(57)【要約】  本発明はプロテインキナーゼ阻害性を有する2-アミノピリジン誘導体、その調製方法、その医薬組成物を開示し、また、前記化合物及びその医薬組成物のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療における使用を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物。
【化１】
2016508490.tif 000074
［式中、
Ａ１は水素、−Ｏ−（ＣＨＲ１）−Ａ４、−ＣＨ２ＯＲ２、及び１つまたは複数のＲ３で置換されたアリールから選ばれ、
Ｒ１はメチル、及び１〜３個のハロゲンで置換されたメチルから選ばれ、
Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されてもよいアリールから選ばれ、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいアリールから選ばれ、
Ｒ３はハロゲン、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成し、
Ａ２はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、ハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
Ａ５は３−１２員ヘテロ脂環基であり、＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキル、並びに３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、
Ａ３は水素、−ＮＨアリール、アリール置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、前記のアリール又はヘテロアリールはハロゲン、任意にハロゲン、ヒドロキシ又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７の１つまたは複数で置換されてもよく、
条件は、Ａ１及びＡ３が同時に水素ではなく、且つＡ１及びＡ３のいずれか１つが水素であり、且つ
Ａ１は−Ｏ−（ＣＨＲ１）−Ａ４であり、Ｒ１はメチルである場合、Ａ２は少なくとも１つの−ＯＣ１−６アルキルで置換され、並びに
Ａ１は１つまたは複数のＲ３で置換されたアリールであり、且つＲ３は−ＮＲ６Ｒ７である場合、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成する。］
【請求項２】
Ａ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールメチル置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールメチル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、前記のフェニル又はヘテロアリールはハロゲン、ハロゲン、ヒドロキシ又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよいＣ１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７の１つまたは複数で置換されてもよく、好ましくは、Ａ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールメチル置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールメチル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、ただし、フェニル、ヘテロアリールはハロゲン、ハロゲン、ヒドロキシ又は５又は６員ヘテロ脂環基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＮＨ２、−Ｃ１−４アルキルＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ１−４アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、並びに−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２の１つまたは複数で置換されてもよく、より好ましくは、Ａ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のピラゾリル、フェニルメチル置換のピラゾリル、フェニルメチル置換のピラゾリルエチニルから選ばれ、ただし、フェニルは、ハロゲン、ハロゲン又はヒドロキシで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＮＨ２、−Ｃ１−４アルキルＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ１−４アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、並びに−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２の１つまたは複数で置換されてもよく、最も好ましくは、Ａ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のピラゾリル、フェニルメチル置換のピラゾリル、フェニルメチル置換のピラゾリルエチニルから選ばれ、ただし、フェニルはＦ、Ｃｌ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、並びに−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２の１つまたは複数で置換されてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ３は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいフェニルから選ばれ、好ましくは、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいフェニルから選ばれ、Ｒ３はハロゲン、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２から選ばれ、より好ましくは、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されたフェニルから選ばれ、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれる請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、好ましくは、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はハロゲン、ハロゲン置換のＣ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
ただし、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルから選ばれ、より好ましくは、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、更に好ましくは、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、Ａ４は少なくとも１つのＦ原子で置換される請求項３〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
一般式ＩＩＩの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物。
【化２】
2016508490.tif 000075
［Ｒ４’は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成し、
Ａ２はフェニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ、独立にハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる基の１つまたは複数で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
Ａ５は３−１２員ヘテロ脂環基であり、＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、３−１２員ヘテロ脂環基、並びに独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる基の１つまたは複数で置換されたＣ１−６アルキルから選ばれ、条件は、Ａ２は少なくとも１つの−ＯＣ１−６アルキルの１つまたは複数で置換される。］
【請求項７】
Ｒ４’は同一であってもよいし、異なっていてもよく、且つ全てが水素であることはなく、好ましくは、３位のＲ４’置換基はハロゲンであり、より好ましくは、３位のＲ４’置換基はＦであり、残りのＲ４’置換基は独立に水素、ハロゲン、ハロゲン置換のＣ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
ただし、Ｒ６及びＲ７は独立にＣ１−６アルキルから選ばれ、更に好ましくは、３位のＲ４’置換基はＦであり、残りのＲ４’置換基は独立に水素、ハロゲン、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、更に好ましくは、３位のＲ４’置換基はＦであり、残りのＲ４’置換基は独立に水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、特に好ましくは、３位のＲ４’置換基はＦであり、２位及び６位のＲ４’置換基はＣｌであり、４位のＲ４’は水素である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルで置換されてもよく、好ましくは、Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又はモルホリニルで置換されてもよく、最も好ましくは、Ａ２はＦ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
【化３】
2016508490.tif 000076
から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよい請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ５は５又は６員ヘテロ脂環基であり、好ましくは、Ａ５はモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルであり、より好ましくは、Ａ５はモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オンイル、ピペリジニルであり、更に好ましくは、Ａ５はピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピペラジン−２−オンイルであり、最も好ましくは、Ａ５は
【化４】
2016508490.tif 000077
である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ５は＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、３−１２員ヘテロ脂環基、並びに独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、３−１２員ヘテロ脂環基はさらに、Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されてもよく、好ましくは、Ａ５は＝Ｏ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、５又は６員ヘテロ脂環基、独立に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、５又は６員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、５又は６員ヘテロ脂環基はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から選ばれる基で置換されてもよく、より好ましくは、Ａ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、ピペリジニル、ピペラジニルはメチルで置換されてもよい請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物。
【化５】
2016508490.tif 000078
2016508490.tif 000079
【請求項１２】
活性成分として請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物、並びに１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物又は請求項１２に記載の医薬組成物のプロテインキナーゼに関連する疾患を治療および／または予防するための医薬の調製における使用。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物又は請求項１２に記載の医薬組成物のＡＬＫが介在する疾患を治療および／または予防するための医薬の調製における使用。
【請求項１５】
前記のＡＬＫが介在する疾患はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、鼻咽頭癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、全身組織球症及び神経芽細胞腫を含む請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、プロテインキナーゼに関連する疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１７】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＡＬＫが介在する疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１８】
前記のＡＬＫが介在する疾患はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、鼻咽頭癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、全身組織球症及び神経芽細胞腫を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
プロテインキナーゼに関連する疾患を治療および／または予防するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＡＬＫが介在する疾患を治療および／または予防するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記のＡＬＫが介在する疾患はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、鼻咽頭癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、全身組織球症及び神経芽細胞腫を含む請求項２０に記載の化合物又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なプロテインキナーゼ阻害活性を有する２−アミノピリジン誘導体、その調製方法、その医薬組成物に関し、また、このような化合物及びその医薬組成物のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の増殖、アポトーシス、転移は細胞内外の一連のシグナル伝達経路におけるプロテインキナーゼ活性の異常と密接に関連している。プロテインキナーゼ活性の異常は直接腫瘍に関連するだけでなく、一連の炎症又は増殖反応に関連するヒト疾患、例えば関節リウマチ、心血管疾患、神経疾患、喘息、乾癬などに繋がっている。現在、直接または間接的にタンパク質キナーゼに関連する既知のヒト疾患は４００種類以上があり、プロテインキナーゼは重要な薬物標的となるようになった。
【０００３】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、腫瘍細胞の成長および発達において重要な役割を果たしているインスリン受容体スーパーファミリーメンバーに属する受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫ遺伝子は、複数のタンパク質遺伝子と融合でき、発現してＡＬＫタンパク質を生じ、突然変異、増幅などの変異を生じることもできる。１９９７年に、未分化大細胞リンパ腫における染色体２の短腕上の発癌性ＡＬＫ遺伝子再編成を初めて説明し、その後、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および悪性組織球症を含む他の悪性腫瘍にも発見し、また、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、食道扁平上皮癌、神経芽細胞腫、最近提案された非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含むさまざまな実質性腫瘍にも発見した。
【０００４】
ＡＬＫ遺伝子は、ＥＭＬ４遺伝子とともに融合遺伝子を形成してＡＬＫをコード生成することにより、肺癌細胞の成長を促進できることが２００７年に初めて報告された。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合は２番染色体の短腕の挿入によって生じられ、これまで複数の変異種類を発見した。検出した結果、全てのそれらの融合遺伝子はいずれも生物学的機能を有しており、その発現産物は、キメラチロシンキナーゼであり、２００７年にＮＳＣＬＣに関する研究レポートに出現した。
【０００５】
ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子の発見及びＡＬＫ阻害剤の亜群ヒトに示した特有の効果は、分子病態によって、例えば、ＥＧＦＲ突然変異型、ＫＲＡＳ突然変異型、ＥＭＬ４−ＡＬＫ遺伝子融合型などの異なるサブタイプに分類することができる。一般的な非小細胞肺癌の患者では、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子陽性率は約３％〜７％程度と低い。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子は、主に非喫煙肺腺癌に見られ、ＥＧＦＲ突然変異及びＫＲＡＳ突然変異と相互に排他的である。２０１０年の研究レポートより、中国の肺癌患者では、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子陽性率は１６．１３％であり、ヨーロッパやアメリカの患者よりも有意に高く、非喫煙肺腺癌では、その陽性率は１９．２３％であり、ＥＧＦＲおよびＫＲＡＳ突然変異欠如肺腺癌では、その突然変異率は４２．８％と高いことを示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くのプロテインキナーゼに対して阻害活性を有する化合物を研究し、そしていくつかのプロテインキナーゼ阻害剤が既に上市されて抗癌治療のために用いられているが、耐薬品性を示した。したがって、プロテインキナーゼ（例えば、ＡＬＫ）が介在する癌、例えばＡＬＫ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を予防、緩和および／または治療するための新規なプロテインキナーゼ阻害剤、例えばＡＬＫキナーゼ阻害剤の開発が強く要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は一般式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物を提供する。
【０００８】
【化１】
2016508490.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ａ１は水素、−Ｏ−（ＣＨＲ１）−Ａ４、−ＣＨ２ＯＲ２、及び１つまたは複数のＲ３で置換されたアリールから選ばれ、
Ｒ１はメチル、及び１〜３個のハロゲンで置換されたメチルから選ばれ、
Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されてもよいアリールから選ばれ、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいアリールから選ばれ、
Ｒ３はハロゲン、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成し、
Ａ２はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、ハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
Ａ５は３−１２員ヘテロ脂環基であり、＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキル、並びに３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、
Ａ３は水素、−ＮＨアリール、アリール置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリール、アリールアルキル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールアルキル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、前記のアリール又はヘテロアリールはハロゲン、任意にハロゲン、ヒドロキシ又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７の１つまたは複数で置換されてもよく、
条件は、Ａ１及びＡ３が同時に水素ではなく、且つＡ１及びＡ３のいずれか１つが水素である。］
いくつかの実施形態において、一般式Ｉ化合物において、Ａ１は−Ｏ−（ＣＨＲ１）−Ａ４であり、且つＲ１はメチルである場合、Ａ２は少なくとも１つの−ＯＣ１−６アルキルで置換され、並びに、Ａ１は１つまたは複数のＲ３で置換されたアリールであり、且つＲ３は−ＮＲ６Ｒ７である場合、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成する。
【００１０】
いくつかの実施形態においてＡ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールメチル置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールメチル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、前記のフェニル又はヘテロアリールはハロゲン、ハロゲン、ヒドロキシ又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよいＣ１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７の１つまたは複数で置換されてもよく、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のヘテロアリール、ヘテロアリール置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリール、ヘテロアリールメチル置換のヘテロアリール、フェニルメチル置換のヘテロアリールエチニル、及びヘテロアリールメチル置換のヘテロアリールエチニルから選ばれ、ただし、フェニル、ヘテロアリールはハロゲン、ハロゲン、ヒドロキシ又は５又は６員ヘテロ脂環基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＮＨ２、−Ｃ１−４アルキルＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ１−４アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、並びに−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２の１つまたは複数で置換されてもよく、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のピラゾリル、フェニルメチル置換のピラゾリル、及びフェニルメチル置換のピラゾリルエチニルから選ばれ、ただし、フェニルはハロゲン、ハロゲン又はヒドロキシで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−４アルキルＮＨ２、−Ｃ１−４アルキルＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ１−４アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、並びに−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２の１つまたは複数で置換されてもよく、いくつかの最も好ましい実施形態において、Ａ３は−ＮＨフェニル、フェニル置換のピラゾリル、フェニルメチル置換のピラゾリル、フェニルメチル置換のピラゾリルエチニルから選ばれ、ただし、フェニルはＦ、Ｃｌ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、並びに−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２の１つまたは複数で置換されてもよい。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態において、Ａ３は水素である。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態において、Ａ３は水素であり、且つＡ１は１つまたは複数のＲ３で置換されたアリールであり、並びにＲ３は−ＮＲ６Ｒ７である場合、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいフェニルから選ばれ、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいフェニルから選ばれ、Ｒ３はハロゲン、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２から選ばれ、いくつかのより好ましい実施形態において、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されたフェニルから選ばれ、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチルから選ばれる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はハロゲン、ハロゲン置換のＣ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
ただし、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルから選ばれ、いくつかの実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、Ａ４は少なくとも１つのＦ原子で置換される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ２は
【００１７】
【化２】
2016508490.tif 000003
【００１８】
から選ばれる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルで置換されてもよく、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又はモルホリニルで置換されてもよく、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ２はＦ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び
【００２０】
【化３】
2016508490.tif 000004
【００２１】
から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ａ５は５又は６員ヘテロ脂環基であり、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ５はモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルであり、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ５はモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オンイル、又はピペリジニルであり、いくつかの更に好ましい実施形態において、Ａ５はピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はピペラジン−２−オンイルであり、いくつかの最も好ましい実施形態において、Ａ５は
【００２３】
【化４】
2016508490.tif 000005
【００２４】
である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ａ５は＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキル、並びに３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、３−１２員ヘテロ脂環基はさらにＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、Ａ５は＝Ｏ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、独立に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、５又は６員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、並びに５又は６員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、５又は６員ヘテロ脂環基はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、並びに−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から選ばれる基で置換されてもよく、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、ピペリジニル、並びにピペラジニルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、ピペリジニル、ピペラジニルはメチルで置換されてもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態において、−Ａ２−Ａ５の構造は、
【００２７】
【化５】
2016508490.tif 000006
【００２８】
であり、
いくつかの好ましい実施形態において、−Ａ２−Ａ５の構造は、
【００２９】
【化６】
2016508490.tif 000007
【００３０】
である。
【００３１】
いくつかの好ましい実施形態において、Ａ３は水素であり、Ａ１は−Ｏ−（ＣＨＲ１）−Ａ４であり、Ｒ１はメチルである場合、Ａ２はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、且つＡ２は少なくとも１つの−ＯＣ１−６アルキルで置換され、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよい。
