(57)【要約】本発明は、化合物N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルおよびN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを製造するための新規な方法を提供し、これらは、セトロブビルとしてまた商業的に知られ、C型肝炎の処置に有用な化合物である、N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-5-エン-5-イル}-1,1-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-1λ6,2,4-ベンゾチアジアジン-7-イル)メタンスルホンアミドの製造のための重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを製造するための新規な中間体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを製造する方法であって；
a. 2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホン酸をオキシ塩化リンと反応させ、2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミドを形成し、
b. 3-クロロ-3-オキシプロパン酸メチルを2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミドにいずれの更なる塩基の非存在下で加え、N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを形成し、
c. N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを極性非プロトン性溶媒の存在下触媒により還元し、N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを形成し、そして
d. 塩化メタンスルホニルをN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルおよびピリジンの懸濁液へ添加することによりN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルをメシル化し、化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを形成する、
を含む該方法。
【請求項２】
工程b）が、3-クロロ-3-オキシプロパン酸メチルと2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミドとの混合物をpH約7に調整した後に水の添加をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
工程c）の極性非プロトン性溶媒が、DMF、DMA、THF、NMPまたはそれら極性非プロトン性溶媒の混合物からなる群より選択された、請求項1記載の方法。
【請求項４】
N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルである、化合物。
【請求項５】
N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルである、化合物。
【請求項６】
化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルの製造において中間体として用いる、請求項4記載の化合物。
【請求項７】
化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルの製造において中間体として用いる、請求項5記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、2013年1月14日出願の米国仮出願番号61/751,999の優先権の利益を主張し、該出願は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、化合物N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルおよびN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを製造する新規な方法を提供し、これらは、セトロブビルとしてまた商業的に知られ、C型肝炎の処置に有用な化合物である、N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-5-エン-5-イル}-1,1-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-1λ6,2,4-ベンゾチアジアジン-7-イル)メタンスルホンアミドの製造のための重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを製造するための新規な中間体である。
【０００３】
本発明はまた、セトロブビルの製造に有用である新規の中間体化合物、具体的にはN-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルおよびN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルに関する。
【背景技術】
【０００４】
C型肝炎は、世界中で主要な健康問題である。世界保健機関は、一億七千万人が慢性的なC型肝炎ウイルス（HCV）の保菌者であり、米国だけで四百万人の保菌者がいると推定する。米国において、HCV感染は慢性肝臓疾患の40％を占め、HCV疾患は肝臓移植の最も多い原因である。HCV感染は慢性肝炎の原因となり、感染者の約70％が肝臓において慢性の組織学的変化を起こし（慢性肝炎）、10〜40％の硬変リスクおよび推定4％の肝細胞癌腫の生涯リスクを伴う。CDCは、毎年米国において三万五千のHCV感染の新しい症例があり、およそ一万のHCV疾患に寄与した死亡があると推定する。
【０００５】
セトロブビル、5,6-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン化合物、具体的にN-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-5-エン-5-イル}-1,1-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-1λ6,2,4-ベンゾチアジアジン-7-イル)メタンスルホンアミド(特許文献1、参照により明示的に本明細書に組み込まれる）は、HCVの処置において有用である化合物の一つである。特許文献1および特許文献2の両方は、セトロブビルおよび同化合物の製造方法を開示する。
【０００６】
セトロブビルの製造において重要な中間体は、N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルである。セトロブビルの製造におけるこの中間体を製造する多数の方法は、特許文献1、および特許文献2に示されているが、これらの経路は、いくつかの欠点を有する。例えば、特許文献2において、電子が豊富なジアミノベンゼン中間体の2,5-ジアミノ-ベンゼンスルホンアミドの製造は、次の中間体において減少させる必要がある着色の発生の問題を生じる傾向があり、あるいはそれは最終生成物（セトロブビル）において着色の問題を生じ得る。さらに、特許文献2の経路はまた、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルにおいてクロロ不純物（LC/MSにより同定される）を生じ得る。
【０００７】
したがって、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルによってセトロブビルを製造するための新規な方法は、電子が豊富なジアミノベンゼン中間体の製造およびセトロブビルにおける起こり得る着色の問題を回避すること、ならびに重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルにおいてクロロ不純物を排除することが必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7,939,524号
