(57)【要約】低抵抗エアロゾル呼気フィルタ、およびその使用法を提供する。本発明において提供される呼気フィルタは、肺感染症の処置において、その処置を必要とする患者において、ネブライザと共に使用される。一方法において、抗感染症製剤が、肺感染症の処置を必要とする患者に、本発明の低抵抗エアロゾル呼気フィルタを含むネブライザを使用して投与される。肺感染症は、一実施形態において、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓまたはマイコバクテリウム（例えばＮＴＭ）感染症である。
2016524993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の呼気時に空気流を制御する手段を含む、低抵抗エアロゾル呼気フィルタ。
【請求項２】
空気流を制御する前記手段が一方向バルブを含む、請求項１に記載の低抵抗エアロゾル呼気フィルタ。
【請求項３】
前記フィルタが、布、プラスチック、繊維、紙またはそれらの組み合わせから構成される、請求項１または２に記載の低抵抗エアロゾル呼気フィルタ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の低抵抗エアロゾル呼気フィルタを含む、ネブライザ。
【請求項５】
前記ネブライザが単回使用かつ使い捨てである、請求項４に記載のネブライザ。
【請求項６】
肺感染症の処置を必要とする患者における肺感染症を処置する方法であって、請求項４または５に記載のネブライザを使用して、処置を必要とする該患者に霧状薬物製剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項７】
前記薬物製剤がアミノグリコシドを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ヒグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンまたはベルダマイシンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アミノグリコシドがアミカシンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミカシンが硫酸アミカシンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物製剤がリポソーム薬物製剤である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記リポソーム製剤における脂質がリン脂質およびステロールを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステロールが、コレステロール、コレステロールヘミスクシネート、コレステロール水素スルフェート、コレステロールスルフェート、エルゴステロール、エルゴステロールヘミスクシネート、エルゴステロール水素スルフェート、エルゴステロールスルフェート、ラノステロール、ラノステロールヘミスクシネート、ラノステロール水素スルフェート、ラノステロールスルフェート、トコフェロール、トコフェロールヘミスクシネート、トコフェロール水素スルフェート、またはトコフェロールスルフェートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステロールがコレステロールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、またはホスファチジン酸である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、またはモノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ホスファチジルコリンがジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記製剤の脂質対薬物の重量比が、３未満対１、２．５未満対１、２未満対１、１．５未満対１、または１未満対１である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記脂質対薬物の重量比が、約０．７対１もしくはそれ未満、または約０．７対１である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤の脂質対薬物の重量比が、約３：１（脂質：薬物）〜約０．２５：１（脂質：薬物）、または約２．５：１（脂質：薬物）〜約０．５０：１（脂質：薬物）、または約２．０：１（脂質：薬物）〜約０．５：１（脂質：薬物）、または約１．５：１（脂質：薬物）〜約０．５：１（脂質：薬物）、または約１：１（脂質：薬物）〜約０．５：１（脂質：薬物）である、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記肺感染症がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症である、請求項６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記肺感染症がマイコバクテリウム感染症である、請求項６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症が緑膿菌感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記マイコバクテリウム感染症が非結核性マイコバクテリウム（ＮＴＭ）感染症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＮＴＭ感染症が、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍまたはＭ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）のものである、請求項２５に記載の方法：。
