(57)【要約】本発明は、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害、および状態を処置する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの応用、例えば、生物学的および病的な現象におけるＧＰＣＲの研究；このようなＧＰＣＲにより媒介される細胞内シグナル形質導入経路の研究；ならびにＰＡＲ−２シグナル伝達経路の新規阻害剤の比較評価などに前記化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、変数が本明細書で定義された通りである式Ｉを有する。2016531864.tif 000357
2016531864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１８９】
2016531864.tif 000310
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、
【化１９０】
2016531864.tif 000311
であり、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、
Ｘは、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｊは、ＣＮ；オキソ；Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、前記Ｊは、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの１個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で任意選択でおよび独立して置き換えられているか、
あるいは同じまたは異なる原子上の２個のＪ基は、これらが結合している前記原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、前記３〜６員環は、オキソの１回の出現で任意選択で置換されており、
ｐは、０〜４であり、
Ｒ５は、−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
Ｖは、Ｃ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜６アルキルの３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、またはＣ（Ｏ）で任意選択でおよび独立して置き換えられており、
Ｙは、Ｈ；ＣＮ；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、ＣＮ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ハロまたはＯＲの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、−（Ｖ２）ａ−Ｙ２であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜４脂肪族であり、
Ｙ２は、ハロ；Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、Ｙ２は、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であり、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、前記Ｒ４は、オキソ、ハロ、またはＣ１〜６脂肪族の１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである）。
【請求項２】
Ｊが、ＣＮ；オキソ；Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、前記Ｊが、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜２回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの１個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で任意選択でおよび独立して置き換えられているか、
あるいは、同じまたは異なる原子上の２個のＪ基が、これらが結合している前記原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、前記３〜６員環が、オキソの１回の出現で任意選択で置換されており、
Ｒ５が−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
Ｖが、Ｃ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖが、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜３回の出現で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの２個までのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、またはＣ（Ｏ）で任意選択で置き換えられており、
ＹがＨ、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、Ｙが、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹが、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、
Ｒ４が、ハロ；ＣＮ；Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、前記Ｒ４が、オキソ、ハロ、またはＣ１〜６脂肪族の１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、
ＲがＨまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＮＸ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊが、オキソ、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｊがメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１または２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、
【化１９１】
2016531864.tif 000312
（式中、
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、ＸはＸ１であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−または−ＮＸ−であり、ＸはＸ２であり、
Ｘ１は、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｘ２はＲ５であり、
ＪＡはＣ１〜４アルキルであり、
ＪＢはＣ１〜４アルキルであるか、
またはＪＡおよびＪＢは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、
ＪＣはメチルであり、
ＪＤはメチルである）
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶがＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択でおよび独立して置換されており、
ＹがＨであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、ＹがＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹが、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、前記Ｃ１〜６脂肪族がハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが、
【化１９２】
2016531864.tif 000313
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
【化１９３】
2016531864.tif 000314
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、
【化１９４】
2016531864.tif 000315
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、
【化１９５】
2016531864.tif 000316
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化１９６】
2016531864.tif 000317
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｒ５またはＣ（Ｏ）Ｒ５である、請求項１、１２、１３、および１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶがＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｙが、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニル、トリアゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、またはビシクロ［１．１．１．］ペンタニルであり、Ｙが、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹが、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ｂが０または１である、請求項１０、１１、および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶがＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位が、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、
ＹがＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニルであり、ＹがＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹがオキソ、ＯＣＨ３、またはフェニルであり、
ｂが０または１である、請求項１０、１１、および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が−（Ｖ２）ａ−Ｙ２である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ａが１であり、Ｖ２が−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ａが０である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ２が、ハロ、メチル、フェニル、３〜６員の脂環式、または３〜７員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｙ２が任意選択で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ２が、クロロ、メチル、４−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロフレニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ２が、ハロ、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから選択されるＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されているフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ２が、ハロで任意選択で置換されているフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
ａが０であり、Ｙ２が４−フルオロフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、前記Ｃ１〜４脂肪族が、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）の１〜３回の出現で任意選択で置換されており、前記単環式環がハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）の１〜３回の出現で任意選択で置換されている、請求項１から２５のいずれか一項の請求項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたは任意選択で置換されている単環式環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４の前記単環式環が、任意選択で置換されており、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、モルホリニル、またはチエニルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、メチル、ＣＦ３、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、メチル、ＣＦ３、またはイソプロピルである、請求項１から２９のいずれか一項の請求項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４がＣＦ３である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１がＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３がＨである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩ：
【化１９７】
2016531864.tif 000318
（式中、Ｒ４、Ａ、およびＪＹは請求項１または２で定義された通りである）
で表される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、
【化１９８】
2016531864.tif 000319
であり、
Ｒ４が、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはＣＦ３であり、
ＸがＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５が（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
Ｖが、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｙが、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員のシクロアルキル、イソオキサゾリル、オキセタニル、チエニル、フェニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、またはビシクロ［１．１．１．］ペンタニルであり、Ｙが、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹが、ハロまたはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ｂが、０または１である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ｂが０である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｂが１である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
ＸがＲ５である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、
【化１９９】
2016531864.tif 000320
であり、
Ｒ４が、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはＣＦ３であり、
Ｘが、Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５がＶ−Ｙであり、
Ｖが、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｙが、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員のシクロアルキル、イソオキサゾリル、チエニル、またはフェニルであり、ＹがＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹがハロまたはＣ１〜４アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の構造のいずれか１つで表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化２００】
2016531864.tif 000321
【化２０１】
2016531864.tif 000322
【化２０２】
2016531864.tif 000323
【化２０３】
2016531864.tif 000324
【化２０４】
2016531864.tif 000325
【化２０５】
2016531864.tif 000326
【化２０６】
2016531864.tif 000327
【化２０７】
2016531864.tif 000328
。
【請求項４３】
以下の構造のいずれか１つで表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩
【化２０８】
2016531864.tif 000329
【化２０９】
2016531864.tif 000330
【化２１０】
2016531864.tif 000331
【化２１１】
2016531864.tif 000332
【化２１２】
2016531864.tif 000333
【化２１３】
2016531864.tif 000334
【化２１４】
2016531864.tif 000335
【化２１５】
2016531864.tif 000336
【化２１６】
2016531864.tif 000337
【化２１７】
2016531864.tif 000338
【化２１８】
2016531864.tif 000339
【化２１９】
2016531864.tif 000340
【化２２０】
2016531864.tif 000341
【化２２１】
2016531864.tif 000342
【化２２２】
2016531864.tif 000343
【化２２３】
2016531864.tif 000344
【化２２４】
2016531864.tif 000345
【化２２５】
2016531864.tif 000346
【化２２６】
2016531864.tif 000347
【化２２７】
2016531864.tif 000348
【化２２８】
2016531864.tif 000349
。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記患者においてＰＡＲ−２媒介性疾患を処置する方法。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記患者において炎症または侵害受容（疼痛）を処置する、予防する、または減少させる方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、線維症、歯肉炎、歯周炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、ネザートン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、間質性肺疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、脈管炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、炎症性疼痛、術後の切開疼痛、神経障害性疼痛、骨折疼痛、骨粗鬆症性骨折疼痛、痛風関節痛、がん、食事誘発性肥満、脂肪炎症、または代謝性機能不全を患者において処置する方法。
【請求項４８】
前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎であり、前記脈管炎がウェゲナー肉芽腫症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記線維症が、肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症、腎線維症、腹膜線維症、膵線維症、強皮症、心線維症、皮膚線維症、または腸線維症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記がんがプロテアーゼ駆動性のがんである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、細胞内でＰＡＲ−２のタンパク質分解の活性化を阻害する方法。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、細胞内でＰＡＲ−２活性を阻害する方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２２９】
2016531864.tif 000350
（式中、式（Ｉ）の変数は、それぞれおよび独立して、請求項１から４３のいずれか一項において上に記載されている通りである）を調製する方法であって、
化合物（Ｘ−１）を、化合物（Ｙ−１）と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成すること：
【化２３０】
2016531864.tif 000351
（式中、化合物（Ｘ−１）の変数は化合物（Ｙ−１）と共に、それぞれおよび独立して、請求項１から４３のいずれか一項において式（Ｉ）に対して記載されている通りである）を含む、方法。
【請求項５４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２３１】
2016531864.tif 000352
（式中、Ａは、
【化２３２】
2016531864.tif 000353
であり、Ｚは−ＮＸ−であり、式（Ｉ）の残りの変数は、それぞれおよび独立して、請求項１から４３のいずれか一項において上に記載されている通りである）
を調製する方法であって、
化合物（Ｘ−２）をＸ−Ｌ１と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成すること：
【化２３３】
2016531864.tif 000354
（式中、Ｘ−Ｌ１のＸは、請求項１から４２のいずれか一項において式（Ｉ）に対して記載されている通りであり、Ｘ−Ｌ１のＬ１は、ハロまたは−ＯＨからであり、化合物（Ｘ−２）の変数は、それぞれおよび独立して、請求項１から４３のいずれか一項において式（Ｉ）に対して記載されている通りである）
を含む、方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２３４】
2016531864.tif 000355
（式中、式（Ｉ）の変数は、それぞれおよび独立して、請求項１から４３のいずれか一項において上に記載されている通りである）
を調製する方法であって、
化合物（Ｘ−３）をＲ２−Ｌ３と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成すること：
【化２３５】
2016531864.tif 000356
（式中、化合物（Ｘ−３）のＬ２はハロであり、化合物（Ｘ−３）の残りの変数は、それぞれおよび独立して、請求項１から４２のいずれか一項において式（Ｉ）に対して記載されている通りであり、Ｒ２−Ｌ３のＬ３は−Ｂ（ＯＲａ）２であり、Ｒａは−Ｈであるか、または２個のＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜２アルキルで任意選択で置換されているジオキサボロランを形成し、Ｒ２−Ｌ３のＲ２は、請求項１から４３のいずれか一項において式（Ｉ）に対して記載されている通りである）
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／８８２，１７３号、および２０１３年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／９０１，６１７号への優先権を主張する。これらの出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）は、ＰＡＲ−１、２、３、および４を含むＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーである。ＰＡＲは、酵素（例えば、トロンビンまたはトリプシンなど）によりこれらのＮ末端領域の一部分がタンパク質分解的に切断された場合、通常活性化される。この切断により、ＰＡＲ受容体の第２の細胞外ループ内に含有された残基と結合していると考えられているＮ末端細胞外ドメイン（「テザーリガンド」と呼ばれる）の領域が露出し、結果として活性のある立体配座の安定化が生じる。テザーリガンド配列を模倣する短い合成ペプチドがうまく使用されることによって、ＰＡＲ−３を除くすべてのＰＡＲ受容体が活性化する。
【０００３】
ＰＡＲ−２はいくつかの宿主および病原菌由来のセリンプロテアーゼにより活性化され、これにはトリプシン、肥満細胞トリプターゼ、組織カリクレイン、および血液凝固カスケードＴＦ−ＦＶＩＩａおよびＦＶａ−ＦＸａのメンバーが含まれる。ＳＬＩＧＫＶ−ＮＨ２などの合成配位子は、ヒトＰＡＲ−２を選択的に活性化することができるが、ただし、修飾されたＰＡＲ−２合成アゴニスト、例えば、２−フルオリル−ＬＩＧＲＬＯ−ＮＨ２などはこの受容体のさらに強力な活性因子であることが報告されている。
【０００４】
ＰＡＲ−２は、炎症、疼痛およびかゆみの媒介において重要な受容体であることが示されている。例えば、ＰＡＲ−２活性化は、ケラチノサイト、内皮細胞およびヒト上皮細胞株、例えば、Ａ５４９などから放出される炎症性サイトカインおよびケモカインを生じる。さらに、ＰＡＲ−２活性化プロテアーゼおよび合成アゴニストの投与は、炎症性応答をｉｎ  ｖｉｖｏで誘発する。特に、いくつかの研究は、げっ歯類におけるＰＡＲ−２アゴニストの足底内投与がニューロンのＰＡＲ−２活性化に部分的に依存する浮腫応答を生じることを示している
【０００５】
同様の研究は、ＰＡＲ−２を神経原性炎症、侵害受容、および疼痛伝達における伝達物質として関係づけた。これは、後根神経節におけるＰＡＲ−２依存性シグナル伝達経路の活性化、末梢組織および脊髄におけるＣ線維からのニューロペプチドの放出ならびに感覚神経における一過性受容体電位ｖａｎｉｌｏｉｄ１および４受容体の増強作用により部分的に媒介される。
【０００６】
いくつかの研究は、掻痒症におけるＰＡＲ−２活性化の役割を実証した。神経終末でのＰＡＲ−２の直接的活性化と、ケラチノサイトを含めた常在細胞でのＰＡＲ−２の間接的効果との両方がかゆみの原因であると考えられる。
【０００７】
さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方の研究が組織リモデリングにおけるＰＡＲ−２活性化の役割を実証した。第１に、ＰＡＲ−２の活性化は、線維芽細胞および筋線維芽細胞の増殖、ならびに増殖因子、例えば、ＣＴＧＦなどおよびコラーゲンを含めた細胞外マトリックス構成部分の分泌を促進することができる。加えて、ＰＡＲ−２活性化は、細胞の遊走に関わっていることが示されており、最近になってこの経路の活性化は腫瘍の増殖および転移を促進することが示されている。
【０００８】
ＰＡＲ−２抗体またはＰＡＲ−２アンタゴニスト、例えば、ＧＢ８８などを遮断するＰＡＲ−２欠損マウスの使用に依存する多くの研究は、喘息、慢性疼痛、関節リウマチ、歯周炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、皮膚疾患、がん、線維性疾患および神経疾患を含めた様々な疾患の病態生理におけるＰＡＲ−２活性化に対する重要な役割を明らかにした（Ｙａｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年７月において概説されている）。他の研究は、ＰＡＲ−２の発現と相互関係がある食事誘発性肥満、脂肪炎症、および代謝性機能不全がＰＡＲ−２アンタゴニズムにより減衰することを示している。
これらすべての理由により、炎症、がん、または損傷により引き起こされる炎症および侵害受容（疼痛）の処置のための、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の強力なおよび選択的な阻害剤の開発に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｙａｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年７月
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害、および状態を処置する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの応用において化合物を使用する方法にも関する。
【００１１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016531864.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、
【化２】
2016531864.tif 000004
であり、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、
Ｘは、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｊは、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、前記Ｊは、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの１個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で任意選択でおよび独立して置き換えられているか、
あるいは同じまたは異なる原子上の２個のＪ基は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、前記３〜６員環は、オキソの１回の出現で任意選択で置換されており、
ｐは、０〜４であり、
Ｒ５は、−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
Ｖは、Ｃ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜６アルキルの３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、またはＣ（Ｏ）で任意選択でおよび独立して置き換えられており、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、ＣＮ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ハロまたは−ＯＲの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、−（Ｖ２）ａ−Ｙ２であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜４脂肪族であり、
Ｙ２は、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、Ｙ２は、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であり、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、前記Ｒ４は、オキソ、ハロ、またはＣ１〜６脂肪族の１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである）を対象とする。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、
Ａは、
【化３】
2016531864.tif 000005
であり、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、
Ｘは、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｊは、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、前記Ｊは、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜２回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの１個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で任意選択で置き換えられているか、
あるいは同じまたは異なる原子上の２個のＪ基は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、前記３〜６員環は、オキソの１回の出現で任意選択で置換されており、
ｐは、０〜４であり、
Ｒ５は、−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
Ｖは、Ｃ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜３回の出現で任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、またはＣ（Ｏ）で任意選択で置き換えられており、
Ｙは、Ｈ、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、−（Ｖ２）ａ−Ｙ２であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜４脂肪族であり、
Ｙ２は、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、Ｙ２は、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であり、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、前記Ｒ４は、オキソ、ハロ、またはＣ１〜６脂肪族の１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる）を対象とする。
【００１３】
本発明の化合物は、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の非常に強力な阻害剤となり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2016531864.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）の変数は、それぞれおよび独立して、以下に記載されている通りである。
【００１５】
Ａは、
【化５】
2016531864.tif 000007
である。特定の実施形態では、Ａは、
【化６】
2016531864.tif 000008
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化７】
2016531864.tif 000009
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化８】
2016531864.tif 000010
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化９】
2016531864.tif 000011
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化１０】
2016531864.tif 000012
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化１１】
2016531864.tif 000013
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化１２】
2016531864.tif 000014
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化１３】
2016531864.tif 000015
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化１４】
2016531864.tif 000016
である。別の特定の実施形態では、Ａは、
【化１５】
2016531864.tif 000017
である。
【００１６】
Ｊは、環Ａに対する任意選択での置換基であり、環ＡのＺのＣＨ２はまた、Ｊで任意選択で置換されていることもできると理解されている。Ｊは、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であるか、あるいは同じもしくは異なる原子上の２個のＪ基は、これらが結合している原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成する。Ｊは、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの１個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で任意選択でおよび独立して置き換えられている。２個のＪで形成された３〜６員環は、オキソの１回の出現で任意選択で置換されている。特定の実施形態では、Ｊは、ハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜２回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、前記Ｃ１〜４アルキルの１個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−Ｓ−で任意選択でおよび独立して置き換えられている。別の特定の実施形態では、Ｊは、オキソ、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｊは、ハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｊはメチルである。別の特定の実施形態では、ＪはＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、またはＪＤであり、ＪＡおよびＪＢのそれぞれは、独立して、Ｃ１〜４アルキルであるか、またはＪＡおよびＪＢは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、ＪＡおよびＪＢのそれぞれは、独立してメチルである。
【００１７】
ｎは１または２である。特定の実施形態では、ｎは１である。
【００１８】
ｐは０、１、２、３、または４である。特定の実施形態では、ｐは１、２、または３である。別の特定の実施形態では、ｐは１または２である。
【００１９】
Ｚは−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−である。特定の実施形態では、Ｚは−ＮＸ−である。別の特定の実施形態では、Ｚは、Ｚ１またはＺ２である。Ｚ１は−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、ＸはＸ１である。Ｚ２は−ＣＨ２−または−ＮＸ−であり、ＸはＸ２である。
【００２０】
ＸはＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。１つの特定の実施形態では、ＸはＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。別の特定の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。別の特定の実施形態では、Ｘは、Ｘ１またはＸ２である。Ｘ１はＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。Ｘ２はＲ５である。
【００２１】
Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、ｂは０または１である。特定の実施形態では、ｂは０である。別の特定の実施形態では、ｂは１である。
【００２２】
Ｖは、Ｃ１〜６脂肪族であり、このＣ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して、置き換えることができ、Ｖは、ハロまたはＣ１〜６アルキルの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、Ｃ１〜６アルキルの３個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、またはＣ（Ｏ）で任意選択でおよび独立して置き換えられている。特定の実施形態では、Ｖは、Ｃ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、ＶはハロまたはＣ１〜４アルキルの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、Ｃ１〜４アルキルの２個までのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、またはＣ（Ｏ）で任意選択でおよび独立して置き換えられている。特定の実施形態では、Ｖは、Ｃ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されている。特定の実施形態では、ＶはＣ１〜６脂肪族であり、このＣ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖはハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されている。特定の実施形態では、ＶはＣ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルの３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されている。別の特定の実施形態では、Ｖは−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−である。
【００２３】
ＹはＨ；ＣＮ；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環である。Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。特定の実施形態では、Ｙは、Ｈ；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環であり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。別の特定の実施形態では、ＹはＨであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。別の特定の実施形態では、Ｙは、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（cxyclohexyl）、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニル、トリアゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、またはビシクロ（bicycle）［１．１．１．］ペンタニルであり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。別の特定の実施形態では、Ｙは、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニルであり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。別の特定の実施形態では、Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員のシクロアルキル、イソオキサゾリル、オキセタニル、チエニル、フェニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、またはビシクロ［１．１．１．］ペンタニルであり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。別の特定の実施形態では、ＹはＨ、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員のシクロアルキル、イソオキサゾリル、チエニル、またはフェニルであり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。
【００２４】
ＪＹは、オキソ、ハロ、ＣＮ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ハロまたは−ＯＲの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されている。別の特定の実施形態では、ＪＹは、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる。別の特定の実施形態では、ＪＹは、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、このＣ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、このＣ１〜６脂肪族は、ハロの１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されている。別の特定の実施形態では、ＪＹは、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態では、ＪＹはオキソ、ＯＣＨ３またはフェニルである。別の特定の実施形態では、ＪＹは、ハロであるか、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態では、ＪＹはハロまたはＣ１〜４アルキルである。
Ｒ１はＨまたはＦである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００２５】
Ｒ２は−（Ｖ２）ａ−Ｙ２である。１つの特定の実施形態では、ａは０である。別の特定の実施形態では、ａは１である。
【００２６】
Ｖ２は、Ｃ１〜４脂肪族である。１つの特定の実施形態では、Ｖ２はＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｖ２は−Ｃ≡Ｃ−である。
【００２７】
Ｙ２は、ハロ；Ｃ１〜６脂肪族；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、Ｙ２はＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されている。さらに別の特定の実施形態では、Ｙ２はハロ、メチル、フェニル、３〜６員の脂環式、または３〜７員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｙ２は任意選択で置換されている。さらに別の特定の実施形態では、Ｙ２は、任意選択で置換されている、３〜６員の、脂環式、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。別の特定の実施形態では、Ｙ２はクロロ、メチル、４−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロフラニル（tetrahydrofurenyl）である。別の特定の実施形態では、Ｙ２は、ハロ、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから選択されるＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されているフェニルである。別の特定の実施形態では、Ｙ２はハロで任意選択で置換されているフェニルである。別の特定の実施形態では、Ｙ２は４−フルオロフェニルである。
【００２８】
Ｒ３はＨまたはＦである。特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００２９】
Ｒ４は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環である。Ｒ４は、オキソ、ハロ、もしくはＣ１〜６脂肪族の１〜３回の出現で任意選択でおよび独立して置換されており、このＣ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択で、および独立して置き換えることができる。１つの特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ；ＣＮ；Ｃ１〜６脂肪族であって、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる、Ｃ１〜６脂肪族；酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環；または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の二環式環から任意選択で置換され、選択される。別の特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、このＣ１〜４脂肪族は、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）の１〜３回の出現で任意選択で置換されており、この単環式環は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）の１〜３回の出現で任意選択で置換されている。別の特定の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたは任意選択で置換されている単環式環である。別の特定の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであるか、またはテトラヒドロピラニル、シクロプロピル、モルホリニル、もしくはチエニルから選択される、任意選択で置換されている単環式環である。別の特定の実施形態では、Ｒ４は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒ４は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒ４は、メチル、ＣＦ３、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。別の特定の実施形態では、Ｒ４は、メチル、ＣＦ３、またはイソプロピルである。別の特定の実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
【００３０】
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒは、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｚは−ＮＸ−である。他の実施形態では、Ｊはメチルである。さらに他の実施形態では、ｐは１または２である。一部の実施形態では、ｎは１である。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｊは、オキソ、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。
【００３３】
一部の実施形態では、Ａは、
【化１６】
2016531864.tif 000018
である（式中
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、ＸはＸ１であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−または−ＮＸ−であり、ＸはＸ２であり、
Ｘ１は、Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｘ２はＲ５であり、
ＪＡはＣ１〜４アルキルであり、
ＪＢはＣ１〜４アルキルであるか、
またはＪＡおよびＪＢは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、
ＪＣはメチルであり、
ＪＤはメチルである）。
【００３４】
一部の実施形態では、Ａは、
【化１７】
2016531864.tif 000019
である。一部の実施形態では、Ａは、
【化１８】
2016531864.tif 000020
である（式中、Ｚ１、Ｚ２、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、およびＪＤのそれぞれは、独立して、上に記載されている通りである）。
【００３５】
一部の実施形態では、Ａは、
【化１９】
2016531864.tif 000021
である。一部の実施形態では、Ａは、
【化２０】
2016531864.tif 000022
