(57)【要約】  本発明は、内部コアの周りに少なくとも一つの液晶乳化剤膜を含むラメラカプセル封入ナノ粒子であって、前記内部コアが３０℃未満で固形であり、及び脂質、ワックス及び／またはポリマー性物質からなる群から選択される少なくとも一種の物質を含み、及び粒度が≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍであり、液晶膜中の乳化剤の平均充填パラメータが≧０．３かつ≦０．９である、ラメラカプセル封入ナノ粒子に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部コアの周りに少なくとも一つの液晶乳化剤膜を含むラメラカプセル封入ナノ粒子であって、前記内部コアが、３０℃未満で固形であり、かつ脂質、ワックス及び／またはポリマー性物質からなる群から選択される少なくとも一種の物質を含むラメラカプセル封入ナノ粒子において、粒度が≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍであり、前記液晶膜中の乳化剤の平均充填パラメータが、≧０．３かつ≦０．９であることを特徴とする、前記ラメラカプセル封入ナノ粒子。
【請求項２】
粒子の形状が、立方体、矩形、ディスク状または楕円形からなる群から選択される、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
ラメラカプセル封入ナノ粒子の粒度分布が、≧０ｎｍかつ≦１００ｎｍの半値全幅を含む、請求項１または２に記載の粒子。
【請求項４】
内部脂質コア内の乳化剤濃度が５重量％未満である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項５】
内部コアの溶融温度が≧３５℃かつ≦５５℃である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項６】
粒子が追加的な有効成分を含む、請求項１〜５のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項７】
有効成分が、全有効成分量に対して≧５重量％かつ≦９５重量％の量で内部脂質コア内に組み込まれる、請求項６に記載の粒子。
【請求項８】
有効成分が、２０ｇ／ｌを超える２０℃での水中への溶解性を含む、請求項６または７に記載の粒子。
【請求項９】
有効成分が、全粒子重量に対して≧０．５重量％かつ≦８０重量％の濃度で加えられる、請求項６〜８のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１０】
液晶膜が、少なくとも二種の化学的に異なる乳化剤を含み、及び両乳化剤の平均Ｃ鎖長が、少なくとも炭素原子二つ分異なる、請求項１〜９のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１１】
液晶膜が少なくともＣ１４〜Ｃ２２乳化剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１２】
液晶膜中のどの乳化剤の最高充填パラメータも０．７以下である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の粒子。
【請求項１３】
ペイント、ワニス、食品、在宅ケア、作物学、化粧、医療機器または医薬の用途における、請求項１〜１２のいずれか一つに記載のラメラカプセル封入ナノ粒子の使用。
【請求項１４】
ラメラカプセル封入ナノ粒子が、使用の前に水性相、油相またはエマルションタイプの相中に分散される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
酸素及び加水分解に不安定な有効成分のための皮膚送達システムとしての、請求項１〜１２のいずれか一つに記載のラメラカプセル封入ナノ粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内部コアの周りに少なくとも一つの液晶乳化剤膜を含むラメラカプセル封入ナノ粒子であって、前記内部コアが３０℃未満で固形であり、及び脂質、ワックス及び／またはポリマー性物質からなる群から選択される少なくとも一種の物質を含み、及び粒度が≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍであり、液晶膜中の乳化剤の平均充填パラメータが≧０．３かつ≦０．９である、ラメラカプセル封入ナノ粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
正しい箇所に適切な活性状態で有益な物質の適切な量を供給するという目標は、全ての工業的分野における製剤科学者にはよく知られている。このことは、より良好な効果またはより高い効能の望ましい多くの異なる用途において該当する。通常は、より高い効果を持つ物質を見出すことは問題ではないが、通常は、選択された環境における物質の安定性や、作用の標的箇所の接近性などの付帯条件も現実の問題を供し得る。
【０００３】
これらの障害を解消するために、多くの異なる技術的解決策が提案されており、その中の幾つかは、特に化粧料または医薬品工業のために設計されている。しかし、このような解決策がこれらの部門から発展したという事実は、例えば産業洗浄、作物学または染料工業などの他の部門がこのような解決策から利益を受けることができないことを必ずしも意味しない。
【０００４】
一つの技術的改善方法は、化学分解する傾向が少ない安定化された成分の提供に見ることができる。これは、分子の直接的な共有結合修飾または他の化合物への分子の会合のいずれかによって達成できる。一例は、例えばＵＳ２０１０３３１２６０Ａ１（特許文献１）に記載があり、これは、ビタミンＣまたは製薬学的に許容可能なそれの塩に結合したペプチド分子を持つ安定化されたビタミンＣ誘導体、それの製造方法、及びこれを含む組成物に関する。
【０００５】
ビタミンＣの安定化のためのより複雑な解決策が、ＵＳ２００８３１９０６０Ａ１（特許文献２）に提供されている。この発明による組成物は、ビタミンＣの一次安定化剤としてのカチオン性及びアニオン性材料；及びビタミンＣの二次安定化剤としてのカフェ酸誘導体を含む。このカフェ酸誘導体は、水溶性であり、そして好ましくは、新しいカフェ酸誘導体が使用される。この文献によると、カチオン性材料及びアニオン性材料は、一次的にビタミンＣを安定化する電気二重層を発生し；水溶性カフェ酸誘導体はビタミンＣを二次的に安定化する。それ故、ビタミンＣは二重に安定化され、そうしてこのビタミンＣは、空気、熱及び湿気による酸化から保護されている。
【０００６】
局所的な適用におけるレチノールの安定化及び送達のための異なる方策は、例えば、ＥＰ２５８３６６５Ａ２（特許文献３）に記載されている。この文献には、不安定な脂肪可溶性材料であるレチノール（ビタミンＡ）を安定化する方法、及び化粧料中でのこれの使用が記載されている。この文献は、ナノ乳化によって安定化されたレチノールを含む抗炎症性で皮膚のシワを減らす化粧料組成物であって、レチノールを多孔性ポリマー粒子で捕獲することによって形成されたレチノールポリマーナノカプセルが、マング・ビーンＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）エキス及びレシチンによってナノ乳化されている化粧料組成物を提供している。
【０００７】
