(57)【要約】本明細書で開示されるのは、モルフィナン−６−オンからＮ−アルキルモルフィナン−６−オールを調製するためのワンポット法である。特に、該方法は、モルフィナン−６−オンをホウ素系還元剤と、カルボニル化合物、アシル化剤またはアルキル化剤のいずれかに接触させることを含む。本明細書で開示されるのは、ＮＨ基が、カルボニル化合物、たとえば、アルデヒドまたはケトン、及び還元剤によって処理され、６−ケト基が６−ヒドロキシ基に還元されるワンポット法；ＮＨ基がアルキル化剤及び塩基で処理され、それによってＮ−アルキル基を生成し、還元剤の添加によって６−ケト基が６−ヒドロキシ基に還元されるワンポット法；並びにＮＨ基がアシル化剤及び塩基によってアシル化され、それによってＮ−アシル基を生成し、還元剤の添加によって６−ケト基が６−ヒドロキシ基に還元される方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０】
2016534991.tif 000021
の化合物の調製方法であって、前記方法は式（ＩＩ）：
【化２１】
2016534991.tif 000022
の化合物をホウ素系還元剤と、式
【化２２】
2016534991.tif 000023
を有するカルボニル化合物と、アシル化剤またはアルキル化剤とに接触させることを含み、接触は任意で溶媒にて行われ、
式中、
式（ＩＩ）の化合物がカルボニル化合物と接触する場合、ｎは１であり、Ｌは非存在であるという条件で；
式（ＩＩ）の化合物がアシル化剤と接触する場合、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であるという条件で；アシル化剤が酸無水物である場合、ｎは０であるという条件で；且つ、式（ＩＩ）の化合物がアルキル化剤と接触する場合、Ｌは−非存在であるという条件で；
各発生にて
【化２３】
2016534991.tif 000024
は独立して単結合または二重結合であり；
Ｌは非存在、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｒｏであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｒｏであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｒｏであり、その際、Ｐｒｏは各発生にて独立してヒドロキシル保護基であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８  シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、非存在、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、；
その際、各アリール基は、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；且つ
各ヘテロアリール基は、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；且つ
各ヘテロシクロアルキル基は、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
Ｒ１４はＨまたはＯＨであり；
Ｒ２５は
【化２４】
2016534991.tif 000025
が二重結合であれば、Ｏであり、またはＲ２５は
【化２５】
2016534991.tif 000026
が単結合であれば、ＯＨである、前記調製方法。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＯＨ、メトキシまたはＯＰｒｏである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２５がＯＨであり、式（Ｉ）の化合物が６−α−ヒドロキシエピマーと６−β−ヒドロキシエピマーの混合物を含み、エピマーの混合物が９：１以上の６−α−ヒドロキシエピマーの６−β−ヒドロキシエピマーに対するエピマー比を有する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ホウ素系還元剤がＭＢＨｎＲ４−ｎを含み、式中、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；ｎは１または２であり；各Ｒは独立して−Ｏ２Ｃ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物をカルボニル化合物に接触させ、式中、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
その際、各アリール基は独立してフェニルまたはナフチルであり、且つ各アリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロアリール基は独立してピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、且つ各ヘテロアリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルフォリニルであり、且つ各ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換される請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
その際、各フェニル基が非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである基によって置換される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはそれらの組み合わせから選択される溶媒にて接触が行われる請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒がさらに酸を含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が式：
【化２６】
