(57)【要約】  本発明は、（ａ）特に疼痛を治療する化合物およびそれの塩に関するものである。式（Ｉ）。さらには、（ｂ）そのような化合物および塩の製造に有用な中間体；（ｃ）そのような化合物および塩を含む組成物；（ｄ）そのような中間体、化合物、塩および組成物の製造方法；（ｅ）そのような化合物、塩および組成物の使用方法；および（ｆ）そのような化合物、塩および組成物を含むキットが開示されている。2016503007.tif 000168
2016503007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物または該化合物の塩。
【化１】
2016503007.tif 000158
［式中、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＬに関しては、
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；または
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；または
Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは、１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていても良い。］
【請求項２】
前記化合物が構造において下記式（Ｉ−ｉ）に相当する請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【化２】
2016503007.tif 000159
【請求項３】
前記化合物が構造において下記式（Ｉ−ｉｉ）に相当する請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【化３】
2016503007.tif 000160
【請求項４】
前記化合物が構造において下記式（Ｉ−ｉｉｉ）に相当する請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【化４】
2016503007.tif 000161
【請求項５】
前記化合物が構造において下記式（Ｉ−ｉｖ）に相当する請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【化５】
2016503007.tif 000162
【請求項６】
Ｘ１が−ＣＨ２−であり；Ｘ２が−ＣＨ２−であり；Ｘ３が−ＣＨ２−であり；Ｘ４が−ＣＨ２−である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項７】
Ｘ１が−ＣＨ２−であり；Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ３が−ＣＨ２−であり；Ｘ４が−ＣＨ２−である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項８】
Ｘ１が−ＣＨ２−であり；Ｘ２が−ＣＨ２−であり；Ｘ３が−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ４が−ＣＨ２−である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項９】
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２が−ＣＨ２−であり；Ｘ３が−ＣＨ２−であり；Ｘ４が−ＣＨ２である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１０】
Ｘ１が−ＣＨ２−であり；Ｘ２が−ＣＨ２−であり；Ｘ３が−ＣＨ２−であり；Ｘ４が−Ｃ（Ｏ）−である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１１】
Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−である請求項１から６、９および１０のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１２】
Ｌが結合である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１３】
Ｌが−ＣＨ２−である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１４】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１５】
Ｒ１がピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１６】
Ｒ１がピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１７】
Ｒ１がピラジニルであり、そのようなピラジニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２がフェニルであり、そのようなフェニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１８】
Ｒ１がピラジニルであり、そのようなピラジニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２がピリジニルであり、そのようなピリジニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化６】
2016503007.tif 000163
からなる群から選択され；および、
Ｒ２がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、各そのような置換基はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２０】
Ｒ１がピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、各そのような置換基はハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２が、
【化７】
2016503007.tif 000164
からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、
【化８】
2016503007.tif 000165
からなる群から選択され；および、
Ｒ２が、
【化９】
2016503007.tif 000166
からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、
【化１０】
2016503007.tif 000167
であり；および、
Ｒ２がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、各そのような置換基はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２３】
前記化合物が、
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］（４−フルオロフェニル）メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛（メチルアミノ）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；および
（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２４】
治療上有効量の請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
対象者に対して、治療上有効量の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することで、該対象者における疼痛を治療するのに使用される、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１２年１２月１２日出願の米国暫定特許出願第６１／７３６，２６２号および２０１３年２月５日出願の米国暫定特許出願第６１／７６０，９８４号（これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、（ａ）特に、疼痛治療に有用な化合物およびそれの塩；（ｂ）そのような化合物および塩の製造に有用な中間体；（ｃ）そのような化合物および塩を含む組成物；（ｄ）そのような中間体、化合物、塩、および組成物の製造方法；（ｅ）そのような化合物、塩および組成物の使用方法；ならびに（ｆ）そのような化合物、塩および組成物を含むキットに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
電圧依存性カルシウムチャネルは、膜イオン伝導性、神経伝達物質放出および細胞興奮性の調節で示唆されており、一般に、構造および機能における相違に基づいて低電圧活性化チャネルと高電圧活性化チャネルに分類することができる。特に、疼痛の調節には、Ｎ型カルシウムチャネルが示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不十分な疼痛管理は公衆衛生上の大きな問題である。疼痛治療に現在使用可能な治療剤と比較して改善された安全性、効力および／または他の望ましい薬理特性を有するカルシウムチャネル遮断薬療法などの疼痛治療のための新たな治療剤の開発が現在もなお必要とされている。本発明は、そのようなニーズに応える化合物（それの塩を含む）、組成物および治療方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１態様において本発明は、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物に関するものである。
【０００６】
【化１】
2016503007.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＬに関しては、
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；または
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；または
Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは、１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていても良い。
【０００７】
別の態様において本発明は、本発明の化合物の塩（医薬として許容される塩など）に関するものである。
【０００８】
別の態様において本発明は、１以上の本発明の化合物および／または塩、および適宜に１以上の別の治療剤を含む組成物（医薬組成物など）に関するものである。
【０００９】
別の態様において本発明は、１以上の本発明の化合物および／または塩、および適宜に１以上の別の治療剤を含むキットに関するものである。
【００１０】
別の態様において本発明は、本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットを用いて、例えば疼痛などのＮ型カルシウムチャネルが介在する状態を治療する方法に関するものである。
【００１１】
別の態様において本発明は、疼痛などのＮ型カルシウムチャネルが介在する状態の治療で使用される１以上の本発明の化合物および／または塩に関するものである。
【００１２】
別の態様において本発明は、医薬品を製造するための１以上の本発明の化合物および／または塩の使用に関するものである。その医薬品は、１錠の別の治療剤を含んでいても良い。一部の実施形態において、当該医薬品は疼痛治療に有用である。
【００１３】
別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはそれの塩および当該化合物の合成で有用な中間体の合成方法に関するものである。
【００１４】
本願人の発明のさらなる利点については、本特許出願を読むことで当業者には明らかになろう。以降の段落に記載の本発明の実施形態は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ａ．定義
本願で開示の本発明に関して、下記の用語は、下記に記載の意味を有する。
【００１６】
「水素」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、水素基を意味し、−Ｈと描写することができる。
【００１７】
「ハロゲン」または「ハロ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、フッ素基（−Ｆとも描写することができる。）、塩素基（−Ｃｌとも描写することができる。）、臭素基（−Ｂｒとも描写することができる。）またはヨウ素基（−Ｉとも描写することができる。）を意味する。
【００１８】
「ヒドロキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−ＯＨを意味する。
【００１９】
「アミノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−ＮＨ２を意味する。
【００２０】
「シアノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は−ＣＮを意味し、それは−Ｃ≡Ｎと描くこともできる。
【００２１】
「アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、代表的には１から約６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがある。この定義でのように、この詳細な説明全体を通じて、本願人は例示的な例を提供した。そのような例示的な例の提供は、その提供された例示的例が当業者が利用できる唯一の選択肢であるかのように解釈すべきではない。
【００２２】
「シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、飽和環状ヒドロカルビル置換基、代表的には３から６個の炭素環原子を含む単環式炭素環を意味する。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００２３】
「アルコキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００２４】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００２５】
場合により、ヒドロカルビル置換基（例：アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」（ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例を挙げると、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【００２６】
置換基は、１以上の水素原子に結合した少なくとも１個の炭素原子もしくは窒素原子をそれが含む場合、「置換可能」である。従って、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソは、この定義には包含されない。
【００２７】
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わって非水素基がある。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、アルキル置換基上の水素基に代わって少なくとも１個の非水素基があるアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００２８】
ある置換基が「置換されていても良い」と記載されている場合、その置換基は（１）置換されていないか、（２）置換されていても良い。置換基が特定数以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、（２）その特定数以下の非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。
【００２９】
置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、各置換基は互いに独立に選択される。従って、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていても良い。
【００３０】
言葉がある置換基を説明するのに用いられる場合、その置換基の最も右側に記載されている成分が、自由原子価を有する成分である。
【００３１】
描かれている化学構造の二つの他の要素間を連結する要素を説明するのに化学式を用いる場合、その置換基の最も左側の線は、描かれている構造中の左の要素に結合した置換基の部分を示す。他方、最も右側の線は、描かれている構造中の右の要素に結合した置換基の部分を示す。例を示すと、描かれている化学構造がＸ″−Ｌ−Ｒ２であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−と記載されている場合、その化学構造は、Ｘ″−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−Ｒ２であると考えられる。
【００３２】
本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「一つ」または「１個」という場合、「１以上」を意味する。全体を通じて、複数形と単数形は、数の指定以外は、互換的に扱うべきである。例えば、「一つの化合物」という場合、単一の化合物ならびに１以上の別の化合物を含むものであり、「一つの医薬として許容される担体」という場合、単一の医薬として許容される担体ならびに１以上の別の医薬として許容される担体を含むものである等である。
【００３４】
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｎａｍｅソフトウェアを用いて、本特許出願における化合物名を得ている。
【００３５】
Ｂ．化合物
本発明は、一部において、構造において下記式（Ｉ）に相当する化合物に関するものである。
【００３６】
【化２】
2016503007.tif 000004
式中、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＬに関しては、
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；または
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；または
Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは、１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていても良い。
【００３７】
Ｂ−１：化合物の立体化学
式（Ｉ）の化合物は、下記でさらに説明する式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の立体配置を有することができる。
【００３８】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−ｉ）に相当する。
【００３９】
【化３】
2016503007.tif 000005
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−ｉｉ）に相当する。
【００４０】
【化４】
2016503007.tif 000006
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−ｉｉｉ）に相当する。
【００４１】
【化５】
2016503007.tif 000007
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−ｉｖ）に相当する。
【００４２】
【化６】
2016503007.tif 000008
【００４３】
Ｂ−２：ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン環
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。そのような化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ａ）に相当する。
【００４４】
【化７】
2016503007.tif 000009
別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択される。そのような化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ｂ）に相当する。
【００４５】
【化８】
2016503007.tif 000010
別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択される。そのような化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ｂ−１）に相当する。
【００４６】
【化９】
2016503007.tif 000011
別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択される。そのような化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ｂ−２）に相当する。
【００４７】
【化１０】
2016503007.tif 000012
別の実施形態において、Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。そのような化合物は、構造において、下記式Ｉ−Ｃに相当する。
【００４８】
【化１１】
2016503007.tif 000013
別の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。そのような化合物は、構造において、下記式Ｉ−Ｃ−１に相当する。
【００４９】
【化１２】
2016503007.tif 000014
別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。そのような化合物は、構造において、下記式Ｉ−Ｃ−２に相当する。
【００５０】
【化１３】
2016503007.tif 000015
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）および（Ｉ−Ｃ−２）の化合物は、上記の式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）のいずれかに相当する立体配置を有することができる。例えば、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物は、構造において、式（Ｉ−Ｃ−１−ｉ）、（Ｉ−Ｃ−１−ｉｉ）、（Ｉ−Ｃ−１−ｉｉｉ）および（Ｉ−Ｃ−１−ｉｖ）のいずれかに相当することができる。
【００５１】
【化１４】
2016503007.tif 000016
【００５２】
Ｂ−３：Ｌ置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００５３】
別の実施形態において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００５４】
別の実施形態において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００５５】
別の実施形態において、Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００５６】
別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００５７】
別の実施形態において、Ｌは、結合および−ＣＨ２からなる群から選択される。
【００５８】
別の実施形態において、Ｌは、結合および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、Ｌは、結合および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００６０】
別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００６１】
別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００６２】
別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００６３】
別の実施形態において、Ｌは結合である。
【００６４】
別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。
【００６５】
別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６６】
別の実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６７】
別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−である。
【００６８】
別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である。
【００６９】
別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−である。
【００７０】
Ｂ−４：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ３は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−Ｃ３−アルキルである。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ３はアミノであり、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ３は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ３はアミノである。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ３はメチルアミノである。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ３はジメチルアミノである。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００８５】
別の実施形態において、Ｒ４は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ３−アルキルである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ４はアミノであり、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ４はアミノである。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ４はメチルアミノである。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ４はジメチルアミノである。
【００９５】
別の実施形態において、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ５は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびアミノからなる群から選択され、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ３−アルキルである。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ５はアミノであり、そのようなアミノは１個もしくは２個の独立に選択されるＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されていても良い。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ５はアミノである。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ５はメチルアミノである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ５はジメチルアミノである。
【０１０６】
Ｂ−５：Ｒ１置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良い。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良い。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はシクロプロピルである。
【０１１３】
Ｂ−５（ａ）：Ｒ１ピリジニルまたはピラジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良い。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良い。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はシクロプロピルである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ１は、表１に挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１２０】
【表１】
2016503007.tif 000017
【０１２１】
別の実施形態において、当該化合物は式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１は表１に挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１２２】
別の実施形態において、当該化合物は式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１は表１に挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ１は５−シクロプロピル−ピラジン−２−イルおよび５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルからなる群から選択され、すなわち式（Ｉ）の化合物は表１Ａに示した構造のうちの一つに相当する。
【０１２４】
【表２】
2016503007.tif 000018
【０１２５】
Ｂ−５（ｂ）：Ｒ１ピラジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピラジン−２−イルである。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピラジン−２−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピラジン−２−イルである。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピラジン−２−イルである。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピラジン−２−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１３１】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１３２】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルで置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルで置換されたピラジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は５−トリフルオロメチルピラジン−２−イルである。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピラジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は５−シクロプロピルピラジン−２−イルである。
【０１３５】
Ｂ−５（ｃ）：Ｒ１ピリジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−４−イルである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−４−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−４−イルである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−４−イルである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−４−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリジン−４−イルである。
【０１４１】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１４２】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルで置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルで置換されたピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルで置換されたピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は５−シクロプロピルピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピリジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は６−シクロプロピルピリジン−３−イルである。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ１は表１Ｂに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１４６】
【表３】
2016503007.tif 000019
【０１４７】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、表１Ｂに挙げた置換基からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１４８】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、表１Ｂに挙げた置換基からなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１４９】
Ｂ−５（ｄ）：Ｒ１ピリミジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ１はピリミジニルであり、そのようなピリミジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はピリミジン−３−イルである。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ１はピリミジニルであり、そのようなピリミジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はピリミジン−３−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ１はピリミジニルであり、そのようなピリミジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はピリミジン−３−イルである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｒ１はピリミジニルであり、そのようなピリミジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はピリミジン−３−イルである。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｒ１はピリミジニルであり、そのようなピリミジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はピリミジン−３−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ１はピリミジニルであり、そのようなピリミジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ１は置換されていても良いピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はピリミジン−３−イルである。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルで置換されたピリミジニルである。１実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルで置換されたピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルで置換されたピリミジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は６−トリフルオロメチルピリミジン−３−イルである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピリミジニルである。１実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１は５−シクロプロピルピリミジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピリミジン−３−イルである。１実施形態において、Ｒ１は６−シクロプロピルピリミジン−３−イルである。
【０１５７】
Ｂ−６：Ｒ２置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はシアノである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ１−Ｃ６−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される２個の置換基によって置換されていても良い。
【０１６０】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はフルオロである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される２個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立にハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はクロロおよびフルオロである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｒ２は表２に挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１６４】
【表４】
2016503007.tif 000020
【０１６５】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ２は表２に挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１６６】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は表２に挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１６７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２は、表２に挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｒ２は表２Ａに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１６９】
【表５】
2016503007.tif 000021
【０１７０】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ２は表２Ａに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１７１】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は表２Ａに挙げた置換基からなる群から選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２は表２Ａに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１７２】
Ｂ−６（ａ）：Ｒ２フェニルまたはピリジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はシアノである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ１−Ｃ６−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【０１７４】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される２個の置換基によって置換されていても良い。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はフルオロである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される２個の置換基によって置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立にハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はクロロおよびフルオロである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０１７８】
