(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）に示される化合物、その製造方法、前記化合物を含む医薬製剤、及び前記化合物が線維化疾患を予防または治療する、並びに過剰増殖性疾患を治療する薬物の製造における応用に関する：2016505549.tif 000122  そのうち環Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａ、ｂ及びｎは明細書に定義されるとおりである。【選択図】  なし
2016505549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体：
【化１】
2016505549.tif 000076
そのうち、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は水素原子またはプロドラッグ官能基であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素原子、カルボキシ、未置換または１−３個のＱ１で置換されるＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＣ（Ｏ）−、３−１４員シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、６−１４員アリール−ＯＣ（Ｏ）−または６−１４員アリール（Ｃ１−３アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｑ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、６−１４員アリール、３−１４員シクロアルキル、３−１４員複素環基、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイルまたはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルであり；
Ｒ６は水素原子、未置換または１−３個のＱ２で置換されるＣ１−６アルキル、３−１４員シクロアルキル、６−１４員アリール、７−１２員架橋環基Ｃ０−３アルキル、７−１２員スピロ環基Ｃ０−３アルキルまたは３−１４員複素環基Ｃ０−３アルキルであり、
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノまたは６−１４員アリールＣ１−３アルキルスルホニルアミノであり；
Ｒ７は水素原子、未置換または１−３個のＱ３で置換されるＣ１−３アルキル、３−１４員シクロアルキルまたは３−１４員複素環基であり；
環Ａはフェニルまたは５−７員複素環基であり；
Ｒ８は式（ＩＩａ）に示され、
【化２】
2016505549.tif 000077
そのうち、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノまたはＮ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノであり、
Ｒｅは水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは３−８員単環複素環基であり、
前記３−８員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ１−３アルキル、３−８員単環複素環基は１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルまたはＣ１−３アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、アセチルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ１は０、１、２または３であり；
ｎ２は０または１であり；
ｎ３は０、１、２または３であり；
ｍは１または２である。
【請求項２】
Ｘは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は水素原子またはプロドラッグ官能基であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はカルボキシ、未置換または１−３個のＱ１で置換されるＣ１−３アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、３−８員単環シクロアルキルＯＣ（Ｏ）−、カルバモイルまたはベンジル−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｑ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、３−６員シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノであり；
Ｒ６は未置換または１−３個のＱ２で置換される下記の官能基であり：
（１）Ｃ１−３アルキル、３−８員単環シクロアルキル、アリールであり、前記シクロアルキル、アリール上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
（２）
【化３】
2016505549.tif 000078
であり、
且つ環上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
ｐは０、１、２または３であり、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０、１または２であり、
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノまたはフェニルＣ１−３アルキルスルホニルアミノであり；
Ｒ７は水素原子、未置換または１−３個のＱ３で置換されるＣ１−３アルキル、３−６員単環シクロアルキルまたは３−８員単環複素環基であり；
環Ａはフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒ８は式（ＩＩａ）に示され、
【化４】
2016505549.tif 000079
そのうち、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノまたはＣ１−３アルキルアミノであり、
Ｒｅは水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ１は０、１または２であり：
ｎ２は０または１であり；
ｎ３は０、１または２であり；
ｍは１または２である請求項１の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。
【請求項３】
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３は未置換または１〜２個のＱ１で置換されるＣ１−３アルキルＯＣ（Ｏ）−またはカルバモイルであり、
Ｑ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノであり；
Ｒ６は未置換または１−３個のＱ２で置換される下記の官能基であり：
（１）４−７員単環シクロアルキル、フェニルであり、前記フェニル、シクロアルキル上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
（２）
【化５】
2016505549.tif 000080
であり、
且つ環上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
ｐは０、１、２または３であり、
ｒは１であり、
ｓは１であり、
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は水素原子または３−５員単環シクロアルキルであり；
環Ａはフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ８は式（ＩＩａ）に示され、
【化６】
2016505549.tif 000081
そのうち、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒｅは水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノまたはメチルであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｎ１は０または１であり；
ｎ２は１であり；
ｎ３は０または１または２であり；
ｍは１または２である請求項２の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。
【請求項４】
下記一般式（ＩＩ）に示される構造式を有する請求項３の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、
【化７】
2016505549.tif 000082
式中、Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（Ｏ）−またはＮＨ３Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は未置換または１−３個のＱ２で置換される下記の官能基であり：
フェニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
【化８】
2016505549.tif 000083
であり；
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシまたはメトキシメチルであり；
Ｒ７は水素原子またはシクロプロピルであり；
Ｒ８は式（ＩＩｂ）に示され、
【化９】
2016505549.tif 000084
式中、ＲｅはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ９は水素原子であり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０であり；
ｎ３は１または２である。
【請求項５】
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は未置換または１−３個のハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換される下記の官能基であり：
フェニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルまたは
【化１０】
2016505549.tif 000085
であり；
Ｒ７は水素原子またはシクロプロピルであり；
Ｒ８は式（ＩＩｂ）に示され、
【化１１】
2016505549.tif 000086
式中、Ｒｅはジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−２個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ３は１または２である請求項４の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。
【請求項６】
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６はフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−メトキシフェニルであり；
Ｒ７は水素原子であり；
Ｒ８は式（ＩＩｂ）に示され、
【化１２】
2016505549.tif 000087
式中、Ｒｅはジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニルまたは３，５−ジメチルモルホリニルであり；
Ｒ９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ３は１または２である請求項５の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。
【請求項７】
下記から選ばれる化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、
【化１３】
2016505549.tif 000088
【化１４】
2016505549.tif 000089
【化１５】
2016505549.tif 000090
【化１６】
2016505549.tif 000091
【化１７】
2016505549.tif 000092
【化１８】
2016505549.tif 000093
【化１９】
2016505549.tif 000094
【化２０】
2016505549.tif 000095
【化２１】
2016505549.tif 000096
【化２２】
2016505549.tif 000097
【化２３】
2016505549.tif 000098
【化２４】
2016505549.tif 000099
【化２５】
2016505549.tif 000100
【化２６】
2016505549.tif 000101
【化２７】
2016505549.tif 000102
【化２８】
2016505549.tif 000103
【化２９】
2016505549.tif 000104
【化３０】
2016505549.tif 000105
【化３１】
2016505549.tif 000106
。
【請求項８】
下記から選ばれる化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、
【化３２】
2016505549.tif 000107
【化３３】
2016505549.tif 000108
【化３４】
2016505549.tif 000109
【化３５】
2016505549.tif 000110
【化３６】
2016505549.tif 000111
【化３７】
2016505549.tif 000112
【化３８】
2016505549.tif 000113
【化３９】
2016505549.tif 000114
【化４０】