2016534991.tif 000027
を有するアルキル化剤に接触させられ、
式中、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
その際、各アリール基は独立してフェニルまたはナフチルであり、且つ各アリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロアリール基は独立してピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、且つ各ヘテロアリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルフォリニルであり、且つ各ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
ｎは０または１であり；
Ｘは脱離基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
その際、各フェニル基が、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである基によって置換され；
Ｘがハロ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、トシル、ブロシル、またはノシルである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物が式
【化２７】
2016534991.tif 000028
または
【化２８】
2016534991.tif 000029
を有するアシル化剤に接触させられ、
式中、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
その際、各アリール基は独立してフェニルまたはナフチルであり、且つ各アリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロアリール基は独立してピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、且つ各ヘテロアリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルフォリニルであり、且つ各ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−Ｇまたは−ＳＯ２−Ｇであり、Ｇはハロである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
その際、各フェニル基が非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである基によって置換され；
Ｇがクロロである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはそれらの組み合わせから選択される溶媒にて接触が行われる請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジンまたは２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンから選択されるアミン塩基をさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物がノルオキシモルフォンであり、式（Ｉ）の化合物がナルブフィン、６−α−ナルトレキソール、ナルトレキソン、またはナルブフォンである上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書で開示されるのは、ワンポット手順でモルフィナン−６−オンからＮ−アルキルモルフィナン−６−オールを調製する方法である。
【背景技術】
【０００２】
たとえば、ナルトレキソール、ナロキソール及びナルブフィンのようなＮ−置換されたモルフィナン−６−オールは重要な麻酔性の医薬品である。そのような化合物を調製するための現在の方法は、１）６−ケト基のアルコールへの還元の前にまたは後で窒素置換基の導入が行われる幾つかの別々の工程を含む、または２）ワンポット手順を行うが、遷移金属触媒及び水素ガスを使用する、のいずれかである。第１の経路は非効率的である一方で、第２の経路は触媒被毒を受けやすく、許容できる立体選択性が得られず、及び／または高価なキラル触媒の使用を必要とする。従って、高いジアステレオマー純度が得られる費用効果のあるワンポット法に対するニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書で開示されるのは、式（Ｉ）：
【化１】
2016534991.tif 000002
の化合物を調製する方法であり、
該方法は、式（ＩＩ）
【化２】
2016534991.tif 000003
の化合物をホウ素系還元剤及び式
【化３】
2016534991.tif 000004
のカルボニル化合物、アシル化剤またはアルキル化剤と接触させることを含み、その際、接触は任意で溶媒にて行われ、
式中、
式（ＩＩ）の化合物がカルボニル化合物と接触する場合、ｎは１であり、Ｌは非存在であるという条件で；
式（ＩＩ）の化合物がアシル化剤と接触する場合、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であるという条件で；アシル化剤が酸無水物である場合、ｎは０であるという条件で；且つ、式（ＩＩ）の化合物がアルキル化剤と接触する場合、Ｌは非存在であるという条件で；
各発生にて
【化４】
2016534991.tif 000005
は独立して単結合または二重結合であり；
Ｌは非存在、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｒｏであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｒｏであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、または−Ｏ−Ｐｒｏであり、その際、Ｐｒｏは各発生にて独立して、ヒドロキシル保護基であり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、非存在、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
