(57)【要約】  本発明は、それを必要とする哺乳動物、例えば心房拡大及び／若しくはリモデリングを呈する疾患を有する、又は高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい哺乳動物における腎臓保護のための方法及び医薬組成物であって、治療上有効な量又は予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）又はアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグの組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法及び医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の腎臓を保護するための方法であって、そのような保護を必要とする前記哺乳動物に、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物が、心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患が、心不全、不整脈；僧帽弁狭窄と逆流、心筋症、高血圧症、及び肺性心疾患からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記心不全が、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率低下型心不全、又は駆出率保持型心不全である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記心不全が、駆出率低下型心不全又は駆出率保持型心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記哺乳動物が、高血圧症に罹患している、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せが、前記哺乳動物に腎臓保護を実現するのに有効である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せが、前記哺乳動物において、血管拡張作用、利尿作用、ナトリウム利尿作用、及びその組合せを含む、少なくとも１つの生理学的効果を誘発するのに有効である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも腎機能を良好に維持する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与と比較して、ＣＶ死亡及びＨＦ入院の減少に加えて、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の損失として定義される腎機能の変化までの時間を減速させる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の軽度の低下を誘発する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者において推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低下を減速させる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者における推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低速の低下を誘発する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下を実現するのに有効である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、収縮期血圧（ＳＤＰ）及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を実現するのに有効である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、全日用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇのＬＣＺ６９６を送達するように投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、ＬＣＺ６９６を５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回送達するように投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物の腎臓を保護するための、
ｂ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）
（ｉ）治療上有効な量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療上有効な量のＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の組合せを含む医薬組成物。
【請求項２３】
１つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物である、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記哺乳動物が、心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患を有する、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それを必要としている哺乳動物、例えば心房拡大及び／若しくはリモデリングを呈する疾患を有する、又は高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい哺乳動物における腎臓保護のための方法及び医薬組成物であって、治療上有効な量又は予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）又はアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグの組合せを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
母集団がより長く生存するようになると、その結果、心血管系リスク因子や疾患に晒される率が高まり、また急性心筋梗塞（ＭＩ）後の生存率が増加すると、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を伴いながら生存する患者数も増える。例えば、高血圧症等のリスク因子は、慢性ＨＦの一般的な予後併存症である。並行して、急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）による入院数も同時に増加した。米国単独では、５７０万人が心不全（ＨＦ）に罹患し、また年間６５０，０００例を超える新規診断症例を認め、入院率も増加している。
【０００３】
心不全は、未だ満たされない高い医学的ニーズに該当し、年間死亡率は約２０％である。ＨＦを対象に、ＲＡＡＳ遮断薬（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ））及びベータ（β）遮断薬により、死亡率及び心血管系疾病率の低下が実現した。レニン−アンジオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）を遮断する薬物がより広範に使用され、また救急介護が改善したことにより、生存率は、駆出率低下型ＨＦ（ＨＦ−ＲＥＦ）において最近の数十年にわたり改善したが、残存する死亡率は高いままである。駆出率保持型ＨＦ（ＨＦ−ＰＥＦ）の患者について、いずれの療法も、疾病率及び死亡率の低減に有効でないことが証明されている。全体として、ＡＣＥ阻害剤及び／又はＡＲＢによるＲＡＡＳ遮断の治療ベネフィットは、限定的なままであり、おそらく（ａ）不完全なＡＣＥ阻害に起因するアンジオテンシンＩＩの阻害不良、又は別の非ＡＣＥ経路に由来するアンジオテンシンＩＩ、並びに（ｂ）その他の神経ホルモン機構及び心臓疾患や転帰に寄与するその他の機構が原因している。
【０００４】
ＨＦの病因においてＲＡＡＳ及び交感神経系が活性化した結果については、ＨＦの転帰改善におけるＲＡＡＳ遮断薬の治療ベネフィットと同様に、十分に立証されている：慢性ＨＦは、心充満圧の上昇、及び心拍出量、組織酸素送達の低下を特徴とする進行性の状態である［Schrier, R.W.ら、(2000) Therapy of heart failure. Kidney Int.、第57巻、1418〜1425頁］。このような血行力学的異常は、バイタル臓器潅流が維持されるように、ＲＡＡＳ及び交感神経系の活性化を引き起こす。当初、これは、急性補償反応として機能するが、長期の活性化は、ＨＦの病理生物学に寄与し、その結果、心筋肥大、線維症、及びアポトーシス、全身的な血管抵抗増加、及びナトリウム・水貯留増加を含む、進行性の心腎臓異常を引き起こす［Brewster, U.C.ら、(2003) The renin-angiotensin-aldosterone system: cardio-renal effects and implications for renal and cardiovascular disease states. Am. J. Med. Sci.、第326巻、15〜24頁］。
【０００５】
一方、心不全の病因におけるナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）系の関与について、その証拠が増加している：ＮＰ系は、十分に特徴付けがなされた３種類のペプチドから主に構成され、それぞれは構造的に類似した異なる遺伝子産物である：心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）及びＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）は主として心筋細胞に、またＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）は、主に内皮細胞及び腎細胞に由来する。ＨＦで充満圧が上昇すると、心筋ストレッチが高まり、ＮＰ前駆体の分泌を引き起こすが、ＮＰ前駆体は、特異的プロテアーゼにより開裂して、ＮＰ受容体に作用する生物学的に活性なＮＰを生成する（ＮＰ受容体−Ａ［ＮＰＲ−Ａ］、ＮＰＲ−Ｂ、及びＮＰＲ−Ｃ）。ＮＰがＮＰＲ−Ａ及びＮＰＲ−Ｂと結合すると、微粒子グアニル酸シクラーゼが活性化して、ＮＰの心血管系及び腎臓に対する効果の多くと関係する第２のメッセンジャー、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす。ＮＰは、２つの機構−ＮＰＲ−Ｃへの結合及びネプリリシンによる不活性化（加水分解性の開裂）により循環から排除される。ネプリリシンは、ＡＮＰ及びＣＮＰの両方に対して高いアフィニティーを、また加水分解に対してより抵抗性のＢＮＰについては低いアフィニティーを有する。Ｎ末端ｐｒｏ−ＢＮＰ（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）は、ネプリリシンの基質ではないので、ネプリリシン阻害剤で治療された患者の治療効果及び予後を評価する心臓バイオマーカーとして有用であり得る。
