(57)【要約】  本発明は、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、腸内マイクロバイオーム、及び環境要因をリンクする生化学ネットワークを解析し、治療用のリード化合物を開発するために、個体群のカテゴリー内または間で多重成分データを解析する工程を含む、方法に関する。【選択図】図１５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、腸内マイクロバイオーム、及び環境要因の二つ以上をリンクする生化学ネットワークを解析し、治療用のリード化合物を開発するために、健常者及び患者個体群のカテゴリー内または間で多重成分データを解析する工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項２】
カテゴリーのコホートを、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記周辺部または前記プロテオームに配位結合されたメタボロームをプロファイリングする工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＤＮＡとＲＮＡに配位及び共有結合するメタボローム、または前記腸内マイクロバイオームのメタボロームをプロファイリングする工程を含む、請求項１の方法。
【請求項５】
グループのカテゴリー間の分離度及び最も関連性の高い単一の要因を決定、または要因の相関比を用いてグループのカテゴリー間の分離度を決定するために、健常者及び患者個体群の腸内マイクロバイオームのメタボロームをモデリングする工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項６】
相関ネットワークを用いて、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択されるカテゴリーのコホートで、健常者と患者個体群の経路内及び経路間の差異をマッピングする工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項７】
介入において、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択されるコホートのタイプ別に相互作用のネットワークを有利に改変できるように、相関ネットワークと化合物、補因子、及び二次的影響によって明らかにされる健常者及び患者個体群の原因酵素、遺伝子及びプロセスを決定する工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項８】
請求項２の手順を用いて補助的なまたは新規の療法的アプローチを開発する方法であって、該方法で比較されるコホートが、鬱病患者と健常者、鬱病患者で治療薬に反応する者と反応しない者、鬱病患者でＳＳＲＩに反応する者と反応しない者、鬱病患者でケタミンに反応する者と反応しない者、軽度認知障害者と健常者、軽度認知障害者で、療法に反応する者と反応しない者、統合失調症患者と健常者、統合失調症患者で、療法に反応する者と反応しない者、パーキンソン病患者と健常者、パーキンソン病患者で、療法に反応する者と反応しない者、ＡＬＳ患者と健常者、ＡＬＳ患者で、療法に反応する者と反応しない者、胃腸疾患者と健常者、及び胃腸疾患者で、療法に反応する者と反応しない者からなる群から選択される方法。
【請求項９】
前記胃腸疾患が、セリアック病、ＩＢＤ、憩室炎、貧血症、及び成長障害から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
プロテオメタボローム、ゲノムメタボローム、トランスクリプトームの相互作用を決定する方法であって、生体試料中の特定の個物または分画物の集団の機能として、配位結合されたメタボローム分布をプロファイリングする工程を含む方法。
【請求項１１】
前記生体試料が、唾液、血液、血液分画、血漿、白血球、赤血球、血小板、生検組織、死体組織、排泄物、尿、涙液、及び汗からなる群から選択され、前記分画物の集団が、タンパク質，ＤＮＡ、及びＲＮＡを含む群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
プロテオメタボローム、ゲノムメタボローム、トランスクリプトームの相互作用を決定する方法であって、試料中の特定の個々の分子または分画物の集団の機能として、共有結合されたメタボローム分布をプロファイリングする工程を含む方法。