2016505549.tif 000115
【化４１】
2016505549.tif 000116
【化４２】
2016505549.tif 000117
【化４３】
2016505549.tif 000118
【化４４】
2016505549.tif 000119
【化４５】
2016505549.tif 000120
。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）に示される化合物と式（ＩＶ）に示される化合物を反応させて式（Ｉ）に示される化合物を得ることが含まれることを特徴とする請求項１−７のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を製造する方法。
【化４６】
2016505549.tif 000121
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ、ｎ、ａとｂは請求項１に定義されるとおりである。
【請求項１０】
塩は、塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩から選ばれる請求項１−８のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。
【請求項１１】
請求項１−８のいずれか１項の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、及び任意に含有される一種または数種の薬剤用キャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１２】
更に抗腫瘍剤と免疫阻害剤から選ばれる第二治療薬剤を含み、前記第二治療薬剤は、代謝拮抗薬（カペシタビン、ゲムシタビンを含む）、成長因子阻害剤（ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、イマチニブを含む）、抗体（ハーセプチン、ベバシズマブを含む）、有糸分裂阻害剤（タキソール、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンを含む）、抗腫瘍ホルモン剤（レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラントを含む）、アルキル化剤（シクロホスファミド、カルムスチンを含む）、プラチナ製剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含む）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカンを含む）、免疫阻害剤類（エベロリムスを含む）、抗コリン作動薬、β−コリンミメティック、ステロイド、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＫ１拮抗剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びエンドセリン拮抗剤から選ばれる請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１−８のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体及び一種または数種の薬剤用キャリヤーを含み、製剤上許容される任意の剤型である医薬製剤。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維化及び再構築；慢性気管支炎における肺組織の線維化及び再構築；肺気腫における肺組織の線維化及び再構築；肺線維化及び線維化成分を有する肺疾患；喘息における線維化及び再構築；リウマチ性関節炎における線維化；ウイルス性肝硬変；放射線による線維化；血管形成術後の再狭窄；慢性糸球体腎炎；シクロスポリン投与患者の腎線維化及び高血圧による腎線維化；線維化成分を有する皮膚疾患及び過剰瘢痕化から選ばれる線維化疾患の予防または治療並びに脳癌；肺癌；非小細胞性肺癌；扁平上皮癌；膀胱癌；胃癌；卵巣癌；腹膜癌；膵臓癌；乳癌；頭頸部癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；結腸直腸癌；肝癌；腎癌；食道腺癌；食道扁平上皮癌；固形腫瘍；非ホジキンリンパ腫；中枢神経系腫瘍（神経膠腫、多形膠芽腫、神経膠肉腫から選ばれる）、前立腺癌または甲状腺癌から選ばれる癌性疾患及び皮膚または前立腺の良性増生から選ばれる非癌性疾患を含む過剰増殖性疾患の治療、抗血管新生及び／又は血管透過性を低下させる薬物の製造における請求項１−８のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の応用。
【請求項１５】
前記肺線維化と線維化成分を含む肺疾患は、特発性肺線維症、巨細胞性間質性肺炎、類肉腫症、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物由来の肺線維症、肉芽腫、珪肺症、石綿症、全身性硬化症、ウイルス性肝硬変（Ｃ型肝炎による肝硬変から選ばれる）、線維化成分を含む皮膚疾患（強皮症、類肉腫症、全身性エリテマトーデスから選ばれる）を含む線維化疾患の予防または治療並びに過剰増殖性疾患の治療、抗血管新生及び／又は血管透過性を低下させる薬物の製造における請求項１−８のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術の分野に属し、具体的にはチロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物を含む薬剤、及び前記化合物が線維化疾患を予防または治療する、並びに過剰増殖性疾患を治療する薬物の製造における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は新しい血管が組織または器官における生成であり、正常な生理的条件下において、ヒトや動物は非常に特定的で、限られた状況下のみで血管新生が行われる。例えば、通常は傷口の癒合、胎児及び胚胎発育並びに黄体、子宮内膜及び胎盤の形成において血管新生が観察される。
【０００３】
毛細血管は内皮細胞と周皮細胞を含み、それらは基底膜に包まれる。血管新生は、内皮細胞と白血球から分泌された酵素が基底膜に対する侵食により開始される。その後、血管内腔の内皮細胞は基底膜を貫通して伸び出る。血管原性の刺激物が内皮細胞の遷移を誘導して侵食された基底膜を貫通させる。遷移細胞は母体の血管内皮細胞において有糸分裂を行って増殖した部分以外に“芽”を形成する。内皮の芽が相互に併合し、毛細血管ループを形成することによって、新しい血管を生成する。
【０００４】
プロテインチロシンキナーゼは、リン酸基をＡＴＰからタンパク基質のチロシン残基に触媒して転移させる酵素であり、それは正常の細胞成長において機能する。多くの成長因子受容体タンパクはチロシンキナーゼを介して機能し、且つ該過程を介してシグナルに影響を与えることで、細胞成長を調節する。例えば、ＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮細胞増殖因子受容体）及びＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来成長因子受容体）がある。しかし、ある条件下において、これらの受容体は突然変異したり過剰発現したりして、異常になり、細胞繁殖が制御できなくなることを引き起こし、腫瘍の成長を誘発し、最終的に熟知された疾病である―癌になる。成長因子受容体プロテインチロシンキナーゼ阻害剤は上記リン酸化の過程を抑制することによって、癌及びその他の、無制御または細胞の異常成長を特徴とする疾病を治療する。
【０００５】
無制御の血管新生は癌性疾患の象徴である。１９７１年にＤｒ．Ｊｕｄａｈ  Ｆｏｌｋｍａｎが、腫瘍の成長は血管新生によって決まると言及した。Ｆｏｌｋｍａｎ、  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２８５：１１８２−８６（１９７１）を参照する。Ｄｒ．Ｆｏｌｋｍａｎによると、腫瘍に栄養を提供するための血管が他に生成しない状況下において、腫瘍は一定の大きさにしか成長しない。その最もシンプルな記述によれば、腫瘍の“生存”が発生すると、腫瘍細胞群の各回の増加は必ず腫瘍に集まる新生毛細血管の増加により行われる。現在、腫瘍の“生存”に対する理解として、数立方ミリメートルの体積を占めし、且つ数百万個の細胞を超えない腫瘍細胞群が既存の宿主微脈管に生存できることを指す。
【０００６】
既に明らかであるように、腫瘍自身の増殖を抑制することなく、血管新生を抑制することで腫瘍が治療できる。血管新生は既に大量の異なるタイプの癌性疾患に関係していて、前記癌性疾患は固形腫瘍と血液腫瘍を含む。血管新生に関係する固形腫瘍は以下を含むが、これらに限るものではない：横紋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫及び骨肉腫である。血管新生はまた乳癌、前立腺癌、肺癌及び結腸癌に関係する。更に血管新生は血液腫瘍に関係し、前記血液腫瘍は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫及び各種急性または慢性骨髄腫疾病中の任意一種であり、それらは白血球の無制限に増殖を発生し、通常は貧血、弱まった血液凝固及びリンパ節、肝臓と脾臓の増大が伴う。更に、血管新生は骨髄異常に一定の作用を有し、前記異常が白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫を引き起こす。
【０００７】
血管新生は癌性疾患の転移において重要な役割を果たし、血管原性活性を抑制または消去できれば、腫瘍が存在していても成長しない。疾病状態において、血管新生を防止することは新しい微小血管系からの侵入による損傷を減少させることができる。血管原性過程を標的とする制御の治療方法は、これらの疾病の治癒または病状軽減をもたらすことができる。
【０００８】
そのうち、ＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮細胞増殖因子受容体）及びＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来成長因子受容体）阻害剤による血管新生の抑制に対する研究は完成しつつある。
【０００９】
この他、大量の文献研究により、ＦＧＦ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、血管内皮細胞増殖因子）及びＰＤＧＦ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、血小板由来成長因子）は線維化の誘発及び持続と関連性がある。（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ、  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ、  ２００４、  １５（４）：  ２２９−３５；  Ｓｔｒｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ、  ２０００、  ５７：  １５２１−３８；  Ｓｔｒｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、  ２００３、  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、  ２４：  ４５９−７６；  Ｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．、  １９９９、  Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、  １５５（１）：  ２１３−２２１；  Ｂｒｏｅｋｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．、  １９９１、  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、  ８８：  ６６４２−６；  Ｗｙｎｎ、  ２００４、  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、  ４（８）：  ５８３−９４）。
【００１０】
ＦＧＦ１／ＦＧＦ２欠損マウスでは、長期間に四塩化炭素（ＣＣｌ４）に与えても肝線維化が顕著に低下される。（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．、  ２００３、  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、  １６３（４）：  １６５３−６２）。間質瘢痕化に強く関係するＦＧＦ発現はヒト腎間質線維化において増加され（Ｓｔｒｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、  ２０００、  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｌ、  ５７：  １５２１−３８）、肺繊維化実験モデルにおいても同様に増加され（ＢＡＲＲＩＯＳ  ＥＴ  ＡＬ．、  １９９７、  ＡＭ  Ｊ  ＰＨＹＳＩＯＬ、  ２７３（２  ＰＴ  １）：  Ｌ４５１−８）、これらにより異なる組織中において線維化が共通の起因を有する観点が再度証明された。
【００１１】
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲの発現増加は大量の微小血管及び肺線維化に関連し（Ｘ．−Ｍ  Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９  （２００９）  ：  ７０−７９）、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤であるＳＵ５４１６はブレオマイシン誘導のマウス肺線維化組織の病理学的炎症の程度を軽減させた。
【００１２】
