(57)【要約】  本発明は、有糸分裂チェックポイントを阻害する一般式（Ｉ）【化１】2016506921.tif 000237のイソチアゾールであって、式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は特許請求の範囲において定義されている通りであるイソチアゾール、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するために有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに、疾患、とりわけ新生物の処置または予防のための、単剤としてのまたは他の活性成分と組み合わせた医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
2016506921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016506921.tif 000224
の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２】
2016506921.tif 000225
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１つは環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
式中：
Ａが、
【化３】
2016506921.tif 000226
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１つは環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１が、メチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す、請求項１に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項３】
式中：
Ａが、
【化４】
2016506921.tif 000227
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１つは環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１が、メチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す、請求項１または２に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項４】
式中：
Ａが、
【化５】
2016506921.tif 000228
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つは環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１つは環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１が、メチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、
６員のヘテロシクロアルキルがＯである１個のさらなるヘテロ原子を含有する、５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項５】
式中：
Ａが、
【化６】
2016506921.tif 000229
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１は環原子としてＯまたはＳを表し、Ｘ２およびＸ３は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１つは環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環はＮである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、ピラゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１が、メチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
Ｒ４は、
水素原子またはメチル基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子またはメチル基もしくはエチル基
を表し、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、
ピロリジン環もしくはモルフォリン環
を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項６】
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（２−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（３−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（キナゾリン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−［（６−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−［（８−メチルキノキサリン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（６−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（３−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
エチル  ２−（｛４−［（２−エチルフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
エチル  ２−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
エチル  ２−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
メチル  ６−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−ニコチネート；
メチル  ５−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−ピラジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（８−メチルキノキサリン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（３−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（２−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（３−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（７−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（７−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（５，６−ジフルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（７−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（６−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛［５−（ジメチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
エチル  ５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［７−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
メチル  ５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
メチル  ６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−ピラジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［（６−メチルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛［６−（エチルアミノ）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（６−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
メチル  ２−（｛４−［（２−エチルフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
エチル  ２−（｛４−［（２−エチルフェニル）−カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（モルフォリン−４−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
エチル  ２−（｛４−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
エチル  ２−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
メチル  ２−（｛４−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
エチル  ２−（｛４−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛［４−（エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
エチル  ２−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
メチル  ６−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［７−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛［６−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（モルフォリン−４−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）−カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルイソ−ニコチンアミド；
５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
よりなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式中：
Ａが、
【化７】
2016506921.tif 000230
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはＣＯＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で置換されており、
Ｒ１が、メチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されており、
Ｒ４は、
水素原子
を表し、
Ｒ５は、
メチル基
を表す、請求項１に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項８】
式中：
Ａが、
【化８】
2016506921.tif 000231
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはＣＯＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で置換されており、
または、
Ａが、
【化９】
2016506921.tif 000232
を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されており、
Ｒ１が、メチル基を表し、
Ｒ２が、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で２回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されており、
Ｒ４は、
水素原子
を表し、
Ｒ５は、
メチル基
を表す、請求項１および７に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項９】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
よりなる群から選択される、請求項１、７および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）：
【化１０】
2016506921.tif 000233
の中間体化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである中間体化合物を、
一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2016506921.tif 000234
の化合物であり、式中、Ａは、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す化合物と反応させ、
それによって一般式（Ｉ）：
【化１２】
2016506921.tif 000235
の化合物であり、式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである化合物を与えるステップを含む、前記方法。
【請求項１１】
疾患の処置または予防における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
−  請求項１から９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１または複数の第一の活性成分、および
−  化学療法抗がん剤から選択される１または複数の第二の活性成分
を含む、医薬組み合わせ。
【請求項１４】
疾患の予防または処置のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
【請求項１５】
疾患の予防または処置のための薬剤の調製のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患であって、とりわけ、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である、請求項１１、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
一般式（ＩＩ）：
【化１３】
2016506921.tif 000236
の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである、化合物。
【請求項１８】
請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、請求項１７に記載の一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中に記載および定義されている一般式（Ｉ）のアミノ置換イソチアゾール化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するために有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患、とりわけ新生物の処置または予防のための、単剤としてのまたは他の活性成分と組み合わせた医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる）を阻害する化合物に関する。有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂中の適切な染色体分配を確実にするサーベイランス機構である。全ての分裂細胞は、複製された染色体が２つの娘細胞に等しく分離されるのを確実にしなければならない。有糸分裂に入ると、染色体には、それらの動原体において紡錘体装置の微小管が付着する。有糸分裂チェックポイントは、未付着の動原体が存在する限り活性があり、有糸分裂細胞が分裂後期に入ることを妨げ、それによって未付着の染色体を有した状態で細胞分裂を終了させることを妨げる［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，２４−３１；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００７，８，３７９−９３］。付着の欠如は、プロテアソーム分解のためにサイクリンＢおよびセキュリンを標識するＥ３ユビキチンリガーゼである後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）の分子阻害剤の生産をもたらす［Ｐｉｎｅｓ  Ｊ．  Ｃｕｂｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ：ｔｈｅ  ｍａｎｙ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＰＣ／Ｃ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２，４２７−４３８，２０１２］。全ての動原体に正しい両向性の（ａｍｐｈｉｔｅｌｉｃ）様式で、すなわち二極性の様式で有糸分裂紡錘体が付着すると、チェックポイントが満たされ、ＡＰＣ／Ｃが活性化され、細胞は分裂後期に入って有糸分裂の過程を進む。分子基盤において、ＡＰＣ／Ｃ阻害剤である有糸分裂チェックポイント複合体（ＭＣＣ）は、有糸分裂停止欠損（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）（Ｍａｄ）−２、ベンズイミダゾール非阻害性出芽関連（ｂｕｄｄｉｎｇ  ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ（Ｂｕｂ）  ｒｅｌａｔｅｄ）−１（ＢｕｂＲ−１）／Ｍａｄ−３、および必須のＡＰＣ／Ｃ刺激補因子Ｃｄｃ２０に直接結合して不活性化するＢｕｂ３の複合体を表す。タンパク質キナーゼ単極紡錘体−１（Ｍｐｓ１）は、Ｍａｄ１を介してＭＣＣの会合を刺激し、したがって、紡錘体形成チェックポイントの主要な活性化因子を代表する［Ｖｌｅｕｇｅｌ  ａｔ  ａｌ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．  Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ２３，２３９−２５０，２０１２中で最近概説されている］。そのうえ、タンパク質キナーゼＢｕｂ１は、Ｃｄｃ２０のリン酸化によりＡＰＣ／Ｃ阻害に寄与する。
【０００３】
低減されているが不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成とを結びつける十分な証拠がある［Ｗｅａｖｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００７，６７，１０１０３−５；Ｋｉｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，４−１４］。対照的に、例としてチェックポイントのタンパク質構成成分のノックダウンによる有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重篤な染色体不分配およびアポトーシス誘導をもたらすものと認識されている［Ｋｏｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，７７３−８５；Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００６，５，１５９−６３；Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，２００７，１０，１６２−８１］。
【０００４】
化学物質による細胞周期調節の妨害は、例えば癌腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性腫瘍または制御されない細胞増殖に関連した他の障害を包含する増殖性障害の処置のための治療戦略として長く認識されてきた。古典的アプローチは、有糸分裂の進行阻害に焦点を合わせている（例として抗チューブリン薬、代謝拮抗剤またはＣＤＫ阻害剤を使用したもの）。近年、有糸分裂チェックポイントを阻害することにおいて、新規アプローチが注目を集めている［Ｍａｎｃｈａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１２，１９，３６９−３７７；Ｃｏｌｏｍｂｏ  ａｎｄ  Ｍｏｌｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１，１５（５），５９５−６０８；Ｊａｎｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０（２５），２７９９−８０９］。有糸分裂チェックポイントの抑止は、重篤な異数性および細胞死をもたらす誤った染色体分配をがん細胞において増加させることが期待される。Ｍｐｓ１キナーゼ活性の化学的阻害剤は、公開されている［Ｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１０，１９０，２１−２４；Ｃｏｌｏｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，７０，１０２５５−６４；Ｔａｒｄｉｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＰＩ−０４７９６０５，ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  Ｍｐｓ１．  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１０，２２６７−２２７５，２０１１］。ＷＯ２０１１／０６３９０８（Ｂａｙｅｒ  Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ＧｍｂＨ）は、単極紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１またはＴＴＫ）阻害剤であるトリアゾロピリジン化合物に関する。ＷＯ２０１２／０８０２３０（Ｂａｙｅｒ  Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ＧｍｂＨ）は、単極紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１またはＴＴＫ）阻害剤である置換イミダゾピラジン化合物に関する。
【０００５】
これらのＭｐｓ１−キナーゼ指向性化合物は、細胞アッセイにおいてノコダゾール誘発性有糸分裂チェックポイント活性の迅速な阻害、染色体分配の欠損および抗増殖活性を、同様に異種移植モデルにおいて腫瘍成長抑制効果を示した。
【０００６】
本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性、または例えばＢｕｂ１、ＢｕｂＲ１、Ａｕｒｏｒａ  Ａ−ＣまたはＣＤＫ１などの有糸分裂チェックポイントに関わることが報告されている任意の他のキナーゼを直接的に妨害することなく、細胞アッセイにおいて有糸分裂チェックポイントを阻害する化合物に関する。したがって、本発明は、有糸分裂チェックポイント機能への化学的介入のための新規アプローチを開示する。
【０００７】
ＷＯ２０１１／００３７９３（ＢＡＳＦ  ＳＥ）は、有害無脊椎動物を防除するためのピリダジン化合物、有害無脊椎動物を防除する方法、植物繁殖材料および／またはそれから生育する植物を保護する方法、少なくとも１のかかる化合物を含む植物繁殖材料、寄生生物による外寄生または内寄生に対して動物を処置または保護する方法、ならびに少なくとも１のかかる化合物を含有する農業的組成物に関する。
【０００８】
ＷＯ２００２／０６８４０６（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．）は、疾患、例えば血管新生介在性疾患などの予防および処置のための置換アミン誘導体に関する。
【０００９】
しかしながら、上記の技術的現状は、本明細書中で定義されている本発明の一般式（Ｉ）の特定の置換イソチアゾール化合物、すなわち、イソチアゾール部分であって：
−  その３位において、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を、ならびに
−  その４位において、構造：
【化１】
2016506921.tif 000003
【００１０】
の基であって、式中：
−  ＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、および
−  Ｒ２は、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルを表す基を、
ならびに
−  その５位において、構造：
【化２】
2016506921.tif 000004
【００１１】
の基であって、式中：
−  ＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、および
−  Ａは、ヘテロアリール基
【化３】
2016506921.tif 000005
【００１２】
を表し、
−  式中、＊は、本明細書中で定義されている通りであり、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよい前記ヘテロアリール基の付着点を指し示す基
を有するイソチアゾール部分；
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、もしくはそれらの混合物であって、本明細書中で記載および定義されている通りであり、以降「本発明の化合物」と呼ばれるもの、またはそれらの薬理活性を記述していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０６３９０８
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０８０２３０
【特許文献３】ＷＯ２０１１／００３７９３
【特許文献４】ＷＯ２００２／０６８４０６
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，２４−３１
【非特許文献２】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００７，８，３７９−９３
【非特許文献３】Ｐｉｎｅｓ  Ｊ．  Ｃｕｂｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ：ｔｈｅ  ｍａｎｙ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＰＣ／Ｃ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２，４２７−４３８，２０１２
【非特許文献４】Ｖｌｅｕｇｅｌ  ａｔ  ａｌ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．  Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ２３，２３９−２５０，２０１２
【非特許文献５】Ｗｅａｖｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００７，６７，１０１０３−５
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，４−１４
【非特許文献７】Ｋｏｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，７７３−８５
【非特許文献８】Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００６，５，１５９−６３
【非特許文献９】Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，２００７，１０，１６２−８１
【非特許文献１０】Ｍａｎｃｈａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１２，１９，３６９−３７７
【非特許文献１１】Ｃｏｌｏｍｂｏ  ａｎｄ  Ｍｏｌｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１，１５（５），５９５−６０８
【非特許文献１２】Ｊａｎｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０（２５），２７９９−８０９
【非特許文献１３】Ｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１０，１９０，２１−２４
【非特許文献１４】Ｃｏｌｏｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，７０，１０２５５−６４
【非特許文献１５】Ｔａｒｄｉｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＰＩ−０４７９６０５，ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  Ｍｐｓ１．  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１０，２２６７−２２７５，２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
ここに、本発明の前記化合物は驚くべき有利な特性を持つことが見出され、これは本発明の基盤を構成する。
【００１６】
とりわけ、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移の処置または予防のために用いられ得る。
【００１７】
第一の態様によると、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化４】
2016506921.tif 000006
【００１８】
の化合物であって、式中：
Ａは、
【化５】
2016506921.tif 000007
【００１９】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明との関連で言及される用語は、好ましくは、以下の意味を持つ：
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると理解されるものである。
【００２１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基、例としてメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎｅｏ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、１−エチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基もしくは１，２−ジメチルブチル基、またはそれらの異性体を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を持ち（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例としてメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、よりとりわけには１、２または３個の炭素原子を持ち（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉｓｏ−プロピル基である。
【００２２】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」が上に定義されたものであり、かつ１または複数個の水素原子がハロゲン原子によって同じようにまたは異なるように、すなわち１個のハロゲン原子が他から独立して置換されている基を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２３】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキルの直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、用語「アルキル」が上に定義されたものである基を意味すると理解されるものであり、例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペントキシ基、ｉｓｏ−ペントキシ基もしくはｎ−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
【００２４】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基であって、上に定義されているように、１または複数個の水素原子がハロゲン原子によって同じようにまたは異なるように置換されている基を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記ハロゲン原子は、Ｆである。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２５】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和一価単環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味すると理解されるものである。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例としてシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環である。
【００２６】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−シクロアルキルの飽和一価単環式炭化水素基であって、用語「シクロアルキル」が上に定義されたものである基を意味すると理解されるものであり、例としてシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基である。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、１個の窒素原子を含有する、５または６個の環原子を持つ単環式芳香環系（「５または６員のヘテロアリール」基）を意味すると理解されるものであり、前記「５員のヘテロアリール」は例えば酸素、窒素または硫黄などである１個の追加のヘテロ原子を含有し、前記「６員のヘテロアリール」は１個の追加の窒素原子を含有してもよく、前記「５または６員のヘテロアリール」は第二の５または６員の環と縮合していてもよく、この環は例えば酸素、窒素または硫黄などである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、かつ第二の環は不飽和または部分飽和であって、それによって二環系を形成している。とりわけ、「ヘテロアリール」は、上で定義されている「５または６員のヘテロアリール」であって、上で定義されているように別の５または６員の環と縮合して、それによって二環系を形成しており、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
【００２８】
用語「５から６員のヘテロシクロアルキル」は、１個の窒素原子および４または５個の炭素原子を含有する飽和一価単環式環であって、１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子により、またはヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（式中、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す）により置換されていてもよい環を意味すると理解されるものである。前記５から６員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニルまたはピペラジニルである。
【００２９】
