(57)【要約】【化１】2016529276.tif 000046本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹは請求項１に定義されている通りである）に対応する新規α−ビニルカルボニル化化合物、それらの異性体、それらのジアステレオ異性体および酸付加塩または薬学的に許容可能な塩基に関する。本発明はまた、前記化合物（Ｉ）を生成する方法にも関する。本発明はさらに、メタロプロテアーゼ、特にマトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）および／または９（ＭＭＰ−９）の選択的阻害剤としての前記化合物（Ｉ）の使用にも関する。化合物（Ｉ）は特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫の予防および／または治療に有用である。【選択図】なし
2016529276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016529276.tif 000033
（式中、
Ｒ１は式−ＣＯ−Ｒ８のアシル基を表し、ここでＲ８はＯＨ、ＮＨＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１１を表し、同じであっても、異なっていてもよいＲ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、フェニル（Ｃ６Ｈ５）、メトキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３）、フェニルオキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣ６Ｈ５）、ビフェニル（Ｃ１２Ｈ９）、ベンジル（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１）、シクロペンチル（Ｃ５Ｈ９）を表し、
同じであっても、異なっていてもよいＲ２またはＲ３は、互いに独立して、
−  アルキル、アルケニル、アルキニル基、
−  −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基（ここでｎは１〜６の範囲の整数を表し、Ｒ１２は、ＯＨ、フェニル、ビフェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ−（カチオン）を表し、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルを表す）、
−  −（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−（Ｒ９）２または−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−（ＣＯＯ−Ｒ９）２基、
−  好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル基、
−  好ましくは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）、メトキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３）、フェニルオキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣ６Ｈ５）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７）、ピラゾールまたは５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルピラゾールから選択されるアリール基
を表し、
また、Ｒ１およびＲ２は一緒に、シクロアルキルまたはアリール基を形成してもよく、
Ｙは窒素または酸素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基、電子二重項、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基を表し、ここでｎおよびＲ１２は以前に定義されている通りであり、
Ｒ５は、
−  ＸＲ６Ｒ７基（ここで、Ｘは酸素、窒素または硫黄原子を表し、同じであっても、異なっていてもよいＲ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、電子二重項、ＳＯ２Ｒ１３基を表し、Ｒ１３は、以前に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基、以前に定義される−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基を表す）
−  ハロゲン、
−  アルキル、アルケニル、アルキニル基
を表す）
を有することを特徴とする、α−ビニルカルボニル化合物、その異性体、そのジアステレオ異性体および薬学的に許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
−  Ｙは窒素原子を表し、Ｒ４は水素原子を表し、
−  Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素原子を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｒ７は電子二重項を表し、
−  Ｒ１は式−ＣＯ−Ｒ８のアシル基を表し、ここでＲ８はＯＨまたはＮＨＲ１０を表し、Ｒ１０は請求項１に定義されている通りであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Ｒ２は、請求項１に定義される−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−（Ｒ９）２基またはアリール基を表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、Ｒ３は、請求項１に定義されるアルキル基またはアリール基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
−  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（ヒドロキシル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−５（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）−３−フェニルプロパン酸、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）コハク酸、
−  （Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ビニルヘプタンアミド）−４−（メチルチオ）ブタン酸、
−  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド）−４−オキソ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ブタン酸、
−  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メルカプト−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド、
およびそれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、
−  Ｙは酸素原子を表し、Ｒ４は電子二重項を表し、
−  Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素原子を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｒ７は電子二重項を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は一緒に、請求項１に定義されるシクロアルキルまたはアリール基を形成することを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エノエートである、請求項１または７〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
以下の工程：
−  式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2016529276.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）に定義されている通りである）
を、式（ＩＩ’）の化合物：
【化３】
2016529276.tif 000035
と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2016529276.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は以前に定義されている通りであり、Ｙは窒素原子を表す）
を得る工程と、
−  中性条件下で、以前の工程で得られた化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＩＩ’）の化合物：
【化５】
2016529276.tif 000037
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2016529276.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは以前に定義されている通りである）
を得る工程と、
−  塩基性条件下で、以前の工程で得られた式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＶ’）の化合物：
Ｒ３ＣＨＯ（ＩＶ’）
（式中、Ｒ３は式（Ｉ）に定義されている通りである）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2016529276.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義されている通りであり、
Ｙは窒素を表し、Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素、Ｒ６は水素、Ｒ７は電子二重項を表し、すなわちＲ５はＯＨ基を表す）
を得る工程と
