(57)【要約】  本発明は、レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、代謝物もしくは薬学的に許容される塩またはそれらの多形を含有し、安定性維持コーティングで被覆されている医薬組成物、かかる組成物を調製する方法、ならびに過剰増殖性障害および／または血管新生障害、例えばがんなどを処置するための、単剤としての、または他の抗がん治療との組み合わせにおけるかかる組成物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○ヒドロキシプロピルメチルセルロースである安定性維持フィルム形成剤；
○さらに含んでも良い安定性維持フィルム形成剤；
○および、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い
を含む、コーティング錠。
【請求項２】
前記レファメチニブが微粒子化された形態であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング錠。
【請求項３】
前記レファメチニブが多形Ａの形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載のコーティング錠。
【請求項４】
前記さらなる安定性維持フィルム形成剤が：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＶＡ６４  ＢＡＳＦなど）、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、アクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラック、またはそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項５】
前記さらなる安定性維持フィルム形成剤がポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項６】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの３０から１００重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項７】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの４０から５５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項８】
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○ポリビニルアルコール、とりわけ部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである安定性維持フィルム形成剤；
○さらに含んでも良い安定性維持フィルム形成剤；
○ポリエチレングリコールである可塑剤；
○および、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い
を含む、コーティング錠。
【請求項９】
前記レファメチニブが微粒子化された形態であることを特徴とする、請求項８に記載のコーティング錠。
【請求項１０】
前記レファメチニブが多形Ａの形態であることを特徴とする、請求項８または９に記載のコーティング錠。
【請求項１１】
前記安定性維持フィルム形成剤が、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）であり、好ましくは前記安定性維持コーティングの４０から５５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項８から１０のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１２】
前記さらなる安定性維持フィルム形成剤が：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＶＡ６４  ＢＡＳＦなど）、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、アクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラック、またはそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項８から１１のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１３】
前記安定性維持コーティング中に存在する前記１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤が：
＊ポリエチレングリコールでない１または複数の可塑剤；
＊１または複数の着色料；
＊１または複数の防着剤；および
＊１または複数の乳白剤
よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１４】
前記１または複数の可塑剤が：プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、グリセロール、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、グリセロールトリオレエート、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、グリセリルトリアセテート、ステアリン酸、中鎖トリグリセリドまたはそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載のコーティング錠。
【請求項１５】
前記１または複数の可塑剤が前記安定性維持コーティングの０から３５重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項１４９に記載のコーティング錠。
【請求項１６】
前記１または複数の着色料が：天然または合成の染料または顔料、例えば赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、二酸化チタン、インジゴチン、サンセットイエローＦＣＦ、タルトラジン、エリスロシン、キノリンイエロー、カーボンブラック、アントシアニン、リボフラビン、カルミン、クルクミン、クロロフィル、カロテンなど、またはそれらの混合物、好ましくは二酸化チタンおよび酸化鉄、例えば黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および／または黒色酸化鉄など、より好ましくは酸化鉄および二酸化チタンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１７】
前記１または複数の着色料が、前記安定性維持コーティングの１０から５０重量％、好ましくは１５から４５重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項１６に記載のコーティング錠。
【請求項１８】
前記１または複数の防着剤が：タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、レシチン、ダイズレシチン、ミネラルオイル、カルナウバ蝋、アセチル化モノグリセリドおよび／もしくはポリソルベートまたはそれらの混合物、好ましくはタルク、レシチン、ダイズレシチンおよび／もしくはポリソルベートまたはそれらの混合物、より好ましくはタルク、レシチンおよびダイズレシチンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１７のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項１９】
前記１または複数の防着剤が、前記安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項１８に記載のコーティング錠。
【請求項２０】
前記１または複数の乳白剤が：タルクおよび二酸化チタンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３から１９のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２１】
前記１または複数の乳白剤が、前記安定性維持コーティングの１０から６０重量％の総量で存在することを特徴とする、請求項２０に記載のコーティング錠。
【請求項２２】
前記核中に存在する前記１または複数の薬学的に許容される核賦形剤が：
＊１または複数の増量剤またはドライバインダー；
＊１または複数の崩壊剤；
＊１または複数の界面活性剤、とりわけ湿潤剤；
＊１または複数のバインダー（湿式造粒用）；
＊１または複数の潤滑剤
よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２３】
前記増量剤またはドライバインダーが：粉末セルロース、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、乳糖（例えば無水形または水和物、例えば一水和物形などとして）、ブドウ糖、マルトース、ショ糖、グルコース、フルクトースまたはマルトデキストリン  沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびデンプン、好ましくは微結晶性セルロース、マンニトール、および／または乳糖、より好ましくはマンニトール、微結晶性セルロースおよび／または乳糖よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載のコーティング錠。
【請求項２４】
前記増量剤またはドライバインダーが、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２３に記載のコーティング錠。
【請求項２５】
前記崩壊剤が：クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分的に加水分解されたデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびデンプン、好ましくはクロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドン、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２６】
前記崩壊剤が、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２５に記載のコーティング錠。
【請求項２７】
前記湿潤剤（または「界面活性剤」）が：ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばＳｐａｎ２０、４０、６０、８０または８５、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５または８０、脂肪アルコール硫酸のナトリウム塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど、スルホコハク酸のナトリウム塩、例えばジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなど、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、例えばモノステアリン酸グリセリンなど、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウムおよびエトキシル化トリグリセリド、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から２６のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項２８】
前記湿潤剤が、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２７に記載のコーティング錠。
【請求項２９】
前記バインダー（湿式造粒用）が：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ゼラチン、液状グルコース、アラビアゴム、アルギン酸およびα化デンプン、好ましくは水性造粒液中に可溶である親水性バインダー、より好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン、なおより好ましくはヒプロメロースよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から２８のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３０】
前記水性造粒液中に可溶であるバインダーが、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２９に記載のコーティング錠。
【請求項３１】
前記潤滑剤が：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジパルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリド  ミネラルオイルおよびポリエチレングリコール、好ましくはステアリン酸マグネシウムよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項２２から３０のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３２】
前記潤滑剤が、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で存在することを特徴とする、請求項３１に記載のコーティング錠。
【請求項３３】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールである増量剤およびドライバインダー；
●クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤；
●ヒプロメロースであるバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤；
ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＰＭＣ））である安定性維持フィルム形成剤；
○さらに安定性維持フィルム形成剤を含んでもよく；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄および／または二酸化チタンである着色料；
●タルク、レシチンおよび／またはダイズレシチンである防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンである乳白剤
を含む、請求項１から７または１３から３２のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３４】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールである増量剤およびドライバインダー；
●クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤；
●ヒプロメロースであるバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤；
ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である安定性維持フィルム形成剤；
