(57)【要約】  タンパク質キナーゼ活性に関連した疾患を防止及び治療するための化合物、組成物及び方法を開示する。本明細書で説明する治療指標は、血管の状態及び増殖性障害の治療又は防止のための受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害に関する。本開示は、不可逆的ＲＴＫ阻害にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）又は対象におけるＰＡＨに関連した生物学的状態を治療する方法、及び／又は対象における高い肺動脈圧を防止又は減少させる方法であって、対象に、治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含み、構造１が以下の式：
【化１】
2016506417.tif 000039
（式中、
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び−ＣＮからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、置換及び非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つ又は複数で置換された置換及び非置換Ｒ８基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換及び非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−ＯＨ、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、及び−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｈ、存在せず、−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１０）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、及び置換／非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され；
Ｒ１２は、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−ＮＨ２、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され；
Ｑ２は、存在せず、Ｈ、Ｑ１、Ｑ１（Ｑ３）、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され；
Ｑ３は、存在せず、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、及びアリールオキシ基からなる群から選択される）
を有する方法。
【請求項２】
対象における高い肺動脈圧が対照集団における健常者と比較して上昇しており、さらに、低い肺動脈圧が投与する前の対象における肺動脈圧と比較して低下している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ８の構造が以下の式：
【化２】
2016506417.tif 000040
（式中、
ＸはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｑ１及び／又はＱ２の構造が、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化３】
2016506417.tif 000041
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
構造１の化合物が、構造２：
【化４】
2016506417.tif 000042
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
構造１又は構造２の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＡＨが、新生内膜の病変若しくは網状病変又はその両方を特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＡＨが、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、及び毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、ＨＩＶ感染症、肝炎及び門脈圧亢進症に関連したＰＡＨからなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＡＨが、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、及び透析での慢性腎不全に続いて起こる、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＡＨに関連した生物学的状態が、異常な、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）；肺動脈圧；心拍出量；右心室（ＲＶ）肥大；及び肺動脈（ＰＡ）肥大からなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を第２の薬物と併用して投与する、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の薬物が、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、細胞質キナーゼ阻害剤及び受容体キナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が有害な副作用を伴わない、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記有害な副作用が、投与する前の対象と比較して、対象における肺機能の低下、全身血圧の増大又は低下、免疫無防備状態の骨髄抑制、貧血、低酸素症の１つ又は複数を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と共有結合的に相互作用する、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＲＴＫがＰＤＧＦＲ若しくはｃＫｉｔ又はその両方である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＤＧＦＲが、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
構造１の化合物が、ＬＹＳ６２７、ＶＡＬ６０７、ＧＬＵ６４４、ＭＥＴ６４８、ＨＩＳ８１６、ＬＥＵ８０９、ＡＳＰ８３６、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ８３４、ＣＹＳ８３５、ＰＨＥ９３７、ＬＹＳ６３４、ＶＡＬ６１４、ＧＬＵ６５１、ＭＥＴ６５５、ＨＩＳ８２４、ＬＥＵ８１７、ＡＳＰ８４４、ＣＹＳ８２２、ＩＬＥ８４２、ＶＡＬ６５８、ＩＬＥ６４７、ＨＩＳ８１６、ＡＲＧ８３６、ＬＹＳ６３４、ＧＬＵ６５１、ＡＬＡ６３２、ＨＩＳ８２４、ＭＥＴ６５５、ＡＲＧ８２５、ＣＹＳ８４３、ＴＨＲ８７４、ＡＲＧ８１７、ＶＡＬ８１５、ＬＥＵ６５１、ＬＥＵ８０９、ＩＬＥ６５７、ＴＨＲ６８１、ＩＬＥ６５４、ＡＲＧ８２５、ＡＳＰ８２６、ＬＥＵ６５８、ＬＥＵ８２５、ＰＨＥ８３７、ＬＥＵ６５８、ＨＩＳ８２４、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ６５４、ＡＳＰ８４４、ＩＬＥ８４２、及びＣＹＳ８４３からなる群から選択されるＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及び／又はＰＤＧＦＲ−αβアミノ酸の１つ又は複数と共有結合的に相互作用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、吸入又は経口により、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの総１日投与量で投与する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、１日に１〜５回投与する、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を単位用量の剤形で投与し、その単位用量は、対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの化合物、互変異性体及び／又は塩を含むか、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇの化合物、互変異性体及び／又は塩の吸入又は経口投与を含む、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記単位用量が、
（ａ）対象に投与された場合、対象の血漿中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの化合物又は対象の血液中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの化合物；及び／又は
（ｂ）投与２４時間後、対象の血漿中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、又は対象への投与２４時間後、対象の血液中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物
を提供するのに十分である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象がヒト対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
構造１の化合物が、チャートＡに示すような構造３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の化合物（ＲはＨ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
構造１の化合物が、チャートＢに示すような構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、又は３４の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象におけるＲＶ機能、ＰＡ収縮期圧及び心拍出量の１つ又は複数の増大と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象におけるＲＶ肥大、ＰＡ肥大、ＲＶＳＰ及び持続的ＰＡ圧の１つ又は複数の低下と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記低下が少なくとも４０％の低下である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象における肺機能の低下及び全身血圧の増大と関連していない、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象における肺動脈圧の低下である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
対象におけるＰＡＨの治療が、対象に、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含む、対象におけるキナーゼリン酸化状態比（ＰＳＲ）又はキナーゼ受容体活性を調節することによるものであり、前記キナーゼ又は受容体キナーゼが、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記キナーゼ受容体活性の調節がキナーゼ受容体活性の阻害であり、前記キナーゼ受容体がＰＤＧＦＲ又はｃ−Ｋｉｔである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＰＤＧＦＲが、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＰＳＲの調節が、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＰＤＧＦ及びＰＤＧＦＲの１つ又は複数の調節である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＰＳＲの調節が、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＳＴＡＴ３に対するリン酸化ＳＴＡＴ３の低下であり、及び／又は、前記ＰＳＲの調節が、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＥＲＫ１に対するジリン酸化ＥＲＫ１の減少であり、及び／又は、前記ＰＳＲの調節が、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＥＲＫ２に対するジリン酸化ＥＲＫ２の減少であり、及び／又は、前記ＰＳＲの調節が、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＥＲＫ１に対するモノリン酸化ＥＲＫ１の減少であり、及び／又は、前記ＰＳＲの調節が、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＰＤＧＦＲに対するリン酸化ＰＤＧＦＲの減少である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
過剰増殖、新生組織形成、過形成、形成異常、血管形成、炎症、免疫学的状態、代謝、肺機能及び心臓血管機能と関連した１つ又は複数の疾患を治療するための、以下の式：
【化５】
2016506417.tif 000043
（式中、Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び−ＣＮからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、置換及び非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つ又は複数で置換された置換及び非置換Ｒ８基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換及び非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−ＯＨ、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、及び−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｈ、存在せず、−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１０）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、及び置換／非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され；
Ｒ１２は、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−ＮＨ２、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、及び置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され；
Ｑ２は、存在せず、Ｈ、Ｑ１、Ｑ１（Ｑ３）、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され；
Ｑ３は、存在せず、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基及びアリールオキシ基からなる群から選択される）
を有する構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物。
【請求項３８】
Ｒ８の構造は以下の式：
【化６】
2016506417.tif 000044
（式中、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｑ１及び／又はＱ２の構造が、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化７】
2016506417.tif 000045
からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
構造１の化合物が構造２の化合物：
【化８】
2016506417.tif 000046
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
構造１の化合物又は構造２を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項３７から４０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記疾患が、癌、転移性癌、ＨＩＶ、肝炎、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、及び毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、ＣＯＰＤ、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎及び透析での慢性腎不全に関連したＰＡＨからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と共有結合的に相互作用する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
前記ＲＴＫがＰＤＧＦＲ若しくはｃ−Ｋｉｔ又はその両方である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記ＰＤＧＦＲが、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
構造１の化合物が、ＬＹＳ６２７、ＶＡＬ６０７、ＧＬＵ６４４、ＭＥＴ６４８、ＨＩＳ８１６、ＬＥＵ８０９、ＡＳＰ８３６、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ８３４、ＣＹＳ８３５、ＰＨＥ９３７、ＬＹＳ６３４、ＶＡＬ６１４、ＧＬＵ６５１、ＭＥＴ６５５、ＨＩＳ８２４、ＬＥＵ８１７、ＡＳＰ８４４、ＣＹＳ８２２、ＩＬＥ８４２、ＶＡＬ６５８、ＩＬＥ６４７、ＨＩＳ８１６、ＡＲＧ８３６、ＬＹＳ６３４、ＧＬＵ６５１、ＡＬＡ６３２、ＨＩＳ８２４、ＭＥＴ６５５、ＡＲＧ８２５、ＣＹＳ８４３、ＴＨＲ８７４、ＡＲＧ８１７、ＶＡＬ８１５、ＬＥＵ６５１、ＩＬＥ６５７、ＴＨＲ６８１、ＩＬＥ６５４、ＡＲＧ８２５、ＡＳＰ８２６、ＬＥＵ６５８、ＬＥＵ８２５、ＰＨＥ８３７、ＬＥＵ６５８、ＨＩＳ８２４、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ６５４、ＡＳＰ８４４、ＩＬＥ８４２、及びＣＹＳ８４３からなる群から選択されるＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及び／又はＰＤＧＦＲ−αβアミノ酸の１つ又は複数と相互作用する、請求項３７から４６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
構造１の化合物が、チャートＡに示すような構造３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の化合物（ＲはＨ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３である）である、請求項３７から４７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
構造１の化合物が、チャートＢに示すような構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４の化合物である、請求項３７から４８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記治療が、運動能力の改善、機能クラスの改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の減少、心房中隔裂開術の必要性の減少、及び寿命又は全生存期間の増大の１つ又は複数をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記運動能力の改善が６分間歩行距離の増大である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記機能クラスの改善が、クラスＩＶからクラスＩＩＩ、ＩＩ若しくはＩへの改善、又はクラスＩＩＩからクラスＩＩ若しくはＩへの改善、又はクラスＩＩからクラスＩへの改善である、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年１月１０日出願の米国仮出願番号第６１／７５１，２１７号に関する優先権を主張するものである。これらの全内容を、その全体において参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（政府支援による研究の陳述）
本発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号１Ｒ４３ＨＬ１０２９４６−０１のもとで、合衆国政府の支援によってなされたものである。合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、一般に、タンパク質キナーゼ活性に関連する疾患の治療及び防止に関する。特に、本技術は、タンパク質キナーゼ阻害剤の治療指標並びに血管の状態、癌及び他の障害の治療又は防止のための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
以下の背景の考察は、読者が本発明を理解するのを単に助けるために提供するものであり、必ずしも現行技術を説明又は構成しようとするものではない。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞及び組織の再生、リモデリング、成長及び分化を制御する膜貫通ポリペプチドである。例えば、Ｍｕｓｔｏｎｅｎら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １２９、８９５〜８９８頁（１９９５年）；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｇｅｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１０、２５１〜３３７頁（１９９４年）を参照されたい。ＲＴＫを活性化するのに加えて、ポリペプチドリガンド成長因子及びサイトカインは、受容体二量化をもたらすＲＴＫ外部ドメインの構造変化を誘発させることができる。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（１９９９）；Ｕｌｌｒｉｃｈら、Ｃｅｌｌ  ６１、２０３〜２１２頁（１９９０年）。さらに、同族ＲＴＫ受容体−リガンド結合は、特定のチロシン残基での受容体トランスリン酸化、続く、キナーゼ触媒ドメインの活性化を付与し、それによって、基質リン酸化、及びシグナル伝達カスケードの活性化を可能にする。同上（Ｉｄ．）。
【０００６】
しかし、異常なＲＴＫ活性は、例えばＤＮＡ修復、細胞周期停止、免疫学的障害、血管形成、癌、糖尿病、アルツハイマー病、中枢神経系障害、炎症性疾患、細胞の過剰増殖、腎臓（renal and kidney）変性、骨再形成、代謝性状態及び血管系の疾患に関係した様々な疾患状態と関連している。
【０００７】
特定のＲＴＫ阻害剤、例えばイマチニブの全身的送達は特定の疾患状態に対して効力を示している。マウスモノクロタリン（ＭＣＴ）モデル系を含むこの目的のためのインビボでのアッセイが、想定されるＲＴＫ阻害剤が治療剤として機能するかどうかを究明するために用いられている。しかし、前臨床薬物候補の効力に関して、ＭＣＴモデルは、そうした系では、特定のヒト疾患表現型、例えばそうした疾患と症候的に合併性である新生内膜及び／又は叢状の病変の発現を立証することはできないという理由のため批判されている。したがって、このマウスＭＣＴモデルは、いくつかのヒト疾患の病原学的及び／又は病理学的指標を複雑にする可能性のある不完全な系である。したがって、新規の補完的なモデル系が、正確で効果的な薬物の開発に必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
第一世代のＲＴＫ阻害剤、例えばイマチニブの開発及び投与に合わせて、ＲＴＫは、ある種の変異を獲得することによる阻害剤耐性を進化させている。Ｓｈａｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０５、３９５〜４０２頁（２００４年）；及びＬａＲｏｓｓｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７、７１４９〜７１５３頁（２００２年）を参照されたい。例えば、特定のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、ゲフィチニブ及びエルロチニブでは難治性の罹患患者において、疎水性ポケット「ゲートキーパー残基」がしばしば変異を有するということが示されている。Ｐａｏら、ＰＬｏｓ  Ｍｅｄ．２（３）：ｅ７３（２００５年）を参照されたい。そうした変異は、ＡＢＬに関して、すなわち、Ｔ３１５残基並びにＫＩＴ、ＰＤＧＦＲａ、ＥＧＦＲ及び他のキナーゼの類似した位置で特定されている。同上。さらに、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）の変異型が、血液学的悪性疾患を有する患者において特定されている。Ｙａｍａｍｏｔｏら、９７、２４３０〜２４３６頁（２００１年）を参照されたい。
【０００９】
したがって、ＲＴＫ活性に関連したヒトの状態を防止及び治療するために、優れた効力を有する新規なＲＴＫ阻害剤（表現型的にヒト疾患病理に類似したモデル系において開発された）が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、特定の化合物はＲＴＫ阻害剤活性を有しており、その特定のＲＴＫ阻害剤は特定の標的と共有結合的に、すなわち不可逆的に相互作用し、それによって、そうした活性が、特定の病状の防止及び治療において臨床的価値をもつようにするという発見にもとづいている。一態様では、本開示は、対象における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）又は対象におけるＰＡＨに関連した生物学的状態を治療する方法であって、対象に治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含み、構造１が式：
