(57)【要約】  本開示は、ラクトフェリンおよび／またはプレバイオティクス成分を含む乳ベースの栄養組成物に関し、ラクトフェリンとプレバイオティクス成分は、組み合わせた場合、小児対象の健康および発育上、相加的または相乗的に有益な効果を示す。本開示はさらに、小児対象に前述の乳ベースの栄養組成物を投与することを含む方法に関する。
2016503025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小児対象における心理的ストレスを調節する方法であって、前記小児対象に非ヒト供給源からのラクトフェリンを含有する乳ベースの栄養組成物を投与することを含む方法。
【請求項２】
ラクトフェリンがウシラクトフェリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
栄養組成物が乳児用栄養剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
栄養組成物が、さらに約３ｇ／１００ｋｃａｌから約７ｇ／１００ｋｃａｌの脂肪源を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
栄養組成物が、さらに約１ｇ／１００ｋｃａｌから約５ｇ／１００ｋｃａｌのタンパク質源を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ラクトフェリンが、約２２０ｍｇ／１００ｋｃａｌから約７０ｍｇ／１００ｋｃａｌのレベルで存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
栄養組成物が、さらに少なくとも一つのプレバイオティクスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
栄養組成物が、約０．１ｇ／１００ｋｃａｌから約１ｇ／１００ｋｃａｌの少なくとも一つのプレバイオティクスを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも一つのプレバイオティクスが、ポリデキストロースを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも一つのプレバイオティクスが、さらにガラクトオリゴ糖を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ポリデキストロースが、少なくとも約２０％ｗ／ｗの少なくとも一つのプレバイオティクスを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
小児対象における血漿コルチコステロンレベルを調節するための方法であって、小児対象にウシラクトフェリンを含む乳ベースの栄養組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
栄養組成物が、さらに少なくとも一つのプレバイオティクスを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも一つのプレバイオティクスが、約０．１ｇ／１００ｋｃａｌから約１グラム／１００ｋｃａｌのレベルで存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも一つのプレバイオティクスが、ポリデキストロースを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも一つのプレバイオティクスが、さらにガラクトオリゴ糖含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ポリデキストロースが、少なくとも約２０％ｗ／ｗの少なくとも一つのプレバイオティクスを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
小児対象における胃腸の発達を支援するための方法であって、小児対象にウシラクトフェリンを含む乳ベースの栄養組成物、およびポリデキストロースからなるプレバイオティクス成分を投与することを含む方法。
【請求項１９】
ポリデキストロースが、少なくとも２０％ｗ／ｗのプレバイオティクス成分を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
プレバイオティクス成分が、さらにガラクトオリゴ糖を含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、小児対象への投与に適したラクトフェリンを含有する乳ベースの栄養組成物に関する。さらに、本開示は、胃腸の健康、免疫機能、認知発達および脳機能を支援し促進する方法、およびラクトフェリンを含む乳ベース栄養組成物およびプレバイオティクス成分の投与によって、小児対象における心理的ストレスを低減する方法に関し、ラクトフェリンおよびプレバイオティクス成分は、相加的および／または相乗的な有益な効果を示すであろう。
【背景技術】
【０００２】
ラクトフェリン、鉄結合糖タンパク質は、ヒトの母乳中に存在する主要多機能剤の一つである。これは、可逆的に鉄の二つの分子を結合する能力を有しており、腸内での鉄の取り込みを容易にすることができる。さらに、ラクトフェリンは、静菌作用及び殺菌作用の両方を持つことが示されており、それはヒト、特に小児における腸の感染症の予防に役立つ。
【０００３】
さらに、ヒトラクトフェリンは抗グラム陰性菌の作用がさまざまな方法で報告されている。これは、ヒトラクトフェリンは、微生物の成長のために必要である鉄を奪うことにより、静菌活性を発揮すると考えられている。したがって、病原性微生物の環境鉄を隔離することによって、ヒトラクトフェリンは効果的にそれらの微生物の成長を阻害する。
【０００４】
いくつかの研究は、様々な細菌種におけるヒトラクトフェリンの効果を検討した。例えば２００１年の研究は、ヒトラクトフェリンはＨｅＬａ細胞へのＥＰＥＣの接着を阻害することができることを実証した。Nascimento de Arujao, A., et al., Lactoferrin and Free Secretory Component of Human Milk Inhibit the Adhesion of Enteropathogenic Escherichia coli to HeLa Cells, BMC Microbiol. 1:25 （2001）。 
【０００５】
さらに、ヒトラクトフェリンは、下痢性疾患の症状にプラスの効果を有すると思われる。しかし、一部の女性は授乳しようとしないか、あるいは不本意ながら授乳することができない。したがって母乳を模倣するためには非ヒト供給源からのラクトフェリンを含んでいる小児対象のための栄養組成物を提供することが有益であろう。しかし、商業的に実現可能な栄養組成物のラクトフェリンの添加は、一般に温度および／またはｐＨの有意な変動を伴う処理工程中に機能的能力を失うというラクトフェリンの性質により制限されてきた。
【０００６】
また、乳児の腸内細菌フローラが急速に出産後の最初の数週間で確立され、それが乳児の免疫系に大きな影響を与える。この腸の定着の性質は、微生物の環境情報源へ早期にさらされることによって、および乳児の健康状態によって最初に決定される。幼児が母乳かあるいは人口乳かどうかは、腸内細菌集団に強い影響力を持っている。
【０００７】
ヒト母乳は、乳児の腸内細菌フローラの成長とポピュレーションに寄与し得る多くのファクターを含む。これらのファクターは１３０以上の異なるオリゴ糖の複雑な混合物で、移行期と成熟期の乳では８〜１２ｇ/ Lのように高いレベルに達する。Kunz, et ah, Ohigosaccharides in Human Milk: Structure, Functional, and Metabolic Aspects, Ann. Rev. Nutr. 20: 699-722 （2000）。これらのオリゴ糖は上部消化管における酵素消化に耐性であり、大腸に到達し、その後結腸発酵のための基質として働く。
【０００８】
牛乳と市販の牛乳に基づいた乳児用栄養剤は微量のオリゴ糖を提供し、結果としてプレバイオティクスは、人口栄養の幼児の栄養を補うために使用可能である。プレバイオティクスは、有益に選択的に一つまたは限られた数の宿主の健康を改善することができる大腸内の細胞の増殖および／または活性を刺激することによって宿主に影響を与える非消化性食品成分として定義されている。
【０００９】
食物成分間の相互作用や腸の生態系の腸内細菌フローラはどちらも非常に複雑である。したがって、人工栄養の幼児サプリメントとして与えられるとき、栄養剤または他の小児の栄養組成物のマトリックスはプレバイオティクスの有効性に影響を及ぼす可能性がある。栄養剤マトリックスとして使用されるタンパク質の種類と濃度もまた、腸の微生物叢を調節することができる。ヒト母乳は乳児栄養の好ましい供給源であるため、機能性食品成分としてのプレバイオティクスの効果的な補充を可能にすることによってヒト母乳の品質を模倣した栄養剤マトリクスを提供することが望ましい。
【００１０】
したがって、ラクトフェリンおよびプレバイオティクスの両方を含有する小児対象のための栄養組成物を提供することが有益であろう。
【発明の概要】
【００１１】
簡単に説明すると、本開示は、一つの侍史形態において、小児対象における心理的ストレスを調節する方法、小児対象に非ヒト供給源からのラクトフェリンを含有する乳ベースの栄養組成物を投与する方法を含む。特定の実施形態において、この方法は、
ａ．約７ｇ／１００ｋｃａｌまでの脂肪又は脂質源、より好ましくは約３ｇ／１００ｋｃａｌから約７ｇ／１００ｋｃａｌの脂肪または脂質源；、
ｂ．約５ｇ／１００ｋｃａｌまでのタンパク質源、より好ましくは約１ｇ／１００ｋｃａｌから約５ｇ／１００ｋｃａｌのタンパク質源；
ｃ．少なくとも約１０ｍｇ／１００ｋｃａｌのラクトフェリン、より好ましくは約７０ｍｇ／１００ｋｃａｌから約２２０ｍｇ／１００ｋｃａｌのラクトフェリン、最も好ましくは約９０ｍｇ／１００ｋｃａｌから約１９０ｍｇ／１００ｋｃａｌのラクトフェリン；及び
ｄ．約０．１ｇ／１００ｋｃａｌから約１ｇ／１００ｋｃａｌのポリデキストロースおよび／またはガラクトオリゴ糖を含むプレバイオティクス組成物を、投与することを含む。
【００１２】
特定の実施形態において、本開示は小児対象における血漿コルチコステロンレベルを調節するための方法であって、小児対象にウシラクトフェリンを含む乳ベースの栄養組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本開示は小児対象における胃腸の発達を支援するための方法であって、小児対象にウシラクトフェリンおよびポリデキストロースを含有するプレバイオティクス成分を含む乳ベースの栄養組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１４】
さらに他の実施形態において、本開示は対象にラクトフェリンおよび少なくとも一つのプレバイオティクスを含む栄養組成物を投与することによって、小児対象における健全な成長と発達を支援するための方法に関する。
【００１５】
また、本開示の前述の概要および以下の詳細な説明の両方は、本開示の実施形態を表し、請求される開示の性質および特徴を理解するための概観または枠組みを提供することを意図していることが理解されるべきである。記載は、特許請求する主題の原理および動作を説明するのに役立つ。本開示の他のさらなる特徴及び利点は、以下の開示を読むことにより当業者にとって容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、０．８５ｍｇ／ｍＬのウシラクトフェリン（低−ＬＦ）を含む栄養剤を与えたラットと５．２５ｍｇ／ｍＬのウシラクトフェリン（高−ＬＦ）を含む栄養剤を与えたラットは、ラクトフェリンを含んでいない栄養剤（ＦＦ）を与えたラットと比較して、壊死性腸炎（ＮＥＣ）の発生率が低下したことを示している。
【図２】図２は、新生児ラットの回腸末端組織学的スコアリングシステムを示す図である。回腸における組織学的変化は次のように等級付けした。（０）正常、損傷なし；（１）軽度、わずかな粘膜および／または粘膜固有層分離；（２）中等度の粘膜下層および／または粘膜固有層の分離、および／または粘膜下組織と筋肉の層における浮腫；（３）重度の粘膜下層および／または粘膜固有層の分離、および／または粘膜下組織と筋肉の層における浮腫；（４）絨毛の損失および壊死。
【図３】図３は、０．８５ｍｇ／ｍＬのウシラクトフェリン（低−ＬＦ）を含む栄養剤、５．２５ｍｇ／ｍＬのウシラクトフェリン（高−ＬＦ）を含む栄養剤、ラクトフェリンを含んでいない栄養剤（ＦＦ）を経口投与で与えた様々な早産ラットにおける腸の損傷の程度を示すための組織学的ＮＥＣスコアを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示の実施形態、すなわち以下に記載される一つ以上の実施例の詳細を説明する。各実施例は本開示の栄養組成物を説明するために提供され、これを限定するものではない。実際には、様々な修正および変形が、本開示の範囲から逸脱することなく本開示の教示に対してなされ得ることが当業者には明らかであろう。例えば、一の実施形態の一部として図示または記載する特徴は、さらに他の実施形態を生成する他の実施形態で使用することができる。
【００１８】
したがって、本開示は、そのような修正および変形が、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に入ることを意図している。本開示の他の目的、特徴および実施形態は、以下の詳細な説明から明らかである。なお、本議論は例示的な実施形態のみの説明であり、本開示のより広い実施形態を限定するものとして意図されないことが当業者によって理解されるべきである。
【００１９】
本開示は、小児対象への投与に適しているラクトフェリンを含有する乳ベースの栄養組成物に関する。さらに、本開示は、胃腸の健康、免疫機能、認知発達および脳機能を支援及び促進する方法、及びラクトフェリンおよびプレバイオティクス成分を含む乳ベースの栄養組成物の投与による、小児対象における心理的ストレスを減少させる方法に関する。
【００２０】
「栄養組成物」は、対象の栄養要件の少なくとも一部を満たす物質または製剤を意味する。「栄養」、「栄養処方」、「経腸栄養」、および「栄養補助食品」は、本開示を通して栄養組成物の非限定的な例として使用される。また、「栄養組成物」は液体、粉末、ゲル、ペースト、固形物、濃縮物、懸濁液、または腸内処方、経口処方、乳幼児用処方、小児対象の処方、子供用の処方、グローイングアップミルクおよび／または大人用の栄養剤を含む。
【００２１】
「腸内の」という語は、胃腸、または消化管を通してまたはその中で、移送可能なものを意味する。「腸内投与」は、経口摂取、胃内投与、幽門投与、または他の消化管への投与を含む。「投与」は、「腸内投与」より広義であり、非経口投与または物質が対象に取り込まれる投与の他のどのルートも含む。
【００２２】
