(57)【要約】  式（Ａ）【化１】2016505001.tif 000124の化合物、その薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物が本明細書に記載される。本発明の化合物は、ＰＲＭＴ５活性を阻害するのに有用である。ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療するのにこの化合物を使用する方法も記載される。
2016505001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016505001.tif 000101
（式中、
【化２】
2016505001.tif 000102
が、単結合または二重結合を表し；
環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、５〜１２員の、単環式または二環式、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が、水素、Ｒｚ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｙが、ＯまたはＳであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、ハロ、または任意選択的に置換される脂肪族であり；
各Ｒｘが、独立して、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換される脂肪族、−ＯＲ’、および−Ｎ（Ｒ”）２からなる群から選択され；
Ｒ’が、水素または任意選択的に置換される脂肪族であり；
各Ｒ”が、独立して、水素または任意選択的に置換される脂肪族であり、または２つのＲ”が、それらの介在原子と一緒になって、複素環を形成し；
原子価が許容される場合、ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ここで、特に規定されない限り、
ヘテロシクリルまたは複素環式が、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され；
カルボシクリルまたは炭素環式が、前記非芳香環系中に３〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指し；
アリールが、単環式または多環式芳香環系であって、前記芳香環系に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式芳香環系の基を指し；
ヘテロアリールが、５〜１０員単環式または二環式芳香環系であって、前記芳香環系に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ−ａ）：
【化３】
2016505001.tif 000103
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉ−ｂ）：
【化４】
2016505001.tif 000104
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式（Ｉ’）：
【化５】
2016505001.tif 000105
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｉ’−ａ）：
【化６】
2016505001.tif 000106
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式（Ｉ’−ｂ）：
【化７】
2016505001.tif 000107
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化８】
2016505001.tif 000108
（式中、
Ｇが、ＮＲ２、ＣＲ３Ｒ４、ＯまたはＳであり；
Ｒ２が、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロ、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ４が、水素、ハロ、または任意選択的に置換される脂肪族からなる群から選択され；
各Ｒｙが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、または２つの隣接するＲｙ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、または芳香環を形成してもよく；
ｐが、０、１、または２であり；
ｍが、０、１、２、３、または４である）のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＩ−ａ）：
【化９】
2016505001.tif 000109
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＩ−ｂ）：
【化１０】
2016505001.tif 000110
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2016505001.tif 000111
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１２】
2016505001.tif 000112
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化１３】
2016505001.tif 000113
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１４】
2016505001.tif 000114
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＶ−ａ）：
【化１５】
2016505001.tif 000115
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式（ＩＶ−ｂ）：
【化１６】
2016505001.tif 000116
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式（Ｖ）：
【化１７】
2016505001.tif 000117
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、式（Ｖ−ａ）：
【化１８】
2016505001.tif 000118
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式（Ｖ−ｂ）：
【化１９】
2016505001.tif 000119
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、式（ＶＩ）：
【化２０】
2016505001.tif 000120
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式（ＶＩ−ａ）：
【化２１】
2016505001.tif 000121
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式（ＶＩ−ｂ）：
【化２２】
2016505001.tif 000122
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが０である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが１である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが２である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＹがＯである、請求項１〜９および２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｐが１である、請求項７〜９および２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが０である、請求項７〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが１である、請求項７〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが２である、請求項７〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＧがＮＲ２である、請求項７〜９および２２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるアリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるフェニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が非置換フェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がハロフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２がフルオロフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がクロロフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルで置換されるフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルで置換されるフェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、メチルで置換されるフェニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨで置換されるフェニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、複素環で置換されるフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、モルホリニルで置換されるフェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、テトラヒドロピラニルで置換されるフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるヘテロアリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるキノリンである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、任意選択的に置換されるピリジンである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が、複素環で置換されるピリジンである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、任意選択的に置換される脂肪族である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が非置換脂肪族である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が−ＣＨ２−アリールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２がベンジルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が−ＣＨ２−ヘテロアリールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が−ＣＨ２−ピリジルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＡが、任意選択的に置換される脂肪族である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２がアセチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２が−ＳＯ２ＲＡである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲＡが、任意選択的に置換される脂肪族である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が−ＳＯ２ＣＨ３である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２が、
【化２３】
2016505001.tif 000123
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項６２】
ＧがＣＲ３Ｒ４である、請求項７〜９および２２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４が水素である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ３が、任意選択的に置換されるアリールである、請求項６２または６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＧがＯである、請求項７〜９および２２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
ｍが０である、請求項６４または６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ｎが０である、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物が、表１Ａ中の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７０】
請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、その使用説明書とを含むキットまたは包装された医薬品。
【請求項７１】
ＰＲＭＴ５を阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
【請求項７２】
遺伝子発現を改変する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
【請求項７３】
転写を改変する方法であって、細胞を、有効量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
【請求項７４】
前記細胞がインビトロである、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記細胞が被験体中にある、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または請求項６９に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項７７】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記疾患が癌である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記癌が、造血器癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、または膵臓癌である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記疾患が代謝障害である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
前記代謝障害が糖尿病である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記代謝障害が肥満である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記疾患が血液疾患である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８４】
前記疾患が異常血色素症である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記疾患が鎌状赤血球貧血である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記疾患がβ−サラセミアである、請求項８４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、それぞれの内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１２年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／７４５，４７７号明細書、および２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，０２５号明細書の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
【０００３】
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＰＲＭＴ５）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疾患に関連するクロマチン修飾酵素（例えば、ＰＲＭＴ５）は、増殖性疾患、代謝障害、および血液疾患などの疾患において役割を担う。したがって、ＰＲＭＴ５の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）は、アルギニンの２つのω−グアニジノ窒素原子への２つのメチル基の付加を触媒して、標的タンパク質のアルギニン（ｓＤＭＡ）のω−ＮＧ，Ｎ’Ｇ対称性ジメチル化をもたらす。核中ならびに細胞質、およびその基質中のＰＲＭＴ５機能は、ヒストン、スプライソソームタンパク質、転写因子を含む（例えば、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ（２０１１）１０８：２０５３８−２０５４３を参照）。ＰＲＭＴ５は、一般に、分子量タンパク質複合体の一部として機能する。ＰＲＭＴ５のタンパク質複合体は、様々な成分を有し得る一方、それらは、一般に、タンパク質ＭＥＰ５０（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｍｅタンパク質５０）を含む。さらに、ＰＲＭＴ５は、補因子ＳＡＭ（Ｓ−アデノシルメチオニン）とともに作用する。
【０００６】
ＰＲＭＴ５は、多様な生物学的過程の制御におけるその役割を考えると、魅力的な修飾標的である。ここで、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および組成物が、ＰＲＭＴ５の阻害剤として有効であることが分かった。
【０００７】
このような化合物は、一般式（Ａ）：
【化１】
2016505001.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩で表され、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、Ｒ１２、Ｒ１３、およびｎが、本明細書において定義されるとおりである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５の阻害剤は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2016505001.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩で表され、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、およびｎが、本明細書において定義されるとおりである。
【０００９】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物）と、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＰＲＭＴ５の活性を阻害する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５を、有効量の、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。ＰＲＭＴ５は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボの両方のＰＲＭＴ５活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、野生型ＰＲＭＴ５である。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、過剰発現される。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、突然変異体である。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、細胞中にある。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５は、ＰＲＭＴ５基質に関連する１つまたは複数の突然変異により、通常のレベルのＰＲＭＴ５活性の影響を受けやすい被験体中にある。ある実施形態において、ＰＲＭＴ５は、異常なＰＲＭＴ５活性（例えば、過剰発現）を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりＰＲＭＴ５に対して選択的である。特定の実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍選択的である。
【００１１】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を改変する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００１２】
特定の実施形態において、細胞中の転写を改変する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００１３】
ある実施形態において、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を、ＰＲＭＴ５媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５媒介性疾患は、増殖性疾患、代謝障害、または血液疾患である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、造血器癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、または膵臓癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、異常血色素症を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、鎌状赤血球貧血を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、糖尿病または肥満を治療するのに有用である。特定の実施形態において、提供される化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するのに有用である。
【００１４】
本明細書に記載される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＰＲＭＴ５の調査、ＰＲＭＴ５によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なＰＲＭＴ５阻害剤の比較評価に有用である。
【００１５】
本出願は、様々な交付された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。
【００１６】
特定の官能基および化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏にしたがって特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性が、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００１７】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
【００１８】
本発明の化合物が、様々な互変異性体として表され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性体を有する場合、全ての互変異性体が、本発明の範囲に含まれることが意図され、本明細書に記載される任意の化合物の命名が、任意の互変異性体形態を除外しないことも理解されるべきである。
【化３】
2016505001.tif 000005
【００１９】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００２０】
本明細書において使用される際の「脂肪族」という用語は、飽和及び不飽和の両方の、非芳香族、直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）、分枝鎖状、非環状、および環状（すなわち、炭素環式）炭化水素を含む。ある実施形態において、脂肪族基は、１つまたは複数の官能基で任意選択的に置換される。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分を含むことが本明細書において意図される。
【００２１】
数値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
【００２２】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基の基（「Ｃ１〜２０アルキル」）を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２３】
