(57)【要約】  本発明は、ＣＥＴＰ抑制活性を示す新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学組成物に関するものである。前記オキサゾリジノン誘導体は優れたＣＥＴＰ抑制活性を示し、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患の予防や治療に適切に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩：
【化１】
2016515573.tif 000255
上記の式において、
ＸがＮであり、ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換の−（Ｏ）ＳＯ２Ｒ６、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、置換もしくは非置換の炭素数６乃至４０のアリール、および置換もしくは非置換の炭素数３乃至４０のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、炭素数１乃至４のアルキル、および炭素数３乃至６のシクロアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ４およびＲ５が炭素数１乃至４のアルキルであればＲ４およびＲ５が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックは、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１の置換された炭素数６乃至４０のアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトリル、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および炭素数１乃至４のアルコキシからなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールは、シアノ、ニトリル、オキソ、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１０からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、炭素数３乃至７のシクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、および置換もしくは非置換の炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環はハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換または非置換され；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルは、オキソ、−ＮＲ１２Ｒ１３、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１４からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックおよび置換された炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックは、それぞれ独立して、オキソ、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯＲ１６、および−ＳＯ２Ｒ１７からなる群より選択される官能基で置換され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、炭素数１乃至４のアルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素または炭素数１乃至４のアルキルであり；
ｎは、０、１または２の整数である。
【請求項２】
ＸはＮであり、ＹはＮである請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、非置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは炭素数１乃至４のアルキルで置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、炭素数１乃至６のアルキルまたは炭素数３乃至７のシクロアルキルであり、Ｒ３は炭素数３乃至７のシクロアルキル、または置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換された炭素数１乃至６のアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換のヘテロ環を形成する請求項２に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の化合物１乃至９３からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩：
2016515573.tif 000256
2016515573.tif 000257
2016515573.tif 000258
2016515573.tif 000259
2016515573.tif 000260
2016515573.tif 000261
2016515573.tif 000262
2016515573.tif 000263
2016515573.tif 000264
【請求項５】
下記の化合物９４乃至１３１からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩：
2016515573.tif 000265
2016515573.tif 000266
2016515573.tif 000267
2016515573.tif 000268
【請求項６】
化学式２−１の化合物に脱離基を導入して化学式２−２の化合物を形成する段階；
化学式２−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３の化合物を形成する段階；および
化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化２】
2016515573.tif 000269
【化３】
2016515573.tif 000270
【化４】
2016515573.tif 000271
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項７】
前記化学式２−１の化合物は、下記の化学式２の化合物を還元して形成される請求項６に記載の製造方法：
【化５】
2016515573.tif 000272
上記の式において、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、ＨａｌおよびＲ１は化学式２−１で定義されたとおりである。
【請求項８】
化学式４−１の化合物に脱離基を導入して化学式４−２の化合物を形成する段階；および
化学式４−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させる段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化６】
2016515573.tif 000273
【化７】
2016515573.tif 000274
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項９】
前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、
化学式２の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４の化合物を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項８に記載の製造方法：
【化８】
2016515573.tif 000275
【化９】
2016515573.tif 000276
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項１０】
前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、
化学式５の化合物のアミン基にＲ２またはＲ３の一つ以上を導入して化学式６の化合物を形成する段階；
化学式６の化合物に対してアシル基置換反応を行って化学式４の化合物を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項８に記載の製造方法：
【化１０】
2016515573.tif 000277
【化１１】
2016515573.tif 000278
【化１２】
2016515573.tif 000279
【化１３】
2016515573.tif 000280
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【請求項１１】
前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、
化学式２ｂの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式４ｂ’の化合物にＲ１を導入して化学式４の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；および
化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含む請求項８に記載の製造方法：
【化１４】
2016515573.tif 000281
【化１５】
2016515573.tif 000282
【化１６】
2016515573.tif 000283
【化１７】
2016515573.tif 000284
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項１２】
化学式２ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ａ−２の化合物を形成する段階；
化学式２ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ａの化合物を形成する段階；
化学式３ａの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化１８】
2016515573.tif 000285
【化１９】
2016515573.tif 000286
【化２０】
2016515573.tif 000287
【化２１】
2016515573.tif 000288
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【請求項１３】
化学式４ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ａ−２の化合物を形成する段階；
化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化２２】
2016515573.tif 000289
【化２３】
2016515573.tif 000290
【化２４】
2016515573.tif 000291
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【請求項１４】
化学式４ａ−１化合物に脱離基を導入して化学式４ａ−２の化合物を形成する段階；
化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化２５】
2016515573.tif 000292
【化２６】
2016515573.tif 000293
【化２７】
2016515573.tif 000294
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【請求項１５】
前記Ｒ１の導入段階は、
前記化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換する段階を含む請求項１２乃至１４のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
【化２８】
2016515573.tif 000295
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【請求項１６】
化学式４ｂ’−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ｂ’−２の化合物を製造する段階；
化学式４ｂ’−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化２９】
2016515573.tif 000296
【化３０】
2016515573.tif 000297
【化３１】
2016515573.tif 000298
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項１７】
化学式２ｂ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；
化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式３ｂ’の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ｂ’の化合物を製造する段階；
化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化３２】
2016515573.tif 000299
【化３３】
2016515573.tif 000300
【化３４】
2016515573.tif 000301
【化３５】
2016515573.tif 000302
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項１８】
化学式２ｂ−１化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；
化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；
化学式３ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式３の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；
化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物を形成する段階を含む請求項１の化合物の製造方法：
【化３６】
2016515573.tif 000303
【化３７】
2016515573.tif 000304
【化３８】
2016515573.tif 000305
【化３９】
2016515573.tif 000306
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【請求項１９】
アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、
ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用するアミン基導入段階を含むか、
ＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む請求項６、９、１１、１２、１７および１８のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ２はヒドロキシ基を含み、
前記ヒドロキシ基に保護基を導入する段階と、前記保護基を除去する最終段階をさらに含む請求項６、８、１２乃至１４および１６乃至１８のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を含み、ＣＥＴＰ抑制活性を示す薬学組成物。
【請求項２２】
脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患の予防または治療に使用される請求項２１に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＥＴＰ抑制活性を示す新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈性心疾患（Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＨＤ）は心臓血管疾患の代表的な形態であって、冠状動脈血管内にコレステロールや脂肪酸など脂質、カルシウムおよびフィブリンから構成されたプラークが形成／沈着されるアテローム性動脈硬化症などから主に誘発され、喫煙、運動不足、肥満、糖尿、高血圧、脂質異常症などがその発生危険を増加させると知られている。このようなＣＨＤは米国のみで約１５８０万人の患者が存在し、毎年心臓麻痺で約５０万人が死亡するなど性別に関係なく高い死亡原因の一つとして報告されている。
【０００３】
ＮＣＥＰ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）ＡＴＰ−ＩＩＩ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）の報告によれば、血中コレステロール数値を管理することがＣＨＤの予防や改善に非常に重要である。ＮＣＥＰは、ＣＨＤ病歴があるか、ＣＨＤ病歴はなくてもそれに準ずる危険要素を有している人を１０年内ＣＨＤ発生危険程度によって３つのグループ（＜１０％、１０−２０％、＞２０％）に分離し、各グループごとにＬＤＬ−コレステロールを減少させるための生活改善または薬物治療の基準／目標をそれぞれ提示したことがある（ＪＡＭＡ  ２００１；２８５：２４８６−２４９７、ＡＡＯＨＮ  Ｊ  ２００２；５０：３６０−３６４、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００２；７：１８７−１９４）。スタチンのような３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤系の薬物は、コレステロール合成減少およびＬＤＬ受容体発現増加機序を通じて血中コレステロール濃度を低め心臓関連疾病発生率を約３０％ほど減少させるなど性別や年齢に関係なく心血管疾患の治療または予防に有益であると報告された（Ｌａｎｃｅｔ  １９９４；３４４：１３８３−１３８９、Ｌａｎｃｅｔ  ２００２；３６０：７−２２、Ｌａｎｃｅｔ  ２００４；３６４：７−２２、ＪＡＭＡ  １９９９；２８２：２３４０−２３４６）。しかし、このようなスタチン系薬物もアテローム性動脈硬化症によるＣＨＤの治療や予防にはその効果が十分にあるのではない状態である。
【０００４】
一方、ＨＤＬコレステロールの数値が低いほどＣＨＤの発病危険性が大きいという点が報告された以後（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７６；２９４：２９３−２９８、Ｌａｎｃｅｔ．１９７７；１：９６５−９６８、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７７；６２：７０７−７１４）、フィブラートやナイアシンのようなＨＤＬコレステロール増加薬物が開発されたことがある（Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ２００２；７：１８７−１９４、ＪＡＭＡ  ２００１；２８５：２４８６−２４９７）。特に、ＨＤＬがコレステロール逆輸送機能以外に、ＬＤＬ酸化抑制（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．４１：１０３１−１０４０）、抗血栓／抗炎症作用（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９８：１３５２−１３６４、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１５：１９８７−１９９４）、動脈硬化予防および改善作用（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１００：１８１６−１８２２）などの多様な効果を示すという点が追加的に明らかになることにより、ＣＨＤなどの新たな治療方法としてＨＤＬコレステロール増加薬物単独またはスタチン系薬物との併用を通じたＣＨＤ治療法に対する期待が高まってきた。しかし、このような治療法また薬物耐性などの安全性問題が報告されたり効果が期待に達しないため、より強力なＨＤＬコレステロール増加薬物の開発が要求されている。
【０００５】
ＣＥＴＰ阻害剤は、このような要求に合わせて開発されている新たな機序のＨＤＬコレステロール増加剤である。ＣＥＴＰは、生体内に存在する疎水性糖タンパク質であって主にＨＤＬに結合した状態で血中循環し（Ｔａｌｌ  ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．１９９３；３４：１２５５−１２７４）、ＨＤＬから超低密度リポタンパク質（Ｖｅｒｙ  Ｌｏｗ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ：ＶＬＤＬ）およびＬＤＬなどでコレステリルエステルを運搬する代わりに中性脂肪を受ける形態のヘテロ交換をすることによってコレステロールの再分配およびリポタンパク質のリモデルリングに寄与することができる。このような体内作用により血中ＣＥＴＰの活性や発現が高ければＨＤＬコレステロール濃度が低いという点が報告されたことがあり（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１；４：３８９−３９６）、逆にＣＥＴＰ活性阻害がＨＤＬコレステロールを増加させる一方、増加されたＨＤＬ−コレステロールによるコレステロール逆輸送機能が抗動脈硬化効果を示すという点などが報告されたこともある（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊｅｔａｌ．、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２００３；２３：１６０−１６７）。このように、ＣＥＴＰ活性阻害を通じたＨＤＬコレステロール改善薬物の開発の可能性が提示されることによって、メルク（Ｍｅｒｃｋ）社のアナセトラピブ（ａｎａｃｅｔｒａｐｉｂ）、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のトルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）またはロシュ（Ｒｏｃｈｅ）社のダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）をはじめとするいくつかのＣＥＴＰ活性阻害機序の薬物がＣＨＤの予防または治療剤として臨床実験されたことがある。しかし、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）が安全性問題のために一番先に開発中断され、多少弱いＣＥＴＰ活性抑制効果を示すダルセトラピブ（ｄａｌｃｅｔｒａｐｉｂ）も結局は臨床での効力検証不足で開発が中断された。
【０００６】
従って、より安全で強力なＣＥＴＰ抑制剤の開発要求が高い状況であり、これを通じてより優れた効能を示すＣＨＤなどの予防または治療薬物が継続的に要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＥＴＰ抑制活性を示す新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法およびこれを含む薬学組成物を提供することに目的がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここに、本発明は、下記の化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を提供する：
【０００９】
【化１】
2016515573.tif 000002
【００１０】
上記の式において、
ＸがＮであり、ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換の−（Ｏ）ＳＯ２Ｒ６、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、置換もしくは非置換の炭素数６乃至４０のアリール、および置換もしくは非置換の炭素数３乃至４０のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、炭素数１乃至４のアルキル、および炭素数３乃至６のシクロアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ４およびＲ５が炭素数１乃至４のアルキルであればＲ４およびＲ５が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックは、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ１の置換された炭素数６乃至４０のアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトリル、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および炭素数１乃至４のアルコキシからなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ１の置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールは、シアノ、ニトリル、オキソ、−ＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１０からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、炭素数３乃至７のシクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換もしくは非置換の炭素数１乃至６のアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至７のシクロアルキル、置換もしくは非置換の炭素数３乃至２０のヘテロサイクリック、および置換もしくは非置換の炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてＮを含むヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環はハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換または非置換されてもよく；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルは、オキソ、−ＮＲ１２Ｒ１３、炭素数１乃至４のヒドロキシアルキル、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１４からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ３の置換された炭素数３乃至２０のヘテロサイクリックおよび置換された炭素数６乃至２０のスピロサイクリックヘテロサイクリックは、それぞれ独立して、オキソ、炭素数１乃至４のアルキル、炭素数１乃至４のアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯＲ１６、および−ＳＯ２Ｒ１７からなる群より選択される官能基で置換されてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、炭素数１乃至４のアルキルまたは−ＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素または炭素数１乃至４のアルキルであり；
ｎは、０、１または２の整数である。
【００１１】
本発明はまた、前記化学式１の新規化合物の製造方法と、前記化学式１の新規化合物を含み、ＣＥＴＰ抑制活性を示す薬学組成物を提供する。
【００１２】
以下の実施例でも裏付けられるように、前記化学式１の化合物はオキサゾリジノン誘導体形態の新規化合物であって、以前に知られたＣＥＴＰ阻害剤に比べて、優れたＣＥＴＰ抑制活性を示すと確認された。したがって、このような化学式１の化合物およびこれを含む薬学組成物は、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）などのようにＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する各種疾患の予防または治療に効果的に使用できる。
【００１３】
以下、発明の一実施形態による新規化合物、その製造方法およびこれを含む薬学組成物についてより具体的に説明する。
【００１４】
発明の一実施形態によれば、ＣＥＴＰ抑制活性を示す前記化学式１の新規化合物、その異性体またはこれらの薬剤学的に許容される塩が提供される。
【００１５】
このような化学式１の化合物は、ＸがＮであり、ＹはＮまたはＣＨであるヘテロ環構造を有し、このような特定のヘテロ環構造が化学式１の化合物のＣＥＴＰ抑制活性または安全性などに影響を与えることができる。したがって、特定のヘテロ環構造を有する化学式１の化合物は、これを有しない化合物に比べて、ＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する各種疾患の予防または治療により効果的に使用できる。
【００１６】
前記ＣＥＴＰ抑制活性または安全性などの側面から、前記ＸはＮであり、ＹはＮであるのがさらに好ましく、この時、前記化学式１において、Ｒ１は非置換された炭素数３乃至２０のシクロアルキルまたは炭素数１乃至４のアルキルで置換された炭素数３乃至４０のヘテロアリールであり；Ｒ２は炭素数１乃至６のアルキルまたは炭素数３乃至７のシクロアルキルであり、Ｒ３は炭素数３乃至７のシクロアルキル、または置換された炭素数３乃至７のシクロアルキルで置換された炭素数１乃至６のアルキルであるか；Ｒ２およびＲ３が互いに連結されてハロゲンで置換もしくは非置換の炭素数１乃至４のアルキルで置換もしくは非置換のヘテロ環を形成するものであり得る。
