(57)【要約】  血液透析、血液ろ過及び血液透析ろ過などの血液ろ過処理の効力を改善するシステム及び方法。マイクロ流体装置は、透過性膜によって分離される第１及び第２の流路を含む。前記流路のうちの１つは血流用に構成されており、及び、タンパク質ゲル破壊層を含む。前記タンパク質ゲル破壊層は、血液−膜界面で境界層又はゲル層の形成を減らす、血液流路に少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む。
2016534839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロ流体装置であって、
内部に第１の流路を定める第１層と、
内部に第２の流路を定める第２層であって、該第２流路が前記第１の流路の長さのかなりの部分に沿って前記第１の流路と重なり合う、第２層と、
前記第１の流路を前記第２の流路から分離する膜と、
前記第１の流路に隣接する又は前記第１の流路内に配置されるタンパク質ゲル破壊層であって、該タンパク質ゲル破壊層が前記第１の流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む、タンパク質ゲル破壊層と、を含み、該要素が、少なくとも約１μｍの高さを有し、前記第１の流路の高さの約１／３以下である前記膜の厚みの中央から、ある距離のところで終わる端を有する、マイクロ流体装置。
【請求項２】
内部に第３の流路を定める第３層であって、該第３の流路が前記第１の流路と重なり合う、第３層と、
前記第３の流路を前記第１の流路から分離する第２膜と、を更に含む、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項３】
前記複数の要素が前記第１の流路にわたって完全に伸びる、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項４】
前記第１の流路の高さが約５０μｍ〜約１００μｍの間である、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項５】
前記第１の流路にわたって伸びる前記ゲル破壊層の前記要素が、前記膜に組み込まれる複数のトポグラフィ的機構を含む、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項６】
前記ゲル破壊層が、前記第１の流路に配置され、かつ前記膜と隣接するスクリーンを含む、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項７】
前記スクリーンが複数のスクリーン開口部を定めており、前記流路の長さに沿う該複数のスクリーン開口部それぞれの寸法が約１００μｍ〜約５ｍｍの間である、請求項６に記載のマイクロ流体装置。
【請求項８】
前記スクリーンが生体適合性金属、ポリエステル及びポリアミドのうちの１つを含む、請求項６に記載のマイクロ流体装置。
【請求項９】
前記複数の要素それぞれの間のピッチが約１００μｍ〜約５ｍｍの間である、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項１０】
前記第１の流路の長さが約５ｃｍ〜約３０ｃｍの間である、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項１１】
前記複数の要素それぞれの高さが約１μｍ〜約３μｍの間である、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項１２】
前記第１の流路が血流用に構成されて、前記第２の流路が、注入剤、透析液又は酸素の流れ用に構成されている、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項１３】
前記複数の要素それぞれが、前記膜の反対側の前記第１の流路の表面から前記膜に向かって伸びる、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項１４】
前記複数の要素それぞれが、前記第１のポリマ層と一体であり、前記膜に隣接して前記第１の流路にわたって伸びる、請求項１に記載のマイクロ流体装置。
【請求項１５】
方法であって、
マイクロ流体装置を提供することであって、該マイクロ流体装置が、
内部に第１の流路を定める第１層と、
内部に第２の流路を定める第２層であって、該第２流路が前記第１の流路の長さのかなりの部分に沿って前記第１の流路と重なり合う、第２層と、
前記第１の流路を前記第２の流路から分離する膜と、
前記第１の流路に隣接する又は前記第１の流路内に配置されるタンパク質ゲル破壊層であって、該タンパク質ゲル破壊層が前記第１の流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む、タンパク質ゲル破壊層と、を含み、該要素が、少なくとも約１μｍの高さを有し、前記第１の流路の高さの約１／３以下である前記膜の厚みの中央から、ある距離のところで終わる端を有する、マイクロ流体装置を提供することと、
前記第１の流路を通じて血液を流すことと、
前記第２の流路を通じて処理流体を流すことと、を含む、方法。
【請求項１６】
前記複数の要素上に前記血液を流して、前記第１の流路を通じた前記血液の層流に障害を生成することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処理流体が透析液を含み、前記方法が、
前記血液から前記透析液へ老廃物を移すことを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記処理流体が酸素を含み、前記方法が、
前記第２の流路からの酸素を、前記第１の流路を通じて流れる血液へ移すことを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記複数の要素それぞれの間のピッチが約１００μｍ〜約５ｍｍの間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の流路の高さが約５０μｍ〜約１００μｍの間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記複数の要素それぞれが、前記第１の流路の床から前記膜に向かって伸びる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記複数の要素それぞれの高さが約１μｍ〜約３μｍの間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
方法であって、
マイクロ流体装置を提供することであって、該マイクロ流体装置が、
内部に１つ又は２つ以上の血液流路を定める第１層と、
内部に１つ又は２つ以上の処理流体流路を定める第２層であって、該１つ又は２つ以上の処理流体流路が前記１つ又は２つ以上の血液流路の長さのかなりの部分に沿って前記１つ又は２つ以上の血液流路と重なり合う、第２層と、
前記１つ又は２つ以上の血液流路を前記１つ又は２つ以上の処理流体流路から分離する膜と、
前記１つ又は２つ以上の血液流路に隣接する又は前記１つ又は２つ以上の血液流路内に配置されるタンパク質ゲル破壊層であって、該タンパク質ゲル破壊層が前記１つ又は２つ以上の血液流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む、タンパク質ゲル破壊層と、を含む、マイクロ流体装置を提供することと、
前記１つ又は２つ以上の血液流路を通じて血液を流すことと、
前記１つ又は２つ以上の処理流体流路を通じて処理流体を流すことと、
前記複数の要素上に前記血液を流して、前記１つ又は２つ以上の血液流路を通じた前記血液の層流に障害を生成することと、を含む、方法。
【請求項２４】