「小児対象」は、１３歳未満のヒトを意味する。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から８歳までの間のヒトを指す。他の実施形態では、小児対象は、１歳から６歳のヒトを指す。さらなる実施形態では、小児対象は６歳から１２歳のヒトを指す。以下に説明するように、「小児対象」は、乳児（早産または満期産）、および／または子供を指すことができる。
【００２３】
「幼児」とは、生まれてから１年以内の年齢の範囲のヒト対象を意味し、修正年齢０〜１２ヶ月の乳児が含まれる。「修正年齢」というフレーズは、幼児が早まって生まれた時間をひいた幼児の暦年齢を意味する。したがって、満期で生まれたならば修正年齢は幼児の年齢である。乳児には、低出生体重児、超低出生体重児、極低生体重児や早産児が含まれる。 「早産」とは、妊娠第３７週が終わる前に生まれる乳児を意味する。「後期早産」は妊娠３４週と妊娠３６週の間の乳児の形態を意味する。「満期産」は妊娠３７週が終わった後に生まれる乳児を意味する。「低出生体重児」は、２５００グラム未満（約５ポンド、８オンス）で生まれる幼児を意味する。「超低出生体重児」は、１５００グラム未満（約３ポンド、４オンス）で生まれる幼児を意味する。
【００２４】
「極低出生体重幼児」は、体重１０００グラム未満（約２ポンド、３オンス）で生まれる幼児を意味する。
【００２５】
「子供」は、１２ヶ月からおよそ１３歳の範囲の対象を意味する。いくつかの実施形態では、子供は１歳から１２歳までを意味する。他の実施形態では、「子供達」または「子供」は、１歳からおよそ６歳、またはおよそ７歳から１２歳の間にある対象を指す。他の実施形態では、用語「子供達」または「子供」は１２ヶ月からおよそ１３歳の任意の範囲を指す。
【００２６】
「子供用栄養製品」とは、子供の栄養要件を満たす組成物の少なくとも一部を指す。グローイングアップミルクは、子供用栄養製品の一例である。
【００２７】
「加水分解度」は、ペプチド結合を加水分解法によって破壊される程度を指す。
【００２８】
「部分的な加水分解」は、０％より大きく約５０％未満の加水分解度を有することを意味する。
【００２９】
「広範囲な加水分解」は、約５０％以上である加水分解度を有することを意味する。
【００３０】
「タンパク質フリー」という用語は、タンパク質の測定可能な量を含有していないことを意味し、その測定手段は、例えばナトリウムドデシル（ラウリル）硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、またはサイズ排除クロマトグラフィーのような標準的なタンパク質検出法である。いくつかの実施形態では、栄養組成物は以下に定義される「実質的に含まない」と規定される状態では、タンパク質を実質的に含まない。
【００３１】
「乳児用栄養剤」とは、乳児の栄養要件を満たす組成物の少なくとも一部を意味する。米国では、乳児用栄養剤の内容は、２１ＣＦＲセクション１００、１０６、および１０７で定める連邦規則によって決定される。これらの規制は、ヒトの母乳の栄養および他の特性をシミュレートする目的で主要栄養素、ビタミン、ミネラル、及び他の成分のレベルを定義する。
【００３２】
「グローイングアップミルク」は、およそ１歳からおよそ６歳までの子どもの正常な成長と発展を支援するために、多様な食事の一部として使用されることを意図した栄養組成物の広いカテゴリーを指す。
【００３３】
「乳ベース」とは、哺乳動物の乳腺から得られたあるいは抽出された少なくとも１つの成分を含むことを意味する。いくつかの実施形態では、乳ベースの栄養組成物は家畜化蹄動物、反芻動物または他の哺乳動物またはそれらの任意の組み合わせから誘導された乳の成分を含む。さらにいくつかの実施形態では、乳ベースは、ウシカゼイン、乳清、ラクトース、またはそれらの任意の組合せを意味する。さらに、「乳ベースの栄養組成物」は、当技術分野で公知の任意の乳由来または乳ベースの製品を含む任意の組成物を指すことができる。
【００３４】
「栄養的に完全な」とは栄養の唯一の源として用いることができる組成物を意味し、それは、ビタミン、ミネラル、および／または微量元素の毎日の必要量を、タンパク質、炭水化物、および脂質との組み合わせで供給する。実際に「栄養的に完全な」は、対象の正常な成長と発展を支援するために必要な炭水化物、脂質、必須脂肪酸、タンパク質、必須アミノ酸、条件付き必須アミノ酸、ビタミン、ミネラル、エネルギーの適切な量を提供する栄養組成物のことを示す。
【００３５】
したがって、未熟児のために「栄養的に完全な」栄養組成物は、未熟児の成長のために必要な十分な量の炭水化物、脂質、必須脂肪酸、タンパク質、必須アミノ酸、条件つきで重要なアミノ酸、ビタミン、ミネラルを、定義上、質的にそして量的に供給する。
【００３６】
満期産乳児のために「栄養的に完全な」栄養組成物は、満期産乳児の成長のために必要な十分な量の炭水化物、脂質、必須脂肪酸、タンパク質、必須アミノ酸、条件つきで重要なアミノ酸、ビタミン、ミネラルを、定義上、質的にそして量的に供給する。
【００３７】
子供のために「栄養的に完全な」栄養組成物は、子供の成長のために必要な十分な量の炭水化物、脂質、必須脂肪酸、タンパク質、必須アミノ酸、条件つきで重要なアミノ酸、ビタミン、ミネラルを、定義上、質的にそして量的に供給する。
【００３８】
栄養素に適用される用語「必須」という用語は、正常な成長のために十分な量が体内で合成することができず、健康を維持するために、食事によって供給されなければならないすべての栄養素を指す。栄養素に適用される用語「条件付きで必須」とは、前駆体化合物の適切な量が内因性の合成が起こるために身体に使用できない条件のとき、栄養素が食事によって供給されなければならないことを意味する。
【００３９】
「プロバイオティクス」とは、宿主の健康に有益な効果を発揮する、低病原性または無病原性微生物を意味する。
【００４０】
「不活性化プロバイオティクス」は、代謝活性または生殖能力が低下または破壊されているプロバイオティクスを意味する。「不活性化プロバイオティクス」は、しかしながら、その生物学的グリコール・タンパク質とＤＮＡ／ＲＮＡ構造の少なくとも一部を、細胞レベルで保持している。本開示で使用される「不活性化」という用語は、「非生存」と同義である。
【００４１】
「プレバイオティクス」は、宿主の健康を増進することができる消化管で一つまたは限られた数の細菌の成長や活動を選択的に刺激することによって、宿主に有益に影響を及ぼす非消化性食品成分を意味する。
【００４２】
「植物栄養素」は、植物中に天然に存在する化学化合物を意味する。植物栄養素は、任意の植物由来の物質または抽出物に含まれていてもよい。「植物栄養素」は、例えば、ポリフェノール化合物、アントシアニン、プロアントシアニジン、及びフラバン−３−オール（例えばカテキン、エピカテキン）などの植物によって産生される化合物のいくつかの広いカテゴリーを包含し、例えば、果実、種子または茶抽出物に由来してもよい。さらに、植物栄養素は、すべてのカロテノイド、植物ステロール、チオール、および他の植物由来の化合物を含む。また、当業者が理解するように、植物抽出物、タンパク質、繊維または他の植物由来の成分に加えて、ポリフェノールなどの植物性栄養素を含んでもよい。したがって、例えば、リンゴまたはブドウ種子抽出物は、他の植物由来の物質に加えて、ポリフェノールなどの有益な栄養素の構成要素を含んでもよい。
【００４３】
「β−グルカン」は、β−１，３−グルカンまたはβ−１，３；１，６−グルカンなどのβ−グルカンの特定のタイプを含め、すべてのβ−グルカンを意味する。また、β−１，３；１，６−グルカンはβ−１，３−グルカンの一種である。したがって、用語「β−１，３−グルカン」はβ−１，３；１，６−グルカンを含む。
【００４４】
「ペクチン」は、任意の天然に存在するオリゴ糖または多糖を意味し、植物の細胞壁に見出されるガラクツロン酸を含む。多様な物理的および化学的性質を有するペクチンの異なる品種とグレードは、当該分野で公知である。実際には、ペクチンの構造は植物間、組織間、および単一の細胞壁内で有意に変化することができる。一般的に、ペクチンは、負に荷電した酸性糖（ガラクツロン酸）から構成され、酸性基の一部は、メチルエステル基の形態である。ペクチンのエステル化度は、メタノールでエステル化されたガラクトピラノシルウロン酸単位に結合したカルボキシル基の割合の尺度である。
【００４５】
５０％未満のエステル化度を有するペクチンは、（すなわち、カルボキシル基の５０％はメチルエステル基を形成するためにメチル化される）低エステル、低メトキシ、あるいは低メチル化（「ＬＭ」）ペクチンとして分類され、同時に５０％以上のエステル化度を有するもの（すなわち、カルボキシル基の５０％以上は、メチル化される）高エステル、高メトキシ、あるいは高メチル化（「ＬＭ」）ペクチンとして分類される。超低（「ＶＬ」）ペクチンは低メチル化ペクチンのサブセットで、約エステル化度は１５％未満である。
【００４６】
「病原体」は、疾患状態または病理学的な症候群の原因となる生物を意味する。病原体の例は、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、微生物またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００４７】
「調節する」または「調節」とは影響力を修正、制御および／または調節することを意味する。いくつかの実施形態では、この用語「調節する」は、特定の成分のレベル／量を増加させる、または刺激効果を発揮する手段を意味する。他の実施形態では、「調節する」は特定の成分のレベル／量を減少させるまたは阻害効果を発揮する手段を意味する。
【００４８】
この明細書で使用されるすべての百分率、部及び比率は、特に指定のない限り全配合物の重量によるものである。
【００４９】
「一日」の投与分として指定されたすべての量は、２４時間の期間にわたり１回あるいは２回、それ以上の回数で投与することができる。
【００５０】
本開示の栄養組成物は、本開示に記載の任意のオプションまたは選択した成分を実質的に含まなくても、残りの栄養組成は、まだ必要な成分、または本開示に記載の特徴のすべてが含まれていることを条件とする。特に断らない限り、この文脈において、用語「実質的に含まない」とは、任意追加成分が機能的な量よりも少ないことを意味し、通常、０．１％未満含有してもよく、またそのような任意追加成分を０重量％含むことを示す。
【００５１】
本開示の特異な特性や制限へのすべての参照は、対応する複数の特徴や制限、および、特に指定または明確に参照が行われている文脈によって逆に暗示されない限り、その逆を含むものとする。
【００５２】
本開示中で使用される方法またはプロセスのステップのすべての組み合わせは、特に指定または明確に参照された組み合わせが行われている文脈によって逆に暗示されない限り、任意の順序で実行することができる。
【００５３】
本開示の方法および組成物はその構成要素を含み、本開示で述べられる実施形態の必須要素及び制限を含む（comprise）、構成する（consist of）、または実質的に構成する（consist essentially of）。本開示のあらゆる追加的な及び任意の成分、構成要素または制限、さもなければ栄養組成物に使用可能な成分、構成要素または制限も同様である。
【００５４】
本開示で使用されるは、「約」という用語は、任意の範囲の端点として指定された番号の両方を指すと解釈されるべきである。範囲への言及は、その範囲内の任意のサブセットのための支援を提供するものとして考慮されるべきである。
【００５５】
本開示は、ラクトフェリンおよび／またはプレバイオティクス成分を含む乳ベースの栄養組成物の用途に、そしてそれらの栄養組成物を投与することを含む方法を対象とする。本開示の栄養組成物は、乳児（早産および／または満期産）あるいは子供などの小児対象の健康と発達を全体的に支援する。
【００５６】
腸内細菌フローラは、ほとんどの胃腸の機能の生後発達と小児対象における消化管関連リンパ組織の発達に重要な役割を果たしている。したがって、本開示の栄養組成物は、胃腸の健康と発展を支援している。さらに、好ましい腸内細菌フローラは十分な腸−脳コミュニケーションと脳機能を支援する。従って、精神的ストレス反応に影響を及ぼし、修正され挙動となる。プレバイオティクス成分及びラクトフェリンの投与は、有益な細菌を増加させ、および／または胃腸系中の病原体の付着を低減することにより、小児対象の腸内細菌フローラを調節することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は少なくとも一つのプレバイオティクスの成分とラクトフェリンを投与することによる心理的ストレス応答を調節する方法に関する。特定の実施形態では、プレバイオティクスとラクトフェリンとの組み合わせは、胃腸の開発を支援する添加剤および／または相乗的な有益な効果を有する。特定の実施形態において、本開示は、小児対象における胃腸の健康および／または開発を支援するための方法に関する。この方法は、小児対象にラクトフェリンと少なくとも一つのプレバイオティクスを投与することを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象にプレバイオティクス成分及びラクトフェリンを含む栄養組成物を投与することにより、小児対象における便分泌型ＩｇＡを増加させる方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、胃内容排出を調節し、および／または小児対象における経腸栄養の腸の耐性を改善するための方法であって、プレバイオティクス成分とラクトフェリンとの組み合わせを含む栄養組成物を投与することを含む。さらに他の実施形態において、本開示は、ラクトフェリンと一緒にプレバイオティクス成分の有効量を投与することによって、小児対象における糞便の粘度を低減するための方法に向けられる。
【００５８】
さらに、本開示は、小児対象における壊死性腸炎（ＮＥＣ）の発生を低減するための方法であって、この方法は、小児対象にプレバイオティクス成分ラクトフェリンを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＮＥＣの発生を減少は、ラクトフェリンの投与による小児における腸の粘液層の形成の改善と関連している。より具体的には、本出願の発明者らは、ラクトフェリンから成っている栄養的な組成物が前述の小児に投与されるとき、ムチンの回腸生産が増加されるかもしれないということを発見した。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、小児における粘液層の形成、小児へのラクトフェリンの有効量を投与することを含む方法を改善するための方法に関する。他の実施形態においては、本開示は、ラクトフェリン、小児対象へのプレバイオティクスの少なくとも一つを含む栄養組成物を投与することにより、小児対象におけるムチンの回腸の産生を増大させる方法に関する。
【００５９】
