(57)【要約】  本発明は、シグマリガンド、特に一般式（Ｉ）のシグマリガンド、とＮＳＡＩＤ化合物とを含む相乗的組み合わせ、当該活性物質の組み合わせを含む医薬、ならびに特に疼痛の予防および／または治療のための、医薬の製造のための当該活性物質の組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のシグマリガンドと、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含んでなる、相乗的組み合わせ。
【請求項２】
前記少なくとも１種のシグマリガンドが、下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2016530322.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、フェニルと一緒に、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成するものであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒に、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル基を形成するものであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンから選択されるものである］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択されるものである、請求項２に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、あるいは置換または非置換のアルキルである、請求項２または３のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、フェニル基と一緒に、ナフチル環系を形成するものである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項６】
ｎが、２、３および４から選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、一緒に、モルホリン−４−イル基を形成する、請求項２〜６のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）のシグマリガンドが、下記群：
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］エチル−４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボキシレート、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、および
［６６］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
から選択されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項２に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項９】
前記ＮＳＡＩＤが、パラセタモール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ブロムフェナク、ブマジゾン、ブフェキサマク、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、エトドラク、フェルビナック、フェンチアザク、インドメタシン、ケトロラク、ロナゾラック、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフェナゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、スキシブゾンおよびフェプラゾンからなる群より選択されるものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ＮＳＡＩＤが、パラセタモール、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブおよびメタミゾールからなる群より選択されるものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項１１】
前記組み合わせが、
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその塩、およびジクロフェナクまたはセレコキシブ；
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその塩、およびメタミゾール；
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその塩、およびイブプロフェンまたはナプロキセン；あるいは
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその塩、およびパラセタモール
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項１２】
前記組み合わせが、
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリド、およびジクロフェナクまたはセレコキシブ；
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリド、およびメタミゾール；
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリド、およびイブプロフェンまたはナプロキセン；あるいは
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリド、およびパラセタモール
を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項１３】
疼痛の予防および／または治療に用いられる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項１４】
前記疼痛が、末梢神経因性疼痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、過大痛覚、神経痛、神経炎および神経障害から選択されるものである、請求項１３に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項１５】
前記疼痛が術後疼痛である、請求項１３に記載の相乗的組み合わせ。
【請求項１６】
ＮＳＡＩＤが疼痛の予防および／または治療において用いられる場合に当該ＮＳＡＩＤの鎮痛効果を相乗的に増強するために用いられる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシグマリガンド、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に疼痛の予防および／または治療のための、活性物質の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛症状の治療は、医療において非常に重要である。現在、さらなる疼痛の治療法が世界的に必要とされている。疼痛症状の特定の治療に対する差し迫った要求は、適用される鎮痛薬の分野において最近発表された数多くの学術的著作物において述べられている。
【０００３】
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって、「実際のまたは潜在的な組織損傷に関連付けられるか、またはそのような損傷に関連して説明される、不快な感覚的および精神的な体験」として定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。それは、生理学的および心理学的要因の両方によって影響を受ける複雑なプロセスであり、常に主観的ではあるが、その原因または症候群は分類することができる。疼痛は、経時的、病原学的、または生理学的評価基準に基づいて分類することができる。疼痛が時間によって分類される場合、それは、急性または慢性であり得る。疼痛の病理学的分類は、悪性または非悪性である。第三の分類は、生理学的分類であり、これは、身体的タイプおよび内臓的タイプの疼痛に分けることができる侵害受容性疼痛（Ａ−δ線維およびＣ−線維に付随する組織における特殊化したトランスデューサによる検出の結果として生じる）と、末梢神経性疼痛および中枢神経性疼痛に分けることができる神経因性疼痛（神経系への刺激または損傷によって生じる）とを含む。疼痛は、侵害性刺激に対する体性感覚系の通常の生理的反応であり、個体に対して実際のまたは潜在的な組織損傷を警告するものである。それは、傷害または疾患を知らせる防御機能としての役割を果たし、通常、治癒が完了するか状態が回復した場合には緩解する。しかしながら、疼痛は、以下：有害刺激不在下での疼痛（自発痛）、短い刺激に対する応答期間の増加（進行中の疼痛もしくは痛覚過敏）、疼痛閾値の減少（異痛）、閾値上刺激に対する応答性の増加（痛覚過敏）、無傷の組織への疼痛および痛覚過敏の広がり（関連痛および二次痛覚過敏）、および異常感覚（例えば、知覚異常、感覚異常）、の１つまたは複数によって特徴付けられる病理学的状態の結果として生じ得る。
【０００４】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、様々な慢性疼痛症候群の管理を支援するために使用される（Ｈｅｒｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００８）。群として、これらの医薬は、世界において最も広く使用された医薬である（Ｄｕｇｏｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００６）ＮＳＡＩＤによって生じた疼痛寛解および炎症の減少は、プロスタグランジンＨシンターゼのＣＯＸ機能の抑制と結果としてのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ（２））およびプロスタグランジンＩ２（プロスタサイクリン）の形成に起因する。シクロオキシゲナーゼ−１および−２は両方とも、脊髄において発現し、ならびに脊髄ＣＯＸ産生物のＰＧＥ（２）は、末梢炎症における中枢性感作の発生に寄与する。さらに、脊髄ＣＯＸ抑制は、抗痛覚過敏痛治療の重要なメカニズムであるとも考えられる（Ｔｅｌｌｅｒｉａ−Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．、２０１０）。
【０００５】
ＮＳＡＩＤの臨床適応症としては、様々なリウマチ疾患、例えば、強直性脊椎炎や慢性関節リウマチなどが上げられる。骨関節炎は、少なくとも間欠性の炎症に関与し、ならびにＮＳＡＩＤに応答し得る。最も重要なことに、局所的炎症は、決まって、身体における実質的にあらゆる構造の急性損傷に応答して生じる。したがって、ＮＳＡＩＤは、損傷後の急性疼痛管理のための正しい選択である。ＮＳＡＩＤは、急性の筋骨格障害の治療において広く使用されており、急性腰痛症など状態の症状寛解を提供するそれらの能力ついて証明されている。ＮＳＡＩＤはさらに、慢性の筋骨格痛においても一般的に使用されるが、炎症が慢性筋骨格痛にどの程度貢献するかも分かっていないため、その設定におけるそれらの使用の基本原理は、あまり明らかではない。慢性筋骨格痛におけるＮＳＡＩＤの有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）についての文献はまちまちである（Ｄｕｇｏｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００６；  Ｈｅｒｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００８）。しかしながら、ＮＳＡＩＤの治療有効性は、心血管毒性および胃腸毒性を含む望ましくない副作用、例えば、腫瘍の生成などによって制限される（Ｄｕｇｏｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００６；Ｈｅｒｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００８）。
【０００６】
アセトアミノフェン（パラセタモールとしても知られる）も、強力な解熱鎮痛作用を有するが非常に弱い消炎作用を有する非ステロイド系抗炎症薬と見なすことができる。作用のその原発部位について議論があり、それは、プロスタグランジン（ＰＧ）合成（ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、または推定上のＣＯＸ−３）の阻害、またはカンナビノイドレセプターに影響を及ぼす活性代謝物による阻害であり得る（Ｂｏｔｔｉｎｇ−ＲＭ、２０００）。
【０００７】
メタミゾール（ジピロン）の作用のメカニズムも、完全には明らかでない。酸性の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と異なり、メタミゾールは、様々な動物モデルにおけるそれほど強力でない抗炎症作用に関連する鎮痛作用を生じる。したがって、ジピロンの抗侵害効果が少なくとも部分的に中枢メカニズムによって媒介されることが提案されている（Ｈｉｎｚ  ｅｔ  ａｌ．、２００７）。
【０００８】
