(57)【要約】  本発明は、新規な尿素誘導体、さらに詳しくは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨｉｓｔｏｎｅＤｅａｃｅｔｙｌａｓｅ；ＨＤＡＣ）抑制活性を有する新規な尿素誘導体、この異性体、薬剤学的に許容可能な塩、薬剤を製造するためのこれらの用途、これらを含有する薬剤学的組成物と前記組成物を用いた治療方法、および新規な尿素誘導体の製造方法に関する。  本発明による新規な選択的なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制剤としての尿素誘導体（Ｕｒｅａ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ＨＤＡＣ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、悪性腫瘍、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、神経退行性疾患などのヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患に用いて好適である。【選択図】図１
2016524597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
2016524597.tif 000507
式中、
【化２】
2016524597.tif 000508
ＸａおよびＸｂは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３または−Ｃ１−３の直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（（＝Ｏ）２）、Ｓ（＝Ｏ）またはＣ（＝ＮＨ）であり、
Ｙは、下記の群から選ばれ、
【化３】
2016524597.tif 000509
Ｍは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＳであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物によって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたフェニル；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたベンジル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６のアルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３のアルキルまたはＣ３−１０のシクロアルキルであり；
【化４】
2016524597.tif 000510
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＦ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；または
【化５】
2016524597.tif 000511
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３の直鎖または分枝鎖アルキルであり、且つ、
Ｚは、下記の群から選ばれ、
【化６】
2016524597.tif 000512
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、
【化７】
2016524597.tif 000513
水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＮ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＨ２Ｆ；または−Ｃ１−３のアルコールであり、
【化８】
2016524597.tif 000514
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；−Ｃ１−３のアルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖アルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；フェニル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記の群から選ばれる。
【化９】
2016524597.tif 000515
【請求項２】
前記一般式Iで表わされる化合物は、下記の一般式IIで表わされる化合物である、請求項１に記載の前記一般式Iで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
【化１０】
2016524597.tif 000516
式中、
ａは、０、１または２の整数であり、
Ｋは、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｙは、下記の群から選ばれ、
【化１１】
2016524597.tif 000517
Ｍは、Ｃ、ＯまたはＮであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物によって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたフェニル；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたベンジル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６のアルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３のアルキルまたはＣ３−１０のシクロアルキルであり；
【化１２】
2016524597.tif 000518
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＦ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；または
【化１３】
2016524597.tif 000519
ここで、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３の直鎖または分枝鎖アルキルであり、且つ、
Ｚは、下記の群から選ばれ、
【化１４】
2016524597.tif 000520
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、
【化１５】
2016524597.tif 000521
水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＮ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＨ２Ｆ；または−Ｃ１−３のアルコールであり、
【化１６】
2016524597.tif 000522
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；−Ｃ１−３のアルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖アルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；フェニル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記の群から選ばれる。
【化１７】
2016524597.tif 000523
【請求項３】
ａは、０、１または２の整数であり、
Ｋは、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
【化１８】
2016524597.tif 000524
Ｍは、Ｃ、ＯまたはＮであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物によって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたフェニル；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたベンジル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６のアルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３のアルキルまたはＣ３−１０のシクロアルキルであり；または
【化１９】
2016524597.tif 000525
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；および
Ｚは、下記の群から選ばれ、
【化２０】
2016524597.tif 000526
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＮ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＨ２Ｆ；または−Ｃ１−３のアルコール、
【化２１】
2016524597.tif 000527
である、請求項２に記載の前記一般式IIで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記一般式IIで表わされる化合物は、下記の一般式IIIで表わされる化合物である、請求項２に記載の前記一般式IIIで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
【化２２】
2016524597.tif 000528
式中、
【化２３】
2016524597.tif 000529
Ｍは、Ｃ、ＯまたはＮであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；フェニル、ピリジンまたはピリミジンによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、フェニル、ピリジンまたはピリミジンは、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）であり、
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；且つ、
Ｚは、下記の群から選ばれ、
【化２４】
2016524597.tif 000530
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＨ２Ｆ；
【化２５】
2016524597.tif 000531
【請求項５】
前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項１に記載の前記一般式Ｉで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
【表１】
2016524597.tif 000532
【表２】
2016524597.tif 000533
【表３】
2016524597.tif 000534
【表４】
2016524597.tif 000535
【表５】
2016524597.tif 000536
【表６】
2016524597.tif 000537
【表７】
2016524597.tif 000538
【表８】
2016524597.tif 000539
【表９】
2016524597.tif 000540
【表１０】
2016524597.tif 000541
【請求項６】
前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記表に記載の化合物である、請求項５に記載の前記一般式Ｉで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩：
【表１１】
2016524597.tif 000542
【請求項７】
請求項１から請求項６のうちのいずれか一項に記載の化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含むヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
【請求項８】
請求項１から請求項６のうちのいずれか一項に記載の化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療方法。
【請求項９】
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の治療のための薬剤の製造において、請求項１から請求項６のうちのいずれか一項に記載の化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ；ＨＤＡＣ）抑制活性を有する新規化合物、この光学異性体、薬剤学的に許容可能な塩、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介疾患の治療のための薬剤の製造において、これらの用途、これらを含有する薬剤学的組成物と前記組成物を用いた治療方法、およびこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の転写調節は、複雑な生物学的過程である。一つの基本原理は、ヒストン８量体コア複合体を形成するヒストンタンパク質Ｈ２Ａ／Ｂ、Ｈ３およびＨ４の翻訳後変形による調節である。アセチル化またはメチル化によるリシン残基およびホスホリル化によるセリン残基における複雑なＮ−末端変形は、いわゆる「ヒストンコード」の一部をなしている（Ｓｔｒａｈｌ  ＆  Ｅｌｌｉｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４０３，  ４１−４５，  ２０００（非特許文献１））。
簡単なモデルとして、陽電荷を帯びるリシン残基におけるアセチル化は陰電荷を帯びるＤＮＡへの 親和性を減少させて、転写因子を入り易くする。
ヒストンアセチル化および脱アセチル化は、それぞれヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）により促される。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は転写抑制因子複合体と会合してクロマチン転写不活性な沈黙構造に変える（ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｖ．  １，  １８９−２０２，  ２００１（非特許文献２））。その反対は、転写活性因子複合体と会合されているヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）に相当する。これまで３種類の異なる分類のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、すなわち、主として核の内に配置されており、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による阻害に感応性を示すＩ群（ＨＤＡＣ １−３，８；Ｍｒ＝４２−５５ｋＤａ）、ＴＳＡ感応性を示すII群（ＨＤＡＣ ４−７，９， １０；Ｍｒ＝１２０−１３０ｋＤａ）およびＮＡＢ＋依存性とＴＳＡ無感応性により区別されるIII群（Ｓｉｒ２）が知られている。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、分化と細胞死滅をなす抗癌薬物の新たな部類をなしている。ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）を標的としてヒストン（タンパク質）アセチル化およびクロマチン構造に影響を与えて、複雑な転写再プログラム化、例えば、腫瘍抑制遺伝子の再活性化および癌遺伝子の抑制を誘導する。コアヒストンタンパク質内のＮ−末端リシン残基のアセチル化を引き起こすことに加えて、熱衝撃タンパク質（ＨＳＰ９０）、チューブリンまたはｐ５３腫瘍抑制因子タンパク質などの癌細胞生物学に重要な非ヒストン標的が存在する。このため、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制剤は、炎症性疾患、リウマチ性関節炎および神経退行性動物モデルにおける効能を示したため、抗癌だけではなく、遺伝関連代謝疾患の治療、自己免疫疾患の治療などに使用可能である。
このようなヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の抑制と関連するヒストン脱アセチル化酵素媒介疾病の例としては、癌などの細胞増殖性疾病、ハンチントン病などの常染色体優性疾患、のう胞性繊維症、肝繊維症、腎臓繊維症、肺繊維症および皮膚繊維症などの繊維症のような遺伝関連代謝疾患、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患、糖尿病、脳卒中などの急性慢性神経疾患、心臓肥大症などの肥大症、出血性心不全、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、眼疾患（新生血管の形成と関連する）およびアルツハイマー病などが挙げられる。
これまで知られているヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制剤は、その構造によって、１）短鎖脂肪酸（酪酸、バルプロ酸）、２）ヒドロキサム酸（トリコスタチンＡ、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９）、３）環状ペプチド（デプシペプチド）、４）ベンズアミド（ＭＳ−２７５，  ＭＧＣＤ−０１０３）などの４種類に分けられる（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｎｏｃｏｌｏｇｙ  ３３，  ６３７−６４６，  ２００８（非特許文献３））。これらの多数のヒストン脱アセチル化抑制剤が（ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９およびＭＳ−２７５など）動物モデルだけではなく、培地内の様々な形質変換された細胞の成長抑制、分化および細胞死滅を効果的に誘導し（Ｍａｒｋｓ，  Ｐ．Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００１．  １３．  ４７７−４８３（非特許文献４））、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ−５８９およびＭＳ−２７５などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は様々な癌疾患を治療するための目的で臨床研究で評価されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ．  Ｒ．Ｗ  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００２．  １．  ２８７−２９９（非特許文献５））。現在、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の代表的な化合物としては、ヒドロキサム酸化合物であるＳＡＨＡ（ｕｓ７７１７６０（特許文献１）、ゾリンザ、ボリノスタット）、ＰＸＤ１０１（ＷＯ０２／３０８７９（特許文献２）、ベリノスタット）と、ＬＢＨ−５８９（ＷＯ０２／２２５７７（特許文献３）、パノビノスタット）と、ベンズアミド化合物であるＭＳ−２７５（ＥＰ８４７９９２（特許文献４））およびＭＧＣＤ０１０３（ＷＯ０４／６９８２３（特許文献５））が挙げられる。中でも、ＳＡＨＡの場合、２００６年１０月に承認されて皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療剤として用いられており、適応症を追加的に拡大しているが、効果的な側面および副作用の側面からみて欠点があることが知られている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，  ６６，  ５７８１−５７８９（非特許文献６））。
すなわち、これまで多くのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制剤が報告されているにも拘わらず、ほとんどのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制剤が薬効および副作用の側面からみて欠点を有しているため、これを克服するために、選択性が高く、副作用が少ない他、効果的なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制剤を研究・開発することが持続的に求められている（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５，  ９８１，  ２００７（非特許文献７））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ７７１７６０
【特許文献２】ＷＯ０２／３０８７９
【特許文献３】ＷＯ０２／２２５７７
【特許文献４】ＥＰ８４７９９２
【特許文献５】ＷＯ０４／６９８２３
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｔｒａｈｌ  ＆  Ｅｌｌｉｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４０３，  ４１−４５，  ２０００
【非特許文献２】ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｖ．  １，  １８９−２０２，  ２００１
【非特許文献３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｎｏｃｏｌｏｇｙ  ３３，  ６３７−６４６，  ２００８
【非特許文献４】Ｍａｒｋｓ，  Ｐ．Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００１．  １３．  ４７７−４８３
【非特許文献５】Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ．  Ｒ．Ｗ  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００２．  １．  ２８７−２９９
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，  ６６，  ５７８１−５７８９
【非特許文献７】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ５，  ９８１，  ２００７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、新規化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の他の目的は、高い選択性のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制活性を有する新規化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、これらの製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的または退行性神経疾患などをはじめとするヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性と関連する疾患治療のための前記化合物を含む薬剤学的組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的または退行性神経疾患などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介疾患の治療のための薬剤の製造において、これらの用途を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記化合物を含む薬剤学的組成物の治療学的に有効量の投与を含む癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的または退行性神経疾患などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介疾患の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制活性を有する新規化合物を見出し、これをヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患を抑制または治療するのに用いることにより本発明を完成するに至った。
前記目的を達成するために、本発明は、下記の一般式Ｉの化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
【化１】
2016524597.tif 000003
【０００８】
式中、
【０００９】
【化２】
2016524597.tif 000004
【００１０】
ＸａおよびＸｂは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３または−Ｃ１−３の直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（（＝Ｏ）２）、Ｓ（＝Ｏ）またはＣ（＝ＮＨ）であり、
Ｙは、下記の群から選ばれ、
【００１１】
【化３】
2016524597.tif 000005
【００１２】
Ｍは、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＳであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物によって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたフェニル；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたベンジル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６のアルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３のアルキルまたはＣ３−１０のシクロアルキルであり；
【００１３】
【化４】
2016524597.tif 000006
【００１４】
（上記において、Ｒａ１およびＲａ２と言及されたヘテロ環化化合物によって置換されたアルキルまたはヘテロ環化化合物において、ヘテロ環化化合物の構造は、好ましくは、ピリジン、モルホリン、テトラヒドロピランであってもよい。）
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＦ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；または
【００１５】
【化５】
2016524597.tif 000007
【００１６】
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３の直鎖または分枝鎖アルキルであり、且つ、
Ｚは、フェニル；またはＮ、Ｏ、Ｓのうち１−３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環であり、ここで、前記Ｚのフェニルまたはヘテロ環は、置換されていないか、または一つ以上のヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有する−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有する−ＣＦ３；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有する−ＣＮ；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有する−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有する−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有する−Ｃ１−３のアルコール；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有するフェニル；置換されていないか、または一つ以上の置換基を有するヘテロ環；または非置換若しくは一つ以上の置換基を有するハロゲン基によって置換されていてもよい。
好ましくは、Ｚは、下記の化合物であってもよい。
【００１７】
【化６】
2016524597.tif 000008
【００１８】
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、
【００１９】
【化７】
2016524597.tif 000009
【００２０】
水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＮ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＨ２Ｆ；または−Ｃ１−３のアルコールであり、
【００２１】
【化８】
2016524597.tif 000010
【００２２】
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；−Ｃ１−３のアルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖アルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；フェニル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記の群から選ばれる。
【００２３】
【化９】
2016524597.tif 000011
【００２４】
本発明の前記一般式Iで表わされる化合物は、好ましくは、下記の一般式IIで表わされる化合物であってもよい。
【００２５】
【化１０】
2016524597.tif 000012
【００２６】
式中、
ａは、０、１または２の整数であり、
Ｋは、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｙは、下記の群から選ばれ、
【００２７】
【化１１】
2016524597.tif 000013
【００２８】
Ｍは、Ｃ、ＯまたはＮであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物によって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたフェニル；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたベンジル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６のアルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３のアルキルまたはＣ３−１０のシクロアルキルであり；
【００２９】
【化１２】
2016524597.tif 000014
【００３０】
ここで、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３の直鎖または分枝鎖アルキルであり；
【００３１】
【化１３】
2016524597.tif 000015
【００３２】
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＦ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；または
【００３３】
【化１４】
2016524597.tif 000016
【００３４】
ここで、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素または−Ｃ１−３の直鎖または分枝鎖アルキルであり、且つ、
Ｚは、下記の群から選ばれ、
【００３５】
【化１５】
2016524597.tif 000017
【００３６】
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、
【００３７】
【化１６】
2016524597.tif 000018
【００３８】
水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＮ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＨ２Ｆ；または−Ｃ１−３のアルコールであり、
【００３９】
【化１７】
2016524597.tif 000019
【００４０】
【化１８】
2016524597.tif 000020
【００４１】
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ３は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；−Ｃ１−３のアルキル；−ＣＦ３；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖アルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；フェニル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；または下記の群から選ばれる。
【００４２】
【化１９】
2016524597.tif 000021
【００４３】
本発明の実施形態によれば、前記一般式IIで表わされる化合物は、好ましくは、下記の構造を有する。
ａは、０、１または２の整数であり、
Ｋは、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
【００４４】
【化２０】
2016524597.tif 000022
【００４５】
Ｍは、Ｃ、ＯまたはＮであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコール；ベンズヒドリル；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物によって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和若しくは不飽和の５〜７員ヘテロ環化化合物（このとき、ヘテロ環化化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたフェニル；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４のアルコキシ、Ｃ１−２のアルキルまたはヒドロキシによって置換されたベンジル；−Ｓ（（＝Ｏ）２）ＣＨ３；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６のアルキルアルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、ここで、Ｒｘは、直鎖または分枝鎖のＣ１−３のアルキルまたはＣ３−１０のシクロアルキルであり；または
【００４６】
【化２１】
2016524597.tif 000023
【００４７】
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；および
Ｚは、下記の群から選ばれ、
【００４８】
【化２２】
2016524597.tif 000024
【００４９】
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＮ；−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルコキシ；−Ｃ２−６の直鎖または分枝鎖のアルキルアルコキシ；−ＣＨ２Ｆ；または−Ｃ１−３のアルコール、
【００５０】
【化２３】
2016524597.tif 000025
【００５１】
本発明の前記一般式IIで表わされる化合物は、さらに好ましくは、下記の一般式IIIで表わされる化合物であってもよい。
【００５２】
【化２４】
2016524597.tif 000026
【００５３】
式中、
【００５４】
【化２５】
2016524597.tif 000027
【００５５】
Ｍは、Ｃ、ＯまたはＮであり、
l、mは、それぞれ独立して０または１の整数であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、水素；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル；フェニル、ピリジン、ピリミジンによって置換された−Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル（このとき、フェニル、ピリジンまたはピリミジン化合物は、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的にＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換されてもいてもよい）であり、
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒｂは、水素；置換されていないか、または一つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換された−Ｃ１−６の直鎖または分枝鎖アルキル；且つ、
Ｚは、下記の群から選ばれ、
【００５６】
【化２６】
2016524597.tif 000028
【００５７】
ＰａおよびＰｂは、それぞれ独立して、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＨ２Ｆ；
【００５８】
【化２７】
2016524597.tif 000029
【００５９】
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−１で表わされる化合物であってもよい。
【００６０】
【化２８】
2016524597.tif 000030
【００６１】
式中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ６は、ピペリジン；１以上のＣ１−３のアルキルによって置換されたピペリジン；モルホリン；１以上のＣ１−３のアルキルによって置換されたモルホリン；ピペラジン；１以上のＣ１−３のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ベンズヒドリル、フェニル、ベンジル、ピリジン、−Ｃ１−２のアルキルモルホリンまたはモルホリンエタノンによって置換されたピペラジン（このとき、フェニルまたはベンジルは、置換されていないか、または一つ以上の水素が任意的に−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉによって置換されてもいてもよい。）；（ピペラジニル）エタノン；（Ｒ）−３−フルオロピロリジン；（Ｓ）−３−フルオロピロリジン；（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール；（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン；アゼチジン；ジフルオロアゼチジン；フェニルピペリジノールまたはオキサゼパンである。
前記一般式Ｉ−１で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物２５５、２５６、２７９、３７４、３８５、３８６、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、４１３、４１４、４１５、４１６、４３８、４３９、４４０、４４１、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８４、４８５、４８６、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、５２０、５２１、５２２、５２９、５３０、５４３、５４４、５４５、５８０、６８３、６８４、７１７、７１８、７７１、７７２、７７３、７７４、７７６、７９１、８００または８０１に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−２で表わされる化合物であってもよい。
【００６２】
【化２９】
2016524597.tif 000031
【００６３】
式中、Ｒ４は、インドール、ピリジン、ジフルオロフェニル、（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリミジン、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、トリメトキシフェニル、ジメチルフェニル、フラン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランである。
前記一般式Ｉ−２で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物２６１、２６２、２６３、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４１８または４８３に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−３で表わされる化合物であってもよい。
【００６４】
【化３０】
2016524597.tif 000032
【００６５】
式中、Ｒ４は、１−Ｃ１−３のアルキル−１Ｈ−インダゾールであり、Ｒ６は、モルホリン、ピペリジン、または、置換されていないか、または−Ｃ１−３のアルキルによって置換されたピペラジンである。
前記一般式Ｉ−３で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物２５２，２５３、２５４または２６０に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−４で表わされる化合物であってもよい。
【００６６】
【化３１】
2016524597.tif 000033
【００６７】
式中、Ｒ４は、テトラヒドロピリジンまたはピペリジンであり、Ｒ７は、何もないか、または、アセチル、メチルスルホニル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピルまたは三級ブチルカルボン酸である。
前記一般式Ｉ−４で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物４１９、４２０、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、５１７または５１８に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−５で表わされる化合物であってもよい。
【００６８】
【化３２】
2016524597.tif 000034
【００６９】
式中、Ｒ６は、ピペリジン、ピペリジノール、ジメチルモルホリン、フェニルピペリジノール、メチルピペラジン、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール、ピロリジン、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール、シクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノンまたはアゼチジンである。
前記一般式Ｉ−５で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０または４７１に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−６で表わされる化合物であってもよい。
【００７０】
【化３３】
2016524597.tif 000035
【００７１】
式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールまたはジヒドロ−２Ｈ−ピランであり、Ｒ６は、モルホリン、ヒドロキシピペリジンまたはジフルオロアゼチジンである。
前記一般式Ｉ−６で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物４８７、４８８、５１１、５１２、５１３、５１４、５３２、５７７または５７８に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−７で表わされる化合物であってもよい。
【００７２】
【化３４】
2016524597.tif 000036
【００７３】
式中、Ｐ、Ｑ１またはＱ２は、互いにそれぞれ独立してＣまたはＮであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＣＦ３であり、Ｒ６は、ピペリジン、１以上のＣ１−３のアルキルによって置換されたピペリジン、モルホリン、１以上のＣ１−３のアルキルによって置換されたモルホリン、フェニルテトラヒドロピリジン、１以上のＣ１−３のアルキルによって置換されたピペラジン、ベンジルピペラジン、フェニルピペリジノール、（メトキシフェニル）ピペラジン、（フルオロフェニル）ピペラジン、ピロリジン、１以上のＣ１−３のアルキルによって置換されたジアゼパン、アゼチジン、（ジメチルフェニル）ピペラジン、（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン、シクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノンまたはフルオロピロリジンである。
前記一般式Ｉ−７で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物２８０、２８１、３０９、３１１、３１２、３１３、３４１、３４２、３４３、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３７６、３７７、３７９、４５０、４５１、５３３、７７８、８２６、８２７、８２８または８２９に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−８で表わされる化合物であってもよい。
【００７４】
【化３５】
2016524597.tif 000037
【００７５】
式中、Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−インダゾール、フェニル、ジフルオロフェニル、ピリジン、ピリミジン、キノリン、ビフェニル、インドール、トリメトキシフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
前記一般式Ｉ−８で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０または３７２に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−９で表わされる化合物であってもよい。
【００７６】
【化３６】
2016524597.tif 000038
【００７７】
式中、Ｒ７は、モルホリン、１以上のＣ１−３のアルキルによって置換されたピペラジン、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールまたは（メチルアミノ）エタノールである。
前記一般式Ｉ−９で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物３８０、３８１、３８２または３８３に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−１０で表わされる化合物であってもよい。
【００７８】
【化３７】
2016524597.tif 000039
【００７９】
式中、Ｒ８は、ヒドロキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、Ｒ６は、モルホリン、エチルピペラジンまたはピペラジニル−２−フルオロ−２−メチルプロピルである。
前記一般式Ｉ−１０で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物４９９、５００、７６５または７６６に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−１１で表わされる化合物であってもよい。
【００８０】
【化３８】
2016524597.tif 000040
【００８１】
式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。
前記一般式Ｉ−１１で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物３７０または３７１に開示されている化合物である。
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物は、下記の一般式Ｉ−１２で表わされる化合物であってもよい。
【００８２】
【化３９】
2016524597.tif 000041
【００８３】
式中、Ｒ６は、下記の群から選ばれる。
【００８４】
【化４０】
2016524597.tif 000042
【００８５】
前記一般式Ｉ−１２で表わされる化合物は、好ましくは、本願発明の化合物５３１、６５１、７１６、７９７、８０２または８０３に開示されている化合物である。
本発明の一般式Ｉ、一般式Ｉ−１から一般式Ｉ−１２で表わされる化合物は、下記の通りである。
【００８６】
【表Ａ】
2016524597.tif 000043
【００８７】
【表Ｂ】
2016524597.tif 000044
【００８８】
【表Ｃ】
2016524597.tif 000045
【００８９】
【表Ｄ】
2016524597.tif 000046
【００９０】
【表Ｅ】
2016524597.tif 000047
【００９１】
【表Ｆ】
2016524597.tif 000048
【００９２】
【表Ｇ】
2016524597.tif 000049
【００９３】
【表Ｈ】
2016524597.tif 000050
【００９４】
【表Ｉ】
2016524597.tif 000051
【００９５】
【表Ｊ】
2016524597.tif 000052
【００９６】
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩とは、医薬業界において通常的に用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸 、過塩素酸、酒石酸および硫酸などで製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリック酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リシンなどで製造されたアミノ酸塩およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩により本発明において意味する塩の種類が限定されることはない。
本願発明における好適な塩は塩酸塩であり、このような化合物の好適な例としては、本願発明の化合物４６１および４９３が挙げられる。
一般式Ｉの新規化合物、この光学異性体、この薬剤学的に許容可能な塩の具体的な製造方法は、反応式１から反応式１２の通りである。
【００９７】
【化４１】
2016524597.tif 000053
【００９８】
前記反応式１において、還元的アミノ化合成方法を用いて一般式１−１と４−ホルミル安息香酸メチルを常温で１２〜２４時間反応させるか、あるいは、一般式１−１と４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを常温で１６時間反応させて一般式１−２を合成し、これをクロロ炭酸４−ニトロフェニルと常温で１２〜２４時間反応させて一般式１−３を合成した。
一般式１−３をアミン誘導体（Ｒ６）とジメチルホルムアミド溶媒の条件下で常温または６０℃で一日間から二日間反応させて一般式１−４を合成し、次いで、最終的に、一般式１−４を水酸化カリウム（ＫＯＨ）、メタノールおよび塩酸ヒドロキシルアミン（ＨＯＮＨ２ ＨＣｌ）と室温で反応させるか、または、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加して室温で反応させて最終化合物２５５、２５６、２７９、３７４、３８５、３８６、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、４１３、４１４、４１５、４１６、４３８、４３９、４４０、４４１、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８４、４８５、４８６、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、５２０、５２１、５２２、５２９、５３０、５４３、５４４、５４５、５８０、６８３、６８４、７１７、７１８、７７１、７７２、７７３、７７４、７７６、７９１、８００または８０１を合成した。
【００９９】
【化４２】
2016524597.tif 000054
【０１００】
前記反応式２において、一般式２−１をボロン酸と鈴木反応させて一般式２−２を合成し、且つ、一般式２−３を水素およびパラジウムを用いて還元反応させて一般式２−４を合成した。次いで、最終的に、一般式２−２または２−４をメタノールに溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（ＨＯＮＨ２ ＨＣｌ）および水酸化カリウムと室温で反応させるか、または、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液および水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加し、室温で反応させて最終化合物２６１、２６２、２６３、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４１８または４８３を合成した。
【０１０１】
【化４３】
2016524597.tif 000055
【０１０２】
前記反応式３において、一般式３−１をボロン酸と鈴木反応させて一般式３−２を合成し、次いで、アミン誘導体（Ｒ６）と５０〜６０℃で反応させて一般式３−３を合成した後、最終的に、一般式３−３をメタノールに溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（ＨＯＮＨ２ ＨＣｌ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）およびヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％水溶液）を滴加した後、室温で反応させて最終化合物２５２、２５３、２５４または２６０を合成した。
【０１０３】
【化４４】
2016524597.tif 000056
【０１０４】
前記反応式４において、一般式４−１を塩化水素と反応させて一般式４−２を合成し、酢酸無水物または塩化メタンスルホニルを用いて一般式４−３を合成した。一般式４−１を水素およびパラジウムを用いて還元させて一般式４−４を合成し、この方法と同様にして一般式４−６を合成した。一般式４−５を２，２−ジメチルオキシランとマイクロ波反応器を用いて１２０℃で反応させて一般式４−７を合成し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて一般式４−８を合成した。次いで、最終的に、一般式４−３、一般式４−６、一般式４−４、一般式４−７または一般式４−８をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物４１９、４２０、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、５１７または５１８を合成した。
【０１０５】
【化４５】
2016524597.tif 000057
【０１０６】
前記反応式５において、一般式５−１をボロン酸と鈴木反応させて一般式５−２を合成した後、クロロギ酸４−ニトロフェニルと室温で反応させて一般式５−３を合成した。一般式５−３をアミン誘導体（Ｒ６）と５０℃で反応させて５−４を合成し、次いで、一般式５−４を最終的にメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０または４７１を合成した。
【０１０７】
【化４６】
2016524597.tif 000058
【０１０８】
前記反応式６において、一般式１−１と一般式６−１を置換反応させて一般式６−２を合成し、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）を用いて加水分解して一般式６−３を合成した。一般式６−３とメタノール、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を用いて一般式６−４を合成した後、クロロギ酸４−ニトロフェニルと室温で反応させて一般式６−５を合成した。一般式６−５をアミン誘導体（Ｒ６）と５０℃で反応させて一般式６−６を合成し、必要に応じて、ボロン酸と鈴木反応させて合成した。次いで、最終的に、一般式６−６または一般式６−７をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物４８７、４８８、５１１、５１２、５１３、５１４、５３２、５７７または５７８を合成した。
【０１０９】
【化４７】
2016524597.tif 000059
【０１１０】
前記反応式７において、一般式７−３を還元的アミノ化反応させるか、または、一般式７−１と一般式７−２を置換反応させて一般式７−４を合成した。合成された一般式７−４をクロロギ酸４−ニトロフェニルと室温または６０℃で反応させて一般式７−５を合成した。次いで、アミン誘導体（Ｒ６）と６０℃で反応させて一般式７−６を合成するか、または、一般式７−４に塩化アシルを添加して一般式７−６を合成した。次いで、最終的に、一般式７−６をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物２８０、２８１、３０９、３１１、３１２、３１３、３４１、３４２、３４３、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３７６、３７７、３７９、４５０、４５１、５３３、７７８、８２６、８２７、８２８または８２９を合成した。
【０１１１】
【化４８】
2016524597.tif 000060
【０１１２】
前記反応式８において、一般式８−１にアニリンを置換して一般式８−２を合成し、Ｎ−ブロモスクシンイミドと室温で反応させて一般式８−３を合成した。一般式８−３をクロロギ酸４−ニトロフェニルと室温で反応させて一般式８−４を合成した後、６０℃でモルホリンを置換して一般式８−５を合成した。次いで、一般式８−５をボロン酸と鈴木反応させて一般式８−６を合成し、最終的に、一般式８−５または一般式８−６をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０または３７２を合成した。
【０１１３】
【化４９】
2016524597.tif 000061
【０１１４】
前記反応式９において、一般式８−５を４−ホルミルフェニルボロン酸と鈴木反応させて一般式９−１を合成した後、アミン誘導体（Ｒ７）と還元的アミノ化させて一般式９−２を合成した。次いで、最終的に、一般式９−２をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物３８０、３８１、３８２または３８３を合成した。
【０１１５】
【化５０】
2016524597.tif 000062
【０１１６】
前記反応式１０において、一般式１０−１と４−ホルミル安息香酸メチルを還元的アミノ化反応させて一般式１０−２を合成した後、クロロギ酸４−ニトロフェニルと室温で反応させて一般式１０−３を合成した。一般式１０−３を室温でモルホリンに置換して一般式１０−４を合成し、水酸化リチウムを用いて加水分解して一般式１０−５を合成した。一般式１０−５を（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）と室温で反応させて一般式１０−６を合成し、次いで、一般式１０−６をメタノールに溶かした後に塩化水素を添加し、室温で反応させて最終化合物４９９を合成した。
一般式１０−４を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて一般式１０−７を合成し、次いで、一般式１０−７をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物５００を合成した。
一般式１０−３をエチルピペラジンに置換して一般式１０−８を合成した後、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて一般式１０−９を合成し、次いで、一般式１０−９をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物７６５を合成した。
一般式１０−３にＢｏｃ−ピペラジンを取り込んだ後、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて一般式１０−１１を合成し、酸の条件下で保護基（Ｂｏｃ）を除去して一般式１０−１２を合成した。２，２−ジメチルオキシランにマイクロ波を照射して一般式１０−１３を合成した後、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて一般式１０−１４を合成し、次いで、一般式１０−１４をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物７６６を合成した。
【０１１７】
【化５１】
2016524597.tif 000063
【０１１８】
前記反応式１１において、一般式１１−２を一般式１１−１およびアンモニアと二回置換反応させて一般式１１−３を合成した後、一般式１１−４とエタノール溶媒下で還流攪拌して環化反応させて一般式１１−５を合成した。一般式１１−５をクロロギ酸４−ニトロフェニルと室温で反応させて一般式１１−６を合成し、６０℃でモルホリンを置換して一般式１１−７を合成した。次いで、最終的に、一般式１１−７をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて最終化合物３７０または３７１を合成した。
【０１１９】
【化５２】
2016524597.tif 000064
【０１２０】
前記反応式１２において、一般式１−３とＮ−ｂｏｃ−ピペラジンを反応させて一般式１２−１を合成した後、酸の条件下で保護基（Ｂｏｃ）を除去して一般式１２−２を合成した。２，２−ジメチルオキシランにマイクロ波を照射して一般式１２−３を合成した後、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて一般式１２−４を合成した。一般式１２−４をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて化合物５３１を合成した。
一般式１２−２および１，６−ジオキサスピロ［２，５］オクタンにマイクロ波を照射して一般式１２−５を合成した後、一般式１２−５をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて化合物６５１を合成した。
一般式１２−５および 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて一般式１２−６を合成した後、一般式１２−６をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて化合物７１６を合成した。
一般式１−３にアミン誘導体（Ｒ６）を取り込んだ後に置換反応させて一般式１２−８を合成した後、一般式１２−８をメタノールに溶かした後、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）水溶液と水酸化カリウム（ＫＯＨ）をこの順に滴加した後、室温で反応させて化合物７９７、８０２または８０３を合成した。
本発明は、下記の一般式Ｉで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療する薬剤学的組成物を提供する。
【０１２１】
【化５３】
2016524597.tif 000065
【０１２２】
Ｙ、Ｑ、ＺおよびＡは、上記において定義した通りである。
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の例としては、悪性腫瘍疾患であって、癌などの細胞増殖性疾病、炎症性疾患、ハンチントン病などの常染色体優性疾患、のう胞性繊維症、肝繊維症、腎臓繊維症、肺繊維症および皮膚繊維症などの繊維症のような遺伝関連代謝疾患、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患、糖尿病、脳卒中などの急性慢性神経疾患、心臓肥大症などの肥大症、出血性心不全、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、眼疾患（新生血管の形成と関連する）および神経退行性疾患などが挙げられ、これらに加えて、ヒストン脱アセチル化酵素の非正常的な機能による症状および疾患を含む。
