(57)【要約】  本発明はジベカシン及びアルベカシンの合成方法を関する。この方法は、カナマイシンBを初期の原料として、tert-ブトキシカルボニル基がカナマイシンBの５つのアミノ基を保護するによって、アルドール縮合が4″及び6″位のヒドロキシを保護し、次に2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールの存在で3′及び4′位のヒドロキシを消除してエポキシを形成し、次に塩酸のメタノール溶剤でアミノ基及びヒドロキシの保護を消除し、接触水素化してジベカシンを手に入れる。3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを原料として、全部のアミノ基及びヒドロキシをトリメチルシリル基で保護し、次に合成された活性エステルが１位のアミノ基をアシル化を行い、順に従って塩酸とヒドラジンヒドラートを利用して保護基を消除し、最後接触水素化してアルベカシンを手に入れる。この合成方法は操作が簡単に、収率が高く、環境が友好に、生産コストが低く、工業生産に有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジベカシン及びアルベカシンの合成方法であって、前記合成方法は以下のステップを含む：
(1) 1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを合成するステップであって、カナマイシンを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得るステップ；
(2) 1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを合成するステップであって、トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ（１）で得られた産物及び１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加し、0〜60℃で１〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得るステップ；
(3)1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ（２）で得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを添加し、６０〜１５０℃で１〜７時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(4)3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、メタノールを溶剤とし、ステップ（３）で得られた産物及び塩酸を添加し、０〜６０℃で１〜７時間反応させ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(5）3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物並びに活性剤とする酸化白金を添加し、水素を導入して水素化し、１０〜４０℃で２〜４８時間反応させ、式（I）で表される3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちジベカシンを得るステップ；
【化１】
2016515589.tif 000026
(6)1,3,2′,6′,3′′-５-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-３-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、アセトニトリルを溶剤とし、ステップ（４）で得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを添加し、８０〜１００℃で２〜２４時間反応させ、1,3,2′,6′,3′′-５-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-３-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；
(7) 1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを合成するステップであって、
（i）１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成、すなわち
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得ることを含み；
（ii）アセトンを溶剤とし、ステップ（６）で得られた産物及び水を添加し、０〜４０℃で０．５〜２時間反応させ、ステップ（６）で得られた1,3,2′,6′,3′′-５-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを添加し、０〜５０℃で０．５〜５時間反応させ、塩酸を添加した後、１〜４時間反応を継続させ、1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを得るステップ；
(8）1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを合成するステップであって、エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ（7）で得られた産物及びヒドラジンヒドラートを添加し、80〜110℃で0.5〜2時間反応させ、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得るステップ；および
(9) 1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを合成するステップであって、酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（８）で得られた産物及び酸化白金を添加し、水素を導入し、式（II）で表される1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB、即ちアルベカシンを得るステップ。
【請求項２】
前記ステップ（１）において、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダ及びカナマイシンBのモル比が５〜１０：５〜８：１であり、水とイソプロパノールとの体積比が０．２〜１：１であり、反応温度が２０〜３０℃であり、反応時間が４〜６時間である、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記ステップ（２）において、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ（１）で得られた産物のモル比が0.0５〜0.5：0.５〜5：１であり、反応温度が２０〜40℃であり、反応時間が8〜16時間である、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
前記ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）で得られた産物のモル比が１〜４：２〜８：１〜５：１であり、反応温度が１００〜１40℃であり、反応時間が１．５〜５時間である、請求項１に記載の合成方法。
【請求項５】
