(57)【要約】本発明は、筋肉内投与のためのフルベストラントの新規な製剤に関する。そのようなフルベストラント製剤を調製するための方法もまた、提供される。本発明は、癌などのような、抗エストロゲン療法に応答性であるまたは応答性であると考えられる疾患または状態の処置におけるフルベストラント製剤の使用にさらに関する。フルベストラントは、競合的な方式でＥＲに結合するＥＲアンタゴニストであり、ヒト乳癌細胞におけるＥＲタンパク質をダウンレギュレートし、エストロゲン刺激性の腫瘍成長の阻害に至る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）フルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）安息香酸、
（ｉｉｉ）１つまたはそれを超えるアルコール、および
（ｉｖ）１つまたはそれを超える植物油
を含む医薬製剤。
【請求項２】
前記植物油が、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ダイズ油、オリーブ油、またはその混合物の１つまたはそれを超えるものから選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、またはエタノールおよびベンジルアルコールの混合物の１つまたはそれを超えるものから選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
（ｉ）２〜１０％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）１〜１５％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜４０％  ｗ／ｖの１つまたはそれを超えるアルコール、および
（ｉｖ）少なくとも５５％  ｗ／ｖのヒマシ油
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）２〜８％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜２０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）２〜２０％  ｗ／ｖのエタノール、および
（ｉｖ）少なくとも５５％  ｗ／ｖのヒマシ油
を含む、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）４％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）１０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）１０％  ｗ／ｖのエタノール、および
（ｉｖ）５５〜７０％  ｗ／ｖのヒマシ油
を含む、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）２〜８％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜２０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）２〜２０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）５５〜７０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）２〜１２％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）４％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）１０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）１０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）５５〜７０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）２〜１２％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬製剤の筋肉内注射のような処置を必要とするヒトへの投与によってホルモン受容体陽性腫瘍を処置するための方法であって、少なくとも２．５ｎｇ／ｍｌの治療的に有意な血漿フルベストラント濃度が、注射後少なくとも２週間の間達成される方法。
【請求項１０】
前記血漿フルベストラント濃度が、注射後少なくとも４週間の間達成される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋肉内投与のためのフルベストラントの新規な製剤に関する。そのようなフルベストラント製剤を調製するための方法もまた、提供される。本発明は、癌などのような、抗エストロゲン療法に応答性であるまたは応答性であると考えられる疾患または状態の処置におけるフルベストラント製剤の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
フルベストラント（７−アルファ−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５−（１０）−トリエン−３，１７−ベータ−ジオール）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）ダウンレギュレーターという用語によって記載される新たなクラスの抗エストロゲンである。分子構造は、式（Ｉ）によって示される。
【化１】
2016529308.tif 000003
【０００３】
フルベストラントは、競合的な方式でＥＲに結合するＥＲアンタゴニストであり、ヒト乳癌細胞におけるＥＲタンパク質をダウンレギュレートし、エストロゲン刺激性の腫瘍成長の阻害に至る。市販で入手可能なＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）は、長時間作用型の注射薬（複数可）として、一本の５ｍｌのあらかじめ充填された注射器で提供される、滅菌油性溶液中２５０ｍｇ（５０ｍｇ／ｍｌ）フルベストラントの筋肉内注射薬であり、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の処置に必要とされる。推奨される投薬量は、５００ｍｇであり、１、１５、２９日目およびその後毎月１回、２本の５ｍｌ注射薬として、それぞれの臀部に１本、ゆっくりと臀部の中に筋肉内に投与される。５００ｍｇ用量、その後、２週間後の第２の用量の筋肉内注射に際して、１か月で安定した状態に達するのを可能にする。明らかに、製剤は、デポーを筋肉内に形成し、投薬レジメンを満たすように、長期にわたって薬剤を放出させる。