である。Ｘ、ＪＡ、ＪＢ、ＪＣ、およびＪＤのそれぞれは、独立して、上に記載されている通りである。
【００３６】
一部の実施形態では、Ａは、前の段落に記載されている通りであり、
Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
Ｖは、Ｃ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択でおよび独立して置換されており、
ＹはＨであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができる。
【００３７】
一部の実施形態では、Ａは、前の段落のいずれか１つにおいて上に記載されている通りであり、Ｘは−Ｒ５またはＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【００３８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のＡおよびＸは、それぞれおよび独立して、前の段落のいずれか１つにおいて上に記載されている通りであり、Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｙは、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニル、トリアゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、またはビシクロ［１．１．１．］ペンタニルであり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ｂは０または１である。
【００３９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のＡおよびＸは、それぞれおよび独立して、前の段落のいずれか１つにおいて上に記載されている通りであり、Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｙは、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニルであり、Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹはオキソ、ＯＣＨ３またはフェニルであり、
ｂは０または１である。
【００４０】
一部の実施形態では、Ａは、
【化２１】
2016531864.tif 000023
である（式中、
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−または−ＮＸ−であり、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨＲ、ＮＨ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択でおよび独立して置換されており、
ＹはＨであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位はＯ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｂは０または１であり、
ＪＡはメチルであり、
ＪＢはメチルであるか、
またはＪＡおよびＪＢは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、
ＪＣはメチルであり、
ＪＤはメチルである）。
【００４１】
一部の実施形態では、Ａは
【化２２】
2016531864.tif 000024
である（式中、
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＸ−であり、
Ｚ２は、−ＣＨ２−または−ＮＸ−であり、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、
ＹはＨであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、フェニル、またはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｂは０または１であり、
ＪＡはメチルであり、
ＪＢはメチルであるか、
またはＪＡおよびＪＢは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和の単環式環を形成し、
ＪＣはメチルであり、
ＪＤはメチルである）。
【００４２】
一部の実施形態では、ＪＡはメチルである。他の実施形態では、ＪＢはメチルである。さらに他の実施形態では、ＪＡとＪＢの両方はメチルである。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【００４４】
一部の実施形態ではＸはＲ５である。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｘは前の段落において上に記載されている通りであり、Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨＲ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｙは、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニル、トリアゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、またはビシクロ［１．１．１．］ペンタニルであり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ｂは０または１である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ５は−（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
ＶはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の３個までの炭素単位は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−Ｃ（＝Ｏ）−でそれぞれ任意選択でおよび独立して置き換えることができ、Ｖは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｙは、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、フェニルであり、Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、オキソ、ＯＣＨ３またはフェニルであり、
ｂは０または１である。
【００４７】
別の実施形態によると、Ｒ５は、前の２つの段落において上に記載されている通りであり、Ｒ２は−（Ｖ２）ａ−Ｙ２である。一部の実施形態では、ａは１であり、Ｖ２は−Ｃ≡Ｃ−である。他の実施形態では、ａは０である。一部の実施形態では、Ｙ２は、ハロ、メチル、フェニル、３〜６員の脂環式、または３〜７員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｙ２は任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｙ２は、クロロ、メチル、４−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロフレニルである。さらに他の実施形態では、Ｙ２は、ハロ、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルから選択される、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されているフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｙ２は、ハロで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、ａは０であり、Ｙ２は４−フルオロフェニルである。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜４脂肪族であるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくは芳香族の単環式環であり、前記Ｃ１〜４脂肪族は、ハロ、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）の１〜３回の出現で任意選択で置換されており、前記単環式環は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）の１〜３回の出現で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたは任意選択で置換されている単環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルまたはテトラヒドロピラニル、シクロプロピル、モルホリニル、もしくはチエニルから選択される任意選択で置換されている単環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、ＣＦ３、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、ＣＦ３、またはイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、メチル、ＣＦ３、またはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨである。
【００５０】
別の実施形態は、式（ＩＩ）：
【化２３】
2016531864.tif 000025
で表される化合物を提供する（式中、Ｒ４、Ａ、およびＪＹは本明細書で定義された通りである）。
【００５１】
一部の実施形態では、
Ａは、
【化２４】
2016531864.tif 000026
であり、Ｒ４は、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル（methylcycloproyl）、またはＣＦ３であり、
ＸはＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５は（Ｖ）ｂ−Ｙであり、
Ｖは、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員のシクロアルキル、イソオキサゾリル、オキセタニル、チエニル、フェニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、またはビシクロ［１．１．１．］ペンタニルであり、ＹはＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、ハロであるか、またはハロの１〜３回の出現で任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ｂは、０または１である。
【００５２】
一部の実施形態では、Ａ、Ｒ４、Ｘ、Ｒ５、およびＪＹは、それぞれ独立して、前の段落において上に記載されている通りであり、ｂは０である。
【００５３】
一部の実施形態では、Ａ、Ｒ４、Ｘ、Ｒ５、ＪＹ、およびｂは、それぞれ独立して、前の段落において上に記載されている通りであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【００５４】
一部の実施形態では、
Ａは、
【化２５】
2016531864.tif 000027
であり、
Ｒ４は、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、またはＣＦ３であり、
Ｘは、Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ５はＶ−Ｙであり、
Ｖは、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員のシクロアルキル、イソオキサゾリル、チエニル、またはフェニルであり、Ｙは、ＪＹの１〜４回の出現で任意選択で置換されており、
ＪＹは、ハロまたはＣ１〜４アルキルである。
【００５５】
別の実施形態は、以下の構造式のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩で表される化合物を提供する：
【化２６】
2016531864.tif 000028
【化２７】
2016531864.tif 000029
【化２８】
2016531864.tif 000030
【化２９】
2016531864.tif 000031
【化３０】
2016531864.tif 000032
【化３１】
2016531864.tif 000033
【化３２】
2016531864.tif 000034
【化３３】
2016531864.tif 000035
【００５６】
別の実施形態は、以下の構造式のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩で表される化合物を提供する：
【化３４】
2016531864.tif 000036
【化３５】
2016531864.tif 000037
【化３６】
2016531864.tif 000038
【化３７】
2016531864.tif 000039
【化３８】
2016531864.tif 000040
【化３９】
2016531864.tif 000041
【化４０】
2016531864.tif 000042
【化４１】
2016531864.tif 000043
【化４２】
2016531864.tif 000044
【化４３】
2016531864.tif 000045
【化４４】
2016531864.tif 000046
【化４５】
2016531864.tif 000047
【化４６】
2016531864.tif 000048
【化４７】
2016531864.tif 000049
【化４８】
2016531864.tif 000050
【化４９】
2016531864.tif 000051
【化５０】
2016531864.tif 000052
【化５１】
2016531864.tif 000053
【化５２】
2016531864.tif 000054
【化５３】
2016531864.tif 000055
【００５７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）のそれぞれの変数は、上記表の化合物を含めた、本開示の化合物において描かれている通りである。
【００５８】
一般的に、本発明の化合物は、本明細書に記載されている方法または当業者に公知の他の方法により調製することができる。本発明の化合物の特定の例示的調製物が以下の例証セクションに記載されている。
【００５９】
一実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法は、適切な条件下で化合物（Ｘ−１）を化合物（Ｙ−１）と反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を形成するステップ：
【化５４】
2016531864.tif 000056
（式中、化合物（Ｘ−１）の変数は化合物（Ｙ−１）と共に、それぞれおよび独立して式（Ｉ）に対して上に記載されている通りである）を利用する。反応を実施するための、当技術分野で公知の任意の適切な条件、例えば、アミド化に対するものなどを、使用することができる。特定の適切な条件は、以下の例証セクションに記載されている通りである。
【００６０】
別の実施形態では、Ａが、
【化５５】
2016531864.tif 000057
であり、Ｚが−ＮＸ−であり、式（Ｉ）の残りの変数が、それぞれおよび独立して、上に記載されている通りである、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法は、適切な条件下で、化合物（Ｘ−２）をＸ−Ｌ１と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成するステップを利用する。
【化５６】
2016531864.tif 000058
Ｘ−Ｌ１のＸは、式（Ｉ）に対して上に記載されている通りであり、Ｘ−Ｌ１のＬ１は、ハロ（例えば、−Ｃｌ）または−ＯＨであり、化合物（Ｘ−２）の変数は、それぞれおよび独立して、上記式（Ｉ）に対して記載されている通りである。反応を実施するための、当技術分野で公知の任意の適切な条件、例えば、炭素−窒素カップリング反応（例えば、求核置換、アミド化など）などに対するものを使用することができる。特定の適切な条件は、以下の例証セクションに記載されている通りである。
【００６１】
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法は、適切な条件下で、化合物（Ｘ−３）をＲ２−Ｌ３と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成するステップを利用する。
【化５７】
2016531864.tif 000059
化合物（Ｘ−３）のＬ２はハロ（例えば、−Ｃｌ）であり、化合物（Ｘ−３）の残りの変数は、それぞれおよび独立して、式（Ｉ）に対して上に記載されている通りであり、Ｒ２−Ｌ３のＬ３は−Ｂ（ＯＲａ）２であり、Ｒａは−Ｈであるか、または２個のＲａが、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−２アルキルで任意選択で置換されているジオキサボロランを形成し、Ｒ２−Ｌ３のＲ２は、式（Ｉ）に対して上に記載されている通りである。１つの特定の実施形態では、２個のＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを形成する。反応を実施するための、当技術分野で公知の任意の適切な条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に対するものなどを使用することができる。特定の適切な条件は、以下の例証セクションにおいて記載されている通りである。
【００６２】
本発明の化合物は、本明細書で全般的に記載されているもの、ならびに本明細書で開示されているクラス、サブクラス、および種によりさらに図示しているものを含む。本明細書で使用する場合、他に指摘されていない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、75版に従い特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausalito：１９９９年、および「March’s  Advanced  Organic  Chemistry」５版、Smith,  M.  B.およびMarch,  J.編、John  Wiley  &  Sons、New  York：２００１年において記載されており、これらの全体の内容は参照により本明細書に援用されている。
【００６３】
本明細書中に記載されているように、特定された数の範囲の原子は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有することができる。
【００６４】
本明細書中に記載されているように、本発明の化合物は、１種または複数の置換基、例えば、本明細書で全般的に図示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示されているようなものなどで任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換されている」という句は、「置換または非置換の」という句と交換可能なように使用されると理解されている。一般的に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語が先行しようが、しまいが、所与の構造において、特定された置換基の基で水素基を置き換えることを指す。他に指摘されていない限り、任意選択で置換されている基は、基のそれぞれ置換可能な位置において置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置で特定された基から選択される２つ以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基はすべての位置で同じでも異なってもよい。本発明により想定される置換基の組合せは、安定したまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものが好ましい。
【００６５】
他に指摘されていない限り、環の中央から線で描かれた結合により接続している置換基は、置換基が環の任意の位置に結合することができることを意味する。以下の例ｉにおいて、例えば、Ｊ１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環に対しては、両方の環を介して線で描かれた結合は、置換基が二環式環の任意の位置から結合することができることを示している。以下の例ｉｉでは、例えば、Ｊ１は、５員の環（例えば、窒素原子上の）、および６員の環に結合することができる。
【化５８】
2016531864.tif 000060
【００６６】
「安定した」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で開示されている目的のうちの１つまたは複数のために、これらの生成、検出、回収、精製、および使用を可能にする条件に晒された場合、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定した化合物または化学的に実行可能な化合物とは、４０℃またはそれ未満の温度で、水分の不在下、または他の化学的に反応性のある条件下で、少なくとも１週間、保持された場合、実質的に変化しない化合物である。
【００６７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、完全に飽和しているか、または分子の残りの部分への１つの結合点を有する、１個もしくは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状、置換もしくは非置換の炭化水素鎖を意味する。
【００６８】
特に明記しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖もしくは分枝の、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であってよい。具体例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。脂肪族基はまた環状であってもよいし、または直鎖もしくは分枝と環式基の組合せを有してもよい。このような種類の脂肪族基の例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられる。
【００６９】
「脂環式」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、完全に飽和しているか、または不飽和の１個もしくは複数の単位を含有するが、ただし、芳香族ではなく、分子の残りの部分への１つの結合点を有する、単環式のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環式のＣ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、前記二環系の任意の個々の環は３〜７員を有する。脂環式の基の例として、これらに限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられる。具体例として、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが挙げられる。
【００７０】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、１個または複数の環員がヘテロ原子から独立して選択される、非芳香族、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。一部の実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、１個または複数の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、この系内の各環は３〜７個の環員を含有する。
【００７１】
ヘテロ環の例として、これらに限定されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００７２】
環式基（例えば、脂環式およびヘテロ環）は、直線的に縮合した、架橋した、またはスピロ環式であってよい。
【００７３】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１種または複数を意味する（任意の酸化された形態の窒素、硫黄、リン、またはケイ素；四級化された形態の任意の塩基性窒素または；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合のように）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のように）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合のように）を含む）。
【００７４】
「不飽和の」という用語は、本明細書で使用する場合、１個または複数の不飽和の単位を有する部分を意味する。当業者には公知であるように、不飽和の基は、部分的に不飽和または完全に不飽和であってよい。部分的に不飽和の基の例として、これらに限定されないが、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが挙げられる。完全に不飽和の基は、芳香族、抗芳香族、または非芳香族であってよい。完全に不飽和の基の例として、これらに限定されないが、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられる。
【００７５】
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合している、以前に定義されたようなアルキル基を指す。
【００７６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語は、パーフルオロ化アルキル基、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などを含む。
【００７７】
「ハロゲン」、「ハロ」、および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００７８】
「アリール」という用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のように、それより大きい部分の一部として使用された場合、合計５〜１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系内の各環は３〜７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能なように使用することができる。
【００７９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のように、それより大きい部分の一部として使用された場合、合計５〜１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系内の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、この系内の各環は３〜７個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能なように使用することができる。ヘテロアリール環の例として、これらに限定されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００８０】
「ヘテロアリール」という用語は、２つの異なる形態の間で、平衡状態で存在するある特定の種類のヘテロアリール環を含むことを理解されたい。さらに具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン（同様にヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されることが意図されている。
【化５９】
2016531864.tif 000061
【００８１】
「保護基（protecting  group）」および「保護基（protective  group）」という用語は、本明細書で使用する場合、交換可能であり、複数の反応部位を有する化合物の中の１種または複数の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される作用物質を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下：ａ）良好な収率で官能基に選択的に付加されて、保護された基質を生成する、ｂ）１つまたは複数の他の反応部位において生じる反応に対して安定している；およびｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であるという特徴のうちの１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する。当業者であれば理解しているように、ある場合には、試薬は化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合、試薬はまた化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例はGreene,  T.W.、Wuts,  P.  G.「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されており、これらの全体の内容は参照により本明細書に援用されている。「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される作用物質を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基に対して例示された特徴を保有し、ある特定の例示的窒素保護基はまた、第７章、Greene,  T.  W.、Wuts,  P.  G.「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、３版、John  Wiley  &  Sons、New  York：１９９９年において詳述されており、これらの全体の内容は参照により本明細書に援用されている。
【００８２】
一部の実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレンまたは炭素単位は、別の原子または基で任意選択で置き換えられている。このような原子または基の例として、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が挙げられる。これらの原子または基を組み合わせて、より大きな基を形成することができる。このようなより大きな基の例として、これらに限定されないが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である）が挙げられる。これらの基は、一重、二重、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレンまたは炭素単位に結合することができることを理解されたい。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している、任意選択での置き換え（この場合窒素原子）の例が−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。ある場合には、特に終端で、任意選択での置き換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。これの１つの例がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況では、末端窒素は別の原子に結合していないことを理解されたい。
【００８３】
「メチレン単位」または「炭素単位」という用語はまた、分枝または置換されている、メチレンまたは炭素単位を指すこともできることもまた理解されたい。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、最初に列挙された「メチレン単位」を窒素原子（例えばＮＲ）で置き換えると、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］となる。これらの場合などにおいて、当業者であれば、窒素原子は、これに結合する任意の追加の原子を有さないこと、および「ＮＲ」の中の「Ｒ」はこの場合存在しないことを理解している。
【００８４】
他に指摘されていない限り、任意選択での置き換えは、化学的に安定した化合物を形成する。任意選択での置き換えは、鎖の中、および／または鎖のいずれかの末端の両方；すなわち、結合点および／または終端においても、生じ得る。２つの任意選択での置き換えはまた、これによって化学的に安定した化合物が生じる限り、鎖の中で互いに隣接していることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子で任意選択で置き換えられて、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成することができる。任意選択での置き換えはまた、鎖の中のすべての炭素原子を完全に置き換えることができる。例えば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で任意選択で置き換えられて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（ウレア）を形成することができる。
【００８５】
他に指摘されていない限り、置き換えが終端で生じる場合、置き換え原子は終端において水素原子に結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−Ｏ−で任意選択で置き換えられている場合、生成する化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなり得る。末端原子が任意の自由原子価電子を含有しない場合、水素原子は終端で必要とされない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）ことを理解されたい。
【００８６】
他に指摘されていない限り、本明細書で示されている構造はまたすべての構造形態の異性体（例えば、エナンチオマーの、ジアステレオマーの、幾何学的、立体配座、および回転性の異性体）を含むことが意図されている。例えば、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体が本発明に含まれている。当業者であれば理解しているように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転することができる。例えば、
【化６０】
2016531864.tif 000062
と描かれている置換基はまた
【化６１】
2016531864.tif 000063
を意味する。
【００８７】
したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学的、立体配座、および回転性の混合物は、本発明の範囲内である。
【００８８】
他に指摘されていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００８９】
さらに、他に指摘されていない限り、本明細書で示されている構造はまた、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図する。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムで置き換えられている、または炭素が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化された炭素で置き換えられていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおいて分析用ツールまたはプローブとして有用である。
薬学的に許容される塩
【００９０】
本発明の化合物は、処置のための遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される塩として存在することができる。
【００９１】
「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物または阻害性活性代謝物もしくはその残基を直接的または間接的に提供することが可能である、本発明の化合物の任意の無毒性塩を意味する。本明細書で使用する場合、「阻害性活性代謝物またはその残基」という用語は、代謝物またはその残基がＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤でもあることを意味する。
【００９２】
薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、S.  M.  Bergeらは、本明細書に参照により援用されているJ.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機のおよび有機の酸および塩基由来のものを含む。これらの塩は、化合物の最終の単離中および精製中にその場で調製することができる。酸付加塩は、１）その遊離塩基の形態の精製された化合物を、適切な有機酸または無機酸と反応させ、２）塩を単離する、したがって形成することによって調製することができる。
【００９３】
薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などと、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などと共に形成されるアミノ基の塩、あるいは当技術分野で使用されている他の方法、例えば、イオン交換などを使用することによって形成される塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００９４】
塩基付加塩は、１）その酸形態の精製された化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）塩を単離する、したがって形成することにより調製することができる。適当な塩基由来の塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水または油溶性または分散性生成物は、このような四級化により得ることができる。
【００９５】
さらなる薬学的に許容される塩として、適当であれば、対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびスルホン酸アリールなどが挙げられる。これら自体は薬学的に許容されないが、他の酸および塩基を、本発明の化合物およびこれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る上で中間体として有用な塩の調製に利用することができる。
化合物の使用および処置の方法
【００９６】
本発明の１つの態様は、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤である、したがって、ＰＡＲ−２が疾患、状態、または障害に関わっている疾患、状態、または障害の重症度を処置するまたは和らげるのに有用である化合物を提供する。
【００９７】
別の実施形態は、本明細書中に記載されている化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、この被験体においてＰＡＲ−２媒介性疾患、状態、または障害を処置する方法を提供する。特定の理論に拘束されることを意図せずに、ＰＡＲ−２は、主要メカニズム、例えば、慢性炎症性疾患の一因となる漏出性の上皮バリア、組織リモデリング、神経免疫調節、内皮の活性化および細胞動員、ならびに炎症などを駆動する。一部の実施形態では、前記化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物からなる群から選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、前記疾患、状態、または障害は、炎症性疾患、侵害受容（疼痛）、掻痒症（かゆみ）から選択される。一部の実施形態では、侵害受容は、炎症、がんまたは損傷により引き起こされる。ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤が治療的有用性を示し得るような疾患の例として、これらに限定されないが、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、線維症、歯肉炎、歯周炎、脈管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、乾癬、ネザートン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、間質性肺疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、炎症性疼痛、術後の切開疼痛、神経障害性疼痛、骨折疼痛、骨粗鬆症性骨折疼痛、および痛風関節痛が挙げられる。タンパク質分解活性の増加を示すさらなる疾患は、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤から恩恵を受けることができる。
【００９９】
別の実施形態では、前記疾患、状態、または障害は、食事誘発性肥満、脂肪炎症、または代謝性の機能不全から選択される。一部の実施形態では、代謝性の機能不全は、ＰＡＲ−２発現と相関する。
【０１００】
別の実施形態では、前記疾患、状態、または障害は、これらに限定されないが、直腸結腸がん、膵臓がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、扁平上皮癌、子宮の子宮内膜がん、鼻咽頭癌、食道の腺癌、腎臓細胞癌およびグリア芽細胞腫を含めたがんから選択される。タンパク質分解活性または組織因子の関与の増加および血液凝固カスケードを示すさらなるがんは、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤から恩恵を受けることができる。
【０１０１】
別の実施形態では、前記疾患、状態、または障害は、固形腫瘍増殖、腫瘍転移、多発性骨髄腫、リンパ腫、眼の血管新生媒介性障害（糖尿病性網膜症、黄斑変性、および他の眼の血管新生障害）において明らかにされているような過剰な血管新生という欠陥、および血管新生媒介性炎症性障害から選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、前記疾患、状態、または障害は線維症である。一部の実施形態では、線維症として、これらに限定されないが、肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症、腎線維症、腹膜線維症、膵線維症、強皮症、および心線維症が挙げられる。一部の実施形態では、線維症として、これらに限定されないが、皮膚線維症および腸線維症が挙げられる。
【０１０３】
「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖により特徴付けられる疾患を意味する。
薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ
【０１０４】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグもまた、本明細書で特定された障害を処置するまたは予防するために組成物に利用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される誘導体として存在することができる。
【０１０６】
「薬学的に許容される誘導体」は、必要とする患者に投与した際に、本明細書で別途記載されているような化合物、またはその代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供することが可能である付加体または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例として、これらに限定されないが、エステルおよびこのようなエステルの塩が挙げられる。
【０１０７】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害性活性代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供することが可能である、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他の誘導体もしくはその塩を意味する。特に好まれる誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させ（例えば、経口投与された化合物が血液にさらに容易に吸収され得るようにすることによって）または親種と比べて、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を向上させるものである。
【０１０８】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグとして、制限なしで、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられる。
医薬組成物
【０１０９】
本発明はまた、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤として有用である化合物および組成物を提供する。
【０１１０】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されている化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを任意選択で含む、薬学的に許容される組成物を提供する。
【０１１１】
薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書で使用する場合、所望の特定の剤形に適した、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散液または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Remington's  Pharmaceutical  Sciences、１６版、E.  W.  Martin（Mack  Publishing  Co.、Easton、Pa.、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の製剤化およびその調製のための公知の技法において使用されている様々な担体を開示している。例えば、任意の有害生物学的効果が生じることにより、または別の状況では、薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分と有害な形で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不相容性である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると想定される。
【０１１２】
薬学的に許容される担体として役目を果たすことができる物質のいくらかの例として、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンなど、緩衝性物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど、飽和した植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分的グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油など；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性相容性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤が挙げられ、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従い、組成物の中に存在することができる。
被験体への投与のための組成物
【０１１３】
ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤またはその薬学的塩は、動物またはヒトへの投与のための医薬組成物へと製剤化することができる。本明細書に記載されている疾患または状態を処置または予防するのに有効な量のＰＡＲ−２シグナル伝達経路阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含むこれらの医薬組成物は本発明の別の実施形態である。
【０１１４】
処置のために必要とされる化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、および全般的な状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与モードなどに応じて、被験体ごとに異なることになる。本発明の化合物は、投与を簡素化するためにおよび用量の均一性のため単位剤形に製剤化するのが好ましい。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、処置すべき患者に対して適当な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、担当医師により健全な医学的判断の範囲内で決定されることになることを理解されたい。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度；利用している特定の化合物の活性；利用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活；利用する特定の化合物の投与時間、投与経路、および排せつ速度；処置の持続時間；利用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学的な分野で周知の因子などを含めた様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１５】
一部の実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数のさらなる治療剤を任意選択でさらに含む。いくらかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時の、別々のまたは連続的な使用を提供する。
投与モードおよび剤形
【０１１６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置している感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤として）、口腔から、口腔スプレーもしくは点鼻薬としてまたは吸入を介してなどで、投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベル、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）１日当たり、１日１回または複数回、経口または非経口的に投与することによって、所望の治療効果を得ることができる。
【０１１７】
経口投与のための液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物などを含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物として、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤なども挙げることができる。
【０１１８】
注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤、懸濁剤または乳剤であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用することができるものは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液であってよい。加えて、無菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来法で利用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無菌性の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用調製物において使用される。
【０１１９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または滅菌水もしくは他の無菌の注射用媒体に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を使用前に取り込むことによって無菌化することができる。
【０１２０】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁剤を使用することによって達成することができる。よって、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに、この溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射用のデポー形態は、例えば、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比率および利用した特定のポリマー性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。
