(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のカバジタキセルの新規な結晶形態に関する。特には、本発明は、形態Ｓ２（２−メチルテトラヒドロフランによる溶媒和物）、形態Ｓ４（酢酸ｔｅｒｔ−ブチルによる溶媒和物）、形態Ｓ５（炭酸ジメチルによる溶媒和物）、形態Ｓ６（Ｎ−メチル−２−ピロリジノンによる溶媒和物）と名付けられた、カバジタキセルの四つの新規な結晶性溶媒和物形態を提供する。本発明のさらなる対象は、前記結晶形態を調製する方法である。本発明の結晶性溶媒和物形態は、カバジタキセル、カバジタキセルの塩、ならびに、その結晶多形の調製に有用である。2016534066.tif 000008
2016534066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のカバジタキセルの、
【化１】
2016534066.tif 000004
２−メチルテトラヒドロフランによる結晶性溶媒和物形態。
【請求項２】
形態Ｓ２と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える：
- ２θの値（°）として表記される、７．４、７．７、８．８、１０．１、１２．６、１３．３、１４．４、１４．８、１５．２、１５．６、１６．３、１７．０、１７．６、１８．０、１８．５、１８．８ならびに１９．５±０．２の特有な反射を含む、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図１中に示される、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４０４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図３中に示される、１０℃／分の線形の加熱速度において得られたＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性；
ことを特徴とする、請求項１に記載の結晶性溶媒和物形態。
【請求項３】
式（Ｉ）のカバジタキセルの、
【化２】
2016534066.tif 000005
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルによる結晶性溶媒和物形態。
【請求項４】
形態Ｓ４と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える：
- ２θの値（°）として表記される、７．７、８．６、１０．１、１２．６、１３．５、１４．２、１５．０、１５．８、１６．２、１７．１、１７．５、１８．１、１８．５、１９．１ならびに１９．８±０．２の特有な反射を含む、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図４中に示される、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４０４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図６中に示される、１０℃／分の線形の加熱速度において得られたＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性；
ことを特徴とする、請求項３に記載の結晶性溶媒和物形態。
【請求項５】
式（Ｉ）のカバジタキセルの、
【化３】
2016534066.tif 000006
炭酸ジメチルによる結晶性溶媒和物形態。
【請求項６】
形態Ｓ５と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える：
- ２θの値（°）として表記される、７．４、８．２、８．８、１０．０、１０．３、１１．２、１２．８、１３．０、１４．４、１５．１、１６．０、１６．４、１７．４、１７．６ならびに１８．７±０．２の特有な反射を含む、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図７中に示される、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４０４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図９中に示される、１０℃／分の線形の加熱速度において得られたＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性；
ことを特徴とする、請求項５に記載の結晶性溶媒和物形態。
【請求項７】
式（Ｉ）のカバジタキセルの、
【化４】
2016534066.tif 000007
Ｎ−メチル−２−ピロリジノンによる結晶性溶媒和物形態。
【請求項８】
形態Ｓ６と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える：