【０００４】
フルベストラント製剤は、筋肉内に投与される。筋肉内製剤は、比較的低い容量しか注射することができないので、高濃度の活性剤を有する必要がある。フルベストラントは、その親油性により、多くの薬学的に許容され得る溶媒において低い溶解度を有し、したがって、適切な濃度で製剤することが困難となる。５０ｍｇフルベストラント、４００ｍｇベンジルアルコール、およびヒマシ油を含む製剤が、米国特許第５１８３８１４号明細書において記載される。しかしながら、この製剤に必要とされる高い割合のアルコールが大規模製造プロセスに望ましくないかもしれないことが国際公開第０１／５１０５６号において述べられる。そのうえ、筋肉内注射のための製剤における高レベルのアルコールは、注射後に対象が経験する痛みを増加させることがよく知られている。
【０００５】
国際公開第０１／５１０５６号は、アルコールおよび安息香酸ベンジルと一緒にヒマシ油を含むフルベストラント製剤をさらに開示する。アルコールおよび非水性エステル溶媒は、フルベストラントの全体的な溶解度を増加させ、投与容量が治療的に許容され得るように、製剤中に利用されるアルコールの容量を減少させることが主張される。安息香酸ベンジルの追加は、少なくとも４５ｍｇ／ｍｌのフルベストラント製剤および６ｍｌまたはそれ未満の全体的な製剤容量を実現するのに不可欠なものとして教示される。
【０００６】
現在の技術において、筋肉内投与のための油性非経口組成物のための不可欠な構成要素として安息香酸ベンジルを開示するいくつかの他の特許がある。
【０００７】
英国特許第１２０７５７１号明細書は、ビヒクルとして安息香酸ベンジル、クロロブタノール、および植物油の混和物を含む、ホルモン投与のための油性注射用組成物を開示する。
【０００８】
英国特許第１５６９２８６号明細書は、筋肉内注射のためのゲスターゲンの油性デポー溶液を開示し、好ましいビヒクルは、ヒマシ油／安息香酸ベンジルを含む。
【０００９】
英国特許第１１２６８９２号明細書は、前立腺の肥大性の状態の処置における筋肉内注射のためのヒマシ油／安息香酸ベンジルを含む油性溶媒中のプロゲステロンの医薬調製物を開示する。
【００１０】
米国特許出願公開第２００９０２２７５５２号明細書は、プロピレングリコール／ポリエチレングリコールを含み、それによって、非水性エステル溶媒を回避する、フルベストラントの代替の製剤を開示する。
【００１１】
新規なフルベストラント製剤を開発する試みにおいて、本発明者らは、驚いたことに、安息香酸の使用が、筋肉内に使用されることとなる、十分に高い濃度を有するフルベストラント製剤をもたらしたことを発見した。これらの新規な製剤は、長期間にわたるフルベストラントの満足な放出をもたらす。驚いたことに、安息香酸は、安息香酸ベンジル（３．９７）と比較して、その低いｌｏｇ  Ｐ（１．８７）にもかかわらず、高度に親油性のフルベストラントの生物学的利用率を促進し、したがって、製剤にとって必須の徐放特性をもたらすことが発見された。安息香酸の他の利点は、安息香酸ベンジルと比較した、取り扱いおよび製造の容易性（自然界において固体であり、アルコールおよび油において容易に可溶性となる）、より低い毒性ポテンシャル、ならびにより少ない代謝物質を含む。発明者らの知るところでは、先行技術のどれも、筋肉内投与のためのフルベストラント製剤における安息香酸の使用を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５１８３８１４号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／５１０５６号
【特許文献３】英国特許第１２０７５７１号明細書
【特許文献４】英国特許第１５６９２８６号明細書
【特許文献５】英国特許第１１２６８９２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９／０２２７５５２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書は、安息香酸を含むフルベストラントの新規な製剤に関する。
【００１４】
一態様では、本明細書は、
（ｉ）フルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）安息香酸、
（ｉｉｉ）１つまたはそれを超えるアルコール、および
（ｉｖ）１つまたはそれを超える植物油
を含む医薬製剤に関する。
【００１５】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）フルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）安息香酸、
（ｉｉｉ）エタノール、
（ｉｖ）ベンジルアルコール、
（ｖ）ヒマシ油、および
（ｖｉ）ゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００１６】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）２〜１０％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）１〜１５％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜４０％  ｗ／ｖの１つまたはそれを超えるアルコール、および
（ｉｖ）少なくとも５５％  ｗ／ｖのヒマシ油
を含む医薬製剤に関する。
【００１７】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）４％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）１０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）１０％  ｗ／ｖのエタノール、および
（ｖ）５５〜７０％  ｗ／ｖのヒマシ油
を含む医薬製剤に関する。