特に、リポゾームベースの保護系が、製薬工業において注目されている。ＥＰ１９２４２４７Ａ２（特許文献４）は、例えば、哺乳類対象のためのリポゾームベースの治療方法を開示している。この方法は、リポゾーム、及び／または治療が標的とする生物学的表面に特異的に結合するのに効果的な親和性部分を含む外側表面を持つリポゾーム、及び親水性ポリマーコーティングを使用する。前記の親水性ポリマーコーティングは、表面脂質成分に共有結合したポリマー鎖で構成されている。所望のリボゾーム生体内分布が達成された後、親和剤が標的表面に結合して、リポゾームの取り込みを助ける。それ故、この方策では、安定性ばかりでなく、標的型放出も扱われている。
【０００８】
特に、ＵＳ５８８５４８６Ａ（特許文献５）は、医薬、ワクチン及び他の生物学的活性剤のための、特殊な投与形態及び送達システムを開示している。より具体的には、この文献は、主に等軸形状のコロイド状固形脂質粒子（ＳＬＰ）の懸濁液であって、脂質マトリックスが、安定な同質異像の状態にあり、そして生物活性剤（ＰＢＡ）のミクロン及びサブミクロン粒子の懸濁液である、懸濁液の調製に、並びにこのような懸濁液またはその凍結乾燥物の、主に、好ましくは難水溶性生物活性物質、特に医薬の非経口投与のための送達システムとしての使用、及び化粧料、食品及び農産物中でのそれらの使用に関する。ＳＬＰ及びＰＢＡは、乳化プロセスによって製造され、この方法では：（１）固形脂質または生物活性剤あるいは固形脂質または生物活性剤の混合物が溶融される。（２）安定化剤が、脂質、生体活性剤及び水性相の物理化学的特性に応じて、脂質もしくは生体活性剤に及び水性相に添加されるか、または水性相のみに添加される。安定化剤は、均質化の後に、添加または交換してもよい。（３）ＳＬＰ中に導入するべき医薬または他の生物活性物質は、この物質の物理化学的特性が許すのであれば脂質と一緒に溶融してよく、または均質化の前に脂質溶融物中に溶解、可溶化または分散してよい。（４）混合する前に、水性相を溶融物の温度まで加熱し、そしてこの水性相は、例えば、安定化剤、等張化剤、緩衝性物質、凍結保護物質及び／または防腐剤を含んでいてよい。（５）溶融した脂質化合物及び生物活性剤が、好ましくは高圧均質化によって、水性相中に乳化される。しかし、通常は、このようなＳＬＰは、加工中に高圧均質化（ＨＰＨ）を用いて調製される。このような高圧ステップは、有効成分を痛め、ポリマーを分解する恐れがあり、更には、フリーラジカルを発生させ得る（例えば、Ｌａｎｄｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｕｌｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ：  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．１６（２０００）８０−８５（非特許文献１参照）。それ故、加工中のこのような高圧均質化ステップは、本発明の意味では不利である。
【０００９】
このような解決策は、通常は、成分の化学的安定化に効果的である。しかし、殆どの場合、生物学的利用能プロフィルも、提案された錯体形成の故にまたは化学修飾の故にさえ、変化するかもしれないことを排除することができない。加えて、通常多くの場合に、標的型放出は取り組まれておらず、その結果、効果の低い送達システムとなっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ２０１０３３１２６０Ａ１
【特許文献２】ＵＳ２００８３１９０６０Ａ１
【特許文献３】ＥＰ２５８３６６５Ａ２
【特許文献４】ＥＰ１９２４２４７Ａ２
【特許文献５】ＵＳ５８８５４８６Ａ
【特許文献６】ＷＯ２０１１／１３８４３８Ａ１
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｌａｎｄｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｕｌｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ：  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．１６（２０００）８０−８５
【非特許文献２】Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏｎ，９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ
【非特許文献３】Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉ，Ｊ．Ｎ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｎｉｎｈｅｍ，Ｂ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｆａｒａｄａｙ  Ｔｒａｎｓ  ２  １９７６，７２，１５２５
【非特許文献４】Ｊａｃｏｂ  Ｎ．Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉ，Ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｆｏｒｃｅｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ
【非特許文献５】Ｊ．Ｍ．Ｚｅｉｄｌｅｒ，Ｆ．Ｅｍｌｉｎｇ，  Ｗ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊ．Ｒｏｔｈ，Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３２４（１９９１），６８７
【非特許文献６】Ｒ．Ｚｅｉｓｉｇ，Ｄ．Ａｒｎｄｔ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｒａｃｈｗｉｔｚ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ４５（１９９０），８０９−８１８
【発明の概要】
【００１２】
それ故、本発明の課題は、敏感な成分のための柔軟で効果的であって、かつ費用効果が高くそして非常に様々な異なる用途分野で使用できるカプセル化システムを提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
