(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［式中、Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；Ｒ１’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基（ＩＡ）（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよく、Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよい］で示される化合物に、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の処置に有用な、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。
2016531869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９４】
2016531869.tif 000108
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化９５】
2016531869.tif 000109
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化９６】
2016531869.tif 000110
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化９７】
2016531869.tif 000111
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項３】
化合物が、
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
８−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
７−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−エチル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
１−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
２−（２−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−プテリジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７，８−ジフルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
２−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２，４−ジオン
６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−２−モルホリノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−シクロブチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−イソプロピル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
８−クロロ−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４−ジオン
６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン又は
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオンである、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化９８】
2016531869.tif 000112
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化９９】
2016531869.tif 000113
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示される請求項記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項５】
化合物が、
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
２−（３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
１−メチル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
１−イソプロピル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
６−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン又は
６−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオンである、請求項４記載の式ＩＢの化合物。
【請求項６】
式ＩＣ：
【化１００】
2016531869.tif 000114
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化１０１】
2016531869.tif 000115
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項７】
化合物が、
３−［２−クロロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
２−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４−ジオン又は
３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオンである、請求項６記載の式ＩＣの化合物。
【請求項８】
式ＩＤ：
【化１０２】
2016531869.tif 000116
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化１０３】
2016531869.tif 000117
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示される請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項９】
化合物が、
６−［３−クロロ−５−［２−（３−ピリジル）エチニル］−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオンである、請求項８記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に定義されたとおりの式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
式３：
【化１０４】
2016531869.tif 000118
で示される化合物と式：
【化１０５】
2016531869.tif 000119
で示される化合物とを反応させて、式Ｉ：
【化１０６】
2016531869.tif 000120
［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物にすること、又は所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１１】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
本明細書において先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016531869.tif 000003
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ１’であり；
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化２】
2016531869.tif 000004
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよい］で示される化合物に、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
【０００２】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトにおいてＧＲＭ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。
【０００４】
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８と共に、それは、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーのIII型に属し、そしてＧαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと抑制的に連関している。それは、主にシナプス前終末で発現されて、自己受容体又はヘテロ受容体（heteroceptor）として機能し、そしてその活性化は、シナプス前終末からの伝達物質放出の減少につながる。ｍＧｌｕＲ４は、現在、主にその特有の分布、及びこの受容体の活性化が多くのＣＮＳ及び非ＣＮＳ経路において重要な調節性役割を担うという最近の証拠に基づいて、より多くの注目を受けている（Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012）。
【０００５】
III型ｍＧｌｕＲのリガンド結合ドメインにおける類似性は、この受容体の選択的オルソステリックアゴニストを同定することに難題をもたらすが、この分野において、いくらかの進展がなされている。しかしながら、オルソステリックアゴニストよりむしろポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を標的にすることは、ｍＧｌｕＲ間で排他的に選択性である分子を同定するためにより広い機会を提供する。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ４  ＰＡＭは、運動（及び非運動）症状の処置のための有望な標的として、ならびに非ドーパミン作動性アプローチによるパーキンソン病における疾患修飾剤として、出現している。
【０００７】
パーキンソン病は、黒質（ＳＮ）内のドーパミン作動性ニューロンの損失をもたらす、進行性神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの欠乏の一つの結果は、動作緩慢、無動、振戦、歩行障害、及びバランスに関する問題を含む、一連の運動障害である。これらの運動障害は、ＰＤの特徴を形成するが、この疾患に関連する他の多くの非運動症状がある。この疾患の経過の初期、ＰＤ症状は、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト、レボドパ又はモノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤の使用をともなう、ドーパミン置換又は増加によって効果的に処置される。しかしながら、この疾患が進行するにつれて、これらの薬剤は、運動症状を制御する効果がより低くなる。加えて、それらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジアを含む有害作用の出現によって制限される。従って、運動症状の制御の有効性を改善する、ＰＤの処置に対する新しいアプローチの必要性が残っている。
【０００８】
代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の活性化は、パーキンソン病に対する潜在的な治療アプローチとして提唱されている。III型ｍＧｌｕＲのメンバーであるｍＧｌｕＲ４は、大部分は、運動を制御する基底核回路における幾つかの重要な位置で発現されるシナプス前グルタミン酸受容体である。III型選択性アゴニストによるｍＧｌｕＲ４の活性化は、恐らくはＧＡＢＡ及びグルタミン酸塩の放出を減少させることによって、それぞれ抑制性及び興奮性シナプス後電位を低下させる。
【０００９】
黒質線条体ニューロンの進行中の変性を減弱しながらパーキンソニズムの運動症状を緩和する新規な薬物の探索が、特別の関心対象である。オルソステリックｍＧｌｕＲ４アゴニスト  Ｌ−ＡＰ４は、ＰＤの６−ＯＨＤＡ齧歯動物モデルにおいて神経保護的効果を示しており、また、第一ポジティブアロステリックモジュレーター（−）−ＰＨＣＣＣは、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処理したマウスにおいて黒質線条体変性を減少させた。これらの研究は、ｍＧｌｕＲ４活性化因子が、ＰＤの対症療法に対してだけでなく、潜在的に疾患修飾因子として、強力なアプローチを構成することを示唆する前臨床の証拠を提供する。