- ２θの値（°）として表記される、６．２、６．８、７．４、８．２、９．１、９．７、１０．４、１１．０、１１．４、１２．７、１３．３、１３．７、１４．６、１５．４、１５．６、１６．３、１６．５、１７．３、１７．７、１８．２、１８．８ならびに１９．５±０．２の特有な反射を含む、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図１０中に示される、それぞれ、１．５４０５６Åならびに１．５４０４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られたＸ−ＲＰＤパターン；
- 本質的に、図１２中に示される、１０℃／分の線形の加熱速度において得られたＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性；
ことを特徴とする、請求項７に記載の結晶性溶媒和物形態。
【請求項９】
カバジタキセル、カバジタキセルの塩、ならびに、その結晶多形の調製において使用される、
ことを特徴とする、請求項１〜８に記載の結晶性溶媒和物形態。
【請求項１０】
請求項１〜２に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
２−メチルテトラヒドロフランとヘキサンの混合物からの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項３〜４に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルからの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項５〜６に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
炭酸ジメチルからの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項７〜４８に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
Ｎ−メチル−２−ピロリジノンと水の混合物からの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カバジタキセルの新規な結晶性溶媒和物形態、ならびに、その調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カバジタキセルは、天然のタキソイド類  10-デアセチルバッカチン IIIの半合成誘導体であり、アセトン溶媒和物として、市販されている。それは、最終的には、増殖性細胞の有糸分裂停止を誘導する微小管を安定化する。それは、ドセタキセルに基づく治療に引き続く、ホルモン不応性前立腺癌の第二選択療法の用途で、アメリカ合衆国において、承認されている。
【０００３】
カバジタキセルは、下記の式（Ｉ）の構造を有している：
【０００４】
【化１】
2016534066.tif 000003
【０００５】
その化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸  ４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルである。
【０００６】
カバジタキセルならびにその調製方法は、ＷＯ９６／３０３５５、ならびに、ＷＯ９９／２５７０４中に記載されている。
【０００７】
ＷＯ２００５／０２８４６２は、時に、形態Ａと称される、カバジタキセルのアセトン溶媒和物を記載している。
【０００８】
形態Ｉ（トルエン溶媒和物）、形態II（メチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル溶媒和物）、形態III（２−プロパノール溶媒和物）、形態IV（１−ブタノール溶媒和物）、形態Ｖ（１−プロパノール溶媒和物）と称される、カバジタキセルのさらなる結晶性溶媒和物形態、ならびに、粉末状の、カバジタキセルの非晶質形態、非泡末状形態が、ＷＯ２０１２／１４２１１７（Ｔｅｖａ）中に記載されている。溶媒は揮発性であり、従って、結晶中に溶媒を維持することを困難にするため、医薬においては、溶媒和物は、めったに使用されない。仮に、ＡＰＩ（有効成分）が、保管条件その他によって、脱溶媒和すると、異なる物理的性質を有する、複数種の結晶多形の形成を引き起こす可能性がある。加えて、
非晶質形態は、準安定であり、そして、時間とともに、異なる物理的性質を有する、別の結晶多形の形成を引き起こす可能性がある。
【０００９】
ＷＯ２００９／１１５６５５（Ｓａｎｏｆｉ）は、形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦと称される、該化合物の五種の無水和物形状；エタノール溶媒和物形態Ｂ、Ｄ、Ｅと称される、三種のエタノール溶媒和物；エタノール／水の複合溶媒和物形態Ｆ；ならびに、その他の溶媒を含まない一水和物形態Ｃとその他の溶媒を含まない二水和物形態Ｃを、開示している。（該出願に記載されるように、）もし、該ＡＰＩ（有効成分）が、例えば、アセトン溶媒和物を経由するなど、他の手段により予め精製されている場合には、これらの形態を用いて、高い純度を達成することも可能で。しかし、より長い製造時間ならびにより低い収率による非効率が、更なる精製手段の導入が、該製造プロセスの障害となる。
【００１０】
ＷＯ２０１３／１３４５３４は、後述する溶媒を使用する、結晶性のカバジタキセル溶媒和物を開示している：