この課題は、内部コアの周りに少なくとも一つの液晶乳化剤膜を含むラメラカプセル封入ナノ粒子であって、前記内部コアが３０℃未満で固形であり、及び脂質、ワックス及び／またはポリマー性物質からなる群から選択される少なくとも一種の物質を含むラメラカプセル封入ナノ粒子において、粒度が≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍであり、液晶膜中の乳化剤の平均充填パラメータが≧０．３でかつ≦０．９であることを特徴とする、前記ラメラカプセル封入ナノ粒子の提供によって本発明により達成される。驚くべきことに、このようなラメラカプセル封入ナノ粒子は、幅広い様々な化学周囲物、例えば水溶液、オイル、シリコーン、または既知の様々なエマルション系、例えばｗ／ｏ（油中水型）、ｏ／ｗ（水中油型）、またはｗ／ｏ／ｗまたはｏ／ｗ／ｏタイプのようなトリプレットエマルションと相溶性であることが見出された。これらの粒子は、簡単な低せん断混合プロセス、例えばアンカー型もしくはブレード型攪拌機によって提供される低せん断混合プロセスによってこのような系中に簡単に組み入れることができ、そしてこれらの粒子は、このような系中で長期間安定な状態を保つ。それ故、ラメラカプセル封入ナノ粒子と、任意の種類の液体との組み合わせは簡単であり、高い投資コストなく達成することができる。それ故、製品として適切に使用し得るかもしれない希薄溶液を生成することが簡単である。ラメラカプセル封入ナノ粒子は、極性もしくは非極性流体を用いてほぼ任意の濃度レジームに可逆的に希釈及び再濃縮でき、そして低い液体含有率で、これらの粒子は、等方性（光学的に透明または僅かに不透明な）立方相を形成する。次の説明に拘束されるものではないが、このような立方相は、特に、カプセル封入された粒子が単層の形でまたは積層した立方密充填としてのいずれかで表面上に整列することによって生成され得る。全体組成は、広い範囲の表面と適合性であり、そしてこのようなラメラカプセル封入ナノ粒子は、特に、皮膚または毛髪などの人体の表面に適用することができる。ここで、特に、皮膚表面を機械的に保護するためにまたは経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を減少させるために、緻密な表面フィルムが有用であり得る。これらの粒子は、その固体の内部コアの故に、大きさが変化せず、そして粒子の粒度分布は貯蔵中非常に安定している。
【００１４】
ナノ粒子は、脂質内部コアの表面上の直接の乳化剤単層によってカプセル封入、すなわち包囲されており、そして追加的に乳化剤分子の二重層からなる少なくとも一つのラメラによって包囲されている。次の説明に拘束されるものではないが、ラメラは、粒子加工の間に、脂質内部コアの周りのひも状ミセルが曲がることによって形成され得る。各々のラメラは、ラメラ内部に内側に向いているそれらの疎水性のテール部によって互いに接触した二つの乳化剤層によって形成される。親水性の乳化剤のヘッド基は、外側を向いており、そうして二つの親水性湾曲表面を形成している。内部脂質コアは、少なくとも１で５０まで、好ましくは２５まで、最も好ましくは１から１０までのラメラで囲うことができる。
【００１５】
乳化剤膜は液晶状態であり、すなわち乳化剤分子の性質は、普通の液体の性質と固体結晶の性質との間である。ファン・デル・ワールス相互作用のために、一つの乳化剤分子は、周りの乳化剤分子に接続され、そうして液体と結晶との間の膜の層挙動を形成する。このような挙動は、膜中への他の物質の可溶性や、溶融もしくは粘度などの物理パラメータに影響を及ぼす。更に、粒子が乳化剤膜によって囲まれているという事実は、これらの粒子が、水性環境中で自己乳化性であることを可能にする。
【００１６】
ラメラカプセル封入ナノ粒子の内部コアは固体である。本発明の意味において固体とは、内部コアが、室温（２０℃）において１０４ｍＰａ・ｓ超の粘度を示し、そして加熱時に、相の転移を示す吸熱ピークがＤＳＣサーモグラムに確認されることを意味する。粒子のコアは、全ての面が乳化剤分子によって囲まれており、そうして脂質コアが、多量の溶媒分子に直接接触することを防いでいる。
【００１７】
ラメラカプセル封入ナノ粒子の内部コアは、脂質、ワックス及び／またはポリマー性物質によって形成され得る。これらの物資には、脂質及び脂質様構造体が包含される。適当な脂質の例は、炭素原子数１２〜３０の飽和直鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸及びメレシン酸のジ−及びトリグリセリド、及び上記の酸と、炭素原子数４〜２２、好ましくは１２〜２２の他の飽和脂肪アルコール、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、炭素原子数２４〜３０の飽和ワックスアルコール、例えばリグノセリルアルコール、セチルアルコール、セテアリールアルコール及びミリスチルアルコールとのエステルである。好ましいものは、ジ−及びトリグリセリド、脂肪アルコール、それらのエステルもしくはエーテル、ワックス、脂質ペプチドまたはこれらの混合物である。特に、合成ジ−及びトリグリセリドが個々の物質として、または混合物の形で、例えば硬質脂肪の形で使用される。グリセリルトリ脂肪酸エステルの例は、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレートまたはグリセリルトリベヘネートである。本発明に従い使用することができるワックスは、天然ワックス、例えば植物ワックス、動物ワックス、鉱物ワックス及び石油化学ワックス、化学変性ワックス、例えばハードワックス、及び合成ワックスである。適当なワックスのリストについては、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅｌｅｘｉｋｏｎ，９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（非特許文献２）の「Ｗａｘｅｓ」の項目を参照し得る。適当なワックスの例は、蜜蝋、カルナバワックス、キャンデリラワックス、パラフィンワックス、イソパラフィンワックス、及びライスワックスである。適当なワックスの他の例は、セチルパルミテート及びサラシミツロウ（ｃｅｒａ  ａｌｂａ）（漂白ワックス、ＤＡＢ（ドイツ薬局方）９）である。更に、適当なエステルは、例えば分枝鎖状脂肪酸及び脂肪アルコール、グリセロール、ソルビタン、プロピレングリコール、メチルグリコシド、クエン酸、酒石酸、及びメリト酸から誘導される。更に、セラミド、フィトスフィンゴサイド、コレステロール及びフィトステロールを使用することができる。
【００１８】
加えて、更なる可能性は、内部コアの構築のために、シリコーンワックス及びＰＶＰポリマーなどのポリマーを使用することである。これらは、例えば、アルキル置換ＰＶＰ誘導体であり、例は、トリコンタニル−ＰＶＰ、ＰＶＰ−ヘキサデセンコポリマー、及びＰＶＰ／エイコセンコポリマーである。これらは、例えば単独で、または内部コア材料としての脂質への混合成分として使用できる。固形のウレタン誘導体、例えばＡＬＺＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．から販売されている固形ウレタン誘導体を使用することもできる。これらには、例えば、脂肪アルコール（分岐状）ダイマー／ＩＰＤＩ、脂肪アルコール（線状）ダイマー／ＩＰＤＩ、エトキシル化脂肪アルコール（分岐状）ダイマー／ＩＰＤＩ、エトキシル化脂肪アルコール（線状）ダイマー／ＩＰＤＩ、ジメチコノール／ＩＰＤＩコポリマー、トリグリセリドエステル（水素化）／ＩＰＤＩコポリマー、エトキシル化トリグリセリドエステル（水素化）／ＩＰＤＩコポリマーコポリマー、アミノ化エトキシル化及び非エトキシル化トリグリセリドエステル／ＩＰＤＩコポリマーが挙げられる。
【００１９】