【化１】
2016506417.tif 000002
を有する方法を提供する。
【００１１】
ここで、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び−ＣＮから独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、置換及び非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つ又は複数で置換された置換及び非置換Ｒ８基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換及び非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換及び非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換及び非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換ヒドロキシアルキル基、置換及び非置換アルコキシアルキル基、置換及び非置換アリールオキシアルキル基、及び置換及び非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−ＯＨ、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、及び−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｈ、存在せず、−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１０）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換及び非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基並びに置換／非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換ジアリールアミノ基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換及び非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され；
Ｒ１２は、存在せず、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され；
Ｑ１は、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシメチルベンジル基、置換及び非置換アラルキル基、−ＮＨ２、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され；
Ｑ２は、存在せず、Ｈ、Ｑ１、Ｑ１（Ｑ３）、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され；
Ｑ３は、存在せず、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、並びにアリールオキシ基からなる群から選択される。上記段落（すなわち、［００１１］）の内容を以下で「ＸＲＱ」と称する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８の構造は以下の式：
【化２】
2016506417.tif 000003
【００１３】
（式中、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び−ＣＮからなる群から独立に選択され；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノ基、置換及び非置換アリールアミノ基、及び置換及び非置換ジアルキルアミノ基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され；
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換の第一級、第二級及び第三級アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基、置換及び非置換アルキルアミノアルキル基、置換及び非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換及び非置換アリールアミノアルキル基、置換及び非置換ジアリールアミノアルキル基、置換及び非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換シアノ基、置換及び非置換ピリミジニル基、置換及び非置換シアノ（アリール）基、置換及び非置換シアノ（ヘテロシクリル）基並びに置換及び非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される）
を有する。上記段落（すなわち、［００１３］）の内容を以下で「ＸＲＱ２」と称する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｑ１及び／又はＱ２の構造は、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化３】
2016506417.tif 000004
から選択される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、構造２の化合物：
【化４】
2016506417.tif 000005
である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、構造１又は構造２の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する。適切な実施形態では、構造１の化合物は吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＨは、新生内膜の病変若しくは網状病変又はその両方を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＨは、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、及び毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、ＨＩＶ感染症、肝炎及び門脈圧亢進症に関連したＰＡＨからなる群から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＰＡＨは、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性（left heart disease）肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病（glycogen storage disease）、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症（tumoral obstruction）、線維性縦隔炎及び透析での慢性腎不全に続いて起こる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＰＡＨに関連した生物学的状態は、異常な、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）；肺動脈圧；心拍出量；右心室（ＲＶ）肥大；及び肺動脈（ＰＡ）肥大からなる群から選択される。適切な実施形態では、塩は、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物は、第２の薬物と併用投与される。その第２の薬物は、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、細胞質キナーゼ阻害剤、及び受容体キナーゼ阻害剤からなる群から選択することができる。
【００１９】
適切な実施形態では、治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物は、有害な副作用を伴わない。そうした有害な副作用には、投与する前の対象と比較して、対象における肺機能の低下、全身血圧の増大又は低下、免疫無防備状態の骨髄抑制、貧血、低酸素症の１つ又は複数が含まれる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と共有結合的に相互作用する。いくつかの実施形態では、ＲＴＫはＰＤＧＦＲ若しくはｃＫｉｔ又はその両方である。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲは、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される。さらに、適切な実施形態では、構造１の化合物は、ＬＹＳ６２７、ＶＡＬ６０７、ＧＬＵ６４４、ＭＥＴ６４８、ＨＩＳ８１６、ＬＥＵ８０９、ＡＳＰ８３６、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ８３４、ＣＹＳ８３５、ＰＨＥ９３７、ＬＹＳ６３４、ＶＡＬ６１４、ＧＬＵ６５１、ＭＥＴ６５５、ＨＩＳ８２４、ＬＥＵ８１７、ＡＳＰ８４４、ＣＹＳ８２２、ＩＬＥ８４２、ＶＡＬ６５８、ＩＬＥ６４７、ＨＩＳ８１６、ＡＲＧ８３６、ＬＹＳ６３４、ＧＬＵ６５１、ＡＬＡ６３２、ＨＩＳ８２４、ＭＥＴ６５５、ＡＲＧ８２５、ＣＹＳ８４３、ＴＨＲ８７４、ＡＲＧ８１７、ＶＡＬ８１５、ＬＥＵ６５１、ＬＥＵ８０９、ＩＬＥ６５７、ＴＨＲ６８１、ＩＬＥ６５４、ＡＲＧ８２５、ＡＳＰ８２６、ＬＥＵ６５８、ＬＥＵ８２５、ＰＨＥ８３７、ＬＥＵ６５８、ＨＩＳ８２４、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ６５４、ＡＳＰ８４４、ＩＬＥ８４２、及びＣＹＳ８４３からなる群から選択されるＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及び／又はＰＤＧＦＲ−αβアミノ酸の１つ又は複数と共有結合的に相互作用する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、吸入又は経口により、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋの総１日投与量で投与する。いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物（又は互変異性体）の薬学的に許容される塩又はその混合物を１日に１〜５回投与する。
【００２２】
同様に、いくつかの実施形態では、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、吸入又は経口送達により、その単位用量が対象の体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの化合物、互変異性体及び／又は塩、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇの化合物、互変異性体及び／又は塩を含む単位剤形で投与する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、その単位用量は：（ａ）対象に投与された場合、対象の血漿中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの化合物又は対象の血液中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの化合物；及び（ｂ）対象への投与２４時間後、対象の血漿中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、又は対象への投与２４時間後、対象の血液中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物の１つ又は複数を提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、対象はヒト対象である。
【００２４】
適切な実施形態では、構造１の化合物は、チャートＡで以下に示すような構造３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の化合物である。ここで、ＲはＨ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３である。
【化５】
2016506417.tif 000006
【００２５】
さらに、いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、チャートＢで以下に示すような構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４の化合物である。
【化６−１】
2016506417.tif 000007
【化６−２】
2016506417.tif 000008
【００２６】
一態様では、本発明は、対象における高い肺動脈圧を防止する又は減少させる方法であって、その対象に治療有効量の構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含み、対象におけるその高い肺動脈圧が対照集団における健常者と比較して高く、さらに、その低い肺動脈圧が投与する前の対象における肺動脈圧と比較して減少しており、構造１が以下の式：
【化７】
2016506417.tif 000009
｛式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７（並びにその中に含まれるＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２）、Ｑ１及びＱ２（及びその中に含まれるＱ３）は、[発明の概要]において上述した「ＸＲＱ」から選択される｝
を有する方法を提供する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８の構造は以下の式：
【化８】
2016506417.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は[発明の概要]において上述した「ＸＲＱ２」から選択される）
を有する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｑ１及び／又はＱ２の構造は、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化９】
2016506417.tif 000011
からなる群から選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は構造２の化合物：
【化１０】
2016506417.tif 000012
である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、肺動脈圧の減少は、投与する前の対象と比較して、対象におけるＲＶ機能、ＰＡ収縮期圧及び心拍出の１つ又は複数の増大に関連する。いくつかの実施形態では、肺動脈圧の減少は、投与する前の対象と比較して、対象におけるＲＶ肥大、ＰＡ肥大、ＲＶＳＰ、持続的ＰＡ圧及び脳卒中のリスクの１つ又は複数の低下に関連する。いくつかの実施形態では、その低下は、少なくとも４０％の低下である。いくつかの実施形態では、肺動脈圧の減少は、投与する前の対象と比較して、対象における肺機能の低下及び全身血圧の増大と関連しない。いくつかの実施形態では、肺動脈圧の減少は投与する前の対象と比較して、対象における肺動脈圧の低下である。
【００３１】
一態様では、本発明は、対象におけるキナーゼリン酸化状態比（ＰＳＲ）又はキナーゼ受容体活性を調節することによって、対象における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療する方法であって、その対象に、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含み、そのキナーゼ又は受容体キナーゼがｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２又は他の任意のＲＴＫからなる群から選択され、構造１の化合物が以下の式：
【化１１】
2016506417.tif 000013
｛式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７（並びにその中に含まれるＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２）、Ｑ１及びＱ２（及びその中に含まれるＱ３）は[発明の概要]において上述した「ＸＲＱ」から選択される｝
を有する方法を提供する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８の構造は以下の式：
【化１２】
2016506417.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は[発明の概要]において上述した「ＸＲＱ２」から選択される）
を有する。いくつかの実施形態では、Ｑ１及び／又はＱ２の構造は、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、又は以下のようなもの：
【化１３】
2016506417.tif 000015
からなる群から選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は構造２の化合物である。
【化１４】
2016506417.tif 000016
【００３４】
いくつかの実施形態では、キナーゼ受容体活性の調節はキナーゼ受容体活性の阻害であり、そのキナーゼ受容体はＰＤＧＦＲ又はｃ−Ｋｉｔである。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲは、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される。適切な実施形態では、ＰＳＲの調節は、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＰＤＧＦ及びＰＤＧＦＲの１つ又は複数の調節である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＳＴＡＴ３に対するリン酸化ＳＴＡＴ３の低下である。いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＥＲＫ１に対するジリン酸化ＥＲＫ１の低下である。いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＥＲＫ２に対するジリン酸化ＥＲＫ２の低下である。いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＥＲＫ１に対するモノリン酸化ＥＲＫ１の低下である。いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した対象における全ＰＤＧＦＲに対するリン酸化ＰＤＧＦＲの低下である。
【００３６】
一態様では、本開示は、過剰増殖、新生組織形成、形成不全、過形成、形成異常、化生、前進形成、線維形成、血管形成、炎症、免疫学的状態、代謝、肺機能、及び心臓血管機能に関連した１つ又は複数の疾患を治療するための、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を提供する。ここで、構造１は以下の式：
【化１５】
2016506417.tif 000017
｛式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７（並びにその中に含まれるＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２）、Ｑ１及びＱ２（及びその中に含まれるＱ３）は[発明の概要]において上述した「ＸＲＱ」から選択される｝
を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８の構造は以下の式：
【化１６】
2016506417.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、[発明の概要]において上述した「ＸＲＱ２」から選択される）
を有する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｑ１及び／又はＱ２の構造は、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化１７】
2016506417.tif 000019
からなる群から選択される。
【００３９】
適切な実施形態では、構造１の化合物は構造２の化合物：
【化１８】
2016506417.tif 000020
である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、構造１又は構造２の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する。適切な実施形態では、構造１の化合物を吸入により投与する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、その疾患は、癌、転移性癌、ＨＩＶ、肝炎、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、及び毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、及び混合性結合組織疾患、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎及び透析での慢性腎不全に関連したＰＡＨからなる群から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、塩は、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である。いくつかの実施形態では、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と共有結合的に相互作用する。いくつかの実施形態では、ＲＴＫはＰＤＧＦＲ若しくはｃ−Ｋｉｔ又はその両方である。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲは、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、ＬＹＳ６２７、ＶＡＬ６０７、ＧＬＵ６４４、ＭＥＴ６４８、ＨＩＳ８１６、ＬＥＵ８０９、ＡＳＰ８３６、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ８３４、ＣＹＳ８３５、ＰＨＥ９３７、ＬＹＳ６３４、ＶＡＬ６１４、ＧＬＵ６５１、ＭＥＴ６５５、ＨＩＳ８２４、ＬＥＵ８１７、ＡＳＰ８４４、ＣＹＳ８２２、ＩＬＥ８４２、ＶＡＬ６５８、ＩＬＥ６４７、ＨＩＳ８１６、ＡＲＧ８３６、ＬＹＳ６３４、ＧＬＵ６５１、ＡＬＡ６３２、ＨＩＳ８２４、ＭＥＴ６５５、ＡＲＧ８２５、ＣＹＳ８４３、ＴＨＲ８７４、ＶＡＬ６０７、ＡＲＧ８１７、ＶＡＬ８１５、ＬＥＵ６５１、ＩＬＥ６５７、ＴＨＲ６８１、ＩＬＥ６５４、ＡＲＧ８２５、ＡＳＰ８２６、ＬＥＵ６５８、ＬＥＵ８２５、ＰＨＥ８３７、ＬＥＵ６５８、ＨＩＳ８２４、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ６５４、ＡＳＰ８４４、ＩＬＥ８４２、及びＣＹＳ８４３から選択されるＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及び／又はＰＤＧＦＲ−αβアミノ酸の１つ又は複数と相互作用する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、[発明の概要]のチャートＡにおいて上記したような、構造３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の化合物である。いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、チャートＢにおいて上記したような、構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４の化合物である。例示的な実施形態では、その治療方法は、運動能力の改善、機能クラスの改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の減少、心房中隔裂開術の必要性の減少、及び寿命又は全生存期間の増大の１つ又は複数をもたらす。いくつかの実施形態では、運動能力の改善は６分間歩行距離の増大である。適切な実施形態では、機能クラスの改善は、クラスＩＶからクラスＩＩＩ、ＩＩ若しくはＩへの改善、又はクラスＩＩＩからクラスＩＩ若しくはＩへの改善、又はクラスＩＩからクラスＩへの改善である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、ＰＫ１０４５３及びＩＲ７８０トレーサーの吸入２ｍｉｎ後の凍結マウス肺切断片（section）（右肺上葉、中間葉及び下葉）の蛍光画像である。画像収集は、８００ｎｍ（緑色）、すなわちＩＲ７８０検出の波長で行い、７００ｎｍ（赤色）での画像収集は組織自己蛍光を表す。
【００４６】
【図２】図２は、静脈内（ＩＶ）及び吸入（ＩＮＨ）によるＰＫ１０４５３についてのグラフデータを示す。
【図２Ａ】図２Ａは、時間の関数としての、肺及び血漿におけるＩＶ投与されたＰＫ１０４５３の濃度についての薬物動態学的（ＰＫ）グラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、時間の関数としての、肺及び血漿におけるＩＮＨ投与されたＰＫ１０４５３及び関連濃度に関するＰＫグラフである。
【００４７】
【図３】図３は、ＭＣＴ及びＭＣＴ＋ＰＮモデル系における、右心室（ＲＶ）収縮期圧及びＲＶ肥大に対するＰＫ１０４５３の効果を表すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、ＭＣＴモデルにおける、ＲＶ収縮期圧に対するＰＫ１０４５３の効果を示すグラフである。ここでＣ（ｎ＝３）、Ｖ（ｎ＝２）、Ｄ２（ｎ＝６）、Ｄ４（ｎ＝６）及びＤ８（ｎ＝５）は、それぞれ、対照、ビヒクル、２週間にわたる１日に３回の２分（ｍｉｎ）暴露、４ｍｉｎ暴露及び８ｍｉｎ暴露の時間を表す。星印（＊）はｐ＜０．００１を表し、セクション記号（§）はｐ＜０．０５を表す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＭＣＴモデルにおける、ＲＶ肥大に対するＰＫ１０４５３の効果を示すグラフである。ここで、吸入処置はＭＣＴの投与３週間後に開始された。Ｃ、Ｄ２、Ｄ４及びＤ８は、それぞれ、対照、２週間にわたる１日に３回の２、４及び８ｍｉｎ暴露の時間を表す。星印（＊）はｐ＜０．００１を表す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、ＭＣＴの投与後２週間で開始されるＰＫ１０４５３での２週間の治療に続く、ＲＶ収縮期圧（ＲＶＳＰ）に対するＰＫ１０４５３の影響を示すグラフである。Ｖ（ｎ＝１０）、Ｄ４（ｎ＝１０）及びＤ８（ｎ＝６）は、それぞれ、ビヒクル、４ｍｉｎ暴露及び８ｍｉｎ暴露時間を表し、星印（＊）はｐ＜０．００１を表す。