その際、各アリール基は非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；且つ
各ヘテロアリール基は非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；且つ、各ヘテロシクロアルキル基は非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
Ｒ１４はＨまたはＯＨであり；且つ
【化５】
2016534991.tif 000006
が二重結合であるならば、Ｒ２５はＯであり、または
【化６】
2016534991.tif 000007
が単結合であるならば、Ｒ２５はＯＨである。
【０００４】
本明細書で開示されるのはまた、式（ＩＩ）のＮＨ基がカルボニル化合物、たとえば、アルデヒドまたはケトン、及び還元剤（好ましくはホウ素系還元剤）で処理され、６−ケト基が６−ヒドロキシケト基に還元されるワンポット法である。
【０００５】
さらに、本明細書で開示されるのは、式（ＩＩ）のＮＨ基がアルキル化剤及び塩基と接触して処理され、それによってＮ−アルキル基を生成し、還元剤の添加によって６−ケト基が６−ヒドロキシ基に還元されるワンポット法である。或いは、６−ケト基の６−ヒドロキシ基への還元はＮＨ基がアルキル化される前に行われてもよい。
【０００６】
式（ＩＩ）のＮＨ基がアシル化剤及び塩基によってアシル化され、それによってＮ−アシル基を生成し、還元剤の添加によって６−ケト基が６−ヒドロキシ基に還元されるワンポット法も本明細書で開示される。或いは、６−ケト基の６−ヒドロキシ基への還元はＮＨ基がアルキル化される前に行われてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（詳細な説明）
一般に、本明細書で詳述されるモルフィナンには、以下で示されるようなモルフィナン構造を含む化合物が挙げられる。説明の目的で、コアのモルフィナン構造の環原子は以下で示されるように番号付けされ、式中、Ｒは水素、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルである。
【化７】
2016534991.tif 000008
【０００８】
モルフィナン化合物は不斉中心を有する。特にコアのモルフィナン化合物は少なくとも４つのキラル炭素（星印で指名された）、すなわち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４及びＣ−９を有してもよい。従って、各キラル中心はＲまたはＳの立体配置を有してもよい。Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３及びＣ−１４の立体配置はそれぞれ、Ｃ−１５及びＣ−１６の原子が双方とも分子のα面にあるまたは双方とも分子のβ面にあるという条件で、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、またはＳＳＳＳであってもよい。従って、本明細書で開示される化合物は偏光の回転に関して（−）または（＋）の配向性を有してもよい。
【０００９】
明瞭性の目的で、ｎが０である場合、式（Ｉ）の化合物は
【化８】
2016534991.tif 000009
になることが言及されるべきである。
【００１０】
上記で記載されたように、本明細書で開示されるのは、ワンポット法を介して式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する方法である。開示されるワンポット法では、好ましくは２つの転換が生じる。一方は６−ケト基の６−ヒドロキシ基への還元であり、他方はＮＨ基上の水素を本明細書で開示される基の１つで置き換えることである。
【００１１】
式（ＩＩ）の６−ケト基が還元される場合、６−α−ヒドロキシルエピマーと６−β−ヒドロキシエピマーの混合物が形成される。特定の理論に束縛されることを望むわけではなく、還元剤の立体的なサイズは６−α−ヒドロキシエピマーの形成の方を好むと考えられる。６−α−ヒドロキシモルフィナンエピマーの６−β−ヒドロキシモルフィナンエピマーに対するエピマー比は一般に９：１以上である。さらに好ましくは、エピマー比は９５：５以上であってもよい。一層さらに好ましくは、エピマー比は９６：４以上であってもよい。さらに好ましくはさらに、比は９７：３以上であってもよい。一層さらに好ましくは、エピマー比は９８：２以上であってもよい。最も好ましくは、エピマー比は９９：１以上であってもよい。
【００１２】
所望であれば、本明細書で開示される方法は、溶媒または溶媒の混合物において行われてもよい。一般に、溶媒は非プロトン性の極性溶媒である。好適な非プロトン性溶媒の非限定例には、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（またはジメチルプロピオンアミド；  ＤＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、メトキシエタン、モルフォリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオンニトリル、ピリジン、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）またはそれらの組み合わせであってもよい。例となる実施形態では、方法は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはそれらの組み合わせにおいて実施されてもよい。
【００１３】