【００１８】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）２〜１０％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）１〜１５％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜２０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）２〜２０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）少なくとも４０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）少なくとも１％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００１９】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）２〜８％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜２０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）２〜２０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）５５〜７０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）２〜１２％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００２０】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）６％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）１０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）１０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）６０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）９％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００２１】
さらに別の態様では、本明細書の製剤は、ホルモン受容体陽性腫瘍の処置のための方法に関する。
【００２２】
本明細書の製剤は、腸管外に（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｙ）、たとえば筋肉内に投与される。
【００２３】
さらに別の態様では、本明細書は、現在売られているフルベストラント製剤ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）に生物学的同等性のフルベストラントの医薬製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、オスウィスターラットにおける単一用量投与後のフルベストラントの様々な製剤の時間−濃度プロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書は、安息香酸を含むフルベストラントの新規な製剤に関する。製剤は、安息香酸ベンジルが実質的にない。
【００２６】
一態様では、本明細書は、
（ｉ）フルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）安息香酸、
（ｉｉｉ）１つまたはそれを超えるアルコール、および
（ｉｖ）１つまたはそれを超える植物油
を含む医薬製剤に関する。
【００２７】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）フルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）安息香酸、
（ｉｉｉ）エタノール、
（ｉｖ）ベンジルアルコール、
（ｖ）ヒマシ油、および
（ｖｉ）ゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、用語「医薬製剤」は、ヒトへの投与にふさわしい形態をしたフルベストラントの調製物を指し、医薬製剤は、筋肉内投与に適しており、治療的に有意なレベルの血漿フルベストラント濃度に到達する。
【００２９】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）２〜８％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜２０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）２〜２０％  ｗ／ｖのエタノール、および
（ｖ）少なくとも５５％  ｗ／ｖのヒマシ油
を含む医薬製剤に関する。
【００３０】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）２〜１０％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）１〜１５％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）２〜２０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）２〜２０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）少なくとも４０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）少なくとも１％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００３１】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）６％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）１０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）１０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）６０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）９％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００３２】
別の態様では、本明細書は、
（ｉ）５％  ｗ／ｖのフルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）４％  ｗ／ｖの安息香酸、
（ｉｉｉ）１０％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、
