(57)【要約】  下記式（Ｉ）：    【化１】2016526540.tif 000051の化合物および医薬品としてのその使用。【選択図】なし
2016526540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2016526540.tif 000047
［式中
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、ハロゲン、もしくはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が、互いに独立して、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
ｎが、０、１、２、もしくは３であるか、
または
Ｒ３が、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、もしくは−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）以下により置換されていてもよい１−４Ｃ−アルコキシ
（ｃ１）１−２ＯＨ、
（ｃ２）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｄ）
【化２】
2016526540.tif 000048
（＊は、結合箇所である）、
（ｅ）
【化３】
2016526540.tif 000049
（＊は、結合箇所である）、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ５が、
（ａ）水素、
（ｂ）２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｃ）
【化４】
2016526540.tif 000050
（＊は、結合箇所である）、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が、水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であるり、
Ｒ８が、水素もしくは１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立して、水素もしくは１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、もしくは（１−４Ｃ−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ１３が、水素もしくは１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４が、１−６Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、フェニル、ベンジルから選択される基であり、
前記基が、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくは−ＮＲ９Ｒ１０の基から選択される１つもしくは２つもしくは３つの置換基により同様にもしくは異なって置換されていてもよく、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−６Ｃ−アルキルもしくは１−６Ｃ−ハロアルキルであり、
ただし、構成要素Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、スルホキシイミン成分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４を含有することを条件とする］
の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素もしくはハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、０、１、２、もしくは３であるか、
または
Ｒ３が、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、もしくは−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）以下により置換されていてもよい１−４Ｃ−アルコキシ
（ｃ１）１−２ＯＨ、
（ｃ２）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、ハロゲンもしくはシアノであり、
Ｒ７が、水素、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が、水素もしくは１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立して、水素もしくは１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−アルキルもしくは１−３Ｃ−ハロアルキルであり、
ただし、構成要素Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、スルホキシイミン成分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４を含有することを条件とする］
の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素もしくはハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４により置換される１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ７が、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０であり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−アルキルもしくは１−３Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中
Ｒ１／Ｒ２が、ハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４により置換される１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ７が、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０であり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
Ｎ−｛［３−（｛２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロピル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体Ａ）、および
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体Ｂ）
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩。
【請求項６】
疾患の治療または予防のための請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
前記疾患が、過剰増殖疾患および／または細胞死の誘発に応答する障害である、請求項６に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
前記過剰増殖疾患および／または細胞死の誘発に応答する障害が、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移である、請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
前記過剰増殖疾患が子宮頸癌である、請求項８に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリヤまたは助剤とともに、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移の治療のための請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１つ以上の第１の活性成分と、化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１つ以上の第２の活性成分とを含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ベンジルピラゾール化合物、その製造方法、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞の最も根本的な特質のうちの１つは、慣性的な増殖を保持するそれらの能力であるのに対して、正常組織では、細胞分裂周期への移行およびそれを通しての進行は、細胞数の恒常性維持および正常組織機能の維持を確実にするために、厳しく制御されている。増殖制御の喪失は、癌の６つの特徴のうちの１つとして強調されている［Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １００，５７，２０００；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １４４，６４６，２０１１］。
【０００３】
真核細胞分裂周期（または細胞周期）は、整合および調節された一連の事象を通過することでゲノムの複製および娘細胞へのその分配を確実に行う。細胞周期は、４つの連続する期に分けられる：
１．Ｇ１期は、ＤＮＡ複製の前の時間であって、細胞が増殖し、外部刺激に対して感受性である。
【０００４】
２．Ｓ期では、細胞は、そのＤＮＡを複製する。
【０００５】
３．Ｇ２期では、有糸分裂への移行の準備がなされる。
【０００６】
４．有糸分裂（Ｍ期）では、重複染色体は、微小管から構築された紡錘体装置によって支持されて分離され、２つの娘細胞への細胞分裂が完了する。
【０００７】
娘細胞への染色体の正確な分配に必要とされる並外れた高忠実度を確実にするために、細胞周期を通しての継代は、厳密に調節され、コントロールされる。周期の進行に必要な酵素は、適正な時間に活性化され、対応する期を過ぎると直ちにまた、止められなければならない。ＤＮＡ損傷が検出されるか、または、ＤＮＡ複製もしくは紡錘体装置の生成がまだ完了していない場合、対応する制御ポイント（「チェックポイント」）は、細胞周期の進行を停止させるかまたは遅延させる。有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイントまたは紡錘体集合チェックポイントとしても知られている）は、複製された染色体の動原体（微小管に対する結合部位）への、紡錘体装置の微小管の正確な結合を制御する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、各動原体が紡錘極に結合することを確実にし、結合エラーを修正するための時間を分裂細胞に与えるための待機シグナルを生成する。このようにして有糸分裂チェックポイントは、染色体が結合していないか、または誤って結合している状態で、有糸分裂細胞が細胞分裂を完了することを防止している［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７８６，２４，２００８；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，３７９，２００７］。一旦、すべての動原体が、適正な双極性の（アンフィテリック（ａｍｐｈｉｔｅｌｉｃ））様式で有糸分裂紡錘極と結合すると、チェックポイントは条件を満たされ、細胞は後期に入り、有糸分裂を進める。
【０００８】
有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠陥、ＭＡＤ１〜３）ファミリーおよびＢｕｂ（ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Ｂｕｂ１〜３）ファミリーのメンバー、Ｍｐｓ１キナーゼ、ｃｄｃ２０、ならびに他の構成成分を含む、多くの本質的なタンパク質の複雑なネットワークによって確立され［Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３６，１４１，２０１０において概説］、これらの多くは、増殖中の細胞（たとえば癌細胞）および組織において過剰発現している［Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，４０５，２００６］。条件を満たしていない有糸分裂チェックポイントの主な機能は、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）を不活性な状態に維持することである。チェックポイントが条件を満たされるとすぐに、ＡＰＣ／Ｃユビキチンリガーゼは、タンパク質分解のためにサイクリンＢおよびセキュリンを標的にして、対の染色体の分離および有糸分裂からの脱出に至る。
【０００９】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＢｕｂ１の不活性突然変異は、微小管不安定化薬による、酵母Ｓ．セレビシエの細胞の処置に際して有糸分裂の進行の遅延を妨げ、これは、有糸分裂チェックポイントタンパク質としてのＢｕｂ１の同定に至った［Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４，８２８２，１９９４］。多くの最近の刊行物は、Ｂｕｂ１が有糸分裂の間に複数の役割を果たすという証拠を提供し、これは、Ｅｌｏｗｅによって概説される［Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３１，３０８５，２０１１。特に、Ｂｕｂ１は、複製された染色体の動原体に結合し、おそらく、有糸分裂チェックポイント複合体を構成するために足場タンパク質として作用する、第１の有糸分裂チェックポイントタンパク質のうちの１つである。さらに、ヒストンＨ２Ａのリン酸化を介して、Ｂｕｂ１は、対の染色体の成熟前の分離を妨げるために、タンパク質シュゴシン（ｓｈｕｇｏｓｈｉｎ）を染色体のセントロメア領域に局在化させる［Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，１７２，２０１０］。そのうえ、Ｔｈｒ−３リン酸化ヒストンＨ３と一緒に、シュゴシンタンパク質は、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、Ｂｏｒｅａｌｉｎ、ＩＮＣＥＮＰ、およびＡｕｒｏｒａＢタンパク質を含む染色体パッセンジャー複合体に対する結合部位として機能する。染色体パッセンジャー複合体は、シンテリック結合（両方の姉妹動原体が一方の紡錘極に結合）またはメロテリック結合（一方の動原体が２つの紡錘極に結合）などのような、誤って形成された微小管−動原体結合を溶解する、有糸分裂チェックポイントメカニズム内の張力センサーと見なされている［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７５，４１９，２０１０］。最近のデータは、Ｂｕｂ１キナーゼによるＴｈｒ１２１でのヒストンＨ２Ａのリン酸化が、結合エラー修正チェックポイントを遂行するためにＡｕｒｏｒａＢキナーゼを局在化させるのに十分であることを示唆する［Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９，９３１−９４９，２０１２］。
【００１０】
不完全な有糸分裂チェックポイント機能は、異数性および腫瘍形成と関連づけられた［Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７，１０１０３，２００７；Ｋｉｎｇ  ＲＷ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，４，２００８］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において、重度の染色体分離異常ならびに細胞死およびアポトーシスの誘発をもたらすことが認識された［Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５，７７３，２００５；Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，１５９，２００６；Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，１６２，２００７］。したがって、Ｂｕｂ１キナーゼなどのような有糸分裂チェックポイントの構成成分の薬理学的阻害を通しての有糸分裂チェックポイントの抑止は、がん、肉腫、白血病、およびリンパ系腫瘍またはコントロール不良の細胞の増殖に関連する他の障害などのような固形腫瘍を含む増殖性障害の治療のための新しいアプローチに相当する。
【００１１】
本発明は、Ｂｕｂ１キナーゼを阻害する化学化合物に関する。
【００１２】
ビンカアルカロイド、タキサン、またはエポチロンなどのような確立された抗有糸分裂薬は、有糸分裂チェックポイントを活性化して、微小管の動態を安定化するまたは不安定化することによって有糸分裂停止を誘発する。この停止は、複製された染色体の分離により２つの娘細胞が形成されるのを妨げる。有糸分裂における長期停止はまた、細胞質分裂を伴わない有糸分裂脱出（有糸分裂スリッページ（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｌｉｐｐａｇｅ）もしくは適応）または分裂期細胞死を細胞に強制して、細胞死に至る［Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ７，６３７，２００４］。対照的に、Ｂｕｂ１の阻害剤は、有糸分裂チェックポイントの確立および／または機能性を妨げ、これは、最終的に、重度の染色体の分離異常、アポトーシスおよび細胞死の誘発をもたらす。
【００１３】
これらの発見は、Ｂｕｂ１阻害剤が、たとえば、人などのような温血動物における癌、炎症、関節炎、ウイルス疾患、心臓血管系疾患、または菌類病などのような、コントロール不良の増殖性細胞プロセスの増強に関連する増殖性障害の治療に治療価値があるはずであることを示唆する。
【００１４】
国際公開第２０１３／０５０４３８号パンフレット、国際公開第２０１３／０９２５１２号パンフレット、国際公開第２０１３／１６７６９８号パンフレットは、置換ベンジルインダゾール、置換ベンジルピラゾール、および置換ベンジルシクロアルキルピラゾールをそれぞれ開示し、これらは、Ｂｕｂ１キナーゼ阻害剤である。
【００１５】
国際公開第２０１２／００３４０５号パンフレット、国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレット、国際公開第２０１４／０４７３２５号パンフレットは、本発明の化合物に構造的に関係のある置換ピラゾール誘導体を開示する。しかしながら、そのような化合物は、ｓＧＣ刺激剤である、すなわち、それらは、異なる標的に作用し／異なる作用様式を有し、全く異なる目的に、すなわち、肺高血圧症、動脈高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起障害、ならびに他の心血管系障害などのような障害の予防、管理、および治療のために使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０５０４３８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／０９２５１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１３／１６７６９８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１２／００３４０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１３／１０１８３０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１４／０４７３２５号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １００，５７，２０００
【非特許文献２】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ＲＡ，Ｃｅｌｌ  １４４，６４６，２０１１
【非特許文献３】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ＳＪ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ  ＧＪ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７８６，２４，２００８
【非特許文献４】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ  ＥＤ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８，３７９，２００７
【非特許文献５】Ｂｏｌａｎｏｓ−Ｇａｒｃｉａ  ＶＭ  ａｎｄ  Ｂｌｕｎｄｅｌｌ  ＴＬ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３６，１４１，２０１０
【非特許文献６】Ｙｕａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２，４０５，２００６
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＢＴ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４，８２８２，１９９４
【非特許文献８】Ｅｌｏｗｅ  Ｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３１，３０８５，２０１１
【非特許文献９】Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２７，１７２，２０１０
【非特許文献１０】Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．７５，４１９，２０１０
【非特許文献１１】Ｒｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９，９３１−９４９，２０１２
【非特許文献１２】Ｗｅａｖｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  ＤＷ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７，１０１０３，２００７
【非特許文献１３】Ｋｉｎｇ  ＲＷ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １７８６，４，２００８
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５，７７３，２００５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ  ＲＨ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５，１５９，２００６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ  Ｈ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ  １０，１６２，２００７
【非特許文献１７】Ｒｉｅｄｅｒ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｍａｉａｔｏ  Ｈ，Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ７，６３７，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
とりわけ、ヒトまたは動物の体の異なる器官の組織において制御されない増殖性細胞プロセスによって発現される癌疾患は、十分な薬物治療が既に存在する制御された疾患であるとは、いまだに考えられていないことから、好ましくは新たな標的を阻害し、新たな治療上の選択肢を提供する、さらなる新規な治療上有用な薬剤を提供するための強い必要性がある（たとえば、薬理学的特性が改善された薬剤）。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
そのため、Ｂｕｂ１の阻害剤は、単一の薬剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて治療上の選択肢を補足するであろう、価値のある化合物に相当する。
【００２０】
第１の態様に従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2016526540.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素、ハロゲン、もしくはフェニル−Ｓ−であり、
Ｒ３が、互いに独立して、１−６Ｃ−アルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−６Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−６Ｃ−ハロアルコキシ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨであり、
ｎが、０、１、２、もしくは３であるか、
または
Ｒ３が、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、もしくは−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）以下により置換されていてもよい１−６Ｃ−アルコキシ
（ｃ１）１−２ＯＨ、
（ｃ２）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｄ）
【化２】
2016526540.tif 000004
【００２２】
（＊は、結合箇所である）、
（ｅ）
【化３】
2016526540.tif 000005
【００２３】
（＊は、結合箇所である）、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ５が、
（ａ）水素、
（ｂ）２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、
（ｃ）
【化４】
2016526540.tif 000006
【００２４】
（＊は、結合箇所である）
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、もしくはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、
Ｒ７が、水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−アルケニル、１−６Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、もしくはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が、水素もしくは１−６Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立して、水素もしくは１−６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立して、水素、１−６Ｃ−アルキル、２−６Ｃ−ヒドロキシアルキル、もしくは（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ１３が、水素もしくは１−４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４が、１−６Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、フェニル、ベンジルから選択される基であり、
