(57)【要約】  汎遺伝子型ＨＣＶ阻害剤が記載されている。本発明はＨＣＶ感染を治療するためのこれらの阻害剤の使用方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶ患者に対して有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を投与することを含むＨＣＶの治療方法であって、前記患者は遺伝子型２、３、４または６のいずれかに感染しており、前記患者は前記治療のために遺伝子型判定されていない前記方法。
【請求項２】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型２に感染している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型３に感染している請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型４に感染している請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型６に感染している請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型２、３、４及び６に感染している請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型２ａ、３ａ、４ａまたは６ａに感染している請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型２ａに感染している請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型３ａに感染している請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型４ａに感染している請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型６ａに感染している請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型２ａ、３ａ、４ａ及び６ａに感染している請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物１またはその塩を別の抗ＨＣＶ剤と共投与する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物１を別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共投与する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物１を別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共投与する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が２４週間未満続けられ、前記患者に対するインターフェロンの投与を含まない請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療が１２週間以下続けられ、前記患者に対するインターフェロンの投与を含まない請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物１を別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、または別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと共投与し、前記治療が２４週間未満続けられ、前記患者に対するインターフェロンの投与を含まない請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物１をＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと共投与し、前記治療が１２週間以下続けられ、前記患者に対するインターフェロンの投与を含まない請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＣＶ患者に対して有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を投与することを含むＨＣＶの治療方法であって、前記患者はＨＣＶ遺伝子型２、３、４または６に感染している前記方法。
【請求項２１】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型２に感染している請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型３に感染している請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型４に感染している請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者がＨＣＶ遺伝子型６に感染している請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物１を別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、または別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと共投与し、前記治療が２４週間未満続けられ、前記患者に対するインターフェロンの投与を含まない請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物１を別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、または別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと共投与し、前記治療が１２週間以下続けられ、前記患者に対するインターフェロンの投与を含まない請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、汎遺伝子型ＨＣＶ阻害剤及びＨＣＶ感染を治療するためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）は、フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープを有するＨＣＶビリオンは、単一の連続したオープンリーディングフレームにすべての既知のウイルス特異的なタンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有している。オープンリーディングフレームは約９５００個のヌクレオチドを含み、約３０００個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質はコアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅｌ及びＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、及び非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂからなる。
【０００３】