○前記安定性維持コーティングの０から１９重量％の量であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄および／または二酸化チタンである着色料；
●タルク、レシチンおよび／またはダイズレシチンである防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンである乳白剤
を含む、請求項８から３２のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３５】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールであって、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在する増量剤およびドライバインダー；
●クロカルメロースナトリウム（ｃｒｏｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）であって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で含有される崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムであって、前記核の総重量の０．５から１重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在する界面活性剤；
●ヒプロメロースであって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在するバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムであって、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で含有される潤滑剤；
ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○以下である安定性維持フィルム形成剤：
●前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの３０から１００重量％、好ましくは４０から５５重量％の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＰＭＣ））；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄または二酸化チタンであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１０から５０重量％の量で存在する着色料；
●タルクであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の量で存在する防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１０から６０重量％の量で存在する乳白剤
を含む、請求項１から７または１３から３３のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３６】
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールであって、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在する増量剤およびドライバインダー；
●クロカルメロースナトリウム（ｃｒｏｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）であって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で含有される崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムであって、前記核の総重量の０．５から１重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在する界面活性剤；
●ヒプロメロースであって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在するバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムであって、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で含有される潤滑剤；
ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○以下である安定性維持フィルム形成剤；
●前記安定性維持コーティングの３０から１００重量％、好ましくは４０から５５重量％の量で存在するポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）；
●前記安定性維持コーティングの０から１９重量％の量で存在するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
ならびに、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤を含んでも良い：
●酸化鉄または二酸化チタンであって、前記安定性維持コーティングの１０から５０重量％の量で存在する着色料；
●タルクであって、前記安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の量で存在する防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンであって、前記安定性維持コーティングの１０から６０重量％の量で存在する乳白剤
を含む、請求項８から３２または３４のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３７】
１０、２０、３０または５０ｍｇのレファメチニブを含有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項３８】
以下のステップを含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠を調製する方法：
ａ）造粒ステップであって：
ｉ）前記バインダーおよび前記湿潤剤を水中に入れて溶かし、このようにして造粒液を供給し；
ｉｉ）前記造粒液を、例えば粉体層としての微粒子化された多形Ａレファメチニブ、前記増量剤／ドライバインダーおよび前記崩壊剤の混合物に、例えば流動層造粒機内で、例えば２０から３５℃などの温度で、好ましくは２８から３４℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにしてレファメチニブ含有造粒物を供給する、造粒ステップ；
ｂ）打錠ステップであって：
ｉ）前記造粒物を、好適なサイズ、例えば０．５から１．０ｍｍなど、好ましくは０．８ｍｍにふるい分けし、このようにしてふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を供給し；
ｉｉ）前記ふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を前記崩壊剤および前記潤滑剤と混ぜ、このようにして打錠用調製済（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｐｒｅｓｓ）レファメチニブ含有ブレンドを供給し；
ｉｉｉ）前記レファメチニブ含有ブレンドを、例えば回転打錠機上などで錠剤に圧縮し、このようにして例えば１０、２０、３０または５０ｍｇのレファメチニブを含有するレファメチニブ含有の被覆されていない錠剤を供給する、打錠ステップ；
ｃ）フィルムコーティングステップであって：
ｉ）前記安定性維持フィルム形成剤、前記防着剤および前記着色料、ならびに前記可塑剤を用いてもよい、を水中に分散させ、このようにしてコーティング分散物を供給し；
ｉｉ）前記コーティング分散物を、前記レファメチニブ含有の被覆されていない錠剤に、例えば有孔ドラムコーター内などで、例えば３５から６０℃の温度で、好ましくは４０から５５℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにして請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠を供給する、フィルムコーティングステップ。
【請求項３９】
疾患、とりわけがんの処置または予防における使用のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠。
【請求項４０】
疾患、とりわけがんの予防または処置のための、請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠の使用。
【請求項４１】
前記疾患が、肝細胞癌、膵臓がん、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫および乳がんである、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
請求項１から３７のいずれか一項に記載のコーティング錠をその必要がある対象に投与することによる、哺乳動物の過剰増殖性疾患および／または血管新生障害、例えばがんなど、好ましくは肝細胞癌、膵臓がん、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫および乳がんを処置する方法。
【請求項４３】
１または複数の活性剤、例えば抗過剰増殖剤もしくは細胞毒性剤、シグナル伝達阻害剤などと、または他の抗がん剤もしくは治療、または他の適応剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）と、同様にそれらの混和物および組み合わせと組み合わせる、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、代謝物もしくは薬学的に許容される塩またはそれらの多形を含有し、安定性維持コーティングで被覆されている医薬組成物、かかる組成物を調製する方法、ならびに過剰増殖性障害および／または血管新生障害、例えばがんなどを処置するための、単剤（ｓｏｌｅ  ａｇｅｎｔ）としての、または他の抗がん治療との組み合わせにおけるかかる組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レファメチニブは、式（Ｉ）
【化１】
2016531151.tif 000002
【０００３】
の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドであって、「ＢＡＹ  ８６−９７６６」または「ＲＤＥＡ  １１９」とも呼ばれており、他の抗がん治療に不応性または不耐性の進行期がん患者の処置のための治験において現在開発中の非常に強力な選択的ＭＥＫ１／２阻害剤である［Ｃ．Ｉｖｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌａｒｓｏｎ，Ｃ．Ｌａｉ，Ｌ．−Ｔ．Ｙｅｈ，Ｃ．Ｄａｄｓｏｎ，Ｐ．Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｔ．Ａｐｐｌｅｂｙ，Ｔ．Ｖｏ，Ａ．Ｍａｄｅｒｎａ，Ｊ．−Ｍ．Ｖｅｒｎｉｅｒ；Ｒ．Ｈａｍａｔａｋｅ，Ｊ．Ｎ．Ｍｉｎｅｒ，Ｂ．Ｑｕａｒｔ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００９，６９，６８３９−６８４７を参照されたい］。
【０００４】
非晶質化合物としてのレファメチニブはＷＯ２００７／０１４０１１Ａ２の下でＰＣＴ出願中に公開されており、レファメチニブの結晶形（以下、「多形Ａ」という）はＷＯ２００９／０１８２３３の下でＰＣＴ出願中に公開されている。
【０００５】
レファメチニブの最初の合成はＵＳ２００８／００５８３４０中に公開されており、これはアリルスルホンアミド置換コアのオスミウム触媒ジヒドロキシル化およびその後のキラル固定相を用いたエナンチオマーのクロマトグラフィー分離を含む。レファメチニブの別の合成は、ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１の下でＰＣＴ特許出願中に、（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル｝−１−［２，３−ジヒドロキシ−プロピル］シクロプロパンスルホンアミドならびにそれらの保護誘導体のキラル調製物として公開されている。レファメチニブのキラル合成は、ＷＯ２０１２／１６３７９９の下でＰＣＴ特許出願中に公開されており、これはナトリウム  １−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝シクロプロパンスルホネートを用いている。
【０００６】
医薬組み合わせについて：
・レファメチニブおよびソラフェニブの医薬組み合わせは、ＷＯ２００９／０１８２３８の下でＰＣＴ出願中に公開されており；
・レファメチニブおよびゲムシタビンの医薬組み合わせは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／２７０６０の下で出願されたＰＣＴ出願中に公開されている。
【０００７】
レファメチニブを含有する医薬組成物は、ＷＯ２００９／１２９２４６の下でＰＣＴ出願中に、以下の製剤として公開されている：
・２０ｍｇレファメチニブ投与製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）：
ａ）２０ｍｇレファメチニブカプセル製剤について、ＷＯ２００９／１２９２４６は：
●実施例１０２において、カプセルとしての２０ｍｇレファメチニブ投与製剤を具体的に例示しており；
●段落［００１２］において、全ての賦形剤を担体とみなす２０ｍｇレファメチニブ用量カプセルを包括的に記載しており；
●請求項１において、２０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしており；および
●請求項５において、カプセルとしての２０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしている。
【０００８】
ｂ）２０ｍｇレファメチニブ錠剤製剤について、ＷＯ２００９／１２９２４６は：
●実施例として、錠剤としての２０ｍｇレファメチニブ投与製剤を具体的に例示しておらず；
●請求項１において、２０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしており；および
●請求項５において、錠剤としての２０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしている。
【０００９】
・１０ｍｇレファメチニブ投与製剤：
ａ）１０ｍｇレファメチニブカプセル製剤について、ＷＯ２００９／１２９２４６は：
●実施例９５Ａにおいて、カプセルとしての１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を具体的に例示しており；
●明細書、例として段落［０００８］中に、および段落［００１２］中に全ての賦形剤を担体とみなす１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を；また［００１５］中に、またレファメチニブのＲ−異性体についてではあるが段落［００１８］および［００２２］中に包括的に記載されており；
●請求項１０において、１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしており；および
●請求項１０に従属する請求項において、カプセルとしての１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしていない。