本発明の一般式Ｉで表わされる化合物は、前記一般式Ｉ−１から一般式Ｉ−１２、一般式IIまたは一般式IIIで表わされる化合物のうちのいずれか一種であってもよい。
前記薬剤学的に許容可能な塩は、本発明の一般式Ｉで表わされる化合物の薬剤学的に許容可能な塩において上述した通りである。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記一般式Ｉで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩に加えて、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうちの１成分以上を混合して使用可能であり、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など他の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して水溶液、懸濁剤、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化させてもよい。このため、本発明の組成物は、貼付剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、座剤などであってもよい。これらの製剤は、各疾患に応じて、および／または、成分に応じて、当分野において製剤化に用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法によって製剤化可能である。  本発明の組成物は、目的とする方法によって、経口投与してもよく、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）してもよい。また、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が様々である。本発明の一般式１の誘導体化合物の一日当たりの投与量は約１〜５００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、一日につき一回投与してもよく、一日につき数回に分けて投与してもよい。
本発明の前記薬学組成物は、前記一般式Ｉで表わされる化合物、この異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
本発明は、前記一般式Ｉで表わされる化合物、この異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明において用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療に有効な前記一般式１で表わされる化合物の量を示す。
また、本発明は、前記一般式Ｉで表わされる化合物、この異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩の有効量を人間をはじめとする哺乳類に投与してヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患（ＨＤＡＣ）を抑える方法を提供する。
本発明のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療方法は、前記一般式Ｉで表わされる化合物を投与することにより、徴候の発現前に疾病それ自体を取り扱うことだけではなく、この徴候を阻害または回避することをも含む。疾患の管理に際して、特定の活性成分の予防的または治療学的な容量は、疾病または状態の本性と深刻度および活性成分の投与経路によって様々である。容量および投与の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応によって様々である。好適な容量用法は、当然のことながら、このような因子を考慮するこの分野における通常の知識を有する者により手軽に選択可能である。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療方法は、前記一般式１で表わされる化合物とともに疾患の治療に役立つ追加的な活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、追加的な活性製剤は、前記一般式Ｉの化合物とともに相乗効果または相加的効果を示すことができる。
また、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介疾患の治療のための薬剤の製造において、前記一般式Ｉで表わされる化合物、この異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供する。薬剤の製造のための前記一般式Ｉで表わされる化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤とともに複合製剤として製造されて相乗作用を有することができる。
本発明の用途、組成物、治療方法において言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【発明の効果】
【０１２３】
本発明の前記一般式Ｉで表わされる化合物、この光学異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を抑えることができてヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患に対する予防および治療効果が非常に抜群である。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１は、化合物２５５の処理に伴うチューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）、ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）Ｈ３およびヒストンＨ４のアセチル化度を確認した結果である。
【図２】図２は、化合物３７４の処理に伴うチューブリン、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のアセチル化を確認した結果である。
【図３】図３は、コラーゲン誘導関節炎モデルにおける化合物２５４または化合物２５５の投与に伴う関節炎の改善効果を確認した結果である。
【図４】図４は、コラーゲン誘導関節炎モデルにおける化合物３７４の投与に伴う関節炎の改善効果を確認した結果である。
【図５】図５は、補助剤誘導関節炎モデルにおける化合物２５５、３７４または４６１の投与に伴う関節炎の改善効果を確認した結果である。
【図６】図６は、大腸炎（Ｃｏｌｉｔｉｓ）モデルにおける化合物２５４、２５５の投与に伴う体重回復効果を確認した結果である。
【図７】図７は、化合物２５５およびベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）の併用投与に伴う併用指数（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ；ＣＩ）を測定した結果である。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
以下、本発明の理解への一助となるために好適な実施例を提示する。しかしながら、下記の実施例は本発明をより理解し易くするために提供されるものに過ぎず、実施例により本発明の内容が限定されることはない。
後述する試薬および溶媒は、特に断りのない限り、シグマアルドリッチ社、ＴＣＩから購入したものであり、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）としてはウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２６９５を用い、カラムクロマトグラフィー用シリカゲルとしてはメルク（Ｍｅｒｃｋ）（２３０〜４００網目）を用いた。また、１ＨＮＭＲデータはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４００ＭＨｚを用いて測定し、質量分析計としてはアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズを用いた。
【０１２６】
新規な尿素化合物の製造
一般式Ｉの化合物の製造方法を反応式と結び付けて説明する。
実施例１：化合物２５２の合成
（一般式１−２、４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１２７】
【化５４】
2016524597.tif 000066
【０１２８】
一般式１−１（３−ブロモベンゼンアミン、５ｇ，２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした後、４−ホルミル安息香酸メチル（５．７ｇ，３５ｍｍｏｌ）と酢酸（１．７４ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ，３５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、一日間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−２（７．８ｇ，８４％）を白い固体として得た。
（一般式３−１、４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１２９】
【化５５】
2016524597.tif 000067
【０１３０】
一般式１−２（４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、５．９０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（５．０９ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（４．０９ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、約５０℃で一日間加熱および攪拌を行った。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１％）および濃縮して所望の一般式３−１（７．３ｇ，８２％）を白い固体として得た。
（一般式３−２、４−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１３１】
【化５６】
2016524597.tif 000068
【０１３２】
一般式３−１（４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．００ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（０．４３５ｇ，２．４７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６８ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６９３ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１５分間加熱した後に室温まで下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式３−２（０．６２０ｇ，５６％）を白い固体として得た。         
（一般式３−３、４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１３３】
【化５７】
2016524597.tif 000069
【０１３４】
一般式３−２（４−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．０５ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、モルホリン（０．０１２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０３９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式３−３（０．０３５ｇ，７７％）を無色液体として得た。
（化合物２５２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１３５】
【化５８】
2016524597.tif 000070
【０１３６】
一般式３−３（４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０３５ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２５ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４１ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．１８６ｍＬ，１．４４５ｍｍｏｌ）を滴加し、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧して除去した後、２Ｎの塩化水素を添加して固体を析出し、これをろ過した後、乾燥して化合物２５２（０．０１６ｇ，４６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.69 - 7.64 (m, 4 H), 7.43 - 7.35 (m, 5 H), 7.08 (d, 1 H, J= 7.0 Hz), 4.93 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.40 - 3.37 (m, 4 H), 3.19 - 3.16 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 486.1 (M++ H)。
実施例２：化合物２５３の合成
（一般式３−３、４−（（４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１３７】
【化５９】
2016524597.tif 000071
【０１３８】
一般式３−２（４−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．０５ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、ｎ−メチルピペラジン（０．０１６ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０３９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式３−３（０．０４４ｇ，９５％）を無色液体として得た。
（化合物２５３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０１３９】
【化６０】
2016524597.tif 000072
【０１４０】
一般式３−３（４−（（４−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０４４ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３１ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４９ｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．２２８ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧して除去した後、２Ｎの塩化水素を添加して白い固体を析出し、これをろ過した後、乾燥して化合物２５３（０．０２ｇ，４５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.69 - 7.64 (m, 4 H), 7.41 - 7.37 (m, 5 H), 7.07 - 7.06 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 3.20 - 3.19 (m, 4 H), 2.13 - 2.11 (m, 4 H), 2.06 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 499.2 (M+ + H)。
実施例３：化合物２５４の合成
（一般式３−２、４−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１４１】
【化６１】
2016524597.tif 000073
【０１４２】
一般式３−１（４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．００ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸（０．４３５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６８ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６９３ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で１５分間加熱した後に室温まで下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式３−２（１．０３ｇ，９３％）を白い固体として得た。
（一般式３−３、４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１４３】
【化６２】
2016524597.tif 000074
【０１４４】
一般式３−２（４−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．０５ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、モルホリン（０．０１１ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０３８６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式３−３（０．０３５ｇ，７８％）を白い固体として得た。
（化合物２５４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１４５】
【化６３】
2016524597.tif 000075
【０１４６】
一般式３−３（４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０３５ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２５ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４１ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．１８６ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴加し、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧して除去した後、２Ｎの塩化水素を添加して固体を析出し、これをろ過した後、乾燥して化合物２５４（０．０２４ｇ，６８％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.43 - 7.38 (m, 4 H), 7.14 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 4.95 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.41 - 3.40 (m, 4 H), 3.19 - 3.18 (m, 4 H); MS(ESI) m/z 486.1 (M+ + H)。
実施例４：化合物２５５の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１４７】
【化６４】
2016524597.tif 000076
【０１４８】
一般式１−３（４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（１．２８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．４０ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後に、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。温度を室温まで下げた後、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）をさらに添加し、再び温度を上げて８０℃で５時間攪拌した。反応を終え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜５０％）で精製して所望の一般式１−４（０．４５ｇ，３３．６％）を透明なオイルとして得た。
（化合物２５５、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１４９】
【化６５】
2016524597.tif 000077
【０１５０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．０６５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１４ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、２Ｎの塩酸を入れて中性化させた後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜８０％）で精製して所望の化合物２５５（０．０３６ｇ，７２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.20 (m, 4 H), 7.13 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 4.83 (s, 2 H), 3.49 (brs, 4 H), 3.23 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 436 (M+ + H)。
実施例５：化合物２５６の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１５１】
【化６６】
2016524597.tif 000078
【０１５２】
一般式１−３（４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（１．２８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．５２ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後に、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。温度を室温まで下げた後、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）をさらに添加し、再び温度を上げて８０℃で５時間攪拌した。反応を終え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜５０％）で精製して所望の一般式１−４（０．９ｇ，６５％）を透明なオイルとして得た。
（化合物２５６、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０１５３】
【化６７】
2016524597.tif 000079
【０１５４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３９ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．０６３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液；０．１４ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、２Ｎの塩酸を入れて中性化させた後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後に所望の化合物２５６（０．０５ｇ，９９％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.30 - 7.09 (m, 4 H), 4.91 (brs, 2 H), 3.26 (m, 4 H), 2.26 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 449 (M+ + H)。
実施例６：化合物２６０の合成
（一般式３−３、４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１５５】
【化６８】
2016524597.tif 000080
【０１５６】
一般式３−２（４−（（（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．０５ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、ピペリジン（０．０１２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０３９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜３０％）および濃縮して所望の一般式３−３（０．０４２ｇ，９３．４％）を無色液体として得た。
（化合物２６０、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０１５７】
【化６９】
2016524597.tif 000081
【０１５８】
一般式３−３（４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０４２ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３０ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４９ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．２２４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を滴加し、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧して除去した後、２Ｎの塩化水素を添加して白い固体を析出し、これをろ過した後、乾燥して化合物２６０（０．０３６ｇ，８５．５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.71 - 7.64 (m, 4 H), 7.37 - 7.36 (m, 5 H), 7.04 - 7.03 (m, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.18 - 3.17 (m, 4 H), 1.42 - 1.41 (m, 2 H), 1.29 - 1.28 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 483.56 (M+ + H)。       
実施例７：化合物２６１の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１５９】
【化７０】
2016524597.tif 000082
【０１６０】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器に入れ、ジメトキシエタン（５ｍＬ）を入れた後に、インドール−６−ボロン酸（０．０５４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２３ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．０９３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃でマイクロ波を用いて１５分間攪拌し、反応を終えた。飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜８０％）で精製して所望の一般式２−２（０．０９１ｇ，７０％）を白い固体として得た。
（化合物２６１、Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１６１】
【化７１】
2016524597.tif 000083
【０１６２】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０９ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０６７ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．１１ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．２３ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、２Ｎの塩酸を入れて中性化させた後、生成された固体をろ過した後に乾燥して所望の化合物２６１（０．０５ｇ，５５％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 - 7.57 (m, 2 H), 7.40 - 7.36 (m, 6 H, J= 7.8 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.09 - 7.07 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 4.93 (m, 4 H), 2.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H)。
実施例８：化合物２６２の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１６３】
【化７２】
2016524597.tif 000084
【０１６４】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器に入れ、ジメトキシエタン（５ｍＬ）を入れた後に、ピリジン−３−ボロン酸（０．０３７ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．０８５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃でマイクロ波を用いて１５分間攪拌し、反応を終えた。飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜８０％）で精製して所望の一般式２−２（０．０６４ｇ，５８％）を白い固体として得た。
（化合物２６２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１６５】
【化７３】
2016524597.tif 000085
【０１６６】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４８ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．０７８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１７ｍＬ，２．７８ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、２Ｎの塩酸を入れて中性化させた後、エーテルで不純物を拭き取り、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後に化合物２６２（０．０４５ｇ，７５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.86 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 8.29 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.24 - 7.26 (m, 9 H), 5.02 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 433 (M+ + H)。
実施例９：化合物２６３の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１６７】
【化７４】
2016524597.tif 000086
【０１６８】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器に入れ、ジメトキシエタン（５ｍＬ）を入れた後に、インドール−５−ボロン酸（０．０２３ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００９ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．０３９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃でマイクロ波を用いて１５分間攪拌し、反応を終えた。飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜８０％）で精製して所望の一般式２−２（０．０４０ｇ，７４％）を白い固体として得た。
（化合物２６３、Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１６９】
【化７５】
2016524597.tif 000087
【０１７０】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０４０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．４８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液；０．１１ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、２Ｎの塩酸を入れて中性化させた後、生成された固体をろ過した後に乾燥して所望の化合物２６３（０．０３ｇ，８２％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (brs, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.44 - 7.05 (m, 9 H), 6.46 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 3.17 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H)。
実施例１０：化合物２７９の合成
（一般式１−２、４−（（フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１７１】
【化７６】
2016524597.tif 000088
【０１７２】
一般式１−１（アニリン、０．２０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後に、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．７４ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に上げて６０℃で１時間攪拌した。反応を終え、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜５０％）で精製して所望の一般式１−２（０．１５ｇ，２９％）を黄色いオイルとして得た。
（一般式１−３、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１７３】
【化７７】
2016524597.tif 000089
【０１７４】
一般式１−２（４−（（フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．１７ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で１０分間攪拌した後、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に上げて５０℃で１２時間攪拌した。反応が終わった後、溶媒を減圧下で蒸留させ、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜２０％）で精製して所望の一般式１−３（０．１８ｇ，７１％）を透明なオイルとして得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１７５】
【化７８】
2016524597.tif 000090
【０１７６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０６０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後に、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。温度を室温まで下げた後、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）をさらに添加し、再び温度を上げて８０℃で５時間攪拌した。反応を終え、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜５０％）で精製して所望の一般式１−４（０．１０ｇ，６４％）を薄い黄色い固体として得た。
（化合物２７９、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）
【０１７７】
【化７９】
2016524597.tif 000091
【０１７８】
一般式１−４（４（（Ｎ−フェニルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．２４ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．５６ｍＬ，８．４６ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、水を添加した後にエーテルで２回洗浄した後、水溶液に２Ｎの塩酸を入れて中性化させた後、再び酢酸エチルでもう一回抽出した後に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過して所望の化合物２７９（０．０８０ｇ，５３％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 (t, 2 H, J= 7.8 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.92 (s, 2 H), 3.46 (t, 4 H, J= 4.7 Hz), 3.22 (t, 4 H, J = 4.7 Hz); MS (ESI) m/z 356 (M+ + H)。        
実施例１１：化合物２８０の合成
（一般式７−４、４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１７９】
【化８０】
2016524597.tif 000092
【０１８０】
一般式７−３（ピリジン−２−アミン、０．２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、４−ホルミル安息香酸メチル（０．３５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１２ｍＬ，２．１３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で５時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜３０％）で精製して所望の一般式７−４（０．１０ｇ，１９％）を透明なオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 8.06 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.76 (t, 1 H, J = 6.7 Hz), 6.58 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.67 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.92 (s, 3 H)
（一般式７−５、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１８１】
【化８１】
2016524597.tif 000093
【０１８２】
一般式７−４（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．０４０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０４６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後にクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０３７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に上げて５０℃で二日間攪拌した。反応が終わった後、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜５０％）で精製して一般式７−５（０．０４８ｇ，７１％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.48 (m, 1 H), 8.24 (dd, 2 H, J = 7.0, 2.2 Hz), 8.17 (dd, 2 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 8.00 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.78 (t, 1 H, J = 3.8 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.91 (dd, 2 H, J = 7.3, 2.1 Hz), 5.39 (brs, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 408 (M+ + H)
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１８３】
【化８２】
2016524597.tif 000094
【０１８４】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．０４０ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０４０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０１３ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後に、温度を徐々に上げた後、８０℃で３時間攪拌した。反応を終え、飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜５０％）で精製して一般式７−６（０．０２２ｇ，６３％）を薄い黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.35 (m, 1 H), 7.95 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.60 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.94 - 6.89 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.53 - 3.51 (m, 4 H), 3.31 - 3.29 (m, 4 H)
（化合物２８０、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１８５】
【化８３】
2016524597.tif 000095
【０１８６】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０２２ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．０３５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０８２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、２ＮのＨＣＬを入れて中性化させた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過して所望の化合物２８０（０．００７ｇ，３２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.32 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.72 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.67 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.08-7.01 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.52 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.29 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z 357 (M+ + H)。
実施例１２：化合物２８１の合成
（一般式７−４、４−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１８７】
【化８４】
2016524597.tif 000096
【０１８８】
一般式７−３（ピリジン−３−アミン、０．５ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、４−ホルミル安息香酸メチル（１．０３ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．３２ｍｌ，５．３１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で５時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜３０％）で精製して所望の一般式７−４（０．８５ｇ，６６％）を白い固体として得た。
（一般式７−５、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１８９】
【化８５】
2016524597.tif 000097
【０１９０】
一般式７−４（４−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした後、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１８ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２３ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を入れ、温度を徐々に上げて９０℃で一日間攪拌した。反応が終わった後、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０〜１００％）で精製して所望の一般式７−５（０．０３０ｇ，８％）を白い固体として得た。
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１９１】
【化８６】
2016524597.tif 000098
【０１９２】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−３−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．０２５ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０２５ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．００８ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を入れ、温度を徐々に上げて６０℃で３時間攪拌した。反応を終え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％）で精製して所望の一般式７−６（０．０１８ｇ，８３％）を薄い黄色い固体として得た。
（化合物２８１、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０１９３】
【化８７】
2016524597.tif 000099
【０１９４】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０１８ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、水酸化カリウム（０．０２８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０６７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を入れた。一日間室温で攪拌した後、減圧下で有機溶媒を濃縮し、２Ｎの塩酸を入れて中性化させた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥およびろ過して所望の化合物２８１（０．０１０ｇ，５５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.11 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 4.1 Hz), 8.03 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 2.8 Hz), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 3.51 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 3.25 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); MS (ESI) m/z 357 (M+ + H)。
実施例１３：化合物３０９の合成
（一般式７−４、４−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１９５】
【化８８】
2016524597.tif 000100
【０１９６】
一般式７−１（２−クロロピリミジン、６．２５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）、一般式７−２（４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩、１０．０ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶かした後にトリエチルアミン（１７．０ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ）を添加した後、３日間還流攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−４（８．０６ｇ，６７％）を白い固体として得た。
（一般式７−５、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０１９７】
【化８９】
2016524597.tif 000101
【０１９８】
一般式７−４（４−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル、８．０６ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（７．０１ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（６．８７ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。次いで、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−５（１．５０ｇ，１１％）を明るい黄色い液体として得た。
（一般式７−６、４−（（４−ベンジル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０１９９】
【化９０】
2016524597.tif 000102
【０２００】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後に１−ベンジルピペラジン（０．１３０ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．１３２ｇ，８１％）を黄色い液体として得た。
（化合物３０９、４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０２０１】
【化９１】
2016524597.tif 000103
【０２０２】
一般式７−６（４−（（４−ベンジル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３２ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．９０６ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３０９（０．０７９ｇ，６０％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.50 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.32 - 7.21 (m, 5 H) 6.93 (t, 1 H, J= 4.8 Hz), 4.97 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 3.29 (m, 4 H), 2.19 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 447 (M+ + H)。 
実施例１４：化合物３１１の合成
（一般式７−６、４−（（４−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２０３】
【化９２】
2016524597.tif 000104
【０２０４】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後、４−フェニルピペリジン−４−オル（０．１３０ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．１０４ｇ，６３％）を明るい黄色い固体として得た。
（化合物３１１、４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０２０５】
【化９３】
2016524597.tif 000105
【０２０６】
一般式７−６（４−（（４−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０４ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．４３ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１３１ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３１１（０．０７２ｇ，６９％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.54 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 4 H), 7.19 (m, 1 H), 6.93 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 5.08 (s, 1 H), 5.01 (brs, 2 H), 3.73 (brs, 2 H), 3.18 - 3.11 (m, 2 H), 1.56 - 1.47 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 448 (M+ + H)。 
実施例１５：化合物３１２の合成
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２０７】
【化９４】
2016524597.tif 000106
【０２０８】
一般式７−４（４−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後にモルホリン−４−カルボニル塩酸塩（０．１８５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９１ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．１７９ｇ，６１％）を明るい黄色い固体として得た。
（化合物３１２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２０９】
【化９５】
2016524597.tif 000107
【０２１０】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１７９ｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．１５ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２８２ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を水で３回洗った後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンで再結晶化させて所望の化合物３１２（０．０３６ｇ，２０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1 H), 8.53 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.96 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 4.98 (s, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 3.28 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 358 (M+ + H)。 
実施例１６：化合物３１３の合成
（一般式７−６、４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２１１】
【化９６】
2016524597.tif 000108
【０２１２】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後に２，６−ジメチルモルホリン（０．０８５ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．０６２ｇ，４４％）を明るい黄色い固体として得た。
（化合物３１３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２１３】
【化９７】
2016524597.tif 000109
【０２１４】
一般式７−６（４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０６２ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．９８６ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０９１ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を水で３回洗った後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンで再結晶化させて所望の化合物３１３（０．０３７ｇ，６０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.52 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 7.68 (d, 2 H, J= 7.8 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1 H, J = 4.6 Hz), 4.98 (s, 2 H), 3.68 (brs, 2 H), 3.21 (brs, 2 H), 2.44 - 2.41 (m, 2 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 386 (M+ + H)。 
実施例１７：化合物３２９の合成
（一般式８−２、４−（（フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０２１５】
【化９８】
2016524597.tif 000110
【０２１６】
一般式８−１（４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、１２．５ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）、アニリン（５．００ｍＬ，５４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶かした後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１５％）および濃縮して所望の一般式８−２（９．１３ｇ，６９％）を黄色い液体として得た。
（一般式８−３、４−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０２１７】
【化９９】
2016524597.tif 000111
【０２１８】
一般式８−２（４−（（フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、９．１３ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かした後にＮ−ブロモスクシンイミド（７．０７ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１５％）および濃縮して所望の一般式８−３（９．５７ｇ，７９％）を白い固体として得た。
（一般式８−４、４−（（（４−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０２１９】
【化１００】
2016524597.tif 000112
【０２２０】
一般式８−３（４−（（４−ブロモフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、７．６７ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（５．３１ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（４．９７ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式８−４（１１．２ｇ，９６％）を黄色い液体として得た。
（一般式８−５、４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２２１】
【化１０１】
2016524597.tif 000113
【０２２２】
