(57)【要約】  本発明は、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの混合物を含む、ボルテゾミブの非経口投与のための医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボルテゾミブをグルコン酸ナトリウムとの混合物で含む、凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２】
前記ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比が１：２〜１：２０（ｗ／ｗ）、より好ましくは１：５〜１：１５（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約１：１０（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比が１：５〜１：１５（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比が約１：１０（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
いかなる他のバルキング剤も含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
配合して単回用量組成物にした組成物であって、前記単回用量が１〜５ｍｇのボルテゾミブ、有利には１ｍｇまたは３．５ｍｇのボルテゾミブを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとを、任意にｐＨ調節した含水溶媒に溶解させ、前記溶液をフリーズドライすることを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物の作製方法。
【請求項８】
前記溶媒は水とｔｅｒｔ−ブタノールとの混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液中のボルテゾミブの濃度が約１ｍｇ／ｍｌである、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
ボルテゾミブおよびグルコン酸ナトリウムの組成物を非経口投与に適した希釈剤に入れた溶液を含む、液体医薬組成物。
【請求項１１】
前記希釈剤は０．９％ＮａＣｌ溶液または等張グルコース溶液である、請求項１０に記載の液体組成物。
【請求項１２】
前記溶液中のボルテゾミブの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌである、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比が１：２〜１：２０（ｗ／ｗ）である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比が１：５〜１：１５（ｗ／ｗ）である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比が約１：１０（ｗ／ｗ）である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
非経口投与に適した希釈剤による希釈によって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固体組成物を戻すことを含む、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の液体組成物の作製方法。
【請求項１７】
ボルテゾミブを含む医薬組成物を作製するためのグルコン酸ナトリウムの使用。
【請求項１８】
薬剤として使用するための、請求項１〜６および１０〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとのエステル。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
ボルテゾミブ、化学的には式（１）の３−メチル−１（Ｒ）−［Ｎ−（ピラジン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−アミノ］−ブチルボロン酸
【０００２】
【化１】
2016534111.tif 000002
【０００３】
は、種々の腫瘍の処置に使用される医薬的に活性な化合物である。ボルテゾミブは、選択的プロテアソーム阻害剤である。ボルテゾミブによるプロテアソームの阻害は、いくつかの仕方で癌細胞に影響を及ぼし、細胞周期停止およびアポトーシスをもたらす。
【０００４】
構造的には、ボルテゾミブはボロネート化されたジペプチド化合物であり、Ｌ−ロイシン部分とＬ−フェニルアラニン部分とを含む。したがって、これは２つのキラル炭素を含み、かつこの分子は固定的な空間的方向を有するので、１つのジアステレオマーである。ボルテゾミブは酸付加塩を形成していてもよい。
【０００５】
固体状態において、ボルテゾミブは三量体ボロキシン（環状無水物）の形態で存在している。三量体ボルテゾミブの種々の結晶多形が文献に記載されている。
【０００６】