前記処理流体が透析液及び酸素のうちの１つを含む、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年９月１６日出願の米国特許仮出願第６１／８７８，３９４号、名称「ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＤＩＳＲＵＰＴＩＮＧ  ＢＯＵＮＤＡＲＹ  ＬＡＹＥＲＳ  ＩＮ  ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＣ  ＤＥＶＩＣＥＳ」に対する優先権を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
拡張する処理時間又は流量など、より高い透析効率を成し遂げる先行の方法は、不都合かつ高価であり、更なる合併症、並びに患者安全及び生活の質に関する問題を生じることがあり得る。これらの方法は、血液への好ましくない影響をもたらす可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示の一態様により、マイクロ流体装置は、内部に第１の流路を定める第１層を含む。マイクロ流体装置は、内部に第２の流路を定める第２層も含む。第２の流路は、第１の流路の長さのかなりの部分に沿って第１の流路と重なり合う。膜が、第１の流路を第２の流路から分離する。前記装置は、第１の流路内に隣接する若しくは配置される、又は第１の流路に隣接する、タンパク質ゲル破壊層も含む。タンパク質ゲル破壊層は、第１の流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む。前記要素は、少なくとも約１μｍの高さを有し、第１の流路の高さの約１／３以下である膜の厚みの中央から、ある距離のところで終わる端を有する。
【０００４】
いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、内部に第３の流路を定める第３層も含む。第３の流路は、第１の流路に重なる。マイクロ流体装置は、第３の流路を第１の流路から分離する第２膜も含むことができる。
【０００５】
いくつかの実施態様において、複数の要素は第１の流路にわたって完全に伸びる。
【０００６】
いくつかの実施態様において、第１の流路の高さは、約５０μｍ〜約１００μｍの間である。いくつかの実施態様において、ゲル破壊層の要素は、膜に組み込まれる複数のトポグラフィ的機構を含む。いくつかの実施態様において、ゲル破壊層が、第１の流路に配置されて、かつ膜と隣接するスクリーンを含む。スクリーンは複数のスクリーン開口部を定める。流路の長さに沿う複数のスクリーン開口部それぞれの寸法は、約１００μｍ〜約５ｍｍの間である。スクリーンは、生体適合性金属、ポリエステル及びポリアミドのうちの１つを含む。複数の要素それぞれの間のピッチは、約１００μｍ〜約５ｍｍの間である。
【０００７】
いくつかの実施態様において、第１の流路の長さは、約５ｃｍ〜約３０ｃｍの間である。いくつかの実施態様において、複数の要素それぞれの高さは、約１μｍ〜約３μｍの間である。ある実施態様において、第１の流路は血流用に構成されて、第２の流路は、注入剤、透析液又は酸素の流れ用に構成されている。いくつかの実施態様において、複数の要素それぞれの高さは、ゲル層の高さとほぼ等しい。いくつかの実施態様において、複数の要素それぞれは、第１の流路にわたって完全に伸びる。
【０００８】
複数の要素それぞれは、膜の反対側の表面から膜に向かって伸びる。いくつかの実施態様において、複数の要素それぞれは、第１のポリマ層と一体であり、膜に隣接して第１の流路にわたって伸びる。
【０００９】
本開示の別の態様により、方法は、マイクロ流体装置を提供することを含む。マイクロ流体装置は、内部に第１の流路を定める第１層を含む。マイクロ流体装置は、内部に第２の流路を定める第２層も含む。第２の流路は、第１の流路の長さのかなりの部分に沿って第１の流路と重なり合う。マイクロ流体装置は、第１の流路を第２の流路から分離する膜を更に含む。マイクロ流体装置は、第１の流路内に隣接する又は配置される、タンパク質ゲル破壊層も含む。タンパク質ゲル破壊層は、第１の流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む。要素は、少なくとも約１μｍの高さを有し、第１の流路の高さの約１／３以下である膜の厚みの中央から、ある距離のところで終わる端を有する。前記方法は、第１の流路を通じて血液を、第２の流路を通じて処理流体を流すことも含む。
【００１０】
いくつかの実施態様において、方法は、複数の要素上に血液を流して、第１の流路を通じた血液の層流に障害を生成することも含む。いくつかの実施態様において、処理流体は透析液を含み、方法は、血液から透析液へ老廃物を移すことも含むことができる。
【００１１】
いくつかの実施態様において、処理流体は酸素を含み、方法は、第２の流路からを第１の流路を通じて流れる血液へ酸素を移すことを含む。いくつかの実施態様において、複数の要素それぞれの間のピッチは、約１００μｍ〜約５ｍｍの間である。第１の流路の高さは、約５０μｍ〜約１００μｍの間である。いくつかの実施態様において、複数の要素それぞれは、第１の流路の床から膜に向かって伸びる。いくつかの実施態様において、複数の要素それぞれの高さは、約１μｍ〜約３μｍの間である。
【００１２】
本開示の別の態様により、方法は、マイクロ流体装置を提供することを含む。マイクロ流体装置は、１つ又は２つ以上の血液流路を定める第１層を含む。マイクロ流体装置は、１つ又は２つ以上の処理流体流路を定める第２層も含む。１つ又は２つ以上の処理流体流路は、１つ又は２つ以上の血液流路の長さのかなりの部分に沿って１つ又は２つ以上の血液流路と重なり合う。膜は、１つ又は２つ以上の血液流路を１つ又は２つ以上の処理流体流路から分離する。マイクロ流体流通装置は、１つ又は２つ以上の血液流路内に隣接する又は配置される、タンパク質ゲル破壊層を含む。タンパク質ゲル破壊層は、１つ又は２つ以上の血液流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む。前記方法は、１つ又は２つ以上の血液流路を通じて血液を流すこと、及び１つ又は２つ以上の処理流体流路を通じて処理流体を流すことも含む。複数の要素上に血液を流すことは、１つ又は２つ以上の血液流路を通じて血液の層流に障害を生成する。
【００１３】
いくつかの実施態様において、処理流体は、透析液及び酸素のうちの１つを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
当業者は、本明細書に記載される図が、例示目的のためだけにあると理解するであろう。場合によっては、記載されている実施態様の様々な態様が、記載されている実施態様の理解を容易にするために、誇張されて又は拡大されて示され得ることを理解すべきである。図において、類似の参照文字は一般に、類似の特徴、様々な図面の全体にわたって機能的に類似する、及び／又は構造的に類似する要素、に関連する。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、代わりに、本技術の原理を例示することに重点が置かれる。図は、いかなる形であれ、本技術の範囲を制限することを意図しない。システム及び方法は、以下の図に関して、以下に示す説明からより良く理解されることができる。
【図１Ａ】タンパク質ゲル破壊層を有するマイクロ流体流通装置の使用について、例示のシステムのブロック図を示す。
【図１Ｂ】図１Ａに示されるシステムからのマイクロ流体流通装置の切欠斜視図を示す。
【図１Ｃ】８つの二層からなる別の例示のマイクロ流体装置を示し、該例示のマイクロ流体装置は図１Ａに示されるシステムの使用に適している。
【図１Ｄ】図１Ｃに示されるマイクロ流体装置の使用に適している血液基材層を示す。
【図２】図１Ａに示されるシステムの使用に適している、例示のスクリーン状タンパク質ゲル破壊層を備えた、例示のマイクロ流体流通装置の断面図を示す。
【図３】図１Ａに示されるシステムの使用に適している、別の例示のメッシュ状タンパク質ゲル破壊層を備えた、例示のマイクロ流体流通装置の断面図を示す。
【図４Ａ】膜に組み込まれる別の例示のタンパク質ゲル破壊層を備えた、例示のマイクロ流体流通装置の断面図を示し、該例示のマイクロ流体装置は図１Ａに示されるシステムの使用に適している。
