(57)【要約】  本発明は、化合物ジオスゲニルα-L-ラムノピラノシル-(1→2)-β-D-グルコピラノシド(化合物(I))の新規な多形形態及びこの多形体を含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし2016503033.tif 000011
2016503033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2016503033.tif 000010
の化合物の結晶形態であって、X線回折において2θスケールで2.96±0.02°のピークを示す結晶形態。
【請求項２】
X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも1個のピークをさらに示す、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項３】
X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも2個のピークをさらに示す、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項４】
X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも3個のピークをさらに示す、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項５】
X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも4個のピークをさらに示す、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項６】
2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°のX線ピークをさらに示す、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項７】
X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも1個のピークを示す、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも4個のピークを示す、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも7個のピークを示す、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°のピークを示す、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１１】
請求項1から10のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物ジオスゲニルα-L-ラムノピラノシル-(1→2)-β-D-グルコピラノシドの新規な多形形態及びこの多形体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物ジオスゲニルα-L-ラムノピラノシル-(1→2)-β-D-グルコピラノシド(化合物I)は、いくつかの珍しい植物種中に極微量に存在する既知の天然化合物である。この化合物は、いくつかの医学的状態を治療するための薬効剤（pharmaceutically active agent）として著しい将来性を示しており、この化合物が実証する活性プロフィルに基づいて、この化合物の臨床開発が進められている。
【化１】
2016503033.tif 000003
【０００３】
大量生成及び最終的に商業用途に適した薬物の開発において、対象となる標的に対する薬物活性の許容レベルは、考慮しなければならない重要な変数の1つにすぎない。例えば、医薬組成物の製剤化において、医薬活性物質が、商業的製造方法において信頼できる方法で再現することができかつこの医薬活性物質が曝露される条件に耐えるのに十分に頑丈である形態であることが必須である。
【０００４】
製造の意味において、商業的製造中、医薬活性物質の製造方法が、同じ製造条件が使用される場合に同じ材料が再現されるような状態であることが重要である。さらに、医薬活性物質が、固体形態で存在し、製造条件をわずかに変更しても、その変更が生成される医薬活性物質の固体形態に大きな変化をもたらさないことが望ましい。例えば、製造方法により、確実に同じ結晶特性を有する材料が生成され、また、同じ水和レベルを有する材料が生成されることが重要である。
【０００５】
さらに、医薬活性物質は、非吸湿性であり、分解とその固体形態に生じるその後の変化との両方に対して安定であることが重要である。これは、医薬活性物質の、医薬製剤への組込みを容易にする上で重要である。医薬活性物質が、水を吸収する(ゆっくり又は時間の経過とともに)という意味で吸湿性(「粘着性」)である場合、同じ投与量を提供するために添加される物質の量は水和度に応じて大きく変化するので、その医薬活性物質を信頼できる方法で薬物に配合することはほぼ不可能である。さらに、水和又は固体形態(「多形体」)におけるばらつきは、溶解性又は溶解速度などの物理化学的性質における変化をまねく可能性があり、これにより、患者の経口吸収が一貫性のないものになる可能性がある。
【０００６】
最後に、化合物が投与される形態に応じて、化合物の材料取扱い性を考慮に入れなければならない。これには、化合物が(粉末形態の場合)どのようにして流れ得るか、及び液体配合物を生成するために化合物をどれくらい容易に溶解させられるかという考慮が含まれる。
【０００７】
したがって、医薬活性物質の化学安定性、固体状態安定性、「保存寿命」、及び材料取扱い性(化合物の可溶化の容易さなど)は、非常に重要な要因である。理想的な状況では、医薬活性物質及びそれを含有するあらゆる組成物は、その活性、含水量、溶解特性、固体形態などの活性物質の物理化学的特性に有意な変化を示すことなく、相当な期間にわたって有効に保存され得るものであるべきである。さらに、理想的な状況では、化合物は、液体製剤を生成するために適切な溶媒に溶解し易くできることが簡単であるべきである。