一般式８−４（４−（（（４−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、５．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした後にモルホリン（１．３５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で５時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式８−５（３．８６ｇ，８７％）を黄色い固体として得た。
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２２３】
【化１０２】
2016524597.tif 000114
【０２２４】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１８５ｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−インダゾール−６−イルボロン酸（０．０９０ｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３５ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１８１ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１１２ｇ，７１％）を白い固体として得た。
（化合物３２９、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２２５】
【化１０３】
2016524597.tif 000115
【０２２６】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１２ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．４１ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１３０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３２９（０．０９６ｇ，８６％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2 H, J= 8.6 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 - 7.39 (m, 3 H), 7.26 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.93 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.47 - 3.43 (m, 4 H), 3.22-3.17 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 486 (M+ + H)。 
実施例１８：化合物３３０の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２２７】
【化１０４】
2016524597.tif 000116
【０２２８】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０６８ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１６０ｇ，８１％）を白い固体として得た。
（化合物３３０、Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２２９】
【化１０５】
2016524597.tif 000117
【０２３０】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１６０ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、２．２７ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２０９ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３０（０．１２０ｇ，７５％）を明るい褐色固体として得た。
MS (ESI) m/z 432（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例１９：化合物３３１の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２３１】
【化１０６】
2016524597.tif 000118
【０２３２】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０８８ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１６９ｇ，７９％）を白い固体として得た。
（化合物３３１、Ｎ−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２３３】
【化１０７】
2016524597.tif 000119
【０２３４】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１６９ｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．２２ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２０３ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３１（０．１０２ｇ，６０％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.37 (m, 4 H), 7.22 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.17 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.44 (t, 4 H, J= 4.6 Hz), 3.18 (t, 4 H, J = 4.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 468 (M+ + H)。 
実施例２０：化合物３３２の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２３５】
【化１０８】
2016524597.tif 000120
【０２３６】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０６８ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７５％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１３２ｇ，６６％）を白い固体として得た。
（化合物３３２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２３７】
【化１０９】
2016524597.tif 000121
【０２３８】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３２ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．８７ｍＬ，３０．６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１７２ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３２（０．０５１ｇ，３９％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.71 - 7.65(m, 4 H), 7.43 - 7.38 (m, 3 H), 7.26 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 4.93 (s, 2 H), 3.44 (m, 4 H), 3.19 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 433 (M+ + H)。 
実施例２１：化合物３３３の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２３９】
【化１１０】
2016524597.tif 000122
【０２４０】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．０６９ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に、有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７５％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１４８ｇ，７４％）を白い固体として得た。
（化合物３３３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２４１】
【化１１１】
2016524597.tif 000123
【０２４２】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４８ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．０９ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１９２ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで再結晶化させて所望の化合物３３３（０．０６０ｇ，４０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1 H), 9.10 (s, 2 H), 7.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.94 (s, 2 H), 3.45 (t, 4 H, J = 4.6 Hz), 3.19 (t, 4 H, J = 4.6 Hz)。 MS(ESI) m/z 434 (M++ H)。 
実施例２２：化合物３３４の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（キノリン−７−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２４３】
【化１１２】
2016524597.tif 000124
【０２４４】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、キノリン−７−イルボロン酸（０．０９６ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１９２ｇ，８６％）を明るい褐色固体として得た。
（化合物３３４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（キノリン−７−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２４５】
【化１１３】
2016524597.tif 000125
【０２４６】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（キノリン−７−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１９２ｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．４４ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２２４ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３４（０．１７３ｇ，９０％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (m, 1 H), 8.41 (dd, 1 H, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.96 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.71 - 7.63 (m, 5 H), 7.55 (dd, 1 H, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.43 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.95 (s, 2 H), 3.48 - 3.45 (m, 4 H), 3.24 - 3.20 (m, 4 H)。 MS(ESI) m/z 483 (M+ + H)。 
実施例２３：化合物３３５の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（ビフェニル−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２４７】
【化１１４】
2016524597.tif 000126
【０２４８】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−３−イルボロン酸（０．１１０ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．２３０ｇ，９８％）を白い固体として得た。
（化合物３３５、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（ビフェニル−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２４９】
【化１１５】
2016524597.tif 000127
【０２５０】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（ビフェニル−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２３０ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．７８ｍＬ，４５．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２５５ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３５（０．２２０ｇ，９６％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1 H), 7.75 - 7.70 (m, 4 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.63 - 7.60 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 3 H), 7.41 - 7.39 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.92 (s, 2 H), 3.44 - 3.42 (m, 4 H), 3.19 - 3.17 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 508 (M+ + H)。 
実施例２４：化合物３３６の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２５１】
【化１１６】
2016524597.tif 000128
【０２５２】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、インドール−５−イルボロン酸（０．０８９ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１９１ｇ，８８％）を明るい褐色固体として得た。
（化合物３３６、Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２５３】
【化１１７】
2016524597.tif 000129
【０２５４】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１９１ｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．４９ｍＬ，４０．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２２８ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３６（０．１８５ｇ，９７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.44 - 7.38 (m, 3 H), 7.36 - 7.33 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.44 (s, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.45 - 3.41 (m, 4 H), 3.21 - 3.17 (m, 4H)。 MS (ESI) m/z 471 (M++ H)。 
実施例２５：化合物３３７の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２５５】
【化１１８】
2016524597.tif 000130
【０２５６】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、インドール−６−イルボロン酸（０．０８９ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．２０１ｇ，９３％）を明るい褐色固体として得た。
（化合物３３７、Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２５７】
【化１１９】
2016524597.tif 000131
【０２５８】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０１ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．６２ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２４０ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３７（０．１９５ｇ，９７％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.63 - 7.56 (m, 4H), 7.39 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.36 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.42 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.44 - 3.42 (m, 4 H), 3.19 - 3.17 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 471 (M+ + H)。 
実施例２６：化合物３３８の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２５９】
【化１２０】
2016524597.tif 000132
【０２６０】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（０．１１７ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１２１ｇ，５０％）を白い固体として得た。
（化合物３３８、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２６１】
【化１２１】
2016524597.tif 000133
【０２６２】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１２１ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．４２ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１３０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３８（０．０３８ｇ，３１％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 -7.61 (m, 4 H), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.86 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H), 3.66 (s, 3 H), 3.44 (t, 4 H, J = 4.3 Hz), 3.17 (t, 4 H, J = 4.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 522 (M+ + H)。 
実施例２７：化合物３３９の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２６３】
【化１２２】
2016524597.tif 000134
【０２６４】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１４３ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．２０３ｇ，７８％）を白い固体として得た。
（化合物３３９、Ｎ−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２６５】
【化１２３】
2016524597.tif 000135
【０２６６】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０３ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．１９ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２０１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３３９（０．１９７ｇ，９７％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.66 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.94 (s, 2 H), 3.47 - 3.43 (m, 4 H), 3.21 - 3.15 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 568 (M+ + H)。 
実施例２８：化合物３４０の合成
（一般式８−６、４−（（Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２６７】
【化１２４】
2016524597.tif 000136
【０２６８】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、インドール−４−イルボロン酸（０．０８９ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（０．１９６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％）および濃縮して所望の一般式８−６（０．１４２ｇ，６６％）を明るい黄色い固体として得た。
（化合物３４０、Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２６９】
【化１２５】
2016524597.tif 000137
【０２７０】
一般式８−６（４−（（Ｎ−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４２ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．８５ｍＬ，３０．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１７０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約３ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、ろ過した後に水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３４０（０．１０５ｇ，７４％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 4 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.14 (t, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.51 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.45 - 3.43 (m, 4 H), 3.22 - 3.20 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 471 (M+ + H)。 
実施例２９：化合物３４１の合成
（一般式７−４、４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０２７１】
【化１２６】
2016524597.tif 000138
【０２７２】
一般式７−３（ピリジン−２−アミン、１０．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、４−ホルミル安息香酸メチル（１７．４ｇ，１０６ｍｍｏｌ）と酢酸（６．０８ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、一日間攪拌した後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を添加し、一日間攪拌した。反応が終わった後、生成された固体をろ過し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；ジクロロメタン／酢酸エチル＝５％）および濃縮して所望の一般式７−４（８．０ｇ，３１％）を白い固体として得た。
（一般式７−５、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０２７３】
【化１２７】
2016524597.tif 000139
【０２７４】
一般式７−４（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル、１．８０ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（３．０８ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．２４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、約５０℃で一日間加熱および攪拌を行った。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−５（０．９８ｇ，３２％）を白い固体として得た。
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２７５】
【化１２８】
2016524597.tif 000140
【０２７６】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３０ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、ピペリジン（０．０６ｍＬ，０．７３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１２２ｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．２７ｇ，１０４％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３４１、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０２７７】
【化１２９】
2016524597.tif 000141
【０２７８】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１３ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２１ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．９８ｍＬ，７．５８ｍｍｏｌ）を滴加し、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の化合物３４１（０．０９ｇ，７０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.31 - 8.29 (m, 1 H), 7.72 - 7.66 (m, 3 H), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.01 - 6.98 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.27 (t, 4 H, J = 5.5 Hz), 1.57 - 1.53 (m, 2 H), 1.45 - 1.41 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 355.2 (M+ + H)。
実施例３０：化合物３４２の合成
（一般式７−６、４−（（４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２７９】
【化１３０】
2016524597.tif 000142
【０２８０】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３００ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、４−メチルピペリジン（０．０７ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１２２ｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．２７ｇ，１００％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３４２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０２８１】
【化１３１】
2016524597.tif 000143
【０２８２】
一般式７−６（４−（（４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２２ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（１．０３ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の化合物３４２（０．０９ｇ，６４％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.31 - 8.29 (m, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 3 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.01 - 6.98 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.83 (d, 2 H, J = 13.2 Hz), 2.72 (td, 2 H, J = 12.6, 2.0 Hz), 1.55 - 1.50 (m, 3 H), 0.97 - 0.93 (m, 2 H), 0.95 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 369.1 (M+ + H)。
実施例３１：化合物３４３の合成
（一般式７−６、４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２８３】
【化１３２】
2016524597.tif 000144
【０２８４】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３００ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かし、２，６−ジメチルモルホリン（０．０８５ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１２２ｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．１７ｇ，６０％）を白いオイルとして得た。
（化合物３４３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０２８５】
【化１３３】
2016524597.tif 000145
【０２８６】
一般式７−６（４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１６ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１０５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１６９ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．７７８ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の化合物３４３（０．１０７ｇ，９２％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.32 (dd, 1 H, J = 4.9, 1.1 Hz), 7.74 - 7.69 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.05 - 7.02 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.65 (d, 2 H, J = 12.9 Hz), 3.43 - 3.37 (m, 2 H), 2.46 - 2.40 (m, 2 H), 1.03 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); MS (ESI) m/z 385.1 (M+ + H)。
実施例３２：化合物３５２の合成
（一般式７−６、４−（（４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２８７】
【化１３４】
2016524597.tif 000146
【０２８８】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．２６４ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．５７ｇ，１０８％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３５２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド）
【０２８９】
【化１３５】
2016524597.tif 000147
【０２９０】
一般式７−６（４−（（４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．３８６ｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３１３ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．５０７ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（２．３３ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を滴加し、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、２Ｎの塩化水素を添加して固体を析出し、これをろ過および乾燥して所望の化合物３５２（０．２２ｇ，５７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.33 (dd, 1 H, J = 5.0, 1.2 Hz), 7.74 - 7.70 (m, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J= 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.23 (m, 5 H), 7.09 - 7.02 (m, 2 H), 5.97 (t, 1 H, J = 3.2 Hz), 5.12 (s, 2 H), 3.90 (d, 2 H, J= 3.0 Hz), 3.59 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.43 (d, 2 H, J = 5.7 Hz); MS (ESI) m/z 429.1 (M+ + H)。
実施例３３：化合物３５３の合成
（一般式７−６、４−（（４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２９１】
【化１３６】
2016524597.tif 000148
【０２９２】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、１−メチルピペラジン（０．１５ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．３３ｇ，７３％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３５３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０２９３】
【化１３７】
2016524597.tif 000149
【０２９４】
一般式７−６（４−（（４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２３ｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１７ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３５ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；１．６１ｍＬ，１２．４９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物３５３（０．０４ｇ，１７％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.33 (dd, 1 H, J = 4.9, 1.6 Hz), 7.75 - 7.71 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.41 - 3.38 (m, 4 H), 2.59 - 2.57 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 370.1 (M+ + H)。
実施例３４：化合物３５４の合成
（一般式７−６、４−（（４−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２９５】
【化１３８】
2016524597.tif 000150
【０２９６】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、１−エチルピペラジン（０．１５４ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．３ｇ，６４％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３５４、４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０２９７】
【化１３９】
2016524597.tif 000151
【０２９８】
一般式７−６（４−（（４−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２３ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２０９ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３３７ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；１．５５ｍＬ，１２．０２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物３５４（０．０３８ｇ，１７％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.31 (dd, 1 H, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.73 - 7.66 (m, 3 H), 7.48 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.06 - 7.01 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.36 - 3.31 (m, 4 H), 2.46 - 2.37 (m, 6 H), 1.07 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 384.1 (M++ H)。
実施例３５：化合物３５５の合成
（一般式７−６、４−（（４−ベンジル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０２９９】
【化１４０】
2016524597.tif 000152
【０３００】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、１−ベンジルピペラジン（０．２３１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．１８５ｇ，３４％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３５５、４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０３０１】
【化１４１】
2016524597.tif 000153
【０３０２】
一般式７−６（４−（（４−ベンジル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１０６ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１７２ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．７８８ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、２Ｎの塩化水素を添加して固体を析出し、これをろ過して所望の化合物３５５（０．０７７ｇ，５７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.31 (dd, 1 H, J = 4.8, 0.9 Hz), 7.72 - 7.65 (m, 3 H), 7.47 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.32 - 7.24 (m, 5 H), 7.03 - 7.00 (m, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 3.31 - 3.30 (m, 4 H), 2.32 - 2.29 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 446.1 (M++ H)。
実施例３６：化合物３５６の合成
（一般式７−６、４−（（４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３０３】
【化１４２】
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【０３０４】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．２３６ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．５６５ｇ，１００％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３５６、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０３０５】
【化１４３】
2016524597.tif 000155
【０３０６】
一般式７−６（４−（（４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．３９５ｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２９８ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．４８１ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（２．２１ｍＬ，１７．１５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物３５６（０．２８ｇ，７０％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.33 (dd, 1 H, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.74 - 7.71 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.09 - 6.87 (m, 6 H), 5.11 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.47 - 3.44 (m, 4 H), 2.87 - 2.85 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 446.1 (M+ + H)。
実施例３７：化合物３５７の合成
（一般式７−６、４−（（４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３０７】
【化１４４】
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【０３０８】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．２４３ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．５４ｇ，９８％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３５７、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０３０９】
【化１４５】
2016524597.tif 000157
【０３１０】
一般式７−６（４−（（４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．３１ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２４ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３８８１ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（１．７８ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物３５７（０．２７ｇ，８７％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.34 - 8.33 (m, 1 H), 7.75 - 7.71 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 - 6.89 (m, 5 H), 5.11 (s, 2 H), 3.46 - 3.44 (m, 4 H), 2.96 - 2.93 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 450.1 (M+ + H)。
実施例３８：化合物３５８の合成
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３１１】
【化１４６】
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【０３１２】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、ピロリジン（０．０３５ｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０８１ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．０３１ｇ，１９％）を無色オイルとして得た。
（化合物３５８、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０３１３】
【化１４７】
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【０３１４】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０３１ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０３２ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０５１ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．１３５ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、１２時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物３５８（０．０１２ｇ，３９％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.31 (dd, 1 H, J = 4.9, 1.3 Hz), 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.07 - 7.02 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 3.19 - 3.18 (m, 4 H), 1.80 - 1.77 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 341.2 (M++ H)。
実施例３９：化合物３７０の合成
（一般式１１−３、４−（チオウレイドメチル）安息香酸メチル）
【０３１５】
【化１４８】
2016524597.tif 000160
【０３１６】
一般式１１−２（１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、８．２６ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を塩化水素（４０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（６．３４ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）、一般式１１−１（４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩、８．５０ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）の順に徐々に添加し、室温で３時間攪拌した。次いでアンモニア（２８．０ｗｔ％水溶液、３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した後、ヘキサン（８５ｍＬ）、水（４５ｍＬ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した。固体生成物をろ過した後、ヘキサン、水でこの順に十分に洗った後に真空乾燥して所望の一般式１１−３（９．４０ｇ，９９％）を明るい褐色固体として得た。
（一般式１１−５、４−（（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３１７】
【化１４９】
2016524597.tif 000161
【０３１８】
一般式１１−３（４−（チオウレイドメチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）、一般式１１−４（２−ブロモアセトフェノン、０．０８４ｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした後に１６時間還流攪拌した。反応が終わると、室温まで冷却した後に酢酸エチル、ヘキサンを添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、真空乾燥して所望の一般式１１−５（０．１７５ｇ，６７％）を明るい褐色固体として得た。
（一般式１１−６、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３１９】
【化１５０】
2016524597.tif 000162
【０３２０】
一般式１１−５（４−（（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１７５ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１４１ｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１１２ｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１１−６（０．１６０ｇ，６１％）を黄色い固体として得た。
（一般式１１−７、４−（（Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３２１】
【化１５１】
2016524597.tif 000163
【０３２２】
一般式１１−６（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１６０ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした後にモルホリン（０．０５７ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３６ｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式１１−７（０．０８５ｇ，５９％）を明るい黄色い固体として得た。
（化合物３７０、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３２３】
【化１５２】
2016524597.tif 000164
【０３２４】
一般式１１−７（４−（（Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０８５ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１９ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１０９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３７０（０．０５９ｇ，６９％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.41 - 7.35 (m, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.59 - 3.57 (m, 4 H), 3.39 - 3.36 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 439 (M+ + H)。 
実施例４０：化合物３７１の合成
（一般式１１−５、４−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３２５】
【化１５３】
2016524597.tif 000165
【０３２６】
一般式１１−３（４−（チオウレイドメチル）安息香酸メチル、０．５００ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４−クロロアセトフェノン（０．５７３ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした後に１６時間還流攪拌した。反応が終わると、室温まで冷却した後に酢酸エチル、ヘキサンを添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、真空乾燥して一般式１１−５（０．７００ｇ，８８％）を白い固体として得た。
（一般式１１−６、４−（（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３２７】
【化１５４】
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【０３２８】
一般式１１−５（４−（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５００ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３３７ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７０ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１５％）および濃縮して所望の一般式１１−６（０．５２０ｇ，７１％）を明るい黄色い固体として得た。
（一般式１１−７、４−（（Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３２９】
【化１５５】
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【０３３０】
一般式１１−６（４−（（（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５２０ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後にモルホリン（０．１７３ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１２ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式１１−７（０．４６０ｇ，９８％）を白い固体として得た。
（化合物３７１、Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３３１】
【化１５６】
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【０３３２】
一般式１１−７（４−（（Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．４６０ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．９８ｍＬ，４８．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．５４７ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３７１（０．４３５ｇ，９４％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.83 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.39 (d, 2 H, J= 8.0 Hz), 5.14 (s, 2 H), 3.60 - 3.57 (m, 4 H), 3.41 - 3.38 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 473 (M+ + H)。 
実施例４１：化合物３７２の合成
（化合物３７２、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３３３】
【化１５７】
2016524597.tif 000169
【０３３４】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０８５ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．２０ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１１０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３７２（０．０４９ｇ，５８％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 (dd, 2 H, J = 6.8, 2.1 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.09 (dd, 2 H, J = 6.8, 2.1 Hz), 4.85 (s, 2H), 3.41 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 3.13 (t, 4 H, J = 4.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 434, 436 (M+ + H)。 
実施例４２：化合物３７４の合成
（一般式１−２、４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３３５】
【化１５８】
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【０３３６】
一般式１−１（３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン、０．３０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７６ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶かした後に４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．４２ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一日間反応させ、酢酸エチルで薄めた。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−２（０．３７ｇ，６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.88-6.78 (m, 4 H), 4.42 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M+ + H)。
（一般式１−３、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３３７】
【化１５９】
2016524597.tif 000171
【０３３８】