ある実施形態において、アルキル基は、１つまたは複数のハロゲンで置換される。「パーハロアルキル」は、本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の全てが、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置換される。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４パーハロアルキル」）。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３パーハロアルキル」）である。ある実施形態において、アルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２パーハロアルキル」）。ある実施形態において、水素原子の全てが、フルオロで置換される。ある実施形態において、水素原子の全てが、クロロで置換される。パーハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００２４】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルケニル」）を指す。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニル中など）または末端（１−ブテニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルケニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルケニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２５】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合、および任意選択的に１つまたは複数の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜２０アルキニル」）を指す。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中など）または末端（１−ブチニル中など）にあり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上記のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アルキニル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００２６】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定はされないが、上記のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上記の例が示すように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系であり、飽和または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上に定義されるカルボシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、このような場合、炭素の数は、炭素環系中の炭素の数を引き続き表す。特定の実施形態において、カルボシクリル基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換カルボシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００２７】
ある実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）である。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上記のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上記のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００２８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１４員非芳香環系の基（「３〜１４員ヘテロシクリル」）を指す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたは複素環式は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される３〜１０員非芳香環系の基（「３〜１０員ヘテロシクリル」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系のいずれかであり得、飽和または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合され、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、または上に定義されるヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合され、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を引き続き表す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００２９】
ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員非芳香環系（「５〜１０員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員非芳香環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員非芳香環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３０】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジニル、オキシラニル、およびチオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）およびチエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、およびチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６−二環式複素環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００３１】
「アリール」は、芳香環系中に提供される６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ６〜１４アリール」）を指す。ある実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。ある実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。ある実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。「アリール」は、上に定義されるアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、基または結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を引き続き表す。特定の実施形態において、アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換アリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換アリール」）。特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２個の芳香環系（例えば、環状配置で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基（「５〜１４員ヘテロアリール」）を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される５〜１０員単環式または二環式の４ｎ＋２個の芳香環系の基（「５〜１０員ヘテロアリール」）を指す。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合され、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、このような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を引き続き表す。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が１つまたは複数のアリール基と縮合され、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含み、このような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を表す。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、環、例えば、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。
【００３３】
ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１４員芳香環系（「５〜１４員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜１０員芳香環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜８員芳香環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される５〜６員芳香環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。ある実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換され、例えば、非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるかまたは１つまたは複数の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３４】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）が挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【００３５】
「縮合」または「オルト縮合」は、本明細書において同義的に使用され、２つの原子および１つの結合を共有する２つの環、例えば、
【化４】
2016505001.tif 000006
を指す。
【００３６】
「架橋」は、（１）架橋された原子または同じ環の２つ以上の非隣接位置を結合する原子の基；または（２）架橋された原子または環系の異なる環の２つ以上の位置を結合し、それによって、オルト縮合環、例えば、
【化５】
2016505001.tif 000007
を形成しない原子の基を含有する環系を指す。
【００３７】
「スピロ」または「スピロ縮合」は、炭素環系または複素環系の同じ原子に結合し（ジェミナル結合）、それによって、環、例えば、
【化６】
2016505001.tif 000008
を形成する原子の基を指す。架橋された原子におけるスピロ縮合も考えられる。
【００３８】
「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわち、全て単結合を含有する基を指す。
【００３９】
ある実施形態において、本明細書において定義される、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意選択的に置換される（例えば、「置換」または「非置換」脂肪族、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールあるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自然に変換を起こさない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じかまたは異なる。「置換」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む、有機化合物の全ての許容できる置換基による置換を含むものと考えられる。本開示は、安定した化合物に到達するためにあらゆるこのような組成物を想定している。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
【００４０】
例示的な炭素原子置換基としては、以下に限定はされないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置換され；
Ｒａａの各例が、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲａａ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各例が、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｂｂ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各例が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各例が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基が結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が、結合されて、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ−が対イオンである。
【００４１】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中立性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と結合される負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）、およびカルボン酸イオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４３】
窒素原子は、原子価が許容される場合、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、以下に限定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に結合される２つのＲｃｃ基が、結合されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄが上に定義されるとおりである。
【００４４】
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、以下に限定はされないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールが、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄが、本明細書において定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００４５】
アミド窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド（ｎｉｔｒｏｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００４６】
カルバメート窒素保護基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、以下に限定はされないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、カルバミン酸ビニル（Ｖｏｃ）、カルバミン酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、カルバミン酸シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イノニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、カルバミン酸フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
【００４７】
スルホンアミド窒素保護基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、以下に限定はされないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００４８】
他の窒素保護基としては、以下に限定はされないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
【００４９】
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００５０】
例示的な酸素保護基としては、以下に限定はされないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ｇｕａｉａｃｏｌｍｅｔｈｙｌ）（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリ���（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
【００５１】
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、以下に限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃが、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
【００５２】
本明細書において使用される際、「脱離基」、または「ＬＧ」は、異方性結合開裂（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ  ｂｏｎｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ）の際に電子対とともに離れる分子断片を指すことが当該技術分野において理解される用語であり、ここで、分子断片は、アニオンまたは中性分子である。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（５０１−５０２）を参照されたい。好適な脱離基の例としては、以下に限定はされないが、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、またはヨウ化物など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノ、ピキシル（ｐｉｘｙｌ）、ハロホルメート、−ＮＯ２、トリアルキルアンモニウム、およびアリールヨードニウム塩が挙げられる。ある実施形態において、脱離基は、スルホン酸エステルである。ある実施形態において、スルホン酸エステルは、式−ＯＳＯ２ＲＬＧ１を含み、式中、ＲＬＧ１が、任意選択的にアルキル、任意選択的に置換されるアルケニル、任意選択的に置換されるヘテロアルキル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるアリールアルキル、および任意選択的に置換されるヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。ある実施形態において、ＲＬＧ１が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、ＲＬＧ１が、メチルである。ある実施形態において、ＲＬＧ１が、−ＣＦ３である。ある実施形態において、ＲＬＧが、置換または非置換アリールである。ある実施形態において、ＲＬＧ１が、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、ＲＬＧ１が、
【化７】
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である。
【００５３】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲により詳細に説明される。本開示は、置換基の上記の例示的なリストによって決して限定されることは意図されない。
【００５４】
「薬学的に許容できる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において詳細に薬学的に許容できる塩を説明している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、適切な場合、第四級塩が挙げられる。
【００５５】
投与が想定される「被験体」としては、以下に限定はされないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、乳児、幼児、青年）または成人の被験体（例えば、若年成人、中高年））および／または他の非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物）、鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類）、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）、は虫類、両生類、および魚類が挙げられる。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【００５６】
「病態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書において同義的に使用される。
【００５７】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を軽減し、または病態の進行を遅延させまたは遅らせる、被験体が病態に罹患している間に行われる行動（「治療的処置」）を包含する。「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を抑制または軽減する、被験体が病態に罹患し始める前に行われる行動（「予防的処置」）も包含する。
【００５８】
化合物の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与方法、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。
【００５９】
化合物の「治療的に有効な量」は、病態の処置に有効な治療を提供するか、または病態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の処置に有効な治療を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治療効果を促進する量を包含し得る。
【００６０】
化合物の「予防的に有効な量」は、病態、または病態に関連する１つまたは複数の症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
【００６１】
本明細書において使用される際、「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはＤＮＡ分子の核酸塩基へとメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトランスフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）は、ヒストンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への１つまたは複数のメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素（ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼおよびヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼを含む）である。特定の実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼである。
【００６２】
一般に上述されるように、本明細書に提供されるのは、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な化合物である。ある実施形態において、本開示は、式（Ａ）：
【化８】
2016505001.tif 000010
（式中、
【化９】
2016505001.tif 000011
が、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、−ＮＲＡ１ＲＡ２、または−ＯＲ１であり；
ＲＡ１およびＲＡ２がそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、窒素保護基であり、またはＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換される３〜６員複素環を形成し；
環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、５〜１２員の、単環式または二環式、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が、水素、Ｒｚ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｙが、ＯまたはＳであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ、独立して、水素、ハロ、または任意選択的に置換される脂肪族であり；
各Ｒｘが、独立して、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換される脂肪族、−ＯＲ’、および−Ｎ（Ｒ”）２からなる群から選択され；
Ｒ’が、水素または任意選択的に置換される脂肪族であり；
各Ｒ”が、独立して、水素または任意選択的に置換される脂肪族であり、または２つのＲ”が、それらの介在原子と一緒になって、複素環を形成し；
