(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬として許容可能な塩を提供し、式（Ｉ）中、Ｒは本明細書に記載したとおりである。さらに、本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（肝臓の進行した瘢痕）を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの疾患を治療又は予防するためにそれらの化合物を用いる方法に関する。
2016515608.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式（Ｉ）：
【化１】
2016515608.tif 000007
（式中、「Ｒ」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２から選択される適切な金属カチオンを表す）
で表される医薬活性物質、
（ｂ）好適な添加剤、
（ｃ）好適な安定剤、
を含み、さらに任意選択により場合によっては、
（ｄ）１以上の医薬として許容可能な賦形剤を含んでいてもよい、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
肝臓細胞（肝細胞）中に蓄積された脂質を低減及び除去するために用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（肝臓の進行した瘢痕）を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に伴う症状を予防及び／又は低減／緩和するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
疾患が脂肪肝（脂肪症）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
疾患が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
疾患が肝硬変である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
好適な安定剤が、酸化防止剤又はキレート剤から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
好適な酸化防止剤が、クエン酸、α−トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、BHT（2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール）、モノチオグリセロール、ビタミンC（アスコルビン酸）から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
好適なキレート剤が、EDTA二ナトリウム、クエン酸又はその塩、マレイン酸、クロルアンブトール、クロルヘキシジンから選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される医薬活性物質が０．５ｍｇ〜５ｇの範囲で用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
好適な賦形剤が、可溶化剤、希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、及び溶媒から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
好適な添加剤が、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
好適なバインダーが、アカシアアルギン酸、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、押し固め可能な糖（例えば、NuTab）、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン部分加水分解物、メチルセルロース、ポビドン及び予めゼラチン化させたデンプン、並びにそれらの組み合わせ；ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト、糖類、転化糖、ポロキサマー（PLURONIC F68、PLURONIC F127）、コラーゲン、アルブミン、非水溶媒中のセルロースなど、又はそれらの適切な組み合わせ；ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（エチレンオキシド）、微結晶性セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
好適な流動促進剤が、コロイダルシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコーンハイドロゲル、コーンスターチ、及びタルクから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
好適な流動促進剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
好適な滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
好適な崩壊剤が、デンプン、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、予めゼラチン化され変性されたデンプン、甘味料、クレー、微結晶性セルロース、カールシウム（carsium）、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム類、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
好適な湿潤剤が、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、グリセロールモノオレエート、レシチン（リン脂質）、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤又はカプセルの形態で配合された、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｐＨが６〜１０の範囲に保たれている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｒが−ＳＭｅであり、Ｍ＋がＭｇ＋２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
サログリタザール（Saroglitazar）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
患者を請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物で処置する、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療及び／又は改善する方法。
【請求項２４】
前記疾患が、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、Ｒが−ＳＭｅであり、Ｍ＋がＭｇ＋２である式（Ｉ）の化合物を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、請求項１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に伴う肝臓細胞（肝細胞）中に蓄積された脂質を低減及び除去するための、下記式（Ｉ）
【化１】
2016515608.tif 000003
の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の予防及び治療に有用な式（Ｉ）の合成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、単純性脂肪肝（脂肪症）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（肝臓の非可逆的な進行した瘢痕）まで及ぶ広範囲の肝臓病をいう。ＮＡＦＬＤの段階の全てが、共通して、肝臓の細胞（肝細胞）における脂質（脂肪浸潤）の蓄積を有する。ＮＡＳＨにおいて、脂肪の蓄積には、さまざまな程度の肝臓の炎症、線維症、及び瘢痕化が伴う。
【０００３】