【００３２】
また、本発明は一般式ＩＩの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物を提供する。
【００３３】
【化７】
2016508490.tif 000008
【００３４】
［式中、
Ａ１は、−Ｏ−（ＣＨＲ１）−Ａ４、−ＣＨ２ＯＲ２、及び１つまたは複数のＲ３で置換されたアリールから選ばれ、
Ｒ１はメチル、及び１〜３個のハロゲンで置換されたメチルから選ばれ、
Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されてもよいアリールから選ばれ、
Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいアリールから選ばれ、
Ｒ３はハロゲン、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成し、
Ａ２はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、ハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
Ａ５は３−１２員ヘテロ脂環基であり、＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキル、並びに３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよい。］
一般式ＩＩの化合物において、いくつかの実施形態において、Ａ１は１つまたは複数のＲ３で置換されたアリールであり、且つＲ３は−ＮＲ６Ｒ７である場合、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいフェニルから選ばれ、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されてもよいフェニルから選ばれ、Ｒ３はハロゲン、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２から選ばれ、いくつかのより好ましい実施形態において、Ｒ２は１つまたは複数のＲ３で置換されたフェニルから選ばれ、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチル、トリフルオロメチルから選ばれる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はハロゲン、ハロゲン置換のＣ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
ただし、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立にＣ１−６アルキルから選ばれ、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、いくつかの更に好ましい実施形態において、Ａ４は１つまたは複数のＲ４で置換されたフェニルから選ばれ、ただし、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、Ａ４は少なくとも１つのＦ原子で置換される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ａ２はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ２は
【００３９】
【化８】
2016508490.tif 000009
【００４０】
から選ばれる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルで置換されてもよく、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又はモルホリニルで置換されてもよく、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ２はＦ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び
【００４２】
【化９】
2016508490.tif 000010
【００４３】
から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ａ５は５又は６員ヘテロ脂環基であり、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ５はモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルであり、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ５はモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オンイル、又はピペリジニルであり、いくつかの更に好ましい実施形態において、Ａ５はピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はピペラジン−２−オンイルであり、いくつかの最も好ましい実施形態において、Ａ５は
【００４５】
【化１０】
2016508490.tif 000011
【００４６】
である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ａ５は＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキル、並びに３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、３−１２員ヘテロ脂環基はさらに、Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されてもよく、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ５は＝Ｏ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、独立に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、５又は６員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、及び５又は６員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、５又は６員ヘテロ脂環基はさらにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から選ばれる基で置換されてもよく、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、ピペリジニル、ピペラジニルはメチルで置換されてもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態において、−Ａ２−Ａ５の構造は、
【００４９】
【化１１】
2016508490.tif 000012
【００５０】
であり、
いくつかの好ましい実施形態において、−Ａ２−Ａ５の構造は、
【００５１】
【化１２】
2016508490.tif 000013
【００５２】
である。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態において、Ａ１は−Ｏ−（ＣＨＲ１）−Ａ４であり、Ｒ１はメチルである場合、Ａ２はフェニル、ピリジル、ピリミジル、及びピラゾリルから選ばれ、且つＡ２は少なくとも１つの−ＯＣ１−６アルキルで置換され、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよい。
【００５４】
また、本発明は一般式ＩＩＩ、一般式ＩＶの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物を提供する。
【００５５】
【化１３】
2016508490.tif 000014
【００５６】
［式中、
Ｒ４’は独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素、及びＣ１−６アルキルから選ばれるか、あるいはそれらと接続している原子とともに３−１２員ヘテロ脂環基を形成し、
Ａ２はフェニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ、独立にハロゲン、−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよく、
Ａ５は３−１２員ヘテロ脂環基であり、＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキル、並びに３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよい。］
一般式ＩＩＩ又は一般式ＩＶの化合物では、いくつかの実施形態において、Ｒ４’は同一であってもよいし、異なっていてもよく、且つ全てが水素であることはなく、いくつかの好ましい実施形態において、３位のＲ４’置換基はハロゲンであり、いくつかのより好ましい実施形態において、３位のＲ４’置換基はＦであり、残りのＲ４’置換基は独立に水素、ハロゲン、ハロゲン置換のＣ１−６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７から選ばれ、
ただし、Ｒ６及びＲ７は独立にＣ１−６アルキルから選ばれ、いくつかの更に好ましい実施形態において、３位のＲ４’置換基はＦであり、残りのＲ４’置換基は独立に水素、ハロゲン、ハロゲン置換のメチル、ハロゲン置換のエチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、いくつかの更に好ましい実施形態において、３位のＲ４’置換基はＦであり、残りのＲ４’置換基は独立に水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）２から選ばれ、いくつかの特に好ましい実施形態において、３位のＲ４’置換基はＦであり、２位及び６位のＲ４’置換基はＣｌであり、４位のＲ４’は水素である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ａ２は
【００５８】
【化１４】
2016508490.tif 000015
【００５９】
から選ばれる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ａ２は独立にハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルで置換されてもよく、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又はモルホリニルで置換されてもよく、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ２はＦ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び
【００６１】
【化１５】
2016508490.tif 000016
【００６２】
から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ａ５は５又は６員ヘテロ脂環基であり、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ５はモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジン−２−オンイル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、又はジヒドロチエニルであり、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ５はモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オンイル、又はピペリジニルであり、いくつかの更に好ましい実施形態において、Ａ５はピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はピペラジン−２−オンイルであり、いくつかの最も好ましい実施形態において、Ａ５は
【００６４】
【化１６】
2016508490.tif 000017
【００６５】
である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ａ５は＝Ｏ、無置換のＣ１−６アルキル、独立にヒドロキシ、カルボキシ、及び３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたＣ１−６アルキル、並びに３−１２員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、３−１２員ヘテロ脂環基はさらに、Ｃ１−６アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されてもよく、いくつかの好ましい実施形態において、Ａ５は＝Ｏ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、独立に−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、５又は６員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、５又は６員ヘテロ脂環基から選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、５又は６員ヘテロ脂環基はさらにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２から選ばれる基で置換されてもよく、いくつかのより好ましい実施形態において、Ａ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、＝Ｏ、ピペリジニル、ピペラジニルから選ばれる１つまたは複数の基で置換されてもよく、ただし、ピペリジニル、ピペラジニルはメチルで置換されてもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態において、−Ａ２−Ａ５の構造は、
【００６８】
【化１７】
2016508490.tif 000018
【００６９】
であり、
いくつかの好ましい実施形態において、−Ａ２−Ａ５の構造は、
【００７０】
【化１８】
2016508490.tif 000019
【００７１】
である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ａ２はハロゲン、及び−ＯＣ１−６アルキルから選ばれる１つ又は２つの基で置換されてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、Ａ２は少なくとも１つの−ＯＣ１−６アルキルで置換され、ただし、Ｃ１−６アルキルにおける水素原子はヒドロキシ、カルボキシ、又は３−１２員ヘテロ脂環基で置換されてもよい。
【００７３】
本発明により提供した化合物は、以下に挙げられるが、以下の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体又はその立体異性体の混合物に限定されるものではない。
【００７４】
【化１９】
2016508490.tif 000020
【００７５】
2016508490.tif 000021
【００７６】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を提供し、以下の合成スキームを含む。
【００７７】
合成スキーム１
【００７８】
【化２０】
2016508490.tif 000022
【００７９】
一般式１−３の化合物は合成スキーム１を用いて合成することができる。液体臭素に、トリフェニルホスフィンのジクロロメタン溶液を添加した後、さらにアルコールを添加してブロモ中間体１−１を得た。中間体１−１及び２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ブロモピリジンは溶媒（例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドまたは他のプロトン不活性溶媒）中で反応して中間体１−２を得、中間体１−２、ビス（ピナコラト）ジボロン及び例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のようなパラジウム系触媒を用い、炭酸カリウム、酢酸カリウムのような塩基を用いて溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルスルホキシド）中で反応して一般式１−３の化合物を得た。
【００８０】
合成スキーム２
【００８１】
【化２１】
2016508490.tif 000023
【００８２】
一般式２−３の化合物は合成スキーム２を用いて合成することができる。キラルアルコール、３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン及びＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンは、テトラヒドロフラン中で反応してキラル反転した中間体２−１を得た。従来の反応条件を採用し、中間体２−１のニトロ基を還元して中間体２−２を得、中間体２−２は有機溶媒（例えば、アセトニトリル、クロロフォルム、四塩化炭素）中でブロモスクシンイミドと反応してブロモ化合物２−３を得た。
【００８３】
合成スキーム３
【００８４】
【化２２】
2016508490.tif 000024
【００８５】
一般式３−３の化合物は合成スキーム３を用いて合成することができる。Ｌは脱離基（例えばＣｌ、Ｂｒ）であり、ＮＲ’Ｒ’’はＢｏｃで保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、Ｘは独立にＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ５は水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキルから選ばれ、水素化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で中間体３−１を調製し、有機溶媒、例えばアセトニトリル、クロロフォルム、四塩化炭素並びにブロモスクシンイミドの存在下でブロモ化して化合物３−２を得、中間体３−２はさらにビス（ピナコラト）ジボロンと反応して中間体３−３を得た。
【００８６】
合成スキーム３’
【００８７】
【化２３】
2016508490.tif 000025
【００８８】
一般式３’−３の化合物は合成スキーム３’を用いて合成することができる。Ｌは脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、ＮＲ’Ｒ’’はＢｏｃ保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、Ｒ５は水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキルから選ばれる。水素化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で中間体３’−１を調製し、有機溶媒（例えばアセトニトリル、クロロフォルム、四塩化炭素）並びにブロモスクシンイミドの存在下でブロモ化して化合物３’−２を得、中間体３’−２はさらにビス（ピナコラト）ジボロンと反応して中間体３’−３を得た。
【００８９】
合成スキーム４
【００９０】
【化２４】
2016508490.tif 000026
【００９１】
一般式４−５の化合物は合成スキーム４により合成することができる。ただし、Ａｒはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれ、Ｌは脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、ＮＲ’Ｒ’’はＢｏｃ保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、Ｘは独立にＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ５は水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキルから選ばれる。１−（２−ハロピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンはヒドラジンと有機溶媒、例えば、エタノール中で閉環して中間体４−１を得た。中間体４−１はベンゾフェノンイミンとパラジウム触媒下でカップリングして中間体４−２を得、さらに酸（例えば、希塩酸）でベンゾフェノン保護基を脱保護して中間体４−３を得た。中間体４−３はブロモスクシンイミドでブロモ化して中間体４−４を得、さらにホウ酸エステルとパラジウム触媒下でカップリングして最終化合物４−５を得た。４−５は保護基（例えば、Ｂｏｃ）を有すると、さらに保護基を脱保護して目的化合物を得ることができる。
【００９２】
合成スキーム５
【００９３】
【化２５】
2016508490.tif 000027
【００９４】
一般式５−４の化合物は合成スキーム５により合成することができる。ただし、Ａｒはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれ、Ｌは脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）である。２−ハロ−４−ピリジンカルボアルデヒドはまずアミンと有機溶媒、例えば、トルエン中で反応し、さらにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと塩基性条件下閉環して中間体５−１を得た。中間体５−１はベンゾフェノンイミンとパラジウム触媒下でカップリングして中間体５−２を得、さらに酸、例えば希塩酸でベンゾフェノン保護基を脱保護して中間体５−３を得た。中間体５−３はブロモスクシンイミドでブロモ化して中間体５−４を得た。
【００９５】
合成スキーム６
【００９６】
【化２６】
2016508490.tif 000028
【００９７】
一般式６−３の化合物は合成スキーム６により合成することができる。ただし、Ａｒはアリール、ヘテロアリールから選ばれ、Ｌは脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、ＮＲ’Ｒ’’はＢｏｃ保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、Ｘは独立にＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ５は水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキルから選ばれる。４−ハロ−２−アミノピリジンはアミンとパラジウム触媒下でカップリングして中間体６−１を得、中間体６−１はブロモスクシンイミドでブロモ化して中間体６−２を得、さらにホウ酸エステルとパラジウム触媒下でカップリングして最終化合物６−３を得た。６−３は保護基を有すると、さらに酸性条件下で保護基を脱保護して目的化合物を得ることができる。
【００９８】
合成スキーム７
【００９９】
【化２７】
2016508490.tif 000029
【０１００】
一般式７−５の化合物は合成スキーム７により合成することができる。ＮＲ’Ｒ’’はＢｏｃ保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、Ｘは独立にＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ５は水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキルから選ばれる。ビス（ピナコラト）ジボロン、パラジウムの存在下で調製してホウ酸エステル７−１を得た。中間体７−１はパラジウム触媒下でカップリングして中間体７−２を得、さらに鉄粉及び希塩酸で還元して中間体７−３を得た。中間体７−３はブロモスクシンイミドでブロモ化して中間体７−４を得、さらにホウ酸エステルとパラジウム触媒下でカップリングして最終化合物７−５を得た。７−５は保護基を有すると、さらに酸性条件下で保護基を脱保護して目的化合物を得ることができる。
【０１０１】
合成スキーム８
【０１０２】
【化２８】
2016508490.tif 000030
【０１０３】
一般式８−２の化合物は合成スキーム８により合成することができる。ＮＲ’Ｒ’’はＢｏｃ保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、Ｒ５は水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキルから選ばれる。３−ヒドロキシメチル−５−ブロモ−２−アミノピリジンはホウ酸エステルとパラジウム触媒下でカップリングして中間体８−１を得、さらに光延反応により式８−２の化合物を得、８−２は保護基を有すると、酸性条件下で保護基を脱保護して目的化合物を得ることができる。
【０１０４】
合成スキーム９
【０１０５】
【化２９】
2016508490.tif 000031
【０１０６】
一般式９−１の化合物は合成スキーム９により合成することができる。ただし、ＮＲ’Ｒ’’はＢｏｃ保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、Ｘは独立にＮ又はＣＨから選ばれ、Ｒ５は水素、置換又は非置換のＣ１−６アルキルから選ばれる。ピリジンボレートはパラジウム触媒下でカップリングして目的化合物９−１を得た。９−１は保護基を有すると、さらに酸性条件下で保護基を脱保護して目的化合物を得ることができる。式１−３の化合物が反応に参加すると、対応の目的化合物を得た。
【０１０７】
合成スキーム１０
【０１０８】
【化３０】
2016508490.tif 000032
【０１０９】
一般式１０−２の化合物は合成スキーム１０により合成することができる。ただし、Ａ５はＢｏｃで保護されてもよい３−１２員ヘテロ脂環基であり、ヘテロ脂環基におけるヘテロ原子は直接ホウ酸エステルにおけるホウ素原子と接続しなくてもよく、Ｒ５はＣ１−６アルキルから選ばれる。ホウ酸エステルはパラジウム触媒下でカップリングして中間体１０−１を得、さらに他のホウ酸エステルとパラジウム触媒下でカップリングして最終化合物１０−２を得た。１０−２は保護基を有すると、さらに酸性条件下で保護基を脱保護して目的化合物を得ることができる。
【０１１０】
特に明記しない限り、上記の合成スキームにおける前記基、用語の意味は一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ化合物におけるものと同義である。
【０１１１】
上記合成スキームは本発明の部分化合物の調製方法のみを列挙したが、本領域の公知技術に従って、技術者は上記の合成スキームに基づいて、類似の方法により本発明の化合物も合成することができる。
【０１１２】
本発明は一般式ＩＩＩ、一般式ＩＶの化合物に関する場合、フェニル上の番号は、
【０１１３】
【化３１】
2016508490.tif 000033
【０１１４】
である。
【０１１５】
本発明に記載された「化合物」は全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体を含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、例えば、１つ又は複数の立体異性体を有する非対称であってもよい。特に明記しない限り、全ての立体異性体は、いずれも例えば鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。本発明の不斉炭素原子を含有する化合物は、光学活性体の純粋な形態またはラセミ体の純粋な形態で分離できる。光学活性体の純粋な形態はラセミ混合物から分割し、又はキラル原料又はキラル試薬を用いて合成することができる。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、互変異性体形態を含む。互変異性体形態は、1つのプロトンの同時移動と一緒に隣接する二重結合での単結合の交換に由来する。
【０１１８】
一般式Ｉ−ＩＶ化合物の上記定義において、本明細書で使用される用語は以下のような意味を有する。
【０１１９】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、好ましくはフッ素、塩素または臭素を指す。
【０１２０】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。
【０１２１】
用語「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを指す。
【０１２２】
用語「アミノ」は−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）及び−Ｎ（アルキル）２を指す。アミノの具体的な例は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などを含むが、これらに限定するものではない。
【０１２３】
用語「アルキル」は炭素原子と水素原子からなる直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を指し、例えば、Ｃ１−２０アルキルであり、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。前記アルキルは無置換又は置換のアルキルであってもよく、前記の置換基はアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル及びヒドロキシを含むが、これらに限定するものではない。
【０１２４】
用語「アリール」は、６−１４個の炭素原子、好ましくは６−１２個の炭素原子、最も好ましくは６個の炭素原子を有する、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環又は縮合環を指す。アリールは無置換の、又は１つまたは複数の置換基で置換されたアリールであってもよく、前記置換基の例は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、ホスホリル及びヘテロ脂環基を含むが、これらに限定するものではない。非置換のアリールの非限定的な例にはフェニル、ナフチル及びアントラセニルを含むが、これらに限定するものではない。
【０１２５】
用語「アリールアルキル」は上記定義されたアリール置換のアルキル、好ましくはアリールで置換されたＣ１−６アルキルを指す。アリールアルキルの非限定的な例は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル、−（ＣＨ２）３−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−（ＣＨ２）４−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルなどを含むが、これらに限定するものではない。
【０１２６】
用語「ヘテロアリール」は、５−１２個の環原子の単環又は縮合環を指し、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環原子を有し、ただし、１、２、３又は４つのＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる環原子を含み、残りの環原子はＣであり、且つ完全に共役したπ−電子系を有する。ヘテロアリールは無置換又は置換のヘテロアリールであってもよく、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボニル及びヘテロ脂環基を含むが、これらに限定するものではない。非置換のヘテロアリールの非限定的な例はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、トリアジニルを含むが、これらに限定するものではない。
