(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のヒドラジンおよび薬学的に許容され得るその塩の、式（ＩＩ）のアミンからの製造方法であって、前記方法は式（ＩＩＩ）の尿素を合成中間体として用いることを特徴とする製造方法に関する。2016503068.tif 000020
2016503068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I):
【化１】
2016503068.tif 000014
〔式中、
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、１〜４個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Ａはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および／またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｂはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のＮ−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物および薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって、
式（II）：
【化２】
2016503068.tif 000015
〔式中、G1、AおよびBは上で定義した通りである〕のアミンからの製造方法であり、
前記方法は式（III）：
【化３】
2016503068.tif 000016
〔式中、G1、AおよびBは上で定義した通りである〕の尿素を合成中間体として用いることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
請求項１で定義された式(Ｉ)の化合物が請求項１で定義された式(III)の尿素からシェスタコフ転位（Shestakov転位）によって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シェスタコフ転位が、NaOClおよびKOClから選択され、好ましくはNaOClである転位誘導剤の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
転位誘導剤が千鳥状に導入される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
請求項１で定義された式(III)の尿素が請求項１で定義された式(II)のアミンから以下の工程：
(1)  式(II)のアミンとCl3CC(O)−N=C=Oを反応させて下記式(IV)：
【化４】
2016503068.tif 000017
〔式中、G1、AおよびBは請求項１で定義された通りである〕の化合物を得る工程、および
(2)  先の工程で得た式(IV)の化合物を塩基性溶媒中で処理して式(III)の尿素を得る工程、
で製造される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Aはアリールであって、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物がN−(4−ベンジル−フェニル)−N−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−ヒドラジンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載された方法を含む、下記式(V):
【化５】
2016503068.tif 000018
〔式中、
R1はメトキシ等のアルコキシ基、好ましくはR３に対してオルト位にあり、
R2は水素または塩素または臭素等のハロゲン原子、またはメチル等のアルキル基であり、好ましくはR３に対してメタ位にあり、
R3は酸基またはエステル基であり、好ましくは酸基であり、
nは１〜４の整数であり、好ましくは１〜２であり、より好ましくは1である、
G1は結合または直鎖状または分岐鎖状の、飽和または不飽和炭化水素鎖１〜４個の炭素原子を含む、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、
Ａはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および／またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｂはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のＮ−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物および薬学的に許容され得るその塩の製造方法。
【請求項９】
Aはアリールであって、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式(V)の化合物が4−[N′−(4−ベンジル−フェニル)−N′−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−ヒドラジノカルボニルメチル]−5−ブロモ−2−メトキシ−安息香酸塩酸塩である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
一般式(III):
【化６】
2016503068.tif 000019
〔式中、
G1は結合または直鎖状または分岐鎖状の、飽和または不飽和炭化水素鎖１〜４個の炭素原子を含む、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、
Ａはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および／またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｂはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のＮ−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物。
【請求項１２】
Aはアリールであって、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
1−(4−ベンジル−フェニル)−1−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−尿素である、請求項１１または１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に出願WO 2007/135106に記載されたパピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
