(57)【要約】  本発明は、ヒト患者における双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復の防止における使用のための、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物。
【請求項２】
双極性障害１型に随伴する１種又は複数種のエピソードの反復の防止における使用のためのものである、請求項１に記載の使用のための薬物。
【請求項３】
双極性障害１型に随伴する１種又は複数種のエピソードは、躁病、軽躁、混合及び／又はうつ病のエピソードから選択される、請求項１又は２に記載の使用のための薬物。
【請求項４】
患者は、請求項１又は３で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードについて以前に処置されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項５】
患者は、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードを処置するための１種又は複数種の治療剤を以前に服用している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項６】
１種又は複数種の治療剤はエスリカルバゼピン酢酸塩及び／又はエスリカルバゼピンを含む、請求項５に記載の使用のための薬物。
【請求項７】
維持療法としての使用のためのものである、請求項１に記載の使用のための薬物。
【請求項８】
患者は、請求項１又は３で規定される双極性障害１型に随伴する１種又は複数種のエピソードを以前に経験している、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項９】
患者は白色人種である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項１０】
エスリカルバゼピン酢酸塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項１１】
単剤療法としての使用のためのものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項１２】
４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇ、１８００ｍｇ及び２４００ｍｇから選択される一日用量で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項１３】
１日当たり４００ｍｇの開始用量で投与され、用量は臨床応答に従って４００ｍｇずつ漸増される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項１４】
用量は１日当たり１２００ｍｇの用量に漸増される、請求項１３に記載の使用のための薬物。
【請求項１５】
１日当たり８００ｍｇの開始用量で投与され、用量は臨床応答に従って８００ｍｇずつ漸増される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項１６】
用量は１日当たり２４００ｍｇの用量に漸増される、請求項１５に記載の使用のための薬物。
【請求項１７】
１日当たり６００ｍｇの開始用量で投与され、用量は臨床応答に従って６００ｍｇずつ漸増される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項１８】
用量が１日当たり１８００ｍｇの用量に漸増される、請求項１７に記載の使用のための薬物。
【請求項１９】
患者は、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復の防止のための１種又は複数種の追加の治療剤を服用する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項２０】
経口投与用である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項２１】
１日１回の投与用である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための薬物。
【請求項２２】
請求項１、４〜６、８及び９のいずれか一項で規定される患者における、請求項１〜３のいずれか一項で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復の防止における使用のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と、有効成分としての請求項１及び１０〜２１のいずれか一項で規定される薬物と、を含む医薬組成物。
【請求項２３】
錠剤の形態である、請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
懸濁液の形態である、請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
顆粒剤の形態である、請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１、４〜６、８及び９のいずれか一項で規定される患者における、請求項１〜３のいずれか一項で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復を防止する方法であって、安全で有効な量の請求項１及び１０〜２１のいずれか一項で規定される薬物又は請求項２２〜２５のいずれか一項で規定される医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
請求項１〜３のいずれか一項で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復を防止する方法であって、
（ａ）請求項１、４〜６、８及び９のいずれか一項で規定される患者を選択するステップ、及び
（ｂ）安全で有効な量の請求項１及び１０〜２１のいずれか一項で規定される薬物又は請求項２２〜２５のいずれか一項で規定される医薬組成物を患者に投与するステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、エスリカルバゼピン酢酸塩又はエスリカルバゼピンを伴う新たな治療技術に関する。
【発明の背景】
【０００２】
双極性障害は、躁病、うつ病、及び長期の心理社会的な能力障害の１種又は複数種のエピソードを特徴とする慢性の、反復性の、重度の、及びしばしば衰弱させる疾病である。双極性障害としては、双極性障害、並びに急速な変動（急速交代型）を伴う不安定な双極性障害、躁うつ病性障害、急性躁病、気分エピソード、並びに躁病及び軽躁のエピソードが一般に挙げられる。
【０００３】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）に定義されている通り、双極性障害１型は、大うつ病エピソードが通常伴う１種又は複数種の躁病又は混合気分エピソードを特徴とする。後続エピソード（躁病又はうつ病のいずれかであり得る。）がよく起こる。双極性障害１型の概算有病率は、０．４〜１．６％の範囲であり、異なる数値は、主に、解析される集団及び用いられる定義における差異による。
【０００４】
躁病エピソードは、生活を妨げるとともに例えば１つの着想から次へと突然に飛ぶこと；急速な「圧力を受けた」大声の発話；活動亢進及び睡眠の必要減少を有するエネルギーの増加；自己イメージの誇張；過度の消費；性行動亢進；及び／又は物質乱用が挙げられる異常挙動が伴う、異常に高揚した気分の期間である。高揚気分は、それ自体を陶酔又は易怒性のいずれかとして顕在化し得る。
【０００５】
双極性障害１型を有する多くの人々は、うつ病のエピソードも患う。躁病及びうつ病のエピソード間にサイクリングがあり得る。躁病及びうつ病のエピソード間において、双極性障害１型を患う多くの人々は、本質的に症状のない寛解又は回復の期間を経験し、正常な生活を送ることができる。そのため、エピソード、例えば躁病、軽躁、うつ病又は混合のエピソードとして顕在化している患者における双極性障害１型の反復又は再発を防止することができる安全及び有効な治療に真の臨床的利益がある。
【０００６】
少数の患者は、１年以内に４回以上の躁病又はうつ病の明確な期間とともに躁病及びうつ病のエピソードの急速交代期間（ｒａｐｉｄ−ｃｙｃｌｉｎｇ  ｐｅｒｉｏｄ）を有する。
【０００７】
混合エピソードは、躁病及びうつ病の症状の同時発生、又は同日内の躁病及びうつ病の症状間の変動を特徴とする。
【０００８】
双極性障害患者の管理には、急性の躁病／うつ病のエピソードの処置及び反復性気分エピソードの防止の両方が含まれる。リチウム、バルプロエート又は非定型抗精神病薬は、通常、急性躁病エピソードのための第一選択処置であり、一方、ハロペリドール及びカルバマゼピンは第二選択代替物として使用される。
【０００９】
躁病エピソードは、通常、突然始まり、２週から４〜５か月の間（約４か月の中央値持続期間）続く。うつ病エピソードは、より長く（約６か月の中央値持続期間）続く傾向がある。回復は、エピソード間に完了することがあるか、又は完了することがない。寛解／回復及び再発／反復のパターンは非常に可変であるが、寛解は時間が経つにつれて短くなる傾向があり、うつ病は、より日常的になり、より長く続く傾向がある。亜症候群性レベル（「ラフニング」と称されることもある。）での症状の再開は、再発／反復の目安となり得る。エピソードの急性処置／管理が重要である一方で、さらなるエピソードの再発又は反復の防止又は予防は、該障害の長期（例えば、急性エピソードに続いて少なくとも２年間）管理に極めて重要である。維持療法は、長期間にわたる薬物の使用である。こうした維持療法は、例えば、各急性エピソードが生じ次第その重症度を低減するため、又は双極性障害１型に随伴するエピソードの頻度を低減するために使用することができる。
【００１０】
