(57)【要約】本発明は、マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる装置および方法であり、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒のジェットおよび非溶媒のジェットは、マイクロジェット反応器の反応器チャンバ内の衝突点で、特定の圧力および流速で互いに衝突し、マイクロジェット反応器は、反応器チャンバ内にガスを導入するためのガス入口、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口を有する、装置および方法に関する。これは、結果として、非常に急速な沈殿、共沈または化学反応になる。そしてその間に、マイクロまたはナノ粒子は、生ずる。できるだけ小さくて、形成される分散物においてオストワルト熟成が主にない粒子を得るような方法で、溶媒／非溶媒沈殿が実施されてもよい装置を作製するために、本発明によれば、遊離体出口の後にスプレー乾燥器ユニットが続くこと、および、スプレー乾燥器ユニット用の動作パラメータを最適化して、維持するために、フィードバック制御システムが設けられることが示唆される。【選択図】図１
2016515934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる装置であり、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒（２）のジェットおよび非溶媒（３）のジェットは、マイクロジェット反応器の反応器チャンバ（１）内の衝突点（Ｋ）で、特定の圧力および流速で衝突し、前記マイクロジェット反応器は、前記反応器チャンバ（１）内にガスを導入するためのガス入口（５）、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口（６）を有する、装置であって、前記遊離体出口（６）の後にスプレー乾燥器ユニット（７）が続くこと、および、前記スプレー乾燥器ユニット（７）用の動作パラメータを最適化して、維持するために、フィードバック制御システム（１１）が設けられることを特徴とする、装置。
【請求項２】
前記スプレー乾燥器ユニット（７）は、前記マイクロジェット反応器の前記遊離体出口（６）に接続していて、空気または不活性ガスの１つ以上の流れを側方から供給される配管の長さとして構成されることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項３】
前記スプレー乾燥器ユニット（７）は、空気または不活性ガスの前記流れを加熱するための手段（９）を含むことを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
空気または不活性ガスの前記流れの温度は、前記フィードバック制御システム（１１）を介して制御可能であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
空気または不活性ガスの前記流れの体積流量は、前記フィードバック制御システム（１１）を介して制御可能であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
溶媒（２）のジェットおよび非溶媒（３）のジェットは、９０〜１８０℃の角度で互いに衝突することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる方法であり、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒（２）のジェットおよび非溶媒（３）のジェットは、マイクロジェット反応器の反応器チャンバ（１）内の衝突点（Ｋ）で、特定の圧力および流速で衝突し、前記マイクロジェット反応器は、前記反応器チャンバ内にガスを導入するためのガス入口（５）、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口（６）を有する、方法であって、前記遊離体出口（６）から出る遊離体は、スプレー乾燥器ユニット（７）を通過し、前記スプレー乾燥器ユニット（７）用の動作パラメータは、フィードバック制御システム（１１）を介して制御されることを特徴とする、方法。
【請求項８】
前記スプレー乾燥器ユニット（７）は、空気または不活性ガスの１つ以上の流れが側方から供給される配管の長さとして構成されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
空気または不活性ガスの前記流れの温度は、前記スプレー乾燥器ユニット（７）を構成している配管の前記長さの終端で制御変数として温度を測定することによって制御されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
空気または不活性ガスの前記流れの体積流量は、前記スプレー乾燥器ユニット（７）を構成している配管の前記長さの終端で制御変数として温度を測定することによって制御されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
スプレー乾燥は、前記分散物を濃縮させるのに十分長く続けられるだけであり、しかしそれを乾燥させないことを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
スプレー乾燥は、前記分散物が大部分完全に乾燥するまで続けられることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒（２）および非溶媒（３）は、前記溶媒（２）がより高い蒸気圧を有するように選択されることを特徴とする、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒飽和ガスは、形成されている前記分散物から切り離されることを特徴とする、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる装置および方法であり、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒のジェットおよび非溶媒のジェットは、マイクロジェット反応器の反応器チャンバ内の衝突点で、特定の圧力および流速で互いに衝突し、マイクロジェット反応器は、反応器チャンバ内にガスを導入するためのガス入口、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口を有する、装置および方法に関する。これは、結果として、非常に急速な沈殿、共沈または化学反応になる。そしてその間に、マイクロまたはナノ粒子は、生ずる。
【０００２】
