(57)【要約】本開示は、ＨＩＦ−２α阻害剤、ならびにこれらを作製する方法、およびがんを処置するためにこれらを使用する方法に関する。特定の化合物は、ＨＩＦ−２αシンチレーション近接アッセイ、ルシフェラーゼアッセイ、およびＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡアッセイにおいて強力であり、そしてインビボで、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスにおいて、腫瘍サイズ減少および後退をもたらした。別の局面において、本開示は、本明細書中に記載される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。この化合物は、非晶質形態、結晶形態、または塩、溶媒和物もしくは水和物として、存在し得る。
2016534134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４０５】
2016534134.tif 000789
のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ４は、ハロ、シアノ、アルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８はヒドロキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり;Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ５は水素であり;そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約８０％である、請求項１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉ
【化４０６】
2016534134.tif 000790
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニルまたはアルキルであり;
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、オキシム、アミドまたはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そして
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり;
ただし、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｃであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、Ｒｂは、水素、シアノまたはアルキルであり、そしてＲｃはアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２または３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎは１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そしてＲ５は水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＩ
【化４０７】
2016534134.tif 000791
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり;
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノであり;
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；あるいはＲ８とＲ９とは一緒になって、オキソまたはオキシムを形成し;そして
Ｒ１０の各々は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ１０およびこれらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５は水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８はヒドロキシである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９は水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１０はフルオロであり、そしてｎは、１、２または３である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ５は水素であり;Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり;そしてＲ９は水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１０はフルオロである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化４０８】
2016534134.tif 000792
のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ５は、水素;ハロまたはアルキルであり;そして
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１は、フェニルまたはピリジルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５は水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ８は、アミノまたはヒドロキシである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ５は水素であり;そしてＲ８は、アミノまたはヒドロキシである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５２】
【化４０９】
2016534134.tif 000793
【化４１０】
2016534134.tif 000794
【化４１１】
2016534134.tif 000795
【化４１２】
2016534134.tif 000796
【化４１３】
2016534134.tif 000797
【化４１４】
2016534134.tif 000798
【化４１５】
2016534134.tif 000799
【化４１６】
2016534134.tif 000800
【化４１７】
2016534134.tif 000801
【化４１８】
2016534134.tif 000802
【化４１９】
2016534134.tif 000803
【化４２０】
2016534134.tif 000804
【化４２１】
2016534134.tif 000805
からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５３】
３−［（１Ｓ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルである化合物。
【請求項５４】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルである化合物。
【請求項５５】
Ｎ−（（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドである化合物。
【請求項５６】
３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルである化合物。
【請求項５７】
３−フルオロ−５−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルである化合物。
【請求項５８】
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルである化合物。
【請求項５９】
治療有効量の、請求項１、１４および２８のいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項６０】
細胞においてＨＩＦ−２α活性を阻害する方法であって、該細胞に、請求項１、１４および２８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
被験体において腎細胞癌（ＲＣＣ）を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の、請求項５９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
前記被験体はヒトである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記腎細胞癌は、淡明細胞型腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
請求項５９に記載の薬学的組成物、および腎細胞癌を罹患する被験体を処置するために該組成物を使用するための指示書を備える、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓからの補助金（補助金番号Ｒ１００９）によって、部分的に資金援助された。
【０００２】
本願は、米国仮出願番号６１／８７５，６７４（２０１３年９月９日出願）、および同６１／９７８，４２１（２０１４年４月１１日出願）に対する優先権の利益を主張する。各出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍内低酸素症は、がんの進行の駆動力であり、そして患者の乏しい予後、ならびに化学療法および放射線処置に対する乏しい抵抗に密接に関連している。慢性的な酸素剥奪に対する細胞の順応を可能にする分子機構をマッピングすることにおける、過去数十年間にわたる進歩は、腫瘍における低酸素応答経路を効果的に遮断する薬物を同定することに対する興味を強めている。低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α）は、この経路において中心的役割を果たす転写因子であり、従って、治療的介入のための魅力的な標的を代表する。ＨＩＦ−αタンパク質の半減期は、その細胞内の酸化状態によって、厳密に調節される。酸素正常条件下において、ＨＩＦタンパク質上の特異的なプロリン残基が、酸素感受性のＨＩＦ特異的プロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）によってヒドロキシル化される。腫瘍サプレッサーであるｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）タンパク質は、特定のヒドロキシル化プロリン残基に結合し、そしてＥ３ユビキチン（ｕｂｉｑｕｉｔｉｏｎ）リガーゼ複合体（これは、プロテオソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ）分解のためにＨＩＦ−αタンパク質を標的化する）を漸増させる。ＰＨＤは、機能するために酸素を必要とするので、低酸素条件下では、ＨＩＦ−αタンパク質が蓄積し、そして核に侵入して遺伝子発現を活性化させる。機能の損失をもたらすＶＨＬ遺伝子の遺伝子変異は、酸素レベルとは無関係に、構成的に活性なＨＩＦ−αタンパク質をもたらす。活性化されると、これらの転写因子は、無酸素性代謝、新脈管形成、細胞増殖、細胞生存、細胞外マトリックス再造形、ｐＨホメオスタシス、アミノ酸およびヌクレオチドの代謝、ならびにゲノムの不安定性を協調して調節する遺伝子の発現を刺激する。低酸素応答に関与する多くの遺伝子産物は、がんの治療標的として個々に調査されているが、ＨＩＦ−αタンパク質の直接の標的化による経路の広範な阻害は、複数の局面で腫瘍を攻撃するための興味深い機会を与える（Ｋｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：９−２２、２０１２）。
【０００４】
ＨＩＦ−１αとＨＩＦ−２αとの両方が、ＨＩＦ−１β（またはＡＲＮＴ：芳香族炭化水素レセプター核トランスロケーター）と二量体複合体を形成し、そしてその後、標的遺伝子内の低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。ＨＩＦ−１βのレベルは、酸素レベルによってもＶＨＬによっても影響を受けないので、この複合体の転写活性は主として、ＨＩＦ−αタンパク質の利用可能性によって駆動される。ＨＩＦ−１αとＨＩＦ−２αとは、有意な配列相同性を共有する一方で、これらは、組織分布、低酸素症に対する感受性、活性化のタイミングおよび標的遺伝子特異性が異なる（Ｈｕら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３：９３６１−９３７４，２００３およびＫｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：９−２２、２０１２）。ＨＩＦ−１α  ｍＲＮＡは、遍在的に発現される一方で、ＨＩＦ−２α  ｍＲＮＡの発現は、主として、腎臓線維芽細胞、肝実質細胞、および腸管上皮細胞において見出される。正常な生理条件下でのＨＩＦ−αタンパク質の厳密な調節と一致して、マクロファージにおけるＨＩＦ−２αを例外として、いずれも正常組織において検出されない（Ｔａｌｋｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７：４１１−４２１、２０００）。しかし、ＨＩＦ−２αタンパク質は、膀胱、乳房、結腸、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺および腎臓の種々のヒト腫瘍、ならびに腫瘍関連マクロファージにおいて、検出されている（Ｔａｌｋｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７：４１１−４２１、２０００）。ＨＩＦ−１αは、低酸素症に対する一過性の急性転写応答を与えることが報告されており、一方で、ＨＩＦ−２αは、より長期間の転写活性を与える。さらに、ＨＩＦ−２αは、中等度に低酸素の条件下（末端の毛細管において遭遇するものなど）で、ＨＩＦ−１αより大きい転写活性を有する（Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ−Ｍｅｎｇｅｌｂｉｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：４１３−４２３，２００６）。低酸素症により調節される遺伝子には、ＨＩＦ−１αとＨＩＦ−２αとの両方によって制御されるものもあるが、特定のＨＩＦ−αタンパク質のみに応答するものもある。例えば、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨＡ）、ホスホグリセレートキナーゼ（ＰＧＫ）およびピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ１（ＰＤＫ１）は、ＨＩＦ−１αによって独特に制御され、一方で、Ｏｃｔ−４およびエリトロポイエチン（ＥＰＯ）は、ＨＩＦ−２αによって独特に制御される。頻繁に、遺伝子転写に対するＨＩＦ−αタンパク質の相対的な寄与は、細胞型および疾患に特異的である。より重要なことには、ＨＩＦ−αタンパク質は、腫瘍形成において顕著な役割を果たし得る。例えば、がん遺伝子ＭＹＣは、細胞周期Ｇ１／Ｓ移行を制御する転写因子である。ＭＹＣは、ヒトがんのうちの４０％において過剰発現される。ＨＩＦ−２α活性は、ＭＹＣ転写活性を増大させ、一方で、ＨＩＦ−１αは、ＭＹＣ活性を阻害することが示されている。その結果、ＭＹＣにより駆動される腫瘍において、ＨＩＦ−２αの阻害は、増殖を低下させ、一方で、ＨＩＦ−１αの阻害は、増殖を増大させた（Ｇｏｒｄａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１：３３５−３４７，２００７およびＫｏｓｈｉｊｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．���３：１９４９−１９５６，２００４）。
【０００５】
従って、ＨＩＦ−２αの活性を調節する効果的な低分子の同定が望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：９−２２、２０１２
【非特許文献２】Ｈｕら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３：９３６１−９３７４，２００３
【非特許文献３】Ｔａｌｋｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５７：４１１−４２１、２０００
【非特許文献４】Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ−Ｍｅｎｇｅｌｂｉｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：４１３−４２３，２００６
【非特許文献５】Ｇｏｒｄａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１：３３５−３４７，２００７
【非特許文献６】Ｋｏｓｈｉｊｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２３：１９４９−１９５６，２００４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
１つの局面において、本開示は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2016534134.tif 000003
【０００９】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニル、アルキルまたはヘテロアリールであり;
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、オキシム、エステル、アミドまたはアシルであるか、あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そして
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルである。
【００１０】
別の局面において、本開示は、本明細書中に記載される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。この化合物は、非晶質形態、結晶形態、または塩、溶媒和物もしくは水和物として、存在し得る。
【００１１】
別の局面において、本開示は、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的組成物を、腎細胞癌の処置を必要とする被験体に投与することによって、腎細胞癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この被験体はヒトである。
【００１２】
別の局面において、本開示は、細胞においてＨＩＦ−２αの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、この細胞を、有効量の本明細書中に記載される化合物と接触させる工程を包含する。
【００１３】
別の局面において、本開示は、本明細書中に記載される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する薬学的組成物、ならびにこの組成物を、がんを罹患する被験体を処置するために使用するための指示書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態において、このがんは、腎細胞癌である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図１は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、腫瘍内のＨＩＦ−２αならびにＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＡＩ−１、ＣＣＮＤ１、ＶＥＧＦＡ、およびＧＬＵＴ１）のｍＲＮＡレベルを低下させたことを示す。化合物１５は、ＨＩＦ−１αまたは非ＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＧＫ１およびＰＤＫ１）のｍＲＮＡレベルに対して、有意な影響を有さなかった。
【図２】図２は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１６３での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図２は、腎細胞癌７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１６３での処置が、腫瘍内のＨＩＦ−２αならびにＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＡＩ−１およびＣＣＮＤ１）のｍＲＮＡレベルを低下させたことを示す。化合物１６３は、ＨＩＦ−１αならびに非ＨＩＦ−２α調節遺伝子（ＰＧＫ１およびＰＤＫ１）のｍＲＮＡレベルに対して、有意な影響を有さなかった。
【図３】図３は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図３は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、マウス腎臓におけるＨＩＦ−２α調節ＥＰＯ遺伝子発現を低下させたが、ＨＩＦ−１α調節ＰＧＫ１遺伝子の発現に対して、有意な影響を有さなかったことを示す。
【図４】図４は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「Ｖｅｈ」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図４は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、腫瘍内のＨＩＦ−２αおよびサイクリンＤ１タンパク質のレベルを低下させたことを示す。
【図５】図５は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１２時間の間隔で３回ずつの処置の前（「処置前」と表される）および処置後（「処置の１２時間後」と表される）における、ヒトＶＥＧＦレベルを示す。図５は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１５での処置が、ヒトＶＥＧＦＡの血漿中レベルを低下させたことを示す。
【図６】図６は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１６３での、１２時間の間隔で３回ずつの処置を示す。図６は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの化合物１６３での処置が、ヒトＶＥＧＦＡの血漿中レベルを低下させたことを示す。
【図７】図７は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物１５での、１日２回、ならびにそれぞれ４０ｍｇ／ｋｇのｓｕｔｅｎｔでの毎日の、２０日間の処置を示す。図７は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、単一の剤としての化合物１５での処置が、腫瘍サイズの減少および後退をもたらしたことを示す。
【図８】図８は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、０ｍｇ／ｋｇ（「ビヒクル」と表される）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物１６３での、１日２回の２８日間の化合物１６３処置を示す。図８は、７８６−Ｏ異種移植片を有するマウスの、単一の剤としての化合物１６３での処置が、腫瘍サイズの減少および後退をもたらしたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本開示の解釈の目的で、以下の定義が適用される。
【００１６】
用語「ＨＩＦ−２α」とは、数個の保存された構造ドメイン（塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）、ならびに２個のＰｅｒ−ＡＲＮＴ−Ｓｉｍ（ＰＡＳ）ドメイン（ＰＡＳ−ＡおよびＰＳＡ−Ｂと表される））を、Ｃ末端調節領域に加えて含む、単量体タンパク質をいう。「ＨＩＦ−２α」はまた、代替的に、科学文献において数個の他の名称（内皮ＰＡＳドメインタンパク質１（ＥＰＡＳ１）、ＨＩＦ２Ａ、ＰＡＳＤ２、ＨＩＦ−２−アルファ、ＨＩＦ２−アルファ、ＨＬＦ、低酸素症誘導性因子２−アルファ、ＨＩＦ−１アルファ様因子、およびＭＯＰ２が挙げられる）によって公知である。転写因子のｂＨＬＨ／ＰＡＳファミリーの１つのメンバーとして、「ＨＩＦ−２α」は、非共有結合相互作用によってＡＲＮＴ（ＨＩＦ−１βとしても公知）タンパク質に結合することによって、活性なヘテロ二量体転写因子複合体を形成する。
【００１７】
用語「被験体」としては、任意の年齢群のヒト（例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児もしくは青年）または成人被験体（例えば、青少年、中年成人もしくは老年成人）ならびに／あるいは他の霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）；哺乳動物（市場で重要な哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／もしくはイヌ）が挙げられる）；ならびに／または鳥類（市場で重要な鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／もしくはシチメンチョウ）が挙げられる））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「シンチレーション近接アッセイ」（ＳＰＡ）とは、放射線標識されたリガンドが放射線感受性ビーズの近くに近接させられると光が発生する、相同アッセイをいう。このアッセイは代表的に、タグ（例えば、Ｈｉｓタグ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼタグ）を含む、標的タンパク質を含む。このタンパク質上のタグは、この標的タンパク質をシンチレーションビーズに結合させるために使用される。このタンパク質に結合する、放射線標識されたリガンド（例えば、トリチウムで標識された）は、ここでこのビーズの近くに近接しており、そしてこの放射線標識（例えば、トリチウム）が崩壊すると、この高エネルギーの粒子がこのビーズに衝突して、光の放出をもたらし、この光が、検出器（例えば、光電子増倍管またはＣＣＤカメラ）によって検出される。このタンパク質に結合する、非標識リガンドまたは化合物が、このアッセイにおいて使用される場合、これらのリガンドまたは化合物は、放射線標識されたリガンドと置き換わって、信号の損失をもたらす。このアッセイを記載する一般的な参考文献については、Ｐａｒｋら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９６：９４−１０４，１９９９を参照のこと。
【００１９】
ＨＩＦ−２α活性とは、本明細書中で使用される場合、当該分野におけるその通常の意味を有する。ＨＩＦ−２α活性としては、例えば、ＨＩＦ−２αによって媒介される遺伝子転写の活性化が挙げられる。
【００２０】
用語「ＨＩＦ−２α活性を阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、ＨＩＦ−２α活性を遅くすること、低下させること、変更すること、ならびに完全に排除および／または防止することをいう。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「処置」、「処置する」、「緩和する」および「回復する」は、本明細書中で交換可能に使用される。これらの用語は、有益または望ましい結果（治療上の利益および／または予防上の利益が挙げられるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療上の利益とは、処置される根底にある障害の根絶または回復を意味する。また、治療上の利益は、基礎にある障害に関連する生理学的症状のうちの１つまたは複数の根絶または回復により達成され、その結果、改善がその患者において観察されるが、この患者は依然として、この根底にある障害に苦しんでいるかもしれない。予防上の利益に関して、薬学的組成物は、特定の疾患の診断がなされていないかもしれない場合でさえも、この疾患を発症する危険がある患者に、または疾患の生理学的症状のうちの１つもしくは複数を報告する患者に、投与され得る。
【００２２】
用語「アルキル」とは、炭素原子および水素原子を含み、不飽和を含まず、そして１個〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう。本明細書中で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「１個〜１０個の炭素原子」とは、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されない用語「アルキル」の存在を網羅する。いくつかの実施形態において、これは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびセプチル（ｓｅｐｔｙｌ）などが挙げられるが、いかなる方法でもこれらに限定されない。アルキルは、単結合によって、その分子の残部に結合する。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アルキル基は、以下の置換基のうちの１個または複数によって、必要に応じて置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）。ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２３】
用語「芳香族」または「アリール」とは、炭素環である共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する、６個〜１０個の環原子（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）を有する芳香族ラジカルをいう（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）。本明細書中で出現する場合は常に、「６〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「６個〜１０個の環原子」とは、そのアリール基が、６個の環原子、７個の環原子など、１０個を含めて１０個までの環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式基、または縮合環の多環式（すなわち、環原子のうちの隣接する対を共有する環）基を包含する。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アリール部分は、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル（ａｌｌｙｎｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、または−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「ヘテロ芳香族」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含み、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよい、５員〜１８員の芳香族ラジカル（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１８ヘテロアリール）をいう。本明細書中で出現する場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「５個〜１８個の環原子」とは、そのヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子など、１８個を含めて１８個までの環原子からなり得ることを意味する。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分とは、その環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である、芳香族基をいう。多環式ヘテロアリール基は、縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子（単数または複数）（例えば、窒素または硫黄）は、必要に応じて酸化される。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて第四級化される。ヘテロアリールは、その環の任意の原子を介して、その分子の残部に結合する。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロー５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、ヘテロアリール部分は、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールの例としては、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、フラニルおよびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「アシル」とは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、これらは、本明細書中で定義されるとおりである。このＲ基は、炭素−炭素単結合を介してこのカルボニルに結合する。いくつかの実施形態において、これはＣ１〜Ｃ１０アシルラジカルであり、これは、このアシル基のアルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアルキル部分、ヘテロアリール部分またはヘテロシクロ部分の鎖原子または環原子に、アシルのカルボニル炭素を加えた、合計数（すなわち、環原子または鎖原子プラスカルボニル）を表す。このＲラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、この環ヘテロ原子または鎖ヘテロ原子は、鎖原子または環原子の合計数に貢献する。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アシル基のＲは、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２であり、ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２６】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」、または代替的に、「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」とは、１個または複数のハロ基、あるいはその組み合わせで置換されている、アルキル構造をいう。用語「ハロアルコキシ」とは、１個または複数のハロ基、あるいはその組み合わせで置換されている、アルコキシ構造をいう。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」とは、そのハロ基がフルオロである、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基をそれぞれいう。フルオロアルキルの例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００２８】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルラジカルをいい、ここでアルキルは、本明細書中に記載されるとおりであり、そして１個〜１０個の炭素を含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ）。本明細書中で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「１個〜１０個の炭素原子」とは、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態において、これは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基である。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アルコキシ部分は、アルキルラジカルについて適切な置換基として記載された置換基のうちの１個または複数によって、置換され得る。
【００２９】
用語「ｓｐ３混成炭素」とは、他の４つの原子に結合している炭素原子をいう。ｓｐ３混成は、炭素のｓ軌道と、第二のエネルギーレベルにある３つ全てのｐ軌道との組み合わせから生じる。これにより、４つの等価な軌道がもたらされ、そしてこれらの４つの軌道の幾何学的配置は、四面体である。
【００３０】
用語「スルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、このＲ基は、アルキルラジカル、アリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルについて適切な置換基として記載された置換基のうちの１個または複数によって、置換され得る。
【００３１】
用語「スルホキシミニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲａ）−Ｒｂラジカルをいい、ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、シアノ、カルバモイル、アシル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択され、そしてＲｂは独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、およびヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、Ｒａ基およびＲｂ基は、アルキルラジカル、アリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルについて適切な置換基として記載された置換基のうちの１個または複数によって、置換され得る。
【００３２】
用語「スルホンアミド」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２ラジカルをいい、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、炭素および水素を含み、そして飽和であっても部分不飽和であってもよい、単環式または多環式の非芳香族ラジカルをいう。シクロアルキル基としては、３個〜１０個の環原子を有する基が挙げられる（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）。本明細書中で出現する場合は常に、「３〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「３個〜１０個の炭素原子」とは、そのシクロアルキル基が、３個の炭素環原子、４個の炭素環原子、５個の炭素環原子など、１０個を含めて１０個までの炭素環原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態において、これは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルなど。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、シクロアルキル基は、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、２個〜１２個の環炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜６個の環ヘテロ原子を含む、安定であって完全には芳香族ではない、３員〜１８員の環（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１８ヘテロシクロアルキル）ラジカルをいう。本明細書中で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「３個〜１８個の環原子」とは、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の環原子、４個の環原子など、１８個を含めて１８個までの環原子からなり得ることを意味する。いくつかの実施形態において、これは、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、これは、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、これは、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらには、縮合環系または有橋環系が含まれ得る。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて第四級化され得る。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分飽和であっても完全飽和であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、その環（単数または複数）の任意の原子を介して、その分子の残部に結合し得る。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３５】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、それぞれが１個または複数の、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはこれらの組み合わせ）から選択される骨格鎖原子を有する、必要に応じて置換されたアルキルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルを包含する。合計の鎖長を表す数値範囲が与えられ得る。例えば、Ｃ３〜Ｃ４ヘテロアルキルは、３個〜４個の原子の鎖長を有する。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４ヘテロアルキル」と称され、これは、その原子の鎖長の記載に、ヘテロ原子を含める。その分子の残部への結合は、ヘテロアルキル鎖中の炭素を介する。ヘテロアルキルは、置換アルキルであってもよい。同じ定義が、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルに適用される。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、ヘテロアルキル基は、１個または複数の置換基で置換され得、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３６】
用語「アミノ」または「アミン」とは、−ＮＨ２ラジカル基をいう。
【００３７】
用語「アシルオキシ」とは、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらは、本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、これはＣ２〜Ｃ４アルコキシラジカルであり、ここでこのＣ２〜Ｃ４は、合計数をいう。すなわち、アシルオキシ基のアルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロアルキル部分、ヘテロアリール部分またはヘテロシクロアルキル部分の、１個〜３個の鎖原子または環原子に、アシルのカルボニル炭素を加えたもの（すなわち、環原子または鎖原子プラスカルボニル）である。このＲラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、この環ヘテロ原子または鎖ヘテロ原子は、鎖原子または環原子の合計数に貢献する。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アシルオキシ基のＲは、以下の置換基のうちの１個または複数によって必要に応じて置換されている：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）。ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３８】
用語「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子を含み、少なくとも１個の二重結合を含み、そして２個〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基をいう（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）。本明細書中で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「２個〜１０個の炭素原子」とは、そのアルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、２個〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）。他の実施形態において、アルケニルは、２個〜５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル）。アルケニルは、単結合によって、その分子の残部に結合する。例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基のうちの１個または複数によって、必要に応じて置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）。ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３９】
用語「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を含み、そして２個〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基をいう（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、１個または複数の二重結合を含み得る。本明細書中で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、与えられる範囲内のそれぞれの整数をいう。例えば、「２個〜１０個の炭素原子」とは、そのアルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含めて１０個までの炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、２個〜８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個〜５個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）。アルキニルは、単結合によって、その分子の残部に結合する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどである。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アルキニル基は、以下の置換基のうちの１個または複数によって、必要に応じて置換される：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）。ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４０】
用語「アルキルアミノ」とは、式−Ｎ（Ｒａ）２を有する化学部分をいい、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素ではない。２個のＲａは必要に応じて、３員〜８員の環を形成し得る。
【００４１】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２または−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａを有する化学部分をいい、ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。２個のＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、５員〜１０員の環を必要に応じて形成する。いくつかの実施形態において、これはＣ１〜Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）ラジカルまたはアミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルであり、これは、このラジカル中の炭素の総数に、アミドカルボニルを含める。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、アミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書中に記載されたような置換基のうちの１個または複数によって、独立して必要に応じて置換される。アミノ酸またはペプチド分子は、アミン部分またはカルボン酸部分を有する化合物に結合し得、これによって、プロドラッグを形成し得る。このようなアミドを作製するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、そしてＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考源に容易に見出され得る。
【００４２】
「カルボキシアルデヒド」とは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルをいう。
【００４３】
「カルボン酸」とは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００４４】
「エステル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの化学ラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。本明細書中に記載される化合物上のヒドロキシ部分またはカルボン酸部分は、エステル化され得る。このようなエステルを作製するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、そしてＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参考源に容易に見出され得る。本明細書中でそうではないことが具体的に記載されない限り、エステル基は、１個または複数の置換基によって必要に応じて置換されており、これらの置換基は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１もしくは２である）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１もしくは２である）、−ＯＰＯ３ＷＹ（ここでＷおよびＹは独立して、水素、メチル、エチル、アルキル、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムである）または−ＯＰＯ３Ｚ（ここでＺは、カルシウム、マグネシウムもしくは鉄である）であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４５】
「イミノ」とは、＝Ｎ−Ｒａラジカルをいい、ここでＲａは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【００４６】
「イソシアナト」とは、−ＮＣＯラジカルをいう。
【００４７】
「イソチオシアナト」とは、−ＮＣＳラジカルをいう。
【００４８】
「メルカプチル」とは、（アルキル）Ｓ−ラジカルまたは（Ｈ）Ｓ−ラジカルをいう。
【００４９】
「部分」とは、ある分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれているか、または付属している化学実体として認識される。
【００５０】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルをいう。
【００５１】
「オキサ」とは、−Ｏ−ラジカルをいう。
【００５２】
「オキソ」とは、＝Ｏラジカルをいう。
【００５３】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００５４】
「オキシム」とは、−Ｃ（＝Ｎ＝ＯＨ）−Ｒラジカルをいい、ここでＲは、水素またはアルキルである。
【００５５】
「スルフィニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロシクリル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒはフルオロアルキルである。
【００５６】
「スルホキシル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルをいう。
【００５７】
「スルホネート」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲラジカルをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロアルキル（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される。このＲ基は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールについてそれぞれ記載された置換基のうちの１つまたは複数によって、必要に応じて置換される。
【００５８】
「チオシアナト」とは、−ＣＮＳラジカルをいう。
【００５９】
「チオキソ」とは、＝Ｓラジカルをいう。
【００６０】
「置換された」とは、参照される基が、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシミニル、アルキルアミノ、およびアミノ、ならびにその保護された誘導体から個々に独立して選択される、１つまたは複数のさらなる基で置換され得ることを意味する。これらの置換基自体が置換されてもよい。例えば、シクロアルキル置換基は、１個または複数の環炭素において、ハロゲン化物置換基を有してもよい、などである。上記置換基の保護された誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、そして本明細書中で引用されるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参考文献に見出され得る。
【００６１】
用語「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、そしてその事象または状況が起こる例と、起こらない例とを包含する。例えば、「で必要に応じて置換されたアルキル」は、「アルキル」と、本明細書中で定義されるような基で置換された「アルキル」との両方を包含する。１つまたは複数の置換基を含む任意の基に関して、このような基は、当業者によって認容不可能とみなされる何らかの置換または置換パターンを導入することを意図されないことが、当業者によって理解される。
【００６２】
本明細書中に記載される方法および製剤は、本明細書中に記載される式の構造を有する化合物の、Ｎ−オキシド、結晶形（多形としても公知）、または薬学的に受容可能な塩、および同じ型の活性を有する、これらの化合物の活性代謝産物の使用を包含する。さらに、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和形態で、ならびに薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、およびエタノールなど）との溶媒和形態で、存在し得る。本明細書中で提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書中に開示されるとみなされる。
【００６３】
本明細書中に記載される化合物は、その天然の同位体存在率で存在し得るか、またはそれらの原子のうちの１つもしくは複数が、同じ原子番号を有するが、原子量もしくは質量数が、天然に優勢に見出される原子量もしくは質量数と異なる、特定の同位体を人工的に富化され得る。本発明は、本明細書中に記載される化合物の、全ての適切な同位体バリエーションを包含することが想定される。例えば、水素は、天然に存在する３つの同位体（１Ｈ（プロチウム）、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）と示される）を有する。プロチウムは、天然で最も豊富な同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点（例えば、増大したインビボ半減期および／または曝露）を与え得るか、あるいは薬物の排泄および代謝のインビボ経路を調査するために有用な化合物を提供し得る。同位体富化された化合物は、当業者に周知である従来の技術によってか、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、適切な同位体富化された試薬および／もしくは中間体を使用して、調製され得る。ＰｌｅｉｓｓおよびＶｏｇｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第７巻、Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ−１０：０４７１４９５０１８、２００１年３月１４日刊行を参照のこと。
【００６４】
他に特定されない限り、本明細書中に記載される化学実体としては、それらが当業者によって、慣用的な実験によって作製され得る限りにおいて、可能である場合、それらの光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、エナンチオマーの混合物（ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、およびその他の混合物が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成によって、またはラセミ体もしくはジアステレオマー混合物の分割によって、得られ得る。ラセミ体またはジアステレオマー混合物の分割は、必要である場合、例えば、従来の方法（例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィー）によって達成され得る。さらに、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ形またはＥ形（あるいはシス形またはトランス形）で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、種々の互変異性形態で存在し得る。他に特定されない限り、本明細書中に記載される化学実体は、全てのＺ形、Ｅ形、および互変異性形態を同様に包含することが意図される。
【００６５】
用語「薬学的に受容可能」とは、化学実体（例えば、化合物、キャリア、添加剤または塩）が、被験体への投与のために受容可能であることを意味する。
【００６６】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な塩基または酸（無機塩基または有機塩基、および無機酸および有機酸が挙げられる）から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、例えば、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択され得る。さらに、例えば、無機塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩から選択され得る。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩は、例えば、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミン）の塩から選択され得る。
【００６７】
本明細書中で開示される化学実体が塩基性である場合、塩は、少なくとも１つの薬学的に受容可能な酸（無機酸および有機酸から選択される）を使用して調製され得る。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、およびｐ−トルエンスルホン酸から選択され得る。いくつかの実施形態において、このような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸から選択され得る。
【００６８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書中で使用される場合、希釈剤、賦形剤、カプセル化物質または製剤助剤を意味し、これらは、非毒性かつ不活性であり得、これらは、被験体（好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである）に対して望ましくない影響を有さないかもしれず、またはこれらは、活性剤を、この剤の活性に影響を与えることなく標的部位に送達するために適切であり得る。
【００６９】
用語「エナンチオマー過剰率」とは、本明細書中で使用される場合、混合物中の他のエナンチオマーと比較した、１つのエナンチオマーの過剰の百分率であり、以下の式：エナンチオマー過剰率＝（（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ））×１００＝％（Ｒ＊）−％（Ｓ＊）を使用して計算され得る。ここでＲおよびＳは、この混合物中の各エナンチオマーのモル数であり、そしてＲ＊およびＳ＊は、この混合物中のエナンチオマーの相対モル分率である。例えば、８７％のＲエナンチオマーおよび１３％のＳエナンチオマーを有する混合物について、エナンチオマー過剰率は７４％である。
【００７０】
用語「有効量」または「治療有効量」とは、意図される用途（以下に説明されるような疾患の処置が挙げられるが、これらに限定されない）を行うために充分である、本明細書中に記載される化合物または薬学的組成物の量をいう。治療有効量は、意図される用途（インビトロであるかインビボであるか）、または処置される被験体および疾患状態（例えば、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与様式など）に依存して変わり得、これは、当業者によって容易に決定され得る。具体的な用量は、例えば、選択された特定の化合物、従うべき投与計画、他の剤と併用して投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれを運ぶための物理的送達システムに依存して変わる。
【００７１】
用語「約」とは、記載される数または値の±１０％をいう。
【００７２】
以下の略語および用語は、全体にわたって、示される意味を有する：
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｅ．ｅ．またはｅｅ＝エナンチオマー過剰率
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
化合物
【００７３】
【化２】
2016534134.tif 000004
【００７４】
が結合を横切って描かれる場合、これは、結合の切断または形成が起こる位置を示す。例えば、以下に示される化学構造
【００７５】
【化３】
2016534134.tif 000005
【００７６】
において、Ｒ１基は、単結合を介して、フルオロフェニル環のパラ位に結合する。Ｒ１がフェニルである場合、これは、
【００７７】
【化４】
2016534134.tif 000006
【００７８】
とも描かれ得る。
【００７９】
波線
【００８０】
【化５】
2016534134.tif 000007
【００８１】
は、規定されていない立体化学を有する結合を意味する。例えば、
【００８２】
【化６】
2016534134.tif 000008
【００８３】
は、
【００８４】
【化７】
2016534134.tif 000009
【００８５】
との混合物を表す。
【００８６】
結合が環を横切って描かれる場合、これは、特定されない環原子または位置での置換を意味する。例えば、以下に示される構造
【００８７】
【化８】
2016534134.tif 000010
【００８８】
において、Ｒ２は、この五員環内の−ＣＨ２−の任意の１つに結合し得る。
【００８９】
１つの局面において、本開示は、式Ｉ
【００９０】
【化９】
2016534134.tif 000011
【００９１】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニルまたはアルキルであり;
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、オキシム、エステル、アミド、またはアシルであるか、あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し;
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そして
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、必要に応じて、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されている。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
【００９４】
【化１０】
2016534134.tif 000012
【００９５】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
【００９７】
【化１１】
2016534134.tif 000013
【００９８】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ６は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドである。さらなる実施形態において、このピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、二環式ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、この二環式ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０１０２】
【化１２】
2016534134.tif 000014
【０１０３】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定される環は、アリールおよびヘテロアリールについて記載された１個または複数の置換基によって、必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロアルキルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキルまたはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を必要に応じて形成し得る。さらなる実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２、または３である。なおさらなる実施形態において、ｎは１である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成する。この炭素環を有する代表的な化合物としては、以下のもの：
【０１０７】
【化１３】
2016534134.tif 000015
【０１０８】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２とＲ３とを連結することによって形成される炭素環は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヘテロアルキルで必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｃであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、Ｒｂは、水素、シアノまたはアルキルであり、そしてＲｃはアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【０１１０】
【化１４】
2016534134.tif 000016
【０１１１】
からなる群より選択され、ここで：
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり;そして
【０１１２】
【化１５】
2016534134.tif 000017
【０１１３】
は、シアノ、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、このアルキルはＣ１〜Ｃ４アルキルである。別のさらなる実施形態において、このアルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒ４はメチルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立してアルキルであり、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり、そしてＲ５は水素である。なおさらなる実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ハロ、またはアルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;Ｒ２は、ニトロ、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。なおさらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり;Ｒ２は、ニトロ、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そしてＲ５は水素である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり;Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり；Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；Ｒ５は水素であり；そしてＲ３は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。別のさらなる実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールである。
【０１２６】
別の局面において、本発明は、式ＩＩａ
【０１２７】
【化１６】
2016534134.tif 000018
【０１２８】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩａにおいて：
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニルまたはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、オキシム、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノまたはアシルであるか、あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルである。
【０１２９】
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
Ｒ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ハロ、またはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロアルキルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、またはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を必要に応じて形成し得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノ、またはアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２または３である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成する。この炭素環を有する代表的な化合物としては、以下のもの：
【０１３４】
【化１７】
2016534134.tif 000019
【０１３５】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２とＲ３とを連結することによって形成される炭素環は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヘテロアルキルで必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノ、またはアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ５は水素であり；Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり；Ｒ７は、ハロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；そしてＲ６は、ハロ、シアノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４８】
別の局面において、本発明は、式ＩＩｂ
【０１４９】
【化１８】
2016534134.tif 000020
【０１５０】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩｂにおいて：
Ｒ２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニル、またはアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、オキシム、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、またはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は一緒になって、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；
ｎは、１、２、３、または４であり；そして
Ｒｃは、水素、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ハロ、またはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はフルオロアルキルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、またはアシルであるか；あるいはＲ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を必要に応じて形成し得る。さらなる実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノまたはアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２または３である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成する。この炭素環を有する代表的な化合物としては、以下のもの：
【０１５４】
【化１９】
2016534134.tif 000021
【０１５５】
が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ２とＲ３とを連結することによって形成される炭素環は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、またはヘテロアルキルで必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒｄであり、ここでＲａはフルオロアルキルであり、Ｒｂは、水素、シアノ、またはアルキルであり、そしてＲｄはアルキルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノ、またはアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり；Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ５は水素であり；そしてＲｃは、ハロ、シアノまたはアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２／Ｒ３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ３炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。なおさらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０１６７】
別の局面において、本発明は、式ＩＩＩ
【０１６８】
【化２０】
2016534134.tif 000022
【０１６９】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩにおいて：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアミノであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、オキソまたはオキシムを形成し；そして
Ｒ１０の各々は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択され、ただし、Ｒ１０がヒドロキシである場合、ｎは１または２であるか；
あるいは２個のＲ１０およびこれらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は
【０１７１】
【化２１】
2016534134.tif 000023
【０１７２】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。別のさらなる実施形態において、Ｒ１は
【０１７３】
【化２２】
2016534134.tif 000024
【０１７４】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、二環式ヘテロアリールである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０１７７】
【化２３】
2016534134.tif 000025
【０１７８】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定されるこれらの環は、アリールおよびヘテロアリールについて記載された１つまたは複数の置換基で、必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。別のさらなる実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。さらなる実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。なおさらなる実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ１０はフルオロであり、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ５は水素である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。なおさらなる実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ１０はフルオロであり、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ５は水素である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルであり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ９は水素である。別のさらなる実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。なおさらなる実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；Ｒ１０はフルオロであり；ｎは、１、２または３であり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ９は水素である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり、そしてＲ９は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。なおさらなる実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０はフルオロであり、ｎは、１、２または３であり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１９５】
別の局面において、本発明は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃもしくはＩＶｄ：
【０１９６】
【化２４】
2016534134.tif 000026
【０１９７】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミノである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は
【０１９９】
【化２５】
2016534134.tif 000027
【０２００】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。別のさらなる実施形態において、Ｒ１は
【０２０１】
【化２６】
2016534134.tif 000028
【０２０２】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１個のＮ原子を有する二環式ヘテロアリールである。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０２０５】
【化２７】
2016534134.tif 000029
【０２０６】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定されるこれらの環は、アリールおよびヘテロアリールについて記載された１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フルオロアルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フルオロアルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。別のさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。別のさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさらなる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさらなる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２２０】
別の局面において、本発明は、式Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃもしくはＶｄ：
【０２２１】
【化２８】
2016534134.tif 000030
【０２２２】
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、アルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノである。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は
【０２２４】
【化２９】
2016534134.tif 000031
【０２２５】
であり、ここでこのアリール環は、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシからなる群より選択される１個または複数の置換基で必要に応じて置換され得る。別のさらなる実施形態において、Ｒ１は
【０２２６】
【化３０】
2016534134.tif 000032
【０２２７】
であり、ここでＸは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ６は、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり、そしてＲ７は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、またはアルコキシである。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールである。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は：
【０２３０】
【化３１】
2016534134.tif 000033
【０２３１】
からなる群より選択され、そしてＲ１について特定されるこれらの環は、アリールおよびヘテロアリールについて記載された１つまたは複数の置換基によって、必要に応じて置換され得る。さらなる実施形態において、この置換基（単数または複数）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる実施形態において、Ｒａはメチルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａであり、ここでＲａは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてＲｂは、水素、シアノ、またはアルキルである。さらなる実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１個または複数のフッ素で必要に応じて置換されている。フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルの適切な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、および−ＣＦ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここでＲａの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、そして少なくとも１個のＲａは水素である。さらなる実施形態において、両方のＲａが水素である。別のさらなる実施形態において、一方のＲａは水素であり、そして他方のＲａはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ８はアミノである。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。なおさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。なおさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、そしてＲ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、またはスルホキシミニルである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。なおさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｒ４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルであり；Ｒ８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ５は水素である。さらなる実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。なおさらなる実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさらなる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ８は、ヒドロキシまたはアミノである。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。別のさらなる実施形態において、Ｒ５はアルキルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、式Ｖａ〜Ｖｄのうちのいずれか１個の化合物は、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはより高いものさえの、エナンチオマー過剰率を有する。いくつかの実施形態において、式Ｖａ〜Ｖｄのうちのいずれか１個の化合物は、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の、エナンチオマー過剰率を有する。
【０２４６】
別の局面において、本開示は、以下の化合物からなる群より選択される、化合物または薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０２４７】
【化３２】
2016534134.tif 000034
【０２４８】
【化３３】
2016534134.tif 000035
【０２４９】
【化３４】
2016534134.tif 000036
【０２５０】
【化３５】
2016534134.tif 000037
【０２５１】
【化３６】
2016534134.tif 000038
【０２５２】
【化３７】
2016534134.tif 000039
【０２５３】
【化３８】
2016534134.tif 000040
【０２５４】
【化３９】
2016534134.tif 000041
【０２５５】
【化４０】
2016534134.tif 000042
【０２５６】
【化４１】
2016534134.tif 000043
【０２５７】
【化４２】
2016534134.tif 000044
【０２５８】
【化４３】
2016534134.tif 000045
【０２５９】
【化４４】
2016534134.tif 000046
【０２６０】
【化４５】
2016534134.tif 000047
【０２６１】
【化４６】
2016534134.tif 000048
【０２６２】
【化４７】
2016534134.tif 000049
【０２６３】
【化４８】
2016534134.tif 000050
【０２６４】
【化４９】
2016534134.tif 000051
【０２６５】
【化５０】
2016534134.tif 000052
【０２６６】
【化５１】
2016534134.tif 000053
【０２６７】
使用方法