シグマレセプターの２つのサブタイプ（シグマ−１およびシグマ−２レセプター）が特定されている（Ｃｏｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、２００８）。いくつかのリガンドの交差反応性から、オピオイドレセプターと長年にわたって混同されており、シグマ−１レセプターは、小胞体および原形質膜にアンカー固定された２４−ｋＤａの分子量を有する２２３個のアミノ酸によるタンパク質である（Ｃｏｂｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、２００８；Ｍａｕｒｉｃｅ  ａｎｄ  Ｓｕ、２００９）。シグマ−１レセプターは、独特なリガンド調節された分子シャペロンであり、ストレスもしくは病的状態下において活性化され、いくつかの神経伝達物質レセプターおよびそれらの機能を調整するためのイオンチャネルと相互作用する。シグマ−１レセプターリガンドにより臨床前に報告されている効果は、中枢性感作および痛覚過敏においてシグマ−１レセプターが果たす役割と一致し、このことは、単独療法としての、神経因性疼痛の管理のためのシグマ−１レセプターアンタゴニストの治療的使用の可能性を示唆している（Ｒｏｍｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．、２０１２）。
【０００９】
本発明による一般式（Ｉ）のピラゾール誘導体は、とりわけ疼痛の予防および／または治療において有用なシグマ（σ）レセプターに対する薬理活性を有する化合物として、国際公開第２００６／０２１４６２号に記載されている。
【００１０】
式（Ｉ）の上記シグマリガンドの医薬組成物（国際公開第２０１１／０６４２９６（Ａ１）号）、塩（国際公開第２０１１／０６４３１５（Ａ１）号）、多形体および溶媒和物（国際公開第２０１１／０９５５７９（Ａ１）号）、ならびに他の固体形態（国際公開第２０１２／０１９９８４（Ａ１）号）も、オピオイドもしくはオピエート（国際公開第２００９／１３０３１０（Ａ１）号、国際公開第２０１２／０１６９８０（Ａ２）号、国際公開第２０１２／０７２７８２（Ａ１）号）または化学療法薬（国際公開第２０１１／０１８４８７（Ａ１）号、国際公開第２０１１／１４４７２１（Ａ１）号）などの他の活性物質との組み合わせと同様に開示されている。
【００１１】
上記において言及したように、ＮＳＡＩＤの治療有用性は、心血管毒性および胃腸毒性を含む、望ましくない副作用によって制限される（Ｄｕｇｏｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００６；Ｈｅｒｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、２００８）。したがって、ＮＳＡＩＤの治療域を向上させ、クリニックでのそれらの使用を拡張するために、ＮＳＡＩＤの鎮痛作用に必要な用量を減らすことを目的とする戦略が望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、疼痛の予防および／または治療に好適で、好ましくは疼痛の予防および／または治療のために使用される場合にＮＳＡＩＤの望ましくない副作用を示さないか、あるいはそのような副作用が、少なくとも少ない頻度でおよび／またはあまり顕著ではない、医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の発明者らは、ＮＳＡＩＤとの併用におけるいくつかの特定のシグマレセプターリガンドの投与が、意外なことに、鎮痛作用を相乗的に増強することを見出した。
【００１４】
特に、本発明の発明者らは、ＮＳＡＩＤとの併用におけるいくつかの特定のシグマレセプターリガンドの投与が、ＮＳＡＩＤの鎮痛効果を相乗的に増強することを見出し実証し、それは、シグマリガンドとＮＳＡＩＤとを組み合わせることで、有効な鎮痛作用を得るために必要なＮＳＡＩＤの用量を減らすことができること示している。
【００１５】
さらに、本発明の発明者らは、ＮＳＡＩＤとの併用におけるいくつかの特定のシグマレセプターリガンドの投与が、シグマリガンドの鎮痛効果を相乗的に増強することを見出し実証した。
【００１６】
特に、本発明によるシグマリガンドは、シグマ−１レセプターリガンドである。
【００１７】
とりわけ、本発明によるシグマリガンドは、選択的シグマ−１アンタゴニストレセプターリガンドである。好ましくは、本発明によるシグマリガンドは、下記において定義される式（Ｉ）の選択的シグマ−１アンタゴニストレセプターリガンド、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００１８】
したがって、本発明の一態様は、少なくとも１種のＮＳＡＩＤと少なくとも１種のシグマリガンドとを含む相乗的組み合わせに関する。
【００１９】
好ましい実施形態において、当該少なくとも１種のシグマリガンドは、一般式（Ｉ）を有するものであるか、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物である；
【化１】
2016530322.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、フェニルと一緒に、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成するものであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル基を形成するものであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンから選択されるものである］。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、ＮＳＡＩＤが疼痛の予防および／または治療において使用される場合に当該ＮＳＡＩＤの鎮痛効果を相乗的に増強するために使用される、上記において定義されるシグマリガンドを意味する。
【００２１】
本発明の別の態様は、ＮＳＡＩＤが疼痛の予防および／または治療において使用される場合に当該ＮＳＡＩＤの鎮痛効果を相乗的に増強するための医薬の製造のための、上記において定義されるシグマリガンドの使用を意味する。
【００２２】
本発明の別の態様は、疼痛の予防および／または治療において使用される、上記において定義される少なくとも１種のシグマリガンドと少なくとも１種のＮＳＡＩＤとを含む組み合わせを意味する。
【００２３】
本発明の別の態様は、疼痛の予防および／または治療のための医薬を製造するための、上記において定義される少なくとも１種のシグマリガンドと少なくとも１種のＮＳＡＩＤとを含む組み合わせの使用を意味する。
【００２４】
本発明の別の態様は、疼痛を患う患者もしくは疼痛を患う可能性のある患者の治療および／または予防の方法であって、そのような治療もしくは予防を必要としている患者に、上記において定義される少なくとも１種のシグマリガンドと少なくとも１種のＮＳＡＩＤとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を含む方法である。
【００２５】
本発明の薬学的組み合わせは、同時の、別々の、または連続した投与のために製剤化され得る。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態において、疼痛は、特に「術後疼痛」を意味する。
【００２７】
これらの態様およびそれらの好ましい実施形態も、追加的に、以下において詳細な説明ならびに特許請求の範囲において定義される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、ＢＤ１０６３（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるジクロフェナク鎮痛（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、ＢＤ１０６３＋ジクロフェナク対ジクロフェナク。
【図２】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、ＢＤ１０６３（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるセレコキシブ鎮痛（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、ＢＤ１０６３＋セレコキシブ対セレコキシブ。
【図３】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、ＢＤ１０６３（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるパラセタモール鎮痛（２０ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、ＢＤ１０６３＋パラセタモール対パラセタモール。
【図４】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、ＢＤ１０６３（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるメタミゾール鎮痛（０．１５６ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、ＢＤ１０６３＋メタミゾール対メタミゾール。
【図５】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、化合物６３（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるジクロフェナク鎮痛（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、化合物６３＋ジクロフェナク対ジクロフェナク。
【図６】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、化合物６３（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるパラセタモール鎮痛（２０ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、化合物６３＋パラセタモール対パラセタモール。
【図７】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、化合物６３（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるメタミゾール鎮痛（０．１５６ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、化合物６３＋メタミゾール対メタミゾール。
【図８】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、化合物６３（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるセレコキシブ鎮痛（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、化合物６３＋セレコキシブ対セレコキシブ。
【図９】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、化合物６３（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）によるイブプロフェン鎮痛（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、化合物６３＋イブプロフェン対イブプロフェン。
【図１０】ラットでの術後疼痛モデルの機械的異痛における、化合物６３（５、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）によるナプロキセン無痛覚症（０．３１２ｍｇ／ｋｇ）の相乗作用。ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ｎｓ：ｐ＞０．０５  ダネット検定、化合物６３＋ナプロキセン対ナプロキセン。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の有効性は、時々、他の（有効）原料成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を追加することによって向上させることができる。ごく稀に、原料成分の組み合わせ物において観察される有効性が、使用した個々の原料成分の量から予想されるものより著しく高くなる場合があり、したがって、当該組み合わせ物の成分の活性の相乗作用を示す場合がある。
【００３０】
本発明者らは、シグマレセプターリガンドがＮＳＡＩＤの鎮痛効果を相乗的に増強することができるということを見出した。
【００３１】
本発明との関連において、以下の用語は、下記に詳述される意味を有する。
【００３２】
「アルキル」は、不飽和を含まず、単結合によって分子の残りの部分に結合している、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基を意味する。典型的なアルキル基は、１〜約１２個、１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。アルキル基は、場合により、１つまたは複数の置換基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどによって置換されていてもよい。アリールによって置換されている場合、当該基は、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジルもしくはフェネチルなどに相当する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、当該基は、「ヘテロシクリルアルキル」基に相当する。
【００３３】