ボルテゾミブの水への溶解度は、単量体ボロン酸として、ｐＨ２〜６．５の範囲で３．３〜３．８ｍｇ／ｍＬである。
【０００７】
ボルテゾミブの医薬組成物は、現在、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）の商品名で市販されている。これは３．５ｍｇのボルテゾミブと３５ｍｇのマンニトールとの滅菌凍結乾燥混合物を含む単回用量バイアルである。この配合では、凍結乾燥プロセス中にマンニトールがボルテゾミブと反応し、ある量の式（２）のマンニトールボロン酸エステルを生成する。
【０００８】
【化２】
2016534111.tif 000003
【０００９】
このようなエステルは、凍結乾燥物の注射液による戻しの後に、加水分解してボルテゾミブを放出するが、このような加水分解は完結せずに平衡まで進行する。したがって、ボルテゾミブを含む医薬品の配合は化学的に複雑である。
【００１０】
ボルテゾミブは、最初にＷＯ９６／１３２６６において開示された。ボルテゾミブのマンニトールエステルはＷＯ２００２／０５９１３０に開示されており、三量体の形態のボルテゾミブはＷＯ２００２／０５９１３１に開示されている。
【００１１】
マンニトール賦形剤は凍結乾燥のためのバルキング剤として作用し、またこれは本質的に不安定なボルテゾミブを安定化させる。
【００１２】
糖由来の賦形剤、たとえばマンニトールの見込みがある代用品として、ＷＯ２００９／１５４７３７は安定化効果をもつエステル形成賦形剤としてある種のヒドロキシ酸の使用を含む代替的な配合を記載している。この種の好ましい賦形剤はクエン酸であった。しかし、クエン酸は凍結乾燥特性が比較的劣っている。したがって、バルキング剤として作用する共賦形剤が組成物中に存在する必要がある。この種の好適な賦形剤はグリシンである。また、この配合は緩衝剤も必要とする。ボルテゾミブおよびヒドロキシ酸のみを含む組成物の固有のｐＨが静脈内投与には酸性すぎるためである。
【００１３】
ボルテゾミブを含む凍結乾燥組成物はこの分野で公知であるけれども、改善された組成物が依然として望まれている。
【００１４】
本発明の簡単な説明
本発明は、ボルテゾミブの非経口投与のための新規な医薬組成物に関する。
【００１５】
第１の態様において、本発明は、ボルテゾミブをグルコン酸ナトリウムとの混合物で含む、凍結乾燥医薬組成物に関する。好ましくは、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比は１：２〜１：２０（ｗ／ｗ）の範囲であり、より好ましくは１：５〜１：１５（ｗ／ｗ）であり、最も好ましくは約１：１０（ｗ／ｗ）である。有利な実施形態において、組成物はグルコン酸ナトリウムを唯一のバルキング剤として含む。別の有利な実施形態において、組成物は配合されて単回用量組成物になっており、好ましくは１〜５ｍｇのボルテゾミブ、有利には約１ｍｇまたは約３．５ｍｇのボルテゾミブを含む。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、上記組成物の作製方法に関し、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとを任意にｐＨ調節した含水溶媒に溶解させ、前記溶液をフリーズドライすることを含む。有利な実施形態において、含水溶媒は水とｔｅｒｔ−ブタノールとの混合物である。さらに有利な実施形態において、溶液中のボルテゾミブの濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、ボルテゾミブおよびグルコン酸ナトリウムの組成物を非経口投与に適した希釈剤に入れた溶液を含む、液体医薬組成物に関する。好ましい実施形態において、希釈剤は０．９％ＮａＣｌ溶液または等張グルコース溶液である。特定の態様において、溶液中のボルテゾミブの濃度は約０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌであり、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比は１：２〜１：２０（ｗ／ｗ）、より好ましくは１：５〜１：１５（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約１：１０（ｗ／ｗ）である。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、ボルテゾミブを含む医薬組成物を作製するためのグルコン酸ナトリウムの使用に関する。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、薬剤として使用するための上述した医薬組成物に関する。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、ボルテゾミブの非経口投与のための医薬組成物、特に非経口投与に適した希釈剤、たとえば等張食塩水または炭水化物溶液を用いて戻すための固体凍結乾燥組成物、およびこうして戻された液体組成物に関する。本発明の組成物は良好な物理的特性を有し、そのｐＨ値は生理学的ｐＨの範囲内であり、注入液で容易に戻せる。したがって、本発明の組成物は、特にマンニトールが非経口投与に望ましくない場合に、Ｖｅｌｃａｄｅの商品名で市販されている従来技術のマンニトール含有ボルテゾミブ組成物の好適な代替品となる。