を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を生成する方法。
【請求項１０】
以下の工程：
−  式（Ｖ）の化合物：
【化８】
2016529276.tif 000040
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に定義されている通りである）
を、式（ＩＩ’）の化合物：
【化９】
2016529276.tif 000041
と反応させて、式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2016529276.tif 000042
（式中、Ｒ１およびＲ２は以前に定義されている通りである）
を得る工程と、
−  中性条件下で、以前の工程で得られた化合物（ＶＩ）を、式（ＩＩＩ’）の化合物：
【化１１】
2016529276.tif 000043
と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１２】
2016529276.tif 000044
（式中、Ｒ１およびＲ２は以前に定義されている通りである）
を得る工程と、
−  塩基性条件下で、以前の工程で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ’）の化合物：
Ｒ３ＣＨＯ（ＩＶ’）
（式中、Ｒ３は式（Ｉ）に定義されている通りである）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2016529276.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に定義されている通りであり、
Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素、Ｒ６は水素、Ｒ７は電子二重項を表し、すなわちＲ５はＯＨ基を表す）
を得る工程と
を含むことを特徴とする、請求項１または６〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を生成する方法。
【請求項１１】
医薬としての使用のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫の予防および／または治療における使用のための請求項１１に記載の請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
マトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）または９（ＭＭＰ−９）から選択される少なくとも１種のメタロプロテアーゼを選択的に阻害するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１１もしくは１２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と、任意に少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫の予防および／または治療における使用のための請求項１４または１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタロプロテアーゼ、特にマトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）および／または９（ＭＭＰ−９）の新規選択的阻害剤に関する。本発明はまた、前記阻害剤を産生する方法ならびに特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫を予防および／または治療するためのその治療的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、それらの触媒部位において３つのヒスチジン残基に連結されたＺｎ２＋イオンの存在によって特徴付けられるタンパク質分解酵素である。それらの酵素は細胞外マトリクス修飾において役割を有する。これらの酵素のいくつかの過剰発現は、多くの病理学的および生理学的過程：正常および病的な血管形成、胚発生、治癒、結合および関節組織変性、ならびに浸潤性および転移性がんに関与する。
【０００３】
亜鉛メタロプロテアーゼは少なくとも３０のメンバーを含み、それらの中で基質は以下であることが知られている：コラゲナーゼ（間質ＭＭＰ−１、好中球ＭＭＰ−８およびコラゲナーゼ−３またはＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼＡおよびＢ（コラゲナーゼＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）、メタロエラスターゼＭＭＰ−１２、ストロメリシン（ストロメリシン−１またはＭＭＰ−３を含む）およびゼラチナーゼＡ活性化因子（ＭＴ−ＭＭＰ、膜貫通ドメインを有するＭＭＰのみ）。
【０００４】
いくつかのＭＭＰは内皮細胞によって発現される。いくつかのＭＭＰはＶＥＧＦなどの血管新生因子の放出を増加させ、腫瘍進行において重要な役割を果たす（１）。ＭＭＰのタンパク質分解活性を可逆的に遮断するために、ＭＭＰの触媒部位と直接相互作用する合成阻害剤を使用することが可能である。次いでこれらの阻害剤は病態の進行を根絶できる治療的手段になる。
【０００５】
ＭＭＰ−９は炎症または前立腺がんなどの多くの生理学的過程における必須酵素である。このＭＭＰはまた、特定のアンジオテンシン変換酵素によって、およびエンドセリンと共に動脈血の調節において役割を果たすが、アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ−４および５）による軟骨基質の分解においても同様である。その役割はカルボキシペプチダーゼＵによる凝固の調節において実証されている。
【０００６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）におけるＭＭＰ−１２の関与が現時点で確認されており、実際に、この酵素がマウスにおけるたばこの煙の吸入に起因して肺気腫の発生において重要な役割を果たすことが実証されている。ＭＭＰ−１２の役割は、より特には、６ヶ月間、たばこの煙に曝露されたマウスにおいてこの酵素をコードする遺伝子をノックアウトすることによって実証されている。これらのマウスは、対照マウスと対照的に、マクロファージ肺胞炎も肺気腫も発症しない。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は世界中で公衆衛生上の大きな問題を表している。欧州において、集団の４〜１０％がＣＯＰＤを患っており、非常に大きな医療経費をもたらしている（１年当たり５５０億ユーロおよび職場での生産性の損失に関して２８５億ユーロ）。肺気腫とも呼ばれる、たばこの煙によって引き起こされる気腫は、ＣＯＰＤの基本的な構成要素を表す生理病理学状態である。気腫は空隙の膨張およびそれらの壁の破壊によって特徴付けられる。たばこの煙に対する曝露はＣＯＰＤにおける基本的な病因的因子である。
【０００８】
ＣＯＰＤの生理病理学の理解の増加にも関わらず、ＣＯＰＤを治療する手段はまだそんなに開発されておらず、ＣＯＰＤの症状を低減させる他の方法が加えられる薬理学的治療からなる症状学的（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）手法に基づくだけである。
【０００９】
現在の治療は、例えば、肺感染症を治療するために最初に使用されるマクロライドまたはテトラサイクリンファミリーの抗炎症性抗生物質であるＭＭＰ阻害剤の使用に関する。好中球多形核細胞、マクロファージおよび鼻上皮細胞においてＭＭＰ−９発現を低減させるためにロキシスロマイシンが記載されている（（３）、（４））。ドキシサイクリンもまた、ＭＭＰ合成および／または活性を阻害できる（５）。
【００１０】
別の種類のＭＭＰ阻害剤はペプチド阻害剤を含む。これらの化合物は基質切断部位を模倣する擬ペプチド構造を有する。この基質との競合において、それらは、それらのヒドロキサメートまたは酸親水性官能基を介して酵素の亜鉛原子のキレート化によって触媒部位と結合する（（６）、（７））。
【００１１】
研究されている阻害剤の中で、バチマスタット（Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびマリマスタット（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）が最も周知である。これらの２つの分子は比較的非選択性である。特定の数のこれらのペプチドが、有望なデータを用いてたばこの煙によって引き起こされる気腫を発症している動物において試験されている。不幸にも、それらは、臨床試験の間、効果がなく、筋骨格系のレベルにて副作用を有することが証明されている（８）。同じ効果が他の阻害剤（ＲＳ−１１３．４５６およびＣＰ４７１．４７４）で観察されている（（９）、（１０））。
【００１２】
（擬）ペプチド阻害剤の選択性の欠如および低い生物学的利用能を克服するために、続いて非ペプチド型の阻害剤の第３のクラスが開発されている。このカテゴリーにおける最も有意な分子は、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）（Ａｇｏｕｒｏｎ−Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＡＹ  １２−９５６６（Ｂａｙｅｒ）、ＢＭＳ−２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＣＧＳ−２７０２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である（（１１、（１２））。
【００１３】
これらの分子の選択された阻害の範囲にも関わらず、それらの有意性は様々な副作用（筋骨格毒性、皮膚毒性、肝毒性および血小板減少症の誘導）によって損なわれている（（１３）、（１４））。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
このように、動物における特定の進歩にも関わらず、ヒトの研究は十分ではなく、現時点において、ＣＯＰＤを患っているヒトにおける使用のために承認されているメタロプロテアーゼ阻害剤は存在していない。
【００１５】
したがって、現時点において、新規の選択的メタロプロテアーゼ阻害剤を設計し、合成する必要性が存在している。
【００１６】
