(57)【要約】  本発明は、ジクロフェナク及びその塩を含んで成る組成物に関し、ここでジクロフェナクまたはその塩は、２５〜２００ｍｇの量で存在する。組成物は、筋肉内、静脈内経路を介する非経口投与；並びに、経口、経皮、皮下、皮膚、経鼻、点眼、直腸坐剤、膣用ペッサリー、関節内、及び耳送達に適している。さらに本発明は、ジクロフェナク及び他の薬物の組み合わせを含んで成る組成物を提供する。本発明は、前記組成物を調製するための方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも０．５ｍＬの溶液中に、２５〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩、及び５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のトランスクトール（Transcutol）を主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る組成物。
【請求項２】
前記ジクロフェナク塩が、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクジエタノールアミンまたはジクロフェナクβ−ジメチルアミノエタノールから選定される、請求項１に記載された組成物。
【請求項３】
前記組成物が、場合によりベンジルアルコールを含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項４】
前記ベンジルアルコールの濃度が３％（ｖ/ｖ）以下である、請求項３に記載された組成物。
【請求項５】
前記組成物が、溶媒／共溶媒及び防腐剤をさらに含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項６】
前記溶媒／共溶媒及び防腐剤が、アルコール、パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、チオメロサール（thiomerosal）、グリセロール及びチオグリセロールまたはその組み合わせ、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩、トコフェロールα、α−トコフェロール水素コハク酸塩及びトコフェロール誘導体の混合物、及びチオグリコール酸ナトリウムから成る群から選定される、請求項５に記載された組成物。
【請求項７】
前記防腐剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムであり、且つ０．１〜１％の間の濃度で存在する、請求項１に記載された組成物。
【請求項８】
前記組成物が、場合により、ナトリウムＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ジナトリウムＥＤＴＡ、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、カルシウムベルセタミド（versetamide）Ｎａ、カルテリドール、及びＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）から成る群から選定されるキレート剤を含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項９】
前記使用されるキレート剤の量が、０．０１〜０．０５％の間である、請求項８に記載された組成物。 
【請求項１０】
前記組成物が、投与用に、単位投与ボーラス注射液または複数の投与バイアルとして調製される、請求項１〜９のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、１〜５ｍＬ、好適には１〜３ｍＬの溶液において調製され、且つ使用に先立ちさらに希釈されてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、１ｍＬの溶液中に、２５〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩、及び５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のトランスクトールを主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１３】
前記組成物のｐＨが、７．５〜９．０の間である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、抗炎症剤、鎮痛剤、及び／または解熱剤から選定される治療有効量の他の医薬活性成分をさらに含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、３０℃で、約１〜約５ｃｐｓの間の粘性を有する、請求項１５に記載された組成物。
【請求項１６】
２５〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩、及び５〜５０％のトランスクトールを主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る組成物の調製方法であって、且つ
ａ．５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のトランスクトールに３０〜５０％の水を添加することによりトランスクトールの水溶液を調製し；
ｂ．窒素雰囲気下で、撹拌しながら、ジクロフェナクを前記水溶液中に添加し；
ｃ．前記溶液のｐＨを７．５〜９．０の範囲に調節し；そして
ｄ．前記溶液を希釈し、前記溶液中に所望の濃度のジクロフェナクを得ることを含んで成る方法。
【請求項１７】
２５ｍｇ〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩、及び５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のトランスクトールを主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る組成物を用いて、頭痛、咽頭痛等の疼痛及び／または炎症症状、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎等の様々な筋骨格及び関節障害、滑液包炎及び腱炎等の関節周囲障害、捻挫及び筋違え等の軟部組織障害、腎疝痛、急性痛風、月経困難症、片頭痛及びいくつかの外科手術等の痛みを伴う症状を治療または予防するため；光線性角化症、発熱、手術後の疼痛、若年性特発性関節炎、急性の手術後の疼痛、手術中の縮瞳を管理するため；手術後の炎症を治療するため；又は、全人工股関節置換の疼痛を管理するための方法。
【請求項１８】
手術後疼痛、滑液包炎、捻挫及び筋違え、腱炎、筋骨格及び関節障害に関連した疼痛及び炎症、急性痛風、月経困難症、腎疝痛、関節リウマチを治療または予防するため；手術後または手術中の炎症を治療するため；又は、全人工股関節置換の疼痛を管理するために、２５ｍｇ〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩、及び５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のトランスクトールを主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクロフェナク及びその塩を含んで成る組成物に関する。特に本発明は、筋肉内、静脈内経路を介する非経口投与；並びに、経口、経皮、皮下、皮膚、経鼻、点眼、直腸坐剤、膣用ペッサリー、関節内、及び耳送達用のための、２５〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩を含んで成る組成物を提供する。さらに本発明は、ジクロフェナク及び他の薬物の組み合わせを含んで成る組成物を提供する。本発明は、前記組成物を調製するための方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナクは、アリールアルカン酸化学物質に特徴的な構造を有し、抗炎症、鎮痛、及び解熱活性を示す。ジクロフェナクは、それぞれプロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンの産生の減少並びにアラキドン酸の減少をもたらすアラキドン酸シクロオキシゲナーゼ系、リポキシゲナーゼ経路、及びアラキドン酸放出を阻害する作用メカニズムを有する点において、非ステロイド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の中でも独特である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、２００２）。
