(57)【要約】  医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する患者に投与することを含むびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療方法であって、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）： 2016529246.tif 000037（式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）で表される方法。【選択図】図１３
2016529246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する患者に投与することを含むびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療方法であって、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
【化１】
2016529246.tif 000035
（式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。）
で表される方法。
【請求項２】
式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、独立して：（ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体を形成する請求項１〜３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項４に記載の方法。
【請求項６】
固体分散体が、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項４〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である請求項４〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時の体細胞突然変異を有する請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（１）により表される化合物が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（１）により表される化合物が、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせ、上記遺伝子が、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を、患者に投与することを含むびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療方法であって、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
【化２】
2016529246.tif 000036
（式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。）
で表され、チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物、及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体を形成する方法。
【請求項１２】
式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、独立して：（ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項１１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
固体分散体が、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項１１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である請求項１１〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（１）により表される化合物が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる請求項１１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式（１）により表される化合物が、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせ、上記遺伝子が、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる請求項１１〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
患者が、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する請求項１１〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫が、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時の体細胞突然変異を有する請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年８月６日に出願された米国仮出願シリアル番号６１／８６２，７５２号、２０１３年８月６日に出願された米国仮出願シリアル番号６１／８６２，７７２号、及び２０１３年１１月２７日に出願された米国仮出願シリアル番号６１／９０９，７０３号の利益を主張し、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は治療方法に関し、特に、哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌細胞のエピゲノムのディレギュレーションは、癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の転写に影響を与える。ＢＥＴブロモドメインタンパク質は、クロマチン修飾を認識し、遺伝子転写に寄与するエピジェネティックなリーダーとして作用する。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が、血液腫瘍及び固形腫瘍において有望な前臨床活性を示し、現在第Ｉ相研究にある。作用機序及び関連する影響を受けた遺伝子は、完全には特徴づけらておらず、確立された応答予測因子が存在しない。我々は、リンパ腫細胞株におけるＢＥＴブロモドメインＯＴＸ０１５の活性を明らかにした。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を患者に投与することを含み、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
【０００５】
【化１】
2016529246.tif 000003
【０００６】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表される、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、独立して：（ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として形成される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時変異を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。上記遺伝子は、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を患者に投与することを含み、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
【００１２】
【化２】
2016529246.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表され、チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物、及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として形成される、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、独立して：（ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時変異を有する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。上記遺伝子は、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明の方法の実施形態の上述の要約及び以下の詳細な説明は、代表的な実施形態の添付図面と併せて読むことによりよく理解されるであろう。しかしながら、本発明が、図示された厳密な配置及び手段に限定されるものではないということを理解されたい。
【００１９】
図面において：
【図１Ａ】図１Ａは、２５％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、５０％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｃ】図１Ｃは、２５％の化合物（１−１）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｄ】図１Ｄは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｅ】図１Ｅは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｆ】図１Ｆは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−ＶＡを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｇ】図１Ｇは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｈ】図１Ｈは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｉ】図１Ｉは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｊ】図１Ｊは、５０％の化合物（１−１）及びＨＭＣＰ−ＨＰ５５を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図２Ａ】図２Ａは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、２５％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する。
【図２Ｃ】図２Ｃは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する。
【図３】図３は、化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図４Ａ】図４Ａは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図４Ｃ】図４Ｃは、周囲条件下で平衡化させた５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図５】図５は、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ又はＨＭＰＣＡＳ−Ｍの固体分散体、及び５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧの固体分散体についてのガラス転移温度（Ｔｇ）の相対湿度（ＲＨ）に対するプロットを説明する。
【図６】図６は、７５％の相対湿度下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図７】図７Ａ及び７Ｂは、１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与（黒四角）後、及び２５％の化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角）、及び５０％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１−１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する。挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す。