【０１２７】
用語「ヘテロアリールアルキル」は上記定義されたヘテロアリール置換のアルキル、好ましくはヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキルを指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例は、−ＣＨ２−ピラゾリル、−（ＣＨ２）２−ピリジル、−（ＣＨ２）３−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニルなどを含むが、これらに限定するものではない。
【０１２８】
用語「ヘテロ脂環基」は、３−１２個の環原子を有する単環又は縮合環を指し、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環原子を有し、ただし、１又は２個の環原子はＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ただし、ｎは０、１又は２である）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。このような環は、飽和または不飽和（例えば、１つ又は複数の二重結合を有する）の環であってもよいが、完全に共役したπ−電子系を有していない。３員飽和ヘテロ脂環基の例は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニルを含むが、これらに限定するものではなく、４員飽和ヘテロ脂環基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルを含むが、これらに限定するものではなく、５員飽和ヘテロ脂環基の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリルを含むが、これらに限定するものではなく、６員飽和ヘテロ脂環基の例は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−チオキサニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニルを含むが、これらに限定するものではなく、７員飽和ヘテロ脂環基の例は、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルを含むが、これらに限定するものではなく、５員不飽和ヘテロ脂環基の例は、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルを含むが、これらに限定するものではなく、６員不飽和ヘテロ脂環基の例は、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルを含むが、これらに限定するものではない。ヘテロ脂環基は無置換のヘテロ脂環基であってもよく、あるいはその水素が置換基で置換されてもよく、前記の置換基は、アルキル、アルコキシ、＝Ｏ、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ハロゲン及びヒドロキシを含むが、これらに限定するものではない。
【０１２９】
「治療上有効量」は治療を必要とする哺乳動物に投与する場合、治療を達成するのに十分な一般式化合物の量を指す。治療上有効量は、用いられる治療薬の特定活性、患者の年齢、健康状態、他の疾患状態の存在及び栄養状態により変化する。また、患者に投与している他の薬物の治療は、投与する治療薬の治療上有効量の決定に影響する。
【０１３０】
「治療」は哺乳動物における疾患に対する任意の治療を意味し、これには、以下が含まれる。
【０１３１】
（i）疾患の防止、すなわち、疾患の臨床症状が発生しないようにすること、
（ii）疾患の抑制、すなわち、臨床症状の進展を阻むこと、及び／又は
(iii) 疾患の緩和、すなわち、臨床症状を軽減すること。
【０１３２】
本発明の化合物又はその塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物は活性物質として単独で投与することができ、好ましくは、その医薬組成物として投与する。
【０１３３】
また、本発明は、活性成分としての一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物、並びに１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【０１３４】
「医薬組成物」は１つ又は複数の本発明の化合物又はその塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物が一般に当技術分野で許容される生物活性化合物を生体（例えば、ヒト）に送達するための担体と組み合わせた製剤を指す。医薬組成物の目的は、生体への本発明の化合物の投与に寄与することである。
【０１３５】
用語「薬学的に許容される担体」、生体に対して有意な刺激作用がなく、そして該活性化合物の生物活性および性能を損なうことはないそれらの担体を指す。「薬学的に許容される担体」は、活性成分と共に投与する、活性物投与に有利な不活性物質を指し、国家食品薬品監督管理局の承認を受けた、許容されるヒトまたは動物（例えば、家畜）に用いられる任意の流動化剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これらに限定するものではない。前記担体の非限定的な例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含む。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、水和剤、顆粒剤、ペースト、エマルジョン、懸濁液、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体製剤に調製することができる。
【０１３７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の典型的な投与経路は経口、直腸、経粘膜、経腸投与または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定するものではない。好ましい投与経路は経口投与である。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の製造方法、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などを採用して製造される。
【０１３９】
好ましい実施形態において、医薬組成物は経口形態である。経口投与に対して、活性化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容される担体と混合することにより該医薬組成物を調製することができる。このような担体は、本発明の化合物を患者への経口投与のための錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤として調製することができる。
【０１４０】
従来の混合、充填または打錠方法によって固体経口医薬組成物を調製することができる。例えば、以下の方法によって得ることができる。前記活性化合物を固体賦形剤と混合し、任意に得られた混合物を粉砕し、必要があれば、他の適切な助剤を添加し、その後、該混合物を顆粒状に加工し、錠剤または糖衣剤のコアを得た。適切な補助材料としては、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤または矯味剤を含むが、これらに限定するものではない。例えば、微結晶性セルロース、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペースト；タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸；ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、またはリン酸二カルシウム；シリカ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどである。通常の薬務で公知の方法により、任意に糖衣剤のコアをコーティングし、特に腸溶コーティングできる。
【０１４１】
医薬組成物はまた、例えば適切な単位剤形の滅菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製品として、非経口投与に適用できる。適切な賦形剤、例えば充填剤、緩衝剤または界面活性剤を使用できる。
【０１４２】
一方、本発明は、プロテインキナーゼを一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物と接触させることを含むプロテインキナーゼ活性の調節方法を提供する。好ましくは、前記プロテインキナーゼはＡＬＫから選ばれる。また、前記プロテインキナーゼは突然変異のキナーゼを含み、ただし、突然変異キナーゼは突然変異のＡＬＫキナーゼから選ばれる。
【０１４３】
さらに、本発明は同時に、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物又はこれら医薬組成物の疾患を治療及び／又は予防するための医薬の調製における使用を提供し、ただし、前記疾患はプロテインキナーゼ（例えばＡＬＫ）活性に関連する疾患、例えば、癌を含む異常細胞増殖である。本発明はまた、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物又はこれらの医薬組成物のＡＬＫが介在する疾患を治療及び／又は予防するための医薬の調製における使用を提供する。
【０１４４】
前記のＡＬＫが介在する疾患はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、鼻咽頭癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、全身組織球症及び神経芽細胞腫などを含み、好ましくは、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌を含む。
【０１４５】
また、本発明はさらに、哺乳動物（例えば、ヒト）疾患を治療及び／又は予防する方法を提供し、ただし、前記疾患はプロテインキナーゼ（例えば、ＡＬＫ）活性に関連する疾患であり、該方法は哺乳動物（例えば、ヒト）に治療上有効量の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物又はそれらの医薬組成物を投与することを含む。
【０１４６】
また、本発明はさらに、プロテインキナーゼ活性を調節する及び／又は哺乳動物（例えば、ヒト）のプロテインキナーゼ活性に関連する疾患を治療及び／又は予防するための一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩、その立体異性体、その鏡像異性体、その立体異性体の混合物又はそれらの医薬組成物を提供した。前記プロテインキナーゼはＡＬＫであることが好ましい。前記プロテインキナーゼは突然変異のキナーゼを含み、ただし、突然変異キナーゼは突然変異のＡＬＫキナーゼから選ばれる。
【０１４７】
実施例
以下の具体的な実施例は、当業者が本発明をより明確に理解、実施できるためのものである。これらは、本発明の範囲を制限するものではないと考えられるべきであり、本発明の例示的な説明及び典型的な代表に過ぎる。当業者は本発明の化合物を形成する他の合成経路があることが理解すべきであり、以下に非限定的な例を提供する。
【０１４８】
酸化または加水分解しやすい原料に関するすべての操作は、窒素雰囲気下で行われる。特に明記しない限り、本発明に使用される原料は、直接商業的に入手し、且つ精製することなく使用される。
【０１４９】
カラムクロマトグラフィーは青島化工有限公司製のシリカゲル（２００−３００メッシュ）を採用する。薄層クロマトグラフィーはＥ．Ｍｅｒｃｋ社製のプレハブパネル（シリカゲル６０  ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を採用する。キラル化合物の分離及びエナンチオマー過剰値（ｅｅ）の測定はＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ  １２００  ｓｅｒｉｅｓ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、Φ４．６  ｘ  ２５０ｍｍ、５μｍ  、３０℃）を使用する。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ−４００核磁気共鳴装置を使用して測定し、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）はＦＩＮＮＩＧＡＮ  Ｔｈｅｒｍｏ  ＬＣＱ  ＡｄｖａｎｔａｇｅＭＡＸ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ  １２００  ｓｅｒｉｅｓ（カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、Φ４．６  ｘ  ５０ｍｍ、５μｍ、３５℃）を使用し、ＥＳＩ（＋）イオンモード  を採用する。
【０１５０】
実験部分
中間体１：ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ステップ１：ｔ−ブチル４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｍ−ブロモアニソール（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．７２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（２０ｍＬ）に加え、窒素置換し、８０℃で一晩撹拌した。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ）を得、収率が９６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９３．２［Ｍ＋１］。
【０１５１】
ステップ２：ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
０℃、撹拌条件下で、ｔ−ブチル４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に液体臭素（０．８７ｇ、５ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５６ｍｇ）を得、収率が４０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７１．１［Ｍ＋１］。
【０１５２】
ステップ３：ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１００８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（２０ｍＬ）に加え、窒素置換し、１２０℃で２時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ）を得、収率が７６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１９．３［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６１（ｓ，３Ｈ），３．５９３−３．５５５（ｍ，４Ｈ），３．１２５−３．１１０（ｍ，４Ｈ），１．４８３（ｓ，９Ｈ），１．２４０（ｓ，１２Ｈ）。
【０１５３】
中間体２：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン
ステップ１：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン
５−フルオロ−２−ニトロアニソール（１４．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（９．１ｇ、９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）に加え、９０℃で一晩撹拌した。冷却後、水３Ｌに注ぎ、析出した固体を濾過、乾燥させ、１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（２０．９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２５２．１［Ｍ＋１］。
【０１５４】
ステップ２：１−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン
１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（２０．８ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（４．０ｇ）をメタノール２００ｍＬに加え、水素で空気を置換し、水素雰囲気下で撹拌し一晩反応させ、濾過し、溶媒濃縮後、１−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン（１７．０ｇ）を得、収率が９３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２２．２［Ｍ＋１］。
【０１５５】
ステップ３：１−（３−メトキシ−４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン
１−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン（１６．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（２１．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加え、撹拌下で亜硝酸イソアミル（１７．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間反応させ、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を溶離液とする）により分離精製し、１−（３−メトキシ−４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン（５．９８ｇ）を得、収率が２８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８５．１［Ｍ＋１］
【０１５６】
ステップ４：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン
１−（３−メトキシ−４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン（２．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（１００ｍＬ）に加え、窒素置換し、１２０℃で３時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、ｔ−ブチル１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン（１．８６ｇ）を得、収率が５６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３３．２［Ｍ＋１］。
【０１５７】
中間体３：ｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５８】
中間体４：１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
室温、撹拌下で２−クロロイソニコチン酸（１８．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５０ｍＬ）にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１７．０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を分割して添加した。添加後、０．５時間撹拌し、その後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１０．２ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を速やかに加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液にエチルエーテル２００ｍＬを加え、水洗、乾燥、濃縮し、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１８．０ｇ）を得、収率が７８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０１．０［Ｍ＋１］。
【０１５９】
ステップ２：１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン
０℃、撹拌条件下で、３Ｍメチルマグネシウムブロミド（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（７．５ｇ）を得、収率が９６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１５６．０［Ｍ＋１］。
【０１６０】
ステップ３：１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（７．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ４０ｍＬに加え、１００℃で２時間撹拌反応させた。反応液を冷却した後、石油エーテル５００ｍＬに注ぎ、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥した後、１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（７．４ｇ）を得、収率が７４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１１．１［Ｍ＋１］。
【０１６１】
中間体５：３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−２−アミノピリジン
【０１６２】
【化３２】
2016508490.tif 000034
【０１６３】
ステップ１：１，３−ジクロロ−２−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン
０℃、撹拌条件下で、トリフェニルホスフィン（２７．８ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に液体臭素（１６．８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、１０分間撹拌し、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（２０．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を引き続き滴下した。滴下終了後、３０分間撹拌した。エタノールを加えて反応をクエンチし、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、１，３−ジクロロ−２−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（２５．８ｇ）を得、収率が９５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、５．９７（ｑ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、３Ｈ）。
【０１６４】
ステップ２：５−ブロモ−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
室温下で、１，３−ジクロロ−２−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（２５．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（２８．７ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に加え、滴下終了後、窒素雰囲気下で６時間した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、水洗、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、５−ブロモ−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン（１５．２ｇ）を得、収率が４２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８０．９［Ｍ＋１］。
【０１６５】
ステップ３：３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−２−アミノピリジン
５−ブロモ−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン（７．６ｇ、２０ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（４．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（２００ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で４時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジン（５．１２ｇ）を得、収率が６０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４２７．１［Ｍ＋１］。
【０１６６】
中間体６：（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−２−アミノピリジン
【０１６７】
【化３３】
2016508490.tif 000035
【０１６８】
ステップ１：（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−ニトロピリジン
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（２０．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下で３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（１６．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を順に加え、反応液を室温下で１時間撹拌した。０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（４０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、１２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−ニトロピリジン（２０．２ｇ）を得、収率が６１％である。
【０１６９】
ステップ２：（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
０℃、撹拌条件下で、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−ニトロピリジン（２０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３００ｍＬ）に２Ｍ塩酸１５ｍＬを加え、鉄粉（２７ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を還元した。滴下終了後、１２時間加熱反応させた。室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン（１７．０ｇ）を得、直接次のステップに用い、収率が９４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０１．０［Ｍ＋１］。
【０１７０】
ステップ３：（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−ブロモ−２−アミノピリジン
０℃、撹拌条件下で、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン（１５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）にブロモスクシンイミド（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。滴下終了後、０℃で１時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−ブロモ−２−アミノピリジン（９．８８ｇ）を得、収率が５２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８０．９［Ｍ＋１］。
【０１７１】
ステップ４：（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−２−アミノピリジン
（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−ブロモ−２−アミノピリジン（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（４．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（２００ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で４時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジン（５．４６ｇ）を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４２７．１［Ｍ＋１］。
【０１７２】
中間体７：５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン
ステップ１：２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン
水素化ナトリウム（６００ｍｇ、６０％、１５ｍｍｏｌ）をＮ−イソプロピルピペラジン（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した後、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、滴下終了後、８０℃下で３時間反応させ続けた。溶剤を蒸発させ、油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン（１．７５ｇ）を得、収率が７４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３７．２［Ｍ＋１］。
【０１７３】
ステップ２：５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン
０℃、撹拌条件下で、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン（１．６５ｇ、７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）にブロモスクシンイミド（１．３７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。滴下終了後、室温で２時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン（１．５８ｇ）を得、収率が７２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３１５．１［Ｍ＋１］。
