(57)【要約】  第１の空気通路及び第１の空気通路から延在し、マウスピースで終結する第２の空気通路への少なくとも１つの空気吸入口を備えるハウジングであって、それにより少なくとも１つの空気吸入口、第１及び第２の空気通路、並びにマウスピースを通る連続的な空気通路を提供する、ハウジングと、ベース部を含む剛性の固定された粉末薬剤収容容器であって、第１の空気通路と連係して、第１の空気通路と共に薬室を形成する、収容容器と、を備え、薬室を通過する空気が、収容容器の上面及び収容容器のベース部上に位置付けられた粉末薬剤に実質的に平行に進み、収容容器の上面が表面積を有し、収容容器が容積を有する、ドライパウダー吸入器。
2016530030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の空気通路及び前記第１の空気通路から延在しマウスピースで終結する第２の空気通路への少なくとも１つの空気吸入口を備えるハウジングであって、それにより前記少なくとも１つの空気吸入口、前記第１及び第２の空気通路、並びに前記マウスピースを通る連続的な空気通路を提供する、ハウジングと、
ベース部を含む剛性の固定された粉末薬剤収容容器であって、前記第１の空気通路と連係して、前記第１の空気通路と共に薬室を形成する、収容容器と、を備えるドライパウダー吸入器であって、
前記薬室を通過する空気が、前記収容容器の上面に実質的に平行に、かつ前記収容容器内の前記ベース部上に位置付けられた粉末薬剤に実質的に平行に進み、前記収容容器の前記上面は表面積を有し、前記収容容器は容積を有し、前記表面積は少なくとも１ｃｍ２であり、前記表面積対容積比は１ｃｍ−１以上１０ｃｍ−１以下であり、
少なくとも５ｍｇの粉末薬剤の単回吸入可能用量の送達能力を有する、ドライパウダー吸入器。
【請求項２】
前記収容容器及び薬室が、前記第１の通路を通る空気流に平行である長軸に沿って伸長し、前記収容容器が、前記長軸に沿った長さと、前記長軸に垂直の幅と、を有し、前記長さ及び幅が、少なくとも２．５の長さ／幅アスペクト比を規定する、請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項３】
前記アスペクト比が少なくとも３．０である、請求項２に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項４】
前記粉末薬剤収容容器が０．０１〜５ｍＬの容積を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項５】
前記容積が０．１ｍＬ〜２．０ｍＬである、請求項４に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項６】
前記収容容器の前記上面が、前記第１の空気通路のトップ面から１ｍｍ以上３ｍｍ以下の距離で離間配置される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項７】
前記収容容器内の前記粉末薬剤と接している複数の混入調整構造を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項８】
前記混入調整構造が、前記収容容器の前記ベース部から現れる、請求項７に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項９】
前記混入調整構造が、ポスト、パドル、バッフル、空気流に平行な壁部、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７又は８に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１０】
空気が前記吸入器を通過する最初の０．５秒間に前記収容容器から取り出すことができる粉末薬剤の量は、全吸入期間中に取り出された全粉末薬剤の８０％以下に制限される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１１】
前記第２の空気通路と連係するか、前記薬室と連係するか、又は前記第２の空気通路及び前記薬室の両方と連係して、前記連続的な空気通路の一部を含む、デアグロメレータを更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１２】
前記デアグロメレータが、前記ドライパウダー吸入器の表面、前記粉末に含有された他の粒子、又はそれらの組み合わせに対して前記粒塊を衝突させることによって前記粉末のデアグロメレーションを引き起こす、請求項１１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１３】
前記デアグロメレータが、粒子対表面衝突デアグロメレータである、請求項１１又は１２に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１４】
前記デアグロメレータがＳ字形チャネルである、請求項１１、１２、及び１３のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１５】
前記Ｓ字形チャネルが、前記チャネルの長手方向軸線に沿って変化する断面積を有し、前記断面積は前記長手方向軸線に垂直である、請求項１４に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１６】
前記チャネルが、約１５〜約３５パーセントの断面積減少及び約１５〜約３５パーセントの断面増加にそれぞれ対応する少なくとも１つの収束部及び１つの発散部を含む、請求項１５に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１７】
前記吸入器が、少なくとも１０ｍｇの前記粉末薬剤の単回吸入可能用量の送達能力を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１８】
前記粉末薬剤収容容器が、取り外し可能かつ交換可能である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１９】
前記粉末薬剤収容容器が、使用前に前記収容容器内の前記粉末を覆う取り外し可能な封止部を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項２０】
患者に単回高吸入可能用量の粉末薬剤を送達する方法であって、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載のドライパウダー吸入器を準備する工程と、
患者に前記吸入器の前記マウスピースを通して吸入させる工程と、を含み、
前記患者が少なくとも５ｍｇの前記粉末薬剤の吸入可能用量を受容する、方法。
【請求項２１】
吸入中に空気が前記吸入器を通過する前記最初の０．５秒間に前記収容容器から取り出される前記粉末薬剤の量が、前記全吸入期間中に取り出された全粉末の８０％以下に制限される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
喘息やその他の呼吸器疾患は、適切な医薬品の吸入により治療されてきた。長年にわたり、治療法のうちで最も広く使用されておりかつ便利である２つの選択肢は、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）内の薬剤溶液又は薬剤懸濁液から薬剤を吸入すること、又はドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）から、一般には賦形剤と混合された粉末剤を吸入することであった。地球のオゾン層の破壊とクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）放出との関係に関する問題に次いで、ＤＰＩシステムへの関心が高まってきた。