【図３Ｄ】図３Ｄは、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、ＭＣＴの投与後２週間で開始されるＰＫ１０４５３での２週間の治療に続く、ＲＶ肥大に対するＰＫ１０４５３の影響を示すグラフである。
【００４８】
【図４】図４は、ＭＣＴ＋ＰＮモデル系を用いて、外来患者において長期にわたって測定した肺動脈収縮期圧を示すグラフである。Ｖ（ｎ＝５）及びＤ４（ｎ＝６）はそれぞれ、ビヒクル、及びＰＫ１０４５３への１日３回の４ｍｉｎ暴露を表す。星印（＊）はｐ＜０．００１を表し、セクション記号（§）はｐ＜０．０１を表す。
【００４９】
【図５】図５は、ＰＫ１０４５３処置検体の肺細動脈肥大及び腔内細胞増殖の顕微鏡画像を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、新生内膜の病変の２５Ｘ対物顕微鏡画像（ＯＭＩ）を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ビヒクルを投与された対象における肥大した肺細動脈の４０Ｘ  ＯＭＩを示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、患者の血管のＤ４  ２５Ｘ  ＯＭＩを示す。
【図５Ｄ】図５Ｄは、ＭＣＴ＋ＰＮモデルを用いた、低下した肥大を有する肺細動脈の４０Ｘ  ＯＭＩを示す。
【００５０】
【図６】図６は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、内腔面積：中膜面積比が、ビヒクル（ｎ＝６）と比較して、Ｄ４（ｎ＝６）及びＤ８（ｎ＝５）処置グループにおいて増大していることを示すグラフである。セクション記号（§）はｐ＝０．０３２（Ｄ４ｖｓ．Ｖ）を表し、記号（‡）はｐ＝０．０２８（Ｄ８ｖｓ．Ｄ４）を表し、星印（＊）はｐ＝０．０００１４（Ｄ８ｖｓ．Ｖ）を表す。
【００５１】
【図７】図７は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルを用いた試料の免疫組織化学的検査評価を示す図である。
【図７Ａ】図７Ａは、肺細動脈内の細胞増殖性病変における、ビヒクル処置されたＣＤ２０ポジティブＢ細胞を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、ビヒクル処置されたＴ細胞が、Ｂ細胞と比較して、肺細動脈腔内病変及び血管周囲の浸潤物の中により少ない含量で存在することを示す図である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、ｐＳＴＡＴ３が、ビヒクル処置された組織において、内皮細胞及び血管周囲細胞の細胞核に局在化していることを示す図である。
【図７Ｄ】図７Ｄは、ＰＫ１０４５３で処置された対象からの肺内のｐＳＴＡＴ３核シグナルを示す図である。
【図７Ｅ】図７Ｅは、ビヒクル処置された対象における全ＳＴＡＴ３を示す図である。
【図７Ｆ】図７Ｆは、肺細動脈内内腔中に支配的に存在する、内皮細胞のマーカー、ｖＷＦで染色された、ビヒクル処置された組織を示す図である。
【００５２】
【図８】図８は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける、ＰＤＧＦＲシグナル伝達の免疫組織化学的検査評価を表す図である。
【図８Ａ】図８Ａは、１０Ｘ対物顕微鏡を用いて、染色したＰＤＧＦＲアルファのビヒクル処置画像を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、４０Ｘ対物顕微鏡を用いた全ＰＤＧＦＲアルファのビヒクル処置画像を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、４０Ｘでの染色したＰＤＧＦＲベータのＰＫ１０４５３処置画像を示す。
【図８Ｄ】図８Ｄは、４０Ｘでの染色した全ＰＤＧＦＲベータのビヒクル処置画像を示す。
【図８Ｅ】図８Ｅは、４０Ｘでのホスホ−ＰＤＧＦＲベータのＰＫ１０４５３処置画像を示す。
【図８Ｆ】図８Ｆは、４０Ｘでのホスホ−ＰＤＧＦＲベータのビヒクル処置画像を示す。
【図８Ｇ】図８Ｇは、競合ペプチドでの染色したＰＤＧＦＲアルファのビヒクル処置画像を示す。
【図８Ｈ】図８Ｈは、競合ペプチドでの染色したビヒクル処置ホスホ−ＰＤＧＦＲベータを示す。
【００５３】
【図９】図９は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける、ｐＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ３についてのＮａｎｏＰｒｏ免疫アッセイｌｕｍｏｇｒａｍを用いた実験による結果を示す図である。
【図９Ａ】図９Ａは、ビヒクル処置された対象のグラフである。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ＰＫ１０４５３処置された対象のグラフである。
【図９Ｃ】図９Ｃは、ＭＣＴ＋ＰＮモデル（ｎ＝４）を用いて、対象の肺においてｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３を減少させたＰＫ１０４５３処置のグラフである。ここで、Ｖはビヒクルを表し、Ｄ４は１日に３回の４ｍｉｎの暴露時間を表し、Ｄ８は２週間にわたる１日に３回の８ｍｉｎの暴露時間を表す。２週間３ｘ／日ＰＫ１０４５３。星印（＊）はｐ＝０．００９を表し、（§）はｐ＝０．０２４を表す。
【００５４】
【図１０】図１０は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、ホスホ―Ｅｒｋ１／２及び全ＥＲＫ１／２について、Ｎａｎｏｐｒｏ免疫アッセイｌｕｍｏｇｒａｍを用いた実験による結果を示す図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ビヒクル処置された対象におけるホスホＥＲＫ１／２を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＰＫ１０４５３処置された対象におけるホスホＥＲＫ１／２を示す図である。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、ビヒクル処置された対象における全ＥＲＫ１／２を示す図である。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、ＰＫ１０４５３処置された対象における全ＥＲＫ１／２を示す図である。ここでＰＫ１０４５３はｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１を減少させている。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、表示したような対象におけるｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１を示すグラフである。
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、表示したようなｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２を示すグラフである。
【図１０Ｇ】図１０Ｇは、肺における、表示したようなｐｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２を示すグラフである。
【図１０Ｈ】図１０Ｈは、肺内で示されるｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２を示す。各群についてｎ＝４であり、Ｖはビヒクルを表し、Ｄ４は１日に３回４ｍｉｎ暴露であり、Ｄ８は、１日に３回２週間のＰＫ１０４５３の８ｍｉｎ暴露時間である。星印（＊）はｐ≦０．０００５を表し、セクション記号は§ｐ＝０．０４５を表す。
【００５５】
【図１１】図１１は、ビヒクル投与された対象及びＰＫ１０４５３処置された対象における対象体重のグラフ表示である。四角印はビヒクル処置されたもの（ｎ＝１０）を表し、三角印はＰＫ１０４５３  Ｄ４グループ（ｎ＝１０）を表し、菱形はＰＫ１０４５３  Ｄ８グループ（ｎ＝６）を表す。
【００５６】
【図１２】図１２は、ビヒクル（ｎ＝３）又はＰＫ１０４５３（ｎ＝３）で処置された携行式ＭＣＴ暴露対象において、全身血圧を７日間監視するために腹大動脈中に埋め込まれた送信機からのＰＡＣ４０テレメトリー送信データを表すグラフである。
【００５７】
【図１３】図１３は、分子ドッキング及びモデリングデータを示す図である。
【図１３Ａ−Ｂ】図１３Ａ〜Ｂは、それぞれ、ＰＤＧＦのＰＤＧＦ−アルファ及びＰＤＧＦ−ベータサブユニットのラマチャンドランプロットである。ここで、残基の９３％超は最も好ましい領域内に入っており、非許容領域（disallowed region）内に残基は存在しない。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、鋳型分子（ｃ−Ｋｉｔ）及びＰＤＧＦモデルの構造的整列を示す。鋳型構造と比較して、全主鎖ＲＭＳＤは、ＰＤＧＦ−アルファ及びＰＤＧＦ−ベータサブユニットについて、それぞれ０．２２２Å及び０．２１０Åであった。鋳型は黄色で、ＰＤＧＦ−アルファは赤色で、ＰＤＧＦ−ベータは青色で示されている。モデルの座標は、鋳型座標をもとにして変換した。
【００５８】
【図１４】図１４は、２つの代表的な化合物について計算した結合の自由エネルギー及び推定Ｋｉを示す。
【図１４Ａ】図１４ＡはＰＫ１０４９８（構造１８）のＰＤＧＦＲ−アルファとの分子ドッキングを示し、ここで長い矢印は「弾頭」構造を示し、短い矢印はＣＹＳ８１４を示す。弾頭は準最適な空間的方向にあり、ここでＰＫ１０４９８自由エネルギー結合は−１０．０７ｋｃａｌ／ｍｏｌ、Ｋｉは４１．７９ｎＭと推定される。
【図１４Ｂ】図１４ＢはＰＫ１０５６２（構造３０）のＰＤＧＦＲ−アルファとの分子ドッキングを示す。ＣＹＳ８１４に近接したニトリル含有弾頭の近傍が示されている（楕円はＣＹＳ８１４と弾頭の両方を取り囲んでいる）。弾頭は、ＣＹＳ８１４と共有結合を形成するのに最適の位置にある。ＰＫ１０５６２自由エネルギー結合は−１０．３７ｋｃａｌ／ｍｏｌ；Ｋｉは２５ｎＭと推定され、ＣＦ３部分の使用は結合エネルギーを向上させ、それによって選択性と特異性を増大させる。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本開示は、とりわけ、キナーゼ阻害剤として機能する新規なクラスの化合物に関する。同様に、疾患状態の防止又は治療においてそうした化合物を使用する方法を本明細書で開示する。本開示は、さらに、キナーゼ阻害剤を必要とする対象、例えば、以下でさらに詳細に説明するような血管疾患、増殖性障害、癌及び関連する疾患又は状態に苦しむ患者のための予防及び／又は治療指標を有する化合物の医薬処方物に関する。本明細書において使用する具体的な用語の定義を以下で示す。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術的及び科学的用語は一般に、本発明が属する技術分野の技術者によって通常理解されているのと同じ意味を有するものとする。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により明らかな指定のない限り、複数の指示対象を含む。
【００６０】
本明細書で使用するように、「約（about）」は当業者によって理解されており、それが使用される文脈によってある程度変動することになる。当業者に明確でない用語が使用されている場合、それが使用されている文脈を前提として、「約（about）」は、挙げられている値の最大でプラス又はマイナス１０％を意味するものとする。
【００６１】
本明細書で使用するように、薬剤又は薬物、例えば１つ若しくは複数のキナーゼ阻害剤化合物の対象（単数又は複数）への「投与（administration）」は、その目的とする機能を実行するために化合物を対象へ導入又は送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、吸入、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下）、経直腸又は局所を含む適切な任意の経路で実施することができる。投与は自己投与及び他の人による投与を含む。説明されるような医学的状態の治療又は防止の様々な方式は、完全な治療／防止を含むが、また、完全に達しない治療／防止も含み、そこである種の生物学的又は医学的に関連する結果が達成される「実質的である（substantial）」ことを意味するものであることも理解すべきである。
【００６２】
本明細書で使用するように、「評価すること（assessing）」、「アッセイすること（assaying）」、「決定すること（determining）」、及び「測定すること（measuring）」という用語は互換的に使用され、定量的決定と定性的決定の両方を含む。これらの用語は測定の任意の形態を指し、特徴、特質又は特性があるかないかを決定することを含む。評価は、相対的であっても絶対的であってもよい。「〜の存在を評価すること（Assessing the presence of）」とは、存在する何らかの量を決定する且つ／又は存在しないことを決定することを含む。
【００６３】
本明細書で使用するように、「臨床学的因子」という用語は、医師が、１つ又は複数の疾患を治療又は防止するための診断、予後又は治療レジメンを決定する際に考慮できる任意のデータを指す。そうした因子には、これらに限定されないが、患者の病歴、患者の健康診断、完全血球算定、血球又は骨髄細胞の検査、細胞遺伝学、肺の健康状態、疾患の血管的指標及び細胞の免疫表現型検査が含まれる。
【００６４】
本明細書で使用するように、２つ以上の試料、治療への応答又は薬物を比較する関連で、「比較可能な（comparable）」又は「対応する（corresponding）」という用語は、比較において使用される同じタイプの試料、応答、治療及び薬物をそれぞれ指す。例えば、試料におけるＳＴＡＴ３のリン酸化の状態又はレベルを、別の試料におけるリン酸化の状態又はレベルと比較することができる。いくつかの実施形態では、比較可能な試料を、同じ個体から異なる時間で得ることができる。他の実施形態では、比較可能な試料を、異なる個体、例えば患者及び健常者から得ることができる。一般に、比較可能な試料は、管理目的のため共通因子で正規化される。
【００６５】
本明細書で使用するように、「組成物」という用語は、指定された構成要素を指定された量で有する生成物、並びに指定された量での指定された構成要素の組合せから直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。
【００６６】
本明細書で使用するように、「診断」という用語は、疾患若しくは障害を検出するか、又は疾患若しくは障害の段階又は程度を決定することを意味する。一般に、疾患若しくは障害の診断は、その疾患を示す１つ又は複数の因子及び／又は症状の評価をもとにする。すなわち、診断は、疾患又は状態の存否を示す因子の存在、非存在、又はその量をもとにして行うことができる。特定の疾患の診断の指標となると考えられるそれぞれの因子又は症状は、その特定の疾患に排他的に関連している必要はない。すなわち、診断的な因子又は症状から推定できる鑑別診断があってよい。同様に、特定の疾患の診断の指標となる因子又は症状が、その特定の疾患を有していない個体において存在する場合があってよい。「診断」という用語は、薬物治療の治療効果を決定すること、又は薬物治療に対する応答のパターンを予測することをも包含する。診断方法は、独立に用いることも、また、特定の疾患、例えばＰＡＨについて当業界で公知の他の診断法及び／又は病期分類法と合わせて用いることもできる。
【００６７】
本明細書で使用するように、１つ又は複数のキナーゼ「〜によって媒介される疾患（disease mediated by）」、又は１つ又は複数のキナーゼ「〜に関連した疾患（disease associated with）」という用語は、キナーゼ活性、例えば異常なキナーゼ活性などによって直接的に又は間接的にもたらされる、又は増悪する疾患又は状態を指す。特に、例えば、細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関係したＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ、リンパ球に特異的なタンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、Ｉｇ及びＥＧＦ相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）及びＰＡＲ−１並びにその組合せに関連したキナーゼ活性は、本明細書で説明する種々の疾患又は状態を引き起こす可能性のある活性である。
【００６８】
本明細書で使用するように、「薬物」、「化合物」、「活性薬剤」、「薬剤」、「活性物質（actives）」、「医薬組成物」、「医薬処方物」及び「薬理学的に活性な薬剤」という用語は、互換的に使用され、これは、投与するのに適しており、疾患又は異常な生理学的状態の治療において有益な生物学的効果、適切には治療効果を有しているが、その効果は本来、予防的であってもよい、荷電するか又は荷電していない任意の化学化合物、複合体又は組成物を指す。これらの用語は、これらに限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、類似体などを含む、本明細書で具体的に挙げるそれらの活性薬剤の薬学的に許容される薬理学的に活性な誘導体も包含する。「活性薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」及び「ＡＰＩ」（活性な薬剤用構成要素）という用語が使用される場合、又は特定の活性薬剤が具体的に特定されている場合、出願者らは、活性薬剤それ自体、並びに薬学的に許容され且つ／又は活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、代謝産物、類似体等を含むことを意図するものと理解すべきである。
【００６９】
本明細書で使用するように、組成物の「有効量」、「薬剤有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の治療及び／又は予防的効果を達成するのに十分な量、例えば、治療を受けている疾患に関連する症状の防止又はその減少をもたらす量である。対象へ投与される本発明の組成物の量は、疾患の種類及び重症度、並びに全体的な健康、年齢、性別、体重及び薬物への耐性などの個体の特徴に依存することになる。疾患の程度、重症度及び種類にも依存することになる。当業者は、上記及び他の因子に依存する適切な投薬量を決定することができよう。本発明の組成物は、１つ又は複数の追加の治療化合物と併用して投与することもできる。
【００７０】
本明細書で使用するように、キナーゼ阻害剤に関する場合、「不可逆的な（irreversible）」又は「不可逆的に（irreversibly）」という用語は、そうしたキナーゼと共有結合的に（恒久的に）、結合又は会合しているキナーゼ、チロシンキナーゼ及び／又は受容体チロシンキナーゼの活性の阻害剤を意味する。
【００７１】
本明細書で使用するように、「新生物疾患（neoplastic disease）」という用語は、任意の種類及び由来の癌並びにその前駆体段階を指す。したがって、「新生物疾患」という用語は、「新生組織形成」、「新生物」、「癌」、「前癌」又は「腫瘍」という用語によって特定される対象物を含む。新生物疾患は一般に、異常なレベルの特定の細胞集団をもたらす異常な細胞分裂によって明らかになる。同様に、内皮細胞の単クローン性増殖（monoclonal expansion）は肺細動脈内皮細胞の「新生物」を指すことができるので、ＰＡＨもやはり、上記用語に包含される。さらに、新生物疾患の基礎をなす異常な細胞分裂は一般に、細胞に固有のものであり、感染症又は炎症への正常な生理学的応答ではない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法を用いて新生物疾患と診断されるものには癌腫が含まれる。「癌腫」は、良性又は悪性の上皮腫瘍を意味しており、それには、これらに限定されないが、以下の癌腫：肝細胞、胸部、前立腺、非小細胞肺、結腸、ＣＮＳ、黒色腫、卵巣又は腎臓などが含まれる。
【００７２】
本明細書で使用するように、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又は塩基性若しくは酸性のアミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属又はアルミニウム；及びアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば塩酸、ヒドロホウ酸（hydroboric acid）、硝酸、硫酸及びリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えばアルギニン、リシン及びオルニチンを含む。酸性アミノ酸には、例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれる。
【００７３】
本明細書で使用するように、「参照レベル」という用語は、比較目的で着目し得る物質のレベルを指す。いくつかの実施形態では、参照レベルは、対照とする対象から取った試料からの、用量レベルの平均としての指定された組成物投薬量であってよい。他の実施形態では、参照レベルは、異なる時間、例えば２、４、６、８及び１０分間（ｍｉｎ）等で判定されたレベルなどの組成物の投与の時間過程での同じ対象におけるレベルであってよい。
【００７４】
本明細書で使用するように、「試料」又は「テスト試料」という用語は、対象から収集されたものを含む任意の液体又は固体材料を指す。適切な実施形態では、テスト試料は生物学的供給源、すなわち、培養物中の細胞、又は動物、最も好ましくはマウス対象、哺乳動物又はヒト対象からの組織試料などの「生物学的試料」から得られる。
【００７５】
本明細書で使用するように、「対象」又は「個体」という用語は、哺乳動物、例えばマウス、ラット若しくはヒトを指すが、他の動物、例えば飼育動物、例えばイヌ、ネコなど、家畜、例えばイシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど、又は実験動物、例えばサル、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどであってもよい。「患者」という用語は、疾患を有している、又は、それを有していると疑われる、それに苦しんでいる「対象」を指す。
【００７６】
本明細書で使用するように、「治療すること（treating）」又は「治療（treatment）」又は「緩和（alleviation）」という用語は、治療処置と、その目的が、標的とされる病理学的状態又は障害を防止する又はそれをスローダウン（低下）させることである予防的又は防止的手段の両方を指す。本発明の方法による治療剤を施された後、その対象が、特定の疾患又は状態の１つ又は複数の兆候又は症状の観察可能な及び／又は測定可能な減少を示す、又はその兆候又は症状が無くなっている場合、対象は、疾患について首尾よく「治療されている」。
【００７７】
本明細書で使用するように、「水素」すなわち「Ｈ」などの特定の元素への参照は、その元素のすべての同位体を含むことを意味するものとする。例えば、Ｒ基が水素すなわちＨを含むと定義されている場合、それは重水素及び三重水素も含む。
【００７８】
本明細書で使用するように、「非置換アルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まないアルキル基を指す。したがって、この語句は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖状アルキル基を含む。この語句は、これらに限定されないが、例として挙げられる以下のもの：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などを含む直鎖状アルキル基の分枝鎖状異性体も含む。この語句は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどのシクロアルキル基などの環状アルキル基も含み、そうした環は、上記に定義したような直鎖状及び分枝鎖状アルキル基で置換されている。この語句は、これらに限定されないが、アダマンチル、ノルボルニル及びビシクロ［２．２．２］オクチルなどの多環式アルキル基も含み、そうした環は、上記に定義したような直鎖状及び分枝鎖状アルキル基で置換されている。したがって、非置換アルキル基という語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基及び第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物中の１個又は複数の炭素原子（単数又は複数）、酸素原子（単数又は複数）、窒素原子（単数又は複数）及び／又は硫黄原子（単数又は複数）と結合していてよい。好ましい非置換アルキル基には、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状アルキル基並びに環状アルキル基が含まれる。そうした非置換アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有することがより好ましいが、そうした基は１〜５個の炭素原子を有することがさらに好ましい。いくつかの実施形態では、非置換アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状アルキル基を含み、メチル、エチル、プロピル及び−ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。
【００７９】