一般に、溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する重量対重量の比は約０．５：１〜約１００：１の範囲であってもよい。種々の実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する重量比は０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってもよい。例となる実施形態では、溶媒の式（Ｉ）の化合物に対する重量比は約０．５：１〜約１０：１の範囲であってもよい。
【００１４】
本明細書で開示される方法は、大きな立体障害性の還元剤を利用する。好ましくは、還元剤は水素化物還元剤である。一層さらに好ましくは、それはホウ素系還元剤である。好まれるホウ素還元剤の１つは、ＭＢＨｎＲ４−ｎであり、その際、ＭはＬｉ、ＮａまたはＫであり；ｎは１または２であり；各Ｒは独立して−Ｏ２Ｃ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、ＭはＬｉよりは好まれるＮａまたはＫであり、Ｎａの方がＫより好まれる。さらに、好まれる態様では、「−Ｏ２Ｃ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）」基は「−Ｏ２ＣＣＨ３」であってもよい。ＮＨ基がアルデヒドまたはケトンと反応した場合、６−ケトを形成されるヒドロキシル及びイミンに還元することが可能である好まれる還元剤は、以下の式：ＮａＢＨ（Ｏ２ＣＣＨ３）３を有するトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってもよい。
【００１５】
立体的に妨害されるホウ素還元剤が反応混合物に添加される場合、固形物として添加されてもよいし、または溶媒若しくは溶媒の組み合わせに溶解されてもよい。好ましくは、反応混合物にて使用されるものと同じである溶媒または溶媒の混合物に溶解される。
【００１６】
使用される還元剤の量は還元剤が導く変換の数に応じて変化し得るし、変化するであろう。一般に、約１〜約１０当量の還元剤が使用されてもよい。所望の変換を導くのに必要な還元剤の最少の量を使用することが好まれる。特定の実施形態では、還元剤の量は約１〜約２当量、約２〜約４当量、または約４〜約１０当量の範囲であってもよい。例となる実施形態では、約２〜約３．５当量の還元剤が使用されてもよい。
【００１７】
反応温度及び反応時間は導かれる転換（単数）または転換（複数）の性質に応じて変化してもよい。通常、反応は、約０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。一部の実施形態では、温度は約０℃〜約１００℃の範囲であってもよい。他の実施形態では、温度は約０℃〜約３０℃の範囲であってもよく、またはさらに好ましくは約２０℃であってもよい。反応時間は通常、約１０分から約４８時間までの範囲であってもよい。たとえば、反応時間は約３時間〜約８時間、または約８時間〜約２０時間の範囲であってもよい。さらに具体的な温度及び時間を決定する能力は当業者の能力の範囲内である。
【００１８】
本明細書で記載される方法を実施する場合、試薬を混合する種々の順序を用いてもよく、順序は生じる具体的な転換に依存する。
【００１９】
１つの態様では、式（ＩＩ）の化合物を還元剤（上述のような）及び式：
【化９】
2016534991.tif 000010
のアルデヒドまたはケトンに接触させる。
【００２０】
さらに好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
その際、各アリール基は独立してフェニルまたはナフチルであり、且つ各アリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
その際、各ヘテロアリール基は独立してピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、且つ各ヘテロアリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；且つ
その際、各ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルフォリニルであり、且つ各ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換される。
【００２１】
一層さらに好ましくは、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；及びＲ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
その際、各フェニル基は、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである基によって置換される。
【００２２】
好まれる一実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【００２３】
好まれる一実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨ、メトキシまたはＯＰｒｏであり、Ｐｒｏは本明細書で定義される通りである。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ２５はＯＨであり、
【化１０】
2016534991.tif 000011
は単結合である。
【００２５】
代替の実施形態では、Ｒ２５はＯであり、
【化１１】
2016534991.tif 000012
は二重結合である。
【００２６】
還元的アミノ化反応を実施する場合、通常、約１〜約１０当量のアルデヒドまたはケトンが使用されてもよい。種々の実施形態では、使用されるアルデヒドまたはケトンの量は約１〜約２当量、約２〜約４当量、または約４〜約１０当量の範囲であってもよい。一実施形態では、約１．０〜約１．２当量のアルデヒドまたはケトンが使用されてもよい。
【００２７】
所望であれば、反応混合物に酸を添加してもよい。許容可能な酸には、たとえば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４のような鉱酸、またはたとえば、ギ酸または酢酸のような有機酸が挙げられる。所望であれば、２以上の酸の組み合わせを使用してもよい。好まれる酸は酢酸である。
