(57)【要約】  動物内部の媒質中に含まれる分析物の存在、量、及び／又は濃度を検出するのに用いられることができるセンサ。センサは、センサ筐体と、前記センサ筐体内に埋め込まれ、及び／又は前記センサ筐体の少なくとも一部分を被覆する指標素子と、前記指標素子を覆う膜と、を含むことができる。前記膜は、白血球などの免疫細胞が前記指標素子に接触するのを妨げ、少なくとも所定の波長又は波長範囲の光の前記膜を通じた伝達を実質的に妨げ、及び／又は前記分析物が前記指標素子へ通り抜けるのを許容することによって、指標素子の劣化を低減することができる。前記膜は、不透明な拡散膜であってよい。前記センサは、金属薄片を含むことができる。前記金属薄片は、光を妨害し、及び／又は指標素子の劣化を低減することができる。前記膜は、前記指標素子の酸化を低減することができる。【選択図】図１０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生きている動物内部の媒質中に含まれる分析物の存在、量、及び／又は濃度の生体内検出のためのセンサであって、
センサ筐体と、
前記センサ筐体内に埋め込まれ、及び／又は前記センサ筐体の少なくとも一部分を被覆する指標素子と、
前記指標素子の少なくとも一部分を覆う膜と、
を備えるセンサ。
【請求項２】
前記膜は、白血球が前記膜を通り抜けるのを実質的に妨げるが前記分析物が前記膜を通り抜けるのを許容するように構成された細孔を有する、請求項１に記載のセンサ。
【請求項３】
前記分析物はグルコースである、請求項２に記載のセンサ。
【請求項４】
前記膜は不透明である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項５】
前記膜は、過酸化水素などの活性酸素種（ＲＯＳ）の分解を触媒して、前記指標素子の劣化を低減する、請求項１に記載のセンサ。
【請求項６】
前記膜は、ナイロン、セルロースアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリブチレンテレフタレート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ニトロセルロース、アクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリレートホモ若しくはコポリマー、ポリカーボネート、又はそれらの組み合わせ若しくは誘導体を含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項７】
前記膜は白金を含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項８】
更に層を備える請求項１に記載のセンサ。
【請求項９】
前記層は白金を含む、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１０】
前記層は、（ｉ）外光が前記指標素子に到達すること、及び（ｉｉ）前記指標素子を通り抜けた前記センサ筐体からの光が前記生きている動物の身体組織に到達することを妨げるように構成される、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１１】
前記層は、前記指標素子と前記膜の間にある、請求項８に記載のセンサ。
【請求項１２】
前記層は、前記指標素子の外側にスパッタリングされた薄膜層である、請求項１１に記載のセンサ。
【請求項１３】
前記層は前記膜を覆っている、請求項１２に記載のセンサ。
【請求項１４】
前記膜は、前記指標素子及び層の周りに巻かれている、請求項１３に記載のセンサ。
【請求項１５】
前記膜は、前記指標素子の周りに巻かれている、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１６】
前記指標素子は、指標分子を含んだポリマーグラフトである、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１７】
前記センサ筐体は、光源及び光検出器を含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１８】
前記生きている動物は人間である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項１９】
前記媒質は間質液である、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２０】
前記指標素子は、蛍光性の指標素子を含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２１】
前記膜は、親水性又は疎水性の膜材料を含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２２】