出願WO2007/135106に記載された発明は以下の構造：
【０００３】
【化１】
2016503068.tif 000003
【０００４】
〔式中:
Aは置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環基であり、
Bは置換されていてもよいアリールまたはヘテロ環であり、
R1およびR2は独立して水素原子または種々の置換基であり、
R3は酸性官能基または前記官能基のプロドラッグ基（prodrug radical）もしくは生物学的等価体（bioisostere）であり、
G1は結合または炭化水素鎖であり、そして
G2は
【０００５】
【化２】
2016503068.tif 000004
【０００６】
基〔式中、Rは水素原子または種々の置換基であり、WはO、SまたはNHであり、Gは結合または炭化水素鎖である〕〕を有する。
【０００７】
出願WO2007/135106に記載されたこれらの化合物の合成方法は合成中間体として、下記の構造：
【０００８】
【化３】
2016503068.tif 000005
【０００９】
のヒドラジンを用い、これはそれ自体が下記の構造：
【００１０】
【化４】
2016503068.tif 000006
【００１１】
のアミンから調製される。
【００１２】
対応するアミンからのヒドラジンの製造は、前記アミンをNaNO2の存在下でニトロソ化して対応するＮ−ニトロソ化合物を得ることにより実施され、これはその後還元されてヒドラジンを得る。しかしながら、ニトロソ化合物は取り扱いが危険なので、このような合成経路は工業的視点からは好ましくない。また、さらに薬物におけるニトロソ化合物の許容残留濃度に関するさらに厳格な基準からも他の合成経路を考慮することになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO2007/135106
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
発明者らはこのように、Ｎ−ニトロソ化合物ではなく尿素中間体を用いることよって対応するアミンから所望のヒドラジンを製造することができることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本願発明の主題は一般式（Ｉ）：
【００１６】
【化５】
2016503068.tif 000007
【００１７】
〔式中:
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、１〜４個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Ａはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
- メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および／またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｂはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のＮ−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕のヒドラジンであって、
式（II）：
【００１８】
【化６】
2016503068.tif 000008
【００１９】
〔式中、G1、AおよびBは上で定義した通りである〕のアミンから得られるヒドラジン、および薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって、
前記方法は式（III）：
【００２０】
【化７】
2016503068.tif 000009
【００２１】
〔式中、G1、AおよびBは上で定義した通りである〕の尿素を合成中間体として用いることを特徴とする製造方法である。
【００２２】
本発明において、「薬学的に許容され得る」は、医薬組成物の製造において用いることができ、通常安全であり、非毒性であり、生物学的でもなく好ましくないものでもなく、獣医学的使用並びにヒトの薬学的使用に許容され得ることを意味する。
【００２３】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明において、この明細書において薬学的に許容され得ると定義されている塩であって、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を示すことを意味する。そのような塩は
(1) 水和物および溶媒和物、
(2) 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、10-カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、こはく酸、ジベンゾイル-Ｌ-酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸;と一緒に形成された酸付加塩、および、
(3)     親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン（例えばNa+、K+またはLi+）またはアルミニウムイオンで置換されて、あるいは有機または無機塩基とコーディネートして形成される塩。許容され得る有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容され得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
「不飽和の」とは、本発明の文脈において、その基が一つ以上の不飽和結合を含むことを意味する。
【００２５】
「不飽和結合」とは、本発明の文脈において、二重結合または三重結合を意味する。
【００２６】
「ハロゲン」とは、本発明の文脈において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子を意味する。有利には、フッ素、臭素または塩素原子である。
【００２７】
「アルキル」基は、本発明の文脈において、直鎖状または分岐鎖状の、１〜６個の炭素原子を含む飽和炭化水素鎖を意味し、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシル基を意味する。.有利にはメチルである。
【００２８】
「シクロアルキル」基とは、本発明の文脈において、飽和単環式または多環式系を意味し、好ましくは飽和の単環、二環もしくは三環系であり、３〜１２個の炭素原子を含み、一対の環は融合または架橋していてもよく、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカリニルまたはノルボルニル基等である。
【００２９】
