(57)【要約】  本発明は、フマル酸水素メチルのプロドラッグであるの結晶形態を開示する。結晶形態１、結晶形態２、結晶形態３及び結晶形態４を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＰＬＣによる測定で純度が９９重量％以上の結晶形態１；結晶形態２；結晶形態３；又は結晶形態４から選択される、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態。
【請求項２】
約５７℃〜約５９℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態１である、請求項１の結晶形態。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも１４．５±０．２°，２１．７±０．２°，１２．３±０．２°，２９．０±０．２°，及び２７．１±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態１である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２１．０±０．２°，２２．８±０．２°，１９．８±０．２°，６．８±０．２°，及び２０．３±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態１である、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図１に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態１である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
ＨＰＬＣによる測定で純度が９９．５重量％以上の結晶形態１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項７】
ＨＰＬＣによる測定で純度が９９．９重量％以上の結晶形態１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項８】
約４９℃〜約５１℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態２である、請求項１の結晶形態。
【請求項９】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも８．４±０．２°，４．２±０．２°，１６．９±０．２°，１８．３±０．２°，２０．０±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態２である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１０】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２６．８±０．２°，２３．５±０．２°，２９．８±０．２°，２０．７±０．２°および２４．２±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態２である、請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１１】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図４に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態２である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１２】
約４６℃〜約４８℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態３である、請求項１の結晶形態。
【請求項１３】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２０．６±０．２°，９．５±０．２°，１１．１±０．２°，１５．８±０．２°，及び１８．６±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態３である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１４】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２０．８±０．１°，２９．２±０．１°，１９．１±０．１°，２２．２±０．１°，および２４．３±０．１°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態３である、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図７に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態３である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１６】
約３７℃〜約３９℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態４である、請求項１の結晶形態。
【請求項１７】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２０．４±０．２°，８．２±０．２°，３３．２±０．２°，２６．３±０．２°，および２０．８±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態４である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１８】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも８．３±０．２°，２６．２±０．２°，１３．２±０．２°，１６．４±０．２°，および２１．８±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態３である、請求項１７に記載の結晶形態。
【請求項１９】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図１０に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態４である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結晶形態及び医薬として許容されるビヒクルを含有する医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結晶形態及び医薬として許容されるビヒクルを含有する投与形態。
【請求項２２】
経口投与形態である、請求項２１に記載の投与形態。
【請求項２３】
疾患の治療を要する患者における疾患を治療するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結晶形態、請求項２０に記載の医薬組成物、又は請求項２１もしくは２２の何れか１項に記載の投与形態。
【請求項２４】
前記疾患が、多発性硬化症及び乾癬からなる群から選択される、請求項２３に記載の結晶形態。
【請求項２５】
前記疾患が、急性皮膚炎、急性急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘導性ゲノム損傷、アレキサンダー病（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、円形脱毛症（全頭性及び全身性）、アルパー病、アルツハイマー症、筋委縮性側索硬化症、狭心症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、関節炎、喘息、自己免疫性心臓炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、バロー同心性硬化症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、カナバン病、左心室機能不全を含む心不全、セリアック病、中枢神経性血管炎、シャーガス病、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系の低髄鞘形成を伴う小児期運動失調、慢性皮膚炎、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、接触性皮膚炎、クローン病、皮膚クローン病、皮膚ループス、皮膚サルコイドーシス、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、糖尿病性網膜症、湿疹、子宮内膜症、球様細胞白質萎縮症（クラッベ病）、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主症、アニュレール（ａｎｎｕｌａｉｒｅ）を含む肉芽腫、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヘルペスウイルス感染、化膿性汗腺炎、ヒト免疫不全ウイルス感染、ハンチントン病、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ神経障害、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸疾患、虚血、川崎病、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、エリテマトーデス、黄斑変性、ミトコンドリア脳筋症、混合性結合組織疾患、単肢性（ｍｏｎｏｍｅｌｉｃ）筋委縮、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋梗塞、ナルコレプシー、脳への鉄蓄積を伴う神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｒａｉｎ  ｉｒｏｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）、視神経脊髄炎、神経性ミオトニー（ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｎｉａ）、神経性サルコイドーシス（ｎｅｕｒｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、ＮＦ−κＢ介在疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン症、ペリツェウス・メルツバッヘル病、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性側索硬化、進行性核上まひ、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再かん流傷害、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｉａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、リウマチ、サルコイドーシス、シルダー病、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、側頭動脈炎、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症及びツェルウェガー症候群からなる群から選択される、請求項２３に記載の結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は２０１３年９月６日付米国仮出願６１／８７４，７５８、「（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用」の利益を主張し、その全内容は、参照により援用される。
【０００２】
本願において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの新規結晶形態を開示する。