前記基が、ヒドロキシ、ハロゲン、もしくはＮＲ９Ｒ１０の基から選択される１つもしくは２つもしくは３つの置換基により同様にもしくは異なって置換されていてもよく、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−６Ｃ−アルキルもしくは１−６Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩（ただし、構成要素Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、スルホキシイミン成分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４を含有することを条件とする）に関する。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、本明細書において記載される式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素もしくはハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、０、１、２、もしくは３であるか、
または
Ｒ３が、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、もしくは−Ｏ−（１−４Ｃ−アルキレン）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４であり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）以下により置換されていてもよい１−４Ｃ−アルコキシ
（ｃ１）１−２ＯＨ、
（ｃ２）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ３）−Ｓ−Ｒ１４、
（ｃ４）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、
（ｃ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、
（ｃ６）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４、
（ｃ７）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、ハロゲンもしくはシアノであり、
Ｒ７が、水素、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、もしくはＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８が、水素もしくは１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ９、Ｒ１０が、互いに独立して、水素もしくは１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−アルキルもしくは１−３Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩である（ただし、構成要素Ｒ３およびＲ４のうちの１つが、スルホキシイミン成分−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４を含有することを条件とする）。
【００２６】
本発明の他の態様は、本明細書において記載される式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、互いに独立して、水素もしくはハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４により置換される１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ７が、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０であり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキル、３−６Ｃ−シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−アルキルもしくは１−３Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩である。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、本明細書において記載される式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、ハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４により置換される１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ７が、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０であり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１５が、水素、シアノ、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩である。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、本明細書において記載される式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、ハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４により置換される１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ７が、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０であり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１５が、水素もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩である。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、
Ｎ−｛［３−（｛２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロピル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、および
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、
Ｎ−｛［３−（｛２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロピル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン、
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体Ａ）、および
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体Ｂ）
または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明の一態様は、実施例において記載され、本発明の名称におけるそれらの名称によって特徴付けられ、請求項５において特許請求される、式（Ｉ）の化合物およびそれらの構造ならびに実施例の化合物において特に開示されるすべての残基の副組み合わせである。
【００３２】
本発明の他の態様は、それらの合成に使用される中間体である。本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用される中間体および式（Ｉ）の化合物または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩の合成のためのそのような中間体の使用である。
【００３３】
本明細書において開示される本発明の実施例が、式（Ｉ）の化合物に関する場合、それらの実施形態は、請求項のいずれか一項および実施例において開示される式（Ｉ）の化合物を指すことが理解される。
【００３４】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１／Ｒ２が、ハロゲンであり、
Ｒ３が、１−３Ｃ−アルコキシであり、
ｎが、１であり、
Ｒ４が、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４により置換される１−４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ７が、３−６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ８が、１−３Ｃ−アルキルであり、
ｍが、０であり、
Ｒ１４が、１−３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１５が、水素もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１６が、１−３Ｃ−ハロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩である。
【００３５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、水素またはハロゲン（とりわけフッ素、塩素、臭素）である。
【００３６】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２が、フッ素または塩素である。
【００３７】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２が、フッ素である。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、３−６Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−ハロアルコキシである。
【００３９】
本発明のさらに他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、１−４Ｃ−アルコキシである。
【００４０】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、または３−６Ｃ−シクロアルキルである。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、Ｒ１またはＲ２に関してオルト位またはメタ位にある。
【００４２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、Ｒ１またはＲ２に関してオルト位にある。
【００４３】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、Ｒ１またはＲ２に関してメタ位にある。
【００４４】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３が、ベンジル位メチレン基へのフェニル環の結合箇所に関してパラ位にある。
【００４５】
本発明のさらなる態様が、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２が、フッ素であり、Ｒ３が、１−４Ｃ−アルコキシである。
【００４６】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎが、１である。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎが、３である。
【００４８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｍが、０または１である。
【００４９】
本発明のさらなる態様が、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｍが、０である。
【００５０】
本発明のさらなる態様が、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４が、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１４である。
【００５１】
本発明のさらなる態様が、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４が、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）（＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３）、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）＝ＮＨである。
【００５２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ５が、（ｃ）
【化５】
2016526540.tif 000007
【００５３】
（＊は、結合箇所である）、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）である。
【００５４】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ５が、水素である。
【００５５】
本発明のさらなる態様が、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、またはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
【００５６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ７が、水素、１−３Ｃ−アルキル、２−３Ｃ−アルケニル、１−３Ｃ−アルコキシ、３−６Ｃ−シクロアルキル、またはＮＲ９Ｒ１０である。
【００５７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ７が、３−６−シクロアルキル、とりわけシクロプロピルである。
【００５８】
本発明のさらなる態様が、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ８が、水素またはメチルであり、Ｒ７が、３−６−シクロアルキルである。
【００５９】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ９、Ｒ１０が、水素またはメチルである。
【００６０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１１、Ｒ１２が、水素またはメチルである。
【００６１】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１４が、メチルである。
【００６２】
本発明のさらなる態様が、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１５が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６である。
【００６３】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１６が、１−６Ｃ−ハロアルキル、とりわけトリフルオロメチルである。
【００６４】
定義
本明細書において述べられるように、置換されていてもよい構成要素は、特に断りのない限り、任意の可能な位置で互いに独立して、１回以上置換されてもよい。任意の変数が任意の構成要素において１回以上存在する場合、それぞれの定義は、独立している。たとえば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、および／またはＲ１６が、式（Ｉ）の任意の化合物について１回以上存在する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のそれぞれの定義は、独立している。
【００６５】
特許請求の範囲および明細書において他に定義されない限り、下記に定義される構成要素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１−６Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３から選択される置換基により、同様にまたは異なって、１回以上、置換されていてもよい。ハロゲンにより、より多くの回数、置換されるアルキル構成要素は、たとえばＣＦ３などのような完全にハロゲン化されたアルキル成分もまた含む。
【００６６】
構成要素が、１つ以上の部分、たとえば−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）−（３−７Ｃ−シクロアルキル）から構成される場合、可能な置換基の位置は、任意の適した位置でのこれらの部分のいずれかでのものとすることができる。構成要素の初めのハイフンは、残りの分子への結合箇所を示す。環が置換される場合、置換基は、環の任意の適した位置、さらに、適している場合、環窒素原子上とすることができる。
【００６７】
用語「含む」は、本明細書において使用される場合、「からなる」を含む。
【００６８】
説明内で「上記に言及されるように」または「上記に言及される」と述べられる場合、それは、前のページのいずれかにおいて本明細書内でなされる本開示のいずれかを指す。
【００６９】
本発明の意味の範囲内の「適した」は、当業者の知識の範囲内の方法によって作製することが化学的に可能であることを意味する。
【００７０】
「１−６Ｃ−アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例として、メチル、エチル、ｎプロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、好ましくは１−４炭素原子（１−４Ｃ−アルキル）、より好ましくは１−３炭素原子（１−３Ｃ−アルキル）がある。他の数の炭素原子を有する、本明細書において言及される他のアルキル構成要素は、それらの鎖の異なる長さを考慮に入れて、上記に言及されるように定義されるものとする。構成要素の２つの他の部分の間の架橋成分としてアルキル鎖を含有する構成要素のそれらの部分は、「アルキレン」成分と通常呼ばれ、上記アルキルについての定義に従って定義され、好ましい長さの鎖、たとえばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンを含む。
【００７１】
「２−６Ｃ−アルケニル」は、２〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニル基である。例として、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル（ホモアリル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）、およびエテニル（ビニル）ラジカルがある。
【００７２】
本発明の意味の範囲内の「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素であり、好ましくは、本発明の意味の範囲内の「ハロゲン」は、塩素またはフッ素である。
【００７３】
「１−６Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子によって置換される、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例として、クロロメチルまたは２−ブロモエチルがある。部分的または完全フッ化Ｃ１−Ｃ４アルキル基については、以下の部分的または完全フッ化基が、考慮され、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチル、それに従って、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、または１，１，１−トリフルオロエチルが、好ましい。あらゆる可能な部分的または完全フッ化１−６Ｃアルキル基は、１−６Ｃ−ハロアルキルという用語によって包含されると考えられる。
【００７４】
「１−６Ｃ−ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基によって置換される、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルがある。
【００７５】
「１−６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子に加えて、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含有するラジカルを示す。言及されてもよい例は、ヘキサオキシ、ペンタオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ、およびメトキシラジカルであり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが好ましい。
【００７６】
アルコキシ基が置換されてもよい場合、（ｃ１）〜（ｃ７）と定義されるそれらの置換基は、化学的に適したアルコキシ基の任意の炭素原子に位置してもよい。
【００７７】
「１−６Ｃ−ハロアルコキシ」は、酸素原子に加えて、少なくとも１つの水素がハロゲン原子によって置換される、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含有するラジカルを示す。例として、−Ｏ−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３がある。−Ｏ−ＣＦ２Ｈ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３が好ましい。
【００７８】
「３−７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを表す。
【００７９】
ＮＲ９Ｒ１０基は、たとえばＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
【００８０】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２基は、たとえばＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含む。Ｒ１１またはＲ１２が水素ではない場合、それらはヒドロキシによって置換されてもよい。
【００８１】
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３基は、たとえばＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９を含む。
【００８２】
本発明の化合物の特性との関連において、用語「薬物動態学的プロファイル」は、適した実験において測定される浸透性、生物学的利用率、暴露量、および持続時間または薬理学的効果の大きさなどのような薬力学的パラメーターを含む、１つの単一パラメーターまたはその組み合わせを意味する。薬物動態学的プロファイルが改善された化合物は、たとえば、同様の効果を実現するために、より低い用量で使用することができる、より長い持続時間の作用を実現してもよい、または両方の効果の組み合わせを実現してもよい。
【００８３】
本発明による化合物の塩は、すべての無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩、とりわけ、すべての薬学的に許容され得る無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩、特に、薬学において通常使用される、すべての薬学的に許容され得る無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩を含む。
【００８４】
本発明の一態様は、すべての無機および有機酸付加塩、とりわけ、すべての薬学的に許容され得る無機および有機酸付加塩、特に、薬学において通常使用される、すべての薬学的に許容され得る無機および有機酸付加塩を含む、本発明による化合物の塩である。本発明の他の態様は、ジおよびトリカルボン酸との塩である。
【００８５】
酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸の塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
塩基との塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、メグルミン、アンモニウム、ＮＨ３またはたとえばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、およびグアニジニウム塩などのような、１〜１６のＣ−原子を有する有機アミンから誘導されてもよい塩を含むが、これらに限定されない。
【００８７】
塩は、不水溶性および特に水溶性の塩を含む。
【００８８】
本発明の本文において、特に、中間体および本発明の実施例の合成のための実験のセクションにおいて、化合物が、対応する塩基または酸との塩の形態として言及される場合、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる、前記塩形態の厳密な化学量論的な組成物は、ほとんどの場合、知られていない。
【００８９】
他に指定のない限り、たとえば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、または「×ＨＣｌ」、「×ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「×Ｎａ＋」などのような、化学名に対する接尾語または構造式は、化学量論的な指定ではなく、単に、塩形態として理解されたい。
【００９０】
これは、合成中間体または実施例化合物またはその塩が、（定義するとすれば）未知の化学量論的組成物との水和物などのような溶媒和化合物として、記載される調製および／または精製プロセスによって得られる場合に同様に適用される。
【００９１】
当業者によって、本発明による式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、たとえば結晶形態で単離される場合、様々な量の溶媒を含んでいてもよい。そのため、すべての溶媒和化合物、特に、本発明による式（Ｉ）の化合物のすべての水和物およびすべての溶媒和化合物、特に、本発明による式（Ｉ）の化合物の塩のすべての水和物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００９２】
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者らに公知のように使用され、固定組み合わせ、非固定組み合わせ、またはキットオブパーツとして存在してもよい。
【００９３】
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者らに公知のように使用され、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が、１回の単位投薬量中にまたは単一要素中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の１つの例は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が、製剤中になどのように、同時の投与のために混合されて存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の他の例は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が１つのユニット中に存在し、混合されていない、医薬の組み合わせである。
【００９４】
本発明における非固定組み合わせまたは「キットオブパーツ」は、当業者らに公知のように使用され、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が、１ユニット以上で存在する組み合わせとして定義される。非固定組み合わせまたはキットオブパーツの１つの例は、前記第１の活性成分および前記第２の活性成分が、別々に存在する組み合わせである。非固定組み合わせまたはキットオブパーツの構成成分は、別々に、連続して、同時に、並行して投与されてもよいまたは経時的にずらされてもよい。
【００９５】
下記に定義される抗癌剤との本発明の式（Ｉ）の化合物の任意のそのような組み合わせは、本発明の実施形態である。
【００９６】