【特許文献２】国際公開第2010/42834号
【発明の概要】
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを製造する方法を提供し、該化合物は、セトロブビルの製造において用いられ、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルの製造において有用な新規の中間体化合物である。
【００１０】
したがって、本発明は、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルの製造方法を提供し、ここで該方法は、
【化１】
2016508990.tif 000002
である。
【００１１】
本発明はまた、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)の製造のための新規の中間体化合物を提供し、ここで2つの新規の中間体化合物は、N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)およびN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)である。
【００１２】
本発明はさらに、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)の製造方法を提供し、該方法は、
a. 2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホン酸(I)をオキシ塩化リン、続いてアンモニア水溶液と反応させ、2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(II)を形成し、
b. 3-クロロ-3-オキシプロパン酸メチルを2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(II)にいずれの塩基の非存在下で加え、N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)を形成し、
c. N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)を触媒により極性非プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒の混合物の存在下還元し、N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)を形成し、そして
d. 塩化メタンスルホニルをN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)およびピリジンの懸濁液へ添加することにより、N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)をメシル化し、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を形成する、
を含む。
【００１３】
本発明はさらにまた、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を製造する方法を提供し、該方法は、
a. 2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホン酸(I)をオキシ塩化リン、続いてアンモニア水溶液と反応させ、2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(II)を形成し、
b. 3-クロロ-3-オキシプロパン酸メチルを2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(II)にいずれの塩基の非存在下で加え、N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)を形成し、
c. N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)を触媒により極性非プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒の混合物の存在下還元し、N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)を形成し、ここで、非プロトン性溶媒は、DMF、DMA、THF、NMPまたはそれら溶媒混合物からなる群より選択され、よりこの好ましくは溶媒混合物であり、そして
d. 塩化メタンスルホニルをN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)およびピリジンの懸濁液へ添加することにより、N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)をメシル化し、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を形成する、
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な記載）
本発明は、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)のための新規な製造方法に関するものであり、該化合物は、セトロブビルとしてまた商業的に知られ、C型肝炎の処置に有用な化合物である、N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-5-エン-5-イル}-1,1-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-1λ6,2,4-ベンゾチアジアジン-7-イル)メタンスルホンアミドの製造において用いられる。本発明はまた、中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)の製造に有用である新規の中間体化合物、具体的にはN-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)およびN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)に関する。
【００１５】
米国特許第7,939,524号および国際公開第2010/42834号に記載の経路を越える本発明の新規な方法には2つの主要な利点がある。第一の利点は、新しい経路はジアミノベンゼン中間体（国際公開第2010/42834号に記載の元来の合成経路、化合物 VII）を回避することである。この電子が豊富な中間体は、次の中間体において減少させなければならない着色の発生を生じる傾向があり、あるいはそれはセトロブビルにおいて着色の問題を生じ得る。第二の利点は、新しい経路は国際公開第2010/42834号に記載の経路により製造される中間体化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルにおいてLC/MSにより検出されているクロロ不純物を排除することである。
【００１６】
（定義）
本明細書で用いる以下の用語は所定の意味を有する：
本明細書で用いられる用語「触媒量」は、化学反応を促進するのに必要な触媒の量を意味する。触媒は化学変化を受けないが、それは化学反応体によりしばしば物理的に変化する。化学反応を促進するのに必要な触媒の正確な量は、触媒の種類および用いられる反応体により変わり、当業者によって容易に決定される。
【００１７】
語句「更なる塩基の非存在下」は、プロトンを受け取ることができる、いずれの更なる有機または無機化合物も存在しないことを意味する。
【００１８】
用語「極性非プロトン性溶媒」は、好ましくは高誘電率（＞20）および大きな双極子モーメントを有するが水素結合に関与しない溶媒を意味する。極性非プロトン性溶媒の代表的で好ましい例としては、ジメチルホルムアミド(DMF）、ジメチルアセトアミド(DMA）、テトラヒドロフラン（THF）、N-メチルピロリドン（NMP）またはそれら溶媒混合物（極性非プロトン性溶媒の混合物）が挙げられる。
【００１９】