本明細書で使用するように、「置換アルキル」という用語は、その中の炭素（単数又は複数）又は水素（単数又は複数）との１つ又は複数の結合が、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなどのハライド中のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基及びエステルなどの基の中の酸素原子；チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド及びエナミンなどの基の中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基中などの基の中のケイ素原子；及び種々の他の基の中の他のヘテロ原子などの、非水素及び非炭素原子との結合によって置き換えられている上記に定義したような非置換アルキル基を指す。置換アルキル基は、その中の炭素（単数又は複数）又は水素原子（単数又は複数）との１つ又は複数の結合が、カルボニル、カルボキシル及びエステル基の中の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルなどの基の中の窒素などのヘテロ原子との結合によって置き換えられている基も含む。適切な実施形態では、置換アルキル基には、とりわけ、その中の炭素又は水素原子との１つ又は複数の結合が、フッ素原子との１つ又は複数の結合によって置き換えられているアルキル基が含まれる。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基には、その中の炭素又は水素原子との１つ又は複数の結合が、酸素原子との結合によって置き換えられており、その結果その置換アルキル基には、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基又はヘテロシクリルオキシ基を含むものが含まれる。さらに他のアルキル基には、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン又はジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基が含まれる。
【００８０】
本明細書で使用するように、「非置換アリール」という用語は、ヘテロ原子を含まないアリール基を指す。したがって、この用語には例として、これらに限定されないが、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基が含まれる。この語句「非置換アリール」は、ナフタレンなどの縮合環を含む基を含むが、トリルなどのアリール基は本明細書では以下で説明するような置換アリール基であると考えるので、これは、その環員の１つと結合しているアルキル又はハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。非置換アリール基は、１個又は複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子及び／又は硫黄原子と結合していてよい。
【００８１】
本明細書で使用するように、「置換アリール基」という用語は、非置換アリール基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関してもつのと同じ意味を有する。しかし、置換アリール基は、芳香族炭素の１つが上記の非炭素又は非水素原子の１つと結合しているアリール基も含み、また、そのアリール基の１つ又は複数の芳香族炭素が本明細書で定義するような置換及び／又は非置換アルキル、アルケニル又はアルキニル基と結合しているアリール基も含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル、アルケニル又はアルキニル基の２個の原子と結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチル）を定義している結合配置を含む。したがって、「置換アリール」という用語は、これらに限定されないが、とりわけ、トリル及びヒドロキシフェニルを含む。
【００８２】
本明細書で使用するように、「非置換アルケニル」という用語は、２個の炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上記に定義したような非置換アルキル基に関して説明したようなものなどの直鎖状及び分枝鎖状並びに環状の基を指す。その例には、これらに限定されないが、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロキセニル、シクロペンテニル、シクロキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル及びヘキサジエニルが含まれる。
【００８３】
本明細書で使用するように、「置換アルケニル」という用語は、非置換アルケニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関してもつのと同じ意味を有する。置換アルケニル基には、非炭素又は非水素原子が、別の炭素と二重結合した炭素と結合しているアルケニル基、及びその非炭素又は非水素原子の１つがＣ＝Ｃ中にない炭素と結合しているものが含まれる。
【００８４】
本明細書で使用するように、「非置換アルキニル」という用語は、２個の炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、上記に定義したような非置換アルキル基に関して説明したものなどの直鎖状及び分枝鎖状基を指す。その例には、これらに限定されないが、とりわけ、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）及び−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
【００８５】
本明細書で使用するように、「置換アルキニル」という用語は、非置換アルキニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関してもつのと同じ意味を有する。置換アルキニル基には、非炭素又は非水素原子が、別の炭素と三重結合した炭素と結合しているアルキニル基、及び非炭素又は非水素原子が、Ｃ≡Ｃ結合中に含まれていない炭素と結合しているものが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用するように、「非置換アラルキル」という用語は、その非置換アルキル基の水素又は炭素結合が上記に定義したようなアリール基との結合で置き換えられている上記に定義したような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は非置換アルキル基である。メチルの炭素がベンゼンの炭素と結合している場合などのように、メチル基の水素原子がフェニル基との結合で置き換えられている場合、その化合物は、非置換アラルキル基、すなわちベンジル基である。したがって、この用語には、これらに限定されないが、とりわけ、ベンジル、ジフェニルメチル及び１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））などの基が含まれる。
【００８７】
本明細書で使用するように、「置換アラルキル」という用語は、非置換アラルキル基に関して、置換アリール基が非置換アリール基に関してもつのと同じ意味を有する。しかし、置換アラルキル基は、その基のアルキル部の炭素又は水素結合が非炭素又は非水素原子との結合で置き換えられている基も含む。置換アラルキル基の例には、これらに限定されないが、とりわけ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）及び−ＣＨ２（２−メチルフェニル）が含まれる。
【００８８】
本明細書で使用するように、「非置換ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式及び多環式環化合物、例えば、そのうちの１つ又は複数が、これらに限定されないがＮ、Ｏ及びＳなどのヘテロ原子である３つ以上の環員を含むキヌクリジル（これに限定されない）を含む芳香族環化合物と非芳香族環化合物の両方を指す。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが：１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環、例えばこれらに限定されないが、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等、テトラゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈテトラゾリル等）；１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員環、例えばこれらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル；１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基、例えばこれらに限定されないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環、例えばこれらに限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環、例えばこれに限定されないがモルホリニル；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、例えば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル等）；１〜３個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環、例えばこれらに限定されないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環、例えばこれに限定されないがチアゾロジニル；１〜２個の硫黄原子を含む飽和及び不飽和３〜８員環、例えばこれらに限定されないが、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式環、例えばこれらに限定されないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル等）、ジヒドロベンゾチアジニル、例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル等、酸素原子を含む不飽和３〜８員環、例えばこれに限定されないがフリル；１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合複素環式環、例えばベンゾジオキソリル、例えば１，３−ベンゾジオキソイル等；酸素原子及び１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜８員環、例えばこれに限定されないがジヒドロオキサチイニル；１〜２個の酸素原子及び１〜２個の硫黄原子を含む飽和３〜８員環、例えば１，４−オキサチアン；１〜２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル；並びに酸素原子及び１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合複素環式環、例えばベンズオキサチイニルが含まれる。ヘテロシクリル基には、その環中の１個又は複数のＳ原子が１個又は２個の酸素原子と二重結合している上記のもの（スルホキシド及びスルホン）も含まれる。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェンオキシド及びテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロシクリル基は５又は６環員を含む。より好ましいヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個又は複数のＯ原子と結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フラン及びテトラヒドロフランを含む。
【００８９】
本明細書で使用するように、「置換ヘテロシクリル」という用語は、環員の１つ又は複数が、置換アルキル基及び置換アリール基に関して上記したものなどの非水素原子と結合している上記に定義したような非置換ヘテロシクリル基を指す。その例には、これらに限定されないが、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基、例えばとりわけ、１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジン−Ｎ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン及び２−クロロピリジニルが含まれる。さらに、置換ヘテロシクリル基には、非水素原子との結合が置換及び非置換アリール、置換及び非置換アラルキル又は非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子との結合であるヘテロシクリル基も含まれる。その例には、これらに限定されないが、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニルチオモルホリニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニル及び４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが含まれる。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基、例えばＮ−メチルピペラジン、置換モルホリン基及びピペラジンＮ−オキシド基、例えばピペラジンＮ−オキシド及びＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシドなどの基は、いくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基、例えばＮ−アルキル置換ピペラジン基、例えばＮ−メチルピペラジンなど、置換モルホリン基、ピペラジンＮ−オキシド基、及びＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド基などの基は、種々の「Ｒ」基に適したいくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。
【００９０】
本明細書で使用するように、「非置換ヘテロシクリルアルキル」という用語は、その非置換アルキル基の水素又は炭素結合が、上記に定義したようなヘテロシクリル基との結合で置き換えられている上記に定義したような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は１つの非置換アルキル基である。そのメチルの炭素がピリジンの炭素２（ピリジンのＮと結合している炭素の１つ）又はピリジンの炭素３若しくは４と結合している場合などのように、メチル基の水素原子がヘテロシクリル基との結合で置き換えられている場合、その化合物は非置換ヘテロシクリルアルキル基である。
【００９１】
本明細書で使用するように、「置換ヘテロシクリルアルキル」という用語は、非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関してもつのと同じ意味を有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基は、非水素原子が、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基中のヘテロ原子、例えばこれに限定されないがピペリジニルアルキル基のピペリジン環中の窒素原子と結合している基も含む。さらに、置換ヘテロシクリルアルキル基は、その基のアルキル部の炭素結合又は水素結合が置換／非置換アリール又はアラルキル基との結合で置き換えられている基も含む。
【００９２】
本明細書で使用するように、「非置換アルキルアミノアルキル」という用語は、炭素又は水素結合が、水素原子及び上記に定義したような非置換アルキル基と結合した窒素原子との結合で置き換えられている上記に定義したような非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は１つの非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、水素原子及びエチル基と結合した窒素原子との結合で置き換えられている場合、得られる化合物は、非置換アルキルアミノアルキル基である−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００９３】
本明細書で使用するように、「置換アルキルアミノアルキル」という用語は、すべてのアルキルアミノアルキル基中の窒素原子との結合が、それだけで、すべてのアルキルアミノアルキル基が置換されていると限定するわけではない場合を除いて、アルキル基の１つ又はその両方における炭素又は水素原子との１つ又は複数の結合が置換アルキル基に関して上記したような非炭素又は非水素原子との結合で置き換えられている、上記に定義したような非置換アルキルアミノアルキル基を指す。
【００９４】
本明細書で使用するように、「非置換アルコキシ」という用語は、水素原子との結合が、ほかの、上記に定義したような非置換アルキル基の炭素原子との結合で置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。本明細書で使用するように、「置換アルコキシ」という用語は、水素原子との結合が、ほかの、上記に定義したような置換アルキル基の炭素原子との結合で置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。
【００９５】
本明細書で使用するように、「非置換ヘテロシクリルオキシ」という用語は、水素原子との結合が、ほかの、上記に定義したような非置換ヘテロシクリル基の環原子との結合で置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。本明細書で使用するように、「置換ヘテロシクリルオキシ」という用語は、Ｈ原子との結合が、ほかの、置換ヘテロシクリル基の環原子との結合で置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。
【００９６】
本明細書で使用するように、「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、炭素結合又は水素結合が、上記に定義したような非置換ヘテロシクリル基と結合した酸素原子との結合によって置き換えられている、上記に定義したような非置換アルキル基を指す。本明細書で使用するように、「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素又は水素基との結合が、置換アルキル基に関して上記したような非炭素及び非水素原子と結合しているか、又はヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が上記に定義したような置換ヘテロシクリル基である、上記に定義したような非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基を指す。
【００９７】
本明細書で使用するように、「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、炭素結合又は水素結合が親化合物と結合した酸素原子との結合で置き換えられており、非置換アルキル基の別の炭素又は水素結合が上記に定義したような非置換ヘテロシクリル基と結合している、上記に定義したような非置換アルキル基を指す。本明細書で使用するように、「置換ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素又は水素基との結合が、置換アルキル基に関して上記したような非炭素及び非水素原子と結合している、又は、ヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基が上記に定義したような置換ヘテロシクリル基である、上記に定義したような非置換ヘテロシクリルアルコキシ基を指す。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基は、その基のアルキル部分との炭素結合又は水素結合が１つ又は複数の複素環で置換されていてよい基も含む。
【００９８】
本明細書で使用するように、「非置換アリールアミノアルキル」という用語は、炭素結合又は水素結合が、少なくとも１つの上記に定義したような非置換アリール基と結合した窒素原子との結合で置き換えられている上記に定義したような非置換アルキル基を指す。
【００９９】
本明細書で使用するように、「置換アリールアミノアルキル」という用語は、すべてのアリールアミノアルキル基中の窒素原子との結合が、それだけで、すべてのアリールアミノアルキル基が置換されていると限定するわけではない場合を除いて、アリールアミノアルキル基のアルキル基が上記に定義したような置換アルキル基であるか、又はアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基である、上記に定義したような非置換アリールアミノアルキル基を指す。しかし、置換アリールアミノアルキル基は、その基の窒素原子と結合している水素が非Ｃ及び非Ｈ原子で置き換えられている基をまさに含む。
【０１００】
本明細書で使用するように、「非置換ヘテロシクリルアミノアルキル」という用語は、炭素又は水素結合が、少なくとも１つの上記に定義したような非置換ヘテロシクリル基と結合した窒素原子との結合で置き換えられている上記に定義したような非置換アルキル基を指す。本明細書で使用するように、「置換ヘテロシクリルアミノアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基が上記に定義したような置換ヘテロシクリル基である、且つ／又はアルキル基が上記に定義したような置換アルキル基である、上記に定義したような非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基を指す。
【０１０１】
本明細書で使用するように、「非置換アルキルアミノアルコキシ」という用語は、炭素又は水素結合が、親化合物と結合した酸素原子との結合で置き換えられており、非置換アルキル基の別の炭素又は水素結合が、水素原子及び上記に定義したような非置換アルキル基と結合した窒素原子と結合している上記に定義したような非置換アルキル基を指す。本明細書で使用するように、「置換アルキルアミノアルコキシ」という用語は、親化合物と結合した酸素原子と結合しているアルキル基の炭素又は水素原子との結合が、置換アルキル基に関して上記で論じたような非炭素及び非水素原子との１つ又は複数の結合で置き換えられており、且つ／又はアミノ基と結合した水素が非炭素及び非水素原子と結合しているか、且つ／又はアミンの窒素と結合したアルキル基が置換アルキル基に関して上記したような非炭素及び非水素原子と結合している場合、上記に定義したような非置換アルキルアミノアルコキシ基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用するように、ヒドロキシル基、アミン基及びスルフヒドリル基に関して「保護された（protected）」という用語は、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（第３版、１９９９年）に示されているものなどの当業者に公知の保護基（これは、そこに示されている手順を用いて付加させる、又は取り除くことができる）で、望ましくない反応から保護されているこれらの官能基の形態を指す。保護されたヒドロキシル基の例には、これらに限定されないが、シリルエーテル、例えばヒドロキシル基と試薬、例えばこれらに限定されないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランの反応によって得られるもの；置換メチル及びエチルエーテル、例えばこれらに限定されないがメトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル、例えばこれらに限定されないが、ベンゾイルホーメート、ホーメート、アセテート、トリクロロアセテート及びトリフルオロアセテートが含まれる。保護アミン基の例には、これらに限定されないが、アミド、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド及びベンズアミド；イミド、例えばフタルイミド及びジチオスクシンイミドなどが含まれる。保護スルフヒドリル基の例には、これらに限定されないが、チオエーテル、例えばＳ−ベンジルチオエーテル及びＳ−４−ピコリルチオエーテル；置換Ｓ−メチル誘導体、例えば、とりわけ、ヘミチオ、ジチオ及びアミノチオアセタールが含まれる。
【０１０３】
概説
種々の化合物が、例えば癌などの特定の疾患を治療するのに有用であることが分かっている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシラート又は「イマチニブ」）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療するのに効力を示している化合物である。他の実験的薬物には、それぞれ、腎細胞癌腫及び白血病の治療のためのソラフェニブ及びＰＮＵ−１６６１９６が含まれる。特定の癌を治療するための医薬組成物の開発において大幅な進歩がなされているが；癌及び他の疾患、例えば肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）などの肺−血管疾患を防止及び／又は治療するために、新規な化合物、組成物、治療の方法、及び薬物を開発するためのモデル系が求められている。例えば、イマチニブはインビボでのマウスＭＣＴモデル系を用いて開発されたが、これは、少なくとも、特定のヒト疾患表現型を発現させること、例えばＰＡＨに関連した新生内膜及び／又は網状病変が発生することに関しては信頼性がないので、前臨床的な薬物候補の効力評価に関して不完全な系である。Ｃｏｏｌら、「強皮症及びヒト免疫不全ウイルス感染症に関連した肺高血圧症における網状病変の発病及び進化（Pathogenesis and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection）、Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．２８：４３４〜４４２頁（１９９７年）。したがって、ヒト疾患表現型を提示する、より挑戦的なモデルにおいて、キナーゼ阻害剤の効果を試験することは、ヒト疾患の病理をより正確に反映し、結果として、ヒト疾患を効果的に治療するための次世代の化合物及び組成物を開発するのに必須である。
【０１０４】
本発明者らは、そうしたモデルを使用した。以下でさらに詳述するように、本発明者らは、ラットモノクロタリン（ＭＣＴ）＋肺全摘（ＰＮ）モデル系（ＭＣＴ＋ＰＮ）を用いて効力試験を実施した。このモデルは、ヒト疾患、例えばＰＡＨに特徴的な新生内膜及び／又は網状病変をもたらす。そのために、例えば、ＰＡＨの病理学的シグニチャーは、小さい前毛細血管の肺細動脈における同心円状（concentric）及び網状の病変からなる。Ｃｏｏｌら（１９９７年）；及びＴｕｄｅｒら、「グロメルロイド病変に関連した：重篤な肺高血圧症における網状病変（Plexiform lesion in severe pulmonary hypertension：association with glomeruloid lesion）」、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５９：３８２〜３８３頁（２００１年）を参照されたい。同心円状病変は、血管腔を閉塞させる新生内膜細胞の増殖によってもたらされる。これらの同心円状の閉塞性新生内膜の病変は、筋線維芽細胞及び／又は内皮細胞を含むことが報告されている。例えば、Ｙｉら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６２：１５７７〜１５８６頁（２０００年）を参照されたい。