Ｂ−６（ｂ）：Ｒ２フェニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、各そのようなフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０１７９】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、各そのようなフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、各そのようなフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、各そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０１８２】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。
【０１８３】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、各そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はフルオロである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、各そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立にハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はクロロおよびフルオロである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニルである。１実施形態において、Ｒ２はフルオロで置換されたフェニルである（例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル）。１実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルで置換されたフェニルである（例えば、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニル）。１実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメトキシで置換されたフェニルである（例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニル）。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されたフェニルである。１実施形態において、Ｒ２は１個のフルオロ置換基および１個のトリフルオロメチル置換基で置換されたフェニルである（例えば、２−フルオロ−３−トリフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロ−フェニル、２−トリフルオロ−３−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロ−４−フルオロ−フェニル）。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｒ２は表２Ｂに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１８９】
【表６】
2016503007.tif 000022
【０１９０】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は表２Ｂに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１９１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２は表２Ｂに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１９２】
別の実施形態において、Ｒ２は表２Ｃに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１９３】
【表７】
2016503007.tif 000023
【０１９４】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は表２Ｃに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１９５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２は表２Ｃに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｒ２は表２Ｄに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１９７】
【表８】
2016503007.tif 000024
【０１９８】
別の実施形態において、当該化合物は式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は表２Ｄに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０１９９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２は表２Ｄに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０２００】
Ｂ−６（ｃ）：Ｒ２ピリジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、各そのようなピリジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いピリジン−２−イルである。
【０２０１】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、各そのようなピリジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いピリジン−２−イルである。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、各そのようなピリジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いピリジン−２−イルである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、各そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０２０４】
別の実施形態において、当該化合物は式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルである。
【０２０５】
別の実施形態において、当該化合物は式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルである。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、各そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はフルオロである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０２０７】
別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、各そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いピリジン−２−イルである。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立にハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はクロロおよびフルオロである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０２０８】
別の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジン−２−イルである。１実施形態において、Ｒ２は、フルオロで置換されたピリジン−２−イルである（例えば、３−フルオロピリジン−２−イル、４−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イルまたは６−フルオロピリジン−２−イル）。１実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルで置換されたピリジン−２−イルである（例えば、３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルまたは６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）。１実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメトキシで置換されたピリジン−２−イルである（例えば、３−トリフルオロメトキシピリジン−２−イル、４−トリフルオロメトキシピリジン−２−イル、５−トリフルオロメトキシピリジン−２−イルまたは６−トリフルオロメトキシピリジン−２−イル）。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ２は、置換されたピリジン−２−イルである。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｒ２は表２Ｅに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０２１１】
【表９】
2016503007.tif 000025
【０２１２】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は表２Ｅに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０２１３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２は表２Ｅに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０２１４】
別の実施形態において、Ｒ２は表２Ｆに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０２１５】
【表１０】
2016503007.tif 000026
【０２１６】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は表２Ｆに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０２１７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２は表２Ｆに挙げた置換基からなる群から選択される。
【０２１８】
Ｂ−６（ｄ）：Ｒ２ピリミジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ２はピリミジニルであり、各そのようなピリミジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２１９】
別の実施形態において、Ｒ２はピリミジニルであり、各そのようなピリミジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０２２０】
別の実施形態において、Ｒ２はピリミジニルであり、各そのようなピリミジニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、からなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。
【０２２１】
別の実施形態において、Ｒ２はピリミジニルであり、各そのようなピリミジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０２２２】
別の実施形態において、当該化合物は式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニルである。
【０２２３】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニルである。
【０２２４】
別の実施形態において、Ｒ２はピリミジニルであり、各そのようなピリミジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はフルオロである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｒ２はピリミジニルであり、各そのようなピリミジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立にハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はクロロおよびフルオロである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０２２６】
Ｂ−６（ｅ）：Ｒ２ピラジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、Ｒ２はピラジニルであり、各そのようなピラジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２２７】
別の実施形態において、Ｒ２はピラジニルであり、各そのようなピラジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０２２８】
別の実施形態において、Ｒ２はピラジニルであり、各そのようなピラジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｒ２はピラジニルであり、各そのようなピラジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０２３０】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである。
【０２３１】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである。
【０２３２】
別の実施形態において、Ｒ２はピラジニルであり、各そのようなピラジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシである。１実施形態において、前記適宜の置換基はフルオロである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、前記適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ２はピラジニルであり、各そのようなピラジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されていても良い。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。１実施形態において、前記適宜の置換基は独立にハロゲンである。１実施形態において、前記適宜の置換基はクロロおよびフルオロである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメチルである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はハロゲンであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はクロロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。１実施形態において、一方の適宜の置換基はフルオロであり、他方の適宜の置換基はトリフルオロメトキシである。
【０２３４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１Ａに示した構造に相当し、Ｒ２はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されたピラジニルである。
【０２３５】
別の実施形態において、Ｒ２は５−シクロプロピルピリダジン−２−イルである。
【０２３６】
本発明のピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン環の各種実施形態および置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬについて上記で説明した。これらの個々の実施形態を組み合わせて、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の各種別の実施形態を形成することができる。上記の置換基実施形態を組み合わせることで形成される式（Ｉ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の全ての実施形態は、本願人の発明の範囲内であり、これら化合物のいくつかの代表的実施形態を下記で提供する。
【０２３７】
Ｂ−７：Ｒ１／Ｒ２置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０２３８】
別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０２３９】
別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０２４０】
別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０２４１】
別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０２４２】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２４３】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２４４】
Ｂ−７（ａ）：Ｒ１ピラジニル／Ｒ２フェニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２４５】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２４６】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２４７】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２４８】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良くフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ。
【０２４９】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０２５０】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０２５１】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２５２】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２５３】
Ｂ−７（ｂ）：Ｒ１ピラジニル／Ｒ２ピリジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２５４】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２５５】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２５６】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２５７】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２５８】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ．からなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０２５９】
別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０２６０】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２６１】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２６２】
Ｂ−７（ｃ）：Ｒ１ピリジニル／Ｒ２フェニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２６３】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２６４】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２６５】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２６６】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピラジニルは、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２６７】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０２６８】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０２６９】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２７０】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２７１】
Ｂ−７（ｄ）：Ｒ１ピリジニル／Ｒ２ピリジニル置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２７２】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２７３】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２７４】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２７５】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０２７６】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０２７７】
別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０２７８】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２７９】
別の実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の構造に相当し、Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０２８０】
Ｂ−７（ｅ）：代表的なＲ１／Ｒ２置換基
式（Ｉ）の化合物の１実施形態において、
Ｒ１は、
【０２８１】
【化１５】
2016503007.tif 000027
からなる群から選択され；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、各そのような置換基はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【０２８２】
１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフェニルである。
【０２８３】
１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されたフェニルである。１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されたピリジニルである。
【０２８４】
別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、各そのような置換基はハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
【０２８５】
【化１６】
2016503007.tif 000028
からなる群から選択される。
【０２８６】
１実施形態において、Ｒ１は、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のハロメチル置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のトリフルオロメチル置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のシクロプロピル置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のハロメチル置換基で置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のトリフルオロメチル置換基で置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のシクロプロピル置換基で置換されたピラジニルである。
【０２８７】
別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０２８８】
【化１７】
2016503007.tif 000029
からなる群から選択され；および、
Ｒ２は、
【０２８９】
【化１８】
2016503007.tif 000030
からなる群から選択される。
【０２９０】
別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０２９１】
【化１９】
2016503007.tif 000031
であり；および、
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、各そのような置換基はフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【０２９２】
１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたフェニルである。
【０２９３】
１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されたフェニルである。１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されたピリジニルである。
【０２９４】
別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、各そのような置換基はハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
【０２９５】
【化２０】
2016503007.tif 000032
からなる群から選択される。
【０２９６】
１実施形態において、Ｒ１は、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のハロメチル置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のトリフルオロメチル置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のシクロプロピル置換基で置換されたピリジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のハロメチル置換基で置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のトリフルオロメチル置換基で置換されたピラジニルである。１実施形態において、Ｒ１は、１個のシクロプロピル置換基で置換されたピラジニルである。
【０２９７】
別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０２９８】
【化２１】
2016503007.tif 000033
であり；および、
Ｒ２は、
【０２９９】
【化２２】
2016503007.tif 000034
からなる群から選択される。
【０３００】
Ｂ−８：式（Ｉ−Ａ）
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ａ）：
【０３０１】
【化２３】
2016503007.tif 000035
に相当し；
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３０２】
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０３０３】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３０４】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３０５】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３０６】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３０７】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３０８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３０９】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３１０】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３１１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３１２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３１３】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３１４】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３１５】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３１６】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３１７】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０３１８】
【化２４】
2016503007.tif 000036
からなる群から選択され；および、
Ｒ２は、
【０３１９】
【化２５】
2016503007.tif 000037
からなる群から選択される。
【０３２０】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０３２１】
【化２６】
2016503007.tif 000038
であり；および、
Ｒ２は、
【０３２２】
【化２７】
2016503007.tif 000039
からなる群から選択される。
【０３２３】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは結合であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３２４】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３２５】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３２６】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３２７】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；およびＲ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３２８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ３は水素である。
【０３２９】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ３はヒドロキシである。
【０３３０】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ３は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０３３１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の立体配置に相当する立体配置を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬは上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３３２】
Ｂ−９：式（Ｉ−Ｂ−１）
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ｂ−１）に相当する。
【０３３３】
【化２８】
2016503007.tif 000040
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３３４】
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０３３５】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３３６】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３３７】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３３８】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３３９】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３４０】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３４１】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３４２】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３４３】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３４４】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３４５】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３４６】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３４７】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３４８】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３４９】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０３５０】
【化２９】
2016503007.tif 000041
からなる群から選択され；および、
Ｒ２は、
【０３５１】
【化３０】
2016503007.tif 000042
からなる群から選択される。
【０３５２】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０３５３】
【化３１】
2016503007.tif 000043
であり；および、
Ｒ２は、
【０３５４】
【化３２】
2016503007.tif 000044
からなる群から選択される。
【０３５５】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは結合であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３５６】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３５７】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３５８】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３５９】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ４は水素である。
【０３６０】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ４はヒドロキシである。
【０３６１】
式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０３６２】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の立体配置に相当する立体配置を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＬは上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３６３】
Ｂ−１０：式（Ｉ−Ｂ−２）
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ｂ−２）に相当する。
【０３６４】
【化３３】
2016503007.tif 000045
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３６５】
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０３６６】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３６７】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３６８】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３６９】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３７０】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３７１】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３７２】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３７３】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３７４】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３７５】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３７６】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３７７】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０３７８】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０３７９】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０３８０】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０３８１】
【化３４】
2016503007.tif 000046
からなる群から選択され；および、
Ｒ２は、
【０３８２】
【化３５】
2016503007.tif 000047
からなる群から選択される。
【０３８３】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０３８４】
【化３６】
2016503007.tif 000048
であり；および、
Ｒ２は、
【０３８５】
【化３７】
2016503007.tif 000049
からなる群から選択される。
【０３８６】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは結合であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３８７】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３８８】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３８９】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３９０】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ４は水素である。