【０００３】
ジクロフェナク、すなわちジクロフェナクナトリウム及びジクロフェナクカリウムの塩の両方、並びにアルカリ塩は、分子量を除き、ほぼ同一の物理化学特性を共有する。さらに、ジエチルアミン塩またはジエタノールアミンもしくはβ−ジメチルアミノエタノール塩としても採用及び使用され得る。
【０００４】
ジクロフェナクは、１２０カ国で入手可能であり、またおそらく世界で最も広く使用されているＮＳＡＩＤであり、薬物全体で８番目に売上が高い。
【０００５】
それは、様々な症状：筋骨格及び関節障害（関節リウマチ、変形性関節症及び強直性脊椎炎等）、関節周囲障害（滑液包炎及び腱炎等）、軟部組織障害（捻挫及び筋違え等）、並びに他の疼痛症状（腎疝痛、急性痛風、月経困難症、片頭痛、及びいくつかの外科手術後等）における疼痛及び炎症の軽減のために主に（ナトリウム塩及びカリウム塩として）使用されている。さらにいくつかの国では、光線性角化症や発熱の抑制にも使用されてきた。ジクロフェナクナトリウムの点眼剤は、水晶体摘出の間の手術中の縮瞳の予防のために、手術または偶発的外傷後の炎症の治療のために、並びに眼の兆候及び季節性のアレルギー性結膜炎の症候を軽減するために使用されている。
【０００６】
ジクロフェナクナトリウムの通常の経口または直腸用量は、分割用量で、１日７５〜１５０ｍｇである。英国では、投与経路または適応症に関係なく最大用量は、１日１５０ｍｇであるが、米国では、関節リウマチの治療において、１日２００ｍｇの最大経口用量が認められている。ジクロフェナクナトリウムの改変された放出調製品は、経口用途に利用され得る。さらにジクロフェナクは、分散性の調製品として、３か月までの短期間の治療のための錠剤形態において、遊離酸と同等の経口用量で与えられてきた。さらにジクロフェナクは、カリウム塩として経口で与えられる。さらにカリウム塩の用量は、発病の最初の兆候で採用されている５０ｍｇの初期用量で、片頭痛の治療において使用され、５０ｍｇの追加の用量は、症候が存続する場合に２時間後に採用され得る。必要に応じて５０ｍｇのさらなる用量は、症候が存続する場合に２時間後に採用され得る。必要に応じて５０ｍｇのさらなる用量は、最大の１日用量である２００ｍｇまで、４〜６時間ごとに採用され得る。
【０００７】
さらにジクロフェナクナトリウムは、７５ｍｇを１日１回の用量で、または重篤な症状により必要な場合、７５ｍｇを１日２回で、殿筋中への深い筋肉内注射により与えられ得る。さらにジクロフェナクナトリウムは、グルコース５％または塩化ナトリウム０．９％（共に予め重炭酸ナトリウムで緩衝されている）での連続的または断続的な静脈内注入として、またはボーラス静脈内注射として与えられ得る。手術後の疼痛の治療のために、７５ｍｇの用量が、３０〜１２０分かけて、またはボーラス注射として与えられ得る。その用量は、必要に応じて、４〜６時間後に１回繰り返され得る。手術後の疼痛を予防するために、初期用量として２５〜５０ｍｇのジクロフェナクナトリウムが、手術後に１５〜６０分かけて与えられ、その後に１日最大１５０ｍｇまで、５ｍｇ／時間で与えられ得る。或いは、初期用量は、５〜６０秒かけてボーラス注射として与えられ、その後に最大１日投与量までさらなる注射として与えられてよく；これは、必要に応じて４〜６時間後に繰り返され得るが、総用量は、１５０ｍｇの最大１日用量を超えないべきである。非経口の使用に推奨される最大の期間は、２日である。さらにジクロフェナクナトリウムは、必要に応じて、腎疝痛において、３０分後に１回繰り返し７５ｍｇの用量で、筋肉内に用いられる（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、第３６編）。
【０００８】
慣例的に製剤化されたジクロフェナクナトリウム注射液は、筋肉内投与に限定される。かかる限定は、静脈内の安全性プロファイルのためではなく、主に薬物の物理化学的特性に起因するものである。ジクロフェナクのナトリウム塩の水溶解性は乏しく、特に水溶液及び有機性溶液から結晶化しがちである。少なくとも２５ｍｇ／ｍＬのジクロファナクナトリウムを含む物理的に安定な溶液は、マクロゴール及びベンジルアルコール等の強力な可溶化共溶媒の使用を必要とする。これらの共溶媒は、好ましくない静脈内安全性プロファイルをもたらし、また静脈の後遺症、高い溶血性及び感作と関連する（Ｒｅｅｄ，Ｋ．Ｗ．等,Ｊ.Ｐａｒ.Ｓｃｉ.Ｔｅｃｈｎｏｌ.３９（２）（１９８５）６４〜６８）。
【０００９】
さらに市販されている高ｐＨのジクロフェナク製品は、ジクロフェナクナトリウムを溶けやすくすることが必要であり、またこの製剤は浸透圧が高い性質を有しているので、筋肉内投与の際にしばしば注射部位で不快感が生ずることになる。
【００１０】
さらにプロピレングリコールのような賦形剤の使用は、注射部位での疼痛を引き起こすことも知られている。
【００１１】
ジクロフェナクの製剤に対する改変に多くの努力が成されてきた。ジクロフェナクの組成物の改変について記載する多くの文書がある。ジクロフェナクナトリウムの水中への溶解性が限られているので、可溶化し、その後様々な病状の哺乳動物を治療するために投与すべく数多くの試みが成されてきた。
【００１２】
ＵＳ４，６１４，７４１は、筋肉内投与のための、ビスコレオ（biscoleo）、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ヒマシ油、ごま油、ラッカセイ油、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ニートフット油（neatsfoot oil）、中性油及びドウモロコシ油から成る群から選定される、１０〜１６％の懸濁化剤中に調製されたジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウムのような抗炎症剤を含む注射用デポーについて教示する。しかしながらかかる懸濁化剤を使用すると注射剤が粘性を持ってしまい、注射部位で腫れや疼痛を引き起こすことになる。
【００１３】
ＵＳ４，７１１，９０６は、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物を規定量比で含み、水性で安定があり、比較的高濃度のジクロフェナク溶液を開示する。溶液は、好適にはリドカイン等の局所麻酔薬、及び安定剤としての還元剤を含む。しかしながらプロピレングリコールを使用すると注射が痛くなるので、かかる痛みを伴う投与を和らげるためにリドカインが添加される。
【００１４】
ＵＳ２００５/０２３８６７４Ａ１は、筋肉内及び静脈内投与のための（ａ）ジクロフェナクもしくは医薬的に許容され得るジクロフェナク塩及びシクロデキストリン、または（ｂ）ジクロフェナクもしくは医薬的に許容され得るジクロフェナク塩及びシクロデキストリンの包接錯体のいずれか、或いは（ａ）と（ｂ）の混合物を含んで成る、安定な注射用の組成物を開示する。溶液は、ジクロフェナクまたはジクロフェナク塩、シクロデキストリン、並びにモノチオグリセロール、またはエチレンジアミン四酢酸及びＮ−アセチル−システインの組み合わせから選定される抗酸化物質を含む。シクロデキストリンの排出は、腎不全患者において問題であることが見られる。
【００１５】
ＵＳ５，３８９，６８１は、ジクロフェナク塩、及びグルタチオンまたはＮ−アセチルシステインと組み合された乳酸エチル等の安定剤を含んで成る殺菌可能な非経口溶液の形態にある医薬組成物を開示する。グルタチオンは、選定されたアミノ酸の誘導体であり、非常に高価であるので、注射の基本的な費用が上昇する。
【００１６】
ＵＳ５，２８３，０６７は、非経口投与のジクロフェナク塩のための安定な、水性懸濁物の調製品に適する凍結乾燥製剤を開示する。乾燥製剤は、医薬的に許容され得る、且つ微粉化されたジクロフェナクの塩、及び任意の医薬的に許容され得るアジュバントを含む。
【００１７】
ＵＳ２０１１/０２７５７１７Ａ１は、ジクロファナクの医薬的に許容され得る塩、少なくとも１つのヒドロキシル脂肪酸のポリオキシアルキレンエステル、水、及び任意に共溶媒を含んで成る医薬製剤を開示する。この組成物は、脂肪酸誘導体の使用に制限があり、特別な担体が必要である。
【００１８】
ＵＳ５６７９６６０Ａは、ジクロフェナクまたはその塩、及び２−ヒドロキシプロピル β−シクロデキストリン、或いはジクロフェナクまたはその塩の包接錯体、及び２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンのいずれかを、好適な濃度の２５ｍｇ/ｍＬジクロフェナクと共に含んで成る、注射可能な医薬用または獣医用組成物を調製するための方法について教示する。この方法により調製された注射液の容積は、筋肉内投与形態として、７５ｍｇ/３ｍＬのジクロフェナクを含み、痛みを伴い得る。さらにβシクロデキストリンの使用は毒性の問題を有し、静脈内投与では常に疑問視されている。