一般的に、かつ特に言及がない限り、ヘテロアリールラジカルは、全ての可能なその異性体形態、例としてその位置異性体を包含する。したがって、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを包含する。
【００３０】
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書全体にわたって、例として「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義との関連で用いられる時、１から６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；とりわけＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；よりとりわけにはＣ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合、なおよりとりわけにはＣ１−Ｃ２として解釈されるものであることが理解されるものである。
【００３１】
同様に、本明細書中で用いられる時、用語「Ｃ２−Ｃ６」は、本明細書全体にわたって、例として「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」の定義との関連で用いられる時、２から６個の有限数の炭素原子、すなわち２、３、４、５または６個の炭素原子を持つアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ２−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；とりわけＣ２−Ｃ３として解釈されるものであることが理解されるものである。
【００３２】
さらに、本明細書中で用いられる時、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書全体にわたって、例として「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で用いられる時、３から６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；とりわけＣ３−Ｃ６として解釈されるものであることが理解されるものである。
【００３３】
用語「置換されている」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えずかつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定された原子上の１または複数個の水素が指示された基から選択された基で置換されていることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００３４】
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
【００３５】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系に付着した置換基を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いられる時、用語「１または複数」は、例として本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４または５、とりわけ１、２、３または４、よりとりわけには１、２または３、なおよりとりわけには１または２」を意味すると理解される。
【００３７】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子質量が天然において通常または主に見出される原子質量と異なる原子により置き換えられているものと定義される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、それぞれ例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある種の同位体バリエーション、例えば、１または複数の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム標識された同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため、とりわけ好ましい。さらに、同位体、例えば重水素などでの置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の向上または必要用量の低減を与え得るものであり、それ故、いくつかの環境下において好ましい。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、当業者に公知の慣用的な手法により、例えば例示的方法により、または好適な試薬の適当な同位体バリエーションを用いた以下の例中に記載されている調製法などにより、調製することができる。
【００３８】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。
【００３９】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療剤への製剤化を乗り切って存続できるほどに十分に強固である化合物を意味する。
【００４０】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１または複数の不斉中心を含有してもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす。ある例において、不斉は、所与の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限によって存在することもある。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉である硫黄原子、例えば構造：
【化６】
2016506921.tif 000008
【００４２】
の不斉スルホキシドであって、式中、＊は、分子の残部と結合することができる原子を指し示す不斉スルホキシドなどを含有してもよい。
【００４３】
環上の置換基はまた、ｃｉｓ形またはｔｒａｎｓ形のいずれで存在してもよい。全てのかかる配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するもの）が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４４】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により達成することができる。
【００４５】
光学異性体は、慣用的なプロセスに従って、例えば、光学活性のある酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。光学活性のある塩基または酸を、次いで、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた、慣用的な誘導体化を伴うまたは伴わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を要する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されていて、例えば、多くのなかでもＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、全てルーチン的に選択可能である。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性のある化合物は、同じく、光学活性のある出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【００４６】
互いに異なるタイプの異性体を限定するため、ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）への参照がなされる。
【００４７】
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体、例としてＲ−異性体もしくはＳ−異性体、またはＥ−異性体もしくはＺ−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例として単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の好適な技術的現状の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成される。
【００４８】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の任意の化合物は、例えば、１Ｈ互変異性体として、または２Ｈ互変異性体として、または任意の量の２つの互変異性体、すなわち：
【化７】
2016506921.tif 000009
【００４９】
の混合物としてさえも存在することができる。
【００５０】
本発明は、単一の互変異性体としての、または任意の比率の前記互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
【００５１】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されている点で定義される。本発明は全てのかかる可能なＮ−オキシドを包含する。
【００５２】
本発明はまた、本明細書中に開示されているような化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、とりわけ薬学的に許容される塩、および共沈殿物などに関する。
【００５３】
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、ここで本発明の化合物は、極性溶媒、とりわけ水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、とりわけ水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例として水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのかかる水和物または溶媒和物を包含する。
【００５４】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例として遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であって、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、とりわけ任意の薬学的に許容される有機または無機の付加塩のいずれであってもよい。
【００５５】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的毒性のない無機または有機の酸付加塩をいう。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。
【００５６】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、鎖中または環中に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩であり得るもので、例えば、十分に塩基性である、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート酸（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ａｃｉｄ）、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【００５７】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。加えて、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような剤で四級化され得る。
【００５８】
当業者は、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のうちのいずれかを介して、本化合物と適当な無機酸または有機酸との反応により調製され得ることを認識するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知の方法を介して、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることにより調製される。
【００５９】
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００６０】
本明細書中で用いられる時、用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生み出す薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシのための好適な薬学的に許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、とりわけベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例としてメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例としてピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例として１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例として５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例として１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成され得る。
【００６１】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのかかるエステルに及ぶ。
【００６２】
そのうえ、本発明は、単一の多形としての、または任意の比率の１より多い多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を包含する。
【００６３】
第一の態様の第二の実施形態によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化８】
2016506921.tif 000010
【００６４】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００６５】
第一の態様の第三の実施形態によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化９】
2016506921.tif 000011
【００６６】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００６７】
第一の態様の第三の実施形態の変形によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１０】
2016506921.tif 000012
【００６８】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００６９】
第一の態様の第四の実施形態によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１１】
2016506921.tif 000013
【００７０】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００７１】
第一の態様の第四の実施形態の変形によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１２】
2016506921.tif 000014
【００７２】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
６員のヘテロシクロアルキルがＯである１個のさらなるヘテロ原子を含有する、５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００７３】
第一の態様の第五の実施形態によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１３】
2016506921.tif 000015
【００７４】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１は環原子としてＯまたはＳを表し、Ｘ２およびＸ３は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５およびＸ６のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＳである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
エチル、メトキシ、フッ素原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
Ｒ４は、
水素原子
を表し、
Ｒ５は、
水素原子またはメチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００７５】
第一の態様の第五の実施形態の変形によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１４】
2016506921.tif 000016
【００７６】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１は環原子としてＯまたはＳを表し、Ｘ２およびＸ３は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環はＮである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、ピラゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
Ｒ３は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
Ｒ４は、
水素原子もしくはメチル基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子もしくはメチル基もしくはエチル基
を表し、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
ピロリジン環もしくはモルフォリン環
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００７７】
第一の態様の第六の実施形態によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１５】
2016506921.tif 000017
【００７８】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはＣＯＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で置換されており、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されており、
Ｒ４は、
水素原子
を表し、
Ｒ５は、
メチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００７９】
第一の態様の第七の実施形態によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１６】
2016506921.tif 000018
【００８０】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはＣＯＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で置換されており、
または、
Ａは、
【化１７】
2016506921.tif 000019
【００８１】
を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されており、
Ｒ１は、メチル基を表し、
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で２回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されており、
Ｒ４は、
水素原子
を表し、
Ｒ５は、
メチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【００８２】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１８】
2016506921.tif 000020
【００８３】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【００８４】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化１９】
2016506921.tif 000021
【００８５】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【００８６】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２０】
2016506921.tif 000022
【００８７】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび５員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【００８８】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す化合物に関する。
【００８９】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルキル−基またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【００９０】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
【００９１】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
【００９２】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５は、
水素原子、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表し
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物に関する。
【００９３】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５は、
水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
【００９４】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している窒素と共に、
Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい５から６員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物に関する。
【００９５】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、メチル基を表す化合物に関する。
【００９６】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【００９７】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２１】
2016506921.tif 000023
【００９８】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【００９９】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２２】
2016506921.tif 000024
【０１００】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１は環原子としてＮ、ＯまたはＳを表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ１およびＸ２またはＸ２およびＸ３は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１０１】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２３】
2016506921.tif 000025
【０１０２】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４およびＸ５またはＸ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、これはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員のヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１０３】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２４】
2016506921.tif 000026
【０１０４】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１は環原子としてＯまたはＳを表し、Ｘ２およびＸ３は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５およびＸ６のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＳである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１０５】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２５】
2016506921.tif 000027
【０１０６】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１は環原子としてＯまたはＳを表し、Ｘ２およびＸ３は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ２およびＸ３は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＳである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１０７】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２６】
2016506921.tif 000028
【０１０８】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５およびＸ６のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４およびＸ５またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＳである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１０９】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、メチル基を表す化合物に関する。
【０１１０】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
エチル、メトキシ、フッ素原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１１１】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ３は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表す化合物に関する。
【０１１２】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ４は、水素原子を表す化合物に関する。
【０１１３】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５は、
水素原子またはメチル基
を表す化合物に関する。
【０１１４】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す化合物に関する。
【０１１５】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
を表す化合物に関する。
【０１１６】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、フェニル基を表す化合物に関する。
【０１１７】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、ピリジン−３−イル基を表す化合物に関する。
【０１１８】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１１９】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１２０】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
ピリジニル
から選択される基を表し、
前記ピリジニルは、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ３−アルコキシ基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１２１】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２７】
2016506921.tif 000029
【０１２２】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１は環原子としてＯまたはＳを表し、Ｘ２およびＸ３は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ２およびＸ３またはＸ４およびＸ５またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環はＮである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、ピラゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１２３】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２８】
2016506921.tif 000030
【０１２４】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ１は環原子としてＯまたはＳを表し、Ｘ２およびＸ３は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ２およびＸ３は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環はＮである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、ピラゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１２５】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化２９】
2016506921.tif 000031
【０１２６】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は環原子として炭素を表すか、またはＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの１は環原子としてＮ原子を表し、ならびにＸ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、Ｘ４およびＸ５またはＸ６およびＸ７は、追加の５員または６員の環の一部を形成してもよく、前記５員の環はＮおよびＳよりなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記５員の環は不飽和であり、ならびに前記６員の環はＮである１個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記６員の環は不飽和であり、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−１−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、ピラゾール−１−イル基、ＣＯＯＲ３基、ＣＯＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１２７】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１２８】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１２９】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
ピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
【０１３０】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化３０】
2016506921.tif 000032
【０１３１】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはＣＯＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
【０１３２】
第一の態様の第六の実施形態によると、本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で１または２回、同じようにまたは異なるように置換されている化合物に及ぶ。
【０１３３】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ５は、
メチル基
を表す化合物に関する。
【０１３４】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化３１】
2016506921.tif 000033
【０１３５】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはＣＯＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で置換されている化合物、
または、
Ａは、
【化３２】
2016506921.tif 000034
【０１３６】
を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されている化合物に関する。
【０１３７】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化３３】
2016506921.tif 000035
【０１３８】
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基またはＣＯＮＲ４Ｒ５基
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
【０１３９】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ａは、
【化３４】
2016506921.tif 000036
【０１４０】
を表し、
式中、＊は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されている化合物に関する。
【０１４１】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニルまたはピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で２回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
【０１４２】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で２回、同じようにまたは異なるように置換されている化合物に関する。