前記センサ筐体は、光学的に透明なポリマー材料を含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２３】
前記センサ筐体はシェルである、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２４】
前記センサ筐体はカプセルである、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２５】
前記膜はメッシュ状材料を含む、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２６】
前記膜は、前記筐体と前記指標素子の少なくとも一部分を覆う多孔性のある不透明な拡散膜であり、前記膜は、白血球が前記膜を通り抜けるのを実質的に妨げ、対象となる分析物が前記膜を通って前記指標素子へ達するのを許容し、少なくとも所定の波長又は波長範囲の光の前記膜を通じた伝達を実質的に妨げるように構成される、請求項１に記載のセンサ。
【請求項２７】
前記拡散膜は、白血球が前記膜を通り抜けるのを実質的に妨げるがグルコースが前記膜を通り抜けるのを許容するように構成された細孔を有する、請求項２６に記載のセンサ。
【請求項２８】
前記拡散膜は、３−６０％の空隙率を有する、請求項２７に記載のセンサ。
【請求項２９】
前記拡散膜を貫いて形成された前記細孔は、０．４５−６ミクロンのサイズを有する、請求項２７に記載のセンサ。
【請求項３０】
前記拡散膜は、親水性材料層を含む、請求項２６に記載のセンサ。
【請求項３１】
前記親水性層は、１０−２００ミクロンの厚さを有する、請求項３０に記載のセンサ。
【請求項３２】
前記拡散膜は、前記親水性材料層の上又は下に配置された蛇行経路材料層を更に含む、請求項３０に記載のセンサ。
【請求項３３】
前記蛇行経路材料はナイロンを含む、請求項３２に記載のセンサ。
【請求項３４】
前記蛇行経路層は、５０−２００ミクロンの厚さを有する、請求項３２に記載のセンサ。
【請求項３５】
前記拡散膜は、ナイロン、セルロースアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリブチレンテレフタレート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ニトロセルロース、アクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリレートホモ若しくはコポリマー、ポリカーボネート、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された材料の層を含む、請求項２６に記載のセンサ。
【請求項３６】
前記拡散膜は、１０−２００ミクロンの厚さを有する、請求項２６に記載のセンサ。
【請求項３７】
前記拡散膜は、不透明な又は光を吸収する着色剤を含む、請求項２６に記載のセンサ。
【請求項３８】
前記不透明な又は光を吸収する着色剤は、ＴｉＯ２又はカーボンブラックを含む、請求項３７に記載のセンサ。
【請求項３９】
前記拡散膜は、前記拡散膜を通じた光の伝達が低減されるような量の不透明な又は光を吸収する着色剤を含む、請求項２６に記載のセンサ。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
[0001]  本出願は、２０１２年１２月２８日に提出された米国仮出願番号６１／７４６，７９０及び２０１３年７月１８日に提出された米国仮出願番号６１／８４７，８８１に対する優先権の利益を主張し、それらは全体として参照によってここに組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  ＜発明の分野＞
[0003]  本発明は、概して、生きている動物内部のインプラント又は挿入用のセンサ、及び生きている動物内部の媒質中に含まれる分析物の濃度の測定に関する。具体的には、本発明は、センサ本体の表面上の指標素子を覆う膜を有したセンサに関する。
【０００３】
[0004]  ＜背景の考察＞
[0005]  センサは、例えばポリマーグラフト（即ちレイヤ又はマトリックス）内若しくはその上に埋め込まれ、又は重合された指標分子（indicator molecule）などの、指標素子（indicator element）を含むことがある。例えば、インプラント可能な蛍光方式のグルコースセンサでは、蛍光性の指標分子が、グルコースと可逆的に結合し、励起光（例えばおよそ３７８ｎｍの波長を有した光）で照射された時に、指標分子にグルコースが結合しているか否かに応じたある量の光（例えば４００から５００ｎｍの範囲の光）を放出することができる。
【０００４】