したがって、本発明の目的の１つは、メタロプロテアーゼ、特にマトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）および／または９（ＭＭＰ−９）の新規の選択的阻害剤を設計することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対して、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫に対して活性である新規化合物を設計することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、同じ時間にて、実施することが迅速（限られた工程の数）で、容易であり、安価であり、工業規模で再現可能な前記選択的ＭＭＰ阻害活性化合物を生成する方法を設計することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明の主題は、式（Ｉ）：
【化１】
2016529276.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、式−ＣＯ−Ｒ８のアシル基を表し、ここでＲ８はＯＨ、ＮＨＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１１を表し、同じであっても、異なっていてもよいＲ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、フェニル（Ｃ６Ｈ５）、メトキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３）、フェニルオキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣ６Ｈ５）、ビフェニル（Ｃ１２Ｈ９）、ベンジル（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、シクロヘキシル（Ｃ６Ｈ１１）またはシクロペンチル（Ｃ５Ｈ９）を表し、
同じであっても、異なっていてもよいＲ２またはＲ３は、互いに独立して、
−  アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、
−  −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基（ここでｎは１〜６の範囲の整数を表し、Ｒ１２は、ＯＨ、フェニル、ビフェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ９、ＳＲ９またはＳ−（カチオン）を表し、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表す）、
−  −（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−（Ｒ９）２または−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−（ＣＯＯ−Ｒ９）２基、
−  好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルから選択されるシクロアルキル基、
−  好ましくは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）、メトキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３）、フェニルオキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣ６Ｈ５）、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２）、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）、トリル（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）、キシリル（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２）、ベンジリデン（Ｃ６Ｈ５ＣＨ）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、ビフェニル（またはジフェニル）（Ｃ１２Ｈ９）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７）、ピラゾールまたは５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルピラゾールから選択されるアリール基
を表し、
また、Ｒ１およびＲ２は一緒に、シクロアルキルまたはアリール基を形成してもよく、
Ｙは、窒素または酸素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基、電子二重項、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基を表し、ここでｎおよびＲ１２は以前に定義されている通りであり、
Ｒ５は、
−  ＸＲ６Ｒ７基（ここで、Ｘは酸素、窒素または硫黄原子を表し、同じであっても、異なっていてもよいＲ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、電子二重項、ＳＯ２Ｒ１３基を表し、Ｒ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、以前に定義されるアリール基、以前に定義される−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基を表す）
−  ハロゲン、
−  アルキル、アルケニル、アルキニル（ａｋｙｎｙｌ）基
を表す）
を有することを特徴とするα−ビニルカルボニル化合物、その異性体、そのジアステレオ異性体および薬学的に許容可能な酸または塩基とのその付加塩である。
【００２０】
本出願において、「アルキル」という用語は、有益には、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素ベースの基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルを示す。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、有益には、１つまたは２つの二重結合を有する２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素ベースの基を示す。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、有益には、１つまたは２つの三重結合を有する２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素ベースの基を示す。
【００２３】
「シクロヘキシル」という用語は、有益には、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個を含んでもよく、単環または多環であってもよい、環状炭化水素ベースの系を示す。
【００２４】
「アリール」という用語は、６〜１８個の炭素原子を有し、置換または非置換であってもよい単環、二環または三環の芳香族炭化水素ベースの系を示す。
【００２５】
上記で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルもまた、置換されていてもよい。
【００２６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００２７】
置換基Ｒ１３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２またはＲ３に関して、それらが例えばメトキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３）を表す場合、メトキシ基は、フェニルに対してオルト−、メタ−またはパラ−位において置換されていてもよい。同様のことが、ＯＣ６Ｈ５基がフェニルに対してオルト−、メタ−またはパラ−位において置換されていてもよいフェニルオキシフェニル（Ｃ６Ｈ４ＯＣ６Ｈ５）に対しても当てはまる。
【００２８】
置換基Ｒ１２および「Ｓ−（カチオン）」という指定に関して、「Ｓ−」は負電荷の硫黄を示し、「カチオン」は正電荷のカチオンを示し、前記カチオンは有機または金属カチオンを示してもよい。有機カチオンの例として、アンモニウム、トリアルキルアンモニウムまたはピリジニウムカチオンが挙げられ得る。金属カチオンの例として、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、リチウムカチオン（Ｌｉ＋）またはカリウムカチオン（Ｋ＋）が挙げられ得る。
【００２９】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物は、より具体的には、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2016529276.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３およびＹは以前に定義されている通りである）
によって表される。
【００３０】
本発明の１つの有益な実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、
−  Ｙは窒素原子を表し、Ｒ４は水素原子を表し、
−  Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素原子を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｒ７は電子二重項を表し、
−  Ｒ１はアシル基−ＣＯ−Ｒ８を表し、ここでＲ８は、ＯＨまたはＮＨＲ１０を表し、Ｒ１０は以前に定義されている通りであり、
−  Ｒ２は以前に定義される−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−（Ｒ９）２基またはアリール基を表し、
−  Ｒ３は以前に定義されるアルキルまたはアリール基を表す。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の特に有益な化合物の例として、
−  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（ヒドロキシル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−５（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）−３−フェニルプロパン酸、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）コハク酸、