【００１９】
ＵＳ２００８０１５３９１４は、グリコフロール中に、ジクロフェナクの水溶性の塩を含む注射用製剤を開示する。しかしながらグリコフロールは、組織刺激物として公知である。
【００２０】
上記に述べたことから、ジクロフェナク注射製剤及びその製造は、なお困難であることが明白である。医学的に有用で、有益且つ経済的な組成物の必要性が継続的に存在する。これは、発明者等がより安価な賦形剤を用い且ついかなる不快感も引き起こさないながら、患者にとって生理学的に有益な簡便な工程を見出し、簡便且つ経済的な製造工程を発見するに至る動機付けになった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
発明の目的
ジクロフェナクまたはその塩を含んで成る、経済的でありながら生理学的に有効な組成物を提供することが本発明の目的である。
【００２２】
本発明の他の目的は、様々な経路、つまり筋肉内または静脈内、経口、経皮による投与経路を介して投与するのに適したジクロフェナクを含んで成る組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、他の抗炎症剤、鎮痛剤、及び／または解熱剤と組み合わせてジクロフェナクまたはその塩を含んで成る組成物を提供することである。
【００２４】
また本発明の他の目的は、刺激や痛みを伴わず、且つ溶血を引き起こさない患者に適したジクロフェナクの水性組成物を提供することである。
【００２５】
さらに本発明の他の目的は、毒性がより低く、生物学利用能がより高いジクロフェナクを含んで成る組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
本発明は、治療有効量のジクロフェナクまたはその塩を含んで成る医薬組成物を提供する。さらに本発明は、抗炎症剤、鎮痛剤、及び／または解熱剤から選定される他の医薬活性成分との組み合わせとしてジクロフェナクを含んで成る組成物を提供する。特に本発明は、ジクロフェナクナトリウム及びトランスクトール（Transcutol）を主溶媒としての水と共に含んで成る組成物を提供する。
【００２７】
一つの態様では、組成物は、ジクロフェナクまたはその塩を、２５〜２００ｍｇの量で含んで成る。ジクロフェナク塩は、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクジエタノールアミンまたはジクロフェナクβ−ジメチルアミノエタノールから選定される。
【００２８】
他の態様では、組成物中のトランスクトールの量は、５〜５０％（ｗ／ｖ）である。
【００２９】
他の態様では、組成物は、溶媒／共溶媒及び防腐剤を含んで成る。溶媒／共溶媒及び 防腐剤は、これらに限定されないが、アルコール、パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、チオメロサール（thiomerosal）、グリセロール及びチオグリセロールまたはその組み合わせ、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩、トコフェロールα、α−トコフェロール水素コハク酸塩及びトコフェロール誘導体の混合物、及びチオグリコール酸ナトリウムから選定され得る。
【００３０】
他の態様では、組成物中の防腐剤であるメタ重亜硫酸ナトリウムの量は、０．１〜１％である。
【００３１】
他の態様では、組成物は、３％以下のベンジルアルコールを含んで成る。
【００３２】
他の態様では、さらに組成物は、キレート剤を含んで成る。キレート剤は、これらに限定されないが、ナトリウム ＥＤＴＡ（エチレンジアミンジアミン四酢酸）、ジナトリウム ＥＤＴＡ、カルシウムジナトリウム ＥＤＴＡ、カルシウムベルセタミド（versetamide） Ｎａ、カルテリドール、及びＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）から選定され得る。使用されるキレート剤の量は、０．０１〜０．０５％の間である。
【００３３】
他の態様では、組成物のｐＨ値は、７．５〜９．０の間である。
【００３４】
他の態様では、組成物は、３０℃で、約１〜約５ｃｐｓの間の粘性を有する。
【００３５】
他の態様では、本発明は、少なくとも０．５ｍＬの溶液中に、２５〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩、及び５〜５０％（ｗ／ｖ）のトランスクトールを含んで成る組成物を提供する。組成物は希釈されてよく、そしてアンプル、または複数の投与バイアル中に、１〜２０ｍＬの溶液容積として充填され得る。好適な態様では、組成物は、１〜５ｍＬの溶液、及びより好適には１〜３ｍＬの溶液において調製される。
【００３６】
さらに他の態様では、本発明は、１ｍＬの溶液中に、２５〜２００ｍｇのジクロフェナクナトリウム、及び５〜５０％のトランスクトールを主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る注射用の水性組成物を提供する。
【００３７】
他の態様では、組成物は、注入液体で適切に希釈することにより、注入バッグ／瓶に添加され得る。
【００３８】
他の観点では、本発明は、２５〜２００ｍｇのジクロフェナクナトリウム、及び５〜５０％のトランスクトールを含んで成る水性組成物の調製方法を提供する。方法は、５〜５０％のトランスクトールに３０〜５０％の水を添加することによりトランスクトールの水溶液を調製し；窒素雰囲気下で、撹拌しながら、ジクロフェナクを前記水溶液中に添加し；前記溶液のｐＨを、７．５〜９．０の範囲に調節し；そして前記溶液を希釈し、所望の濃度のジクロフェナクを得ることを含んで成る。
【００３９】
他の観点では、本発明は、ジクロフェナクナトリウムの組成物により有益であり得る、様々な筋骨格及び関節障害（関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎のようなもの）、関節周囲障害（滑液包炎及び腱炎のようなもの）、軟部組織障害（捻挫及び筋違えのようなもの）、疼みを伴う症状（腎疝痛、急性痛風、月経困難症、片頭痛及びいくつかの外科手術等）、光線性角化症や発熱の抑制、手術後の疼痛、若年性特発性関節炎、急性の手術後疼痛、手術中の縮瞳、手術後の炎症の治療等の生理的障害／疾患を治療または予防するための方法を提供する。
【００４０】
さらに他の観点では、本発明は、頭痛、咽頭痛等の疼痛及び／または炎症症状、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎等の様々な筋骨格及び関節障害、滑液包炎及び腱炎等の関節周囲障害、捻挫及び筋違え等の軟部組織障害、腎疝痛、急性痛風、月経困難症、片頭痛及びいくつかの外科手術等の痛みを伴う症状を治療または予防するため；光線性角化症、発熱、手術後の疼痛、若年性特発性関節炎、急性の手術後の疼痛、手術中の縮瞳を管理するため；手術後の炎症を治療するため；又は、全人工股関節置換の疼痛を管理するための、２５ｍｇ〜２００ｍｇのジクロフェナクと、及び５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のトランスクトールを主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明は、ジクロフェナクまたはその塩を含んで成る組成物を提供する。ジクロフェナク塩は、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクジエタノールアミンまたはジクロフェナクβ−ジメチルアミノエタノールから選定される。従来の製剤化ジクロフェナクナトリウム注射液は、筋肉内投与に限定される。かかる限定は、静脈内の安全性プロファイルのためではなく、主に薬物の物理化学的特性に起因するものである。ジクロフェナクのナトリウム塩の水溶解性は乏しく、特に水溶液及び有機性溶液から結晶化しがちである。本発明は、様々な経路により投与するのに適した、水性組成物中の治療有効量のジクロフェナク、またはその塩を提供する。
【００４２】
特に本発明は、筋肉内／静脈内経路を介する非経口投与用に２５〜２００ｍｇの濃度でジクロフェナクナトリウムを含んで成る組成物、並びに眼内、経皮、耳内、経口及び他の調製品用に使用するために適切な改変をした同様の液体を用いる組成物を提供する。組成物は、ジクロフェナクナトリウム及びトランスクトールを含んで成る。ジクロフェナクナトリウムの量は、０．５〜２０ｍLの溶液、好適には１〜５ｍLの溶液、及びより好適には１〜３ｍLの溶液中において、２５〜２００ｍｇの間で変動する。
【００４３】
