(57)【要約】  注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤およびその製造方法を開示する。ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤は、ＨＰＰＨと、補助溶剤と、可溶化剤と、賦形剤と、ｐＨ調整剤とを含む。ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤は、粘着性が低く、再溶解性が良く、水分が少なく、安定性が高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤であって、ＨＰＰＨと、補助溶剤と、可溶化剤と、賦形剤と、ｐＨ調整剤とを含み、ＨＰＰＨと、補助溶剤と、可溶化剤と、賦形剤との重量割合が、
ＨＰＰＨ    ０．０５％〜３．５０％
補助溶剤    ０．０５％〜０．５０％
可溶化剤    ０．８０％〜２８．００％
賦形剤      ７０．００％〜９９．００％
であることを特徴とする注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項２】
ＨＰＰＨと、補助溶剤と、可溶化剤と、賦形剤との重量割合が、
ＨＰＰＨ    ０．０８％〜２．５０％
補助溶剤    ０．０８％〜０．２５％
可溶化剤    ０．９５％〜２５．００％
賦形剤      ７０．００％〜９９．００％
であることを特徴とする請求項１に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項３】
注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤であって、各原料の重量割合が、
ＨＰＰＨ              ０．５０〜７．５０ｇ
溶剤                  ３０．００〜１５０．００ｇ
補助溶剤              ０．５０〜０．６５ｇ
可溶化剤              ５．００〜１００．００ｇ
賦形剤                ３００．００〜５００．００ｇ
ｐＨ調整剤            適量、ｐＨ値を６．０〜８．０に調整
注射用水              合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計    １０００本の瓶
であることを特徴とする注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項４】
各原料の重量割合が、
ＨＰＰＨ              ４．００〜６．００ｇ
溶剤                  １００．００〜１５０．００ｇ
補助溶剤              ０．５１〜０．５６ｇ
可溶化剤              ２５．００〜５０．００ｇ
賦形剤                ３５０．００〜４００．００ｇ
ｐＨ調整剤            適量、ｐＨ値を６．５〜７．５に調整
注射用水              合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計    １０００本の瓶
であることを特徴とする請求項３に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項５】
溶剤が、９５％〜１００％（ｖ／ｖ）エタノールであることを特徴とする請求項３または４に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項６】
補助溶剤が、炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項７】
可溶化剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、Ｔｗｅｅｎ類またはステアリン酸ポリエチレングリコール１５であり、好ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油またはステアリン酸ポリエチレングリコール１５であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項８】
賦形剤が、マンニトール、ラクトースまたはデキストランであり、好ましくは、マンニトールであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項９】
ｐＨ調整剤が、リン酸、塩酸または酢酸であり、好ましくは、リン酸であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤の製造方法であって、
（ａ）所定量の賦形剤を、適量の注射用水で満たした配合タンクに移送し、撹拌して溶解させて第１溶液を得るステップ（ａ）と、
（ｂ）所定量のＨＰＰＨを、上記配合タンクに入れ、所定量の溶剤、補助溶剤溶液、および可溶化剤を加え、撹拌して溶解させて第２溶液を得るステップ（ｂ）と、
