(57)【要約】  本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドの新規の化合物および組成物、ならびにヒトまたは動物対象におけるミトコンドリアの損傷を予防または逆転するための医薬品、ミトコンドリア機能不全または欠乏に関連する疾患を処置または予防するための医薬品、およびミトコンドリア構造および機能の異常に関連する疾患を処置する手段としてミトコンドリアの再生または再構成を誘導するための医薬品としてのそれらの適用を提供する。また、本明細書において、ミトコンドリアの損傷を診断する方法、およびミトコンドリアの損傷また欠乏を処置、予防、または逆転するように設計された治療薬の成功または失敗を診断するための方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物：
【化１】
2016505038.tif 000113
またはその塩
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され；前記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ＢおよびＣは、それぞれ、水素、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１、−ＯＣＯＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０；−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２；、−ＮＲ１１ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲＩ０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＢおよびＣは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され；これらはいずれも、１個または複数個のＣ１〜Ｃ１２アルキルで置換されていてもよく；前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ11ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ２ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか、またはＢおよびＣは、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−ＮＨ２であり；
Ｄは、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアリール環中のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；前記５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、フッ素、塩素、および−ＣＦ３、またはＣ＝Ｏ基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＢまたはＣと一緒になった場合には、二重結合を表してもよいか；またはＢ、Ｃ、およびＤは、それらが結合している原子と一緒になって、カルボニル基、オキシム基、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成してもよく；これらはいずれも、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、フッ素、塩素、−Ｃ＝Ｏ、および−ＣＦ３からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化２】
2016505038.tif 000114
からなる群から選択され：
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
構造式ＩＩ：
【化３】
2016505038.tif 000115
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；前記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２、一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化４】
2016505038.tif 000116
からなる群から選択され：
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項３】
構造式ＩＩＩ：
【化５】
2016505038.tif 000117
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；前記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２、一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、前記ヘテロアルキルまたはヘテロアリール環中のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化６】
2016505038.tif 000118
からなる群から選択され：
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項４】
構造式ＩＶ：
【化７】
2016505038.tif 000119
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；前記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２、一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化８】
2016505038.tif 000120
からなる群から選択され：
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、ＣＨ２、ＣＨ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＮＱ、およびＯからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項５】
構造式Ｖ：
【化９】
2016505038.tif 000121
を有する請求項１に記載の化合物またはその塩
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；かつ原子は、それらの原子価が適切に満たされるように、分子内に配置されることは当業者には理解され；
Ａ１およびＡ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、ＰＯ４３-、または−ＳＯ４２-からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ａ１およびＡ２は、一緒になって、カルボニルまたはオキシムからなる群から選択されるか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、ＯもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、オキソ基またはオキシム基から選択されてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｂ１およびＢ２は、水素、ジュウテリウム、−ＮＨ２、カルボニル、Ｃ１〜５アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−ＮＨ２；またはアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボニル基、Ｃ１〜５アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−ＯＨ、もしくは−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜５アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；またはＢ１は、３〜７員シクロアルキル、またはＯもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル基、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；これらはいずれも、１個または複数個のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはカルボニル基で置換されていてもよいか；またはＢ１およびＢ２は、一緒になって、オキソまたはオキシム基であるか；またはＢ１およびＢ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、水素、−ＮＨ２、ヒドロキシル、カルボニル、Ｃ１〜５アルキル、またはＣ１〜５アルコキシ基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキルまたはアシルからそれぞれ選択されるが；
１１位がβ配置であることを条件とする]。
【請求項６】
以下：
ｉ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｉｉ．  １−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン；
ｉｉｉ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｉｖ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−メチル３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート；
ｖ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−メチル１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート；
ｖｉ．  １−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン；
ｖｉｉ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ｖｉｉｉ．  １−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン；
ｉｘ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｘ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ｘｉ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
ｘｉｉ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ｘｉｉｉ．  トリメチルアンモニウム（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルフェート；
ｘｉｖ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ｘｖ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ｘｖｉ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｘｖｉｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール；
ｘｖｉｉｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｉｘ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン；
ｘｘ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸；
ｘｘｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール；
ｘｘｉｉ．  （３Ｚ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｅ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオンジオキシム；
ｘｘｉｉｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸；
ｘｘｉｖ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，Ｅ）−１１−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｘｖ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｘｖｉ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｘｖｉｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール；
ｘｘｖｉｉｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキセタン］−３，３’（２Ｈ）−ジオン；
ｘｘｉｘ．  １−（（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−イル）エタン−１−オン；
ｘｘｘ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｘｘｘｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ，Ｚ）−１１−ヒドロキシ−１７−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンオキシム；
ｘｘｘｉｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｘｘｉｉｉ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｘｘｘｉｖ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン；
ｘｘｘｖ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｘｘｖｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｘｘｘｖｉｉ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｘｘｘｖｉｉｉ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｘｘｘｉｘ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール；
ｘｌ．  （３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｘｌｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｘｌｉｉ．  １−（（３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｘｌｉｉｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｘｌｉｖ．  １−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｘｌｖ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３−ｄ）エタン−１−オン；
ｘｌｖｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｘｌｖｉｉ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｘｌｖｉｉｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｘｌｉｘ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｌ．  （Ｅ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オンオキシム；
ｌｉ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−１１−ｄ）エタン−１−オン；
ｌｉｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｅ）−１−ヒドラゾノエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｌｉｉｉ．  １−（（１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｌｉｖ．  （３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−アミノエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｌｖ．  １−（（３Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｌｖｉ．  （３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−アミノ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ｌｖｉｉ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｌｖｉｉｉ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ｌｉｘ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｌｘ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３，１１−ｄ２）エタン−１−オン；
ｌｘｉ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｌｘｉｉ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１０，１３−ジメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール；
ｌｘｉｉｉ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ｌｘｉｖ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−５−メトキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６，１１−トリオール；
ｌｘｖ．  １−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，５，１１−トリヒドロキシ−６−メトキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｌｘｖｉ．  １−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，５，１１−トリヒドロキシ−６−メトキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｌｘｖｉｉ．  １−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，５，６，１１−テトラヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ｌｘｖｉｉｉ．  ３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
ＡＭＰＫを活性化させるための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項９】
ミトコンドリア生合成に関係するＰＣＧ−１αなどの転写因子を後続活性化させるための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ミトコンドリア生合成および機能を活性化させるための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
これらだけに限定されないが、骨格筋疾患、虚血または血流の障害もしくは不十分な血流に関連する心筋疾患、ミトコンドリアの数、構造、または機能に直接的または間接的に影響を及ぼす遺伝的障害に関連する疾患、ミトコンドリア数または機能の低下に関連する神経学的機能の障害に関連する疾患、骨格筋細胞または心筋細胞の数の低下、機能の低下、または正確で最適に効率的な内部組織の低下に関連する疾患、代謝性疾患、ならびに肝臓細胞の損傷および脂肪酸代謝の改変に関連する状態からなる群から選択されるミトコンドリア欠乏および／または機能不全に関係する疾患を処置するための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
急性冠動脈症候群、心筋梗塞、アンギナ、腎臓損傷、腎臓虚血、大動脈およびその分枝の疾患、医学的介入から生じる損傷、アテローム硬化症、外傷、糖尿病、高脂血症、血管狭窄、末梢動脈疾患、脈管障害および脈管炎、フリードライヒ運動失調症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、およびエメリー−ドライフス型筋ジストロフィー、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症、サルコペニア、鬱血性心不全、加齢、心筋炎、筋炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ＨＩＶ、癌および／または癌をターゲットとする化学療法の副作用、栄養不良、加齢、代謝の先天異常、外傷、および卒中または他の種類の神経学的機能障害、脂肪肝、肝線維症、硬変、ならびに肝細胞または星状細胞損傷からなる群から選択されるミトコンドリア生合成媒介性疾患のための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
０．０１〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の投薬量での、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
経口または非経口投与される、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項１５】
本明細書に記載のとおりの請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明分野
１１β−ヒドロキシステロイドの新規の化合物および組成物、ならびにヒトまたは動物対象におけるミトコンドリアの損傷を予防または逆転するための医薬品、ミトコンドリア機能不全または欠乏に関連する疾患を処置または予防するための医薬品、およびミトコンドリア構造および機能の異常に関連する疾患を処置するための手段としてミトコンドリアの再生または再構成を誘導するための医薬品としてのそれらの適用を、本明細書において開示する。また、ミトコンドリアの損傷を診断する方法、およびミトコンドリアの損傷または欠乏を処置、予防、または逆転するように設計された治療薬の成功または失敗を診断する方法を、本明細書において開示する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ミトコンドリアは、生命を持続させ、成長を支援するために身体によって必要とされるエネルギーの９０％超の生成を担っている。ミトコンドリア機能が低下すると、細胞内で精製されるエネルギーが少なくなり、その結果、細胞損傷、最終的には、細胞死が生じる。ミトコンドリアは、ミトコンドリア自体の代謝プロセスによって産生される酵素ラジカルによって、分解される。損傷を受けたミトコンドリアは退縮し、細胞によって排出される。新たなミトコンドリアによるその補充は、ミトコンドリア生合成と呼ばれる。代謝要求の増大に応じるためのミトコンドリアの増殖またはその肥大も、ミトコンドリア生合成と呼ばれる。これは、追加のミトコンドリアタンパク質、特に、酸化的リン酸化に関連するものの発現によって表される。ミトコンドリア生合成のための能力は、加齢に伴って低下する。したがって、加齢による多くの疾患は、様々な組織におけるミトコンドリアの減少に関連しており、その様々な組織の特殊機能は、ミトコンドリア機能および／または数の減少と共に減少する。神経筋疾患症状を有するもの、サルコペニア、筋ジストロフィー、糖尿病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、肥満、高脂血症、心不全、狼瘡、および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）などの眼状態などの多くの病態は、様々な組織における進行性のミトコンドリア減少に関連している。
【０００３】
加えて、いくつかの薬物および薬物群も、ミトコンドリア機能および生合成に対して作用を有し、器官機能に影響を及ぼし、ミトコンドリアに対するこれらの薬物の毒性作用に直接関連する器官変性または他の副作用を起こすことさえあり得る。
【０００４】
それらのミトコンドリア作用と関連する薬物および薬物群の非限定的リストは、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰｅｒｅｉｒａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ、４：３４〜５４、２００９；Ｇｏｈｉｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２８：２４９〜２５７、２０１０；およびＷａｇｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏＬ、２６：３４３〜３５１、２００８において見出すことができる。この理解を反映して、語句「ミトコンドリア毒性」は、本明細書で使用する場合、対象への化学的組成物の投与によって生じたミトコンドリアの不全を指す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
虚血性および虚血／再灌流障害は、ミトコンドリア機能の低下およびミトコンドリア数の減少を随伴し、心筋梗塞および卒中などの虚血性状態においてアポトーシス細胞死、壊死、および機能器官の変性を起こす。そのような状態の診断および処置のかなりの進歩にも関わらず、これらの状態を処置するための予防手法および治療手法が依然として必要とされている。
【０００６】
ミトコンドリアは、細胞機能に重要であり、ミトコンドリア疾患の作用は様々であり得、特有の特徴を持ち得る。具体的な欠損の重症度は大きいことも、小さいこともあり、多くの場合に、ミトコンドリアおよび複数の組織の動作に、より深刻な影響を及ぼし、多系疾患を起こす。骨格筋ミトコンドリアの損傷また機能不全は一般に、重症な状態ではサルコペニアと称される筋肉の衰弱および萎縮をもたらす。全身性筋肉衰弱の場合には、骨密度の低減が全身化し得、これは、骨粗鬆症として公知の骨疾患の原因の１つである。心臓におけるミトコンドリアの欠乏は、鬱血性心不全の症状および最終的には死をもたらし得る。脳内のミトコンドリア密度の低下は、ハンチントン病、アルツハイマー病、およびパーキンソン病などの神経変性状態に関連している。肝臓ミトコンドリアを含めたミトコンドリアの全身性の低下は、高脂血症、高血圧、および２型糖尿病へのインスリン抵抗性の進行をもたらし得る。肝臓ミトコンドリアは、フルクトースの取り込みによって損傷を受ける。肝臓ミトコンドリアに有害なフルクトース、尿酸、および他の作用物質は、肝脂肪症の症候群の一因となる細胞内脂質、特に、トリグリセリドの蓄積、ならびに全身性高脂血症の一因となるトリグリセリドの合成および搬出の増大、ならびに最終的には、肥満およびインスリン抵抗性の原因となり得る。