原子価が許容される場合、ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ１２に結合された炭素は、（Ｓ）−立体化学を有する。ある実施形態において、Ｒ１２に結合された炭素は、（Ｒ）−立体化学を有する。ある実施形態において、Ｒ１３に結合された炭素は、（Ｓ）−立体化学を有する。ある実施形態において、Ｒ１３に結合された炭素は、（Ｒ）−立体化学を有する。ある実施形態において、Ｒ１２が水素である。ある実施形態において、Ｒ１３が水素である。ある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３が両方とも水素である。ある実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３が両方とも、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１２が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードであり、ただし、Ｒ１３が−ＯＲ１でない。ある実施形態において、Ｒ１３が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。ある実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３が両方とも、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。ある実施形態において、Ｒ１２が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードであり、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１３が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。ある実施形態において、Ｒ１３が−ＯＲ１である。ある実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１３が−ＯＲ１である。ある実施形態において、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−ＯＲ１である。ある実施形態において、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１３が水素である。ある実施形態において、Ｒ１２が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードであり、Ｒ１３が水素である。ある実施形態において、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。
【００６４】
上に一般に定義されるように、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１２が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルであり、例えば、ハロゲンで任意選択的に置換される。特定の実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ１アルキル、例えば、メチルまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、例えば、エチルである。特定の実施形態において、Ｒ１２が、任意選択的に置換されるＣ３アルキル、例えば、プロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１３が−ＯＲ１でない場合、Ｒ１２がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１３がＯＲ１でない場合、Ｒ１２がクロロである。特定の実施形態において、Ｒ１３が−ＯＲ１でない場合、Ｒ１２がブロモである。特定の実施形態において、Ｒ１３が−ＯＲ１でない場合、Ｒ１２がヨードである。
【００６５】
上に一般に定義されるように、Ｒ１３が、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、−ＮＲＡ１ＲＡ２または−ＯＲ１である。特定の実施形態において、Ｒ１３が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、例えば、ハロゲンで任意選択的に置換される。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるＣ１アルキル、例えば、メチルまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるＣ２アルキル、例えば、エチルである。特定の実施形態において、Ｒ１３が、任意選択的に置換されるＣ３アルキル、例えば、プロピルである。特定の実施形態において、Ｒ１３がフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ１３がクロロである。特定の実施形態において、Ｒ１３がブロモである。特定の実施形態において、Ｒ１３がヨードである。
【００６６】
例えば、式（Ａ）（式中、Ｒ１３が水素である）のある実施形態において、本開示は、式（Ａ−１）：
【化１０】
2016505001.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、Ｒ１２、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００６７】
式（Ａ）（式中、Ｒ１２が水素である）のある実施形態において、本開示は、式（Ａ−２）：
【化１１】
2016505001.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、Ｒ１３、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００６８】
式（Ａ）（式中、Ｒ１２およびＲ１３が両方とも水素である）のある実施形態において、本開示は、式（Ａ−３）：
【化１２】
2016505001.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００６９】
式（Ａ）（式中、Ｒ１３が−ＯＲ１である）のある実施形態において、本開示は、式（Ａ−４）：
【化１３】
2016505001.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、Ｒ１２、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７０】
式（Ａ）（式中、Ｒ１３が−ＮＲＡ１ＲＡ２である）のある実施形態において、本開示は、式（Ａ−５）：
【化１４】
2016505001.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、Ｒ１２、ＲＡ１、およびＲＡ２、ならびにｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７１】
ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１５】
2016505001.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７２】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化１６】
2016505001.tif 000018
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７３】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１７】
2016505001.tif 000019
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７４】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化１８】
2016505001.tif 000020
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７５】
式（Ａ）のある実施形態において、本開示は、式（Ａ−６）：
【化１９】
2016505001.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒｘ、Ｒ１２、Ｒ１３、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ’）：
【化２０】
2016505001.tif 000022
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７７】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ’−ａ）：
【化２１】
2016505001.tif 000023
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７８】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｉ’−ｂ）：
【化２２】
2016505001.tif 000024
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００７９】
式（Ａ）のある実施形態において、本開示は、式（Ａ−７）：
【化２３】
2016505001.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｙ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりであり、
Ｇが、ＮＲ２、ＣＲ３Ｒ４、ＯまたはＳであり；
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、−ＮＲＡ１ＲＡ２、または−ＯＲ１であり；
ＲＡ１およびＲＡ２が、独立して、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキル、窒素保護基であり、またはＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換される３〜６員複素環を形成し；
Ｒ１が、水素、Ｒｚ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロ、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され；
各ＲＡが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；
各ＲＢが、独立して、水素、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるアリール、および任意選択的に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される複素環を形成し；
Ｒ４が、水素、ハロ、および任意選択的に置換される脂肪族からなる群から選択され；
各Ｒｙが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、または２つの隣接するＲｙ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、または芳香環を形成してもよく；
ｐが、０、１、または２であり；
ｍが、０、１、２、３、または４である。
【００８０】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩ）：
【化２４】
2016505001.tif 000026
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｇ、Ｙ、Ｒｙ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８１】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【化２５】
2016505001.tif 000027
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｇ、Ｙ、Ｒｙ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８２】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【化２６】
2016505001.tif 000028
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１、Ｇ、Ｙ、Ｒｙ、ｍ、ｐ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８３】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ａ−８）：
【化２７】
2016505001.tif 000029
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、Ｒ１２、Ｒ１３、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８４】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2016505001.tif 000030
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化２９】
2016505001.tif 000031
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化３０】
2016505001.tif 000032
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ２、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８７】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ａ−９）：
【化３１】
2016505001.tif 000033
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ３、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、Ｒ１２、Ｒ１３、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８８】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ）：
【化３２】
2016505001.tif 000034
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ３、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００８９】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化３３】
2016505001.tif 000035
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ３、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９０】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＩＶ−ｂ）：
【化３４】
2016505001.tif 000036
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ３、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９１】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ａ−１０）：
【化３５】
2016505001.tif 000037
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、Ｒ１２、Ｒ１３、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９２】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｖ）：
【化３６】
2016505001.tif 000038
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９３】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｖ−ａ）：
【化３７】
2016505001.tif 000039
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９４】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ｖ−ｂ）：
【化３８】
2016505001.tif 000040
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（Ａ−１１）：
【化３９】
2016505001.tif 000041
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、Ｒ１２、Ｒ１３およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ）：
【化４０】
2016505001.tif 000042
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９７】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ａ）：
【化４１】
2016505001.tif 000043
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９８】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩ−ｂ）：
【化４２】
2016505001.tif 000044
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒｙ、ｍ、Ｒｘ、およびｎが、本明細書に記載されるとおりである。
【００９９】
ある実施形態において、
【化４３】
2016505001.tif 000045
が単結合を表す。ある実施形態において、
【化４４】
2016505001.tif 000046
が二重結合を表す。
【０１００】
上に一般に定義されるように、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、５〜１２員の、単環式または二環式、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。当業者は、環Ａが、アミドまたはチオアミドを含むことを理解するであろう。特定の実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、５〜６員の、単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、５〜７員の、単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、８〜１０員の、二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、環Ａが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される、８〜１２員の、二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるピペリジノンである。特定の実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるピリジノンである。特定の実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるピペラジノンである。特定の実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換されるイソインドリノンである。特定の実施形態において、環Ａが、任意選択的に置換される２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。ある実施形態において、環Ａが、
【化４５】
2016505001.tif 000047
であり、式中、Ｇ、Ｙ、Ｒｙ、ｍ、およびｐが、本明細書に記載されるとおりである。
【０１０１】
特定の実施形態において、ＹがＯである。特定の実施形態において、ＹがＳである。
【０１０２】
上に一般に定義されるように、Ｒ１が、水素、Ｒｚ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。ある実施形態において、Ｒ１が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が、メチル、エチル、またはプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここで、Ｒｚが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１がアセチルである。
【０１０３】
上に一般に定義されるように、Ｇが、ＮＲ２、ＣＲ３Ｒ４、ＯまたはＳである。特定の実施形態において、ＧがＮＲ２である。特定の実施形態において、ＧがＣＲ３Ｒ４である。特定の実施形態において、ＧがＯである。特定の実施形態において、ＧがＳである。
【０１０４】
上に一般に定義されるように、Ｒ２が、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が非置換フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２がハロフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２がフルオロフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２がクロロフェニルである。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルで置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、メチルで置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ２が、複素環で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、モルホリニルで置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２が、テトラヒドロピラニルで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるキノリンである。特定の実施形態において、Ｒ２が非置換キノリンである。特定の実施形態において、Ｒ２が置換キノリンである。特定の実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換されるピリジンである。特定の実施形態において、Ｒ２が、複素環で置換されるピリジンである。ある実施形態において、Ｒ２が、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２が、非置換脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−アリールである。特定の実施形態において、Ｒ２がベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−ピリジルである。ある実施形態において、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２がアセチルである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＳＯ２ＲＡである。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＳＯ２ＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ２が−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ２が、
【化４６】
2016505001.tif 000048
からなる群から選択される。
【０１０６】
上に一般に定義されるように、Ｒ３が、水素、ハロ、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ３が、水素、ハロ、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ３が水素である。ある実施形態において、Ｒ３が水素でない。ある実施形態において、Ｒ３がハロである。特定の実施形態において、Ｒ３がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、メチル、エチル、またはプロピルである。ある実施形態において、Ｒ３が、−ＣＮまたは−ＮＯ２である。ある実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３が、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。ある実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が非置換フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３がハロフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３がフルオロフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３がクロロフェニルである。ある実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルで置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、メチルで置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ３が、複素環で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、モルホリニルで置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３が、テトラヒドロピラニルで置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるキノリンである。特定の実施形態において、Ｒ３が非置換キノリンである。特定の実施形態において、Ｒ３が置換キノリンである。特定の実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換されるピリジンである。特定の実施形態において、Ｒ３が、複素環で置換されるピリジンである。ある実施形態において、Ｒ３が、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３が−ＣＨ２−アリールである。特定の実施形態において、Ｒ３がベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３が−ＣＨ２−ピリジルである。