【０１４３】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｒ２は、
ピリジン−３−イル
から選択される基を表し、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
【０１４４】
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上述の実施形態のいずれかによる、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４５】
本発明は、上の一般式（Ｉ）の化合物についての本発明の任意の実施形態または態様の中での任意の部分組み合わせに関することが理解されるものである。
【０１４６】
なおよりとりわけには、本発明は、下にある本明細書の実施例の節において開示されている一般式（Ｉ）の化合物に及ぶ。
【０１４７】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物を調製する方法であって、本明細書中に実験の節において記載されているステップを含む前記方法に及ぶ。
【０１４８】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の調製において、とりわけ本明細書中に記載されている方法において有用である中間体化合物に及ぶ。とりわけ、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【化３５】
2016506921.tif 000037
【０１４９】
の化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、上で一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである化合物に及ぶ。
【０１５０】
なお別の態様によると、本発明は、上で定義されている一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、一般式（ＩＩ）：
【化３６】
2016506921.tif 000038
【０１５１】
の中間体化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、上で一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである中間体化合物の使用に及ぶ。
【実施例】
【０１５２】
実験の節
以下の表は、この段落中で、ならびに中間体の実施例および実施例の節中で用いられる略語を、本文の中で説明されていない範囲で列挙している。ＮＭＲピークの形はそれらがスペクトル中に現れる通りに記述され、起こり得るよい高次の効果は考慮されていない。化学名は、ＡＣＤ  ｌａｂｓのＩＣＳ  ｎａｍｉｎｇ  ｔｏｏｌを用いて生成した。いくつかの場合に、ＩＣＳ  ｎａｍｉｎｇ  ｔｏｏｌが生成した名称に代えて、市販試薬の一般に認められている名称を用いた。
【表１】
2016506921.tif 000039
2016506921.tif 000040
【０１５３】
他の略語は、それ自体当業者に慣例的である意味を持つ。
【０１５４】
本出願の中で記載されている本発明の様々な態様は、本発明を限定することを何ら意味しない以下の例により説明される。
【０１５５】
化合物の合成（概要）：
本発明の化合物は、以下の節の中で記載されているように調製することができる。下に記載されているスキーム１および手法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への一般的合成経路を説明するものであり、限定的であることは意図されない。スキーム１中に例説されている変換の順序を様々に改変できることは、当業者に明らかである。スキーム１中に例説されている変換の順序は、それ故に、限定的であることは意図されない。加えて、置換基ＡおよびＲ２のいずれかの相互変換は、例説されている変換の前および／または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知である他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。具体例は、後の段落中に記載されている。さらに、当業者に周知であるように、２またはそれより多い連続ステップが前記ステップの間に実施されるワークアップを伴わずに実施され得ることが可能であり、これは例として「ワンポット」反応である。
【０１５６】
スキーム１：
【化３７】
2016506921.tif 000041
【０１５７】
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されている通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す。
【０１５８】
第一のステップにおいて、文献中に記載されている［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］、または文献中に記載されている手法と同様に調製することができる式（Ｉ）のカルボン酸を、塩化チオニルと、高温、例えば８０℃で反応させることで、揮発性構成成分の除去後に、式（２）の対応するカルボン酸塩化物を与えることができる。
【０１５９】
第二のステップにおいて、式（２）の化合物を、市販されている、または公知である［ＣＡＳ−ＲＮ：５７８−５４−１、ＣＡＳ−ＲＮ：６６２８−７７−９、ＣＡＳ−ＲＮ：３８６３−１１−４］、または当業者に周知の方法により調製することができる式（３）のアミンと、例えばトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で反応させることで、一般式（ＩＩ）の化合物を与える。
【０１６０】
第三のステップにおいて、一般式（ＩＩ）の化合物を、市販されている、または公知である、または当業者に周知の方法により調製することができる一般式（ＩＩＩ）の化合物と、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）を利用するパラジウム触媒カップリング反応において、例えばＸａｎｔｐｈｏｓを利用する好適なリガンドの存在下で、例えばジオキサンまたはＤＭＦまたはそれらの混合物のような溶媒中の炭酸セシウムの存在下で、高温で、好ましくはマイクロ波オーブンを用いて反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物がもたらされる。あるいは、本発明の化合物は、文献［生物学的に活性のある化合物の合成のためのＮ−アリール結合形成に対する総説については、Ｃ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｋｏｅｎｉｇ，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１１），７，５９−７４を参照されたい］中に例説されているような他のパラジウムまたは銅触媒Ｎアリール化の条件またはストラテジーにより入手可能である。
【０１６１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、様々なヘテロアリール基Ａの導入のための中心的な中間体として働き、これにより一般式（Ｉ）の化合物がもたらされる。ＡおよびＲ２の性質に応じて、所望の反応を妨げることがある官能基上に好適な保護基を有するＡを導入することが必要であり得る。また、所望の反応を妨げることがある、Ｒ２における官能基上で保護基を用いることも必要であり得る。
【０１６２】
ある実施形態によると、本発明はまた、上で定義されている通りである一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（ＩＩ）：
【化３８】
2016506921.tif 000042
【０１６３】
の中間体化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は、上で一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである中間体化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３９】
2016506921.tif 000043
【０１６４】
の化合物であって、式中、Ａは、上で一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されている通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す化合物と反応させて、
それによって、一般式（Ｉ）：
【化４０】
2016506921.tif 000044
【０１６５】
の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上で一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである化合物を与えるステップを含む。
【０１６６】
全般部
ＵＰＬＣ−ＭＳの標準的手法
分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは、特に述べられないかぎり、ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１を用いて実施した。質量（ｍ／ｚ）は、負モード（ＥＳ−）が指し示されないかぎり、正モードのエレクトロスプレーイオン化から報告される。
【０１６７】
方法１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法３：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ギ酸（９８％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸（９８％）；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法４：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１％容量のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法５：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶出液Ａ：Ｗａｓｓｅｒ＋０．１％容量のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分  １−９９％  Ｂ、１．６−２．０分  ９９％  Ｂ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
分取ＨＰＬＣの標準的手法
方法Ａ：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ  ＳＱＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶出液Ａ：水＋０．１％容量のギ酸（９９％）、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：１−１００％  Ｂ（グラジエントは、分離される試料により要求されるように個別に適合させた）。
【０１６８】
中間体
中間体１
５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４１】
2016506921.tif 000045
【０１６９】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（１３．２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４１．５ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに１回繰り返した。このように観察された酸塩化物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈した。次いで２−エチルアニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：５７８−５４−１］（１４．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（１５．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、標題の化合物が＞９０％の純度で観察され（ＵＰＬＣ−ＭＳ：面積−％）（１４．２ｇ、約９０％理論収率）、これをさらに精製することなく用いた。
【０１７０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ）、２．６７（ｑ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
中間体２
５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
2016506921.tif 000046
【０１７３】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（７．５０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（３８．０ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を９０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［１１．０ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約４０ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（２４０ｍＬ）で希釈した。次いで、６−メトキシピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：６６２８−７７−９］（６．６２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１７．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ６／４→酢酸エチル）によって精製することで、６．８０ｇ（中間体酸塩化物をベースとして、約６１％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０１７４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
中間体３
５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４３】
2016506921.tif 000047
【０１７７】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（１５．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（６２．３ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物（２１．９ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）で希釈した。次いで、３，４−ジフルオロアニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：３８６３−１１−４］（９．３３ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（２１．９ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｌの水を添加後、粗精製の反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を半濃縮（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性構成成分の除去後、粗精製の生成物を２００ｍＬのメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、５０℃まで２０分間加熱した。残っている固形物をろ過により除去した。次いで、溶媒を真空中で除去することで、１０．０ｇ（中間体酸塩化物をベースとして、５５％理論収率）の標題の化合物を約９０％の純度（Ｈ−ＮＭＲ）で与えた。
【０１７８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３４（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．−２９−７．４１（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
中間体４
５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４４】
2016506921.tif 000048
【０１８１】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（５．００ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２０．７ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。。このプロセスをさらに１回繰り返した。このように観察された酸塩化物（１．７５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。次いで、４−クロロ−３−フルオロアニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：３６７−２２−６］（２．８９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（２．０１ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性構成成分の除去後、生成物をジクロロメタンおよびメタノールから結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、標題の化合物（６００ｍｇ、中間体酸塩化物をベースとして、約２１％理論収率）を与えた。
【０１８２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ，３Ｈ）、７．２８（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
中間体５
５−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４５】
2016506921.tif 000049
【０１８５】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４．１５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに１回繰り返した。このように観察された酸塩化物（６５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解した。次いで、３−フルオロ−４−メトキシアニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：３６６−９９−４］（１．０６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターによる相分離後、揮発性構成成分を除去した。粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＮＨ２−ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって精製することで、６５０ｍｇ（中間体酸塩化物をベースとして、約３７％理論収率）の標題の化合物を約３０％の純度で与えた。このように観察された物質をさらに精製することなく用いた。
【０１８６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
中間体６
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化４６】
2016506921.tif 000050
【０１８９】
２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：５１９８−８７−８］（１．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチルアミン［ＣＡＳ−ＲＮ：１２４−４０−３］（３．６７ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、７．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（２．７９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．１９ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を２８ｍＬのＤＭＦ中に溶解し室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＮＨ２−ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって精製することで、８００ｍｇ（５６％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
中間体７
５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化４７】
2016506921.tif 000051
【０１９２】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（１１．０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（４５．７ｍＬ、６２６ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスを２回繰り返した。このように観察された酸塩化物（１１．０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶解した。次いで、３，４−ジクロロアニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：９５−７６−１］（２０．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄した。相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。このプロセスの間に、白色沈殿物がフィルター上に残った。この固形物を高真空下で乾燥させることで、標題の化合物（６．６９ｇ、２６％収率）を９３％の純度（ＵＰＬＣ−ＭＳ面積−％に基づく）で与えた。
【０１９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ，３Ｈ）、７．２９（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
中間体８
６−クロロ−Ｎ−エチルピラジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2016506921.tif 000052
【０１９６】
１５ｍＬのＴＨＦ中の６−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド［ＣＡＳ−ＲＮ：１４８６７３−７１−６、合成については、Ｍ．Ｊ．Ｃ．Ｓｃａｎｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１），５４，７６７８−７６９２を参照されたい］（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびエチルアミン［ＣＡＳ−ＲＮ：７５−０４−７］（２．２６ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、４．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ８／２→ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって精製することで、９０ｍｇ（１９％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０１９７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ］＋。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１２（ｔ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
中間体９
５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2016506921.tif 000053
【０２００】
５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸［ＣＡＳ  ＲＮ：３４６０４−６０−９］（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化チオニル（３．９０ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ、１５当量）および０．０４ｍＬのＤＭＦで処理した。次いで、反応混合物を還流温度まで４時間加熱した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。残っている粗精製の物質をトルエンで希釈し、結果として得られた溶液をロータリーエバポレーターの使用により濃縮した。この手順をさらに２回繰り返した。次いで、残っている物質を４ｍｌのＤＭＦで、および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン［ＣＡＳ−ＲＮ：３８２５６−９３−８］（７９５ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性構成成分を真空中で除去し、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２／１→酢酸エチル）によって精製することで、３００ｍｇ（４９％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０２０１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．８２（ｄ，３Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｍ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０２０３】
中間体１０
６−ブロモ−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド
【化５０】
2016506921.tif 000054
【０２０４】
６−ブロモピリダジン−３−カルボン酸［ＣＡＳ  ＲＮ：６５２０２−５１−９］（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を９．３ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＣＤＩ（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。次いで、メチルアミン［ＣＡＳ  ＲＮ：７４−８９−５］（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．６３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、１．０３当量）を加え、反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。揮発性構成成分を真空中で除去し、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２／１）によって精製することで、９４ｍｇ（３４％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０２０５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ］＋。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．８４（ｄ，３Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、９．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
中間体１１
（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）（モルフォリン−４−イル）メタノン
【化５１】
2016506921.tif 000055
【０２０８】
２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：１０１０１２−１２−８］（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、モルフォリン［ＣＡＳ−ＲＮ：１１０−９１−８］（２７０μＬ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．４０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を１４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通してろ過した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ８／２→ヘキサン／酢酸エチル  ４／６）によって精製することで、６００ｍｇ（８４％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０２０９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．６２（ｓ，８Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
中間体１２
２−クロロ−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５２】
2016506921.tif 000056
【０２１２】
２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：５１９８−８７−８］（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチルアミン［ＣＡＳ−ＲＮ：７５−０４−７］（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１．８３ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．４０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を１４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通してろ過した。結果として得られた有機相の揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２／１）によって精製することで、３８０ｍｇ（５９％理論収率）の標題の化合物を９０％の純度（ＵＰＬＣ−ＭＳ面積−％）で与え、これを以下のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０２１３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋１］＋。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｔ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
中間体１３
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2016506921.tif 000057
【０２１６】
６−クロロピラジン−２−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２３６８８−８９−３］（５１０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチルアミン［ＣＡＳ−ＲＮ：１２４−４０−３］（１．６１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７８ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ８／２→ヘキサン／酢酸エチル  ４／６）によって精製することで、３３０ｍｇ（５０％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０２１７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ］＋。
【０２１８】
中間体１４
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５４】
2016506921.tif 000058
【０２１９】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１５ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［４ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約１８ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（５４ｍＬ）で希釈し、９ｍＬのこの酸塩化物溶液を６−フェノキシピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：２５１９４−６７−６］（６９２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）によって精製し、再度、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０→５０／５０）によって精製することで、１５５ｍｇ（１５％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２２０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２１】
中間体１５
５−アミノ−Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５５】
2016506921.tif 000059
【０２２２】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１５ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［４ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約１８ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（５４ｍＬ）で希釈し、９ｍＬのこの酸塩化物溶液を６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：２１９８６５−８６−８］（８０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、３ｍＬの酸塩化物溶液を加え、反応混合物をさらに４５分間、室温で撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０→５０／５０）によって精製することで、１７０ｍｇ（１６％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２２３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２４】
中間体１６
５−アミノ−Ｎ−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５６】
2016506921.tif 000060