【００１０】
ｂ）１０ｍｇレファメチニブ錠剤製剤について、ＷＯ２００９／１２９２４６は：
●実施例として、錠剤としての１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を具体的に例示しておらず；
●錠剤としての１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的に記載しておらず；
●特許請求の範囲に１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしておらず；
●独立請求項に従属する請求項において、錠剤としての１０ｍｇレファメチニブ投与製剤を包括的にクレームしていない；
上記の進展にもかかわらず、物理的および機械的特性（例えば保存条件に依存しない高い硬度、耐圧壊性および耐変形性、低い摩損度および脆性など）に関して、製剤の寸法および薬剤充填に関して、現在知られているレファメチニブ製剤に勝る、レファメチニブを含有する改良された経口医薬組成物へのニーズが依然として存在する。加えて、より良好な嚥下性、改良された患者コンプライアンスおよび利便性ならびに取り扱いの際のより高い安全性を有する新たな医薬組成物へのニーズが依然として存在する。さらに、良好な物理的および化学的安定性を示す経口医薬組成物、とりわけ活性剤および／または活性剤を含む医薬組成物の分解を避けるおよび／または低減させる、ならびに錠剤の硬度、崩壊および薬剤溶解の変化を避けるおよび／または低減させる組成物へのニーズがなお残っている。中でも、好適な経口医薬組成物は、活性剤の量を治療的有効用量にとどめ、分解不純物の量を最小限に維持し、溶解プロファイルを製造および／または保存の間一定のままにすることを可能にする。これは、具体的には、例えば、活性物質が特定の賦形剤または物質（例として水）に感受性であるときに製造に関連し、例えば、長期保存および／または極限条件下での保存（例として高温および／または高湿条件での保存）が必要であるときに保存に関連する。
【００１１】
経口医薬組成物は、有効な治療に十分な活性剤の血漿レベルを提供しなければならない。これは、活性剤の溶解性および放出挙動に依存する。固形医薬組成物の場合、崩壊および／または溶解特性ならびに化学的および機械的安定性が重要である。高いコンプライアンスを支えるため、経口医薬組成物は、好ましくは１日に３回より多く摂取しなければならないものであるべきでなく、より少ないのが好ましく、および錠剤の場合、錠剤の寸法は大きすぎるべきではない。各々の投与に伴って、同時に摂取される錠剤の数は、好ましくは２個を超えるべきではない。錠剤の寸法は、有効な治療に必要とされる活性剤の量および賦形剤の量に依存する。そのうえ、レファメチニブの場合、錠剤製剤、とりわけコーティング錠がカプセル製剤より好ましく、その理由はハードカプセルの機械的強度に限度があるためである。機械的ストレスがあると、ハードカプセルは壊れるまたは開いて内容物（例えば原薬を含有する粉末ブレンドなど）がこぼれることがあり、これは著しい安全性リスクを提起する。コーティング錠を提供することは、取り扱いの際の粉塵を防ぎ、原薬への偶発的曝露のリスクを最小限にする。
【００１２】
薬剤投与の好ましい経路は、口腔を介するものである。この経路は、最も素晴らしい投薬の快適性および利便性を提供する。錠剤は、経口投与のための医薬組成物の好ましい形態である。固形製剤を好都合に投与するため、コーティングはしばしば必要とされる。コーティングの目的は、均一な外観を提供すること、保存中の変色をマスキングすること、製品の識別のために着色すること、悪い味をマスキングすること、取り扱いの際の粉塵を防ぐこと、錠剤の摩損または摩擦を防ぐこと、機械的安定性を向上させること、錠剤を飲み込むときに、とりわけその寸法が大きいときにより快適な気持ちを促して与えること、薬剤に光保護を提供すること、または薬剤を湿度から保護することであることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０１４０１１Ａ２
【特許文献２】ＷＯ２００９／０１８２３３
【特許文献３】ＵＳ２００８／００５８３４０
【特許文献４】ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２０１２／１６３７９９
【特許文献６】ＷＯ２００９／０１８２３８
【特許文献７】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／２７０６０
【特許文献８】ＷＯ２００９／１２９２４６
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃ．Ｉｖｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌａｒｓｏｎ，Ｃ．Ｌａｉ，Ｌ．−Ｔ．Ｙｅｈ，Ｃ．Ｄａｄｓｏｎ，Ｐ．Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｔ．Ａｐｐｌｅｂｙ，Ｔ．Ｖｏ，Ａ．Ｍａｄｅｒｎａ，Ｊ．−Ｍ．Ｖｅｒｎｉｅｒ；Ｒ．Ｈａｍａｔａｋｅ，Ｊ．Ｎ．Ｍｉｎｅｒ，Ｂ．Ｑｕａｒｔ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００９，６９，６８３９−６８４７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、とりわけ１０、２０、３０および５０ｍｇのレファメチニブを含有するコーティング錠としてのレファメチニブ投与製剤を調製することが望まれていた。
【００１６】
驚くべきことに、標準的な非機能的ＨＰＭＣコーティング（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および着色料（二酸化チタンおよび酸化鉄）よりなるもの）で水性フィルム−コーティングプロセスにおいて被覆されたレファメチニブ即時放出錠剤は不十分な安定性を示すことが見出され、これは本発明の基礎を構成している。コーティングは異なる理由のため、例として均一な外観を提供するため、製品の識別のために着色するため、錠剤取り扱いの際の粉塵を低減させるため、および飲み込みを容易にするために適用された。これらの被覆されたレファメチニブ錠剤の安定性データを被覆されていない錠剤核と比べると、錠剤の安定性がコーティングの適用により損なわれ：コーティング錠の薬剤溶解の著しい減少が保存中に観察されることが明らかになった。
【００１７】
代替的なＨＰＭＣベースのコーティング系（ＨＰＭＣ、タルクおよび着色料（二酸化チタンおよび酸化鉄）よりなるもの）、または代替的なＰＶＡベースのコーティング系（Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５Ｇ３２４０７  ｙｅｌｌｏｗ、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）［混合物全体のうちの４４重量％］、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）［混合物全体のうちの１２．４重量％］、レシチン（ダイズ）、酸化鉄、二酸化チタンおよびタルクよりなるもの；またはレシチンを含まないその変形）を水性フィルム−コーティングプロセスにおいて適用すると、驚くべきことに、保存後の薬剤溶解のかかる減損は観察されなかった。この代替的なＨＰＭＣコーティングまたは代替的なＰＶＡベースのコーティングで被覆すると、錠剤は薬剤溶解の減少を伴わずに優れた長期安定性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、したがって、式（Ｉ）：
【化２】
2016531151.tif 000003
【００１９】
の化合物であるレファメチニブ、レファメチニブの水和物、溶媒和物、代謝物もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらの多形、および１または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関し、前記医薬組成物は本明細書中に定義される安定性維持コーティングにより、例えばＨＰＭＣベースのポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングまたは前記安定性維持コーティングの０から１９重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースのコーティングおよび任意選択で１または複数のさらなる薬学的に許容される賦形剤により被覆されている。
【００２０】
第一の態様によると、特許請求の範囲に定義される本発明は：
＊コーティング錠であって：
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○ヒドロキシプロピルメチルセルロースである安定性維持フィルム形成剤；
○任意選択でさらなる安定性維持フィルム形成剤；
○および任意選択で、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤
を含むコーティング錠に関する。
【００２１】
第二の態様によると、特許請求の範囲に定義される本発明は：
＊コーティング錠であって：
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○ポリビニルアルコール、とりわけ部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである安定性維持フィルム形成剤；
○任意選択でさらなる安定性維持フィルム形成剤；
○ポリエチレングリコールである可塑剤；
○および任意選択で、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤
を含むコーティング錠に関する。
【００２２】
本発明による医薬組成物は、その必要がある患者への投与により所望の薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患のための処置の必要がある、ヒトを包含する哺乳類である。それゆえに、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および薬学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される賦形剤は、担体が原因となる何らかの副作用が活性成分の有益な効果を低下させないよう、活性成分の有効な活性と矛盾しない濃度で患者に対して比較的非毒性で無害である任意の賦形剤である。薬学的有効量の化合物は、処置される特定の症状に対して結果を生むまたは影響を及ぼす量である。
【００２３】
用語「式（Ｉ）の化合物」または「レファメチニブ」は、式（Ｉ）中に表される（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを指す。
【００２４】
用語「本発明の化合物」または「活性剤」または「活性成分」は、レファメチニブ、レファメチニブの水和物、溶媒和物、代謝物もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらの多形を指す。
【００２５】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子が固体状態の化学量論錯体を形成する化合物またはそれらの塩の形態であり、溶媒分子としては限定されるものではないが、例えば水、エタノールおよびメタノールが挙げられる。
【００２６】
水和物は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の形態である。本発明の化合物またはそれらの塩の水和物は、化合物または塩と水との化学量論組成物であり、例えば、半水和物、一水和物または二水和物などである。好ましいのは、レファメチニブの一水和物である。
【００２７】
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明による化合物の薬学的に許容される塩である。好適な薬学的に許容される塩は当業者に周知であり、これらとしては、無機酸および有機酸の塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸塩）、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸の塩が挙げられる。加えて、薬学的に許容される塩としては、無機塩基の塩、例えばアルカリカチオン（例として、Ｌｉ＋  Ｎａ＋またはＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例として、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２またはＢａ＋２）、アンモニウムカチオンを含有する塩など、同様に脂肪族および芳香族で置換されているアンモニウムならびに四級アンモニウムカチオンを包含する有機塩基の酸性塩、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン付加または過アルキル化から生じるものなどが挙げられる。好ましいのは、レファメチニブの塩酸塩、メシル酸塩またはフェニルスルホン酸塩である。
【００２８】
ある実施形態によると、本発明のコーティング錠は、実質的に非晶質であるレファメチニブ、例えばＷＯ２００７／０１４０１１Ａ２中で調製され例示されているレファメチニブなどを含む。
【００２９】
ある実施形態によると、本発明のコーティング錠は、実質的に結晶であるレファメチニブ、例えばＷＯ２００９／０１８２３３中で調製され例示されているレファメチニブなどであって、本明細書中で「多形Ａ」と呼ばれるレファメチニブを含む。
【００３０】
ある実施形態によると、本発明のコーティング錠は、結晶であるレファメチニブを含む。
【００３１】
ある実施形態によると、本発明のコーティング錠は、上のＷＯ２００９／０１８２３３中で定義されている多形Ａの形態であるレファメチニブを含む。
【００３２】
ある実施形態によると、本発明のコーティング錠は、少なくとも８０％が上のＷＯ２００９／０１８２３３中で定義されている安定な多形Ａで存在している結晶形で用いられるレファメチニブを含む。
【００３３】
ある実施形態によると、本発明のコーティング錠は、結晶であるレファメチニブであって、少なくとも８０％がＷＯ２００９／０１８２３３中で定義されている安定な多形Ａで存在しており、本発明による医薬組成物の製造のために微粒子化された形態で用いられるレファメチニブを含む。
【００３４】
ある実施形態によると、本発明のコーティング錠は、微粒子化された形態であって、上のＷＯ２００９／０１８２３３中で定義されている多形Ａの形態であるレファメチニブを含む。
【００３５】
微粒子化は、当業者に公知である標準的な粉砕法により、好ましくはエアジェットミリングにより達成することができる。微粒子化された原薬の平均粒子サイズｘ５０は、好ましくは１０μｍ未満、より好ましくは１から８μｍの範囲内である。ｘ９０は、好ましくは最大３０μｍ、より好ましくは最大２５μｍである。示された粒子サイズｘ５０（粒子サイズ分布の平均）およびｘ９０（９０％フラクション）は、当業者に公知であるレーザー回折により測定される（測定装置：ＨＥＬＯＳ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ）。
【００３６】
典型的な錠剤安定性維持フィルム形成剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマーなど）、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラックである。コーティング剤はさらなる適用可能なコーティング賦形剤と混合することができ、または市販されている使用調製済のコーティング混合物を用いることができる。