（ｃ）第２溶液を第１溶液に加え、撹拌し、注射用水を加えて所定の体積にし、ｐＨ調整剤を滴下して溶液のｐＨ値を６．０〜８．０、好ましくは６．５〜７．５に調整し、濾過し、滅菌し、溶液を液体貯蔵タンクに入れ、小分け包装し、部分的密栓し、凍結乾燥し、密栓し、包装するステップ（ｃ）と、
を有することを特徴とする注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤の製造方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）において、第２溶液を製剤するときの投入順序は、所定量の溶剤、補助溶剤溶液、および、可溶化剤が、ＰＰＨに順次加えられる、というものであることを特徴とする請求項１０に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤の製造方法。
【請求項１２】
ステップ（ｃ）において、凍結乾燥するステップは、
（１）予凍結ステップ：製品を−４０〜−５０℃で２〜４時間予め凍結させることによって、製品を凍結させて圧縮するステップ（１）と、
（２）一次乾燥ステップ：製品を予凍結した後、真空ポンプを起動して、真空レベルが２０〜３０Ｐａになるまで排気し、製品を−５℃まで昇温させてその温度を２７〜３１時間維持するステップ（２）と、
（３）脱着乾燥ステップ：製品を徐々に２０℃まで昇温させてその温度を３〜５時間維持するステップ（３）と、
を有することを特徴とする請求項１０に記載の注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、医薬品分野に関し、特に、注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
抗腫瘍光感作物質であるＨＰＰＨは、第２世代の光感作物質であり、米国のRoswell Park腫瘍研究所の研究者によって緑色植物から抽出、精製および半合成された一種のクロリン(chlorin)化合物である。その構造式は以下の通りである。
【０００３】
【化１】
2016506936.tif 000002
【０００４】
ＨＰＰＨは、良好な光動力活性を有し、理想的な活性スペクトルを有し、的中率が良好で、腫瘍細胞への浸透速度が高い。臨床では、ＨＰＰＨは、肺癌、食道癌、頭・顔・首の癌、膀胱癌、胃癌およびその他の多くの種類の固体腫瘍の治療に用いることができる。第１世代の光感作物質と比べてＨＰＰＨの光毒性は明らかに減少しており、基本的に遮光の必要はない。さらに、用量が少なく、用いるのが簡便であり、それゆえ、ＨＰＰＨは、非常に大きな潜在市場を持った、癌治療用ＰＤＴ光感作物質であり、最近の抗腫瘍医薬の研究分野で大きな話題になってきている。外国では関連する第２相臨床試験が行われているが、中国では、ＰＤＴの市場はほぼ空白であり、現在の抗腫瘍光感作物質は第１世代に属しており、そのため毒性が高く治療費が高い。ＨＰＰＨは、新世代の光感作物質として、その特有の優秀さと比較的安価であることから、その競合製品を凌ぎ、有利な地位を占めるであろう。
【０００５】
ＨＰＰＨは、良好な抗腫瘍効果を有するが、水への溶解性が低く、水中で不安定である。外国での第２相臨床試験で用いられる液体注射剤では、活性成分の溶解性の問題のため、ＨＰＰＨの製剤の調製処理時に、過剰な投入量が必要である。さらに、溶液の製剤処理時に、活性成分を溶解させるのにはほぼ１８時間必要であり、得られた製剤の保存条件は−２０℃であり、有効期間は１年である。したがって、このような液体注射剤は、大規模製造に適さず、その適用は極めて制限される。さらに、このことは、臨床用医薬の安全性と有効性とにいくらかの不適切な影響をもたらしうる。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明の目的は、製剤時の低い溶解性や、一定量の投入ができない点や、製剤の比較的低い安定性も含めて、現在のＨＰＰＨ液体注射剤の欠点を解消することにある。本発明は、安定な注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤を提供し、ここで、このような凍結乾燥粉末注射剤は、一定量の投入ができ、溶液の製剤時間が短く、製剤製品を単に冷蔵するだけで保存でき、室温でも保存でき、顕著に長期間保存でき、すなわち、安定性が大きく増大している。
【０００７】
本発明は、注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤であって、ＨＰＰＨと、補助溶剤と、可溶化剤と、賦形剤と、ｐＨ調整剤とを含み、ＨＰＰＨと、補助溶剤と、可溶化剤と、賦形剤との重量割合が、
ＨＰＰＨ    ０．０５％〜３．５０％
補助溶剤    ０．０５％〜０．５０％
可溶化剤    ０．８０％〜２８．００％
賦形剤      ７０．００％〜９９．００％
である注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤を開示する。