過去１０年にわたり、双極性疾患のためのいくつかの代替治療が、特に躁病エピソードの処置のために利用可能になった。しかし、かなりの割合の患者は、これらの薬剤に難治性のままであるか、又は有害事象（ＡＥ）（例えば、リチウム治療に随伴する腎臓及び甲状腺の障害、バルプロエートに随伴するテストステロン増加、又はラモトリジン若しくはカルバマゼピンの処置を開始する患者における発疹）に耐性であり得ない。
【００１１】
エスリカルバゼピン酢酸塩（（Ｓ）−１０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシアミド）は、例えば、出願の内容が参照により本明細書に組み入れられる国際公開第９７／０２２５０号、国際公開第２００６／１２１３６３号、国際公開第２００７／０９４６９４号、国際公開第２００８／０８８２３３号、国際公開第２００９／０５４７４３号、国際公開第２０１１／０１４０８４号、国際公開第２０１１／０３１１７６号、及び国際公開第２０１２／０９１５９３号に記載されている強力な電位開口型ナトリウムチャネル遮断薬である。エスリカルバゼピン酢酸塩は、てんかんを有する成人における、二次性全般化の有無を問わない部分発症痙攣のための補助療法のために欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認された。
【００１２】
エスリカルバゼピン酢酸塩は、カルボキシアミドジベンザゼピンファミリーにおけるいくつかの薬物の１種である。カルボキシアミドジベンザゼピンファミリーにおける他の薬物としては、オキシカルバゼピン（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシアミド、ＯＸＣ）及びカルバマゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシアミド、ＣＢＺ）が挙げられる。エスリカルバゼピン酢酸塩は、カルバマゼピンと比較して毒性代謝物の生成低減をもたらし、より良好な認容性プロファイルをもたらす。
【００１３】
エスリカルバゼピン酢酸塩は、ヒトにおいてインビボで、副次的代謝物としてのＲ−リカルブアゼピン及びＯＸＣとともに、活性代謝物のエスリカルバゼピン（（Ｓ）−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシアミド）に代謝される。詳細は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる「Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、第３版、Ｓｈｏｒｖｏｎ編集、Ｐｅｒｕｃｃａ＆Ｅｎｇｅｌ、３８章（Ａｌｍｅｉｄａ、Ｌら）（２００９）に見出すことができる。オキシカルバゼピンは、ヒトにおいてインビボで、およそ４：１の比でエスリカルバゼピン及びＲ−リカルブアゼピンに代謝されることも知られている。
【００１４】
双極性障害１型及びそれの関連エピソードの反復／再発を処置及び防止するための現存の治療法について報告されている問題を考慮すると、より良好な有効性、安全性及び認容性プロファイルを有する新たな処置の開発の必要が存在する。双極性障害１型を患う患者における急性躁病若しくは混合のエピソードを処置すること及び／又は該障害の反復／再発を防止することに安全及び有効である治療法の必要も存在する。
【発明の概要】
【００１５】
驚くべきことに、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンは、双極性障害１型及びこれに随伴する気分エピソードの反復／再発を防止するために使用することができることが見出された。
【００１６】
したがって、本発明は、ヒト患者における双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物を提供する。
【００１７】
また、本発明は、本明細書で規定される患者における本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と、有効成分としての本明細書で規定される薬物と、を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
また、本発明は、本明細書で規定される患者における本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための医薬の製造における、本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物の使用を提供する。
【００１９】
また、本発明は、本明細書で規定される患者における本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を防止する方法であって、安全で有効な量の本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
また、本発明は、本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を防止する方法であって、
（ａ）本明細書で規定される患者を選択するステップ、及び
（ｂ）安全で有効な量の本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物を患者に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１（Ｆｉｇｕｒｅ  １）は、実施例セクションに記載されている治験に関する患者の内訳（ｐａｔｉｅｎｔ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）を示す。
【図２】図２（Ｆｉｇｕｒｅ  ２）は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３における合計ヤング躁病評価尺度スコアのベースラインからの相対的変化を示す。
【図３】図３（Ｆｉｇｕｒｅ  ３）は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３の３週処置期間にわたる完全寛解にある患者の割合を示す。
【図４】図４（Ｆｉｇｕｒｅ  ４）は、視覚的アナログ尺度を使用する試験ＢＩＡ−２０９３−２０５の非盲検及び二重盲検期間（週）における最高及び最低気分スコア（患者ダイアリーカード）を示す。
【本発明の詳細な説明】
【００２２】
本明細書で使用される場合、「処置」及び「処置する」という言葉は、疾患又は状態の症状の治療及び／又は寛解及び／又は防止、又は増悪／悪化の低減、並びに疾患又は状態の原因の治療を包含すると理解されるべきであり、対象の状態を改善又は安定化するための方法で、該症状、臨床的徴候及び状態の基礎病態を逆転すること、低減すること又は停止することが含まれ得る。
【００２３】
「防止」、或いは疾患又は状態を「防止する」という場合、該疾患又は状態の予防及び／又は抑制を包含する。「防止する」という用語は、当技術分野で認識されており、双極性障害１型及びそれの関連エピソードなどの状態に関連して使用される場合、当技術分野においてよく理解されており、薬物又は組成物を服用しない対象に相対して対象における病状の症状の頻度を低減する又は発症を遅延させる薬物及び／又は組成物の投与が含まれる。
【００２４】
本発明において、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物は、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を防止するために使用される。
【００２５】
双極性障害１型は気分エピソードとして顕在化するため、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物は、双極性障害１型に随伴する１種又は複数種の気分エピソードの反復／再発を防止するために通常使用される。典型的なエピソードとしては、精神病性症状の有無における躁病の、軽躁の、気分循環性の、躁うつ寛解期の、精神病性の、多幸症の、不快性の、混合の、及び／又は精神病性症状の有無を問わないうつ病のエピソードが挙げられる。うつ病エピソードは軽度、中程度又は重度であり得る。好ましくは、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物は、双極性障害１型に随伴する１種又は複数種の躁病、軽躁、混合及び／又はうつ病のエピソードの反復／再発を防止するために使用される。
【００２６】
したがって、双極性障害１型の反復又は再発の防止には、例えば統計的及び／又は臨床的に有意な量によって、エスリカルバゼピン又はエスリカルバゼピン酢酸塩で処置されていない対照集団と対比して、例えば、処置集団における上記に定義されている典型的なエピソードのうちの１種若しくは複数種の発症を遅延させること（エピソード間の時間を延長すること）又は数（発生率）、頻度、重症度若しくは持続期間を低減することが含まれる。
【００２７】
患者のための生活の最良の質を確実にすることが可能なほど長い期間の間、双極性障害１型及び／又は双極性障害に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を防止することは臨床的利益である。寛解は、少なくとも１週間の、１種又は複数種のエピソードの非存在又は最小の症状として定義することができ、通常、反対極の症状の悪化を伴わず、例えば、うつ病の症状低減は躁病症状の悪化を伴わない。したがって、通常、反復／再発の防止は、特定の期間、通常少なくとも１週、又は１か月以上、２か月以上、又は３か月以上、又は６か月以上、又は９か月以上、又は１２か月以上、又は１５か月以上、又は１８か月以上、又は２１か月以上、又は２４か月以上の期間の間の反復の防止を指す。より長い期間にわたる防止は「回復」又は「寛解持続」と称することもできる。
【００２８】