用語「化学療法抗癌剤」は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブチル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダーベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、リン酸ポリエストラジオール、多糖−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラジウム−２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロニシクリブ（ｒｏｎｉｃｉｃｌｉｂ）、サルグラモスチム、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、様々な立体異性体形態で存在してもよい。これらの形態は、立体配置異性体を含むまたは配座異性体（鏡像異性体および／またはアトロプ異性体の形態を含むジアステレオ異性体）を含んでいてもよい。そのため、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合物を含む。鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体のそれらの混合物から、純粋な立体異性形態は、当技術分野において公知の方法、好ましくは、クロマトグラフィー、とりわけ、アキラルまたはキラル相を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の方法により単離することができる。本発明は、ラセミ化合物を含む、比と無関係の、上記に言及される立体異性体のすべての可能な混合物をさらに含む。
【００９８】
さらに、本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態または単一の多形体としてもしくは任意の比の１つを超える多形体の混合物としての多形体を含む。
【００９９】
さらに、生物系において式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体およびその塩（生体前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）またはプロドラッグ）は、本発明によって包含される。前記生物系は、たとえば哺乳類生物、特にヒト対象である。生体前駆体は、たとえば、代謝プロセスによって式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される。
【０１００】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適した同位体変化物をも含む。本発明の化合物の同位体変化物は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界において通常または優勢に見つけられる原子質量と異なる原子質量を有する原子と交換されるものとして定義される。本発明の化合物の中に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ、および１３１Ｉなどのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の同位体を含む。本発明の化合物のある同位体変化物、たとえば、３Ｈまたは１４Ｃなどのような１つ以上の放射性同位体が組み込まれるものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム化された、炭素−１４、つまり１４Ｃ同位体は、調製および検出率のそれらの容易性のために特に好ましい。さらに、重水素などのような同位体との置換は、より大きな代謝安定性から結果として生じる、ある治療上の利点、たとえば、インビボにおける半減期の増加または投薬必要量の低下をもたらす場合があり、よって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変化物は、一般に、適した試薬の適切な同位体変化物を使用する以下の実施例に記載される例証となる方法によってまたは調製によってなどのように、当業者に公知の従来の手順によって調製することができる。
【０１０１】
今既に、本発明の前記化合物が驚くべき有利な特性を有することが発見されており、これは本発明の基礎を構成する。
【０１０２】
特に、本発明の前記化合物は、Ｂｕｂ１キナーゼを有効に阻害することが驚いたことに発見され、そのため、コントロール不良の細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症応答の疾患またはコントロール不良の細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症応答が伴う、特に、たとえば血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移、たとえば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸の腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科の腫瘍、腎臓、膀胱、および前立腺の腫瘍を含む泌尿器科の腫瘍、皮膚の腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移などのような、コントロール不良の細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１キナーゼによって媒介される疾患の治療または予防に使用されてもよい。
【０１０３】
本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物の合成に使用される中間体および本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明の１つのさらなる態様である。好ましい中間体は、下記に開示されるような中間体の実施例である。
【０１０４】
一般的な手順
本発明による化合物は、以下の手法１〜１８によって調製することができる。
【０１０５】
下記に記載される手法および手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への合成ルートを例証し、限定的であるようには意図されない。手法において例証される変換の順序が様々な方法において修飾されてもよいことは、当業者にとって明白である。そのため、手法において例証される変換の順序は、限定的であるようには意図されない。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化（ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）、置換、または当業者に公知の他の反応とすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１０６】
一般式（Ｉａ）の化合物の調製のための１つのルートは、手法１において記載される。
【０１０７】
手法１（Ｒ７＝Ｏアルキルである場合）
【化６】
2016526540.tif 000008
【０１０８】
手法１：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉａ）の化合物の調製のためのルート。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、またはたとえば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのようなボロン酸エステルを示す。ＲＡは、アルキルを示す。
【０１０９】
そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１１０】
化合物Ａ、Ｂ、およびＣは、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１１１】
適切に置換されたベンジルヒドラジン（Ａ）は、適切に置換されたオキサルアセタート（Ｂ）と、たとえば酢酸およびジオキサンなどのような適した溶媒系において、０℃からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲にわたる温度で反応させることができ、好ましくは、反応は９０℃で実行され、一般式（１−１）の１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート中間体がもたらされる。副産物として、メチルまたはエチルエーテル１−１８を単離することができる。
【０１１２】
一般式（１−１）の中間体は、たとえばヨードメタンなどのような、適したアルキル化剤との反応によって、たとえば炭酸カリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばアセトンなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、一般式（１−２）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１１３】
一般式（１−２）の中間体は、市販で入手可能なトリメチルアルミニウムへの塩化アンモニウムの追加によってその場で調製される試薬メチルクロロアルミニウムアミドにより、たとえばトルエンなどのような適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、処置され、好ましくは、反応は、８０℃で実行され、たとえばメタノールなどのような適した溶媒系によりクエンチされ、一般式（１−３ａ）の所望の中間体が形成される。
【０１１４】
一般式（１−３ａ）の中間体は、たとえば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどのような、一般式（１−４）の適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルとの反応によって、たとえばピペリジンなどのような、適した塩基の存在下において、たとえば３−メチルブタン−１−オールなどのような適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−５ａ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行される。
【０１１５】
一般式（１−５ａ）の中間体は、たとえば４−ブロモピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラートなどのような、適した塩基およびたとえば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などのような、適したリガンドの存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行され、一般式（Ｉａ）の化合物がもたらされる。その代わりに、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または以下のリガンド：ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボラート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）。
【０１１６】
その代わりに、一般式（１−５ａ）の中間体は、たとえば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などのような、一般式（Ｃ）の適したボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、たとえばトリエチルアミンなどのような、適した塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどのような、適した活性化剤、およびたとえば酢酸銅（ＩＩ）などのような、適した銅塩の存在下において、たとえばトリクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉａ）の化合物がもたらされる。
【０１１７】
その代わりに、一般式（１−５ａ）の中間体は、たとえば４−フルオロピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、９０℃で実行され、一般式（Ｉａ）の化合物がもたらされる。
【０１１８】
手法２（Ｒ７＝アルケニルまたはシクロアルキルである場合）
【化７】
2016526540.tif 000009
【０１１９】
手法２：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｂ）の化合物の調製のためのルート。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、またはたとえば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのようなボロン酸エステルを示す。ＯＲＢは、たとえばトリフルオロメチルスルフォナートなどのような離脱基を示す。
【０１２０】
そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１２１】
化合物Ｃは、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１２２】
一般式（１−１）の中間体は、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのような、適したスルホン酸誘導体との反応によって、たとえばピリジンなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばジクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、一般式（１−６）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１２３】
一般式（１−６）の中間体は、ボロン酸またはたとえばシクロプロピルボロン酸などのようなボロン酸ピナコールエステルとの反応によって、たとえば炭酸ナトリウムなどのような、適した塩基およびたとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１，２−ジメトキシエタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−７ａ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、７５℃で実行される。
【０１２４】
一般式（１−７ａ）の中間体は、市販で入手可能なトリメチルアルミニウムへの塩化アンモニウムの追加によってその場で調製される試薬メチルクロロアルミニウムアミドにより、たとえばトルエンなどのような適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、処置され、好ましくは、反応は、８０℃で実行され、たとえばメタノールなどのような適した溶媒系によりクエンチされ、一般式（１−３ｂ）の所望の中間体が形成される。
【０１２５】
一般式（１−３ｂ）の中間体は、たとえば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどのような、一般式（１−４）の適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルとの反応によって、たとえばピペリジンなどのような、適した塩基の存在下において、たとえば３−メチルブタン−１−オールなどのような適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−５ｂ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行される。
【０１２６】
一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば４−ブロモピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラートなどのような、適した塩基およびたとえば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などのような、適したリガンドの存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行され、一般式（Ｉｂ）の化合物がもたらされる。その代わりに、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または以下のリガンド：ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボラート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）。
【０１２７】
その代わりに、一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などのような、一般式（Ｃ）の適したボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、たとえばトリエチルアミンなどのような、適した塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどのような、適した活性化剤、およびたとえば酢酸銅（ＩＩ）などのような、適した銅塩の存在下において、たとえばトリクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｂ）の化合物がもたらされる。
【０１２８】
その代わりに、一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば４−フルオロピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、９０℃で実行され、一般式（Ｉｂ）の化合物がもたらされる。
【０１２９】
手法３（Ｒ７＝Ｎ（アルキル）２である場合）
【化８】
2016526540.tif 000010
【０１３０】
手法３：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｃ）の化合物の調製のためのルート。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、またはたとえば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのようなボロン酸エステルを示す。ＲＣおよびＲＤは、アルキル基、とりわけ１−４Ｃアルキルを示し、それに従って、アルキル基の残基は、同じであってもよいまたは異なっていてもよい。
【０１３１】
そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１３２】
化合物Ｃは、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１３３】
中間体（１−８）は、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００１，１１／６，７８１−７８４において示される手順に従って調製することができる。
【０１３４】
一般式（１−８）の中間体は、たとえばヨードメタンなどのような、適したアルキル化剤との反応によって、たとえば水素化リチウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、一般式（１−９）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１３５】
一般式（１−９）の中間体は、アンモニアとの反応によって、たとえばメタノールなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、一般式（１−１０）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、５０℃、１〜１０バールの圧力で、実行され、好ましくは、反応は、密封容器において実行される。
【０１３６】
一般式（１−１０）の中間体は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物により、たとえばテトラヒドロフランなどのような、適した溶媒系において、たとえばピリジンなどのような、適した塩基の存在下において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、処置され、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（１−１１）の所望の中間体が形成される。
【０１３７】
一般式（１−１１）の中間体は、たとえばナトリウムメタノラートなどのような、適したアルコラートとの、たとえば対応するアルコール、たとえばメタノールなどのような、適した溶媒系における、室温〜それぞれの溶媒の沸点の温度での、好ましくは、反応が、室温で実行される反応およびたとえば塩化アンモニウムなどのようなアンモニウムの適した供給源との、たとえば酢酸などのような、適した酸の存在下における、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲での、好ましくは、反応が、５０℃で実行される続く処置によって、一般式（１−３ｃ）の中間体に変換することができる。
【０１３８】
一般式（１−３ｃ）の中間体は、たとえば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどのような、一般式（１−４）の適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルとの反応によって、たとえばピペリジンなどのような、適した塩基の存在下において、たとえば３−メチルブタン−１−オールなどのような適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−５ｃ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行される。
【０１３９】
一般式（１−５ｃ）の中間体は、たとえば４−ブロモピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラートなどのような、適した塩基およびたとえば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などのような、適したリガンドの存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行され、一般式（Ｉｃ）の化合物がもたらされる。その代わりに、以下のパラジウム触媒を使用することができる：アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または以下のリガンド：ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボラート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）。
【０１４０】
その代わりに、一般式（１−５ｃ）の中間体は、たとえば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などのような、一般式（Ｃ）の適したボロン酸またボロン酸ピナコールエステルと、たとえばトリエチルアミンなどのような、適した塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどのような、適した活性化剤、およびたとえば酢酸銅（ＩＩ）などのような、適した銅塩の存在下において、たとえばトリクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｃ）の化合物がもたらされる。
【０１４１】
その代わりに、一般式（１−５ｃ）の中間体は、たとえば４−フルオロピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、９０℃で実行され、一般式（Ｉｃ）の化合物がもたらされる。
【０１４２】
一般式（Ｉｄ）の化合物は、手法４において示される手順によって合成することができる。
【０１４３】
手法４
【化９】
2016526540.tif 000011
【０１４４】
手法４  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｄ）の化合物の調製のための代替のルート。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、またはたとえば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのようなボロン酸エステルを示す。
【０１４５】
Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナート、たとえばトリフルオロメチルスルフォナートもしくはｐ−トルオールスルフォナートを示す。
【０１４６】
そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知のる他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１４７】
化合物Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧは、下記に述べられるように、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。
【０１４８】
一般式Ｄの中間体は、たとえばブロモ（エチル）マグネシウムなどのような、適した有機金属化合物との反応によって、たとえばジエチルエーテルなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、一般式（１−１２）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、還流下で実行される。
【０１４９】
一般式（１−１２）の中間体は、たとえばシュウ酸ジエチルなどのような、適したオキサレート（Ｅ）との反応によって、たとえばビス−（トリメチルシリル）リチウムアミドなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばジエチルエーテルなどのような、適した溶媒系において、−７８℃〜室温の温度で、一般式（１−１３）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１５０】
一般式（１−１３）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（Ｆ）との処置によって、たとえばエタノールなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−１４）の中間体に変換され、好ましくは、反応は、それぞれの溶媒の沸点で実行される。
【０１５１】
一般式（１−１４）の化合物は、たとえば塩酸などのような酸性条件下での反応によって、たとえばジオキサンなどのような、適した溶媒系において、０℃〜室温までの温度範囲で、一般式（１−１５）の中間体に変換され、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１５２】
その代わりに、一般式（１−１３）の化合物は、ヒドラジンとの処置によって、たとえばエタノールなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−１５）の中間体に直接変換することができ、好ましくは、反応は、それぞれの溶媒の沸点で実行される。
【０１５３】
一般式（１−１５）の化合物は、その代わりに、対応するカルボン酸から調製することができる。いくつかの場合では、これらの酸および一般式（１−１５）の化合物は、市販で入手可能である。
【０１５４】
一般式（１−１５）の中間体は、たとえばベンジル臭化物などのような、一般式（Ｇ）の、適切に置換されたベンジルハロゲン化物またはベンジルスルフォナートと、たとえばテトラヒドロフランなどのような、適した溶媒系において、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（１−７ａ）の化合物がもたらされる。
【０１５５】