【０２２５】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２５ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［６．６ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約３１ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（４８ｍＬ）で希釈し、６ｍＬのこの酸塩化物溶液を６−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−アミン（合成については、Ｈ．Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ  ｅｔ．ａｌ，ＪＡＣＳ．（１９４７），６９，１２０４−１２０６を参照されたい］（７４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）と反応させ、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０→５０／５０）によって精製することで、５６０ｍｇ（４４％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２２６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体１７
５−アミノ−Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５７】
2016506921.tif 000061
【０２２８】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（３．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１７．８ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［３．６ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約３１ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（３５ｍＬ）で希釈し、５ｍＬのこの酸塩化物溶液を６−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：２１９８６５−９９−３］（６０９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０→５０／５０→１００／０）によって精製することで、３４０ｍｇ（４１％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２２９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体１８
５−アミノ−Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５８】
2016506921.tif 000062
【０２３１】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１０．１ｍＬ、１３９．１ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［２．６ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約１２ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、８ｍＬのこの酸塩化物溶液を６−エトキシピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：５２０２５−３４−０］（４０５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、１２０ｍｇ（１８％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２３２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体１９
５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化５９】
2016506921.tif 000063
【０２３４】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１０．１ｍＬ、１３９．１ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［２．６ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約１２ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、８ｍＬのこの酸塩化物溶液を６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：８６７０１２−７０−２］（４０５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）によって精製することで、２７０ｍｇ（４０％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２３５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体２０
５−アミノ−Ｎ−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６０】
2016506921.tif 000064
【０２３７】
５−アミノ−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：２２１３１−５１−７、合成については、Ｊ．Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｈ．Ｈｏｒｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６３），９６．１５５１−１５６０を参照されたい］（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（１０．１ｍＬ、１３９．１ｍｍｏｌ、１１．０当量）の混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このように観察された酸塩化物［２．６ｇ、約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）、約１２ｍｍｏｌ］をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、８ｍＬのこの酸塩化物溶液を６−イソプロポキシピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：５２０２５−３６−２］（４４６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）によって精製することで、２２０ｍｇ（３１％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２３８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３９】
実施例
実施例１
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６１】
2016506921.tif 000065
【０２４０】
３．５ｍＬのジオキサン中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４５０８−４９−７］（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ９／１→ヘキサン／酢酸エチル  ４／６）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、５１ｍｇ（２６％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０２４１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、１２．０３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例２
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６２】
2016506921.tif 000066
【０２４４】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１７１８０−９３−７］（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、２０ｍｇ（１０％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２４５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｔ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．４１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４７】
実施例３
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６３】
2016506921.tif 000067
【０２４８】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１７５２０５−８２−０］（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製することで、４５ｍｇ（１９％理論収率）の標題の化合物をもたらした。
【０２４９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７−７．３７（ｍ，３Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、１２．５５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例４
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６４】
2016506921.tif 000068
【０２５２】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−ヨードイソニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１１４８２１−２４−８］（９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。次いで、結果として得られた生成物画分を合わせ、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化させることで、８３ｍｇ（４０％理論収率）の標題の化合物をもたらした。
【０２５３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ，３Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、１２．０７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２５５】
実施例５
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
2016506921.tif 000069
【０２５６】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−４−フェニルピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１３０３６−５０−５］（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製することで、３０ｍｇ（１３％理論収率）の標題の化合物をもたらした。
【０２５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３３（ｔ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例６
５−［（２−シアノピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６６】
2016506921.tif 000070
【０２６０】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロピリミジン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８０４４−４８−９］（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製することで、１０ｍｇ（５％理論収率）の標題の化合物をもたらした。
【０２６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１５（ｔ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、９．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例７
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６７】
2016506921.tif 000071
【０２６４】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、６−ヨードニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：２８９４７０−２２−０］（９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ９／１→ヘキサン／酢酸エチル  ４／６）によって精製することで、６６ｍｇ（３２％収率）の標題の化合物を与えた。
【０２６５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、１２．０８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例８
５−［（３−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６８】
2016506921.tif 000072
【０２６８】
３．５ｍＬのジオキサン中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：６６０２−５４−６］（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、５１ｍｇ（２６％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０２６９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，３Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．６５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，１Ｈ）、１２．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２７１】
実施例９
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化６９】
2016506921.tif 000073
【０２７２】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１１４８３４−０２−５］（７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、１０ｍｇ（４％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２７３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１６（ｔ，３Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ，５Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．７５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例１０
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（キナゾリン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７０】
2016506921.tif 000074
【０２７６】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロキナゾリン［ＣＡＳ−ＲＮ：５１９０−６８−１］（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製することで、３０ｍｇ（１３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０２７７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０６（ｔ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｑ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１３．５０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例１１
５−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７１】
2016506921.tif 000075
【０２８０】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−１，３−ベンゾキサゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：６１５−１８−９］（６３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、３０ｍｇ（１４％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２８１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２６（ｔ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例１２
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７２】
2016506921.tif 000076
【０２８４】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４０８０−５９−２］（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、１０ｍｇ（３％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２８５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１２．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例１３
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７３】
2016506921.tif 000077
【０２８８】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１６２６９−６６−２］（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、２０ｍｇ（７％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２８９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１３（ｔ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．７４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例１４
５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７４】
2016506921.tif 000078
【０２９２】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：６１５−２０−３］（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、２０ｍｇ（９％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、７．２０−７．６６（ｍ，６Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、１２．２０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例１５
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７５】
2016506921.tif 000079
【０２９６】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、６−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：６５７６６−３２−７］（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、１０ｍｇ（５％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０２９７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ，３Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，３Ｈ）、５．２１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．６６（ｍ，３Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．５９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例１６
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７６】
2016506921.tif 000080
【０３００】
３．５ｍＬのジオキサン中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−４−メトキシピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：２２５３６−６３−６］（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、２２ｍｇ（１０％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３０１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｔ，３Ｈ）、２．５６−２．７２（ｍ，５Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
実施例１７
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７７】
2016506921.tif 000081
【０３０４】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−４−エチルピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１８８７０７−９９−５］（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、５０ｍｇ（２４％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０３０５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３−１．４６（ｍ，６Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ，３Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３０７】
実施例１８
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７８】
2016506921.tif 000082
【０３０８】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１７５２０５−８１−９］（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、１０ｍｇ（４％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０３０９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ，３Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、１２．０５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例１９
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化７９】
2016506921.tif 000083
【０３１２】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９］（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、０．０５ｇ（２２％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３１３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、１２．２７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例２０
Ｎ−（２−エチルフェニル）−５−［（６−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８０】
2016506921.tif 000084
【０３１６】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−６−フルオロキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：５５６８７−３３−７］（７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、４０ｍｇ（１７％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３１７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１８（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．７９（ｍ，５Ｈ）、７．１０−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、９．０８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、９．５５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３１９】
実施例２１
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（３−メチルキノキサリン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８１】
2016506921.tif 000085
【０３２０】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−３−メチルキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：３２６０１−８６−８］（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、３ｍｇ（１．３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３２１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．３１（ｔ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ、溶媒シグナルにより部分的に被覆）、７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、１２．４５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３２３】
実施例２２
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−［（８−メチルキノキサリン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８２】
2016506921.tif 000086
【０３２４】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−８−メチルキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：６１１４８−４０−１］（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化させることで、６５ｍｇ（２８％理論収率）の標題の化合物を９９％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）で与えた。
【０３２５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０３２７】
実施例２３
５−［（６−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８３】
2016506921.tif 000087
【０３２８】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２，６−ジクロロキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：１８６７１−９７−１］（８１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化させることで、７０ｍｇ（２９％理論収率）の標題の化合物を９９％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）で与えた。
【０３２９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０３３１】
実施例２４
５−［（３−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８４】
2016506921.tif 000088
【０３３２】
３ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、３−クロロピラジン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：５５５５７−５２−３］（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化させることで、３０ｍｇ（２１％理論収率）の標題の化合物を９９％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）で与えた。
【０３３３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、１２．５４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例２５
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８５】
2016506921.tif 000089
【０３３６】
４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−ヨードイソニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１１４８２１−２４−８］（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化させ、続いて少量の酢酸エチルで洗浄することで、６９ｍｇ（３３％理論収率）の標題の化合物を９９％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）で与えた。
【０３３７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，１Ｈ）、１１．９０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３３９】
実施例２６
エチル  ２−（｛４−［（２−エチルフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
【化８６】
2016506921.tif 000090
【０３４０】
５．７ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：２２９００−８３−０］（２０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（５１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルから結晶化させ、続いて少量の酢酸エチルで洗浄することで、１１６ｍｇ（４０％理論収率）の標題の化合物を９９％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）で与えた。
【０３４１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１２−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．８５（ｍ，５Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、７．０６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３４３】
実施例２７
５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８７】
2016506921.tif 000091
【０３４４】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ヨードイソニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１１４８２１−２４−８］（１５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、３２ｍｇ（１５％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３４５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、１０．４０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３４７】
実施例２８
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化８８】
2016506921.tif 000092