【０１０５】
さらに、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びマクロファージからなる血管周囲の浸潤物が、叢生成性（plexogenic）ＰＡＨにおいて見出されている。Ｓａｋａｇａｍｉ、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ５８：１０３０〜１０６０頁（２００６年）を参照されたい。さらに、網状病変は、内皮細胞マーカーに対して染色される混乱した血管チャネルによって特徴付けられ、特発性及び／又は原発性ＰＡＨを有する患者からの肺試料におけるそうした病変は、内皮細胞の単クローン性増殖からなる。Ｌｅｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０１：９２７〜９３４頁（１９９８年）。したがって、少なくとも、その疾患の最初の段階又は初期段階において、正常な内皮細胞の急性のアポトーシス喪失は、アポトーシス耐性の内皮細胞の出現及びクローン性増殖をもたらす可能性があるので、この種のＰＡＨは本質的に肺細動脈内皮細胞の「癌」である（上記参照）。Ｌｅｅら（１９９８年）。ＰＡＨに関連した腫瘍形成過程（neoplastic process）は、新生物疾患の治療のための劣ったモデル系を用いて従来作製されたキナーゼ阻害剤と比較して、優れた効力及び効能を有するＭＣＴ＋ＰＮモデルの判定によって、ＰＡＨのキナーゼ阻害剤治療だけでなく、新規な化合物、組成物及び方法の開発も提供する。薬物−キナーゼ相同性モデリングは、例えば、その不可逆的誘導体を含むそうした阻害剤が、最適効力のために、脆弱なキナーゼドメインを確実に標的とするようにする。
【０１０６】
一態様では、本開示は、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を提供する。ここで、構造１は以下で示すものである。
【化１９】
2016506417.tif 000021
【０１０７】
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７（並びにその中に含まれるＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２）、Ｑ１及びＱ２（及びの中に含まれるようなＱ３）は、[発明の概要]に記載されている「ＸＲＱ」から選択される。
【０１０８】
適切な実施形態では、Ｒ８の構造は以下の式：
【化２０】
2016506417.tif 000022
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は[発明の概要]に記載したような「ＸＲＱ２」から選択される）
を有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｑ１及び／又はＱ２の構造は、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化２１】
2016506417.tif 000023
からなる群から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、構造Ｉの化合物は構造ＩＩ（又は２）の化合物である。ここで、本明細書で「ＰＫ１０４５３」と称されるその構造２の化合物、すなわち（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（（６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２イル）アミノ）エチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミドは[発明の概要]に示した通りである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、上記チャートＡで例示したような構造３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の化合物である。ここで、ＲはＨ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、以下でさらに詳述するような不可逆的キナーゼ阻害剤である。ここで構造１の化合物は、上記[発明の概要]のチャートＢで示すような構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４の化合物である。
【０１１３】
化合物合成
一態様では、本開示は、以下の部に記載されており、ＷＯ２００８／０５８３４１（これを、その全体において、且つあたかも本明細書で完全に示されているかのようにすべての目的のために、参照により本明細書に組み込む）に開示されているような手順を用いて容易に合成される構造Ｉ化合物の合成を提供する。
【０１１４】
構造Ｉの化合物は一般に、例えばジハロ複素環などの出発原料から調製される。第１のステップは、モノアミノ−モノハロ中間体を生成するための求核的芳香族置換である。求核的芳香族置換は一般に、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エトキシエタノール、トルエン又はキシレンなどの溶媒中で、第一級又は第二級アミンをジハロゲン化複素環に付加させることによって実施される。反応は一般に、過剰のアミン又は非求核的塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン、又は無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムの存在下、高温で実施する。
【０１１５】
或いは、アミノ置換基は、遷移金属触媒作用によるアミノ化反応によって導入することができる。そうした変換のための典型的な触媒には、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ及びＰｄ（ＯＡｃ）２／ＢＩＮＡＰが含まれる。これらの反応は一般に、トルエン又はジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウム又はナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、室温から還流までの温度範囲で実施される。例えば、Ｈａｒｔｗｉｇ及びＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ  ３７、２０４６頁（１９９８年）を参照されたい。これらの化合物の合成の第１のステップで使用するアミンは市場から入手するか、又は当業者に周知の方法を用いて調製される。さらに、α−アルキルベンジルアミンはオキシムの還元によって調製することができる。典型的な還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、活性炭担持パラジウム触媒の存在下の水素ガス、塩酸存在下のＺｎ、ＴｉＣｂ、ＺｒＣＵ、ＮｉＣｌ２及びＭｏＯ３などのルイス酸の存在下の水素化ホウ素ナトリウム、又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ｈ１  ５イオン交換樹脂及びＬｉＣｌと一緒にした水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。α−アルキルベンジルアミンは、対応するケトンの還元的アミノ化によっても調製することができる。そうした変換のための古典的な方法はロイカート・ヴァラッハ（Leuckart-Wallach）反応であるが、触媒条件（ＨＣＯ２ＮＨ４、［（ＣＨ３）５Ｃ５ＲｈＣｌ２］２）又は他の手順、例えばＮＨ４ＯＡｃ、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）を使用することもできる。α−アルキルベンジルアミンは、対応するα−アルキルベンジルアルコールからも調製することもできる。そうした方法には、メシラート又はトシラートとしてのヒドロキシルの誘導化、及び慣用的な合成方法を用いて第一級アミンに転換されるフタルイミド又はアジドなどの窒素求核試薬を用いた置換；又は、光延様条件下での適切な窒素求核試薬を用いたヒドロキシルの置換が含まれる。α−アルキルベンジルアルコールは、メタノールなどの溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、対応するケトンを還元することによって調製することができる。或いは、α−アルキルベンジルアルコールは、ベンズアルデヒド誘導体へのアルキル金属種（グリニャール試薬など）の付加によって得ることができ、これは一般に、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温以下で行うことができる。高い光学純度のα−アルキルベンジルアミンは、キラルα−アルキルベンジルアルコールから、上記に概説した方法を用いて調製することができる。キラルα−アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンのキラル還元によって得ることができる。キラル還元法は現在有機化学において周知であり、それらには、酵素的プロセス、不斉水素化手順及びキラルオキサザボロリジンが含まれる。
【０１１６】
次いで、上述したジハロ複素環及びアミンから形成されたモノアミノ−モノハロ中間体を、さらに官能化することができる。例えば、そのアミン置換基が追加的な官能基を担持している場合、この官能基は、当業界で周知の方法を用いて誘導化又は官能化することができる。例えば、遊離第一級アミノ基を、さらに官能化してアミド、スルホンアミド又は尿素官能基にするか、或いは、アルキル化して第二級又は第三級アミン誘導体を生成させることができる。アミドの形成のための好ましい方法は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬を用いて、アミンをカルボン酸とカップリングさせるステップを含む。或いは、アミンとの反応前に、酸成分を、酸塩化物（塩化チオニル、塩化オキサリル、ビス（トリクロロメチル）カーボネート又は塩化シアヌルを用いて）、又は混合無水物種（例えば、ｔ−ブチルクロロホーメート又はイソプロピルクロロホーメートを用いて）、又は活性エステル中間体（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、ペンタフルオロフェニル又はｐ−ニトロフェニルエステルなど）に転換させることによって活性化させることができる。
【０１１７】
次いで、モノアミノ−モノクロロ中間体を、パラジウム媒介クロスカップリング反応で、適切に官能化されたカップリングパートナーと反応させて、ハロゲン原子を代替の部分で置き換えることができる。典型的なカップリングパートナーは有機ボロン酸又はエステルである。例えば、鈴木カップリング、有機スタンナン、スティルカップリング、グリニャール試薬、熊田カップリング、有機亜鉛種、及び根岸カップリングについては、Ｍｉｙａｕｒａ及びＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．９５２４５７（１９９５年）；Ｓｔｉｌｌｅ、Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ  ２５、５０８頁（１９８６年）；Ｋｕｍａｄａら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６、４０７頁（１９９８年）；及び：Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６５３、３４頁（２００２年）をそれぞれ参照されたい。
【０１１８】
鈴木カップリングは好ましいカップリング方法であり、一般にＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エタノール、プロパノール、トルエン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下で行われる。この反応は高温で実施することができ、使用するパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３から選択することができる。
【０１１９】
モノアミノ−モノクロロ中間体は、上記に概説したのと同様の条件を用いて、第２の求核的芳香族置換反応にかけることもできる。当業者は、上記合成について説明した反応の順番は特定の状況では変えることができ、且つ、上述の反応について、場合によって、妥当な収率及び効率で進行させるために、特定の官能基を誘導化する、すなわち保護する必要があり得ることを理解されよう。保護官能基の種類は当業者に周知である。上述した反応シーケンスによりもたらされる生成物を、当業者に周知の技術を用いてさらに誘導化することができる。
【０１２０】
離脱基は、Ｍａｒｃｈ、「最近の有機化学：反応、機序及び構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure）」、第４版、３５２〜７頁、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９２年）（これを参照により本明細書に組み込む）に開示されているものなどの適切な任意の公知のタイプのものであってよい。いくつかの実施形態では、離脱基はハロゲン、例えば塩素である。
【０１２１】
１つ又は複数の標的キナーゼと共有結合的に結合できる不可逆的化合物、すなわちキナーゼ阻害剤は、上記の手順にしたがって合成したが、共有結合部分のさらなる連結は以下の文献に記載されているようにして行った。例えば、ＵＳ２００８／０２６８４６０；Ｌｅｐｒｏｕｌｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４、１３４７〜１３５５頁（２０１１年）；Ｄｉｓｃａｆａｎｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７：９１７〜９２５頁（１９９９年）；Ｆｒｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５：１２０２２〜１２０２７頁（１９９８年）；Ｂａｒｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２年、５５、６２４３〜６２６２頁（２０１２年）を参照されたい。
【０１２２】
キナーゼ
タンパク質キナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒作用する酵素のファミリーである。そうした酵素は一般に３つのグループ、セリン及び／又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの、チロシン残基を優先的にリン酸化するもの、及びチロシンとＳｅｒ／Ｔｈｒ残基の両方をリン酸化するものに分類される。したがって、タンパク質キナーゼは、それらの受容体に対するサイトカインの作用を含む細胞外シグナルを細胞核へ伝達し、種々の生物学的事象の引き金を引くことに関与するシグナル伝達経路における重要な要素である。正常な細胞生理におけるタンパク質キナーゼの多くの役割には、増殖及び細胞成長、分化、代謝、アポトーシス、細胞移動、有糸分裂誘発、転写、翻訳及び他のシグナル伝達過程を含む細胞周期のコントロールが含まれる。タンパク質キナーゼの説明は当業界で公知であり、米国仮出願番号第６１／７５１，２１７号において詳述されている。
【０１２３】
キナーゼ阻害剤
一態様では、本開示は、対象においてキナーゼ、例えばＲＴＫなどのチロシンキナーゼを阻害する化合物及び方法、及び／又は、対象における、キナーゼ、例えばＲＴＫなどのチロシンキナーゼによって媒介される、又はそれに関連する生物学的状態の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２及びＰＡＲ−１である。同様に、いくつかの実施形態では、キナーゼは、チロシンキナーゼ、例えばＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ及び／又はＴｉｅ−２などである。この方法は、対象に、構造Ｉの化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその混合物を投与するステップを含む。チロシンキナーゼを阻害する方法では、チロシンキナーゼは、投与後、対象において阻害される。
【０１２４】
従来、ＷＯ０１／２９０２５、ＷＯ０１／６２２５１及びＷＯ０１／６２２５２に開示されているように、種々のインドリル置換化合物が、１つ又は複数のキナーゼを阻害することが示されている。同様に、ＷＯ０１／２８９９３において種々のベンズイミダゾリル化合物が最近開示されている。そうした化合物は、受容体型と非受容体型のチロシンキナーゼの両方のシグナル伝達を阻害、調節及び／又は制御できることが報告されている。開示されている化合物の一部は、インドリル又はベンズイミダゾリル基と結合したキノロン断片を含む。
【０１２５】
４−ヒドロキシキノロン及び４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成も報告されている。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ、Ｉ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４２、７７４７〜７７４８頁（１９９５年）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ、Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、２、２３９〜２４１頁（１９９２年）。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓは、他の４−ヒドロキシキノロン及びチオ類似体、例えば１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンズイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリンの合成、抗けいれん及び抗甲状腺活性も開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ、Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、１、１０５〜１０８頁（１９９３年）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ、Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、８、１１０５〜１１０８頁（１９９３年）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ、Ｉ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐ．３３、６００〜６０４頁（１９９７年）。
【０１２６】
例えば４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンなどの他の化合物が、内皮細胞と腫瘍細胞の両方の増殖を促進する受容体チロシンキナーゼの阻害を示す、経口で生物学的に利用可能なベンズイミダゾール−キノリノンとして記載されている。ＷＯ２００５／０４７２４４に開示されているように、９つのチロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲβ、ｃ−Ｋｉｔ、ｐ６０ｓｒｃ及びＦＬＴ−３に対するこの化合物の阻害効果が示されている。しかし、この化合物は、臨床的に許容される用量でＥＧＦＲキナーゼ又はインスリン受容体キナーゼを有意に阻害しない。
【０１２７】
さらに、ＵＳ２００６／０１５４９３６に開示されているような、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）は、ＵＳ２０１１／０１９０３１３に記載されているように、ＰＤＧＦＲα及びβキナーゼ、Ａｂｌ、ＤＤＲ並びにｃ−ＫＩＴを阻害する。しかし、ＵＳ２０１１／０１９０３１３の段落［０１１７］は、イマチニブは安全であるようであり、６カ月間にわたって良好な耐容性を示すが、主要な効力パラメーター（６ＭＷＤ）は、副次的評価項目における大幅な改善にもかかわらず、イマチニブにランダム化された患者においてプラセボに対して改善されていない。したがって、少なくとも、従来の限界、抵抗性の疾患表現型、及び以下でさらに詳述するような、より効果的なキナーゼ、例えばＲＴＫ阻害に対する必要性のため、キナーゼ、例えばＲＴＫなどのチロシンキナーゼを阻害する化合物に対する継続的必要性がある。例えば、ＵＳ２００８／０２６８４６０を参照されたい。
【０１２８】
大部分のＲＴＫ阻害剤は標的受容体と可逆的に結合すると考えられているが、特定の標的受容体と不可逆的に結合する化合物は、優れた腫瘍抑制因子であることが示されている。Ｆｒｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５：１２０２２〜１２０２７頁（１９９８年）を参照されたい。これらの化合物は、特定の動物モデルにおいて、様々な疾患の指標に関して強力な抑制効果を付与する。そのほかに、不可逆的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒト腫瘍細胞モデルにおいて成長を効果的に抑制することが報告されている。Ｄｉｓｃａｆａｎｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７：９１７〜９２５頁（１９９９年）を参照されたい。したがって、キナーゼ、チロシンキナーゼ及び／又はＲＴＫと不可逆的に結合する化合物は、可逆的キナーゼ阻害剤と比較して優れた阻害効果を有する治療指標を提供する。例えば、Ｕ．Ｓ．２００８／０２６８４６０を参照されたい。
【０１２９】
この目的を達成するために、不可逆的ＲＴＫ阻害剤の利点はいくつかある。最初に、そうした阻害剤はＡＴＰと競合しない。チロシンキナーゼは一般に、ＡＴＰの分子から、タンパク質基質上に位置するチロシン残基へのホスフェート基の移動の触媒作用をする。細胞中のＡＴＰの濃度は通常非常に高い（ｍＭ）ので、ＡＴＰと競合する化合物は、そうした化合物が、その結合部位からＡＴＰを長期間置き換えるのに必要な細胞内濃度に達するのが困難であるため、効力及び作用の持続時間の減少を示す可能性がある。チロシンキナーゼと共有結合的に結合しそれを阻害する化合物は、ＡＴＰ又はタンパク質基質と非競合的である。実際、最大効力のためには長期的なキナーゼ抑制が必要である可能性が高いので、不可逆的に結合した阻害剤は、新規な受容体が合成されたときだけ戻るはずの既存のキナーゼ活性を恒久的に排除することによる利点を提供する。
【０１３０】
阻害剤の血漿レベルがより低いことはさらなる利点である。不可逆的結合阻害剤は、血漿濃度が、阻害剤を標的へ暴露させるのに十分な長さだけ保持されればよいことになる。不可逆的阻害剤が結合した後、阻害を維持するために、血漿中にそれ以上の阻害剤は必要としない。したがって、毒性の可能性はより小さく、これは高い又は長期間の血漿レベルをもたらす。さらに、ＲＴＫとの共有結合的な阻害剤相互作用は、それらの活性部位中に相同性アミノ酸を含む他のキナーゼ、例えば血小板由来の成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及び血管内皮成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）との交差反応性をそれほどもたないようである。
【０１３１】
さらに、Ｆｒｅｙら（１９９８年）により報告されている小分子は、受容体と共有結合的に相互作用し、同時に、その分子のＡＴＰ結合ポケット中のシステイン残基をアルキル化することによって、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を不可逆的に阻害することが示されている。実際、Ｌｅｐｒｏｕｌｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４、１３４７〜１３５５頁（２０１１年）は、不可逆的阻害剤を設計するための１つのアプローチは、キナーゼのヌクレオチド結合部位中に存在するシステイン残基の系統的解析によって、標的タンパク質中に存在するシステインチオール基の求核性を利用することであることを開示している。そうしたアプローチは、種々のキナーゼ構造を考慮しても、不可逆的阻害を容易にし、したがって、投与及び毒性を改善することができる。
【０１３２】
Ｌｅｐｒｏｕｌｔら（２０１１年）におけるシステインマッピングは、キナーゼが選択的共有結合性阻害剤のための潜在的標的であることを実証している。ベンゼン環のパラ位においてそれにクロロアセトアミド基が付加されたキナーゼ阻害剤イマチニブの例が示されている。ペプチド阻害剤付加体形成が、ＫｉｔとＰＤＧＦα受容体の両方について示されている。同上。しかし、他の化合物は、同様の共有結合付加体を示すことができていない。クロロアセトアミドが、システイン残基と共有結合を形成できる求電子試薬の例として示されている。阻害剤と標的タンパク質キナーゼとの間に共有結合を形成させるための求電子トラップ（electrophilic trap）を意味するために、一般用語「弾頭（warhead）」が使用される。クロロアセトアミドは、求電子試薬としての臨床的有用性をもつのには反応性が高すぎ、この理由のため毒性を有している可能性がある。それにもかかわらず、Ｌｅｐｒｏｕｌｔら（２０１１年）は、求電子試薬の最善にまでは至らない位置決めが、なぜ共有結合が、反応性の低い弾頭と形成されないかを説明できると示唆している。
【０１３３】
本開示は、ＲＴＫ受容体阻害剤での明確な弾頭位置決めを提供する。いくつかの実施形態では、Ｌｅｐｒｏｕｌｔら（２０１１年）が記載しているもの以外の求電子試薬を、効力を増大させるために使用した。Ｂａｒｆら（２０１２年）及びＯｂａｌｌａら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １７：９９８〜１００２頁（２００７年）（ニトリル含有求電子試薬を記載している）を参照されたい。さらに、Ｄｉｌｌｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６：４６３８〜４６４７頁（２００３年）は、ＶＥＧＦＲ２をベースとしたＰＤＧＦβ受容体の相同性モデル（５５％相同性）を報告している。しかし、ＰＤＢファイルは利用できない。
【０１３４】
本発明の１つの態様に関して、相同性構造をベースとしたＲＴＫの相同性モデルを用いることによって、分子ドッキングを使用した。例えば、ｃ−Ｋｉｔに対するＰＤＧＦα及びＰＤＧＦβ受容体の相同性はそれぞれ５９％及び６３％である。実施例を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ阻害剤、例えばＰＤＧＦＲ阻害剤に関連した様々な位置での種々の求電子試薬、足場の導入は、さらなる生物化学的分析のための基礎を提供した。そのために、標的システイン残基に対する阻害剤弾頭の空間的方向性を分析して、結合の自由エネルギーを計算し、Ｋｉを推定することができる。いくつかの実施形態では、最も小さい結合自由エネルギー、及び（弾頭のＣＹＳ残基と）極めて近接した化合物は、不可逆的選択的ＲＴＫ阻害剤を付与する。