前記ステップ（３）において、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）で得られた産物のモル比が１〜２：３〜５：１．５〜３：１である請求項４に記載の合成方法。
【請求項６】
前記ステップ（３）において、反応温度が１１０〜１３0℃であり、反応時間が２〜４時間である、請求項４に記載の合成方法。
【請求項７】
前記ステップ（６）において、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラン及びステップ（４）で得られた産物のモル比が5〜15：0.25〜0.75：１である請求項１に記載の合成方法。
【請求項８】
前記ステップ（７）において、水とステップ（４）で得られた産物とのモル比が１０〜１００：１である請求項１に記載の合成方法。
【請求項９】
前記ステップ（７）において、水とステップ（４）で得られた産物とのモル比が２０〜５０：１である請求項８に記載の合成方法。
【請求項１０】
前記ステップ（７）において、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドのモル比が１〜３：１〜３：１〜３：１である請求項１に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成方法、具体的に言うと、ジベカシン及びアルベカシンの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９４４年にＷａｋｓｍａｎらはストレプトミセス菌がストレプトマイシンを産することを発見した以来、報告された天然と半合成の抗生物質は３０００種を超え、その中に微生物から産された天然のアミノ配糖体抗生物質は２００種に達する。アミノ配糖体抗生物質は、広い抗菌の範囲、徹底の殺菌、ベータラクタム系等の抗生物質との良い協同作用、多くの病原菌に対して後抗生物質効果等の特点を有する。細菌の薬剤抵抗性が現れるので、耳、腎毒性及びベータラクタム系等の抗生物質の広い使用がアミノ配糖体抗生物質の大量の使用に限るけれど、それらは生命を脅かすグラム陰性菌の厳重な感染に対していまなお重要な治療薬物であり、結核病の治療にも必要な薬物である。
【０００３】
多くのアミノ配糖体抗生物質には、アルベカシンが目前に最も素晴らしい、その治療効果はセファメジンや、セフメタゾールや、チエナムや、メチシリンや、エリスロマイシンや、オフロキサシン等の薬物より著しく、且つ薬物耐性株と気道や尿道等の感染及び敗血症が発生することは容易ではない。２００５年２月、世界衛生組織はアルベカシンを２１世紀に極めて重要な抗生物質の一つに取り入れた、更にジベカシンはアルベカシンの合成に重要な中間生成物であり、抗生物質として治療効果もよく素晴らしい。ジベカシンの構造式は式（I）に示す、アルベカシンの構造式は式（II）に示す。
【０００４】
【化１】
2016515589.tif 000002
【０００５】
カナマイシンBは、合成されたジベカシン及びアルベカシンの原料としてカナマイシンAの母液から析出し純化する後で得られるので、その抗菌活性はカナマイシンAの２倍〜４倍になるが、その毒性もカナマイシンAの１倍〜１．５倍になり、そして目前にカナマイシンBが国内で獣用だけとする。国内の多くの企業は、例えば、斉発薬業（国内で最大のカナマイシンの発酵生産基地、遼源本溪製薬株式会社等、カナマイシンBの低い経済利益ので、カナマイシンAの母液を廃液として水処理系統へ排出する。そうすると、水処理の圧力をふえ且つ最大の浪費もする、しかし、それからは国外で色々な化学方法によって高率のや薬剤耐性のや酵素耐性のや薬効範囲が広いや低毒のジベカシン及びアルベカシンを獲得する。
【０００６】
ジベカシン及びアルベカシンは合成プロセスが長く、技術が複雑に、世界で全て独自に合成できる企業が極めて少ない。目前、ジベカシン及びアルベカシンの半合成技術は主に日本の企業に掌握され、国内で多くの大学及び研究機構は２００５から次々と合成技術を開発した、多くのは難しさなどで失敗となって終わる。そのため、国内や国外でアルベカシンの原料が購入しにくくしても、その国際価格もとても高いし、高価と品切れになる現状を引き起こす。目前、我国で輸入品があらなく、国内市場にも販売されない。
【０００７】
したがって、カナマイシンBが原料としてジベカシン及びアルベカシンを合成できるという技術を開発し且つ産業化を遂げる場合に、それは我国のアミノ配糖体抗生物質の研究、開発及び発展ために推進しておく。
【０００８】
目前、現行技術には以下の幾つのジベカシンの合成方法を公開しておきました：
中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａ（公開日：２００９年１１月１１日）は、ジベカシンの合成方法を公開する。
その合成プロセスは、以下に示す：
【０００９】
【化２】
2016515589.tif 000003
【００１０】
【化３】
2016515589.tif 000004
【００１１】
【化４】
2016515589.tif 000005
【００１２】
【化５】
2016515589.tif 000006
【００１３】
【化６】
2016515589.tif 000007
【００１４】
【化７】
2016515589.tif 000008
【００１５】
この特許文献に公開された合成方法は以下の問題を有する：
【００１６】
（１）化学反応ｃには、ヨウ化ナトリウムの用量が多く過ぎる。その加入量は産物の２倍〜１０倍になり、この方面で厳重なヨウ汚染の原因になって環境に圧力を加える。この他、２“水酸基は化学反応によくヨウ素に取って代わって収率の下降を引き起こす。
【００１７】
（２）５つのアミノ基及び２“水酸基のブロック基を脱離するために、液体アンモニア・金属ソーダ還元法を採用する。この方法は-60℃に行う必要であり、且つ大量の金属ソーダも加入する必要としているため、量産には困るばかりでなく、操作にもかなり大危険である。
【００１８】
（３）この方法でジベカシンを合成するに後処理措置はより複雑になり、反応ａ，ｅ，ｆの産物は全てイオン交換樹脂柱を通じて分離する必要であり、反応ｂ，ｃ，ｄの産物も全部に有機溶剤で抽出する必要としているため、コストが高く且つ生産周期が長く、経済効果の面であれ、規模化生産の面であれ、大欠陥をもっている。
【００１９】
中国特許文献CN１０２７８６５６４Ａ（公開日：２０１２年１１月２１日）は、他のジベカシンの合成方法を公開する。
その合成プロセスは、以下に示す：
【００２０】
【化８】
2016515589.tif 000009
【００２１】
【化９】
2016515589.tif 000010
【００２２】
【化１０】
2016515589.tif 000011
【００２３】
その中に、Rは水素原子、アルキル基又は芳香基団を示す；R１はベンゾイル基を示す；R2はベンジルスルホニル基、メチル・スルホニル基を示す；Zはアルキリデン基、アリーレン基、シクロヘキシリデン基を示す。
【００２４】
この特許文献に公開された合成方法は、中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａにヨウ化ナトリウムを大量に使用することを克服し、環境汚染を減らし、保護基を脱離する時に液体アンモニア・金属ソーダの厳しい条件を避けるが、しかし以下の問題を依然として有する：
【００２５】
（１）反応Cに水酸基を選択に保護する時に、反応を影響する要素が多くにある、例えば、原料と試剤の水含量、加入されたベンゾイルクロライドの量及び滴し入れる速度、反応時間並びに温度等、選択性保護は制御しにくいので大規模な生産すると一定の問題である。
【００２６】