- 酢酸アルキル類、酢酸エチル（形態VII）、酢酸イソプロピル（形態VIII）、酢酸メチル（形態XVII）、酢酸ブチル（形態XVIII）、ならびに酢酸イソブチル（形態XXI）を使用する溶媒和物等；
- ケトン類、メチル  エチル  ケトン（形態IX）、ならびに、メチル  イソブチル  ケトン（形態Ｘ）を使用する溶媒和物等；
- アルコール類、２−ブタノール（形態XI）、イソブタノール（形態XII）、ならびにアミル  アルコール（形態XIII）を使用する溶媒和物等。
【００１１】
ＷＯ２０１３／１３４５３４は、また、ジオキソラン（形態XIV）、１，４−ジオキサン（形態XV）、１，２−プロパンジオール（形態XIX）、グルセロール（形態XX）、ならびに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（形態XXII）を使用する溶媒和物も記載している。無水和物である可能性がある、形態XVIと名付けられた、結晶性のカバジタキセルの形態も、開示されている。
【００１２】
カバジタキセルの結晶性の酢酸エチル溶媒和物は、WO２０１３／０８８３３５中にも開示されている。
【００１３】
ＷＯ２００９／１１５６５５は、特には、一水和物および二水和物の、該化合物に二種の水和物形態を開示しており、該水和物形態はいずれも、水分に曝すことで、無水和物形態Ｃから得られている。上述する通り、無水和物形態Ｃは、アセトン溶媒和物を経由することでのみ、高い純度で得られている。
【００１４】
アセトン／水から得られた、カバジタキセルの結晶性形態が、ＣＮ１０２６７５２５７  Ａ中に記載されている。
【００１５】
無水和物形態を含む、形態Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４，Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ８ｂ、Ｃ９ならびにＣ９ｐと名付けられた、カバジタキセルの結晶性形態が、ＷＯ２９１３／０３４９７９に記載されている。
【００１６】
最後に、形態−１、形態−２、形態−３、形態−４、形態−５、形態−６、形態−７、形態−８、形態−８、形態−１０、形態−１１、形態−１２、ならびに、形態−１３と称される、１３種の結晶性形態が、ＷＯ２０１３／０１０９８７０に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
上述する課題を解決することが可能な、新規な結晶形態の探索がなお望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の対象は、形態Ｓ２、形態Ｓ４、形態Ｓ５ならびに形態Ｓ６と名付けられた、カバジタキセルの四つの新規な結晶性溶媒和物形態である。本発明のさらなる対象は、前記の新規な結晶形態を調製する方法ならびにその医薬組成物である。
【００１９】
本発明において、用語「溶媒和物」は、結晶構造中に、化学量論的な量、あるいは、非化学量論的な量で、溶媒を採り込んでいる、カバジタキセルの結晶形態をさす。
【００２０】
形態Ｓ２は、ＭＨＴＦ／ヘキサン混合物から、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルの２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＨＴＦ）による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル／ＭＨＴＦのモル比は、約１：０．８である。
【００２１】
形態Ｓ４は、ｔＢｕＯＡｃから、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルの酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕＯＡｃ）による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル／ｔＢｕＯＡｃのモル比は、約１：１である。
【００２２】
形態Ｓ５は、ＤＭＣから、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルの炭酸ジメチル（ＤＭＣ）による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル／ＤＭＣのモル比は、約１：０．２５である。
【００２３】
形態Ｓ６は、ＮＭＰ／水混合物から、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルのＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル／ＮＭＰのモル比は、約１：０．９である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】カバジタキセルの結晶形態Ｓ２のＸ−ＲＰＤパターンを示す。
【図２】４０００〜５００ｃｍ−１のスペクトル範囲内の、カバジタキセルの結晶形態Ｓ２のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図３】カバジタキセルの結晶形態Ｓ２のＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性を示す。