本明細書中に記載される化学実体は、ＨＩＦ−２αにより媒介される疾患（がんが挙げられるが、これに限定されない）の処置のため、またはその処置のための医薬の調製において、有用である。腫瘍形成および腫瘍進行におけるＨＩＦ−２αの役割は、多くのヒトがんにおいて示唆されている。ＨＩＦ−２α活性と疾患との間の最も強い結びつきの１つは、腎細胞癌（ＲＣＣ）（淡明細胞型腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）を含めて）においてである（ＳｈｅｎおよびＫａｅｌｉｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２３：１８−２５，２０１３に概説されている）。ｃｃＲＣＣのうちの８０％より多くが、欠失、変異または翻訳後修飾のいずれかによる、欠陥ＶＨＬを有する。ｃｃＲＣＣにおける欠陥ＶＨＬは、酸素レベルとは無関係に構成的に活性なＨＩＦ−αタンパク質をもたらす。異種移植片マウスモデルにおける、機能の増大および機能の損失アプローチを使用する一連の研究は、ＨＩＦ−２αが、ＶＨＬの主要ながん遺伝子基質であることを、明らかに実証している（Ｋｏｎｄｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １：２３７−２４６，２００２；Ｋｏｎｄｏら、ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １：４３９−４４４、２００２；Ｍａｒａｎｃｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １：２４７−２５５，２００２；Ｚｉｍｍｅｒら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：８９−９５，２００４）。これらの研究において、ＶＨＬヌル腫瘍におけるＨＩＦ−２αの生物学的ノックダウンは、ＶＨＬの再導入と類似の様式で、腫瘍形成を阻害した。さらに、ＨＩＦ−２αの過剰発現は、ＶＨＬの腫瘍抑制の役割に打ち克った。さらに、ＨＩＦ−２αをＰＨＤにより媒介される分解に対して抵抗性にする、ＨＩＦ−２αにおける一塩基多形は、腎臓がんの増大した危険性に結び付けられている。さらに、形態学的に正常な尿細管細胞の免疫組織化学的分析は、ＨＩＦ活性化を示し、これによって、この疾患における初期の優勢な病理学的役割を支持する（Ｍａｎｄｒｉｏｔａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １：４５９−４６８，２００２；Ｒａｖａｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５：５６７５−５６８６，２００５）。腫瘍開始におけるこれらの役割に加えて、ＶＨＬ−ＨＩＦ−２α軸は、ｃｃＲＣＣ腫瘍転移に関与している（Ｖａｎｈａｒａｎｔａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９：５０−５９，２０１３）。ＨＩＦ−１αに関する遺伝研究は、ＨＩＦ−１αが腎臓がんにおいて腫瘍サプレッサーとして働くという仮説を導いている。ＨＩＦ−１αは、ｃｃＲＣＣにおいて頻繁に欠失する染色体上に存在し、そしてＨＩＦ−１αの欠失は、マウスにおける腫瘍増殖を増大させた（ＳｈｅｎおよびＫａｅｌｉｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２３：１８−２５，２０１３に概説されている）。まとめて考慮すると、これらのデータは、ｃｃＲＣＣの処置のための、ＨＩＦ−２αにより標的化される因子の潜在的な治療上の有用性を、圧倒的に支持する。
【０２６８】
ＶＨＬ疾患は、常染色体優勢症候群であり、患者を腎臓がんに罹患しやすくする（生涯で約７０％の危険性）のみでなく、血管芽細胞腫、褐色細胞腫および膵臓神経内分泌腫瘍にもまた罹患しやすくする。ＶＨＬ疾患は、構成的に活性なＨＩＦ−αタンパク質を有する腫瘍をもたらし、これらの大部分は、ＨＩＦ−２α活性に依存する（Ｍａｈｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６１７−６２３，２０１１）。ＨＩＦ−２αは、ＶＨＬ疾患と活性化変異との両方を介して、網膜、副腎および膵臓のがんに結び付けられている。最近、機能を増大させるＨＩＦ−２α変異が、赤血球増加症、および赤血球増加を伴うパラガングリオーマにおいて同定されている（Ｚｈｕａｎｇら、ＮＥＪＭ  ３６７：９２２−９３０，２０１２；Ｐｅｒｃｙら、ＮＥＪＭ  ３５８：１６２−１６８，２００８；およびＰｅｒｃｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７：４３９−４４２，２０１２）。顕著なことには、多数の公知のＨＩＦ−２α標的遺伝子産物（例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、およびサイクリンＤ１）は、腎臓、肝臓、結腸、肺、および脳に由来するがんにおいて、非常に重要な役割を果たすことが示されている。実際に、主要なＨＩＦ−２α調節遺伝子産物の１つであるＶＥＧＦを標的とする治療は、これらのがんの処置について認可されている。
【０２６９】
乏しい血管新生に起因して、急激に成長する腫瘍の腫瘍内環境は、通常、低酸素であり、腫瘍細胞の生存および増殖を支持するＨＩＦ−αを活性化させる条件である。研究は、ＨＩＦ−２α過剰発現と乏しい予後との間の相関を、多数のがん（星状細胞腫、乳がん、子宮頚部がん、結腸直腸がん、神経膠星状細胞腫、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、および前立腺がんが挙げられる）において実証しており、これによって、ＨＩＦ−２αの、これらの疾患のための治療標的としての支持を与えている（Ｋｅｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２：９−２２，２０１２に概説されている）。また、ＶＨＬ発現の後成の不活性化、および従って、ＨＩＦ−αタンパク質の構成的活性化は、多くのがん（ＲＣＣ、多発性骨髄腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬＣ、膵臓内分泌腫瘍、扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および食道扁平上皮癌が挙げられる）において見出されている（Ｎｇｕｙｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ  ３６：２５２−２６３，２０１３に概説されている）。
【０２７０】
具体的には、ＨＩＦ−２αは、ＡＰＣ変異結腸直腸がんにおいて、増殖、鉄利用および炎症に関与する遺伝子の制御を介して、重要な役割を果たすことが実証されている（Ｘｕｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７２：２２８５−２２９３，２０１２；ならびにＸｕｅおよびＳｈａｒ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ３２：１６３−１６９，２０１３）。肝細胞癌（ＨＣＣ）において、前臨床モデルにおけるＨＩＦ−２αのノックダウンは、インビトロとインビボとの両方で、ＶＥＧＦ遺伝子およびサイクリンＤ１遺伝子の発現を減少させ、細胞増殖および腫瘍成長の阻害をもたらした（Ｈｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１０３：５２８−５３４，２０１２）。さらに、ＮＳＣＬＣ患者のうちの５０％が、ＨＩＦ−２αタンパク質の過剰発現を有し、このことは、ＶＥＧＦ発現、および最も重要なことには、全体的な乏しい生存と強く相関する。ＨＩＦ−１αはまた、多くの肺がん患者において過剰発現される。しかし、ＨＩＦ−２αとは異なり、ＨＩＦ−１αの発現は、全体的な低下した生存とは相関しない（Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８５：８８１−８９０，２００１）。変異ＫＲＡＳ発現のみを有するマウスと比較して、非分解性ＨＩＦ−２αと変異ＫＲＡＳ腫瘍との両方で操作されたマウスにおいて、増大した腫瘍負荷および低下した生存が観察された（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１９：２１６０−２１７０，２００９）。この研究は、ＨＩＦ−２αが肺がんにおいて腫瘍の成長および進行に寄与することを実証し、そしてＮＳＣＬＣにおける臨床予後との関係を示唆する。さらに、ＨＩＦ−２α活性は、マウスモデルにおいて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺がんの進行に結び付けられている（Ｋａｒｒｏｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．Ｒｅｓ．５：１０６１−１０７１，２０１２）。しかし、ＫＲＡＳ変異マウスモデルにおけるＨＩＦ−２αの遺伝欠失は、Ｓｃｇｂ３ａ１腫瘍サプレッサー遺伝子の減少によって、腫瘍成長を増大させた（Ｍａｚｕｍｄａｒら、ＰＮＡＳ  １０７：１４１８２−１４１８７，２０１０）。まとめると、これらの研究は、ＨＩＦ−２αを肺がん進行に関連付けるが、基底ＨＩＦ−２αレベルの維持が有利であり得ることを示唆する。ＨＩＦ−２α活性はまた、中枢神経系のがんにおいて重要であることが実証されている（Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ−Ｍｅｎｇｅｌｂｉｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：４１３−４２３，２００６およびＬｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １５：５０１−５１３，２００９）。神経芽細胞腫の前臨床動物モデルにおいて、ＨＩＦ−２αノックダウンは、腫瘍成長を減少させた。さらに、ＨＩＦ−２αの高いタンパク質レベルは、進行した疾患、乏しい予後および高いＶＥＧＦレベルに相関した。同様に、神経膠腫における乏しい生存は、ＨＩＦ−２α発現に相関した。さらに、神経膠腫幹細胞におけるＨＩＦ−２αの阻害は、インビトロにおいて細胞の増殖および生存を減少させ、そしてインビボにおいて腫瘍開始を減少させた。興味深いことに、ＨＩＦ−１αは、神経の先祖と脳腫瘍幹細胞との両方において発現されるが、ＨＩＦ−２αは、脳腫瘍幹細胞においてのみ発現される。さらに、神経膠腫の生存は、ＨＩＦ−２αレベルに相関するが、ＨＩＦ−１αレベルには相関しない。
【０２７１】
がん患者のうちのおよそ５０％が、放射線治療を、単独でかまたは他の治療との組み合わせでかのいずれかで受ける。腫瘍の低酸素症は、長きにわたって、放射線治療への抵抗性と関連付けられている。従って、ＨＩＦ−２αの阻害は、がん／腫瘍細胞の放射線応答を改善し得る。Ｂｈａｔｔおよび共同研究者らは、ＨＩＦ−２αのレベルを低下させることが、腎細胞癌の細胞株における、電離放射線に対する感受性の増大をもたらすことを示した（Ｂｈａｔｔら、ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０２：３５８−３６３，２００８）。さらに、Ｂｅｒｔｏｕｔおよび共同研究者らは、ＨＩＦ−２α阻害が、ｐ５３依存アポトーシスの増大を介して、放射線の有効性を増強することを実証した（Ｂｅｒｔｏｕｔら、ＰＮＡＳ  １０６：１４３９１−１４３９６，２００９）。
【０２７２】
複数のグループが、ＨＩＦ−α活性の阻害剤を発見する試みを報告している。これらの努力としては、不可逆阻害剤、低分子、環状ペプチド、および天然産物が挙げられる（Ｃａｒｄｏｓｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２１：１８８５−１８９６，２０１２、Ｍｉｒａｎｄａら、２０１３、Ｍｏｏｒｉｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３５：１０４１８−１０４２５，２０１１、Ｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：６０５−６１２，２００５、ならびにＷＯ２０１３０１１０３３およびＷＯ２０１３０５７１０１）。ＨＩＦ−αタンパク質活性を遮断するための、いくつか間接的な非特異的アプローチもまた記載されている（Ｚｉｍｍｅｒら、Ｍｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  ３２：８３８−８４８，２００８およびＣａｒｅｗら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ７：ｅ３１１２０，２０１２）。これらのアプローチの報告された分子機構としては、低下したＨＩＦ−１α  ｍＲＮＡレベル、低下したＨＩＦ−１αタンパク質合成、増大したＨＩＦ−１α分解、低下したＨＩＦサブユニットヘテロ二量化、ＤＮＡへの低下したＨＩＦ結合、および低下したＨＩＦ転写活性が挙げられる。例えば、アクリフラビン（抗菌剤）は、ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αのＰＡＳ−Ｂドメインに直接結合し、そしてこれらのＨＩＦ−１βとの相互作用を遮断し、これによって、ＨＩＦ依存遺伝子転写を遮断し、そして損なわれた腫瘍の成長および血管新生をもたらすと報告されている（Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ  １０６：１７９１０−１９７１５，２００９）。さらに、ＨＩＦ−１αタンパク質合成は、種々の分子（ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、強心配糖体、微小管標的化剤（タキソテレ）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（トポテカン）が挙げられる）によって遮断されることが報告されている。ＨＩＦ−１αの分解を誘導する薬物としては、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）、および酸化防止剤（例えば、アスコルベート）が挙げられる。アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよびダウノルビシン）は、ＤＮＡに結合し、そして培養細胞においてＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αの結合を遮断し、そしてまた、脈管形成増殖因子のＨＩＦ−１α依存発現を遮断して、損なわれた腫瘍成長をもたらす（Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３３：２０７−２１４，２０１２）。しかし、ＨＩＦ−２α機能を直接妨害する選択的な分子を同定する試みは、ほとんど成功しておらず、このことは、この転写因子を標的化する臨床（または前臨床）プログラムの現在の不足により証明される。
【０２７３】
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒの教授Ｋｅｖｉｎ  ＧａｒｄｎｅｒおよびＲｉｃｈａｒｄ  Ｂｒｕｉｃｋによる最近の研究は、ＨＩＦ−２αの転写活性のために必要な、ＨＩＦ−２αの選択ドメインの独特のリガンド結合ポケットを明らかにした。単離されたＨＩＦ−２α  ＰＡＳドメインのうちの１つ（単独と複合体での両方）に対して集められた高分解能構造データは、大きい内部の水和空洞（２８０Ａ３）（このサイズのタンパク質にしては非常に異例）を明らかにした（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎら、ＰＮＡＳ  １０６：４５０−４５５，２００９およびＫｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３１：１７６４７−１７６５４、２００９）。さらに、低分子ＨＩＦ−２α  ＰＡＳ  Ｂドメインバインダーが同定された（Ｒｏｇｅｒｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６：１７３９−１７４７，２０１３）。これらのリガンドの結合は、細胞において、ＨＩＦ−２αの転写活性の阻害をもたらす（Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎら、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．９：２７１−２７６，２０１３）。
【０２７４】
１つの局面において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、ＨＩＦ−２αの阻害剤として有用である。従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、ＨＩＦ−２αの活性化、および／またはＨＩＦ−２αの活性化もしくは過剰活性化に関連する１つもしくは複数の下流プロセスの活性化が疾患、状態、または障害に関与している、疾患、状態、または障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために、特に有用である。従って、本発明は、ＨＩＦ−２αの活性化または過剰活性化が疾患状態に関与している、疾患、状態、または障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるための方法を提供する。
【０２７５】
別の局面において、本開示は、被験体の腎細胞癌を、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を用いて処置する方法を提供する。ＲＣＣは、近位曲尿細管から生じる腎臓がんの、最も一般的な形態の１つである。ＲＣＣはまた、副腎腫としても公知である。初期の処置は一般に、根治的または部分的な腎摘出術であり、そして治癒処置の頼みの綱を残す。この腫瘍が腎臓実質に限られる場合、５年生存率は６０〜７０％であるが、転移が広がった場合にはかなり低下する。ＲＣＣは一般に、放射線治療および化学療法に抵抗性であるが、免疫療法に応答する場合もある。標的化がん治療剤（例えば、スニチニブ、テムシロリムス、ベバシズマブ、アキシチニブ、パゾパニブ、インターフェロン・アルファ、およびソラフェニブ）は、ＲＣＣの見通しを改善している（進行のない生存）が、これらは依然として、改善された生存率を実証していない。ＲＣＣのサブタイプとしては、淡明細胞型腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌、および色素嫌性腎細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
薬学的組成物および剤形
化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、被験体に投与される前に、薬学的組成物として製剤化され得る。この薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、およびビヒクルなどの、さらなる添加剤を含有し得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、およびビヒクルとしては、加工剤および薬物送達改変剤（例えば、エチレングリコール、リン酸カルシウム、ステライン酸マグネシウム、滑石、モノサッカリド、ジサッカリド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ろう、および鉄交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２つまたは２つより多くの組み合わせ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物は、腸内、経口、非経口、舌下、直腸、または局所的に、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒクルを含有する単位投薬量で、投与され得る。一般に、単位投薬量は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、所望の治療効果を達成するために充分な量である。適切な投与様式としては、経口、皮下、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、眼内、硬膜下、膣、および胃腸などが挙げられる。化合物またはその塩はまた、プロドラッグとして投与され得、この場合、このプロドラッグは、処置される被験体の体内で変換を起こして、治療的に活性な成分を形成する。
【０２７８】
本明細書中に記載される化合物または薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物は、意図される投与の目的に適した任意の形態（例えば、固体または液体の剤形が挙げられる）であり得る。液体剤形としては、液剤、懸濁剤、ソフトゲル、シロップ、エリキシル、または乳剤が挙げられ得る。液体キャリアが代表的に、液剤、懸濁剤、および乳剤を調製する際に使用される。本発明の実施における使用のために想定される液体キャリアとしては、例えば、水、生理食塩水、エチレングリコール、プロピレングリコール、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油または脂肪など、およびこれらのうちの２つまたは２つより多くのものの混合物が挙げられる。液体キャリアは、他の適切な薬学的に受容可能な添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養分、バッファ、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調整剤、および安定化剤など）を含有し得る。適切な有機溶媒としては、一価アルコール（例えば、エタノール）、および多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる。適切な油としては、例えば、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、およびヒマワリ油などが挙げられる。非経口投与のためには、キャリアは、油性エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピルなど）であり得る。本発明の組成物はまた、ナノ粒子、マイクロ粒子、マイクロカプセル、およびリポソームカプセル化剤など、ならびにこれらのうちの任意の２つまたは２つより多くのものの組み合わせであり得る。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられ得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種類の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤）を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含有し得る。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングを備えて調製され得る。
【０２７９】
固体剤形の場合、使用され得る本明細書中に記載される化合物の毎日の投薬量の例は、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２０ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約４００ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、または体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの投薬量範囲内の有効量である。経口的に、または吸入によって投与される場合、毎日の投薬量の例は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約１ｇ、あるいは約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約７００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいは約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの投薬量範囲内の有効量である。好ましい一定の１日の投薬量としては、体重とは無関係に、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２０００ｍｇが挙げられる。しかし、小児患者は、より低い投薬用を必要とし得、そして疾患の重篤度および患者の状態に依存して、投薬量が変わり得ることが、理解される。化合物は、好ましくは、１日１回投与されるが、１日に２回、３回もしくは４回、または１日おき、または１週間に１回もしくは２回、投与されてもよい。
【０２８０】
液体として製剤化される場合、本明細書中に記載される化合物の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌであり得るが、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌまたは約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌであってもよい。液体剤形は、液剤または懸濁剤であり得る。固体として（例えば、錠剤または吸入用粉末として）製剤化される場合、その濃度は、化合物の重量を総重量で割ることにより表して、代表的に、約０．０１％〜約０．１％、約０．１％〜約１％、約１％〜約１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約４０％、約４０％〜約６０％、約６０％〜約８０％、または約８０％〜約１００％である。
【０２８１】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野において公知であるように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された、単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能な、任意の非毒性の、生理学的に受容可能な、代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、および賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然と合成との両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン「レシチン」である。リポソームを形成する方法は、当該分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第ＸＩＶ巻、ＩＳＢＮ：９７８−０−１２−５６４１１４−２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３（１９７６）ならびにＭｅｄｉｎａ、ＺｈｕおよびＫａｉｒｅｍｏ，「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１０：２９８１−２９８９，２００４を参照のこと。薬物の製剤化および投与に関するさらなる情報については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＩＳＢＮ−１０：０７８１７４６７３６、第２１版（２００５）を参照のこと。
【０２８２】
製造方法
本明細書中に開示される化合物は、以下に記載される経路によって調製され得る。本明細書中で使用される材料は、市販であるか、または当該分野において一般的に公知である合成方法によって調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、列挙される化合物にも、いずれの特定の置換基にも限定されず、これらは、説明の目的で使用される。種々の工程がスキーム１〜１２に記載および図示されているが、いくつかの場合において、これらの工程は、示される順序とは異なる順序で行われてもよい。これらの合成反応スキームに対する種々の改変がなされ得、そして本願に含まれる本開示を参照する当業者に示唆される。各スキーム内の番号付けおよびＲ基は必ずしも、特許請求の範囲または他のスキームもしくは表のものと対応しないかもしれない。
【０２８３】
【化５２】
2016534134.tif 000054
【０２８４】
いくつかの実施形態において、式１−９の化合物は、スキーム１に概説される工程に従って調製される。この合成は、フェノール１−１で開始する。１−１と塩化物１−２（ここでＲ１およびＲ２は独立して、アルキルである）との反応は、中間体１−３を与える。この反応は、適切な有機溶媒中で、塩基の存在下で行われ得る。この反応のために適切な塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、および無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。次いで、化合物１−３は、転移反応に供されて、化合物１−４を与える。この転移が起こるためには、高温が必要とされ得る。この温度は、１００℃〜３００℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、この温度は、１８０℃〜２４０℃の範囲である。化合物１−４の加水分解は、チオフェノール１−５を与え、これはアルキル化されて、化合物１−６を与える。種々のアルキル基が導入され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキルである。化合物１−６の酸化は、当該分野において公知である種々の方法（ＮａＩＯ４の存在下でＲｕＣｌ３により触媒される酸化、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）での酸化、およびＯｘｏｎｅ（登録商標）での酸化が挙げられるが、これらに限定されない）によって達成され得る。次いで、１−７のケトンが還元されて、アルコール１−８を与え、次いでこれが、適切な基質Ｒ４ＯＨ（ここでＲ４は、アリールまたはヘテロアリールである）との求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応を起こして、式１−９の化合物を与える。このＳＮＡｒ反応を起こすための温度は、Ｒ４ＯＨおよび／または化合物１−８の両方の反応性に依存し得る。この反応は、室温〜２００℃の範囲の温度で行われ得る。いくつかの実施形態において、この温度範囲は、室温〜６０℃である。いくつかの他の実施形態において、この温度範囲は、６０℃〜１００℃である。いくつかの他の実施形態において、この温度範囲は、１００℃〜２００℃である。
【０２８５】
【化５３】
2016534134.tif 000055
【０２８６】
いくつかの他の実施形態において、式１−９の化合物は、不斉調製されて、式２−２の化合物を与える（スキーム２）。例えば、ケトン１−７の直接の不斉還元（工程Ａ）は、化学的にかまたは酵素的に達成され得る。ケトンの酵素還元に関する最近の概説については、Ｍｏｏｒｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４０：１４１２−１４１９，２００７を参照のこと。ケトンの化学的不斉還元の例としては、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ（ＣＢＳ）還元、不斉水素化、および不斉転移水素化が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、この不斉転移水素化は、ルテニウムによって触媒される。ルテニウムにより触媒される転移水素化のための方法および触媒の例については、米国特許第６，１８４，３８１号および同第６，８８７，８２０号を参照のこと。不斉転移水素化のための例示的な触媒としては、以下のもの（Ｒ，Ｒ配置で示される）：
【０２８７】
【化５４】
2016534134.tif 000056
【０２８８】
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
不斉転移水素化は、室温またはそれ未満で行われ得る。いくつかの実施形態において、この不斉転移水素化は、約４℃で行われる。アルコール生成物は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、またはより高いエナンチオマー過剰率を有し得る。触媒の立体配置を変更することによって、逆の立体配置を有する生成物がもたらされることが、当業者により理解される。キラルアルコール２−１は、適切な基質（例えば、フェノール）とカップリングされて、エナンチオマー過剰率を有意に損なうことなく、式２−２の化合物を与え得る。２−２のためのカップリング工程におけるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）の損失は、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、または約８％未満であり得る。
【０２９０】
【化５５】
2016534134.tif 000057
【０２９１】
いくつかの実施形態において、式３−６の化合物は、スキーム３に従って調製される。１−７のケトンは、ケタールとして保護されて、化合物３−１を与え、ここでＲ４およびＲ５の各々は独立して、アルキル基である。さらに、Ｒ４およびＲ５は、必要に応じて連結して、環状ケタールを形成してもよい。ケタール３−１の例示的な構造としては、以下のもの：
【０２９２】
【化５６】
2016534134.tif 000058
【０２９３】
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
ケタール３−１と適切な基質Ｒ１ＯＨ（ここでＲ１は、アリールまたはヘテロアリールである）とは、求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を起こして、ビアリールエーテル３−２を与え得る。スキーム１の工程Ｇに記載されたＳＮＡｒ反応と同様に、この反応温度は、ケタール３−１および／またはＲ１ＯＨの反応性に依存し得る。３−２のケタールの脱保護の後に、得られるケトン３−３は、アミンと縮合して、イミン３−４を形成し、ここでＲ６はアルキルである。３−４のイミン官能基は、Ｅ，Ｚ異性体の混合物として存在し得る。３−４のフッ素化は、フッ素化試薬（例えば、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート）を用いて達成されて、酸加水分解後にジフルオロケトン３−５を与え得る。最後に、３−５のケトンの、ハロゲン化物ドナーでの還元は、式３−６の化合物を与える。
【０２９５】
【化５７】
2016534134.tif 000059
【０２９６】
同様に、式４−１の化合物は、スキーム２に概説されたような不斉還元によって、不斉の様式で調製され得る。いくつかの実施形態において、この不斉還元は、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはより高いエナンチオマー過剰率で、式４−１の化合物を与える。式２−２の化合物および式４−１の化合物のエナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣまたはＭｏｓｈｅｒエステル分析によって決定され得る。Ｍｏｓｈｅｒエステルを用いるｅｅの決定については、Ｈｏｙｅら、Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ，２：２４５１，２００７を参照のこと。
【０２９７】
【化５８】
2016534134.tif 000060
【０２９８】
あるいは、式４−１の化合物は、スキーム５に従って調製される。５−１のケトンは、フッ素化されて、モノフルオロケトン５−２を与え、これは次いで、シリルエノールエーテル（例えば、ＴＢＳエノールエーテル）５−３に転換される。他のシリル保護基（例えば、トリイソプロピルシリルまたはジフェニル−ｔ−ブチルシリル）もまた使用され得る。得られるエノールエーテルは、さらにフッ素化されて、ジフルオロケトン５−４を与え、これは、不斉還元（例えば、本明細書中に記載されるような不斉転移水素化）を受けて、キラルアルコール５−５を与える。ヒドロキシル部分の保護、その後のＳＮＡｒ反応、次いで脱保護により、式４−１の化合物が与えられる。
【０２９９】
【化５９】
2016534134.tif 000061
【０３００】
あるいは、式３−６の化合物は、スキーム６に従って調製される。アリールフルオロ３−１のヒドロキシド源での処理は、フェノール６−１を与える。適切なヒドロキシド源としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。この反応のために適切な溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはＥｔＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。フェノール６−１は、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと、ＳＮＡｒ反応で反応して、ビアリールエーテル３−２を与え、これは、スキーム３に記載されるように、式３−６の化合物に転換され得る。
【０３０１】
【化６０】
2016534134.tif 000062
【０３０２】
式７−３および７−４の化合物は、スキーム７に従って調製され得る。例えば、ＮＨ２Ｒ３とジフルオロケトン７−１との縮合（ここでＲ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ２は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ヘテロアルキル、複素環、またはシクロアルキルである）は、中間体７−２を与える。いくつかの実施形態において、Ｒ３はキラル助剤である。例示的なキラル助剤としては、以下のもの：
【０３０３】
【化６１】
2016534134.tif 000063
【０３０４】
およびこれらのエナンチオマーが挙げられるが、これらに限定されない。中間体７−２の水素化物還元は、７−３を与える。この段階で、このキラル助剤は、適切な条件下（例えば、水素化または酸処理）で切断されて、キラル第二級アミン７−４を与え得る。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３が水素ではない式７−３の化合物が望ましい場合、不斉水素化または不斉転移水素化が、中間体７−２に応用されて、式７−３の化合物を与える。不斉水素化および不斉転移水素化に関する概説については、Ｉｗａｏ  Ｏｊｉｍａ編、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｉｎｃ．，２０００，ＩＳＢＮ  ０−４７１−２９８０５−０を参照のこと。
【０３０５】
【化６２】
2016534134.tif 000064
【０３０６】
いくつかの実施形態において、式８−２の化合物は、スキーム８に従って調製される。例えば、式３−３のケトンは、モノフッ素化されて、式８−１のモノフルオロケトンを与える。このモノフッ素化は、種々のフッ素化試薬（例えば、Ｎ−フルオロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミド、次亜フッ素酸アセチル、Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、またはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド）を用いて、塩基の存在下または非存在下で達成され得る。式８−１の化合物は、還元されて、式８−２の化合物を与える。いくつかの場合において、この還元は、高度にジアステレオ選択的であり、８０％より高いか、８２％より高いか、８４％より高いか、８６％より高いか、８８％より高いか、９０％より高いか、９２％より高いか、９４％より高いか、９６％より高いか、または９６％よりさえ高いジアステレオ選択性で、式８−２の化合物を与える。いくつかの場合において、この還元は、高度にエナンチオ選択性であり、８０％より高いか、８２％より高いか、８４％より高いか、８６％より高いか、８８％より高いか、９０％より高いか、９２％より高いか、９４％より高いか、９６％より高いか、または９６％よりさえ高い、エナンチオ選択性で、式８−２の化合物を与える。高いエナンチオ選択性を達成するための還元条件としては、本明細書中に記載されるような不斉転移水素化および酵素還元が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０７】
【化６３】
2016534134.tif 000065
【０３０８】
いくつかの実施形態において、式９−６の化合物は、スキーム９に従って調製され、ここでＲ４は、水素、アルキルまたはフルオロである。式９−１の化合物のヒドロキシ基は、例えば、アシルまたはメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）で保護されて、式９−２の化合物を与え得る。工程Ｂのベンジル型臭素化は、臭素源（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いて、ラジカル開始剤（例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイル）の存在下で行われ得る。式９−３の化合物の臭化物は、水を含む溶媒中で、銀塩（例えば、Ａｇ２ＣＯ３またはＡｇＣｌＯ４またはＡｇＢＦ４）の存在下で、ヒドロキシル基で置き換えられ得る。最後に、式９−４のヒドロキシ基のフッ素化、その後の脱保護は、式９−６の化合物を与える。いくつかの場合において、直接のベンジル型酸化が、式９−２の化合物を式９−４の化合物に転換させるために使用され得、これによって、中間体臭素化工程を迂回し得る。
【０３０９】
【化６４】
2016534134.tif 000066
【０３１０】
いくつかの実施形態において、式１０−７の化合物は、スキーム１０に従って調製される。例えば、式１０−３の化合物は、式３−２の化合物から、スキーム９に概説される順序と類似の順序に従って調製され得る。さらなる官能基操作は、式１０−７の化合物をもたらす。
【０３１１】
【化６５】
2016534134.tif 000067
【０３１２】
あるいは、式１０−３の化合物は、脱保護されて、ジケトン１１−１を与え、これはフッ素化されて、ジフルオロジケトン１１−２を与える。１１−２の不斉還元は、ジオール１１−２を与える。いくつかの実施形態において、これらのヒドロキシ基のうちの１つは、選択的にフッ素化されて、式１０−７の化合物を与える。
【０３１３】
【化６６】
2016534134.tif 000068
【０３１４】
あるいは、式１０−７の化合物は、スキーム１２に従って調製される。例えば、ジフルオロケトン１２−２は還元されて、ヒドロキシケトン１２−３を与える。この還元は、本明細書中に記載されるような、Ｒｕ触媒作用を用いる転移水素化条件下で、エナンチオ選択的であり得る。これらのアリールフッ素のうちの１つは、アルキルチオールで選択的に置き換えられて、式１２−４の化合物を与え得る。酸化、フッ素化、その後の求核芳香族置換は、式１０−７の化合物を与える。
【０３１５】
【化６７】
2016534134.tif 000069
【０３１６】
いくつかの実施形態において、式１３−４の化合物は、スキーム１３に従って調製される。アリールスルフィド１３−１は、Ｈ２Ｎ−Ｒ３および酸化剤（例えば、ジアセトキシヨードベンゼンまたはジピバロイルオキシヨードベンゼン）で、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で処理されて、アリールスルフィニミド１３−２を与える。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルＲ２置換基を有する式１３−１の化合物について、酢酸ロジウム（ＩＩ）またはＲｈ２（ｅｓｐ）２触媒と、酸化マグネシウムとの存在が有用である。アリールスルフィニミド１３−２の置換スルホキシミン１３−３への酸化は、触媒量の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）および過塩素酸ナトリウムを用いて、適切な溶媒（例えば、水と、アセトニトリルと、四塩化炭素との混合物）中で達成され得る。次いで、置換スルホキシミン１３−３は、スキーム３および４に記載されたのと同様に操作されて、式１３−４のスルホキシミンをジアステレオマー混合物として与える。これらのジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーによって分離され得る。
【０３１７】
実験
以下の実施例は、純粋に例示であることが意図されるのであり、いかなる方法でも限定であると解釈されるべきではない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して、精度を確実にする努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。
【０３１８】
中間体および例示的化合物の１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ４００／５４マグネットシステム（３９９．８５ＭＨｚまたは３７６．２４ＭＨｚで動作）で実施した。Ｖｎｍｒｊ  ＶＥＲＳＩＯＮ  ３．２ソフトウェアＰｕｌｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅを、デフォルト実験セットから選択した。参照周波数を、内部標準としてＴＭＳを使用して設定した。代表的な重水化溶媒を、個々の実施例において示されるように利用した。
【０３１９】
中間体および例示的化合物のＬＣＭＳ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１５０  Ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ検出器に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムで実施した。分析物を、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によって検出した。分析物イオンを、ネガティブモードとポジティブモードとの両方で、質量分析により検出した（１１０〜８００ａｍｕ走査範囲、ＡＰＩ−ＥＳ電離）。長ＨＰＬＣ法を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μｍ  Ｃ１８  １００Å、３０×３．００ｍｍのカラムで実施した。カラム温度を４０℃に設定した。ＵＶ吸収を、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで検出した。サンプルを、約１：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：水の混合物中の溶液として調製した。流量は、約０．８０ｍＬ／分であった。溶出溶媒は、各々が０．１％のギ酸を含む、アセトニトリルおよび水であった。代表的な実施において、５％のアセトニトリルおよび９５％の水で開始し、そして９５％のアセトニトリルおよび５％の水で終わる、１２分間にわたる直線勾配を行った。各実施の終了時に、そのカラムを９５％のアセトニトリルおよび５％の水で２分間洗浄した。
【０３２０】
エナンチオマー過剰率を、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析またはキラルＨＰＬＣにより決定した。キラルＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムで実施した。分析物を、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ吸光度により検出した。この分析法の詳細な説明を、以下に与える：
カラム：Ｌｕｘ（登録商標）５ｕセルロース−４  ５．０μｍ  １０００Å、１５０×４．６０ｍｍ
流量：１．５ｍＬ／分
移動相Ａ：水中０．１％のギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
強い針洗浄：９０％のアセトニトリル、１０％の水
弱い針洗浄：１０％の水、９０％のアセトニトリル
注入体積：２μＬ
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：室温
実行時間：５．０分
勾配：６０％の移動相Ａおよび４０％の移動相Ｂ。
【０３２１】
慣用的なクロマトグラフィー精製を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ２．０．６ソフトウェアで動かされるＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ自動システム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）を使用して実施した。流量は、使用中の特定のカラムについて特定されたデフォルト値であった。逆相クロマトグラフィーを、水およびアセトニトリルの溶出勾配を使用して、種々のサイズのＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ  Ｆｌａｓｈ＋カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ）で実施した。代表的な装填は、重量比で１：５０および１：１０００の粗製サンプル：ＲＰ  ＳｉＯ２であった。順相クロマトグラフィーを、種々の溶媒（例えば、ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、メタノール、アセトン、クロロホルム、ＭＴＢＥなど）の溶出勾配を使用して実施した。カラムは、ＰＫ−ＳＩＬまたはＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ（２５μｍの球状粒子）を含む種々のサイズのＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＬＬＣ）であった。代表的な装填は、重量比で１：１０から１：１５０の粗製サンプル：ＳｉＯ２であった。
【０３２２】
化合物名を、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  ｕｌｔｒａ  １３．０．０．３０１５またはＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅのｍｏｌ２ｎａｍアプリケーションを用いて生成した。
【実施例】
【０３２３】
実施例１
【０３２４】
【化６８】
2016534134.tif 000070
【０３２５】
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１）
工程Ａ：Ｏ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエートの調製：４−フルオロ−７−ヒドロキシ−インダン−１−オン（１７．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオイルクロリド（３７．９ｇ、３０７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４．４ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。得られた固体を１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）から再結晶して、Ｏ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエートを白色固体として得た（１２．０ｇ）。その母液を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１％のＥｔＯＡｃ）により精製して、固体を得、これを４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで摩砕して、さらなるＯ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエートを得た（６．９ｇ、合わせた収量１８．９ｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
工程Ｂ：Ｓ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエートの調製：Ｏ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（１８．９ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（２００ｍＬ）の混合物を、窒素下２２０℃で３０分間加熱した。冷却後、この反応混合物をヘキサンで希釈した。この混合物を、ヘキサンで溶出するショートシリカゲルパッドに通して、ジフェニルエーテルを除去した。ＥｔＯＡｃでさらに溶出して、粗製生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｓ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（１８．０ｇ、９５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
工程Ｃ：４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オンの調製：Ｓ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（２５．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）、９５％のエタノール（４９０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（１７３ｍＬ、６９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下で３０分間加熱還流した。冷却後、この反応混合物を、氷浴を使用して０℃まで冷却した。３ＮのＨＣｌを滴下により添加して、そのｐＨを４〜５に調整した。大部分のエタノールを減圧下でエバポレートした。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（１７．０ｇ、９５％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３２８】
工程Ｄ：７−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オンの調製：４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（工程Ｃから得た粗製物、１７．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４９０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＨ（１０４．７ｇ、１８６６ｍｏｌ）の水（４９０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素でパージし、次いで−７８℃まで冷却した。ジエチルリン酸ブロモジフルオロメチル（３３．２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を一度に全て添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして２時間激しく撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣を、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するショートシリカゲルパッドに通して、７−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１８．３ｇ、８４％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
工程Ｅ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（４１．９ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３９２ｍＬ）／四塩化炭素（３９２ｍＬ）／水（３９２ｍＬ）中の７−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１８．２ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、一度に全て添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。固体を、セライトでの濾過により除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。その有機層を分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するショートシリカゲルパッドに通して、７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１８．８ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
工程Ｆ：（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オールの調製：ナス型フラスコに、７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（９９２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１７８ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を入れた。この反応混合物に窒素を逆充填した。ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オール（９９０ｍｇ、９９％）を固体として得た。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０３３１】
工程Ｇ：（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１）の調製：３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オール（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を、周囲温度でＮａＨＣＯ３（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、窒素下９０℃で４時間撹拌した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、１０〜６０％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物１（２５ｍｇ、４２％）を得た。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４３７，４３９（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０３３２】
【化６８Ａ】
2016534134.tif 000071
【０３３３】
４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オンの代替の合成：
工程Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）（２３７．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を、窒素で３分間スパージした。次いで、この反応混合物を、Ｓ−チオ酢酸カリウム（１３６．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で、連続窒素流下で順番に処理した。この容器を密封し、そして１００℃で４時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２をすすぎ液として使用して、この反応混合物を濾過して、不溶性物質を除去した。その濾液を濃縮し、そして精製を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、Ｓ−エタンチオ酸（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）（９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程Ｂ：４．４ｍＬの脱気ＴＨＦに溶解させたＳ−エタンチオ酸（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）（９９．０ｍｇ、０．４４００ｍｍｏｌ）（窒素で５分間スパージした）を含む丸底フラスコに、水酸化アンモニウム（６２０μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で４０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消費を示し、そしてＬＣＭＳは、所望の生成物を同定する。この反応混合物を濃縮して過剰なＴＨＦを除去し、次いで１ｍＬの１ＭのＮａＯＨおよび１５ｍＬの水に注ぎ、そして２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。残りの水相を１０ｍＬの１ＭのＨＣｌで酸性にし、そして３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。この生成物をさらに精製せずに使用して、４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
【０３３５】
実施例２
【０３３６】
【化６９】
2016534134.tif 000072
【０３３７】
（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２）：実施例１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて３，５−ジフルオロ−フェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３３８】
【化６９Ａ】
2016534134.tif 000073
【０３３９】
実施例３
【０３４０】
【化７０】
2016534134.tif 000074
【０３４１】
（Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物３）：実施例１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて５−クロロピリジン−３−オールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３４２】
【化７０Ａ】
2016534134.tif 000075
【０３４３】
実施例４
【０３４４】
【化７１】
2016534134.tif 000076
【０３４５】
（Ｒ）−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシニコチノニトリル（化合物４）：実施例１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて５−ヒドロキシニコチノニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３４６】
【化７１Ａ】
2016534134.tif 000077
【０３４７】
実施例５
【０３４８】
【化７２】
2016534134.tif 000078
【０３４９】
（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５）：実施例１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて５−フルオロピリジン−３−オールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３５０】
【化７２Ａ】
2016534134.tif 000079
【０３５１】
実施例６
【０３５２】
【化７３】
2016534134.tif 000080
【０３５３】
（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３−フルオロ５−メトキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６）：実施例１に記載されたのと同様に、工程Ｇにおいて３−フルオロ−５−メトキシフェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用して調製した。
【０３５４】
【化７３Ａ】
2016534134.tif 000081
【０３５５】
実施例７
【０３５６】
【化７４】
2016534134.tif 000082
【０３５７】
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−３−メチル−インダン−１−オン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて４−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを４−フルオロ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの代わりに使用して調製した）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＴＬＣ分析により出発物質が消失するまで、この反応物を室温で撹拌した。この反応混合物をブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３５８】
工程Ｂ：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−３−メチル−インダン−１−オン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、工程Ａからの粗製物）、３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピリドン（２ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下９０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、この反応混合物に、生成物と出発物質との両方の存在を示した。このフラスコを再度密封し、そして１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％）を用いる分取ＴＬＣ、その後、水／アセトニトリル（１０％から９０％）を用いる逆相カラムクロマトグラフィーでの精製により、ラセミ体の化合物７ａ（２．４ｍｇ、工程Ａから３％）およびラセミ体の化合物７ｂ（０．７ｍｇ、工程Ａから１％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
【化７４Ａ】
2016534134.tif 000083
【０３６０】
実施例８
【０３６１】
【化７５】
2016534134.tif 000084
【０３６２】
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［２，３］ジオキソラン］（化合物８）の調製：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用してＨ２Ｏを共沸除去しながら還流した。この反応をＬＣＭＳにより監視し、そしてエチレングリコールを２回（４ｍＬずつ）添加した。約６時間還流した後に、ＬＣＭＳは、約５０％の転換を示した。この混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，１０〜５０％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、出発物質と生成物との不完全な分離物を得た。出発物質と生成物とを含む画分を合わせて、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製。実施例７の工程Ｂと同様に、７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
工程Ｃ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オンの調製：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中の溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、３小触媒）および水（０．２ｍＬ）を添加した。この反応物を密封チューブ内８５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物：出発物質の約１：１の混合物を含む、クリーンな反応を示した。アセトン（３ｍＬ）中のさらなる４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（４５ｍｇ）を添加し、その後、ＰＰＴＳ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９０℃で４時間加熱し、濃縮し、そしてＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
工程Ｄ：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの調製：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５滴）およびブタン−１−アミン（８４０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１．２ｍＬ）中の混合物を、密封容器内窒素下で８０℃で２時間加熱した。１ＮＨＭＲ分析によれば、この反応は完了しなかった。この反応混合物を丸底フラスコに移した。さらなるベンゼン（２０ｍＬ）およびブタン−１−アミン（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して水を共沸除去しながら還流した。１時間後、さらなるベンゼン（１０ｍＬ）およびブタン−１−アミン（０．５ｍＬ）を添加した。この手順をさらに１回繰り返した。さらに２時間還流した後に、この反応混合物を濃縮し、次いでｔ−ブチルエチルエーテルに溶解させた。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製イミンである（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６６】
工程Ｅ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オンの調製：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−イミン（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、工程Ｄから得られた粗製物）、硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下８５℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、ＨＣｌ（３７％、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４４／４４６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３６７】
工程Ｆ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物８）の調製：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オン（工程Ｅから得られた粗製物）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５％）を用いる分取ＴＬＣにより２回精製して、化合物８を得た（１４ｍｇ、工程Ｅから３０％）。
【０３６８】
【化７５Ａ】
2016534134.tif 000085
【０３６９】
実施例９
【０３７０】
【化７６】
2016534134.tif 000086
【０３７１】
７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物９）：実施例８の化合物８についての手順と同様に調製した。
【０３７２】
【化７６Ａ】
2016534134.tif 000087
【０３７３】
実施例１０
【０３７４】
【化７７】
2016534134.tif 000088
【０３７５】
７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（化合物１０）
工程Ａ：４−ブロモ−７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）インダン−１−オンの調製：４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および重炭酸セシウム（５０．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、約４０％の転換を示した。この反応混合物を１１０℃でさらに２時間加熱し、そしてＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，１０〜８０％のＣＨ３ＣＮ／水）により直接精製して、４−ブロモ−７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）インダン−１−オンを得た（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５５、３５７、３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
工程Ｂ：Ｓ−エタンチオ酸［７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−４−イル］の調製：４−ブロモ−７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）インダン−１−オン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８ｍｇ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（３．５８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＳ−チオ酢酸カリウム（１７．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から３０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｓ−エタンチオ酸［７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−４−イル］（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５１、３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
工程Ｃ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−スルファニル−インダン−１−オンの調製：Ｓ−エタンチオ酸［７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−４−イル］（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液に、窒素下室温で水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３０７、３０９（Ｍ−Ｈ）。
【０３７８】
工程Ｄ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オンの調製：ＫＯＨ（１３．２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−スルファニル−インダン−１−オン（７．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、水（０．４ｍＬ）とアセトニトリル（１．５ｍＬ）との混合物中の混合物に、−５℃でジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、ブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から４０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オンを得た（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５９、３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
工程Ｅ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オンの調製：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、三塩化ルテニウム（０．１ｍｇ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１ｍＬ）、四塩化炭素（１ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物中の混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から６０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オンを得た（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、定量的）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９１、３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
工程Ｆ：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オール（化合物１０）の調製：７−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５％）を用いる分取ＴＬＣにより直接精製して、化合物１０を得た（２．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率７０％）。
【０３８１】
【化７７Ａ】
2016534134.tif 000089
【０３８２】
実施例１１
【０３８３】
【化７８】
2016534134.tif 000090
【０３８４】
３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１１）：化合物８についての手順と同様に調製した。
【０３８５】
【化７８Ａ】
2016534134.tif 000091
【０３８６】
実施例１２
【０３８７】
【化７９】
2016534134.tif 000092
【０３８８】
１−アリル−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物１２）：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オン（実施例８の手順と同様に調製、２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−ヨードプロパ−１−エン（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびインジウム（６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１：１の水／ブラインで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を得た（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３７％）。
【０３８９】
【化７９Ａ】
2016534134.tif 000093
【０３９０】
実施例１３
【０３９１】
【化８０】
2016534134.tif 000094
【０３９２】
３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１３）：３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液に、室温でジメチル亜鉛（０．０１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）を用いる分取ＴＬＣにより直接精製して、化合物１３を得た（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率４２％）。
【０３９３】
【化８０Ａ】
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【０３９４】
実施例１４
【０３９５】
【化８１】
2016534134.tif 000096
【０３９６】
２−［７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−インダン−４−イル］スルホニルアセトニトリル（化合物１４）
工程Ａ：２−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）スルファニルアセトニトリルの調製：４−フルオロ−７−スルホニル−インダン−１−オン（１ｇのＳ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエートから、実施例１の工程Ｃに従って調製した）、炭酸ナトリウム（１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（７１９．７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から３０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８０ｍｇの２−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）スルファニルアセトニトリルを褐色固体として得た（定量的収率）。
【０３９７】
工程Ｂ〜Ｆ：２−［７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−インダン−４−イル］スルホニルアセトニトリル（化合物１４）を、実施例１の手順と同様に調製した。
【０３９８】
【化８１Ａ】
2016534134.tif 000097
【０３９９】
実施例１５
【０４００】
【化８２】
2016534134.tif 000098
【０４０１】
３−［（１Ｓ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１５）
工程Ａ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．３３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、７’−（ジフルオロメチルスルホニル）−４’−フルオロ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（１．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン（１．８ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下１１０℃（マイクロ波）で１時間５分加熱した。この反応を１０回繰り返した。これらの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＮａＯＨで１回洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。これらのＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして約１００ｍＬまで濃縮して、懸濁物を得た。この懸濁物を濾過して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た（６．２５ｇ）。その濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から４０％）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（３．３ｇ、合わせた収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
工程Ｂ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１０．９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（６６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、アセトン（１００ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中の混合物を、８２℃で５時間、次いで７５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を濾過し、そして水で洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃で短時間乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（８ｇ）を得た。その母液の、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から８０％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、さらなる３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを得た（１．３ｇ、合わせて９．３ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
工程Ｃ：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（６．０ｍＬ）および５滴のトリフルオロ酢酸（約０．１ｍＬ）の、ベンゼン（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して水を除去しながら一晩還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４０４】
工程Ｄ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１．２９ｇ、３ｍｍｏｌ、工程Ｃからの粗製物）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２．６２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下８２℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後に、濃ＨＣｌ（３７％、３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をメチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、半飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た（０．５ｇ）。その母液を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％から４０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを得た（０．１３ｇ、合わせた収率５１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）および４３５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４０５】
工程Ｅ：（Ｓ）−３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１５）の調製：ＲｕＣｌ（Ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．６ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の氷冷溶液を、窒素下でシリンジによって、３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．７μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）およびギ酸（７．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）を用いる分取ＴＬＣで直接精製して、化合物１５を得た（２３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８３％）。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９５％より高いと決定された。
【０４０６】
【化８２Ａ】
2016534134.tif 000099
【０４０７】
実施例１６
【０４０８】
【化８３】
2016534134.tif 000100
【０４０９】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１６）：実施例１に記載されるのと同様に、工程ＦにおいてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］をＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］の代わりに使用して調製した。そのｅ．ｅ．は、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９６％であると決定された。
【０４１０】
【化８３Ａ】
2016534134.tif 000101
【０４１１】
実施例１７
【０４１２】
【化８４】
2016534134.tif 000102
【０４１３】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１７）
工程Ａ：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オールの調製：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下により添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オール（１００ｍｇ、９０％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０４１４】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１７）の調製：実施例１の工程Ｇに記載されるのと同様に、７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オールを（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４３７、４３９（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０４１５】
実施例１８
【０４１６】
【化８５】
2016534134.tif 000103
【０４１７】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１８）：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール化合物１７（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１８（２０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０４１８】
【化８５Ａ】
2016534134.tif 000104
【０４１９】
実施例１９
【０４２０】
【化８６】
2016534134.tif 000105
【０４２１】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（化合物１９）