【０００８】
好ましい実施形態では、ＨＰＰＨと、補助溶剤と、可溶化剤と、賦形剤との重量割合が、
ＨＰＰＨ    ０．０８％〜２．５０％
補助溶剤    ０．０８％〜０．２５％
可溶化剤    ０．９５％〜２５．００％
賦形剤      ７０．００％〜９９．００％
である。
【０００９】
好ましい実施形態では、各原料の重量割合が、
ＨＰＰＨ              ０．５０〜７．５０ｇ
溶剤                  ３０．００〜１５０．００ｇ
補助溶剤              ０．５０〜０．６５ｇ
可溶化剤              ５．００〜１００．００ｇ
賦形剤                ３００．００〜５００．００ｇ
ｐＨ調整剤            適量、ｐＨ値を６．０〜８．０に調整
注射用水              合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計    １０００本の瓶
である。
【００１０】
他の好ましい実施形態では、各原料の重量割合が、
ＨＰＰＨ              ４．００〜６．００ｇ
溶剤                  １００．００〜１５０．００ｇ
補助溶剤              ０．５１〜０．５６ｇ
可溶化剤              ２５．００〜５０．００ｇ
賦形剤                ３５０．００〜４００．００ｇ
ｐＨ調整剤            適量、ｐＨ値を６．５〜７．５に調整
注射用水              合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計    １０００本の瓶
である。
【００１１】
ここで、上記製剤の溶剤は、９５％〜１００％（ｖ／ｖ）エタノールである。
【００１２】
ここで、上記製剤の補助溶剤は、炭酸ナトリウムである。好ましくは、製剤の調製処理時、補助溶剤は、注射用水中の溶液の形で用いられる。
【００１３】
ここで、上記製剤の可溶化剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ）、Ｔｗｅｅｎ類またはステアリン酸ポリエチレングリコール１５である。ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ）またはステアリン酸ポリエチレングリコール１５が好ましい。
【００１４】
ここで、上記製剤の賦形剤は、マンニトール、ラクトースまたはデキストランである。マンニトールが好ましい。
【００１５】
ここで、上記製剤のｐＨ調整剤は、リン酸、塩酸または酢酸である。リン酸が好ましい。好ましくは、製剤の調製処理時、ｐＨ調整剤は、注射用水中の溶液の形で用いられる。
【００１６】
本発明はまた、注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤の製造方法であって、
（ａ）所定量の賦形剤を、適量の注射用水で満たした配合タンクに移送し、撹拌して溶解させて第１溶液を得るステップ（ａ）と、
（ｂ）所定量のＨＰＰＨを、上記配合タンクに入れ、所定量の溶剤、補助溶剤溶液、および可溶化剤を加え、撹拌して溶解させて第２溶液を得るステップ（ｂ）と、
（ｃ）第２溶液を第１溶液に加え、撹拌し、注射用水を加えて所定の体積にし、ｐＨ調整剤を滴下して溶液のｐＨ値を６．０〜８．０、好ましくは６．５〜７．５に調整し、濾過し、滅菌し、溶液を液体貯蔵タンクに入れ、小分け包装（subpackaging）し、部分的密栓（partial stoppering）し、凍結乾燥し、密栓（stoppering）し、包装するステップ（ｃ）と、
を有することを特徴とする注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤の製造方法を提供する。
【００１７】
ここで、ステップ（ｂ）において、第２溶液を製剤するときの投入順序は、所定量の溶剤、補助溶剤溶液、および、可溶化剤が、ＰＰＨに順次加えられる、というものである。実験によって、このような投入順序によれば溶解の効果が比較的良くなることがわかった。
【００１８】
ここで、ステップ（ｃ）において、凍結乾燥するステップは、
（１）予凍結ステップ：製品を−４０〜−５０℃で２〜４時間予め凍結させることによって、製品を凍結させて圧縮するステップ（１）と、
（２）一次乾燥ステップ：製品を予凍結した後、真空ポンプを起動して、真空レベルが２０〜３０Ｐａになるまで排気し、製品を−５℃まで昇温させてその温度を２７〜３１時間維持するステップ（２）と、
（３）脱着（desorption）乾燥ステップ：製品を徐々に２０℃まで昇温させてその温度を３〜５時間維持するステップ（３）と、
を有する。
【００１９】
本発明によって製造された、得られた注射用ＨＰＰＨ凍結乾燥粉末注射剤は、合理的に製剤され、溶液を製剤する時間が短い。さらに、得られた製剤は、粘着性が低く（loose）、再溶解性（resolubility）が良く、水分が少なく、安定性が比較的良く、暗毒性（dark-toxicity）が低く、光感受性が高い。