また、生まれて間もない生活で、小児や子供たちは、たとえば、変化環境や空腹や疲労のために多くのストレスの多い状況を経験する。したがって、脳の発達に影響を及ぼし、および／または小児対象におけるその他の長期有害な影響を引き起こす、ストレスホルモンが放出される。さらに、本開示の発明者らは、小児対象へのラクトフェリンの投与は、心理的ストレスを減少または抑制し、および／または血漿コルチコステロンレベルを調節することができ、それによって、小児対象における健康な脳および認知の成長と発展を促進することを発見した。
【００６０】
このように、いくつかの実施形態において、本開示は、対象へのラクトフェリンの有効量を投与することを含む、小児対象における心理的ストレスを低減するための方法を含む。他の実施形態において、本開示は、小児対象にラクトフェリンの有効量を投与することを含む、小児対象における血漿コルチコステロンレベルを調節するための方法を含む。さらに他の実施形態において、本開示は、対象にラクトフェリンの有効量を投与することによる、小児対象における脳および／または認知機能を改善するための方法に関する。特定の実施形態では、ラクトフェリンは、ラクトフェリンと組み合わせた場合、相加的および／または相乗的な有益な効果を有するプレバイオティクス成分と共に投与される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ラクトフェリンを投与した対象において、脳の発達、脳の機能性、及びそれによる行動が調節できるであろう。さらに、ラクトフェリンの投与は、視床下部−下垂体副腎軸（ＨＰＡ）、消化器系、脳および／または他のシステムとの通信に影響を与え得る。小児では、腸の未熟さは、多くの場合、彼らの全体的な健康のための結果と共に栄養状態に影響を与える胃腸の症状を引き起こす。本開示は、いくつかの実施形態において、ウシラクトフェリン及び少なくとも１種のプロバイオティクスを提供する栄養組成物であって、前記栄養組成物の投与が、腸の発達と、腸−脳軸を介して脳と消化管とのコミュニケーションを調節する栄養組成物に関する。また、本開示の栄養組成物は、積極的に脳関連の機能に影響を与える可能性がある。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、、腸−脳コミュニケーションを調節する方法であって、小児対象にラクトフェリン含有栄養組成物を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
特定の他の実施形態では、栄養組成物は、ラクトバチルス・ヘルベティカス及びビフィドバクテリウム・ロンガムの組み合わせを含む。小児対象に、これらのプロバイオティクスを含む栄養組成物を投与することは、対象における不安を低減し、および／または対象における血清コルチゾールの減少をもたらし、それにより有利な心理的影響をもたらす。したがって本開示は、いくつかの実施形態において、対象における不安を減少させる方法であって、ラクトバチルス・ヘルベティカスおよびビフィドバクテリウムからなる群から選択される少なくとも１種のプロバイオティクスを含む栄養組成物を対象に投与する工程を、少なくとも含む方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、対象における血清コルチゾールを減少するための方法であって、ラクトフェリンと、ラクトバチルス・ヘルベティカスおよびビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選ばれる少なくとも１種のプロバイオティクスを含む栄養組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００６３】
さらに、いくつかの実施形態では、栄養組成物は、ラクトバチルス・ラムノサスを含んでもよい。小児対象へのラクトバチルス・ラムノサスの投与は、ストレス誘発性コルチコステロンレベルを減少させ、それによって、不安の発生および／またはうつ病関連行動を低減することができる。このように、いくつかの実施形態において、本開示は、対象へのラクトバチルス・ラムノサスを含む栄養組成物の投与を介して、対象におけるストレス誘導性コルチコステロンレベルを低減する方法に関する。
【００６４】
他の実施形態では、ラクトフェリンの投与は、対象における腸のバリア機能を調節する。さらに、いくつかの実施形態では、ラクトフェリンの投与は、免疫系を調節する。さらなる実施形態では、ラクトフェリンの投与は、オピオイド系を調節する。特定の実施形態では、ラクトフェリンは、オピオイド拮抗薬として動作する。さらに他の実施形態では、ラクトフェリンは、満腹感、食物摂取、およびグルコースおよび／または脂肪代謝の調節を含む、他の生理学的プロセスを調節する。
【００６５】
さらに、乳児、特に早産児は、多くの場合、敗血症、肺炎や尿路感染症などの重篤な感染症に直面している。したがって、ラクトフェリンと共にプレバイオティクス成分を投与する際の有益な添加物および／またはの相乗効果の結果として、早産児の罹患率を減少させることができる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、早産児にラクトフェリンを含む栄養組成物を投与することを含む、早産児における罹患率を低減する方法に関する。
【００６６】
本開示において、「非ヒト供給源からのラクトフェリン」は、ヒト母乳以外の供給源から製造されるまたは取得されるラクトフェリンをいう。例えば、本開示における使用のためのラクトフェリンは、遺伝的に改変された組織、ならびに非ヒトラクトフェリンによって産生されたヒトラクトフェリンを含む。本開示において、用語「生物」は、例えば、動物、植物、真菌または微生物などの任意の隣接する生態系を指す。本開示において、用語「非ヒトラクトフェリン」は、ヒトラクトフェリンのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有するラクトフェリンを指す。
【００６７】
ラクトフェリンは、種に依存して１〜４つのグリカンを含む約８０ｋＤの単鎖ポリペプチドである。異なる種のラクトフェリンの三次元構造は非常に類似しているが、同一ではない。各ラクトフェリンはそれぞれ、分子のＮ末端およびＣ末端部分に対して、Ｎ−およびＣローブと呼ばれる２つの相同なローブを含む。各ローブは、第二鉄イオン（Ｆｅ３＋）が（重）炭酸塩アニオンとの相互協力でしっかり結合している裂け目を形成するさらに２つのサブのローブまたはドメインで構成される。これらのドメインは、それぞれ、Ｎ１、Ｎ２、Ｃ１およびＣ２と呼ばれる。ラクトフェリンのＮ末端は、いくつもの重要な結合特性に関与している強力なカチオン性ペプチド領域を有する。ラクトフェリンは、非常に高い等電点（〜ｐＩ ９）を有し、そのカチオン性の性質は、細菌、ウイルス、および真菌病原体に対する防御能において主要な役割を果たしている。広範囲の微生物に対するラクトフェリンの生物学的活性を媒介するラクトフェリンのＮ末端領域内のカチオン性アミノ酸残基のいくつかのクラスタが存在する。例えば、ヒトラクトフェリンのＮ末端の１〜４７残基（ウシラクトフェリンの１−４８）は、鉄とは別のラクトフェリンの生物学的活性に重要である。ヒトラクトフェリンでは、残基２から５（ＲＲＲＲ）と２８から３１（ＲＫＶＲ）は、Ｎ末端におけるアルギニンリッチカチオンドメインであり、特にラクトフェリンの抗菌活性に対して重要である。Ｎ末端における類似領域は、ウシラクトフェリンに見出される（１７から４２残基；ＦＫＣＲＲＷＱＷＲＭＫＫＬＧＡＰＳＩＴＣＶＲＲＡＦＡ）。
【００６８】
BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY, pp 275-281 (2006)として出版された「Perspectives on Interactions Between Lactoferrin and Bacteria」で説明されるように、異なる宿主種に由来するラクトフェリンは、一般端末端領域における正に荷電したアミノ酸を有する比較的高い等電点を有しているものの、アミノ酸配列が異なる。本開示での使用に適したラクトフェリンは、それらＨＬＦ（３４９から３６４）の断片のアミノ酸配列ＡＶＧＥＱＥＬＲＫＣＮＱＷＳＧＬと少なくとも４８％の相同性を有するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、ラクトフェリンはＨＬｆ（３４９−３６４）断片のアミノ酸配列ＡＶＧＥＱＥＬＲＫＣＮＱＷＳＧＬと、少なくとも６５％の相同性を有する。そしていくつかの実施形態では、少なくとも７５％の相同性を有する。例えば、本開示で使用し得る非ヒトラクトフェリンとしては、これに限定されないが、ウシラクトフェリン、ブタラクトフェリン、ウマラクトフェリン、水牛ラクトフェリン、ヤギラクトフェリン、ネズミラクトフェリン及びとラクダラクトフェリンが挙げられる。
【００６９】
本開示で使用されるラクトフェリンは、例えば、非ヒト動物の乳汁から単離されるか、または遺伝子改変生物によって産生され得る。例えば、その全体が参照により本開示に組み込まれる米国特許第４７９１１９３号において、Ｏｋｏｎｏｇｉらは、高純度のウシラクトフェリンを製造する方法を開示している。一般に、開示されたプロセスは、３つのステップを含む。まず生乳の材料を、ラクトフェリンを吸収する弱酸性カチオン交換体と接触させ、続いて第二工程で非吸収性物質を除去する洗浄が行われる。脱着ステップが続き、精製ウシラクトフェリンを生産するためにラクトフェリンが除去される。他の方法として、その全体が参照により本開示に組み込まれる米国特許第７，３６８，１４１号、５，８４９，８８５号、５，９１９，９１３号、及び５，８６１，４９１号に記載されているようなステップを含んでもよい。
【００７０】
一実施形態において、ラクトフェリンは、少なくとも約１０ｍｇ／１００ｋｃａｌの量で栄養組成物中に存在する。特定の実施形態では、栄養組成物は、１００ｋｃａｌ当たり約１０〜約２４０ｍｇのラクトフェリンを含んでもよい。他の実施形態において、栄養組成物は、乳児用栄養剤であり、栄養組成物は１００ｋｃａｌ当たり約７０ｍｇから約２２０ｍｇのラクトフェリンを含んでもよい；さらに他の実施形態において、栄養組成物は、１００ｋｃａｌ当たり約９０ｍｇから約１９０ｍｇのラクトフェリンを含んでもよい。さらに他の実施形態において、栄養組成物１００ｋｃａｌ当たり約５ｍｇから約１６ｍｇのラクトフェリンを含んでもよい。さらなる実施形態では、栄養組成物の１００ｋｃａｌ当たり約９ｍｇ〜約１４ｍｇのラクトフェリンを含んでもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態では、栄養組成物は、栄養剤１ミリリットル当たり約０．５ｍｇから約１．５ｍｇの量でラクトフェリンを含有することができる。母乳代替栄養組成物では、ラクトフェリンは、栄養剤１ミリリットル当たり約０．６ｍｇから約１．３  ｍｇの量で含有することができる。特定の実施形態では、栄養素生物は、１リットル当たり約０．１から約２グラムのラクトフェリンを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、栄養素生物は、１リットル当たり約０．５から約１．５グラムのラクトフェリンを含んでいてもよい。
【００７２】
本開示の栄養組成物は、いくつかの実施形態において、非ヒトラクトフェリン、遺伝子改変生物から製造される非ヒトラクトフェリンおよび／または遺伝子改変生物によって製造されるヒトラクトフェリンを含む。ラクトフェリンは、一般に、いずれも鉄結合部位を含む２つのほぼ同一のローブ構造を有する８０キロダルトンの糖タンパク質として記載される。BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY, pp 275-281 (2006) として出版された「Perspectives on Interactions Between Lactoferrin and Bacteria」で説明されるように、異なる宿主種由来のラクトフェリンは、共通してローブ内の末端領域が制にチャージしているアミノ酸の比較的高い等電点を有するけれども、異なるアミノ酸配列を有する。ラクトフェリンは、殺菌および抗菌活性を有するものとして認識されている。
【００７３】
驚くべきことに、ラクトフェリンの形態は、低ｐＨ（すなわち、約７より低い、または約４．６より低い）および／または高温（すなわち、約６５℃、および約１２０℃）、すなわちヒトラクトフェリンまたは組換えヒトラクトフェリンの安定性または活性を破壊または重度に制限することが予測される条件にさらされている場合でも、関連する活性を維持する。これらの低ｐＨおよび／または高温条件は、本開示で述べる種類の栄養組成物のための、パスチャライゼーションの様な特定の処理レジメン中で予測される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示の栄養組成物は、ウシラクトフェリンを含む。ウシラクトフェリン（ｂＬＦ）は、鉄輸送体または転移ファミリー（transferring family）に属する糖タンパク質である。それは牛乳から単離され、ホエイの成分として見出される。ヒトとウシのラクトフェリンでは、アミノ酸配列、グリコシル化の様式、及び鉄結能が異なる。さらに、得られるウシラクトフェリン製剤の物理化学的特性に影響を与える、牛乳からウシラクトフェリンの単離に含まれる複数の連続する処理工程がある。ヒトおよびウシラクトフェリンはまた、ヒトの腸において見出さラクトフェリン受容体への結合能に違いがあることが報告されている。
【００７５】
特定の実施形態では、ｂＬＦは低い体細胞数を持つ全乳から単離されている。いくつかの実施形態では、「低体細胞数」は２００，０００細胞／ｍＬ未満の濃度を指す。
【００７６】
このまたは任意の他の理論に縛られることを望まないが、全乳から単離されたｂＬＦは粉乳から単離されたｂＬＦよりも、リポ多糖（ＬＰＳ）の含有が少ないと考えられている。さらに、体細胞数が少ないｂＬＦは、初期に結合したＬＰＳが少ない。初期結合ＬＰＳが少ないｂＬＦは、その表面上で利用可能な複数の結合部位を有する。これは、適切な位置に結合し、感染プロセスを中断することでｂＬＦを援助すると考えられている。
【００７７】
特定の実施形態で使用されているｂＬＦは、全乳からおよび／または低体細胞数の乳から単離されたｂＬＦであり、ここで、「低体細胞数」は、２００，０００細胞／ｍＬ未満体細胞数を指す。例として、適切なｂＬＦは、ニュージーランドのモリンズビルにあるＴａｕｔａ協同乳業株式会社から、オランダのアメルスフォールトにあるＦｒｉｅｓｌａｎｄ  ＣａｍｐｉｎａＤｏｍｏから、またはニュージーランドのオークランドにあるＦｏｎｔｅｒｒａ協同乳業株式会社から入手可能である。
【００７８】
一の実施形態では、ｂＬＦは、溶液、カプセル、錠剤またはカプレットを介して投与することができる。ｂＬＦのための担体は、約０．０１％〜約１００％のｂＬＦ濃度を有することができる。
【００７９】