【０００２】
大部分のＤＰＩは、バルク粉末収容容器又は個々に予め測定した薬剤用量のいずれかを使用する。概して、ＤＰＩは、分配室から通じ、ユーザーの口又は鼻道に挿入するためのポートで終結する空気通路を含む。ポートにおける吸入は、分配室を通して空気を引き込み、薬剤の粒子をユーザーの肺に入れる。この分野における開発の取り組みは、主に、吸入器内のバルク収容容器、又はカプセル若しくはブリスターのいずれかから測定された少量（例えば５００マイクログラム以下）の粉末の正確な計量に関連する問題に焦点を合わせてきた。有力な薬剤を用いる等の場合によっては、ラクトース粉末等の賦形剤を追加し、正確な計量又は他の理由のために粉末の量を、例えば少なくとも１ミリグラムまで増加させてきた。そのような賦形剤は、後で粉末のアグロメレーション又はデアグロメレーションの問題を引き起こすことがあり、また患者の口の中の乾燥や他の迷惑な影響を引き起こすことがあるので、好ましくない場合がある。従来のＤＰＩは、有効量を希釈し必要とされる製剤の総質量を増加させる、ラクトース等のキャリア賦形剤を必要とする。
【０００３】
ドライパウダー吸入器の一例は、薬剤を充填した別個の微細凹部（約５〜５００マイクロメートルの深さ及びシート材の表面に約１０〜５００マイクロメートルの幅の開口部を有する）を含むシート材から所定の薬剤用量が分配されるものを含む。この種のＤＰＩは、米国特許第５，４０８，９９４号、同第５，４３７，２７１号、同第５，４６９，８４３号、同第５，４８２，０３２号、及び同第５，６５５，５２３号に開示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、改善されたＤＰＩに対する関心及び必要性は引き続き存在しており、これは例えばより大きな患者の快適性及び効果並びに／又は改善された投与能力を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
単回高用量の吸入可能薬剤を、ドライパウダー吸入器を用いて患者の肺に送達することができることが今では判明しており、高用量とは５ミリグラム超、好ましくは１０ミリグラム超の微粉化薬剤粉末である。
【０００６】
したがって、
第１の空気通路及び第１の空気通路から延在しマウスピースで終結する第２の空気通路への少なくとも１つの空気吸入口を備えるハウジングであって、それにより少なくとも１つの空気吸入口、第１及び第２の空気通路、並びにマウスピースを通る連続的な空気通路を提供する、ハウジングと、
ベース部を含む剛性の固定された粉末薬剤収容容器であって、第１の空気通路と連係して、第１の空気通路と共に薬室を形成する、収容容器と、を含み、
薬室を通過する空気が、収容容器の上面に実質的に平行に、かつ収容容器内のベース部上に位置付けられた粉末薬剤に実質的に平行に進み、収容容器の上面は表面積を有し、収容容器は容積を有し、表面積は少なくとも１ｃｍ２であり、表面積対容積比は１ｃｍ−１以上１０ｃｍ−１以下であり、
ドライパウダー吸入器が少なくとも５ｍｇの粉末薬剤の単回吸入可能用量の送達能力を有する、ドライパウダー吸入器を提供する。
【０００７】
一実施形態では、収容容器及び薬室は、第１の通路を通る空気流に平行である長軸に沿って伸長し、収容容器は、長軸に沿った長さ及び長軸に垂直の幅を有し、長さ及び幅は、少なくとも２．５の長さ／幅アスペクト比を規定する。
【０００８】
別の実施形態では、粉末薬剤収容容器は、容積が０．０１ｍＬ〜５ｍＬである。
【０００９】
別の実施形態では、収容容器の上面は、第１の空気通路のトップ面から１ｍｍ以上３ｍｍ以下の距離で離間配置される。
【００１０】
別の実施形態では、ドライパウダー吸入器は、収容容器内の粉末薬剤と接している複数の混入調整構造を更に含む。
【００１１】
別の実施形態では、吸入中に、空気が吸入器を通過する最初の０．５秒間に収容容器から取り出すことができる粉末薬剤の量は、全吸入期間中に取り出された全粉末の８０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは４０％以下、最も好ましくは２０％以下に制限される。
【００１２】
別の実施形態では、ドライパウダー吸入器は、第２の空気通路と連係するか、薬室と連係するか、又は第２の空気通路及び薬室の両方と連係して、連続的な空気通路の一部を含むデアグロメレータ（deagglomerator）を更に含む。
【００１３】
更なる実施形態では、粉末薬剤収容容器は、取り外し可能かつ交換可能である。
【００１４】
更なる実施形態では、粉末薬剤収容容器は、使用前に収容容器内の粉末を覆う取り外し可能な封止部を含む。
【００１５】
別の態様では、患者に単回高用量の粉末薬剤を送達する方法であって、
上述のように、又は本明細書に記載される任意の実施形態により、ドライパウダー吸入器を準備する工程と、
患者に吸入器のマウスピースを通して吸入させる工程と、を含み、
患者が少なくとも５ｍｇの粉末薬剤の吸入可能用量を受容する、方法が提供される。
【００１６】
本発明の上記の「発明の概要」は、本発明のそれぞれ開示された実施形態又は全ての実施を説明することを意図したものではない。以下の説明は、例示的実施形態をより詳細に例証する。本出願の全体を通じて幾つかの箇所で、実施例のリストによって指針が与えられるが、これらの実施例は異なる組み合わせで使用することができる。いずれの場合も、記載されるリストは、あくまで代表的な群としてのみの役割を果たすものであって、排他的なリストとして解釈するべきではない。
【００１７】
定義
以下の用語は、本明細書において、以下の定義にしたがって使用される。
【００１８】
用語「実質的に平行」は、収容容器の中へ又は収容容器内の粉末薬剤の中へ配向されずに収容容器の上の、吸入器を通って空気が通過する方向を指す。空気は、粉体層の表面に平行である方向に粉体層の上を通過し、表面上を通過しながら粉体層表面と接触する。粉体層は、収容容器内のベース部上に位置付けられた粉末薬剤であり、粉末薬剤は収容容器の長さ及び幅にわたって分散している。
【００１９】
用語「微粒子用量」は、「吸入可能用量」と互換的に使用され、これはドライパウダー吸入器から送達された粉末薬剤の量を指し、ヒトの肺の中へ吸入される十分に小さな粒径の特徴を持つ。そのような小さな粒子は、約５マイクロメートル未満の空気動力学的直径を有してもよい。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「剛性」は、薄膜又はシート材でなく、ドライパウダー吸入器の使用中に変形しない粉末薬剤収容容器を指す。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「固定された」は、ドライパウダー吸入器のハウジング及び収容容器がドライパウダー吸入器の使用中に連係する第１の空気通路に対して静止している粉末薬剤収容容器を指す。使用中は、ユーザーが吸入器を通して吸気している間又は微粒子用量評価装置で吸入器が試験されている間を意味する。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、「ｔｈｅ（該）」、「少なくとも１つ」及び「１つ又は２つ以上」は、互換的に使用される。「及び／又は」という用語は、列挙された要素のうちの１つ又は全てを意味する。
【００２３】
また、本明細書において、端点による数の範囲の列挙には、その範囲内に包含される全ての数（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本実施例で使用される微粒子用量評価装置の模式図である。
【図２】従来の収容容器を備えるドライパウダー吸入器を通る長手方向の断面である。
【図３】今回提供される収容容器を備える今回提供されるドライパウダー吸入器を通る長手方向の断面である。