【図４】カバジタキセルの結晶形態Ｓ４のＸ−ＲＰＤパターンを示す。
【図５】４０００〜５００ｃｍ−１のスペクトル範囲内の、カバジタキセルの結晶形態Ｓ４のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図６】カバジタキセルの結晶形態Ｓ４のＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性を示す。
【図７】カバジタキセルの結晶形態Ｓ５のＸ−ＲＰＤパターンを示す。
【図８】４０００〜５００ｃｍ−１のスペクトル範囲内の、カバジタキセルの結晶形態Ｓ５のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図９】カバジタキセルの結晶形態Ｓ５のＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性を示す。
【図１０】カバジタキセルの結晶形態Ｓ６のＸ−ＲＰＤパターンを示す。
【図１１】４０００〜５００ｃｍ−１のスペクトル範囲内の、カバジタキセルの結晶形態Ｓ６のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１２】カバジタキセルの結晶形態Ｓ６のＴＧ特性ならびにＤＴＡ特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明にかかる、形態Ｓ２のカバジタキセルは、本質的に、図１中に示される、それぞれ１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られた粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＰＤ）パターンによって、特徴付けられる。該Ｘ−ＲＰＤパターンは、結晶性構造を示しており、そして、２θの値（°）として表記される、７．４、７．７、８．８、１０．１、１２．６、１３．３、１４．４、１４．８、１５．２、１５．６、１６．３、１７．０、１７．６、１８．０、１８．５、１８．８ならびに１９．５±０．２の特有な反射を含んでいる。
【００２６】
形態Ｓ２は、さらに、本質的に、図２中に示される、ＡＴＲモードにおいて、４０００〜５５０ｃｍ−１のスペクトル範囲で取得されるフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態Ｓ２のＦＴＩＲスペクトルは、３５３６、３３４３、２９７３、２９３４、２８２５、１７０７、１５２５、１５００、１４５０、１３７５、１３６６、１３４５、１２５０、１１６１、１０９６、１０７１、９９７、９５２、９１９、８３１、８０１、７０９、７０３ならびに６８７±４ｃｍ−１の特徴的な吸収波数を含んでいる。
【００２７】
形態Ｓ２は、さらに、本質的に、図３中に示される、熱重量分析（ＴＧ）および示差熱分析（ＤＴＡ）特性によっても、特徴付けることができる。該ＤＴＡ特性は、約１５１℃の立ち上がり、それぞれ、１６３．４℃と１６９．９℃に極大を有する、分離されていない吸熱性のピークによって、特徴付けられる。
【００２８】
形態Ｓ２の溶媒含有量は、１Ｈ−ＮＭＲにより決定されており、そして、得られた値は、約７．４質量％のＭＴＨＦ、ならびに０．１７質量％のｎ−ヘキサンであり、ならびに、カバジタキセル／ＭＴＨＦのモル／モル比は、約１：０．８である。
【００２９】
本発明にかかる、形態Ｓ４のカバジタキセルは、本質的に、図４中に示される、それぞれ１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られた粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＰＤ）パターンによって、特徴付けられる。該Ｘ−ＲＰＤパターンは、結晶性構造を示しており、そして、２θの値（°）として表記される、７．７、８．６、１０．１、１２．６、１３．５、１４．２、１５．０、１５．８、１６．２、１７．１、１７．５、１８．１、１８．５、１９．１ならびに１９．８±０．２の特有な反射を含んでいる。
【００３０】
形態Ｓ４は、さらに、本質的に、図５中に示される、ＡＴＲモードにおいて、４０００〜５５０ｃｍ−１のスペクトル範囲で取得された、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態Ｓ４のＦＴＩＲスペクトルは、３５３６、３３３７、２９８８、２９４０、２８２６、１７１９、１７０３、１５２５、１５００、１４４９、１３９２、１３６５、１３４４、１２５１、１２０９、１１５９、１０９７、１０７１、１０５２、９９７、９７１、９５０、９１７、８９９、８４６、８３１、８０１、７８２、７６５、７１１、７０２ならびに６１１±４ｃｍ−１の特徴的な吸収波数を含んでいる。
【００３１】
形態Ｓ４は、さらに、本質的に、図６中に示される、熱重量分析（ＴＧ）および示差熱分析（ＤＴＡ）特性によっても、特徴付けることができる。該ＤＴＡ特性は、約１５２℃の立ち上がり、１５６．６℃に極大を有する、吸熱性のピークによって、特徴付けられる。
【００３２】