【０００７】
処置選択肢は現在限られており、慢性ミトコンドリア機能不全および毒性に関連するこれらの状態を処置するための予防的手法および治療的手法が依然として必要とされている。したがって、代謝要求の増大に応じてミトコンドリア機能を刺激し、かつ１種または複数種の組織においてミトコンドリアの欠乏の原因となる作用物質または状態に応じてミトコンドリアの複製を誘導する処置が必要とされている。潜在的な治療を複雑化しているのは、加齢プロセスは一般に、その理由は未知であるが、ミトコンドリア生合成を支援する能力が進行性に低下することに関連しているという事実である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
説明
本発明の目的は、ステロイドの誘導体、特に、１１β−ヒドロキシ−ステロイドの誘導体および他の関連ステロイドである化合物を提供することである。これらは、本明細書において下記で記載するとおりに、特に、医薬化合物として様々に使用することができる。
【０００９】
ヒドロキシステロイドは、ステロール構造を有するヒドロキシル化化合物であり、ミトコンドリアが、ミトコンドリア酵素、１１β−ヒドロキシラーゼを介してコレステロール、プレグネノロン、プロゲステロンなどを含めた様々なステロイドをヒドロキシル化するように作用する高レベルの内因性Ｈ２Ｏ２に暴露された場合に、細胞内で産生されることが公知である。ヒドロキシル化は、７、１６、および１１位を含めた複数の位置で起こり得る。次いで、ヒドロキシステロイドと称されるこれらの分子は、硫酸化されて、細胞外空間に分泌され、脳では、形質膜上のＧＡＢＡ受容体およびカルシウムチャネルを調節する。ヒドロキシステロイドの細胞内活性について、以前に記載されたことはない。
【００１０】
本発明では、化合物は、構造式Ｉ：
【化１】
2016505038.tif 000002
またはその塩を有する
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され；上記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ＢおよびＣは、それぞれ、水素、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１、−ＯＣＯＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０；−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２；、−ＮＲ１１ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲＩ０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＢおよびＣは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、ここで、上記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され；これらはいずれも、１個または複数個のＣ１〜Ｃ１２アルキルで置換されていてもよく；上記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ11ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ２ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか、またはＢおよびＣは、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−ＮＨ２であり；
Ｄは、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアリール環中のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；上記５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、フッ素、塩素、および−ＣＦ３、またはＣ＝Ｏ基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＢまたはＣと一緒になった場合には、二重結合を表してもよいか；またはＢ、Ｃ、およびＤは、それらが結合している原子と一緒になって、カルボニル基、オキシム基、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成してもよく；これらはいずれも、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、フッ素、塩素、−Ｃ＝Ｏ、および−ＣＦ３からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、上記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化２】
2016505038.tif 000003
からなる群から選択され：
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１１】
本明細書において開示する特定の化合物は、有用なミトコンドリア生合成変調活性を持つことがあり、ミトコンドリア生合成が積極的な役割を果たす疾患または状態の処置または予防において使用することができる。したがって、幅広い態様において、特定の実施形態はまた、本明細書において開示する１種または複数種の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物、さらには、その化合物および組成物を製造および使用する方法を提供する。特定の実施形態は、ミトコンドリア生合成を変調する方法を提供する。他の実施形態は、そのような処置を必要とする患者におけるミトコンドリア生合成媒介性障害を処置するための方法であって、上記患者に、治療有効量の本発明による化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。また、ミトコンドリア生合成の変調によって寛解する疾患または状態を処置するための医薬品の製造において使用するための本明細書において開示する特定の化合物の使用を提供する。
【００１２】
本発明では、化合物は、構造式ＩＩ：
【化３】
2016505038.tif 000004
またはその塩を有する
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；上記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２、一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され； Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、上記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化４】
2016505038.tif 000005
からなる群から選択され：
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１３】
Ｒ６は、水素であってもよい。
【００１４】
本発明では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化５】
2016505038.tif 000006
またはその塩を有する
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；上記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２、一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、上記ヘテロアルキルまたはヘテロアリール環中のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、上記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化６】
2016505038.tif 000007
からなる群から選択され：
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１５】
Ｒ６は、水素であってもよい。
【００１６】
本発明の化合物、化合物は、構造式ＩＶ：
【化７】
2016505038.tif 000008
またはその塩を有する
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ａ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＯＨ、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ａ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ＰＯ４３−、−ＳＯ４２−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、上記複素環またはヘテロアリール環のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択され；上記３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＡ１およびＡ２、一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１およびＡ１、またはＲ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ２およびＡ１、またはＲ２およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成することができ、これらはいずれも、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＱ、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキル、またはアシルからそれぞれ選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニル、およびフェニルメチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記フェニル基、またはフェニルメチル基のフェニル部分は、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびアミノからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成し、これらはいずれも、ハロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯＮＨ２、およびフェニルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく、ここで、上記フェニルは、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、
【化８】
2016505038.tif 000009
からなる群から選択され：
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、ＣＨ２、ＣＨ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＮＱ、およびＯからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ＸおよびＹは、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、フッ素、塩素、−ＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＲ１０、−ＯＱ、−ＮＲ１０Ｑ、−ＯＣＯＯＲＩ０、−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１７】
本発明は、さらに、構造式Ｖ：
【化９】
2016505038.tif 000010
を有する化合物またはその塩を提供する
［式中、
破線は、二重結合の集合（＝Ｃ＝）は許容されないことを条件として、場合による二重結合、または縮合シクロプロピル環が生じるように両側の原子に結合しているメチレン基を表し；かつ原子は、それらの原子価が適切に満たされるように、分子内に配置されることは当業者には理解され；
Ａ１およびＡ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＨ２、ＰＯ４３-、または−ＳＯ４２-からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ａ１およびＡ２は、一緒になって、カルボニルまたはオキシムからなる群から選択されるか；またはＡ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、ＯもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル、または１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールを形成してもよく；ここで、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または−ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、オキソ基またはオキシム基から選択されてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、および−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フッ素、塩素、および−ＯＲ１０からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｂ１およびＢ２は、水素、ジュウテリウム、−ＮＨ２、カルボニル、Ｃ１〜５アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−ＮＨ２；またはアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボニル基、Ｃ１〜５アルコキシ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−ＯＨ、もしくは−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜５アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；またはＢ１は、３〜７員シクロアルキル、またはＯもしくはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル基、またはＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；これらはいずれも、１個または複数個のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはカルボニル基で置換されていてもよいか；またはＢ１およびＢ２は、一緒になって、オキソまたはオキシム基であるか；またはＢ１およびＢ２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールを形成していてもよく、これらはいずれも、水素、−ＮＨ２、ヒドロキシル、カルボニル、Ｃ１〜５アルキル、またはＣ１〜５アルコキシ基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、アルキルまたはアシルからそれぞれ選択されるが；
１１位がβ配置であることを条件とする]。
【００１８】
本発明の化合物は、実施例１〜７０からなる群から選択される。
【００１９】
特定の実施形態では、ミトコンドリア生合成媒介性疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示するとおりの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書において開示する。
【００２０】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患は、虚血または血流の障害もしくは不十分な血流に関連する骨格筋疾患または心筋疾患、ミトコンドリアの数、構造、または機能に直接的または間接的に影響を及ぼす遺伝的障害に関連する疾患、ミトコンドリア数または機能の低下に関連する神経学的機能の障害に関連する疾患、骨格筋細胞または心筋細胞の数の減少、機能の低下、または正確で最適に効率的な内部組織の減少に関連する疾患、代謝性疾患、ならびに肝臓細胞の損傷および脂肪酸代謝の改変に関連する状態からなる群から選択される。
【００２１】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患は、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、アンギナ、腎臓損傷、腎臓虚血、大動脈およびその分枝の疾患、医学的介入から生じる損傷、アテローム硬化症、外傷、糖尿病、高脂血症、血管狭窄、末梢動脈疾患、脈管障害、および脈管炎からなる群から選択される。
【００２２】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患は、フリードライヒ運動失調症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、およびエメリー−ドライフス型筋ジストロフィーからなる群から選択される。
【００２３】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
【００２４】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患は、サルコペニアからなる群から選択される。
【００２５】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患は、鬱血性心不全、加齢、心筋炎、筋炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ＨＩＶ、癌および／または癌をターゲットとする化学療法の副作用、栄養不良、加齢、代謝の先天異常、外傷、および卒中または他の種類の神経学的機能障害からなる群から選択される。
【００２６】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患は、脂肪肝、肝線維症、硬変、ならびに肝細胞または星状細胞損傷からなる群から選択される。
【００２７】
さらなる実施形態では、上記方法はさらに、別の治療薬の投与を含む。
【００２８】
上記薬剤は、筋細胞の成長を刺激するホルモン、γ−アミノ酪酸またはその誘導体、食事タンパク質補助食品、蛋白同化ステロイド、骨格筋または心筋の成長、強度、持久性、もしくは代謝、または損傷または衰弱からの骨格筋または心筋の回復を向上させることが公知の生物学的因子、筋肉を介する血流を促進する酸化窒素産生の増大に関連することが公知の化合物、筋肉の強度または持久性を促進することが公知の天然産物の抽出物、ミオスタチンの阻害物質、フォリスタチン（ｆｏｌｉｓｔａｔｉｎ）発現の刺激物質、ミトコンドリア機能または生合成を促進することが公知の化合物、テトラサイクリン抗生物質、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ阻害物質、ＡＤＰ受容体／Ｐ２Ｙ１２阻害物質、プロスタグランジン類似体、ＣＯＸ阻害物質、抗血小板薬、抗凝固薬、ヘパリン、直接因子Ｘａ阻害物質、直接トロンビン（ＩＩ）阻害物質、血管拡張薬からなる群から選択される。
【００２９】
上記薬剤は、ドキシサイクリンである。
【００３０】
上記薬剤は、ナイアシンまたはアロプリノールである。
【００３１】
特定の実施形態では、ミトコンドリア毒性を示す化合物の投与の有害作用を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書において開示するとおりの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書において開示する。
【００３２】
有害作用は、異常なミトコンドリア呼吸、異常な酸素消費、異常な細胞外酸性化速度、異常なミトコンドリア数、異常な乳酸塩蓄積、および異常なＡＴＰレベルからなる群から選択される。
【００３３】
特定の実施形態では、筋肉構造または機能を改善する方法；運動と関連するミトコンドリア作用を改善する方法；年齢、不活動性、食事、または疾患によって制限されたものにおける運動能力を向上させる方法；運動に応答して筋肉の健康および機能を向上させる方法；運動能力を制限する臨床設定において筋肉の健康および機能を向上させる方法；活発な活動か、または活発か、もしくは持続的な活動と関連する損傷からの筋肉の回復を向上させる方法であって、治療有効量の本明細書において開示するとおりの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書において開示する。
【００３４】
特定の実施形態では、スポーツの成績および持久性を向上させる方法、筋肉の形状および強度を増大させる方法、またはトレーニングもしくは競技の筋肉関連副作用からの回復を促進する方法であって、治療有効量の本明細書において開示するとおりの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書において開示する。
【００３５】
特定の実施形態では、骨格筋細胞または収縮筋細胞の数または機能の増大を刺激する方法であって、治療有効量の本明細書において開示するとおりの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を本明細書において開示する。
【００３６】
筋細胞の上記刺激は、細胞分裂、筋細胞再生、筋サテライト細胞の活性化および成熟筋細胞へのその分化、損傷からの回復、ミトコンドリアの数もしくは機能またはミトコンドリア機能に役立つプロセスの増大、収縮性に寄与するタンパク質の発現の増大、生化学もしくは翻訳プロセスの調節、有糸分裂、またはジストロフィンもしくは他の付着プロセスを介しての機械的エネルギーの導入の刺激を含む。
【００３７】
特定の実施形態では、ミトコンドリア生合成を変調する方法であって、ミトコンドリアを本明細書において開示するとおりの化合物と接触させることを含む方法を本明細書において開示する。
【００３８】
ミトコンドリア生合成媒介性疾患には、サルコペニア、筋ジストロフィー、神経変性疾患、肝臓疾患、急性または慢性腎不全、鬱血性心不全、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、末梢血管疾患、肺高血圧、高脂血症、高血圧、および糖尿病が含まれる。
【００３９】
本発明は、ミトコンドリアまたはミトコンドリアタンパク質の機能、回復、または再生、または機能を刺激するために有効な量で、本明細書において開示する化合物または組成物を投与することを含む。さらなる実施形態では、本発明は、ミトコンドリア数または機能の低下に関連する有害事象または疾患を予防または処置するための方法を提供する。
【００４０】
用語「約」は、本明細書で使用する場合、この用語「約」が修飾している数値を、そのような値が誤差限界の範囲内で変動可能であると示すように修飾することが意図さている。データのチャートまたは表で示されている平均値に対する標準偏差などの特定の誤差限界が挙げられていない場合、用語「約」は、挙げられている値を内包する範囲、および有意な数値を考慮して、その数値の切上げまたは切り捨てによって包含される範囲も意味すると理解されるはずである。
【００４１】
用語「アシル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分に結合しているカルボニルを指し、この際、カルボニルに結合している原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基によって親分子部分に結合しているアルキル基を指す。そのような基の例には、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが含まれる。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが含まれる。
【００４２】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、１個または複数個の二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、上記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの２つ以上の位置で結合している炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが含まれる。別段の指定がない限り、用語「アルケニル」には、「アルケニレン」基が含まれ得る。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、この際、このアルキルという用語は、下記で定義するとおりである。適切なアルキルエーテルラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００４４】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、上記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、上記アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書において定義するとおりに置換されていてもよい。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルなどが含まれる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）などの２つ以上の位置で結合している直鎖または分枝鎖飽和炭化水素由来の飽和脂肪族基を指す。別段の指定がない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含み得る。
【００４５】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化されて、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ν，Ν−エチルメチルアミノなどの基を形成していてよい。
【００４６】
用語「アルキリデン」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の1個の炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属するアルケニル基を指す。
【００４７】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）ラジカルを指し、この際、このアルキルという用語は、上記で定義したとおりであり、硫黄は、一重または二重に酸化されていてよい。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが含まれる。