【００２１】
上の式（１）のボルテゾミブは公知の化合物であり、これは市販品を入手可能であるか、またはこの分野で公知の手順によって製造してもよい。「ボルテゾミブ」という語句は、本発明の目的で用いる限り、その任意の水和した形態または溶媒和した形態を含めて、ボルテゾミブの三量体の形態も含む。
【００２２】
本発明の組成物中のボルテゾミブの含量は、明細書および特許請求の範囲を通して、式（１）の単量体の含量として表され、ボルテゾミブが組成物中で実際に存在する形態に関係がない（つまり、活性物質が、完全にまたは部分的に、三量体の無水の形態でおよび／またはエステルとして存在するかに関係がない）。
【００２３】
本発明は、安定な固体の注射可能なボルテゾミブ組成物を、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとを混合することによって作製可能であるという知見に基づく。式（３）のグルコン酸ナトリウム（ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサノエート）
【００２４】
【化３】
2016534111.tif 000004
【００２５】
は、既知の医薬的に許容される化合物であり、水によく溶解し、ｐＨは中性である。その有利な特性にかかわらず、医薬用途ではめったに使用されていない。
【００２６】
グルコン酸ナトリウムは市販品を入手可能であるか、またはこの分野で周知の方法によって製造してもよい。これは、製薬グレードの純度、たとえば発熱物質フリーのグレードで容易に得られる。このような純度グレードは、本発明の組成物における使用の目的のために好ましい。
【００２７】
したがって、第１の態様において、本発明は、ボルテゾミブをグルコン酸ナトリウムとの混合物で含む、固体医薬組成物に関する。有利には、組成物を配合して非経口投与のための投与形態にしてもよい。組成物は不定形の形態であることが有利である。好ましくは、医薬組成物をボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの混合物を含む凍結乾燥粉末として配合する。
【００２８】
グルコン酸ナトリウムは主にバルキング剤として作用する。好ましい実施形態において、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの比は１：２〜１：２０（ｗ／ｗ）、より好ましくは１：５〜１：１５（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約１：１０（ｗ／ｗ）である。
【００２９】
グルコン酸ナトリウムは非常に良好な凍結乾燥特性を有し、いかなる補助バルキング剤も添加する必要がないことがわかった。これは均質で十分に多孔質の凍結乾燥ケーキを形成することができ、最終投与のあいだに所望の短い戻し時間をもたらす。また、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの凍結乾燥混合物は保存中に比較的安定である。したがって、有利な態様において、本発明の組成物はグルコン酸ナトリウムを唯一のバルキング剤として含む。具体的には、本発明の組成物は他のいかなる安定剤も、具体的にはマンニトールを含まない。
【００３０】
従来技術におけるある種の示唆と対照的に、本発明の組成物はいかなる酸性賦形剤も含まない。本来的に、弱塩基であるグルコン酸ナトリウムは、そうでなければ酸性のボルテゾミブ溶液を、グルコネートの濃度および相対量に依存して、６．５〜７．０の値に緩衝する。安定性調査で示されたように、このｐＨにおいて組成物は最も安定でもある。したがって、余分な緩衝剤またはｐＨ調節剤の存在は本質的に必要でない。しかし、必要または所望の場合、適切なｐＨ調節剤、たとえば医薬的に許容される塩基、特に水酸化ナトリウムを用いて、組成物のｐＨをさらに調節してもよい。有利には、組成物の最終的ｐＨは６．０〜８．０である。
【００３１】
望ましい場合、本発明の組成物は１種以上の補助賦形剤を含んでいてもよい。本発明の目的のために医薬的に許容される補助賦形剤は好ましくは水溶性であり、たとえば、１種以上の抗菌性保存剤、たとえば１種以上のチオメルサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、または等張性寄与因子たとえば１種以上の塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、およびラクトースを含んでいてもよい。
【００３２】
固体の製品は残留している水および／または有機溶媒を含んでいてもよい。典型的には、製品は１０％未満のこれらの揮発成分を含む。
【００３３】