【０３９１】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ４はヒドロキシである。
【０３９２】
式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０３９３】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の立体配置に相当する立体配置を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＬは上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０３９４】
Ｂ−１１：式（Ｉ−Ｃ−１）
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ｃ−１）に相当する。
【０３９５】
【化３８】
2016503007.tif 000050
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３９６】
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０３９７】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３９８】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０３９９】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４００】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４０１】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４０２】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４０３】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４０４】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４０５】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４０６】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４０７】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４０８】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４０９】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４１０】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４１１】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０４１２】
【化３９】
2016503007.tif 000051
からなる群から選択され；および、
Ｒ２は、
【０４１３】
【化４０】
2016503007.tif 000052
からなる群から選択される。
【０４１４】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０４１５】
【化４１】
2016503007.tif 000053
であり；および、
Ｒ２は、
【０４１６】
【化４２】
2016503007.tif 000054
からなる群から選択される。
【０４１７】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは結合であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４１８】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４１９】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４２０】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４２１】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４２２】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ５は水素である。
【０４２３】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ５はヒドロキシである。
【０４２４】
式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０４２５】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の立体配置に相当する立体配置を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＬは上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４２６】
Ｂ−１２：式（Ｉ−Ｃ−２）
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉ−Ｃ−２）に相当する。
【０４２７】
【化４３】
2016503007.tif 000055
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０４２８】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０４２９】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基によって置換されていても良く；
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０４３０】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４３１】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４３２】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４３３】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４３４】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４３５】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピラジニルであり、そのようなピラジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４３６】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４３７】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４３８】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４３９】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４４０】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４４１】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はピリジニルであり、そのようなピリジニルはトリフルオロメチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４４２】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０４４３】
【化４４】
2016503007.tif 000056
からなる群から選択され；および、
Ｒ２は、
【０４４４】
【化４５】
2016503007.tif 000057
からなる群から選択される。
【０４４５】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、
【０４４６】
【化４６】
2016503007.tif 000058
であり；および、
Ｒ２は、
【０４４７】
【化４７】
2016503007.tif 000059
からなる群から選択される。
【０４４８】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは結合であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４４９】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４５０】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４５１】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４５２】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４５３】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ５は水素である。
【０４５４】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ５はヒドロキシである。
【０４５５】
式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の別の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りであり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０４５６】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の立体配置に相当する立体配置を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＬは上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４５７】
Ｂ−１３：式（Ｉａ）
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉａ）に相当する。
【０４５８】
【化４８】
2016503007.tif 000060
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＬに関して、
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；または
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；または
Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｌは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０４５９】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、からなる群から選択されフェニルおよびピリジニル、そのような置換基はそれぞれ、からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良くハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ．
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０４６０】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４６１】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４６２】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４６３】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４６４】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４６５】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４６６】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４６７】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４６８】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０４６９】
【化４９】
2016503007.tif 000061
からなる群から選択される。
【０４７０】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０４７１】
【化５０】
2016503007.tif 000062
からなる群から選択される。
【０４７２】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０４７３】
【化５１】
2016503007.tif 000063
からなる群から選択される。
【０４７４】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０４７５】
【化５２】
2016503007.tif 000064
からなる群から選択される。
【０４７６】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０４７７】
【化５３】
2016503007.tif 000065
からなる群から選択される。
【０４７８】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０４７９】
【化５４】
2016503007.tif 000066
からなる群から選択される。
【０４８０】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；Ｒ３は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；Ｒ３はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）であり；Ｒ３は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０４８１】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）であり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０４８２】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−Ｃ（Ｏ）であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０４８３】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０４８４】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０４８５】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）であり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０４８６】
式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）であり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０４８７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の立体配置に相当する立体配置を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０４８８】
Ｂ−１４：式（Ｉｂ）
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造において、下記式（Ｉｂ）に相当する。
【０４８９】
【化５５】
2016503007.tif 000067
Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＬに関して、
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；または
Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；または
Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０４９０】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０４９１】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、そのような置換基はそれぞれ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【０４９２】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４９３】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４９４】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４９５】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、そのようなフェニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０４９６】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４９７】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルは、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【０４９８】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。
【０４９９】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２はピリジニルであり、そのようなピリジニルはフルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている。
【０５００】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０５０１】
【化５６】
2016503007.tif 000068
からなる群から選択される。
【０５０２】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０５０３】
【化５７】
2016503007.tif 000069
からなる群から選択される。
【０５０４】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０５０５】
【化５８】
2016503007.tif 000070
からなる群から選択される。
【０５０６】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０５０７】
【化５９】
2016503007.tif 000071
からなる群から選択される。
【０５０８】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０５０９】
【化６０】
2016503007.tif 000072
からなる群から選択される。
【０５１０】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、
【０５１１】
【化６１】
2016503007.tif 000073
からなる群から選択される。
【０５１２】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；Ｒ３は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）−であり；Ｒ３はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３）（Ｈ）であり；Ｒ３は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０５１３】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２およびＸ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ２およびＸ３の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）であり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０５１４】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−Ｃ（Ｏ）であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０５１５】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり；Ｒ４は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０５１６】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１およびＸ４の一方は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１およびＸ４の他方は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０５１７】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−ＣＨ２−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）であり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０５１８】
式（Ｉｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｘ１は−ＣＨ２−であり；Ｘ２は−ＣＨ２−であり；Ｘ３は−ＣＨ２−であり；Ｘ４は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１およびＲ２は上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。１実施形態において、Ｌは結合である。１実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５は水素である。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）−であり；Ｒ５はヒドロキシである。１実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５）（Ｈ）であり；Ｒ５は、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミンからなる群から選択される。
【０５１９】
別の実施形態において、の化合物式（Ｉｂ）は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）または（Ｉ−ｉｖ）の化合物の立体配置に相当する立体配置を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは上記で記載の各種置換基実施形態で定義の通りである。
【０５２０】
式（Ｉ）の具体的化合物には、下記で記載の実施例１から２０８などがある。
【０５２１】
１実施形態において、当該化合物は、実施例１から５５の化合物からなる群から選択される。
【０５２２】
１実施形態において、当該化合物は、実施例１から２１の化合物からなる群から選択される。
【０５２３】
別の実施形態において、当該化合物は、実施例２２から２７の化合物からなる群から選択される。
【０５２４】
別の実施形態において、当該化合物は、実施例２８から５５の化合物からなる群から選択される。
【０５２５】
（ｉ）異性体
本発明は、一部において、式（Ｉ）の化合物およびそれの塩の全ての異性体（例えば、構造異性体および立体異性体）に関するものでもある。構造異性体には、鎖異性体および位置異性体などがある。立体異性体には、Ｅ／Ｚ異性体（すなわち、１以上の二重結合に関する異性体）、エナンチオマー（すなわち、全ての立体中心で反対の立体配置を有する立体異性体）およびジアステレオマー（すなわち、１以上の立体中心で同じ立体配置を有するが、他の立体中心で異なる立体異性体）などがある。
【０５２６】
前述のように、式（Ｉ）の化合物の立体異性体には、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）として下記に描いたものなどがある。
【０５２７】
【化６２】
2016503007.tif 000074
さらに、前述のように、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃ−１）または（Ｉ−Ｃ−２）の化合物の立体異性体は、同様にして描くことができる。例えば、式（Ｉ−Ａ）の化合物の立体異性体には、式（Ｉ−Ｃ−１−ｉ）、（Ｉ−Ｃ−１−ｉｉ）、（Ｉ−Ｃ−１−ｉｉｉ）および（Ｉ−Ｃ−１−ｉｖ）として下記に描いたものなどがある。
【０５２８】
【化６３】
2016503007.tif 000075
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、従来の分離方法を用いてそれらの相当する異性体に分離することができる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および同様の手順によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は、化合物の合成または精製の適切な段階で、例えばキラル原料化合物もしくはキラル中間体化合物の使用またはそれの最終化合物の精製によって行うことができる。エナンチオマーは、例えばジアステレオマー塩の生成によって（例えば、エナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成によって）またはキラルクロマトグラフィー媒体を用いるクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー）によって分離することができる。
【０５２９】
１実施形態において、当該化合物は、実質的に純粋な単一異性体として存在している。別の実施形態において、当該化合物は、２以上の異性体の混合物として存在している。この実施形態に含まれる化合物の混合物には、ラセミ混合物もしくは等モル混合物ならびに一方の異性体型が化合物の他方の異性体型と比較して豊富である化合物の混合物などがある。別の実施形態において、本願の実施例のうちの一つで開示の化合物の異性体型などの化合物のあらゆる形態が、モル基準または重量基準で化合物の異性体型の混合物の約６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７、９９、９９．５、９９．７、９９．９％以上を構成することができる。一つの例示的実施形態において、当該化合物の特定の異性体型が、モル基準もしくは重量基準でその化合物の異性体型の混合物の約９０％以上を構成することができる。別の例示的実施形態において、当該化合物の特定の異性体型が、モル基準もしくは重量基準でその化合物の異性体型の混合物の約９５％以上を構成することができる。さらに別の例示的実施形態において、当該化合物の特定の異性体型が、モル基準もしくは重量基準でその化合物の異性体型の混合物の約９９％以上を構成することができる。
【０５３０】
（ｉｉ）塩
当業者であれば、実施例に記載のものなどの本願に記載の化合物は、遊離型（すなわち、非塩型）または塩型で得られる場合があることは明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の遊離型の包含に加えて、本発明は、一部において、式（Ｉ）の化合物の全ての塩に関するものである。具体的な化合物に応じて、塩型は、化合物の安定性、溶解度または単離、精製および／または分割の容易さなどの塩の１以上の物理特性のために、非塩型と比較して有利であり得る。塩を患者に投与しようとする場合（例えば、イン・ビトロの文脈での使用とは対照的に）、その塩は好ましくは、医薬として許容されるおよび／または生理的に適合性のものである。塩は、本発明の化合物の最終的な単離もしくは精製時にイン・サイツで、または例えば好適な有機酸と遊離塩基官能基を反応させることで別個に製造することができる。
【０５３１】
「医薬として許容される」という用語は、本特許出願において、形容詞的に使用されて、修飾される名詞が医薬製品としてまたは医薬製品の一部としての使用に適切であることを意味するものである。医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に使用される塩などがある。概して、これらの塩は代表的には、例えば、適切な酸もしくは塩基を本発明の化合物と反応させることにより従来の手段によって製造することができる。
【０５３２】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、無機もしくは有機酸から製造することができる。好適な場合が多い無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがある。好適な有機酸には概して、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環およびスルホン酸の部類の有機酸などがある。多くの場合適切な有機酸の具体例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸などがある。
【０５３３】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩基付加塩には、例えば金属塩および有機塩などがある。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容される金属塩などがある。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作ることができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどのアミン類から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アリールアルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他などの薬剤で四級化することができる。
【０５３４】
医薬として許容される塩の別の例が、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ″，  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）に記載されている。
【０５３５】
（ｉｉｉ）別の形態
本発明の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することもできる。溶媒には、例えば、水（化合物の水和物を生じる）、エタノールなどの医薬として許容される溶媒などがあり得る。本発明に関しては、化合物の溶媒和形態は化合物の非溶媒和形態と等価であると見なされ、両方が本発明の化合物の範囲に包含される。
【０５３６】
Ｃ．組成物
本発明は、一部において、１以上の本発明の化合物および／または塩を含む組成物に関するものでもある。当該化合物は単独でまたは医薬組成物の形態で投与することができるが、投与は通常、医薬組成物の形態で行う。一部の実施形態において、組成物は、医薬として許容される担体とともに式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む。好ましい組成物は、投与法によって決まるものであり、代表的には１以上の従来の医薬として許容される担体、補助剤および／または媒体（一緒に、「賦形剤」と称する）を含む。そのような組成物は、例えば経口投与、局所投与、経粘膜投与、直腸投与、経膣投与または皮下、髄腔内、静脈、筋肉、腹腔内、鼻腔内、眼内もしくは脳室内注射による投与による全身もしくは局所送達の各種経路用に製剤することができる。
【０５３７】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、化合物または塩を通常は、１以上の賦形剤と組み合わせる。経口投与する場合、当該化合物または塩は、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混和して、次に従来の投与用に打錠またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、例えば、化合物もしくは塩のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散物で提供可能なように、徐放製剤を含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は、クエン酸ナトリウムまたは炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて製剤することもできる。
【０５３８】
経口投与用液体製剤には、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含む医薬として許容される乳濁液（水中油型乳濁液および油中水型乳濁液の両方を含む）、液剤（水溶液および非水系溶液の両方を含む）、懸濁液（水系懸濁液および非水系懸濁液の両方を含む）、シロップおよびエリキシル剤などがある。そのような組成物は、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味剤（例えば、甘味剤）および／または芳香剤も含み得る。
【０５３９】
非経口投与には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射および注入などがある。注射製剤（例えば、無菌注射水系もしくは油系懸濁液）は、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤することができる。許容される媒体および溶媒には、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、無刺激固定油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン系およびノニオン系洗剤）および／またはポリエチレングリコール類などがある。
【０５４０】
非経口用製剤は、例えば、経口投与用製剤での使用で挙げられる１以上の賦形剤を有する無菌粉剤もしくは粒剤から製造することができる。本発明の化合物または塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種緩衝剤に溶かすことができる。ｐＨは必要に応じて、好適な酸、塩基または緩衝剤で調節することができる。
【０５４１】
直腸投与用の坐剤は、例えば、常温で固体であるが、直腸温度で液体であることから、直腸中で融解することで薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と本発明の化合物もしくは塩を混合することで製造することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココアバター；合成モノ、ジもしくはトリグリセリド、脂肪酸および／またはポリエチレングリコール類などがある。
【０５４２】
本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に投与、すなわち皮膚投与または経皮投与用に製剤することができる。そのような投与は、例えば経皮貼付剤またはイオン泳動機器の使用などがあり得る。
【０５４３】
一部の実施形態において、組成物はさらに、１以上の別の治療剤を含む。そのような治療剤は、疼痛治療のための別の治療剤であることができるが、それである必要がない。１実施形態において、その別の治療剤は、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ類（アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンなど）およびオピオイド系鎮痛薬からなる群から選択される。別の実施形態において、前記別の治療剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態において、前記別の治療剤はＮＳＡＩＤである。別の実施形態において、前記別の治療剤はオピオイド系鎮痛薬である。
【０５４４】
上記の代表的製剤に加えて、医薬として許容される賦形剤および担体は当業者には公知であることから、本発明に含まれる。薬剤の製剤については、概論が、例えばＨｏｏｖｅｒ，  Ｊ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９７５）  ａｎｄ  Ａｎｓｅｌ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５）にある。
【０５４５】
特定の患者にとっての治療上有効な用量レベルは、具体的な状況によって決まるものであり、治療を受ける患者の種類、年齢、体重、性別、食事および状態；生理状態の重度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与経路；治療期間；使用される特定の化合物もしくは塩の活性、効力、薬物動態プロファイルおよび毒性プロファイルなどの薬理的考慮事項；薬物送達システムを利用するか否か；使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤などの医学界で公知の要素などの各種要素によって決まり得る。本願の開示を得た通常の技術を有する医師は、対象者に対する治療剤の投与のための適切な用量および投与法を決定し、治療業界で公知の方法に従って治療経過中に必要に応じてそのような用量および投与法を調節することができる。所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に高めることは、当業界の技術の範囲内である。従って、実際に使用される投与法は、広く変動し得ることから、下記に設定の好ましい範囲から逸脱する可能性もある。
【０５４６】
当該化合物または塩（単一用量でまたは分割用量で投与される）の好ましい総１日用量は代表的には、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの化合物または塩のｍｇ数）である。用量単位組成物は、１日用量を構成するような量またはそれの部分量を含むことができる。多くの場合、当該化合物または塩の投与を複数回繰り返す。代表的には、必要に応じて、１日当たり複数用量を用いて総１日用量を増やすことができる。
【０５４７】
投与の経路および回数に応じて、本発明の医薬組成物は、例えば、約０．１重量％から約９９重量％またはそれ以上の有効成分を含むことができる。投与される化合物に応じて、成人の治療に用いられる単位製剤中に含まれる有効成分の量は、例えば約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲であることができる。本願に記載の治療的使用の場合、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は通常、例えば約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲である。１実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。別の実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約１ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約１ｍｇから約２５ｍｇの範囲である。別の実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約５０ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。別の実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約１００ｍｇから約１５０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約１５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。別の実施形態において、単位用量組成物中に含まれる有効成分の量は約２００ｍｇから約２５０ｍｇの範囲である。
【０５４８】
Ｄ．キット