他の態様では、組成物は、トランスクトールを含んで成る。非限定的な態様によれば、使用されるトランスクトールの濃度は、５〜５０％（ｗ／ｖ）の間である。トランスクトールは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。トランスクトールは、治療に適用する際に刺激または疼痛といった毒性に関する問題を引き起こすことが知られている。一方で、グリコフロールのような水性ジクロフェナクナトリウム組成物を調製する際に使用される他の賦形剤は、組織刺激物として知られており、またクレモフォール（Cremophor）ＥＬは、注射の際にヒスタミン産生を引き起こし、アナフィラキシーショックを引き起こすことが知られている。ヒトにおけるトランスクトールの使用についての安全性プロファイルは、余すところなく研究されてきた。ラットでの静脈内経路を介するＬＤ50は、４ｇ／ｋｇであり、腹腔内：マウスＬＤ50は、２３００ｍｇ/ｋｇであり、皮下：マウスは、５５００μＬ/ｋｇであり、静脈内：マウスは、４３００μＬ/ｋｇ、ＬＤ50であり；静脈内：イヌは、３ｍＬ/ｋｇ、ＬＤ50であり； 静脈内：ウサギは、２５００μＬ/ｋｇ、ＬＤ50であり；眼：ウサギは、５００ｍｇである。トランスクトールは、水とよく混和する無色及び透明な液体として生じる。本発明では、９９％以上、より好適には９９．７％以上、及び最適には９９．９％以上の純度を有するジエチレングリコールモノエチルエーテルを使用することが好適である。
【００４４】
トランスクトールの密度は、０．９８８である。トランスクトールは、低い本発明の組成物の粘性を低くする。粘性が低いと、哺乳動物へ注射する際に薬物がより良く吸収されるという利点があり、故に意図する目的に対し良好な薬理効果を与える。本発明に従い調製された組成物は、３０℃で、約１〜約５ｃｐｓの粘性を有する。調製されたジクロフェナク注射組成物は、筋肉内投与予際に注射しやすく、圧力が低くて済む。医療従事者が組織内に容易に投与できるので、痛みも少なく圧力も低くて済む。さらに試験の間に、トランスクトールは、投与用量での毒性が少なく、且つ解剖学的もしくは生理学的な問題も起こさず安全であることが観察された。
【００４５】
いくつかの態様では、本発明は、さらなる賦形剤、例えば防腐剤を含んで成る組成物を提供する。他の態様では、組成物は、１〜１５％の範囲の濃度でベンジルアルコールを含んで成る。好適な態様では、ベンジルアルコールは、１〜３％で使用される。他の使用される防腐剤は、これらに限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム ［０．１〜１％］、エタノール、クロロブタノール ［０．５％］、パラベン （メチルパラベン［０．１〜０．１８％］、プロピルパラベン ［０．０１〜０．０２％］のようなもの）、重亜硫酸ナトリウム［０．０２〜０．６６％］、亜硫酸ナトリウム ［０．０５〜０．２％］、プロピレングリコール、チオメロサール（thiomerosal）＜または＝［０．０１％］、グリセロール及び／またはチオグリセロールであり、さらにフェノール［０．５％］、クロロクレゾール［０．１〜０．３％］、ヒドロキシ安息香酸メチル[０．１〜０．２％ｗ／ｖ]、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩［０．１〜４．８％ｗ/ｖ］、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）も添加され得る。
【００４６】
特定の態様では、組成物は、これらに限定されないが、チオグリセロール、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸塩、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン、チオメロサール（thiomerosal）及び混合トコフェロール成分から選定される抗酸化物質を含んで成る。
【００４７】
ｐＨは、ジクロフェナク注射液の安定性を維持するのに重要なので、ｐＨは、適切な緩衝剤及びアルカリ化剤を用いて７．５〜９で維持される。緩衝剤は、これらに限定されないが、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、クエン酸三ナトリウムのようなもの）、ナトリウムリン酸塩（モノナトリウムリン酸塩またはジナトリウムリン酸塩のようなもの）、カリウムリン酸塩（モノまたはジカリウムリン酸塩のようなもの）、酢酸ナトリウム、トリス緩衝剤または他のアルカリ化剤から選定されてよく、所望の範囲にｐＨを調節するために使用される。
【００４８】
キレート剤は、いかなる微量の金属不純物もキレートするために、そしてより長時間の安定性を維持するために添加され得る。使用されるキレート剤は、これらに限定されないが、ナトリウムＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）［０．０１〜０．２％］、ジナトリウムＥＤＴＡ［０．０１〜０．１１％］、カルシウムジナトリウム ＥＤＴＡ［０．０１〜０．１％］、カルシウムベルセタミド（versetamide）Ｎａ［２．８４％］、カルテリドール［０．０２３％］、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）［０．０４〜１．２％］ が使用され得る。
【００４９】
水は、０．５ｍＬもしくは１ｍＬにするために、あるいは様々な濃度にするため様々な容積にするために、適量（ｑ．ｓ．）で、組成物中に添加される。注射用の組成物は、無菌ろ過後に、アンプル及びバイアル中に充填され、そして窒素ブランケット下でフラッシュされ得る。組成物は、無菌ろ過、またはガンマ照射もしくは最終的な殺菌のような適切な方法により標準化され得る。そのようにして形成された注射液は安定で、医師の必要に応じて、注入液中でさらに希釈して所望の濃度の薬物としてもよく、さらなる希釈をせずに筋肉内注射としてもよく、ゆっくりと打つボーラス静脈注射としてもよく、あるいは適切な注入液に添加してもよい。
【００５０】
さらに組成物は、他の抗炎症剤、鎮痛剤、及び／または解熱剤等の他の医薬活性成分との組み合わせとしてジクロフェナクを含んで成り得る。
【００５１】
本発明は、水性製剤を提供し、また経口経路を介して投与されてよく、また生理食塩水、グルコース、デキストロースまたはリンガー液による希釈後に、注入物として与えられ得る。組成物は、水により希釈され、直接、または注入物に添加することにより使用され得るか、或いは筋肉内／静脈内経路を介して注射され得る。それは、ヒトの三角筋内に投与され得る。
【００５２】
他の観点では、本発明は、ジクロフェナクナトリウムまたはその塩を含んで成る組成物を調製するための方法を提供する。適切な容器中で再蒸留した水を、予め８０〜８５℃で加熱し、そして室温にする。約５０％の組成物の混合物において、３０〜５０％の範囲の量の水を、５〜５０％のトランスクトール及び１〜１５％のベンジルアルコールと混合する。窒素の気泡下で、撹拌しながら、この混合物にジクロフェナクナトリウムを添加し、その後にトリス緩衝剤のような適切な緩衝剤、または適切なアルカリ化剤である水酸化ナトリウムを添加し、溶液のｐＨを７．５〜９．０の範囲に調節する。溶液は、ジクロフェナクナトリウムの所望の最終濃度に必要な容積まで、十分な量の再蒸留水でさらに希釈する。工程は、一定の窒素フラッシング下で行い置換して酸素量を最小にする。最終組成物は、０．２２ミクロンのフィルターを用いて無菌でろ過し、または最後に殺菌し、組成物に内毒素がない状態にすれる。注射液は、ＩＣＨ安定性条件で保持した、６か月以上、４０℃／７５％ＲＨの加速条件で安定である。
【００５３】
溶液は、窒素ブランケット下で維持し、溶液の貯蔵粘性下で安定であり、使いやすい注射物質なので、作業者が使用しやすいことが見出された。この溶液は、筋肉内または静脈内注射の用途に使用され得る。これらの注射液の利点は、市販の製剤と比べて、痛みが少ないことである。同様に様々な濃度のジクロフェナクナトリウム溶液、すなわち０．５、１ｍＬ、２ｍＬ、３ ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ当たり、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ及び２００ｍｇを有するように調製し、または所定の工程に応じて複数の投与分に分けて調製し、哺乳動物への筋肉内または静脈内経路を介する投与のための注射液として使用され得る。
【００５４】
本発明に従い調製された製剤は、以下の表１〜２、及び実施例に記載される。
【００５５】
【表１ａ】
2016508139.tif 000002
【００５６】
【表１ｂ】
2016508139.tif 000003
【００５７】
【表１ｃ】