【００４８】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、１個または複数個の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、上記アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、上記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの２つの位置で結合している炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが含まれる。別段の指定がない限り、用語「アルキニル」には、「アルキニレン」基が含まれ得る。
【００４９】
用語「アミド」および「カルバモイル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に、またはその逆で結合している以下に記載するとおりのアミノ基を指す。用語「Ｃ−アミド」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりであるか、または指定され、具体的に挙げられた「Ｒ」基によって定義されるとおりである。用語「Ｎ−アミド」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりであるか、または指定され、具体的に挙げられた「Ｒ」基によって定義されるとおりである。用語「アシルアミノ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合しているアシル基を含む。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００５０】
用語「アミノ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、これらはいずれも、それ自体が置換されていてもよい。加えて、ＲおよびＲ’は組み合わさって、ヘテロシクロアルキルを形成してよく、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。
【００５１】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、１、２、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、そのような多環式環系は、一緒に縮合している。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を含む。
【００５２】
用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００５３】
用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００５４】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００５５】
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００５６】
用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、ベンゾイル、ナフチル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを指す。
【００５７】
アリールオキシという用語は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００５８】
用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、ベンゼンに由来する二価ラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例には、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが含まれる。
【００５９】
用語「カルバメート」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合していてよく、かつ本明細書において定義するとおりに置換されていてもよいカルバミン酸（−ＮＨＣＯＯ−）のエステルを指す。
【００６０】
用語「Ｏ−カルバミル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりである。
【００６１】
用語「Ｎ−カルバミル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりである。
【００６２】
用語「カルボニル」は、本明細書で使用する場合、単独の場合には、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせでは、−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００６３】
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩においてのような、対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義するとおりである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義するとおりである。
【００６４】
用語「シアノ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＣＮを指す。
【００６５】
用語「シクロアルキル」または代替的に「炭素環」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、各環式部分が３〜１２個の炭素原子環員を含有し、かつ本明細書において定義するとおりに置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい飽和または部分飽和の単環式、二環式、または三環式アルキル基を指す。特定の実施形態では、上記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが含まれる。「二環式」および「三環式」は、本明細書で使用する場合、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系と、さらには多環式（多中心）飽和または部分不飽和タイプとの両方を含むことが意図されている。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ[１,１,１]ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ[３,２,１]オクタンによって例示される。
【００６６】
用語「エステル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、炭素原子で連結されている２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００６７】
用語「エーテル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、炭素原子で連結されている２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００６８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００６９】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を指す。
【００７０】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、１個または複数個の水素がハロゲンで置き換えられている上記で定義したとおりの意味を有するアルキルラジカルを指す。モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルが具体的には含まれる。一例では、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル中に１個のヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を含んでよい。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２個以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有してよい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合しているハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが含まれる。
【００７１】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、完全飽和であるか、または１〜３の不飽和度を有し、規定の数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてよい。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、ヘテロ原子は２個まで連続していてよい。
【００７２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、縮合環のうちの少なくとも１個が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有する芳香族である３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を指す。特定の実施形態では、上記ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含む。この用語はまた、複素環式環がアリール環と縮合しているか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合しているか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合しているか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している縮合多環式基を含む。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００７３】
用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有し、上記ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択されてよい飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基をそれぞれ指し、特定の実施形態では、上記ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態では、上記ヘテロシクロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。特定の実施形態では、上記ヘテロシクロアルキルは、３〜８個の環員を各環中に含む。さらなる実施形態では、上記ヘテロシクロアルキルは、３〜７個の環員を各環中に含む。なおさらなる実施形態では、上記ヘテロシクロアルキルは、５〜６個の環員を各環中に含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、第三級窒素環員のスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図されており；加えて、両方の用語はまた、複素環が、本明細書において定義するとおりのアリール基または追加の複素環基に縮合している系を含む。複素環基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが含まれる。複素環基は、特に禁じられていない限り、置換されていてもよい。
【００７４】
用語「ヒドラジニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、単結合、すなわち、−Ｎ−Ｎ−によって一緒になっている２個のアミノ基を指す。
【００７５】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＯＨを指す。
【００７６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を指す。
【００７７】
用語「イミノ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【００７８】
用語「イミノヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００７９】
語句「主鎖中に」は、本明細書において開示する式のいずれか１つの式の化合物との基の結合点を始点として最も長く連続または隣接する炭素原子の鎖を指す。
【００８０】
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
【００８１】
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
【００８２】
語句「原子の直鎖」は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される原子の最長の直鎖を指す。
【００８３】
用語「低級」は、本明細書で使用する場合、単独か、または組み合わせで、具体的に定義されていない場合には、１〜６個（６個を含めて）の炭素原子を含有することを意味する。
【００８４】
用語「低級アリール」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、いずれも示されているとおりに置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【００８５】
用語「低級ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、１）５もしくは６環員を含み、そのうちの１から４個の環員がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であってよい単環式ヘテロアリール、または２）縮合環のそれぞれが５または６環員を含み、それらの内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【００８６】
用語「低級シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００８７】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるヘテロ原子であってよい単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが含まれる。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
【００８８】
用語「低級アミノ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキル（いずれも置換されていてもよい）からなる群から独立に選択される。加えて、低級アミノ基のＲおよびＲ’は、組み合わさって、いずれも置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。
【００８９】
用語「メルカプチル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義するとおりである。
【００９０】
用語「ニトロ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【００９１】
用語「オキシ」または「オキサ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【００９２】
用語「オキソ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、＝Ｏを指す。
【００９３】
用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子がすべてハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を指す。
【００９４】
用語「ペルハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、水素原子がすべてハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。
【００９５】
用語「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホン酸（の）」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基を指し、スルホン酸としてのそのアニオンは、塩の形成において使用される。
【００９６】
用語「スルファニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【００９７】
用語「スルフィニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００９８】
用語「スルホニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００９９】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりである。
【０１００】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりである。
【０１０１】
用語「チア」および「チオ」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置き換えられているエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０１０２】
用語「チオール」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０１０３】
用語「チオカルボニル」は、本明細書で使用する場合、単独の場合には、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせでは、−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０１０４】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりである。
【０１０５】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義するとおりである。
【０１０６】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１０７】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒは、本明細書において定義するとおりである。
【０１０８】
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１０９】
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０１１０】
用語「三置換シリル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または組み合わせで、その３つの自由原子価のところで、置換アミノの定義で本明細書において列挙するとおりの基で置換されているシリコーン基を指す。例には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが含まれる。
【０１１１】
本発明の範囲内に含まれる「重水素化化合物」は、水素に代わってジュウテリウムの選択的組み込みを有する化合物である。
【０１１２】
本明細書におけるいずれの定義も、合成構造の基を記載するために、任意の他の定義と組み合わせて使用することができる。慣例では、任意のそのような定義の背向要素（ｔｒａｉｌｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）は、親部分に結合しているものである。例えば、合成基アルキルアミドは、アミド基によって親分子に結合しているアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基によって親分子に結合しているアルコキシ基を表す。
【０１１３】
基が「ゼロである」と定義されるとき、意味していることは、上記基が存在しないということである。
【０１１４】
用語「置換されていてもよい」は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換されている場合、「置換されていてもよい」基の置換基には、限定ではないが、以下の基または基の特定の指定されたセットから、単独で、または組み合わせで独立に選択される１個または複数個の置換基が含まれる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ｐｅｒハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２個の置換基が一緒になって、０〜３個のヘテロ原子を含有する縮合５員、６員、または７員炭素環式または複素環式環を形成していてもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成している。置換されていてもよい基は、非置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換であっても（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であっても（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間の任意のレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換に関する条件を伴わずに列挙されている場合、置換形態または非置換形態の両方が含まれる。置換基が「置換されている」と条件づけられている場合には、置換形態が明確に意図されている。加えて、特定の部分に対する場合による置換基の種々のセットは、必要に応じて定義されてよい。これらの場合には、場合による置換は、多くの場合に語句「置換されていてもよい」の直後に定義されているとおりである。
【０１１５】
単独で、また数の指定無しで現われる用語Ｒまたは用語Ｒ’は、別段に定義しない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、これらはいずれも、置換されていてもよい。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書において定義するとおりに置換されていてもよいと理解すべきである。Ｒ基が数の指定を有するか有さないかに関わらず、Ｒ、Ｒ’、およびＲｎ（ここで、ｎ＝（ｌ、２、３、．．．ｎ））を含めたすべてのＲ基、すべての置換基、ならびにすべての用語は、群からの選択の点において、他のすべてのものから独立していると理解すべきである。任意の変項、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式または一般構造において１回よりも多く出現する場合、その定義は、出現する毎に、他のすべての出現での定義から独立している。当業者であれば、特定の基が、親分子に結合していてよいか、または記載どおりにいずれかの末端からの要素の鎖中の位置を占めてよいことがさらに分かるであろう。したがって、例にすぎないが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称の基は、炭素または窒素のいずれにおいても、親部分に結合していてよい。
【０１１６】
不斉中心が、本明細書において開示する化合物には存在する。これらの中心は、記号「Ｒ」または「Ｓ」で示され、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に依存する。本発明が、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態を含めたすべての立体化学の異性体型、さらにはｄ−異性体およびｌ−異性体、ならびにそれらの混合物を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に調製することができるか、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、続く、ジアステレオマーの混合物への転換などの分離、続く、分離もしくは再結晶、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法によって合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当技術分野で公知の技術によって作製および分割され得るかのいずれかである。加えて、本明細書において開示する化合物は、幾何異性体として存在することがある。本発明は、すべてのシス、トランス、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体、さらには、それらの適切な混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在することがある。すべての互変異性体は、本発明によって提供される。加えて、本明細書において開示する化合物は、非溶媒和の形態で、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【０１１７】
用語「結合」は、２つの原子の間、または結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときは、２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、特に指定のない限り、単一、二重、または三重であり得る。分子の図における２つの原子の間の破線は、追加の結合がその位置に存在しても、しなくてもよいことを示す。
【０１１８】
用語「疾患」は、本明細書で使用する場合、用語「障害」、「症候群」、および（医学的状態におけるような）「状態」と一般に同意語であることが意図されており、それらと互換的に使用され、それらはすべて、正常な機能を害する、ヒトまたは動物の身体、またはその一部分の異常な状態を反映し、兆候および症状を見分けることによって典型的に明らかになり、ヒトまたは動物の寿命の短縮または生活の質の低下の原因となる。
【０１１９】
用語「筋疾患」は、骨格筋または心筋細胞の数または機能の損傷に関連する疾患を指す。
【０１２０】
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療上の状態または障害を処置するために、２種以上の治療薬を投与することを意味する。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分のための多数の別々のカプセルなどのように、実質的に同時の方法で、これらの治療薬を同時投与することを含む。加えて、このような投与はまた、連続する方法で、各タイプの治療薬を使用することを含む。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載の状態または障害を処置する際に、複合薬の有益効果を提供する。特定の実施形態では、化合物の組み合わせを、身体からの各化合物のクリアランス半減期が相互に少なくとも部分的に重なるように投与する。例えば、第１の医薬は、１時間のクリアランス半減期を有し、時点＝０に投与され、第２の医薬は、１時間のクリアランス半減期を有し、時点＝４５分目に投与される。