「反復」又は「再発」への言及は、患者が、上記で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードを以前に患っていることを示す。したがって、通常、患者は、１種又は複数種の躁病、軽躁、混合及び／又はうつ病のエピソード、又は１種又は複数種の躁病、軽躁及び／又は混合のエピソード、又は１種又は複数種の躁病及び／又は混合のエピソード、又は１種又は複数種の躁病エピソードを以前に経験している。通常、患者は、ＤＳＭ−ＩＶ（その全体が参照により本明細書に組み入れられる。）に従って双極性障害１型を患っていると診断されている。通常、患者は、本明細書で規定される双極性障害１型に随伴する１種又は複数種のエピソードを以前に経験しており、本発明における使用のための薬物は、任意の持続期間のさらなるこうしたエピソードを防止するように作用する。寛解又は回復の期間を経験した後で、患者が気分エピソードの１種又は複数種の症状を経験する場合、患者は「再発生する」又は「再発する」。亜症候群性レベル（「ラフニング」と称されることもある。）での症状の再開は、再発／反復に先行し、本発明による薬物の投与の必要のきっかけとなり得る。
【００２９】
通常、患者は、上記で規定される双極性障害１型に随伴する１種又は複数種のエピソード、及びエピソード間の本質的に症状のない期間（「寛解」又は「回復」）を経験している。エスリカルバゼピン及びエスリカルバゼピン酢酸塩から選択される薬物の投与は、できるだけ長い間、例えば上記で規定される特定の期間、それらの症状のない期間を通常延長する。
【００３０】
ある特定の実施形態において、患者は急速交代型双極性障害１型を患っている。
【００３１】
双極性障害１型の処置において示される典型的な臨床的状況は、急性エピソード、典型的には躁病、軽躁又は混合のエピソード、通常は躁病又は混合のエピソードを患う患者である。臨床医の仕事は、最初に、急性エピソードに対処すること、及びその上、できるだけ長い時間の間双極性障害１型及び／又はそれに随伴するエピソードの反復／再発を防止するためのレジメンを設定することである。
【００３２】
通常、そのため、本発明に従って処置される患者は、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードについて以前に処置されている。患者は、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードについて首尾よく以前に処置されているのが好ましく、すなわち、本発明に従って処置される患者は、通常、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードをもはや患っておらず、すなわち、該患者は寛解又は回復期である。通常、この以前の処置は、上記で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害に随伴するエピソードの処置に有効な１種又は複数種の治療剤を投与することに含む。この以前の処置は、電気けいれん療法などのけいれん療法も含み得る。通常、患者は、上記で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴するエピソードの処置のための１種又は複数種の治療剤を使用して、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードについて以前に処置されている。ある特定の実施形態において、１種又は複数種の治療剤としては、エスリカルバゼピン酢酸塩及び／又はエスリカルバゼピン、主としてエスリカルバゼピン酢酸塩が挙げられる。他の実施形態において、１種又は複数種の治療剤は、エスリカルバゼピン酢酸塩及び／又はエスリカルバゼピン以外のものであり、例えば、リチウム、抗けいれん薬、例えばバルプロ酸（ナトリウム）、カルバマゼピン及びラモトリジン、並びに抗精神病薬、例えばリスペリドン、オランザピン及びアリピプラゾールが挙げられ得る。
【００３３】
ある特定の実施形態において、患者は、リチウム、バルプロ酸（ナトリウム）、カルバマゼピン、ラモトリジン、リスペリドン、オランザピン及び／又はアリピプラゾールなどの別の治療剤での処置に非応答性であるか又は耐性でない。ある特定の実施形態において、リチウム、バルプロ酸（ナトリウム）、カルバマゼピン、ラモトリジン、リスペリドン、オランザピン及び／又はアリピプラゾールなどの別の治療剤での処置は禁忌である。
【００３４】
ある特定の実施形態において、患者は、エスリカルバゼピン酢酸塩及び／又はエスリカルバゼピンを使用して、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードについて以前に処置されており、エスリカルバゼピン酢酸塩及び／又はエスリカルバゼピンは、次いで、それらの反復／再発を防止するためにも使用される。すなわち、本発明はまた、ヒト患者における双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの処置、並びに双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物を提供する。こうした実施形態において、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を処置及び防止するために投与される該薬物の用量は同じであっても異なっていてもよい。
【００３５】
該薬物は、本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発に感受性である患者の連続的処置において特に有用である。上記で規定される薬物は、双極性障害Ｉに随伴するエピソードの反復／再発を防止するための、及び／又は該患者の状態を改善するための維持療法として使用することができる。
【００３６】
双極性障害１型、特にそれに随伴する躁病及び躁病型エピソードの重症度は、１つ又は複数の標準的指標を参照することにより測定することができる。ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）（Ｙｏｕｎｇ  ＲＣ、Ｂｉｇｇｓ  ＪＴ、Ｚｉｅｇｌｅｒ  ＶＥ、Ｍｅｙｅｒ  ＤＡ．躁病についての評価尺度：信頼性、妥当性及び感受性．Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ：精神科学の学術誌．１９７８；１３３：４２９〜３５．Ｅｐｕｂ  １９７８／１１／０１）及び双極性疾病における使用のための臨床全般印象尺度（ＣＧＩ−ＢＰ）（Ｓｐｅａｒｉｎｇ  ＭＫ、Ｐｏｓｔ  ＲＭ、Ｌｅｖｅｒｉｃｈ  ＧＳ、Ｂｒａｎｄｔ  Ｄ、Ｎｏｌｅｎ  Ｗ．双極性疾病（ＢＰ）における使用のための臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度の変更：ＣＧＩ−ＢＰ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７３（３）：１５９〜７１．Ｅｐｕｂ  １９９８／０３／０３）は、薬物効果に感受性である躁病及び双極性障害の広く使用されている測定法である（Ｓｐｅａｒｉｎｇら、及び双極性障害の処置及び防止のための医薬品の臨床試験に対するガイダンスのための注釈、ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／５６７／９８（２００１））。
【００３７】
ＹＭＲＳスコアは、０〜６０ポイントを範囲とする１１個の採点項目の和であり、より高いスコアはより高い躁病総体症状を示す。
【００３８】
ＣＧＩ−ＢＰ尺度は、躁病、うつ病及び全体的な疾病カテゴリーにおける重症度及び処置関連の改善を測定する。ＣＧＩ−ＢＰ尺度は次の３つの尺度を含む。疾病の重症度（１（正常）から７（非常に重症）まで。それらのうち、３（軽症）は統計解析のためのカットオフ値として通常使用される。）、先行するフェーズ及び最も悪いフェーズからの変化（１（非常に改善）から７（非常に悪化）まで、及び８（該当なし））。
【００３９】
モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＳＡ、Ａｓｂｅｒｇ  Ｍ．変化に感受性であるように設計された新たなうつ病尺度．Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ：精神科学の学術誌．１９７９；１３４：３８２〜９．Ｅｐｕｂ  １９７９／０４／０１）は、変化に感受性であるように設計されたうつ病の広く認容されている測定法である（双極性障害の処置及び防止のための医薬品の臨床試験に対するガイダンスのための注釈、ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／５６７／９８（２００１））。モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度は、０〜６０ポイントを範囲とする１０個の採点項目の和として算出され、より高いスコアは、より高いうつ病総体症状を示す。
【００４０】
双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止は、患者に関するＣＧＩ−ＢＰ尺度における悪化がないこと、及び／又は１５未満のＹＭＲＳスコアによって表すことができる。通常、１種又は複数種の躁病、軽躁又は混合のエピソードの反復／再発の防止は、患者に関するＣＧＩ−ＢＰ尺度における悪化がないこと、及び／又は１５未満のＹＭＲＳスコアによって表される。
【００４１】
通常、本発明の処置は、ＹＭＲＳ、ＣＧＩ−ＢＰ及び／又はＭＡＤＲＳの尺度、好ましくはＹＭＲＳ及び／又はＣＧＩ−ＢＰの尺度によって決定される、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を防止する。
【００４２】
通常、本発明の処置は、できるだけ長い間、例えば上記で規定される特定の期間処置される患者に関するＣＧＩ−ＢＰ尺度における悪化がないことをもたらす。
【００４３】
通常、本発明の処置は、できるだけ長い間、例えば、上記で規定される特定の期間維持される１５未満のＹＭＲＳスコアをもたらす。
【００４４】
双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止は１８未満のＭＡＤＲＳスコアによって表すことができる。通常、１種又は複数種のうつ病エピソードの反復／再発の防止は１８未満のＭＡＤＲＳスコアによって表される。