【図４Ｂ】膜に組み込まれる別の例示のタンパク質ゲル破壊層を備えた、例示のマイクロ流体流通装置の断面図を示し、該例示のマイクロ流体装置は図１Ａに示されるシステムの使用に適している。
【図４Ｃ】図１Ａに示されるシステムの使用に適している、例示の中央−支柱タンパク質ゲル破壊層を備えた、例示のマイクロ流体流通装置の切欠斜視図を示す。
【図５】図１Ａに示されるシステムの使用に適している、別の例示の支柱タンパク質ゲル破壊層を備えた、例示のマイクロ流体流通装置の断面図を示す。
【図６】図１Ａに示されるシステムの使用に適しているタンパク質ゲル破壊層を備えた、三層構造の例示のマイクロ流体装置の断面図を示す。
【図７】溶質濃度（Ｃｗ）及び血しょうタンパク質濃度（Ｃｂ）の働きとして、タンパク質ゲル層の厚さの例示のグラフを示す。
【図８】図１Ａに示されるシステムを使用して透析を実行する、例示の方法のフローチャートを示す。
【図９】図１Ａに示されるシステムを使用して、脱酸素化血液を部分的に酸素化する、例示の方法のフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
上で紹介した及び以下で更に詳細に説明するように、記載された概念は実施の特定の方法を限定しないので、様々な概念は任意の多数の方法で行うことができる。特定の実施態様及び用途の例は、主に説明を目的として提供される。
【００１６】
図１Ａは、マイクロ流体流通装置１０２の使用について、例示のシステム１００のブロック図を示す。血液貯蔵部１０４からの血液は、第１のポンプ１０６により、マイクロ流体流通装置１０２の１つ又は２つ以上の血液流路を通じて汲み出される。第２のポンプ１０８は、処理流体（例えば、酸素、透析液又は注入剤）を処理流体貯蔵部１１０から、マイクロ流体流通装置１０２の１つ又は２つ以上の処理流体流路を通じてポンプで汲み出す。第１のポンプ１０６及び第２のポンプ１０８は、コントローラ１１２により制御される。マイクロ流体流通装置１０２を出た血液は、回収貯蔵部１１４に集められ、マイクロ流体流通装置１０２を出た使用済み処理流体又は他の廃物は、廃物回収貯蔵部１１６に集められる。いくつかの実施態様において、複数の処理流体は、マイクロ流体流通装置１０２を通じて流される。例えば、かつ図６に関して更に記載されているように、マイクロ流体流通装置１０２が対流クリアランス用に構成されるとき、注入剤はマイクロ流体流通装置１０２を通じて流されることができる。廃物がマイクロ流体流通装置１０２を通して流れる透析液へ移るので、注入剤は血液へ移って、流体圧を維持する。
【００１７】
システム１００は、第１のポンプ１０６及び第２のポンプ１０８を制御するコントローラ１１２を含む。いくつかの実施態様において、コントローラ１１２は、１つ又は２つ以上の物理若しくはグラフィカルユーザインターフェースノブ、コントロール、又はユーザがマイクロ流体流通装置１０２を通じた流体の流量を制御できるスイッチを含む。いくつかの実施態様において、コントローラ１１２は、汎用コンピュータ装置である。例えば、コントローラ１１２は、ノートパソコン、タブレット型コンピュータ又はスマートフォンであり得る。他の実施態様では、コントローラ１１２は、特殊な目的のコンピュータ装置である。コントローラ１１２は、１つ又は２つ以上のプロセッサ、及びハードディスク、コンパクトディスク又は他の記憶装置などの少なくとも１つのコンピュータ可読媒体を含む。プロセッサの実行可能命令は、コンピュータ可読媒体に保存される。実行されるとき、命令によりコントローラ１１２に、本明細書に記載される機能及び方法を実行させる。例えば、コントローラ１１２は第１のポンプ１０６及び第２のポンプ１０８を制御して、マイクロ流体流通装置１０２を通じて、血液及び透析液（又は他の流体）をそれぞれ流す。いくつかの実施態様において、コントローラ１１２は、第１のポンプ１０６及び第２のポンプ１０８を制御して、異なる流量にする。
【００１８】
システム１００は、マイクロ流体流通装置１０２を通じて流体を流すための、第１のポンプ１０６及び第２のポンプ１０８も含む。第１のポンプ１０６及び第２のポンプ１０８は、マイクロ流体流通装置の流路を通じて、流体の実質的な層流を生成するように構成される。いくつかの実施態様において、ユーザは、上述したコントローラ１１２を備えるマイクロ流体流通装置１０２を通じて流体の流体流量を制御する。いくつかの実施態様において、第１のポンプ１０６及び第２のポンプ１０８は、シリンジポンプ、蠕動ポンプ、他の医療グレードポンプである。
【００１９】
図示するように、システム１００は、新鮮材料及び廃物材料貯蔵用の血液貯蔵部１０４、処理流体貯蔵部１１０、回収貯蔵部１１４、及び、廃物回収貯蔵部１１６（一括して貯蔵部と言う）も含む。いくつかの実施態様において、１つ又は２つ以上の貯蔵部は、加熱及び混合要素を含む。例えば、血液貯蔵部１０４は、体温近くまで血液を加熱するための加熱要素を含むことができ、回収貯蔵部１１４は、回収貯蔵部１１４に貯蔵される血液に生じる凝血塊の可能性を低減するのに役立つために、ミキサ又は撹拌器を含むこともできる。いくつかの実施態様において、第１のポンプ１０６は血液貯蔵部１０４よりも患者の血管に直接連結し、マイクロ流体流通装置１０２を出る血液は、回収貯蔵部１１４よりも直接患者に戻される。
【００２０】
システム１００は、マイクロ流体流通装置１０２も含む。図１Ｂは、マイクロ流体流通装置１０２の切欠斜視図を示す。図１Ｂに示されるように、マイクロ流体流通装置１０２の１つの壁が、マイクロ流体流通装置１０２の内部の長さを示すために取り出された。マイクロ流体流通装置１０２の異なる構造が、図２〜６に関して下記に詳述されているが、簡単に説明すると、マイクロ流体流通装置１０２は血流用に構成される第１の流路１５４を含む。第１の流路１５４は、第１のポリマ層１５２で定められる。マイクロ流体流通装置１０２は、第２のポリマ層１５６で定められる、第２の流路１５８も含む。第２の流路１５８は、透析液、注入剤、酸素又はこれらの組み合わせなどの処理流体の流れ用に構成される。膜１６０が、第１の流路を第２の流路から分離する。膜１６０により、第１の流路１５４を通じて流れる血液と第２の流路１５８を通じて流れる処理流体の間の、流体連通が可能になる。いくつかの実施態様において、第１の流路１５４及び第２の流路１５８は、約１０μｍ〜約１ｍｍ、約１０μｍ〜約５００μｍ、約１０μｍ〜約２５０μｍ、又は約５０μｍ〜約１００μｍの範囲の高さを有し、及び、約５０μｍ〜約１．５ミリメートルの範囲の幅を有する。いくつかの実施態様において、流路それぞれの幅は約９００μｍ未満である。いくつかの実施態様において、単一の第２の流路１５８は、複数の第１の流路１５４に及ぶことができる。例えば、第２のポリマ層１５６の単一の第２の流路１５８は、第１のポリマ層１５２の５つの第１の流路１５４に及ぶことができる。いくつかの実施態様において、第１の流路１５４及び第２の流路１５８は、膜１６０を支持して、膜１６０が第１の流路１５４又は第２の流路１５８のうちの１つに曲折するのを防止する１つ又は２つ以上の横梁又は柱を含むことができる。
【００２１】
第１の流路１５４は、タンパク質ゲル破壊層１７０を含む。図示されているように、タンパク質ゲル破壊層１７０は、膜１６０の上に配置されたスクリーンである。第１の流路のタンパク質ゲル破壊層１７０は、第１の流路にわたって伸びて血液−膜界面で境界層又はゲル層の形成を失敗させる又は防止する複数の要素を含む。後述のように、タンパク質ゲル破壊層１７０は、スクリーン、フィルム、メッシュ、支柱、梁又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【００２２】
いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊層は、マイクロ流体流通装置１０２の使用中、時間の経過と共に堆積できる血液タンパク質（又は他の境界層及び溶質）を含まない膜を実質的に保つことによって、マイクロ流体流通装置１０２の膜を通じた物質移動の有効性及び働きを高めることができる。タンパク質及び溶質は、膜表面で凝固することができ、及び、材料が１つ又は２つ以上の膜を通過するのを防止できる。いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊層の要素により、１つ又は２つ以上の血液流路を通じた血液の層流に軽微な障害が生じる。いくつかの実施態様において、血液の層流の障害は、血液−膜界面の近くで、実質的に発生する。例えば、流れ障害は、血液−膜界面でのゲル又は境界層の形成を妨害する程度に十分に大きいが、血液に有害な流れ関連の影響を引き起こすほど著しくはない。いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊層の高さは、マイクロ流体流通装置１０２がタンパク質ゲル破壊層を含まない場合ゲル層が形成し得るおおよその高さと、血液流路の高さの約２／３の間である。ゲル層の高さを推定することは、図７に関連して述べられる。
【００２３】
いくつかの実施態様において、マイクロ流体流通装置１０２の流路は、１つ又は２つ以上のポリマ層で定められる。異なるポリマ層の流路は、多孔性膜によって、重なり合う部分で互いに分離する。マイクロ流体流通装置１０２の層は、化学接着剤又はプラズマ結合に層を一緒にクランプすることによって、又はこれらの組み合わせを用いて、一緒に結合されている。ポリマ層それぞれは、ポリスチレン又はポリイミドなどの熱可塑性物質、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）などの生物分解性ポリエステル、又はセバシン酸ポリグリセロール（ＰＧＳ）などの軟質エラストマを含むことができる。他の実施態様では、ポリマ層は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、又はポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）を含む。他の実施態様において、マイクロ流体流通装置１０２の各層は、セラミック；例えば炭素若しくは酸化亜鉛から形成された金属、ガラス、ナノチューブ、若しくはナノワイヤ；又は他の非ポリマ材料などの非ポリマ材料を含むが、これらに限定されない。層により定められる流路は、例えば、フォトリソグラフィ技術、射出成形、直接超微細加工、深堀り反応性イオンエッチング、熱エンボス加工又はこれらの組み合わせを使用して、層それぞれに作成される。
【００２４】
図１Ｃは、システム１００の使用に適している、８つの二層からなる例示のマイクロ流体装置１０２を示す。二層それぞれは、図１Ｂに示されるように、マイクロ流体装置１０２と類似し得る。二層それぞれは、第１のポリマ層１５２（血液基材層とも称される）及び第２のポリマ層１５６（処理流体基材層とも称される）を含む。図１Ｂに示されるように、第１のポリマ層１５２それぞれは、膜１６０によって、それぞれの第２のポリマ層１５６から分離される。第１のポリマ層１５２それぞれは、血流用の流路ネットワークを含み、第２のポリマ層１５６それぞれは、処理流体流用の第２の流路ネットワークを含む。タンパク質ゲル破壊層は、第１のポリマ層１５２の流路それぞれの中に配置される、又は流路それぞれに隣接することができる。マイクロ流体装置１０２は、血液入口マニホールド１９０及び血液出口マニホールド１９２も含み、両方とも第１のポリマ層に連結する。同様に、処理流体入口マニホールド１９４及び処理流体出口マニホールド１９６は、第２のポリマ層１５６に連結する。血液は、血液入口マニホールド１９０を通じて第１のポリマ層１５２それぞれの流路に入り、血液出口マニホールド１９２を通じて出る。処理流体は、処理流体マニホールド１９４を通じて第２のポリマ層それぞれの流路に入り、処理流体マニホールド１９６を通じて出る。いくつかの実施態様において、第１のポリマ層１５２及び第２のポリマ層１５６はそれぞれ、約１０μｍ〜約１０ｍｍの範囲の厚みを有し、膜１６０は５００ｎｍ〜約１ｍｍの範囲の厚みを有する。
【００２５】
図１Ｄは、図１Ａ〜１Ｃのマイクロ流体装置１０２の使用に適している、第１のポリマ層１５２を示す。第１のポリマ層１５２は流路ネットワークを含み、それは一次流路１７２、流路１７４などの二次流路、流路１７６などの三次流路、流路１７８などの四次流路、及び出口流路１７９を含む。いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊層は、例えば四次流路１７８などの、流路それぞれ若しくは流路の一部内に配置される、又は、隣接することができる。第１のポリマ層１５２は、１０μｍ〜１０ｍｍの範囲の厚さを有する。いくつかの実施態様において、第１のポリマ層１５２（及び第２のポリマ層１５６）の各流路は、約１０μｍ〜約１ｍｍの範囲の高さを有し、約５０μｍ〜約１．５ｍｍの範囲の幅を有する。いくつかの実施態様において、各流路の幅は約９００μｍ未満である。
【００２６】
図２は、例示のタンパク質ゲル破壊層２１２を備えた例示のマイクロ流体流通装置２００の断面図を示す。マイクロ流体流通装置２００は、第１の流路２０４を定める第１のポリマ層２０２を含む。いくつかの実施態様において、第１の流路２０４は、血液流路と呼ばれる。マイクロ流体流通装置２００は、第２の流路２０８（ろ液又は酸素流路とも呼ばれる）を定める第２のポリマ層２０６も含む。第１の流路２０４及び第２の流路２０８は、互いに重なり合い、膜２１０によって分離される。タンパク質ゲル破壊層２１２は、第１の流路２０４内に配置されて、膜２１０に隣接する。タンパク質ゲル破壊層２１２は、第１の流路２０４のかなりの長さ（例えば、約６０％〜約１００％間）に沿って配置される。
【００２７】
例示のタンパク質ゲル破壊層２１２は、膜２１０の血液接面にわたって配置されたスクリーンを含む。いくつかの実施態様において、スクリーンは、一緒に織り合わせられた複数の繊維から形成される。繊維の織りは、タンパク質ゲル破壊層２１２の複数の孔（又はスクリーン開口部）を作成する。他の実施態様では、スクリーンは、複数の構成要素を併せて融着することにより形成される。例えば、複数の水平段及び複数の垂直段は、スクリーンを形成するために併せて融着され得る。いくつかの実施態様において、スクリーン開口部それぞれは、膜２１０の孔より少なくとも１桁の単位で大きい。いくつかの実施態様において、スクリーン開口部それぞれの寸法は、スクリーンの織り内に繊維のピッチにより定められる。いくつかの実施態様において、第１の流路２０４を通じた流れと平行な繊維のピッチは、第１の流路２０４を通じた流れに対して水平に横断する繊維のピッチと同じである−正方形のスクリーン開口部を作成する。他の実施態様では、平行する繊維のピッチは、流体流れに対して横断する繊維のピッチより大きくても、小さくてもよい。他の実施態様において、スクリーンは、スクリーンの繊維が第１の流路の壁に対して、約１５度〜約７５度の間、又は約３０度〜約６０度の間の角度になるように構成され得る。いくつかの実施態様において、繊維のピッチは、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約１００μｍ〜約３ｍｍの間、約１００μｍ〜約１ｍｍの間、又は約１００μｍ〜約５００μｍの間である。いくつかの実施態様において、スクリーンの高さは、約１μｍ〜約５μｍの間、約１μｍ〜約２．５μｍの間、又はタンパク質ゲル破壊層２１２なしで形成するゲルタンパク質層のおおよその厚さである。いくつかの実施態様において、スクリーンの繊維は、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポリアミド（ＰＡ）、他の生体適合性繊維又はこれらの組み合わせから製造される、単繊維糸を含む。いくつかの実施態様において、スクリーンの繊維は、約１μｍ〜約１５０μｍの間、約１μｍ〜約１００μｍの間、又は約１μｍ〜約５０μｍの間である。
【００２８】