【００３７】
上に述べられているように、第一の態様によると、特許請求の範囲に定義される本発明は：
＊コーティング錠であって：
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○ヒドロキシプロピルメチルセルロースである安定性維持フィルム形成剤；
○任意選択でさらなる安定性維持フィルム形成剤；
○および任意選択で、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤
を含むコーティング錠に関する。
【００３８】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＭＰＣ））、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＶＡ６４  ＢＡＳＦなど）、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、アクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラック、またはそれらの混合物よりなる群から選択される前記安定性維持フィルム形成剤を含む。
【００３９】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記レファメチニブは、微粒子化された形態である。
【００４０】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記レファメチニブは、多形Ａの形態である。
【００４１】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記さらなる安定性維持フィルム形成剤は：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＶＡ６４  ＢＡＳＦなど）、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、アクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラック、またはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００４２】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記さらなる安定性維持フィルム形成剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。
【００４３】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの３０から１００重量％の量で存在する。
【００４４】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの４０から５５重量％の量で存在する。
【００４５】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、本発明の前記コーティング錠は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＰＭＣ））であって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの５０．６重量％の量で存在する前記安定性維持フィルム形成剤を含む。
【００４６】
上に述べられているように、第二の態様によると、特許請求の範囲に定義される本発明は：
＊コーティング錠であって：
・以下を含む核：
○レファメチニブ、その水和物、溶媒和物、多形、代謝物または薬学的に許容されるその塩；および
○１または複数の薬学的に許容される核賦形剤；ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○ポリビニルアルコール、とりわけ部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである安定性維持フィルム形成剤；
○任意選択でさらなる安定性維持フィルム形成剤；
○ポリエチレングリコールである可塑剤；
○および任意選択で、
○１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤
を含むコーティング錠に関する。
【００４７】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記レファメチニブは、微粒子化された形態である。
【００４８】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記レファメチニブは、多形Ａの形態である。
【００４９】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記さらなる安定性維持フィルム形成剤は：ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）  ＶＡ６４  ＢＡＳＦなど）、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートスクロースのコポリマー、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとのコポリマー、ジメチルアミノメタクリル酸および中性メタクリル酸エステルのコポリマー、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸エチルエステルおよびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、アクリル酸およびアクリル酸メチルエステルのコポリマー、液状グルコース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにシェラック、またはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００５０】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）であって、前記安定性維持コーティングの３０から１００重量％の量で存在する前記安定性維持フィルム形成剤を含む。
【００５１】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）であって、前記安定性維持コーティングの３０から６０重量％の量で存在する前記安定性維持フィルム形成剤を含む。
【００５２】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）であって、前記安定性維持コーティングの４０から５５重量％の量で存在する前記安定性維持フィルム形成剤を含む。
【００５３】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）であって、前記安定性維持コーティングの４４重量％の量で存在する前記安定性維持フィルム形成剤を含む。
【００５４】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングは、別のＨＰＭＣベースのコーティング系（ＨＰＭＣ、タルクおよび着色料（二酸化チタンおよび酸化鉄）を含むもの）であり得る。
【００５５】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記安定性維持コーティングは、代替的なＰＶＡベースのコーティング系（Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５Ｇ３２４０７  ｙｅｌｌｏｗ、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）［混合物全体の４４重量％］、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）［混合物全体の１２．４重量％］、レシチン（ダイズ）、酸化鉄、二酸化チタンおよびタルクを含むもの；またはレシチンを含まないその変形であり得る：本発明のコーティング錠としてはまた、ＰＶＡ、マクロゴール（ＰＥＧ）３３５０、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄（赤色、黄色および／または黒色）のみを含む本明細書中に定義されるダイズを含まないコーティング変形、とりわけダイズレシチンを含まないＯｐａｄｒｙコーティングの代替物が挙げられる。
【００５６】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記安定性維持コーティング中に存在する前記１または複数の薬学的に許容されるコーティング賦形剤は：
＊ポリエチレングリコールでない１または複数の可塑剤；
＊１または複数の着色料；
＊１または複数の防着剤；および
＊１または複数の乳白剤
よりなる群から選択される。
【００５７】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の可塑剤は：プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、グリセロール、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、グリセロールトリオレエート、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、グリセリルトリアセテート、ステアリン酸、中鎖トリグリセリドまたはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００５８】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の可塑剤は、前記安定性維持コーティングの０から３５重量％の総量で存在する。
【００５９】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の着色料は：天然または合成の染料または顔料、例えば赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、二酸化チタン、インジゴチン、サンセットイエローＦＣＦ、タルトラジン、エリスロシン、キノリンイエロー、カーボンブラック、アントシアニン、リボフラビン、カルミン、クルクミン、クロロフィル、カロテンなど、またはそれらの混合物、好ましくは二酸化チタンおよび酸化鉄、例えば黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および／または黒色酸化鉄など、より好ましくは酸化鉄および二酸化チタンよりなる群から選択される。
【００６０】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の着色料は、前記安定性維持コーティングの１０から５０重量％、好ましくは１５から４５重量％の総量で存在する。
【００６１】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の防着剤は：タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、レシチン、ダイズレシチン、ミネラルオイル、カルナウバ蝋、アセチル化モノグリセリドおよび／もしくはポリソルベートまたはそれらの混合物、好ましくはタルク、レシチン、ダイズレシチンおよび／もしくはポリソルベートまたはそれらの混合物、より好ましくはタルク、レシチンおよびダイズレシチンよりなる群から選択される。
【００６２】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の防着剤は、前記安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の総量で存在する。
【００６３】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の乳白剤は、タルクおよび二酸化チタンよりなる群から選択される。
【００６４】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記１または複数の乳白剤は、前記安定性維持コーティングの１０から６０重量％の総量で存在する。
【００６５】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記核中に存在する前記１または複数の薬学的に許容される核賦形剤は：
＊１または複数の増量剤またはドライバインダー；
＊１または複数の崩壊剤；
＊１または複数の界面活性剤、とりわけ湿潤剤；
＊１または複数のバインダー（湿式造粒用）；
＊１または複数の潤滑剤
よりなる群から選択される。
【００６６】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記増量剤またはドライバインダーは：粉末セルロース、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、乳糖（例えば無水形または水和物、例えば一水和物形などとして）、ブドウ糖、マルトース、ショ糖、グルコース、フルクトースまたはマルトデキストリン  沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびデンプン、好ましくは微結晶性セルロース、マンニトール、および／または乳糖、より好ましくはマンニトール、微結晶性セルロースおよび／または乳糖よりなる群から選択される。
【００６７】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記増量剤またはドライバインダーは、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在する。
【００６８】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記崩壊剤は：クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分的に加水分解されたデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびデンプン、好ましくはクロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドン、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選択される。
【００６９】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記崩壊剤は、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で存在する。
【００７０】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記湿潤剤（または「界面活性剤」）は：ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばＳｐａｎ２０、４０、６０、８０または８５、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５または８０、脂肪アルコール硫酸のナトリウム塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど、スルホコハク酸のナトリウム塩、例えばジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなど、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、例えばモノステアリン酸グリセリンなど、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウムおよびエトキシル化トリグリセリド、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムよりなる群から選択される。