【０１７４】
中間体８：１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン
【０１７５】
【化３４】
2016508490.tif 000036
【０１７６】
ステップ１：２−クロロ−３−メトキシピリジン
２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（２．５９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．９８ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加え、反応液を６０℃下で４時間撹拌した。冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶剤を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−クロロ−３−メトキシピリジン（２．５８ｇ）を得、収率が９０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１４４．０［Ｍ＋１］。
【０１７７】
ステップ２：１−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン
２−クロロ−３−メトキシピリジン（２．５８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（２００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下で１６時間還流し、反応液を濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（１．７１ｇ）を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０８．１［Ｍ＋１］。
【０１７８】
ステップ３：１−（５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン
０℃、撹拌条件下で、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（１．６６ｇ、８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）にブロモスクシンイミド（１．５７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。滴下終了後、室温で２時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１−（５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（１．５８ｇ）を得、収率が６９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８６．１［Ｍ＋１］。
【０１７９】
中間体９：１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン
ステップ１：１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０８．１［Ｍ＋１］。
【０１８０】
ステップ２：１−（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が８３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８６．１［Ｍ＋１］。
【０１８１】
中間体１０：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２２．２［Ｍ＋１］。
【０１８２】
ステップ２：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が８０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３００．１［Ｍ＋１］。
【０１８３】
中間体１１：（Ｒ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
ステップ１：（Ｒ）−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２２．２［Ｍ＋１］。
【０１８４】
ステップ２：（Ｒ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が８２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３００．１［Ｍ＋１］。
【０１８５】
中間体１２：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
ステップ１：（Ｓ）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２２．２［Ｍ＋１］。
【０１８６】
ステップ２：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が８０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３００．１［Ｍ＋１］。
【０１８７】
中間体１３：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン
【０１８８】
【化３５】
2016508490.tif 000037
【０１８９】
ステップ１：（Ｓ）−４−ベンジル−３−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン
（Ｓ）−３−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（８．８９ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に加え、２時間還流した。溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、（Ｓ）−４−ベンジル−３−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１２．２ｇ）を得、収率が８４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９１．２［Ｍ＋１］。
【０１９０】
ステップ２：（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１１．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。氷浴下で、水酸化ナトリウム溶液で１３より大きくなるようにｐＨ値を調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した後、（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジン（６．８４ｇ）を得、直接次のステップに用い、収率が９０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１９１．２［Ｍ＋１］。
【０１９１】
ステップ３：（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン
（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジン（６．８４ｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（４．８７ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（４．３２ｇ、７２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に順に加え、１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、室温で６時間反応させ、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（７．８６ｇ）を得、収率が７６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８８．２［Ｍ＋１］。
【０１９２】
ステップ４：（Ｓ）−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン
（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（７．１９ｇ、２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１ｇ、１０％）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した後、（Ｓ）−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（４．６４ｇ）を得、収率が９４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１９８．２［Ｍ＋１］。
【０１９３】
ステップ５：（Ｓ）−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が３７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０５．２［Ｍ＋１］。
【０１９４】
ステップ６：（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が６２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８３．１［Ｍ＋１］。
【０１９５】
中間体１４：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−３−メチル−１−ｔ−ブトキシボルボニルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が５０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０８．２［Ｍ＋１］。
【０１９６】
ステップ２：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が７５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１０４（ｓ，１Ｈ），６．０３０（ｓ，１Ｈ），４．６０−３．８５（ｂｒ，７Ｈ），３．２０−２．９０（ｂｒ，３Ｈ），１．１３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
中間体１５：４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
【０１９８】
【化３６】
2016508490.tif 000038
【０１９９】
ステップ１：４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２２．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解させ、−７８℃まで冷却し、ジイソプロピルアミンリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、３０分間撹拌し、さらにビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（４５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温して一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、エチルエーテルを加えて溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（２３．４ｇ）を得、収率が６１％である。
【０２００】
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（２３．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９３ｇ、４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（１３．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（５００ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で４時間反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（１３．０ｇ）を得、収率が６０％である。
【０２０１】
ステップ３：５−ブロモ−４−メトキシ−２−アミノピリジン
０℃、撹拌条件下で、４−メトキシ−２−アミノピリジン（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５００ｍＬ）にブロモスクシンイミド（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を分割して添加した。滴下終了後、室温で１時間反応させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した後、５−ブロモ−４−メトキシ−２−アミノピリジン（２０．３ｇ）を得、直接次のステップに用い、収率が１００％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０３．０［Ｍ＋１］。
【０２０２】
ステップ４：２，５−ジブロモ−４−メトキシピリジン
−１０℃、撹拌条件下で、５−ブロモ−４−メトキシ−２−アミノピリジン（２０．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を４０％臭化水素酸（６０ｍＬ）及び水４０ｍＬに溶解させ、亜硝酸ナトリウム（１７．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を水２５ｍＬに溶解させた溶液に滴下した。低温下で３０分間撹拌し、液体臭素（４８．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌反応させた。反応液は濃水酸化ナトリウム溶液で１２より大きくなるようにｐＨ値を調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２，５−ジブロモ−４−メトキシピリジン（１３．８ｇ）を得、収率が５２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２６７．９［Ｍ＋１］。
【０２０３】
ステップ５：４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（３．０９ｇ、１０ｍｏｌ）、２，５−ジブロモ−４−メトキシピリジン（２．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（１．５５ｇ）を得、収率が４２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３６９．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２０４】
中間体１６：５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−３−アミノピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌し、ラネーニッケルを濾過除去し、濾液を濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−３−アミノピリジン（２．０８ｇ）を得、直接次のステップに用い、収率が１００％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０８．９［Ｍ＋１］。
【０２０５】
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン
０℃、撹拌条件下で、５−ブロモ−２−クロロ−３−アミノピリジン（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４Ｍ硫酸（５０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（７６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を水５ｍＬに溶解させた溶液に滴下し、３０分間撹拌した後、８０℃まで昇温し、さらに、２時間撹拌した。冷却後、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７−８に調整し、析出した固体を濾過し、水洗、乾燥し、５−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（１．８８ｇ）を得、収率が９０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０９．９［Ｍ＋１］。
【０２０６】
ステップ３：５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（１．８８ｇ、９ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに加え、８０℃で４時間反応させ、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１．６２ｇ）を得、収率が８１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２３．９［Ｍ＋１］。
【０２０７】
中間体１７：１−（１−（４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
ステップ１：ｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に順に加え、１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、室温で６時間反応させ、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．２５ｇ）を得、収率が７５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８４．２［Ｍ＋１］。
【０２０８】
ステップ２：１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩
ｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレト（４．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に加え、飽和まで塩化水素ガスを流し、１時間還流撹拌した。溶媒をスピン乾燥した後、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩（４．３９ｇ）を得、直接次のステップに用い、収率が１００％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１８４．２［Ｍ＋１］。
【０２０９】
ステップ３：１−（１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩を使用し、３当量の炭酸セシウムを追加し、目的化合物を得、収率が５８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９１．２［Ｍ＋１］。
【０２１０】
ステップ４：１−（１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに１−（１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が６２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３６９．１［Ｍ＋１］。
【０２１１】
ステップ５：１−（１−（４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
中間体１におけるステップ３の方法を参照し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシピ−４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−（１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が８１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１７．３［Ｍ＋１］。
【０２１２】
中間体１８：ｔ−ブチル４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１３】
中間体１９：ｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２，６−ジブロモ−３−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体１８である４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレートを得、収率が２１％であり、及び中間体１９である４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレートを得、収率が４３％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７２．１［Ｍ＋１］。
【０２１４】
中間体２０：ｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１５】
中間体２１：４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
ステップ１：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ´−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチレンジアミン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミンを使用し、目的化合物を得、収率が５３％である。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２６８．２［Ｍ＋１］。
【０２１６】
ステップ２：Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ´−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチレンジアミン（２．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。氷浴下、濃水酸化ナトリウム溶液で１３より大きくなるようにｐＨ値を調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メトキシピリジン−２−アミン（１．２７ｇ）を得、収率が７６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１６８．１［Ｍ＋１］。
【０２１７】
ステップ３：４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メトキシピリジン−２−アミン（１．１７ｇ、７ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（２．９０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を乾燥したアセトニトリルに加え、０℃まで冷却し、クロロアセチルクロリド（７９０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、３０分間撹拌し、さらに６時間還流した。濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（８５５ｍｇ）を得、収率が５９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０８．１［Ｍ＋１］。
【０２１８】
ステップ４：４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オンを使用し、目的化合物を得、収率が８７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８６．０［Ｍ＋１］。
【０２１９】
中間体２２：ｔ−ブチル４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミンを使用し、目的化合物を得、収率が４８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２８．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０４（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，８Ｈ），１．４８１（ｓ，９Ｈ）。
【０２２０】
中間体２３：ｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）４−メチルピペラジンの代わりにｔ−ブチル４−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が８７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７２．１［Ｍ＋１］。
【０２２１】
中間体２４：ｔ−ブチル４−（４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２２】
中間体２５：ｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２，４−ジブロモ−５−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体２４である４−（４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレートを得、収率が３７％であり、及び中間体２５である４−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン−１−ｔ−ブチルカルボキシレートを得、収率が２１％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７２．１［Ｍ＋１］。
【０２２３】
中間体２６：３−（１−（２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−２−アミノピリジン
ステップ１：２−ジフルオロメチル−５−フルオロブロモベンゼン
２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（８．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（７．９６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、低温下で３０分間撹拌し、一晩還流した。メタノールを加えて反応をクエンチし、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−ジフルオロメチル−５−フルオロブロモベンゼン（８．３６ｇ）を得、収率が９３％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７９（ｍ，１Ｈ），７．３８５（ｍ，１Ｈ），７．０９１（ｍ，１Ｈ），６．９９３−６．７２０（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２４】
ステップ２：２−ジフルオロメチル−５−フルオロアセトフェノン
２−ジフルオロメチル−５−フルオロブロモベンゼン（８．３６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を無水エチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、窒素雰囲気下で２．４Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１８．７ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。−７８℃に保持し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（７．７３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。室温まで昇温した後、飽和食塩水て洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−ジフルオロメチル−５−フルオロアセトフェノン（４．２ｇ）を得、収率が６０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．５０（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０２２５】
ステップ３：１−（２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル）エタノール
２−ジフルオロメチル−５−フルオロアセトフェノン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、室温で４時間反応させ、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルを加えて溶解させ、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１−（２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル）エタノール（１．８２ｇ）を得、収率が６０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５９８−７．５６２（ｍ，１Ｈ），７．２９２−７．２６２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２４−６．８４８（ｔ，Ｊ＝４５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．５１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２６】
ステップ４：２−（１−ブロモエチル）−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン
トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、液体臭素（１．０８ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。１−（２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル）エタノール（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間撹拌し、水洗、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−（１−ブロモエチル）−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン（１．２５ｇ）を得、収率が１００％である。
【０２２７】