【０１２１】
直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適切な無刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどと混合することによって調製することができる、周辺温度では固体であるが、体温では液体となる、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する坐剤であることが好ましい。
【０１２２】
経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
【０１２３】
同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中で充填剤として利用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製剤処方技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製することができる。これらは不透明化剤を任意選択で含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、または選択的に活性成分を、腸管のある特定の部分において、任意選択で、遅延した方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用することもできる。
【０１２４】
活性化合物はまた、上述のような１つまたは複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤処方技術において周知の他のコーティングなどを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混和してもよい。このような剤形はまた、通常慣行されている通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤、および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。これらは不透明化剤を任意選択で含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、または選択的に活性成分を、腸管のある特定の部分において、任意選択で、遅延した方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要に応じて、任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と混和される。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた本発明の範囲内にあるものと想定されている。さらに、本発明は経皮パッチの使用を想定しており、この経皮パッチは、化合物の身体へのコントロールデリバリーを提供する追加の利点を有する。このような剤形は、適切な媒体内に化合物を溶解または分配することによって作製することができる。吸収強化剤もまた、皮膚を貫通して化合物が流動するのを増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル剤中に化合物を分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０１２６】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸、鼻、頬側口腔、経膣または埋め込みリザーバーを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、これらに限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および脳内の注射または点滴技法を含む。好ましくは，組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。
【０１２７】
本発明の組成物の無菌注射用形態は水性または油性の懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技法に従い製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての無菌注射液剤または懸濁剤であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、利用することができるものは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来法で利用されている。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無菌性の不揮発性油を利用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などは、天然の薬学的に許容される油、例えば、特にこれらのポリオキシエチル化されたバージョンのオリーブ油またはヒマシ油などのように、注射液の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁剤はまた、乳剤および懸濁剤を含めた、薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に使用されている、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有し得る。他の一般的に使用されている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形などの製造において一般的に使用されている他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー強化剤もまた製剤目的で使用することができる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されている担体として、これらに限定されないが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどもまた通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に対して、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥したトウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望する場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた添加することができる。
【０１２９】
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが、直腸の温度では液体となる、したがって直腸内で溶融し、薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することもできる。このような物質として、これらに限定されないが、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物はまた、特に処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所的適用により容易に利用できる領域または器官を含む場合、局所的に投与してもよい。適切な局所用製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１３１】
下部腸管に対する局所的適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または適切な浣腸剤製剤で実行することができる。局所的な経皮パッチもまた使用することができる。
【０１３２】
局所的適用に対して、医薬組成物は、１種または複数の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化してもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体として、これらに限定されないが、鉱油、液体ワセリン、ホワイトワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。代わりに、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤の形で製剤化することもできる。適切な担体として、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０１３３】
眼の使用に対して、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を有する、または有さない、等張性のｐＨ調節された無菌の生理食塩水中の微細な懸濁剤として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節された無菌の生理食塩水中溶液として、製剤化することができる。代わりに、眼の使用に対して、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化することもできる。
【０１３４】
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔用エアゾール剤または吸入により投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを強化する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、生理食塩水中溶液として調製することができる。
【０１３５】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる阻害剤の量は、処置される宿主、特定の投与モードに応じて異なることになる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の用量の阻害剤が、これらの組成物を受け取る患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１３６】
任意の特定の患者に対する特定の用量および処置レジメンは、利用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排せつ速度、合剤、および処置する医師の判断ならびに処置している特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に依存することになることも理解されたい。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存することになる。
別の薬剤と共に投与する
【０１３７】
処置または予防すべき特定の状態に応じて、その状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる薬物を、本発明の化合物と一緒に投与してもよい。
【０１３８】
これらのさらなる薬剤は、別個に、複数の投与レジメンの一部として投与することができる。代わりに、これらの薬剤は、単一の組成物中のＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤と一緒に混合した単一剤形の一部であってもよい。
【０１３９】
本発明の別の態様は、それを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および別の薬剤の連続的または同時投与を含む方法を対象とする。
生体試料
【０１４０】
ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤として、本発明の化合物および組成物はまた生体試料中でも有用である。本発明の一態様は、生体試料中でのＰＡＲ−２活性を阻害することに関し、この方法は、前記生体試料を本明細書中に記載されている化合物または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む。「生体試料」という用語は、本明細書で使用する場合、制限なしで、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た、生検用物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物を含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ試料を意味する。「本明細書に記載されている化合物」という用語は、式Ｉの化合物を含む。
【０１４１】
生体試料内のＰＡＲ−２活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的に対して有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、血液注入、器官移植、および生物学的試料の保存が挙げられる。
ＧＰＣＲの研究
【０１４２】
本発明の別の態様は、生物学的なおよび病的な現象におけるＧＰＣＲの研究、このようなＧＰＣＲに媒介される経路の研究、および新規ＧＰＣＲの比較評価に関する。このような使用の例として、これらに限定されないが、生物学的アッセイ、例えば、酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなどが挙げられる。
【０１４３】
ＰＡＲ−２シグナル伝達経路の阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株中でアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、ＳＬＩＧＫＶ−ＮＨ２などのＰＡＲ−２の合成活性因子またはＰＡＲ−２のトリプシン活性化などのプロテアーゼ依存性活性因子のいずれかの阻害を判定するアッセイを含む。
【０１４４】
本発明の別の態様は、本明細書中に記載されている化合物をＰＡＲ−２に接触させることによってＰＡＲ−２活性化をモジュレートする方法を提供する。
処置方法
【０１４５】
一態様では、本発明は、ＰＡＲ−２が疾患状態に関わっている疾患、状態、または障害を処置するまたは重症度を和らげる方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＰＡＲ−２の阻害が、疾患の処置に関わっている、疾患、状態、もしくは障害を処置するまたは重症度を和らげる方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＰＡＲ−２シグナル伝達経路をモジュレートする化合物を用いて、疾患、状態、もしくは障害を処置するまたは重症度を和らげる方法を提供する。
【０１４６】
本発明の一態様は、患者においてＰＡＲ−２シグナル伝達経路を阻害する方法であって、本明細書中に記載されている化合物、または前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、炎症または疼痛を処置または予防するために使用される。
【０１４７】
本発明の別の態様は、炎症性疾患を処置する、予防する、または重症度を和らげる方法であって、化合物の有効量、または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、前記被験体は患者である。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」とは、前記疾患を処置するために有効な量である。化合物および組成物は、本発明の方法に従い、前記疾患を処置するまたは重症度を和らげるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１４９】
１つの態様は、本明細書中に記載されている化合物を本明細書中に記載されているように投与することを含む、患者においてＰＡＲ−２を阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中に記載されている化合物（変数は本明細書で定義された通りである）を患者に投与することを含む、炎症を減少させる方法を提供する。
【０１５０】
一部の実施形態は、前記患者にさらなる治療剤を投与することを含み、前記さらなる治療剤は処置している疾患に対して適当であり、前記さらなる治療剤は、前記化合物と一緒に単一剤形として、または前記化合物とは別個に複数の剤形の一部として投与される。
使用のための化合物および組成物
【０１５１】
本発明はまた、患者においてＰＡＲ−２媒介性疾患を処置するのに使用するための、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態は、患者において炎症、侵害受容（疼痛）または掻痒症を処置する、予防する、または減少させるのに使用するための式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を提供する。さらに別の実施形態は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、線維症（肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症、腎線維症、腹膜の線維症、膵臓の線維症、強皮症、心臓の線維症、皮膚線維症、または腸線維症）、歯肉炎、歯周炎、脈管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、乾癬、ネザートン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、間質性肺疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、炎症性疼痛、術後の切開疼痛、神経障害性疼痛、骨折疼痛、骨粗鬆症性骨折疼痛、および痛風関節痛を患者において処置するための式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を提供する。
【０１５２】
別の態様は、細胞内でのＰＡＲ−２のタンパク質分解の活性化を阻害するのに使用するための式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を提供する。別の態様は、細胞内でのＰＡＲ−２活性を阻害するための式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を提供する。
【０１５３】
別の態様は、食事誘発性肥満、脂肪炎症、または代謝性機能不全から選ばれる疾患、状態、または障害を処置するための使用のための、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、代謝性機能不全は、ＰＡＲ−２発現と相関する。別の態様では、疾患、状態、または障害はがんである。がんの具体例は上に記載されている通りである。
医薬品の製造
【０１５４】
本発明はまた、患者においてＰＡＲ−２媒介性疾患を処置するのに使用するための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物の使用を提供する。別の実施形態は、患者において炎症または侵害受容（疼痛）を処置する、予防する、または減少させるための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物の使用を提供する。さらに別の実施形態は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、歯肉炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、間質性肺疾患、多発性筋炎（ploymyositis）、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、炎症性疼痛、術後の切開疼痛、神経障害性疼痛、骨折疼痛、骨粗鬆症性（osteroporotic）骨折疼痛、および痛風関節痛を患者において処置するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１５５】
別の態様は、細胞内でＰＡＲ−２のタンパク質分解の活性化を阻害するのに使用するための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物の使用を提供する。別の態様は、細胞内でＰＡＲ−２活性を阻害するための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を提供する。
【０１５６】
一実施形態は、炎症または疼痛を処置するのに使用するための医薬品の製造のための、本明細書に記載されている化合物または組成物の使用を提供する。
【０１５７】
一部の実施形態では、化合物または組成物は、処置すべき疾患に対して適当なさらなる治療剤と組み合わせる。
例証
【０１５８】
本開示の化合物は、明細書の観点から以下のスキームに従いならびに当業者に一般的に公知のステップに従い調製することができる。化合物は、これらに限定されないがＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含めた公知の方法により分析することができる。
【０１５９】
質量分析計用試料を、エレクトロスプレーイオン化を用いたシングルＭＳモードで作動するＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ質量分析器で分析する。試料を、クロマトグラフィーを使用する質量分析器に導入する。質量分析用移動相は、０．１％ギ酸およびアセトニトリル−水混合物からなった。本明細書で使用する場合、「Ｒｔ時間」という用語は、化合物に伴うＬＣ−ＭＳ保持時間（単位：分）を指す。他に指摘されていない限り、報告された保持時間を得るために利用されるＬＣ−ＭＳ方法は、以下に詳述されている通りである：
方法Ａ：６分間の作動時間にわたる、５％〜８５％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
方法Ｂ：６分間の作動時間にわたる、５０％〜１００％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
方法Ｃ：３分間の作動時間にわたる、５％〜８５％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
方法Ｄ：６分間の作動時間にわたる、１０％〜１００％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＨＳ（商標）  Ｃ１８  ２．５μｍ、４．６ｍｍ  ＩＤ×３０ｍｍカラムＸＰ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
方法Ｅ：６分間の作動時間にわたる、５％〜８５％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ  Ｃ１８  ＳＢ１．８μｍ、２．１ｍｍＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
方法Ｆ：２分間の作動時間にわたる、５〜８５％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
方法Ｇ：６分間の作動時間にわたる、５０％〜９０％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
方法Ｈ：３分間の作動時間にわたる、５０％〜１００％アセトニトリル−水、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１ｍｍ  ＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎである。
【０１６０】
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２１．２ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍカラム、５μおよびＧｅｍｉｎｉ  ２１．２ｍｍ  ＩＤ×７５ｍｍカラム、５μ、１１０Åを使用して、標準的条件下で逆相ＨＰＬＣによる精製を行う。移動相として線型勾配ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ緩衝剤無しまたは有りで）を使用して溶出を実施する。溶媒系は、化合物の両極性、流速、２０ｍＬ／ｍｉｎに従い調整する。化合物をＵＶまたはＷａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器、ＥＳＩ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｍｏｄｅのいずれかで収集する。所望の化合物を含有する画分を組み合わせ、濃縮（回転式エバポレーター）することによって、過剰のＣＨ３ＣＮを除去し、生成した水溶液を凍結乾燥させることによって、所望の物質を生成する。
【０１６１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＩＮＯＶＡ  ４００  ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎの機器に記録する。残留溶媒プロトン（１Ｈ）が内部標準として使用される。以下の溶媒が使用される：クロロホルム−ｄ、メタノール−ｄ４、ＤＭＳＯ−ｄ６。１Ｈ  ＮＭＲデータは以下の通り提示される：テトラメチルシラン（多重度、結合定数、積分）からの低磁場での化学シフト（単位：ｐｐｍ）。報告されているＮＭＲデータでは以下の略語が使用されている：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｐ、五重線；ｈ、六重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線；ｄｄｄｄ、二重線の二重線の二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｔｄ、二重線の三重線の二重線；ｄｄｔ、三重線の二重線の二重線；ｄｑ、四重線の二重線；ｄｐ、五重線の二重線；ｔｄ、二重線の三重線；ｑｄ、二重線の五重線；ｍ、多重線。
【０１６２】
これらに限定されないが、以下の機器および供給品のいずれかを使用して、標準的条件下で、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行う：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム１０ｇ、２５ｇ、５０ｇ、１００ｇまたは３４０ｇを備えた、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ１またはＳＰ２精製装置およびＳｉｌｉｃａ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  順相カラム１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇ、２２０ｇまたは３３０ｇを備えた、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ精製装置。溶媒系は、化合物の極性に従い調整する。所望の化合物を含有する画分を組み合わせ、濃縮（回転式エバポレーター）することによって、溶媒を除去し、所望の物質を生成する。
略語リスト
【０１６３】
以下の略語が以下の実施例で使用されている：
Ａｃ  アセチル
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
ａｑ  水性
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＢＦ３．ＯＥｔ２  三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｒ２  臭素
ＡＣＮ、ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＣＤ３ＯＤ  メタノール−ｄ４
ＣＤＣｌ３  クロロホルム−ｄ
ｃｏｎｃ  濃縮物
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化銅（Ｉ）
ＣｕＳＯ４  硫酸銅（ＩＩ）
ＣＶ  カラム容積
℃  度（摂氏）
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  塩化メチレンまたはジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化（deutered）ジメチルスルホキシド
Ｅｑｕｉｖ  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｇ  グラム
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル），Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソ−プロピルアルコール
ｉＰＡｃ  イソ−酢酸プロピル
Ｋ３ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸三カリウム塩
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｍ  モルの
ＭＨｚ  メガヘルツ
ＭＣ  メチルセルロースまたはメトセル
ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
ｍＭ  ミリモル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＯＮａ  ナトリウムメトキシド
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析器
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
μＭ  マイクロモル
Ｎ  規定（モル）濃度
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＩＯ４  過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  チオ硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
１ＨＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−酸化物
ＯｓＯ４  四酸化オスミウム
ＯＮ  終夜
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム担持炭素
ＰｄＣｌ２  パラジウム（ＩＩ）塩化物
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ  （１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）二塩化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２  ジヒドロキシパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン（triphenylphospine））パラジウム（０）
ｐｓｉ  ポンド毎平方インチ
Ｐｙ  ピリジン
ｒ．ｂ．ｆ．（ｒｂｆ）  丸底フラスコ
ＲＴ（ｒｔまたはｒ．ｔ．）  室温
ＳＤＳ  ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム
Ｓ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＯＴｆ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
Ｔｆ  トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＭＳＩ  ヨウ化トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３  トリメチルシリルアジド
ＴＭＳＯＴｆ  トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＮＢＳ  ２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸
ＵＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
ビタミンＥ−ＴＰＧＳ  Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩
【０１６４】
以下の一般的なスキームおよび実施例は、本発明の開示の化合物をどのように調製するかを例示している。以下の一般的な合成経路（例えば、一般的合成経路１〜４）において：
Ｒ６：ＨまたはＯ；
Ｒ７：アルキル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール；
Ｒ８：Ａ’Ｏ−アルキル、またはＯ−アリール；
Ｒ９：ハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｆ、またはＯＮｆ；
Ｒ１０：アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはヘテロアルキル；
Ｒ１１：−Ｓｉ（Ｒ７）３；および
ＡＡ：
【化６２】
2016531864.tif 000064
である。
以下の一般的スキームおよび実施例は、本開示の化合物をどのように調製するかを例示している。
一般的合成経路１
【化６３】
2016531864.tif 000065
一般的手順１：アミド形成
【０１６５】
適当なカルボン酸（１．０ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦまたはＮＭＰ（０．１５〜０．３Ｍ）中に溶解し、その後ＨＡＴＵ（１．１〜１．５ｅｑｕｉｖ）に溶解し、対応するアミン（１．１〜１．２ｅｑｕｉｖ）およびヒューニッヒ塩基（２．５〜３．５ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を室温で４５ｍｉｎ〜１６ｈの間の時間撹拌する。これら４つの後処理手順のいずれかの１つを利用することができる
１．水を加え、固体を濾過して、所望の生成物を生成する、
２．水を加え、固体を濾過して、ＥｔＯＨから再結晶化させた所望の生成物を生成する、
３．水および１５％ＮａＯＨを加え、固体を濾過して、ＥｔＯＨから再結晶化させた所望の生成物を生成する、
４．ＥｔＯＡｃと共に水を加え、相を分離する。有機相を水およびブライン（１：１混合物）で２回別に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。
一般的手順２：ＢＯＣ脱保護
【０１６６】
適当なＢＯＣ保護したアミン（１．０ｅｑｕｉｖ）および１，４−ジオキサン（５．０ｅｑｕｉｖ）中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）およびＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中で、室温で１ｈ〜１６ｈ撹拌する。溶媒を真空下で除去して、塩酸塩として所望の生成物を生成する。
一般的手順３：アミド形成
【０１６７】
適当なカルボン酸（１．２ｅｑｕｉｖ）をＤＭＦまたはＮＭＰ（０．０２〜０．４Ｍ）中に溶解し、その後ＨＡＴＵ（１．１〜１．５ｅｑｕｉｖ）に溶解し、対応するアミン（１．０ｅｑｕｉｖ）およびヒューニッヒ塩基（３．０〜５．０ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を室温で４５ｍｉｎ〜１６ｈ撹拌する。これらの４つの後処理手順のいずれかの１つを利用することができる
１．水を加え、固体を濾過することによって、粗製のエステルを得る
２．エステルをＰｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製する
３．水を加え、固体を濾過することによって、粗製のエステルを得、次いでＰｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製する
４．ＥｔＯＡｃと共に水を加え、相を分離する。有機相を水およびブライン（１：１混合物）で２回別に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。
一般的合成経路２
【化６４】
2016531864.tif 000066
一般的手順４：エステル加水分解
【０１６８】
適当なエステル（１．０ｅｑｕｉｖ）をジオキサン（０．０５〜０．３Ｍ）中に溶解し、その後、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１．５〜２．５ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を室温で４５ｍｉｎ〜１６ｈ撹拌する。これらの２つの後処理手順のいずれかの１つを利用することができる
１．ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭと共に水を加え、相を分離する。有機相を水およびブライン（１：１混合物）で２回別に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる、
２．水を加え、固体を濾過して、粗製の酸を得、次いで、必要とされる場合、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製する。
一般的合成経路３
【化６５】
2016531864.tif 000067
一般的手順５：Ｓｕｚｕｋｉカップリング（１）
【０１６９】
適当なハロゲン化アリール（１ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（０．０３〜０．４Ｍ）中溶液に、関連するボロン酸またはボロン酸エステル（１〜１．５ｅｑｕｉｖ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＤＣＭ（０．０１〜０．２５ｅｑｕｉｖ）およびＮａ２ＣＯ３（２〜５ｅｑｕｉｖ）を加える。Ｎ２で５ｍｉｎバブリングさせて脱気した後、混合物を（６０〜１０５℃）の間で、２〜１８ｈ加熱する。以下の後処理を使用することができる：
１．ＥｔＯＡｃと共に水を加え、相を分離させる。有機相を、水およびブライン（１：１混合物）で２回別に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、粗生成物を生成する。
２．混合物をｒｔに冷却し、４ｍＬの水を反応液に加える。沈殿物をブフナー上で濾過し、冷水ですすいで、生成物を生成する。
一般的手順６：Ｓｕｚｕｋｉカップリング（２）
【０１７０】
適当なハロゲン化アリール（１ｅｑｕｉｖ）のジオキサン（０．０３〜０．４Ｍ）中溶液を含有するｒｂｆに、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３．ＣＨＣｌ３（０．０２〜０．２５ｅｑｕｉｖ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．０５〜０．５、２ｅｑｕｉｖのＰｄ原子）を加える。生成した溶液を窒素で５分間脱気し、その後それぞれのＫ３ＰＯ４（２〜５ｅｑｕｉｖ）および関連するボロン酸またはボロン酸エステル（１〜２．５ｅｑｕｉｖ）を加える。次いで、これを６０〜１０５℃の間で２〜１８ｈ撹拌する。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３を混合物に加える。層を分離し、水相をＤＣＭでもう２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を生成する。
一般的手順７：Ｓｕｚｕｋｉカップリング（３）
【０１７１】
適当なハロゲン化アリール（１ｅｑｕｉｖ）の溶液を含有するｒｂｆに、ＴＨＦ（０．０３〜０．４Ｍ）およびＮａ２ＣＯ３２Ｍ（２〜５ｅｑｕｉｖ）に溶解する。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで適当なボロン酸エステルまたはボロン酸（１〜１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、これに続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１〜０．２５ｅｑｕｉｖ）を加える。（６０〜８５℃）の間で２〜１８ｈ加熱しながら反応混合物を撹拌する。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離する。このステップを２回別に行い、その後、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、粗生成物を生成する。
一般的合成経路４
【化６６】
2016531864.tif 000068
一般的手順８：Ｓｕｚｕｋｉカップリング（４）
【０１７２】
適当なハロゲン化アリール（１ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（０．０３〜０．４Ｍ）中溶液を含有するｒｂｆに、Ｎａ２ＣＯ３  ２Ｍ（２〜５ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで適当なボロン酸エステルまたはボロン酸（１〜１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、これに続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１〜０．２５ｅｑｕｉｖ）を加える。反応混合物を、（６０〜８５℃）の間で２〜１８ｈ加熱して、撹拌する。
１．ＥｔＯＡｃと共に水を加え、相を分離する。有機相を水およびブライン（１：１混合物）で２回別に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、粗生成物を生成する。
２．混合物をｒｔに冷却し、４ｍＬの水を反応液に加える。沈殿物をブフナー上で濾過し、冷水ですすいで、生成物を生成する。
一般的な合成経路５
【化６７】
2016531864.tif 000069
一般的手順９：Ｃ−Ｎカップリング
【０１７３】
ジオキサン（０．１Ｍ）またはトルエン（０．０５Ｍ）中の適当なピペラジノン（１．０ｅｑｕｉｖ）に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３〜０．４ｅｑｕｉｖ）、ヨード−アリールまたはブロモ−アリール（１．５ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（０．１５〜０．２ｅｑｕｉｖ）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑｕｉｖ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑｕｉｖ）を加える。マイクロ波反応器内で、混合物を１７０℃で２ｈまたは１２０℃で１６ｈ撹拌する。残渣をシリカゲルカートリッジ上で精製することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路６
【化６８】
2016531864.tif 000070
一般的手順１０：Ｎ−アルキル化
【０１７４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した適当なピペラジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ）に、適当な塩基、例えば、ＮａＨ（１〜２ｅｑｕｉｖ）などを加え、その温度で１０分間撹拌する。求電子剤（２〜５ｅｑｕｉｖ）を加え、反応物を室温〜１００℃の範囲で１〜１８ｈ撹拌することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路７
【化６９】
2016531864.tif 000071
一般的手順１１：水素付加
【０１７５】
ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中の適当なアルケン（１．０ｅｑｕｉｖ）に、木炭担持パラジウム（０．１ｅｑｕｉｖ）の供給源を加える。水素雰囲気下、混合物を室温で１ｈ〜１６ｈ撹拌する。残渣をセライト上で濾過することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路８
【化７０】
2016531864.tif 000072
一般的手順１２：水素付加
【０１７６】
ＥｔＯＨ（０．０５〜０．５Ｍ）中の適当なベンジル化アリール（１．０ｅｑｕｉｖ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５〜０．２５ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物をＨ２（ｇ）下、７５℃で１ｈ〜１８ｈ撹拌する。残渣をセライト上で濾過することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路９
【化７１】
2016531864.tif 000073
一般的手順１３：亜鉛ダストによる還元
【０１７７】
ＡｃＯＨ（０．１Ｍ）中の適当なアルケン（１．０ｅｑｕｉｖ）に亜鉛ダスト（１０ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を室温または４０℃で２ｈ撹拌することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１０
【化７２】
2016531864.tif 000074
一般的手順１４：テトラゾールの形成
【０１７８】
ＤＭＦ（０．０８〜０．１Ｍ）、ＩＰＡ（０．１〜０．１５Ｍ）および水（０．２〜０．３Ｍ）中の適当なシアノ（１．０ｅｑｕｉｖ）に、ＮａＮ３（３ｅｑｕｉｖ）およびＺｎＢｒ２（１ｅｑ）を加える。混合物を６０℃で２ｈ撹拌することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１１
【化７３】
2016531864.tif 000075
一般的手順１５：ＴＢＳ脱保護
【０１７９】
この中間体をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、次いでＴＢＡＦ（１ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を室温で２ｈ撹拌することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１２
【化７４】
2016531864.tif 000076
一般的手順１６：ＰＭＢ脱保護
【０１８０】
ＴＦＡ（０．０３Ｍ）中の適当なＰＭＢ保護されたアリール混合物を６０℃で３ｈ加熱することによって、所望の生成物を生成する。
一般的手順１７：脱臭素化
【０１８１】
適当なブロモ−アリール（１ｅｑｕｉｖ）、ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｅｑｕｉｖ）の混合物を６０℃で１ｈ加熱することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１３
【化７５】
2016531864.tif 000077
一般的手順１８：ケトン還元
【０１８２】
ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中の適当なケトン（１．０ｅｑｕｉｖ）に、ＮａＢＨ４（２ｅｑｕｉｖ）を加える。混合物を室温で１〜７２ｈ撹拌することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１４
【化７６】
2016531864.tif 000078
一般的手順１９：ＳＮＡｒ
【０１８３】
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中に溶解した適当なハロゲン化アリール（１．０ｅｑｕｉｖ）に、塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ（２〜５ｅｑ）などおよび対応するアミン（２ｅｑｕｉｖ）を加える。マイクロ波反応器内で、混合物を１２０℃で３０ｍｉｎ加熱することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１５
【化７７】
2016531864.tif 000079
一般的手順２０：ジフルオロアルキル化（difluoroalylation）−脱炭酸
【０１８４】
ＤＭＳＯ（０．０５Ｍ〜０．２Ｍ）中のピペラジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑｕｉｖ）およびエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−酢酸塩（２ｅｑｕｉｖ）の混合物を室温で１６ｈ撹拌し、次いで１００℃で１〜１２ｈ撹拌することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１６
【化７８】
2016531864.tif 000080
一般的手順２１：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
【０１８５】
ピペラジン−２−オン（１ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＡＰ（３ｅｑｕｉｖ）、銅供給源、例えば、ジアセトキシ銅（０．１〜０．２５ｅｑｕｉｖ）など、適当な塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳ（１ｅｑｕｉｖ）など、シクロプロピルボロン酸（２ｅｑｕｉｖ）およびトルエン（０．１〜０．２５Ｍ）の混合物を、９５℃で１８ｈ撹拌することによって、所望の生成物を生成する。
一般的合成経路１７
【化７９】
2016531864.tif 000081
一般的手順２２：トリアゾールのアルキル化
【０１８６】
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中Ｉ−３４３（１ｅｑｕｉｖ）を加え、その後、リン酸ジｔｅｒｔブチルクロロメチル（１．３ｅｑｕｉｖ）、ＴＢＡＩ（０．２ｅｑｕｉｖ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、溶液を６０℃で６ｈ撹拌する。位置異性体をシリカゲルクロマトグラフィーで分離することによって、表題化合物を生成する。
一般的手順２３：リン酸塩加水分解
【０１８７】
適当なリン酸ジｔｅｒｔブチル類似体（１ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ（０．１５Ｍ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（３０ｅｑｕｉｖ）を加え、溶液を３０分間撹拌することによって、表題化合物を生成する。
一般的合成経路１８
【化８０】
2016531864.tif 000082
一般的手順２４：脱保護
【０１８８】
保護されたテトラゾール（１ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ（０．０２Ｍ〜０．１Ｍ）中溶液に、ＨＣｌ（２０ｅｑｕｉｖ）を加える。室温で１〜５ｈ撹拌することによって、所望の生成物を得る。
一般的合成経路１９
【化８１】
2016531864.tif 000083
一般的手順２５：エステル加水分解
【０１８９】
エステル（１ｅｑｕｉｖ）の水およびＨＣｌ  １Ｍ（３〜１０ｅｑｕｉｖ）中溶液を８５℃で７２ｈ加熱する。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ精製により所望の生成物を生成する。
中間体のリスト
【化８２】
2016531864.tif 000084
【化８３】
2016531864.tif 000085
中間体Ａの調製：６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化８４】
2016531864.tif 000086
ステップＩ：６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−アミンおよび６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−アミン
【０１９０】
３，６−ジクロロ−４−メチル−ピリダジン（３ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）の濃縮アンモニア（２０ｍＬ、１．０５７モル）中懸濁液を密閉した容器内で１３０℃に１５ｈ加熱した。ｒｔに冷却後、これを水で希釈し、濾過した。固体を減圧下で乾燥させ、これを次のステップでそのまま使用した（２．２ｇ）。ＮＭＲは、これが２つの異性体；６−クロロ−４−メチル−ピリダジン−３−アミンおよび６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−アミンを約１：１．８の比で含有することを示した。
ステップＩＩ：メチル６−クロロ−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０１９１】
ステップＩで生成した混合物（３０５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（７６９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃でＯＮ加熱した。溶媒を減圧下で除去し、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、メチル６−クロロ−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１５６ｍｇ）を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.43  (s,  1H),  6.99  (m,  1H),  4.01  (s,  3H),  2.72  (d,  3H).
ステップＩＩＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０１９２】
メチル６−クロロ−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４９．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（９．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３５μＬの２Ｍ水溶液、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、混合物を１００℃に加熱し、窒素下で５ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（５４ｍｇ、７５％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.52  (s,  1H),  8.09  -  7.84  (m,  2H),  7.34  (m,  1H),  7.25  -  7.11  (m,  2H),  4.01  (s,  3H),  2.77  (d,  3H).
ステップＩＶ：６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ａ）
【０１９３】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２ｈ撹拌した。次いでこれを樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ）で中和し、濾過し、濃縮乾燥させることによって、６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ）を得、これを次のステップでそのまま使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.58  (s,  1H),  8.16  -  7.82  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  7.23  (t,  2H),  2.76  (d,  3H).
中間体Ｂの調製：６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化８５】
2016531864.tif 000087
ステップＩ：６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン
【０１９４】
密閉した容器内の３，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）／アンモニア（５．６ｇ、６．２ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）中溶液を５０℃で２日間加熱した。生成した反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、脱水し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（１．２７ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  (s,  1H),  5.50  (s,  2H).
ステップＩＩ：メチル６−クロロ−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０１９５】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（１．２２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（３．１０ｇ、１．８ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で５ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜３０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、メチル６−クロロ−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．２１ｇ、７０％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.58  (s,  1H),  7.44  (m,  1H),  4.02  (s,  3H).
ステップＩＩＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０１９６】
メチル６−クロロ−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（５．８ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１４３μＬの２Ｍ水溶液、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、混合物を１００℃に加熱し、窒素下で５ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜８０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（４８ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.65  (s,  1H),  8.08  -  7.97  (m,  2H),  7.82  (t,  1H),  7.31  -  7.22  (m,  2H),  4.02  (s,  3H).
ステップＩＶ：６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ｂ）
【０１９７】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２ｈ撹拌した。次いでこれを樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ）で中和し、濾過し、濃縮乾燥させることによって、６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ）を得た。これを次のステップでそのまま使用する。ＬＣ−ＭＳ：３２６．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｃの調製：メチル８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化８６】
2016531864.tif 000088
ステップＩ：６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン
【０１９８】
６−クロロピリダジン−３−アミン（７．５ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（９．０９ｇ、６３．６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（９４５．７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５７．９ｍＬの２Ｍ水溶液、１１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、窒素下、１１０℃で、混合物をＯＮ加熱した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水層から分離し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃと共に数回摩砕することによって、茶色の固体として、６−（４−フルオロフェニル）ピリダジエン−３−アミン（８．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１９０．０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン
【０１９９】
６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン（５ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．４４ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（４．６５ｇ、１．５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）として２０ｍｉｎの期間にわたり滴加した。混合物をｒｔでＯＮ撹拌し、次いで濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜６％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、灰色の固体として、４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン（３．５ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  -  7.87  (m,  2H),  7.85  (s,  1H),  7.20  -  7.07  (m,  2H),  5.26  (s,  2H).
ステップＩＩＩ：メチル８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（中間体Ｃ）
【０２００】
４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン（３．４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（４．５９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で６ｈ加熱した。ｒｔに冷却後、次いでこれを水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、茶色の固体として、メチル８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３．４ｇ）を得た。
【０２０１】
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.76  (d,  1H),  8.22  (d,  1H),  8.11  (m,  2H),  7.27  (m,  2H),  3.96  (s,  3H).
中間体Ｃの合成に対する代替法
【０２０２】
４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン（２０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７６．５ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（１７．６、９７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で４ｈ加熱した。氷を反応混合物に加えることによって混合物を冷却し、水を加えることによって全容積を２Ｌに調整した。次いで、混合物を１ｈ撹拌し、形成された沈殿物をブフナー漏斗で濾取した。生成した沈殿物を水で洗浄し、ＯＮ風乾することによって、緑がかった固体として、メチル８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１９．９ｇ）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｄの調製：６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化８７】
2016531864.tif 000089
ステップＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２０３】
中間体Ｃ（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６３．２ｍｇ、０．９７１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１９．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７２８．０μＬの２Ｍ水溶液、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、１１０℃で５ｈ加熱した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜４０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１０８ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.51  (s,  1H),  8.11  -  7.74  (m,  2H),  7.38  (s,  1H),  7.21  (m,  2H),  6.84  (m,  1H),  5.78  (t,  1H),  3.98  (s,  3H),  2.33  (m,  3H).
ステップＩＩ：６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ｄ）
【０２０４】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３１ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。次いで、これを樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ（１２０）Ｈで中和し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２２ｍｇ）を次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：２９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレートの調製に対する代替の手順
【化８８】
2016531864.tif 000090
ステップＩ：６−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロペニル−ピリダジン−３−アミン
【０２０６】
４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（２．１５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７３ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（４２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０．３ｍＬの２Ｍ溶液、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素下、１００℃で５ｈ加熱した。次いで、混合物に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．７３ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）、さらなる量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０．３ｍＬの２Ｍ水溶液、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃でさらにＯＮ撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いでセライトのパッド上で濾過した。有機物画分を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、灰色の固体として、６−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロペニル−ピリダジン−３−アミン（３．４ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  -  7.84  (m,  2H),  7.37  (s,  1H),  7.19  -  6.97  (m,  2H),  5.50  -  5.42  (m,  1H),  5.30  (m,  1H),  5.03  -  4.90  (m,  2H),  2.12  (m,  3H).
ステップＩＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２０７】
６−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロペニル−ピリダジン−３−アミン（２．７２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（４．７７ｇ、２．８ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃でＯＮ加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。混合物をＥｔＯＡｃと共に数回摩砕することによって、固体として、メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．９７ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.51  (s,  1H),  7.95  (m,  2H),  7.38  (s,  1H),  7.23  -  7.08  (m,  2H),  6.85  (t,  1H),  5.78  (t,  1H),  3.98  (s,  3H),  2.34  (m,  3H).
中間体Ｅの調製：６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化８９】
2016531864.tif 000091
ステップＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２０８】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．５９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２の大気（バルーン）下で水素化し、ｒｔで３ｈ撹拌した。セライト上での混合物の濾過に続き、溶媒を減圧下で除去することによって、固体として、メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．５９ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.51  (s,  1H),  8.13  -  7.79  (m,  2H),  7.30  (d,  1H),  7.23  -  7.08  (m,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.87  (m,  1H),  1.43  (d,  6H).
ステップＩＩ：６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ｅ）
【０２０９】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．５９ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）／水（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（３２１．５ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２ｈ加熱した。次いで、これを樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ）で中和し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１．４８ｇ）を次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：３００．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｆの調製：８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化９０】
2016531864.tif 000092
ステップＩ：メチル８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２１０】
中間体Ｃ（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１４．７ｍｇ、０．１７１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（３．５ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５４．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素下、１００℃で５ｈ加熱した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、メチル８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２１ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.49  (s,  1H),  7.94  -  7.82  (m,  2H),  7.22  -  7.07  (m,  2H),  6.85  (d,  1H),  3.99  (s,  3H),  2.81  (m,  1H),  1.37  -  1.28  (m,  2H),  1.18  -  1.05  (m,  2H).
ステップＩＩ：８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ｆ）
【０２１１】
メチル８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２１ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（６ｍｇ、０．１４３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。次いで、これを樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  （１２０）Ｈで中和し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１７ｍｇ）を次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：２９８．０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｇの調製：６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化９１】
2016531864.tif 000093
ステップＩ：６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン
【０２１２】
３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン（１．６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の濃縮アンモニア（２０ｍＬ、１．０６モル）中懸濁液を密閉容器内で１３０℃に２日間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を水で希釈し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、２０ＣＶ中のＭｅＯＨ／ＤＣＭ３〜８％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン（８８０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.14  -  7.89  (m,  2H),  7.80  -  7.62  (m,  1H),  7.28  -  7.10  (m,  2H),  6.99  (d,  1H).
ステップＩＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２１３】
６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−アミン（７６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（６４０μＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１ｈ加熱した。次いで、追加の０．５ｅｑのメチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエートを加え、生成した混合物を１時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を濾過し、濾液をメタンスルホン酸（２６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処置し、その後、７５℃に３ｈ加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。生成した残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０〜１００％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、メチル６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（５５０ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.55  (d,  1H),  8.17  -  8.04  (m,  1H),  8.00  -  7.81  (m,  2H),  7.55  (d,  1H),  7.24  (t,  2H),  4.02  (s,  3H).
ステップＩＩＩ：６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ｇ）
【０２１４】
メチル６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１９．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を６０℃で１ｈ加熱した。次いで、反応混合物を樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ）で中和し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ）を次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：２５８．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｈの調製：８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化９２】
2016531864.tif 000094
ステップＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−ビニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２１５】
中間体Ｃ（１．３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（８５７．９ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１５１．６ｍｇ、０．１８５６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．７ｍＬの２Ｍ水溶液、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素下、１００℃で５ｈ加熱した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、所望のメチル６−（４−フルオロフェニル）−８−ビニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１ｇ）を主に含有する混合物を得、これを次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
ステップＩＩ：メチル８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２１６】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−ビニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。Ｈ２（バルーン）の大気下、ｒｔで１ｈ混合物を水素化した。セライト上での濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣メチル８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（６６４ｍｇ）を次のステップでそのまま使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.50  (s,  1H),  8.17  -  7.77  (m,  2H),  7.31  (t,  1H),  7.24  -  7.02  (m,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.19  (m,  2H),  1.44  (t,  3H).
ステップＩＩＩ：８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ｈ）
【０２１７】
メチル８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（６６４ｍｇ）の水（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１４０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６０℃で１ｈ加熱した。次いで、これを樹脂Ａｍｎｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ  １２０（Ｈ）で中和し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（５３６ｍｇ）を次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：２８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｉ−１および中間体Ｉの調製：［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン
【化９３】
2016531864.tif 000095
ステップＩ（Ｉ−１）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１８】
中間体Ｂ（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３３３．２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２６．６ｍｇ、３０５μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７５．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２５９ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.62  (d,  1H),  8.11  -  7.97  (m,  2H),  7.76  (s,  1H),  7.27  -  7.13  (m,  3H),  5.34  (d,  1H),  4.78  -  4.27  (m,  2H),  3.97  (t,  1H),  3.57  -  2.83  (m,  3H),  1.49  (s,  9H),  1.22  (d,  3H).
ステップＩＩ：［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（中間体Ｉ）
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２５９ｍｇ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬの４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去することによって、固体として、［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸塩、２２０ｍｇ）を得、これを精製なしで次のステップで使用した。ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１比）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレートを脱保護することによって、ＴＦＡ塩として中間体Ｉを得、これをそのまま使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.73  (s,  1H),  8.27  -  7.94  (m,  3H),  7.51  -  7.12  (m,  2H),  5.35(s,  1H),  4.69  (s,  1H),  3.84  -  3.42  (m,  3H),  3.33  (s,  1H),  3.17  -  3.01  (m,  1H),  1.38  (s,  3H).ＬＣ−ＭＳ：５０８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｉ−２および中間体Ｊの調製：［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン
【化９４】
2016531864.tif 000096
ステップＩ（Ｉ−２）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２０】
中間体Ａ（１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１９．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２７．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜６０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.43  (s,  1H),  8.06  -  7.86  (m,  2H),  7.29  (m,  1H),  7.22  -  7.00  (m,  2H),  5.26  (d,  H),  4.78  -  4.19  (m,  2H),  4.03  -  3.82  (m,  1H),  3.59  -  2.83  (m,  3H),  2.69  (d,  3H),  1.47  (s,  9H),  1.19  (s,  3H).
ＬＣ−ＭＳ：４５５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（中間体Ｊ）
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（５００μＬのジオキサン中４Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去することによって、固体として［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸塩、１２２ｍｇ）を得、これを次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：３５５．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｋの調製：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸塩）
【化９５】
2016531864.tif 000097
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２２】
中間体Ｅ（１．３７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７７５ｇ、２．４ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.45  (s,  1H),  8.00  -  7.75  (m,  2H),  7.30  (d,  1H),  7.23  -  7.17  (m,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.56  (m,  1H),  4.33  (s,  1H),  3.93  (s,  1H),  3.60  (d,  1H),  3.54  -  2.76  (m,  3H),  1.47  (d,  15H),  1.21  (d,  3H).
ステップＩＩ：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸塩）（中間体Ｋ）
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（１０ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、４０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸塩、１．７ｇ）を次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：３８２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｉ−３および中間体Ｌの調製：［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸塩）
【化９６】
2016531864.tif 000098
ステップＩ（Ｉ−３）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２４】
中間体Ｈ（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７６．９ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６３．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９０．２ｍｇ、２５６μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２９３ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.44  (s,  1H),  8.07  -  7.80  (m,  2H),  7.28  (t,  1H),  7.24  -  7.12  (m,  2H),  5.29  (d,  1H),  4.80  -  4.27  (m,  2H),  3.93  (s,  1H),  3.59  -  2.84  (m,  5H),  1.46  (m,  12H),  1.22  (d,  3H).ＬＣ−ＭＳ：４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（中間体Ｌ）
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去することによって、［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸塩）（２５８ｍｇ）を生成し、これを次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：３６８．１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｉ−４および中間体Ｍの調製：（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩）
【化９７】
2016531864.tif 000099
ステップＩ（Ｉ−４）：ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２６】
中間体Ｈ（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７１．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２９．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.32  (s,  1H),  8.04  -  7.86  (m,  2H),  7.26  (s,  1H),  7.22  -  7.11  (m,  2H),  4.39  -  3.92  (m,  2H),  3.73  -  3.40  (m,  4H),  3.09  (m,  2H),  1.65  -  1.59  (m,  6H),  1.50  -  1.40  (m,  12H).ＬＣ−ＭＳ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩）（中間体Ｍ）
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去することによって、（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩、２１２ｍｇ）を生成し、これを次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：３８２．７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
Ｉ−５および中間体Ｎの調製：（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩）
【化９８】
2016531864.tif 000100
ステップＩ（Ｉ−５）：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２９】
中間体Ｅ（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（５０．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、６９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで引き続いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.33  (s,  1H),  8.11  -  7.87  (m,  2H),  7.24  -  7.10  (m,  3H),  4.28  (s,  2H),  3.77  -  3.43  (m,  5H),  1.61  (s,  6H),  1.51  -  1.40  (m,  15H).ＬＣ−ＭＳ：４９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（中間体Ｎ）
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去することによって、（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩、４８ｍｇ）を得、これを次のステップでそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：３９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｏの調製：メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化９９】
2016531864.tif 000101
ステップＩ：メチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２３１】
機械撹拌装置、Ｎ２入口、冷却器および温度プローブを備えた、１２Ｌおよび四つ口ｒｂｆに、６−クロロピリダジン−３−アミン（３００ｇ、２．３１６モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０００Ｌ）を充填した。続いて、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（６０５．５ｇ、３．０１１モル）を少しずつ加えた。混合物を５０℃で１ｈ３０維持した。水／氷浴を用いて混合物をｒｔに冷却し、水（６Ｌ）を２ｈにわたり反応混合物に滴下添加した。次いで、これをｒｔでＯＮ撹拌した。形成された沈殿物を、ブフナー（約３０ｍｉｎ）上での濾過により濾別した。沈殿物を３×５００ｍＬの水で洗浄し、真空下、ブフナー上で、２時間乾燥させ、次いで真空オーブン内、４０℃で２０時間乾燥させることによって、ベージュ色の固体として、メチル６−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３３０．１１ｇ、１．５２１モル、６５．６６％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.92  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  8.30  (dd,  J  =  9.7,  0.8  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H).ＬＣ−ＭＳ：２１２．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（中間体Ｏ）
【０２３２】
滴下漏斗、Ｎ２入口、冷却器、温度プローブおよび機械撹拌装置を備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに水（９８．１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１５．８６ｇ、１０．７２ｍＬ、１３９．１ｍｍｏｌ）を充填した。発熱が終了したら、メチル６−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２０ｇ、９２．７２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン酸（３７．８８ｇ、２１．３０ｍＬ、３７０．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１９６．２ｍＬ）を加え、これに続いてＡｇＮＯ３（７．８７５ｇ、１．８１０ｍＬ、４６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルミニウムホイルで包み、８０℃に温めた。スルホオキシ水素スルフェート（アンモニア（１））（３５．２４ｇ、１６６．９ｍｍｏｌ）の水（９８．１０ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗を介して３０ｍｉｎにわたり加えた。添加が完了した時点で、添加漏斗を外す。混合物に冷却器を備え付け、８０℃で３０分間加熱した。
【０２３３】
反応物をｒｔに冷却し、２００ｍＬのｉＰＡｃで希釈した。氷／水槽内で濾液を０℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨをｐＨ＝８まで加えた。２０分後、混合物をセライト上で濾過し、ｉＰＡｃで洗浄した。層を分離し、水層を１×２００ｍＬ  ｉＰＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を、２×２００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ／ブライン１：１の溶液で洗浄した。有機相をセライト上で再び濾過することによって、Ａｇ塩を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、３３ｇの暗色の泡状ガムを生成した。
【０２３４】
粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）上で吸収し、次いで、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を標準的条件下で行うことによって、淡黄色の固体として、メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（７．３６ｇ、２７．２８ｍｍｏｌ、２９．４３％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.85  (s,  1H),  7.17  (s,  1H),  3.88  (s,  3H),  1.53  (s,  9H),  1.11  (s,  1H).
ＬＣ−ＭＳ：２６８．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｐの調製：８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化１００】
2016531864.tif 000102
ステップＩ：メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２３５】
中間体Ｏ（５００ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．２８８ｍＬ）中溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２８０．４ｍｇ、２．００４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＤＣＭ（２９．７６ｍｇ、０．０３６４４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．８２２ｍＬの２Ｍ、３．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２によるバブリングで５ｍｉｎ脱気した後、混合物を８０℃で１８ｈ（ＯＮ）加熱した。水をＥｔＯＡｃと共に加え、相を分離した。有機相を水およびブライン（１：１混合物）で２回別に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、良好なベージュ色の固体として、メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（５５５ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ、９３．０６％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.83  (s,  1H),  8.19  -  8.10  (m,  2H),  7.51  (s,  1H),  7.46  -  7.36  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  1.60  (s,  9H).
ＬＣ−ＭＳ：３２７．９６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（中間体Ｐ）
【０２３６】
メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、３．３６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５３．６６ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（６．７２０ｍＬの２．５Ｍ、１６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで２ｈ撹拌した。酸性のｐＨに到達するまでＨＣｌ  ６Ｎを加えた。水をＥｔＯＡｃと共に加え、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、ベージュ色の固体として、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１．０５ｇ、３．３２４ｍｍｏｌ、９８．９２％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.98  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.19  -  8.12  (m,  2H),  7.50  (s,  1H),  7.45  -  7.38  (m,  2H),  1.60  (s,  9H).
