折光、回折光、又は散乱光を生成するために試料の細胞を照らすことができる光源と、屈折光、回折光、又は散乱光を検出することができる光検出器を有するデータ収集部とを有していてもよい。ある幾つかの実施形態においては、装置は、Ｇ１期後百分率データから子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することができ、動作的にデータ収集部と接続されている処理モジュールを有する。斯かる処理モジュールは、収集されたＧ１期後百分率データから試料のＧ１期後百分率を決定するためのコーディングされた命令（例えば、イメージ解析／濃度測定ソフトウェア）と、決定されたＧ１期後百分率データに基づいて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきか判定するためのコーディングされた命令とを有していてもよい。ある幾つかの実施形態においては、コーディングされた命令はコンピュータ可読媒体に記憶されている。具体的な実施形態においては、装置は、処理モジュールによって判定されたように、Ｇ１期後百分率データに基づいて試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を表示するための表示装置を有する。具体的な実施形態においては、装置は、Ｇ１期後百分率データの収集中に試料を保持する試料保持部（例えば、スライドに付着されている試料又は大量の液体ベースの試料を保持するように構成されている保持部）を有する。
【００８５】
他の実施形態においては、装置は卓上又は台上の装置であって、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データを子宮頸部細胞試料から収集することができるデータ収集部と、一つ以上の収集されたデータから試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する処理モジュールとを夫々有する。ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データを収集して解析するように構成された装置は、例えば、屈折光、回折光、又は散乱光を生成するために試料の細胞を照らすことができる光源と、屈折光、回折光、又は散乱光を検出することができる光検出器を有するデータ収集部とを有していてもよい。幾つかの実施形態においては、データ収集部は、子宮頸部細胞試料の画像を撮像し記憶することができるカメラを有している。更に他の実施形態においては、装置は、電解質用液中の子宮頸部細胞試料が通過することができ、電気抵抗の変化を引き起こす流路と、電気抵抗の変化を検出して測定することができるデータ収集部とを備える。ある幾つかの実施形態においては、データ収集部は、２種類以上の本明細書中で記述された細胞診データを収集するように構成されている。例えば、データ収集部は、ＮＣ比データ及びＧ１期後百分率データが導き出される画像を撮像することができるカメラを有していてもよい。ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データを収集できる装置の実施形態においては、装置は、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データのうちの一つ以上から子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することができ、動作的にデータ収集部と接続されている処理モジュールを有する。斯かる処理モジュールは、例えば試料のＭＣＶ、ＮＣ比、及び／又はＧ１期後百分率を収集されたデータに基づいて判定するコーディングされた命令、並びに当該データに基づいて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する命令を有していてもよい。ある幾つかの実施形態においては、コーディングされた命令はコンピュータ可読媒体に記憶されている。具体的な実施形態においては、装置は、処理モジュールによって判定されたように、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及び／又はＧ１期後百分率データに基づいて試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告を表示するための表示装置を有する。具体的な実施形態においては、装置は、ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及び／又はＧ１期後百分率データの収集中に試料を保持する試料保持部（例えば、スライドに付着されている試料又は大量の液体ベースの試料を保持するように構成されている保持部）を有する。
【００８６】
（有用性）
本主題の方法、装置、及びシステムは、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての判定が望まれる様々な異なる適用例に使用される。本明細書中で提供される特定の実施形態によって、子宮頸部細胞試料を採取した場所で、当該試料が子宮頸癌検査を受けるべきかを判定することができる。その上、ある幾つかの実施形態においては、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告が、子宮頸癌スクリーニングに用いられている現行の方法、例えば上述のＰａｐテストやＨＰＶテストよりも早く（例えば、一日以下で）出力される。更に、本主題の方法は自動化された解析装置を用いて実行され得る。したがって、斯かる方法は、従来のＰａｐテスト及びＨＰＶテストで用いられた高度に訓練された人員を必要としない。よって、本主題の方法及びシステムは、ある幾つかの事例においてコスト、人員、及び時間を多く要する不要な下流テストを軽減する利便性の高い臨床現場での一次スクリーニングを提供することができる。その上、本主題の方法及びシステムは、従来のＨＰＶテスト及びＰａｐテストが用いないデータ（例えば、ＮＣ比データ、ＭＣＶデータ、Ｇ１期後百分率データ）を利用する。そのため、本主題の方法及びシステムは、一般的な子宮頸癌スクリーニングの正確度を強化し改善することができる。
【００８７】
（キット）