【００２８】
種々の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はノルオキシコドン、ノルヒドロモルフォン、ノルヒドロコドン、ノルモルフィノンまたはノルコデイノンであってもよい。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は以下の構造：
【化１２】
2016534991.tif 000013
を有するノルオキシモルフォンであってもよい。
【００２９】
この反復では、本明細書で記載される方法を用いて作製することができる式（Ｉ）の化合物には、以下の構造：
【化１３】
2016534991.tif 000014
【化１４】
2016534991.tif 000015
を有するナルブフィン、６α−ナルトレキソール、ナルブフォン及びナルトレキソンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はノルオキシモルフォンであり、式（Ｉ）の化合物はナルブフィンである。
【００３１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はノルオキシモルフォンであり、式（Ｉ）の化合物は６α−ナルトレキソールである。
【００３２】
さらに別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はノルオキシモルフォンであり、式（Ｉ）の化合物はナルトレキソンである。
【００３３】
さらに別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はノルオキシモルフォンであり、式（Ｉ）の化合物はナルブフォンである。
【００３４】
代替の態様では、式（ＩＩ）の化合物を還元剤（上述のような）及びアルキル化剤に接触させる。アルキル化剤の例には、式
【化１５】
2016534991.tif 000016
のものが挙げられる。
【００３５】
さらに好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、；
その際、各アリール基は独立してフェニルまたはナフチルであり、且つ各アリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロアリール基は独立してピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、且つ各ヘテロアリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルフォリニルであり、且つ各ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；且つ
Ｘは脱離基である。
【００３６】
一層さらに好ましくは、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；その際、各フェニル基は、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである基によって置換される。
【００３７】
好まれる一実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【００３８】
好まれる一実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨ、メトキシまたはＯＰｒｏであり、Ｐｒｏ基は以前定義された。
【００３９】
好まれる別の実施形態では、Ｘは、ハロ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、トシル、ブロシルまたはノシルである。
【００４０】
一実施形態では、ｎは０である。
【００４１】
別の実施形態では、ｎは１である。
【００４２】
一実施形態では、本明細書で開示される方法は溶媒または溶媒の混合物にて実施される。一般に、溶媒は非プロトン性の極性溶媒である。好適な非プロトン性溶媒の非限定例には、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（またはジメチルプロピオンアミド；ＤＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、メトキシエタン、モルフォリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオンニトリル、ピリジン、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）またはそれらの組み合わせであってもよい。例となる実施形態では、方法はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはそれらの組み合わせにて実施されてもよい。
【００４３】
一般に、溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する重量対重量の比は約０．５：１〜約１００：１の範囲であってもよい。種々の実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する重量比は、約０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってもよい。例となる実施形態では、溶媒の式（Ｉ）の化合物に対する重量比は、約０．５：１〜約１０：１の範囲であってもよい。
【００４４】
アルキル化反応を行う場合、溶媒はさらに塩基を含んでもよい。好適な塩基の例には、無機塩基（たとえば、周期律表の１族及び２族の元素の炭酸塩、重炭酸塩及び水酸化物）及びアミン含有塩基が挙げられる。アミン含有塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジンまたは２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。好まれるアミン塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びそれらの組み合わせを含む。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ２５はＯＨであり、