【０００６】
ＮＰ系の心血管系及び腎臓に対する効果は、ＲＡＡＳの効果を妨害し［Nathisuwan, S.及びTalbert, R.L. (2002) A review of vasopeptidase inhibitors: a new modality in the treatment of hypertension and chronic heart failure. Pharmacotherapy、第22巻、27〜42頁］、ＨＦにおけるネプリリシン阻害の科学的及び治療上の根拠を提供する。ＮＰの１つの主要な効果は血管拡張であり、これは、平滑筋細胞のｃＧＭＰ媒介型弛緩、並びにＲＡＡＳを阻害し、エンドセリン−１（ＥＴ−１）の生成を減少させるＮＰの間接的な効果に起因する。確かに、ＮＰは、重度ＨＦ患者を対象に、全身的な血管抵抗、肺動脈圧、肺毛細血管楔入圧、及び右動脈圧について、有意な低下を引き起こすことが明らかにされている。また、ＮＰは、動脈の剛性低減及び内皮機能の増強を含むその他の有益な血行力学的効果と関係することも明らかにされている［Rubattu, S.ら、(2008) Natriuretic peptides: an update on bioactivity, potential therapeutic use, and implication in cardiovascular diseases. Am. J. Hypertens.、第21巻、733〜741頁］。
【０００７】
ＮＰは、近位及び遠位ネフロンにおけるナトリウム再吸収を阻害することにより、ナトリウム及び水の排泄を促進するが、一方、尿細管糸球体フィードバックを調整することにより糸球体濾過率の低下を防止する。ＮＰのこのような効果は、重度のＨＦ患者に認められ、血行力学及び腎機能の改善を引き起こす。ＮＰの腎臓に対する直接作用に加えて、そのＲＡＡＳ及び交感神経系に対する阻害作用も、ナトリウム利尿効果、利尿効果、及び血行力学的効果に寄与する。
【０００８】
一般的に、ＮＰ系は、免疫反応性ＡＮＰ及びＢＮＰの総合した循環濃度が高いことに起因して、ＨＦにおいて上方制御されると考えられたが、より最近の試験では、成熟したＢＮＰ（ＢＮＰ１−３２）（又は生物学的に活性なＢＮＰ）の濃度は低下しており、またこれよりも生物学的活性が低いＢＮＰフラグメントの濃度が高まっていることを示唆している。したがって、進行したＨＦでは、ＮＰ欠乏状態を呈する可能性がある。更に、ＮＰの分解速度を増強し、生物学的に活性なＮＰの濃度低下に寄与するネプリリシンの発現及び活性化が、ＨＦ患者で高まっている［Mangiafico, S.ら、(2013) Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur. Heart J.、第34巻、886〜893頁］。
【０００９】
ＨＦが進行すると、ＮＰに対する相対的抵抗性又は低応答性が発現するが、これは、腎臓及び脈管構造において特に顕著である。この低応答性は、ＨＦの重要な特性であり、ナトリウム保持及び容積過負荷の悪化により予後に悪影響を及ぼし、また末梢血管抵抗を増加させる。ＮＰ抵抗性に関する機構は多因子性であり、下記の機構が含まれる：ＮＰ受容体の下方制御、ＮＰシグナル伝達の調節不全、ｃＧＭＰ分解の増加とＲＡＡＳの活性化。
【００１０】
ＮＰの加水分解に加えて、ネプリリシンは、物質Ｐ、ブラジキニン、ＥＴ−１、アンジオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）及びＡｎｇ  ＩＩを含むその他の血管作用性ペプチドも加水分解する。異なる、いくつかの事例では拮抗性の生物学的作用を有する複数のネプリリシン基質が存在するので、ネプリリシン阻害剤の薬理学的プロファイルは複雑であり、またすべての生物学的に関連した基質に対する正味の効果に依存する：ネプリリシンの阻害は、ＮＰ濃度の増加により、ＨＦにおいて有益な心血管系及び腎臓に対する効果を引き起こすものと期待されるが、呼応してＡｎｇ  ＩＩ及びＥＴ−１が増加すると、両者は血管収縮性、線維化促進性、及び肥厚化促進性の特性を有し、ＮＰの有益な効果を妨害するものと予想される。アンジオテンシンの場合、ネプリリシンは、Ａｎｇ  ＩＩを加水分解及び不活性化する；したがって、ネプリリシン阻害単独ではＮＰ濃度を高めるだけでなく、Ａｎｇ  ＩＩの蓄積も引き起こす可能性があり、ＨＦにおけるＮＰのあらゆる有益な効果を減じ、又は阻害し得る。物質Ｐ及びブラジキニンは、いずれもネプリリシンにより不活性化されるが、両者は血管拡張特性を有し、血管透過性を高め、またアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）と併用すると、ネプリリシン阻害剤の潜在的副作用である血管性浮腫の病因と関わることについても留意すべきである。
【００１１】
これらの所見は、心不全及び高血圧症の治療を見込んだ、中性エンドペプチダーゼ阻害（ＡＲＮｉ）とアンジオテンシン受容体遮断薬との併用として知られている、ＮＥＰ阻害剤とＡＲＢの作用を複合させた新規薬物クラスの開発をもたらした。このような革新的な薬剤は、血圧（ＢＰ）のより適切な制御を目的とし、また上記のように、ネプリリシン及びＡＣＥの同時阻害の場合に一般的に認められる、血管性浮腫のリスクを増加させることなく、ＨＦにおいて治療能力も有する。
【００１２】
本明細書に開示する化合物及び医薬組成物として、高血圧症及び／又は心不全の治療に役立つ新規薬物候補が挙げられる。かかる化合物又は医薬組成物は、これまでにＷＯ２００３／０５９３４５、ＷＯ２００７／０５６５４６、及びＷＯ２００９／０６１７１３で開示されており、前記各号を本明細書において参考として援用する。
【００１３】
しかし、心臓血管疾患のための現在の療法を強化するためには、かかる薬剤は、最適な心血管系ベネフィットを提供しつつ、腎臓保護も実現すべきである：腎機能低下は、心血管系（ＣＶ）疾患の転帰、及びＨＦ患者を含む、多くの様々な心血管系の患者における原因を問わない死亡に関する独立したリスク因子であることが、一貫して判明している（Anavekarら、2004年、Goら、2004年）。更に、高血圧症又はＨＦ罹患患者における腎機能障害では、血圧制御又はＨＦの転帰を改善することが公知の治療法について、多くの場合その使用に制限が設けられる。したがって、ＣＶ死亡率及び疾病率を低減するベネフィットを提供するだけでなく、更なる腎臓保護効果も提供する新規療法は、ＨＦ患者にとって極めて有用であると考えられる。この新規療法は、この母集団を対象として、未だ満たされない重要な医学的ニーズを満たすであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、前記疾患の治療に役立つと同時に、心臓血管疾患、例えば心不全及び高血圧症等に罹患している患者を対象に、腎臓保護を提供する新規療法及び医薬組成物に対するニーズがなおも存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、本明細書で定義する、治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）、又は本明細書で定義する、治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグのモル比が１：１の組合せを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与すると、腎臓保護を実現することが明らかとなった。腎臓保護は、対応する量のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の軽度の低下を誘発することによることが明らかとなった。更に、当該投与は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）患者の左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び左房径も低減することが証明された。
【００１６】
前記医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む。
【００１７】
１つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００１９】
１つの実施形態では、哺乳動物は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患を有する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、好ましくは心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患を有する哺乳動物の腎臓保護のための上記で定義した医薬組成物を対象とする。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、好ましくは心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患を有する哺乳動物の腎臓保護のための医薬の製造のための、上記で定義した医薬組成物の使用を対象とする。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物の腎臓を保護するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）
（ｉ）治療上有効な量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療上有効な量のＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の組合せを含む医薬組成物を対象とする。
【００２３】
１つの実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む。
【００２４】
１つの実施形態では、医薬組成物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
治療方法