【背景技術】
【０００３】
一般に、薬物の結晶形態は、優れた安定性を有する場合があるため、薬物のアモルファス形態よりも、投与形態に利用され易い。例えば、多くの場合で、保存中にアモルファス薬物は結晶薬物形態に転換する。典型的には、薬物のアモルファス及び結晶形態は異なる物理的性質、化学的性質、効力及び／又は生体利用効率を有するため、そのような相互転換は、医薬的投与における安全性の観点から望ましくない。
【０００４】
多形は、結晶格子が異なる配置で分子を含むことによって形成される、異なる物理的性質を有する同一の分子の結晶である。例えば、幾つかの多形は、分子自体の化学的変化を生じずに、結晶構造内に水を包含する、異なる水和状態を有し得る。ここで、幾つかの化合物は無水形態及び水和形態で存在し得て、水和形態は、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等、又は部分水和物、例えば半水和物を含み得る。多形が示す異なる物理的性質は、保存性、安定性、圧縮性、密度（製剤化及び製品製造において重要である）、及び溶解速度（生体利用効率の決定に重要である）等の、重要な医薬的パラメーターに影響し得る。安定性の違いは、化学的反応性の変化（例えば加水分解や参加の差により、投与形態が１つの多形を含有する場合、他の多形の場合よりも急速に退色する）、化学的変化（例えば、薬物動態的に好ましい結晶形態が熱力学的により安定な結晶形態に転換することにより保存中に錠剤が崩壊する）、又はそれらの両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度での崩壊により影響を受けやすい）によるものであり得る。多形間での溶解性の違いは、極端な条件において、効力を欠いた、及び／又は毒性の結晶形態への変換をもたらし得る。加えて、特定の結晶形態の物理的性質は、医薬的な処理において重要であり得る。例えば１つの特定の結晶形態は、他の形態よりも、より迅速に溶解し得て、又は濾過及び高純度精製が困難であり得る（例えば、粒子の形状及びサイズ分布が、１つの結晶形態と他の形態との間で異なり得る）。
【０００５】
Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ等の規制機関は、固体の投与形態における薬物の有効成分の多形構成を厳密に規制している。一般に、規制機関は、純粋で熱力学的に好ましい多形以外のものが市場に出回っているかどうかについて調査するため、多形薬物においてバッチ間モニタリングを要求している。従って、医学的及び商業的観点から、固体薬物中に、実質的に他の、より好ましくない多形を含有しない、結晶薬物の、最も熱力学的に安定な多形を合成し、販売することが好ましい。
【０００６】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエー（１）は、以下の化学構造を有する。
【化１】
2016534133.tif 000002
【０００７】
化合物（１）は、フマル酸水素メチルのプロドラッグである。投与されると、当該化合物はインビボで代謝され、活性代謝物、即ちフマル酸水素メチル（ＭＨＦ）を生成する。本明細書中、フマル酸水素メチルは、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）とも表記される。斯かる（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートのＭＨＦ／ＭＭＦへのインビボ代謝を以下に図示する。
【化２】
2016534133.tif 000003
【０００８】
化合物（１）は、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒらの米国特許８，１４８，４１４のＥｘａｍｐｌｅ  １において合成されており、融点が５３℃〜５６℃と開示されている。化合物（１）を含有する経口投与形態は、２０１３年８月２２日付米国特許出願１３，９７３，４５６及び２０１３年８月２２日付米国特許出願１３，９７３，６２２に開示されている。化合物（１）の高薬物負荷製剤が、２０１３年８月２２日付米国特許出願１３，９７３，５４２に記載されている。化合物（１）の治療的使用及びそれを用いた治療方法は、２０１３年８月２２日付米国特許出願１３，９７３，８２０、２０１３年５月３０日付米国特許出願１３／９０６，１５５、２０１３年８月２２日付米国特許出願１３，９７３，７００及び２０１３年８月２２日付米国特許出願１３，９７３，７８０に記載されている。化合物（１）の製造方法は、２０１４年６月６日付米国特許出願１４／２９８，７１３に記載されている。上記各特許及び特許出願は、それらのすべてが本明細書中に参照により援用される。
【０００９】
２０１３年１１月５日付米国特許出願１４／０７２，１３８は、異なるコフォーマー（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）を有する（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの共結晶形態（Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）を開示しており、当該文献の内容は全て、本明細書中に参照により援用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本願は、医薬品の加工及び医薬組成物に使用され得る改善された薬理化学的性質を有する（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの新規結晶形態、並びに当該結晶形態を用いた治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第一の側面において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、当該形態１を含有する医薬組成物、及び疾患を治療するために当該形態１を投与する必要のある患者に当該形態１を投与する方法が、提供される。
【００１２】
第二の側面において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２、当該形態２を含有する医薬組成物、及び疾患を治療するために当該形態２を投与する必要のある患者に当該形態２を投与する方法が、提供される。
【００１３】
第三の側面において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３、当該形態３を含有する医薬組成物、及び疾患を治療するために当該形態３を投与する必要のある患者に当該形３を投与する方法が、提供される。
【００１４】
第四の側面において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４、当該形態４を含有する医薬組成物、及び疾患を治療するために当該形態４を投与する必要のある患者に当該形４を投与する方法が、提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【００１６】
【図２】図２は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００１７】
【図３】図３は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００１８】
【図４】図４は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【００１９】
【図５】図５は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２０】
【図６】図６は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００２１】
【図７】図７は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【００２２】
【図８】図８は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２３】
【図９】図９は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００２４】
【図１０】図１は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
【００２５】
【図１１】図１１は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００２６】
【図１２】図１２は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
他に記載の無い限り、本願中の全ての技術的及び科学的用語は、本願が属する分野の当業者が通常理解するのと同一の意味を有する。
【００２８】
「生体利用効率」は、薬物、又はそのプロドラッグが患者に投与された後に、患者の全身循環に達する当該薬物の量を意味し、例えば、薬物の血漿又は血中濃度対時間を評価することにより決定され得る。血漿又は血中濃度対時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメーターは、曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、及び最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）が挙げられ、ここでＣｍａｘは、患者に一定量の薬物又はそのプロドラッグが投与された後の当該薬物又はそのプロドラッグの最大濃度であり、Ｔｍａｘは、患者に一定量の薬物又はそのプロドラッグが投与された後に、患者の血漿又は血中の当該薬物又はそのプロドラッグが最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）に達する時間である。
【００２９】
「結晶」は、分子が規則的に反復する配列を有していることを意味する。
【００３０】
「結晶（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート」は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート結晶が水分子と共役していない化合物を意味する。他の結晶（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの化合物名は、限定されないが、無水結晶（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート結晶多形形態、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態及び無水結晶多形形態を含む。
【００３１】
「疾患」は、疾患、障害、症状、症候、兆候を意味する。この用語は、「疾患又は障害」と入れ替え可能に使用される。
【００３２】
「投与形態」は、所定の量の有効成分又はそのプロドラッグ、例えばフマル酸モノメチルプロドラッグ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを含有する製剤の形態であり、治療効果を達成するために患者に投与され得るものを意味する。経口投与形態は、口から、又は嚥下により投与されることが想定される。経口投与形態の例として、カプセル、錠剤及び液体懸濁物が挙げられる。薬物の用量は、同時に、一定の期間に渡り投与される複数の投与形態を含み得る。
【００３３】
「患者」は、哺乳類、例えば人を含む。
【００３４】
「医薬組成物」は、１つ以上の本願化合物及び本願化合物と共に患者に投与される１つ以上の医薬として許容されるビヒクルを含有する組成物を意味する。
【００３５】
「医薬として許容される」は、連邦又は州政府の規制機関により認可された、又は認可され得る、米国薬局方に列挙されている、又は人を含む哺乳類に対する使用において他の一般に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。
【００３６】