本発明はさらに、水溶性物質および不水不溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生産する装置であって、前記装置は、少なくとも２つのノズルを有し、各々は、反応器ハウジング内に囲まれる反応器チャンバの内部に、そして共通の衝突点上に液体媒体を噴射するためのそれ自身のポンプおよび供給ラインを有し、反応器ハウジングは、反応器チャンバの中に、特に液体ジェットの衝突点で気体雰囲気を維持するように、そして、結果として生じる生成物を冷やすように、ガスが導入されることができる第１の開口、および、結果として生じる生成物および過剰なガスを反応器ハウジングの外へ除去するためのさらなる開口、を備える、装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
工業の多くの分岐において、特に医療および薬品分野において、大径粒子を微粒子化するかまたはナノサイズにする頻繁な必要がある。有効成分の生体有用性を強化するために、または１つ以上の有効成分を目標とされた作用点に届けるために、これらの方法は、特に薬品分野において、ますますしばしば用いられている。
【０００４】
生体有用性という用語は、有効成分が、その管理の後、目標とされた組織に利用可能となることができる程度に関連する。多くの要因（例えば、物質の水への溶解度、それの放出速度または粒径）は、生体有用性に影響することが公知である。それらの溶解度を改良することまたはそれらの放出速度を上げることによって、不十分に水に溶解する物質を微粒子化するかまたはナノサイジングすることは、したがって、それらの生体有用性を強化する。
【０００５】
生体有用性を強化する別の方法は、薬ターゲティングまたは薬デリバリーを介してである。それにより、粒子は、それらのサイズにしたがって標的組織に分配されるか、または、例えば、それらが吸収または作用の目標とされたサイトに到達することを可能にする適切な表面調整を有するように設計される。
【０００６】
微小粒子およびナノ粒子を産生するこの種の方法は、さまざまな特許出願および特許に記載されている（例えば、特許文献１〜６）。
【０００７】
特許文献７は、２つの相互不溶性液体が被包性を達成するように電気的に荷電されるナノ粒子の産生方法を記載する。この場合、有害物質の使用は、除外されない。そして、結果として、製品品質がかなり被害を被る場合があることを意味する。さらに、粒径は、この方法によって制御されることができない。
【０００８】
特許文献８も、２つの相互不溶性液体の使用を記載する。ナノ粒子を生産するためにマイクロ反応器がそこで用いられるにもかかわらず、エマルジョン類の生産だけが記載されている。加えて、粒径または粒子特性をもう一度制御することが不可能である液体充填空間において、ナノ粒子は、生じる。さらに、反応がマイクロチャネルにおいて実施されるという事実に起因して、装置は、容易にブロックされることができる。
【０００９】
ナノ粒子の産生のための公知の技術には、多くの不利な点がある。
【００１０】
特に、有効成分を微粒子化するために非常に冗長な粉砕時間が必要であるので、「トップダウン」技術（そのほとんどは、乾式粉砕または湿式粉砕などの機械的破砕を含む）は、微生物汚染、ミリング・ボール摩滅による汚染、または有効成分の分解の危険度に及ぶ。さらに、乾式粉砕の場合、非常に冗長な粉砕時間の後でさえ、最も小さい入手できる粒径は、まだ約１００マイクロメートルである。
【００１１】
多くの「ボトムアップ」アプローチ（例えば、超臨界液体の塩析、乳化、溶媒気化またはスプレー気化）が、ナノ粒子の生産のために存在する。
【００１２】
これらのアプローチのたとえどれが製薬ナノ粒子を生産するために用いられても、サイズにおいて１μｍを超える粒子のそれと比較した表面積の増加は、常に得られる。
【００１３】
表面積の、そして表面相互作用の増加は、放出速度に明らかに影響してもよく、薬の薬物動態学的特性を制御することを可能にしてもよい。大部分のこれらの方法は、にもかかわらず、以下の限界を有する。高いエネルギー入力、低いレベルの成功、課題のアップスケール（実験室内実験から工業的規模の生産への移行）、粒子サイズおよび特性が制御するのに困難である、比較的有毒な有機溶剤が使用されなければならないか、または、方法自体が実施するのに困難である。これらの要因は、ナノ粒子の商業的生産のためのこれらの方法の使用を制限する。
【００１４】
記載のさまざまな方法の１つとして、ナノ沈殿または溶媒交換方法は、特許文献９に記載された。この比較的単純な方法は、単一ステップの溶媒／非溶媒沈殿によるナノ粒子の形成を含む。理想的には、ポリマーおよび有効成分は、非溶媒（通常水）との接触上のナノ粒子として沈殿されるように同じ溶媒において溶かされる。
【００１５】
ナノ粒子の迅速な形成は、溶媒／非溶媒衝突点での渦の、そして非溶媒への溶媒の拡散の結果として、マランゴニ効果によって生じる。
【００１６】
さまざまなポリマーが用いられるときに、沈殿は、１００〜３００ナノメートルを計量して、比較的狭い粒子分布を示すナノ粒子の生産に結果としてなる。表面改質剤は、すべてのケースにおいて必要とされるわけではない。通常、非有毒性の溶媒だけが使用される。
【００１７】
特に医薬品工業において、上で概説される従来法と関係があるすべての不利な点を回避する新規な方法が必要であることを、記載された先行技術は、開示する。
【００１８】
特許文献１０は、本来の場所のスプレー乾燥をともなう溶媒／逆溶剤沈殿が界面活性分子の存在において生じる方法を記載する。特許文献１１に記載された種類のマイクロジェット反応器が、ここで用いられる。この種類のマイクロジェット反応器は、少なくとも２つの相互に逆のノズルを有し、その各々は、反応器ハウジング内に囲まれる反応器チャンバの内部に、そして共有の衝突点上に液体媒体を噴射するためのそれ自身のポンプおよび供給ラインを有し、反応器ハウジングは、反応器の中に、特に２つの液体ジェットの衝突点で気体雰囲気を維持するように、そして、結果として生じる生成物を冷やすように、ガス、蒸発している液体、冷却液または冷却ガスが導入されることができる第１の開口、および、結果として生じる生成物および過剰なガスを反応器ハウジングの外へ除去するためのさらなる開口、を備える。したがって、反応器の中に、特に２つの液体ジェットの衝突点で気体雰囲気を維持するように、そして、結果として生じる生成物を冷やすように、ガス、蒸発している液体または冷却ガスは、開口を経て反応器チャンバの内部に導入される。そして、結果として生じる生成物は、過剰なガスとともに、ガス入力側上の正圧または、生成物およびガス排出側上の負圧によって、開口を通って反応器ハウジングから取り出される。特許文献１２に記載された種類のマイクロジェット反応器において溶媒／非溶媒沈殿が実施される場合、例えば、沈殿する粒子の分散物が得られる。この種の反応器は、特に微粒子を生成することを可能にする。この文脈において、表現「溶媒／非溶媒沈殿」は、物質が溶媒に溶かされて、液体ジェットの形で、第２の液体ジェットと衝突することを意味する。そして、溶かされた物質は、再び沈殿する。溶媒／非溶媒沈殿の不利な点は、溶かされて、次いで再び沈殿する物質が、溶媒／非溶媒混合物の粒状形態で、続く沈殿に存在するという事実である。粒径が増加する効果については、溶媒画分により、多くの粒子は、時間依存的なオストワルト熟成を受ける。