【図８】図８Ａ及び８Ｂは、２５％の化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角）及び５０％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１−１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する。挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す。
【図９】図９は、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の安定性試験のゼロ時間における粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１０】図１０は、４０℃及び相対湿度７５％での１か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１１】図１１は、４０℃及び相対湿度７５％での２か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１２】図１２は、４０℃及び相対湿度７５％での３か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１３】図１３は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）細胞株（１：ＤＯＨＨ２；２：Ｋａｒｐａｓ４２２；３：ＳＵＤＨＬ６）及び活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫型（ＤＬＢＣＬ）細胞株（４：Ｕ２９３２；及び５：ＴＭＤ８）における、化合物（１−１）の、エベロリムス、レナリドマイド、リツキシマブ、デシタビン及びボリノスタットとの組み合わせの付加的効果及び相乗効果（Ｙ軸：信頼区間（ＣＩ）＜０．３，強い相乗作用；０．３−０．９，相乗作用；０．９−１．１付加的効果）を説明する。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本主題は、以下において、代表的な実施形態が示される添付の図面及び実施例を参照することによって、直ちにより十分に開示されるであろう。しかしながら、本主題は異なる形式で実施可能であり、本明細書に明記される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、開示し、当業者が実施可能とするために提供される。別段の定めがない限り、本明細書で用いられている全ての技術用語及び科学用語は、主題が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００２１】
（Ｉ．定義）
本明細書で用いられる用語「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を言う。
【００２２】
用語「置換されたアルキル基」とは、炭化水素骨格の水素又は１以上の炭素において置換した１個以上の置換基を有するアルキル部分を言う。
【００２３】
用語「アルケニル基」が単独で或いは置換基群の一部として用いられるかどうかにかかわらず、例えば、「Ｃ１−４アルケニル（アリール）」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖又は直鎖の一価の部分不飽和炭化水素基を言う。そのような二重結合は、元のアルキル分子の隣接した２個の炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される。その基は、１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される。原子は、二重結合の周りをｃｉｓ（Ｚ）又はｔｒａｎｓ（Ｅ）配座の何れによっても配置していてもよい。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロぺニル、アリル（２−プロぺニル）、ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。実施例は、Ｃ１−４アルケニル基又はＣ２−４アルケニル基を含む。
【００２４】
用語「Ｃ（ｊ−ｋ）」（ｊ及びｋは指定された炭素原子の数を示す整数である）とは、全部でｊないしｋ個の炭素原子を含む、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基、或いは、アルキルが接頭語語幹に付く基のアルキル部分を言う。例えば、Ｃ（１−４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を含む基を示す。
【００２５】
用語「医薬上許容される塩」は、当該技術分野で認識されているものであって、化合物の比較的無毒性の無機及び有機の酸付加塩、又は無機又は有機の塩基付加塩を言う。例えば、本発明の組成物に含まれるものが挙げられる。
【００２６】
用語「キラル」は、当該技術分野で認識されているものであって、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を言う。その一方で、用語「アキラル」とは、それらの鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を言う。「プロキラル分子」は、特定のプロセスでキラル分子になる能力を有する分子である。
【００２７】
記号「
【００２８】
【化３】
2016529246.tif 000005
【００２９】
」は、単結合であっても、二重結合であっても、或いは三重結合であってもよい結合を示すために用いられる。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「エナンチオマー」及びエナンチオマーを示す構造式は、その光学異性体を含まない「純粋な」エナンチオマー、及びエナンチオマーが鏡像体過剰率（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の鏡像体過剰率）で存在しているエナンチオマーとその光学異性体の混合物を含むことを意味する。
【００３１】
用語「立体異性体」は、本明細書で用いられる場合に、全ての幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーからなる。本発明は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。また、開示された化合物の配座異性体及び回転異性体も考慮される。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「立体選択的合成」は、単一の反応物質が、新たな立体中心が形成され或いは予め存在するものを変換する間に不均等な立体異性体の混合物を形成する化学反応或いは酵素反応を示し、それは、当技術分野でよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換及びジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ，  Ｅ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｌ．，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照のこと。
【００３３】
用語「医薬上許容される塩」は、当該技術分野で認識されているものであって、化合物の比較的無毒性の無機及び有機の酸付加塩、又は無機又は有機の塩基付加塩を言う。例えば、本発明の組成物に含まれるものが挙げられる。
【００３４】
用語「噴霧乾燥」とは、供給された懸濁液又は溶液を噴霧化して小さな液滴にし、蒸発に強い促進力（即ち、高温乾燥ガス又は部分真空又はその組み合わせ）を備えた処理装置室内の混合物から急速に溶媒を除去することを含むプロセスを言う。
【００３５】
本明細書で用いられる、用語「有効量」とは、ターゲットとされた組織、生物学系、動物又はヒトの生物学的反応又は医療反応（例えば、研究員又は臨床医又はヘルスケア提供者により意図されたもの）を生じさせ得る、本発明のヒエノピラゾロジアザピン又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の量を言う。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、正常な生理学的機能を増強するのに効果的な、本発明のチエノトリアゾロジアザピン又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の任意の量を示すために用いられる。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」とは、その量のチエノトリアゾロジアザピン又は他の薬学的に活性な薬剤を受け入れていない対応する患者と比較して、疾患、障害又は副作用の、改善処置、治癒、予防又は向上、或いは疾患又は障害の進行の減速をもたらす、本発明のチエノトリアゾロジアザピン又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の任意の量を言う。
【００３７】
本出願及び後述する特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、定められた完全体の段階又は完全体若しくは段階の集合を包含することを意味すると理解されるべきであるが、いかなる他の完全体若しくは工程又は完全体若しくは工程の集合も排除されることを意味すると理解するべきではない。
【００３８】
（ＩＩ．使用方法）
本明細書に記載されている本発明は、リンパ腫の治療方法を提供する。詳細な説明は、様々な部分：ＩＩＩ．チエノトリアゾロジアゼピン化合物；ＩＶ．製剤；Ｖ．剤形；ＶＩ．用量；ＶＩＩ．プロセス；及びＶＩＩＩ．実施例における開示を明らかにする。当業者には、治療方法の様々な実施形態のそれぞれが、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、製剤、剤形、用量及びプロセスの様々な実施形態を含むということが理解されるであろう。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を患者に投与することを含み、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
【００４０】
【化４】
2016529246.tif 000006
【００４１】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表される、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、独立して：（ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として形成される。このような固体分散体の様々な実施形態は、本明細書に記載され、それに従って使用することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時変異を有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。上記遺伝子は、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる。
【００４７】
哺乳動物の癌の治療方法の一実施形態では、哺乳動物の癌細胞の遺伝子発現プロファイルは、ＢＣＬ２Ｌ１／ＢＣＬＸｌ、ＢＩＲＣ５／サバイビン、ＥＲＣＣ１、ＴＡＦ１Ａ及びＢＲＤ７の１以上に対して陰性である。
【００４８】
本発明の方法の式（１）のチエノトリアゾロジアザピンとの組み合わせで用いられるラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の適切な哺乳動物の標的としては、以下の表Ａにリスト化されているｍＴＯＲ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤及びＢＴＫ阻害剤からなる群から選ばれる第二化合物が、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンとの組み合わせで投与される。いくつかの実施形態では、チエノトラゾロジアゼピン及び第二化合物は、同時に投与することができ、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び第二化合物は、順次投与することができる。いくつかの実施形態では、その組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を含む組成物を患者に投与することを含み、上記チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、下記式（１）：