【００１７】
一方、前述の一実施形態の新規化合物は不斉炭素中心を有してもよく、ラセミ体、あるいは個々の光学異性体形態で存在してもよい。このような光学異性体を含んで任意の形態の異性体も一実施形態の化合物の範疇に属することができるのはもちろんである。以下で使用された用語“異性体”は同一の分子式を有する互いに異なる化合物を総称することができ、“光学異性体”は同一の幾何異性体を含んで一実施形態の化合物に対して存在可能な任意の立体異性体を総称することができる。
【００１８】
一実施形態による化学式１の化合物において、各置換基は炭素原子のキラル中心に付着できると理解される。そして、前記一実施形態の化合物上の任意の不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ、Ｓ）−配位のいかなる形態でも存在可能であり、好ましくはそれぞれの分離された形態の（Ｒ）−または（Ｓ）−配位で存在可能である。また、一実施形態の化合物は可能な任意の異性体またはこれらの混合物のうちのいかなる形態でも存在可能であり、例えば、純粋な幾何異性体、部分立体異性体、光学異性体、ラセミ体またはこれらの混合物の任意の形態で存在可能である。付加して、一実施形態の化合物が二重結合を有する場合、二重結合に結合された各置換基はＥまたはＺ配列であり得る。また、一実施形態の化合物が二置換されたシクロアルキルを含有する場合、このようなシクロアルキルの各置換基はシスまたはトランス配列を有し得る。
【００１９】
一方、以下で使用された用語“薬剤学的に許容される塩”は一実施形態による化学式１の化合物の生物学的有効性および特性を同等に保有し、薬剤学的、生物学的または他の特性の観点から好ましい任意の塩を総称することができる。このような塩の非制限的な例としては、化学式１の化合物に無機塩基または有機塩基が付加された塩、あるいは酸付加塩が挙げられる。より具体的に、前記化学式１が有するアミン基またはこれと類似の塩基性官能基の存在によって、前記塩は有機酸または無機酸が付加された酸付加塩であり得る。このような酸付加塩を形成できる有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはサリチル酸などが挙げられ、無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などが挙げられる。その他の薬剤学的に許容される塩の適した目録は、例えば、［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（１９８５）］などの先行文献などを通じて知られている。
【００２０】
前述の一実施形態の化合物の薬剤学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、ガラス塩基形態の化合物や、これから誘導された任意の塩基性または酸性残基から合成することができる。追加的に、第１の薬剤学的に許容される塩から第２の薬剤学的に許容される塩を合成することもできる。具体的な例として、ガラス塩基形態の化合物と、化学量論的量の適切な酸と反応させて一実施形態の化合物の酸付加塩を得ることができる。この時、前記反応は、水、有機溶媒、またはこれらの混合物中で行われてもよく、具体的にエーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非−水性媒質中で行われてもよい。その他にも薬剤学的に許容される塩の形態により、当業者に自明な通常の反応によって各形態の塩を得ることができる。
【００２１】
一方、前述の化学式１の化合物の最も具体的な例としては、下記表１に羅列された化合物１乃至１３１からなる群より選択される化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩が挙げられる。これらのうち、化合物１乃至９３はＸがＮでありＹはＣＨであるヘテロ環構造を有し得、化合物９４乃至１３１はＸがＮでありＹはＮであるヘテロ環構造を有し得る。これら化学式１の化合物の具体的な例は、より優れたＣＥＴＰ活性などによってＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する各種疾患の予防または治療にさらに効果的に使用され、この中でもＸがＮでありＹはＮである化合物が適切に使用できる：
【００２２】
【表１】
2016515573.tif 000003
2016515573.tif 000004
2016515573.tif 000005
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2016515573.tif 000013
2016515573.tif 000014
【００２３】
一方、発明の他の実施形態によれば、前述の化学式１の化合物の製造方法が提供される。このような製造方法の一例は、化学式２−１の化合物に脱離基を導入して化学式２−２の化合物を形成する段階；化学式２−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３の化合物を形成する段階；および化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物を形成する段階を含むことができる：
【００２４】
【化２】
2016515573.tif 000015
【００２５】
【化３】
2016515573.tif 000016
【００２６】
【化４】
2016515573.tif 000017
【００２７】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【００２８】
このような製造方法で、前記化学式２−１の化合物は、下記の化学式２の化合物を還元して形成することができる：
【００２９】
【化５】
2016515573.tif 000018
【００３０】
上記の式において、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシ、例えば、メトキシであり、ＨａｌおよびＲ１は化学式２−１で定義されたとおりである。
【００３１】
前述の製造方法の一例は、下記の反応式１のように整理できる：
【００３２】
【化６】
2016515573.tif 000019
【００３３】
このような製造方法で、前記アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階で行われてもよいが、ＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数の段階で行われてもよい。この時、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階は各置換基の種類によって当業者によく知られたアルキル化反応またはその他のシクロアルキルまたはヘテロサイクリックの導入反応によって行われてもよい。そして、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基、例えば、ヒドロキシ基で置換された炭素数１乃至６のアルキルなどである場合、前述の製造方法はこのようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含むことができ、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することもできる。
【００３４】
一方、化学式１の化合物の他の製造方法は、化学式４−１の化合物に脱離基を導入して化学式４−２の化合物を形成する段階；および化学式４−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させる段階を含んでもよい：
【００３５】
【化７】
2016515573.tif 000020
【００３６】
【化８】
2016515573.tif 000021
【００３７】
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【００３８】
このような製造方法は、前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、化学式２の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４の化合物を形成する段階；および化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含むことができる：
【００３９】
【化９】
2016515573.tif 000022
【００４０】
【化１０】
2016515573.tif 000023
【００４１】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【００４２】
このような製造方法は、例えば、下記の反応式２のように整理できる：
【００４３】
【化１１】
2016515573.tif 000024
【００４４】
他の例で、前述の製造方法は、前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、化学式５の化合物のアミン基にＲ２またはＲ３の一つ以上を導入して化学式６の化合物を形成する段階；化学式６の化合物に対してアシル基置換反応を行って化学式４の化合物を形成する段階；および化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含んでもよい。この時、前記アシル基置換反応段階では、前記化学式６の化合物のハロゲンがアルデヒド基またはアルキルカルボニル基に置換されてもよい：
【００４５】
【化１２】
2016515573.tif 000025
【００４６】
【化１３】
2016515573.tif 000026
【００４７】
【化１４】
2016515573.tif 000027
【００４８】
【化１５】
2016515573.tif 000028
【００４９】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりである。
【００５０】
このような製造方法は、例えば、下記の反応式３のように整理できる：
【００５１】
【化１６】
2016515573.tif 000029
【００５２】
一方、また他の例で、前述の製造方法は、前記化学式４−２の化合物形成段階の前に、化学式２ｂの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ｂ’の化合物を形成する段階；化学式４ｂ’の化合物にＲ１を導入して化学式４の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；および化学式４の化合物を還元して化学式４−１の化合物を形成する段階をさらに含んでもよい：
【００５３】
【化１７】
2016515573.tif 000030
【００５４】
【化１８】
2016515573.tif 000031
【００５５】
【化１９】
2016515573.tif 000032
【００５６】
【化２０】
2016515573.tif 000033
【００５７】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは水素または炭素数１乃至４のアルコキシであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【００５８】
このような製造方法は、例えば、下記の反応式４のように整理でき、このような方法によって、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造することができる：
【００５９】
【化２１】
2016515573.tif 000034
【００６０】
前記反応式４において、Ｒ１ｂは水素およびハロゲンを除いてＲ１と同様に定義される。
【００６１】
前述の反応式２乃至４に例示された製造方法においても、アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階、あるいはＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数の段階で行われてもよい。また、これら製造方法でも、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基である場合、このようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含んでもよく、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することもできる。
【００６２】
一方、発明のまた他の実施形態によれば、Ｒ１は水素でない化学式１の化合物を適切に製造することができる製造方法が提供される。
【００６３】
このような製造方法の一例は、化学式２ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ａ−２の化合物を形成する段階；化学式２ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ａの化合物を形成する段階；化学式３ａの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【００６４】
【化２２】
2016515573.tif 000035
【００６５】
【化２３】
2016515573.tif 000036
【００６６】
【化２４】
2016515573.tif 000037
【００６７】
【化２５】
2016515573.tif 000038
【００６８】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【００６９】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式５のように整理できる：
【００７０】
【化２６】
2016515573.tif 000039
【００７１】
上記反応式５において、Ｒ１ａは水素を除いてＲ１と同様に定義される。
【００７２】
このような反応式５の製造方法で、化学式２ａの化合物を還元して化学式２ａ−１の化合物を製造することができ、既に前述の以後の段階を経て化学式１ａ’の化合物を製造することができる。また、このような化学式１ａ’の化合物にＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）を導入することにおいては、前記化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成し、化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）に置換することができる。
【００７３】
また、Ｒ１は水素でない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法の他の例は、化学式４ａ−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ａ−２の化合物を形成する段階；化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【００７４】
【化２７】
2016515573.tif 000040
【００７５】
【化２８】
2016515573.tif 000041
【００７６】
【化２９】
2016515573.tif 000042
【００７７】
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【００７８】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式６のように整理できる：
【００７９】
【化３０】
2016515573.tif 000043
【００８０】
上記反応式６において、Ｒ１ａは反応式５と同様に定義される。
【００８１】
このような反応式６の製造方法で、化学式２ａの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ａの化合物を形成し、化学式４ａの化合物を還元して化学式４ａ−１の化合物を形成することができる。その後、既に前述した以後の段階を経て化学式１ａ’の化合物を製造することができる。また、前記反応式６の製造方法でも、化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成し、化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）に置換する方法で化学式１ａ’の化合物にＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）を導入することができ、これによってＲ１が水素でない化学式１の化合物（反応式６の化学式１ａの化合物）を適切に製造することができる。
【００８２】
そして、Ｒ１は水素でない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法の他の例は、化学式４ａ−１化合物に脱離基を導入して化学式４ａ−２の化合物を形成する段階；化学式４ａ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ａ’の化合物を形成する段階；および化学式１ａ’の化合物にＲ１を導入して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素である場合を除く）を形成する段階を含んでもよい：
【００８３】
【化３１】
2016515573.tif 000044
【００８４】
【化３２】
2016515573.tif 000045
【００８５】
【化３３】
2016515573.tif 000046
【００８６】
上記の式において、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素である場合を除く。
【００８７】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式７のように整理できる：
【００８８】
【化３４】
2016515573.tif 000047
【００８９】
上記反応式７において、Ｒ１ａは反応式５と同様に定義される。
【００９０】
このような反応式７の製造方法で、化学式５ａの化合物のアミン基にＲ２またはＲ３の一つ以上、例えば、Ｒ３と選択的に水素でないＲ２を導入して化学式６ａの化合物を形成することができ、化学式６の化合物のハロゲンを置換して化学式４ａの化合物を形成することができる。その次に、化学式４ａの化合物を還元して化学式４ａ−１の化合物を形成し、既に前述した以後の段階を経て化学式１ａ’の化合物を製造することができる。また、前記反応式７の製造方法でも、化学式１ａ’の化合物をハロゲン化して化学式１ｂ’の化合物を形成し、化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）に置換する方法で化学式１ａ’の化合物にＲ１（例えば、水素を除いたＲ１ａ）を導入することができ、これによってＲ１が水素でない化学式１の化合物（反応式７の化学式１ａの化合物）を適切に製造することができる。
【００９１】
付加して、前述の反応式５乃至７に例示された製造方法においても、アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階、あるいはＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数段階で行われてもよい。また、これら製造方法でも、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基である場合、このようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含むことができ、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することができる。
【００９２】
一方、発明のまた他の実施形態によれば、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法が提供される。
【００９３】
このような製造方法の一例は、化学式４ｂ’−１の化合物に脱離基を導入して化学式４ｂ’−２の化合物を製造する段階；化学式４ｂ’−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式１ｂ’の化合物を形成する段階；および化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【００９４】
【化３５】
2016515573.tif 000048
【００９５】
【化３６】
2016515573.tif 000049
【００９６】
【化３７】
2016515573.tif 000050
【００９７】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【００９８】
このような製造方法のより具体的な一例は、下記の反応式８のように整理できる：
【００９９】
【化３８】
2016515573.tif 000051
【０１００】
上記反応式８において、Ｒ１ｂは水素およびハロゲンを除いてＲ１と同様に定義される。
【０１０１】
このような反応式８の製造方法で、化学式２ｂの化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式４ｂ’の化合物を形成し、化学式４ｂ’の化合物を還元して化学式４ｂ’−１の化合物を形成することができる。その後、既に前述した段階を経て化学式１ｂ’の化合物を製造することができる。このような化学式１ｂ’の化合物で、ハロゲンをＲ１（例えば、水素またはハロゲンを除いたＲ１ｂ）に置換する方法でＲ１が水素またはハロゲンでない化学式１の化合物（反応式８の化学式１ｂの化合物）を適切に製造することができる。
【０１０２】
また、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法の他の例は、化学式２ｂ−１の化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；化学式３ｂ’の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１ｂ’の化合物を製造する段階；化学式１ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式１の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階を含むことができる：
【０１０３】
【化３９】
2016515573.tif 000052
【０１０４】
【化４０】
2016515573.tif 000053
【０１０５】
【化４１】
2016515573.tif 000054
【０１０６】
【化４２】
2016515573.tif 000055
【０１０７】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【０１０８】
このような製造方法の具体的な一例は、下記の反応式９のように整理できる：
【０１０９】
【化４３】
2016515573.tif 000056
【０１１０】
上記反応式９において、Ｒ１ｂは反応式８と同様に定義される。
【０１１１】
このような製造方法では、化学式２ｂの化合物を還元して化学式２ｂ−１の化合物を形成することができ、既に前述した以後の段階を経て化学式２ｂ−１化合物から化学式１ｂ’の化合物を形成することができる。また、このような製造方法でも、化学式１ｂ’の化合物で、ハロゲンをＲ１（例えば、水素またはハロゲンを除いたＲ１ｂ）に置換する方法でＲ１が水素またはハロゲンでない化学式１の化合物（反応式９の化学式１ｂの化合物）を適切に製造することができる。
【０１１２】
一方、Ｒ１は水素またはハロゲンでない化学式１の化合物を適切に製造できる製造方法のまた他の例は、化学式２ｂ−１化合物に脱離基を導入して化学式２ｂ−２の化合物を形成する段階；化学式２ｂ−２の化合物および（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを反応させて化学式３ｂ’の化合物を形成する段階；化学式３ｂ’の化合物のハロゲンをＲ１に置換して化学式３の化合物（但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く）を形成する段階；化学式３の化合物にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物を形成する段階を含んでもよい：
【０１１３】
【化４４】
2016515573.tif 000057
【０１１４】
【化４５】
2016515573.tif 000058
【０１１５】
【化４６】
2016515573.tif 000059
【０１１６】
【化４７】
2016515573.tif 000060
【０１１７】
上記の式において、Ｈａｌはハロゲンであり、ＬＧはハロゲンまたはメタンスルホニルの脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は化学式１で定義したとおりであり、但し、Ｒ１は水素またはハロゲンである場合を除く。
【０１１８】
このような製造方法のより具体的な例は、下記の反応式１０のように整理できる：
【０１１９】
【化４８】
2016515573.tif 000061
【０１２０】
上記反応式１０において、Ｒ１ｂは反応式８と同様に定義される。
【０１２１】
このような製造方法では、化学式２ｂの化合物を還元して化学式２ｂ−１の化合物を形成することができ、既に前述した以後の段階を経て化学式２ｂ−１化合物から化学式３ｂ’の化合物を形成することができる。その次に、化学式３ｂ’の化合物で、ハロゲンをＲ１（例えば、水素またはハロゲンを除いたＲ１ｂ）に置換する方法でＲ１が水素またはハロゲンでない化学式３の化合物（反応式１０の化学式３ｂの化合物）を形成することができ、最後にアミン基（−ＮＲ２Ｒ３）を導入して化学式１の化合物（反応式１０の化学式１ｂの化合物）を適切に製造することができる。
【０１２２】
前述の反応式８乃至１０に例示された製造方法においても、アミン基（−ＮＲ２Ｒ３）の導入段階は、ＮＨＲ２Ｒ３を反応物として使用する単一のアミン基導入段階、あるいはＮＨＲ２またはＮＨＲ３を反応物として使用するアミン基導入段階と、Ｒ２またはＲ３の追加導入段階を含む複数の段階で行われてもよい。また、これら製造方法でも、Ｒ２がヒドロキシ基を含む置換基である場合、このようなヒドロキシ基に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基のような保護基を導入する段階をさらに含むことができ、このようなヒドロキシ基の保護基を除去する段階を最終的に行って化学式１の化合物を製造することができる。
【０１２３】
一方、前述の反応式１乃至１０に例示された製造方法で、最終生成物である化学式１の化合物（あるいは化学式１ａまたは１ｂの化合物）は任意の異性体またはこれらの混合物状態で収得可能であるのはもちろんであり、純粋な異性体分離のための追加工程が行われてもよい。このような異性体分離のための反応工程の方法および条件は当業者に広く知られた方法および条件によってもよい。
【０１２４】
そして、前述の各製造方法で反応物として使用された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンは既に公知された方法で製造でき、例えば、米国登録特許第７７８１４２６号に開示された方法によって製造できる。このような化合物の製造方法は、例えば、下記の反応式１１のように整理される：
【０１２５】
【化４９】
2016515573.tif 000062
【０１２６】
上記反応式１１において、ＰＧはアミン基の保護基、例えば、ｔ−ＢｏｃまたはＣｂｚであってもよい。
【０１２７】
前記反応式１１を参照すれば、前記（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンは、アミン基が保護された２−アミノプロピオン酸を出発物質にしてジメチルヒドロキシルアミンとカップリングする段階、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応段階、還元段階、および塩基で処理してオキサゾリジノン環を形成する段階を含む方法で製造することができる。
【０１２８】
一方、発明のまた他の実施形態によれば、前述の化学式１の化合物、その異性体、またはこれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含み、ＣＥＴＰ抑制活性を示す薬学組成物が提供される。このような薬学組成物は、優れたＣＥＴＰ抑制活性を示し、ＣＥＴＰ酵素活性またはＨＤＬコレステロール水準に関連する任意の疾患、例えば、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）などの予防や治療に適切に使用することができる。
【０１２９】
このような薬学組成物は通常の医薬品製剤の形態で使用されてもよい。即ち、前記薬学組成物は実際臨床投与時に経口または非経口の多様な剤形で投与されてもよく、好ましくは経口剤形で投与される。また、各剤形によって通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤または界面活性剤などの希釈剤や賦形剤がさらに含まれて製剤化することができる。
【０１３０】