ＮＡＳＨ及びＮＡＦＬＤはしばしば男性及び女性の両方で報告されるが、女性に最もしばしば現れ、肥満の人に特に多く見られる。この疾患には、糖尿病、脂質異常症、高血糖症、メタボリック・シンドロームの全てを含めたいくつかの他の病的状態が伴うことが観察されているが、この疾患の原因及び進行、並びにこれらの病的状態に関する因果関係又は時間的関係は未だ良く理解されていない。
【０００４】
しかし、ＮＡＦＬＤ、特にＮＡＳＨに罹患した患者においては、肝臓組織の特定の特徴及び機能異常が典型的である。特に、脂肪の沈着、組織の変性、炎症、細胞の変性、線維化、肝硬変、遊離脂肪酸の増加、及びその他のそのような異常は、非アルコール性脂肪性肝炎が伴うようになり、さまざまな態様のＮＡＦＬＤに罹患した患者にしばしばみられる。
【０００５】
ＮＡＳＨを最も一般的に伴う生理的状態は肥満であり、ＮＡＳＨに罹患している約７０％以上が、臨床的に診断された肥満を示している。ＮＡＳＨは、肥満を治療するために空腸バイパス術を受けた肥満患者に特に広くみられる。ＮＡＳＨ患者においては、肥満の程度は脂肪変性の量と一般には関連があり、インシュリン非依存性糖尿病には関連しない傾向がある。しかし、インシュリン非依存性糖尿病は、脂肪性肝炎の有病率を、特にインシュリンを必要とする患者において増大させる。過剰な体重の多くの量を取り除かない限り、亡くなる前の患者の体重減少が脂肪症を緩和させるようには思われず、いくらか奇異なことには、亡くなる前に体重を減らした肥満患者は、より高い脂肪性肝炎の発症率になりうる。
【０００６】
アルコールを全く摂取しないＮＡＳＨ患者においてさえ、肝生検サンプルはアルコール性肝炎に罹患している患者に見られるサンプルに似ている傾向がある。しかし、それら２つの病状の比較は、アルコール性肝炎と比較して、ＮＡＳＨにおいて空胞形成（糖尿病を示す）及び脂肪症のより高い発症率を示す。アルコール性肝炎に罹患した患者はまた、門脈周辺及び細胞周囲の線維化並びに胆管の増殖のより高い発症率を示す。全般的に、アルコール性肝炎患者にみられる症状及び組織学的ダメージは、ＮＡＳＨにおけるものよりも深刻である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】M. Cairaら, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601-611 (2004)
【非特許文献２】E. C. van Tonderら, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)
【非特許文献３】A. L. Binghamら, Chem. Commun., 603-604 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在のところ、ＮＡＳＨに罹患した患者のための確立された治療法はない。体重減少が一般的な処方であり、これは単に、ＮＡＳＡに罹患した患者に肥満がしばしば検出されるからである。しかしながらＮＡＳＨでの体重減少における低減効果は確実には決定できず、なぜなら、肥満患者は顕著な体重低下を保つことはほとんどないからである。したがって、ＮＡＦＬＤ、特にＮＡＳＨに対する治療法を見つける必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
［本発明の目的］
一つの態様では、本発明は、治療が必要な患者において、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（肝臓の進行した瘢痕）を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連するある種の疾患及び状態を治療及び予防するために必要とされる、肝臓の細胞（肝細胞）に蓄積した脂質を低減及び除去するための、下記式（Ｉ）
【化２】
2016515608.tif 000004
の化合物を含む医薬組成物を開示する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（肝臓の進行した瘢痕）を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための、方法及び有効量の式（Ｉ）の化合物を含む配合物を提供する。
【００１１】
上記方法は、対象者に、ここで開示するように、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能な塩を含む医薬配合物として式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００１２】
なお別の態様では、本発明は、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（肝臓の進行した瘢痕）を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に適した、式（Ｉ）の化合物の有効量を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、対象者においてアルコール性脂肪性肝炎を治療する方法を提供し、この方法は、その対象者に適切な医薬として許容可能な組成物として、式（Ｉ）の化合物の有効量又はその医薬として許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、対象者において肝不全を治療する方法を提供し、その方法は、その対象者に式（Ｉ）の化合物の有効量、又はその医薬として許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
【００１５】
本発明の上記の及びその他の態様はさらに本明細書に開示されている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＰＰ群におけるＡＬＴに対するサログリタザール（Saroglitazar）の効果を示す。
【図２】図２は、安全群における肝機能試験に対するサログリタザールの効果を示す。
【図３】図３は、ＰＰ群におけるＣ−ペプチド及びＨＯＭＡ機能に対するサログリタザールの効果を示す。
【図４】図４は、ＰＰ群におけるトリグリセリドに対するサログリタザールの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本発明は、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（肝臓の進行した瘢痕）を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患している対象者において所定の疾患及び状態を治療及び予防するために必要とされる、肝臓の細胞（肝細胞）中に蓄積された脂肪の低減及び除去のための医薬組成物、並びにそのような病状を緩和及び／又は治療するための方法を説明する。
【００１８】
この配合物は、式（Ｉ）の化合物を含み、この方法は、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容可能なその塩を、それを必要とする対象者に投与することを含む。
【化３】
2016515608.tif 000005
式中、「Ｒ」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ＋は適切な金属カチオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２などを表す。
【００１９】
［定義及び略語］
上で用いたとおり、及びここの開示を通して、以下の用語は別段の指定がない限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである。
【００２０】
意味：
「患者」には、ヒトと動物の両方が含まれる。哺乳動物はヒト及びその他の哺乳動物を意味する。
「対象者」は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であることもできる。
【００２１】
本明細書で用いる場合、「治療」には、以下の結果の１つ以上を部分的又は実質的に達成することが含まれる：疾病、疾患、又は症候の程度を部分的に又は完全に弱める（例えば、脂肪沈着を低減する、インスリン活性／感受性を高める、体重を減らすなど）；その疾患に伴う臨床症状又は臨床的指標を改善させる；その疾病、疾患、又は症候の進行を遅らせ、抑制し、又は予防する；あるいは、疾患の発症又は発現を部分的に又は完全に遅らせ、抑制し、又は予防する。疾病、疾患、又は症候の進行を遅らせ、抑制し、又は予防することには、例えば、脂肪肝からＮＡＳＨへの進行を遅らせ、抑制し、又は予防すること；ＮＡＳＨから肝硬変、末期の肝臓疾患、及び／又は肝細胞がんへの進行を遅らせ、抑制し、又は予防すること；並びに、前糖尿病から糖尿病への進行を遅らせ、抑制し、又は予防することが含まれる。