【００５１】
【化５】
2016529246.tif 000007
【００５２】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表され、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬上許容される塩又はその水和物、及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として形成される、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の治療方法を提供する。このような固体分散体の様々な実施形態が、本明細書に記載され、それに従って用いることができる。いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式１で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、独立して：（ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内でガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。）である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、患者は、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、活性型Ｂ細胞のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＡＲＤ１１遺伝子又は野生型ＴＰ５３遺伝子の１以上で同時変異を有する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＭＹＤ８８遺伝子、ＩＲＡＫ１遺伝子、ＴＬＲ６遺伝子、ＩＬ６遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１７遺伝子の１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。いくつかの実施形態では、式（１）により表される化合物は、ＮＦＫＢ経路に関与する１以上の遺伝子の発現をダウンレギュレートさせる。上記遺伝子は、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる。
【００５７】
哺乳動物の癌の治療方法の一実施形態では、哺乳動物の癌細胞の遺伝子発現プロファイルは、ＢＣＬ２Ｌ１／ＢＣＬＸｌ、ＢＩＲＣ５／サバイビン、ＥＲＣＣ１、ＴＡＦ１Ａ及びＢＲＤ７の１以上に対して陰性である。
【００５８】
本発明の方法の式（１）のチエノトリアゾロジアザピンとの組み合わせで用いられるラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の適切な哺乳動物の標的としては、以下の表Ａにリスト化されているｍＴＯＲ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤及びＢＴＫ阻害剤からなる群から選ばれる第二化合物が、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンとの組み合わせで投与される。いくつかの実施形態では、チエノトラゾロジアゼピン及び第二化合物は、同時に投与することができ、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び第二化合物は、順次投与することができる。いくつかの実施形態では、その組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００６０】
本明細書で用いられる哺乳動物の被験体は、任意の哺乳動物であり得る。一実施形態では、哺乳動物の被験体としては、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット又はモルモットのようなげっ歯類；ネコ又はイヌのような飼いならされたペット；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ又はウサギが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物の被験体としては、アヒル、ガチョウ、ニワトリ又はシチメンチョウのような鳥類が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物の被験体はヒトである。一実施形態では、哺乳動物の被験体は、いずれの性別であってもよく、いずれの年齢であってもよい。
【００６１】
【表Ａ−１】
2016529246.tif 000008
【００６２】
【表Ａ−２】
2016529246.tif 000009
【００６３】
【表Ａ−３】
2016529246.tif 000010
【００６４】
【表Ａ−４】
2016529246.tif 000011
【００６５】
【表Ａ−５】
2016529246.tif 000012
【００６６】
【表Ａ−６】
2016529246.tif 000013
【００６７】
【表Ａ−７】
2016529246.tif 000014
【００６８】
【表Ａ−８】
2016529246.tif 000015
【００６９】
本発明の方法における式（１）のチエノピラゾロジアザピンと組み合わせて用いられる適切なブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＫＴ）阻害剤としては、下記の表Ｂにリスト化されたＢＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
【表Ｂ−１】
2016529246.tif 000016
【００７１】
（ＩＩＩ．チエノトリアゾロジアゼピン化合物）
ある実施形態では、本発明の製剤で用いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式（１）：
【００７２】
【化６】
2016529246.tif 000017
【００７３】
［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは、１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは、１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表され、その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物及びその多形体を含む。
【００７４】
ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から３個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル及び２−メチル−２−プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）及び同位体標識体を提供する。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、無機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、有機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される有機酸付加塩としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸及びアリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸及び４−メチルベンゼンスルホン酸）の塩が挙げられる。
【００７６】
式（１）の代表的なチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、以下の表Ｃで挙げられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）〜（１−１８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
表Ｃの化合物（１−１）は、ＯＴＸ−０１５又はＹ−８０３として本明細書で言及されるだろう。
【００７８】
表Ｃ：代表的な本発明の化合物：
【００７９】
【表Ｃ−１】
2016529246.tif 000018
【００８０】
【表Ｃ−２】
2016529246.tif 000019
【００８１】
【表Ｃ−３】
2016529246.tif 000020
【００８２】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアズ−オロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）  メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートが挙げられる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物が挙げられる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドが挙げられる。
【００８５】
（ＩＶ．製剤）
式（１）の化合物は、一般的な投与及びガレヌス組成物の調製が非常にとりわけ困難である。特に、薬物の生物学的利用能の特定の問題及び患者間及び患者内の用量反応の違いの特定の問題を含む。化合物のほぼ水に溶けない性質から従来にない剤形の開発が必要とされている。
【００８６】
これまでに、式（１）の化合物を、担体アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体（オイドラギット  ＲＳ，ローム社製）を用いて固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）の治療のために腸管下部で優先的に医薬成分を放出する経口製剤が提供できることが明らかとなった（米国特許出願２００９００１２０６４  Ａ１（２００９年１月８日公開））。動物実験を含む様々な実験により、炎症性腸疾患において、病変における薬剤の放出及び炎症性病変に対するその直接的な作用が、胃腸管から循環への薬剤の吸収と比較してより重要であることが明らかとなった。
【００８７】
今回、意外なことに、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー異性体及びその同位体標識体は、医薬上許容されるポリマーと共に、固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患以外の疾患の治療のための胃腸管から循環への医薬成分の高吸収をもたらす経口製剤を提供することができるということが明らかとなった。イヌ及びヒト両方の研究によって、これらの固体分散体は、これまでに炎症性腸疾患の治療のために開発されたオイドラギット固体分散体製剤と比較して、経口生物学的利用能が高いことが確認された。
【００８８】
固体分散体は、難水溶性薬剤の経口生物学的利用能を向上させる方策である。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」とは、少なくとも２つの異なる成分である一般的な親水性担体及び疎水性薬剤の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む固体生成物の一群を言う。分散体中の薬剤の分子配置に基づいて、６つの異なる形態の固体分散体に区分することができる。一般的に、固体分散体は、単純共融混合物、固体溶液、ガラス溶液及び懸濁液、並びに結晶質担体中の非晶質沈殿物として分類される。さらに、特定の組み合わせとしては、例えば、同一試料内で、ある分子がクラスターとして存在する一方で、ある分子が分子として分散しているような組み合わせがあり得る。
【００９０】
ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、非晶質粒子（クラスター）内で分子として分散していてもよい。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、結晶質粒子として分散していてもよい。ある実施形態では、担体が結晶質であってもよい。他の実施形態では、担体が非晶質であってもよい。
【００９１】