【０００８】
いかなる薬物候補にであっても、これらの競合する可能性がある性質の間でバランスがとれている。とは言え、いかなる薬物も重要な性質はその安定性であり、したがって、その薬物が、再現可能な形で投与することができるように低吸湿性を示すことが望ましい。薬物が比較的吸湿性である状況では、再現可能な投与及び材料の取扱いが困難なほど十分な水を吸収することが分かっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、既知の多形体と比べて性質のより良い組合せをもたらすこの化合物の多形形態を同定することは望ましいであろう。これらの研究の結果、本出願人らは、既知の多形体よりも吸湿性が著しく低いと同時にバルク密度がより高い多形体を同定した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式
【００１１】
【化２】
2016503033.tif 000004
の化合物の結晶形態であって、X線回折において2θスケールで2.96±0.02°のピークを示す結晶形態を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、結晶形態はまた、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも1個のピークを示す。
【００１３】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも2個のピークを示す。
【００１４】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも3個のピークを示す。
【００１５】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも4個のピークを示す。
【００１６】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°のピークを示す。
【００１７】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも1個のピークを示す。
【００１８】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも4個のピークを示す。
【００１９】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも7個のピークを示す。
【００２０】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°のピークを示す。
【００２１】
本発明はまた、上述の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】メタノールから単離された化合物Iの多形形態のDSCを示す図である。
【図２】本発明の化合物Iの多形形態のDSCを示す図である。
【図３】メタノールから単離された化合物Iの多形形態のXRPDを示す図である。
【図４】本発明の化合物Iの多形形態のXRPDを示す図である。
【図５】本発明の化合物Iの多形形態(下トレース)及びメタノールから単離された形態(上トレース)のXRPDオーバーレイを示す図である。
【図６】化合物Iの3種の形態、即ち、水和物(一番左)、本発明の多形体(一番右)、及びメタノールから単離された形態(真中)のXRPD溶解プロフィルを示す図である。
【図７】化合物1の水和物の、25℃での水収着速度論的性質（water sorption kinetics）を示す収着脱着（sorption desorption）プロフィルサイクル1を示すグラフである。
【図８】化合物1の水和物の、25℃での水収着速度論的性質を示す水収着/脱着等温サイクルを示すグラフである。
【図９】本発明の化合物1の無水物形態の、25℃での水収着速度論的性質を示す収着脱着プロフィルサイクル1を示すグラフである。
【図１０】本発明の化合物1の無水物形態の、25℃での水収着速度論的性質を示す水収着/脱着等温サイクルを示すグラフである。
【図１１】メタノールから単離された化合物1の無水物形態の、25℃での水収着速度論的性質を示す収着脱着プロフィルサイクル1を示すグラフである。
【図１２】メタノールから単離された化合物1の無水物形態の、25℃での水収着速度論的性質を示す水収着/脱着等温サイクルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本出願の出願人らは、今回、許容される溶解特性を有すると同時に無水物形態であり、容易に取り扱うことができ、医薬剤形中に再現可能な形で組み込むことができる化合物Iの多形形態を同定した。さらに、この多形体の水収着プロフィルは、対応する水和物又は既知の多形形態のいずれよりも著しく低かった。
【００２４】
化合物Iに関する最初の研究は、天然源から単離された材料を分析するものであった。ほとんどの場合、これらの材料は、メタノールを抽出溶媒として使用して天然源から単離されたが、それと同様に、既知の最初の多形形態もメタノールから単離されたものであった。メタノールから単離された材料のDSCは図1に示しており、XRPDは図3に示している。
【００２５】
残念なことに、この多形形態の分析から、この形態が水を吸収したという点で多少吸湿性であることが示された。再現可能な投与量レベルを実現するためには存在する水のレベルが均一である必要があるので、このことは製造の意味において取扱いが困難であるということを意味した。この多形形態は水を吸収したことから、一貫した製剤化は困難であった。
【００２６】