【００２２】
ここで用いる用語「アルキル」は、それ単独で又はその他の基と組み合わされて、１〜１２の炭素を含む直鎖状又は分岐状の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを意味する。
【００２３】
ここで用いる用語「アルコキシ」は、それ単独で又はその他の基と組み合わされて、酸素原子と直接結合した、上で定義したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、iso-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。
【００２４】
ここで用いる用語「アリール」又は「芳香族」は、それ単独で又はその他の基と組み合わされて、１、２、又は３つの環を含む任意選択により場合によっては置換されていてもよい芳香族システムをいい、その複数の環はペンダント（pendant）の形式で互いに結合していてもよく、あるいは縮合していてもよく、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどである。用語「アラルキル」はアリールに結合した、上で定義したアルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを意味する。用語「アリールオキシ」は、アルコキシ基に結合した、上で定義したアリール基、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどを意味し、これは置換されていてもよい。用語「アラルコキシ」は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシなどの上で定義したようなアリールアルキル基を意味し、これは置換されていてもよい。
【００２５】
ここで用いる用語「アシル」は、単独で又はその他の基と組み合わされて、１〜８の炭素を含む基、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、iso-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどをいい、これは置換されていてもよい。
【００２６】
ここで用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又はその他の基と組み合わされて、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、上で定義したアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどをいう。
【００２７】
ここで用いる用語「チオ(Ｃ１〜Ｃ１２)アルキル」又は「チオ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル」は、単独で又はその他の基と組み合わされて、式−ＳＲ′の基に結合した、上で定義したアルキル基を表し、Ｒ′は水素、アルキル、又はアリール基を表し、例えば、チオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチルなどであり、これは置換されていてもよい。
【００２８】
「有効量」又は「治療に有効な量」は、上で言及した疾病を抑制し、したがって、所望する治療、改善、抑制、又は予防の効果を生み出すのに有効な本発明の組成物又は化合物の量を言い表すことを意味している。
【００２９】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和していないか、あるいは、医薬として許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどと溶媒和している形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めたさまざまな程度のイオン結合及び共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。
【００３０】
本発明の１つ以上の化合物を、任意選択により、溶媒和物に変換してもよい。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、M. Cairaら, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601-611 (2004)には、酢酸エチル中並びに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物（hemisolvate）、水和物などの同様の調製が、E. C. van Tonderら, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 及びA. L. Binghamら, Chem. Commun., 603-604 (2001)によって説明されている。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。本明細書での式（Ｉ）の化合物への言及は、別段の記載がない限りその塩への言及も含まれることが理解される。用語「塩（１又は複数）」はここで用いられる場合、無機酸及び／又は有機酸と形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基と形成される塩基性塩を表す。さらに、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分、例えばそれに限定されないがピリジン又はイミダゾール、及び酸性部分、例えばそれに限定されないがカルボン酸の両方を含む場合には、両性イオン（「内部塩」）が形成されることができ、ここで用いる場合、用語「塩（１又は複数）」のなかに包含される。
【００３２】
医薬として許容可能（すなわち、非毒性、生理学的に許容可能）な塩が好ましいが、その他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、式Ｉの化合物をある量の酸又は塩基と、例えば、当量で、媒体中で、例えば、塩が沈殿する媒体中で反応させ、あるいは水性媒体中で反応させて次に凍結乾燥により形成させることができる。
【００３３】
例示の酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが含まれる。
【００３４】
例示の塩基性塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩；有機塩基（例えば有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミンなどとの塩；及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、及びブチルクロライド、ブロマイド、アイオダイド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、及びジブチル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルクロライド、ブロマイド、及びアイオダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）及びその他のものなどの薬剤で四級化することができる。
【００３５】
全てのそのような酸との塩及び塩基との塩は、本発明の範囲内の医薬として許容可能な塩であることが意図されており、全ての酸及び塩基との塩は、本発明の目的のためには相当する化合物の遊離型と等価と考えられる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の多形体、並びに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグの多形体は本発明に包含されることが意図されている。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、特定された成分を特定された量で含む生成物、並びに特定された量において特定された成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