【００４５】
通常、本発明の処置は、できるだけ長い間、例えば、上記で規定される特定の期間、１８未満のＭＡＤＲＳスコアをもたらす。
【００４６】
通常、本発明に従って処置される患者は、本明細書で規定される双極性障害１型又は双極性障害１型に随伴するエピソードを患っていない。通常、本発明によって処置される患者は、本明細書で規定される双極性障害１型に随伴するエピソード、好ましくは躁病又は混合のエピソードを患っていない。通常、本発明によって処置される患者は、ＹＭＲＳ、ＣＧＩ−ＢＰ及び／又はＭＡＤＲＳの尺度によって決定される、本明細書で規定される双極性障害１型又は双極性障害１型に随伴するエピソードを患っていない。
【００４７】
通常、本発明によって処置される患者は白色人種（Ｃａｕｃａｓｉａｎ）である。
【００４８】
一部の実施形態において、本発明によって処置される患者は少なくとも１８歳の年齢である。本発明によって処置される患者は少なくとも１６歳の年齢であり得る。一部の実施形態において、本発明によって処置される患者は１８歳未満の年齢である。
【００４９】
通常、本発明によって処置される患者は、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードに感受性であるか、又は双極性障害１型に随伴する１種又は複数種のエピソードの再発又は反復に感受性である。双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードに感受性の患者は、好ましくはＤＳＭ−ＩＶ基準に従って双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードを患っていると通常診断されている。
【００５０】
双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードに感受性の患者は、双極性障害１型及び／又は他の気分、感情若しくは挙動の障害の家族歴を有することがあり、及び／又は双極性障害１型以外の気分、感情若しくは挙動の障害をすでに経験していることがある。
【００５１】
双極性障害１型に随伴する１種又は複数種のエピソードの再発又は反復に感受性の患者はラフニングを経験することがある。
【００５２】
通常、本発明による処置は該患者の気分を改善する。処置される患者における気分は、（例えば、タッチスクリーン装置（パーム（Ｐａｌｍ）（商標）ＯＳ）で実行されるダイアリーＰＲＯ（ＤｉａｒｙＰＲＯ）（商標）ソフトウェアインビボデータ（Ｉｎｖｉｖｏｄａｔａ（登録商標）、Ｉｎｃ．）を使用する）１００ポイント視覚的アナログ尺度を例えば使用して自己評価することができる。気分は、患者に関する報告された最高及び／又は最低気分状態を参照することによって通常評価される。したがって、通常、本発明による処置は患者の最高及び／又は最低気分を改善する。通常、本発明による処置は患者の平均的気分を改善する。
【００５３】
一部の実施形態において、該薬物はエスリカルバゼピン酢酸塩である。一部の実施形態において、該薬物はエスリカルバゼピンである。
【００５４】
該薬物は、例えば双極性障害１型及び／又はそれに随伴する１種若しくは複数のエピソード（の再発又は反復）にも感受性であるか又は患っている、てんかんを有する患者における、部分発症痙攣を処置するために使用することもできる。そのため、患者は、部分発症痙攣及び／又はてんかんを患っていることがある。
【００５５】
本発明における使用のための薬物は、該適応症のための単剤療法処置として、又は下記により詳細に記載されるように、該適応症のための補助療法として他の薬物（複数可）とともに投与することができる。補助療法の場合において、本発明における使用のための薬物は、例えば多剤混合薬として又は他の薬物とは分けて、他の薬物（複数可）と同時に、別々に又は順次に投与することができる。
【００５６】
本発明における使用のための薬物は、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードに対して防止的治療効果を提供するための任意の適当な経路によって投与することができる。したがって、本発明における使用のための薬物は、例えば錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁液、分散性粉末、又は顆粒として経口的に投与することができる。該薬物は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的に、又は点滴技術によって、非経口的に投与することもできる。該薬物は坐剤として投与することもできる。
【００５７】
通常、該薬物は経口投与用である。
【００５８】
一実施形態において、該薬物は錠剤又はカプセルとして投与される。
【００５９】
別の実施形態において、該薬物は懸濁液として投与される。この実施形態は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１１／０３１１７６号においてさらに説明されている。
【００６０】
さらなる実施形態において、該薬物は顆粒剤として投与される。この実施形態は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１２／０９１５９３号においてさらに説明されている。
【００６１】
本発明における使用のための薬物は、１日１回、又は１日１回より多く、例えば１日２回、３回又は４回投与することができる。通常、該薬物は１日１回（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ）の投与用である。
【００６２】
該薬物は、より低い用量で開始するとともに用量を治療用量に経時的に増加させる漸増レジメンを使用して投与することができる。例えば、患者は４００ｍｇを１日１回（ＱＤ）で服用し始め、患者が臨床応答に従って８００ｍｇ若しくは１２００ｍｇをＱＤで服用するまで４００ｍｇずつ漸増することができるか、又は８００ｍｇを１日１回（ＱＤ）で服用し始め、患者が臨床応答に従って１６００ｍｇ若しくは２４００ｍｇをＱＤで服用するまで８００ｍｇずつ漸増することができるか、又は６００ｍｇをＱＤで服用し始め、患者が臨床応答に従って１２００ｍｇ若しくは１８００ｍｇを服用するまで６００ｍｇずつ漸増することができる。漸増は、数日又は数週かけて行うことができる。例えば、ある用量で２日、３日、４日、５日かけて又は１週かけて症状の改善を示さない患者はその用量を増加させることができる。
【００６３】
用量は、例えば、個体、投与の方法及び頻度、並びに処置される状態の性質及び重症度に依存して変動する。当業者たる臨床医は、必要とされる有効量を容易に決定及び処方することができる。
【００６４】
患者のための典型的用量は、１日当たり体重の１キログラム当たり１ｍｇから１キログラム当たり５０ｍｇの範囲である。該薬物の典型的な１日経口用量は、１日当たり１００ｍｇ〜４８００ｍｇ、好ましくは１日当たり２００ｍｇ〜２４００ｍｇ、より好ましくは１日当たり３００ｍｇ〜１８００ｍｇである。該薬物の１日経口用量の例としては、１日当たり３００ｍｇ、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり６００ｍｇ、１日当たり７００ｍｇ、１日当たり８００ｍｇ、１日当たり９００ｍｇ、１日当たり１０００ｍｇ、１日当たり１１００ｍｇ、１日当たり１２００ｍｇ、１日当たり１３００ｍｇ、１日当たり１４００ｍｇ、１日当たり１５００ｍｇ、１日当たり１６００ｍｇ、１日当たり１７００ｍｇ、１日当たり１８００ｍｇ、１日当たり１９００ｍｇ、１日当たり２０００ｍｇ、１日当たり２１００ｍｇ、１日当たり２２００ｍｇ、１日当たり２３００ｍｇ、１日当たり２４００ｍｇ、１日当たり２５００ｍｇ、１日当たり２６００ｍｇ、１日当たり２７００ｍｇ、１日当たり２８００ｍｇ、１日当たり２９００ｍｇ、及び１日当たり３０００ｍｇが挙げられる。該薬物の１日経口用量の具体例としては、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり６００ｍｇ、１日当たり８００ｍｇ、１日当たり９００ｍｇ、１日当たり１２００ｍｇ、１日当たり１８００ｍｇ、及び１日当たり２４００ｍｇが挙げられる。
【００６５】
エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンは、単剤療法として、或いは双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止のための１種又は複数種の治療剤と組み合わせて投与することができる。通常、該薬物は、単剤療法として、或いは１日当たり４００ｍｇの用量で投与されるクエチアピン以外の、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止のための１種又は複数種の治療剤と組み合わせて投与される。好ましくは、該薬物は、単剤療法として、或いはクエチアピン以外の、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止のための１種又は複数種の治療剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
通常、本発明は、１日当たり４００ｍｇの用量で投与されるクエチアピン及び／又は１日当たり５ｍｇで投与されるレボセチリジンを服用していないヒト患者における、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物を提供する。
【００６７】
好ましくは、本発明は、クエチアピン及び／又はレボセチリジンを服用していないヒト患者における、双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための、エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンから選択される薬物を提供する。
【００６８】
エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンとの組合せにおける使用のための適当な治療剤としては、リチウム、抗けいれん薬、例えばバルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン及びラモトリジン、並びに抗精神病薬、例えばリスペリドン、オランザピン及びアリピプラゾールが挙げられる。
【００６９】
また、本発明は、本明細書で規定される患者における本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と、有効成分としての本明細書で規定される薬物と、を含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
エスリカルバゼピン酢酸塩及びエスリカルバゼピンは、通常、薬学的に許容される担体又は希釈剤との投与のために製剤化される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ又はバレイショデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、ポビドン、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ）；色素；甘味料；香味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；並びに医薬製剤に使用される一般に非毒性及び薬理学的不活性な物質を含有することができる。こうした医薬調製物は、任意の公知方式で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコートのプロセスによって製造することができる。
【００７１】
経口投与のための液体分散液はシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。シロップは、担体として、例えばショ糖、又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと共にショ糖を含有することができる。
【００７２】
懸濁液及びエマルジョンは、担体として、例えば天然ガム、キサンタンガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、湿潤剤、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、抗微生物剤、例えばメチルパラベン又はプロピルパラベン、及び所望であれば適当な量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００７３】
注射又は点滴のための溶液は、担体として例えば滅菌水を含有し得る。あるいは、好ましくは、注射又は点滴のための溶液は滅菌水性等張生理食塩溶液の形態であり得る。
【００７４】
通常、該医薬組成物は、錠剤、顆粒剤（すなわち、食品又は飲料に振りかける又は添加するための製剤）又は懸濁液の形態である。適当な錠剤は国際公開第２００９／０５４７４３号に記載されている。適当な顆粒剤は国際公開第２０１２／０９１５９３号に記載されている。適当な懸濁液は国際公開第２０１１／０３１１７６号に記載されている。
【００７５】
また、本発明は、本明細書で規定される患者における本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発の防止における使用のための医薬の製造における、本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物の使用を提供する。
【００７６】
また、本発明は、本明細書で規定される患者における本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を防止する方法であって、安全で有効な量の本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
また、本発明は、本明細書で規定される双極性障害１型及び／又は双極性障害１型に随伴する１種若しくは複数種のエピソードの反復／再発を防止する方法であって、
（ａ）本明細書で規定される患者を選択するステップ、及び
（ｂ）安全で有効な量の本明細書で規定される薬物又は本明細書で規定される医薬組成物を患者に投与するステップ
を含む方法を提供する。
【００７８】
以下の非限定的な実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【００７９】
急性躁病における２つの、３週、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験（試験ＢＩＡ−２０９３−２０３：応答によって漸増される用量、エスリカルバゼピン酢酸塩（ＥＳＬ）６００〜１８００ｍｇ又は８００〜２４００ｍｇ、１日１回；試験ＢＩＡ−２０９３−２０４：６００ｍｇ、１２００ｍｇ及び１８００ｍｇの固定用量、１日１回）の後に、２週非盲検期間からなる反復防止試験（９００ｍｇ、毎日１回）、その後、最小６か月間の二重盲検、並行群、固定用量（３００、９００及び１８００ｍｇ、１日１回）期間を続けた。主要エンドポイントは、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４におけるヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）、並びに試験ＢＩＡ−２０９３−２０５における臨床全般印象−双極性バージョン（ＣＧＩ−ＢＰ）での悪化しない患者の割合の変化であった。
【００８０】
患者及び方法：
試験デザイン：
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３（ＥｕｄｒａＣＴ  Ｎｏ．２００５−００２１３１−２７）は、多施設、二重盲検、無作為化、並行群、プラセボ対照の用量漸増デザインに従った。試験ＢＩＡ−２０９３−２０３は、ヨーロッパ全域にて２３の施設で行った。患者を以下の処置群の１つに無作為化した（３：３：２）：（１）８００ｍｇ１日１回（ＱＤ）で開始し、臨床応答に従って２４００ｍｇＱＤ（最大用量）まで８００ｍｇずつ漸増されるＥＳＬ、（２）６００ｍｇＱＤで開始し、臨床応答に従って１８００ｍｇＱＤ（最大用量）まで６００ｍｇずつ漸増されるＥＳＬ、及び（３）プラセボＱＤ。患者は最大３週間まで追跡した。試験スケジュールは、スクリーニング来院（Ｖ１）、無作為化来院（Ｖ２、１日目）、及び臨床応答を評価するための後続来院（Ｖ３、４日目；Ｖ４、７日目；Ｖ５、１０日目；Ｖ６、１４日目及びＶ７、２１日目）で構成した。症状の改善を示さない患者において、試験薬の用量を、最大用量に達するまで３日毎に増加した。最大用量が３日間効果を示さなかった場合には、漸減し、確立されている抗躁病薬を用いる非盲検エスケープ治療に、患者を切り換えた。３週処置期間の終わりに、処置に応答した患者には、反復防止試験（試験ＢＩＡ−２０９３−２０５）に入る選択肢があった。
【００８１】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０４（ＥｕｄｒａＣＴ  Ｎｏ．２００５−００２１３３−１３）は、多施設、二重盲検、無作為化、並行群、プラセボ対照の固定複数用量デザインに従った。試験ＢＩＡ−２０９３−２０４は、ヨーロッパ、南アフリカ及び南アメリカにて２５の試験施設で行った。患者を以下の処置群の１つに無作為化（１：１：１：１）した：（１）ＥＳＬ  １８００ｍｇＱＤ、（２）ＥＳＬ  １２００ｍｇＱＤ、（３）ＥＳＬ  ６００ｍｇＱＤ、及び（４）プラセボＱＤ。試験ＢＩＡ−２０９３−２０４における来院スケジュールは、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３の来院スケジュールと同様であった。１０日目までに症状の改善を示さなかった患者を、確立されている抗躁病薬を用いる非盲検エスケープ治療に切り換えた。患者には、試験ＢＩＡ−２０９３−２０５に入る選択肢があった。
【００８２】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０５（ＥｕｄｒａＣＴ  Ｎｏ．２００５−００２１３４−３５）は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４の継続としてデザインされた反復防止試験であり、２つの連続パートから構成した。パートＩは、すべての参加者が２週間ＥＳＬ  ９００ｍｇＱＤを用いる処置を受ける非盲検デザインに従った。パートＩＩは、参加者が以下の処置群の１つに無作為に割り当てられる（１：１：１）二重盲検、並行群、固定複数用量デザインに従った：（１）ＥＳＬ  １８００ｍｇＱＤ、（２）ＥＳＬ  ９００ｍｇＱＤ、及び（３）ＥＳＬ  ３００ｍｇＱＤ。試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４における３週処置期間の終わりでの評価は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０５のための承認手順（Ｖ１）として役立った。寛解が安定な患者は、最後の患者が試験ＢＩＡ−２０９３−２０５のパートＩＩに入った後のおよそ６か月後まで二重盲検治療を続けた。新たな躁病／うつ病エピソードの発生は治療失敗と考えられ、患者に試験を中断させた。
【００８３】
すべての試験を、地方条例、ヘルシンキ宣言を元にした倫理原則、及び優良臨床試験基準の推奨（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）に従って行った。関連の倫理委員会及び規制当局は該試験プロトコールを承認した。対象は、試験に入る前に、該対象の書面インフォームドコンセントを提供した。
【００８４】
試験集団：