一般式（１−７ａ）の中間体は、市販で入手可能なトリメチルアルミニウムへの塩化アンモニウムの追加によってその場で調製される試薬メチルクロロアルミニウムアミドにより、たとえばトルエンなどのような適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、処置され、好ましくは、反応は、８０℃で実行され、たとえばメタノールなどのような適した溶媒系によりクエンチされ、一般式（１−３ｂ）の所望の中間体が形成される。
【０１５６】
一般式（１−３ｂ）の中間体は、たとえば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどのような、一般式（１−４）の適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルとの反応によって、たとえばピペリジンなどのような、適した塩基の存在下において、たとえば３−メチルブタン−１−オールなどのような適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−５ｂ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行される。
【０１５７】
一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば４−ブロモピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラートなどのような、適した塩基およびたとえば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などのような、適したリガンドの存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で反応させることができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行され、一般式（Ｉｄ）の化合物がもたらされる。その代わりに、以下のパラジウム触媒を使用することができる：
アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または以下のリガンド：ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボラート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）。
【０１５８】
その代わりに、一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などのような、一般式（Ｃ）の適したボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、たとえばトリエチルアミンなどのような、適した塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどのような、適した活性化剤、およびたとえば酢酸銅（ＩＩ）などのような、適した銅塩の存在下において、たとえばトリクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｄ）の化合物がもたらされる。
【０１５９】
その代わりに、一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば４−フルオロピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、９０℃で実行され、一般式（Ｉｂ）の化合物がもたらされる。
【０１６０】
一般式（Ｉｄ）の化合物は、その代わりに、手法５において示される手順によって、脱ベンジルおよび続くベンジル化反応を介して、Ｒ３＝メトキシまたはエトキシである、式（Ｉｄ）の化合物である一般式（Ｉｄ−１）の他の化合物から合成することができる。
【０１６１】
手法５
【化１０】
2016526540.tif 000012
【０１６２】
手法５  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｄ）の化合物の調製のためのルート。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナートを示す。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１６３】
化合物Ｇは、上記手法１で下記に述べられるように、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。
【０１６４】
一般式（Ｉｄ−１）の化合物は、たとえば、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の混合物などのような、適した酸性系との処置によって、たとえばジクロロエタンなどのような、適した溶媒において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−１６）の中間体に変換され、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１６５】
一般式（１−１６）の中間体は、たとえばベンジル臭化物などのような、一般式（Ｇ）の、適切に置換されたベンジルハロゲン化物またはベンジルスルフォナートと、たとえばテトラヒドロフランなどのような、適した溶媒系において、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｄ）の化合物がもたらされる。
【０１６６】
一般式（Ｉｅ）、（Ｉｅ−１）、および（Ｉｆ）の化合物は、手法６において示される手順によって、Ｒ４＝メトキシである、式（Ｉｂ）の化合物である、一般式（Ｉｄ−２）の化合物から合成することができる。
【０１６７】
手法６
【化１１】
2016526540.tif 000013
【０１６８】
手法６  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｅ）の化合物をもたらすための一般式（Ｉｄ−２）の化合物の脱メチル化および一般式（Ｉｆ）の化合物をもたらすための続くエーテル化を介した、一般式（Ｉｆ）の化合物の調製のためのプロセス。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１６９】
一般式Ｈの化合物は、市販で入手可能であり、Ｘが、たとえばＣｌ、Ｂｒ、もしくはＩなどのような離脱基を示すまたはＸが、たとえばｐ−トルエンスルフォナートなどのようなアリールスルフォナートを表すまたはたとえばメタンスルフォナートもしくはトリフルオロメタンスルフォナート（トリフレート基）などのようなアルキルスルフォナートを表す。ＲＦは、アルキル（ＯＨ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１４、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよい）を示す。
【０１７０】
一般式（Ｉｄ−２）の化合物は、たとえばベンゼンチオールなどのような、適した脱メチル剤との処置によって、たとえば１−メチルピロリジン−２−オンなどのような、適した溶媒において、たとえば炭酸カリウムなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｉｅ）の化合物に変換され、好ましくは、反応は、１９０℃で実行される。Ｒ１およびＲ２がフッ化物副産物である場合、Ｉｅ−１は、単離することができる。
【０１７１】
次いで、一般式（Ｉｅ）の化合物は、上記に言及される一般式（Ｈ）の化合物と、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒において、たとえば炭酸カリウムなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｆ）の化合物がもたらされる。
【０１７２】
一般式（Ｉｇ）の化合物は、手法７において示される手順によって一般式（Ｉｈ）の化合物に変換することができる。
【０１７３】
手法７
【化１２】
2016526540.tif 000014
【０１７４】
手法７：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｇ）の化合物を介した、一般式（Ｉｈ）の化合物の調製のためのルート。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１７５】
手法１、２、３、および４において記載されるように調製することができる一般式（Ｉｇ）の中間体は、たとえば濃硫酸などのような酸性条件下で、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、部分的に加水分解され、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｈ）の所望の化合物が形成される。
【０１７６】
一般式（Ｉｅ）の化合物は、手法８において示される手順によって、一般式（Ｉｉ）の化合物に変換することができる。
【０１７７】
手法８
この順序のステップ２の間に、残基は、可能性として、修飾、たとえば還元を受けるかもしれない。
【化１３】
2016526540.tif 000015
【０１７８】
手法８．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｄ−３）の中間体を介した、一般式（Ｉｉ）の化合物への一般式（Ｉｅ）の化合物の変換のためのプロセス。Ｏ−Ｒ’’’は、適した離脱基、たとえばトリフルオロメチルスルフォナート基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を示す。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１７９】
一般式（Ｉｅ）の化合物は、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸無水物または１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフッ化物などのような、適したスルホン酸誘導体との反応によって、たとえばジクロロメタンなどのような、適した溶媒において、たとえばピリジンなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｉｄ−３）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１８０】
次いで、一般式（Ｉｄ−３）の中間体は、たとえばトリエチルシランなどのような、適した水素化物供給源と、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒において、たとえばプロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などのような、適したリガンドに加えて、たとえば酢酸パラジウム（ＩＩ）などのような、適したＰｄ触媒の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、６０℃で実行され、一般式（Ｉｉ）の化合物がもたらされる。
【０１８１】
Ｒ４＝水素の式（Ｉｄ）の化合物である、一般式（Ｉｉ）の化合物は、手法９において示される手順によって一般式（ＩｊおよびＩｋ）の化合物に変換することができる。
【０１８２】
手法９
【化１４】
2016526540.tif 000016
【０１８３】
手法９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｋ）および（Ｉｊ）の化合物への一般式（Ｉｉ）の化合物の変換のためのプロセス。Ｒ５ａは、２−６Ｃヒドロキシアルキルを示し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナート、たとえばトリフルオロメチルスルフォナートもしくはｐ−トルオールスルフォナートを示す。
【０１８４】
Ｒ５ｂは、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１−６Ｃ−アルキル）などのようなアシル成分を示し、Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、または−ＯＲ５ｂを示す。
【０１８５】
そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０１８６】
一般式（Ｉｉ）の化合物は、適したハロアルキルまたはたとえば１，３，２−ジオキサチオラン２−オキシドなどのようなジオキサチオラン２−オキシドとの反応によって、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような適した溶媒系において、たとえば炭酸セシウムなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｉｊ）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、６０℃で実行される。
【０１８７】
一般式（Ｉｉ）の化合物は、たとえばカルボン酸ハロゲン化物、たとえばカルボン酸塩化物またはカルボン酸無水物などのような、適した炭酸誘導体との反応によって、たとえばジクロロメタンなどのような、適した溶媒において、たとえばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｉｋ）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１８８】
一般式（１−１７）の化合物は、手法１０において示される手順によって、一般式（１−４）の化合物に変換することができる。
【０１８９】
手法１０
【化１５】
2016526540.tif 000017
【０１９０】
手法１０．Ｒ４が、一般式（Ｉ）に対して示される意味を有する、一般式（１−４）の化合物への一般式（Ｉ−１７）の化合物の変換のためのプロセス。
【０１９１】
一般式（１−１７）の化合物は、たとえばメトキシアセトニトリルなどのような、適した置換されたシアノアルキルとの反応によって、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−４）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、８０℃で実行される。
【０１９２】
一般式（１−１９）の化合物は、手法１１において示される手順によって、一般式（Ｇ）の化合物に変換することができる。
【０１９３】
手法１１
【化１６】
2016526540.tif 000018
【０１９４】
手法１１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｇ）の化合物への一般式（１−１９）の化合物の変換のためのプロセス。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナート、たとえばトリフルオロメチルスルフォナートもしくはｐ−トルオールスルフォナートを示す。
【０１９５】
一般式（１−１９）の化合物は、たとえばボランなどのような、適した還元剤との反応によって、たとえばテトラヒドロフランなどのような、適した溶媒系において、−７８℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−２０）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１９６】
一般式（１−２０）の化合物は、たとえば臭化水素などのような、適したハロゲン化剤またはスルホニル化剤との反応によって、たとえば酸性の酸などのような、適した溶媒において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｇ）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０１９７】
一般式（１−２１）の化合物は、手法１２において示される手順によって、一般式（１−２３）の化合物に変換することができる。
【０１９８】
手法１２
【化１７】
2016526540.tif 000019
【０１９９】
手法１２．Ｒ１およびＲ２が一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式の（１−２３）化合物への一般式（１−２１）の化合物の変換のためのプロセス。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナート、たとえばトリフルオロメチルスルフォナートもしくはｐ−トルオールスルフォナートを示す。
【０２００】
一般式（１−２１）の化合物は、たとえばナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセタートなどのような、適したジフルオロメチル化剤との反応によって、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、たとえば炭酸セシウムなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−２２）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行される。
【０２０１】
一般式（１−２２）の化合物は、たとえば臭化水素などのような、適したハロゲン化剤またはスルホニル化剤との反応によって、たとえば酸性の酸などのような、適した溶媒において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−２３）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０２０２】
一般式（１−７ｂ）の化合物は、手法１３において示される手順によって、一般式（Ｉｄ−４）の化合物に変換することができる。
【０２０３】
手法１３
【化１８】
2016526540.tif 000020
【０２０４】
手法１３  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびｍが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｄ−４）の化合物の調製のための代替のルート。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、またはたとえば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのようなボロン酸エステルを示す。
【０２０５】
Ｘ’’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナート、たとえばトリフルオロメチルスルフォナートを示す。ＲＥは、アルキル、シクロアルキル、またはアルケニルを示す。
【０２０６】
そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０２０７】
化合物Ｃは、下記に述べられるように、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。
【０２０８】
一般式（１−７ｂ）の中間体は、たとえばシクロプロピルボロン酸などのような、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルとの反応によって、たとえば炭酸ナトリウムなどのような、適した塩基およびたとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１，２−ジメトキシエタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−７ｃ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、７５℃で実行される。
【０２０９】
一般式（１−７ｃ）の中間体は、市販で入手可能なトリメチルアルミニウムへの塩化アンモニウムの追加によってその場で調製される試薬メチルクロロアルミニウムアミドにより、たとえばトルエンなどのような適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点の間の温度で、処置され、好ましくは、反応は、８０℃で実行され、たとえばメタノールなどのような適した溶媒系によりクエンチされ、一般式（１−３ｄ）の所望の中間体が形成される。
【０２１０】
一般式（１−３ｄ）の中間体は、たとえば３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルなどのような、一般式（１−４）の適切に置換された３，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパンニトリルとの反応によって、たとえばピペリジンなどのような、適した塩基の存在下において、たとえば３−メチルブタン−１−オールなどのような適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−５ｄ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行される。
【０２１１】
一般式（１−５ｄ）の中間体は、たとえば４−ブロモピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラートなどのような、適した塩基およびたとえば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などのような、適したリガンドの存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行され、一般式（Ｉｄ−４）の化合物がもたらされる。その代わりに、以下のパラジウム触媒を使用することができる：アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または以下のリガンド：ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボラート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）。
【０２１２】
その代わりに、一般式（１−５ｄ）の中間体は、たとえば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などのような、一般式（Ｃ）の適したボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、たとえばトリエチルアミンなどのような、適した塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどのような、適した活性化剤、およびたとえば酢酸銅（ＩＩ）などのような、適した銅塩の存在下において、たとえばトリクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｄ−４）の化合物がもたらされる。
【０２１３】
その代わりに、一般式（１−５ｄ）の中間体は、たとえば４−フルオロピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、９０℃で実行され、一般式（Ｉｄ−４）の化合物がもたらされる。
【０２１４】
一般式（１−３ｂ）の化合物は、手法１４において示される手順によって一般式（Ｉｄ）の化合物に変換することができる。
【０２１５】
手法１４
【化１９】
2016526540.tif 000021
【０２１６】
手法１４  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｄ）の化合物の調製のための代替のルート。Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ボロン酸、またはたとえば４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ボロン酸ピナコールエステル）などのようなボロン酸エステルを示す。
【０２１７】
そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０２１８】
化合物Ｃは、下記に述べられるように、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。
【０２１９】
一般式（１−３ｂ）の中間体は、たとえば（エトキシメチレン）マロノニトリルなどのような、一般式（１−２４）の適切に置換された３−メトキシアクリロニトリルとの反応によって、たとえばナトリウムメタノラートなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばメタノールなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（１−５ｂ）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、６５℃で実行される。
【０２２０】
一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば４−ブロモピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえばナトリウム２−メチルプロパン−２−オラートなどのような、適した塩基およびたとえば（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウムなどのような、適したパラジウム触媒の存在下において、たとえば１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）などのような、適したリガンドの存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、１００℃で実行され、一般式（Ｉｄ）の化合物がもたらされる。その代わりに、以下のパラジウム触媒を使用することができる：アリルパラジウムクロリド二量体、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、または以下のリガンド：ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフルオロボラート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ−２−フリルホスフィン、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）。
【０２２１】
その代わりに、一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸などのような、一般式（Ｃ）の適したボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと、たとえばトリエチルアミンなどのような、適した塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなどのような、適した活性化剤、およびたとえば酢酸銅（ＩＩ）などのような、適した銅塩の存在下において、たとえばトリクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｄ）の化合物がもたらされる。
【０２２２】
その代わりに、一般式（１−５ｂ）の中間体は、たとえば４−フルオロピリジンなどのような、一般式（Ｃ）の適した４−ハロピリジンと、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、９０℃で実行され、一般式（Ｉｄ）の化合物がもたらされる。
【０２２３】
一般式（Ｉｅ）の化合物は、手法１５において示される手順によって、一般式（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、および（Ｉｏ）の化合物に変換することができる。
【０２２４】
手法１５
【化２０】
2016526540.tif 000022
【０２２５】
手法１５  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、および（Ｉｏ）の化合物の調製のためのプロセス。ｐは、１〜６の整数を示す。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０２２６】
一般式（Ｊ）の化合物は、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナートを示す。
【０２２７】
一般式（Ｉｅ）の化合物は、たとえば３−クロロプロピルメチルスルフィドなどのような、一般式（Ｊ）の適したハロ−アルキル−アルキル−硫化物と、たとえば炭酸カリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、６０℃で実行され、一般式（１ｍ）の化合物がもたらされる。