本発明は、一部において、１以上の本発明の化合物および／または塩を含むキットに関するものでもある。そのキットは、１以上の別の治療剤および／または例えば、キットを使用するための説明書を含んでいても良い。１実施形態において、そのキットは、包装材内に入った式（Ｉ）の化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む単位製剤および単位製剤が疼痛治療に使用可能であることを示すラベルもしくは添付文書を含むものである。別の実施形態において、キットは、包装材内に入った式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む単位製剤；第２の治療剤；および単位製剤および第２の治療剤が疼痛治療に用いることができることを示すラベルもしくは添付文書を含む。
【０５４９】
Ｅ．使用方法
本発明は、一部において、カルシウムチャネル活性化、特にはＮ型カルシウムチャネル活性化を遮断する方法に関するものでもある。１実施形態において、本発明は、一部において、イン・ビトロでカルシウムチャネル活性化を遮断する方法に関するものである。別の実施形態において、本発明は、一部において、イン・ビボでカルシウムチャネル活性化を遮断する方法に関するものである。
【０５５０】
１実施形態において、本発明は、対象者におけるＮ型カルシウムチャネル活性化を遮断することで治療することができる対象者での状態を治療する方法に関するものである。これらの方法は、対象者に対して１以上の本発明の化合物および／または塩、および適宜に１以上の別の治療剤を投与することを含む。一部の実施形態において、治療上有効量の化合物および／または塩を対象者に投与する。
【０５５１】
「治療する」、「治療」および「療法」という用語は、当業界の医師によって容易に理解されるものであり、特定の状態の治療に関して、治療される疾患を改善、抑制、消失、予防、リスク低減および／または発症遅延を含み得るものである。
【０５５２】
「治療上有効量」または「有効量」は、標的の状態の治療という目標を達成する量である。化合物または組成物を疼痛の治療に投与する場合、例えば、化合物または組成物の治療上有効量は、単独または別の療法と組み合わせて、化合物または組成物の投与を行わずに得られる応答と比較して対象者における抗疼痛効果を与える上で十分な量である。
【０５５３】
「対象者」という用語には、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの哺乳動物のような動物が含まれる。その治療方法は、ヒト対象者での使用に特に好適であるが、他の動物対象者、特には哺乳動物で用いることができる。
【０５５４】
本発明の１実施形態は、処置を必要とする対象者での疼痛の治療方法を提供する。その方法は、ヒトなどの哺乳動物のような対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む。疼痛関連の状態には、例えば急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、術後疼痛、卒中後疼痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏、骨盤痛、月経痛などの疼痛などがある。
【０５５５】
疼痛は一般に、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は突然に開始し、期間は短い（通常、１２週間以内）。それは通常、特定の損傷などの具体的な原因に関連するものであり、多くの場合、鋭く、重度である。手術、セメント充填、歪みまたは捻挫によって生じる特定損傷後に生じ得る種類の疼痛である。急性疼痛は、持続的生理応答を生じるものではない。対照的に、慢性疼痛は、代表的には３ヶ月を超えて続き、重大な生理的および感情的問題を生じる長期疼痛である。慢性疼痛の一般的例には、神経因性疼痛（例えば、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、腰痛、頭痛、癌疼痛、関節痛および慢性術後疼痛などがある。１実施形態において、疼痛関連の状態は、慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛関連の状態は急性疼痛である。
【０５５６】
疼痛は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛および炎症性疼痛などの異なる病態生理による多くの異なる亜型に分離することもできる。一部の種類の疼痛は、複数の病因を有し、複数の分野に分類され得るものであり、例えば疼痛および癌疼痛は、侵害受容性成分と神経障害成分の療法を有する。
【０５５７】
１実施形態において、疼痛関連の状態は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛および炎症性疼痛からなる群から選択される。
【０５５８】
別の実施形態において、疼痛関連の状態は神経因性疼痛である。神経因性疼痛は通常、神経系における原発病変または機能障害によって開始または原因する疼痛と定義される。神経因性疼痛という用語は、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰痛、癌性神経障害、ＨＩＶ−神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、癲癇およびビタミン欠乏症関連の疼痛などの多様な病因を有する多くの状態を包含する。
【０５５９】
別の実施形態において、疼痛関連の状態は侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を生じさせる可能性がある強い刺激によって誘発される。外傷または疾患によってかなりの損傷が身体組織に生じる場合、侵害受容器活性化の特徴が変化し、末梢において感作があって、対象者において疼痛感覚が強くなる。中等度ないし重度の急性侵害受容疼痛は、中枢神経系外傷、歪み／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（あらゆる種類の手術後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および腰痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法関連の疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または放射線療法後症候群）などの慢性疼痛であることができる。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応じて生じる可能性もある。腰痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群もしくは後縦靱帯の異常によるものであり得る。
【０５６０】
別の実施形態において、疼痛関連の状態は炎症性疼痛である。一般的な種類の炎症性疼痛は、リウマチ様疾患（強直性脊椎炎など）または症候性骨関節炎または変形性関節疾患から生じる関節痛である。別の種類の炎症性疼痛は内臓痛である。内臓痛は内臓関連の疼痛であり、その内臓は性器、脾臓および消化系の一部などの腹腔内の臓器を含む。内臓関連の疼痛は、消化系内臓痛および非消化系内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般に遭遇する消化管障害には、機能性腸障害および炎症性腸疾患などがある。これらの消化管障害には、機能性腸障害に関しては胃食道逆流、消化不良、過敏性大腸症候群および機能性腹痛症候群など、そして炎症性腸疾患に関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎（これらはいずれも定期的に腹痛を生じる。）など、現在ではごくわずかしか抑制されない広範囲の疾患状態が含まれる。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎関連の疼痛ならびに骨盤痛などがある。
【０５６１】
別の実施形態において、疼痛関連の状態は、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、関節以外のリウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎などの筋骨格状態；狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）および骨格筋虚血によって生じる疼痛などの心臓および血管痛；偏頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛など）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害関連の頭痛などの頭痛；ならびに歯痛、耳痛、口腔しゃく熱症候群および側頭下顎筋筋膜痛などの口腔顔面痛から生じる。
【０５６２】
一部の実施形態において、当該方法は、本発明の化合物および／または塩を、例えば疼痛治療に使用される別の治療剤などの第２の（または第３、第４なども）化合物と併用投与する併用療法を含む。本発明の化合物および／または塩は、疼痛治療に用いられる治療剤以外の治療剤と併用投与することも可能である。これらの併用投与実施形態では、本発明の化合物および／または塩および第２などの治療剤は、実質的に同時に（例えば、または、互いに約５分以内）、順次で、またはその両方で投与することができる。そのような併用療法は、一方の治療剤を、他方の投与の間において複数回投与することも含み得ることが想到される。各薬剤の投与間の期間は、数秒（またはそれより短い）から数時間または数日の範囲であることができ、例えば、各組成物および有効成分の特性（例えば、効力、溶解度、生物学的利用能、半減期および薬物動態プロファイル）、ならびに患者の状態によって決まる。本発明の化合物および／または塩および第２などの治療剤は、単一の製剤で投与することも可能である。
【０５６３】
ある種の実施形態において、当該方法は、対象者に対して、本発明の化合物および／または塩を、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド系鎮痛薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアザピン類（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅｓ）、ヒスタミン拮抗薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、一過性受容体電位イオンチャネル拮抗薬、α−アドレナリン作動薬、三環系抗鬱薬、抗痙攣薬、タキキニン拮抗薬、ムスカリン拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬、神経遮断薬、バニロイド受容体作動薬、バニロイド受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作用性鎮痛薬、α２δリガンド（ガバペンチンもしくはプレガバリン）、カンナビノイド受容体リガンド、代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体拮抗薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ナトリウムチャネル遮断薬、５−ＨＴ３拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬またはホスホジエステラーゼＶ阻害薬からなる群から選択される１以上の化合物と併用投与することを含む。
【０５６４】
１実施形態において、当該方法は、対象者に対して、治療上有効量の本明細書に記載の化合物もしくは医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体とともにまたはそれを伴わずに、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ類、オピオイド系鎮痛薬およびこれらの組み合わせからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【０５６５】
１実施形態において、当該方法は、対象者に対して、治療上有効量の本明細書に記載の化合物もしくは医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体とともにまたはそれを伴わずに、疼痛を治療するための１以上の別の治療剤と組み合わせて投与することを含む。１実施形態において、その別の治療剤は、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ類（アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンなど）およびオピオイド系鎮痛薬からなる群から選択される。別の実施形態において、その別の治療剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態において、その別の治療剤はＮＳＡＩＤである。別の実施形態において、その別の治療剤はオピオイド系鎮痛薬である。
【０５６６】
本発明はさらに、一部において、疼痛などのＮ型カルシウムチャネルが介在する状態の治療で使用される１以上の本発明の化合物および／または塩の使用に関するものでもある。
【０５６７】
本発明はさらに、一部において、医薬品として使用される、１以上の本発明の化合物および／または塩ならびに適宜に１以上の別の治療剤に関するものでもある。一部の実施形態において、その医薬品は疼痛治療のためのものである。別の実施形態において、その医薬品は神経因性疼痛治療のためのものである。別の実施形態において、その医薬品は侵害受容性疼痛治療のためのものである。別の実施形態において、その医薬品は炎症性疼痛治療のためのものである。
【０５６８】
本発明はさらに、一部において、医薬品を製造する上での、１以上の本発明の化合物および／または塩ならびに適宜に１以上の別の治療剤の使用に関するものでもある。一部の実施形態において、その医薬品は、１以上の別の治療剤との併用投与のためのものである。一部の実施形態において、その医薬品は疼痛治療のためのものである。一部の実施形態において、その医薬品は神経因性疼痛治療のためのものである。一部の実施形態において、その医薬品は侵害受容性疼痛治療のためのものである。一部の実施形態において、炎症性疼痛治療のためのものである。
【０５６９】
Ｆ．中間体化合物
本発明は、一部において、図式１から１３に示し、下記の実施例で説明される、式（Ｉ）の化合物およびそれの相当する塩の製造に使用することができる新規な中間体に関するものでもある。
【０５７０】
Ｇ．製造方法
本発明はまた、一部において、例えば、本願の反応図式または実施例のいずれかに記載されている、式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩の製造方法に関するものでもある。本発明はさらに、代謝プロセスによって製造される場合の本発明の化合物も包含する。代謝プロセスによる化合物の製造は、ヒトもしくは動物の身体（イン・ビボ）で生じるもの、またはイン・ビトロで生じるプロセスを含む。
【０５７１】
別段の断りがない限り、基Ｒ１、Ｒ２およびＬが「課題を解決するための手段」および「発明を実施するための形態」のセクションに記載の意味を有する本発明の化合物は、図式１から１３に示した方法に従って合成することができる。本発明の化合物が、この種類の化合物の製造について公知の各種方法によって製造可能であること、ならびに下記の方法が代表的なものであって本発明の化合物の全ての可能な製造方法を網羅するものではないことは、当業者には明らかであろう。
【０５７２】
下記の図式および実施例の説明で使用されている略称は、ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｕ：ブチル；ｉ−Ｂｕ：イソブチル；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化；Ｅｔ：エチル；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｓ：メタンスルホニル；Ｐｈ：フェニル；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；およびｐｓｉ：ポンド／平方インチである。
【０５７３】
【化６４】
2016503007.tif 000076
図式１に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（１−７）の化合物を、式（１−１）の化合物から製造することができる。式（１−１）の化合物を、加熱しても良い水中の水酸化カリウムなどの塩基の存在下にアクリロニトリルで処理して、式（１−２）の化合物を得ることができる。次に、式（１−２）の化合物を、適宜に加熱しながらＲａｎｅｙ（Ｒ）−ニッケルなどの触媒の存在下に水素化して、式（１−３）の環化化合物を得ることができる。次に、式（１−３）の化合物のカルボニルを水素化リチウムアルミニウムで還元することができ、そうして生成した２級アミンを、当業者に公知の試薬および条件を用いて保護して、式（１−４）の化合物（ＰＧ１は窒素保護基である。）を得ることができる。当業者に公知の求核ヘテロ芳香族置換反応条件下にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用い、式（１−４）の化合物をＲ１−Ｈａｌ１（Ｈａｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。）と反応させて、式（１−５）の化合物を得ることができる。式（１−５）の化合物からの保護基ＰＧ１の除去によって、式（１−６）の化合物を得る。三級アミンなどの塩基の存在下に式（１−６）の化合物をスルホニルクロライドＲ２ＳＯ２Ｃｌと反応させることで、式（１−７）の化合物を得る。式（１−７）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５７４】
【化６５】
2016503007.tif 000077
図式２に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（２−９）の化合物を、式（２−１）の化合物から製造することができる。式（２−１）の化合物（ＬＧ１は脱離基（スルホネート、塩素、臭素またはヨウ素など）である。）を、適宜に加熱しながら、式（２−２）の化合物で処理して、式（２−３）の化合物を得ることができる。式（２−３）の化合物における１級ヒドロキシ部分を、当業者に公知の条件を用いて、脱離基ＬＧ２（ＬＧ２は、スルホネート、塩素、臭素またはヨウ素などの脱離基である。）に変換して、式（２−４）の化合物を得ることができる。式（２−４）の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基で処理して、７員環化合物を形成することができる。続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下にその７員環化合物を水素化することでベンジル基を除去し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を導入して、式（２−５）の化合物を得る。リチウムアミド塩基などの塩基および式（２−６）の化合物で式（２−５）の化合物を処理することで、ラクタムカルボニルに隣接したヒドロキシル化が生じて、式（２−７）の化合物が得られる。当業者に公知の求核ヘテロ芳香族置換反応条件下、水素化ナトリウムなどの塩基とともに、式（２−７）の化合物をＲ１−Ｈａｌ１（Ｈａｌ１は塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。）と反応させて、式（２−８）の化合物を得ることができる。式（２−８）の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を酸性条件下で除去することができ、露出した２級アミンを、三級アミン塩基などの塩基の存在下に、適宜加熱しながらＲ２−Ｈａｌ１と反応させて、式（２−９）の化合物を得ることができる。式（２−９）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５７５】
【化６６】
2016503007.tif 000078
図式３に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（３−７）の化合物を、式（３−１）の化合物から製造することができる。式（３−１）の化合物を、３段階プロセスで式（３−２）の化合物に変換することができる。第１段階は、塩基存在下でのクロルギ酸エステルによる処理によるカルボン酸の無水物への変換である。得られた混成無水物を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって相当する１級アルコールに還元する。その手順は、三酸化硫黄・ピリジン錯体などの試薬による１級アルコールの酸化、またはスウェルン酸化条件下での酸化によって完了させて、式（３−２）の化合物を得る。次に、式（３−２）の化合物を３−（ベンジルアミノ）プロパン酸エチルで還元的にアミノ化して、式（３−３）の化合物を得ることができる。その還元的アミノ化は、酢酸および水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは樹脂結合水素化シアノホウ素の存在下に行うことができる。あるいは、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを還元剤として用いることができる。式（３−３）の化合物におけるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分の除去とそれに続く三級アミン塩基などの塩基による処理および適宜の加熱によって環化を行って、式（３−４）の化合物を得る。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分除去後に、中間体酸塩を、炭酸ナトリウムなどの塩基によって遊離塩基化することができ、次のその遊離塩基をトルエンなどの溶媒中で加熱して、式（３−４）の環化化合物を得ることができる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下に式（３−４）の化合物の水素化を行うことで、両方のベンジル基を脱離させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を選択的に導入して、式（３−５）の化合物を得る。図式１および２に記載のヘテロ芳香族求核置換反応条件下でのＲ１の導入と、それに続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去によって、式（３−６）の化合物を得る。三級アミンなどの塩基の存在下での式（３−６）の化合物のスルホニルクロライドＲ２ＳＯ２Ｃｌとの反応によって、式（３−７）の化合物を得る。式（３−７）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５７６】
【化６７】
2016503007.tif 000079
図式４に示したように、多くの中間体の立体化学を操作して、ジアステレオマーを得ることができる。例えば、式（４−１）のキラル化合物（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を原料とする式（３−２）の化合物の製造について図式３に記載の方法に従って製造することができる）を、テトラヒドロフラン中にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの塩基でエピマー化して、式（４−２）の化合物のジアステレオマー混合物とすることができる。図式３において前述の方法を用い、式（４−２）の化合物の混合物を式（４−３）の化合物に変換し、次に式（４−４）および式（４−５）の化合物に変換することができる。式（４−４）および式（４−５）のジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー的に分離することができる。次に、各ジアステレオマーは独立に、次で用いることができる。例えば、式（４−５）の化合物を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下に水素化することで変換して、両方のベンジル基を除去し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を選択的に導入して、式（４−６）の化合物を得ることができる。ヒドロキシ基の立体化学を、２段階プロセスで反転させることができる。ミツノブ条件下での４−ニトロベンゾイル基の導入によって、ヒドロキシ基立体中心の反転が生じる。その後の中間体４−ニトロベンゾイル基の加水分解によって、式（４−７）の化合物を得る。式（４−７）の化合物を、上記および下記の図式に記載の方法を用いて、式（４−８）の化合物に変換することができる。
【０５７７】
【化６８】
2016503007.tif 000080
図式５に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（５−１）および式（５−２）の化合物を、式（１−６）の化合物から製造することができる。式（１−６）の化合物を、塩基の存在下に（三級アミンなど）カルボン酸クロライドＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させて、式（５−１）の化合物を得ることができる。式（１−６）の化合物は、カルボン酸Ｒ２ＣＯ２Ｈとのカップリングによって式（５−１）の化合物に変換することもできる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを発生させるのに公知の条件の例には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）など（これらに限定されるものではない）のカップリング試薬の添加などがあるが、それに限定されるものではない。そのカップリング試薬は、固体として、液体として、または固体担持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬によって、カップリング反応を促進することができる。カップリング反応で使用される場合が多い補助カップリング試薬には、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、適宜にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行っても良い。そのカップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、環境温度または高温で行うことができる。式（５−１）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５７８】
式（１−６）の化合物を、Ｈｅｔ２−Ｈａｌ２（Ｈｅｔ２は、Ｒ２に関して記載のように置換されていても良いピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｈａｌ２はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲンである。）と反応させて、式（５−２）の化合物を得ることができる。その反応は、ジメチルスルホキシドなどの加熱されていても良い溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に行う。式（５−２）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５７９】
【化６９】
2016503007.tif 000081
図式６に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（６−２）の化合物を、式（２−８）の化合物から製造することができる。式（２−８）の化合物を、酸で処理して脱保護して、式（６−１）の化合物を得ることができる。例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、ジオキサン中の塩酸またはメタノール中の塩化アセチルで処理することで、式（２−８）の化合物を式（６−１）の化合物に変換する。三級アミンなどの塩基の存在下に式（６−１）の化合物をスルホニルクロライドＲ２ＳＯ２Ｃｌと反応させることで、式（６−２）の化合物を得る。式（６−２）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−２）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８０】
【化７０】
2016503007.tif 000082
図式７に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（７−３）の化合物を、式（１−３）の化合物から製造することができる。式（１−３）の化合物のヒドロキシ部分を保護して、式（７−１）の化合物（ＰＧ２は、トリエチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなどのヒドロキシ保護基である。）を得ることができる。例えばトリエチルシリル保護基を導入するためには、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中イミダゾールの存在下に、式（１−３）の化合物をトリエチルシリルクロライドで処理することができる。溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、式（７−１）の化合物をＲ２ＣＨ２−Ｈａｌ１（Ｈａｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。）および塩基（水素化ナトリウムなど）と反応させて、式（７−２）の化合物を得ることができる。式（７−２）の化合物を、２段階プロセスで式（７−３）の化合物に変換することができる。第１の段階では、当業者に公知の条件下で、保護基ＰＧ２を除去することができる。ＰＧ２がトリエチルシリルである場合、水中にて酢酸で処理することで、保護基を脱離させる。第２段階では、当業者に公知の求核ヘテロ芳香族置換反応条件下にＲ１−Ｈａｌ１（Ｈａｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。）および塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）と反応させることで、式（７−３）の化合物を得る。式（７−３）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８１】
【化７１】
2016503007.tif 000083
図式８に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（８−２）の化合物を、式（７−１）の化合物から製造することができる。式（７−１）の化合物を、Ｒ２−ＬＧ１（ＬＧ１は、スルホネート、塩素、臭素またはヨウ素などの脱離基である。）と交差カップリングして、式（８−１）の化合物を得ることができる。交差カップリング条件の一つの組み合わせは、脱酸素および加熱したジオキサン中でのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）および炭酸セシウムによる処理である。式（８−１）の化合物は、２段階プロセスで式（８−２）の化合物に変換することができる。第１段階では、保護基ＰＧ２は、当業者に公知の条件下で除去することができる。ＰＧ２がトリエチルシリルである場合、水中にて酢酸で処理することで、保護基を脱離させる。第２段階では、当業者に公知の求核ヘテロ芳香族置換反応条件下にＲ１−Ｈａｌ１（Ｈａｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。）および塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）と反応させることで、式（８−２）の化合物を得る。式（８−２）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８２】
【化７２】
2016503007.tif 000084
図式９に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（９−３）の化合物を、式（３−５）の化合物から製造することができる。式（３−５）の化合物を、酸で処理して脱保護して、式（９−１）の化合物を得ることができる。例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、ジオキサン中の塩酸またはメタノール中の塩化アセチルで処理することで、式（３−５）の化合物を式（９−１）の化合物に変換する。式（９−１）の化合物を、Ｈｅｔ２−Ｈａｌ２（Ｈｅｔ２は、Ｒ２に関して記載のように置換されていても良いピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｈａｌ２はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲンである。）と反応させて、式（９−２）の化合物を得ることができる。その反応は、ジメチルスルホキシドなどの加熱されていても良い溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に行う。式（９−２）の化合物のヒドロキシ基の立体化学を、図式４に記載のミツノブ反応手順を用いて反転させて、式（４−６）の化合物を式（４−７）の化合物に変換することができる。当業者に公知の求核ヘテロ芳香族置換反応条件下に塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を用いて、式（９−２）の化合物をＲ１−Ｈａｌ１（Ｈａｌ１は塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。）と反応させることで、式（９−３）の化合物を得る。式（９−３）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８３】
【化７３】
2016503007.tif 000085
図式１０に示したように、式（３−６）の化合物を、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（１０−１）、（１０−２）、（１０−３）および（１０−４）の化合物に変換することができる。塩基（三級アミンなど）の存在下に、式（３−６）の化合物をカルボン酸クロライド（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）と反応させて、式（１０−１）の化合物を得ることができる。式（３−６）の化合物は、カルボン酸（Ｒ２ＣＯ２Ｈ）とのカップリングによって、式（１０−１）の化合物に変換することもできる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを発生させるのに公知の条件の例には、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）など（これらに限定されるものではない）のカップリング試薬の添加などがあるが、それに限定されるものではない。そのカップリング試薬は、固体として、液体として、または固体担持樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬によって、カップリング反応を促進することができる。カップリング反応で使用される場合が多い補助カップリング試薬には、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、適宜にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に行っても良い。そのカップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、環境温度または高温で行うことができる。式（１０−１）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８４】
上記の方法を用いて、式（３−６）の化合物をＲ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈと反応させて、式（１０−２）の化合物を得ることができる。式（１０−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８５】
カルボン酸およびアミンの結合について上記のカップリング方法を用いて、式（３−６）の化合物をＲ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈと反応させて、式（１０−３）の化合物を得ることができる。式（１０−３）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８６】
式（１０−３）の化合物を、２段階プロセスで式（１０−４）の化合物に変換することができる。第１段階では、三級アミンの存在下にメタンスルホニルクロライドで処理することで、ヒドロキシ部分を相当するスルホン酸エステルに変換することができる。第２段階では、適宜に加熱しながら、中間体スルホン酸エステルをＨＮＲａ１Ｒａ２（Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立に、水素であるか、独立に選択されるＣ１−Ｃ６−アルキルである。）で処理して、式（１０−４）の化合物を得る。式（１０−４）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８７】
【化７４】
2016503007.tif 000086
図式１１に示したように、式（３−６）の化合物を、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（１１−１）および（１１−２）の化合物に変換することができる。式（３−６）の化合物を、アルデヒドＲ２ＣＨＯを用いて還元的にアミノ化して、式（１１−１）の化合物を得ることができる。その還元的アミノ化は、酢酸および水素化シアノホウ素ナトリウムまたは樹脂結合水素化シアノホウ素の存在下に行うことができる。あるいは、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを還元剤として用いることができる。式（１１−１）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８８】
式（３−６）の化合物を、Ｈｅｔ２−Ｈａｌ２（Ｈｅｔ２は、Ｒ２に関して記載のように置換されていても良いピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ｈａｌ２はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲンである。）と反応させて、式（１１−２）の化合物を得ることもできる。その反応は、ジメチルスルホキシドなどの加熱されていても良い溶媒（ジメチルスルホキシドなど）中、塩基（炭酸ナトリウムなど）の存在下に行う。式（１１−２）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５８９】
【化７５】
2016503007.tif 000087
図式１２に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（１２−５）、式（１２−６）、式（１２−７）および式（１２−８）の化合物を、式（１２−１）の化合物から製造することができる。ＰＧ３が好適なヒドロキシ保護基である式（１２−１）の化合物を、２段階プロセスで式（１２−２）の化合物に変換することができる。最初に、当業者に公知の方法を用い、１級ヒドロキシ基を、スルホネート、塩素、臭素またはヨウ素などの脱離基に変換することができる。例えば、三級アミンの存在下にメタンスルホニルクロライドで処理することで、相当するスルホン酸エステルが得られる。次に、アジ化ナトリウムで処理して脱離基の置き換えを行うことで、式（１２−２）の化合物を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を酸で処理し、次にアクリル酸エチルと反応させることで、式（１２−３）の化合物を得る。式（１２−３）の化合物のアジドを還元することで相当するアミンを得て、それを加熱によって環化させることで、式（１２−４）の化合物を得る。式（１２−４）の化合物を、式（７−１）の化合物を式（７−３）の化合物に変換するのに図式７に記載の方法を用いて反応させて、式（１２−５）の化合物を得る。ＰＧ３の脱離の条件は、使用される特定の保護基によって決まるものであり、当業者に公知である。式（１２−５）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５９０】
式（１２−４）の化合物は、式（１２−６）の化合物に変換することもできる。この変換は、式（７−１）の化合物から式（８−２）の化合物の変換に関して図式８に記載の方法を用いて行う。式（１２−６）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５９１】
式（１２−７）および式（１２−８）の化合物は、式（１２−４）の化合物から得ることもできる。式（１２−４）の化合物を、塩基の存在下にＲ２Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ２ＣＨ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化することができる。次に、ＰＧ３を除去し、求核ヘテロ芳香族置換反応によってＲ１を導入することで、式（１２−７）および式（１２−８）の化合物を得る。Ｒ４がヒドロキシまたはアミノ（アミノは１個のＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていても良い。）である場合、アシル化段階には保護基が必要になる場合がある。その保護基は、Ｒ１の導入後に除去して、式（１２−７）および式（１２−８）の化合物を得ることができる。あるいは、式（１０−３）の化合物から式（１０−４）の化合物の変換で記載の方法を用い、Ｒ４をヒドロキシ基からアミノ部分−ＮＲａ１Ｒａ２に変換することができる。式（１２−７）および式（１２−８）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５９２】