ある実施形態では、本発明は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート又はＨＰＭＣＡＳとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃ないし１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回析線が存在しないことを意味するものとする。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）としては、９％アセチル／１１％スクシノイルを有するＭグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ，微粉末グレード）、又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ，顆粒グレード））、１２％アセチル／６％スクシノイルを有するＨグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ，微粉末グレード）、又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ，顆粒グレード））、及び８％アセチル／１５％スクシノイルを有するＬグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ，微粉末グレード）、又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ，顆粒グレード））が挙げられ得る。
【００９２】
ある実施形態では、本発明は、医薬上許容されるポリマー中、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体の固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ポビドン又はＰＶＰとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約２，５００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ，２，０００〜３，０００の範囲の量平均分子量）、約９，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ，７，０００〜１１，０００の範囲の量平均分子量）、約２５，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５，２８，０００〜３４，０００の範囲の量平均分子量）、約５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０，４４，０００〜５４，０００の範囲の量平均分子量）、及び約１，２５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ，１，０００，０００〜１，５００，０００の範囲の量平均分子量）を有していてもよい。
【００９３】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９４】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９５】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。
【００９６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、固体分散体を含む医薬組成物は、噴霧乾燥により調製される。
【００９８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び薬学的に許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、化合物（１）のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９９】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、化合物（１）のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１００】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０１】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０２】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１０３】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１０４】
ある好ましい実施形態において、本発明は、化合物（１−１）：
【０１０５】
【化７】
2016529246.tif 000021
【０１０６】
の２−［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノｌ［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０７】
他の実施形態では、医薬組成物は、化合物（１−１）又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体が、１：３〜１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０９】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１８９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１１０】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１１１】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１１２】
本明細書に記載の本発明の固体分散体は、経口投与の際に特に有利な性質を示す。固体分散体の有利な性質の例としては、動物又はヒトにおける標準的な生物学的利用能試験で投与された場合の、一定の高いレベルの生物学的利用能が挙げられるが、これに限定されない。本発明の固体分散体としては、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びポリマー及び添加剤を含む固体分散体が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬剤の水及び殆どの水性媒体に対する溶解度がわずかであることから、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を添加剤と単に混合するだけでは成し遂げられない、血流中への式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の吸収を達成することができる。式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の生物学的利用能は、さまざまなｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ研究を用いて測定され得る。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、例えば、ラット、イヌ又はヒトを用いて行ってもよい。
【０１１３】
生物学的利用能は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の血清濃度又は血漿濃度を、縦座標（Ｙ軸）に、横座標（Ｘ軸）の時間に対してプロットすることにより得られる曲線下面積（ＡＵＣ）値によって測定してもよい。次いで、固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値を、ポリマーを伴わない当量濃度の式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値と比較する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、イヌに経口投与した場合に、等量の式Ｉの結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む対照組成物をイヌに静脈投与することによって提供される対応するＡＵＣ値の少なくとも０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．８倍、１．０倍から選ばれる曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供する。
【０１１４】
生物学的利用能は、胃の環境及び腸の環境のｐＨ値を模したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により測定してもよい。測定は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の固体分散体を、１．０〜２．０の範囲のｐＨを有する水性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に分散させ、次いで、ｐＨを、対照ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で５．０及び７．０の範囲のｐＨに調整することにより行ってもよい。式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ｐＨ調整に続く最初の二時間はいつでも測定してもよい。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５．０〜７．０の範囲のｐＨの水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度に比べて、少なくとも５倍濃い濃度、少なくとも６倍濃い濃度、少なくとも７倍濃い濃度、少なくとも８倍濃い濃度、少なくとも９倍濃い濃度、又は少なくとも１０倍濃い濃度から選ばれる、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度を提供する。
【０１１５】
他の実施形態では、１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中に置かれた固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて少なくとも４０％、少なくとも５０％高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーはＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１１６】
他の実施形態では、固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒプロメロースフタレート及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体からなる群から選ばれる医薬上許容されるポリマーの固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて、それぞれの固体分散体を１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に置いた場合に、少なくとも４０％、少なくとも５０％高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、湿度及び温度に長時間曝された場合に、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の再結晶化に対して安定性を示す。ある実施形態では、非晶質のままである式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％及び少なくとも９９％から選ばれる。
【０１１８】
（Ｖ．剤形）
本発明の固体分散体で用いることができる適切な剤形としては、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤及び散剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸コポリマー又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、同一試料において、本発明のチエノトリアゾロジアゼピンのある分子は、クラスターとして存在してよい一方で、ある分子は、担体と共に分子として分散しているような特定の組み合わせがなされ得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、錠剤、カプレット剤又はカプセル剤として製剤化されてもよい。１つのいくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、ミニ錠剤又は口腔内に流し込む顆粒剤、又は構成用経口散剤として製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、他の賦形剤（例、再結晶／沈殿阻害ポリマー、矯味成分等）と組み合わせて適切な希釈剤中で分散させ、すぐに使える懸濁製剤を得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体 は、小児治療のために製剤化してもよい。