経口投与のための固形製剤としては錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤などが挙げられ、このような固形製剤はデンプン、カルシウムカーボネート（Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを有効成分と混合して提供されてもよい。また、賦形剤以外にもマグネシウムステアレートまたはタルクなどの潤滑剤が使用されてもよい。そして、経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが挙げられ、このような液状製剤は単純希釈剤である水、または流動パラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤または保存剤などを含むことができる。さらに、非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤または坐剤などが挙げられる。このような非経口製剤には非水性溶剤が含まれてもよく、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、またはエチルオレートのような注射可能なエステルを使用することができる。坐剤の基剤としては、ウィテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、またはグリセロゼラチンなどを使用することができる。
【発明の効果】
【０１３１】
本発明は、優れたＣＥＴＰ酵素活性抑制を通じて脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心疾患などの治療や予防に有用に使用される新規な化合物、その製造方法およびこれを含む薬学組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１３２】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例および実験例を提示する。しかし、下記の実施例および実験例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、これらによって本発明の内容が限定されるのではない。
【実施例】
【０１３３】
［実施例１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン
【０１３４】
【化５０】
2016515573.tif 000063
【０１３５】
［段階１］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドの製造
【０１３６】
［段階１−１］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドの製造
【０１３７】
【化５１】
2016515573.tif 000064
【０１３８】
３−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．００ｇ、０．０７７ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）に溶かした後、−６５℃でＤＭＦ（ジメチルホルムアルデヒド）（７．７２ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）を滴加した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５７Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ；６４ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）滴加した。３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸を加えて反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。有機層を水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧濃縮して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドを得た。追加精製過程なく後続反応に用いた。
【０１３９】
［段階１−２］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノールの製造
【０１４０】
【化５２】
2016515573.tif 000065
【０１４１】
段階１−１の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドをエタノール（６０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＢＨ４（２．９０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を滴加した後に３０分間常温で攪拌した。飽和アンモニウム溶液で反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノール（１２．３ｇ、７６％）を得た。
【０１４２】
［段階１−３］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドの製造
【０１４３】
【化５３】
2016515573.tif 000066
【０１４４】
段階１−２の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノール（４６ｇ、１３５．０ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）で溶かした後、０℃に冷却した。反応混合液にＳＯＣｌ２（チオニルクロリド）（１７．６ｇ、１４８ｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後に水を加えて反応を終結した。有機層を得た後、Ｎａ２ＳＯ４乾燥後に減圧濃縮して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドを得た後、追加精製なく後続反応に直ちに用いた。
【０１４５】
［段階２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０１４６】
［段階２−１］（Ｓ）−ベンジル１−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
【０１４７】
【化５４】
2016515573.tif 000067
【０１４８】
Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン（２１．３８ｇ、９５．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）に溶かした後、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１７．６０ｇ、１１４．９３ｍｍｏｌ）、ワインレブアミン．ＨＣｌ（Ｗｅｉｎｒｅｂ’ｓ  ａｍｉｎｅ．ＨＣｌ）（１２．１５ｇ、１２４．５１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（３０．９５ｇ、２３９．４５ｍｍｏｌ）、そしてＥＤＣ．ＨＣｌ（２３．８７ｇ、１２４．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。常温で１８時間攪拌した後、０℃に冷却した後に２Ｎ塩酸を加えて反応を終結した。反応液をエチル酢酸で抽出した後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液と飽和炭酸ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過、減圧乾燥した。得られた固体をヘキサンで再結晶した後に減圧ろ過して表題の化合物（２３．３９ｇ、９２％）を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５０】
［段階２−２］（Ｓ）−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの製造
【０１５１】
【化５５】
2016515573.tif 000068
【０１５２】
段階２−１で合成された（Ｓ）−ベンジル−１−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃で３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルＭｇＢｒ（０．５Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ、１８．８ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。常温で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、ろ過、減圧乾燥した。得られた残渣はクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１．２ｇ、７６％）を得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５４】
［段階２−３］（１Ｒ、２Ｓ）−ベンジル−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートの製造
【０１５５】
【化５６】
2016515573.tif 000069
【０１５６】
段階２−２で得られた（Ｓ）−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（５．４ｍＬ）とイソプロピルアルコール（３．６ｍＬ）に溶かした後、Ａｌ（ＯＰｒｉ）３（０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を常温で滴加した後、５０℃で１５時間還流攪拌した。常温に冷却した後、２Ｎ塩酸を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過、減圧乾燥した。得られた残渣をヘキサンで再結晶した後、減圧ろ過して表題の化合物（０．３ｇ、９９％）を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５８】
［段階２−４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０１５９】
【化５７】
2016515573.tif 000070
【０１６０】
段階２−３の（１Ｒ、２Ｓ）−ベンジル−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール５ｍＬに溶かした後、ＫＯＨ（０．１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴加した後に常温で４時間攪拌した。水を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過、減圧乾燥した。得られた残渣をヘキサンで再結晶した後、減圧ろ過して表題の化合物（０．２８ｇ、９０％）を得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６２】
［段階３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０１６３】
【化５８】
2016515573.tif 000071
【０１６４】
段階２で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（４６ｇ、１４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）（１７６ｍｌ、１７６ｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、段階１で得られた２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタンクロリドをＤＭＦ（３０ｍｌ）に希釈した後、反応混合液に徐々に滴加した。常温に上げた後、３時間攪拌した後に酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、水（５００ｍｌ）を加えて反応を終結した。有機層を取った後、水（２．５ｌ）で洗浄した後にシリカ−セライトパッド（ｓｉｌｉｃａ−cｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）で減圧ろ過して表題化合物（６０ｇ、６７％）を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、０８３（ｄ、３Ｈ）。
【０１６６】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０１６７】
【化５９】
2016515573.tif 000072
【０１６８】
段階３で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンにテトラヒドロフランアミン（１９８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を１３０℃で４時間還流攪拌した後、常温に冷却した後、エチル酢酸で希釈した後、水を加えた後に抽出した。得られた有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過、減圧乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１３０ｍｇ、３６％）を得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０１７０】
［段階５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０１７１】
【化６０】
2016515573.tif 000073
【０１７２】
段階４で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応混合液にＮａＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間攪拌した。ここにヨウ化メチル２７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和アンモニウム水溶液を加えて反応を終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を脱水ろ過および減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（６５ｍｇ、９０％）を得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、３Ｈ）
【０１７４】
［実施例２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛（２−［エチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル｝−オキサゾリジン−２−オン
【０１７５】
【化６１】
2016515573.tif 000074
【０１７６】
実施例１と同様な製造方法で段階５のヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて表題の化合物３８ｍｇ（９３％）を得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、８．４７（ｓ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．８９（ｓ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．８１（ｓ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、７．８０（ｓ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．７６（ｓ、２Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．７４（ｓ、２Ｈ、ｍａｊｏｒ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、４．７８（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、３．４９（ｍ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、６Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、ｍａｊｏｒ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、ｍｉｎｏｒ）。
【０１７８】
［実施例３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０１７９】
【化６２】
2016515573.tif 000075
【０１８０】
［段階１］３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
【０１８１】
【化６３】
2016515573.tif 000076
【０１８２】
２−クロロ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（１．１７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（トリエチルアミン）（１．２４ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液に（４Ｒ）−３−エトキシ−４−テトラヒドロフランアミン（８２４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間還流攪拌した後、常温に冷却して水を加えた後にエチル酢酸で抽出した。有機層を脱水ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（５３７ｍｇ、３４％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、６．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。
【０１８４】
［段階２］３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
【０１８５】
【化６４】
2016515573.tif 000077
【０１８６】
段階１で得られた３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン化合物５３７ｍｇをＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨ（２．０ｅｑ）、ヨウ化メチル（１．５ｅｑ）を加えて常温で１時間攪拌した後、アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。有機溶液を脱水、ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（４７０ｍｇ、７９％）を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３８（ｓ、１Ｈ０、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
【０１８８】
［段階３］２−［（４Ｒ−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノールの製造
【０１８９】
【化６５】
2016515573.tif 000078
【０１９０】
段階２で得られた３−ブロモ−Ｎ−（４Ｒ−エトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とトルエン（０．５ｍｌ）に溶かした後、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後に飽和アンモニウム水溶液を用いて反応を終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を脱水ろ過および減圧乾燥した後、エタノール（２ｍｌ）に溶かした。反応混合液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後に飽和アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出して有機層を得た。有機溶液は脱水ろ過および減圧乾燥した後、残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（３３ｍｇ、３８％）を得た。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｑ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。
【０１９２】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（３Ｒ，４Ｒ）−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０１９３】
【化６６】
2016515573.tif 000079
【０１９４】
段階３の化合物の２−［（４Ｒ−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル−メタノール３３ｍｇをＳＯＣｌ２（ｔｈｉｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とＤＭＦ（１ｍｌ）下で反応させた後、実施例１の段階３と同様な方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンと反応させて表題の化合物（１４．７ｍｇ、２３％）を得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、３Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．２１−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０１９６】
［実施例４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（３Ｓ，４Ｒ）−エトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０１９７】
【化６７】
2016515573.tif 000080
【０１９８】
実施例３の製造方法と同様な方法で表題の化合物（３５．６ｍｇ、５７％）を得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
［実施例５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２０１】
【化６８】
2016515573.tif 000081
【０２０２】
実施例１の段階３で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２７０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした後、テトラヒドロピランアミン（０．３ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は１２０℃で４８時間還流した後、常温に冷却した。冷却された混合物を塩化酢酸５０ｍｌで希釈、塩水で２回洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水ろ過および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（３６８ｍｇ、６５％）を得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ＡＢ、ＪＡＢ＝１４．８Ｈｚ、ΔＡＢ＝２１５．４、１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０４】
［実施例６］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２０５】
【化６９】
2016515573.tif 000082
【０２０６】
実施例５の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（２１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応混合物にＮａＨ（２２．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加して５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（６８．２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物は３０分間攪拌した後に塩水で反応を中断した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈した。有機層を塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水および乾燥した。残渣はクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１９０ｍｇ、８８％）を得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４４２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ＡＢ、ＪＡＢ＝１５．６Ｈｚ、ΔＡＢ＝２２２．８、１Ｈ）、４．２６（ＡＢ、ＪＡＢ＝１５．６Ｈｚ、ΔＡＢ＝２２２．８、１Ｈ）、４．０６−３．９７８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０８】
［実施例７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２０９】
【化７０】
2016515573.tif 000083
【０２１０】
［方法１］
【０２１１】
実施例６と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンにヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを反応させて表題の化合物（６ｍｇ、１５％）を得た。
【０２１２】
［方法２］
【０２１３】
［段階１］２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの製造
【０２１４】
【化７１】
2016515573.tif 000084
【０２１５】
実施例１の段階１−１で得られた２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンカルバルデヒド（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）にＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミン（１．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．０３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶かした後、１３０℃で４８時間還流攪拌した。常温に冷却した後、水を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１．１ｇ、５０％）を得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【０２１７】
［段階２］（２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの製造
【０２１８】
【化７２】
2016515573.tif 000085
【０２１９】
段階１の２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド化合物（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（１８８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後に飽和アンモニウム水溶液で反応終結した後、エチル酢酸で抽出して有機層を得た。有機溶液は脱水ろ過および減圧乾燥した後に残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（９８６ｍｇ、９８％）を得た。
【０２２０】
［段階３］３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの製造
【０２２１】
【化７３】
2016515573.tif 000086
【０２２２】
段階２の（２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．５７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃でＳＯＣｌ２（７３９ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、水を加えて反応を終結した。反応混合液をエチル酢酸で抽出した後に脱水および減圧濃縮した。得られた残渣を追加精製過程なく後続反応に用いた。
【０２２３】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０２２４】
【化７４】
2016515573.tif 000087
【０２２５】