【００１９】
溶媒／非溶媒沈殿を経て得られた分散物の粒径を制御すること、特に、粒径の時間依存的な増加を防止することは、したがって、しばしば困難である。
【００２０】
特許文献１０において、有効成分および界面活性分子は、水溶性有機相に溶かされる。この有機溶液および（非溶媒として役立つ）水は、各々専用のステンレス鋼毛細管を通して、そして一定の流速および圧力で、２台のポンプによってマイクロ反応器（「マイクロジェット反応器」と呼ばれる）の内部に噴射される。ここで、「突き当たるジェット」（正面から衝突するジェット）として、それらは衝突する。反応器の内部で、溶媒および非溶媒は、非常に急速に混合される。そして、非常に熱い圧縮空気または不活性ガスによってマイクロジェット反応器から放出されるナノ粒子および結果として生じるナノ粒子懸濁液として、有効成分は、外へ沈殿する。
【００２１】
両方の液相が気化した後、有効成分のナノ粒子が表面修正分子で被覆されるという趣旨で、ガスは、有機溶剤および水を気化させる。プロセス終了後、ナノ粒子は、粉末形態にある。
【００２２】
溶媒および非溶媒が有効成分沈殿物として気化するように、そして、表面改質剤がナノ粒子をコーティングするように、特許文献１０の必須要素は、したがって、表面改質剤と共に、加熱された空気または不活性ガスの使用である。それにより、粒子のさらなる凝集およびオストワルド成長を防止する。
【００２３】
特許文献１０に記載された方法を用いて粒径が効率的に制御されることができるにもかかわらず、表面改質剤を使用する必要性は、多様な微小粒子またはナノ粒子の生産戦略のためのこの技術の使用への制約を構成する。
【００２４】
スプレー乾燥器は、溶媒気化による溶液からの固体の産生のために広く使われる道具であり、例えば、特許文献１３から公知である。スプレー乾燥器自体は、溶液または分散物を濃縮するために、または、物質を乾燥させるが溶媒／非溶媒沈殿を実施しないようにそれらを処理するために、用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第５，８３３，８９１  Ａ号
【特許文献２】米国特許第５，５３４，２７０  Ａ号
【特許文献３】米国特許第６，８６２，８９０  Ｂ号
【特許文献４】米国特許第６，１７７，１０３  Ｂ号
【特許文献５】独国特許出願公開第１０  ２００５  ０１７  ７７７  Ａ１号
【特許文献６】独国特許出願公開第１０  ２００５  ０５３  ８６２  Ａ１号
【特許文献７】国際公開第０２／６０２７５  Ａ１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９／０２１４６５５  Ａ１号
【特許文献９】米国特許第５，１１８，５２９  Ａ号
【特許文献１０】独国特許出願公開第１０  ２００９  ００８  ４７８  Ａ１号
【特許文献１１】欧州特許第１  １６５  ２２４  Ｂ１号
【特許文献１２】欧州特許第２  ５５０  ０９２  Ａ１号
【特許文献１３】独国特許第４０  ２８  ３４１  Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の目的は、できるだけ小さくて、形成される分散物においてオストワルト熟成が主にない粒子を得るような方法で、溶媒／非溶媒沈殿を実施する装置を作製することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
遊離体出口の後にスプレー乾燥器ユニットが続く点、および、スプレー乾燥器ユニット用の動作パラメータを最適化して、維持するために、フィードバック制御システムが設けられるという点で、この目的は、本発明による装置を用いて確立される。
【００２８】
その動作モードによれば、マイクロジェット反応器は、エアゾール／気流、溶媒／非溶媒混合物からなるエアゾール液滴、およびそこにおいて分散して新鮮に沈殿した粒子を生成する。エアゾールがマイクロジェット反応器を出た直後に、沈殿する粒子の寿命は、１００ｍｓ未満である。
【００２９】
エアゾールは、隣接しているスプレー乾燥器ユニット（すなわち性能関連の温度まで加熱されるガスのその供給側部を有する蒸発器部）に流れているガスによって吹きつけられる。したがって、反応器を出た後、エアゾール／空気の流れは、すぐにスプレー乾燥器ユニット内に流入する。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態において、スプレー乾燥器ユニットは、マイクロジェット反応器の遊離体出口に接続していて、空気または不活性ガスの１つ以上の流れを側方から供給される配管の長さとして構成される。
【００３１】
スプレー乾燥器ユニットは、空気または不活性ガスの１つ以上の量または温度が制御された流れを側方から供給される配管の長さから成る。このガスの流れは、エアゾール液滴の容易に気化する溶媒画分を優先して同調させる。そして、容易に気化する溶媒がエアゾール液滴から気化することを意味する。１μｍ以下の大部分の粒径については、残留するエアゾールは、安定なかつ微細な分散物として得られる溶媒／非溶媒混合物の溶媒画分の減少は、沈殿する粒子のためのエアゾール液滴の溶解力を、オストワルト熟成の停止に関する範囲に下げる。配管の長さの終端においてガスの流れが飽和する所で、温度は、制御目的のために測定される。
【００３２】
マイクロジェット反応器（それにより溶媒ジェットおよび非溶媒ジェットが高圧下で衝突する）において使用する方法によって、エアゾール液滴のサイズは、通常１００μｍ未満であり、正確なサイズは、システムおよび動作パラメータ、特にマイクロジェット反応器のノズルのサイズおよび、溶媒および非溶媒を分配するポンプのポンプ圧に依存する。小さめのノズルサイズ（例えば５０μｍまたは１００μｍ）および高めの圧力（例えば１０バール〜１００バール）は、マイクロジェット反応器の高めのキャリヤガス気流流量（例えば３０リットル／分）のように、より微細なエアゾール液滴を生じる。
【００３３】
フィードバック制御システムは、特にエアゾール／ガスの流れの体積流量および温度を調整するために、動作パラメータを最適化して、維持するのに役立つ。側方からスプレー乾燥器ユニット内に供給された空気または不活性ガスの流れに導入される熱エネルギーの量、したがって、空気または不活性ガスの流れの温度および／またはその体積流量は、スプレー乾燥器ユニットを構成している配管の長さの終端において、制御変数として、温度の測定を経て調整される。エアゾールの流れは、溶媒として冷却し、そして、通常、非溶媒の一部は気化し、そして、気化熱は、エアゾールから取り除かれる。エアゾールの流れがあまりに多く冷却する場合、溶媒の気化は減少する。エアゾールの流れがあまりに強く加熱される場合、粒子は、固体として得られるかまたは熱的に破壊されさえする。