【００７１】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記湿潤剤は、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在する。
【００７２】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記バインダー（湿式造粒用）は：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ゼラチン、液状グルコース、アラビアゴム、アルギン酸およびα化デンプン、好ましくは水性造粒液中に可溶である親水性バインダー、より好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン、なおより好ましくはヒプロメロースよりなる群から選択される。
【００７３】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記水性造粒液中に可溶であるバインダーは、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在する。
【００７４】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記潤滑剤は：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジパルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリド  ミネラルオイルおよびポリエチレングリコール、好ましくはステアリン酸マグネシウムよりなる群から選択される。
【００７５】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記潤滑剤は、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で存在する。
【００７６】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は：
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールである増量剤およびドライバインダー；
●クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤；
●ヒプロメロースであるバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤；
ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＰＭＣ））である安定性維持フィルム形成剤；
○任意選択でさらなる安定性維持フィルム形成剤；
ならびに、任意選択で、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤：
●酸化鉄および／または二酸化チタンである着色料；
●タルク、レシチンおよび／またはダイズレシチンである防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンである乳白剤
を含む。
【００７７】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は：
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールである増量剤およびドライバインダー；
●クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤；
●ヒプロメロースであるバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムである潤滑剤；
ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である安定性維持フィルム形成剤；
○前記安定性維持コーティングの０から１９重量％の量であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
ならびに、任意選択で、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤：
●酸化鉄および／または二酸化チタンである着色料；
●タルク、レシチンおよび／またはダイズレシチンである防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンである乳白剤
を含む。
【００７８】
本発明の第一の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は：
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールであって、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在する増量剤およびドライバインダー；
●クロカルメロースナトリウム（ｃｒｏｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）であって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で含有される崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムであって、前記核の総重量の０．５から１重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在する界面活性剤；
●ヒプロメロースであって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在するバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムであって、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で含有される潤滑剤；
ならびに
・以下を含むポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティング：
○以下である安定性維持フィルム形成剤：
●前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの３０から１００重量％、好ましくは４０から５５重量％の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース（ＨＰＭＣ））；
ならびに、任意選択で、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤：
●酸化鉄または二酸化チタンであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１０から５０重量％の量で存在する着色料；
●タルクであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の量で存在する防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンであって、前記ポリエチレングリコールを含まない安定性維持コーティングの１０から６０重量％の量で存在する乳白剤
を含む。
【００７９】
本発明の第二の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は：
・以下を含む核：
○微粒子化された多形Ａであるレファメチニブ；ならびに
○以下である薬学的に許容される核賦形剤：
●マンニトールであって、前記核の総重量の０から９５重量％、好ましくは３０から８０重量％の量で存在する増量剤およびドライバインダー；
●クロカルメロースナトリウム（ｃｒｏｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）であって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは３から１０重量％の量で含有される崩壊剤；
●ラウリル硫酸ナトリウムであって、前記核の総重量の０．５から１重量％、好ましくは０．１から２重量％の量で存在する界面活性剤；
●ヒプロメロースであって、前記核の総重量の０から１５重量％、好ましくは０．５から８重量％の量で存在するバインダー；
●ステアリン酸マグネシウムであって、前記核の総重量の０から５重量％、好ましくは０．２から３重量％の量で含有される潤滑剤；
ならびに
・以下を含む安定性維持コーティング：
○以下である安定性維持フィルム形成剤；
●前記安定性維持コーティングの３０から１００重量％、好ましくは４０から５５重量％の量で存在するポリビニルアルコール（部分的加水分解物）（ＰＶＡ）；
●前記安定性維持コーティングの０から１９重量％の量で存在するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
ならびに、任意選択で、
○以下である薬学的に許容されるコーティング賦形剤：
●酸化鉄または二酸化チタンであって、前記安定性維持コーティングの１０から５０重量％の量で存在する着色料；
●タルクであって、前記安定性維持コーティングの１から４０重量％、好ましくは３から２５重量％の量で存在する防着剤；ならびに
●タルクおよび／または二酸化チタンであって、前記安定性維持コーティングの１０から６０重量％の量で存在する乳白剤
を含む。
【００８０】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、前記コーティング錠は、１０、２０、３０または５０ｍｇのレファメチニブを含有する。
【００８１】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、本発明の前記コーティング錠は、１０ｍｇのレファメチニブを含有する。
【００８２】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、本発明の前記コーティング錠は、２０ｍｇのレファメチニブを含有する。
【００８３】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、本発明の前記コーティング錠は、３０ｍｇのレファメチニブを含有する。
【００８４】
本発明の第一または第二の態様のある実施形態によると、本発明の前記コーティング錠は、５０ｍｇのレファメチニブを含有する。
【００８５】
本発明の医薬組成物を用いて好ましくは経口の経路を介して投与される活性成分（レファメチニブ）の総量は、一般に、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。過剰増殖性障害の処置のために有用な化合物を評価するための公知の標準的実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定される症状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果をこれらの症状の処置のために用いられる公知の薬剤の結果と比較することにより、当業者は本発明の医薬組成物の有効投与量を容易に決定することができる。投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および単位投与量、投与様式および投与時間、処置期間、処置される患者の年齢、性別および全身状態、処置される症状の特質および程度、薬物代謝および排出の速度、可能性のある薬剤組み合わせおよび薬剤−薬剤相互作用などの考慮事項に従って、幅広く変えることができる。
【００８６】
好ましいのは、医薬組成物中、４から４００ｍｇ、好ましくは１０から２００ｍｇ、より好ましくは１０から１００ｍｇ、とりわけ１０、２０、３０または５０ｍｇの量のレファメチニブである。
【００８７】
とりわけ興味深い本発明の態様は、レファメチニブを４から４００ｍｇ、好ましくは１０から２００ｍｇ、より好ましくは１０から１００ｍｇ、とりわけ１０、２０、３０または５０ｍｇの量で含む医薬組成物である。
【００８８】
レファメチニブの一日用量は、４から８００ｍｇ、好ましくは１０から４００ｍｇ、より好ましくは１０から２００ｍｇ、とりわけ２０、４０、６０または１００ｍｇである。
【００８９】
本発明による医薬組成物は、１日あたり１または複数回、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで、投与される。好ましいのは、経口の経路を介した投与である。各々の投与に伴って、同時に摂取される錠剤またはカプセルの数は、好ましくは２個を超えない。
【００９０】
それにもかかわらず、患者の体重、性別および／または年齢および全身状態、活性成分に対する個々の挙動、調合剤のタイプおよび投与に影響を及ぼす時間または間隔に応じて、指定された量から逸脱することが有利なこともある。例えば、前述の最小量を下回る量が十分な場合もある一方、指定された上限を超えなければならないこともある。比較的大量の投与の場合、これらをその日のうちで数回の個別用量に分けることが賢明であり得る。
【００９１】
この医薬組成物は、その必要がある患者への好ましくは経口投与により所望の薬理学的効果を達成するために利用され、哺乳類における薬剤放出、生物学的利用能および／またはコンプライアンスに関して有利な特性を持つ。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患のための処置の必要がある、ヒトを包含する哺乳類である。
【００９２】
好ましいのは、即時放出錠剤である医薬組成物である。
【００９３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、固形医薬組成物であって、経口または直腸内に、好ましくは経口で投与される。
【００９４】
本発明の医薬組成物の錠剤核は、１または複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば増量剤およびドライバインダー、バインダー、崩壊剤、界面活性剤および湿潤剤、懸濁剤、滑剤および潤滑剤などを含んでもよい。
【００９５】
増量剤およびドライバインダーとしては、限定されるものではないが、粉末セルロース、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、乳糖（例えば無水形または水和物、例えば一水和物形などとして）、ブドウ糖、マルトース、ショ糖、グルコース、フルクトースまたはマルトデキストリン  沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる。好ましいのは微結晶性セルロース、マンニトール、および／または乳糖であり、より好ましいのはマンニトールである。
【００９６】
崩壊剤としては、限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分的に加水分解されたデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびデンプンが挙げられる。好ましいのはクロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドンであり、より好ましいのはクロスカルメロースナトリウムである。
【００９７】