ＬＣ−ＭＳ：３１３．９７（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：３．０６
中間体Ｑの調製：［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１０１】
2016531864.tif 000103
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２３７】
中間体Ｐ（１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（０．３Ｍ）、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｅｑｕｉｖ）およびヒューニッヒ塩基（２．５ｅｑｕｉｖ）を使用して、一般的手順１に従い中間体を調製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（４７．６ｇ、９３．５ｍｍｏｌ、９７．５％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.52  (s,  1H),  8.18  -  8.11  (m,  2H),  7.49  (s,  1H),  7.45  -  7.37  (m,  2H),  4.17  -  4.05  (m,  2H),  3.59  -  3.44  (m,  4H),  1.59  (s,  9H),  1.50  (s,  6H),  1.43  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：５１０．１３（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して２．１８分。
ステップＩＩ：［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（中間体Ｑ）
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｅｑｕｉｖ）ならびに１，４−ジオキサン（５．０ｅｑｕｉｖ）中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）およびＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中で使用して、一般的手順２に従い中間体を調製することによって、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン塩酸塩（５２．７６ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ、１００％）を固体として生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.15  (s,  2H),  8.59  (s,  1H),  8.19  -  8.10  (m,  2H),  7.51  (s,  1H),  7.47-7.37  (m,  2H),  4.16  -  4.06  (m,  2H),  3.35  (s,  2H),  3.22  (s,  2H),  1.59  (d,  J  =  3.2  Hz,  15H).ＬＣ−ＭＳ：４１０．７１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．１５分。
中間体Ｒの調製：［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１０２】
2016531864.tif 000104
ステップＩ：メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２３９】
中間体Ｏメチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１８ｇ、６７．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５０ｍＬ）、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８ｇ、７３．７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＤＣＭ（２．７ｇ、３．３０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６７ｍＬの２Ｍ、１３４．０ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順５に従い生成物を調製することによって、オフホワイト色の固体として、メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２０．２ｇ、５７．８２ｍｍｏｌ、８５．９９％）を生成した。
ステップＩＩ：メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０２４０】
メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２０．２ｇ、５７．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、触媒量の２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｇ）を加えた。Ｈ２バルーンを使用して混合物を水素化し、ｒｔで終夜撹拌する。混合物をセライト上で濾過した。揮発物を減圧下で除去することによって、白色の固体として、メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２０．２４ｇ、５７．６０ｍｍｏｌ、８５．６５％）を得る。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.35  (s,  1H),  6.76  (s,  1H),  3.95  (s,  3H),  2.82  (ddt,  J  =  11.2,  7.6,  3.6  Hz,  1H),  2.41  -  2.17  (m,  2H),  2.12  -  1.77  (m,  6H),  1.58  (s,  9H).
ステップＩＩＩ：８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【０２４１】
水（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（水（１））（４．２３ｇ、１００．８ｍｍｏｌ）中のメチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２０．２４ｇ、５７．６０ｍｍｏｌ）を６０℃で２ｈ使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、オフホワイト色の固体として、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（carboxylic）（１９ｇ、５６．３２ｍｍｏｌ、８３．７７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.41  (s,  1H),  6.83  (s,  1H),  2.85  (tt,  J  =  11.2,  3.6  Hz,  1H),  2.44  -  2.20  (m,  2H),  2.12  -  1.78  (m,  6H),  1.56  (s,  9H).
ステップＩＶ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２４２】
８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８４５．３ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７７５μＬ、４．４４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（４７６．４ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を標準的条件下で行うことによって、白色の固体として、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（７６６ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ、９６．８５％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.23  (s,  1H),  6.72  (s,  1H),  4.31  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  3.68  -  3.34  (m,  4H),  2.81  (t,  J  =  10.9  Hz,  1H),  2.24  (dt,  J  =  12.3,  7.2  Hz,  2H),  2.12  -  1.72  (m,  6H),  1.59  (s,  6H),  1.52  (t,  J  =  1.9  Hz,  9H),  1.47  (d,  J  =  1.7  Hz,  9H).ＬＣ−ＭＳ：５３４．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶ：［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（中間体Ｒ）
【０２４３】
４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（７６６ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬの４Ｍ、６．０００ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従い生成物を調製することによって、オフホワイト色の固体として、［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（塩酸（１））（６５０ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ、９６．３８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.49  (s,  1H),  7.26  (s,  1H),  4.37  -  4.05  (m,  2H),  3.56  -  3.39  (m,  2H),  3.32  (s,  2H),  3.17  -  2.86  (m,  1H),  2.35  -  1.79  (m,  8H),  1.70  (s,  6H),  1.56  (s,  9H).
【実施例】
【０２４４】
（実施例１）
（Ｉ−６）：アゼパン−１−イル−［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノンＩ−６
【化１０３】
2016531864.tif 000105
中間体Ａ（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびアゼパン（５．４８ｍｇ、６．２μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、生成した残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、アゼパン−１−イル−［６−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（１１ｍｇ、４９％収率）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.36  (s,  1H),  8.06  -  7.86  (m,  2H),  7.28  (d,  1H),  7.24  -  7.15  (m,  2H),  4.05  (t,  2H),  3.78  -  3.48  (m,  2H),  2.70  (d,  3H),  2.00  -  1.80  (m,  4H),  1.64  (m,  4H);ＬＣ−ＭＳ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｂを使用して３．９４分。
（実施例２）
（Ｉ−７）：アゼパン−１−イル−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリド−アジン−２−イル］メタノンＩ−７
【化１０４】
2016531864.tif 000106
【０２４５】
中間体Ｂ（２０ｍｇ）および対応するアミン（２７．７μＬ）を使用してスキーム１６の実施例１に対して記載されているものと同様の手順に従い、表題化合物（２１ｍｇ）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.57  (s,  1H),  8.16  -  7.88  (m,  2H),  7.73  (d,  1H),  7.24  (d,  2H),  4.21  -  4.01  (m,  2H),  3.85  -  3.69  (m,  2H),  1.87  (m,  4H),  1.76  -  1.58  (m,  4H);ＬＣ−ＭＳ：４０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して４．４９分。
（実施例３）
（Ｉ−８）：（Ｓ）−ベンジル４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートＩ−８
【化１０５】
2016531864.tif 000107
【０２４６】
中間体Ａ（１６ｍｇ）および対応するアミン（２０．７ｍｇ）を使用してスキーム１６の実施例１に対して記載されているものと同様の手順に従い、表題化合物（１８ｍｇ）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.46  (s,  1H),  8.08  -  7.88  (m,  2H),  7.51  -  7.29  (m,  6H),  7.24  -  7.08  (m,  2H),  5.36  (d,  1H),  5.17  (d,  2H),  4.83  -  4.31  (m,  2H),  4.04  (s,  1H),  3.41  (d,  2H),  3.03  (d,  1H),  2.69  (s,  3H),  1.26  (d,  3H).ＬＣ−ＭＳ：４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して４．３６分。
（実施例４）
（Ｉ−９）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−１−オンＩ−９
【化１０６】
2016531864.tif 000108
【０２４７】
中間体Ｊ（２５ｍｇ）および対応するアミン（３１．６ｍｇ）を使用してスキーム１６の実施例１に対して記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物（１６ｍｇ）を調製した。
1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.48  (s,  1H),  8.20  -  7.97  (m,  2H),  7.65  (d,  1H),  7.38  -  7.15  (m,  2H),  5.02  (s,  1H),  4.78  -  4.21  (m,  3H),  4.05  -  3.42  (m,  2H),  3.25  -  3.04  (m,  2H),  2.69  (d,  3H),  1.34  -  1.13  (m,  3H),  1.09  -  0.94  (m,  10H),  0.90  -  0.77  (m,  1H).ＬＣ−ＭＳ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．９４分。
（実施例５）
（Ｉ−１０）（３Ｒ，４Ｒ）−メチル１−（６−（４−フルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボキシレートＩ−１０
【化１０７】
2016531864.tif 000109
【０２４８】
中間体Ａ（２０ｍｇ）および対応するアミン（２１．４ｍｇ）を使用してスキーム１６の実施例１に対して記載されているものと同様の手順に従い、表題化合物（４ｍｇ）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.37  (s,  1H),  8.05  -  7.90  (m,  2H),  7.34  (d,  1H),  7.25  -  7.12  (m,  2H),  4.74  (m,  1H),  4.37  (d,  1H),  3.71  (m,  4H),  3.34  (d,  1H),  2.78  (s,  1H),  2.71  (d,  3H),  2.35  (s,  1H),  1.94  (m,  2H),  0.97  (d,  3H).ＬＣ−ＭＳ：４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．５８分。
（実施例６）
（Ｉ−１１）：２−ピリジルメチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレートＩ−１１
【化１０８】
2016531864.tif 000110
【０２４９】
２−ピリジルメタノール（１０．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（１５．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。２−ピリジルメタノールの消失が観察されるまで混合物をｒｔで撹拌した。次いで、中間体Ｉ（ＴＦＡ塩）（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．２ｍｇ、５０μＬ、０．２８８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。生成した混合物を窒素下、２日間６０℃に加熱する。減圧下での溶媒の除去後、残渣を、２０ＣＶ中のＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜８％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、混合物を得、逆相ＨＰＬＣを使用して、これをさらに精製することによって、２−ピリジルメチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.60  (s,  1H),  8.43  (m,  1H),  8.17  -  8.01  (m,  3H),  7.78  (m,  1H),  7.40  (d,  1H),  7.33  -  7.10  (m,  3H),  5.15  (s,  2H),  5.05  (d,  1H),  4.60  -  4.21  (m,  2H),  3.97  (d,  1H),  3.53  (d,  1H),  3.43  -  3.25  (m,  1H),  3.17  -  2.85  (m,  1H),  1.18  (d,  3H).ＬＣ−ＭＳ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．５８分。
（実施例７）
（Ｉ−１２）：３−ピリジルメチル（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレートＩ−１２
【化１０９】
2016531864.tif 000111
【０２５０】
中間体Ｉ（５０ｍｇ）および対応する３−ピリジルメタノールを使用してスキーム１７の実施例６に対して記載されているものと同様の手順に従い、表題化合物（２ｍｇ）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.71  -  8.62  (m,  2H),  8.60  (m,  1H),  8.04  -  7.95  (m,  2H),  7.83  -  7.66  (m,  2H),  7.32  (m,  1H),  7.28  (d,  1H),  7.24  (d,  1H),  5.44  (d,  1H),  5.25  -  5.14  (m,  2H),  4.74  -  4.38  (m,  2H),  4.05  (s,  1H),  3.57  -  2.84  (m,  3H),  1.27  (d,  3H).ＬＣ−ＭＳ：５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．２５分。
（実施例８）
（Ｉ−１３）：（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オンＩ−１３
【化１１０】
2016531864.tif 000112
【０２５１】
中間体Ｇ（２０ｍｇ）および対応するアミン（２５ｍｇ）を使用してスキーム１６の実施例１に対して記載されているものと同様の手順を使用して、表題化合物（１７ｍｇ）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.59  (s,  1H),  8.32  -  8.08  (m,  3H),  7.90  (d,  1H),  7.41  -  7.23  (m,  2H),  4.92  (s,  1H),  4.47  (d,  3H),  4.09  -  3.39  (m,  2H),  3.28  -  2.95  (m,  2H),  1.71  -  1.15  (m,  5H),  1.03  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：４６９．４５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．６１分。
（実施例９）
（Ｉ−１４）：（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−４−［８−シクロプロピル（Cylopropyl）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタン−１−オンＩ−１４
【化１１１】
2016531864.tif 000113
【０２５２】
中間体Ｆ（１７ｍｇ）および対応するアミン（１５．７ｍｇ）を使用してスキーム１６の実施例１に対して記載されているものと同様の手順に従い、表題化合物（１９ｍｇ）を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.46  (s,  1H),  8.05  -  7.75  (m,  2H),  7.21  -  7.10  (m,  2H),  7.02  (d,  1H),  5.52  (s,  1H),  5.01  -  4.35  (m,  3H),  3.79  -  2.82  (m,  5H),  2.49  (d,  1H),  1.36  -  1.21  (m,  7H),  1.07  -  0.93  (m,  11H).ＬＣ−ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して４．３９分。
（実施例１０および１１）
（Ｉ−１５）および（Ｉ−１６）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（Ｉ−１５）および（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン（Ｉ−１６）
【化１１２】
2016531864.tif 000114
ステップＩ（Ｉ−１５）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート
中間体Ｉ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−プロパン酸（１４．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．３ｍｇ、３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（２６ｍｇ）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.62  (d,  1H),  8.11  -  7.86  (m,  2H),  7.76  (s,  1H),  7.22  (s,  2H),  5.62  -  5.36  (m,  1H),  5.20  (m,  1H),  5.02  -  4.34  (m,  3H),  3.98  -  2.71  (m,  3H),  1.93  (s,  1H),  1.74  -  1.60  (m,  4H),  1.51  -  1.32  (m,  14H),  1.29  -  1.09  (m,  6H).ＬＣ−ＭＳ：６６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して５．３９分。
ステップＩＩ（Ｉ−１６）：（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（pidazine）−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（２０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２ｈ引き続き撹拌した。次いで、揮発物を減圧下で除去することによって、表題化合物（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン（トリフルオロ酢酸塩）（２０ｍｇ）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.71  (s,  1H),  8.18  (m,  3H),  7.42  -  7.17  (m,  2H),  5.16  (d,  1H),  4.54  (d,  2H),  4.22  (d,  1H),  3.90  -  3.49  (m,  2H),  3.22  -  2.99  (m,  1H),  2.02  -  1.54  (m,  8H),  1.36  -  1.21  (m,  6H),  1.02  (s,  2H);ＬＣ−ＭＳ：５６２．５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．６７分。
（実施例１２）
（Ｉ−１７）：１−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンＩ−１７
【化１１３】
2016531864.tif 000115
【０２５４】
中間体Ｋ（３２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−エノイルクロリド（１０．４ｍｇ、９．３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をｒｔにゆっくりと温め、ＯＮ撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、２０ＣＶ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、１−［（２Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（２７ｍｇ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.48  (s,  1H),  8.02  -  7.81  (m,  2H),  7.27  (d,  1H),  7.23  -  7.17  (m,  2H),  6.59  (m,  1H),  6.33  (d,  1H),  5.73  (m,  1H),  5.51  (s,  1H),  5.10  -  4.04  (m,  3H),  3.61  -  2.90  (m,  4H),  1.48  -  1.45  (m,  6H),  1.30  (d,  3H).ＬＣ−ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．７３分。
（実施例１３）
（Ｉ−１９）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
ステップＩ：６−クロロ−４−イソプロペニル−ピリダジン−３−アミン
【化１１４】
2016531864.tif 000116
【０２５５】
４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍＬの２Ｍ水溶液、１４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で５ｍｉｎ脱気し、次いで２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．５ｇ、９．５ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃でＯＮ撹拌した。この時点で、溶液のｐＨが１に到達するまでＨＣｌ（２Ｎ）を加えた。水層を酢酸エチルで３回洗浄した。溶液のｐＨが塩基性になるまで、水酸化ナトリウムペレットを水層に０℃で加え、次いで溶液を酢酸エチルで抽出した（４回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、暗色の固体を生成した。
【０２５６】
加えて、上記から水相中に沈殿物が形成され、これを濾過し、水層を酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナトリウムペレットで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた最後の３つの抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、最初の暗色の固体と合わせた。合わせた物質を最小容積のメタノールに溶解し、水を加えた。暗色の沈殿物が形成し、混合物を氷槽内でＯＮ撹拌し、その後、ブフナー漏斗上で濾過することによって、固体として、表題化合物（５．９２ｇ、７２％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.04  (s,  1H),  5.50  -  5.42  (m,  1H),  5.34  -  5.27  (m,  1H),  4.99  (s,  2H),  2.10  -  2.06  (m,  3H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．３９（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：メチル６−クロロ−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１１５】
2016531864.tif 000117
【０２５７】
６−クロロ−４−イソプロペニル−ピリダジン−３−アミン（２．５７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（５．５ｇ、３．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で３ｈ加熱した。この時点で、氷を混合物に加え、次いで、沈殿物が形成されるまでこれを撹拌した。固体をブフナー漏斗上で濾過し、冷水ですすぎ、真空下で週末にかけて脱水することによって、暗色の固体として所望の生成物（２．７４ｇ、７２％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.43  (s,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.97  (s,  1H),  5.86  -  5.82  (m,  1H),  3.98  (s,  3H),  2.27  (dd,  J  =  1.4,  0.8  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．０５（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩＩ：メチル６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１１６】
2016531864.tif 000118
【０２５８】
メチル６−クロロ−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２．７４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を窒素で５ｍｉｎ脱気した。次いで、ＰｔＯ２（１１８．８ｍｇ、０．５２３０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、１気圧のＨ２（バルーン（ballon））下で３ｈ激しく撹拌させた。完了した時点で、反応混合物を窒素で数ｍｉｎ脱気した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、セライトを加えた。生成した混合物をセライトのパッド上で濾過し、残渣をメタノールおよびジクロロメタンですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、これを酢酸エチルおよび水中に溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物（２．４ｇ、９０％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.42  (s,  1H),  6.95  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  3.99  (s,  3H),  3.89  -  3.76  (m,  1H),  1.40  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．２４（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＶ：６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化１１７】
2016531864.tif 000119
【０２５９】
０℃で、メチル６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５．５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４７５．８ｍｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をｒ．ｔ．まで温め、１時間撹拌させた。完了した時点で、酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌを溶液に加えた。層を分配し、酢酸エチルを使用して水層を２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物（２．２７ｇ、定量的）を生成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．２１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＶ（Ｉ−１８）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１８】
2016531864.tif 000120
【０２６０】
６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７．８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．０６ｇ、４．１２ｍＬ、２３．６５ｍｍｏｌ）中に可溶化した。ＨＡＴＵ（３．９５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．２３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌させた。完了した時点で、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を反応混合物に加えた。層を分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％酢酸エチル：ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２．１３ｇ、５１％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.27  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  4.31  -  4.17  (m,  2H),  3.67  -  3.45  (m,  5H),  1.63  -  1.58  (m,  6H),  1.51  -  1.46  (m,  9H),  1.44  -  1.37  (m,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．４５（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＶＩ：（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１１９】
2016531864.tif 000121
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）中にｒ．ｔ．で溶解した。生成した溶液を３０ｍｉｎ撹拌させた。完了した時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。次いで、溶液を１５ｍｉｎ撹拌し、層を分配し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物（７７０．４ｍｇ、９８％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.23  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  4.03  -  3.95  (m,  2H),  3.73  -  3.53  (m,  2H),  3.21  -  3.12  (m,  2H),  2.89  (s,  2H),  1.59  (s,  6H),  1.40  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．３８（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＶＩＩ：（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロ−ブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１２０】
2016531864.tif 000122
【０２６２】
（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（７４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７１１．７ｍｇ、９５９μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）中に可溶化した。１−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（２６８．６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＨＡＴＵ（９２１．３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を３ｈ撹拌させた。完了した時点で、ジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を反応混合物に加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％酢酸エチル：ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、これに続いてジエチルエーテルと共に摩砕することによって、表題化合物（５８３ｍｇ、５８％収率）を生成した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  7.31  (s,  1H),  6.03  -  5.87  (m,  1H),  4.10  -  4.04  (m,  1H),  3.97  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.76  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.71  (s,  1H),  3.59  (s,  1H),  3.55  -  3.47  (m,  1H),  3.46  -  3.40  (m,  1H),  2.57  (ddt,  J  =  14.0,  8.8,  4.8  Hz,  3H),  2.09  -  1.97  (m,  2H),  1.82  -  1.72  (m,  1H),  1.52  -  1.47  (m,  6H),  1.37  (d,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶＩＩＩ（Ｉ−１９）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１２１】
2016531864.tif 000123
【０２６３】
（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍＬ）中溶液を含有するｒｂｆに、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．９ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（３．１６ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を窒素で５ｍｉｎ脱気し、その後、Ｋ３ＰＯ４水溶液（３０４μＬの２Ｍ水溶液、０．６０８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（３１．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃で９０ｍｉｎ加熱した。完了した時点で、ジクロロメタンおよび水を混合物に加えた。層を分配し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。得た粗残渣を、０〜１００％酢酸エチル：ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（５１ｍｇ、４８％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.36  (s,  1H),  8.00  -  7.89  (m,  2H),  7.26  (s,  1H),  7.25  -  7.17  (m,  2H),  4.48  -  4.24  (m,  2H),  3.97  -  3.58  (m,  4H),  2.85  (s,  1H),  2.83  -  2.68  (m,  3H),  2.22  -  2.10  (m,  2H),  2.00  (dtd,  J  =  11.3,  9.6,  9.0,  5.1  Hz,  1H),  1.81  -  1.71  (m,  1H),  1.71  -  1.59  (m,  6H),  1.54  -  1.39  (m,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．５４（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．７分。
（実施例１４）
（Ｉ−２０）：１−［４−［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
ステップＩ：メチル８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１２２】
2016531864.tif 000124
【０２６４】
４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−アミン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中溶液に、メチル３−ブロモ−２−オキソ−プロパノエート（３４７．１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。この時点で、反応混合物を冷却し、水をＥｔＯＡｃと共に加え、生成した相を分離した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の反応混合物を、１２ＣＶ中の０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配、これに続いて５ＣＶ中の４５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の固体として、メチル８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２１８ｍｇ、６２％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.03  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  3.88  (s,  3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：メチル６−クロロ−８−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１２３】
2016531864.tif 000125
【０２６５】
メチル８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４６３ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０ｍｉｎ脱気し、窒素下、１００℃で５ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、水をＥｔＯＡｃと共に加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出し、有機相を合わせ、その後、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成した物質を、それに続くステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：メチル８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１２４】
2016531864.tif 000126
【０２６６】
メチル６−クロロ−８−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．１ｍＬ）中溶液を含有するｒｂｆに、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．８ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（９．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で５ｍｉｎ脱気した。Ｋ３ＰＯ４（９５３．５μＬの２Ｍ、１．９０７ｍｍｏｌ）水溶液および４−フルオロフェニルボロン酸（１１５．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１１０℃で２ｈ撹拌した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、水をＥｔＯＡｃと共に加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成した粗製の反応混合物を、１２ＣＶ中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の固体として、メチル８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、４３％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.84  (s,  1H),  8.20  -  8.10  (m,  2H),  7.46  -  7.35  (m,  3H),  3.88  (s,  3H),  2.58  (tt,  J  =  8.4,  5.1  Hz,  1H),  1.44  -  1.36  (m,  2H),  1.30  -  1.21  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＶ：８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化１２５】
2016531864.tif 000127
【０２６７】
メチル８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２７３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１．３５ｍＬの２Ｍ水溶液、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。生成した反応混合物に、１ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、次いで１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、ＤＣＭを加えた。生成した水相をＤＣＭで抽出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、淡黄色の固体として、８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、９８％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.96  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.20  -  8.09  (m,  2H),  7.46  -  7.34  (m,  3H),  2.58  (tt,  J  =  8.4,  5.1  Hz,  1H),  1.45  -  1.37  (m,  2H),  1.32  -  1.21  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶ：４−［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２６】
2016531864.tif 000128
【０２６８】
８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２１．７ｍｇ、１６４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（６９．２０ｍｇ、０．３２２９ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（１５３．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。生成した有機相を水とブラインの１：１混合物で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成した粗生成物を次の反応でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶＩ：［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１２７】
2016531864.tif 000129
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１３２．８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解し、次いで、塩基性（ｐＨ）溶液が得られるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を慎重に加えた。相を分離し、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、遊離塩基として、［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（１０５．９ｍｇ、定量的収率）を生成した。この物質を、次の反応でさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶＩＩ（Ｉ−２０）：１−［４−［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化１２８】
2016531864.tif 000130
【０２７０】
ｒｂｆ内で、窒素下、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３７．９ｍｇ、５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中の［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（１０．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で加えた。２分後、ＨＡＴＵ（４７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。この時点で、水を加え、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。生成した有機相を水とブラインの１：１混合物で２回洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の混合物を、１２ＣＶ中の７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成した生成物をＡＣＮおよび水中に溶解し、凍結し、凍結乾燥させることによって、白色の粉末を得た。この物質をＥｔ２Ｏ中で２ｈさらに摩砕し、濾過し、乾燥させることによって、１−［４−［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（９．１ｍｇ、２２％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.51  (s,  1H),  8.14  (ddd,  J  =  10.3,  5.3,  2.6  Hz,  2H),  7.47  -  7.34  (m,  3H),  5.38  (d,  J  =  34.8  Hz,  1H),  4.10  (d,  J  =  17.3  Hz,  4H),  3.53  (d,  J  =  62.7  Hz,  2H),  1.60  -  1.40  (m,  9H),  1.35  (s,  6H),  1.29  -  1.22  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２６（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．４８分。
（実施例１５）
（Ｉ−２１）：［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１２９】
2016531864.tif 000131
【０２７１】
窒素下、ｒｂｆ内で、［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３７．９ｍｇ、５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて１−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（１１．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。生成した有機相を水とブラインの１：１混合物で２回洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成した粗製の混合物を、１５ＣＶ中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次いで、単離した生成物をＡＣＮおよび水中に溶解し、凍結し、凍結乾燥させることによって、白色の粉末を得、さらにこれをＥｔ２Ｏと共に２ｈ摩砕し、濾過し、乾燥させることによって、［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（１７ｍｇ、４１％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.51  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  8.19  -  8.09  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  5.9  Hz,1H),  7.43  -  7.36  (m,  2H),  5.95  (d,  J  =  28.2  Hz,  1H),  4.10  (dt,  J  =  38.9,  5.7  Hz,  2H),  3.78  (t,  J  =  5.6  Hz,1H),  3.66  (d,  J  =  48.3  Hz,  2H),  3.50  -  3.44  (m,  1H),  2.63  -  2.51  (m,  2H),  2.11  -  1.98  (m,  2H),  1.83  -  1.71  (m,  1H),  1.51  (d,  J  =  12.3  Hz,  6H),  1.45  (tt,  J  =  6.2,  3.7  Hz,  2H),  1.26  (dq,  J  =  8.4,  3.6  Hz,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２７（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．６２分。
（実施例１６）
（Ｉ−２２）：１−［４−［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−オン
【化１３０】
2016531864.tif 000132
【０２７２】
窒素下、ｒｂｆ内で、［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、５２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸（１１．８９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（４７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。次いで、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。生成した有機相を水とブラインの１：１混合物で２回洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１２ＣＶ中の４０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成した生成物をＡＣＮおよび水中に溶解し、凍結し、凍結乾燥させることによって、白色の粉末を得、これをさらにＥｔ２Ｏ中で２ｈ摩砕し、濾過し、乾燥させることによって、１−［４−［８−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−オン（１０．３ｍｇ、２４％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.52  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.18  -  8.09  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  7.3  Hz,1H),  7.39  (t,  J  =  8.7  Hz,  2H),  4.75  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.29  -  4.17  (m,  1H),  4.15  -  3.95  (m,  2H),  3.86  -3.40  (m,  4H),  1.92  (dt,  J  =  13.4,  7.0  Hz,  1H),  1.60  -  1.40  (m,  8H),  1.25  (dd,  J  =  8.3,  5.5  Hz,  2H),  0.96  -0.79  (m,  6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．３０（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．８８分。