【００３８】
上記の態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその誘導体の好適な医薬組成物を提供し、その医薬組成物は１以上の医薬賦形剤、酸化防止剤、及びキレート剤を含み、組成物のｐＨは６より高く、好ましくは約ｐＨ６〜約ｐＨ１０の範囲である。
【００３９】
そのような態様では、本発明の医薬組成物は本質的に、
・  医薬活性物質；
・  好適な添加剤；
・  好適な安定剤；
・  任意選択により場合によっては、１以上の医薬として許容可能な賦形剤、
を含む。
【００４０】
肝臓の一つの機能は、消化した食品からの脂肪及びタンパク質を処理することである。
脂肪肝疾患は、肝臓の細胞中に脂肪の集積がある状態の範囲に及ぶ。肝臓の細胞（肝細胞）は普通いくらかの脂肪及びそれと関連する脂肪化学物質（トリグリセリド、脂肪酸など）を含んでいる。過剰な脂肪は、普通は肝臓の細胞から血流中に出ていき、次に体全体の脂肪細胞（adipose cell）中に取り込まれて蓄えられる。脂肪肝疾患においては、過剰な脂肪が肝臓の細胞中に蓄積される。これは、肝臓の細胞中での脂肪及び関連する脂肪化学物質の正常な処理に何らかの問題又は混乱がある場合に起こると考えられる。肝臓の細胞内の脂肪含量が肝臓重量の５〜１０％を超えた場合に、単純性脂肪肝（肝脂肪変性ともいわれる）である。単純性脂肪肝には、肝臓に対する重大な損傷又は危害は伴わない。
【００４１】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）とは、以下の範囲の広い肝臓疾患をいう：i）単純性脂肪肝（脂肪症あるいは脂肪変性）、この場合、肝臓に脂肪の堆積がある、ii）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、この場合、肝臓に脂肪の堆積とともに肝臓の炎症及び傷害がある；及びiii）肝硬変、この場合、元に戻らない進行した肝臓の瘢痕化がある。
【００４２】
ＮＡＦＬＤの全ての段階は、共通して、肝臓の細胞（肝細胞）中に脂肪の蓄積（脂肪浸潤）がある。脂肪肝（脂肪変性）は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行しうる。ＮＡＳＨにおいては、脂肪の蓄積にさまざまな程度の肝臓の炎症及び瘢痕化が伴い、多くの場合に、インスリン抵抗性、脂質異常症、及び高血圧症が伴う。ＮＡＳＨは、線維化する脂肪性肝炎へ進行するおそれがあり、肝硬変、末期肝臓疾患、急性肝不全、及び肝細胞がんを引き起きしうる。過剰な体重の人では、高い血中脂質、例えば、高いコレステロール及びトリグリセリド、及びインスリン抵抗性がほとんどの場合に起こる。
【００４３】
本発明は肝不全を治療する方法も提供する。急性肝不全は、肝臓中の細胞が死ぬか、短期間で傷害を受けた場合に起こる。これは肝臓が正常の機能できなくさせ、致命的になりうる。
【００４４】
全ての進行性の肝疾患、例えば肝硬変は、肝不全を引きおこす可能性がある。肝不全の兆候には脳障害（脳機能の変化、黄疸、腹水、肝性口臭、凝固障害）が含まれる。
【００４５】
単純性脂肪肝のある多くの人は、脂肪肝が合併症である他の症状を有している。単純性脂肪肝の多くの場合は、推奨される限度より多くアルコールを飲む人において発症する。多量に飲む人の半数より多くが、単純性脂肪肝を発症する。これらの場合には、単純性脂肪肝は、アルコール性脂肪性肝炎へ進行しうる。この状態では、肝臓の細胞中の過剰な脂肪は、肝臓の炎症を伴うか又はそれを引き起こす。アルコール性脂肪性肝炎は、最終的には肝臓の瘢痕化（肝硬変）を引きおこしうる。
【００４６】
上述した化合物の有効量が、これらの症状が１つ以上ある患者に投与される。
【００４７】
ある態様では、式（Ｉ）の化合物は単独で、あるいは、例えば、併用療法として、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて用いることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＮＡＳＨの患者に投与されることができ、式（Ｉ）の化合物は、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤの症状の１つ以上を抑えるために用いられる治療剤と共投与することができ、それには、血糖値を調節するために用いられる薬剤、脂質値を調節するために用いられる薬剤、例えば、コレステロールを低くする又は調節するために用いられる薬剤、抗酸化剤（酸化防止剤）、食欲抑制薬、抗肥満薬、血糖値を調節するためには、例えば、スルホニル尿素、抗生物質／プロバイオティック、あるいは抗炎症薬が含まれるがこれらに限定されない。そのような薬剤の例をここに挙げ、それには以下のものが含まれる：クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、及びグリメピリド；メグリチニド類、例えば、レパグリニド及びナテグリニド；ビグアニド類、例えば、メトホルミン及びアカルボース；チアゾリジンジオン類、例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン；並びにインスリン及びその誘導体、例えば、プラムリンチド、エキセナチド、ヒューマログ、ノボログ、ヒューマリン、ノボリン、ウルトラレンテ、及びランタス；脂質レベルを調節するために用いられる薬剤、例えば、バイトリン、クロフィブラート、及びゲムフィブロジル、血漿HDL増加薬、コレステロール低下薬、コレステロール生合成阻害薬、例えば、HMG-CoAリダクターゼ阻害薬（例えばスタチン、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）；HMG-CoA合成阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害薬、例えば、メリナミド；プロブコール、ナイアシン（ニコチン酸、ビタミンＢ３）、ニコチン酸及びその塩、及びナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミブ；胆汁酸吸収阻害薬、例えば、コレステリルアミン、コレスチポール、及びコレセベラム；フィブラート類、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）、及びそれらの生理学的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）、及びアンジオテンシンIIアンタゴニスト変換酵素阻害薬；β遮断薬；体重を減らし又は食欲を抑制するために用いられる薬剤、例えば、シブトラミン、オルリスタットなど。
【００４８】
ある態様では、本発明の方法を用いて、アルコール性脂肪性肝炎の患者を治療する場合、式（I）の化合物を、アルコール性脂肪性肝炎の症状の１つ以上を低減させるために用いられる治療薬とともに共投与することができ、そのような治療薬には、血糖値を調節するために用いられる薬剤、脂質値を調節するために用いられる薬剤、例えば、コレステロールをより低く調節するために用いられる薬剤、抗酸化剤（酸化防止剤）、食欲抑制薬、抗肥満薬、抗生物質又は抗炎症薬、例えば上に記載したものなどが含まれるがこれらに限定されない。
【００４９】
別の態様では、肝不全の患者を治療するための本発明の方法において用いる場合、式（I）の化合物は、アルコール性脂肪性肝炎の症状の１つ以上を低減させるために用いられる治療薬と共投与することができ、そのような治療薬には血糖値を調節するために用いられる薬剤、脂質値を調節するために用いられる薬剤、例えば上に記載したものなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、上に開示した疾患の１つ以上を治療するための、式（I）の化合物の好適な医薬組成物を開示する。式（I）の化合物の好ましい医薬組成物は、
・  医薬活性物質；
・  好適な添加剤；
・  好適な安定剤；
を含み、任意選択により場合によっては、
・  １以上の医薬として許容可能な賦形剤、
を含んでいてもよい。
これらの各化合物は、当技術分野で公知のものから選択してよい。
【００５１】
ある態様では、好適な安定剤は、抗酸化剤（酸化防止剤）又はキレート剤の群から選択してもよい。
【００５２】
ある態様では、本発明による医薬賦形剤は、可溶化剤、希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、溶媒、及び当分野で公知の同様のものから選択できる。