本発明は、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)のための新規な代替製造方法に関するものであり、該化合物は、セトロブビルとしてまた商業的に知られ、C型肝炎の処置に有用な化合物である、N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-5-エン-5-イル}-1,1-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-1λ6,2,4-ベンゾチアジアジン-7-イル)メタンスルホンアミドの製造方法において有用である。本発明はまた、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)、具体的にN-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)およびN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)、の製造に有用である新規な中間体化合物に関する。
【００２０】
米国特許第7,939,524号および国際公開第2010/42834号に、セトロブビルとしてまた商業的に知られている、化合物N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-5-エン-5-イル}-1,1-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-1λ6,2,4-ベンゾチアジアジン-7-イル)メタンスルホンアミドは開示されており、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を経由する同化合物を製造する方法も開示されている。国際公開第2010/42834号に開示の、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを合成する開示された方法は、以下である：
N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)の合成
元来の合成経路
【化２】
2016508990.tif 000003
【００２１】
セトロブビルの製造のための重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)へのこの以前に記載された経路では、出発物質2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホン酸を第一に、オキシ塩化リンでスルホニルクロライドへ変換し、続いてアンモニア水溶液でクエンチし、生成物(II)を得る。メタンスルホン酸の存在下パラジウム‐炭素触媒を用いたエタノール水溶液中のニトロスルホンアミド生成物の水素化により、2,5-ジアミノ-ベンゼンスルホンアミドのメシレート塩を得る。この塩を、アセトニトリル中の塩化メタンスルホニルおよびピリジンでメタンスルホンアミド(VIII)へ変換する。最後に、THF中の3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルとの反応により、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を得る。
【００２２】
新しい合成経路
【化３】
2016508990.tif 000004
新しい経路では、最後の3工程の官能基の組み込む順番が変わる。第一の中間体2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(II)は、両方の経路に共通している。この中間体をアセトニトリル中の3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルで処理する。その後、ニトロ基をTHF/DMF混液中の水素およびパラジウム‐炭素触媒により還元する。最後に、塩化メタンスルホニルおよびピリジンを塩基として用いたアセトニトリル中のメシル化により、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を得る。
【００２３】
国際公開第2010/42834号に開示の重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを製造する方法を越えて新しい経路には2つの主要で新規な利点がある。第一の利点および新規な相違点は、新しい経路はジアミノベンゼン中間体(VII)を回避することである。この電子が豊富な中間体は、次の中間体2-アミノ-5-メタンスルホニルアミノ-ベンゼンスルホンアミドにおいて減少させなければならない着色の発生を生じる傾向があり、あるいはそれはセトロブビルにおいて着色の問題を生じ得る。第二の利点および新規な相違点は、新しい経路は元の経路により製造された(V)においてLC/MSにより検出されているクロロ不純物を排除することである。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、化合物N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を製造する方法は、以下を含む：
工程1：スルホンアミド形成
A) オキシ塩化リンを、アセトニトリルまたはアセトニトリルおよびスルホランの混液中の2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホン酸(I)の懸濁液へ添加する。
B) 混合物を加熱下、好ましくは75〜80℃で、3〜5時間撹拌し、その後上澄みを塩基性溶液、好ましくはNH4OH（アンモニア水溶液）溶液に、30℃未満、好ましくは周囲環境の室温、でゆっくり移す。
C) 混合物を濃縮、冷却して、2-アミノ-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(II)を得る。
【００２５】
工程2：アシル化
A) 2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(II)をアセトニトリルに懸濁させ、この懸濁液へ3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルを周囲環境温度で完全な変換が得られるまで（約24時間）加える。3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルの分解およびビス‐アシル化生成物の形成を回避するためこの工程をいずれの更なる塩基の非存在下で実施することが非常に重要である。
B) 水を加え、続いて塩基性化合物、例えば飽和炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムの水溶液、を加え、pHを約7に調整する。より塩基性の条件、例えばpH9以上、をもたらすより強い塩基性化合物は、副生成物、例えばビス‐アシル化生成物および他の環化した（および脱カルボキシ化された）化合物、の形成の原因となる。
C) ろ液をろ過し濃縮して、N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(III)を得る。
【００２６】
工程3：触媒による水素化-ニトロ-還元
A) 反応容器を触媒で満たし、好ましくはパラジウム‐炭素触媒で満たし、続いてN-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル（3-(4-ニトロ-2-スルファモイルフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸メチルとしても知られる）(III)の極性非プロトン性溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒の混合物、例えばTHF/DMF、中の溶液で満たす。生成物N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを溶液中で保つために、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF、が必要とされることが重要である。他の極性（プロトン性）溶媒、例えばIPA（イソプロピルアルコール）およびEtOH（エタノール）、を用いると3-(4-アミノ-2-スルファモイルフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸メチルの沈殿を生じる。