実験モデルにおいて、ＰＤＧＦの抑制は肝線維化と肺線維化を軽減させ、異なる組織における線維化は共通の起因があることを暗示する（Ｂｏｒｋｈａｍ−Ｋａｍｐｈｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４、  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ；  Ｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．、  １９９９、  Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、  １５５（１）：  ２１３−２２１）。
【００１３】
最後に、ＴＧＦβはフィブロネクチン及びコラーゲンを含む細胞外基質タンパクの産生を刺激し、且つそれは多くの組織の線維化において重要な役割があることが信じられてきた（Ｌｅａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．、  ２００４、  ＦａＳＥＢ  Ｊ  １８（７）：  ８１６−２７；  Ｂａｒｔｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．、  ２００４、  Ｃｈｅｓｔ  １２５（２）：  ７５４−６５；  Ｓｔｒｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、  ２００３、  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、  ２４：  ４５９−７６；  Ｗｙｎｎ、  ２００４、  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、  ４（８）：  ５８３−９４）。ＴＧＦβの産生及びシグナル伝達経路の阻害剤は多くの線維化動物モデルにおいて有効である（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、  ２００２、  Ｅｘｐ  Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ、  ２８：４０５−１７；  Ｌａｐｉｎｇ、  ２００３、  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、  ３（２）：  ２０４−８）。
【００１４】
上記のように、幾つかの成長因子は線維化においてプラス調節であり、且つ線維化モデルにおいて単一の因子の抑制は線維化の深刻さを低下させることができる。
【００１５】
肺線維化は呼吸器疾患の四大疾患の１つであり、多種の病因により引き起こされ、肺疾患の最終的な重篤な状況であり、その病因は複雑で、臨床において有効な治療方法が乏しく、Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ以外は、現在のところ全世界において治療する薬物がない。そのうちＰｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ（構造式は下記を参照）はＴＧＦβのシングル伝達経路を抑制することによって、抗線維化作用を果たす。
【００１６】
【化１】
2016505549.tif 000003
【００１７】
現在において、腫瘍及び線維化の治療に用いられる小分子のチロシンキナーゼ阻害剤はまだ市販されていない。最も早い開発段階にある化合物であるＩｎｔｅｄａｎｉｂは第ＩＩＩ相試験段階にあり、その構造式は上記のとおりである。
【００１８】
本発明は、同時に優れた抗腫瘍作用及び抗線維化作用を有する薬物の開発を目標とし、小分子のチロシンキナーゼ阻害剤を発見した。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用及び抗線維化作用を有する、合成しやすいインドリノン誘導体類チロシンキナーゼ阻害剤及びその製造方法を提供することにある。
【００２０】
本発明の技術的解決手段の概述は下記のとおりである：
一般式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体：
【００２１】
【化２】
2016505549.tif 000004
【００２２】
そのうち、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は水素原子またはプロドラッグ官能基であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は水素原子、カルボキシ、未置換または１−３個のＱ１で置換されるＣ１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−ＳＣ（Ｏ）−、３−１４員シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、６−１４員アリール−ＯＣ（Ｏ）−または６−１４員アリール（Ｃ１−３アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｑ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、６−１４員アリール、３−１４員シクロアルキル、３−１４員複素環基、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイルまたはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルであり；
Ｒ６は水素原子、未置換または１−３個のＱ２で置換されるＣ１−６アルキル、３−１４員シクロアルキル、６−１４員アリール、７−１２員架橋環基Ｃ０−３アルキル、７−１２員スピロ環基Ｃ０−３アルキルまたは３−１４員複素環基Ｃ０−３アルキルであり、
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノまたは６−１４員アリールＣ１−３アルキルスルホニルアミノであり；
Ｒ７は水素原子、未置換または１−３個のＱ３で置換されるＣ１−３アルキル、３−１４員シクロアルキルまたは３−１４員複素環基であり；
環Ａはフェニルまたは５−７員複素環基であり；
Ｒ８は式（ＩＩａ）に示され、
【００２３】
【化３】
2016505549.tif 000005
【００２４】
そのうち、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノまたはＮ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノであり、
Ｒｅは水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは３−８員単環複素環基であり、
前記３−８員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ１−３アルキル、３−８員単環複素環基は１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイルまたはＣ１−３アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、アセチルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ１は０、１、２または３であり；
ｎ２は０または１であり；
ｎ３は０、１、２または３であり；
ｍは１または２である。
【００２５】
本発明のもう一つの好ましい技術案は下記である：
一般式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体である：
そのうち、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は水素原子またはプロドラッグ官能基であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はカルボキシ、未置換または１−３個のＱ１で置換されるＣ１−３アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、３−８員単環シクロアルキルＯＣ（Ｏ）−、カルバモイルまたはベンジル−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｑ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、３−６員シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノであり；
Ｒ６は未置換または１−３個のＱ２で置換される下記の官能基である：
（１）Ｃ１−３アルキル、３−８員単環シクロアルキル、アリールであり、前記シクロアルキル、アリール上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
（２）
【００２６】
【化４】
2016505549.tif 000006
【００２７】
であり、
且つ環上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
ｐは０、１、２または３であり、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０、１または２であり、
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノまたはフェニルＣ１−３アルキルスルホニルアミノであり；
Ｒ７は水素原子、未置換または１−３個のＱ３で置換されるＣ１−３アルキル、３−６員単環シクロアルキルまたは３−８員単環複素環基であり；
環Ａはフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒ８は式（ＩＩａ）に示され、
【００２８】
【化５】
2016505549.tif 000007
【００２９】
そのうち、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノまたはＣ１−３アルキルアミノであり、
Ｒｅは水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ１は０、１または２であり：
ｎ２は０または１であり；
ｎ３は０、１または２であり；
ｍは１または２である。
【００３０】
１つの好ましい態様において、本発明は前記一般式（Ｉ）に示される、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３は未置換または１−２個のＱ１で置換されるＣ１−３アルキルＯＣ（Ｏ）−またはカルバモイルであり、
Ｑ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノであり；
Ｒ６は未置換または１−３個のＱ２で置換される下記の官能基である：
（１）４−７員単環シクロアルキル、フェニルであり、前記フェニル、シクロアルキル上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
（２）
【００３１】
【化６】
2016505549.tif 000008
【００３２】
であり、
且つ環上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
ｐは０、１、２または３であり、
ｒは１であり、
ｓは１であり、
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７は水素原子または３−５員単環シクロアルキルであり；
環Ａはフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ８は式（ＩＩａ）に示され、
【００３３】
【化７】
2016505549.tif 000009
【００３４】
そのうち、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒｅは水素原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノまたはメチルであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｎ１は０または１であり；
ｎ２は１であり；
ｎ３は０または１または２であり；
ｍは１または２である。
【００３５】
もう一つの好ましい態様において、本発明は一般式（ＩＩ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：
【００３６】
【化８】
2016505549.tif 000010
【００３７】
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（Ｏ）−またはＮＨ３Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は未置換または１−３個のＱ２で置換される下記の官能基である：
フェニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
【００３８】
【化９】
2016505549.tif 000011
【００３９】
であり；
Ｑ２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシまたはメトキシメチルであり；
Ｒ７は水素原子またはシクロプロピルであり；
Ｒ８は式（ＩＩｂ）に示され、
【００４０】
【化１０】
2016505549.tif 000012
【００４１】
そのうち、ＲｅはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−３個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ９は水素原子であり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０であり；
ｎ３は１または２である。
【００４２】