（２）反応Eにピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩を採用する。ピリジンは部分に回収できるが、しかし残余のピリジン及びN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩特殊な刺激臭と強い毒性を有し、後処理には廃水が多く且つ大量のクロロホルムで抽出する必要であり、大規模に生産する時に廃水の排出及び排気の処理には一定の問題である。それは厳重な環境汚染を引き起こし、操作人員の健康に対して危害をもたらす。
【００２７】
（３）この技術ポロセスは比較に長く、分操作が多く、生産周期が比較に長い。
目前、現行技術には以下の幾つのアルベカシンの合成方法を公開しておきました：
中国特許文献CN１０１５７５３５４Ａ（公開日：２００９年１１月１１日）は、アルベカシンの合成方法を公開する。その合成プロセスは、以下に示す：
【００２８】
【化１１】
2016515589.tif 000012
【００２９】
【化１２】
2016515589.tif 000013
【００３０】
この特許文献に公開された合成方法は以下の問題を有する：
【００３１】
（１）反応ｇにジ−t-ブチルジカーボネートの加入量は制御しにくく且つ一位のアミノ基の活性は他のアミノ基に比べて違ってはないため、産物７の低収率及び大量の結構が近い不純物をよくもたらす。
【００３２】
（２）反応iに選択して使用されたトリフルオロ酢酸は一方でコストが高く、他方で強い揮発性と腐蝕性をもっているため、生産設備と操作人員に対して大きい危害性を有する。
【００３３】
他に、中国特許文献CN１０２７８６５６４Ａ（公開日：２０１２年１１月２１日）は、アルベカシンの合成方法も公開する。その合成プロセスは、以下に示す：
【００３４】
【化１３】
2016515589.tif 000014
【００３５】
【化１４】
2016515589.tif 000015
【００３６】
この方法は中国特許文献CN１０１５７５３５４にBoc2Oの採用によって４つのアミノ基を選択性に保護する条件が制御しにくいとトリフルオロ酢酸を使用するという問題を克服するが、しかしながら以下の問題もある：
【００３７】
（１）反応IにPHBA,NOP,DCCと一斉に反応液に加入するのは１位のアミノ基により３位のアミノ基にアシル化を容易にさせ、産物の結構が似っている且つ分離が容易ではない不純物は多く過ぎてなり、更にこの反応に水の加入はアシル化を抑えて不完全な反応を引き起こす。
【００３８】
（２）反応IにTHFは溶剤として一方でコストが比較に高く、他の方でアシル化の活性が高くてはないため、加入された活性のエステルの量を多くにさせ、多くの位置でアシル化された大量の不純物を生成し、産物の分離及び純化に困難をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
本発明の目的は操作の簡単、収率の高い、生産コストの低い且つ環境友好のジベカシン及びアルベカシンの合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明が提供されたジベカシン及びアルベカシンの合成方法は以下のステップを含む：
【００４１】
(1)1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBの合成
カナマイシンを水に溶かし、イソプロパノール、ジ-t-ブチルジカーボネート及び炭酸ソーダを加入し、0〜60℃に１〜２４時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを得る。
【００４２】
(2)1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBの合成
トルエンスルホン酸を活性剤とし、N、Nージメチルホルムアミドを溶剤とし、ステップ１に得られた産物及び１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを加入し、0〜60℃に１〜２４時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを得る；
【００４３】
(3)1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
メチルベンゼンを溶剤とし、ステップ（２）に得られた産物、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを加入し、６０〜１５０℃に１〜７時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る；
【００４４】
（４）3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
メタノールを溶剤とし、ステップ（３）に得られた産物及び塩酸を加入し、０〜６０℃に１〜７時間で反応し、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る；
【００４５】
（5）3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（４）に得られた産物並びに活性剤とする酸化白金を加入し、水素を導入して水素化し、１０〜４０℃に２〜４８時間で反応し、式（I）に示された3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを得って即ちジベカシンである。
【００４６】
【化１５】
2016515589.tif 000016
【００４７】
(6)1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
アセトニトリルを溶剤とし、ステップ（４）に得られた産物、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランを加入し、８０〜１００℃に２〜２４時間で反応し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る；
【００４８】
(7)1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBの合成
（i）１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドの合成
アセトンを溶剤とし、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを加入し、０〜４０℃に０．５〜２時間で反応し、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを得る；
【００４９】
（ii）アセトンを溶剤とし、ステップ（６）に得られた産物及び水、０〜４０℃に０．５〜２時間で反応し、ステップ（６）に得られた1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBを加入し、０〜５０℃に０．５〜５時間で反応し、塩酸を添加する後１〜４時間で反応して続き、1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを得る；
【００５０】
（8）1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBの合成
エチルアルコール及び水を溶剤とし、ステップ（7）に得られた産物及びヒドラジンヒドラートを加入し、80〜110℃に0.5〜2時間で反応し、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを得る；