本発明は、ヒト対象において、心不全又は高血圧症等の心臓血管疾患又は状態の治療に有効なある種の薬物（すなわち、ＬＣＺ６９６）は、腎臓保護を更に実現し、これにより心臓血管疾患に対する治療能力が増強するという驚くべき、予期せぬ所見に基づく。腎臓保護は、対応する量のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の軽度の低下を誘発することによることが明らかとなった。更に、当該投与は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）患者の左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び左房径も低下させることが証明された。
【００２６】
したがって、本発明は、哺乳動物における腎臓を保護する方法であって、そのような保護を必要とする前記哺乳動物に、本明細書で定義する、治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）、又は本明細書で定義する、治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグのモル比が１：１の組合せを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を含む。
【００２７】
前記医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の、
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む。
【００２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００２９】
１つの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【００３０】
１つの実施形態では、哺乳動物は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患である。
【００３１】
心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、心不全、不整脈；僧帽弁狭窄と逆流、心筋症、高血圧症、及び肺性心疾患が挙げられるが、但し、これらに限定されない。１つの実施形態では、不整脈は、心房細動、新規発現型心房細動、及び再発性心房細動を含む。１つの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、及び駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を含む。特に、心不全は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）及び駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）を含む。
【００３２】
１つの実施形態では、哺乳動物は、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい。１つの実施形態では、心不全に罹患した前記患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した前記患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。
【００３３】
別の実施形態では、哺乳動物は、高血圧症に罹患している。
【００３４】
別の実施形態では、哺乳動物の心臓は、肥大している。
【００３５】
別の実施形態では、哺乳動物は、アテローム性動脈硬化症を有する。
【００３６】
本発明が実現することとして、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、腎臓保護を哺乳動物に提供するのに有効であることが挙げられる。
【００３７】
本発明が実現することとして、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、哺乳動物において、血管拡張作用、利尿作用、ナトリウム利尿作用、及びその組合せを含む、少なくとも１つの生理学的効果を誘発するのに有効であることが挙げられる。
【００３８】
本発明が実現することとして、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物は、ヒト対象において、血管収縮、リモジュレーション、肥大、過剰増殖、浮腫、及びその組合せを含む、１つ又は複数の生理学的機構を阻害するのに有効であることが挙げられる。
【００３９】
また、本発明が実現することとして、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独よりも腎機能を良好に維持することも挙げられる。
【００４０】
１つの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の損失として定義される腎機能の変化までの時間を減速させる。腎機能変化におけるかかる減速は、ＣＶ死亡及びＨＦ入院の減少に加えたものであることが好ましい。かかる挙動は、例えば対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与と比較した際に認められ得る。
【００４１】
１つの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の軽度の低下を誘発する。
【００４２】
別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者において推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低下を減速させる。腎機能変化におけるかかる減速は、ＣＶ死亡及びＨＦ入院の減少に加えたものであることが好ましい。かかる挙動は、例えば対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与と比較した際に認められ得る。
【００４３】
したがって、別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者における推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低速の低下を誘発する。
【００４４】
更なる実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、腎臓保護に加えて、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下を実現するのに有効である。１つの実施形態では、かかる低下は、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい。
【００４５】
更なる実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、哺乳動物に腎臓保護と心血管系のベネフィットを同時に実現するのに有効である。
【００４６】
別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、腎臓保護に加えて、収縮期血圧（ＳＤＰ）及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を実現するのに有効である。１つの実施形態では、かかる低下は、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい。
【００４７】
上記実施形態の１つの態様では、哺乳動物又は患者は、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする、及び／又は呈する疾患を有する。心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする疾患として、心不全、不整脈；僧帽弁狭窄と逆流、心筋症、高血圧症、及び肺性心疾患が挙げられるが、但しこれらに限定されない。１つの実施形態では、不整脈は、心房細動、新規発現型心房細動、及び再発性心房細動を含む。１つの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）、及び駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）を含む。特に、心不全は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）及び駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）を含む。その１つの実施形態では、哺乳動物は、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい。
【００４８】
１つの実施形態では、心不全に罹患した前記患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）又は駆出率低下型心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）に罹患した患者である。１つの実施形態では、心不全に罹患した前記患者は、駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者である。その別の実施形態では、哺乳動物は、高血圧症に罹患している。
【００４９】
本発明の１つの態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、血圧の低下、ＣＶ死亡の減少、及び／又はＨＦ入院の減少に加えて腎臓保護を実現する際に、バルサルタン単独、及び／又はエナラプリル単独よりも優れる。
【００５０】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、腎臓保護を実現し、また本発明の文脈で投与された又は使用された際に、血漿ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の持続的な低下を引き起こす。
【００５１】
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む。
【００５２】
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、全日用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇのＬＣＺ６９６を送達する形で投与される。その１つの実施形態では、医薬組成物は、ＬＣＺ６９６を５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回送達するように投与される。
【００５３】
定義
本明細書全体を通じて、及び下記の特許請求の範囲において、下記の用語は、別途明記されない限り、下記の意味を有するものとして定義される。
【００５４】
用語「予防」とは、本明細書に記載するような状態の発症を防止するために健康な対象に予防投与することを意味する。更に、用語「予防」は、治療の対象となる状態の前段階にある患者に予防投与することを意味する。