−  （Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ビニルヘプタンアミド）−４−（メチルチオ）ブタン酸、
−  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド）−４−オキソ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ブタン酸、
−  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メルカプト−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）ブト−３−エナミド、
−  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド、
およびそれらの混合物を含む群から選択されるものが挙げられ得る。
【００３２】
本発明の別の有益な実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、
−  Ｙは酸素原子を表し、Ｒ４は電子二重項を表し、
−  Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素原子を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｒ７は電子二重項を表し、
−  Ｒ１およびＲ２は一緒にシクロアルキルまたはアリール基を表す。
【００３３】
本発明の式（Ｉ）の特に有益な化合物の例としては、（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エノエートが挙げられ得る。
【００３４】
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは窒素原子を表す）を生成する方法であって、前記方法は以下の工程を含むことを特徴とする：
−  式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2016529276.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は以前に定義されている通りである）
を、式（ＩＩ’）の化合物：
【化４】
2016529276.tif 000006
と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2016529276.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は以前に定義されている通りであり、Ｙは窒素原子を表す）
を得る工程と、
−  中性条件下で、以前の工程で得られた化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＩＩ’）の化合物：
【化６】
2016529276.tif 000008
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
2016529276.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは以前に定義されている通りである）
を得る工程と、
−  塩基性条件下で、以前の工程で得られた式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＶ’）の化合物：
Ｒ３ＣＨＯ（ＩＶ’）
（式中、Ｒ３は以前に定義されている通りである）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2016529276.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義されている通りであり、
Ｙは窒素を表し、Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素、Ｒ６は水素、Ｒ７は電子二重項を表し、すなわちＲ５はＯＨ基を表す）
を得る工程。
【００３５】
化合物（ＩＩ’）の存在下で化合物（ＩＩ）を反応させる工程は、従来の有機合成条件に従って、前記化合物（ＩＩ’）との第一級または第二級アミン官能基の置換についての反応によって実施される。
【００３６】
本発明はまた、上記に定義される式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは酸素原子を表す）を生成する方法にも関し、前記方法は以下の工程を含むことを特徴とする：
−  式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2016529276.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は以前に定義されている通りである）
を、式（ＩＩ’）の化合物：
【化１０】
2016529276.tif 000012
と反応させて、式（ＶＩ）の化合物：
【化１１】
2016529276.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は以前に定義されている通りである）
を得る工程と、
−  中性条件下で、以前の工程で得られた化合物（ＶＩ）を、式（ＩＩＩ’）の化合物：
【化１２】
2016529276.tif 000014
と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１３】
2016529276.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は以前に定義されている通りである）
を得る工程と、
−  塩基性条件下で、以前の工程で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ’）の化合物：
Ｒ３ＣＨＯ（ＩＶ’）
（式中、Ｒ３は以前に定義されている通りである）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
2016529276.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に定義されている通りであり、
Ｒ５はＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素、Ｒ６は水素、Ｒ７は電子二重項を表し、すなわちＲ５はＯＨ基を表す）
を得る工程。
【００３７】
化合物（ＩＩ’）の存在下で化合物（Ｖ）を反応させる工程は、従来の有機合成条件に従って、前記化合物（ＩＩ’）との第二級アルコール官能基の置換についての反応によって実施される。
【００３８】
本発明の主題はまた、医薬としてのその使用のため、より具体的には慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫の予防および／または治療におけるその使用のための式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
１つの特に有益な実施形態によれば、本発明は、マトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）または９（ＭＭＰ−９）から選択される少なくとも１つのメタロプロテアーゼを選択的に阻害するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
本発明の主題はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、任意に少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物である。
【００４１】
より具体的には、本発明は、医薬としてのその使用のための上記に定義される組成物に関する。
【００４２】
１つの有益な実施形態によれば、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫の予防および／または治療におけるその使用のための上記に定義される組成物に関する。
【００４３】
医薬組成物の形態、その投与経路、その投薬量およびその投薬計画は、当然に、病態の重症度、進行のその段階、治療される対象の年齢、性別および体重に応じる。
【００４４】
したがって、当業者は治療される患者に応じて投薬量を調整することに注意を払う。
【００４５】
本発明に係る医薬組成物は、局所、経口、全身、非経口、静脈内、筋肉内、皮下投与などのために製剤化されてもよい。投与様式によれば、本発明に係る組成物は適切なガレヌス製剤のいずれかであってもよい。
【００４６】
本発明の化合物（Ｉ）は特に有益である。なぜなら、それらは、多くのメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびバチマスタットと対照的に、ヒドロキサム酸官能基の存在に起因してキレート化を必要としないメタロプロテアーゼ阻害剤であることが証明されているからである。
【００４７】
したがって、本発明の化合物は、特定のがん、リウマチ性疾患、例えば関節症および関節リウマチ、アルツハイマー疾患およびまた、肺気腫（ＣＯＰＤの基本的な構成要素）の治療のための使用である。
【００４８】
本発明の主題はまた、医薬、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、より具体的にはたばこの煙によって引き起こされる気腫の治療を意図する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００４９】
本発明の別の主題はまた、ＣＯＰＤ、特にたばこの煙によって引き起こされる気腫を患っている対象を治療するための方法であって、前記対象に治療有効量の本発明の少なくとも１種の化合物（Ｉ）または組成物を投与する工程を含む、方法にも関する。
【００５０】
「治療有効量」という用語は、前記ＣＯＰＤを治療および／または停止させるのに十分な量を意味することを意図する。
【００５１】
本発明は、以下の非限定的で、単に例示的な実施例を読んで、より明確に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の式（Ｉ）の化合物についての合成スキームを例示する。より具体的には、図１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは窒素原子を表す）についての合成スキームを例示する。