栄養組成物はまた、特定の実施形態において、１つ以上のプレバイオティクス（また、プレバイオティクス成分と呼ぶ）を含んでもよい。プレバイオティクスは健康上の利点、これらに限定されるものではないが、１つ又は限られた数の有益な腸内細菌の増殖および／または活性の選択的刺激、摂取されたプロバイオティクス微生物の増殖および／または活性の刺激、腸病原体の選択的減少、および腸の短鎖脂肪酸プロファイルの好ましい影響、を発揮する。このようなプレバイオティクスは、そのような新しい供給源が知られているか今後開発されるかに関わらず、天然に存在する、合成の、または生物および／または植物の遺伝子操作によって開発されうる。本開示において有用なプレバイオティクスは、オリゴ糖、多糖、フルクトース、キシロース、ダイズ、ガラクトース、グルコースおよびマンノースを含む他のプレバイオティクスを含んでいてもよい。
【００８０】
より具体的には、本開示において有用なプレバイオティクスとして、ポリデキストロース、ポリデキストロース粉末、ラクツロース、ラクトスクロース、ラフィノース、グルコオリゴ糖、イヌリン、フラクトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ラクトスクロース、キシロオリゴ糖、キトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、アリビノオリゴ糖、シアリルオリゴ糖、フコオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、およびゲンチオオリゴ糖が挙げられる。
【００８１】
一の実施形態では、栄養組成物中に存在するプレバイオティクスの総量は組成物あたり約１．０ｇ／Ｌから約１０．０ｇ／Ｌとすることができる。より好ましくは、栄養組成物中に存在するプレバイオティクスの総量は組成物あたり約２．０ｇ／Ｌから約８．０ｇ／Ｌとすることができる。いくつかの実施形態において、栄養組成物中に存在するプレバイオティクスの総量は組成物あたり約０．１ｇ／Ｌから約１．０ｇ／Ｌとすることができる。ある実施形態において、栄養組成物中に存在するプレバイオティクスの総量は組成物あたり約０．３ｇ／Ｌから約０．７ｇ／Ｌとすることができる。さらに、栄養組成物は、ポリデキストロース（「ＰＤＸ」）を含むプレバイオティクス成分を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス成分は、少なくとも２０％ｗ／ｗのＰＤＸ又はそれらの混合物を含む。
【００８２】
ＰＤＸがプレバイオティクス組成物中で使用される場合、栄養組成物におけるＰＤＸの量は、一の実施形態では、約０．１ｇ／１００ｋｃａｌから約１ｇ／１００ｋｃａｌの範囲とすることができる。他の実施形態において、ポリデキストロースの量は、約０．２ｇ／１００ｋｃａｌから約０．６ｇ／１００ｋｃａｌの範囲とすることができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＸは、約１．０ｇ／１００ｋｃａｌから約１０ｇ／１００ｋｃａｌの範囲で供給するために十分な量で栄養組成物中に含有されうる。他の実施形態において、ＰＤＸは、約２．０ｇ／１００ｋｃａｌから約８．０ｇ／１００ｋｃａｌの範囲で供給するために十分な量で栄養組成物中に含有されうる。さらに他の実施形態において、栄養組成物におけるＰＤＸの量は、約０．１ｍｇ／１００ｋｃａｌから約０．５ｍｇ／１００ｋｃａｌの範囲、または約０．３ｍｇ／１００ｋｃａｌとすることができる。
【００８３】
他の実施形態では、プレバイオティクス成分は、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）を含んでもよい。ＧＯＳは、プレバイオティクス組成物において使用される場合、栄養組成物中のＧＯＳの量は、一実施形態では、約０．１ｇ／１００ｋｃａｌから約１ｇ／１００ｋｃａｌとすることができる。他の実施形態では、栄養組成物中のＧＯＳの量は、約０．２ｇ／１００ｋｃａｌから約０．５ｇ／１００ｋｃａｌとすることができる。他の実施形態では、栄養組成物中のＧＯＳの量は、約０．１ｍｇ／１００ｋｃａｌから約１．０ｍｇ／１００ｋｃａｌ、または、約０．１ｍｇ／１００ｋｃａｌから約０．５ｍｇ／１００ｋｃａｌとすることができる。
【００８４】
本開示の特定の実施形態では、ＰＤＸは、ＧＯＳと組み合わせて投与される。
【００８５】
特定の実施形態では、ＧＯＳ及びＰＤＸは、少なくとも約０．２ｍｇ／１００ｋｃａｌ、または約１．５ｍｇ／１００ｋｃａｌから約０．２ｍｇ／１００ｋｃａｌの総量で栄養組成物に添加されている。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、総量で約０．８ｍｇ／１００ｋｃａｌから約０．６ｍｇ／１００ｋｃａｌのＧＯＳ及びＰＤＸを含んでもよい。
【００８６】
また、開示の栄養組成は、少なくとも１つのタンパク質源を含んでもよい。タンパク質源は、当技術分野で使用されるものであればよく、例えば、脱脂乳、ホエイタンパク質、カゼイン、大豆タンパク質、加水分解タンパク質、アミノ酸などが挙げられる。本開示の実施に有用なウシの乳タンパク質源としては、特に限定されないが、乳タンパク質粉末、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、無脂肪乳固形分、脱脂乳、脱脂粉乳、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質単離物、ホエイタンパク質濃縮物、スイートホエイ、酸ホエイ、カゼイン、酸カゼイン、カゼイネート（例えば、カゼイン酸ナトリウム、カゼインナトリウムカルシウム、カゼインカルシウム）、およびそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、栄養組成物のタンパク質は、インタクトタンパク質として提供されている。他の実施形態において、タンパク質は、インタクトタンパク質と加水分解タンパク質の両方の組み合わせとして提供される。特定のでは実施形態は、タンパク質は、部分的に加水分解または広範囲に加水分解することができるとされている。さらに他の実施形態において、タンパク質源はアミノ酸を含む。さらに他の実施形態では、タンパク質源はグルタミン含有ペプチドを補充することができる。他の実施形態において、タンパク質成分は、広範囲に加水分解タンパク質を含む。さらに他の実施形態では、栄養組成物のタンパク質成分は、食物アレルギーの発生を最小限にするために、本質的に広範に加水分解タンパク質からなる。さらに他の実施形態では、タンパク質源には、グルタミン含有ペプチドを補充することができる。
【００８８】
一部の人々は、インタクトタンパク質、例えば、インタクト牛乳タンパク質、インタクト大豆タンパク単離ベースの栄養剤等の、完全タンパク質（whole protein）にアレルギーや刺激をおぼえる。これらのタンパク質のアレルギーを有する、あるいはタンパク質に敏感なこれらの人々の多くは、加水分解タンパク質には寛容である。加水分解栄養剤（または、半消化態（semi-elemental）栄養剤と呼ばれる）は、より容易に消化される短いペプチド断片やアミノ酸に加水分解または分解された、タンパク質を含有する。タンパク質に敏感な人やアレルギーを持つ人には、アレルギーや敏感性に関連する免疫システムが、多くの場合、皮膚、呼吸器や嘔吐や下痢などの消化器症状を引き起こす。インタクトタンパク質の栄養剤に反応を示す人々は、加水分解タンパク質の栄養剤に反応しない、なぜなら彼らの免疫系がそれらの症状を引き起こすインタクトタンパク質であると認識しないからである。
【００８９】
いくつかのグリアジンおよびウシカゼインは、抗グリアジンＩｇＡ抗体によって認識されるエピトープを共有することがある。本開示の栄養組成物は、加水分解ホエイタンパク質および／または加水分解されたカゼインタンパク質のような加水分解タンパク質を供給することにより、タンパク質アレルギーのような食物アレルギーの発生率を減少させ、続いて一部の患者のウシカゼインなどのタンパク質に対する免疫反応等の発生を減少させる。加水分解タンパク質成分はインタクトタンパク質成分よりも少ないアレルゲン性エピトープを含む。
【００９０】
したがって、いくつかの実施形態では、栄養組成物のタンパク質成分は、牛乳由来のタンパク質などの部分的または広範囲に加水分解タンパク質のいずれかを含む。加水分解タンパク質は、アレルギー反応、不寛容、及び感作を低減することを目的とした有害な症状を引き起こすタンパク質の一部または大部分を分解する酵素で処理することができる。また、タンパク質は、当該分野で公知の任意の方法によって加水分解することができる。
【００９１】
用語「タンパク質加水分解物」または「加水分解タンパク質」は、本開示において交換可能に使用され、加水分解されたタンパク質を意味し、加水分解度は、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、あるいは約４０％〜約６０％とすることができる。加水分解度は、加水分解法により分解されるペプチド結合の程度である。栄養組成物の加水分解タンパク質成分を特徴付ける目的で、タンパク質の加水分解度は、選択された組成物のタンパク質成分の全窒素比（ＡＮ／ＴＮ）に対するアミノ窒素を定量することにより、当該技術分野の当業者によって容易に決定することができる。総アミノ窒素成分は、テカター（Ｔｅｃａｔｏｒ）ケルダール法によって決定されるが、アミノ窒素含有量は、アミノ窒素含有量を測定するためのＵＳＰ滴定法によって定量化される、これらすべては分析化学の分野における当業者に良く知られた方法である。
【００９２】
タンパク質中の一つのペプチド結合が、酵素的加水分解によって分解されるとき、一つのアミノ基は、破損した各ペプチド結合のために解放され、アミノ窒素の増加を引き起こす。非加水分解タンパク質であっても、いくつかの露出したアミノ基を含有する可能性があることに留意すべきである。加水分解タンパク質はまた、形成される非加水分解タンパク質とは異なる分子量分布を有することになる。加水分解タンパク質の機能性および栄養特性は、異なるサイズのペプチドの影響を受け得る。分子量プロファイルは通常、分子量（ダルトン）画分の特定の範囲（例えば、２０００〜５０００ダルトン、５，０００ダルトンより大）の重量％を羅列することにより得られる。
【００９３】
前述したように、全体またはインタクトタンパク質に感受性を示す人は加水分解タンパク質を含有する栄養栄養剤の消費の恩恵を受けることができる。このような敏感な人は、特に低刺激栄養剤の消費による利益を得ることができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本開示の栄養組成物は、インタクトタンパク質を実質的に含まない。この文脈において、用語「実質的に含まない」とは、好ましい実施形態が、低刺激性栄養剤となるために十分な、低い濃度のインタクトタンパク質を含むことを意味する。本開示による栄養組成物の範囲は、実質的にインタクトタンパク質を含まない、そしてそれゆえ低刺激性である、すなわち低刺激性栄養剤が、予見可能な無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で与えられたときに、９５％の信頼度で確認された牛乳アレルギー乳児や子供の９０％で反応を誘発しないことを示す適切な臨床試験において定義された２０００年８月の米国小児科学会の政策声明によって決定されている。  
【００９５】
食物アレルギーおよび／または乳タンパク質アレルギーを持っている幼児などの小児対象のための別の選択肢は、アミノ酸に基づく、タンパク質を含まない栄養組成物である。アミノ酸は、タンパク質の基本的な構造構成単位である。タンパク質を、完全に消化する基本的な化学構造に分解することで、アミノ酸ベースの最も低アレルギー性の栄養剤となる。
【００９６】
特定の実施形態では、栄養組成物は、タンパク質フリーで、タンパク質等価供給源として遊離アミノ酸が含まれている。この実施形態では、アミノ酸として、これらに限定されないが、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、カルニチン、タウリン、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、分岐鎖アミノ酸であってもよい。他の実施形態では、小さなアミノ酸ペプチドが、栄養組成物のタンパク質成分として含まれていてもよい。このような小さなアミノ酸ペプチドは、天然であっても合成されたものでもよい。栄養組成物中の遊離アミノ酸の量は、約１から約５ｇ／１００ｋｃａｌとすることができる。一の実施形態では、遊離アミノ酸の１００％が５００ダルトン未満の分子量を有する。この実施形態では、栄養製剤は、低アレルギー性であり得る。
【００９７】
栄養組成物の特定の実施形態では、タンパク質源のホエイカゼインの割合は、ヒトの母乳中に見出されるものと類似している。一の実施形態では、タンパク質源は、約４０％から約８５％のホエイタンパク質、及び約１５％から約６０％のカゼインを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、栄養組成物は、１００ｋｃａｌ当たり、約１ｇから約７ｇのタンパク質源を含む。他の実施形態では、栄養組成物は、１００ｋｃａｌ当たり、約３．５ｇから約４．５ｇのタンパク質源を含む。
【００９９】
また、本開示の栄養組成物は、少なくとも一つのデンプン又はデンプン成分を含んでもよい。デンプンは、２つの異なるポリマー画分、すなわちアミロースとアミロペクチンからなる炭水化物である。アミロースは、α−１，４結合したグルコース単位からなる直線状の画分である。アミロペクチンは、アミロースと同じ構造を有するが、グルコース単位の一部が分岐構造を生じさせるα−１，６結合で結合さていれる。デンプンは、一般的に１７〜２４％のアミロースと７６から８３％のアミロペクチンを含む。さらに、アミロースとアミロペクチンの比が異常なデンプンを生産する特殊な植物の遺伝的品種が開発されてきた。いくつかの植物は、アミロースを含まないデンプンを生産する。これらの変異体は、染色胚乳および花粉中に、ヨウ素で赤に染まり、ほぼ１００％のアミロペクチンを含んでいるデンプン顆粒を産生する。そのようなアミロペクチン産生植物の中で優勢なものは、ワキシーコーン、ワキシーモロコシ、及びワキシー米デンプンである。
【０１００】
熱、せん断および酸性条件の下でのデンプンの性能は、化学修飾により変更または改善することができる。修飾は、通常、置換化学基を導入することによって達成される。例えば、高温または高剪断での粘度は、オキシ塩化リンなどの二官能性又は多官能性試薬で架橋することによって増大または安定化させることができる。
【０１０１】
いくつかの例では、本開示の栄養組成物は、ゼラチン化またはアルファ化された少なくとも1つのデンプンを含む。当技術分野で知られているように、ポリマー分子が、溶媒および／または溶質分子を捕捉するネットワークを形成するためにその長さの一部にわたって相互作用するときに、ゲル化が起こる。さらに、ペクチン分子が共溶質分子の競争的加水分解のために水和化合物の形で存在する水を失う時にゲル化が起こる。ゲル化の発生に影響を与える要因として、ｐＨ、共溶質の濃度、カチオンの濃度及び種類、温度及びペクチン濃度が挙げられる。注目すべきことに、ＬＭペクチンは、カルシウムイオンなどの二価陽イオンの存在下でのみゲル化する。そして、ＬＭペクチンの中で、エステル化度が最も低いものが、最も高いゲル化温度と、最も多くの架橋のための二価カチオンを必要とする。
