(57)【要約】本発明は、組合せ製剤を製造するためにpH調節されたプロフィールを有する相乗的抗生物質組成物、および、特に、人工呼吸器関連肺炎（VAP）および人工呼吸器関連気管（VAT）気管支炎のリスクがあるか、またはそれに苦しんでいる患者のための投与である。個別に所定の選択されたpH範囲を有するホスホマイシンおよびアミノグリコシドを含む抗生物質組成物を製造し、好ましくは人工呼吸器に接続された特別に設計されたインライン噴霧器とともに、エアロゾル化前の組合せ製剤において保存する。
2016534122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
殺菌濃度のアミノグリコシド溶液および殺菌濃度のホスホマイシン溶液を含む、多成分抗生物質医薬組成物であって、各溶液が、滅菌容器内に密封され、2つの溶液のpHの差異が2.0未満である、医薬組成物。
【請求項２】
アミノグリコシド溶液およびホスホマイシン溶液の組合せ溶液のpH6.0〜8.0がである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組合せ溶液の浸透圧が、約1,000 mOsmol/L未満である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アミノグリコシドの濃度が、少なくとも50 mg/mlである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ホスホマイシンの濃度が、少なくとも約20 mg/mlである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
組合せ溶液中の透過性アニオンの濃度が、少なくとも約40 mEq/Lであり、浸透圧が、約310 mOsmol/Lと約800 mOsmol/L未満との間である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
ホスホマイシン溶液が、100〜300 mgのホスホマイシンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
アミノグリコシド溶液が、150〜600 mgのアミカシンを含む塩化アミカシン溶液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ホスホマイシン溶液が、7.5〜8.5のpHを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
塩化アミカシン溶液が、6.5〜7.5のpHを有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
各滅菌容器が、2つの溶液を無菌的に組合わせる手段を含む単一ユニット容器に組合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
アミカシン対ホスホマイシンの比率が、1：1より大きい、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
約6.5〜約7.5の第一pHを有するアミノグリコシド溶液を含む第一成分；および
約7.5〜8.5の第二pHを有するホスホマイシン溶液を含む第二成分；を含み、
第一pHと第二pHの間の差異が、2.0未満である、多成分抗生物質組成物。
【請求項１４】
第一pHと第二pHの間の差異が、1.0未満である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
第一成分および第二成分を組合わせて、6.9〜7.4のpH、少なくとも30 equil/Lの塩化物アニオンおよび約680〜780 mOsmol/Lの浸透圧を有する組合せ溶液を得る、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
アミノグリコシドが、アミカシンであり、アミカシン対ホスホマイシンの比率が、1：1より大きい、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
第一成分と第二成分が、2つの成分を無菌的に組合わせる手段をさらに含む単一ユニット容器の一部としての別々の容器中で密封される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
アミノグリコシドが、約100 mg/mlの塩化アミカシンを含むアミカシン溶液である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
第二成分が、約40 mg/mlのホスホマイシンを含む、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2013年8月26日出願の米国仮出願第61/870,102号の利点を主張する；上記出願を参照することにより本出願に含める。
【背景技術】
【０００２】