【図４Ａ】今回提供される収容容器の断面側面図である。
【図４Ｂ】図４Ａの収容容器の斜視図である。
【図４Ｃ】図４Ａの収容容器の断面端面図である。
【図５】収容容器のベース部から現れる複数のパドルを有する収容容器の斜視図である。
【図６】収容容器のベース部から現れる一連のバッフルを有する収容容器の斜視図である。
【図７】収容容器のベース部から現れる複数のポストを有する収容容器の斜視図である。
【図８】収容容器の長軸に平行して連続する複数の壁部を有する収容容器の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
今回提供されるドライパウダー吸入器は、薬室を通過する空気が収容容器の上面、かつ収容容器のベース部上に位置付けられた粉末薬剤の上面に実質的に平行に進むように構成される。このように、粉末の混入は、空気が表面上を通過する最中に薬剤の表面からのみ可能で、そのため粉末の混入を妨げるか、低減する。その際、粉末を収容容器から取り出し、例えば、少なくとも０．５秒、１秒、２秒又は更には最大４秒などユーザーの吸気全体の大部分の間に混入してもよく、空気流内部の粒子濃度を最小にしながら高用量の薬剤の送達を可能にする。有利には、薬剤の経口摂取は、比較的長い時間にわたることにより、大用量の薬剤によるせき又は息詰まり（chocking）を最小にする又は回避するため、患者の快適さを向上することができる。
【００２６】
これは、通常、例えば約０．１又は０．２秒などの１秒の何分の１という非常に短い時間枠で粉末を全て混入させるために空気が粉末の表面に、又は粉末のバルクに強制的に入れられる既知の構成と対照的である。別の例において、より長い時間枠が想到される場合、長期間にわたり医薬組成物を投与するための吸入器が米国特許第６，６２２，７２３号に報告され、適合した開口部を有する投薬要素が、投与中に投薬部材の伸長した投与量配置に沿って移動して、１〜２秒の吸入の間に医薬組成物を投薬部材から吸入器の空気流へ放出する期間を延ばす。この例は、可動部のために製造が複雑になるという欠点があり、可動部のない固定した収容容器及びハウジングを使用する今回提供される吸入器によって供給される高吸入可能用量を送達できなくなる恐れがある。
【００２７】
今回提供されるドライパウダー吸入器はまた、空気に露出した表面である収容容器の上面が、少なくとも１ｃｍ２の表面積を有するように構成される。粉末薬剤は、収容容器内及び収容容器ベース部上に位置付けられ、好ましくは、その粉末は収容容器内及び収容容器のベース部の上に平らに分散する。収容容器内の粉末の高さが収容容器のトップ面と同じ高さであるとき、粉末薬剤用量の露出した面積（粉末表面の面積でない）は、収容容器の上面面積と等しい。特定の実施形態に関して、好ましくは、収容容器の上面面積は、少なくとも１．２、１．５、又は１．７ｃｍ２である。これらの実施形態の特定のものでは、収容容器の上面面積は、５、４、３．５、３、又は２．５ｃｍ２以下である。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは、収容容器の上面面積は、１．５〜３ｃｍ２、より好ましくは１．５〜２．５ｃｍ２、最も好ましくは１．７〜２．５ｃｍ２である。
【００２８】
収容容器は容積を有し、容積は収容容器の形状に基づき計算することができるか、又は収容容器を水等の液体で満たし、次に収容容器を満たすのに必要な液体の容積を２３℃などの室温で測定することによって簡単に測定することができる。特定の実施形態に関して、好ましくは、粉末薬剤は、収容容器の容積の５０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％以内まで収容容器を満たす。
【００２９】
収容容器は、少なくとも１ｃｍ−１で、好ましくは１０ｃｍ−１以下の表面積対容積比（表面積／容積）を有する。特定の実施形態に関して、好ましくは、収容容器は、少なくとも２ｃｍ−１、より好ましくは少なくとも３ｃｍ−１、及び最も好ましくは少なくとも４ｃｍ−１の表面積対容積比を有する。これらの実施形態の特定のものでは、収容容器は、１０ｃｍ−１、９ｃｍ−１、又は８ｃｍ−１以下の表面積対容積比を有する。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは、収容容器は、少なくとも０．０１ｍＬ、好ましくは少なくとも０．１ｍＬ、より好ましくは少なくとも０．２ｍＬの容積を有する。これらの実施形態の特定のものでは、収容容器は、５ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬ以下、及びより好ましくは０．５ｍＬ以下の容積を有する。
【００３０】
出願者らは、提供された表面積は、吸気が収容容器の表面及びその中の粉末薬剤と平行に移動しながら、上述の制御された混入を可能にし、同時に、提供された収容容器の容積は、薬剤の高吸入可能用量をもたらすのに十分であることを見出した。
【００３１】
出願者らは、従来より知られるドライパウダー吸入器が、一方では、十分な収容容器及び空気に露出した粉末薬剤の面積を提供できなかったこと、又は他方では、今回必要な高用量であるが収容容器から吸気中へ粉末薬剤がよりゆっくりと放出される用量を送達するための十分に露出した面積を備える十分な粉末薬剤容積を提供できなかったことを見出した。この一例は、「適切な」構成の従来の収容容器を使用した比較実施例１に示される。この実施例は、０．８ｃｍ２の表面積を有し、従来の収容容器から吸気へ非常に高速の放出によってわずか１．９ｍｇの粉末薬剤の吸入可能用量を送達した。
【００３２】
特定の実施形態に関して、好ましくは、収容容器及び薬室は、第１の通路を通る空気流に平行である長軸に沿って伸長している。収容容器及び薬室は、長軸に沿った長さ及び長軸に垂直の幅を有する。長さ及び幅は、収容容器の上面（及び収容容器内の粉末薬剤）に平行であり、長さ及び幅は少なくとも２．５の長さ／幅アスペクト比を規定する。現在この構成は、上述のように粒子濃度を比較的低く保ちながら、粉末が空気流内に混入される速度を低減するのに役立つことが見出された。これは、粒子デアグロメレーションに寄与し、従来の収容容器が概して単一の粉末薬剤の巨塊を生じさせるために、従来の収容容器で実現するのが困難であったアグロメレーションの低減に役立ち得る。今回提供される長さ／幅アスペクト比は、吸気が収容容器の表面及び粉末に平行に進みながらより多くの時間を更に提供し、より低い粉末の濃度であるが高い粉末用量をもたらす。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは、収容容器の長さ／幅アスペクト比は、少なくとも３、３．５、又は４である。このアスペクト比は、好ましくは１０以下である。
【００３３】
特定の実施形態に関して、好ましくは、収容容器のトップ面は、第１の空気通路のトップ面から１ｍｍ以上３ｍｍ以下の距離で離間配置される。この寸法は、吸気が薬室を通って移動し、過度に高い圧力低下を発生させずに粉末薬剤の上を通過して粉末薬剤を混入させるのに十分な空間を提供することが見出された。
【００３４】
特定の実施形態に関して、好ましくは、ドライパウダー吸入器は、収容容器内の粉末薬剤と接している複数の混入調整構造を更に含む。粉末（powered）薬剤は、部分的に又は完全に構造を覆う。そのような構造は、薬剤粉末が収容容器から混入される速度を低減することができる。これは、収容容器の粉末薬剤があまりに早く空になるのを防ぐ助けとなり得、これにより、薬室を通過するより大容量の空気の上に粉末が広がることを可能にする。これは、吸気中の薬剤の濃度を低減して上述の結果をもたらす。これらの実施形態の特定のものでは、混入調整構造は、付加的に又は代わりに収容容器及び粉末薬剤の真上の第１の空気通路の頂部から現れ得るが、収容容器のベース部から現れる。混入調整構造は、粉末混入の速度を低減する薬室内に位置付けられた任意の構造にすることができる。これは、収容容器及び薬室からの粉末薬剤の過度に高速な取り出しを防ぐのに役立つ。好ましくは、特定の実施形態に関して、混入調整構造は、ポスト、パドル、バッフル、空気流に平行な壁部、及びそれらの併用からなる群から選択される。