【０１２０】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及びポリマー担体を含む、本明細書に記載の様々な実施形態に従う固体分散体を含む。ある実施形態では、さらに、医薬組成物は、１以上の添加剤（例えば崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤及びフィラー）を含む。
【０１２１】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される滑沢剤及び医薬上許容される流動促進剤の例としては、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化ひまし油、モノステアリン酸グリセリル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される結合剤の例としては、デンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（例、ＦＭＣのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例、ダウ・ケミカル製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース、デキストロース、コーンシロップ；多糖類；及びゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
医薬組成物で用いられる適切な医薬上許容されるフィラー及び医薬上許容される希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬組成物において１つ以上の機能を果たしてもよい。例えば、フィラー又は結合剤は、崩壊剤、流動促進剤、抗被着剤、滑沢剤、甘味料等であってもよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、酸化防止剤（例、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール、没食子酸プロピル及びフマル酸）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤（例、マロン酸）及び／又は保存剤のような添加剤又は成分を含んでいてもよい。
【０１２６】
一般的に、本発明の医薬組成物は、任意の適切な固形剤に製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、投与のために、例えば、カプセル剤又は錠剤のような単位剤形、又は顆粒剤又は粒剤又は散剤のような複粒子系で調合される。
【０１２７】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体分散体の様々な実施形態に従う、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）の固体分散体を含み、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体において非晶質であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有し；４５〜５０重量％のラクトース一水和物；３５〜４０重量％の微結晶性セルロース；４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；０．８〜１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを有する。
【０１２８】
（ＶＩ．用量）
ある実施形態では、本発明は、任意の適切な固形剤に製剤化されていてもよい医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明に従う医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ，及び約１０ｍｇ〜約１５ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇからなる群から選ばれる用量の本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（Ｉ）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を、それを必要とする被験体に投与することを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形のいずれかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である、化合物（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−５）、（１−６）、（１−７）、（１−８）、（１−９）、（１−１０）、（１−１１）、（１−１２）、（１−１３）、（１−１４）、（１−１５）、（１−１６）、（１−１７）及び（１−１８）からなる群から選ばれるチエノトリアゾロジアゼピンを、それを必要とする対象に投与することを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形の何れかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。
【０１３１】
このような単位剤形は、個々の治療目的、治療段階等に応じて一日１ないし５回投与することが好適である。ある実施形態では、剤形は、少なくとも二日間続けて少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おきに少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、それを必要とする被験体に、少なくとも週ごとに投与してもよいし、均等及び／又は不均等な用量に分割して投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、週ごとに、三日おきに及び／又は週に６回としてそれを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おき、三日ごと、四日ごと、五日ごと、六日ごと及び／又は週ごとに分割された用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、月ごとに２以上に均等に又は不均等に分割した用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。
【０１３２】
例えば、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤又は散剤で用いられる剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸共重合体又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。
【０１３３】
（ＶＩＩ．プロセス）
本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、遊離塩基として存在してもよく、又は酸付加塩として存在してもよく、それらは、米国特許出願公開番号２０１０／０２８６１２７号（その全体が参照により本明細書に又は本出願に組み込まれる）に記載の手順に従って得ることができる。本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉中心又は立体中心を含む市販の出発原料からの合成により、或いはラセミ混合物を調製し、続いて当業者によく知られている方法で分割することにより調製することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの製剤に関する１以上の様々な実施形態は、溶媒エバポレーション法により調製される。ある実施形態では、溶媒エバポレーション法は、揮発性溶媒中に式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、担体を溶解し、次いでその揮発性溶媒を留去させることを含む。ある実施形態では、揮発性溶媒は、１以上の賦形剤であってもよい。ある実施形態では、１以上の賦形剤としては、固着防止剤、不活性フィラー、界面活性剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤及び添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、賦形剤は、揮発性溶媒中に、溶解してもよいし、或いは懸濁状態又は膨潤状態にしてもよい。
【０１３５】
ある実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製には、揮発性溶媒中に懸濁した１以上の賦形剤を乾燥させることが含まれる。ある実施形態では、乾燥には、真空乾燥、低温での揮発性溶媒の低速留去、ロータリーエバポレーターの使用、噴霧乾燥、噴霧造粒、凍結乾燥、又は超臨界流体の使用が含まれる。
【０１３６】
ある実施形態では、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物の製剤の噴霧乾燥調製は、小滴に組成物の懸濁液又は溶液を噴霧して、続いて、製剤から溶媒を迅速除去することを含むことが用いられる。ある実施形態では、本発明に従う製剤の調製は、溶媒中の組成物の溶液又は懸濁液を、適切な化学的に及び／又は物理的に不活性なフィラー（例えば、ラクトース又はマンニトール）に噴霧する噴霧造粒が含まれる。ある実施形態では、組成物の溶液又は懸濁液の噴霧造粒は、二方向ノズル又は三方向ノズルを介して達成される。
【０１３７】
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明される。
【０１３８】
（ＶＩＩＩ．実施例）
実施例１：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング
１０種の固体分散体は、化合物（１−１）、並びにヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、及びオイドラギットＬ１００−５５を含む５種のポリマーのうち１種を用い、各ポリマーに対して２５％及び５０％両方の化合物（１−１）を加えて調製した。固体分散体は、噴霧乾燥し、続いて低温コンベクションオーブン内で二次乾燥することを用いる溶媒エバポレーション法により調製された。それぞれの固体分散体のパフォーマンスは、薬剤の総量と、長時間溶液中に存在するフリーの薬剤の量の両方で測定する非沈降溶解パフォーマンス試験によって評価した。非沈降溶解が選択されたのは、低い溶解性の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ条件を最もよく表現するためである。この試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣して、分散体を試験培地に導入してからおよそ３０ないし４０分後の胃のｐＨ（０．１Ｎ  ＮａＣｌ，  ｐＨ  １．０）から腸内のｐＨ（ＦａＦＳＳＩＦ，  ｐＨ  ６．５）への分散体の「胃の移動」を含む［ＦａＦＳＳＩＦは絶食状態の腸内を模した溶液（Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ）であり、３ｍＭタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭレシチン、０．１７４ｇ  ＮａＯＨペレット、１．９７７ｇ  ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、３．０９３ｇ  ＮａＣｌ及び精製水５００ｍＬからなる］。溶解した薬剤の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法及びアジレント１１００シリーズＨＰＬＣを用いて定量化した。製剤の溶解プロファイル（図１Ａ−１Ｊ）は、同じ溶媒中の製剤化していない化合物と比較して全ての分散体候補中の薬剤の溶解度が大きく増加したことを示した。固体分散体の中で、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体は、腸内のｐＨで放出されたフリーの薬剤のレベルが高まったという知見に基づけば、製剤化されていない化合物に比べて経口吸収を高める最も有望な候補である。