【０１２１】
語句「治療上有効」は、疾患または障害の処置において、または臨床的終点の達成において使用される活性成分の量を修飾することが意図されている。
【０１２２】
用語「治療上許容される」は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を伴うことなく、患者の組織と接触させて使用するために適し、合理的なベネフィット／リスク比に適合し、それらの意図された使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオンの形態など)を指す。
【０１２３】
本明細書で使用する場合、患者の「処置」に対する言及は、予防を含むことが意図されている。処置はまた、本質的に先取りであってよく、すなわち、疾患の予防を含んでよい。疾患の予防は、例えば、病原体への感染の予防の場合においてのように、疾患からの完全な保護を意味してもよいし、または疾患の進行の予防を意味してもよい。例えば、疾患の予防は、任意のレベルで疾患に関連する任意の作用を完全に除外することを意味しなくてもよく、むしろ代わりに、臨床的に有意か、または検出可能なレベルまで疾患の症状を予防することを意味し得る。疾患の予防はまた、疾患のより末期段階へと疾患が進行することを予防することも意味し得る。
【０１２４】
用語「患者」は、一般に、用語「対象」の同意語であり、ヒトを含めたすべての哺乳動物を含む。患者の例には、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのコンパニオン動物が含まれる。好ましくは、患者は、ヒトである。
【０１２５】
用語「プレグネノロンおよび他の関連ステロイド」は、本明細書で使用する場合、１１−ヒドロキシ−プレグネノロン自体の環構造および１１−オキソ部分は保持しているが、１１−オキソ−プレゲノロンに対して１個または複数個の置換基を含有する任意の化合物を指す。この用語はまた、対象に投与した場合に、１１−ヒドロキシ−プレグネノロンを放出するプロドラッグを含む。この用語はまた、１１β−ヒドロキシプロゲステロンなどの１１β−ヒドロキシプレグネノロンの活性な代謝産物を含む。
【０１２６】
用語「１１β−ヒドロキシプレグネノロン」は、本明細書で使用する場合、構造式：
【化１０】
2016505038.tif 000011
を有する化合物を指す。
【０１２７】
用語「１１β−ヒドロキシプロゲステロン」は、本明細書で使用する場合、構造式：
【化１１】
2016505038.tif 000012
を有する化合物を指す。
【０１２８】
用語「誘導体」は、用語「１１β−ヒドロキシプレグネノロン」または「１１β−ヒドロキシスレロイド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｒｅｏｉｄ）」、用語「１１β−ヒドロキシプロゲステロン」を修飾するために本明細書で使用する場合、１１β−ヒドロキシプレグネノロンまたは１１β−ヒドロキシプロゲステロン、「１１β−ヒドロキシスレロイド」自体の環構造および立体化学は保持しているが、１１β−ヒドロキシプレグネノロンまたは１１β−ヒドロキシプロゲステロンに対して１個または複数の置換基を含有する任意の化合物を指す。この用語はまた、対象に投与した場合に、１１β−ヒドロキシプレグネノロンを放出する分子またはプロドラッグの組み合わせを含む。そのような組み合わせ分子には、例えば、加水分解可能なリンカー基によって一緒になった１１β−ヒドロキシプレグネノロンおよび薬剤が含まれ得る。
【０１２９】
用語「ＨＣＡＥＣ」は、本明細書で使用する場合、ヒト冠動脈（ｃｏｒｎｉａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ）内皮細胞を指し；用語「ＢＣＡＥＣ」は、ウシ冠動脈内皮細胞を指し；用語「ＧＡＰＤＨ」は、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼを指す。
【０１３０】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性になる化合物を指す。本明細書において開示される特定の化合物は、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) に記載されているとおり、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、当該化合物を提供するための生理学的条件下で化学的変化を受けやすい化合物の構造的に修飾された形態である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学的方法または生物学的方法によって当該化合物に変換し得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザバーに入れた場合、ゆっくりと化合物に変換し得る。プロドラッグは、状況によっては、当該化合物、すなわち、親薬物よりも投与しやすいことがあるので、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、また、親薬物と比べて医薬組成物中での溶解度が改善され得る。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化によるものなど、広範で様々なプロドラッグ誘導体が、当技術分野で公知である。限定ではないが、プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、活性物質であるカルボン酸へと代謝によって加水分解される化合物であろう。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【０１３１】
本明細書において開示する化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含めた塩の形態での上記で列挙した化合物を含む。適切な塩には、有機酸および無機酸の両方で形成されるものが含まれる。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩が、該当する化合物の調製および精製において有用であることがある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容され得る。塩の調製および選択のより十分な論述については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈ１，  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，  ２００２）を参照されたい。
【０１３２】
用語「治療上許容される塩」は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおり水溶性もしくは油溶性または分散性で、治療上許容される本明細書において開示する化合物の塩または双性イオン性の形態を表わす。塩を、化合物の最終的な単離および精製の間に調製するか、または別に、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が含まれる。また、本明細書において開示する化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルによって四級化され得る。治療上許容される付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が含まれる。塩はまた、当該化合物へのアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンの配位によって形成され得る。したがって、本発明は、本明細書において開示する化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などを企図している。
【０１３３】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの適切な塩基、またはアンモニアまたは第一級、第二級、もしくは第三級有機アミンと反応させることによって、化合物の最終的な単離および精製の間に調製することができる。治療上許容される塩の陽イオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、さらには、無毒性第四級アミン陽イオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【０１３４】
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって作製することができる。
【０１３５】
本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、それらを医薬製剤として提供することも可能である。したがって、本明細書において開示する１種または複数種の特定の化合物、またはその１種または複数種の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、１種または複数種の薬学的に許容されるその担体および場合によって、随意に１種または複数種の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤を本明細書では提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分との適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味において、「許容され」なければならない。適正な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、適切なものとして、また、当技術分野において；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるとおりに使用される。本明細書において開示する医薬組成物は、当技術分野において公知の任意の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮のプロセスの手段によって製造され得る。
【０１３６】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和物（「活性成分」）を、１種または複数種の補助成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉の固体担体、またはその両方と均一かつ十分に混合し、次いで、必要な場合には、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１３７】
経口投与に適した本明細書において開示する化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの別個の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として提供することができる。
【０１３８】
経口で使用することができる医薬製剤には、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィット型カプセル剤、さらには、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で製造さ密閉軟カプセル剤が含まれる。錠剤は、場合によって１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または滑沢剤、界面活性剤、または分散剤と場合によって混合された粉剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化された化合物の混合物を適切な機械において成型することにより作られ得る。錠剤は、場合によってコーティングされるか、または割線を入れられていてよく、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてよい。
【０１３９】
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量であるべきである。プッシュフィット型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によって、安定剤との混合で、活性成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性な化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加することができる。糖剤の核に、適切なコーティングを与える。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合液を場合によって含有してよい。識別のために、または活性な化合物の用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１４０】
本明細書において開示する化合物の具体的な持続放出製剤は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，４１０，０５２号に記載されている。
【０１４１】
化合物を、注入による、例えば、大量注入または持続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注入のための製剤を、単位剤形、例えば、アンプルまたは多回用量容器において、添加された防腐剤とともに提供することができる。組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を取ってよく、懸濁剤、安定剤、分散剤などの製剤化剤を含有し得る。製剤を、単回用量または多回用量用容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルにおいて提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱物質不含水の添加のみを必要とする、粉末形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）された状態で貯蔵することができる。即席の注射液および懸濁液を、以前に記載された種類の滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することもできる。
【０１４２】
非経口投与のための製剤には、製剤を、意図されているレシピエントの血液と等張性にする酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含み得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水溶性の注入懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を上昇させる物質を含んでよい。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を上昇させることで高濃度溶液の調製を可能にする、適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０１４３】
既に記載した製剤に加えて、化合物を、デポー剤として製剤することもできる。そのような長時間作用性製剤は、（例えば、皮下または筋肉内での）埋め込みによって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物を、適切なポリマーもしくは（例えば、許容される油中での乳剤のような）疎水性材料、またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。
【０１４４】
頬側または舌下投与では、組成物は、従来の方法で製剤化された、錠剤、ロゼンジ剤、香錠、またはゲル剤の形態を取ってよい。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの香料添加された基剤中に活性成分を含んでよい。
【０１４５】
化合物をまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物で製剤化することもできる。
【０１４６】
本明細書において開示する特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性の投与によって投与することができる。これは、化合物が著しく血流に入らないように、表皮または口腔の外側への本明細書において開示する化合物の適用、ならびに耳、目および鼻へのそのような化合物の注入を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。一実施形態では、本発明の化合物を、０．０１〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の投薬量で使用することができる。
【０１４７】
局所投与に適した製剤には、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの、皮膚を介して炎症部位に浸透させるために適した液体または半液体の製剤、および目、耳、または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量によって）を構成してよい。特定の実施形態では、活性成分は、多くて１０％ｗ／ｗを構成してよい。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を構成してもよい。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを構成してもよい。他の実施形態では、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを構成してもよい。
【０１４８】
吸入による投与では、化合物を、注入器、噴霧器加圧パック、またはエアゾルスプレーを送達する他の簡便な手段から簡便に送達することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な噴霧剤を含んでよい。加圧エアロゾルの場合、投薬単位を、測定量を送達するための弁を用意することによって決定することができる。別法では、吸入または吹送による投与では、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を取ってよい。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックにおいて提供され得、粉末剤を、それらから、吸入器または注入器を用いて投与することができる。
【０１４９】
単位投薬量製剤は、本明細書において下記で挙げるとおりの有効な用量、または活性成分のその適切なフラクションを含有するものである。
【０１５０】
特に上述した成分に加えて、上記の製剤は、該当する製剤タイプに関して当技術分野で慣用の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでよいことは理解されるはずである。
【０１５１】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的にまたは注入によって投与することができる。成人での用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤または他の提供形態は、そのような投薬に有効である量か、または多数の同様のもの、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇまで、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位として、１種または複数種の化合物を簡便に含有してよい。
【０１５２】
単一の剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与様式に依存して変化する。
【０１５３】
化合物を、様々な様式で、例えば、経口、局所、または注入によって投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、処置されている正確な障害、および処置されている適応症または状態の重症度を含めた様々な要因に依存する。また、投与経路は、状態およびその重症度に依存して変化し得る。
【０１５４】
特定の場合には、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはそのエステル）を、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切なことがある。例にすぎないが、本明細書の化合物の１種を投与されると患者が経験する副作用の１つが、高血圧である場合は、当初の治療薬と組み合わせて、抗高血圧薬を投与することが適切であり得る。または、例にすぎないが、本明細書に記載の化合物の１種の治療有効性を、アジュバントの投与によって向上させることができる（すなわち、アジュバント自体は、軽微な治療的効果を有するだけのこともあるが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果が向上する）。または、例にすぎないが、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１種を、同様に治療効果を有する別の治療薬（同様に治療レジメンを含む）と共に投与することによって増大し得る。例にすぎないが、本明細書に記載の化合物の１種の投与を伴う糖尿病の処置では、糖尿病のための別の治療薬を患者に与えることによっても、治療効果の増大を得ることができる。いずれの場合も、処置される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が経験する全体利益は、２種の治療薬の加算にすぎないこともあれば、患者が相乗的利益を経験することもある。
【０１５５】
可能な併用療法の具体的な非限定的例には、特定の本発明の化合物を、骨格筋細胞または心筋細胞の数、構造、または機能の改善を可能にするか、または向上させる薬剤と共に使用することが含まれる。
【０１５６】
または、例にすぎないが、本明細書に記載の化合物の１種の治療有効性を、アジュバントの投与によって向上させることができる（すなわち、アジュバント自体は、軽微な治療的効果を有するだけのこともあるが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果が向上する）。または、例にすぎないが、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１種を、同様に治療効果を有する別の治療薬（同様に治療レジメンを含む）と共に投与することによって増大し得る。例にすぎないが、本明細書に記載の化合物の１種の投与を伴う糖尿病の処置では、糖尿病のための別の治療薬を患者に与えることによっても、治療効果の増大を得ることができる。いずれの場合も、処置される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が経験する全体利益は、２種の治療薬の加算にすぎないこともあれば、患者が相乗的利益を経験することもある。
【０１５７】
可能な併用療法の具体的な非限定的例には、本明細書に開示する化合物または組成物を、骨格筋細胞または心筋細胞の数、構造、または機能の改善を可能にするか、または向上させる薬剤、ミトコンドリア生合成を向上させる補因子、およびｅＮＯＳまたはｎＮＯＳの刺激に応じてＮＯの産生を向上させる因子と組み合わせて使用することが含まれる。
【０１５８】
さらなる実施形態では、そのような薬剤には、筋細胞の成長を刺激するホルモン、γ−アミノ酪酸またはその誘導体、食事タンパク質補助食品、蛋白同化ステロイド、骨格筋または心筋の成長、強度、持久性、もしくは代謝、または損傷または衰弱からの骨格筋または心筋の回復を向上させることが公知の生物学的因子、筋肉を介する血流を促進する酸化窒素産生の増大に関連することが公知の化合物、筋肉の強度または持久性を促進することが公知の天然産物の抽出物、ミオスタチンの阻害物質、フォリスタチン発現の刺激物質が含まれる。
【０１５９】
さらなる実施形態では、筋細胞の成長を刺激するホルモンには、これらだけに限定されないが、成長ホルモン、成長ホルモン類似体、成長ホルモン関連ペプチドもしくはその類似体、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン前駆体、またはソマタトロピン（ｓｏｍａｔａｔｒｏｐｉｎ）もしくはメカノ成長因子などの他のホルモンが含まれる。
【０１６０】
さらなる実施形態では、γ−アミノ酪酸誘導体には、これらだけに限定されないが、４−アミノ−３−フェニル酪酸、および下垂体の変調によって筋肉に利益を与える神経伝達物質が含まれる。
【０１６１】
さらなる実施形態では、食事タンパク質補助食品には、これらだけに限定されないが、カゼイン、ホエー、大豆、卵白、大麻、コメ、およびエンドウマメタンパク質、ロイシン、バリン、イソバリン、ベータアラニン、グルタミン、グルタミンジペプチド、またはグリコシルアミンなどの筋肉の成長の増強に貢献することが公知のアミノ酸前駆体もしくはその誘導体が含まれる。
【０１６２】
さらなる実施形態では、蛋白同化ステロイドには、これらだけに限定されないが、シクロスタナゾール（ｃｙｃｌｏｓｔａｎａｚｏｌ）またはメタドロステノール（ｍｅｔｈａｄｒｏｓｔｅｎｏｌ）などの筋肉成長誘導特性を有するテストステロンまたは関連ステロイド化合物、プロホルモンまたはその誘導体、エストロゲンの変調物質、および選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭＳ）が含まれる。
【０１６３】
さらなる実施形態では、骨格筋または心筋の成長、強度、持久性、もしくは代謝、または損傷もしくは衰弱からの骨格筋または心筋の回復を向上させることが公知の生物学的因子には、これらだけに限定されないが、α−リポ酸、タウリン、カフェイン、マグネシウム、ナイアシン、葉酸、オルニチン、ビタミンＢ６、Ｂ１２、またはＤ、アスパラギン酸塩、クレアチンおよびその多様な塩、例えば、クレアチン一水和物、ベタイン、Ｎ−アセチルシステイン、ベータ−ヒドロキシルメチルブチレート、レシチン、コリン、リン脂質混合物、ホスファチジルセリン、カルニチン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、およびグリシンプロプリオニル−Ｌ−カルニチンが含まれる。
【０１６４】
一実施形態では、本発明の化合物を、ＡＭＰＫを活性化するために使用する。一実施形態では、本発明の化合物を、ミトコンドリア生合成と関連するＰＣＧ−１アルファなどの後続の活性化転写因子のために使用する。
【０１６５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を、ミトコンドリア生合成および機能を活性化するために使用する。
【０１６６】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を、これだけに限定されないが、骨格筋疾患、虚血または血流の障害もしくは不十分な血流に関連する心筋疾患、ミトコンドリアの数、構造、または機能に直接的または間接的に影響を及ぼす遺伝的障害に関連する疾患、ミトコンドリア数または機能の低下に関連する神経学的機能の障害に関連する疾患、骨格筋細胞または心筋細胞の数の低下、機能の低下、または正確で最適に効率的な内部組織の低下に関連する疾患、代謝性疾患、ならびに肝臓細胞の損傷および脂肪酸代謝の改変に関連する状態からなる群から選択される、ミトコンドリア欠乏および／または機能不全に関連する疾患を処置するために使用する。
【０１６７】