【請求項１３】
前記試料が、唾液、血液、血液分画、血漿、白血球、赤血球、血小板、生検組織、死体組織、排泄物、尿、涙液、及び汗からなる群から選択され、前記分画物が、タンパク質，ＲＮＡ、及びＤＮＡを含む群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
人体の制御系には、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、腸内マイクロバイオーム、及び環境間での機能的な相互作用ネットワークが関与する。そして、相互作用効果により、臓器である肝臓、心血管系、脳、腎臓、筋肉、及びミトコンドリア核の細胞内機能が制御される。図１に、従来の生化学的メカニズムの考え方を示す。ＤＮＡがＲＮＡを合成し、ＲＮＡはタンパク質を合成し、タンパク質／酵素類は低分子類を制御し、低分子類は腸内から系内に取り込まれ、腸はこれら低分子類を環境から得る。
【背景技術】
【０００２】
従来のモデルは、機能性あるいは個人の健康またはリスク状態を実際に規定する、コンパートメント間のより複雑な相互作用やフィードバックを考慮せず、あるいは、それらを概して測定しないために限界がある。図１に、このフィードバック及び制御の構成要素を示す。ゲノムＤＮＡは、腸内マイクロバイオームの集団的組成に影響を与え、腸内マイクロバイオームは低分子類（メタボローム）に影響を及ぼす。メタボロームからのフィードバックはゲノムの機能性に影響を与え、それによってトランスクリプトーム（ＲＮＡ）に影響を及ぼす。トランスクリプトームはコードするタンパク質／酵素類（プロテオーム）に影響を与え、それによってシグナル伝達及びプロセス用低分子類の遷移を制御し、そのことがゲノム、プロテオーム、及びトランスクリプトームの機能性に影響を及ぼす。環境、食物、ストレス、及び毒素類は、メタボロームや腸内マイクロバイオーム等に影響を与える。
【０００３】
また、図２を参照すると、典型的な測定やマッピングは、Ａ１遺伝学、Ａ２遺伝子発現、Ａ３プロテオミクス、及びＡ４メタボロミクスのコンパートメント内で行われる。典型的には、遺伝的リスク要因をＡ１で、異常な遺伝子発現をＡ２で、疾患に関与した異常なタンパク質をＡ３で、疾患または応答を規定する分子類または分子パターン（バイオマーカー）をＡ４で検索される。これまで軽視されているのは、腸内マイクロバイオームのマッピング、特に低分子類のフットプリンティングである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，２１０，９７０号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／１４８７０９号（国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３３９１８号）
【特許文献３】米国特許第６，１９４，２１７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の二つの根本的概念として、第一に、疾患は症状ではなく、これら機能間の生化学的な制御またはフィードバックの欠陥であるということが挙げられる。疾患や症状と呼ばれるものは、制御の欠陥の結果として後に起こるものである。従って、この欠陥によって、例えば、症状の進展に寄与する単一の遺伝的リスク要因が明らかとなり、リスク低減への道筋がつけられる。
【０００６】
第二に、これまで単一の標的に介入するという療法の概念に集中してきたが、現実に即したアプローチは、相互作用またはフィードバック網全体の機能性の正常化または最適化を行うことである。相互作用網をまとめて一つの標的とする。このような「ｏｍｉｃ」機能の相互作用は、個々の遺伝子、転写産物、タンパク質、及び低分子類の相関図並びに測定値と共にマッピングすることができ、疾患状態の制御の相違点が明らかとなる。メタボロミクス、プロテオミクス、及びゲノム間の相互作用及び相関関係をマッピングすることで、疾患状態の制御が健常者と異なる複数のポイントが明らかとなる。これによって、続いて、相互作用ネットワークを正常化または最適化するための介入に用いられる複数の化合物が特定される。
【０００７】