【００１０】
選択的ｍＧｌｕＲ４の神経保護的効果はまた、Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 and J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 and Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008に記載されている。
【００１１】
不安障害は、世界中で最も蔓延している精神障害の一つであり、そしてパーキンソン病との併存症である（Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24）。過剰なグルタミン酸作動性神経伝達は、不安病態生理の一つの重要な特徴である。不安症及び気分障害に関与する脳領域におけるｍＧｌｕＲ４のシナプス前局在化、及び過剰な脳易興奮性の減衰に基づいて、ｍＧｌｕＲ４活性化因子は、新世代の抗不安療法となり得る（Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004）。
【００１２】
Ａｄｄｅｘは、２０１０年に、ＡＤＸ８８１７８が不安症の前臨床齧歯動物モデル２種（マウスでのビー玉埋め試験（marble burying test）及びマウス及びラットでのＥＰＭ）において活性であったと報告している。ＡＤＸ８８１７８はまた、経口投与後、ラットＥＰＭ試験において抗不安様特性を示した。
【００１３】
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、抗うつ作用を発揮することが示された（Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004）。
【００１４】
加えて、ｍＧｌｕＲ４はまた、グルカゴン分泌阻害に関与することが示された（Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004）。従って、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又はポジティブアロステリックモジュレーターは、その血糖降下作用によって、２型糖尿病の処置への可能性を有する。
【００１５】
さらに、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺がん細胞株（Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009）又は結腸直腸がん（Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005）において発現されることが示された。従って、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、がんの処置のための潜在的な役割も有し得る。
【００１６】
ＭｇｌｕＲ４  ＰＡＭの他の提唱される作用は、嘔吐、強迫性障害及び自閉症の処置に期待され得る。
【００１７】
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することによって特徴付けられる。それらは、ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターに関連する、障害の治療又は予防において使用され得る。
【００１８】
ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病である。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物に、及びそれらの薬学的に許容しうる塩に、薬学的活性物質としてのこれらの化合物に、それらの生成のための方法に、ならびにパーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防における使用に、及び式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に、関する。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、がん、うつ病及び２型糖尿病の治療又は予防のための方法であり、その方法は、有効量の式Ｉの化合物を、必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００２１】
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００２２】
本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、又は組合せで出現するかに関わりなく適用される。
【００２３】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２４】
本明細書で使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子に結合している、先に定義されたとおりの低級アルキル基を示す。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを示す。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がＯ、Ｎ又はＳによって置き換えられている、先に定義されたとおりのシクロアルキル環、例えば、テトラヒドロフラニル、モルホリニルピペリジニル又はオキセタニルを示す。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００２８】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基、例えば、以下の基を示す：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆ。好ましい「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」基は、ＣＦ３である。
【００２９】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、先に定義されたとおりのアルコキシ基を示す。好ましい基は、ＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００３０】
用語「追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基」は、ピペリジン基、ピペラジン基又はモルホリン基を示す。
【００３１】
用語「低級アルコキシアルキル」は、先に定義されたとおりの、かつアルコキシ基に結合している、アルキル基を示す。
【００３２】
基：
【化３】
2016531869.tif 000005
は、以下：
【化４】
2016531869.tif 000006
［式中、これらの基は、先に「Ｇ」に関して記載されたように置換されていてもよく、Ｒ２は、先に定義されており、そして
【化５】
2016531869.tif 000007
は、ピリジン基であり、ここで、Ｎ原子は、異なる位置にあってもよい］を意味するか、あるいは、基：
【化６】
2016531869.tif 000008
［式中、Ａは、先に定義されたとおりである］を意味する。
【００３３】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸との塩を包含する。
【００３４】
本発明の一実施態様は、式ＩＡ：
【化７】
2016531869.tif 000009
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化８】
2016531869.tif 000010
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
８−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
７−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−エチル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
１−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
２−（２−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−プテリジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７，８−ジフルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
２−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２，４−ジオン
６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−２−モルホリノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−シクロブチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−イソプロピル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
８−クロロ−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４−ジオン
６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン又は
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００３５】
本発明の一実施態様は、式ＩＢ：
【化９】
2016531869.tif 000011
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化１０】
2016531869.tif 000012
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示されるさらなる化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
２−（３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
１−メチル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
１−イソプロピル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
６−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン又は
６−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオンである。
【００３６】
本発明の一実施態様は、式ＩＣ：
【化１１】
2016531869.tif 000013
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化１２】
2016531869.tif 000014
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
３−［２−クロロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
２−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
６−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４−ジオン又は
３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００３７】
本発明の一実施態様は、式ＩＤ：
【化１３】
2016531869.tif 000015
［式中、
Ｇは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はＮＲＲ’からなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、フェニル、異なるＮ位置を有するピリジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル又はチアジアゾリルからなる群より選択される、０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、追加の酸素、ＮＨ又はＮ−低級アルキル基を含有してもよい５又は６員の飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２は、基Ｇ中の最も近い炭素原子と一緒になって、基：