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：実施例１８に記載されるように、（Ｒ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２）を４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（化合物１７）の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
工程Ｂ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（化合物１９）の調製：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（０．７７ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間加熱還流した。冷却後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜１２％のＭｅＯＨ）により精製して、化合物１９を得、これを、ジオキサン中４ＮのＨＣｌでの処理によりＨＣｌ塩に転換した（４ｍｇ、収率１６％）。
【０４２３】
【化８６Ａ】
2016534134.tif 000106
【０４２４】
実施例２０
【０４２５】
【化８７】
2016534134.tif 000107
【０４２６】
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物２０）：（（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）インダン−１−オール（化合物２）（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジエチルシラン（０．１３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（炭素上２０％装填、５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、３０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物２０（１０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
【０４２７】
【化８７Ａ】
2016534134.tif 000108
【０４２８】
実施例２１
【０４２９】
【化８８】
2016534134.tif 000109
【０４３０】
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インデン（化合物２１）：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）インダン−１−オール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．６ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮した。その残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜６０％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物２１（５０ｍｇ、収率８８％）を固体として得た。
【０４３１】
【化８８Ａ】
2016534134.tif 000110
【０４３２】
実施例２２
【０４３３】
【化８９】
2016534134.tif 000111
【０４３４】
４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物２２）
工程Ａ：２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１ａ，６ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレンの調製：４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インデン（化合物２１）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２０％の炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１ａ，６ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレンを得た（２４ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ−Ｈ−１６）。
【０４３５】
工程Ｂ：４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物２２）の調製：２−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１ａ，６ａ−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］オキシレン（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジヨード亜鉛（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間加熱還流した。冷却後、この反応を、１ＮのＨＣｌの添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２２を得た（７ｍｇ、２９％）。
【０４３６】
【化８９Ａ】
2016534134.tif 000112
【０４３７】
実施例２３
【０４３８】
【化９０】
2016534134.tif 000113
【０４３９】
ｃｉｓ−（±）７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，２−ジオール（化合物２３）：実施例２２の工程Ｂから、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムのさらなる溶出により、２つのジアステレオマーの混合物として、２つのジオールを単離した。この混合物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜５０％のＣＨ３ＣＮ／水）によりさらに精製して、化合物２３（４ｍｇ、１６％）を固体として得た。
【０４４０】
【化９０Ａ】
2016534134.tif 000114
【０４４１】
実施例２４
【０４４２】
【化９１】
2016534134.tif 000115
【０４４３】
（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（化合物２４）
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルバルデヒドの調製：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、窒素下０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。７−（ジフルオロメチルスルファニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を０℃で１時間、および周囲温度で一晩撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．１１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルバルデヒドを得た（２４ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ−Ｈ）。
【０４４４】
工程Ｂ：（７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールの調製：７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルバルデヒド（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水を滴下により添加して、この反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（７−（（ジフルオロメチル）チオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（１７ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ−Ｈ）。
【０４４５】
工程Ｃ：（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールの調製：（７−（（ジフルオロメチル）チオール）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の添加によりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールを得た（１４ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
工程Ｄ：（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノール（化合物２４）の調製：実施例１の工程Ｇに記載されたのと同様に、（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタノールを（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オールの代わりに使用して調製した。
【０４４７】
【化９１Ａ】
2016534134.tif 000116
【０４４８】
実施例２５
【０４４９】
【化９２】
2016534134.tif 000117
【０４５０】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２５）
工程Ａ：３−クロロ−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ピリジンの調製：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、５−クロロピリジン−３−オール（１．８９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．４５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）と合わせ、次いでその固体を、Ｎ−メチルピロリドン（２５．５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を９０℃で１４時間加熱し、次いで周囲温度で３４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして層を分離した。その水性物質を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌで５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、クリーム色の固体を得た（４．３６ｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１８、４２０。
【０４５１】
工程Ｂ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：３−クロロ−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ピリジン（５．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、６：１のアセトン／水（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８２℃で２２時間加熱し、次いで周囲温度で３８時間撹拌した。この反応混合物をさらなるｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で２４時間再度加熱した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。残りの水性物質を飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで処理し、次いで分離した。その水性物質を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄褐色固体を得た（４．２５ｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７４、３７６。
【０４５２】
工程Ｃ：Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの調製：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．２５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、そしてブチルアミン（４５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応フラスコを、１Ｈ  ＮＭＲによりこの反応を監視しながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに通して加熱した。３．５時間後、この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮し、次いでその残渣をＭＴＢＥおよび水に再度溶解させた。分離後、その有機層を水で３回、および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄褐色固体を得た（４．８ｇ）。
【０４５３】
工程Ｄ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（４．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１００℃で８時間加熱し、次いで周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を水性濃ＨＣｌ（１４ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いで得られた懸濁物を水（２５０ｍＬ）および酢酸エチルで希釈した。分離後、その水性物質を酢酸エチルで２回洗浄し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、暗色の半固体にした。その粗製生成物を塩化メチレンに再度溶解させ、そして酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーで分離した。所望の物質を集め、そして減圧中で濃縮して、クリーム色の固体にした（１．７６ｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０９．９／４１１．９。
【０４５４】
工程Ｅ：（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２５）の調製：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．７６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．４９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃まで冷却した。この溶液を固体のＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。この均質な反応混合物を冷蔵庫に移し、そして４℃で１４時間静置した。この混合物を減圧中で濃縮し、そして酢酸エチルとヘキサンとの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。クロマトグラフィー後、所望の生成物を減圧中で濃縮した。残った油状物をＥｔ２Ｏに溶解させ、減圧中で濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、化合物２５を白色泡状物として得た（１．６４ｇ）。
【０４５５】
【化９２Ａ】
2016534134.tif 000118
【０４５６】
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの代替の調製：
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：実施例１８に記載されるのと同様に、（Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物３）を４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（化合物１７）の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３７４、３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
実施例２６
【０４５８】
【化９３】
2016534134.tif 000119
【０４５９】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６）
工程Ａ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）およびＡｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）（酸化アルミニウム担持５０％、１５８ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタンに溶解させ、そして濾過した。その濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（５５ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，７−ジフルオロ−１Ｈ−インデン−３−イル）オキシ）ジメチルシランの調製：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］（０．４３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
工程Ｃ：７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，７−ジフルオロ−１Ｈ−インデン−３−イル）オキシ）ジメチルシラン（粗製、４９４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（５７４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。その溶媒を減圧中でエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８〜２８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（３１５ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
工程Ｄ：（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：実施例１の工程Ｆについての手順と同様に調製した。ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ−Ｈ＋４６）。
【０４６３】
工程Ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの調製：（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，６−ジメチルピリジン（０．２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この反応物を−７８℃まで冷却した。［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（０．２７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシランを得た（１５５ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
工程Ｆ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン（０．８ｍＬ）中の混合物を、窒素下７０℃で３時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシランを得た（４１ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ５４１、５４３（Ｍ−Ｈ）。
【０４６５】
工程Ｇ：（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６）の調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物２６（１７ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９５％より高いと決定された。
【０４６６】
【化９３Ａ】
2016534134.tif 000120
【０４６７】
実施例２７
【０４６８】
【化９４】
2016534134.tif 000121
【０４６９】
（Ｓ）−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル（化合物２７）：実施例２６に記載されるのと同様に、工程Ｆにおいて５−ヒドロキシニコチノニトリルを３−クロロ−４−フルオロフェノールの代わりに使用して調製した。
【０４７０】
【化９４Ａ】
2016534134.tif 000122
【０４７１】
実施例２８
【０４７２】
【化９５】
2016534134.tif 000123
【０４７３】
２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物２８）
工程Ａ：２−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリンの調製：３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を窒素下０℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１〜５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリンを得た（１．１０ｇ、２７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３０４、３０６、３０８（Ｍ−Ｈ）。
【０４７４】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの調製：２−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（０．８０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＮＯ２（０．２１６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。別のフラスコ内で、ＣｕＣｌ（３８８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中の溶液を調製した。次いで、事前に調製したジアゾニウム塩の反応混合物を、この銅塩の溶液に手早く滴下により添加した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてその水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、次いでエバポレートした。得られた粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１〜３％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンを得た（０．３８ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３１９、３２１、３２３（Ｍ−Ｈ）。
【０４７５】
工程Ｃ：２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの調製：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、マイクロ波反応容器中で、ＣｕＣＮ（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器内１９０℃で３０分間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルを得た（２５ｍｇ、４４％）。
【０４７６】
工程Ｄ：２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリルの調製：２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、ＣＣｌ４（３ｍＬ）および水（６ｍＬ）の撹拌混合物に、ＮａＩＯ４（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリルを得た。（２５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０４７７】
工程Ｅ：２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物２８）の調製：ナス型フラスコに、２，６−ジクロロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロフェノール（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／水）により精製して、化合物２８（１８ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
【０４７８】
【化９５Ａ】
2016534134.tif 000124
【０４７９】
実施例２９
【０４８０】
【化９６】
2016534134.tif 000125
【０４８１】
２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物２９）：実施例２８に記載されるのと同様に、工程Ｅにおいて３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに使用して調製した。
【０４８２】
【化９６Ａ】
2016534134.tif 000126
【０４８３】
実施例３０
【０４８４】
【化９７】
2016534134.tif 000127
【０４８５】
２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３０）
工程Ａ：３−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンチオールの調製：トリフェニルホスフィン（２．４３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２時間かけて室温まで次第に温めた。この反応混合物を濃縮した。その残渣に１ＮのＮａＯＨ溶液を添加し、そしてエーテルで抽出した。その水層を３ＮのＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンチオール（０．２０７ｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ２５５、２５７、２５９（Ｍ−Ｈ）。
【０４８６】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの調製：実施例１の工程Ｄに記載されるのと同様に、３−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンチオールを４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オンの代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）。
【０４８７】
工程Ｃ：（２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３０）の調製：実施例２８の工程Ｃ〜工程Ｅの化合物２８についての手順と同様に調製した。
【０４８８】
【化９７Ａ】
2016534134.tif 000128
【０４８９】
実施例３１
【０４９０】
【化９８】
2016534134.tif 000129
【０４９１】
６−（３−シアノフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３１）
工程Ａ：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル：２−フルオロ−６−メチル−ベンゾニトリル（１０００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、氷中で冷却しているトリフルオロメタンスルホン酸（４．９８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた冷溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１３８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で撹拌した。３０分後、この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル：（１５６０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、９８％）を明褐色油状物として得、これは、固化した。
【０４９２】
工程Ｂ：Ｓ−エタンチオ酸（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（１５００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の溶液に、アセチルスルファニルカリウム（８４０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素でスパージし、次いで（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）ジフェニル−ホスファン（４８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５２３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このスパージを止め、そしてこのフラスコを窒素下で加熱還流した。４．５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、濾過し、そして分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。
【０４９３】
その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。生成物の画分を集めて、Ｓ−エタンチオ酸（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）を得た（４４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率３０％）。
【０４９４】
工程Ｃ：６−フルオロ−２−メチル−３−スルファニル−ベンゾニトリル：水酸化リチウム一水和物（２６５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、Ｓ−エタンチオ酸（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）（４４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、メタノール（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の脱気（Ｎ２）溶液に添加した。この混合物を窒素下周囲温度で撹拌した。４５分後、この反応混合物をエバポレートし、その水性残渣を１０％のＨＣｌで中和し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、６−フルオロ−２−メチル−３−スルファニル−ベンゾニトリル（３７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４９５】
工程Ｄ：３−（ジフルオロメチルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル：水酸化カリウム（１８６２ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）を、窒素下でドライアイス／アセトン中で冷却している、６−フルオロ−２−メチル−３−スルファニル−ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（８８６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の脱気凍結スラリーに添加した。この混合物を周囲温度まで温めた。２０分後、この反応混合物をＭＴＢＥとブラインとの間で分配した。このＭＴＢＥをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。これを、０％から４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。３−（ジフルオロメチルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリルを淡黄色油状物として得た（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率５０％）。
【０４９６】
工程Ｅ：３−（ジフルオロメチルスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル：３−クロロ過安息香酸（７４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３−（ジフルオロメチルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる３−クロロ過安息香酸（２４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２４時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と水性チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ）との混合物で２回、および水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、白色固体を得た。これを、２０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。３−（ジフルオロメチルスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリルを白色固体として得た（１３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率５０％）。
【０４９７】
工程Ｆ：６−（３−シアノフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３１）：３−ヒドロキシベンゾニトリル（７．１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、バイアル内の３−（ジフルオロメチルスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして５０℃で加熱した。５０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物３１を白色固体として得た（１８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率８８％）。
【０４９８】
【化９８Ａ】
2016534134.tif 000130
【０４９９】
実施例３２
【０５００】
【化９９】
2016534134.tif 000131
【０５０１】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３２）：実施例３１の工程Ｆに従って同様に、３−クロロ−５−フルオロフェノールを３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０５０２】
【化９９Ａ】
2016534134.tif 000132
【０５０３】
実施例３３
【０５０４】
【化１００】
2016534134.tif 000133
【０５０５】
６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３３）：実施例３１の工程Ｆに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０５０６】
【化１００Ａ】
2016534134.tif 000134
【０５０７】
実施例３４
【０５０８】
【化１０１】
2016534134.tif 000135
【０５０９】
３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３４）：実施例３１の工程Ｆに従って同様に、３，５−ジフルオロフェノールを３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０５１０】
【化１０１Ａ】
2016534134.tif 000136
【０５１１】
実施例３５
【０５１２】
【化１０２】
2016534134.tif 000137
【０５１３】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（化合物３５）
工程Ａ：２−（ブロモメチル）−６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル：Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）−２−メチルベンゾニトリル化合物３２（５０．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３ｍＬ）中の溶液に添加した。この懸濁物をＡＩＢＮ（１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理し、そして９日間加熱還流し、必要に応じて、さらなるＮ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮを添加して、この反応を完了まで駆動した。最後に、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガラス状物質を得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。２−（ブロモメチル）−６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（２６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４３％）。
【０５１４】
工程Ｂ：酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−シアノ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル：ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を酢酸カリウム（１３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして残渣を得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−シアノ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチルを得た（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４５１。
【０５１５】
工程Ｃ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（化合物３５）：水酸化リチウム水和物（０．８５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−シアノ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中の溶液に添加した。１５分後、この反応混合物を数滴の１ＭのＨＣｌで処理し、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、白色フィルムを得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。さらなる精製を、２ｍｍの分取ＴＬＣプレートを使用し、４：１のジクロロメタン：ヘキサンで４回展開して完了させて、化合物３５（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。
【０５１６】
【化１０２Ａ】
2016534134.tif 000138
【０５１７】
実施例３６
【０５１８】
【化１０３】
2016534134.tif 000139
【０５１９】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（化合物３６）：ＴＨＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルアミン（１．０Ｍ、０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２−（ブロモメチル）−６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この混合物を周囲温度まで温めた。１時間後、この反応混合物をエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、残渣を得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物３６（４．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。
【０５２０】
【化１０３Ａ】
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【０５２１】
実施例３７
【０５２２】
【化１０４】
2016534134.tif 000141
【０５２３】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３７）
工程Ａ：（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（ジフルオロメチル）−オキシド−スルホニウム：３−クロロ過安息香酸（７４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３−（ジフルオロメチルスルファニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる３−クロロ過安息香酸（２４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２４時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と水性チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ）との混合物で２回、および水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、白色固体として得た。これを、２０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−（ジフルオロメチルスルホニル）−６−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として、そして（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（ジフルオロメチル）−オキシド−スルホニウム（２８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１１％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５２４】
工程Ｂ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−２−メチルベンゾニトリル（化合物３７）：３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（０．００２２ｍＬ、０．０２００ｍｍｏｌ）を、バイアル内の（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（ジフルオロメチル）−オキシド−スルホニウム（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして５０℃で加熱した。７５分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物３７（６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５２５】
【化１０４Ａ】
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【０５２６】
実施例３８
【０５２７】
【化１０５】
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【０５２８】
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３８）
工程Ａ：２−クロロ−３−フルオロ−６−スルファニル−ベンゾニトリル：２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を含むフラスコを窒素でスパージし、氷中で冷却し、そしてナトリオスルファニルナトリウム（９４４ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。その黄色懸濁物を撹拌し、そして周囲温度までゆっくりと温めた。４５分後、この反応混合物を１ＭのＮａＯＨで希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで調整し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。このジクロロメタンをブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、２−クロロ−３−フルオロ−６−スルファニル−ベンゾニトリル（１．４４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、収率６７％）を蝋状の淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝１８６。
【０５２９】
工程Ｂ：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル：ジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（３８４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、窒素下ドライアイス／アセトン中で冷却している２−クロロ−３−フルオロ−６−スルファニル−ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８０７ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の脱気凍結スラリーに添加した。この混合物を周囲温度まで温めた。２０分後、この反応混合物をＭＴＢＥとブラインとの間で分配した。このＭＴＢＥをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色油状物として得た。
【０５３０】
工程Ｃ：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（１９７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を一晩加熱還流した。さらに１００ｍｇの３−クロロ過安息香酸を添加し、そして還流を一晩続けた。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの混合物で２回、および水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、白色固体を得た。これを、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７６％）を蝋状白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝２６６。
【０５３１】
工程Ｄ：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物３８）：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（０．００４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の溶液を、炭酸水素ナトリウム（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５０℃で加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物３８（６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４６％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５３２】
【化１０５Ａ】
2016534134.tif 000144
【０５３３】
実施例３９
【０５３４】
【化１０６】
2016534134.tif 000145
【０５３５】
２−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物３９）：実施例３８の工程Ｄに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５３６】
【化１０６Ａ】
2016534134.tif 000146
【０５３７】
実施例４０
【０５３８】
【化１０７】
2016534134.tif 000147
【０５３９】
２−クロロ−３−（３−シアノフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物４０）：実施例３８の工程Ｄに従って同様に、３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５４０】
【化１０７Ａ】
2016534134.tif 000148
【０５４１】
実施例４１
【０５４２】
【化１０８】
2016534134.tif 000149
【０５４３】
（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物４１）
工程Ａ：２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド：水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、ヘプタン中１Ｍ）を、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を約２ｍＬのメタノール、次いで２ｍＬの１０％ＨＣｌで処理した。これを１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその水性残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色油状物を得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５４４】
工程Ｂ：［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール：水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。１．５時間後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして濃縮した。その水性スラリーをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。
【０５４５】
工程Ｄ：［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール：３−クロロ過安息香酸（２３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。そのバイアルを密封し、そして４５℃で加熱した。４．５時間後、この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの混合物で２回、および次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色油状物を得、これは、固化した。これを、１０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７６％）を蝋状白色固体として得た。
【０５４６】
工程Ｅ：（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物４１）：３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（０．００４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、バイアル内の［２−クロロ−６−（ジフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６．１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして８０℃で加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４１（８．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
【０５４７】
【化１０８Ａ】
2016534134.tif 000150
【０５４８】
実施例４２
【０５４９】
【化１０９】
2016534134.tif 000151
【０５５０】
３−（２−クロロ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物４２）：実施例４１の工程Ｅに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５５１】
【化１０９Ａ】
2016534134.tif 000152
【０５５２】
実施例４３
【０５５３】
【化１１０】
2016534134.tif 000153
【０５５４】
３−（２−クロロ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物４３）：実施例４１の工程Ｅに従って同様に、３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５５５】
【化１１０Ａ】
2016534134.tif 000154
【０５５６】
実施例４４
【０５５７】
【化１１１】
2016534134.tif 000155
【０５５８】
２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）ベンゼン（化合物４４）
工程Ａ：メタンスルホン酸２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル：メタンスルホニルクロリド（０．００３９ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メタノール（化合物４１、１６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。２時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、メタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチルを無色フィルムとして得た。
【０５５９】
工程Ｂ：２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）ベンゼン（化合物４４）：メタノール中２５％のメタノール性ナトリウムの溶液（０．０１ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を５０℃で加熱した。さらに１当量のメタノール中２５％のメタノール性ナトリウムを添加した。２時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希ブラインとの間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４４を無色フィルムとして得た（０．９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率５％）。
【０５６０】
【化１１１Ａ】
2016534134.tif 000156
【０５６１】
実施例４５
【０５６２】
【化１１２】
2016534134.tif 000157
【０５６３】
１−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物４５）：イミダゾール（１５．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、粗製のメタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。１−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを含む所望の画分を濃縮して、化合物４５を無色ガラス状物質として得た（１８．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５４％）。
【０５６４】
【化１１２Ａ】
2016534134.tif 000158
【０５６５】
実施例４６
【０５６６】
【化１１３】
2016534134.tif 000159
【０５６７】
２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（クロロメチル）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物４６）：実施例４５の副生成物として単離した。化合物４６を無色ガラス状物質として得た（１．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率５％）。
【０５６８】
【化１１３Ａ】
2016534134.tif 000160
【０５６９】
実施例４７
【０５７０】
【化１１４】
2016534134.tif 000161
【０５７１】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（化合物４７）：２，２，２−トリフルオロエチルアミン（８．６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、バイアル内のメタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４７（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無色ガラス状物質として得た。
【０５７２】
【化１１４Ａ】
2016534134.tif 000162
【０５７３】
実施例４８
【０５７４】
【化１１５】
2016534134.tif 000163
【０５７５】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（化合物４８）：４−アミノテトラヒドロピラン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２３．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を６０℃で加熱した。１．５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと希水性ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガラス状物質を得た。これを、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４８（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５７６】
【化１１５Ａ】
2016534134.tif 000164
【０５７７】
実施例４９
【０５７８】
【化１１６】
2016534134.tif 000165
【０５７９】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（化合物４９）：メタンスルホン酸［２−クロロ−３−（３−クロロ５−フルオロフェノキシ）−６−（ジフルオロメチルスルホニル）フェニル］メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、粗製のテトラヒドロピラン−３−イルアミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガラス状物質を得た。これを、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物４９（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色ガラス状物質として得た。
【０５８０】
【化１１６Ａ】
2016534134.tif 000166
【０５８１】
実施例５０
【０５８２】
【化１１７】
2016534134.tif 000167
【０５８３】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物５０）
工程Ａ：６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル：硫酸ジメチル（０．１３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−メチル−３−スルファニル−ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に添加した。これを周囲温度で１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄褐色固体として得た。
【０５８４】
工程Ｂ：６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル：３−クロロ過安息香酸（６２８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの混合物で２回、および次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
【０５８５】
工程Ｃ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物５０）：３−クロロ−５−フルオロフェノール（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、バイアル内の炭酸水素ナトリウム（７．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして５０℃で加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物５０（７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
【０５８６】
【化１１７Ａ】
2016534134.tif 000168
【０５８７】
実施例５１
【０５８８】
【化１１８】
2016534134.tif 000169
【０５８９】
６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物５１）：実施例５０の工程Ｃに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５９０】
【化１１８Ａ】
2016534134.tif 000170
【０５９１】
実施例５２
【０５９２】
【化１１９】
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【０５９３】
６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物５２）：実施例５０の工程Ｃに従って同様に、３，５−ジフルオロフェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【０５９４】
【化１１９Ａ】
2016534134.tif 000172
【０５９５】
実施例５３
【０５９６】
【化１２０】
2016534134.tif 000173
【０５９７】
１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物５３）
工程Ａ：６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド：ヘプタン中１ＭのＤＩＢＡＬ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル化合物５０（１０９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。３０分後、この反応混合物を１．５ｍＬのメタノール、次いで１．５ｍＬの１０％ＨＣｌで処理した。１時間撹拌した後に、この混合物を濃縮し、そしてその水性残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド（９９．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４４４。
【０５９８】
工程Ｂ：１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物５３）：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０８４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド（９９．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。添加後、エタノール（０．００１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより決定される場合に出発アルデヒドが消費されるまで、さらなるジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを２日間かけて添加した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。そのジクロロメタン層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物５３（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
【０５９９】
【化１２０Ａ】
2016534134.tif 000174
【０６００】
実施例５４
【０６０１】
【化１２１】
2016534134.tif 000175
【０６０２】
（３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（化合物５４）
工程Ａ：３−（ブロモメチル）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチルスルホニルベンゼン：過酸化ベンゾイル（１．８４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物５３）（５５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を一晩加熱還流し、出発物質が消費されるまで、さらなる過酸化ベンゾイルおよびＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色油状物を得た。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−（ブロモメチル）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチルスルホニルベンゼン（４０．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色ガラス状物質として得た。
【０６０３】
工程Ｂ：酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルスルホニル−フェニル］メチル：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メチルスルホニル−ベンゼン（４０．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、酢酸カリウム（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルスルホニル−フェニル］メチル（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝４２１。
【０６０４】
工程Ｃ：（３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（化合物５４）：水酸化リチウム水和物（１１．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、酢酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルスルホニル−フェニル］メチル（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物５４（２５．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色ガラス状物質として得た。
【０６０５】
【化１２１Ａ】
2016534134.tif 000176
【０６０６】
実施例５５
【０６０７】
【化１２２】
2016534134.tif 000177
【０６０８】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５５）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン：メチルビオロゲンジクロリド水和物（２２．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（３２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、バイアル内でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液をドライアイス／アセトン内で冷却すると、トリフルオロメチルヨージドガス（６８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）が、この冷溶液内に凝縮した。トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこのバイアルを密封した。これを周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率３０％）を無色ガラス状物質として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝２８１。
【０６０９】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン：過ヨウ素酸ナトリウム（４５７．８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（１３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（４．４４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（２ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、および水（４ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。このジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（１２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
【０６１０】
工程Ｃ：（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（１２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（０．０２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でスパージし、そしてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色油状物として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、ＭｏｓｈｅｒエステルのＣＦ３共鳴に基づいて、９３％より高いｅ．ｅ．を示した。
【０６１１】
工程Ｄ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５５）：３，５−ジフルオロフェノール（８．６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（１７．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。これを８０℃で加熱した。２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、５％から４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、不純な生成物を得た。これを、４０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより再度分離して、少量の不純物を含む生成物を得た。これを、５％から３５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより再度分離して、化合物５５（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２７％）を無色油状物として得た。
【０６１２】
【化１２２Ａ】
2016534134.tif 000178
【０６１３】
実施例５６
【０６１４】
【化１２３】
2016534134.tif 000179
【０６１５】
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５６）：実施例５５の工程Ｄに従って同様に、３−クロロ−５−フルオロフェノールを３，５−ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【０６１６】
【化１２３Ａ】
2016534134.tif 000180
【０６１７】
実施例５７
【０６１８】
【化１２４】
2016534134.tif 000181
【０６１９】
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物５７）：実施例５５の工程Ｄに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３，５−ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【０６２０】
【化１２４Ａ】
2016534134.tif 000182
【０６２１】
実施例５８
【０６２２】
【化１２５】
2016534134.tif 000183
【０６２３】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５８）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オン：７−ブロモ−４−フルオロ−インダン−１−オン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波バイアル内でヨウ化銅（Ｉ）（１．６６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸メチル（２．７８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）で処理した。このバイアルを密封し、そして加熱浴内１００℃で一晩加熱した。注意：放出されるＣＯ２による圧力の蓄積が起こりやすい。２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸メチルおよびＣｕＩのさらなるアリコートを添加し、このバイアルを再度密封し、そしてさらに２４時間加熱を続けた。この反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、そして層を分離した。そのＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オン（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率２２％）を黄褐色固体として得た。
【０６２４】
工程Ｂ：（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オン（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（０．０５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でスパージし、そしてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、５％から３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄褐色固体として得た。そのメトキシシグナルの積分のＭｏｓｈｅｒエステル分析（１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））は、９０％のエナンチオマー過剰率を示した。
【０６２５】
工程Ｃ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５８）：３，５−ジフルオロフェノール（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、バイアル内の（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物に添加した。このバイアルを密封し、そして１３５℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと０．３Ｍの水性ＮａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを希水性ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、５％から４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、不純な生成物を得た。これを、５％から３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより再度分離し、その後、２０％から９０％のアセトニトリル：水の勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ  ＲＰカラムでのクロマトグラフィーにより再度分離して、化合物５８（２．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率８％）を無色油状物として得た。
【０６２６】
【化１２５Ａ】
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【０６２７】
実施例５９
【０６２８】
【化１２６】
2016534134.tif 000185
【０６２９】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５９）
工程Ａ：４−フルオロ−７−メチルスルフィニル−インダン−１−オン：３−クロロ過安息香酸（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−メチルスルファニル−インダン−１−オン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。５分後、この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３と１Ｍのチオ硫酸ナトリウムとの混合物で２回、および水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−フルオロ−７−メチルスルフィニル−インダン−１−オン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２１３。
【０６３０】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−メチルスルフィニル−インダン−１−オン（１４８０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）およびトリクロロスチバン（７９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の氷冷溶液に滴下により添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の滴下による添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルファニル）インダン−１−オンを得た（１５５０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０６３１】
工程Ｃ：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン：３−クロロ過安息香酸（５．３５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン（１５５０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４５ｍＬ）中の溶液に添加した。４．５時間後、さらなる３−クロロ過安息香酸（５．３５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。６．５時間後、この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３と飽和水性ＮａＨＣＯ３との混合物で２回、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄褐色固体を得た。これを、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １００ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（７００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２４７。
【０６３２】
工程Ｄ：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（１７．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（４．１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。１．２５時間後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして濃縮した。その水性スラリーをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オールを得た（１５．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８５％）。
【０６３３】
工程Ｅ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物５９）：３，５−ジフルオロフェノール（１２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（１５．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸水素セシウム（２３．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を８０℃で合計６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、不純な生成物を得た。これを、２０％から９０％のＡＣＮ：水尾勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ  ＲＰカラムでのクロマトグラフィーにより再度分離して、化合物５９（１．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率８％）を無色ガラス状物質として得た。
【０６３４】
【化１２６Ａ】
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【０６３５】
実施例６０
【０６３６】
【化１２７】
2016534134.tif 000187
【０６３７】
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６０）
工程Ａ：（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール：４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（２２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（０．０４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でスパージし、そしてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、１０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得、これは、静置すると固化した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ＋４６］＝２９３．０。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、Ｍｏｓｈｅｒエステルのトリフルオロメチル共鳴に基づいて、９０％より高いエナンチオマー過剰率を示した。
【０６３８】
工程Ｂ：（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６０）：３，５−ジフルオロフェノール（１５．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を撹拌し、そして８０℃で一晩、次いで１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６０（１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。
【０６３９】
【化１２７Ａ】
2016534134.tif 000188
【０６４０】
実施例６１
【０６４１】
【化１２８】
2016534134.tif 000189
【０６４２】
（Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６１）：実施例６０の工程Ｂに従って同様に、３−クロロ−５−フルオロフェノールを３，５−ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【０６４３】
【化１２８Ａ】
2016534134.tif 000190
【０６４４】
実施例６２
【０６４５】
【化１２９】
2016534134.tif 000191
【０６４６】
（Ｒ）−３−フルオロ−５−（（７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物６２）：実施例６０の工程Ｂに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３，５−ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【０６４７】
【化１２９Ａ】
2016534134.tif 000192
【０６４８】
実施例６３
【０６４９】
【化１３０】
2016534134.tif 000193
【０６５０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物６３）
工程Ａ：４’−フルオロ−７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した４−フルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（１．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度まで温めた。５．５時間後、この反応混合物をトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）でクエンチし、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと希ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４’−フルオロ−７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］を得た（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率７６％）。
【０６５１】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−［７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシ−ベンゾニトリル：炭酸水素ナトリウム（１０８．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（８５．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、および４’−フルオロ−７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、バイアル内で１００℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−フルオロ−５−［７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシ−ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色ガラス状物質として得た。
【０６５２】