類似性の観点から例を挙げると、発症前または発症したハンチントン病患者の制御ネットワークは、ゲノムと環境の枝路を糸としたクモの巣において、一部の糸が他の糸に絡まってしまった状態に例えられる。このような状態の巣を、一つの糸を押し引きすることで修復することはできない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様において、生体の疾患状態の治療開発の方法を提供し、該方法は、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、腸内マイクロバイオーム、及び環境要因の二つ以上をリンクする生化学ネットワークを解析し、治療用のリード化合物を開発するために、健常者及び患者個体群のカテゴリー間で多重成分データを解析する工程を含む。
【０００９】
本発明の別の態様において、カテゴリーのコホートは、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択される。
【００１０】
本発明は、さらに、上記の手順を用いて補助的または新規の療法的アプローチを開発する方法を提供する。該方法で比較されるコホートは、鬱病患者と健常者、鬱病患者で治療薬に反応する者と反応しない者、鬱病患者でＳＳＲＩに反応する者と反応しない者、鬱病患者でケタミンに反応する者と反応しない者、軽度認知障害者と健常者、軽度認知障害者で、療法に反応する者と反応しない者、統合失調症患者と健常者、統合失調症患者で、療法に反応する者と反応しない者、パーキンソン病患者と健常者、パーキンソン病患者で、療法に反応する者と反応しない者、ＡＬＳ患者と健常者、ＡＬＳ患者で、療法に反応する者と反応しない者、胃腸疾患者と健常者、及び胃腸疾患者で、療法に反応する者と反応しない者からなる群から選択される。一態様において、胃腸疾患は、セリアック病、ＩＢＤ、憩室炎、貧血症、及び成長障害から選択される。
【００１１】
本発明の別の態様は、周辺部またはプロテオームに配位結合されたメタボロームをプロファイリングする工程を含む。
【００１２】
また、本発明のさらなる別の態様は、ＤＮＡとＲＮＡに配位及び共有結合したメタボローム、または腸内マイクロバイオームのメタボロームをプロファイリングする工程を含む。
【００１３】
さらに、本発明は、グループのカテゴリー間の分離度及び最も関連性の高い単一の要因を決定、または要因の相関比を用いてグループのカテゴリー間の分離度を決定するために、健常者及び患者個体群の腸内マイクロバイオームのメタボロームをモデリングする工程を含む、生体の疾患状態の治療開発の方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる別の態様は、相関ネットワークを用いて、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択されるカテゴリーのコホートで、健常者と患者個体群の経路内及び経路間の差異をマッピングする工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、介入において、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択されるコホートのタイプ別に相互作用のネットワークを有利に改変できるように、相関ネットワークと化合物、補因子、及び二次的影響によって明らかにされる健常者及び患者個体群の原因酵素、遺伝子及びプロセスを決定する工程を含む、生体の疾患状態の治療開発の方法を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、プロテオメタボローム、ゲノムメタボローム、トランスクリプトームの相互作用を決定する方法であって、該方法は、生体試料中の特定の個物または分画物の集団の機能として、配位結合されたメタボローム分布をプロファイリングする工程を含む。一態様において、前記生体試料は、唾液、血液、血液分画、血漿、白血球、赤血球、血小板、生検組織、死体組織、排泄物、尿、涙液、及び汗からなる群から選択され、前記分画物の集団は、タンパク質，ＤＮＡ、及びＲＮＡを含む群から選択される。
【００１７】
さらに、本発明は、プロテオメタボローム、ゲノムメタボローム、トランスクリプトームの相互作用を決定する方法であって、該方法は、試料中の特定の個々の分子または分画物の集団の機能として、共有結合されたメタボロームの分布をプロファイリングする工程を含む。一態様において、前記試料は、唾液、血液、血液分画、血漿、白血球、赤血球、血小板、生検組織、死体組織、排泄物、尿、涙液、及び汗からなる群から選択され、前記分画物は、タンパク質，ＤＮＡ、及びＲＮＡを含む群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明のさらなる特徴及び利点は、以下に述べる詳細な説明から明らかになるであろう。