ＨＣＶ感染は肝硬変及び肝細胞癌を含めた進行性肝病変を伴っている。慢性Ｃ型肝炎はペグインターフェロンαとリバビリンの組合せで治療され得る。多くの使用者が副作用を被り、身体からのウイルス除去がしばしば不十分であるので、有効性及び耐薬性に対する実質的制限が残っている。従って、ＨＣＶ感染を治療するための新規薬物が要望されている。
【発明の概要】
【０００４】
驚くことに、化合物１（以後、「化合物１」）及びその医薬的に許容される塩が汎遺伝子型ＨＣＶ阻害剤であることが知見された。これらの化合物は多様なＨＣＶ遺伝子型及び変異体、例えばＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５及び６を阻害するのに有効である。
【０００５】
【化１】
2016534082.tif 000002
【０００６】
従って、本発明の第１態様はＨＣＶの治療方法に関する。この方法は、患者が有している具体的ＨＣＶ遺伝子型に関係なく、ＨＣＶ患者に対して有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。従って、治療前に患者の遺伝子型が判定されていないことが好ましく、患者を具体的ＨＣＶ遺伝子型について前スクリーニングすることなく治療を開始し得る。
【０００７】
本発明のこの態様の１つの実施形態では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。本発明のこの態様の別の実施形態では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。本発明のこの態様の別の実施形態では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。本発明のこの態様の更に別の実施形態では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型４ａまたは６ａに感染している。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２、３、４または６に感染している。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２、３、４及び６に感染している。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２ａ、３ａ、４ａまたは６ａに感染している。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２ａ、３ａ、４ａ及び６に感染している。
【０００８】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩を別の抗ＨＣＶ剤と組合せたり、または共投与する。別の抗ＨＣＶ剤の非限定例には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、または配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤が含まれる。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【０００９】
本発明のこの態様の更に別の実施形態では、化合物１またはその塩を別のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００１０】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００１１】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩をＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００１２】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤及びＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００１３】
別の実施形態では、患者はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤での治療を要している（例えば、化合物１の投与を要する）と同定されている。別の実施形態では、患者は、遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂ；遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａ；遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａ；遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａ；または、遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａのいずれかの感染のためにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、化合物１）での治療を要していると同定されている。別の実施形態では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂ；遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａ；遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａ；遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａ；または、遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａのいずれかの１つ以上に感染していると同定されている。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型４ａまたは６ａに感染していると同定されている。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２、３、４または６に感染していると同定されている。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２、３、４及び６に感染していると同定されている。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２ａ、３ａ、４ａまたは６ａに感染していると同定されている。本発明のこの態様のもっと更なる別の実施形態では、特に患者は遺伝子型２ａ、３ａ、４ａ及び６ａに感染していると同定されている。
【００１４】
本発明のいずれかの態様、並びに以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例では、治療は２４週間未満続けられ、患者に対するインターフェロンの投与を含まないことが好ましい。治療は、例えば患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。例えば、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。更に別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。
【００１５】