【０１０８】
上に一般に定義されるように、Ｒ４が、水素、ハロ、および任意選択的に置換される脂肪族からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ４が水素である。ある実施形態において、Ｒ４が水素でない。ある実施形態において、Ｒ４がハロである。特定の実施形態において、Ｒ４がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ４が、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４が、メチル、エチル、またはプロピルである。
【０１０９】
上に一般に定義されるように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ、独立して、水素、ハロ、または任意選択的に置換される脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素である。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素であり、Ｒ５が、任意選択的に置換される脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素であり、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素であり、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ１〜３脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素であり、Ｒ５がメチルである。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ５が水素であり、Ｒ８が、任意選択的に置換される脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ５が水素であり、Ｒ８が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ５が水素であり、Ｒ８が、任意選択的に置換されるＣ１〜３脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ５が水素であり、Ｒ８がメチルである。ある実施形態において、Ｒ５が水素である。ある実施形態において、Ｒ５がハロである。特定の実施形態において、Ｒ５がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ５が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５がメチルである。ある実施形態において、Ｒ６が水素である。ある実施形態において、Ｒ６がハロである。特定の実施形態において、Ｒ６がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ６が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ６が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６がメチルである。ある実施形態において、Ｒ７が水素である。ある実施形態において、Ｒ７がハロである。特定の実施形態において、Ｒ７がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ７が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ７が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７がメチルである。ある実施形態において、Ｒ８が水素である。ある実施形態において、Ｒ８がハロである。特定の実施形態において、Ｒ８がフルオロである。ある実施形態において、Ｒ８が、任意選択的に置換されるＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ８が、任意選択的に置換されるＣ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８がメチルである。
【０１１０】
上に一般に定義されるように、ｐが、０、１、または２である。特定の実施形態において、ｐが０である。特定の実施形態において、ｐが１である。特定の実施形態において、ｐが２である。
【０１１１】
上に一般に定義されるように、各Ｒｙが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、−ＳＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＮＲＢ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＯＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝ＮＲＢ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＢ）２、−ＮＲＢＣ（＝Ｓ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、および−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２からなる群から選択され、ここで、ＲＡおよびＲＢが、本明細書に記載される。
【０１１２】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙがハロである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙがフルオロである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙがクロロである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＣＮである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換される脂肪族である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙがメトキシである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｎ（ＲＢ）２である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、各ＲＢが、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨＲＢである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨＣＨ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｎ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−Ｎ（ＲＢ）２または−ＮＨＲＢであり、ここで、少なくとも１つのＲＢが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−Ｎ（ＲＢ）２または−ＮＨＲＢであり、ここで、少なくとも１つのＲＢが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される４〜７員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−Ｎ（ＲＢ）２または−ＮＨＲＢであり、ここで、少なくとも１つのＲＢが、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−Ｎ（ＲＢ）２または−ＮＨＲＢであり、ここで、少なくとも１つのＲＢが、任意選択的に置換されるピペリジニルまたは任意選択的に置換されるピペラジニルである。
【０１１３】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、置換脂肪族である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、非置換脂肪族である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、メチル、エチル、またはプロピルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙがメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙがベンジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−（Ｃ１〜６アルキル）−アリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−（Ｃ１〜６アルキル）−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−（Ｃ１〜６アルキル）−ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＣＨ２−アリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＣＨ２−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＣＨ２−ヘテロシクリルである。
【０１１４】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲＢである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されるモルホリニルを形成する。
【０１１５】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２ＮＨＲＢである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２ＮＨ２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、いずれのＲＢも水素でない。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）または−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、ＲＢ基が、それらの介在原子と一緒になって、任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２−モルホリニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−ＳＯ２−ピペリジニル、−ＳＯ２−ピペラジニル、または−ＳＯ２−ピペリジニルである。
【０１１６】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２ＲＡである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２ＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換される脂肪族である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＳＯ２ＣＨ３である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）ＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換される脂肪族である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１１７】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）ＲＡである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１１８】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２ＲＡである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨＳＯ２ＲＡである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２ＲＡである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１１９】
ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される５〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される５員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるピロリジニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、またはメチルピロリジニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるピペリジニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるピペリジニル、任意選択的に置換されるピペラジニル、または任意選択的に置換されるモルホリニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセチルピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、アジリジニル、またはメチルアジリジニルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換される５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、１〜３個の窒素を有する、任意選択的に置換される６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるピラゾリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるイミダゾリルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるピリジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、任意選択的に置換されるピリミジルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｙが、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、またはメチルイミダゾリルである。
【０１２０】
ある実施形態において、Ｒｙが−ＯＲＡである。ある実施形態において、Ｒｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒｙが−ＯＲＡであり、ここで、ＲＡが、任意選択的に置換されるシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒｙが−Ｎ（ＲＢ）２である。ある実施形態において、Ｒｙが−ＮＨＲＢである。ある実施形態において、Ｒｙが−ＮＨＲＢであり、ここで、ＲＢが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒｙが−ＮＨＲＢであり、ここで、ＲＢが、任意選択的に置換されるヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒｙが−ＮＨＲＢであり、ここで、ＲＢが、任意選択的に置換されるシクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒｙが−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、一方のＲＢが、任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり、他方のＲＢがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒｙが−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、一方のＲＢが、任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、他方のＲＢがＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒｙが−Ｎ（ＲＢ）２であり、ここで、一方のＲＢが、任意選択的に置換されるシクロアルキルであり、他方のＲＢがＣ１〜４アルキルである。
【０１２１】
上に一般に定義されるように、各Ｒｘが、独立して、ハロ、−ＣＮ、任意選択的に置換される脂肪族、−ＯＲ’、および−Ｎ（Ｒ”）２からなる群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘがハロである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘがフルオロである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘが−ＣＮである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘが、任意選択的に置換される脂肪族である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘがメチルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘが−ＣＦ３である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘが、−ＯＲ’または−Ｎ（Ｒ”）２である。特定の実施形態において、Ｒｘが、−ＯＲ’または−Ｎ（Ｒ”）２でない。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｘが−ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒｘが−ＯＣＨ３でない。
【０１２２】
上記の開示から一般に理解されるように、環系：
【化４７】
2016505001.tif 000049
は、縮合二環式環系、すなわち、窒素含有環に縮合されたフェニル環であり、ここで、親部分への結合点が窒素上にあり、縮合二環系は、（Ｒｘ）ｎで任意選択的に置換され、ｎおよびＲｘが、本明細書において定義されるとおりである。一般に理解されるように、原子価が許容される場合、フェニル環および窒素含有環の原子のそれぞれが、独立して、Ｒｘで任意選択的に置換され得る。
【０１２３】
特定の実施形態において、縮合二環式環系は、１つまたは複数のＲｘで任意選択的に置換され、ただし、窒素含有環が、窒素に対するα位の１つで置換される場合、Ｒｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ１ではなく、ここで、Ｒｘ１が、任意選択的に置換される脂肪族、任意選択的に置換されるカルボシクリル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクリル、任意選択的に置換されるヘテロアリール、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＢ）２、または−ＳＲＡであり、ここで、ＲＡおよびＲＢが、本明細書において一般に定義されるとおりである。特定の実施形態において、窒素含有環は、Ｒｘ置換基を含まない。特定の実施形態において、フェニル環の原子のみが、１つまたは複数のＲｘで任意選択的に置換される。
【０１２４】
特定の実施形態において、窒素含有環は、任意選択的に置換され、縮合二環式環系は、式：
【化４８】
2016505001.tif 000050
のものであり、式中、Ｒｘが上に定義されるとおりであり、ｎが、０、１、２、３、または４である。
【０１２５】
したがって、当業者は、Ｒｘ基が、テトラヒドロイソキノリンまたはジヒドロイソキノリン環の任意の場所に結合され得ることを理解するであろう。特定の実施形態において、Ｒｘ基が、テトラヒドロイソキノリンまたはジヒドロイソキノリン環のベンゼン部分に結合される。特定の実施形態において、Ｒｘ基が、テトラヒドロイソキノリンまたはジヒドロイソキノリン環のテトラヒドロピリジンまたはジヒドロピリジン部分に結合される。特定の実施形態において、Ｒｘ基が、テトラヒドロイソキノリン（またはジヒドロイソキノリン）環のベンゼン部分およびテトラヒドロピリジン（またはジヒドロピリジン）部分の両方に結合される。例えば、以下に示される構造を参照されたい。
【化４９】
2016505001.tif 000051
【０１２６】
特定の実施形態において、提供される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化５０】
2016505001.tif 000052
のものまたはその薬学的に許容できる塩である。
【０１２７】
上に一般に定義されるように、ｎ１が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。特定の実施形態において、ｎが０である。特定の実施形態において、ｎが１である。特定の実施形態において、ｎが２である。
【０１２８】
上に一般に定義されるように、ＲＡ１およびＲＡ２が、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜３アルキル、置換または非置換アシル、または窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１が水素である。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３である。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ１がアセチルである。ある実施形態において、ＲＡ１が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１がＣＨ３ＳＯ２−である。ある実施形態において、ＲＡ２が水素である。ある実施形態において、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ２が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３である。ある実施形態において、ＲＡ２が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ２がアセチルである。ある実施形態において、ＲＡ２が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ２がＣＨ３ＳＯ２−である。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２が水素である。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３である。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２がアセチルである。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１が水素であり、ＲＡ２がＣＨ３ＳＯ２−である。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＡ２がメチルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＡ２がエチルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＡ２がｎ−プロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＡ２がイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＡ２が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルであり、ＲＡ２が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１がメチルであり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１がメチルであり、ＲＡ２がメチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がメチルであり、ＲＡ２がエチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がメチルであり、ＲＡ２がｎ−プロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がメチルであり、ＲＡ２がイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がメチルであり、ＲＡ２が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ１がメチルであり、ＲＡ２が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１がエチルであり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１がエチルであり、ＲＡ２がメチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がエチルであり、ＲＡ２がエチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がエチルであり、ＲＡ２がｎ−プロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がエチルであり、ＲＡ２がイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がエチルであり、ＲＡ２が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ１がエチルであり、ＲＡ２が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１がｎ−プロピルであり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１がｎ−プロピルであり、ＲＡ２がメチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がｎ−プロピルであり、ＲＡ２がエチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がｎ−プロピルであり、ＲＡ２がｎ−プロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がｎ−プロピルであり、ＲＡ２がイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がｎ−プロピルであり、ＲＡ２が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ１がｎ−プロピルであり、ＲＡ２が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１がイソプロピルであり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１がイソプロピルであり、ＲＡ２がメチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がイソプロピルであり、ＲＡ２がエチルである。ある実施形態において、ＲＡ１がイソプロピルであり、ＲＡ２がｎ−プロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がイソプロピルであり、ＲＡ２がイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１がイソプロピルであり、ＲＡ２が、置換または非置換アシルである。ある実施形態において、ＲＡ１がイソプロピルであり、ＲＡ２が窒素保護基である。ある実施形態において、ＲＡ１が、置換または非置換アシルであり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が窒素保護基であり、ＲＡ２が、置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある実施形態において、ＲＡ１が窒素保護基であり、ＲＡ２がメチルである。ある実施形態において、ＲＡ１が窒素保護基であり、ＲＡ２がエチルである。ある実施形態において、ＲＡ１が窒素保護基であり、ＲＡ２がｎ−プロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１が窒素保護基であり、ＲＡ２がイソプロピルである。ある実施形態において、ＲＡ１が窒素保護基であり、ＲＡ２が窒素保護基である。