【０２２８】
一般式（Ｉｍ）の化合物は、たとえばメタクロロ過安息香酸などのような、適した酸化剤との処置によって、たとえばクロロホルムなどのような、適した溶媒において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｉｎ）の化合物に変換され、好ましくは、反応は、０℃で実行される。
【０２２９】
一般式（Ｉｎ）の化合物は、たとえば過酸化水素などのような適した酸化剤および試薬アゾジカルボン酸ジエチルとの処置によって、たとえばテトラヒドロフランなどのような、適した溶媒において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、一般式（Ｉｏ）の化合物に変換することができ、好ましくは、反応は、５０℃で実行される。
【０２３０】
一般式（Ｉｐ）の化合物は、手法１６において示される手順によって、一般式（Ｉｑ）および（Ｉｒ）の化合物に変換することができる。
【０２３１】
手法１６
【化２１】
2016526540.tif 000023
【０２３２】
手法１６：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有する、一般式（Ｉｑ）の化合物を介しての、一般式（Ｉｑ）および（Ｉｒ）の化合物の調製のためのルート。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０２３３】
一般式（Ｉｐ）の中間体は、たとえば水酸化ナトリウムなどのような、適した塩基との処置によって、たとえばテトラヒドロフランおよびメタノールなどのような、適した溶媒において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、式（Ｉｑ）に変換され、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０２３４】
一般式（Ｉｑ）の中間体は、アンモニアまたはたとえば２−アミノエチルメチルスルホンなどのような適した第１級もしくは第２級アミンとの処置によって、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような、適した塩基の、たとえば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのような、適したカップリング試薬との追加によって、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、式（Ｉｒ）に変換され、好ましくは、反応は、室温で実行される。
【０２３５】
スルホキシイミン含有化合物は、硫化物（ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３８０９；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，４８８８；ｃ）Ｊ．Ｍ．Ｂａｂｃｏｃｋ、米国特許出願公開第２００９／００２３７８２号明細書）のイミノ化、その後、Ｎ−シアノスルホキシミンへの酸化および脱保護（ａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３８０９；ｂ）Ｊ．Ｅ．Ｇ．Ｋｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９７９，３９，３７８５；ｃ）Ｍ．Ｒ．Ｌｏｓｏ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００７／０２０３１９１号明細書；ｄ）Ｊ．Ｍ．Ｂａｂｃｏｃｋ、米国特許出願公開第２００９／００２３７８２号明細書）によってまたはスルホキシドへの硫化物の酸化（たとえば（ａ）Ｍ．Ｈ．Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，７６４；（ｂ）Ｍ．Ｃ．Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，１７１７；（ｃ）Ｉ．Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００２，６，２２５；（ｄ）Ｎ．Ｋｈｉａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，３６５１を参照されたい）によって、その後、スルホキシドのイミノ化および脱保護（たとえばＢｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，１３０５を参照されたい）によって、合成することができる。
【０２３６】
一般式（Ｉｓ）および（Ｉｔ）の化合物は、手法１７において示される手順によって、一般式（Ｉｎ）の化合物から合成することができる。
【０２３７】
手法１７
【化２２】
2016526540.tif 000024
【０２３８】
手法１７  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、およびｎが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有し、ｐが、１〜６の整数である、一般式（Ｉｓ）および（Ｉｔ）の化合物の調製のためのルート。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１５のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０２３９】
一般式（Ｉｎ）の中間体は、たとえば２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ヨードベンゼンジアセタート、および酸化マグネシウムなどのような、適した試薬混合物により、たとえばロジウム（ＩＩ）アセタート二量体などのような適した触媒により、たとえばジクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、保護されたスルホキシイミンに反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、保護された化合物がもたらされる。脱保護は、たとえば、トリフルオロ酢酸塩の場合には、たとえば炭酸カリウムなどのような、適した塩基などのような適した条件下で、たとえばメタノールなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、達成することができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｔ）の化合物がもたらされる。一般式（Ｉｔ）のスルホキシイミンは、いくつかの方法によって、Ｎに官能性をもたせ、一般式（Ｉｓ）のスルホキシイミンをもたらすことができる。
【０２４０】
Ｎに官能性をもたせたスルホキシイミンの調製については、複数の方法が、公知である：
−アルキル化：たとえばａ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００７／０２３２６３２号明細書；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１９２２；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，１０，１６０１を参照されたい。
【０２４１】
−アシル化：たとえばａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００４，１０，２９４２；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，７，８７９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００１，７，１１１８を参照されたい。
【０２４２】
−アリール化：たとえばａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５７３１；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１６９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，７，９１１；ｄ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２３４６；ｅ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、国際公開第２００７／７１４５５号パンフレットを参照されたい。
【０２４３】
−イソシアネートとの反応：たとえばａ）Ｖ．Ｊ．Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，３４４０；ｂ）Ｃ  Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，６５９４；ｃ）Ｓ．Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ  １９８３，３２５；ｄ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００７／０１９１３９３号明細書を参照されたい。
【０２４４】
−スルホニルクロリドとの反応：たとえばａ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，７３６９；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，４１３６；ｃ）Ａ．Ｃ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，４１８；ｄ）Ｄ．Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．１９９５，５１，６０７１；ｅ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００７／１９１３９３号明細書を参照されたい。
【０２４５】
−クロロホルマートとの反応：たとえばａ）Ｐ．Ｂ．Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ、ドイツ特許第２１２９６７８号明細書；ｂ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，９６，２１８３；ｃ）Ｐ．Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７８，１１１，１４５３；ｄ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、国際公開第２００５／３７８００号パンフレットを参照されたい。
【０２４６】
一般式（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、および（Ｉｘ）の化合物は、手法１８において示される手順によって、一般式（１−２１）および（１−１６）の化合物から合成することができる。
【０２４７】
手法１８
【化２３】
2016526540.tif 000025
【０２４８】
手法１８  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、およびｍが、上記一般式（Ｉ）に対して与えられる意味を有し、ｐが、１〜６の整数を示す、一般式（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）および（Ｉｘ）の化合物の調製のためのルート。そのうえ、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１５のいずれかの相互変換は、例証される変換の前および／または後に実現することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に公知の他の反応などとすることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを含む。適切な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  １９９９を参照されたい）。詳細な例は、続くパラグラフにおいて記載される。
【０２４９】
一般式（Ｊ）の化合物は、当業者にわかるように、市販で入手可能であるまたはパブリックドメインから入手可能な手順によって調製することができる。Ｘ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはスルフォナートを示す。
【０２５０】
一般式（１−２１）の中間体は、たとえば３−クロロプロピルメチルスルフィドなどのような、一般式（Ｊ）の適したハロ−アルキル−アルキル−硫化物と、たとえば炭酸カリウムなどのような、適した塩基の存在下において、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、６０℃で実行され、一般式（１−２５）の化合物がもたらされる。
【０２５１】
一般式（１−２５）の中間体は、たとえば、たとえば臭化水素などのような、適したハロゲン化試薬と反応によって、たとえばジエチルエーテルなどのような、適した溶媒系において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、Ｘ’が離脱基を示す、一般式（１−２６）の中間体に変換することができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（１−２６）の中間体がもたらされる。
【０２５２】
一般式（１−１６）の中間体は、たとえばベンジル臭化物などのような、一般式（１−２６）の、適切に置換されたベンジルハロゲン化物またはベンジルスルフォナートと、たとえばテトラヒドロフランなどのような、適した溶媒系において、たとえば水素化ナトリウムなどのような、適した塩基の存在下において、室温〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｕ）の化合物がもたらされる。
【０２５３】
一般式（Ｉｕ）の化合物は、たとえばメタクロロ過安息香酸などのような、適した酸化剤により、たとえばクロロホルムなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、酸化することができ、好ましくは、反応は、０℃で実行され、一般式（Ｉｖ）の化合物がもたらされる。
【０２５４】
一般式（Ｉｖ）の化合物は、たとえば２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ヨードベンゼンジアセタート、および酸化マグネシウムなどのような、適した試薬混合物により、たとえばロジウム（ＩＩ）アセタート二量体などのような適した触媒により、たとえばジクロロメタンなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、保護されたスルホキシイミンに反応させることができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、保護された化合物がもたらされる。脱保護は、たとえば、トリフルオロ酢酸塩の場合には、たとえば炭酸カリウムなどのような、適した塩基などのような適した条件下で、たとえばメタノールなどのような、適した溶媒系において、０℃〜それぞれの溶媒の沸点までの温度範囲で、達成することができ、好ましくは、反応は、室温で実行され、一般式（Ｉｘ）の化合物がもたらされる。一般式（Ｉｘ）のスルホキシイミンは、いくつかの方法によって、Ｎに官能性をもたせ、一般式（Ｉｗ）のスルホキシイミンをもたらすことができる。
【０２５５】
Ｎに官能性をもたせたスルホキシイミンの調製については、複数の方法が、公知である：
−アルキル化：たとえばａ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００７／０２３２６３２号明細書；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１９２２；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，１０，１６０１を参照されたい。
【０２５６】
−アシル化：たとえばａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００４，１０，２９４２；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，７，８７９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．２００１，７，１１１８を参照されたい。
【０２５７】
−アリール化：たとえばａ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５７３１；ｂ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１６９；ｃ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，７，９１１；ｄ）Ｃ．Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２３４６；ｅ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、国際公開第２００７／７１４５５号パンフレットを参照されたい。
【０２５８】
−イソシアネートとの反応：たとえばａ）Ｖ．Ｊ．Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，３４４０；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，６５９４；ｃ）Ｓ．Ａｌｌｅｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ  １９８３，３２５；ｄ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００７／０１９１３９３号明細書を参照されたい。
【０２５９】
−スルホニルクロリドとの反応：たとえばａ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０，９２，７３６９；ｂ）Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，４１３６；ｃ）Ａ．Ｃ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，４１８；ｄ）Ｄ．Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．１９９５，５１，６０７１；ｅ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００７／１９１３９３号明細書を参照されたい。
【０２６０】
−クロロホルマートとの反応：たとえばａ）Ｐ．Ｂ．Ｋｉｒｂｙ  ｅｔ  ａｌ、ドイツ特許第２１２９６７８号明細書；ｂ）Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，９６，２１８３；ｃ）Ｐ．Ｓｔｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７８，１１１，１４５３；ｄ）Ｕ．Ｌｕｃｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ、国際公開第２００５／３７８００号パンフレットを参照されたい。
【０２６１】
出発化合物または中間体化合物上に多くの反応中心がある場合、反応が所望の反応中心で特異的に進むことを可能にするために保護基によって１つ以上の反応中心を一時的にブロックすることが必要かもしれないことが、当業者に公知である。たとえば、多くの立証された保護基の使用についての詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄ  Ｅｄ．またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００において見つけられる。
【０２６２】
本発明による化合物は、それ自体、公知のやり方で、たとえば、真空中で溶媒から蒸留し、適した溶媒から得られる残基を再結晶化する、または、適した支持物質上でクロマトグラフィーなどのような通常の精製方法のうちの１つにそれをかけることによって、単離され、精製される。さらに、十分に塩基性または酸性の官能性を持つ、本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、十分に塩基性の本発明の化合物の場合には、たとえばトリフルオロ酢酸塩もしくは蟻酸塩または十分に酸性の本発明の化合物の場合には、たとえばアンモニウム塩などのような、塩の形成をもたらす場合がある。このタイプの塩は、当業者に公知の様々な方法によって、その遊離塩基もしくは遊離酸形態にそれぞれ変換することができる、または続くバイオアッセイにおいて塩として使用することができる。そのうえ、本発明の化合物の単離の間の乾燥プロセスは、とりわけギ酸またはトリフルオロ酢酸などのような、微量の共溶媒を完全には除去せずに、溶媒和化合物または含有物複合体がもたらす場合がある。当業者は、どの溶媒和化合物または含有物複合体が続くバイオアッセイにおいて使用されることが許容され得るかを認識するであろう。本明細書において記載されるように単離される本発明の化合物の特異的な形態（たとえば塩、遊離塩基、溶媒和化合物、含有物複合体）は、必ずしも、前記化合物を、特異的な生物学的活性を定量化するためのバイオアッセイに適用することができる、ただ一つの形態ではないことが理解されたい。
【０２６３】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、所望の酸もしくは塩基を含有するまたは所望の酸もしくは塩基が次いで追加される、適した溶媒（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなどのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサンなどのようなエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどのような塩素化炭化水素、またはメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどのような低分子量脂肪族アルコール）中に遊離化合物を溶解することによって、得ることができる。酸または塩基は、一塩基または多塩基酸または塩基が関係しているかどうかに依存してかつどの塩が所望されるかに依存して、等モルの量の比またはそれと異なる比で、塩の調製において用いることができる。塩は、塩をろ過し、再沈殿させ、非溶媒により沈殿させることによってまたは溶媒を蒸発させることによって、得られる。得られる塩は、遊離化合物に変換することができ、これは、さらには、塩に変換することができる。このように、たとえば、工業規模で製造におけるプロセス産物として得ることができる、薬学的に容認できない塩は、当業者に公知のプロセスによって薬学的に許容され得る塩に変換することができる。とりわけ、実施例のセクションにおいて使用される塩酸塩およびプロセスが好ましい。
【０２６４】
本発明による化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像異性体は、たとえば、不斉合成によって、合成においてキラル出発化合物を使用することによって、かつ合成において得られた鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を分けることによって、得ることができる。
【０２６５】
鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は、当業者に公知の方法によって、純粋な鏡像異性体および純粋なジアステレオマーに分けることができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に分別晶出またはクロマトグラフィーによって分離される。鏡像異性体の混合物は、たとえば、キラル助剤によりジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、キラル助剤を除去することによって、分離することができる。キラル助剤として、たとえば、キラル酸は、たとえばマンデル酸などのように、鏡像異性体塩基を分離するために使用することができ、キラル塩基は、ジアステレオマー塩の形成を介して、鏡像異性体酸を分離するために使用することができる。さらに、ジアステレオマーエステルなどのようなジアステレオマー誘導体は、キラル助剤として、それぞれ、キラル酸またはキラルアルコールを使用して、それぞれ、アルコールの鏡像異性体混合物または酸の鏡像異性体混合物から形成することができる。そのうえ、ジアステレオマー複合体またはジアステレオマークラスレートは、鏡像異性体混合物を分離するために使用されてもよい。その代わりに、鏡像異性体混合物は、クロマトグラフィーにおいてキラル分離用カラムを使用して分けることができる。他の鏡像異性体の単離に適した方法は、酵素的分離である。
【０２６６】
本発明の好ましい一態様は、実施例による請求項１〜５の化合物の調製のためのプロセスである。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物は、それらの塩に変換されてもよい、または式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物に変換されてもよい。対応するプロセスは、当業者にとって通常のものである。
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物は、それらのＮ−オキシドに変換されてもよい。Ｎ−オキシドはまた、中間体を介して導入されてもよい。Ｎ−オキシドは、メタクロロ過安息香酸などのような酸化剤により適切な前駆物質を処置することによって、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒において、０℃〜４０℃などのような適した温度で、調製されてもよく、それに従って、室温は、一般に好ましい。Ｎ−オキシドを形成するためのさらに対応するプロセスは、当業者にとって通常のものである。
【０２６９】
商業上の有用性
上記に言及されるように、本発明の化合物は、驚いたことに、Ｂｕｂ１を有効に阻害し、最終的に細胞死、たとえばアポトーシスをもたらすことが発見され、そのため、コントロール不良の細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症応答の疾患、またはコントロール不良の細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症応答が伴う疾患、特に、たとえば良性および悪性の新生物、より詳細には血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移、たとえば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸の腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科の腫瘍、腎臓、膀胱、および前立腺の腫瘍を含む泌尿器科の腫瘍、皮膚の腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移、とりわけ、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、頸部、結腸、肛門、内分泌腺（たとえば甲状腺および副腎皮質）、内分泌腫瘍、子宮内膜、食道、胃腸の腫瘍、生殖細胞、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、胃、皮膚、精巣、尿管、膣、および外陰部の血液腫瘍、固形腫瘍、および／または転移ならびに前記器官における原発性腫瘍を含む悪性新生物および離れた器官における対応する二次性腫瘍（「腫瘍転移」）などのような、コントロール不良の細胞成長、増殖、および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症応答がＢｕｂ１によって媒介される疾患の治療または予防に使用されてもよい。血液腫瘍は、たとえば、白血病およびリンパ腫の侵襲性および無痛性形態、すなわち非ホジキン疾患、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫、およびＴ細胞リンパ腫によって例証することができる。骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、および未知の原発性部位の癌ならびにエイズ関連悪性疾患もまた、含まれる。