【０１０２】
一方、デンプンのアルファ化は、冷たい水の中で水和し膨潤する材料を製造するために、デンプンを予備調理するプロセスである。調理済みデンプンは、次に例えばドラム乾燥または噴霧乾燥によって乾燥される。また、本開示のデンプンは、化学的に一層の仕上がり特性の範囲を拡張するために改変することができる。本開示の栄養組成物は、少なくとも１つのアルファ化デンプンを含んでもよい。
【０１０３】
天然のデンプン顆粒は水に不溶であるが、水中で加熱した場合に、天然デンプン顆粒は、デンプン分子の結合力を克服するために十分な熱エネルギーが存在するときに膨潤し始める。続けて加熱すると、顆粒が元の体積の何倍にも膨潤する。これらの膨潤した顆粒の間の摩擦は、デンプンペースト粘度に貢献する主要な要因である。
【０１０４】
本開示の栄養組成物は、例えば、ワキシーコーンスターチ、ワキシー米デンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、小麦デンプン、またはこれらの任意の混合物のような天然または変性デンプンを含んでもよい。ワキシーコーンスターチがほぼ完全にアミロペクチンから構成されている一方、一般的なコーンスターチは、約２５％のアミロースを含む。一方、ジャガイモデンプンは一般的に約２０％のアミロースを含み、米デンプンは、約２０：８０の比でアミロースとアミロペクチンを含み、ワキシー米デンプンは、約２％のアミロースを含む。さらに、タピオカデンプンは、一般に約１５％から約１８％のアミロースを含み、小麦デンプンは、約２５％のアミロースを含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本開示の栄養組成物は、糊化したおよび／またはアルファ化ワキシーコーンスターチを含む。他の実施形態において、本開示の栄養組成物は、糊化したおよび／またはアルファ化タピオカデンプンを含む。他の糊化したおよび／またはアルファ化デンプン、例えば米デンプンやジャガイモデンプンも使用することができる。
【０１０６】
さらに、本開示の栄養組成物は、少なくとも１つのペクチンの供給源を含む。ペクチンの供給源は、当該分野で公知の任意の種類またはグレードのペクチンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ペクチンは、５０％未満のエステル化度を有する、そして低メチル化（「ＬＭ」）ペクチンとして分類される。いくつかの実施形態において、ペクチンは、５０％以上のエステル化度を有する、高エステルまたは高メチル化（「ＨＭ」）ペクチンとして分類される。さらに他の実施形態において、ペクチンは、約１５％未満のエステル化度を有する極めて低い（「ＶＬ」）ペクチンを含む。さらに、本開示の栄養組成物は、ＬＭペクチン、ＨＭペクチン、ＶＬペクチン、またはそれらの任意の混合物を含んでもよい。栄養組成物は、水溶性であるペクチンを含んでもよい。そして、当技術分野で知られているように、ペクチン溶液の溶解度および粘度は、分子量、エステル化度、ペクチン調製の濃度およびカウンターイオンのｐＨ及び存在に関係している。
【０１０７】
また、ペクチンは、ゲルを形成する独自の機能を有する。一般的に、同様の条件下で、ペクチンのゲル化の程度は、ゲル化温度、およびゲル強度は、互いに比例し、それぞれは、一般的に、ペクチンの分子量に比例し、エステル化の程度に反比例する。例えば、ペクチン溶液のｐＨが低下するにつれて、カルボキシレート基のイオン化が抑制され、そしてそれらの電荷を失う結果として、糖分子は、その全長にわたって互いに反発しない。従って、多糖類分子がゲルを形成するためにその長さの一部にわたって関与する。メチル化の増加度を有するペクチンは、やや高いｐＨでゲル化する、それらは任意のｐＨでより少ないカルボン酸アニオンを有するためである。（J.N. Bemiller, An Introduction to Pectins ' Structure and Properties, Chemistry and Function of Pectins,- Chapter l; 1986.）
【０１０８】
栄養組成物は、ペクチンおよび／またはゼラチン化ペクチンと一緒にゼラチン化および／またはアルファ化デンプンを含んでもよい。このまたは任意の他の理論に縛られることは望まないが、高分子量の親水コロイドであるＬＭペクチンなどの、デンプン顆粒を伴うペクチンの使用は、流体マトリックスの分子内摩擦を増加させる相乗効果を提供すると考えられている。ペクチンのカルボキシル基は、カルシウムイオンと弱いゲル構造を形成し、栄養組成物中にペプチドが存在するため栄養組成物中に存在するカルシウムイオンと相互作用する、そのため粘度の増加をもたらす。いくつかの実施形態において、栄養組成物のペクチンに対するデンプンの比率は、１２：１から２０：１の間である。他の実施形態において、ペクチンに対するデンプンの比率は、１７：１である。いくつかの実施形態において、栄養組成物は、約０．０５から約２．０％ｗ／ｗのペクチンを含んでもよい。特定の実施形態では、栄養組成物は、約０．５％ｗ／ｗのペクチンを含んでもよい。
【０１０９】
ここで使用するペクチンは、典型的に８０００ダルトン以上の分子量のピークを有する。本開示のペクチンの好ましい分子量のピークは、８０００〜約５００，０００の間、より好ましくは約１０，０００〜約２００，０００の間、最も好ましいくは、約１５，０００〜約１００，０００ダルトンの間である。いくつかの実施形態では、本開示のペクチンは、加水分解されたペクチンであってもよい。特定の実施形態では、栄養組成物は、無傷または非修飾ペクチンよりも小さい分子量を有する加水分解されたペクチンを含む。本開示の加水分解されたペクチンは、当技術分野で公知の任意の手段によって分子量を減少して調製することができる。かかる手段の例は、化学的加水分解、酵素加水分解および機械的剪断である。分子量を低下させる好ましい手段は、高温でアルカリ性または中性の加水分解である。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、部分的に加水分解されたペクチンを含む。特定の実施形態では、部分的に加水分解されたペクチンは、無傷または非修飾ペクチンより小さく、３３００ダルトンより大きい分子量を有する。
【０１１０】
栄養組成物は、少なくとも1つの酸性多糖を含むができる。負に荷電したペクチンのような酸性多糖は、対象の胃腸管における病原体に対する抗接着効果を誘導することができる。実際には、ペクチンに由来し、非ヒト乳の酸性オリゴ糖は、上皮表面と相互作用することで、上皮表面上の病原体の付着を阻害することが知られている。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、栄養組成物は、酵素的ペクチン溶解（enzymatic pectinolysis）の結果物であるペクチン由来の酸性オリゴ糖（ｐＡＯＳ）を含み、ｐＡＯＳのサイズは、使用する酵素と反応時間に依存する。このような実施形態では、ｐＡＯＳは対象の便の粘度、排便回数、便のｐＨおよび／または摂食寛容に優位に影響を及ぼし得る。本開示の栄養組成物は、栄養剤１リットル当たり約２ｇのｐＡＯＳから栄養剤１リットル当たり約６ｇのｐＡＯＳを含んでもよい。一の実施形態では、栄養組成物は、ヒト母乳中の酸性オリゴ糖の濃度に相当する約０．２ｇｐＡＯＳ／ｄＬを含む。（Fanaro et al., "Acidic Oligosaccharides from Pectin Hydrolysate as New Component for Infant Formulae: Effect on Intestinal Flora, Stool Characteristics, and pH", Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 41- 186- 190, August 2005）
【０１１２】
いくつかの実施形態では、栄養組成物は、デンプンとペクチンの混合物を約２０％ｗ／ｗまで含む。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、デンプンを約１９％ｗ／ｗまで、およびペクチンを約１％ｗ／ｗまで含む。他の実施形態では、栄養組成物は、デンプンを約１５％ｗ／ｗまで、およびペクチンを約５％ｗ／ｗまで含む。さらに他の実施形態において、栄養組成物は、デンプンを約１８％ｗ／ｗまで、およびペクチンを約２％ｗ／ｗまで含む。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、デンプンとペクチンの混合物を約０．０５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗまで含む。他の実施形態では、栄養組成物は、デンプンを約０．０５％ｗ／ｗから約１９％ｗ／ｗまで、およびペクチンを約０．０５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗまで含む。さらに栄養組成物は、デンプンを約０．０５％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗまで、およびペクチンを約０．０５％ｗ／ｗから約５％ｗ／ｗまで含んでもよい。
【０１１３】
開示された栄養組成物は、当技術分野で公知の任意の形態で提供することができる、例えば、粉末、ゲル、懸濁液、ペースト、固体、液体、液体濃縮物、還元粉ミルクの代用品またはすぐに使用できる製品の形態である。栄養組成物は、特定の実施形態では、乳児または小児対象のために設計された、栄養補助食品、子供用栄養製品、乳児用栄養剤、ヒト乳強化剤、グローイングアップミルクを含んでもよい。本開示の栄養組成物は、例えば、食品、飲料、錠剤、カプセルおよび粉末の経口摂取可能な健康増進物質を含みうる。また、本開示の栄養組成物は、特定のカロリー量に標準化されてもよく、それは、すぐに使用できる製品として、または濃縮された形態で提供することができる。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、５μｍから１５００μｍの範囲で、より好ましくは、１０μｍから３００μｍの範囲の粒子サイズの粉体である。
【０１１４】
栄養組成は、すぐに使用できる製品の形態である場合には、栄養組成物の浸透圧は約１００〜約１１００ｍＯｓｍ／ｋｇの水、より典型的には約２００〜約７００ｍＯｓｍ／ｋｇの水の間とすることができる。
【０１１５】
本開示の栄養組成物のための適切な脂肪又は脂質源は、公知であるかまたは当技術分野で使用されるものであり、これらに限定されないが、例えば、乳脂肪、バター、バター脂肪、卵黄脂質のような動物源；魚油、海洋油、単細胞オイルのような海洋源；トウモロコシ油、キャノーラ油、ヒマワリ油、大豆油、パームオレイン油、ココナツ油、高オレイン酸ヒマワリ油、月見草油、菜種油、オリーブ油、アマニ（亜麻仁）油、綿実油、高オレイン酸ベニバナ油、パームステアリン、パーム核油、小麦胚芽油などの野菜及び植物油；中鎖トリグリセリド油及びエマルジョンおよび脂肪酸のエステル；及びこれらの任意の組合せを含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、栄養組成物は、少なくとも１つの付加的な炭水化物源を含む、すなわち、上記のデンプン成分に加えて供給される炭水化物成分である。付加的な炭水化物源は、当技術分野で使用される、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、コーンシロップ固形物、マルトデキストリン、スクロース、デンプン、コメシロップ固形物等であり得る。栄養組成物中の追加の炭水化物成分の量は、典型的には約５ｇから約２５ｇ／１００ｋｃａｌの間で変化し得る。いくつかの実施形態では、炭水化物の量は、約６ｇから２２ｇ／１００ｋｃａｌの間である。他の実施形態では、炭水化物の量は、約１２ｇから１４ｇ／１００ｋｃａｌの間である。いくつかの実施形態では、コーンシロップ固形物が好ましい。また、加水分解、部分的に加水分解、および／または広範囲に加水分解された炭水化物は、その易消化性のため、栄養組成物に含めることが望ましい場合がある。具体的には、加水分解された炭水化物は、アレルゲン性エピトープを含む可能性が低い。
【０１１７】
使用するのに適した炭水化物材料の非限定的な例には、加水分解された、または完全な、天然のまたは化学的に修飾された、トウモロコシ、タピオカ、米またはジャガイモから供給される、ワキシーまたは非ワキシー状のデンプンである。適切な炭水化物の非限定的な例としては、加水分解されたコーンスターチ、マルトデキストリン、マルトース、コーンシロップ、デキストロース、コーンシロップ固形物、グルコース、および様々な他のグルコースポリマーとそれらの組合せとして特徴付けられる種々の加水分解されたデンプンが挙げられる。他の適切な炭水化物の非限定的な例としては、しばしばスクロース、ラクトース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、フルクトオリゴ糖やそれらの組合せのような難消化性オリゴ糖が挙げられる。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、栄養組成物の追加の炭水化物成分は１００％のラクトースから構成されている。他の実施形態では、追加の炭水化物成分は、約０％から６０％のラクトースから構成されている。他の実施形態では、追加の炭水化物成分は、約１５％〜５５％のラクトースから構成されている。さらに他の実施形態では、追加の炭水化物成分は、約２０％および３０％ラクトースから構成されている。これらの実施形態では、炭水化物の残りの供給源は、当該分野で公知の任意の炭水化物であってもよい。実施形態において、炭水化物成分は、約２５％のラクトースおよび約７５％の固形コーンシロップを含む。
【０１１９】
一実施形態において、栄養組成物は、１つまたはそれ以上のプロバイオティクスを含有することができる。当技術分野において公知の任意のプロバイオティクスは、本実施形態では許容可能であり得る。特定の実施形態では、プロバイオティクスは、任意のバチルス属、ラクトバチルス・ラムノサスＧＧ（ＡＴＣＣ番号５３１０３）から選択することができる、ビフィドバクテリウム種、ビフィドバクテリウム・ロンガムＢＢ５３６（ＢＬ９９９、ＡＴＣＣ：ＢＡＡ−９９９）、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＨ１２０６（ＮＣＩＭＢ：４１３８２）、ビフィドバクテリウム・ブレーベＡＨ１２０５（ＮＣＩＭＢ：４１３８７）、ビフィドバクテリウム・インファンティス３５６２４（ＮＣＩＭＢ：４１００３）、及びビフィドバクテリウム・アニマリス亜種、ラクティスＢＢ−１２（ＤＳＭ  Ｎｏ．１０１４０）、またはそれらの任意の組み合わせから選ばれる。
【０１２０】