「医薬として許容されるビヒクル」は、医薬として許容される希釈剤、医薬として許容される助剤、医薬として許容される賦形剤、医薬として許容される担体、又はそれらのいずれかの組み合わせであって、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態と共に患者に投与され得て、その薬理的活性を損なわず、治療有効量の１つ又は両方の化合物を提供するのに十分な用量で投与されたときに毒性を有しないものを意味する。
【００３７】
「プロドラッグ」は、それを使用する条件下、例えば体内で変化して、活性の化合物又は薬物を放出する、活性の化合物（例えば薬物）の誘導体を意味する。プロドラッグは、しばしば、必須ではないが、活性の化合物又は薬物に転換するまでは薬理的に不活性である。プロドラッグは、薬物に対し、プロ部分（本明細書中で定義する）、典型的には官能基を結合させることにより取得され得る。例えば、フマル酸モノメチルプロドラッグ（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートは、患者の体内で代謝されて、親薬物のフマル酸モノメチルを形成する。
【００３８】
「プロ部分」は、特定の使用条件下で開裂する１つ以上の結合によって、薬物、典型的には薬物の官能基と結合している、基を意味する。薬物とプロ部分との間の結合は、酵素的又は非酵素的手段により開裂され得る。使用条件下、例えば患者への投与後、当該薬物とプロ部分との間の結合は開裂し得て、親薬物が放出される。当該プロ部分の開裂は、例えば加水分解のように自然に進行してもよく、又は他の因子、例えば酵素、光、酸又は物理的若しくは環境的パラメーター、例えば温度変化やｐＨ等により誘導されてもよい。前記因子は、プロドラッグが投与される全身循環中に存在する酵素や胃内の酸性条件のような、使用条件に内在するものであってもよく、又は、前記因子は外部的に供給されてもよい。例えば、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートのプロ部分は、以下の基である。
【化３】
2016534133.tif 000004
【００３９】
「治療有効量」は、疾患又は障害、又は疾患又は障害の１つ以上の臨床的症状を治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患、障害又は症状の治療に影響するのに十分な化合物の量を意味する。特定の患者の治療に必要な実際の量は、治療すべき障害及びその重症度；採用される具体的な医薬組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別及び栄養状態；投与の方法；投与時間；投与経路；開示された結晶形態の排出速度；治療の期間採用された具体的な化合物と組み合わせて、又は同時に使用される何らかの薬物；及び医学分野で周知の他のそのような要素を含む、様々な要素に依存し得る。これらの要素は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  ｅｄｓ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，  １５５−１７３，  ２００１に議論されている。いずれかの例における治療有効量は、当業者によって容易に確認され得て、又はありふれた実験により決定できる。
【００４０】
「純度」は、本明細書中の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び／又は４の１つを言及しているとき、当該特定の結晶形態が、他の結晶形態及び／又は無関係の物質で希釈されていない、又はそれらと混合されていない度合いを意味し、重量％（ｗｔ％）で表される。「純度」は、本明細書中の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び／又は４の１つの形態の製剤又は投与形態を言及しており、斯かる製剤又は投与形態が活性医薬成分として特定の結晶形態を含有している（医薬として許容されるビヒクル等の１つ以上の他の物質と共に）場合、当該製剤又は投与形態中の活性医薬成分が、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの特定の結晶形態を含有し他の結晶形態を含有していない度合いを意味し、重量％（ｗｔ％）で表される。特定の結晶形態の重量％は測定に用いた装置の違い、校正の違い及び／又はソフトウェアパッケージの違いによって変動し得るため、当業者は、測定された純度レベルは幾らかの変動性を示し得ることを理解し得る。これらの変動性により、結晶形態のパーセント純度を言及するとき、「約」や「以上」という語句を用いるのが通常である。
【００４１】
ある疾患又は障害の「治療」は、疾患又は障害、又は疾患又は障害の１つ以上の臨床的症状の反転、緩和、停止又は改善、又は疾患又は障害の１つ以上の臨床的症状の罹患のリスクの減少、又は疾患又は障害の１つ以上の臨床的症状の進行の阻害、又は疾患又は障害の１つ以上の臨床的症状の発生のリスクの減少を意味する。「治療」は、物理的に（例えば目に見える症状の安定化）、生理的に（例えば物理的パラメーターの安定化）、又はその両方で疾患又は障害を阻害すること、及び患者の目に見えない、又は見える、１つ以上の物理的パラメーターを阻害することを意味する。幾つかの態様において、「治療」は、患者における１つ以上の疾患又は障害の症状の発生を防御又は遅延することを意味する。
【００４２】
結晶形態、投与形態及び使用方法の幾つかの態様の参考を詳細に提示する。開示されている態様は、本願発明を限定することを意図しない。一方、本願発明は、その全ての代替、改変及び均等物を包含することを意図する。
【００４３】
詳細な説明
本開示は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態に関する。
【００４４】
４つの異なる（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態が、本願で開示される。第一の形態は、形態１である。第二の形態は、形態２である。第三の形態は、形態３である。第四の形態は、形態４である。
【００４５】
【表１】
2016534133.tif 000005
【００４６】
表１に見られるように、本願形態１、形態２、形態３は、互いに異なる融点を有する。
【００４７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、試料及び参照の温度を増大させるのに必要な熱量の差が、温度の関数として測定される、熱分析技術である。ＤＳＣデータは、温度に対してプロットされた熱流量差を示す。試料が熱的事象を受けているとき、当該熱的事象と関連した潜熱によって熱流量が効果的に変化し、それはベースラインにおけるピーク又はシフトとして反映される。ＤＳＣは、融点又は融解熱等の、結晶形態の熱的特性を特徴付けるのに使用され得る。従って、本願結晶形態１、形態２、形態３は、ＤＳＣによって特徴づけられ得る。結晶形態４は、ＤＳＣサーモグラムのピークを有することにより特徴付けられる。
【００４８】
単結晶Ｘ線回折は、結晶形態中の原子の配置や結合について三次元構造的情報を提供する。しかしながら、例えば不十分な結晶サイズは、単結晶Ｘ線回折に十分な質の結晶を調製することの困難当のため、結晶形態からそのような構造を取得することは、必ずしも可能又は適切ではない。構造的同定の情報は、しかしながら、Ｘ線粉末回折及びＲａｍａｎ分光法等の他の固体状態技術から得ることもできる。これらの技術は、固体の結晶形態に対してデータを生成するのに使用される。既知の結晶形態におけるデータが回収されたら、斯かるデータは、他の材料における結晶形態の存在を同定するのに使用され得る。従って、これらのデータは、結晶形態を効果的に特定する。例えば、Ｘ線粉末回折パターン、又はその一部は、結晶形態を特徴付ける指紋と見做される。
【００４９】
Ｘ線粉末回折プロットは、Ｘ軸上の散乱角２θ（回折）とＹ軸上の強度を有する、Ｘ−Ｙグラフである。このプロットにおけるピークは、結晶形態を特徴付けるのに使用され得る。全体のディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）内のピークは結晶形態を特徴付けるのに使用できるが、結晶形態を正確に特徴付けるために、より特徴的なピークのサブセットも使用できる。このデータは、ピーク強度が試料の配向によって変動し得るため、Ｙ軸上の強度のピークよりもＸ軸上のピークの位置によってしばしば表現される。Ｘ軸上のピークの位置の中でも変動性が存在する。この変動性には幾つかの原因が有り、その一つは、試料の調製である。異なる条件下で調製された同一の結晶材料は、僅かに異なるディフラクトグラムをもたらし得る。粒子サイズ、含水量、溶媒量、及び配向等の要素が、試料がどのようにＸ線を回折するかに影響し得る。他の変動性の原因は、装置のパラメーターである。異なるＸ線装置は、異なるパラメーターを使用して動作し、これらは同一の結晶形態から僅かに異なる回折パターンをもたらし得る。同様に、異なるソフトウェアパッケージはＸ線データを異なって処理して、これも変動性をもたらし得る。これら及び他の変動性の原因は、当業者に公知である。これらの変動性の原因により、Ｘ線回折のピークを言及するのに、ピーク値を表す２θの前に「約」を用いるのが通常である。「約」は、殆どのサンプリング条件下、及び殆どのデータ回収及びデータ処理条件において、散乱角（２θ）±０．２のピーク位置の変動をもたらす変動性を包含する。従って、殆どのサンプリング、データ回収、及びデータ処理条件下で、ピークが約１０．５散乱角２θであるというとき、当該ピークは、１０．３（２θ）〜１０．７（２θ）のどこかである。本明細書中に開示される結晶形態を特徴付ける際に、Ｘ線回折ピークは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して全て測定され、本明細書中の全てのピークは、その波長を有するＸ線から回折したピークを意味する。
【００５０】
高性能液体クロマトグラフィーＨＰＬＣは、混合物中の化合物を分離して各化合物を特定し、各化合物を定量するのに使用されるクロマトグラフィー技術である。ＨＰＬＣは、化合物の純度を決定するための、本分野で公知の技術である。（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１、２、３及び４の純度は、当業者にとって周知のように、ＨＰＬＣを使用して決定できる。
【００５１】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態１
本願で開示する１つの結晶形態は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１である。形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析は、融点約５６℃〜６０℃、幾つかの態様において約５７℃〜５９℃、幾つかの態様において約５８℃を示す。
【００５２】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態１の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．５ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態１の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．９ｗｔ％以上である。
【００５３】
図１は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定した回折パターンを示す（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）である。表２は、図１のディフラクトグラムのＸＲＰＤピーク位置の予測数値を示す。
【００５４】
表２：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態１のＸＲＰＤピーク
【表２−１】
2016534133.tif 000006
【表２−２】
2016534133.tif 000007
【００５５】