「N−シクロアルキル」基とは、本発明の文脈において、上で定義したシクロアルキル基であって、一つの炭素原子が一つの窒素原子で置換されており、この窒素原子によって前記分子との結合が作られているものをいう。有利には、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イル基である。
【００３０】
「アシル」基とは、本発明の文脈において、式−C(O)−Z、〔Zは上で定義したアルキル基またはフェニルである〕の基を意味する。有利にはアセチル、エチルカルボニルまたはベンゾイル基であってもよい。
【００３１】
「アルコキシ」基とは、本発明の文脈において、酸素原子で分子に結合している、上で定義したアルキル基を意味する。メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシ基であってもよい。
【００３２】
「ハロアルコキシ」基とは本発明の文脈において、上で定義した一つ以上のハロゲン原子で置換されている上で定義したアルコキシ基を意味する。好ましくは、−OCF3または−OCH2CF3基等の、一つ以上のフッ素原子で置換されたアルコキシである、フルオロアルコキシであろう。
【００３３】
「アリール」基とは、本発明の文脈において、芳香族基であって、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含み、一つ以上の結合された環を含み、例えばフェニルまたはナフチル基等である。有利にはフェニルである。
【００３４】
「ヘテロ環」とは、本発明の文脈において、飽和、不飽和または芳香族の単環式または多環式系、および好ましくは３〜１２員の飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式系であって、一対の環は融合、スピロ融合または架橋していてもよく、１〜４個の同一または異なるO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含み、一つまたは二つのオキソまたはチオキソ基を有していてもよく、多環式系の場合には、環のうちの1つは芳香族であってもよく、他は飽和または不飽和芳香族であってもよい。有利には、ピペリジル、ピペラジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラジジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、[1,2,3]トリアゾリルおよび[1,2,4]チアゾリル基であろう。
【００３５】
「アリールアルキル」基とは、本発明の文脈において、上で定義したアルキル基によって、分子に結合している、上で定義したアリール基を意味する。
【００３６】
「アシルアミノアルキル」とは、本発明の文脈において、式−Alk−NHCO−Alk′〔式中、AlkおよびAlk′は独立して上で定義したアルキル基を表す〕の基を意味する。
【００３７】
上で定義した式(I)のヒドラジンはこのようにシェスタコフ転位（Shestakov転位）によって上で定義した式(III)の尿素から製造されてもよい。
【００３８】
この反応は様々に置換された尿素に関する文献に記載されている(Viret J. et al. Tetrahedron 1987, 43, 891−894; Murakami Y. et al. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 423−428; Murakami Y. and Yokotama Y. Heterocycles 1979, 12, 1571−1574)。
【００３９】
このシェスタコフ転位（Shestakov転位）は有利にはNaOClおよびKOClから選択され、好ましくはNaOClである転位誘導剤の存在下で行われる。
【００４０】
好ましくは、転位誘導剤は千鳥状に導入される。このように、誘導剤は数か所に広がって時間をかけて、または滴状に、または添加が時間をかけて十分に広がるように連続的にゆっくりとしたやりかたで導入されてもよい。当業者は添加が最適になるように誘導剤の添加パラメーター（連続的添加のための添加速度等）を適合させることができるであろう。
【００４１】
式（III）の尿素１モル当量当たり、少なくとも1モル当量、有利には１〜１．５モル当量、好ましくは約１当量の転位誘導剤がこの反応で用いられる。
【００４２】
驚くべきことに、発明者らは転位誘導剤を徐々に反応溶媒に添加した時に、単回の添加に比べて良好な収量が得られることに気づいた。
【００４３】
明らかに、一部分を添加する回数および添加の継続時間は反応が行われる大きさによる。そのような適応は当業者には通常の実践である。
【００４４】
シェスタコフ転位（Shestakov転位）は溶媒としてジオキサン／水の混合物またはアルコール中で行うことができ、好ましくはtert−ブタノール中である。
【００４５】
「alcohol」とは、本発明の文脈において、上で定義した式Alk−OH〔式中、Alkは上で定義したアルキル基であり、好ましくは、メタノール、メタノールまたはtert−ブタノールである〕の化合物を意味する。
【００４６】
この転位は有利には塩基性条件下、特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、好ましくは水酸化カリウムの存在下で行われる。
【００４７】
また、上で定義した式(III)の尿素上で定義した式(II)のアミンから以下の工程にしたがって製造してもよい：
（１）式(II)のアミンとトリクロロアセチルイソシアネート(Cl3CC(O)−N=C=O)を反応させて式(IV)の化合物:
【００４８】
【化８】
2016503068.tif 000010
【００４９】
〔式中、G1、AおよびBは上で定義した通りである〕を得る工程、および、
（２）塩基性溶媒中で処理して先の工程で得た式(IV)の化合物を塩基性媒体中で処理して式(III)の尿素を得る工程。
【００５０】
工程(1)アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサン等の溶媒中、好ましくはアセトニトリル中で行ってもよい。
【００５１】
工程(1)は室温で、すなわち、20℃〜40℃の間の種々の温度、好ましくは約25°Cで行ってもよい。
【００５２】
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくはKOHを工程（2）で用いてもよい。
【００５３】
この工程(2)で用いられる溶媒は上で定義したアルコール、好ましくはメタノールであろう。工程(2)は特にこの溶媒の還流中で行われる。
【００５４】
このように、本発明の方法の特定の実施態様によれば、先の式(I)のヒドラジンは以下の連続する工程にしたがって製造してもよい：
(1)  上で定義した式(II)のアミンとCl3CC(O)−N=C=Oを反応させて上で定義した式(IV)の化合物を得る工程、
(2)  先の工程で得た式(IV)の化合物を塩基性溶媒中で処理して上で定義した式(III)の尿素を得る工程、