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの不飽和とを含み、単結合によって分子の残りの部分に結合している、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基を意味する。典型的なアルケニル基は、２〜約１２個、２〜約８個または２〜約６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルケニル基は、ビニル、１−メチル−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、またはブテニルである。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含み、単結合によって分子の残りの部分に結合している、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基を意味する。典型的なアルキニル基は、２〜約１２個、２〜約８個または２〜約６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキニル基は、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、２−プロピニル）またはブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）である。
【００３５】
「シクロアルキル」は、脂環式炭化水素を意味する。典型的なシクロアルキル基は、１〜３個の別々の環および／または縮合環と、３〜約１８個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子とを含み、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜約６個の炭素原子を含む。
【００３６】
「アリール」は、別々のアリール基および／または縮合したアリール基を有する複数の環基を含む、単一および複数の環基を意味する。典型的なアリール基は、１〜３つの別々の環もしくは縮合環と６〜約１８個の炭素環原子とを有し、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、−２−ナフチル）、インデニル、フェナントリルまたはアントラシル基などである。アリール基は、場合により、１つまたは複数の置換基、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどで置換されていてもよい。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、安定した、典型的には３〜８員の環基を意味し、好ましくは１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜１５員環、好ましくは１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜８員環、より好ましくは１つまたは複数のヘテロ原子を有する５または６員環である。それは、芳香族であっても、または芳香族でなくてもよい。本発明の目的のために、当該複素環は、単環式、二環式または三環式の環系であり得、縮合環系を含んでいてもよく；ならびにヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく；当該窒素原子は場合により四級化されていてもよく；ならびに当該ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和されていてもよく、または芳香族であってもよい。そのような複素環の例としては、これらに限定されるわけではないが、アゼピン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾ−ル、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。
【００３８】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を意味し、式中、Ｒａは、１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個または４個の）酸素結合と、典型的には１〜約１２個、１〜約８個または１〜約６個の炭素原子とを有する、上記において定義されるアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの基を意味し、この場合、アリールは、先に定義された通りである。アリールオキシ化合物のいくつかの例は、−Ｏ−フェニル（すなわち、フェノキシ）、−Ｏ−ｐ−トリル、−Ｏ−ｍ−トリル、−Ｏ−ｏ−トリル、または−Ｏ−ナフチルである。
【００４０】
「アミノ」は、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの基を意味し、場合により四級化されていてもよい。本発明の実施形態において、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、水素および上記において定義されるアルキル基から選択される。したがって、アミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミド、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどである。
【００４１】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ハル」は、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを意味する。
【００４２】
「縮合環系」は、縮合環を含む多環式の環系を意味する。典型的には、縮合環系は、２つもしくは３つの環および／または１８個までの環原子を含む。上記において定義されたように、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロシクリル基は、縮合環系を形成し得る。したがって、縮合環系は、芳香族、部分的芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよく、ならびにヘテロ原子を含んでいてもよい。スピロ環系は、この定義では縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環式環系は、系の単一の環原子を介して系に結合したスピロ環を有していてもよい。縮合環系の例は、これらに限定されるわけではないが、アダマンチル、ナフチル（例えば、−２−ナフチル）、インデニル、フェナントリル、アントラシル、ピレニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールなどである。
【００４３】
本明細書において具体的に明記されない限り、該当する場合、全ての基は、場合により置換されていてもよい。本発明の化合物における置換された基についての本明細書の言及は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の可能な位置において１つまたは複数の好適な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイルなどのアシル、例えば、Ｃ１−６アルカノイル基など；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の不飽和結合と２〜約１２個の炭素原子または２〜約６個の炭素原子とを有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の酸素結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシなど；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のチオエーテル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルチオ基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のスルフィニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルスルフィニル基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のスルホニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルスルホニル基；アミノアルキル基、例えば、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のＮ原子と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する基など；６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特に、フェニルまたはナフチル、ならびにアラルキル、例えば、ベンジルなどによって置換されていてもよい、指定された部分を意味する。特に明記されない限り、場合により置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよく、ならびに各置換基は、互いに独立である。
【００４４】
用語「塩」は、本発明に従って使用される化合物が、イオン形態であるか、または荷電されて対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか、または溶液中に存在する、当該化合物の任意の形態として理解されなければならない。この定義は、第四級アンモニウム塩ならびに他の分子とイオンとによる分子の錯体、特にイオン相互作用を介して形成された錯体、も包含する。当該定義は、特に生理学的に許容可能な塩を包含し；この用語は、「薬理学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能な塩」と同等として理解されなければならない。
【００４５】
本発明との関連において用語「薬学的に許容可能な塩」は、治療のために適切な方法において使用される場合、特にヒトおよび／または哺乳動物において、生理学的に許容され（通常、特に対イオンの結果として、それが有毒ではないことを意味する）、適用され、または使用される任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容可能な塩は、カチオンまたは塩基によって形成され得、本発明との関連において、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用される場合、当該塩は、本発明に従って使用される少なくとも１種の化合物（通常は、（脱プロトン化された）酸）、例えば、アニオンなどと少なくとも１種の生理学的に許容されるカチオン、好ましくは無機カチオンとによって形成された塩であることは理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属による塩、特に、アンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）によって形成された塩は好ましい。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウム、マグネシウム、またはカルシウムによって形成されたものである。それらの生理的に許容可能な塩は、アニオンまたは酸によっても形成され得、本発明との関連において、当該塩は、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも１種の化合物（通常、例えば窒素において、プロトン化された）、例えばカチオンなどと少なくとも１種の生理学的に許容されるアニオンとによって形成される塩であるとして理解される。この定義は、本発明との関連において、生理学的に許容される酸によって形成された塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に許容される有機または無機酸とによって形成される塩（特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用される場合）、を明確に包含する。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、またはクエン酸によって形成されるものである。
【００４６】
本発明との関連において、用語「溶媒和物」は、非共有結合によって別の分子（通常、極性溶媒）に結合している、本発明による化合物の任意の形態を意味するとして理解されるべきであり、そのようなものとしては、とりわけ、水和物およびアルコレート、例えばメタノレートなどが挙げられる。好ましい溶媒和物は水和物である。
【００４７】
本明細書において言及された化合物のプロドラッグであるあらゆる化合物も、本発明の範囲内である。「プロドラッグ」なる用語は、その最も広い意味において使用され、インビボにおいて本発明の化合物へと転化されるそれらの誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、これらに限定されるわけではないが、本明細書において言及された化合物、例えば、生物加水分解性部分（例えば、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェート類似体など）を含む式（Ｉ）の化合物などの誘導体が挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」６ｔｈ  ｅｄ．（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．  Ａｂｒａｈａｍ  ｅｄ．、２００１，Ｗｉｌｅｙ）および「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．、１９８５，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載される方法を用いて調製することができる。