【００１９】
【図１】先行技術による「ｏｍｉｃ」機能間の関係を示す、相関関係マッピング図である。
【図２】先行技術による「ｏｍｉｃ」機能間の関係を示す、相関関係マッピング図である。
【図３】本発明の方法に使用される装置の模式図である。
【図４】チロシン、トリプトファン、プリン、含硫アミノ酸経路中の化合物間の関係を示す図である。
【図５】チロシン、トリプトファン、プリン、含硫アミノ酸経路中の化合物間の関係を示す図である。
【図６】チロシン、トリプトファン、プリン、含硫アミノ酸経路中の化合物間の関係を示す図である。
【図７】健常者、発症前、及び発症したＨＤ患者における、腸内代謝物質ＩＰＡとの相関的なリンクを示す図である。
【図８】健常者、発症前、及び発症したＨＤ患者における、腸内代謝物質ＩＰＡとの相関的なリンクを示す図である。
【図９】健常者、発症前、及び発症したＨＤ患者における、腸内代謝物質ＩＰＡとの相関的なリンクを示す図である。
【図１０】含硫アミノ酸経路におけるメチオニンとの相関関係を示す図である。
【図１１】含硫アミノ酸経路におけるメチオニンとの相関関係を示す図である。
【図１２】含硫アミノ酸経路におけるメチオニンとの相関関係を示す図である。
【図１３】アミノ酸経路にリンクする、チロシン、トリプトファン、及びプリン類の特定経路中の変化を示す図である。
【図１４ａ】アミノ酸経路にリンクする、チロシン、トリプトファン、及びプリン類の特定経路中の変化を示す図である。
【図１４ｂ】アミノ酸経路にリンクする、チロシン、トリプトファン、及びプリン類の特定経路中の変化を示す図である。
【図１４ｃ】アミノ酸経路にリンクする、チロシン、トリプトファン、及びプリン類の特定経路中の変化を示す図である。
【図１５】相対度数分布を用いて、ＨＤ患者と健常者との分離度を示す図である。
【図１６】トリプトファンのＫＥＧＧ経路のデータベースネットワークを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、本出願人による特許文献１及び特許文献２の教えに基づき、図３に示す多電極ＬＣＥＣアレイを用いた分析手順を採用する。電気化学アレイで観察されるピークは電子移動（酸化、還元）を示し、電子のモル当量は電流として計測される。研究の初期目的として、影響を受けていると推察されるチロシン、トリプトファン、及びプリン経路中の化合物のデータを出力した。
【００２１】
下記図４〜６は、ハンチントン病発症患者、ハンチントン病発症前の患者、及び健常者の個体群における化合物のメタボロミクス相関マッピングを示し、後述の療法介入へのインプリケーションとする。
【００２２】
図４〜６は、健常者、ハンチントン病発症前の患者、及びハンチントン病発症患者、それぞれにおいて、チロシン、トリプトファン、プリン、含硫アミノ酸経路中の化合物の関係、酸化ストレスのマーカー、及びゲノムとトランスクリプトーム同定プロセスへのリンクを示す。これによって、メタボローム、ゲノム、及びトランスクリプトーム間でフィードバックループ１と５へのリンクが確立される。
【００２３】
図７と８は、健常者、発症前または発症したＨＤ患者、それぞれにおいて、腸内代謝物質ＩＰＡへの相関的リンク（ａｇｅｓ）を示し、腸内マイクロバイオームのトランスクリプトームとゲノムへのリンクが確立される。
【００２４】
図９〜１１は、含硫アミノ酸（ＳＡＭ）経路のメチオニンと、チロシン、トリプトファン、及びプリン経路中の他の代謝物質、酸化ストレスのマーカー、腸内マイクロバイオーム状態、及びＤＮＡとＲＮＡのメチル化と酸化的損傷との相関関係を示し、ＳＡＭ経路（一炭素代謝系の葉酸とプテリン合成）とのリンクが確立される。
【００２５】
図１２〜１４は、共通するバリアント酵素や補因子によりＳＡＭ経路及び自経路中で相互にリンクされるチロシン、トリプトファン、プリン類に特異的な経路中の変化を示し、それぞれの図は、これら経路における相関関係の変化を、発症前と発症したＨＤ患者を健常者と比べて示す。
【００２６】
また、相関ネットワークの変化により疾患状態をカテゴリー化する方法は、個々の化合物のレベルをパターン化して観察する方法とは異なり、それよりもいくぶん優れている。本出願人による先行の特許文献３と特許文献１の教えに従う度数分布解析または化合物比に基づく分離度に関し、その内容は本明細書においてその全体が組み込まれる。例えば、ＨＤ患者対健常者で比較した既知化合物や、正判別率（ＣＣＲ＝０．８３）対ａＣＣＲ＝０．７２のＰＬＳ−ＤＡモデルで比較した結果が含まれる。