形態Ｓ４の溶媒含有量は、１Ｈ−ＮＭＲにより決定されており、そして、得られた値は、約１０．９質量％のｔＢｕＯＡｃであり、そして、カバジタキセル／ｔＢｕＯＡｃのモル／モル比は、約１：０．９である。
【００３３】
本発明にかかる、形態Ｓ５のカバジタキセルは、本質的に、図７中に示される、それぞれ１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られた粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＰＤ）パターンによって、特徴付けられる。該Ｘ−ＲＰＤパターンは、結晶性構造を示しており、そして、２θの値（°）として表記される、７．４、８．２、８．８、１０．０、１０．３、１１．２、１２．８、１３．０、１４．４、１５．１、１６．０、１６．４、１７．４、１７．６ならびに１８．７±０．２の特有な反射を含んでいる。
【００３４】
形態Ｓ５は、さらに、本質的に、図８中に示される、ＡＴＲモードにおいて、４０００〜５５０ｃｍ−１のスペクトル範囲で取得された、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態Ｓ５のＦＴＩＲスペクトルは、
３５０５、３３０７、２９４６、２８２２、１７０６、１５１７、１４９７、１４５１、１３６６、１３１７、１２５０、１１６３、１０９９、１０７２、１０４６、９８８、９７６、９５２、８７４、８５０、８３１、７８０、７５８、７４１、７２３、７０５ならびに６１０±４ｃｍ−１の特徴的な吸収波数を含んでいる。
【００３５】
形態Ｓ５は、さらに、本質的に、図９中に示される、熱重量分析（ＴＧ）および示差熱分析（ＤＴＡ）特性によっても、特徴付けることができる。該ＤＴＡ特性は、１６２．０℃に極大を有する、広い吸熱性の信号によって、特徴付けられる。
【００３６】
形態Ｓ５の溶媒含有量は、１Ｈ−ＮＭＲにより決定されており、そして、得られた値は、約２．５質量％のＤＭＣであり、そして、カバジタキセル／ＤＭＣのモル／モル比は、約１：０．２５である。
【００３７】
本発明にかかる、形態Ｓ６のカバジタキセルは、本質的に、図１０中に示される、それぞれ１．５４０５６Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕＫαの波長λ１と波長λ２を使用して得られた粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＰＤ）パターンによって、特徴付けられる。該Ｘ−ＲＰＤパターンは、結晶性構造を示しており、そして、２θの値（°）として表記される、６．２、６．８、７．４、８．２、９．１、９．７、１０．４、１１．０、１１．４、１２．７、１３．３、１３．７、１４．６、１５．４、１５．６、１６．３、１６．５、１７．３、１７．７、１８．２、１８．８ならびに１９．５±０．２の特有な反射を含んでいる。
【００３８】
形態Ｓ６は、さらに、本質的に、図１１中に示される、ＡＴＲモードにおいて、４０００〜５５０ｃｍ−１のスペクトル範囲で取得されるフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態Ｓ２のＦＴＩＲスペクトルは、３５６２、３４４９、３３１３、２９６９、２９３３、２８２５、１７５３、１７２３、１７００、１６６１、１６４４、１５２５、１４９８、１４５３、１３６７、１２６６、１２５０、１１７２、１０９８、１０７１、１０２６、９８７、９５５、９２２、９０６、８３２、７５１、７１１ならびに６０２±４ｃｍ−１の特徴的な吸収波数を含んでいる。
【００３９】
形態Ｓ６は、さらに、本質的に、図１２中に示される、熱重量分析（ＴＧ）および示差熱分析（ＤＴＡ）特性によっても、特徴付けることができる。該ＤＴＡ特性は、約１３９℃の立ち上がり、１４６．３℃に極大を有する、吸熱性のピークによって、特徴付けられる。
【００４０】
形態Ｓ６の溶媒含有量は、１Ｈ−ＮＭＲにより決定されており、そして、得られた値は、約９．２質量％のＮＭＰであり、ならびに、カバジタキセル／ＮＭＰのモル／モル比は、約１：０．９である。
【００４１】
本発明にかかる、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態は、ここで、例えば、前記Ｘ−ＲＰＤディフラクトグラム、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ特性、ＦＴＩＲスペクトル等の、本質的に図に示されるグラフ表記データによって特徴付けられるものを指す際、当業者は、データのグラフ表示は、装置応答に影響を及ぼす実験的な変動、および／または、試料の濃度ならびに純度が誘因となる、小さなバラツキにより影響を受けることがあることを理解できる。これらのバラツキは、当業者にはよく知られており、そして、当業者が、ここに示される図中のグラフ表記データを、未知の結晶形態において生成されたグラフ表記データと比較する際、ならびに、二組のグラフ表記データが、同一の結晶形態、あるいは二つの異なる結晶形態を特徴付けているかを見極める際、これらのバラツキは、妨げとならない。
【００４２】