【請求項２７】
前記Ｍ．ａｖｉｕｍ感染症が、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓのものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＮＴＭ感染症がＭ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓのものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＮＴＭ感染症がＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅのものである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１３年７月１７日に出願された米国仮出願第６１／８４７，３２４号に対する優先権を主張し、その全体は全ての目的のために参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リポソームアミノグリコシド製剤は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者における慢性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症、ならびに非結核性マイコバクテリウム（ＮＴＭ）によって生じる慢性感染症の処置のために、患者に投与することができる。アミノグリコシド（例えばアミカシン）のリポソーム封入は、このカチオン性アミノグリコシド薬物の、ＣＦ患者における負荷電粘液および生物膜表面への非特異的結合を減少させ、それがなければ保護されている細菌への高濃度薬物パケットの浸透および送達を可能にし；ＮＴＭ感染肺胞マクロファージへのリポソーム取り込みもまた、それらの生物への薬物接近を増大させる。
【０００３】
多くの薬物は、噴霧によって送達されている。患者は、典型的には、霧状薬物製剤、例えばＡｒｉｋａｃｅ（登録商標）（リポソームアミカシン製剤）をマウスピースを通して吸入する。マウスピースは、呼気は通過させるが、吸入時に空気が入ることはできない開口部、即ち一方向呼気バルブを有する。呼気は、患者の周囲の局所環境に入る。大部分のネブライザは、詳細な構成は異なるが、呼気に関して実質的に同じ基本機構を有する。呼気エアロゾルを捕捉することが望ましかった／望ましい場合、空気がフィルタを通過するように通常の呼気経路が変更される。フィルタ（交換可能なフィルタパッド）は、空気が通過するハウジングまたはカートリッジに収容される。
【０００４】
全てのこれら呼気フィルタの表面積は固定されている。少量の噴霧の場合、これらのフィルタは呼気エアロゾルを充分に捕捉する可能性がある。しかし、あらゆる空気フィルタと同様に、フィルタの漸進的湿潤が空気流に対する抵抗を増加させる。完全に湿潤したフィルタを通る空気の通過は、かなりの圧力を必要とする。患者にとって、この抵抗および背圧は、呼気のためにより多くの努力を要することになる。この状況は患者を不必要に疲れさせ、その結果、患者が処置を時期尚早に中止することがあり、かつ／または吸入療法の使用を完全に中止することがある。
【０００５】
本発明は、この要求およびその他の要求に取り組むものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
一実施態様において、低抵抗エアロゾル呼気フィルタを提供する。該呼気フィルタは、例えば肺感染症の処置を必要とする患者の処置において、噴霧療法の間に使用されるネブライザに取り付けられる。一実施形態において、肺感染症は、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ感染症またはマイコバクテリウム感染症である。
【０００７】
別の実施態様において、肺感染症の患者を処置する方法を提供する。一実施形態において、該方法は、処置を必要とする患者に霧状薬物製剤を投与するステップを含み、該製剤は、本発明の低抵抗エアロゾル呼気フィルタを含むネブライザシステムによって投与される。さらなる実施形態において、該薬物製剤は、リポソームアミノグリコシド製剤である。さらなる実施形態において、リポソーム製剤中の脂質は、ホスファチジルコリンおよびステロールを含む。さらなる実施形態において、肺感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症またはＮＴＭ感染症である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、Ｓａｌｔｅｒ  Ｌａｂｓ（登録商標）  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｓｅｔ−Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｆｏｒ  ＮｅｂｕＴｅｃｈ（登録商標）  ＨＤＮ（登録商標）  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒからの小容量ジェットネブライザ（一人の患者に使用−使い捨て）の図であり（左）；フィルタハウジング（米国特許第６６３１７２１号から適用）の部分横断面図である（右）。