【００５３】
ある態様では、好適な添加剤は、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムから選択される。
【００５４】
ある態様では、本発明によって用いられる抗酸化剤（酸化防止剤）には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：クエン酸、α−トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、BHT（2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール）、モノチオグリセロール、ビタミンC（アスコルビン酸）、及び没食子酸プロピル、及びそれらの組み合わせ、並びに当業者に公知のその他の同様の物質。
【００５５】
本発明にしたがって用いられるキレート化剤には、EDTA二ナトリウム、クエン酸及び／又はその塩、マレイン酸、クロルアンブトール、クロルヘキシジン又はその塩、クロロクレゾール、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他の同様の物質。
【００５６】
本明細書で用いる場合、「バインダー」の用語は、錠剤造粒において粉末粒子の接着を引き起こすために用いられる物質を意味することが意図されている。そのような化合物には、例示としてかつ限定することなく以下のものが含まれる：アカシアアルギン酸、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、押し固め可能な糖（例えば、NuTab）、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン部分加水分解物、メチルセルロース、ポビドン及び予めゼラチン化させたデンプン、それらの組み合わせ、並びに当業者に公知のその他の同様の物質。
【００５７】
必要な場合には、他のバインダーを本発明に含めてもよい。バインダーの例には、デンプン、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト、糖類、転化糖、ポロキサマー（PLURONIC F68、PLURONIC F127）、コラーゲン、アルブミン、非水溶媒中のセルロースなど、又はそれらの適切な組み合わせが含まれる。含まれてもよいその他のバインダーは、例えば、ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（エチレンオキシド）、微結晶性セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他の同様の物質であってよい。本明細書で用いる場合、「希釈剤」又は「フィラー」の用語は、錠剤及びカプセルの調製において、所望の体積、流動特性、及び圧縮特性を作り出すための充填剤として用いられる不活性物質を意味することを意図している。そのような化合物には、例えば以下のものが含まれるがこれらに限定されない：リン酸水素カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微結晶性セルロース、セルロース粉末、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他の同様の物質。
【００５８】
本明細書で用いる場合、「流動促進剤」の用語は、錠剤圧縮時に流動特性を向上させて凝固防止効果を生み出すために、錠剤及びカプセル配合物において用いられる薬剤を意味することが意図されている。そのような化合物には例えば以下のものが含まれるがそれらに限定されない：コロイダルシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコーンハイドロゲル、コーンスターチ、タルク、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他の同様の物質。
【００５９】
ある態様において、「滑沢剤」の用語は、錠剤圧縮時の摩擦を低減させるために、錠剤配合物において用いられる物質を意味することが意図されている。そのような化合物には例えば以下のものが含まれるがそれらの限定されない：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、それらの適切な組み合わせ、及び当業者に公知のその他の同様の物質。
【００６０】
ある態様において、「崩壊剤」の用語は、より容易に分散し又は溶解する小さな粒子への固体のかたまりの崩壊を促進させるために、固体の剤形において用いられる化合物を意味することが意図されている。崩壊剤の例には例えば以下のものが含まれるがこれらに限定されない：デンプン、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、それらの予めゼラチン化され変性されたデンプン、甘味料、クレー、例えば、ベントナイト、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、カールシウム（carsium、例えば、Amberlite（登録商標））、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム類、例えば、アガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他の同様の物質。
【００６１】
ある態様において、「湿潤剤」の用語は、固体粒子と液体との間の緊密な接触を達成するのに役立てるために用いられる化合物を意味することが意図されている。湿潤剤の例には例えば以下のものが含まれるがこれらに限定されない：ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、グリセロールモノオレエート、レシチン（リン脂質）、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴールエーテル、例えば、セトマクロゴール1000）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、TWEEN）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン（PVP）、及びそれらの適切な組み合わせ、並びに当業者に公知のその他の同様の物質。チロキサポール（Tyloxapol）（アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液状ポリマー、スペリノン（Superinone）又はトリトン（Triton）としても知られている）は別の有用な湿潤剤であり、これを用いてもよい。本発明による安定な医薬組成物は、錠剤、又はカプセル、又は粉末、又は液体中の懸濁液、又はエアロゾル配合、又は溶液の形態であってよく、好ましくは、錠剤又はカプセルの形態であることができる。
【００６２】
別の態様では、本発明は、式（I）の化合物又はその誘導体の安定な医薬組成物を調製するための、記載した方法である。
【００６３】
安定な医薬組成物は、直接圧縮、湿式造粒、又は乾式造粒法により、当業者に公知の手法によって、作ることができる。したがって例えば、以下のとおりである。
【００６４】
湿式造粒法においては、薬剤を１つ以上の医薬賦形剤と混合し、先に記載した適切なバインディング用溶液を用いて造粒して、湿った顆粒を形成させ、その湿った顆粒を乾燥させ、場合によっては篩にかけてもよい。乾燥した顆粒を、別なところで述べたものからの１つ以上の好適な賦形剤と混合し、次に錠剤へと圧縮し、又はカプセルに充填する。
【００６５】
直接圧縮法においては、薬剤を、必要な全ての医薬賦形剤と混合し、次に錠剤へと圧縮するか、又はカプセルに充填する。
【００６６】
乾式造粒法においては、薬剤を１以上の医薬賦形剤と混合し、小さな塊に圧縮し、それらの小さな塊を必要な篩に通す。篩にかけた顆粒を別のところで述べたものから１つ以上の好適な賦形剤と混合し、次に錠剤へと圧縮し、又はカプセルに充填する。
【００６７】
配合物に用いられる１つ以上の溶媒は、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアルコール、酢酸エチル、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、及びそれらの組み合わせ、並びに当業者に公知のその他の同様な物質から選択される。
【００６８】