一般式１−２（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２６ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とクロロ炭酸４−ニトロフェニル（０．３３ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３４ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一日間反応させ、酢酸エチルで薄めた。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−３（０．３５ｇ，８９％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 3 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.01 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H)。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３３９】
【化１６０】
2016524597.tif 000172
【０３４０】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０５ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で二日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製して一般式１−４（０．１５ｇ，６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.25 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), MS (ESI) m/z 423 (M+ + H)。
（化合物３７４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３４１】
【化１６１】
2016524597.tif 000173
【０３４２】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１０ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌して固体生成物を生成してろ過した後、乾燥して化合物３７４（０．０８２ｇ，５４％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.85 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.66-7.27 (m, 6 H), 4.94 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.15 (s, 2 H)。 MS (ESI) m/z 424 (M+ + H)。 
実施例４３：化合物３７６の合成
（一般式７−６、４−（（４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３４３】
【化１６２】
2016524597.tif 000174
【０３４４】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、１−メチル−１，４−ジアゼパン（０．１８３ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．３２ｇ，６８％）を薄い黄色い固体として得た。
（化合物３７６、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）
【０３４５】
【化１６３】
2016524597.tif 000175
【０３４６】
一般式７−６（４−（（４−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１３６ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２２ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、１．０１ｍＬ，７．８４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、１Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の化合物３７６（０．００９ｇ，６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.33 - 8.31 (m, 1 H), 7.74 - 7.72 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.10 - 7.04 (m, 2 H), 5.09 (d, 2 H, J= 2.4 Hz), 3.96 - 3.93 (m, 2 H), 3.56 - 2.95 (m, 6 H), 2.88 (s, 3 H), 2.06 - 2.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.1 (M+ + H)。
実施例４４：化合物３７７の合成
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３４７】
【化１６４】
2016524597.tif 000176
【０３４８】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、アゼチジン（０．１３８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で一日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．０３ｇ，８％）を白い固体として得た。
（化合物３７７、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド）
【０３４９】
【化１６５】
2016524597.tif 000177
【０３５０】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０３２ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０５２ｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．２３８ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、１Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の化合物３７７（０．０１３ｇ，４３％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.38 - 8.36 (m, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.15 - 7.11 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.73 (t, 4 H, J = 7.7 Hz), 2.12 (tt, 2H, J= 7.7 Hz); MS (ESI) m/z 327.2 (M+ + H)。
実施例４５：化合物３７９の合成
（一般式７−６、４−（（４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３５１】
【化１６６】
2016524597.tif 000178
【０３５２】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（０．２８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３９ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で一日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．４ｇ，７１％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３７９、４−（３，４、−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０３５３】
【化１６７】
2016524597.tif 000179
【０３５４】
一般式７−６（４−（（４−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０７６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１２２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．５６ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、２Ｎの塩化水素を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の化合物３７９（０．０５ｇ，５２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.33 (dd, 1 H, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.74 - 7.70 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J= 8.3 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 - 7.02 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.72 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.63 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.4 Hz), 5.10 (s, 2 H), 3.45 - 3.43 (m, 4 H), 2.95 - 2.93 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 460.2 (M+ + H)。
実施例４６：化合物３８０の合成
（一般式９−１、４−（（Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３５５】
【化１６８】
2016524597.tif 000180
【０３５６】
一般式８−５（４−（（Ｎ−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、１．００ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．４１５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９４ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶かした後に炭酸セシウム（２．２４ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、マイクロ波反応器を用いて１４０℃で１５分間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式９−１（０．７５０ｇ，７１％）を明るい黄色い固体として得た。
（一般式９−２、４−（（Ｎ−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３５７】
【化１６９】
2016524597.tif 000181
【０３５８】
一般式９−１（４−（（Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後にモルホリン（０．０８６ｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０９４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応が終わると、減圧下で濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式９−２（０．１３６ｇ，７９％）を白い固体として得た。
（化合物３８０、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３５９】
【化１７０】
2016524597.tif 000182
【０３６０】
一般式９−２（４−（（Ｎ−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３０ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．５０ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１３８ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで再結晶化させて所望の化合物３８０（０．０７３ｇ，５６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, H), 9.14 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.62 - 7.56 (m, 4 H), 7.39 - 7.33 (m, 4 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.90 (s, 2 H), 3.58 - 3.55 (m, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.42 - 3.37 (m, 8 H), 3.17 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 529 (M+ + H)。 
実施例４７：化合物３８１の合成
（一般式９−２、４−（（Ｎ−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３６１】
【化１７１】
2016524597.tif 000183
【０３６２】
一般式９−１（４−（（Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後に１−メチルピペラジン（０．０９８ｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応が終わると、減圧下で濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の一般式９−２（０．１４０ｇ，７９％）を白い固体として得た。
（化合物３８１、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３６３】
【化１７２】
2016524597.tif 000184
【０３６４】
一般式９−２（４−（（Ｎ−（４’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４０ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．５８ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１４５ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとヘキサンで再結晶化させて所望の化合物３８１（０．０９３ｇ，６６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.61 - 7.56 (m, 4 H), 7.38 (d, 2 H, J= 8.0 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.90 (s, 2 H), 3.59 - 3.39 (m, 10 H), 3.17 (m, 4 H), 2.40 - 2.23 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 544 (M+ + H)。 
実施例４８：化合物３８２の合成
（一般式９−２、（Ｓ）−メチル４−（（Ｎ−（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０３６５】
【化１７３】
2016524597.tif 000185
【０３６６】
一般式９−１（４−（（Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．０９９ｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応が終わると、減圧下で濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の一般式９−２（０．１２３ｇ，６９％）を白い固体として得た。
（化合物３８２、（Ｓ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３６７】
【化１７４】
2016524597.tif 000186
【０３６８】
一般式９−２（（Ｓ）−メチル４−（（Ｎ−（４’−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸、０．１２０ｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．３５ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１２４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮して所望の化合物３８２（０．０３６ｇ，３０％）を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.61 - 7.55 (m, 4 H), 7.39 - 7.34 (m, 4 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.90 (s, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 3.47 - 3.39 (m, 6 H), 3.37 - 3.35 (m, 2 H), 3.17 (m, 4 H), 2.24 - 2.20 (m, 2 H), 1.64 - 1.52 (m, 5 H)。 MS (ESI) m/z 545 (M+ + H)。 
実施例４９：化合物３８３の合成
（一般式９−２、４−（（Ｎ−（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３６９】
【化１７５】
2016524597.tif 000187
【０３７０】
一般式９−１（４−（（Ｎ−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後に２−（メチルアミノ）エタノール（０．０７４ｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応が終わると、減圧下で濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝７％）および濃縮して所望の一般式９−２（０．１５２ｇ，９０％）を白い固体として得た。
（化合物３８３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３７１】
【化１７６】
2016524597.tif 000188
【０３７２】
一般式９−２（４−（（Ｎ−（４’−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．７７ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮して所望の化合物３８３（０．０２３ｇ，１５％）を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.56 (m, 6 H), 7.39 - 7.34 (m, 4 H), 7.21 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.90 (s, 2 H), 3.51 - 3.48 (m, 4 H), 3.42 - 3.37 (m, 4 H), 3.17 (m, 4 H), 2.45 - 2.43 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 519 (M+ + H)。 
実施例５０：化合物３８５の合成
（一般式１−２、４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３７３】
【化１７７】
2016524597.tif 000189
【０３７４】
一般式１−１（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン、０．３０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７６ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ジメチルホルムアミド）（１０ｍＬ）に溶かした後に４−（ブロモエチル）安息香酸メチル（０．８４ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一日間反応させ、酢酸エチルで薄めた。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−２（０．２７ｇ，４７％）を得た。
（一般式１−３、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３７５】
【化１７８】
2016524597.tif 000190
【０３７６】
一般式１−２（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）とクロロ炭酸４−ニトロフェニル（０．３５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３６ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一日間反応させ、酢酸エチルで薄めた。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−３（０．４０ｇ，９７％）を得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３７７】
【化１７９】
2016524597.tif 000191
【０３７８】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かし、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）とモルホリン（１０ｍＬ）を入れた。６０℃で二日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製して一般式１−４（０．２０ｇ，６０％）を得た。
（化合物３８５、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３７９】
【化１８０】
2016524597.tif 000192
【０３８０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、０．２９ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１３ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌して白い固体を生成してろ過した後、乾燥して化合物３８５（０．１０ｇ，５０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.67 - 7.62 (m, 4 H), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.94 (s, 2 H), 3.47 - 3.44 (m, 4 H), 3.21 - 3.18 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 424 (M+ + H)。
実施例５１：化合物３８６の合成
（一般式１−２、４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３８１】
【化１８１】
2016524597.tif 000193
【０３８２】
一般式１−１（３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン、１．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸メチル（１．０２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）（０．４１ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．７１ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を入れた。常温で二日間反応させた後にメタノールを減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れて反応を終えた。反応物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−２（１．４３ｇ，７４．５％）を得た。
（一般式１−３、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３８３】
【化１８２】
2016524597.tif 000194
【０３８４】
一般式１−２（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、１．０４ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）とクロロ炭酸４−ニトロフェニル（１．３６ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１．３９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一日間反応させ、酢酸エチルで薄めた。反応物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−３（１．５１ｇ，９５％）を得た。
（一般式１−４、４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３８５】
【化１８３】
2016524597.tif 000195
【０３８６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３８ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルモルホリン（０．０９ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で二日間反応させた後、酢酸エチルで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製して一般式１−４（０．２１ｇ，５９％）を得た。
（化合物３８６、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０３８７】
【化１８４】
2016524597.tif 000196
【０３８８】
一般式１−４（４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％、０．２９ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１３ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌して白い固体を生成してろ過した後、乾燥して化合物３８６（０．１０ｇ，４８％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.43-7.36 (m, 5 H), 3.55 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 2.36-2.31 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 452 (M+ + H)。 
実施例５２：化合物３８９の合成
（一般式１−２、４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３８９】
【化１８５】
2016524597.tif 000197
【０３９０】
一般式１−１（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン、５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸メチル（４．１９ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、１時間攪拌した後に酢酸（１．５８ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、一日間攪拌した。メタノールをエアで僅かに除去すれば固体が析出され、これをろ過および乾燥して所望の一般式１−２（３．４ｇ，３９％）を白い固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０３９１】
【化１８６】
2016524597.tif 000198
【０３９２】
一般式１−２（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．１７ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした後、二日間室温で攪拌すれば固体が析出され、これをろ過および乾燥して所望の一般式１−３（３．１４ｇ，１０６％）を黄色い固体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３９３】
【化１８７】
2016524597.tif 000199
【０３９４】
一般式１−３（４−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０９７ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４２５ｇ，９５％）を無色オイルとして得た。
（化合物３８９、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３９５】
【化１８８】
2016524597.tif 000200
【０３９６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２６３ｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２０１ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３２４ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（１．４９ｍＬ，１１．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物３８９（０．１８ｇ，６８％）を桃色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.43 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.35 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.28 (d, 2 H, J= 8.1 Hz), 4.87 (s, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.63 (m, 2 H), 1.50 - 1.44 (m, 2 H), 0.87 - 0.81 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 456.1 (M+ + H)。
実施例５３：化合物３９０の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０３９７】
【化１８９】
2016524597.tif 000201
【０３９８】
一般式１−３（４−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）と４−メチルピペリジン（０．１１６ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．３６９ｇ，８０％）を白いオイルとして得た。
（化合物３９０、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３９９】
【化１９０】
2016524597.tif 000202
【０４００】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２３９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１７７ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２８６ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（１．３１ｍＬ，１０．１９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物３９０（０．１７５ｇ，７３％）を桃色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.29 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 4.88 (s, 2 H), 3.18 - 3.15 (m, 4 H), 1.46 - 1.45 (m, 3 H), 1.33 - 1.32 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 470.1 (M+ + H)。
実施例５４：化合物３９１の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４０１】
【化１９１】
2016524597.tif 000203
【０４０２】
一般式１−３（４−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０８６ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．２２９ｇ，５１％）を白いオイルとして得た。
（化合物３９１、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４０３】
【化１９２】
2016524597.tif 000204
【０４０４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３８ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１０５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１６９ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．７７８ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物３９１（０．０８９ｇ，６４％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.43 - 7.40 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.94 (s, 2 H), 3.44 - 3.42 (m, 4 H), 3.18 - 3.16 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 458.1 (M+ + H)。
実施例５５：化合物３９２の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４０５】
【化１９３】
2016524597.tif 000205
【０４０６】
一般式１−３（４−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルモルホリン（０．１２ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．２ｇ，４２％）を白いオイルとして得た。
（化合物３９２、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）
【０４０７】
【化１９４】
2016524597.tif 000206
【０４０８】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１２１ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１４ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．６４３ｍＬ，４．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物３９２（０．０５６ｇ，４６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.39 - 7.36 (m 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.89 (s, 2 H), 3.58 - 3.55 (m, 2 H), 2.40 - 2.32 (m, 4 H), 0.96 (d, 6 H, J= 6.2 Hz); MS (ESI) m/z 486.1 (M+ + H)。
実施例５６：化合物３９３の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４０９】
【化１９５】
2016524597.tif 000207
【０４１０】
一般式１−３（４−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．１０９ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４２０ｇ，９１％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３９３、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０４１１】
【化１９６】
2016524597.tif 000208
【０４１２】
一般式１−４（４−（（Ｎ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２５１ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１８５ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２９９ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；１．３８ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物３９３（０．１９ｇ，７５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.40 - 7.35 (m, 3 H), 5.75 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.17 (m, 4 H), 2.14 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 471.1 (M+ + H)。
実施例５７：化合物３９４の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４１３】
【化１９７】
2016524597.tif 000209
【０４１４】
一般式１−３（４−（（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（０．１２５ｍＬ，０．９８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４１１ｇ，８６％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物３９４、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０４１５】
【化１９８】
2016524597.tif 000210
【０４１６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２６１ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１８７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３０３ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（１．３９ｍＬ，１０．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、６時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物３９４（０．２５ｇ，９５％）を薄い黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.40 - 7.35 (m, 3 H), 5.75 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 3.18 (m, 4 H), 2.24 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.19 (m, 4 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 485.1 (M+ + H)。
実施例５８：化合物３９５の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４１７】
【化１９９】
2016524597.tif 000211
【０４１８】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０８８ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１８０ｇ，８４％）を明るい褐色固体として得た。
（化合物３９５、Ｎ−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４１９】
【化２００】
2016524597.tif 000212
【０４２０】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．３６ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２１７ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３９５（０．１５９ｇ，８８％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.46 - 7.36 (m, 6 H), 7.23 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 4 H), 3.17 - 3.14 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 468 (M+ + H)。 
実施例５９：化合物３９６の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４２１】
【化２０１】
2016524597.tif 000213
【０４２２】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、６−ジメチルアミノピリジン−３−イルボロン酸（０．０９２ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１３６ｇ，６２％）を明るい褐色固体として得た。
（化合物３９６、Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４２３】
【化２０２】
2016524597.tif 000214
【０４２４】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３６ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．７５ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３９６（０．１１８ｇ，８７％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.78 (m, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.39 - 7.35 (m, 3 H), 7.32 - 7.29 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 4.93 (s, 2 H), 3.41 - 3.38 (m, 4 H), 3.18 - 3.15 (m, 4 H), 3.05 (s, 6 H)。 MS (ESI) m/z 476 (M+ + H)。 
実施例６０：化合物３９７の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４２５】
【化２０３】
2016524597.tif 000215
【０４２６】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．０６９ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１２０ｇ，６０％）を黄色い固体として得た。
（化合物３９７、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４２７】
【化２０４】
2016524597.tif 000216
【０４２８】
一般式２−２（（４−（（Ｎ−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１２０ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．７０ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１５６ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮して所望の化合物３９７（０．０５６ｇ，４７％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (brs, 1 H), 9.18 (brs, 1 H), 9.13 (s, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 7.66 - 7.63 (m, 3 H), 7.51 - 7.41 (m, 4 H), 7.20 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.41 - 3.37 (m, 4 H), 3.19 - 3.16 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 434 (M+ + H)。
実施例６１：化合物３９８の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４２９】
【化２０５】
2016524597.tif 000217
【０４３０】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１４３ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１８５ｇ，７１％）を白い固体として得た。
（化合物３９８、Ｎ−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４３１】
【化２０６】
2016524597.tif 000218
【０４３２】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１８５ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．００ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１８３ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３９８（０．１６０ｇ，８６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.57 (m, 1 H), 7.43 - 7.40 (m, 3 H), 7.22 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.41 - 3.38 (m, 4 H), 3.19 - 3.16 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 568 (M+ + H)。 
実施例６２：化合物３９９の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４３３】
【化２０７】
2016524597.tif 000219
【０４３４】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルボロン酸（０．１００ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１８２ｇ，８１％）を黄色い液体として得た。
（化合物３９９、Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４３５】
【化２０８】
2016524597.tif 000220
【０４３６】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１８２ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．２８ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２０９ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物３９９（０．１６５ｇ，９１％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 - 7.27 (m, 3 H), 7.12 - 7.04 (m, 3 H), 6.91 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.92 (s, 2 H), 4.26 (s, 4 H), 3.40 - 3.37 (m, 4 H), 3.17 - 3.15 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 490 (M+ + H)。 
実施例６３：化合物４００の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４３７】
【化２０９】
2016524597.tif 000221
【０４３８】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（０．１１７ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１４６ｇ，６１％）を白い固体として得た。
（化合物４００、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４３９】
【化２１０】
2016524597.tif 000222
【０４４０】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４６ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．７２ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１５７ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４００（０．１２５ｇ，８６％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.41 - 7.39 (m, 3 H), 7.37 - 7.35 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H), 3.67 (s, 3 H), 3.43 - 3.40 (m, 4 H), 3.19 - 3.16 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 522 (M+ + H)。 
実施例６４：化合物４０１の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４４１】
【化２１１】
2016524597.tif 000223
【０４４２】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（０．０８３ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．２０５ｇ，９７％）を白い固体として得た。
（化合物４０１、Ｎ−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４４３】
【化２１２】
2016524597.tif 000224
【０４４４】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（２’，６’−ジメチルビフェニル−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０５ｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、２．７４ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２５１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４０１（０．１９５ｇ，９５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.16 - 7.11 (m, 2 H), 7.06 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.77 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 4 H), 3.17 - 3.14 (m, 4 H), 1.83 (s, 6 H)。 MS (ESI) m/z 460 (M+ + H)。 
実施例６５：化合物４０２の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４４５】
【化２１３】
2016524597.tif 000225
【０４４６】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０６２ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．１２８ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、１００℃で４時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１１３ｇ，５８％）を褐色固体として得た。
（化合物４０２、Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４４７】
【化２１４】
2016524597.tif 000226
【０４４８】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（フラン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１３ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．６４ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１５１ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４０２（０．０６０ｇ，５３％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43 (s, 1 H), 7.38 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 2 H), 7.00 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.39 - 3.36 (m, 4 H), 3.16 - 3.13 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 422 (M+ + H)。
実施例６６：化合物４０３の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４４９】
【化２１５】
2016524597.tif 000227
【０４５０】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．４００ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２３３ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０３０ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後に炭酸セシウム（０．８９７ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、マイクロ波反応器を用いて１４０℃で１５分間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１３２ｇ，３３％）を褐色固体として得た。
（化合物４０３、Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４５１】
【化２１６】
2016524597.tif 000228
【０４５２】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０５０ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．４０ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４０３（０．０３０ｇ，６０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 (d, 2 H, J= 8.3 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.23 (m, 1H), 4.88 (s, 2 H), 4.19 (d, 2 H, J = 2.6 Hz), 3.78 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.39 - 3.36 (m, 4 H), 3.14 - 3.11 (m, 4 H), 2.38 - 2.36 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 438 (M+ + H)。 
実施例６７：化合物４０４の合成
【０４５３】
【化２１７】
2016524597.tif 000229
【０４５４】
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．４００ｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２４７ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０３０ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後に炭酸セシウム（０．８９７ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、マイクロ波反応器を用いて１４０℃で１５分間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１９３ｇ，４７％）を褐色固体として得た。
（化合物４０４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４５５】
【化２１８】
2016524597.tif 000230
【０４５６】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０５０ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．３６ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０６２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４０４（０．０１５ｇ，３０％）を褐色固体として得た。
MS (ESI) m/z 451 (M+ + H)。
実施例６８：化合物４０５の合成
（一般式２−２、三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸）
【０４５７】
【化２１９】
2016524597.tif 000231
【０４５８】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．８００ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．６８５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０６０ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かした後に炭酸セシウム（１．７９ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、マイクロ波反応器を用いて１４０℃で１５分間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．８３２ｇ，８４％）を褐色固体として得た。
（化合物４０５、三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸）
【０４５９】
【化２２０】
2016524597.tif 000232
【０４６０】
一般式２−２（三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸、０．０５０ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１４ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０５２ｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４０５（０．０３０ｇ，６０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.17 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.97 (brs, 2 H), 3.50 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.38 (t, 4 H, J = 4.6 Hz), 3.12 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.40 (brs, 2 H), 1.41 (s, 9 H)。 MS (ESI) m/z 537.