【０１２９】
上に一般に定義されるように、ＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、置換または非置換３〜６員複素環を形成し得る。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、置換または非置換アゼチジンを形成し得る。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、置換または非置換ピロリジンを形成し得る。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、置換または非置換ピペリジンを形成し得る。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、置換または非置換ピペラジンを形成し得る。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２が、介在窒素原子と一緒になって、置換または非置換モルホリンを形成し得る。
【０１３０】
ある実施形態において、例えば、式（Ａ）、式（Ｉ）、またはその任意の亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）の場合、提供される化合物は、遊離塩基形態のものである。ある実施形態において、例えば、式（Ａ）、式（Ｉ）、またはその任意の亜属の場合、提供される化合物は、本明細書に一般に定義される薬学的に許容できる塩の形態である。ある実施形態において、提供される化合物は、その塩酸塩である。ある実施形態において、提供される化合物は、その酒石酸塩である。ある実施形態において、提供される化合物は、その一酒石酸塩（ｍｏｎｏｔａｒｔｒａｔｅ  ｓａｌｔ）である。ある実施形態において、提供される化合物は、その二酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ  ｓａｌｔ）である。
【０１３１】
特定の実施形態において、提供される化合物は、表１Ａに列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１３２】
【表１】
2016505001.tif 000053
2016505001.tif 000054
2016505001.tif 000055
2016505001.tif 000056
【０１３３】
特定の実施形態において、提供される化合物は、表１Ｂに列挙される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１３４】
【表２】
2016505001.tif 000057
2016505001.tif 000058
【０１３５】
特定の実施形態において、提供される化合物は、ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、野生型ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、突然変異体ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、ＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、ヒトに由来する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０でＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＰＲＭＴ５を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりＰＲＭＴ５に対して選択的である。特定の実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、ＰＲＭＴ５に対して、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍選択的である。
【０１３６】
ＰＲＭＴ５が、野生型ＰＲＭＴ５、またはＰＲＭＴ５の任意の突然変異体または変異体であり得ることが当業者によって理解されよう。
【０１３７】
ある実施形態実施形態において、ＰＲＭＴ５の突然変異体または変異体は、１つまたは複数の突然変異（例えば、保存的置換）を含有する。ある実施形態において、本明細書において提供されるのは、ＰＲＭＴ５点突然変異体である。ある実施形態において、ＰＲＭＴ点突然変異体は、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％の、配列番号１のアミノ酸配列に対する相同性の程度を有するアミノ酸配列を有する。さらに提供されるのは、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％の、配列番号２のアミノ酸配列に対する相同性の程度を有するタンパク質である。
【０１３８】
特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、アイソフォームＡ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ００６１００）（配列番号１）である。
【化５１】
2016505001.tif 000059
【０１３９】
特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、アイソフォームＢ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ００１０３４７０８）（配列番号２）である。
【化５２】
2016505001.tif 000060
【０１４０】
特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５は、転写変異体１（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００６１０９）である。
【０１４１】
本開示は、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物、またはその塩が、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形体などの様々な形態で存在し得ることが当業者によって理解されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＰＲＭＴ５を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患を予防するのに有効な量である。
【０１４２】
特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の亜属と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含み、この化合物は、遊離塩基形態のものである。特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の亜属と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含み、この化合物は、本明細書において一般に定義される薬学的に許容できる塩の形態である。特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の塩酸塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む。特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の酒石酸塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む。特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の一酒石酸塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む。特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の二酒石酸塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む。特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の一酒石酸塩および二酒石酸塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む。特定の実施形態において、提供される医薬組成物は、遊離塩基の形態の本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む。
【０１４３】
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および／または製造における一般的な考慮事項が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見ることができる。
【０１４４】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物（「活性成分」）を、担体および／または１つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と、次に、必要であるかおよび／または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回用量単位へと成形および／または包装する工程とを含む。
【０１４５】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および／または例えば、このような投与量の２分の１または３分の１などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
【０１４６】
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０１４７】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および／または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物中に存在し得る。
【０１４８】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４９】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん（でんぷんグリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファでんぷん（スターチ１５００）、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５０】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５１】
例示的な結合剤としては、でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５２】
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
【０１５３】
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５４】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０１５５】
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１５６】
例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０１５７】
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は、キレート剤である。
【０１５８】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５９】
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６０】
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス種子油、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６１】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０１６２】
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
【０１６３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０１６４】
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
【０１６５】
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０１６６】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０１６７】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
【０１６８】
活性成分は、上述される１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１６９】
提供される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／または貼付剤を含み得る。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および／または必要とされ得る際に任意の所望の保存料および／または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
【０１７０】
本明細書に記載される皮内用医薬組成物を送達するのに使用するための好適なデバイスは、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同第５，１９０，５２１号明細書；同第５，３２８，４８３号明細書；同第５，５２７，２８８号明細書；同第４，２７０，５３７号明細書；同第５，０１５，２３５号明細書；同第５，１４１，４９６号明細書；および同第５，４１７，６６２号明細書に記載されるものなどの短い針状のデバイスを含む。皮内用組成物は、ＰＣＴ公報の国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載されるものおよびその機能的均等物などの、皮膚への針の有効貫通長さを限定するデバイスによって投与され得る。液体ジェット式注射器によって、および／または角質層を貫通し、真皮に達するジェットをもたらす針によって、液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同第５，５９９，３０２号明細書；同第５，３３４，１４４号明細書；同第５，９９３，４１２号明細書；同第５，６４９，９１２号明細書；同第５，５６９，１８９号明細書；同第５，７０４，９１１号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；同第５，８９３，３９７号明細書；同第５，４６６，２２０号明細書；同第５，３３９，１６３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，５０３，６２７号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第４，９４０，４６０号明細書；およびＰＣＴ公報の国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載される。圧縮ガスを使用して、粉末形態のワクチンを、皮膚の外層を通して真皮へと加速させる発射式の（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来の注射器が、皮内投与の従来のマントー法（ｍａｎｔｏｕｘ  ｍｅｔｈｏｄ）に使用され得る。
【０１７１】
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型乳剤、および／または液剤および／または懸濁液などの、液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０１７２】
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の（ｓｅｌｆ  ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）溶媒／粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
【０１７３】
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒度を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０１７４】
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性および／または希アルコール液剤および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。このような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む１つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０１７５】
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
【０１７６】
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／または舐剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔で溶解可能および／または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む、粉剤および／またはエアロゾル化および／または霧化された液剤および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／または霧化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒度および／または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０１７７】
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および／または懸濁液の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他の本明細書に記載されるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０１７８】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および／または実行することができる。
【０１７９】
本明細書に提供される化合物は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の活性成分の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；および医学技術分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に応じて決まる。
【０１８０】
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏、クリーム、および／または点滴剤などによる）、経粘膜、経鼻、口腔、舌下；気管内注入、気管支内注入、および／または吸入による；および／または経口噴霧、経鼻噴霧、および／またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液および／またはリンパ液供給による局所的な投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境内でのその安定性）、および／または被験体の病態（例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に応じて決まる。
【０１８１】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の属性、投与方法などに応じて、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を用いて送達され得る。
【０１８２】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０１８３】
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
【０１８４】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、複数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。
【０１８５】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
【０１８６】
本明細書に記載される化合物または組成物が、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および／または改変し、その排出を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変する１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および／またはそれは、異なる効果を達成することができることも理解されよう。
【０１８７】
化合物または組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効果のある薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投与され得ることがさらに理解されよう。投与計画において用いるための特定の組合せは、提供される化合物と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および／または達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別の用いられるレベルより低くなる。
【０１８８】
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ））によって示されるように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認される化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。
【０１８９】
キット（例えば、医薬品包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ））も本開示によって包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、任意選択的に、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品用賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第２の容器中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む。