（実施例１７）
（Ｉ−２３）：ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート
【化１３１】
2016531864.tif 000133
【０２７３】
６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７５．６ｍｇ、１０２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いてｔｅｒｔ−ブチル２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（９５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。水を反応物に加えると、茶色の固体が反応混合物から沈殿した。生成した混合物を激しく１０ｍｉｎ撹拌し、ブフナー漏斗での濾過を介して沈殿物を収集した。収集した物質を水で数回洗浄し、次いで真空下で１ｈ乾燥させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（５４．８ｍｇ、６１％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.64  (s,  1H),  8.20  -  8.14  (m,  2H),  7.71  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.46  -  7.38  (m,  2H),  4.74  -  4.68  (m,  2H),  4.29  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.98  (s,  2H),  3.85  (s,  2H),  3.57  (dt,  J  =  13.9,  6.9  Hz,  1H),  3.24  (s,  2H),  1.49  -  1.35  (m,  15H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．２２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して４．７１分。
（実施例１８）
（Ｉ−２４）：８−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１３２】
2016531864.tif 000134
【０２７４】
６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３７．８ｍｇ、５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（塩酸塩）（１７．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（４７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。反応物への水の添加後、固形物が沈殿した。混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌し、固形物をブフナー漏斗で濾取した。固形物を水で２回洗浄し、真空下で５ｈ乾燥させることによって、８−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２０．４ｍｇ、５３％収率）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．２分。
（実施例１９）
（Ｉ−２５）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化１３３】
2016531864.tif 000135
６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３７．８ｍｇ、５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１１．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（４７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。次いで、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相を水とブラインの１：１混合物で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の混合物をＨＰＬＣでさらに精製し、ＡＣＮ／水中の単離した生成物を凍結し、凍結乾燥させることによって、４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（１０．４ｍｇ、３０％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.57  (s,  1H),  8.16  (ddd,  J  =  10.4,  5.4,  2.6  Hz,  2H),  8.11  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.47  -  7.36  (m,  2H),  3.97  -  3.89  (m,  2H),  3.54  (p,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.36  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.70  (s,  6H),  1.44  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．４３分。
（実施例２０）
（Ｉ−２６）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［８−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル］メタノン
ステップＩ：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メタノン
【化１３４】
2016531864.tif 000136
【０２７５】
ｒｂｆ内、アルゴン下で、ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（２２．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＺｎＢｒ２（１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。溶媒を除去し、真空下に数ｈ置くことによって、茶色固体として、［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メタノン（１８ｍｇ）を生成した。この物質を、次の反応で、さらなる精製なしにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ（Ｉ−２６）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［８−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル］メタノン
【化１３５】
2016531864.tif 000137
【０２７６】
［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル）メタノン（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（７．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水とブラインの１：１混合物で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の混合物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮおよび水中の純粋な画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［８−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５−イル］メタノン（８ｍｇ、３１％収率）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．５５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して２．８２分。
（実施例２１）
（Ｉ−２７）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
ステップＩ．（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１３６】
2016531864.tif 000138
【０２７７】
窒素下、ｒｂｆ内で、（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（５４．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７１．７ｍｇ、９７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔでＯＮ撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水とブラインの１：１混合物で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の混合物を、１５ＣＶ中の０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次いで、単離した物質をＡＣＮおよび水中に溶解し、凍結し、凍結乾燥させることによって、白色の粉末として、（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（５０ｍｇ、６２％収率）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ（Ｉ−２７）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１３７】
2016531864.tif 000139
【０２７８】
（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を含有するｒｂｆに、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７ｍｇ、０．０００７７ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１．２ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を窒素で５ｍｉｎ脱気し、その後、Ｋ３ＰＯ４（１１６μＬの２Ｍ水溶液、０．２３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１１０℃に１８ｈ加熱した。この時点でさらにＳ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ２ｄｂａ３およびボロン酸を混合物に加え、１１０℃でさらに５ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ＤＣＭおよび水を混合物に加えた。層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の混合物をＨＰＬＣで精製し、ＡＣＮ／水中の純粋な画分を凍結し、凍結乾燥させることによって、［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（３４．６ｍｇ、７８％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  (s,  1H),  8.19  -  8.13  (m,  2H),  7.68  (s,  1H),  7.45  -  7.37  (m,  2H),  5.55  (d,  J  =  30.2  Hz,  1H),  4.19  -  3.98  (m,  4H),  3.73  -  3.58  (m,  5H),  3.59  -  3.50  (m,  1H),  3.50  -  3.41  (m,  1H),  2.05  -  1.90  (m,  2H),  1.62  (d,  J  =  13.5  Hz,  2H),  1.58  -  1.47  (m,  6H),  1.44  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．２２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．４８分。
（実施例２２）
（Ｉ−２８）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（２Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
ステップＩ：（３Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
2016531864.tif 000140
【０２７９】
６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔでＯＮ置いた。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインと水の１：１混合物で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成した物質を、次の反応で、さらなる精製なしにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メタノン
【化１３９】
2016531864.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．７ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１６３ｍｇ、１１０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒ．ｔ．で１．５ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、生成した残渣を真空下で３０ｍｉｎ置いた。この時点で、ＤＣＭを加え、水層が塩基性（ｐＨ）になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を混合物に慎重に加えた。相を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（５４．７ｍｇ、定量的）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ（Ｉ−２８）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（２Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１４０】
2016531864.tif 000142
【０２８０】
［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］メタノン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１８６．４ｍｇ、２５１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）中に溶解し、これに続いて１−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で連続的に加えた。２分後、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．でＯＮ撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインと水の１：１混合物で２回洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の反応混合物を、１５ＣＶ中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、生成した油性の生成物をＡＣＮおよび水中に溶解し、凍結し、凍結乾燥させることによって、［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［（２Ｓ）−４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（１０．６ｍｇ、１４％収率）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２３（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．７２分。
（実施例２３）
（Ｉ−２９）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
ステップＩ：メチル８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１４１】
2016531864.tif 000143
【０２８１】
メチル８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８．８ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（５．１４ｍＬの２Ｍ水溶液、１０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で５ｍｉｎ脱気し、次いで２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加え、次いで相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、淡褐色の固体として、表題化合物、メチル８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．２１ｇ）を生成し、これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１４２】
2016531864.tif 000144
【０２８２】
窒素気圧下で、パラジウム担持炭素（９０３．５ｍｇ、０．８４９０ｍｍｏｌ）を含有するパーシェーカーフラスコへ、メチル８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液を加えた。フラスコをパーシェーカー内に置き、空気を真空下で除去し、窒素で２回置き換えた。次いで、フラスコを減圧下で真空排気し、水素で３回再び満たし、生成した懸濁液を、４０ｐｓｉの水素下で５日間振盪させた。次いで、水素を真空排気し、フラスコを窒素で再び満たした。セライト上での濾過により触媒を除去し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させることによって、茶色がかった固体として、表題化合物メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、９９％収率）を生成し、これを、それに続くステップで、さらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．３３（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩＩ：６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化１４３】
2016531864.tif 000145
【０２８３】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６．９ｍＬ）中溶液を含有するｒｂｆに、ＬｉＯＨ（４ｍＬの２Ｍ水溶液、８．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。次いで、水および酢酸エチルを加え、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して、合わせた水相をｐＨ１に酸性化した。形成された沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。濾液を約５０ｍＬに濃縮し、０℃に冷却した。生成した沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、上記からの固体と混合して、淡黄色の固体として、表題化合物６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（９０３ｍｇ、７８％収率）を生成した。NMR:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.74  (s,  1H),  8.16  (dd,  J  =  8.8,  5.5  Hz,  2H),  7.71  (s,  1H),  7.39  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.00  (dd,  J  =  11.1,  4.2  Hz,  2H),  3.59  -  3.50  (m,  2H),  2.03  (qd,  J  =  12.5,  4.4  Hz,  2H),  1.93  -  1.82  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＶ（Ｉ−２９）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化１４４】
2016531864.tif 000146
【０２８４】
６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９３８μＬ）中に溶解し、その後ＨＡＴＵ（４３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１１．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌し、その後、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物を０℃に冷却し、生成した沈殿物を濾取した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（２６ｍｇ、６４％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55  (s,  1H),  8.20  -  8.11  (m,  2H),  8.08  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  8.9  Hz,  2H),  3.99  (dd,  J  =  11.3,  4.0  Hz,  2H),  3.90  -  3.77  (m,  2H),  3.57  -  3.47  (m,  2H),  3.34  (d,  J  =  3.6  Hz,  2H),  2.11  -  1.97  (m,  2H),  1.88  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.67  (s,  6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．４５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．３９分。
（実施例２４）
（Ｉ−３０）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
ステップＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１４５】
2016531864.tif 000147
【０２８５】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（８８９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２．３１ｍＬ）中溶液に、ジアゾメタン（１７１．４ｍＬの１Ｍ溶液、１７１．４ｍｍｏｌ）のエーテルの溶液を０℃で１ｈにわたり滴下添加した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、固体として、表題化合物メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３４０ｍｇ、３７％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.55  (s,  1H),  8.10  -  7.99  (m,  2H),  7.55  (s,  1H),  7.24  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.93  (s,  3H),  1.59  (s,  3H),  1.44  (d,  J  =  2.1  Hz,  2H),  0.98  -  0.93  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化１４６】
2016531864.tif 000148
【０２８６】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．９ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１．０５ｍＬの２Ｍ水溶液、２．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して溶液を酸性化した。形成された沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、表題化合物６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２６５ｍｇ、８１％収率）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ（Ｉ−３０）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化１４７】
2016531864.tif 000149
【０２８７】
６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０３μＬ）およびＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）中に溶解し、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（２２．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌し、その後、水を加え、形成された沈殿物を濾取した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（５７ｍｇ、８０％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.51  (s,  1H),  8.12  (dd,  J  =  8.8,  5.5  Hz,  2H),  8.07  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.37  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.93  -  3.85  (m,  2H),  3.34  (m,  2H),  1.75  -  1.69  (m,  2H),  1.66  (s,  6H),  1.58  (s,  3H),  0.93  (q,  J  =  3.8  Hz,  2H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．６５分。
（実施例２５）
（Ｉ−３１）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１４８】
2016531864.tif 000150
【０２８８】
６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１３．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４９ｍｇ、３３６μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒ．ｔ．で３ｈ撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌを加え、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水性の１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、黄色の固体として、表題化合物（２４５ｍｇ、定量的）を生成し、これをそれに続くステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン
【化１４９】
2016531864.tif 000151
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（２．４ｍＬの４Ｍ溶液、９．６ｍｍｏｌ）中ＨＣｌを加え、溶液を３ｈ撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、茶色の固体として、表題化合物（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン塩酸塩（２１９ｍｇ、定量的）を生成し、これを、それに続くステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ（Ｉ−３１）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１５０】
2016531864.tif 000152
【０２９０】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１９μＬ）およびＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）中に溶解し、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（２３．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（３９．１ｍｇ、５９％収率）を生成した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.46  (s,  1H),  8.17  -  8.07  (m,  2H),  7.53  (s,  1H),  7.37  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.60  -  5.41  (m,  1H),  4.20  -  3.37  (m,  10H),  1.96  (d,  J  =  14.1  Hz,  2H),  1.70  (s,  2H),  1.65  -  1.40  (m,  12H),  0.93  (q,  J  =  3.9  Hz,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．４２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｄを使用して４．３分。
（実施例２６）
（Ｉ−３２）：１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化１５１】
2016531864.tif 000153
【０２９１】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩）（５５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６２０μＬ）中に溶解し、その後、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（３２ｍｇ、５１％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.46  (s,  1H),  8.12  (dd,  J  =  8.8,  5.5  Hz,  2H),  7.54  (s,  1H),  7.37  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.44  -  5.24  (m,  1H),  4.05  (d,  J  =  35.4  Hz,  5H),  3.64  -  3.38  (m,  2H),  1.69  (s,  2H),  1.59  (s,  3H),  1.55  -  1.40  (m,  7H),  1.32  (s,  6H),  0.95  -  0.91  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．３９（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｄを使用して４．５８分。
（実施例２７）
（Ｉ−３３）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１５２】
2016531864.tif 000154
【０２９２】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１９μＬ）中に溶解し、その後、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６．０８ｍｇ、１２９．５μＬ、０．７４３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（１９ｍｇ、３１％収率）を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.48  -  8.44  (m,  1H),  8.12  (dd,  J  =  8.7,  5.6  Hz,  2H),  7.53  (s,  1H),  7.37  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.99  -  5.86  (m,  1H),  4.16  -  3.93  (m,  2H),  3.83  -  3.41  (m,  4H),  2.63  -  2.50  (m,  2H),  2.11  -  1.93  (m,  2H),  1.81  -  1.67  (m,  3H),  1.59  (d,  J  =  2.0  Hz,  3H),  1.47  (d,  J  =  13.1  Hz,  6H),  0.93  (q,  J  =  4.0  Hz,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．６１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｄを使用して４．７分。
（実施例２８）
（Ｉ−３４）：（２Ｓ）−１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン
【化１５３】
2016531864.tif 000155
【０２９３】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（塩酸塩）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１９μＬ）中に溶解し、その後、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（４２ｍｇ、７０％収率）を生成した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.47  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.12  (dd,  J  =  8.7,  5.5  Hz,  2H),  7.54  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.94  (dd,  J  =  19.4,  7.1  Hz,  1H),  4.40  (dp,  J  =  30.2,  6.6  Hz,  1H),  4.23  -  3.39  (m,  6H),  1.73  -  1.66  (m,  2H),  1.59  (s,  3H),  1.50  (s,  3H),  1.46  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.19  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.94  (dd,  J  =  3.8,  2.6  Hz,  2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．５６（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｄを使用して４．３分。
（実施例２９）
（Ｉ−３５）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
ステップＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【化１５４】
2016531864.tif 000156
【０２９４】
窒素下で、オーブン乾燥したフラスコに、ＣｕＣｌ（１７０ｍｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１９２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（３０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを再びパージした。この混合物に、ＤＭＦ（３．４ｍＬ）を加え、生成した溶液をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ撹拌した。トリメチル−（トリフルオロメチル）シラン（８５７μＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．７１４ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、次いでこれをｒ．ｔ．で１ｈ撹拌させた。次いで、撹拌を停止し、メチル８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を急速に加えた。窒素気圧下で、撹拌を再び開始し、生成した溶液を５０℃に１８ｈ加熱した。完了した時点で、反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライトを介して濾過した。セライトをＥｔ２Ｏで洗浄し、合わせた有機相を、水性の１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を濾過し、蒸発させた後、粗製の混合物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物（２９１ｍｇ、３４％収率）を生成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．２３（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【化１５５】
2016531864.tif 000157
【０２９５】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）、ジオキサン（１．１ｍＬ）、水（７３７μＬ）およびＬｉＯＨ（１４．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌させた。完了した時点で、水性の１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加えると、沈殿物が形成された。固体をブフナー漏斗上で濾過し、冷水ですすぐことによって、６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸が生成し、これを、次の反応で、さらなる精製なしに使用した（９１ｍｇ、９５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩＩ（Ｉ−３５）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化１５６】
2016531864.tif 000158
【０２９６】
６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９２３μＬ）、ＤＩＰＥＡ（４１．７ｍｇ、５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１３．０１ｍｇ、０．１０１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン２−２−オン（２１ｍｇ、５２％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.83  (s,  1H),  8.32  -  8.29  (m,  1H),  8.27  -  8.20  (m,  2H),  8.14  -  8.10  (m,  1H),  7.49  -  7.40  (m,  2H),  3.88  -  3.81  (m,  2H),  3.36  -  3.31  (m,  2H),  1.71  (s,  6H).  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、３．３６〜３．３１ｐｐｍでの多重線は、ＤＭＳＯ−ｄ６のウォーターシグナルでカバーされていることに注目されたい。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．３１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．４９分。
（実施例３０）
（Ｉ−３６）：１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１５７】
2016531864.tif 000159
【０２９７】
６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、１７１μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、９９％収率）を生成し、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．４５（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン
【化１５８】
2016531864.tif 000160
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これをｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。完了した時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。得た残渣をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、生成した混合物を１５ｍｉｎ撹拌した。層を分配し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物（１１７ｍｇ、９９％収率）を次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩＩ（Ｉ−３６）：１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジエン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン
【化１５９】
2016531864.tif 000161
【０２９９】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（９．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２ｍｇ、１７μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８６１μＬ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン（１６ｍｇ、３５％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.80  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.27  -  8.21  (m,  2H),  7.48  -  7.41  (m,  2H),  5.46  -  5.27  (m,  1H),  4.19  -  3.91  (m,  4H),  3.67  -  3.58  (m,  1H),  3.47  -  3.38  (m,  1H),  1.59  -  1.46  (m,  6H),  1.34  (s,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．４９（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．５分。
（実施例３１）
（Ｉ−３７）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１６０】
2016531864.tif 000162
【０３００】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６１７μＬ）およびＨＡＴＵ（４２．２４ｍｇ、０．１１１１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（２６ｍｇ、５３％収率）を生成した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.82  -  8.76  (m,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.27  -  8.20  (m,  2H),  7.48  -  7.41  (m,  2H),  6.00  -  5.91  (m,  1H),  4.09  -  4.00  (m,  1H),  3.95  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.81  -  3.70  (m,  2H),  3.63  -  3.58  (m,  1H),  3.47  -  3.42  (m,  1H),  2.62  -  2.53  (m,  2H),  2.10  -  1.99  (m,  2H),  1.83  -  1.71  (m,  1H),  1.56  -  1.42  (m,  7H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．４５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．６２分。
（実施例３２）
（Ｉ−３８）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１６１】
2016531864.tif 000163
【０３０１】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６１７μＬ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（２６ｍｇ、４７％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.79  (s,  1H),  8.29  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  8.27  -  8.20  (m,  2H),  7.49  -  7.40  (m,  2H),  5.64  -  5.45  (m,  1H),  4.17  -  3.88  (m,  4H),  3.74  -  3.57  (m,  5H),  3.50  -  3.39  (m,  1H),  2.04  -  1.91  (m,  2H),  1.68  -  1.42  (m,  8H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０．５０（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．５１分。
（実施例３３）
（Ｉ−３９）：（２Ｓ）−１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン
【化１６２】
2016531864.tif 000164
【０３０２】
（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］メタノン（３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（９．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６１７μＬ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、（２Ｓ）−１−［４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（２８ｍｇ、５７％収率）を生成した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.80  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.27  -  8.21  (m,  2H),  7.48  -  7.41  (m,  2H),  4.98  (dd,  J  =  22.7,  7.2  Hz,  1H),  4.43  (dp,  J  =  33.1,  6.7  Hz,  1H),  4.12  -  3.96  (m,  2H),  3.88  -  3.60  (m,  3H),  3.54  -  3.41  (m,  1H),  1.54  (s,  3H),  1.50  (d,  J  =  4.9  Hz,  3H),  1.21  (dd,  J  =  6.6,  1.7  Hz,  3H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．４１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．５分。
（実施例３４）
（Ｉ−４０）：［６−（シクロヘキセン−１−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１６３】
2016531864.tif 000165
【０３０３】
（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．８ｍＬ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８．０ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１３．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４水溶液（３３０μＬの２Ｍ水溶液、０．６６ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキセニルボロン酸（３０．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順６に従い生成物を調製することによって、［６−（シクロヘキセン−１−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（１０６ｍｇ、９５％収率）を生成した。
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.22  (s,  1H),  7.07  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  6.58  (dq,  J  =  4.0,  2.0,  1.6  Hz,  1H),  4.42  -  4.21  (m,  2H),  3.92  -  3.62  (m,  3H),  3.54  (p,  J  =  6.9  Hz,  1H),  2.82  -  2.70  (m,  2H),  2.59  -  2.49  (m,  2H),  2.35  -  2.22  (m,  3H),  2.19  -  2.07  (m,  2H),  2.02  -  1.91  (m,  1H),  1.86  -  1.66  (m,  4H),  1.65  -  1.57  (m,  7H),  1.39  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．５５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．８６分。
（実施例３５）
（Ｉ−４１）：（６−シクロヘキシル−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１６４】
2016531864.tif 000166
【０３０４】
［６−（シクロヘキセン−１−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロ−ブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を窒素で５ｍｉｎ脱気した。次いで、木炭担持パラジウム１０％ｗ／ｗ（２１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＨ２気圧下、ｒ．ｔ．で４ｈ撹拌し、この時点で反応が完了した。溶液を数ｍｉｎ窒素でパージし、次いでセライトを加え、生成した混合物をセライト上で濾過し、残渣をＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮することによって、（６−シクロヘキシル−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロブタン−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（７６ｍｇ、７０％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.38  -  8.32  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.98  (s,  1H),  4.16  -  3.96  (m,  2H),  3.81  -  3.68  (m,  2H),  3.58  (s,  1H),  3.51  -  3.39  (m,  2H),  3.16  (s,  1H),  2.83  -  2.73  (m,  1H),  2.63  -  2.53  (m,  2H),  2.10  -  1.98  (m,  2H),  1.96  -  1.64  (m,  7H),  1.62  -  1.44  (m,  8H),  1.43  -  1.19  (m,  8H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．６２（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．８分。
（実施例３６）
（Ｉ−４２）：［６−（２−シクロプロピルエチニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１６５】
2016531864.tif 000167
【０３０５】
６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．１ｍＬ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４水溶液（２０７μＬの２Ｍ溶液、０．４１ｍｍｏｌ）および２−（２−シクロプロピルエチニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順６に従い生成物を調製することによって、［６−（２−シクロプロピルエチニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（１８．９ｍｇ、２７％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.46  -  8.43  (m,  1H),  7.14  -  7.13  (m,  1H),  5.99  -  5.90  (m,  1H),  4.12  -  3.96  (m,  2H),  3.79  -  3.70  (m,  2H),  3.59  (s,  1H),  3.50  -  3.40  (m,  2H),  2.61  -  2.53  (m,  2H),  2.09  -  1.97  (m,  2H),  1.84  -  1.60  (m,  1H),  1.55  -  1.44  (m,  7H),  1.35  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H),  1.09  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.03  -  0.93  (m,  2H),  0.91  -  0.82  (m,  2H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．４９（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．６３分。
（実施例３７）
（Ｉ−４３）：［６−（シクロペンテン−１−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１６６】
2016531864.tif 000168
【０３０６】
（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．１ｍＬ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４水溶液（１９８μＬの２Ｍ溶液、０．４０ｍｍｏｌ）およびシクロペンテン−１−イルボロン酸（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順６に従い生成物を調製することによって、［６−（シクロペンテン−１−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノンを生成した。（７ｍｇ、１１％収率）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.40  -  8.36  (m,  1H),  7.51  (s,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.01  -  5.88  (m,  1H),  4.17  -  4.08  (m,  1H),  4.02  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.81  -  3.76  (m,  1H),  3.70  (s,  1H),  3.58  (s,  1H),  3.53  -  3.41  (m,  2H),  2.83  -  2.70  (m,  2H),  2.64  -  2.54  (m,  4H),  2.10  -  1.93  (m,  4H),  1.84  -  1.69  (m,  1H),  1.55  -  1.45  (m,  7H),  1.39  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．７５分。