【化１４】
2016531869.tif 000016
（ここで、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である）を形成してもよい］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、
例えば、以下の化合物：
６−［３−クロロ−５−［２−（３−ピリジル）エチニル］−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオンである。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されてもよい。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に示されている。本反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び添え字は、本明細書において先に示された意味を有する。
【００３９】
式Ｉの化合物は、下記で示される方法によって、実施例で示される方法によって、又は類似の方法によって、製造され得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程のシーケンスは自由に変えられ得る。出発物質は、市販されているか、あるいは以下で示される方法と類似の方法によるか、本記載もしくは実施例で引用される参考文献に記載されている方法によるか、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００４０】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載される方法変形によって、調製されてもよく、その方法は、
ａ）  式２：
【化１５】
2016531869.tif 000017
で示される化合物と式：
【化１６】
2016531869.tif 000018
で示される化合物とを反応させて、式Ｉ：
【化１７】
2016531869.tif 000019
［式中、置換基は先に記載されている］で示される化合物にすること、又は
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを、含む。
【００４１】
式Ｉの化合物の調製はさらに、スキーム１及び２ならびに実施例１〜７４においてより詳細に記載されている。
【化１８】
2016531869.tif 000020
【００４２】
式Ｉで示されるエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換ピリミジンジオン化合物は、例えば、ホスゲン又はホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））を用いて、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下又は非存在下、溶媒（例えばトルエン又はジオキサン）中、適切に置換されたアニリン又はアミノピリジン１と適切な芳香族又は複素環式芳香族オルトアミノエステル２とを反応させて、式３で示される対応するピリミジンジオンを形成することによって得られうる。ブロモ又はヨード−ピリミジンジオン３と適切に置換されたアリールアセチレン４との薗頭カップリングが、一般式Ｉで示される所望のエチニル化合物を生成する（スキーム１）。Ｒ２置換基の導入はまた、合成シーケンス中の種々の時点で、Ｒ２＝Ｈである対応する中間体のアルキル化を介して実現され得る。
【００４３】
【化１９】
2016531869.tif 000021
【００４４】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される工程のシーケンスは、特定の場合において、例えば、最初に、適切に置換されたブロモ又はヨードアニリン又はアミノピリジン１と適切に置換されたアリールアセチレン４との薗頭カップリングを実行して、対応するエチニル化合物５を生成することによって、改変され得る。ホスゲン又はホスゲン等価物（例えばトリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））を用いて、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下又は非存在下、溶媒（例えばトルエン又はジオキサン）中、５と適切な芳香族又は複素環式芳香族オルトアミノエステル２とを反応させることは、一般式Ｉで示される所望のエチニル化合物を生成する（スキーム２）。Ｒ２置換基の導入はまた、合成シーケンス中の種々の時点で、Ｒ２＝Ｈである対応する中間体のアルキル化を介して、実現され得る。
【００４５】
生物学的アッセイ及びデータ：
ＨＥＫ２９３細胞において発現された組換えヒトｍＧｌｕ４に対するＣａ２＋動員インビトロアッセイを使用するＥＣ５０値の決定：
ヒトｍＧｌｕ４受容体をコードするｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ４ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対ＰＡＭ活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（v/v） 加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mL ハイグロマイシン及び１５μg／mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質はInvitrogen, Basel, Switzerlandより）。
【００４６】
実験の約２４時間前、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リジン被覆した黒色／透明底部の９６ウェルプレートに播種した。細胞に、３７℃で１時間、添加液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭを添加し、そして添加液で５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、そして試験化合物の１１回の半対数段階希釈液を３７℃で加え、そして細胞を、蛍光のオンライン記録と共に１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニスト（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（Ｌ−ＡＰ４）を、ＥＣ２０に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性における日毎の変動を説明するために、Ｌ−ＡＰ４のＥＣ２０を、Ｌ−ＡＰ４の完全用量反応曲線の記録によって、各実験の直前に決定した。
【００４７】
応答を、蛍光におけるピーク増加−基礎（すなわち、Ｌ−ＡＰ４の添加なしの蛍光）として測定し、Ｌ−ＡＰ４の飽和濃度で得られた最大刺激効果に対して標準化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラム、XLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のlog１０であり、そしてＤは、曲線の傾斜である（ヒル係数）］。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大受容体活性化の５０％が成し遂げられた薬物濃度）、ヒル係数ならびにＬ−ＡＰ４の飽和濃度で得られた最大刺激性効果の％の最大応答が、算出された（図１を参照のこと）。
【００４８】
ＰＡＭ試験化合物を用いた予備インキュベーションの間（すなわち、Ｌ−ＡＰ４のＥＣ２０濃度の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ｍＧｌｕ４  ＰＡＭ  Ｃａ２＋動員スクリーニングアッセイのための実験概要ならびにＥＣ５０及び％Ｅｍａｘ値の決定の図。
【００５０】
実施例及びデータのリスト：
【表１】
2016531869.tif 000022
2016531869.tif 000023
2016531869.tif 000024
2016531869.tif 000025
2016531869.tif 000026
2016531869.tif 000027
2016531869.tif 000028
2016531869.tif 000029
2016531869.tif 000030
2016531869.tif 000031
2016531869.tif 000032
2016531869.tif 000033
【００５１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油等などの佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液剤のために使用され得るが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【００５３】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。
【００５４】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び治療上不活性な賦形剤を含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、所望により、１種以上の他の治療上有益な物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造のための方法も、本発明の目的である。
【００５５】
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【００５６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合されるであろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg／kg／日の間であり、記載された適応症の全てに対して０．１〜１０mg／kg／日の用量が好ましい。従って、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【００５７】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を、常法により製造する：
mg／錠剤
有効成分                                            １００
粉末乳糖                                              ９５
白色のトウモロコシデンプン                            ３５
ポリビニルピロリドン                                    ８
Ｎａ  カルボキシメチルデンプン                        １０
ステアリン酸マグネシウム                                ２
錠剤重量                                            ２５０
【００５８】
実験の項：
実施例１
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化２０】
2016531869.tif 000034
【００５９】
工程１：２−クロロ−４−ヨード−１−イソシアナト−ベンゼン
２−クロロ−４−ヨードアニリン（５００mg、１．９７mmol）を、トルエン（５mL）に溶解し、そして炭酸ビス（トリクロロメチル）（２３４mg、０．７９mmol、０．４当量）を室温で加えた。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物をヘプタン ５mLに懸濁した。懸濁液を濾過し、そして濾液を蒸発乾固させた。所望の２−クロロ−４−ヨード−１−イソシアナト−ベンゼン（４００mg、７３％収率）を明黄色の固体として得、そしてさらに特徴付けすることなく次の工程で使用した。
【００６０】
工程２：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
２−アミノ安息香酸メチル（１００mg、０．６６mmol）を、ジオキサン（１．５mL）に溶解し、そして２−クロロ−４−ヨード−１−イソシアナト−ベンゼン（実施例１、工程１）（２０３mg、０．７３mmol、１．１当量）及びトリエチルアミン（２５０μL、１．７９mmol、２．７当量）を室温で加えた。混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、そして残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルから結晶化して、所望の３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１５５mg、５９％収率）を白色の固体として生成した。MS: m/e = 399.0/401.0 (M+H+).