【化７６】
2016503007.tif 000088
図式１３に示したように、Ｒ１およびＲ２が本発明の各種実施形態で記載の通りである式（１２−４）および式（１２−５）の化合物を、式（１３−１）の化合物から製造することができる。式（１３−１）の化合物（ＰＧ３は好適なヒドロキシ保護基である。）を、Ｈ２ＮＣＨ２Ｒ２による還元的アミノ化によって式（１３−２）の化合物に変換することができる。式（１３−２）の化合物をアクリロイルクロライドと反応させて、式（１３−３）の化合物を得ることができる。酸性処理によるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分の除去とそれに続く加熱で、式１３−３の化合物を式（１３−４）の化合物に変換する。式（１３−４）の保護基ＰＧ３の除去とそれに続く塩基存在下でのＲ１−Ｈａｌ１との反応によって、式（１２−５）の化合物を得る。ＰＧ３の除去の条件は、使用される特定の保護基によって決まり、当業者には公知である。Ｈａｌ１は、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。式（１２−５）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物などの式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
【０５９３】
式（１３−４）の化合物においてＲ２がフェニルである場合、接触還元またはナトリウム／アンモニアとの反応によって、式（１３−４）の化合物が式（１２−４）の化合物に変換される。式（１２−４）の化合物は、図式１２に記載の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０５９４】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変動し得るものである。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者が容易に選択可能である。具体的な手順は、実施例のセクションに提供される。反応は、従来の方法で、例えば残留物から溶媒を除去することで後処理し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で一般に公知の方法に従ってさらに精製することができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０５９５】
反応条件、試薬および合成経路の順序、反応条件と適合できない化学官能基の保護および当該方法の反応手順での好適な時点での脱保護などの通常の実験は、本発明の範囲に含まれる。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護方法は当業者には公知であり、その例がＴ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３ｒｄ  ｅｄ．），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ（１９９９）（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）にある。本発明の化合物の合成は、上記の合成図式および具体例に記載の方法と類似の方法によって行うことができる。
【０５９６】
原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と同様の技術、または上記の図式もしくは合成実施例セクションに記載の手順と類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０５９７】
光学活性型の本発明の化合物が必要である場合、それは、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、または標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素的分割など）を用いる当該化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【０５９８】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要である場合、それは、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記の手順の一つを実施することで、クロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いる化合物または中間体の幾何異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【０５９９】
合成図式および実施例セクションに記載の具体例は例示的なものであって、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものと読み取るべきではないことは明らかである。合成方法および具体例の全ての代替形態、改変形態および均等物は、特許請求の範囲に包含されるものである。
【実施例】
【０６００】
Ｈ．実施例
下記の実施例は例示に過ぎず、いかなる形でも本開示を限定するものではない。
【０６０１】
実施例１．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼパンの製造
【０６０２】
【化７７】
2016503007.tif 000089
パートＡ．（４Ｒ）−１−（２−シアノエチル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン酸メチルの製造
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン酸メチル塩酸塩（４．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液にアクリロニトリル（６．６３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で加熱しながら撹拌し、水酸化カリウム（１．４０３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を加熱して７０℃とし、２時間撹拌した。冷却した混合物をジエチルエーテルで抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせたエーテル抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、２％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の標題化合物を無色油状物として得た（２．３ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．９５−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．４、６．４、１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
２５０ｍＬステンレス製圧力瓶中のパートＡからの生成物（１．３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）およびＲａｎｅｙ（Ｒ）−ニッケル２８００、水スラリー（１．３０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に８０℃で６時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物をロウ状固体として得た（１．０５ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｐ、Ｊ＝６．３、１Ｈ）、３．２９−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．１２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．０、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．６、１Ｈ）、１．６９−１．４２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
パートＣ．ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸の製造
パートＢからの生成物（０．６０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を１０℃で撹拌しながら、それに２．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（５．２９ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を６５℃で４８時間撹拌した。混合物を冷却して０から５℃とし、酢酸エチル（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を滴下することで反応停止した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗油状生成物をアセトニトリル：水（３０ｍＬ）の１：１混合物に溶かした。トリエチルアミン（０．６０６ｇ、０．８３５ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９２３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、それを減圧下に濃縮してアセトニトリルを除去した。得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、２％から１５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．２３５ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ４．５６−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６、１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
パートＤ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
パートＣからの生成物（１８０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．９８３ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を加え、次に２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（１６８ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次にそれを減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を３０％ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物をロウ状固体として得た（０．１２０ｇ、４５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．１１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、０．９７−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
パートＥ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼパンの製造
パートＤからの生成物（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２ｍＬ）中溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．１６７ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、それを減圧下に濃縮した。残留物にジクロロメタン（２ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０３３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（０．０３９ｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．４６（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、７．９３−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、５．３７−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１１．８、１Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、５．７、１Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．１、１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
実施例２．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼパンの製造
【０６０８】
【化７８】
2016503007.tif 000090
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．２３（ｄ、Ｊ＝１．２、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．１、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．５、１Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｐ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、１．１４−１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
実施例３．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
【０６１０】
【化７９】
2016503007.tif 000091
パートＡ．（９ａＳ）−７−オキソ−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例２１パートＧからの生成物（０．１０ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に０℃でＮ２下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品）（０．０１６ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、次に２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１２５ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．１１３ｇ、７４％）。
【０６１１】
パートＢ．（９ａＳ）−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン塩酸塩の製造
パートＡからの生成物（０．１０９ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中溶液を塩化水素（４Ｎ  １，４−ジオキサン中溶液、０．０６６ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、それを濃縮し、真空乾燥して標題化合物を得た。
【０６１２】
パートＣ．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
パートＢからの生成物（４６．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０２５ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、それを水とジクロロメタンとの間で分配した（３回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した２種類の立体異性体の最初のものであり、それは無色固体として得られた（６．５ｍｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８８−２．０７（ｍ、３Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ、１Ｈ）２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．４６（ｍ、１Ｈ）３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１４．８０、３．２０Ｈｚ、１Ｈ）３．８２−３．９２（ｍ、１Ｈ）４．１２−４．２３（ｍ、１Ｈ）５．７３（ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
実施例４．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
【０６１４】
【化８０】
2016503007.tif 000092
実施例３パートＣについて記載の手順から、標題化合物を得て、それはクロマトグラフィー時に溶出した２種類の立体異性体の２番目であった（４０ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９２−２．１１（ｍ、２Ｈ）２．２３−２．３６（ｍ、１Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ、１Ｈ）３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１９、８．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．５１−３．６４（ｍ、１Ｈ）３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３４、３．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．１３−４．２４（ｍ、１Ｈ）５．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、５．１９Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
実施例５．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
【０６１６】
【化８１】
2016503007.tif 000093
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例３パートＣに記載の手順に従って、標題化合物を得て、それは、クロマトグラフィー時に溶出した２種類の立体異性体の最初のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８６−２．０７（ｍ、３Ｈ）２．８２−２．９５（ｍ、１Ｈ）２．９６−３．０８（ｍ、１Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１４．８０、３．２０Ｈｚ、１Ｈ）３．８１−３．９２（ｍ、１Ｈ）４．１１−４．２２（ｍ、１Ｈ）５．７３（ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、３Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
実施例６．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
【０６１８】
【化８２】
2016503007.tif 000094
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例３パートＣに記載の手順に従って、標題化合物を得て、それはクロマトグラフィー時に溶出した２種類の立体異性体の２番目のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９２−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．２３−２．３４（ｍ、１Ｈ）２．３６−２．４７（ｍ、１Ｈ）３．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．１９、８．０９Ｈｚ、１Ｈ）３．０７−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．５１−３．６３（ｍ、１Ｈ）３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１９、３．２０Ｈｚ、１Ｈ）３．９７−４．０９（ｍ、１Ｈ）４．１２−４．２４（ｍ、１Ｈ）５．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７６−７．８６（ｍ、３Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
実施例７．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの製造
【０６２０】
【化８３】
2016503007.tif 000095
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．１２（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、７．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、５．４１−５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．７、１Ｈ）、３．０７−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．１、１Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２９−１．１８（ｍ、４Ｈ）、１．１４−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．７４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
実施例８．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］（４−フルオロフェニル）メタノンの製造
【０６２２】
【化８４】
2016503007.tif 000096
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−フルオロベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．２３（ｄ、Ｊ＝１．２、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．４、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．１、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．５、１Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｐ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、１．１４−１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
実施例９．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノンの製造
【０６２４】
【化８５】
2016503007.tif 000097
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２７−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４６−５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１９−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２５】
実施例１０．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの製造
【０６２６】
【化８６】
2016503007.tif 000098
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝２６．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２２．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝２２．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．１３−０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
実施例１１．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノンの製造
【０６２８】
【化８７】
2016503007.tif 000099
実施例１パートＤからの生成物（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２ｍＬ）中溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．３３４ｍＬ，１．３３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）の混合物に溶かし、５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をロウ状固体として得た（０．０４２ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ９．０５−８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１９．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４、１３．７、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．１４−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
実施例１２．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノンの製造
【０６３０】
【化８８】
2016503007.tif 000100
５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸に代えて６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸を用い、実施例１１に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１７−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．１５−０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
実施例１３．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの製造
【０６３２】
【化８９】
2016503007.tif 000101
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２３（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２７．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄｔ、Ｊ＝２６．２、１２．５、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．３、１０．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．１５−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
実施例１４．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの製造
【０６３４】
【化９０】
2016503007.tif 000102
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２８−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．１２−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３５】
実施例１５．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの製造
【０６３６】
【化９１】
2016503007.tif 000103
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２８−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．６、１３．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１９−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
実施例１６．（３−クロロ−４−フルオロフェニル）［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］メタノンの製造
【０６３８】
【化９２】
2016503007.tif 000104
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝２２．２、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５０−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．４６（ｍ、０．５Ｈ）、３．９６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．１７−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
実施例１７．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの製造
【０６４０】
【化９３】
2016503007.tif 000105
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝２８．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝２８．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４４−５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、１．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．１５−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
実施例１８．［（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの製造
【０６４２】
【化９４】
2016503007.tif 000106
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例１パートＥに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝３０．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝３１．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４４−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、１．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．０３−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝２３．６、１３．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、１Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３８−０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
実施例１９．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼパンの製造
【０６４４】
【化９５】
2016503007.tif 000107
実施例１パートＤからの生成物（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２ｍＬ）中溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．４０ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（０．０８５ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０３８ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をロウ状固体として得た（０．０４６ｇ、収率６８．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．６９−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０−５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
実施例２０．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼパンの製造
【０６４６】
【化９６】
2016503007.tif 000108
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例１９に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｔｄｄ、Ｊ＝９．６、７．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．００（ｍ、３Ｈ）、１．００−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
実施例２１．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
【０６４８】
【化９７】
2016503007.tif 000109
パートＡ．３−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オールの製造
３−アミノプロパン−１−オール（３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（４．０５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（１．８１３ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、それを水とジクロロメタンとの間で分配した（３回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た（６．５ｇ、９８％）。
【０６４９】
パートＢ．メタンスルホン酸［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチルの製造
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．８１６ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．８１２ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、それを水とジクロロメタンとの間で分配した（３回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色ロウ状固体として得た（１．６８ｇ、定量的）。
【０６５０】
パートＣ．（５Ｓ）−５−｛［ベンジル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オンの製造
パートＢからの生成物（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびパートＡからの生成物（１．５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２日間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した（３回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．４６８ｇ、６９％）。
【０６５１】
パートＤ．３−（ベンジル｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）プロピルメタンスルホン酸の製造
パートＣからの生成物（０．４５ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．３５９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．１６０ｍＬ、２．０５８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、それを水と酢酸エチルとの間で分配した（３回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．５８ｇ、定量的）。
【０６５２】
パートＥ．（９ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
パートＤからの生成物（０．４７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（４７ｍＬ）中溶液にＮ２下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品）（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．２２３ｇ、７４％）。
【０６５３】
パートＦ．（９ａＳ）−７−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４ｍＬ圧力瓶に入ったパートＥからの生成物（０．２１９ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（含水品）（２２．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２２４ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に５０℃で３．５時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、９１％）。
【０６５４】
パートＧ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−７−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（８Ｓ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−７−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
パートＦからの生成物（０．２１ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液にＮ２下に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）（１．２３９ｍＬ、１．２３９ｍｍｏｌ）を２から３分かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（０．４３２ｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液をカニューレにより５分かけて滴下した。得られた混合物を−４０℃で２時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌの水溶液を加え、得られた混合物を昇温させて室温とし、それを水と酢酸エチルとの間で分配した（５回）。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体（０．１０ｇ、４５％）として得たが、それは１Ｈ  ＮＭＲによると、ほぼトランス：シス異性体の５：１混合物であった。