図１の全体のディフラクトグラムは形態１を特徴付けるのに使用できるが、形態１は、そのデータのサブセットを用いて正確に特徴付けることも出来る。
【００５６】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも１４．５±０．２°，２１．７±０．２°，１２．３±０．２°，２９．０±０．２°，及び２７．１±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００５７】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも１４．５±０．２°，２１．７±０．２°，１２．３±０．２°，２９．０±０．２°，２７．１±０．２°，２１．０±０．２°，２２．８±０．２°，１９．８±０．２°，６．８±０．２°，及び２０．３±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００５８】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも１４．５±０．２°，２１．７±０．２°，１２．３±０．２°，２９．０±０．２°，２７．１±０．２°，２１．０±０．２°，２２．８±０．２°，１９．８±０．２°，６．８±０．２°，２０．３±０．２°，２０．６±０．２°，２５．９±０．２°，２４．７±０．２°，２８．７±０．２°及び１７．０±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００５９】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも１４．５±０．１°，２１．７±０．１°，１２．３±０．１°，２９．０±０．１°，及び２７．１±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００６０】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも１４．５±０．１°，２１．７±０．１°，１２．３±０．１°，２９．０±０．１°，２７．１±０．１°，２１．０±０．１°，２２．８±０．１°，１９．８±０．１°，６．８±０．１°及び２０．３±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００６１】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも１４．５±０．１°，２１．７±０．１  °，１２．３±０．１°，２９．０±０．１°，２７．１±０．１°，２１．０±０．１°，２２．８±０．１°，１９．８±０．１°，６．８±０．１°，２０．３±０．１°，２０．６±０．１°，２５．９±０．１°，２４．７±０．１°，２８．７±０．１°及び１７．０±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００６２】
図２は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このサーモグラムは、形態１の融点が約５８℃であることを示す。
【００６３】
図３は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００６４】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態２
本願で開示する１つの結晶形態は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２である。形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析は、融点約４８℃〜５２℃、幾つかの態様において約４９℃〜５１℃、幾つかの態様において約５０℃を示す。
【００６５】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態２の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．５ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態２の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．９ｗｔ％以上である。
【００６６】
図４は、線を使用して測定された回折パターンを示す（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＣＲＰＤ）である。表３は、図４のディフラクトグラムのＸＲＰＤピーク位置の予測数値を示す。
【００６７】
表３：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態２のＸＲＰＤピーク
【表３−１】
2016534133.tif 000008
【表３−２】
2016534133.tif 000009
【００６８】
図４の全体のディフラクトグラムは形態２を特徴付けるのに使用できるが、形態２は、そのデータのサブセットを用いて正確に特徴付けることも出来る。
【００６９】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも８．４±０．２°，４．２±０．２°，１６．９±０．２°，１８．３±０．２°，及び２０．０±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００７０】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも８．４±０．２°，４．２±０．２°，１６．９±０．２°，１８．３±０．２°，２０．０±０．２°，２６．８±０．２°，２３．５±０．２°，２９．８±０．２°，２０．７±０．２°，  及び２４．２±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００７１】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも８．４±０．２°，４．２±０．２°，１６．９±０．２°，１８．３±０．２°，２０．０±０．２°，２６．８±０．２°，２３．５±０．２°，２９．８±０．２°，２０．７±０．２°，２４．２±０．２°，１０．８±０．２°，２５．３±０．２°，２７．３±０．２°，２６．２±０．２°及び３４．２±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００７２】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも８．４±０．１°，４．２±０．１°，１６．９±０．１°，１８．３±０．１°，及び２０．０±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００７３】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも８．４±０．１°，４．２±０．１°，１６．９±０．１°，１８．３±０．１°，２０．０±０．１°，２６．８±０．１°，２３．５±０．１°，２９．８±０．１°，２０．７±０．１°及び２４．２±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００７４】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも８．４±０．１°，４．２±０．１°，１６．９±０．１°，１８．３±０．１°，２０．０±０．１°，２６．８±０．１°，２３．５±０．１°，２９．８±０．１°，２０．７±０．１°，  ２４．２±０．１°，１０．８±０．１°，２５．３±０．１°，２７．３  ±０．１°，２６．２±０．１°及び３４．２±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００７５】
図５は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このサーモグラムは、形態１の融点が約５０℃であることを示す。
【００７６】
図６は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００７７】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態３
本願で開示する１つの結晶形態は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３である。形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析は、融点約４５℃〜４９℃、幾つかの態様において約４６℃〜４８℃、幾つかの態様において約４７℃を示す。
【００７８】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態３の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．５ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態３の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．９ｗｔ％以上である。
【００７９】
図７は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定した回折パターンを示す（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）である。表４は、図７のディフラクトグラムのＸＲＰＤピーク位置の予測数値を示す。
【００８０】
表４：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態３のＸＲＰＤピーク
【表４−１】
2016534133.tif 000010
【表４−２】
2016534133.tif 000011
【００８１】
図７の全体のディフラクトグラムは形態３を特徴付けるのに使用できるが、形態３は、そのデータのサブセットを用いて正確に特徴付けることも出来る。
【００８２】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．６±０．２°，９．５±０．２°，１１．１±０．２°，１５．８±０．２°，及び１８．６±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００８３】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．６±０．２°，９．５±０．２°，１１．１±０．２°，１５．８±０．２°，１８．６±０．２°，２０．８±０．２°，  ２９．２±０．２°，１９．１±０．２°，２２．２±０．２°，及び２４．３±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００８４】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．６±０．２°，９．５±０．２°，１１．１±０．２°，１５．８±０．２°，１８．６±０．２°，２０．８±０．２°，２９．２±０．２°，１９．１±０．２°，２２．２±０．２°，２４．３±０．２°，２６．６±０．２°，  ２１．５±０．２°，２２．８±０．２°，１９．５±０．２°及び１４．３±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００８５】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．６±０．１°，９．５±０．１°，１１．１±０．１°，１５．８±０．１°，及び１８．６±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００８６】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．６±０．１°，９．５±０．１°，１１．１±０．１°，１５．８±０．１°，１８．６±０．１°，２０．８±０．１°，２９．２±０．１°，１９．１±０．１°，２２．２±０．１°，及び２４．３±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００８７】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．６±０．１°，９．５±０．１°，１１．１±０．１°，１５．８±０．１°，１８．６±０．１°，２０．８±０．１°，２９．２±０．１°，１９．１±０．１°，２２．２±０．１°，２４．３±０．１°，２６．６±０．１°，２１．５±０．１°，２２．８±０．１°，１９．５±０．１°及び１４．３±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００８８】