【化１６】
2016534991.tif 000017
は単結合である。
【００４６】
アルキル化反応を行う場合、通常、約１〜約１０当量のアルキル化剤を使用してもよい。種々の実施形態では、使用されるアルキル化剤の量は約１〜約２当量、約２〜約４当量、または約４〜約１０当量の範囲であってもよい。一実施形態では、約１．０〜約１．２当量のアルキル化剤が使用されてもよい。
【００４７】
実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はノルオキシモルフォンであり、式（Ｉ）の化合物はナルブフィンである。
【００４８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はノルオキシモルフォンであり、式（Ｉ）の化合物は６α−ナルトレキソールである。
【００４９】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物を還元剤（上述のような）及びアシル化剤に接触させる。アシル化剤の例には、式
【化１７】
2016534991.tif 000018
または
【化１８】
2016534991.tif 000019
のものが挙げられ、式中、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−ＧまたはＳＯ２−Ｇであり、Ｇはハロである。
【００５０】
さらに好ましくは、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−アリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
その際、各アリール基は独立してフェニルまたはナフチルであり、且つ各アリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；
各ヘテロアリール基は独立してピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、且つ各ヘテロアリールは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換され；且つ
各ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルフォリニルであり、且つ各ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシである基によって置換される。
【００５１】
一層さらに好ましくは、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリルであり；
その際、各フェニル基は、非置換であり、または１以上の置換可能な位置にて独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＰｒｏ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシである基によって置換される。
【００５２】
好まれる一実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【００５３】
一実施形態では、Ｇはクロロである。
【００５４】
別の実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−Ｇであり、Ｇはクロロである。
【００５５】
さらに別の実施形態では、Ｚは−ＳＯ２−Ｇであり、Ｇはクロロである。
【００５６】
好まれる一実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨ、メトキシまたはＯＰｒｏであり、Ｐｒｏ基は以前定義された。
【００５７】
一層さらに好ましくは、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨ、メトキシまたはＯＰｒｏであり、Ｇはクロロである。
【００５８】
一実施形態では、本明細書で開示される方法は溶媒または溶媒の混合物にて実施される。一般に、溶媒は非プロトン性の極性溶媒である。好適な非プロトン性溶媒の非限定例には、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（またはジメチルプロピオンアミド；ＤＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、メトキシエタン、モルフォリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオンニトリル、ピリジン、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）またはそれらの組み合わせであってもよい。例となる実施形態では、方法はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはそれらの組み合わせにて実施されてもよい。
【００５９】
一般に、溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する重量対重量の比は約０．５：１〜約１００：１の範囲であってもよい。種々の実施形態では、溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する重量比は、約０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってもよい。例となる実施形態では、溶媒の式（Ｉ）の化合物に対する重量比は、約０．５：１〜約１０：１の範囲であってもよい。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物をアシル化する場合、溶媒はさらに塩基を含んでもよい。好適な塩基の例には無機塩基及びアミン含有塩基が挙げられる。アミン含有塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジンまたは２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。好まれるアミン塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びそれらの組み合わせを含む。