一般に、本発明の結晶性溶媒和物形態は、ＭＴＨＦ、ｔＢｕＯＡｃ、ＤＭＣまたはＮＭＰから選択される有機溶媒中に、場合によっては、加熱して、カバジタキセルを溶解する工程を含むプロセスによって、調製することができる。ｔＢｕＯＡｃあるいはＤＭＣによる溶媒和物の結晶の析出は、通常は、室温において、攪拌する間に、自然に起こるが、ｔＢｕＯＡｃあるいはＤＭＣによる溶媒和物の場合、それは、それぞれ、ヘキサンあるいは水等の逆溶媒の添加により、誘導することができる。
【００４３】
結晶性溶媒和物形態Ｓ２は、例１に記載されるように、ＭＴＨＦとヘキサンの混合物からの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
【００４４】
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ２を調製する方法である：
ａ）室温において、ＭＴＨＦ中に、カバジタキセルを溶解する；
ｂ）工程ａ）で得られた溶液に、ｎ−ヘキサンを添加する、その際、生成物は結晶化を開始する；
ｃ）工程ｂ）で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ２が与えられる。
【００４５】
一つの態様では、工程ｂ）において、ＭＴＨＦの１容に対して、ｎ−ヘキサンの１容を使用して、ｎ−ヘキサンの添加は、滴下により実施され、そして、懸濁液は、室温で攪拌された。
【００４６】
結晶性溶媒和物形態Ｓ４は、例２に記載されるように、ｔＢｕＯＡｃからの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
【００４７】
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ４を調製する方法である：
ａ）３０℃より高い温度において、ｔＢｕＯＡｃ中に、カバジタキセルを溶解する；
ｂ）工程ａ）で得られた溶液を、室温まで冷却する、その際、生成物は結晶化を開始する；
ｃ）工程ｂ）で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ４が与えられる。
【００４８】
結晶性溶媒和物形態Ｓ５は、例３に記載されるように、ＤＭＣからの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
【００４９】
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ５を調製する方法である：
ａ）３０℃より高い温度において、ＤＭＣ中に、カバジタキセルを溶解する；
ｂ）工程ａ）で得られた溶液を、室温まで冷却する、その際、生成物は結晶化を開始する；
ｃ）工程ｂ）で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ５が与えられる。
【００５０】
結晶性溶媒和物形態Ｓ６は、例４に記載されるように、ＮＭＰと水の混合物からの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
【００５１】
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ６を調製する方法である：
ａ）３０℃より高い温度において、ＮＭＰ中に、カバジタキセルを溶解する；
ｂ）工程ａ）で得られた溶液に、水を添加し、縣濁液を得る；
ｃ）工程ｂ）で得られた懸濁液を、室温まで冷却する、
ｄ）工程ｃ）で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態Ｓ６が与えられる。
【００５２】
一つの態様では、工程ｂ）において、ＮＭＰの１容に対して、水の１容を使用して、水の添加は、滴下により実施される。
【００５３】
粗製カバジタキセルから出発して、例１〜４中に記載される通りに得られた際には、本発明の結晶形態は、９８％を超える純度で得られる。溶媒和物形態Ｓ５ならびにＳ６は、典型的には、９９％を超える純度で得られる。
【００５４】
例えば、付加的な結晶化を必要とせずに得られる高い純度、その他の結晶多形への変換に対する安定性、より良好な取扱い性、ならびに、向上した加工性の観点で、既に開示されているカバジタキセルの形態と比較した際、本発明の結晶性溶媒和物形態には、幾つかの有利な性質が付与されている。
【００５５】
上述の利点の観点から、本発明のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態は、カバジタキセル、カバジタキセルの塩、ならびに、それらの結晶多形の調製において、特に有用である。
【実施例】
【００５６】
粗製カバジタキセルを出発原料として使用している、以下の例によって、発明をさらに説明する。
【００５７】
例１
粗製カバジタキセルの２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＴＨＦ）／ヘキサン結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ２の調製
粗製カバジタキセル（１ｇ）を、室温で、ＭＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして、ヘキサン（１０ｍＬ）を滴下により添加した。該生成物は、結晶化を開始し、そして、該縣濁液を濾過し、洗浄し、ならびに、約６０℃で、１６時間、真空下で乾燥した。９８％を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ２（０．６５ｇ）が得られた。収率６５％。