【００５５】
用語「進行の遅延」とは、本明細書で用いる場合、治療の対象となる状態の前段階にある患者に対して投与することを意味し、対応する状態の予備的形態を有する患者がそのように診断される。
【００５６】
用語「治療」とは、疾患、状態、又は障害を撲滅する目的で、患者をマネジメント及び介護することと理解される。
【００５７】
用語「治療上有効な量」とは、研究者又は臨床医の研究対象となる組織、系、又は動物（ヒトを含む）において、所望の生物学的及び／又は医学的な反応を引き起こす薬物又は治療薬の量を意味する。
【００５８】
用語「哺乳動物」には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、及びマウスが含まれるが、但しこれらに限定されない。好ましい哺乳動物は、ヒトである。
【００５９】
用語、化合物「の投与」及び又は「を投与すること」とは、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを、治療を必要とする対象に提供することを意味するものと捉えるべきである。本発明の治療方法を実践するために本発明の組成物を投与する場合、それは、当該組成物中の治療上有効な量の化合物を、かかる治療又は予防を必要とする対象に投与することにより実施される。本発明の方法に基づく予防投与に対するニーズは、周知のリスク因子を利用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、症例担当医師により、最終的な分析において決定されるが、例えば、まさに治療の対象となる疾患、疾患の重症度、及び患者が罹患しているその他の疾患又は状態、選択された投与経路、患者が同時に必要とし得るその他の薬物及び治療、及び医師の判断の範疇内のその他の因子等の諸因子に依存する。
【００６０】
用語「予防上有効な量」は、本明細書で用いる場合、研究者、獣医師、医師、又はその他の臨床医が研究する組織、系、対象、又はヒトにおいて、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の発現を防止するために、生物学的反応又は医学的反応を引き起こす組成物中の活性化合物の量を意味する。
【００６１】
用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で用いる場合、健全な医学的判断の範囲内にあり、哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適し、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、及びその他の問題となる合併症を伴わない、妥当性のあるベネフィット／リスク比と釣り合いの取れた化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。
【００６２】
用語「ｅＧＦＲ」とは、推定糸球体濾過率を意味する。本発明の文脈においては、ｅＧＦＲは、腎疾患における食事変更（ＭＤＲＤ）の式により計算され、同式はＮＩＣＥ及び腎臓協会（英国）が推奨するものであり、Levey AS、Bosch JP、Lewis JBら；「A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group.」Ann Intern Med. 1999年3月16日; 第130巻（6）：461〜70頁に記載されている式に基づく。
【００６３】
用語「ｅＧＦＲ変化率」又は「ｅＧＦＲスロープ」とは、所定の試験期間において、ベースラインからエンドポイントまでに認められるｅＧＦＲ変化率（スロープ）を意味する。ｅＧＦＲ変化率では、ｅＧＦＲスロープが、患者のｅＧＦＲ評価結果を、時間を独立変数とする線形回帰モデルに当て嵌めることにより計算される。導出されたｅＧＦＲスロープは、次に治療及び領域を固定効果因子とし、またベースラインｅＧＦＲ値を共変量とする共分散分析モデルを用いて分析される。見積もられた治療効果が、治療群内及び治療群間について最小二乗法による平均値及び対応する両側９５％信頼区間に基づき提供される。
【００６４】
ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類では、心不全の症状について、その重症度を４つの機能的クラスの１つとして等級化する。ＮＹＨＡ分類は、治療に対する反応を評価するのに利用可能、及びマネジメントの指針として利用可能である標準的な重症度の説明を提供するので、臨床診療及び研究で幅広く用いられている。症状の重症度及び身体活動に基づくニューヨーク心臓協会心機能分類：
クラスＩ：身体活動に制限はない。日常の身体活動では過度の息切れ、疲労、又は動悸を引き起こさない。
クラスＩＩ：身体活動に軽度の制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動により、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスＩＩＩ：身体活動に顕著な制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動に至らなくても、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスＩＶ：不快感を伴わずにあらゆる身体活動を行うことができない。休息状態でも症状を認め得る。身体活動を行うと不快感が高まる。
【００６５】
本発明による使用のための化合物及び組成物
上記の方法で使用される本発明の化合物は、
ａ）式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３、好ましくは１、２、又は３であり、
ｘは、０〜３、好ましくは０、０．５、１、１．５、２、２．５、又は３である）
の化合物又は
ｂ）モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せである。
【００６６】
１つの実施形態では、ｙは３であり、ｘは２．５である。
【００６７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００６８】
別の実施形態では、組合せは、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル又はその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム若しくはカルシウムの塩
を含む。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物又はヒト対象における腎臓の保護に使用するめの、本明細書に記載するような医薬組成物であって、治療上有効な量の［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（化合物ＬＣＺ６９６）を含む医薬組成物を包含する。かかる化合物及び医薬組成物は、これまでにＷＯ２００７／０５６５４６及びＷＯ２００９／０６１７１３で開示されており、前記各号の調製上の教示を本明細書に参考として援用する。
【００７０】
本発明の更なる実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）を含み、投与すると、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ及びアンジオテンシン受容体遮断薬を患者に同時に送達する。
【００７１】
本発明による使用のための医薬組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書においてこれまでに定義したようなバルサルタン、及びＮＥＰ阻害剤若しくはＮＥＰ阻害剤の組合せ、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを含む。各投与単位は、日用量を含み得る、又は日用量の分割量、例えば１／２若しくは１／３の用量等を含むことができる。
【００７２】
本発明の使用において、そのすべてに関する本発明の１つの実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は薬学的に許容されるその塩、及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は薬学的に許容されるその塩を含む。かかる組合せは、例えば国際特許出願ＷＯ２００３／０５９３４５に開示されており、これを本明細書において参考として援用する。
【００７３】
１つの実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は薬学的に許容されるその塩、及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は薬学的に許容されるその塩を１：１のモル比で含む。
【００７４】
（ｉ）バルサルタン又は（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）、又はその薬学的に許容される塩は、市販供給元から購入可能、又は公知の方法、例えば米国特許第５，３９９，５７８号及び欧州特許第０４４３９８３号等に記載されている公知の方法により調製可能であり、前記各号の調製上の教示を本明細書において参考として援用する。バルサルタンは、その遊離酸形態、並びに任意の適する塩形態で、本発明の特定の実施形態において利用可能である。状況に応じて、テトラゾール基の塩及び誘導体の他に、カルボキシル基のエステル又はその他の誘導体も利用可能である。
【００７５】
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル、又は（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、公知の方法、例えば米国特許第５，２１７，９９６等に記載されている方法により調製可能であり、同号を本明細書において参考として援用する。いずれの化合物も、バルサルタンと混合して、式（ｉ）／（ｉｉ）の化合物を調製することができる。化合物、５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｓ）、又は（２Ｒ，４Ｓ）異性体として存在し得る。Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルが好ましい。これらの化合物は、本発明の目的のために、その遊離形態又はエステル形態で利用可能である。対応する有効成分若しくはその薬学的に許容される塩も、水和物の形態で利用可能である、又は結晶化で用いられるその他の溶媒も含み得る。
【００７６】
好ましくは、化合物（Ｉ）若しくはＬＣＺ６９６、又は化合物（ｉ）／（ｉｉ）は、実質的に純粋である、又は実質的に純粋な形態である。本明細書で用いる場合、「実質的に純粋」とは、少なくとも約９０％の純度、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％の純度を意味する。