【００３５】
ポストは、収容容器内で円筒形構造にすることができる。特定の実施形態に関して、ポストは、ポストが始まる収容容器のベース部から収容容器の上縁まで測定した収容容器の高さの１００、９０、８０、７０、６０、又は５０パーセント以下の長さを有してもよい。特定の実施形態に関して、ポストは、ポストが始まる収容容器のベース部から第１の空気通路の頂部まで測定した薬室の高さの少なくとも２０、３０、又は４０パーセントの長さを有する。特定の実施形態に関して、好ましくは、ポストは、ポストが始まる収容容器のベース部から収容容器の上縁まで測定した収容容器の高さの１００、９８、９５、９０、又は８０パーセント以下、及び特定の実施形態に関して、その高さの少なくとも３０、４０、５０、又は７５パーセントの高さを有する。特定の実施形態に関して、そのようなポストは、収容容器の幅の少なくとも５、１０、２０、又は３０パーセント、特定の実施形態に関して、収容容器の幅の５０、４０、３０、又は２０パーセント以下の直径を有してもよい。特定の実施形態に関して、混入調整構造はポストである。
【００３６】
パドルは、構造が空気流の方向に伸長している水平に伸長されたポスト様構造である。パドルは、ポスト構造の高さ及び直径に関する上述のような高さ及び幅（厚さ）をそれぞれ有してもよい。パドルの伸長された方向は、パドルの幅の少なくとも２倍、特定の実施形態では、パドルの幅の最大５又は１０倍の寸法を有してもよい。
【００３７】
バッフルは、収容容器の幅の少なくとも一部を横切る構造である。特定の実施形態では、バッフルは、パドルに関する上述のような構造であるが、伸長された方向はここでは空気流に垂直である。この場合、バッフルは収容容器の幅の一部のみを横切る。他の実施形態では、バッフルは、収容容器の幅全体を横切り、例えば少なくとも３、４、５、６、又は７個の小さな収容容器、及び特定の実施形態では最大１５又は１０個の小さな収容容器など、一連の小さな収容容器を形成する。
【００３８】
空気流に平行な壁部は、真っ直ぐ又は湾曲であってもよい。壁部又は隆起部は、空気流の方向と平行に連続し、収容容器の長さの少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、又は１００パーセント延在する一連のチャネルを形成する。隆起部又は壁部は、ポスト構造の高さ及び直径に関する上述のような高さ及び幅（厚さ）をそれぞれ有してもよい。特定の実施形態に関して、収容容器は、少なくとも２、３、４、又は５個のチャネルを形成する少なくとも１、２、３、又は４個の壁部、及び特定の実施形態に関して、対応するチャネルを形成する最大２０、１０、又は５個の壁部を備える。特定の実施形態に関して、各チャネルの幅は、収容容器の幅の少なくとも２、５、１０、２０、２５、３０、又は４０パーセントである。好ましくは、各チャネルの幅は、収容容器の幅の４０又は３０パーセント以下である。各チャネルの幅は、チャネルを形成する各隆起部若しくは壁部の中央から、又は隆起部若しくは壁部の中央からチャネルを形成する収容容器の上縁まで測定される。
【００３９】
上述のように混入調整構造は、特定の実施形態では、それらが含まれる収容容器の容積の７５％、５０％、２５％、又は１０％未満を占めてもよい。構造は、ランダムに、又は整列した若しくは千鳥状、真っ直ぐな若しくは湾曲した、いずれかの列による単一若しくは複数の列に配置された幾何学模様に配置されてもよい。構造は、ほぼ同じ高さにするか又は可変の高さを有することができる。収容容器内の構造は、単一の形状又は２つ以上の形状で存在することができる。形状は、対称（対称点、対称線、又は対称面を有する）又は非対称にすることができる。個々の構造は、孔、切り抜き、又は空隙を含むことができ、平滑な又は構造化された表面（バンプ、ディンプルのような凹部などを含む）を有することができる。個々の構造は、ベース部をテーパ形状、フレア形状、又は山形にすることができる（例えばベース部がテーパ形状、フレア形状、又は山形のポスト）。個々の構造は、（尖った先端部又は切頭先端部を有する）円錐若しくはピラミッドの形状、又はドーム形状にすることができる。円筒形ポストは、円、楕円、三角形、又は楔、正方形、矩形、台形、３〜１０辺を有する多角形、ダイヤモンド、星形、砂時計形、亜鈴形、涙滴形、三日月形、及び波形を含む任意の幾何学形状にすることができる。個々の構造は、凸状及び／又は凹状形体のある不定形を有することができる。個々の構造の縁部は、真っ直ぐ又は丸み付きにすることができ、個々の構造の端部は、平坦、丸み付き、若しくは尖状、又はそれらの組み合わせにすることができる。
【００４０】
上述のように、ドライパウダー吸入器は、粉末薬剤が吸気中に混入される速度を制限するように構成され、これにより高用量の吸入可能薬剤を分配しながら吸気中の粒子の濃度を低く保つ。一実施形態では、吸入中の、空気が吸入器を通過する最初の０．５秒間に収容容器から取り出すことができる粉末薬剤の量は、全吸入期間中に取り出された全粉末の８０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは４０％以下、最も好ましくは２０％以下に制限される。これらの実施形態の特定のものでは、これらの制限は、空気が吸入器を通過する最初の１秒間に達成される。
【００４１】
吸入可能粒子の寸法範囲の粉末は、凝集性がより高く、粒子の粒塊を容易に形成する傾向にある。そのような粒子は、被験者の肺の中へ吸入されるには大きすぎるが、肺への途中で吸気がそこを通って進む必要がある口腔又は他の領域で捕捉されるようになる場合がある。このことは、ドライパウダー吸入器の構成における課題を提起し得るもので、粉末にエネルギーを付与して粒塊を肺の中へ入り込むことのできる寸法（好ましくは、一次粒子の寸法、例えば空気動力学的直径が約５マイクロメートル未満のもの）に解砕するデアグロメレータ部を含むことによって取り組むことができる。
【００４２】
特定の実施形態に関して、好ましくは、デアグロメレータは、第２の空気通路と、薬室と、又は第２の空気通路及び薬室の両方と連係する。そのようなものとして、デアグロメレータは、収容容器の下流の連続的な空気通路の一部を含む。デアグロメレータは、ドライパウダー吸入器の表面、粉末に含有された他の粒子、又はそれらの組み合わせに対して粒塊を衝突させることによって粉末のデアグロメレーションを引き起こすことができる。
【００４３】
ドライパウダー吸入器装置の表面上に粉末を高速で衝突させるデアグロメレータは、粉末を吸入可能粒子の寸法に解砕するのにより効果があると示された。出願者らは、このことが高用量ドライパウダー吸入器に対する課題を提起することを見出した。なぜなら送達された大量の粉末は、デアグロメレータを粉末で忙殺させ、粒子対粒子衝突の増加、粒子対表面衝突の低減、及びデアグロメレータ効率の付随的低下をもたらすからである。高用量ドライパウダー吸入器の申請に使用されるデアグロメレータの効率を最大にするために、出願者らは、デアグロメレータが粉末で忙殺されず、発生する粒子対表面衝突の量を最大にするように、上述のように粉末薬剤がゆっくりと気流の中に放出されるように構成された収容容器内に粉末を収容させることが望ましいと見出した。そのようなものとして、出願者らは、デアグロメレータと今回提供される収容容器及び薬室の構成を連係させることが、有利にはデアグロメレータの有効性を向上させると見出した。
【００４４】