ラメラカプセル封入ナノ粒子の粒度は≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍである。これは、粒子中の二つの点の間の最も長い距離、すなわち内部コアと周囲のラメラとの間の距離が上記の範囲内であることを意味する。粒子が球形である場合には、このサイズを粒子の直径と解釈し得る。粒子の大きさは非常に均一であることできる、すなわち全ての粒子が、±１０ｎｍの誤差範囲内で同じ粒度を示すが、粒度範囲、すなわちラメラカプセル封入ナノ粒子の粒度分布は、本発明の範囲内である。その場合、粒子の少なくとも９５重量％が、上記の範囲内の粒度を示し得る。これは、粒子のわずか５重量％のみが、上記の粒度範囲外の粒度を示し得ることを意味する。ラメラカプセル封入ナノ粒子の粒度及び粒度分布は、レーザー光散乱技術を用いて水溶液の状態で決定できる（２０℃で、脱イオン水中２重量％のラメラカプセル封入ナノ粒子を用いて、ｐＨ７．０で測定）。粒度分布を計算するためには、球対称の粒子の単峰性数学的モデルを使用できる。このような数学的仮定が有効でない場合は、粒度及び粒度分布は、凍結破砕したサンプルを電子顕微鏡で観察して、次いで光学的評価を行うことで判断することができる。上述のパラメータを判断するための方法は、当業者には既知である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様の一つでは、Ｄ０．５分位点（ｑｕａｎｔｉｌｅ）は、光散乱データを用いて計算することができる。このような場合、Ｄ０．５分位点は、≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍの範囲、好ましくは≧２００ｎｍかつ≦６００ｎｍの範囲、更により好ましくは≧２００ｎｍかつ≦５００ｎｍの範囲であることができる。Ｄ０．５分位点は、サンプル中の全ての粒子の５０数％が、≧０ｎｍかつ≦Ｄ０．５分位点の間の粒度を示すナノメータ単位の粒度を表す。本発明の他の好ましい態様の一つでは、Ｄ０．９分位点は、≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍの範囲、好ましくは≧２００ｎｍかつ≦６００ｎｍ、更により好ましくは≧２００ｎｍかつ≦５００ｎｍの範囲であることができる。更に、サンプルのＤ０．５及び／またはＤ０．９分位点が上記の範囲にあることは本発明の範囲内である。加えて、Ｄ０，５及びＤ０，９分位点が、好ましくは２００ｎｍ未満、より好ましくは１５０ｎｍ未満、５０ｎｍ未満、更により好ましくは２０ｎｍ未満離れていることは本発明の範囲内である。このような粒度分布内において、該粒子は直径が近似しており、最も小さな粒径と最も大きな粒径との差は非常に小さい。このような狭い粒度分布は、結果として粒子の非常に均一な放出プロフィルとなる。加えて、このような小さな粒子は、本発明によるラメラ構造によって効果的に保護される。
【００２１】
本発明では、液晶膜中の乳化剤の平均充填パラメータは≧０．３かつ≦０．９である。乳化剤の充填パラメータは、イズレイラックビリ（Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉ）に従い決定され、そして乳化剤の体積（Ｖ）と、テール長とヘッド基の表面積との積（ａ０＊ｌＣ）との比によって与えられる：充填パラメータ＝Ｖ／（ａ０＊ｌｃ）。驚くべきことに、乳化剤充填パラメータのこのような範囲が、ラメラ相形成を容易にすることができ、その結果、迅速で安定したラメラ形成となることが見出された。この結果は、単一の混合エリア内に高いせん断混合を導入する必要なく達成可能である。これは、製造コストを下げ、加工時間を短縮する。更に、このような充填パラメータは、皮膚などの生物学的表面上での立方相の形成を簡単にし得る。更に、上記の範囲の充填パラメータを有するこのような乳化剤を、皮膚脂質膜中に効果的に導入できることは思いもよらないことであり、それ故、これらの乳化剤は、生物学的表面上で副作用または刺激を起こし難い。より高い充填パラメータは、生物学的膜中への取り入れを容易にするため、あまり好ましくない。より低い充填パラメータは、安定性が不十分な膜しかもたらさない恐れがある。様々な乳化剤の充填パラメータの計算方法の例は、Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉ，Ｊ．Ｎ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｎｉｎｈｅｍ，Ｂ．Ｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｆａｒａｄａｙ  Ｔｒａｎｓ  ２  １９７６，７２，１５２５（非特許文献３）から知り得る。本発明内で使用するのに適した乳化剤、すなわち上記の範囲の充填パラメータを示す乳化剤の一例はドデシル硫酸ナトリウムである。次の分子特性が示される：ｌｃ＝１．６７ｎｍ；ａ０＝０．５７ｎｍ２；Ｖ＝１．０．３５０２ｎｍ３、結果、充填パラメータは０．３７となる。他の計算をホスファチジルコリンについて行うことができ、次の分子特性が示される：ｌｃ＝１．７５ｎｍ、ｖｃ＝１．０６３ｎｍ３、ａ０＝０．７１７ｎｍ２、（ｖｃ／ａｏｌｃ）＝０．８５。本発明による充填パラメータは、乳化剤の体積、テール長、及びヘッド基表面積の理論的な値に基づき計算され、すなわち、これらの値は、真空内での最低エネルギー構造についての量子数学計算によって評価できる。このような計算は、化学的周囲物に応じて起こり得る充填パラメータの変動を避ける。様々な部類の乳化剤の更なる充填パラメータ（形状因子（ｓｈａｐｅｄ  ｆａｃｔｏｒ）とも称される）が文献に示されており、当業者には既知である（例えば、Ｊａｃｏｂ  Ｎ．Ｉｓｒａｅｌａｃｈｖｉｌｉ，Ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｆｏｒｃｅｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（非特許文献４）参照）。
【００２２】
リオトロピックラメラ構造を形成する乳化剤としては、天然もしくは合成製品を使用することができる。界面活性剤混合物の使用は更なる可能性である。適当な乳化剤の例は、生理学的胆汁塩、例えばコール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、及びタウロコール酸ナトリウムである。動物及び植物性リン脂質、例えばレシチン類を、それらの水素化形態と一緒に、並びにポリペプチド、例えばゼラチンをそれらの変性形態で使用することもできる。
【００２３】
適当な合成表面活性物質は、次のものの塩、すなわちスルホコハク酸エステル、ポリオキシエチレン酸ベタインエステル、酸性ベタインエステル及びソルビタンエーテル、ポロオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、及びポリオキシエチレン−メタポリオキシプロピレンエーテル、エトキシル化飽和グリセリド、部分脂肪酸グリセリド及びポリグリシドの対応する混合物縮合物の塩である。適当な界面活性剤の例はＢｉｏｂａｓｅ（Ｒ）ＥＰ及びＣｅｒａｌｕｔｉｏｎ（Ｒ）Ｈである。
【００２４】
適当なアニオン性乳化剤の例は、次のものの塩、すなわちアルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、モノ−、ジもしくはトリホスフェートエステル、アルキルスルホスクシネート、アルキルラクチレート、例えばラウロイル乳酸ナトリウムもしくはステアロイル乳酸ナトリウム、アミノ酸誘導アニオン性界面活性剤、例えばココイルグリシンナトリウムもしくはココイル加水分解小麦タンパク質ナトリウム、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルエーテルカルボキシレートの塩である。
【００２５】
適当なカチオン性乳化剤の例は、ベヘントリモニウムクロライド、セトリモニウムクロライド、ベヘノイルｐｇ−トリモニウムクロライド、ラウロイルｐｇ−トリモニウムクロライド、ジステアリルジモニウムクロライド、ジステアロイルエチルジモニウムクロライド、パルミタミドプロピルトリモニウムクロライドである。
【００２６】