【００４８】
本明細書において言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物ならびにある特定の変形例または形態を表すことが意図される。特に、本明細書において言及される化合物は不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態において存在する。したがって、本明細書において言及される任意の所望の化合物は、ラセミ体、１種または複数種のエナンチオマー形態、１種または複数種のジアステレオマー形態、およびそれらの混合物のうちの任意の１つを表すことが意図される。同様に、二重結合に関する立体異性または幾何異性も可能であり、したがって、いくつかの場合においては、当該分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（トランスおよびシス異性体）として存在し得る。当該分子がいくつかの二重結合を有する場合、各二重結合は、それぞれの立体異性を有するであろうし、それは、当該分子の他の二重結合の立体異性と同じかまたは異なり得る。さらに、本明細書において言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書において言及される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物を含む全ての立体異性体は、本発明の範囲内と見なされる。
【００４９】
さらに、本明細書において言及される任意の化合物は、互変異性体として存在し得る。詳細には、互変異性体なる用語は、平衡状態において存在しており一方の異性体型から別の異性体型へと容易に転化される化合物の２つ以上の構造異性体のうちの１つを意味する。一般的な互変異性体の対は、エナミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００５０】
特に明記されない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物、を包含することも意図される。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素または三重水素によって置き換えられているか、または少なくとも１つの炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素によって置き換えられているか、または少なくとも１つの窒素が１５Ｎ−濃縮窒素によって置き換えられていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容可能な形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加物を除いて、薬学的に許容可能なレベルの純度を有し、かつ通常の投与量レベルにおいて有毒であると見なされる物質を含まないことが意味される。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの純度レベルは９５％を超える。
【００５２】
本明細書において使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、その発症後の疼痛の根治、除去、復帰、軽減、修正または制御を包含する。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「予防」、「予防すること」、「予防的」、「予防する」および「予防法」は、発症またはその発症前の疾患もしくは状態（この場合は疼痛）の進行を避けるか、最小化するか、または困難にする治療の能力を意味する。
【００５４】
したがって、「治療すること」もしくは「治療」および／または「予防すること」もしくは「予防」は、全体として、対象者を苦しめている状態に関連する症状の少なくとも鎮静もしくは寛解が意図され、この場合、鎮静および寛解は、少なくとも、パラメータ（例えば、治療される状態に関連する症状、例えば、疼痛など）の大きさの減少を意味するように広義において使用される。そのため、本発明の方法は、対象者が当該状態をもはや経験しないように、当該状態を、完全に阻止する（例えば、生じるのを防ぐ）、または止める（例えば、終わらせる）などの状況も含む。そのため、本方法は、疼痛、特に、末梢神経因性疼痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、過大痛覚、神経痛、神経炎または神経障害、の予防および管理の両方を含む。本発明の好ましい実施形態において、疼痛は、詳細には、「術後疼痛」を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「ＮＳＡＩＤの鎮痛効果を増強すること」は、シグマリガンドによって生じる、当該ＮＳＡＩＤの鎮痛効果の有効性の増加を意味する。本発明の実施形態において、当該効果の増強は、別々に投与されたときのＮＳＡＩＤと比較した場合に、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍またはそれ以上の倍率においてＮＳＡＩＤの鎮痛効果の増加を引き起こす。測定は、当技術分野において公知の任意の方法に従って行うことができる。
【００５６】
本明細書において使用される場合、用語「シグマリガンドの鎮痛効果を増強すること」は、ＮＳＡＩＤによって生じる、当該シグマリガンドの鎮痛効果の有効性の増加を意味する。本発明の実施形態において、当該効果の増強は、別々に投与された場合のシグマリガンドと比較した場合に、１．２倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍またはそれ以上の倍率においてシグマリガンドの鎮痛効果の増加を引き起こす。測定は、当技術分野において公知の任意の方法に従って行うことができる。
【００５７】
上記において言及されるように、シグマリガンド、例えば、一般式（Ｉ）のものなどは、驚くべきことに、ＮＳＡＩＤの鎮痛効果を増強し、結果として、鎮痛作用を得るために必要な、ＮＳＡＩＤの用量を減らす。
【００５８】
「相乗効果」は、ある系における複数の要素の個々の効果の合計と異なるかまたは合計を超える効果を生じるような、当該複数の要素の相互作用として定義され得る。したがって、本発明の組み合わせ物は相乗的である。
【００５９】
本出願において使用されるような「シグマレセプター」は周知であり、以下の引用：「この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作用性、および他の既知の神経伝達物質もしくはホルモンレセプターファミリーとは異なる典型的タンパク質を表している」（Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．、２００１）を用いて定義される。リガンド結合研究、解剖学的分布および生化学的特徴に基づいた薬理学的データにより、σレセプターの少なくとも２つのサブタイプが区別される（Ｑｕｉｒｏｎ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．、１９９２；Ｌｅｉｔｎｅｒ  Ｍ．Ｌ．、１９９４；Ｈｅｌｌｅｗｅｌｌ，Ｓ．Ｂ．ａｎｄ  Ｂｏｗｅｎ，Ｗ．Ｄ．、１９９０；Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．、２００１）。シグマ−レセプター（シグマ１（σ１）およびシグマ２（σ２））のタンパク質配列は、当技術分野において公知である（例えば、Ｐｒａｓａｄ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．、１９９８）。それらは、様々な鎮痛剤（例えば、ペンタゾシン）に対して非常に高い親和性を示す。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「シグマリガンド」または「シグマレセプターリガンド」は、任意の「シグマレセプターに結合する化合物」を意味する。シグマリガンドに結合する化合物は、当技術分野において周知である。「シグマレセプターに結合する化合物」または「シグマリガンド」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、シグマレセプターに対して≦５０００ｎＭ、より好ましくは≦１０００ｎＭ、より好ましくは≦５００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物として定義される。より好ましくは、当該ＩＣ５０値は≦２５０ｎＭである。より好ましくは、当該ＩＣ５０値は≦１００ｎＭである。最も好ましくは、当該ＩＣ５０値は≦５０ｎＭである。最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける化合物の有効性の指標である。ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置き換える、競合するリガンドの濃度である。さらに、好ましくは、「シグマレセプターに結合する化合物」なる語句は、本明細書において使用される場合、当該シグマレセプターが任意のシグマレセプターサブタイプであり得るような、当該シグマレセプターに特異的な１０ｎＭの放射性リガンド（例えば、好ましくは［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシン）を使用した場合に少なくとも≧５０％の置き換えを有するとして定義される。好ましくは、当該化合物は、シグマ−１レセプターサブタイプに結合する。
【００６１】
さらに、本明細書において定義されるシグマリガンドに結合する当該化合物は、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト、部分アンタゴニスト、および／または部分アゴニストであり得る。本発明によるシグマリガンドは、好ましくは、（中性）アンタゴニスト、インバースアゴニスト、または部分アンタゴニストの形態のシグマレセプターアンタゴニストである。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態において、シグマレセプターリガンドは、好ましくは（中性）アンタゴニスト、インバースアゴニスト、または部分アンタゴニストの形態の、選択的シグマ−１アンタゴニストであり、より好ましくは、選択的シグマ−１（中性）アンタゴニストである。
【００６３】
「アゴニスト」は、レセプターに結合し、本質的効果を有し、したがってレセプターと接触した場合にレセプターの基礎活性を増加させる化合物として定義される。
【００６４】
「アンタゴニスト」は、レセプターに結合するためにアゴニストまたはインバースアゴニストと競合し、それによってレセプターに対するアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を阻害する化合物として定義される。しかしながら、アンタゴニスト（「中性」アンタゴニストとしても知られる）は、構成的レセプター活性に対しては効果を持たない。アンタゴニストは、レセプターの活性部位またはアロステリック部位に結合することによってそれらの効果を媒介するか、または、レセプターの活性の生体調節には通常関わらない独特な結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニストレセプター結合性の性質に依存するアンタゴニスト−レセプター錯体の寿命に応じて、可逆的または不可逆的であり得る。
【００６５】
「部分アンタゴニスト」は、レセプターに結合してアンタゴニスト反応を生じる化合物として定義されるが、ただし、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト反応を生じない。部分アンタゴニストは弱いアンタゴニストであり、そのため、レセプターに対するアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に阻害する。
【００６６】
「インバースアゴニスト」は、同じレセプターを占領することによってアゴニストとは反対の効果を生じ化合物として定義され、したがって、レセプターの基礎活性（すなわち、レセプターによって媒介されるシグナリング）を低下させる。そのような化合物は、ネガティブアンタゴニストとしても知られる。インバースアゴニストは、レセプターを、リガンドの不在下において生じる基礎的状態と比べて不活性な状態にする、レセプターに対するリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるが、その一方で、インバースアゴニストは、アゴニストの不在下でのレセプターの立体配座を変えることができるリガンドである。
【００６７】
表１は、当技術分野において既知のいくつかのシグマリガンド（すなわち、ＩＣ５０≦５０００ｎＭを有するもの）を一覧する。これらの化合物のうちのいくつかは、シグマ−１レセプターおよび／またはシグマ−２レセプターに結合し得る。これらのシグマリガンドは、それらのそれぞれの塩、塩基、および酸も含む。
【００６８】
【表１】
2016530322.tif 000003
【００６９】