実施例６９：化合物４１３の合成
（一般式１−２、４−（（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０４６１】
【化２２１】
2016524597.tif 000233
【０４６２】
一般式１−１（２，４−ジフルオロベンゼンアミン、３．０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸メチル（３．８１ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かした後、室温で２時間攪拌した後に酢酸（１．３３ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、一日間攪拌した。メタノールをエアで僅かに除去すれば固体が析出され、これをろ過および乾燥して所望の一般式１−２（２．９ｇ，４５％）を白い固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０４６３】
【化２２２】
2016524597.tif 000234
【０４６４】
一般式１−２（４−（（２，４−ジフルオロフェニルアミド）メチル）安息香酸メチル、２ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．４５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした後、３日間室温で攪拌した後に水を添加し、有機層を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥して所望の一般式１−３（２．５ｇ，７８％）を黄色いオイルとして得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４６５】
【化２２３】
2016524597.tif 000235
【０４６６】
一般式１−３（４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０９８ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４４ｇ，９８％）を無色オイルとして得た。
（化合物４１３、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４６７】
【化２２４】
2016524597.tif 000236
【０４６８】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８９ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１４４ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３２９ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。次いで、ジクロロメタンに溶かした後にヘキサンを添加して固体を析出し、これをろ過および乾燥して所望の化合物４１３（０．０７６ｇ，７６％）を薄い黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 - 7.25 (m, 1 H), 7.04 - 6.96 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 4 H), 3.22 - 3.19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 392.1 (M+ + H)。
実施例７０：化合物４１４の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４６９】
【化２２５】
2016524597.tif 000237
【０４７０】
一般式１−３（４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．１１２ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４６ｇ，１０４．８％）を無色オイルとして得た。
（化合物４１４、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０４７１】
【化２２６】
2016524597.tif 000238
【０４７２】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１３４ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２１７ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．４９６ｍＬ，７．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。次いで、ジクロロメタンに溶かした後にヘキサンを添加して固体を析出し、これをろ過および乾燥して所望の化合物４１４（０．１１８ｇ，７９％）を薄い黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.23 - 7.20 (m, 1 H), 7.05 - 6.94 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 3.21 - 3.18 (m, 4 H), 1.51 - 1.49 (m, 2 H), 1.32 - 1.31 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 390.1 (M+ + H)。
実施例７１：化合物４１５の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４７３】
【化２２７】
2016524597.tif 000239
【０４７４】
一般式１−３（４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルモルホリン（０．１３８ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４０ｇ，８５％）を無色オイルとして得た。
（化合物４１５、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）
【０４７５】
【化２２８】
2016524597.tif 000240
【０４７６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１６６ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２６８ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．６１４ｍＬ，９．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。次いで、ジクロロメタンに溶かした後にヘキサンを添加して固体を析出し、これをろ過および乾燥して所望の化合物４１５（０．０８６ｇ，４３％）を薄い黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 - 6.94 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 3.58 (d, 2 H, J = 12.9 Hz), 2.38 - 2.32 (m, 2 H), 1.01 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); MS (ESI) m/z 420.1 (M+ + H)。
実施例７２：化合物４１６の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４７７】
【化２２９】
2016524597.tif 000241
【０４７８】
一般式１−３（４−（（（２，４−ジフルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．１２６ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４６ｇ，１０１％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４１６、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０４７９】
【化２３０】
2016524597.tif 000242
【０４８０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２２ｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１８９ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３０６ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．７０１ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。次いで、ジクロロメタンに溶かした後にヘキサンを添加して固体を析出し、これをろ過および乾燥して所望の化合物４１６（０．１５４ｇ，７０％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 - 7.25 (m, 1 H), 7.04 - 6.96 (m, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 3.25 - 3.23 (m, 4 H), 2.24 - 2.21 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 405.1 (M+ + H)。
実施例７３：化合物４１８の合成
（一般式２−２、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４８１】
【化２３１】
2016524597.tif 000243
【０４８２】
一般式２−１（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（０．０９２ｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１５ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後に炭酸セシウム（０．４４８ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、マイクロ波反応器を用いて１４０℃で１５分間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式２−２（０．１４６ｇ，６７％）を明るい褐色固体として得た。
（化合物４１８、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４８３】
【化２３２】
2016524597.tif 000244
【０４８４】
一般式２−２（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４６ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．８８ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１７３ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮して所望の化合物４１８（０．１２１ｇ，８３％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 - 7.27 (m, 5 H), 7.21 (d, 1 H, J= 1.7 Hz), 7.09 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.05 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.39 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 3.16 (t, 4 H, J = 4.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 476 (M+ + H)。 
実施例７４：化合物４１９の合成
（一般式４−２、４−（（Ｎ−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩）
【０４８５】
【化２３３】
2016524597.tif 000245
【０４８６】
一般式４−１（三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸、０．５１０ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後に塩化水素（４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液、４．７６ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応が終わると、減圧濃縮した後に残渣をジクロロメタンとヘキサンで再結晶化させて所望の一般式４−２（０．４４０ｇ，９８％）を褐色固体として得た。
（一般式４−３、４−（（Ｎ−（３−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４８７】
【化２３４】
2016524597.tif 000246
【０４８８】
一般式４−２（４−（（Ｎ−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩、０．１４０ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ，０．８９０ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（０．０３６ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式４−３（０．１０３ｇ，７３％）を白い固体として得た。
（化合物４１９、Ｎ−（３−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４８９】
【化２３５】
2016524597.tif 000247
【０４９０】
一般式４−３（４−（（Ｎ−（３−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０３ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．３２ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１２１ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮して所望の化合物４１９（０．０４３ｇ，４２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.16 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.12 - 4.06 (m, 2 H), 3.63 - 3.58 (m, 2 H), 3.39 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 3.12 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 2.38 (brs, 2 H), 2.07 (d, 3 H, J = 9.0 Hz)。 MS (ESI) m/z 479 (M+ + H)。 
実施例７５：化合物４２０の合成
（一般式４−３、４−（（Ｎ−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４９１】
【化２３６】
2016524597.tif 000248
【０４９２】
一般式４−２（４−（（Ｎ−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩、０．１４０ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ，０．８９０ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０４０ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）の順に添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０％）および濃縮して所望の一般式４−３（０．１１４ｇ，７５％）を白い固体として得た。
（化合物４２０、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０４９３】
【化２３７】
2016524597.tif 000249
【０４９４】
一般式４−３（４−（（Ｎ−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１４ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．３６ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１２５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約２ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後にろ過した後、減圧下で濃縮して所望の化合物４２０（０．０３８ｇ，３３％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.27 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.20 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.19 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 3.83 (d, 2 H, J= 2.2 Hz), 3.39 - 3.35 (m, 6 H), 3.14 - 3.11 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.54 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 515 (M+ + H)。 
実施例７６：化合物４３８の合成
（一般式１−２、４−（（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０４９５】
【化２３８】
2016524597.tif 000250
【０４９６】
一般式１−１（２−フルオロ−４−メチルベンゼンアミン、３．０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸メチル（３．９４ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かした後、室温で２時間攪拌した後に酢酸（１．４４ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を添加し、一日間攪拌した。メタノールをエアで僅かに除去すれば固体が析出され、これをろ過および乾燥して所望の一般式１−２（４．２ｇ，６４％）を白い固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０４９７】
【化２３９】
2016524597.tif 000251
【０４９８】
一般式１−２（４−（（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、２ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．４８ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした後、３日間室温で攪拌した後に水を添加し、有機層を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥して所望の一般式１−３（２．５ｇ，７８％）を黄色い固体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０４９９】
【化２４０】
2016524597.tif 000252
【０５００】
一般式１−３（４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．１１３ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．５６ｇ，１２７％）を白いオイルとして得た。
（化合物４３８、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５０１】
【化２４１】
2016524597.tif 000253
【０５０２】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２８１ｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２５４ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．４１ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．９４ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４３８（０．２３ｇ，８２％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.13 - 7.08 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.68 (s, 2 H), 3.09 - 3.06 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 1.19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 386.1 (M+ + H)。
実施例７７：化合物４３９の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５０３】
【化２４２】
2016524597.tif 000254
【０５０４】
一般式１−３（４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０９９ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．５０ｇ，１１４％）を白いオイルとして得た。
（化合物４３９、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０５０５】
【化２４３】
2016524597.tif 000255
【０５０６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２１３ｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１９１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３０９ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．７０９ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４３９（０．１７５ｇ，８２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.17 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.72 (s, 2 H), 3.33 - 3.29 (m, 4 H), 3.09 - 3.06 (m, 4 H), 3.42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 388.2 (M+ + H)。
実施例７８：化合物４４０の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５０７】
【化２４４】
2016524597.tif 000256
【０５０８】
一般式１−３（４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルモルホリン（０．１４ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．２７ｇ，５７％）を白いオイルとして得た。
（化合物４４０、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）
【０５０９】
【化２４５】
2016524597.tif 000257
【０５１０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０４ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８７ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１４１ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３２３ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４４０（０．０８６ｇ，８３％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.14 - 7.12 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H, J = 11.8 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.68 (s, 2 H), 3.49 (d, 2 H, J = 12.7 Hz), 3.19 - 3.17 (m, 2 H), 2.27 - 2.21 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); MS (ESI) m/z 416.2 (M++ H)。
実施例７９：化合物４４１の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５１１】
【化２４６】
2016524597.tif 000258
【０５１２】
一般式１−３（４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．１２７ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．４３ｇ，９４％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４４１、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５１３】
【化２４７】
2016524597.tif 000259
【０５１４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０９５ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８３ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１３３ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３０６ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４４１（０．００８ｇ，８％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.32 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.14 - 7.10 (m, 1 H), 7.05 - 7.02 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.70 (s, 2 H), 3.09 - 3.07 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 2.05 - 2.02 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 401.2 (M+ + H)。
実施例８０：化合物４５０の合成
（一般式７−６、４−（（４−アセチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５１５】
【化２４８】
2016524597.tif 000260
【０５１６】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．４０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン（０．１０２ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．３７８ｇ，９４％）を白いオイルとして得た。
（化合物４５０、４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）
【０５１７】
【化２４９】
2016524597.tif 000261
【０５１８】
一般式７−６（４−（（４−アセチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６９ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２７３ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．６２６ｍＬ，９．７５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して固体を析出し、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５０（０．０７ｇ，３５％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.33 - 8.30 (m, 1 H), 7.74 - 7.63 (m, 3 H), 7.51 - 7.46 (m, 2 H), 7.06 - 6.99 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 3.58 - 3.27 (m, 8 H, 1.99 - 1.96 (m, 3 H), 1.76 - 1.57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 412.2 (M+ + H)。
実施例８１：化合物４５１の合成
（一般式７−６、４−（（４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５１９】
【化２５０】
2016524597.tif 000262
【０５２０】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．４０ｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、シクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノン（０．１６７ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で二日間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式７−６（０．４ｇ，９６％）を白いオイルとして得た。
（化合物４５１、４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５２１】
【化２５１】
2016524597.tif 000263
【０５２２】
一般式７−６（４−（（４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６４ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２６５ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．６１ｍＬ，９．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、固体化させた後、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５１（０．０５ｇ，２５％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 8.33 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 7.75 - 7.71 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.67 (m, 4 H), 3.31 (m, 4 H), 1.89 - 1.86 (m, 1 H), 0.89 - 0.88 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 424.2 (M+ + H)。
実施例８２：化合物４５３の合成
（一般式１−４、４−（（４−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５２３】
【化２５２】
2016524597.tif 000264
【０５２４】
一般式１−３（４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（０．１１６ｍＬ，０．９１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１４ｇ，７４％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４５３、４−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５２５】
【化２５３】
2016524597.tif 000265
【０５２６】
一般式１−４（４−（（４−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１１８ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１９ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．４３５ｍＬ，６．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５３（０．１２ｇ，８６％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.06 - 6.93 (m, 3 H), 4.77 (s, 2 H), 3.26 - 3.24 (m, 4 H), 2.34 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.29 (s, 3 H), 2.26 - 2.23 (m, 4 H), 1.03 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 415.2 (M+ + H)。
実施例８３：化合物４５４の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５２７】
【化２５４】
2016524597.tif 000266
【０５２８】
一般式１−３（４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）と４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．１７５ｍＬ，０．９１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１５ｇ，６７％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４５４、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５２９】
【化２５５】
2016524597.tif 000267
【０５３０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１０６ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１７１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３９２ｍＬ，６．１０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５４（０．０６ｇ，４３％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.14 - 7.10 (m, 1 H), 7.03 - 6.84 (m, 6 H), 4.83 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.38 (m, 4 H), 2.80 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 493.2 (M+ + H)。
実施例８４：化合物４５５の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５３１】
【化２５６】
2016524597.tif 000268
【０５３２】
一般式１−３（４−（（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．１６４ｍＬ，０．９１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１２ｇ，５５％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４５５、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５３３】
【化２５７】
2016524597.tif 000269
【０５３４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１４ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３２２ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５５（０．０５１ｇ，４２％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 - 7.06 (m, 1 H), 6.99 - 6.86 (m, 6 H), 4.80 (s, 2 H), 3.38 - 3.35 (m, 4 H), 2.87 - 2.84 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 481.2 (M+ + H)。
実施例８５：化合物４５６の合成
（一般式１−２、４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０５３５】
【化２５８】
2016524597.tif 000270
【０５３６】
一般式１−１（３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン、２．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸メチル（２．２６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かした後、室温で３時間攪拌した後に酢酸（０．７８６ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、一日間攪拌した。メタノールをエアで僅かに除去すれば固体が析出され、これをろ過および乾燥して所望の一般式１−２（２．９ｇ，７２％）を灰色の固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０５３７】
【化２５９】
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【０５３８】
一般式１−２（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミド）メチル）安息香酸メチル、２．５ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした後、３日間室温で攪拌した後に水を添加し、有機層を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥して所望の一般式１−３（２．５ｇ，６４％）を紫色のオイルとして得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５３９】
【化２６０】
2016524597.tif 000272
【０５４０】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０４３ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１５ｇ，８５％）を白い固体として得た。
（化合物４５６、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５４１】
【化２６１】
2016524597.tif 000273
【０５４２】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１３９ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３１８ｍＬ，４．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５６（０．０６６ｇ，６６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.29 (m, 4 H), 7.10 - 7.06 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.14 - 3.12 (m, 4 H), 1.44- 1.43 (m, 2 H), 1.30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 406.1 (M+ + H)。
実施例８６：化合物４５７の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５４３】
【化２６２】
2016524597.tif 000274
【０５４４】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）と４−メチルピペリジン（０．０５１ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１７ｇ，９３％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４５７、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５４５】
【化２６３】
2016524597.tif 000275
【０５４６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８３ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１３４ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３０７ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５７（０．０４ｇ，４０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.31 (m, 4 H), 7.06 - 7.04 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.69 - 3.66 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 1.46 - 1.44 (m, 3 H), 0.82 - 0.81 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 420.2 (M+ + H)。
実施例８７：化合物４５８の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５４７】
【化２６４】
2016524597.tif 000276
【０５４８】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０３８ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．０２２ｇ，１２％）を無色オイルとして得た。
（化合物４５８、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０５４９】
【化２６５】
2016524597.tif 000277
【０５５０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０５０ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４３ｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０６９ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．１５８ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４５８（０．０１７ｇ，３４％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.44 - 7.42 (m, 1 H), 7.33 - 7.29 (m, 3 H), 7.15 - 7.11 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 3.41 - 3.40 (m, 4 H), 3.14 - 3.12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 408.1 (M+ + H)。
実施例８８：化合物４５９の合成
（一般式１−４、４−（（４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５５１】
【化２６６】
2016524597.tif 000278
【０５５２】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３８ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）と４−メチルピペリジン（０．１０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で二日間反応させた後、酢酸エチルで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製して一般式１−４（０．２６ｇ，７５％）を得た。
（化合物４５９、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５５３】
【化２６７】
2016524597.tif 000279
【０５５４】
一般式１−４（４−（（４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、０．３７ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌して白い固体を生成してろ過した後、乾燥して化合物４５９（０．０７ｇ，２６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.43-7.36 (m, 5 H), 4.92 (s, 2 H), 3.41-3.36 (m, 4 H), 2.36-2.26 (m, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。 
実施例８９：化合物４６０の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５５５】
【化２６８】
2016524597.tif 000280
【０５５６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．４４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０９ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、酢酸エチルで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−４（０．１６ｇ，４１％）を得た。
（化合物４６０、Ｎ−（（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５５７】
【化２６９】
2016524597.tif 000281
【０５５８】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、０．４０ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１８ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌して固体を生成してろ過した後、乾燥して化合物４６０（０．０７ｇ，２４％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 5 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.17-3.14 (m, 4 H), 1.45-1.46 (m, 2 H), 1.30 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 422.1 (M+ + H)。
実施例９０：化合物４６１の合成
（一般式１−４、４−（（４−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５５９】
【化２７０】
2016524597.tif 000282
【０５６０】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３４６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（０．０９ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、酢酸エチルで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製して一般式１−４（０．１５ｇ，４６％）を得た。
（化合物４６１、４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５６１】
【化２７１】
2016524597.tif 000283
【０５６２】
一般式１−４（４−（（４−エチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、０．２０ｍＬ）と水酸化カリウム（０．０９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌して固体を生成してろ過した後、乾燥して化合物４６１（０．０９ｇ，６１％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41-7.36 (m, 5 H), 4.92 (s, 2 H), 3.17-3.14 (m, 4 H), 2.25, 2.22 (ABq, 2 H, J = 12.4, 7.2 Hz), 2.18-2.15 (m, 4 H), 0.92 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 451.1 (M++ H)。
実施例９１：化合物４６２の合成
（一般式５−２、４−（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０５６３】
【化２７２】
2016524597.tif 000284
【０５６４】
一般式５−１（４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、３．００ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（１．８７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．３０５ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に溶かした後に炭酸ナトリウム（１．９９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、マイクロ波反応器を用いて１２０℃で３０分間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％）および濃縮して所望の一般式５−２（１．５２ｇ，４５％）を褐色固体として得た。
（一般式５−３、４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０５６５】
【化２７３】
2016524597.tif 000285
【０５６６】
一般式５−２（４−（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、１．５２ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．９３３ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（０．８７２ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式５−３（１．８７ｇ，８４％）を明るい黄色い固体として得た。
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５６７】
【化２７４】
2016524597.tif 000286
【０５６８】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後にピペリジン（０．０８７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１５５ｇ，９６％）を明るい黄色い液体として得た。
（化合物４６２、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５６９】
【化２７５】
2016524597.tif 000287
【０５７０】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５５ｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．００ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１８４ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４６２（０．１５３ｇ，９９％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 - 7.25 (m, 3 H), 7.19 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.02 - 6.95 (m, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.17 - 3.14 (m, 4 H), 1.43 (m, 2 H), 1.28 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 474 (M+ + H)。 
実施例９２：化合物４６３の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５７１】
【化２７６】
2016524597.tif 000288
【０５７２】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後に４−ヒドロキシピペリジン（０．１０４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１２８ｇ，７７％）を明るい黄色い液体として得た。
（化合物４６３、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５７３】
【化２７７】
2016524597.tif 000289
【０５７４】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１２８ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．８０１ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１４７ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４６３（０．０８５ｇ，６６％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.33 - 7.27 (m, 3 H), 7.20 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.02 - 7.00 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.05 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 4.65 (brs, 1 H), 3.54 - 3.51 (m, 3 H), 2.87 - 2.81 (m, 2 H), 1.56 - 1.53 (m, 2 H), 1.14 - 1.09 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 490 (M+ + H)。 
実施例９３：化合物４６４の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５７５】
【化２７８】
2016524597.tif 000290
【０５７６】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後に２，６−ジメチルモルホリン（０．１１８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１１６ｇ，６８％）を無色液体として得た。
（化合物４６４、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルモルフォリン−４−カルボキサミド）
【０５７７】
【化２７９】
2016524597.tif 000291
【０５７８】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１６ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．７０６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１３０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４６４（０．０８５ｇ，７３％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.27 (m, 3 H), 7.21 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.09 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.04 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.05 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.61 - 3.58 (m, 2 H), 3.29 - 3.27 (m, 2 H), 2.30 - 2.27 (m, 2 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 504 (M+ + H)。 
実施例９４：化合物４６５の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５７９】
【化２８０】
2016524597.tif 000292
【０５８０】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後に４−フェニルピペリジン−４−オル（０．１８２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１３７ｇ，７１％）を明るい黄色い液体として得た。
（化合物４６５、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド）
【０５８１】
【化２８１】
2016524597.tif 000293
【０５８２】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３７ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．７４２ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１３６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４６５（０．１１８ｇ，８６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 7.29 - 7.20 (m, 6 H), 7.17 - 7.06 (m, 3 H), 6.99 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.06 (s, 2 H), 4.98 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.69 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 3.04 (t, 2 H, J = 12.2 Hz), 1.63 - 1.58 (m, 2 H), 1.40 - 1.36 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 566 (M+ + H)。 
実施例９５：化合物４６６の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５８３】
【化２８２】
2016524597.tif 000294
【０５８４】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後に１−メチルピペラジン（０．１０３ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．０９９ｇ，５９％）を黄色い液体として得た。
（化合物４６６、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５８５】
【化２８３】
2016524597.tif 000295
【０５８６】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０９９ｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．６２１ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１１４ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４６６（０．０３６ｇ，３６％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 - 7.26 (m, 3 H), 7.21 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.09 (dd, 1 H, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.02 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.05 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.17 (m, 4 H), 2.10 (m, 4 H), 2.06 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 489 (M+ + H)。 
実施例９６：化合物４６７の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５８７】
【化２８４】
2016524597.tif 000296
【０５８８】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後に２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．１３４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１０１ｇ，５７％）を黄色い液体として得た。
（化合物４６７、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０５８９】
【化２８５】
2016524597.tif 000297
【０５９０】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０１ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．５９７ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１１０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後、水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して所望の化合物４６７（０．０５４ｇ，５３％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.34 - 7.26 (m, 3 H), 7.21 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.09 (dd, 1 H, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.98 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.05 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.36 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.41 (q, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.16 (m, 4 H), 2.27 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.22 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 519 (M+ + H)。 
実施例９７：化合物４６８の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５９１】
【化２８６】
2016524597.tif 000298
【０５９２】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後にピロリジン（０．０７３ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１４８ｇ，９４％）を無色液体として得た。
（化合物４６８、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０５９３】
【化２８７】
2016524597.tif 000299
【０５９４】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４８ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．９８７ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１８１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４６８（０．１３７ｇ，９２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 - 7.28 (m, 3 H), 7.18 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.00 - 6.95 (m, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.04 (m, 4 H), 1.64 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 460 (M+ + H)。 
実施例９８：化合物４６９の合成
（一般式５−４、（Ｓ）−メチル４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０５９５】
【化２８８】
2016524597.tif 000300
【０５９６】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後に（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．１０４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１４２ｇ，８５％）を無色液体として得た。
（化合物４６９、（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０５９７】
【化２８９】
2016524597.tif 000301
【０５９８】
一般式５−４（（Ｓ）−メチル４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸、０．１４２ｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．８８９ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６３ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４６９（０．１１２ｇ，７９％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.36 (m, 3 H), 7.31 - 7.25 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.11 - 7.07 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.04 (s, 2 H), 5.01 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.85 - 4.81 (m, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.56 (m, 1 H)。 MS (ESI) m/z 490 (M+ + H)。 
実施例９９：化合物４７０の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０５９９】
【化２９０】
2016524597.tif 000302
【０６００】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後にシクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノン（０．１５８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．０９６ｇ，５２％）を黄色い液体として得た。
（化合物４７０、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０６０１】
【化２９１】
2016524597.tif 000303