【００３４】
スプレー乾燥器ユニットに対する被加熱ガスの制御された供給は、マイクロジェット反応器に対する大部分は非加熱ガスの（マイクロジェット反応器に固有の）供給から独立している。
【００３５】
スプレー乾燥器ユニットが空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段を含むことは、本発明の範囲内である。
【００３６】
この文脈において、本発明は、空気または不活性ガスの流れの温度がフィードバック制御システムを介して制御可能であることを提供する。
【００３７】
代わりにまたは加えて、空気または不活性ガスの流れの体積流量がフィードバック制御システムを介して制御可能であることが提供されてもよい。
【００３８】
溶媒のジェットおよび非溶媒のジェットが９０〜１８０℃の角度で、好ましくは１８０℃の角度で互いに衝突することは、本発明の範囲内である。
【００３９】
マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる方法であって、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒のジェットおよび非溶媒のジェットは、マイクロジェット反応器の反応器チャンバ内の衝突点で、特定の圧力および流速で衝突し、前記マイクロジェット反応器は、反応器チャンバ内にガスを導入するためのガス入口、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口を有し、遊離体出口から出る遊離体は、スプレー乾燥器ユニットを通過し、そしてその動作パラメータは、フィードバック制御システムを介して制御される、方法によっても、前記目的は、確立される。
【００４０】
この点について、本発明は、空気または不活性ガスの１つ以上の流れが側方から供給される配管の長さとして構成されるスプレー乾燥器ユニットを提供する。
【００４１】
スプレー乾燥器ユニットを構成している配管の長さの終端で制御変数として温度を測定することによって、空気または不活性ガスの流れの温度または体積流量を調整することができる。２つの手順を結合することもできる。
【００４２】
スプレー乾燥が分散物を濃縮させるのに十分長く続けられるだけであり、しかしそれを乾燥させない場合、それは好ましい。したがって、溶媒／非溶媒混合物の一部だけは、気化する。溶媒および非溶媒は、好ましくは溶媒がより高い蒸気圧を有して、したがって優先的に気化するように、選択される。これは、濃縮プロセスの後、分散物から溶媒が大部分除去されて、これにより、オストワルト熟成が少なくともかなり減少したことを意味する。
【００４３】
代わりのオプションは、分散物が、大部分、完全に乾燥するまで、スプレー乾燥を続けることである。塊は、実質に特有の従来技術の助剤を用いて防止されてもよい。
【００４４】
最後に、溶媒飽和ガスを形成されている分散物から切り離すことは、本発明の範囲内である。
【００４５】
本発明の実施形態は、図面を参照して以下で説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、本発明による装置の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
マイクロジェット反応器の反応器チャンバ１において、それぞれ、高圧ポンプ４ａおよび４ｂによって送給される少なくとも１つの標的分子を含む溶媒２のジェットおよび非溶媒３のジェットは、ノズルを出て、衝突点Ｋで互いに衝突する。溶媒２および非溶媒３のジェットは、５０バールを超える、好ましくは５００バールを超える、そしてより好ましくは１，０００〜４，０００バールの圧力より大きい圧力で反応器チャンバ内に噴射される。マイクロジェット反応器の反応器チャンバ１はまた、反応器チャンバ１にガスを導入するためのガス入口５、および、ガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口６を特徴とする。そして、前記ガス入口５および遊離体出口６は、溶媒２および非溶媒３のジェットの方向に対して直角に配置されている。溶媒２および非溶媒３のジェットは、１８０°の角度で衝突する。
【００４８】
遊離体出口６に接続していて、送り込みチャネル８を介して、空気または不活性ガスの１つ以上の流れを側方から供給される配管の長さとして構成されるスプレー乾燥器ユニット７は、遊離体出口６のすぐ後に続く。空気または不活性ガスのこれらの流れは、空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段９において前もって加熱される。
【００４９】
スプレー乾燥器ユニット７のための動作パラメータを最適化して、維持するために、フィードバック制御システムも、設けられる。熱電対１０は、スプレー乾燥器ユニット７を構成している配管の長さの終端に設けられて、スプレー乾燥器ユニット７を構成している配管の長さの終端で遊離体／ガスの流れの温度を測定するために用いられる。この温度は、制御変数として役立つ。空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段９の温度出力、したがって、空気または不活性ガスの流れの温度、および／または、空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段９の送給率、したがって、空気または不活性ガスの流れの体積流量は、フィードバック制御システム１１を介して、最適動作パラメータが常に優先するように、そして、できるだけ小さくて、形成されている分散物においてオストワルト熟成が主にない粒子が得られるように、スプレー乾燥器ユニットを構成している配管の長さの終端での温度の関数として、調整される。
【００５０】
可能ならば、溶媒および非溶媒は、溶媒がより高い蒸気圧を有して、したがって優先的に気化するように、選択される。溶媒／非溶媒混合物の溶媒画分の減少は、沈殿する粒子のためのエアゾール液滴の溶解力を、オストワルト熟成を止めるかまたはそれを少なくともかなり減らす程度に下げる。
【００５１】
溶媒および通常、非溶媒の一部は、気化して、気化熱はエアゾールから取り除かれるので、エアゾールの流れは、冷却する。エアゾールの流れがあまりに多く冷却する場合、溶媒の気化は、減少する。エアゾールの流れがあまりに強く加熱される場合、粒子は、固体として得られるかまたは熱的に破壊されさえする。フィードバック制御システムは、エアゾールの流れの温度が最適であることを確実にする。
【００５２】
分散物を濃縮するために十分長くスプレー乾燥を続けるがそれを乾燥させないこと、または、分散物のほとんどの部分が完全に乾燥するまでスプレー乾燥を続けること、のいずれも可能である。
【図１】