【０２７０】
本発明の一態様は、子宮頸癌、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、骨肉腫、急性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫の治療のための、式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０２７１】
本発明の一態様は、子宮頸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、結腸癌、黒色腫の治療のための、式（Ｉ）による化合物の使用である。
【０２７２】
本発明の他の態様は、頸部腫瘍の治療のための、式（Ｉ）による化合物の使用および有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、頸部腫瘍の治療のための方法である。
【０２７３】
本発明の態様に従って、本発明は、そのため、疾患の治療または予防における使用のための、とりわけ、疾患の治療における使用のための、本明細書において記載され、定義される一般式Ｉの化合物または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体、もしくは立体異性体の塩、特に、その薬学的に許容され得る塩またはその混合物に関する。
【０２７４】
本発明の他の特定の態様は、そのため、過剰増殖障害またはアポトーシスの誘発に応答する障害の予防または治療のための、とりわけ、過剰増殖障害または細胞死、たとえばアポトーシスの誘発に応答する障害の治療のための、上記に記載される、一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和化合物、もしくは塩、特に、その薬学的に許容され得る塩またはその混合物の使用である。
【０２７５】
本発明の関連、特に、本明細書において使用される、「不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞性炎症応答」の関連の範囲内の用語「不適切な」は、好ましくは、正常未満でありまたはそれ以上であり、前記疾患の病状に関連する、その原因である、またはそれをもたらす応答を意味するものとして理解されたい。
【０２７６】
好ましくは、使用は、疾患の治療または予防、とりわけ治療におけるものであり、疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移である。
【０２７７】
一態様は、頚部腫瘍の予防および／または治療のための、とりわけその治療のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２７８】
本発明の他の態様は、疾患の治療または予防のための医薬の製造における、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物または本明細書において記載されるその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和化合物、もしくは塩、特に、その薬学的に許容され得る塩またはその混合物の使用であり、そのような疾患は、過剰増殖障害または細胞死、たとえばアポトーシスの誘発に応答する障害である。一実施形態では、疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移である。他の実施形態では、疾患が、頚部、乳房、非小細胞肺、前立腺、結腸、および黒色腫腫瘍および／またはその転移である。好ましい態様では、疾患が、頚部腫瘍である。
【０２７９】
過剰増殖障害を治療するための方法
一態様では、本発明は、哺乳類の過剰増殖障害を治療するための、本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂を阻害する、ブロックする、低下させる、減少させるなどならびに／または細胞死、たとえばアポトーシスをもたらすために利用することができる。この方法は、ヒトを含む、その必要性のある哺乳類に、障害を治療するのに有効である量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、多形体、代謝物質、水和物、溶媒和化合物、もしくはエステルなどを投与するステップを含む。過剰増殖障害は、たとえば乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、たとえば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、泌尿器系、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌などのような固形腫瘍ならびに本発明の使用の態様の下で前のページで上記に言及されたすべての腫瘍タイプおよびそれらの遠隔転移を含むが、これらに限定されない。それらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病をも含む。
【０２８０】
乳癌の例は、侵襲性の腺管癌、侵襲性の小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。
【０２８１】
呼吸器の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含むが、これらに限定されない。
【０２８２】
脳癌の例は、脳幹および視床下部の神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、脳室上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０２８３】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、頚部、卵巣、膣、および外陰癌ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２８４】
消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を含むが、これらに限定されない。
【０２８５】
泌尿器系の腫瘍は、陰茎、膀胱、腎臓、腎盂、尿管、尿道、およびヒト乳頭状腎癌を含むが、これらに限定されない。
【０２８６】
眼癌は、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０２８７】
肝臓癌の例は、肝細胞癌（線維層板型の変化ありまたはなしの肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌腫）、および混合型肝細胞胆管癌（ｍｉｘｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含むが、これらに限定されない。
【０２８８】
皮膚癌は、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０２８９】
頭頸部癌は、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌、ならびに扁平上皮細胞を含むが、これらに限定されない。リンパ腫は、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【０２９０】
肉腫は、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。
【０２９１】
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
【０２９２】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴付けられているだけではなく、他の哺乳類においても類似する病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０２９３】
本文書の全体にわたって述べられる用語「治療すること」または「治療」は、一般的に使用され、たとえば、がんなどのような疾患または障害の状態を根絶する、軽減する、低下させる、緩和する、改善するなどの目的のための、対象の管理またはケアである。
【０２９４】
キナーゼ障害を治療するための方法
本発明はまた、脳卒中、心不全、肝腫大、心臓肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶の症状、敗血症性ショック、または喘息を含むが、これらに限定されない、異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害の治療のための方法をも提供する。
【０２９５】
有効量の本発明の化合物は、上記の背景技術のセクションにおいて言及された疾患（たとえば癌）を含む、そのような障害を治療するために使用することができる。それにもかかわらず、そのような癌および他の疾患は、作用のメカニズムならびに／またはキナーゼおよび障害の関係に関係なく、本発明の化合物により治療することができる。
【０２９６】
語句「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドのあらゆる正常でない発現または活性を含む。そのような異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的に活性なまたは極度に活動的なキナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、追加などを含むが、これらに限定されない。
【０２９７】
本発明はまた、キナーゼ活性、とりわけマイトジェン細胞外キナーゼを阻害するための方法であって、その塩、多形体、代謝物質、水和物、溶媒和化合物、プロドラッグ（たとえばエステル）、およびそのジアステレオマー形態を含む、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をも提供する。キナーゼ活性は、細胞において（たとえばインビトロにおいて）または哺乳類の対象、とりわけ、治療を必要とするヒト患者の細胞において阻害することができる。
【０２９８】
血管新生障害を治療するための方法
本発明はまた、過度のおよび／または正常でない血管新生に関連する障害および疾患を治療するための方法をも提供する。
【０２９９】
血管新生の不適切なおよび異所性の発現は、生物に有毒性となり得る。多くの病的な状態は、本質的でない血管の増殖に関連する。これらは、たとえば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性症［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照されたい］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。そのうえ、癌性および新生物組織に関連する、血液供給の増加は、成長を促し、急速な腫瘍拡大および転移に至る。さらに、腫瘍における新しい血液およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための脱出路を提供し、転移およびその結果、癌の蔓延を促す。したがって、本発明の化合物は、たとえば、血管形成を阻害するおよび／または低下させることによって；内皮細胞増殖または血管新生に関与する他のタイプを阻害する、ブロックする、低下させる、減少させるなどならびにそのような細胞型の細胞死、たとえばアポトーシスを引き起こすことによって、前述の血管新生障害のいずれかを治療するおよび／または予防するために利用することができる。
【０３００】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移である。
【０３０１】
本発明の化合物は、特に、療法および防止、たとえば予防において、とりわけ、腫瘍成長および転移の療法において、とりわけ、あらゆる徴候およびステージの固形腫瘍において、腫瘍成長の前処置ありまたはなしで、使用することができる。
【０３０２】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物にも関する。これらの組成物は、その必要性のある患者への投与によって、所望の薬理学的効果を実現するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の状態または疾患のための治療の必要性のある、ヒトを含む哺乳類である。
【０３０３】
そのため、本発明は、薬学的に許容され得るキャリヤまたは助剤および薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。
【０３０４】
本発明の他の態様は、上記に言及される疾患の治療のための、とりわけ、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移の治療のための、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る助剤を含む医薬組成物である。
【０３０５】
薬学的に許容され得るキャリヤまたは助剤は、好ましくは、活性成分の有効な活性と調和する濃度の、患者に無毒性で無害のキャリヤであり、キャリヤに起因し得るあらゆる副作用は、活性成分の有益な効果を無効にしない。キャリヤおよび助剤は、投与に適したものとなるように組成物を補助するあらゆる種類の添加剤である。
【０３０６】
化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対してある結果をもたらすまたは意図される影響を及ぼす量である。
【０３０７】
本発明の化合物は、当技術分野においてよく公知のる薬学的に許容され得るキャリヤまたは助剤と共に、即時、緩徐、および徐放性調製物を含む、任意の有効な従来の投薬単位形態を使用して、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで、投与することができる。
【０３０８】
経口投与については、化合物は、カプセル、丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶解物、粉剤、水剤、懸濁剤、または乳剤などのような固体または液体調製物に製剤することができ、医薬組成物の製造のために、当技術分野に公知の方法によって調製されてもよい。固体単位剤形は、助剤、たとえば界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなどのような不活性増量剤を含有する通常のハードシェルまたはソフトシェルゼラチンタイプのものとすることができるカプセルとすることができる。
【０３０９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンなどのようなバインダー、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴムなどのような、投与後の錠剤の分解および溶解を支援することが意図される崩壊剤、錠剤造粒のフローを改善しかつ錠剤金型およびパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることが意図される潤滑剤、たとえば滑石、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウム、もしくは亜鉛、色素、着色剤、ならびに錠剤の審美的な品質を高めかつ錠剤を患者により許容され得るようにすることが意図される、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはサクランボ調味料などのような香味料と組み合わせて、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどのような従来の錠剤ベースにより錠剤にされてもよい。経口液体剤形における使用のための適した賦形剤は、リン酸ジカルシウムならびに水およびアルコール、たとえばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールなどのような希釈剤を含み、薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤の追加を伴うまたは伴わない。様々な他の材料は、コーティングとしてまたは他の場合には、投薬単位の物理的な形態を修飾するために存在してもよい。たとえば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、セラック、糖、またはその両方によりコーティングされてもよい。
【０３１０】
分散質の粉剤および顆粒剤は、水性懸濁剤の調製に適している。それらは、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤と混合して、活性成分をもたらす。
【０３１１】
適した分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上記に既に言及されたものによって例証される。さらなる賦形剤、たとえば、上記に記載される甘味料、香味料、および着色剤もまた、存在してもよい。
【０３１２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態をしていてもよい。油の相は、流動パラフィンなどのような植物油または植物油の混合物であってもよい。適した乳化剤は、（１）アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどのような天然に存在するゴム、（２）ダイズおよびレシチンなどのような天然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分的なエステル、たとえばソルビタンモノオレアート、（４）エチレンオキシドとの前記部分的なエステルの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。乳剤はまた、甘味料および香味料を含有してもよい。
【０３１３】
油性懸濁剤は、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油などのような植物油中にまたは流動パラフィンなどのような鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤されてもよい。油性懸濁剤は、たとえば蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどのような粘稠化剤を含有してもよい。懸濁剤はまた、１つ以上の保存剤、たとえばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート；１つ以上の着色剤；１つ以上の香味料；およびスクロースまたはサッカリンなどのような１つ以上の甘味料を含有してもよい。
【０３１４】
シロップおよびエリキシル剤は、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどのような甘味料により製剤されてもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤ならびにメチルおよびプロピルパラベンなどのような保存剤ならびに香味料および着色剤を含有してもよい。
【０３１５】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に、または腹腔内に、化合物の注射用製剤として、好ましくは、滅菌液体または水、食塩水、水性デキストロース、および関係のある糖液、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコールなどのようなアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなどのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００などのようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または脂肪酸グリセリドもしくはアセチル化脂肪酸グリセリドなどのような液体の混合物とすることができ、セッケンもしくは洗剤などのような薬学的に許容され得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースなどのような懸濁化剤、または乳化剤の追加を伴うまたは伴わない薬学的キャリヤならびに他の薬学的補助剤を有する生理学的に許容され得る希釈剤中で、投与されてもよい。
【０３１６】
本発明の非経口製剤において使用することができる例証となる油は、石油、動物、植物、または合成起源、たとえばピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、鉱油である。適した脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、およびミリスチン酸を含む。適した脂肪酸エステルは、たとえばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適したセッケンは、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を含み、適した洗剤は、陽イオン洗剤、たとえばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジンイウムハロゲン化物、およびアルキルアミンアセタートを含む；陰イオン洗剤、たとえばアルキル、アリール、およびオレフィンスルフォナート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドスルファート、ならびにスルホサクシネート；非イオン洗剤、たとえば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくは酸化プロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、たとえばアルキル−ベータ−アミノプロピオナートおよび２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０３１７】
本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有するであろう。保存剤およびバッファーもまた、好都合に使用されてもよい。注射の部位での刺激作用を最小限にするまたは排除するために、そのような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン界面活性剤を含有してもよい。そのような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲にわたる。界面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一の構成成分とすることができるまたは所望のＨＬＢを有する２つ以上の構成成分の混合物とすることができる。
【０３１８】
非経口製剤中で使用される例証となる界面活性剤は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのようなもの、たとえばソルビタンモノオレアートおよびプロピレングリコールと酸化プロピレンの縮合によって形成される疎水性塩基とエチレンオキシドの高分子量付加生成物である。
【０３１９】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁剤の形態をしていてもよい。そのような懸濁剤は、適した分散剤または湿潤剤ならびにたとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムなどのような懸濁化剤；レシチンなどのような天然に存在するホスファチドであってもよい分散剤もしくは湿潤剤、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、たとえばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分的なエステルとエチレンオキシドの縮合物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分的なエステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを使用して、公知の方法によって製剤されてもよい。
【０３２０】
滅菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用水剤または懸濁剤であってもよい。用いられてもよい希釈剤および溶媒は、たとえば水、リンガー溶液、等張食塩水、および等張グルコース溶液である。そのうえ、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として一般的に用いられる。この目的のために、任意の刺激がない不揮発性油は、合成モノまたはジグリセリドを含めて、用いられてもよい。そのうえ、オレイン酸などのような脂肪酸は、注射液の調製において使用することができる。
【０３２１】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸内投与のために坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが、直腸温で液体であり、そのため、薬剤を放出させるために直腸中で溶けるであろう適した非刺激賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。そのような材料は、たとえばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３２２】
非経口投与のための放出制御製剤は、当技術分野において公知のリポソーム、ポリマーマイクロスフェア、およびポリマーゲル製剤を含む。
【０３２３】
機械的な送達デバイスを介して患者に医薬組成物を導入することが望ましいまたは必要な場合がある。医薬品の送達のための機械的な送達デバイスの構築および使用は、当技術分野において周知である。投与のための直接的な技術、たとえば脳に直接薬剤を投与することは、血液脳関門を回避するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を通常伴う。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に使用される、あるそのような移植可能な送達系は、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書において記載される。
【０３２４】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望されるように、キャリヤまたは希釈剤と一般に呼ばれる、他の従来の薬学的に許容され得る配合剤を含有することができる。適切な投薬形態をしたそのような組成物を調製するための従来の手順を利用することができる。そのような成分および手順は、以下の参考文献において記載されるものを含み、これらは参照によって本明細書において組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０３２５】
その意図される投与のルートのための組成物を製剤するために必要に応じて使用することができるよく使用される薬学的成分は、以下のものを含む：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない）；
吸着剤（例として、粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない）；
エアロゾル噴霧剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２、およびＣＣｌＦ３を含むが、これらに限定されない）
空気置換剤（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）−例として、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
抗菌保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびチメロサールを含むが、これらに限定されない）；
酸化防止剤（例として、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