【０６０２】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０９６ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．５４２ｍＬ，８．８６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１００ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４７０（０．０４８ｇ，５０％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.40 - 7.38 (m, 3 H), 7.33 - 7.31 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.10 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.06 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.05 (s, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.21 - 3.17 (m, 4 H), 1.88 (m, 1 H), 0.68 - 0.63 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 543 (M+ + H)。 
実施例１００：化合物４７１の合成
（一般式５−４、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６０３】
【化２９２】
2016524597.tif 000304
【０６０４】
一般式５−３（４−（（（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後にアゼチジン塩酸塩（０．０９６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式５−４（０．１５０ｇ，９９％）を白い固体として得た。
（化合物４７１、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）アゼチジン−１−カルボキサミド）
【０６０５】
【化２９３】
2016524597.tif 000305
【０６０６】
一般式５−４（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５０ｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした後にヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．０３ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１８９ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）の順に添加した後、室温で３０分間攪拌した。反応が終わると、反応溶液が約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。次いで、固体生成物をろ過した後、水で洗い、真空乾燥して所望の化合物４７１（０．１５０ｇ，９９％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 - 7.37 (m, 2 H), 7.34 - 7.30 (m, 3 H), 7.19 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.08 - 7.05 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.04 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.52 - 3.48 (m, 4 H), 1.94 - 1.92 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 446 (M+ + H)。 
実施例１０１：化合物４７７の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６０７】
【化２９４】
2016524597.tif 000306
【０６０８】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルモルホリン（０．０５３ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．０４８ｇ，２５％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４７７、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）
【０６０９】
【化２９５】
2016524597.tif 000307
【０６１０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０４８ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３８ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０６２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．１４２ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４７７（０．０２２ｇ，４６％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.67 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.31 - 7.30 (m, 1 H), 7.22 - 7.18 (m, 1 H), 7.11 - 7.09 (m, 1 H), 3.66 - 3.62 (m, 2 H), 3.43 - 3.39 (m, 2 H), 2.40 - 2.34 (m, 2 H), 1.03 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); MS (ESI) m/z 436.1 (M+ + H)。
実施例１０２：化合物４７８の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６１１】
【化２９６】
2016524597.tif 000308
【０６１２】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．０４９ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１３ｇ，７２％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４７８、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）
【０６１３】
【化２９７】
2016524597.tif 000309
【０６１４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８３ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１３４ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．３０７ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４７８（０．０７７ｇ，７７％）を黄色いオイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.22 - 7.17 (m, 1 H), 7.10 - 7.07 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.29 - 3.27 (m, 4 H), 2.30 - 2.27 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 421.1 (M++ H)。
実施例１０３：化合物４７９の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６１５】
【化２９８】
2016524597.tif 000310
【０６１６】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（０．０５５ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１６５ｇ，８７％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４７９、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０６１７】
【化２９９】
2016524597.tif 000311
【０６１８】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１２９ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．２９７ｍＬ，４．６１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４７９（０．０９２ｇ，９２％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.22 - 7.17 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.31 - 3.28 (m, 4 H), 2.41 - 2.36 (m, 2 H), 2.33 - 2.31 (m, 4 H), 1.06 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 435.1 (M+ + H)。
実施例１０４：化合物４８０の合成
（一般式１−４、４−（（４−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６１９】
【化３００】
2016524597.tif 000312
【０６２０】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）と１−ベンジルピペラジン（０．０７５ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１５１ｇ，７０％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４８０、４−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０６２１】
【化３０１】
2016524597.tif 000313
【０６２２】
一般式１−４（４−（（４−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０７ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１１３ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．２６ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４８０（０．０５７ｇ，５７％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 - 7.15 (m, 6 H), 7.09 - 7.05 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 497.2 (M+ + H)。
実施例１０５：化合物４８１の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６２３】
【化３０２】
2016524597.tif 000314
【０６２４】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）と４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．０７６ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１５７ｇ，７０％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４８１、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０６２５】
【化３０３】
2016524597.tif 000315
【０６２６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０６８ｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１０９ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後に、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．２５２ｍＬ，３．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４８１（０．０３７ｇ，３７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.75 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.39 (m, 1 H), 7.31 - 7.19 (m, 2 H), 7.05 - 6.93 (m, 4 H), 4.96 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.44 (m, 4 H), 2.92 - 2.91 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 513.1 (M+ + H)。
実施例１０６：化合物４８２の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６２７】
【化３０４】
2016524597.tif 000316
【０６２８】
一般式１−３（４−（（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）と１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．０７９ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、６０℃で１２時間加熱および攪拌を行った。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１８４ｇ，８４％）を黄色いオイルとして得た。
（化合物４８２、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０６２９】
【化３０５】
2016524597.tif 000317
【０６３０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０６９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１１２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した後、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液；０．２５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、３時間室温で攪拌を行った。反応が終わった後、メタノールを減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加すれば固体が形成され、これをろ過および乾燥して所望の化合物４８２（０．０２９ｇ，２９％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 7.75 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.48 - 7.43 (m, 3 H), 7.34 - 7.30 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.08 - 6.99 (m, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 3.45 (m, 4 H), 3.01 (m, 4H); MS (ESI) m/z 501.1 (M+ + H)。
実施例１０７：化合物４８３の合成
（一般式２−４、４−（（Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６３１】
【化３０６】
2016524597.tif 000318
【０６３２】
一般式２−３（４−（（Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２６０ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０．０％、０．０３２ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、同じ温度で水素風船を付けて１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜５０％）および濃縮して所望の一般式２−４（０．２１７ｇ，８３％）を白い固体として得た。
（化合物４８３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０６３３】
【化３０７】
2016524597.tif 000319
【０６３４】
一般式２−４（４−（（Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２１７ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．５１ｍＬ，２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２７８ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で約１ｍＬ残るまで減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１〜２ｍＬ）を添加し、攪拌した。析出された固体をろ過した後に乾燥して所望の化合物４８３（０．１２０ｇ，５５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 8.97 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.98 - 6.94 (m, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 3.93 - 3.90 (m, 2 H), 3.42 - 3.37 (m, 6 H), 3.12 - 3.10 (m, 4 H), 2.69 (m, 1 H), 1.62 - 1.54 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 440 (M+ + H)。 
実施例１０８：化合物４８４の合成
（一般式１−２、４−（（（３−メトキシフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０６３５】
【化３０８】
2016524597.tif 000320
【０６３６】
一般式１−１（ｍ−アニシジン、３．２３ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした後にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８０ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５％）および濃縮して所望の一般式１−２（５．１４ｇ，８７％）を明るい黄色い液体として得た。
（一般式１−３、４−（（（３−メトキシフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０６３７】
【化３０９】
2016524597.tif 000321
【０６３８】
一般式１−２（４−（（（３−メトキシフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、５．１４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４．２０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした後に炭酸カリウム（３．９３ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式１−３（５．８８ｇ，７１％）を黄色い液体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６３９】
【化３１０】
2016524597.tif 000322
【０６４０】
一般式１−３（４−（（（３−メトキシフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、５．８８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした後にモルホリン（２．３５ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。反応が終わると、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した後に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後に残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の一般式１−４（３．６９ｇ，７１％）を黄色い固体として得た。
（化合物４８４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０６４１】
【化３１１】
2016524597.tif 000323
【０６４２】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−メトキシフェニル）モルホリン−４−カルボキサミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１８０ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液；１．４３ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２６３ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた濃縮物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で結晶化させて所望の化合物４８４（０．１４０ｇ，７８％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.32 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.69 - 6.67 (m, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.39 - 3.36 (m, 4 H), 3.15 - 3.12 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 386 (M+ + H)。 
実施例１０９：化合物４８５の合成
（一般式１−４、４−（（３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６４３】
【化３１２】
2016524597.tif 000324
【０６４４】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロアゼチジン（０．１９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で二日間反応させた後、酢酸エチルで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製して一般式１−４（０．２０ｇ，１０１％）を得た。
（化合物４８５、３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）
【０６４５】
【化３１３】
2016524597.tif 000325
【０６４６】
一般式１−４（４−（（３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、０．２９ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製して化合物４８５（０．０７ｇ，３６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.84-7.81 (m, 2 H), 7.43-7.34 (m, 6 H), 4.42 (s, 2 H), 4.18-4.14 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 430 (M+ + H)。 
実施例１１０：化合物４８６の合成
（一般式１−４、４−（（４−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６４７】
【化３１４】
2016524597.tif 000326
【０６４８】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２２ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）と４−フェニルピペリジン−４−オル（０．１９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で二日間反応させた後、酢酸エチルで薄め、飽和塩化アンモニウム溶液で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製して一般式１−４（０．１７ｇ，６０％）を得た。
（化合物４８６、４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０６４９】
【化３１５】
2016524597.tif 000327
【０６５０】
一般式１−４（４−（（４−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液、０．２０ｍＬ）と水酸化カリウム（０．０９ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン、１０％）で精製して白い固体の化合物４８６（０．０９ｇ，５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.84-7.82 (m, 2 H), 7.55-7.53 (m, 2 H), 7.43-7.30 (m, 9 H), 4.42 (s, 2 H), 3.39-3.29 (m, 4 H), 2.10-2.05 (m, 2 H), 1.84-1.81 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 496 (M+ + H)。
実施例１１１：化合物４８７の合成
（一般式６−２、４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル）
【０６５１】
【化３１６】
2016524597.tif 000328
【０６５２】
一般式６−１（４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル、１．９３ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、室温で３−ブロモアニリン（１．１８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４０ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式６−２（２．５７ｇ，９３％）を明るい黄色い液体として得た。
（一般式６−３、４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸）
【０６５３】
【化３１７】
2016524597.tif 000329
【０６５４】
一般式６−２（４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル、２．５７ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム１水和物（３．５３ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を１６時間還流攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた濃縮物に１Ｎの塩酸水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後減圧下で濃縮して所望の一般式６−３（２．５７ｇ，９４％）を明るい黄色い固体として得た。
（一般式６−４、４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０６５５】
【化３１８】
2016524597.tif 000330
【０６５６】
一般式６−３（４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸、２．５７ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）、メタノール（６．４３ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２１ｍＬ，２３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶かし、室温で１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３．０４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、２．１４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の一般式６−４（２．４８ｇ，９３％）を黄色い液体として得た。
（一般式６−５、４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０６５７】
【化３１９】
2016524597.tif 000331
【０６５８】
一般式６−４（４−（（３−ブロモフェニルアミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、２．４８ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．６３ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮して所望の一般式６−５（３．４０ｇ，９２％）を黄色い液体として得た。
（一般式６−６、４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０６５９】
【化３２０】
2016524597.tif 000332
【０６６０】
一般式６−５（４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、１．８０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．９４４ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を５０℃でジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜６０％）および濃縮して所望の一般式６−６（１．５８ｇ，９８％）を黄色い液体として得た。
（化合物４８７、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０６６１】
【化３２１】
2016524597.tif 000333
【０６６２】
一般式６−６（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．９０ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２４９ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で 溶媒を除去した。得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（２ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物４８７（０．１６２ｇ，８１％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (brs, 1 H), 9.14 (brs, 1 H), 7.54 - 7.45 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.41 - 3.38 (m, 4 H), 3.14 - 3.12 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 452, 454 (M+ + H)。
実施例１１２：化合物４８８の合成
（一般式６−６、４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０６６３】
【化３２２】
2016524597.tif 000334
【０６６４】
一般式６−５（４−（（（３−ブロモフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、１．６０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（０．９６５ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を５０℃でジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）および濃縮して所望の一般式６−６（１．１６ｇ，７８％）を黄色い液体として得た。
（化合物４８８、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）
【０６６５】
【化３２３】
2016524597.tif 000335
【０６６６】
一般式６−６（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．８４ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．２４１ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で 溶媒を除去した。得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（２ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物４８８（０．１０１ｇ，５０％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (brs, 1 H), 9.14 (brs, 1 H), 7.63 - 7.46 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.27 - 7.24 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 3.55 - 3.45 (m, 3 H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 2 H), 1.15 - 1.12 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 466, 468 (M+ + H)。
実施例１１３：化合物４８９の合成
（化合物４８９、三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸）
【０６６７】
【化３２４】
2016524597.tif 000336
【０６６８】
一般式４−４（三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸、０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１４ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１０４ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を約１ｍＬ残るまで減圧下で濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、攪拌した。析出された固体をろ過した後に乾燥して所望の化合物４８９（０．０８６ｇ，８６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.99 - 6.93 (m, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 4.06 - 4.02 (m, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 4 H), 3.12 - 3.10 (m, 4 H), 2.66 - 2.63 (m, 2 H), 1.71 - 1.68 (m, 2 H), 1.44 (m, 3 H), 1.40 (s, 9 H)。 MS (ESI) m/z 539 (M+ + H)。 
実施例１１４：化合物４９０の合成
（一般式４−４、三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸）
【０６６９】
【化３２５】
2016524597.tif 000337
【０６７０】
一般式４−１（三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸、３．２８ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を徐々に加えた後、同じ温度で水素風船を付けて１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した後にろ液を減圧下で濃縮して所望の一般式４−４（３．２８ｇ，９９％）を白い固体として得た。
（一般式４−５、４−（（Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩）
【０６７１】
【化３２６】
2016524597.tif 000338
【０６７２】
一般式４−４（三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸、３．１０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、室温で塩化水素（４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液、１４．４ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して所望の一般式４−５（２．６５ｇ，９９％）を白い固体として得た。
（一般式４−６、４−（（Ｎ−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６７３】
【化３２７】
2016524597.tif 000339
【０６７４】
一般式４−５（４−（（Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩、０．１５０ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｍＬ，０．９４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、室温で酢酸無水物（０．０６５ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝８０〜１００％）および濃縮して所望の一般式４−６（０．１４８ｇ，９８％）を無色液体として得た。
（化合物４９０、Ｎ−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０６７５】
【化３２８】
2016524597.tif 000340
【０６７６】
一般式４−６（４−（（Ｎ−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１４８ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．３２ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１７３ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で 溶媒を除去した。得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物４９０（０．０３６ｇ，２４％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.99 - 6.93 (m, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.39 - 3.36 (m, 4 H), 3.12 - 3.10 (m, 4 H), 2.68 (m, 1 H), 2.57 - 2.53 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.74 - 1.70 (m, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H)。 MS (ESI) m/z 481 (M+ + H)。 
実施例１１５：化合物４９１の合成
（一般式４−６、４−（（Ｎ−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６７７】
【化３２９】
2016524597.tif 000341
【０６７８】
一般式４−５（４−（（Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩、０．１５０ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｍＬ，０．９４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、室温で塩化メタンスルホニル（０．０４９ｍＬ，０．６３３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜１００％）および濃縮して所望の一般式４−６（０．１１９ｇ，７３％）を無色液体として得た。
（化合物４９１、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０６７９】
【化３３０】
2016524597.tif 000342
【０６８０】
一般式４−６（４−（（Ｎ−（３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１９ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．９８８ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１２９ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物４９１（０．０４３ｇ，３６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.97 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.85 (s, 2 H), 3.66 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 - 3.36 (m, 4 H), 3.28 - 3.26 (m, 2 H), 3.12 - 3.10 (m, 4 H), 2.79 - 2.76 (m, 2 H), 2.66 - 2.61 (m, 2 H), 1.82 - 1.79 (m, 2 H), 1.64 - 1.60 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 517 (M+ + H)。 
実施例１１６：化合物４９２の合成
（一般式４−６、４−（（Ｎ−（３−（１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６８１】
【化３３１】
2016524597.tif 000343
【０６８２】
一般式４−５（４−（（Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩、０．１５０ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｍＬ，０．９４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、室温でイソプロピルイソシアネート（０．０５４ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜１００％）および濃縮して所望の一般式４−６（０．１０１ｇ，６１％）を白い固体として得た。
（化合物４９２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０６８３】
【化３３２】
2016524597.tif 000344
【０６８４】
一般式４−６（４−（（Ｎ−（３−（１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０１ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．８２７ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１０８ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物４９２（０．０４７ｇ，４６％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.97 - 6.92 (m, 3 H), 6.13 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.84 (s, 2 H), 4.08 - 4.05 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.34 (m, 4 H), 3.11 (m, 4 H), 2.69 - 2.63 (m, 3 H), 1.67 - 1.64 (m, 2 H), 1.47 - 1.42 (m, 2 H), 1.04 (d, 6 H, J = 6.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 524 (M+ + H)。
実施例１１７：化合物４９３の合成
（化合物４９３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド塩酸塩）
【０６８５】
【化３３３】
2016524597.tif 000345
【０６８６】
化合物４８９（三級ブチル４−（３−（Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸、０．０５０ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、室温で塩化水素（４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液、０．６９６ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物４９３（０．０２７ｇ，６１％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 8.88 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.37 - 7.24 (m, 3 H), 7.12 - 6.98 (m, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 3.26 (m, 3 H), 3.11 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 1.83 - 1.78 (m, 3 H), 1.39 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 439 (M+ + H)。
実施例１１８：化合物４９４の合成
（一般式１−４、４−（（４−アセチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０６８７】
【化３３４】
2016524597.tif 000346
【０６８８】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１９ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）と１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％）で精製して一般式１−４（０．１６ｇ，７５％）を得た。
（化合物４９４、４−アセチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０６８９】
【化３３５】
2016524597.tif 000347
【０６９０】
一般式１−４（４−（（４−アセチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％，０．２１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．０９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製して黄色い固体の化合物４９４（０．０２ｇ，１０％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 1 H), 9.17 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53-7.36 (m, 6 H), 4.95 (s, 2 H), 3.29 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H), 1.94 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 465 (M+ + H)。 
実施例１１９：化合物４９５の合成
（一般式１−４、（Ｒ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０６９１】
【化３３６】
2016524597.tif 000348
【０６９２】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２３ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２０ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩化水素（０．１２ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％）で精製して一般式１−４（０．１８ｇ，８７％）を得た。
（化合物４９５、（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０６９３】
【化３３７】
2016524597.tif 000349
【０６９４】
一般式１−４（（Ｒ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸、０．１８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２６ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液を用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製して白い固体の化合物４９５（０．１０ｇ，５４％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.52 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.45-7.35 (m, 5 H), 5.19 (d, 1 H, J = 53.1 Hz), 4.99-4.89 (m, 2 H), 3.32-3.18 (m, 3 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 1.99-1.83 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 426 (M+ + H)。 
実施例１２０：化合物４９６の合成
（一般式１−４、（Ｓ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０６９５】
【化３３８】
2016524597.tif 000350
【０６９６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２９ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩化水素（０．１６ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％）で精製して一般式１−４（０．２０ｇ，７５％）を得た。
（化合物４９６、（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０６９７】
【化３３９】
2016524597.tif 000351
【０６９８】
一般式１−４（（Ｓ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸、０．２０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２９ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液を用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製して白い固体の化合物４９６（０．１４ｇ，７２％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (brs, 1 H), 10.18 (brs, 1 H), 9.00 ( brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.45-7.33 (m, 5 H), 5.19 (d, 1 H, J = 53.2 Hz), 4.99-4.89 (m, 2 H), 3.36-3.19 (m, 3 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 1.99-1.83 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 426 (M+ + H)。
実施例１２１：化合物４９７の合成
（一般式１−４、（Ｒ）−メチル４−（（２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０６９９】
【化３４０】
2016524597.tif 000352
【０７００】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．１０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％）で精製して一般式１−４（０．１５ｇ，７３％）を得た。
（化合物４９７、（Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０７０１】
【化３４１】
2016524597.tif 000353
【０７０２】
一般式１−４（（Ｒ）−メチル４−（（２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸、０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１０ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液を用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製して白い固体の化合物４９７（０．０４ｇ，２８％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.84-7.82 (m, 3 H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.41-7.17 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 3.88-3.63 (m, 2 H), 3.43-3.30 (m, 3 H), 1.67-1.42 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 438 (M+ + H)。
実施例１２２：化合物４９８の合成
（一般式１−４、（Ｓ）−メチル４−（（２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０７０３】
【化３４２】
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【０７０４】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．１３ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製して一般式１−４（０．１７ｇ，７４％）を得た。
（化合物４９８、（Ｓ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０７０５】
【化３４３】
2016524597.tif 000355
【０７０６】
一般式１−４（（Ｓ）−メチル４−（（２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸、０．１７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２１ｍＬ）と水酸化カリウム（０．１０ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を入れて一晩攪拌した。反応が終わった後、メタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液を用いて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製して白い固体の化合物４９８（０．０７ｇ，４４％）を合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.84-7.82 (m, 3 H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.41-7.17 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 4.17-4.15 (m, 1 H), 3.40-3.30 (m, 2 H), 1.67-1.42 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 438 (M+ + H)。
実施例１２３：化合物４９９の合成
（一般式１０−２、４−（（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７０７】
【化３４４】
2016524597.tif 000356
【０７０８】
一般式１０−１（３−ヒドロキシメチルアニリン、５．００ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）、４−ホルミル安息香酸メチル（８．００ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）および酢酸（４．６４ｍＬ，８１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．８３ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜５０％）および濃縮して所望の一般式１０−２（１０．９ｇ，９９％）を明るい黄色い固体として得た。
（一般式１０−３、４−（（（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７０９】
【化３４５】
2016524597.tif 000357
【０７１０】
一般式１０−２（４−（（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、１．６０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．６３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、室温でクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．３１ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮して所望の一般式１０−３（２．４３ｇ，９４％）を黄色い液体として得た。
（一般式１０−４、４−（（Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０７１１】
【化３４６】
2016524597.tif 000358
【０７１２】
一般式１０−３（４−（（（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、２．４３ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．４５ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で６０時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜１００％）および濃縮して所望の一般式１０−４（１．９６ｇ，９２％）を黄色い液体として得た。
（一般式１０−５、４−（（Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０７１３】
【化３４７】
2016524597.tif 000359
【０７１４】
一般式１０−４（４−（（Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、１．９６ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム１水和物（２．１４ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を５０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に０．５Ｎの塩酸水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮して所望の一般式１０−５（１．８２ｇ，９６％）を明るい黄色い固体として得た。
（一般式１０−６、Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７１５】
【化３４８】
2016524597.tif 000360
【０７１６】
一般式１０−５（４−（（Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸、１．８２ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、室温でＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．７４８ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．８８ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、１．３４ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝７０〜１００％）および濃縮して所望の一般式１０−６（１．３５ｇ，５８％）を白い固体として得た。
（化合物４９９、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７１７】
【化３４９】
2016524597.tif 000361
【０７１８】
一般式１０−６（Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド、０．０５０ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、室温で塩化水素（４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液、０．７９９ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後に減圧下で濃縮して所望の化合物４９９（０．０１６ｇ，３９％）を明るい黄色い液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 8.97 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.99 - 6.97 (m, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.38 (m, 4 H), 3.16 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 386 (M+ + H)。 
実施例１２４：化合物５００の合成
（一般式１０−７、４−（（Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０７１９】
【化３５０】
2016524597.tif 000362
【０７２０】
一般式１０−５（４−（（Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸、１．２５ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、０．４２４ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜５０％）および濃縮して所望の一般式１０−７（０．６１７ｇ，４９％）を無色液体として得た。
（化合物５００、Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７２１】
【化３５１】
2016524597.tif 000363
【０７２２】
一般式１０−７（４−（（Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１００ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１１ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１４５ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５００（０．０８９ｇ，８９％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 - 7.32 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.09 (d, 1 H, J= 7.4 Hz), 5.36 (d, 2 H, J = 47.5 Hz), 4.87 (s, 2 H), 3.39 (t, 4 H, J= 4.6 Hz), 3.13 (t, 4 H, J = 4.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 388 (M+ + H)。 
実施例１２５：化合物５１１の合成
（一般式６−７、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０７２３】
【化３５２】
2016524597.tif 000364
【０７２４】
一般式６−６（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（０．０９６ｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１８ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、０．６６５ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を１１０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜６０％）および濃縮して所望の一般式６−７（０．０７７ｇ，３５％）を白い固体として得た。
（化合物５１１、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７２５】
【化３５３】
2016524597.tif 000365
【０７２６】
一般式６−７（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．０７７ｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．９５６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０８８ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで攪拌した。次いで、析出された固体をろ過した後に乾燥して所望の化合物５１１（０．０５６ｇ，７３％）を白い固体として得た。
MS (ESI) m/z 494 (M+ + H)。
実施例１２６：化合物５１２の合成
（一般式６−７、４−（（Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０７２７】
【化３５４】
2016524597.tif 000366
【０７２８】
一般式６−６（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．３００ｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１８２ｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２７ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、０．９９７ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を１１０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜５０％）および濃縮して所望の一般式６−７（０．０６８ｇ，２３％）を明るい褐色固体として得た。
（化合物５１２、Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７２９】
【化３５５】
2016524597.tif 000367
【０７３０】
一般式６−７（４−（（Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．０６８ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．９１５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０８４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５１２（０．０２８ｇ，４１％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (brs, 1 H), 9.11 (brs, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 3 H), 7.29 (m, 1 H), 7.21 - 7.17 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 4.20 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 3.36 (m, 4 H), 3.12 (m, 4 H), 2.38 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 456 (M+ + H)。
実施例１２７：化合物５１３の合成
（一般式６−７、４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０７３１】
【化３５６】
2016524597.tif 000368
【０７３２】
一般式６−６（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（０．０９３ｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１８ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、０．６４５ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を１１０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝４０〜７０％）および濃縮して所望の一般式６−７（０．０３７ｇ，１７％）を明るい黄色い固体として得た。