感染症を治療するために異なる抗生物質を必要とする、1種以上の微生物または微生物のタイプを有する細菌感染症を標的とすることなどの、2種以上の抗生物質を組合せ製剤に製剤するための多くの理由が存在する。さらに、薬物耐性細菌は、治療処置に必要な抗生物質の量を増やす。相乗効果をもつ抗生物質の組合せ製剤は必要な薬物の総量を引き下げ、治療の有効性を増加させる。
【０００３】
抗生物質の組合せ製剤のいくつかは、一般的に使用されており、特定の組合せ製剤が、肺などの呼吸器官の感染症を治療するために、特に吸入用に製剤される。肺感染症は、抗生物質の経口または静脈内投与によって治療するのが困難なことで悪名高いので、抗生物質の組合せ製剤を吸入することが、特に価値がある。また、肺感染症が、グラム陰性菌とグラム陽性菌の組合せである場合、それぞれに対する抗生物質が必要である。人工呼吸器を使用している患者におけるグラム陰性菌肺炎を治療するためのエアロゾル抗生物質療法は、30年以上にわたって研究されている；しかしながら、今日まで、多施設プラセボ対照無作為化試験は、有効性を証明していない。これには、ドラッグデリバリーおよび抗生物質の選択などの複数の技術的理由がある。人工呼吸器を使用している患者における細菌感染症を治療するさらなる特有の課題およびこのような課題に関連する解決が、US 2013/0014759に記載されている；参照することによって本明細書に援用される。
【０００４】
組合せ抗生物質製剤の1つの例として、ホスホマイシンが挙げられる。ホスホマイシンは、大部分の好気性グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する活性を有する広域スペクトル抗菌剤である。ホスホマイシンは、ホスホン酸誘導体であり、主として細菌のペプチドグリカン合成を妨害することによって働き、細菌細胞壁合成を中断させる。ホスホマイシンは、身体における代謝を受けず、糸球体ろ過によって、変化せずに主として尿中に排泄される。
【０００５】
アミノグリコシドは、化学的、抗菌的、薬理学的および毒性特性を共有する殺菌薬の1つのグループである。このグループとして、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、アルベカシン、ネチルマイシン、パロモマイシンおよびスペクチノマイシンが挙げられる。アミノグリコシドは、細菌リボソームのタンパク質合成機能を阻害することによって細菌におけるタンパク質合成を阻害する。すべてのアミノグリコシドは、潜在的に聴神経障害(耳の損傷)であり、腎毒性(腎臓の損傷)である。その毒性および毒性の低い抗生物質の利用が可能になったことを理由として、アミノグリコシドは、アミノグリコシドのみに対して感受性のある耐性グラム陰性菌の治療には近年あまり使用されていない。トブラマイシンとホスホマイシンの組合せ剤が、Baker et al. US Patent 7,943,118に記載されている。
【０００６】
アミカシンは、ゲンタマイシンおよびトブラマイシンに対して耐性があるグラム陰性桿菌によって引き起こされた感染症を管理するために用いられる合成アミノグリコシドである。アミカシンは、皮膚および軟組織、骨および関節、腹部および尿路に影響を及ぼす重篤なグラム陰性菌感染症、ならびに重篤な呼吸器感染症において最も一般的に用いられている。アミカシンの用途は、大腸菌、クレブシエラ、プロテウス、緑膿菌、サルモネラ菌、エンテロバクター、セラチアおよびマイコプラズマなどのいくつかのグラム陽性菌に対する範囲も包含することができる。他のアミノグリコシドと同様に、特に非経口投与される場合に全身的吸収に起因して、アミカシンは、聴神経障害および腎毒性の類似した可能性を有する。静脈内投与のために用いられるアミカシンは、硫酸アミカシンとして製剤される。
【０００７】
従来、ホスホマイシンおよびアミカシンのいずれもが、吸入抗生物質として用いられている。しかしながら、ホスホマイシンおよびアミカシンのそれぞれは、それらの特有の化学的性質に基づく特有の製造および保存特性を有し、これらの特徴は、患者の感染症を治療するために組合わせて使用される場合にそれらの有用性に大きく影響を及ぼす。単独または組合わせてのいずれかでの各抗生物質の性能特性は、各抗生物質製剤の保存および安全性特性を改善する製剤戦略によって改善されうる。いくつかの場合、共通の反応特性が、抗生物質のクラス全体に存在し、製剤戦略は、個々の種から広範なクラスの抗生物質へ拡張されうる。吸入用に製剤される場合、保存および安全特性を改善するための製剤戦略によって、トブラマイシンおよびゲンタマイシンなどの他のアミノグリコシドを改善することもできる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、特定の抗生物質組合せ製剤の効用を最大化し、それらの安全性を増強するための、ホスホマイシンおよびアミノグリコシドの組合せを組合わせるための組成物、製造および保存方法、ならびにシステムが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、特別に選ばれた個々のpH値、個々の範囲、および組合わせた2つの溶液間のpH値と範囲における差異が得られるように設計された合成および製剤戦略によってそれぞれ製造された、ホスホマイシン二ナトリウム溶液と組合わせた、HClで調節された次のpHにて遊離塩基を水に溶解することによって作成されたトブラマイシン、ゲンタマイシン、アルベカシンまたは塩化アミカシン溶液などのアミノグリコシドの改善された製剤である。個々のpH範囲と値は、個々の成分の改善された安定性、および組合せの改善された化学的特性、および個々と組合せの両方における改善されたpH値と範囲を提供する。