2016508139.tif 000004
【００５８】
【表１ｄ】
2016508139.tif 000005
【００５９】
【表１ｅ】
2016508139.tif 000006
【００６０】
【表１ｆ】
2016508139.tif 000007
【００６１】
【表１ｇ】
2016508139.tif 000008
【００６２】
【表２ａ】
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【００６３】
表１〜２の様々な濃度のジクロフェナクナトリウムの溶液は、０．５ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、５ｍＬ、１０ｍＬ及び２０ｍＬの容積のアンプル中に充填してもよく、そしてさらに医師が必要な治療目的で複数の投与バイアル中に充填してもよい。
【００６４】
同様に様々な濃度のジクロフェナクナトリウム溶液、すなわち２５ｍｇ/ｍＬ、５０ｍｇ/ｍＬ、１００ｍｇ/ｍＬ、１５０ｍｇ/ｍＬ、１７５ｍｇ/ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬが、所定の工程ごとに調製された。これらの溶液は、様々な容積において充填されることにより、哺乳動物への筋肉内または静脈内経路を介する投与のための注射液として使用され得る。
【００６５】
【表２ｂ】
2016508139.tif 000010
【００６６】
同様にさらなる製剤を、ベンジルアルコール、アルカリ化剤または緩衝剤、及びキレート剤に加えて、可変濃度にある抗酸化物質、メタ重亜硫酸ナトリウムのような賦形剤を加えることにより調製する（表３）。
【００６７】
他の観点では、本発明は、特定の疾患及び障害を治療するための方法を提供する。本発明の組成物は、変形性関節症、関節痛、疝痛、結石により誘発される腎疝痛、捻挫による関節痛、またはけがに関連した疼痛に苦しむ患者に、及びさらに手術による、随意的または非随意的な疼痛による痛み、癌患者における疼痛を和らげるために、または病態を改善または予防するために投与され得る。組成物は、ジクロフェナクを用いて改善され、治療／または予防され得る生理的障害に対し投与され得る。
【００６８】
以下の実施例は、本発明を説明するために参照されるもので、あくまで例示目的であり、本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきである。ジクロフェナクナトリウム単独、またはジクロフェナクナトリウムとパラセタモール、もしくはジクロフェナクナトリウムとジクリクロミン（Diclyclomine）ＨＣｌの組み合わせとして、以下の実施例における配合の溶液が注射用に調製され得る。当該配合溶液は、水を用いて、トランスクトールとの混合後に適切に改変し、軟膏やゲルのような適切な投与形態としたり、また、場合により、疎水性マトリクスを用いて改変し、経口送達システム用のソフトゼラチンカプセル内に充填してもよい。さらに、かかる溶液は、様々な投与形態（点眼、点鼻、硬膏用、粘着性の包帯、スプレー、湿布、バーム、湿布のようなもの）、経口薬物送達（錠剤、シロップ、舌下・バッカル・口内溶解のようなもの）を調製するために、バッカルフィルムパッチにおける皮膚、経皮用途、鼻、膣、直腸及び他の適切な送達システムを調製するために、適切に改変できる。
【実施例１】
【００６９】
適切な容器中で、５０％のトランスクトール及び２％のベンジルアルコールを、予め沸騰及び冷却させた水の中に添加し、そしてＡＰＩがしっかり溶けるまで、よく撹拌することにより、７．５％の濃度のジクロフェナクナトリウムを含んで成る溶液を調製する。必要なら、トリス緩衝剤、リン酸緩衝剤（リン酸ナトリウムのようなもの）のような適切な緩衝剤、及び任意に使用され得る水酸化ナトリウムのような他の適切なアルカリ化剤により、溶液のｐＨを所望の範囲に調節する。十分な量の水により、最終容積まで溶液をさらに希釈する。最終容積の溶液を、無菌で殺菌し、そして継続的な窒素ブランケット下で、アンプル及び複数の投与バイアル中に注ぐ。
【００７０】
本調製溶液は、約５２％の非水溶液、及び４８％の水溶液から成る。同様に、２００ｍｇ／ｍＬの溶液と同等である２０％のジクロフェナクナトリウムを伴う溶液を調製する。
【実施例２】
【００７１】
適切な容器中で、８０〜８５℃で水を加熱し、室温に冷却する。３０％のトランスクトール及び２％のベンジルアルコールを有する７．５％のジクロフェクナトリウムを５０％の水中に溶かし、そして透明な溶液が得られるまで継続してよく撹拌することにより、溶液を調製する。トリス緩衝剤、リン酸緩衝剤（リン酸ナトリウムのようなもの）のような適切な緩衝剤、または任意に他のアルカリ化剤により、ｐＨを所望の範囲の７．５〜９に調節する。溶液をさらに適量の水で、所望の容積まで希釈する。０．２２ミクロンのフィルターを用いて、無菌ろ過を介して、最終容積の溶液を殺菌し、そしてアンプル及び複数の投与バイアル中に注ぐ。一定の窒素フラッシュ下で工程を行う。
【００７２】
本調製溶液は、約３２％の非水溶液、及び６８％の水溶液から成る。得られた１ｍＬ中に７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを含む液体は、注射により筋肉内及び静脈内経路を介して投与され得る。
【実施例３】
【００７３】
適切な容器中で、３０％のトランスクトールを最初に８０〜８５℃に加熱し、室温で冷却した５０％の水の中に添加する。その後に７．５％の濃度でジクロフェナクナトリウムを添加しながら溶液をよく撹拌する。溶液中の成分を混合した後に、最終的な液体が、１ｍＬ中、７５ｍｇのジクロファナクナトリウムから成るように、要求される最終容積までさらに十分な量の水で希釈する。得られた本液体を、０．２ミクロンの膜を用いることにより無菌ろ過する。適切なアルカリ化剤、或いはトリス緩衝剤またはリン酸緩衝剤（リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなもの）のような適切な緩衝剤の添加により、溶液のｐＨを所望の７．５〜９の範囲内に維持する。全体の工程は、酸素を除去する窒素ブランケット中で行う。
【００７４】
本調製溶液は、約３０％の非水溶液、及び７０％の水溶液から成る。得られた溶液は、アンプル及び複数の投与バイアル中に容易に充填される。さらに溶液の粘性は、３０℃で約３．０１ｃｐｓであることが分かった。これは、筋肉内または静脈内を介する投与用の注射液として使用され得る。同様に上記のように調製された溶液を含む１５％のジクロフェナクナトリウムは、１５０ｍｇ／ｍＬのジクロフェナクナトリウムを含む。
【実施例４】
【００７５】
適切な容器中で、８０〜８５℃で水を加熱し、室温に冷却する。４％のベンジルアルコール及び２５％のトランスクトールを、上記の５０％の水の中に添加する。７．５％の濃度でジクロフェナクナトリウムを添加し、それが溶けるまで溶液を撹拌する。必要な場合、トリス緩衝剤またはリン酸緩衝剤（リン酸一ナトリウム／リン酸二ナトリウムのようなリン酸ナトリウムのようなもの）のような任意の適切な緩衝剤を用いて、溶液のｐＨを、７．５〜９の範囲で維持する。十分な量の水で溶液をさらに希釈し、７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを含む１ｍＬの容積にする。
【００７６】
その後に本溶液を、無菌条件で、０．２ミクロンの膜を用いることによりろ過し、または最後に殺菌する。一定の窒素バブリングを介するフラッシングにより、溶液を無酸素下で維持し、貯蔵条件下で安定させる。筋肉内または静脈内用途のための複数の投与バイアル及びアンプル中に、得られた本溶液を充填する。本調製溶液は、約２９％の非水溶液、及び７１％の水溶液から成る。
【実施例５】
【００７７】
適切な容器中で、予め加熱した８０〜８５℃で維持した水を、室温に冷却する。その後に５０％の水を、ベンジルアルコールを添加せずに２５％のトランスクトールと混合する。同時に７.５％のジクロフェナクナトリウムを添加しながら溶液を撹拌する。成分をよく混合し、そして窒素を継続的に泡立て、酸素を除去し、そしてその後に、必要な量の水を十分な量で添加することにより、最終容積まで溶液を希釈する。本溶液を無菌でろ過する。任意の適切なアルカリ化剤、または任意に適切な緩衝剤を用いることにより、溶液のｐＨを維持する。
【００７８】
本溶液は、窒素ブランケット下で、アンプル及び複数の投与バイアル中に充填してよく、または筋肉内または静脈内投与を介して投与するための注射を可能にする目的のために、内毒素をなくすべく、最終的な殺菌がされ得る。本調製溶液は、約２５％の非水溶液、及び７５％の水溶液から成る。
【実施例６】
【００７９】