【０１３５】
したがって、本開示は、例えばＰＤＧＦＲ若しくはｃ−Ｋｉｔ又はその両方などの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と共有結合的に相互作用する構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を提供する。いくつかの実施形態では、そのＰＤＧＦＲは、相同性モデリングによって実証されているように、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβから選択される。
【０１３６】
利用可能な鋳型を試験するために、上記の相同性モデリングを、ＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ検索技術を用いて実行することができる。問い合わせ配列と最も高い同一性を有することが分かっているＲＴＫが選択される。鋳型の結晶構造はＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤａｔａＢａｎｋに見ることができ、鋳型及び問い合わせ配列の初期配列アラインメントをＣｌｕｓｔａｌＷプログラム分析にかける。Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２２（２２）：４６７３〜８０頁（１９９４年）を参照されたい。すべての非水素原子を含む三次元（３Ｄ）モデルを、ＭＯＤＥＬＬＥＲ９ｖ１１を用いて作製することができる。Ｓａｌｉら（１９９３年）を参照されたい。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、出発構造のランダム生成によるモデルを計算する。作製された各モデルを、まず、例えば、共役勾配（ＣＧ）で可変目的関数法（variable target function method）（ＶＴＦＭ）を用いて最適化し、次いで、模擬アニーリング（ＳＡ）で分子動力学法（ＭＤ）を用いてさらに精緻化する。続いて最高のＤＯＰＥスコアのモデルを最終鋳型として選択する。モデルの品質を、ＰＲＯＣＨＥＣＫを用いて評価し（Ｌａｓｋｏｗｓｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ２６：２８３〜９１頁（１９９３年）を参照されたい）、残基の１００％が、ラマチャンドランダイアグラムの許容領域内にあることが分かった。実施例を参照されたい。次いで、不可逆的ＲＴＫ阻害剤を、例えばＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ等の相同性モデル鋳型にしたがってモデル化する。
【０１３８】
そうした化合物は、使用される鋳型に応じて、１つ又は複数のＲＴＫと共有結合性相互作用をもつようにモデル化されている。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、モデリング相互作用によって、ＬＹＳ６２７、ＶＡＬ６０７、ＧＬＵ６４４、ＭＥＴ６４８、ＨＩＳ８１６、ＬＥＵ８０９、ＡＳＰ８３６、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ８３４、ＣＹＳ８３５、ＰＨＥ９３７、ＬＹＳ６３４、ＶＡＬ６１４、ＧＬＵ６５１、ＭＥＴ６５５、ＨＩＳ８２４、ＬＥＵ８１７、ＡＳＰ８４４、ＣＹＳ８２２、ＩＬＥ８４２、ＶＡＬ６５８、ＩＬＥ６４７、ＨＩＳ８１６、ＡＲＧ８３６、ＬＹＳ６３４、ＧＬＵ６５１、ＡＬＡ６３２、ＨＩＳ８２４、ＭＥＴ６５５、ＡＲＧ８２５、ＣＹＳ８４３、ＴＨＲ８７４、ＶＡＬ６０７、ＡＲＧ８１７、ＶＡＬ８１５、ＬＥＵ６５１、ＬＥＵ８０９、ＩＬＥ６５７、ＴＨＲ６８１、ＩＬＥ６５４、ＡＲＧ８２５、ＡＳＰ８２６、ＬＥＵ６５８、ＬＥＵ８２５、ＰＨＥ８３７、ＬＥＵ６５８、ＨＩＳ８２４、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ６５４、ＡＳＰ８４４、ＩＬＥ８４２、及びＣＹＳ８４３からなる群から選択されるＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及び／又はＰＤＧＦＲ−αβアミノ酸の１つ又は複数と相互作用することが示された。以下の表７を参照されたい。
【０１３９】
本開示の共有結合キナーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が含まれる。構造１は以下の式：
【化２２】
2016506417.tif 000024
を有する。
【０１４０】
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７（並びにその中に含まれるＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２）、Ｑ１及びＱ２（及びその中に含まれるＱ３）は、[発明の概要]に記載したような「ＸＲＱ」から選択され、対象における高い肺動脈圧は、対照集団における健常者と比較して上昇しており、さらに、その低い肺動脈圧は、投与する前の対象における肺動脈圧と比較して低下している。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８の構造は以下の式：
【化２３】
2016506417.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、[発明の概要]に記載したような「ＸＲＱ２」から選択される）
を有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｑ１及び／又はＱ２の構造は、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化２４】
2016506417.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１４３】
適切な実施形態では、構造１の化合物は、[発明の概要]において特定されているような構造２の化合物である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、不可逆的阻害剤は、チャートＡに記載されているような、構造３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２の化合物から選択される。ここで、ＲはＨ、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、不可逆的阻害剤は、チャートＢに上述されているような、構造１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３又は３４の化合物からなる群から選択される。
【０１４６】
医薬組成物
一態様では、本開示は、構造１の化合物の少なくとも１つ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は以下で説明するような他の治療剤を含むことができ、医薬処方物の技術分野において周知のものなどの技術にしたがって、例えば、慣用的な固体若しくは液体のビヒクル又は賦形剤、並びに所望の投与方式に適した種類の医薬品添加物、例えば添加剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等を用いることによって処方することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５年）を参照されたい。医薬組成物の説明は、一部は当業界において公知であり、米国仮出願番号第６１／７５１，２１７号にさらに詳述されている。これを、その全体において、参照により本明細書に組み込む。
【０１４７】
手短に言えば、医薬組成物は一般に、その意図する投与経路と適合するように処方される。投与経路の例には、非経口（例えば、静脈内、皮内、腹腔内又は皮下）、経口、吸入、経皮（局所）、眼球内、イオン注入及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内又は皮下施用のために使用される液剤又は懸濁剤は、以下の成分：滅菌賦形剤、例えば注射用の水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び等張性を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数用量バイアル中に封入することができる。患者や担当医師に好都合なように、投与処方物を、治療過程で必要なすべての装置（例えば、薬物のバイアル、賦形剤のバイアル、注射器及び針）を備えたキットで提供することができる。
【０１４８】
本開示の化合物は、適切な任意の手段、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤などの形態で経口で；舌下で；頬側で；例えば滅菌した注射可能な水性若しくは非水性の液剤又は懸濁剤のような、例えば皮下、静脈内、筋肉内、皮内（経皮）若しくは嚢内注射又は注入技術による非経口で、吸入噴霧又は吹送によるなどの経鼻で、クリーム剤又は軟膏の形態などの局所で、液剤又は懸濁剤の形態で眼内で投与される。これらの化合物は、例えば即時放出又は持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出又は持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物の使用によって、又は、特に持続放出の場合において、皮下植込錠又は浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で提示され、これらは、薬剤技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態では、構造１の化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などである。水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合して含む。そうした添加剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムである。分散剤又は湿潤剤は、天然由来のリン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物であってよい。
【０１５０】
呼吸管への投与、例えば鼻腔内投与を含む吸入のため、活性化合物を、呼吸管への投与のために当業界で用いられる方法及び処方物のいずれかによって投与することができる。したがって、いくつかの実施形態では、活性化合物を、例えば溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態で投与することができる。本発明のこの態様による薬剤は、エアロゾルの形態で直接気道に投与することもできる。エアロゾルとして使用するため、液体又は懸濁液中の本発明の化合物を、慣用的なアジュバントを含む適切な噴射剤、例えばプロパン、ブタン又はイソブタンのような炭化水素噴射剤と一緒に、加圧エアロゾル容器中にパッケージ化することができる。そうした材料は、ネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧形態で投与することもできる。
【０１５１】
本発明にしたがって使用できる噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤などの他の構成要素を含むこともできる。本発明にしたがって使用できる本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当業界で公知の吸入器、例えば計量式用量吸入器を用いて投与することができる。別の代替法として、本発明の薬剤を、肺界面活性剤処方物の形態で気道に投与することができる。肺界面活性剤処方物は、外生的な肺界面活性剤処方物（例えば、Ｉｎｆａｓｕｒｆ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｓｕｒｖａｎｔａ（登録商標）（Ｒｏｓｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）及びＣｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）（ＤＥＹ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）又は合成肺界面活性剤処方物（例えば、Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．）及びＡＬＥＣ）を含むことができる。これらの界面活性剤処方物は一般に、気道滴下（すなわち、挿管後）によって又は気管内で投与される。
【０１５２】
他の代替法として、本発明の薬剤を、吸入可能な粉末の形態で気道へ投与することができる。粉末処方物は、生理学的に許容される添加剤、例えば単糖（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース及びトレハロース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの添加剤のお互いの混合物を含むことができる。単糖又は二糖を使用するのが好ましくは、（排他的にではないが）水和物形態のラクトース又はグルコースの使用が好ましい。
【０１５３】
本発明による吸入可能な散剤の範囲内で、添加剤は最大で２５０μｍ、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの最大平均粒径を有する。１〜９μｍの平均粒径を有するより微細な添加剤画分を、上記した添加剤に添加するのが適切な場合があるようである。より微細なこれらの添加剤も、本明細書で先に挙げた可能な添加剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入可能な散剤を調製するために、好ましくは０．５〜１０μｍの平均粒径を有する微細化処方物を添加剤混合物に加える。粉砕し微細化し、最後に構成要素を一緒に混合することによって、本発明による吸入可能な散剤を製造するためのプロセスは従来技術により公知である。活性処方物に加えて生理学的に許容される添加剤を含む本発明による吸入可能な散剤は、例えば、米国特許第４，５７０，６３０号に記載されているような測定チャンバーを用いたサプライから単一用量を送達する吸入器による手段、又はＤＥ３６２５６８５Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる（これらの特許を、その全体において、参照により本明細書に組み込む）。
【０１５４】
さらなる他の代替法として、本発明の薬剤を、噴射剤を含まない吸入可能な液剤又は懸濁剤の形態で気道に投与することができる。使用する溶媒は、水性又はアルコール性溶液、好ましくはエタノール溶液であってよい。溶媒は、水それ自体であっても、また水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの相対的比率は限定されないが、最大値は、体積で７０パーセントまで、より好ましくは体積で６０パーセントまで、最も好ましくは体積で３０パーセントまでである。その体積の残りは水からなる。活性処方物を含む液剤又は懸濁剤は、適切な酸を用いて２〜７、好ましくは２〜５のｐＨに調整される。
【０１５５】
鼻腔内処方物を含む呼吸管への投与を目的とする処方物において、活性化合物は一般に、微粉化技術などによって小さい粒径、例えば約５ミクロン以下をもつように構成される。いくつかの実施形態では、活性化合物の持続放出処方物を使用するが、他の実施形態では、経口吸入（例えば、吸入器により）によって流動性粉末として投与される。
【０１５６】
本開示の医薬組成物及び方法は、本開示の構造１の化合物を含む組成物と合わせて１つ又は複数の病理学的状態を治療するために一般に用いられる、本明細書で言及され且つ／又は当業界で公知であるような追加的な治療用活性化合物（第２の薬剤）をさらに含む。治療剤の併用は、相乗的に作用して、本明細書で説明する様々な疾患、障害及び／又は状態の治療又は防止を遂行する。そうした第２の薬剤には、これらに限定されないが、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、細胞質キナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアンブリセンタン、ボセンタン及びシタクスセンタン、ＰＤＥ５（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィル、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、フェロジピン、バレパミル（varepamil）、ジルチアゼム及びメントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト、一酸化窒素、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿剤、ジゴキシン、シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体、例えばＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、ＣＤ４０とｇｐ３９の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばＣＤ４０及び／又はｇｐ３９に対して特異的な抗体、すなわちＣＤ１５４、ＣＤ４０及びｇｐ３９（ＣＤ４０１ｇ及びＣＤ８ｇｐ３９）から構成された融合タンパク質、阻害剤、例えばＮＦ−κＢ機能の核転座阻害剤、例えばデオキシスパガリン（ＤＳＧ）、コレステロール生合成阻害剤、例えばＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン及びシンバスタチン）、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスパガリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばセレコクシブ、ステロイド、例えばプレドニゾロン又はデキサメタゾン、金化合物、β−アゴニスト、例えばサルブタモール、ＬＡＢＡ、例えばサルメテロール、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、抗増殖剤、例えばメトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞傷害性薬物、例えばアザチオプリン、ＶＰ−１６、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファラン及びシクロホスファミド、抗代謝産物、例えばメトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン、ＤＮＡアルキル化剤、例えばシスプラチン、キナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、微小管毒、例えばパクリタキセル、ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗α−ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体、ヒドロキシ尿素及びラパマイシン（シロリムス又はＲａｐａｍｕｎｅ）又は誘導体が含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩として調製することもできるが、そうした塩が少なくとも薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用である限り、薬学的に許容されない塩も本開示の範囲内に含まれることを理解されよう。薬学的に許容される塩の例は、当業界で一般に公知である。
【０１５８】
化合物がキラル中心を有する場合、その化合物を、精製されたエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は任意の比の立体異性体の混合物として使用することができる。しかし、その混合物は、少なくとも１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９７．５又は９９％の好ましい異性体を含むことが好ましい。化合物は互変異性体として存在することもできる。いくつかの実施形態では、混合物は、少なくとも７０、９０、９５又は９９％の異性体を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は治療有効量で投与される。そうした投与は、構造１の化合物が、臨床医によって求められている、例えば対象の細胞、組織、体液（fluid）に関連した応答を引き出すようにする。キナーゼ阻害、例えばＲＴＫ阻害によって媒介される、又はそれに関連する状態の治療又は防止において、適切な投薬量レベルを投与する。いくつかの実施形態では、１日当たり約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ対象体重を単一又は複数用量で投与する。それを踏まえて（In accord）、いくつかの実施形態では、投薬量レベルは１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、他の実施形態では、１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇを対象に投与する。適切な投薬量レベルは、例えば１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの実施形態では、この範囲内で、投薬量は１日当たり約０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇである。経口投与のために、組成物を、これらに限定されないが、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇの活性構成要素を含む、１．０〜１０００ｍｇの活性構成要素を含む錠剤の形態で提供する。例えば、治療を受ける対象への投薬量の治療効力及び／又は症状調整のために、投薬量を、これらの範囲のいずれかの任意の用量になるように選択することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を、例えばＵＳ８２５７７４１、ＵＳ８２６３１２８、ＷＯ２０１０／１３２８２７、ＷＯ２０１０／１０２０６６、ＷＯ２０１２／０４０５０２、ＷＯ２０１２／０３１１２９及び／又はＷＯ２０１０／１０２０６５に記載されているようにして、吸入により、１日に１〜２０、１〜１５、１〜１０、１〜５、１〜４若しくは１〜３回、又は１若しくは２回／ｄ投与する。いくつかの実施形態では、化合物を１〜５回／ｄ投与する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、その単位用量は、（ａ）対象に投与された場合、対象の血漿中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの化合物又は対象の血液中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの化合物；及び（ｂ）対象への投与２４ｈ後、対象の血漿中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、又は対象への投与２４ｈ後、対象の血液中に約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物の１つ又は複数を提供するのに十分である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、治療有効量の、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物は、有害な副作用を伴わない。そうした有害な副作用には、これらに限定されないが、対象における、投与する前と比較した、肺機能の低下、全身ＢＰの変化、免疫無防備状態の骨髄抑制、貧血、低酸素症が含まれる。
【０１６２】
疾患の防止及び治療
一態様では、本開示は、１つ又は複数の疾患を治療するための、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を提供する。構造１の化合物は本明細書で記載されている。例えば、[発明の概要]を参照されたい。
【０１６３】
したがって、本開示は、キナーゼ、例えばチロシンキナーゼを阻害する化合物、組成物、方法、及びそうしたキナーゼによって媒介される、又はそれらに関連する生物学的状態を治療する方法を提供する。例えば、本開示は、１つ又は複数のキナーゼ、例えば細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関係したＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ、リンパ球に特異的なタンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、Ｉｇ及びＥＧＦ相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）及びＰＡＲ−１などを阻害する方法を提供する。特に、本開示は、チロシンキナーゼ、例えば細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関係したＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ、リンパ球に特異的なタンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、Ｉｇ及びＥＧＦ相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１及びＤＤＲ２などを阻害する化合物、組成物及びその方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのチロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、例えばＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ若しくはｃ−Ｋｉｔ又はその組合せなどである。
【０１６４】
本開示は、キナーゼ、例えば、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２及びＰＡＲ−１を含むチロシンキナーゼによって媒介される、又はそれらに関連する生物学的状態を治療する化合物、組成物、方法も提供する。特に、本開示は、これらに限定されないが、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲ１及びＤＤＲ２を含むチロシンキナーゼによって媒介される、又はそれらに関連する生物学的状態を治療する化合物、組成物、方法を提供する。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼによって媒介される、又はそれらに関連する疾患又は状態は、ＲＴＫ、例えばＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ若しくはｃ−Ｋｉｔ又はその組合せなどによって媒介される。