特定の実施形態においては、本発明の組成物を単回用量組成物として配合する。典型的には、本発明による単回用量の医薬組成物は、単量体の形態として計算して、１〜５ｍｇのボルテゾミブ、有利には約１ｍｇもしくは３．５ｍｇのボルテゾミブを含む。したがって特定の態様において、本発明は、単回用量の本発明の組成物を含むバイアルまたは類似の容器も含む。長期間にわたる医薬品たとえばボルテゾミブの無菌保存に適した任意の好適な滅菌バイアルまたは容器を使用してもよい。好適な容器は、ガラスバイアル、ポリプロピレンもしくはポリエチレンバイアル、ＣＺ−樹脂バイアルまたは他の特殊目的の容器でありうる。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載したボルテゾミブ含有組成物を保持するためのキットおよび／または医薬用容器を含む。キットは、１回以上の用量のボルテゾミブ含有配合物／組成物を含有する少なくとも１つの医薬的に許容されるバイアルまたは容器、ならびに医薬品の保存および／または投与のための他の医薬的に必要な材料、たとえば保存および使用のための指示書、注射シリンジ、または注入希釈剤などを含む容器を含む。
【００３５】
本発明によるボルテゾミブの固体医薬組成物は、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとを水を含む溶媒中に混合する工程と、次いで溶媒を除去する工程とを含む方法によって作製することができる。前記溶媒は水自体であってもよいし、または水と医薬的に許容される共溶媒、特に凍結乾燥が容易な共溶媒との混合物を含んでいてもよい。このような共溶媒はこの分野で公知であり、好適なものの例はｔｅｒｔ−ブタノールである。一実施形態においては、１０：１〜１０：５、好ましくは１０：２〜１０：４の体積比で水とｔｅｒｔ−ブタノールとの混合物を用いる。水は医薬的に許容される品質のものでなければならない。典型的には、承認された薬局方で定義されている注射用水を用いる。
【００３６】
溶液中のボルテゾミブの最終濃度は特に限定されず、むしろ技術的な見地によって定められ、これは最終的な溶媒の除去の必要性を含む。したがって、実際上、好適ではあるが限定的ではない、溶液中のボルテゾミブの濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。
【００３７】
前記方法は、典型的には、それぞれの成分（ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウム）を秤量し、それらを好ましくは撹拌しながら溶媒系に溶解することを含む。有利には、溶媒系を、適切な技術、たとえば不活性ガスによってこれを飽和させる、超音波により脱気するなどによって、最初に脱酸素する。
【００３８】
溶解プロセスは好ましくは不活性ガスたとえば窒素またはアルゴンの雰囲気下で行う。
【００３９】
溶解は典型的には４５℃を超えない温度、好ましくは室温で行う。
【００４０】
実際には、グルコン酸ナトリウムを溶媒に入れた溶液を調製し、このような溶液にボルテゾミブを添加することが有利である。
【００４１】
さらに、補助賦形剤を任意に前記溶液に添加してもよい。このような賦形剤の非網羅的なリストを上に示した。賦形剤は溶媒系に十分可溶でなければならない。
【００４２】
最終段階においては、溶液のｐＨを任意に望ましい値に調節するが、これは典型的には６．０〜８．０である。ｐＨ調節剤は任意の適切な医薬的に許容される酸、塩基、塩またはそれらの組合せでよい。
【００４３】
ある種の実施形態においては、得られた溶液をろ過し、滅菌し、バイアルあたり所望量のボルテゾミブを含むバイアルに充填する。
【００４４】
次の工程において、溶媒を組成物から除去する。典型的には、これを適切な条件下で凍結乾燥（フリーズドライ）によって除去する。フリーズドライは、約−１０〜約−５０℃の温度、約０．５〜約５０Ｐａの範囲の低圧下で行うことができる。
【００４５】
有利な実施形態において、凍結乾燥プロセスの対象は、上で示したように調製したバイアルの内容物である。結果として、凍結乾燥プロセスは単位用量のボルテゾミブを含む固体医薬組成物を生じ、典型的には１〜５ｍｇのボルテゾミブ、有利には１または３．５ｍｇのボルテゾミブを含む。
【００４６】
全プロセスの最終工程において、バイアルを適切な栓で閉じ、ラベルし、適切な容器内に詰める。
【００４７】
上記プロセスにおけるボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの接触は、少なくともある程度、ボルテゾミブとグルコン酸またはそのナトリウム塩とのエステルの形成をもたらすことが予想される。この分野で知られ、上で簡単に述べたように、ボルテゾミブのエステルは水による戻しの後および患者への投与の前に容易に加水分解を受ける。したがって、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの溶液をフリーズドライさせた結果としてのボルテゾミブとグルコン酸とのエステルの形成の程度は重要でなく、本発明を特にそれに限定されるわけではない。したがって、本明細書および特許請求の範囲を通して用いる限り、「ボルテゾミブのグルコン酸ナトリウムとの混合物」という語句は、任意の実際の構造の、ボルテゾミブとグルコン酸もしくはそのナトリウム塩とのエステルも含む。
【００４８】
ボルテゾミブとグルコン酸もしくはそのナトリウム塩との任意のエステルは有利で有用な化合物であるので、これは本発明の特定の主題となる。
【００４９】