【００６１】
好まれる実施形態では、Ｒ２５はＯＨであり、
【化１９】
2016534991.tif 000020
は単結合である。
【００６２】
アシル化反応を行う場合、通常、約１〜約１０当量のアシル化剤を使用してもよい。種々の実施形態では、使用されるアシル化剤の量は約１〜約２当量、約２〜約４当量、または約４〜約１０当量の範囲であってもよい。一実施形態では、約１．０〜約１．２当量のアシル化剤が使用されてもよい。
【００６３】
好まれる実施形態では、先行する態様及び／または実施形態のいずれかによれば、Ｒ１４はＯＨである。
【００６４】
代替の好まれる実施形態では、先行する態様及び／または実施形態のいずれかによれば、Ｒ１４はＨである。
【００６５】
さらなる好まれる実施形態では、先行する態様及び／または実施形態のいずれかによれば、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨ、メトキシまたはＯＰｒｏである。
【００６６】
所望であれば、たとえば、水素ガスを伴ったＰｄ／Ｃのような当該技術で既知の方法を用いて、炭素７〜８の間のオレフィンが還元されてもよい。
【００６７】
種々の態様にて上述された反応は通常、不活性雰囲気下で実施される。しかしながら、所望であれば、標準大気（すなわち、不活性ではない）を使用してもよい。
【００６８】
反応が完了した後、当該技術で既知の方法、たとえば、ジアステレオマー塩の蒸留、クロマトグラフィまたは分離を用いて、得られた生成物を単離してもよい。
【００６９】
上記反応のモル収率は通常、約８０％または８５％または９０％よりも良好である。
【００７０】
上記反応の完了後、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学上許容可能な塩に変換してもよい。用語「薬学上許容可能な塩」は、アルカリ金属塩を形成する及び遊離の酸または遊離の塩基の付加塩を形成するのに一般に使用される塩である。塩の性質は、それが薬学上許容可能であるという条件で変化してもよい。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学上許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択されてもよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。好適な薬学上許容可能な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が挙げられる。これらの塩はすべて、たとえば、適当な酸または塩基を式（Ｉ）の化合物と反応させることにより相当する化合物から従来の手段によって調製されてもよい。
定義
【００７１】
本明細書で使用されるとき、数値を参照する場合、「約」はその数値プラスまたはマイナス１０％を指す。従って、「約８０」は７２〜８８の範囲を包含するように理解されるべきである。
【００７２】
用語「アリール」は単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されるとき、任意で置換されたホモ環状芳香族基、好ましくは、たとえば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントラセニルまたはアントラセニルのような環部分にて６〜１０の炭素を含有する単環式または二環式の基を意味する。好まれるアリール基にはフェニル及びナフチルが挙げられ、フェニルが最も好まれる。
【００７３】
用語「ヘテロアリール」は単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの環にて少なくとも１つのヘテロ原子を有する、及び好ましくは各環にて５または６の原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基は好ましくは、１または２の酸素原子及び／または１〜４の窒素原子を環に有し、炭素を介して分子の残りに結合される。例となる基には、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、及びイミダゾピリジルが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されるとき、飽和または部分飽和の３〜１０員環の環系を意味し、飽和または部分飽和の環は任意で他のアリール基及び／またはヘテロアリール基に縮合されるまたは結合される。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００７５】
用語「ヒドロカルビル」は本明細書で使用されるとき、元素の炭素と水素のみから成る有機化合物または有機ラジカルを指す。これらの部分にはアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの部分が挙げられる。これらの部分にはまた他の脂肪族基または環状炭化水素基、たとえば、アルカリル、アルケナリル及びアルキナリルによって置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールの部分も挙げられる。特に指示されない限り、これらの部分は好ましくは１〜２０の炭素原子を含む。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「Ｐｒｏ」は、酸素原子を保護する（従って、保護されたヒドロキシを形成する）ことが可能である基を意味し、その際、分子の残りを撹乱することなく、保護が採用される反応に続いて保護基が取り外されてもよい。