新規な多形形態の調査において、本出願人は、化合物Iをイソプロパノール中高温で再スラリー化し、メタノールから同定された多形形態とは異なる多形形態を同定した。この多形形態のDSCのコピーは図2に示しており、XRPDは図4に示している。
【００２７】
さらに、メタノールから単離された形態のXRPDにイソプロパノールからの形態のXRPDを重ね合わせると(図5)、2種の結晶形態が互いに区別され得ることが明らかに実証された。
【００２８】
本発明の多形形態のXRPDの分析から、鍵となるX線回折ピークの同定が可能になる。鍵となるピークの概要を表1に示す。
【００２９】
【表１】
2016503033.tif 000005
【００３０】
これから分かるように、本発明の化合物I
【化３】
2016503033.tif 000006
の多形体の結晶形態は、X線回折において2θスケールで2.96±0.02°のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも1個のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも2個のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも3個のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°からなる群から選択される少なくとも4個のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、2θスケールで、17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°、及び20.03°±0.02°のX線ピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３６】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも1個のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも4個のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°からなる群から選択される少なくとも7個のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、結晶形態はさらに、X線回折において2θスケールで、5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°、及び29.53°±0.02°のピークを示すものとして特徴付けることができる。
【００４０】
当業者なら理解されるように、回折の相対強度は、試料調製の方法及び使用機器のタイプなどのいくつかの要因に応じて変化し得る。さらに、ある場合には、上記ピークのいくつかは、検出可能でなくてもよい。実際、上のリストに記載したピークは単に、本出願人が同定した有意なピークである。ピーク(多くの場合小さなものであるが)の完全なリストを表2に示している。
【００４１】
【表２】
2016503033.tif 000007
2016503033.tif 000008
【００４２】
再度述べるが、これは、本出願人が同定したピークの包括的なリストである。多数のピークの相対強度に基づいて、同じ多形形態を異なる研究者が別の装置で分析すると、上で同定した小さなピークのすべてが同定されるとは限らない可能性があり、表中のピークが単に包括的にリストに挙げられたものとして提供されていることを当業者なら理解するであろう。同定のために、表1の同定されたピーク、特に強いピーク及び中程度のピークが、本発明の多形体の存在をより特徴付けるものであることを提起する。
【００４３】
次に、本発明を以下の非限定的な例を参照して説明する。
【実施例】
【００４４】
[実施例1]
メタノールから単離された多形形態(比較例)
化合物I(1.00g)の水和形態を、メタノール:クロロホルム2:1からのストリッピングを2回繰り返して、乾燥させた。次いで、それを、還流しているメタノール(50mL)に溶解させ、ゆっくりと(数時間にわたり)冷却し、次いで、周囲温度で撹拌した。生成物をろ過して採取し、メタノールで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。
【００４５】
[実施例2]
本発明の化合物の多形形態
化合物I(48.0g、水和形態)を、2-プロパノール(638mL)中で2時間撹拌し、次いで、撹拌しながら0.5℃/分で75℃に(110分間にわたり)加熱し、次いで、75℃で2時間撹拌した。次いで、スラリーを0.3℃/分で20℃に(183分間にわたり)冷却し、次いで、窒素下20℃で16時間撹拌した。得られたスラリーをろ過(ガラスろう斗P3)し、濾滓を2-プロパノール(200mL)で洗浄した。生成物を周囲温度で3日間真空乾燥させて、本発明の化合物1の多形形態を得た。
【００４６】
[実施例3]
示差走査熱量測定
DSCデータを、Mettler Toledo DSC1システムにおいて標準的なSTAReソフトウェアを使用して収集した。材料を標準的な25μlアルミニウムパンに手動で圧入して、試料を調製し、ヘッドスペースの窒素パージガスを50mL/分で流しながら5℃/分で温度上昇させる標準的な走査計画を実行した。装置は、インジウム及びスズの参照標準融点を使用して較正した。開始、ピーク、及びガラス転移温度を、Mettler Toledo STAReソフトウェアを使用して、グラフから判定した。実施例1及び2で生成した材料に関するこの分析の結果を、図1及び2にそれぞれ示している。
【００４７】
[実施例4]
X線回折分析