【０００９】
【図２】図２は、２分間プロトコル（左、Ａ）および５呼吸ドシメータプロトコル（右、Ｂ）のためのネブライザ構成を示す概略図である。両方とも呼気フィルタを含む（Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，ｖ．１６１，ｐｐ．３０９−３２９，２０００から適用）。
【００１０】
【図３】図３は、噴霧処置の間に患者の呼気をフィルタするように設計されたネブライザフィルタ／バルブセットのイメージ図である。
【００１１】
【図４】図４は、本発明の低抵抗呼気フィルタの一実施形態を示す。具体的には、ネブライザと共に使用するための「バッグ」呼気フィルタシステムである。「バッグ」フィルタの大きい表面積が、空気流に対する低い抵抗を提供する。
【００１２】
【図５】図５は、吸気流への空気の通過を防止するために、コネクタ／バッグの一部になる可能性のある一方向プラスチックバルブの例を示す（Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．ウェブサイトから適用）。
【００１３】
【図６】図６は、一方向紙管バルブの例である。該紙管は、バルブ機構を与えるバッグのコネクタまたは「ネック」における挿入物になる可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
フィルタおよび該フィルタが使用されているネブライザ構成の例が、図１〜３に示されている。図１〜３に示されるような現在の呼気フィルタは、噴霧療法を受けている患者にとってそれらの使用を困難にする限界を有する。現在のシステムの課題として、下記が挙げられる：
・湿潤により、空気流における抵抗を生じ得る限定された表面積；
・噴霧の間のフィルタ交換；および
・面倒な洗浄および取扱いのステップ。
【００１５】
これに対して、改善した呼気フィルタは、１つまたは複数の下記特徴を含むべきである：
・空気流に対して低い抵抗を有する；
・フィルタの湿潤によって影響を受けない；
・フィルタホルダの洗浄の必要性を軽減するために使い捨て可能である；および
・ネブライザへの着脱が容易である。
【００１６】
本発明の低抵抗ネブライザ呼気フィルタの実施形態が図４に示されている。本明細書に記載されている「Ｔ」コネクタは、連結部が標準的な通風管に適合する大きさなので、種々の供給業者から市販されている。ある実施形態による１つの「Ｔ」コネクタが図３に示されている。
【００１７】
一実施形態において、低抵抗呼気フィルタは紙から構成される。別の実施形態において、低抵抗呼気フィルタは布から構成される。さらに別の実施形態において、低抵抗呼気フィルタは繊維から構成される。さらに別の実施形態において、低抵抗呼気フィルタはプラスチックから構成される。低抵抗呼気フィルタは、いくつかの実施形態において、布、繊維、プラスチックおよび紙から選択される２つの材料から構築される。低抵抗呼気フィルタは、材料に関係なく、空気は自由に流れるがエアロゾル液滴は流れない「通気性」メッシュであるべきであることを当業者は認識する。
【００１８】
低抵抗呼気フィルタは、大きさおよび／または寸法によって制限されない。フィルタの大きさおよび／または寸法は、フィルタが使用されるネブライザに依存して変動し得る。
【００１９】
フィルタ「バッグ」の本体を「Ｔ」に連結する管（例えば、図３および図４）は、一実施形態において、紙、布、繊維、プラスチック、またはそれらの組み合わせから構築される。一実施形態において、連結管は、フィルタバッグに物理的に取り付けられる。コネクタの開口部の形は、コネクタが「Ｔ」の開放端上を滑るのを助長し、それによって連結管と「Ｔ」との接触領域の間を空気が通ることができないしっかりとしたフィットが得られる。しかし、このフィットは、「Ｔ」からのコネクタの取り外しが困難なほどきつくすべきでない。
【００２０】
呼気の際に、患者の息が「Ｔ」を通ってバッグフィルタに入り、そこで空気がフィルタバッグの壁から出るが、エアロゾルは保持される。吸気の際に、バッグから患者に戻る空気の流れはないか、または最小限の空気の流れがある。本発明のエアロゾルフィルタをネブライザに取り付けた場合、ネブライザから発生した空気だけが吸入される。空気制御を促進するために、一実施形態において、コネクタ中に配置した、またはコネクタとバッグとの間の呼気がバッグに入る箇所に配置した一方向バルブが存在する。一方向空気バルブの例が図５および図６に示されている。
【００２１】
図５において、一方向バルブはプラスチック製であり、通風管に適合するのに適切な寸法である。バルブにおけるプラスチック「フラップ」は、一方向性の空気流を与える。
【００２２】
図６において、一方向バルブが、一方の端で扁平になっている管として示されている。空気は管の開放端から扁平端に自由に通過するが、空気は逆方向には流れない。このタイプの管は、一実施形態において、扁平部分がフィルタバッグの内側になり開放端がコネクタと整列するように、コネクタに挿入される。このタイプの一方向バルブは、紙、プラスチック、それらの組み合わせ、またはその他の材料から構築することができる。
【００２３】
一実施形態において、「Ｔ」を除くフィルタおよびネブライザの全ての部分が、各使用後に廃棄される。したがって、材料および製造はコスト効率が高くなければならない。
【００２４】