（実施例３８）
（Ｉ−４４）：［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１６７】
2016531864.tif 000169
【０３０７】
（６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．１ｍＬ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４水溶液（１９８μＬの２Ｍ溶液、０．４０ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順６に従い生成物を調製することによって、［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（２５ｍｇ、３８％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.42  -  8.37  (m,  1H),  7.47  (s,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.01  -  5.89  (m,  1H),  4.36  -  4.29  (m,  2H),  4.16  -  4.08  (m,  1H),  4.01  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.87  -  3.80  (m,  2H),  3.77  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.71  (s,  1H),  3.59  (s,  1H),  3.54  -  3.41  (m,  2H),  2.63  -  2.52  (m,  4H),  2.10  -  1.97  (m,  2H),  1.83  -  1.68  (m,  1H),  1.54  -  1.43  (m,  7H),  1.39  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．５１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．３９分。
（実施例３９）
（Ｉ−４５）：［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（８−イソ−プロピル−６−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタノン
【化１６８】
2016531864.tif 000170
【０３０８】
［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液を窒素で５ｍｉｎ脱気した。次いで、木炭担持パラジウム１０％ｗ／ｗ（４．３ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＨ２気圧下、ｒ．ｔ．で１時間撹拌し、この時点で反応が完了した。溶液を窒素で数ｍｉｎパージし、次いでセライトを加え、生成した溶液をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮することによって、［４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（８−イソプロピル−６−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタノン（２０ｍｇ、９５％収率）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.42  -  8.36  (m,  1H),  7.16  (s,  1H),  6.00  (s,  1H),  4.10  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.04  -  3.92  (m,  3H),  3.76  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.70  (s,  1H),  3.58  (s,  1H),  3.53  -  3.42  (m,  4H),  3.17  (s,  1H),  3.12  -  2.99  (m,  1H),  2.62  -  2.54  (m,  2H),  2.08  -  1.98  (m,  2H),  1.91  -  1.69  (m,  5H),  1.55  -  1.44  (m,  6H),  1.37  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４０）
（Ｉ−１８４）：４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化１６９】
2016531864.tif 000171
ステップＩ：メチル８−アセチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０３０９】
乾燥した、および窒素下での密閉管の中で、中間体Ｃ（２ｇ、５．７１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１１．４２ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１−エトキシビニルトリブチルスズ（２．２６９ｇ、２．１２３ｍＬ、６．２８３ｍｍｏｌ）およびジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（４０．０９ｍｇ、０．０５７１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２４ｈ撹拌した。
【０３１０】
反応混合物をｒｔまで冷却し、ＨＣｌ（２．８５５ｍＬのジオキサン中４Ｍ、１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで７２ｈ（ＯＷＥ）撹拌した。水をＥｔＯＡｃと共に加え、相を分離した。有機相を飽和ブラインおよび水（１：１）で２回別に洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を標準的条件下で行うことによって、黄色の固体として、メチル８−アセチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（８５５ｍｇ、２．７２９ｍｍｏｌ、４７．７９％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.05  (s,  1H),  8.23  -  8.15  (m,  2H),  8.12  (s,  1H),  7.49  -  7.39  (m,  2H),  3.91  (s,  3H),  2.98  (s,  3H).ＬＣ−ＭＳ：３１３．９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０３１１】
Ｎ２入口を備えた、オーブン乾燥させた１０ｍｌフラスコの中で、ＴｉＣｌ４（３１７．９ｍｇ、１４２．８μＬ、１．６７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を−４２℃に冷却した。冷却の際に、ジメチル亜鉛（８３８．０μＬの２Ｍ、１．６７６ｍｍｏｌ）（トルエン中）を、シリンジを介してゆっくりと加え、混合物を磁気撹拌機で撹拌した。撹拌を１０分間継続した。メチル８−アセチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７９８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を、上記反応混合物に−４２℃で滴下添加し、１ｈ撹拌した。混合物を、約２ｈの期間の間でゆっくりと室温にした。完全した反応物に、水をＥｔＯＡｃと共に加え、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３で一度洗浄し、再び分離した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製を標準的条件下で行うことによって、茶色の固体としてメチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．７１３６ｍｍｏｌ、８９．４２％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.86  (s,  1H),  8.13  -  8.05  (m,  2H),  7.83  (s,  1H),  7.49  -  7.38  (m,  2H),  5.71  (s,  1H),  3.88  (s,  3H),  1.75  (s,  6H).ＬＣ−ＭＳ：３２９．９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：
６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【０３１２】
メチル６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０７２８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．１７１ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ（７２８．８μＬの１Ｍ、０．７２８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで２ｈ撹拌した。酸性のｐＨに到達するまでＨＣｌ  ６Ｎを加えた。水をＥｔＯＡｃと共に加え、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させることによって、黄色がかった固体として、６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２２．９８ｍｇ、０．０７２８８ｍｍｏｌ、１００．０％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３１５．９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＶ：
４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０３１３】
６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．０７２９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０００μＬ）、ＤＩＰＥＡ（３３．０１ｍｇ、４４．４９μＬ、０．２５５４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１０．２９ｍｇ、０．０８０２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１．６０ｍｇ、０．１０９４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、４−［６−（４−フルオロフェニル）−８−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（１０．６ｍｇ、０．０２４６７ｍｍｏｌ、３３．８１％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.59  (s,  1H),  8.14  -  8.04  (m,  3H),  7.80  (s,  1H),  7.47  -  7.39  (m,  2H),  5.70  (s,  1H),  3.97  -  3.89  (m,  2H),  3.58  -  3.23  (m,  2H),  1.73  (s,  6H),  1.70  (s,  6H).ＬＣ−ＭＳ：４２６．４１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して２．４５分
（実施例４１）
（Ｉ−１９１）：４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン
【化１７０】
2016531864.tif 000172
【０３１４】
中間体Ｐ（１４．０ｇ、４４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１３８．７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４．２９ｇ、１９．２６ｍＬ、１１０．６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（６．２４１ｇ、４８．６９ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ−（トリアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム（リン六フッ化物イオン）（１８．５１ｇ、４８．６９ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１４．７３ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ、７７．３６％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.57  (s,  1H),  8.18  -  8.10  (m,  2H),  8.08  -  8.02  (m,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.46  -  7.35  (m,  2H),  4.03  -  3.95  (m,  2H),  3.43  -  3.34  (m,  2H),  2.35  -  2.24  (m,  2H),  2.19  -  1.99  (m,  4H),  1.86  -  1.70  (m,  2H),  1.58  (s,  9H).  424.69  (M+1),保持時間：方法Ａを使用して３．１８分。
（実施例４２）
（Ｉ−２４４）：４−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化１７１】
2016531864.tif 000173
ステップＩ：メチル６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０３１５】
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、メチル６−クロロ−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（実施例１３、スキーム２６に記載）（１ｇ、３．９４２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ボロン酸（６６７．５ｍｇ、４．３３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＤＣＭ（１６．１０ｍｇ、０．０１９７１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．９４２ｍＬの２Ｍ、７．８８４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順５に従い生成物を調製することによって、ベージュ色の固体として、メチル６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．１６９ｇ、３．５４３ｍｍｏｌ、８９．９０％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.82  (s,  1H),  8.05  (ddd,  J  =  7.5,  2.3,  0.9  Hz,  1H),  8.01  -  7.91  (m,  1H),  7.69  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  9.5,  8.6  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.65  -  3.52  (m,  1H),  2.35  (d,  J  =  2.1Hz,  3H),  1.43  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣ−ＭＳ：３２８．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【０３１６】
温度プローブおよびＮ２入口を備えた１００ｍＬのｒｂｆに、メチル６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（９．９１６ｍＬ）を加えた。次いで、ＮａＯＨ（７．５７５ｍＬの２Ｍ、１５．１５ｍｍｏｌ）を２ｍｉｎにわたり滴下添加し、反応混合物（ベージュ色のスラリー、ＳＭはＭｅＯＨ中に完全に溶解しない）をｒｔで２日間（ＯＷＥ）撹拌した。ｐＨ１〜２が得られ、すべてが溶解するまで、ＨＣｌ  １２Ｎを加えた。混合物を濃縮することによって、ＭｅＯＨを除去し、次いで１５ｍＬの酢酸エチル中で希釈した。層を分離し、水層を１５ｍｌの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、淡黄色の泡状固体として、６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（９６０ｍｇ、３．０６４ｍｍｏｌ、１０１．１％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.95  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.06  (ddd,  J  =  7.5,  2.4,  0.9  Hz,  1H),  8.00-  7.94  (m,  1H),  7.68  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.38  -  7.29  (m,  1H),  3.67  -  3.53  (m,  1H),  2.35  (d,  J  =  1.9  Hz,  3H),  1.43  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣ−ＭＳ：３１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：４−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０３１７】
６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．１９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．０３１ｇ、１．３８９ｍＬ、７．９８０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（４５０．０ｍｇ、３．５１１ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ−（トリアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム（リン六フッ化物イオン）（１．３３５ｇ、３．５１１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、４−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（１．１７５ｇ、２．７２４ｍｍｏｌ、８５．３１％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.52  (s,  1H),  8.11  -  7.98  (m,  2H),  7.98  -  7.84  (m,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.30  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.98  -  3.84  (m,  2H),  3.51  (p,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.38  -  3.29  (m,  2H),  2.32  (s,  3H),  1.67  (s,  6H),  1.41(d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣ−ＭＳ：４２４．４９（Ｍ＋Ｈ＋）。保持時間：方法Ｃを使用して１．８７分
（実施例４３）
（Ｉ−２８３）：４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化１７２】
2016531864.tif 000174
ステップＩ：８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【０３１８】
中間体Ｏ（１０６ｍｇ、０．３９５９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．６３９ｍＬ）、水（１．３２０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１９．９１ｍｇ、０．８３１４ｍｍｏｌ）を使用して生成物を一般的手順４に従い調製することによって、粗製の８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１００．４ｍｇ、０．３９５８ｍｍｏｌ、１００．０％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.07  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  1.53  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：２５４．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０３１９】
８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（５５８ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ））、ＨＡＴＵ（１．００４ｇ、２．６４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１１．００ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（８５３．０ｍｇ、１．１５０ｍＬ、６．６００ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（３３８．４ｍｇ、２．６４０ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製した。水を加え、所望の生成物を沈殿させた。固体をブフナー上で濾過し、表題化合物４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（７１０ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ、８８．６９％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.58  (s,  1H),  8.09  (t,  J  =  3.1  Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  3.98  -  3.84  (m,  2H),  3.41  -  3.32  (m,  2H),  1.69  (s,  6H),  1.51  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：３６４．５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０３２０】
４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（６９ｍｇ、０．１６６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．６６９ｍＬ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３．ＣＨＣｌ３（６．９１０ｍｇ、０．００６６７６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１０．４２ｍｇ、０．０２５３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５０．４μＬの２Ｍ、０．５００７ｍｍｏｌ）および［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６３．４０ｍｇ、０．３３３８ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順６に従い生成物を調製した。粗製の油をＥｔ２Ｏと共に摩砕し、固体をブフナー上で濾過することによって、表題化合物４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（３７．０６ｍｇ、０．０６８８８ｍｍｏｌ、４１．２７％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.63  (s,  1H),  8.34  -  8.28  (m,  2H),  8.13  -  8.08  (m,  1H),  7.98  -  7.92  (m,  2H),  7.57  (s,  1H),  4.00  -  3.94  (m,  2H),  3.44  -  3.37  (m,  2H),  1.71  (s,  6H),  1.60  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：４７４．７１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．８９分
（実施例４４）
（Ｉ−３１６）：［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１７３】
2016531864.tif 000175
【０３２１】
中間体Ｎ（８３．０５ｍｇ、０．１９２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７．７６ｍｇ、０．２３０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６４１．０μＬ）、ヒューニッヒ塩基（９９．４１ｍｇ、１３４．０μＬ、０．７６９２ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（２７．５２ｍｇ、０．２１１５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、表題化合物［６−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（４８．８３ｍｇ、０．０９６２０ｍｍｏｌ、５０．０３％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.55  -  8.51  (m,  1H),  8.19  -  8.13  (m,  2H),  7.70  -  7.66  (m,  1H),  7.44  -  7.37  (m,  2H),  4.98  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  4.17  -  4.07  (m,  2H),  3.66  -  3.60  (m,  2H),  3.59  -  3.51  (m,  2H),  3.49  -  3.42  (m,  1H),  2.94  -  2.77  (m,  1H),  2.24  -  2.14  (m,  2H),  2.14  -  2.04  (m,  2H),  1.58  -  1.36  (m,  12H),  1.33  -  1.22  (m,  3H).ＬＣ−ＭＳ：５０８．７３（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．５７分。
（実施例４５）
（Ｉ−３４３）：（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）（２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化１７４】
2016531864.tif 000176
【０３２２】
中間体Ｑ（５５ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５４５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（５５．２８ｇ、７４．５０ｍＬ、４２７．７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１６．３１ｇ、１２８．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（リン六フッ化物イオン）（４８．７８ｇ、１２８．３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）（２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（４９．７６ｇ、９５．６９ｍｍｏｌ、７８．３１％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.48  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  8.17  -  8.04  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  9.7  Hz,1H),  7.38  (td,  J  =  8.9,  3.0  Hz,  2H),  4.27  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  4.13  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.02  (d,  J  =  16.9  Hz,  2H),  3.78  (s,  1H),  3.71  (dd,  J  =  6.6,  4.8  Hz,  2H),  2.37  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.58  (s,  6H),  1.54  (s,  3H),  1.51(s,  4H),  1.46  (s,  4H).ＬＣ−ＭＳ：５１９．４７（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して１．５８分。
（実施例４６）
（Ｉ−４３６）［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１７５】
2016531864.tif 000177
ステップＩ：メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０３２３】
メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．８０２ｍＬ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（８．２０２ｍｇ、０．０１１２１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１９２．８ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１２１ｍＬの２Ｍ、２．２４２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順に従い生成物を調製することによって、メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（３７１ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ、９６．２６％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.85  (s,  1H),  8.16  -  8.09  (m,  2H),  7.69  -  7.62  (m,  2H),  7.53  (s,  1H),  3.89  (s,  3H),  1.60  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：３４４．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【０３２４】
メチル８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（４．６４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３３．７６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１６．８７ｍＬ）および水（１６．８７ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（６７８．９ｍｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液をｒｔで１８時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって、ｐＨ２〜３に酸性化した。沈殿物が形成し、ブフナー上で濾過することによって、表題化合物８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（４．２１ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ、９４．５６％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３３０．２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３２５】
８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（４８２ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．９２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５４０．３ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（４５９．１ｍｇ、６１８．７μＬ、３．５５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０４．５ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５３３ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、８５．５７％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ：５２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＶ：［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５３２ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従い生成物を調製することによって、表題化合物［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（塩酸（１））（４６７．５ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ、１００．０％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.59  (s,  1H),  8.15  -  8.09  (m,  2H),  7.67  -  7.61  (m,  2H),  7.51  (s,  1H),  4.16  -  4.04  (m,  2H),  3.36  -  3.28  (m,  2H),  3.23  -  3.15  (m,  2H),  1.67  -  1.55  (m,  15H).ＬＣ−ＭＳ：４２７．３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶ：［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メタノン
【０３２７】
［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（塩酸（１））（１．３３ｇ、２．８７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６４０ｇ、４．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（１．４８６ｇ、２．００３ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）および５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４０２．１ｍｇ、３．１６４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、表題化合物［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メタノン（６７５．０１ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ、４２．３２％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.97  (s,  1H),  8.59  -  8.49  (m,  1H),  8.17  -  8.06  (m,  2H),  7.68  -  7.60  (m,  2H),  7.55  -  7.44  (m,  1H),  4.65  -  4.09  (m,  3H),  3.94  -  3.66  (m,  3H),  2.44  -  2.30  (m,  3H),  1.66  -  1.43  (m,  15H).ＬＣ−ＭＳ：５３５．４７（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．４９分
（実施例４７）
（Ｉ−４４２）３−ベンジル−１−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン
【化１７６】
2016531864.tif 000178
ステップＩ：３−ベンジル−５，５−ジメチル−イミダゾール−４−オン
【０３２８】
Ｎ２下で、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−メチル−プロパンアミド（５０ｍｇ、０．２６０１ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２５１ｍＬ）中溶液に、トリエチルオルトホルメート（４６．２５ｍｇ、５１．９１μＬ、０．３１２１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＡｃＯＨ（２１．０８ｍｇ、１９．９６μＬ、０．３５１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５ｈ還流させた。反応混合物を室温まで冷却させて、水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で一度洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、３−ベンジル−５，５−ジメチル−イミダゾール−４−オン（５２．６ｍｇ、０．２６０１ｍｍｏｌ、９９．９８％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.00  (s,  1H),  7.40  -  7.33  (m,  2H),  7.33  -  7.26  (m,  1H),  7.26  -  7.20  (m,  2H),  4.62  (s,  2H),  1.19  (s,  6H).ＬＣ−ＭＳ：２０２．９６（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩ：３−ベンジル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン
【０３２９】
Ｎ２下で、３−ベンジル−５，５−ジメチル−イミダゾール−４−オン（５３ｍｇ、０．２６２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５４１ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１９．８２ｍｇ、２０．９７μＬ、０．５２４０ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後、完全な反応物をＡｃＯＨで中和し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、重曹飽和溶液で一度洗浄し、次いで、これに続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮することによって、薄黄色の粘着性の油として、３−ベンジル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン（２６ｍｇ、０．１２７３ｍｍｏｌ、４８．５８％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.39  -  7.32  (m,  2H),  7.31  -  7.19  (m,  3H),  4.34  (s,  2H),  4.05  (s,  2H),  3.28  -  3.03  (m,  1H),  1.11  (s,  6H).ＬＣ−ＭＳ：２０５．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップＩＩＩ：３−ベンジル−１−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン
【０３３０】
６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１１１１ｍｍｏｌ）（実施例４２、スキーム８１に記載）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５０．６８ｍｇ、０．１３３３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５７．４４ｍｇ、７７．４１μＬ、０．４４４４ｍｍｏｌ）および３−ベンジル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン（２４．９６ｍｇ、０．１２２２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、３−ベンジル−１−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン（３８．８ｍｇ、０．０７６５０ｍｍｏｌ、６８．８６％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.64  (s,  1H),  8.07  -  8.00  (m,  1H),  7.99  -  7.90  (m,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.44  -  7.37  (m,  2H),  7.37  -  7.27  (m,  4H),  5.40  (s,  2H),  4.58  (s,  2H),  3.44  -  3.24  (m,  1H),  2.38  -  2.30  (m,  3H),  1.64  (s,  6H),  1.37  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H).ＬＣ−ＭＳ：５００．１０（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して４．５０分
（実施例４８）
（Ｉ−４４８）［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［２，２−ジメチル−４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］
【化１７７】
2016531864.tif 000179
【０３３１】
中間体Ｒ（１０．９９ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１１．０８ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１０．６ｍＬ、７６．０５ｍｍｏｌ）および５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３．２２２ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［２，２−ジメチル−４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メタノン（塩酸（１））（８．４５ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、５６．００％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.39  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J  =  7.1,  1.1  Hz,  1H),  4.34  (dd,  J  =  15.5,  7.3  Hz,  4H),  3.95  (s,  1H),  3.87  -  3.72  (m,  1H),  3.03  (tt,  J  =  7.4,  3.4  Hz,  1H),  2.68  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  2.24  -  1.85  (m,  8H),  1.66  (s,  3H),  1.63  (s,  3H),  1.57  (s,  5H),  1.55  (s,  4H).ＬＣ−ＭＳ：５４３．５９（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．０８分
（実施例４９）
（Ｉ−４５２）［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１７８】
2016531864.tif 000180
【０３３２】
中間体Ｒ（９０ｍｇ、０．２０７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１０３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１４５μＬ、０．８３２５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２３０５ｍｍｏｌ）を使用する一般的手順３に従い生成物を調製することによって、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（９２ｍｇ、０．１５４３ｍｍｏｌ、７４．３０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.40  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  18.2  Hz,  1H),  4.20  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  3.82  -  3.68  (m,  2H),  3.62  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  3.08  -  2.89  (m,  2H),  2.35  -  1.88  (m,  12H),  1.64  -  1.53  (m,  15H),  1.38  (d,  J  =  10.2  Hz,  3H).ＬＣ−ＭＳ：５４６．２５（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ａを使用して３．３５分
（実施例５０）
（Ｉ−４６２）：６−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン
【化１７９】
2016531864.tif 000181
【０３３３】
８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７２．２０ｍｇ、９７．３０μＬ、０．５５８６ｍｍｏｌ）、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２９．５３ｍｇ、０．１９１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（リン六フッ化物イオン）（９１．０３ｍｇ、０．２３９４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、６−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン（５８．８ｍｇ、０．１１８１ｍｍｏｌ、７４．０１％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.57  (s,  1H),  8.18  -  8.10  (m,  2H),  8.08  -  8.02  (m,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.46  -  7.35  (m,  2H),  4.03  -  3.95  (m,  2H),  3.43  -  3.34  (m,  2H),  2.35  -  2.24  (m,  2H),  2.19  -  1.99  (m,  4H),  1.86  -  1.70  (m,  2H),  1.58  (s,  9H).ＬＣ−ＭＳ：４５０．０７（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ａを使用して３．７１分。
（実施例５１）
（Ｉ−４９３）：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１８０】
2016531864.tif 000182
ステップＩ：メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０３３４】
中間体Ｑ（９５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏＬ）、ｃｉｓ−４−メトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸（４５．６ｍｇ、１．０５ｅｑ、０．２４５ｍｍｏＬ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートを生成した。ＬＣ−ＭＳ：５７９．７５（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ａを使用して２．０５分。
ステップＩＩ：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０３３５】
メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、ジオキサン（０．４ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（２３４μＬ、２ｅｑ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２．２８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、２％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  12.12  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.23  -  8.02  (m,  2H),  7.52  -  7.46  (m,  1H),  7.38  (td,  J  =  8.8,  1.7  Hz,  2H),  4.22  -  3.96  (m,  2H),  3.77  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.61  (d,  J  =  21.2  Hz,  2H),  3.45  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  2.06  -  1.84  (m,  2H),  1.62  -  1.27  (m,  23H).  564.4  (M+1),保持時間：方法Ｄを使用して５．４３分。
（実施例５２）
（Ｉ−４９４）：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１８１】
2016531864.tif 000183
ステップＩ：メチル（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０３３６】
中間体Ｑ（９５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏＬ）、ｔｒａｎｓ−４−メトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸（４５．６ｍｇ、１．０５ｅｑ、０．２４５ｍｍｏＬ）、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、メチル（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートを生成した。ＬＣ−ＭＳ：５７９．５７（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して２．０１分。
ステップＩＩ：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
メチル（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、ジオキサン（０．４ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（２３４μＬ、２ｅｑ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（４８．１５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３７％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  8.49  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.15  -  8.03  (m,  2H),  7.46  -  7.41  (m,  1H),  7.38  (td,  J  =  8.8,  1.4  Hz,  2H),  4.19  -  4.06  (m,  2H),  3.78  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.63  (d,  J  =  25.4  Hz,  2H),  3.46  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  2.20  -  2.07  (m,  1H),  1.94  -  1.80  (m,  2H),  1.80  -  1.61  (m,  2H),  1.61  -  1.25  (m,  20H).ＬＣ−ＭＳ：５６４．４（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｄを使用して５．２５分。
（実施例５３）
（Ｉ−５５１）：４−［４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸
【化１８２】
2016531864.tif 000184
ステップＩ：メチル６−イソプロペニル−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０３３７】
中間体Ｏ（５００ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３２Ｍ（２．９６ｍＬの２Ｍ、５．９２０ｍｍｏｌ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５５６μＬ、２．９５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２８ｍｇ、０．１９７３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順７に従い生成物を調製することによって、粗製のメチル６−イソプロペニル−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレートを生成した。ＬＣ−ＭＳ：２６０．０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩ：メチル６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
【０３３８】
粗製のメチル６−イソプロペニル−８−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（５１１ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４１９．５ｍｇ、３．９４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｈ２を６日間バブリングした。セライトを加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の油として、メチル６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（４３４ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ、８４．２６％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.40  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  6.81  (s,  1H),  3.97  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H),  3.79  (p,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.07  (p,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.38  (s,  3H),  1.36  (s,  3H),  1.34  (s,  3H),  1.33  (s,  3H).
