(57)【要約】  本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害する新規な３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2016508995.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、−ＣＨ２−Ａｒおよび−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され、ここで、
Ａｒは、ハロ、ＯＣＨ３、およびＣＨ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立にＨもしくはＣ１−３アルキルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に相互に連結して、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される窒素含有複素環式環を形成し、ここで、前記窒素含有複素環式環は、Ｃ１−３アルキルおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＦまたはＨであり、
Ｒ３は、Ｆまたは−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、ハロおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであり、かつ、
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＣＮからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に相互に連結して、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される窒素含有複素環式環を形成し、ここで、前記窒素含有複素環式環は、ＦおよびＣＨ３からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２がＦである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ３がＦである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４がＨまたはＦである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
【化２】
2016508995.tif 000042
の構造を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
実施例１〜２４のいずれか１つの化合物である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その遊離塩基形態、遊離酸形態または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
必要とする対象において神経変性疾患を治療するための方法であって、前記対象に治療上有効な量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
必要とする対象においてアテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、前記対象に治療上有効な量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか一項に記載の疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
請求項９〜１２のいずれか一項に記載の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
療法に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本出願は、中国国家知識産権局に２０１３年１月２５日に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７０９７０号の優先権を主張するものであり、引用することにより全内容が本明細書の一部とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規な３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または病態の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、これまでに血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）として知られ、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ２は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）とともに移行し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を急速に切断する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ２は酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して脂質メディエーターであるリソ−ホスファチジルコリン（ＬｙｓｏＰＣ）と酸化非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じる。ＬｙｓｏＰＣおよびＮＥＦＡは炎症性応答を誘発することが認められている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)参照）。
【０００４】
いくつかのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用がこれまでに記載されている（例えば、公開特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、およびＷＯ０８／０４８８６６参照）。開示されている使用には、内皮機能不全を伴う、または関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性とともに脂質酸化を伴う（例えば、リソホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成に関連する）疾患、および活性化された単球、マクロファージもしくはリンパ球を伴う、または単球、マクロファージもしくはリンパ球の関与の増強に関連する疾患の治療が含まれる。疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血および再潅流後障害、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の神経精神障害、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が挙げられる。
【０００５】
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはそれらの使用はまた、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０５／００３１１８（およびそのカナダファミリーメンバーＣＡ２５３０８１６Ａ１）；ＷＯ０６／０６３８１１；ＷＯ０６／０６３８１３およびＷＯ２００８／１４１１７６；ＪＰ２００１８８８４７；ならびに米国公開特許出願ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１にも報告されている。
【０００６】
Ｌｐ−ＰＬＡ２およびその阻害剤に関する効果を研究している研究者もいる。例えば、ＬｙｓｏＰＣがアテローム斑の発達を促進し、やがて壊死核の形成に至り得ることを示した研究データもある（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。さらに、加速化された冠動脈アテローム性動脈硬化症の糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルにおいて、アテローム斑組成に及ぼすＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響が実証された（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症を治療するために使用可能であるというさらなる証拠を示した。
【０００７】
さらなる研究では、高いＬｐ−ＰＬＡ２活性がアルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高いリスクと関連していることが示されている（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。ＡＤ患者には高レベルの酸化ＬＤＬもまた見られた（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。さらに、ＡＤ患者には神経炎症が存在し、ＡＤ患者において複数の細胞傷害性炎症性サイトカインがアップレギュレートされていることを示す研究もある（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。ＬｙｓｏＰＣ機能は複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘導する炎症性因子であることを示した研究がある（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。従って、これらの研究では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤が、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害し、かつ、ＬｙｓｏＰＣ生産を低減することによりＡＤを治療するために使用可能であるというさらなる証拠を示す。
【０００８】
さらに、糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルにおけるＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の使用は、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門の漏出および脳アミロイドβタンパク質（Ａβ）の負荷量が軽減されたことを示した（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号参照）。この公報は、例えば、アルツハイマー病および血管性認知症を含む、血液脳関門の漏出に関連する疾患を治療するためのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤のいくつかの使用を記載している。
【０００９】
さらに、複数の細胞傷害性サイトカイン放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含むあらゆる神経変性疾患に共通の特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照）。上述のように、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は炎症を軽減することができ、例えば、ＬｙｓｏＰＣ生産を抑制することにより複数のサイトカイン放出を低下させる（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む神経変性疾患の潜在的な治療的処置である。
【００１０】
炎症性作用に加え、ＬｙｓｏＰＣは、白血球の活性化、アポトーシスの誘導および内皮機能不全の媒介に関連づけられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、血管炎症と反応性酸素種（ＲＯＳ）の生産増の連続的サイクルを生じさせ得るＬｙｓｏＰＣの生産を低減することにより糖尿病に関連する組織損傷を治療するために使用することができると考えられる。Ｌｐ−ＰＬＡ２の炎症における役割および局所的炎症プロセスと糖尿病性網膜症との関連を考えれば、Ｌｐ−ＰＬＡ２を糖尿病性眼疾患の治療に使用できるという仮説が立てられる。
【００１１】
緑内障および加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は網膜神経変性疾患である。ＴＮＦαシグナル伝達を含む炎症が緑内障およびＡＭＤの病因に重要な役割を果たし得ることを示唆する研究がある（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。従って、炎症性サイトカイン放出を遮断するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の機能（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）を考慮すると、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は緑内障およびＡＭＤの両方に対する潜在的治療適用となり得ると考えられる。
【００１２】
Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される病的応答の数を鑑みて、その活性を阻害する化合物を製造する試みがなされてきた。このような化合物のいくつかが当技術分野で開示されているものの、多様な病態の治療に使用可能なＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の継続的必要性がなおある。