本発明のいずれかの態様、並びに以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例では、治療は１２週間以下続けられ（例えば、治療は８、９、１０、１１、または１２週間続ける；好ましくは、治療は１２週間続ける）、患者に対するインターフェロンの投与を含まないことが好ましい。治療は、例えば患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。例えば、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。更に別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。
【００１６】
本発明のいずれかの態様、並びに以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例では、治療は患者に対するリバビリンの投与を含んでいても、いなくてもよい。例えば、治療は患者に対するリバビリンの投与を含み得る。
【００１７】
第２態様では、本発明はＨＣＶの治療方法に関する。この方法は、ＨＣＶ遺伝子型２、３、４、５または６に感染しているＨＣＶ患者に対して有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００１８】
本発明のこの態様の１つの実施形態では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。本発明のこの態様の別の実施形態では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。本発明のこの態様の別の実施形態では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。本発明のこの態様の更に別の実施形態では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。本発明のこの態様のもっと更なる実施形態では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００１９】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩を別の抗ＨＣＶ剤と組合せたり、または共投与する。別の抗ＨＣＶ剤の非限定例には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、または配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤が含まれる。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００２０】
本発明のこの態様の更に別の実施形態では、化合物１またはその塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００２１】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００２２】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩をＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００２３】
本発明のこの態様の別の実施形態では、化合物１またはその塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤及びＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と組合せたり、または共投与する。１つの例では、患者は遺伝子型２、例えば遺伝子型２ａまたは２ｂに感染している。別の例では、患者は遺伝子型３、例えば遺伝子型３ａに感染している。別の例では、患者は遺伝子型４、例えば遺伝子型４ａに感染している。更なる別の例では、患者は遺伝子型５、例えば遺伝子型５ａに感染している。もっと更なる別の例では、患者は遺伝子型６、例えば遺伝子型６ａに感染している。
【００２４】
本発明のいずれかの態様、並びに以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例では、治療は２４週間未満続けられ、患者に対するインターフェロンの投与を含まないことが好ましい。治療は、例えば患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。例えば、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。更に別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。
【００２５】
本発明のいずれかの態様、並びに以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例では、治療は１２週間以下続けられ（例えば、治療は８、９、１０、１１、または１２週間続ける；好ましくは、治療は１２週間続ける）、患者に対するインターフェロンの投与を含まないことが好ましい。治療は、例えば患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。例えば、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と一緒に投与することを含み得る。更に別の例を挙げると、治療は患者に対して化合物１またはその医薬的に許容される塩をＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せと一緒に投与することを含み得る。
【００２６】
本発明のいずれかの態様、並びに以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例では、治療は患者に対するリバビリンの投与を含んでいても、いなくてもよい。例えば、治療は患者に対するリバビリンの投与を含み得る。
【００２７】
本発明は、患者が有している具体的ＨＣＶ遺伝子型に関係なくＨＣＶ患者を治療するために使用するための化合物１またはその医薬的に許容される塩に関する。その使用は、以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例を含めた上記されている本発明の第１態様に説明されている。
【００２８】
本発明は、更にＨＣＶ遺伝子型２、３、４、５または６に感染しているＨＣＶ患者を治療するために使用するための化合物１またはその医薬的に許容される塩に関する。その使用は、以下に記載されているありとあらゆる実施形態及び実施例を含めた上記されている本発明の第２態様に説明されている。
【００２９】
本明細書中の変数に関する実施形態の詳述は１つの実施形態として、または他の実施形態またはその一部と組合せた実施形態を含む。本明細書中の実施形態の詳述は１つの実施形態として、または他の実施形態またはその一部と組合せた実施形態を含む。
【００３０】
本発明の他の特徴、目的及び作用効果は以下の詳細説明で明らかである。しかしながら、詳細説明は本発明の好ましい実施形態を示しているが、これらは非限定的例として提示されていると理解すべきである。本発明の範囲内の各種変化及び修飾は詳細説明から当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
化合物１及びその合成は、その全内容を参照により本明細書に組み入れる米国特許出願公開第２０１２／００７０４１６号明細書の実施例６に記載されている。
【００３２】