【０６５５】
パートＨ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−７−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
パートＧからの生成物（９８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）中溶液にＮ２下に０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（１０８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、Ｎ２下に１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物について再度、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行って、トランス異性体をシス異性体から分離した。標題化合物は最初に溶出し、それは無色固体として得られた（６２ｍｇ、４４％）。
【０６５６】
パートＩ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン塩酸塩の製造
パートＨからの生成物（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中溶液に、塩化水素溶液（４Ｎジオキサン中溶液）（０．２ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、定量的）。
【０６５７】
パートＪ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オンの製造
パートＩからの生成物（８３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し（３回）、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（５５ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９０−１．０１（ｍ、４Ｈ）１．９４−２．１６（ｍ、３Ｈ）２．２０−２．３２（ｍ、１Ｈ）２．３６−２．４８（ｍ、１Ｈ）２．６９−２．８３（ｍ、１Ｈ）３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２４、９．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ、１Ｈ）３．８５−４．００（ｍ、２Ｈ）４．２０−４．３２（ｍ、１Ｈ）４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２４、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）５．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
実施例２２．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
【０６５９】
【化９８】
2016503007.tif 000110
パートＡ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（トリエチルシリル）オキシ］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
実施例１パートＢからの生成物（０．３３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．２６４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシリルクロライド（０．４８８ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬで２回）との間で分配し、有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．２８ｇ、５１％）。
【０６６０】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
パートＡからの生成物（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液にＮ２下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散品）（８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０３２ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチル（３回）との間で分配し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（３５ｍｇ、４５％）。
【０６６１】
パートＣ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
パートＢからの生成物（３３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の酢酸（０．９ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液を室温で３６時間撹拌し、濃縮し、真空乾燥した。残留物をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶かし、２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（２２．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、次に１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン中溶液（０．０９０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し（３回）、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（１６ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８６−１．０１（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．９３−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．９１（ｍ、５Ｈ）、４．２８−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．９０−８．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例２３．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
【０６６３】
【化９９】
2016503007.tif 000111
パートＡ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
実施例２２パートＡからの生成物（０．１０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液にＮ２下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散品）（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０６５ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し（３回）、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た（０．１６ｇ、定量的）。
【０６６４】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
パートＡからの生成物（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を室温で２４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は８％から１０％メタノールで溶出した（７２ｍｇ、６２％）。
【０６６５】
パートＣ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
パートＢからの生成物（０．０６５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（０．０５９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に０℃でＮ２下に、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン中溶液（０．２３８ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチル（３回）との間で分配し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つの立体異性体のうちの２番目であった（２１ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８９−１．００（ｍ、４Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０４（ｍ、１Ｈ）２．１６−２．２５（ｍ、１Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９９、３．９７Ｈｚ、１Ｈ）２．９５−３．０６（ｍ、１Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．６９−３．７７（ｍ、２Ｈ）４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．９５Ｈｚ、１Ｈ）４．７９（ｄ、Ｊ＝１４．９５Ｈｚ、１Ｈ）５．３３−５．４１（ｍ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
実施例２４．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
【０６６７】
【化１００】
2016503007.tif 000112
実施例２３パートＣに記載の手順から、標題化合物を得て、それはクロマトグラフィー時に溶出した２種類の立体異性体の最初のものであった（９ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９０−０．９８（ｍ、４Ｈ）１．６８−１．７６（ｍ、１Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、１Ｈ）１．９４−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）２．４６−２．５５（ｍ、１Ｈ）２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９９、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２６、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）３．２２−３．３５（ｍ、２Ｈ）３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０７、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）３．４３（ｄ、Ｊ＝１１．２９Ｈｚ、１Ｈ）３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１１、１１．４４Ｈｚ、１Ｈ）４．４１（ｄ、Ｊ＝１５．２６Ｈｚ、１Ｈ）４．９０（ｄ、Ｊ＝１４．９５Ｈｚ、１Ｈ）５．３６（ｔ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
実施例２５．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
【０６６９】
【化１０１】
2016503007.tif 000113
パートＡ．（８Ｒ，９ａＳ）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−ヒドロキシオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
実施例２２パートＡからの生成物（７５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液にＮ２下に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散品）（１１．６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチル（３回）との間で分配し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸（１．５ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）の混合物中で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を８％から１０％メタノールで溶出させた（７０ｍｇ、７７％）。
【０６７０】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
パートＡからの生成物（６６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（５７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に０℃でＮ２下に、１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン中溶液（０．２０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し（３回）、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（１６ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８９−１．０４（ｍ、４Ｈ）１．６５−１．８４（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．１１（ｍ、１Ｈ）２．１４−２．３６（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．８２（ｍ、２Ｈ）２．９２−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．１４−３．３６（ｍ、２Ｈ）３．５２−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．４７−４．６３（ｍ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１４．２４Ｈｚ、１Ｈ）５．３３−５．５１（ｍ、１Ｈ）７．１０−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
実施例２６．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
【０６７２】
【化１０２】
2016503007.tif 000114
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例２５について記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８９−１．０１（ｍ、４Ｈ）１．６４−１．８２（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０７（ｍ、１Ｈ）２．１４−２．３３（ｍ、２Ｈ）２．５６−２．８０（ｍ、２Ｈ）２．９２−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．１４−３．３７（ｍ、２Ｈ）３．５３−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝１４．５８Ｈｚ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝１４．９２Ｈｚ、１Ｈ）５．３２−５．４４（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
実施例２７．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
【０６７４】
【化１０３】
2016503007.tif 000115
パートＡ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
実施例２２パートＡからの生成物（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０６１ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ、６．１０ｍｇ、１０．５５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２を２０分間吹き込むことで脱酸素した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２吹き込みを５分間続けた。反応容器を密閉し、撹拌混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し（３回）、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（９６ｍｇ、６４％）。
【０６７５】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オンの製造
実施例２２パートＢからの生成物に代えてパートＡからの生成物を用い、実施例２２パートＣに記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８８−０．９９（ｍ、４Ｈ）１．８３−２．３０（ｍ、４Ｈ）２．７０−２．８６（ｍ、２Ｈ）２．９１−３．０６（ｍ、１Ｈ）３．２４−３．３８（ｍ、１Ｈ）３．６４−３．８２（ｍ、２Ｈ）３．８１−３．９４（ｍ、１Ｈ）４．００−４．１４（ｍ、１Ｈ）５．３４−５．４４（ｍ、１Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ、４Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例２８．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０６７７】
【化１０４】
2016503007.tif 000116
パートＡ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に−１０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１．８８２ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、クロルギ酸イソブチル（２．３４ｇ、２．２５ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濾液を水素化ホウ素ナトリウム（１．１８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．５ｍＬ）に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３．９３ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ７．３６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０６７８】
パートＢ．（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
オキサリルクロライド（２．２１ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにジメチルスルホキシド（３．６ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ、１２．６９ｍｍｏｌパートＡ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（７．０７ｍＬ、５０．８ｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を昇温させて０℃とし、その温度で３０分間撹拌した。混合物を水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（３．２５ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．３７−４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）２．１９−２．２９（ｍ、１Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、１Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０６７９】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、０．０６５ｍｏｌパートＡ）およびトリエチルアミン（２７ｍＬ、０．１９５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体（３１ｇ、０．１９５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中溶液を−１５℃で加えた。反応混合物をその温度で１時間撹拌し、次に別のロットのジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（５．１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０から２５℃で１８時間撹拌し、それを冷水（４００ｍＬ）に投入し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を１０％クエン酸溶液（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ、８５％）を淡黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６８０】
パートＣ．（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
パートＢからの生成物（３．２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルアミノ）プロパン酸エチル（２．１７、１０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１．８ｍＬ）およびポリマー担持水素化シアノホウ素（４．５７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（４．２５ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ７．４０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２６−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６８１】
パートＤ．（８Ｒ，９ａＳ）−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
パートＣからの生成物（４．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０．５７ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（７５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間還流した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、２０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２．２５ｇ、収率７６％）。
【０６８２】
パートＥ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
パートＤからの生成物（２．０７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（含水品）（２．１５ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４１８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の混合物を２５０ｍＬステンレス製圧力瓶に入れた。混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）のＨ２下に５０℃で１５時間振盪した。混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して無色固体を得て、それを５％酢酸エチル／ヘキサン（２０ｍＬ）でスラリーとし、濾過した。標題化合物を無色固体として得た（１．４ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ４．４０−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．３１（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０６８３】
パートＦ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
パートＥからの生成物（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン中溶液（７．２５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、次に２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（１．２３７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶かし、水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をロウ状固体として得た（１．６２ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、０．９６−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０６８４】
パートＧ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
脱水メタノール（２ｍＬ）中のパートＦからの生成物（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．３８６ｍＬ、１．５４５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、それを減圧下に濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（４ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０４２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、それを水と酢酸エチルとの間で分配した．有機抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（５１ｍｇ、６６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４−０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
実施例２９．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０６８６】
【化１０５】
2016503007.tif 000117
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．１９−８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．００（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
実施例３０．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０６８８】
【化１０６】
2016503007.tif 000118
パートＡ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩の製造
メタノール（０．２ｍＬ）中の（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、実施例２８パートＥ）に、ＨＣｌ溶液（５．４２ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、４Ｎジオキサン中溶液）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、精製せずに用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（９０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌパートＡ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４８ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１５：１）によって精製して、標題化合物１３５ｍｇ（収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
パートＣ．４−ニトロ安息香酸（８Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルの製造
（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌパートＢ）、トリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（８０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とした。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。次に、水１滴を加えた。混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１：１、次に１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物１３８ｍｇ（収率９４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４、４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
パートＤ．（８Ｓ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
メタノール（２．５ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（８Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル（１３５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌパートＣ）に、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール＝１０：１）によって精製して、標題化合物７８ｍｇ（収率８５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
パートＥ．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中の（８Ｓ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（７４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌパートＤ）、２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物４８ｍｇ（４７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８８−１．０４（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
実施例３１．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０６９４】
【化１０７】
2016503007.tif 000119
パートＡ．（８Ｒ，９ａＳ）−５−オキソ−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジンに代えて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例２８パートＦについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６９５】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
実施例２８パートＦからの生成物に代えてパートＡからの生成物を用い、実施例２８パートＧについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．４７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９−５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．０、６．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９６】
実施例３２．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０６９７】
【化１０８】
2016503007.tif 000120
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２０−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４１−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４−０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
実施例３３．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０６９９】
【化１０９】
2016503007.tif 000121
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．１９−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｂｓ、４Ｈ）、５．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４５−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
実施例３４．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７０１】
【化１１０】
2016503007.tif 000122
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．２５−８．１４（ｍ、０．５Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ、０．５Ｈ）、７．９８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．５３−５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．１９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．１５−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０２】
実施例３５．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７０３】
【化１１１】
2016503007.tif 000123
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．１４（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、５．５２−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５６−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．１９−０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
実施例３６．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７０５】
【化１１２】
2016503007.tif 000124
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．１４（ｂｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４２−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．３０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
実施例３７．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７０７】
【化１１３】
2016503007.tif 000125
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．１４（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｂｓ、１Ｈ）、４．４１−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０８】
実施例３８．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７０９】
【化１１４】
2016503007.tif 000126
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライドを用い、実施例２８パートＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５，９０℃）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３０−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．７８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
実施例３９．（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７１１】
【化１１５】
2016503007.tif 000127
実施例２８パートＦからの生成物（９５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．６１１ｍＬ、２．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）に溶かした。その溶液に、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．０５５ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０４１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５２ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物を酢酸エチルおよびヘキサンで磨砕して固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を無色固体として得た（０．０８５ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０６−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｂｓ、２Ｈ）、５．８４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．９、６．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．７８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