もう一つの好ましい態様において、本発明は前記一般式（ＩＩ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は未置換または１−３個のハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換される下記の官能基である：
フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは
【００４３】
【化１１】
2016505549.tif 000013
【００４４】
Ｒ７は水素原子またはシクロプロピルであり；
環Ａはフェニルであり；
Ｒ８は式（ＩＩｂ）に示され、
【００４５】
【化１２】
2016505549.tif 000014
【００４６】
そのうちＲｅはジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−２個のＱ３で置換されても良い、
Ｑ３はヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ３は１または２である。
【００４７】
もう１つの好ましい態様において、本発明は前記一般式（ＩＩ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ３はＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６はフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−メトキシフェニルであり；
Ｒ７は水素原子であり；
Ｒ８は式（ＩＩｂ）に示され、
【００４８】
【化１３】
2016505549.tif 000015
【００４９】
そのうちのＲｅはジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニルまたは３、５−ジメチルモルホリニルであり；
Ｒ９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ３は１または２である。
【００５０】
本発明の特に好ましい化合物は以下のとおりである：
【００５１】
【表Ａ−１】
2016505549.tif 000016
【００５２】
【表Ａ−２】
2016505549.tif 000017
【００５３】
【表Ａ−３】
2016505549.tif 000018
【００５４】
【表Ａ−４】
2016505549.tif 000019
【００５５】
【表Ａ−５】
2016505549.tif 000020
【００５６】
本発明のもう１つ特に好ましい化合物は以下のとおりである：
【００５７】
【表Ｂ−１】
2016505549.tif 000021
【００５８】
【表Ｂ−２】
2016505549.tif 000022
【００５９】
【表Ｂ−３】
2016505549.tif 000023
【００６０】
【表Ｂ−４】
2016505549.tif 000024
【発明を実施するための形態】
【００６１】
別の記述が無い限り、本出願に使用される用語は下記の意味を有する。
【００６２】
本発明において前記“ハロゲン”とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含む。
【００６３】
本発明において前記“Ｃ１−６アルキル”とは、１−６個の炭素原子を含む炭化水素部分から１つの水素原子を除去して形成した直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル等である。本発明において前記“Ｃ１−４アルキル”とは、上記実例において１−４個の炭素原子を有する具体的な実例である。
【００６４】
本発明において前記“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”とは、“Ｃ１−６アルキル”が酸素原子を介してカルボニル基と結合した後更にその他の構造と結合する官能基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｎｅｏ−ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル等である。用語“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”とは、上記実例にある１−４個の炭素原子を有する具体的な実例である。
【００６５】
本発明において前記“Ｃ１−３アルコキシ”とは、“Ｃ１−３アルキル”が酸素原子を介してその他の構造と結合する官能基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等である。
【００６６】
本発明において前記“３−１４員シクロアルキル”とは、環の原子が全て炭素原子であり、１つの水素原子を除去して形成した環状アルキル官能基であり、３−８員単環シクロアルキルと６−１４員縮合環シクロアルキルを含む。
【００６７】
３−８員単環シクロアルキルは、飽和３−８員単環シクロアルキルと部分飽和３−８員単環シクロアルキルを含む。飽和３−８員単環シクロアルキルとは、該単環が完全飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル等である。部分飽和３−８員単環シクロアルキルとは、該単環が部分飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロへプテニル、１，４−シクロヘプテジエニル、シクロオクテニル、１，５−シクロオクタジエニル等である。
【００６８】
本発明において前記“３−６員単環シクロアルキル”とは、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである。
【００６９】
６−１４員縮合環シクロアルキルとは、該縮合環は２つ以上の環状構造が隣接している２つの炭素原子を共有して形成した環状官能基であり、飽和６−１４員縮合環シクロアルキルと部分飽和６−１４員縮合環シクロアルキルを含む。飽和６−１４員縮合環シクロアルキルとは、該縮合環が完全飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロペンタレニル−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロフェナントレニル等である。部分飽和６−１４員縮合環シクロアルキルとは、該縮合環の少なくとも１つの環が部分飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフチル、１，２，４ａ，５，６，８ａ−ヘキサヒドロナフチル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロフェナントレニル等である。 
【００７０】
本発明において前記“６−１４員アリール”とは、環原子が全て炭素原子である環状アリール官能基であり、６−８員単環アリールと８−１４員縮合環アリールを含む。
【００７１】
６−８員単環アリールとは、完全不飽和のアリールを指し、例えばフェニル、シクロオクタテトラエニル等である。
【００７２】
８−１４員縮合環アリールとは、２つ以上の環状構造が相互に隣接している２つの炭素原子を共有して形成し、少なくとも１つの環が完全不飽和の芳香環である環状官能基であり、完全不飽和８−１４員縮合環アリールを含み、例えばナフタレン、フェナントレン等であり、また部分飽和８−１４員縮合環アリールを含み、例えばベンゾ飽和３−８員単環シクロアルキル、ベンゾ部分飽和３−８員単環シクロアルキルであり、具体的な実例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル等である。本発明において前記“不飽和６−１０員アリール”とは、“６−１４員アリール”にある、完全不飽和の６−１０個の炭素原子を有する単環アリールと縮合環アリールである。
【００７３】
本発明において前記“７−１２員架橋環基”とは、任意の２つの環が直接結合していない原子を共有して形成した７−１２個の炭素原子及び／又は複素原子を有する構造であり、前記複素原子は窒素、酸素及び硫黄等である。“７−１２員架橋環基”は飽和７−１２員架橋環基、部分飽和７−１２員架橋環基を含む。
【００７４】
飽和７−１２員架橋環基とは、該架橋環基にある全ての環が飽和の環状官能基であり、飽和７−８員架橋環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：
【００７５】
【化１４】
2016505549.tif 000025
【００７６】
等である。
【００７７】
部分飽和７−１２員架橋環とは、該架橋環に少なくとも１つの環が不飽和の環状官能基であり、部分飽和７−８員架橋環が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：
【００７８】
【化１５】
2016505549.tif 000026
等である。
【００７９】
本発明において前記“７−１２員スピロ環”とは、少なくとも２つの環が１つの原子を共有して形成した７−１２個の炭素原子及び／又は複素原子を有する構造であり、前記複素原子は窒素、酸素及び硫黄等である。７−１２員スピロ環は飽和７−１２員スピロ環、部分飽和７−１２員スピロ環を含む。
【００８０】
飽和７−１２員スピロ環とは、該スピロ環にある全ての環が飽和の環状官能基であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：
【００８１】
【化１６】
2016505549.tif 000027
【００８２】
等である。
【００８３】
部分飽和７−１２員スピロ環とは、該スピロ環に少なくとも１つの環が不飽和の環状官能基であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：
【００８４】
【化１７】
2016505549.tif 000028
【００８５】
等である。
【００８６】
本発明において前記“３−１４員複素環基”とは、３−１４個環原子（そのうち少なくとも１つの複素原子を含む）を有する環状官能基であり、３−８員単環複素環基、６−１４員縮合環複素環基、４−１０員複素環基、５−１０員複素環基等を含み、前記複素原子は窒素、酸素及び硫黄等である。
【００８７】
３−８員単環複素環基とは、３−８個の環原子（そのうち少なくとも１つの複素原子を含む）を有する単環複素環基であり、不飽和３−８員単環複素環基、部分飽和３−８員単環複素環基、飽和３−８員単環複素環基を含む。５−６員単環複素環基が好ましい。不飽和３−８員単環複素環基とは、芳香性の複素原子含有環状官能基であり、不飽和５−６員単環複素環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ピペリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１，４−ジオキシニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、オキセピニル、チエピニル、アゼピニル、１，３−ジアゼピニル、アゾシニル等である。部分飽和３−８員単環複素環基とは、二重結合を有する複素原子含有環状官能基であり、部分飽和５−６員単環複素環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：２，５−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１、３−オキサジニル等である。飽和３−８員単環複素環基とは、全てが飽和結合である複素原子含有環状官能基であり、飽和５−６員単環複素環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、モルホリニル、ピペラジニル等である。
【００８８】
６−１４員縮合環複素環基とは、６−１４個の環原子（そのうち少なくとも１つの複素環基を含む）を有する、２つ以上の環状構造が隣接している２つの原子を共有して結合して形成した縮合環構造であり、不飽和６−１４員縮合環複素環基、部分飽和６−１４員縮合環複素環基、飽和６−１４員縮合環複素環基を含む。
【００８９】
不飽和６−１４員縮合環複素環基とは、全部の環が不飽和の縮合環構造であり、例えばベンゼンと不飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造であり、または不飽和３−８員単環複素環基と不飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造等であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル等である。
【００９０】
部分飽和６−１４員縮合環複素環基とは、少なくとも１つの部分飽和の環を有する縮合環構造であり、例えばベンゼンと部分飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造であり、または部分飽和３−８員単環複素環基と部分飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造等であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：１，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、イソインドリニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール等である。
【００９１】
飽和６−１４員縮合環複素環基とは、全ての環が飽和である縮合環構造であり、例えば飽和３−８員単環複素環基と飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：シクロブタンヒューズドテトラヒドロピロリル、シクロペンタンヒューズドテトラヒドロピロリル、アゼチジンヒューズドイミダゾリジニル等である。
【００９２】
本発明において前記“４−１０員複素環基”、“５−１０員複素環基”とは、それぞれ４−１０個、５−１０個の環原子を有する単環複素環基と縮合環複素環基である。
【００９３】
本発明において前記“プロドラッグ官能基”とは、ラクタムの窒素原子における保護基であり、具体的な実施例はアシル基、エステル基、スルホニル基等を含むが、これらに限るものではない。