他の実施態様では、タンパク質ゲル破壊層２１２は、膜２１０にわたって配置されたフィルムである。フィルムは、血液が膜２１０と相互作用することを可能にする、複数の孔を含む。フィルムの孔それぞれは、膜２１０の孔より少なくとも１桁の単位で大きい。フィルムは、約１μｍ〜約５μｍの間、約１μｍ〜約２．５μｍの間、又はタンパク質ゲル破壊層２１２なしで形成するゲルタンパク質層のおおよその厚さの高さである。いくつかの実施態様において、フィルムの孔それぞれは、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約１００μｍ〜約３ｍｍの間、約１００μｍ〜約１ｍｍの間、又は約１００μｍ〜約５００μｍの間の幅である。いくつかの実施態様において、孔それぞれの間の間隔は、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約１００μｍ〜約３ｍｍの間、約１００μｍ〜約１ｍｍの間、又は約１００μｍ〜約５００μｍの間である。
【００２９】
図３は、別の例示のタンパク質ゲル破壊層３１２を備えた例示のマイクロ流体流通装置３００の断面図を示す。マイクロ流体流通装置３００は、第１の流路３０４を定める第１のポリマ層３０２、及び第２の流路３０８を定める第２のポリマ層３０６を含む。図３に示されるように、タンパク質ゲル破壊層３１２は、第１の流路３０４（例えば、血液流路）に配置されたメッシュを含む。タンパク質ゲル破壊層３１２は、第１の流路３０４の長さのかなりの部分（例えば、約６０％〜約１００％）に及んで、第１の流路３０４と実質的に同じ高さ及び幅である。いくつかの実施態様において、メッシュ構造のタンパク質ゲル破壊層３１２は、３次元メッシュを形成するために一緒に織り合わせられた複数の繊維を含む。例えば、タンパク質ゲル破壊層３１２は、第１の流路３０４を通じた流れに平行して伸びる複数の繊維、第１の流路３０４を通じた流れに対して水平に横断する複数の繊維、及び第１の流路３０４を通じた流れに対して垂直に直立する複数の繊維を含むことができる。いくつかの実施態様において、３方向のそれぞれ方向の繊維のピッチは、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約２００μｍ〜約４ｍｍの間、約３００μｍ〜約３ｍｍの間、約４００μｍ〜約２ｍｍの間、又は、約５００μｍ〜約１ｍｍの間である。他の実施態様では、タンパク質ゲル破壊層３１２は、不織メッシュを含む。不織メッシュは、スポンジ、又は、スポンジ様材料、多孔性発泡体、フェルト様構造、セルロース又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【００３０】
図４Ａは、例示のタンパク質ゲル破壊層４１２を備えた例示のマイクロ流体流通装置４００の断面図を示す。マイクロ流体流通装置４００は、第１の流路４０４を定める第１のポリマ層４０２を含む。マイクロ流体流通装置４００は、第２の流路４０８を定める第２のポリマ層４０６も含む。マイクロ流体流通装置４００のタンパク質ゲル破壊層４１２は、第１の流路４０４を第２の流路４０８から分離する、膜４１０に組み込まれる。いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊層４１２を膜４１０に組み込むことは、膜４１０の血液接面のトポグラフィ的パターンを形成することを含む。トポグラフィ的パターンは、膜４１０に組み込まれる複数の要素４１４を含む。トポグラフィ的パターンの要素４１４は、第１の流路４０４内の膜４１０にわたって伸びる。いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊層４１２のトポグラフィ的パターンは、膜４１０を、トラックエッチング、ミリング、鍛造、めっき、熱エンボス加工、又は直接超微細加工することにより形成される。他の実施態様では、タンパク質ゲル破壊層４１２は、膜４１０を射出成形することにより作成され、該成形型はトポグラフィ的パターンを含む。いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊層４１２の要素４１４は、膜４１０へと形成される、複数の溝、くぼみ、支柱、隆起又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、要素は、第１の流路４０４を通じた流体の流れに対して横断方向に伸びる、複数の溝又は隆起を含む。他の実施態様では、溝及び隆起は、第１の流路４０４を通じた流体の流れに対して非横断方向に伸びる。例えば、溝及び隆起は第１の流路４０４の壁に対して、約１５度〜約７５度の間、又は約３０度〜約６０度の間の角度になり得る。いくつかの実施態様において、膜４１０は、約３０μｍ〜約１２５μｍの間の厚さである。いくつかの実施態様において、タンパク質ゲル破壊の機構４１４それぞれ（又はトポグラフィ的パターン）の深さは、約１μｍ〜約５０μｍの間、約１０μｍ〜約４０μｍの間若しくは約２０μｍ〜約３０μｍの間、又はタンパク質ゲル破壊層４１２なしで形成するゲルタンパク質層のおおよその厚さである。いくつかの実施態様において、要素４１４の機構それぞれの間のピッチは、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約１００μｍ〜約３ｍｍの間、約１００μｍ〜約１ｍｍの間、又は約１００μｍ〜約５００μｍの間である。
【００３１】
図４Ｂは、例示のタンパク質ゲル破壊層４６２を備えた例示のマイクロ流体流通装置４５０の断面図を示す。タンパク質ゲル破壊層４６２は、膜４６０の表面に沿って配置された複数の流れ破壊機構４６４を含む。いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４６４は、血液流路４６０にわたって伸びるトポグラフィ的パターンを作成する。いくつかの実施態様において、破壊機構４６４それぞれは、化学接着剤で、又はプラズマ結合で膜４６０に連結される。いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４６４の機構それぞれの間のピッチは、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約１００μｍ〜約３ｍｍの間、約１００μｍ〜約１ｍｍの間、又は約１００μｍ〜約５００μｍの間である。
【００３２】
いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４６４は、膜４６０に固定されない。これらの実施態様において、流れ破壊機構４６４は、ポリマ層と一体であり又はポリマ層内に埋められ、第１の流路の開口部にわたって伸びる梁を形成することができる。これらの実施態様において、梁は、膜４６０と物理的に接触することができる。梁は、約１μｍ〜約５μｍの間、約１μｍ〜約２．５μｍの間の厚さ（膜４６０に対して直角）、又は膜４６０上にタンパク質ゲル破壊層４６２なしで形成するゲルタンパク質層のおおよその厚さである。
【００３３】
図４Ｃは、例示の中流路支柱タンパク質ゲル破壊層４７２を備えた例示のマイクロ流体流通装置４７０の切欠斜視図を示す。マイクロ流体流通装置４７０は、図１Ｂに示されるマイクロ流体流通装置１０２に類似している。マイクロ流体流通装置１０２の様に、マイクロ流体装置４７０は、膜４７６によって第２の流路４７３から分離した第１の流路４７１を含む。第１の流路４７１は、血液流路として機能するように構成されることができ、第２の流路４７３は上述のように処理流体流路として機能するように構成されることができる。
【００３４】
図１Ｂに示されるマイクロ流体装置１０２とは対照的に、図４Ｃに示されるゲル破壊層４７２は、膜４７６から離れて第１の流路４７１に配置されて、同様に、第１の流路４７１の床から離れて配置される。タンパク質ゲル破壊層４７２は、第１の流路の幅にわたって少なくとも部分的に及ぶ複数の流れ破壊機構４７４を含む。流れ破壊機構４７４それぞれは、第１の流路の側壁の表面から出て伸びる。図４Ｃに示されるように、流れ破壊機構４７４は、第１の流路の中心のおおよその高さで配置される。いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４７４は、膜４７６の近くに、又は離れて配置されることができる。