化合物１は、多くの臨床的に重要なＨＣＶ遺伝子型、例えばＨＣＶ遺伝子型ｌａ、ｌｂ、２ａ、３ａ、４ａ及び６ａに対して３ｎＭ未満のＥＣ５０値、ＨＣＶ遺伝子型６ａに対して１．０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが判明した。
【００３３】
本発明は、ＨＣＶを治療するための本明細書中に上記されている化合物１またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。本明細書中に記載されている方法または使用において、化合物１またはその医薬的に許容される塩は適当な液体または固体剤形で製剤化され得る。好ましくは、化合物１またはその塩は、非晶質形態の化合物１（または、その医薬的に許容される塩）、医薬的に許容される親水性ポリマー、及び場合により医薬的に許容される界面活性剤を含む固体組成物の形態で製剤化される。
【００３４】
非晶質形態の化合物１（または、その医薬的に許容される塩）を形成するための非限定的方法はポリマー担体を用いて固体分散体を形成することによる。本明細書中で使用されている用語「固体分散体」は、１つの成分が他の１つ以上の成分中に分散されている少なくとも２つの成分を含む固体状態（液体または気体状態とは異なる）の系を規定する。例えば、活性成分、または活性成分の組合せは医薬的に許容される親水性ポリマー及び医薬的に許容される界面活性剤から構成されるマトリックス中に分散され得る。用語「固体分散体」には、別の相中に分散された１つの相の小粒子を有する系が包含される。これらの粒子は多くの場合４００μｍ未満の大きさ、例えば１００、１０、または１μｍ未満の大きさを有している。系が１つの相（熱力学的に規定される）の全体にわたって化学的・物理的に均一または均質であるかまたは系が１つの相から構成されているような成分の固体分散体の場合には、そのような固体分散体は「固溶体」と称される。ガラス状溶液は溶質がガラス状溶媒中に溶解されている固溶体である。
【００３５】
本明細書中に記載されている方法は、（１）非晶質形態の化合物１（または、その医薬的に許容される塩）、（２）医薬的に許容される親水性ポリマー、及び（３）医薬的に許容される界面活性剤を含む固体組成物を使用し得る。好ましくは、化合物１（またはその塩）及びポリマーを固体分散体の形態で処方する。界面活性剤は同一の固体分散体の形態でも処方され得る。或いは、界面活性剤は固体分散体と別々に組合せるか、または混合し得る。
【００３６】
本発明において使用される固体分散体は好ましくは固溶体であり、より好ましくはガラス状溶液である。
【００３７】
本発明において使用される固体分散体は、化合物１、または化合物１と別の抗ＨＣＶ剤の組合せが医薬的に許容される親水性ポリマーを含有しているマトリックス中に分子的に分散している単相（熱力学的に規定される）を含むかまたは構成されていることが好ましい。そのような場合、固体分散体を示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて熱分析すると、典型的にはたった１つのＴｇを示し、固体分散体はＸ線粉末回折分光法により調べて検出可能な結晶性化合物１を含有していない。
【００３８】
本発明において使用される固体組成物は、非限定的に挙げられる溶融−押出し、噴霧乾燥、共沈、凍結乾燥、または他の溶媒蒸発技術のような各種技術により製造され得、溶融−押出し及び噴霧乾燥が好ましい。溶融−押出し方法は、典型的には活性成分、親水性ポリマー及び好ましくは界面活性剤を含む溶融物を作成するステップ、次いで固化するまで溶融物を冷却するステップを含む。「溶融」は、１つの成分を他の１つ以上の成分中に埋め込む、好ましくは均質に埋め込むことができる液体またはゴム状態への転移を意味する。多くの場合、ポリマー成分を溶融し、活性成分及び界面活性剤を含めた他の成分を溶融物中に溶解し、これにより溶液を形成する。溶融は通常ポリマーの軟化点以上に加熱することを含む。溶融物の作成は各種方法で行われ得る。溶融物を形成する前、その間またはその後に成分を混合し得る。例えば、成分をまず混合した後溶融しても、または混合と溶融を同時にしてもよい。活性成分を効率的に分散させるために溶融物をホモジナイズしてもよい。加えて、まずポリマーを溶融した後、活性成分を混合し、ホモジナイズすることが好都合であり得る。１つの例では、界面活性剤を除くすべての材料を混合し、押出機に供給し、界面活性剤は外部で溶融し、押出し中に圧送する。
【００３９】
溶融−押出し方法を始めるために、活性成分（例えば、化合物１、または化合物１と少なくとも別の抗ＨＣＶ剤の組合せ）を固体形態で、例えばそれぞれの結晶形態で使用し得る。活性成分を適当な液体溶媒、例えばアルコール、脂肪族炭化水素、エステル、または幾つかの場合には液体二酸化炭素中の溶液または分散液として使用してもよい。溶媒は溶融物の作成時に除去、例えば蒸発させ得る。
【００４０】
溶融物中に各種添加剤、例えば流動調整剤（例えば、コロイドシリカ）、結合剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤、または安定剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、及び微生物攻撃に対する安定剤）も配合し得る。
【００４１】
溶融及び／または混合はこの目的のために慣用されている装置において実施し得る。特に適当な装置は押出機またはニーダーである。適当な押出機には単軸スクリユー押出機、かみ合いスクリュー押出機またはマルチスクリュー押出機、好ましくは同方向または逆方向に回転し得、場合によりニーディングディスクを備えている２軸スクリユー押出機が含まれる。作業温度は押出機の種類または使用する押出機内の構造の種類により決まると認められる。押出機中で成分を溶融、混合及び溶解するのに必要なエネルギーの一部を加熱素子により供給してもよい。しかしながら、押出機中の材料の摩擦及び剪断も混合物に対して相当量のエネルギーを供給し、成分の均質溶融物の形成を助け得る。
【００４２】
溶融物は薄粘性からペースト状粘性の範囲であり得る。押出物の成形は、便利にはその表面上に相互に嵌め合う窪みがある２つの逆回転ローラーを有するカレンダーにより実施され得る。押出物を冷却し、固化し得る。固化前（ホットカット）または固化後（コールドカット）に押出物をピースに切断してもよい。
【００４３】
固化した押出し生成物を更に顆粒に磨砕、粉砕、または他の方法で縮小することができる。固化した押出物、及び生じた各顆粒は親水性ポリマー及び場合により医薬的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に活性成分を含む固体分散物、好ましくは固溶体からなる。顆粒が界面活性剤を含有していない場合、上記されている医薬的に許容される界面活性剤を顆粒に添加し、混合してもよい。顆粒に磨砕または粉砕する前に押出し生成物を他の活性成分及び／または添加剤と混合してもよい。顆粒は更に適当な固体経口剤形に化工してもよい。
【００４４】
噴霧乾燥による溶媒蒸発アプローチにより、所要により低温で化工することができ、粉末特性を更に改善するために方法に他の改変を加えることができる利点が得られる。次いで、噴霧乾燥した粉末を所要により更に製剤化し得、カプセル剤、錠剤、または他の固体剤形が所望されるかどうかに関して最終医薬品は自由に変更可能である。
【００４５】