結合剤（例として、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、ならびにスチレン−ブタジエンコポリマーを含むが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない）；
運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、アラビアゴムシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル剤、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注入液、および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない）；
キレート剤（例として、エデト酸ジナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない）；
着色料（例として、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル、および酸化鉄ＩＩＩを含むが、これらに限定されない）；
清澄剤（例として、ベントナイトを含むが、これに限定されない）；
乳化剤（例として、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない）；
カプセル化剤（例として、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない）；
香料（例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油、およびバニリンを含むが、これらに限定されない）；
保湿剤（例として、グリセロール、プロピレングリコール、およびソルビトールを含むが、これらに限定されない）；
研和剤（例として、鉱油およびグリセリンを含むが、これらに限定されない）；
油（例として、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、および植物油を含むが、これらに限定されない）；
軟膏ベース（例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない）；
透過促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、モノまたは多価アルコール、飽和または不飽和脂肪族アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、および尿素を含むが、これらに限定されない）、
可塑剤（例として、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない）；
溶媒（例として、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および洗浄用滅菌水を含むが、これらに限定されない）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス、および黄色ワックスを含むが、これらに限定されない）；
坐剤基剤（例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）を含むが、これらに限定されない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノパルミタートを含むが、これらに限定されない）；
懸濁化剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム、およびビーガムを含むが、これらに限定されない）；
甘味料（例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、およびスクロースを含むが、これらに限定されない）；
錠剤接着防止剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石を含むが、これらに限定されない）；
錠剤バインダー（例として、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファ化でんぷんを含むが、これらに限定されない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、およびデンプンを含むが、これらに限定されない）；
錠剤コーティング剤（例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックを含むが、これらに限定されない）；
錠剤の直打用賦形剤（例として、第二リン酸カルシウムを含むが、これに限定されない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンを含むが、これらに限定されない）；
錠剤滑剤（例として、コロイドケイ酸、コーンスターチ、および滑石を含むが、これらに限定されない）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない）；
錠剤／カプセルの不透明化剤（例として、二酸化チタンを含むが、これに限定されない）；
錠剤研磨剤（例として、カルナバワックスおよび白色ワックスを含むが、これらに限定されない）；
粘稠化剤（例として、蜜ろう、セチルアルコール、およびパラフィンを含むが、これらに限定されない）；
等張化剤（例として、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
粘性増加剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、およびトラガカントゴムを含むが、これらに限定されない）；ならびに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない）。
【０３２６】
本発明による医薬組成物は、以下のように例証することができる：
滅菌ｉ．ｖ．溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して、作製することができ、必要であれば、ｐＨが調節される。溶液は、滅菌５％デキストロースにより１〜２ｍｇ／ｍＬに投与のために希釈され、約６０分間にわたってｉ．ｖ．注入液として投与される。
【０３２７】
ｉ．ｖ．投与のための凍結乾燥粉剤：滅菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉剤としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇデキストラン４０により調製することができる。製剤は、滅菌注射用食塩水またはデキストロース５％により、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に還元され、これは、食塩水またはデキストロース５％により、０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈され、１５〜６０分間にわたって、ＩＶボーラスあるいはＩＶ注入によって投与される。
【０３２８】
筋肉内懸濁剤：以下の水剤または懸濁剤は、筋肉内注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の不水溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬ  ＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬベンジルアルコール
硬質シェルカプセル：多くの単位カプセルは、標準的なツーピースの硬質ガランティーヌカプセルを充填することによって調製され、それぞれ、１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有する。
【０３２９】
軟ゼラチンカプセル：ダイズ油、綿実油、またはオリーブ油などのような消化できる油中の活性成分の混合物が、調製され、溶かされたゼラチンの中に容積式ポンプによって注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルが形成される。カプセルは、洗浄され、乾燥させる。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン、およびソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
【０３３０】
錠剤：多くの錠剤は、投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースとなるように、従来の手順によって調製される。適切な水性および非水性コーティングは、嗜好性を増加させ、洗練性および安定性を改善し、吸収を遅延させるために適用されてもよい。
【０３３１】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、従来のおよび新規なプロセスによって作製される固体経口投薬形態である。これらの単位は、医薬の即時の溶解および送達のために、水なしで経口的に服用される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン、および甘味剤などのような成分を含有する液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって固体の錠剤またはカプレットに凝固される。薬剤化合物は、粘弾性で熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮され、水を必要としない即時の放出が意図される多孔性マトリックスが産生されてもよい。
【０３３２】
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価することが公知の標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験によっておよび哺乳類における上記に同定される状態の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによっておよびこれらの状態を治療するために使用される公知の医薬の結果とこれらの結果の比較によって、本発明の化合物の有効投薬量は、それぞれの所望の徴候の治療のために容易に決定することができる。これらの状態のうちの１つの治療において投与される活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投薬単位、投与のモード、治療の期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の特徴および程度のような考慮によって、広く変動し得る。
【０３３３】
投与される活性成分の総量は、一般に、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にわたるであろう。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日当たり１〜３回の投薬〜４週間ごとに１回の範囲にわたるであろう。そのうえ、患者が一定期間薬剤を投薬されない「休薬日」は、薬理学的効果および耐用性の間の全面的なバランスに有益である場合がある。単位投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有してもよく、１日当たり１回以上または１日に１回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下、および非経口注射ならびに注入技術の使用を含む注射による投与のための平均１日投薬量は、好ましくは、全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなるであろう。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは、全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなるであろう。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは、全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなるであろう。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは、毎日１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇとなるであろう。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされる濃度となるであろう。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは、全体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇとなるであろう。
【０３３４】
当然、それぞれの患者に対する特定の初期のおよび継続的な投薬レジメンは、主治医である診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与の時間、投与のルート、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせ、ならびにその他同種のものによって変動するであろう。治療の所望のモードおよび本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルまたは組成物の用量の回数は、従来の治療試験を使用して、当業者らによって確認することができる。
【０３３５】
併用療法
本発明の化合物は、唯一の医薬品として、または容認できない副作用を引き起こさない１つ以上の他の医薬品と組み合わせて投与することができる。組み合わせられる医薬品は、たとえば、血液腫瘍、固形腫瘍、および／もしくはその転移の治療のためのなどのような、抗増殖性効果を有する他の薬剤ならびに／または望まれない副作用の治療のための薬剤とすることができる。本発明はまた、そのような組み合わせにも関する。
【０３３６】
本発明の組成物との使用に適した他の抗過剰増殖薬剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌ．ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７，（１９９６）における、新生物疾患の治療において使用されることが認められる化合物、とりわけ、上記に定義される（化学療法）抗癌剤を含むが、これらに限定されず、これは、参照によってこれによって組み込まれる。組み合わせは、場合に応じて、非固定組み合わせまたは固定用量の組み合わせとすることができる。
【０３３７】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は、当業者らに周知である。
【０３３８】
本明細書において記載される、実施例の試験用の実験は、本発明を例証するのに役立ち、本発明は、所与の実施例に限定されない。
【０３３９】
当業者らによって十分に理解されるように、本発明は、本明細書において記載される特定の実施形態に限定されないが、添付される特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲の範囲内にある前記実施形態の変形をすべて包含する。
【０３４０】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明をより詳細に例証する。本発明によるさらなる化合物は、調製について明確に記載されないが、類似した方法で調製することができる。
【０３４１】
実施例において言及される化合物およびその塩は、本発明の好ましい実施形態を表し、および特許請求の範囲は、特定の実施例によって開示される式（Ｉ）の化合物の残余の副組み合わせをすべて包含する。
【０３４２】
実験のセクション内の用語「によって」は、言及される手順が「〜と同様に」使用されるという意味で使用される。
【０３４３】
置換ベンジルピラゾール
実験の部
以下の表は、本文の中で説明されない限り、このパラグラフならびに中間体の実施例および実施例のセクションにおいて使用される略語を列挙する。
【表１】
2016526540.tif 000026
【０３４４】
他の略語は、本来、当業者に一般的な意味を有する。本出願において記載される本発明の様々な態様は、決して本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例によって例証される。
【０３４５】
特定の実験の説明
以下の特定の実験の説明におけるＮＭＲのピークの形態は、それらがスペクトルにおいて現れるように述べ、可能性のある高次効果（ｈｉｇｈｅｒ  ｏｒｄｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ）は、考慮しなかった。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを装備していてもよいＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンにより実行されてもよい。マイクロ波加熱を用いる、報告される反応時間は、示される反応温度に達した後の一定の反応時間として理解されることが意図される。本発明の方法によって産生される化合物および中間体は、精製を必要としてもよい。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法があってもよい。ある場合には、精製は、必要でなくてもよい。ある場合には、化合物は、結晶化によって精製されてもよい。ある場合には、不純物は、適した溶媒を使用して排除されてもよい。ある場合には、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、たとえば、Ｉｓｏｌｅｒａ自動浄化器（Ｂｉｏｔａｇｅ）と組み合わせた、たとえば、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュシリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２シリカゲルなどのようなＳｅｐａｒｔｉｓのプレパックシリカゲルカートリッジおよびたとえばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配などのような溶出液を使用して、精製されてもよい。ある場合には、化合物は、たとえば、適したプレパック逆相カラムと組み合わせた、ダイオードアレイ検出装置および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を装備したＷａｔｅｒｓ自動浄化器ならびにトリフルオロ酢酸、ギ酸、またはアンモニア水などのような添加剤を含有してもよい水およびアセトニトリルの勾配などのような溶出液を使用して、分取ＨＰＬＣによって精製されてもよい。ある場合には、上記に記載される精製方法は、塩の形態をした十分に塩基性のまたは酸性の官能性を持つ、本発明の化合物を提供することができ、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は、たとえばトリフルオロ酢酸塩もしくは蟻酸塩、または十分に酸性である本発明の化合物の場合は、たとえばアンモニウム塩が提供される。このタイプの塩は、当業者に公知の様々な方法によって、その遊離塩基もしくは遊離酸形態にそれぞれ変換することができる、または続くバイオアッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書において記載されるように単離される本発明の化合物の特異的な形態（たとえば塩、遊離塩基など）は、必ずしも、前記化合物を、特異的な生物学的活性を定量化するためのバイオアッセイに適用することができる、ただ一つの形態ではないことが理解されたい。
【０３４６】
以下の実施例において報告されるパーセンテージ収率は、最も低いモル量で使用された出発構成成分に基づく。空気および湿気に感受性の液体および溶液は、シリンジまたはカニューレを介して移し、ラバーセプタムを通して反応槽に導入した。商用グレードの試薬および溶媒は、さらに精製することなく使用した。用語「真空内で濃縮」は、およそ１５ｍｍのＨｇの最小限の圧力でのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用を指す。温度はすべて、セルシウス度（℃）で未補正で報告する。
【０３４７】
本発明がより理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例説のみの目的のためのものであり、どのような形でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。本明細書において言及される刊行物はすべて、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【０３４８】
分析ＬＣ−ＭＳ条件
続く詳細な実験の説明において示されるＬＣ−ＭＳデータは、以下の条件によるものである（特に断りのない限り）：
【表２】
2016526540.tif 000027
【０３４９】
分取ＨＰＬＣ条件
続く詳細な実験の説明における「分取ＨＰＬＣによる精製」は、以下の条件によるものである（特に断りのない限り）：
分析（プレおよびポスト分析：方法Ｂ）：：
【表３】
2016526540.tif 000028
【０３５０】
調製：
【表４】
2016526540.tif 000029
2016526540.tif 000030
【０３５１】
キラルＨＰＬＣ条件
続く詳細な実験の説明において示されるキラルＨＰＬＣデータは、以下の条件によるものである：
分析：
【表５】
2016526540.tif 000031
【０３５２】
調製：
【表６】
2016526540.tif 000032
【０３５３】
フラッシュカラムクロマトグラフィー条件
続く詳細な実験の説明において述べられる「（フラッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製」は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムの使用を指す。技術仕様書については、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍの「Ｂｉｏｔａｇｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ」を参照されたい。
【０３５４】
旋光度条件の決定
旋光度は、５８９ｎｍの波長、２０℃、濃度１．００００ｇ／１００ｍＬ、積分時間１０秒、フィルムの厚さ１００．００ｍｍでジメチルスルホキシド中で測定した。
【０３５５】
［実施例］
合成中間体
中間体１−１−１
１−シクロプロピルプロパン−１−オンの調製
【化２４】
2016526540.tif 000033
【０３５６】
ジエチルエーテル中１９８ｍＬの３Ｍエチルマグネシウムブロミド溶液（５９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、０℃まで冷却し、８０ｍＬの無水ジエチルエーテル中に溶解した４４．２ｍＬのシクロプロパンカルボニトリルを滴下した。混合物を６時間、還流中に撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液により加水分解し、ｒｔで２４時間、撹拌した。結果として生じる懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルにより洗浄した。ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で（４０℃の浴温度および６００ｍｂａｒで）濃縮した。粗産物の真空中での蒸留により、３６．９ｇ（３７６ｍｍｏｌ、６３％）の分析上純粋な標的化合物がもたらされた。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７３−０．８４（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ）。
【０３５８】
中間体１−２−１
エチル４−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソブタノアートの調製
【化２５】
2016526540.tif 000034
【０３５９】
ＴＨＦ中の１６５ｍＬのビス（トリメチルシリル）リチウムアミドの１Ｍ溶液（１６６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を、５００ｍＬのジエチルエーテル中に加え、−７８℃まで冷却した。１４．８ｇの１−シクロプロピルプロパン−１−オン  １−１−１を１００ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し、−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次いで、２４．５ｍＬのシュウ酸ジエチルを滴下した。冷却槽を除去し、混合物をｒｔで２４時間、撹拌した。５００ｍＬの１Ｍ塩化水素水溶液を追加し、混合物をＤＣＭにより抽出し、シリコーンフィルター硫酸上で脱水し、真空中で濃縮し、粗産物として２７．２ｇ（１３７ｍｍｏｌ、９１％）の標的化合物がもたらされた。粗産物は、さらなる精製を伴うことなく、以下のステップに使用した。
【０３６０】
中間体１−３−１
エチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２６】
2016526540.tif 000035
【０３６１】
１００ｍＬエタノール中の１０．０ｇのエチル４−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソブタノアート  １−２−１（５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に、３．１６ｇヒドラジン水化物（８０％、５０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を追加した。反応混合物を、窒素下で１時間、７０℃で撹拌した。固体をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を１００ｍＬジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の５０ｍＬ  ２Ｍ塩酸を追加した。ｒｔでの２時間の撹拌後、産物をろ過し、真空中で４０℃で乾燥し、７．４０ｇ（３２ｍｍｏｌ、６６％）の分析上純粋な標的化合物がもたらされた。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６２−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ）
中間体１−４−１
エチル５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２７】
2016526540.tif 000036
【０３６３】
５８８ｍＬ  ＴＨＦ中の４６．９ｇのエチル５−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  １−３−１（２６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を０℃まで冷却し、１１．６ｇ水素化ナトリウム（６０％、２９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を小量ずつ追加した。結果として生じる懸濁液を、２５０ｍＬ  ＴＨＦにより希釈した。６６．７ｇ  ２−（ブロモメチル）−５−エトキシ−１，３−ジフルオロベンゼン（２６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．、市販で入手可能）をゆっくり追加した。反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。３００ｍＬ水を追加し、ＴＨＦを真空状態で蒸発させた。水性残渣を、３回、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をシリコーンフィルター上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７９．８ｇ（１９５ｍｍｏｌ、８１％）の８９％純粋標的化合物がもたらされた。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
中間体１−５−１