（化合物５１３、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）
【０７３３】
【化３５７】
2016524597.tif 000369
【０７３４】
一般式６−７（４−（（Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．０３７ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．４４７ｍＬ，７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０４１ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで攪拌した。次いで、析出された固体をろ過した後に乾燥して所望の化合物５１３（０．０３２ｇ，８６％）を明るい褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.59 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.36 - 7.32 (m, 3 H), 7.21 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 4.63 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 3.52 - 3.49 (m, 3 H), 2.85 - 2.82 (m, 2 H), 1.53 - 1.50 (m, 2 H), 1.13 - 1.09 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 508 (M+ + H)。 
実施例１２８：化合物５１４の合成
（一般式６−７、４−（（Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル）
【０７３５】
【化３５８】
2016524597.tif 000370
【０７３６】
一般式６−６（４−（（Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．３００ｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１７６ｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍの水溶液、０．９６７ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を１１０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）および濃縮して所望の一般式６−７（０．０７８ｇ，２６％）を明るい黄色い固体として得た。
（化合物５１４、Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）
【０７３７】
【化３５９】
2016524597.tif 000371
【０７３８】
一般式６−７（４−（（Ｎ−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．０７８ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．０２ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０９３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５１４（０．０３６ｇ，４６％）を明るい緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (brs, 1 H), 9.11 (brs, 1 H), 7.54 - 7.44 (m, 3 H), 7.28 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.18 - 7.15 (m, 2 H), 7.00 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.23 (s, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.63 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 4.19 (m, 2 H), 3.79 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.52 - 3.46 (m, 3 H), 2.83 - 2.76 (m, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 1.52 - 1.49 (m, 2 H), 1.16 - 1.13 (m, 2 H)。 MS (ESI) m/z 470 (M+ + H)。 
実施例１２９：化合物５１７の合成
（一般式４−７、４−（（Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル）
【０７３９】
【化３６０】
2016524597.tif 000372
【０７４０】
一般式４−５（４−（（Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩、０．５４０ｇ，１．１３９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．４１１ｇ，５．６９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４７２ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）に水（１ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後に室温まで下げ、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝２〜１０％）および濃縮して所望の一般式４−７（０．３２５ｇ，５５％）を無色液体として得た。
（化合物５１７、Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７４１】
【化３６１】
2016524597.tif 000373
【０７４２】
一般式４−７（４−（（Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル、０．０５０ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．５８４ｍＬ，９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．０５４ｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（２ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５１７（０．０３２ｇ，６６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.21 (m, 1 H), 6.97 - 6.93 (m, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 3.37 - 3.34 (m, 6 H), 3.12 - 3.10 (m, 4 H), 3.00 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.19 - 2.14 (m, 3 H), 1.68 - 1.62 (m, 4 H), 1.22 (s, 3 H), 1.10 (m, 4 H)。 MS (ESI) m/z 511 (M+ + H)。 
実施例１３０：化合物５１８の合成
（一般式４−８、４−（（Ｎ−（３−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル）
【０７４３】
【化３６２】
2016524597.tif 000374
【０７４４】
一般式４−７（４−（（Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル、０．２７５ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０６８ｍＬ，０．５７８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝２〜１０％）および濃縮して所望の一般式４−８（０．１４６ｇ，５３％）を無色液体として得た。
（化合物５１８、Ｎ−（３−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７４５】
【化３６３】
2016524597.tif 000375
【０７４６】
一般式４−８（４−（（Ｎ−（３−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル、０．１４６ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１９ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１５６ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（２ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５１８（０．０９２ｇ，６５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.21 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.98 - 6.94 (m, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 3.37 - 3.35 (m, 4 H), 3.14 - 3.10 (m, 4 H), 2.97 - 2.95 (m, 2 H), 2.46 - 2.38 (m, 3 H), 2.17 - 2.14 (m, 2 H), 1.67 - 1.60 (m, 4 H), 1.33 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 513 (M+ + H)。 
実施例１３１：化合物５２０の合成
（一般式１−４、（Ｒ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０７４７】
【化３６４】
2016524597.tif 000376
【０７４８】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２３９ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１２７ｇ，１．００８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０９ｇ，１．５１３ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．０８１ｇ，３７．８％）を白い固体として得た。
（化合物５２０、（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０７４９】
【化３６５】
2016524597.tif 000377
【０７５０】
一般式１−４（（Ｒ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸（０．０８１ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０６３ｇ，１．９０９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮して化合物５２０（０．０６７ｇ，８３．０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.66 - 7.63 (m, 4 H), 7.37 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 5.27 (s, 0.5 H), 5.14 (s, 0.5 H), 4.98 - 4.88 (m, 2 H), 3.34 - 3.30 (m, 2 H), 3.18 - 3.11 (m, 2 H), 2.02 - 1.92 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 426.1 (M+ + H)。
実施例１３２：化合物５２１の合成
（一般式１−４、（Ｓ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０７５１】
【化３６６】
2016524597.tif 000378
【０７５２】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（０．３１２ｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１６５ｇ，１．３１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７３ｇ，１．９７６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．１１５ｇ，４１．０％）を白い固体として得た。
（化合物５２１、（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０７５３】
【化３６７】
2016524597.tif 000379
【０７５４】
一般式１−４（（Ｓ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸（０．１１５ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０９０ｇ，２．７１０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮して化合物５２１（０．０７５ｇ，６５．２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.66 - 7.63 (m, 4 H), 7.37 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 5.27 (s, 0.5 H), 5.14 (s, 0.5 H), 5.02 - 4.88 (m, 2 H), 3.34 - 3.30 (m, 2 H), 3.24 - 3.11 (m, 2 H), 2.07 - 1.86 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 426.1 (M+ + H)。
実施例１３３：化合物５２２の合成
（一般式１−４、（Ｒ）−メチル４−（（２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０７５５】
【化３６８】
2016524597.tif 000380
【０７５６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３１２ｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．１３３ｇ，１．３１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７３ｇ，１．９７６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．１１６ｇ，４０．４％）を黄色い液体として得た。
（化合物５２２、（Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０７５７】
【化３６９】
2016524597.tif 000381
【０７５８】
一般式１−４（（Ｒ）−メチル４−（（２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸（０．１１６ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０８８ｇ，２．６５８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮して化合物５２２（０．０２５ｇ，２０．７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 2 H, J= 8.6 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 5.07 (s, 0.5 H), 5.03 (s, 0.5 H), 4.85 - 4.79 (m, 2 H), 3.99 - 3.94 (m, 1 H), 3.60 - 3.50 (m, 2 H), 3.12 - 3.07 (m, 1 H), 2.67 - 2.59 (m, 1 H), 1.89 - 1.83 (m, 1 H), 1.75 - 1.66 (m, 2 H), 1.62 - 1.60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 438.2 (M++ H)。
実施例１３４：化合物５２９の合成
（一般式１−２、４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７５９】
【化３７０】
2016524597.tif 000382
【０７６０】
一般式１−１（３−フルオロアニリン、０．８６５ｍＬ，８．９９９ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸メチル（１．４７７ｇ，８．９９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３時間攪拌し、酢酸（１．０２９ｍＬ，１７．９９９ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５．０％、０．５９５ｇ，８．９９９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で２４時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−２（１．８４０ｇ，７８．９％）を無色液体として得た。
（一般式１−３、４−（（（３−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７６１】
【化３７１】
2016524597.tif 000383
【０７６２】
一般式１−２（４−（（（３−フルオロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、２．７００ｇ，１０．４１３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸４−ニトロフェニル（４．１９８ｇ，２０．８２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３１８ｇ，３１．２４０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−３（２．６５０ｇ，６０．０％）を無色液体として得た。
（一般式１−４、４−（（４−アセチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０７６３】
【化３７２】
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【０７６４】
一般式１−３（４−（（（３−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２４７ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１４５ｍＬ，１．１６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２４１ｇ，１．７４６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝４０〜１００％）および濃縮して一般式１−４（０．１１２ｇ，４６．７％）を明るい黄色い液体として得た。
（化合物５２９、４−アセチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０７６５】
【化３７３】
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【０７６６】
一般式１−４（４−（（４−アセチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１２ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１６６ｍＬ，２．７０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温で水酸化カリウム（０．０７６ｇ，１．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後に乾燥して化合物５２９（０．０４８ｇ，４２．８％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 2 H, J= 8.2 Hz), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.07 - 7.02 (m, 1 H), 6.99 - 6.94 (m, 1 H), 6.89 - 6.84 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.30 - 3.29 (m, 2 H), 3.20 - 3.15 (m, 4 H), 2.55 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.44 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 415.1 (M+ + H)。
実施例１３５：化合物５３０の合成
（一般式１−２、４−（（３−フルオロフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７６７】
【化３７４】
2016524597.tif 000386
【０７６８】
一般式１−１（４−ホルミル安息香酸メチル、１．４７ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした後に３−フルオロベンゼンアミン（１．０ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）を入れた。常温で３時間反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）（０．５６ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）と酢酸（１．０３ｍＬ，１７．９９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を常温で一日間反応させた後に反応溶媒を減圧して除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して一般式１−２（１．８４ｇ，７９％）を得た。
（一般式１−３、４−（（（３−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７６９】
【化３７５】
2016524597.tif 000387
【０７７０】
一般式１−２（４−（（３−フルオロフェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、２．７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（４．２０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４．３２ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を入れた。常温で一日間反応させ、酢酸エチルで薄めた。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製して無色オイルの一般式１−３（２．６５ｇ，６０％）を得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０７７１】
【化３７６】
2016524597.tif 000388
【０７７２】
一般式１−３（４−（（（３−フルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．３１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１３ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製して一般式１−４（０．１３ｇ，４５％）を得た。
（化合物５３０、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７７３】
【化３７７】
2016524597.tif 000389
【０７７４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０８ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．１９ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化カリウム（０．１５６ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５３０（０．０６２ｇ，５７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05-6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 3.44-3.42 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。 MS (ESI) m/z 374 (M+ + H)。
実施例１３６：化合物５３１の合成
（一般式１２−１、三級ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸）
【０７７５】
【化３７８】
2016524597.tif 000390
【０７７６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．０４０ｇ，２．１９２ｍｍｏｌ）、三級ブチルピペラジン−１−カルボン酸（０．８１７ｇ，４．３８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９０９ｇ，６．５７７ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で一日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜６０％）および濃縮して一般式１２−１（０．６７９ｇ，５９．４％）を白い固体として得た。
（一般式１２−２、４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩）
【０７７７】
【化３７９】
2016524597.tif 000391
【０７７８】
一般式１２−１（三級ブチル４−（（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸、０．３６０ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、室温で塩酸（４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液、０．８６３ｍＬ，３．４５１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をさらなる精製過程なしに用い、一般式１２−２（０．３７０ｇ，１１７．１％）を明るい黄色い液体として得た。
（一般式１２−３、４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル）
【０７７９】
【化３８０】
2016524597.tif 000392
【０７８０】
一般式１２−２（４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩、０．３１０ｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．６１０ｍＬ，６．７７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９３６ｇ，６．７７０ｍｍｏｌ）にエタノール（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で１時間加熱した後に室温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜７０％）および濃縮して一般式１２−３（０．１２１ｇ，３５．２％）を無色液体として得た。
（一般式１２−４、４−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル）
【０７８１】
【化３８１】
2016524597.tif 000393
【０７８２】
一般式１２−３（４−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル、０．１２１ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０３４ｍＬ，０．２６２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜６０％）および濃縮して一般式１２−４（０．０５６ｇ，４６．０％）を無色液体として得た。
（化合物５３１、４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０７８３】
【化３８２】
2016524597.tif 000394
【０７８４】
一般式１２−４（４−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸エチル、０．０５６ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０６７ｍＬ，１．０９９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３１ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後に乾燥して化合物５３１（０．０４５ｇ，８２．５％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.20 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 7.39 - 7.36 (m, 5 H), 4.92 (s, 2 H), 3.61 - 3.56 (m, 1 H), 3.42 - 3.37 (m, 2 H), 2.55 - 2.45 (m, 2 H), 2.44 - 2.38 (m, 1 H), 2.32 - 2.29 (m, 4 H), 1.28 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 497.2 (M+ + H)。
実施例１３７：化合物５３２の合成
（一般式６−２、３−フルオロ−４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル）
【０７８５】
【化３８３】
2016524597.tif 000395
【０７８６】
一般式１−１（３−（トリフルオロメチル）アニリン、０．９９８ｍＬ，８．０６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かし、室温で４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（２．０７２ｇ，９．６８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．１４３ｍＬ，１２．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で一日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５〜２０％）および濃縮して一般式６−２（２．３８０ｇ，６４．４％）を黄色い液体として得た。
（一般式６−３、３−フルオロ−４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸）
【０７８７】
【化３８４】
2016524597.tif 000396
【０７８８】
一般式６−２（３−フルオロ−４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（２．３１０ｇ，７．８５０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（３．２９４ｇ，７８．５０５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に混ぜた反応混合物を１６時間加熱および還流した後に室温まで下げ、反応混合物を減圧下で濃縮した。２Ｍの塩酸水溶液を入れてｐＨ＝１で作って、析出された固体をろ過した後に乾燥して一般式６−３（１．７００ｇ，６９．１％）を白い固体として得た。
（一般式６−４、３−フルオロ−４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７８９】
【化３８５】
2016524597.tif 000397
【０７９０】
一般式６−３（３−フルオロ−４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸（１．７００ｇ，５．４２７ｍｍｏｌ）、メタノール（４．４０２ｍＬ，１０８．５４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．０８１ｇ，１０．８５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、１．４６７ｇ，１０．８５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．８８３ｍＬ，１６．２８１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）および濃縮して一般式６−４（１．５００ｇ，８４．５％）を無色液体として得た。
（一般式６−５、３−フルオロ−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７９１】
【化３８６】
2016524597.tif 000398
【０７９２】
一般式６−４（３−フルオロ−４−（（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．５００ｇ，４．５８３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸４−ニトロフェニル（１．８４８ｇ，９．１６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９００ｇ，１３．７５０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）および濃縮して一般式６−５（０．９２７ｇ，４１．１％）を無色液体として得た。
（一般式６−６、３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０７９３】
【化３８７】
2016524597.tif 000399
【０７９４】
一般式６−５（３−フルオロ−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１２９ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０４６ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０９ｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で二日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜６０％）および濃縮して一般式６−６（０．０９４ｇ，８１．５％）を無色液体として得た。
（化合物５３２、Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０７９５】
【化３８８】
2016524597.tif 000400
【０７９６】
一般式６−６（３−フルオロ−４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０９４ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０７１ｇ，２．１３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温で水酸化カリウム（０．０６０ｇ，１．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して化合物５３２（０．０６８ｇ，７２．２％）を明るい黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.13 (brs, 1 H), 7.57 - 7.42 (m, 7 H), 4.94 (s, 2 H), 3.44 - 3.34 (m, 4 H), 3.18 - 3.12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 442.1 (M+ + H)。
実施例１３８：化合物５３３の合成
（一般式７−４、４−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチルの合成）
【０７９７】
【化３８９】
2016524597.tif 000401
【０７９８】
一般式７−３（５−クロロピリジン−２−アミン、２．０００ｇ，１５．５５７ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸メチル（２．５５４ｇ，１５．５５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液に酢酸（０．８９０ｍＬ，１５．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９７８ｇ，１５．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、一日間攪拌を行った。次いで、メタノールをエアで吹き飛ばすと固体が形成され、これをろ過して所望の化合物７−４（２．７００ｇ，６２．７％）を白い固体として得た。
（一般式７−５、４−（（（５−クロロピリジン−２−イル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０７９９】
【化３９０】
2016524597.tif 000402
【０８００】
一般式７−４（４−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．０００ｇ，３．６１４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．８０１ｇ，３．９７５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で３日間攪拌した後、固体をろ過して除去した。次いで、反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜３０％）および濃縮して所望の化合物７−５（０．１６０ｇ，１０．０％）を白い固体として得た。
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８０１】
【化３９１】
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【０８０２】
一般式７−５（４−（（（５−クロロピリジン−２−イル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１００ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０２４ｍＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）を６０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１２時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜３０％）および濃縮して所望の化合物７−６（０．０３２ｇ，３６．３％）を無色オイルとして得た。
（化合物５３３、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０８０３】
【化３９２】
2016524597.tif 000404
【０８０４】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０３２ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２８ｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．０４６ｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０ｗｔ％水溶液）（０．２１１ｍＬ，１．６４２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で６時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタンとヘキサンを添加して固体化させた後、これをろ過して所望の化合物５３３（０．０１１ｇ，３４．３％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.79 - 7.76 (m, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J= 7.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 4.95 (s, 2 H), 3.46 - 3.45 (m, 4 H), 3.24 - 3.23 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 391.1 (M+ + H)。
実施例１３９：化合物５４３の合成
（一般式１−４、４−（（４−（２−モルホリンエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８０５】
【化３９３】
2016524597.tif 000405
【０８０６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２５３ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）モルホリン（０．２１３ｇ，１．０６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２１ｇ，１．６０２ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で二日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して一般式１−４（０．１３９ｇ，４８．５％）を無色液体として得た。
（化合物５４３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（２−モルホリンエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８０７】
【化３９４】
2016524597.tif 000406
【０８０８】
一般式１−４（４−（（４−（２−モルホリンエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３９ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１５９ｍＬ，２．６００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温で水酸化カリウム（０．０７３ｇ，１．３００ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後に乾燥して化合物５４３（０．０５５ｇ，３９．５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 7.64 - 7.56 (m, 4 H), 7.34 (d, 2 H, J= 8.0 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.89 (s, 2 H), 3.49 - 3.47 (m, 4 H), 3.16 - 3.14 (m, 4 H), 2.31 - 2.24 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 536.2 (M++ H)。
実施例１４０：化合物５４４の合成
（一般式１−４、４−（（４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８０９】
【化３９５】
2016524597.tif 000407
【０８１０】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２３０ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン（０．１５９ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０１ｇ，１．４５１ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で二日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して一般式１−４（０．１０４ｇ，４３．０％）を無色液体として得た。
（化合物５４４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８１１】
【化３９６】
2016524597.tif 000408
【０８１２】
一般式１−４（４−（（４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０４ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１２８ｍＬ，２．０８６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温で水酸化カリウム（０．０５９ｇ，１．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを注ぎ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して化合物５４４（０．０８６ｇ，８２．７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 8.10 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 7.63 - 7.58 (m, 4 H), 7.35 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.72 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 4.93 (s, 2 H), 3.28 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 500.2 (M+ + H)。
実施例１４１：化合物５４５の合成
（一般式１−４、４−（（４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８１３】
【化３９７】
2016524597.tif 000409
【０８１４】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２１３ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、１−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１９２ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８７ｇ，１．３５０ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で二日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物１−４（０．１０９ｇ，４４．１％）を無色液体として得た。
（化合物５４５、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８１５】
【化３９８】
2016524597.tif 000410
【０８１６】
一般式１−４（４−（（４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０９ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１２２ｍＬ，１．９８７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０５６ｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを注ぎ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５４５（０．０５７ｇ，５２．０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 8.99 (brs, 1 H), 7.64 - 7.57 (m, 4 H), 7.32 - 7.30 (m, 2 H), 7.20 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.88 (s, 2 H), 3.48 - 3.46 (m, 6 H), 3.36 - 3.35 (m, 2 H), 3.17 (brs, 4 H), 3.08 (s, 2 H), 2.26 (brs, 4 H); MS (ESI) m/z 550.2 (M+ + H)。
実施例１４２：化合物５７７の合成
（一般式６−２、３−フルオロ−４−（（４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾニトリル）
【０８１７】
【化３９９】
2016524597.tif 000411
【０８１８】
一般式６−１（４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル、１．１０ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かし、室温で４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．３９ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジアイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ，６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜３０％）および濃縮して所望の一般式６−２（０．１１ｇ，２８％）を無色オイルとして得た。
（一般式６−３、３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸）
【０８１９】
【化４００】
2016524597.tif 000412
【０８２０】
一般式６−２（３−フルオロ−４−（（４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）ベンゾニトリル、０．９３ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム１水和物（１．３３ｇ，３１．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）に溶かした反応溶液を１６時間還流攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に２Ｎの塩酸水溶液を注いで析出された固体をろ過して所望の一般式６−３（０．３６ｇ，３７％）を明るい白い固体として得た。
（一般式６−４、３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８２１】
【化４０１】
2016524597.tif 000413
【０８２２】
一般式６−３（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸、０．３６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（０．９５ｍＬ，２３．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に溶かし、室温で１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、０．４５ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、０．３１ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）および濃縮して所望の一般式６−４（０．１１ｇ，２８％）を白い固体として得た。
（一般式６−５、３−フルオロ−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８２３】
【化４０２】
2016524597.tif 000414
【０８２４】
一般式６−４（３−フルオロ−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メチル）安息香酸メチル、０．６１ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．７５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜３０％）および濃縮して所望の一般式６−５（０．６２ｇ，６７％）を無色オイルとして得た。
（一般式６−６、３−フルオロ−４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８２５】
【化４０３】
2016524597.tif 000415
【０８２６】
一般式６−５（３−フルオロ−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１１ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を６０℃でジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜６０％）および濃縮して所望の一般式６−６（１．５８ｇ，９８％）を無色オイルとして得た。
（化合物５７７、Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０８２７】
【化４０４】
2016524597.tif 000416
【０８２８】
一般式６−６（３−フルオロ−４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．２１ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０７８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物５７７（０．０８４ｇ，５４％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.11 (brs, 1 H), 7.63 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.52 - 7.43 (m, 3 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.92 (s, 2 H), 3.41 - 3.39 (m, 4 H), 3.16 - 3.15 (m, 4 H)。 
実施例１４３：化合物５７８の合成
（一般式６−６、４−（（３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）３−フルオロ安息香酸メチル）
【０８２９】
【化４０５】
2016524597.tif 000417
【０８３０】
一般式６−５（３−フルオロ−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．１６ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を６０℃でジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）および濃縮して所望の一般式６−６（０．１９ｇ，６８％）を無色液体として得た。
（化合物５７８、３，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）
【０８３１】
【化４０６】
2016524597.tif 000418
【０８３２】
一般式６−６（４−（（３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド）メチル）−３−フルオロ安息香酸メチル、０．１９ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．２６ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１２ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物５７８（０．１５ｇ，８２％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.44 (m, 4 H), 7.42 - 7.39 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.94 - 3.88 (m, 4 H)。
実施例１４４：化合物５８０の合成
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８３３】
【化４０７】
2016524597.tif 000419
【０８３４】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２９ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かし、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と１，４−オキサゼパン（０．１７ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で一日間反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で薄めた。酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．０８ｇ，３０％）を無色液体として得た。
（化合物５８０、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド）
【０８３５】
【化４０８】
2016524597.tif 000420
【０８３６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０８２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、室温でヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０５７ｍＬ，０．９３９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物５８０（０．０３ｇ，４０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.19 (brs, 1 H), 7.63 - 7.59 (m, 4 H), 7.39 (d, 2 H, J= 8.0 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.88 (s, 2 H), 3.54 - 3.49 (m, 4 H), 3.40 - 3.28 (m, 4 H), 1.75 - 1.66 (m, 2 H)。
実施例１４５：化合物６５１の合成
（一般式１２−５、４−（（４−（（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８３７】
【化４０９】
2016524597.tif 000421
【０８３８】
一般式１２−２（４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１，６−ジオキサスピロ［２，５］オクタン（０．１２ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジアイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で４０分間加熱した後に室温まで下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して一般式１２−５（０．１１ｇ，５８％）を無色液体として得た。
（化合物６５１、４−（（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８３９】
【化４１０】
2016524597.tif 000422
【０８４０】
一般式１２−５（４−（（４−（（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０６ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温で水酸化カリウム（０．１１ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して化合物６５１（０．０７ｇ，７０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 7.39 - 7.37 (m, 5 H), 4.92 (s, 2 H), 4.15 (s, 1 H), 3.60 - 3.54 (m, 4 H), 3.16 (s, 4 H), 2.35 (s, 4 H), 2.18 (s, 2 H), 1.52 - 1.47 (m, 2 H), 1.35 - 1.31 (m, 2 H)。
実施例１４６：化合物６８３の合成
（一般式１−４、４−（（４−ベンジル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８４１】
【化４１１】
2016524597.tif 000423
【０８４２】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と１−ベンジルピペラジン（０．１０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を入れた。４０℃で１６時間反応させた。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜６０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．０７ｇ，５３％）を無色オイルとして得た。
（化合物６８３、４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８４３】
【化４１２】
2016524597.tif 000424
【０８４４】
一般式１−４（４−（（４−ベンジル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０４５ｍＬ，０．７４３ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に水酸化カリウム（０．０８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物６８３（０．０６ｇ，８９％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 5 H), 7.31 - 7.17 (m, 5 H), 4.87 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 3.17 (s, 4 H), 2.33 (s, 4 H)。
実施例１４７：化合物６８４の合成
（一般式１−４、４−（（４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８４５】
【化４１３】
2016524597.tif 000425
【０８４６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（０．１０ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を入れた。４０℃で１６時間反応させた。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．０７ｇ，４７％）を無色オイルとして得た。
（化合物６８４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８４７】
【化４１４】
2016524597.tif 000426
【０８４８】
一般式１−４（４−（（４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０４ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に水酸化カリウム（０．０７ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物６８４（０．０５ｇ，７７％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.44 (m, 3 H), 7.39 - 7.34 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.46 - 6.35 (m, 3 H), 4.92 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.30 (s, 4 H), 2.97 (s, 4 H)。
実施例１４８：化合物７１６の合成
（一般式１２−６、４−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８４９】
【化４１５】
2016524597.tif 000427
【０８５０】
一般式１２−５（４−（（４−（（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．０８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜９０％）および濃縮して一般式１２−６（０．１５ｇ，５４％）を無色液体として得た。
（化合物７１６、４−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８５１】
【化４１６】
2016524597.tif 000428
【０８５２】
一般式１２−６（４−（（４−（（４−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．０８ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に水酸化カリウム（０．１６ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して所望の化合物７１６（０．０６ｇ，４１％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 5 H), 4.92 (s, 2 H), 3.64 - 3.61 (m, 2 H), 3.52 - 3.49 (m, 2 H), 3.22 - 3.16 (m, 4 H), 2.46 (s, 2 H), 2.33 - 2.29 (m, 4 H), 1.69 - 1.67 (m, 4 H)。
実施例１４９：化合物７１７の合成
（一般式１−４、４−（（４−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８５３】
【化４１７】
2016524597.tif 000429
【０８５４】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（０．０８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を入れた。４０℃で１６時間反応させた。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５〜７０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．０７ｇ，５７％）を無色オイルとして得た。
（化合物７１７、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８５５】
【化４１８】
2016524597.tif 000430
【０８５６】
一般式１−４（４−（（４−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０４ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を入れ、攪拌した後に析出された固体をろ過し、乾燥して所望の化合物７１７（０．０５ｇ，７０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.58 - 7.46 (m, 3 H), 7.39 - 7.31 (m, 3 H), 7.20 - 7.16 (m, 2 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.80 - 6.76 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.32 - 3.30 (m, 4 H), 2.98 - 2.95 (m, 4 H)。
実施例１５０：化合物７１８の合成
（一般式１−４、４−（（４−ベンズヒドリル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８５７】
【化４１９】
2016524597.tif 000431
【０８５８】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と１−ベンズヒドリルピペラジン（０．１５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を入れた。４０℃で１６時間反応させた。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５〜７０％）および濃縮して所望の一般式１−４（０．１３ｇ，７７％）を無色オイルとして得た。
（化合物７１８、４−ベンズヒドリル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８５９】
【化４２０】
2016524597.tif 000432
【０８６０】
一般式１−４（４−（（４−ベンズヒドリル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物にヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０７ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１２ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出された固体をろ過した後に乾燥して所望の化合物７１８（０．０６ｇ，４６％）を薄い黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.59 (m, 2 H), 7.49 - 7.43 (m, 1 H), 7.38 - 7.32 (m, 7 H), 7.27 - 7.22 (m, 6 H), 7.17 - 7.13 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.20 (s, 1 H), 3.19 (brs, 4 H), 2.13 (brs, 4 H)。
実施例１５１：化合物７６５の合成
（一般式１０−８、４−（（４−エチル−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８６１】
【化４２１】
2016524597.tif 000433
【０８６２】