さらなる実施形態では、本発明の化合物を、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、アンギナ、腎臓損傷、腎臓虚血、大動脈およびその分枝の疾患、医学的介入から生じる損傷、アテローム硬化症、外傷、糖尿病、高脂血症、血管狭窄、末梢動脈疾患、脈管障害および脈管炎、フリードライヒ運動失調症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、エメリー−ドライフス型筋ジストロフィー、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症、サルコペニア、鬱血性心不全、加齢、心筋炎、筋炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ＨＩＶ、癌および／または癌をターゲットとする化学療法の副作用、栄養不良、加齢、代謝の先天異常、外傷、および卒中または他の種類の神経学的機能障害、脂肪肝、肝線維症、硬変、ならびに肝細胞または星状細胞損傷からなる群から選択されるミトコンドリア生合成媒介性疾患のために使用する。
【０１６８】
さらなる実施形態では、筋肉を介する血流を促進する酸化窒素の産生の増大に関連していることが公知である化合物には、これらだけに限定されないが、アルギニンおよびシトルリンが含まれる。
【０１６９】
さらなる実施形態では、ミトコンドリアの機能または生合成を促進することが公知の化合物には、これらだけに限定されないが、アルファリポ酸、レスベラトロール、補酵素Ｑ１０およびその誘導体、ホルスカリン（ｆｏｒｓｋａｌｉｎ）、メトホルミン、アセチル−カルニチン、アルファトコフェロール、ピルベート、コリン、ビタミンＢ、ナイアシン、およびビオチンが含まれる。
【０１７０】
さらなる実施形態では、筋肉の強度または持久性を促進することが公知の天然産物の抽出物には、これらだけに限定されないが、ガラナ、ヒメフウロ（ｇｅｒａｎｉｕｍ  ｒｏｂｅｒｔｉａｎｕｍ）、ノハラアザミ（ｃｉｒｓｉｕｍ  ｏｌｏｇｏｐｈｙｌｌｕｍ）、ムラサキソシンカ（ｂａｕｈｉｎｉａ  ｐｕｒｐｕｒｅａｅ）、ヨヒンベ、オトメアゼナ（ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ビート粉末、ロジオラ、または茶抽出物が含まれる。
【０１７１】
さらなる実施形態では、ミオスタチンの阻害物質は、タンパク質、抗体、ペプチド、または小分子である。
【０１７２】
さらなる実施形態では、ホリスタチンの発現または機能の刺激物質は、タンパク質、ペプチド、または小分子である。
【０１７３】
さらなる実施形態では、本明細書において開示する化合物を、ナイアシンなどの別の１種または複数の薬剤、またはアロプリノールなどのキサンチンオキシダーゼの阻害物質と組み合わせて投与することができる。
【０１７４】
さらなる実施形態では、本明細書において開示する化合物を、経口投与または非経口投与することができる。
【０１７５】
いずれの場合にも、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１種は、本明細書において開示する化合物である）は、任意の順序で、または同時でも、投与することができる。同時ならば、複数の治療薬を単一の統一した形態で、または複数の形態で（例にすぎないが、単一の丸剤として、または２つの別々の丸剤としてのいずれかで）提供することができる。治療薬の一方を、複数の用量で与えることもできるし、両方を複数の用量として与えることもできる。同時でなければ、複数用量の間の時間は、２分から４週間の範囲の期間であってよい。
【０１７６】
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象における筋肉疾患を処置するための方法であって、上記対象に、対象における上記障害を低減または予防するために有効な量の本明細書において開示する化合物を、当技術分野で公知である上記障害を処置するための少なくとも１種の追加の薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。関連態様では、特定の実施形態は、少なくとも１種の本明細書において開示する化合物を、筋肉疾患を処置するための１種または複数種の追加の薬剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。
【０１７７】
本発明の組成物は、栄養補助組成物として処方することもできる。用語「栄養補助組成物」は、本明細書で使用する場合、外部から添加された本明細書において開示するとおりの化合物を含む食品、食糧、食事補助食品、栄養補助食品、または食品もしくは食糧のための補助食品組成物を指す。そのような組成物を処方および投与するための技術についての詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）、ならびにＮｉｅｌｌｏｕｄおよびＭａｒｔｉ−Ｍｅｓｔｒｅｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ：  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において見出すことができる。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、用語「食品」は、ヒトまたは動物が消費するために適した任意の食物または飼料を指す。食品は、調製および包装された食物（例えば、マヨネーズ、サラダドレッシング、パン、穀物バー、飲料など）または動物用飼料（例えば、押出およびペレット化動物試料、粗い混合飼料、またはペット用食物組成物）であってよい。本明細書で使用する場合、食糧という用語は、ヒトまたは動物による消費に適した任意の物質を指す。
【０１７９】
食品または食糧は、例えば、非アルコールおよびアルコールドリンクなどの飲料、さらには、飲料水および液体食物に添加するための液体調製物であり、非アルコールドリンクは、例えば、ソフトドリンク、スポーツドリンク、オレンジジュース、リンゴジュース、およびグレープフルーツジュースなどのフルーツジュース、レモネード、茶、ニアウォータードリンク、牛乳、ならびに他の例えば、ヨーグルトドリンクおよびダイエットドリンクなどの他の乳製品ドリンクである。別の実施形態では、食品または食糧は、本発明による化合物を含む固体または半固体食物を指す。これらの形態には、これらだけに限定されないが、ケーキおよびクッキーなどの焼き菓子、プディング、乳製品、菓子、スナック菓子、または冷凍菓子または新案物（例えば、アイスクリーム、ミルクセーキ）、調理済み冷凍食、キャンディー、スナック食品（例えば、チップス）、スープなどの液体、スプレッド、ソース、サラダドレッシング、調理済み肉製品、チーズ、ヨーグルト、および任意の他の油脂含有食品、および食品成分（例えば、小麦粉）が含まれる。
【０１８０】
ペット用食物組成物を含めた動物用飼料には、有利には、必要な食事要件を補うことが意図されている食物、さらには、おやつ（例えば、イヌ用ビスケット）または他の食物補助食品が含まれる。本発明による組成物を含む動物用飼料は、乾燥組成物（例えば、粗挽き穀物）、セミモイスト組成物、ウェット組成物、またはそれらの任意の混合物の形態であってよい。別法では、または加えて、動物用飼料は、グレービー、飲料水、ヨーグルト、粉末、懸濁液、チューインガム、おやつ（例えば、ビスケット）、または任意の他の送達形態などの補助食品である。
【０１８１】
用語「食事補助食品」は、単回または多回用量単位に包装されたヒトまたは動物の食事を補うための少量の化合物を指す。
【０１８２】
食事補助食品は、一般に、有意な量のカロリーを提供するものではないが、他の微量栄養素（例えば、ビタミンまたはミネラル）を含有し得る。食品または食糧という用語は、また、ヒトが消費するために予め包装された機能性食物および調製食品を含む。
【０１８３】
栄養補助食品という用語は、食事補助食品をカロリーの供給源と組み合わせて含む組成物を指す。一部の実施形態では、栄養補助食品は、食事代替品また補助食品（例えば、栄養素またはエネルギーバーまたは栄養飲料もしくは濃縮液）である。
【０１８４】
本発明の食事補助食品は、任意の適切な形式で送達することができる。特定の実施形態では、食事補助食品を、経口送達のために処方する。本発明の食事補助食品の成分は、経口消費に許容される賦形剤および／または担体中に含まれる。担体、したがって、食事補助食品自体の実際の形態は、厳密ではない。担体は、液体、ジェル、ジェルキャップ、カプセル、粉末、固体錠剤（コーティングされるか、またはコーティングされない）、茶などであってよい。
【０１８５】
本明細書において開示する化合物および組成物を、「有効量」で投与する。この用語は、本明細書において下記で定義する。別段に、明確に、または別段に述べられていない限り、「有効量」は、状態を寛解するために十分な軽微な量、または状態の最適または最高の寛解をもたらす量に限られない。２種以上の化合物を一緒に投与する場合には、一方のそのような化合物の有効量は、それだけで単独で、有効量でなくてもよいが、追加の化合物と一緒に使用すると、有効量であってよい。
【０１８６】
特定の実施形態では、有効量は、細胞におけるミトコンドリア機能を刺激する量である。細胞におけるミトコンドリア機能のそのような刺激は、ミトコンドリア呼吸およびミトコンドリア生合成の1種または複数種の刺激を含んでよい。本明細書に記載の方法および組成物は、まだ起こっていないミトコンドリア毒性の帰結の予防を援助し、さらには、既に起こっているかもしれないミトコンドリア毒性の積極的な治療をもたらし得る。
【０１８７】
語句「一緒に投与される」は、本明細書で使用する場合、化学的組成物を同じ医薬組成物中で提供することを指し得る一方で、この語句は、本明細書で使用する場合、これがそのようでなければならないことを示すことを意図されていない。むしろ、身体からの各組成物のクリアランスＴ１／２が相互に少なくとも部分的に重なるならば、２種以上の化学組成物は、「一緒に投与される」。例えば、第１の医薬が、１時間のクリアランスＴ１／２を有し、時点＝０に投与され、第２の医薬が、１時間のクリアランスＴ１／２を有し、時点＝４５分目に投与されるならば、そのような医薬品は、一緒に投与されたと考えられる。逆に、第２の薬物が時点＝２時間目に投与されるならば、そのような医薬品は、一緒に投与されたとは考えられない。
【０１８８】
本発明の医薬組成物のための投与経路には、非経口および腸内経路が含まれる。腸内投与経路には、口腔（経口）、経鼻、直腸、および膣経路による送達が含まれる。非経口投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内経路が含まれる。１種以上の医薬組成物を投与する場合には、それぞれを、同じ経路によって投与する必要はない。特定の実施形態では、１１β−ヒドロキシプレグネノロン、またはその誘導体もしくは薬学的に許容されるその塩を、ドキシサイクリンなどの１種または複数種のテトラサイクリン抗生物質と共に静脈内で一緒に、最も好ましくは単一の医薬組成物で投与する。
【０１８９】
特定の実施形態では、本明細書において開示する方法は、細胞に、少なくとも１０ｐΜ、少なくとも１．０ｎＭ、または少なくとも１００ｎΜの本明細書において開示する化合物を投与することを含む。
【０１９０】
さらなる実施形態では、本明細書において開示する方法は、開示の化合物を、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、交互に、約０．３ｍｇ／ｋｇ／用量〜約３ｍｇ／ｋｇ／用量の全１日用量で投与することを含む。別の実施形態では、用量範囲は、約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。一般に、約０．０１ｍｇ〜約０．１グラム／日を投与することができ；交互に、約２．５ｍｇ〜約２００ｍｇを投与することができる。用量を、簡便であるように、多くの分割用量として投与することもできる。
【０１９１】
さらなる実施形態では、本明細書において開示する方法は、約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲での本明細書において開示する化合物の投与を含む。
【０１９２】
さらなる実施形態では、所望の濃度を、少なくとも３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間以上にわたって維持する。まださらなる実施形態では、所望の濃度を毎１２時間内に少なくとも１回、少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、１週間、１か月以上にわたって；または毎２４時間内に少なくとも１回、少なくとも４８時間、７２時間、１週間、１か月以上にわたって達成する。所望の時間にわたって所望の濃度を維持するために、複数用量の１種または複数種の化合物を使用することができる。投与間隔は、身体からの該当する化合物のクリアランス半減期に基づき、決定することができる。
【０１９３】
特定の実施形態では、細胞内のミトコンドリアの数、機能、または正確で、最適に効率的な内部組織化の低下に関連する疾患を処置するための方法および組成物を本明細書において開示する。
【０１９４】
さらなる実施形態では、虚血または血流の障害もしくは不十分な血流に関連する骨格筋疾患または心筋疾患を処置するための方法および組成物を本明細書において開示する。そのような状態の例には、これらだけに限定されないが、アテローム硬化症、外傷、糖尿病、血管狭窄、末梢動脈疾患、脈管障害、および脈管炎が含まれる。
【０１９５】
さらなる実施形態では、ミトコンドリアの数、構造、または機能に直接的または間接的に影響を及ぼす遺伝的障害に関連する疾患、特に、筋肉機能不全または筋障害に関連する障害を処置するための方法および組成物を本明細書において開示する。そのような状態の例には、これらだけに限定されないが、筋ジストロフィーとして広く分類される一連の疾患およびフリードライヒ運動失調が含まれる。さらなる実施形態では、上記筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、緊張性筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、末梢型筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、およびエメリー−ドライフス型筋ジストロフィーからなる群から選択される。
【０１９６】
さらなる実施形態では、ミトコンドリア数または機能の低下に関連する神経学的機能の障害に関連する疾患を治療処置するための方法および組成物を本明細書において開示する。例には、これらだけに限定されないが、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれる。
【０１９７】
特定の実施形態では、骨格筋細胞または心臓筋細胞の数の低下、機能の低下、または正確で、最適に効率的な組織化の低下に関連する疾患を処置するための方法および組成物を本明細書において開示する。そのような疾患は、機能的にかなりの筋消耗の状態において生じることがあり、これは、その最も顕著な形態では、サルコペニアと称される。サルコペニアは、加齢、筋ジストロフィー、糖尿病、または他の異常な代謝状態、感染、炎症、自己免疫疾患、心臓機能不全、または重症の廃用症候群、または関節炎に関連した不活動性を含めた様々な障害に従属し得る。そのような疾患の例には、これらだけに限定されないが、鬱血性心不全、加齢、心筋炎、筋炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、ＨＩＶ、癌および／または癌をターゲットとする化学療法の副作用、栄養不良、加齢、代謝の先天異常、外傷、および卒中または他の種類の神経学的機能障害が含まれる。
【０１９８】
特定の実施形態では、スポーツの成績および持久性を向上させ、筋肉の形状および強度を増大させ、かつ痛み、衰弱、痙攣、疼痛、または損傷などのトレーニングまたは競技の筋肉関連副作用からの回復を促進するために使用するための方法および組成物を本明細書において開示する。
【０１９９】
特定の実施形態では、対象を、対象における骨格筋または心筋損傷または機能不全の１種または複数種の生理学的症状発現の発生に基づき、本明細書において開示する化合物または組成物での処置のために選択する。そのような症状発現には、心筋または骨格筋の損傷に関連することが公知のバイオマーカーの上昇が含まれる。そのようなバイオマーカーの例には、これらだけに限定されないが、ミオグロビン、トロポニン、またはクレアチンホスホキナーゼ、乳酸アシドーシスなどの心筋または骨格筋の酵素またはタンパク質の血漿中レベルの上昇、および血清クレアチニンの上昇が含まれる。
【０２００】
特定の実施形態では、本明細書において開示するとおりの化合物または組成物を、骨格筋細胞または収縮筋細胞の数または機能の増大を刺激する量で投与する。筋細胞のそのような刺激は、細胞分裂、筋細胞再生、筋サテライト細胞の活性化および成熟筋細胞へのその分化、損傷からの回復、ミトコンドリアの数もしくは機能またはミトコンドリア機能に役立つプロセスの増大、収縮性に寄与するタンパク質の発現の増大、生化学もしくは翻訳プロセスの調節、有糸分裂、またはジストロフィンもしくは他の付着プロセスを介しての機械的エネルギーの導入を含めた、筋細胞機能の１種または複数種の態様の刺激を含み得る。本明細書に記載の方法および組成物は、まだ生じていない筋肉損傷または機能不全の帰結を予防する際の支援となり得、さらには、既に起こってしまった筋肉損傷、機能不全、または疾患の積極的な治療を提供し得る。
【０２０１】
また別の態様では、本発明は、対象における代謝性疾患を処置する方法を対象とする。これらの方法は、それを必要とする対象に、本明細書において開示する化合物を投与することを含む。特定の実施形態では、対象を、糖尿病または高脂血症の発症に基づき選択する。さらなる実施形態では、この方法は、対象において、血糖値を低下させ、かつ／または血中トリグリセリドを低下させる。
【０２０２】
また別の態様では、本発明は、フルクトースなどの作用物質による肝ミトコンドリアの損傷を予防または逆転する方法、したがって、脂肪肝ならびに、乾燥細胞の損傷および脂肪酸代謝の改変に関連する他の状態を予防または逆転する方法、したがって、持続的な肝細胞またはサテライト細胞の損傷に関連する肝線維症または肝硬変を予防または逆転する方法を対象とする。
【０２０３】
別の実施形態では、本明細書において開示する化合物または組成物は、高脂血症を処置するか、あるいはフルクトース、または細胞内脂肪蓄積、脂肪症、線維症、もしくは硬変に関連する他の作用物質に関連する肝臓損傷を処置するために、ナイアシン、またはアロプリノールなどのキサンチンオキシダーゼの阻害物質などの１種または複数種の別の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２０４】
別の実施形態では、１１β−ヒドロキシプレグネノロン、１１β−ヒドロキシプロゲステロン、または硫酸化、グルクロン酸化、もしくはメチル化誘導体などのその代謝産物の血漿中または組織レベルの低下を、１１β−ヒドロキシプレグネノロンまたは１１β−ヒドロキシプロゲステロンの欠乏状態を決定するための診断検査として使用することができる。
【０２０５】
別の実施形態では、１１β−ヒドロキシプレグネノロン、１１β−ヒドロキシプロゲステロン、または硫酸化、グルクロン酸化、もしくはメチル化誘導体などのその代謝産物の血漿中または組織レベルの上昇を、１１β−ヒドロキシプレグネノロン、１１β−ヒドロキシプロゲステロン、またはその誘導体の投与に対する治療反応を決定するための診断検査として使用することができる。
【０２０６】
ヒドロキシステロイド経路の欠乏状態を決定するか、またはヒドロキシステロイドをベースとする治療薬に対する治療反応を測定するために、１１β−ヒドロキシプレグネノロンもしくは１１β−ヒドロキシプロゲステロンまたはその関連ヒドロキシステロイドおよび代謝産物の血漿中または組織レベルの変化をまた、ミオスタチン、フォリスタチン、クレアチンキナーゼなどの筋肉の損傷または再生のバイオマーカーと併せて使用することができる。
【０２０７】
別の実施形態では、本明細書において開示する化合物または組成物を、１１β−ヒドロキシプレグネノロン、１１β−ヒドロキシプロゲステロン、またはその代謝産物の欠乏状態に関連する疾患または状態において、治療薬またはホルモン代替物質として使用することができる。
【０２０８】
第１の態様では、本発明は、有害事象がそれに起因するか、もしくはそれに関連する認可された薬物などの化学組成物の使用に関連するか、またはミトコンドリア数、機能、もしくは構造の混乱に関連する有害事象を予防または処置する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、本明細書において開示する化合物または組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、この方法は、ミトコンドリア毒性を示す化学組成物に対象が暴露されたことによるミトコンドリア毒性の症状を低減する。
【０２０９】
特定の実施形態では、本明細書において開示する化合物または組成物を、ミトコンドリア毒性を示す１種または複数種の化学組成物と組み合わせて投与する。そのような化学組成物には、これらだけに限定されないが、心臓、肝臓、および腎臓の薬物誘発性ミトコンドリア機能不全について上記したものが含まれる。
【０２１０】
特定の実施形態では、ミトコンドリア毒性を示す化学組成物を、化学組成物によるミトコンドリア毒性を示す1種または複数種の生物学的作用の実証に基づき同定する。そのような作用には、これらだけに限定されないが、異常なミトコンドリア呼吸、異常な酸素消費、異常な細胞外酸性化速度、異常なミトコンドリア数、異常な乳酸塩蓄積、および異常なＡＴＰレベルなどが含まれる。
【０２１１】
他の実施形態では、本明細書において開示する化合物または組成物を、対象におけるミトコンドリア毒性の１種または複数種の生理学的症状発現の発生に基づき投与する。そのような症状発現には、これらだけに限定されないが、心臓、肝臓、および／または腎臓の損傷に関連することが公知のマーカーの上昇が含まれる。非限定的例には、血清肝臓酵素の上昇、心臓酵素の上昇、乳酸アシドーシス、血糖の上昇、血清クレアチニンの上昇などが含まれる。
【０２１２】
特定の実施形態では、本明細書において開示する化合物または組成物を、特に、ミトコンドリア生合成の達成、筋肉再生の促進、ならびにｅＮＯＳおよびｎＮＯＳの発現および活性の刺激を介してのＮＯ利用性の向上に関して、本明細書において開示する化合物の生物学的活性を増大させ得る１種または複数種の化学組成物と組み合わせて投与する。
【０２１３】
別の実施形態では、本発明は、筋肉構造または機能を改善する方法；運動と関連するミトコンドリア作用を改善する方法；年齢、不活動性、食事、または上述の疾患および状態のいずれかによって制限されたものにおける運動能力を向上させる方法；運動に応答して筋肉の健康および機能を向上させる方法；損傷、不活動性、肥満、または上述の疾患および状態のいずれかによるかに関わらず、運動能力を制限する臨床設定において筋肉の健康および機能を向上させる方法；および／あるいは活発な活動から、または活発か、もしくは持続的な活動と関連する損傷からの筋肉の回復を向上させる方法を提供する。
【０２１４】
関連態様では、本発明は、動物におけるミトコンドリア機能の低下に関係する状態を処置する方法を含む。これらの方法は、動物に、１種または複数種の本明細書において開示する化合物または組成物を送達することを含む。
【０２１５】
本発明の目的は、虚血に起因するアポトーシスおよび細胞壊死に関連する疾患および状態を予防的および／または治療的に処置するための組成物および方法を提供することである。本明細書において以下に記載の様々な態様では、本発明は、これだけに限定されないが、心筋梗塞およびアンギナを含めた急性冠動脈症候群；これだけに限定されないが、腎臓損傷、腎臓虚血、ならびに大動脈およびその分枝の疾患を含めた他の器官および組織における急性虚血性事象；これだけに限定されないが、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）処置および動脈瘤修復を含めた医学的介入から生じる損傷；ならびにこれだけに限定されないが、糖尿病を含めた代謝性疾患を処置するための組成物および方法を提供する。
【０２１６】
本発明の別の目的は、ミトコンドリア機能に関連する状態を予防的および／または治療的に処置するための組成物および方法を提供することである。本明細書において以下に記載の様々な態様では、本発明は、本明細書において開示するとおりの１種または複数種の化合物を投与することを含む。細胞におけるミトコンドリア機能の刺激は、ミトコンドリア呼吸およびミトコンドリア生合成の１つまたは複数の刺激を含み得る。本明細書に記載の方法および組成物は、ミトコンドリア生合成の障害の予防、したがって、様々な疾患および状態におけるミトコンドリア生合成障害の帰結の予防の補助となり、さらには、既に起こっているかもしれないミトコンドリア欠乏の積極的な治療をもたらし得る。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態では、本明細書において開示する化合物または組成物を、対象に、虚血性または虚血／再灌流事象の処置において有用な１種または複数種の追加の薬物と一緒に投与する。例示的な追加の薬物には、テトラサイクリン抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ阻害物質（例えば、エプチフィバチド、チロフィバン、アブシキシマブ）；ＡＤＰ受容体／Ｐ２Ｙ１２阻害物質（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル）；プロスタグランジン類似体（例えば、ベタプロスト（ｂｅｔａｐｒｏｓｔ）、イロプロスト、トレプロスチニル）；ＣＯＸ阻害物質（例えば、アスプリン、アロキシプリン）；他の抗血小板薬（例えば、ジタゾール、クロリクロメン、ジピリダモール、インドブフェン、ピコタミド、トリフルサル）；抗凝固薬（例えば、クマリン、１，３−インダンジオン）；ヘパリン；直接因子Ｘａ阻害物質；直接トロンビン（ＩＩ）阻害物質（例えば、ビバリルジン）；および血管拡張薬（例えば、フェンドルドパム（ｆｅｎｄｏｌｄｏｐａｍ）、ヒドララジン、ネシリチド、ニコランジル、ニカルジピン、ニトログリセリン、ニトロプルシド）からなる群から独立に選択される１種または複数種の化合物が含まれる。この列挙は、限定を意味するものではない。特定の実施形態では、本明細書において開示する化合物または組成物を、ドキシサイクリンなどの１種または複数種のテトラサイクリン抗生物質と一緒に投与する。
【０２１８】
心臓に関係する虚血性事象の場合には、客観的尺度には、１種または複数種の心臓マーカー（例えば、ＣＫ−ＭＢ、ミオグロビン、心臓トロポニンＩ、心臓トロポニンＴ、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰなど）の上昇；連続ＥＣＧトレースの変化；および血管造影結果が含まれる。
【０２１９】
腎臓に関係する虚血性事象の場合には、客観的尺度には、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＢｅｌｌｏｍｏら、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ．  ８（４）：Ｒ２０４〜１２、２００４によって定義されたものが含まれる。この参考文献は、急性腎臓損傷患者を階層化するために次の分類を提案している：「危険」：基線に対して１．５倍上昇した血清クレアチニンまたは６時間にわたって＜０．５ｍｌ／ｋｇ体重の尿生成；「損傷」：基線に対して２．０倍上昇した血清クレアチニンまたは１２時間にわたって＜０．５ｍｌ／ｋｇ体重の尿生成；「不全」：基線に対して３．０倍上昇した血清クレアチニンまたはクレアチニン＞３５５μｍｏｌ／Ｌ（＞４４の上昇）または２４時間にわたって０．３ｍｌ／ｋｇ体重未満の排尿。
【０２２０】