【００６１】
工程３：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８mg、１１．７μmol、０．０３当量）を、ＤＭＦ ２mLに溶解した。（１５５mg、３８９μmol）３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例１、工程２）及びフェニルアセチレン（７９mg、８５μL、０．７７８mmol、２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（１５７mg、２１７μL、１．５６mmol、４当量）、トリフェニルホスフィン（６mg、２３．４μmol、０．０６当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（２mg、７．８μmol、０．０２当量）を加え、そして混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして酢酸エチルで２回、抽出した。有機層を、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配  ０：１００〜５０：５０で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１３５mg、９３％収率）を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 373.1/375.1 (M+H+).
【００６２】
工程４：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
（１１０mg、２９５μmol）３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）を、アセトン（３mL）に溶解し、そして炭酸カリウム（８２mg、０．５９mmol、２当量）及びヨードメタン（２５１mg、１１１μL、１．７７mmol、６当量）を室温で加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配  ０：１００〜５０：５０で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。所望の３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン（９２mg、８１％収率）を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.2 (M+H+).
【００６３】
実施例２
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化２１】
2016531869.tif 000035
【００６４】
工程１：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−ヨード−１−イソシアナト−ベンゼン（実施例１、工程１）及び２−アミノ−３−メチル安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 413.0/415.0 (M+H+).
【００６５】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例２、工程１）及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.1 (M+H+).
【００６６】
工程３：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例２、工程２）及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 401.1/403.2 (M+H+).
【００６７】
実施例３
８−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化２２】
2016531869.tif 000036
【００６８】
工程１：８−クロロ−３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−ヨード−１−イソシアナト−ベンゼン（実施例１、工程１）及び２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 433.0/435.0 (M+H+).
【００６９】
工程２：８−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、８−クロロ−３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例３、工程１）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 405.2/407.2 (M-H+).
【００７０】
工程３：８−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、８−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例３、工程２）及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 421.1/423.1 (M+H+).
【００７１】
実施例４
７−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化２３】
2016531869.tif 000037
【００７２】
工程１：２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+).
【００７３】
工程２：２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）から、暗褐色のロウ状の固体として得た。
【００７４】
工程３：７−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（実施例４、工程２）及び２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 405.2/407.2 (M-H+).
【００７５】
工程３：７−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、７−クロロ−３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４、工程３）及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 421.1/423.1 (M+H+).
【００７６】
実施例５
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化２４】
2016531869.tif 000038
【００７７】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（実施例４、工程２）及び２−アミノ−４−メチル安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.2 (M+H+).
【００７８】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例５、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 401.1/403.2 (M+H+).
【００７９】
実施例６
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化２５】
2016531869.tif 000039
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（実施例４、工程２）及びメチル ２−アミノニコチナートエチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 374.1/376.1 (M+H+).
【００８０】
実施例７
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化２６】
2016531869.tif 000040
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例６）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.1/390.1 (M+H+).
【００８１】
実施例８
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−エチル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化２７】
2016531869.tif 000041
【００８２】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（実施例４、工程２）及び２−アミノ−３−エチル安息香酸メチルから、褐色の固体として得た。MS: m/e = 401.2/403.3 (M+H+).
【００８３】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−エチル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−エチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例８、工程１）及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 415.1/417.2 (M+H+).
【００８４】
実施例９
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化２８】
2016531869.tif 000042
【００８５】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（実施例４、工程２）及び３−アミノピコリン酸エチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 374.3/376.3 (M+H+).
【００８６】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例９、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.2/390.3 (M+H+).
【００８７】
実施例１０
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化２９】
2016531869.tif 000043
【００８８】
工程１：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
２−クロロ−４−ヨードアニリン（２００mg、０．７９mmol）を、トルエン（２．０mL）に溶解し、そして４−アミノニコチン酸メチル（１２０mg、０．７９mmol、１．０当量）及びＣＤＩ（１５４mg、０．９５mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配  ０：１００〜１００：０で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１１０mg、３５％収率）を白色の固体として得た。MS: m/e = 400.0/402.0 (M+H+).