【００９４】
本発明において前記“６−１２員縮合環基Ｃ０−３アルキル、７−１２員スピロ環基Ｃ０−３アルキルまたは６−１２員架橋環基Ｃ０−３アルキル”とは、Ｃ０−３アルキレン基が“６−１２員縮合環基、７−１２員スピロ環基、６−１２員架橋環基”と結合した後更にその他の構造と結合する官能基であり、“６−９員縮合環基Ｃ０−３アルキル、７−１０員スピロ環基Ｃ０−３アルキルまたは７−８員架橋環基Ｃ０−３アルキル”を含み、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：
【００９５】
【化１８】
2016505549.tif 000029
【００９６】
等（且つ前記環にある１−３個の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ（Ｈ）ｍ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、ｐは０、１、２または３である）である。
【００９７】
本発明の前記化合物は、下記反応スキームに記述された方法及び／又は当業者が既知するその他の方法を用いて合成できるが、以下の方法には限らない。
【００９８】
反応ステップ：
中間体４はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００９、  ５２、  ４４６６−４４８０に従って合成する
ステップ１  中間体１の製造
原料１と有機塩基をＤＣＭに溶かし、氷浴で原料２を滴下し、室温まで昇温して３０分間反応させ、水を加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、蒸留乾燥し、固体を真空乾燥して中間体１を得る。
【００９９】
ステップ２  中間体２の製造
中間体１と有機塩基をＤＣＭに溶かし、原料３を滴下し、室温で１２ｈ反応させ、ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留乾燥して中間体２を得る。
【０１００】
ステップ３  中間体３の製造
中間体２をＤＣＭに溶かし、ＴＦＡを加え、室温下で反応終了後,濃縮して中間体３を得る。または中間体２をメタノールに溶かし、オーバーナイトでＰｄ／Ｃ水素化反応させ、濾過し、濃縮して中間体３を得、精製しないで直接に次のステップに用いる。
【０１０１】
ステップ４  式（Ｉ）化合物の製造
中間体４と中間体３をＤＭＦに溶かし、８０℃に加熱して５ｈ反応させ、室温まで冷却して更に２ｈ反応させた後、水を加え、濾過し、固体を真空乾燥して式（Ｉ）化合物を得る。
【０１０２】
原料２はハロゲン化物であり、具体的な実施例を参照すること；原料３は具体的な実施例を参照すること。
【０１０３】
反応スキーム：
【０１０４】
【化１９】
2016505549.tif 000030
【０１０５】
反応方程式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、と環Ａは前述の定義のとおりである。
【０１０６】
また、前記化合物は下記のように転化できる：
【０１０７】
【化２０】
2016505549.tif 000031
【０１０８】
原料を有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）に溶かし、次に無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を加え、反応終了まで撹拌し、濃縮した後水で洗って希塩酸で酸性になるように調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して製品を得る。
【０１０９】
そのうち、Ｒｘはメチル、エチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、及び環Ａは前述の定義のとおりである。
【０１１０】
本発明において前記任意の化合物の製薬学的に許容される塩とは、製薬学的に許容される、非毒性塩基または酸により製造される塩であり、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基塩、無機塩基塩を含む。有機酸塩はギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ガラクタル酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸等の塩を含む。無機酸塩は臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の塩を含む。
【０１１１】
有機塩基塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン及びアルカリイオン交換樹脂を含み、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、メグルミン、グルコサミン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩から選ばれる。天然のアミノ酸塩であり、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン等の塩である。無機塩基塩はアンモニウム及びリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウム、アルミニウム、鉄、銅、第一鉄、マンガン、２価マンガンなどの塩を含む。
【０１１２】
本発明は更に医薬組成物に関し、前記医薬組成物は前記任意の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、任意に含有される１種または数種の薬物キャリアーを含む。前記医薬組成物は更に抗腫瘍剤と免疫抑制剤から選ばれる第二治療薬剤を含み、前記第二治療薬剤は、代謝拮抗薬（カペシタビン、ゲムシタビンなどを含むが、これらに限るものではない）、成長因子阻害剤（ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、イマチニブなどを含むが、これらに限るものではない）、抗体（ハーセプチン、ベバシズマブなどを含むが、これらに限るものではない）、有糸分裂阻害剤（タキソール、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンなどを含むが、これらに限るものではない）、抗腫瘍ホルモン剤（レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラントなどを含むが、これらに限るものではない）、アルキル化剤（シクロホスファミド、カルムスチンなどを含むが、これらに限るものではない）、プラチナ製剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンなどを含むが、これらに限るものではない）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカンなどを含むが、これに限るものではない）、免疫阻害剤類（エベロリムスなどを含むが、これに限るものではない）等から選ばれる。
【０１１３】
本発明は更に前記一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体及び１種または数種の薬用キャリアーを含む薬剤に関する。
【０１１４】
本発明の化合物を、本分野における既知の方法で任意の薬剤に製造し、経口投与、非経口投与、直腸または経肺投与等の方法により、治療を必要とする患者に投与する。経口投与するのに用いられる時、通常の固体製剤に製造することができ、例えば錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤等である；また経口液剤に製造することができ、例えば経口溶液剤、経口混濁剤、シロップ剤等である。経口投与する薬剤に製造する時、適切な充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加することができる。非経口投与するのに用いられる時、注射剤に製造することができ、注射液、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液を含む。注射剤に製造する時、既存の製薬分野における通常の方法を用いて製造できる。注射剤を製造する時、添加剤を添加しなくても良い、また薬物の性質に基づいて適切な添加剤を添加することができる。直腸投与するのに用いられる時、坐剤等に製造することができる。経肺投与するのに用いられる時、吸入剤またはスプレー剤等に製造することができる。
【０１１５】
本発明は更に本発明の前記一般式（Ｉ）化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の、線維化疾患を予防または治療する薬物の製造における応用を提供し、そのうち前記線維化疾患は以下の疾患を含むが、これに限るものではない：慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維化及び再構築、慢性気管支炎における肺組織の線維化及び再構築、肺気腫における肺組織の線維化及び再構築、肺線維症及び線維化成分を有する肺疾患、喘息における線維化及び再構築、リウマチ性関節炎における線維化、ウイルス性肝硬変、放射線による線維化、血管形成術後の再狭窄、慢性糸球体腎炎、シクロスポリン投与患者の腎線維化及び高血圧による腎線維化、線維化成分を有する皮膚疾患、及び過剰瘢痕化である。
【０１１６】
前記肺線維化及び線維化成分を有する肺疾患から選ばれる疾患は、特発性肺線維症、巨細胞性間質性肺炎、類肉腫症、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物由来の肺線維症、肉芽腫、珪肺症、石綿症、全身性硬化症、ウイルス性肝硬変（例えばＣ型肝炎による肝硬変）、及び線維化成分を有する皮膚疾患（例えば強皮症、類肉腫症及び全身性エリテマトーデス）を含むが、これらに限るものではない。
【０１１７】
本発明は更に本発明の前記一般式（Ｉ）化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の、過剰増殖性疾患の治療、抗血管新生及び／または血管透過性を低下させる薬物の製造における応用を提供し、そのうち前記過剰増殖性疾患は癌性疾患と非癌性疾患を含み、以下の疾患を含むが、これらに限るものではない：脳癌；肺癌；非小細胞性肺癌；扁平上皮癌；膀胱癌；胃癌；卵巣癌；腹膜癌；膵臓癌；乳癌；頭頸部癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；直腸癌；肝癌；腎癌；食道腺癌；食道扁平上皮癌；固形腫瘍；非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍（神経膠腫、多形膠芽腫、神経膠肉腫）、前立腺癌、甲状腺癌、雌性生殖器癌、前浸潤癌、リンパ腫、組織細胞リンパ腫、神経線維腫症、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥大細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫等である。非癌性疾患は皮膚又は前立腺の良性増生等含むが、これらに限るものではない。
【０１１８】
本発明は式（１）化合物の“立体異性体”に関し、本発明の化合物は１個又は数個の不斉中心を有するため、ラセミ体とラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及びジアステレオマーとすることができる。本発明化合物は不斉中心を有し、これらの不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を形成することができ、本発明の請求範囲は、全ての可能となる光学異性体とジアステレオマー混合物及び純粋なまたは部分純粋な化合物を含む。本発明はこれら化合物の全ての立体異性体を含む。本発明の式（Ｉ）化合物またはその製薬学的に許容される塩は、不斉炭素原子を有するため、１種の光学異性体として存在することができ、従って、本発明は更にこれらの光学異性体及びその混合物を含む。本明細書に記述される構造はまた前記構造を含む全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（または立体配座異性体））を含む：例えば、各々不斉中心のＲとＳ異性体、ＺとＥの二重結合構造異性体及びＺとＥの立体配座異性体に関する。従って、本発明化合物の単一立体異性体及びエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は全て本発明の範囲内にある。特に断らない限り、本発明化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内にある。
【０１１９】
本発明は、式（I）の化合物の重水素化物に関する。本発明の化合物は、１つ以上の同位体に富む原子を有することだけに相違する化合物も含有する。例えば、本発明の構造を有するが、水素が重水素または三重水素で置換され、或いは炭素が１３Ｃまたは１４Ｃに富む炭素により置換された化合物も本発明の範囲にある。これらの化合物は、例えば解析ツール、生物学的な解析におけるプローブ或いは本発明の治療剤に用いられる。ある実施例の中、式（I）中に１つ以上の重水素原子を含む。
【０１２０】
本発明のインドリノン誘導体類チロシンキナーゼ阻害剤化合物は２つまたはより多くの不斉中心を含む。合成で得られたのはラセミ体であり、必要とするエナンチオマーの純粋な化合物はキラル分割により得られる：キラル固定相を有するクロマトグラフィー（例えば高圧分取液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィーである）により分割する。キラル固定相充填物は以下を含むが、これらに限るものではない：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ。
【０１２１】