特定の実施形態に関して、好ましくは、デアグロメレータは、粒子対表面衝突デアグロメレータである。これらの実施形態の特定のものでは、デアグロメレータは少なくとも１つのＳ字形チャネルである。Ｓ字形チャネルは、少なくとも２つの湾曲部を含み、第２の湾曲部は、第１の湾曲部のものに対向する、すなわち逆の対称性を示し、これにより「Ｓ」湾曲部を形成する。Ｓ字形チャネルは、それぞれ３５°〜１８０°の２つ又はそれ以上の湾曲部を含む。湾曲部の中央の曲率半径は、好ましくは１０ｍｍ以下である。
【００４５】
Ｓ字形チャネルは、その長さの全体を通して均一の横断面を有してもよい。しかしながら、特定の実施形態に関して、好ましくは、Ｓ字形チャネルは、チャネルの長手方向軸線に沿って変化する断面積を有し、断面積は長手方向軸線に垂直である。長手方向軸線は、吸気がチャネルを通って進む経路によって画定される。好ましくは、特定の実施形態に関して、チャネルは、約１５〜約３５パーセントの断面積減少及び約１５〜約３５パーセントの断面増加にそれぞれ対応する少なくとも１つの収束部及び１つの発散部を含む。
【００４６】
Ｓ字形デアグロメレーションチャネルは、薬室とマウスピースとの間の連続的な空気通路内の任意の個所に組み込まれてもよい。好ましくは、圧力低下を最小にするために、このチャネルはマウスピース又はその付近に位置付けられる。特定のＳ字形デアグロメレータは、米国特許第５，４６９，８４３号に更に記載されている。
【００４７】
上述のように、今回提供されるドライパウダー吸入器は、少なくとも５ｍｇの単回吸入可能用量を生じさせることができる。しかしながら、出願者らは、本吸入器によって、例えば少なくとも１０ｍｇ又はそれ以上の粉末薬剤など著しく高い吸入可能用量を達成した。今回提供されるドライパウダー吸入器は、再現可能な単回吸入可能用量を提供することができる。１００ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、２５ｍｇ、又は２０ｍｇ以下の粉末薬剤の最大吸入可能用量を、本ドライパウダー吸入器によって提供することができる。
【００４８】
特定の実施形態に関して、好ましくは、本ドライパウダー吸入器は、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％、３０％、又は更には５０％の微粒子比率を提供することができる。微粒子比率は、吸入可能用量を装填用量で割ったものであり、装填用量は、使用前に収容容器に配置された粉末薬剤の量である。
【００４９】
特定の実施形態に関して、粉末薬剤収容容器は、取り外し可能かつ交換可能である。このことは、簡易に使用済み収容容器を取り外して、ハウジングの上に粉末薬剤を収容する未使用の収容容器を取り付けることによって、患者がドライパウダー（dry-power）吸入器のハウジングを再利用できるようにする。
【００５０】
空気、水、並びに粉末薬剤を分解する及び凝集させる恐れがある他の要素から薬剤を保護するために、特定の実施形態に関して、好ましくは、粉末薬剤収容容器は、収容容器の上面で封止される。封止部は、装置の空気吸入口の外側に延在するフラップ又はタブを有する可剥性フィルムの形態であるのが好ましい。ユーザーは、フラップ又はタブを把持し、フィルムを収容容器の表面からはがすために引っ張ることができ、これにより空気通路及びユーザーが吸入器のマウスピースを通して吸入する際の吸気に収容容器内の粉末を露出させる。シール性フィルムは、水及び酸素透過性の低い高分子フィルム又は金属（例えばアルミニウム）箔の積層体であってもよい。シール性フィルムは、ヒート又は圧力シール性フィルム、接着剤などにより収容容器縁部の頂部に封止されてもよい。
【００５１】
微細な粉末形状に作製することができ、また口、鼻、気管支、及び肺の組織に対する微粒子として適用すると有効な任意の薬剤を使用してもよい。しかしながら、本ドライパウダー吸入器によって提供されるより高用量で適用するとより有効になり得る薬剤として、トブラマイシン、コリスチン、コリスチン硫酸、ゲンタマイシン、コロマイシン、デヌホソル四ナトリウム、アズトレオナムリシン、デュラマイシン、イセチオン酸ペンタミジン、ザナミビル、リバビリン、アンホテリシンＢ、硫酸カプレオマイシン（capriomycin sulfate）、リファンピシン、及びドキシサイクリン、クロモリンナトリウム、及びテルブタリンなどの抗生物質が挙げられる。本ドライパウダー吸入器で好適に使用され得る他の薬剤として、ネドクロミルを含む抗アレルギー薬、リレンザ（ザナミビル）を含むインフルエンザ治療薬、タクロリムスを含むマクロライド抗生物質、アミロライドを含む利尿薬、ＣＨＦ６００１及びＢＡＹ１９−８００４を含むＰＤＥ４インヒビター、ロイコトリエン拮抗薬、モノクローナル抗体、インスリン、プルモザイムを含むＤＮＡ分解酵素、並びにタンパク質及びソマトロピンを含むペプチド、ＩＬ−２、ＩＬ−１１、レピルジン、クランクリープト（clancreept）、レニーテプラーゼ（leneeteplase）が挙げられる。本ドライパウダー吸入器により好適に送達され得る更なる薬剤は、国際公開第２０１２／０５０９４５号に記載されている。
【００５２】
粉末薬剤は、結晶質で単一の活性医薬成分（ＡＰＩ）の微粉化粒子、単一のＡＰＩの非晶質粒子、個々の粒子が単一のＡＰＩからなる２つ又はそれ以上のＡＰＩの粒子を含有する混合物、粒子が賦形剤及び１つ又は２つ以上のＡＰＩの両方からなる設計された粉末、並びにＡＰＩ粒子及び賦形剤（例えば、ラクトース）粒子を含有する粉末配合物から構成されてもよい。高用量の単一ＡＰＩを分配するために、特定の実施形態に関して、好ましくは、粉末は薬剤のみからなる。
【００５３】
ここで、添付図面が参照される。図１は、微粒子用量評価装置１００の概略図であり、これは本実施例においてドライパウダー吸入器により供給された吸入可能用量を測定するために使用された。テストドライパウダー吸入器１０１のマウスピースは、カプラー１１０とマウスピースとの間、及びカプラー１１０とＵＳＰ入口１２０との間で空気が漏れずにカプラー１１０を介しＵＳＰ入口１２０に対して結合されている。入口１２０は、毎分６０リットルの空気で評価される、修正されたＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｍａｒｋ−ＩＩカスケードインパクター（ＡＣＩ）１４０上に前置式分離機１３０を介して載置される。前置式分離機１３０は、修正されたＡＣＩステージ０（１４１）を介しＡＣＩステージ１（１４２）に対して結合されている。ステージ０（１４１）を、全ての衝突ノズルを収容したステージの内部の薄い部分を加工することによって修正し、ステージ０（１４１）を単に前置式分離機１３０及びステージ１（１４２）の両方が結合される外部シェルにした。前置式分離機１３０を通過する空気がステージ１（１４２）の衝突ノズルに直接流れるように、衝突板をステージ０（１４１）の下に定置しなかった。衝突板（図示せず）は、ステージ１（１４２）の下に含まれて、大粒子を収集し、この粒子は最初に凝集した粒子であると見なされる。使用中、ＵＳＰ入口１２０の内部及び衝突板を、５０：５０のグリセロール／メチルアルコール（図示せず）でコーティングして、これらの表面に接触する粒子を確実に捕集するようにした。ＡＣＩフィルタステージ１４３は、ステージ１（１４２）に対して結合されている。ＡＣＩフィルタステージ１４３は、吸入可能粒子を収集するためのガラス繊維フィルタ（図示せず）を含み、収集した吸入可能粒子の総質量が推定吸入可能用量を構成する。管１５０は、ＡＣＩ  １４０を装置Ｂ（１６０）に対して結合し、真空源１７０を装置Ｂ（１６０）に対して結合する。管１５０は、装置Ｂ（１６０）内で２ポートのソレノイド弁１６１及び流量調節弁１６２によって遮断される。ソレノイド弁１６１は、タイマー１６３によって制御される。図示されないが、圧力計Ｐ２及びＰ３は、流量調節弁１６２の両側に１つずつ管１５０と接続されている。ソレノイド弁１６１を開放することにより、空気がテストドライパウダー吸入器１０１及び装置１００を通って流れるようになる。流量調節弁１６２を調整することによって、ドライパウダー吸入器両端での４ｋＰａの圧力低下を設定する。対応する空気流量が次に測定され、これは吸入可能用量を測定するための対象流量である。４リットルの空気がテストドライパウダー吸入器１０１及び装置１００を通って流れるように、タイマー１６３を設定して、対象の流量で十分な時間ソレノイド弁を開放する。