バインダー（湿式造粒用）としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ゼラチン、液状グルコース、アラビアゴム、アルギン酸およびα化デンプンが挙げられる。好ましいのは水性造粒液中に可溶である親水性バインダーであり、より好ましいのはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）および／またはポリビニルピロリドンであり、なおより好ましいのはヒプロメロースである。
【００９８】
界面活性剤および湿潤剤としては、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばＳｐａｎ２０、４０、６０、８０または８５、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５または８０、脂肪アルコール硫酸のナトリウム塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど、スルホコハク酸のナトリウム塩、例えばジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなど、脂肪酸とアルコールとの部分エステル、例えばモノステアリン酸グリセリンなど、脂肪アルコールとポリオキシエチレンとのエーテル、脂肪酸とポリオキシエチレンとのエステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、塩化ベンザルコニウムおよびエトキシル化トリグリセリドが挙げられる。好ましいのは、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００９９】
潤滑剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール  ジパルミトステアリン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリド  ミネラルオイルおよびポリエチレングリコールが挙げられる。好ましいのは、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１００】
さらに、本発明の医薬組成物のコーティングは、１または複数のさらなる薬学的に許容される賦形剤、例えば可塑剤、着色料、乳白剤、防着剤、分散剤および懸濁剤などを含んでもよい。
【０１０１】
以上および以下で引用される全ての刊行物、出願および特許は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１０２】
特に明記されないかぎり、重量データは重量パーセンテージであり、部は重量部である。
【実施例】
【０１０３】
実施例１：レファメチニブを含むコーティング錠
ａ）造粒
２０ｍｇおよび３０ｍｇ錠剤の製造のため、２．３０ｋｇの水中０．０５０ｋｇのヒプロメロース  ５  ｃＰおよび０．０１６ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムの溶液を調製した。続いて０．４１７ｋｇの微粒子化されたレファメチニブをこの溶液に加え、均一に懸濁した。流動層造粒機を用いて、結果として得られた懸濁液を、１．７９ｋｇのマンニトールおよび０．１２５ｋｇのクロスカルメロースナトリウムの粉体層上に２８〜３４℃の品温で噴霧した。
【０１０４】
５０ｍｇ錠剤の製造のため、２．３０ｋｇの水中０．０５０ｋｇのヒプロメロース  ５  ｃＰおよび０．０１６ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムの溶液を調製した。続いて０．５００ｋｇの微粒子化されたレファメチニブをこの溶液に加え、均一に懸濁した。流動層造粒機を用いて、結果として得られた懸濁液を、１．７０ｋｇのマンニトールおよび０．１２５ｋｇのクロスカルメロースナトリウムの粉体層上に２８〜３４℃の品温で噴霧した。
【０１０５】
ｂ）打錠
ステップａ）の造粒物を０．８ｍｍにふるい分けした。続いて造粒物を０．０７５ｋｇのクロスカルメロースナトリウムおよび０．０３１ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜた。これらの打錠調製済（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｐｒｅｓｓ）ブレンドを、回転打錠機上で、それぞれ２０ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇのレファメンチニブ（ｒｅｆａｍｅｎｔｉｎｉｂ）を含有する錠剤に圧縮した。
【０１０６】
ｃ）フィルムコーティング
２０ｍｇ錠剤のコーティングのため、５２．７ｇのヒプロメロース  ５  ｃＰ、１０．６ｇのタルク、３８．８ｇの二酸化チタンおよび２．１ｇの黄色酸化鉄を０．５９０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１０７】
３０ｍｇ錠剤のコーティングのため、４２．１ｇのヒプロメロース  ５  ｃＰ、８．５ｇのタルク、２２．９ｇの二酸化チタンおよび９．９ｇの黄色酸化鉄を０．４７０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１０８】
５０ｍｇ錠剤のコーティングのため、４０．５ｇのヒプロメロース  ５  ｃＰ、８．１ｇのタルクおよび３１．４ｇの黄色酸化鉄を０．４５０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１０９】
これらのコーティング懸濁液を、ステップｂ）の２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ錠剤それぞれに、有孔ドラムコーター内で、４０〜５５℃の出口気温で噴霧した。コーティングプロセスは、平滑な表面を有する均等に被覆された錠剤をもたらした。コーティングの欠損を観察することはできなかった。
【０１１０】
表１：レファメチニブを含有する実施例１の錠剤の組成
【表１】
2016531151.tif 000004
【０１１１】
実施例２：レファメチニブを含むコーティング錠
ａ）造粒
２０ｍｇおよび３０ｍｇ錠剤の製造のため、１．５５ｋｇの水中０．０８９ｋｇのヒプロメロース  ５  ｃＰおよび０．０１６ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムの溶液を調製した。流動層造粒機を用いて、この溶液を、０．４００ｋｇの微粒子化されたレファメチニブ、１．６６ｋｇのマンニトールおよび０．１２０ｋｇのクロスカルメロースナトリウムの粉体層上に２８〜３４℃の品温で噴霧した。
【０１１２】
５０ｍｇ錠剤の製造のため、１．５５ｋｇの水中０．０８９ｋｇのヒプロメロース  ５  ｃＰおよび０．０１６ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムの溶液を調製した。流動層造粒機を用いて、この溶液を、０．４８５ｋｇの微粒子化されたレファメチニブ、１．５９ｋｇのマンニトールおよび０．１２１ｋｇのクロスカルメロースナトリウムの粉体層上に２８〜３４℃の品温で噴霧した。
【０１１３】
ｂ）打錠
ステップａ）の造粒物を０．８ｍｍにふるい分けした。続いて２０ｍｇまたは３０ｍｇ錠剤の製造を意図した造粒物を０．０７２ｋｇのクロスカルメロースナトリウムおよび０．０４８ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜた。この打錠調製済ブレンドを、回転打錠機上で、２０ｍｇおよび３０ｍｇのレファメンチニブ（ｒｅｆａｍｅｎｔｉｎｉｂ）を含有する錠剤に圧縮した。５０ｍｇ錠剤のための造粒物を０．０７３ｋｇのクロスカルメロースナトリウムおよび０．０４９ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜた。結果として得られた打錠調製済ブレンドを、回転打錠機上で、５０ｍｇのレファメンチニブ（ｒｅｆａｍｅｎｔｉｎｉｂ）を含有する錠剤に圧縮した。
【０１１４】
ｃ）フィルムコーティング
２０ｍｇ錠剤のコーティングのため、５０．６ｇのヒプロメロース  ５  ｃＰ、１０．２ｇのタルク、３７．２ｇの二酸化チタンおよび２．０ｇの黄色酸化鉄を０．５７０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１１５】
３０ｍｇ錠剤のコーティングのため、４０．７ｇのヒプロメロース  ５  ｃＰ、８．２ｇのタルク、２２．２ｇの二酸化チタンおよび９．５ｇの黄色酸化鉄を０．４６０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１１６】
５０ｍｇ錠剤のコーティングのため、３９．２ｇのヒプロメロース  ５  ｃＰ、７．８ｇのタルクおよび３０．４ｇの黄色酸化鉄を０．４４０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１１７】
これらのコーティング懸濁液を、ステップｂ）の２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ錠剤それぞれに、有孔ドラムコーター内で、４０〜５５℃の出口気温で噴霧した。コーティングプロセスは、平滑な表面を有する均等に被覆された錠剤をもたらした。コーティングの欠損を観察することはできなかった。
【０１１８】
表２：レファメチニブを含有する例２の錠剤の組成
【表２】
2016531151.tif 000005
【０１１９】
実施例３：レファメチニブを含むコーティング錠
ａ）造粒
２０ｍｇおよび３０ｍｇ錠剤の製造のため、２．３０ｋｇの水中０．０９６ｋｇのヒプロメロース  ５  ｃＰおよび０．０１６ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムの溶液を調製した。続いて０．４１７ｋｇの微粒子化されたレファメチニブをこの溶液に加え、均一に懸濁した。流動層造粒機を用いて、結果として得られた懸濁液を１．８４ｋｇのマンニトールの粉体層上に２８〜３４℃の品温で噴霧した。
【０１２０】
５０ｍｇ錠剤の製造のため、２．３０ｋｇの水中０．０９２ｋｇのヒプロメロース  ５  ｃＰおよび０．０１６ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムの溶液を調製した。続いて０．５００ｋｇの微粒子化されたレファメチニブをこの溶液に加え、均一に懸濁した。流動層造粒機を用いて、結果として得られた懸濁液を１．７７ｋｇのマンニトールの粉体層上に２８〜３４℃の品温で噴霧した。
【０１２１】
ｂ）打錠
ステップａ）の造粒物を０．８ｍｍにふるい分けした。続いて２０ｍｇまたは３０ｍｇ錠剤のための造粒物を０．０９６ｋｇのクロスカルメロースナトリウムおよび０．０３１ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜた。５０ｍｇ錠剤のための造粒物を０．０９２ｋｇのクロスカルメロースナトリウムおよび０．０３１ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混ぜた。結果として得られた打錠調製済ブレンドを、回転打錠機上で、それぞれ２０ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇのレファメンチニブ（ｒｅｆａｍｅｎｔｉｎｉｂ）を含有する錠剤に圧縮した。
【０１２２】
ｃ）フィルムコーティング
２０ｍｇ錠剤のコーティングのため、１０４．２ｇのＯｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５Ｇ３２４０７  ｙｅｌｌｏｗを０．５９０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１２３】
３０ｍｇ錠剤のコーティングのため、８３．４ｇのＯｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５Ｇ３２４０７  ｙｅｌｌｏｗを０．４７０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１２４】
５０ｍｇ錠剤のコーティングのため、８０．０ｇのＯｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５Ｇ３２４０７  ｙｅｌｌｏｗを０．４５０ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１２５】
これらのコーティング懸濁液を、ステップｂ）の２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ錠剤それぞれに、有孔ドラムコーター内で、３５〜４５℃の出口気温で噴霧した。コーティングプロセスは、平滑な表面を有する均等に被覆された錠剤をもたらした。コーティングの欠損を観察することはできなかった。
【０１２６】
市販のＯｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  ８５Ｇ３２４０７  ｙｅｌｌｏｗは、ポリビニルアルコール（部分的加水分解物）［混合物全体の４４重量％］、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）［混合物全体の１２．４重量％］、レシチン（ダイズ）、酸化鉄、二酸化チタンおよびタルクを含有する。
【０１２７】
表３：レファメチニブを含有する例３の錠剤の組成
【表３】
2016531151.tif 000006
【０１２８】
比較例Ａ：比較のための標準的なＨＰＭＣコーティングで被覆された錠剤
実施例３（ａ−ｂ）中に記載されているように製造された被覆されていない錠剤と同等の錠剤核を製造し、以下のようにフィルム被覆した：
２０ｍｇ錠剤のコーティングのため、６２．５ｇのヒプロメロース  １５  ｃＰ、２０．８ｇのＰＥＧ３３５０、１９．８ｇの二酸化チタンおよび１．０ｇの黄色酸化鉄を１．２８ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１２９】
３０ｍｇ錠剤のコーティングのため、５０．０ｇのヒプロメロース  １５  ｃＰ、１６．７ｇのＰＥＧ３３５０、１１．７ｇの二酸化チタンおよび５．０ｇの黄色酸化鉄を１．０３ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１３０】
５０ｍｇ錠剤のコーティングのため、４８．０ｇのヒプロメロース  １５  ｃＰ、１６．０ｇのＰＥＧ３３５０および１６．０ｇの黄色酸化鉄を０．９８ｋｇの水中に均一に分散させた。
【０１３１】
これらのコーティング懸濁液を、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ錠剤核それぞれに、有孔ドラムコーター内で、４０〜５５℃の出口気温で噴霧した。コーティングプロセスは、平滑な表面を有する均等に被覆された錠剤をもたらした。コーティングの欠損を観察することはできなかった。
【０１３２】
表４：レファメチニブを含有する比較例Ａの錠剤の組成
【表４】
2016531151.tif 000007
【０１３３】
試験結果：
実施例１から３と比較例Ａとの間の比較
以下において、実施例１〜３および例Ａの製剤の３０ｍｇ用量強度についての溶解結果の比較が例示的に表される。しかしながら、２０ｍｇおよび５０ｍｇ錠剤についても同等の結果が見出されたことから、引き出された結論は他の用量強度についても妥当である。
【０１３４】
溶解試験（パドル装置、０．０５％ラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣＬ、７５ｒｐｍ、３７℃）は、被覆されていない錠剤核ならびに実施例１〜３および例Ａのコーティング錠を使用して、製造直後に実施した。加えて、コーティング錠をストレス条件（４０℃／７５％相対的湿度）下、透湿性の標準的包装材（ＨＤＰＥボトル）内で、少なくとも２ヶ月の保存期間の間、保存した。高温高湿での保存後、コーティング錠を再び溶解試験に供した（図１〜４）。
【０１３５】