【発明の概要】
【００１３】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩、
【化１】
2016508995.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、−ＣＨ２−Ａｒおよび−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され、ここで、
Ａｒは、ハロ、ＯＣＨ３、およびＣＨ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立にＨもしくはＣ１−３アルキルであるか、
またはＲａ、Ｒｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に相互に連結して、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される窒素含有複素環式環を形成し、ここで、前記窒素含有複素環式環は、Ｃ１−３アルキルおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＦまたはＨであり、
Ｒ３は、Ｆまたは−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、ハロおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであり、かつ、
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＣＮからなる群から選択される］
に関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の本明細書に記載の発明の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。疾患は、単球、マクロファージまたはリンパ球の高い関与；リソホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化；または内皮機能不全に関連するものであり得る。
【００１６】
本発明または、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害することにより疾患を治療または予防する方法も提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨障害（例えば、骨髄異常）、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性眼障害（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、ならびに多発性硬化症が挙げられる。
【００１７】
本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。本発明は疾患の特定の段階（例えば、初期または進行段階）に限定されることを意図するものではない。
【００１８】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療または予防する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００２０】
本発明はまた、対象の脳においてβアミロイド（「Ａβ」とも呼ばれる）の蓄積を軽減する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。特定の実施形態では、βアミロイドはＡβ−４２である。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療または予防する方法も提供する。特定の実施形態では、本発明は、対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、黄斑浮腫の治療方法を提供する。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
【００２２】
本発明はまた、本明細書に記載の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【００２３】
本発明はまた、本明細書に記載の治療または予防に使用するための本発明の化合物も提供する。
【発明の具体的説明】
【００２４】
本発明の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、単数形("a"、"an"および"the")は複数形も包含するものとする。また、本発明で使用する場合、「および／または」は、関連する１以上の列挙項目のいずれか、また総ての可能な組合せを包含することを意味する。さらに、「含んでなる」(“comprises”および／または“comprising”)という用語は、本明細書において使用される場合、記載の特徴、整数、工程、操作、要素、および／または構成成分の存在を特定するが、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、構成成分、および／またはそのグループの存在または追加を除外するものではないと理解される。
【００２５】
一般に、本明細書で使用される名称および本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、生物学における実験手法は当技術分野で周知でありかつ一般的に使用されているものである。特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する分野において通常の技術を有する者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、特に断りのない限り、当該節での定義が優先される。
【００２６】
本明細書に引用されている総ての特許、特許出願、および刊行物は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。用語に不一致がある場合には、本明細書が優先される。
【００２７】
Ａ．定義
本明細書において使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能障害、苦痛、またはさらに死亡などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。疾患にはまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)が含まれ得る。
【００２８】
本発明において使用する場合、用語「神経変性疾患」は、神経組織および／または神経組織機能の段階的かつ進行性の喪失を特徴とする種々の分類の中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経組織の段階的かつ進行性の喪失、および／または神経学的機能の変化、一般には、神経組織の段階的かつ進行性の喪失の結果としての神経学的機能の低下を特徴とする神経疾患の一種である。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患としては、欠陥型血液脳関門、例えば、透過性の血液脳関門が見られる、神経変性疾患が含まれる。欠陥型血液脳関門が見られる神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症などが挙げられる。
【００２９】
用語「血管性認知症」は、「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、総て脳の血管病変を起こす種々の機構によって生じる一群の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプとしては、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、認知症の発症に重要な部位の単一梗塞(strategic single infarct)（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回に影響を与える）による血管性認知症、出血性病変による血管性認知症、小血管疾患（例えば、ラクナ病変およびビンスワンガー病による血管性認知症を含む）、および混合型T認知症が挙げられる。
【００３０】
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」という用語は本明細書では互換的に使用され、脳組織に入る際に、血液と脳組織の間で交換されるものを厳密に制限し、密な調節を行う、血管中に存在する透過性の関門を意味して使用される。血液脳関門の成分には、全血管の最内側の内面を形成する内皮細胞、ＢＢＢに構造的関連のある隣接内皮細胞間の密着結合、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外表面のほぼ総てを覆う近傍のアストロサイトの延びた足突起が含まれる。
【００３１】
本発明において使用する場合、「代謝性骨疾患」という用語は、骨組織の段階的かつ進行性の喪失を特徴とする種々の分類の骨疾患を意味する。本明細書に記載の代謝性骨疾患は、散在的な骨密度の低下および／または骨強度の低下の状態が見られる代謝性骨疾患である。このような疾患は、組織学的外見を特徴とする。例示的な代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、ミネラルおよび骨基質の減少を特徴とする骨粗鬆症およびミネラルは減少しているが骨基質は健全であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
【００３２】
用語「骨減少性疾患」または「骨減少症」は、本明細書では互換的に使用され、石灰化および／または骨密度が低下した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が見られる総ての骨格系を意味して使用される記述的用語である。骨減少症は、不適切な類骨合成による骨量の減少も意味する。
【００３３】
用語「骨粗鬆症」は、ミネラルおよび／または骨基質が減少し、かつ／または、骨量が減少した状態を意味する。
【００３４】
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施形態では、分岐型アルキル基は１、２または３つの分岐を有してよい。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）が挙げられる。
【００３５】
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」とは、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００３６】
「置換されていてもよい」とは、フェニルなどの基、または窒素含有複素環式環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニル）が非置換型であってもよいし、またはその基が、定義されるように１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００３７】
「窒素含有複素環式環」とは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員の飽和一複素環式環を意味する。場合により、この環は、酸素または窒素から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含有してよい。窒素含有複素環式環の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニルが挙げられる。
【００３８】
本明細書において使用する場合、ある基に関して「置換」とは、その基内の構成原子（例えば、炭素原子）に結合している１以上の水素原子が、定義される置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換」という用語は、このような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従っていること、ならびにその置換によって安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などによる変換が自発的に起こらず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分強固な化合物）が得られるということの暗黙の提示を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含んでよいと記載されている場合、その基内の１以上の（適切であれば）の構成原子が置換されていてよい。さらに、基内の１つの構成原子は、そのような置換が許容原子価に従う限り、２以上の置換基で置換されていてもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、ハロ、ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、およびＣＦ３が挙げられる。好適な置換基は、置換されるまたは置換されてもよい基のそれぞれについて本明細書で定義される。
【００３９】
本明細書において使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”、“treating”または“treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の１以上の生物学的発現、に干渉すること、（３）その疾患に関連する１以上の症状もしくは影響を軽減すること、（４）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の尤度を小さくすることを意味する。
【００４０】