本発明は更に式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の製造方法を提供し、前記方法は式（ＩＩＩ）に示される化合物と式（ＩＶ）に示される化合物を反応させて式（Ｉ）に示される化合物を得ることを特徴とする。
【０１２２】
【化２１】
2016505549.tif 000032
【０１２３】
そのうちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａ、ｂ、ｎ及び環Ａは前述の定義とおりである。
【０１２４】
本発明化合物は最も近い既存技術と比べ、以下の利点を有する：
（１）本発明化合物は小分子のチロシンキナーゼ阻害剤として、繊維化疾患を予防または治療でき、細胞増殖及び血管新生を抑制し、優れた抗腫瘍活性を有し、各種哺乳類動物（ヒトを含む）の繊維化疾患及び／又は腫瘍疾患の治療及び／又は予防に対して優れた効果を有する；
（２）本発明化合物の毒性及び副作用は比較的低く、安全域が広い；
（３）本発明化合物の製造プロセスが簡単で、理化学性質が良く、品質が安定していて、大規模な工業生産が行い易い。
【０１２５】
以下は薬理実験を通じて更に本発明化合物の有益な効果を述べるが、本発明化合物は下記の有益な効果のみを有すると理解してはならない。
【０１２６】
実験例：１．本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの酵素抑制活性
試験材料：
【０１２７】
【表Ｃ】
2016505549.tif 000033
【０１２８】
本発明化合物：実験室で製造されるものであり、その化学名称と構造式及び製造方法は各化合物の製造実施例を参照する。
【０１２９】
試験方法：
（１）試薬及び化合物の製造
［１］１倍のＭｎＣｌ２を含まないキナーゼ緩衝液（５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、  ｐＨ＝  ７．５、０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２  ｍＭ  ＤＴＴ）；
［２］１倍のＭｎＣｌ２を含むキナーゼ緩衝液（５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、  ｐＨ＝  ７．５、０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０  ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２  ｍＭ  ＤＴＴ）；
［３］停止液（１００  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、  ｐＨ＝７．５、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、０．２％  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ＃３、５０  ｍＭ  ＥＤＴＡ）；
［４］２．５倍のキナーゼ溶液（１倍のキナーゼ緩衝液に相応するキナーゼを加えて２．５倍のＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、  ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲβキナーゼ溶液を製造する）；
［５］２．５倍の基質溶液（１倍のキナーゼ緩衝液にＦＡＭで標識したペプチドとＡＴＰを加えてペプチド溶液を製造する）；
［６］４倍希釈の化合物溶液：化合物を正確に量り、ＤＭＳＯを加えて溶かし、充分に均一に混合し、１０ｍＭに製造する。次にＤＭＳＯで５００μＭに希釈し、更に４倍希釈して１０個の濃度の溶液に製造し、最大濃度が５０μＭであり、使用に供する。
（２）５倍希釈された化合物溶液５μＬを取り３８４ウェルプレートに加える：
（３）２．５倍のキナーゼ溶液１０μＬを加えて１０ｍｉｎ培養する；
（４）２．５倍の基質溶液１０μＬを加え、２８℃で１ｈ反応させる；ＰＧＤＦＲβキナーゼを有するものは、５ｈ反応させる。
（５）最後に停止液２５μＬを加えて反応を終了させ、Ｃａｌｉｐｅｒ機器でデータを読み取る。
（６）曲線あてはめからＩＣ５０を得る
計算抑制率（％）＝（最大転換率−試料転換率）／（最大転換率−最小転換率）×１００
Ｘｌｆｉｔソフトを用いて曲線あてはめして、ＩＣ５０値を得る。
【０１３０】
試験結果：
表１
本発明の一部の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの酵素学的な抑制活性
【０１３１】
【表１】
2016505549.tif 000034
【０１３２】
“／”は検出不可を表す。
【０１３３】
表１に示されるように、本発明化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβキナーゼに対して全て抑制活性を有する。そのうち、ＰＤＧＦＲβキナーゼに対して比較的強い抑制活性を有する。
【０１３４】
２．本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞学的抑制活性
試料：
【０１３５】
【表Ｄ】
2016505549.tif 000035
【０１３６】
本発明化合物：実験室で製造されるものであり、その化学名称と構造式及び製造方法は各化合物の製造実施例を参照する。
【０１３７】
試験方法：
（１）細胞の蘇生、成長。
【０１３８】
（２）細胞培養ウェルプレート：ウシ胎児血清１０％を含む培地で３Ｔ３細胞を再懸濁し、細胞濃度は：５×１０４／ｍＬであり、細胞懸濁液を、１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加え；オーバーナイトで培養する；熱不活性化ウシ胎児血清１０％を含む培地でＨＵＶＥＣ細胞を再懸濁し、細胞濃度は：７．５×１０４／ｍＬであり、細胞懸濁液を、１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加える。
【０１３９】
（３）薬物添加：化合物を異なる濃度に希釈し、６０μＬｈ−ＰＤＧＦ−ＢＢ（３Ｔ３細胞）、４０ｎｇ／ｍＬ  ｈ−ＶＥＧＦ−Ａ（ＨＵＶＥＣ細胞）を加え、１ｈ培養する。
【０１４０】
（４）化合物とｈ−ＰＤＧＦ−ＢＢ（ＨＵＶＥＣ細胞の場合、ｈ−ＶＥＧＦ−Ａ）の溶液１００μＬを細胞培養プレートに加え、ｈ−ＰＤＧＦ−ＢＢの最終濃度は１０ｎｇ／ｍＬになり、ｈ−ＶＥＧＦ−Ａの最終濃度は１０ｎｇ／ｍＬになり、化合物の最終濃度は１０、３．３３３３、１．１１１１、０．３７０４、０．１２３５、０．０４１２、０．０１３７、０．００４６、０．００１５μＭになる。４０時間培養し、ＨＵＶＥＣ細胞は８９時間培養する。各ウェルにＰｒｏｍｅｇａ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ２０μＬを加え、３７℃で７．５時間培養し、ＨＵＶＥＣ細胞は１１．５時間培養し、マイクロプレートリーダーに入れて４９０ｎｍの吸光度を読み取る。
【０１４１】
（５）データ処理
Ｎｅｔ  ＯＤ＝化合物ＯＤ−ＭｉｎＯＤ、化合物の濃度−Ｎｅｔ  ＯＤ曲線を描き、下記公式でＥＤ５０を計算する：
Ｃｏｎｃ．ＥＤ５０（ｘ）＝（ｙ−ｂ）／ａ、ｙ＝ＩＣ５０に対して計算されたＯ．Ｄ．（Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  Ｎｅｔ  Ｏ．Ｄ．ｆｏｒＩＣ５０）、ａ＝傾き（ｓｌｏｐｅ）、ｂ＝切片（ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）。
【０１４２】
試験結果：
表２
本発明の一部の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞学的な抑制活性
【０１４３】
【表２】
2016505549.tif 000036
【０１４４】
表３  本発明の一部の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞学的な抑制活性
【０１４５】
【表３】
2016505549.tif 000037
【０１４６】
表２、表３に示されるように、本発明化合物はＨＵＶＥＣ細胞、３Ｔ３細胞の増殖に対して抑制作用を有する。
【０１４７】
３．パッチクランプ法により本発明化合物のｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルに対する抑制作用の測定
試料：
【０１４８】
【表Ｅ】
2016505549.tif 000038
【０１４９】
本発明化合物：実験室で製造されるものであり、その化学名称と構造式及び製造方法は各化合物の製造実施例を参照する。
【０１５０】
対照品化合物：Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ  （ＢＩＢＦ−１１２０）であり、特許ＷＯ０１２７０８１Ａ１を参照して実験室で合成する。
【０１５１】
試験方法：
１．溶液及び化合物の調製
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｎ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ′−２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（ＨＥＰＥＳ）１０、ＮａＣｌ１４５、ＫＣｌ４、ＣａＣｌ２２、ＭｇＣｌ２１、Ｇｌｕｃｏｓｅ１０を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨが７．４になるように調整する；浸透圧を２９０−３００ｍＯｓｍに調整する；濾過した後４℃で保存する。
【０１５２】
電極内液（ｉｎ  ｍＭ）：ＫＣ１１２０、ＫＯＨ３１．２５、ＣａＣｌ２５．３７４、ＭｇＣｌ２１．７５、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−四酢酸（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−ｂｉｓ（β−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＥＧＴＡ）１０、ＨＥＰＥＳ１０、Ｎａ２−ＡＴＰ４を、１Ｎの水酸化カリウムでｐＨが７．２になるように調整する；浸透圧を２８０−２９０ｍＯｓｍに調整する；濾過した後−２０℃で保存する。
【０１５３】
化合物の調製：陽性対照薬である塩酸アミトリプチリンと２個の試料Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ及び化合物を先に１００％ＤＭＳＯ（Ｍｅｒｃｋ、６１８５０１２５００１７３０）に溶かし、１０または３０ｍＭの保存溶液を調製する（下記の表を参照する）。試験前にＤＭＳＯを用いて前記保存溶液を、各試験用濃度の３３３または１０００倍の濃度に希釈し、次に細胞外液を用いて３３３または１０００倍希釈して必要な濃度に調製する。細胞外液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．３％または０．１％になる。
【０１５４】
２．電気生理実験。
【０１５５】
全細胞パッチクランプ法によりｈＥＲＧ電流を記録する。細胞懸濁液を取り３５ｍｍのシャーレに入れ、倒立顕微鏡のステージに置く。細胞付着の後、細胞外液で灌流し、流速は１−２ｍＬ／ｍｉｎである。ガラス微小電極は、Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｐｕｌｌｅｒにより二段階引っ張って得て、入水電極抵抗は２−５ＭΩである。全細胞記録を確立した後、クランプ電位を−８０ｍＶに維持する。電圧刺激を与える時に＋６０ｍＶに脱分極し、その後−５０ｍＶに再分極してｈＥＲＧ尾電流を引き出す。全ての記録は電流が安定した後に行う。細胞外灌流による薬物投与は低い濃度から開始し、各濃度において５−１０ｍｉｎ灌流して電流が安定した後、次の濃度を灌流する。
【０１５６】
３．この試験は以下のことを含む：
手動パッチクランプ技術を用いて、ｈＥＲＧチャンネルを安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株でｈＥＲＧ電流を記録する；ｈＥＲＧ尾電流に基づいて各濃度の抑制率を計算する；各化合物を５個の濃度を測定し、ＩＣ５０値を推定する；各濃度において２個の細胞を測定する；１個の陽性対照薬物を用いる。
【０１５７】
４．データ収集と処理
Ｄｉｇｉｄａｔａ１４４０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びｐＣＬＡＭＰソフト（１０．２版、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）Ａ／Ｄ−Ｄ／Ａアナログデジタル変換を用いて、刺激及び信号収集を行う。Ｃｌａｍｐｆｉｔ（１０．２版、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）とＰｒｉｓｍを用いて更にデータ分析及び曲線あてはめを行う。データは全て平均値±標準偏差で表示する。ＩＣ５０値はＬｏｇｉｓｔｉｃ方程式によりあてはめて得る：
【０１５８】
【数１】
2016505549.tif 000039
【０１５９】
ｙ：抑制百分率；ｍａｘ：１００％；ｍｉｎ：０％；［ｄｒｕｇ］：試料濃度；ｎＨ：傾き；ＩＣ５０：試料の最大半数抑制濃度。
【０１６０】
試験結果：
表４  ＣＨＯ−Ｋ１安定細胞株において記録された化合物のｈＥＲＧ電流に対するＩＣ５０値
【０１６１】
【表４】
2016505549.tif 000040
【０１６２】
陽性対照薬のアミトリプチリンは最も広く使用されるｈＥＲＧ電流を遮断するツール薬物の１つであり、本研究におけるｈＥＲＧ電流に対する抑制のＩＣ５０は２．３５μＭであり、この結果は文献の結果と一致である。従って、今回の試験結果は信頼できる。本研究において、化合物７、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３及び化合物１４のｈＥＲＧ電流に対する抑制は、最高測定濃度（３０．００μＭ）においてｈＥＲＧ電流に対する抑制作用が全てＩＣ５０に達しないため、本試験の測定濃度範囲内において本発明化合物はｈＥＲＧチャンネルに対して明らかな抑制作用を有しないことが証明された。対照薬ＢＩＢＦ−１１２０のｈＥＲＧ電流に対する抑制作用のＩＣ５０値は４．９０μＭで、ｈＥＲＧチャンネルに明らかな抑制作用を有する。従って、本発明化合物は対照薬ＢＩＢＦ−１１２０に比べ、安全性がより高い。