関連態様では、本発明は、急性虚血性または虚血／再灌流（ＩＲ）事象を処置するための医薬組成物を対象とする。この組成物は、有効量の本明細書において開示する化合物または組成物、および虚血性または虚血／再灌流事象の処置において有用な１種または複数種の追加の薬物を含む。特定の実施形態では、この医薬組成物は、本明細書において開示する化合物または組成物、および１種または複数種の、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン抗生物質を含む。さらなる一実施形態では、この組成物を、静脈内送達のために製剤化する。
【０２２１】
本発明の化合物を例示することができるが、表１に示されているとおりの例に限定されることはない。
表１：仮出願の例示的化合物
【表１】
2016505038.tif 000013
2016505038.tif 000014
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【０２２２】
本発明の化合物には：
Ｉ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＩＩ．  １−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン；
ＩＩＩ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＩＶ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−メチル３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート；
Ｖ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−メチル１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート；
ＶＩ．  １−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン；
ＶＩＩ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ＶＩＩＩ．  １−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン；
ＩＸ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
Ｘ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ＸＩ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
ＸＩＩ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ＸＩＩＩ．  トリメチルアンモニウム（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルフェート；
ＸＩＶ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ＸＶ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン；
ＸＶＩ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＸＶＩＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール；
ＸＶＩＩＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＸＩＸ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン；
ＸＸ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸；
ＸＸＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール；
ＸＸＩＩ．  （３Ｚ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｅ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオンジオキシム；
ＸＸＩＩＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸；
ＸＸＩＶ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，Ｅ）−１１−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＸＸＶ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＸＸＶＩ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＸＸＶＩＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール；
ＸＸＶＩＩＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキセタン］−３，３’（２Ｈ）−ジオン；
ＸＸＩＸ．  １−（（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−イル）エタン−１−オン；
ＸＸＸ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ＸＸＸＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ，Ｚ）−１１−ヒドロキシ−１７−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンオキシム；
ＸＸＸＩＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＸＸＸＩＩＩ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ＸＸＸＩＶ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオン；
ＸＸＸＶ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＸＸＸＶＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＸＸＸＶＩＩ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＸＸＸＶＩＩＩ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＸＸＸＩＸ．  （１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール；
ＸＬ．  （３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＸＬＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＸＬＩＩ．  １−（（３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＸＬＩＩＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ＸＬＩＶ．  １−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＸＬＶ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３−ｄ）エタン−１−オン；
ＸＬＶＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ＸＬＶＩＩ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＸＬＶＩＩＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＸＬＩＸ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
Ｌ．  （Ｅ）−１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オンオキシム；
ＬＩ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−１１−ｄ）エタン−１−オン；
ＬＩＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｅ）−１−ヒドラゾノエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＬＩＩＩ．  １−（（１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＬＩＶ．  （３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−（１−アミノエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＬＶ．  １−（（３Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＬＶＩ．  （３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１７−アミノ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール；
ＬＶＩＩ．  （１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＬＶＩＩＩ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン；
ＬＩＸ．  （８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ＬＸ．  １−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３，１１−ｄ２）エタン−１−オン；
ＬＸＩ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ＬＸＩＩ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１０，１３−ジメチル−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール；
ＬＸＩＩＩ．  （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド；
ＬＸＩＶ．  （３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−５−メトキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６，１１−トリオール；
ＬＸＶ．  １−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，５，１１−トリヒドロキシ−６−メトキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＬＸＶＩ．  １−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，５，１１−トリヒドロキシ−６−メトキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＬＸＶＩＩ．  １−（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，５，６，１１−テトラヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン；
ＬＸＶＩＩＩ．  ３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０２２３】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。次の実施例は、本開示の代表であり、中間体化合物の調製を含めた、本開示の化合物を調製するための詳細な方法を提供するものである。次の実施例では、特定の化合物の調製を詳細に記載するが、当業者であれば、様々な実施形態のいくつかの他の薬剤を調製するために、記載の化学反応を容易に適合させることができることは理解するであろう。例えば、当業者には明らかな変更によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の常套的な改変によって、例示していない化合物の合成を成功裏に行うことができる。本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、および実施例において使用される記号および規則は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致する。
【０２２４】
次の実施例のすべてについて、当業者に知られている標準的な後処理および精製方法を利用することができる。別段に示さない限り、温度はすべて、℃（摂氏度）で表されている。反応はすべて、別段に記載されていない限り、室温で行った。本明細書において例示されている合成方法は、具体的な例の使用によって適用可能な化学作用を例示することを意図したものであって、本開示の範囲を示すものではない。
【０２２５】
実施例１［１００１］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール
【化１２】
2016505038.tif 000026
ステップ１
【化１３】
2016505038.tif 000027
水（４ｍＬ）中の三酸化クロム（３．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（３００ｍｌ）中の１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加した。反応物を１．５時間にわたって撹拌し、メタノール（３０ｍＬ）を添加し、０．５時間にわたって撹拌することによってクエンチした。混合物を７０℃での回転蒸発によって濃縮し、酢酸エチル／メタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３、１４，１５，１６,１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオンをオフホワイト色の固体（９．０ｇ）として得た。
【０２２６】
ステップ２
【化１４】
2016505038.tif 000028
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の過塩素酸（１０ｕｌ）の溶液を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の無水酢酸（４．８ｍＬ）の溶液に添加し、最終体積を５０ｍｌにする。１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７分間にわたって撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、７０℃での回転蒸発によって濃縮した。その結果生じた油状物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）で処理し、回転蒸発によって濃縮して油状物にし、これを酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、アセテートジエンを油状物として得、これは、放置すると固化した。ベンゼン（２５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（１１０ｍｇ）およびエチレングリコール（２ｍｌ）の混合物を、水を除去しながら０．５時間にわたって還流させた。ベンゼン（１２ｍｌ）中のアセテートジエンの溶液を添加し、反応物を１．５時間にわたって還流させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濃縮して、酢酸１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１１−オキソ−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステルをオフホワイト色の結晶質固体（４２０ｍｇ）として得た。
【０２２７】
ステップ３
【化１５】
2016505038.tif 000029
７：３のエタノール／ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の酢酸１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１１−オキソ−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルエステル（１．５９ｇ）の冷却溶液を、８０％エタノール（５０ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（２．５ｇ）の氷冷懸濁液に滴下で添加した。反応物を氷浴中で８時間にわたって撹拌し、次いで、氷浴をゆっくりと終夜溶解した。反応物を１０％酢酸でクエンチし、固体が形成するまで、回転蒸発によって濃縮した。固体を濾過し、水で洗浄し、恒量まで乾燥させて、１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールを白色の固体として（７９７ｍｇ）として得る。第２の収量を、母液（２２８ｍｇ）をさらに濃縮することによって得る。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ３７７．８。
【０２２８】
実施例２［１００２］
１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン
【化１６】
2016505038.tif 000030
１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール（５７０ｍｇ）を、９５％アセトン（４０ｍｌ）に溶解し、硫酸（１０μΙ、５％）を添加した。その結果生じた混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を、固体が現れるまで回転蒸発によって濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オンを白色の固体（３５０ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ0.72 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 11.6 および 3.6 Hz, 1H), 1.04 - 1.16 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.13 - 1.24 (m, 1H), 1.38 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.82 (m, 6H), 1.94 (dt, 9.6, J = 6.4 および 3.2 Hz, 1H), 1.99 - 2.13 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 10.8 および 2.8 Hz, 2H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 4.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H). ESIMS: 333 (M+ + 1)
【０２２９】
実施例３［１００３］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール
【化１７】
2016505038.tif 000031
１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れた。ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールを白色の固体（２０ｍｇ、９８％）として得た。ＥＳＩＭＳ：３３５（Ｍ＋＋１）
【０２３０】
実施例４［１００４］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−メチル３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート
【化１８】
2016505038.tif 000032
【化１９】
2016505038.tif 000033
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の７０％ギ酸（１４ｕｌ）の溶液を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中の無水酢酸（６．７ｍＬ）の溶液に添加し、最終体積を７０ｍｌにする。１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ）を添加し、反応物を７分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、７０℃での回転蒸発によって濃縮した。その結果生じた油状物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）で処理し、回転蒸発によって油状物に濃縮し、これを、酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、アセテートジエンを固体として得た。７：３のエタノール／ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の上述のアセテートジエンの冷却溶液を、８０％エタノール（５０ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（２．５ｇ）の氷冷懸濁液に滴下で添加した。反応物を８時間にわたって氷浴中で撹拌し、次いで、氷浴をゆっくりと終夜溶解した。反応物を１０％酢酸でクエンチし、固体が形成するまで回転蒸発によって濃縮した。固体を濾過し、水で洗浄し、恒量まで乾燥させて、３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３、１４、１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得る。
【０２３１】
実施例５［１００５］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−メチル１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキシレート
【化２０】
2016505038.tif 000034
ステップ１
【化２１】
2016505038.tif 000035
コルチコステロン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）に溶解し、水７ｍｌ中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．８５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の温溶液で処理し、０．５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、その結果生じた懸濁液を濾過し、温水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸を白色の固体（９６０ｍｇ）として得た。
【０２３２】
ステップ２
【化２２】
2016505038.tif 000036
１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（７００ｍｇ）をトルエン（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、黄色が保持されるまで、ＴＭＳ−ジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ）の溶液で滴下処理した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（７１８ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ３４７．７。
【０２３３】
実施例６［１００６］
１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン
【化２３】
2016505038.tif 000037
ステップ１
【化２４】
2016505038.tif 000038
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でＡｒ下で、ビストロメトキシシロキシエタン（９００μｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフレート（３μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を氷浴に入れ、２時間にわたって撹拌し、ピリジン３滴を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮し、２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１，６，７，８、９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオンを白色の固体（３９０ｍｇ）として得た。
【０２３４】
ステップ２
【化２５】
2016505038.tif 000039
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を水素化リチウムアルミニウムの溶液（ジメトキシエタン中０．５Ｍ、５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）で滴下で処理し、終夜撹拌した。ガス発生が止むまで、水を滴下で添加することによって、反応物をクエンチし、硫酸ナトリウムで処理し、白色の沈澱物が沈降するまで撹拌し、デカンテーションし、回転蒸発によって濃縮して、１１−ヒドロキシ−アリルアルコールを得た。アリルアルコールを９５％アセトン／水（４０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０ｍｇ）で処理し、終夜撹拌した。反応混合物を、沈殿物が形成するまで、回転蒸発によって濃縮し、濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールを黄色の固体（６７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  0.62 - 0.77 (m, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.77 - 0.91 (m, 1H), 0.92 - 1.27 (m, 4H), 1.22 (s,3H), 1.27 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 2.21 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.5 (m, 1-2H, 水の下), 3.84 - 3.95 (m, 1H), 4.1 1 - 4.24 (m, 2H), 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H) MS (ES-API) w/z (M-OH) + 315.6.