（ｉｖ）１０％  ｗ／ｖのエタノール、
（ｖ）５５〜７０％  ｗ／ｖのヒマシ油、および
（ｖｉ）２〜１２％  ｗ／ｖのゴマ油
を含む医薬製剤に関する。
【００３３】
フルベストラントまたはその薬学的に許容され得る塩の濃度は、２〜１０％  ｗ／ｖ、３〜９％  ｗ／ｖ、４〜８％  ｗ／ｖ、４〜７％  ｗ／ｖ、４〜６％  ｗ／ｖ、たとえば５％  ｗ／ｖである。
【００３４】
安息香酸の濃度は、１〜１５％  ｗ／ｖ、２〜１４％  ｗ／ｖ、３〜１３％  ｗ／ｖ、４〜１２％  ｗ／ｖ、４〜１０％  ｗ／ｖ、たとえば４〜８％  ｗ／ｖ、たとえば６％  ｗ／ｖまたは５％  ｗ／ｖまたは４％  ｗ／ｖである。
【００３５】
本明細書において使用される場合、用語「アルコール」は、エタノール、ベンジルアルコール、またはエタノールおよびベンジルアルコールの混合物などのような、非経口投与のための任意の薬学的に許容され得るアルコールを含む。本明細書において用いられるアルコールの範囲は、２〜３５％  ｗ／ｖ、２〜２０％  ｗ／ｖ、４〜２０％  ｗ／ｖ、５〜２０％  ｗ／ｖ、６〜２０％  ｗ／ｖ、７〜２０％  ｗ／ｖ、８〜２０％  ｗ／ｖ、１０〜２０％  ｗ／ｖであり、たとえば、アルコールの範囲は、１０〜３０％  ｗ／ｖ、１０〜２５％  ｗ／ｖ、１０〜２０％  ｗ／ｖ、または１０％  ｗ／ｖエタノールおよび１０％  ｗ／ｖベンジルアルコールの混合物であってもよい。
【００３６】
本明細書において使用される場合、用語「植物油」は、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ダイズ油、オリーブ油、またはその混合物、たとえば、ヒマシ油およびゴマ油の混合物などのような、非経口投与のための任意の薬学的に許容され得る植物油を含む。本明細書において用いられる植物油の範囲は、１〜８０％  ｗ／ｖ、５〜７５％  ｗ／ｖであり、たとえば、ヒマシ油は、少なくとも４０％  ｗ／ｖ、４５％  ｗ／ｖ、または５０％  ｗ／ｖであり、ゴマ油は、少なくとも１％  ｗ／ｖ、２％  ｗ／ｖ、３％  ｗ／ｖ、４％  ｗ／ｖ、５％  ｗ／ｖ、６％  ｗ／ｖ、またはその容量を構成するのに十分な量、たとえば少なくとも５５％  ｗ／ｖのヒマシ油および少なくとも７％  ｗ／ｖのゴマ油の混合物または５５〜７０％  ｗ／ｖのヒマシ油および２〜１２％  ｗ／ｖのゴマ油の混合物である。
【００３７】
本明細書は、安息香酸の使用に限定されない。フルベストラントの溶解度を改善するのを支援してもよい他の薬剤は、グリセリン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ＰＥＧ、ＰＥＧ−４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０、クロダモル（ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＧＴＣＣ、キャプテックス（ｃａｐｔｅｘ）、中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｙｃｅｒｉｄｅ）、またはその混合物を含んでいてもよい。
【００３８】
別の態様では、本明細書の製剤は、任意選択で、適合性の酸化防止剤を含んでいてもよい。ふさわしい非限定的な酸化防止剤は、限定を伴うことなく、リポ酸およびジヒドロリポ酸などのようなその構造的アナログ、メチオニンおよび他の硫黄含有アミノ酸、アセトン硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ならびにホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを含む。
【００３９】
さらに別の態様では、本明細書の製剤は、ホルモン受容体陽性腫瘍の処置のための方法に関する。
【００４０】
本明細書の製剤は、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の処置に有用である。
【００４１】
本明細書の製剤は、２本の５ｍｌ注射薬として、それぞれの臀部に１本、腸管外に、たとえば筋肉内に投与される。
【００４２】
主治医は、分割用量として筋肉内注射薬を投与することを望むかもしれないことが理解されるであろう、すなわち、５ｍｌの製剤は、２．５ｍｌの２つの別々の注射薬で連続して投与され、これは、本明細書のさらなる特徴となる。
【００４３】
本明細書のフルベストラント製剤の調製のプロセスは、任意の従来のふさわしいプロセスであってもよい。
【００４４】
さらに別の態様では、本明細書は、現在売られているフルベストラント製剤ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）に生物学的同等性のフルベストラントの医薬製剤に関する。
【００４５】
本発明者らは、本明細書の製剤が、筋肉内注射の後に、長期間にわたるフルベストラントの満足な放出をもたらし得ることを発見した。
【００４６】
本明細書において使用される場合、用語「治療的に有意なレベル」は、少なくとも２．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも８．５ｎｇ／ｍｌ、および１２ｎｇ／ｍｌまでのフルベストラントの血漿濃度が患者において実現されることを意味する。好ましくは、血漿レベルは、１５ｎｇ／ｍｌ未満であるべきである。
【００４７】
本明細書において使用される場合、用語「長期間」は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間のフルベストラントの継続的な放出を指す。たとえば、長期にわたる放出は、３６日間、少なくとも２〜５週間、２．５〜５週間、２．５〜４週間、３〜４週間、３．５〜４週間、または少なくとも約４週間、実現される。
【実施例】
【００４８】
本発明者らは、一連の試験製剤を開発した（表１）。実験の間に、驚いたことに、試験製剤中のふさわしい量の安息香酸の導入が、フルベストラントの可溶化を容易にし、約５０ｍｇ／ｍｌの濃度を実現することを発見した。
【表１】
2016529308.tif 000004
【００４９】
上記の製剤は、エタノールおよびベンジルアルコールと安息香酸を混合する一般的なプロセスによって調製し、フルベストラントをこの溶液に追加し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、調製した溶液を、ヒマシ油と混合し、最終的な重量を、ゴマ油により調節した。溶液は、０．２μｍの多孔性の１つまたは２つのフィルターを使用し、濾過によって滅菌した。