【００７７】
やはり好ましいこととして、化合物（Ｉ）若しくはＬ、又は化合物（ｉ）／（ｉｉ）は、固体又は固体形態又は固体状態であることが挙げられる。固体、固体形態又は固体状態とは、結晶性、部分的に結晶性、非結晶性、又は多形性、好ましくは結晶形態であり得る。
【００７８】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の方法で調製することができ、またヒトを含む哺乳動物（温血動物）に対して、例えば経口又は経直腸等の経腸投与、及び非経口投与するのに適するものであり、治療上有効な量の薬学的に活性な化合物を、単独又は１つ若しくは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、特に経腸又は非経口用途に適する。
【００７９】
本発明の医薬製剤は、例えば約０．１％〜約１００％、例えば８０％若しくは９０％、又は約１％〜約６０％の有効成分を含む。用語「約」又は「およそ」とは、本明細書で用いる場合、各事例において、所定の数値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。
【００８０】
経腸又は非経口投与用の本発明による医薬製剤は、例えば糖でコーティングされた錠剤、錠剤、カプセル、バー、サシェ剤、粒剤、シロップ、水性若しくは油性の懸濁物、又は坐剤、更にはアンプル等の単位剤型内のものである。これらは、それ自体が公知の方法で、例えば従来方式の混合、造粒、糖のコーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによって調製される。したがって、経口用途の医薬製剤は、有効成分を固体担体と混合することにより入手可能であり、所望の場合には、得られた混合物を造粒し、また混合物又は粒剤を処理して、所望の場合には又は必要であれば適する添加剤の添加後に、錠剤又は糖でコーティングされた錠剤コアが得られる。
【００８１】
公知の方法により混合物の錠剤化を可能にするために、錠剤は、充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；バインダー、例えば微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン、及び当技術分野において公知のその他の任意選択的な成分と共に、活性化合物から形成され得る。同様に、追加の添加剤を含む又は含まない、活性化合物を含有するカプセル、例えばハード又はソフトゼラチンカプセルが、公知の方法により調製可能である。カプセルの内容物は、活性化合物の徐放を実現するために、公知の方法を用いて処方化され得る。
【００８２】
経口投与用のその他の剤形として、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム等の無毒性懸濁剤の存在下で、活性化合物を水性媒体中に含有する水性懸濁物、及び適する植物油、例えばラッカセイ油中に活性化合物を含有する油性懸濁物が挙げられる。
【００８３】
活性化合物は、追加の添加剤を含む又は含まない粒剤に処方化され得る。粒剤は、患者により直接摂取され得る、又は摂取前に適する液体担体（例えば水）に添加され得る。粒剤は、液体媒体中での分散を促進するために、崩壊剤、例えば酸と炭酸塩又は重炭酸塩とから形成された発泡性ペアを含み得る。
【００８４】
組成物の有効成分の用量は、もちろん、治療の対象となる状態の重症度の性質、組成物中の具体的な化合物、及びその投与経路によって変化する。また、年齢、体重、及び個々の患者の反応によっても変化する。
【００８５】
本発明との関係において用いる際に、医薬組成物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物（ＬＣＺ６９６）を、医薬組成物内に含む実施形態では、治療薬Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルとバルサルタンとを併用する単位用量は、１日当たり約１〜約１０００ｍｇ、例えば４０ｍｇ〜４００ｍｇ等の範囲内（例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）である。あるいは、より低用量、例えば１日当たり０．５〜１００ｍｇ；０．５〜５０ｍｇ；又は０．５〜２０ｍｇの用量が投与される場合もある。注記すると、２つの薬剤、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル及びバルサルタンについて１００ｍｇを送達するＬＣＺ６９６、１００ｍｇの単位用量は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物、１０７．８ｍｇに対応する。これに対応して、２００ｍｇの単位用量は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物、２１５．６ｍｇを必要とし、また４００ｍｇの単位容量は、同４３１．２ｍｇを必要とする。
【００８６】
医薬組成物の組合せ中に含まれる個々の化合物（ｉ）／（ｉｉ）の合計の用量は、約１〜約１０００ｍｇ、例えば４０ｍｇ〜４００ｍｇ等の範囲であり、５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１０００ｍｇが含まれるが、但しこれらに限定されない。化合物（ｉ）／（ｉｉ）のかかる用量は、治療上有効な量又は用量強度であると考えることができる。医薬組成物に含まれる各化合物の量比は、心血管系に対するベネフィットをなおも提供しつつ最適な腎臓保護を実現するために、好ましくは約１：１のモル比である。
【００８７】
式（１）の化合物（例えば、化合物ＬＣＺ６９６等）、又は化合物（ｉ）／（ｉｉ）を含有する医薬組成物は、１日当たり任意の回数、すなわち即時放出型の構成では１日当たり１回（１日１回）、２回（１日２回）、３回、４回等、又は持続放出型若しくは徐放型の構成の場合、より低頻度で投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、１日に２回（１日２回）投与される。対応する用量が、例えば午前中、日中、又は夕方に服用され得る。
【００８８】
本発明による保護及び治療の方法に関するすべての上記実施形態は、本発明による腎臓保護に使用するための医薬組成物、本発明による腎臓保護のための医薬組成物の使用、及び本発明による腎臓保護のための医薬の製造のための医薬組成物の使用に等しく適用される。
【００８９】
下記の実施例は例示的なものであり、本明細書に記載する本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９０】
［実施例１］
慢性の左室駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）患者を対象として、ＬＣＺ６９６の有効性、安全性、及び忍容性をバルサルタンと比較して評価する、３６週間、ランダム化、二重盲検、多施設共同、並行群間、実薬対照試験。
【００９１】
ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６とは、超分子複合体である［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物を意味する。この化合物及びその医薬組成物は、これまでにＷＯ２００７／０５６５４６及びＷＯ２００９／０６１７１３で開示されており、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
【００９２】
ＬＣＺ６９６は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤であり、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１）阻害剤プロドラッグのＡＨＵ３７７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル）と、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタンの分子部分を、単一の化合物として含む。ＡＨＵ３７７は、酵素的切断により、中性エンドペプチダーゼの活性な阻害剤であるＬＢＱ６５７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）に代謝されるが、上記中性エンドペプチダーゼは、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分解に関与する主要な酵素である。
【００９３】
バルサルタン：
バルサルタン又は（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）は、商業的供給源から購入可能、又は米国特許第５，３９９，５７８号及びＥＰ０４４３９８３等に記載されている公知の方法により調製可能であり、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
【００９４】
治験デザイン：
左室駆出率が４５％以上で、関連する兆候又は症状（労作性呼吸困難、起坐呼吸、発作性の呼吸困難、及び末梢性浮腫）を伴う心不全の立証済みの病歴を有する４０歳以上の男性及び女性が、適格性を有する。患者は、スクリーニング時にＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ＞４００ｐｇ／ｍＬであり、利尿薬療法を受けており、また収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ未満、又はランダム化の際に３種類以上の血圧治療薬を服用している場合には１６０ｍｍＨｇ以下である必要がある。追加の組み入れ基準として、スクリーニング時の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が少なくとも３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅの式により計算される）、及びカリウム濃度が５．２ｍｍｏｌ／Ｌ以下を含む。
【００９５】
過去に時期を問わず左室駆出率が４５％未満；肺疾患に起因する孤立性の右心不全；肺疾患、貧血、若しくは重度の肥満等の非心因性の呼吸困難；原発性の心臓弁膜疾患又は心筋疾患；又はスクリーニングから３ヶ月以内に血管再生を必要とする冠動脈疾患若しくは脳血管性疾患を経験した、又は治験期間中に血管再生を必要とする可能性がある患者の場合、当該患者は除外される。
【００９６】