【０１３９】
実施例２：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング
三つの最も有望な化合物（１−１）の固体分散体、即ち、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体を、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のためにより大きなスケールで調製した。それぞれの製剤を、実施例１に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で評価した。これらの分散体が非晶質であること及び均質であること両方を確認するために、それぞれの分散体を、粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）及び変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）で評価した。さらに、それぞれの分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）に対する水の影響を理解するために、予め設定相対湿度（即ち、２５％、５０％及び７５％ＲＨ）で少なくとも１８時間平衡化した試料についてｍＤＳＣを実行した（水は、固体分散体に対して可塑剤として作用することができ、活性化合物又はポリマーによる系の吸湿性は、これらの系による水の取り込み量に影響し得る。）。
【０１４０】
非沈降溶解の結果（図２Ａ〜２Ｃ）は、実施例１における分散体で見られるものに匹敵した。ＰＸＲＤ結果（図３）は、分散体の何れでも結晶質の化合物の存在を示さず、ｍＤＳＣ結果（図４Ａ〜４Ｃ）は、それぞれの分散体について単一のガラス転移温度（Ｔｇ）であり、それぞれ分散体が均質であることを示した。Ｘ線回折計はＢｒｕｋｅｒ  Ｄ−２  Ｐｈａｓｅｒであった。それぞれについて、Ｔｇ及び相対湿度の間で逆相関が観察された（図５）。とりわけ、７５％ＲＨで平衡化したＰＶＰ固体分散体における２５％化合物（１−１）については、２つのＴｇが存在し、相分離が生じていることを示した。また、この分散体は、７５％ＲＨでの溶融を示し、ＲＨの平衡化時に結晶化が起きることを示唆した（図６）。この発見は、ＰＶＰ分散体における２５％化合物（１−１）が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散体より不安定であってもよいことを示唆する。
【０１４１】
３種の分散体の生物学的利用能を評価するために、雄のビーグル犬のグループ（グループ毎に３頭）に、３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）の固体分散体の水性懸濁液を経口強制投与し、或いは水：エタノール：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００（６０：２０：２０）に１ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）を溶解して橈側皮静脈に静脈内ボーラスとして投与した。血液試料を、静脈内投与の０（投与前）、５、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に、経口強制投与の０（投与前）、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に各動物の頸静脈から回収した。それぞれ試料に存在する化合物（１−１）の量を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの適切なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて検出した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、末端排出相を無限に外挿することなく最終の測定可能濃度までの直線台形公式の使用により決定した。排出半減期（ｔ１／２）は、対数の濃度時間曲線の末端直線部分の最小二乗回帰分析により計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を、血漿濃度データから直接得た。経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の投与標準化ＡＵＣを静脈投与後の投与標準化ＡＵＣで割って計算し、百分率（％）として報告した。下記表１でまとめた結果から、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、並びにＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体のそれぞれ５８％、４９％及び７４％の平均経口生物学的利用能が得られた。
【０１４２】
表１：イヌへの経口（ｐｏ）投与及び静脈内（ｉｖ）投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター（値は３頭のイヌからの平均である）
【０１４３】
【表１】
2016529246.tif 000022
【０１４４】
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下面積；Ｃｍａｘ：最大血漿濃度；Ｆ：生物学的利用能；ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートナトリウム；ＩＶ：静脈内；ＰＥＧ：ポリエチレングリコン；ＰＯ；ｐｅｒ  ｏｓ、経口；ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン；ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間；ｔ１／２：血漿排出半減期
【０１４５】
実施例３：化合物（１−１）の固体分散体を含むカプセルの調製及び臨床使用
１０ｍｇ力価のゼラチンカプセルを、血液系悪性腫瘍を患う患者における初期臨床研究のために調製した。実施例１及び２に記載された化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験の結果に基づいて、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体が、カプセル開発のために選択された。サイズ３のゼラチンハードカプセル中で１９０ｍｇの充填量を目標にカプセル開発を開始した。これは、この構造が、医薬組成物を維持させることができる一方で、より大きなサイズのカプセルを充填することで潜在的にカプセル力価を増加させることができるためである。経験に基づき、異なる量の崩壊剤を伴い且つ湿潤剤を伴って及び伴わずに、４種のカプセル製剤を設計した。全ての４種の製剤で同様の崩壊試験及び溶解試験の結果を示したため、最も単純な製剤（湿潤剤及び最小崩壊剤を伴わないもの）が、製造の観点から選択された。製造プロセスの開発及びスケールアップの研究が行われ、固体分散体の噴霧乾燥プロセス及び乾燥後の時間；混合パラメーター；目的の嵩密度のおよそ０．６０ｇ／ｃｃを達成するための混合物の乾式圧縮造粒及び製粉；及びカプセルの充填条件を確認した。
【０１４６】
結晶質の化合物（１−１）及びポリマーのヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を、アセトンに溶解し、噴霧乾燥し、装填する５０％化合物（１−１）を含む固体分散体中間体（ＳＤＩ）顆粒剤を製造した。ＳＤＩは、非晶質を示すＰＸＲＤ分析、及び均質を示すｍＤＳＣ分析（即ち、周囲条件下で単一のＴｇ）により示された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体（１０００ｇ）における５０％化合物（１−１）、及び賦形剤（微結晶性セルロースフィラー結合剤（４４２８ｇ）、クロスカルメロースナトリウム崩壊剤（６３６ｇ）、コロイド状二酸化ケイ素分散剤／滑沢剤１５６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム分散剤／滑沢剤（１５６ｇ）及びラクトース一水和物フィラー（５３６４ｇ）を含む）が、段階的にＶ−ブレンダーで配合された。次いで、混合物を、圧縮し、顆粒化し、およそ０．６ｇ／ｍＬの嵩密度を得た。混合物を、自動充填機を用いてサイズ３のゼラチンハードカプセル（目的の充填量：１９０ｍｇ）に分配し、出来上がったカプセルを、カプセル研磨機を用いて研磨した。
【０１４７】
薬物動態評価を、ＨＰＭＣＡＳにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体を含む１０ｍｇのカプセルを経口投与した後に行い、結果を、化合物（１−１）のオイドラギット固体分散体を含む４ｘ１０ｍｇのカプセルを健康なボランティアに経口投与した後に行われた薬物動態評価と比較した。
【０１４８】
２種の医薬組成物の比較を下記の表２Ａ及び２Ｂに示す。オイドラギット製剤は、以前に、２００９年１月８日公開の米国特許出願２００９／００１２０６４Ａ１の実施例５に記載されていた。その出願には、水及びエタノールの混合液中で、式（Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン、及びアンモニオメタクリレート共重合体ｔｙｐｅＢ（オイドラギットＲＳ）、メタクリル酸共重合体ｔｙｐｅＣ（オイドラギットＬ１００−５５）、タルク及びケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むコーティング賦形剤を溶解すること及び／又は分散することにより、オイドラギット固体分散体製剤を調製することが記載されていた。次いでこの不均質混合物を、遠心流動床造粒機を用いて、微結晶性セルロース球（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ１０１，Ｆｒｅｕｎｄ）に塗布し、顆粒剤を製造し、サイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分配した。
【０１４９】
両方の臨床研究において、化合物（１−１）の血液レベルを、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定し、薬物動態分析を、カプセル投与後２４時間にわたる様々な時点で測定した化合物（１−１）の血漿濃度に基づいて行った。以下の表３にまとめた結果は、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体製剤が、ヒトにおいて、ＡＵＣに基づくオイドラギット固体分散体製剤よりも３倍以上高い生物学的利用能を有することを示した（９２４＊４／１１４０，投与された用量の差に対して調整）。さらに、観察されたＴｍａｘに基づけば、ＨＰＭＣＡＳ製剤は、オイドラギット製剤と比較してより急速に吸収する（１時間のＴｍａｘに対して４〜６時間）。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体製剤を用いた全身曝露における顕著な改善は予想外であった。
【０１５０】
表２Ａ：臨床使用のための化合物（１−１）の固体分散体カプセル
化合物（１−１）の５０％ＨＰＭＣＡＳの固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ３のゼラチンハードカプセル
【０１５１】
【表２Ａ】
2016529246.tif 000023
表２Ｂ：化合物（１−１）のオイドラギットＬ１００−５５固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ２のゼラチンハードカプセル
【０１５２】
【表２Ｂ】
2016529246.tif 000024
【０１５３】
表３：ヒトに対する化合物（１−１）の固体分散体の経口投与後の薬物動態パラメーター
【０１５４】
【表３】
2016529246.tif 000025
【０１５５】
ＡＵＣ０−２４ｈ：２４時間にわたるＯＴＸ０１５血漿濃度対時間曲線下面積
Ｃｍａｘ：血漿中の最大濃度
ｈｒ：時間
ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートスクシナート
ｍＬ：ミリリッター
ｎｇ：ナノグラム
ＰＯ：ｐｅｒ  ｏｓ，経口
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間
【０１５６】
実施例４．ラットにおける経口曝露