【００５４】
図２では、ドライパウダー吸入器２００は、ハウジング２１０及び従来の収容容器本体２２０を含む。ハウジング２１０は、出口２５１を備えるマウスピース２５０で終結するＳ字カーブデアグロメレータチャネル２４０に変化する空気通路２３０を含む。従来の収容容器本体２２０は、粉末ウェル２２１を含み、ハウジング２１０と結合したとき空気吸入口２６１を備える空気通路２６０を形成する。入口２６１に入る空気は、空気通路２６０を通過し、ウェル２２１内の粉末薬剤２２２にぶつかり、非常に素早く粉末を混入させ、次に空気通路２３０及びＳ字カーブデアグロメレータ（dagglomerator）チャネル２４０を通過し、その後出口２５１でマウスピース２５０から出る。吸入器２００を通る空気の流れは、入口２６１、通路２６０及び２３０、収容容器２２１、並びに出口２５１内の矢印によって示されている。ここで装置を通過する空気は、収容容器の上面及び収容容器内のベース部に位置付けられた粉末薬剤に実質的に平行に進むのではなく、収容容器の中、及び収容容器内の粉末の中に向けられる。ハウジング要素２１１は、入口２６１及び通路２６０に入る空気を、矢印によって示されるように収容容器２２１を通って通路２６０から粉末薬剤２２２に突き当たるように方向付ける。補助空気吸入口２１５は、任意追加的に提供されて、混入した粉末薬剤をより多くの空気で更に薄める。
【００５５】
図３では、今回提供されるドライパウダー吸入器３００は、ハウジング３１０及び今回提供される収容容器本体３２０を含む。ハウジング３１０は、空気吸入口３３１、空気通路３３５、及び出口３５１を備えるマウスピース３５０で終結するＳ字カーブデアグロメレータチャネル３４０に変化する空気通路３３０を含む。収容容器本体３２０は、ベース部３２３を有する収容容器３２１を含み、ハウジング３１０と結合したとき空気通路３３０及び３３５に続く空気通路３６０を形成する。空気通路３６０は、特定の実施形態では、好ましくは上側収容容器表面３２４から１〜３ｍｍにあるトップ面３６１を有する。空気通路３６０の幅は、少なくとも収容容器３２１の幅と同じくらい広い。特定の実施形態に関して、好ましくは、空気通路３６０は、収容容器３２１の幅より広い（例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、又は４０％広い）。収容容器３２１の幅は、図４Ｂにおいて幅４２５で示される。入口３３１に入る空気は、空気通路３３５、及び次に空気が収容容器３２１の上面３２４と実質的に平行に、かつ収容容器３２１内の粉末薬剤３２２と実質的に平行に通る空気通路３６０を通過して、図２に示した構成内よりも著しく長い時間をかけて粉末を混入させる。収容容器３２１は、空気通路３６０と組み合わせて、空気が空気通路３６０を追従するときに進む薬室を形成する。収容容器３２１の上面３２４及び粉末薬剤３２２と平行又は実質的に平行に通る空気は、空気通路３６０内の矢印によって示されている。特定の実施形態に関して、粉末は、少なくとも０．５秒、１秒、２秒、３秒、又は最大４秒の時間をかけて混入される。特定の実施形態に関して、吸入中の、空気が吸入器を通過する最初の０．５秒間に収容容器から取り出すことができる粉末薬剤の量は、全吸入期間中に取り出された全粉末の８０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは４０％以下、最も好ましくは２０％以下に制限される。収容容器からの粉末の取り出し及び粉末の混入にかかる時間は、好ましくはドライパウダー吸入器両端での４ｋＰａの圧力低下で測定される。特定の実施形態に関して、この時間は、下記実施例で使用されるようなＦＤＰ装置を使用して毎分少なくとも５０、好ましくは少なくとも６０リットルの空気流量で測定される。空気は、次に空気通路３３０及びＳ字カーブデアグロメレータ（dagglomerator）チャネル３４０を通過し、その後マウスピース３５０から出る。補助空気吸入口３１５は、任意追加的に設けられて、混入した粉末薬剤をより多くの空気で更に薄める。
【００５６】
図４Ａでは、図３の収容容器本体３２０に対応する、今回提供される収容容器本体４００が図３のハウジング３１０から分離した断面側面図に示されている。収容容器本体４００は、収容容器４２１、収容容器ベース部４２３、及び図３の上側収容容器表面３２４に対応する収容容器上縁４２６を含む。収容容器ベース部４２１は、丸みを帯びた形状を有し、収容容器４２１の全ての内面を含む。全ての内側角部は、したがって、丸みを帯びて、吸入中の収容容器において粉末の停滞を最小にするか又は解消する。
【００５７】
図４Ｂでは、収容容器本体４００が斜視図で示され、収容容器４２１、ベース部４２３、及び図３の上側収容容器表面３２４に対応する上縁４２６を含む。収容容器４２１は、幅４２５及び長さ４２７を有する。長さ４２７は、収容容器本体４００をドライパウダー吸入器ハウジング３１０内に取り付けるとき空気流の方向に配向される。１つの例では、幅４２５は９．１７ｍｍであり、４２７は２７．１ｍｍであり、９．１７ｍｍ×２７．１ｍｍ＝２４８．５ｍｍ２（２．４８ｃｍ２）の収容容器４２１における最大トップ面面積及び収容容器４２１における粉末薬剤の最大露出表面積をもたらす。
【００５８】
図４Ｃでは、収容容器本体４００が断面端面図で示され、収容容器４２１及びベース部４２３を含む。収容容器４２１は最大深さ４２９を有する。一例では、深さ４２９は３．５０ｍｍである。
【００５９】
図５に示される収容容器本体５００は、その一部のみがラベル付けされている、収容容器５２１のベース部５２３から現れる複数のパドル５３０を含む。パドル５３０は、上述のような混入調整構造である。一例では、図４Ｂの幅４２５で説明したように収容容器５２１の幅は６．５ｍｍであり、図４Ｂの長さ４２７で説明したように収容容器５２１の長さは２６．１ｍｍであり、図４Ｃの深さ４２９で説明したように中央における収容容器５２１の深さは３．５０ｍｍである。この例では、収容容器５２１における最大トップ面面積及び収容容器５２１における粉末薬剤の最大露出表面積は、６．５ｍｍ×２６．１ｍｍ＝１７０ｍｍ２（１．７０ｃｍ２）である。その一部のみがラベル付けされている、パドル頂部５３１は、一例において、図３の上側収容容器表面３２４に対応する収容容器上縁５２６から０．０４ｍｍ下にある。
【００６０】
図６に示される収容容器本体６００は、その一部のみがラベル付けされている、収容容器６２１のベース部６２３から現れる複数のバッフル６３０を含む。バッフル６３０は、上述のような混入調整構造である。一例では、図４Ｂの幅４２５で説明したように収容容器６２１の幅は６．５ｍｍであり、図４Ｂの長さ４２７で説明したように収容容器６２１の長さは２６．１ｍｍであり、図４Ｃの深さ４２９で説明したように中央における収容容器６２１の深さは３．４５ｍｍである。この例では、収容容器６２１における最大トップ面面積及び収容容器６２１における粉末薬剤の最大露出表面積は、６．５ｍｍ×２６．１ｍｍ＝１７０ｍｍ２（１．７０ｃｍ２）である。その一部のみがラベル付けされている、バッフル頂部６３１は、一例において、図３の上側収容容器表面３２４に対応する収容容器上縁６２６から１．８６ｍｍ下にある。
【００６１】