【０３４８】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−ブロモニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１３９５８５−７０−９］（１２２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、２８ｍｇ（１３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３４９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．３３−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３５１】
実施例２９
エチル  ２−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
【化８９】
2016506921.tif 000093
【０３５２】
６．６ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル  ２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：４１７３１−８３−３］（１９３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで、９０ｍｇ（３０％理論収率）の標題の化合物を９５％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）で与えた。
【０３５３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．９５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０３５５】
実施例３０
エチル  ２−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
【化９０】
2016506921.tif 000094
【０３５６】
６．６ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：２２９００−８３−０］（２０４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、１６ｍｇ（５％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０３５９】
実施例３１
メチル  ６−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−ニコチネート
【化９１】
2016506921.tif 000095
【０３６０】
４．７ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．４当量）、メチル  ６−クロロニコチネート［ＣＡＳ−ＲＮ：７３７８１−９１−６］（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで、２０ｍｇ（７％理論収率）の標題の化合物を９９％の純度（ＬＣ−ＭＳ面積−％）で与えた。
【０３６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．２１−８．２８（ｍ，２Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、１１．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３６３】
実施例３２
メチル  ５−（｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−ピラジン−２−カルボキシレート
【化９２】
2016506921.tif 000096
【０３６４】
４．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：３３３３２−２５−１］（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、６ｍｇ（３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３６５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０３６７】
実施例３３
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（８−メチルキノキサリン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９３】
2016506921.tif 000097
【０３６８】
４．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロ−８−メチルキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：６１１４８−４０−１］（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／酢酸エチルの使用により結晶化させた。固形物をろ過により分離し、酢酸エチルで洗浄することで、５８ｍｇ（２５％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３６９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｔ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３７１】
実施例３４
５−［（３−シアノピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９４】
2016506921.tif 000098
【０３７２】
４．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、３−クロロピラジン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：５５５５７−５２−３］（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、４７ｍｇ（２２％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３７３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１１（ｔ，３Ｈ）、２．６１−２．８２（ｍ，５Ｈ）、７．０９−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３７５】
実施例３５
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（２−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９５】
2016506921.tif 000099
【０３７６】
４．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロ−２−メチルキナゾリン［ＣＡＳ−ＲＮ：６４８４−２４−８］（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／酢酸エチルの使用により結晶化させた。固形物をろ過により分離し、酢酸エチルで洗浄することで、１００ｍｇ（４３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３７７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０４（ｔ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．７８０（ｔ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１３．２６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３７９】
実施例３６
５−［（３−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９６】
2016506921.tif 000100
【０３８０】
３．９ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、２−クロロニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：６６０２−５４−６］（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、３ｍｇ（１．３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３８１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）：δ［ｐｐｍ］＝２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、８．２５−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．７０−８．８７（ｍ，２Ｈ）、１１．６３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３８３】
実施例３７
５−［（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９７】
2016506921.tif 000101
【０３８４】
３．９ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、６−クロロピリジン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：３３２５２−２９−８］（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、４７ｍｇ（２２％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３８５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）：δ［ｐｐｍ］＝２．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１Ｈは溶媒シグナルにより被覆。
【０３８７】
実施例３８
Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−５−［（２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９８】
2016506921.tif 000102
【０３８８】
４．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−クロロ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：５６８４３−７９−９］（７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルの使用により結晶化させることで、１．６ｍｇ（１％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３８９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１４（ｔ，３Ｈ）、２．５５−２．７５（ｍ，８Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、９．４４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３９１】
実施例３９
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化９９】
2016506921.tif 000103
【０３９２】
３．９ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４当量）、６−ブロモニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１３９５８５−７０−９］（７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、再度、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、２．２ｍｇ（１％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｔ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、１１．９６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３９５】
実施例４０
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１００】
2016506921.tif 000104
【０３９６】
３．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９］（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３１５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を塩基性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液  ２０：８０→９５：５）によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、再度、酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）によって精製することで、７．６ｍｇ（４％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０３９７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４３−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．８４−８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆、２Ｈは割り当てなし。
【０３９９】
実施例４１
５−［（７−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０１】
2016506921.tif 000105
【０４００】
２．７ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体１］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．４当量）、２，７−ジクロロキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：５９４８９−３１−５、Ｈ．Ｗｅａｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０），７２，２３９３．］（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、７０ｍｇの標題の化合物（４３％理論収率）をもたらした。
【０４０１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．８８（ｍ，５Ｈ）、７．１１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．４１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４０３】
実施例４２
５−［（７−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０２】
2016506921.tif 000106
【０４０４】
２．７ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．４当量）、２，７−ジクロロキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：５９４８９−３１−５、Ｈ．Ｗｅａｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０），７２，２３９３．］（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、５９ｍｇの標題の化合物（３５％理論収率）をもたらした。
【０４０５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４０７】
実施例４３
５−［（５，６−ジフルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０３】
2016506921.tif 000107
【０４０８】
２．６ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−５，６−ジフルオロキノキサリン［ＷＯ２０１２／８５８５７（Ａｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）］（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、２１ｍｇの標題の化合物（１８％理論収率）をもたらした。
【０４０９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４１１】
実施例４４
５−［（７−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０４】
2016506921.tif 000108
【０４１２】
６．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−７−フルオロキノキサリン［ＷＯ２０１０／８４１５２（Ｂａｓｉｌｅａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＡＧ）］（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。生成物画分を真空中で濃縮し、再度、酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。結晶化をジエチルエーテルの使用により達成した。沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、２０ｍｇの標題の化合物（６％理論収率）をもたらした。
【０４１３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．９５−８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４１５】
実施例４５
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０５】
2016506921.tif 000109
【０４１６】
２．１ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン［Ｗ．Ｌｕｍｍａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），２４，９３−１０１．］（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、６４ｍｇの標題の化合物（３５％理論収率）をもたらした。
【０４１７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４１９】
実施例４６
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（６−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０６】
2016506921.tif 000110
【０４２０】
４．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−６−フルオロキノキサリン［Ｗ．Ｌｕｍｍａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），２４，９３−１０１．］（１２２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）によって精製することで、２４ｍｇ（１０％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４２１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄｔ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４２３】
実施例４７
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０７】
2016506921.tif 000111
【０４２４】
４．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体５］（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（１０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）によって精製することで、２０ｍｇ（７％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４２５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１２．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４２７】
実施例４８
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０８】
2016506921.tif 000112
【０４２８】
４．１ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、７４ｍｇの標題の化合物（４２％理論収率）をもたらした。
【０４２９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１２．０５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４３１】
実施例４９
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛［５−（ジメチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１０９】
2016506921.tif 000113
【０４３２】
２．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド［中間体６］（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を塩基性条件下での分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）によって精製することで、１５ｍｇ（１５％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４３３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．８５−８．００（ｍ，２Ｈ）、１０．５３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４３５】
実施例５０
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（キノキサリン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１０】
2016506921.tif 000114
【０４３６】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロキノキサリン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４４８−８７−９］（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、揮発性構成成分を真空中で除去することで、乾燥後に１１５ｍｇ（５２％理論収率）の標題の化合物を９８％の純度（ＵＰＬＣ面積−％）で与えた。
【０４３７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，１Ｈ）、７．９１−８．０８（ｍ，３Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４３９】
実施例５１
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１１】
2016506921.tif 000115
【０４４０】
６．１ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（１４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の化合物を氷冷下でのジクロロメタンおよびメタノールの使用により結晶化させることで、乾燥後に１５４ｍｇ（４６％理論収率）の標題の化合物を９５％の純度（ＵＰＬＣ面積−％）で与えた。
【０４４１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１２．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４４３】
実施例５２
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１２】
2016506921.tif 000116
【０４４４】
４．９ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．４当量）、６−ブロモピリジン−３−カルボニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１３９５８５−７０−９］（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって精製することで、２６．４ｍｇ（９％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４４５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、  ７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４４７】
実施例５３
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１３】
2016506921.tif 000117
【０４４８】
４．８ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８０％の純度、１．２当量）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［ＣＡＳ−ＲＮ：８９８７８４−１５−７］（１１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をジクロロメタンおよびメタノールで処理し、固形物をろ過により除去した。結果として得られた溶液をロータリーエバポレーターの使用により濃縮した。粗精製の物質を次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／水（２／１）→アセトニトリル）に供した。最終的に、ジクロロメタンおよびメタノールを用いた結晶化後に６９ｍｇ（２５％理論収率）の標題の化合物が９８％の純度（ＵＰＬＣ面積−％）で得られた。
【０４４９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、１０．７１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１２．１１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４５１】
実施例５４
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１４】
2016506921.tif 000118
【０４５２】
４．８ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−ヨードピリジン−４−カルボニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１１４８２１−２４−８］（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水および少量のアセトンで処理した。結果として得られた溶液を、固形物を形成させながら、相分離器に通した。そのように得られた固形物を単離し、乾燥させることで、９ｍｇ（３％理論収率）の標題の化合物を９５％の純度（ＵＰＬＣ面積−％）で与えた。
【０４５３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４５５】
実施例５５
エチル  ５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【化１１５】
2016506921.tif 000119
【０４５６】
４．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル  ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：１２２４９４４−７７−７］（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって精製した。合わせた生成物画分をジクロロメタン／メタノールで処理することで、高真空下での乾燥後に２０ｍｇ（８％理論収率）の結晶化された標題の化合物を与えた。
【０４５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４２（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０４５９】
実施例５６
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１６】
2016506921.tif 000120
【０４６０】
５．１ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４５０８−４９−７］（７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）の使用により分配した。有機相をブラインで洗浄し、相分離器に通した。揮発性構成成分を除去した。結晶化をジクロロメタン／メタノールの使用により達成することで、高真空下での乾燥後に９２ｍｇ（４７％理論収率）の固形の標題の化合物を与えた。
【０４６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４５（ｓ，３Ｈ）、７．４４−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４６３】
実施例５７
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１７】
2016506921.tif 000121
【０４６４】
４．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン［ＣＡＳ−ＲＮ：２９２７４−２４−６］（８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を水とジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。精製を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって実行することで、高真空下での乾燥後に２０ｍｇ（９％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４６５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．９０（ｓ，３Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
実施例５８
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［７−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１１８】
2016506921.tif 000122
【０４６８】
４．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン［Ｌ．Ｚｈｕ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（２００５），４２，７２７−７３０を参照されたい］（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、４０ｍｇ（１４％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４６９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０４７１】
実施例５９
メチル  ５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート
【化１１９】
2016506921.tif 000123
【０４７２】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ：３３３３２−２５−１］（１１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を水とジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。粗精製の生成物をジクロロメタン／メタノールで処理することで、結晶化を誘発した。ろ過および高真空下での乾燥後、８０ｍｇ（３４％理論収率）の標題の化合物が得られた。
【０４７３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．３６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は割り当てなし。
【０４７５】
実施例６０
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２０】
2016506921.tif 000124
【０４７６】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−キノキサリン［Ｗ．Ｌｕｍｍａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），２４，９３−１０１．］（１６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８０％の純度、１．０当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を氷冷ジクロロメタン／メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、９７ｍｇの標題の化合物（３７％理論収率）をもたらした。
【０４７７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．９２−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．６３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．６４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４７９】
実施例６１
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２１】
2016506921.tif 000125
【０４８０】