適格性を有する患者は、２週間、単盲検プラセボ投与による治験導入期間に参加し、同期間中、患者は基礎薬物治療（background medication）を継続する。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬は、ランダム化前２４時間までに中止する必要がある。２週間後、組み入れ／除外基準を満たすすべての患者を、ＬＣＺ６９６又はバルサルタンに１：１の比でランダムに割り付ける。
【００９７】
患者は、ＬＣＺ６９６、５０ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、４０ｍｇ、１日２回を開始し、２〜４週間かけて、最終投薬用量であるＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、１６０ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する。患者は、開始用量で１週間投与を受け、そしてＬＣＺ６９６、１００ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、８０ｍｇ、１日２回まで、１週間かけて用量を漸増する。最大用量のＬＣＺ６９６では、同等のＡＴ１遮断をもたらすバルサルタンの用量と類似の曝露を実現する。治験責任医師の裁量により、更に１週間、患者を各漸増用量に留めることができる。次に、すべての患者について、標準的な基礎治療に加えて、最終用量であるＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回、又はバルサルタン、１６０ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する。残りの試験期間、患者をこれらの用量に留めるが、最高用量の治験薬に対して忍容性を有さない患者では、治験責任医師の裁量により、これより低い用量まで漸減することができ、次に最高用量の治験薬を再度試みる、又は当該低用量に留めることができる。
【００９８】
用量の選択は、Guらの2010年、J Clin Pharmacol.、401〜14頁、及びRuilopeらの2010年、Lancet、第375巻(9722):1255〜66頁において公表された両試験群と等しいバルサルタン曝露量を反映する。
【００９９】
試験手順：
治験の主要エンドポイントは、第１２週目に評価したＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの変化、であり、ベースライン実施以降に行われた最後の観察結果を用いて分析する。副次的エンドポイントには、心エコー指標（左室容積と駆出率、左房容量、拡張機能指標）における変化、血圧の変化、並びにニューヨーク心臓協会クラス（ＮＹＨＡ）臨床的複合評価及び生活の質（カンザスシティ心筋症質問票）の変化が含まれる。
【０１００】
心エコー試験は、スクリーニング時、ランダム化時、第１２週目、及び第３６週目、又は試験終了時、又は早期終了来院時に実施する。スクリーニング時に実施される心エコー図は、情報の適格性を確認するために、現地の読み取り担当者により評価される。その他のすべての心エコー図は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ組み入れ基準を満たす患者についてのみ実施され、一元的に評価される。全体的な心室サイズ及び機能の評価では、左室の拡張末期容積及び収縮末期容積は、シンプソンの公式を利用して求め、左室駆出率は、通常の方法で導出する。最大左房径は、胸骨傍長軸像において測定し、また左房容量は、シンプソンの公式を用いて評価し、体表面積に連動させる。米国心エコー図学会の勧告に基づき、三重測定する。すべての試験来院時に、校正された標準血圧計及び適正なサイズのカフを用いて血圧及び心拍数を測定する。各試験来院時に、併用薬の使用を記録する。
【０１０１】
臨床的複合評価は、ＮＹＨＡ機能分類、患者の全体的な評価、及び重大な臨床的有害事象の組合せに基づく。患者が、エンドポイント来院時において、ＮＹＨＡ機能分類又は患者の全体的な評価（又は両方）で改善を経験する一方、重要な心血管系有害事象を有さない場合には、患者は改善したものと分類される。患者が、エンドポイント来院時において、二重盲検治療期間中に重大な有害心イベントを経験した、又はＮＹＨＡクラス又は患者の全体的な評価で悪化が報告された場合には、患者は悪化したものと判定される。患者が、改善も悪化もしない場合には、不変とみなされる。
【０１０２】
結果：
ＬＣＺ６９６は、忍容性が良好であり、その副作用はバルサルタンと類似した。
【０１０３】
患者３０１例のうち、患者２６１例が、第１２週目の評価を完了し、また患者２４１例が第３６週目の評価を完了した。平均年齢は７１歳であり、５７％の患者が女性であったが、大部分の患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩであった。心房細動が、ベースライン時に、患者８５例（２８％）で認められた。平均左室駆出率（ＬＶＥＦ）は、５８±７．７％であり、ＬＶＥＦは、患者２３８例（８７％）で５０％を上回った。血圧は、十分に制御された（平均座位血圧１３５／７７ｍｍＨｇ、メジアン座位血圧１３６／７９ｍｍＨｇ）。ベースラインＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは高めであった（幾何平均：８３０．６ｐｇ／ｍＬ、９５％ＣＩ：７４４〜９２８）。すべての患者は、ベースライン時に利尿薬を服用しており、また大部分の患者は、登録前にＡＣＥ阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断薬の投与を受けていた。ベースライン時における心エコー評価により、僧帽弁輪弛緩速度の低下、Ｅ／ｅ’の上昇、及び左心房肥大が実証され、心充満圧の軽度上昇と整合した。
【０１０４】
主要エンドポイントである、ベースラインから第１２週目までのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの変化は、バルサルタン群と比較してＬＣＺ６９６群では有意に異なり（変化の比ＬＣＺ６９６／バルサルタン  ０．７７、９５％ＣＩ  ０．６４〜０．９２、ｐ＝０．００５；表１を参照）、ＬＣＺ６９６で治療された患者でより多くの低下が認められた。
【０１０５】
完了者のみを対象とする主要エンドポイント分析（ｐ＝０．００７）又は欠損値多重代入法による分析（ｐ＝０．０１）では、類似した結果が得られた。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰに対するＬＣＺ６９６の効果はかなり早期に生じたが、ＬＣＺ６９６群における４週間治療後のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの早期低下は、バルサルタン群と比較して有意ではなかった（ｐ＝０．０６３）。第１２週目におけるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの低下は、すべての事前に定義された部分群において認められた。これらの部分群のうち、糖尿病患者に限り、ＬＣＺ６９６で治療を受けたときに、非糖尿病患者と比較してＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが特異的により大きな低下を示した（相互作用  ｐ＝０．０２）。
【０１０６】
【表１】
2016530282.tif 000002
【０１０７】
１２週間治療した後、血圧は、ＬＣＺ６９６群で９．３（ＳＤ１４）／４．９（１０）ｍｍＨｇ、バルサルタン群で２．９（１７）／２．１（１１）ｍｍＨｇ低下した（収縮期血圧の差の場合ｐ＝０．００１、及び拡張期血圧の差の場合ｐ＝０．０９）。両群間で血圧変化について調整を行った後でも、バルサルタンよりも、ＬＣＺ６９６の方がＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ低下との関連性は高かった（ｐ＝０．０１）。更に、血圧の変化は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの変化とはほとんど相関しなかった（ｒ＝０．１０４、ｐ＝０．１）。
【０１０８】
治療群間で、左室のサイズ又は機能、拡張機能、左室（ＬＶ）心筋重量、又は三尖弁逆流速度等の心エコーパラメーターにおいて、ベースラインから第１２週間目まで変化が認められたが、但し最低限度であった。左房径は、第１２週目において数値的には低下したが、有意ではなかった。
【０１０９】
ＬＣＺ６９６群では、ベースラインから第３６週目において、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは低下したままであったが（表１を参照）、第３６週目における治療群間の差異は、もはや有意ではなかった（ｐ＝０．２０；表１）。第３６週目において、血圧は、バルサルタン群の１．５（１６）／０．３４（１１．５）に対し、ＬＣＺ６９６群では７．５（１５）／５．１（１０．８）低下した（収縮期血圧の差の場合ｐ＝０．００６、及び拡張期血圧の差の場合ｐ＝０．００１）。
【０１１０】
左房容量及び左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）は、左房径（ｐ＝０．０３４）と同様に、３６週間治療した後、ＬＣＺ６９６群で有意に低下した（左房容量及びＬＡＶＩについて、それぞれｐ＝０．００３及び０．００７）（表２）。
【０１１１】
左房サイズの変化は、ベースライン時に心房細動を有さなかった患者で最も明白であった。ＬＶＥＦ、心室容積、左室心筋重量インデックス、相対的壁厚、又は拡張機能の指標を含むその他の心エコー指標は、第３６週目において治療群間で異ならなかった。
【０１１２】
【表２】
2016530282.tif 000003
【０１１３】
第１２週目におけるＮＹＨＡクラスの改善は、群間で有意に異ならなかったが（ｐ＝０．１１）、第３６週目では、バルサルタン群と比較してＬＣＺ６９６群においてＮＹＨＡクラスの改善が認められた（ｐ＝０．０５）。治療を１２週間（ｐ＝０．１９）及び３６週間（ｐ＝０．１７）行った後の臨床的複合評価は、群間で有意に異ならなかった。いずれの時点においても、治療群間でＫＣＣＱスコアに差異は認められなかった。
【０１１４】
ＬＣＺ６９６群の患者１２１例（８１％）、及びバルサルタン群の１１９例（７８％）で、目標用量を実現した。治験期間中に、血圧降下剤、特にループ利尿薬を同時使用すると、バルサルタン群においてより強力であったが、β遮断薬の使用では類似した。ＬＣＺ６９６群では、患者２２例（１５％）が、死亡１例を含む１つ又は複数の重篤な有害事象を有した；バルサルタン群では、患者３０例（２０％）が、死亡２例を含む１つ又は複数の重篤な有害事象を有した。バルサルタン群では、有害事象「心房細動」は、患者８例（５．３％）に認められたが、ＬＣＺ６９６群では、患者２例（２．０％）のみがこの有害事象を経験した。
【０１１５】
低血圧症、腎機能障害、又は高カリウム血症を有する患者の数は、群間で異ならなかった。
【０１１６】