【００１０】
本発明の抗生物質組成物は、ホスホマイシン溶液との組合せ組成物において、塩化アミカシン、硫酸トブラマイシンおよび硫酸もしくは塩化ゲンタマイシンなどの、安定性および安全性のために特別に製剤されたアミノグリコシドを含む。組成物の各成分は、生理的に適合性のpHに近づくように、そして組合わせたときに、生理的に適合性でもあってエアロゾル化および吸入用に製剤された予め選択された既定のpH値および範囲を有するpH制御高張組合せ溶液が得られるように、個別に製剤される。したがって、本発明は、製剤ならびに各個の成分のため、または組合せ製剤のための既定のpH値および範囲を包含する。pHを調節するために続いて用いるHCIが、咳を予防するために必要な溶液中の透過性アニオンを提供するので、アミノグリコシドの遊離塩基の使用が好ましい。硫酸塩を用いる場合、溶液の浸透圧を増加させる追加のNaClが必要である。
【００１１】
本発明は、投与のための最終的組合せへの製剤化における個々の安定性および適合性で選ばれる、pH値および個々の成分の既定のモル比を包含する。典型的には、組合せ溶液は、また、特に透過性イオンが塩化アミカシン成分によって寄与される、特定の塩化物イオン濃度などの、吸入に耐えるように設計された、選択された透過性イオン濃度を有する二成分混合物である。製剤は、保存中の改善された安定性およびいずれかの成分が単独で与えられる場合の改善された安全性を提供する。さらに、個々の成分は、両方の成分が生理的pHに近いので安全である特定のpH値および範囲を有するように製剤される。したがって、もし投薬エラーまたは病院のエラーが起こり、一方の成分のみが患者にデリバリーされるとしても、副作用は最小となる。さらに、個々の溶液は、それぞれpHバランスが取れているので、2つの成分を合わせて、薬局または病院でのさらなる製剤操作またはpH調節を必要とすることなく患者に直接投与することができる。これは、患者への成分のデリバリーにおけるエラーのもう1つの可能性源を除外するさらなる安全機能である。
【００１２】
個々の抗生物質成分、すなわち組合せにおける各個の選ばれた特性は、肺における細菌感染症の治療または予防ために設計された広範な粒子サイズおよび浸透圧レベルを有するエアロゾルミストとしてのデリバリーに適している。物理的および化学的パラメーターは、人工呼吸器ベースおよび噴霧器ベースの投与モードの両方において組合せ薬物の静菌および/または殺菌性能を強化するように特異的に選択される。
【００１３】
具体的には、アミノグリコシド対ホスホマイシンの量の比率は、標的微生物に対して殺菌性であり、1:1より大きい、約1.5:1.0より大きい、約9:5以上、約2:1以上、および好ましくは約2.5または2.6:1.0以上であるのが好ましい。塩化アミカシン溶液の実施態様において、pHは、一般に、約6.5〜7.5であり、ホスホマイシン溶液のpH範囲は、一般に、約7.5〜8.5である。したがって、アミノグリコシド溶液のpH値とホスホマイシン溶液のpH値の間の差異が、約2.0以下、または約1.75、1.5、1.25、1.0、0.75、0.5もしくは0.25未満であるのが好ましい。透過性イオンの濃度は、30当量/リットルより大きく、いくつかの製剤において、40ミリ当量/リットルより大きい。浸透圧は、300-310 mOsm/Lより大きく、約800 mOsm/L未満であり、一般に、1,000 mOsm/L未満である。
【００１４】
アミノグリコシドおよびホスホマイシン二ナトリウム成分の濃度は、組合せ製剤中、個別的および相乗的の両方において、殺菌性であり、標的微生物または微生物の組み合わせに対してMIC 90より大きい値に到達するのが好ましい。エアロゾルは、組合せ溶液から形成され、エアロゾル投与において調整される透過性イオン濃度によって調整された上述の浸透圧値を有する。したがって、抗生物質成分は、特定量および濃度の各抗生物質化を含み、保存中の長期安定性のために選択されるpH値および範囲において製剤された、2つの個々のpH制御された殺菌溶液である。個々の溶液は、噴霧器へのデリバリーより前、および患者の呼吸器への投与より前に安全で滅菌された組合せを提供するための、特別に設計された保存および再配合パッケージングを有する。重要な安全機能は、2つの溶液の個々のpHにおける限定された差異であり、2つのpH値の間のバランスは、さらなるpH調節なしでの2つの溶液の組合せおよび患者への直接投与を可能にする。本発明は、また、長期保存中の滅菌状態および安定性を維持しながら選択されたpH範囲を達成するため、およびpH調節なしでの使用直前の再投与を可能にするための各抗生物質成分用の製剤およびパッケージング戦略を包含する。