【図２】本発明の式（Ｉ）の化合物についての合成スキームを例示する。より具体的には、図２は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは酸素原子、Ｒ４は電子二重項を表す）についての合成スキームを例示する。
【図３】図３は、それぞれ、本発明の化合物１と、ＭＭＰ−１２阻害剤（左側の図）およびＭＭＰ−９阻害剤（右側の図）との相互作用を例示する。
【図４】図４は、それぞれ、本発明の化合物３と、ＭＭＰ−１２阻害剤（左側の図）およびＭＭＰ−９阻害剤（右側の図）との相互作用を例示する。
【図５】図５は、それぞれ、本発明の化合物２と、ＭＭＰ−１２阻害剤（左側の図）およびＭＭＰ−９阻害剤（右側の図）との相互作用を例示する。
【図６】図６は、式（Ｉ）に対応する本発明の化合物の特定の例に関する。
【実施例】
【００５３】
実施例１：Ｙが窒素原子を表す一般式（Ｉ）に対応する７つの化合物を生成する方法
この実施例において合成される７つの化合物を本明細書以下に１〜７と示す。それらは、
−  Ｙが窒素を表し、Ｒ４が水素原子を表し、
−  Ｒ５がＸＲ６Ｒ７基を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｒ６が水素原子を表し、Ｒ７が電子二重項を表す、
式（Ｉ）に対応する。
【００５４】
化合物１の調製：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド
【化１５】
2016529276.tif 000017
化合物１は、
Ｒ１＝アシル基−ＣＯＲ８であり、ここでＲ８＝ＮＨＲ１０であり、Ｒ１０はシクロヘキシルを表し、
Ｒ２＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり、ここでｎ＝１であり、Ｒ１２＝フェニルであり、
Ｒ３＝アルキル基、すなわちメチル（ＣＨ３）である、
式（Ｉ）に対応する。
【００５５】
段階Ａ：
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリル−アミドの調製
６ｍｍｏｌ（ミリモル）のトリエチルアミン、次いで６ｍｍｏｌの塩化アクリロイルを、不活性雰囲気下で０℃にて、２０ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中の５ｍｍｏｌのＨ−Ｐｈｅ−シクロヘキシルアミドの溶液に加える。周囲温度にて１時間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで混合物を酢酸エチル（３回）およびジクロロメタン（２回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、予想される生成物を固形で単離できる。
【００５６】
段階Ｂ：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（トリメチルシリル）ブト−２−エナミドの調製
６ｍｍｏｌのアリルトリメチルシランおよび０．１ｍｍｏｌの触媒１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）−ルテニウムを、１５ｍｌのジクロロメタン中の段階Ａで得た２ｍｍｏｌの化合物の溶液に加える。周囲温度にて２４時間撹拌した後、溶液を真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、予想される生成物を固形で単離できる。
【００５７】
段階Ｃ：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド（１）の調製
１．１ｍｍｏｌのアセトアルデヒド、次いで１．１ｍｍｏｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを、−７８℃にて、１５ｍｌのＴＨＦまたはアセトン中の段階Ｂで得られた１ｍｍｏｌの化合物の溶液に連続して加える。この同じ温度にて１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、予想される生成物１を固形で単離できる。ＨＲＭＳ計算値３８１．２１５４［（Ｍ＋Ｎａ＋），Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｎａ］、実測値：３８１．２１５５，１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．２７−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９４−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．７６（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ），１．７５−０．８８（ｍ，１０Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５８】
化合物２の調製：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド
【化１６】
2016529276.tif 000018
化合物２は、
Ｒ１およびＲ２が化合物１についてのものと同じ意味を有し、
Ｒ３＝アリール基、すなわちビフェニルである、
式（Ｉ）に対応する。
【００５９】
段階ＡおよびＢ：化合物１についての段階ＡおよびＢと同様。
【００６０】
段階Ｃ：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ビフェニル−４−イル（ヒドロキシル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド（２）の調製
０．５ｍｍｏｌの４−ビフェニルアルデヒド、次いで０．５５ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを、−７８℃にて、１５ｍｌのＴＨＦまたはアセトン中の段階Ｂで得た０．５ｍｍｏｌの化合物の溶液に連続して加える。この同じ温度にて１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、予想される生成物２を固形で単離できる。ＨＲＭＳ計算値：４９７．２８０４［（Ｍ＋Ｈ＋），Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ３］、実測値：４９７．２８０１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）７．７０−７．１４（ｍ，５Ｈ＋９Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．６０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．０４（ｍ，１０Ｈ）。
【００６１】
化合物３の調製：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド
【化１７】
2016529276.tif 000019
化合物３は、
Ｒ１およびＲ２が化合物１についてのものと同じ意味を有し、
Ｒ３＝アリール基、すなわち５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルピラゾールである、
式（Ｉ）に対応する。
【００６２】
段階ＡおよびＢ：化合物１についての段階ＡおよびＢと同様。
【００６３】
段階Ｃ：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド（３）の調製
０．５ｍｍｏｌの５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、次いで０．５５ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを、−７８℃にて、１５ｍｌのＴＨＦまたはアセトン中の段階Ｂで得た０．５ｍｍｏｌの化合物の溶液に連続して加える。この同じ温度にて１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、予想される生成物３を固形で単離できる。ＨＲＭＳ計算値：６２３．３２３３［（Ｍ＋Ｈ＋），Ｃ３７Ｈ４３Ｎ４Ｏ５］、実測値：６２３．３２２０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．６６−６．８８（１ｍ，１４Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．６９−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ），１．７１−０．８８（ｍ，１０Ｈ）。
【００６４】
化合物４の調製：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）−３−フェニルプロパン酸
【化１８】
2016529276.tif 000020
化合物４は、
Ｒ１＝アシル基−ＣＯＲ８であり、ここでＲ８＝ＯＨであり、
Ｒ２が化合物１についてのものと同じ意味を有し、
Ｒ３が化合物３についてのものと同じ意味を有する、
式（Ｉ）に対応する。
【００６５】
段階Ａ：
（Ｓ）−メチル−２−アクリルアミド−３−フェニルプロパノエートの調製
４４ｍｍｏｌのトリエチルアミン、次いで２０ｍｍｏｌの塩化アクリロイルを、不活性雰囲気下で０℃にて、４０ｍｌのＴＨＦ中の２０ｍｍｏｌのＨ−Ｐｈｅ−アラニンメチルエステル塩酸塩の溶液に加える。周囲温度にて１時間撹拌した後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）およびジクロロメタン（２回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）により、予想される生成物を白色固形で単離できる。
【００６６】
段階Ｂ：
（Ｓ，Ｅ）−メチル３−フェニル−２−（４−（トリメチルシリル）ブト−２−エナミド）−プロパノエートの調製
３６ｍｍｏｌのアリルトリメチルシランおよび０．２ｍｍｏｌの触媒１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）−ルテニウムを、２０ｍｌのジクロロメタン中の段階Ａで得た１２ｍｍｏｌの化合物の溶液に加える。周囲温度にて７６時間撹拌した後、溶液を真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）により、予想される生成物をクリーム色の固形で単離できる。