図７に示される収容容器本体７００は、その一部のみがラベル付けされている、収容容器７２１のベース部７２３から現れる複数のバッフル７３０を含む。ポスト７３０は、上述のような混入調整構造である。一例では、図４Ｂの幅４２５で説明したように収容容器７２１の幅は６．５ｍｍであり、図４Ｂの長さ４２７で説明したように収容容器７２１の長さは２６．１ｍｍであり、図４Ｃの深さ４２９で説明したように中央における収容容器７２１の深さは３．５０ｍｍである。この例では、収容容器７２１における最大トップ面面積及び収容容器７２１における粉末薬剤の最大露出表面積は、６．５ｍｍ×２６．１ｍｍ＝１７０ｍｍ２（１．７０ｃｍ２）である。その一部のみがラベル付けされている、ポスト頂部７３１は、一例において、図３の上側収容容器表面３２４に対応する収容容器上縁７２６から０．０４ｍｍ下にある。
【００６２】
図８に示される収容容器本体８００は、チャネル８３２を画成する複数の隆起部（壁部）８３０を含む。隆起部８３０及びチャネル８３２は、収容容器８２１の長軸に平行で、ドライパウダー吸入器内部に取り付けられたとき空気流に平行である。隆起部８３０及びチャネル８３２は、湾曲している。隆起部は、収容容器８２１のベース部８２３から現れる。隆起部８３０及びチャネル８３２は、上述のような混入調整構造である。一例では、図４Ｂの幅４２５で説明したように収容容器８２１の幅は７．２５ｍｍであり、図４Ｂの長さ４２７で説明したように収容容器８２１の長さは２６．４ｍｍであり、図４Ｃの深さ４２９で説明したように中央における収容容器８２１の深さは３．７１ｍｍである。この例では、収容容器８２１における最大トップ面面積及び収容容器８２１における粉末薬剤の最大露出表面積は、７．２５ｍｍ×２６．４ｍｍ＝１９１ｍｍ２（１．９１ｃｍ２）である。隆起部８３１は、一例において、図３の上側収容容器表面３２４に対応する収容容器上縁８２６から０．２５ｍｍ下にある。
【００６３】
本開示はまた、単回高吸入可能用量の粉末薬剤を患者に送達する方法も提供する。方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つ又はその組み合わせを含むドライパウダー吸入器を準備する工程を含む。方法は、ドライパウダー吸入器のマウスピースを通して患者に吸入させる工程を更に含み、患者は、少なくとも５ｍｇ、好ましくは少なくとも１０ｍｇの粉末薬剤の吸入可能用量を受容する。好ましくは、患者は、１００ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、２５ｍｇ、又は２０ｍｇ以下の粉末薬剤の吸入可能用量を受容する。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは吸入中の、空気が吸入器を通過する最初の０．５秒間に収容容器から取り出される粉末薬剤の量は、全吸入期間中に取り出された全粉末の８０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは４０％以下、最も好ましくは２０％以下に制限される。これらの実施形態の特定のものでは、これらの制限は、空気が吸入器を通過する最初の１秒間に達成される。
【００６４】
本発明の目的及び利点が以下の実施例によって更に例証されるが、これらの実施例において記載される特定の材料、構成、及び値、並びに他の条件及び詳細は、本発明を不当に制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６５】
微粒子用量評価装置（ＦＰＤ装置）：
ＦＰＤ装置は、図１に示され上述されている。テストドライパウダー吸入器をＵＳＰ入口（ＵＳＰ（２００５），６０１「Ａｅｒｏｓｏｌｓ」，ＵＳＰ  ２８／ＮＦ  ２３（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）））対して結合した。入口コーンの代わりに毎分６０リットル（ｌｐｍ）の前置式分離機ステージを使用して、修正されたＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｍａｒｋ−ＩＩカスケードインパクター（ＡＣＩ、Ｔｈｅｒｍｏ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ（Ｓｍｙｒｎａ，ＧＡ））上にＵＳＰ入口を定置した。前置式分離機を使用して装置から送達される大粒子を収集した。ＡＣＩの修正されたＡＣＩステージ０は、前置式分離機の直下であった。ステージ０は、市販のステージ０を入手し、ステージが単に前置式分離機及びステージ１の結合を可能にする外部シェルを有するように、全ての衝突ノズルを収容するステージの内部の薄い部分を加工することによって修正した。衝突板は、加工されたステージ０の下に定置しなかった。このように、ステージ１の前にインパクターの内部表面で薬剤が損失するのを最小にするために、前置式分離機を通る空気はステージ１のノズルに直接流れた。衝突板をステージ１の下に定置して大粒子を収集した。微粒子用量（ＦＰＤ）は、フィルタステージ内のガラス繊維フィルタ上で収集された薬剤の質量であった。ＡＣＩの底部の管を、管を使用して真空源に接続された装置Ｂに対して結合した。
【００６６】
収容容器に粉末を追加する前に、ドライパウダー吸入器を図１に示されたテスト装置に対して結合した。システムを通る気流が存在するようにソレノイド弁を開放した。ドライパウダー吸入器両端での圧力低下が４ｋＰａになるまで装置Ｂの流量調節弁を調整し、流量を測定した。これは実験の対象流量であった。対象流量で合計４リットルを試料採取するのに必要な時間を計算し、タイマーを調整して実験中にこの時間の間、ソレノイド弁を開放した。ＵＳＰ入口をコーティングして、表面上の粒子を確実に捕集するようにした。５滴の５０：５０のグリセロール／メチルアルコール溶液をＵＳＰ入口の内側に置き、ＵＳＰ入口の内部を均一にコーティングするように綿棒を使用してこの溶液を広げた。同様の方法で、４滴の同じ溶液を使用してＡＣＩのステージ１の下の衝突板をコーティングした。実験前にガラス繊維フィルタの質量を記録し、フィルタをＡＣＩのフィルタステージ内に定置した。実験する粉末を収容容器の中に装填し、粉末の質量を記録した。収容容器をドライパウダー吸入器の中に定置した。ドライパウダー吸入器をＵＳＰ入口に対して結合して、空気が所定の時間の間、対象流量でシステムを通って吸引されるようになる装置Ｂ上のタイマーを開始した。タイマーが気流をオフにした後で、フィルタの重量を測定し、それをフィルタの初期重量と比較することによって薬剤の微粒子用量（ＦＰＤ）を重力測定的に測定した。
【００６７】
比較実施例１
微粉化硫酸アルブテロール粉末、及び７０ｌｐｍ（４ｋＰａの圧力低下）で４リットルの吸入空気を３．４秒間供給して実験されたＦＰＤ装置を使用して、図２に示されるドライパウダー吸入器構成からの粉末薬剤送達を評価した。装置は、Ｓ字カーブの表面への薬剤粒塊粒子の高速衝突によって大きな薬剤粒子の粒塊を破壊するＳ字カーブデアグロメレータを利用した。収容容器の幅は８．００ｍｍであり、収容容器の長さは１０．００ｍｍであった。収容容器は、１．２５（１０ｍｍ／８ｍｍ）の長さ／幅アスペクト比を有した。収容容器の頂部の表面積は、０．８０ｃｍ２であった。収容容器の容積は、０．１５５ミリリットル（ｍＬ）（ｃｍ３）であり、５．２ｃｍ−１の表面／容積比であった。微粉化硫酸アルブテロール粉末（４７．６ｍｇ）を従来の収容容器の中に装填し平らに分散させ、収容容器を図２に示すようにドライパウダー吸入器の右側に位置付けた。この構成から送達されたＦＰＤは、１．９ｍｇであった（装填した用量の４．０％）。図２のドライパウダー吸入器全体は、収容容器内の粉末の目視観測を可能にする透明な高分子材料で作製した。薬剤は、気流開始後０．２秒未満で収容容器から離脱した。
【００６８】
（実施例２）