与えられた全ての例について、適用されたコーティングのタイプにかかわらず、錠剤の溶解はコーティングの適用により著しく影響されなかった。
【０１３６】
ストレス条件下での保存は、しかしながら、標準的なＨＰＭＣコーティングで被覆された比較例Ａの錠剤の溶解の著しい減損につながった（図４）。４０℃／７５％相対的湿度で２ヶ月間の保存により、１５分後、３０分後および６０分後に放出された薬剤の量はそれぞれ１４．５％、１３．２％および８．５％減少しており、このことは比較例Ａのコーティング錠の極度の保存不安定性を指し示している。
【０１３７】
本発明の実施例１、２および３による異なるコーティング系を同じまたは同等の錠剤核に適用することで、安定な製剤が達成された。実施例１、２および３のコーティング錠からの溶解は、それぞれ４０℃／７５％相対的湿度で２または３ヶ月間の保存により悪影響を受けなかった（図１〜３）。
【０１３８】
驚くべきことに、コーティング中の相当量の可塑剤ポリエチレングリコール３３５０は、多くの標準的ヒドロキシプロピルメチルセルロースベースのコーティング中に存在するものであるが、これはレファメチニブ即時放出錠剤の安定性を著しく減損させた。湿度ストレス条件での保存（４０℃、７５％相対的湿度（ｒ．ｈ）での屋外保存）の後、相当量のポリエチレングリコール３３５０を含有する錠剤は、より遅くより不完全な薬剤放出を明白に示す：初期の溶解は著しく遅くなり（図５および６）、６０分後に達した溶解のプラトーはポリエチレングリコールを含まないコーティングを有する実施例２のレファメチニブ錠剤と比べて著しく低い（図５）。
【０１３９】
それゆえ、ある実施形態によると、本発明はまた、以下のステップを含む、本明細書中に定義されるコーティング錠を調製する方法に関する：
ａ）造粒ステップであって：
ｉ）前記バインダーおよび前記湿潤剤を水中に入れて溶かし、このようにして造粒液を供給し；
ｉｉ）前記造粒液を、例えば粉体層としての微粒子化された多形Ａレファメチニブ、前記増量剤／ドライバインダーおよび前記崩壊剤の混合物に、例えば流動層造粒機内で、例えば２０から３５℃などの温度で、好ましくは２８から３４℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにしてレファメチニブ含有造粒物を供給する、造粒ステップ；
ｂ）打錠ステップであって：
ｉ）前記造粒物を、好適なサイズ、例えば０．５から１．０ｍｍなど、好ましくは０．８ｍｍにふるい分けし、このようにしてふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を供給し；
ｉｉ）前記ふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を前記崩壊剤および前記潤滑剤と混ぜ、このようにして打錠調製済レファメチニブ含有ブレンドを供給し；
ｉｉｉ）前記レファメチニブ含有ブレンドを、例えば回転打錠機上などで錠剤に圧縮し、このようにして例えば１０、２０、３０または５０ｍｇのレファメチニブを含有するレファメチニブ含有の被覆されていない錠剤を供給する、打錠ステップ；
ｃ）フィルムコーティングステップであって：
ｉ）前記安定性維持フィルム形成剤、前記防着剤、前記乳白剤および前記着色料を、ならびに前記可塑剤を用いても良い、を水中に分散させ、このようにしてコーティング分散物を供給し；
ｉｉ）前記コーティング分散物を、前記レファメチニブ含有の被覆されていない錠剤に、例えば有孔ドラムコーター内などで、例えば３５から６０℃の温度で、好ましくは４０から５５℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにして本明細書中に定義される本発明のコーティング錠を供給する、フィルムコーティングステップ。
【０１４０】
ある実施形態によると、本発明は、以下のステップを含む、本明細書中に定義されるコーティング錠を調製する方法に関する：
ａ）造粒ステップであって：
ｉ）前記バインダーおよび前記湿潤剤を水中に入れて溶かすことで前記レファメチニブが懸濁された溶液を作成し、このようにして造粒液を供給し；
ｉｉ）前記レファメチニブ含有造粒懸濁液を、例えば粉体層中などの増量剤／ドライバインダーおよび前記崩壊剤の前記混合物に、例えば流動層造粒機内で、例えば２０から３５℃などの温度で、好ましくは２８から３４℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにしてレファメチニブ含有造粒物を供給する、造粒ステップ；
ｂ）打錠ステップであって：
ｉ）前記造粒物を、好適なサイズ、例えば０．５から１．０ｍｍなど、好ましくは０．８ｍｍにふるい分けし、このようにしてふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を供給し；
ｉｉ）前記ふるい分けされたレファメチニブ含有造粒物を前記崩壊剤および前記潤滑剤と混ぜ、このようにして打錠調製済レファメチニブ含有ブレンドを供給し；
ｉｉｉ）前記レファメチニブ含有ブレンドを、例えば回転打錠機上などで錠剤に圧縮し、このようにして例えば１０、２０、３０または５０ｍｇのレファメチニブを含有するレファメチニブ含有の被覆されていない錠剤を供給する、打錠ステップ；
ｃ）フィルムコーティングステップであって：
ｉ）前記安定性維持フィルム形成剤、前記防着剤、前記乳白剤および前記着色料を、ならびに前記可塑剤を用いても良い、を水中に分散させ、このようにしてコーティング分散物を供給し；
ｉｉ）前記コーティング分散物を、前記レファメチニブ含有の被覆されていない錠剤に、例えば有孔ドラムコーター内などで、例えば３５から６０℃の温度で、好ましくは４０から５５℃の温度で、例えば噴霧することなどにより適用し；
このようにして本明細書中に定義される本発明のコーティング錠を供給する、フィルムコーティングステップ。
【０１４１】
組み合わせ治療
本発明のコーティング錠は、単独の医薬品として、または１もしくは複数の他の医薬品との組み合わせであって、容認できない有害作用を引き起こさない組み合わせで投与することができる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。
【０１４２】
「組み合わせ」は、本発明の目的のため、全ての構成成分を含有する剤形（いわゆる固定の組み合わせ）および構成成分を互いに別々に含有する組み合わせパックのみならず、それらが同じ疾患の予防または処置のために使用されるかぎり同時または逐次的に投与される構成成分をも意味する。
【０１４３】
例えば、本発明のコーティング錠は、公知の抗過剰増殖剤または他の適応剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）などと、同様にそれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応剤としては、限定されるものではないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入性抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポスイソメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、生物学的応答調節物質、または抗ホルモン剤が挙げられる。
【０１４４】
ある実施形態によると、本発明は：
−本明細書中に定義される本発明のコーティング錠、および
−化学治療抗がん剤から選択される１または複数の第二の活性成分
を含む医薬組み合わせに関する。
【０１４５】
用語「化学治療抗がん剤」としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＢＡＹ  １０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン  ジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロムボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、イムプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−���ポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンまたはそれらの組み合わせ。
【０１４６】
付加的な医薬品は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン  ジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミソール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストラース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、レンチナン硫酸、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、マイオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ザインカード（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタク（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンハイドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、��オカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであることができる。
【０１４７】
組成物に加えることができる任意選択の抗過剰増殖剤としては、限定されるものではないが、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ第１１版（１９９６）中のがん化学治療薬剤レジメンに収載されている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどが挙げられ、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１４８】
本発明の組成物と共に用いるのに適している他の抗過剰増殖剤としては、限定されるものではないが、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行、１２２５〜１２８７ページ（１９９６）中で新生物疾患の処置において用いられることが認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンなどが挙げられ、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１４９】
本発明の組成物と共に用いるのに適している他の抗過剰増殖剤としては、限定されるものではないが、他の抗がん剤、例えばエポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンなどが挙げられる。
【０１５０】
本発明のコーティング錠はまた、タンパク質治療薬と組み合わせて投与され得る。がんまたは他の血管新生障害を処置するのにおよび本発明の組成物と共に用いるのに適しているかかるタンパク質治療薬としては、限定されるものではないが、インターフェロン（例としてインターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ）超アゴニスト（ｓｕｐｒａａｇｏｎｉｓｔｉｃ）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、抗−ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキン  ジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫治療薬、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体架橋リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エファングマブまたは１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂが挙げられる。タンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体としては、限定されるものではないが、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（ｇｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ（ｍｕｒｏｍｏｍａｂ）−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが挙げられる。
【０１５１】
本発明のコーティング錠はまた、生物学的治療剤、例えば抗体（例としてアバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）、または組換えタンパク質などと組み合わせ得る。
【０１５２】
ある実施形態によると、本発明は：
−本明細書中に定義される本発明のコーティング錠；
および
−以下から選択される１または複数の剤：タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラパチニブ、スニチニブまたはタキソールなど；エポチロン、例えばイキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロンなど；ミトキサントロン；プレジニゾロン（Ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｌｏｎｅ）；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミドなど；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチンなど；クロラムブシル；メトトレキセート；およびリツキシマブ
を含む医薬組み合わせに関する。
【０１５３】
本発明のコーティング錠はまた、抗血管新生剤、例えばアバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどと組み合わせ得る。プロテアソームの阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤、または抗ホルモン剤またはステロイド性代謝酵素阻害剤との組み合わせもまた可能である。
【０１５４】
一般に、本発明のコーティング錠との組み合わせにおける細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ：
（１）いずれかの剤単独の投与と比べて、腫瘍成長の低減においてより良好な効力を生じさせるか、または腫瘍を消失させさえすること、
（２）投与される化学治療剤の量がより少ない投与を提供すること、
（３）単独の化学治療剤およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学治療処置を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なるがんタイプの処置を提供すること、
（５）処置された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
（６）標準的な化学治療処置と比べ、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
（７）より長い腫瘍進行の時間を提供すること、および／または