図８は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このサーモグラムは、形態１の融点が約５８℃であることを示す。
【００８９】
図９は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【００９０】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態４
本願で開示する１つの結晶形態は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４である。形態４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析は、融点約３６℃〜４０℃、幾つかの態様において約３７℃〜３９℃、幾つかの態様において約３８℃を示す。
【００９１】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態４の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．５ｗｔ％以上である。幾つかの態様において、結晶形態４の純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９．９ｗｔ％以上である。
【００９２】
図１０は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定した回折パターンを示す（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）である。表５は、図１０のディフラクトグラムのＸＲＰＤピーク位置の予測数値を示す。
【００９３】
表５：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：形態４のＸＲＰＤピーク
【表５−１】
2016534133.tif 000012
【表５−２】
2016534133.tif 000013
【００９４】
図１０の全体のディフラクトグラムは形態４を特徴付けるのに使用できるが、形態４は、そのデータのサブセットを用いて正確に特徴付けることも出来る。
【００９５】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．４±０．２°，８．２±０．２°，３３．２±０．２°，２６．３±０．２°，及び２０．８±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００９６】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．４±０．２°，８．２±０．２°，３３．２±０．２°，２６．３±０．２°，２０．８±０．２°，８．３±０．２°，２６．２±０．２°，１３．２±０．２°，１６．４  ±０．２°，及び２１．８±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００９７】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．４±０．２°，８．２±０．２°，３３．２±０．２°，２６．３±０．２°，２０．８±０．２°，８．３±０．２°，２６．２±０．２°，１３．２±０．２°，１６．４±０．２°，２１．８±０．２°，１３．６±０．２°，１９．４±０．２°，２４．７±０．２°，２８．７±０．２°，及び２７．０±０．２°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００９８】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．４±０．１°，８．２±０．１°，３３．２±０．１°，２６．３±０．１°，及び２０．８±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【００９９】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも２０．４±０．１°，８．２±０．１°，３３．２±０．１°，２６．３±０．１°，２０．８±０．１°，８．３±０．１°，２６．２±０．１°，１３．２±０．１°，１６．４  ±０．１°，及び２１．８±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【０１００】
幾つかの態様において、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定したＸ線粉末回折パターンにおいて、少なくとも０．４±０．１°，８．２±０．１°，３３．２±０．１°，２６．３±０．１°，２０．８±０．１°，８．３±０．１°，２６．２±０．１°，１３．２±０．１°，１６．４±０．１°，２１．８±０．１°，１３．６±０．１°，１９．４±０．１°，２４．７±０．１°，２８．７±０．１°，及び２７．０±０．１°において、特徴的な散乱角（２θ）を呈する。
【０１０１】
図１１は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。このサーモグラムは、形態１の融点が約３８℃であることを示す。
【０１０２】
図１２は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【０１０３】
医薬組成物
本発明は、治療有効量の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態を、患者に適切に投与するための組成物を提供するための１つ以上の医薬として許容されるビヒクルと共に含有する、医薬組成物に関する。本願（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び４は、各活性医薬成分（ＡＰＩ）と同じ医薬活性を有する。適切な医薬ビヒクルは、当該技術分野で公知である。
【０１０４】
１つ以上の疾患及び障害を治療する医薬組成物は、特定の疾患又は障害を有する患者の治療に適するように、治療有効量の本願結晶形態を含有する。
【０１０５】
医薬組成物は、本願結晶形態の結晶形態を維持する任意の医薬形態であってもよい。幾つかの態様において、医薬組成物は、固体形態、液体懸濁物、注射組成物、局所形態、及び経皮形態から選択されてもよい。
【０１０６】
医薬組成物の種類に依存して、医薬として許容されるビヒクルは、本分野で公知のいずれかのビヒクル又はそれらの組み合わせであってもよい。医薬として許容されるビヒクルの選択は、使用する医薬的形態及び所望の投与方法に依存する。本願結晶形態を含有する医薬組成物において、ビヒクルは、結晶形態を維持するものが選択されるべきである。言い換えると、ビヒクルは、結晶形態の結晶形態を実質的に変化させないものであるべきである。例えば、結晶形態を溶解させ得る液体ビヒクルは使用すべきではない。また、何らかの望ましくない生物学的効果や、医薬組成物内の他の成分と有害な相互作用を生じるような、結晶形態と適合しない他のビヒクルも使用すべきではない。
【０１０７】
幾つかの態様において、前記医薬組成物は、投与の簡便及び用量の均一のために、単位投与形態に製剤化される。「単位投与形態」は、治療対象の患者に適した治療剤の物理的に分離された単位を意味する。しかしながら、結晶形態及びその医薬組成物の毎日全用量は、典型的には、適切な医学的判断の範囲内で、医師の判断により決定され得ることを理解されたい。
【０１０８】
本願結晶形態は調整過程でより容易に維持されるため、固体投与形態は、医薬組成物における多くの態様で採用され得る。幾つかの態様において、経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒を含む。そのような固体投与形態において、活性化合物は、１つ以上の不活性な、医薬として許容されるビヒクル、例えばクエン酸ナトリウムや第二リン酸カルシウム等と混合される。また、固体投与形態は、ａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填材又は増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアゴム等の結合剤；ｃ）グリセロール等の保湿剤；ｄ）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の水和剤；ｈ）カオリン及びベントナイト粘度等の吸収剤；及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤の１つ以上を含有してもよい。固体投与形態は、緩衝剤を含有してもよい。それらは、任意で乳白剤を含有してもよく、腸管の特定の部分でのみ活性成分を遅延的に放出する組成物であってもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、医薬組成物の製剤化に使用される様々なビヒクルや、その調製のための公知の技術を開示している。医薬組成物の固体投与形態は、腸溶コーティングや医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製されてもよい。
【０１０９】
本願結晶形態は、上記のような１つ以上のビヒクルと共に、微小カプセル化形態をとり得る。結晶形態の微小カプセル化形態は、ラクトースや乳糖等のビヒクルや、高分子量ポリエチレングリコール等と共に、軟及び硬ゼラチンカプセルにおいて使用されてもよい。
【０１１０】
また、本願は、本明細書中に開示される障害を治療する方法も開示する。前記結晶形態及びそれらを含有する医薬組成物は、治療に有効な、任意の量、任意の医薬組成物の形態、及び任意の投与形態を用いて投与され得る。当業者に公知のように、適切な医薬として許容されるビヒクルを用いて所望の剤形に製剤化した後、当該医薬組成物は、人及び他の動物に、経口、直腸、非経口、静脈内、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップにより）、口腔、経口又は鼻内スプレーとして、又はそれらに類する手段で、治療される部位及び症状の重症度に応じて、投与される。幾つかの態様において、前記結晶形態は、１日あたり、対象の体重に対して、約０．００１  ｍｇ／ｋｇ〜５０  ｍｇ／ｋｇ、約０．０１  ｍｇ／ｋｇ〜２５  ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１  ｍｇ／ｋｇ〜１０  ｍｇ／ｋｇの投与レベルで、１日１回、又は複数回、所望の治療効果が得られるように投与され得る。０．００１  ｍｇ／ｋｇ未満、又は５０  ｍｇ／ｋｇ超の用量（例えば５０〜１００  ｍｇ／ｋｇ）が、対象に投与されるのも好ましい。
【０１１１】
治療的使用
本願（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び４は、ＭＨＦが治療利益を提供することが知られている、又は今後見出される、疾患、障害、症状、及び／又は兆候を治療するのに使用され得る。ＭＨＦは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び関節炎等の治療に有効であることが知られている。従って、本願結晶形態１、２、３及び４は、上記疾患及び障害のいずれか１つ以上を治療するのに使用され得る。治療される上記疾患のいずれかの病因は、複数の起源を有し得る。更に更に、幾つかの態様において、治療有効量の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの１つ以上の結晶形態は、人等の患者に、様々な疾患又は障害に対する予防対策で投与され得る。