【００２７】
図１５は、健常者とＨＤ患者に対して相関度数分布アプローチを採用した場合のＨＤ患者と健常者の分離度を示す。
【００２８】
診断または療法上の見識から特定の化合物またはパターンを測定する場合と異なり、これらの相関的パターンは、異なるクラスの患者の原因酵素、補因子、及び非酵素的プロセスの集団的な挙動を反映する。従って、これらの相関的パターンは、腸内マイクロバイオーム、メタボローム、プロテオーム、トランスクリプトーム、及びゲノムのフィードバック制御を反映する。さらに、異なる経路の相互作用によるこれらの相関的パターンは、相互作用網全体を操作し有利に改変する、薬剤を複数用いた疾患介入の必要性と共に、その手段をも反映する。
【００２９】
これらの相関ネットワークによると、ＨＤ患者では、チロシン、トリプトファン、プリン、含硫アミノ酸、酸化保護と損傷制御、経路とＤＮＡやＲＮＡメカニズム中でのバリエーションによるエピジェネティックな効果、及び腸内マイクロバイオームの機能のそれぞれの領域内そして領域間で、系制御の進行的な変化と崩壊が見られる。そして、これら相関ネットワークは、プロテオーム中の酵素類の根本的な集団的挙動を反映する。これら相関ネットワークの相違から、異常な制御ネットワーク中の複数のポイントに対し同時介入を行うためのいくつかのルートが明らかにされる。これらの介入は、本出願者らが炭素代謝またはメチル化で実証したように、エネルギー的及び酸化的損傷における既知の異常と組み合わせて、ＫＥＧＧデータベースなどのリソースから代謝経路を評価し、さらにゲノムワイド関連（ＧＷＡＳ）データベースなどのゲノムデータベースから原因酵素に関連する遺伝子及び別経路を評価することで導き出される。
【００３０】
図１６の単純化したトリプトファンの代謝経路の例で、ＨＤへの介入において、一酸化キヌレニン阻害剤によりトリプトファン経路のキヌレニン枝路を３−ヒドロキシキヌレニンへの移行点でブロックし、続いて、保護性のキヌレニン酸の産生をより多くし、中間代謝産物である３−ヒドロキシキヌレニンキノリン酸の産生をより少なくすることを望む場合、別に二つの要素を考慮する必要がある。第一に、キノリン酸の直前の前駆体である３−ヒドロキシアントラニル酸にはアントラニル酸塩を通じた別のルートがあり、アントラニル酸塩は酵素あるいは直接的なフリーラジカルの攻撃によって３−ヒドロキシアントラニル酸へと変換される。第二に、中間体であるキノリン酸は、ミトコンドリアの機能に必須なＮＡＤとＮＡＤＨへと通じる分子である。従って、ＫＭＯ阻害剤による介入には、ＮＡＤ／ＮＡＤＨへの別ルートを提供するニコチンアミドまたはナイアシンの補填を伴うべきである。
【００３１】
このアプローチの例では、チロシン、トリプトファン、プリン類、ＳＡＭと葉酸塩、ニコチンアミドとＮＡＤ、及びＮＡＤＨ形成の代謝経路、これらをリンクする補因子と酵素類、さらにエピジェネティックとエネルギー現象の初期分析から、初期の発症前ＨＤに対して、次のような多重成分介入が示唆される。
【００３２】
腸内マイクロバイオームの改変により、腸から取り込まれる有益化合物のレベルを上昇させ、系にストレスを及ぼす化合物のレベルを低下させる：該アプローチでは、下記のいずれかあるいは全てが使用される：
・Ｃ．Ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓの代謝の前駆体であるインドール乳酸塩など、マイクロバイオームに有益な成分を促進する代謝前駆体を選択する；
・フリーラジカルを過剰に産出する肝臓で、Ｐ４５０による無毒化のプロセスに負荷を与えるクレゾールなどの有害化合物を低減させるための無機吸収剤の改変を行う；
・インドールプロピオン酸塩などの有益な化合物を多く含み、腸内マイクロバイオーム成分のバランスと配分の改変にも役立つ天然素材を、例えば、ＤＡＳＨダイエットなどの成分から選択する；
・エネルギー産生の別ルートを提供し、プリン経路を正常化するためのクレアチン；
・ＳＡＭと葉酸塩経路の流れを良くし、ＤＮＡとＲＮＡの異常なメチル化を修正または改変するための、ＳＡＭ経路におけるＳ−アデノシルメチオニンまたはその類似化合物；