組成物に含まれている場合は、プロバイオティクスの量は一日体重１ｋｇあたり約１×１０４から約１×１０１０コロニー形成単位（ＣＦＵ）とすることができる。他の実施形態では、プロバイオティクスの量は、プロバイオティクスの量は一日体重１ｋｇあたり約１×１０６から約１×１０１０ＣＦＵとすることができる。さらに他の実施形態では、プロバイオティクスの量は一日体重１ｋｇあたり約１×１０７から約１×１０９ＣＦＵとすることができる。さらに他の実施形態では、プロバイオティクスの量は一日体重１ｋｇあたり約１×１０６ＣＦＵとすることができる。ある実施形態では、栄養組成物は、１００ｋｃａｌ当たり約１×１０４から約１．５×１０１０ＣＦＵのラクトバチルス・ラムノサスＧＧを含む、より好ましくは１００ｋｃａｌ当たり約１×１０６から約１×１０９ＣＦＵのラクトバチルス・ラムノサスＧＧを含む。
【０１２１】
一の実施形態では、プロバイオティクスは、生存しているかもしれないししていないかもしれない。本開示で用いる場合、「生存」という用語は、生きている微生物を指す。「非生存」または「非生存のプロバイオティクス」という用語は、死んでいるプロバイオティクス微生物、それらの細胞成分及び／又はその代謝産物を意味する。このような非生存プロバイオティクスは、熱殺菌されたか不活性化されている可能性があるが、それらは好意的に宿主の健康に影響を与える能力を保持する。本開示において有用なプロバイオティクスは、そのような新しい資源が現在知られているかまたは後で開発されるかにせよ、天然に存在するか、合成または生物の遺伝子操作によって開発されうる。
【０１２２】
本開示の栄養組成物は、ドコサヘキサエン酸を含む長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）の供給源を含んでもよい。他の適切なＬＣＰＵＦＡとして、特に限定されないが、α−リノール酸、γ−リノール酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を挙げることができる。
【０１２３】
一の実施形態では、栄養組成物は、乳児用栄養剤である場合は特に、栄養組成物は、ＤＨＡとＡＲＡの両方が補強されている。この実施形態では、ＡＲＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：３〜約９：１とすることができる。特定の実施形態では、ＡＲＡ：ＤＨＡの比率は約１：２〜約４：１とすることができる。
【０１２４】
栄養組成物中の長鎖多価不飽和脂肪酸の量は、有利には、少なくとも約５ｍｇ／１００ｋｃａｌであり、約５ｍｇ／１００ｋｃａｌから約１００ｍｇ／１００ｋｃａｌ、好ましくは約１０ｍｇ／１００ｋｃａｌから約５０ｍｇ／１００ｋｃａｌと変化してもよい。
【０１２５】
栄養組成物はＤＨＡおよび／またはＡＲＡを含む油と共に当技術分野で公知の標準的な技術を用いて添加することができる。例えば、ＤＨＡおよびＡＲＡは、組成物中に通常存在する、高オレイン酸ヒマワリ油のような油と等量を置換することによって組成物に添加することができる。別の例として、ＤＨＡおよびＡＲＡを含有する油を、ＤＨＡおよびＡＲＡを含まない組成物中に通常存在する全体的な脂肪ブレンドの残りの当量に置き換えることによって組成物に添加してもよい。
【０１２６】
利用する場合は、ＤＨＡおよび／またはＡＲＡの供給源は、海産物油、魚油、単細胞油、卵黄脂質、脳脂質などの当技術分野で公知の任意のいかなる供給源であってよい。いくつかの実施形態では、ＤＨＡとＡＲＡは、単細胞Ｍａｒｔｅｋ油、ＤＨＡＳＣＯ（Ｒ）及びＡＲＡＳＣＯ（Ｒ）、またはそれらのバリエーションから供給される。ＤＨＡおよびＡＲＡは、ＬＣＰＵＦＡ源の残りの部分が乳児に実質的な悪影響をもたらさないという条件で、天然の形態であってもよい。あるいは、ＤＨＡおよびＡＲＡは、精製された形で使用することができる。
【０１２７】
一の実施形態では、ＤＨＡとＡＲＡの供給源は、米国特許第５３７４５６７、５５５０１５６、および５３９７５９１号に教示されているように単細胞油である、これらの開示は参照によりその全体が本開示に組み込まれる。しかし、本開示は、そのような油には限定されない。
【０１２８】
さらに、栄養組成物のいくつかの実施形態は、ヒトの母乳の特定の特性を模倣し得る。しかし、一部の対象の特定の栄養要件を満たすために、栄養組成物は、ヒト母乳の場合よりも、いくつかの栄養成分のより高い量を含んでもよい。例えば、栄養組成物は、ヒトの母乳に含まれるよりも多くのＤＨＡを含んでもよい。したがって、栄養組成物のＤＨＡの増強レベルは、既存の栄養ＤＨＡ不足を補償することができる。
【０１２９】
上述のように、開示された栄養組成物は、β−グルカンの供給源を含んでもよい。グルカンは、グルコースの特定のポリマーであり、天然に存在する、または細菌、酵母、真菌、植物の細胞壁に見られるグルコースの具体的ポリマーである。ベータグルカン（β−グルカン）は、それ自体複雑な炭水化物を形成するためにベータ型のグリコシド結合を介して共に結合したグルコースモノマーの鎖から構成されているグルコースポリマーの多様なサブセットである。
【０１３０】
β−１，３−グルカンは、例えば、酵母、きのこ、バクテリア、海藻または穀物から精製された炭水化物ポリマーである。（Stone BA, Clarke AE. Chemistry and Biology of (l-3)-Beta-Glucans. LondomPortland Press Ltd; 1993）β−１，３−グルカンの化学構造はβ−１，３−グルカンの供給源に依存する。さらに、このような溶解性、一次構造、分子量、及び分岐などの様々な物理化学的パラメータは、β−１，３−グルカンの生物学的活性において役割を果たす。（Yadomae T., Structure and biological activities of fungal beta_l,3-glucans. Yakugaku Zasshi. 2000;120:413-431）
【０１３１】
β−１，３−グルカンは、植物、酵母、真菌および種々の細菌の細胞壁に見出されるβ−１，６−グルコース側鎖の有無にかかわらず、天然に存在する多糖類である。β−１，３；１，６−グルカンは、（１，６）の位置に結合した側鎖を有する（１，３）結合がグルコース単位を含有するものである。β−１，３；１，６−グルカンは、β−１，６−結合グルコース鎖とβ−１，３結合によって連結された直鎖状グルコース単位の骨格を含む構造の共通性を共有するグルコースポリマーの異質なグループである。これは、ここで開示されるβ−グルカンのクラスの基本構造であるが、いくつかのバリエーションが存在してもよい。例えば、特定の酵母β−グルカンは、それぞれの構造をさらに複雑にするβ（１，６）分岐から延びる分岐β（１，３）の付加的な領域を有する。
【０１３２】
パン酵母由来のβ−グルカン、サッカロマイセス・セレビシエは、１位と６位で結合したグルコースの側鎖を有する、１位と３位に結合したＤ−グルコース分子の鎖から構成される。酵母由来β−グルカンは、不溶性で、繊維状の、一般に長さが６〜８グルコース単位のβ−１，６側鎖を有するβ−１，３骨格散在性のグルコース単位の直鎖の一般構造を有する複雑な糖である。より具体的には、パン酵母由来β−グルカンは、ポリ−（１，６）−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１，３）−β−Ｄ−グルコピラノースである。
【０１３３】
また、β−グルカンは忍容性が良好であり、小児対象で過剰ガス、腹部膨満、膨満感や下痢を生成または発生することがない。乳児用栄養剤、グローイングアップミルクや他の子供たちの栄養製品の様な小児対象のための栄養組成物へのβ−グルカンの添加は、侵入する病原体に対する抵抗性を高めることによって全体的な健康を維持及び改善することにより対象の免疫応答を改善する。
【０１３４】
本開示の栄養組成物は、β−グルカンを含む。いくつかの実施形態では、β−グルカンはβ−１，３；１，６−グルカンである。いくつかの実施形態では、β−１，３；１，６−グルカンは、パン酵母に由来している。栄養組成物は、全グルカンβ−グルカン粒子、粒子状β−グルカン、ＰＧＧ−グルカン（ポリ−ｌ，６−β−Ｄ−グルコピラノシル−１，３−β−Ｄ−グルコピラノース）又はそれらの任意の混合物を含んでもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、組成物中のβ−グルカンの量は、組成物１００ｇあたり約０．０１０から約０．０８０グラムである。他の実施形態では、栄養組成物は、一食当たり約１０から約３０ｍｇのβ−グルカンを含む。他の実施形態では、栄養組成物は、８液量オンス（２３６．６ｍＬ）当たり約５から約３０ｍｇのβ−グルカンを含む。他の実施形態では、栄養組成物は、一日あたり約１５ｍｇから約９０ｍｇのβ−グルカンを提供するのに十分な量を含む。栄養組成物は、一日を通して対象にβ−グルカンの目標量を送達するために複数回投与で送達され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、栄養組成物中のβ−グルカンの量は、１００ｋｃａｌ当たり約３ｍｇから約１７ｍｇである。他の実施形態において、β−グルカンの量は、１００ｋｃａｌ当たり約６ｍｇから約１７ｍｇである。
【０１３７】
１種以上のビタミンおよび／またはミネラルを、対象の毎日の栄養所要量を供給するのに十分な量で栄養組成物に添加してもよい。ビタミンおよびミネラルの要件は、例えば、子供の年齢に基づいて変動するということが当業者により理解されるであろう。例えば乳児は、１歳から１３歳の子供とは異なるビタミンやミネラルの要件がある。したがって、この実施形態は、栄養組成物を特定の年齢層に制限することを意図せず、むしろビタミンとミネラル成分の許容可能な範囲を提供することを意図している。
【０１３８】
栄養組成物は、必要に応じて以下の一つ以上の以下のビタミン類又はその誘導体含んでもよいが、これらに限定されるものではない：ビタミンＢ１（チアミン、チアミンピロリン酸、ＴＰＰ、チアミン三リン酸、ＴＴＰ、チアミン塩酸塩、硝酸チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、ＦＭＮ、フラビンアデニンジヌクレオチド、ＦＡＤ、ラクトフラビン、オボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ニコチン酸、ニコチンアミド、ナイアシンアミド、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ＮＡＤ、ニコチン酸モノヌクレオチド、ＮｉｃＭＮ、ピリジン−３−カルボン酸）、ビタミンＢ３−前駆トリプトファン、ビタミン６（ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシン塩酸塩）、パントテン酸（パントテン酸、パンテノール）、葉酸（葉酸、フォラシン、プテロイルグルタミン酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン、アデノシルコバラミン）、ビオチン、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（レチノール、レチニルアセテート、レチニルパルミテート、長鎖脂肪酸を伴うレチニルエステル、レチナール、レチノイン酸、レチノールエステル）、ビタミンＤ（カルシフェロール、コレカルシフェロール、ビタミンＤ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）、ビタミンＥ（α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロール、コハク酸α−トコフェロール、ニコチンα−トコフェロール）、ビタミンＫ（ビタミンＫ１、フィロキノン、ナフトキノン、ビタミンＫ２、メナキノン−７、ビタミンＫ３、メナキノン−４、メナジオン、メナキノン−８、メナキノン−８Ｈ、メナキノン−９、メナキノン−９Ｈ、メナキノン−１０、メナキノン−１１、メナキノン−１２、メナキノン−１３）、コリン、イノシトール、β−カロチンおよびこれらの任意の組合せ。
【０１３９】
さらに、栄養組成物は、必要に応じて以下の一つ以上の以下のミネラル類又はその誘導体含んでもよいが、これらに限定されるものではない：ホウ素、カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化物、クロム、塩化クロム、ピコリン酸クロム、銅、硫酸銅（copper sulfate）、グルコン酸銅、硫酸銅（cupric sulfate）、フッ化物、鉄、カルボニル鉄、第二鉄、フマル酸第一鉄、オルトリン酸、粉砕鉄（iron trituration）、多糖鉄、ヨウ化物、ヨウ素、マグネシウム、マグネシウム炭酸塩、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、リン酸カリウム、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、酢酸カリウム、セレン、硫黄、ナトリウム、ドキュセートナトリウム、塩化ナトリウム、セレン酸ナトリウム、ナトリウムモリブデン酸、亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛およびそれらの混合物である。ミネラル化合物の非限定的に例示される誘導体は、塩、アルカリ塩、エステルおよび任意の無機化合物のキレートを含む。
【０１４０】
ミネラルは、リン酸カルシウム、グリセロールリン酸、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、硫酸銅、硫酸マンガン、及び亜セレン酸ナトリウムなどの塩の形で栄養組成物に添加することができる。当技術分野で公知のように、追加のビタミンおよびミネラルを添加することができる。亜セレン酸ナトリウム。当技術分野で公知のように、ビタミンおよびミネラルを添加することができる。
【０１４１】
一の実施形態において、栄養組成物は、一食あたり、所定の国の最大食事推奨量の約１０％から約５０％の、または所定の国家群の平均食事推奨量の約１０％から約５０％のビタミンＡ、Ｃ、及びＥ、亜鉛、鉄、ヨウ素、セレン、及びコリンを含んでも良い。他の実施形態において、子供達の栄養組成物は、一食あたり、所定の国の平均食事推奨量の約１０％から３０％または、所定の国家群の平均食事推奨量の約１０％から３０％のビタミンＢ群を供給することができる。さらに別の実施例において、子供達の栄養組成物中のビタミンＤ、カルシウム、マグネシウム、リンとカリウムのレベルは、ミルクに見られる平均レベルと対応し得る。他の実施形態において、子供達の栄養組成物中の他の栄養素は、一食あたり、所定の国の最大食事推奨量の約２０％の、または所定の国家群の平均食事推奨量の２０％である。
【０１４２】
本開示の栄養組成物は、必要に応じて、これらに限定されないが、風味エキス、揮発性油、ココアまたはチョコレート風味料、ピーナッツバター風味料、クッキークラム、バニラまたは任意の市販の香味料を含む一または二以上の香味剤を含んでも良い。有用な香味料の例としては、これに限定されないが、純粋アニスエキス、模造バナナエキス、模造サクランボエキス、チョコレートエキス、純粋レモンエキス、純粋オレンジエキス、純粋ペパーミントエキス、蜂蜜、模造パイナップルエキス、模造ラムエキス、模造イチゴエキス、またはバニラエッセンス；またはバーム油、ベイ油、ベルガモット油、セダー油、チェリー油、シナモン油、チョウジ油、またはペパーミント油などの精油；ピーナッツバター、チョコレート香料、バニラクッキークラム、バタースコッチ、タフィー、及びこれらの混合物が挙げられる。香味剤の量は、使用される香味剤に応じて大きく変化しうる。香味剤の種類および量は、当技術分野で知られているように選択することができる。