【０１６５】
本開示の１つ又は複数のキナーゼによって媒介される、又はそれらに関連する疾患又は状態には、これらに限定されないが、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨ、及び毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、癌、難治性癌、転移性癌、新生組織形成、形成不全、過形成、形成異常、化生、前進形成、線維形成、血管新生疾患、肺機能障害、心臓血管機能障害、ＨＩＶ感染症、肝炎、門脈圧亢進症、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、及び透析での慢性腎不全の１つ又は複数に関連した、又はそれに続いて起こるＰＡＨなどの疾患が含まれる。
【０１６６】
一態様では、本開示は、対象に、治療有効量の構造１の化合物（構造１の化合物は本明細書で記載されている）、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその混合物を投与することによって、対象における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）又は対象におけるＰＡＨに関連する生物学的状態を治療する方法を提供する。例えば、[発明の概要]を参照されたい。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本開示の１つ又は複数のキナーゼによって媒介される、又はそれに関連する疾患又は状態は、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、薬物誘発性ＰＡＨ、毒素誘発性ＰＡＨ、及び１つ若しくは複数の続発性疾患に関連したＰＡＨからなる群から選択される。
【０１６８】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、肺動脈圧の著しく且つ持続的な上昇を特徴とする命にかかわる疾患である。この疾患は、右心室（ＲＶ）の不全及び死をもたらす。慢性肺動脈高血圧症の処置のための現在の治療アプローチは、主に、症状の軽減並びにいくらかの予後の改善をもたらすものである。すべての治療法を前提としたとしても、大部分のアプローチの直接的な抗増殖性効果の証拠は見当たらない。さらに、現在適用されている大部分の薬剤の使用は、望ましくない副作用か又は不都合な薬物投与経路によって阻まれている。高血圧性の肺動脈の病理学的変化には、内皮損傷、血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖及び過剰収縮が含まれる。さらに、ＰＡＨ患者の状況は、当業界で公知のように、世界保健機関（ＷＨＯ）の分類（ニューヨーク協会機能分類（New York Association Functional Classification）の後に改変されている）にしたがって評価することができる（クラスＩ〜ＩＶ）。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、特に少なくとも１つのプロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト又はＰＤＥ  Ｖ阻害剤を施された後、先行治療法で不首尾であった患者のＰＡＨを治療又は防止する。他の実施形態では、これらの化合物は、より重篤に影響を受けている患者、特に、クラスＩＩ〜クラスＩＶの機能状態又はそれより重篤なクラスＩＩＩ又はＩＶの機能状態を有する患者のＰＡＨを治療又は防止する。他の実施形態では、これらの化合物は、ＢＭＰＲ２変異をかかえている患者のＰＡＨを治療又は防止する。
【０１７０】
本開示は、特発性若しくは原発性肺高血圧症、家族性高血圧症、これらに限定されないが、結合組織疾患、先天性心臓欠陥（シャント）、肺線維症、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、鎌状赤血球症、薬物及び毒素、例えば食欲抑制因子、コカイン、慢性低酸素症、慢性肺閉塞性疾患、睡眠時無呼吸及び住血吸虫症に続いて起こる肺高血圧症、重大な静脈又は毛細血管の合併症に関連する肺高血圧症（肺静脈閉塞性疾患、肺毛細血管腫症）、左心室機能障害の程度と比例していない続発性肺高血圧症、及び／又は新生児、特にそれまでに従来のＰＡＨ治療に不首尾であった対象における持続性肺高血圧症に苦しむ対象を防止又は治療する方法を提供する。
【０１７１】
一態様では、本開示は、過剰増殖、新生組織形成、形成不全、過形成、形成異常、化生、前進形成、線維形成、血管形成、炎症、肺機能及び心臓血管機能に関連した１つ又は複数の疾患を治療するための、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を提供する。ここで、構造１の化合物は本明細書で記載されている。例えば、[発明の概要]を参照されたい。
【０１７２】
過剰増殖性の免疫学的及び炎症性、代謝性及び血管性疾患は当業界で公知であり、米国仮出願番号第６１／７５１，２１７号（これを、その全体において参照により本明細書に組み込む）に記載されているようなそうした疾患は、本明細書で説明する化合物及び薬剤の治療標的である。
【０１７３】
本開示の他の態様は、対象に、治療有効量の構造１の化合物（構造１の化合物は本明細書で説明されている）、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその混合物を投与することによって、対象における高い肺動脈圧を防止する又は低減させる方法に関する。いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、ＰＡＨに関連する生物学的状態、例えば異常な、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）；肺動脈圧；心拍出量；右心室（ＲＶ）肥大など；及び肺動脈（ＰＡ）肥大を治療又は防止する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、構造１の化合物は、投与する前の対象と比較して、対象における右心室（ＲＶ）機能、肺動脈（ＰＡ）収縮期圧及び／又は心拍出量の１つ又は複数の増大に関連する肺動脈圧を減少させる。いくつかの実施形態では、肺動脈圧の減少は、投与する前の対象と比較して、対象におけるＲＶ肥大、ＰＡ肥大、ＲＶＳＰ、持続的ＰＡ圧及び脳卒中のリスクの１つ又は複数の低下に関連している。いくつかの実施形態では、この低下は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％の低下である。いくつかの実施形態では、この低下は、少なくとも４０％の低下である。いくつかの実施形態では、肺動脈圧の減少は、投与する前と比較して、対象における肺機能の低下及び／又は全身ＢＰの増大と関連していない。
【０１７５】
一態様では、本開示は、構造１の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与することにより、対象におけるキナーゼリン酸化状態比（ＰＳＲ）又はキナーゼ受容体活性を調節することによって、対象における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療する方法を提供する。そのキナーゼ又は受容体キナーゼはＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２であり、構造１の化合物は本明細書で記載されている。例えば、[発明の概要]を参照されたい。タンパク質、キナーゼ、キナーゼ／受容体についてのリン酸化状態のプロファイルは、例えばＺ−ｌｙｔｅキナーゼアッセイ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）及び当業界で公知の他のキナーゼアッセイなどの当業界で公知の技術を用いて確認することができる。
【０１７６】
適切な実施形態では、キナーゼ受容体活性の調節は、キナーゼ受容体活性の阻害である。ＰＤＧＦＲ、すなわちＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβ及び／又はｃ−Ｋｉｔは、本発明のいくつかの実施形態において阻害されるＲＴＫの例である。いくつかの実施形態では、その阻害は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％の阻害である。いくつかの実施形態では、ＰＳＲ調節は、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＰＤＧＦ及びＰＤＧＦＲ、すなわちＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβの１つ又は複数の調節である。いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した、対象における全ＳＴＡＴ３に対するリン酸化ＳＴＡＴ３の低下である。いくつかの実施形態では、その低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％の低下である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した、対象における全ＥＲＫ１に対するジリン酸化ＥＲＫ１の低下である。いくつかの実施形態では、その低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％の低下である。他の実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した、対象における全ＥＲＫ２に対するジリン酸化ＥＲＫ２の低下である。いくつかの実施形態では、その低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％の低下である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した、対象における全ＥＲＫ１に対するモノリン酸化ＥＲＫ１の低下である。いくつかの実施形態では、その低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％の低下である。いくつかの実施形態では、ＰＳＲの調節は、投与する前の対象におけるＰＳＲと比較した、対象における全ＰＤＧＦＲに対するリン酸化ＰＤＧＦＲの低下である。いくつかの実施形態では、その低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５％の低下である。
【０１７９】
試料収集及び調製は、本明細書で説明する実施形態を実行するために必要である。本明細書で開示するテスト試料は、痰、血液（又は血漿、血清若しくは特定の細胞分画などの血液の一部）、リンパ液、粘液、涙液、唾液、尿、精液、腹水、全血及び体組織の生検試料によって代表されるが、これらに限定されない。テスト試料を得る方法は当業者に周知であり、それらには、これらに限定されないが、吸引、組織切断、スワブ、血液又は他の体液の抜き取り、外科生検又は針生検などが含まれる。
【０１８０】
疾患状態の診断
構造１の化合物の１つ又は複数の投与に対する対象の応答は、疾患状態を表すことができる。病理学的状態（例えば、癌及び／又は化学療法薬物耐性）と、肯定的な応答が得られないことの間の関連性は、正常な集団と異常な集団又は発症した集団における比較分析によって容易に判定することができる。したがって、例えば、その対象に構造１の化合物を投与し、続いて、その結果又はバイオマーカーの応答若しくは指数を測定することによって、対象における、キナーゼリン酸化状態比（ＰＳＲ）、キナーゼ受容体活性、肺動脈圧、疾患及び／又はＲＴＫに関連した疾患の存在（presence）又は存続（existence）、及び／又は疾患の退縮、緩和、鎮静及び／又はそれに関連した疾患の他のバイオマーカーの程度等を試験することができる。いくつかの実施形態では、正常な集団と特定の病理学的状態を発症した集団の両方におけるＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２のＰＳＲが確認される。この試験結果を、統計的な手段で比較し解析することができる。２つの集団において検出された何らかの有意な差は関連性を表すことになる。
【０１８１】
バイオマーカーレベル、例えばＰＳＲ及び／又は治療耐性と、病理学的状態の間で関連性が確立されたら、次いで、患者が特定の異常、すなわち、高いか又は低い、バイオマーカーレベル、例えば治療耐性のＰＳＲ及び／又は度合いを有しているかどうかを判定することによって、特定の生理学的状態を診断又は検出することができる。関連したレベルを、バイオマーカー以外の臨床学的因子、例えばＰＳＲ及び／又は治療耐性と一緒に使用して、疾患を診断することができる。癌の診断における特定の関連の臨床学的因子には、これらに限定されないが、患者の病歴、患者の健康診断、完全血球算定、細胞遺伝学等が含まれる。
【実施例】
【０１８２】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。これらは、限定しようとするものと解釈すべきでは全くないものとする。以下は、実施例を通して使用される材料及び方法の説明であり、これは、ＲＴＫシグナル伝達経路が、ヒト疾患状態、例えば肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）において、及び疾患の動物モデルにおいて活性化されることを例示する。
【０１８３】
材料。ＰＫ１０４５３、（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（（６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２イル）アミノ）エチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミドは、Ｏｒｇａｎｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）によって合成されたものである。ヒトＰＡ平滑筋細胞及び細胞培養液はＣｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｉｎｃ．から得た。ＰＤＧＦββ、パラ−トルエンスルホン酸、水酸化アンモニウム及びＩＲ７８０はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得た。抗ホスホ−ＥＲＫ１／２、抗ホスホ−ＳＴＡＴ３及び全ＳＴＡＴ３抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から得た。抗全ＥＲＫ１／２抗体はＰｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ（ＣＡ）から得た。抗フォン・ヴィレブランド因子及びアクチン抗体はＡｂＣａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）から得た。ＰＤＧＦＲ−ベータ（ｓｃ−４３２）及びｐ−ＰＤＧＦＲ−ベータ（Ｔｙｒ１０２１）（ｓｃ−１２９０９）に対する抗体はＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＣＡ）から得た。
【０１８４】
インビトロでのキナーゼアッセイ。
Ｚ−ｌｙｔｅキナーゼアッセイを、ＰＫ１０４５３によるＰＤＧＦＲアルファ及びＰＤＧＦＲベータ媒介リン酸化の阻害を判定するために実施した。１０点の滴定曲線をモデル化してＩＣ５０を計算した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標））。
【０１８５】
ＰＡＳＭＣ増殖アッセイ。ヒト肺動脈平滑筋細胞はＣｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）から得、９６ウェルフォーマット中で５０％コンフルエンスまで成長させた。細胞を、ＰＤＧＦＢＢ  ５０ｎｇ／ｍｌで刺激する２４時間前に無血清培地に切り替え、ＰＫ１０４５３の濃度を変動させた。処置２４時間後に、Ｃｙｑｕａｎｔ  ＮＦ細胞増殖アッセイを実施し（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））、蛍光シグナルをＣｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｐｌａｔｅリーダーで測定した。データは、各濃度で８つの複製物の平均値をもとにした。
【０１８６】
動物。雄のスプラーグドーリーラット（体重３２０〜３３０グラム；Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．）をこの試験で使用した。動物を、１２時間の明／暗サイクルを備えた標準的なラット用ケージに収容し、標準的なラットの餌及び水を適宜提供した。動物は、動物の管理と使用に関するＮＩＨ指針にしたがって管理し使用した。すべての動物プロトコルは、Ｂａｓｓｅｔｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ及びＰｕｌｍｏｋｉｎｅ  ＩＡＣＵＣによって承認されているものである。
【０１８７】
処方物及びエアロゾル送達。ＰＫ１０４５３を２０ｍｇ／ｍｌの濃度で１Ｍトシル酸に溶解させた。噴霧化を、ＰＡＲＩネブライザーを用いて１２．５ｐｓｉの空気圧で実施した。エアロゾル液滴を、エアロゾル気流中を通過するアンモニア蒸気で中和した。次いでその粒子を、暴露チャンバーへ到達する前に、シリカビーズカートリッジの環状管を通して流して乾燥させた。６ポート型暴露チャンバーは、Ｐｏｗｅｒｓｃｏｐｅ  Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）によって注文設計し作製された、鼻だけを暴露させるシステムであった。各ポートでの真空流量は流量計で別々に制御した。エアロゾル粒径は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ（Ｍａｒｋ  ＩＩ）カスケードインパクターを備えた乾燥カラムの出口ポートで測定した。空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は２μｍであり、関連幾何標準偏差（ＧＳＤ）は１．６であった。
【０１８８】
吸入された用量の推定。Ｐｏｗｅｒｓｃｏｐｅ暴露チャンバーによって４ｍｉｎか又は８分（各群についてｎ＝６）、ＰＫ１０４５３に暴露させたフィルターを、褐色ガラスバイアルに入れた。１２ｍＬの１：３（ｖ／ｖ）メタノール：アセトニトリルを、断続的に混合しながら、約１ｈｒかけてフィルターを入れた各バイアルに加え、次いで６０秒間超音波処理した。次いで、１０μＬの未知のフィルター抽出物を９９０μＬの１：３（ｖ／ｖ）メタノール：アセトニトリルに加えることによって、一定分量を１００倍希釈した。試料を３０秒間渦巻き混合させ、次いで１００μＬの希釈分量を、１００μＬ（１７２ｎｇ／ｍＬ）の１：１メタノール：水中の化学的に関係性のない（nonchemically related）内部標準（ＰＫ１８８５５）と一緒にし、渦巻き混合させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用のオートサンプラーバイアルに移した。フィルター抽出物を、１００％メタノール（ＰｈａｒｍＯｐｔｉｍａ（登録商標）、Ｉｎｃ．）で調製した較正曲線に対して比較した。ＰＫ１０４５３）のμｇ／Ｌ空気でのエアロゾル濃度を、４分及び８分の暴露時間について、フィルター上のＰＫ１０４５３の平均合計μｇ及び各フィルターを通過した流量（０．８Ｌ／ｍｉｎ）をもとにして計算した。吸入用量を、ＰＫ１０４５３／ｃｍ２濾紙の平均濃度（４分及び８分暴露の平均）、プレチスモグラフィー（０．１５Ｌ／ｍｉｎ）で測定した平均通気分、及び推定沈着率（deposition fraction）０．１を用いて計算した。
【０１８９】
画像化。肺内の吸入ＰＫ１０４５３の空間分布は蛍光画像で評価した。この試験のため、近ＩＲ蛍光トレーサー、ＩＲ−７８０をネブライザー中の薬物溶液に加えた。このようにして、乾燥エアロゾル粒子は、薬物とＩＲトレーサーの両方を含んだ。２分暴露させた後、動物を、気管開口部を通して挿管して全身麻酔下に置き、肺を切除した。ＯＣＴ／ＰＢＳを、肺動脈を通して注入し、肺に空気を吹き込み、肺を液体窒素の気相で凍結させた。肺の連続した約２ｍｍの切断片を作製し、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ撮像装置で画像化した。
【０１９０】
薬物動態学的試験。ＰＫ１０４５３を静脈内で又は吸入により動物（複数）に投与し、次いでこれらを時間０、１０、２０及び６０分（各時間点でｎ＝３）で安楽死させた。心穿刺により血液試料を取り、肺を切除した。肺をホモジナイズし、ＰＫ１０４５３をアセトニトリル：メタノールの１：３混合液で抽出した。同様に、血漿をアセトニトリル：メタノールの１：３混合液で抽出した。薬物をＬＣ  ＭＳ／ＭＳ（ＰｈａｒｍＯｐｔｉｍａ  Ｉｎｃ．、Ｐｏｒｔａｇｅ  ＭＩ）でアッセイした。このデータにＥｘｃｅｌで一次指数曲線を当てはめた。ＡＵＣを台形積分法で決定した。
【０１９１】
ラットＭＣＴモデルでの効力試験。
雄のスプラーグドーリーラットにＭＣＴ  ６０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰＭＣＴを施し、３週間後、ＰＫ１０４５３又はビヒクル対照を吸入により投与した。４つの群：ビヒクル対照（４ｍｉｎ暴露）、及び１日に３回２分（Ｄ２）、４分（Ｄ４）又は８分（Ｄ８）の暴露時間でのＰＫ１０４５３）の３つの処置群を試験した。これらのレジメンを２週間投与した。ビヒクルは上記したようにアンモニア蒸気で中和された、エアロゾル化した１Ｍトシル酸からなるものである。捕捉したエアロゾル粒子を水に溶解して調製した溶液のｐＨを用量毎に測定した。これは常に５．５〜６．０の範囲内にあった。この試験の最後に、ＲＶ収縮期圧（ＲＶＳＰ）を測定し、心腔を切開し計量した。
【０１９２】
ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルでの効力試験。
肺全摘、及び肺動脈中へのＴＲＭ５３Ｐテレメトリーモニター（Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ及びＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）の埋め込みをラットにおいて実施した。ＭＣＴ後２週間で、ＰＫ１０４５３を１日に３回、１週間投与した。投薬は、ＭＣＴ後、３週間ではなく２週間で開始した。その理由は、このより挑戦的なモデルでは、動物は、ＭＣＴだけで処置した動物より速くＰＡＨを発現し、早く苦痛（distress）を現わすからである（Ｐｕｌｍｏｋｉｎｅの非公開データ）。２つの群に、ビヒクル対照か又はＰＫ１０４５３の４分暴露を施した。大気（動物用施設の高度にもとづくと大気圧７１６ｍｍＨｇと推定される）中で、歩行動物において毎朝投与する前に、ＰＡ圧のサンプリングを５分実施した。
【０１９３】
ＰＶループの測定。動物の別個のコホートにおいて、上述したように、ＭＣＴ＋ＰＮモデルを展開し、次いでＰＫ１０４５３を、１日に３回、４分又は８分薬物処置群に投与した。ビヒクル対照群には１日に３回、４分暴露を施した。１４日間処置した後、圧力−体積（ＰＶ）ループをアドミッタンスシステム（Ｓｃｉｓｅｎｓｅ、Ｉｎｃ．）で得、ラットをイソフルラン及び１００％ＦｉＯ２による全身麻酔下に置いた。
【０１９４】
全身血圧試験。全身ＢＰに対するＰＫ１０４５３の効果を、下行大動脈に埋め込んだＤＳＩ  ＰＡＣ４０送信機を用いて、携帯式ＭＣＴ処置ラットにおいて試験した。ＭＣＴ  ６０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰの投与３週間後、動物に、吸入ＰＫ１０４５３又はビヒクルを、３回／日で７日間各投与４分暴露により吸入させた。毎朝投与前に血圧を記録した。
【０１９５】
プレチスモグラフィー。プレチスモグラフィーを、ＥＭＫＡデュアルチャンバープレチスモグラフ及びＩＯＸソフトウェアで実施した。測定したパラメーターには、呼吸頻度、一回呼吸量、毎分換気量（minute ventilation）、最大吸気流及び呼気流並びに気道抵抗（ＳＲａｗ）が含まれる。最初のデータ収集を行う前に、動物をプレチスモグラフに３日間順化させた。測定は、最初の薬物を投与する前と試験の最後に行った。
【０１９６】
組織学及び形態計測学的分析。試験の最後に、全身麻酔下で人工呼吸器をつけた動物から心臓と肺を取り出した。ヘパリン添加生理食塩水（heparinized saline）を、主肺動脈を通して加圧下で注入した。ウエスタンブロット及びＮａｎｏＰｒｏ１００アッセイ分析用に、右肺上葉を直ちに結紮し液体窒素に入れた。心臓を取り出し、ＲＶ自由壁、心室中隔及びＬＶ自由壁を切開し計量した。緩衝化したホルマリン（１０％）を、肺動脈と気管の両方を通して加圧下で注入した。形態計測学的分析を、８μｍの切断片にしたＨ＆Ｅ染色されたホルマリン固定組織で実施した。肺細動脈の中膜面積と内腔面積を、処置群に対して盲検化された技術者によってＩｍａｇｅ  Ｊソフトウェアで測定した。測定は、切断片当たり２０の肺細動脈について行った。内腔面積と全中膜面積の比を決定した。この比は、全肺細動脈面積における変動を正規化する。
【０１９７】
ＮａｎｏＰｒｏ免疫アッセイ。リン酸化ＥＲＫ１／２とＳＴＡＴアイソフォームの相対的差異を、ＮａｎｏＰｒｏ１００（登録商標）免疫アッセイシステム（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ／Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＣＡ）で測定した。Ｆａｎら、「臨床検体における癌タンパク活性化の連続分析のためのナノ流体プロテオミクスアッセイ（Nanofluidic proteomic assay for serial analysis of oncoprotein activation in clinical specimens）」、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １５：５６６〜５７１頁（２００９年）を参照されたい。
【０１９８】
免疫組織化学的検査。抗原回復を、クエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）又はＴｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ９．０）で実施した。免疫組織化学的検査を以下の標的：ＣＤ２０（Ｂ細胞マーカー）、ＣＤ３（Ｔ細胞マーカー）、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）、全ＳＴＡＴ３、ホスホＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、全ＰＤＧＦＲ−アルファ、全ＰＤＧＦＲ−ベータ及びホスホＰＤＧＦＲ−ベータについて実施した。競合ペプチドはＰＤＧＦＲ−アルファ及びホスホ−ＰＤＧＦＲ−ベータに使用可能であった。シグナル検出をＥＸＰＯＳＥ  ＨＲＰ／ＤＡＢキット（Ａｂｃａｍ（登録商標））で実施した。