他の態様においては、本主題の方法、例えば上述の方法を実施するためのキットが本明細書中で提供される。キットは、例えば上述のような、細胞診用標識付け試薬を含んでいてもよい。キットはまた、該細胞診用標識付け試薬により標識付けされた子宮頸部細胞試料を保持するように構成された試料保持部を含んでいてもよい。斯かる装置は、子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得するように構成されたデータ収集部と、データ収集部から細胞診データを受信し、該細胞診データに基づいて子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての出力を与えるように構成された処理モジュールとを有する。
【００８８】
上記構成要素に加えて、本主題のキットは更に、本主題の方法を実施するための指示を有している。斯かる指示は、本主題のキット中に、種々の形態で存在してもよく、それらの一つ以上がキットに存在してもよい。斯かる指示が存在しうる一形態は、例えばキットの梱包材又は添付文書において情報が印刷された一又は複数の紙等の適当な媒体又は基板に印刷された情報の形態である。更に他の手段は、例えばディスケット、ＣＤ等のコンピュータ可読媒体であり、そこに情報が記録されている。更に他の可能な手段は、遠隔地にある情報にアクセスするためにインターネットを介して使用されるウェブサイトのアドレスである。任意の都合のよい手段がキット中にあってもよい。
【００８９】
以下の実施例は、説明のために与えられものであり、限定のためのものではない。
【００９０】
（実験）
図１に示されるように、ＨＰＶ感染及び／又は扁平上皮細胞の変形が、斯かる細胞の平均小体体積（ＭＣＶ）により決定され得る形態学的変化を引き起こし得る。ＭＣＶは、以下の公式を用いて決定され得る。
１０×（子宮頸部細胞試料中の子宮頸部細胞の体積の百分率）／（子宮頸部細胞試料中の子宮頸部細胞数（百万個／マイクロリットル））
【００９１】
ＭＣＶは、子宮頸部扁平上皮細胞の１）上皮内病変及び悪性腫瘍（ＮＩＬＭ）に対して陰性、２）意義不明な異型扁平上皮細胞（ＡＳＣＵＳ）、３）低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）の三つの異なる細胞診カテゴリについて決定された。ＡＳＣＵＳ及びＬＳＩＬである上皮細胞は更に、子宮頸癌と関連するＨＰＶタンパク質Ｅ６に対して陽性であるか又は陰性である細胞に分けられ、これらのグループ夫々に対してＭＣＶが別々に決定される。
【００９２】
図１に示されたように、解析された扁平上皮細胞の異なるカテゴリ間でのＭＣＶにおいて、明確な相違が観察された。特に、Ｅ６陽性なＡＳＣＵＳ及びＬＳＩＬの試料は、Ｅ６陰性な対照物及びＮＩＬＭの試料と比較して、より大きなＭＣＶを示した。このように、ＭＣＶは、特定の子宮頸部細胞試料が更に子宮頸癌検査されるべきかについての判定において独立した予想能力を有し得る。
【００９３】
細胞周期解析、特に、Ｇ１期後百分率データは、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを独立して判定するために用いられ得る。図２は、子宮頸癌細胞マーカＥ６とＧ１期後の細胞の百分率とを示す細胞試料中の細胞の百分率の関係を表す（図２Ａ、正常な細胞診。図２Ｂ、異常な細胞診）。図２に示されるように、Ｇ１期後が３％を超える子宮頸部細胞試料は分子レベルで異常であるか又は変形している確率が低い。ＮＣ比は単一の染色剤、すなわち非特異的なＤＮＡ染色剤を用いて決定され得る。
【００９４】
また、核対細胞質比（ＮＣ比）は、子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定するために用いられ得る他の独立変数である。図３に示されるように、高悪性度扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）細胞は、低悪性度扁平上皮内病変（ＬＳＩＬ）より高いＮＣ比を示す。このように、核対細胞質比における変化はＨＰＶ感染に関係する細胞診断学上の異常を示しうる。
【００９５】
添付の特許請求の範囲にもかかわらず、本開示は以下の付記によっても定義される。
付記１．  子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかの判定方法であって、
細胞診データを取得するために子宮頸部細胞試料を分析することと、
前記細胞診データから前記試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することと
を備えることを特徴とする方法。
付記２．  前記子宮頸部細胞試料は試料採取場所において細胞診データに対して検査されることを特徴とする付記１に記載の方法。
付記３．  前記細胞診データは形態学データであることを特徴とする付記１又は２に記載の方法。
付記４．  前記形態学データは平均小体体積（ＭＣＶ）データであることを特徴とする付記３に記載の方法。
付記５．  前記形態学データは核対細胞質比（ＮＣ比）であることを特徴とする付記３に記載の方法。
付記６．  前記細胞診データは細胞周期データであることを特徴とする付記１に記載の方法。
付記７．  前記細胞周期データはＧ１期後百分率データであることを特徴とする付記１に記載の方法。
付記８．  前記子宮頸部細胞試料は液体ベースの細胞診標本であることを特徴とする前述のいずれかの付記に記載の方法。
付記９．  子宮頸部細胞試料の分析は該試料を蛍光色素で標識付けすることを含むことを特徴とする前述のいずれかの付記に記載の方法。
付記１０．  前記蛍光色素は４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）であることを特徴とする付記９に記載の方法。
付記１１．  前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきと判定された場合に該子宮頸部細胞試料を子宮頸癌検査施設に転送することを更に備えることを特徴とする前述のいずれかの付記に記載の方法。
付記１２．  子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかの判定方法であって、
子宮頸部細胞試料を採取することと、
ＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データのうちの少なくとも一つから選ばれた試料データを取得するために、採取場所で子宮頸部細胞試料を分析することと、
前記試料データから前記試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定することと
を備えることを特徴とする方法。
付記１３．  前記試料データは平均小体体積（ＭＣＶ）データを含むことを特徴とする付記１２に記載の方法。
付記１４．  前記試料データは核対細胞質比（ＮＣ比）データを含むことを特徴とする付記１２に記載の方法。
付記１５．  前記試料データはＧ１期後百分率データを含むことを特徴とする付記１２に記載の方法。
付記１６．  前記試料データはＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データのうちの二つ以上を含むことを特徴とする付記１２に記載の方法。
付記１７．  前記試料データはＭＣＶデータ、ＮＣ比データ、及びＧ１期後百分率データを含むことを特徴とする付記１２に記載の方法。
付記１８．  子宮頸部細胞試料の分析は該試料を蛍光色素で標識付けすることを備えることを特徴とする付記１２から１７のいずれかに記載の方法。
付記１９．  前記蛍光色素は４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）であることを特徴とする付記１８に記載の方法。
付記２０．  前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきと判定された場合に該子宮頸部細胞試料を子宮頸癌検査施設に転送することを更に備えることを特徴とする付記１２から１７のいずれかに記載の方法。
付記２１．  子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかを判定する装置であって、
子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得するように構成されたデータ収集部と、
該データ収集部から細胞診データを受信し、前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告であるデータに基づいた結果を出力するように構成された処理モジュールと
を備えることを特徴とする装置。
付記２２．  前記データ収集部は光検出器を備えることを特徴とする付記２１に記載の装置。
付記２３．  前記データ収集部はカメラを備えることを特徴とする付記２１又は２２に記載の装置。
付記２４．  卓上装置であることを特徴とする付記２１から２３までに記載の装置。
付記２５．  前記細胞診データは形態学データであることを特徴とする付記２１から２４のいずれかに記載の装置。
付記２６．  前記形態学データは平均小体体積（ＭＣＶ）データであることを特徴とする付記２５に記載の装置。
付記２７．  前記形態学データは核対細胞質比（ＮＣ比）データであることを特徴とする付記２５に記載の装置。
付記２８．  前記細胞診データは細胞周期データであることを特徴とする付記２１から２７のいずれかに記載の装置。
付記２９．  前記細胞周期データはＧ１期後百分率データであることを特徴とする付記２１から２７のいずれかに記載の装置。
付記３０．  前記データ収集部に動作的に接続された試料保持部を備えることを特徴とする付記２１から２９のいずれかに記載の装置。
付記３１．  前記試料保持部は子宮頸部細胞試料を備えることを特徴とする付記３０に記載の装置。
付記３２．  細胞診用標識付け試薬と、
該細胞診用標識付け試薬で標識付けされた子宮頸部細胞試料を保持するように構成された試料保持部と
を備え、
前記試料保持部は、
子宮頸部細胞試料から細胞診データを取得するように構成されたデータ収集部と、
該データ収集部から細胞診データを受信し、前記子宮頸部細胞試料が子宮頸癌検査されるべきかについての勧告であるデータに基づいた結果を出力するように構成された処理モジュールと
を備える装置において、データ収集部に動作的に接続されるように更に構成されていること
を特徴とするキット。
【００９６】
前述の発明が、理解を明確にする目的で図及び例を用いてある程度詳細に記述されたが、当業者にとっては、当発明の教示を鑑みて、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく変更及び修正が可能であることは容易に自明である。
【００９７】
したがって、上の記述は単に発明の原理のみを説明している。たとえここに明示的に記述又は図示されていないものであっても、本発明の原理を具現化し且つ本発明の趣旨及び範囲に含まれる種々の構成を当業者が考案することができることが認められる。更に、本明細書中で言及されたすべての例及び暫定的な用語は主に、読者が発明の原理及び発明者により寄与された技術を進歩させるための概念を理解する助けとなることを意図されており、具体的に言及された例及び条件に限定することなく解釈されるべきである。
【００９８】
また、発明の原理、態様、及び実施形態、並びにそれらの具体例に言及している本明細書中のすべての記述は、それらの構造的又は機能的な均等物をも含むことを意図されている。また、斯かる均等物には既知の均等物と将来開発される均等物の両方、すなわち構造にかかわらず同じ機能を生み出すものとを含むことが意図されている。したがって、本発明の範囲は本明細書で記述された例示的な実施形態に限定されることを意図されていない。むしろ、本発明の範囲及び趣旨は添付の特許請求の範囲によって具現化される。
【００９９】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１月１４日に出願された米国仮特許出願６１／７５２２３７号明細書の優先権を主張している。その開示は参照によって本明細書に組み込まれている。
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図１】
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【図３】
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【国際調査報告】
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