工程Ｃ：３−フルオロ−５−［７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン］−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル：３−フルオロ−５−［７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシ−ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、バイアル内の４−メチルベンゼンスルホネートピリジン−１−イウム（６２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そしてこの反応物を８５℃で加熱した。２．５時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−フルオロ−５−［７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン］−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（８４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３６４。
【０６５３】
工程Ｄ：３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：トリフルオロ酢酸（０．００３６ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−［７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン］−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（８４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（２．３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けて５時間加熱還流した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０６５４】
工程Ｅ：３−［２，２−ジフルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（２０９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、バイアル内の３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−（フルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３３．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を、約１ｍＬの６ＭのＨＣｌで処理し、そして５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−［２，２−ジフルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。
【０６５５】
工程Ｆ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物６３）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１１．９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、３−［２，２−ジフルオロ−７−（フルオロメチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００４４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の、窒素でスパージした溶液に添加した。これを周囲温度で３．５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、１０％から４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６３（３０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０６５６】
【化１３０Ａ】
2016534134.tif 000194
【０６５７】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、８９％のｅ．ｅ．を示した。
【０６５８】
実施例６４
【０６５９】
【化１３１】
2016534134.tif 000195
【０６６０】
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６４）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３，５−ジフルオロフェノールを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０６６１】
【化１３１Ａ】
2016534134.tif 000196
【０６６２】
実施例６５
【０６６３】
【化１３２】
2016534134.tif 000197
【０６６４】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６５）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−クロロ−５−ジフルオロフェノールを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【０６６５】
【化１３２Ａ】
2016534134.tif 000198
【０６６６】
Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定されたエナンチオマー過剰率：８６％。
【０６６７】
実施例６６
【０６６８】
【化１３３】
2016534134.tif 000199
【０６６９】
（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（化合物６６）
工程Ａ：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル：７−ブロモ−４−フルオロ−インダン−１−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２５４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１１ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波中１９０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、セライトで濾過し、そしてそのＥｔＯＡｃ層を水で２回、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリルを得た（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率７９％）。
【０６７０】
工程Ｂ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル：３，５−ジフルオロフェノール（４８．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム（５１．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（５３．８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希水性ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを希水性ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリルを得た（３２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３７％）。
【０６７１】
工程Ｃ：（Ｒ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル  化合物６６：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１３．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびギ酸（０．００５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージした溶液に添加した。この混合物を窒素下周囲温度で４時間撹拌し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６６を得た（２７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９０％）。
【０６７２】
【化１３３Ａ】
2016534134.tif 000200
【０６７３】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、Ｍｏｓｈｅｒエステルのトリフルオロメチル共鳴の分析に基づいて、９５％のｅ．ｅ．を示した。
【０６７４】
実施例６７
【０６７５】
【化１３４】
2016534134.tif 000201
【０６７６】
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（化合物６７）
工程Ａ：（Ｅ，Ｚ）−３−ブチルイミノ−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）インダン−４−カルボニトリル：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（８２．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（２．８７ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．００４４ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けて９時間加熱還流した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、（Ｅ，Ｚ）−３−ブチルイミノ−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）インダン−４−カルボニトリルを得た（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９３％）。
【０６７７】
工程Ｂ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（２３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、バイアル内の（Ｅ，Ｚ）−３−ブチルイミノ−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）インダン−４−カルボニトリル（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３８．４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして１００℃で６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を約１ｍＬの６Ｍ  ＨＣＬで処理し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（２９．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３３９。
【０６７８】
工程Ｃ：（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（化合物６７）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−インダン−４−カルボニトリル（２９．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の、窒素でスパージした溶液に添加した。この混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６７（２４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８２％）を蝋状の白色結晶性固体として得た。
【０６７９】
【化１３４Ａ】
2016534134.tif 000202
【０６８０】
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、５０％のｅ．ｅ．を示した。
【０６８１】
実施例６８
【０６８２】
【化１３５】
2016534134.tif 000203
【０６８３】
（Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物６８）
工程Ａ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミド：（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９０２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−メチルスルファニル−インダン−１−オン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１２８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を氷浴温度で４０分間撹拌し、そして周囲温度まで温めた。６時間後、この反応混合物をエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率１００％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２３７。
【０６８４】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：過ヨウ素酸ナトリウム（２７１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２．６３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（４ｍＬ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、および水（８ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。このジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、所望の生成物（１００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【０６８５】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：炭酸水素ナトリウム（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を含むバイアルに添加した。この密封したバイアルを７０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、３０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、所望の生成物を得た（３．０ｍｇ；０．００８ｍｍｏｌ；収率３％）。ｍ／ｚ（ＬＣＭＳ  ＥＳＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７０。
【０６８６】
工程Ｄ：（Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物６８）：水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（２．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物６８を得た（１．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率４６％）。
【０６８７】
【化１３５Ａ】
2016534134.tif 000204
【０６８８】
実施例６９
【０６８９】
【化１３６】
2016534134.tif 000205
【０６９０】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物６９）
工程Ａ：２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−１−フルオロベンゼン：０℃まで冷却した、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファン（５３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（６３３．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、８ｍＬに水中の溶液として添加した。このＯＸＯＮＥ（登録商標）溶液を、１５分の間隔を開けて２回に分けて添加した。得られた懸濁物を２時間かけて室温まで温めた。１Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液１ミリリットルを添加して、残っている酸化剤を全てクエンチし、次いで、揮発性物質を減圧下での濃縮により除去した。残った残渣を９０ｍＬの水で可溶化させ、そして３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより達成して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率１８％）。
【０６９１】
工程Ｂ：２−ブロモ−４−（Ｓ−（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）−１−フルオロベンゼン：２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−１−フルオロベンゼン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸））（１１ｍｇ、４ｍｏｌ％）、および酸化マグネシウム（７４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の、１．７ｍＬのジクロロメタン中の懸濁物を、ジアセトキシヨードベンゼン（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮乾固させ、次いで４ｍＬのＭｅＯＨに再度溶解させた。得られた反応混合物をＫ２ＣＯ３（５ｍｇ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣を、５０〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶出液とするシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−（Ｓ−（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）−１−フルオロベンゼン（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８８、２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物６９）：２−ブロモ−４−（Ｓ−（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）−１−フルオロベンゼン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、そして炭酸セシウム（４８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を９０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を６０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで精製して、化合物６９（２９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率５８％）を透明油状物として得た。
【０６９３】
【化１３６Ａ】
2016534134.tif 000206
【０６９４】
実施例７０
【０６９５】
【化１３７】
2016534134.tif 000207
【０６９６】
Ｎ−メチル−２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（Ｓ−（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物７０）：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。得られた懸濁物を室温で一晩撹拌した。その粗製残渣を、１０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／水を使用する精製用逆相カラムに直接適用して、化合物７０（１．０ｍｇ、収率５％）を透明油状物として得た。
【０６９７】
【化１３７Ａ】
2016534134.tif 000208
【０６９８】
実施例７１
【０６９９】
【化１３８】
2016534134.tif 000209
【０７００】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（化合物７１）
工程Ａ：１−フルオロ−２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）ベンゼン：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（５３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でＯＸＯＮＥ（登録商標）（５９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの水中の溶液として添加した。このＯＸＯＮＥ（登録商標）溶液を、１５分の間隔を開けて２回に分けて添加した。この反応混合物を５０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。１Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液１ミリリットルを添加して、残っている酸化剤を全てクエンチした。揮発性溶媒を、減圧下での濃縮により除去した。その残渣を６０ｍＬの水に可溶化させ、そして３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用して、シリカゲルで精製した（９０ｍｇ、１６％）。
【０７０１】
工程Ｂ：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン：１−フルオロ−２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）ベンゼンのサンプル（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０．６ｍＬの発煙硫酸（２０％ＳＯ３）に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてアジ化ナトリウム（２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。このサンプルを７０℃で１．５時間加熱した（注意：爆発の可能性、適切な注意および保護装置を使用のこと）。ＬＣＭＳにより判断して不完全な転換に起因して、この反応混合物を冷却して０℃に戻し、そしてさらなるアジ化ナトリウム（２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして再度加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムですすぎ、２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで精製した。（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノンを、ベージュ色の油状物として単離した（５４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３０４、３０６（Ｍ−Ｈ）。
【０７０２】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン：化合物６９についての調製の工程Ｃに記載されるのと同様に調製した。０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物７１を透明油状物として得た（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５８％）。
【０７０３】
【化１３８Ａ】
2016534134.tif 000210
【０７０４】
実施例７２
【０７０５】
【化１３９】
2016534134.tif 000211
【０７０６】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゾニトリル（化合物７２）：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）塩化メチレン付加体（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０．４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。得られた混合物をマイクロ波照射により１７０℃で３０分間加熱した。得られた懸濁物をＤＭＦ中の溶液として、３０〜９０％のＡＣＮ／水を溶出液として使用して、逆相カラムに注入することにより直接精製して、化合物７２をベージュ色の油状物として得た（６．１ｍｇ、３１％）。
【０７０７】
【化１３９Ａ】
2016534134.tif 000212
【０７０８】
実施例７３
【０７０９】
【化１４０】
2016534134.tif 000213
【０７１０】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゾニトリル（化合物７３）：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）ベンゼン２２．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）塩化メチレン付加体（１６．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０．４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。得られた混合物をマイクロ波照射により１７０℃で３０分間加熱した。得られた懸濁物を、ＤＭＦの溶液として、３０〜９０％のＡＣＮ／水を溶出液として使用して、逆相カラムに注入することにより直接精製して、化合物７３をベージュ色の油状物として得た（５．２ｍｇ、２７％）。
【０７１１】
【化１４０Ａ】
2016534134.tif 000214
【０７１２】
実施例７４
【０７１３】
【化１４１】
2016534134.tif 000215
【０７１４】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物７４）：化合物１０２の調製に記述される手順と類似のセットによって調製した。その反応混合物を、ＤＭＦ反応溶液の注入によって、逆相で直接精製した。４０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／水を溶出液として使用して、化合物７４（２２．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。
【０７１５】
【化１４１Ａ】
2016534134.tif 000216
【０７１６】
実施例７５
【０７１７】
【化１４２】
2016534134.tif 000217
【０７１８】
（３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン（化合物７５）
工程Ａ：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）ベンゼン：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．１ｍＬ）中の溶液を、２５℃で、３−クロロ過安息香酸（９２．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で一晩撹拌した。一晩撹拌した後に、さらなる３−クロロ過安息香酸（３０．９ｍｇ、０．３３当量）を添加し、そしてこの反応をさらに２日間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、そして３×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その生成物をさらに精製せずに使用した。
【０７１９】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン：化合物７１のための調製からの工程Ｂを参照のこと。その粗製残渣を０→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで精製して、所望の生成物を得た（２４．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５６、３５８、３６０。
【０７２０】
工程Ｃ：（３−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン：３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（１０．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−２，４−ジクロロフェニル）（イミノ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファノン（２４．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の溶液を、室温で炭酸カリウム（３２５メッシュ、９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＬＣＭＳにより完了するまで（約１時間）８５℃で撹拌した。この反応混合物を、このＤＭＦ反応溶液の注入により逆相で直接精製した。３０％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／水を溶出液として使用した。再精製を、４０％〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物７５をガラス状固体として得た（１．６ｍｇ、収率５％）。
【０７２１】
【化１４２Ａ】
2016534134.tif 000218
【０７２２】
実施例７６
【０７２３】
【化１４３】
2016534134.tif 000219
【０７２４】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物７６）：化合物９８の調製に記述される手順と類似のセットにより調製した。
【０７２５】
【化１４３Ａ】
2016534134.tif 000220
【０７２６】
実施例７７
【０７２７】
【化１４４】
2016534134.tif 000221
【０７２８】
２−ブロモ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物７７）：化合物９８の調製に記述される手順と類似のセットにより調製した。
【０７２９】
【化１４４Ａ】
2016534134.tif 000222
【０７３０】
実施例７８
【０７３１】
【化１４５】
2016534134.tif 000223
【０７３２】
３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物７８）：化合物１の合成の工程Ｇに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルをそのフェノール成分として使用して調製した。
【０７３３】
【化１４５Ａ】
2016534134.tif 000224
【０７３４】
実施例７９
【０７３５】
【化１４６】
2016534134.tif 000225
【０７３６】
２−アセチル−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物７９）：２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の溶液を、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１６．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてマイクロ波照射により１６０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その粗製残渣を２ｍＬのジオキサンに溶解させ、そして１０％のＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加してこの反応を完了まで駆動した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の注意深い添加によりクエンチした。この反応混合物を２０ｍＬのブラインに注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物７９をベージュ色の油状物として得た（１．１ｍｇ、１１％）。
【０７３７】
【化１４６Ａ】
2016534134.tif 000226
【０７３８】
実施例８０
【０７３９】
【化１４７】
2016534134.tif 000227
【０７４０】
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物８０）：化合物１０２の調製に記述される手順と類似のセットにより調製した。３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを、そのフェノール成分として、３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用した。
【０７４１】
【化１４７Ａ】
2016534134.tif 000228
【０７４２】
実施例８１
【０７４３】
【化１４８】
2016534134.tif 000229
【０７４４】
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物８１）：化合物１０２の調製に記述される手順と類似のセットにより調製した。３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを、そのフェノール成分として、３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに使用した。
【０７４５】
【化１４８Ａ】
2016534134.tif 000230
【０７４６】
実施例８２
【０７４７】
【化１４９】
2016534134.tif 000231
【０７４８】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）安息香酸メチル（化合物８２）
工程Ａ：２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）−３−フルオロ安息香酸メチル。化合物９６の調製に記述される手順と類似のセットにより調製した。精製を、５％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用してシリカで達成した（８８ｍｇ、収率５３％）。
【０７４９】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルフィニル）安息香酸メチル。化合物６９の調製からの工程Ｃを参照のこと。５％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、化合物８２を無色油状物として得た（１３．２ｍｇ、収率１１％）。
【０７５０】
【化１４９Ａ】
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【０７５１】
実施例８３
【０７５２】
【化１５０】
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【０７５３】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８３）
工程Ａ：（２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）チオ）−３−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）チオ）−３−フルオロベンゾニトリルを、化合物９８の調製に記述される手順と類似のセットにより調製した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホニオボラヌイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（４６．６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、１ｍＬのＭｅＯＨおよび８ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌの添加によりクエンチした。得られた混合物を室温で１５分間、および５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を１０ｍＬの１：１のＣＨ２Ｃｌ２／水で可溶化した。その二相混合物を炭酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（３４．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。この反応混合物を３×１５ｍＬの、ＣＨＣｌ３中３０％のイソ−プロピルアルコールで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、所望の生成物を得た（５６ｍｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８６、２８８［ＭＨ＋−ＣＯ２−Ｃ４Ｈ８］。
【０７５４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−フルオロベンジル）カルバメートの調製。実施例１の工程Ｅと類似の手順に従った。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６２、３６４［ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８］。
【０７５５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）カルバメートの調製：実施例１の工程Ｆと類似の手順に従った。精製を、５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物８３を透明フィルムとして得た（５１ｍｇ、収率５１％）。
【０７５６】
【化１５０Ａ】
2016534134.tif 000234
【０７５７】
実施例８４
【０７５８】
【化１５１】
2016534134.tif 000235
【０７５９】
７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（化合物８４）
工程Ａ：［２−ブロモ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノールの調製。実施例１の工程Ｄと類似の手順に従った。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２６９、２７１［Ｍ＋Ｈ−１６］。
【０７６０】
工程Ｂ：４−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製。［２−ブロモ−６−（ジフルオロメチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニル］メタノール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．８ｍＬ）中の溶液を、シアン化銅（Ｉ）（１９．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてマイクロ波照射により１６０℃で３５分間撹拌した。この反応混合物を、この反応溶液の注入により逆相で直接精製した。１０％〜７０％のＣＨ３ＣＮ／水を溶出液として使用して、４−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
工程Ｃ：４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの調製。３−クロロ過安息香酸（６０．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で４−（ジフルオロメチルスルファニル）−７−フルオロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２日間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、そして３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−７−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｈ）。
【０７６２】
工程Ｄ：７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの調製：実施例１の工程Ｆと類似の手順に従った。重炭酸ナトリウムを炭酸カリウムの代わりに使用した。精製を、５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物８４を白色固体として得た（２１．７ｍｇ、収率７８％）。
【０７６３】
【化１５１Ａ】
2016534134.tif 000236
【０７６４】
実施例８５
【０７６５】
【化１５２】
2016534134.tif 000237
【０７６６】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（化合物８５）：（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を、２５℃で０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。この反応混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下での濃縮により除去した。その残渣を１５ｍＬの３０％イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で可溶化し、そして１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。その有機相を分離し、そしてその水性物質を３×１０ｍＬの３０％イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３でさらに抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、化合物８５を透明フィルムとして得た（３５ｍｇ、収率８７％）。
【０７６７】
【化１５２Ａ】
2016534134.tif 000238
【０７６８】
実施例８６
【０７６９】
【化１５３】
2016534134.tif 000239
【０７７０】
Ｎ−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）アセトアミド（化合物８６）：（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（１５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を、２５℃で無水酢酸（４．０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＬＣＭＳにより完了するまで（約１時間）２５℃で撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１０ｍＬの３０％イソ−プロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、化合物８６を白色固体として得た（１６．７ｍｇ、収率９９％）。
【０７７１】
【化１５３Ａ】
2016534134.tif 000240
【０７７２】
実施例８７
【０７７３】
【化１５４】
2016534134.tif 000241
【０７７４】
（３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１，２−フェニレン）ジメタノール（化合物８７）：７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で２時間撹拌した。後処理を、２０％の酒石酸カリウムナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加することにより達成し、２０分間撹拌し、次いでこの反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残った反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのイソ−プロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物８７を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率４９％）。
【０７７５】
【化１５４Ａ】
2016534134.tif 000242
【０７７６】
実施例８８
【０７７７】
【化１５５】
2016534134.tif 000243
【０７７８】
７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オール（化合物８８）：７−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で２時間撹拌した。後処理を、２０％の酒石酸カリウムナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加することにより達成し、２０分間撹拌し、次いでこの反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残った反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのイソ−プロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物８８を白色固体として得た（０．８ｍｇ、収率４％）。
【０７７９】
【化１５５Ａ】
2016534134.tif 000244
【０７８０】
実施例８９
【０７８１】
【化１５６】
2016534134.tif 000245
【０７８２】
（２−ブロモ−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（化合物８９）：化合物１０２の調製に施術される手順と類似のセットによって調製した。
【０７８３】
【化１５６Ａ】
2016534134.tif 000246
【０７８４】
実施例９０
【０７８５】
【化１５７】
2016534134.tif 000247
【０７８６】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物９０）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：４−フルオロ−７−メチルスルファニル−インダン−１−オン（８８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）中の溶液を、２５℃で水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、１ｍＬの水の添加によりクエンチした。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。得られた生成物をさらに精製せずに即座に使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋Ｈ−１６）。
【０７８７】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．２ｍＬ）に溶解させ、そして３−クロロ過安息香酸（３０１．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、そして３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた（３５ｍｇ、収率３４％）。得られた生成物をさらに精製せずに即座に使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ−１６）。
【０７８８】
工程Ｃ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール：４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（１１．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中の懸濁物を１４５℃で４時間加熱した。この反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物９０を薄膜として得た（４．９ｍｇ、収率２６％）。
【０７８９】
【化１５７Ａ】
2016534134.tif 000248
【０７９０】
実施例９１
【０７９１】
【化１５８】
2016534134.tif 000249
【０７９２】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物９１）：化合物９０の調製のための手順と類似のセットに従った。工程Ａにおいて、ヨードメタンをヨードエタンで置き換えた。工程Ｆにおいて、反応混合物を、その反応溶液の注入によって、逆相で直接精製した。２０％〜８０％のＣＨ３ＣＮ／水を溶出液として使用した。
【０７９３】
【化１５８Ａ】
2016534134.tif 000250
【０７９４】
実施例９２
【０７９５】
【化１５９】
2016534134.tif 000251
【０７９６】
３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物９２）
工程Ａ：２−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン：２−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１３ｍＬ）中の溶液を、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７．１７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）で処理した。その氷浴を、得られた反応混合物から外し、そしてこれを室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして６０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３の注意深い添加によりクエンチした（ＣＯ２の発生が起こった）。この反応混合物を３０分間激しく撹拌した。さらに３０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、そしてこの反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を３×４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、２−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼンを得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０７９７】
工程Ｂ：２−（ジフルオロメチル）−３，６−ジフルオロベンゾニトリル：２−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（５．１２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（４２ｍＬ）中の溶液を、シアン化銅（Ｉ）（２．４５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８０℃で１時間４５分撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして２００ｍＬのエーテルで希釈した。得られた懸濁物をセライトで濾過した。その濾液を５００ｍＬの水に注ぎ、分離し、そして３×７０ｍＬのＥｔ２Ｏでさらに抽出した。合わせた有機物を５０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０％〜７０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成した。生成物は白色固体であり、これは、高真空への長時間の曝露により昇華し得る（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率７６％）。
【０７９８】
工程Ｃ：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルファニル−ベンゾニトリル：２−（ジフルオロメチル）−３，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５．２７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の溶液に、メチルスルファニルナトリウム（２．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、この反応混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで一晩で周囲温度まで温めた。水（５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。あるいは、精製を、１０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
工程Ｄ：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンゾニトリル：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（６．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５３．５６ｇ、８７．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中の懸濁物を、５６℃で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、固体を濾過により除去し、そしてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）により洗浄した。その揮発性溶媒を、その濾液から減圧下で除去した。得られた溶液をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を２：１のヘキサン／ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、そして１０分間撹拌した。得られた白色固体を濾過により集め、そして乾燥させて、２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンゾニトリルを得た（４．４６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８００】
工程Ｅ：３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル：２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（８８．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（１１６．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を、１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを含む５０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物９２を白色固体として得た（１２１ｍｇ、収率５３％）。
【０８０１】
【化１５９Ａ】
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【０８０２】
実施例９３
【０８０３】
【化１６０】
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【０８０４】
２−（ジフルオロメチル）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物９３）：この生成物を、化合物９２のための合成の工程Ｅに従って同様に、３，５−ジフルオロフェノールをそのフェノール成分として使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋ＮＨ４）；
【０８０５】
【化１６０Ａ】
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【０８０６】
実施例９４
【０８０７】
【化１６１】
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【０８０８】
３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物９４）：この生成物を、化合物９２のための合成の工程Ｅに従って同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルをそのフェノール成分として使用して調製した。
【０８０９】
【化１６１Ａ】
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【０８１０】
実施例９５
【０８１１】
【化１６２】
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【０８１２】
３−フルオロ−５−（（５−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物９５）
工程Ａ：８−ブロモ−５−ヒドロキシ−テトラリン−１−オン：反応前に、ガラス器具を火炎乾燥させた。８−ブロモ−５−メトキシ−テトラリン−１−オン（５１０．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を三塩化アルミニウム（１１７３．４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた懸濁物を８５℃で３．５時間撹拌した。この反応混合物を３４ｍＬの１０％ＨＣｌに注意深く注ぎ、そして２時間撹拌した。この反応混合物を２２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして激しく撹拌した。この混合物をセライトで濾過して黒色の不溶性物質を除去し、８−ブロモ−５−ヒドロキシ−テトラリン−１−オン（１９８ｍｇ、粗製生成物）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４１、２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１３】
工程Ｂ：３−（８−ブロモ−１−オキソ−テトラリン−５−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：３，５−ジフルオロベンゾニトリル（２１１．２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−５−ヒドロキシ−テトラリン−１−オン（１８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（１６１．９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（３．０ｍＬ）中の懸濁物を、マイクロ波照射により１５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、３−（８−ブロモ−１−オキソ−テトラリン−５−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（７１．５ｍｇの粗製生成物）を得た。この生成物を、ブロモ誘導体とデスブロモ誘導体との混合物として単離し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６０、３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
工程Ｃ：３−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリル：３−（８−ブロモ−１−オキソ−テトラリン−５−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１６．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３６．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の溶液を１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、激しく撹拌しながら、４ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、次いで２ｍＬの水で希釈した。得られた懸濁物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔ２Ｏで徹底的にすすいだ。その濾液を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、３−フルオロ−５−（（４−（メチルスルホニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１５】
工程Ｄ：３−フルオロ−５−（（５−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）ベンゾニトリル：実施例９０の工程Ｃと類似の手順に従った。精製を、２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物９５を薄膜として得た（１０ｍｇ、収率８４％）。
【０８１６】
【化１６２Ａ】
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【０８１７】
実施例９６
【０８１８】
【化１６３】
2016534134.tif 000259
【０８１９】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−ヨードベンゾニトリル（化合物９６）
工程Ａ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨード安息香酸の調製：２−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（７．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８．７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１１．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６５ｍＬ）と合わせた。得られた懸濁物を１２０℃で２８時間加熱し、次いで、周囲温度で４０時間撹拌した。この反応物を濃縮して大部分のＤＭＦを除去し、次いでその残渣を０．１ＭのＨＣｌに注ぎ（結果としてｐＨ＜３）、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。固体のＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加すると、ヨウ素の色のいくらかが消失した。分離後、その水性物質をＥｔ２Ｏで３回洗浄し（１００ｍＬずつ）、次いで合わせた有機層を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄して、残りの紫色を除去した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物は、減圧下に静置した後に固化した（８ｇ、６７％）。
【０８２０】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンズアミドの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨード安息香酸（２．３３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この溶液をＤＭＦ（１０滴）で処理し、その後、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、次いで１０分間撹拌した。この反応物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌した。この混合物を０℃まで再度冷却し、そして濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を、浴を用いて周温度まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに再度溶解させた。層を分離し、そしてその有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得た（２．２０ｇ、９４％）。
【０８２１】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリルの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンズアミド（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４１ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１２．２ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでこの混合物を７５℃で３時間加熱した。この反応物を、浴を用いて周囲温度まで冷却し、そして一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して過剰なＰＯＣｌ３を除去し、次いでその半乾燥残渣を氷およびいくらかの水で処理した。この氷が融けるまでこの混合物を撹拌し、そしてベージュ色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして風乾させた（８．０４ｇ、定量的）。
【０８２２】
工程Ｄ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−ヨードベンゾニトリル（化合物９６）の調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（２５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−フルオロフェノール（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３２５メッシュの炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＩｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器内２１０℃で３０分間加熱した。冷却後、この反応物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、次いで分離した。その水相をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた有機層を１０％のＮａ２ＣＯ３で２回、および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、ＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する逆相ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。このカラムから最初に溶出する物質を減圧中で濃縮し、次いでその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物９６を得た（１０ｍｇ、２７％）。
【０８２３】
【化１６３Ａ】
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【０８２４】
実施例９７
【０８２５】
【化１６４】
2016534134.tif 000261
【０８２６】
２−ブロモ−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物９７）
工程Ａ：２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製：１，３−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮＭＰ（４ｍＬ）でスラリー化した。この懸濁物を０℃まで冷却し、そしてＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させた３−フルオロ−５−クロロフェノール（２８２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。１４時間かけてこの混合物を撹拌しながらこの氷浴を周囲温度まで温めた。この反応混合物を水およびＥｔ２Ｏで希釈し、次いで分離した。その水性物質をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた有機層を１０％のＮａ２ＣＯ３で２回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離し、そして所望の物質を含む画分を減圧中で濃縮して、白色固体を得た（１２５ｍｇ、１７％）。
【０８２７】
工程Ｂ：２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製：２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を９５％のエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、そして塩化スズ（ＩＩ）五水和物（３３５ｍｇ、１．２ｍｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５時間加熱還流し、次いで周囲温度で５５時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いで酢酸エチルに再度溶解させた。その有機層を１０％のＮａＣｌで３回、および水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、淡色油状物（ｌｉｇｈｔ  ｏｉｌ）を得た（１０５ｍｇ、定量的）。
【０８２８】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物９７）の調製：２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．７ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）で希釈し、次いで０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水（５０μＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの添加後、１５分間撹拌した。そのジアゾニウム中間体を、６ＮのＨＣｌ（０．３４ｍＬ）に溶解させた臭化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、次いで１６時間かけて６０℃まで温めた。この反応を水および酢酸エチルでクエンチし、そしてその水層を、その暗色有機層から分離した。この有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで数回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物９７を無色油状物として得た（５５ｍｇ、４５％）。
【０８２９】
【化１６４Ａ】
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【０８３０】
実施例９８
【０８３１】
【化１６５】
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【０８３２】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物９８）
工程Ａ：Ｓ−エタンチオ酸（３−ブロモ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）の調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル［化合物９６、工程Ｃ］（６．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１．３８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、２：１のトルエン／アセトン（８０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物をアルゴンでスパージし、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびエタンチオ酸カリウム（２．８４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をアルゴン下で密封し、そして７０℃で３時間加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、残った固体を塩化メチレンで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチルとヘキサンとの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。所望の物質を含む全ての画分（より高いＲｆの物質とより低いＲｆの物質とを含めて）を集め、そして濃縮して、粗製の暗褐色固体にした（４．０ｇ、７３％）。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０８３３】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリルの調製：Ｓ−エタンチオ酸（３−ブロモ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液をアルゴンガスで１０分間スパージした。濃水酸化アンモニウム（１５Ｍ、１８ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液をさらに５分間スパージし、次いで４０分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでＥｔ２Ｏに再度溶解させ、そして１０％のＮＨ４ＯＨを含むいくらかの水でｐＨ１０に調整した。その水層を分離し、そしてＥｔ２Ｏで２回洗浄した。その水層を１ＭのＫＨＳＯ４でｐＨ２に調整し、次いでＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄褐色固体を得た（１．９２ｇ、５６％）。
【０８３４】
工程Ｃ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリル（１．９２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルビオロゲンジクロリド（２１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を−７８℃まで冷却し、そして過剰なトリフルオロメチルヨージドガス（１８．５ｇ）をこの溶液中に凝縮させた。この反応容器を密封し、周囲温度まで直接温め、そして１８時間撹拌した。この反応物を−７８℃まで冷却し、注意深く開放し、そして揮発性試薬を、この溶液に激しい窒素流を通すことにより除去した。この混合物を飽和ＮａＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして分離した。その水相をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、そして合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチルとヘキサンとの勾配で溶出するＳｉＯ２で精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（２．４６ｇ、定量的）を得た。
【０８３５】
工程Ｄ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリルの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（１４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ、ＣＣｌ４および水の混合物（１：１：２、４．８ｍＬ）に溶解させ、次いで塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を分離し、そしてその水層を新鮮な塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（塩化メチレンで予め湿らせた）の小さいパッドに通した。そのフィルタ媒体を塩化メチレンで洗浄し、次いで合わせた濾液を減圧中で濃縮して、白色固体を得た（１４５ｍｇ、定量的）。
【０８３６】
工程Ｅ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物９８）の調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中で合わせ、そしてこの懸濁物を０℃まで冷却した。３−クロロ−５−フルオロフェノール（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の溶液を、この冷溶液に滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで６時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物９８を自由に流動する白色固体として得た（２２．７ｍｇ、６２％）。
【０８３７】
【化１６５Ａ】
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【０８３８】
実施例９９
【０８３９】
【化１６６】
2016534134.tif 000265
【０８４０】
２−ブロモ−３−（３−シアノフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物９９）：化合物９８の工程Ｅに記載されるのと同様に、３−ヒドロキシベンゾニトリルを利用して調製した（５２％）。
【０８４１】
【化１６６Ａ】
2016534134.tif 000266
【０８４２】
実施例１００
【０８４３】
【化１６７】
2016534134.tif 000267
【０８４４】
２−ブロモ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１００）：化合物９８の工程Ｅに記載されるのと同様に、３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを利用して調製した（＞９０％）。
【０８４５】
【化１６７Ａ】
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【０８４６】
実施例１０１
【０８４７】
【化１６８】
2016534134.tif 000269
【０８４８】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒド（化合物１０１）
工程Ａ：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒドの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）［化合物９８、工程Ｄ］をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この溶液を水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ヘプタン中１Ｍ、１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、そしてこの混合物を０℃で５時間撹拌した。さらなる水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘプタン中１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。この反応を０℃で、冷１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）の添加によりクエンチした。この懸濁物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。この混合物を、固体のＮａＨＣＯ３の添加により中和し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を分離し、その水性物質を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た（４５８ｍｇ、９０％）。
【０８４９】
工程Ｂ：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒドの調製：２−ブロモ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（４５８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（２１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその固体をアセトニトリル（４ｍＬ）でスラリー化し、次いでこの混合物を５０℃で２０時間撹拌した。この反応物を窒素ガスのストリーム中で濃縮し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を１０％のＫ２ＣＯ３で３回、および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、明黄色油状物を得た。その粗製物質を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１０１を無色油状物として得た（５２５ｍｇ、８３％）。
【０８５０】
【化１６８Ａ】
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【０８５１】
実施例１０２
【０８５２】
【化１６９】
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【０８５３】
（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物１０２）：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１０１］（１６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、９５％のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、１ＮのＮＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そして分離した。その水性物質をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして合わせた有機物を水で２回、および飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製の固体をヘキサン／塩化メチレンで摩砕し、そして得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして風乾させて、化合物１０２を得た（８ｍｇ、４３％）。
【０８５４】
【化１６９Ａ】
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【０８５５】
実施例１０３
【０８５６】
【化１７０】
2016534134.tif 000273
【０８５７】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン−１−オール（化合物１０３）：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１０１］（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてジメチル亜鉛の溶液（ヘプタン中１Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。この混合物を８０℃で２５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に添加した。数分間撹拌した後に、その水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。その水性懸濁物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、２０：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１０３を白色固体として得た（８．７ｍｇ、３６％）。
【０８５８】
【化１７０Ａ】
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【０８５９】
実施例１０４
【０８６０】
【化１７１】
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【０８６１】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン−１−オン（化合物１０４）：１−［２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］エタン−１−オール（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）［化合物１０３］を塩化メチレン（０．２ｍＬ）に溶解させ、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３および１０％の水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、次いで１０分間撹拌した。その水性物質をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、そして合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物１０４を半固体として得た（１１ｍｇ、定量的）。
【０８６２】
【化１７１Ａ】
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【０８６３】
実施例１０５
【０８６４】
【化１７２】
2016534134.tif 000277
【０８６５】
３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−シアノ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸（化合物１０５）：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）［化合物１０１］を、シアン化銅（Ｉ）（８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（０．５ｍＬ）中で合わせ、アルゴンガスを吹き込むことによりパージし、次いでこの混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器内１９０℃で６０分間加熱した。冷却後、大部分のＮＭＰを窒素ガスのストリーム中で除去した。その残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させた。層を分離し、そしてその有機層を水で５回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１０５を黄褐色固体として得た（収率４５％）。
【０８６６】
【化１７２Ａ】
2016534134.tif 000278
【０８６７】
実施例１０６
【０８６８】
【化１７３】
2016534134.tif 000279
【０８６９】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン−１−オンオキシム（化合物１０６）：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と合わせ、そして９５％のＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）に溶解させた１−［２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］エタノン［化合物１０４］（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を窒素ガスのストリームを使用して除去し、そしてその残渣を１ＭのＮａ２ＣＯ３および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して無色フィルムにして、化合物１０６を明黄色油状物として得た（４４ｍｇ、定量的）。
【０８７０】
【化１７３Ａ】
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【０８７１】
実施例１０７
【０８７２】
【化１７４】
2016534134.tif 000281
【０８７３】
２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒドオキシム（化合物１０７）：ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１０１］（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、９５％のＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を窒素ガスのストリーム中で濃縮し、次いで１ＭのＮａ２ＣＯ３および酢酸エチルで希釈した。層を分離した後に、その水性物質を酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物１０７を無色フィルムとして得た（２３ｍｇ、定量的）。
【０８７４】
【化１７４Ａ】
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【０８７５】