【０２３５】
実施例７［１００７］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン
【化２６】
2016505038.tif 000040
ステップ１
【化２７】
2016505038.tif 000041
ベンゼン（４０ｍｌ）中に１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン（４ｇ）、トルエンスルホン酸一水和物（２５０ｍｇ）、およびエチレングリコール（１０ｍｌ）を含有する混合物を、８時間にわたって水を共沸除去しながら還流させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。−３０℃で酢酸エチル（４０ｍｌ）から結晶化させて、１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン−３,２１−ジエチレンケタールを淡黄色固体（３．０ｇ）として得た。
【０２３６】
ステップ２
【化２８】
2016505038.tif 000042
ＴＨＦ中のアセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン−３，２１−ジエチレンケタール（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ジメトキシエタン０．５Ｍ、５．８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間にわたって撹拌した。反応物を、ガスの発生が止むまで水を滴下で添加することによってクエンチし、硫酸ナトリウムで処理し、白色の沈澱物が沈降するまで撹拌し、濾過し、回転蒸発によって濃縮して、油状物を得、これを、２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−オール−３−オン−３，２１−ジエチレンケタールを白色の固体（６３９ｍｇ）として得た。
【０２３７】
ステップ３
【化２９】
2016505038.tif 000043
アセトン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中のアセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−オール−３−オン−３，２１−ジエチレンケタール（２５０ｍｇ）の溶液を、濃硫酸（０．１ｍｌ）で処理し、室温で４時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、３０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンを白色の固体（２０１ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ３３１．７。
【０２３８】
実施例８［１０５８］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【化３０】
2016505038.tif 000044
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン−３，２１−ジエチレンケタール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、ＭｅＬｉ（０．１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌｅ）を添加し、０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ  １〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に掛けて、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ,１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１１，１３−トリメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（９０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：４３３（Ｍ＋＋１）
【０２３９】
ステップ２
【化３１】
2016505038.tif 000045
実施例７においてと同じ手順を使用して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４０ｍｇ、５６％）を、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１１，１３−トリメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から合成した。
ＥＳＩＭＳ：３４５（Ｍ＋＋１）
【０２４０】
実施例９［１００８］
１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタノン
【化３２】
2016505038.tif 000046
エタノール（５０ｍｌ）中の１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を水素バルーン下で１時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１−（３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−エタノンを白色の固体（３５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  0.60 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.8 - 1.9 (m, 23H), 0.94 (s, 3H), 1.90 - 2.18 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.5 (m, 1-2H, DMSOの下), 3.34 (m, 1-2H, 水の下), 4.05 (br d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.15 (br s, 1H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H) MS (ES-API) m/z (M-OH) + 317.7.
ＥＳＩＭＳ：３３５（Ｍ＋＋１）
【０２４１】
実施例１０［１０２６］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【化３３】
2016505038.tif 000047
ステップ１
実施例８においてと同じ手順を使用して、アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオン−３，２１−ジエチレンケタール（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を水素化して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（２５０ｍｇ、８３％）を薄緑色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：４２１（Ｍ＋＋１）
【化３４】
2016505038.tif 000048
ステップ２
実施例８においてと同じ手順を使用して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４０ｍｇ、５０％）を、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から得た。
ＥＳＩＭＳ：３３３（Ｍ＋＋１）
【０２４２】
実施例１１［１０３２］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【化３５】
2016505038.tif 000049
ステップ１
アセトン（２０ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、水４ｍｌ中のＨ２ＳＯ４（０．４ｍｌ）を添加し、０℃で１５分間にわたって撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に掛けて、１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−イル）エタン−１−オン（２３０ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７５（Ｍ＋＋１）
【化３６】
2016505038.tif 000050
【０２４３】
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−イル）エタン−１−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間にわたって撹拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に掛けて、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（１２ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７７（Ｍ＋＋１）
【化３７】
2016505038.tif 000051
ステップ３
アセトン（７ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、水１ｍｌ中のＨ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）を添加し、０℃で４時間にわたって撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、１〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に掛けて、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１５ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３３３（Ｍ＋＋１）
【０２４４】
実施例１２［１０３６］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール
【化３８】
2016505038.tif 000052
実施例３においてと同じ手順を使用して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール（２７ｍｇ、６０％）を、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から得た。
ＥＳＩＭＳ：３３７（Ｍ＋＋１）
【０２４５】
実施例１３［１００９］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール
【化３９】
2016505038.tif 000053
【化４０】
2016505038.tif 000054
１−（３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−エタノン（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５ｍＬ）に入れた。これに、ピリジン（０．１２ｍｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、続いて、ヒドラジン水和物（０．０４４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消費を示した。ＮａＯＨ（０．０５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２００℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物［１１］をオフホワイト色の固体（０．０７１ｇ、３７％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３１９（Ｍ＋＋１）
【０２４６】
実施例１４［１０４９］
（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【化４１】
2016505038.tif 000055
無水エタノールおよびＴＨＦ（５ｍｌ）の９：１混合物中の（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１（２Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、無水エタノールおよび水の溶媒９：１混合物中の予め冷却（０℃）しておいたＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を終夜撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃ１の飽和溶液を使用してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機溶媒を真空下で除去して、生成物を得、これを、ＤＣＭ−ｎ−ペンタン混合物を使用して摩砕して、純粋な生成物（１３ｍｇ、３５％）を得た。
【０２４７】
実施例１５［１０１０］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン
【化４２】
2016505038.tif 000056
ＴＨＦ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中のヒドロコルチゾン（４００ｍｇ）の溶液をホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ）で処理し、１時間にわたって撹拌した。混合物をアセトンでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮して、１７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンを白色の固体（３３３ｍｇ）として得た。
【０２４８】
実施例１６［１０１１］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化４３】
2016505038.tif 000057
【化４４】
2016505038.tif 000058
ＴＨＦ（４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の１７−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の温溶液で処理し、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、沈殿物が形成するまで回転蒸発によって濃縮し、この沈澱物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオンを白色の固体（３８ｍｇ）として得た。
【０２４９】
実施例１７［１０２８］
【化４５】
2016505038.tif 000059
無水ピリジン（１０ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０、１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（０．２１２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で２時間にわたって撹拌した後に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させた後に（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物［１４］を淡黄色の泡として得た。化合物を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れた。これに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキセタン］−３，３’（２Ｈ）−ジオンを白色の固体（０．３５０ｇ、９５％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３４５（Ｍ＋＋１）
【０２５０】
実施例１８［１０３９］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール
【化４６】
2016505038.tif 000060
ステップ１
アセトン（１０ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、水１ｍｌ中のＨ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）を添加し、０℃で３０分間にわたって撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に掛けて、１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−イル）エタン−１−オン（４０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７７（Ｍ＋＋１）
【化４７】
2016505038.tif 000061
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１７−イル）エタン−１−オン（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）を添加し、室温で１２時間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させた。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ  １０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に掛けて、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１−オール（１０ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７８（Ｍ＋＋１）
【０２５１】
実施例１９［１０１２］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン
【化４８】
2016505038.tif 000062
【化４９】
2016505038.tif 000063
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温でＡｒ下で０．５時間にわたって撹拌した。アミドキシム（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間にわたって撹拌する。カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１５℃で６時間にわたってＡｒ下で６時間にわたって撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮し、５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンを固体（３５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  0.74 (s, 3H), 0.949 (dd, J = 1 1.6 および 3.6 Hz, 1H), 1.00 (qd, J = 14 および 3.6 Hz, 1H) 1.33- 1.14 (m, 2H) 1.36 (s, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 13.2 および 2.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.85 -1.99 (m, 2H), 1.99 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 2.27 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.34- 2.47 (m, 2H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H) MS (ESI) m/z (M+H+) 371.
【０２５２】
実施例２０［１０１３］
トリメチルアンモニウム（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスルフェート
【化５０】
2016505038.tif 000064
【化５１】
2016505038.tif 000065
トルエン（２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．６ｍｌ）中の１−（３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−エタノン（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で終夜撹拌した。三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃での撹拌を２４時間にわたって継続した。ヘキサン２滴を添加し、混合物を濾過し、トルエンおよびヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、硫酸モノ−（１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エステルトリメチルアミン塩を白色の固体として（２５ｍｇ）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４１３．２７
【０２５３】
実施例２１［１０３８］
１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０，１３−ジメチル−，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン
【化５２】
2016505038.tif 000066
ステップ１
（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れ、０℃に冷却した。ＮａＨ（４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。ＭｅＩ（０．０１４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４時間にわたって継続した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨによって結晶化させて、（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３−メトキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−オール（５０ｍｇ、７１％）を白色の結晶質固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３９１（Ｍ＋＋１）
【化５３】
2016505038.tif 000067
ステップ２
１−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オンについてと同じ手順によって、１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン（１５ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＥＳＩＭＳ：３２８（Ｍ＋−１８）
【０２５４】
実施例２２［１０５９］
２−アミノ−Ｎ−（（ｌＳ）−１−（（３Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エチル）アセトアミドヒドロクロリド
【化５４】
2016505038.tif 000068
【化５５】
2016505038.tif 000069
ステップ１
化合物［６］（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れた。これに、ピリジン（０．１２ｍｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を水（５０ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物［７］をオフホワイト白色の固体（０．２ｇ、９５％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３４８（Ｍ＋＋１）
【化５６】
2016505038.tif 000070
【０２５５】
ステップ２
化合物［７］（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れた。Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）を添加し、反応物を室温でＨ２雰囲気（６０ｐｓｉ、Ｐａｒｒシェーカー）下で撹拌した。完了した後に、溶媒を濾過し、濃縮して、化合物［８］を薄茶色の固体（０．１８０ｇ、９９％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３３４（Ｍ＋＋１）
【化５７】
2016505038.tif 000071
【０２５６】
ステップ３
酸（０．２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れた。これに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３２７ｇ、０．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。化合物［８］（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３７６ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間にわたって撹拌した。反応物を氷冷水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。化合物［９］をカラム精製（シリカゲル、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってオフホワイト色の固体（０．１９０ｇ、６６％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：４７７（Ｍ＋＋１）
【化５８】
2016505038.tif 000072
【０２５７】
ステップ４
化合物［９］（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れ、０℃に冷却した。これに、ジオキサンＨＣｌ（４Ｎ）（２ｍｌ）を添加し、混合物を同じ温度で２時間にわたって撹拌した。完了した後に、溶媒を蒸発させ、粗製物をエーテル、ペンタベ（ｐｅｎｔａｂｅ）洗浄によって精製して、化合物［１０］を白色の固体（０．０７５ｇ、９６％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７７（Ｍ＋＋１）
【０２５８】
実施例２３［１０３０］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド
【化５９】
2016505038.tif 000073
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加し、 混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。アミン（０．８１ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を同じ温度で２４時間にわたって継続した。反応混合物をブライン（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（収率６０〜７０％）をオフホワイト色の固体として得た。同様に、置換基を適切に変えることによって、化合物１０５７および１０６０を調製することができる。
【０２５９】
実施例２４［１０３３］
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−１０，１３−テトラメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［α］フェナントレン−１７−カルバキサミド
【化６０】
2016505038.tif 000074
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：メタノール（９：１）に入れた。これに、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０％）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−１０，１３−テトラメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルバキサミド（２６ｍｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３６２（Ｍ＋＋１）
【０２６０】
実施例２５［１０４６］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド
【化６１】
2016505038.tif 000075
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に入れた。ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、粗製を得、これを、エーテル、ペンタン洗浄で精製して、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（１５ｍｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３６２（Ｍ＋＋１）
【０２６１】
実施例２６［１０４３］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド
【化６２】
2016505038.tif 000076
【化６３】
2016505038.tif 000077
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の７０％過塩素酸（１０μｌ）の溶液を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中の無水酢酸（４．８ｍＬ）の溶液に添加し、最終体積を５０ｍｌにする。この溶液２５ｍｌを、次のステップにおいて使用した。
【０２６２】
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１０，１３−テトラメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）に、上記の溶液を添加し、反応物を室温で３．５時間にわたって撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して、油状物を得た。油状物をメタノール（１ｍｌ）に入れ、続いて、ピリジン（０．５ｍｌ）を添加した。次いで、反応物を濃縮して、ペースト状物を得た。ペースト状物を酢酸エチルに入れ、クエン酸溶液で、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で除去して、粗製の生成物を得た。生成物を０〜１％メタノールおよびＤＣＭを使用してシリカカラム上で精製した。３−アセチル化化合物（５５ｍｇ）および３，１１−ジアセチル化化合物（２６ｍｇ）を得た。
【０２６３】
無水エタノールおよびＴＨＦ（７：３）中の上記ステップからの３−アセチル化化合物（０．０５５ｇ）の溶液を０℃で、無水エタノールおよび水（７：３）中のホウ水素化ナトリウム（０．１ｇ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を徐々に室温にした。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルに入れ、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得た。化合物を、０〜２％メタノールおよびＤＣＭ（５．５ｍｇ、５％）を使用してシリカカラムで精製した。ＥＳＩＭＳ：３６２（Ｍ＋＋１）
【０２６４】
実施例２７［１０５２］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｅ）−１−ヒドラゾノエチ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［α］フェナントレン−３，１１−ジオール
【化６４】
2016505038.tif 000078
１−（３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−エタノン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に入れた。ヒドラジン（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２ｍｌ）を添加し、混合物を５０℃で２４時間にわたって加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をエーテル洗浄によって精製して、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（（Ｅ）−１−ヒドラゾノエチ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールを白色の固体（３０ｍｇ、６０％）として得た。
ＥＳ１ＭＳ：３４７（Ｍ＋＋１）
【０２６５】
実施例２８［１０５１］
（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−ｄ−３，１１−ジオール
【化６５】
2016505038.tif 000079
ステップ１
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１１−オキソ−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３−イルアセテート（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたって撹拌した。完了した後に、反応物を減圧下で蒸発させた。粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１１−オン（６０ｍｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７５（Ｍ＋＋１）
【化６６】
2016505038.tif 000080
【０２６６】
ステップ２
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラカヒドロ（ｔｅｔｒａｃａｈｙｄｒｏ）−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１１−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ＮａＢＤ４（０．０１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間にわたって撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣをチェックすることによってモニターした。反応物を減圧下で蒸発させた。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−ｄ−３，１１−ジオールを所望の生成物（３０ｍｇ、６０％）としてオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７８（Ｍ＋＋１）