実施例４０．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７１３】
【化１１６】
2016503007.tif 000128
実施例２８パートＦからの生成物（９０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．５７９ｍＬ、２．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁させ、２−ヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．０５６ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１０６ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１７ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から７％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．０６５ｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０９−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４−５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−２．１５（ｍ、６Ｈ）、２．０７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ、２Ｈ）。）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１４】
実施例４１．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛（メチルアミノ）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７１５】
【化１１７】
2016503007.tif 000129
実施例４０からの生成物（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．００９ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。油状残留物をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かし、２．０Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（０．２４２ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物をロウ状固体として得た（０．０１１ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０６−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．１０（ｍ、５Ｈ）、１．０７−０．７８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
実施例４２．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７１７】
【化１１８】
2016503007.tif 000130
実施例２８パートＦからの生成物（６５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．４１８ｍＬ、１．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。得られた固体をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）に溶かした。その溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）およびポリマー担持水素化シアノホウ素（７３ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物をロウ状固体として得た（０．０４８ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
実施例４３．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７１９】
【化１１９】
2016503007.tif 000131
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに代えて３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例４２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
実施例４４．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７２１】
【化１２０】
2016503007.tif 000132
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに代えて４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例４２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９７−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．７８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
実施例４５．（８Ｒ，９ａＳ）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７２３】
【化１２１】
2016503007.tif 000133
実施例２８パートＦからの生成物に代えて実施例３１パートＡからの生成物を用い、実施例４２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．５０−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．４２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
実施例４６．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７２５】
【化１２２】
2016503007.tif 000134
パートＡ．（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ、実施例２８パートＢ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．２５ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）を１０℃で加え、反応混合物を２０から２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２００ｍＬで２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１７ｇ、１００％）を淡褐色油状物として得て、それを全く精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７２６】
パートＢ．（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１７．７ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を、３−（ベンジルアミノ）プロパン酸エチル（１１．５ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびパートＡ（１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に１０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．３ｇ、７３．８％）を、ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（Ｒ）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢＣ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ；勾配：９分間かけて５％から９０％アセトニトリル／（２ｍＭ酢酸アンモニウム／水）、さらに７分間にわたり９０％に保持；流量：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃）による測定で２：３の比率の淡黄色油状物として得た。（２Ｒ，４Ｒ）異性体の保持時間は１３．２９３分であり、（２Ｓ，４Ｒ）異性体は１３．６２６分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４１−７．２０（ｍ、１０Ｈ）、４．４５−３．７９（ｍ、６Ｈ）、３．６４−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１０−１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ、３Ｈ）。
【０７２７】
パートＣ．（８Ｒ，９ａＲ）−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
メタノール（１２５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［ベンジル（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］メチル｝−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、０．０５０ｍｏｌパートＢ）の２：３混合物に、内部温度を５℃以下に維持しながら、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０から２５℃で２２時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン（２５０ｍＬ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）とともに撹拌した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。トルエン濾液を１１５℃で４時間加熱還流し、濃縮した。異性体を、酢酸エチル／ヘキサン（６０：４０）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、（８Ｒ，９ａＲ）−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（６．２ｇ、３５％）を暗褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＲＸ−Ｃ８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；勾配：１３分かけて１０％から８０％アセトニトリル／０．１％リン酸／水、さらに５分間８０％に保持；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃）。標題異性体の保持時間は７．１４７分であり、（８Ｒ，９ａＳ）異性体は６．７０４分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４１−７．２３（ｍ、１０Ｈ）、４．６２−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０７２８】
パートＤ．（８Ｒ，９ａＲ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
オートクレーブ中、（８Ｒ，９ａＲ）−２−ベンジル−８−（ベンジルオキシ）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（６ｇ、０．０１７ｍｏｌパートＣ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．５ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間水素化し（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））、珪藻土床で濾過した。フィルター床をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（３ｇ、６５％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＲＸ−Ｃ８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；勾配：１３分かけて４０％から８０％アセトニトリル／（０．１％リン酸／水）、さらに５分間８０％に保持；流量：１．５ｍＬ／分；温度：３０℃）。標題異性体の保持時間は１．３８９分であった。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＩＣ（商標名）、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；溶離液：１５％（１：１）メタノール／エタノール／（０．１％トリエチルアミン／ヘプタン）；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃）。標題異性体の保持時間は１７．３５５分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．３６−４．４６（ｍ、１Ｈ）４．０４−４．２６（ｍ、２Ｈ）３．８１−３．９４（ｍ、１Ｈ）３．５６−３．７１（ｍ、２Ｈ）３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）２．５２−２．７０（ｍ、２Ｈ）２．３５−２．４８（ｍ、１Ｈ）１．７７−１．８９（ｍ、Ｊ＝９．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４１．６（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
パートＥ．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（８Ｒ，９ａＲ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量パートＤ）、トリフェニルホスフィン（６０．６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１．２５当量）および４−ニトロ安息香酸（４６．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．５当量）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０４３ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．２当量）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を冷却浴から取り出し、昇温させて室温として０．５時間経過させた。飽和重炭酸ナトリウム１滴を加えた後、そのテトラヒドロフラン溶液を、２本の連続に連結された４ｇシリカゲルカートリッジに直接負荷し、２０分かけての５０％から１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。標題化合物はトリフェニルホスフィンオキサイドと一緒に溶出し、それ以上精製せずに用いた（合わせた取得物２２５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
パートＦ．（８Ｓ，９ａＲ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．０当量パートＥ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、０．３９当量）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をジクロロメタンを用いて１２ｇシリカカラムに負荷し、１５分間かけての０％から５％メタノール：ジクロロメタンで溶離し、５％メタノール：ジクロロメタンに５分間保持し、１０分間にわたり１０％メタノール：ジクロロメタンで溶離して、標題化合物（６５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、２段階で収率６４．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．４４（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−３．８６（ｍ、Ｊ＝７９．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄｔ、Ｊ＝１７．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−２．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７４−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
パートＧ．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（８Ｓ，９ａＲ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌパートＦ）をテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）に溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２．０当量）を室温で加え、得られた溶液を５分間撹拌した。次に、２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（８１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液として加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、その時点で飽和重炭酸ナトリウム３滴によって反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１２ｇシリカカラムに負荷し、２０分間かけての１００：０から９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶離して、標題化合物（４１ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０２−０．８９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
パートＨ．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
２０ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．０当量パートＧ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした。別の４ｍＬバイアル中、メタノール（０．５ｍＬ）に０℃で塩化アセチル（０．０７３ｍＬ、１．０３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、得られた酸性溶液を反応混合物に加えた。反応バイアルにキャップを施し、反応混合物を加熱して６０℃として０．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３３】
（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２８．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．５当量）に溶かし、炭酸ナトリウム（６５．５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、得られた懸濁液を加熱して１１５℃として１４時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、２５：７５から０：１００ヘプタン：酢酸エチルで溶離を行う２本の連続してつながった４ｇシリカカートリッジでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１６ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．９１（ｍ、４Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、１０．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９７−０．８１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２４．８＝−３．２（ｃ＝０．４１、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７３４】
実施例４７．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７３５】
【化１２３】
2016503007.tif 000135
実施例２８パートＦからの生成物（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．３８６ｍＬ，１．５４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（０．０８２ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０３６ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色結晶固体として得た（０．０３３ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．６５−８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．１１−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
実施例４８．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７３７】
【化１２４】
2016503007.tif 000136
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例４７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．１９−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．５２−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、２．１９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１８−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
実施例４９．（８Ｒ，９ａＳ）−２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７３９】
【化１２５】
2016503007.tif 000137
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例４７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝３７．６、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．４、１０．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．４、６．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．９、６．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
実施例５０．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７４１】
【化１２６】
2016503007.tif 000138
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例４７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝３０．４、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．９、６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
実施例５１．（８Ｒ，９ａＳ）−２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７４３】
【化１２７】
2016503007.tif 000139
実施例２８パートＦからの生成物に代えて実施例３１パートＡからの生成物を用い、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジンを用いて、実施例４７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝３６．６、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、９．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．９、６．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．１４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
実施例５２．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７４５】
【化１２８】
2016503007.tif 000140
実施例２８パートＦで２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジンに代えて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例２８パートＧで３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．５０−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
実施例５３．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７４７】
【化１２９】
2016503007.tif 000141
実施例２８パートＦで２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジンに代えて５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ１．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、１０．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．９９（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．３７（ｍ、４Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
実施例５４．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７４９】
【化１３０】
2016503007.tif 000142
実施例２８パートＦで２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジンに代えて５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例２８パートＧで３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドに代えて４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例２８に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．３８（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
実施例５５．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７５１】
【化１３１】
2016503007.tif 000143
パートＡ．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（８Ｒ，９ａＲ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例４６パートＤ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶かした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３１１ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．４当量）を室温で加え、得られた黄色溶液を５分間撹拌した。次に、２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（５７．４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．３当量）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液として加え、反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム１滴で反応停止し、溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を５％メタノール／ジクロロメタンを用いて１２ｇシリカカラムに負荷し、２０分間かけての１００：０から９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶離して、標題化合物（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７１−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０５−０．８５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３．０（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
【０７５２】
パートＢ．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
２０ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌパートＡ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした。別の４ｍＬバイアル中、塩化アセチル（０．０９０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に０℃で加え、得られた酸性溶液を反応バイアルに加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を加熱して６０℃として０．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮して、（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７５３】
（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶かした。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．９当量）および炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、７．５当量）を加え、得られた懸濁液を加熱して１１５℃として１４時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、２５：７５から０：１００ヘプタン：酢酸エチルで溶離を行う２本の連続して連結された４ｇシリカカートリッジでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔｄ、Ｊ＝９．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．８８（ｍ、４Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３−５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．１、１１．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝８．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５−１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２４．６＝＋３７．３（ｃ＝０．８５、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７５４】
実施例５６．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７５５】
【化１３２】
2016503007.tif 000144
４ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、実施例５５パートＢに記載の方法に従って製造）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４５．７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、次にトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。１０分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、２．４当量）を加え、反応液を室温でさらに４時間撹拌した。懸濁液を４ｇシリカゲルカラムに直接負荷し、２０分間かけて酢酸エチルで溶離して（流量＝１８ｍＬ／分）、標題化合物を明黄色油状物として得た（４２ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔｄ、Ｊ＝９．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２３．６＝０．０８（ｃ＝０．１７、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７５６】
実施例５７．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７５７】
【化１３３】
2016503007.tif 000145
４ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（２７．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量、実施例５５パートＢに記載の方法に従って製造）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２３．０５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．３当量）をジクロロメタン（０．１ｍＬ）中溶液として加え、次にトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ、５．０当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。反応液を４ｇシリカゲルカラムに直接負荷し、２０分間かけての５０：５０から１００：０酢酸エチル：ヘプタン（流量＝１８ｍＬ／分）で溶離して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｑ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．７９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２３．７＝０．１０（ｃ＝０．１２、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７５８】
実施例５８．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７５９】
【化１３４】
2016503007.tif 000146
４ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（２７．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例５５パートＢに記載の方法に従って製造）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、次にジクロロメタン（０．１ｍＬ）中溶液としての４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応液を１５分間撹拌した。混合物を、４ｇシリカゲルカラムに直接負荷し、２０分間かけての０：１００から５０：５０酢酸エチル：ヘプタン（流量＝１８ｍＬ／分）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９−２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．１４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．１、７．０、２．０Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ予想値４９７．１；実測値：４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２４．１＝０．１９（ｃ＝０．１２、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７６０】
実施例５９．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７６１】
【化１３５】
2016503007.tif 000147
パートＡ．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（８Ｒ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、実施例２８パートＥに記載の方法に従って製造）、トリフェニルホスフィン（４４９ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（３４３ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とした。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３３２ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。次に、水１滴を加えた。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１：１、次に酢酸エチル）によって精製して、標題化合物５００ｍｇ（収率８７％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．４０（ｍ、４Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６２】
パートＢ．（８Ｓ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
メタノール（８ｍＬ）中の（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌパートＡ）に、炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール＝１０：１）によって精製して、標題化合物２８０ｍｇ（収率８８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
パートＣ．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中の（８Ｓ，９ａＳ）−８−ヒドロキシ−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌパートＢ）および２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（２９９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、カリウムｔ−ブトキシド（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物２５５ｍｇ（収率６５．６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