実施例１０８
【０８７６】
【化１７５】
2016534134.tif 000283
【０８７７】
２−（（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）アミノ）エタン−１−オール（化合物１０８）：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１０１］（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．１ｍＬ）に溶解させ、そしてエタノールアミン（１．４μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物が酸性（ｐＨ＜２）のままになるまで、この混合物を１０％のＨＣｌの滴下による添加によりクエンチした。この混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に再度調整し、そしてＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。分離後、その水性物質をＥｔ２Ｏで２回洗浄した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１０８を無色油状物として得た（３ｍｇ、２９％）。
【０８７８】
【化１７５Ａ】
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【０８７９】
実施例１０９
【０８８０】
【化１７６】
2016534134.tif 000285
【０８８１】
１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物１０９）：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）［化合物１０１］をオルトギ酸トリメチル（０．３ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルアミン塩酸塩（４．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、そして３日間撹拌した。この反応物を水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）で処理し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてこの混合物が酸性（ｐＨ＜２）のままになるまで、１０％のＨＣｌの滴下による添加によりクエンチした。この混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に再度調整し、次いでＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。分離後、その水層をＥｔ２Ｏで２回洗浄した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０９を無色油状物として得た（２ｍｇ、７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７６、４７８；
【０８８２】
【化１７６Ａ】
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【０８８３】
実施例１１０
【０８８４】
【化１７７】
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【０８８５】
Ｎ−ベンジル−１−（２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタンアミン（化合物１１０）：２−ブロモ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）［化合物１０１］を１，２−ジクロロエタン（０．４ｍＬ）に溶解させ、そしてベンジルアミン（１１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、そしてその溶媒を、窒素ガスのストリームを使用して除去した。その粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１０を白色固体として得た（１４．８ｍｇ、２７％）。
【０８８６】
【化１７７Ａ】
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実施例１１１
【０８８７】
【化１７８】
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【０８８８】
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１１１）
工程Ａ：２−クロロ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（３８ｍＬ）中の２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（７．３５ｍｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を窒素ガスで５分間スパージし、０℃まで冷却し、そして亜硫酸ナトリウム（３．４７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）で処理した。この黄色懸濁物を０℃で４５分間撹拌した。この反応物を塩化メチレンおよび１ＭのＮＨ４ＯＨで希釈した。分離後、その水性物質を塩化メチレンで洗浄した。この水性物質を１０％のＫＨＳＯ４でｐＨ２に調整し、次いで塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、明黄色油状物を得た（６．１ｇ、７５％）。
【０８８９】
工程Ｂ：２−クロロ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの調製：３−クロロ−３−フルオロ−６−メルカプトベンゾニトリル（６．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルビオロゲンジクロリド（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁物を−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（１１．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリフルオロメチルヨージドガス（５．２ｇ）をこの溶液中に凝縮させた。この反応容器を密封し、そしてこの混合物を周囲温度まで直接温め、そして１４時間撹拌した。この反応容器を注意深く開き、次いで揮発性試薬を、この溶液に激しい窒素流を通すことにより除去した。この混合物を飽和ＮａＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして分離した。その水相をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、暗色油状物にした（４．９ｇ）。この粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を明黄色油状物として得た（３．０ｇ、３７％）。
【０８９０】
工程Ｃ：２−クロロ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリルの調製：２−クロロ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ、ＣＣｌ４および水の混合物（体積比１：１：２、１５ｍＬ）に溶解させ、そして塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（９．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を分離し、そしてその水性物質を新鮮な塩化メチレンで洗浄した。合わせた抽出物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）（塩化メチレンで予め湿らせた）のパッドで濾過した。このパッドを塩化メチレンで洗浄し、次いで合わせた無色の濾液を減圧中で穏やかに濃縮して、暗色油状物にした。この粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。その生成物を淡色油状物として得、これは、静置すると白色固体を形成した（１４５ｍｇ、３３％）。
【０８９１】
工程Ｄ：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリルの調製：２−クロロ−３−フルオロ−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（１．０８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（５７３ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、そしてこの懸濁物を０℃まで冷却した。３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をこの懸濁物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで温め、そして６０時間撹拌した。この反応物を１０％のＮａ２ＣＯ３および酢酸エチルで希釈し、次いで分離した。その有機層を１０％のＮａ２ＣＯ３で３回、および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１１を無色油状物として得た（３３９ｍｇ、２１％）。
【０８９２】
【化１７８Ａ】
2016534134.tif 000290
【０８９３】
実施例１１２
【０８９４】
【化１７９】
2016534134.tif 000291
【０８９５】
２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒド（化合物１１２）：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル［化合物１１１］（３３９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、そして−２０℃まで冷却した。この溶液をヘプタン中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、そして−２０℃で９０分間撹拌し、次いで０℃まで温め、そして９０分間撹拌した。この反応を０℃で、１０％のＨＣｌ（約３ｍＬ）を次第に添加することによりクエンチし、次いでこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、次いで分離した。その水性物質を塩化メチレンで洗浄し、そして合わせた有機層を水、半飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。早く溶出する生成物を集め、そして濃縮して、化合物１１２を無色油状物として得た（６７ｍｇ、１９％）。
【０８９６】
【化１７９Ａ】
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【０８９７】
実施例１１３
【０８９８】
【化１８０】
2016534134.tif 000293
【０８９９】
１−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物１１３）：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１１２］（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．１５ｍＬ）に溶解させ、そしてメチルアミン塩酸塩（３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を１０％のＨＣｌでクエンチし、そして２０分間撹拌した。この酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いでこの懸濁物を塩化メチレンおよび水で希釈した。分離後、その水性物質を塩化メチレンで２回洗浄し、そして合わせた有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの段階勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１３を無色油状物として得た（９ｍｇ、４１％）。
【０９００】
【化１８０Ａ】
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【０９０１】
実施例１１４
【０９０２】
【化１８１】
2016534134.tif 000295
【０９０３】
Ｎ−（２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）−２−フルオロエタン−１−アミン（化合物１１４）：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒド［化合物１１２］（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．１５ｍＬ）に溶解させ、そして２−フルオロエチルアミン塩酸塩（５．２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を１０％のＨＣｌでクエンチし、そして２０分間撹拌した。この酸を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで塩化メチレンおよび水で希釈した。分離後、その水性物質を塩化メチレンで２回洗浄し、そして合わせた有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの段階勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１４を無色油状物として得た（５．９ｍｇ、２５％）。
【０９０４】
【化１８１Ａ】
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【０９０５】
実施例１１５
【０９０６】
【化１８２】
2016534134.tif 000297
【０９０７】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１１５）
工程Ａ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：３−クロロ−７−（（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ピリジン［実施例８の工程Ｂに記載されるのと同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを利用して調製した。］（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、６：１のアセトン／水（４．４ｍＬ）に溶解させ、そしてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２２．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を密封ボトル内８２℃で１８時間加熱した。この反応物を冷却し、そして窒素ガスのストリーム中で濃縮した。生じた固体を酢酸エチルに再度溶解させ、そしてその有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得た（３００ｍｇ、定量的）。
【０９０８】
工程Ｂ：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの調製：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてブチルアミン（１．６７ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでこの混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに通して２．５時間還流した。この反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲにより追跡した。この反応混合物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に再度溶解させ、次いで分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粘着性残渣にした（３５５ｍｇ）。この物質の１Ｈ  ＮＭＲは、両方のイミン異性体が存在することを示した。
【０９０９】
工程Ｃ：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（（５−クロロピリジン−３−）イル）オキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を硫酸ナトリウム（５４２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで乾燥ＭｅＣＮ（４．８ｍＬ）に溶解させた。この懸濁物をＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。このフラスコおよび冷却器をアルゴンでフラッシュし、そしてアルゴン下８２℃で５．５時間加熱し、次いで周囲温度で９時間撹拌した。この混合物を濃塩酸（０．９５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２０分間撹拌した。この混合物全体を減圧中で濃縮して、揮発性溶媒を除去した。得られた懸濁物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで分離した。その有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して固体にした。この粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２で精製した。所望の物質を集め、そして濃縮して、白色固体にした（９１ｍｇ、６３％）。
【０９１０】
工程Ｄ：（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０３ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃まで冷却した。この溶液を、塩化メチレン（１．１ｍＬ）に溶解させたＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．５ｍｇ）の冷溶液で処理した。この反応混合物を冷蔵庫に移し、そして４℃で６０時間静置した。この混合物を減圧中で濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。この生成物を減圧中で濃縮して、無色油状物にした。この油状物を塩化メチレンおよびヘキサンに溶解させ、そして再度濃縮して、化合物１１５を白色固体として得た（６４ｍｇ、７０％）。その立体純度は、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定する場合、＞９５％ｅｅであった。
【０９１１】
【化１８２Ａ】
2016534134.tif 000298
【０９１２】
実施例１１６
【０９１３】
【化１８３】
2016534134.tif 000299
【０９１４】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１１６）
工程Ａ：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの調製：トリフルオロメチルヨージド（２．８４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、メチルビオロゲンジクロリド（１１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．４ｍＬ）中に含む溶液に、−７８℃で凝縮させた。この密封したチューブに、ねじ山付きテフロン（登録商標）キャップで素早くキャップをし、そして厳密に密封した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして３９時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして注意深く開き、ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（５０ｇ  ＳＮＡＰ、１６ＣＶ、１〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（１．２ｇ、収率９０％）を無色透明油状物として得た。
【０９１５】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（２．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）／ＣＣｌ４（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（２２．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１．１４ｇ、８５％）を無色透明油状物として得、これは、静置すると白色固体になった。
【０９１６】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１１６）の調製：炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１１６（３８９ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
【０９１７】
【化１８３Ａ】
2016534134.tif 000300
【０９１８】
実施例１１７
【０９１９】
【化１８４】
2016534134.tif 000301
【０９２０】
３−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１１７）：炭酸セシウム（３８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンゾニトリル（１４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５時間かけて５０℃まで温めた。２０〜１００％のＭｅＣＮ／水で溶出する逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ）で直接精製して、化合物１１７（３５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ−Ｈ）。
【０９２１】
実施例１１８
【０９２２】
【化１８５】
2016534134.tif 000302
【０９２３】
３−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１１８）：炭酸セシウム（４６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（２０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１１８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ−Ｈ）。
【０９２４】
実施例１１９
【０９２５】
【化１８６】
2016534134.tif 000303
【０９２６】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１１９）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＺｎ（ＣＮ）２（８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（５４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に窒素下で添加し、次いで排気して窒素を逆充填することを５回行った。次いで、この反応混合物を４時間かけて１００℃まで温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物を、１〜２４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ）で精製して、化合物１１９（２８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６０％）を透明油状物として得た。
【０９２７】
【化１８６Ａ】
2016534134.tif 000304
【０９２８】
実施例１２０
【０９２９】
【化１８７】
2016534134.tif 000305
【０９３０】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１２０）：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＺｎ（ＣＮ）２（７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に窒素下で添加し、次いで排気して窒素で逆充填することを５回行った。次いで、この反応混合物を６時間かけて１００℃まで温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水、１４ＣＶ）、次いでシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１４ＣＶ）で精製して、化合物１２０（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２４％）を透明油状物として得、これは、静置すると白色固体を形成した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ−Ｈ）。
【０９３１】
実施例１２１
【０９３２】
【化１８８】
2016534134.tif 000306
【０９３３】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（化合物１２１）：トリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１０．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）（一酸化炭素で飽和させた）中の混合物に滴下により添加した。次いで、この反応混合物を、一酸化炭素のバルーン下８０℃で３．５時間温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水、１６ＣＶ）で直接精製して、化合物１２１（４７ｍｇ、収率４５％）を無色透明油状物として得た。
【０９３４】
【化１８８Ａ】
2016534134.tif 000307
【０９３５】
実施例１２２
【０９３６】
【化１８９】
2016534134.tif 000308
【０９３７】
（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（化合物１２２）：ＤＩＢＡＬ（ヘプタン中１Ｍ、１７４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に０℃で滴下により添加し、そして１時間撹拌した。過剰なＤＩＢＡＬを、アセトン（０．５ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。この混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２２（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率７２％）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ−Ｈ）。
【０９３８】
実施例１２３
【０９３９】
【化１９０】
2016534134.tif 000309
【０９４０】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒド（化合物１２３）：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に全て、氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解させた（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）メタノール（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）に添加し、そして４０分間撹拌した。この反応を、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、７〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２３（１１ｍｇ、収率９２％）を透明油状物として得た。
【０９４１】
実施例１２４
【０９４２】
【化１９１】
2016534134.tif 000310
【０９４３】
１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２４）：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアルデヒド（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして密封フラスコ内で４．５時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×３ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２４（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色油状物として得た。
【０９４４】
【化１９１Ａ】
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【０９４５】
化合物１２５
【０９４６】
【化１９２】
2016534134.tif 000312
【０９４７】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアミド（化合物１２５）
工程Ａ：２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸の調製：水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を一度に全て、４：１のＴＨＦ／水（１．２５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸メチル（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、そして室温で６時間撹拌した。この混合物を４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸（２７．８ｍｇ、収率６４％）を粘着性の白色泡状物として得た。
【０９４８】
工程Ｂ：２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンズアミド（化合物１２５）の調製：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を一度に全て、２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）安息香酸（２２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次いで密封した反応バイアル内で１６時間撹拌した。逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１２５を得た（１５．４ｍｇ、収率７０％）。
【０９４９】
【化１９２Ａ】
2016534134.tif 000313
【０９５０】
実施例１２６
【０９５１】
【化１９３】
2016534134.tif 000314
【０９５２】
３−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパン−１−オール（化合物１２６）
工程Ａ：２−アリル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンの調製：アリル（トリブチル）スタンナン（０．１３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の脱気混合物に、室温で、セプタムを備え付けたマイクロ波バイアルに窒素下でシリンジにより添加した。このセプタムを素早くマイクロ波キャップと取り換え、そして窒素のブランケット下で密封した。次いで、この反応混合物を、マイクロ波反応器内１６０℃で３０分間温めた。室温まで冷却した後に、この混合物をセライトで濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＫＦ（１０ｍＬ）と一緒に３０分間撹拌した。相を分離し、その水性物質をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−アリル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９０％）を透明油状物として得た。
【０９５３】
工程Ｂ：３−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパン−１−オール（化合物１２６）の調製：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の２−アリル−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（２６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に室温で滴下により添加し、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を−１０℃まで冷却し、その後、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）および３０％のＨ２Ｏ２（１００μＬ）を添加し、そして１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１２〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２６（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２２％）を無色油状物として得た。
【０９５４】
【化１９３Ａ】
2016534134.tif 000315
【０９５５】
実施例１２７
【０９５６】
【化１９４】
2016534134.tif 000316
【０９５７】
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］エタノール（化合物１２７）
工程Ａ：１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ビニル−ベンゼンの調製：トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内の２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の脱気混合物に、窒素下室温で添加した。そのセプタムを素早くクリンプキャップに取り換え、そしてこの反応バイアルを密封した。次いで、この反応混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で４５分間温めた。この粗製混合物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ビニル−ベンゼン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色油状物として得た。
【０９５８】
工程Ｂ：２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］エタノール（化合物１２７）の調製：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．４Ｍ、０．８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）−２−ビニル−ベンゼン（３８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に室温で滴下により添加した。この反応混合物を２０時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）、３ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および３０％のＨ２Ｏ２（１００μＬ）に注意深く添加し、そして３０分間撹拌した。この混合物をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１２７（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２２％）を無色透明油状物として得た。
【０９５９】
【化１９４Ａ】
2016534134.tif 000317
【０９６０】
実施例１２８
【０９６１】
【化１９５】
2016534134.tif 000318
【０９６２】
２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２８）
工程Ａ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの調製：トリフルオロメチルヨージド（２．１７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−フルオロベンゼンチオール（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルビオロゲンジクロリド（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液中で−７８℃で凝縮させた。そのセプタムをねじ山付きテフロン（登録商標）キャップと素早く取り替え、そして厳密に密封した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして６０時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして注意深く開き、ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして低温水浴を使用して減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６００ｍｇ）を無色透明油状物として得、これを次の反応で即座に使用した。
【０９６３】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．８０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、３．２３当量）を一度に全て、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）／ＣＣｌ４（６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲｕＣｌ３（１３．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）に室温で添加し、そして２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）ですすぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、１〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（５３０ｍｇ、２工程にわたり収率５５％）を無色透明油状物として得、これは、−７８℃まで冷却すると白色固体に変わった。
【０９６４】
工程Ｃ：２−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２８）の調製：炭酸セシウム（４１．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−クロロフェノール（１８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１２８（４１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率９４％）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ−Ｈ）。
【０９６５】
実施例１２９
【０９６６】
【化１９６】
2016534134.tif 000319
【０９６７】
１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２９）
工程Ａ：（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの調製：セプタム、撹拌棒およびメチルビオロゲンジクロリド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を含む耐圧容器に、Ａｒ下でＤＭＦ（３．０ｍＬ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（８１９μＬ、５．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、この時点で、ＣＦ３Ｉ（１．３８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、この容器の冷却した壁に沿った針（バブラーに通気）を備え付けたタイゴン管を通して添加した。次いで、このセプタムをねじ山付きテフロン（登録商標）キャップと素早く取り替え、そしてこの反応容器を厳密に密封し、そして室温まで温め、この温度でこれを１８時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして注意深く開いた。次いで、この容器の内容物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ）で精製して、（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（４５０ｍｇ、収率６８％）を淡黄色液体として得た。
【０９６８】
工程Ｂ：１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．０３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に全て、１／１／２のＭｅＣＮ／ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲｕＣｌ３（３．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）に室温で添加し、そして１５時間激しく撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、２〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ）で精製して、１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（４２６ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
【０９６９】
工程Ｃ：１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１２９）の調製：炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ベンゼン（２．０ｍＬ）中の１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（４６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（３２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．５当量）に添加し、次いで一晩温めて還流した。この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）での精製により、化合物１２９（３９．４ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
【０９７０】
【化１９６Ａ】
2016534134.tif 000320
【０９７１】
実施例１３０
【０９７２】
【化１９７】
2016534134.tif 000321
【０９７３】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（ビニルスルホニル）ベンゼン（化合物１３０）
工程Ａ：酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）チオ）エチルの調製：重炭酸ナトリウム（６０９ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に全て、１：１のジオキサン／水（１４．０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸２−ブロモエチル（８０７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）に室温で添加し、次いで窒素下で６２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗製の酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）チオ）エチルを精製せずに次の反応で使用した。
【０９７４】
工程Ｂ：酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）エチルの調製：ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中の粗製の酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）チオ）エチル（７０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、水（１２．０ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（３．２８ｇ、５．３ｍｍｏｌ、２．２当量）に添加漏斗により１０分間かけて滴下により添加し、次いでさらに２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（４×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル（５３０ｍｇ、２工程にわたり６７％）を透明油状物として得、これは、静置するとゆっくりと白色固体になった。
【０９７５】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（ビニルスルホニル）ベンゼン（化合物１３０）の調製：炭酸セシウム（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１２．当量）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の酢酸２−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）により直接精製し、次いでシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、７〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１３０（９．５ｍｇ、収率２０％）を透明油状物として得た。
【０９７６】
【化１９７Ａ】
2016534134.tif 000322
【０９７７】
実施例１３１
【０９７８】
【化１９８】
2016534134.tif 000323
【０９７９】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１３１）
工程Ａ：（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンの調製：（ブロモジフルオロメチル）リン酸ジエチル（２．５７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−ブロモ−５−フルオロベンゼンチオール（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５．４２ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２４．０ｍＬ）および水（２４．０ｍＬ）中の脱気混合物に窒素下−７８℃でシリンジにより添加した。その冷却浴を即座に外し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファン（１．２４ｇ）をその後の反応で直接使用した。
【０９８０】
【化１９８Ａ】
2016534134.tif 000324
【０９８１】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（２．５８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）／ＣＣｌ４（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファン（１．２４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そのフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、次いで、その有機濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（１．１６ｇ、２工程にわたり収率８３％）を無色透明油状物として、これは、静置すると白色固体になった。
【０９８２】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１３１）の調製：炭酸セシウム（３５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−フルオロベンゼン（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして２時間４５分撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）により直接精製して、化合物１３１（３６９ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０９８３】
【化１９８Ｂ】
2016534134.tif 000325
【０９８４】
実施例１３２
【０９８５】
【化１９９】
2016534134.tif 000326
【０９８６】
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１３２）
３−（２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１３２）の調製：炭酸セシウム（７６．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−フルオロベンゼン（６１．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（３２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして２．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３２（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
【０９８７】
【化１９９Ａ】
2016534134.tif 000327
【０９８８】
実施例１３３
【０９８９】
【化２００】
2016534134.tif 000328
【０９９０】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１３３）：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．６ｍＬ）中のＺｎ（ＣＮ）２（９．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（５６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。そのフラスコを排気して窒素で逆充填することを５回行った。次いで、この反応混合物を１００℃で２２時間温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１５〜１００％のＭｅＣＮ／水、１４ＣＶ）で精製して、化合物１３３（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率９％）を淡黄色固体として得た。
【０９９１】
【化２００Ａ】
2016534134.tif 000329
【０９９２】
実施例１３４
【０９９３】
【化２０１】
2016534134.tif 000330
【０９９４】
２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１３４）
工程Ａ：２−フルオロ−５−メルカプトベンゾニトリルの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２４．０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．００ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗により２０分間かけて、ＰＰｈ３（１７．９１ｇ、６８．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の氷冷溶液に滴下により添加し、次いで室温で６０時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで濃縮した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、Ｐｈ３ＰＯを濾過により除去し、そのフィルターケーキをＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）ですすぎ、そしてその有機物を合わせ、そして濃縮した。シリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１２〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、２−フルオロ−５−メルカプトベンゾニトリル（２．９０ｇ、収率８３％）を綿状の白色固体として得た。
【０９９５】
工程Ｂ：５−（（ジフルオロメチル）チオ）−２−フルオロベンゾニトリルの調製：（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．６６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に全て、２−フルオロ−５−メルカプトベンゾニトリル（４７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（３．４８ｇ、６２ｍｍｏｌ、２０．０当量）のＭｅＣＮ（１５．０ｍＬ）および水（１５．０ｍＬ）中の脱気混合物に、窒素下−７８℃でシリンジにより添加した。この反応物を即座に冷却浴から外し、そして室温で３０分間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の５−（（ジフルオロメチル）チオ）−２−フルオロベンゾニトリル（６３０ｍｇ）を、その後の反応で直接使用した。
【０９９６】
工程Ｃ：５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−フルオロベンゾニトリルの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．６６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に全て、１：１：２のＭｅＣＮ／ＣＣｌ４／水（３０ｍＬ）中の５−（（ジフルオロメチル）チオ）−２−フルオロベンゾニトリル（６３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＲｕＣｌ３（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．０２５当量）に室温で添加し、そして１時間撹拌した。この反応物を濾過し、そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）の３ｃｍのパッドで濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、７〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−フルオロベンゾニトリル（５２８ｍｇ、２工程にわたり収率７２％）を白色固体として得た。
【０９９７】
工程Ｄ：２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１３４）の調製：炭酸セシウム（７０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−フルオロベンゼン（４６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３４（４４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
【０９９８】
【化２０１Ａ】
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【０９９９】
実施例１３５
【１０００】
【化２０２】
2016534134.tif 000332
【１００１】
１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルホニル）−２−メチル−ベンゼン（化合物１３５）
工程Ａ：４−（ジフルオロメチルスルファニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼンの調製：ジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（１．８８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼンチオール（５００．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．９５ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の脱気混合物に、窒素下−７８℃でシリンジにより添加した。次いで、この反応混合物を即座に室温まで温め、そして３０分間激しく撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の４−（ジフルオロメチルスルファニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼンをそのまま次の反応で使用した。
【１００２】
工程Ｂ：４−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．５１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を一度に全て、四塩化炭素（８ｍＬ）／アセトニトリル（８ｍＬ）／水（１６ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチルスルファニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（６７６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１８．２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして３時間撹拌した。この混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼンを得た（４８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率６１％）。
【１００３】
工程Ｃ：１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−（ジフルオロメチルスルホニル）−２−メチル−ベンゼン（化合物１３５）の調製：炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いでその反応バイアルを、ねじ山付きキャップで密封した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そしてＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで、この温度で撹拌を続けた。この混合物を室温まで冷却し、次いで、逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３５（４３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５３％）を褐色油状物として得た。
【１００４】
【化２０２Ａ】
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【１００５】
実施例１３６
【１００６】
【化２０３】
2016534134.tif 000334
【１００７】
３−［４−（ジフルオロメチルスルホニル）−２−メチル−フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１３６）：炭酸セシウム（８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いでこの反応バイアルをねじ山付きキャップで密封した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そしてＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで、この温度で撹拌を続けた。この反応物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３６（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。
【１００８】
【化２０３Ａ】
2016534134.tif 000335
【１００９】
実施例１３７
【１０１０】
【化２０４】
2016534134.tif 000336
【１０１１】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１３７）
工程Ａ：（フルオロメチル）（４−フルオロフェニル）スルファンの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）に溶解させた（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１．４６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＳｂＣｌ３（４３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中の溶液に、窒素下−５℃で滴下により添加し、次いで次第に室温まで温めながら１４時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の滴下による添加により注意深くクエンチし、３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（フルオロメチル）（４−フルオロフェニル）スルファン（７４８ｍｇ、収率７４％）を黄色油状物として得た。
【１０１２】
工程Ｂ：１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製：ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の（フルオロメチル）（４−フルオロフェニル）スルファン（７４８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６．３２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の水（２０．０ｍＬ）中の氷冷溶液に、激しく撹拌しながら滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そしてさらに１４時間撹拌した。固体を濾過により除去し、その濾液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを透明油状物として得た。
【１０１３】
工程Ｃ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの調製：Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を２等分して３０分間かけて、Ｈ２ＳＯ４（１．２ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで一晩撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出し、３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（２１７ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【１０１４】
工程Ｄ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１３７）の調製：炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（２１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）に添加し、次いで１００℃で１時間温めた。この混合物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、化合物１３７（３１．７ｍｇ、収率７２％）を得た。
【１０１５】
【化２０４Ａ】
2016534134.tif 000337
【１０１６】
実施例１３８
【１０１７】
【化２０５】
2016534134.tif 000338
【１０１８】
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物１３８）
工程Ａ：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの調製：Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を２等分して、濃Ｈ２ＳＯ４（３．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（メチルスルホニルベンゼン）（５１５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に室温で３０分間かけて添加し、次いで６時間撹拌した。この混合物を氷および水（１０ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出し、３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、６〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５３０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
【１０１９】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（化合物１３８）の調製：炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロフェノール（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５０℃で２０時間温めた。この粗製反応混合物を逆相シリカゲル（２０＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、化合物１３８（１３３ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ−Ｈ）。
【１０２０】
実施例１３９
【１０２１】
【化２０６】
2016534134.tif 000339
【１０２２】
２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物１３９）：シアン化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を一度に全て、マイクロ波バイアル内の２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の溶液に添加し、密封し、次いでマイクロ波反応器内１９０℃で３０分間温めた。この混合物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（１２＋Ｍ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１３９（９ｍｇ、収率２５％）を得た。
【１０２３】
【化２０６Ａ】
2016534134.tif 000340
【１０２４】
実施例１４０
【１０２５】
【化２０７】
2016534134.tif 000341
【１０２６】
３−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４０）
工程Ａ：２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製：１，３−ジブロモ−２−メチル−ベンゼン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって１０分間かけて、スルフロクロリド酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（１０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に室温で滴下により添加し、そして２時間撹拌し、次いで４０℃まで温め、そしてさらに２時間撹拌した。この混合物を水／氷（２５０ｍＬ）に注意深く注ぎ、そしてオフホワイトの固体を濾過により集め、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。粗製の２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１３．３ｇ、９１％）をさらに精製せずに使用した。
【１０２７】
工程Ｂ：２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンチオールの調製：２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、トリフェニルホスフィン（８．２８ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の氷冷溶液に２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を４時間かけて次第に室温まで温めた。この混合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濾過した。この粗製生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で撹拌することによりＰｈ３ＰＯを除去し、次いで濾過した。その濾液を濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（５０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンチオール（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。
【１０２８】
工程Ｃ：１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼンの調製：耐圧容器内で、バブラーに通気するセプタムを通して、トリフルオロメチルヨージド（１．７７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジブロモ−３−メチル−ベンゼンチオール（８５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびメチルビオロゲンジクロリド水和物（７７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２ｍＬ）中の脱気溶液中に、−７８℃で凝縮させた。次いで、この反応容器をねじ山付きテフロン（登録商標）キャップで素早く密封し、そして室温で２４時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、その水相をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で逆抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼンを、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【１０２９】
工程Ｄ：１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．３４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を一度に全て、アセトニトリル（７ｍＬ）／四塩化炭素（７ｍＬ）／水（１４ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１４．８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（６６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
【１０３０】
工程Ｅ：３−ブロモ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４０）の調製：炭酸水素セシウム（１８３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（３．５ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（３２８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（１３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いでその反応バイアルをねじ山付きキャップで密封した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そしてＬＣ−ＭＬにより判断される場合に完了するまで、撹拌をこの温度で続けた。この混合物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４０を得た（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率３５％）。
【１０３１】
【化２０７Ａ】
2016534134.tif 000342
【１０３２】
実施例１４１
【１０３３】
【化２０８】
2016534134.tif 000343
【１０３４】
３−［３−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１４１）：炭酸セシウム（５１．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３５．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで、その反応バイアルをねじ山付きキャップで密封した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そしてＬＭ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（２０時間）、撹拌をこの温度で続けた。この混合物を室温まで冷却し、次いで逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４１（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３５】
実施例１４２
【１０３６】
【化２０９】
2016534134.tif 000344
【１０３７】
３−フルオロ−５−［３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４２）：ヨウ化銅（Ｉ）（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロパラジウムトリフェニルホスファン（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、３−［３−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９０ｍＬ）中の脱気混合物に、窒素のストリーム下で添加した。そのセプタムをクリンプキャップと素早く取り替え、そして密封した。次いで、この反応混合物を１００℃で２０時間温めた。その粗製生成物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４２（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１０％）を褐色油状物として得た。
【１０３８】
【化２０９Ａ】
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【１０３９】
実施例１４３
【１０４０】
【化２１０】
2016534134.tif 000346
【１０４１】
３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４３）
工程Ａ：１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼンの調製：トリフルオロメチルヨージド（３．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、耐圧容器内の２，４−ジクロロ−３−メチル−ベンゼンチオール（１．１８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）およびメチルビオロゲンジクロリド水和物（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２ｍＬ）中の脱気溶液中に、−７８℃で凝縮させた。次いで、この反応容器をねじ山付きテフロン（登録商標）キャップで素早く密封し、そして室温で２４時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、その水性物質をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１．５９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率９９．６％）を、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【１０４２】
工程Ｂ：１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（３．２６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を一度に全て、アセトニトリル（１５ｍＬ）／四塩化炭素（１５ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１．５９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２工程にわたり６７％）を白色固体として得た。
【１０４３】
工程Ｃ：３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（化合物１４３）の調製：炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に全て、１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、そして４５分間撹拌し、５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４３（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
【１０４４】
【化２１０Ａ】
2016534134.tif 000347
【１０４５】
実施例１４４
【１０４６】
【化２１１】
2016534134.tif 000348
【１０４７】
３−フルオロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４４）：炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に全て、１，３−ジクロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、そして４５分間撹拌し、５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、３０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、わずかに不純な生成物を得、これをシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜２６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製して、化合物１４４（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３６）を白色固体として得た。
【１０４８】
【化２１１Ａ】
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【１０４９】
実施例１４５
【１０５０】
【化２１２】
2016534134.tif 000350
【１０５１】
３−フルオロ−５−［３−ホルミル−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４５）
工程Ａ：３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ビニル−フェノキシ］ベンゾニトリルの調製：トリブチル（ビニル）スタンナン（３００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、３−［３−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）中の脱気混合物に室温で添加した。次いで、そのマイクロ波バイアルを排気して窒素で逆充填することを３回行った。そのセプタムをクリンプキャップで素早く取り替え、密封し、次いでその反応物をマイクロ波反応器内１６０℃で３０分間温めた。一旦、室温まで冷却し、この反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）および飽和ＫＦ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、３０分間撹拌した。その水層をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ビニル−フェノキシ］ベンゾニトリル（１７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色透明油状物として得た。
【１０５２】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−［３−ホルミル−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１４５）の調製：テトラオキソオスミウム（０．０７ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）をシリンジによって、テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ビニル−フェノキシ］ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に室温で滴下により添加し、次いで一晩撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、化合物１４５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
【１０５３】
【化２１２Ａ】
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【１０５４】
実施例１４６
【１０５５】
【化２１３】
2016534134.tif 000352
【１０５６】
３−フルオロ−５−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１６４）：水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノール（０．４ｍＬ）中の３−フルオロ−５−［３−ホルミル−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして５分間撹拌した。この反応を１滴の１ＮのＨＣｌでクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１４６（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率４０％）を透明油状物として得た。
【１０５７】
【化２１３Ａ】
2016534134.tif 000353
【１０５８】
実施例１４７
【１０５９】
【化２１４】
2016534134.tif 000354
【１０６０】
（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（化合物１４７）：トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、撹拌棒を備え付けた反応バイアル内の３−［３−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、次いで排気して窒素で逆充填することを３回行った。プロパ−２−エン酸メチル（０．０７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびジ−μ−クロロビス［５−ヒドロキシ−２−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル）フェニル］−パラジウム二量体（８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。そのセプタムをクリンプキャップに素早く取り替え、そして密封した。この反応混合物を１２０℃で１６時間温めた。室温まで冷却した後に、この混合物をフリットで濾過し、そして逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４７（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５４％）を透明油状物として得た。
【１０６１】
【化２１４Ａ】
2016534134.tif 000355
【１０６２】
実施例１４８
【１０６３】
【化２１５】
2016534134.tif 000356
【１０６４】
（Ｅ）−３−（３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリル酸エチル（化合物１４８）
工程Ａ：（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸の調製：水酸化リチウム一水和物（６６．３１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を一度に全て、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチル（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで２時間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の（Ｅ）−３−［３−（シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８８％）をさらに精製せずに使用した。
【１０６５】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−（３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリル酸エチル（化合物１４８）の調製：［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）（１４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびエタノール（５．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４８（６．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色油状物として得た。
【１０６６】
【化２１５Ａ】
2016534134.tif 000357
【１０６７】
実施例１４９
【１０６８】
【化２１６】
2016534134.tif 000358
【１０６９】
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチル−６−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物１４９）：［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反応混合物を１３時間撹拌した。その粗製生成物を逆相カラム（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１４９（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色油状物として得た。
【１０７０】
【化２１６Ａ】
2016534134.tif 000359
【１０７１】
実施例１５０
【１０７２】
【化２１７】
2016534134.tif 000360
【１０７３】
３−フルオロ−５−［２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル］−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１５０）
工程Ａ：（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エンヒドラジドの調製：クロロギ酸イソブチル（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下により添加し、そして１時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（２８．２５μＬ、０．５８００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてさらに２時間撹拌した。この反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次いでその粗製生成物をさらに精製せずに使用した。