【００６７】
段階Ｃ：
（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）−３−フェニルプロパノエートの調製
１ｍｍｏｌの５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、次いで１．１ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを、−７８℃にて、１５ｍｌのＴＨＦまたはアセトン中の段階Ｂで得た１ｍｍｏｌの化合物の溶液に連続して加える。この同じ温度にて１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）により、予想される生成物を固形で単離できる。
【００６８】
段階Ｄ：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）−３−フェニルプロパン酸（４）
２．４ｍｍｏｌのＬｉＯＨを、３／１：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中の段階Ｃで得た０．８ｍｍｏｌの化合物に加える。２５℃にて３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留水相を水で希釈し、５％塩酸溶液を加えることによってｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９２／８）により、予想される生成物４を固形で単離できる。ＨＲＭＳ計算値：５４０．２１３５［（Ｍ−Ｈ＋），Ｃ３１Ｈ３０Ｎ３Ｏ６］、実測値：５４０．２１４１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．５７−６．８７（１ｍ，１４Ｈ＋ＮＨ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．３１−４．９７（ｍ，２Ｈ＋ＮＨ），５．０２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４５−２．９４（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ＋ＯＨ）。
【００６９】
化合物５の調製：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド
【化１９】
2016529276.tif 000021
化合物５は、
Ｒ１＝アシル基−ＣＯＲ８であり、ここでＲ８＝ＮＨＲ１０であり、Ｒ１０＝ＯＨであり、
Ｒ２が化合物１についてのものと同じ意味を有し、
Ｒ３が化合物３についてのものと同じ意味を有する、
式（Ｉ）に対応する。
【００７０】
段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ：化合物４についての段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと同様。
【００７１】
段階Ｅ：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミドの調製
段階Ｄで得た０．６ｍｍｏｌの化合物、０．６ｍｍｏｌの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３ｍｍｏｌのＮ−メチルモルホリンおよび１．２ｍｍｏｌのＯ−シリルｔｅｒｔ−ブチルジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を９ｍｌのジクロロメタンに溶解する。次いで０．７８ｍｍｏｌのＮ−［（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩をこの溶液に加え、反応を周囲温度にて１２時間撹拌する。次いで水を加えることによって反応混合物を希釈し、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、生成物をシロップの形態で単離できる。
【００７２】
段階Ｆ：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド（５）の調製
２ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのＴＢＡＦ（２ｍｍｏｌ）中の段階Ｅで得た０．３１ｍｍｏｌの化合物を含有する溶液を周囲温度にて１時間撹拌する。次いで水を加えることによって反応混合物を希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、生成物５を固形で単離できる。ＨＲＭＳ計算値：５５５．２２４４［（Ｍ−Ｈ＋），Ｃ３１Ｈ３１Ｎ４Ｏ６］、実測値：５５５．２２４７．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１０．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＯＨ），７．５９−６．６４（１ｍ，１４Ｈ＋ＮＨ），５．７９−５．５９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈｐｙｒａｚｏｌｅ），５．１０−４．７６（１ｍ，２Ｈ＋ＮＨ），４．９０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４１−２．９０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ＋ＯＨ）。
【００７３】
化合物６の調製：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）コハク酸
【化２０】
2016529276.tif 000022
化合物６は、
Ｒ１が化合物４についてのものと同じ意味を有し、
Ｒ２＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり、ここでｎ＝１およびＲ１２＝ＣＯＯＨであり、
Ｒ３が化合物３についてのものと同じ意味を有する、
式（Ｉ）に対応する。
【００７４】
段階Ａ：
（Ｓ）−ジメチル２−アクリルアミドスクシネートの調製
２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン、次いで１０ｍｍｏｌの塩化アクリロイルを、不活性雰囲気下で０℃にて、２０ｍｌのＴＨＦ中の１０ｍｍｏｌのＨ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩の溶液に加える。周囲温度にて１時間撹拌した後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）およびジクロロメタン（２回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）により、予想される生成物を単離できる。
【００７５】
段階Ｂ：
（Ｓ，Ｅ）−ジメチル２−（４−（トリメチルシリル）ブト−２−エナミド）スクシネートの調製
７．５ｍｍｏｌのアリルトリメチルシランおよび０．１ｍｍｏｌの触媒１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）−ルテニウムを、１５ｍｌのジクロロメタン中の段階Ａで得た２．５ｍｍｏｌの化合物の溶液に加える。周囲温度にて３６時間撹拌した後、溶液を真空下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）により、予想される生成物を単離できる。
【００７６】
段階Ｃ：
（Ｓ）−ジメチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）スクシネートの調製
１ｍｍｏｌの５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、次いで１．１ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを、−７８℃にて、５ｍｌのＴＨＦまたはアセトン中の段階Ｂで得た１ｍｍｏｌの化合物の溶液に連続して加える。この温度にて１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、予想される生成物を固形で単離できる。
【００７７】
段階Ｄ：
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ブト−３−エナミド）コハク酸（６）の調製
２ｍｍｏｌのＬｉＯＨを、３／１：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中の段階Ｃで得た０．５ｍｍｏｌの化合物に加える。２５℃にて３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留水相を水で希釈し、５％塩酸溶液を加えることによってｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９２／８）により、予想される生成物６を固形で単離できる。ＨＲＭＳ計算値：５０８．１７２０［（Ｍ−Ｈ＋），Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ８］、実測値：５０８．１７１７．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：７．６１−６．９５（１ｍ，１４Ｈ＋ＮＨ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈピラゾール），５．２９−５．０（１ｍ，２Ｈ＋ＮＨ），５．１２（ｓ，２ＨＯＣＨ２），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３５−２．９０（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ）。
【００７８】
化合物７の調製：
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ビニルヘプタンアミド）−４−（メチルチオ）ブタン酸
【化２１】
2016529276.tif 000023
化合物７は、
Ｒ１が化合物４についてのものと同じ意味を有し、
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり、ここでｎ＝２であり、Ｒ１２＝ＳＲ９であり、ここでＲ９＝アルキル、すなわちメチルであり、