一般式１０−３（４−（（（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５００ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１−エチル−ピペラジン（０．３９２ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム （０．７９２ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で６０時間攪拌した後、反応混合物に飽和アンモニウム塩酸塩水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）および濃縮して一般式１０−８（０．２５２ｇ，５４％）を明るい黄色い液体として得た。
（一般式１０−９、４−（（４−エチル−Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８６３】
【化４２２】
2016524597.tif 000434
【０８６４】
一般式１０−８（４−（（４−エチル−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２５２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０８９ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；メタノール／ジクロロメタン＝１０％）で精製および濃縮して一般式１０−９（０．２１０ｇ，８３％）を黄色い液体として得た。
（化合物７６５、４−エチル−Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８６５】
【化４２３】
2016524597.tif 000435
【０８６６】
一般式１０−９（４−（（４−エチル−Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２１０ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％水溶液、３．１１ｍＬ，５０．７９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．２８５ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をさらなる精製過程なしに用いて、化合物７６５（０．１３７ｇ，６５．１％、白い固体）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 - 7.29 (m, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.13 - 7.08 (m, 2 H), 5.37 (d, 2 H, J = 47.5 Hz), 4.88 (s, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 2.23 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.17 (m, 4 H), 0.93 (t, 3 H, J = 7.1 Hz)。 MS (ESI) m/z 415 (M+ + H)。
実施例１５２：化合物７６６の合成
（一般式１０−１０、三級ブチル４−（（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸）
【０８６７】
【化４２４】
2016524597.tif 000436
【０８６８】
一般式１０−３（４−（（（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．０００ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．２８０ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム （１．５８３ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で６０時間攪拌した後、反応混合物に飽和アンモニウム塩酸塩水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜６０％）および濃縮して一般式１０−１０（０．２６３ｇ，２４％）を白い固体として得た。
（一般式１０−１１、三級ブチル４−（（３−（フルオロメチル）フェニル）（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸）
【０８６９】
【化４２５】
2016524597.tif 000437
【０８７０】
一般式１０−１０（三級ブチル４−（（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸、０．２６３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０７９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜５０％）で精製および濃縮して一般式１０−１１（０．２２１ｇ，８４％）を無色液体として得た。
（一般式１０−１２、４−（（Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩）
【０８７１】
【化４２６】
2016524597.tif 000438
【０８７２】
一般式１０−１１（三級ブチル４−（（３−（フルオロメチル）フェニル）（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸、０．２２１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン溶液、５．６８９ｍＬ，２２．７６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して一般式１０−１２（０．１６０ｇ，８３％）を白い固体として得た。
（一般式１０−１３、４−（（Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８７３】
【化４２７】
2016524597.tif 000439
【０８７４】
一般式１０−１２（４−（（Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（０．１３７ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．２８９ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２４ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をさらなる精製過程なしに用いて、一般式１０−１３（０．１２９ｇ，８７％）を明るい黄色い液体として得た。
（一般式１０−１４、４−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８７５】
【化４２８】
2016524597.tif 000440
【０８７６】
一般式１０−１３（４−（（Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１２９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０４１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜４０％）で精製および濃縮して化合物１０−１４（０．１１１ｇ，８６％）を無色液体として得た。
（化合物７６６、４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０８７７】
【化４２９】
2016524597.tif 000441
【０８７８】
一般式１０−１４（４−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液にヒドロキシアミン（５０ｗｔ％水溶液、１．４７７ｍＬ，２４．１６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１３６ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をさらなる精製過程なしに用いて、化合物７６６（０．０８７ｇ，７８％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.32 (m, 3 H), 7.16 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2 H), 5.37 (d, 2 H, J = 47.5 Hz), 4.87 (s, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 2.36 (s, 2 H, J = 23.0 Hz), 2.33 (m, 4 H), 1.29 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H)。 MS (ESI) m/z 461 (M+ + H)。 
実施例１５３：化合物７７１の合成
（一般式１−２、４−（（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８７９】
【化４３０】
2016524597.tif 000442
【０８８０】
一般式１−１（２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．３８５ｍＬ，４．６２５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．２７１ｇ，５．５５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２２８ｍＬ，６．９３７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−２（０．８０６ｇ，５３．６％）を無色液体として得た。
（一般式１−３、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８８１】
【化４３１】
2016524597.tif 000443
【０８８２】
一般式１−２（４−（（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（０．８０６ｇ，２．４７７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．５４９ｇ，２．７２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６８５ｇ，４．９５５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−３（１．１７２ｇ，９６．５％）を黄色い液体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８８３】
【化４３２】
2016524597.tif 000444
【０８８４】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．１７２ｇ，２．３９０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．０８２ｇ，２３．８９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６５２ｇ，１１．９５０ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．９４８ｇ，９０．４％）を無色液体として得た。
（化合物７７１、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０８８５】
【化４３３】
2016524597.tif 000445
【０８８６】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．９４８ｇ，２．１６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、１．３２３ｍＬ，２１．６２４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．２１３ｇ，２１．６２４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）で精製および濃縮して化合物７７１（０．６５６ｇ，６９．０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.32 (m, 6 H), 4.76 (s, 2 H), 3.36 - 3.35 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 440.1 (M+ + H)。
実施例１５４：化合物７７２の合成
（一般式１−２、４−（（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８８７】
【化４３４】
2016524597.tif 000446
【０８８８】
一般式１−１（４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．３８５ｍＬ，４．６２５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．２７１ｇ，５．５５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２２８ｍＬ，６．９３７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−２（０．６４５ｇ，４２．８％）を無色液体として得た。
（一般式１−３、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８８９】
【化４３５】
2016524597.tif 000447
【０８９０】
一般式１−２（４−（（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（０．６４５ｇ，１．９８１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４３９ｇ，２．１８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４８ｇ，３．９６３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−３（０．６３３ｇ，６５．１％）を白い固体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８９１】
【化４３６】
2016524597.tif 000448
【０８９２】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．６３３ｇ，１．２９１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．１２５ｇ，１２．９０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９２ｇ，６．４５４ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．５５５ｇ，９８．１％）を無色液体として得た。
（化合物７７２、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０８９３】
【化４３７】
2016524597.tif 000449
【０８９４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．５５５ｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．７７４ｍＬ，１２．６６０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．７１０ｇ，１２．６６０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）で精製および濃縮して化合物７７２（０．５４４ｇ，９７．８％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.33 (brs, 1 H), 9.78 (brs, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.12 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.91 (s, 2 H), 3.43 (m, 4 H), 3.17 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z 440.1 (M+ + H)。
実施例１５５：化合物７７３の合成
（一般式１−２、４−（（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８９５】
【化４３８】
2016524597.tif 000450
【０８９６】
一般式１−１（３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．３８５ｍＬ，４．６２５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、１．２７１ｇ，５．５５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２２８ｍＬ，６．９３７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−２（０．６０７ｇ，４０．３％）を白い固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０８９７】
【化４３９】
2016524597.tif 000451
【０８９８】
一般式１−２（４−（（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．６０７ｇ，１．８６５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４１３ｇ，２．０５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５１５ｇ，３．７３０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−３（０．６４９ｇ，７１．０％）を白い固体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０８９９】
【化４４０】
2016524597.tif 000452
【０９００】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．６４９ｇ，１．３２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．１５４ｇ，１３．２４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９１５ｇ，６．６２１ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．５１２ｇ，８８．２％）を無色液体として得た。
（化合物７７３、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９０１】
【化４４１】
2016524597.tif 000453
【０９０２】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．５１２ｇ，１．１６８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．７１４ｍＬ，１１．６７９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６５５ｇ，１１．６７９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）で精製および濃縮して化合物７７３（０．４１７ｇ，８１．３％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (brs, 1 H), 8.68 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 - 7.24 (m, 4 H), 4.88 (s, 2 H), 3.42 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z 440.1 (M+ + H)。
実施例１５６：化合物７７４の合成
（一般式１−２、４−（（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９０３】
【化４４２】
2016524597.tif 000454
【０９０４】
一般式１−１（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．３８５ｍＬ，４．６２５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、１．２７１ｇ，５．５５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２２８ｍＬ，６．９３７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−２（０．６０７ｇ，４０．３％）を白い固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９０５】
【化４４３】
2016524597.tif 000455
【０９０６】
一般式１−２（４−（（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．６０７ｇ，１．８６５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４１３ｇ，２．０５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５１５ｇ，３．７３０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−３（０．６４９ｇ，７１．０％）を白い固体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９０７】
【化４４４】
2016524597.tif 000456
【０９０８】
一般式１−３（４−（（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．６４９ｇ，１．３２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．１５４ｇ，１３．２４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９１５ｇ，６．６２１ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．５１２ｇ，８８．２％）を無色液体として得た。
（化合物７７４、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９０９】
【化４４５】
2016524597.tif 000457
【０９１０】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．５１２ｇ，１．１６８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．７１４ｍＬ，１１．６７９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６５５ｇ，１１．６７９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）で精製および濃縮して化合物７７４（０．４１７ｇ，８１．３％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (brs, 1 H), 8.68 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 - 7.24 (m, 4 H), 4.88 (s, 2 H), 3.42 (m, 4 H), 3.15 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z 454.1 (M+ + H)。
実施例１５７：化合物７７６の合成
（一般式１−２、４−（（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９１１】
【化４４６】
2016524597.tif 000458
【０９１２】
一般式１−１（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン、０．３５２ｍＬ，２．５５７ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．７０３ｇ，３．０６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６７９ｍＬ，３．８３５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−２（０．７５２ｇ，８５．６％）を白い固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９１３】
【化４４７】
2016524597.tif 000459
【０９１４】
一般式１−２（４−（（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．７５２ｇ，２．１８８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４８５ｇ，２．４０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６０５ｇ，４．３７６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−３（０．９０３ｇ，８１．１％）を白い固体として得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９１５】
【化４４８】
2016524597.tif 000460
【０９１６】
一般式１−３（４−（（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．９０３ｇ，１．７７５ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．５４６ｇ，１７．７４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２２６ｇ，８．８７３ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．５８２ｇ，７１．８％）を無色液体として得た。
（化合物７７６、Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９１７】
【化４４９】
2016524597.tif 000461
【０９１８】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．５８２ｇ，１．２７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．７７９ｍＬ，１２．７４０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．７１５ｇ，１２．７４０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）で精製および濃縮して化合物７７６（０．５２１ｇ，８９．３％）を象牙色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.33 (brs, 1 H), 8.67 (brs, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.64 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.82 (s, 2 H), 3.33 (m, 4 H), 3.13 - 3.12 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z 458.0 (M+ + H)。
実施例１５８：化合物７７８の合成
（一般式７−４、４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９１９】
【化５００】
2016524597.tif 000462
【０９２０】
一般式７−３（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、０．５００ｇ，３．０８４ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．４１３ｇ，６．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０９２ｍＬ，６．１６９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式７−４（０．５８８ｇ，６１．４％）を白い固体として得た。
（一般式７−５、４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９２１】
【化５０１】
2016524597.tif 000463
【０９２２】
一般式７−４（４−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５８８ｇ，１．８９５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４２０ｇ，２．０８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５２４ｇ，３．７９０ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式７−５（０．２９５ｇ，３２．７％）を黄色い液体として得た。
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９２３】
【化５０２】
2016524597.tif 000464
【０９２４】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２９５ｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５４１ｍＬ，６．２０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４２９ｇ，３．１０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式７−６（０．１１２ｇ，４２．６％）を無色液体として得た。
（化合物７７８、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９２５】
【化５０３】
2016524597.tif 000465
【０９２６】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１２ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１６２ｍＬ，２．６４５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１４８ｇ，２．６４５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０〜８０％）で精製および濃縮して化合物７７８（０．０７２ｇ，６４．１％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.88 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H, J = 4.7 Hz), 3.36 (t, 4 H, J = 4.6 Hz) ; MS (ESI) m/z 425.1 (M++ H)。
実施例１５９：化合物７９１の合成
（一般式１−２、４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９２７】
【化５０４】
2016524597.tif 000466
【０９２８】
一般式１−１（２，３−ジフルオロアニリン、０．３００ｇ，２．３２４ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．６３９ｇ，２．７８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．８０９ｍＬ，４．６４７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％）で精製および濃縮して一般式１−２（０．２８４ｇ，４４．１％）を白い固体として得た。
（一般式１−３、４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル）
【０９２９】
【化５０５】
2016524597.tif 000467
【０９３０】
一般式１−２（４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２７５ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２４０ｇ，１．１９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７４ｇ，１．９４８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で２０時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−３（０．１７７ｇ，４０．３％）を無色オイルとして得た。
（一般式１−４、４−（（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９３１】
【化５０６】
2016524597.tif 000468
【０９３２】
一般式１−３（４−（（（２，３−ジフルオロフェニル）（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１７０ｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３３８ｍｌ、３．８４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６５ｇ，１．９２１ｍｍｏｌ）を５０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．１１３ｇ，７５．３％）を無色液体として得た。（化合物７９１、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９３３】
【化５０７】
2016524597.tif 000469
【０９３４】
一般式１−４（４−（（Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０５ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．３２９ｍＬ，５．３７９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１５１ｇ，２．６９０ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮して化合物７９１（０．０７４ｇ，７０．３％）を薄い褐色固体として得た。
MS (ESI) m/z 392.13 (M+ + H)。
実施例１６０：化合物７９７の合成
（一般式１２−７、４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９３５】
【化５０８】
2016524597.tif 000470
【０９３６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、１．２６３ｇ，２．６６２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（１．５２０ｇ，１３．３０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７３６ｇ，５．３２３ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０〜５０％）で精製および濃縮して一般式１２−７（０．７２６ｇ，６０．７％）を黄色い液体として得た。
（一般式１２−８、４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９３７】
【化５０９】
2016524597.tif 000471
【０９３８】
一般式１２−７（４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１０７ｍＬ，１．３３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８４ｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０〜８０％）で精製および濃縮して一般式１２−８（０．１０９ｇ，５１．３％）を無色液体として得た。
（化合物７９７、（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０９３９】
【化５１０】
2016524597.tif 000472
【０９４０】
一般式１２−８（４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１０９ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．１４０ｍＬ，２．２８３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１２８ｇ，２．２８３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄および乾燥して化合物７９７（０．０７１ｇ，６５．０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.68 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.45 - 7.42 (m, 5 H), 4.98 (s, 2 H), 3.65 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.89 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.52 - 2.42 (m, 4 H), 0.96 (d, 6 H, J = 5.8 Hz), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H, J = 7.2 Hz) ; MS (ESI) m/z 479.1 (M+ + H)。
実施例１６１：化合物８００の合成
（一般式１−４、４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９４１】
【化５１１】
2016524597.tif 000473
【０９４２】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（０．２３５ｇ，２．０３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６９ｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）を４０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．１６６ｇ，８７．３％）を黄色い液体として得た。
（化合物８００、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９４３】
【化５１２】
2016524597.tif 000474
【０９４４】
一般式１−４（４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１６６ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．２１８ｍＬ，３．５５９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２００ｇ，３．５５９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して化合物８００（０．０９８ｇ，５９．０％）を明るい象牙色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.68 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (ddd, 1 H, J = 8.2, 2.0, 0.8 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 4.96 (s, 2 H), 3.66 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.44 - 3.40 (m, 2 H), 2.38 (dd, 2 H, J = 13.2, 10.6 Hz), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 468.1 (M+ + H)。
実施例１６２：化合物８０１の合成
（一般式１−４、４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９４５】
【化５１３】
2016524597.tif 000475
【０９４６】
一般式１−３（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．３００ｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（０．３５２ｇ，３．０５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２５４ｇ，１．８３５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式１−４（０．１１６ｇ，４０．７％）を黄色い液体として得た。
（化合物８０１、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９４７】
【化５１４】
2016524597.tif 000476
【０９４８】
一般式１−４（４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１６ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１５２ｍＬ，２．４８７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１４０ｇ，２．４８７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ウォータス社製、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジに通させて濃縮して化合物８０１（０．０２０ｇ，１７．５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.66 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.40 - 7.32 (m, 6 H), 4.73 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.25 - 3.18 (m, 2 H), 2.25 (dd, 2 H, J = 13.0, 10.7 Hz), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 468.1 (M+ + H)。
実施例１６３：化合物８０２の合成
（一般式１２−８、４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９４９】
【化５１５】
2016524597.tif 000477
【０９５０】
一般式１２−７（４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（２．３２４ｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８４ｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１２０℃で４０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１２−８（０．１１３ｇ，４７．１％）を無色液体として得た。
（化合物８０２、（３Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０９５１】
【化５１６】
2016524597.tif 000478
【０９５２】
一般式１２−８（４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．１１３ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１２８ｍＬ，２．０９４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１８ｇ，２．０９４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して化合物８０２（０．０１０ｇ，８．８％）を明るい象牙色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.63 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.38 (m, 3 H), 7.31 - 7.25 (m, 6 H), 7.18 - 7.15 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.38 - 2.29 (m, 2 H), 0.81 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 541.1 (M+ + H)。
実施例１６４：化合物８０３の合成
（一般式１２−８、４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９５３】
【化５１７】
2016524597.tif 000479
【０９５４】
一般式１２−７（４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２００ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸（０．２２１ｍＬ，１．３３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８４ｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）で精製および濃縮して一般式１２−８（０．０４２ｇ，１６．２％）を無色液体として得た。
（化合物８０３、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０９５５】
【化５１８】
2016524597.tif 000480
【０９５６】
一般式１２−８（４−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０４２ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０４４ｍＬ，０．７２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０４１ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して化合物８０３（０．０１６ｇ，３８．０％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.69 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.43 - 7.38 (m, 5 H), 4.96 (s, 2 H), 3.59 (d, 2 H, J = 12.5 Hz), 2.63 - 2.53 (m, 4 H), 1.36 - 1.31 (m, 2 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 583.2 (M+ + H)。
実施例１６５：化合物８２６の合成
（一般式７−６、４−（（４−エチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９５７】
【化５１９】
2016524597.tif 000481
【０９５８】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．５００ｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（０．２４０ｇ，２．１０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９１ｇ，２．１０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式７−６（０．２７６ｇ，５８．２％）を黄色い液体として得た。
（化合物８２６、４−エチル−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）
【０９５９】
【化５２０】
2016524597.tif 000482
【０９６０】
一般式７−６（４−（（４−エチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．２７６ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０ｗｔ％水溶液、０．３７５ｍＬ，６．１２７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３４４ｇ，６．１２７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、乾燥して化合物８２６（０．０８９ｇ，３２．２％）を黄色い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.88 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.10 (s, 2 H), 3.40 (t, 4 H, J = 4.9 Hz), 2.40 (q, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.35 (t, 4 H, J = 5.0 Hz), 1.07 (t, 3 H, J = 7.2 Hz) ; MS (ESI) m/z 452.1 (M+ + H)。
実施例１６６：化合物８２７の合成
（一般式７−６、４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９６１】
【化５２１】
2016524597.tif 000483
【０９６２】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１００ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（０．０４８ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５８ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式７−６（０．０７６ｇ，７９．７％）を黄色い液体として得た。
（化合物８２７、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）
【０９６３】
【化５２２】
2016524597.tif 000484
【０９６４】
一般式７−６（４−（（２，６−ジメチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０７６ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１０３ｍＬ，１．６８４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９４ｇ，１．６８４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、乾燥して化合物８２７（０．０４２ｇ，５５．５％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.88 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.12 (s, 2 H), 3.71 (d, 2 H, J = 12.5 Hz), 3.45 - 3.38 (m, 2 H), 2.53 (dd, 2 H, J = 10.7, 13.1 Hz), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 453.1 (M+ + H)
実施例１６７：化合物８２８の合成
（一般式７−６、４−（（Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル）
【０９６５】
【化５２３】
2016524597.tif 000485
【０９６６】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル） 安息香酸メチル、０．１００ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０３６ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５８ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式７−６（０．０６３ｇ，７１．１％）を黄色い液体として得た。
（化合物８２８、Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０９６７】
【化５２４】
2016524597.tif 000486
【０９６８】
一般式７−６（４−（（Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸メチル、０．０６３ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．０９１ｍＬ，１．４９５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８４ｇ，１．４９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して化合物８２８（０．０１７ｇ，２６．６％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.86 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.50 - 3.39 (m, 4 H), 1.65 - 1.53 (m, 6 H) ; MS (ESI) m/z 423.1 (M+ + H)。
実施例１６８：化合物８２９の合成
（一般式７−６、（Ｓ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸）
【０９６９】
【化５２５】
2016524597.tif 000487
【０９７０】
一般式７−５（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）安息香酸メチル、０．１００ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（０．０３７ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５８ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温まで下げて反応を終えた。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後にろ過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）で精製および濃縮して一般式７−６（０．０７７ｇ，８５．４％）を黄色い液体として得た。
（化合物８２９、（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド）
【０９７１】
【化５２６】
2016524597.tif 000488
【０９７２】
一般式７−６（（Ｓ）−メチル４−（（３−フルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸、０．１００ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．０％水溶液、０．１４４ｍＬ，２．３５１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３２ｇ，２．３５１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して化合物８２９（０．０５１ｇ，５１．１％）を白い固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.89 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.14 (s, 2 H), 3.56 - 3.38 (m, 5 H), 2.21 - 1.92 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 427.1 (M+ + H)。
前記化合物の構造式は、下記表１から下記表１３に示す通りである。
【０９７３】
【表１】
2016524597.tif 000489
【０９７４】
【表２】
2016524597.tif 000490
【０９７５】
【表３】
2016524597.tif 000491
【０９７６】
【表４】
2016524597.tif 000492
【０９７７】
【表５】
2016524597.tif 000493
【０９７８】
【表６】
2016524597.tif 000494
【０９７９】
【表７】
2016524597.tif 000495
【０９８０】
【表８】
2016524597.tif 000496
【０９８１】
【表９】
2016524597.tif 000497
【０９８２】
【表１０】
2016524597.tif 000498
【０９８３】
【表１１】
2016524597.tif 000499
【０９８４】
【表１２】
2016524597.tif 000500
【０９８５】
【表１３】
2016524597.tif 000501
【０９８６】
本発明の化合物の活性測定および分析プロトコール
＜実施例１６９＞  ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性抑制の確認（イン・ビトロ）
選択的なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）６抑制剤が副作用の原因となるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１抑制の選択性のために重要であるが、これを確認するために、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）１／６酵素選択性と細胞選択性（ＨＤＡＣ１：ヒストンアセチル化 ／ＨＤＡＣ６：チューブリンアセチル化）を確認した。
【０９８７】
１．ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性試験（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ６）
ＨＤＡＣ１蛍光創薬アッセイキット（エンゾライフサイエンス社製：ＢＭＬ−ＡＫ５１１）とＨＤＡＣ６ヒト組み換え体（カルバイオケム社製：３８２１８０）を用いて試験物質のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）抑制能を測定した。ＨＤＡＣ１アッセイの場合に１００ｎＭ、１０００ｎＭ、１００００ｎＭの濃度で処理し、ＨＤＡＣ６アッセイの場合に０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭの濃度で処理した。試料を処理した後、３７℃で６０分間反応を行い、現像剤を処理して３７℃で３０分間反応させた後にフレックスステーション３（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光強度（Ｅｘ３９０、Ｅｍ４６０）を測定した。
その結果を表１４に示す。
表１４から明らかなように、本発明の新規な尿素誘導体は、優れたＨＤＡＣ１／６酵素選択性を示す。
【０９８８】
【表１４】
2016524597.tif 000502
【０９８９】
【表１４−１】
2016524597.tif 000503
【０９９０】
【表１４−２】
2016524597.tif 000504
【０９９１】
化合物２５５および３７４に対し、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の全体に対して活性抑制能を確認した（リアクションバイオロジー社製に実験を依頼した）。その結果を表１５に示す。
【０９９２】
【表１５】
2016524597.tif 000505
【０９９３】
前記表１５に示すように、化合物２５５は、ＨＤＡＣ６：０．００１μＭ、ＨＤＡＣ１：０．１６μＭであって１６０倍の選択性を有し、化合物３７４は、ＨＤＡＣ６：０．００５μＭ、ＨＤＡＣ１：２．１２μＭであって４２４倍の選択性を有することを確認した。
【０９９４】
２．細胞内のチューブリン、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のアセチル化度の確認
細胞内においてＨＤＡＣ６に対する選択性を確認するために、化合物の処理濃度によるチューブリン、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のアセチル化度をウェスターンブロットを用いて確認した。
ＲＰＭＩ８２２６（１．０ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）細胞を６ウェルプレートに接種した後、薬物（化合物２５５、３７４）を各濃度別に処理した。２４時間後にＲＩＰＡ緩衝液でタンパク質を抽出してブラッドフォード法を用いて定量した。２５μｇのタンパク質をサンプル緩衝液に溶かして４〜１２％の勾配ゲルにおいて電気泳動した後、ニトロセルロースメンブレインに５０分間転移した。５％の脱脂乳溶液において１時間ブロッキングした。５％の脱脂乳に抗アセチルＨ３（１：２，０００）、抗アセチルＨ４（１：５，０００）、抗アセチルチューブリン（１：５，０００）および抗βアクチン抗体（１：１０，０００）を入れ、メンブレインを浸漬して４℃で１６時間反応させた後、１ＸＴＢＳ−Ｔで１０分ずつ３回洗った。５％の脱脂乳にＩｇＧ−ＨＲＰ抗体（１：５，０００）を入れ、メンブレインを浸漬して常温で４０分間反応させた後、１ＸＴＢＳ−Ｔで１０分ずつ３回洗った。ＥＣＬ溶液を用いてＬＡＳ３０００で確認した。
その結果を図１および図２に示す。
図１および図２に示すように、化合物２５５（図１）、化合物３７４（図２）は両方ともチューブリンアセチル化度（ＨＤＡＣ６）が約１０ｎＭの低い濃度で発現されて低い濃度から活性に優れているということを確認することができた。これに対し、ヒストンアセチル化度（ＨＤＡＣ１）は、化合物２５５は１μＭ、化合物３７４は１０μＭになってはじめて発現されて低い濃度で活性がほとんどないということを確認することができた。このようなチューブリンとヒストンの発現濃度差から本発明の新規な尿素化合物の優れた細胞選択性を確認した。
【０９９５】
＜実施例１７０＞  コラーゲン誘導関節炎モデルにおける化合物２５４、２５５および３７４の効能
コラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、本発明の新規な尿素誘導体の関節炎の治療効能を確認した。
ウシコラーゲンタイプ２（コンドレックス社製）を完全フロイントアジュバント（コンドレックス社製）と１：１で混合して１ｍｌのピペットを用いて粘度が感じられるまで混合して乳剤を製造した。この乳剤を１００μｌずつＤＢＡ／１Ｊマウスの尻尾に皮内注射して１次免疫付与を行った。２１日後にウシコラーゲンタイプIIを不完全フロイントアジュバント（コンドレックス社製）と１：１で混合して上記の方法と同様にして乳剤を製造して１００μｌずつＤＢＡ／１Ｊマウスの尻尾の直上部に皮内注射して２次追加免疫付与を行った。２次追加免疫付与を行った後に体重を基準として群を分けた後にそれぞれの群に試験薬物を投与し、臨床スコアおよび体重を測定して試験薬物の効果を評価した。臨床スコアは０から４点までとし、合計の臨床スコアは、マウスのそれぞれの足を評価した後に合算して評価した（正常：０、最も酷い浮腫：１６）。すなわち、関節炎モデルにおける薬効は関節の酷い浮腫度をもって評価し、浮腫度が高ければ高いほど高い点数が与えられた。
前記実験結果を図３および図４に示す。
図３に示すように、ビークル群は臨床スコアが１１．６点であり、化合物２５４を３０ｍｇ／ｋｇずつ一日につき二回投与した実験群は臨床スコアが６．４点であって、４０％以上関節炎症状を改善した。化合物２５５を１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇずつ一日につき二回投与した実験群は臨床スコアがそれぞれ５．２点および６．５点であって、関節炎症状を５０％以上改善することを確認した。また、図４に示すように、ビークル（ｖ）群は臨床スコアが６．７点であり、化合物３７４の実験群は臨床スコアが２．８点および２．５点であって、６０％以上関節炎症状を改善することを確認することができた。すなわち、薬物処理を施していない群（ビークル）からは酷い浮腫を確認したのに対し、本発明の新規な尿素化合物を投与した群の場合に浮腫が大幅に減って関節炎症状が改善されたことを確認した。
【０９９６】
＜実施例１７１＞  アジュバント誘導関節炎モデルにおける化合物２５５、３７４および４６１の効能
アジュバント誘導関節炎モデルにおいて、本発明の新規な尿素誘導体の関節炎治療効能を確認した。
１０ｍｇ／ｍＬの熱殺菌されたマイコバクテリア毒素を含む完全フロイントアジュバント（コンドレックス社製）を十分に混合した後、１００μＬをとってルイスラットの尻尾の上部皮内に注射して関節炎を誘導した。１０日後に足首周りを測定し、群を分けた後に実験に供した。各化合物は、一日につき二回ずつ腹腔に投与された。臨床スコアと足首周りおよび体重は、化合物を投与してから一週間につき二回測定された。臨床スコアは、Ｗｏｏｄｓらの論文（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １２１４−１２２２，  ２００１）に基づいて０から４点までとし、合計の臨床スコアは、ラットのそれぞれの足を評価した後に合算して評価した（正常：０、最も酷い浮腫：１６）。足首周りは、足の甲−裏側面（ａ）およびサイド−側面（ｂ）の長さをそれぞれ測定した後、２Ｘ３．１４（√（ａ２＋ｂ２／２））の数式を用いて計算した。最終値は、それぞれの足を計算した後に平均をとって評価した。
その結果を図５に示す。図５の（Ａ）は化合物２５５、（Ｂ）は化合物３７４、そして（Ｃ）は化合物４６１の実験結果を示す。図５の（Ａ）において、ビークル群は、臨床スコアが４．９点であり、化合物２５５を３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇずつ一日につき二回投与した実験群は臨床スコアが３．０点、２．６点および０．７点であって、関節炎症状を４０〜９０％改善した。図５の（Ｂ）において、ビークル群は臨床スコアが８．１点であり、化合物３７４を３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇずつ一日につき二回投与した実験群は臨床スコアが２．５点、０．８点および１．３点であって、７０〜９０％以上関節炎症状を改善した。それぞれの実験において、化合物２５５および化合物３７４は、対照化合物であるトファシチニブと比較したとき、略同じレベルの効能を有することを確認することができた。図５の（Ｃ）において、ビークル群は臨床スコアが４．２点であり、化合物４６１を２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇずつ一日につき二回投与した実験群は臨床スコアが１．９点および１．３点であって、５０〜７０％以上関節炎症状を改善し、対照群として用いたＭＴＸ以上の効能を示すことを確認した。
【０９９７】
＜実施例１７２＞  大腸炎モデルにおける化合物２５４および２５５の効能
大腸炎モデルにおいて、本発明の新規な尿素誘導体の大腸炎治療効能を確認した。
９週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに３．０％のデキストラン硫酸ナトリウム （ＤＳＳ：ＭＰバイオメディカルズ）を３次蒸留水に溶かして５〜７日間飲ませた後、次いで、正常的に水を飲ませて大腸炎動物モデルを誘発した。試験動物は、試験動物の体重を基準として溶媒対照群と、試験物質化合物２５４投与群および化合物２５５投与群に分けた。試験物質は、デキストラン硫酸ナトリウム （ＤＳＳ）を飲んだ日から８日後に腹腔に一日につき二回投与し、大腸炎モデルにおける薬効の評価は、疾患を引き起こすと体重の減少が起こり、薬物の投与後に体重が正常に戻る度合いを確認することにより行われ、その結果を図６に示す。
図６に示すように、疾患群誘発モデルの体重は１７．５〜１８ｇであって体重が減少したが、化合物２５４投与群は１８．５〜１９ｇ、化合物２５５投与群は１９〜１９．５ｇに体重が回復される結果に薬効に優れていることを確認することができた。これより、新規な尿素誘導体の大腸炎治療効能を確認した。
【０９９８】
＜実施例１７３＞  多発骨髄腫における抗癌活性
多発骨髄腫において、本発明の新規な尿素誘導体の治療効能をウェスターンブロット、ＭＴＴアッセイおよび併用指数の確認を通して確認した。
１．チューブリン、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のアセチル化度の確認
実施例１の細胞の確認方法と同様にして、骨髄腫由来の細胞であるＲＰＭＩ８２２６（１．０ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）細胞に対してチューブリン、ヒストンＨ３およびヒストンＨ４のアセチル化度を確認した。
その結果を図１および図２に示す。
図１および図２に示すように、化合物２５５、化合物３７４は優れた細胞選択性を有することから、多発骨髄腫に対する治療効果を有することを確認した。
２．細胞生存率の確認
ＲＰＭＩ８２２６細胞株を９６ウェルプレート（丸底）に１ウェル当たりに３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように１８０μｌずつ添加し、試験物質を２０μｌ添加した。３７℃の湿潤した５％のＣＯ２培養器で４８時間培養した後、各ウェルにリン酸緩衝整理食塩水（ＰＢＳ）溶液に溶かした２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）５ｍｇ／ｍｌ溶液を２０μｌずつ添加して再び４時間培養した。ホルマザンを形成した後に培地を完全に除去し、２００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した後、マイクロプレート読取器を用いて５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。
３．併用投与に伴う併用指数（ＣＩ）の確認
本発明の新規な尿素化合物および多発骨髄腫治療剤としてよく知られているベルケイド（ＢＯＺ）の薬物間の相互作用を定量的に分析するために、それぞれの薬物および併用処理時の濃度反応曲線に基づいて薬物により細胞毒性が生じた細胞分率に対する併用指数（ＣＩ）を計算した。両薬物の相互作用を分析するために、ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの方法（ＣｏｍｐｕＳｙｎ  ｂｙ  Ｔｉｎｇ−Ｃｈａｏ  Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｎｉｃｋ  Ｍａｒｔｉｎ，  ２００５）に従いＣｏｍｐｕｓｙｎソフトウェア（Ｃｏｍｂｏｓｙｎ社製）を用いて併用指数（ＣＩ）を測定した。併用指数（ＣＩ）とは、同じ細胞毒性効果を示す個所における、二種類の抗癌剤濃度で併用処理を施したときの抗癌剤の濃度比である。ＣＩ＜１、ＣＩ＝１およびＣＩ＞１のそれぞれを相乗効果、付加効果および拮抗効果と解釈することができる。
併用指数（ＣＩ）とは、併用処理後に同じ細胞毒性効果を示す二種類の抗癌剤の濃度比である。
前記結果を表１６および図７に示す。
【０９９９】
【表１６】
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【１０００】
表１６および図７に示すように、両薬物間の併用薬効は、併用指数（ＣＩ）から確認可能であり、同指数が１以下と低ければ低いほど併用効果に優れており、化合物２５５の場合にほとんどの濃度において併用指数（ＣＩ）が１以下の値を有することから、併用効果に優れていることを確認することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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