【０１９０】
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＰＲＭＴ５の阻害に有用である。ある実施形態において、被験体のＰＲＭＴ５媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩）を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、被験体は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患に罹患している。特定の実施形態において、被験体は、ＰＲＭＴ５媒介性疾患に罹患しやすい。
【０１９１】
本明細書において使用される際、「ＰＲＭＴ５媒介性疾患」という用語は、ＰＲＭＴ５が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがって、ある実施形態において、本開示は、ＰＲＭＴ５が関与することが知られている１つまたは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
【０１９２】
ある実施形態において、本開示は、ＰＲＭＴ５を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法を提供する。ＰＲＭＴ５は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのＰＲＭＴ５活性の両方の阻害を包含する。特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法である。ＰＲＭＴ５の阻害が、ＰＲＭＴ５の全てが阻害剤によって一度に占められることを必ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。ＰＲＭＴ５の阻害の例示的なレベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％〜約２５％の阻害、約２５％〜約５０％の阻害、約５０％〜約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、約８０％の阻害、約９０％の阻害、および９０％超の阻害を含む。
【０１９３】
ある実施形態において、治療を必要とする被験体のＰＲＭＴ５活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０１９４】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現を改変する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０１９５】
特定の実施形態において、細胞中の転写を改変する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ａ）、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０１９６】
特定の実施形態において、ＰＲＭＴ５媒介性疾患または突然変異に関連する疾患に罹患した被験体のための治療法を選択する方法であって、ＰＲＭＴ５媒介性疾患またはＰＲＭＴ５遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびＰＲＭＴ５媒介性疾患、ＰＲＭＴ５遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、癌である。
【０１９７】
特定の実施形態において、治療を必要とする被験体のための治療の方法であって、ＰＲＭＴ５媒介性疾患またはＰＲＭＴ５遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、ＰＲＭＴ５媒介性疾患またはＰＲＭＴ５遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
【０１９８】
ある実施形態において、提供される化合物は、癌、良性腫瘍、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの増殖性疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＰＲＭＴ５は、サイクリンＤ１無調節癌に関与することが示されている。増加したＰＲＭＴ５活性は、ＣＵＬ４抑制、ＣＤＴ１過剰発現、およびＤＮＡ再複製を含むサイクリンＤ１依存性の腫瘍性成長に関連する重要な事象を媒介する。さらに、Ｆｂｘ４、サイクリンＤ１  Ｅ３リガーゼの突然変異を有するヒトの癌は、核内サイクリンＤ１蓄積および増加したＰＲＭＴ５活性を示す。例えば、Ａｇｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．（２０１０）１８（４）：３２９−４０を参照されたい。さらに、ＰＲＭＴ５はまた、Ｇ１期を通して細胞周期の進行を加速させ、Ｇ１の調節因子を調節するのに関与しているとされており；例えば、ＰＲＭＴ５は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４、ＣＤＫ６、およびサイクリンＤ１、Ｄ２およびＥ１を上方制御し得る。さらに、ＰＲＭＴ５は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナル伝達を活性化し得る。例えば、Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．（２０１２）１０３（９）：１６４０−５０を参照されたい。ＰＲＭＴ５は、Ｅ２Ｆ−１のメチル化によるアポトーシスに関与することが報告されている。例えば、Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（２０１２）３１：１７８５−１７９７；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．（２０１３）５２：３７−５１を参照されたい。ＰＲＭＴ５は、スプライシングの必須調節因子であり、アポトーシスなどの下流の事象における欠陥につながり得る「センサー」ｍＲＮＡの選択的スプライシングに影響を与えることが報告されている。例えば、Ｂｅｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．（２０１３）２７：１９０３−１９１６を参照されたい。ＰＲＭＴ５は、ＲＡＳ−ＥＲＫ経路に関与することが報告されている。例えば、Ａｎｄｒｅｗ−Ｐｅｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ．（２０１１）Ｓｅｐ  １３；４（１９０）ｒａ５８  ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｓｉｇｎａｌ．２００１９３６を参照されたい。ＰＲＭＴ５は、メディエータ複合体との相互作用によってＣ／ＥＢＰｂ標的遺伝子に影響を与え、ひいては細胞分化および炎症反応に影響を与えることが報告されている。例えば、Ｔｓｕｔｓｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１３）２８８：２０９５５−２０９６５を参照されたい。ＰＲＭＴ５は、ＥＣ炎症反応の際のＥＬＡＭ発現に不可欠なＨＯＸＡ９をメチル化することが示されている。例えば、Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２０１２）３２：１２０２−１２０３を参照されたい。したがって、ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、以下の非限定的なリストの癌を治療するのに有用である：乳癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血器癌、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、脳腫瘍、肝細胞癌、腎細胞癌、黒色腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、および卵巣漿液性嚢胞腺癌。例えば、Ｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．（２００７）２６：３５５８−３５６９（外套細胞リンパ腫）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００８）２８：６２６２−７７（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））；およびＴａｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．（２０１１）３９：５４２４−５４３８を参照されたい。
【０１９９】
ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、ＰＲＭＴ５が関与することが示されている前立腺癌および肺癌を治療するのに有用である。例えば、Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２；７（８）：ｅ４４０３３；Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０１２）４４６：２３５−２４１を参照されたい。ある実施形態において、提供される化合物は、癌の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、癌を治療するために、他の化合物、薬剤、または治療法と組み合わせて投与される。
【０２００】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下に限定はされないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上述される１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名、ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（別名、骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、乳房外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含む癌を治療するのに有用である。
【０２０１】
ある実施形態において、提供される化合物は、糖尿病または肥満などの代謝障害を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、脂質生成におけるＰＲＭＴ５の役割が認識されている。脂質生成の複数の細胞培養モデルにおけるＰＲＭＴ５発現の阻害により、脂質生成遺伝子の活性化が防止された一方、ＰＲＭＴ５の過剰発現により、脂質生成遺伝子発現および分化が促進された。例えば、ＬｅＢｌａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１２）２６：５８３−５９７を参照されたい。さらに、脂質生成が、糖尿病および肥満の病因および進行に重要な役割を果たすことが示されている。例えば、Ｃａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．（２００２）８：４４２−４４７を参照されたい。したがって、ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、糖尿病および／または肥満を治療するのに有用である。
【０２０２】
ある実施形態において、提供される化合物は、糖尿病の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、糖尿病は、１型糖尿病である。ある実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病である。ある実施形態において、提供される化合物は、肥満の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、被験体が減量するのを助けるのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、糖尿病および／または肥満を治療するための、メトホルミンおよびインスリンなどの、他の化合物、薬剤、または治療法と組み合わせて使用され得る。
【０２０３】
ある実施形態において、提供される化合物は、血液疾患、例えば、鎌状赤血球病またはβ−サラセミアなどの異常血色素症を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＰＲＭＴ５は、γ−グロビン遺伝子発現の公知の抑制因子であり、成人における増加した胎児性γ−グロビン（ＨｂＦ）レベルは、鎌状赤血球病およびβ−サラセミアの症状の改善に関連している。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．（２０１２）９７：１６３２−１６４０；Ｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．（２０１０）１１６：１５８５−１５９２を参照されたい。したがって、ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、鎌状赤血球病またはβ−サラセミアなどの異常血色素症などの血液疾患を治療するのに有用である。
【０２０４】
ある実施形態において、提供される化合物は、鎌状赤血球病の症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、β−サラセミアの症状の発現を遅延させ、その進行を遅らせ、またはそれを軽減するのに有用である。ある実施形態において、提供される化合物は、鎌状赤血球病またはβ−サラセミアなどの異常血色素症を治療するために、他の化合物、薬剤、または治療法と組み合わせて使用され得る。
【０２０５】
ある実施形態において、提供される化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するのに有用である。ＰＲＭＴ５は、ｐ６５のメチル化によってＮＦｋＢシグナル伝達経路を活性化することが報告される。ＰＲＭＴ５は、阻害剤またはｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）および核内因子−ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）のＴＲＡＩＬによる活性化に寄与する細胞死受容体４および細胞死受容体５と相互作用することが報告される。例えば、Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．（２００９）７：５５７−５６９．；Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１３）１１０：１３５１６−２１を参照されたい。
【０２０６】
「炎症性疾患」という用語は、疼痛（有害物質の生成および神経刺激による疼痛）、熱（血管拡張による熱）、発赤（血管拡張および血流の増加による発赤）、腫脹（流体の過剰な流入または制限された流出による腫瘍）、および／または機能低下（部分的または完全、一時的または永久的であり得る機能喪失の兆候を特徴とする疾患、障害または病態を指す。炎症は、多くの形態を取り、以下に限定はされないが、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、びまん性、散在性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽性、増殖性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性（ｐｌａｓｔｉｃ）、増殖性（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ）、増殖性（ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｕｓ）、偽膜性、化膿性（ｐｕｒｕｌｅｎｔ）、硬化性、漿液産生性（ｓｅｒｏｐｌａｓｔｉｃ）、漿液性、単純性）、特異性、亜急性、化膿性（ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ）、毒素性、外傷性、および／または潰瘍性炎症を含む。
【０２０７】
例示的な炎症性疾患としては、以下に限定はされないが、にきびに関連する炎症、貧血（例えば、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血）、喘息、動脈炎（例えば、多発性動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチおよび反応性関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液嚢炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、憩室炎、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒症（かゆみ症））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛）、腸閉塞（例えば、術後腸閉塞および敗血症の際の腸閉塞）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎から選択される）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその別名ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、ベーチェット症候群、非定型的大腸炎）および炎症性腸症候群（ＩＢＳ））、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、限局性強皮症、重症筋無力症、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害に関連する神経炎症（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病）、前立腺炎、放射線による頭部損傷に関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、全身性硬化症（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または損傷（例えば、凍傷、化学刺激物質、毒素、瘢痕、熱傷、身体的損傷）、脈管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫が挙げられる。
【０２０８】
特定の実施形態において、炎症性疾患は、急性炎症性疾患（例えば、感染症に起因する炎症など）である。特定の実施形態において、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患（例えば、喘息、関節炎および炎症性腸疾患に起因する病態）である。化合物はまた、外傷に関連する炎症および非炎症性筋肉痛を治療するのに有用であり得る。化合物はまた、癌に関連する炎症を治療するのに有用であり得る。
【０２０９】
例示的な自己免疫疾患としては、以下に限定はされないが、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症などの変形性関節疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化型脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩痛、乾癬、および若年性関節炎を含む）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液嚢炎、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒症（かゆみ症））、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎から選択される）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその別名ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、ベーチェット症候群、非定型的大腸炎）および炎症性腸症候群（ＩＢＳ））、および消化管運動促進剤（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）によって改善される障害（例えば、腸閉塞、術後腸閉塞および敗血症の際の腸閉塞；胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその別名ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺；食物不耐性および食物アレルギーおよび非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（肋軟骨炎を含むＮＣＣＰ）などの他の機能性腸疾患）が挙げられる。
【０２１０】
ある実施形態において、提供される化合物は、体細胞を幹細胞へと再プログラム化するなどの、体細胞の再プログラム化に有用である。例えば、Ｎａｇａｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．（２０１１）２８６：１０６４１−１０６４８を参照されたい。ある実施形態において、提供される化合物は、胚細胞の発生に有用であり、ひいては生殖技術および再生医療の分野に有用であると考えられる。例えば、Ａｎｃｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２００６）８：６２３−６３０を参照されたい。
【０２１１】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アミノアルコール部分リンカーを形成するためのキラルまたはラセミエポキシド基の開環を表す一般的なスキーム１に示される方法を用いて調製され得る。テトラヒドロイソキノリン環および／またはＧ含有環のさらなる置換が、カップリング反応の前または後に行われ得る。
【化５３】
2016505001.tif 000061
【０２１２】
ある実施形態において、エポキシド開環は、例示的なスキーム２および３に示される最後の工程において行われ得る。
【化５４】
2016505001.tif 000062
【０２１３】
ある実施形態において、アミドカップリング工程を用いて、例示的なスキーム４〜６に示されるように、さらなる合成のための重要な中間体を提供することができる。
【化５５】
2016505001.tif 000063
【０２１４】
本明細書に記載される化合物のある実施形態において、Ｒ１２またはＲ１３がアミンである。このような類似体を調製するのに使用される合成順序の非限定的な例が、本明細書に提供される（スキーム７を参照）。この例において、式（Ｚ−１）のアルコールが、好適な条件Ｓ１下で酸化されて、式（Ｚ−２）の中間体ケトンへの変換に影響する。式（Ｚ−２）のケトンが、好適な条件Ｓ２下で第一級または第二級アミンと接触されて、還元的アミノ化に影響することができ、還元的アミノ化により、式（Ｚ−３）のアミノ化合物が得られる。
【化５６】
2016505001.tif 000064
【０２１５】
ある実施形態において、酸化反応Ｓ１は、化学量論的酸化剤を用いて直接行われる。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、クロロクロム酸ピリジニウムである。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、重クロム酸ピリジニウムである。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、デス・マーチン・ペルヨージナンである。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、インサイチュで調製される。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、三酸化硫黄ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを用いてインサイチュで調製される。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを用いてインサイチュで調製される。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、カルボジイミドおよびジメチルスルホキシドを用いてインサイチュで調製される。ある実施形態において、化学量論的酸化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび硫化ジメチルを用いてインサイチュで調製される。ある実施形態において、酸化反応Ｓ１は、触媒される。ある実施形態において、触媒は、（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシルである。ある実施形態において、触媒は、ルテニウム錯体である。ある実施形態において、触媒は、パラジウム錯体である。ある実施形態において、触媒は、銅錯体である。アルコール酸化の標準的な方法および条件の例については、Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９６７）６７（３）：２４７−２６０およびＢ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ｅｄ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，（１９９１），Ｖｏｌ．７，ｐ  ２８１−３０５を参照されたい。
【０２１６】
ある実施形態において、酸化工程Ｓ１および還元的アミノ化工程Ｓ２の両方が、ワンポットで行われる。ある実施形態において、酸化工程Ｓ１および還元的アミノ化工程Ｓ２の両方が、同じ触媒を用いて行われる。ある実施形態において、触媒は、ロジウム錯体である。ある実施形態において、触媒は、ルテニウム錯体である。ある実施形態において、触媒は、イリジウム錯体である。
【０２１７】
ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、ホウ化水素を用いて行われる。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて行われる。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、ボランを用いて行われる。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、水素化シリルを用いて行われる。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、水素を用いて行われる。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、２つの工程で、まず、（Ｚ−２）のケトンをアミンと接触させて、中間体イミンを形成する工程と、次に、十分な条件下で中間体イミンを還元して、式（Ｚ−３）の化合物を得る工程とによって行われる。ある実施形態において、反応条件Ｓ２は、プロトン酸の添加を含む。ある実施形態において、反応条件Ｓ２は、非プロトン酸の添加を含む。ある実施形態において、反応条件Ｓ２は、還元剤のインサイチュの形成を含む。ある実施形態において、反応条件Ｓ２は、触媒を含む。ある実施形態において、反応条件Ｓ２は、遷移金属触媒を含む。ある実施形態において、反応条件Ｓ２は、パラジウムまたはニッケル触媒を含む。ある実施形態において、還元的アミノ化反応Ｓ２は、立体選択的である。ある実施形態において、立体選択的還元的アミノ化反応Ｓ２は、キラル触媒の存在下で行われる。還元的アミノ化の標準的な方法および条件の例については、Ｇｏｍｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．（２００２）３４４（１０）：１０３７−１０５７およびＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），６１：３８４９を参照されたい。
【０２１８】
上記のアミン類似体をもたらす代替的な非限定的な合成順序が、本明細書に記載される（スキーム８を参照）。式（Ｚ−４）の化合物のヒドロキシル部分が、十分な条件Ｓ３下で脱離基へと変換されて、式（Ｚ−５）の化合物が得られる。式（Ｚ−５）の化合物の脱離基が、好適な条件Ｓ４下で、アミンで置換されて、式（Ｚ−６）のアミノ化合物が生成され得る。
【化５７】
2016505001.tif 000065
【０２１９】
ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、ハロゲン化物である。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、臭素である。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、ヨウ素である。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、置換または非置換アルキルスルホネートである。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、置換または非置換アリールスルホネートである。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、メチルスルホネートである。ある実施形態において、式（Ａ−５）のＬＧは、トリフルオロメタンスルホネートである。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、トルエンスルホネートである。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧは、ニトロベンゼンスルホネートである。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧが、ハロゲン化物である場合、条件Ｓ３は、ハロゲン化ホスホリルを含む。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧが、ハロゲン化物である場合、条件Ｓ３は、ハロゲン化スルフィニルを含む。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧが、スルホネートである場合、条件Ｓ３は、ハロゲン化スルホニルを含む。ある実施形態において、式（Ｚ−５）のＬＧが、スルホネートである場合、条件Ｓ３は、スルホニル無水物を含む。有機ハロゲン化物またはスルホン酸エステル合成の標準的な方法および条件の例については、Ｌａｕｔｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２０１１）２：３４２−３４６またはＭａｒｃｏｔｕｌｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６）１６：２７６０−２７６６を参照されたい。
【０２２０】
ある実施形態において、条件Ｓ４は、中性である。ある実施形態において、条件Ｓ４は、塩基の添加を含む。条件Ｓ４の特定の実施形態において、塩基は、無機または有機のいずれかである。条件Ｓ４の特定の実施形態において、塩基は、無機である。条件Ｓ４の特定の実施形態において、塩基は、有機である。条件Ｓ４の特定の実施形態において、塩基は、金属の酢酸塩、アルコキシド、アミド、アミジン、炭酸塩、水酸化物、フェノキシド、またはリン酸塩である。条件Ｓ４の特定の実施形態において、塩基は、ナトリウム、カリウム、またはセシウムの炭酸塩である。条件Ｓ４の特定の実施形態において、塩基は、ナトリウム、カリウム、またはセシウムの重炭酸塩である。条件Ｓ４の特定の実施形態において、塩基は、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、アンモニア、ジイソプロピルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、ピロリジン、またはトリエチルアミンである。条件Ｓ４のある実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。条件Ｓ４のある実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。条件Ｓ４のある実施形態において、反応は、溶媒の非存在下で行われる。ある実施形態において、条件Ｓ４は、触媒を含む。条件Ｓ４のある実施形態において、触媒は、ヨウ化物塩である。ある実施形態において、工程Ｓ３および置換工程Ｓ４の両方が、ワンポットで行われる。ある実施形態において、式（Ｚ−４）の化合物のヒドロキシル部分が、インサイチュで脱離基へと転化される。ある実施形態において、式（Ｚ−４）の化合物のヒドロキシル部分が、アゾジカルボキシレートおよびアリールまたはアルキルホスフィンを用いてインサイチュで脱離基へと転化される。アルキル化反応によるアミン合成の標準的な方法および条件の例については、Ｓａｌｖａｔｏｒｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７：７７８５−７８１１を参照されたい。
【実施例】
【０２２１】
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、あくまでも例示のためのものであり、決して本明細書を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
【０２２２】
合成方法
中間体合成
２−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化５８】
2016505001.tif 000066
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間後、２−（ブロモメチル）オキシラン（１７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を反応に加えた。溶液を２２℃で１６時間撹拌し、その時点で、固体をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣を、さらに精製せずに次の工程に使用した（１７ｇ、収率７８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
化合物１
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）インドリン−２−オン
【化５９】
2016505001.tif 000067
エタノール（５ｍＬ）中のインドリン−２−オン（５０．０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８５．０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０．５時間にわたって１２０℃で、マイクロ波条件下で加熱し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（４０．０ｍｇ、収率３３．０％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３２３．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．７３〜２．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
化合物３
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（ｍ−トリル）ピペラジン−２−オン
【化６０】
2016505001.tif 000068
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【化６１】
2016505001.tif 000069
ピペラジン−２−オン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を組み合わせて、０℃に冷却した。溶液に、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２６．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。（１９．５ｇ、収率９７．５％）。
【０２２５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（オキシラン−２−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【化６２】
2016505001.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた後、２−（ブロモメチル）オキシラン（３２６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。（４００ｍｇ、収率７８．１％）。
【０２２６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【化６３】
2016505001.tif 000071
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（オキシラン−２−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０．５時間にわたって１２０℃で、マイクロ波条件下で加熱し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。（６００ｍｇ、収率９８％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２７】
工程４：１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン
【化６４】
2016505001.tif 000072
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で一晩撹拌し、濃縮し、さらに精製せずに次の工程に使用した。（１００ｍｇ、収率５０％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：２９０．２［Ｍ＋１］＋。
【０２２８】
工程５：１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（ｍ−トリル）ピペラジン−２−オン
【化６５】
2016505001.tif 000073
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、１−ヨード−３−メチルベンゼン（５５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、キサントホス（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との混合物を、冷却器および磁気撹拌子を備えた三つ口反応器に入れ、系を３回脱気し（Ｎ２）、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、１６時間にわたって還流状態で加熱し、冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（１８．０ｍｇ、収率２８．０％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３８０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．１０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、６．８５〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
化合物４
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（キノリン−８−イル）ピペラジン−２−オン
【化６６】
2016505001.tif 000074
１０ｍＬの乾燥トルエン中の１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、８−ブロモキノリン（１０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＮＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、それにＮ２を充填し、次に、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（２３ｍｇ、収率１５．８％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：４１７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：８．９６〜８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．５３〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．３８〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
化合物５
４−（３−クロロフェニル）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン
【化６７】
2016505001.tif 000075
化合物５を、化合物３に用いられる手順と同様の手順によって合成した。（５．３ｍｇ、収率７．８％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：４００．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．２６〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
化合物７
４−（４−クロロフェニル）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン
【化６８】
2016505001.tif 000076
化合物７を、化合物３に用いられる手順と同様の手順によって合成した。（１４．６ｍｇ、収率２１．５％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：４００．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．２８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
化合物８
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（５−モルホリノピリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン
【化６９】
2016505001.tif 000077
工程１：４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン
【化７０】
2016505001.tif 000078
モルホリン（３．６７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）の溶液に、３，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間にわたって１８０℃で、マイクロ波条件下で加熱した。溶液をＤＣＭと水とに分液し、有機層を、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５）で溶離しながらカラムクロマトグラフィーによって精製した。（２００ｍｇ、収率１９．５％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：２４３．０［Ｍ＋１］＋ＬＣＭＳ。
【０２３３】
工程２：１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（５−モルホリノピリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン
【化７１】
2016505001.tif 000079
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン（１１９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（５９．０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波条件下で、１２０℃で１時間加熱した。粗製の反応混合物をろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（６．１０ｍｇ、収率３．３％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
化合物１１
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−２−オン
【化７２】
2016505001.tif 000080
化合物１１を、化合物３に用いられる手順と同様の手順によって合成した。（１５．７ｍｇ、収率２４．１％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３８４．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．１４〜６．９８（ｍ，８Ｈ）、４．２７〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
化合物１２
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピペラジン−２−オン
【化７３】
2016505001.tif 000081
工程１：４−（３−ブロモフェニル）モルホリン
【化７４】
2016505001.tif 000082
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．６２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１６時間にわたって１００℃に加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（２３０ｍｇ、収率１６．４％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：２４２．０［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
工程２：１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピペラジン−２−オン
【化７５】
2016505001.tif 000083
４−（３−ブロモフェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−２−オン（１１９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（５９．０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を、冷却器および磁気撹拌子を備えた三つ口フラスコ中で組み合わせて、系を脱気し（Ｎ２）、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱し、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（３．２ｍｇ、収率１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．２１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５８〜６．４５（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８６〜３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．７８〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３７】
化合物１５
１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−オン
【化７６】
2016505001.tif 000084
化合物１５を、化合物３に用いられる手順と同様の手順によって合成した。（１４．９ｍｇ、収率２３．１％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３８０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．１４〜６．９８（ｍ，６Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、）３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
化合物１９
（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2016505001.tif 000085
工程１：（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化７８】
2016505001.tif 000086
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、フッ化カリウム（２２ｇ、０．３ｍｏｌ）を加えた。１時間後、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（２１．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え；混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。溶液をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。（１５ｇ、収率５３％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２３９】
工程２：（Ｒ）−４−ブロモ−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
2016505001.tif 000087
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、５．７４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０８７ｇ、５．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０．５時間にわたって１２０℃で、マイクロ波条件下で加熱し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離しながらカラムクロマトグラフィーによって精製した。（４７５ｍｇ、収率２２．８％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４０】
工程３：（Ｒ）−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（フェニルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８０】
2016505001.tif 000088
無水トルエン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−１−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（５１ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１２３ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって１４０℃で、マイクロ波条件下で加熱し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（１８ｍｇ、収率８．７％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、δｐｐｍ：７．４５〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．０７〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．３、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
化合物３１