本明細書において使用する場合、「予防」(“prevent”、“preventing”または“prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の尤度を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００４１】
本明細書において、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特に、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
【００４２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００４３】
本発明において使用する場合、「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して疾患の治療または予防をもたらすが、重篤な副作用を回避するに十分低い任意の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択される投与経路；治療される疾患；治療される疾患の重篤度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
【００４４】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の態様において、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2016508995.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、−ＣＨ２−Ａｒおよび−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群から選択され、ここで、
Ａｒは、ハロ、ＯＣＨ３、およびＣＨ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立にＨもしくはＣ１−３アルキルであるか、
またはＲａ、Ｒｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に相互に連結して、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される窒素含有複素環式環を形成し、ここで、前記窒素含有複素環式環は、Ｃ１−３アルキルおよびハロからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＦまたはＨであり、
Ｒ３は、Ｆまたは−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、ハロおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されたフェニルであり、かつ、
Ｒ４は、Ｈ、ＦおよびＣＮからなる群から選択される］
を提供する。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に相互に連結して、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される窒素含有複素環式環を形成し、ここで、前記窒素含有複素環式環は、ＦおよびＣＨ３からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２−Ａｒであり、ここで、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、およびＣＨ３からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＦである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ３がＦである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる一実施形態では、本発明はまた、Ｒ３が−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’はハロおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、Ｒ４がＨまたはＦである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一実施形態では、本発明はまた、Ｒ４がＦである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、
【化３】
2016508995.tif 000004
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜２４のいずれか１つの化合物、その遊離塩基形態、遊離酸形態、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体を、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、式で示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、以上に定義された特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解すべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、ならびにそのいずれの全体的または部分的平衡混合物も含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、ならびに１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物も含む。本発明は以上に定義された特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解すべきである。種々の異性形は常法により互いに分割または分離することもできるし、あるいは従来の合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の所与の異性体を得ることもできる。
【００５２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）も含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換することができる。式（Ｉ）の化合物の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の合成方法は当業者に公知である。市販の重水素化された出発材料を、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の製造に用いることもできるし、あるいは、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来技術を使用してそれらを合成することもできる。
【００５３】
本明細書に記載の化合物の遊離塩基または遊離酸形態に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載の化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造されてもよい。好適な医薬塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分酸性の酸性官能基を含み得る。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む薬学的に許容可能な有機第一級、第二級、および第三級アミンが挙げられる。
【００５５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は塩基性基を含み得、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は結晶性または非晶質であってもよい。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。
【００５６】
本明細書に記載の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、それらの重水素化形態、溶媒和物または水和物は、１以上の多形で存在し得る。従って、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される化合物もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形、または本明細書に記載の化合物もしくはその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の溶媒和物もしくは水和物の多形を提供する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩（薬学的に許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であり得る。結晶性形態である式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物では、当業者ならば、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることが分かるであろう。溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、または溶媒和物は、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物、ならびに種々の量の組み込み溶媒を含有する組成物を含み、例えば、水和物には、化学量論的水和物および種々の量の水を含有する組成物が含まれる。
【００５８】
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
【００５９】
本明細書において使用する場合、用語「本発明の化合物」は、本明細書で定義される、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸または塩基形態、または塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての）、重水素化形態およびその任意の物理的形態（例えば、非個体形態（例えば、液体または半固体形態）、および個体（例えば、非晶質または結晶性形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物を含む）溶媒和物形態を含む））の、ならびに種々の形態の混合物の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００６０】
よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的化合物としては、記載されている特定の化合物を含む。
【００６１】
Ｃ．化合物の合成
本明細書に記載の化合物の製造に利用されるプロセスは、所望の化合物によって異なる。具体的な置換基の選択および具体的な置換基の種々の可能な位置などの因子が総て、本発明の具体的な化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【００６２】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知のプロセスによって製造することができる。本発明の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されている。
【００６３】
当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることが理解されるであろう。保護基を反応順序の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００６４】
一般合成スキーム１
【化４】
2016508995.tif 000005
【００６５】
一般実験スキーム１は、化合物５および６の合成例を示す。工程（ｉ）は、室温下、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基を用い、化合物１を化合物２と反応させることによって行うことができ、化合物３が得られる。
【００６６】
工程（ｉｉ）は、加水分解と、６０℃などの好適な温度のジオキサンと水の混合物などの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの適当な塩基を用いたアルキル化反応による後処理によって行うことができ、化合物４が得られる。
【００６７】
工程（ｉｉｉ）は、２段階に分けられる。第１の工程は、５０℃または室温などの好適な温度、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で化合物４をブロモ酢酸またはハロ−（ＣＨ２）−Ａｒと反応させることにより行うことができる。第２の工程は、室温などの好適な温度、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、試薬１との反応を継続することによって行うことができ、化合物５が得られる。
【００６８】
ＲＩが−ＣＨ２ＣＯＯＨである場合、化合物５は、工程（ｉｖ）において、室温で、テトラヒドロフラン(tetrahydofuran)（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中、ヒューニッヒ塩基およびＨＡＴＵなどの好適な塩基の存在下、適当なアミンと反応させることによって行うことができ、化合物６が得られる。
【００６９】
一般実験スキーム２
【化５】
2016508995.tif 000006
【００７０】