【化６７】
2016505038.tif 000081
【０２６７】
ステップ３
実施例２においてと同じ手順を使用して、１−（（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−ｄ）エタン−１−オン（１６ｍｇ、収率６０％）を、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−ｄ−３，１１−ジオール（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から得た。
ＥＳＩＭＳ：３３４（Ｍ＋＋１）
【０２６８】
実施例２９［１０４５］
１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３−ｄ）エタン−１−オン
【化６８】
2016505038.tif 000082
【化６９】
2016505038.tif 000083
ステップ１
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１１−オキソ−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３−イルアセテート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＢＤ４（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ  １０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に掛けて、（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，７，８，９．１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−オン−３−ｄ（２５ｍｇ、２７％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７６（Ｍ＋＋１）
【化７０】
2016505038.tif 000084
【０２６９】
ステップ２
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，７，８，９．１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−オン−３−ｄ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，ｌ６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−ｄ−３，１１−ジオール（２０ｍｇ、８０％）をオフホワイト色の固体として得た。粗製物をそのまま、次のステップのために使用した。
ＥＳＩＭＳ：３７８（Ｍ＋＋１）
【化７１】
2016505038.tif 000085
【０２７０】
ステップ３
アセトン（５ｍｌ）中の（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−ｄ−３，１１−ジオール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水１ｍｌ中のＨ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）を添加し、０℃で１５分間にわたって撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、１〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に掛けて、１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３、４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３−ｄ）エタン−１−オン（１４ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３３４（Ｍ＋＋１）
【０２７１】
実施例３０［１０６１］
１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３，１１−ｄ２）エタン−１−オン
【化７２】
2016505038.tif 000086
【化７３】
2016505038.tif 000087
ステップ１
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１１−オキソ−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３−イルアセテート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＢＤ４（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間にわたって撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し；Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に掛けて、（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ｄ２−３，１１−ジオール（３０ｍｇ、３３％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７９（Ｍ＋＋１）
【化７４】
2016505038.tif 000088
上記と同じ手順を使用して、１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル−３，１１−ｄ２）エタン−１−オン（１５ｍｇ、５７％）を、（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ｄ２−３，１１−ジオール（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）から白色の固体として得た。
【０２７２】
実施例３１［１０４７］
１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン
【化７５】
2016505038.tif 000089
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，２，３，４，７，８，９．１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラカヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］−フェナントレン−１１−オン化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＭｅＬｉ（０．０３ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１１，１３−トリメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール（２５ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３９１（Ｍ＋＋１）
【化７６】
2016505038.tif 000090
【０２７３】
ステップ２
上述のケタールの脱保護についてと同じ手順を使用して、１−（（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１１，１３−トリメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン（７ｍｇ、３１％）を、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１１，１３−トリメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールから得た。
ＥＳＩＭＳ：３４７（Ｍ＋＋ｌ）
【０２７４】
実施例３２［１０２３］
（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［α］フェナントレン−１７−カルボン酸
【化７７】
2016505038.tif 000091
コルチゾル（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ．ＭｅＯＨ（１６：４ｍｌ）に入れた。水（１５ｍｌ）中のＮａＩＯ４（１．７２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を５０℃で予め加熱し、これに添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。完了した後に反応混合物を減圧下で濃縮した。固体残渣を水で摩砕した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸を白色の固体（８１０ｍｇ、８４％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３３４（Ｍ＋＋１）
【０２７５】
実施例３３［１０１８］
（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【化７８】
2016505038.tif 000092
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オンにおいてと同じ手順を使用して、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（２４．８ｍｇ、収率５５％）を、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ）から得た。
ＥＳＩＭＳ：３３４（Ｍ＋＋１）
【０２７６】
実施例３４［１０１７］
（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール
【化７９】
2016505038.tif 000093
実施例１においてのとおりの手順を使用して、（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール（９ｍｇ、収率９０％）を、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１０ｍｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）から得た。
【０２７７】
実施例３５［１０６２］
（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオール
【化８０】
2016505038.tif 000094
（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールを合成するための方法を使用して、（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１，１７−トリオールを、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１０ｍｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）から得た。
【０２７８】
実施例３６［１０２０］
（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸
【化８１】
2016505038.tif 000095
ステップ１：
ヒドロコルチゾン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２００ｍｌ）に入れ、ヨウ化トリメチルシリル（１．１７ｍｌ、８．２８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。完了した後に、反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）によってクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンを薄黄色の固体（４５０ｍｇ、９４％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３４７＋＋１）
【化８２】
2016505038.tif 000096
【０２７９】
ステップ２：
アセトン：水（５０ｍｌ）中の（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＩＯ４（２．４７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸を白色の固体（８５０ｍｇ、８８％）として得た。
ＥＳＩＭＳ：３３３（Ｍ＋＋１）
【０２８０】
実施例３７［１０６３］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド
【化８３】
2016505038.tif 000097
ステップ１：
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに入れた。これに、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（７５０ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３３５（Ｍ＋＋１）
【０２８１】
ステップ２：
【化８４】
2016505038.tif 000098
ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３  −ジメチル−３−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（７５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（１７０ｍｇ、４．４９、ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間にわたって撹拌し、反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、３〜４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に掛けて、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（６００ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３３７（Ｍ＋＋１）
【０２８２】
ステップ３：
【化８５】
2016505038.tif 000099
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）をメチルアミンＨＣｌ（３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と共に添加し、混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって精製して、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−Ｎ、１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（収率６０〜７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３５０（Ｍ＋＋１）
【０２８３】
実施例３８［１０６４］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド
【化８６】
2016505038.tif 000100
【化８７】
2016505038.tif 000101
ステップ１：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と一緒に添加し、混合物を室温で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をブライン（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド）エチル）カルバメート（収率６０〜７０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ：４７９（Ｍ＋＋１）
【化８８】
2016505038.tif 000102
【０２８４】
ステップ２：
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、揮発性物質をすべて蒸発させ、粗製化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄して、（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボキサミド（収率３０〜４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３７９（Ｍ＋＋１）
【０２８５】
実施例３９［１０６５］
（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−５−メトキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６，１１−トリオール
【化８９】
2016505038.tif 000103
ステップ１：
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製して、（３Ｓ，９Ｓ，９ａＳ，１１Ｓ，１１ｂＲ）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−９−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［１，２］フェナントロ［８ａ，９−ｂ］オキシレン−３，１１−ジオール（収率３０〜４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：３９３（Ｍ＋＋１）
【化９０】
2016505038.tif 000104
【０２８６】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ，９Ｓ，９ａＳ，１１Ｓ，１１ｂＲ）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−９−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［１，２］フェナントロ［８ａ，９−ｂ］オキシレン−３，１１−ジオール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−ＴＳＡ（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質をすべて蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−５−メトキシ−１０，１３−ジメチル−１７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，６，１１−トリオール（収率３０〜４０％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩＭＳ：４２５（Ｍ＋＋１）
【０２８７】
実施例４０［１０５５］
１−（（３Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン
【化９１】
2016505038.tif 000105
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−（３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−エタノン（１００ｍｇ、０．３０１２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＡＳＴ（０．０６５ｍｌ、１．５当量）で−７８℃で処理し、室温で６時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物を、２％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１−（（３Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オンを白色の固体（３０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ３３５．７。
【０２８８】
実施例４１［１０５３］
１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン
【化９２】
2016505038.tif 000106
ステップ１：
ピリジン（２ｍｌ）中の１−（３，１１−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−エタノン（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（３４３ｍｇ、３当量）で温度０℃で処理し、次いで、室温で８時間にわたって撹拌した。反応物を砕氷でクエンチし３０分間にわたって撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、粗製の生成物を得た。粗製物を、２０％酢酸エチル／ヘキセンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートを白色の固体（１８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ４８７．７。
【０２８９】
ステップ２：
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、３当量）で温度６０℃で８時間にわたって処理した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で乾燥させて、粗製の生成物を得た。粗製物を、１０％酢酸エチル／ヘキセンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，７，８、９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オンを白色の固体（８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ３１５．２。
【化９３】
2016505038.tif 000107
【０２９０】
ステップ３：
エタノール（１０ｍｌ）中の１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オン（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）の溶液を、水素のバルーン下で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で乾燥させて、粗製の生成物を得た。粗製物を、８％酢酸エチル／ヘキセンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１−（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）エタン−１−オンを白色の固体（２０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ３１９．２。
【０２９１】
実施例４２［１０７０］
（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール
【化９４】
2016505038.tif 000108
メタノール（５ｍｌ）中の１７−アセチル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（３５ｍｇ、３当量）で処理し、室温で４時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物を、２％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。（３Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールを、白色の固体（６０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）  ３３５．７。
【０２９２】
実施例４３［１０２２］
（３Ｅ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｚ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオンジオキシム
【化９５】
2016505038.tif 000109
メタノール（４ｍｌ）中の１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオン（３００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（０．２２ｍｌ、３当量）および塩酸ヒドロキシルアミン（８１ｍｇ、１．３当量）で温度０℃で処理し、室温で６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製物を、１．５％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１１−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（８０ｍｇ）および（３Ｅ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｚ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７（２Ｈ）−ジオンジオキシム（６０ｍｇ）を白色の固体（ｍｇ）として得た。
【０２９３】
実施例４４［１０５６］
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−アミノ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオール
【化９６】
2016505038.tif 000110
メタノール（２０ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１１−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシイミノ）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）の溶液を６０ｐｓｉ水素圧力下、ｐａｒｒシェーカー内で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をＮａＢＨ４（８ｍｇ、３当量）で処理し、室温で４時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製物を、２％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−アミノ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１１−ジオールを、白色の固体（１０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）  ｗ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）３０８．２。
【０２９４】
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイ。
６，０００ＢＣＡＥＣを、透明９６ウェル平底プレートに、１ウェルあたり１００μｌで播種した。飢餓の後に、細胞を、対応する化合物で４８時間にわたって処理した。化合物を１２時間および２４時間ごとに変えた（新鮮培地１ウェル当たり１００μｌと共に）。処理の後に、培地をプレートから吸引し、ＨＢＳＳ１００μｌで一度洗浄し、引き続いて、フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ中０．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを１ウェル当たり１００μｌで添加した。プレートを３７℃で１時間にわたってインキュベートし、その後、ＭＴＴ溶液を吸引し、ＤＭＳＯを１ウェル当たり１００μｌで添加してホルマザン結晶を溶解させ、３７℃で１５分間にわたってインキュベートした。６７０ｎｍでのバックグラウンドの減算を使用すると共に、５４０ｎｍで測定された吸光度によって、ミトコンドリア機能を定量化した。ＭＴＴ吸光度測定の後に、培地を除去し、多少の変更を伴うが他の文献（Ｏｌｉｖｅｒら、１９８９）において記載されているとおりに、各ウェルで、細胞を定量化した。簡単には、１０％ホルモール生理食塩水１００μｌを各ウェルに添加し、４℃で２４時間にわたってインキュベートした。次に、ホルモール溶液をウェルから除去し、０．０１Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）中の濾過した０．１％（ｗ／ｖ）メチレンブルー１００μｌを各ウェルに添加した。３０分後に、過剰の染料を除去し、０．０１Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）で３回洗い流した。細胞上の染色した色素を、１：１（ｖ／ｖ）のエタノールおよび０．１Ｍ−ＨＣｌ（１００μｌ）を各ウェルに添加することによって溶出した。次いで、プレートを穏やかに振盪し、ベンチロッカー下で１５分にわたってインキュベートした。吸光度を６５０ｎｍで測定した。ＭＴＴ／メチレンブルーの比を使用して、ミトコンドリア機能を定量化した。Ｏｌｉｖｅｒ  ＭＨ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＮＫ、Ｂｉｓｈｏｐ  ＪＥ、Ｃｏｌｅ  ＰＪ、Ｌａｕｒｅｎ  ＧＪ．  Ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １９８９，３：５１３〜８．
【０２９５】
スロットブロット法。処理の後に、１２ウェルプレートで成長させたウシ大動脈内皮細胞を、０．１５ｍｍ  ＰＭＳＦ、５ｍｍ  Ｎａ３ＶＯ４、および３ｍｍ  ＮａＦを補充されたプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害物質カクテル（Ｐ２７１４およびＰ２８５０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む溶解緩衝液５０μｌ（１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２０ｍｍ  Ｔｒｉｓ、１４０ｍｍ  ＮａＣｌ、２ｍｍ  ＥＤＴＡ、および０．１％ＳＤＳ）中で断片化する。ホモジネートをインスリンシリンジに５回通し、４℃で３０分間にわたって音波処理し、１０分間にわたって遠心分離（１２，０００ｇ）する。Ｂｒａｄｆｏｒｄ法を使用して、上清中の全タンパク質含分を測定する。タンパク質合計１０〜２０μｇを、組み立て済みのスロットブロット装置に装填して、真空下でポリビニル膜上に移動させ、遮断溶液（ＴＢＳ中の５％脱脂粉乳および０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＴＢＳ−Ｔ））中で１時間にわたってインキュベートし、続いて、一次抗体（酸化的リン酸化複合体またはＧＡＰＤＨ）と共に４℃で終夜インキュベートする。一次抗体をＴＢＳ−Ｔ＋５％脱脂粉乳中で希釈する。膜をＴＢＳ−Ｔ中で洗浄し（３×５分間）、遮断溶液中で希釈されたＨＲＰコンジュゲートした二次抗体の存在下で室温で１時間にわたってインキュベートする。膜を再び、ＴＢＳ−Ｔ中で３回洗浄し、ＥＣＬ  Ｐｌｕｓ検出キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ−ＧＥ）を使用して、免疫ブロットを展開する。ＩｍａｇｅＪソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を使用して、バンド強度をデジタル定量化する。膜のストリッピングおよび再検出の後に、ＧＡＰＤＨを使用して、複合体Ｉの値を、装填の差異について正規化する。計算機援用デンシトメトリー精度を保証するように、得られるすべてのウェスタンブロットイメージは、Ｘ線フィルムの直線範囲内にあるはずである。
【０２９６】
本発明の化合物を、上記のアッセイにおいて試験し、その値を以下の表１において提示する。別段に示さない限り、データは、実施例における表題化合物に関する。
表１．生物学的活性
【表２】
2016505038.tif 000111
【０２９７】
ＡＭＰＫ活性化プロトコル：
細胞ベースのＥＬＩＳＡを使用して、化合物のＡＭＰＫ活性化能力を評価した。
肝細胞癌（Ｈｅｐ  Ｇ２）肝細胞を、２５ｍＭ  ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清を含有するＴ７５培養フラスコ中で維持した。細胞を、培地（ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）を含有するＴ７５培養フラスコ中で維持した。７０〜８０％の集密度に達したら、細胞を、２５ｍＭ  ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ培地中、１ウェル当たり４０，０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種した。次いで、プレートを５％ＣＯ２で３７℃で２４時間にわたってインキュベートした。様々な濃度の薬物をＤＭＳＯ中で調製し、培地で必要な濃度まで希釈し、それぞれエピカテキン類似体および１１−ＢＨＰ類似体について５％ＣＯ２で３７℃で１時間３０分にわたってインキュベートした。メトホルミンを陽性対照として使用した。細胞を室温で３０分間にわたって４％ホルムアルデヒドで固定し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳで３回洗浄した。内因性ペルオキシダーゼを、ＰＢＳ−Ｔ中の１％Ｈ２Ｏ２（０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で３０分間にわたってクエンチし、ＰＢＳ−Ｔ中で３回洗浄した。細胞を、ＰＢＳ−Ｔ中の１％ＢＳＡで１時間にわたって遮断した。細胞を、５％ＢＳＡを含有するＰＢＳ−Ｔ中の１：１０００希釈の一次抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＭＰＫａ（Ｔｈｒｌ７２）ウサギｍＡｂ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）と共に４℃で終夜インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳ−Ｔで５分間にわたって３回洗浄し、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ−Ｔ中の１：１０００希釈二次抗体（抗ウサギＩｇＧ、ＨＲＰ結合抗体、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）と共に室温で１時間にわたってインキュベートした。細胞をＰＢＳ−Ｔで５分間にわたって３回洗浄した。細胞をＴＭＢ基質溶液１００μｌと共に３０分間にわたってインキュベートし、反応を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４１００μｌで停止した。次いで、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを使用して、プレートを４５０ｎＭで読み取り、吸光度を記録した。ＤＭＳＯ対照を１００％として使用して、活性％を算出した。
【０２９８】
本発明の化合物を、上記のＡＭＰＫ活性化能力について試験し、１ｎＭ値でのｐＡＭＰＫ活性化百分率を、以下の表２に提示する。別段に示さない限り、データは、実施例中の表題化合物に関する。
表２
【表３】
2016505038.tif 000112
【国際調査報告】
2016505038.tif 000122
2016505038.tif 000123