【１０７４】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−［２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル］−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１５０）の調製：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エンヒドラジド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、オルトギ酸トリメチル（４６０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のよく撹拌している溶液に添加し、その後、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで、この反応混合物を９０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。次いで、この反応混合物を逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１５０（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【１０７５】
【化２１７Ａ】
2016534134.tif 000361
【１０７６】
実施例１５１
【１０７７】
【化２１８】
2016534134.tif 000362
【１０７８】
３−フルオロ−５−［２−メチル−３−［（Ｅ）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル］−４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（化合物１５１）：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−［３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］プロパ−２−エンヒドラジド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、オルト酢酸トリエチル（４００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）中のよく撹拌している溶液に添加し、その後、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで、この反応混合物を９０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。この反応混合物を逆相シリカゲル（１２Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１５１（１．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。
【１０７９】
【化２１８Ａ】
2016534134.tif 000363
【１０８０】
実施例１５２
【１０８１】
【化２１９】
2016534134.tif 000364
【１０８２】
２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５２）
工程Ａ：３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの調製：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−ベンゼン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をスルフロクロリド酸（６．６８ｍＬ、６６ｍｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。添加後、この混合物を８２℃で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、この混合物を激しく撹拌しながら氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと添加した。形成した固体を濾過により集め、そして乾燥させて、３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（５．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。
【１０８３】
工程Ｂ：３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンチオールの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２４．３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中のトリフェニルホスフィン（５８．９４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。添加後、この混合物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌した。塩酸（１Ｎ、８０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生じた固体を１：５のＭＴＢＥ／ヘキサン（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして３０分間撹拌した。その固体を濾過により除去し、そして１００ｍＬの１：５のヘキサン／ＭＴＭＥで洗浄した。その濾液を１Ｎの炭酸カリウム溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ約５まで酸性にし、そしてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンチオール（１７．６ｇ、６８ｍｍｏｌ、収率９１％）を固体として得た。
【１０８４】
工程Ｃ：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−メチルスルファニル−ベンゼンの調製：ヨードメタン（１．４５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２，４−ジクロロ−ベンゼンチオール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に周囲温度で添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸トリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（２．０８ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として得た。
【１０８５】
工程Ｄ：２，６−ジクロロ−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリルの調製：２−ブロモ−１，３−ジクロロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン（２．０８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．８２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１４ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中１９０℃で３０分間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水（３０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率７１％）を固体として得た。
【１０８６】
工程Ｅ：２，６−ジクロロ−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリルの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．８７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）、四塩化炭素（１０ｍＬ）および水（２２ｍＬ）の混合物中の２，６−ジクロロ−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に周囲温度で添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、１５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
【１０８７】
工程Ｆ：２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５２）の調製：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２７．４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中の溶液を、２，６−ジクロロ−３−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｌ）および炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中の氷冷混合物に滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、化合物１５２（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
【１０８８】
【化２１９Ａ】
2016534134.tif 000365
【１０８９】
実施例１５３
【１０９０】
【化２２０】
2016534134.tif 000366
【１０９１】
６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５３）
工程Ａ：３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの調製：濃硫酸（２５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（７．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。氷（約１００ｇ）をこの反応混合物に添加した。融解後、この混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、５：１から１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５．５ｇ、収率７５％）を固体として、および３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアミド（２．１ｇ、２５％）を固体として、両方を得た。
【１０９２】
工程Ｂ：２，６−ジフルオロ−３−メルカプトベンゾニトリルの調製：３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタンチオ酸カリウム（２．８８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５５５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を１０２℃で１５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、２８％の水性水酸化アンモニウム（１．２３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）および２：１のＭＴＢＥ／ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。その水層を分離し、１ＮのＨＣｌでｐＨ約５まで酸性にし、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、３：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジフルオロ−３−メルカプトベンゾニトリル（０．７４ｇ、２１％）を固体として得た。
【１０９３】
工程Ｃ：２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの調製：トリフルオロメチルヨージド（２．２９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジフルオロ−３−メルカプトベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、メチルビオロゲンジクロリド（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の脱気溶液に、密封チューブ内−７８℃で凝縮させた。そのセプタムをねじ山付きテフロン（登録商標）キャップと素早く取り替え、そして厳密に密封した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして６０時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして注意深く開き、ブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｆｌｏｒｉｓｉｒ（登録商標）の４ｃｍのプラグで濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（６９８ｍｇ）を精製せずにその後の反応で使用した。
【１０９４】
工程Ｄ：２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリルの調製：過ヨウ素酸ナトリウム（１．５６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＭｅＣＮ／（７ｍＬ）／ＣＣｌ４（７ｍＬ）／水（１４ｍＬ）中の、粗製の２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（６９８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（１５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで２時間激しく撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（５６０ｍｇ、２工程にわたり収率７１％）を白色固体として得た。
【１０９５】
工程Ｅ：６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５３）の調製：重炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に全て、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロフェノール（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゾニトリル（２７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加し、次いで室温で１．５時間撹拌し、次いで５０℃まで温め、そしてさらに７時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで逆相シリカゲル（１２＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で精製して、化合物１５３（１４ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
【１０９６】
【化２２０Ａ】
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【１０９７】
実施例１５４
【１０９８】
【化２２１】
2016534134.tif 000368
【１０９９】
６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物１５４）：反応バイアル内の６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、エタノールアミン（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１００μＬ）を添加した。この反応バイアルを密封し、次いで、この反応混合物を５０℃で１８時間温めた。この反応混合物を、８０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出する逆相ＴＬＣにより直接精製して、化合物１５４（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色油状物として得た。
【１１００】
【化２２１Ａ】
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【１１０１】
実施例１５５
【１１０２】
【化２２２】
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【１１０３】
３−［（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１５５）：実施例１に記載されるのと同様に、工程Ｇにおいて３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。
【１１０４】
【化２２２Ａ】
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【１１０５】
実施例１５６
【１１０６】
【化２２３】
2016534134.tif 000372
【１１０７】
３−［（１Ｒ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシベンゾニトリル（化合物１５６）：実施例１に記載されるのと同様に、工程Ｇにおいて３−ヒドロキシベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。
【１１０８】
【化２２３Ａ】
2016534134.tif 000373
【１１０９】
実施例１５７
【１１１０】
【化２２４】
2016534134.tif 000374
【１１１１】
（１Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（化合物１５７）：実施例１に記載されるのと同様に、工程Ｇにおいて３−クロロ−４−フルオロ−フェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９８％であると決定された。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）４３７（Ｍ＋ＨＣＯ２−）。
【１１１２】
実施例１５８
【１１１３】
【化２２５】
2016534134.tif 000375
【１１１４】
（１Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オール（化合物１５８）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍＬ）中の氷冷溶液を、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−オン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、シリンジによって添加した。次いで、その反応バイアルを４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この粗製反応混合物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１５８（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９１％であると決定された。
【１１１５】
【化２２５Ａ】
2016534134.tif 000376
【１１１６】
実施例１５９
【１１１７】
【化２２６】
2016534134.tif 000377
【１１１８】
４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１５９）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：Ｓ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（５０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、９５％のエタノール（６９０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ溶液（３９８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、３０分間加熱還流した。冷却後、この反応混合物を、氷浴を使用して０℃まで冷却した。ヨードメタン（１６ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  １９７（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１９】
工程Ｂ：４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１１７ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の水（５８０ｍＬ）中の溶液を、４−フルオロ−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（工程Ａからの粗製物、１７ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５８０ｍＬ）中の懸濁物に、周囲温度で滴下により添加した。この添加中に、その温度はわずかに上昇した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。残渣の固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物をその濾液から減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。その水層をジクロロメタンでさらに抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）で摩砕して、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを白色固体として得た（１６．８ｇ）。その母液を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、さらなる４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（２．３０ｇ、合わせて１９．１ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２０】
工程Ｃ：４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソランの調製：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．８ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１９．１ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）およびトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（２８．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１０ｍＬ）中の溶液に滴下により添加し、これを窒素下で−７８℃まで冷却した。この反応混合物を周囲温度まで温めた。６時間後、この反応をトリエチルアミン（４６．６ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）でクエンチし、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。ジクロロメタンをその残渣に添加すると、固体を形成させた。沈殿した生成物を濾過により集め、５０％のジクロロメタン／ヘキサンで洗浄し、そして風乾させて、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た（９．９５ｇ）。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、さらなる４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た（４．５８ｇ、合わせて１４．５ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２１】
工程Ｄ：４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１５９）の調製：水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノール（０．５ｍＬ）中の４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］から実施例８の手順に従って調製した）に室温で添加し、そして５分間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１５９を得た（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６０％）。
【１１２２】
【化２２６Ａ】
2016534134.tif 000378
【１１２３】
実施例１６０
【１１２４】
【化２２７】
2016534134.tif 000379
【１１２５】
（１Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オール（化合物１６０）
工程Ａ：４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］の調製：炭酸水素セシウム（３２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を一度に全て、撹拌棒を備え付けたマイクロ波反応容器内の、１−メチル−２−ピロリドン（４．４ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（２４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、窒素でフラッシュし、次いでクリンプキャップで密封した。この反応混合物を、マイクロ波加熱を使用して１６０℃で２時間加熱した。さらなるＣｓＨＣＯ３（１００ｍｇ）を添加し、そしてこの反応物を１６０℃でさらに３０分間加熱した。その粗製生成物を逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］を得た（３０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率６９％）。
【１１２６】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−インダン−１−オンの調製：パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を一度に全て、４’−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（３０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次いで５時間加温還流した。この反応物を減圧中で濃縮し、次いでシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（２６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【１１２７】
工程Ｃ：Ｎ−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−インダン−１−イミンの調製：ブタン−１−アミン（２．９３ｍＬ、２９．６５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（２６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１１．３５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反応物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により水を共沸除去しながら４時間加温還流し、次いで室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１１２８】
工程Ｄ：４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オンの調製：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（６５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中の粗製のＮ−ブチル−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−メチルスルホニル−インダン−１−イミン（３０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加し、次いで６時間加温還流した。この反応物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。この溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オンを得た（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率６９％）。
【１１２９】
工程Ｅ：（１Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オール（化合物１６０）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の氷冷溶液を、４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８．４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびギ酸（１９．７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の氷冷溶液に、シリンジによって添加した。その反応容器を密封し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入れた。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１６０を得た（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８７％）。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９９％より高いと決定された。
【１１３０】
【化２２７Ａ】
2016534134.tif 000380
【１１３１】
実施例１６１
【１１３２】
【化２２８】
2016534134.tif 000381
【１１３３】
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１６１）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．８５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の氷冷溶液を、４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例８および１６０の手順に従って調製した）、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍＬ）中の氷冷溶液にシリンジによって添加し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入れた。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１６１を得た（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率７３％）。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９６％より高いと決定された。
【１１３４】
【化２２８Ａ】
2016534134.tif 000382
【１１３５】
実施例１６２
【１１３６】
【化２２９】
2016534134.tif 000383
【１１３７】
３−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシベンゾニトリル（化合物１６２）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）中の氷冷溶液を、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例８および１６０の手順に従って同様に調製した）、トリエチルアミン（５３．７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびギ酸（２１．８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）中の氷冷溶液にシリンジによって添加し、次いで４℃の冷蔵庫に一晩入れた。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１６２を得た（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７８％）。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９９％より高いと決定された。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）４１０（Ｍ＋ＨＣＯ２−）。
【１１３８】
実施例１６３
【１１３９】
【化２３０】
2016534134.tif 000384
【１１４０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１６３）
工程Ａ：４’−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］の調製：炭酸水素セシウム（１４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一度に全て、撹拌棒を備え付けたマイクロ波反応バイアル内の、１−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。そのフラスコを窒素でフラッシュし、次いでクリンプキャップで密封した。この反応物を１５０℃で７時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで逆相シリカゲル（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、４’−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］を得た（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）。
【１１４１】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：ジクロロ［１；１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（７８４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、４’−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（４．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（７６１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の脱気混合物に窒素下で手早く添加した。次いで、この反応混合物を１１０℃で２時間温めた。冷却後、この混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いでシリカゲル（２５ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、０〜２０％のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）で再度精製して、３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリルを得た（３．７７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【１１４２】
工程Ｃ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次いで完了するまで加温還流した。この混合物を減圧中で濃縮し、次いでシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルを得た（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【１１４３】
工程Ｄ：３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの調製：ブタン−１−アミン（５．１５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１９．９６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により水を共沸除去しながら加温還流した。この反応の進行を、１Ｈ−ＮＭＲにより監視した。完了したときに、この反応物を室温まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製の３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを精製せずに次の工程で即座に使用した。
【１１４４】
工程Ｅ：３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの調製：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の粗製の３−［（Ｅ，Ｚ）−１−ブチルイミノ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３６９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで６時間加温還流した。この反応物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（４３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率８８％）。
【１１４５】
工程Ｆ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１６３）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（４０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の氷冷溶液を、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）およびギ酸（７４２μＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に、窒素下でシリンジによって添加した。この反応物を４℃の冷蔵庫に１６時間入れた。この混合物を１０ｍＬまで濃縮し、次いでシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ  ＵＬＴＲＡ、１４ＣＶ、１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物１６３を得た（２．１５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率８７％）。エナンチオマー過剰率（９８％）を、キラルＨＰＬＣにより決定した。（Ｓ）−エナンチオマーについての保持時間：１．９３分；（Ｒ）−エナンチオマーについての保持時間：２．３２分；
【１１４６】
【化２３０Ａ】
2016534134.tif 000385
【１１４７】
３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリルの合成のための代替のプロトコル：炭酸水素セシウム（３２０．４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を一度に全て、撹拌棒を備え付けたマイクロ波反応バイアル内の、１−メチル−２−ピロリドン（４．４ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、窒素でフラッシュし、次いでクリンプキャップで密封した。この反応混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で２時間加熱した。さらなるＣｓＨＣＯ３（１００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波反応器内１６０℃で３０分間加熱した。この混合物を逆相カラム（２５＋Ｍ、１４ＣＶ、２０〜１００％のＭｅＣＮ／水）で直接精製して、３−フルオロ−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
【１１４８】
３−フルオロ−５−（（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの代替の調製
【１１４９】
【化２３１】
2016534134.tif 000386
【１１５０】
７−メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オール
工程Ａ：７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オールの調製：水酸化ナトリウム（３Ｍ、６２．４ｍＬ、１８７．３ｍｍｏｌ）を、４’−フルオロ−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（２５．５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２８０ｍＬ）中の溶液に、窒素下でシリンジによって添加し、次いで、この混合物を、ＬＭ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（５時間）７５℃で温めた。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷冷０．７Ｍ  ＫＨＳＯ４（２５５ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ５〜６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オールを得た（２４．６ｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５１】
【化２３２】
2016534134.tif 000387
【１１５２】
３−フルオロ−５−（（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（（７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：炭酸セシウム（６．３３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を一度に全て、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（５．４ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）および７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−オール（３．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（４５ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この反応混合物を、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（３時間）、窒素下で１１０℃まで温めた。この反応混合物を３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、１０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−５−（７’−（メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリル（３．７０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１５３】
３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの合成のための代替のプロトコル：
工程Ａ：２−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの調製：４−メチルスルファニルフェノール（５０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（７２．３ｇ、２４０７ｍｍｏｌ）、および無水塩化マグネシウム（５０．９ｇ、５３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中の懸濁物に、トリエチルアミン（１８６ｍＬ、１３３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。添加後、この反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。０℃まで冷却した後に、１ＮのＨＣｌを、２つの相が分離するまでゆっくりと添加した（約１．５Ｌ）。ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：１のヘキサン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（５０．５ｇ、３００ｍｍｏｌ、収率８４％）を半固体として得た。
【１１５４】
工程Ｂ：３−（２−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸の調製：トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１．５５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。次いで、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．８４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−ヒドロキシ−５−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、これを１００℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水（１００ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、３ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ約９まで調整した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。その水層を分離し、次いで飽和硫酸水素ナトリウムでｐＨ約３まで酸性にした。この水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−ヒドロキシ−５−メチルスルファニル−フェニル）プロパン酸（１．６７ｇ、７．９ｍｍｏｌ、収率６６％）を固体として得た。
【１１５５】
工程Ｃ：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸の調製：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルスルファニル−フェニル）プロパン酸（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（３．５１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、スルホラン（３６ｍＬ）およびｓ−ブタノール（４ｍＬ）中の懸濁物を、１０５℃で４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した。その液体層を分離し、飽和硫酸水素カリウムでｐＨ約３〜４まで酸性にし、そしてＭＴＢＥで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生じた固体を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。濾過した固体を３：１のヘキサン／ＭＴＢＥ（約２０ｍＬ）に懸濁させ、そして周囲温度で３０分間撹拌した。その固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。
【１１５６】
工程Ｄ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸（８．４４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、１滴のＤＭＦを添加し、次いでその後、塩化オキサリル（２．６２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、トリクロロアルマン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｌｕｍａｎｅ）（６．７９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の懸濁物にゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した。水性１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（７．９８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を固体として得た。
【１１５７】
工程Ｅ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの調製：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（７．９８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５３．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の懸濁物を、周囲温度で１８時間撹拌した。固体を濾過により除去し、そしてジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を減圧下で除去した。アセトン（２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で３０分間撹拌した。その固体を濾過により集め、そして乾燥させて、３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た
実施例１６４
【１１５８】
【化２３４】
2016534134.tif 000388
【１１５９】
３−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６４）
工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：チタンテトラエトキシド（５４．９８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に窒素下室温で滴下により添加し、次いで４５℃で８時間温めた。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後に、この反応混合物を室温で水（０．２ｍＬ）でクエンチし、その固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾劇を減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
【１１６０】
工程Ｂ：３−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６４）の調製：塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ、１０３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に全て、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次いで３０分間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１６４（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色泡状物として得た。
【１１６１】
【化２３４Ａ】
2016534134.tif 000389
【１１６２】
実施例１６５
【１１６３】
【化２３５】
2016534134.tif 000390
【１１６４】
３−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６５）
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：チタンテトラエトキシド（４９．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、窒素下室温で滴下により添加し、次いで４５℃で８時間温めた。この反応を水（０．１ｍＬ）で室温でクエンチし、その固体を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
【１１６５】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に全て、（Ｒ）−Ｎ−［４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−１−イリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加し、次いでＬＭ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで撹拌した。水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、１８〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２９％）。
【１１６６】
工程Ｃ：３−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６５）の調製：塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２ｍＬ）中の溶液に室温で滴下により添加し、次いで３０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の滴下による添加により注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、１５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１６５（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
【１１６７】
【化２３５Ａ】
2016534134.tif 000391
【１１６８】
実施例１６６
【１１６９】
【化２３６】
2016534134.tif 000392
【１１７０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−メチルベンゾニトリル（化合物１６６）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾニトリルを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【１１７１】
【化２３６Ａ】
2016534134.tif 000393
【１１７２】
エナンチオマー過剰率は、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定する場合、９５％であった。
【１１７３】
実施例１６７
【１１７４】
【化２３７】
2016534134.tif 000394
【１１７５】
（Ｓ）−３−クロロ−５−（（２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１６７）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【１１７６】
【化２３７Ａ】
2016534134.tif 000395
【１１７７】
エナンチオマー過剰率は、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により決定する場合、９５％であった。
【１１７８】
実施例１６８
【１１７９】
【化２３８】
2016534134.tif 000396
【１１８０】
（２−クロロ−６−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（化合物１６８）：実施例４１の工程Ｅに従って同様に、３，５−ジフルオロフェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノールの代わりに用いて調製した。
【１１８１】
【化２３８Ａ】
2016534134.tif 000397
【１１８２】
実施例１６９
【１１８３】
【化２３９】
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【１１８４】
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１６９）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，４−ジクロロフェノールを用いて調製した。
【１１８５】
【化２３９Ａ】
2016534134.tif 000399
【１１８６】
実施例１７０
【１１８７】
【化２４０】
2016534134.tif 000400
【１１８８】
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７０）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに５−クロロ−２−フルオロフェノールを用いて調製した。
【１１８９】
【化２４０Ａ】
2016534134.tif 000401
【１１９０】
実施例１７１
【１１９１】
【化２４１】
2016534134.tif 000402
【１１９２】
１−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−３−クロロ−２−メチルベンゼン（化合物１７１）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３−クロロ−２−メチルフェノールを用いて調製した。
【１１９３】
【化２４１Ａ】
2016534134.tif 000403
【１１９４】
実施例１７２
【１１９５】
【化２４２】
2016534134.tif 000404
【１１９６】
２−ブロモ−１−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７２）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，５−ジクロロフェノールを用いて調製した。
【１１９７】
【化２４２Ａ】
2016534134.tif 000405
【１１９８】
実施例１７３
【１１９９】
【化２４３】
2016534134.tif 000406
【１２００】
２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７３）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，５−ジメチルフェノールを用いて調製した。
【１２０１】
【化２４３Ａ】
2016534134.tif 000407
【１２０２】
実施例１７４
【１２０３】
【化２４４】
2016534134.tif 000408
【１２０４】
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７４）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに５−クロロ−２−メチルフェノールを用いて調製した。
【１２０５】
【化２４４Ａ】
2016534134.tif 000409
【１２０６】
実施例１７５
【１２０７】
【化２４５】
2016534134.tif 000410
【１２０８】
２−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−１，３−ジフルオロベンゼン（化合物１７５）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３，５−ジフルオロフェノールを用いて調製した。
【１２０９】
【化２４５Ａ】
2016534134.tif 000411
【１２１０】
実施例１７６
【１２１１】
【化２４６】
2016534134.tif 000412
【１２１２】
２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７６）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに２，６−ジフルオロフェノールを用いて調製した。
【１２１３】
【化２４６Ａ】
2016534134.tif 000413
【１２１４】
実施例１７７
【１２１５】
【化２４７】
2016534134.tif 000414
【１２１６】
（３−（２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）メタノール（化合物１７７）：実施例１１６と同様に、工程Ｃにおいて３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに５−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノールを用いて調製した。
【１２１７】
【化２４７Ａ】
2016534134.tif 000415
【１２１８】
実施例１７８
【１２１９】
【化２４８】
2016534134.tif 000416
【１２２０】
（Ｅ）−６−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１７８）：アリル（トリブチル）スタンナン（０．０８ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾニトリル）（化合物３０、４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の脱気混合物に、周囲温度で、セプタムを備え付けたマイクロ波バイアルに窒素下でシリンジにより添加した。このセプタムをマイクロ波キャップと素早く取り替え、そして窒素のブランケット下で密封した。次いで、この反応混合物を、マイクロ波反応器内１６０℃で３０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＫＦ溶液（１０ｍＬ）と一緒に３０分間撹拌した。その有機相を分離した。その水相をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１７８（４６ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【１２２１】
【化２４８Ａ】
2016534134.tif 000417
【１２２２】
実施例１７９
【１２２３】
【化２４９】
2016534134.tif 000418
【１２２４】
２−ブロモ−３−クロロ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（化合物１７９）：化合物２８についての手順と同様に、工程Ｃを省略して調製した。
【１２２５】
【化２４９Ａ】
2016534134.tif 000419
【１２２６】
実施例１８０
【１２２７】
【化２５０】
2016534134.tif 000420
【１２２８】
２−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（Ｓ−メチルスルホニミドイル）ベンゾニトリル（化合物１８０）：化合物６９および１５２の調製について記載された手順と類似のセットにより調製した。
【１２２９】
【化２５０Ａ】
2016534134.tif 000421
【１２３０】
実施例１８１
【１２３１】
【化２５１】
2016534134.tif 000422
【１２３２】
３−（（６，６−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１８１）：化合物８の調製について記載された手順と類似のセットにより調製した。
【１２３３】
【化２５１Ａ】
2016534134.tif 000423
【１２３４】
実施例１８２
【１２３５】
【化２５２】
2016534134.tif 000424
【１２３６】
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１８２）：実施例２５の工程Ｄで調製した。
【１２３７】
実施例１８３
【１２３８】
【化２５３】
2016534134.tif 000425
【１２３９】
Ｎ−（３−クロロフェニル−４，６−ｔ２）−４−ニトロベンゾ［ｃ］［１．２．５］オキサジアゾール−５−アミン（化合物１８３）
工程Ａ：３−クロロベンゼン−４，６−ｔ２−アミンの合成：３−クロロ−４，６−ジヨードアニリン（１００ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加し、そして５０Ｃｉのトリチウムガスを使用するトリチウム化に室温で一晩供した。不安定なトリチウムを、この粗製反応混合物をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そして減圧下で乾固させることにより、除去した。不安定物質の除去を２回行った。この粗製トリチウム化物質を、ヘキサン：エチルアセテート：ＡｃＯＨ（８５：１４：１）を用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０００μ）により精製した。その生成物バンドをエチルアセテートで溶出して、３−クロロベンゼン−４，６−ｔ２−アミンを得た（収率＝６００ｍＣｉ、放射線化学純度＞９８％であった）。
【１２４０】
工程Ｂ：化合物１８３の合成：５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−クロロベンゼン−４，６−ｔ２−アミン（６００ｍＣｉ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌混合物を、６０℃で１時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、ＡＣＥ−５  Ｃ１８半分取カラム、２５０×１０ｍｍ、１００Åでの分取ＨＰＬＣにより精製した。溶出を、水中０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル（３５：６５）を使用して無勾配で行って、化合物１８３を得た（４７８ｍＣｉ、８０％）。
【１２４１】
実施例１８４
【１２４２】
【化２５４】
2016534134.tif 000426
【１２４３】
（Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１８４）：実施例５５の工程Ｄに従って同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを３，５−ジフルオロフェノールの代わりに用いて調製した。
【１２４４】
【化２５４Ａ】
2016534134.tif 000427
【１２４５】
実施例１８５
【１２４６】
【化２５５】
2016534134.tif 000428
【１２４７】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１８５）
工程Ａ：３−フルオロ−５−（（１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル：Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル化合物５７（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−フルオロ−５−（（１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色ガラス状物質として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４００。
【１２４８】
工程Ｂ：（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル：トリフルオロ酢酸（０．００３９ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−（（１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（１．２６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて加熱還流した。６時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を緑色フィルムとして得た。
【１２４９】
工程Ｃ：３−（（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（１９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、粗製の（Ｅ，Ｚ）−３−（（１−（ブチルイミノ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物に添加した。この反応混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を６ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−（（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色油状物として得た。
【１２５０】
工程Ｄ：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物１８５）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．６ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を、３−（（２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージした氷冷溶液に添加した。そのバイアルを密封し、そして４℃で一晩貯蔵した。この反応混合物をエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１８５（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色ガラス状物質として得、これは、固化して白色固体になった。
【１２５１】
【化２５５Ａ】
2016534134.tif 000429
【１２５２】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、９３％ｅ．ｅ．。
【１２５３】
実施例１８６
【１２５４】
【化２５６】
2016534134.tif 000430
【１２５５】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１８６）：実施例１８５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、（Ｒ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール化合物１８４を３−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル化合物５７の代わりに用いて調製した。
【１２５６】
【化２５６Ａ】
2016534134.tif 000431
【１２５７】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、９５％ｅ．ｅ．。
【１２５８】
実施例１８７
【１２５９】
【化２５７】
2016534134.tif 000432
【１２６０】
（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１８７）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【１２６１】
【化２５７Ａ】
2016534134.tif 000433
【１２６２】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、８８％ｅ．ｅ．。
【１２６３】
実施例１８８
【１２６４】
【化２５８】
2016534134.tif 000434
【１２６５】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１８８）：実施例６３の工程Ｂ〜Ｆに従って同様に、３，４，５−トリフルオロフェノールを３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。
【１２６６】
【化２５８Ａ】
2016534134.tif 000435
【１２６７】
トリフルオロメチル共鳴のＭｏｓｈｅｒエステル分析に基づいて、８９％ｅ．ｅ．。
【１２６８】
実施例１８９
【１２６９】
【化２５９】
2016534134.tif 000436
【１２７０】
Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物１８９）
工程Ａ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミド：（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９０３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−メチルスルファニル−インダン−１−オン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１２８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を氷浴温度で撹拌した。６時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミド（６００ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２３７。
【１２７１】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：過ヨウ素酸ナトリウム（１３５８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミドおよび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（１０Ｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。このジクロロメタンをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（５１０ｍｇ；２．ｍｍｏｌ；収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【１２７２】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この混合物を氷浴内で撹拌した。１５分後、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２５５。
【１２７３】
工程Ｄ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、３，５−ジフルオロフェノール（８１．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。そのバイアルを密封し、そして１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃを飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。４：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでさらに手動で溶出して、化合物１８９（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６８％）を琥珀色ガラス状物質として得、これは、固化して黄褐色固体になった。
【１２７４】
【化２５９Ａ】
2016534134.tif 000437
【１２７５】
実施例１９０
【１２７６】
【化２６０】
2016534134.tif 000438
【１２７７】
７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（化合物１９０）：無水トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物１８９、１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。２時間後、この混合物をエバポレートし、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、そして炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１９０（２．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率２８％）を無色ガラス状物質として得た。
【１２７８】
【化２６０Ａ】
2016534134.tif 000439
【１２７９】
実施例１９１
【１２８０】
【化２６１】
2016534134.tif 000440
【１２８１】
Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物１９１）
工程Ａ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物１８９、８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色ガラス状物質として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３６３。
【１２８２】
工程Ｂ：Ｎ−（（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：トリフルオロ酢酸（０．００４ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（１．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。これを、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて６時間還流し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその暗緑色残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；収率１００％）を得た。
【１２８３】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（２３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の混合物に添加した。この反応混合物を８０℃で８時間加熱し、そして６ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５％）を淡黄色ガラス状物質として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３９９。
【１２８４】
工程Ｄ：Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物１９１）：水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１９１（３．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色油状物として得た。
【１２８５】
【化２６１Ａ】
2016534134.tif 000441
【１２８６】
実施例１９２
【１２８７】
【化２６２】
2016534134.tif 000442
【１２８８】
（（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（化合物１９２）
工程Ａ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（化合物１９０、６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。１５分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと、１Ｍのチオ硫酸ナトリウムおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃを飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、８０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、所望のケトン生成物を得た。所望の生成物とペルヨージナンとの付加体（４９ｍｇ）もまた得られた。この付加体をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ（１０滴）で処理した。１０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、８０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離した。所望の画分をエバポレートし、そして先に得られた生成物と合わせて、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３３８。
【１２８９】
工程Ｂ：（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：トリフルオロ酢酸（０．００１３ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（２７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（０．１４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて還流した。６時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色フィルムとして得た。
【１２９０】
工程Ｃ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、粗製の（３−（ブチルイミノ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１１．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に添加した。この反応混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を６ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、４０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（１３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４５％）を淡黄色ガラス状物質として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７４。
【１２９１】
工程Ｄ：（（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（化合物１９２）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．４７ｍｇ、０．０００７ｍｍｏｌ）を、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（１３．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．００３５ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージした氷冷溶液に添加した。この混合物を４℃で一晩貯蔵した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、４０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物１９２（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色フィルムとして得た。
【１２９２】
【化２６２Ａ】
2016534134.tif 000443
【１２９３】
実施例１９３
【１２９４】
【化２６３】
2016534134.tif 000444
【１２９５】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９３）：実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、３−ブロモ−４−フルオロフェノールを利用して調製した。
【１２９６】
【化２６３Ａ】
2016534134.tif 000445
【１２９７】
実施例１９４
【１２９８】
【化２６４】
2016534134.tif 000446
【１２９９】
（Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１９４）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９３を利用して調製した。
【１３００】
【化２６４Ａ】
2016534134.tif 000447
【１３０１】
実施例１９５
【１３０２】
【化２６５】
2016534134.tif 000448
【１３０３】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９５）：実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、３，４−ジルオロフェノールを利用して調製した。
【１３０４】
【化２６５Ａ】
2016534134.tif 000449
【１３０５】
実施例１９６
【１３０６】
【化２６６】
2016534134.tif 000450
【１３０７】
（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１９６）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９５を利用して調製した。
【１３０８】
【化２６６Ａ】
2016534134.tif 000451
【１３０９】
実施例１９７
【１３１０】
【化２６７】
2016534134.tif 000452
【１３１１】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９７）：実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、４−フルオロ−３−メチルフェノールを利用して調製した。
【１３１２】
【化２６７Ａ】
2016534134.tif 000453
【１３１３】
実施例１９８
【１３１４】
【化２６８】
2016534134.tif 000454
【１３１５】
（Ｓ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物１９８）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９７を利用して調製した。
【１３１６】
【化２６８Ａ】
2016534134.tif 000455
【１３１７】
実施例１９９
【１３１８】
【化２６９】
2016534134.tif 000456
【１３１９】
７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物１９９）：実施例２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に、２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを利用して調製した。
【１３２０】
【化２６９Ａ】
2016534134.tif 000457
【１３２１】
実施例２００
【１３２２】
【化２７０】
2016534134.tif 000458
【１３２３】
（Ｓ）−５−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（化合物２００）：実施例２５の工程Ｅに従って同様に、化合物１９９を利用して調製した。
【１３２４】
【化２７０Ａ】
2016534134.tif 000459
【１３２５】
実施例２０１
【１３２６】
【化２７１】
2016534134.tif 000460
【１３２７】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２０１）：実施例１６３に概説された手順に従って同様に、７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オールおよび２−クロロ−６−メチルピラジンを利用して調製した。
【１３２８】
【化２７１Ａ】
2016534134.tif 000461
【１３２９】
実施例２０２
【１３３０】
【化２７２】
2016534134.tif 000462
【１３３１】
３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０２）
工程Ａ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（実施例２５の工程ＡおよびＢについて記載されるように調製した）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中にスラリー化し、０℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を１０％のクエン酸でクエンチし、そしてＭＴＢＥで希釈した。分離後、その水層をＭＴＢＥで洗浄し、そして合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、無色フィルムにした。この粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離した。３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを無色フィルムとして単離した（１４．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）４２８。