2016515934.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月17日(2015.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロジェット反応器およびスプレー乾燥器ユニットを備え、制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる装置であり、前記マイクロジェット反応器は、それが少なくとも２つの互いに対向するノズルを有して、その各々が、反応器ハウジング内に囲まれる反応器チャンバの内部に、そして共通の衝突点（Ｋ）上に、液体媒体を噴射するためのそれ自身のポンプおよび供給ラインを有するように構成され、前記マイクロジェット反応器は、前記反応器チャンバ（１）の内部にガスを導入するためのガス入口（５）、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口（６）を有する、装置であって、前記マイクロジェット反応器の前記遊離体出口（６）に接続していて、空気または不活性ガスの１つ以上の流れを側方から供給される配管の長さとして構成されるスプレー乾燥器ユニット（７）が前記遊離体出口（６）の直後に続くこと、および、前記スプレー乾燥器ユニット（７）用の動作パラメータを最適化して、維持するために、フィードバック制御システム（１１）が設けられることを特徴とする、装置。
【請求項２】
前記スプレー乾燥器ユニット（７）は、空気または不活性ガスの前記流れを加熱するための手段（９）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
空気または不活性ガスの前記流れの温度は、前記フィードバック制御システム（１１）を介して制御可能であることを特徴とする、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
空気または不活性ガスの前記流れの体積流量は、前記フィードバック制御システム（１１）を介して制御可能であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
溶媒（２）のジェットおよび非溶媒（３）のジェットは、９０〜１８０℃の角度で互いに衝突することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる方法であり、前記マイクロジェット反応器は、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒（２）のジェットおよび非溶媒（３）のジェットが少なくとも２つの互いに対向するノズルを通って特定の圧力および流速で前記マイクロジェット反応器の反応器チャンバ（１）の内部に噴射されて、反応器ハウジング内に囲まれる反応器チャンバの内部の衝突点（Ｋ）で衝突するように構成され、ガスは、ガス入口（５）を介して前記反応器チャンバ（１）の内部に導入されて、その遊離体は、遊離体出口（６）を通ってガスの流れに放出される、方法であって、前記遊離体出口（６）から出る前記遊離体は、空気または不活性ガスの１つ以上の流れを側方から供給される配管の長さとして構成されるスプレー乾燥器ユニット（７）を通過し、前記スプレー乾燥器ユニット（７）用の動作パラメータは、フィードバック制御システム（１１）を介して制御されることを特徴とする、方法。
【請求項７】
空気または不活性ガスの前記流れの温度は、前記スプレー乾燥器ユニット（７）を構成している配管の前記長さの終端で制御変数として温度を測定することによって制御されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
空気または不活性ガスの前記流れの体積流量は、前記スプレー乾燥器ユニット（７）を構成している配管の前記長さの終端で制御変数として温度を測定することによって制御されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
スプレー乾燥は、前記分散物を濃縮させるのに十分長く続けられるだけであり、しかしそれを乾燥させないことを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
スプレー乾燥は、前記分散物が大部分完全に乾燥するまで続けられることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒（２）および非溶媒（３）は、前記溶媒（２）がより高い飽和圧を有するように選択されることを特徴とする、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒飽和ガスは、形成されている前記分散物から切り離されることを特徴とする、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロジェット反応器およびスプレー乾燥器ユニットを備え、制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる装置であり、前記マイクロジェット反応器は、それが少なくとも２つの互いに対向するノズルを有して、その各々が、反応器ハウジング内に囲まれる反応器チャンバの内部に、そして共通の衝突点上に、液体媒体を噴射するためのそれ自身のポンプおよび供給ラインを有するように構成され、マイクロジェット反応器は、反応器チャンバの内部にガスを導入するためのガス入口、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口を有する、装置に関する。これは、結果として、非常に急速な沈殿、共沈または化学反応になる。そしてその間に、マイクロまたはナノ粒子は、生ずる。
【０００２】
本発明はまた、マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる方法であり、マイクロジェット反応器は、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒のジェットおよび非溶媒のジェットが少なくとも２つの互いに対向するノズルを通って特定の圧力および流速で前記マイクロジェット反応器の反応器チャンバの内部に噴射されて、反応器ハウジング内に囲まれる反応器チャンバの内部の衝突点で衝突するように構成され、ガスは、ガス入口を介して反応器チャンバの内部に導入されて、その遊離体は、遊離体出口を通ってガスの流れに放出される、方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
工業の多くの分岐において、特に医療および薬品分野において、大径粒子を微粒子化するかまたはナノサイズにする頻繁な必要がある。有効成分の生体有用性を強化するために、または１つ以上の有効成分を目標とされた作用点に届けるために、これらの方法は、特に薬品分野において、ますますしばしば用いられている。