・この経路の化合物は、また、銅などの金属イオンのキレート化剤として機能するであろう。銅などの金属イオンは、ＨＤにおいて異常がみられ、ＤＮＡ近辺での銅１と２間の遷移サイクルによりフリーラジカルが生じ、ＤＮＡ損傷に寄与している可能性がある；及び
・亜鉛などの有益なイオンの排尿量をモニターすることで、これらを補助的に追加すべきか示される；
・５’がリン酸化されたデオキシヌクレオチドにより、酸化的に損傷を受けたＤＮＡがヌクレオチド除去修復により修復されるために要するエネルギー負担を軽減する；
・ミトコンドリアの脂質二重膜への酸化的損傷を特異的に軽減するためのＣｏＱ１０；
・セレノシステインかつ／またはセレナイト、及びピリドキサールにより、キヌレニンの代謝をキヌレン酸塩へとシフトさせ、キノリン酸塩からＮＡＤ／ＮＡＤＨに通じる神経毒性枝路から遠ざける；
・ミトコンドリア機能のためにＮＡＤとＮＡＤＨを増加させるニコチンアミド／ナイアシン；及び
・レボドパからドーパミンへと導くチロシン経路の枝路を正常化するためのＳＡＭ／プテリン経路のテトラヒドロビオプテリン。
【００３３】
相関ネットワークを用いて解析した代謝経路の一例として、トリプトファン経路の基本的な酵素を記述したものを図１６に掲げる。
【００３４】
図１６は、トリプトファンを用いたＫＥＧＧ経路のデータベースネットワークの一例であり、異なる化合物への多様なルートと他経路への相互的リンクを示す。
【００３５】
上記のハンチントン疾患ネットワークは、メタボロミクス、プロテオミクス、ゲノミクス、及びトランスクリプトミクス間の相互作用マッピングを活用した一般的アプローチの一例であり、推測される標的に対して単一の薬剤を用いるのではなく、経路内の複数のポイントに対処することで、個に応じて有益となるように生化学的制御のネットワークを改変する方法を提案する。また、このアプローチは、既存の薬剤または療法と併用するための補助的治療薬を特定または開発するために有用である。
【００３６】
このアプローチは、例えば、ＳＳＲＩ治療薬に非応答の鬱病患者または神経弛緩薬に非応答の統合失調症患者、高血圧症、軽度認知障害、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ病、虚血性心疾患などの心血管疾患、胃腸疾患、がん、及び頭部負傷患者のネットワークマッピングに同様に応用できる。
【００３７】
以上を総括すれば、本アプローチは：
使用対象：
疾患対健常、療法への反応者対非反応者、または遺伝的リスク患者対非遺伝的リスク患者からなるコホート。
プロファイル対象：
周辺部に配位結合されたメタボローム；
プロテオームに共有結合されたメタボローム；
ＤＮＡとＲＮＡに配位結合及び共有結合されたメタボローム；及び
腸内マイクロバイオームのメタボローム。
モデル方法：
グループのカテゴリー間の分離度と最も関連性の高い単一要因の決定；及び
要因の相関比率を用いて、グループのカテゴリー間の分離度の決定。
マップ対象：
相関ネットワークを用いた上記コホート中の経路内および経路間の差異。
決定事項：
相関ネットワークによって明らかとされる原因酵素、遺伝子及びプロセス；及び
相互作用のネットワークを有益に改変するための介入を、上記のコホートのタイプ別に行うための化合物、補因子、及び二次的影響。
【００３８】
以上のことから、「あなたは、あなたがどういうものを食べるかで決まる」という古いことわざには、従来考えられた以上にはるかに真実が含まれているかもしれない。本発明は、特に、ハンチントン病の治療を開発することに関連して説明してきたが、本発明は他の様々な病状の治療開発に広く応用できる。その例として、パーキンソン病、ＡＬＳ病、軽度認知障害、アルツハイマー病などの神経変性疾患；アレルギー；セリアック病、炎症性腸疾患、憩室炎などの導管疾患；成長障害、虚血性心疾患、鬱病、統合失調症、高血圧症、関節炎、及び老齢疾患を含むがこれらに限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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【図１５】
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【図１６】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年3月1日(2016.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、腸内マイクロバイオーム、及び環境要因の二つ以上をリンクする生化学ネットワークを解析し、治療用のリード化合物を開発するために、健常者及び患者個体群のカテゴリー内または間で多重成分データを解析する工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項２】