適当な両性乳化剤の例は、アンフォアセテート、ベタイン、アミノプロピルベタイン、アルキルアミンオキシド、ココナッツイミダゾリンジカルボキシメチル化物、アルキルヒドロキシスルタインである。
【００２７】
適当なノニオン性乳化剤の例は、アルキルポリグルコシド、ポリグリセリンエステル、ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、メチルグルコシドエステル、グルコースエステルエトキシル化脂肪アルコール、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪アミン、エトキシル化脂肪アミド、エトキシル化モノ、ジ、トリグリセリド、エトキシル化ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビトールエステル、例えばｐｅｇソルビトールパーオレエート、エトキシル化ポリグリセリンエステル、エトキシル化メチルグルコシドエステル、ＥＯ−ＰＯ−コポリマー及び脂肪酸アミド；またはエタノールアミンと反応させた脂肪酸アミド、例えばコカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、グルカミドである。
【００２８】
本発明の粒子の好ましい特性の一つにおいて、粒子形状は、立方体、矩形、ディスク様または楕円形からなる群から選択してよい。特に、本発明によるラメラカプセル封入ナノ粒子は、粒子の形状が球体様ではない場合には、表面上に効果的な層を形成し得る。その結果、このような粒子は、表面上でより良好な整列を示し得、それ故、増強された保護層を示し得る。特に、皮膚科学的用途の場合には、このような粒子形態は、肌の表面のＴＥＷＬを減少し得る安定な層をもたらすかもしれない。加えて、このような形態は、粒子と表面との間のより広い接触面積をもたらし得、これは、乳化剤膜の好ましい破壊及び内部コアのより良好な接触を容易にし得る。粒子の形態は、凍結破砕電子顕微鏡またはＸ線小角散乱技術によって簡単にアクセスできる。
【００２９】
本発明による追加的な態様の一つでは、ラメラカプセル封入ナノ粒子の粒度分布は、≧０ｎｍかつ≦１００ｎｍの半値全幅を含んでよい。特に、一つの粒度をまたは非常に狭い粒度分布を示すラメラカプセル封入ナノ粒子は、表面上に緻密な層を構築するために非常によく適し得る。狭い粒度分布は、充填欠陥の可能性を減少させ得、それ故、その結果、効果的な保護層を与え得る。半値全幅は、当業者には既知の通りにＭＡＬＬＳ（多角度レーザー光散乱）によって得られた粒度分布に基づいて数学的に決定することができる。第一のアプローチでは、粒度分布は、球状粒子の単峰性分布に従い計算できる。
【００３０】
本発明の他の好ましい観点の一つでは、粒子の固形内部コアは、本質的に乳化剤を含まなくてよい。本発明の意味において本質的に含まないとは、内部脂質コア中の乳化剤濃度が５重量％未満であることを意味する。このような低乳化剤濃度は、本発明の粒子のシャープな溶融プロフィルの結果となり得るため特に好ましい。加えて、他の有効化合物（以下には有効成分とも称する）が内部脂質コア中に存在し得る場合には、コア中の低乳化剤含有率は、有効成分のより良好な制御された放出をもたらし得る。このような挙動は、特に、乳化剤が内部脂質コア中にもより多量に存在する場合には予期することができない。このような状況は、有効成分の更なるカプセル封入をもたらし得、これは、その結果、内部脂質コアからの有効成分の低められた浸透をもたらす。内部脂質コア中の乳化剤濃度は、乾燥したラメラカプセル封入ナノ粒子を脱イオン水で徹底的に洗浄した後に定量的ＨＰＬＣを行うことによって化学的に決定できる。
【００３１】
本発明の粒子の追加的な特徴の一つにおいて、内部コアの融点は≧３５℃かつ≦５５℃であってよい。ラメラカプセル封入ナノ粒子の内部コアの溶融温度のこのような範囲は、この範囲が高められた温度下でさえ粒子の形態の高い安定性を保証し、それ故、系全体の十分な安定性を保証するために、特に好ましい。より低い溶融温度は好ましくない場合がある。というのも、希釈された粒子が貯蔵の時にまたは溶液中に希釈された特に変形する場合があり、それ故、表面上で不十分な緻密フィルム形成しか与えない場合があるからである。より高い溶融温度はあまり好ましくない。というのも、内部脂質コアの流動性が高すぎるままに維持されるかもしれず、その結果として、内部コアと表面とが部分的にしか相互作用しない恐れがあるためである。
【００３２】
更に、本発明の一つの追加的な好ましい態様は、追加的な有効成分を含む粒子を含む。追加的な有効成分は、親水性もしくは疎水性のいずれかであることができ、内部脂質コア中に、粒子ラメラ中に、または異なるラメラ間中に組み込むことができる。このようなカプセル封入は、制御された非酸化的環境の故に、有効成分の増強された安定性をもたらし得、これは低い水分活性も示し得る。更に、有効成分は、粒子を染色もしくは匂いづけするために、またはラメラカプセル封入されたナノ粒子に更なる機能性を付加するために導入することができる。このような更なる機能性は、例えば、薬学的もしくはスキンケア有効成分を用いたスキンケアもしくは薬学的治療に向けることができる。すなわち、鎮痛剤／抗炎症剤、例えばモルヒネ、コデイン、ピリトラミド、フェンタニル及びフェンタニル誘導体、レボメサドン、トラマドール、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペニシラミン；抗アレルギー剤、例えばフェニラミン、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、ドキシラミン、メクロジン、バミピン、クレマスチン；抗生剤／化学療法剤、例えばポリペプチド抗生剤、例えばコリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラニン、バンコマイシン；抗マラリア剤、例えばキニーネ、ハロファントリン、メフロキン、クロロキン、静ウイルス剤、例えばガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、アシクロビル及び他のもの、例えばダプソン、ホスホマイシン、フサファンギン、トリメトプリム；抗てんかん剤、例えばフェニトイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、メサクシミド、エトサクシミド、プリミドン、フェノバルビタール、バルプロ酸、カルバマゼピン、クロナゼパム；抗真菌剤、例えば内用剤；ナイスタチン、ナタマイシン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール；及び外用剤：クロトリマゾール、エコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート；コルチコイド（内用剤）、例えばアルドステロン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオコルトロン、ヒドロキシコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、クロプレドノール、メチルプレドニゾロン；外皮用剤、例えば抗生剤：テトラサイクリン、エリトロマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、フラマイセチン、チロスリシン、クロルテトラサイクリン、ムピロシン、フシジン酸；上述の静ウイルス剤、並びに：ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン；上述のコルチコイド、並びに：アムシノニド、フルプレドニデン、アルクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、クロベタゾール、ジフロラゾン、ハルシノニド、フルオシノロン、クロコルトロン、フルメタゾン、ジフルオコルトロン、フルドロキシコルチド、ハロメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノリド、フルオコルチンブチル、フルプレドニデン、プレドニカルベート、デソニド；診断用剤、例えば脂質もしくは類脂質もしくは他の分子中に結合しているかまたは錯体中の放射性同位体、例えばＴｅ９９ｍ、Ｉｎ１１１またはＩ１３１、高度置換ヨウ素含有化合物、例えば脂質；止血剤、例えば血液凝固因子ＶＩＩＩ、ＩＸ；催眠剤、鎮静剤、例えばシクロバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、メタカロン、ベンゾジアゼピン系（フルラゼパム、ミダゾラム、ネトラゼパム、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム（ｔｒａｚｏｌａｍ）、ブロチゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム）；下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節ペプチド及びそれらの阻害剤、例えばコルチコトロピン、テトラコサクチド、絨毛膜性ゴナドトロピン、ウロフォリトロピン、ウロゴナドトロピン、ソマトロピン、メテルゴリン、ブロモクリプチン、テルリプレシン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オルニプレシン、リュープロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチン；免疫療法剤及びサイトカイン、例えばジメプラノール４−アセタミドベンゾエート、チモペンチン、［アルファ］−インターフェロン、［ベータ］−インターフェロン、フィルグラスチム、インターロイキン、アザチオプリン、シクロスポリン；局所麻酔剤、例えば内用剤：ブタニリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、アルチカイン、プリロカイン（ｐｒｉｌｏｃａｌｎｅ）；及び外用剤：プロピトカイン、オキシブプロカイン、エトラカイン、ベンゾカイン；抗片頭痛剤、例えばプロキシバルバール、リスリド、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン、クロニジン、エルゴタミン、ピゾチフェン；麻酔剤、例えばメトヘキシタール、プロポフォール、エトミダート、ケタミン、アルフェンタニル、チオペンタール、ドロペリドール、ファンタニル；副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝制御剤、例えばジヒドロタキステロール、カルシトニン、クロドロン酸、エチドロン酸；眼科用剤、例えばアトロピン、シクロドリン、シクロペントレート、ホマトロピン、トロピカミド、スコポラミン、フォレドリン、エドクスジン、イドクスウリジン、トロマンタジン、アシクロビル、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ピンドロール、ベフノロール、ブプラノロール、レボブノロール、カルバコール、ピロカルピン、クロニジン、ネオスチスグミン；向精神剤、例えば、ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ジアゼパム）、クロメチアゾール；甲状腺治療剤、例えば１−チロキシン、カルビマゾ−ル、チアマゾ−ル、プロピルチオウラシル；血清、免疫グロブリン、ワクチン、例えば免疫グロブリン、非特異的に及び特異的に例えば肝炎タイプ、風疹、サイトメガロ・ウイルス、狂犬病；ＴＢＥ、水痘帯状ヘルペス、破傷風、Ｒｈ因子、免疫血清、例えばボツリヌス抗毒素、ジフテリア、ガス壊疽、蛇毒、サソリ毒、ワクチン、例えばインフルエンザ、結核、コレラ、ジフテリア、肝炎タイプ、ＴＢＥ、風疹、インフルエンザ菌、はしか、ナイセリア、おたふく風邪、ポリオウイルス感染症、破傷風、狂犬病、チフス；性ホルモン及びそれらの阻害剤、例えば同化剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゲスターゲン、エストロゲン、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）；細胞増殖抑制剤及び転移阻害剤（ｍｅｔａｓｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、例えばアルキル化剤、例えばニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニマスチン、チオテパ、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、アルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン；抗生剤、例えばアクラルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン及びプリカマイシン、遷移族元素（例えばＴｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｍｏ、Ｗ、Ｐｔ）の錯体、例えばカルボプラチン、シスプラチン、及びメタロセン化合物、チタノセンジクロリド、アムサクリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ヒドロキシカルバミド、ミトキサントロン、プロカルバジン及びテニポシド、アルキルアミドリン脂質（Ｊ．Ｍ．Ｚｅｉｄｌｅｒ，Ｆ．Ｅｍｌｉｎｇ，Ｗ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊ．Ｒｏｔｈ，Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３２４（１９９１），６８７（非特許文献５）に記載）、及びＲ．Ｚｅｉｓｉｇ，Ｄ．Ａｒｎｄｔ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｒａｃｈｗｉｔｚ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ４５（１９９０），８０９−８１８（非特許文献６）に記載のエーテル脂質、例えばヘキサデシルホスホコリン、イルモホシン及び類似体。
【００３３】
他の適当な有効化合物の例には、ジクロフェナク、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、エリスロマイシン、ケトプロフェン、コルチゾン、及びグルココルチコイドなどが挙げられる。
【００３４】
追加的に、特に酸化または加水分解に対し敏感な、化粧料用有効化合物、例えばポリフェノールが適している。これには、カテキン類（例えばエピカテキン、エピカテキン３−ガラート、エピガロカテキン、エピガロカテキン３−ガラート）、フラボノイド類（例えばルテオリン、アピゲニン、ルチン、クエルシチン、フィセチン、ケンペロール、ラムネチン）、イソフラボン類（例えばゲニステイン、ダイゼイン、グリシテイン、プルネチン）、クマリン類（例えばダフネチン、ウンベリフェロン）、エモジン、レスベラトロール、及びオレゴニンを挙げることができる。