本発明の凍結乾燥組成物は、それを必要とする患者への非経口用途に主に用いる。非経口用途は好ましくは静脈内注射または注入、皮下注射、筋肉内注射などを含む。
【００５０】
注射投与の場合、上で開示した凍結乾燥組成物を非経口投与に適した希釈剤で希釈することによって戻し、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの溶液を含む液体医薬組成物をもたらす。したがって、本発明は、ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウムとの組成物を非経口投与に適した希釈剤に入れた溶液を含む液体医薬組成物、好ましくは上で開示した凍結乾燥組成物をこのような希釈剤に溶解することによって調製したこのような組成物を含む。
【００５１】
一実施形態において、本発明の液体組成物は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ（たとえば静脈内用途に用いる場合）または２．５ｍｇ／ｍｌ（たとえば皮下用途に用いる場合）のボルテゾミブ濃度を有する。希釈剤は典型的には０．９％塩化ナトリウム溶液であり、または代替として、これは等張グルコース溶液でもよい。
【００５２】
本発明の液体組成物は、典型的には、ボーラス静脈内注射またはボーラス皮下注射のいずれかとして、それを必要とする患者に投与される。推奨用量は最大で１．３ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。溶液は、調製後、数時間以内、たとえば８時間以内に投与すべきであり、２５℃を超えない温度で元のバイアル内に保存すべきである。
【００５３】
注入投与の場合、上記の戻した溶液を、注入液、たとえば０．９％食塩水、デキストロース溶液、乳酸リンゲル液などでさらに希釈してもよい。
【００５４】
本発明の組成物は、医学において、特に哺乳動物におけるボルテゾミブ感受性疾患を処置するために用いてもよい。したがって、本発明のさらに別の態様においては、哺乳動物におけるボルテゾミブ感受性疾患を処置する方法を提供する。ボルテゾミブ感受性疾患は、限定されないが、癌、たとえば多発性骨髄腫または外套細胞リンパ腫を含む。前記使用または方法は、本明細書に記載した有効量のボルテゾミブ含有組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００５５】
以下の非限定的な例は本発明を例示する。
【００５６】
実施例
例１：ボルテゾミブ−グルコン酸ナトリウムの比が１：１０（Ｗ／Ｗ）の組成物
最終形態の組成
【００５７】
【表Ａ】
2016534111.tif 000005
【００５８】
バルク溶液の組成
【００５９】
【表Ｂ】
2016534111.tif 000006
【００６０】
調製の手順
４６．８ｇのｔｅｒｔ−ブタノールを６０ｍｌの水と混合した。溶液を４０℃に加熱した。１．５ｇのグルコン酸ナトリウムを添加して５分間溶解させた。１４３．０ｍｇのボルテゾミブを添加して２０分間溶解させた。形成した溶液を室温に冷却した。溶液のｐＨは６．８６であり、０．１ＭのＮａＯＨを用いて７．５に調整した。溶液をメスフラスコに移し、１５０ｍｌまで水で満たした。調製した溶液をろ過し（Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）メンブラン  ０．２２ミクロン）、管状ガラスバイアル１０Ｒに充填し（バイアルあたり３．５ｍｌ）、凍結乾燥した。
【００６１】
凍結乾燥後、最終生成物を０．９％ＮａＣｌで戻し、溶液の色、透明性およびｐＨについて試験した。次いで、凍結乾燥ケーキのＧＣ（ヘッドスペース）分析およびＨＬＰＣ分析を行った。
【００６２】
同様に、ボルテゾミブ−グルコン酸ナトリウムの比が１：２０および１：５０の組成物を調製した。
【００６３】
例２：ボルテゾミブ−グルコン酸ナトリウムの比が１：２０（Ｗ／Ｗ）の組成物
最終形態の組成
【００６４】
【表Ｃ】
2016534111.tif 000007
【００６５】
バルク溶液の組成
【００６６】
【表Ｄ】
2016534111.tif 000008
【００６７】
調製手順
２３．４ｇのｔｅｒｔ−ブタノールを９０ｍｌの水と混合した。溶液を４０℃に加熱した。３．０ｇのグルコン酸ナトリウムを添加して５分間溶解させた。１４３．０ｍｇのボルテゾミブを添加して２０分間溶解させた。形成した溶液を室温に冷却した。溶液のｐＨは６．４１であり、０．１ＭのＮａＯＨを用いて７．５に調整した。溶液をメスフラスコに移し、１５０ｍｌまで水で満たした。調製した溶液をろ過し（Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）メンブラン  ０．２２ミクロン）、管状ガラスバイアル１０Ｒに充填し（バイアルあたり３．５ｍｌ）、凍結乾燥した。
【００６８】
凍結乾燥後、最終生成物を０．９％ＮａＣｌで戻し、溶液の色、透明性およびｐＨについて試験した。次いで、凍結乾燥ケーキのＧＣ（ヘッドスペース）分析およびＨＬＰＣ分析を行った。
【国際調査報告】
2016534111.tif 000009
2016534111.tif 000010
2016534111.tif 000011