試料粉末をメノウ手動乳鉢において軽く粉砕して脱凝集化させ、次いで、ウェル型試料ホルダーに充填した。分析は、自動発散スリット、0.2mm受光スリット、但し散乱防止スリットはなし、グラファイト回折ビームモノクロメータ、及びキセノン封入型比例計数管を備えたPhilips PW1700シリーズ自動粉末回折計で行った。使用した放射光は、コバルトKαエンベロープ(波長は約1.79Å)であった。データは、1秒/ポイントでカウントして、0.04°間隔で2θ2°から2θ50°まで記録した。ピーク位置及び相対強度のリストは、バックグラウンド除去後のデータにピークピッキングアルゴリズムを適用した結果である。強度値は、各試料の最大ピークのものと比較し、ピーク高さを表している。0.5ppth未満の相対強度は無視した。
【００４８】
データ収集の詳細は次のとおりである。
-  角度範囲: 2θ  2から50°
-  ステップサイズ: 2θ  0.04°
-  収集時間:1秒/ステップ。
【００４９】
結果について、実施例1及び実施例2の材料は図3、4に、トレースを組み合わせたものは図5に示している。
【００５０】
[実施例5]
溶解分析
実施例1及び2で生成した多形体の溶解性を試験するために、設定量の材料をエタノールに撹拌しながら添加し、生じた混合物の透過%を、透過%が100%に達する(完全溶解を示唆する)までモニターした。試験した3種の材料は、(1)化合物Iの水和物、(2)本発明の化合物Iの多形形態、及び(3)メタノールから単離された化合物Iの多形形態であった。この実験の結果は図6に詳述した。水和物が最も速く溶解しているが、メタノールから単離された多形形態もやはり非常に速い溶解速度を有し、水和物の溶解プロフィルにほぼ匹敵している。対照的に、本発明の多形形態の溶解プロフィルは、はるかに遅く、完全な溶解に達するのにほぼ8倍長くかかる。これは、この多形形態が著しく異なっており、長時間にわたって最も安定であろうことを示唆している。
【００５１】
[実施例6]
バルク密度及びタップ密度
化合物1の3種の固体形態のバルク密度及びタップ密度の比較研究を行った。試験した3種の材料は、(1)化合物Iの水和物、(2)本発明の化合物Iの多形形態、及び(3)メタノールから単離された化合物Iの多形形態であった。この試験は、バルク密度を計算するために、5.0cm3の固体材料の重量(g)を示唆するものであった。次いで、これを50回タッピングし、タップ密度を計算した。結果は表3に示している。
【００５２】
【表３】
2016503033.tif 000009
(1)化合物Iの水和物、
(2)本発明の化合物Iの多形形態、及び
(3)メタノールから単離された化合物Iの多形形態。
【００５３】
これから分かるように、本発明の多形形態は、最も高いバルク密度及びタップ密度を有した。この多形形態は効率的に輸送することができるので、輸送の観点からこの形態は特に魅力的である。
【００５４】
[実施例7]
動的水蒸気収着(DVS)
化合物1の3種の固体形態の動的水蒸気収着(DVS)の比較研究を行った。試験した3種の材料は、(1)化合物Iの水和物、(2)本発明の化合物Iの多形形態、及び(3)メタノールから単離された化合物Iの多形形態であった。試料をDVS自動蒸気収着機において25℃で分析し、分析用の試料サイズは25〜52mgとした。最初に試料を空気の連続流下で300分間乾燥させて、乾燥質量を確定させた。次いで、試料を以下の典型的な分圧プロフィルに曝露した:0%から90%RHは10%ステップ、続いて、95%までは5%ステップ。次いで、同様の方法で分圧を減少させた。
【００５５】
3種の試料に関する25℃での第1サイクルの時間プロットに対する典型的な質量(乾燥質量基準)における正味のパーセント変化を、図7、9、及び11に示している。図7は水和物に関する質量プロットを示し、図9は本発明の試料の多形形態に関する質量プロットを示し、図11はメタノールから単離された多形形態に関する質量プロットを示している。左側のY軸にプロットした線は、時間の関数として、乾燥質量(初期乾燥段階後)m0を基準とする質量の変化率(%)を示唆している。右側のY軸にプロットしたもう一方の線は、時間の関数として、DVSで要求された水蒸気の分圧(%)をトレースしている。
【００５６】
25℃での3種の試料に関する水蒸気等温収着曲線プロットは、図8、10、及び12に示している。図8は水和物に関する等温線プロットを示し、図10は本発明の多形形態に関する等温線プロットを示し、図12はメタノールから単離された多形形態に関する等温線プロットを示している。等温線プロットは、要求された相対湿度に対する質量(乾燥質量、m0を基準)の変化率(%)を表している。
【００５７】
すべてのRHステップに関して、装置は、dm/dtモード(質量変化/時間変化)で実行した。0.002%/分の固定dm/dt値を選択した。この判定規準により、DVSソフトウェアは、平衡に達したことを自動判定し、相対湿度ステップを完了することが可能になる。判定期間の間に質量の変化率がこの閾値よりも低下すると、湿度は次のプログラムされたレベルに移る。この実験では、最大段階時間として360分、最小段階時間として10分を選択した。
【００５８】
25℃での試料の水蒸気収着結果(図7、9、及び11)は、3種の試料が異なる水蒸気収着特性を示し、各試料間で水の取り込み量に測定可能な差があることを示唆している。水和物及び、メタノールから得られた多形体に関する水取り込み量(%)は、比較的高く、大量吸収が示唆される。無水物の全蒸気取り込み量は約5.2%であり、メタノールからの多形体では約2.5%である。対照的に、本発明の多形形態では、水取り込み量(%)は低く、約0.55%であり、表面吸収が示唆される。したがって、本発明の多形形態は、水和物又は既知の多形形態のいずれよりも吸湿性が低い。
【００５９】
本発明に記載した特定の実施形態の詳細は、限定として解釈すべきものではない。本発明の本質及び範囲から逸脱することなく様々な均等物及び改変を行うことができ、このような均等な実施形態が本発明の一部であることが理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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