【００５１】
(9)1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBの合成
酢酸及び水を溶剤とし、ステップ（８）に得られた産物及び酸化白金を加入し、水素を導入し、式（II）に示された1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンBを得って即ちアルベカシンである。
【００５２】
前記のステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が５〜１０：５〜８：１である。水とイソプロパノールの体積比が０．２〜１：１である。反応温度は優先に２０〜３０℃を選定する。反応時間は優先に４〜６時間を選定する。
【００５３】
前記のステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及びステップ１に得られた産物のモル比が0.0５〜0.5：0.５〜5：１である。反応温度は優先に２０〜40℃を選択する。反応時間は優先に8〜16時間を選定する。
【００５４】
前記のステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びステップ（２）に得られた産物のモル比が１〜４：２〜８：１〜５：１であり、優先に1〜2:3〜5:1.5〜3:1を選定する。反応温度は優先に１００〜１40℃を選択し、特別に１１０〜１３０℃を優先にする。反応時間は優先に8〜16時間を選定し、特別に２〜４時間を優先にする。
【００５５】
前記のステップ（６）には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランとステップ（４）に得られた産物のモル比が5〜15：0.25〜0.75：１である。
【００５６】
前記のステップ（７）には、水とステップ（４）に得られた産物のモル比が１０〜１００：１であり、優先に２０〜５０：１を選定する。γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミドとN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドのモル比が１〜３：１〜３：１〜３：１である。
本発明の合成ポロセスは以下に示している：
【００５７】
【化１６】
2016515589.tif 000017
【００５８】
【化１７】
2016515589.tif 000018
【００５９】
【化１８】
2016515589.tif 000019
【００６０】
【化１９】
2016515589.tif 000020
【００６１】
【化２０】
2016515589.tif 000021
【００６２】
【化２１】
2016515589.tif 000022
【００６３】
【化２２】
2016515589.tif 000023
【００６４】
【化２３】
2016515589.tif 000024
【００６５】
【化２４】
2016515589.tif 000025
【００６６】
本発明は従来の技術に比べて以下の有益な効果をもっている：
（１）3′,4′位の水酸基を脱離するのは、3′,4′,2′′位の水酸基を選択性に保護する必要であらないく、中国特許文献に水酸基を選択性に保護することが制御しにくい問題を避けて工業生産に有利である。
【００６７】
（２）3′,4′位の水酸基を脱離するのは、ダブルボンドがワンステップばかりで形成でき、水酸基を保護しておく後ヨウ化反応を行って消除し、或いは先ずエポキシ構造を形成する後ダブルボンドを消除する必要ではない。中国特許文献CN101575354Aにヨウ化ナトリウム及び亜鉛末を大量に使用することを避け、環境汚染を減らす。中国特許文献CN102786564Aに比べて、エポキシ構造を形成する時に刺激のN-ブチル・カリウム・キサントゲン酸塩及びピリジン、ベンジルスルホニル塩素等の有毒物質を使用することを避け、環境友好を表している
【００６８】
（３）反応ステップは少なく、ポロセスは簡単である。3′,4′位の水酸基の脱離は、ダブルボンドがワンステップばかりで形成できる。中国特許文献CN101575354Aに比べて、後処理は３ステップ反応に有機溶剤で抽出する必要ではなく、ワンステップばかりに水で抽出し、ポロセスを簡単化する。中国特許文献CN10278656Aに比べて、ダブルボンドを形成する時に３ステップ反応を短縮し、実験操作を大いに簡単化し、生産周期を縮める。
【００６９】
（４）中国特許文献CN101575354Aに比べて、一位にアミノアシル化をする時に先ず１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを形成し、次にアシル化を行って３位にアシル化反応を容易に発生することを避け、後続の製品の分離純化の難しさを減らす。アシル化をする前に先ず反応液の水を取り除けて水が反応を抑えることを避け、反応の活性を増える。
【００７０】
（５）反応Gに、アセトンを反応溶剤とするのは、中国特許文献CN10278656Aに比べて一方で生産コストを減らし、他の方でアシル化の活性を増え、活性エステルの用量を増加し、工業生産に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
具体な実施方式
【００７２】
実施例１
（１）９．６６ｇ（２０ｍｍｏｌ）のカナマイシンB及び１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）無水炭酸ナトリウムを測って取り、それらを水に溶かし、更にイソプロパノール（５０ｍｍｏｌ）を添加し、次にジ-t-ブチルジカーボネート26.2 g（120 mmol）を水に溶かす後、30℃に６時間で反応し、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.3 g）を手に入れ、収率は９３％である。
【００７３】
（２）18.3 g（18.6 mmol）の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB及び0.64 g（3.7 mmol）の無水トルエンスルホン酸を測って取り、それらを100 mLのN、Nージメチルホルムアミドに溶かし、7.7 mL（55.8 mmol）の１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンを添加する後、４０℃に１２時間で反応し、反応が停止すると反応液を１Lの水に注入して分散処理をし、濾過する後濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１８．２ｇ）を手に入れ、収率は９２％である。
【００７４】
（３）１８．２ｇの1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBを量って取り、それを200 mLのメチルベンゼンに溶かし、11.4 g（25.6 mmol）の2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、17.9 g（68.4 mmol）のトリフェニルホスフィン及び2.9 g（42.8 mmol）のイミダゾールを添加し、１２０℃に４時間で反応する後、反応液を水で三回に洗い、メチルベンゼンを脱離して100 mLのメタノールを添加し、１Lの水に注入して分散処理をし、濾過して濾過物を集め、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．９ｇ）を手に入れ、収率は４５％である。