【００５８】
例２
粗製カバジタキセルの酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕＯＡｃ）結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ４の調製
粗製カバジタキセル（１ｇ）を、３０℃より高い温度で、ｔＢｕＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解した。完全に溶解させた後、温度を室温まで低下させ、そして、放置して、該生成物を結晶化させた。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約６０℃で、１６時間、真空下で乾燥した。９８％を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ４（０．９０ｇ）が得られた。収率９０％。
【００５９】
例３
粗製カバジタキセルの炭酸ジメチル（ＤＭＣ）結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ５の調製
粗製カバジタキセル（１ｇ）を、３０℃より高い温度で、ＤＭＣ（６ｍＬ）中に溶解した。完全に溶解させた後、温度を室温まで低下させ、そして、放置して、該生成物を結晶化させた。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約６０℃で、１６時間、真空下で乾燥した。９８％を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ５（０．８５ｇ）が得られた。収率８５％。
【００６０】
例４
粗製カバジタキセルのＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）／水結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ５の調製
粗製カバジタキセル（１ｇ）を、３０℃より高い温度で、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中に溶解した。完全に溶解させた後、水を滴下して添加し、そして、懸濁液を室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約６０℃で、１６時間、真空下で乾燥した。全不純物が０．１０％（ＨＰＬＣ分析）に満たない、カバジタキセルの溶媒和物形態ＨＳ６（０．９０ｇ）が得られた。収率９０％。
【００６１】
例５
下に述べる手法を用いて、例１〜４に基づいて得られた化合物の特性を調べた。
【００６２】
粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＰＤ）
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ２−Ｐｈａｓｅｒ  回折装置により、Ｘ−ＲＰＤ回折パターンを採取した。Ｘ線発生器は、３０ｋＶ、１０ｍＡで作動させ、ＣｕＫα線を照射源として使用した。試料を、適合するスリット上に挿入し、そして、照射距離は、１０ｍｍとした。２θ  ２°〜５０°の間、２θのステップ・サイズ  ０．０２°、各ステップ当たりの計数時間  ３秒間で、データを採った。
【００６３】
熱重量分析（ＴＧ）および示差熱分析（ＤＴＡ）
開放アルミニウム皿（４０μＬ  容）を使用する、Ｓｅｉｋｏ  ＴＧ／ＤＴＡ７２００  同時測定システムを採用して、分析を行った。２００ｍｌ／分の窒素気流中で、線形な温度上昇率（１０℃／分）で、３０℃〜３００℃まで、ＴＧ／ＤＴ信号を記録した。測定には、約１０ｍｇの粉末を、測定に使用した。
【００６４】
溶媒含有量
溶媒の含有量は、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ装置を使用し、１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
【００６５】
フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）
Ｓｐｅｃａｃ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ  ＡＴＲ付属品を付設した、フーリエ変換分光計  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅを使用して、減衰全反射（ＡＴＲ）モードで、赤外スペクトルを記録した。該スペクトルは、４０００〜５５０ｃｍ−１のスペクトル範囲内で、４ｃｍ−１の分解能で採取された、１６の同時に収録したスキャンを、取り込みと変換を加えることで得られた結果である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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