【０１４３】
本開示の栄養組成物は、必要に応じて、最終生成物の安定性のために一種以上の乳化剤を含んでもよい。適切な乳化剤の例としては、特に限定されないが、レシチン（例えば、卵または大豆由来）、α−ラクトアルブミンおよび／またはモノ−ジグリセリド、及びそれらの混合物が挙げられる。他の乳化剤は、当業者に明らかであるが、乳化剤の選択は、製剤および最終製品に一部依存する。
【０１４４】
本開示の栄養組成物はまた、必要に応じて、製品の貯蔵寿命を延長するために添加されうる１つ以上の保存料を含んでもよい。適切な保存料としては、これらに限定されないが、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、カルシウム二ナトリウムＥＤＴＡ、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１４５】
本開示の栄養組成物は、任意に１以上の安定剤を含んでいてもよい。本開示の栄養組成物の実施に使用するのに適した安定剤としては、これらに限定されないが、アラビアゴム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントガム、寒天、ファーセレラン、グアーガム、ジェランガム、ローカストビーンガム、ペクチン、低メトキシルペクチン、ゼラチン、微結晶セルロース、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＤＡＴＥＭ（モノグリセリド及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル）、デキストラン、カラギーナン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４６】
本開示の栄養組成物は、最小限の部分的または全体的な栄養支援を提供することができる。この組成物は、栄養補助食品または食事代替品となりうる。この組成物は、必須ではないが、栄養的に完全であってもよい。一の実施形態では、本開示の栄養組成物は、栄養的に完全であり、適切な種類と量の脂質、炭水化物、タンパク質、ビタミンおよびミネラルを含んでいる。脂質または脂肪の量は、典型的には約１から約７ｇ／１００ｋｃａｌの間で変えることができる。タンパク質の量は、典型的には約１から約７ｇ／１００ｋｃａｌの間で変えることができる。炭水化物の量は、典型的には約６から約２２グラム／１００ｋｃａｌの間で変えることができる。
【０１４７】
本開示の栄養組成物は、少なくとも１つの追加の植物栄養素を含んでいてもよい、すなわち、前述のペクチンおよび／またはデンプン成分に追加する他の植物栄養素である。ヒト母乳において同定された植物栄養素、またはそれらの誘導体、抱合体またはその前駆体は、栄養組成物に含めるために好ましい。一般的に、カロテノイドおよびポリフェノールの栄養源は、養母によって摂取され、ミルクに残留し、乳児が摂取できるようになる。幼児や子供の栄養剤にこれらの植物栄養素を添加すると、それら栄養剤は、ヒト母乳の組成と機能性を反映し、一般的な健康と幸福感を促進する。
【０１４８】
例えば、いくつかの実施形態において、本開示の栄養組成物は、８液量オンス（２３６．６ ｍＬ）摂取されるとき、約８０から約３００ｍｇのアントシアニン、約１００〜約６００ｍｇのプロアントシアニジン、約５０〜約５００ｍｇのフラバン‐３‐オール、またはそれらの任意の組み合わせまたは混合物を含む。他の実施形態では、栄養組成物は、リンゴ抽出物、ブドウ種子抽出物、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。さらに、栄養組成物の少なくとも１つの植物栄養素は、果実、ブドウ種子および／またはリンゴまたは茶抽出物の任意の単一または混合物から誘導することができる。
【０１４９】
本開示の目的のために、追加の植物栄養素が、天然の、精製された、カプセル化された、および／または化学的あるいは酵素的に修飾された形態の栄養組成物に、所望の感覚および安定性をもたらすために添加される。カプセル化の場合には、カプセル化された植物栄養素は、水には溶解しないが、小腸に到達した際に放出される。これは、架橋されたアルギン酸塩などのような腸溶コーティングを適用することによって達成することができる。
【０１５０】
栄養組成物に適した追加の植物栄養素の例としては、これに限定されるものではないが、アントシアニン、アントシアニジン、フラバン−３−オール（すなわち、カテキン、エピカテキンなど）、フラバノン、フラボノイド、イソフラボノイド、スチルベノイド（すなわち、レスベラトロールなど）、プロアントシアニジン、アントシアニン、レスベラトロール、ケルセチン、クルクミン、および／またはこれらの任意の混合物、ならびに天然または生成された植物栄養素の組み合わせが挙げられる。特定の成分、特に栄養組成物の植物ベースの成分は、植物栄養素の供給源を提供することができる。
【０１５１】
植物栄養素のある程度の量は、一般的に小児対象のための栄養組成物を調製するために使用される天然油などの既知の成分中に本質的に存在しうる。これらの本質的に存在する植物栄養素は、本開示に記載された植物栄養素成分の一部であるか、一部と考えられる。いくつかの実施形態において、本開示に記載の植物栄養素成分の濃度および比率は、追加される、及び元々存在する植物栄養素の供給源に基づく。他の実施形態において、本開示に記載される植物栄養素の濃度と比率は、追加される植物栄養素の供給源のみに基づく。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、栄養組成物は、例えば、オーランチニジン、シアニジン、デルフィニジン、ユーロピニジン、ルテオリニジン、ペラルゴニジン、マルビジン、ペオニジン、ペツニジン、およびロジニジンのグルコシドのようなアントシアニンを含む。栄養組成物での使用に適したこれら及び他のアントシアニンは、様々な植物の供給源中に見出される。アントシアニンは、単一の植物源又は植物源の組み合わせに由来してもよい。本開示で使用するのに適したアントシアニンが豊富な植物の非限定的な例は、ベリー類（アサイ、ブドウ、ビルベリー、ブルーベリー、コケモモ、カシス、チョコベリー、ブラックベリー、ラズベリー、チェリー、赤スグリ、クランベリー、クロウベリー、クラウドベリー、ハイデルベリー、ナナカマドの実）、紫トウモロコシ、紫イモ、紫ニンジン、サツマイモ、赤キャベツ、ナスを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本開示の栄養組成物は、これらに限定されないが、フラバン−３−オールおよび重合度が２〜１１のフラバン−３−オールの重合体（例えば、カテキン、エピカテキン）を含むプロアントシアニジンを含む。そのような物質は単一の植物源又は植物源の組み合わせに由来しうる。本開示で使用するのに適したプロアントシアニジンが豊富な植物源の非限定的な例は、ブドウ、ブドウの皮、ブドウの種、緑茶、紅茶、リンゴ、松の樹皮、シナモン、ココア、ビルベリー、クランベリー、ブラックカラント、チョコベリーを含む。
【０１５４】
発明の栄養組成物に好ましく用いられる、フラバン−３−オールの非限定的な例としては、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピカテキン−３−ガレート、エピガロカテキン、及びガレートが挙げられる。適切なフラバン−３−オールに富む植物としては、これらに限定されないが、紅茶、赤ブドウ、ココア、緑茶、アプリコット、及びリンゴが挙げられる。
【０１５５】
ある種のポリフェノール化合物は、特にフラバン−３−オールであり、新しいニューロンの形成と同様に、増加し持続する脳エネルギー／栄養送達に関係する脳の血流を増加させることにより、ヒト対象における学習と記憶を改善することができる。ポリフェノールはまた神経保護作用を提供することができ、脳のシナプス形成と抗酸化能力の両方を増加させることによって、小さな子供において最適な脳の発達を支援することができる。
【０１５６】
栄養組成物のフラバン−３−オールの好ましい供給源は、少なくとも一つのリンゴ抽出物、少なくとも一つのブドウ種子抽出物またはそれらの混合物を含む。リンゴ抽出物に関して、フラバン−３−オールが４％から２０％の範囲のモノマー、及び８０％から９０％の範囲のポリマーに分解される。ブドウ種子抽出物に関して、フラバン−３−オールが、全フラバン−３−オールと全ポリフェノール含有物の、モノマー（約５４％）、及びポリマー（約４６％）に分解される。フラバン−３−オールポリマーの好ましい重合度は約２から１１である。さらに、リンゴ及びブドウ種子抽出物は、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ポリマープロアントシアニジン、スチルベノイド（すなわち、レスベラトロール）、フラボノール（例えば、ケルセチン、ミリセチン）、またはこれらの任意の混合物を含んでいてもよい。フラバン−３−オールの豊富な植物供給源としては、これらに限定されないが、リンゴ、ブドウ種子、ブドウ、ブドウの皮、茶（緑茶または紅茶）、松樹皮、シナモン、ココア、ビルベリー、クランベリー、ブラックカラント、チョコベリーが挙げられる。
【０１５７】
栄養組成物は、約０．０１  ｍｇから約４５０  ｍｇの当たりの間の範囲の、それらの単量体のフラバン−３−オール、高分子フラバン−３−オールまたはこれらの組み合わせを含む、小児対象、フラバン−３−オールの量を投与する場合日を投与してもよい。いくつかのケースでは、幼児または子供に投与するフラバン−３−オールの量は、１日あたり約０．０１ｍｇから約１７０ｍｇ、約５０から約４５０ｍｇ、または約１００ｍｇから約３００ｍｇの範囲とすることができる。
【０１５８】
本開示の一実施形態では、フラバン−３−オールは、約０．４〜約３．８ｍｇ／ｇ栄養組成物（約９〜約９０ｍｇ／１００ｋｃａｌ）の範囲の量で栄養組成物中に存在する。他の実施形態においては、フラバン−３−オールは約０．８〜約２．５ｍｇ／ｇ栄養組成物の範囲の量で存在する（約２０〜約６０ｍｇ／１００ｋｃａｌ）。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本開示の栄養組成物はフラバノンを含む。適切なフラバノンの非限定的な例としては、ブチン、エリオジクチオール、ヘスペレチン、ヘスペリジン、ホメリオジクチオール、イソサクラネチン、ナリンゲニン、ナリンギン、ピノセンブリン、ポンシリン、サクラネチン、サクラニン、スチュービン（sturbin）が含まれています。フラバノンが豊富な植物供給源としては、これらに限定されないが、オレンジ、タンジェリン、グレープフルーツ、レモン、ライムが挙げられる。栄養組成物は、１日あたり約０．０１から約１５０ｍｇのフラバノン類を送達するように処方することができる。
【０１６０】
また、栄養組成物はフラボノールを含んでもよい。植物または藻類抽出物のフラボノール類を使用することができる。イソラムネチン、ケンフェロール、ミリセチン、ケルセチンなどのフラボノールは、対象に一日あたり約０．０１〜１５０ｍｇの間で送達するのに十分な量で栄養組成物に含まれてもよい。
【０１６１】
栄養組成物の植物栄養素はまた、ヒト母乳で同定されている植物栄養素を含んでもよい、例えば、ナリンゲニン、ヘスペレチン、アントシアニン、ケルセチン、ケンフェロール、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレートまたはこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、栄養組成物は、約５０から約２０００ｎｍｏｌ／Ｌのエピカテキン、約４０から約２０００ｎｍｏｌ／Ｌのエピカテキンガレート、約１００から約４０００ｎｍｏｌ／Ｌのエピガロカテキンガレート、約５０から約２０００ｎｍｏｌ／Ｌのナリンゲニン、約５から５００ｎｍｏｌ／Ｌのケンペロール、約４０から約４０００ｎｍｏｌ／Ｌのヘスペレチン、約２５から約２０００ｎｍｏｌ／Ｌのアントシアニン、約２５から約５００ｎｍｏｌ／Ｌケルセチン、またはこれらの混合物が挙げられる。さらに、栄養組成物は、植物栄養素又はその親化合物の代謝物を含んでもよく、またはそのようなグルコシノレートまたはスルフォラファンなどの栄養植物栄養素の他のクラスを含んでもよい。
【０１６２】
特定の実施形態では、栄養組成物は、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、リコピン、ベータカロチン、アルファカロチン、ガンマ−カロチン、および／またはβ−クリプトキサンチンなどのカロテノイドを含む。カロテノイドが豊富な植物供給源としては、これらに限定されないが、キウイ、ブドウ、柑橘類、トマト、スイカ、パパイヤ、及びその他の赤いフルーツ、またはケール、ほうれん草、カブラ菜、コラード、ロメインレタス、ブロッコリー、ズッキーニ、エンドウ豆、芽キャベツ、ほうれん草、ニンジンなどの濃い緑の野菜が挙げられる。
【０１６３】
ヒトはカロテノイドを合成することはできないが、異性体や特定のカロテノイドの代謝産物を含む３４以上のカロテノイドがヒトの母乳中で同定されている。母乳中のそれらの存在に加えて、アルファ及びベータカロチン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン及びクリプトキサンチンのような食用カロテノイドは、授乳中の女性、および母乳を与えられている乳児の血清中に存在する。一般に、カロテノイドは、細胞間のコミュニケーションを改善し、免疫機能を促進し、健全な呼吸器の健康をサポートし、ＵＶ光損傷から皮膚を保護し、そしてある種の癌のリスクや総死亡率の減少に関係していると報告されている。さらに、カロテノイドおよび／またはポリフェノールの栄養源は、ヒト対象に吸収され、乳児にそれらが利用できるように、母乳中に蓄積され保持される。このように、乳児用栄養剤や子供の製品に植物性栄養素を追加することは、成分と機能においてヒトの母乳に近い人口乳をもたらす。
【０１６４】
フラボノイドは、人間によって合成することができないので、全体として栄養組成物中に含有することができる。さらに、植物または藻類抽出物からのフラボノイドは、モノマー、ダイマーおよび／またはポリマーの形態で有用であり得る。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、最初の３ヶ月の授乳期間と同様のモノマーレベルのフラボノイドを含む。フラボノイドアグリコン（モノマー）は、ヒト母乳サンプルで同定されているが、フラボノイドおよび／またはそれらの代謝物の抱合体はまた、栄養組成物において有用であり得る。フラボノイドは、次の形態で追加することができる：フリー体、グルクロニド、メチルグルクロニド、硫酸塩、およびメチル硫酸塩。