一般実験スキーム２は、化合物９の合成例を示す。工程（ｉ）は、室温で、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基を用い、化合物１０を化合物２と反応させることによって行うことができ、化合物７が得られる。
【００７１】
工程（ｉｉ）は、加水分解と、室温などの好適な温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびＰｈ３Ｐなどの適当な試薬を用いた分子内光延反応による後処理によって行うことができ、化合物８が得られる。
【００７２】
工程（ｉｉｉ）は、室温などの好適な温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で試薬１を用いて行うことができ、化合物９が得られる。
【００７３】
温度は総て摂氏度で示す。他の略語は総てACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載の通りである。
【００７４】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含有する水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【００７５】
質量分析自動分取精製（ＭＤＡＰ）条件：
１）酸性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
２）塩基性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含有する水
【００７６】
略号および情報源
本明細書において、以下、次の略語および情報源を用いる。
ＩＳＣＯシステム−Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ  −  室温
ＡＣＮ  −  アセトニトリル
Ａｑ．  −  水性
ＣＶ  −  カラム容量
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  −  アゾジギ酸ジイソプロピル
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥＡ  −  酢酸エチル
ＦＣ  −  フラッシュクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ  −  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＰＥ  −  石油エーテル
【実施例】
【００７７】
以下、合成方法および実施例を示して本発明をより具体的に説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用のための指針を当業者に提供することを意図する。本発明の特定の実施形態を説明するが、当業者には、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を行うことができることが理解されよう。
【００７８】
Ｄ１
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン
【化６】
2016508995.tif 000007
【００７９】
アセトニトリル（２００ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２２．８０ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、塩酸３−ブロモプロパン−１−アミン（１２ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。ＦＣにより精製し、標題化合物（５．６ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 285 [M+1]+; 3.01 (保持時間)。
【００８０】
Ｄ２
８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化７】
2016508995.tif 000008
【００８１】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣を塩酸溶液（６Ｍ）でｐＨ約６まで中和し、酢酸エチルにより抽出して副生成物を除去した後、水酸化ナトリウム（２Ｍ）でｐＨ約７まで中和した。真空下で水を除去し、標題化合物（３．０３ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 186 [M+1]+; 0.40 (保持時間)。
【００８２】
Ｄ３
１−ベンジル−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化８】
2016508995.tif 000009
【００８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．２８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、（ブロモメチル）ベンゼン（０．４０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。逆相カラム（水中０．３％ＴＦＡ／アセトニトリル）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M+1]+; 1.98 (保持時間)。
【００８４】
Ｄ４
３−（シクロプロピルアミノ）プロパン−１−オール
【化９】
2016508995.tif 000010
【００８５】
エタノール（１２０ｍＬ）中、シクロプロパンアミン（５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（６．０９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、１４時間還流し、濃縮し、それ以上精製せずに次の工程のための標題化合物を得た。
【００８６】
Ｄ５
３−（シクロプロピル（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール
【化１０】
2016508995.tif 000011
【００８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、３−（シクロプロピルアミノ）プロパン−１−オール（７ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１．８ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリクロロピリミジン（７．１０ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＦＣにより精製し、標題化合物（３．８ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 263 [M+1]+; 2.65分 (保持時間)。
【００８８】
Ｄ６
４−クロロ−６−（シクロプロピル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１】
2016508995.tif 000012
【００８９】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、３−（シクロプロピル（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール（５．０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水（５０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（７．６３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１００℃で４時間撹拌した。減圧吸引下で有機溶媒を除去し、ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ）でＰＨを８に調整した。Ｃ−１８カラムにより精製し、標題化合物（２．１ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 244 [M+1]+; 1.36分 (保持時間)。
【００９０】
Ｄ７
８−クロロ−１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化１２】
2016508995.tif 000013
【００９１】
テトラヒドロフラン(tretrahydrofuran)（２０ｍＬ）中、４−クロロ−６−（シクロプロピル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＡＤ（２．３９４ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．２３ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、濃縮した。Ｃ−１８カラムにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 226 [M+1]+; 1.37分 (保持時間)。
【００９２】
Ｄ８
２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸
【化１３】
2016508995.tif 000014
【００９３】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、８−クロロ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（２．５９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸エチル（４．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、その後、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３．８８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を加えることで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ約１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、水相を真空濃縮し、残渣をメタノールで洗浄し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（３．１ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 352 [M+1]+; 0.78 (保持時間)。
【００９４】
Ｄ９
２−（６−オキソ−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸
【化１４】
2016508995.tif 000015
【００９５】
標題化合物は、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オンから出発し、Ｄ８に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 370 [M+1]+: 2.60分 (保持時間)
【００９６】
実施例
Ｅ１
１−ベンジル−８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化１５】
2016508995.tif 000016
【００９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、ＮａＨ（２１．７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この反応混合物を水で急冷した。逆相カラム（アセトニトリル中０．３％トリフルオロ酢酸／水）により精製し、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 384 [M+1]+; 2.54 (保持時間)。
【００９８】
Ｅ２
１−（４−クロロベンジル）−８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化１６】
2016508995.tif 000017
【００９９】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２３．７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（６６．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、５０℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（４６．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷した。溶出剤としてアセトニトリル／水を用いる逆相カラムにより精製し、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M+1]+: 2.74 分 (保持時間)
【０１００】
Ｅ３
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化１７】
2016508995.tif 000018
【０１０１】
標題化合物は、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 402 [M+1]+: 2.58分 (保持時間)
【０１０２】
Ｅ４