カテゴリーのコホートを、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択する工程を含む、請求項１の方法。
【請求項３】
前記周辺部または前記プロテオームに配位結合されたメタボロームをプロファイリングする工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＤＮＡとＲＮＡに配位及び共有結合するメタボローム、または前記腸内マイクロバイオームのメタボロームをプロファイリングする工程を含む、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
グループのカテゴリー間の分離度及び最も関連性の高い単一の要因を決定、または要因の相関比を用いてグループのカテゴリー間の分離度を決定するために、健常者及び患者個体群の腸内マイクロバイオームのメタボロームをモデリングする工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項６】
相関ネットワークを用いて、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択されるカテゴリーのコホートで、健常者と患者個体群の経路内及び経路間の差異をマッピングする工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項７】
介入において、疾患対健常、療法への反応者対非反応者、遺伝的リスクを有する者対有さない者、及び高齢者対非高齢者から選択されるコホートのタイプ別に相互作用のネットワークを有利に改変できるように、相関ネットワークと化合物、補因子、及び二次的影響によって明らかにされる健常者及び患者個体群の原因酵素、遺伝子及びプロセスを決定する工程を含む、生体の疾患状態の治療を開発するための方法。
【請求項８】
請求項２の手順を用いて補助的なまたは新規の療法的アプローチを開発する方法であって、該方法で比較されるコホートが、鬱病患者と健常者、鬱病患者で治療薬に反応する者と反応しない者、鬱病患者でＳＳＲＩに反応する者と反応しない者、鬱病患者でケタミンに反応する者と反応しない者、軽度認知障害者と健常者、軽度認知障害者で、療法に反応する者と反応しない者、統合失調症患者と健常者、統合失調症患者で、療法に反応する者と反応しない者、パーキンソン病患者と健常者、パーキンソン病患者で、療法に反応する者と反応しない者、ＡＬＳ患者と健常者、ＡＬＳ患者で、療法に反応する者と反応しない者、胃腸疾患者と健常者、及び胃腸疾患者で、療法に反応する者と反応しない者からなる群から選択される、方法。
【請求項９】
前記胃腸疾患が、セリアック病、ＩＢＤ、憩室炎、貧血症、及び成長障害から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
プロテオメタボローム、ゲノムメタボローム、トランスクリプトームの相互作用を決定する方法であって、生体試料中の特定の個物または分画物の集団の機能として、配位結合されたメタボローム分布をプロファイリングする工程を含む、方法。
【請求項１１】
前記生体試料が、唾液、血液、血液分画、血漿、白血球、赤血球、血小板、生検組織、死体組織、排泄物、尿、涙液、及び汗からなる群から選択され、前記分画物の集団が、タンパク質，ＤＮＡ、及びＲＮＡを含む群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
プロテオメタボローム、ゲノムメタボローム、トランスクリプトームの相互作用を決定する方法であって、生体試料中の特定の個々の分子または分画物の集団の機能として、共有結合されたメタボローム分布をプロファイリングする工程を含む、方法。
【請求項１３】
前記生体試料が、唾液、血液、血液分画、血漿、白血球、赤血球、血小板、生検組織、死体組織、排泄物、尿、涙液、及び汗からなる群から選択され、前記分画物が、タンパク質，ＲＮＡ、及びＤＮＡを含む群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【国際調査報告】
2016530500.tif 000021