実施例１の段階２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（１．７８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、−４０℃でＮａＨＭＤＳ（５．１６ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間攪拌した後、段階３で得られた３−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンをＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした後に徐々に滴加した。反応混合物を常温で２時間攪拌した後、飽和アンモニウム水溶液を加えて反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１．９２ｇ、６４％）を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【０２２７】
［実施例８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（プロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２２８】
【化７５】
2016515573.tif 000088
【０２２９】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンとＮ−プロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミン（２．３６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を用いて表題の化合物（２．４ｇ、５８％）を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ）。
【０２３１】
［実施例９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（ブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２３２】
【化７６】
2016515573.tif 000089
【０２３３】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−ブチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（８４．６ｍｇ、９０％）を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、５０７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．４７−３．０６（ｍ、５Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）、０．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３５】
［実施例１０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２３６】
【化７７】
2016515573.tif 000090
【０２３７】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ  ２Ｈ）、０．８２（ｍ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０２３９】
［実施例１１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（シクロブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロ）メチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２４０】
【化７８】
2016515573.tif 000091
【０２４１】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−シクロブチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（２２ｍｇ、７０％）を得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．４０（ｍ、８Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【０２４３】
［実施例１２］ｔ−ブチル［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−カルバメート
【０２４４】
【化７９】
2016515573.tif 000092
【０２４５】
実施例５で得られた（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かした後、−１０℃でＮａＨＭＤＳ（０．１３ｍｌ）を滴加した。１０分間攪拌した後、（ＢＯＣ）２Ｏ（ｄｉ−ｔ−ｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた後に４時間攪拌した。反応混合液を水を加えて反応終結した後、エチル酢酸で抽出した後、有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物１３．３ｍｇ（２３％）を得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ、１４Ｈ）。
【０２４７】
［実施例１３］エチル［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル］ピリジン−２−イル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−カルバメート
【０２４８】
【化８０】
2016515573.tif 000093
【０２４９】
実施例１２と同様な製造方法で（ＢＯＣ）２Ｏの代わりにジエチルピロカーボネートを加えて表題の化合物（１１．２ｍｇ、２０％）を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、８Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、６Ｈ）。
【０２５１】
［実施例１４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２５２】
【化８１】
2016515573.tif 000094
【０２５３】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンカルバルデヒドの代わりに２−クロロ−ピリジンカルバルデヒドを用いて表題の化合物（１５ｍｇ、９％）を得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０２５５】
［実施例１５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２５６】
【化８２】
2016515573.tif 000095
【０２５７】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−アミンを用いて表題の化合物（７０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．１４（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、３Ｈ）。
【０２５９】
［実施例１６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−フルオロピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２６０】
【化８３】
2016515573.tif 000096
【０２６１】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンカルバルデヒドの代わりに２−クロロ−５−フルオロピリジンカルバルデヒドを用いて表題の化合物（１００ｍｇ、４７％）を得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．０１−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２６３】
［実施例１７］ｔ−ブチル２−（［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−アセテート
【０２６４】
【化８４】
2016515573.tif 000097
【０２６５】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにｔ−ブチル２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−アセテートを用いて表題の化合物（７０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．４１（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｓ、９Ｈ）、０．５６（ｄ、３Ｈ）。
【０２６７】
［実施例１８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２６８】
【化８５】
2016515573.tif 000098
【０２６９】
［段階１］２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの製造
【０２７０】
【化８６】
2016515573.tif 000099
【０２７１】
実施例７の方法２の段階１と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンの代わりにＮ−［（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（１１０ｍｇ、５８％）を得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、−０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０２７３】
［段階２］［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチルメタンスルホネートの製造
【０２７４】
【化８７】
2016515573.tif 000100
【０２７５】
段階１の２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶かした後、０℃でＮａＢＨ４（５．２ｍｇ）を滴加した。常温で１時間攪拌した後、飽和アンモニウム水溶液で反応終結した後にエチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過および減圧濃縮した。得られた反応混合物をジクロロメタン（ジクロロメタン）２ｍｌに溶かした後、ＴＥＡ１４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後にＭｓＣｌ１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で１時間攪拌した後、水を加えて反応を終結した。反応混合物をエチル酢酸で希釈した後に抽出した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣は追加精製過程なく後続反応を行った。
【０２７６】
［段階３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０２７７】
【化８８】
2016515573.tif 000101
【０２７８】
実施例３の段階４と同様な製造方法で段階２の［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチルメタンスルホネートと（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを用いて表題の化合物（５５ｍｇ、６３％）を得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ、４Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．６１（ｄ、３Ｈ）、−０．０３（ｄ、３Ｈ）。
【０２８０】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０２８１】
【化８９】
2016515573.tif 000102
【０２８２】
段階３の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［２−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ｝−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オン（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／３、２ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。常温で１時間攪拌した後、エチル酢酸で希釈した後、水を加えて反応終結した後に抽出した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶液を取って無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過および減圧乾燥して表題の化合物（２４ｍｇ、１００％）を得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０２８４】
［実施例１９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（オキセパン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２８５】
【化９０】
2016515573.tif 000103
【０２８６】
実施例１の段階４と同様な製造方法でテトラヒドロフラン−３−アミンの代わりにオキセパン−４−アミンを使用して表題の化合物（２６ｍｇ、６８％）を得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）。
【０２８８】
［実施例２０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（オキセペン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２８９】
【化９１】
2016515573.tif 000104
【０２９０】
実施例１の段階５と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（オキセパン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンを使用して表題の化合物（３．４ｍｇ、２８％）を得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０２９２】
［実施例２１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２９３】
【化９２】
2016515573.tif 000105
【０２９４】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミンを用いて表題の化合物（１．３９ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．９２（ｓ、５Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜２．００（ｍ、８Ｈ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｍ、３Ｈ）。
【０２９５】
［実施例２２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０２９６】
【化９３】
2016515573.tif 000106
【０２９７】
実施例２１の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（８２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶かした後、２Ｎ塩酸（３ｍｌ）を滴加した後に７０℃で４時間還流攪拌した。常温に冷却した後、エチル酢酸と水で抽出した後に脱水ろ過および減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６５０ｍｇ、８５％）を得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜２．２１（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｍ、３Ｈ）。
【０２９９】
［実施例２３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−エチルアミノシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３００】
【化９４】
2016515573.tif 000107
【０３０１】
実施例２２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした後、エチルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後に常温で２４時間攪拌した。水を加えて反応終結した後、ジクロロメタンで抽出した後に硫酸マグネシウムで脱水およびろ過を行った。得られた有機溶液を減圧濃縮した後、ｎ−ヘキサンで再結晶して表題の化合物（１００ｍｇ、５２％）を得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ）。
【０３０３】
［実施例２４］メチル２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝シクロヘキシル）アセテート
【０３０４】
【化９５】
2016515573.tif 000108
【０３０５】
実施例２２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（８６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした後、（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後に常温で３日間攪拌した。反応混合液に水を加えて反応終結した後、ジクロロメタンで抽出した後に無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過した。減圧濃縮した後に得られた残渣はクロマトグラフィーで精製した後、メタノール（１ｍｌ）を加えて溶かす。反応混合液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、水素風船ガスを通じて水素ガスを加える。常温で６時間攪拌した後、セライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）でろ過した後に濃縮して表題の化合物（２０ｍｇ、３０％）を得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．６２（ｍ、３Ｈ）。
【０３０７】
［実施例２５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３０８】
【化９６】
2016515573.tif 000109
【０３０９】
実施例７の方法２と同様な製造方法で段階１のＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（４５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、３．８８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、４Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｄ、３Ｈ）。
【０３１１】
［実施例２６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３１２】
【化９７】
2016515573.tif 000110
【０３１３】
実施例２５の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした後、０℃でＨ２Ｏ２（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で４日間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出後に得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（８０ｍｇ、７８％）を得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、３Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ）、０．６６−０．６２（ｍ、３Ｈ）。
【０３１５】
［実施例２７］ｔ−ブチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１６】
【化９８】
2016515573.tif 000111
【０３１７】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンの代わりにｔ−ブチル４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて表題の化合物（８０ｍｇ、４６％）を得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【０３１９】
［実施例２８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０３２０】
【化９９】
2016515573.tif 000112
【０３２１】
実施例２７のｔ−ブチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートをジクロロメタン（０．７５ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（０．２５ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で２時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した後に水を加えて反応を終結した。有機層を抽出によって得た後、無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過、減圧濃縮して表題の化合物（４８ｍｇ、８２％）を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、３Ｈ）。
【０３２３】
［実施例２９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３２４】
【化１００】
2016515573.tif 000113
【０３２５】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（８．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。常温で２時間攪拌した後、エチル酢酸と水で抽出して有機層を得た後に無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過した。得られた溶液を減圧濃縮してクロマトグラフィー精製を通じて表題化合物（７ｍｇ、２％）を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｂｓ、３Ｈ）、２．０２−１．６５（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、３Ｈ）。
【０３２７】
［実施例３０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１，１−ジメチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３２８】
【化１０１】
2016515573.tif 000114
【０３２９】
実施例２９と同様な製造方法でクロマトグラフィー精製を通じて表題の化合物（２０ｍｇ、５７％）を得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）、０．５３（ｄ、３Ｈ）。
【０３３１】
［実施例３１］（（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３３２】
【化１０２】
2016515573.tif 000115
【０３３３】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした後、プロピオンアルデヒド（１４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で４時間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後にジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を脱水乾燥および減圧濃縮した後に得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２２ｍｇ、２９％）を得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．４７（ｍ、５Ｈ）、０．９７−０．７９（ｍ、６Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０３３５】
［実施例３２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３３６】
【化１０３】
2016515573.tif 000116
【０３３７】
実施例１８の段階２と同様な製造方法で実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンとＭｓＣｌを用いて表題の化合物（２０ｍｇ、３５％）を得た。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９５−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３３９】
［実施例３３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル｝ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３４０】
【化１０４】
2016515573.tif 000117
【０３４１】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶かした後、ＴＥＡ（１３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた後、アセチルクロリド（７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後にジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した後にろ過した。ろ過された溶液を減圧濃縮して表題の化合物（４６ｍｇ、８６％）を得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．４５−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｂｓ、３Ｈ）。
【０３４３】
［実施例３４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３４４】
【化１０５】
2016515573.tif 000118
【０３４５】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを用いて表題の化合物（４８ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４６−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．５５（ｍ、３Ｈ）。
【０３４６】
［実施例３５］メチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４７】
【化１０６】
2016515573.tif 000119
【０３４８】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにメチルクロロホルメートを用いて表題の化合物（４８０ｍｇ、６５％）を得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ）。
【０３５０】
［実施例３６］エチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５１】
【化１０７】
2016515573.tif 000120
【０３５２】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにエチルクロロホルメートを用いて表題の化合物（２０ｍｇ、３６％）を得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．１８−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、０．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３５４】