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【０１０３】
【化１８】
2016508995.tif 000019
【０１０４】
標題化合物は、８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 414 [M+1]+; 2.56 (保持時間)。
【０１０５】
Ｅ５
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化１９】
2016508995.tif 000020
【０１０６】
標題化合物は、８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 420 [M+1]+; 2.63 (保持時間)。
【０１０７】
Ｅ６
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化２０】
2016508995.tif 000021
【０１０８】
標題化合物は、８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン、１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 414 [M+1]+; 2.56 (保持時間)。
【０１０９】
Ｅ７
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（２−メチルベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化２１】
2016508995.tif 000022
【０１１０】
標題化合物は、８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オンおよび１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 398 [M+1]+; 2.71 (保持時間)。
【０１１１】
Ｅ８
８−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化２２】
2016508995.tif 000023
【０１１２】
標題化合物は、８−クロロ−１−シクロプロピル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オンおよび（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 510 [M+1]+; 3.12分 (保持時間)。
【０１１３】
Ｅ９
１−シクロプロピル−８−（（３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化２３】
2016508995.tif 000024
【０１１４】
標題化合物は、８−クロロ−１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 476 [M+1]+; 3.03分 (保持時間)。
【０１１５】
Ｅ１０
１−シクロプロピル−８−（（４−（３、４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化２４】
2016508995.tif 000025
【０１１６】
標題化合物は、８−クロロ−１−シクロプロピル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オンおよび（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M+1]+; 2.71分 (保持時間)。
【０１１７】
Ｅ１１
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−シクロプロピル−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−８−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２５】
2016508995.tif 000026
【０１１８】
標題化合物は、８−クロロ−１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オンおよび２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 517 [M+1]+; 2.98分 (保持時間)。
【０１１９】
Ｅ１２
１−シクロプロピル−８−（（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化２６】
2016508995.tif 000027
【０１２０】
標題化合物は、８−クロロ−１−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ２に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 426 [M+1]+; 2.62分 (保持時間)。
【０１２１】
Ｅ１３
２−（８−（（３、４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化２７】
2016508995.tif 000028
【０１２２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸（３００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．５９７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８７ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−１−アミン（７６ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率５．６９％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 393 [M+1]+; 0.78 (保持時間)。
【０１２３】
Ｅ１４
１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化２８】
2016508995.tif 000029
【０１２４】
標題化合物は、２−（６−オキソ−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびピロリジンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 423 [M+1]+; 0.83 (保持時間)。
【０１２５】
Ｅ１５
Ｎ−メチル−２−（６−オキソ−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化２９】
2016508995.tif 000030
【０１２６】
標題化合物は、２−（６−オキソ−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびメタンアミンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 383 [M+1]+; 0.72 (保持時間)。
【０１２７】
Ｅ１６
１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化３０】
2016508995.tif 000031
【０１２８】
標題化合物は、２−（６−オキソ−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびモルホリンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 439 [M+1]+; 0.76 (保持時間)。
【０１２９】
Ｅ１７
２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３１】
2016508995.tif 000032
【０１３０】
標題化合物は、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびメタンアミンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 365 [M+1]+; 0.90 (保持時間)。
【０１３１】
Ｅ１８
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化３２】
2016508995.tif 000033
【０１３２】
標題化合物は、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびピロリジンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 405 [M+1]+; 1.02 (保持時間)。
【０１３３】
Ｅ１９
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化３３】
2016508995.tif 000034
【０１３４】
標題化合物は、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸および１−メチルピペラジンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 434 [M+1]+; 0.80 (保持時間)。
【０１３５】
Ｅ２０
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化３４】
2016508995.tif 000035
【０１３６】
標題化合物は、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸および４，４−ジフルオロピペリジンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 455 [M+1]+; 1.10 (保持時間)。
【０１３７】
Ｅ２１
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化３５】
2016508995.tif 000036
【０１３８】
標題化合物は、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびピペリジンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M+1]+; 1.08 (保持時間)。
【０１３９】
Ｅ２２
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化３６】
2016508995.tif 000037
【０１４０】
標題化合物は、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびモルホリンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 421 [M+1]+; 0.93 (保持時間)。
【０１４１】
Ｅ２３
８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン
【化３７】
2016508995.tif 000038
【０１４２】
標題化合物は、２−（８−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸および４−フルオロピペリジンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M+1]+; 1.06 (保持時間)。
【０１４３】
Ｅ２４
２−（６−オキソ−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【化３８】
2016508995.tif 000039
【０１４４】
標題化合物は、２−（６−オキソ−８−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−１−イル）酢酸およびプロパン−１−アミンから出発し、Ｅ１３に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 411 [M+1]+; 0.84 (保持時間)。
【０１４５】
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患の治療および予防に有用である。本発明の化合物の生物活性は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０１４６】
各化合物の生物活性データは、少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。本明細書に記載のデータは、実験実施者が用いた具体的な条件および手法による妥当なばらつきを含み得ると理解される。
【０１４７】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）生化学アッセイ
（１）組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイ（ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２）（「ＰＥＤ６」アッセイとも呼ばれる）
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ社およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社から市販されている。ｓｎ３位にクエンチングパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基があり、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基がある。Ｌｐ−ＰＬＡ２で切断されると、Ｂｏｄｉｐｙ  ＦＬ基が遊離し、その後、蛍光の増強が起こり得る。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はこの切断を妨げ、蛍光増強が見られない。