B) 窒素ガスで不活性化後、水素ガスで容器を加圧することにより溶液中のN-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを水素化して、変換を完結させる。
C) 完全に変換後、ろ液をろ過し濃縮して、生成物N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(IV)を得る。
【００２７】
工程4：メシル化
A) 塩化メタンスルホニルをN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル（3-(4-アミノ-2-スルファモイルフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸メチルとしても知られる）(IV)およびピリジンのアセトニトリル中の懸濁液に約22〜30℃で加え、混合物を得て、混合物を周囲環境温度で完全にメシル化変換が生じるまで撹拌する。
B) 完全に変換後、水および食塩水を続いて加える。続いて相分離し、水層をアセトニトリルまたはTHFで抽出する。水層抽出の好ましい方法はアセトニトリルによるものである。
C) 合わせた有機層を食塩水で洗浄し、その後スラリーまで濃縮する。
D) スラリーから固体をろ過し、水洗して、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)を得る。
【００２８】
記載した合成経路および実験手順は、多くの一般的な化学用略語を利用し、これらは当業者に公知である。
【００２９】
新しい合成経路は、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)、および本願に記載の新規の中間体化合物を製造するのに用いられ得る新規な方法を提供する。
【実施例】
【００３０】
（実験の部）
本願に記載の化合物および方法を、さらに以下の実施例で説明する。実施例は、例示の目的のため、本願に記載のセトロブビルの製造に用いられ本願に記載の新規な中間体化合物である、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)の製造を示すが、これに制限されない。
【００３１】
他に断らない限り、実施例で用いる「％」は、重量百分率を意味する。
【００３２】
本願の通り、以下の実施例は、化合物N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル（3-(4-ニトロ-2-スルファモイルフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸メチルとしても知られる）(III)およびN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル（3-(4-アミノ-2-スルファモイルフェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸メチルとしても知られる）(IV)を製造する方法の例示を提供し、これら化合物は、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル(V)の製造ための新規な中間体であり、この中間体は、化合物N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-5-エン-5-イル}-1,1-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-1λ6,2,4-ベンゾチアジアジン-7-イル)メタンスルホンアミド（セトロブビル）の製造のために用いられ得る。
【００３３】
工程1：スルホンアミド形成
【化４】
2016508990.tif 000005
1. オキシ塩化リン（316 g、192 mL、2.06 mol、1.8当量）を2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホン酸（250 g、1.15 mol、1.00当量）のアセトニトリル（2.54 kg、2.0 L、8 vol）およびスルホラン（254 g、200 mL、0.8 vol）の混液中の懸濁液へ周囲環境温度でゆっくり加えた。
【００３４】
2. この混合物を75〜80℃で3〜5時間撹拌し、その後上澄みをNH4OH溶液（28〜30％、1.5 L、6 vol）へ温度が30℃未満で維持されるようにゆっくり移した。
【００３５】
3. 反応混合物を周囲環境温度で約2時間撹拌し、その後減圧下約50℃で最少の体積まで濃縮して、スラリーを得た。
【００３６】
4. このスラリーを約50℃で約2時間エージングし、その後約10℃までゆっくり冷却し、約10℃で約2時間エージングした。固体をろ過し、水（3 x 250 mL、3 x 1 vol）で洗浄し、黄色の生成物を得て、これを約50℃で真空下2日間乾燥し、203.8 gのII（2-アミノ-5-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドが（Dragovich,P.S.；Thompson,P.A.；Reubsam,F.による国際公開番号2010/042834に記載された化合物も参照、参照によりそのまま本明細書に組み込まれる）、81.9％収率、AN HPLC（面積百分率高速液体クロマトグラフィー）法による99.0％純度で生成した。
【００３７】
工程2：アシル化
【化５】
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1. 3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチル（163 g、128 mL、1.16 mol、97％純度、1.2当量）を2-アミノ-5-ニトロベンゼンスルホンアミド（210 g、967 mmol、1.00当量）のアセトニトリル（2.1 L、10 vol）中の懸濁液へ周囲環境温度で加え、得られた混合物を周囲環境温度で完全な変換が得られるまで（約24時間）撹拌した。3-クロロ-3-オキソプロパン酸メチルの分解およびビス‐アシル化生成物の形成を回避するためこの転換をいずれの塩基の非存在下で実施することが非常に重要である。
【００３８】
2. 水（210 mL、1 vol）を加え、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液（336 mL、約1.6 vol）を加え、pHを約7に調整した。層を分離し、セライトパッドでろ過した。ここで留意すべきは、より強い塩基は副生成物、例えばビス‐アシル化生成物および以下に示す環化した（および脱カルボキシ化された）化合物、の形成の原因となるので、pH調整のための塩基、すなわちNa2CO3水溶液の選択が重要であると見出したことである。
【化６】
2016508990.tif 000007
【００３９】
3. ろ液を真空下約40℃で約半分の体積まで濃縮し、生成物を沈殿させた。更に水（940 mL、4.5 vol）を加え、蒸留が観察されなくなるまで蒸留を真空下続けた。その結果得られたスラリーを約40℃で少なくとも1時間撹拌し、その後周囲環境温度まで放冷した。
【００４０】
4. 固体をろ過し、水（4 x 210 mL、4 x 1 vol）で洗浄した。湿潤しているケーキを真空オーブン中約50℃で約18時間乾燥し、286.8 gの生成物III（N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル）を93.5％収率、95.8％のAN HPLC純度で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (br. s., 1H), 8.64 (dd, J = 0.8, 2.2 Hz, 1H), 8.54 - 8.38 (m, 2H), 8.00 (br. s., 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
LC/MS m/z: (M+H)+ 318.