好ましくは、上記の表に、ハロペリドール、ハロペリドール代謝物Ｉ（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン）および還元型ハロペリドールとも呼ばれるハロペリドール代謝物ＩＩ（４−（４−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンブタノール）も含まれる。げっ歯動物の脳膜およびヒト神経芽細胞において実施された研究は、ハロペリドールの代謝物ＩおよびＩＩは、ハロペリドールより低い親和性においてσ１レセプターに結合することを示したが、Ｄ２レセプターに対しては著しく低い親和性を示すか（代謝物ＩＩ）、または全く親和性を示さなかった（代謝物Ｉ）。トにおいて産生されたハロペリドールの活性代謝物である還元型ハロペリドールまたは代謝物ＩＩは、シグマ−１レセプターに対して（低ナノモル範囲において）高い親和性を示し、実験動物およびヒトの細胞の両方においてシグマ−１レセプターの不可逆的阻害を生じる。
【００７０】
好ましい実施形態において、本発明との関連におけるシグマレセプターリガンドは、上記に表したような一般式（Ｉ）を有する。
【００７１】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物のＲ１は、Ｈ、−ＣＯＲ８、ならびに置換または非置換のアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびアセチルから選択される。より好ましい実施形態は、Ｒ１がＨの場合である。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、より好ましくはメチルを表す。
【００７３】
本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置し、好ましくは、それらは、独立して、ハロゲンおよび置換もしくは非置換のアルキルから選択される。
【００７４】
本発明のとりわけ好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４の両方は、フェニル基と一緒に、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成する。より好ましくは、当該縮合環系は、置換または非置換の縮合アリール基ならびに置換または非置換の芳香族もしくは部分的芳香族縮合ヘテロシクリル基から選択される。当該縮合環系は、好ましくは、２つの環および／または９〜約１８個の環原子、より好ましくは９〜１０個の環原子を含む。さらにより好ましくは、当該縮合環系は、置換もしくは非置換のナフチル、とりわけ２−ナフチル環系である。
【００７５】
さらに式（Ｉ）の化合物において、ｎが２、３または４から選択される実施形態は、本発明との関連において好ましく、より好ましくは、ｎは２である。
【００７６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６が、各々独立してＣ１−６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、特にモルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基の中から選択される基を形成することが好ましい。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、モルホリン−４−イル基を形成する。
【００７７】
さらなる好ましい実施形態において、様々な置換基について上記において説明した優位性は組み合わされる。本発明はさらに、上記の式（Ｉ）における好ましい置換基のそのような組み合わせも対象とする。
【００７８】
本発明の好ましい変形例において、一般式（Ｉ）のシグマリガンドは、下記群：
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］エチル４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボキシレート、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、および
［６６］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール
から選択されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００７９】
本発明の好ましい変形例において、一般式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその塩である。
【００８０】
好ましくは、使用される一般式Ｉの化合物は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドである。
【００８１】
これらの特定の化合物は、本発明の実施例において化合物６３および化合物６３・ＨＣｌとして表される。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩もしくは溶媒和物は、以前の出願である国際公開第２００６／０２１４６２号において開示されているように調製することができる。
【００８３】
他の実施形態において、本発明の組み合わせ物は、シグマリガンドとしてＢＤ１０６３を含む。
【００８４】
ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸カスケードを攪乱することによって作用すると考えられている抗炎症剤である。それらのいくつかは、鎮痛作用および抗炎症作用を有することに加え、解熱剤（発熱を下げる薬物）でもある。上記において言及されているように、ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンＰＧＧ２およびＰＧＨ２へのアラキドン酸の転化に触媒作用を及ぼすシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。これら２つの環状エンドペルオキシドは、他のすべてのプロスタグランジンの前駆体であるため、シクロオキシゲナーゼ阻害の意義は重要である。プロスタグランジンＥ１は、強力な発熱物質（発熱原因物質）であることが知られており、ＰＧＥ２は、疼痛、水腫、紅斑（皮膚の発赤）、および発熱の原因である。プロスタグランジンエンドペルオキシド（ＰＧＧ２およびＰＧＨ２）は疼痛も生じ得るため、それらの合成の抑制は、非ステロイド系抗炎症剤の作用の主要因であり得る（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ；ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｔｈｏｍａｓ  Ｎｏｇｒａｄｙ；Ｄｏｎａｌｄ  Ｆ．Ｗｅａｖｅｒ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２００５）。
【００８５】
当該ＮＳＡＩＤは、以下のように分類することができる（この一覧は、各カテゴリに対する非限定的な例を提供する）：
１．ＮＳＡＩＤ：非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤
ａ．アリールアントラニル酸（メフェナム酸、メクロフェナメート）
ｂ．アリール酪酸（ナブメトン）
ｃ．アリールプロピオン酸（イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン）
ｄ．インデン誘導体（スリンダク）
ｅ．インドール誘導体（インドメタシン）
ｆ．ナフチル酢酸誘導体（ナブメトン）
ｇ．オキシカム系（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム）
ｈ．フェニル酢酸誘導体（ジクロフェナク）
ｉ．フェニルアルカン酸誘導体（フルルビプロフェン）
ｊ．ピラゾロン誘導体（フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール）
ｋ．ピロールアルカン酸誘導体（トルメチン）
ｌ．サリチレート誘導体（アスピリン、ジフルニサール、サルサレート）
２．ＮＳＡＩＤ：選択的ＣＯＸ−２阻害剤
ａ．コキシブ系（セレコキシブ、ロフェコキシブ）
３．ＮＳＡＩＤ：パラセタモールまたはアセトアミノフェン
【００８６】
別の可能な分類は、以下の通りである（この一覧は、各カテゴリに対して非限定的な例を提供する）：
・ピラゾリジン：アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフェナゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、スキシブゾン、フェプラゾン。
・サリチル酸：アスピリン（アセチルサリチル酸）、アロキシプリン、ベノリレート、カルバサラートカルシウム、ジフルニサール、ジピロセチル、エテンザミド、グアセチサール、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸メチル、サルサレート、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム。
・酢酸誘導体および関連物質：アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ブロムフェナク、ブマジゾン、ブフェキサマク、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、エトドラク、フェルビナック、フェンチアザク、インドメタシン、ファルネシル、ケトロラク、ロナゾラック、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク。
・オキシカム系：アンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム。
・プロピオン酸誘導体（プロフェン系）：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、タレンフルルビル、テポキサリン、チアプロフェン酸、ベダプロフェン、ｃｏｘ阻害一酸化窒素供与体：ナプロキシノド
・Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナメート）：アザプロパゾン、エトフェナメート、フルフェナミン酸、フルニキシン、メクロフェナム酸、メクロフェナメート、メフェナム酸、モルニフルマート、ニフルミン酸、トルフェナム酸。
・コキシブ系：セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ。
・パラセタモールまたはアセトアミノフェン
・他：アミノプロピオニトリル、ベンジダミン、コンドロイチン硫酸、ジアセレイン、フルプロクアゾン、グルコサミン、グリコサミノグリカン、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、プロカゾン、スーパーオキシド・ジスムターゼ／オルゴテイン、テニダップ。
【００８７】
上記の分類において言及したＮＳＡＩＤは全て、本発明において想定される。
【００８８】
したがって、本明細書において使用される場合、用語「ＮＳＡＩＤ」は、鎮痛効果および抗炎症効果を有しさらに解熱（発熱低下）活性を示すことができる薬物、を意味する。
【００８９】
用語「ＮＳＡＩＤ」は、これらに限定されるわけではないが、プロスタグランジンの生合成を担う酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する薬剤、ならびにある特定のオータコイド阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼの様々なイソ酵素（これらに限定されるわけではないが、シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ−２および／または推定上のＣＯＸ−３など）の阻害剤などを包含する。
【００９０】