【０１６３】
参考文献：Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＥＲＧ  ｈｕｍａｎ  ｃａｒｄｉａｃ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、  （２０００）  １２９：１４７４−１４８０。
【０１６４】
４．発明を実施するための形態
以下は実施例形式の発明を実施するための形態により、本発明の前記内容について更なる詳細な説明を行うが、本発明は前記主題の範囲が下記の実施例に限ると理解してはならない。
【０１６５】
実施例１  （Ｚ）−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１）の製造
【０１６６】
【化２２】
2016505549.tif 000041
【０１６７】
（１）１−（２−クロロアセチル）−５−ニトロインドリンの製造
【０１６８】
【化２３】
2016505549.tif 000042
【０１６９】
５−ニトロインドリン（１６．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、４０℃でクロロアセチルクロリド（９．６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、８０℃に加熱し、３０分間反応させる。冷却し、吸引濾過し、結晶させて１−（２−クロロアセチル）−５−ニトロインドリンを得、灰色固体２２ｇであり、収率は９２％である。
【０１７０】
（２）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノンの製造
【０１７１】
【化２４】
2016505549.tif 000043
【０１７２】
２−クロロ−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノン（２２ｇ、９２ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶かし、７０℃に加熱し、Ｎ−メチルピペラジンをゆっくり滴下し、オーバーナイトで反応させ、溶媒をロータリー・エバポレーター より乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノンを得、白色綿状固体１５．８ｇであり、収率は５６％である。
【０１７３】
（３）１−（５−アミノインドール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造
【０１７４】
【化２５】
2016505549.tif 000044
【０１７５】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに加え、１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを注意しながら加え、室温で水素ガスにより４ｈ還元する。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、濾液を濃縮して１−（５−アミノインドール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン３００ｍｇを得、収率は６６％である。
【０１７６】
（４）（Ｚ）−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチルの製造
【０１７７】
【化２６】
2016505549.tif 000045
【０１７８】
メタノール５０ｍＬに１−（５−アミノインドール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−メチル−１−アセチル−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（３３８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌して溶かし、７時間還流反応させた後、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：３０）で精製して（Ｚ）−メチル−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル１５０ｍｇを得、収率は２４．８％である。
【０１７９】
分子式：Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ４  分子量：５５２  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５２．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｍ、  ＤＭＳＯ−ｄ６、  δｐｐｍ）：１２．１６  （ｓ、  １Ｈ）、  １０．９３  （ｓ、  １Ｈ）、  ７．７７  （ｄ、  １Ｈ）、  ７．５６  （ｍ、  ３Ｈ）、  ７．４８  （ｄ、  ２Ｈ）、  ７．４０  （ｓ、  １Ｈ）、  ７．１７  （ｄ、  １Ｈ）、  ６．７９  （ｓ、  １Ｈ）、  ６．６６  （ｄ、  １Ｈ）、  ５．７９  （ｄ、  １Ｈ）、  ４．０９  （ｔ、  ２Ｈ）、  ３．７５  （ｓ、  ３Ｈ）、  ３．１６  （ｔ、  ２Ｈ）、  ２．９５  （ｔ、  ２Ｈ）、  ２．３０  （ｍ、  ４Ｈ）、  ２．２９  （ｍ、  ４Ｈ）、  ２．１２  （ｓ、  ３Ｈ）。
【０１８０】
実施例２  （Ｚ）−３−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）インドリン−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物２）及びその塩酸塩の製造
【０１８１】
【化２７】
2016505549.tif 000046
【０１８２】
（１）１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）５−ニトロインドリンの製造
【０１８３】
【化２８】
2016505549.tif 000047
【０１８４】
１−（２−クロロアセチル）−５−ニトロインドリン（２２ｇ、９２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２２ｇ、２７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）をそれぞれトルエン２００ｍＬに加え、７０℃に加熱し、オーバーナイトで反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０−１／１０）で分離して１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−ニトロインドリンを得、白色固体１１．５ｇであり、収率は５０％である。
【０１８５】
（２）１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−アミノインドリンの製造
【０１８６】
【化２９】
2016505549.tif 000048
【０１８７】
１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−ニトロインドリン（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）を、メタノール２００ｍＬに加え、一晩水素ガスを通気する。終了後、ロータリー・エバポレーター より溶媒を蒸発して除去し、１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−アミノインドリンを得、白色固体５ｇであり、収率は９９％である。
【０１８８】
（３）（Ｚ）−３−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）インドリン−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル及びその塩酸塩の製造
【０１８９】
【化３０】
2016505549.tif 000049
【０１９０】
１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−アミノインドリン（０．０８２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（０．０８６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２ｍLに加え、７０℃に加熱して７時間維持する。自然冷却し、吸引濾過し、乾燥して黄色固体６１ｍｇを得、収率は３５．４％である。
【０１９１】
メタノール１０ｍＬに濃塩酸１ｍＬを加え、得られた製品を該溶液に加え、室温で２時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥して黄色固体を得、（Ｚ）−３−（（１−２−（ジメチルアミノ）アセチル）インドリン−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル塩酸６８ｍｇである。
【０１９２】
分子式：Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ４    分子量：４９６．２  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９７．３（Ｍ＋１）
1H NMR (400MHz,、塩酸塩、DMSO-d6, δppm)  : 12.16 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.77 (br. s., 1H), 7.79 (d, J = 8.8 1H), 7.56 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17(m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),5.81(d, J = 8.4, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96(m, 2H),3.76 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.83 (m, 6H).
【０１９３】
実施例３  （Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物３）及びその塩酸塩の製造
【０１９４】
【化３１】
2016505549.tif 000050
【０１９５】
方法は実施例１及び実施例２と同様であり、収率は２４％である。
【０１９６】
分子式：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６９．８（Ｍ＋１）
1H NMR (塩酸塩、DMSO-d6, 400MHz, δppm): 12.10 (s, 1H), 11.5（br s、1H）、10.97 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.39-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 10H), 3.04 (t, 2H), 2.79 (s, 3H).
【０１９７】
実施例４  （Ｚ）−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸エチル（化合物４）及び塩酸塩の製造
【０１９８】
【化３２】
2016505549.tif 000051
【０１９９】
方法は実施例１及び実施例２と同様であり、収率７％である。
【０２００】
分子式：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６５．８（Ｍ＋１）
1HNMR (塩酸塩、DMSO-d6, 400MHz, δppm): 1.25(m, 3H), 2.80(s, 3H), 3.02(m, 2H),3.45(m, 8H),4.01(m, 2H), 4.25(m, 4H), 5.80(d, 1H),6.73(d, 1H), 6.87(s, 1H),7.16 (m, 1H),7.44 (m, 3H),7.55 (m, 3H),7.77 (d, 1H),10.94 (s, 1H),11.5（br s、1H),12.13 (s, 1H).
【０２０１】
実施例５  （Ｚ）−３−（（１−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物５）及びその塩酸塩の製造
【０２０２】
【化３３】
2016505549.tif 000052
【０２０３】
方法は実施例１及び実施例と同様であり、収率は２１．７％である。
【０２０４】
分子式：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ４  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５１．３（Ｍ＋１）
1H NMR (塩酸塩、DMSO-d6, 400MHz, δppm): 12.14 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.2（br m、1H）、7.79 (d, 1H), 7.51-7.66 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 4H),2.67-2.71(m, 4H), 2.34 (d, 2H), 1.84-2.01 (m, 4H), 1.44-1.51 (m, 2H).