例示的噴霧乾燥方法及び噴霧乾燥装置はＫ．Ｍａｓｔｅｒｓ，ＳＰＲＡＹ  ＤＲＹＩＮＧ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第４版，１９８５）に記載されている。本発明のために適している噴霧乾燥装置の非限定例には、Ｎｉｒｏ  Ｉｎｃ．またはＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ、及びＳｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．製の噴霧乾燥機が含まれる。噴霧乾燥方法は、通常液体混合物を小滴に解体し、液滴から溶媒を蒸発させるための強い駆動力がある容器（噴霧乾燥装置）中で液滴から溶媒を迅速に除去することを含む。アトマイジング技術は、例えば二流体または圧力ノズル、または回転アトマイザーを含む。例えば噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を乾燥液滴の温度での溶媒の蒸気圧より十分下に維持することにより溶媒蒸発のための強い駆動力が与えられ得る。これは、（１）部分真空下で噴霧乾燥装置中の圧力を維持する；（２）液滴を温かい乾燥ガス（例えば、加熱窒素）と混合する；または、（３）その両方により達成され得る。
【００４６】
乾燥ガスの温度及び流量、並びに噴霧乾燥装置の設計は、液滴が該装置の壁に達する時間までに十分に乾燥するように選択され得る。これにより、乾燥した液滴が本質的に固体であり、微粉末が形成され得、装置の壁に粘着しないことが確保される。材料を手動により、空気作用により、機械的に、または他の適当な手段により除去することにより噴霧乾燥した生成物を収集し得る。好ましい乾燥レベルを達成するための実際の時間は液滴の大きさ、製剤化及び噴霧乾燥機の操作に依存する。固化後、固体粉末から溶媒を更に蒸発させるために固体粉末を噴霧乾燥チャンバー中に追加時間（例えば、５〜６０秒間）留めてもよい。乾燥機から出たときの固体分散体中の最終溶媒含量のレベルが最終生成物の安定性を改善するのに十分に低いことが好ましい。例えば、噴霧乾燥した粉末の残留溶媒含量は２重量％未満であり得る。非常に好ましくは、残留溶媒含量は規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに記載されている限度内である。加えて、残留溶媒をさらに低レベルに下げるために噴霧乾燥組成物を更に乾燥させることも有用であり得る。溶媒レベルを更に下げるための方法には、流動床乾燥、赤外乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥、これらと他の方法の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
上記した固体押出物のように、噴霧乾燥生成物は親水性ポリマー及び場合により医薬的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に活性成分を含む固体分散体、好ましくは固溶体を含有している。噴霧乾燥生成物が界面活性剤を含有していない場合には、上記した医薬的に許容される界面活性剤を噴霧乾燥生成物に添加し、混合した後、更に化工してもよい。
【００４８】
噴霧乾燥機に供給する前に、活性成分（例えば、化合物１、または化合物１と少なくとも別の抗ＨＣＶ剤の組合せ）、親水性ポリマー、及び他の任意活性成分または賦形剤、例えば医薬的に許容される界面活性剤を溶媒中に溶解させ得る。適当な溶媒には、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはその混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水混合物（例えば、エタノール／水混合物）、またはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。噴霧乾燥機に供給する前に溶液を予加熱してもよい。
【００４９】
溶融−押出し、噴霧乾燥または他の技術により作成した固体分散体は適当な固体経口剤形に作成され得る。１つの実施形態では、溶融−押出し、噴霧乾燥または他の技術により作成した固体分散体は錠剤に圧縮され得る。固体分散体を直接圧縮しても、または圧縮する前に顆粒または粉末に磨砕または粉砕してもよい。圧縮は錠剤プレスにおいて、例えば２つの可動ポンチ間のスチールダイにおいてなし得る。本発明の固体組成物が化合物１及び別の抗ＨＣＶ剤を含んでいる場合、個々の活性成分の固体分散体を別々に作成した後、場合により磨砕または粉砕した固体分散体を混合した後圧縮することができる。化合物１及び他の活性成分を同一の固体分散体の形態で作成し、場合により磨砕し、及び／または他の添加剤と混合した後、錠剤に圧縮することもできる。
【００５０】
固体分散体を圧縮する際に流量調整剤、結合剤、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、または可塑剤から選択される少なくとも１つの添加剤を使用し得る。これらの添加剤は磨砕または粉砕した固体分散体と混合した後に圧縮してもよい。本発明の固体組成物を作成する際に各種の他の添加剤、例えば染料、例えばアゾ染料、有機または無機顔料、例えば酸化アルミニウムまたは酸化チタン、また天然起源の染料；安定剤、例えば抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、微生物攻撃に対する安定剤を使用してもよい。
【００５１】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態及び実施例では、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）をＨＣＶ患者に対して別の抗ＨＣＶ剤と一緒に投与し得る。この治療は治療レジメンの全体にわたってインターフェロンの使用を含まないことが好ましい。治療レジメンは例えば２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９または８週間続け得るが、これらに限定されない。好ましくは、治療レジメンは例えば１２週間続けるが、これに限定されない。治療レジメンは１２週間未満、例えば１１、１０、９または８週間続け得る。
【００５２】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態及び実施例では、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と組み合わされ得る適当な抗ＨＣＶ剤には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤または非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、他のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、配列内リボソーム進入部位阻害剤、またはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。例えば、別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり得る。別の例を挙げると、別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤であり得る。
【００５３】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態及び実施例では、別の抗ＨＣＶ剤は２つ以上のＨＣＶ阻害剤をも含み得る。例えば、別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と別のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の組合せであり得る。別の例を挙げると、別の抗ＨＣＶ剤は２つの他の異なるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の組合せであり得る。別の例を挙げると、別の抗ＨＣＶ剤は２つの異なるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せ（例えば、１つはヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、他は非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤である；または、両方ともヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤；または、両方とも非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤である）であり得る。更なる別の例を挙げると、別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤とＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の組合せであり得る。更なる別の例を挙げると、別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の組合せであり得る。更なる別の例を挙げると、別の抗ＨＣＶ剤は２つの他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤の組合せであり得る。
【００５４】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例において化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と組み合わせるのに適している抗ＨＣＶ剤の具体例には、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−８２４３９３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＡＺＤ２８３６、テラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＢＩ−２０１３３５、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ  ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＤＸ−３７５、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）、ＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ５３０３２５３（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、またはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例において化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と組み合わせるのに適しているＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定例には、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ボセプレビル、ダノプレビル、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、テラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはその組合せが含まれる。本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例において化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と組み合わせるのに適しているＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の非限定例には、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、またはその組合せが含まれる。ポリメラーゼ阻害剤はヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、例えばＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、またはその組合せであり得る。ポリメラーゼ阻害剤は非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、例えばＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはその組合せでもあり得る。本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例において化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と組み合わせるのに適しているＮＳ５Ａ阻害剤の非限定例には、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−３１０２（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−７１９（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−８７４２（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、またはその組合せが含まれる。本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例において化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と組み合わせるのに適しているシクロフィリン阻害剤の非限定例には、アリスポリビル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＆  Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）、またはその組合せが含まれる。本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例において化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と組み合わせるのに適しているＨＣＶエントリー阻害剤の非限定例には、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ）、ＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）、またはその組合せが含まれる。