【００２０】
〔実施例〕
以下の実施例によって本発明をさらに説明する。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているだけであり、本発明の範囲を限定するものではないことに留意すべきである。
【００２１】
〔実施例１〕
ＨＰＰＨ                              ５．０ｇ
純エタノール                          １５０．０ｇ
炭酸ナトリウム                        ０．５６ｇ
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ）    ５０．０ｇ
マンニトール                          ３００．０ｇ
リン酸                                適量、ｐＨ値を７．０に調整
注射用水                              合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計                    １０００本の瓶
（ａ）所定量のマンニトールを、２０００ｍｌの注射用水で満たした配合タンクに移送し、撹拌して溶解させて第１溶液を得るステップ（ａ）と、
（ｂ）所定量のＨＰＰＨを、上記配合タンクに入れ、所定量の純エタノールを加え、撹拌し、所定量の炭酸ナトリウム溶液、およびポリオキシエチレンヒマシ油を加え、さらに撹拌して溶解させて第２溶液を得るステップ（ｂ）と、
（ｃ）第２溶液を第１溶液に加え、撹拌し、注射用水を加えて５０００ｍｌにし、リン酸水溶液を滴下して溶液のｐＨ値を７．０に調整し、濾過し、滅菌し、溶液を液体貯蔵タンクに入れ、小分け包装し、部分的密栓し、凍結乾燥し、密栓し、包装するステップ（ｃ）とを行う。ここで、凍結乾燥するステップは、以下の順に行われる：
（１）予凍結ステップ：製品を−４０〜−５０℃で３時間予め凍結させることによって、製品を凍結させて圧縮するステップ（１）、
（２）一次乾燥ステップ：製品を予凍結した後、真空ポンプを起動して、真空レベルが２０〜３０Ｐａになるまで排気し、製品を−５℃まで昇温させてその温度を２８時間維持するステップ（２）、
（３）脱着乾燥ステップ：製品を徐々に２０℃まで昇温させてその温度を５時間維持するステップ（３）。
【００２２】
〔実施例２〕
ＨＰＰＨ              １．０ｇ
９６％アルコール      ３０ｇ
炭酸ナトリウム        ０．５０ｇ
Ｔｗｅｅｎ８０          ５．００ｇ
デキストラン          ５００ｇ
リン酸                適量、ｐＨ値を６．５に調整
注射用水              合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計    １０００本の瓶
（ａ）所定量のデキストランを、２５００ｍｌの注射用水で満たした配合タンクに移送し、撹拌して溶解させて第１溶液を得るステップ（ａ）と、
（ｂ）所定量のＨＰＰＨを、上記配合タンクに入れ、所定量の９６％アルコールを加え、撹拌し、所定量の炭酸ナトリウム溶液、およびＴｗｅｅｎ８０を加え、さらに撹拌して溶解させて第２溶液を得るステップ（ｂ）と、
（ｃ）第２溶液を第１溶液に加え、撹拌し、注射用水を加えて５０００ｍｌにし、リン酸水溶液を滴下して溶液のｐＨ値を６．５に調整し、濾過し、滅菌し、溶液を液体貯蔵タンクに入れ、小分け包装し、部分的密栓し、凍結乾燥し、密栓し、包装するステップ（ｃ）とを行う。ここで、凍結乾燥するステップは、以下の順に行われる：
（１）予凍結ステップ：製品を−４０〜−５０℃で３．５時間予め凍結させることによって、製品を凍結させて圧縮するステップ（１）、
（２）一次乾燥ステップ：製品を予凍結した後、真空ポンプを起動して、真空レベルが２０〜３０Ｐａになるまで排気し、製品を−５℃まで昇温させてその温度を２９時間維持するステップ（２）、
（３）脱着乾燥ステップ：製品を徐々に２０℃まで昇温させてその温度を４時間維持するステップ（３）。
【００２３】
〔実施例３〕
ＨＰＰＨ                                  ７．５ｇ
９５％アルコール                          １００ｇ
炭酸ナトリウム                            ０．６３ｇ
ステアリン酸ポリエチレングリコール１５    １００ｇ
マンニトール                              ５００ｇ
リン酸                                    適量、ｐＨ値を７．８に調整