【００１５】
最後に、本発明組成物の安全性および相乗効果は、薬物耐性微生物による感染症の治療または予防に特異的に適しているので、本発明は、多剤耐性グラム陰性菌およびMRSAなどの薬物耐性微生物を試験すること、および感染症などを治療するための抗生物質の組合せ用量を調節すること、および最適には、次に続いての感染症の排除を確認するための追加の試験または治療を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】アミノグリコシド溶液、特に、塩化アミカシン溶液の製造ステップのフローダイヤグラムである。
【図２】スホマイシン二ナトリウム溶液の製造ステップのフローダイヤグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な記載
第一の成分は、約6.5〜約7.5のpHを有する、特別に製剤されたアミノグリコシド溶液である塩化アミカシンである。硫酸アミカシンは、周知であり、グラム陰性菌に対する活性を有する広範に使用されるアミノグリコシドであるが、塩化アミカシンは、エアロゾル用として記載されていない。下記の塩化アミカシン溶液は、エアロゾル化における忍容性および有効性を増強するための、ホスホマイシン溶液とのpH適合性のためにも、透過性イオン濃度のためにも、対アニオンとして塩化物を使用する。エアロゾルデリバリー用に製剤されたもう1つのアミノグリコシドは、硫酸トブラマイシン(TOBI(登録商標))である。TOBIは、長年にわたり嚢胞性線維症患者において用いられており、緑膿菌感染症のための最適治療としてよく認識されている。アミノグリコシドは、類似したpKa(たとえば、ゲンタマイシン8.2、アミカシン 8.1、アルベカシン0.2、トブラマイシンは、3つのpKa点、6.7.8.3および9.2を有する)を有し、アミカシンのために記載された製造および製剤アプローチをすべてのアミノグリコシドに適用することができる。
【００１８】
第二の成分は、ホスホマイシン溶液である。ホスホマイシンは、グラム陽性菌活性およびグラム陰性菌活性の両方を有する広域スペクトル抗生物質である。しかしながら、ホスホマイシンは、低いpHにて、エポキシド開環加水分解反応に付される。したがって、ホスホマイシンは、典型的に、相対的に高いpH、すなわち、8〜13にて製剤される。本発明のホスホマイシン溶液は、二ナトリウム塩として製剤され、典型的には7.5〜8.5の中性に近いpHを有すが、長期保存安定性を維持する。ホスホマイシン溶液は、2年間の保存後に5%未満の不純物を有し、3%未満であるのが好ましい。不純物、特にエポキシド環加水分解の副産物を減少させるために、製剤は、5℃以下で製造および／または保存される。
【００１９】
アミノグリコシドおよびホスホマイシン溶液の組合せ製剤は、対アニオンとして塩化物を有する少なくとも約50 mg/mLのアミカシンおよび少なくとも30ミリ当量/Lの塩化物アニオンを有する少なくとも約20 mg/mLのホスホマイシンの中性pHの高張溶液である。この製剤の浸透圧は、約175〜約275、好ましくは約225ミリ当量/Lの最終塩化物濃度を有する。もし、該組合せ製剤がエアロゾル化され、加湿空気と組み合わされるならば、最終浸透圧は、約425ミリオスモル/Lである。透過性アニオンは、軽症喘息患者の咳を予防する。塩化アミカシンの実施態様において、塩化物アニオンからの透過性イオン濃度および個々の溶液の生理的pHに近いpHは、再構成(病院のエラーの可能性を導入し、薬物治療が迅速な処置を必須とする重篤な病気の患者を意図する場合に、数時間後に利用できないようにするかもしれない病院の薬局で行われるステップ)後に組合わせた溶液のpHのバランスを取るための追加のHClの使用の必要性を回避する。
【００２０】
臨床用途において、アミノグリコシドおよびホスホマイシンの濃度は、肺において、標的微生物に対してMIC90である濃度を獲得するためにデリバリーされる。アミカシンについては、約45 mgの塩化アミカシンおよび約30 mgのホスホマイシン二ナトリウムが、予測デリバリー効率15%で、噴霧器を用いて肺にデリバリーされる(溶液中、50 mgの塩化アミカシンおよび20 mgのホスホマイシン)。肺にデリバリーされた塩化アミカシンの予測濃度は、約13,500 ug/mL(最も耐性の高いグラム陰性菌に対するMIC90の25倍以上)である。ホスホマイシンの予測ピーク濃度は、約5400 ug/mL(喀痰濃度に対して蓄積された薬物(mg)の同様の比率に基づく黄色ブドウ球菌に対するMIC90の25倍以上)である。5半減期または約10時間後にわずかな治療薬しか残らないので、エアロゾル化された抗生物質の投与は、一般に、BID(1日2回)またはTID(1日3回)である。したがって、静脈内薬物によって達成されうる濃度よりも平均で100倍大きい喀痰濃度であったとしても、蓄積された薬物の全身的吸収は、約10%であり、エアロゾル抗生物質の全身曝露は、治療的静脈内用量のわずか約10%である。