パートＤ．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩の製造
メタノール／ジクロロメタン（１：１、１ｍＬ）中の（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５４ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌパートＣ）に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して、標題化合物２１２ｍｇ（収率１００％）を固体として得て、それを精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
パートＥ．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
脱水ジクロロエタン（０．７ｍＬ）中の（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌパートＤ）に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３９．８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物３３ｍｇ（収率４６．４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１２、８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６６】
実施例６０．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７６７】
【化１３６】
2016503007.tif 000148
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、実施例５９パートＤに記載の方法に従って製造）に、トリエチルアミン（６２．３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、次にジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（３８．５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物３４ｍｇ（収率４８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８７−１．０２（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．９６（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
実施例６１．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７６９】
【化１３７】
2016503007.tif 000149
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、実施例５９パートＤに記載の方法に従って製造）に、トリエチルアミン（６２．３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、次にジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（４５．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物３７ｍｇ（収率４８．４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８６−１．０２（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．９２（ｍ、５Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７０】
実施例６２．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７７１】
【化１３８】
2016503007.tif 000150
４ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、実施例４６パートＨに記載の方法に従って製造）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（２８．０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、次にジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液としての４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３４．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、その時点で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７０．５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を１回で無希釈固体として加え、得られた懸濁液を室温でさらに４時間撹拌した。懸濁液を４ｇシリカカラムに直接負荷し、１５分間かけて酢酸エチル（流量＝１８ｍＬ／分）で溶離して、標題化合物を無色油状物として得た（３４ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｔｔ、Ｊ＝７．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４、１０．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２−０．７９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２４．１＝−０．０４（ｃ＝０．２３、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７７２】
実施例６３．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７７３】
【化１３９】
2016503007.tif 000151
４ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例４６パートＨに記載の方法に従って製造）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（３３．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．３当量）をジクロロメタン０．１ｍＬ中溶液として加え、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応液を３０分間撹拌した。反応溶液を４ｇシリカカラムに直接負荷し、２０分間かけての５０：５０から１００：０酢酸エチル：ヘプタン（流量＝１８ｍＬ／分）で溶離して、標題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δｐｐｍ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｄｔ、Ｊ＝４．９、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２３．６＝−０．０９（ｃ＝０．１３、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７７４】
実施例６４．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オンの製造
【０７７５】
【化１４０】
2016503007.tif 000152
４ｍＬシンチレーションバイアル中、（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例４６パートＨに記載の方法に従って製造）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（３２．７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次に４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（３４．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を４ｇシリカゲルカラムに直接負荷し、２０分間かけての０：１００から５０：５０酢酸エチル：ヘプタン（流量＝１８ｍＬ／分）で溶離して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．７７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２３．８＝−０．１５（ｃ＝０．１３、ＣＨ３ＯＨ）。
【０７７６】
式（Ｉ）の化合物の別の例を下記に挙げる。そのような化合物は、一般的製造方法についての説明、上記の具体的合成例および／または本願を通じての説明を用いて製造することができる。
【０７７７】
実施例６５．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例６６．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例６７．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例６８．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例６９．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例７０．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例７１．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例７２．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］（４−フルオロフェニル）メタノン；
実施例７３．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
実施例７４．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例７５．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
実施例７６．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
実施例７７．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例７８．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例７９．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例８０．（３−クロロ−４−フルオロフェニル）［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］メタノン；
実施例８１．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例８２．［（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例８３．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例８４．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例８５．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例８６．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例８７．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例８８．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例８９．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例９０．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例９１．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例９２．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例９３．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例９４．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例９５．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例９６．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例９７．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例９８．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例９９．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１００．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０１．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０２．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛（メチルアミノ）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０３．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０４．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０５．（８Ｒ，９ａＲ）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０６．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０７．（８Ｒ，９ａＲ）−２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０８．（８Ｒ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１０９．（８Ｒ，９ａＲ）−２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１１０．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１１１．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１１２．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１１３．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１１４．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１１５．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１１６．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１１７．（８Ｒ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１１８．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１１９．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１２０．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］（４−フルオロフェニル）メタノン；
実施例１２１．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
実施例１２２．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１２３．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
実施例１２４．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
実施例１２５．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１２６．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１２７．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１２８．（３−クロロ−４−フルオロフェニル）［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］メタノン；
実施例１２９．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１３０．［（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１３１．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１３２．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１３３．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１３４．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１３５．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１３６．（８Ｒ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１３７．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１３８．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１３９．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１４０．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４１．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４２．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４３．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４４．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４５．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４６．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４７．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４８．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１４９．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５０．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛（メチルアミノ）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５１．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５２．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５３．（８Ｓ，９ａＳ）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５４．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５５．（８Ｓ，９ａＳ）−２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５６．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５７．（８Ｓ，９ａＳ）−２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５８．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１５９．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１６０．（８Ｓ，９ａＳ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１６１．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１６２．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１６３．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１６４．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１６５．（８Ｒ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１６６．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１６７．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１６８．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］（４−フルオロフェニル）メタノン；
実施例１６９．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
実施例１７０．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１７１．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
実施例１７２．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノン；
実施例１７３．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１７４．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１７５．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１７６．（３−クロロ−４−フルオロフェニル）［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］メタノン；
実施例１７７．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１７８．［（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イル］［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
実施例１７９．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１８０．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン；
実施例１８１．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−オン；
実施例１８２．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１８３．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１８４．（８Ｓ，９ａＳ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１８５．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１８６．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１８７．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−オン；
実施例１８８．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１８９．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９０．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９１．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９２．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９３．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９４．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９５．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９６．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９７．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛ヒドロキシ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９８．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−｛（メチルアミノ）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例１９９．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２００．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２０１．（８Ｓ，９ａＲ）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２０２．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２０３．（８Ｓ，９ａＲ）−２−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２０４．（８Ｓ，９ａＲ）−８−［（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ］−２−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２０５．（８Ｓ，９ａＲ）−２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２０６．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
実施例２０７．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；および
実施例２０８．（８Ｓ，９ａＲ）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−８−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−オン。
【０７７８】
Ｉ．生物データ
下記の生物データの説明で使用されている略称は、ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；ＦＢＳ：ウシ胎仔血清；ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー；ＨＢＳＳ：ハンクス液；ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ｉ．ｐ．：腹腔内；ＭＥＭ：最小必須培地；ＭＥＭ  ＮＥＡＡ：最小必須培地非必須アミノ酸；ｐ．ｏ．：ｐｅｒ  ｏｒｅｍ（経口）である。
【０７７９】
（Ａ）カルシウムチャネル活性のイン・ビトロ評価
ヒトＣａｖ２．２を内因性発現する細胞でのカルシウムフラックスに対する効果について、化合物を調べた。具体的には、ヒトＣａｖ２．２を内因性発現するＩＭＲ３２細胞について、ｎｏ−ｗａｓｈカルシウムインジケーター色素（Ｃａｌｃｉｕｍ  ４色素：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）およびＦＬＩＰＲ技術（Ｌｕｂｉｎ，  ＭＬ；  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ,  ２００６,  ４（６）,  ６８９−６９４）を用いてＣａ２＋流入のアッセイを行った。ＩＭＲ３２細胞を、１０％（体積比）ＦＢＳ、１％（体積比）抗生物質／抗有糸分裂薬、１％（体積比）ピルビン酸ナトリウムおよび１％（体積比）ＭＥＭ  ＮＥＡＡを含むＭＥＭ培地で維持した。０．０５％（体積比）トリプシン／ＥＤＴＡでの解離後に、細胞を、１から１．２×１０５細胞／ウェルの密度で黒色１×９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｂｉｎｄ）に接種し、上記の維持培地で３７℃にて４８時間インキュベートした。アッセイ実施の直前に、培地を除去し、細胞に室温でＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）含有ＨＢＳＳ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．２５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．４４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、４．２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）中で調製した１×Ｃａｌｃｉｕｍ  ４色素を１．５時間負荷させた。色素負荷およびそれに続く内在性Ｌ型チャネルを遮断するための１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２および２μＭニフェジピン存在下での化合物（１０μＭから０．１ｎＭの全対数希釈）との６０分間の前インキュベーション後に、外部Ｃａ２＋濃度を５ｍＭ  ＣａＣｌ２まで高め、細胞を同時に８０ｍＭ  ＫＣｌで脱分極して、チャネル活性を分析した。
【０７８０】
ＩＣ５０値を求めるため、各濃度での化合物の阻害パーセントを、阻害剤の非存在下での活性に対して求め、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｒ）を用いる非線形回帰Ｓ字用量応答曲線解析を用いてデータを適合させた。別段の断りがない限り（＊）、報告の値は、少なくとも２回の試験（すなわち、ｎ≧２）からの平均値である。結果を表３に報告している。
【０７８１】
【表１１】
2016503007.tif 000153
2016503007.tif 000154
2016503007.tif 000155
【０７８２】
（Ｂ）イン・ビボ鎮痛効果（神経因性疼痛モデル）
神経因性疼痛のイン・ビボモデルで、試験化合物について、鎮痛効果を評価することができる。具体的には、片足に神経因性疼痛を誘発する手術を用いることで、動物における試験準備を行った。齧歯類生存手術に関するＩＡＣＵＣガイドラインに従った。手術はいずれも、清潔で整頓された手術ステーションで実施した。その区域は、使用前および使用後に７０％エタノール溶液で拭いた。器具類は全て、オートクレーブまたは化学滅菌剤（２％グルタルアルデヒド＞１０時間など）のいずれかによって滅菌した。執刀者は、無菌手袋（初期手術用）、清潔な実験用白衣もしくは手術着、ヘアネットもしくはキャップおよびハーフマスク呼吸器（フード下ではない作業時）を着用した。執刀者は、無菌手袋を装着する前に手を十分に洗った。手袋は、動物と動物の間では、ポビドンヨウ素、クロルヘキシジンまたは７０％アルコールによって少なくとも３０秒間洗うことで消毒した。複数の手術を行った場合は、手術間で、高温ガラスビーズにより、器具を洗浄・滅菌した（＞１０秒）。熱傷や化学火傷を防ぐため、器具は、使用前に無菌生理食塩水中で洗うことで冷却した。
【０７８３】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（Ｒ）ラット、１７５から２００ｇを手術に用いた。術後の脱水を低減し、手術中の血液量を維持するため、１０から１５ｍＬ／ｋｇの加温した無菌生理食塩水または乳酸リンゲル液を、手術直前または手術直後に皮下投与した。これは、より良好な腎機能および恐らくは術後の麻酔産生物排泄を容易にするものである。全ての手術に関して、麻酔は４から５％イソフルランで誘発した。手術中は、１から３％イソフルランで麻酔を維持した。誘発後、手術箇所を注意深く剪毛し、露出した領域を、ポビドン−ヨウ素消毒液および７０％エタノールで２から３回無菌的に準備した。
【０７８４】
神経因性疼痛のモデルである慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ,  Ｇ．,  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｉｎ,  １９８８,  ３３,  ８７−１０７）の方法に従って生じさせた。上記で説明した部位滅菌および麻酔処置が完了した後、大腿中央レベルで１．５ｃｍ切開を行って、大腿二頭筋および浅臀筋（ｇｌｕｔｅｕｓ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌｉｓ）（右側）を露出させ、それを次に鈍的切開によって分離した。総坐骨神経を露出させ、単離し、それぞれ＜１ｍｍの間隔を設けて４本の５−０クロムガット結紮によってゆるく結紮した。手術部位を層状で閉じ、すなわち筋肉を６．０吸収性縫合糸で閉じ、皮膚を創傷クリップで閉じた。動物を加温プレート上で回復させ、十分に歩行可能となったら、動物の元のケージに戻した。術後少なくとも１０日までは、動物は試験に用いなかった。
【０７８５】
機械的感受性を測定するため、Ｃｈａｐｌａｎら（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．,  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４,  ５３,  ５５−６３）が記載の方法に従って、較正されたフォン・フライフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ,  Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ,  ＩＬ）を用いて接触性アロディニアを測定した。使用したフィラメント強度は、０．４、０．６、１．０、２、４、６、８および１５ｇであった。吊るされた金網格子の頂部にある反転させた個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、試験チャンバに少なくとも２０分間馴致させた。軽い座屈を生じさせるだけの力で足底中央表面に対して垂直にフィラメントを当て、６から８秒間その場に保持した。陽性応答には、刺激からの足の急な引き込みまたは刺激除去直後のたじろぎ行動などがあった。加えた最大の力は１５ｇであった。５０％足引き込み閾値（ＰＷＴ）を、Ｄｉｘｏｎの上げ下げ法（Ｄｉｘｏｎ  Ｗ．  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  ｐＨａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９８０,  ２０,  ４４１−４６２）を用いてグラム単位で計算した。高い機械的感受性を示すラットのみを用いた（閾値応答５ｇ以下）。化合物はいずれも、１０％ジメチルスルホキシド／ポリエチレングリコール中１０ｍｇ／ｋｇで体積２．０ｍＬ／ｋｇにて経口投与し、化合物投与から６０分後に機械的胃痛を測定した。
【０７８６】
結果は表４に報告している。データは対数ｇ値として報告しており、最大可能効果のパーセント（％ＭＰＥ）は下記式により対数ｇ値を用いて計算している。
【０７８７】
【数１】
2016503007.tif 000156
統計的処理はいずれも、対数ｇ値で行っている。
【０７８８】
【表１２】
2016503007.tif 000157
【０７８９】
本発明の化合物が侵害受容性疼痛を低減する能力は、当業界で公知の従来のイン・ビボ侵害受容性疼痛モデルを用いて評価することができる。そのようなモデルには、例えば、Ｐａｉｎ（１９９６）  ６４：４９３−５０１；およびＰａｉｎ（２００１）  ９３：６９−７６に記載のものなどがある。
【０７９０】
本発明の化合物が炎症性疼痛を低減する能力は、当業界で公知の従来のイン・ビボ侵害受容性疼痛モデルを用いて評価することができる。そのようなモデルには、例えば、Ｐａｉｎ（１９９９）  ８０：６７−８２に記載のものなどがある。
【０７９１】
以上、具体的な実施形態および実施例について説明したが、これらの実施形態および実施例は例示的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。添付の特許請求の範囲で定義のより広い態様において本発明から逸脱しない限りにおいて、変更および改変を当業界における通常の技術に従って行うことが可能である。例えば、本明細書に記載のいずれかの実施形態を、本明細書に記載の他のいずれかの好適な実施形態と組み合わせて、別の実施形態を得ることが可能である。
【０７９２】
当業者であれば理解するように、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表す数字などの全ての数字が大体の値であり、全ての場合で「約」という用語によって修飾されるものと理解される。これらの値は、本発明の本明細書の説明を用いて当業者が得ようとする所望の特性に応じて変動し得るものである。そのような値は本質的に、それらの個々の試験測定で認められる標準偏差から必ず生じる変動性を含むことも明らかである。
【０７９３】
当業者であれば理解するように、いかなる目的についても、特に書面による説明の提供に関して、本明細書で開示の全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせならびにその範囲を構成する個々の値、特には整数をも包含する。列記された範囲はいずれも、十分に説明しており、同じ範囲を少なくとも等しい１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０などに分けることを可能とするものであることは容易に理解できる。やはり当業者であれば理解するように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」、「より多い」、「以上」などの全ての言い方が、挙げられている数字を含み、後に上記のように部分範囲に分けられる範囲を指す。同様にして、本明細書に開示の全ての比率が、より広い比率に包含される全ての下位比率（ｓｕｂｒａｔｉｏ）も含むものである。
【０７９４】
構成員がマーカッシュ群などの一般的な形で一緒に群分けされる場合、本発明は全体として列記される全ての群だけでなく、その群の各構成員を個別に、そして主群の全ての可能な下位群も包含することも、当業者であれば容易に理解するものである。さらに、全てに関して、本発明は、主群だけでなく、群構成員の１以上がない主群も包含するものである。本発明はまた、特許請求される発明における群構成員のいずれかの１以上の明確な除外または権利放棄をも想到するものである。
【０７９５】
上記で引用の全ての参考文献（特許および非特許）は、参照によって本特許出願に組み込まれる。それら参考文献についての説明は、それらの著者が行っている主張をまとめることのみを意図したものである。参考文献（または参考文献の一部分）が関連する先行技術（またはいずれにしても先行技術）であることが承認されるものではない。本願人は、引用の参考文献の正確さおよび適切性に対して異議を申し立てる権利を保有する。
【国際調査報告】
2016503007.tif 000169
2016503007.tif 000170