【０１１２】
本願（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び４は、以下：
急性皮膚炎、急性急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘導性ゲノム損傷、アレキサンダー病（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、円形脱毛症（全頭性及び全身性）、アルパー病、アルツハイマー症、筋委縮性側索硬化症、狭心症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、関節炎、喘息、自己免疫性心臓炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、バロー同心性硬化症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、カナバン病、左心室機能不全を含む心不全、セリアック病、中枢神経性血管炎、シャーガス病、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系の低髄鞘形成を伴う小児期運動失調、慢性皮膚炎、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、接触性皮膚炎、クローン病、皮膚クローン病、皮膚ループス、皮膚サルコイドーシス、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、糖尿病性網膜症、湿疹、子宮内膜症、球様細胞白質萎縮症（クラッベ病）、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主症、アニュレール（ａｎｎｕｌａｉｒｅ）を含む肉芽腫、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヘルペスウイルス感染、化膿性汗腺炎、ヒト免疫不全ウイルス感染、ハンチントン病、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ神経障害、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、過敏性腸疾患、虚血、川崎病、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、エリテマトーデス、黄斑変性、ミトコンドリア脳筋症、混合性結合組織疾患、単肢性（ｍｏｎｏｍｅｌｉｃ）筋委縮、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋梗塞、ナルコレプシー、脳への鉄蓄積を伴う神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｂｒａｉｎ  ｉｒｏｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）、視神経脊髄炎、神経性ミオトニー（ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｎｉａ）、神経性サルコイドーシス（ｎｅｕｒｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、ＮＦ−κＢ介在疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン症、ペリツェウス・メルツバッヘル病、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性側索硬化、進行性核上まひ、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、再かん流傷害、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｉａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、リウマチ、サルコイドーシス、シルダー病、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、側頭動脈炎、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症及びツェルウェガー症候群；
からなる群から選択される疾患及び症状の１つ以上を治療又は予防するために患者に投与され得る。
【０１１３】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び４が上記疾患及び症状のいずれかを治療する効率は、動物モデル及び臨床試験を用いて決定できる。
【０１１４】
乾癬
乾癬は、表皮の角化亢進及び厚肥、並びに真皮内の血管分布及び炎症細胞の浸入の増大により特徴付けられる。尋常性乾癬は、典型的には、頭皮、肘、膝、及び臀部上に銀色の、うろこ状の紅斑性プラークとして出現する。滴状乾癬は、涙滴サイズの病変として発生する。
【０１１５】
フマル酸エステルは、乾癬の治療のために認識されており、そしてジメチルフマレートは、ドイツにおいて乾癬の全身性治療のために承認されている（Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ａｎｄ  Ａｓａｄｕｌｌａｈ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２００５，  １１（１），  ４３−４８；  及び  Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，  １４１，  ４２４−４２９）。
【０１１６】
乾癬の治療のための（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び４の有効性は、動物モデルを用いて及び臨床試験において決定され得る。
【０１１７】
多発硬化症  
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の絶縁性軸索ミエリン鞘に対する自己免疫攻撃により引起される中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄は、伝導の破壊、及び局部軸索の破壊及び不可逆的神経細胞死を伴う重度の疾患を導く。ＭＳの症状は、特定パターンの運動、知覚及び感覚障害を示す各患者によって非常に異なる。ＭＳは、複数の炎症性病巣、脱髄斑、グリオーシス、及び脳及び脊髄内の軸索病理により病理学的に代表され、それらのすべては神経障害の臨床症状に寄与する（例えば、Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ，  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，  ８１，  ２６３−２８１；  ａｎｄ  Ｖｉｒｌｅｙ，  ＮｅｕｒｏＲｘ  ２００５，  ２（４），  ６３８−６４９を参照のこと）。ＭＳを早める原因事象は十分には理解されていないが、証拠は、環境要因だけでなく、特定の遺伝的要因と一緒に自己免疫病因を暗示する。機能障害、身体障害及びハンディキャップは、個人の生活の質に何らかの負の影響を及ぼす、麻痺、感覚及び聴覚（Ｏｃｔｉｎｔｉｖｅ）障害、痙縮、震え、協調性の欠如及び視覚障害として表される。ＭＳの臨床経過は、個々から個人へ変化することができるが、しかし疾患の不変性は次の３つの形に分類され得る：再発寛解型、二次進行形、及び一次進行型。
【０１１８】
研究は、現在、第ＩＩ期の臨床試験を受けている、ＭＳを治療するためのフマル酸エステルの有効性を支持する（Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００６，  １３，  ６０４−６１０；  及びＷａｋｋｅｅ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００７，  ８（１１），  ９５５−９６２）。
【０１１９】
臨床試験でのＭＳ治療の有効性の評価は、拡大障害状態尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｃａｌｅ）、及びＭＳ機能及び磁気共鳴イメージング病変負荷、バイオマーカー、及び生活の自己申告品質のような手段を用いて達成され得る。可能性ある治療法を同定し、そして検証するために有用であることが示されているＭＳの動物モデルは、ＭＳの臨床的及び病理学的症状をシミュレートする実験的自己免疫／アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）齧歯類モデル、及び非ヒト霊長類ＥＡＥモデルを包含する。
【０１２０】
乾癬を治療するための（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１、２、３及び４の効率は、動物モデル及び臨床試験によって決定出来る。
【実施例】
【０１２１】
実施例１：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１の合成、精製及び解析
結晶形態１は、常温で熱力学的に安定な形態である。故に、長期間に渡り有機溶媒中に過剰量の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート固体を懸濁することによって生産できる。例えば、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態１は、室温で２４時間１ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に、３００ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート固体を懸濁し、真空濾過及び乾燥することにより生産され得る。
【０１２２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析
ＤＳＣ解析は、冷蔵冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して実施された。全てのＤＳＣ解析において、試料２〜５ｍｇを、蓋付きのＴｚｅｒｏアルミニウムパンに充填した。蓋の中央に針穴を空けて、加熱中の圧力上昇を防いだ。試料を１０℃で平衡化し、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に１０℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１２３】
ＤＳＣサーモグラム（図２）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１が第一に約５８℃で溶解したことを示す。
【０１２４】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、熱重量分析アナライザーＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００を用いて実施された。全てのＴＧＡ解析において、５〜１０ｍｇの試料がプラチナパンに充填され、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に１０℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１２５】
ＴＧＡサーモグラム（図３）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１が融解前に重量減少が無いことを示し、形態１が無水結晶固体であることを示唆する。
【０１２６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析