【０１４８】
ＰＥＤ６アッセイは、急冷しない１０μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレートのＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、供試化合物を含有するソースプレートを調製した。次いで、化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーを用いて３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに移した。このプレートの各ウェルに、５μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４ｎＭ（または１１０ｐＭ）ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分プレインキュベートした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＬの基質（４μＭ（または５μＭ）ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から］を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。プレートにカバーをして遮光し、室温で２０分間インキュベートした。ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計を用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０でプレートの蛍光強度を読み取った。ＰＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析はＥｘｃｅｌでＸＬ  ｆｉｔモジュールを用いて行った。
【０１４９】
本発明の実施例Ｅ１〜Ｅ２４の総ての化合物を上記の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイに従って試験し、Ｌｐ−ＰＬＡ２に対して阻害活性を示すことが分かった。各化合物のｐＩＣ５０値は、少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。
【０１５０】
実施例Ｅ１〜Ｅ２４の化合物の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも８．０であった。
【０１５１】
実施例Ｅ２、Ｅ４、Ｅ８、Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２２およびＥ２３の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも９．０であった。
【０１５２】
例えば、下記実施例の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイのｐＩＣ５０値は次の通りである。
【０１５３】
【表１】
2016508995.tif 000040
【０１５４】
（２）ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ、ＮＳＤＬとしても知られる）は、ヒトＬｐ−ＰＬＡ２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリンヒドロラーゼである。配列比較は、ＰＬＡ  ＶＩＩＢ活性部位の触媒三残基位がＬｐ−ＰＬＡ２のものと類似していることを示している。これは、Ｌｐ−ＰＬＡ２同様、酸化修飾されたリン脂質を加水分解することができ、既知のＬｐ−ＰＬＡ２基質を用いてアッセイすることができる。
【０１５５】
ホスホリパーゼにより切断されると、ＰＬＡ  ＶＩＩＢは蛍光Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離する。組換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢをこのアッセイのホスホリパーゼ源として用い、このアッセイで、化合物をスクリーニングして阻害の程度を調べる。このアッセイを用いて、ＰＬＡ２  ＶＩＩＢとＬｐ−ＰＬＡ２の間で供試化合物の選択性の程度を決定する。
【０１５６】
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイは、急冷しない１０μＬアッセイとして適用した。３８４ウェルマイクロプレートの純粋なＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、化合物を含有するソースプレートを調製する。化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーにより３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに移した。各ウェルに、５μＬの新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５ｎＭ  ＮＳＤＬ）を加えた。あるいは、場合によっては、この工程を、各ウェルに１０μＬの組換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２００ｐＭ  ｒｈＰＬＡ２  ＶＩＩＢ）を加えることで行った。３０分プレインキュベートした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＬの基質（５μＭ  ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から］を加えた。ＰＥＤ６添加後すぐにＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計を用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で読み取りを開始することにより、プレートの動的読み取りを行った。ｐＩＣ５０データ（ｐＩＣ５０データに変換され得る）、曲線、およびＱＣ分析はＥｘｃｅｌでＸＬ  ｆｉｔモジュールを用いて行った。
【０１５７】
本発明の実施例Ｅ１〜Ｅ２４の化合物を、上記のＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイで試験した。実施例７以外の総ての供試化合物は、ヒト組換えＬｐ−ＰＬＡ２とＰＬＡ２  ＶＩＩＢの間に少なくとも１００倍の選択性を有した。
【０１５８】
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）ヒト血漿アッセイ（「チオ−ＰＡＦ」アッセイとも呼ばれる）
ヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含むリン脂質を形成するＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を用いる。チオールの量は、チオールのマイケル付加後の蛍光を増強するマレイミドであるＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）と反応させることにより連続的に定量される。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤による特異的阻害によって決定されるような、ヒト血漿中のＬｐ−ＰＬＡ２活性を検出することができる。
【０１５９】
チオ−ＰＡＦアッセイは、急冷しない１５μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレートの純粋なＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、化合物ソースプレートを調製した。化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーにより３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに移した。予め分注および冷凍した８μＬのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分間プレインキュベートした後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２．５ｍＭ２−チオ−ＰＡＦ［エタノール原液から］、３２μＭ  ＣＰＭ［ＤＭＳＯ原液から］および３．２ｍＭ  ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中に毎日新鮮なものを作製］を含んでなる２μＬの基質溶液を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションにより、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。２分後、５μＬの５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応を急冷した。プレートにカバーをして遮光し、室温で４０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５でプレートを読み取った。ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析は、ＥｘｃｅｌでＸＬＦｉｔモジュールを用いて行った。
【０１６０】
本発明の実施例Ｅ１〜Ｅ２４の化合物を上記のチオ−ＰＡＦアッセイまたは類似のアッセイで試験した。
【０１６１】
実施例Ｅ１〜Ｅ２４のチオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも６．０であった。
【０１６２】
実施例Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ６、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１１、Ｅ１３、Ｅ１４およびＥ１６〜Ｅ２４のチオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも７．０であった。
【０１６３】
Ｅ．使用方法
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である。従って、これらの化合物は、療法、例えばＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患の治療または予防に使用可能であり、それはそれを必要とする対象を治療上有効な量のＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤で処置することを含んでなる。従って、本発明の一態様は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の疾患またはその治療には、本明細書に記載の１以上の機構を含め、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する基礎にある１以上の機構を含み得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本発明によるＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、以下の公開特許出願：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８  ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６  Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５  Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９  Ａ１に開示されている疾患のいずれかの治療または予防に使用可能である。
【０１６５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、内皮機能不全に関与する任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管性アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、ならびに虚血および再潅流後障害を処置するために使用可能である。
【０１６６】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性に関連する脂質酸化に関与する任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病態に加えて、他の病態、例えば、関節リウマチ、脳卒中；アルツハイマー病など脳の炎症性病態；統合失調症などの種々の精神神経障害；心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性の炎症を治療または予防するために使用可能である。
【０１６７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、冠動脈性心疾患を有する患者における心血管系イベント（例えば、心臓発作、心筋梗塞または脳卒中）の機会を低減するために使用可能である。