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４には、年齢≧１８歳で、急性躁病（混合を含めた）エピソードを現に呈しており、ＤＳＭ−ＩＶ基準（２）に従って双極Ｉ型障害の診断が文書化されている患者が登録された。適格患者は、無作為化の２週以内前に始まった現在の躁病エピソードの症状とともに、ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）合計スコア≧２０を有するべきである。患者が統合失調症若しくは統合失調感情障害の病歴、精神病の特色、又は急速交代を有していた場合、該患者を除外した。患者がカルバマゼピン、オキシカルバゼピン又はデポー神経遮断薬で処置された場合、該患者も除外した。ＥＳＬを用いる以前の処置又は他のジベンザゼピン化合物（カルバマゼピン、オキシカルバゼピン又はリカルブアゼピン）に非応答性、不耐性若しくは過感受性の病歴も、排除のための基準となった。自己又は他者に対して害になる臨床関連のリスク、及び物質乱用の病歴を有する患者も除外した。女性が妊娠中又は母乳哺育中である場合、該女性を除外するか、又は潜在的に出産可能である場合、該女性は二重障壁避妊（ｄｏｕｂｌｅ−ｂａｒｒｉｅｒ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ）を使用することができなかった。
【００８５】
反復防止試験（ＢＩＡ−２０９３−２０５）には、急性期試験（ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４）を完了し、該処置に応答した患者が登録された。参入時に何らかの臨床関連の障害が起こった場合、患者を試験ＢＩＡ−２０９３−２０５から除外した。
【００８６】
併用薬：
ベンゾジアゼピンをすべての試験で許可した。禁止された双極性障害防止薬には、抗うつ薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬、抗不安薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び他の中枢作用薬が含まれていた。これらの薬物を服用している患者は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４において無作為化の前に、少なくとも２日間休薬しなければならず、リチウム血漿レベル＜０．５ｍｍｏｌ／Ｌ又はバルプロ酸血漿レベル＜５０ｍｇ／Ｌを有する患者だけが試験参加を認められた。
【００８７】
評価：
測定の適切性：
以下の検証手段（ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用した：ＹＭＲＳ（２０）、臨床全般印象−双極性バージョン（ＣＧＩ−ＢＰ）尺度（２１）及びモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）（２２）。ＹＭＲＳスコアは、０〜６０ポイントを範囲とする１１の採点項目の和であり、より高いスコアは、より高い躁病総体症状を示す（２０）。ＣＧＩ−ＢＰ尺度は、躁病、うつ病及び全体的な疾病カテゴリーにおける重症度及び処置関連の改善を測定する。ＣＧＩ−ＢＰ尺度は次の３つの尺度を含む。疾病の重症度（１（正常）から７（非常に重症）まで。ここで、３（軽症）を統計解析のためのカットオフ値として使用した。）、先行するフェーズ及び最も悪いフェーズからの変化（１（非常に改善）から７（非常に悪化）まで、及び８（該当なし））（２１）。ＭＡＤＲＳスコアは、０〜６０ポイントを範囲とする１０の採点項目の和として算出され、より高いスコアはより高いうつ病総体症状を示す（２２）。
【００８８】
ＹＭＲＳ及びＣＧＩ−ＢＰは、躁病及び双極性障害に広く使用されている測定法であり、ＹＭＲＳ及びＣＧＩ−Ｂは薬物効果に感受性である（２１、２３）。ＭＡＤＲＳは、変化に感受性であるように設計されたうつ病の広く認容されている測定法である（２３）。
【００８９】
有効性：
急性躁病試験（ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４）の主要有効性エンドポイントは、３週処置期間のベースラインから終わりまでのＹＭＲＳ合計スコアの変化であった。治験責任医師は各来院時にＹＭＲＳを実施した。ＹＭＲＳスコアに基づく副次的有効性変数としては、応答者率（≧５０％の改善、又はＹＭＲＳスコアにおける＜１２ポイントを有する患者の割合）、各来院に関するＹＭＲＳ合計スコアの変化、完全寛解（ＹＭＲＳスコア＜１２）にある患者の割合、及び完全寛解への時間が挙げられる。治験責任医師はすべての来院におけるＣＧＩ−ＢＰを完了し、異なるカテゴリーにおける試験スコアを副次的エンドポイントと見なした。他の副次的エンドポイントは、ベンゾジアゼピンを使用する患者の割合；試験終了時に処置に残っている患者の割合；及び有効性の欠如又は有害事象（ＡＥ）による離脱（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）までの時間として定義されている処置保持時間（試験ＢＩＡ−２０９３−２０３のみ）であった。
【００９０】
反復防止試験（ＢＩＡ−２０９３−２０５）について、主要有効性エンドポイントは、該試験のパートＩＩにわたってＣＧＩ−ＢＰ尺度における悪化を示さなかった患者の割合であった。患者が、先行するフェーズ尺度からの変化において、３つのカテゴリー（躁病、うつ病、又は全体的な双極性障害）のいずれかで５、６又は７のスコアを有していた場合、疾病は悪化したと考えられた。副次的有効性変数には、躁病総体症状を発症している（ＹＭＲＳスコア≧１５）患者の割合、うつ病総体症状を発症している（ＭＡＤＲＳスコア≧１８）患者の割合、患者ダイアリーカードで回収された最高及び最低の気分状態、及び離脱までの時間が含まれた。すべての有効性評価を各来院時に評価した。
【００９１】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０５中、患者は、患者の気分安定性（感情うつ病又は躁病に感じるという点から）を文書化するための電子ダイアリーを使用した。タッチスクリーン装置（パーム（商標）ＯＳ）で実行されるダイアリーＰＲＯ（商標）ソフトウェア（インビボデータ（登録商標）、Ｉｎｃ．）を使用する１００ポイント視覚的アナログ尺度で気分を自己評価した。患者は、Ｖ１におけるｅダイアリー使用での患者の訓練を完了し、必要な場合、試験スタッフが手伝った。データを回収し、毎日ベースで患者の家から試験サーバーに移した。さらに、これらのデータに基づく安全ウェブ報告書を作成し、治験スタッフが、患者のコンプライアンスに関して対象に（来院時に）フィードバックを与えるのを可能にした。
【００９２】
安全性：
病歴及び人口統計の情報をスクリーニング来院時に得た。完全な理学的及び神経学的検査を、スクリーニング、Ｖ７又は早期中断（ＥＤＶ）、Ｖ８及び試験後の来院（ＰＳＶ）時に実施した。バイタルサイン（脈拍数及び血圧）を全来院時に決定した。安静時の１２誘導（１２−ｌｅａｄ）ＥＣＧを、Ｖ１、Ｖ４及びＶ７の時に、又はＥＤＶ時に、及び試験ＢＩＡ−２０９３−２０５に進まなかった患者についてはＰＳＶの時に得た。生化学、血液学及び凝析（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）のための血液試料を、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４のスクリーニング、Ｖ４、Ｖ６及びＶ７又はＥＤＶの時に採取し、試験ＢＩＡ−２０９３−２０５に進まなかった患者については、Ｖ８又はＰＳＶの時にも試料を回収した。実験室試験、バイタルサイン又は１２誘導ＥＣＧにおける臨床的に有意な異常はＡＥと見なされた。
【００９３】
ＡＥの発生に基づいて安全性を評価した。ＡＥは、強度、発生及び消散の日付、予後、並びに処置との関係（因果律）に関して治験責任医師が文書化した。さらに、各ＡＥを重篤又は非重篤であるとして分類した。ＡＥを有するすべての患者をＡＥの消散まで追跡した。ＡＥを医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）に従ってコード化した。
【００９４】
データセット：
３つの試験集団を、次の統計解析：安全性、ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ（治療企図）（ＩＴＴ）、及びｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ（パープロトコール）（ＰＰ）について定義した。安全性集団は、治験薬の少なくとも１つの用量を服用したすべての患者から構成された。ＩＴＴ集団は、少なくとも１つのベースライン後の有効性評価を受けたすべての無作為化患者から構成された。ＰＰ集団は、大きな逸脱なく試験プロトコールを遵守したすべての患者から構成された。
【００９５】
統計的方法：
記述統計学を使用して、処置群別に人口統計データ及び他のベースライン特性を要約した。
【００９６】
領域によって階層化されるコクラン−マンテル−ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を使用して、患者の割合を処置群間で比較した。試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４について、解析されるべき変数は、完全寛解、応答（応答者率）、ベンゾジアゼピン使用における患者、及び処置に残っている患者の割合であった。試験ＢＩＡ−２０９３−２０５について、解析された変数は、ＣＧＩ−ＢＰに従って悪化を示さず、躁病／うつ病の総体症状を発症しており、ＡＥにより離脱している患者の割合であった。すべての解析において、処置効果が有意（ｐ＜０．０５）であった場合、差異を評価するために対比較を実施することにした。
【００９７】
ベースラインスコア値、領域、処置、及び領域・処置相互作用を共変数として使用する共分散（ＡＮＣＯＶＡ）分析によって、合計ＹＭＲＳ、ＣＧＩ−ＢＰ及びＭＡＤＲＳスコアにおける変化を検定し、処置手段の比較についてダネット多重比較手順を使用した。３週処置期間のベースラインから終わりまでのＹＭＲＳスコア、３週処置期間の終わりでのＣＧＩ−ＢＰスコア、３週処置期間の終わりでのＭＡＤＲＳスコア、並びに最高及び最低の気分状態（各患者に関する平均の最高及び最低のスコアを２８暦日の区間の間算出した。）における変化を評価するために、ＡＮＣＯＶＡを使用した。