化合物（１−１）の固体分散体の３製剤の経口生物学的利用能をラットで決定した。選択された３種の分散体は、ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体である。研究に用いた動物は、トゥルク大学（フィンランド）の中央動物実験室から入手した特定の病原体を有さない（ＳＰＦ）Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｒａｔであった。ラットは、もともとＨａｒｌａｎ（オランダ）から購入された。ラットは１０週齢の雌だった。１２匹のラットが研究に用いられた。動物を、ポリカーボネート製のＭａｋｒｏｌｏｎ  ＩＩケージに入れた（１ケージあたり３匹の動物）。動物室の温度は２１±３℃であり、動物室の相対湿度は５５±１５％であり、動物室の照明は人工的であり、１２時間明暗期間のサイクルとした（１８：００時と０６：００時の間の暗期）。Ａｓｐｅｎ  ｃｈｉｐ（Ｔａｐｖｅｉ  Ｏｙ，エストニア）を寝床として使用し、寝床を少なくとも週一回交換した。食事及び水を動物に投与する前に供給したが、投与後はじめの２時間で除去した。
【０１５７】
ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む経口投与液剤は、適切な量を用いた分散体を入れた容器に予め計算された量の滅菌注射用水を加えて調製し、化合物（１−１）を０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度とした。経口投与液剤は、各投与の２０秒前に渦流混合した。０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１−１）を含む静脈内投与用の投与溶液は、４ｍＬの平均分子量４００Ｄａ（ＰＥＧ４００）のポリエチレングリコール、４ｍＬのエタノール（９６％純度）及び１２ｍＬの滅菌注射用水を含む混合物に５ｍｇの化合物（１−１）を溶解することにより調製した。ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体を含む投与溶液を、水の添加後３０分以内に使用した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む投与溶液を、水の添加後６０分以内に使用した。４ｍＬ／ｋｇの用量容積を用いて、静脈内投与のための１ｍｇ／ｋｇ及び経口投与のための３ｍｇ／ｋｇの化合物（１−１）の用量レベルを得た。用量設定を表４に示す。
【０１５８】
表４．ラットの経口曝露研究のための投与設定
【０１５９】
【表４】
2016529246.tif 000026
【０１６０】
投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間の時点で、５μＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を含むエッペンドルフチューブに、およそ５０μＬの血液試料を採取した。それぞれの試料を前述の時点から５分以内の時間幅で採取した。分析のために、それぞれの試料から、２０μＬの血漿を得、ドライアイスの温度で保存した。化合物（１−１）の各試料の濃度分析を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの有効な液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて行った。
【０１６１】
薬物動態パラメーターを、標準的なノンコンパーメント法を用いてＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．２．１，ファーサイト社，米国カリフォルニア州）で計算した。排出相半減期（ｔ１／２）を、濃度時間対数曲線の末端の線形部の最小二乗回帰分析により計算した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、最終測定可能濃度までの線形台形公式を用い、その後、無限に末端排出相の外挿を用いて決定した。化合物がコンパートメント又は全身に滞留している時間の平均量を示す平均滞留時間（ＭＲＴ）を、薬剤濃度プロファイルを無限に外挿することにより計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を血漿濃度データから直接導いた。試験的な経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の用量標準化ＡＵＣを静脈内投与後の用量標準化ＡＵＣで割って計算し（即ち、Ｆ＝（ＡＵＣ（経口）／Ｄｏｓｅ（経口））／（ＡＵＣ（静脈内）／Ｄｏｓｅ（静脈内）））、百分率（％）として報告する。
【０１６２】
薬物動態パラメーターを表５に示す。時間プロットに対する血漿濃度を図７及び８に示す。
【０１６３】
表５．経口投与及び静脈内投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター。値は三匹の動物の平均である。
【０１６４】
【表５】
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【０１６５】
実施例５．噴霧乾燥分散体の調製
化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、５種の選択されたポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（信越化学株式会社）、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５（信越化学株式会社）、ＰＶＰ（ＩＳＰ、アシュランド社の一部門）、ＰＶＰ−ＶＡ（ＢＡＳＦ社）、及びオイドラギットＬ１００−５５（エボニック  インダストリーズＡＧ））を用いて調製した。全ての噴霧乾燥溶液を、各ポリマーに対して２５重量％及び５０重量％で調製した。全ての溶液は、エタノール中で調製したＰＶＰ溶液を除いて、アセトン中で調製した。それぞれの溶液において、１．０ｇの固体（ポリマー及び化合物（１−１））を１０ｇの溶媒中で調製した。溶液を１．５ｍｍノズル及びＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９５，Ｐ−００２濃縮装置を備えたＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０，ＰＥ−０２４スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。スプレードライヤーのノズル圧力を８０ｐｓｉに設定し、目標吹出温度を４０℃に設定し、チラー温度を−２０℃に設定し、ポンプ速度を１００％に設定し、アスピレーターを１００％に設定した。噴霧乾燥後、固体分散体を回収し、低温コンベクションオーブン内で終夜乾燥し、残留溶媒を除去した。
【０１６６】
実施例6:湿度及び温度に対する安定性
【０１６７】
【表６】
2016529246.tif 000028
【０１６８】
ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、高温で水分に曝すことにより安定性を評価した。相対湿度に応じたガラス転移温度（Ｔｇ）を、１、２及び３カ月間において７５％相対湿度、４０℃で決定した。噴霧乾燥分散体は、量産品の包装を模してＨＤＰＥ製のボトルに入れたＬＤＰＥ製の袋の中で保管した。データを表６にまとめる。ゼロ時間でＴｇは１３４℃であり、１カ月でＴｇは１３４℃であり、２カ月でＴｇは１３５℃であり、３カ月でＴｇは１３４℃であった。それぞれの測定で単一の変曲点のみが観察された。また、各試料でＸ線回析パターンを得た。図９は、安定性試験のゼロ時間でのＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。図１０、１１及び１２は、相対湿度７５％、４０℃で曝露してから１か月後、２か月後、３か月後それぞれでのＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。そのパターンは、化合物（１−１）に関連するいかなる回折線も示さなかった。
【０１６９】
そのパターンは、化合物（１−１）に関連するいかなる回折線も示さなかった。
【０１７０】
実施例７：リンパ腫におけるＢＥＴブロモドメイン阻害剤に対する反応／抵抗性に影響を与える経路及び遺伝子
（方法）
基準遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  ｖ４  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐを用いて３８の細胞株［２２のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、８の未分化大細胞型Ｔ細胞性リンパ腫、４のマントル細胞リンパ腫、３の脾臓辺縁帯リンパ腫、１の慢性リンパ球性白血病］で得た。遺伝的情報及び生物学情報を文献から集めた。ＧＥＰ／ＩＣ５０相関（ＡＳＨ２０１２；ＩＣＭＬ２０１３）をピアソン相関により評価した。双方向の表での関連付けを、必要に応じてカイ二乗検定又はフィッシャーの直接確率検定の何れかを用いて統計的有意性について試験した。差次的発現分析を、ＬＩＭＭＡを用いて行い、続いて、ＢＨ法を用いて多重検定補正した。機能的に関連する遺伝子のエンリッチメントをＧＳＥＡにより評価した。
【０１７１】
（結果）
化合物（１−１）に対する抵抗性に関連した転写産物は、細胞周期の調節、ＤＮＡ修復、クロマチン構造、初期Ｂ細胞発生、Ｅ２Ｆ／Ｅ２Ｆ２標的遺伝子、ＩＬ６依存性遺伝子及びｍＲＮＡプロセシングに関連する遺伝子を大幅に増加させた。逆に、化合物（１−１）の感受性に関連する転写産物は、低酸素調節遺伝子、インターフェロン標的遺伝子、ＳＴＡＴ３標的を増加させ、糖代謝に関与した。化合物（１−１）の感受性に関連する遺伝子には、ＬＤＨＡ、ＰＧＫ１（糖代謝）及びＶＥＧＦＡ（低酸素）が含まれ、その一方で、ＢＣＬ２Ｌ１／ＢＣＬＸＬ、ＢＩＲＣ５／サバイビン（抗アポトーシス）、ＥＲＣＣ１（ＤＮＡ修復）、ＴＡＦ１Ａ及びＢＲＤ７（転写調節）は、感受性の低下と相関した。
【０１７２】
ＧＥＰは、化合物（１−１）の暴露後にアポトーシスを受けた或いは受けない細胞間で差次的に発現する５０の転写産物（ＩＬ６、ＨＣＫ、ＳＧＫ１、ＭＡＲＣＨ１及びＴＲＡＦＤ１を含む）を特定した。ＧＳＥＡは、ＩＬ−１０シグナル伝達経路に関連する遺伝子の有意なエンリッチメントを示した。化合物（１−１）（＜５００ｎＭ）に対する反応と転座ＭＹＣの存在との間に関連はなかったが、遺伝的特性及び生物学特性の分析により、アポトーシスに関連するようなＭＹＤ８８遺伝子及びＣＤ７９Ｂ遺伝子又はＣＡＲＤ１１遺伝子及び野生型ＴＰ５３（Ｐ＝．０２７）における、ＡＢＣ表現型（Ｐ＝．００８）及び体細胞同時変異の存在を特定した。これらの観察に基づき、変異ＭＹＤ８８がＢＴＫと相互作用し、ＭＹＤ８８／ＣＤ７９Ｂ変異がＢＴＫ阻害剤イブルチニブを用いた臨床反応に関連していたので、我々は当該化合物との化合物（１−１）の組み合わせを評価した。相乗作用が、特に、．０４（範囲０．０２〜０．１）の中央値ＣＩでＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいて観察された。追加のＧＥＰにより示されたように、化合物（１−１）の処置後のＭＹＤ８８／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の証明されたダウンレギュレーションは、化合物（１−１）の活性のための当該経路の重要性を強調した。
【０１７３】
実施例８：リンパ腫におけるＢＥＴブロモドメイン阻害剤に対する反応／抵抗性に影響を与える経路及び遺伝子
（方法）
３種の胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ（ＤＯＨＨ２；Ｋａｒｐａｓ４２２；及びＳＵＤＨＬ６）及び２種の活性型Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ細胞株（Ｕ２９３２及びＴＭＤ８）を、単独の増加する用量のチエノピラゾロジアゼピン化合物（１−１）或いは増加する用量の他の薬剤と組み合わせたものに曝露した。ＭＴＴアッセイを７２時間の曝露後に行った。相乗作用を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｒパッケージ（信頼区間（ＣＩ）＜０．３，強い相乗作用；０．３−０．９，相乗作用；０．９−１．１，付加的効果）を用いて、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙコンビネーションインデックス（ＣＩ）により評価した。
【０１７４】
基準遺伝子発現プロファイル（ＧＥＰ）を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  ｖ４  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐを用いて３８種のリンパ腫細胞株（２２種のＤＬＢＣＬを含む）で得た。ＧＥＰを、ＯＴＸ０１５処置前又は処置後に３種のＤＬＢＣＬ細胞株でも行った。ＧＥＰとＩＣ５０値との関係をピアソン相関により評価した。ＬＩＭＭＡを差次的発現分析のために用い、続いて、機能的に関連する遺伝子のエンリッチメントを試験するために、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ多重検定補正、及びＧＳＥＡを行った。