［実施例３７］メチル４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
【０３５５】
【化１０８】
2016515573.tif 000121
【０３５６】
実施例３３と同様な製造方法でアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバミッククロリドを用いて表題の化合物（４０ｍｇ、７１％）を得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、４Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ）。
【０３５８】
［実施例３８］メチル２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）アセテート
【０３５９】
【化１０９】
2016515573.tif 000122
【０３６０】
実施例２８の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とメチルブロモアセテート（２６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で６時間攪拌した後、エチル酢酸と水を加えて抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水ろ過および減圧濃縮した後、残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（５３ｍｇ、４７％）を得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．１３−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３６２】
［実施例３９］２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）アセティックアシッド
【０３６３】
【化１１０】
2016515573.tif 000123
【０３６４】
実施例３８のメチル２−（４−｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル）アセテート（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、０．７５ｍｌ）に溶かした後、ＬｉＯＨ（１．７９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を常温で６時間攪拌した後、２Ｎ塩酸で中和した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を脱水減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１０ｍｇ、４０％）を得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．１３−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３６６】
［実施例４０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３６７】
【化１１１】
2016515573.tif 000124
【０３６８】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン３−カルバルデヒドの代わりに２−クロロ−５−ブロモ−ピリジンカルバルデヒドとＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アミンを用いて表題の化合物（３．５ｇ、６８％）を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、３Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．１４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、３Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０３７０】
［実施例４１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３７１】
【化１１２】
2016515573.tif 000125
【０３７２】
実施例４０の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍｌに溶かした後、ピロリジン（６０ｕｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＮａｔＯＢｕ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２１９．８、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素で置換した後、１００℃で３時間攪拌した後に常温に冷却した。セライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ−ｐａｄ）ろ過後にジクロロメタンで抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水およびろ過、減圧濃縮した後に得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（６０ｍｇ、６０％）を得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．１８（ｍ、６Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ、６Ｈ）、０．８７−０．８０（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【０３７４】
［実施例４２］メチル２−（４−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）アセテート
【０３７５】
【化１１３】
2016515573.tif 000126
【０３７６】
［段階１］ｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【０３７７】
【化１１４】
2016515573.tif 000127
【０３７８】
実施例４１と同様な製造方法でピロリジンの代わりに１−ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いて表題の化合物（６０ｍｇ、５４％）を得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、６Ｈ）、１．７５−１．３７（ｍ、１２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｍ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０３８０】
［段階２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３８１】
【化１１５】
2016515573.tif 000128
【０３８２】
段階１のｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、実施例３３と同様な方法で表題の化合物（５２ｍｇ、１００％）を得た。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、３．８８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、４Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ、３Ｈ）、０．６０（ｄ、３Ｈ）。
【０３８４】
［段階３］メチル２−（４−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）アセテートの製造
【０３８５】
【化１１６】
2016515573.tif 000129
【０３８６】
段階２の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンを用いて実施例４３と同様な製造方法でメチルブロモアセテートを用いて表題の化合物（２９ｍｇ、５０％）を得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、３．９９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．２４（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ、１３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０３８８】
［実施例４３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３８９】
【化１１７】
2016515573.tif 000130
【０３９０】
実施例４１と同様な製造方法でピロリジンの代わりにアゼチジンを用いて表題の化合物（１８ｍｇ、８％）を得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．８０〜４．０５（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．７２（ｍ、５Ｈ）、０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｍ、３Ｈ）。
【０３９２】
［実施例４４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３９３】
【化１１８】
2016515573.tif 000131
【０３９４】
実施例４１と同様な製造方法でピロリジンの代わりにピペリジンを用いて表題の化合物（１９ｍｇ、１３％）を得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８３〜４．００（ｍ、３Ｈ）、２．９３〜３．３８（ｍ、９Ｈ）、１．４８〜１．７８（ｍ、１０Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３９６】
［実施例４５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−フェニルピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０３９７】
【化１１９】
2016515573.tif 000132
【０３９８】
実施例４０の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／１，４−ジオキサン（１／２、３ｍｌ）に溶かした後、Ｎａ２ＣＯ３（５２．１５ｍｇ、０．４９ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４０℃で２４時間攪拌した後、常温に冷却、エチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（７０ｍｇ、７０％）を得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．５６〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【０４００】
［実施例４６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４０１】
【化１２０】
2016515573.tif 000133
【０４０２】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに２−メチルトルエンボロン酸を用いて表題の化合物（８０ｍｇ、５１％）を得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８７〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．０７〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．５２〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【０４０４】
［実施例４７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４０５】
【化１２１】
2016515573.tif 000134
【０４０６】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を用いて表題の化合物（７９ｍｇ、５０％）を得た。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．８３〜４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０４０８】
［実施例４８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３−エトキシフェニル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４０９】
【化１２２】
2016515573.tif 000135
【０４１０】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに３−エトキシフェニルボロン酸を用いて表題の化合物（７５．９ｍｇ、７１％）を得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８６〜４．１６（ｍ、５Ｈ）、３．２６〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．０８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０４１２】
［実施例４９］（４Ｓ、５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４１３】
【化１２３】
2016515573.tif 000136
【０４１４】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに１−フラニルボロン酸を用いて表題の化合物（３３．８ｍｇ、３４％）を得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８９〜４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６６（ｍ、３Ｈ）。
【０４１６】
［実施例５０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４１７】
【化１２４】
2016515573.tif 000137
【０４１８】
実施例４０の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−ブロモピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍｌに溶かした後、１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＰ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。１００℃で２４時間攪拌した後、常温に冷却した。反応混合液を酢酸エチルと水を用いて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧乾燥して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（３３．８ｍｇ、３４％）を得た。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．２１〜６．２９（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．８９〜４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．０７〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０４２０】
［実施例５１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４２１】
【化１２５】
2016515573.tif 000138
【０４２２】
実施例４５と同様な製造方法でフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを用いて表題の化合物（１８ｍｇ、１７％）を得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８４〜４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４９〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｍ、３Ｈ）。
【０４２４】
［実施例５２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４２５】
【化１２６】
2016515573.tif 000139
【０４２６】
実施例７の方法２と同様な製造方法で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンカルバルデヒドの代わりに２−クロロニコチンアルデヒドを用いて表題の化合物（１５ｍｇ、９％）を合成した。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．０５（ｍ、１０Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０４２８】
［実施例５３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４２９】
【化１２７】
2016515573.tif 000140
【０４３０】
実施例７の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを用いて表題の化合物（１６０ｍｇ、３２％）を得た。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．００〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０４３２】
［実施例５４］５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ニコチンニトリル
【０４３３】
【化１２８】
2016515573.tif 000141
【０４３４】
［段階１］メチル５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］二コチネートの製造
【０４３５】
【化１２９】
2016515573.tif 000142
【０４３６】
メチル２−クロロ−５−ブロモ二コチネート（１００ｇ、３９９ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ、１Ｍ）に溶かした後、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（６２．２ｇ、４８９ｍｏｌ）を常温で滴加した。反応溶液を１４０℃で６時間還流した後、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（６２．２ｇ、４８９ｍｏｌ）追加滴加した。反応溶液を２０時間還流した後、常温に冷却した後にエチルアセテートで希釈した後、水と塩化アンモニウム、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。減圧濃縮した後、表題の化合物（１３０ｇ、９５．５％）を得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．１８〜１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４３８】
［段階２］｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノールの製造
【０４３９】
【化１３０】
2016515573.tif 000143
【０４４０】
段階１のメチル５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］二コチネート（２２６ｇ、６６２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７００ｍｌ、０．９Ｍ）に溶かした後、０℃に冷却した後、ＬＡＨ（２５ｇ、６６２ｍｏｌ）を徐々に滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した後、Ｎａ２ＳＯ４１０水和物（４３０ｇ）を滴加した後、常温で２４時間攪拌した後、減圧ろ過した後に減圧濃縮して表題の化合物（２０１ｇ、９７％）を得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０８〜１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４４２】
［段階３］５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンの製造
【０４４３】
【化１３１】
2016515573.tif 000144
【０４４４】
段階２で得られた｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メタノール（４６ｇ、１３５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。反応混合液にＳＯＣｌ２（１７．６ｇ、１４８ｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、水を加えて反応を終結する。有機層を得た後、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥した後に減圧濃縮して５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンを得た後、追加精製過程なく後続反応に直ちに用いた。
【０４４５】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０４４６】
【化１３２】
2016515573.tif 000145
【０４４７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（４６ｇ、１４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨＭＤＳ（１７６ｍｌ、１７６ｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、段階３で得られた５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンをＤＭＦ（３０ｍｌ）で希釈した後、反応混合液に徐々に滴加した。常温に上げた後、３時間攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後に水（５００ｍｌ）を加えて反応を終結した。有機層を取った後、水（１．５Ｌ）で洗浄した後、シリカ−セライトパッド（ｓｉｌｉｃａ−ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）で減圧ろ過して表題化合物（６０ｇ、６７％）を得た。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．０２〜１．４４（ｍ、５Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４４９】
［段階５］５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ニコチンニトリルの製造
【０４５０】
【化１３３】
2016515573.tif 000146
【０４５１】
段階４の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした後、ＣｕＣＮ（１４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２３２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた後に２４時間還流攪拌した。常温に冷ました後、エチル酢酸と水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過および減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２００ｍｇ、４４％）を得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．０２〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０４５３】
［実施例５５］５−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−ピリジン−３−イルメタンスルホネート
【０４５４】
【化１３４】
2016515573.tif 000147
【０４５５】
［段階１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−５−ヒドロキシピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０４５６】
【化１３５】
2016515573.tif 000148
【０４５７】
実施例５４の段階４の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１／１、８ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で３時間還流攪拌した後、常温に冷却した。ジクロロメタンと水で抽出した後に得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２００ｍｇ、４５％）を得た。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【０４５９】
［段階２］５−｛［（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］メチル｝−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−ピリジン−３−イルメタンスルホネートの製造
【０４６０】
【化１３６】
2016515573.tif 000149
【０４６１】
実施例３２と同様な製造方法で段階１の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−５−ヒドロキシピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとＭｓＣｌを用いて表題の化合物（１８ｍｇ、１２％）を得た。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．０６〜１．８４（ｍ、１０Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４６３】
［実施例５６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４６４】
【化１３７】
2016515573.tif 000150
【０４６５】
実施例５０と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（４５ｍｇ、３０％）を得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．０６〜１．５０（ｍ、５Ｈ）、０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．６６（ｍ、３Ｈ）。
【０４６７】
［実施例５７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４６８】
【化１３８】
2016515573.tif 000151
【０４６９】
実施例５３と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを使用して反応を行った後、得られた５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ニコチンアルデヒドを使用して実施例５６と同様な製造方法で３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏの代わりにＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２／１）条件で反応して表題の化合物（８５ｍｇ、４２％）を得た。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【０４７１】
［実施例５８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４７２】
【化１３９】
2016515573.tif 000152
【０４７３】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを使用して実施例５６と同様な製造方法で表題の化合物（８５ｍｇ、４２％）を得た。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４７５】