【１３３２】
工程Ｂ：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。この溶液を（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で３０分間撹拌した。（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドのさらなるアリコート（３μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、塩化メチレンで希釈し、そして分離した。その有機層を水で２回、および半飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製の無色油状物を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物２０２を無色油状物として得た（１０．３ｍｇ）。
【１３３３】
【化２７２Ａ】
2016534134.tif 000463
【１３３４】
実施例２０３
【１３３５】
【化２７３】
2016534134.tif 000464
【１３３６】
２−クロロ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物２０３）：１，３−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８ｍＬ）に溶解させ、そして重炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、３−クロロ−５−フルオロフェノール（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で９日間撹拌した。この反応混合物を窒素ガスのストリームを用いて濃縮し、次いでＥｔ２Ｏおよび水に再度溶解させた。分離後、その水性物質をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで合わせた有機物を、１ＭのＮａ２ＣＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して黄色油状物を得、これは、ゆっくりと固化して白色固体になった。この粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより分離して、化合物２０３を無色油状物として得、これは、減圧下一晩で固化して、自由に流動する白色固体になった（３５ｍｇ）。
【１３３７】
【化２７３Ａ】
2016534134.tif 000465
【１３３８】
実施例２０４
【１３３９】
【化２７４】
2016534134.tif 000466
【１３４０】
２−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン１，３−ジクロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物２０４）：化合物２０３についての手順と同様に、３−クロロ−５−フルオロフェノールの代わりに３−クロロフェノールを用いて調製した。
【１３４１】
【化２７４Ａ】
2016534134.tif 000467
【１３４２】
実施例２０５
【１３４３】
【化２７５】
2016534134.tif 000468
【１３４４】
３−（（７−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０５）
工程Ａ：７−（エチルスルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：実施例１５９と同様に、工程Ａにおいてヨードメタンの代わりにブロモエタンを用いて調製した。
【１３４５】
工程Ｂ：３−（（７−（エチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：実施例１６３と同様に、４−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の代わりに７−（エチルスルホニル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を用いて調製した。
【１３４６】
工程Ｃ：３−（（７−（エチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（（７−（エチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（０．０３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２０５（０．０２ｇ、６７％）を固体として得た。
【１３４７】
【化２７５Ａ】
2016534134.tif 000469
【１３４８】
実施例２０６
【１３４９】
【化２７６】
2016534134.tif 000470
【１３５０】
（Ｓ）−３−（（７−（エチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０６）：実施例１６３と同様に、工程Ｄにおいて３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代わりに３−（（７−（エチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。
【１３５１】
【化２７６Ａ】
2016534134.tif 000471
【１３５２】
実施例２０７
【１３５３】
【化２７７】
2016534134.tif 000472
【１３５４】
（Ｓ）−３−（（１−アミノ−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０７）
工程Ａ：３−［７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（６０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の溶液を、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてマイクロ波照射により９０℃で３０分間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間撹拌した。この反応混合物を１ｍＬのブラインでクエンチし、そして得られた懸濁物を１０分間激しく撹拌した。その濾液を水ですすぎ、そして残った水相を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、わずかに不純な暗緑色フィルムとして単離した（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【１３５５】
工程Ｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−４−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−インダン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（工程Ａから得られた１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）中の溶液を２５℃で、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍの溶液、０．２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で撹拌した。３時間後、揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの水性飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物２０７を得た（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率５２％）。
【１３５６】
【化２７７Ａ】
2016534134.tif 000473
【１３５７】
実施例２０８
【１３５８】
【化２７８】
2016534134.tif 000474
【１３５９】
３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０８）
工程Ａ：７−（シクロブチルチオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：４−フルオロ−７−スルファニル−インダン−１−オン（２．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫを周囲温度で添加し、そして１０分間撹拌した。次いで、ブロモシクロブタン（２．７８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、７−（シクロブチルチオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得、精製せずに次の工程に直接使用した。
【１３６０】
工程Ｂ：３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０８）の調製：実施例２０５と同様に、工程Ａにおいて４−フルオロ−７−（エチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の代わりに７−（シクロブチルチオ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用いて調製した。
【１３６１】
【化２７８Ａ】
2016534134.tif 000475
【１３６２】
実施例２０９
【１３６３】
【化２７９】
2016534134.tif 000476
【１３６４】
（Ｓ）−３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２０９）：実施例１６３と同様に、工程Ｄにおいて３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代わりに３−（（７−（シクロブチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。
【１３６５】
【化２７９Ａ】
2016534134.tif 000477
【１３６６】
実施例２１０
【１３６７】
【化２８０】
2016534134.tif 000478
【１３６８】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２１０）：（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル化合物１６３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下９０℃で１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２１０（６ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
【１３６９】
【化２８０Ａ】
2016534134.tif 000479
【１３７０】
実施例２１１
【１３７１】
【化２８１】
2016534134.tif 000480
【１３７２】
７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２１１）
工程Ａ：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリドの調製：Ｎ−クロロスクシンイミド（２．９５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１８ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（３．６ｍＬ）の、氷浴内で冷却している混合物に、Ｏ−（７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモチオエート（１．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、その温度を５℃から１０℃に維持するように少量ずつ添加した。この反応混合物をこの氷浴内で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を半飽和ブラインに注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４９、２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【１３７３】
工程Ｂ：７−フルオロ−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドの調製：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリド（５２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１６９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）中の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−フルオロ−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを得た（１０２ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【１３７４】
工程Ｃ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミドの調製：化合物１７についての手順と同様に調製した。
【１３７５】
【化２８１Ａ】
2016534134.tif 000481
【１３７６】
実施例２１２
【１３７７】
【化２８２】
2016534134.tif 000482
【１３７８】
４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１２）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１０．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（２７．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）およびトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（２３．７ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下により添加した。添加後、この反応混合物を周囲温度まで温めた。周囲温度で２時間後、この反応をトリエチルアミンでクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（２５．０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【１３７９】
工程Ｂ：４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：４’−フルオロ−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（０．０５６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中の溶液を、炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。この反応物を１００℃で１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水を添加し、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（０．１２ｇ、５７％）を油状物として得た。
【１３８０】
工程Ｃ：４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：４’−（４−フルオロフェノキシ）−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、２ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．０９ｇ、８４％）を固体として得た。
【１３８１】
工程Ｄ：４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１２）の調製：実施例２０５に記載されるのと同様に、工程Ｃにおいて３−（（７−（エチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用いて調製した。
【１３８２】
【化２８２Ａ】
2016534134.tif 000483
【１３８３】
実施例２１３
【１３８４】
【化２８３】
2016534134.tif 000484
【１３８５】
３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−６−メチル−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２１３）：実施例１６３と同様に調製した。
【１３８６】
【化２８３Ａ】
2016534134.tif 000485
【１３８７】
実施例２１４
【１３８８】
【化２８４】
2016534134.tif 000486
【１３８９】
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１４）：実施例２１２と同様に調製した。
【１３９０】
【化２８４Ａ】
2016534134.tif 000487
【１３９１】
実施例２１５
【１３９２】
【化２８５】
2016534134.tif 000488
【１３９３】
（Ｓ）−３−（（７−（（クロロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２１５）：化合物１６３の調製のための最終工程における少量の不純物として分離した。
【１３９４】
【化２８５Ａ】
2016534134.tif 000489
【１３９５】
実施例２１６
【１３９６】
【化２８６】
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【１３９７】
２−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２１６）：実施例２１２と同様に調製した。
【１３９８】
【化２８６Ａ】
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【１３９９】
実施例２１７
【１４００】
【化２８７】
2016534134.tif 000492
【１４０１】
３−フルオロ−５−（（１’−ヒドロキシ−７’−（メチルスルホニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２’−インデン］−４’−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２１７）：３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、６０％のＮａＨ（１７．３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（２１．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、２：１のヘキサン／酢酸エチルでのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１７（０．０１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率９％）を固体として得た。
【１４０２】
【化２８７Ａ】
2016534134.tif 000493
【１４０３】
実施例２１８
【１４０４】
【化２８８】
2016534134.tif 000494
【１４０５】
４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２１８）：実施例２１２と同様に調製した。
【１４０６】
【化２８８Ａ】
2016534134.tif 000495
【１４０７】
実施例２１９
【１４０８】
【化２８９】
2016534134.tif 000496
【１４０９】
３−フルオロ−５−（（２，２，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２１９）：
工程Ａ：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製：４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（１４．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を室温で２０分間変えて３回に分けて添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで９０℃まで加熱し、そして９０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。水（６０ｍＬ）および５０％の硫酸水溶液（３０ｍＬ）を室温で順番に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を１Ｎの塩酸溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過した。集めた固体をエタノールで洗浄し、そして乾燥させて、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．０ｇ、６１％）を得た。
【１４１０】
工程Ｂ：３−（５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の調製：工程Ｂにおいて、３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸の合成においてと同様に調製した。
【１４１１】
工程Ｃ：３−（５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチルの調製：３−（５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．０１ｍＬ）を室温で添加した。この反応物を７０℃まで加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（２．２ｇ、７１％）を固体として得た。
【１４１２】
工程Ｄ：３−（５−（アセチルチオ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチルの調製：３−［５−ブロモ−２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸メチル（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＳＫ（０．９５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．４８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）中の混合物を、密封チューブ内１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その固体を濾過により除去した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−（アセチルチオ）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（１．０ｇ、４６％）を得た。
【１４１３】
工程Ｅ：３−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸メチルの調製：３−［５−アセチルスルファニル−２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］プロパン酸メチル（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、ＭｅＩ（０．７２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温でさらに２時間撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、そしてその有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸メチル（０．６ｇ、６４％）を固体として得た。
【１４１４】
工程Ｆ：３−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸の調製：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−５−メチルスルファニル−フェニル］プロパン酸メチル（０．６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０７９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。これを１ＮのＨＣｌによりｐＨ約３まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−（２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）プロパン酸（０．４ｇ、６９％）を得た。
【１４１５】
工程Ｇ：３−フルオロ−５−（（２，２，５−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２１９）の調製：実施例１６３と同様に調製した。
【１４１６】
【化２８９Ａ】
2016534134.tif 000497
【１４１７】
実施例２２０
【１４１８】
【化２９０】
2016534134.tif 000498
【１４１９】
５−（（１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル（化合物２２０）：実施例２１２と同様に調製した。
【１４２０】
実施例２２１
【１４２１】
【化２９１】
2016534134.tif 000499
【１４２２】
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２２１）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製した。
【１４２３】
【化２９１Ａ】
2016534134.tif 000500
【１４２４】
実施例２２２
【１４２５】
【化２９２】
2016534134.tif 000501
【１４２６】
３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２２２）：水素化ホウ素ナトリウム（６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、次いで１５分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物２２２を得た（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率５５％）。
【１４２７】
【化２９２Ａ】
2016534134.tif 000502
【１４２８】
実施例２２３
【１４２９】
【化２９３】
2016534134.tif 000503
【１４３０】
３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２２３）：水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノール（５ｍＬ）中の３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ、１４ＣＶ、２０〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物２２３（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色泡状物として得た。
【１４３１】
【化２９３Ａ】
2016534134.tif 000504
【１４３２】
実施例２２４
【１４３３】
【化２９４】
2016534134.tif 000505
【１４３４】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２２４）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製した。
【１４３５】
【化２９４Ａ】
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【１４３６】
実施例２２５
【１４３７】
【化２９５】
2016534134.tif 000507
【１４３８】
５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル（化合物２２５）
工程Ａ：５−［７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルの調製：炭酸セシウム（１．９３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を一度に全て、１−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（７７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および３−シアノ−５−ヒドロキシピリジン（３７１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に添加し、次いで１００℃で９０分間温めた。この反応混合物を水で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製の５−［７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【１４３９】
工程Ｂ：５−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルの調製：濃ＨＣｌ（３．２４ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍＬ）中の５−［７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そして４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルを得た（７３７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【１４４０】
工程Ｃ：５−［２−フルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルの調製：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（４９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に全て、２−プロパノール（１０ｍＬ）中の５−［１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリル（２６９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いでＬＣ−ＭＳにより判断される場合にこの反応が完了するまで、加温還流した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−［２−フルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリルを得た（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ−Ｈ）。
【１４４１】
工程Ｄ：５−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリル（化合物２２５）の調製：クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を一度に全て、５−［２−フルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシピリジン−３−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびギ酸（３７μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の氷冷混合物に添加し、次いでテフロン（登録商標）キャップで密封し、そして４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この反応混合物をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で直接精製して、化合物２２５を得た（１１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８６％）。
【１４４２】
【化２９５Ａ】
2016534134.tif 000508
【１４４３】
実施例２２６
【１４４４】
【化２９６】
2016534134.tif 000509
【１４４５】
（Ｒ）−３（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２２６）：化合物１６３の合成の工程Ｆに従って同様に、クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）をクロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）の代わりに用いて調製した。
【１４４６】
【化２９６Ａ】
2016534134.tif 000510
【１４４７】
実施例２２７
【１４４８】
【化２９７】
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【１４４９】
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２２７）：化合物２２５の工程Ａ〜Ｄに従って同様に調製した。
【１４５０】
【化２９７Ａ】
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【１４５１】
実施例２２８
【１４５２】
【化２９８】
2016534134.tif 000513
【１４５３】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（化合物２２８）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製した。
【１４５４】
【化２９８Ａ】
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【１４５５】
実施例２２９
【１４５６】
【化２９９】
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【１４５７】
３−［（１Ｓ）−１−ジュウテリオ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２２９）
工程Ａ：２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）ベンズアルデヒドの調製：４−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェノール（１３．９ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１３．９ｇ、４６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５５ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で塩化マグネシウム（１１．８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（２７ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（２．５時間）、この反応混合物を油浴内で６８℃まで温めた。その黄色反応混合物を０℃まで冷却し、次いで１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を滴下により添加することによってクエンチし、そしてメチルｔ−ブチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。固体を濾過により除去した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分離し、そしてメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）ベンズアルデヒドを得た。母液中に残っている粗製の物質をシリカゲル（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
【１４５８】
工程Ｂ：２−オキソ−６−（トリジュウテリオメチルスルファニル）クロメン−３−カルボン酸の調製：２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）ベンズアルデヒド（４．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．９１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の、９５％のエタノール（７０ｍＬ）中の溶液に、水（２１０ｍＬ）中の三塩基性リン酸カリウム（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した（わずかに発熱）。この反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ約３〜４まで酸性にした。その固体を濾過により集め、水、次いで５：１のヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、２−オキソ−６−（トリジュウテリオメチルスルファニル）クロメン−３−カルボン酸（５．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。
【１４５９】
工程Ｃ：３−［２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸の調製：トリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のギ酸（５．６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。この混合物を１００℃（内部）まで温め、次いで２−オキソ−６−（トリジュウテリオメチルスルファニル）クロメン−３−カルボン酸（５．９５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を５回に分けて（５分間あたり約１．２ｇ）添加した。添加後（約３０分間）、この反応混合物を１００℃（内部）で１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、６ＮのＮａＯＨ（４９．７４ｍＬ、１４９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。メチルｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）を添加した。その水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ約３〜４まで酸性にし、そしてメチルｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３−［２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸（４．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【１４６０】
工程Ｄ：３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸の調製：３−［２−ヒドロキシ−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸（４．８２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロベンゾニトリル（６．２３ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１６．１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２２ｍＬ）中の懸濁物を７２．６℃（内部）で７時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水（５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、その水層を撹拌しながら１ＮのＨＣｌでｐＨ約３〜４まで酸性にし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ−Ｈ）。
【１４６１】
工程Ｅ：３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルファニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルの調製：ＤＭＦ（１０μＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−５−（トリジュウテリオメチルスルファニル）フェニル］プロパン酸（７．４８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）に室温で添加し、その後、塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２．５時間撹拌し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）中のトリクロロアルマン（５．９７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）に滴下により添加し、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で滴下によりクエンチし、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドで濾過し、１：１のジクロロメタン／メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を２：１のアセトニトリル／水（３５ｍＬ）に懸濁させ、そして３０分間撹拌し、濾過し、２：１のＭｅＣＮ／水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルファニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルを得た（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２工程にわたり収率７１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６２】
工程Ｆ：３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルの調製：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルファニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との混合物中の懸濁物に室温で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、次いでそのアセトニトリルを減圧中で除去した。その残渣を水（２５ｍＬ）に懸濁させ、そして３０分間撹拌した。生じた固体を水（１００ｍＬ）ですすぎ、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（４．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【１４６３】
工程Ｇ：３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの調製：３−メトキシプロパン−１−アミン（９１３μＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサン（４０ｍＬ）とトルエン（４０ｍＬ）との混合物中の、３−フルオロ−５−［１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン酸（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を共沸除去しながら３時間加温還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、フリットで濾過し、次いで減圧中で濃縮して、粗製の３−フルオロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−（３−メトキシプロピルイミノ）−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルを得た。３−フルオロ−５−［（１Ｅ／Ｚ）−１−（３−メトキシプロピルイミノ）−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（３．１３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（６．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２．１２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に６０℃でシリンジにより滴下により添加し、次いでＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（１時間）撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして５０ｍＬの水で希釈した。濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。アセトニトリルを減圧中で除去し、次いで固体を濾過し、水、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【１４６４】
工程Ｈ：３−［（１Ｓ）−１−ジュウテリオ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２２９）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（トリジュウテリオメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（３．５３ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）およびジュウテリオジュウテリオホルメート（１．０９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。その反応フラスコを、しぼんだ風船を備えるゴムセプタムで密封し、そして４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この反応混合物を、約１０ｍＬの溶媒が残るまで減圧中で濃縮し、次いでシリカゲル（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、化合物２２９を得、これを、還流している９５％のエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで撹拌しながらゆっくりと室温まで冷却することによりさらに精製して、白色結晶性固体を得た（２．４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ、収率６９％）。
【１４６５】
【化２９９Ａ】
2016534134.tif 000516
【１４６６】
実施例２３０
【１４６７】
【化３００】
2016534134.tif 000517
【１４６８】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２３０）：化合物１８５の合成についてと類似の様式で調製した。
【１４６９】
【化３００Ａ】
2016534134.tif 000518
【１４７０】
実施例２３１
【１４７１】
【化３０１】
2016534134.tif 000519
【１４７２】
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２３１）
工程Ａ：３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１８．１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノール（３００ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで２４時間加温還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−フルオロ−５−（２−フルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルを明黄色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【１４７３】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２３１）の調製：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に全て、３−フルオロ−５−（２−フルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１１．６ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（３．６ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。その反応フラスコを、しぼんだ風船を備え付けたセプタムで密封し、そして４℃の冷蔵庫に一晩入れた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして約２５ｍＬの溶媒が残るまで減圧中で濃縮した。物質のうちのおよそ５０％が、カラム（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、１５〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）の頂部に沈殿した。その固体を除去し、そしてカラムに吸収された物質を精製した。沈殿した物質を２５０〜３００ｍＬの温ジクロロメタンに溶解させ、次いで５０％、次いで６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのプラグで精製して、化合物２３１（９．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、２工程にわたり収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマー過剰率を、キラルＨＰＬＣにより決定した（＞９９％ｅｅ）。
【１４７４】
【化３０１Ａ】
2016534134.tif 000520
【１４７５】
実施例２３２
【１４７６】
【化３０２】
2016534134.tif 000521
【１４７７】
３−フルオロ−５−（（２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２３２）：水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に全て、メタノール（０．５ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（２−フルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に室温で添加し、そしてＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、水で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物２３２（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５６％）をシス異性体として得た。
【１４７８】
【化３０２Ａ】
2016534134.tif 000522
【１４７９】
実施例２３３
【１４８０】
【化３０３】
2016534134.tif 000523
【１４８１】
（Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２３３）：化合物１８５の合成においてと類似の様式で調製した。
【１４８２】
【化３０３Ａ】
2016534134.tif 000524
【１４８３】
実施例２３４
【１４８４】
【化３０４】
2016534134.tif 000525
【１４８５】
（Ｓ）−３−クロロ−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２３４）：化合物１６３についての合成の工程Ａ〜Ｆに従って同様に調製した。
【１４８６】
【化３０４Ａ】
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【１４８７】
実施例２３５
【１４８８】
【化３０５】
2016534134.tif 000527
【１４８９】
（Ｓ）−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ニコチノニトリル（化合物２３５）：化合物１６３の合成においてと同様に調製した。
【１４９０】
【化３０５Ａ】
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【１４９１】
実施例２３６
【１４９２】
【化３０６】
2016534134.tif 000529
【１４９３】
（Ｓ）−３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２３６）：化合物１５の合成においてと同様に調製した。
【１４９４】
【化３０６Ａ】
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【１４９５】
実施例２３７
【１４９６】
【化３０７】
2016534134.tif 000531
【１４９７】
（Ｒ）−３−（（７−（（ジフルオロメチル）スルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２３７）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］をＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］で置き換えたこと以外は、化合物１５の合成においてと同様に調製した。キラルＨＰＬＣ保持時間：２．１９分。
【１４９８】
実施例２３８
【１４９９】
【化３０８】
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【１５００】
４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２３８）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１０．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（２７ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）およびトリメチル（２−トリメチルシリルオキシエトキシ）シラン（２３．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温めた。２時間後、この反応をトリエチルアミンでクエンチし、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、そしてその有機層を２×２００ｍＬの水、次いで１×５００ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、そして濃縮乾固させた。その粗製物質を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。
【１５０１】
工程Ｂ：５−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール：炭酸水素ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾール−５−オール（６１．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。密封したバイアルを８０℃で合計１０．５時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そして生じた固体を減圧濾過により集めた。この固体を、１０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、５−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾールを得た（５９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率４３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４４１。
【１５０２】
工程Ｃ：４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：塩酸（６Ｍ、０．０６６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、５−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトン（３．０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を５０℃で撹拌した。３．５時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色フィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３９７。
【１５０３】
工程Ｄ：（Ｅ／Ｚ）−４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン：２，２−ジメチルプロパン酸（２．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）およびシクロヘキサン（４ｍＬ）中の、４−（（−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパン−１−アミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて還流させた。５時間後、冷却した反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をそのまま次の工程で使用した。
【１５０４】
工程Ｅ：４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、１０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（／ＺＥ）−４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。これを６０℃で加熱した。３０分後、１Ｍの塩酸（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４３３。
【１５０５】
工程Ｆ：４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２３８）：水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に添加した。１０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、化合物２３８（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色フィルムとして得た。
【１５０６】
【化３０８Ａ】
2016534134.tif 000533
【１５０７】
実施例２３９
【１５０８】
【化３０９】
2016534134.tif 000534
【１５０９】
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２３９）：水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）（実施例２４２、工程Ｂ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に添加した。２０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、化合物２３９を得た（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率８７％）。
【１５１０】
【化３０９Ａ】
2016534134.tif 000535
【１５１１】
実施例２４０
【１５１２】
【化３１０】
2016534134.tif 000536
【１５１３】
Ｎ−（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドの異性体１（化合物２４０）
工程Ａ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：炭酸水素ナトリウム（７９．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（８６．２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（実施例１８９、工程Ｃ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。そのバイアルを密封し、そして１００℃で週末にかけて加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希水性ＮａＯＨとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から９０％のＡＣＮ：水の勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ逆相カラムでのクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドを得た（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７２。
【１５１４】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。１０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと、水性チオ硫酸ナトリウムおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（１７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色フィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７０。
【１５１５】
工程Ｃ：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（３−メトキシプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：ピバル酸（９．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の、シクロヘキサン（７ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を、Ｈｉｃｋｍａｎスチルを取り付けて加熱還流した。１時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をそのまま次の工程で使用した。
【１５１６】
工程Ｄ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（４０６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−（（３−メトキシプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（２０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を７０℃で加熱した。３．５時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカゲルに吸収させ、そして５０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドを得た（４８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４０６。
【１５１７】
工程Ｅ：Ｎ−（（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（化合物２４０）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（４９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、窒素でスパージした氷冷溶液に添加した。このフラスコを４℃の冷蔵庫に週末にわたり入れた。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、固体を得、これをクロロホルムで２回摩砕して、化合物２４０（８．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１８％）を、キラルクロマトグラフィーにより９３％ｄ．ｅ．の単一のジアステレオマーとして得た。
【１５１８】
【化３１０Ａ】
2016534134.tif 000537
【１５１９】
実施例２４１
【１５２０】
【化３１１】
2016534134.tif 000538
【１５２１】
２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２４１）
工程Ａ：２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（１２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実施例２４３、工程Ｃ）および硫酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。この反応混合物を７０℃で６時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。塩酸（１Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１４％）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝４４９；４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１９％）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝４３１；および２，２−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１６％）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝４４９を得た。
【１５２２】
工程Ｂ：２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２４１）：水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ：ジクロロメタンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物２４１（３．４ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色フィルムとして得た。
【１５２３】
【化３１１Ａ】
2016534134.tif 000539
【１５２４】
実施例２４２
【１５２５】
【化３１２】
2016534134.tif 000540
【１５２６】
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２４２）
工程Ａ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］：炭酸水素ナトリウム（５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４’−フルオロ−７’−（フルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例６３、工程Ａ）およびベンゾチオフェン−４−オール（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。このバイアルを密封し、そして１１０℃で９．５時間加熱し、次いで室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６１％）。
【１５２７】
工程Ｂ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：ピリジン−１−イウム−４−メチルベンゼンスルホネート（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、バイアル内の４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の溶液に添加した。このバイアルを密封し、そして８０℃で５時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＡＣＮ：水の勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １２＋Ｍ逆相カラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率４９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７７。
【１５２８】
工程Ｃ：（Ｅ／Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン：２，２−ジメチルプロパン酸（２．２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパン−１−アミン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）とシクロヘキサン（３ｍＬ）との混合物中の懸濁物を含むフラスコに添加した。これを、Ｈｅｃｋｍａｎスチルを取り付けて還流させた。５時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその粗製生成物をそのまま次の工程で使用した。
【１５２９】
工程Ｄ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の粗製の（Ｅ／Ｚ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。このバイアルを密封し、そして８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水（１ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｍ、０．５ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＝４３０。
【１５３０】
工程Ｅ：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２４２）：水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（フルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に添加した。２０分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、化合物２４２（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【１５３１】
【化３１２Ａ】
2016534134.tif 000541
【１５３２】
実施例２４３
【１５３３】
【化３１３】
2016534134.tif 000542
【１５３４】
４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物２４３）：化合物２４１について記載されたのと同様に調製した。
【１５３５】
【化３１３Ａ】
2016534134.tif 000543
【１５３６】
実施例２４４
【１５３７】
【化３１４】
2016534134.tif 000544
【１５３８】
２，２−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２４４）：化合物２４１について記載されたのと同様に調製した。
【１５３９】
【化３１４Ａ】
2016534134.tif 000545
【１５４０】
実施例２４５
【１５４１】
【化３１５】
2016534134.tif 000546
【１５４２】
Ｎ−（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドの異性体２（化合物２４５）：キラルクロマトグラフィーにより判断して６９％の純度で単離した（化合物２４０により汚染されていた）。
【１５４３】
【化３１５Ａ】
2016534134.tif 000547
【１５４４】
実施例２４６
【１５４５】
【化３１６】
2016534134.tif 000548
【１５４６】
４−（（３，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２４６）：実施例２３８に記載されるのと同様に、工程Ｂにおいて３，８ａ−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オールを１Ｈ−インダゾール−５−オールの代わりに用いて調製した。
【１５４７】
【化３１６Ａ】
2016534134.tif 000549
【１５４８】
実施例２４７
【１５４９】
【化３１７】
2016534134.tif 000550
【１５５０】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル−１−ｄ）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２４７）：実施例２２９に従って同様に調製した。そのｅｅは、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１９Ｆ  ＮＭＲ分析により、９９％より高いと決定された。キラルＨＰＬＣカラムでの保持時間：２．０５分。
【１５５１】
【化３１７Ａ】
2016534134.tif 000551
【１５５２】
実施例２４８
【１５５３】
【化３１８】
2016534134.tif 000552
【１５５４】
３−（（７−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２４８）
工程Ａ：３−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンゾニトリル（３．１１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５．５ｍＬ）中の溶液を、三塩基性リン酸カリウム（１．９０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１５０ｍＬの水に注ぎ、そして３×３０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、３−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１．０６ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３２０、３２２。
【１５５５】
工程Ｂ：３−（４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロビニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（３１７．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４５２．９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２５９．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．９５ｍＬ）中の溶液を９０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして３０ｍＬの水に注ぎ、３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより達成して、３−（４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロビニル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをわずかに黄色の油状物として得た（２７３ｍｇ、７８％）。
【１５５６】
【化３１８Ａ】
2016534134.tif 000553
【１５５７】
工程Ｃ：３−（（７−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−［４−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロビニル）フェノキシ］−５−フルオロベンゾニトリル（２７３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のダイグライム（無水、０．８ｍＬ）中の溶液を、１８０℃で、ダイグライム（無水、１．２ｍＬ）中の溶液としてのクロロジフルオロ酢酸トリウム（３５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）で、３０分間かけて滴下により添加することにより処理した。この反応混合物を１８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物２４８を透明油状物として得た（３４．４ｇ、１１％）。
【１５５８】
【化３１８Ｂ】
2016534134.tif 000554
【１５５９】
実施例２４９
【１５６０】
【化３１９】
2016534134.tif 000555
【１５６１】
３−（ジフルオロメチル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２４９）
工程Ａ：３−（ジフルオロメチル）−５−（（７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：３−（ジフルオロメチル）−５−（７’−メチルスルホニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］−４’−イル）オキシ−ベンゾニトリル（実施例１６２に従って同様に調製した、１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、そして１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。残った反応混合物を２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、３−（ジフルオロメチル）−５−（（７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１．１ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３７８。
【１５６２】
工程Ｂ：３−（ジフルオロメチル）−５−（（１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２４９）の調製：３−（ジフルオロメチル）−５−（（７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液を、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、０．５ｍＬの水および０．２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＯＨに注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。２５〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィー、その後、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ  １２＋Ｍカラム、２０〜７０％のＣＨ３ＣＮ／水）での精製により、化合物２４９を白色固体として得た（５．４ｍｇ、４８％）。
【１５６３】
【化３１９Ａ】
2016534134.tif 000556
【１５６４】
実施例２５０
【１５６５】
【化３２０】
2016534134.tif 000557
【１５６６】
３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２５０）
工程Ａ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル：３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１６．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のギ酸（６８ｍＬ）中の懸濁物に、水中３０％の過酸化水素溶液（３．６ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１６．１ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５６７】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニル−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル：無水トリフルオロ酢酸（５７．８ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１６．１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の溶液に、窒素下周囲温度で滴下により添加した。この反応混合物を５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）に溶解させ、そして周囲温度で３０分間撹拌した。その溶媒を減圧中でエバポレートした。その残渣をメチルｔ−ブチルエーテルと１ＮのＮａＯＨとの間で分配した。その水層を分離し、そしてｐＨを、３ＮのＨＣｌの滴下による添加により３〜４に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニル−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（８．６ｇ、５９％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【１５６８】
工程Ｃ：３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルファニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニル−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（０．３２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、この混合物をメチルｔ−ブチルエーテルと水との間で分配した。その水層をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルファニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（２７２ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【１５６９】
工程Ｄ：３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルホニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：過ヨウ素酸ナトリウム（２５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルファニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．３０ｍＬ）／四塩化炭素（０．３０ｍＬ）／水（０．６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＡｃですすいだ。その有機層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルホニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２０２ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５７０】
工程Ｅ：３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：３−［７−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルスルホニル］−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１１１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン−１−アミン（０．０７０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン酸（２．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トルエン（０．７ｍＬ）およびシクロヘキサン（０．７ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより水を共沸除去しながら４時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後に、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた。硫酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２１１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を１時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後に、１ＮのＨＣｌ（０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（６８ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ−Ｈ）。
【１５７１】
工程Ｆ：３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２５０）：３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３０分間撹拌した後に、この反応を水によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２５０を得た（５ｍｇ、５０％）。
【１５７２】
【化３２０Ａ】
2016534134.tif 000558
【１５７３】
実施例２５１
【１５７４】
【化３２１】
2016534134.tif 000559
【１５７５】
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５１）
工程Ａ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミド：実施例１８に記載されるのと同様に、７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物１１）を４−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オール（化合物１７）の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【１５７６】
工程Ｂ：（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５１）：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ｄにおいて、３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代わりに７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用いて調製した。
【１５７７】
【化３２１Ａ】
2016534134.tif 000560
【１５７８】
実施例２５２
【１５７９】
【化３２２】
2016534134.tif 000561
【１５８０】
（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５２）
工程Ａ：７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミド：実施例２１１に記載されるのと同様に、工程Ｂにおいてメチルアミン塩酸塩の代わりにジオキサン中のアンモニア溶液を用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【１５８１】
工程Ｂ：７’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’−スルホンアミド：実施例８に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オンの代わりに７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【１５８２】
工程Ｃ：（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５２）：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて４’−フルオロ−７’−メチルスルホニル−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］の代わりに７’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’−スルホンアミドを用いて調製した。
【１５８３】
【化３２２Ａ】