【００３５】
いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４７４それぞれの終端部（すなわち、膜４７６に又は第１の流路４７１の床に最も近い端部）と膜４７６の厚みの中央の間の距離は、第１の流路の高さの約１／３以下である。いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４７４は血液流路の高さの約１／３〜約２／３の間の高さであり、他の実施態様では、流れ破壊機構４７４は約１μｍ〜血液流路の高さの約１／３の間の高さである。
【００３６】
いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４７４の表面は、血液流路を通じた血液の層流の乱流又は破壊を促進するように構成される。例えば、流れ破壊機能４７４は、丸くなっている、又は血液が膜４７６に向かうように翼形を有することができる。いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４７４の機構それぞれの間のピッチは、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約１００μｍ〜約３ｍｍの間、約１００μｍ〜約１ｍｍの間、又は約１００μｍ〜約５００μｍの間である。
【００３７】
いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４７４それぞれは、生体適合性金属又はポリマ（例えばポリエステル若しくはポリアミド）を含む。いくつかの実施態様において、流れ破壊機構４７４それぞれは、流れ破壊機能４７４を加熱することと、流れ破壊機構４７４が第１の流路に及ぶように、第１の流路の壁内に加熱された流れ破壊機構４７４を押圧することとによって、第１の流路に置かれる。他の実施態様では、フィラメントが使用されて、流れ破壊機構４７４それぞれを支えるために第１の流路のいずれかの壁内に溝を融解させる。いくつかの他の実施態様において、流れ破壊機構４７４は、第１の流路の基材又は壁と一体である。例えば、流れ破壊機構４７４は、第１層を形成するために用いる成形型の一部でもよい。別の例では、タンパク質ゲル破壊層４７２は、第１の流路内の適当な高さに支柱を置くために、流路の側壁を形成する第１の流路を通じた流れに平行に伸びる複数のより大きな支柱、及び一緒に融着される第１の流路を通じた流れに対して水平に横断して伸びる複数の支柱を含むことができる。
【００３８】
図５は、別の例示のタンパク質ゲル破壊層５１２を備えた、例示のマイクロ流体流通装置５００を示す。マイクロ流体流通装置５００は、第１の流路５０４を定める第１のポリマ層５０２、及び第２の流路５０８を定める第２のポリマ層５０６を含む。タンパク質ゲル破壊層５１２は、複数の支柱５１４を含む。複数の支柱５１４それぞれは、第１の流路５０４の幅にわたって及ぶ。他の実施態様では、１つ又は２つ以上の支柱５１４は、第１の流路５０４の全体の幅に及ばない。支柱５１４それぞれは、膜５１０の反対側の第１の流路５０４（例えば、血液流路）の表面から伸びる。支柱５１４それぞれの終端部５１６と膜５１０の厚みの中央の間の距離は、第１の流路５０４の高さの約１／３以下である。いくつかの実施態様において、支柱それぞれの間のピッチは、約１００μｍ〜約１０ｍｍの間、約１００μｍ〜約５ｍｍの間、約１００μｍ〜約３ｍｍの間、約１００μｍ〜約１ｍｍの間、又は約１００μｍ〜約５００μｍの間である。
【００３９】
いくつかの実施態様において、支柱５１４それぞれは、生体適合性金属、ポリエステル又はポリアミドを含む。いくつかの実施態様において、支柱５１４それぞれは、支柱が第１の流路５０４に及ぶように、支柱５１４を加熱することと、次いで第１の流路５０４の壁内に加熱された支柱５１４を押圧することとによって、第１の流路５０４に置かれる。他の実施態様では、フィラメントが使用されて、支柱５１４それぞれを支えるために第１の流路５０４の壁内に溝を融解させる。別の実施態様では、支柱５１４は、基材と一体である。例えば、支柱５１４は、ポリマ層を形成するために用いる成形型の一部でもよい。
【００４０】
図６は、タンパク質ゲル破壊層６１２を備えた、例示のマイクロ流体装置６００を示す。マイクロ流体装置６００は、三層構造に構成される。三層構造において、マイクロ流体装置６００は、第１のポリマ層６０２で定められる第１の流路６０４、第２のポリマ層で定められる第２の流路６０６、及び、第３のポリマ層６１０で定められる第３の流路６０８を含む。第２の流路６０６は、膜６１４及び６１６によって、重なり合う部分で第１の流路６０４及び第３の流路６０８から分離される。第２流路の流路６０６は、タンパク質ゲル破壊層６１２を含む。図示されているように、タンパク質ゲル破壊層６１２はスクリーンとして構成されるが、本明細書に記載されるタンパク質ゲル破壊層のいずれかは、三層構造で使用するために許容可能である。いくつかの実施態様において、三層構造は、対流クリアランスを使用して作動する。より詳細には、血液は第２の流路６０６を通じて流れて、新しい注入剤は予め定められた速さ及び圧力で第１の流路に流される。膜間圧勾配により、注入剤は、第１の膜６１４を通過して、第２の流路６０６の血液に入る。透析液は、第３の流路６０８を通じて流れる。注入剤が第１の流路６０４から流れて、第２の流路６０６の血液に入るとき、血液からの老廃物は膜６１６を通過して、第３の流路６０８に入る。タンパク質ゲル破壊層６１２は、マイクロ流体装置６００の効率を低下させ得る、タンパク質ゲル層の蓄積又は膜６１６上の境界層を防止する。いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置６００は、マイクロ流体装置６００の膜それぞれのタンパク質ゲル破壊層６１２を含むことができる。
【００４１】
図７は、溶質濃度（Ｃｗ）及び血しょうタンパク質濃度（Ｃｂ）として、タンパク質ゲル層の厚さの例示のグラフ７００を示す。いくつかの実施態様において、定常状態で、膜を通じて移動した溶質の量は、フィックの第１法則を使用して算出することができる。この仮定の下、膜を通じた流量は、溶質濃度及び血しょうタンパク質濃度に基づく。膜を通じた流量は、以下の式で算出されることができる。
【００４２】
【数１】
2016534839.tif 000003
【００４３】
上述の式において、Ｊｖは膜を通じた流量であり、ｄｙはゲル層の厚さであり、Ｄは拡散係数であり、及び、ｄＣｗ／ＣｂはＣｗとＣｂの間の濃度勾配である。溶質が膜表面で堆積するとき、ゲル化濃度（Ｃｗ＝Ｃｂ）に最終的に達し、それは膜を通じた流量を制限する。上述の式から、ゲル層厚さ（ｌ）は、以下によって提供される。
【００４４】
【数２】
2016534839.tif 000004
【００４５】
グラフ７００は、式２を使用して作成されて、水中のアルブミンであるＤが、７．１×１０−１１ｍ２／ｓとすると、Ｊ＝１．６×１０−４ｍ／ｓ、及び、Ｃｂは約６０ｇ／ｌである。前記値は、１００ｋＤａの孔径を有する膜に関する文献を基にした。提供された条件を使用して示されるように、ゲル層の厚さは約２μｍで漸近線に接近する。したがって通常の条件下で、最終的にゲル破壊層なしで形成するゲル層の厚さは、約１μｍ〜約２μｍの間にあることが推定できる。類似の計算は、異なる孔径を有する膜に関して、タンパク質ゲル層の高さを推定するために行われ得る。
【００４６】
図８は、透析を実行するための例示の方法８００のフローチャートを示す。方法８００は、マイクロ流体装置を提供すること（工程８０２）を含む。血液はマイクロ流体装置の第１の流路を通じて流されて（工程８０４）、処理流体はマイクロ流体装置の第２の流路を通じて流される（工程８０６）。血液は、タンパク質ゲル破壊層の要素上を流される（工程８０８）。血液がマイクロ流体の第１の流路を通じて、かつ、タンパク質ゲル破壊層の要素上を流されるとき、廃物が血液から除去されて、同時にタンパク質ゲル層の形成を回避する。