【００８９】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０、工程１）及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 374.1/376.1 (M+H+).
【００９０】
工程３：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例１０、工程２）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.1/390.2 (M+H+).
【００９１】
実施例１１
１−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
【化３０】
2016531869.tif 000044
【００９２】
工程１：５−［（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）カルバモイルアミノ］−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−ヨードアニリン及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 449.1/451.1 (M-H+).
【００９３】
工程２：１−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−プリン−２，６−ジオン
５−［（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）カルバモイルアミノ］−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（実施例１１、工程１）（３３０mg、０．７４mmol）を、ＴＨＦ（５．０mL）に溶解し、そしてＫＯｔＢｕ（１２４mg、１．１mmol、１．５当量）を室温で加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして酢酸エチルで２回、抽出した。有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。所望の１−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２２０mg、７４％収率）を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 403.0/405.0 (M+H+).
【００９４】
工程３：１−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−メチル−３Ｈ−プリン−２，６−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、１−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−プリン−２，６−ジオン（実施例１１、工程２）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 377.1/379.0 (M+H+).
【００９５】
工程４：１−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、１−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−メチル−３Ｈ−プリン−２，６−ジオン（実施例１１、工程３）及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H+).
【００９６】
実施例１２
２−（２−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化３１】
2016531869.tif 000045
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（実施例４、工程２）及びインドリン−７−カルボン酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 399.1/401.0 (M+H+).
【００９７】
実施例１３
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化３２】
2016531869.tif 000046
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）及び２−ヨードプロパンから、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 415.2/417.1 (M+H+).
【００９８】
実施例１４
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−エチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化３３】
2016531869.tif 000047
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）及びヨードエタンから、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 401.2/403.3 (M+H+).
【００９９】
実施例１５
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−プテリジン−２，４−ジオン
【化３４】
2016531869.tif 000048
【０１００】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 375.2/377.2 (M-H+).
【０１０１】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−プテリジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（実施例１５、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 389.1/391.1 (M+H+).
【０１０２】
実施例１６
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化３５】
2016531869.tif 000049
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び４−アミノピリミジン−５−カルボン酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 375.2/377.1 (M-H+).
【０１０３】
実施例１７
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化３６】
2016531869.tif 000050
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例１６）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 389.2/391.1 (M+H+).
【０１０４】
実施例１８
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化３７】
2016531869.tif 000051
【０１０５】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（実施例４、工程２）及び２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H+).
【０１０６】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例１８、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 405.1/407.1 (M+H+).
【０１０７】
実施例１９
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７，８−ジフルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化３８】
2016531869.tif 000052
【０１０８】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７，８−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び２−アミノ−３，４−ジフルオロ安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 407.2/409.2 (M-H+).
【０１０９】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７，８−ジフルオロ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７，８−ジフルオロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例１９、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 423.2/425.2 (M+H+).
【０１１０】
実施例２０
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化３９】
2016531869.tif 000053
【０１１１】
工程１：３−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H+).
【０１１２】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例２０、工程１）及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 407.2/409.1 (M+H+).
【０１１３】
実施例２１
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
【化４０】
2016531869.tif 000054
【０１１４】
工程１：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−ヨードアニリン及び３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 401.1/403.1 (M-H+).
【０１１５】
工程２：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（実施例２１、工程１）及び２−ヨードプロパンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 443.2/445.1 (M+H+).
【０１１６】
工程３：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン（実施例２１、工程２）及びフェニルアセチレンから、紫色の固体として得た。MS: m/e = 417.3/419.3 (M+H+).
【０１１７】
実施例２２
３−［２−クロロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
【化４１】
2016531869.tif 000055
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン（実施例２１、工程２）及び３−エチニルピリジンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 418.3/420.3 (M+H+).
【０１１８】
実施例２３
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化４２】
2016531869.tif 000056
【０１１９】
工程１：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び２−アミノ安息香酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 401.0 (M+H+).
【０１２０】
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例２３、工程１）及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 375.1 (M+H+).
【０１２１】
工程３：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例２３、工程２）及びヨードメタンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 389.2 (M+H+).
【０１２２】
実施例２４
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化４３】
2016531869.tif 000057
【０１２３】
工程１：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び２−アミノ−３−メチル安息香酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 415.1 (M+H+).
【０１２４】
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例２４、工程１）及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 389.2 (M+H+).
【０１２５】
工程３：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例２４、工程２）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 403.1 (M+H+).
【０１２６】
実施例２５
３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化４４】
2016531869.tif 000058
【０１２７】
工程１：２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 230.1 (M+H+).
【０１２８】
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン及び２−アミノニコチン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 376.2 (M+H+).
【０１２９】
工程３：３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例２５、工程２）及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 390.1 (M+H+).
【０１３０】
実施例２６
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化４５】
2016531869.tif 000059
【０１３１】
工程１：３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び２−アミノ−４−メチル安息香酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 389.1 (M+H+).
【０１３２】
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例２６、工程１）及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 403.2 (M+H+).
【０１３３】
実施例２７
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化４６】
2016531869.tif 000060
【０１３４】
工程１：３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 395.0 (M+H+).
【０１３５】
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例２７、工程１）及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 409.2 (M+H+).