Ｒ３＝アルキル基、すなわちブチルである、
式（Ｉ）に対応する。
【００７９】
段階Ａ：
（Ｓ）−メチル２−アクリルアミド−４−（メチルチオ）ブタノエートの調製
２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン、次いで１０ｍｍｏｌの塩化アクリロイルを、不活性雰囲気下で０℃にて、２０ｍｌのＴＨＦ中の１０ｍｍｏｌのＨ−メチオニンメチルエステル塩酸塩の溶液に加える。周囲温度にて１時間撹拌した後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）およびジクロロメタン（２回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）により、予想される生成物を白色固形で単離できる。
【００８０】
段階Ｂ：
（Ｓ，Ｅ）−メチル４−（メチルチオ）−２−（４−（トリメチルシリル）ブト−２−エナミド）ブタノエートの調製
９ｍｍｏｌのアリルトリメチルシランおよび０．０９ｍｍｏｌの触媒１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）−ルテニウムを、１５ｍｌのジクロロメタン中の段階Ａで得た３ｍｍｏｌの化合物の溶液に加える。周囲温度にて３６時間撹拌した後、溶液を真空下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）により、予想される生成物を単離できる。
【００８１】
段階Ｃ：
（Ｓ）−メチル−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ビニルヘプタンアミド）−４−（メチルチオ）ブタノエートの調製
１．１ｍｍｏｌのペンタナール、次いで１．１ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを、−７８℃にて、５ｍｌのＴＨＦまたはアセトン中の段階Ｂで得た１ｍｍｏｌの化合物の溶液に連続して加える。この同じ温度にて１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、予想される生成物を固形で単離できる。
【００８２】
段階Ｄ：
（Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ビニルヘプタンアミド）−４−（メチルチオ）−ブタン酸（７）の調製
１ｍｍｏｌのＬｉＯＨを、３／１：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中の段階Ｃで得た０．５ｍｍｏｌの化合物に加える。２５℃にて３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留水相を水で希釈し、５％塩酸溶液を加えることによってｐＨ＝２に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９２／８）により、予想される生成物７を固形で単離できる。ＨＲＭＳ計算値：３０２．１４２６［（Ｍ−Ｈ＋），Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ４Ｓ］、実測値：３０２．１４１９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．２５（ｂｓ，ＯＨ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５１−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８３】
実施例２：Ｙが酸素原子を表し、Ｒ４が電子二重項を表す、一般式（Ｉ）に対応する化合物８を調製する方法
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エノエート（８）の調製：
【化２２】
2016529276.tif 000024
化合物８は、
−  Ｙが酸素を表し、Ｒ４が電子二重項を表し、
−  Ｒ１およびＲ２が、２つのアルキルで置換されたシクロアルキル基、すなわち２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを一緒に形成し、
−  Ｒ３がアルキル基、すなわちメチルを表し、
−  Ｒ５がＸＲ６Ｒ７基を表し、ここでＸは酸素原子を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｒ７は電子二重項を表す、
式（Ｉ）に対応する。
【００８４】
段階Ａ：
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルアクリレートの調製
２２ｍｍｏｌのジイソプロピルメチルアミン、次いで１０ｍｍｏｌの塩化アクリロイルを、不活性雰囲気下で−７８℃にて、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）中の１０ｍｍｏｌの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールの溶液に加える。周囲温度にて１時間撹拌した後、反応混合物を加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）およびジクロロメタン（２回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１）により、予想される生成物を白色の固形で単離できる。
【００８５】
段階Ｂ：
（Ｅ）−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−４−（トリメチルシリル）ブト−２−エノエートの調製
６ｍｍｏｌのアリルトリメチルシランおよび０．０８ｍｍｏｌの触媒１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）−ルテニウムを、１５ｍｌのジクロロメタン中の段階Ａで得た２ｍｍｏｌの化合物の溶液に加える。周囲温度にて２４時間撹拌した後、溶液を真空下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９．５／０．５）により、予想される生成物を単離できる。
【００８６】
段階Ｃ：
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エノエート（８）の調製
１．１ｍｍｏｌのアセトアルデヒド、次いで１．１ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを、−７８℃にて、５ｍｌのＴＨＦまたはアセトン中の段階Ｂで得た１ｍｍｏｌの化合物の溶液に連続して加える。この同じ温度にて１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により、予想される生成物８を単離できる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：５．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝），５．１７（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１ＨＯＨ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９５−０．６３（非分解ピーク，２０Ｈ）。
【００８７】
実施例３：メタロプロテアーゼＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の酵素阻害についての試験
合成化合物１〜７の阻害選択性をＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２に対して試験した。
【００８８】
ＭＭＰ阻害剤の疎水性部分（Ｓ’１ポケット）と親水性部分（亜鉛原子）との間の双対性は阻害の程度に関して重要な役割を果たし、したがって単一のＭＭＰに対して阻害選択性において決定的な役割も果たし得る。
【００８９】
本発明者らは特に、ＭＭＰ阻害剤のＳ’１ポケットを占める疎水性部分と本発明の化合物との相互作用を研究した。より具体的には、特に本発明の化合物のＲ１基についての疎水性基の様々な可能な配向および疎水性基の導入の様々な可能性を研究した。
【００９０】
ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の酵素阻害についての試験のプロトコル
化合物１〜７をスクリーニングするための酵素試験を、２種の精製したヒト酵素：ゼラチナーゼＭＭＰ−９（Ａｎａｓｐｅｃ、ＵＳＡ）およびメタロエラスターゼＭＭＰ−１２（Ａｎａｓｐｅｃ、ＵＳＡ）について溶液中で実施した。
【００９１】
活性は９６ウェルプレートフォーマットに適した比色分析法によって表す。
【００９２】
原理は、発色基質：チオペプチド（Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−［２−メルカプト−４−メチルペンタノイル］−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ２Ｈ５）（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）のＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１２酵素による切断に基づく。
【００９３】
このチオペプチドの加水分解は、エルマン試薬：５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）と反応するスルフヒドリル基を生成して、２−ニトロ−５−チオ安息香酸（ＴＮＢ）を形成し、これは４１２ｎｍにてその吸光度によって検出される。
【００９４】
０．８μｇ／ｍｌの最終濃度に希釈した精製したＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２酵素を含有する緩衝液５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、０．５％のＢｒｉｊ３５、１ｍＭのＤＴＮＢ、ｐＨ７．０中で試験を実施する。
【００９５】
試験される生成物（最低４回の用量の連続希釈した１０個のうちの１個）を用いたまたは用いない酵素のプレインキュベーション（暗所で周囲温度にて１時間）後、総最終体積１００μｌ（９６ウェルプレートフォーマット）中に１５０μＭ（最終濃度）の基質を加えることによって切断反応を開始する。
【００９６】