５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミド塩酸塩１：１の調製
【化２８】
2016526540.tif 000037
【０３６６】
５．７４ｇの塩化アンモニウムを、窒素雰囲気下で１００ｍＬの無水トルエン中に懸濁し、０℃浴温度まで冷却した。ヘプタン中の５３ｍＬの２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（１０７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を滴下した。混合物を、ガス発生が消失するまでｒｔで撹拌した。７．８２ｇの５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート  １−４−１（２１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、７０ｍＬの無水トルエン中に溶解し、反応混合物に滴下し、８０℃浴温度で２４時間、撹拌した。混合物を、０℃浴温度まで氷浴により冷却し、１１８ｍＬのメタノールを追加し、ｒｔで１時間、撹拌した。結果として生じる懸濁液をろ過し、メタノールにより洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、７．１２ｇ（２０．４ｍｍｏｌ、９５％）の分析上純粋な標的化合物がもたらされた。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６０−０．７２（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，２Ｈ），８．４０−９．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０３６８】
中間体１−６−１
３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリルの調製
【化２９】
2016526540.tif 000038
【０３６９】
３６０ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬）（２０６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および１５０，０ｇのメトキシアセトニトリル（２０６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、８０℃で１８時間、撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を減圧蒸留（８〜２３ｍｂａｒ；ｂｐ８０〜８３℃）によって精製して、黄色がかった液体として１１７ｇ（６８７ｍｍｏｌ、３３．０％）の分析上純粋な標的化合物がもたらされた。
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０３７１】
中間体１−７−１
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミンの調製
【化３０】
2016526540.tif 000039
【０３７２】
３０ｇの５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシミドアミド塩酸塩１：１、１−５−１（８５．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、３０７ｍＬの無水３−メチル−１ブタノール中に懸濁した。１．７ｍＬのピペリジン（１７１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）および２０．１ｇの３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロパンニトリル  １−６−１（１１７ｍｍｏｌ、３．３０ｅｑ）を、窒素雰囲気下で追加し、１１０℃浴温度で２４時間、撹拌した。ｒｔまで冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。粗産物を酢酸エチルから結晶化して、１４．１ｇ（３２ｍｍｏｌ、３８％）の分析上純粋な標的化合物がもたらされた。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６３−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．５４−６．７４（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０３７４】
中間体１−８−１
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化３１】
2016526540.tif 000040
【０３７５】
１３．１ｇの２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシピリミジン−４−アミン  １−７−１（３１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、１２０ｍＬ  ＤＭＦ中に懸濁した。６．７５ｇの４−ブロモピリジン塩酸塩（３４．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、３０．８ｇの炭酸セシウム（９４．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、０．７１ｇのパラジウムジアセテート（３．２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、および２．７４ｇの（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−イル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４．７３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）を追加した。反応混合物を、一晩、窒素下で１０５℃で撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルにより希釈し、セライト上でろ過した。ろ液を、２度、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をケイ素フィルター上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ、７３％）の８７％純粋標的化合物がもたらされた。
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６９−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
中間体１−９−１
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−オールの調製
【化３２】
2016526540.tif 000041
【０３７８】
３１０ｍｇの２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン  １−８−１（０．６２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、２７．２ｍＬの無水１−メチルピロリジン−２−オン中に溶解した。３４８ｍｇの炭酸カリウム（２．５２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）、分子ふるい、および９７μＬベンゼンチオール（０．９４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を追加した。混合物を１５０℃浴温度で１時間、撹拌した。３４８ｍｇの炭酸カリウム（２．５２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）および９７μＬベンゼンチオール（０．９４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をもう一度追加し、混合物を１５０℃浴温度でさらに１時間、撹拌した。次いで、反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの間で分配した。分離した水層を、酢酸エチルにより２度抽出した。合わせた有機層をシリコーンフィルター上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、１９１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、５６％）の分析上純粋な標的化合物がもたらされた。
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６９−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．３４（ｍ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
中間体１−１０−１
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化３３】
2016526540.tif 000042
【０３８０】
１．４３ｇの２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−オール  １−９−１（２．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、７０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解し、２．０６ｇの炭酸カリウム（１４．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および０．５６ｇの１−クロロ−３−（メチルスルファニル）プロパン（４．４８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を追加した。反応混合物を、６０℃で一晩、撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルにより希釈し、層を分離した。水層を、２度、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をケイ素フィルター上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．９８ｇ（１．５４ｍｍｏｌ、５２％）の８９％純粋標的化合物がもたらされた。
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６５−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
中間体１−１１−１
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（メチルスルフィニル）プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化３４】
2016526540.tif 000043
【０３８２】
９８０ｍｇの８９％純粋２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（メチルスルファニル）プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン  １−１０−１（１．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、８ｍＬクロロホルム中に溶解し、０℃まで冷却した。３７９ｍｇの７７％純粋３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（１．６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を追加し、反応混合物を３０分間、０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭにより希釈し、チオ硫酸ナトリウムの溶液（水中１０％）を追加し、５分間、撹拌した。層を分離し、水層を、２度、ＤＣＭにより洗浄した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、ケイ素フィルター上で乾燥させ、真空中で濃縮した。９５％純粋粗産物は、さらなる精製を伴うことなく、ラセミ化合物として使用した：１．０７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ。
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２．３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．８２−３．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０３８４】
実施例の化合物
［実施例２−１−１］
Ｎ−｛［３−（｛２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロピル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【化３５】
2016526540.tif 000044
【０３８５】
１．０７ｇの９５％純粋２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（メチルスルフィニル）プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン  １−１１−１（１．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３９４ｍｇの２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．４９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、８４３ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（２．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、３６ｍｇのロジウム（ＩＩ）アセタート二量体（０．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、および２８１ｍｇの酸化マグネシウム（７．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を、５１ｍＬジクロロメタン中に溶解し、一晩、室温で窒素下で撹拌した。もう一度、３９４ｍｇの２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．４９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、８４３ｍｇのヨードベンゼンジアセテート（２．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、３６ｍｇのロジウム（ＩＩ）アセタート二量体（０．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、および２８１ｍｇの酸化マグネシウム（７．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を、追加し、室温で４時間、撹拌した。残った固体をろ過し、ジクロロメタンにより洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３３１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、２５％）の９１％純粋標的化合物がもたらされた。
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，５Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１．４Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，０．６Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），８．３４−８．４４（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｄ，２Ｈ），９．６４−９．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３８７】
［実施例２−２−１］
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
【化３６】
2016526540.tif 000045
【０３８８】
１１０ｍｇのＮ−｛［３−（｛２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−イル｝オキシ）プロピル］（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド  ２−１−１（０．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を３．４ｍＬメタノール中に溶解し、１１０ｍｇ炭酸カリウム（０．７９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を追加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび鹹水により希釈し、層を分離した。水層を、２度、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をケイ素フィルター上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２４２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、７５％）の８９％純粋標的化合物がもたらされた。
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７１−０．７６（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０３９０】
［実施例２−２−２および２−２−３］
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体Ａ）
および
２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体Ｂ）
の調製
１２０ｍｇのラセミ化合物２−２−１を、キラルＨＰＬＣによって両方の鏡像異性体に分離した、
１９．２ｍｇの鏡像異性体が単離された：
（−）−２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．６９−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．４１（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
α＝−１．４°（１０．０ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＳＯ）
１８．２ｍｇの鏡像異性体Ｂが単離された：
（＋）−２−［５−シクロプロピル−１−（４−エトキシ−２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−プロポキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３９（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３９２】
α＝１．３°（１０．０ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＳＯ）
生物学的調査
以下のアッセイは、本発明による化合物の商業上の有用性を例証するために使用することができる。
【０３９３】
実施例は、１回以上、選択したバイオアッセイにおいて試験した。１回より多く試験した場合、データは、平均値または中央値として報告し、
・平均値は、算術平均値とも呼ばれ、試験した回数で割った、得られた値の合計を示す。
【０３９４】
・中央値は、昇順または降順で並べた場合の、値のグループの中央の数を示す。データセット中の値の数が奇数である場合、中央値は、中央の値となる。データセット中の値の数が偶数である場合、中央値は、２つの中央の値の算術平均となる。
【０３９５】
実施例は、１回以上、合成した。１回より多く合成した場合、バイオアッセイのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算した平均値を示す。
【０３９６】
バイオアッセイ１．０：
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明において記載される化合物のＢｕｂ１阻害活性は、Ｎ−末端Ｈｉｓ６タグと共にＨｉ５昆虫細胞において発現させ、アフィニティー（Ｎｉ−ＮＴＡ）およびサイズ排除クロマトグラフィーによって精製したヒトＢｕｂ１の（組換え）触媒ドメイン（アミノ酸７０４〜１０８５）による、たとえばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した、合成ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧのリン酸化（アミド形態のＣ−末端）を測定する時間分解蛍光エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）キナーゼアッセイを使用して定量化した。
【０３９７】
典型的なアッセイにおいて、１１の異なる濃度のそれぞれの化合物（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ、および２０μＭ）を、同じマイクロタイタープレート内で二通り試験した。この目的のために、１００倍濃縮化合物溶液（ＤＭＳＯ中）を、透明な低容量３８４ウェルソースマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において２ｍＭストックの段階希釈（１：３．４）によって、あらかじめ調製し、ここから、５０ｎＬの化合物を、同サプライヤーの黒色の低容量試験マイクロタイタープレートに移した。続いて、水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×コンプリートＥＤＴＡフリープロテアーゼインヒビター混合物（Ｒｏｃｈｅ）］中の２μＬのＢｕｂ１（Ｂｕｂ１の最終濃度は、アッセイのリニアダイナミックレンジ内となるように、酵素ロットの活性に依存して調節した：典型的に、約２００ｎｇ／ｍＬを使用した）を、試験プレート中の化合物に追加し、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始の前に、推定上の酵素−阻害剤複合体をあらかじめ平衡状態にし、反応は、３μＬの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１０μＭ最終濃度）およびペプチド基質（１μＭ最終濃度）の追加によって開始した。結果として生じる混合物（５μＬ最終容量）を６０分間、２２℃でインキュベートし、反応は、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ホスホ−セリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ｃａｔ．＃  ３５−００１］および０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、その代わりに、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓのテルビウム−クリプタート標識抗マウスＩｇＧ抗体を使用することができる］をも含有した５μＬのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中の５０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）の追加によって停止させた。停止させた反応混合物は、ペプチドおよび検出試薬の間の複合体の形成を可能にするために２２℃で１時間、さらにインキュベートした。続いて、産物の量は、ホスホセリン残基を認識するＥｕ−キレート−抗体複合体から、ペプチドのビオチン成分に結合したストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー転移の測定によって評価した。この目的のために、３３０〜３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放射を、ＴＲ−ＦＲＥＴプレート読み取り装置、たとえばＲｕｂｙｓｔａｒもしくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（共に��ＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙの）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において測定し、放射（６６５ｎｍ／６２２ｎｍ）の比をリン酸化基質の量についての指標として得た。データは、高（＝阻害剤なしの酵素反応＝０％＝最低の阻害）および低（＝酵素なしのすべてのアッセイ構成成分＝１００％＝最大の阻害）Ｂｕｂ１活性の２つのセットの（典型的に３２）コントロールウェルを使用して、標準化した。ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティック方程式（最低、最大、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に標準化した阻害データを適合させることによって計算した。
【０３９８】
バイオアッセイ２．０：
増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（細胞はＡＴＣＣから取り寄せた）を、１０％ウシ胎仔血清を補足した２００μＬの成長培地において９６ウェルマルチタイタープレート中３０００細胞／ウェルの密度で平板培養した。２４時間後、１つのプレート（ゼロポイントプレート）の細胞は、クリスタルバイオレットにより染色し（下記参照）、他のプレートの培地は、新鮮な培養培地（２００μＬ）と交換し、これに、様々な濃度で試験物質を追加した（０μＭおよび０．００１〜１０μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．５％であった）。細胞は、試験物質の存在下において４日間、インキュベートした。細胞増殖は、クリスタルバイオレットによる細胞の染色によって決定した：細胞は、室温で１５分間、２０μＬ／測定ポイント（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）の１１％グルタルアルデヒド溶液を追加することによって固定した。水による固定細胞の３回の洗浄サイクルの後に、プレートを室温で乾燥させた。細胞は、１００μＬ／測定ポイントの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を追加することによって染色した。水による固定細胞の３回の洗浄サイクルの後に、プレートを室温で染色した。色素は、１００μｌ／測定ポイントの１０％酢酸溶液を追加することによって溶解した。吸収は、５９５ｎｍの波長での測光によって決定した。パーセントでの細胞数の変化は、ゼロポイントプレートの吸収値（＝０％）および未処置（０μｍ）細胞の吸収（＝１００％）に対する測定値の標準化によって計算した。ＩＣ５０値は、４パラメーターの適合によって決定した。
【０３９９】
表１．化合物は、抗増殖活性を実証するためにＨｅＬａヒト子宮頸癌細胞株において評価した。
【０４００】
以下の表は、バイオアッセイ１および２についての本発明の実施例についてのデータを示す。
【表７】
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【国際調査報告】
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