【００２１】
本発明の方法および組成物において、組合せ溶液は、それぞれが生理学的忍容性pHであるように、それぞれ互いの2.0単位未満以内の差異のpHを有する2つの別々の滅菌溶液で提供される。組合せ剤の各抗生物質成分は、本明細書に記載の滅菌高張溶液に溶解され、別々に保存されるが、単一のパッケージであるのが好ましい。噴霧器への組合せ溶液の定量的デリバリーを促進するために、各溶液のパッケージングされた内容物を完全に組み合わせるように設計された使い捨て溶液パッケージを用いて、2つの成分を投与の直前に組み合わせるのが好ましい。
【００２２】
人工呼吸器関連感染症の予防または治療のために、噴霧器が、機械的人工呼吸器の気道内に位置するインライン噴霧器であるのが好ましい。あるいは、組合せ剤が、独立型の噴霧器の薬物リザーバーから投与されてもよい。人工呼吸器設定以外では、抗生物質組合せ剤は、COPD、肺炎または喘息に苦しむ患者用の通常の噴霧器を介してデリバリーされうる。このような状況において、投与された抗生物質の全組成、製剤パラメーターおよび本明細書に記載の殺菌治療計画のすべての他の特徴は維持される。
【００２３】
人工呼吸器設定において抗生物質組合せ剤を投与するために、インライン噴霧器は、Y部分の遠位にある人工呼吸器の気道に接続され、エアロゾルミストを作り出すように活性化される。デリバリーに際し、噴霧器は、その中に配置された振動装置、典型的には、溶液から既定サイズの粒子を生成するためのその中に形成された数多くの開口を有する振動メッシュまたは膜からエアロゾルミストを生成する。加湿発生器は、浸透圧負荷が低下するように、組合わせ溶液から形成されるエアロゾルミストの各デリバリー中に作動中となるように活性化され、維持される。本明細書に記載のインライン噴霧器の利点は、人工呼吸器の気道内の加湿された空気が、噴霧器を通過し、高張で、pHバランスの取れた抗生物質組合せ溶液のエアロゾル化された部分と組合わせることを可能にすることである。
【００２４】
デリバリーされる場合、後記実施例において記載するように、組合せアミノグリコシドおよびホスホマイシン溶液は、量、濃度、pHおよび個々の滅菌アミノグリコシドおよびホスホマイシン成分をバランスさせることから得られる中性に近いpHを有する。
【００２５】
インライン噴霧器にデリバリーされた50 mg/ml 塩化アミカシン溶液および20 mg/ml ホスホマイシン溶液についての塩化アミカシンの臨床的有効用量。もし耐性が検出されないならば、低用量の有効性が推定されるので、耐性菌の存在について試験することにより、低下された用量を正当化することができる。噴霧器効率に応じて変化する50〜200 mgの範囲の噴霧器用量では、ホスホマイシンの最適有効用量は、肺にデリバリーされる少なくとも15 mgであると推定される。重感染した患者のサブセットにおけるシュードモナスおよび黄色ブドウ球菌の両方の細菌密度の減少は、肺にデリバリーされた約20 mgで達成された(Trapnell et al.、上記)。この臨床試験では、評価されたホスホマイシンの40 mgデリバリー用量が、評価された20 mg用量よりも、黄色ブドウ球菌の殺傷において有効であったが、これは、より高い用量が、より良いことを示す。カルシウム塩およびトロメタミンなどの他の塩も可能であるが、最も可溶性であるホスホマイシン塩は、二ナトリウム塩であり、これが好ましい。
【００２６】
15%の効率で100〜300 mgのホスホマイシンおよび300〜600 mgのアミカシンを含む製剤10 mLは、黄色ブドウ球菌およびシュードモナスに対して適切な殺傷を提供する。理想的な製剤は、希釈後に少なくとも20 meq/Lの塩化物アニオンを含む。塩化物アニオンを含む、合わせて6.5〜8.5のpHが得られる、50 mg/mLのアミカシンおよび20 mg/mLのホスホマイシンの溶液の評価された浸透圧は、約750〜850 osm/Lである。もし加湿によって希釈されるならば、これは、気道に配置される場合、等張範囲に近いと推定される。デリバリーされる用量を変化させるために、より小さいか、またはより大きい体積、あるいはその組合せを用いることができ、蓄積量を増やすための呼吸の吸気相におけるデリバリーを生じさせる。
【００２７】
振動板噴霧器、特にPARIによる噴霧器の近年の発展は、5ミクロン未満の粒径を可能にする。WO 2005/048982A2を参照。その中に複数の小さい開口を有する膜は、5ミクロン未満および3.5ミクロンの範囲内の平均粒径を生み出すことができる。これは、レーザードリル加工中に小さい多孔穴を作ることによって達成される。Aerogen/Nektarによって導入された振動板噴霧器と同様に、PARIによる他の振動板膜は、4.5ミクロンの平均粒径を有する。同様に、2〜3ミクロンの粒径を生み出すことができる小粒子ジェット噴霧器がある。現在の超音波噴霧器は、2.7 MHtzの駆動周波数を用いて5ミクロンの平均粒径を生み出す。
【００２８】