本明細書に記載されているエアロゾルフィルタは、あらゆるタイプのネブライザと共に使用するのに適している。例えば、肺炎（ジェット）ネブライザ、振動メッシュネブライザ、超音波ネブライザ、電子ネブライザ、例えば、受動電子メッシュネブライザ、能動電子メッシュネブライザ、および振動メッシュネブライザが、本発明と共に使用するのに適している。一実施形態において、本明細書において提供されているフィルタは、電子メッシュネブライザ、肺炎（ジェット）ネブライザ、超音波ネブライザ、呼吸強化式ネブライザおよび呼吸作動式ネブライザから選択されるネブライザと共に使用される。一実施形態において、ネブライザは持ち運び可能である。別の実施形態において、ネブライザは単回使用の使い捨てネブライザである。
【００２５】
一実施形態において、本明細書において提供されているフィルタは、連続式ネブライザと共に使用される。言い換えれば、用量を投与する間に、ネブライザに医薬製剤を補充する必要がない。むしろ、一実施形態において、ネブライザは少なくとも８ｍＬの容量、または少なくとも１０ｍＬの容量を有する。一実施形態において、本明細書に記載されているフィルタと共に使用されるネブライザの容量は約８ｍＬまたは約１０ｍＬである。
【００２６】
一実施形態において、本明細書において提供されている低抵抗一方向フィルタは、肺感染症の処置を必要とする患者に抗感染症薬物を投与するために、ネブライザと共に使用される。例えば、一実施形態において、抗感染症薬物はアミノグリコシドである。さらなる実施形態において、アミノグリコシドは、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ヒグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン（ｒｈｏｄｅｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンまたはベルダマイシンから選択される。一実施形態において、該薬物はアミカシン（例えば、硫酸アミカシン）である。
【００２７】
一実施形態において、少なくとも１つのリン脂質が医薬製剤に存在する。一実施形態において、リン脂質は下記から選択される：ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびホスファチジン酸（ＰＡ）；大豆対応物、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、ＳＰＧ、ＳＰＳ、ＳＰＩ、ＳＰＥおよびＳＰＡ；水素化卵および大豆対応物（例えば、ＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ）；グリセロール位置の２および３における１２〜２６個の炭素原子の鎖を含有する脂肪酸のエステル結合と、グリセロールの１位におけるコリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンが挙げられる種々の頭部基のエステル結合とから構成されるリン脂質、ならびに対応するホスファチジン酸。これらの脂肪酸上の炭素鎖は、飽和であっても不飽和であってよく、リン脂質は、種々の鎖長および種々の不飽和度の脂肪酸で構成されてよい。
【００２８】
一実施形態において、医薬製剤は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）（天然由来肺表面活性物質の主な構成成分）を含む。一実施形態において、医薬製剤の脂質成分は、ＤＰＰＣおよびコレステロールを含むか、またはＤＰＰＣおよびコレステロールから本質的に成るか、またはＤＰＰＣおよびコレステロールから成る。さらなる実施形態において、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、下記の範囲のモル比を有する：約１９：１〜約１：１、または約９：１〜約１：１、または約４：１〜約１：１、または約２：１〜約１：１、または約１．８６：１〜約１：１。さらなる実施形態において、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、約２：１または約１：１のモル比を有する。一実施形態において、ＤＰＰＣおよびコレステロールは、アミノグリコシド製剤、例えばアミノグリコシド製剤において提供される。
【００２９】
本発明と共に使用するための脂質の他の例は、下記を包含するが、それらに限定されない：ジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、混合リン脂質、例えば、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、および単一アシル化リン脂質、例えば、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）。
【００３０】
一実施形態において、少なくとも１つの脂質成分はステロールを含む。さらなる実施形態において、少なくとも１つの脂質成分は、ステロールおよびリン脂質を含むか、またはステロールおよびリン脂質から本質的に成るか、またはステロールおよびリン脂質から成る。本発明と共に使用するためのステロールは、下記を包含するが、それらに限定されない：コレステロール、コレステロールのエステル（コレステロールヘミスクシネートを包含する）、コレステロールの塩（コレステロール水素スルフェートおよびコレステロールスルフェートを包含する）、エルゴステロール、エルゴステロールのエステル（エルゴステロールヘミスクシネートを包含する）、エルゴステロールの塩（エルゴステロール水素スルフェートおよびエルゴステロールスルフェートを包含する）、ラノステロール、ラノステロールのエステル（ラノステロールヘミスクシネートを包含する）、ラノステロールの塩（ラノステロール水素スルフェートおよびラノステロールスルフェートを包含する）、およびトコフェロール。トコフェロールは下記を包含することができる：トコフェロール、トコフェロールのエステル（トコフェロールヘミスクシネートを包含する）、トコフェロールの塩（トコフェロール水素スルフェートおよびトコフェロールスルフェートを包含する）。「ステロール化合物」という用語は、ステロール、トコフェロール等を包含する。