粉末Ｘ線回折解析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線回折計を用いて実施された。Ｘ線源はＣｕ  Ｋα線（λ＝  １．５４０５１  Å）で、出力電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡとした。前記装置は、入射発散（ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）及びそれぞれ１／１６°及び１／８°散乱スリットセットを有するパラ焦点Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーを採用している。Ｌａｒｇｅ  Ｓｏｌｌｅｒスリット（０．０４ｒａｄ）は、入射及び回折ビームの両方に使用されて、軸発散を除去した。少量の粉末（９〜１２ｍｇ）を単結晶シリコンサンプルホルダー上に静かに押し当てて、収集プロセスの間中、試料を１秒間に２回転の速度で回転させた。試料をステップサイズ０．０１７°及び走査速度０．０６７  °／ｓｅｃで２θ中２°〜４０°を走査した。データ収集はそれぞれＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２ｄ）及びＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２ｃ）によりコントロール及び解析された。
【０１２７】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１のＸ線回折パターンを図１に示す。他に言及の無い限り、Ｘ線粉末回折の実験データは、室温で収集されたものである。
【０１２８】
ＨＰＬＣ解析
ＨＰＬＣ解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＣＬ、波長２１０ｎｍをモニタリングするＵＶ検出器、及びＯＤＳ−４  Ｃ−１８クロマトグラフィーカラム（（４．６  ｘ  １５０  ｍｍ，  粒径３μｍ）を使用して、３５℃で、濃度約０．１  ｍｇ／ｍＬの試料を注入体積１０μＬで実施した。溶出は、２つの分離した移動相：０．０５％のリン酸を含有する水からなる相Ａ、及びからなる移動相Ｂ；９０％アセトニトリル／１０％水／０．０５％のリン酸の間の、流速１ｍｌ／ｍｉｎ３０分間の勾配からなる。
【０１２９】
【表６】
2016534133.tif 000014
【０１３０】
実施例２：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態２の合成、精製及び解析
５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを、１ｍｌのイソプロパノール／水（１／１  ｖ／ｖ）に完全に溶解し、ドラフト中で溶媒を完全に蒸発させた。斯かる溶媒の蒸発後に得られた結晶が、純粋な形態２であることが示された。
【０１３１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析
ＤＳＣ解析は、冷蔵冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して実施された。全てのＤＳＣ解析において、試料２〜５ｍｇを、蓋付きのＴｚｅｒｏアルミニウムパンに充填した。蓋の中央に針穴を空けて、加熱中の圧力上昇を防いだ。試料を１０℃で平衡化し、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に２℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１３２】
ＤＳＣサーモグラム（図５）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２が第一に約５０℃で溶解し、その後再結晶化及び溶解したことを示す。第二の溶解は、約６０℃で終了する。
【０１３３】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、熱重量分析アナライザーＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００を用いて実施された。全てのＴＧＡ解析において、５〜１０ｍｇの試料がプラチナパンに充填され、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に２℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１３４】
ＴＧＡサーモグラム（図６）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２が融解前に重量減少が無いことを示し、形態２が無水結晶固体であることを示唆する。
【０１３５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析
粉末Ｘ線回折解析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線回折計を用いて実施された。Ｘ線源はＣｕ  Ｋα線（λ＝  １．５４０５１  Å）で、出力電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡとした。前記装置は、入射発散（ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）及びそれぞれ１／１６°及び１／８°散乱スリットセットを有するパラ焦点Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーを採用している。Ｌａｒｇｅ  Ｓｏｌｌｅｒスリット（０．０４ｒａｄ）は、入射及び回折ビームの両方に使用されて、軸発散を除去した。少量の粉末（９〜１２ｍｇ）を単結晶シリコンサンプルホルダー上に静かに押し当てて、収集プロセスの間中、試料を１秒間に２回転の速度で回転させた。試料をステップサイズ０．０１７°及び走査速度０．０６７  °／ｓｅｃで２θ中２°〜４０°を走査した。データ収集はそれぞれＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２ｄ）及びＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２ｃ）によりコントロール及び解析された。
【０１３６】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態２のＸ線回折パターンを図４に示す。他に言及の無い限り、Ｘ線粉末回折の実験データは、室温で収集されたものである。
【０１３７】
ＨＰＬＣ解析
ＨＰＬＣ解析は、実施例１に記載されるようにして実施された。
【０１３８】
実施例３：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態３の合成、精製及び解析
約４２０ｍｇの（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートをシンチレーションバイアル中で７０℃まで加熱し、その温度で、固体の（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートを完全に融解させた。融解した化合物を即座に液体窒素中に沈めた。得られた固体は、純粋な形態３であることが示された。
【０１３９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析
ＤＳＣ解析は、冷蔵冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して実施された。全てのＤＳＣ解析において、試料２〜５ｍｇを、蓋付きのＴｚｅｒｏアルミニウムパンに充填した。蓋の中央に針穴を空けて、加熱中の圧力上昇を防いだ。試料を１０℃で平衡化し、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に２℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１４０】
ＤＳＣサーモグラム（図８）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３が、第一に約４７℃で融解することを示す。当該融解後、即座に再結晶化及び融解が起こる。第二の溶解は、約６０℃で終了する。
【０１４１】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、熱重量分析アナライザーＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００を用いて実施された。全てのＴＧＡ解析において、５〜１０ｍｇの試料がプラチナパンに充填され、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に２℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１４２】
ＴＧＡサーモグラム（図９）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態３が融解前に重量減少が無いことを示し、形態３が無水結晶固体であることを示唆する。
【０１４３】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析
粉末Ｘ線回折解析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線回折計を用いて実施された。Ｘ線源はＣｕ  Ｋα線（λ＝  １．５４０５１  Å）で、出力電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡとした。前記装置は、入射発散（ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）及びそれぞれ１／１６°及び１／８°散乱スリットセットを有するパラ焦点Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーを採用している。Ｌａｒｇｅ  Ｓｏｌｌｅｒスリット（０．０４ｒａｄ）は、入射及び回折ビームの両方に使用されて、軸発散を除去した。少量の粉末（９〜１２ｍｇ）を単結晶シリコンサンプルホルダー上に静かに押し当てて、収集プロセスの間中、試料を１秒間に２回転の速度で回転させた。試料をステップサイズ０．０１７°及び走査速度０．０６７  °／ｓｅｃで２θ中２°〜４０°を走査した。データ収集はそれぞれＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２ｄ）及びＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２ｃ）によりコントロール及び解析された。
【０１４４】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１のＸ線回折パターンを図７に示す。他に言及の無い限り、Ｘ線粉末回折の実験データは、室温で収集されたものである。
【０１４５】
ＨＰＬＣ解析
ＨＰＬＣ解析は、実施例１に記載されるようにして実施された。
【０１４６】
実施例４：（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態４の合成、精製及び解析
約５０〜７０℃の温度で、窒素大気下、フマル酸モノメチル（１３０ｇ）、トルエン（８００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジエチルクロロアセタミド（１５７ｇ）のスラリーを、トリエチルアミン（１．０７ｇ）に添加した。温度を８５〜９５℃に調整し、その温度を４時間維持した。そして温度を１５〜２５℃に調整し、混合物を強く撹拌した。２００ｍＬの水中での３０分間の撹拌後、撹拌を止め、３０分間相を分離させた。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて２時間脱水した。反応物を濾過し、溶液を１０〜２０℃に冷却した。−５℃〜−２０℃で、５分間かけてヘプタン（１６００ｍｌ）を添加した。反応物を２４〜４８時間−５℃〜−１０℃に冷却した。得られた産物を１２時間空気乾燥した。ＣＲＰＤ解析で、産物が形態４であることを確認した。