ある態様では、式（I）の化合物又は式（I）の化合物を含有する医薬組成物は、それを必要とする対象者に、約０．５ｍｇ〜５ｇの用量で与えられる。当業者は、患者のプロフィール、病気の重篤度、第二の薬物治療の存在などに基づいて、最適な用量をどのように決定するか知っている。
【００６９】
式（I）の化合物はＲが−ＳＭｅであり、Ｍ＋がＭｇである場合、サログリタザール（Saroglitazar）として商業的に知られている。この化合物（Saroglitazar）は、以下の一般的なプロトコルによって、上述した疾患の１つ以上の治療のために、それを必要とする患者に投与される。
【００７０】
研究設計及びプロトコル：
試験名  −  「非アルコール性脂肪性肝炎において、上述した医薬組成物中の４ｍｇのサログリタザールの安全性と有効性を評価するための、プロスペクティブ、多施設、非盲検、単アーム試験」
【００７１】
目的：
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）において、４ｍｇのサログリタザール化合物の安全性及び有効性を評価すること
【００７２】
以下の有効性のパラメータを測定した：
主要有効性（プライマリーエフィカシー）（６〜１２週間の期間）：
１．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）における基準値からの変化
副次的有効性（セカンダリーエフィカシー）（６〜１２週間の期間）：
・  ALT値の持続的な低下
・  恒常性モデル評価（HOMA）ベータ及びHOMA IRのためのＣ−ペプチド試験
・  トリグリセリド（TG）
【００７３】
安全性についての基準：
１．一般的かつ全身的な臨床検査：心臓血管系（CVS）、呼吸器系（RS）、胃腸系（GIS）、中枢神経系（CNS）など。
２．実験室での調査：全血球計算（CBC）、アルパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、ALT、アルカリホスファターゼ（ALP）、血清ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）、血清タンパク質、血液尿素窒素（BUN）、血清クレアチニン、クレアチニンホスホキナーゼ（CPK）、空腹時血漿グルコース（FPG）。
３．登録された全ての被験者に対する副作用イベント（AE）の頻度及び重症度を記録した。全てのAEは以下の項目を用いて分類した。
・  因果関係
・  重症度
・  重篤度
【００７４】
方法：
ＮＡＳＨにおいて、上述したように適切に配合したサログリタザール化合物の効果を調べるための、インターベンショナルな、単アームの、安全性及び有効性試験である。
被験者はこの１年以内にＮＡＳＨに罹患していると、生体組織検査によって診断されており、試験に参加することを望む者を、この試験に参加させるためのスクリーニングプログラムに招いた。
選択／除外（試験に組み込むか除外する）基準を満たした被験者をこの試験に登録する。
全ての被験者に、サログリタザール化合物４ｍｇの適切な配合物を１２週間与えた。生活様式の改善は、試験の前のとおり継続された。被験者を、サログリタザールの安全性と有効性について検査した。
【００７５】
試験のスケジュール：
試験に関連する全ての活動の前に、インフォームドコンセントを得た。
・来院１，予備検査の来院／登録［−１〜０週］
被験者を選択／除外基準についてふるいに掛け、適格者をこの試験に参加するように招いた。臨床評価は、基本的特性と人体測定について行った。
臨床評価の後、全ての基本的な安全性と有効性評価のパラメータを以下に示す表（Ｉ）により記録した。全ての研究室での調査は、夜間絶食の後で行った。
１２週間のプログラムの間、試験機関からの指名された人が、被験者に彼／彼女の一般的な健康についてインタビューを電話で行うことができた。
登録された被験者に、続く２週間のあいだ試験薬を与えた。
被験者に、試験期間のあいだ、試験前と同様の生活様式の改善にしたがうように助言した。
・来院２［２週］
被験者に臨床検査を行い、４週間のあいだ試験薬を与え、下に示す表（Ｉ）によって安全性パラメータを評価した。
・来院３［６週］
被験者に臨床検査を行い、続く６週間のあいだ試験薬を与えた。
安全性及び有効性パラメータを下に示す表（Ｉ）にしたがって評価した。
・来院４［１２週］
被験者に臨床検査を行い、安全性及び有効性パラメータを下に示す表（Ｉ）にしたがって評価した。
【００７６】
いずれか副作用イベント（ＡＥ）の場合にさらなる検査が必要である場合には、治験責任医師はそのＡＥを評価し、必要な措置をとることを助言される。被験者は、次の２週間以内にいかなる不調についても治験責任医師に連絡をすることを助言される。
上記の期間のあいだに、いずれかの被験者が連続最長３日まで薬剤投与を休んでも、それは脱落あるいはプロトコル逸脱とはならない。
【００７７】
【表１】
2016515608.tif 000006
【００７８】
選択／除外基準：
選択基準（inclusion criteria）
・被験者は、この試験に参加するためのインフォームドコンセントを受けている。
・生体組織検査によって証明されたＮＡＳＨ（生体組織検査は直近１年以内に行われた）
・ALTが上の正常限界の１．５倍より高い
・被験者は、現在、少なくとも１ヶ月、ＮＡＳＨのための生活様式の改善中である
・BMIが23〜40 kg/m2である
・プロトコル開始時に、以下の血液学的、生化学的、及び血清学的基準を備えた代償性肝臓病である：
- ヘモグロビン＞9 gm/dL
- 白血球（WBC）＞2.5 K/UL
- 好中球数＞1.5 K/UL
- 血小板＞100 K/UL
- 血清ビリルビン＜1.5 mg%
- アルブミン＞3.2 g/dL
- 血清中クレアチニン  正常範囲
【００７９】
除外基準：
・妊娠中及び授乳中
・胆石の病歴のある被験者
・筋疾患（ミオパシー）の病歴又は現在筋肉疾患の兆候のある被験者
・20 gm/週より多いアルコール消費及び／又は薬物乱用の履歴のある被験者
・試験薬物及びそれらの配合成分に対してわかっているアレルギー、過敏症、又は不寛容
・過去３か月内に別の臨床試験への参加
・悪性腫瘍の病歴；活動性腫瘍
・肝硬変の存在を明らかに示すこれまでに行った肝生体組織検査、又は肝硬変もしくは門脈圧亢進症と矛盾しない放射線学的画像
・分泌促進剤（これらには、インスリン、チアゾリジンジオン類、α-グルコシダーゼ阻害剤、エキセナチド、プラムリンチドを含む）以外の薬剤で治療された２型糖尿病。メトホルミンは、その用量が直近６か月の間安定である場合には許容される。
・管理不良の糖尿病の証拠［グリコシル化ヘモグロビン（HbAlc）＞9%］
・１型糖尿病
・異常なPT/INR（プロトロンビン時間／国際標準比）
・フィブラート系薬を服用している患者（その他の抗脂質異常症薬は、その用量が直近６か月内で安定している場合には許容される）
・この試験の開始前１年以内に連続して１２週より長い間、脂肪肝疾患又はＮＡＳＨと矛盾しない臨床像又は組織像とそれに関連する薬剤の使用（これらには、アミオダロン、タモキシフェン、メトトレキサート、グルココルチコイド、アナボリックステロイド、テトラサイクリン類、エストロゲン類、バルプロエート／バルプロ酸、クロロキン、抗ＨＩＶ薬などが含まれる）
・処方された薬剤では管理不良だった甲状腺疾患の病歴
・不整脈の病歴又は現在不整脈、及び／又は心筋梗塞を含めた心血管系疾患の病歴（但し、良好にコントロールされた高血圧のみを有する患者を除く）
・肥満症治療手術の履歴、又は肥満症治療手術のための評価中
・医師の意見では、患者をこの試験に適していないものにしうる重篤な病気又はその他いずれかの状態の履歴又はその他の証拠（例えば、良好にコントロールされていない精神病疾患、冠動脈疾患、又は、薬剤吸収を妨害しうる現在アクティブな胃腸疾患）
・ＮＡＳＨの治療のためのその他の薬剤（ペントキシフィリン、ウルソデオキシコール酸、アセチルコリンエステラーゼ酵素（ACE）阻害剤、抗酸化剤（酸化防止剤）、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、グルタチオン、α−トコフェロール、又は非処方補助代替医薬（これには、健康補助食品、大量のビタミン類、漢方薬、及び特殊な茶が含まれる））又はＮＡＳＨのための臨床試験中の医薬による何らかの治療中の患者
・慢性肝疾患［自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）、ウィルソン病、α１−アンチトリプシン欠損症、ヘモクロマトーシスなど］のその他の原因、すなわち、抗核抗体（ANA）＞１：１６０、抗平滑筋Ａｂ陽性＞１：１６０、血清肝炎Ｂ型表面抗原（HepBsAg）陽性、血清肝炎Ｃ型抗体（HepC Ab）陽性、トランスフェリン飽和度＞４５％