【００３１】
一実施形態において、少なくとも１つのカチオン性脂質（正荷電脂質）が本明細書に記載されているシステムに提供される。使用されるカチオン性脂質は、脂肪酸、リン脂質およびグリセリドのアンモニウム塩を包含することができる。脂肪酸として、飽和または不飽和の、１２〜２６個の炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸が挙げられる。いくつかの特定の例は下記を包含する：ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミンおよびステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）およびジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９−（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、および１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）。
【００３２】
一実施形態において、少なくとも１つのアニオン性脂質（負荷電脂質）が本明細書に記載されているシステムに提供される。使用することができる負荷電脂質として、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびホスファチジルセリン（ＰＳ）が挙げられる。例として、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＩ、ＤＰＰＩ、ＤＳＰＩ、ＤＭＰＳ、ＤＰＰＳおよびＤＳＰＳが挙げられる。
【００３３】
理論に縛られるものではないが、ホスファチジルコリン、例えばＤＰＰＣは、肺における細胞（例えば、肺胞マクロファージ）によるアミノグリコシド薬剤の取り込みを補助し、アミノグリコシド薬剤を肺に保持するのを助ける。負荷電脂質、例えば、ＰＧ、ＰＡ、ＰＳおよびＰＩは、粒子凝集を減少させることに加えて、吸入製剤の持続活性特性において、ならびに全身的取り込みのための肺を横切る製剤の輸送（トランスサイトーシス）において、役割を担うと考えられる。理論に縛られるものではないが、ステロール化合物は、製剤の放出特性に影響を及ぼすと考えられる。
【００３４】
リポソームは、閉じ込められた水性容積を有する完全閉鎖脂質二重層膜である。リポソームは、単一膜小胞（単一膜二重層を有する）、または多重膜小胞（多重膜二重層を特徴とするタマネギ状構造であり、各二重層は水性層によって隣の二重層から分離されている）、またはそれらの組み合わせであってよい。二重層は、疎水性「尾部」領域および親水性「頭部」領域を有する２つの脂質単一層から構成される。膜二重層の構造は、脂質単一層の疎水性（非極性）「尾部」が二重層の中央に向き、親水性「頭部」が水性相に向く構造である。
【００３５】
リポソームは、様々な方法で製造することができる（例えば、Ｃｕｌｌｉｓら（１９８７）参照）。一実施形態において、米国特許出願公開第２００８／００８９９２７号に記載されている１つまたはそれより多くの方法を本発明に使用して、アミノグリコシド封入脂質製剤（リポソーム分散物）を製造する。米国特許出願公開第２００８／００８９９２７号の開示は、全体として、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。例えば、一実施形態において、少なくとも１つの脂質およびアミノグリコシドをコアセルベート（即ち、分離液相）と混合して、リポソーム製剤を形成する。コアセルベートは、脂質との混合の前、脂質との混合の間、または脂質との混合の後に形成することができる。さらに、コアセルベートは活性作用物質のコアセルベートであり得る。
【００３６】
本明細書において提供されている低抵抗フィルタを介して送達される医薬製剤における脂質対薬物の重量比は、一実施形態において、３対１もしくはそれ未満、２．５対１もしくはそれ未満、２対１もしくはそれ未満、１．５対１もしくはそれ未満、または１対１もしくはそれ未満である。本明細書において提供されている医薬製剤における脂質対薬物の比は、別の実施形態において、３未満対１、２．５未満対１、２未満対１、１．５未満対１、または１未満対１である。さらなる実施形態において、脂質対薬物の重量比は、約０．７対  もしくはそれ未満、または約０．７対１である。本明細書において提供されている低抵抗フィルタを介して送達される医薬製剤における脂質対薬物の重量比は、別の実施形態において、約３：１（脂質：薬物）〜約０．２５：１（脂質：薬物）、または約２．５：１（脂質：薬物）〜約０．５０：１（脂質：薬物）、または約２．０：１（脂質：薬物）〜約０．５：１（脂質：薬物）、または約１．５：１（脂質：薬物）〜約０．５：１（脂質：薬物）、または約１：１（脂質：薬物）〜約０．５：１（脂質：薬物）である。
【００３７】