特に、用語「ＮＳＡＩＤ」は、これらに限定されるわけではないが、アセクロフェナック、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチル−サリチル酸、アセチル−サリチリック−２−アミノ−４−ピコリン−酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アロキシプリン、アルミノプロフェン、アミノプロフェン、アンフェナク、アンピロン、アンピロキシカム、アニレリジン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ビサボロール、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブクロキシ酸、ブフェキサマク、ブチブフェン、ブマジゾン、カルバサレート、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリケート、シミコキシブ、シンメタシン、クリンダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、クロフェゾン、クロピラク、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、特にｓｏｄｉｕｍ  ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、ジフルニサール、ジタゾール、ジピロセチル、ドロキシカム、エンフェナム酸、エテンザミド、エトドラク、エトフェナメート、エトリコキシブ、ファルネシル、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フィロコキシブ、フルフェナック（ｆｌｕｆｅｎａｃ）、フルフェナミン酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルタメタシン（ｇｌｕｔａｍｅｔａｃｉｎ）、グリコールサリチレート、グアセチサール、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ケブゾン、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、マバコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メタミゾール、サリチル酸メチル、メチアジン酸、ミロプロフェン、モフェゾラク、モフェブタゾン、モンテルカスト、モルニフルマート、ミコフェノール酸、ナブメトン、ナプロキシノド、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パレコキシブ、パルサルミド、ペリソキサール、フェナゾン、フェニル−アセチル−サリチレート、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロカゾン、プロチジン酸、レセルベラトール、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、サラセタミド、サリチルアミド、サリチルアミド−Ｏ−アセチル酸、サリチル硫酸、サリシン、サリチルアミド、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン（ｓｕｘｉｂｕｔａｚｏｎｅ）、タモキシフェン、テニダップ、テノキシカム、テオフィリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チクロプリジン、チノリジン、トルフェナム酸���トルメチン、トロペシン、バルデコキシブ、ベダプロフェン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、トモキシプロール、ザフィルルカスト、シクロスポリン、それらの誘導体、塩および混合物を包含する。
【００９１】
一実施形態において、ＮＳＡＩＤは、ピラゾリジン、サリチレート、酢酸誘導体、オキシカム系、プロピオン酸誘導体、Ｎ−アリールアントラニル酸、パラセタモールおよびコキシブ系からなるＮＳＡＩＤの群から選択される。好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤは、ピラゾリジン、酢酸誘導体、パラセタモールおよびコキシブ系からなるＮＳＡＩＤの群から選択される。
【００９２】
好ましいＮＳＡＩＤは、パラセタモール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ブロムフェナク、ブマジゾン、ブフェキサマク、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、エトドラク、フェルビナック、フェンチアザク、インドメタシン、ケトロラク、ロナゾラック、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフェナゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、スキシブゾンおよびフェプラゾンからなる群から選択される。
【００９３】
より好ましいＮＳＡＩＤは、パラセタモール、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブおよびメタミゾールからなる群から選択される。特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤはパラセタモールである。別の特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブおよびメタミゾールからなる群から選択される。
【００９４】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物と、パラセタモール、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブおよびメタミゾールからなる群から選択されるＮＳＡＩＤとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【００９５】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはそれらの塩とジクロフェナクとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【００９６】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドとジクロフェナクとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【００９７】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはそれらの塩とセレコキシブとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【００９８】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドとセレコキシブとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【００９９】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはそれらの塩とメタミゾールとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１００】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドとメタミゾールとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１０１】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはそれらの塩とイブプロフェンとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１０２】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドとイブプロフェンとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１０３】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはそれらの塩とナプロキセンとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１０４】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドとナプロキセンとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１０５】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはそれらの塩とパラセタモールとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１０６】
特定の実施形態は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドとパラセタモールとを含む本発明の組み合わせ物について言及する。
【０１０７】
他の実施形態において、本発明の組み合わせ物は、ＢＤ１０６３と、パラセタモール、ジクロフェナク、セレコキシブおよびメタミゾールからなる群から選択されるＮＳＡＩＤとを含む。
【０１０８】
本発明は、少なくとも薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に一体的にまたは別々に組み合わされた、上記において定義される少なくとも１種の一般式（Ｉ）のシグマリガンドまたはそれらの薬学的に許容可能な塩、同位体、プロドラッグもしくは溶媒和物と少なくとも１種のＮＳＡＩＤとを含む医薬または医薬組成物の使用についても言及する。
【０１０９】
用語「賦形剤」は、有効成分以外の薬物化合物の成分を意味する（欧州医薬品庁（ＥＭＡ）から得られた定義）。それらは、好ましくは、「担体、補助剤および／またはビヒクル」を包含する。担体は、薬物の送達および有効性を向上させるように物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、インビボでの薬物作用を延長するため、薬物の代謝を低下させるため、および薬物の毒性を減少させるために、徐放技術などの薬物送達システムにおいて使用される。担体は、薬理作用の標的部位への薬物送達の有効性を増加させる設計においても使用される（米国国立医学図書館、米国衛生研究所）。補助剤は、予測可能な方法において有効成分の作用に影響を及ぼす、医薬品製剤に加えられる物質である。ビヒクルは、医薬の投与のためにバルクを与えるために媒体として使用される、好ましくは治療作用を有さない、賦形剤または物質である（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ，（Ｃ）２００６  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような薬学的担体、補助剤またはビヒクルは、水および油などの無菌液体、例えば、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤であり得る。適切な薬学的担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。これらの賦形剤の選択および使用量は、当該医薬組成物の適用の形態に応じて変わるであろう。
【０１１０】
本発明により使用される医薬組成物は、投与の任意の形態に適合させることができ、経口または非経口、例えば、経肺、経鼻、経直腸、および／または静脈内などにおいて投与されるように適合させることができる。したがって、本発明による製剤は、局所適用または全身適用、特に、皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺内、頬側、舌下、鼻腔、経皮、膣内、経口、または非経口での適用に適合させることができる。直腸適用の好ましい形態は、坐剤によってである。
【０１１１】
経口適用のための好適な調製物は、錠剤、丸薬、チューインガム、カプセル剤、粒剤、滴剤またはシロップ剤である。非経口適用のための好適な調製物は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥調製物または噴霧剤である。
【０１１２】
本発明の組み合わせ物は、経皮適用のために、溶存形態またはパッチ剤での沈着物として製剤化することができる。皮膚外用剤としては、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション、懸濁液、またはエマルションが挙げられる。
【０１１３】
本発明の組み合わせ物は、少なくとも薬学的に許容可能な賦形剤と共に、同時の、別々の、または連続した投与のために製剤化され得る。これは、以下のように、シグマリガンド、例えば、一般式（Ｉ）のシグマリガンドなどとＮＳＡＩＤとの組み合わせ物を投与することができるという意味を有する：
ａ）同じ医薬製剤の一部であり、通常、両方が同時に投与される組み合わせとして。
ｂ）それぞれが、他方との同時の、連続した、または別々の投与を可能にするような、２つのユニットの組み合わせとして。特定の実施形態において、一般式（Ｉ）のシグマリガンドは、ＮＳＡＩＤから独立して（すなわち、２つのユニットにおいて）、しかし同時に投与される。別の特定の実施形態では、一般式（Ｉ）のシグマリガンドが最初に投与され、次いで他の薬物が、別々にまたは連続して投与される。さらなる別の特定の実施形態では、当該ＮＳＡＩＤが最初に投与され、定義されるように、次いで一般式（Ｉ）のシグマリガンドが別々にまたは連続して投与される。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態において、疼痛は、末梢神経因性疼痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、過大痛覚、神経痛、神経炎または神経障害から選択される。より好ましくは、疼痛は、痛感鋭敏または機械的異痛である。
【０１１５】
「神経因性疼痛」は、ＩＡＳＰによって「神経系の初期病変もしくは機能障害によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。本発明の目的のために、この用語は、ＩＡＳＰによって「末梢神経系または中枢神経系における初期病変、機能障害または一過性の攪乱によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義される「神経原性疼痛」と同義として扱われるべきである。
【０１１６】
ＩＡＳＰによれば、「末梢神経因性疼痛」は、「末梢神経系における初期病変または機能障害によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義され、「末梢神経原性疼痛」は、「末梢神経系における初期病変、機能障害または一過性の攪乱によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１３）。
【０１１７】
ＩＡＳＰによれば、「異痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）」は、「通常は疼痛を引き起こさない刺激による疼痛」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。