【０１４７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析
ＤＳＣ解析は、冷蔵冷却システムを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して実施された。全てのＤＳＣ解析において、試料２〜５ｍｇを、蓋付きのＴｚｅｒｏアルミニウムパンに充填した。蓋の中央に針穴を空けて、加熱中の圧力上昇を防いだ。試料を１０℃で平衡化し、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に２℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１４８】
ＤＳＣサーモグラム（図１１）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４が、約３８℃で固体−固体相変態することを示す。得られた固体は、約５８℃で融解した。
【０１４９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、熱重量分析アナライザーＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００を用いて実施された。全てのＴＧＡ解析において、５〜１０ｍｇの試料がプラチナパンに充填され、乾燥窒素ガスでパージしながら、１分間に２℃ずつ温度を上げていった。データの取得は、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．９．１によってコントロールされた。当該データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウエア（バージョン４．５Ａ）を用いて解析された。
【０１５０】
ＴＧＡサーモグラム（図１２）は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態４が融解前に重量減少が無いことを示し、形態４が無水結晶固体であることを示唆する。
【０１５１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析
粉末Ｘ線回折解析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線回折計を用いて実施された。Ｘ線源はＣｕ  Ｋα線（λ＝  １．５４０５１  Å）で、出力電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡとした。前記装置は、入射発散（ｉｎｃｉｄｅｎｔ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）及びそれぞれ１／１６°及び１／８°散乱スリットセットを有するパラ焦点Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーを採用している。Ｌａｒｇｅ  Ｓｏｌｌｅｒスリット（０．０４ｒａｄ）は、入射及び回折ビームの両方に使用されて、軸発散を除去した。少量の粉末（９〜１２ｍｇ）を単結晶シリコンサンプルホルダー上に静かに押し当てて、収集プロセスの間中、試料を１秒間に２回転の速度で回転させた。試料をステップサイズ０．０１７°及び走査速度０．０６７  °／ｓｅｃで２θ中２°〜４０°を走査した。データ収集はそれぞれＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２ｄ）及びＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  １．２ｃ）によりコントロール及び解析された。
【０１５２】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの形態１のＸ線回折パターンを図１０に示す。他に言及の無い限り、Ｘ線粉末回折の実験データは、室温で収集されたものである。
【０１５３】
ＨＰＬＣ解析は、実施例１に記載されるようにして実施された。
【図１】
2016534133.tif 000015
【図２】
2016534133.tif 000016
【図３】
2016534133.tif 000017
【図４】
2016534133.tif 000018
【図５】
2016534133.tif 000019
【図６】
2016534133.tif 000020
【図７】
2016534133.tif 000021
【図８】
2016534133.tif 000022
【図９】
2016534133.tif 000023
【図１０】
2016534133.tif 000024
【図１１】
2016534133.tif 000025
【図１２】
2016534133.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月2日(2016.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＰＬＣによる測定で純度が９９重量％以上の、結晶形態１；結晶形態２；結晶形態３；又は結晶形態４から選択される、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル  メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態であって、
結晶形態１が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも１４．５±０．２°，２１．７±０．２°，１２．３±０．２°，２９．０±０．２°，及び２７．１±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈し、
結晶形態２が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも８．４±０．２°，４．２±０．２°，１６．９±０．２°，１８．３±０．２°，２０．０±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈し、
結晶形態３が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２０．６±０．２°，９．５±０．２°，１１．１±０．２°，１５．８±０．２°，及び１８．６±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈し、
結晶形態４が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２０．４±０．２°，８．２±０．２°，３３．２±０．２°，２６．３±０．２°，および２０．８±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する、
結晶形態。
【請求項２】
約５７℃〜約５９℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態１である、請求項１の結晶形態。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２１．０±０．２°，２２．８±０．２°，１９．８±０．２°，６．８±０．２°，及び２０．３±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態１である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図１に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態１である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
ＨＰＬＣによる測定で純度が９９．５重量％以上の結晶形態１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項６】
ＨＰＬＣによる測定で純度が９９．９重量％以上の結晶形態１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項７】
約４９℃〜約５１℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態２である、請求項１の結晶形態。
【請求項８】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２６．８±０．２°，２３．５±０．２°，２９．８±０．２°，２０．７±０．２°および２４．２±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態２である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図４に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態２である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１０】
約４６℃〜約４８℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態３である、請求項１の結晶形態。
【請求項１１】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも２０．８±０．１°，２９．２±０．１°，１９．１±０．１°，２２．２±０．１°，および２４．３±０．１°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態３である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１２】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図７に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態３である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
約３７℃〜約３９℃の間にＤＳＣサーモグラムのピークを有する結晶形態４である、請求項１の結晶形態。
【請求項１４】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて少なくとも８．３±０．２°，２６．２±０．２°，１３．２±０．２°，１６．４±０．２°，および２１．８±０．２°で特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態３である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１５】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、図１０に示す特徴的な散乱角（２θ）を呈する結晶形態４である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結晶形態及び医薬として許容されるビヒクルを含有する医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結晶形態及び医薬として許容されるビヒクルを含有する投与形態。
【請求項１８】
経口投与形態である、請求項１７に記載の投与形態。
【請求項１９】
多発性硬化症及び乾癬からなる群から選択される疾患の治療を要する患者における疾患を治療するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結晶形態、請求項１６に記載の医薬組成物、又は請求項１７もしくは１８の何れか１項に記載の投与形態。
【国際調査報告】
2016534133.tif 000027
2016534133.tif 000028
2016534133.tif 000029