上述のように、本発明は、エアロゾルとしてデリバリーされた高張溶液の忍容性を改善するための技術としての加湿の使用を包含する。高張溶液からの小粒径のエアロゾルの創生は、所望の治療用量を有するが、高浸透圧、すなわち、通常浸透圧の約3倍またはそれ以上の浸透圧(たとえば、≧930 mOsm/kg)のために忍容性が低い小粒径の組成物を生み出すことができる。エアロゾルを加湿することは、浸透圧の低い、好ましくは等張に近いか、または通常浸透圧の2倍未満の浸透圧であるエアロゾル組成物をもたらす(たとえば、＜620 mOsm/kg)。通常浸透圧の約3倍またはそれ以上から2倍未満まで浸透圧を引き下げるための加湿は、インライン加湿器によって創生され、元の高張溶液の性質に応じて変化しうる。非加湿エアロゾルの4ミクロン粒子への吸湿成長は、3ミクロン以下の粒子の成長よりも、より多くの希釈をもたらしうる。このような高張溶液において、溶液中の透過性イオンは、40 mequil/Lより大きいのが好ましい。
【００２９】
下記の本発明の態様において、アミノグリコシド/ホスホマイシン組合せ剤は、投与に際しては高張であるが、周囲空気よりも増加された加湿の利点によりデリバリーの際は等張に近い。たとえば、もし粒径が平均で3.5から4.5ミクロンに増大するならば、希釈は、半径の三乗の関数または4.91/11.3である。したがって、加湿による続いての吸湿成長をともなう小粒子エアロゾルの使用は、肺における浸透圧負荷を実質的に減少させる。最初の粒径がより大きい場合、効果は同様である。たとえば、5ミクロンから6ミクロン粒子への成長は、15.6/27の希釈をもたらす。
【００３０】
球体の体積は、半径の三乗の関数であり、以下の等式により、希釈係数が得られる：
2016534122.tif 000003
【００３１】
したがって、製剤は、平均で、0.75の係数によって希釈され、このことは、製剤が592 x 0.75 = 444 mOsm/Kgの浸透圧を有することを示す。
【００３２】
もし粒子が5ミクロンよりも大きく成長することを許可されるならば、吸湿成長による人工呼吸器および気管支内チューブにおける「レインアウト(rain out)」により、少量しか気道に蓄積されないので、忍容性は主な問題ではない。たとえば、4.91/11.3の比率を適用して、3.5ミクロンの平均粒径を有する高張溶液を噴霧器で用いるならば、平均で、710までの浸透圧が等張になる。肺は、わずかに高張な製剤を忍容することができ、本明細書に記載の加湿技術を適用することによって800までの浸透圧をもつ製剤が良好に認容されることが推定される。
【００３３】
人工呼吸器での使用のために設計されたPARIインライン噴霧器は、小孔膜を装備することができ、10 mLの流量を有し、0.5〜0.6 ml/分のデリバリー速度を有する。それは、現在、吸気で起動するように設定されていないが、人工呼吸器のコントロールシステムに操作可能的に接続される場合、噴霧器をそのように設定することができる。粒径は、3.2ミクロンであると推定される。
【実施例１】
【００３４】
アミカシン塩基およびpHバランス用塩化物対アニオンからの塩化アミカシン製剤
アミカシン塩基,EPは、公定(Ph Eur)されており、DMF 13762下で、ACS Dobfar S.p.aによって製造される。市販の硫酸アミカシンよりもむしろ、アミカシン塩基が、出発物質である。アミカシン塩基は、約11のpHを有し、このpHを中和するには大量のHClが必要である。二液型製剤(50 mg/mL アミカシン、20 mg/mL ホスホマイシンの最終製剤を生成するために等体積の40 mg/mL ホスホマイシンを組合わせて用いられる)において、アミカシン 100 mg/mL溶液は、6以上、好ましくはpH 6.5〜7.5の最終pHを有し、約170 mOsmol/kgのみが、アミカシンによるものである、約533 mOsmol/kgの浸透圧を有し、バランスは塩化物アニオンに由来する。塩化物アニオンの濃度は、咳を予防する透過性アニオンを提供する。
【００３５】
市販の硫酸アミカシンの出発pHは、3.5〜5.5であり、溶液のpHを中和するためにほとんどHClを必要としない。上述のように、最終製剤は、50 mg/mlのアミカシン濃度および約265 meq/リットルの塩化物アニオンを有する。許容しうる範囲の下限は、25 mg/mlのアミカシン濃度および約130 meq/リットルの塩化物アニオン濃度である；しかしながら、塩化物イオンに加えて、30 meq/リットル程度のもう1つのアニオンを用いることができる。濃度の上限は、100 mg/mlであり、塩化物アニオン濃度の上限は、約540 meq/リットルである。この製剤は、900 mOsmol/Lの浸透圧を生じ、増加は、それを忍容性にするのに充分な湿度による製剤の希釈を妨げる。
【００３６】
塩化アミカシン溶液は、3 mLの滅菌単位用量アンプルとして室温にて保存されるが、5℃未満にてホスホマイシン溶液とともにパッケージ化され、保存されるのが好ましい。
【００３７】
塩化アミカシン溶液の製造工程のステップを図示するフローダイヤグラムを図１に提供する。フローダイヤグラムは、各原料がどこで製造工程に入るかを示す。