【００４７】
上述のように、かつ図２を参照して、マイクロ流体流通装置が提供される（工程８０２）。マイクロ流体流通装置は、本明細書に記載される、マイクロ流体流通装置のいずれかであり得る。一般に、マイクロ流体流通装置は、第１のポリマ層２０２で定められる第１の流路２０４、及び第２のポリマ層２０６で定められる第２の流路２０８を含む。第１の流路２０４及び第２の流路２０８は、重なり合い、実質的に互いに平行に伸びる。重なり合う部分において、第１の流路２０４と第２の流路２０８の間に流体連通を可能にする膜２１０によって、第１の流路２０４及び第２の流路２０８は分離される。タンパク質ゲル破壊層２１２は、血液流路（例えば、第１の流路２０４）に配置される。タンパク質ゲル破壊層２１２は、第１の流路２０４にわたって伸びる複数の要素を含む。いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置がタンパク質ゲル破壊層２１２を含まない場合、タンパク質ゲル破壊層の高さは、膜２１０の近くで形成されるゲルタンパク質層又は境界層のおよその高さになるように構成される。例えば、タンパク質ゲル破壊層２１２の要素は、少なくとも約１μｍの高さを有し、第１の流路２０４の高さの約１／３以下である膜の厚みの中央から、ある距離のところで終わる。いくつかの実施態様において、第１の流路は、第２の流路とは異なって構成される。例えば、第１の流路は、丸くなった端部、抗凝固性コーティングを含むことができる、又はさもなければ、血液などの剪断感応性流体の輸送用に最適化された形状を有することができる。このような最適化により、第１の流路で凝血塊が形成されるの可能性を減らすことができる。
【００４８】
次に、血液は、提供されたマイクロ流体装置の血液流路を通じて流される（工程８０４）。いくつかの実施態様で、図１Ａに示したように、血液は、ポンプ１０６によって、血液貯蔵部１０４からマイクロ流体装置に流される。他の実施態様では、血液は、患者から直接マイクロ流体装置に流される。いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、マイクロ流体装置内の血液流路それぞれに血液を分配するマニホールドを含む。いくつかの実施態様において、ワルファリン又はヘパリンなどの、抗凝血剤又は凝固防止剤が血液に加えられて、マイクロ流体装置又はシステム１００の別の構成要素内で血液が凝固するのを防止する。
【００４９】
次いで、透析液などの処理流体が、提供されたマイクロ流体装置の第２の流路を通じて流される（工程８０６）。図６に示される三層構造などのいくつかの実施態様において、注入剤は、提供されたマイクロ流体装置の注入剤流路を通じても流される。いくつかの実施態様において、血液は、マイクロ流体装置を通じて一方向へ流れ、処理流体は、マイクロ流体装置を通じて反対方向へ流れる。
【００５０】
血液が第１の流路を通じて流れるとき、血液は、タンパク質ゲル破壊層の要素上を流れる（工程８０８）。上述の通り、タンパク質ゲル破壊層は、スクリーン、メッシュ、膜、あるいは梁、支柱又はこれらの組み合わせに埋め込まれる、又は固定される複数のトポグラフィ的機構を含むことができる。血液がタンパク質ゲル破壊層の要素上を流れるとき、タンパク質ゲル破壊層の要素は、第１の流路を通じた血液の層流に軽微な障害を引き起こす。いくつかの実施態様において、層流の障害は実質的に膜に近接しており−例えば、膜表面から約１μｍ〜５μｍの間である。いくつかの実施態様において、血液の層流の障害は、膜表面に沿うタンパク質ゲル層の形成を低減する。例えば前記障害が、膜の近くに蓄積するタンパク質を、第１の流路を通じて流れる大半の血液中へ、除去する又は移動することができる。
【００５１】
血液が第１の流路を通じて流れるとき、廃物が血液から除去される（工程８１０）。血液が血液流路を通じて流れるとき、血液内の尿素、カリウム、リン及び他の老廃物は、膜にわたって、第２の流路を通じて流れる透析液内に拡散する。いくつかの実施態様において、注入剤は、注入剤流路から血液に移動することができる。タンパク質ゲル破壊層が血液−膜界面で通常形成される境界層又はゲル層を減らすので、マイクロ流体装置は、血液透析又は血ろ過期間にわたってその効率を維持できる。
【００５２】
図９は、脱酸素化血液を部分的に酸素化する、例示の方法９００のフローチャートを示す。方法９００は、マイクロ流体装置を提供すること（工程９０２）を含む。血液はマイクロ流体装置の第１の流路を通じて流されて（工程９０４）、酸素はマイクロ流体装置の第２の流路を通じて流される（工程９０６）。血液は、タンパク質ゲル破壊層の要素上を流される（工程９０８）。血液がマイクロ流体の第１の流路を通じて、タンパク質ゲル破壊層の要素上を流されるとき、酸素が血液内に拡散されて、同時にタンパク質ゲル層の形成を回避する。
【００５３】
上述のように、かつ図２を参照して、マイクロ流体流通装置が提供される（工程９０２）。マイクロ流体流通装置は、本明細書に記載される、マイクロ流体流通装置のいずれかであり得る。一般に、マイクロ流体流通装置は、第１のポリマ層２０２で定められる第１の流路２０４、及び第２のポリマ層２０６で定められる第２の流路２０８を含む。第１の流路２０４及び第２の流路２０８は、重なり合い、実質的に互いに平行に伸びる。重なり合う部分で、第１の流路２０４と第２の流路２０８の間に流体連通を可能にする膜２１０によって、第１の流路２０４及び第２の流路２０８は分離される。タンパク質ゲル破壊層２１２は、血液流路（例えば、第１の流路２０４）に配置される。タンパク質ゲル破壊層２１２は、第１の流路２０４にわたって伸びる複数の要素を含む。いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置がタンパク質ゲル破壊層２１２を含まない場合、タンパク質ゲル破壊層２１２の高さは、膜２１０の近くで形成されるゲルタンパク質層又は境界層のおよその高さになるように構成される。例えば、タンパク質ゲル破壊層２１２の要素は、少なくとも約１μｍの高さを有し、第１の流路２０４の高さの約１／３以下である膜の厚みの中央から、ある距離のとろこで終わる。いくつかの実施態様において、第１の流路は、第２の流路とは異なって構成される。例えば、第１の流路は、丸くなった端部、抗凝固性コーティングを含むことができる、又はさもなければ、血液などの剪断感応性流体の輸送用に最適化された形状を有することができる。これらの最適化により、第１の流路で凝血塊が形成される可能性を減らすことができる。
【００５４】
次に、血液は、提供されたマイクロ流体装置の血液流路を通じて流される（工程９０４）。いくつかの実施態様で、図１Ａに示したように、血液は、ポンプ１０６によって、血液貯蔵部１０４からマイクロ流体装置に流される。他の実施態様では、血液は、患者から直接マイクロ流体装置に流される。いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、マイクロ流体装置内の血液流路それぞれに血液を分配するマニホールドを含む。いくつかの実施態様において、ワルファリン又はヘパリンなどの、抗凝血剤又は凝固防止剤が血液に加えられて、マイクロ流体装置又はシステム１００の別の構成要素内で血液が凝固するのを防止する。
【００５５】
次いで、酸素又は気体の混合物が、提供されたマイクロ流体装置の第２の流路を通じて流される（工程９０６）。血液及び酸素がマイクロ流体装置を通過するとき、酸素は血液内に移る。いくつかの実施態様において、血液は、マイクロ流体装置を通じて一方向へ流れ、気体はマイクロ流体装置を通じて反対方向へ流れる。
【００５６】
血液が第１の流路を通じて流れるとき、血液は、タンパク質ゲル破壊層の要素上を流れる（工程９０８）。上述の通り、タンパク質ゲル破壊層は、スクリーン、メッシュ、膜、あるいは梁、支柱又はこれらの組み合わせに埋め込まれる又は固定される複数のトポグラフィ的機構を含むことができる。血液がタンパク質ゲル破壊層の要素上を流れるとき、タンパク質ゲル破壊層の要素は、第１の流路を通じた血液の層流に軽微な障害を引き起こす。いくつかの実施態様において、層流の障害は実質的に膜に近接しており−例えば、膜表面から約１μｍ〜５μｍの間である。いくつかの実施態様において、血液の層流の障害は、膜表面に沿うタンパク質ゲル層の形成を低減する。例えば前記障害が、膜の近くに蓄積するタンパク質を、第１の流路を通じて流れる大半の血液中へ、除去する又は移動することができる。