６．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体７］（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−キノキサリン［Ｗ．Ｌｕｍｍａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），２４，９３−１０１．］（１６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）と水との間で分配した。水相をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）でさらに２回抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗精製の生成物を氷冷ジクロロメタン／メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、１５２ｍｇの標題の化合物（４９％理論収率）をもたらした。
【０４８１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．６４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．６２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより被覆。
【０４８３】
実施例６２
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２２】
2016506921.tif 000126
【０４８４】
４．６ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体７］（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．４当量）、６−ブロモニコチノニトリル［ＣＡＳ−ＲＮ：１３９５８５−７０−９］（８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物を真空中で蒸発させた。粗精製の生成物を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １／１→酢酸エチル）に供することで、２９ｍｇ（１１％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４８５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４２（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．１１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４８７】
実施例６３
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２３】
2016506921.tif 000127
【０４８８】
３．９ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピラジン［合成については、ＥＰ２０９０５７０，２００９（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｉｒｉｎ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．）を参照されたい］（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）の使用により分配した。結果として得られた有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターに通した。揮発性構成成分を除去した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。残っている固形物を少量のジエチルエーテルと共に撹拌し、残っている固形物をフィルターの使用により分離することで、高真空下での乾燥後に１２ｍｇ（７％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４８９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４７−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ）、１０．５７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．２１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は割り当てなし。
【０４９１】
実施例６４
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２４】
2016506921.tif 000128
【０４９２】
４．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン［ＣＡＳ  ＲＮ：６４２４５９−０９−４；合成については、ＷＯ２００４／４７３０，２００４（Ａｓｔｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．）も参照されたい］（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．８当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を少量のＤＭＳＯ中に溶解し、ろ過した。精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって実行することで、１８ｍｇ（７％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ）、７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．８９−８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６７−８．７３（ｍ，２Ｈ）、１０．５４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４９５】
実施例６５
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２５】
2016506921.tif 000129
【０４９６】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロピラジン［ＣＡＳ  ＲＮ：１４５０８−４９−７］（７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、水を加えた。次いで、水相をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターに通し、真空中で濃縮した。粗精製の物質を氷冷ジクロロメタン／メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過し、乾燥させることで、５ｍｇ（３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０４９７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３１−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、１１．４３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３および１Ｈは割り当てなし。
【０４９９】
実施例６６
メチル  ６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−ピラジン−２−カルボキシレート
【化１２６】
2016506921.tif 000130
【０５００】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル  ６−クロロピラジン−２−カルボキシレート［ＣＡＳ  ＲＮ：２３６１１−７５−８］（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を少量のＤＭＳＯ中に溶解し、ろ過した。精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって実行することで、１０ｍｇ（４％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５０１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）、１１．２２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は割り当てなし。
【０５０３】
実施例６７
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２７】
2016506921.tif 000131
【０５０４】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン［合成については、ＷＯ２００４４７３０，２００４（Ａｓｔｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ．）を参照されたい］（９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をＤＭＳＯで処理し、ろ過した。粗精製の物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、６ｍｇ（３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５０５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｓ，３Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｄｔ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ  ｂｒ，２Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）、１１．２４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５０７】
実施例６８
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２８】
2016506921.tif 000132
【０５０８】
５．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体４］（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、約８０％の純度、１．０当量）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン［Ｗ．Ｌｕｍｍａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），２４，９３−１０１．］（１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、約８０％の純度、１．０当量）および炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をＤＭＳＯで処理し、ろ過した。粗精製の物質を最初に分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＮＨ２−ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２／１）によって、次に生成物画分を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製することで、４ｍｇ（２％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５０９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４３−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８８−８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は割り当てなし。
【０５１１】
実施例６９
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［（６−メチルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１２９】
2016506921.tif 000133
【０５１２】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−６−メチルピラジン［ＣＡＳ  ＲＮ：３８５５７−７１−０］（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン／メタノール（約５／１）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターに通し、真空中で濃縮した。粗精製の物質を最初に分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ４／１→酢酸エチル）によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、ジクロロメタンを使用して結晶化させることで、ろ過およびその後の乾燥後に２３ｍｇ（１１％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５１３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５１５】
実施例７０
６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2016506921.tif 000134
【０５１６】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド［合成については、ＷＯ２００８１４４０６２，２００８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）を参照されたい］（１０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９０％の純度、１．０当量）および炭酸セシウム（４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した  。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン／イソプロパノール（約５／１）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターに通し、真空中で濃縮した。粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ８／２→酢酸エチル）によって精製した。続いて、生成物画分をジクロロメタンの使用により結晶化させることで、乾燥後に２８ｍｇ（１２％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５１７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄ，３Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．１７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５１９】
実施例７１
５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１３１】
2016506921.tif 000135
【０５２０】
１０１ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（３．１９ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，６−ジクロロピラジン［ＣＡＳ  ＲＮ：４７７４−１４−５］（３．３１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（８．８８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物を反応フラスコ内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。相分離をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により実行した。粗精製の物質をジクロロメタン／メタノール（約５／１）を使用して結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、再度、ジクロロメタン／メタノール（約１５／１）を使用して結晶化させた。結果として得られた沈殿物を再度、ジクロロメタンで洗浄した。２つの試料を合わせることで、乾燥後に１．５８ｇ（３１％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０５２１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４５（ｓ，３Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．２２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５２３】
実施例７２
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（６−メトキシピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１３２】
2016506921.tif 000136
【０５２４】
１ｍＬの１−メチル−２−ピロリドン中の５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例７１］（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびナトリウムメトキシド溶液［ＣＡＳ  ＲＮ：１６１１４−４７−９］（メタノール中２５％−ｗ／ｗ、０．１８ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を５０℃まで２時間加熱した。生成物の痕跡のみがＬＣ／ＭＳにより検出可能であり得た。次いで、反応混合物をシングルのマイクロ波オーブン内で１５０℃まで５時間加熱した。冷却したら、粗精製の物質を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。精製を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸、４０／６０→８０／２０）によって実行することで、１０ｍｇ（１０％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５２５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４３（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５２７】
実施例７３
６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−エチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１３３】
2016506921.tif 000137
【０５２８】
２．８ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−クロロ−Ｎ−エチルピラジン−２−カルボキサミド［中間体８］（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、溶出液：アセトニトリル／０．１％アンモニア水溶液、１５／８５→５５／４５）により精製することで、７ｍｇ（６％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５２９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｔ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．８９−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．２０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は割り当てなし。
【０５３１】
実施例７４
５−［（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１３４】
2016506921.tif 000138
【０５３２】
１１ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，５−ジクロロピラジン［ＣＡＳ  ＲＮ：１９７４５−０７−４］（１６６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（８３５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン／メタノール（５／１）と水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。粗精製の物質をジクロロメタン／メタノールを使用して結晶化させ、沈殿物をろ過により単離した。乾燥後、１９２ｍｇ（６％理論収率）の標題の化合物が得られた。
【０５３３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，２Ｈ）、１０．４７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５３５】
実施例７５
５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2016506921.tif 000139
【０５３６】
３ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、５−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド［中間体９］（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン［ＣＡＳ  ＲＮ：８５７３５６−９４−６］（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１００℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去し、粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２／１→酢酸エチル）によって精製した。単離された画分のいずれも生成物を含有しなかった。カラムをエタノールで洗浄することで、溶媒の除去後に標題の化合物を約７０％の純度で与えた。最終的な精製をジクロロメタン／メタノールを使用した結晶化により達成することで、ろ過および乾燥後に９２ｍｇ（４０％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５３７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．８０（ｄ，３Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．７０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．２９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより不明瞭。
【０５３９】
実施例７６
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１３６】
2016506921.tif 000140
【０５４０】
５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例７１］（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリビニルボロキシン−ピリジン錯体［ＣＡＳ  ＲＮ：９５０１０−１７−６］（４２３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を２０ｍＬのアセトニトリルおよび１５ｍＬの水中に溶解した。次いで、反応容器をアルゴンで洗い流し、反応混合物を５時間、還流温度で撹拌した。上述の量の酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＤａｖｅＰｈｏｓおよびトリビニルボロキシン−ピリジン錯体を加え、撹拌をもう５時間、還流温度で延長して行った。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。相分離をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により実行し、有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をジクロロメタンで希釈し、結果として得られた固形物を単離することで、３８０ｍｇ（３５％理論収率）のＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−［（６−ビニルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドを与えた。残っている母液をロータリーエバポレーターの使用により濃縮し、分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ９／１→ヘキサン／酢酸エチル  １／１）によって精製することで、もう３４０ｍｇ（３０％理論収率）のＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−［（６−ビニルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドを与えた。このように観察されたＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−［（６−ビニルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬのメタノール中に溶解し、パラジウム炭素（１０％、約３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（バルーン、１ａｔｍ）に配置した。４時間室温で撹拌した後、触媒をＣｅｌｉｔｅに対するろ過により除去した。エタノールで洗浄した後、揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸、１５／８５→５５／４５）によって実行することで、３５ｍｇ（３１％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５４１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，２Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０５４３】
実施例７７
５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１３７】
2016506921.tif 000141
【０５４４】
３５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，５−ジブロモピラジン［ＣＡＳ  ＲＮ：２３２２９−２６−７］（８８３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２．７８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物を反応フラスコ内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１０℃の温度（油浴）で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン／メタノール（５／１）と水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄した。相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。精製を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２／１→酢酸エチル）によって達成することで、３１２ｍｇ（１９％理論収率）の標題の化合物を得た。
【０５４５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ］−。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４３（ｓ，３Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０５４７】
実施例７８
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−｛［６−（エチルアミノ）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１３８】
2016506921.tif 000142
【０５４８】
２．５ｍＬの２−ブタノール中の５−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例７１］（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチルアミン塩酸塩［ＣＡＳ−ＲＮ：５５７−６６−４］（２１４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。反応混合物を１７０℃まで５時間、シングルモードのマイクロ波オーブン（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｗａｖｅ  ｏｖｅｎ）内で加熱した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶出液：アセトニトリル／０．１％ギ酸、３０／７０→７０／３０）によって実行することで、１０ｍｇ（１０％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５４９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．３６−７−４９（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５５１】
実施例７９
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（５−エチルピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１３９】
2016506921.tif 000143
【０５５２】
４．３ｍＬのアセトニトリル中の５−［（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［実施例７７］（２２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４，６−トリビニルボロキシン−ピリジン錯体［ＣＡＳ  ＲＮ：９５０１０−１７−６］（１２７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を反応フラスコ内に配置し、アルゴンで洗い流した。反応混合物を１５０℃の温度で、シングルモードのマイクロ波オーブン内で２時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。精製を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２／１）によって達成することで、３９ｍｇ（１８％理論収率）のＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−［（５−ビニルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドを得た。繰り返し実験の試料であるＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−［（５−ビニルピラジン−２−イル）アミノ］−１，２−チアゾール−４−カルボキサミドの混合物（８０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．０当量、７８％の純度）を６ｍＬのエタノール中に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（７ｍｇ、３１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（バルーン、１ａｔｍ）に配置した。７２時間室温で撹拌した後、触媒をＣｅｌｉｔｅに対するろ過により除去した。エタノールでの洗浄後、揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって実行することで、８ｍｇ（１３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５５３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｑ，２Ｈ）、７．３６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０５５５】
実施例８０
６−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2016506921.tif 000144
【０５５６】
４．１ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド［中間体１０］（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（３１６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃の環境温度で２．５時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロ−メタン／イソプロパノール（４／１）と水との間で分配した。有機相を分離し、水相をジクロロ−メタン／イソプロパノール（４／１）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をメタノール中に溶解し、ジクロロメタンを加えることで氷冷下で結晶化を開始させた。観察された沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、９０ｍｇ（５２％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，３Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、９．０９（ｍ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．０８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０５５９】
実施例８１
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１４１】
2016506921.tif 000145
【０５６０】
４．０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１１９６１５２−３８−１］（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃の環境温度で４時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって実行することで、３６ｍｇ（２２％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．４６（ｓ，３Ｈ）、７．３４−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、１１．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０５６３】
実施例８２
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１４２】
2016506921.tif 000146
【０５６４】