【０１９９】
統計的分析。別段の言及のない限り、データは平均±ＳＥＭで提示する。複数の群の比較のために、ボンフェローニ補正を含む一般線形モデルを使用した（ＳＰＳＳ１４．０）。有意性はｐ＝０．０５レベルで設定した。
【０２００】
（例１）
ＰＫ１０４５３の特性評価
インビトロでのキナーゼアッセイは、ＡＴＰ  ＫｍでのＩＣ５０が、ＰＤＧＦＲアルファ受容体について２１ｎＭであり、ＰＤＧＦＲベータ受容体について１５ｎＭであることを実証している。ＰＫ１０４５３は、ＰＤＧＦ  ＢＢ刺激ヒトＰＡ  ＳＭＣ増殖を０．５μＭ未満のＩＣ５０で阻害した。
【０２０１】
推定された吸入用量。ＰＫ１０４５３の平均濃度は、４分暴露について６２．４±３．３μｇ／ｃｍ２濾紙であり、８分暴露について１３７±７．０μｇ／ｃｍ２であった。これは、４分暴露について９１．６５μｇ／Ｌ空気、８分暴露について１００．６μｇ／Ｌ空気のエアロゾル濃度をもたらした。沈着率０．１及びラット重量３００ｇを仮定して、平均吸入用量は、４分間暴露について約１８μｇ／ｋｇであり、８分間暴露について４０μｇ／ｋｇであった。これは、線形の用量、暴露時間関係を示唆している（表１を参照されたい）。推定吸入用量を、以下で詳述するように、エアロゾル中のＰＫ１０４５３の測定濃度、測定毎分換気量（ＭＶ）、並びに推定した０．１の沈着率及びラット重量３００ｇから計算した。
【表１】
2016506417.tif 000027
【０２０２】
吸入ＰＫ１０４５３の肺分布及び薬物動態。ＩＲ７８０トレーサーでの、ＰＫ１０４５３の吸入に続く肺切断片の蛍光画像を図１に示す。ここで、蛍光強度は、肺全体にわたって十分に分散していることが示されている。より黒ずんだ線のネットワークが結合組織から生じており、したがって、これは疾患に冒された気道を示してはいない。
【０２０３】
薬物動態学的試験のため、吸入によって投与された場合の肺内のＰＫ１０４５３の濃度を、ＩＶ投与で達成された濃度と比較した。Ｍｏｒｅｎ  「医薬におけるエアロゾル：原理、診断及び治療（Aerosols in medicine ：principles, diagnosis, and therapy）」、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ｘｘ、４２９（１９９３年）及びＰｈａｌｅｎら、「吸入暴露方法（Inhalation exposure methodology）」、Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ５６：２３〜３４頁（１９８４年））に記載されているように、呼吸投与及び静脈内（ＩＶ）投与に続く時間の関数としての薬物濃度のプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することによって、静脈内投与に対する吸入投与の薬物動態学的利点、Ｒｄを推定することができる：
Ｒｄ＝［（ＡＵＣ肺／ＡＵＣ血漿）呼吸器］／［（ＡＵＣ肺／ＡＵＣ血漿）ＩＶ］
【０２０４】
薬物動態学的データを一次指数曲線にモデル化し、この曲線からＡＵＣを計算した（表２を参照されたい）。図２は、ＰＫ１０４５３の吸入又はＩＶ投与に続く時間の関数として、肺内及び血漿中の薬物レベルを示す。データは、ＩＶ投与されたＰＫ１０４５３（Ｒｄ＝４４．６）と比較して、吸入投与されたものは４５倍有利であることを示している。
【表２】
2016506417.tif 000028
【０２０５】
（例２）
ＭＣＴモデル効力
ＲＶＳＰ値を図３Ａに示す。ビヒクル群（ｎ＝６）では、ＲＶＳＰは８０．４±２．６ｍｍＨｇであった。処置群について、Ｄ２（ｎ＝６）、５１．４±６．５；Ｄ４（ｎ＝６）、４４．４±３．８；及びＤ８（ｎ＝５）、３７．１±４．５ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）。正常な対照群ＲＶＳＰは２８．５±２．６ｍｍＨｇ（ｎ＝３）であった。ビヒクル処置群と比較して、Ｄ４群においてＲＶＳＰの４４％の低下があり、Ｄ８群においてＲＶＳＰの５４％の低下があった。比（ＲＶ＋ＩＶＳ）／ＬＶ重量で測って、ＲＶ肥大の度合いの有意の減少もあった。図３Ｂを参照されたい。中隔はＲＶとＬＶで共有されているので、データはこの比で表している。しかし、ＲＶ／（ＩＶＳ＋ＬＶ）比を用いても同様の肯定的な結果が示されている。
【０２０６】
（例３）
ＭＣＴ＋ＰＮＭＣＴ＋ＰＮモデル効力
ＰＶループ試験。ビヒクル対照と比較して、Ｄ４とＤ８の処置群の両方において、ＲＶ収縮終期圧（ＥＳＰ）はより低く、ＲＶ駆出率（ＥＦ）はより高かった。Ｄ８群における心拍出量はビヒクル群と比較して増大した。表３及び表３Ｃを参照されたい。ＭＣＴ６０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰに続いて７日後、試験動物に左肺全摘を施した。ＭＣＴ投与２週間後、ＰＫ１０４５３又はビヒクルを、１日に３回、２週間にわたって吸入により与えた。この期間の最後にＰＶループを得た。表３に関して：Ｖ＝ビヒクル；Ｄ４＝４分吸入ＰＫ１０４５３；Ｄ８＝８分吸入ＰＫ１０４５３；各群ｎ＝４；＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１；§ｐ＜０．０５  ｖｓ．Ｖである。
【表３】
2016506417.tif 000029
【０２０７】
ＲＶ肥大に対するＰＫ１０４５３の効果。ラットＭＣＴ＋ＰＮＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、ＰＫ１０４５３での処置はＲＶ肥大の大幅な減少をもたらした。図３Ｄを参照されたい。
【０２０８】
テレメトリー試験。ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおけるテレメトリー試験の結果を図４に示す。処置開始前０日目、ビヒクル群におけるＰＡ収縮期圧は４１．０±１１．７ｍｍＨｇであり、ＰＫ１０４５３群において４３．１±３．５ｍｍＨｇ（ｐ＝ＮＳ）であった。５日間の処置後、ＰＡ収縮期圧はビヒクル群において６９．４±１２．９ｍｍＨｇであり、ＰＫ１０４５３群においては４７．３±３．０ｍｍＨｇで有意に低かった（ｐ＜０．０１）。処置８日目、ビヒクル群におけるＰＡ収縮期圧は８３．５±８．５であったが、ＰＫ１０４５３群では４７．３±４．９ｍｍＨｇで有意に低かった（ｐ＜０．００１）。
【０２０９】
（例４）
肺細動脈組織学及び形態学の解析。
図５に、肺細動脈肥大及び腔内細胞増殖性病変の例を示し、定量的分析を図６に示す。内腔面積と中膜面積の比（Ｌ／Ｍ）は、ビヒクルと比較して、ＰＫ１０４５３処置群において有意に大きかった。ここで、より高い用量はＤ８（ｎ＝４）Ｌ／Ｍ  １．１７±０．０７、より低い用量はＤ４  Ｌ／Ｍ  ０．７５±０．１４であり、ビヒクル対照  Ｖ（ｎ＝６）：０．３６±０．０９（ｐ＝０．０３２  Ｄ４  ｖｓ．Ｖ；ｐ＝０．０００１４  Ｄ８  ｖｓ．Ｖ；ｐ＝０．０２８  Ｄ８  ｖｓ．Ｄ４）である。Ｂ細胞系統のマーカー、ＣＤ２０での免疫組織化学的検査は、ビヒクル処置された動物の肺細動脈中の腔内細胞内のシグナルを示した。Ｔ細胞のマーカーのＣＤ３は、閉塞した肺細動脈の閉塞性病変におけるポジティブ染色を示した（より少ない程度で）。いくらかの血管周囲ＣＤ２０＋細胞もあった。
【０２１０】
内皮細胞マーカー、ｖＷＦは、シグナルが大部分肺細動脈内にあることを示している。チロシン７０５ホスホＳＴＡＴ３抗体は、内皮細胞及び血管周囲細胞の細胞核へのｐＳＴＡＴ３の局在化を示している。図７を参照されたい。ＰＤＧＦＲ−アルファ及びベータについてのシグナルは、肺細動脈周り及び腔内細胞病変内、並びに肺細動脈平滑筋細胞において最も強かった。リン酸化ＰＤＧＦＲ−ベータは、新生内膜細胞及び血管周囲細胞において敷石状の外観を有していた。図８を参照されたい。
【０２１１】
（例５）
ＮａｎｏＰｒｏ（登録商標）免疫アッセイ及びウエスタンブロット
ｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３についてのＮａｎｏｐｒｏ（登録商標）免疫アッセイを図９に示す。Ｄ４群とＤ８群の両方において、ビヒクルと比較して、ｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３比の大幅な減少が見られた。図１０は、肺ホモジネートにおける、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１、ｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１、ｐｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２及びｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２に対する吸入ＰＫ１０４５３の効果を示す。Ｄ４群及びＤ８群において、ビヒクルと比較して、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１及びｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１の大幅な減少が見られた。
【０２１２】
（例６）
体重、全身ＢＰ及びプレチスモグラフィー試験
ビヒクルと比較して、処置群において、対ビヒクル群で、より遅い体重減少速度の傾向があった。図１１を参照されたい。図１２に示すように、処置７日目で、ＭＣＴ  ＰＫ１０４５３群（ｎ＝３）における１３１±１０ｍｍＨｇに対して、収縮期ＢＰは、ＭＣＴビヒクル群（ｎ＝３）において１１１±２１ｍｍＨｇであった。
【０２１３】
ラットＭＣＴ＋ＰＮＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、ＰＫ１０４５３／ビヒクル投与１日目及び１５日目に、２チャンバープレチスモグラフィーを測定した。結果を表４に示す。ＰＫ１０４５３での処置は、４分暴露群（Ｄ４）において、ビヒクルと比較して、毎分換気量（ＭＶ）のより小さい低下を伴い、最大吸気流（ＰＩＦ）及び最大呼気流（ＰＥＦ）の大幅な改善を伴った。
【表４】
2016506417.tif 000030
【０２１４】
（例７）
分子モデリング及び共有結合ＲＴＫ阻害剤
分子ドッキングを、ｃ−Ｋｉｔ（１Ｔ４６）の結晶構造をもとにした、ＰＤＧＦα受容体及びＰＤＧＦβ受容体の相同性モデルを用いて実施した。表５に示すように、ｃ−Ｋｉｔに対するＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ受容体の相同性はそれぞれ５９％及び６３％である。
【表５】
2016506417.tif 000031
【０２１５】
手短に言えば、ＮＣＢＩ  ＢＬＡＳＴ検索技術を、利用可能な鋳型を試験するために使用した。ヒト血小板由来の成長因子受容体アルファサブユニットの配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースにおいて、Ｐ１６２３４及びベータサブユニット：Ｐ０９６１９の受入番号を有している。ＢＬＡＳＴ検索を、利用可能な鋳型を試験するために実施した。実際、ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼ（１Ｔ４６）は、問い合わせ配列で最も高い同一性を有することが分かった。鋳型に使用したｃ−Ｋｉｔ（１Ｔ４６）の構造はＢｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤａｔａＢａｎｋから得た。鋳型及び問い合わせ配列の初期配列アラインメントを、ＣｌｕｓｔａｌＷを用いて実施し、約７０％の対での配列同一性が得られた。表６を参照されたい。
【表６】
2016506417.tif 000032
【０２１６】
すべての非水素原子を含む三次元（３Ｄ）モデルは、ＭＯＤＥＬＬＥＲ９ｖ１１パッケージによって作製した。出発構造のランダム生成による１０個のモデルの束を計算した。作製した各モデルを、最初に共役勾配（ＣＧ）での可変目的関数法（ＶＴＦＭ）を用いて最適化し、次いで模擬アニーリング（ＳＡ）での分子動力学法（ＭＤ）を用いてさらに精密化した。続いて、最高のＤＯＰＥスコアのモデルを、最終鋳型として選択した。モデルの品質を、ＰＲＯＣＨＥＣＫを用いて評価し、両方のモデルの場合、残基の１００．０％が、ラマチャンドランダイアグラムの許容領域内にあることが分かった。図１３Ａ〜Ｃを参照されたい。総合品質のＧ因子は、アルファ及びベータＰＤＧＦについて、それぞれ０．１６及び０．１５であった。これは、良好な品質モデルであることを示している（ＰＲＯＣＨＥＣＫにおける、Ｇ因子の最高モデルの値はゼロに近い）。Ｌａｓｋｏｗｓｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ２６：２８３〜９１頁（１９９３年）を参照されたい。図１３Ａ〜Ｃを参照されたい。
【０２１７】
高い効力のためにＬｅｐｒｏｕｌｔら（２０１１年）によって記載されているもの以外の求電子試薬を使用した。Ｂａｒｆら（２０１２年）及びＯｂａｌｌａら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １７：９９８〜１００２頁（２００７年）（ニトリル含有求電子試薬を記載している）を参照されたい。そうした求電子試薬は、ＰＤＧＦＲ足場に関して様々な位置で導入した。標的システイン残基に対する阻害剤「弾頭」の空間的方向性は、目視検査及び距離マッピングによって解析した。結合の自由エネルギー及び推定Ｋｉを、図１４Ａ〜Ｂに示すように、２つの代表的な化合物について計算した。図１４Ａは、ＰＤＧＦ−アルファ受容体でのＰＫ１０４９８の分子ドッキングを示しており、ここで、長い矢印は弾頭構造を示し、短い矢印はＣＹＳ８１４を示す。弾頭は準最適な空間的方向性であり、ここでＰＫ１０４９８の自由エネルギー結合は−１０．０７ｋｃａｌ／ｍｏｌ；Ｋｉは４１．７９ｎＭと推定される。図１４Ｂは、ＰＤＧＦ−アルファ受容体でのＰＫ１０５６２の分子ドッキングを示す（構造が示されている）。ＣＹＳ８１４に近接したニトリル含有弾頭の近傍が示されている（楕円はＣＹＳ８１４と弾頭の両方を取り囲んでいる）。弾頭は、ＣＹＳ８１４と共有結合を形成するのに最適の位置にある。ＰＫ１０５６２の自由エネルギー結合は−１０．３７ｋｃａｌ／ｍｏｌ；Ｋｉは２５ｎＭと推定される。（ＣＦ３部分の使用は結合エネルギーを向上させ、それによって選択性／特異性を増大させる。最低の結合自由エネルギー、及びシステイン残基に最も近接した弾頭を有する化合物は、不可逆的選択的なＲＴＫ阻害剤をもたらす。アミノ酸相互作用データについては表７を、全般的な不可逆的阻害剤分子ドッキングデータについては表８を参照されたい。
【表７−１】
2016506417.tif 000033
【表７−２】
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【表７−３】
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【０２１８】
（例８）
考察及び適用実施形態
この前述の実施例により、新規な吸入ＰＤＧＦ受容体阻害剤、ＰＫ１０４５３は、ＰＡＨのラットモノクロタリン（ＭＣＴ）モデルとラットＭＣＴ＋肺全摘（＋ＰＮ）モデルの両方において、肺高血圧症を低下させることが確認された。記載したように、１日に３回２週間、４（Ｄ４）分暴露及び８（Ｄ８）分暴露で吸入によって送達されたＰＫ１０４５３は、ラットＭＣＴとラットＭＣＴ＋ＰＮの両方のモデルにおいて右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を低下させた：ビヒクルＭＣＴ群（ｎ＝６）のＲＶＳＰは８０．４±２．６ｍｍＨｇ；Ｄ４  ＭＣＴ群（ｎ＝６）において４４．４±３．８ｍｍＨｇ；Ｄ８  ＭＣＴ群（ｎ＝５）において３７．１±４．５ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１  ｖｓ．ビヒクル）であり；ビヒクルＭＣＴ＋ＰＮ群（ｎ＝４）のＲＶＳＰは８３．２±３．５ｍｍＨｇ；Ｄ４  ＭＣＴ＋ＰＮ群（ｎ＝４）において４３．２±６．１ｍｍＨｇ、Ｄ８  ＭＣＴ＋ＰＮ群（ｎ＝４）において３８．４±１．４ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）であった。ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、肺動脈圧の連続テレメトリーモニタリングも、ＰＫ１０４５３がＰＡＨの進行を防止することを実証している。
【０２１９】
肺動脈圧の減少と合わせて、右心室（ＲＶ）肥大及び肺細動脈肥大の低下があった。ＰＫ１０４５３は、ＭＣＴ＋ＰＮ動物からの肺抽出物において、リン酸化ＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）と全ＳＴＡＴ３の比、ジリン酸化ＥＲＫ１と全ＥＲＫ１の比及びモノリン酸化ＥＲＫ１と全ＥＲＫ１の比を低下させた。免疫組織化学的検査は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、肺細動脈の新生内膜及び血管周囲細胞におけるリン酸化されたＰＤＧＦＲを実証した。結論として、吸入によって送達された場合、ＰＫ１０４５３は、ラットＭＣＴ及びＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、ＰＡＨの進行を有意に低減させる。
【０２２０】
そうした結果は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）のための治療としてのキナーゼ阻害剤の可能性と合致する。ＰＤＧＦシグナル伝達経路は、ヒト特発性ＰＡＨ（ｉＰＡＨ）及び疾患の動物モデルにおいて活性化される。ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦＲ−アルファ及びＰＤＧＦＲ−ベータｍＲＮＡ発現は、対照とする対象と比較して、ｉＰＡＨを有する患者からの肺小動脈において増大しており、ウエスタンブロット分析は、ＰＡＨ肺におけるＰＤＧＦＲ−ベータのタンパク質発現の有意な増大を示した。Ｐｅｒｒｏｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １７８：８１〜８８頁（２００８年）を参照されたい。ＰＡＳＭＣの遊走は、強力なＰＤＧＦ受容体阻害剤であるイマチニブによって阻害された。同上。イマチニブは、ＰＡＨのラットＭＣＴモデルにおいて、やはりＲＶＳＰを低下させ、生存時間を改善している。Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１５：２８１１〜２８２１頁（２００５年）を参照されたい。難治性ＰＡＨを有する患者の報告は、イマチニブに対する好ましい応答を観察している。例えば、Ｓｏｕｚａら、Ｔｈｏｒａｘ  ６１：７３６頁（２００６年）を参照されたい。重篤なＰＡＨを有する患者におけるイマチニブの効果を試験したＩＭＰＲＥＳ治験は、６分間歩行距離及び心肺の血行動態の改善を示している。Ｇｈｏｆｒａｎｉら、Ｎ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ  ３５３：１４１２〜１３頁（２００５年）。
【０２２１】
しかし、本発明は初めて、吸入によって投与された場合、疾患の２つの動物モデル：ラットＭＣＴ及びラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて、ＰＡＨの重症度を低下させる（又は低下させると予測される）、新規なＰＤＧＦ受容体阻害剤、ＰＫ１０４５３及び種々のモデル化された不可逆的誘導体を含むその種々の誘導体を開示する。同様に、これは、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいてＰＤＧＦ受容体阻害の効力を報告する初めての試験である。ＰＡ圧の持続的低下は、ＰＫ１０４５３で処置された携帯式ＰＡＨ（ＭＣＴ＋ＰＮ）動物においても見られた。これらのモデルにおけるＰＡ及びＲＶ収縮期圧の大幅な減少と同時に、ＲＶ肥大の減少及び肺細動脈の内腔と中膜の比の改善が実証された。圧力−体積ループは、対照動物と比較して、ＰＫ１０４５３処置動物において、ＲＶ駆出率の改善、より高い心拍出量、及びより低い一回仕事量への傾向を示した。ＰＫ１０４５３処置動物の肺抽出物において、ｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１及びｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１の比の大幅な減少があった。
【０２２２】
ＰＡＨは実質的に肺へ局在化する疾患であるので、吸入による標的部位への薬物の直接投与が、より高い局所濃度（より大きい効力）、及び薬物のより低い全身濃度（より少ない副作用）の利点を提供した。薬物動態学的試験は、ＰＫ１０４５３のＩＶ投与に対して、吸入送達の４５倍の利点を実証した。ラットＭＣＴモデルにおいて、ＰＫ１０４５３はＲＶ収縮期圧を５０％低下させたが、全身血圧に対して副作用はなかった。また、吸入されたＰＫ１０４５３は、２週間の投与過程で肺機能へ悪影響を及ぼしていないようであった。
【０２２３】
結果は、ラットＭＣＴモデルにおいて、全身的に送達された場合、ＰＤＧＦ受容体阻害剤イマチニブが肺高血圧症を低下させたという従来の報告と一致しており、さらにはそれより優れている。このモデルでは、動物は、ヒトＰＡＨの特徴である新生内膜又は網状病変を発症しないので、薬物候補の効力の前臨床試験のためのラットＭＣＴモデルの使用は最近批判されている。しかし、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルはＭＣＴだけのモデルと比較して、より挑戦的なＰＡＨのモデルであり、ヒト疾患の病理をより正確に反映することができる。Ｗｈｉｔｅら、（２００７年）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９３：５８３〜９０頁を参照されたい。
【０２２４】
ＰＡＨの病理学的シグニチャーは、小さい前毛細血管の肺細動脈における同心円状（concentric）及び網状の病変からなる。同心円状病変は、血管腔を閉塞させる新生内膜細胞の増殖によってもたらされる。これらの同心円状閉塞性新生内膜の病変は、筋線維芽細胞及び／又は内皮細胞を含むことが報告されている。例えば、Ｃｏｏｌら（１９９７年）を参照されたい。さらに、Ｔ細胞、Ｂ細胞及びマクロファージからなる血管周囲の浸潤物が、叢生成性ＰＡＨにおいて見出されている。網状病変は、内皮細胞マーカーに対して染色される混乱した血管チャネルによって特徴付けられる。特発性／原発性ＰＡＨを有する患者からのヒト肺試料における網状病変は、内皮細胞の単クローン増殖からなることが示されている。Ｌｅｅら（１９９８年）を参照されたい。したがって、この種のＰＡＨは、上記したように、肺細動脈内皮細胞の「癌」であると考えることができると示唆されている。疾患の初期段階において、正常な内皮細胞の急性のアポトーシス喪失は、アポトーシス耐性の内皮細胞の出現及びクローン性増殖をもたらすことが提示されている。腫瘍形成過程としてのＰＡＨのパラダイムは、本発明の化合物に対して不安定な（vulnerable）多種多様の疾患指標を付与する。
【０２２５】
ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける、新生内膜の病変の表現型及び特徴に関して、いくつかの情報は入手可能である。本発明のデータは、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて見られる病変を有するヒトＰＡＨ病変に関する。ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける支配的な血管周囲病変が記載されている。ｖＷＦ及びｐＳＴＡＴ３に対してポジティブに染色された閉塞性病変は、ヒトＰＡＨにおける従来の知見と一致している。ＣＤ２０＋細胞は、新生内膜の病変におけるＢ細胞の存在を表している。ＣＤ３＋細胞は、やはり、新生内膜及び血管周囲細胞の浸潤物においてそれほど見出されてはいない。ＰＤＧＦＲ−アルファと−ベータはどちらも、血管周囲及び新生内膜の病変並びに肺細動脈中膜中の細胞において検出された。興味深いことに、ホスホ−ＰＤＧＦＲβについてのシグナルは、血管周囲及び新生内膜細胞において支配的であるようである。
【０２２６】
Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙら（２０１０年）は、ＰＡＨのラットＭＣＴモデルにおいて、イマチニブによるホスホ−ＥＲＫ１／２の減少を実証しているが、Ｊａｓｍｉｎら（２００６年）は、ラットＭＣＴモデルにおいて、ＳＴＡＴ３の活性化を示している。Ｍａｓｒｉら（２００７年）は、ＳＴＡＴ３が、ヒト特発性ＰＡＨにおいて活性化されることを見出している。ＰＡＨ動物の肺抽出物中のＳＴＡＴ３及びＥＲＫ１／２のリン酸化種を定量化するためのナノ流体プロテオミクス免疫アッセイが、この試験において使用されている。このアッセイは、従来、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）におけるイマチニブのｐＳＴＡＴ３及びｐＥＲＫ１／２への影響を試験するために使用された。アッセイは、タンパク質のモノリン酸化アイソフォームとジリン酸化アイソフォームを識別するのに有用である。例えば、イマチニブに応答するＣＭＬを有する患者は、モノリン酸化ＥＲＫ２のレベルが明らかに低下していた。本発明のデータは、ＭＣＴ肺全摘ラットの肺内において、ＥＲＫ１アイソフォーム、並びにジリン酸化形態のＥＲＫ１とモノリン酸化形態のＥＲＫ１の両方が支配的であることを実証している。ＰＫ１０４５３での処置は、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ及びｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１を有意に且つ選択的に低下させた。したがってこれらの結果は、吸入ＰＫ１０４５３が、ＰＡＨにおけるＰＤＧＦ受容体の活性化と関連したリン酸化カスケードを低下させるのを立証している。
【０２２７】
結論として、ＰＡＨのＭＣＴモデルとＣＴ＋ＰＮラットモデルの両方において、吸入されたＰＤＧＦ受容体阻害剤、ＰＫ１０４５３の効力が実証された。ＰＫ１０４５３での治療は、携帯式動物における肺動脈圧の大幅な減少、右心室機能の改善、及びＲＶ肥大の減少を伴った。組織学的分析は、ＰＫ１０４５３で処置された動物における肺細動脈内腔と中膜の比の改善、及びＳＴＡＴ３及びＥＲＫ１のリン酸化状態の減少を実証した。ＰＫ１０４５３の全身血圧への有意の影響はなく、ＰＫ１０４５３の肺機能に対する副作用は見られなかった。吸入により投与された場合、ＰＫ１０４５３は、ＰＡＨの治療法としての可能性を有している。
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【図１】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【国際調査報告】
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