【００３５】
適当なビタミン類には、レチノール、トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、及びピリドキシンなどが挙げられる。
【００３６】
更に、上記の分子または上記部類の分子を含む植物からの全抽出物（ｗｈｏｌｅ  ｅｘｔｒａｃｔ）も適切である。
【００３７】
加えて、有効成分は、サンスクリーン活性も供してよい。適当なサンスクリーン剤（ＵＶフィルター）は、例えば、ベンゾフェノン、ジフェニルシアノアクリレートまたはｐ−アミノ安息香酸をベースとする化合物である。具体例は、（ＩＮＣＩもしくはＣＴＦＡ名）ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−２、ベンゾフェノン−６、ベンゾフェノン−９、ベンゾフェノン−１、ベンゾフェノン−１１、エトクリレン、オクトクリレン、ＰＥＧ−２５ＰＡＢＡ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、エチルヘキシルメトキシシンナマート、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、４−メチルベンジリデンカンファー、ブチルメトキシ−ジベンゾイルメタン、エチルヘキシルサリチレート、ホモサラート、及びメチレン−ビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール（２，２’−メチレン−ビス｛６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール｝、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン−５−スルホン酸、及び２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジンである。
【００３８】
他の有機系サンスクリーン剤は、オクチルトリアゾン類、アボベンゾン類、オクチルメトキシシンナマート類、オクチルサリチレート類、ベンゾトリアゾール類、及びトリアジン類である。
【００３９】
このような本発明によるラメラカプセル封入ナノ粒子は、酸素または加水分解に敏感な有効成分を組み入れるのに特に適している。更に、本発明による粒子は、カプセル封入された有効成分の皮膚中への制御された送達をもたらし得る。次の説明に拘束されるものではないが、該ラメラカプセル封入ナノ粒子の皮膚に対する作用は２要素からなり得る。一方では、該粒子は、外側相が部分的に蒸発された後に表面上に緻密なフィルムを形成し得る。このようなフィルムは、最善の状況で、単一ラメラカプセル封入ナノ粒子の立方緻密充填と記載することできる。このフィルムの形成のために、ＴＥＷＬが減少して、皮膚の保護脂質二重層の穏やかな乱れが起こり、そうして浸透が増強される。加えて、皮膚表面上に存在する皮膚脂質（例えばスクワラン）が取り込まれるため、外側のラメラ構造が乱れ得、これが、脂質コアと皮膚との直接の接触をもたらし得る。その結果、内部コア内に取り入れられた有効成分も皮膚中に浸透できる。このプロセスのトリガーは、皮膚脂質の取り込みによって引き起こされたラメラ構造の流動化によって見られるかもしれない。それ故、内部コア内の有効成分の放出が誘発される。このようにして、ラメラと内部脂質コアとの間の有効成分の分配に応じて、異なる浸透プロフィルを設計できる。更に、内部脂質コアの溶融温度も、有効成分の浸透プロフィルを更に調節するために使用できる。
【００４０】
更に、有効成分が、全有効量に対して≧５重量％かつ≦９５重量％の量で内部脂質中に取り入れられている粒子は本発明の範囲内である。内部コアと外側の乳化剤ラメラとの間の有効化合物のこのような分配は、ラメラカプセル封入ナノ粒子から表面への均等な放出プロフィルをもたらすかもしれない。このような放出プロフィルは、結果として、有効成分の均一な浸透プロフィルをもたらすかもしれない。例えば、皮膚表面中への有効成分の浸透を考慮した場合、このような有効成分の分配は、先ず、粒子の外層に置かれた有効成分の迅速な浸透をもたらすかもしれない。その後、より内部の層からの浸透が誘発され、そして最後のステップにおいて、内部脂質コア中に存在する有効成分が放出される。それ故、有効成分の初期バーストが防がれ、長期間にわたる有効成分の放出が確立される。内部コア中のより多い有効成分量は、或る用途では望ましくない場合がある。というのも、比較的短い期間での有効成分の放出が不十分かもしれないからである。内部コア内でのより少ない有効成分量は或る用途では望ましくないかもしれない。というのも、この場合、有意な効果を達成するためには、長期放出が十分でないかもしれないからである。好ましくは、有効成分は、内部脂質コア内に、≧２０重量％かつ≦９０重量％の量、より好ましくは≧４０重量％かつ≦８５重量％の量で組み入れてよい。内部脂質コア及びラメラ中の有効成分の濃度決定は、例えば、脂質内部コアを乳化剤ラメラと分離した後に定量的ＨＰＬＣを用いて行うことができる。
【００４１】
加えて、本発明による粒子は、親水性有効成分である有効成分を含んでよい。本発明によるラメラカプセル封入ナノ粒子中には親水性有効成分を組み入れることが特に適切である。このような有効成分は、膜中にまたは粒子の内部のいずれかに組み入れてよい。親水性有効成分は、例えば、比較的高い温度で液状脂質またはワックス中に分散されるかもしれないし、及び冷却した時に内部コア内に捕らわれるかもしれない。また、有効成分を水性相中に添加するかまたは有効成分と乳化剤とを混合することによって、膜部中に親水性有効成分を組み入れることも可能である。内部コア内への親水性有効成分の物理的捕獲の故に、放出は、内部コアの流動化によって引き起こされる。これは、例えばスキンケアの用途では、外皮上に存在し得る皮膚脂質の取り込みによって起こる。有効成分と内部コアとの親水性−疎水性ミスマッチの故に、放出が、それ故有効成分の浸透も増強される。これは、内部コアからの、より迅速でより効果的な有効成分の浸透をもたらし得る。本発明の意味での親水性有効成分は、２０ｇ／ｌを超える２０℃での水中への溶解性を含む有効成分である。
【００４２】
本発明の粒子の他の課題内において、有効成分は、全粒子重量に対して≧０．５重量％かつ≦８０重量％の濃度で添加することができる。効果的な処置は、上記の有効成分濃度範囲を用いて達成可能であり得る。より低い濃度は、有効成分の効果が低くなり過ぎるかもしれないのであまり好ましくない。有効成分の濃度がより高いと、このような高濃度は、本発明のラメラカプセル封入ナノ粒子の不安定性を招くかもしれないので、望ましくないかもしれない。
【００４３】
本発明の他の観点の一つでは、該粒子の液晶膜は、少なくとも二種の化学的に異なる乳化剤を含み、及び両乳化剤の平均Ｃ鎖長は、少なくとも炭素二つ分異なっている。液晶膜のこのような乳化剤組成は、膜構造または内部脂質コア自体からの有効成分の誘発放出を簡単にするかもしれない。次の説明に拘束されるものではないが、二種の異なる乳化剤の使用は、膜の充填を妨害し、そうして膜中への他の物質、例えば皮膚の表面上に存在する皮膚脂質の取り込みを簡単にするかもしれない。このような組成物は、一種の乳化剤のみが膜中に存在する場合と比べて好ましい。異なる乳化剤間のＣ鎖長の差は、乳化剤の平均炭素鎖長の差異から導き出すことができる。それ故、該当する場合には、当業者は、異なる乳化剤の特定の炭素鎖長分布を得ることができ、そして平均鎖長を計算することができる。両乳化剤は、それらの平均炭素鎖長に関して異なるのがよい。