４．９ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４１４９２−９４−６］（１８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃の環境温度で５時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって実行することで、８７ｍｇ（４７％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５６５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより不明瞭。
【０５６７】
実施例８３
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１４３】
2016506921.tif 000147
【０５６８】
７．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体３］（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリダジン［ＣＡＳ−ＲＮ：２５８５０６−６８−２］（１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃の環境温度で６時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）と水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をＷｈａｔｍａｎフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を３〜５ｍＬの容量になるまで除去した。観察された沈殿物をろ過により単離することで、高真空下での乾燥後に２０９ｍｇ（６４％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５６９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１１．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は割り当てなし。
【０５７１】
実施例８４
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１４４】
2016506921.tif 000148
【０５７２】
３ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（５／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：１４１４９２−９４−６］（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。揮発性構成成分を真空中で除去した。この粗精製の物質の精製を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎ）→ジクロロメタン／エタノール  １００：０／９７：３／９４：６）によって達成した。回収された画分の揮発性構成成分を真空中で除去した。最終的な精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって実行することで、４７ｍｇ（３３％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５７３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより不明瞭。
【０５７５】
実施例８５
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド
【化１４５】
2016506921.tif 000149
【０５７６】
３ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（５／１）中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−チアゾール−４−カルボキサミド［中間体２］（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。揮発性構成成分を真空中で除去した。この粗精製の物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰカートリッジ：ジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎ）→ジクロロメタン／エタノール  １００：０／９７：３／９４：６）によって達成することで、１２５ｍｇ（８７％理論収率）の標題の化合物を与えた。
【０５７７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）、１１．４６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）、１×ＣＨ３は溶媒シグナルにより不明瞭。
【０５７９】
表Ａ中に収載されている化合物は、下に概要が述べられている手法に従って、以下のＳＭ１およびＳＭ２中に名が挙げられている出発物質から調製した。典型的な反応は、通常、０．５ｍｍｏｌスケールで行われた：
約５．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）中のＳＭ１（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＳＭ２（０．８〜１．２当量）および炭酸セシウム（２．３当量）の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１当量）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Ｃｅｌｉｔｅに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を、通常、分取ＨＰＬＣによって、または好適な溶媒からの結晶化によって精製した。
【０５８０】
表Ａ
【表２】
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【０５８１】
表Ｂ中に収載されている化合物は、上に概要が述べられている手法に従って、上に記載されているまたは当該技術分野で知られている出発物質を用いて調製した。
【０５８２】
表Ｂ
【表３】
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【０５８３】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知である任意の方法により、本明細書中に記載されているような任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物の任意の塩は、当業者に公知である任意の方法により、遊離化合物に変換することができる。
【０５８４】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１または複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するために使用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の病状または疾患のための処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効な活性と調和する濃度で患者に対して比較的非毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。薬学的有効量の化合物は、好ましくは、処置される特定の病状に対して結果を生み出すまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤および持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位剤形を用いて、経口で、非経口で、局所に、鼻に、眼に、光学的に、舌下に、直腸内に、膣などに投与することができる。
【０５８５】
経口投与のため、本化合物を、固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液またはエマルションなどに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製し得る。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する、普通のハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンタイプであることができるカプセルであることができる。
【０５８６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けることが意図される崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐことが意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高めてそれらを患者により許容されるようにすることが意図される色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて、打錠され得る。経口液体剤形における使用のために好適な添加剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の物質がコーティングとしてまたはそうでなければ投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
【０５８７】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１または複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上で述べられているものによって例説される。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０５８８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であり得る。好適な乳化剤は、（１）天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなど、（２）天然に存在するホスファチド、例えばダイズおよびレシチンなど、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
【０５８９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの中に、またはミネラルオイル、例えば液体パラフィンなどの中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１または複数の着色剤；１または複数の香味剤；および１または複数の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
【０５９０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含み得る。
【０５９１】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、関節滑液嚢内、筋肉内または腹腔内に（ｉｎｔｅｒｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）、好ましくは、医薬担体を伴う生理学的に許容される希釈剤中の注射用用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど、または乳化剤および他の医薬アジュバントの添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
【０５９２】
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、同様に混合物が挙げられる。
【０５９３】
本発明の非経口組成物は、典型的に、約０．５重量％から約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するものである。保存剤およびバッファーもまた好都合に用いられ得る。注射部位の刺激を最小化するまたは取り除くため、かかる組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を持つ非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のＨＬＢを持つ２またはそれより多い構成成分の混合物であることができる。
【０５９４】
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物である。
【０５９５】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る分散剤または湿潤剤を用いて製剤化され得る。
【０５９６】
滅菌された注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であり得る。利用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製において用いることができる。
【０５９７】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０５９８】
本発明の方法において利用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を利用する。かかる経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）。かかるパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０５９９】
非経口投与のための制御放出製剤は、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤を包含する。
【０６００】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を要する。体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる１のかかる埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０６０１】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分を含有することもできる。適当な剤形のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を使うことができる。かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ，“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）  Ｐａｒｔ−１”，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０６０２】
組成物をその意図された投与経路のために製剤化するのに適宜用いることができる慣例的に用いられる医薬成分としては、以下が挙げられる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
吸着剤（例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
エアロゾル噴霧剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
空気置換剤（例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗微生物保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
結合物質（例として、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
輸送剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
キレート剤（例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
着色料（例として、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
清澄剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
乳化剤（例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
封入剤（例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）
香味料（例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
保水剤（例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
研和剤（例として、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
油（例として、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
可塑剤（例として、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
坐剤基剤（例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤抗付着剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤直接打錠添加剤（例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑沢剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤光沢剤（例として、カルヌバ蝋（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）および白色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増稠剤（例として、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増粘剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；ならびに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）。
【０６０３】
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる：
滅菌静注溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作成することができ、必要な場合はｐＨが調整される。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内注入として約６０分かけて投与される。
【０６０４】
静脈内投与のための凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの所望の本発明の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内ボーラスまたは静脈内注入により１５〜６０分かけて投与される。
【０６０５】
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の本発明の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ  ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬ  塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ  ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースのハードゼラチンカプセルに各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
【０６０６】
ソフトゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬混合物を調製することができる。
【０６０７】
錠剤：多数の錠剤が、投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇの乳糖となるように、慣用的な手法により調製される。適当な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え（ｅｌｅｇａｎｃｅ）および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
【０６０８】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作成される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。活性成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
【０６０９】
組み合わせ治療
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者に公知である通りに用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせまたはパーツキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として存在し得る。
【０６１０】
本発明における「固定の組み合わせ」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が１の単位剤形の中にまたは単一のものの中に共に存在する組み合わせとして定義される。「固定の組み合わせ」の１の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定の組み合わせ」の別の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が混合されることなく１の単位の中に存在する医薬組み合わせである。
【０６１１】
本発明における非固定の組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が１より多い単位の中に存在する組み合わせとして定義される。非固定の組み合わせまたはパーツキットの１の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が別々に存在する組み合わせである。非固定の組み合わせまたはパーツキットの構成成分は、別々に、逐次的に、同時に、同時発生的にまたは経時的に時間差で投与され得る。
【０６１２】
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、またはその組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１または複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の化学療法剤または抗がん剤、例として抗過剰増殖剤または他の適応剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）など、同様にそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応剤としては、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポスイソメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６１３】
用語「化学療法抗がん剤」としては、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ１０００３９４、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エ���エチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６１４】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与され得る。がんまたは他の血管新生障害を処置するのにおよび本発明の組成物と共に用いるのに適しているかかるタンパク質治療剤としては、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ）超アゴニスト（ｓｕｐｒａａｇｏｎｉｓｔｉｃ）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫治療剤、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体架橋リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エファングマブまたは１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体としては、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（ｇｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６１５】
本明細書中で定義されている一般式（Ｉ）の化合物は、以下のうちの１または複数と組み合わせて投与してもよい：ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−７０４、ＡＳ−７０３０２６、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−８０５５、ＢＥＺ−２３５、ＢＧＴ−２２６、ＢＫＭ−１２０、ＢＹＬ−７１９、ＣＡＬ−１０１、ＣＣ−２２３、ＣＨ−５１３２７９９、デフォロリムス、Ｅ−６２０１、エンザスタウリン、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＭＫ−２２０６、ノボリムス、ＯＳＩ−０２７、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＸ−８６６、ラパマイシン、ＲＧ−７１６７、ＲＯ−４９８７６５５、ＲＯ−５１２６７６６、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、トリシリビン、ＵＣＮ−０１、ＷＸ−５５４、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、ゾタロリムス、ＺＳＴＫ−４７４。
【０６１６】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ：
（１）いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍の成長低減においてより良好な効力をもたらすか、または腫瘍を消失させさえすること、
（２）投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、
（３）単剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なるがんタイプの処置を提供すること、
（５）処置された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
（６）標準的化学療法処置と比較して、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
（７）より長い腫瘍進行の時間を提供すること、および／または
（８）他のがん剤組み合わせが拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性結果をもたらすこと。
【０６１７】
放射線に対して細胞を感作させる方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるために用いられ得る。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、その細胞を、本発明の化合物での何らかの処理がなされない細胞よりも、ＤＮＡ損傷および細胞死に対してより感受性にする。一つの態様において、細胞は、少なくとも１の本発明の化合物で処理される。
【０６１８】
したがって、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の１または複数の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
【０６１９】
本発明はまた、細胞死を引き起こすまたは誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の１または複数の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１の態様において、細胞を本発明の１または複数の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的のためにＤＮＡ損傷を引き起こすために、細胞を少なくとも１の化合物もしくは少なくとも１の方法またはそれらの組み合わせで処理する。
【０６２０】
１の実施形態において、細胞を少なくとも１のＤＮＡ損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の１または複数の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも１のＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチナム）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発がん物質および突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６２１】
別の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こすまたは誘発する少なくとも１の方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、およびその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。限定されない例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０６２２】
本発明の１の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
【０６２３】
別の態様において、細胞はインビトロにある。別の実施形態において、細胞はインビボにある。
【０６２４】
上に述べられている通り、本発明の化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患であって、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が紡錘体形成チェックポイントの阻害により影響を受ける疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移の処置または予防のために用いられ得る。
【０６２５】
別の態様によると、それ故に、本発明は、上に述べられている通り、疾患の処置または予防における使用のための、本明細書中で記載および定義されている通りである一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
【０６２６】
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の予防または処置のための、上に記載されている一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
【０６２７】
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上に記載されている一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０６２８】
先の２つの段落において言及されている疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である。
【０６２９】
本明細書中で用いられる時、本発明との関連での、とりわけ「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答」との関連での用語「不適当な」は、好ましくは、正常よりも小さくまたは大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、またはこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
【０６３０】
好ましくは、使用は、疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である、疾患の処置または予防におけるものである。
【０６３１】
過剰増殖障害を処置する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための、本発明の化合物およびその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、ならびに／またはアポトーシスを生み出すために使用することができる。この方法は、ヒトを包含する、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害を処置するために有効である量で投与することを含む。過剰増殖障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
【０６３２】
乳がんの例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌および非浸潤性小葉癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６３３】
呼吸器のがんの例としては、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６３４】
脳のがんの例としては、脳幹および視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６３５】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺および精巣がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部がん、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
【０６３６】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６３７】
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６３８】
眼のがんとしては、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６３９】
肝臓がんの例としては、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６４０】
皮膚がんとしては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６４１】
頭頸部がんとしては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇および口腔がんならびに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６４２】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６４３】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０６４４】
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置することができる。
【０６４５】
本書類の全体を通して記述されている用語「処置する」または「処置」は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患または障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理またはケアである。
【０６４６】