【０００４】
生体有用性という用語は、有効成分が、その管理の後、目標とされた組織に利用可能となることができる程度に関連する。多くの要因（例えば、物質の水への溶解度、それの放出速度または粒径）は、生体有用性に影響することが公知である。それらの溶解度を改良することまたはそれらの放出速度を上げることによって、不十分に水に溶解する物質を微粒子化するかまたはナノサイジングすることは、したがって、それらの生体有用性を強化する。
【０００５】
生体有用性を強化する別の方法は、薬ターゲティングまたは薬デリバリーを介してである。それにより、粒子は、それらのサイズにしたがって標的組織に分配されるか、または、例えば、それらが吸収または作用の目標とされたサイトに到達することを可能にする適切な表面調整を有するように設計される。
【０００６】
微小粒子およびナノ粒子を産生するこの種の方法は、さまざまな特許出願および特許に記載されている（例えば、特許文献１〜６）。
【０００７】
特許文献７は、２つの相互不溶性液体が被包性を達成するように電気的に荷電されるナノ粒子の産生方法を記載する。この場合、有害物質の使用は、除外されない。そして、結果として、製品品質がかなり被害を被る場合があることを意味する。さらに、粒径は、この方法によって制御されることができない。
【０００８】
特許文献８も、２つの相互不溶性液体の使用を記載する。ナノ粒子を生産するためにマイクロ反応器がそこで用いられるにもかかわらず、エマルジョン類の生産だけが記載されている。加えて、粒径または粒子特性をもう一度制御することが不可能である液体充填空間において、ナノ粒子は、生じる。さらに、反応がマイクロチャネルにおいて実施されるという事実に起因して、装置は、容易にブロックされることができる。
【０００９】
ナノ粒子の産生のための公知の技術には、多くの不利な点がある。
【００１０】
特に、有効成分を微粒子化するために非常に冗長な粉砕時間が必要であるので、「トップダウン」技術（そのほとんどは、乾式粉砕または湿式粉砕などの機械的破砕を含む）は、微生物汚染、ミリング・ボール摩滅による汚染、または有効成分の分解の危険度に及ぶ。さらに、乾式粉砕の場合、非常に冗長な粉砕時間の後でさえ、最も小さい入手できる粒径は、まだ約１００マイクロメートルである。
【００１１】
多くの「ボトムアップ」アプローチ（例えば、超臨界液体の塩析、乳化、溶媒気化またはスプレー気化）が、ナノ粒子の生産のために存在する。
【００１２】
これらのアプローチのたとえどれが製薬ナノ粒子を生産するために用いられても、サイズにおいて１μｍを超える粒子のそれと比較した表面積の増加は、常に得られる。
【００１３】
表面積の、そして表面相互作用の増加は、放出速度に明らかに影響してもよく、薬の薬物動態学的特性を制御することを可能にしてもよい。大部分のこれらの方法は、にもかかわらず、以下の限界を有する。高いエネルギー入力、低いレベルの成功、課題のアップスケール（実験室内実験から工業的規模の生産への移行）、粒子サイズおよび特性が制御するのに困難である、比較的有毒な有機溶剤が使用されなければならないか、または、方法自体が実施するのに困難である。これらの要因は、ナノ粒子の商業的生産のためのこれらの方法の使用を制限する。
【００１４】
記載のさまざまな方法の１つとして、ナノ沈殿または溶媒交換方法は、特許文献９に記載された。この比較的単純な方法は、単一ステップの溶媒／非溶媒沈殿によるナノ粒子の形成を含む。理想的には、ポリマーおよび有効成分は、非溶媒（通常水）との接触上のナノ粒子として沈殿されるように同じ溶媒において溶かされる。
【００１５】
ナノ粒子の迅速な形成は、溶媒／非溶媒衝突点での渦の、そして非溶媒への溶媒の拡散の結果として、マランゴニ効果によって生じる。
【００１６】
さまざまなポリマーが用いられるときに、沈殿は、１００〜３００ナノメートルを計量して、比較的狭い粒子分布を示すナノ粒子の生産に結果としてなる。表面改質剤は、すべてのケースにおいて必要とされるわけではない。通常、非有毒性の溶媒だけが使用される。
【００１７】
特に医薬品工業において、上で概説される従来法と関係があるすべての不利な点を回避する新規な方法が必要であることを、記載された先行技術は、開示する。
【００１８】
特許文献１０は、本来の場所のスプレー乾燥をともなう溶媒／逆溶剤沈殿が界面活性分子の存在において生じる方法を記載する。特許文献１１に記載された種類のマイクロジェット反応器が、ここで用いられる。この種類のマイクロジェット反応器は、少なくとも２つの相互に逆のノズルを有し、その各々は、反応器ハウジング内に囲まれる反応器チャンバの内部に、そして共有の衝突点上に液体媒体を噴射するためのそれ自身のポンプおよび供給ラインを有し、反応器ハウジングは、反応器の中に、特に２つの液体ジェットの衝突点で気体雰囲気を維持するように、そして、結果として生じる生成物を冷やすように、ガス、蒸発している液体、冷却液または冷却ガスが導入されることができる第１の開口、および、結果として生じる生成物および過剰なガスを反応器ハウジングの外へ除去するためのさらなる開口、を備える。したがって、反応器の中に、特に２つの液体ジェットの衝突点で気体雰囲気を維持するように、そして、結果として生じる生成物を冷やすように、ガス、蒸発している液体または冷却ガスは、開口を経て反応器チャンバの内部に導入される。そして、結果として生じる生成物は、過剰なガスとともに、ガス入力側上の正圧または、生成物およびガス排出側上の負圧によって、開口を通って反応器ハウジングから取り出される。特許文献１２に記載された種類のマイクロジェット反応器において溶媒／非溶媒沈殿が実施される場合、例えば、沈殿する粒子の分散物が得られる。この種の反応器は、特に微粒子を生成することを可能にする。この文脈において、表現「溶媒／非溶媒沈殿」は、物質が溶媒に溶かされて、液体ジェットの形で、第２の液体ジェットと衝突することを意味する。そして、溶かされた物質は、再び沈殿する。溶媒／非溶媒沈殿の不利な点は、溶かされて、次いで再び沈殿する物質が、溶媒／非溶媒混合物の粒状形態で、続く沈殿に存在するという事実である。粒径が増加する効果については、溶媒画分により、多くの粒子は、時間依存的なオストワルト熟成を受ける。
【００１９】
溶媒／非溶媒沈殿を経て得られた分散物の粒径を制御すること、特に、粒径の時間依存的な増加を防止することは、したがって、しばしば困難である。
【００２０】
特許文献１０において、有効成分および界面活性分子は、水溶性有機相に溶かされる。この有機溶液および（非溶媒として役立つ）水は、各々専用のステンレス鋼毛細管を通して、そして一定の流速および圧力で、２台のポンプによってマイクロ反応器（「マイクロジェット反応器」と呼ばれる）の内部に噴射される。ここで、「突き当たるジェット」（正面から衝突するジェット）として、それらは衝突する。反応器の内部で、溶媒および非溶媒は、非常に急速に混合される。そして、非常に熱い圧縮空気または不活性ガスによってマイクロジェット反応器から放出されるナノ粒子および結果として生じるナノ粒子懸濁液として、有効成分は、外へ沈殿する。