【０１６８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、それらの細胞型が総てＬｐ−ＰＬＡ２を発現することから、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関与する疾患、例えば、酸化ストレスを生じるＭ１マクロファージ、樹状マクロファージ、および／または他のマクロファージなどの活性化マクロファージが関与する疾患の治療または予防に使用可能である。例示的疾患としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。
【０１６９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症により生じる急性冠動脈イベントの一次または二次予防；再狭窄の予防における補助療法；または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅らせるために使用可能である。予防は、そのような病態を有するリスクがある対象を処置することを含む。
【０１７０】
特定の実施形態では、本発明は、必要とする対象において、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／またはミクログリアの活性化に関連する神経疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／またはミクログリアの活性化に関連する神経疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。さらなる実施形態では、異常なＢＢＢは、透過性のＢＢＢである。なおさらなる実施形態では、本疾患は、神経変性疾患である。このような神経変性疾患は、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。一実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する態様に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する対象に関連する疾患を治療する方法を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。一実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は、血管性認知症である。一実施形態では、神経変性疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である。
【０１７１】
一実施形態では、本発明の化合物は、対象において神経変性疾患を治療するための使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、対象において神経変性疾患を予防するための使用することができる。これらの方法は、必要とする対象に、本発明の化合物を、例えば、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物として投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明の化合物は、対象において神経変性疾患を治療するために使用可能である。例示的神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連する。一実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤が投与される対象はヒトである。
【０１７２】
一実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクを有する対象を治療または予防する方法を提供する。これらの方法は、対象に本発明の化合物を、例えば、治療上有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物として投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクを有する態様を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。
【０１７３】
特定の実施形態では、本発明は、対象の脳において「Ａβ」と呼ばれるβアミロイドの蓄積を低減する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。さらなる実施形態では、βアミロイドはＡβ−４２である。
【０１７４】
特定の実施形態では、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与する場合、これらの方法は、対象の治療対象である、または共存症であり得る、神経変性疾患の治療に有用であり得る別の治療薬を対象に投与することをさらに含んでなり得る。一実施形態では、本発明は、軽度アルツハイマー病を有する患者における認知および機能低下の進行を緩徐化するまたは遅延させる方法を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、アルツハイマー病患者に対症療法を提供するために使用される薬剤の補助として使用することができる。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるか、またはアルツハイマー病に類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）またはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ低下療法薬、頭の体操または刺激などのアルツハイマー病を標的とするその他の薬剤との併用処置が可能である。特定の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはメマンチン）を６か月間以上投与されている患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、軽度または中等度アルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者における認知または機能低下の進行を緩徐化するまたは遅延させる方法を提供する。
【０１７５】
特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を治療または予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を治療する方法に関する。例示的代謝性骨疾患としては、骨量および密度の減少に関連する疾患を含み、例えば、限定されるものではないが、骨粗鬆症および骨減少関連疾患が挙げられる。例示的骨粗鬆症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型疾患、代謝症候群、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、および関連疾患が挙げられる。さらなる実施形態では、それを必要とする対象はヒトである。
【０１７６】
本明細書に記載の骨粗鬆症および／または骨減少性疾患を予防する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２発現の阻害および／またはＬｐ−ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害により影響を受け得ると考えられる。従って、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性を遮断することによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２ＲＮＡの発現を低減および／またはダウンレギュレートすることによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、骨量減少および／または骨密度低下を予防および／または軽減することにより、骨粗鬆症および／または骨減少性疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状が予防または軽減される。
【０１７７】
特定の実施形態では、本方法は、代謝性骨疾患の治療に使用される付加的治療薬を、それを必要とする対象に投与することをさらに含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、イバンドロマート(ibandromate)、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲン調節薬（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチド）などの付加的治療薬が使用可能である。
【０１７８】
本発明の一態様は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療および／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療する方法を提供する。本発明において適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻に関連し得る。例示的眼疾患は、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞などを含む、糖尿病性眼疾患に関する。さらに、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与してＬｐ−ＰＬＡ２を阻害することにより眼疾患を治療する方法に関する。例示的眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および手術後）、色素性網膜炎、扁平部炎、散弾脈絡網膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を治療するためのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の使用に関してさらに詳しくは、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１２／０８０４９７に示されている。
【０１７９】
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。
【０１８０】
特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクを有する対象を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。さらなる実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。なおさらなる実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
【０１８１】
特定の実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
【０１８２】
一実施形態では、本発明は、必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
【０１８３】
一実施形態では、全身性炎症疾患、例えば、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎が、網膜に影響する後部ブドウ膜炎の基礎にある原因であり得、これにより黄斑浮腫が生じ得る。本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症疾患のいずれかを治療または予防する方法に関する。一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症疾患のいずれかを治療する方法に関する。
【０１８４】
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化に関連する疾患に有益な効果を有し得ると考えられる。この確信は以下の研究に基づく。ＧＳＫにより、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化と種々の疾患の関係を調査する研究が行われた。Martinez FO et al.に記載されている、Ｍ１およびＭ２の表現型を識別する９４のヒトマーカーを、ＧＳＫが加入しているＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して用いた（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311参照）。Lamb J et al.に記載されているＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ法を用いて、Ｍ１優先的またはＭ２優先的マクロファージ集団に一致する発現特徴を有する各病態におけるサンプル画分を同定した（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935)(PMID 17008526)参照）。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、および大動脈瘤はＭ１／Ｍ１の不均衡を有すること示された。
【０１８５】
Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響を調べるためにさらなる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原を用いた免疫誘導によりラットに実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症を誘導し、既知のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤：５−（（９−メトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２−イル）オキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルで処置した（ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７参照）。この予防的処置モデルでは、化合物を０日目（免疫日）に投与し、２２日目まで投与を続けた。試験期間は２５日間であった。その後、ラットをＥＡＥの症状についてモニタリングした。ラットをＭＢＰで免疫誘導してＥＡＥを発症させ、症状を毎日モニタリングした。血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度を、ＥＡＥの経過の種々の時点で測定した。これらの結果は、血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度は、このモデルで臨床的ＥＡＥ疾患が進行するにつれて増加したことを示し、このことはそれらが病状の進展に役割を果たすことを示している。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤処置は、ラットＥＡＥ血漿中のＬｐ−ＰＬＡ２活性およびＬｙｓｏＰＣレベルの低下に関連する臨床疾患の軽減をもたらす。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性の阻害は、ラットＥＡＥモデルにおいて疾患の改善に有益である。
【０１８６】
対照および化合物処置ＥＡＥラットにおける炎症促進性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーのｅｘ  ｖｉｖｏ分析。ＭＢＰ免疫誘導の１３日後に脾臓マクロファージを採取し、リアルタイムＰＣＲにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。ＣＮＳ浸潤細胞を採取し、リアルタイムＰＣＲによりＭ１およびＭ２マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物処置では、Ｍ１マーカーの減少およびＭ２マーカーの増加がもたらされ、このことは抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示した。
【０１８７】
従って、特定の実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ極性化、に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ極性化に関連する疾患を治療する方法を提供する。マクロファージ極性化に関連する例示的疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびマクロファージ極性化に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。
【０１８８】
Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する疾患の治療または予防は、単剤療法として、または二剤もしくは多剤併用療法で本発明の化合物を使用して達成することができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患を治療または予防するために、抗高脂質血症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、もしくは抗高血圧薬、またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））降下薬と併用可能である。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチン類などのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン抵抗性改善薬、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）降下薬の例としては、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２に記載されているアミノホスホネートが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、１種類以上のスタチンと併用可能である。スタチン類は周知のクラスのコレステロール降下薬であり、アトルバスタチン、シンバスタチン(simvarstatin)、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンが含まれる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン抵抗性改善薬と併用可能である。一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγアクチベーター、例えば、ＧＩ２６２５７０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ならびにロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾン種の化合物と併用可能である。このような薬剤は、例えば当技術分野で公知のような治療上有効な量で、または投与量が治療上有効である限り、当技術分野で公知のものよりも少ないもしくは多い量で投与されてよい。
【０１８９】
併用療法は、個別の投与形での、または一緒に単一の投与形での治療薬の投与を含む。併用療法は、治療薬の同時投与または個別投与を含んでよく、これらは実質的に同時の投与または実質的に個別の投与であり得る。一般に、併用療法は、各薬剤の治療上有効な量が少なくとも重複する期間に対象の体内に存在するような各薬剤の投与を含む。
【０１９０】
本発明の一態様は、本明細書に記載の方法を行うための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載の治療または予防方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる態様は、療法において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１９１】
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象に投与する前に医薬組成物に処方することができる。従って、本発明の一態様は、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物などを１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造を提供する。
【０１９２】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供することができる。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに対象の齢、体重、および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、あるいは、医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。他の実施形態では、単位用量組成物は、本明細書に記載の一日量もしくは部分量またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当技術分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。
【０１９３】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子に依存し、最終的には薬剤を処方する担当医の裁量による。しかしながら、本明細書に記載の疾患の治療のための本発明の化合物の治療上有効な量は一般に、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、より通常には、１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲である。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日１回用量で与えてもよく、あるいは１日当たり２、３、４、５または６回用量など、１日当たり複数回の部分用量で与えてもよい。あるいは投与は、２日に１回、週１回、または月１回など、断続的に行うこともできる。前述のその他の病態の治療にも同様の用量が適当であると思われる。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明の化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は２種類以上の本発明の化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は２種類以上の本発明の化合物を含み得る。さらに、医薬組成物は、１種類以上の付加的な薬学的に有効な化合物をさらに含んでなり得る。
【０１９５】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形態または稠度の付与に関わる薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、対象に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物となる相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０１９６】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路による対象への投与に適合した投与形に処方することができる。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの；（２）無菌液剤、懸濁剤、および再構成用散剤などの非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤、および液剤などの経鼻吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム、およびゲル剤などの局所投与（頬側、舌下、または経皮を含む）に適合したものが挙げられる。このような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることにより製造することができる。
【０１９７】
経口投与に適合された医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションなどの個別単位として提供することができる。
【０１９８】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形に応じて異なり得る。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の生産を容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の生産を容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、対象に投与された後に本発明の１または複数の化合物がある臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運搬または輸送されるのを容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力に関して選択され得る。
【０１９９】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては以下の種類の賦形剤が含まれる：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たすことができ、処方物中に賦形剤がどれだけ存在するかおよび処方物中に他にどの成分が存在するかによって別の機能を果たす場合があることが理解されるであろう。
【０２００】
当業者は、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を有する。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能な複数の情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０２０２】
一態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン(pre-gelatinized starch)）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０２０３】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の１種類以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩０．０１〜１０００ｍｇと、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤０．０１〜５ｇとを含んでなる医薬組成物に関する。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明は、本発明に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる神経変性疾患の治療のための医薬組成物に関する。
【国際調査報告】
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