(3)  先の工程で得た式(III)の尿素から出発するShestakov反応で上で定義した式(I)のヒドラジンを得る工程、
(4)  先の工程で得た式(I)のヒドラジンの反応溶媒から単離する工程。
【００５５】
最終産物の単離は当業者に周知の技術、例えば抽出、溶媒蒸発、沈殿ろ過等によって行ってもよい。
【００５６】
こうして得たヒドラジンは必要に応じて当業者に周知の方法、例えば化合物が結晶ならば再結晶法、または蒸留によってさらに精製してもよい。
【００５７】
有利には、G1は結合、または１〜４個の炭素原子を含む直鎖状の飽和炭化水素鎖であり、好ましくは結合である。
【００５８】
有利には、上で定義した基Aはアリール、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジル等のアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである。
【００５９】
有利には、Ｂはアリール基、好ましくはオルト位において、ヘテロ環、好ましくはピペリジン-1-イル基のような、オルト´位においてメチルのようなアルキル基で置換されていてもよいN−シクロアルキルで置換されたフェニルである。
【００６０】
特に、式(I)のヒドラジンはN−(4−ベンジル−フェニル)−N−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−ヒドラジン(ヒドラジン(Ia))である。
【００６１】
したがって、先の ヒドラジン(Ia)はそれ自体が(4−ベンジル−フェニル)−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−アミン(化合物(IIa))から製造される1−(4−ベンジル−フェニル)−1−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−尿素(化合物(IIIa))から製造される。
【００６２】
本発明の他の主題は、以下の式(V)：
【００６３】
【化９】
2016503068.tif 000011
【００６４】
〔式中、
R1はメトキシ等のアルコキシ基であり、好ましくはR３に対してオルト位にあり、
R2は水素または塩素または臭素等のハロゲン原子、またはメチル等のアルキル基であり、好ましくはR３に対してメタ位にあり、
R3は酸基またはエステル基であり、好ましくは酸基であり、
nは１〜４の整数であり、好ましくは１〜２であり、より好ましくは１であり、
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、１〜４個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Ａはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および／またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｂはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のＮ−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物、および薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって、上で定義した式(I)の化合物を製造する方法を含むことを特徴とする方法である。
【００６５】
式(V)の化合物は出願WO2007/135106に記載されたパピローマウイルスの治療で用いることができる化合物に相当する。この特許出願にはさらに式(I)のヒドラジンから式(V)の化合物を製造する方法並びに式(II)のアミンを製造する方法が記載されている。
【００６６】
「酸」は、本発明の文脈において、COOH基を意味する。
【００６７】
「エステル」は、本発明の文脈において、−CO−O−Alk基〔式中、Alkは上で定義したアルキル基である〕を意味する。
【００６８】
有利には、R2は臭素原子等のハロゲン原子であり、好ましくはR3に対してメタ位にある。
【００６９】
有利には、G1は結合、または１〜４個の炭素原子を含む直鎖状の飽和炭化水素鎖であり、好ましくは結合である。
【００７０】
有利には、上で定義した基Aはアリール、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジル等のアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである。
【００７１】
有利には、Ｂはアリール基、好ましくはオルト位において、ヘテロ環、好ましくはピペリジン-1-イル基のような、オルト´位においてメチルのようなアルキル基で置換されていてもよいN−シクロアルキルで置換されたフェニルである。
【００７２】
好ましくは、式(V)の化合物は以下の特徴を有する:
Aはパラ位においてベンジル基で置換されているフェニル基であり、
Bはオルト位においてピペリジン-1-イル基で、そしてオルト´位においてメチル基で置換されたフェニルであり、
G1は結合であり、および、
R1、R2、R3およびnは上で定義したとおりである。
【００７３】
特に、式(V)の化合物は4−[N′−(4−ベンジル−フェニル)−N′−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−ヒドラジノカルボニルメチル]−5−ブロモ−2−メトキシ−安息香酸塩酸塩(化合物(Va))である。
【００７４】
したがって、化合物(Va)は上記の中間体(Ia)、(IIa)および(IIIa)から製造されてもよい。
【００７５】
本発明の他の主題は一般式(III):
【００７６】
【化１０】
2016503068.tif 000012
【００７７】
〔式中、
G1は、結合または、一つまたは二つの好ましくは同一のアルキル基で置換されていてもよい、直鎖状または分岐鎖状の、１〜４個の炭素原子を含む、飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Ａはフェニル等のアリール基であり、置換されていてもよく:
-メタまたはパラ位において:
ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−XR基〔式中、Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−であり、Rはそれぞれハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基等の、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である〕によって置換されているか、または
それぞれアシルまたはアルコキシ基のような、一つまたは二つの同一または異なる置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基によって置換されていてもよく、