注射用水                                  合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計                        １０００本の瓶
（ａ）所定量のマンニトールを、３０００ｍｌの注射用水で満たした配合タンクに移送し、撹拌して溶解させて第１溶液を得るステップ（ａ）と、
（ｂ）所定量のＨＰＰＨを、上記配合タンクに入れ、所定量の９５％アルコールを加え、撹拌し、所定量の炭酸ナトリウム溶液、およびステアリン酸ポリエチレングリコール１５を加え、さらに撹拌して溶解させて第２溶液を得るステップ（ｂ）と、
（ｃ）第２溶液を第１溶液に加え、撹拌し、注射用水を加えて５０００ｍｌにし、リン酸水溶液を滴下して溶液のｐＨ値を７．８に調整し、濾過し、滅菌し、溶液を液体貯蔵タンクに入れ、小分け包装し、部分的密栓し、凍結乾燥し、密栓し、包装するステップ（ｃ）とを行う。ここで、凍結乾燥するステップは、以下の順に行われる：
（１）予凍結ステップ：製品を−４０〜−５０℃で４時間予め凍結させることによって、製品を凍結させて圧縮するステップ（１）、
（２）一次乾燥ステップ：製品を予凍結した後、真空ポンプを起動して、真空レベルが２０〜３０Ｐａになるまで排気し、製品を−５℃まで昇温させてその温度を３１時間維持するステップ（２）、
（３）脱着乾燥ステップ：製品を徐々に２０℃まで昇温させてその温度を３時間維持するステップ（３）。
【００２４】
〔実施例４〕
ＨＰＰＨ                              ５．０ｇ
９６％アルコール                      ８０．０ｇ
炭酸ナトリウム                        ０．５５ｇ
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＥＬ）    ３０．０ｇ
マンニトール                          ４００．０ｇ
リン酸                                適量
注射用水                              合計５０００ｍｌになるまで加える
調製する個数の合計                    １０００本の瓶
（ａ）所定量のマンニトールを、４０００ｍｌの注射用水で満たした配合タンクに移送し、撹拌して溶解させて第１溶液を得るステップ（ａ）と、
（ｂ）所定量のＨＰＰＨを、上記配合タンクに入れ、所定量の９６％アルコールを加え、撹拌し、所定量の炭酸ナトリウム溶液、およびポリオキシエチレンヒマシ油を加え、さらに撹拌して溶解させて第２溶液を得るステップ（ｂ）と、
（ｃ）第２溶液を第１溶液に加え、撹拌し、注射用水を加えて５０００ｍｌにし、リン酸水溶液を滴下して溶液のｐＨ値を７．３に調整し、濾過し、滅菌し、溶液を液体貯蔵タンクに入れ、小分け包装し、部分的密栓し、凍結乾燥し、密栓し、包装するステップ（ｃ）とを行う。ここで、凍結乾燥するステップは、以下の順に行われる：
（１）予凍結ステップ：製品を−４０〜−５０℃で２．５時間予め凍結させることによって、製品を凍結させて圧縮するステップ（１）、
（２）一次乾燥ステップ：製品を予凍結した後、真空ポンプを起動して、真空レベルが２０〜３０Ｐａになるまで排気し、製品を−５℃まで昇温させてその温度を２９時間維持するステップ（２）、
（３）脱着乾燥ステップ：製品を徐々に２０℃まで昇温させてその温度を４時間維持するステップ（３）。
【００２５】
〔実施例５  安定性の研究〕
実施例１〜４で得られた凍結乾燥粉末注射剤、および、凍結乾燥される前の原液（バルク溶液）を、個々に４０℃および５℃の条件下に置いた。安定性の研究を行い、安定性に関する測定データを以下に示す。
【００２６】
【表１】
2016506936.tif 000003
【００２７】
上記データから、５℃および４０℃において、凍結乾燥粉末注射剤の不純度の増加程度および増加速度は、凍結乾燥前の原液の増加程度および増加速度よりもはるかに小さいことがわかる。したがって、凍結乾燥粉末注射剤の安定性は、明らかに、凍結乾燥前の原液の安定性よりも高い。製剤の安全性および有効性を総合的に考慮して、凍結乾燥粉末注射剤は、好ましい製剤として選ばれるであろう。
【００２８】
〔実施例６  安定性の研究〕
実施例２および４の製剤の比率および技術に沿い、別途、各３つのバッチ（小分け包装製造）の凍結乾燥粉末注射剤を調製した。各バッチを５℃の条件下に置き、安定性の研究を行った。安定性に関する測定データを以下に示す。
【００２９】
【表２】
2016506936.tif 000004
【００３０】
上記データから、各バッチの凍結乾燥粉末注射剤は、均一な品質を有し、バッチ間の再現性も良好であることがわかる。５℃の条件下では、２４ヶ月以内の不純物の増加速度は非常に緩慢であり、それゆえ、製品の安定性が高い。
【国際調査報告】
2016506936.tif 000005
2016506936.tif 000006
2016506936.tif 000007
2016506936.tif 000008