例となる保護基には、エーテル類（たとえば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール類（たとえば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル類（たとえば、ベンゾエート（Ｂｚ）、炭酸アリル、炭酸２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２−トリメチルシリルエチル）、シリルエーテル類（たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等が挙げられる。種々の保護基及びその合成は、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”第４版．Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００７に見いだされてもよい。さらに、−Ｏ−ＰｒｏはＯＰｒｏと同等である。
【００７７】
本明細書で使用される用語「置換されたヒドロカルビル」は、炭素鎖の原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、またはハロゲン原子のようなヘテロ原子で置換される部分及び炭素鎖が追加の置換基を含む部分を含む、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されるヒドロカルビル部分を指す。これらの置換基には、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオが挙げられる。
【００７８】
本発明を詳細に記載してきたが、添付のクレームにて定義される本発明の範囲から逸脱することなく改変及び変化が可能であることが明らかであろう。
【実施例】
【００７９】
本発明の好まれる実施形態を実証するために以下の実施例を包含する。実施例で開示される技法は本発明によって発見された技法を代表し、本発明の実践で上手く機能することが当業者によって十分に理解されるべきである。しかしながら、当業者は本開示を踏まえて、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示され、同様のまたは類似の結果を得る特定の実施形態にて多数の変更を行うことができるので、言及される事柄はすべて限定の意味ではなく説明の意味として解釈されるべきであることを十分に理解すべきである。
【００８０】
実施例１：ノルオキシモルフォンからのナルブフィンのワンポット合成
ＤＭＦ（４０ｇ）中にてノルオキシモルフォン（２０．００ｇ）及びシクロブタンカルボキシアルデヒド（６．４０ｇ）を３０分間撹拌した。５０％トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＤＭＦ（３２ｇ）溶液を３０分間かけて上記反応器に加え、その後、酢酸（２７．３ｇ）を加えて透明な溶液を形成した。それを室温（２０℃）で２時間撹拌し、次いで５０％のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＤＭＦ（４８ｇ）溶液を加えた後、６０℃でさらに１時間撹拌した。水（１２０ｇ）、次いでｃ−ＮＨ４ＯＨ（６０ｇ）を加えた。形成された懸濁液を６０℃で１時間加熱し、４５℃に冷却し、ｃ−ＮＨ４ＯＨ（約２０ｇ）でｐＨ９．２に合わせ、１時間室温（２０℃）に冷却し続け、濾過した。フィルター上で回収した湿ったケーキを水（６０ｍＬ）で洗浄し、６５℃で１８時間乾燥させて白色固形物として２３．７６ｇのナルブフィン塩基を得た。モル収率は９５．５％（１１８．８％のｗｔ／ｗｔ収率に等しい）であり、６−α−ＯＨ：６−β−ＯＨの比は９８．９：０．１０だった。
【００８１】
実施例２：ノルオキシモルフォンからの６−α−ナルトレキソールのワンポット合成
ＤＭＦ（４０ｇ）中にてノルオキシモルフォン（２０．００ｇ）とシクロプロパンカルボキシアルデヒド（５．４０ｇ）とを６０分間撹拌した。５０％トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＤＭＦ（３５ｇ）溶液を２時間かけて上記反応器に加え、その後、酢酸（２７．３ｇ）を加えて透明な溶液を形成した。それを室温（２０℃）で２時間撹拌し、次いで追加の５０％のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＤＭＦ（４５ｇ）溶液を加えた後、６０℃でさらに１時間撹拌した。水（１２０ｇ）、次いでｃ−ＮＨ４ＯＨ（６０ｇ）を加えた。形成された懸濁液を６０℃で１時間加熱し、４５℃に冷却し、ｃ−ＮＨ４ＯＨ（約２０ｇ）でｐＨ９．２に合わせ、１時間室温（２０℃）に冷却し続け、濾過した。フィルター上で回収した湿ったケーキを水（６０ｍＬ）で洗浄し、６５℃で１８時間乾燥させて白色固形物として１８．７１ｇの６−α−ナルトレキソール塩基を得た。モル収率は７８％（９３．６％のｗｔ／ｗｔ収率に等しい）であり、６−α−ＯＨ：６−β−ＯＨの比は９８．７４：０．０７だった。
【００８２】
実施例３：ノルオキシモルフォンのナルブフォンへの変換
ＤＭＦ（１０ｇ）中にてノルオキシモルフォン（２０．００ｇ）とシクロブタンカルボキシアルデヒド（１．６０ｇ）を３０分間撹拌した。４０％トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＤＭＦ（１１．５ｇ）溶液を１５分間かけて上記反応器に加えた。ＨＰＬＣ分析は溶液に９７．０％の生成物が形成されていることを示した。
【００８３】
実施例４：ノルオキシモルフォンのナルトレキソンへの変換
ＤＭＦ（４０ｇ）中にてノルオキシモルフォン（２０．００ｇ）とシクロプロパンカルボキシアルデヒド（５．４０ｇ）を６０分間撹拌した。５０％トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＤＭＦ（３５ｇ）溶液を２時間かけて上記反応器に加えた。ＨＰＬＣ分析は溶液に９０％の生成物が形成されていることを示した。
【国際調査報告】
2016534991.tif 000030
2016534991.tif 000031