【００７５】
（４）７．９ｇの1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．９ｇ）を量って取り、それを100 mLのメタノールに溶かし、40 mLの濃塩酸を添加し、３０℃に４時間で反応する後200 mLの水を注入してPH値を６〜７までNaOH水溶液で調節し、次に弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．１ｇ）を手に入れ、収率は９０％である。
【００７６】
（５）3.1gの3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、32 mLの酢酸を8 mLの水に溶解し、0.16 gの酸化白金を添加して室温と標準の気圧で２４時間で水素を注入して反応する後、濾過して瀘液を濃縮し、アンモニア水でPH値を６〜７まで調節し、水を注入し、次に弱酸性のカチオン交換樹脂(CD-180型)で分離して純化し、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（3.0 g）を手に入れ、収率は９６％である。
【００７７】
（６）2.24 g（5 mmol）の3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを量って取り、30 mLのアセトニトリルに攪拌し、8.5 mL（40 mmol）のヘキサメチルジシラザンを注入し、次に0.25 mL（2 mmol）のトリメチルクロロシランを添加し、90℃に１６時間で回流反応する後、静かに放置して分離して両層になり、上層の液を回収して利用し、下層の黄色の濃密な液体を回転して乾燥し、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．０ｇ）を手に入れ、収率は７３％である。
【００７８】
(7) （i）1.27 g（5.11 mmol）のγ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、0.92 g（5.62 mmol）のN-ヒドロキシフタルイミド及び1.16 g（5.62 mmol）N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドを量って取り、40 mLのアセトンで溶け、30℃に１時間で反応し、１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドを手に入れる。
（ii）4.0 g（3.65 mmol）の1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを測っ取り、40 mLのアセトンで溶け、2.0 mLの水（110 mmol）を注入し、10℃に０．５時間で反応する後、回転して溶剤を取り除け、40 mLのアセトンで溶け、前記の１−フタルイミジン-３-ヒドロキシブチリルーO―フタルイミドに添加し、30℃に３時間で反応して濾過し、80 mL 6Nの塩酸を瀘液に注入し、２時間で反応して続き、回転して溶剤を取り除け、粗品とし1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを手に入れる。
【００７９】
（8）ステップ（７）に得られた1-N-（L-4-フタルイミジン-2-ヒドロキシブチリル）-3′,4′-ジデオキシ-3′-アルケン-カナマイシンBを60 mLのエチルアルコール及び60 mLの水に溶かしアンモニア水でPh値を７〜８まで調節し、30 mLの４０％のヒドラジンヒドラートを注入し、80℃に回流して１時間で反応し、反応液を冷却する後、６Nの塩酸でPh値を６〜７まで調節して濾過し、瀘液を弱酸性のカチオン交換樹脂（HD-2型)で分離して純化し、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを手に入れ、収率は４１％である。
【００８０】
（９）ステップ（８）に得られた1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBを１2 mLの酢酸を３mLの水に溶解し、０．０４ gの酸化白金を添加し、室温と標準の気圧で２４時間で水素を注入して反応する後、回転して溶剤を取り除け、アンモニア水でPh値を６〜７まで調節し、弱酸性のカチオン交換樹脂（HD-2型)で分離して純化し、0.81 gのアルベカシンを手に入れ、収率は９８％である。
【００８１】
実施例2
ステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が５：５：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは２１．８ｇ、炭酸ソーダは１０．６ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.3 g）を手に入れ、収率は８２％である。
【００８２】
実施例3
ステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が１０：５：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは４３．６ｇ、炭酸ソーダは１０．６ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.５ g）を手に入れ、収率は９４％である。
【００８３】
実施例4
ステップ（１）には、ジ-t-ブチルジカーボネート、炭酸ソーダとカナマイシンBのモル比が6：8：１であり（即ち、ジ-t-ブチルジカーボネートは２６．２ｇ、炭酸ソーダは１７ｇ、カナマイシンBは９．６６ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（18.0 g）を手に入れ、収率は９１％である。
【００８４】
実施例5
ステップ（１）には、イソプロパノールの加入量は１００mLであり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（1４．２ g）を手に入れ、収率は７２％である。
【００８５】
実施例6
ステップ（１）には、イソプロパノールの加入量は250 mLであり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（1２．４ g）を手に入れ、収率は７２％である。
【００８６】
実施例7
ステップ（１）には、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（７．６８g）を手に入れ、収率は３９％である。
【００８７】
実施例8
ステップ（１）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１６．５g）を手に入れ、収率は８４％である。
【００８８】
実施例9
ステップ（１）には、反応周期は１時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１２．２g）を手に入れ、収率は６２％である。
【００８９】
実施例10
ステップ（１）には、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１７．３g）を手に入れ、収率は８８％である。
【００９０】
実施例11
ステップ（１）には、反応温度は0℃であり、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンB（１５．０g）を手に入れ、収率は７６％である。
【００９１】
実施例12
ステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.0５：0.５：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０．１６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは１．３ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１２．５ｇ）を手に入れ、収率は６３％である。
【００９２】
実施例13
ステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.５：5：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０．１６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは１．３ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．１ｇ）を手に入れ、収率は８６％である。
【００９３】
実施例14
ステップ（２）には、トルエンスルホン酸、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサン及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBのモル比が0.5：3：１であり（即ち、トルエンスルホン酸は０１．６ｇ、１，１−ジメトキシ・シクロヘキサンは７．７ｍｌ，1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-カナマイシンBは１８．３ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１６．７ｇ）を手に入れ、収率は８４％である。
【００９４】
実施例15
ステップ（2）には、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（５．２ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。
【００９５】
実施例16
ステップ（2）には、反応温度は20℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１６．７ｇ）を手に入れ、収率は８４％である。
【００９６】
実施例17
ステップ（2）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．５ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。
【００９７】
実施例18
ステップ（2）には、反応周期は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．６ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。
【００９８】
実施例19
ステップ（2）には、反応周期は８時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．９ｇ）を手に入れ、収率は９０％である。
【００９９】
実施例20
ステップ（2）には、反応周期は16時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１８．０ｇ）を手に入れ、収率は９１％である。
【０１００】
実施例21
ステップ（2）には、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１７．４ｇ）を手に入れ、収率は８８％である。
【０１０１】
実施例22
ステップ（2）には、反応温度は０℃であり、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（８．５ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。  
【０１０２】
実施例23
ステップ（2）には、温度は６０℃であり、反応周期は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１４．１ｇ）を手に入れ、収率は７１％である。
【０１０３】
実施例24
ステップ（2）には、温度は６０℃であり、反応周期は4時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンB（１１．９ｇ）を手に入れ、収率は６０％である。
【０１０４】
実施例25
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１：２：１：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは７．６ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは１．２ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．６ｇ）を手に入れ、収率は１５％である。
【０１０５】
実施例26
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１：8：5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは７．６ｇ、トリフェニルホスフィンは３５．８ｇ、イミダゾールは５．８ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．３ｇ）を手に入れ、収率は１９％である。
【０１０６】
実施例27
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が4：２：2：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは３０．４ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは２．３ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．０ｇ）を手に入れ、収率は１７％である。
【０１０７】
実施例28
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：3：1.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは１３．４ｇ、イミダゾールは１．７ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．２ｇ）を手に入れ、収率は３５％である。
【０１０８】
実施例29
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：3：5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは２２．４ｇ、イミダゾールは３．５ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．３ｇ）を手に入れ、収率は３６％である。
【０１０９】
実施例30