【００５６】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例では、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）は例えば別の抗ＨＣＶ剤と同時に投与され得るが、これに限定されない。化合物１（または、その医薬的に許容される塩）は例えば別の抗ＨＣＶ剤と順次投与され得るが、これに限定されない。例えば、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）は別の抗ＨＣＶ剤を投与する直前または直後に投与され得る。投与頻度は同一でも、異なっていてもよい。例えば、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）及び別の抗ＨＣＶ剤は１日１回投与され得る。別の例を挙げると、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）は１日１回投与され得、別の抗ＨＣＶ剤は１日２回投与され得る。
【００５７】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例では、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）は単一剤形中に別の抗ＨＣＶ剤と一緒に共製剤化され得る。適当な剤形の非限定例には、液体または固体剤形が含まれる。好ましくは、剤形は固体剤形である。より好ましくは、剤形は、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）が非晶質形態であるか、または非常に好ましくは医薬的に許容される水溶性ポリマー及び医薬的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に分子的に分散されている固体剤形である。別の抗ＨＣＶ剤は、非晶質形態であるか、または医薬的に許容される水溶性ポリマー及び医薬的に許容される界面活性剤からなる同一マトリックスまたは異なるマトリックス中に分子的に分散され得る。別の抗ＨＣＶ剤を異なる形態（例えば、結晶形態）で製剤化してもよい。
【００５８】
非限定的代替例として、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）及び別の抗ＨＣＶ剤は異なる剤形で製剤化され得る。例えば、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）及び別の抗ＨＣＶ剤は異なるそれぞれの固体剤形で製剤化され得る。
【００５９】
本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例では、化合物１またはその医薬的に許容される塩は適当な量で、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。別の非限定例として、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）は約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの全１日用量で、またはその間の量で投与され得る。１回投与組成物は前記用量、または１日用量を構成するその約数を含有し得る。
【００６０】
しかしながら、具体的患者に対する具体的用量レベルは、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄率、薬物の組合せ、及び治療を受ける疾患の重症度を含めた各種要因に依存すると理解される。投与しようとする化合物及び組成物の全１日用量は適正な医学的判断の範囲内で担当医により決定されるとも理解される。
【００６１】
次表には、本明細書中に記載されているいずれかの態様、実施形態または実施例において使用され得る化合物１（または、その医薬的に許容される塩）と別の抗ＨＣＶ剤の組合せの非限定例がリストされている。治療毎に、化合物１（または、その医薬的に許容される塩）及び別の抗ＨＣＶ剤をＨＣＶ患者に対して毎日投与し得る。各治療はインターフェロンフリーであり得る。各レジメンにおいてリバビリンの投与が含まれ得る。しかしながら、本発明は各治療レジメンはインターフェロンフリー及びリバビリンフリーであり得ると意図する。加えて、所要により各治療レジメンにインターフェロン及び／またはリバビリンを含めてもよい。各治療レジメンは場合により患者に対する１つ以上の他の抗ＨＣＶ剤の投与をも含み得る。各治療レジメンの期間は患者の応答に依存して例えば８〜４８週間続け得るが、これに限定されない。表１に記載されている所与のレジメンでは、薬物は例えば単一固体剤形中に共製剤化され得るが、これに限定されない。例えば、レジメンにおいて使用されるすべての薬物は非晶質形態で共製剤化され得、または医薬的に許容される水溶性ポリマー及び場合により医薬的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に分子的に分散され得る。別の例を挙げると、化合物１は非晶質形態で製剤化され、または医薬的に許容される水溶性ポリマー及び場合により医薬的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に分子的に分散され、他の薬物は結晶形態で存在し、単一固体剤形中で非晶質形態の化合物１と組み合わせる。更に別の例を挙げると、化合物１は他の薬物と異なる剤形で製剤化され得る。
【００６２】
【表１】
2016534082.tif 000003
2016534082.tif 000004
2016534082.tif 000005
【００６３】
上記した実施形態及び以下の実施例は例示として非限定的に挙げられていると理解すべきである。本発明の範囲内の各種変化及び修飾は本明細書の記載から当業者に明らかとなるであろう。
【実施例】
【００６４】
実施例１
遺伝子型１、２、３、４または６ＨＣＶ感染ヒトから得たＮＳ３遺伝子を含有しているＨＣＶレプリコンに対する化合物１の抗ウイルス活性
各化合物の抗ＨＣＶ活性を５％  ＦＢＳの存在下でレプリコン中のルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより調べることができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子及び細胞株中に安定的に維持されているレプリコンに対する選択マーカー遺伝子をＨＣＶ  ＩＲＥＳの代わりにポリオウイルスＩＲＥＳの翻訳コントロール下に置き、レプリコンの複製を支えるためにＨｕＨ−７細胞を使用する。
【００６５】