８０〜８５℃で予め加熱した水を冷却し、そして約５０％の水を推定バッチサイズの容器中に添加し、４％のベンジルアルコール及び２０％のトランスクトールを水の中に添加する。７．５％の濃度でジクロフェナクナトリウムを添加しながら溶液を撹拌した。成分をよく混合して溶かした透明の液体を得る。要求される最終容積まで、十分な量の水で溶液をさらに希釈する。０．２ミクロンの膜を用いることにより、本溶液を無菌でろ過する。トリス緩衝剤、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのような適切な緩衝剤、または水酸化ナトリウムのような他の適切なアルカリ化剤により、溶液のｐＨを７．５〜９の範囲内に維持する。 
【００８０】
また、注射物質に所望の溶液の粘性は、３０℃で、約２．００４ｃｐｓであるとわかった。得られた最終溶液は、一定の窒素ブランケット下で、アンプル及び複数の投与バイアル中に充填し得る。本溶液は、筋肉内または静脈内投与を介する注射物質として使用し得る。本調製溶液は、約２４％の非水溶液、及び７６％の水溶液から成る。
【実施例７】
【００８１】
予め加熱した水を８０〜８５℃で維持し、そして冷却する。２％のベンジルアルコール及び２０％のトランスクトールを、適切な容器中の５０％の水の中に添加する。７．５％のジクロフェナクナトリウムを添加しながら、溶液を一定に撹拌する。成分をよく混合し、溶解させる。十分な量の水で溶液をさらに希釈し、１ｍＬ中、７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを得るために必要な最終容積にする。０．２２ミクロンの膜を用いることにより、本溶液を無菌でろ過する。溶液のｐＨは、適切な緩衝剤またはアルカリ化剤により任意に維持されることが見出される。
【００８２】
溶液は、貯蔵条件下で維持し安定にさせる。さらに注射物質に所望の溶液の粘性は、３０℃で約２．０４７ｃｐｓことがわかった。本調製溶液は、約２２％の非水溶液、及び７８％の水溶液から成る。得られた溶液を、筋肉内または静脈内注射としての注射用の用途のために、窒素フラッシュ下で、医師の必要に応じて、様々な容積のアンプル中にそして複数の投与バイアル中に注ぐ。
【実施例８】
【００８３】
適切な容器中で水を加熱し、そして室温に冷却する。容器中に５０％の水を取り出し、そして２０％のトランスクトールと共に混合する。撹拌しながら、本混合物に７．５％のジクロフェナクナトリウムを添加し、その後にトリス緩衝剤またはリン酸緩衝剤（リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはリン酸カリウムのようなもの）のような適切な緩衝剤、或いはＮａＯＨのような適切なアルカリ化剤を添加し、溶液のｐＨを必要な７．５〜９の範囲まで調節する。十分な量の水で、１ｍＬ中、７５ｍｇの必要な濃度まで溶液をさらに希釈する。一定の窒素フラッシング下で工程を行う。０．２２ミクロンのフィルターを用いて、最終組成物を無菌でろ過する。得られた最終的な液体を、筋肉内もしくは静脈内経路の投与を介する注射物質として使用され得るアンプル、または複数の投与バイアル中に充填する。
【００８４】
本調製溶液は、約２０％の非水溶液、及び８０％の水溶液から成る。
【実施例９】
【００８５】
適切な容器中で、８０〜８５℃で水を加熱し、そして室温にする。容器中の予め冷却した水の中で、約５０％の組成物、１５％のトランスクトール及び４％のベンジルアルコールを混合する。溶液を撹拌しながら、７．５％のジクロフェナクナトリウムを添加し、そして全ての成分がしっかり混合され、そして溶けるまで、適切に混合する。任意に適切な緩衝剤、または水酸化ナトリウムのようなアルカリにより、必要な範囲にｐＨを調節する。最終容積まで、適量の水で溶液をさらに希釈する。同一の溶液を無菌でろ過し、または最後に殺菌する。
【００８６】
本調製溶液は、約１９％の非水溶液、及び８１％の水溶液から成る。本溶液を、筋肉内及び静脈内経路を介する投与のための注射用の溶液として、アンプルまたは複数の投与バイアル中に充填する。
【実施例１０】
【００８７】
７．５％の濃度でジクロフェナクナトリウムを、撹拌しながら１５％のトランスクトールに添加する。２％のベンジルアルコールを、撹拌しながら添加する。溶かすために成分をよく混合する。さらに適切な容器中で水を加熱し、そして室温にする。上記の混合物中に、５０％までのこの水を添加し、そして継続して撹拌し、透明の溶液を得る。トリス緩衝剤、リン酸緩衝剤、または水酸化ナトリウム等のアルカリ化剤により、ｐＨを調節する。最終容積まで、適量の水で溶液をさらに希釈する。本調製溶液は、約１７％の非水溶液、及び８３％の水溶液から成る。
【００８８】
本調製溶液を無菌でろ過し、または最後に殺菌し、そして窒素フラッシュ下でアンプル及びバイアル中に充填してよく、また筋肉内または静脈内経路の投与のための注射物質として使用し得る。最終の調製液体を、窒素下で、様々なサイズのアンプル及び複数の投与バイアル中に注ぐ。本調製溶液は、約１２％の非水溶液、及び８８％の水溶液から成る。
【実施例１１】
【００８９】
適切な容器中で、水を８０〜８５℃で加熱し、そして室温で冷却する。５０％の冷水の中で、１０％のトランスクトール及び１０％のベンジルアルコールを、それを同時に撹拌しながら添加する。本溶液混合物中に、約７．５％のジクロフェナクナトリウムを添加する。全ての成分が溶けるまで、成分をよく混合する。容積まで、十分な量の水で溶液をさらに希釈する。任意にトリス緩衝剤、リン酸ナトリウムまたはカリウム緩衝剤のような適切な緩衝剤、或いは適切なアルカリ化剤である水酸化ナトリウムにより、所望の７．５〜９までのｐＨを得る。これを無菌でろ過し、または最後に殺菌し、そして窒素ガス下を通過させることにより、適切なアンプル及び複数の投与バイアル中に充填し得る。
【００９０】
本調製溶液は、約２０％の非水溶液、及び８０％の水溶液から成る。本工程により調製された溶液は、筋肉内または静脈内経路を介する投与のための注射液として使用され得る。
【実施例１２】
【００９１】
容器中で、１０％のトランスクトールを２％のベンジルアルコールと共に、５０％の予め加熱し、そして冷却した水の中に添加し、そしてよく撹拌することにより、ジクロフェナクナトリウムを７．５％の濃度で含んで成る溶液を調製する。必要に応じて、トリス緩衝剤、或いはリン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム緩衝剤、または酢酸ナトリウム緩衝剤のような任意の他の適切な緩衝剤により、所望の範囲にｐＨを調節する。容積を作り出すために、溶液を水でさらに希釈する。最終容積の溶液を無菌でろ過し、または最後に殺菌する。０．２２ミクロンのフィルター膜を用いることにより、ろ過を行う。
【実施例１３】
【００９２】
適切な容器中で水を加熱し、そして室温に冷却する。５０％の水を容器中に取り出し、そして５％のトランスクトール及び４％のベンジルアルコールと混合する。本混合物に、撹拌しながら７．５％のジクロフェナクナトリウムを添加し、その後にトリス緩衝剤／リン酸緩衝剤（リン酸ナトリウムのようなもの）のような適切な緩衝剤、または適切なアルカリ化剤（ＮａＯＨのようなもの）を添加し、溶液のｐＨを必要な７．５〜９の範囲まで調節する。１ｍＬ中、７５ｍｇという必要な濃度まで、十分な量の水で溶液をさらに希釈する。一定の窒素フラッシング下で工程を行う。０．２２ミクロンのフィルターを用いて、最終組成物を無菌でろ過する。得られた最終的な液体を、アンプルまたは複数の投与バイアル中に充填する。
【００９３】
本調製溶液は、約９％の非水溶液、及び９１％の水溶液から成る。
【００９４】
同様に、上記の実施例において与えられたものと同一の手順により、製剤１４及び１５を調製する。製剤１５の粘性は、３０℃で３．４０ｃｐｓであると測定される。
【実施例１４】
【００９５】
同様に、ベンジルアルコール、アルカリ化剤、またはトリス緩衝剤またはリン酸緩衝剤（リン酸一ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウム、またはリン酸カリウム緩衝剤のようなもの）のような緩衝剤、及びキレート剤に加えて、抗酸化物質であるメタ重亜硫酸ナトリウムのような追加の賦形剤を様々な濃度で含めた安定で透明な溶液のためのトランスクトール及びベンジルアルコール範囲の最適化後に、ジクロファナクナトリウムの溶液のさらなる製剤を調製した。
【００９６】
ベンジルアルコール、アルカリ化剤または緩衝剤、及びキレート剤に加えて、抗酸化剤であるメタ重亜硫酸ナトリウムのようなさらなる賦形剤を様々な濃度で含めることにより、ジクロフェナク製剤を調製した。全ての製剤は、透明で安定であった（表３）。
【００９７】
【表３】
2016508139.tif 000011
【００９８】
上記の製剤３３〜４３において、抗酸化物質としてメタ重亜硫酸ナトリウムを０．０１〜１％の様々な濃度で添加する。製剤３３は、注射物質に所望の３０℃で、約１．２５ｃｐｓの粘性を有する。