ステップ５：５−ブロモ−３−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
中間体５におけるステップ２の方法を参照し、１，３−ジクロロ−２−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンの代わりに２−（１−ブロモエチル）−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼンを使用し、目的化合物を得、収率が６２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３６１．０［Ｍ＋１］。
【０２２８】
ステップ６：３−（１−（２−ジフルオロメチル−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−２−アミノピリジン
中間体５におけるステップ３の方法を参照し、５−ブロモ−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−３−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０９．２［Ｍ＋１］。
【０２２９】
中間体２７：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
中間体１５におけるステップ５の方法を参照し、２，５−ジブロモ−４−メトキシピリジンの代わりに２，６−ジブロモ−３−メトキシピリジンを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、中間体２７：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを得、収率が３９％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３６９．１［Ｍ＋１］。
【０２３０】
中間体２８：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２，６−ジブロモ−３−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得、収率が３８％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−３．８５（ｂｒ，３Ｈ），３．８２５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．１６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．８７（ｂｒ，１Ｈ），１．４８２（ｓ，９Ｈ），１．０８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】
中間体２９：ｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに３，５−ジブロモ−４−メトキシピリジンを使用し、Ｎ−メチルピペラジンをＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が５３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７２．１［Ｍ＋１］。
【０２３２】
中間体３０：４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）モルホリン
ステップ１：４−（４−メトキシピリジン−２−イル）モルホリン
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１９５．１［Ｍ＋１］。
【０２３３】
ステップ２：４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）モルホリン
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりに４−（４−メトキシピリジン−２−イル）モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が９１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２７３．０［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１１９（ｓ，１Ｈ），６．０８０（ｓ，１Ｈ），３．９０５（ｓ，３Ｈ），３．８１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４７８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２３４】
中間体３１：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
中間体２８において、最終に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離すると共に中間体２８の異性体ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得、収率が１６．５％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８６．１［Ｍ＋１］。
【０２３５】
中間体３３：５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
【０２３６】
中間体３４：５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン
【０２３７】
【化３７】
2016508490.tif 000039
【０２３８】
中間体１６におけるステップ３を参照し、ヨウ化メチルの代わりに２−ブロモエタノールを使用し、５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジンを得、収率が５０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２５３．９［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７６−４．１５４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５６−４．０１８（ｍ，２Ｈ），２．０５５−２．０２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３９】
中間体３５：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−エトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−エトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−エトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２２．２［Ｍ＋１］。
【０２４０】
ステップ２：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−エトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−エトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が９１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４００．１［Ｍ＋１］。
【０２４１】
中間体３６：４−（２−（５−ブロモ−２−モルホリニルピリジン−３−イルオキシ）エチル）モルホリン
【０２４２】
【化３８】
2016508490.tif 000040
【０２４３】
ステップ１：２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エチルメシレート
中間体３４：５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン及びトリエチルアミン（４８７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（３８７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。水洗、乾燥、濃縮し、２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エチルメシレート（７９６ｍｇ）を得、直接次のステップに用い、収率が１００％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３１．９［Ｍ＋１］。
【０２４４】
ステップ２：４−（２−（５−ブロモ−２−モルホリニルピリジン−３−イルオキシ）エチル）モルホリン
２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エチルメシレート（７９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をモルホリン（１０ｍＬ）に加え、１００℃で一晩撹拌して反応させた。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、８０：１）により分離し、４−（２−（５−ブロモ−２−モルホリニルピリジン−３−イルオキシ）エチル）モルホリン（８２０ｍｇ）を得、収率が９２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７２．１［Ｍ＋１］。
【０２４５】
中間体３７：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ステップ１：２−クロロ−４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン
ヒドロキシエチルモルホリン（３．１５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、水素化ナトリウム（８９１ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を分割して添加し、３０分間撹拌した。さらに、２−クロロ−４−ニトロピリジン（３．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間撹拌した。スピン乾燥し、酢酸エチルで溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−クロロ−４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン（１．６０ｇ）を得、収率が３３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２４３．１［Ｍ＋１］。
【０２４６】
ステップ２：ｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ２の方法を参照し、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が３６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０７．３［Ｍ＋１］。
【０２４７】
ステップ３：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８におけるステップ３の方法を参照し、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２−モルホリニルエトキシ）−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が７１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８７．２［Ｍ＋１］。
【０２４８】
中間体３８：２−クロロ−４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）ピリジン
ステップ１：４−クロロ−３−フルオロ臭化ベンジル
０℃、撹拌条件下で、トリフェニルホスフィン（２７．０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に液体臭素（１６．５ｇ、０．１０３ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、１０分間撹拌し、ここに４−クロロ−３−フルオロベンジルアルコール（１５．８ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を引き続き滴下した。滴下終了後、３０分間撹拌した。エタノールを加えて反応をクエンチし、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、４−クロロ−３−フルオロ臭化ベンジル（１８．６ｇ）を得、収率が８５％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０２４９】
ステップ２：１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
４−クロロ−３−フルオロ臭化ベンジル（１６．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ピラゾール（５．３５ｇ、７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、室温下で一晩撹拌した。スピン乾燥、酢酸エチルで溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．７ｇ）を得、収率が９１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１１．０［Ｍ＋１］。
【０２５０】
ステップ３：１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−２−オキシド
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（９．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び尿素・過酸化水素（９．１ｇ、９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１９．４ｇ，９２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、抽出し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−２−オキシド（７．３０ｇ）を得、収率が７０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２７．０［Ｍ＋１］。
【０２５１】
ステップ４：５−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−２−オキシド
１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−２−オキシド（５．４４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．９６ｇ、４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、−８０℃まで冷却し、２分間以内で−８０℃まで予冷した液体臭素（４．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、該温度下で１５分間撹拌し、０℃まで昇温し、さらに３０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、抽出し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−２−オキシド（６．６７ｇ）を得、収率が９１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０６．９［Ｍ＋１］。
【０２５２】
ステップ５：５−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
５−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−２−オキシド（３．８４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、三塩化リン（３．９７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、該温度下で１時間撹拌し、５０℃まで昇温し、さらに３時間撹拌した。１．２１Ｍの酢酸ナトリウムのメタノール溶液（１７０ｍＬ）を加え、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（３．１０ｇ）を得、収率が８５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９０．９［Ｍ＋１］。
【０２５３】
ステップ６：５−トリメチルシリルエチニル−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
５−ブロモ−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）をマイクロ波反応管に加え、窒素雰囲気下、１５０℃で３時間反応させた。スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−トリメチルシリルエチニル−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（５１０ｍｇ）を得、収率が２４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０７．１［Ｍ＋１］。
【０２５４】
ステップ７：５−エチニル−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
５−トリメチルシリルエチニル−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（５１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌し、固体を濾過除去し、濾液をスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−エチニル−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（３５０ｍｇ）を得、収率が９０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３５．０［Ｍ＋１］。
【０２５５】
ステップ８：２−クロロ−４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）ピリジン
５−エチニル−１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（３４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシピリジン（１．７８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．１４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５６２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、７０℃で一晩反応させた。スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−クロロ−４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）ピリジン（３６０ｍｇ）を得、収率が７０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３４６．０［Ｍ＋１］。
【０２５６】
中間体３９：５−ブロモ−３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
ステップ１：３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−ニトロピリジン
３−（１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−ニトロピリジン（３７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド
【０２５７】
【化３９】
2016508490.tif 000041
【０２５８】
（９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、窒素置換し、１３０℃で１時間反応させた。冷却後、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物を得、収率が３５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３９．１［Ｍ＋１］。
【０２５９】
ステップ２：３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
中間体６におけるステップ２の方法を参照し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−ニトロピリジンの代わりに３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−ニトロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０９．１［Ｍ＋１］。
【０２６０】
ステップ３：５−ブロモ−３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
中間体６におけるステップ３の方法を参照し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジンの代わりに３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８７．０［Ｍ＋１］。
【０２６１】
中間体４０：５−ブロモ−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
ステップ１：２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン
０℃、撹拌条件下で、３−クロロ−４−フルオロアニリン（５．８２ｇ、０．０４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）にＮ−ブロモスクシンイミド（７．１２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を分割して添加し、滴下終了後、３０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン（６．１６ｇ）を得、収率が６９％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８２（ｂｒ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２５．９［Ｍ＋１］。
【０２６２】
ステップ２：２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン（２．２５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、４０％ホルムアルデヒド溶液（１０ｍＬ、０．１３３ｍｏｌ）及びギ酸（４．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を１００℃で３時間反応させた。強塩基性になるまで水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．４６ｇ）を得、収率が９７％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２５３．９［Ｍ＋１］。
【０２６３】
ステップ３：２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロアセトフェノン
２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．４６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を−７８℃まで冷却した。窒素雰囲気下で２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（４．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、低温下で２時間撹拌し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（１．００ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に滴下し、低温で２時間撹拌し、室温まで昇温して２時間撹拌し続けた。スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、２−（ジイル）−４−クロロ−５−フルオロアセトフェノン（０．６６ｇ）を得、収率が３２％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６０（ｓ，６Ｈ），２．５９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１６．０［Ｍ＋１］。
【０２６４】
ステップ４：１−（２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノール
２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロアセトフェノン（６４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（３４２ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、２時間撹拌して反応させた。スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、１−（２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノール（４５８ｍｇ）を得、収率が７０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１８．１［Ｍ＋１］。
【０２６５】
ステップ５：２−（１−ブロモエチル）−５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
中間体５におけるステップ１の方法を参照し、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールの代わりに１−（２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノールを使用し、目的化合物を得、収率が３１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８２．０［Ｍ＋１］。
【０２６６】
ステップ６：５−ブロモ−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジン
中間体５におけるステップ２の方法を参照し、１，３−ジクロロ−２−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼンの代わりに２−（１−ブロモエチル）−５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用し、目的化合物を得、収率が２２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３９０．０［Ｍ＋１］。
【０２６７】
中間体４１：４−（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エチル）モルホリン
中間体１６におけるステップ３を参照し、ヨウ化メチルの代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を使用し、４−（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エチル）モルホリンを得、収率が６７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２３．０［Ｍ＋１］。
【０２６８】
実施例１：４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
汎用合成法：
【０２６９】
【化４０】
2016508490.tif 000042
【０２７０】
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、数滴の氷酢酸及び水（１ｍＬ）をエタノール（５０ｍＬ）に加え、１．５時間還流し、溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル及び水を加え、抽出し、有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（２．５０ｇ）を得、収率が８１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０８．０［Ｍ＋１］。
【０２７１】
ステップ２：４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２９７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．９４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）を封管に加え、窒素で空気を置換した後、１２０℃下で３時間反応させた。溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル及び水を加え、抽出し、有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン（１．４ｇ）を得、収率が４８％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２３５（ｔ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５５１−６．５３６（ｑ，２Ｈ），６．３８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４５３．１［Ｍ＋１］。
【０２７２】
ステップ３：４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
撹拌条件下で、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を２Ｎの塩酸（５０ｍＬ）に加え、室温下で一晩撹拌した。まず酢酸エチルでベンゾフェノンを抽出除去し、水相に対して水酸化ナトリウム溶液で１２より大きくなるようにｐＨ値を調整し、さらに酢酸エチルで抽出し、乾燥し、スピン乾燥して４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン（０．７７ｇ）を得、直接次のステップに用い、収率が８７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８９．１［Ｍ＋１］。
【０２７３】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