【０１３６】
実施例２８
３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化４７】
2016531869.tif 000061
【０１３７】
工程１：２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イルエチニル−フェニルアミン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び３−エチニルピリジンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 231.1 (M+H+).
【０１３８】
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イルエチニル−フェニルアミン（実施例２８、工程１）及び３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 396.2 (M+H+).
【０１３９】
工程３：３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，７−ジメチル−チエノ［３，２ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イルエチニル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例２８、工程２）及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 410.2 (M+H+).
【０１４０】
実施例２９
２−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化４８】
2016531869.tif 000062
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及びインドリン−７−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 401.2 (M+H+).
【０１４１】
実施例３０
２−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化４９】
2016531869.tif 000063
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イルエチニル−フェニルアミン（実施例２８、工程１）及びインドリン−７−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 402.2 (M+H+).
【０１４２】
実施例３１
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５０】
2016531869.tif 000064
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び４−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 380.1 (M+H+).
【０１４３】
実施例３２
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５１】
2016531869.tif 000065
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２，６−ジフルオロ−４−（２フェニルエチニル）−フェニル］−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例３１）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 396.2 (M+H+).
【０１４４】
実施例３３
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５２】
2016531869.tif 000066
【０１４５】
工程１：４−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）（２００mg、０．８７mmol）を、トルエン（６．０mL）に溶解し、そして炭酸ビス（トリクロロメチル）（１０４mg、０．３５mmol、０．４当量）を室温で加えた。混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、そしてＥｔ３Ｎ（４４０mg、０．６１mL、４．３６mmol、５当量）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１３５mg、０．８７mmol、１．０当量）を室温で加えた。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラム上に直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配  ５：９５〜１００：０で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の４−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２２３mg、６５％収率）を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 409.4 (M+H+).
【０１４６】
工程２：６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、４−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（実施例３３、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 377.3 (M-H+).
【０１４７】
工程３：６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例３３、工程２）及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H+).
【０１４８】
実施例３４
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５３】
2016531869.tif 000067
【０１４９】
工程１：６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例３３、工程１及び工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.2 (M+H+).
【０１５０】
工程２：６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例３４、工程１）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 393.3 (M+H+).
【０１５１】
実施例３５
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５４】
2016531869.tif 000068
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例３３、工程２）及び２−ヨードプロパンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 421.3 (M+H+).
【０１５２】
実施例３６
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−１−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５５】
2016531869.tif 000069
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例３４、工程１）及び２−ヨードプロパンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 421.3 (M+H+).
【０１５３】
実施例３７
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化５６】
2016531869.tif 000070
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例２５、工程２）及び２−ヨードプロパンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 418.3 (M+H+).
【０１５４】
実施例３８
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化５７】
2016531869.tif 000071
【０１５５】
工程１：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び３−アミノ−４−メチルピコリン酸から、黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.3 (M+H+).
【０１５６】
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，８−ジメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メチル−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例３８、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 404.2 (M+H+).
【０１５７】
実施例３９
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５８】
2016531869.tif 000072
【０１５８】
工程１：６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸から、黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.2 (M+H+).
【０１５９】
工程２：６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例３９、工程１）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H+).
【０１６０】
実施例４０
６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化５９】
2016531869.tif 000073
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−Ｈ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例３９、工程１）及び２−ヨードプロパンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 425.2 (M+H+).
【０１６１】
実施例４１
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化６０】
2016531869.tif 000074
【０１６２】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び２−アミノ−６−メチル安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 387.1/389.2 (M+H+).
【０１６３】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，５−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４１、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 401.2/403.2 (M+H+).
【０１６４】
実施例４２
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化６１】
2016531869.tif 000075
【０１６５】
工程１：２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び３−エチニルピリジンから、橙色の固体として得た。MS: m/e = 247.1/249.1 (M+H+).
【０１６６】
工程２：２−（イソプロピルアミノ）安息香酸メチル
２−アミノ安息香酸メチル（２ｇ、１３．２mmol）を、ジクロロメタン（６．０mL）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２．０mL、２６．５mmol、２．０当量）、アセトン（２．９１mL、３９．７mmol、３当量）及びトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム（５．２２ｇ、１９．８mmol、１．５当量）を室温で加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そしてジクロロメタンで２回、抽出した。有機層を合わせ、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配  ０：１００〜２０：８０で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−（イソプロピルアミノ）安息香酸メチル（２．４３ｇ、９０％収率）を無色の油状物として得た。MS: m/e = 194.2 (M+H+).
【０１６７】
工程３：３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例４２、工程１）及び２−（イソプロピルアミノ）安息香酸メチル（実施例４２、工程２）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 434.3 (M+H+).
【０１６８】
実施例４３
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化６２】
2016531869.tif 000076
【０１６９】
工程１：３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例４２、工程１）及び２−アミノ−３−メチル安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 406.2/408.2 (M+H+).
【０１７０】
工程２：３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４３、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 420.2/422.2 (M+H+).
【０１７１】
実施例４４
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化６３】
2016531869.tif 000077
【０１７２】
工程１：３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 229.1/231.1 (M+H+).
【０１７３】
工程２：３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（実施例４４、工程１）及び２−アミノ安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 374.2/376.2 (M+H+).
【０１７４】
工程３：３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４４、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.2/390.3 (M+H+).