３６週間にわたり、ｅＧＦＲは、バルサルタン群でより多く減少し（ＬＣＺ６９６、１．７３ｍ２当たり−１．６ｍＬ／分に対し、バルサルタン、１．７３ｍ２当たり−５．２ｍＬ／分；ｐ＝０．００７）、また血清クレアチニンも、バルサルタン群においてより多く上昇したが（表３）、尿中アルブミン・クレアチニン比は、ＬＣＺ６９６群でより多く上昇した（ＬＣＺ６９６、ベースライン時１．９ｍｇ／ｍｍｏｌ、３６週目２．９ｍｇ／ｍｍｏｌ；バルサルタン、ベースライン時２．０ｍｇ／ｍｍｏｌ、３６週目２．０ｍｇ／ｍｍｏｌ；ｐ＝０．０２）。
【０１１７】
【表３】
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【０１１８】
バルサルタンの患者では認めなかった血管性浮腫が、ＬＣＺ６９６の患者１例で生じたが、但し入院の必要はなかった。
【０１１９】
結論
まとめとして、駆出率保持型心不全の患者では、アンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤ＬＣＺ６９６は、１２週間治療した後、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを低下させるが、その低下度はバルサルタンよりも大きかった。ＬＣＺ６９６の投与を受けた患者では、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが低下するが、それは４週間目で顕在化し、第３６週目まで持続したが、但し群間の差異はもはや統計的に有意ではなかった。左房サイズの低下も更に認められたが、これは、バルサルタンにランダムに割り付けられた患者と比較して、ＬＣＺ６９６にランダムに割り付けられた患者において、３６週間後に左房逆リモデリングが生じたことを示唆する。ＬＣＺ６９６にランダムに割り付けられた患者において、ＮＹＨＡクラスに改善傾向を認め、ＬＣＺ６９６は全体的に忍容性が良好である。
【０１２０】
更に、ＨＦｐＥＦの患者では、アンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤、ＬＣＺ６９６は、ＳＢＰ及びＤＢＰについて、バルサルタン単独と比較して、それより大幅な低下を引き起こした。更に、ｅＧＦＲ及びクレアチニンデータが示す通り、ＬＣＺ６９６は、３６週間治療した後、バルサルタンと比較してそれより良好に腎機能を維持した。ＬＣＺ６９６服用患者において腎機能が維持されたことから、その投与は、ＨＦ−ｐＥＦ患者において好ましい効果を有し得ることが示唆される。
【０１２１】
［実施例２］
慢性症候性心不全患者及び駆出率低下型患者（ＨＦ−ＲＥＦ）を対象として、疾病率及び死亡率についてエナラプリル及びＬＣＺ６９６の長期有効性及び安全性を比較するランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照、２治療群、事象駆動式治験［ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ］。
ＬＣＺ６９６：例１を参照
【０１２２】
エナラプリル
ＡＣＥ阻害剤のエナラプリル又は（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝プロパノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸は、商業的供給源から購入可能、又は公知の方法により調製可能である。
【０１２３】
目標及び方法：
慢性ＨＦ、ＮＹＨＡ機能クラスＩＩ〜ＩＶの症状を有し、血漿中Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度が上昇しており、また初期左室駆出率が≦４０％（後日、≦３５％に修正）である患者が適格性を有する。患者は、単一盲検エナラプリル導入期間（１０ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する）に参加し、その後忍容性に応じて、ＬＣＺ６９６導入期間（１００ｍｇ、１日２回を、２００ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する）が継続する。次に、両薬物につき目標用量において忍容性を有する患者は、エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回、又はＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回のいずれかに１：１でランダムに割り付けられる。主要転帰は、心血管系の死亡又はＨＦ入院が複合したものであるが、本治験は、エナラプリルと比較して、ＬＣＺ６９６における心血管系の死亡について、１５％の相対的リスク低減を検出する検出力を有する。副次的評価項目は、８ヶ月時点におけるカンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）臨床概要スコアにおける変化、腎機能変化、及び原因を問わない死亡までの時間であった。
【０１２４】
治験デザイン及び手順
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号ＮＣＴ０１０３５２５５に見出すことができ、また「慢性収縮期心不全患者を対象とする、アンジオテンシン変換酵素阻害に代わるアンジオテンシン受容体及びネプリリシン二重阻害：心不全臨床試験における全体的死亡率及び疾病率に対する影響を明確にするための、ＡＲＮＩとＡＣＥＩとの前方視的比較に関する根拠及びデザイン（ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ）」と題するＭｃＭｕｒｒａｙらによる欧州心臓病学会誌（2013年4月18日付け）で公表されている。
【０１２５】
［実施例３］
駆出率保持型心不全患者（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）を対象として、疾病率及び死亡率に対するＬＣＺ６９６の有効性及び安全性を、バルサルタンと比較して評価する多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照試験［ＰＡＲＡＧＯＮ−ＨＦ］
ＬＣＺ６９６：実施例１を参照
バルサルタン：実施例１を参照
【０１２６】
背景
駆出率保持型心不全（ＨＦｐＥＦ）は、心不全（ＨＦ）症例の半分ほどを占め、かなりの疾病率及び死亡率と関連する。今日までに、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の両方が、ＨＦｐＥＦを対象として臨床試験で試験されているが、主要転帰の改善について明らかにされていない。いくつかの病態生理学的機構が、拡張機能異常及び急性容積膨張に対するナトリウム利尿反応障害を含む本障害と関わっている。
【０１２７】
ＬＣＺ６９６は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮＩ）であり、ネプリリシン（ＮＥＰ）阻害剤であるＡＨＵ３７７、及びＡＲＢであるバルサルタンに対する全身曝露を実現する。ＲＡＡＳ系が同時に阻害される場合に限り、ＮＥＰ阻害に由来する潜在的臨床ベネフィットを享受可能である。１、２
【０１２８】
ＬＣＺ６９６の作用機序から、ＬＣＺ６９６は、ＨＦｐＥＦの病態生理学に対して影響を有し得ることが示唆され、この病態生理学では、過剰な線維化及び筋肥大が、左室弛緩及び流入異常、拡張期膨張障害、及び／又は血管硬化度の上昇を引き起こし、その結果心充満圧の上昇が生じると考えられている。
【０１２９】
ＰＡＲＡＭＯＵＮＴ臨床試験は、ＨＦｐＥＦ患者を対象としてＬＣＺ６９６の安全性及び有効性について試験し、第１２週目に、Ｎ末端ｐｒｏ−Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の有意な低下を、また第３６週目には、バルサルタンと比較して、ＬＣＺ６９６にランダムに割り付けられた患者において、左房サイズ及びニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスの有意な改善を明らかにした。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、ネプリリシンの基質ではない。
【０１３０】
方法
・ＰＡＲＡＧＯＮ−ＨＦは、ＨＦｐＥＦ患者を対象として、転帰（心血管系［ＣＶ］の死亡、及び新規、再発性のＨＦ入院数の合計）に対するＬＣＺ６９６の効果を評価する。
・スクリーニング：最長２週間
・実薬導入期間：３〜８週間（これまでに標準用量のＲＡＡＳ遮断薬に曝露されたことのある患者では短縮し得る；これまで曝露経験を有さない、又は低用量のＡＣＥＩ又はＡＲＢへの曝露経験を有する患者では延長され得る）。
・二重盲検期間：２．７５年の実施を予定；最低２年間のフォローアップを伴う。
【０１３１】
主目標及び副次的目標
主目標：この治験の主目標は、保持型ＥＦ（左室駆出率［ＬＶＥＦ］≧４５％）のＨＦ患者（ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶ）を対象に、ＣＶ死亡及び合計（新規及び再発性）ＨＦ入院数からなる複合エンドポイントの低減率についてＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較することにある。
【０１３２】
副次的目標：
・ＣＶ死亡、合計ＨＦ入院数、合計非致死性脳卒中、及び合計非致死性心筋梗塞（ＭＩ）からなる複合エンドポイントの低減率について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。合計とは、新規事象及びすべての再発事象として定義される。
・８ヶ月時点におけるＮＹＨＡ機能分類の改善について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。
・ベースライン時に、ＡＦの病歴を認めない、及び心電図（ＥＣＧ）上でＡＦを認めない患者を対象として、ＡＦの新規発現までの時間遅延について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。
・原因を問わない死亡までの時間遅延について、ＬＣＺ６９６をバルサルタンと比較する。
【０１３３】
治験デザイン及び詳細手順
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月28日(2016.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全に罹患している、又は心不全に罹患しやすいヒトの腎臓の保護に使用するための医薬組成物であって、
治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せと
１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩が、