［実施例５９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４７６】
【化１４０】
2016515573.tif 000153
【０４７７】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（３００ｍｇ、９０％）を得た。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．０４〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０４７９】
［実施例６０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４８０】
【化１４１】
2016515573.tif 000154
【０４８１】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（１６０ｍｇ、５０％）を得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、２．８５〜４．００（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．０３〜１．３９（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０４８３】
［実施例６１］エチル（２−｛４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）］−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【０４８４】
【化１４２】
2016515573.tif 000155
【０４８５】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとメチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピオネートを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（１５ｍｇ、５％）を得た。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．０８〜１．９１（ｍ、１３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４８７】
［実施例６２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４８８】
【化１４３】
2016515573.tif 000156
【０４８９】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（１００ｍｇ、５０％）を得た。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３１〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．０４〜１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０４９１】
［実施例６３］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−チオフェン−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４９２】
【化１４４】
2016515573.tif 000157
【０４９３】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェンを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（５０ｍｇ、２５％）を得た。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．０９〜１．８０（ｍ、１０Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｍ、３Ｈ）。
【０４９５】
［実施例６４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０４９６】
【化１４５】
2016515573.tif 000158
【０４９７】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、８％）を得た。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．０３〜１．９２（ｍ、１０Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【０４９９】
［実施例６５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル−４−イル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５００】
【化１４６】
2016515573.tif 000159
【０５０１】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（４２ｍｇ、３５％）を得た。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｂｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、１．８７−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．７１（ｍ、３Ｈ）。
【０５０３】
［実施例６６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５０４】
【化１４７】
2016515573.tif 000160
【０５０５】
［段階１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０５０６】
【化１４８】
2016515573.tif 000161
【０５０７】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ（１３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４８３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を１００℃で５時間還流攪拌した後、常温に冷却した。反応混合液をジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧濃縮した後に残渣をクロマトグラフィーで精製してジオキサボロラン化合物（７５０ｍｇ、７０％）を得た。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．２４（ｓ、１２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ）。
【０５０９】
［段階２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０５１０】
【化１４９】
2016515573.tif 000162
【０５１１】
段階１の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２／１、４．５ｍｌ）に溶かした後、１−メチル−５−ヨード−テトラゾール（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴加した後、９０℃で６２時間還流攪拌した。常温に冷却した後、エチル酢酸で抽出した後に得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１７ｍｇ、９％）を得た。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０５１３】
［実施例６７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５１４】
【化１５０】
2016515573.tif 000163
【０５１５】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（６０ｍｇ、２８％）を得た。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｍ、１２Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【０５１７】
［実施例６８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５１８】
【化１５１】
2016515573.tif 000164
【０５１９】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５０ｍｇ、２５％）を得た。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【０５２１】
［実施例６９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５２２】
【化１５２】
2016515573.tif 000165
【０５２３】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５６ｍｇ、５４％）を得た。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、０９３（ｍ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【０５２５】
［実施例７０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５２６】
【化１５３】
2016515573.tif 000166
【０５２７】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−チオフェンを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５５ｍｇ、５５％）を得た。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．３３（ｍ、７Ｈ）、１．１４（ｍ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０５２９】
［実施例７１］５−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【０５３０】
【化１５４】
2016515573.tif 000167
【０５３１】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−チオフェンを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（７８ｍｇ、７６％）を得た。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、１Ｈ）。
【０５３３】
［実施例７２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５３４】
【化１５５】
2016515573.tif 000168
【０５３５】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−（トリフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（４０ｍｇ、１８％）を得た。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．００（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ）。
【０５３７】
［実施例７３］エチル４−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ）］ピリジン−３−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシレート
【０５３８】
【化１５６】
2016515573.tif 000169
【０５３９】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりにエチル４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−カルボキシレートを使用して表題の化合物（３０ｍｇ、１４％）を得た。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、９Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０５４１】
［実施例７４］エチル５−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ）］ピリジン−３−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート
【０５４２】
【化１５７】
2016515573.tif 000170
【０５４３】
実施例６６と同様な方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりにエチル５−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートを使用して表題の化合物（１５ｍｇ、１５％）を得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、１０Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６６（ｄ、３Ｈ）。
【０５４５】
［実施例７５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−メチル−フラン−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５４６】
【化１５８】
2016515573.tif 000171
【０５４７】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フランを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、１５％）を得た。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．０５（ｍ、１０Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０５４９】
［実施例７６］ｔ−ブチル２−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【０５５０】
【化１５９】
2016515573.tif 000172
【０５５１】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを使用して実施例４５と同様な方法で表題の化合物（３５０ｍｇ、４７％）を得た。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０９７（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０５５３】
［実施例７７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５５４】
【化１６０】
2016515573.tif 000173
【０５５５】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりにチオフェン−３−ボロン酸を使用して表題の化合物（１３０ｍｇ、６４％）を得た。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．０６（ｍ、１０Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【０５５７】
［実施例７８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５５８】
【化１６１】
2016515573.tif 000174
【０５５９】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−チオフェンを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．０７（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【０５６１】
［実施例７９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−メチル−チオフェン−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５６２】
【化１６２】
2016515573.tif 000175
【０５６３】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェニルを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、４２％）を得た。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５２（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．０２（ｍ、１０Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０５６５】
［実施例８０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５６６】
【化１６３】
2016515573.tif 000176
【０５６７】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナンを使用して実施例５０と同様な製造方法で表題の化合物（３３ｍｇ、１６％）を得た。
【０５６８】
２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．０６９（ｍ、１０Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【０５６９】
［実施例８１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５７０】
【化１６４】
2016515573.tif 000177
【０５７１】
実施例６６と同様な製造方法で方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに４−ブロモチアゾールを使用して表題の化合物（８５ｍｇ、４５％）を得た。
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．９１（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ）。
【０５７３】
［実施例８２］３−｛５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【０５７４】
【化１６５】
2016515573.tif 000178
【０５７５】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに３−ブロモ−２−シアノチオフェンを使用して表題の化合物（８０ｍｇ、３８％）を得た。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．１３（ｍ、１０Ｈ）、１．１１（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ）。
【０５７７】
［実施例８３］ｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−メチルイソオキサゾール−３−イル−カルバメート
【０５７８】
【化１６６】
2016515573.tif 000179
【０５７９】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとｔ−ブチル５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル−カルボキシレートを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（５０ｍｇ、１６％）を得た。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．０７（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【０５８１】
［実施例８４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５８２】
【化１６７】
2016515573.tif 000180
【０５８３】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾールを使用して実施例４５と同様な製造方法で表題の化合物（７０ｍｇ、３３％）を得た。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．０７（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【０５８５】
［実施例８５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−アミノ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５８６】
【化１６８】
2016515573.tif 000181
【０５８７】
実施例８３のｔ−ブチル４−［５−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−メチルイソオキサゾール−３−イル−カルバメートを用いて実施例２８と同様な製造方法で表題の化合物（３０ｍｇ、５０％）を得た。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、１．８９−１．０４（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０５８９】
［実施例８６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−チオフェン−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５９０】
【化１６９】
2016515573.tif 000182
【０５９１】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに３−ブロモ−４−メチルチオフェンを使用して表題の化合物（４０ｍｇ、１９％）を得た。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．０１（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ）。
【０５９３】
［実施例８７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３−メチル−イソチオオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５９４】
【化１７０】
2016515573.tif 000183
【０５９５】
実施例６６と同様な製造方法で１−メチル−５−ヨード−テトラゾールの代わりに４−ブロモ−３−メチルイソチアゾ−ルを使用して表題の化合物（７０ｍｇ、３４％）を得た。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．０８（ｍ、１０Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ）。
【０５９７】
［実施例８８］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０５９８】
【化１７１】
2016515573.tif 000184
【０５９９】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンとピロリジンを用いて実施例４１と同様な製造方法で表題の化合物（６０ｍｇ、６０％）を得た。
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、４Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、４Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、０．９８〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．７２（ｍ、３Ｈ）。
【０６０１】
［実施例８９］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０６０２】
【化１７２】
2016515573.tif 000185
【０６０３】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと２−メチルピロリジンを用いて実施例４１と同様な製造方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、５０％）を得た。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜２．０７（ｍ、１４Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０６０５】
［実施例９０］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０６０６】
【化１７３】
2016515573.tif 000186
【０６０７】
実施例８８と同様な製造方法でピロリジンの代わりに２−エチルピロリジンを使用して表題の化合物（３０ｍｇ、１５％）を得た。
【０６０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ）。
【０６０９】
［実施例９１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０６１０】
【化１７４】
2016515573.tif 000187
【０６１１】
実施例５４の段階４を通じて製造された（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンと３，３−ジフルオロピロリジンを用いて実施例４１と同様な製造方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、５０％）を得た。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．００（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【０６１３】
［実施例９２］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（２−（トリフルオロメチル）−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０６１４】
【化１７５】
2016515573.tif 000188
【０６１５】
実施例８８と同様な製造方法でピロリジンの代わりに２−トリフルオロメチルピロリジンを使用して表題の化合物（１４０ｍｇ、７０％）を得た。
【０６１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９４（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、ｍａｊｏｒ）、５．６４（ｄ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ、ｍｉｎｏｒ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ）。
【０６１７】
［実施例９３］３−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０６１８】
【化１７６】
2016515573.tif 000189
【０６１９】
［段階１］（Ｚ）−５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−Ｎ'−ヒドロキシニコチンアミドの製造
【０６２０】
【化１７７】
2016515573.tif 000190
【０６２１】
実施例５４の５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［（シクロヘキシル）（エチル）アミノ］ニコチンニトリル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２ｍｌ）に溶かした後、５０％アンモニア溶液２０当量を加えた後、８０℃で２４時間攪拌した後にエチル酢酸で抽出した。得られた有機溶液を脱水、ろ過および濃縮した後に残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（１１０ｍｇ、４５％）を得た。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、３Ｈ）。
【０６２３】
［段階２］３−［５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの製造