【００９８】
ログランク検定／カプラン・マイヤー及びＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して、生存率解析を実施した。試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４について、カプラン・マイヤー生存曲線を使用して処置群比較を実施し、解析されたエンドポイントは、完全寛解までの時間及び処置保持時間（試験ＢＩＡ−２０９３−２０３のみ）であった。試験ＢＩＡ−２０９３−２０５について、離脱までの時間をＣｏｘ比例ハザードモデルによって解析した。
【００９９】
すべての試験において、ＩＴＴ及びＰＰの両集団について、有効性データのための最終観察繰越（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）を使用して欠損値を処理した。
【０１００】
すべての統計解析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェア、バージョン８．２（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて実施した。
【０１０１】
サンプルサイズ算出：
ＹＭＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化について１１の共通標準偏差（ＳＤ）を仮定し、８０％の検出力及び０．０５のアルファレベルを用いる両側ｔ検定を使用してプラセボとの比較における主要エンドポイントの６．４ポイントの差異を検出するために、１６０人の患者（試験ＢＩＡ−２０９３−２０３において各ＥＳＬ群に６０人の患者及びプラセボ群に４０人；試験ＢＩＡ−２０９３−２０４において１群当たり４０人の患者）のサンプルサイズが必要とされると概算した。プラセボ群について３０％の奏功率（副次的有効性エンドポイント）を仮定し、１６０人の患者を用いて、該検定は、ＥＳＬ群及びプラセボ群（２４）の奏功率間で、およそ３０％の差異を検出することができることも推算された。試験ＢＩＡ−２０９３−２０５は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４の延長であったため、試験に参加する患者の数を予測することができず、サンプルサイズを正式には算出しなかった。
【０１０２】
結果：
患者の内訳及び特徴：
患者の内訳を図１に表示し、人口統計学的特徴を表１に示す。
【０１０３】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３は計画通りに完了した。１６１人の患者が試験薬の少なくとも１つの用量を服用し、安全性集団を構成した。各処置群において同様の百分率の患者が早期に試験を中断した。中断に関する最も多い理由は同意の撤回であった。試験ＢＩＡ−２０９３−２０３におけるすべての患者は白色人種であった。
【０１０４】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０４は患者動員の困難により早期に終結した。３８人の患者のみを無作為化し、該患者のすべてが試験薬を服用した。大部分の患者は白色人種であった（８４．２％）。
【０１０５】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０５には、パートＩで１０４人の患者が登録され、パートＩＩで８７人の患者が無作為化され、処置を受けた。全体で３５人（３３．７％）の患者が６か月の処置を完了した。ＥＳＬ  １８００ｍｇ群には、早期に中断した患者の最も大きい割合（ｎ＝１９、７３．１％）が含まれており、その後、ＥＳＬ  ３００ｍｇ（ｎ＝１９、５４．３％）群及びＥＳＬ  ９００ｍｇ（ｎ＝１４、５３．８％）群が続いた。早期中断の最も多い理由は、処置群間の同様の割合を有する治療失敗（ｎ＝２２、２１．２％）であった。２人の患者以外はすべてが白色人種であった。
【０１０６】
すべての試験について、事前薬（ｐｒｉｏｒ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）及び併用薬の使用における処置群間で関連の差異は存在しなかった。試験薬の全体的な患者コンプライアンスはすべての試験において＞９５％であった。
【０１０７】
有効性：
急性躁病試験（ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４）：
一次解析：
表２は、ベースライン結果からのＹＭＲＳ絶対変化を表示している。
【０１０８】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３において、３つの処置群は、ベースラインで同様のＹＭＲＳスコア（±ＳＤ）を有していた（プラセボ：２７．６±３．８；ＥＳＬ  ６００〜１８００ｍｇ：２７．０±５．１；ＥＳＬ  ８００〜２４００ｍｇ：２８．３±５．４）。処置群のいずれも、統計的に有意であったプラセボと比較してＹＭＲＳ合計スコアの低減を示さなかった。
【０１０９】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０４のＩＴＴ集団において、ＹＭＲＳ合計スコアは、すべての処置群について３週処置期間のベースラインから終わりまで減少した。この減少は用量依存的でなかった。患者数の低減によりＡＮＣＯＶＡ及びＰＰ解析は実施しなかった。
【０１１０】
再発防止試験（ＢＩＡ−２０９３−２０５）：
一次解析：
ＣＧＩ−ＢＰ尺度による悪化を示さなかった患者の割合を表２に示す。ＩＴＴ集団において、少なくとも５０％の患者はすべての処置群で悪化を示さなかった。投与されたＥＳＬの用量に基づく統計的に有意な差異は事実上なかった（ｐ＝０．２５０）。結果はＰＰ集団と同様であった。
【０１１１】
二次解析：
躁病／うつ病の総体症状が発症した患者の割合：
ＩＴＴ集団について、ＹＭＲＳスコア≧１５（躁病総体症状）を有する患者の割合は、ＥＳＬ  ３００ｍｇで８．８％、ＥＳＬ  ９００ｍｇで１６．０％、及びＥＳＬ  １８００ｍｇで１９．２％であった。ＭＡＤＲＳスコア≧１８（うつ病総体症状）を有する患者の割合は、ＥＳＬ  ３００ｍｇで１４．７％、ＥＳＬ  ９００ｍｇで０．０％、及びＥＳＬ  １８００ｍｇで１１．５％であった。また、投与されたＥＳＬの用量に基づく統計的に有意な差異は事実上なかった（ＹＭＲＳでｐ＝０．５４３、及びＭＡＤＲＳでｐ＝０．１２７）。ＰＰ集団における結果は同様であった。
【０１１２】
患者ｅダイアリーによって評価された最高及び最低の気分状態（図３）：
ＩＴＴ集団における二重盲検期間中のＥＳＬ  ３００ｍｇ群、９００ｍｇ群及び１８００ｍｇ群での平均（ＳＤ）の最高気分スコアは、それぞれ４９．２（１１．０）、５０．６（６．４）、及び５５．１（１０．４）であった。ＡＮＣＯＶＡ分析（初期の非盲検期間をベースラインとして使用）は、１〜４週目（ｐ＝０．００６）及び全体的な期間（ｐ＝０．０１６）でのＩＴＴ集団について、用量の異なる群間の統計的に有意な差異を明らかにした。ＰＰ集団は同様の結果を示した（１〜４週目でｐ＝０．００４、及び全体的な期間でｐ＝０．００９）。
【０１１３】
ＩＴＴ集団における二重盲検期間中のＥＳＬ  ３００ｍｇ群、９００ｍｇ群及び１８００ｍｇ群に関する平均（ＳＤ）の全体的な最低気分スコアは、それぞれ４５．９（１０．４）、４７．３（１２．４）、及び５１．１（１２．３）であった。ＰＰ集団について結果は同様であった。
【０１１４】
離脱までの時間：
患者はＥＳＬ  １８００ｍｇ群（７３．１％）からより頻繁に離脱し、その後、ＥＳＬ  ３００ｍｇ（５２．９％）群及びＥＳＬ  ９００ｍｇ群（５２．０％）が続いた。ＥＳＬ  １８００ｍｇ群からの患者は、離脱（１０９日）までのより短い中央時間を有しており、その後、ＥＳＬ  ３００ｍｇ（２５４日）群及びＥＳＬ  ９００ｍｇ（２９５日）群が続いた。しかし、用量の異なる群間の差異は統計的に有意でなかった（ｐ＝０．０９７）。ＰＰ集団について結果は同様であった（ｐ＝０．１０４）。
【０１１５】
安全性：
ＡＥの発生：
表３は、１処置群当たりに発生するＡＥの発生率を示している。ＡＥは、プラセボ群よりもＥＳＬ群において頻繁に発生した。ＡＥの全体的な頻度は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３群のＥＳＬ  ６００〜１８００ｍｇ及びＥＳＬ  ８００〜２４００ｍｇにおいて同様であったが、試験ＢＩＡ−２０９３−２０４におけるＥＳＬ  １２００ｍｇ群及びＥＳＬ  １８００ｍｇ群は、限定数の患者であるがより高い頻度のＡＥを有していた。すべての処置群について、最も多いタイプのＡＥは神経系及び胃腸の障害であり、これらのＡＥも、プラセボ群よりもＥＳＬ群において頻繁に発生した。
【０１１６】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０５において、４２のＡＥが非盲検期間中に２０人の患者（１９．２％）で報告された。後続の二重盲検期間中、ＡＥ発生率は用量依存的であることを示した。患者は、ＥＳＬ  ９００ｍｇ群（ｎ＝３、１１．５％）からより頻繁に離脱し、その後、ＥＳＬ  ３００ｍｇ群（ｎ＝３、８．６％）及びＥＳＬ  １８００ｍｇ群（ｎ＝１、３．８％）が続いた。
【０１１７】
大部分のＡＥは、強度が軽度又は中程度であり、処置期間の終わりまでに消散した。試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４において、重篤なＡＥを有する患者の数はすべての処置群について小さく、同等であった。１人のプラセボ患者は、Ｖ７後の漸減期間において虚血性脳卒中に続いて死亡した。他の重篤なＡＥには、躁病（ｎ＝２、ＥＳＬ  ８００ｍｇ；ｎ＝１、ＥＳＬ  １８００ｍｇ；ｎ＝１、プラセボ；及びｎ＝１、ＥＳＬ  ６００ｍｇ）、並びにＥＳＬ  ６００ｍｇで白血球減少及び低ナトリウム血症１件があった。