本発明の化合物の阻害活性は当業界で公知の各種アッセイを用いて評価し得る。例えば、テキサス州ガルベストンに所在のテキサス大学医学部（ｌａ−Ｈ７７及びｌｂ−Ｎ）、またはミズーリ州セントルイスに所在のＡｐａｔｈ，ＬＬＣ（ｌｂ−Ｃｏｎｌ）から入手した遺伝子型ｌａ−Ｈ７７、ｌｂ−Ｎ及びｌｂ−Ｃｏｎｌに由来するものを含めた安定なサブゲノムレプリコン細胞株を使用して、細胞培養で化合物の特性評価をすることができる。遺伝子型ｌａまたはｌｂに感染しているヒトに由来する単離物からのＮＳ３遺伝子を挿入した遺伝子型ｌａまたはｌｂレプリコンを用いるキメラレプリコンを使用して、天然単離物由来の標的タンパク質のパネルに対する阻害活性を調べることができる。遺伝子型３ａ、４または６に感染しているヒトに由来するＮＳ３遺伝子を挿入した遺伝子型ｌａまたはｌｂレプリコンを用いるキメラレプリコンを用いて、代表的なこれらの遺伝子に対する阻害活性を調べることができる。遺伝子型ｌａレプリコン構築物はＨＣＶのＨ７７株（ｌａ−Ｈ７７）に由来するＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含む。レプリコンはホタルルシフェラーゼレポーター及びネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーをも有している。ＦＭＤＶ  ２ａプロテアーゼで分離されているこれら２つのコード領域は、バイシストロニックレプリコン構築物の第１シストロン、及び適応的突然変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０Ｒ及びＳ２２０４Ｉを加えたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有している第２シストロンを含む。ＨＣＶ  ５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ及びＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域がｌｂ−Ｃｏｎｌまたはｌｂ−Ｎ株に由来していることを除いて、ｌｂ−Ｃｏｎｌ及びｌｂ−Ｎレプリコン構築物はｌａ−Ｈ７７レプリコンと同一であり、適応的突然変異がｌｂ−Ｃｏｎｌの場合Ｋ１６０９Ｅ、Ｋ１８４６Ｔ及びＹ３００５Ｃであり、ｌｂ−Ｎの場合Ａ１０９８Ｔ、Ｅ１２０２Ｇ及びＳ２２０４Ｉである。加えて、ｌｂ−Ｃｏｎｌレプリコン構築物はＨＣＶ  ＩＲＥＳとルシフェラーゼ遺伝子の間にポリオウイルスＩＲＥＳを含有している。レプリコン細胞株は１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍｌ  ペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２００ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有しているダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持し得る。
【００６６】
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害効果は、細胞中で一時的に発現するＮｅｏ選択マーカーを含有していないサブゲノムレプリコンによりコードされるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することによっても調べられ得る。ｌａ−Ｈ７７、ｌｂ−Ｎ及びｌｂ−Ｃｏｎ−１レプリコンによりコードされる適応的突然変異は上にリストしたものと同一である。これらのトランジェントアッセイのために使用されるｌｂ−ＣｏｎｌレプリコンはＮＳ３−５Ｂコード領域ではなくＮＳ２−ＮＳ５Ｂコード領域を含有している。これらのレプリコンは安定なサブゲノムレプリコンについて記載されている標的ＮＳ３遺伝子をコードし得るか、または薬物に対して異なる程度の感受性を与えるアミノ酸変異体をコードし得る。例えば、変異体は遺伝子型ｌａ  ＮＳ３遺伝子中にＲ１５５Ｋ、Ｄ１６８ＥまたはＤ１６８Ｖ；遺伝子型ｌｂ  ＮＳ３遺伝子中にＲ１５５ＫまたはＤ１６８Ｖ；遺伝子型３ａ  ＮＳ３遺伝子中にＡ１６６ＴまたはＱ１６８Ｒを含み得る。例えば、細胞にエレクトロポレーションによりレプリコンをトランスフェクトし、９６ウェルプレートにおいて５％  ＦＢＳを含有している１００μｌ  ＤＭＥＭ中に５０００細胞／ウェルの密度で接種し得る。次いで、一連の８回の３．２倍希釈で２００×ストックを作成するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した化合物を更に５％  ＦＢＳを含有している培地で１００倍希釈し、既に１００μｌの５％  ＦＢＳを有するＤＭＥＭを含んでいる培養プレートに添加した。３または４日間インキュベートした後、各ウェルに３０μｌの受動溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、細胞を溶解させるために振とうしながら１５分間インキュベートし得る。各ウェルにルシフェリン溶液（１００μｌ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し得、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターを用いて測定し得る。ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の抑制パーセントは化合物濃度毎に計算し得、ＥＣ５０値は４パラメータロジスティック方程式に対する非線形回帰曲線フィッティング及びＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを用いて計算し得る。
【００６７】
化合物１の抗ウイルス効果を安定なレプリコン細胞においてホタルルシフェラーゼの還元を測定することにより調べた。抗ウイルス活性に対する血漿タンパク質の効果を推定するために、化合物を５％  ＦＢＳの存在下で試験した。表２の結果（０％  ヒト血漿）は、化合物１が５％  ＦＢＳの存在下で遺伝子型ｌａ及びｌｂレプリコンに対して０．８５〜０．９４ｎＭの範囲の平均ＥＣ５０値で、遺伝子型２ａ、３ａ、４ａ及び６ａレプリコンに対して０．８６〜２．８ｎＭの範囲の平均ＥＣ５０値で優れた効力を有していることを立証している。表３の結果（４０％  ヒト血漿）は、化合物１が５％  ＦＢＳの存在下で５〜１０ｎＭの範囲の平均ＥＣ５０値で遺伝子型ｌａ及びｌｂレプリコンに対して優れた効力を有していることを立証している。
【００６８】
化合物１は、ＧＴｌａ、ｌｂ、２ａ、３ａ、４ａまたは６ａ由来のＮＳ３遺伝子を含有しているＨＣＶ安定サブゲノムレプリコンの複製を０．８５〜２．８ｎＭの範囲のＥＣ５０値で抑制した。化合物１が１．６ｎＭのＥＣ５０値でＧＴ３ａプロテアーゼを含有しているレプリコンに対して強力であったことに注目すべきである。化合物１は他のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｓ）に対して耐性を付与するＮＳ３アミノ酸位置１５５及び１６８に共通のＧＴｌａ及びｌｂ変異体に対するその活性を保持した。ＧＴｌａ及びｌｂサブゲノムレプリコン細胞における耐性コロニー選択研究は、最も数多くある変異体としてＧＴｌａ中にＡ１５６Ｔ、ＧＴｌｂ中にＡ１５６Ｖを同定し、これらはそれぞれ化合物１に対して１４００及び１８００倍少ない感受性を付与した。しかしながら、これらの変異体はその対応する野生型レプリコンのインビトロ複製能の１．５％及び９．２％のインビトロ複製能しか有していなかった。ＧＴ３ａ  ＮＳ３プロテアーゼを含有しているレプリコンでは、化合物１はそのＥＣ５０値に比して≧１００倍の濃度で非常に少数のコロニーを選択した。選択を生き残ったコロニーはＡ１５６Ｇを単独、またはＹ５６Ｈと共選択されたＱ１６８Ｒを含有しており、化合物１に対する感受性の点でそれぞれ１５００倍または１１００倍ロスを付与した。
【００６９】
【表２】
2016534082.tif 000006
【００７０】
【表３】
2016534082.tif 000007
【００７１】
本発明の先の記載は例示及び説明を与えるが、網羅的であるとも、本発明を開示されている寸分違わないものに限定すると意図されない。修飾及び改変が上記教示にてらして可能であり、本発明の実施から獲得され得る。よって、本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等物により規定される。