【００４１】
工程3：触媒による水素化-ニトロ-還元
【化７】
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1. 4-L Parr社製反応容器をパラジウム‐炭素触媒（5％ Pd/C、50％湿潤、25 g）で満たし、続いてN-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル（250 g）の13:3のTHF/DMF混液（2.0 L、8 vol)中の溶液で満たした。溶液中で生成物N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを保つために、極性非プロトン性溶媒、例えばDMF（N-(4-ニトロ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルに対し少なくとも2容量）、が必要とされることが重要である。
【００４２】
2. 反応容器を窒素ガスで約100 psiまで加圧する（3回）ことで不活性化した。容器中の水素雰囲気を水素ガスで約200 psiまで加圧する（3回）ことにより確立し、最後に反応混合物を約200 psiまで水素ガスで加圧し、約400 rpmの撹拌速度で約40℃で4〜16時間加熱した。
【００４３】
3. 完全に変換後（さらに触媒を加えてもよい）、反応混合物をセライトパッドでろ過し、淡黄色のろ液を得た。ろ液を真空下約40℃で最少の体積まで濃縮し、これにIPA（1.25 L、5 vol）を加え、生成物を沈殿させた。得られたスラリーを約40℃で少なくとも30分間エージングし、続いてヘプタン（750 mL、3 vol）を加え、さらに約40℃で追加の2時間エージングし、その後周囲環境温度までゆっくり冷却した。
【００４４】
4. 固体をろ過し、IPA/ヘプタン混液（4 x 250 mL、4 x 1 vol）で洗浄し、真空下約60℃で約18時間乾燥して、203.4 gの生成物IV（N-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル）を89.9％収率、98.7％のAN HPLC純度で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (br. s., 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 2H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
LC/MS m/z: (M+H)+ 288.
【００４５】
工程4：メシル化
【化８】
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1. 塩化メタンスルホニル（95.7 g、651 mL、1.2当量）をN-(4-アミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステル（200 g、696 mmol、1.0当量）およびピリジン（110 g、113 ml、1.39 mol、2当量）のアセトニトリル（2.0 L、10 vol）中の懸濁液へ22〜30℃で加え、得られた混合物を周囲環境温度で撹拌した（30〜60分間）。
【００４６】
2. 完全に変換後、水（400 mL、2 vol）を加え、続いて400 mL（2 vol）の食塩水を加えた。この混合物を約15分間撹拌し、その後、相を分離した。その後水層をアセトニトリル（400 mL、2 vol）で抽出した。
【００４７】
3. 合わせた有機層を食塩水（600 mL、3 vol）で洗浄し、その後真空下（100 mbar）約40℃で沈殿が見られるまで濃縮した。スラリーを少なくとも30分間エージングし、その後水（1.0 L、5 vol）をゆっくりスラリーに加えた。蒸留が観察されなくなるまで蒸留を50 mbarで再び行った。
【００４８】
4. 得られたスラリーを約40℃で約2時間エージングし、その後周囲環境温度まで放冷した。
【００４９】
5. 固体をろ過し、水（3 x 200 mL、3 x 1 vol）で洗浄し、オフホワイト色から淡黄色の物質を得て、これを50〜60℃で真空下約18時間乾燥し、230.3 gの(V)、重要な中間体N-(4-メタンスルホニルアミノ-2-スルファモイル-フェニル)-マロンアミド酸メチルエステルを90.5％収率、98.3％AN HPLC純度で得た。
【国際調査報告】
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