【０１１８】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０５においても、重篤なＡＥを有する患者の数はすべての処置群について小さく、同等であった。死亡は発生しなかった。同定された重篤なＡＥは、ＥＳＬ  ３００ｍｇ群において躁病２件、ＥＳＬ  ９００ｍｇ群において貧血１件、食道狭窄１件、疾患進行１件、及び肺炎１件、ＥＳＬ  １８００ｍｇ群において疾患進行１件、気管支炎１件、及びうつ病１件であった。しかし、躁病及びうつ病が双極性障害の正常進行と考えられるべきである（すなわち、治療失敗として分類され、ＡＥとして分類されない）ことは注目すべきであり、ＡＥ「疾患進行」についても同じことが当てはまる。
【０１１９】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４において、処置関連ＡＥの発生率は、プラセボ群よりもＥＳＬ処置群において頻繁に発生した関連する可能性のあるＡＥを除いて、相対的に低く（患者の＜３５％）、処置群間で同等であった。試験ＢＩＡ−２０９３−２０４について、処置との関係に関するデータは、ＡＥの正式な解析が実施されなかったので利用可能でない。反復防止試験について、処置関連ＡＥの発生率も低く（患者の＜２５％）、処置群間で同等である。
【０１２０】
ＭＡＤＲＳスコア：
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３において、プラセボと比較した場合の、ＥＳＬを用いる処置下のＭＡＤＲＳスコアに明らかな改善があった。しかし、固定効果としての処置及び領域並びに共変数としてのベースライン値を用いるＡＮＣＯＶＡは、来院７の時に処置群間で有意な差異を示さなかった。試験ＢＩＡ−２０９３−２０４ＭＡＤＲＳスコアは、記述的に評価しただけであり、大部分の群について、ベースラインからの平均変化は小さかった（低減された睡眠及び集中困難のスコア項目を除く）。
【０１２１】
考察：
本明細書で報告されている試験は、急性躁病におけるＥＳＬの有効性（試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４）、及び双極性障害Ｉの反復防止（試験ＢＩＡ−２０９３−２０５）を試験した。全体的に、ＥＳＬは、主にＹＭＲＳスコア及び寛解率において有効性の傾向を示した。ＥＳＬでのＡＥは、大部分が軽度から中程度の強度であり、以前に報告された観察と一貫していることを示した。
【０１２２】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３において、１６２人の患者が無作為化され、算出サンプルサイズ（ｎ＝１６０）に合致した。そのため、試験は適切に強化された。しかし、患者登録は、試験ＢＩＡ−２０９３−２０４及びＢＩＡ−２０９３−２０５について計画されたのよりも低かった。
【０１２３】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０５からの処置群は、ベースラインで人口統計学的特徴及び病状に関してよく合致した。事前薬及び併用薬の使用は、すべての試験について処置群間で同様であった。その上、患者コンプライアンス率は非常に高く、均一であり、９５％の最小値を記録した。
【０１２４】
概して、試験ＢＩＡ−２０９３−２０３の有効性の結果は一貫しており、プラセボからＥＳＬ  ８００〜２４００ｍｇ群の投与レジメン全体で有効性において増加の傾向があった。ＥＳＬ  ８００〜２４００ｍｇは、プラセボよりもＹＭＲＳ合計スコアに大きな低減を生んだ（−１４．２ｖｓ−１０．３）（ｐ＝０．０５２３）。ＹＭＲＳ合計スコアについてＥＳＬ処置群とプラセボとの間で観察された絶対差異は、サンプルサイズ算出のために使用された絶対差異よりも小さかった（サンプルサイズ算出における６．４と対比してＥＳＬ  ８００ｍｇで４．０及びＥＳＬ  ６００ｍｇで２．２）。さらに、有意により高い割合の患者が、プラセボ群と比較した場合にＥＳＬ  ８００〜２４００ｍｇ群においてＶ７の時に完全寛解であった。（疾病尺度のＣＧＩ−ＢＰ重症度により）正常として分類されたＶ７における患者の割合は、用量が増加した場合に増加し、躁病及び全体的な双極性疾病についてＥＳＬ  ８００ｍｇ群とプラセボ群との間で有意な差異を示した。躁病及び全体的な双極性疾病についてのＣＧＩ−ＢＰスコア変化は、プラセボと比較した場合、ＥＳＬ  ８００ｍｇ群について（先行するフェーズ及び最も悪いフェーズから）及びＥＳＬ  ６００ｍｇ群について（最も悪いフェーズのみから）、患者の総体症状における有意な改善を示す。
【０１２５】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０４において、スクリーニングからＶ７のＹＭＲＳ合計スコアにおける平均変化は、ＥＳＬ  １８００ｍｇ群での−１１．３からプラセボ群での−１７．７の範囲であった。プラセボとの比較におけるＥＳＬ  １８００ｍｇの、この明らかなより低い有効性は、ベースラインでのＥＳＬ  １８００ｍｇ群のより高いＹＭＲＳスコア、及びＬＯＣＦの使用によって正当化することができる。すべての処置群における大部分の患者は応答者であり、３週処置期間の終わりに完全寛解であった（ＥＳＬ  １８００ｍｇ群：３３．３％を除く）。ＣＧＩ−ＢＰスコアは、概して、該試験の過程にわたりすべての群及び状態について減少した。
【０１２６】
急性躁病における単剤療法の奏功率は、めったに６０％（２５）より大きくないと文献において言及されている。試験ＢＩＡ−２０９３−２０３奏功率は、この文献の最高限度であり、ＥＳＬ  ８００〜２４００ｍｇ群は６６．７％の奏功率を示している。試験ＢＩＡ−２０９３−２０４における応答者は低い数の患者を反映しているが、非特徴的集団サブセットも反映しており、奏功率は５６％〜１００％を範囲とし、プラセボ奏功率は９０．９％である。
【０１２７】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０５の二重盲検期間にわたり、最高気分スコアに関して、用量の異なる群間で統計的に有意な差異が見出された。１週目〜４週目及び全期間において、より高い気分スコアはより高いＥＳＬ用量に関連していた。
【０１２８】
試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４において、ＡＥは、プラセボ群よりもＥＳＬ処置群において頻繁に発生した。最も多いタイプのＡＥは、大半のケースで軽度又は中程度の強度である神経系及び胃腸の障害であり、試験の終わりまでに消散した。重度の強度ＡＥは、あまり頻繁でなく、嘔吐、激越及び躁病が含まれていた。重篤なＡＥを有する患者の数も、すべての処置群において小さく、同等であった。試験ＢＩＡ−２０９３−２０５において、ＥＳＬ  １８００ｍｇ群は、用量のより低い群よりも多くのＡＥを引き起こした。大部分のＡＥは軽度又は中程度の強度であり、処置群全体でバランスがとれていた。精神性障害は最も多いＡＥであった。安全性結果は、最も共通のＡＥとしてめまい、傾眠、頭痛、悪心、二重視、及び回転性めまいを報告したてんかん患者においてＥＳＬを用いる前の臨床試験と一致している。これらの試験で、中断に至るＡＥには、めまい、協調異常（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）、及び悪心が含まれていた。
【０１２９】
参考文献：
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２５．  Ｇｏｏｄｗｉｎ  Ｇ，  Ｆｌｅｉｓｃｈｈａｃｋｅｒ  Ｗ，  Ａｒａｎｇｏ  Ｃ，  Ｂａｕｍａｎｎ  Ｐ，  Ｄａｖｉｄｓｏｎ  Ｍ，  ｄｅ  Ｈｅｒｔ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ  ＥＣＮＰ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｍａｒｃｈ  ２００８，  Ｎｉｃｅ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ：  ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ２００９；１９（７）：５２０−３２．  Ｅｐｕｂ  ２００９／０５／０５．
【０１３０】
表：
表１（試験及び処置群別の安全性集団の人口統計学的特徴）：
【表１】
2016515616.tif 000002
ＥＳＬ＝エスリカルバゼピン酢酸塩；Ｎ＝総患者数；ｎ＝患者数；ＢＭＩ＝ボディマス指数；ＳＤ＝標準偏差
ａ  １０人の患者のみがこの解析に含まれた。
ｂ  ３４人の患者のみがこの解析に含まれた。
【０１３１】
表２（試験ＢＩＡ−２０９３−２０３及びＢＩＡ−２０９３−２０４におけるＹＭＲＳスコアの絶対的変化、並びに試験ＢＩＡ−２０９３−２０５（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ集団）におけるＣＧＩ−ＢＰ尺度による患者の悪化の状態）：
【表２】
2016515616.tif 000003
ＥＳＬ＝エスリカルバゼピン酢酸塩；ｎ＝患者数；ＳＤ＝標準偏差
ａ  悪化がなかった対象は、該対象が少なくとも２つのベースライン後の評価を受けた場合にのみ、解析に含まれた。
【０１３２】
表３（いずれかの処置群（安全性集団）において少なくとも５％の患者に又は少なくとも２人の患者に発生するＡＥの発生率）：
【表３】
2016515616.tif 000004
ＥＳＬ＝エスリカルバゼピン酢酸塩；ｎ＝患者数
ａ  この用量は試験ＢＩＡ−２０９３−２０３にのみ存在する。
ｂ  この用量は試験ＢＩＡ−２０９３−２０４にのみ存在する。
ｃ  この期間に、いずれかの処置群において少なくとも５％の患者に又は少なくとも２人の患者に発生する有害事象はなかった。
【図２】
2016515616.tif 000005
【図３】
2016515616.tif 000006
【図４】
2016515616.tif 000007
【図１】
2016515616.tif 000008
【国際調査報告】
2016515616.tif 000009
2016515616.tif 000010
2016515616.tif 000011