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が2：4：2.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１５．２ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．９ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．５ｇ）を手に入れ、収率は３７％である。
【０１１０】
実施例31
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１．３：４：1２：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは９．９ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．３ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を手に入れ、収率は３９％である。
【０１１１】
実施例32
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が１．７：４：２：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１２．９ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは２．３ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を手に入れ、収率は３９％である。
【０１１２】
実施例33
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：4：１：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは１．２ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．０ｇ）を手に入れ、収率は４０％である。
【０１１３】
実施例34
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：４：３：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは１７．９ｇ、イミダゾールは３．５ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．６ｇ）を手に入れ、収率は４３％である。
【０１１４】
実施例35
ステップ（３）には、2,4,5-トリヨウ素イミダゾール、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBのモル比が1.5：２：2.5：１であり（即ち、2,4,5-トリヨウ素イミダゾールは１１．４ｇ、トリフェニルホスフィンは９．０ｇ、イミダゾールは２．９ｇ及び1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-カナマイシンBは１８．２ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（７．６ｇ）を手に入れ、収率は３１％である。
【０１１５】
実施例36
ステップ（3）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．９ｇ）を手に入れ、収率は１１％である。
【０１１６】
実施例37
ステップ（3）には、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．８ｇ）を手に入れ、収率は２７％である。
【０１１７】
実施例38
ステップ（3）には、反応温度は110℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．５ｇ）を手に入れ、収率は３７％である。
【０１１８】
実施例39
ステップ（3）には、反応温度は130℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．９ｇ）を手に入れ、収率は３９％である。
【０１１９】
実施例40
ステップ（3）には、反応温度は140℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．９ｇ）を手に入れ、収率は２８％である。
【０１２０】
実施例41
ステップ（3）には、反応温度は150℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．２ｇ）を手に入れ、収率は１８％である。
【０１２１】
実施例42
ステップ（3）には、反応周期は1時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．２ｇ）を手に入れ、収率は１８％である。
【０１２２】
実施例43
ステップ（3）には、反応周期は1.5時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．４ｇ）を手に入れ、収率は２５％である。
【０１２３】
実施例44
ステップ（3）には、反応周期は2時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を手に入れ、収率は３３％である。
【０１２４】
実施例45
ステップ（3）には、反応周期は5時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（６．３ｇ）を手に入れ、収率は３６％である。
【０１２５】
実施例46
ステップ（3）には、反応周期は7時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．６ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。
【０１２６】
実施例47
ステップ（3）には、反応温度は150℃であり、反応周期は１．５時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を手に入れ、収率は３３％である。
【０１２７】
実施例48
ステップ（3）には、反応温度は100℃であり、反応周期は７時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- tert-ブトキシカルボニル基-4″,6″-O-シクロヘキシリデン-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（５．８ｇ）を手に入れ、収率は２９％である。
【０１２８】
実施例49
ステップ（4）には、反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．８g）を手に入れ、収率は５２％である。
【０１２９】
実施例50
ステップ（4）には、反応温度は60℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．０g）を手に入れ、収率は５８％である。
【０１３０】
実施例51
ステップ（4）には、反応周期は１時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．２g）を手に入れ、収率は６３％である。
【０１３１】
実施例52
ステップ（4）には、反応周期は7時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（２．７g）を手に入れ、収率は７９％である。
【０１３２】
実施例53
ステップ（5）には、反応温度は10℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（２．３g）を手に入れ、収率は７５％である。