-および／またはオルトもしくはメタ位において、アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｂはアリール基であって、好ましくはフェニルであり、オルト位においてヘテロ環で置換されており、好ましくはピペリジン−1−イル基等のＮ−シクロアルキルであって、オルト´位においてメチル等のアルキル基で置換されていてもよい〕の化合物である。
【００７８】
有利には、G1は結合、または１〜４個の炭素原子を含む直鎖状の飽和炭化水素鎖であり、好ましくは結合である。
【００７９】
有利には、上で定義した基Ａは、アリール、好ましくはメタまたはパラ位において、好ましくはパラ位において、メトキシ等のアルコキシ基または、一つまたは二つの同一または異なるアシルもしくはアルコキシ基等の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジル等のアリールまたはアリールアルキル基で置換されたフェニルである。
【００８０】
有利には、Ｂはアリール基、好ましくはオルト位において、ヘテロ環、好ましくはピペリジン-1-イル基のような、オルト´位においてメチルのようなアルキル基で置換されていてもよいN−シクロアルキルで置換されたフェニルである。
【００８１】
特に、化合物(III)は1−(4−ベンジル−フェニル)−1−(2−メチル−6−ピペリジン-1-イル−フェニル)−尿素(化合物(IIIa))であろう。
【００８２】
本願発明は、以下の非限定的な実施例に照らせばより良く理解されるであろう。
【実施例】
【００８３】
【表１】
2016503068.tif 000013
【００８４】
実施例:化合物(Va)の合成
ステージ1:アミン(IIa)の合成
この化合物は出願WO2007/135106に記載された手順にしたがって合成される。それはこの出願の実施例２７のステージ３（90〜91頁）において得られる化合物に相当する。
【００８５】
ステージ2:尿素(IIIa)の合成
工程(1)
無水アセトニトリル(100ml)中のアミン(Ia)(4.00g、11.23mmol、1.0eq)の懸濁液に、アルゴン下で攪拌しながら、トリクロロアセチルイソシアネート(2.53g、13.48mmol、1.2eq)を18℃で10分間で滴下して添加した。結果物の透明黄色溶液を室温で15分攪拌した。アミン(IIa)の完全な消化の後(TLCおよびHPLCでモニターした)、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして得た透明茶色の粗中間体化合物(6.2g、定量収率)をさらなる精製をせずに直接次の工程で用いた。
【００８６】
収率：定量
HPLC: 92.24%
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) d (ppm): 8.80 (broad s, 1H), 6.95−7.31 (m, 12H), 3.92 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53 (m, 6H)
【００８７】
工程(2)
メタノール(120ml)中の上の工程（１）で得た粗中間体(6.13g、11.2mmol、1.0eq)の溶液に、KOH水性溶液(水25ml中の12.73gのKOH、224.0mmol、20eq、)を攪拌しながら添加した。次に反応混合物を攪拌しながら75°Cに加熱し1.5時間同じ温度で攪拌した。中間体の完全な消化の後(TLCでモニターした)、反応混合物を乾燥まで濃縮した。得られた粗混合物を水(100ml)中に取り、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して所望の尿素(IIIa)(4.43g、11.1mmol、99%yield)をＨＰＬＣで測定して83％の純度の無色ゴムの形態で得た。この尿素は続く工程で用いた。
収率：99%
【００８８】
MS: MH+ 400
HPLC: 83.01%
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) d (ppm): 6.94−7.30 (m, 12H), 4.77 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (m, 6H).
【００８９】
ステージ3:ヒドラジン(Ia)の合成
先のステージ2で得た粗尿素(IIIa)(4.43g、11.1mmol、1eq)のtert−ブタノール(50ml)中の溶液に、KOH水性溶液(水25ml中の12.58gのKOH、222.1mmol、20eq)を18°Cで10分間攪拌しながら添加した。反応混合物にNaOCl水性溶液(8.21ml、11.1mmol、10%活性塩素)を部分的に(15分ごとに1ml)2.25時間かけて添加した。18°Cで追加的に15分間活発に攪拌した後、相を分離した。反応混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥状態に濃縮して所望のヒドラジン(4g、ＨＰＬＣで測定して純度83%)を得た。このように得た残留物は次にシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(溶出:95/5シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製して所望のヒドラジン(3.4g、9.1mmol、全収率81%)をＨＰＬＣで測定して95.6％の純度でクリーム色の個体で得た。
全体収率：81%
【００９０】
MS: MH+ 372
HPLC: 95.60%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d (ppm): 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 4H), 6.73 (m, 2H), 4.83 (broad s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.80 (broad s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.46−1.57 (m, 6H).
【００９１】
ステージ4:化合物(Va)の合成
この化合物は先のステージ3で出願WO2007/135106に記載されたプロトコルにしたがって得たヒドラジン(Ia)から製造される。このプロトコルはこの出願の実施例２７に記載されており、この実施例のステージ５および６（91〜92頁）に相当する。
【国際調査報告】
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2016503068.tif 000022
2016503068.tif 000023
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