【０６２４】
【化１７８】
2016515573.tif 000191
【０６２５】
段階１の（Ｚ）−５−（｛（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル｝メチル）−６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−Ｎ'−ヒドロキシニコチンアミドをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした後、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）（６１．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴加した後に８０℃で２時間攪拌した。常温に冷却した後、水を加えて反応終結した後にジクロロメタンで抽出した。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（７１ｍｇ、６２％）を得た。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０６２７】
［実施例９４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オン
【０６２８】
【化１７９】
2016515573.tif 000192
【０６２９】
［段階１］（３−クロロピラジン−２−イル）メタノールの製造
【０６３０】
【化１８０】
2016515573.tif 000193
【０６３１】
３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（７００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＢＨ４（２２３ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で１時間攪拌した後、飽和アンモニウム水溶液で反応を終結しエチル酢酸で抽出した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで脱水してろ過および減圧濃縮した。
【０６３２】
［段階２］２−クロロ−３−（クロロメチル）ピラジンの製造
【０６３３】
【化１８１】
2016515573.tif 000194
【０６３４】
段階１の（３−クロロピラジン−２−イル）メタノールにＳＯＣｌ２（７００ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃で滴加した。０℃で３０分間攪拌した後、エチル酢酸で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水後ろ過および減圧濃縮した。追加精製過程なく後続反応に用いた。
【０６３５】
［段階３］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０６３６】
【化１８２】
2016515573.tif 000195
【０６３７】
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（１．８４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＨＭＤＳ（５．４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。反応混合液を３０分間攪拌した後、［段階２］で得られた２−クロロ−３−（クロロメチル）ピラジンをＤＭＦ（１０ｍｌ）に希釈した後、反応混合液に徐々に滴加した。常温に上げた後、３時間攪拌した後、酢酸エチル２００ｍｌで希釈した後に水２００ｍｌを加えて反応を終結した。有機層を取った後、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後にろ過および減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（９００ｍｇ、３５％）を得た。
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｄ、３Ｈ）。
【０６３９】
［段階４］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０６４０】
【化１８３】
2016515573.tif 000196
【０６４１】
段階３の（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−オキサゾリジン−２−オン（９１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）にシクロヘキシルアミン（１ｍｌ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で４時間攪拌した。冷却した後にクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（６５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．７９（ｄ、３Ｈ）。
【０６４３】
［段階５］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［６−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０６４４】
【化１８４】
2016515573.tif 000197
【０６４５】
段階４の（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした後、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）（１２８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。２時間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後に抽出して表題の化合物（３７０ｍｇ、９２％）を得た。
【０６４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１０Ｈ）、０．８３（ｄ、３Ｈ）。
【０６４７】
［段階６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０６４８】
【化１８５】
2016515573.tif 000198
【０６４９】
実施例４５と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［６−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを使用して表題の化合物（３４０ｍｇ、７２％）を得た。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、４７５（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０６５１】
［実施例９５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（メチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０６５２】
【化１８６】
2016515573.tif 000199
【０６５３】
実施例９４の（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル］メチル｝−オキサゾリジン−２−オンとヨウ化メチルを用いて実施例６と同様な製造方法で表題の化合物（５ｍｇ、４％）を得た。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．１２（ｍ、１０Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ）。
【０６５５】
［実施例９６］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０６５６】
【化１８７】
2016515573.tif 000200
【０６５７】
［方法１］
【０６５８】
［段階１］６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒドの製造
【０６５９】
【化１８８】
2016515573.tif 000201
【０６６０】
２，５−ジブロモピラジンカルバルデヒド（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（０．２６ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を６０℃で１０分間攪拌した後、常温に冷却した。混合物を減圧濃縮した後、残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（８０ｍｇ、２３％）を得た。
【０６６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【０６６２】
［段階２］｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノールの製造
【０６６３】
【化１８９】
2016515573.tif 000202
【０６６４】
段階１の６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かした後、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、エチル酢酸で抽出した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製して表題の化合物（４０ｍｇ、５０％）を得た。
【０６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．４２（ｍ、８Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【０６６６】
［段階３］５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピラジン−２−アミンの製造
【０６６７】
【化１９０】
2016515573.tif 000203
【０６６８】
｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノール（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後、ＳＯＣｌ２（１８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で３０分間攪拌した後、水を加えて反応を終結した後にエチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過した。ろ過された有機層を減圧濃縮した後、追加精製過程なく後続段階に使用した。
【０６６９】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０６７０】
【化１９１】
2016515573.tif 000204
【０６７１】
実施例５４の段階４と同様な製造方法で５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモ−３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルピラジン−２−アミンを使用して表題の化合物（１５０ｍｇ、８０％）を得た。
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０６７３】
［段階５］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０６７４】
【化１９２】
2016515573.tif 000205
【０６７５】
実施例５８と同様な製造方法で（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛５−ブロモ−２−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを使用して表題の化合物（３０ｍｇ、７０％）を得た。
【０６７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０６７７】
［方法２］
【０６７８】
［段階１］メチル６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシレートの製造
【０６７９】
【化１９３】
2016515573.tif 000206
【０６８０】
メチル２，５−ジブロモピラジンカルボキシレート（４０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン（３５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を滴加した。１２０℃で３時間還流攪拌した後、常温に冷却した。エチル酢酸で抽出した後、得られた有機層を２Ｎ塩酸で洗浄した後に水でもう一度洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧乾燥して表題の化合物（４６ｇ、９９％）得た。
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（、３Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０６８２】
［段階２］メチル３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの製造
【０６８３】
【化１９４】
2016515573.tif 000207
【０６８４】
実施例４５と同様な方法で段階１のメチル６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシレートと３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾールを用いて表題の化合物（３３ｇ、６８％）得た。
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。
【０６８６】
［段階３］｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノールの製造
【０６８７】
【化１９５】
2016515573.tif 000208
【０６８８】
段階２のメチル３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）をエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶かした後、０℃でメタノール（１ｍｌ）と２Ｍ  ＬｉＢＨ４（１２．３ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後にメタノール（１ｍｌ）とＬｉＢＨ４（１２．３ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を追加して滴加した。反応混合液にメタノール（３０ｍｌ）を加えた後、ＮａＢＨ４（４２２ｍｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた後に３０分間常温で攪拌した。飽和アンモニウム水溶液で反応を終結した後、エチル酢酸で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水ろ過および減圧濃縮して得られた残渣はクロマトグラフィーを用いて精製して表題の化合物（２．５ｇ、６８％）を得た。
【０６８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１８（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ、ｅｘｃｈａｎａｂｌｅ  ｐｒｏｔｏｎ）、３．３９（ｑ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【０６９０】
［段階４］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（｛［２−（エチル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０６９１】
【化１９６】
2016515573.tif 000209
【０６９２】
段階３で収得した｛６−ブロモ−３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メタノールに実施例７の方法２の段階３および段階４と同様な製造方法で（２−［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの代わりに｛３−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル｝メタノールを使用して表題の化合物（５．０ｇ、７０％）を得た。
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０６９４】
［実施例９７］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［２−（シクロプロピル）（シクロヘキシル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０６９５】
【化１９７】
2016515573.tif 000210
【０６９６】
実施例９６の方法１と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを用いて表題化合物（３２ｍｇ、７０％）を得た。
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．１３（ｍ、１４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ）。
【０６９８】
［実施例９８］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０６９９】
【化１９８】
2016515573.tif 000211
【０７００】
実施例９６の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物（５２０ｍｇ、７４％）を得た。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、６Ｈ）、０．７７（ｄ、３Ｈ）。
【０７０２】
［実施例９９］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イル］メチル｝−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０７０３】
【化１９９】
2016515573.tif 000212
【０７０４】
実施例９６の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりに２，６−ジメチルモルホリンを用いて表題化合物（５１０ｍｇ、７１％）を得た。
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【０７０６】
［実施例１００］（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛［６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル］メチル｝−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０７０７】
【化２００】
2016515573.tif 000213
【０７０８】
実施例９６の方法２と同様な製造方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりに３−（２，２，２−トリフルオロメチル）ピペリジンを用いて表題化合物（５０ｍｇ、４８％）を得た。
【０７０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、８Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、８Ｈ）、０．７９（ｍ、６Ｈ）。
【０７１０】
［実施例１０１］（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛［３−（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メチル６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピラジン−３−イル｝メチル）−オキサゾリジン−２−オン
【０７１１】
【化２０１】
2016515573.tif 000214
【０７１２】
実施例９６の方法２と同様な方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにＮ−（シクロペンチルメチル）エタンアミンを用いて表題の化合物（１００ｍｇ、３０％）を得た。
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【０７１４】
［実施例１０２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７１５】
【化２０２】
2016515573.tif 000215
【０７１６】
［段階１］エチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートの製造
【０７１７】
【化２０３】
2016515573.tif 000216
【０７１８】
実施例９６の方法２と同様な方法でＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミンの代わりにエチルｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｎ−エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝アセテートを用いて表題の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−ブロモ−ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート（１２０ｍｇ、７７％）に合成した。
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３１−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７３−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９１−０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。
【０７２０】
［段階２］エチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートの製造
【０７２１】
【化２０４】
2016515573.tif 000217
【０７２２】
実施例５８と同様な方法で表題の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート（６６ｍｇ、４９％）を合成した。
【０７２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７２４】
［段階３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッドの製造
【０７２５】
【化２０５】
2016515573.tif 000218
【０７２６】
段階２の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート１８ｍｇをエタノール２ｍＬに溶かした後、４Ｎ  ＮａＯＨ０．８ｍＬを滴加した後、常温で６時間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌで中和した後、エチルアセテートで抽出、脱水した後に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムで精製して表題の化合物（５０ｍｇ、５０％）を得た。
【０７２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７−０．８４（ｍ、Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７２８】
［実施例１０３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７２９】
【化２０６】
2016515573.tif 000219
【０７３０】
［段階１］エチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートの製造
【０７３１】
【化２０７】
2016515573.tif 000220
【０７３２】
実施例１０２の段階２のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテートを実施例８８と同様な方法で表題の化合物のエチルｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセテート（３５ｍｇ、５１％）を得た。
【０７３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０４−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０７３４】
［段階２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッドの製造
【０７３５】
【化２０８】
2016515573.tif 000221
【０７３６】
段階１の化合物を実施例１０２の段階３と同様な方法で表題の化合物（１５ｍｇ、９８％）を得た。
【０７３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０４−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、５Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ、７Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０７３８】
［実施例１０４］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７３９】
【化２０９】
2016515573.tif 000222
【０７４０】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（２３ｍｇ、９８％）を得た。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６１−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．１１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９８−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。＊ＣＯ２Ｈは観察されなかった。
【０７４２】
［実施例１０５］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チオフェン−３−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７４３】
【化２１０】
2016515573.tif 000223
【０７４４】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、７８％）を得た。
【０７４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９８−０．８７（ｍ、Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７４６】
［実施例１０６］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７４７】
【化２１１】
2016515573.tif 000224
【０７４８】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３２ｍｇ、８４％）を得た。
【０７４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．０３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０９９−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７５０】
［実施例１０７］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７５１】
【化２１２】
2016515573.tif 000225
【０７５２】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、９６％）を得た。
【０７５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１０−４．０４（ｍ、６Ｈ）、３．３９−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７９−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９８−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０７５４】