【０１３３】
実施例54
ステップ（5）には、反応周期は2時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（０．７g）を手に入れ、収率は２２％である。
【０１３４】
実施例55
ステップ（5）には、反応周期は48時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、3′,4′-ジ脱酸素-カナマイシンB（３．０g）を手に入れ、収率は９６％である。
【０１３５】
実施例56
ステップ（6）には、反応温度は80℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．８ｇ）を手に入れ、収率は６９％である。
【０１３６】
実施例57
ステップ（6）には、反応温度は100℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．９ｇ）を手に入れ、収率は７１％である。
【０１３７】
実施例58
ステップ（6）には、反応周期は4時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（１．４ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。
【０１３８】
実施例59
ステップ（6）には、反応周期は8時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．６ｇ）を手に入れ、収率は６６％である。
【０１３９】
実施例60
ステップ（6）には、反応周期は24時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．９ｇ）を手に入れ、収率は７１％である。
【０１４０】
実施例61
ステップ（6）には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が5：0.25：１であり（即ち、ヘキサメチルジシラザンは５．３ｍｌ、トリメチルクロロシランは０．１６ｍｌ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは２．２４ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（３．１ｇ）を手に入れ、収率は５６％である。
【０１４１】
実施例62
ステップ（6）には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシランと3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が15：0.75：１であり（即ち、ヘキサメチルジシラザンは１５．９ｍｌ、トリメチルクロロシランは０．４７ｍｌ、3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは２．２４ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（４．０ｇ）を手に入れ、収率は７３％である。
【０１４２】
実施例63
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が１０：１であり（水は０．７ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６ｇ）を手に入れ、収率は１６％である。
【０１４３】
実施例64
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が20：１であり（水は１．３ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６６ｇ）を手に入れ、収率は３３％である。
【０１４４】
実施例65
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が50：１であり（水は３．３ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６８ｇ）を手に入れ、収率は３４％である。
【０１４５】
実施例66
ステップ（6）には、水と1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が100：１であり（水は６．７ｍｌ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．５８ｇ）を手に入れ、収率は２９％である。
【０１４６】
実施例67
ステップ（7）には、水を注入する後反応温度は0℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６８ｇ）を手に入れ、収率は３４％である。
【０１４７】
実施例68
ステップ（7）には、水を注入する後反応温度は40℃であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．５２ｇ）を手に入れ、収率は２６％である。
【０１４８】
実施例69
ステップ（7）には、水を注入する後反応周期は２時間であり、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．６４ｇ）を手に入れ、収率は３２％である。
【０１４９】
実施例70
ステップ（7）には、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が１：１：１：１であり（γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は０．９１ｇ、N-ヒドロキシフタルイミドは０．６ｇ、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは０．７５ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．４６ｇ）を手に入れ、収率は２３％である。
【０１５０】
実施例71
ステップ（7）には、γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸、N-ヒドロキシフタルイミド、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドと1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBのモル比が３：３：３：１であり（γ-フタルイミジン-α-ヒドロキシブチル酸は２．７ｇ、N-ヒドロキシフタルイミドは１．８ｇ、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドは２．２ｇ、1,3,2′,6′,3′′-五-N- トリメチルシリル基-2″,４″,6″-三-O-トリメチルシリル基-3′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンBは４．０ｇ）、他のステップは実施例１と同じであり、1-N-（L-4-アミノ基-2-ヒドロキシブチリル）-３′,4′-ジ脱酸素-3′,4′-ジ脱水素-カナマイシンB（０．２８ｇ）を手に入れ、収率は１４％である。
【国際調査報告】
2016515589.tif 000027
2016515589.tif 000028
2016515589.tif 000029
2016515589.tif 000030
2016515589.tif 000031
2016515589.tif 000032