【００８０】
結果
被験者を、インフォームドコンセントを得た後に、この試験に含めるかについてスクリーニングし、そのうちの３２人の被験者をこの試験に登録した。これら３２人の被験者のうち、２９人の被験者がこの試験を最後まで行った。
【００８１】
さまざまな肝機能のパラメータに対する、１２週におけるサログリタザール（Saroglitazar）の効果は以下のとおりである。
・来院３及び来院４におけるＰＰ（per-protocol）のサログリタザール４ｍｇ処置群において、ＡＬＴレベルにおけるベースラインからの統計的に有意な低下があった（図１）。
・ＰＰにより、来院３及び来院４において、それぞれＡＬＴレベル６３．１６％及び７８．９５％の持続的低下があった。
・サログリタザールは、安全性解析対象集団（Safety Population）において第３週及び第４週に、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、及びアルカリホスファターゼについて統計的に有意な低下を示した（図２）。
・ＰＰ解析により、６及び１２週において、サログリタザール４ｍｇにおいてＣペプチドレベルに有意な変化はなく、ＨＯＭＡ−β細胞機能、ＨＯＭＡ−インスリン耐性に統計的に有意な低下はなかった（図３）。
・ベースラインＴＧ＜１５０ｍｇ／ｄｌ  −  ベースラインと比較して、１２週に、サログリタザール４ｍｇにおいてトリグリセリドの低下があったが、ＰＰ群において統計的に有意ではなかった（図４）。
・ベースラインＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄｌ  −  ベースラインと比較して、６週及び１２週に血清トリグリセリドに低下が見られたが、ＰＰ群のサログリタザール４ｍｇにおいて、統計的に有意ではなかった（図４）。
【００８２】
安全性についての結論：
総合的に、サログリタザール４ｍｇは安全でありかつ良好な耐容性を示した。
・サログリタザール４ｍｇ処置群（処置アーム）において報告された死亡又は重篤有害事象（SAE）は全くなかった。
・有害事象の総合的な発生率は皆無だった。
・さまざまな実験室パラメータにおいて、ベースラインからの持続性のある変化はなかった。上昇したクレアニチンのいくつかのイベントと、上昇したＣＰＫ値の５つのイベントがこの試験の間に報告された。これらのイベントは穏やかであり、これらのイベントのいずれも、治験責任医師によって臨床的に有意であるとは考えられなかった。
・ベースラインと比較して、来院２、来院３、及び来院４で、ＮＡＳＨ患者におけるサログリタザール４ｍｇ群中、体重に有意な変化はなかった。
【００８３】
したがって、本明細書に記載した本発明の化合物及び医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）（これは、単純性脂肪肝（脂肪症）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に及ぶ広範囲の肝臓病をいう）の治療のために肝臓の細胞（肝細胞）中に蓄積された脂質を低減及び除去するために適している。
【図１】
2016515608.tif 000008
【図２】
2016515608.tif 000009
【図３】
2016515608.tif 000010
【図４】
2016515608.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月1日(2015.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式（Ｉ）：
【化１】
2016515608.tif 000012
（式中、「Ｒ」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２から選択される適切な金属カチオンを表す）
で表される医薬活性物質、
（ｂ）好適な添加剤、
（ｃ）好適な安定剤、
を含み、さらに、
（ｄ）１以上の医薬として許容可能な賦形剤を含むか又は含まない、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患した患者において肝臓細胞（肝細胞）中に蓄積された脂質を低減及び除去するために用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に罹患した患者において、脂肪肝（脂肪症）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変（肝臓の進行した瘢痕）を予防及び／又は低減／緩和するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
疾患が脂肪肝（脂肪症）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
疾患が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
疾患が肝硬変である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
好適な安定剤が、酸化防止剤又はキレート剤から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
好適な酸化防止剤が、クエン酸、α−トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、BHT（2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール）、モノチオグリセロール、ビタミンC（アスコルビン酸）から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
好適なキレート剤が、EDTA二ナトリウム、クエン酸又はその塩、マレイン酸、クロルアンブトール、クロルヘキシジンから選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される医薬活性物質が０．５ｍｇ〜５ｇの範囲で用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
好適な賦形剤が、可溶化剤、希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、及び溶媒から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
好適な添加剤が、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
好適なバインダーが、アカシアアルギン酸、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、押し固め可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン部分加水分解物、メチルセルロース、ポビドン及び予めゼラチン化させたデンプン、並びにそれらの組み合わせ；ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト、糖類、転化糖、ポロキサマー（PLURONIC F68、PLURONIC F127）、コラーゲン、アルブミン、非水溶媒中のセルロース、又はそれらの適切な組み合わせ；ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（エチレンオキシド）、微結晶性セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
好適な流動促進剤が、コロイダルシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコーンハイドロゲル、コーンスターチ、及びタルクから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
好適な流動促進剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
好適な滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