【００３８】
アミカシン溶液は、以下のように製造される：
1．ステンレス鋼タンクに、計算された量の注射用水(WFI)を加える。
2．該タンクに、計算された量のアミカシンを加え、溶解するまで混合する。
3．90%の計算された量のHClを加え、5〜10分間混合する。
4．溶液がpH7.0±0.3に達するまで、残りのHClでアミカシン-HCI溶液を滴定する。
5．WFIで溶液を最終量にし、10〜15分間混合する。
6．0.22ミクロンフィルターを通して溶液をろ過して貯蔵タンクに入れる。
7．2つの0.22ミクロンフィルターを連続して通して溶液をろ過する。
8．ブロー/フィル/シール装置を用いてLDPEアンプルを形成し、標的重量まで充填し、アンプルを密封する。
9．LDPEアンプルにおいて、100%目視検査および完全性検査を行う。
10．アンプルを個々に箔で上包みする。
11．箔で上包みされたアンプルにおいて、100%漏れ検出を行う。
【実施例２】
【００３９】
pHバランス用トブラマイシン製剤
エアロゾルアミノグリコシド製剤
本発明のアミノグリコシドは、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンなどの抗生物質である。
【００４０】
アミノグリコシド製剤は、4分の1の通常生理食塩水5 ml当り、200〜500、好ましくは300 mgの硫酸アミノグリコシドを含む。これは、緑膿菌肺および気道感染症を治療するための最小限有効量のアミノグリコシドである、40〜100、好ましくは60 mg/mlのアミノグリコシドに対応する。
【００４１】
典型的には、約300 mgのアミノグリコシドを、希釈された、典型的には約0.225% NaClを含む4分の1の通常生理食塩水5 mlに溶解する。
【００４２】
1/4 NSおよび1/4 NS 1 ml当り60 mgのトブラマイシンを含有するトブラマイシン製剤は、165〜190 Mosm/lの範囲の浸透圧を有する。60 mg/mlのトブラマイシンを含む0.225% NS溶液のさらなる利点は、この製剤が、超音波噴霧器によって、0.9%通常生理食塩水溶液中で製剤されたトブラマイシンと比較して、より効率的に噴霧されることである。
【００４３】
pH5.5〜7.0のエアロゾルは、安全であるとみなされる。身体組織は、アルカリ性エアロゾルを緩衝することができず、結果として、気管支けいれんを伴う炎症が起こるので、8.0以上のpHを有するエアロゾルは、避けるべきである。
【００４４】
7.0以上のpHでは分解が起こるので、pHは、トブラマイシン溶液の安定性にとっても同様に重要である。60 mg/mlのトブラマイシンの0.225%生理食塩水溶液の安定性試験において、pH7.0、40℃における促進安定性試験は、1ヶ月の時点において、発色団分解生成物の存在を示す、溶液の明らかな黄変を示した。この反応は、pH5.5または6.5では、あまり明らかではなかった。このようなpHでは、明らかに、分解は存在しないか、または非常に遅い。これらの理由のため、ならびに患者における気管支けいれんの回避のために、エアロゾル製剤のための最適pHは、pH 5.5〜pH 6.5であると決定された。
【００４５】
4分の1の通常生理食塩水1 ml当り60 mgの製剤された用量は、ジェットおよび超音波噴霧器のための最も有効なデリバリーにとって最適であることが見い出されている。いくつかの場合、低用量または高用量の両方(典型的には40〜80 mg/ml)が有利に使用されうるが、60 mg/ml用量のトブラマイシンが好ましい。より濃縮されたトブラマイシン溶液は、ジェットおよび超音波噴霧器において、3つの不利点を有する。第一に、もし溶液がトブラマイシンの溶解度である160 mg/mlに近づくならば、保存中の沈殿形成が予測される。第二に、臨床的に必要な濃度より高い濃度のトブラマイシンは、経済的に不利である。第三に、より濃縮された溶液は、溶液の浸透圧を増加させ、ゆえに、ジェットおよび超音波噴霧器の両方において製剤の出力を減少させる。より小さい総体積におけるより濃縮された溶液の代替も不利である。
【００４６】
細菌には広範な抗生物質感受性があり、感受性のある細菌のみを治療することは、耐性の高い菌株の選択をもたらすので、希釈生理食塩水1 ml当たり60 mgのトブラマイシンよりも低い用量は、細菌を抑制する、あるいは感染症を治療するのに十分ではない。低濃度のトブラマイシンは、少なくとも90%の患者において十分に有効ではない。
【実施例３】
【００４７】
pHバランス用ホスホマイシン製剤
ホスホマイシン二ナトリウムは、公定(Ph Eur)されており、DMF 14341下で、Ercros、S.A.によって製造される。APIは、スペイン、マドリードにおいて製造される。
【００４８】
ホスホマイシン溶液は、3mLの滅菌単位用量アンプル(40mg/mL)として保存される。
【００４９】
ホマイシン溶液の製造工程のステップを図示するフローダイヤグラムを図２に提供する。フローダイヤグラムは、各原料がどこで製造工程に入るかを示す。製造工程は、5℃より下の温度でで行われるのが好ましい。