化合物である［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記心不全が、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率低下型心不全、又は駆出率保持型心不全である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記心不全が、駆出率低下型心不全又は駆出率保持型心不全である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療上有効な量のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与と比較して、ＣＶ死亡及びＨＦ入院の減少に加えて、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の損失として定義される腎機能の変化までの時間を減速させる、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記治療上有効な量のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の軽度の低下を誘発する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の投与が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者において推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低下を減速させる、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療上有効な量の式（Ｉ）のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者における推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低速の低下を誘発する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記治療上有効な量のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下を実現するのに有効である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
全日用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇのＬＣＺ６９６を送達するように投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
治験デザイン及び詳細手順
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号NCT01920711に見出すことができる。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
哺乳動物の腎臓を保護するための方法であって、そのような保護を必要とする前記哺乳動物に、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［２］
前記哺乳動物が、ヒトである、［１］に記載の方法。
［３］
前記式（Ｉ）の化合物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である、［１］又は［２］のいずれかに記載の方法。
［４］
前記哺乳動物が、心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患を有する、［１］から［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
前記心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患が、心不全、不整脈；僧帽弁狭窄と逆流、心筋症、高血圧症、及び肺性心疾患からなる群より選択される、［１］から［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい、［１］から［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
前記心不全が、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率低下型心不全、又は駆出率保持型心不全である、［１］から［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
前記心不全が、駆出率低下型心不全又は駆出率保持型心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）である、［１］から［７］のいずれかに記載の方法。
［９］
前記哺乳動物が、高血圧症に罹患している、［１］から［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せが、前記哺乳動物に腎臓保護を実現するのに有効である、［１］から［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せが、前記哺乳動物において、血管拡張作用、利尿作用、ナトリウム利尿作用、及びその組合せを含む、少なくとも１つの生理学的効果を誘発するのに有効である、［１］から［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも腎機能を良好に維持する、［１］から［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与と比較して、ＣＶ死亡及びＨＦ入院の減少に加えて、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の損失として定義される腎機能の変化までの時間を減速させる、［１］から［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の軽度の低下を誘発する、［１］から［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者において推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低下を減速させる、［１］から［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬の単独投与よりも、心不全、好ましくは駆出率保持型心不全（ＨＦ−ＰＥＦ）に罹患した患者における推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低速の低下を誘発する、［１］から［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、左房容量、左房容量インデックス（ＬＡＶＩ）、及び／又は左房径の低下を実現するのに有効である、［１］から［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］
前記治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与が、対応する量のバルサルタン等のアンジオテンシン受容体遮断薬を単独投与した場合よりも大きい、収縮期血圧（ＳＤＰ）及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を実現するのに有効である、［１］から［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記医薬組成物が、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、［１］から［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］
前記医薬組成物が、全日用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇのＬＣＺ６９６を送達するように投与される、［１］から［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
前記医薬組成物が、ＬＣＺ６９６を５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回送達するように投与される、［１］から［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］
哺乳動物の腎臓を保護するための、
ｂ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ    （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）
（ｉ）治療上有効な量のバルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）治療上有効な量のＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル若しくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸又はその薬学的に許容される塩
の組合せを含む医薬組成物。
［２３］
１つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む、［２２］に記載の医薬組成物。
［２４］
式（Ｉ）の化合物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム・ヘミ五水和物である、［２２］又は［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］
前記哺乳動物が、心房拡大及び／又はリモデリングを呈する疾患を有する、［２２］から［２４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２６］
前記哺乳動物が、高血圧症若しくは心不全に罹患している、又は高血圧症及び／若しくは心不全に罹患しやすい、［２２］から［２５］のいずれかに記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2016530282.tif 000005
2016530282.tif 000006
2016530282.tif 000007
2016530282.tif 000008
2016530282.tif 000009
2016530282.tif 000010
2016530282.tif 000011
2016530282.tif 000012
2016530282.tif 000013
2016530282.tif 000014