【０１６５】
栄養組成物は、フラボノイドおよび／またはイソフラボンを含んでもよい。例としては、ゲニステイン（ゲニスチン）、ダイゼイン（ダイジン）、グリシテイン、バイオカニンＡ、フォルモノネチン、クメストロール、イリロン（ｉｒｉｌｏｎｅ）、オロボール、シュードバプチゲニン、アナギロイドイソフラボンＡ及びＢ、カリコシン（、グリシテイン、イリゲニン、５−Ｏ−メチルゲニステイン、プラテンセイン、プルネチン、ＰＳＩ−テクトリゲニン、レツシン（ｒｅｔｕｓｉｎ）、テクトリゲニン、イリディンン（ｉｒｉｄｉｎ）、オノニン、プエラリン、テクトリジン（ｔｅｃｔｏｒｉｄｉｎ）、デルボーン（ｄｅｒｒｕｂｏｎｅ）、ルテオン（ｌｕｔｅｏｎｅ）、ウエイテオン（ｗｉｇｈｔｅｏｎｅ）、アルピナムイソフラボン、バルビゲロン（ｂａｒｂｉｇｅｒｏｎｅ）、ＤＲＯ−メチルアルピナムイソフラボン、及び４’−メチルアルピナムイソフラボンが挙げられる。フラボノイドに富む植物供給源としては、これらに限定されないが、大豆、オランダビユ、葛、ルピナス、ソラマメ、ヒヨコマメ、アルファルファ、豆類、及びピーナッツが挙げられる。栄養組成物は、１日あたり約０．０１〜約１５０ｍｇのイソフラボン類および／またはフラボノイドを送達するように処方することができる。
【０１６６】
一の実施形態では、本開示の栄養組成物はコリンの有効量を含む。コリンは、細胞の正常な機能に必須である栄養素である。これは、膜リン脂質の前駆体であり、アセチルコリンの合成および放出、記憶保持に関与する神経伝達を促進する。このまたは任意の他の理論に縛られることを望まないがまた、それは食物コリンとドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、ホスファチジルコリンの生合成を促進し、したがってヒト対象においてシナプス形成を促進するために相乗的に作用すると考えられている。さらに、コリンとＤＨＡは、確立シナプス結合の維持に重要である樹状突起棘の形成を促進する相乗効果を示す。いくつかの実施形態において、本開示の栄養組成物はコリンの有効量、すなわち８液量オンス（２３６．６ｍＬ）あたり約２０ｍｇから８液量オンス（２３６．６ｍＬ）あたり約１００ｍｇのコリン摂取量を含む。
【０１６７】
また、いくつかの実施形態では、栄養組成物は栄養的に完全であり、対象の唯一の供給源となる適切な形態及び量の脂肪、炭水化物、タンパク質、ビタミン及びミネラルを含んでいる。実際、栄養組成物は、任意のタンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂肪酸、プロバイオティクスおよび／またはそれらの代謝副産物、プレバイオティクス、炭水化物、及び対象に栄養的で生理学的な利点を提供し得る他の栄養素や物質を含んでも良い。さらに、本開示の栄養組成物は、香料、調味料、甘味料、色素、ビタミン、ミネラル、治療成分、機能性食品成分、食品成分、加工成分又はそれらの組み合わせを含んでも良い。
【０１６８】
本開示はさらに、対象に栄養支援を提供するための方法を提供する。この方法は、対象に本開示の栄養組成物の有効量を投与することを含む。
【０１６９】
栄養組成物は、対象の腸管に直接排出されることがある。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、腸内に直接排出される。いくつかの実施形態において、組成物は、医師の監督下で、経腸的に消費されまたは投与されるように配合される、そして、医学的評価により確立された、認識された科学的原理にもとづく特有の栄養要件のための、セリアック病及びまたは食物アレルギーなどの疾患または状態の特定の食事管理が意図されうる。
【０１７０】
本開示の栄養組成物は、本開示に具体的に記載されている栄養素を含む組成物に限定されるものではない。任意の栄養素は、栄養ニーズを満たすためおよび／または対象における栄養状態を最適化するために、組成物の一部として送達されてもよい。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、栄養組成物は、誕生から満期産の乳児と同程度になるまで送達することができる。いくつかの実施形態では、栄養組成物は、少なくとも修正月齢約３ヶ月の乳児に送達することができる。他の実施形態では、栄養組成物は、栄養欠乏を補正する必要があるかぎり、対象に送達することができる。さらに他の実施形態では、栄養組成物は、少なくとも修正月齢約６ヶ月まで、誕生から乳児(infant)に送達することができる。さらに他の実施形態では、栄養組成物は、少なくとも修正月齢約１年まで、誕生から乳児(infant)に送達することができる。
【０１７２】
本開示の栄養組成物は、特定のカロリー量に標準化されてもよく、それは、すぐに使用できる製品として提供されてもよいし、または濃縮された形態で提供されてもよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本開示の栄養組成物はグローイングアップミルクである。グローイングアップミルクは、１歳以上（典型的には１−３歳から、４−６歳から、または１−６歳から）の子供たち用に意図した栄養強化ミルクベース飲料である。それらは、医療用食品ではなく、食事代替または特定の栄養不足に対処するためのサプリメントとして意図されているわけでもない。その代わりに、グローイングアップミルクは、全ての必須のビタミン、ミネラル、及び健康促進特性を主張している非必須栄養素などの多量栄養素プラス追加機能食事要素を毎日継続的に達成する追加的な保険を提供するため多様な食事の補完として食卓に出されるように意図して設計されている。
【０１７４】
本開示による栄養組成物の正確な組成は、地域の条例、及び人口の食事摂取状況に応じて市場ごとに変化する。いくつかの実施形態では、本開示による栄養組成物は、全乳またはスキムミルクのようなミルクタンパク供給源、所望の官能特性を達成するために添加される糖や甘味料、及び添加されるビタミンやミネラルから構成される。脂肪組成物は、典型的には、乳原料に由来する。総タンパク質は、ヒト乳、牛乳またはより低い値と一致するように標的化することができる。全炭水化物は、スクロースやフルクトースのような糖の添加を、許容可能な味覚を達成するための最小量にすることを目的としている。典型的には、ビタミンＡ、カルシウム、およびビタミンＤは、地域の牛乳の栄養的な寄与と一致するレベルで添加される。そうでなければ、いくつかの実施形態では、ビタミンやミネラルは、食物摂取基準（ＤＲＩ）の２０％のまたは一食あたりデイリーバリュー（ＤＶ）の２０％を提供するレベルで添加することができる。また、栄養素の値が意図された人口の識別された栄養ニーズ、原料の貢献と地域の規制に応じて市場の間で変化しうる。
【０１７５】
特定の実施形態では、栄養組成物は、低アレルギー性である。他の実施形態では、栄養組成物は、清浄（kosher）である。さらに他の実施形態では、栄養組成物は、遺伝的に改変されていない製品である。他の実施形態では、栄養組成物には、スクロースを含まない。栄養組成物はまた、ラクトースを含まなくてもよい。他の実施形態では、栄養組成物は、任意の中鎖トリグリセリド油を含有しない。いくつかの実施形態は、栄養組成物中に、カラギーナンが全く存在しない。他の実施形態では、栄養組成物は、ガム質を含まない。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、開示は、本開示による異なる複数の栄養組成物を含む幼児や子供のような小児対象のための段階的な栄養給餌レジメンに関する。それぞれの栄養組成物は加水分解タンパク質、少なくとも一つのプレゼラチン化デンプン、および少なくとも１つのペクチンを含む。特定の実施形態では、給餌レジメンの栄養組成物はまた、長鎖多価不飽和脂肪酸、少なくとも一つのプレバイオティクス、鉄源、β−グルカン、ビタミンまたはミネラルの供給源、ルテイン、ゼアキサンチン、または上述の任意の他の要素を含んでいてもよい。本開示に記載の栄養組成物は、一日の過程を通して一日一回または数回の投与により投与することができる。
【０１７７】
実施例は、本開示の栄養組成物のいくつかの実施形態を例示するために提供されるが、いかなる限定解釈もされるべきではない。特許請求の範囲内の他の実施形態は、本開示の栄養組成物又は本開示に開示する方法の仕様または実施を考慮することから当業者には明らかであろう。なお、明細書は、実施例と共に、実施例に続く特許請求の範囲によって示される範囲及び本開示の精神の、単なる例示であると考慮されることが意図されている。
【実施例１】
【０１７８】
【表１】
2016503025.tif 000003
この実施例は、本開示による栄養製品の実施形態を示している。
【実施例２】
【０１７９】
【表２】
2016503025.tif 000004
本実施例は、本開示による栄養製品の他の実施形態を示す。
【実施例３】
【０１８０】
【表３】
2016503025.tif 000005
本実施例は、本開示による栄養製品を製造するために用いることができる成分の一つの実施形態を例示する。
【実施例４】
【０１８１】
【表４】
2016503025.tif 000006
本実施例は、本開示による栄養製品を製造するために用いることができる成分の他の実施形態を示す。
【実施例５】
【０１８２】
この実施例は腸の損傷の程度を示し、ＮＥＣの発生率と、ｂＬＦを含まない給餌栄養剤と比較してウシラクトフェリン（ｂＬＦ）含む経口投与栄養剤で治療されている早産ラットにおいて評価した生存率が含まれる。
【０１８３】
１１の同腹仔から８１匹の新生スプラーグドーリーラットを、予定出生２４時間前に帝王切開によって収集する。彼らの最初の給餌を誕生２時間後に開始し、ラットは、一日あたり総容積８５０μ１の処方で、毎日６回手給餌される。実験的ＮＥＣは、仮死（６０秒間１００％の窒素ガスを呼吸）に続いて、１日２回の寒冷ストレス（１０分間、４℃）によって誘導される。
【０１８４】
動物を以下の実験群に分ける：１）栄養剤を手給餌されるラット（ＦＦ；ｎ＝２３）；２）ウシラクトフェリンを０．８５ｍｇ／ｍｌ含む栄養剤を手給餌されるラット（低−ＬＦ；ｎ＝２３）；３）ウシラクトフェリンを５．２５ｍｇ／ｍｌ含む栄養剤を手給餌されるラット（高−ＬＦ；ｎ＝２３）；及び４）養母により給餌されるラット（コントロール；ｎ＝１２）。９６時間後、全ての生存ラットを断頭して屠殺する。９６時間の期間満了前に死んだラットは、試験から除外する。
【０１８５】
屠殺後、回腸遠位部の２ｃｍの片を各ラットから取り出して、７０％エタノールで固定、パラフィンに包埋して４〜６μｍに切断し、ＮＥＣの組織学的評価のためにヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。図２及び以下に示されるように、腸アーキテクチャにおける病理学的変化は、ＮＥＣのスコアリングシステムを使用して評価される。
【０１８６】
回腸における組織学的変化は次のように評定される：（０）（正常）−損傷なし；（１）（軽度）−粘膜下および／または固有層のわずかな分離；（２）（中等度）−粘膜下および／または固有層の適度な分離、および／または粘膜下及び筋肉層における浮腫の分離；（３）（重度）−粘膜下層および／または固有層の著しい分離、および／または粘膜下組織と筋肉層の重度の浮腫、部分的絨毛状皮膚脱落；（４）（壊死）−絨毛の損失および壊死。０．５、１．５、２．５および３．５の中間スコアはまた、必要な場合に、より正確に回腸損傷のレベルを評価するために利用される。ＮＥＣの発生率を決定するために、２未満の組織学的スコアを有する動物はＮＥＣを発症せず、２以上の組織学的スコアを有するラットがＮＥＣを発症する。図２は、新生児ラットの回腸末端のための組織学的スコアリングシステムを示す。
【０１８７】
実験群間の統計的な分析は、９５％の信頼レベルで２つのサンプルｔ−ｔｅｓｔを使用して行われる。カイ二乗検定は、疾患の発生率の違いを分析するために利用される。すべての数値データは、平均±ＳＥＭとして表される。
【０１８８】
また、腸の損傷の程度とＮＥＣの発生率は、早産ラットで評価される（図１、図３を参照）。
【０１８９】
栄養剤給餌群のＮＥＣの発生率は、組織学的ＮＥＣスコアの中央値２．０で６７％（１４／２１）である。栄養剤（低−ＬＦ）へ０．８５ｍｇ／ｍｌのｂＬＦを添加することでＮＥＣの発生率が３８％に低下する（８／２１、中央値１．５）。より高用量のｂＬＦ（５．２５ｍｇ／ｍｌ、高−ＬＦ）を添加することでＮＥＣの発生率が３６％に低下する（８／２２；中央値１．５；≦０．０５）。
【０１９０】
図１は、ラクトフェリン（ＦＦ）を含まない栄養剤を与えたラットと比較して、０．８５ｍｇ／ｍｌのウシラクトフェリン（低−ＬＦ）を含有する栄養剤を与えているラット、５．２５ｍｇ／ｍｌのウシラクトフェリン（高−ＬＦ）を含む栄養剤を与えているラットにおいて、ＮＥＣの発生率の減少を示している。
【０１９１】
図３は、経口で、０．８５ｍｇ／ｍｌのウシラクトフェリン（低−ＬＦ）を含む栄養剤、５．２５ｍｇ／ｍｌのウシラクトフェリン（高−ＬＦ）を含む栄養剤、ラクトフェリンを含まない栄養剤を投与した様々なラットにおける腸の損傷の程度を示すために割り当てられた組織学的ＮＥＣスコアを示す。
【０１９２】
つまり、実施例５は、新生児ラットにおけるＮＥＣに対するウシラクトフェリンの経口の保護効果を実証する。さらに、より高い用量のｂＬＦ（５．２５ｍｇ／ｍＬ）は低用量（０．８５ｍｇ／ｍＬ）と比較して、ＮＥＣに対するより高い保護効果を発揮する。
【０１９３】
本明細書で引用される全ての参考文献は、限定されることなく、すべての論文、出版物、特許、特許出願、プレゼンテーション、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、書籍、インターネットの投稿、雑誌記事、定期刊行物などを含め、その全体が本開示中に参照により組み込まれる。参考文献の考察は、ここにそれらの著者によってなされた主張を要約するためのものにすぎず、いかなる参考文献も先行技術を構成することを認めない。出願人らは、引用された参考文献の正確性および適切性にチャレンジする権利を留保する。
【０１９４】
本開示の実施形態は、特定の用語、装置および方法を使用して説明してきたが、そのような説明は例示のみを目的としている。使用される単語は、限定ではなく説明の言葉である。これは、変更および変形が、精神または特許請求の範囲に記載されている本開示の範囲から逸脱することなく当業者によってなされ得ることが理解されるべきである。また、様々な実施形態の実施形態は全体的または部分的に交換可能であることを理解されるべきである。例えば、これらの方法に従って製造された商業的に滅菌液体栄養補助食品を製造するための方法を例示したが、他の用途が企図される。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び範囲は、その中に含まれる説明の記載に限定されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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