2016534134.tif 000562
【１５８４】
実施例２５３
【１５８５】
【化３２３】
2016534134.tif 000563
【１５８６】
（Ｓ）−７−（（５−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５３）：実施例１５に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて、７’−（ジフルオロメチルスルホニル）−４’−フルオロ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］の代わりに７’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’−スルホンアミドを用い、そして３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに５−ヒドロキシニコチノニトリルを用いて調製した。
【１５８７】
【化３２３Ａ】
2016534134.tif 000564
【１５８８】
実施例２５４
【１５８９】
【化３２４】
2016534134.tif 000565
【１５９０】
（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５４）
工程Ａ：７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリド：３−フルオロ−５−（１−オキソ−７−スルファニル−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（０．９１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中の懸濁物に、氷浴を使用してその内部温度を１５℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製の７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリドを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【１５９１】
工程Ｂ：７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミド：実施例２１１に記載されるのと同様に、工程Ｂにおいて７−フルオロ−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリドの代わりに７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホニルクロリドを用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【１５９２】
工程Ｃ：（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５４）：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ｄにおいて３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代わりに７−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用いて調製した
【１５９３】
【化３２４Ａ】
2016534134.tif 000566
【１５９４】
実施例２５５
【１５９５】
【化３２５】
2016534134.tif 000567
【１５９６】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２５５）
工程Ａ：７−ニトロインダン−１，４−ジオール：実施例１７に記載されるのと同様に、工程Ａにおいて７−（ジフルオロメチルスルホニル）−４−フルオロ−インダン−１−オンの代わりに４−ヒドロキシ−７−ニトロ−インダン−１−オンを用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ−Ｈ）。
【１５９７】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２５５）：（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）安息香酸（６７０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）、７−ニトロインダン−１，４−ジオール（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および酢酸銅（２３３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加し、そして空気雰囲気下室温で３６時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。その濾液を濃縮乾固させた。その生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２５５を得た（７２ｍｇ、１７％）。
【１５９８】
【化３２５Ａ】
2016534134.tif 000568
【１５９９】
実施例２５６
【１６００】
【化３２６】
2016534134.tif 000569
【１６０１】
（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５６）
工程Ａ：７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミド：実施例１５の工程Ａ〜Ｂに記載されるのと同様に、７’−（ジフルオロメチルスルホニル）−４’−フルオロ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］の代わりに７’−フルオロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−インダン］−４’−スルホンアミドを用い、そして３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに３，５−ジフルオロフェノールを用いて調製した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【１６０２】
工程Ｂ：（Ｓ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５６）：実施例１６３に記載されるのと同様に、工程Ｄにおいて３−フルオロ−５−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルの代わりに７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用いて調製した。
【１６０３】
【化３２６Ａ】
2016534134.tif 000570
【１６０４】
実施例２５７
【１６０５】
【化３２７】
2016534134.tif 000571
【１６０６】
７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−スルホンアミド（化合物２５７）：実施例２５に記載されるのと同様に、工程Ｆにおいて３−［２，２−ジフルオロ−７−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−１−オキソ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−インダン−４−スルホンアミドを用いて調製した。
【１６０７】
【化３２７Ａ】
2016534134.tif 000572
【１６０８】
実施例２５８
【１６０９】
【化３２８】
2016534134.tif 000573
【１６１０】
３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２５８）
工程Ａ：４−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルファニル）インダン−１−オン（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．０ｍＬ）および水（５．６ｍＬ）中の溶液をＯｘｏｎｅ（登録商標）（４３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物を６０℃で１８時間加熱した。６時間後、さらなるＯｘｏｎｅ（登録商標）（２１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。完了したら、揮発性物質を減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬの３０％イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その生成物をさらに精製せずに使用した（３６０ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【１６１１】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（トリフルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）アセトアミドの調製：４−フルオロ−７−（トリフルオロメチルスルフィニル）インダン−１−オン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−ピリジン（２３．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２９ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）中の懸濁物を、−２０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、そして−２０℃で一晩維持した（フリーザーに貯蔵することにより）。次いで、この反応混合物をこのフリーザーから取り出し、そして即座に、０．５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（トリフルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）アセトアミドをオフホワイトの固体として得た（３３ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３０８。
【１６１２】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドの調製：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（トリフルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）アセトアミド（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．６ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ）の、水（１．０ｍＬ）、四塩化炭素（１．０ｍＬ）、およびアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合物中の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の添加によりクエンチした。この混合物を１０分間撹拌し、次いで２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３２４。
【１６１３】
工程Ｄ：酢酸４−フルオロ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルおよびＮ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドの調製：Ｎ−（（７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド（２０ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中の溶液を、０℃で、水素化のウソナトリウム（１．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、０．５ｍＬの水および０．５ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、酢酸４−フルオロ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルを白色固体として（９．０ｍｇ、４５％）、およびＮ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドを白色固体として（６．７ｍｇ、３３％）得た。酢酸４−フルオロ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルについてのデータ：
【１６１４】
【化３２８Ａ】
2016534134.tif 000574
【１６１５】
Ｎ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドについてのデータ：
【１６１６】
【化３２８Ｂ】
2016534134.tif 000575
【１６１７】
工程Ｅ：３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２５８）の調製：酢酸４−フルオロ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（９．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および重炭酸セシウム（５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を、９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。沈殿物を、５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、中間体のアセテート誘導体を得た：ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４４３。この生成物の残渣を０．５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、そして１．０ｍＬの水中２２．５％のＨＣｌで処理した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物２５８を白色固体として得た（３．７ｍｇ、３３％）。
【１６１８】
【化３２８Ｃ】
2016534134.tif 000576
【１６１９】
保持時間＝５．５５分（長ＨＰＬＣ法）。
【１６２０】
実施例２５９
【１６２１】
【化３２９】
2016534134.tif 000577
【１６２２】
３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２５９）：３−フルオロ−５−（（１−ヒドロキシ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを、実施例２５８の工程Ｅに従って同様に、Ｎ−（（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（オキソ）（トリフルオロメチル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミド（実施例２５８の工程Ｄで調製した）を酢酸４−フルオロ−７−（Ｓ−（トリフルオロメチル）スルホニミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルの代わりに用いて調製した。中間体アセテートの精製を、５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４４３。精製を、５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物２５９を白色固体として得た（０．６ｍｇ、７％）。
【１６２３】
【化３２９Ａ】
2016534134.tif 000578
【１６２４】
保持時間＝５．２７分（長ＨＰＬＣ法）。
【１６２５】
実施例２６０
【１６２６】
【化３３０】
2016534134.tif 000579
【１６２７】
（Ｓ）−３−クロロ−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ピリジン１−オキシド（化合物２６０）：（Ｓ）−４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の溶液を、３−クロロ過安息香酸（７７％、９．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、そして４５℃で８時間撹拌した。さらなる３−クロロ過安息香酸（７７％、４．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を、２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３と飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との１：１の混合物に注ぎ、そして３×１０ｍＬの３０％イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物２６０を白色固体として得た（８．５ｍｇ、６０％）。
【１６２８】
【化３３０Ａ】
2016534134.tif 000580
【１６２９】
実施例２６１
【１６３０】
【化３３１】
2016534134.tif 000581
【１６３１】
４−（（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６１）
工程Ａ：６−フルオロ−４−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製：４’−フルオロ−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から６０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−４−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（１４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４５９。
【１６３２】
工程Ｂ：４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：６−フルオロ−４−（（７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（１４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液を、室温で、濃ＨＣｌ（３７％、０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５５℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から８０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４１５。
【１６３３】
工程Ｃ：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの調製：４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）中の溶液に、ブチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、次いでトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。この反応物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水を除去しながら還流させた。約１．５時間後、さらなるブチルアミン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。この反応物をさらに２時間還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【１６３４】
工程Ｄ：４−（（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンおよび２，２−ジフルオロ−４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ブチル−４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（工程Ｃから得た粗製物）、硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）およびＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後に、濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジフルオロ−４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率１２％）、ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４５１および４−（（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率６％）、ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４６９を得た。
【１６３５】
工程Ｅ：４−（（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６１）の調製：４−（（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０％）を用いる分取ＴＬＣにより直接精製して、化合物２６１を得た（０．６ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）収率３０％）。
【１６３６】
【化３３１Ａ】
2016534134.tif 000582
【１６３７】
実施例２６２
【１６３８】
【化３３２】
2016534134.tif 000583
【１６３９】
２，２−ジフルオロ−４−（（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６２）：実施例２６１の工程Ｅに記載されるのと同様に調製した。
【１６４０】
【化３３２Ａ】
2016534134.tif 000584
【１６４１】
実施例２６３
【１６４２】
【化３３３】
2016534134.tif 000585
【１６４３】
（Ｓ）−４−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６３）：２，２−ジフルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−１−オン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリエチルアミン（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ギ酸（２２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０％）を用いる分取ＴＬＣ、その後、アセトニトリル／水（２０％から８０％）を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２６３を得た（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率６％）。キラルＨＰＬＣ保持時間：１．８２分。
【１６４４】
【化３３３Ａ】
2016534134.tif 000586
【１６４５】
実施例２６４
【１６４６】
【化３３４】
2016534134.tif 000587
【１６４７】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６４）：化合物２６３について記載されたのと同様に調製した。キラルＨＰＬＣ保持時間：１．７８分。
【１６４８】
【化３３４Ａ】
2016534134.tif 000588
【１６４９】
実施例２６５
【１６５０】
【化３３５】
2016534134.tif 000589
【１６５１】
３−（（１−アミノ−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルのジアステレオマー１（化合物２６５）
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー１：３−フルオロ−５−［２−フルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）中の撹拌混合物に、チタンエトキシド（２２６μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を窒素下周囲温度で滴下により添加した。この反応混合物を６０℃まで温め、そして一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水を添加した。固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得、これをＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｕｎｉｔ，Ｃ１８  Ｆｌａｓｈ，２５＋Ｍカラム、１０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／水）によりさらに精製して、Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー１を得た（７４ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【１６５２】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー１（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｍｇ、７８％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１６５３】
工程Ｃ：３−（（１−アミノ−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルのジアステレオマー１（化合物２６５）：実施例２６５の工程Ｂから得られた（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下でエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２６５（３３ｍｇ、９０％）を主要な生成物として得た。
【１６５４】
【化３３５Ａ】
2016534134.tif 000590
【１６５５】
実施例２６６
【１６５６】
【化３３６】
2016534134.tif 000591
【１６５７】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４−（（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２６６）：化合物２６３と同様に調製した。キラルＨＰＬＣ保持時間：１．８１分。
【１６５８】
【化３３６Ａ】
2016534134.tif 000592
【１６５９】
実施例２６７
【１６６０】
【化３３７】
2016534134.tif 000593
【１６６１】
（Ｓ）−３−シアノ−５−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ピリジン１−オキシド（化合物２６７）：化合物２６０と同様に調製した。精製を、４０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物２６７をベージュ色の固体として得た（１．４ｍｇ、９％）。
【１６６２】
【化３３７Ａ】
2016534134.tif 000594
【１６６３】
実施例２６８
【１６６４】
【化３３８】
2016534134.tif 000595
【１６６５】
３−（（１−アミノ−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルのジアステレオマー２（化合物２６８）
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー２：３−フルオロ−５−［２−フルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチルスルホニル）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．６ｍＬ）中の撹拌混合物に、チタンエトキシド（３０１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を窒素下周囲温度で滴下により添加した。この反応混合物を６０℃まで温め、そして一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後に、水を添加した。固体を濾過により除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー２（１０２ｍｇ、５４％）を、極性が低い方のジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【１６６６】
工程Ｂ：３−（（１−アミノ−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルのジアステレオマー２（化合物２６８）：Ｎ−（４−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー２（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素下周囲温度で添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．９８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に周囲温度で滴下により添加した。この反応物を３０分間撹拌し、次いで減圧下でエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２６８を得た（１５ｍｇ、１８％）。
【１６６７】
【化３３８Ａ】
2016534134.tif 000596
【１６６８】
実施例２６９
【１６６９】
【化３３９】
2016534134.tif 000597
【１６７０】
３−（（２−クロロ−２−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２６９）：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−（２−フルオロ−７−メチルスルホニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（化合物２３１の工程Ａから得た）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の氷冷溶液に窒素下で添加し、次いで１．５時間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に全て固体として添加し、そしてこの反応混合物を、ＬＣ−ＭＳにより判断される場合に完了するまで（１時間）撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残渣をシリカゲル（１０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ、１４ＣＶ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物２６９を得た（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４２％）。
【１６７１】
【化３３９Ａ】
2016534134.tif 000598
【１６７２】
実施例２７０
【１６７３】
【化３４０】
2016534134.tif 000599
【１６７４】
３−（（（１Ｓ）−２−クロロ−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２７０）：化合物１６３の合成においてと類似の様式で調製した。化合物２７０を、ジアステレオマーの分離不可能な混合物として単離した。
【１６７５】
【化３４０Ａ】
2016534134.tif 000600
【１６７６】
実施例２７１
【１６７７】
【化３４１】
2016534134.tif 000601
【１６７８】
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物２７１）：化合物２３１の工程Ｂの調製からの少ない方の生成物として単離した。
【１６７９】
【化３４１Ａ】
2016534134.tif 000602
【１６８０】
実施例２７２
【１６８１】
【化３４２】
2016534134.tif 000603
【１６８２】
３−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルフィニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２７２）
工程Ａ：３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル：３−クロロ過安息香酸（７３４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−（７−メチルスルファニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１０００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）（実施例１６３）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。５分後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３混合物で２回、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１０３０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３３０。
【１６８３】
工程Ｂ：（Ｅ，Ｚ）−３−フルオロ−５−［１−（３−メトキシプロピルイミノ）−７−メチルスルフィニル−インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル：ピバル酸（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−（７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１０３０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン（１．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）およびシクロヘキサン（２０ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けて加熱還流させた。５時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をそのまま使用した。
【１６８４】
工程Ｃ：３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（２７６９ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、粗製の（Ｅ，Ｚ）−３−フルオロ−５−［１−（３−メトキシプロピルイミノ）−７−メチルスルフィニル−インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（１２５２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で撹拌した。１時間後、冷却した反応混合物を１ＭのＨＣｌ（９．３８ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌し、そしてエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、３０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（４３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３８％）。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３６６。
【１６８５】
工程Ｄ：３−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルフィニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２７２）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、３−（２，２−ジフルオロ−７−メチルスルフィニル−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の窒素でパージした氷冷溶液に添加した。そのフラスコを密封し、そして４℃の冷蔵庫内で一晩維持した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、６０％から１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物２７２を得た（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８５％）。
【１６８６】
【化３４２Ａ】
2016534134.tif 000604
【１６８７】
実施例２７３
【１６８８】
【化３４３】
2016534134.tif 000605
【１６８９】
３−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２７３）
工程Ａ：７−ヨード−４−メトキシ−インダン−１−オン：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１９７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ヨウ素（１７２１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。得られた溶液を０℃で数分間撹拌し、次いで４−メトキシインダノン（１０００ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希水性チオ硫酸ナトリウムとの間で分配した。このＥｔＯＡｃを飽和水性チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、７−ヨード−４−メトキシ−インダン−１−オンを得た（１３１０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率７４％）。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝２８９。
【１６９０】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−７−ヨード−インダン−１−オン：トリメチルアンモニウムクロリド（１２６０ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、塩化アルミニウム（３６３８ｍｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷懸濁物に添加した。この黄色懸濁物を氷中で撹拌した。室温までゆっくりと温めて３時間後、得られた液体を、７−ヨード−４−メトキシ−インダン−１−オン（１３１０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物は、暗褐色に変わった。このフラスコを５０℃で一晩加熱した。この混合物を、４０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌに撹拌しながらピペットで入れた。その黄褐色懸濁物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、４−ヒドロキシ−７−ヨード−インダン−１−オンを得た（１２６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、定量的収率）。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝２７３。
【１６９１】
工程Ｃ：７−ヨードインダン−１，４−ジオール：水素化ホウ素ナトリウム（３４５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−７−ヨード−インダン−１−オン（１２５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。さらなる水素化ホウ素ナトリウムを、ＬＣ／ＭＳが完全な反応を示すまで添加した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、７−ヨードインダン−１，４−ジオールを得た（１２３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率９８％）。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｎｅｇ）［Ｍ−Ｈ］＝２７５、３１１。
【１６９２】
工程Ｄ：３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−７−ヨード−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル：炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、７−ヨードインダン−１，４−ジオール（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンゾニトリル（１５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を含むバイアルに添加した。密封したバイアルを１１０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を希水性ＮａＣｌで処理し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。このＥｔＯＡｃをブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、１０％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−７−ヨード−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリルを得た（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率６３％）。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７８。
【１６９３】
工程Ｅ：３−フルオロ−５−（７−ヨード−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−（１−ヒドロキシ−７−ヨード−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。１５分後、この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと、水性チオ硫酸ナトリウムおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。このＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、３−フルオロ−５−（７−ヨード−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色フィルムとして得た。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３９４。
【１６９４】
工程Ｆ：（Ｅ，Ｚ）−３−フルオロ−５−［７−ヨード−１−（３−メトキシプロピルイミノ）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル：ピバル酸（８．８３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−（７−ヨード−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−ベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン（０．２２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）およびシクロヘキサン（５ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付けて一晩加熱還流させた。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を次の工程でそのまま使用した。
【１６９５】
工程Ｇ：３−（２，２−ジフルオロ−７−ヨード−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を、硫酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃まで加熱した。これに、粗製の（Ｅ，Ｚ）−３−フルオロ−５−［７−ヨード−１−（３−メトキシプロピルイミノ）インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。１時間後、冷却した反応混合物を１ＭのＨＣｌ（１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で１０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、５％から５０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを用いるＢｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−（２，２−ジフルオロ−７−ヨード−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３９％）。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝４３０。
【１６９６】
工程Ｈ：３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル：２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸メチル（０．０８９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（２，２−ジフルオロ−７−ヨード−１−オキソ−インダン−４−イル）オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むバイアル（窒素を満たしたバルーンを取り付けた）に添加した。密封したバイアルを１００℃で４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと希水性ＮａＣｌとの間で分配した。このＥｔＯＡｃをブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、５％から５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ｕｌｔｒａＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを得た（２９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率５６％）。（ＥＳ−ＡＰＩ−ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］＝３７２。
【１６９７】
工程Ｉ：３−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物２７３）：ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．５ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を、３−［２，２−ジフルオロ−１−オキソ−７−（トリフルオロメチル）インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０１１７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の、窒素でパージした氷冷溶液に添加した。そのフラスコを密封し、そして４℃の冷蔵庫内で一晩維持した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、５％から６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ｕｌｔｒａＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーにより分離して、化合物２７３（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率８５％）を、キラルＨＰＬＣ分析により９８％ｅ．ｅ．で得た。
【１６９８】
【化３４３Ａ】
2016534134.tif 000606
【１６９９】
実施例２７４
【１７００】
【化３４４】
2016534134.tif 000607
【１７０１】
３−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの異性体１（化合物２７４）および３−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの異性体２（化合物２７５）
工程Ａ：（Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミドの調製：３−フルオロ−５−（（７−（（フルオロメチル）チオ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを、実施例２７２および５９に従って同様に調製した。３−フルオロ−５−（（７−（（フルオロメチル）チオ）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）ヨードベンゼン（１１４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（３０２ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、およびシアナミド（１５７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液を、ビス［ロジウム（α，α，α’，α’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジプロピオン酸）］（１４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。その容器を密封し、そして２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３７２。
【１７０２】
工程Ｂ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドの調製：（Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）−λ４−スルファニリデン）シアナミド（６９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（９．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の、水（１８．６ｍＬ）、四塩化炭素（１８．６ｍＬ）、およびアセトニトリル（１８．６ｍＬ）の混合物中の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で２日間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして２０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液の添加によりクエンチした。この混合物を１０分間撹拌し、次いで４０ｍＬの水に注ぎ、そして３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドを得た（６３０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３８８。
【１７０３】
工程Ｃ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２，−トリフルオロアセトアミドの調製：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．９ｍＬ）中の溶液を、２５℃で、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去し、そして得られた固体をさらに精製せずに、高真空下で１時間乾燥させた後に使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ  ４５７。
【１７０４】
工程Ｄ：（Ｅ，Ｚ）−３−フルオロ−５−（（７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−（（３−メトキシプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２，−トリフルオロアセトアミド（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン酸（４．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（２．４ｍＬ）とシクロヘキサン（２．４ｍＬ）との混合物中の溶液を、３−メトキシプロパン−１−アミン（７４μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応容器にＨｉｃｋｍａｎスチルおよび還流冷却器を取り付け、そして１０４℃で２．５時間加熱した。この反応混合物のアリコートを取り、そして過剰なＮａＢＨ４を含むＭｅＯＨの溶液に添加することによって、ＬＣＭＳ分析を達成した。ＬＣＭＳは、イミン還元を介するアミンの形成を示した。完了したら、揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。その残渣をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４３６。
【１７０５】
工程Ｅ：３−（（２，２−ジフルオロ−７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：（Ｅ，Ｚ）−３−フルオロ−５−（（７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−（（３−メトキシプロピル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）中の溶液を、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（２１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を１ｍＬの１０％のＨＣｌ水溶液で処理し、そして２０分間撹拌した。この反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、そして３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、３−（（２，２−ジフルオロ−７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルをベージュ色の固体として得た（２１ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３９９。
【１７０６】
工程Ｆ：３−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：３−（（２，２−ジフルオロ−７−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホニミドイル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（２０．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして窒素で５分間スパージした。この時間の間に、ギ酸（５．８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。スパージが完了したら、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．０ｍｇ、３ｍｏｌ％）をこの反応混合物に、窒素の連続ストリーム下で添加した。その反応容器を密封し、そして４℃で一晩貯蔵した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーに達成して、２つの異性体を得た。
【１７０７】
異性体１（化合物２７４）についてのデータ：３．７ｍｇ（収率１８％）；ＨＰＬＣ保持時間（長い方法）＝４．２８分；
【１７０８】
【化３４４Ａ】
2016534134.tif 000608
【１７０９】
異性体２（化合物２７５）についてのデータ：８．４ｍｇ（収率４１％）；ＨＰＬＣ保持時間（長い方法）＝４．３９分；
【１７１０】
【化３４４Ｂ】
2016534134.tif 000609
【１７１１】
実施例２７６および２７７
【１７１２】
【化３４５】
2016534134.tif 000610
【１７１３】
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドの異性体１（化合物２７６）およびＮ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドの異性体２（化合物２７７）
工程Ａ：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドの調製：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の溶液を、Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）（１７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、そして８４℃で３時間加熱した。さらなるＡｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）（１７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をさらに３時間加熱した。この反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣を、２０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより精製してＮ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドを得た（５１ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４０６。
【１７１４】
工程Ｂ：Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミドの調製：Ｎ−（（７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（フルオロメチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）シアナミド（５０．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして窒素で５分間スパージした。この時間の間に、ギ酸（１４．１μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．６μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。スパージが完了したら、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２．４ｍｇ、３ｍｏｌ％）を、窒素の連続ストリーム下で添加した。その反応容器を密封し、そして４℃で一晩維持した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。１５〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｌｔｒａ）により精製して、２つの異性体を得た。
【１７１５】
異性体１（化合物１７６）についてのデータ：５．８ｍｇ（収率１１％）；ＨＰＬＣ保持時間（長い方法）＝４．４６分；
【１７１６】
【化３４５Ａ】
2016534134.tif 000611
【１７１７】
異性体２（化合物１７７）についてのデータ：７．８ｍｇ（収率１５％）；ＨＰＬＣ保持時間（長い方法）＝４．５８分；
【１７１８】
【化３４５Ｂ】
2016534134.tif 000612
【１７１９】
実施例２７８
【１７２０】
【化３４６】
2016534134.tif 000613
【１７２１】
（ｃｉｓ−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２７８）
工程Ａ：３−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：ジアリールエーテル出発物質である、４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を、実施例２１２の工程Ａ〜Ｂに従って同様に、３−ブロモ−５−フルオロフェノールを４−フルオロフェノールの代わりに用いて調製した。四塩化炭素（１２．５ｍＬ）中の４’−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−７’−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（９３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３９９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、窒素で５分間スパージし、そして過酸化ベンゾイル（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応容器に還流冷却器を取り付けた。この冷却器を窒素で５分間フラッシュした。次いで、この容器を密封し、窒素雰囲気下に置き、そして８８℃で１日間撹拌した。さらなる過酸化ベンゾイル（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１日加熱した。この反応混合物を１０ｍＬの１ＭのＮａＯＨに注ぎ、そして３×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０〜７０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、３−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た（４４８ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ５７５、５７７、５７９。
【１７２２】
工程Ｂ：３−アジド−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：３−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（４４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で、アジ化ナトリウム（５０．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた、その残渣をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ−Ｎ２＋Ｈ）ｍ／ｚ：５１０、５１２。
【１７２３】
工程Ｃ：４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−アミンの調製：３−アジド−４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（６７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合物中の溶液を、２５℃で、トリメチルホスフィン溶液（ＴＨＦ中約１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間撹拌した。この時間の間に、気体の発生が観察された。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。得られた残渣を高真空下で一晩乾燥させた。精製を、１〜９％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％のＮＨ４ＯＨを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−アミンを得た（６３０ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：５１２、５１４。
【１７２４】
工程Ｄ：（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−アミン（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の溶液を、２５℃で、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして一晩撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。その生成物の残渣をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ：６１０、６１２。
【１７２５】
工程Ｅ：（７−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：耐圧チューブ内で、（４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのサンプル（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解させた。この反応混合物を密封し、そして８０℃で１４時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物が形成され、未反応出発物質、および対応するＢｏｃ脱保護物質が優勢である、比較的クリーンな反応を示した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。残った残渣を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その残渣を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そしてピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。精製を、５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、（７−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５０ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ：５６６、５６８。
【１７２６】
工程Ｆ：（ｃｉｓ−７−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：（７−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−オキソ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中の溶液を２５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、０．５ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、そして５分間撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、（ｃｉｓ−７−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、５０％）を透明固体フィルムとして得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（−）（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｚ：５６８、５７０。
【１７２７】
工程Ｇ：（ｃｉｓ−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２７８）の調製：（ｃｉｓ−７−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３６ｍＬ）中の溶液を窒素で３分間スパージした。次いで、この反応混合物を、ジクロロ［１；１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２．９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および亜鉛粉末（２．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で、連続窒素ストリーム下で順番に処理した。その容器を密封し、そして１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、化合物２７８を白色固体として得た（１３．４ｍｇ、７２％）。
【１７２８】
【化３４６Ａ】
2016534134.tif 000614
【１７２９】
実施例２７９
【１７３０】
【化３４７】
2016534134.tif 000615
【１７３１】
３−（（ｃｉｓ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（化合物２７９）：（ｃｉｓ−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液を、２５℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、そして２５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＣＨＣｌ３中３０％イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて、化合物２７９を得た（６．５ｍｇ、７７％）。
【１７３２】
【化３４７Ａ】
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【１７３３】
実施例２８０および２８１
【１７３４】
【化３４８】
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【１７３５】
４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−メチレン−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２８０）および（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２８１）
工程Ａ：３，７−ジブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製：７’−ブロモ−４’−フルオロ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インダン］（２．５５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（６５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を窒素で５分間スパージした。その反応容器を密封し、そして８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、そして３×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その生成物をさらに精製せずに使用した。
【１７３６】
【化３４８Ａ】
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【１７３７】
工程Ｂ：７−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルの調製：３，７−ジブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］（３．２７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．３ｍＬ）中の溶液を、シアン化ナトリウム（５０１ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１５０ｍＬの水に注ぎ、そして３×５０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、７−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリルを得た（７５０ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：２９８、３００。
【１７３８】
工程Ｃ：４−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製：７−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボニトリル（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の溶液を、濃ＨＣｌ水溶液（１．９ｍＬ）で処理し、そして１０５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下での濃縮により除去した。残った反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。その生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：２７３、２７５。
【１７３９】
工程Ｄ：ｃｉｓ−７−ブロモ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：４−ブロモ−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（５８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．６ｍＬ）中の溶液を、ボランジメチルスルフィド錯体（５０４μＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そしてさらなるボランジメチルスルフィド錯体（５０４μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を、水の滴下による注意深い添加によりクエンチした。発泡が止んだら、この反応混合物を２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そして４×１０ｍＬのＣＨＣｌ３中３０％イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、１５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、ｃｉｓ−７−ブロモ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを得た（２１０ｍｇ、３８％）。
【１７４０】
【化３４８Ｂ】
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【１７４１】
工程Ｅ：ｃｉｓ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：ｃｉｓ−７−ブロモ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および二酢酸パラジウム（５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（１２．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）中の溶液を、窒素で３分間スパージした。次いで、この反応混合物をナトリウムチオメトキシド（７８．５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で、連続的な窒素ストリーム下で処理した。その容器を密封し、そして１１０℃で２日間加熱した。この反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＣＨＣｌ３中３０％のイソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、ｃｉｓ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを得た（３１ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｎａ）ｍ／ｚ  ２５１。
【１７４２】
工程Ｆ：ｃｉｓ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製：ｃｉｓ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）中の溶液を、２５℃で、３−クロロ過安息香酸（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、そして３×１０ｍＬのＣＨＣｌ３中３０％のイソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機物を１０ｍＬのブラインですすぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。精製を、４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィーにより達成して、ｃｉｓ−４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（２３ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：２６１。
<䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧Ꞽ볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢ꆃ菣것菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣벃菣袼賥袐觧銼볯邼볯誁苣뎁뷯覽뷯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢鞼裢袼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯颼볯覼臣뾪ꏨ骼뷯覽뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣벃菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣벃菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣覃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뫦늶苣膀蟩궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣鶁臣ꚁ볯钼볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁胣鶁臣ꚁ볯쎓醼볯趽볯꺁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣醼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣馁臣躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸매몛臣鮁臣芀닧붣苣膀볯邼胣醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ臣꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂臩邈臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯颼볯銂駧늉鯥鎽볯醼볯鎼뷯螽胣钼볯覼臣鞁臣膀賥袐觧銼볯醼苣蒖蛨袼볯躼볯趽뷯膀볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣膃菣뎃裢鞼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯颼볯覼臣ꒁ臣ꚁ臣螃菣뾂볯ચ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㐳㌱⸴楴≦㈾㄰㔶㐳㌱⸴楴쉦゠〰㈶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 莽뷯鎽裢钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣벃菣袼賥袐觧銼볯醼볯ꮁ臣蒁臣꺁菣벃苣骼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯꒼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵ㄴ㐳琮晩㸢〲㘱㌵ㄴ㐳琮晩ꃂ〰㘰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯銼臣袂臣銼볯鎼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖��栠敲㵦㈢㄰㔶㐳㌱⸴楴≦㈾㄰㔶㐳㌱⸴楴쉦゠〰㈶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢袼볯袼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣ꮃ苣궃菣膃菣覼볯ꪂ苣붂볯銈믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢릂菣閃苣讃菣螃菣覼苣ꊂ菣龃菣꺁闧Ꞁ뷤醼볯隌郥ꦉ볯颼볯覼臣袂臣꺼裢袼볯袼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣ꮃ苣궃菣膃菣覼볯ꪂ苣붂볯銈믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢릂菣閃苣讃菣螃菣覼苣ꊂ菣龃菣꺁闧Ꞁ뷤銼볯隌郥ꦉ볯颼볯覼볯꺼裢袼볯鞼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣ꮃ苣궃菣膃菣覼볯ꪂ苣붂볯銈믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰裢릂菣閃苣讃菣螃菣覼苣ꊂ菣龃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯銼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀臣鞁臣銪듧ꞁ볯蚈雩릂菣벃苣鞁臣芀臣꺁駦鎖臣鎖臣膀苣뢅볯銼볯캕겼胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂ꃩꪕ臣뮷諥鞁臣芀苣醃菣뢂臣貮뫤鞁臣覂胣늼뷯ꎼ뷯袼뷯銈苣ꆃ菣覼볯袼볯貼볯覼裢뒼뷯銈볯낼볯꺼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯趽뷯貽볯覼苣銪듧꺁胩骶苣袃菣벃菣许臣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿껥ꢙ苣蚯냥鞁胣鶁臣ꚁ볯莄臣肸駦꾲铨鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼뷯겼臣붣鋥뒰胦꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꢳ臣膀臣鞁臣鎼韃볯閼뷯겼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣醼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣馁臣躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸매몛臣鮁臣膀닧붣苣膀볯邼胣钼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣钁裦鞁臣膀볯ꒁ臣낕胦鎽苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 낕胦鎽볯袼賥袐觧銼볯銼볯ꮁ臣蒁臣꺁菣벃苣骼볯鞼볯馼뷯螽볯銼볯薼볯鮼볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖볯랕臣릖돦覼볯钼볯鞼볯蚈볯છ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼볯醀⼼��㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㐳㌱⸴楴≦㈾㄰㔶㐳㌱⸴楴쉦゠〰㈶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 낕胦鎽볯袼賥袐觧銼볯鎼볯ꮁ臣蒁臣꺁菣벃苣骼볯钼뷯螽볯醼볯薼볯鮼볯낼볯ꎼ뿤膌駦鎖볯랕臣릖돦覼볯钼볯隼볯蚈볯છ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㐳㌱⸴楴≦㈾㄰㔶㐳㌱⸴楴쉦゠〰㈶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯颼볯ઔ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵ㄴ㐳琮晩㸢〲㘱㌵ㄴ㐳琮晩ꃂ〰㘰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯鎼裢랂苣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯袼苣궂苣覼裢캒㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼賥袐觧銼볯钼볯㲉牢ਾ†럥讨볯骼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰裢릂菣閃苣讃菣螃菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨ骼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯鞼裢袼볯閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯膃苣覼裢醼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ苣膀껥붖뻤銼볯銼臣袂臣閼볯ꮁ뻥ꎁ臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯袼菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪂ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀菣릂볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣覼菣벃菣馃菣벂菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀藩隌菣낂菣랂苣ꂃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯邼뷯겼볯궸臣뚺뛦銂胣鎃苣뮼菣뢂苣ꂃ볯캈貼뇎볯캌馀볯캌馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣뎃苣鞃菣钃苣뎃藩覼볯袼볯銼뷯螽胣閼뷯辽뷯薼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鶁臣릮駥銂꿥膰臣膀臣鞁臣銼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯₳ꖼ볯ꦼ볯讼볯袼볯讼볯覼뷯込뷯ₚ钼볯閼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯��볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼볯閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯袼苣궂苣覼裢캒㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁ꫨ붣볯꺼裢袼볯鞼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢캒㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵銈苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦡ賥ꮃ菣讃苣ꂃ볯ꦼ볯ꦼ볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁胣뒰볯銼볯邼뷯겼볯膀鯥ꦡ賥궂듧袼볯躼볯趽볯覼胣誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ룤꺁뫦늶苣膀臩ꢃ苣ꂴ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯鞼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀臣鞁臣隼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣鞁臣醼볯趽볯꺁ꏩ貒볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼뷯겼臣뒰臣ꢳ臣膀臣鞁臣鎼韃볯邼뷯겼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣醼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣馁臣躁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鶁臣ꚁ뿦꺸매몛臣鮁臣膀닧붣苣膀볯邼胣隼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣钁裦鞁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