【００９９】
上記の表３に記載の製剤を調製するために、適切な容器中で、水を８０〜８５℃に加熱する。室温に冷却した後に、４０％の水を、５〜３０％の範囲にある、最適には２０％の濃度にあるトランスクトール、及び２％のベンジルアルコールと混合する。その後に本溶液中に３．７５％または７．５％のジクロフェナクナトリウムを、適切に撹拌しながら添加する。ジクロフェナクナトリウムの溶解後の本溶液は、それぞれ０．０１、０．２、０．３、０．５、０．７５及び１％という様々な濃度のメタ重亜硫酸ナトリウムとの混合物である。ＥＤＴＡ 約０％（製剤３３〜３５）、０．０１％（製剤３７）〜０．０５％（製剤３６，３８〜４１）を、任意にキレート剤として添加し、溶液中の金属イオン不純物を防ぎ、そして長期貯蔵のために溶液を安定にする。その後に、十分な量の残りの量の水でさらに希釈し、安定な溶液を得る。必要に応じて、さらにリン酸緩衝剤（リン酸ナトリウム）のような緩衝剤、または１Ｍの水酸化ナトリウム溶液のようなアルカリ化剤も、７．５〜９の間の範囲、好適には８〜８．６の間の範囲にあるように必要なｐＨを調節するために添加され得る。調製溶液をアンプル及び複数の投与バイアル中に充填可能にし得るために、本溶液を無菌でろ過し、そして殺菌し、内毒素の成長を防ぎ、そして一定の窒素ガスのフラッシュ下で酸素を除去する。調製された溶液は、透明で安定である。３７．５ｍｇ/ｍＬまたは７５ｍｇ/ｍＬのジクロフェナクナトリウムから成る得られた液体溶液を、１〜３ｍＬのアンプルに保管してよく、また筋肉内または静脈内経路を介する投与のための注射溶液として使用し得る。
【０１００】
ＩＣＨガイドラインに従う安定性試験の状態にした場合、上記のバッチは安定であることが見出された。検定のための試験、及び相対的な不純物試験を行った。調製したバッチについて満足のいく結果が得られ、そして最終的な組成物を、上記の実施例から得られた最良の結果に基づき選定する。
【実施例１５】
【０１０１】
他の抗炎症剤、鎮痛剤、及び／または解熱剤との組み合わせとしてジクロフェナクを含んで成る製剤を調製するために、さらなる取り組みを行った。以下の表（４〜５）は、ジクロフェナクの組み合わせにおける、パラセタモール（製剤４４）及び塩酸ジシクロミン（製剤４５）の水性製剤を述べる。
【０１０２】
同様に、様々なジクロフェナク濃度、その様々な塩またはその遊離酸及び多くの抗酸化物質を有する様々な組成物を添加してよい。ジクロフェナクナトリウムのための、並びにＮＳＡＩＤ（パラセタモール（製剤４４）及び塩酸ジシクロミン（製剤４５）のようなもの）のようなものとの組み合わせとして上記の水溶液を調製するための取り組みが、化学者により行われ得る。さらにベンジルアルコールに加えて、メチルパラベン、プロピルパラベン、チオメルサール、チオグリセロール、パルミチン酸アスコルビル、混合トコフェロール成分、ＢＨＴ、ＢＨＡのような抗酸化物質は、トランスクトール中のジクロフェナク塩溶液の調製において、可能性のある投与形態において使用され得る。本調製では、化学者は、５〜５０％の範囲にあるトランスクトール及び０〜１０％の範囲にあるベンジルアルコールを使用して、彼らの要求する濃度にある上記の防腐剤を伴う溶液を調製し得る。
【０１０３】
【表４】
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【０１０４】
適切な容器中で、ＷＦＩ中のナトリウムＥＤＴＡ及びメタ重亜硫酸ナトリウムを溶かし、また他のフラスコ中で撹拌しながら溶かし、ジクロフェナクナトリウムを２．５％の濃度で、及びパラセタモールを７．５％の濃度で添加し、そして４０％のトランスクトールを添加し、両溶液を混合するよりもＡＰＩがしっかり溶けるまでよく撹拌し、そしてベンジルアルコールを添加する。必要に応じて、使用され得る１Ｍの水酸化ナトリウムのような適切な緩衝剤、及びトリス緩衝剤またはリン酸緩衝剤のような任意に他のアルカリ化剤により、溶液のｐＨを必要な範囲に調節する。同一物のｐＨを、８．７（許容され得る範囲は７．５〜９）にアルカリ性を調節した。十分な量のＷＦＩにより、最終容積まで溶液をさらに希釈する。最終容積の溶液を無菌で殺菌し、そして連続的な窒素ブランケット下で、様々な充填容積のアンプル及び複数の投与バイアル中に注ぐ。本調製溶液は、約４０％の非水溶液及び６０％の水溶液から成る。溶液の粘性は、３０℃で、約３．７ｃｐｓである。
【０１０５】
塩酸ジシクロミンの溶解性は、５ｍＬのトランスクトールの中で約１００ｍｇ、０．３ｍＬのベンジルアルコールの中で１００ｍｇ、及び２．５ｍＬの注射用の水の中で１００ｍｇであることが見出された。この溶解性プロファイルは、適切なアンプル中に０．５ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ溶液として充填されたジクロフェナクナトリウム５０ｍｇ＋塩酸ジシクロミン２０ｍｇとして、ジクロファナクナトリウムとの組み合わせとして本ＡＰＩを製剤化するのに有益であり得る。
【０１０６】
【表５】
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【０１０７】
適切な容器中で、５０％のトランスクトールを添加し、そして注射液用の水の中に塩酸ジシクロミン ２％を溶かし、そしてＡＰＩがしっかり溶けるまでよく撹拌し、メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、そしてジクロフェナクナトリウム及びジシクロミン溶液を混合し、ベンジルアルコールを添加することにより、ジクロフェナクナトリウムを５％の濃度で含んで成る溶液を調製する。要求される７．５付近の範囲に溶液のｐＨを調節し、すなわち水酸化ナトリウムのような適切な緩衝剤、及び任意にトリス緩衝剤またはリン酸緩衝剤のような他のアルカリ化剤を添加することにより、６．８４まで中和する。十分な量のＷＦＩにより、最終容積まで溶液をさらに希釈する。最終容積の溶液を無菌で殺菌し、そして連続的な窒素ブランケット下で、医師の必要性に応じて１ｍＬの容積容量、または０．５ｍＬまたは２ｍＬ容量のアンプル中に注ぐ。さらに溶液の粘性は、注射液に所望の、３０℃で、約４．７４ｃｐｓであることがわかる。
【０１０８】
本調製溶液は、約５０％の非水溶液及び５０％の水溶液から成る。本製剤は、急性疝痛、並びに腸、胆汁及び尿管により引き起こされる疼痛、大人のけいれん性月経困難の治療に有用であり得る。
【実施例１６】
【０１０９】
薬物動態研究
対照として使用した他の市販のジクロフェナク組成物ＤＹＮＡＰＡＲ ＡＱ（Ｔｒｏｉｋａ Ｉｎｄｉａｎ 特許第２３１４７９号；米国特許第２００８０１５３９１４号対応)に対して、本発明に従い調製した製品（本明細書において“発明／試験品”と称す）の一つの薬物動態研究を行った。対照品として使用されるＤＹＮＡＰＡＲ ＡＱは、ジクロフェナク（７５ｍｇ）、グリコフロール及びベンジルアルコールを含んで成る。本発明に従い調製したサンプル（試験品）は、以下の組成物：ジクロフェナクナトリウム：７．５％（すなわち７５ｍｇ）、トランスクトール：２０％、ベンジルアルコール:２％、ｐＨ：７．５〜９．０を有する。生物学的同等性研究は、臨床研究施設で行った。
【０１１０】
試験製剤及び参照製剤の平均Ｃmax及びＴmaxは、それぞれ２２１９．１４９８±９６２．７７８５ｎｇ/ｍＬ、１７９０．４４９３±９７３．７９６３ｎｇ/ｍＬ及び０．６２５０±０．２５１６時間、０．７３５０±０．３２８３時間であった。試験製剤及び参照製剤について観察された０から最後に測定可能な時点‘ｔ’のＡＵＣ値は、それぞれ４６２０．６６８２±１１０６．９７５２ｎｇ.時間/ｍＬ及び３８９６．７６７０±９８８．０８０９ｎｇ.時間/ｍＬであった。試験製剤及び参照製剤についての０から無限の平均のＡＵＣは、４８００．２３９４±１１０６．９７５２ｎｇ.時間/ｍＬ及び４１６５．６２１２±１１２８．９７３７ｎｇ.時間/ｍＬであった。
【０１１１】
結果により、発明品の最高血中濃度Ｃmaxは市販品よりも高く、また本発明に係る薬物の最高血中濃度に達するまでの時間Ｔmaxは市販品よりも短いことが示唆される。さらに０から無限値、及び０から時点ｔまでの血中濃度−時間曲線下面積ＡＵＣは、血漿中で効果的に利用可能な薬物の最高濃度を示すが、これにより、試験品が市販品よりも良好な薬物の拡散及び吸収をすることが分かる。調製注射液において観察されたＣmaxは、安全であり、且つ毒性レベルを超えないことがわかった。調製注射液は、従来から入手可能な製品よりも良好であることが分かる。調製注射液により、薬物の最高血漿中濃度に達するまでの時間（Ｔmax）は、現在入手可能な製品よりも短く、つまり、本試験品が短期間ですぐに効果があることが示される。したがって、本発明品は、市販品よりも迅速に作用し始める。これは、筋肉内経路により投与された場合、本試験品が、市販品と比べて、迅速に浸透しより良く吸収されることを示す。