【０２０５】
実施例６  （Ｚ）−３−（（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチリル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物６）及びその塩酸塩の製造
【０２０６】
【化３４】
2016505549.tif 000053
【０２０７】
方法は実施例１及び実施例２と同様であり、収率は６４％である。
【０２０８】
分子式：Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ５  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３９．３（Ｍ＋１）
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz, δppm): 12.15 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.56(s, 4H).
【０２０９】
実施例７  （Ｚ）−３−（（１−（２−モルホリニルアセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物７）及びその塩酸塩の製造
【０２１０】
【化３５】
2016505549.tif 000054
【０２１１】
合成方法は実施例１及び実施例２を参照し、収率は５７．４％である。
【０２１２】
分子式：Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ５  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３８．８  （Ｍ＋１）
1H NMR (塩酸塩、DMSO-d6, 400MHz, δppm): 3.15(s,2H), 3.20(t,4H), 3.75(s,3H), 3.80(t,2H), 4.00(t, 4H), 4.35(m,2H), 5.80(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.87(s, 1H) ,7.18(d, 1H) ,7.44 (s, 1H) ,7.46 (d, 2H) ,7.59 (m, 3H) ,7.79 (d, 1H) ,10.49 (s, 1H) ,10.97 (s, 1H),12.16 (s, 1H).
【０２１３】
実施例８  （Ｚ）−３−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物８）及びその塩酸塩の製造
【０２１４】
【化３６】
2016505549.tif 000055
【０２１５】
合成方法は実施例１及び実施例２を参照し、収率は５６％である。
【０２１６】
分子式：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ５  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５３．３  （Ｍ＋１）
1H NMR (塩酸塩、DMSO-d6, 400MHz, δppm): 1.72(m,2H), 1.94(m,2H), 3.03(m,4H), 3.25(m,2H), 3.45(m,1H), 3.75(s,3H), 3.99(s,2H), 4.29(m,2H),5.05(d,1H), 5.80(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.87(s, 1H) ,7.18(d, 1H) ,7.44 (s, 1H) ,7.46 (d, 2H) ,7.59 (m, 3H) ,7.79 (d, 1H) ,10.49 (s, 1H) ,10.97 (s, 1H),12.16 (s, 1H).
【０２１７】
実施例９  （Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（１−（２−モルホリニルアセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物９）及びその塩酸塩の製造
【０２１８】
【化３７】
2016505549.tif 000056
【０２１９】
（Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１−（５−アミノジヒドロインドール−１−イル）−２−モルホリンエタノン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、室温で１０ｈ反応させ、室温まで冷却した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して分取カラムで分離して生成物１００ｍｇを得、収率は１２％である。
【０２２０】
分子式：Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５  分子量：５５６  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５６．５  （Ｍ＋１）
1H NMR (400MHz, 塩酸塩、DMSO-d6, δppm): 12.10 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.45（br s、1H）、7.81 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.39 (t, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 5H), 3.76-3.83 (m, 5H), 3.15-3.19 (m, 3H), 3.07 (t, 2H).
【０２２１】
実施例１０  （Ｚ）−３−（（１−（２−モルホリニルアセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸エチル（化合物１０）及びその塩酸塩の製造
【０２２２】
【化３８】
2016505549.tif 000057
【０２２３】
合成方法は実施例１及び実施例２を参照し、収率は３３％である。
【０２２４】
分子式：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ５  分子量：５５２  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５２．７  （Ｍ＋１）
1H NMR (400MHz, 塩酸塩、DMSO-d6, δppm): 12.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.25（br s、1H）、7.78 (d, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.17(d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17-4.23 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.76-3.79 (br, 6H), 3.14-3.19 (br, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.24 (t, 3H).
【０２２５】
実施例１１  （Ｚ）−３−（（１−（２−（２，６−ジメチルモルホリン）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１１）及びその塩酸塩の製造
【０２２６】
【化３９】
2016505549.tif 000058
【０２２７】
（１）２−（２，６−ジメチルモルホリン）−１−（５−ニトロジヒドロインドール−１−イル）エタノンの製造
【０２２８】
【化４０】
2016505549.tif 000059
【０２２９】
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５０ｍＬに溶かし、室温で撹拌して１ｈ反応させ、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して直接次のステップに用いる。
【０２３０】
（２）１−（５−アミノジヒドロインドール−１−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン）エタノンの製造
【０２３１】
【化４１】
2016505549.tif 000060
【０２３２】
前記２−（２，６−ジメチルモルホリン）−１−（５−ニトロジヒドロインドール−１−イル）エタノン粗生成物をメタノール５０ｍＬに溶かし、１０％のＰｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、２ｈ水素化還元反応させた後、濾過し、濾液を濃縮して直接に次のステップに用いる。
【０２３３】
（３）（Ｚ）−３−（（１−（２−（２，６−ジメチルモルホリン）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル及びその塩酸塩の製造
【０２３４】
【化４２】
2016505549.tif 000061
【０２３５】
（Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び上記ステップの生成物である１−（５−アミノジヒドロインドール−１−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン）エタノンをメタノール５０ｍＬに溶かし、６０℃で２ｈ反応させ、冷却後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した後シリカゲルカラムで分離して（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）生成物を得、生成物をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸１ｍＬを加え、濃縮した後その塩酸塩１３０ｍｇを得、収率は７．２％である。
【０２３６】
分子式：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ５  分子量：５６６  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
1HNMR(400MHz、DMSO, 塩酸塩, δppm): 12.13(s, 1H), 10.95(s 1H), 10.50(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.51(m, 6H), 7.18(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.81(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.98(s, 4H), 3.76(m, 3H), 3.16(s, 2H), 3.06(t, 2H), 2.74(d, 2H), 1.09(d, 6H).
【０２３７】
実施例１２  （Ｚ）−３−（（１−（２−（２−ピロリドン−１−イル）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１２）及びその塩酸塩の製造
【０２３８】
【化４３】
2016505549.tif 000062
【０２３９】
合成方法は実施例１１を参照し、収率は４３％である。
【０２４０】
分子式：Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５  分子量：５３６  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３７  （Ｍ＋１）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δppm): 12.15 (s, 1H), 10.93（s, 1H）,7.73 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.95(m, 2H)、1.22(m、2H）.
【０２４１】
実施例１３  （Ｚ）−３−（（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１３）及びその塩酸塩の製造
【０２４２】
【化４４】
2016505549.tif 000063
【０２４３】
合成方法は実施例１１を参照し、収率は８％である。
【０２４４】
分子式：Ｃ２９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４  分子量：５２０  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２１  （Ｍ＋１）
1H NMR (400MHz, 塩酸塩、DMSO-d6, δppm): 12.17(s, 1H), 10.93(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.50(m, 6H), 7.19(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.69(m, 1H), 5.83(d, 1H), 4.09(s, 2H), 3.92(t, 3H), 3.76(s, 3H), 2.96(t, 2H)（活性水素が示されていない）。
【０２４５】
実施例１４  （Ｚ）−３−（（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１４）及びその塩酸塩の製造
【０２４６】
【化４５】
2016505549.tif 000064
【０２４７】
合成方法は実施例１１を参照し、収率は６５％である。
【０２４８】
分子式：Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ４  分子量：５１９  質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２０  （Ｍ＋１）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δppm): 12.09 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.42 (d, 4H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (t, 2H).
【０２４９】
更に前記化合物の製造方法と類似の方法を用いて下記の化合物を製造した：
【０２５０】
【表Ｆ−１】
2016505549.tif 000065
【０２５１】
【表Ｆ−２】
2016505549.tif 000066
【０２５２】
【表Ｆ−３】
2016505549.tif 000067
【０２５３】
【表Ｆ−４】
2016505549.tif 000068
【０２５４】
【表Ｆ−５】
2016505549.tif 000069
【０２５５】
【表Ｆ−６】
2016505549.tif 000070
【０２５６】
【表Ｆ−７】
2016505549.tif 000071
【０２５７】
エステルを加水分解して酸になる
【０２５８】
通常の方法を用いて製造された上記化合物を加水分解して対応する遊離酸形式を製造することができる。例えば、上記得られた化合物を、有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）に溶かした後、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を加え、撹拌して反応を終了させた後、濃縮して水を加えて希塩酸で酸性になるように調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して下記の酸を得る：
【０２５９】
【表Ｇ−１】
2016505549.tif 000072
【０２６０】
【表Ｇ−２】
2016505549.tif 000073
【０２６１】
【表Ｇ−３】
2016505549.tif 000074
【０２６２】
【表Ｇ−４】
2016505549.tif 000075
【国際調査報告】
2016505549.tif 000123
2016505549.tif 000124
2016505549.tif 000125
2016505549.tif 000126
2016505549.tif 000127
2016505549.tif 000128
2016505549.tif 000129
2016505549.tif 000130