【０１７５】
実施例４５
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化６４】
2016531869.tif 000078
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（実施例４４、工程１）及び２−（イソプロピルアミノ）ベンゾアート（実施例４２、工程２）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 416.3/418.3 (M+H+).
【０１７６】
実施例４６
３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化６５】
2016531869.tif 000079
【０１７７】
工程１：３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（実施例４４、工程１）及び２−アミノ−３−メチル安息香酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 388.3/390.3 (M+H+).
【０１７８】
工程３：３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４６、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 402.2/404.2 (M+H+).
【０１７９】
実施例４７
２−（３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化６６】
2016531869.tif 000080
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（実施例４４、工程１）及びインドリン−７−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 400.1/402.2 (M+H+).
【０１８０】
実施例４８
１−メチル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
【化６７】
2016531869.tif 000081
【０１８１】
工程１：３−［５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び２−アミノ安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 386.1/388.1 (M-H+).
【０１８２】
工程２：３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４８、工程１）及びフェニルアセチレンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 408.2 (M+H+).
【０１８３】
工程２：１−メチル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［５−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４８、工程２）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 422.3 (M+H+).
【０１８４】
実施例４９
３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化６８】
2016531869.tif 000082
【０１８５】
工程１：３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た。MS: m/e = 213.2 (M+H+).
【０１８６】
工程２：３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（実施例４９、工程１）及び２−アミノ−３−メチル安息香酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 372.2 (M+H+).
【０１８７】
工程３：３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例４９、工程１）及びヨードメタンから、無色の油状物として得た。MS: m/e = 386.2 (M+H+).
【０１８８】
実施例５０
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２，４−ジオン
【化６９】
2016531869.tif 000083
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例１、工程３）及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 431.2/433.1 (M+H+).
【０１８９】
実施例５１
６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−２−モルホリノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化７０】
2016531869.tif 000084
【０１９０】
工程１：４−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−２−モルホリノ−チアゾール−５−カルボン酸メチル
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び４−アミノ−２−モルホリノチアゾール−５−カルボン酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 497.3/499.3 (M-H+).
【０１９１】
工程２：６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−モルホリノ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、４−［［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−２−モルホリノ−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例５１、工程１）から、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 463.3/465.3 (M+H+).
【０１９２】
工程３：６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−２−モルホリノ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−モルホリノ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例５１、工程２）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 479.2/481.2 (M+H+).
【０１９３】
実施例５２
６−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化７１】
2016531869.tif 000085
【０１９４】
工程１：６−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（フェニルエチニル）−アニリン（実施例４、工程１）及び４−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 378.2/380.2 (M+H+).
【０１９５】
工程２：６−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、６−（２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例５２、工程１）及びヨードメタンから、オフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 394.1/396.1 (M+H+).
【０１９６】
実施例５３
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−シクロブチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化７２】
2016531869.tif 000086
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び２−（シクロブチルアミノ）安息香酸メチルから、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 427.2/429.2 (M+H+).
【０１９７】
実施例５４
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−イソプロピル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化７３】
2016531869.tif 000087
【０１９８】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−イソプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び２−アミノ−３−イソプロピル安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 415.2/417.1 (M+H+).
【０１９９】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−イソプロピル−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−イソプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例５４、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 429.2/431.2 (M+H+).
【０２００】
実施例５５
１−イソプロピル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
【化７４】
2016531869.tif 000088
【０２０１】
工程１：３−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、５−ブロモピリジン−２−アミン及び２−（イソプロピルアミノ）安息香酸メチル（実施例４２、工程２）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 360.1/362.1 (M+H+).
【０２０２】
工程２：１−イソプロピル−３−［５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例５５、工程１）及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 382.3 (M+H+).
【０２０３】
実施例５６
６−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化７５】
2016531869.tif 000089
【０２０４】
工程１：４−（イソプロピルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
標記化合物を、実施例４２、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルから、明青色の油状物として得た。MS: m/e = 198.2 (M+H+).
【０２０５】
工程２：６−［３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、３−フルオロ−５−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（実施例４９、工程１）及び４−（イソプロピルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（実施例５６、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 404.3 (M+H+).
【０２０６】
実施例５７
６−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化７６】
2016531869.tif 000090
【０２０７】
工程１：２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び３−エチニルピリジンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 231.2 (M+H+).
【０２０８】
工程２：６−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例５７、工程１）及び４−（イソプロピルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（実施例５６、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 422.3 (M+H+).
【０２０９】
実施例５８
６−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化７７】
2016531869.tif 000091
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例４２、工程１）及び４−（イソプロピルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（実施例５６、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 438.3/440.3 (M+H+).
【０２１０】
実施例５９
６−［３−クロロ−５−［２−（３−ピリジル）エチニル］−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化７８】
2016531869.tif 000092
【０２１１】
工程１：６−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン及び４−（イソプロピルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボキシラート（実施例５６、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 398.1/400.1 (M+H+).
【０２１２】
工程２：６−［３−クロロ−５−［２−（３−ピリジル）エチニル］−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、６−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例５９、工程１）及び３−エチニルピリジンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 421.2/423.2 (M+H+).
【０２１３】
実施例６０
６−［３−クロロ−５−（２−フェニルエチニル）−２−ピリジル］−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化７９】
2016531869.tif 000093
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、６−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジル）−４−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（実施例５９、工程１）及びフェニルアセチレンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 420.3/422.3 (M+H+).