【００５７】
血液が第１の流路を通じて流れるとき、気体流路からの酸素が、膜にわたって、第１の流路の血液内に拡散して、部分的に脱酸素化された血液を酸素化する。タンパク質ゲル破壊層が血液−膜界面で通常形成される境界層又はゲル層を減らすので、マイクロ流体装置は、血液酸素化処置にわたってその効率を維持できる。
【００５８】
本発明は、その趣旨又は本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって先の実施態様は、本発明の制限というよりも、あらゆる点で例示とみなされるべきである。
【００５９】
〔実施の態様〕
（１）  マイクロ流体装置であって、
内部に第１の流路を定める第１層と、
内部に第２の流路を定める第２層であって、該第２流路が前記第１の流路の長さのかなりの部分に沿って前記第１の流路と重なり合う、第２層と、
前記第１の流路を前記第２の流路から分離する膜と、
前記第１の流路に隣接する又は前記第１の流路内に配置されるタンパク質ゲル破壊層であって、該タンパク質ゲル破壊層が前記第１の流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む、タンパク質ゲル破壊層と、を含み、該要素が、少なくとも約１μｍの高さを有し、前記第１の流路の高さの約１／３以下である前記膜の厚みの中央から、ある距離のところで終わる端を有する、マイクロ流体装置。
（２）  内部に第３の流路を定める第３層であって、該第３の流路が前記第１の流路と重なり合う、第３層と、
前記第３の流路を前記第１の流路から分離する第２膜と、を更に含む、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（３）  前記複数の要素が前記第１の流路にわたって完全に伸びる、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（４）  前記第１の流路の高さが約５０μｍ〜約１００μｍの間である、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（５）  前記第１の流路にわたって伸びる前記ゲル破壊層の前記要素が、前記膜に組み込まれる複数のトポグラフィ的機構を含む、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
【００６０】
（６）  前記ゲル破壊層が、前記第１の流路に配置され、かつ前記膜と隣接するスクリーンを含む、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（７）  前記スクリーンが複数のスクリーン開口部を定めており、前記流路の長さに沿う該複数のスクリーン開口部それぞれの寸法が約１００μｍ〜約５ｍｍの間である、実施態様６に記載のマイクロ流体装置。
（８）  前記スクリーンが生体適合性金属、ポリエステル及びポリアミドのうちの１つを含む、実施態様６に記載のマイクロ流体装置。
（９）  前記複数の要素それぞれの間のピッチが約１００μｍ〜約５ｍｍの間である、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（１０）  前記第１の流路の長さが約５ｃｍ〜約３０ｃｍの間である、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
【００６１】
（１１）  前記複数の要素それぞれの高さが約１μｍ〜約３μｍの間である、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（１２）  前記第１の流路が血流用に構成されて、前記第２の流路が、注入剤、透析液又は酸素の流れ用に構成されている、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（１３）  前記複数の要素それぞれが、前記膜の反対側の前記第１の流路の表面から前記膜に向かって伸びる、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（１４）  前記複数の要素それぞれが、前記第１のポリマ層と一体であり、前記膜に隣接して前記第１の流路にわたって伸びる、実施態様１に記載のマイクロ流体装置。
（１５）  方法であって、
マイクロ流体装置を提供することであって、該マイクロ流体装置が、
内部に第１の流路を定める第１層と、
内部に第２の流路を定める第２層であって、該第２流路が前記第１の流路の長さのかなりの部分に沿って前記第１の流路と重なり合う、第２層と、
前記第１の流路を前記第２の流路から分離する膜と、
前記第１の流路に隣接する又は前記第１の流路内に配置されるタンパク質ゲル破壊層であって、該タンパク質ゲル破壊層が前記第１の流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む、タンパク質ゲル破壊層と、を含み、該要素が、少なくとも約１μｍの高さを有し、前記第１の流路の高さの約１／３以下である前記膜の厚みの中央から、ある距離のところで終わる端を有する、マイクロ流体装置を提供することと、
前記第１の流路を通じて血液を流すことと、
前記第２の流路を通じて処理流体を流すことと、を含む、方法。
【００６２】
（１６）  前記複数の要素上に前記血液を流して、前記第１の流路を通じた前記血液の層流に障害を生成することを更に含む、実施態様１５に記載の方法。
（１７）  前記処理流体が透析液を含み、前記方法が、
前記血液から前記透析液へ老廃物を移すことを更に含む、実施態様１５に記載の方法。
（１８）  前記処理流体が酸素を含み、前記方法が、
前記第２の流路からの酸素を、前記第１の流路を通じて流れる血液へ移すことを更に含む、実施態様１５に記載の方法。
（１９）  前記複数の要素それぞれの間のピッチが約１００μｍ〜約５ｍｍの間である、実施態様１５に記載の方法。
（２０）  前記第１の流路の高さが約５０μｍ〜約１００μｍの間である、実施態様１５に記載の方法。
【００６３】
（２１）  前記複数の要素それぞれが、前記第１の流路の床から前記膜に向かって伸びる、実施態様１５に記載の方法。
（２２）  前記複数の要素それぞれの高さが約１μｍ〜約３μｍの間である、実施態様１５に記載の方法。
（２３）  方法であって、
マイクロ流体装置を提供することであって、該マイクロ流体装置が、
内部に１つ又は２つ以上の血液流路を定める第１層と、
内部に１つ又は２つ以上の処理流体流路を定める第２層であって、該１つ又は２つ以上の処理流体流路が前記１つ又は２つ以上の血液流路の長さのかなりの部分に沿って前記１つ又は２つ以上の血液流路と重なり合う、第２層と、
前記１つ又は２つ以上の血液流路を前記１つ又は２つ以上の処理流体流路から分離する膜と、
前記１つ又は２つ以上の血液流路に隣接する又は前記１つ又は２つ以上の血液流路内に配置されるタンパク質ゲル破壊層であって、該タンパク質ゲル破壊層が前記１つ又は２つ以上の血液流路にわたって少なくとも部分的に伸びる複数の要素を含む、タンパク質ゲル破壊層と、を含む、マイクロ流体装置を提供することと、
前記１つ又は２つ以上の血液流路を通じて血液を流すことと、
前記１つ又は２つ以上の処理流体流路を通じて処理流体を流すことと、
前記複数の要素上に前記血液を流して、前記１つ又は２つ以上の血液流路を通じた前記血液の層流に障害を生成することと、を含む、方法。
（２４）  前記処理流体が透析液及び酸素のうちの１つを含む、実施態様２３に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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