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８１】
2016505001.tif 000089
工程１：エチル２−（２−ヨードフェノキシ）アセテート
【化８２】
2016505001.tif 000090
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（０．８３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって還流状態で撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。（１．１ｇ、収率７９％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
工程２：Ｎ−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（２−ヨードフェノキシ）アセトアミド
【化８３】
2016505001.tif 000091
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル２−（２−ヨードフェノキシ）アセテート（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オール（６７７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間にわたって８０℃で、マイクロ波条件下で加熱し、冷却し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。（１．３ｇ、収率９５％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（五重項、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．４、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
工程３：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化８４】
2016505001.tif 000092
ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（２−ヨードフェノキシ）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３．３ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８．０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、室温に冷まし、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。（２３．６ｍｇ、収率３２．５％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｅ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４１〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．０６〜６．９４（ｍ，４Ｈ）、４．６７〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．８３〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ条件
方法Ａ（ＬＣＭＳ−Ｂ（０〜６０ＡＢ＿ＥＬＳＤ＿２ＭＩＮ））
Ｘｔｉｍａｔｅ  ＴＭ−Ｃ１８  ３０＊２．１ｍｍのカラムおよび０．８ｍｌ／分の流量を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１００  ＭＳＤ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器およびＥＬＳＤ検出器を備えた）において実験を行った。達成時間（Ａｃｑｕｉｒｅ  Ｔｉｍｅ）：２分間、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃。溶媒系は、０．０３８％のＴＦＡを含有する１００％の水（溶媒Ａ）および０．０２％のＴＦＡを含有する０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始する勾配、続いて、次の０．９分間にわたって４０％の溶媒Ａおよび６０％の溶媒Ｂまでの勾配であった。これを０．６分間維持してから、次の０．５分間にわたって１００％の溶媒Ａに戻した。合計実行時間は、２分間であった。
【０２４５】
方法Ｂ（ＬＣＭＳ−Ｃ（１０〜８０＿ＡＢ））
Ｘｔｉｍａｔｅ  ＴＭ−Ｃ１８  ３０＊２．１ｍｍのカラムおよび１．２ｍｌ／分の流量を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えた）において実験を行った。溶媒系は、０．０３８％のＴＦＡを含有する９０％の水（溶媒Ａ）および０．０２％のＴＦＡを含有する１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発する勾配、続いて、次の０．９分間にわたって２０％の溶媒Ａおよび８０％の溶媒Ｂまでの勾配であった。これを０．６分間維持してから、次の０．５分間にわたって９０％の溶媒Ａおよび１０％の溶媒Ｂに戻した。合計実行時間は、２分間であった。
【０２４６】
方法Ｃ（ＬＣＭＳ−Ｅ（５〜９５ＡＢ＿２２０および２５４ｎｍ））
Ｍｅｒｋ  ＲＰ−１８ｅ  ２＊２５ｍｍのカラムおよび１．５ｍｌ／分の流量を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えた）において実験を行った。溶媒系は、０．０３８％のＴＦＡを含有する９５％の水（溶媒Ａ）および０．０２％のＴＦＡを含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発する勾配、続いて、次の０．７分間にわたって５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。これを０．４分間維持してから、次の０．４分間にわたって９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂに戻した。合計実行時間は、１．５分間であった。
【０２４７】
方法Ｄ（ＬＣＭＳ−Ａ（０〜３０＿ＡＢ））
Ｘｔｉｍａｔｅ  ＴＭ−Ｃ１８  ３０＊２．１ｍｍのカラムおよび１．２ｍｌ／分の流量を用いて、イオン化源としてＥＳＩを用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶ  ＭＳＤ質量分析計を備えたＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えた）において実験を行った。溶媒系は、０．０３８％のＴＦＡを含有する１００％の水（溶媒Ａ）および０．０２％のＴＦＡを含有する０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から出発する勾配、続いて、次の０．９分間にわたって７０％の溶媒Ａおよび３０％の溶媒Ｂまでの勾配であった。これを０．６分間維持してから、次の０．５分間にわたって１００％の溶媒Ａに戻した。合計実行時間は、２分間であった。
【０２４８】
一般的なＨＰＬＣ条件（酸性）
移動相Ａ：４ＬのＨ２Ｏ／１．５ｍｌのＴＦＡ；移動相Ｂ：４ＬのＡＣＮ／０．７５ｍｌのＴＦＡ
カラム：ＨＰＬＣ−Ｄ：Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｃ１８  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  ２．１×３０ｍｍ、２．６ｕｍ
ＨＰＬＣ−Ｅ：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ＊３ｕｍ
ＨＰＬＣ−Ｈ：Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｃ１８  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  ２．１×３０ｍｍ、２．６ｕｍ
カラム温度：５０℃；波長：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍおよび２１５ｎｍ
【０２４９】
一般的なＨＰＬＣ条件（塩基性）
移動相Ａ：４ＬのＨ２Ｏ／２ｍｌのＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：ＨＰＬＣ−Ｂ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ、５ｕｍ
ＨＰＬＣ−Ｃ：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ、５ｕ
カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍおよび２１５ｎｍ
【０２５０】
一般的なＨＰＬＣ条件（中性）
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：ＨＰＬＣ−Ｂ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ、５ｕｍ
ＨＰＬＣ−Ｃ：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ２．１＊５０ｍｍ、５ｕｍ
カラム温度：３０℃；波長：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍおよび２１５ｎｍ
【０２５１】
方法Ａ（０〜３０ＡＢ＿６ＭＩＮ）
流量：０．８ｍｌ／分
勾配：４．２分間で０％のＢから３０％のＢ、１分間にわたって３０％のＢに保持、０．０１分間で３０％のＢから０％のＢ、１．０９分間にわたって０％のＢに保持、次に終了。
【０２５２】
方法Ｂ（０〜６０ＡＢ＿６ＭＩＮ）
流量：０．８ｍｌ／分
勾配：４．２分間で０％のＢから６０％のＢ、１分間にわたって６０％のＢに保持、０．０１分間で６０％のＢから０％のＢ、１．０９分間にわたって０％のＢに保持、次に終了。
【０２５３】
方法Ｃ（１０〜８０ＡＢ＿６ＭＩＮ）
流量：０．８ｍｌ／分
勾配：４．２分間で１０％のＢから８０％のＢ、１分間にわたって８０％のＢに保持、０．０１分間で８０％のＢから１０％のＢ、１．０９分間にわたって１０％のＢに保持、次に終了。
【０２５４】
キラルＨＰＬＣ条件：
方法Ａ（ＯＪ−Ｈ）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、５ｕｍ
移動相：Ａ／Ｂ＝９０／１０、Ａ：０．１％のＤＥＡを含むヘキサン、Ｂ：エタノール
流量：０．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
【０２５５】
方法Ｂ（ＯＤ−Ｈ）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、５ｕｍ
移動相：Ａ／Ｂ＝９０／１０、Ａ：０．１％のＤＥＡを含むヘキサン、Ｂ：エタノール
流量：０．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
【０２５６】
方法Ｃ（ＡＤ−Ｈ）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、５ｕｍ
移動相：Ａ／Ｂ＝９０／１０、Ａ：０．１％のＤＥＡを含むヘキサン、Ｂ：エタノール
流量：０．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
【０２５７】
方法Ｄ（ＡＳ−Ｈ）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍの内径（Ｉ．Ｄ．）、５ｕｍ
移動相：Ａ／Ｂ＝９０／１０、Ａ：０．１％のＤＥＡを含むヘキサン、Ｂ：エタノール
流量：０．５ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
【０２５８】
生物学的アッセイ
ＰＲＭＴ５生化学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、ＫＣｌ、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０２５９】
基質。ヒトヒストンＨ４残基１〜１５を表すペプチドを、２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＣ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。これらのペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ａｃ−ＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡ［Ｋ−Ｂｉｏｔ］−アミド（配列番号３）であった。
【０２６０】
分子生物学：完全長ヒトＰＲＭＴ５（ＮＭ＿００６１０９．３）転写変異体１クローンを、ＰＲＭＴ５のＡｌａ  ２に直接融合されるＦＬＡＧタグをコードするフランキング５’配列（ＭＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号４）を組み込む胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。完全長ヒトＭＥＰ５０（ＮＭ＿０２４１０２）クローンを、ＭＥＰ５０のＡｒｇ２に直接融合される６−ヒスチジンタグをコードする５’配列（ＭＨＨＨＨＨＨ）（配列番号５）を組み込むヒト睾丸ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。増幅された遺伝子を、ｐＥＮＴＲ／Ｄ／ＴＥＶ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）へとサブクローニングし、その後、Ｇａｔｅｗａｙ（商標）ａｔｔＬ×ａｔｔＲ組み換えによってｐＤＥＳＴ８バキュロウイルス発現ベクター（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に移した。
【０２６１】
タンパク質発現。組み換えバキュロウイルスおよびバキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ）を、それぞれＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキットの説明書（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＷａｓｉｌｋｏ，２００６にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、ＢＩＩＣストックの５０００倍希釈で、１．２×１０６個の細胞／ｍｌの、指数関数的に増殖しているツマジロクサヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（ＳＦ９）細胞培養物を感染させることによって行った。感染を、２７℃で７２時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０２６２】
タンパク質精製。発現された完全長ヒトＦｌａｇ−ＰＲＭＴ５／６Ｈｉｓ−ＭｅＰ５０タンパク質複合体を、４℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣＬ、ｐＨ８．０、２５ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液による樹脂の５時間の平衡化の後、ＮｉＮＴＡアガロース親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製して、樹脂によるチューブリン不純物の吸着を最小限に抑えた。Ｆｌａｇ−ＰＲＭＴ５／６Ｈｉｓ−ＭｅＰ５０を、同じ緩衝液中の３００ｍＭのイミダゾールで溶離した。回収されたタンパク質の純度は８７％であった。参照文献：Ｗａｓｉｌｋｏ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｌｅｅ：“ＴＩＰＳ：ｔｉｔｅｒｌｅｓｓ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ−ｃｅｌｌｓ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅ−ｕｐ”Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ  Ｊ．，５（２００６），ｐｐ．２９−３２。
【０２６３】
予測される翻訳：
Ｆｌａｇ−ＰＲＭＴ５（配列番号６）
【化８５】
2016505001.tif 000093
６Ｈｉｓ−ＭＥＰ５０（配列番号７）
【化８６】
2016505001.tif 000094
【０２６４】
ペプチド基質に対するＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０酵素およびペプチドを含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０とともに、２５℃で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０は４ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは７５ｎＭであり、ペプチドは４０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１００ｕＭであり、ＤＭＳＯ濃度は１％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する６００ｕＭの最終濃度まで非放射性ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
【数１】
2016505001.tif 000095
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ５０フィット
【数２】
2016505001.tif 000096
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
【０２６５】
Ｚ−１３８メチル化アッセイ
Ｚ−１３８懸濁細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失活したウシ胎児血清、およびＤ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。対称性ジメチルアルギニン抗体を、ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１６％のパラホルムアルデヒドを、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。
【０２６６】
Ｚ−１３８懸濁細胞を、増殖培地（１０％  ｖ／ｖの熱失活したウシ胎児血清および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ  １６４０）において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
【０２６７】
対称性ジメチルアルギニンおよびＤＮＡ含量の検出のための細胞処理、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
Ｚ−１３８細胞を、ウェル当たり５０μＬで、３８４ウェル細胞培養プレートに、５０，０００個の細胞／ｍＬの濃度のアッセイ培地中で播種した。３８４ウェルソースプレートからの化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で９６時間インキュベートした。４日間のインキュベーションの後、インキュベートされたプレートからの４０μＬの細胞を、ポリ−ｄ−リジンで被覆された３８４ウェル培養プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３５６６９７）に加えた。プレートを、室温で３０分間インキュベートし、次に、３７℃、５％のＣＯ２で５時間インキュベートした。インキュベーションの後、ウェル当たり４０μＬの、ＰＢＳ中８％のパラホルムアルデヒド（１６％のパラホルムアルデヒドをＰＢＳ中８％まで希釈した）を、各プレートに加え、３０分間インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ４０５プレート洗浄装置に移し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ｖ／ｖ）を含む１×ＰＢＳ）で５回洗浄した。次に、ウェル当たり３０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液を、各プレートに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、ウェル当たり２０μＬの一次抗体（０．１％のＴｗｅｅｎ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中で１：１００に希釈された対称性ジメチルアルギニン）を加え、プレートを、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体（１：２００の８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、０．１％のＴｗｅｅｎ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中の１：１０００のＤＲＡＱ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ  ｌｉｍｉｔｅｄ））を加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、次に、ウェル当たり１００μＬの水で１回洗浄した。プレートを、室温で乾燥させ、次に、７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ機械においてイメージングした。７００および８００チャネルの両方を走査した。
【０２６８】
計算：まず、各ウェルの比率を、下式によって求めた。
【数３】
2016505001.tif 000097
【０２６９】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェルならびに３μＭの対照化合物で処理された最大阻害の１４の対照ウェル（バックグラウンドウェル）を含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての阻害パーセントを求めた。対照化合物を、３μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。阻害パーセントを求め、ＩＣ５０曲線を、化合物の濃度につき３組のウェルを用いて作成した。
【数４】
2016505001.tif 000098
【０２７０】
Ｚ−１３８増殖アッセイ
Ｚ−１３８懸濁細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失活したウシ胎児血清を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｖ底ポリプロピレン３８４ウェルプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ，ＵＳＡ）から購入した。細胞培養３８４ウェル乳白色プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＬＬＣ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。
【０２７１】
Ｚ−１３８懸濁細胞を、増殖培地（１０％  ｖ／ｖの熱失活したウシ胎児血清が補充されたＲＰＭＩ  １６４０中で維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。アッセイ条件下で、細胞を、５％のＣＯ２下で、３７℃で、アッセイ培地（１０％  ｖ／ｖの熱失活したウシ胎児血清および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ  １６４０）中でインキュベートした。
【０２７２】
Ｚ−１３８細胞株の増殖に対する化合物の効果の評価のために、指数関数的に増殖している細胞を、最終容量５０μｌのアッセイ培地中で、１０，０００個の細胞／ｍｌの密度で、３８４ウェル乳白色プレート中で平板培養した。化合物ソースプレートを、１０ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中での３組の９点の３倍の連続希釈を行うことによって調製した（アッセイ中の化合物の最終的な最高濃度は２０μＭであり、ＤＭＳＯは０．２％であった）。化合物ストックプレートからの１００ｎＬのアリコートを、細胞プレート中のそれぞれのウェルに加えた。１００％阻害対照は、２００ｎＭの最終濃度のスタウロスポリンで処理した細胞からなり、０％阻害対照は、ＤＭＳＯ処理細胞からなっていた。化合物の添加の後、アッセイプレートを、３７℃、５％のＣＯ２、相対湿度＞９０％で５日間インキュベートした。細胞プレートに３５μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えながら、細胞培養物中に存在するＡＴＰの定量化によって細胞生存を測定した。ルミネセンスを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダーにおいて読み取った。細胞生存を５０％阻害する化合物の濃度を、正規化された用量反応曲線の４パラメーターフィットを用いて求めた。
【０２７３】
本明細書に記載される特定の化合物についての結果が、表２に示される。
【０２７４】
【表３】
2016505001.tif 000099
2016505001.tif 000100
【０２７５】
他の実施形態
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明であった。当業者は、本明細書に対する様々な変形形態および変更形態が、以下の特許請求の範囲に規定されるような本発明の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。
【国際調査報告】
2016505001.tif 000125
2016505001.tif 000126
2016505001.tif 000127
2016505001.tif 000128
2016505001.tif 000129
2016505001.tif 000130