【００２１】
両方の液相が気化した後、有効成分のナノ粒子が表面修正分子で被覆されるという趣旨で、ガスは、有機溶剤および水を気化させる。プロセス終了後、ナノ粒子は、粉末形態にある。
【００２２】
溶媒および非溶媒が有効成分沈殿物として気化するように、そして、表面改質剤がナノ粒子をコーティングするように、特許文献１０の必須要素は、したがって、表面改質剤と共に、加熱された空気または不活性ガスの使用である。それにより、粒子のさらなる凝集およびオストワルド成長を防止する。
【００２３】
特許文献１０に記載された方法を用いて粒径が効率的に制御されることができるにもかかわらず、表面改質剤を使用する必要性は、多様な微小粒子またはナノ粒子の生産戦略のためのこの技術の使用への制約を構成する。
【００２４】
特許文献１３は、マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスによって水溶性物質および不水不溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生産する方法において、粒子サイズがどのように影響を受けるかを記載する。
【００２５】
特許文献１４は、短い滞留時間とともにボルテックスミキサーにおいて所望の物質の溶液を逆溶剤と混合することによる小さな結晶の生産に関する。
【００２６】
スプレー乾燥器は、溶媒気化による溶液からの固体の産生のために広く使われる道具であり、例えば、特許文献１５から公知である。スプレー乾燥器自体は、溶液または分散物を濃縮するために、または、物質を乾燥させるが溶媒／非溶媒沈殿を実施しないようにそれらを処理するために、用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】米国特許第５，８３３，８９１  Ａ号
【特許文献２】米国特許第５，５３４，２７０  Ａ号
【特許文献３】米国特許第６，８６２，８９０  Ｂ号
【特許文献４】米国特許第６，１７７，１０３  Ｂ号
【特許文献５】独国特許出願公開第１０  ２００５  ０１７  ７７７  Ａ１号
【特許文献６】独国特許出願公開第１０  ２００５  ０５３  ８６２  Ａ１号
【特許文献７】国際公開第０２／６０２７５  Ａ１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９／０２１４６５５  Ａ１号
【特許文献９】米国特許第５，１１８，５２９  Ａ号
【特許文献１０】独国特許出願公開第１０  ２００９  ００８  ４７８  Ａ１号
【特許文献１１】欧州特許第１  １６５  ２２４  Ｂ１号
【特許文献１２】欧州特許第２  ５５０  ０９２  Ａ１号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１３／００１２５５１  Ａ１号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４／０１３９９０８  Ａ１号
【特許文献１５】独国特許第４０  ２８  ３４１  Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目的は、できるだけ小さくて、形成される分散物においてオストワルト熟成が主にない粒子を生産するような方法で、溶媒／非溶媒沈殿を実施する装置を作製することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
マイクロジェット反応器の遊離体出口に接続していて、空気または不活性ガスの１つ以上の流れを側方から供給される配管の長さとして構成されるスプレー乾燥器ユニットが遊離体出口の直後に続く点、および、スプレー乾燥器ユニット用の動作パラメータを最適化して、維持するために、フィードバック制御システムが設けられるという点で、この目的は、本発明による装置を用いて確立される。
【００３０】
その動作モードによれば、マイクロジェット反応器は、エアゾール／気流、溶媒／非溶媒混合物からなるエアゾール液滴、およびそこにおいて分散して新鮮に沈殿した粒子を生成する。エアゾールがマイクロジェット反応器を出た直後に、沈殿する粒子の寿命は、１００ｍｓ未満である。
【００３１】
エアゾールは、隣接しているスプレー乾燥器ユニット（すなわち性能関連の温度まで加熱されるガスのその供給側部を有する蒸発器部）に流れているガスによって吹きつけられる。したがって、反応器を出た後、エアゾール／空気の流れは、すぐにスプレー乾燥器ユニット内に流入する。
【００３２】
スプレー乾燥器ユニットは、空気または不活性ガスの１つ以上の量または温度が制御された流れを側方から供給される配管の長さから成る。このガスの流れは、エアゾール液滴の容易に気化する溶媒画分を優先して同調させる。そして、容易に気化する溶媒がエアゾール液滴から気化することを意味する。１μｍ以下の大部分の粒径については、残留するエアゾールは、安定なかつ微細な分散物として得られる溶媒／非溶媒混合物の溶媒画分の減少は、沈殿する粒子のためのエアゾール液滴の溶解力を、オストワルト熟成の停止に関する範囲に下げる。配管の長さの終端においてガスの流れが飽和する所で、温度は、制御目的のために測定される。
【００３３】
マイクロジェット反応器（それにより溶媒ジェットおよび非溶媒ジェットが高圧下で衝突する）において使用する方法によって、エアゾール液滴のサイズは、通常１００μｍ未満であり、正確なサイズは、システムおよび動作パラメータ、特にマイクロジェット反応器のノズルのサイズおよび、溶媒および非溶媒を分配するポンプのポンプ圧に依存する。小さめのノズルサイズ（例えば５０μｍまたは１００μｍ）および高めの圧力（例えば１０バール〜１００バール）は、マイクロジェット反応器の高めのキャリヤガス気流流量（例えば３０リットル／分）のように、より微細なエアゾール液滴を生じる。
【００３４】
フィードバック制御システムは、特にエアゾール／ガスの流れの体積流量および温度を調整するために、動作パラメータを最適化して、維持するのに役立つ。側方からスプレー乾燥器ユニット内に供給された空気または不活性ガスの流れに導入される熱エネルギーの量、したがって、空気または不活性ガスの流れの温度および／またはその体積流量は、スプレー乾燥器ユニットを構成している配管の長さの終端において、制御変数として、温度の測定を経て調整される。エアゾールの流れは、溶媒として冷却し、そして、通常、非溶媒の一部は気化し、そして、気化熱は、エアゾールから取り除かれる。エアゾールの流れがあまりに多く冷却する場合、溶媒の気化は減少する。エアゾールの流れがあまりに強く加熱される場合、粒子は、固体として得られるかまたは熱的に破壊されさえする。
【００３５】