【０１１８】
ＩＡＳＰによれば、「灼熱痛（ｃａｕｓａｌｇｉａ）」は、「多くの場合、血管運動機能障害および発汗運動機能障害ならびに後の栄養変化を併発する、外傷性神経病変後の持続する焼けるような痛み、異痛および過大痛覚の症候群」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。
【０１１９】
ＩＡＳＰによれば、「痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）」は、「通常、苦痛な刺激に対する応答の増加」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１１）。
【０１２０】
ＩＡＳＰによれば、「知覚過敏（ｈｙｐｅｒｅｓｔｈｅｓｉａ）」は、「感覚を除く、刺激に対する敏感性の増加」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１１）。
【０１２１】
ＩＡＳＰによれば、「過大痛覚（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）」は、「刺激（特に反復刺激）に対する異常な苦痛反応ならびに閾値の増加によって特徴付けられる苦痛症候群」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【０１２２】
ＩＡＳＰは、「異痛」、「痛覚過敏」および「過大痛覚」の違いについて以下のように線引きした（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）：
【０１２３】
【表２】
2016530322.tif 000004
【０１２４】
ＩＡＳＰによれば、「神経痛」は、「神経の分布における疼痛」として定義される（ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【０１２５】
ＩＡＳＰによれば、「神経炎」は、「神経の炎症」として定義される（ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【０１２６】
ＩＡＳＰによれば、「神経障害／神経炎」は、「神経における機能障害または病理学的変化：１つの神経においては単神経障害、いくつかの神経においては多発性単神経障害、びまん性および両側性の場合は、多発神経病変」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態において、疼痛は、具体的に「術後疼痛」を意味する。「術後疼痛」は、外部損傷または傷害、例えば、切り傷、刺し傷、切開、裂傷、または個体の組織中への創傷（侵襲性または非侵襲性にかかわらず、外科的処置から生じるものを含む）などから生じるかまたはその結果として生じる疼痛を意味する。
【０１２８】
本発明の別の態様は、疼痛を患う患者もしくは疼痛を患う可能性のある患者の治療および／または予防の方法であって、そのような治療もしくは予防を必要としている患者に、上記において定義される少なくとも１種のシグマリガンド、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物と、少なくとも１種のＮＳＡＩＤとを含む組み合わせ物の治療有効量を投与する工程を含む方法である。
【０１２９】
薬物または薬理学的活性薬剤の「有効」量または「治療有効量」は、無毒性であるが当該薬物または薬剤が所望の効果を提供するのに十分な量が意図される。本発明の併用療法において、当該組み合わせの１つの成分（すなわち、シグマリガンドまたはＮＳＡＩＤ）の「有効量」は、当該組み合わせの他の成分（すなわち、ＮＳＡＩＤまたはシグマリガンド）と組み合わせて使用される場合に所望の効果を提供するのに有効なそのような化合物の量である。「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、特定の活性薬剤などに応じて、対象者ごとに変わるであろう。したがって、正確な「有効量」を指定することは、常に可能であるわけではない。しかしながら、当業者は、いずれの個体の場合においても、通常の実験を用いて、適切な「有効」量を決定することができる。
【０１３０】
本発明により、シグマリガンドと組み合わせた場合にＮＳＡＩＤの投薬量を減らすことができ、結果として、減じられた投薬量で同じ鎮痛効果を達成することができ、したがって、有害な副作用を減じることができる。
【０１３１】
例えば、患者に投与されなければならない投薬計画は、患者の体重、適用のタイプ、疾患の状態および重症度に応じて変わるであろう。好ましい投薬計画は、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内のシグマ化合物の投与および０．１５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内のＮＳＡＩＤの投与を含む。当該投与は、一回投与または複数回投与において実施することができる。
【０１３２】
一般的な言葉で本発明について説明してきたが、本発明を限定することを意図するのではなく例示として提示される下記の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
「実施例」
【０１３３】
実施例１．４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６３）およびその塩酸塩の合成
【０１３４】
【化２】
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【０１３５】
化合物６３は、先の出願である国際公開第２００６／０２１４６２号において開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順により得ることができる。
【０１３６】
化合物６３（６．３９ｇ）を、ＨＣｌで飽和させたエタノールに溶解させ、当該混合物を数分間撹拌し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物をイソプロパノールから結晶化させた。最初の結晶化の母液を濃縮して２回目の結晶化を行った。両方の結晶化を一緒にして、対応する塩酸塩（融点＝１９７〜１９９℃）５．２４ｇ（６３％）を得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、５．９（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
【０１３８】
実施例２：術後疼痛治療における鎮痛の評価
２．１  一般的プロトコル
ラットの麻酔導入は、Ｏｈｍｅｄａ気化器および麻酔チャンバーを用いて、家畜使用のための３％イソフルランによって実施した。麻酔は、外科手術の間、イソフラン蒸気を動物の鼻に導くチューブによって維持したラットが麻酔にかかると、腹臥位に寝かせ、右後肢をアルコールで洗浄した。
【０１３９】
次いで、メスにより、踵から約５ｍｍの位置からつま先に向かって後肢の皮膚を約１０ｃｍ切開した。筋膜を確認し、曲線ハサミにより筋肉を持ち上げ、約５ｍｍを長手方向に切開し、それにより、筋起始および筋付着部を無傷のままに保った。肢の皮膚をブレッデッドシルク（ｂｒｅａｄｅｄ  ｓｉｌｋ）（３．０）を含む縫合用糸で縫合し、創傷部をポビドンで洗浄した。
【０１４０】
生成物を投与して３０分後、および通常、足底を切開して４時間後に評価を実施した。機械的異痛を評価しながら、分析を実施した。それは、フォン・フレイ・フィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ）を用いて試験した：フィラメントを適用するために穴を開けた金属メッシュの床を伴う、高く位置された面上のメタクリレートシリンダー内に動物を入れた。シリンダー内での約３０分の順応期間後、最低の力のフィラメント（０．４ｇ）から開始し、１５ｇのフィラメントに到達するまで両後肢を刺激した（傷害された足と傷害されていない足、後者は対照として機能を果たす）。疼痛に対する動物の応答は、フィラメントによって引き起こされる有痛性の刺激の結果としての足の引っ込めによって示された。
【０１４１】
２．１  シグマアンタゴニスト：ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌ
Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｌｔｄ．（ブリストル、ＵＫ）によって供給された選択的シグマ−１レセプターアンタゴニストＢＤ１０６３（１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチルピペラジン）および化合物６３・ＨＣｌの有効性をラットにおいて以下のように別々に評価した：
１）ＢＤ１０６３を様々な用量（２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
２）化合物６３・ＨＣｌを様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
【０１４２】
両投与は、手術の３．５時間後に実施した。
【０１４３】
処置した対象を、上記の機械的異痛プロトコルに従って試験した。ＢＤ１０６３は、ＥＤ５０＝５６．２ｍｇ／ｋｇにおいて用量依存性効果を生じ（図１、２、３および４）、化合物６３・ＨＣｌは、４３％の最大効果の用量依存性効果を生じた（図５、６、７、８、９および１０）。
【０１４４】
２．２．  ＮＳＡＩＤ：ジクロフェナク（図１および５）
ジクロフェナク、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌの有効性を別々に、以下のように評価した：
・ジクロフェナクを０．６２５ｍｇ／ｋｇの一定用量において投与した。
・ＢＤ１０６３を単独で、様々な用量（２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した；ならびに
・化合物６３・ＨＣｌを単独で、様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
【０１４５】
続いて、ジクロフェナクとＢＤ１０６３とを組み合わせて使用した場合の有効性を、ジクロフェナクの用量を一定に保ったまま（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）、ＢＤ１０６３の様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図１）。ジクロフェナクと化合物６３・ＨＣｌとを組み合わせて使用した場合の有効性を、ジクロフェナクの用量を一定に保ったまま（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３・ＨＣｌの様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図５）。
【０１４６】
投与は、手術の３．５時間後に同時に実施した。処置された対象を、上記の機械的異痛プロトコルに従って試験した。
【０１４７】
ジクロフェナク（０．３１２ｍｇ／ｋｇ）単独では、有意な効果は生じなかった（ｎｓ）。ＢＤ１０６３は、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。化合物６３・ＨＣｌは、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。
【０１４８】
組み合わせに関して、ジクロフェナク＋ＢＤ１０６３の組み合わせは、ＥＤ５０＝２２．２ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じ；ジクロフェナク＋化合物６３・ＨＣｌの組み合わせは、ＥＤ５０＝２９．２ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じた。したがって、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌは、術後疼痛の治療においてジクロフェナクの鎮痛効果を高める。意義深いことに、手術の３．５時間後に投与されたジクロフェナク（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）および化合物６３・ＨＣｌ（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）のサブ活性用量の組み合わせは、結果として、力価（ｐｏｔｅｎｃｙ）（化合物６３・ＨＣｌの用量−反応曲線の左へのシフト）および有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）（７７％に達するのに対し、ジクロフェナクのサブ活性用量なしの最大有効性は４３％である）の両方に関して、各成分の活性の合計を上回る鎮痛活性の増加を生じる。
【０１４９】
２．３  ＮＳＡＩＤ：セレコキシブ（図２および８）
セレコキシブ、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌの有効性を以下のように別々に評価した：
・セレコキシブは、０．６２５ｍｇ／ｋｇの一定用量において投与した；
・ＢＤ１０６３を単独で、様々な用量（２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した；ならびに
・化合物６３・ＨＣｌを単独で、様々な用量（２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
【０１５０】