【００５０】
上記で調製したこれらの試験製剤を、溶解度、溶媒移動速度、沈殿動態（薬剤が沈殿するのを予防するまたは薬剤を溶液に保つ傾向）などのような特性に対する個々の賦形剤の効果について理解するために、ふさわしいインビトロ評価にかけた。
【００５１】
油ベースの製剤については、デポーのより高い薬剤収容力が、より長い期間、薬剤の沈殿を予防する傾向があり、より好適な生物学的利用率をもたらすことが仮定される。注射部位からのアルコールの移動速度は、アルコールが製剤中のフルベストラントに対して最も高い溶解度を有するので、初期放出速度に影響を及ぼす。徐放の後半の部分は、溶媒移動後に残された組成物によってコントロールされる。そのため、溶媒移動の間におよび後に残った製剤中の可溶性の薬剤の量を決定することは重要である。よって、デポーの飽和溶解度の変化を記録することは、そのような製剤の放出の特質についてよりよい理解をもたらすのに役立ち得る。
【００５２】
沈殿研究は、下記の重要な情報を提供すると思われるので、ふさわしいインビトロ評価ツールと考えられる。
【００５３】
１．溶媒移動の間におよび後に薬剤を溶液に保つ製剤のキャパシティー。そのため、絶えず変化する媒体の溶解度特性は、吸収の速度および程度に重要な役割を果たし得る。
【００５４】
２．デポー中の可溶性の薬剤の放出作用は、その組成の関数である。溶媒移動の速度および程度は、時間の関数として、残っている製剤の組成を決定づける。この因子もまた、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方に影響を与えると考えられる。
溶解度データ
【００５５】
溶解度研究は、試験製剤中のフルベストラントの溶媒和能力を決定するために行った。任意のふさわしい方法を、溶解度研究を実行するために使用することができる。正確に計量した量のフルベストラントを、安息香酸、エタノール、およびベンジルアルコールの混合物に追加し、透明な溶液が得られるまでボルテックスした（ｖｅｒｔｅｘｅｄ）。容量は、ふさわしい溶媒（ヒマシ油／ゴマ油）により１００％まで補填した。最終的な製剤をボルテックスし、室温で４８時間、振とう機上で保った。溶解度を決定するために、製剤を、５分間、１０，０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を、０．４５μフィルターにより濾過した。２５０ｍｇの濾液を、正確に計量し、２５ｍＬメスフラスコの中に移し、メタノールにより容量まで希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。
【００５６】
ＨＰＬＣ条件：ＨＰＬＣカラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８、１５０×４．６ｍｍ  ３．５μｍ、移動相：水／ＡＣＮ（４００／６００、ｖ／ｖ）、流速：１．５ｍＬ／分（定組成）、注入量：１００μＬ、カラム温度：４０℃、検出器波長：２２５ｎｍ、実行時間：約８分間
【００５７】
溶解度研究結果を、表２に示す。
【表２】
2016529308.tif 000005
【００５８】
沈殿動態：
沈殿動態実験は、重量でリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）４に製剤１の割合で追加し、その後、１週間、往復振とう機上でそれらを撹拌することによって、コントロールされた条件下で行った。サンプルは、油層中に残っているフルベストラントの濃度を測定するために、一定間隔で得た。結果は、表３で得られる。よりコントロールされた条件下で実験を行うために、同様の条件を、５０ＲＰＭのパドルを備えた低容量溶解容器中でまねた。そのうえ、水層は、薬剤の水層への分配を促進するために、３０％  ｗ／ｗヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）から構成された。
【表３−１】
2016529308.tif 000006
【表３−２】
2016529308.tif 000007
【００５９】
以下の製剤の第２のセットを調製し、インビトロおよびインビボ研究にかけた。
【表４−１】
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【表４−２】
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【００６０】
溶解度研究結果を、表５に示す。
【表５】
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【００６１】
油層についての沈殿研究結果を、表６に示す。
【表６−１】
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【表６−２】
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【００６２】
試験製剤を、インビボ研究にかけた。４８匹のラット（ウィスター／オス）を、４つの異なるグループ（それぞれ１２匹のラット）に分配した。参照および試験製剤を、２５ｍｇ／ｋｇの用量で筋肉内に投与した。血液サンプルは、薬物動態学的パラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、Ｔｍａｘ）を分析するために所定の期間に得た。インビボ研究の結果を、表７に示す。
【表７】
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【００６３】
別の態様では、本明細書は、産物が製造され、商業上妥当となるように十分な日付で商業のルートに導入することができるように、長い間にわたって製剤安定性を提供する。一般に、安定性の産物は、指示される条件下で保存された場合に、表示力価の少なくとも８０％、たとえば、指定された期日に表示された力価の少なくとも約９０％を保持するものであり、期日は、一般に、少なくとも１年、たとえば少なくとも約１８か月、たとえば少なくとも約２年、たとえばさらに長い間となる。安定性データを、表８＆９に示す。
【表８】
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【表９】
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【図１】
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【国際調査報告】
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