【０２１４】
実施例６１
８−クロロ−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
【化８０】
2016531869.tif 000094
【０２１５】
工程１：８−クロロ−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び３−アミノ−４−クロロピコリン酸から、白色の固体として得た。MS: m/e = 410.3/412.3 (M+H+).
【０２１６】
工程２：８−クロロ−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、８−クロロ−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（実施例６１、工程１）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 424.2/426.2 (M+H+).
【０２１７】
実施例６２
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
【化８１】
2016531869.tif 000095
【０２１８】
工程１：３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 411.3 (M-H+).
【０２１９】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
標記化合物を、実施例１１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（実施例６２、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.3 (M+H+).
【０２２０】
工程３：５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン（実施例６２、工程２）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H+).
【０２２１】
実施例６３
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
【化８２】
2016531869.tif 000096
【０２２２】
工程１：５−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 411.3 (M-H+).
【０２２３】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
標記化合物を、実施例１１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、５−［［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（実施例６３、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.3 (M+H+).
【０２２４】
工程３：５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン（実施例６３、工程２）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H+).
【０２２５】
実施例６４
５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
【化８３】
2016531869.tif 000097
【０２２６】
工程１：３−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
標記化合物を、実施例４２、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルから、明青色の油状物として得た。MS: m/e = 184.2 (M+H+).
【０２２７】
工程２：５−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び３−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（実施例６４、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 407.5 (M+H+).
【０２２８】
実施例６５
３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化８４】
2016531869.tif 000098
【０２２９】
工程１：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 403.2/405.1 (M+H+).
【０２３０】
工程２：３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例６５、工程１）及びヨードメタンから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 417.2/419.1 (M+H+).
【０２３１】
実施例６６
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４−ジオン
【化８５】
2016531869.tif 000099
【０２３２】
工程１：２−（オキセタン−３−イルアミノ）安息香酸メチル
標記化合物を、実施例４２、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、２−アミノ安息香酸メチル及びオキセタン−３−オンから、無色の油状物として得た。MS: m/e = 208.2 (M+H+).
【０２３３】
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び２−（オキセタン−３−イルアミノ）安息香酸メチル（実施例６５、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 431.3 (M+H+).
【０２３４】
実施例６７
６−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【化８６】
2016531869.tif 000100
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例４、工程１）及び５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルから、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 394.1/396.1 (M+H+).
【０２３５】
実施例６８
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
【化８７】
2016531869.tif 000101
【０２３６】
工程１：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 377.1 (M+H+).
【０２３７】
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−プテリジン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（実施例６８、工程１）及び２−ヨードプロパン（2-iodoprpoane）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 419.3 (M+H+).
【０２３８】
実施例６９
１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
【化８８】
2016531869.tif 000102
【０２３９】
工程１：５−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）カルバモイルアミノ］−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 425.3 (M-H+).
【０２４０】
工程２：１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−メチル−３Ｈ−プリン−２，６−ジオン
標記化合物を、実施例１１、工程２に記載されたものと同様の化学を用いて、５−［（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）カルバモイルアミノ］−３−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（実施例６９、工程１）から、そしてＫＯｔＢｕの代わりに水素化ナトリウムを使用することによって、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 379.2 (M+H+).
【０２４１】
工程３：１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３，７−ジメチル−プリン−２，６−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、１−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−７−メチル−３Ｈ−プリン−２，６−ジオン（実施例６９、工程２）及びヨードメタンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H+).
【０２４２】
実施例７０
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化８９】
2016531869.tif 000103
【０２４３】
工程１：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 403.2 (M-H).
【０２４４】
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例７０、工程１）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 419.2 (M+H+).
【０２４５】
実施例７１
３−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−２，４−ジオン
【化９０】
2016531869.tif 000104
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例４２、工程１）及び２−（オキセタン−３−イルアミノ）安息香酸メチル（実施例６５、工程１）から、白色の固体として得た。MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+).
【０２４６】
実施例７２
３−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化９１】
2016531869.tif 000105
【０２４７】
工程１：３−［４−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン及び２−（イソプロピルアミノ）安息香酸メチル（実施例４２、工程２）から、無色の油状物として得た。MS: m/e = 445.2/447.2 (M+H+).
【０２４８】
工程２：３−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチニル）−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程３に記載されたものと同様の化学を用いて、３−［４−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−イソプロピル−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例７２、工程１）及びフェニルアセチレンから、無色の油状物として得た。MS: m/e = 468.3 (M+H+).
【０２４９】
実施例７３
３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１，８−ジメチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化９２】
2016531869.tif 000106
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−ピリジン−３−イルエチニル−フェニルアミン（実施例２８、工程１）及び３−メチル−２−（メチルアミノ）安息香酸メチルから、白色の固体として得た。MS: m/e = 404.2 (M+H+).
【０２５０】
実施例７４
８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
【化９３】
2016531869.tif 000107
【０２５１】
工程１：８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１０、工程１に記載されたものと同様の化学を用いて、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例２５、工程１）及び２−アミノ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）安息香酸メチルから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 455.1 (M+H+).
【０２５２】
工程２：８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用いて、８−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（実施例７４、工程１）及びヨードメタンから、白色の固体として得た。MS: m/e = 469.2 (M+H+).
【図１】
2016531869.tif 000121
【国際調査報告】
2016531869.tif 000122
2016531869.tif 000123