【０１７５】
（結果）
強い相乗作用が、ＡＢＣ細胞において、チエノピラゾロジアゼピン化合物（１−１）の、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスとの組み合わせ（中央値ＣＩ，０．１１；範囲０．１〜０．１７）、及びＢＴＫ阻害剤イブルチニブとの組み合わせ（ＣＩ＝０．０４；０．０２〜０．１）で観察された。相乗効果を、チエノピラゾロジアゼピン化合物（１−１）について、クラスＩ及びＩＩのＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタット（ＣＩ＝０．４５；０．３１〜０．５６）、抗ＣＤ２０ｍｏＡｂリツキシマブ（ＣＩ＝０．４７；０．３７〜０．５４）、低メチル化剤デシタビン（ＣＩ＝０．６２；０．５６〜０．６６）、及び免疫調節薬レナリドマイド（ＣＩ＝０．６６；  ０．５９−０．７２）との組み合わせで評価した。チエノピラゾロジアゼピン化合物（１−１）の、クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤ロミデプシン（ＣＩ＝１．０８；１〜１．２２）との組み合わせ、及び化学療法剤ベンダムスチン（ＣＩ＝０．９２；０．８３〜１．１）及びドキソルビシン（ＣＩ＝０．８３；０．７１〜０．９６）との組み合わせで、穏やかな付加的効果を示した。より強い相乗作用が、イブルチニブ（Ｐ＜０．０００１）、レナリドマイド（Ｐ＝０．０００１）及びリツキシマブ（Ｐ＝０．００７）に対して、ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ細胞に比べてＡＢＣ細胞で観察された。
【０１７６】
既知のＯＴＸ０１５のＩＣ５０を伴う３８種のリンパ腫細胞株全体での基準で得られたＧＥＰのデータマイニング及びＯＴＸ０１５の暴露後に観察されたＧＥＰの変化が、ＴＯＸ０１５と標的薬剤（例えば、イブルチニブ及びエベロリムス）との観察された相乗作用の可能な説明のように、ＭＹＤ８８／ＪＡＫ／ＳＴＡＴの経路及び糖代謝に関与する遺伝子の関連性を示した。
【０１７７】
実施例９．ＢＥＴブロモドメイン阻害剤ＯＴＸ０１５及びＮＦＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の分析
（方法）
細胞株：２２種のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、４種のマントル細胞リンパ腫、３種の多発性骨髄腫、３種の脾臓辺縁帯リンパ腫及び１種の前リンパ球性白血病。ＯＴＸ０１５の抗増殖性（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ  ＳＡ，スイス）を、アネキシンＶの染色によるＭＴＴ及びその細胞毒性活性並びにＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐｓを用いた遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）により評価した。データマイニングを、ＬＩＭＭＡ、ＧＳＥＡ、Ｍｅｔａｃｏｒｅを用いて行った。
【０１７８】
（結果）
化合物（１−１）（５００ｎＭ，７２時間）は、２９種／３３種（８８％）の細胞株で細胞増殖阻害活性を、３種／２２種（１４％）でアポトーシスを示した。ＭＹＤ８８及びＢＣＲの成分をコードする遺伝子での突然変異（Ｐ＝０．０２７）、及びＡＢＣシグナル伝達表現型をコードする遺伝子での突然変異（Ｐ＝０．００８）は、有意にアポトーシスの誘導と関連した。我々は、１、２、４、８又は１２時間、ＤＭＳＯ又はＯＴＸ０１５（５００ｎＭ）で処理された２種の細胞株（ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−２）に対してＧＥＰを行った。最もアップレギュレートされた遺伝子はヒストンであった。ＭＹＣ標的遺伝子は、全ての化合物（１−１）の調節転写産物のうち、非常に有意に増加した。ＭＹＣは最も頻繁にダウンレギュレートされた遺伝子であった。また、化合物（１−１）は、ＮＦＫＢ経路、ＴＬＲ経路及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のメンバーのＭＹＤ８８、ＩＲＡＫ１、ＴＬＲ６、ＩＬ６、ＳＴＡＴ３及びＴＮＦＲＳＦ１７をダウンレギュレートした。また、ＮＦＫＢ標的遺伝子（ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３）は、ダウンレギュレートされた（ＰＣＲ）。免疫ブロット法及び免疫組織化学は、２種のＡＢＣ細胞株における転写活性ｐＳＴＡＴ３の減少、及びｐ５０（ＮＦＫＢ１）の核内局在の減少を示し、標準的なＮＦＫＢ経路に対するＯＴＸ０１５の阻害効果を示した。最後に、２４時間のＯＴＸ０１５処置後にＩＬ１０及びＩＬ４の産生が減少した。
【０１７９】
実施例９．ＢＥＴブロモドメイン阻害剤に対する曝露前及び暴露後の遺伝子発現プロファイルの分析
【０１８０】
表Ｂ
【０１８１】
【表Ｂ−２】
2016529246.tif 000029
【０１８２】
＊，３つの癌で共通の方向に変化した遺伝子３＊
【０１８３】
ＯＴＸ０１５：チエノピラゾロジアゼピン化合物（１−１）．
ＪＱ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート
【０１８４】
1.     Boi M, Bonetti P, Gaudio E, et al. “The BRD-inhibitor OTX015 is active in pre-clinical B-cell lymphoma models and affects relevant pathogenetic pathways”, Hematological Oncology (ICML Proceedings) 2013: in press.
2.     Lockwood WW, Zejnullahu K, Bradner JE, Varmus H. “Sensitivity of human lung adenocarcinoma cell lines to targeted inhibition of BET epigenetic signaling proteins”, Proc Natl Acad SciUSA 2012,109(47): 19408-19413.
3.     Puissant A, Frumm SM, AlexeG, et al. “Targeting MYCN in Neuroblastoma by BET BromodomainInhibition”, Cancer Discov. 2013.
4.     Mertz JA, Conery AR, Bryant BM, et al. “Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains”, Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108(40): 16669-16674.
5.     Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, et al. “BET bromodomaininhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc”, Cell 2011,146(6): 904-917.
6.     Ott CJ, Kopp N, Bird L, et al. “BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in high-risk acute lymphoblastic leukemia”, Blood 2012,120(14): 2843-2852.
【０１８５】
表Ｃ：報告された遺伝子発現シグネチャ
【０１８６】
【表Ｃ−４】
2016529246.tif 000030
【０１８７】
【表Ｃ−５】
2016529246.tif 000031
【０１８８】
【表Ｃ−６】
2016529246.tif 000032
【０１８９】
表Ｇの説明：
ＤＬＢＣＬ：びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫；
ＭＭ：多発性骨髄腫；
ＡＭＬ：急性骨髄性白血病；
ＢＬ：バーキットリンパ腫；
Ｂ−ＡＬＬ：Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病。
＊＊アルファベット順に並び替え。
＊ＭＭ、ＡＭＬ及び神経芽細胞腫３に共通報告されている。
【０１９０】
実施例９：上記報告の７つの遺伝子リストの２つ以上でｂｅｔブロモドメイン阻害剤によりダウンレギュレートされる遺伝子（上記引用１〜６を参照）
【０１９１】
【表７】
2016529246.tif 000033
【０１９２】
実施例１０：上記報告の７つの遺伝子リストの２つ以上でｂｅｔブロモドメイン阻害剤によりアップレギュレートされる遺伝子（上記引用１〜６を参照）
【０１９３】
【表８】
2016529246.tif 000034
【０１９４】
その広い発明の概念から逸脱することなく上記に示され且つ記載された代表的な実施形態で、変更がなされもよいということが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明は、示され且つ記載された代表的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって定義された本発明の精神及び範囲内で変更を網羅することを意図していると理解される。例えば、代表的な実施形態の具体的な特徴は、特許請求の範囲に係る発明の一部であってもよいし、或いは一部でなくてもよく、開示された実施形態の特徴を組み合わせてもよい。具体的に本明細書に記載されていない限り、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、１つの要素に限定されるものではなく、その代わりに、「少なくとも１つ」を意味するものとして解釈されるべきである。
【０１９５】
本発明の図及び詳細な説明の少なくとも一部は、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を合わせるために簡略化され、その一方で、明確にするため、当業者が発明の一部を含んでいてもよいと理解するであろう他の要素が除外されていると理解される。しかしながら、これらの要素が当技術分野でよく知られていること、そして、本発明をより理解することを必ずしも容易にしないことを理由として、そのような要素の説明は本明細書で提供されない。
【０１９６】
さらに、方法が本明細書に記載された工程の特定の順序に依存しないという範囲のために、工程の特定の順序が特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明に方法に関する請求項は、記載の順序のこれらの工程の実施に限定するべきではなく、当業者は、工程を変えることができ、本発明の精神及び範囲に留まると容易に理解することができる。
【図１ＡＢ】
2016529246.tif 000038
【図１ＣＤ】
2016529246.tif 000039
【図１ＥＦ】
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【図１ＧＨ】
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【図１ＩＪ】
2016529246.tif 000042
【図２ＡＢ】
2016529246.tif 000043
【図２Ｃ】
2016529246.tif 000044
【図３】
2016529246.tif 000045
【図４ＡＢ】
2016529246.tif 000046
【図４Ｃ】
2016529246.tif 000047
【図５】
2016529246.tif 000048
【図６】
2016529246.tif 000049
【図７ＡＢ】
2016529246.tif 000050
【図８ＡＢ】
2016529246.tif 000051
【図９】
2016529246.tif 000052
【図１０】
2016529246.tif 000053
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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2016529246.tif 000058
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