［実施例１０８］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７５５】
【化２１３】
2016515573.tif 000226
【０７５６】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３４ｍｇ、８９％）を得た。
【０７５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１０−４．０４（ｍ、６Ｈ）、３．３９−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７９−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９８−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１７−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０９７−０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７５８】
［実施例１０９］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３−メトキシチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７５９】
【化２１４】
2016515573.tif 000227
【０７６０】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、９５％）を得た。
【０７６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．４３−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９６−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７６２】
［実施例１１０］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（４−メチルチオフェン−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７６３】
【化２１５】
2016515573.tif 000228
【０７６４】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１４０ｍｇ、９５％）を得た。
【０７６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．４３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．２８−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９３−０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７６６】
［実施例１１１］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７６７】
【化２１６】
2016515573.tif 000229
【０７６８】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３５ｍｇ、９９％）を得た。
【０７６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．４５−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．３０−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６−０．９１（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７７０】
［実施例１１２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７７１】
【化２１７】
2016515573.tif 000230
【０７７２】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、９３％）を得た。
【０７７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．３９−３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９８−０．９１（ｍ、４Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７７４】
［実施例１１３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チアゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７７５】
【化２１８】
2016515573.tif 000231
【０７７６】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１６０ｍｇ、９５％）を得た。
【０７７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９５−８．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９５−０．８６（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７７８】
［実施例１１４］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７７９】
【化２１９】
2016515573.tif 000232
【０７８０】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１１０ｍｇ、８８％）を得た。
【０７８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．２Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、４．８Ｈｚ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．４３〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、３．２７〜３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７７〜１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９５〜０．８６（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【０７８２】
［実施例１１５］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７８３】
【化２２０】
2016515573.tif 000233
【０７８４】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１０９ｍｇ、９０％）を得た。
【０７８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．５０〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．３３〜３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７６〜１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．５４〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．７７（ｄ、３ＨＪ＝６．８Ｈｚ）。
【０７８６】
［実施例１１６］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−フェニルピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７８７】
【化２２１】
2016515573.tif 000234
【０７８８】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１１２ｍｇ、７８％）を得た。
【０７８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２５〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８〜１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．５２〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６〜０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０７９０】
［実施例１１７］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（４−シアノフェニル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７９１】
【化２２２】
2016515573.tif 000235
【０７９２】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、４５％）を得た。
【０７９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、４Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．１６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７７−１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９８−０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０７９４】
［実施例１１８］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７９５】
【化２２３】
2016515573.tif 000236
【０７９６】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（２５ｍｇ、１６％）を得た。
【０７９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．２９−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９９−０．８７（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０７９８】
［実施例１１９］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０７９９】
【化２２４】
2016515573.tif 000237
【０８００】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１４０ｍｇ、８８％）を得た。
【０８０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．３３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９８−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０８０２】
＊ＣＯ２Ｈは観察されなかった。
【０８０３】
［実施例１２０］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８０４】
【化２２５】
2016515573.tif 000238
【０８０５】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１４０ｍｇ、９１％）を得た。
【０８０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２７−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９７−０．８７（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０８０７】
［実施例１２１］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロプロピルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８０８】
【化２２６】
2016515573.tif 000239
【０８０９】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、９１％）を得た。
【０８１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２１−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．８７（ｍ、１１Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０８１１】
［実施例１２２］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロブチルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８１２】
【化２２７】
2016515573.tif 000240
【０８１３】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（１００ｍｇ、９０％）を得た。
【０８１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２８〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．６６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０８〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．６２（ｍ、５Ｈ）、１．４１〜１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９５〜０．８０（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０８１５】
［実施例１２３］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（プロピル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８１６】
【化２２８】
2016515573.tif 000241
【０８１７】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（３５ｍｇ、９８％）を得た。
【０８１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．１７−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７８−１．４８（ｍ、９Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ、７Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０８１９】
［実施例１２４］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（プロピル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８２０】
【化２２９】
2016515573.tif 000242
【０８２１】
反応物のみを異にして、実施例１０３の方法と同様な方法で表題の化合物（９０ｍｇ、９８％）を得た。
【０８２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３７−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０５−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ、７Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０８２３】
［実施例１２５］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロヘキシルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（プロピル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８２４】
【化２３０】
2016515573.tif 000243
【０８２５】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（８０ｍｇ、９９％）を得た。
【０８２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．２１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．０１−０．８２（ｍ、１１Ｈ）、０．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０８２７】
［実施例１２６］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８２８】
【化２３１】
2016515573.tif 000244
【０８２９】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、９９％）を得た。
【０８３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．２６〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８２〜１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．０３〜０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０８３１】
［実施例１２７］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８３２】
【化２３２】
2016515573.tif 000245
【０８３３】
反応物のみを異にして、実施例１０３の方法と同様な方法で表題の化合物（７０ｍｇ、９２％）を得た。
【０８３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．３６−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０４−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８４（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０８３５】
［実施例１２８］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロブチルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８３６】
【化２３３】
2016515573.tif 000246
【０８３７】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法で表題の化合物（６０ｍｇ、９２％）を得た。
【０８３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３０〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３２〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１１〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．５０（ｍ、７Ｈ）、１．００〜０．８２（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０８３９】
［実施例１２９］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（シクロペンチルピラジン−２−イル）］｛［Ｎ−（メチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド
【０８４０】
【化２３４】
2016515573.tif 000247
【０８４１】
反応物のみを異にして、実施例１０２の方法と同様な方法でｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝アセテートを用いて表題の化合物（５０ｍｇ、７９％）を得た。
【０８４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２３〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０８〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．５６（ｍ、１２Ｈ）、１．００〜０．８５（ｍ、４Ｈ）、０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０８４３】
［実施例１３０］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝プロパノール
【０８４４】
【化２３５】
2016515573.tif 000248
【０８４５】
実施例１０２で製造されたｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝アセティックアシッド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かした後、０℃に冷却し、ＬＡＨ（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した、反応混合液を１時間攪拌した後、ナトリウムスルフェート１０水和物を滴加した後に常温で６時間攪拌した。反応混合液をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ−ｐａｄ）ろ過した後、減圧濃縮した後にカラムで精製して表題の化合物（２５ｍｇ、２６％）を得た。
【０８４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．１８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０４−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９４−０．８３（ｍ、４Ｈ）、０．７１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０８４７】
［実施例１３１］ｔｒａｎｓ−４−（｛［３−（｛（４Ｓ，５Ｓ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−２−オキサゾリジン−３−イル｝メチル）−５−（ピロリジン−４−イル）ピラジン−２−イル］｛［Ｎ−（エチル）アミノメチル］シクロヘキシル）｝プロパノール
【０８４８】
【化２３６】
2016515573.tif 000249
【０８４９】
実施例１３０と同様な方法で実施例１０３の化合物を反応物として用いて表題の化合物（７０ｍｇ、５１％）を得た。
【０８５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５２−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９０−０８１（ｍ、４Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０８５１】
［実験例１］ヒト血漿で試験管内ＣＥＴＰ活性抑制分析
【０８５２】
ＣＥＴＰ活性キット（＃ＲＢ−ＣＥＴＰ）をロアーバイオケミカルインコーポレイテッド（Ｒｏａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．）から購入した。半球形態の黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｂｌａｃｋ  ｒｏｕｎｄ  ｂｏｔｔｏｍ  ｐｌａｔｅ＃３７９２）の各ウェルに供与体および受容体（ｄｏｎｏｒ、ａｃｃｅｐｔｏｒ、４ｕｌ）、分析緩衝剤（１０  Ｘ  ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ、１７７ｕｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ）で希釈された化合物（０．０１ｎＭ〜１００００ｎＭ）を添加した。用意された壮健な男からのヒト血漿サンプルを分析緩衝剤で希釈（１：１０＝血漿：分析緩衝剤）し各ウェルに添加して反応を開始した。シーリングフィルム（ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｚ３６９６５９）を用いて密封した後に３７℃恒温マイクロプレート混合機（＃ＳＬＳＴ−３、ソリンバイオ）でインキュベーションした。３時間後、シーリングフィルムを除去し、励起波長４６５ｎｍおよび放出波長５３５ｎｍでの蛍光強度をＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ（モレキュラーデバイス）を用いて測定した。測定値を次のような式によって計算した。
【０８５３】
算出値＝（化合物および血漿を含む蛍光強度−化合物を含む、血漿を含まない蛍光強度）／（化合物を含まない、血漿を含む蛍光強度−化合物および血漿を含まない蛍光強度）
【０８５４】
求められた値をオリジンソフトウェア（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バージョン８．０７２４）を用いてＳ字形曲線（ｙ＝ｓｔａｒｔ＋（ｅｎｄ−ｓｔａｒｔ）ｘｎ／ｋｎ＋ｘｎ）を算出してＩＣ５０値を測定した。実施例化合物のＩＣ５０値は表２に示されたとおりであり、約１０μＭ以下、具体的に約０．５μＭ以下の優れた活性抑制を示した。
【０８５５】
【表２】
2016515573.tif 000250
2016515573.tif 000251
【０８５６】
［実験例２］ハムスター単回投与時ＣＥＴＰ活性に及ぼす影響評価
【０８５７】
群当り３匹の７週齢の雄ゴールデンシリアンハムスターを用いて各実施例化合物１０ｍｇ／ｋｇ容量を経口投与し、投与前および投与後、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に眼窩静脈叢から経時的に採血してキット（Ｒｏａｒ  ＣＥＴＰ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｃａｔ＃：ＲＢ−ＣＥＴＰ、Ｒｏａｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）を用いて血漿内ＣＥＴＰの活性程度を測定した。
【０８５８】
表３に示されているように、実施例５０、５６、５８、７７、８７、８８、８９、９６、１０３、１０５、１２４および１２５で投与前に比べて最大４５〜７２％のＣＥＴＰ活性抑制を示し、実験例１の試験管内と同様に動物での優れたＣＥＴＰ活性抑制を確認した。
【０８５９】
【表３】
2016515573.tif 000252
【０８６０】
［実験例３］ハムスター反復投与時血中脂質分析および血中濃度など
【０８６１】
群当り１０匹の７週齢の雄ゴールデンシリアンハムスターを用いて実施例５８、９６、１０３および１２５の化合物１０ｍｇ／ｋｇ容量を２週間毎日経口投与した後、最終投与２時間後に採血および剖検を実施して血中脂質分析、血中薬物濃度、組織（脂肪および肝）内薬物濃度を分析した。
【０８６２】
表４に示されているように、実施例の化合物は優れた高密度脂質上昇効果を示した。
【０８６３】
【表４】
2016515573.tif 000253
【０８６４】
また、表５に示されているように、実施例５８および実施例９６の化合物は血中濃度および肝組織での分布は低いが、脂肪組織での薬物濃度は高く示され、脂肪親和的分布様相を示すことが分かる。大部分の動物種において脂肪はＣＥＴＰ発現の主要臓器と知られており、特にヒトとハムスターの脂肪組織と血中ＣＥＴＰ発現に対する相関関係が報告されたことがあるので（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１９９８；１３９：３６９−３７６、Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３４：８４５−８５２）、薬物の脂肪組織親和性によって脂肪組織内で生成され血中遊離されるＣＥＴＰが効果的に抑制され、低い血中薬物露出にもかかわらず、前記表４に示された優れたＨＤＬ−Ｃ改善を示したと判断される。
【０８６５】
【表５】
2016515573.tif 000254
【国際調査報告】
2016515573.tif 000307
2016515573.tif 000308