図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃに示される収容容器の設計を使用して、図３に示されるドライパウダー吸入器構成からの粉末薬剤送達を評価した。微粉化硫酸アルブテロール粉末及びＦＰＤ装置（６２ｌｐｍ（４ｋＰａの圧力低下）で３．９秒間）を使用した。ドライパウダー吸入器は、収容容器のトップ面とほぼ平行な気流経路に空気を配向した。収容容器の上に位置した流路は、高さ１．３０ｍｍ及び幅１１．９９ｍｍであった。収容容器の幅は最上部において９．１７ｍｍで、収容容器の長さは２７．１ｍｍであった。収容容器は、２．９６（２７．１ｍｍ／９．１７ｍｍ）の長さ／幅アスペクト比を有した。収容容器の頂部の合計表面積は、２．４８ｃｍ２であった。中央における収容容器の深さは、３．５０ｍｍであった。収容容器の容積は、３５０マイクロリットル（ｍｃＬ）（０．３５０ｃｍ３）であり、収容容器の表面／容積比は、２．４８ｃｍ２／０．３５０ｃｍ３＝７．０９ｃｍ−１であった。図３のドライパウダー吸入器で使用されるＳ字カーブデアグロメレータは、図２で使用されるＳ字カーブと同一である。合計６６．８ｍｇの微粉化硫酸アルブテロール粉末を収容容器の中に装填し平らに分散させ、収容容器を図３に示すようにドライパウダー吸入器の底部に位置付けた。この構成から送達されたＦＰＤは、１０．６ｍｇであった（装填した用量の１５．９％）。図３のドライパウダー吸入器全体は、収容容器内の粉末の目視観測を可能にする透明な高分子材料で作製した。収容容器からの薬剤粉末放出の持続時間は、気流の開始後、０．５秒を超えて持続した。
【００６９】
（実施例３）
図５に示される収容容器の設計、微粉化硫酸アルブテロール粉末、及びＦＰＤ装置（６２ｌｐｍ（４ｋＰａの圧力低下）で３．９秒間）を使用して、図３に示されるドライパウダー吸入器構成からの粉末薬剤送達を評価した。収容容器の幅は最上部において６．５ｍｍで、収容容器の長さは２６．１ｍｍであった。収容容器は、４．０２（２６．１ｍｍ／６．５ｍｍ）の長さ／幅アスペクト比を有した。収容容器の頂部の合計表面積は、１．７０ｃｍ２であった。中央における収容容器の深さは、３．５０ｍｍであった。収容容器の容積は、４０１ｍｃＬ（０．４０１ｃｍ３）であり、表面／容積比は、１．７０ｃｍ２／０．４０１ｃｍ３＝４．２４ｃｍ−１であった。収容容器は、収容容器のベース部から現れる１７個のパドルを収容し、パドルは図５に示されるように千鳥配列であった。パドルの頂部は、収容容器の頂部より０．０４ｍｍ低かった。合計６３．４ｍｇの硫酸アルブテロール粉末を収容容器の中に装填し平らに分散させ、収容容器を図３に示すようにドライパウダー吸入器の底部に位置付けた。この構成から送達されたＦＰＤは、１０．１ｍｇであった（装填した用量の１５．９％）。収容容器からの薬剤粉末放出の持続時間は、気流の開始後、０．５秒を超えて持続した。
【００７０】
（実施例４）
図６に示される収容容器の設計、微粉化硫酸アルブテロール粉末、及びＦＰＤ装置（６２ｌｐｍ（４ｋＰａの圧力低下）で３．９秒間）を使用して、図３に示されるドライパウダー吸入器構成からの粉末薬剤送達を評価した。収容容器の幅は最上部において６．５ｍｍで、収容容器の長さは２６．１ｍｍであった。収容容器は、４．０２（２６．１ｍｍ／６．５ｍｍ）の長さ／幅アスペクト比を有した。収容容器の頂部の合計表面積は、１．７０ｃｍ２であった。中央における収容容器の深さは、３．４５ｍｍであった。収容容器の容積は、３６３ｍｃＬ（０．３６３ｃｍ３）であり、表面／容積比は、１．７０ｃｍ２／０．３６３ｃｍ３＝４．６８ｃｍ−１であった。６個の楔形状の隆起部又はバッフルが存在し、それぞれは収容容器の幅にわたって延在し、収容容器ベース部から現れた。これらのバッフルは、収容容器の長さに沿って位置付けられ、図６に示されるようにバッフル間に位置した一連の小さな収容容器を形成した。隆起部の頂部は、収容容器の頂部より１．８６ｍｍ低かった。合計６５．６ｍｇの硫酸アルブテロール粉末を収容容器の中に装填し平らに分散させ、収容容器を図３に示すようにドライパウダー吸入器の底部に位置付けた。この構成から送達されたＦＰＤは、６．７ｍｇであった（装填した用量の１０．２％）。収容容器からの薬剤粉末放出の持続時間は、気流の開始後、０．５秒を超えて持続した。
【００７１】
（実施例５）
図７に示される収容容器の設計、微粉化硫酸アルブテロール粉末、及びＦＰＤ装置（６２ｌｐｍ（４ｋＰａの圧力低下）で３．９秒間）を使用して、図３に示されるドライパウダー吸入器構成からの粉末薬剤送達を評価した。収容容器の幅は最上部において６．５ｍｍで、収容容器の長さは２６．１ｍｍであった。収容容器は、４．０２（２６．１ｍｍ／６．５ｍｍ）の長さ／幅アスペクト比を有した。収容容器の頂部の合計表面積は、１．７０ｃｍ２であった。中央における収容容器の深さは、３．５０ｍｍであった。収容容器の容積は、３５９ｍｃＬ（０．３５９ｃｍ３）であり、表面／容積比は、１．７０ｃｍ２／０．３５９ｃｍ３＝４．７４ｃｍ−１であった。収容容器は、収容容器ベース部から現れる、図７に示されるように千鳥配列に位置付けられた３４個のポストを収容していた。ポストの頂部は、収容容器の頂部より０．０４ｍｍ低かった。合計６０．２ｍｇの硫酸アルブテロール粉末を収容容器の中に装填し平らに分散させ、収容容器を図３に示すようにドライパウダー吸入器の底部に位置付けた。この構成から送達されたＦＰＤは、１２．３ｍｇであった（装填した用量の２０．４％）。収容容器からの薬剤粉末放出の持続時間は、気流の開始後、０．５秒を超えて持続した。
【００７２】
（実施例６）
図８に示される収容容器の設計、微粉化硫酸アルブテロール粉末、及びＦＰＤ装置（６２ｌｐｍ（４ｋＰａの圧力低下）で３．９秒間）を使用して、図３に示されるドライパウダー吸入器構成からの粉末薬剤送達を評価した。収容容器の幅は最上部において７．２５ｍｍで、収容容器の長さは２６．４ｍｍであった。収容容器は、３．６４（２６．４ｍｍ／７．２５ｍｍ）の長さ／幅アスペクト比を有した。収容容器の頂部の合計表面積は、１．９１ｃｍ２であった。中央における収容容器の深さは、３．７１ｍｍであった。収容容器の容積は、３７５ｍｃＬ（０．３７５ｃｍ３）であり、表面／容積比は、１．９１ｃｍ２／０．３７５ｃｍ３＝５．０９ｃｍ−１であった。収容容器は、収容容器の長さに連続し、空気流に平行であるチャネルを画成する３つの湾曲した隆起部を収容していた。隆起部の頂部は、収容容器の頂部より０．２５ｍｍ低かった。合計６５．０ｍｇの硫酸アルブテロール粉末を収容容器の中に装填し平らに分散させ、収容容器を図３に示すようにドライパウダー吸入器の底部に位置付けた。この構成から送達されたＦＰＤは、７．８ｍｇであった（装填した用量の１２．０％）。収容容器からの薬剤粉末放出の持続時間は、気流の開始後、０．５秒を超えて持続した。
【００７３】
本明細書中に引用される特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示は、参照によりそれぞれが個々に組み込まれたかのようにその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨を逸脱せずに、本発明の様々な修正及び改善が当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載した例示的な実施形態及び実施例によって過度に制限されるものではなく、かかる実施例及び実施形態は、一例として表されているだけであり、本発明の範囲は、以下のように本明細書に記載した請求項によってのみ制限されることを意図するものと理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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