【００５０】
ホスホマイシン溶液は、以下のように製造される：
1．ステンレス鋼タンクに、計算された量のWFIを加える。
2．該タンクに、計算された量のホスホマイシンを加え、溶解するまで混合する。
3．90%の計算された量のHClを加え、5〜10分間混合する。
4．溶液がpH8.0±0.3に達するまで、残りのHClで溶液を滴定する。
5．WFIで溶液を最終量にし、10〜15分間混合する。
6．0.22ミクロンフィルターを通して溶液をろ過して貯蔵タンクに入れる。
7．2つの0.22ミクロンフィルターを連続して通して溶液をろ過する。
8．ブロー/フィル/シール装置を用いてLDPEアンプルを形成し、標的重量まで充填し、アンプルを密封する。
9．LDPEアンプルにおいて、100%目視検査および完全性検査を行う。
10．アンプルを個々に箔で上包みする。
11．箔で上包みされたアンプルにおいて、100%漏れ検出を行う。
12．不純物を5%未満、好ましくは3%未満まで減少させるために、5℃より下の温度での保存および輸送を維持する。
【実施例４】
【００５１】
製造およびパッケージング工程
各溶液が、デュアルチャンバーおよび組合せ溶液を噴霧器に分注するための単一の開口を有する上包みされたアンプルに包含されるのが好ましい。使用時、両方の溶液は、パッケージに内包される単一のユニットリザーバー内での混合のために無菌的に組合わされて、pHバランスの取れた組合せ溶液が得られる。さまざまな既知のパッケージングオプションが利用可能である。たとえば、各滅菌溶液を、別々に保存し、パッケージングに不可欠であり、2つの溶液の滅菌再組合せを可能にするバリヤーの除去に際して組合わせてもよい。また、このバリヤーの除去により、パッケージのリザーバーが開いて、組合せ溶液の噴霧器への分注が可能になってもよい。
【実施例５】
【００５２】
インライン噴霧器による投与
既存の機械的人工呼吸器をのための理想的なエアロゾルデリバリーシステムは、以下の特色を有する：システムは、ディスポーザブル部品で作られているすべての人工呼吸器モデルに適合しうる；システムは、小粒子のエアロゾルサイズを作成する能力がある；そして、システムは、人工呼吸器のアラームまたはコントロールシステムを作動させるための追加の気流を作成することなく治療量の抗生物質を迅速にデリバリーする能力がある。本明細書に開示するデータは、これらの特色を有する噴霧器であるPARI eFlow インライン噴霧器によりもたらされる。レーザーであ孔を開けた薄いステンレス鋼膜を振動させることによって、小さいほぼ均一な粒子のエアロゾルが、ドラッグデリバリー用に作成される。この技術は、慢性気管支内緑膿菌感染症をもつ嚢胞性線維症患者において吸入用のアズトレオナムをデリバリーするために最近承認された手持ちアルテラ（登録商標）デバイスで証明されている。より小さい穴の大きさによって変更され、人工呼吸器の吸気管に沿って設置された同様な膜が好ましい。設計は、管の中央にある膜および生成されたエアロゾルを同伴するための膜の周囲を自由に動く吸気流を特徴とする。噴霧器は、継続的に作動し、評価された肺蓄積は15%である。人工呼吸器の特徴であるならば、バイアス流は、呼気中の薬物の過剰のフラッシングを防止するために、5リットル/分未満に調節される。
【００５３】
実際面では、患者は、呼吸補助のために人工呼吸器に接続され、人工呼吸器システムは、既知の生理的パラメーターに基づいて継続的かつ制御された気流を提供するように調節される。本発明の抗生物質組成物は、噴霧器内のリザーバーに導入され、デリバリーまでその中で保存される。本発明の抗生物質組成物を投与するために、インライン噴霧器を人工呼吸器の気道に接続し、活性化してエアロゾルミストを作成する。デリバリーに際して、噴霧器は、その中に配置された振動装置、典型的には、その中に形成された、溶液から既定サイズの粒子を生成するための振動するメッシュまたは多数の孔を有する膜からエアロゾルミストを生成する。加湿発生器を活性化し、高張溶液から形成されたエアロゾルミストの各デリバリー中、浸透圧負荷が減少されるように、運転を維持する。したがって、本明細書に記載するインライン噴霧器の利点は、人工呼吸器の気道内の加湿された空気が噴霧器を通過するのを可能にすること、および高張抗生物質組合せ溶液のエアロゾル化された部分と組み合わせるのを可能にすることである。
【００５４】
本明細書中のすべての参考文献は、参照することによって本明細書に援用される
【００５５】
本明細書に記載の実施態様は、さまざまな変更および別形態が可能であり、その特定の例を図面に示し、本明細書に詳細に記載する。しかしながら、本発明が、本明細書に開示される特定の形態または方法に限定されないこと、対照的に、本願発明が、特許請求の範囲の真の趣旨および範囲に包含されるすべての変更、等価物および選択肢を含むことを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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