氷浴において、撹拌条件下で、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン（０．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に液体臭素（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１を溶離液とする）により分離精製し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン（５８８ｍｇ）を得、収率が６４％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６６−７．０４８（ｍ，２Ｈ），６．５１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２４（ｓ，１Ｈ），４．６２２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３６９．０［Ｍ＋１］．
【０２７４】
ステップ５：４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン（２３７ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン（１１２ｍｇ）を得、収率が３０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７９．２［Ｍ＋１］。
【０２７５】
ステップ６：４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
撹拌下で、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液で１３より大きくなるようにｐＨ値を調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝８：１を溶離液）により分離精製し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン（６４ｍｇ）を得、収率が７０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６５０−７．６３１（ｍ，２Ｈ），７．０７９−７．０３５（ｍ，２Ｈ），６．８７２−６．８５０（ｍ，１Ｈ），６．８１２（ｍ，１Ｈ），６．５８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１６−３．３６４（ｍ，４Ｈ），３．３４１（ｓ，３Ｈ），３．２９７−３．２７３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７９．２［Ｍ＋１］．
【０２７６】
実施例２：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン塩酸塩
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに４−フルオロフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が８６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２７４．０［Ｍ＋１］。
【０２７７】
ステップ２：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０２７８】
【化４１】
2016508490.tif 000043
【０２７９】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１９．２［Ｍ＋１］。
【０２８０】
ステップ３：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２５５．１［Ｍ＋１］。
【０２８１】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３３．０［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１７６（ｓ，１Ｈ），７．７４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９１−７．２５６（ｍ，２Ｈ），７．０２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９４（ｓ，１Ｈ），４．５０２（ｓ，２Ｈ）。
【０２８２】
ステップ５：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が３５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５４５．３［Ｍ＋１］。
【０２８３】
ステップ６：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン塩酸塩
４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和になるまで塩化水素ガスを流し、１時間撹拌し、スピン乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥後、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン塩酸塩（４６ｍｇ）を得、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４４５．２［Ｍ＋１］。
【０２８４】
実施例３：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン塩酸塩
【０２８５】
【化４２】
2016508490.tif 000044
【０２８６】
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに３−フルオロフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が７９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２７４．０［Ｍ＋１］。
【０２８７】
ステップ２：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０２８８】
【化４３】
2016508490.tif 000045
【０２８９】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１９．２［Ｍ＋１］。
【０２９０】
ステップ３：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が８０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２５５．１［Ｍ＋１］。
【０２９１】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３３．０［Ｍ＋１］。
【０２９２】
ステップ５：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が３０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５４５．３［Ｍ＋１］。
【０２９３】
ステップ６：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン塩酸塩
実施例２におけるステップ６の方法を参照し、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンを使用し、４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン塩酸塩（３８ｍｇ）を得、収率が７７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４４５．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．３６２（ｂｒ，２Ｈ），８．２３３（ｂｒ，２Ｈ），７．８３３（ｓ，１Ｈ），７．７６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８４−７．３２７（ｍ，１Ｈ），７．１８９−７．１４２（ｍ，１Ｈ），６．９８６（ｓ，１Ｈ），６．８４９−６．７７９（ｍ，２Ｈ），６．５０８−６．４６７（ｍ，２Ｈ），６．３４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５１−３．３５６（ｍ，４Ｈ），３．３２７（ｓ，３Ｈ），３．１８５（ｍ，４Ｈ）。
【０２９４】
実施例４：４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が７９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０８．０［Ｍ＋１］。
【０２９５】
ステップ２：４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０２９６】
【化４４】
2016508490.tif 000046
【０２９７】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４５３．１［Ｍ＋１］。
【０２９８】
ステップ３：４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が８０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８９．１［Ｍ＋１］。
【０２９９】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３６９．０［Ｍ＋１］。
【０３００】
ステップ５：４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が３０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７９．２［Ｍ＋１］。
【０３０１】
ステップ６：４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ６の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンを使用し、４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン（５６ｍｇ）を得、収率が７７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７９．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０４９（ｓ，１Ｈ），７．５９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７３−６．８４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０２（ｍ，２Ｈ），６．３１５−６．２８１（ｍ，２Ｈ），６．１６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９１（ｓ，２Ｈ），３．３５９（ｓ，３Ｈ），３．１３８−３．１１４（ｍ，４Ｈ），３．０５２−３．０２８（ｍ，４Ｈ）。
【０３０２】
実施例５：４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２４．０［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０６（ｓ，１Ｈ），７．７１３（ｓ，１Ｈ），７．６６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７２−７．２４９（ｍ，１Ｈ），６．９７１−６．９５６（ｍ，１Ｈ），６．９６４（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
ステップ２：４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０３０４】
【化４５】
2016508490.tif 000047
【０３０５】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４６９．２［Ｍ＋１］。
【０３０６】
ステップ３：４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０５．１［Ｍ＋１］。
【０３０７】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８３．０［Ｍ＋１］。
【０３０８】
ステップ５：４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９５．３［Ｍ＋１］。
【０３０９】
ステップ６：４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ６の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンを使用し、４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン（６５ｍｇ）を得、収率が８３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９５．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０３１０】
実施例６：４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに４−フルオロベンジルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が５６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２８８．１［Ｍ＋１］。
【０３１１】
ステップ２：４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０３１２】
【化４６】
2016508490.tif 000048
【０３１３】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４３３．２［Ｍ＋１］。
【０３１４】
ステップ３：４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が９０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２６９．１［Ｍ＋１］。
【０３１５】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が９７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３４７．０［Ｍ＋１］。
【０３１６】
ステップ５：４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７３．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０６５（ｓ，１Ｈ），７．７９８（ｍ，１Ｈ），７．６９６−７．５５２（ｍ，３Ｈ），７．４２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３６（ｓ，２Ｈ），４．７６２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．７５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
実施例７：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
汎用合成法：
【０３１８】
【化４７】
2016508490.tif 000049
【０３１９】
ステップ１：２−ブロモ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン
２−ブロモ−４−ピリジン−ホルムアルデヒド（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）をトルエン（５０ｍＬ）に加え、分水器で１２時間還流帯水し、溶媒をスピン乾燥した。ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．６６ｇ、９１ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍＬ）を加え、６時間還流した。溶媒をスピン乾燥し、酢酸エチル及び水を加え、抽出し、有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン（１．３９ｇ）を得、収率が４４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３１８．０［Ｍ＋１］。
【０３２０】
ステップ２：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０３２１】
【化４８】
2016508490.tif 000050
【０３２２】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−ブロモ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２３５（ｔ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５５１−６．５３６（ｑ，２Ｈ），６．３８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１９．２［Ｍ＋１］。
【０３２３】
ステップ３：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が８７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２５５．１［Ｍ＋１］。
【０３２４】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−アミノピリジン使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３３．０［Ｍ＋１］
【０３２５】
ステップ５：４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が３３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４５９．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９６９（ｓ，１Ｈ），７．５０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５９−７．１１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５４−６．９２７（ｍ，１Ｈ），６．５９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０４−６．４２９（ｍ，３Ｈ），６．２８４−６．２５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８３（ｓ，２Ｈ），３．３７３（ｓ，３Ｈ），３．２５４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４３６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
実施例８：４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに４−メタンスルホニルフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３４．０［Ｍ＋１］。
【０３２７】
ステップ２：４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０３２８】
【化４９】
2016508490.tif 000051
【０３２９】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７９．１［Ｍ＋１］。
【０３３０】
ステップ３：４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が８７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３１５．１［Ｍ＋１］。
【０３３１】
ステップ４：５−ブロモ−４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３９５．０［Ｍ＋１］。
【０３３２】
ステップ５：４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が３３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１９．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３３】
実施例９：３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
汎用合成法：
【０３３４】
【化５０】
2016508490.tif 000052
【０３３５】
ステップ１：３−ヒドラジノ安息香酸エチルステップ
３−アミノ安息香酸エチル（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下し、０℃下で３０分間撹拌し、塩化第一錫（１２．８６ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、１時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液で強塩基性になるまでｐＨ値を調整し、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、３−ヒドラジノ安息香酸エチル（３．９ｇ）を得、収率が７２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１８１．１［Ｍ＋１］。
【０３３６】
ステップ２：３−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに３−ヒドラジノ安息香酸エチルを使用し、目的化合物を得、収率が４９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２８．１［Ｍ＋１］。
【０３３７】
ステップ３：３−（５−（２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに３−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチルを使用し、収率が５０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７３．２［Ｍ＋１］。
【０３３８】
ステップ４：３−（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに３−（５−（２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチルを使用し、目的化合物を得、収率が７０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０９．１［Ｍ＋１］。
【０３３９】
ステップ５：３−（５−（５−ブロモ−２−アミノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに３−（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチルを使用し、目的化合物を得、収率が９０％である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６０−８．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８７．０［Ｍ＋１］。
【０３４０】
ステップ６：３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに３−（５−（５−ブロモ−２−アミノピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチルを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が３０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１３．３［Ｍ＋１］。
【０３４１】
ステップ７：３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、塩酸で中性になるまで中和し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（６３ｍｇ）を得、収率が６５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８５．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４２】
実施例１０：３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルアルコール
実施例９におけるステップ６の生成物３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。数滴のメタノールを加えて反応をクエンチし、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、３−（５−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルアルコール（２３ｍｇ）を得、収率が４９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７１．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７９３（ｓ，１Ｈ），７．６３６（ｓ，１Ｈ），７．２５１（ｓ，２Ｈ），７．１２２（ｓ，１Ｈ），６．９２３（ｓ，１Ｈ），６．５７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．２２８（ｓ，１Ｈ），６．０１３（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４９６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８８６（ｂｒ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】
実施例１１：２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン塩酸塩
汎用合成法：
【０３４４】
【化５１】
2016508490.tif 000053
【０３４５】
ステップ１：２−（２−アミノピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
４−クロロ−２−アミノピリジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−アミノベンゼンスルホニルイソプロピルアミン（２．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び乾燥したトルエン（８０ｍＬ）を封管に加え、窒素置換した後、１３０℃で一晩撹拌した。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、３０：１−１０：１）により分離し、２−（２−アミノピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン（７４０ｍｇ）を得、収率が２４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３０７．１［Ｍ＋１］。
【０３４６】
ステップ２：２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに２−（２−アミノピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が３６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８７．０［Ｍ＋１］。
【０３４７】
ステップ３：２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が２１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９７．３［Ｍ＋１］
【０３４８】
ステップ４：２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン塩酸塩
実施例２におけるステップ６の方法を参照し、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンの代わりに２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が７５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９７．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．０２（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４９】
実施例１２：４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
ステップ１：４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０３５０】
【化５２】
2016508490.tif 000054
【０３５１】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が３５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９１．１［Ｍ＋１］。
【０３５２】
ステップ２：４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２７．１［Ｍ＋１］。
【０３５３】
ステップ３：５−ブロモ−４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が７６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０７．０［Ｍ＋１］。
【０３５４】
ステップ４：４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）−２−アミノピリジンを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５３１．２［Ｍ＋１］。
【０３５５】
実施例１３：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン塩酸塩
【０３５６】
【化５３】
2016508490.tif 000055
【０３５７】
ステップ１：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が７６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０４．２［Ｍ＋１］。
【０３５８】
ステップ２：４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン塩酸塩