スプレー乾燥器ユニットに対する被加熱ガスの制御された供給は、マイクロジェット反応器に対する大部分は非加熱ガスの（マイクロジェット反応器に固有の）供給から独立している。
【００３６】
スプレー乾燥器ユニットが空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段を含むことは、本発明の範囲内である。
【００３７】
この文脈において、本発明は、空気または不活性ガスの流れの温度がフィードバック制御システムを介して制御可能であることを提供する。
【００３８】
代わりにまたは加えて、空気または不活性ガスの流れの体積流量がフィードバック制御システムを介して制御可能であることが提供されてもよい。
【００３９】
溶媒のジェットおよび非溶媒のジェットが９０〜１８０℃の角度で、好ましくは１８０℃の角度で互いに衝突することは、本発明の範囲内である。
【００４０】
マイクロジェット反応器内の制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスとして分散物および固体を生じる方法であって、少なくとも１つの標的分子を含む溶媒のジェットおよび非溶媒のジェットは、マイクロジェット反応器の反応器チャンバ内の衝突点で、特定の圧力および流速で衝突し、前記マイクロジェット反応器は、反応器チャンバ内にガスを導入するためのガス入口、およびガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口を有し、遊離体出口から出る遊離体は、スプレー乾燥器ユニットを通過し、そしてその動作パラメータは、フィードバック制御システムを介して制御される、方法によっても、前記目的は、確立される。
【００４１】
この点について、本発明は、空気または不活性ガスの１つ以上の流れが側方から供給される配管の長さとして構成されるスプレー乾燥器ユニットを提供する。
【００４２】
スプレー乾燥器ユニットを構成している配管の長さの終端で制御変数として温度を測定することによって、空気または不活性ガスの流れの温度または体積流量を調整することができる。２つの手順を結合することもできる。
【００４３】
スプレー乾燥が分散物を濃縮させるのに十分長く続けられるだけであり、しかしそれを乾燥させない場合、それは好ましい。したがって、溶媒／非溶媒混合物の一部だけは、気化する。溶媒および非溶媒は、好ましくは溶媒がより高い飽和圧を有して、したがって優先的に気化するように、選択される。これは、濃縮プロセスの後、分散物から溶媒が大部分除去されて、これにより、オストワルト熟成が少なくともかなり減少したことを意味する。
【００４４】
代わりのオプションは、分散物が、大部分、完全に乾燥するまで、スプレー乾燥を続けることである。塊は、実質に特有の従来技術の助剤を用いて防止されてもよい。
【００４５】
最後に、溶媒飽和ガスを形成されている分散物から切り離すことは、本発明の範囲内である。
【００４６】
本発明の実施形態は、図面を参照して以下で説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、本発明による装置の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
マイクロジェット反応器の反応器チャンバ１において、それぞれ、高圧ポンプ４ａおよび４ｂによって送給される少なくとも１つの標的分子を含む溶媒２のジェットおよび非溶媒３のジェットは、ノズルを出て、衝突点Ｋで互いに衝突する。溶媒２および非溶媒３のジェットは、５０バールを超える、好ましくは５００バールを超える、そしてより好ましくは１，０００〜４，０００バールの圧力より大きい圧力で反応器チャンバ内に噴射される。マイクロジェット反応器の反応器チャンバ１はまた、反応器チャンバ１にガスを導入するためのガス入口５、および、ガスの流れに遊離体を放出するための遊離体出口６を特徴とする。そして、前記ガス入口５および遊離体出口６は、溶媒２および非溶媒３のジェットの方向に対して直角に配置されている。溶媒２および非溶媒３のジェットは、１８０°の角度で衝突する。
【００４９】
遊離体出口６に接続していて、送り込みチャネル８を介して、空気または不活性ガスの１つ以上の流れを側方から供給される配管の長さとして構成されるスプレー乾燥器ユニット７は、遊離体出口６のすぐ後に続く。空気または不活性ガスのこれらの流れは、空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段９において前もって加熱される。
【００５０】
スプレー乾燥器ユニット７のための動作パラメータを最適化して、維持するために、フィードバック制御システムも、設けられる。熱電対１０は、スプレー乾燥器ユニット７を構成している配管の長さの終端に設けられて、スプレー乾燥器ユニット７を構成している配管の長さの終端で遊離体／ガスの流れの温度を測定するために用いられる。この温度は、制御変数として役立つ。空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段９の温度出力、したがって、空気または不活性ガスの流れの温度、および／または、空気または不活性ガスの流れを加熱するための手段９の送給率、したがって、空気または不活性ガスの流れの体積流量は、フィードバック制御システム１１を介して、最適動作パラメータが常に優先するように、そして、できるだけ小さくて、形成されている分散物においてオストワルト熟成が主にない粒子が得られるように、スプレー乾燥器ユニットを構成している配管の長さの終端での温度の関数として、調整される。
【００５１】
可能ならば、溶媒および非溶媒は、溶媒がより高い蒸気圧を有して、したがって優先的に気化するように、選択される。溶媒／非溶媒混合物の溶媒画分の減少は、沈殿する粒子のためのエアゾール液滴の溶解力を、オストワルト熟成を止めるかまたはそれを少なくともかなり減らす程度に下げる。
【００５２】
溶媒および通常、非溶媒の一部は、気化して、気化熱はエアゾールから取り除かれるので、エアゾールの流れは、冷却する。エアゾールの流れがあまりに多く冷却する場合、溶媒の気化は、減少する。エアゾールの流れがあまりに強く加熱される場合、粒子は、固体として得られるかまたは熱的に破壊されさえする。フィードバック制御システムは、エアゾールの流れの温度が最適であることを確実にする。
【００５３】
分散物を濃縮するために十分長くスプレー乾燥を続けるがそれを乾燥させないこと、または、分散物のほとんどの部分が完全に乾燥するまでスプレー乾燥を続けること、のいずれも可能である。
【国際調査報告】
2016515934.tif 000004
2016515934.tif 000005
2016515934.tif 000006
2016515934.tif 000007
2016515934.tif 000008
2016515934.tif 000009
2016515934.tif 000010
2016515934.tif 000011