（８）他のがん剤組み合わせが拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に効力および耐容性結果を生じさせること。
【０１５５】
放射線に対して細胞を感作させる方法
本発明の異なる態様において、本発明のコーティング錠は、細胞を放射線に感作させるために用いられ得る。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、その細胞を、本発明の化合物での何らかの処理がなされない細胞よりも、ＤＮＡ損傷および細胞死に対してより感受性にする。１の態様において、細胞は、少なくとも１の本発明の化合物で処理される。
【０１５６】
したがって、本発明はまた、慣用的な放射線治療と組み合わせて、被覆された１または複数の本発明の化合物を細胞に投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
【０１５７】
本発明はまた、細胞死を引き起こすまたは誘発するための細胞の処理前に、１または複数の本発明の化合物で細胞を処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１の態様において、１または複数の本発明の化合物で細胞を処理した後、正常細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でＤＮＡ損傷を引き起こすために、少なくとも１の化合物もしくは少なくとも１の方法またはそれらの組み合わせで細胞を処理する。
【０１５８】
１の実施形態において、少なくとも１のＤＮＡ損傷剤で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に感作させるために１または複数の本発明の化合物で細胞を処理した後、細胞を死滅させるために少なくとも１のＤＮＡ損傷剤で細胞を処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、限定されるものではないが、化学治療剤（例えば、シスプラチナム）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発がん物質および突然変異誘発物質が挙げられる。
【０１５９】
別の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こすまたは誘発する少なくとも１の方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、限定されるものではないが、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、およびその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられる。限定されない例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０１６０】
本発明の１の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発を開始した直後に細胞に投与される。
【０１６１】
別の態様において、細胞はインビトロにある。別の実施形態において、細胞はインビボにある。
【０１６２】
上に述べられているように、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＭＫＮＫ−１を効果的に阻害することが見出され、それゆえに、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患であって、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって仲介される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移の処置または予防のために用いられ得る。
【０１６３】
別の態様によると、それゆえに、本発明は、上に述べられているように、疾患の処置または予防における使用のための、本明細書中に定義される本発明のコーティング錠に及ぶ。
【０１６４】
本発明の別の特定の態様は、それゆえに、疾患の予防または処置のための、本明細書中に定義される本発明のコーティング錠の使用である。
【０１６５】
先の２つの段落において言及されている疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答がアロ−ＭＥＫによって仲介される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である。
【０１６６】
本明細書中で用いられる、本発明との関連での、とりわけ「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答」との関連での用語「不適当な」は、好ましくは、正常よりも小さくまたは大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、またはこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
【０１６７】
好ましくは、使用は、疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である、疾患の処置または予防におけるものである。
【０１６８】
過剰増殖性障害を処置する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するための、本明細書中に定義される本発明のコーティング錠を用いる方法に関する。前記コーティング錠は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、ならびに／またはアポトーシスを生み出すために利用することができる。この方法は、ヒトを包含する、その必要がある哺乳類に、本発明のコーティング錠、または障害を処置するために有効であるその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを投与することを含む。過剰増殖性障害としては、限定されるものではないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移などが挙げられる。それらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
【０１６９】
乳がんの例としては、限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌が挙げられる。
【０１７０】
呼吸器のがんの例としては、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
【０１７１】
脳のがんの例としては、限定されるものではないが、脳幹および視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられる。
【０１７２】
男性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、前立腺および精巣がんが挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部がん、同様に子宮の肉腫が挙げられる。
【０１７３】
消化管の腫瘍としては、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが挙げられる。
【０１７４】
尿路の腫瘍としては、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられる。
【０１７５】
眼のがんとしては、限定されるものではないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０１７６】
肝臓がんの例としては、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられる。
【０１７７】
皮膚がんとしては、限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが挙げられる。
【０１７８】
頭頸部がんとしては、限定されるものではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇および口腔がんならびに扁平細胞が挙げられる。リンパ腫としては、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１７９】
肉腫としては、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる。
【０１８０】
白血病としては、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられる。
【０１８１】
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置することができる。
【０１８２】
本書類の全体を通して記述されている用語「処置する」または「処置」は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患または障害の症状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理またはケアである。
【０１８３】
キナーゼ障害を処置する方法
本発明はまた、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連した障害の処置のための方法を提供し、この障害としては、限定されるものではないが、脳卒中、心不全、肝肥大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶の症候、敗血症性ショックまたは喘息が挙げられる。
【０１８４】
有効量の本発明のコーティング錠は、上の背景技術の節において述べられている疾患（例としてがん）を包含するかかる障害を処置するために用いることができる。それにもかかわらず、かかるがんおよび他の疾患は、作用メカニズムおよび／またはキナーゼと障害との間の関係にかかわらず本発明のコーティング錠で処置することができる。
【０１８５】
句「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を包含する。かかる異常な活性の例としては、限定されるものではないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的に活性のあるまたは機能亢進性のキナーゼ活性を生み出す変異；遺伝子の変異、欠失、置換、付加などが挙げられる。
【０１８６】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例として：エステル）およびそれらのジアステレオ異性体形態を包含する本発明のコーティング錠を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。細胞内（例として、インビトロ）で、または処置の必要がある哺乳動物対象、特にヒト患者の細胞内でキナーゼ活性を阻害することができる。
【０１８７】
血管新生障害を処置する方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連した障害および疾患を処置する方法を提供する。
【０１８８】
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照されたい］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、がん性および新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大および転移を導く。そのうえ、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としてのがんの拡散を促す。したがって、本発明のコーティング錠は、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減させることにより；内皮細胞増殖または血管新生に関わる他のタイプを阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの処置および／または防止に利用することができる。
【０１８９】
用量および投与
過剰増殖性障害および血管新生障害の処置のために有用な化合物を評価するための公知の標準的実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定される症状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果をこれらの症状の処置のために用いられる公知の薬剤の結果と比較することにより、各々の所望の適応症の処置のための本発明のコーティング錠の有効投与量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの１の処置において投与される活性成分の量は、使用される特定のコーティング錠および単位投与量、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、処置される症状の特質および程度などの考慮事項に従って、幅広く変えることができる。
【０１９０】
経口投与されるレファメチニブの総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日に１から３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲にある。加えて、患者が一定期間薬剤を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位投薬量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの活性成分を含有し得るものであり、１日あたり１もしくは複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を包含する注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均１日投薬量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０１９１】
もちろん、各患者のための特定の初期および継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される症状の特質および重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬剤排出速度、薬剤組み合わせなどに応じて変わるものである。所望の処置様式および本発明のコーティング錠の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
【０１９２】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。
【０１９３】
本発明のコーティング錠は、とりわけ、特に腫瘍成長の前処置を伴うまたは伴わない全ての徴候およびステージの固形腫瘍における腫瘍成長および転移の治療および防止、すなわち予防において用いることができる。
【０１９４】
特定の薬理学的または医薬的特性を試験する方法は、当業者に周知である。
【０１９５】
本明細書中に記載の本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、上の例に対する変更および改変ができることは、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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