好適な崩壊剤が、デンプン、予めゼラチン化され変性されたデンプン、甘味料、クレー、微結晶性セルロース、カールシウム（carsium）、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム類、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
好適な湿潤剤が、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、グリコールモノオレエート、レシチン（リン脂質）、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリコールモノステアレート、セトステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドンから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤又はカプセルの形態で配合された、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ｐＨが６〜１０の範囲に保たれる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｒが−ＳＭｅであり、Ｍ＋がＭｇ＋２である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の下記式（Ｉ）：
【化２】
2016515608.tif 000013
（式中、「Ｒ」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２から選択される適切な金属カチオンを表す）
で表される医薬活性物質を含む、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療するための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【図１】図１は、ＰＰ群におけるＡＬＴに対する、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の効果を示す。
【図２】図２は、安全群における肝機能試験に対する、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の効果を示す。
【図３】図３は、ＰＰ群におけるＣ−ペプチド及びＨＯＭＡ機能に対する、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の効果を示す。
【図４】図４は、ＰＰ群におけるトリグリセリドに対する、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の効果を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
式（I）の化合物はＲが−ＳＭｅであり、Ｍ＋がＭｇ＋２である化合物は、以下の一般的なプロトコルによって、上述した疾患の１つ以上の治療のために、それを必要とする患者に投与される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
研究設計及びプロトコル：
試験名  −  「非アルコール性脂肪性肝炎において、上述した医薬組成物中の４ｍｇの、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の安全性と有効性を評価するための、プロスペクティブ、多施設、非盲検、単アーム試験」
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
目的：
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）において、４ｍｇの、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の安全性及び有効性を評価すること
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
方法：
ＮＡＳＨにおいて、上述したように適切に配合した、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の効果を調べるための、インターベンショナルな、単アームの、安全性及び有効性試験である。
被験者はこの１年以内にＮＡＳＨに罹患していると、生体組織検査によって診断されており、試験に参加することを望む者を、この試験に参加させるためのスクリーニングプログラムに招いた。
選択／除外（試験に組み込むか除外する）基準を満たした被験者をこの試験に登録する。
全ての被験者に、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇの適切な配合物を１２週間与えた。生活様式の改善は、試験の前のとおり継続された。被験者を、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の安全性と有効性について検査した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
さまざまな肝機能のパラメータに対する、１２週における、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩の効果は以下のとおりである。
・来院３及び来院４におけるＰＰ（per-protocol）の、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇ処置群において、ＡＬＴレベルにおけるベースラインからの統計的に有意な低下があった（図１）。
・ＰＰにより、来院３及び来院４において、それぞれＡＬＴレベル６３．１６％及び７８．９５％の持続的低下があった。
・Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩は、安全性解析対象集団（Safety Population）において第３週及び第４週に、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、及びアルカリホスファターゼについて統計的に有意な低下を示した（図２）。
・ＰＰ解析により、６及び１２週において、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇにおいてＣペプチドレベルに有意な変化はなく、ＨＯＭＡ−β細胞機能、ＨＯＭＡ−インスリン耐性に統計的に有意な低下はなかった（図３）。
・ベースラインＴＧ＜１５０ｍｇ／ｄｌ  −  ベースラインと比較して、１２週に、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇにおいてトリグリセリドの低下があったが、ＰＰ群において統計的に有意ではなかった（図４）。
・ベースラインＴＧ≧１５０ｍｇ／ｄｌ  −  ベースラインと比較して、６週及び１２週に血清トリグリセリドに低下が見られたが、ＰＰ群の、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇにおいて、統計的に有意ではなかった（図４）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
安全性についての結論：
総合的に、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇは安全でありかつ良好な耐容性を示した。
・Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇ処置群（処置アーム）において報告された死亡又は重篤有害事象（SAE）は全くなかった。
・有害事象の総合的な発生率は皆無だった。
・さまざまな実験室パラメータにおいて、ベースラインからの持続性のある変化はなかった。上昇したクレアニチンのいくつかのイベントと、上昇したＣＰＫ値の５つのイベントがこの試験の間に報告された。これらのイベントは穏やかであり、これらのイベントのいずれも、治験責任医師によって臨床的に有意であるとは考えられなかった。
・ベースラインと比較して、来院２、来院３、及び来院４で、ＮＡＳＨ患者における、Ｒが−ＳＭｅである式（Ｉ）の化合物のマグネシウム塩４ｍｇ群中、体重に有意な変化はなかった。
【国際調査報告】
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2016515608.tif 000015
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