【００４４】
本発明による粒子の追加的な態様の一つでは、該粒子の液晶膜はＣ１４〜Ｃ２２乳化剤を少なくとも含む。少なくとも乳化剤上のこのような炭素鎖長が好ましい。なぜならば、このような乳化剤は、貯蔵時間の間に膜の適切な緻密な充填を示し得、それ故、内部脂質コアを保護するからである。加えて、このような乳化剤は、他の脂質物質、例えば外皮脂質の取り込みによっても容易に相互作用して、その結果、膜の誘発破壊が達成されるかもしれない。更に、このようなロングテール乳化剤は、ちょうど良い乳化剤鎖容積を確立するのに非常に適している。この鎖容積を考慮すると、好ましくない充填パラメータを生じることなく、多くの異なるヘッド基が可能である。乳化剤のＣ鎖長は、Ｃ１４〜２０、好ましくはＣ１４〜Ｃ１８炭素鎖長を示すこともできる。
【００４５】
追加的に、本発明による粒子は乳化剤も含んでよく、ここで液晶膜中のどの乳化剤でもその最も高い充填パラメータは０．７以下である。驚くべきことに、上記の範囲の充填パラメータを含む乳化剤の相互作用は、表面上で水溶液中に立方緻密相を形成するのに非常に適していることが見出された。更に、このような乳化剤は、皮膚適用の場合において、皮膚バリア形成に関与する皮膚脂質と相互作用する傾向が少ない。このような乳化剤と例えば皮膚セラミドとの間の充填パラメータミスマッチの故に、乳化剤膜が、皮膚脂質バリアからセラミドを取り込み、強すぎるバリア破壊を誘発することは起こりにくい。その結果、選択された乳化剤は、調合物全体の皮膚に優しい組成に寄与するかもしれない。
【００４６】
更に、ペイント用途、ワニス用途、食品用途、在宅ケア用途、作物学的用途、化粧料用途、医療機器用途または医薬用途におけるラメラカプセル封入ナノ粒子の使用は、本発明の範囲内である。該製剤の柔軟性及び様々な環境中で敏感な物質を分解から保護する能力の故に、このようなラメラカプセル封入ナノ粒子は、上述の用途範囲において適切に使用することができる。更に別の利点の一つは、本発明によるラメラカプセル封入ナノ粒子を用いて表面を処理すると、溶媒を部分的に蒸発した後に、表面上で保護立方緻密充填が形成するために達成することができる。
【００４７】
ラメラカプセル封入ナノ粒子が施用の前に水性相、油相またはエマルションタイプの相中に分散されている、本発明による粒子の使用も本発明の範囲内である。本発明によるラメラカプセル封入ナノ粒子は、高濃度の溶液として加工及び貯蔵することができる。これは、輸送物流を簡単にするかもしれない。膜で保護された粒子の安定性の故に、これらの濃縮された溶液は、粒子合体の検出可能な傾向を示さない。このような濃縮溶液は、簡単に輸送でき、そして目的の施用の直前にまたは包装の前に別個の加工ステップ内のいずれかで、任意の種類の調合物に加えることができる。それ故、異なる載荷量の粒子を組み入れることによって、幅広い範囲の最終処方を確立するともできる。
【００４８】
加えて、ラメラカプセル封入ナノ粒子は、酸素及び加水分解に不安定な有効成分のための皮膚送達システムとして使用できる。製剤の安定性及び皮膚表面上での誘発放出の故に、これらのナノ粒子は、皮膚に優しい皮膚送達システムとして使用するのに特に適している。このようなシステムは、他の場合では保護されていない環境中では分解する傾向のある敏感な有効成分の向上した保護を提供する。酸素に不安定な有効成分とは、周囲酸素分圧下２５℃で一ヶ月の間に１０％超の有効性損失を含む物質である。加水分解に不安定な有効成分とは、水中２５℃で一ヶ月の期間内に、１０％超の有効性損失を含む物質である。
【００４９】
該粒子の上述の使用の追加的な利点及び特徴に関しては、本発明による粒子の開示が明らかに言及される。加えて、本発明による粒子の観点及び特徴も、本発明による使用に該当し及び開示されたものと見なされたい。更に、請求項及び／または明細書に開示される少なくとも二つの特徴の全ての組み合わせは、他に明示的に記載が無い限り、本発明の範囲内である。
【実施例】
【００５０】
本発明によるラメラカプセル封入ナノ粒子は、例えばＷＯ２０１１／１３８４３８Ａ１（特許文献６）に記載のようなエマルションの連続製造（ナノコーン原理）のための製造セットアップを用いて製造される。
【００５１】
エマルション及び／または分散液の連続製造のための乳化デバイスは、
ａ）次のものを含む少なくとも一つの混合装置
−全ての面が気密にシールされた回転対称のチャンバ、
−自由流動性成分の導入のための少なくとも一つの流入ライン、
−混合された自由流動性成分の排出のための少なくとも一つの流出ライン、
−層流を保証する攪拌機ユニットであって、攪拌機軸に固定された攪拌要素を含み、前記軸の回転軸が、チャンバの対称軸に沿って伸びており及び前記攪拌機軸が、少なくとも一つの面上に案内されている攪拌機ユニット、
ここで、前記の少なくとも一つの流入ラインは、前記の少なくとも一つの流出ラインの下流にまたは下に配置されており、
流入ラインと流出ラインとの間の距離とチャンバの直径との比率が≧２：１であり、
流入ラインと流出ラインとの間の距離と攪拌機要素の攪拌機アームの長さとの比率が３：１〜５０：１であり、
チャンバの内径に対する攪拌機軸の直径の比率が、チャンバの直径の０．２５〜０．７５倍であり、
そうして、前記の少なくとも一つの流入ラインを介して混合装置に導入される成分が攪拌され、そして次の手段、すなわち
・流入口側の乱流混合領域であって、成分が、攪拌機ユニットによってもたらされるせん断力によって乱流状に混合される領域、
・下流のパーコレート（ｐｅｒｃｏｌａｔｉｎｇ）混合領域であって、成分が更に混合され、そして乱流が減少する領域、
・流出口側の層状混合領域であって、リオトロピック液晶相が、流出ラインの方向に、成分の混合物中に確立される領域、
によって連続的に輸送される；
ｂ）攪拌機ユニットのための少なくとも一つのデバイス、及び
ｃ）成分毎のまたは成分混合物毎の少なくとも一つの搬送デバイス、
を含む。
【００５２】
【表１】
2016531733.tif 000002
【００５３】
相Ａのためには、乳酸塩及びキサンタンガムを脱イオン中に溶解する。相Ｂは、脂質成分を約６５℃±５℃に加熱し、そしてビタミンを脂質（または低粘性）脂質成分中に分散することによって調製する。相Ａも、６５℃±５℃まで加熱され、そして両方の相は、別々にナノコーンミキサー中に注入される。これらの相は、≧１００ｎｍかつ≦８００ｎｍの間の所望の粒度範囲が達成されるまで低せん断混合される。本発明による処方の故に、非常に均一な液滴サイズが達成され、この場合、脂質内部コアの表面上に直接乳化剤単層を含み及び追加的に少なくとも一つのラメラによって囲まれている、脂質ナノ粒子を得ることができる。第二の製造ステップでは、この加温された濃厚物を冷却することができ、そして同様に低せん断混合プロセスを用いて相Ｃを加えることによって希釈することができる。この最後の希釈ステップは、濃厚物の製造直後に、すなわち相Ｂを相Ａに添加した後直ぐに行うことができるが、相Ｃの添加を後で行うこともできる。
【国際調査報告】
2016531733.tif 000003
2016531733.tif 000004
2016531733.tif 000005
2016531733.tif 000006
2016531733.tif 000007
2016531733.tif 000008
2016531733.tif 000009