実施例２におけるステップ６の方法を参照し、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０４．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０６−９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８１−８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３−８．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），４．２３−４．３４（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（４Ｈ，ｍ）。
【０３５９】
実施例１４：４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
ステップ１：２−クロロ−４−（１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
実施例１におけるステップ１の方法を参照し、３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジンの代わりに３−ブロモフェニルヒドラジンを使用し、目的化合物を得、収率が７７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３６．０［Ｍ＋１］。
【０３６０】
ステップ２：２−クロロ−４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
２−クロロ−４−（１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（３３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、窒素置換し、１５０℃で２時間反応させた。冷却後、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物を得、収率が３６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３３２．１［Ｍ＋１］。
【０３６１】
ステップ３：４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジン
【０３６２】
【化５４】
2016508490.tif 000056
【０３６３】
実施例１におけるステップ２の方法を参照し、２−クロロ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの代わりに２−クロロ−４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７７．２［Ｍ＋１］。
【０３６４】
ステップ４：４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ３の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンの代わりに４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が９０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３１３．１［Ｍ＋１］。
【０３６５】
ステップ５：５−ブロモ−４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が８９％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３９１．０［Ｍ＋１］。
【０３６６】
ステップ６：４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに５−ブロモ−４−（１−（３−（ジメチルホスホリル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が４２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１７．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．９３−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），１．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）。
【０３６７】
実施例１５：２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
汎用合成法：
【０３６８】
【化５５】
2016508490.tif 000057
【０３６９】
ステップ１：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
２−ブロモベンゼンスルホニルイソプロピルアミン（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（１．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を乾燥したジオキサン（１００ｍＬ）に加え、窒素置換し、１１０℃で２日反応させた。反応液を濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的生成物を得、収率が３７％である。
【０３７０】
ステップ２：２−（２−ニトロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に加え、窒素置換し、１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的生成物を得、収率が４７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３２２．１［Ｍ＋１］。
【０３７１】
ステップ３：２−（２−アミノピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
２−（２−ニトロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、鉄粉（１８５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を還元し、２時間加熱還流した。濾過し、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物を得、収率が８０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２９２．１［Ｍ＋１］。
【０３７２】
ステップ４：２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
実施例１におけるステップ４の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに２−（２−アミノピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が５８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７２．０［Ｍ＋１］。
【０３７３】
ステップ５：２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに２−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が３０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８２．３［Ｍ＋１］。
【０３７４】
ステップ６：２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミン
実施例１におけるステップ６の方法を参照し、４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンの代わりに２−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホニルイソプロピルアミンを使用し、目的化合物を得、収率が７７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８２．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７５】
実施例１６：３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン塩酸塩
汎用合成法：
【０３７６】
【化５６】
2016508490.tif 000058
【０３７７】
ステップ１：３−ヒドロキシメチル−５−（１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アミノピリジンの代わりに３−ヒドロキシメチル−５−ブロモ−２−アミノピリジンを使用し、ｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が３７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７４．２［Ｍ＋１］。
【０３７８】
ステップ２：３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン
３−ヒドロキシメチル−５−（１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン、３−フルオロフェノール（６１．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、窒素置換し、１時間撹拌し、０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液をスピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的生成物（５０ｍｇ）を得、収率が２１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４６８．２［Ｍ＋１］。
【０３７９】
ステップ３：３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジン塩酸塩
実施例２におけるステップ６の方法を参照し、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジンの代わりに３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３６８．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４２１（１Ｈ，ｓ），８．３４３（１Ｈ，ｓ），８．３０１（１Ｈ，ｓ），８．０１６（１Ｈ，ｓ，７．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４１７−７．３５８（１Ｈ，ｍ），７．０１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈ，２．４Ｈｚ），６．８５２（１Ｈ，ｍ），５．０８５（２Ｈ，ｓ），４．５０８（１Ｈ，ｍ），３．３８４（４Ｈ，ｍ），２．１７（４Ｈ，ｍ）。
【０３８０】
実施例１７：３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−アミノピリジン
汎用合成法：
【０３８１】
【化５７】
2016508490.tif 000059
【０３８２】
実施例１におけるステップ５の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジン（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物を得、収率が５８％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５３５．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８３】
実施例１８：５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が５５％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８４】
実施例１９：５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７２（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３８５】
実施例２０：３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに５−ブロモ−３−（１−（２−（ジメチルホスホリル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジンを使用し、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１３．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３７−２．９３（ｍ，８Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８６】
実施例２１：３−（１−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−アミノピリジン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに５−ブロモ−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジンを使用し、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりに１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１４．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０３５（１Ｈ，ｓ），７．５３４（１Ｈ，ｓ），７．１０５（１Ｈ，ｓ），６．９８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４６（１Ｈ，ｓ），６．４６０−６．４２２（２Ｈ，ｍ），６．３８５（１Ｈ，ｓ），５．５６４（１Ｈ，ｑ），３．６１２（３Ｈ，ｓ），３．４５３（４Ｈ，ｍ），２．９８３（４Ｈ，ｍ），２．８１５（６Ｈ，ｓ），２．６２０（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３８７】
実施例２２：５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２０．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（１Ｈ，ｍ）１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３８８】
実施例２３：５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに（Ｒ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２０．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３１-７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３-２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８９】
実施例２４：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりに（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２０．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．０２−６．１０（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．２９−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３９０】
実施例２５：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに（Ｒ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりに（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２０．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．０４−６．１３（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．５２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．２９−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９１】
実施例２６：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２，４−ジメチルピペラジンを使用し、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりに（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６４％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２０．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９２】
実施例２７：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
汎用合成法：
【０３９３】
【化５８】
2016508490.tif 000060
【０３９４】
ステップ１：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジン（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン（７０ｍｇ）を得、収率が４２％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０６．２［Ｍ＋１］。
【０３９５】
ステップ２：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
撹拌下で、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液で１３より大きくなるようにｐＨ値を調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１を溶離液とする）により分離精製し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン（３０ｍｇ）を得、収率が５５％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．０４−６．１３（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．３３（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９６】
実施例２８：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例１７の方法を参照し、５−ブロモ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジンの代わりに（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを使用し、３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりに（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が２７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０３．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．９９−６．０２（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４６（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６４−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（４Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３９７】
実施例２９：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０３９８】
【化５９】
2016508490.tif 000061
【０３９９】
ステップ１：（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が２０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８９．２［Ｍ＋１］。
【０４００】
ステップ２：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりに（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４１％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８９．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４０１】
実施例３０：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
汎用合成法：
【０４０２】
【化６０】
2016508490.tif 000062
【０４０３】
ステップ１：（Ｒ）−６’−クロロ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（２４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジン（４２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、（Ｒ）−６’−クロロ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−アミン（２５２ｍｇ）を得、収率が５７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４４２．０［Ｍ＋１］。
【０４０４】
ステップ２：（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（Ｒ）−６’−クロロ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−アミン（２４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（２０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、窒素置換し、１００℃で一晩反応させた。冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（６５ｍｇ）を得、収率が２０％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８９．２［Ｍ＋１］。
【０４０５】
ステップ３：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（１，２，３，６-テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりに（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４１％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８９．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４０６】
実施例３１：５−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
汎用合成法：
【０４０７】
【化６１】
2016508490.tif 000063
【０４０８】
ステップ１：２−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゼン
２−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２０ｍＬ）を封管に入れ、６０℃下で一晩反応させ、冷却後、慎重に砕氷に注ぎ、ｎ−ペンタンで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物（２．３ｇ）を得、収率が６０％である。
【０４０９】
ステップ２：１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エタノン
２−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゼン（７１７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ビニルｎ−ブチルエーテル（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（ＤＰＰＰ）（２４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を封管に加え、窒素置換し、１２０℃で一晩反応させた。冷却後、１０％塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物を得、収率が３３％である。
【０４１０】
ステップ３：１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エタノール
中間体４０におけるステップ４の方法を参照し、２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロアセトフェノンの代わりに１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エタノンを使用し、目的化合物を得、収率が３０％である。
【０４１１】
ステップ４：２−（１−ブロモエチル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゼン
中間体４０におけるステップ５の方法を参照し、１−（２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノールの代わりに１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エタノールを使用し、目的化合物を得、収率が５０％である。
【０４１２】
ステップ５：５−ブロモ−３−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミン
中間体４０におけるステップ６の方法を参照し、２−（１−ブロモエチル）−５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの代わりに２−（１−ブロモエチル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロベンゼンを使用し、目的化合物を得、収率が４１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３７５．０［Ｍ＋１］。
【０４１３】
ステップ６：５−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに５−ブロモ−３−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを使用し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりに１−（１−（４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジンを使用し、目的化合物を得、収率が３２％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８５．３［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），５．８６（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７２−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０８（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．５６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），１．９３−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０４１４】
実施例３２：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が５３％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。
【０４１５】
ステップ２：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６５％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（４Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４１６】
実施例３３：５−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５’−（ピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
汎用合成法：
【０４１７】
【化６２】
2016508490.tif 000064
【０４１８】
ステップ１：１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
２−クロロ−５−フルオロ安息香酸メチル（１８．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１５．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びフッ素化セシウム（２．０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温で３０分間撹拌し、５Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加えて一晩撹拌し、さらにエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、１２０℃下で一晩撹拌し、冷却後、水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物（３．５ｇ）を得、収率が１５％である。
【０４１９】
ステップ２：１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
中間体４０におけるステップ４の方法を参照し、２−（ジメチルアミノ）−４−クロロ−５−フルオロアセトフェノンの代わりに１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを使用し、目的化合物を得、収率が８５％である。
【０４２０】
ステップ３：２−（１−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン
１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及び五臭化リン（５．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を封管に加え、１４０℃下で一晩反応させ、砕氷を加え、水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物を得、収率が３３％である。
【０４２１】
ステップ４：５−ブロモ−３−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミン
中間体４０におけるステップ６の方法を参照し、２−（１−ブロモエチル）−５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの代わりに２−（１−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼンを使用し、目的化合物を得、収率が２７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４００．９［Ｍ＋１］。
【０４２２】
ステップ５：ｔ−ブチル４−（６’−アミノ−５’−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，３’−ビピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに５−ブロモ−３−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンを使用し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりにｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４１％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８２．２［Ｍ＋１］。
【０４２３】
ステップ６：５−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５’−（ピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル４−（６’−アミノ−５’−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，３’−ビピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が３２％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）７．０７（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｍ）。
【０４２４】
実施例３４：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。
【０４２５】
ステップ２：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．１７（４Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４２６】
実施例３５：（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−２−オン
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４２７】
実施例３６：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。
【０４２８】
ステップ２：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２９】
実施例３７：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。
【０４３０】
ステップ２：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９２．１［Ｍ＋１］．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．７５（７Ｈ，ｍ），３．１１−３．１８（４Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４３１】
実施例３８：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−２’−（ピペラジン−１−イル）−３，４’−ビピリジン−６−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−アミノ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。
【０４３２】
ステップ２：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−２’−（ピペラジン−１−イル）−３，４’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−アミノ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３１（４Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４３３】
実施例３９：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。
【０４３４】
ステップ２：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０４−５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４３５】
実施例４０：３−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりにｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに５−ブロモ−３−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−２−アミノピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５７３．３［Ｍ＋１］。
【０４３６】
ステップ２：３−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７３．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６ＨＺ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．３５（４Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４３７】
実施例４１：５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（１−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミン
実施例４０の調製方法を参照し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目的化合物４１を得、収率が７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０７．２［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（８Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４３８】
実施例４２：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（ピペリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例３０：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（１，２，３，６-テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。パラジウム炭素を濾過除去し、濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより目的化合物（１２ｍｇ）を得、収率が１２％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９１．１［Ｍ＋１］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３９】
実施例４３：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８９．２［Ｍ＋１］。
【０４４０】
ステップ２：（Ｒ）−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりに（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８９．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０９（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４４１】
実施例４４：５’−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６’−アミノ−５’−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０６．２［Ｍ＋１］。
【０４４２】
ステップ２：５’−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６’−アミノ−５’−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−３−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０６．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４３】
実施例４５：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−５’−（ピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。
【０４４４】
ステップ２：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−５’−（ピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９２．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４５】
実施例４６：３−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに５−ブロモ−３−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを使用し、（Ｒ）−３−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アミノピリジンの代わりにｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８７．３［Ｍ＋１］。
【０４４６】
ステップ２：３−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）−５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４８７．２［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４７】
実施例４７：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−モルホリン−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４９３．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４８】
実施例４８：５’−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０６．２［Ｍ＋１］。
【０４４９】
ステップ２：５’−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０６．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１３（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４５０】
実施例４９：５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（１−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミン
実施例４６の調製方法を参照し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製し、目的化合物４９を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２１．２［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５１】
実施例５０：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−エトキシ−６’−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
ステップ１：５−（６−クロロ−５−エトキシピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミン
実施例３０におけるステップ１の方法を参照し、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４５６．０［Ｍ＋１］。
【０４５２】
ステップ２：４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−エトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
実施例３０におけるステップ２の方法を参照し、（Ｒ）−６’−クロロ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりに５−（６−クロロ−５−エトキシピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０３．２［Ｍ＋１］。
【０４５３】
ステップ３：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−エトキシ−６’−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例３０におけるステップ３の方法を参照し、（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの代わりに４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−エトキシピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０３．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５４】
実施例５１：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
【０４５５】
【化６３】
2016508490.tif 000065
【０４５６】
ステップ１：４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
【０４５７】
【化６４】
2016508490.tif 000066
【０４５８】
実施例３０におけるステップ２の方法を参照し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの代わりに５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０３．２［Ｍ＋１］。
【０４５９】
ステップ２：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−６’−（３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例３０におけるステップ３の方法を参照し、（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの代わりに４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５０３．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６０】
実施例５２：（Ｒ）−２−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イルオキシ）エタノール
ステップ１：２−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エタノール
実施例３０におけるステップ１の方法を参照し、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４７２．０［Ｍ＋１］。
【０４６１】
ステップ２：４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
実施例３０におけるステップ２の方法を参照し、（Ｒ）−６’−クロロ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりに２−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エタノールを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６１９．２［Ｍ＋１］。
【０４６２】
ステップ３：（Ｒ）−２−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−５−イルオキシ）エタノール
実施例３０におけるステップ３の方法を参照し、（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの代わりに４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５１９．１［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６３】
実施例５３：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−エトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４−エトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−エトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６２０．２［Ｍ＋１］。
【０４６４】
ステップ２：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−エトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４−エトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５２０．２［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１-７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０４６５】
実施例５４：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−６’−モルホリニル−５’−（２−モルホリニルエトキシ）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４−（２−（５−ブロモ−２−モルホリニルピリジン−３−イルオキシ）エチル）モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５９２．２［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６６】
実施例５５：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−（２−モルホリニルエトキシ）−６’−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
ステップ１：５−（６−クロロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミン
実施例３０におけるステップ１の方法を参照し、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジンの代わりに４−（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イルオキシ）エチル）モルホリンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５４３．１［Ｍ＋１］。
【０４６７】
ステップ２：４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
実施例３０におけるステップ２の方法を参照し、（Ｒ）−６’−クロロ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりに５−（６−クロロ−５−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６８８．２［Ｍ＋１］。
【０４６８】
ステップ３：（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５’−（２−モルホリニルエトキシ）−６’−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例３０におけるステップ３の方法を参照し、（Ｒ）−４−（６’−アミノ−５’−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの代わりに４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：５８８．２［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６９】
実施例５６：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−６’−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４’−（２−モルホリニルエトキシ）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例２７におけるステップ１の方法を参照し、ｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−ブロモ−４−（２−モルホリンエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が４６％である。ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：７０５．３［Ｍ＋１］。
【０４７０】
ステップ２：５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−６’−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４’−（２−モルホリニルエトキシ）−３，３’−ビピリジン−６−アミン
実施例２７におけるステップ２の方法を参照し、５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−４’−メトキシ−６’−（（Ｓ）−２−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリニルエトキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、目的化合物を得、収率が６７％であり、ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：６０５．２［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７１】
ＡＬＫキナーゼ阻害活性の測定
以下の方法により本発明の化合物のＡＬＫキナーゼに対する阻害活性を測定し、該阻害活性はＩＣ５０という指標で表し、ＩＣ５０はＡＬＫキナーゼ活性が５０％阻害された化合物の濃度である。本特許は均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ、Ｃｉｓｂｉｏ）法を採用してＡＬＫ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入）のキナーゼ活性検出プラットフォームを確立、最適化し、化合物活性の測定を行う。
【０４７２】
材料及び方法：
材料：
ａ．白色３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．６０７２９０／９９）
ｂ．ＨＥＰＥＳ緩衝液：１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．１５６３０−０８０）で５０ｍｌ  ０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液を調製し、１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液２．５ｍｌを取り、適量の再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）を加え、ＮａＯＨでｐＨを７．０まで調整し、最後に、ｄｄＨ２Ｏ（再蒸留水）を５０ｍｌまで加える。
ｃ．ＡＬＫキナーゼ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）。
ｄ．０．１Ｍ  Ｎａ３ＶＯ４
ｅ．１ＭＭｇＣｌ２  
ｆ．０．２Ｍ  ＤＴＴ
ｇ．１０％  ＢＡＳ
ｈ．ＤＭＳＯ
ｉ．ｄｄＨ２Ｏ
ｊ．試験化合物：実施例の化合物
【０４７３】
以下の操作手順に行われる。
【０４７４】
1. ＡＬＫ酵素反応緩衝液を調製する：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ＝７．０）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％  ＢＡＳ、５ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、氷に置いて使用に備える。
【０４７５】
2. 化合物を１ｍＭから１００％ＤＭＳＯで３倍の段階希釈を行い、各濃度あたり４μｌを取り、９６μｌの反応緩衝液に加え、２．５μｌを取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に加え、その後、５μｌのキナーゼを加え、遠心混合し、さらに２．５μｌのＡＴＰとＴＫ  ｐｅｐｔｉｄｅとの混合液（ＡＴＰの最終濃度はＫｍ値である）を加えて反応を開始する。
【０４７６】
3. ３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３度で１２０分間反応させる。
【０４７７】
4. ５μｌのＴＫ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体、５μｌのストレプトアビジンで標識したＸＬ−６６５を加え反応を停止させる。
【０４７８】
5. インキュベーター（２２−２３℃）で１時間インキュベートする。
【０４７９】
6. マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して反応蛍光シグナルを読み出す：３２０ｎｍ励起、６６５ｎｍ波長の発光スペクトルを読み出す。
【０４８０】
7. 化合物のＡＬＫ酵素阻害ＩＣ５０の生成：ＧｒａＦｉｔ６を使用して化合物のＩＣ５０値を計算する。
【０４８１】
【表１】
2016508490.tif 000067
【０４８２】
2016508490.tif 000068
【０４８３】
2016508490.tif 000069
【０４８４】
表１の実験データより、本発明により提供した化合物は、良好なＡＬＫ阻害活性を有することを示している。
【０４８５】
表２に、実施例の化合物２７、３０、５３の突然変異後のＡＬＫキナーゼに対する阻害活性を示した。ただし、Ｆ１１７４Ｌ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ｓ、Ｒ１２７５Ｑ突然変異のＡＬＫキナーゼは商業的供給源から得ることができる。
【０４８６】
【表２】
2016508490.tif 000070
【０４８７】
本発明により提供した化合物は、非常に良好な生体内代謝を有する。表３に、本発明の実施例の化合物２７、３０及び５３のＳＤラット体内での薬物動態学的データを示した。
【０４８８】
【表３】
2016508490.tif 000071
【０４８９】
ＣＹＰ−３Ａ４は重要なヒト代謝酵素ＣＹＰ−３Ａであり、酵素の阻害を産生することは、併用療法において他の薬物の代謝に悪影響をもたらす可能性がある。表４に、実施例の化合物２７、３０のＣＹＰ−３Ａ４に対する阻害作用を示し、有意な阻害が見られず、併用療法において他の薬物の代謝へ影響を減少又は回避できる。
【０４９０】
【表４】
2016508490.tif 000072
【０４９１】
表５に、実施例２７の最終目的化合物のヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ２２２８のヌードマウス移植腫瘍に対する効能を示した。使用される実験方法は、ヌードマウスにヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ２２２８細胞を皮下接種し、腫瘍が８０−２００ｍｍ３まで成長した後、動物をランダムにグループ分け（Ｄ０）して投与し、投与剤量および投与計画を表５に示す。週毎に腫瘍体積を２回測定し、マウスの重量を量り、データを記録する。腫瘍体積（Ｖ）の計算式は
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２（ただし、ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を表す）である。
【０４９２】
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００（ただし、Ｔ、Ｃはそれぞれ実験終了時の腫瘍体積であり、Ｔ０、Ｃ０はそれぞれ実験開始時の腫瘍体積である）。
【０４９３】
腫瘍が退縮し始める時、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０×１００（ただし、Ｔは実験終了時の腫瘍体積であり、Ｔ０は実験開始時の腫瘍体積である）。
【０４９４】
阻害率（％）＝１００−Ｔ／Ｃ（％）、部分退縮は腫瘍が小さくなるが、消えていないことを指し、完全退縮は腫瘍が消えることを指す。
【０４９５】
【表５】
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【国際調査報告】
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