ＬＣ−ＭＳ：２６１．９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＩＩ：６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【０３３９】
メチル６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート（４３３ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ  ２Ｍ（６．６ｍＬの２Ｍ、１３．２０ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、淡黄色の油として、６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ、９９．８０％）を生成し、これを、それに続くステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：２４８．２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＩＶ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３４０】
粗製の６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（３６９ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９１０μＬ、５．２２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７７μＬ、１．７１９ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、薄黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５１０．６ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ、７７．１５％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.21  (s,  1H),  6.74  (s,  1H),  4.25  (s,  2H),  3.53  (ddd,  J  =  24.0,  16.7,  8.4  Hz,  5H),  3.06  (p,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.59  (s,  6H),  1.47  (s,  9H),  1.39  (s,  3H),  1.38  (s,  3H),  1.33  (s,  3H),  1.31  (s,  3H).ＬＣ−ＭＳ：４４４．４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶ：（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（５０９ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．７７ｍＬ、２２．９７ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従い生成物を調製することによって、黄色の固体として、（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（３９４ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ、１００．０％）を生成し、これをそれに続くステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：３４４．４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶＩ：メチル４−［４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキサンカルボキシレート
【０３４２】
（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７００．０μＬ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０．５１１０ｍｍｏｌ）および４−メトキシカルボニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１６６５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、メチル４−［４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキサンカルボキシレート（６４ｍｇ、０．１１３８ｍｍｏｌ、７８．１７％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.22  (dd,  J  =  12.6,  3.9  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  4.34  (d,  J  =  27.2  Hz,  2H),  3.77  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.72  -  3.64  (m,  4H),  3.52  (s,  1H),  3.12  -  3.00  (m,  1H),  2.83  -  2.40  (m,  2H),  2.35  -  2.00  (m,  2H),  1.75  (s,  2H),  1.63  (d,  J  =  2.7  Hz,  6H),  1.61  -  1.51  (m,  6H),  1.45  -  1.36  (m,  6H),  1.33  (d,  J  =  2.0  Hz,  6H).ＬＣ−ＭＳ：５１２．５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップＶＩＩ：４−［４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸
【０３４３】
メチル４−［４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキサンカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１７３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、ＴＨＦ（５００μＬ）、ＭｅＯＨ（５００μＬ）およびＬｉＯＨ  ３Ｎ（３９１μＬの３Ｍ、１．１７３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、４−［４−（６，８−ジイソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸（５４ｍｇ、０．０９４３２ｍｍｏｌ、６４．７９％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.23  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.36  (dt,  J  =  29.2,  5.7  Hz,  2H),  3.79  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.73  -  3.64  (m,  2H),  3.57  -  3.47  (m,  2H),  3.13  -  3.00  (m,  1H),  2.71  -  2.63  (m,  1H),  2.60  -  2.46  (m,  1H),  2.36  -  2.24  (m,  2H),  1.93  -  1.78  (m,  2H),  1.72  -  1.62  (m,  5H),  1.61  -  1.53  (m,  6H),  1.40  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.38  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.33  (d,  J  =  2.5  Hz,  3H),  1.31  (d,  J  =  2.5  Hz,  3H).ＬＣ−ＭＳ：４９８．５１（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間：方法Ｃを使用して１．５０分。
（実施例５４）
（Ｉ−５５５およびＩ−５５６）：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボン酸および（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボン酸
【化１８３】
2016531864.tif 000185
ステップＩ：合成メチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボキシレートおよびメチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボキシレート
【０３４４】
中間体Ｑ（２００ｍｇ、０．４４８５ｍｍｏＬ）、３−メトキシカルボニルシクロブタンカルボン酸（７８．０３ｍｇ、０．４９３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５５．８ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１３μＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣでジアステレオマーを精製することによって、メチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボキシレート（２１．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１７％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  -  8.49  (m,  1H),  8.18  -  8.11  (m,  2H),  7.50  -  7.47  (m,  1H),  7.45  -  7.37  (m,  2H),  4.22  -  4.12  (m,  2H),  3.66  -  3.56  (m,  5H),  3.55  -  3.46  (m,  2H),  3.36  -  3.24  (m,  1H),  3.19  -  3.03  (m,  1H),  2.41  -  2.30  (m,  4H),  1.64  -  1.57  (m,  9H),  1.54  -  1.45  (m,  6H).ＬＣ−ＭＳ：５５０．８７（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ａを使用して３．８６分、およびメチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボキシレート（２２．７ｍｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１８％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.54  -  8.51  (m,  1H),  8.17  -  8.11  (m,  2H),  7.50  -  7.47  (m,  1H),  7.47  -  7.35  (m,  2H),  4.21  -  4.10  (m,  2H),  3.69  -  3.56  (m,  5H),  3.57  -  3.50  (m,  1H),  3.49  -  3.45  (m,  1H),  3.46  -  3.35  (m,  1H),  3.16  -  3.02  (m,  1H),  2.48  -  2.29  (m,  4H),  1.66  -  1.55  (m,  9H),  1.54  -  1.43  (m,  6H).５５０．２２（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ａを使用して３．９１分
ステップＩＩａ：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボン酸（Ｉ−５５５）
【０３４５】
メチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボキシレート（１７．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．４ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（２３４μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボン酸（１５．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、７８．５％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  12.09  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  8.16  -  8.07  (m,  2H),  7.45  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.42  -  7.30  (m,  2H),  4.25  -  4.05  (m,  2H),  3.72  -  3.37  (m,  4H),  3.30  -  3.08  (m,  1H),  3.05  -  2.86  (m,  1H),  2.40  -  2.18  (m,  4H),  1.63  -  1.36  (m,  15H).５３６．５（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して１．６９分
ステップＩＩｂ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボン酸（Ｉ−５５６）
【０３４６】
メチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボキシレート（１９．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．４ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（２３４μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブタン−１−カルボン酸（４８．１５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３７％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  12.13  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  8.11  (ddd,  J  =  8.9,  5.5,  1.1  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.38  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.20  -  3.99  (m,  2H),  3.66  -  3.32  (m,  5H),  2.94  (dd,  J  =  9.8,  4.6  Hz,  1H),  2.46  -  2.24  (m,  4H),  1.56  (d,  J  =  2.4  Hz,  9H),  1.47  (d,  J  =  9.5  Hz,  6H).５３６．５（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して１．６９分。
（実施例５５）
（Ｉ−５６０）：４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
【化１８４】
2016531864.tif 000186
ステップＩ：メチル４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート
【０３４７】
中間体Ｑ（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−４−オキソブタン酸（４５．６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏＬ）、ＨＡＴＵ（１２０．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、メチル４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（６５．７５、０．１２６ｍｍｏｌ、５１．４％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.56  -  8.49  (m,  1H),  8.18  -  8.11  (m,  2H),  7.50  -  7.47  (m,  1H),  7.45  -  7.37  (m,  2H),  4.25  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.17  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.72  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.67  -  3.62  (m,  2H),  3.61  -  3.55  (m,  3H),  3.51  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  2.68  -  2.53  (m,  4H),  1.65  -  1.46  (m,  15H).５２４．７８（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して１．８６分。
ステップＩＩ：４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
【０３４８】
メチル４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（６１ｍｇ、０．１１６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（３５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（５９．３ｍｇ、０．１１６４ｍｍｏｌ、９５％）を生成した。５１０．５（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して１．６５分。
（実施例５６）
（Ｉ−５６１）：４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化１８５】
2016531864.tif 000187
ステップＩ：メチル４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート
【０３４９】
中間体Ｑ（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏＬ）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（４５．６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏＬ）、ＨＡＴＵ（１２０．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製することによって、メチル４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（６９．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、５１．４％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.56  -  8.49  (m,  1H),  8.17  -  8.11  (m,  2H),  7.51  -  7.47  (m,  1H),  7.45  -  7.37  (m,  2H),  4.23  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.16  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.74  -  3.67  (m,  1H),  3.64  -  3.58  (m,  2H),  3.56  -  3.51  (m,  3H),  3.51  -  3.44  (m,  1H),  2.68  (s,  1H),  2.62  (s,  1H),  1.65  -  1.45  (m,  15H),  1.18  (s,  6H).５５２．８３。（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して２．０２分。
ステップＩＩ：４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０３５０】
メチル４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（６４．５ｍｇ、０．１１６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（３５１μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（６３ｍｇ、０．１１１２ｍｍｏｌ、９５％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  11.76  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  8.11  (ddd,  J  =  8.9,  5.3,  2.2  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  7.38  (td,  J  =  8.8,  1.8  Hz,  2H),  4.16  (dt,  J  =  23.4,  5.9  Hz,  2H),  3.67  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.58  (d,  J  =  1.9  Hz,  2H),  3.46  (t,  J  =  5.8  Hz,  1H),  2.56  (d,  J  =  24.0  Hz,  2H),  1.65  -  1.37  (m,  15H),  1.14  (s,  6H).５３８．８。（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して１．９８分。
（実施例５７）
（Ｉ−５６３）：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸
【化１８６】
2016531864.tif 000188
ステップＩ：メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート
【０３５１】
中間体Ｑ（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏＬ）、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（５８．７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順３に従い生成物を調製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによる精製で、メチルメチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（５５．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、３８．３％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.56  -  8.49  (m,  1H),  8.18  -  8.10  (m,  2H),  7.51  -  7.47  (m,  1H),  7.44  -  7.37  (m,  2H),  4.23  -  4.11  (m,  2H),  3.84  -  3.76  (m,  1H),  3.63  (s,  5H),  3.51  -  3.43  (m,  1H),  2.72  -  2.59  (m,  1H),  2.17  -  2.07  (m,  2H),  1.67  -  1.44  (m,  17H),  1.44  -  1.16  (m,  4H),  1.13  -  1.07  (m,  3H).５９２．３１．（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して２．１４分。
ステップＩＩ：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸
【０３５２】
メチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（４８．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（２４６μＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（４７ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ、９９％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  dmso)  δ  12.11  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.11  (ddd,  J  =  8.8,  5.5,  3.1  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.38  (td,  J  =  8.8,  2.1  Hz,  2H),  4.22  -  4.06  (m,  2H),  3.81  -  3.71  (m,  1H),  3.61  (d,  J  =  24.0  Hz,  2H),  3.49  -  3.38  (m,  1H),  2.15  -  1.89  (m,  2H),  1.66  -  1.28  (m,  19H),  1.28  -  0.97  (m,  6H).５７８．６。（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ｃを使用して１．９０分。
（実施例５８）
（Ｉ−５６７）：４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン
【化１８７】
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ステップＩ：８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
【０３５３】
中間体Ｃ（１．５ｇ、４．２８４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＬｉＯＨ  ３Ｍ（１０ｍＬの３Ｍ、３０．００ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順４に従い生成物を調製することによって、８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１．１９ｇ、３．５４０ｍｍｏｌ、８２．６４％）を生成した。３３６．１５（Ｍ＋１）＋、方法Ｃを使用して１．２４分。
ステップＩＩ：４−（８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン
【０３５４】
８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（１ｇ、２．９７５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（４３９ｍｇ、３．４２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、４−（８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１．１ｇ、２．４６５ｍｍｏｌ、８２．８３％）を生成した。４４６．２８（Ｍ＋１）＋、方法Ｃを使用して１．３０分。
【０３５５】
ステップＩＩＩ：４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン
４−［８−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１３４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７００μＬ）、水中Ｎａ２ＣＯ３（２００μＬの２Ｍ、０．４０００ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１６４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１３８５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順８に従い生成物を調製することによって、４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（５６ｍｇ、０．１０７２ｍｍｏｌ、７７．５２％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.87  -  8.81  (m,  1H),  8.49  -  8.43  (m,  1H),  7.99  (dd,  J  =  8.5,  5.3  Hz,  2H),  7.86  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.51  (dd,  J  =  5.1,  3.0  Hz,  1H),  7.50  -  7.42  (m,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.08  (s,  1H),  4.32  -  4.23  (m,  2H),  3.72  -  3.63  (m,  2H),  1.90  (s,  6H).４５０．３４（Ｍ＋１）＋、方法Ｃを使用して１．５８分。
（実施例５９）
（Ｉ−４８４）：（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）メタノン
【化１８８】
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ステップＩ：１−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オン
【０３５６】
中間体Ｐ（５０ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８２．５１ｍｇ、１１１．２μＬ、０．６３８４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルピペリジン−４−オン（塩酸（１））（３１．３４ｍｇ、０．１９１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（リン六フッ化物イオン）（９１．０３ｍｇ、０．２３９４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従い生成物を調製することによって、１−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オン（６７．４ｍｇ、０．０３３５０ｍｍｏｌ、２０．９９％）を生成した。４２３．１７（Ｍ＋１）＋、保持時間：２．３１分、保持時間：方法Ｃを使用して３．４４分。
ステップＩＩ：［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−ピペリジル）メタノン
【０３５７】
１−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オン（６７．４ｍｇ、０．１５９５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１２．０７ｍｇ、１２．７７μＬ、０．３１９０ｍｍｏｌ）を使用して生成物を一般的手順Ｘに従い調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製を標準的条件下で行うことによって、［８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−ピペリジル）メタノン（２０．６ｍｇ、０．０４７４１ｍｍｏｌ、２９．７２％）を生成した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.45  (s,  1H),  8.17  -  8.10  (m,  2H),  7.47  (s,  1H),  7.44  -  7.36  (m,  2H),  4.72  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.12  -  4.01  (m,  1H),  3.84  (dt,  J  =  13.4,  5.1  Hz,  1H),  3.50  -  3.38  (m,  1H),  2.06  -  1.93  (m,  1H),  1.80  -  1.71  (m,  1H),  1.65  -  1.47  (m,  14H),  1.44  (s,  3H).４２５．４。（Ｍ＋１）、保持時間：方法Ａを使用して３．４４分。
（実施例６０）
Ｃａ  ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡアッセイ（３８４ウェル）を使用するアンタゴニストモードにおいてＰＡＲ２化合物を試験するためのプロトコル。
【０３５８】
２３０００  ＨＴ−２９細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−３８）を３８４−ウェルの、黒色の、透明な平底プレートにプレーティングし、２５μＬの１％ＦＢＳ／ＭｃＣｏｙ’ｓ培地内で、５％ＣＯ２気圧下、３７℃でＯＮインキュベートした。翌日、２５μＬのＦＬＩＰＲカルシウム５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓアッセイ試薬（Ｃａｔ：Ｒ−８１８６）を加えた。プレートを３７℃およびｒ．ｔ．でそれぞれ４５ｍｉｎおよび１５ｍｉｎインキュベートした。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して化合物希釈物を１００％  ＤＭＳＯ中に調製し、ＨＢＳＳ中で２０倍に希釈し、次いで、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ  Ｐｉｐｅｔｔｅの先端の、黒色、非無菌の、３８４  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｃａｔ：９０００−０７６４）を使用して、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（１０×希釈）により５．５μＬを直接細胞に加えた。
【０３５９】
最初の読み取りを実施して、試験化合物これら自体がＣａ２＋応答を活性化することができるかどうか判定した。
【０３６０】
細胞を化合物と共にｒ．ｔ．で３０ｍｉｎインキュベートし、次いで６．２μＬの固定濃度の活性因子：最終濃度：８μＭのＳＬＩＧＫＶ、１Ｕ／ｍＬのトロンビン、３．１Ｕ／ｍＬのトリプシン、または０．６μＭのＵＴＰで刺激することによって、同じプレート内で、アンタゴニストモードで読み取った。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【表２−４６】
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【表２−４７】
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【表２−４８】
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【表２−４９】
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【表２−５０】
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【表２−５１】
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【表２−５２】
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【表２−５３】
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【表２−５４】
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【表２−５５】
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【表２−５６】
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【表２−５７】
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【表２−５８】
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【表２−５９】
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【表２−６０】
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【表２−６１】
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【表２−６２】
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【表２−６３】
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【表２−６４】
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【表２−６５】
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【表２−６６】
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【表２−６７】
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【表２−６８】
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【表２−６９】
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【表２−７０】
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【表２−７１】
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【表２−７２】
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【表２−７３】
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【表２−７４】
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【表２−７５】
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【表２−７６】
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【表２−７７】
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【表２−７８】
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【表２−７９】
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【表２−８０】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表６−１】
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【表６−２】
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（実施例６１）
ｉｎ  ｖｉｖｏでのラット薬物動態実験においてＰＡＲ２化合物を試験するためのプロトコル。
【０３６１】
静脈内経路により送達される化合物は、５％Ｎ−メチルピロリドン１０％ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよび８５％水（ｖ／ｖ／）からなる溶液製剤または２５％Ｎ−メチルピロリドン３５％ポリエチレングリコール４００および４０％水（ｖ／ｖ／）からなる溶液製剤を使用して製剤化した。シリンジ（尾静脈）に結合している皮下注射の針を使用して、静脈用製剤をボーラス注射（約１０秒にわたり）により投与した。用量の容積を１から２ｍＬ／ｋｇへと変動させ、用量を０．５から１ｍｇ／ｋｇへと変動させた。経口的に送達される化合物は、５％Ｎ−メチルピロリドン１０％ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよび８５％水（ｖ／ｖ／）からなる溶液製剤としてまたは湿潤剤／界面活性剤の添加有りまたは無しで、セルロース誘導体懸濁化剤を使用して微細な懸濁剤として製剤化した。必要に応じて、大きな粒子の粉砕を実施することによって、集中的な電気音響的粉砕、均質化または低エネルギー媒体による粉砕を使用して粒径を減少させた。主要化合物に対して、セルロース誘導体との１：１組合せを使用して、スプレー乾燥させた固体分散液を調製した。シリンジに結合している強制投与プラスチック針を使用して強制投与により試験化合物を経口的に投与した。用量の容積を５から１０ｍＬ／ｋｇへと変動させ、用量を１から６００ｍｇ／ｋｇへと変動させた。
【０３６２】
ラットを静脈穿刺（頸静脈）により出血させ、試料を、Ｋ３ＥＤＴＡを含有する管の中に収集した。処理するまで、管は湿った氷の中に配置した。収集から約３０分以内に試料を、（約４℃で）約１０分間遠心分離し、血漿を調製するか、またはクエン酸塩緩衝剤（１：３）内で希釈し、凍結保存した（約−３０℃）。解凍した血漿または全血試料を、有機溶媒を使用したタンパク質沈殿により抽出し、これに続いて遠心分離を行った。質量分析法による検出とカップリングした高速液体クロマトグラフィーにより上清を分離した。ブランク血漿または全血マトリックスのいずれかに加えられた参考標準化合物を使用して較正曲線を調製し、これを同様に不明試料へと抽出した。非コンパートメント分析を使用して、薬物動態学的パラメーターを計算した。
【表７】
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【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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（実施例６２）
ＰＡＲ２経路阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの薬理学的評価
被験体および収容施設
【０３６３】
雄のＳｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットおよびＢＡＬＢ／ｃマウスを温度制御された部屋の中で、グループで飼い、使用前、少なくとも３日間、動物を施設の中で順応させた。サイクルの明期中に実験を実施した。動物は食物および水を自由に摂取している。
（実施例６３）
ラットのカラギーナン誘発性足浮腫モデル
【０３６４】
イソフルラン麻酔下での１００μｌの１％ｗ／容積（生理食塩水中）のカラギーナン溶液の足底内投与により末梢性炎症を誘発させた。カラギーナン注射の２−３−４−５−６ｈ後に、浮腫容積測定装置を使用して腫脹の度合を評価した。試験化合物またはビヒクル（０．５％ＭＣ／０．１％ＳＤＳ）を、カラギーナン検証の１〜３時間前（表９）またはカラギーナン検証の２時間後（表１０）のいずれかにおいて、５ｍＬ／ｋｇの容積中での示された用量で全身投与した。
【表９】
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【表１０】
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（実施例６４）
ラットのトリプターゼ誘発性の機械的過感受性モデル
【０３６５】
イソフルラン麻酔下、１０μｌ  ＰＢＳの容積での、５００ｎｇのトリプターゼの皮内投与により末梢性感作を誘発した。次いでラットを別々の区画内のワイヤメッシュグリッドに配置し、試験前に環境に順応させた。トリプターゼ注射の３０ｍｉｎ後、アップ−アンド−ダウン法を使用して影響を与えた足の足底表面に垂直に適用された、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して機械的過感受性を評価した。試験化合物またはビヒクル（０．５％ＭＣ／０．１％ＳＤＳ）を、トリプターゼ検証の３〜１８ｈ前（表１１）またはトリプターゼ検証の３０分間後（表１２）、５ｍＬ／ｋｇの容積での示された用量を全身投与した。
【表１１】
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【表１２】
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（実施例６５）
マウスのＴＮＢＳ誘発性大腸炎モデル
【０３６６】
イソフルラン麻酔下、肛門の端から４ｃｍの深さに、７５μｌの４０％ｖ／容積のエタノール溶液中の１．５ｍｇのＴＮＢＳの結腸内投与により大腸炎を誘発させた。投与後、さらに３０秒間マウスの頭を下にしておくことによって、ＴＮＢＳの分布を確実にした。ＴＮＢＳ注射以前に開始して（ベースラインの読み取り）、５日間の期間の間疾患活性スコアを評価した。疾患活性は以下のパラメーターによるスコアの組合せに基づいた；脱肛の広がり（０、普通；１、部分的；２、穏やか；３、完全）、便の硬さ（０、普通；１、軟便ではあるが、依然として形がある；２、非常に軟便；３、下痢）、およびマウスにより示される病気の挙動（０、普通；１、以下の徴候のそれぞれ：立毛、猫背、活動の低減、部分的または完全に閉じた眼、つま先での歩行、肛門の遮断）。試験化合物またはビヒクル（０．５％ＭＣ／０．１％ＳＤＳ）を、１０ｍＬ／ｋｇの容積中での示された用量を、５日間の間毎日、およびＴＮＢＳの１日前から開始して、全身投与した。
【表１３】
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実施例６２〜６５に対するデータ分析
【０３６７】
データは、平均効果（％）として表現される。未処置のラットと炎症性ラットとの比較のためにｔ試験を使用して、統計的有意性を評価し、全体の薬物効力について片側ＡＮＯＶＡ、これに続く事後比較試験を評価した。グループ間の差は、ビヒクルに対してｐ値＜０．０５．＊、ｐ＜０．０５；＊＊、ｐ＜０．０１；＊＊＊、ｐ＜０．００１であれば有意とみなされる。
【０３６８】
本発明のいくつかの実施形態が記載されているが、本発明の化合物、方法、およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、基本的な例が変更されてもいいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書の実施例で表されている特定の実施形態よりも添付の特許請求の範囲により定義されることを理解されたい。
【０３６９】
本明細書に提供されているすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用されている。本明細書で使用する場合、すべての略語、記号および慣例は、現在の科学文献において使用されているものと一致する。例えば、Janet  S.  Dodd編、The  ACS  Style  Guide:  A  Manual  for  Authors  and  Editors、２版、Washington,D.C.：American  Chemical  Society、１９９７年を参照されたい。
【国際調査報告】
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