反応物を含有するプレートを、吸光度を連続して測定し、３時間の間３分ごとに値を記録するためにマイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ、ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）で読み取る。各条件を３連で実施する。
【００９７】
反応の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）を、試験される用量の関数として最終反応生成物（ＴＮＢ）の吸光度（光学密度）を表す曲線から決定する。各実験を少なくとも２回実施する。
【００９８】
結果
この試験の間、本発明の化合物１〜７は、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２酵素について５〜３３０μＭのＩＣ５０値および２．５〜１６０μＭのＫｉ（阻害定数）値を示した（以下の表１を参照のこと）。
【表１】
2016529276.tif 000025
結果の分析および結論
表１の生物学的試験結果によれば、試験した７つの化合物は２つのカテゴリーに分けられ得る。すなわち、一方は、化合物１、３および５であり、他方は化合物２、４、６および７である。
【００９９】
第１のカテゴリー（化合物１、３および５）は、試験された２つのＭＭＰについて同様の阻害値を有する化合物に対応する。
【０１００】
化合物１および３は、非常にオリジナルがあり、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−９に対して異なる結合様式を有する。化合物５は、その一部について、２つのＭＭＰに対して同じ結合様式を有する。
【０１０１】
より特には、化合物１は、その少数の原子およびその良好な生物活性のために非常に有益である。それは２つの酵素ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−９に対して同一のＫｉを有するが、その結合様式はこれらの２つの酵素と非常に異なる。
【０１０２】
化合物１は、タンパク質基質の溝の残基の骨格との２つの水素結合の形成と共に擬ペプチド阻害剤のようにＭＭＰ−９に対して作用する。化合物１のベンジル部分（すなわち置換基Ｒ２）は、ＭＭＰ−９の疎水性ポケットＳ’１と相互作用し、化合物１のヒドロキシ酸部分のカルボニルはＭＭＰ−９の亜鉛原子をキレートする（図３の右側を参照）。
【０１０３】
ＭＭＰ−１２と相互作用する場合、化合物１のシクロヘキシルカルボキシアミド部分（すなわち、置換基Ｒ１）はＭＭＰ−１２のＳ’１ポケット内にあり、ヒドロキシ酸部分は２つの水素結合を形成することによってタンパク質基質の溝と相互作用する。亜鉛原子との相互作用は、π−カチオン相互作用を形成することにより化合物１のベンジル基（置換基Ｒ２）によって行われる（図３の左側を参照）。この相互作用は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害において完全にオリジナルである。
【０１０４】
化合物３はまた、２種の酵素に対して同じＫｉ値を有する。しかしながら、２つの結合様式がＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−９に対して実証される。
【０１０５】
ＭＭＰ−９の構造に関して、化合物３の中心部分のカルボニルとヒドロキシル官能基との間に亜鉛−キレート鋏の形成が示される。化合物３のピラゾール部分（置換基Ｒ３）は、そのフェニル基によってＳ’１ポケットと相互作用する（図４、右側）。
【０１０６】
ＭＭＰ−１２に関して、化合物３のピラゾール部分は、そのｐ−メトキシベンジルオキシ基を介してＳ’１ポケットと相互作用し、そのフェニル基および亜鉛原子とπ−カチオン相互作用を再び形成する（図４、左側）。
【０１０７】
化合物３自体もまた、ピラゾール部分がＳ’１ポケットと相互作用し、亜鉛原子とπ−カチオン相互作用を再び形成する、その特定の結合様式のために非常に有益である。アミノ酸部分のキラリティーは活性に重要ではないように見える。
【０１０８】
化合物の第２のカテゴリー（化合物２、４、６および７）は２つのＭＭＰに対して異なる阻害値を示し、ＭＭＰ−１２の方が２〜１３倍増加している。化合物２が特に有益であると見出される。
【０１０９】
これは６倍のＫｉの差が化合物２で実証されているためである。しかしながら、この化合物は、そのビフェニル部分（置換基３）によるＳ’１ポケットとの相互作用によって特徴付けられる同じ結合様式を示す。化合物２のベンジル部分は、ＭＭＰ−１２について３つの水素結合およびＭＭＰ−９との１つのみの水素結合を形成することによってその溝においてタンパク質基質を模倣する。化合物２のヒドロキシル官能基はＭＭＰ−１２の亜鉛原子をキレートする（図５、左側）のに対して、ＭＭＰ−９の場合（図５、右側）、亜鉛原子との相互作用は観察されないので、この選択性が確実に説明され得ることが示され得る。
【０１１０】
したがって、化合物２は特に有望であり、ＭＭＰ−１２に対して良好な選択性を示す。
【０１１１】
結論
本発明の化合物は、それら自体で、それらの生物活性（ＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−９に対する選択性）とそれらの結合様式とを区別する。実際に、それらは、標的されるＭＭＰに応じて非常にオリジナルがあり、選択性である結合様式（π−カチオン相互作用）を生成する。ＭＭＰマトリクスメタロプロテアーゼとの本発明の化合物の結合様式は、ＭＭＰ阻害剤であることが知られている従来技術の化合物、例えば、それ自体、そのヒドロキサム酸部分によってＭＭＰの亜鉛部分と常に結合するマリマスタットのもの（これは本発明の化合物を用いた場合ではない）とは非常に異なる。
【０１１２】
本発明の化合物により、ＭＭＰ阻害剤の疎水性（Ｓ’１ポケット）と親水性（亜鉛原子）結合様式との間で双対性を定義することができる。
【０１１３】
有益には、本発明の化合物は、メタロプロテアーゼ、特にマトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）および９（ＭＭＰ−９）、さらにより特にはＭＭＰ−１２の選択的阻害剤である。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、それらの特に有益な生成プロセス：その化合物を合成するための少ない数の工程（３〜４）、合成の各工程におけるプロセスの「調節可能性」（良好な阻害選択性に対する構造の多様性）のために有益であることが証明された。
【０１１５】
実施例４：式（Ｉ）に対応する化合物のドッキングスコアの研究
以下の式（Ｉ）に対応する種々の化合物：
【化２３】
2016529276.tif 000026
（式中、置換基Ｒ１は−ＣＯＮＨＲ１０基によって表され、Ｙは窒素によって表され、Ｒ４は水素によって表され、Ｒ５はヒドロキシルＯＨによって表される）
を、以下の表２に表されるように置換基Ｒ１０、Ｒ２およびＲ３を変えることによってドッキングスコアの研究において試験した。
【０１１６】
これらの化合物を番号１および９〜３６によって示した。
【０１１７】
ドッキングスコアの測定により、阻害についての暫定値を与えることができる。ドッキングスコアの値（絶対値）が高くなると、阻害が良好になる。
【０１１８】
特定の薬物動態パラメーターの値もまた、測定した。インビボで活性を得るのに重要であるそれらのパラメーターは、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  ｓｕｉｔｅの「ＱｕｉｃｋＰｒｏｐ」モジュールによって予測できる。
【０１１９】
「ＱｐｌｏｇＰｏ／ｗ」パラメーターは、一般に「Ｌｏｇ  Ｐ」と称される水／オクタノール分配係数に対応する。このパラメーターの最適値（リピンスキーの法則（Ｌｉｐｉｎｚｋｙ’ｓ  ｒｕｌｅ））は３〜５である（中枢神経系を標的とする非極性化合物について３未満）。
【０１２０】
「ＱｐｌｏｇＨＥＲＧ」パラメーターは、非常に重要な心臓カリウムイオンチャネルに関して研究した化合物のＩＣ５０のｌｏｇに対応する。したがって、この値が−５未満である場合、化合物は心毒性を誘発し得る。
【０１２１】
【表２】
2016529276.tif 000027
【０１２２】
表示として、アミノ酸部分のキラリティーは上記の化合物２４〜３３について「Ｄ」である。
【０１２３】
以下の化学式および化合物名によってそれぞれ表される化合物９、１５、１７および２０は、特に有益なドッキングスコア値を有する：
−  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド）−４−オキソ−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）ブタン酸
【化２４】
2016529276.tif 000028
−  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）ブト−３−エナミド
【化２５】
2016529276.tif 000029
−  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（シクロヘキシルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ブト−３−エナミド
【化２６】
2016529276.tif 000030
−  （Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−３−メルカプト−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）ブト−３−エナミド
【化２７】
2016529276.tif 000031
【０１２４】
しかしながら、表２の他の化合物もまた、有益なドッキングスコア値を有する。
【０１２５】
インビボ活性に重要な薬物動態パラメーターを、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  ｓｕｉｔｅのＱｕｉｃｋＰｒｏｐモジュールによってモデル化した。試験した本発明の化合物のいくつかのパラメーターはインビボでの将来評価と一致する：最適な腸血液受動輸送に対して９０％より高い経口吸収および心毒性、心室性不整脈、ＱＴ間隔の延長の原因となるＨｅｒｇカリウムチャネルとの非常に弱い相互作用など。
【０１２６】
参考文献
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2016529276.tif 000054
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