続いて、セレコキシブとＢＤ１０６３とを組み合わせて使用した場合の有効性を、セレコキシブの用量を一定に保ったまま（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）、ＢＤ１０６３の様々な用量（１０、２０、４０、および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図２）。セレコキシブと化合物６３・ＨＣｌとを組み合わせて使用した場合の有効性を、セレコキシブの用量を一定に保ったまま（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３・ＨＣｌの様々な用量（１０、２０、４０、および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図８）。
【０１５１】
投与は、手術の３．５時間後に同時に実施した。処置した対象を、上記の機械的異痛プロトコルに従って試験した。
【０１５２】
セレコキシブ（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）単独では、有意な効果は生じなかった（ｎｓ）。ＢＤ１０６３は、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。化合物６３・ＨＣｌは、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。
【０１５３】
当該組み合わせに関して、セレコキシブ＋ＢＤ１０６３の組み合わせは、ＥＤ５０＝２４ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じ；当該セレコキシブ＋化合物６３・ＨＣｌの組み合わせは、ＥＤ５０＝３４．９ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じた。したがって、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌは、術後疼痛の治療においてセレコキシブの鎮痛効果を高める。意義深いことに、手術の３．５時間後に投与されたセレコキシブ（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）および化合物６３・ＨＣｌ（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）のサブ活性用量の組み合わせは、結果として、力価（化合物６３・ＨＣｌの用量−反応曲線の左へのシフト）および有効性（７９％に達するのに対し、セレコキシブのサブ活性用量なしの最大有効性は４３％である）の両方に関して、各成分の活性の合計を上回る鎮痛活性の増加を生じる。
【０１５４】
２．４  ＮＳＡＩＤ：パラセタモール（図３および６）
パラセタモール、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌの有効性を以下のように別々に評価した：
・パラセタモールは、２０ｍｇ／ｋｇの一定用量において投与した；
・ＢＤ１０６３を単独で、様々な用量（２０、４０、および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した；ならびに
・化合物６３・ＨＣｌを単独で、様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
【０１５５】
続いて、パラセタモールとＢＤ１０６３とを組み合わせて使用した場合の有効性を、パラセタモールの用量を一定に保ったまま（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＢＤ１０６３の様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図３）。パラセタモールと化合物６３・ＨＣｌとを組み合わせて使用した場合の有効性を、パラセタモールの用量を一定に保ったまま（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３・ＨＣｌの様々な用量（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図６）。
【０１５６】
投与は、手術の３．５時間後に同時に実施した。処置した対象を、上記の機械的異痛プロトコルに従って試験した。パラセタモール（２０ｍｇ／ｋｇ）単独では、有意な効果は生じなかった（ｎｓ）。ＢＤ１０６３は、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。
化合物６３・ＨＣｌは、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。
【０１５７】
当該組み合わせに関して、パラセタモール＋ＢＤ１０６３の組み合わせは、ＥＤ５０＝２８．８ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じ；当該パラセタモール＋化合物６３・ＨＣｌの組み合わせは、ＥＤ５０＝８．２ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じた。したがって、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌは、術後疼痛の治療においてパラセタモールの鎮痛効果を高める。意義深いことに、手術の３．５時間後に投与されたパラセタモール（２０ｍｇ／ｋｇ）および化合物６３・ＨＣｌ（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）のサブ活性用量の組み合わせは、結果として、力価（化合物６３・ＨＣｌの用量−反応曲線の左へのシフト）および有効性（９４％に達するのに対し、パラセタモールのサブ活性用量なしの最大有効性は４３％である）の両方に関して、各成分の活性の合計を上回る鎮痛活性の増加を生じる。
【０１５８】
２．５  ＮＳＡＩＤ：メタミゾール（図４および７）
メタミゾール、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌの有効性を以下のように別々に評価した：
・メタミゾールは、０．１５６ｍｇ／ｋｇの一定用量において投与した；
・ＢＤ１０６３を単独で、様々な用量（２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した；ならびに
・化合物６３・ＨＣｌを単独で、様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
【０１５９】
続いて、メタミゾールとＢＤ１０６３とを組み合わせて使用した場合の有効性を、メタミゾールの用量を一定に保ったまま（０．１５６ｍｇ／ｋｇ）、ＢＤ１０６３の様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図４）。メタミゾールと化合物６３・ＨＣｌとを組み合わせて使用した場合の有効性を、メタミゾールの用量を一定に保ったまま（０．１５６ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３・ＨＣｌの様々な用量（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図７）。
【０１６０】
投与は、手術の３．５時間後に同時に実施した。処置した対象を、上記の機械的異痛プロトコルに従って試験した。
【０１６１】
メタミゾール（０．１５６ｍｇ／ｋｇ）単独では、有意な効果は生じなかった（ｎｓ）。ＢＤ１０６３は、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。化合物６３・ＨＣｌは、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。
【０１６２】
当該組み合わせに関して、メタミゾール＋ＢＤ１０６３の組み合わせは、ＥＤ５０＝３８．８ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じ；メタミゾール＋化合物６３・ＨＣｌの組み合わせは、ＥＤ５０＝７．９ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じた。したがって、ＢＤ１０６３および化合物６３・ＨＣｌは、術後疼痛の治療においてメタミゾールの鎮痛効果を高める。意義深いことに、手術の３．５時間後に投与されたメタミゾール（０．１５６ｍｇ／ｋｇ）および化合物６３・ＨＣｌ（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）のサブ活性用量の組み合わせは、結果として、力価（化合物６３・ＨＣｌの用量−反応曲線の左へのシフト）および有効性（１００％に達するのに対し、メタミゾールのサブ活性用量なしの最大有効性は４３％である）の両方に関して、各成分の活性の合計を上回る鎮痛活性の増加を生じる。
【０１６３】
２．６  ＮＳＡＩＤ：イブプロフェン（図９）
イブプロフェンおよび化合物６３・ＨＣｌの有効性を以下のように別々に評価した：
・イブプロフェンは、０．６２５ｍｇ／ｋｇの一定用量において投与した；ならびに
・化合物６３・ＨＣｌを単独で、様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
【０１６４】
続いて、イブプロフェンと化合物６３・ＨＣｌとを組み合わせて使用した場合の有効性を、ジクロフェナクの用量を一定に保ったまま（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３・ＨＣｌの様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図９）。
【０１６５】
投与は、手術の３．５時間後に同時に実施した。処置した対象を、上記の機械的異痛プロトコルに従って試験した。イブプロフェン（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）単独では、有意な効果は生じなかった（ｎｓ）。化合物６３・ＨＣｌは、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。
【０１６６】
当該組み合わせに関して、イブプロフェン＋化合物６３・ＨＣｌの組み合わせは、ＥＤ５０＝２１．７ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じた。したがって、化合物６３・ＨＣｌは、術後疼痛の治療においてイブプロフェンの鎮痛効果を高める。意義深いことに、手術の３．５時間後に投与されたイブプロフェン（０．６２５ｍｇ／ｋｇ）および化合物６３・ＨＣｌ（１０、２０、４０、および８０ｍｇ／ｋｇ）のサブ活性用量の組み合わせは、結果として、力価（化合物６３・ＨＣｌの用量−反応曲線の左へのシフト）および有効性（１００％に達するのに対し、イブプロフェンのサブ活性用量なしの最大有効性は４３％である）の両方に関して、各成分の活性の合計を上回る鎮痛活性の増加を生じる。
【０１６７】
２．７  ＮＳＡＩＤ：ナプロキセン（図１０）
ナプロキセンおよび化合物６３・ＨＣｌの有効性を以下のように別々に評価した：
・ナプロキセンは、０．３１２ｍｇ／ｋｇの一定用量において投与した；ならびに
・化合物６３・ＨＣｌを単独で、様々な用量（１０、２０、４０および８０ｍｇ／ｋｇ）において投与した。
【０１６８】
続いて、ナプロキセンと化合物６３・ＨＣｌとを組み合わせて使用した場合の有効性を、ナプロキセンの用量を一定に保ったまま（０．３１２ｍｇ／ｋｇ）、化合物６３・ＨＣｌの様々な用量（５、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）においてアッセイした（図１０）。
【０１６９】
投与は、手術の３．５時間後に同時に実施した。処置した対象を、上記の機械的異痛プロトコルに従って試験した。
【０１７０】
ナプロキセン（０．３１２ｍｇ／ｋｇ）単独では、有意な効果は生じなかった（ｎｓ）。化合物６３・ＨＣｌは、４０および８０ｍｇ／ｋｇにおいてのみ有意な効果を生じた。
【０１７１】
当該組み合わせに関して、ナプロキセン＋化合物６３・ＨＣｌの組み合わせは、ＥＤ５０＝１０．８ｍｇ／ｋｇの用量依存性効果を生じた。したがって、化合物６３・ＨＣｌは、術後疼痛の治療においてナプロキセンの鎮痛効果を高める。意義深いことに、手術の３．５時間後に投与されたナプロキセン（０．３１２ｍｇ／ｋｇ）および化合物６３・ＨＣｌ（５、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）のサブ活性用量の組み合わせは、結果として、力価（化合物６３・ＨＣｌの用量−反応曲線の左へのシフト）および有効性（９７％に達するのに対し、ナプロキセンのサブ活性用量なしの最大有効性は４３％である）の両方に関して、各成分の活性の合計を上回る鎮痛活性の増加を生じる。
【０１７２】
以下の表に全ての結果をまとめる。
【表３】
2016530322.tif 000006
【０１７３】
参考文献：
2016530322.tif 000007
【図１】
2016530322.tif 000009
【図２】
2016530322.tif 000010
【図３】
2016530322.tif 000011
【図４】
2016530322.tif 000012
【図５】
2016530322.tif 000013
【図６】
2016530322.tif 000014
【図７】
2016530322.tif 000015
【図８】
2016530322.tif 000016
【図９】
2016530322.tif 000017
【図１０】
2016530322.tif 000018
【国際調査報告】
2016530322.tif 000019
2016530322.tif 000020
2016530322.tif 000021
2016530322.tif 000022