血管新生障害を処置する方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連した障害および疾患を処置する方法を提供する。
【０６４７】
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照されたい］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、がん性および新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大および転移を導く。そのうえ、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としてのがんの拡散を促す。したがって、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減させることにより；内皮細胞増殖または血管新生に関わる他のタイプを阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの処置および／または防止に使用することができる。
【０６４８】
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の処置のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定されている病状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの病状を処置するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の処置のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの１の処置において投与される予定の活性成分の量は、利用される特定の化合物および投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される病状の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
【０６４９】
投与される予定の活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日に１から３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの活性成分を含有し得るものであり、１日あたり１または複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を包含する注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０６５０】
もちろん、各患者のための特定の初期および継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される病状の性質および重症度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物組み合わせなどに応じて変わるものである。所望の処置様式および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
【０６５１】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。
【０６５２】
本発明の化合物は、とりわけ、特に腫瘍成長の前処置を伴うまたは伴わない全ての適応症およびステージの固形腫瘍における腫瘍成長および転移の治療および防止、すなわち予防において用いることができる。
【０６５３】
特定の薬理的または医薬的特性を試験する方法は、当業者に周知である。
【０６５４】
本明細書中に記載されている例の試験実験は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は与えられている例に限定されない。
【０６５５】
生物学的アッセイ：
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１または複数回試験された。１回よりも多く試験された場合、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、ここで、
・  平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・  中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０６５６】
実施例は、１または複数回合成された。１回よりも多く合成された場合、生物学的アッセイからのデータは、１または複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値または中央値を表す。
【０６５７】
紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）アッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を伴う縮合を始める。セリン１０上のヒストンＨ３の脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終わる。したがって、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして使用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。パクリタキセルは、微小管安定化化合物である。したがって、ノコダゾール、同様にパクリタキセルは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は、Ｇ２／Ｍ移行において有糸分裂を停止し、セリン１０上にリン酸化ヒストンＨ３を呈する。紡錘体形成チェックポイントの阻害はノコダゾールまたはパクリタキセル存在下での有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させ、それらの核は典型的に多葉性の（ｍｕｌｔｉｌｏｂｅｄ）表現型を呈する。有糸分裂の進展（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）は、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された細胞の減少により検出することができる。この低下は、有糸分裂の進展を誘発する本発明の化合物の能力を決定するためのマーカーとして用いられる。それらの知見を支持する、ＳＡＣ阻害後に有糸分裂が早まって完了した核の典型的な形態学的変化は、画像解析ルーチンによってモニターすることができる。
【０６５８】
ノコダゾールおよびパクリタキセルのバリエーションを、微小管不安定化、同様に微小管安定化の両方により誘発されるＳＡＣを阻害する能力がある化合物に集中するために用いた。ＳＡＣ誘発剤および化合物が同時に与えられると、ＳＡＣを形成または抑止中に効果的に遮断する阻害剤が同定される。細胞をＳＡＣ誘発剤と共にインキュベートし、規定時間後にＳＡＣ妨害性化合物を与えると、ＳＡＣ抑止を効果的に遮断する阻害剤が同定される。
【０６５９】
ＳＡＣ形成−ノコダゾール誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μｌのＰＡＡ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μｌ／ウェルのノコダゾールを終濃度０．１μｇ／ｍｌで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μｌ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μｌ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍｌ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのＳＡＣの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０６６０】
表１：ＳＡＣ形成−ノコダゾール誘発アッセイ
【表４】
2016506921.tif 000181
2016506921.tif 000182
2016506921.tif 000183
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2016506921.tif 000186
2016506921.tif 000187
2016506921.tif 000188
【０６６１】
ＳＡＣ形成−パクリタキセル誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μｌのＰＡＡ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μｌ／ウェルのパクリタキセルを終濃度０．０５μＭで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、パクリタキセルと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μｌ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μｌ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍｌ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのＳＡＣの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０６６２】
表２：ＳＡＣ形成−パクリタキセル誘発アッセイ
【表５】
2016506921.tif 000189
2016506921.tif 000190
2016506921.tif 000191
2016506921.tif 000192
2016506921.tif 000193
2016506921.tif 000194
2016506921.tif 000195
【０６６３】
ＳＡＣ−多葉性アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μｌのＰＡＡ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μｌ／ウェルのノコダゾールを終濃度０．１μｇ／ｍｌで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μｌ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍｌ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、多葉形状を示す核の数を定量する画像解析ルーチンを使って画像を解析した。この数は、Ｃｏｕｎｔ  Ｎｕｃｌｅｉアプリケーションモジュールでカウントされた全ての核の数に関連しており、多葉性指数をもたらす。このアッセイにおいて、ヘキスト３３３４２でのＤＮＡ染色によって核を同定した。２４時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのＳＡＣの阻害は、全ての核に関して多葉性指数、すなわち多葉形状を有する核の数を増加させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０６６４】
ＳＡＣ−抑止アッセイ
ＨｅＬａ（子宮頚部腫瘍；ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、２μｌの増殖培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、２μｌ／ウェルのノコダゾールを終濃度０．１μｇ／ｍｌで細胞に加えた。２４時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止させる。ＤＭＳＯ中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜１０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を、３７℃で４時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μｌ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μｌ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍｌ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのＳＡＣの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０６６５】
Ｍ期停止アッセイ
ＨｅＬａ（子宮頚部腫瘍；ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、２μｌの増殖培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、ＤＭＳＯ中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜１０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μｌ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μｌ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍｌ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、大部分の細胞は有糸分裂に入っていた。細胞をＭ期で停止させることが可能な化合物は、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された核の数を増加させ、これはＭｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘの増加に反映される。２４時間のインキュベーション後に相当なＧ２／Ｍ停止を導く化合物を除外するため、アッセイを用いた。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  ＡｎａｌｙｚｅｒおよびＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０６６６】
ＳＡＣ阻害による細胞多核化の誘発
有糸分裂紡錘体チェックポイントの抑止による異常な有糸分裂は、細胞において倍数性および多核化をもたらすことができる。能力のある化合物によるＳＡＣ機能の阻害は、チェックポイント活性を減じ、細胞質分裂中に失敗を誘発する。その結果として、これは、核増大、核の多葉化（ｍｕｌｔｉｌｏｂｕｌａｔｉｏｎ）および多核化細胞に関連し、ＳＡＣ活性が遮断された数回の細胞周期回転の後に描写されているような極端な細胞表現型をもたらす。骨肉腫細胞Ｕ−２  ＯＳ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−９６）を、２５００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で、２０μｌの増殖培地中に蒔いた。一晩３７℃でのインキュベーション後、２０μｌ／ウェルの濃度を変えたＳＡＣ阻害剤を細胞に３連で加えた。細胞を３７℃で０時間、２４時間、４８時間および７２時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。
【０６６７】
その後、細胞を固定し、次いで透過処理し、ブロッキングした。核をＤＮＡ標識によりマークし、アルファ−チューブリン構造を抗体標識により検出した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。ＳＡＣ阻害後の試験細胞における多核化状態の質的評価のために画像を用いた。
【０６６８】
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用して定量した。
【０６６９】
昆虫細胞（Ｓｆ９）中で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製したＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質ならびにＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｅｒｌｉｎ，ドイツ）という企業から購入することができるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端はアミド形態）を用いた。
【０６７０】
アッセイのため、５０ｎｌの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μｌのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は０．７５μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で２５分の反応時間でインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、典型的な濃度は１３０ｎｇ／ｍｌの範囲内であった。反応は、５μｌのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，フランス］および１ｎＭのＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎからの抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃５５８３８９］および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、代替としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウムクリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）の溶液の添加により停止した。
【０６７１】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ錯体からストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０６７２】
Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出は、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニン標識ストレプトアビジン（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により達成される。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
【０６７３】
Ｎ末端にＧＳＴタグを付加したヒト完全長組換えＭｐｓ−１キナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｓｌｒｕｈｅ，ドイツから購入、ｃａｔ．ｎｏ  ＰＶ４０７１）を用いた。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列がビオチン−Ａｈｘ−ＰＷＤＰＤＤＡＤＩＴＥＩＬＧであるビオチン化ペプチド（Ｃ末端はアミド形態、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎから購入）を用いた。
【０６７４】
アッセイのため、５０ｎｌの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μｌのアッセイバッファー［０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．７、０．０５％  ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、０．００１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７］中のＭｐｓ−１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物をＭｐｓ−１に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μｌのアッセイバッファー中の１６．７μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）およびペプチド基質（１．６７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で６０分の反応時間でインキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１濃度は、酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、典型的な酵素濃度は、約０．５ｎＭ（５μＬアッセイ容量中の終濃度）の範囲内であった。反応は、５μｌのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、０．１％  ＢＳＡ、４０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１４０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［＃６１ＧＳＴＸＬＢ、Ｆａ．Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍａｒｃｏｕｌｅ，フランス］の溶液の添加により停止した。１．５ｎＭ抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ユーロピウム抗体［＃ＡＤ０１８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｒｏｄｇａｕ−Ｊｕｇｅｓｈｅｉｍ，ドイツ］。１．５ｎＭ抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ユーロピウム抗体の代わりに、２ｎＭ非標識抗ホスホｓｅｒ／ｔｈｒ−プロ抗体ＭＰＭ−２［Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｃａｔ．＃０５−３６８］および１ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７］の混合物を用いることができる）。
【０６７５】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化ペプチドを抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、ユーロピウム標識抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）抗体からストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、Ｖｉｅｗｌｕｘ  ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｒｏｄｇａｕ−Ｊｕｅｇｅｓｈｅｉｍ，ドイツ）内で測定した。「ブランク補正正規化比」（Ｖｉｅｗｌｕｘ特異的な読み出しであり、比を計算する前にブランクおよびＥｕ−ドナークロストークを６６５ｎｍシグナルから引いた、６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との従前の比に類似したもの）を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０６７６】
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＢｕｂ１抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにＢｕｂ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用して定量した。
【０６７７】
昆虫細胞（Ｈｉ５）中で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーおよびその後のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した、Ｎ末端にＨｉｓ６タグを付加したヒトＢｕｂ１の組換え触媒ドメイン（アミノ酸７０４〜１０８５）を酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、例としてＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，ドイツ）という企業から購入することができるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（Ｃ末端はアミド形態）を用いた。
【０６７８】
アッセイのため、５０ｎｌの試験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）］中のＢｕｂ１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μｌのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で６０分の反応時間でインキュベートした。Ｂｕｂ１の濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、典型的な濃度は２００ｎｇ／ｍｌの範囲内であった。反応は、５μｌのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，フランス］および１ｎＭ抗ホスホセリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ｃａｔ．＃３５−００１］および０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、代替としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウムクリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）の溶液の添加により停止した。
【０６７９】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ錯体からストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，ドイツからのもの）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０６８０】
表３：Ｂｕｂ１、ＣＤＫ２およびＭｐｓ１キナーゼアッセイについてのＩＣ５０データ
【表６】
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【０６８１】
キナーゼプロファイリング（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標））
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（４２５０１  Ａｌｂｒａｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ  ９４５３８−３１４２，米国）によるサービスとして提供されているＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）スクリーニングプラットフォームは、試験化合物と４５０より多いヒトキナーゼおよび疾患に関連する突然変異体との間の相互作用を定量的に測定するための活性部位指向性競合結合アッセイを利用する。キナーゼ活性部位に結合し、固定化リガンドへのキナーゼの結合を直接的に（立体障害的に）または間接的に（アロステリックに）妨げる化合物は、固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量を低減させる。逆に、キナーゼに結合しない試験分子は、固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量に対して効果がない。スクリーニングの「ヒット」は、キナーゼに付着した付随するＤＮＡ標識を検出する定量的、精密かつ超高感度なｑＰＣＲ法を用いることにより、対照試料に対して試験試料中で捕捉されたキナーゼの量を測定することによって同定される。同様に、試験化合物／キナーゼ相互作用についての解離定数（Ｋｄ）は、試験化合物濃度の関数としての固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量を測定することにより計算される。本発明の化合物を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（４２５０１  Ａｌｂｒａｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ  ９４５３８−３１４２，米国）において、以下のプロトコール（Ｆａｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍａｐ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，３２９−３３６（２００５）およびＫａｒａｍａｎ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６，１２７−１３２（２００８）中にも記載されている）を用いて試験した。
【０６８２】
大半のアッセイのため、キナーゼタグを付加したＴ７ファージ株を、２４ウェルブロック内で、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主内で並列で増殖させた。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで増殖させ、凍結ストックからのＴ７ファージを感染させ（感染多重度＝０．４）、振盪しながら３２℃で溶解するまで（９０〜１５０分）インキュベートした。溶解液を遠心分離し（６，０００×ｇ）、ろ過することで（０．２μｍ）、細胞デブリを除去した。残っているキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞内で産生し、続いてｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡタグを付加した。ストレプトアビジンをコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化された小分子リガンドで室温で３０分間処理することで、キナーゼアッセイのためのアフィニティー樹脂を生み出した。リガンドビーズを過剰量のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄することで、結合していないリガンドを除去し、非特異的なファージ結合を低減させた。結合反応は、キナーゼ、リガンドアフィニティービーズおよび試験化合物を１×結合バッファー（２０％  ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中で組み合わせることにより構築した。試験化合物は、１００％  ＤＭＳＯ中の４０×ストックとして調製し、アッセイ内で直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレンの３８４ウェルプレート内で、０．０４ｍｌの終容量で実施した。アッセイプレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。ビーズを次いで溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）中に再懸濁し、振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。化合物を指示された濃度において試験し、一次選抜結合相互作用についての結果を「％Ｃｔｒｌ」として報告するが、ここで、数がより小さいことはより強い阻害を指し示す。％Ｃｔｒｌ値の計算は以下の式：１００×（試験化合物シグナル−陽性対照シグナル）／（陰性対照シグナル−陽性対照シグナル）により与えられ、陰性対照はＤＭＳＯ、陽性対照は各キナーゼについての対照化合物である。
【０６８３】
表４：合計４５６のキナーゼ（これらのうち３９５は非変異のキナーゼである）に対する実施例２０のプロファイリングからのデータ
【表７】
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【０６８４】
増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞（ＥＰＯ−ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎに注文したＨｅＬａ−ＭａＴｕおよびＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲを除いて、細胞はＡＴＣＣに注文した）を、各細胞株の増殖速度に応じて１０００から５０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内で、１０％ウシ胎児血清を補充した２００μＬの各増殖培地中に蒔いた。２４時間後、１のプレート（０点プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色した（下を参照されたい）一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地（２００μｌ）で置き換え、これに試験物質を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００１〜１０μＭの範囲内；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）で加えた。細胞を４日間、試験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットで細胞を染色することにより決定し：測定点あたり２０μｌの１１％グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で１５分間固定した。固定された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μｌの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μｌの１０％酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。５９５ｎｍの波長での測光により、吸光（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）を決定した。パーセントでの細胞数の変化を、０点プレートの吸光値（ａｂｏｒｂｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）（＝０％）および処理されていない（０μｍ）細胞の吸光（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）（＝１００％）に対する測定値の正規化により計算した。４パラメータフィットによりＩＣ５０値を決定した。
【０６８５】
表５：化合物は、収載されている下位適応症（ｓｕｂ−ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を例説（ｅｘａｍｐｌｉｆｙ）する以下の細胞株において評価された。
【表８】
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【０６８６】
表６：本発明に従った化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２およびＢ１６Ｆ１０細胞の増殖の阻害。全てのＩＣ５０（最大効果の５０％における抑制濃度）値は、［ｍｏｌ／Ｌ］で指し示される。
【表９】
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【０６８７】
したがって、本発明の化合物は、紡錘体形成チェックポイントおよび腫瘍細胞増殖を効果的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患の処置または予防に適しており、とりわけ、この制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である。
【国際調査報告】
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