【０１１２】
したがって、ジクロファナクナトリウムの注射用調製品にトランスクトールを前記範囲で使用すると、従来から入手可能な銘柄と比較して、迅速に作用し始め、より良い薬物動態プロファイル、及び効果的な薬理活性をもたらすことが示される。薬物の生物学的利用能は、本発明の注射液ではより高い。これにより、トランスクトールが有利に使用されることがわかる。
【０１１３】
以下に記載するデータ（表６〜８）は、市販の対照品（Ｒ）と試験品（Ｔ）の平均血漿濃度対時間曲線を介する薬物動態試験のパラメーターの情報を提供する。
【０１１４】
【表６】
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【０１１５】
【表７】
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【０１１６】
【表８】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年8月25日(2015.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
本調製溶液を無菌でろ過し、または最後に殺菌し、そして窒素フラッシュ下でアンプル及びバイアル中に充填してよく、また筋肉内または静脈内経路の投与のための注射物質として使用し得る。最終の調製液体を、窒素下で、様々なサイズのアンプル及び複数の投与バイアル中に注ぐ。本調製溶液は、約１７％の非水溶液、及び８３％の水溶液から成る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のジエチレングリコールモノエチルエーテルと主溶媒としての水との溶液中に、２５〜２００ｍｇ/ｍＬのジクロフェナクまたはその塩を含んで成る注射用の水性組成物。
【請求項２】
前記ジクロフェナク塩が、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクジエタノールアミンまたはジクロフェナクβ−ジメチルアミノエタノールから選定される、請求項１に記載された組成物。
【請求項３】
前記組成物が、ベンジルアルコールを３％（ｖ/ｖ）以下の濃度で含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項４】
前記組成物が、溶媒／共溶媒及び防腐剤をさらに含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項５】
前記溶媒／共溶媒及び防腐剤が、アルコール、パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、チオメロサール（thiomerosal）、グリセロール及びチオグリセロールまたはその組み合わせ、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩、トコフェロールα、α−トコフェロール水素コハク酸塩及びトコフェロール誘導体の混合物、及びチオグリコール酸ナトリウムから成る群から選定される、請求項４に記載された組成物。
【請求項６】
前記防腐剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムであり、且つ０．１〜１％の間の濃度で存在する、請求項１に記載された組成物。
【請求項７】
前記組成物が、ナトリウムＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ジナトリウムＥＤＴＡ、カルシウムジナトリウムＥＤＴＡ、カルシウムベルセタミド（versetamide）Ｎａ、カルテリドール、及びＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）から成る群から選定されるキレート剤を含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項８】
前記使用されるキレート剤の量が、０．０１〜０．０５％の間である、請求項７に記載された組成物。
【請求項９】
前記組成物が、投与用に、単位投与ボーラス注射液または複数の投与バイアルとして調製される、請求項１〜８のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、１〜５ｍＬ、好適には１〜３ｍＬの溶液において調製され、且つ使用に先立ちさらに希釈されてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、１ｍＬの溶液中に、２５〜２００ｍｇのジクロフェナクまたはその塩、及び５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のトランスクトールを主溶媒としての水と組み合わせて含んで成る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１２】
前記組成物のｐＨが、７．５〜９．０の間である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載された組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、抗炎症剤、鎮痛剤、及び／または解熱剤から選定される治療有効量の他の医薬活性成分をさらに含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、３０℃で、約１〜約５ｃｐｓの間の粘性を有する、請求項１に記載された組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、チオグリセロール、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸塩、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン、チオメルサール及び混合トコフェロール成分から成る群から選定される抗酸化物質をさらに含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、治療有効量の塩酸ジシクロミンをさらに含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、治療有効量のパラセタモールをさらに含んで成る、請求項１に記載された組成物。
【請求項１８】
ジクロフェナクまたはその塩及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを含んで成る注射用の水性組成物の調製方法であって、且つ
ａ．５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のジエチレングリコールモノエチルエーテルに３０〜５０％の水を添加することにより水溶液を調製し；
ｂ．窒素雰囲気下で、撹拌しながら、２５ｍｇ〜２００ｍｇのジクロフェナクを前記水溶液中に添加し；
ｃ．前記溶液のｐＨを７．５〜９．０の範囲に調節し；そして
ｄ．前記溶液を希釈し、前記溶液中に所望の濃度のジクロフェナクを得ることを含んで成る方法。
【請求項１９】
頭痛、咽頭痛等の疼痛及び／または炎症症状、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎等の様々な筋骨格及び関節障害、滑液包炎及び腱炎等の関節周囲障害、捻挫及び筋違え等の軟部組織障害、腎疝痛、急性痛風、月経困難症、片頭痛及びいくつかの外科手術等の痛みを伴う症状を治療または予防するため；光線性角化症、発熱、手術後の疼痛、若年性特発性関節炎、急性の手術後の疼痛、手術中の縮瞳を管理するため；手術後の炎症を治療するため；又は、全人工股関節置換の疼痛を管理するための、５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のジエチレングリコールモノエチルエーテルと主溶媒としての水との中に、２５ｍｇ〜２００ｍｇ／ｍＬのジクロフェナクまたはその塩を含んで成る組成物。
【請求項２０】
手術後疼痛、滑液包炎、捻挫及び筋違え、腱炎、筋骨格及び関節障害に関連した疼痛及び炎症、急性痛風、月経困難症、腎疝痛、関節リウマチを治療または予防するため；手術後または手術中の炎症を治療するため；又は、全人工股関節置換の疼痛を管理するための、５〜５０％（ｗｔ／ｖ）のジエチレングリコールモノエチルエーテルと主溶媒としての水との中に、２５ｍｇ〜２００ｍｇ/ｍＬのジクロフェナクまたはその塩を含んで成る組成物。
【国際調査報告】
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