一実施形態において、本明細書において提供されているフィルタを介して送達される製剤は、アミノグリコシド、例えばアミカシン、例えばアミカシン塩基を含む。一実施形態において、製剤において提供されるアミノグリコシドの量は、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇまたは約６１０ｍｇである。別の実施形態において、アミノグリコシドの量は、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇである。一実施形態において、アミノグリコシドは、約８ｍＬ製剤または約１０ｍＬ製剤において提供され、該製剤を必要とする患者に１日１回投薬セッションにおいて投与される。さらなる実施形態において、製剤は、約５６０ｍｇ〜約７００ｍｇのアミノグリコシド、例えば約５９０ｍｇのアミノグリコシドを含む。
【００３８】
一実施形態において、本明細書に記載されているネブライザおよび低抵抗エアロゾルフィルタおよび製剤で処置される肺感染症は、下記の肺感染症である：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、緑膿菌、Ｐ．ｐａｕｃｉｍｏｂｉｌｉｓ、Ｐ．ｐｕｔｉｄａ、Ｐ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、およびＰ．ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ（例えば、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｂ．ｄｏｌｏｓａ、Ｂ．ｆｕｎｇｏｒｕｍ、Ｂ．ｇｌａｄｉｏｌｉ、Ｂ．ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｂ．ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｂ．ａｍｂｉｆａｒｉａ、Ｂ．ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎｉｓ、Ｂ．ａｎｔｈｉｎａ、Ｂ．ｂｒａｓｉｌｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｌｅｄｏｎｉｃａ、Ｂ．ｃａｒｉｂｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｉ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｓ．ｃａｒｎｏｓｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、非結核性マイコバクテリウム、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、またはＭ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ））。さらなる実施形態において、患者は嚢胞性線維症患者である。
【００３９】
別の実施形態において、本明細書において提供されている低抵抗一方向フィルタは、非結核性マイコバクテリウム（ＮＴＭ）感染症の処置を必要とする患者に抗感染症薬物を投与するために、ネブライザと共に使用される。さらなる実施形態において、ＮＴＭ感染症は、下記の感染症である：Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍ（例えば、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．  ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）、Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）（Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｔｅｒｒａｅ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍまたはＭ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍおよびＭ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）。上記に提示したように、抗感染症薬物は、一実施形態において、リポソーム製剤中に存在する。さらなる実施形態において、リポソーム製剤中の脂質は、リン脂質およびステロールを含む。さらなる実施形態において、リン脂質はＤＰＰＣおよびコレステロールである。
【００４０】
本出願を通して引用されている全ての文献、特許、特許出願、刊行物、製品説明書およびプロトコルは、その全体が、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
【００４１】
本明細書において例示され考察されている実施形態は、本発明者らに既知の、本発明を作製し使用するための最良の方法を、当業者に教示することのみを意図している。本発明の上記実施形態の改変および変形は、上記の教示に照らして当業者に認識されるように、本発明から逸脱せずに可能である。したがって、特許請求の範囲およびその均等物の範囲内において、明確に記載されている以外の方法で本発明を実施し得るものと理解される。
【図１】
2016524993.tif 000003
【図２】
2016524993.tif 000004
【図３】
2016524993.tif 000005
【図４】
2016524993.tif 000006
【図５】
2016524993.tif 000007
【図６】
2016524993.tif 000008
【国際調査報告】
2016524993.tif 000009
2016524993.tif 000010