[0006]  もしセンサが生きている動物の体にインプラントされると、その動物の免疫システムがセンサを攻撃し始める。例えば、もしセンサが人間にインプラントされると、白血球がセンサを異物として攻撃し、初期の免疫システムの猛攻撃では、好中球がセンサを攻撃する主要な白血球となる。マクロファージ及び巨細胞がセンサを更に攻撃することもある。好中球と他の白血球の防御メカニズムは、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、水酸基ラジカル（ＯＨ）、次亜塩素酸イオン（ＯＣｌ−）、過酸化亜硝酸イオン（ＯＯＮＯ−）、及び超酸化物（Ｏ２−）などの活性酸素種（ＲＯＳ）として知られる酸化性の高い物質の放出を含む。
【０００５】
[0007]  過酸化水素などのＲＯＳは、指標分子を劣化させることがある。例えば、ボロン酸基を有する指標分子において、過酸化水素はボロン酸基を酸化させることによって指標分子を劣化させ、それにより指標分子のグルコースを結合する能力を無力化させ得る。
【０００６】
[0008]  加えて、もしセンサが光センサであるなら、センサからの光（例えば、励起光、指標分子により放出された蛍光）が、指標素子又はセンサの他の透明部分を通過するかもしれない。もしセンサが動物の組織にインプラントされたなら、その光は、当該組織によって反射され、又は、当該組織が蛍光を発し異なる波長の光を戻す原因となるかもしれない。組織からの反射光及び蛍光放射光は、指標素子又はセンサの他の透明部分を通って戻り、センサの１又は複数の光検出器（例えばフォトダイオード）によって受光され得る。これは光検出器により受光される信号にノイズをもたらす。
【０００７】
[0009]  そのうえ、もし動物（例えば人間の患者）が明るく照明されたエリアにいれば、光が患者の皮膚を通り抜けてセンサの光検出器によって受光されるかもしれない。これもまた、光検出器により受光される信号にノイズを入り込ませ得るだろう。このように、インプラントされたセンサの光検出器が分析物の濃度に無関係の余分な信号を受光し得るので、誤ったセンサ読取り値が生じることがある。
【０００８】
[0010]  現在、当該分野において、光センサ分離の改善と指標素子劣化の低減に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
[0011]  本発明は、他の利点の中でも特に、改善された光学的分離及び／又は低減された指標素子の劣化を提供しながらそれでもなお対象分析物が指標素子に到達するようにすることによって、従来システムの欠点を克服する。
【００１０】
[0012]  本発明の一態様は、生きている動物内部の媒質中に含まれる分析物の存在、量、及び／又は濃度の生体内検出に用いられることができるセンサを提供する。センサは、センサ筐体と、前記センサ筐体内に埋め込まれ、及び／又は前記センサ筐体の少なくとも一部分を被覆する指標素子と、前記指標素子の少なくとも一部分を覆う膜と、を含むことができる。指標素子は、指標分子を含むことができる。
【００１１】
[0013]  いくつかの実施態様では、前記膜は、白血球が前記膜を通り抜けるのを実質的に妨げるが前記分析物が前記膜を通り抜けるのを許容するように構成された細孔を有することができる。前記膜は不透明であってよい。いくつかの実施態様では、前記膜は、過酸化水素などのＲＯＳの分解を触媒して、前記指標素子の劣化を低減することができる。前記膜は、親水性又は疎水性の膜材料を含むことができる。
【００１２】
[0014]  いくつかの実施態様では、前記膜は、前記筐体と前記グラフトの少なくとも一部分を覆う多孔性のある不透明な拡散膜であり、前記膜は、白血球が前記膜を通り抜けるのを実質的に妨げ、対象となる分析物が前記膜を通って前記指標素子へ達するのを許容し、少なくとも所定の波長又は波長範囲の光の前記膜を通じた伝達を実質的に妨げるように構成されることができる。前記拡散膜は、不透明な又は光を吸収する着色剤を含むことができる。
【００１３】
[0015]  本システム及び方法に包含される更なる変形は、以下の本発明の詳細な説明において説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
[0016]  本明細書に組み込まれて明細書の一部をなす添付図面は、本発明の様々な非限定的な実施態様を示す。図面において、同様の符号は同一の又は機能的に類似の要素を指し示す。
【００１５】
【図１】図１は、本発明の態様を具現化する、インプラント可能なセンサとセンサ読取装置を含むセンサシステムの模式図である。
【図２】図２は、本発明の態様を具現化するセンサの斜視図を示す。
【図３】図３は、本発明の態様を具現化するセンサの分解組立図を示す。
【図４】図４は、本発明の態様を具現化するセンサのセンサ本体／シェル／カプセル内部のセンサ部品の斜視図を示す。
【図５】図５は、本発明の態様を具現化するセンサのセンサ本体／シェル／カプセル内部のセンサ部品の斜視図を示す。
【図６】図６は、本発明の態様を具現化するセンサの側面図を示す。
【図７】図７は、本発明の態様を具現化するセンサの断面端面図を示す。
【図８】図８は、本発明の一実施態様による動作中のセンサの断面側面図を示す。
【図９】図９は、本発明の一実施態様による、指標素子を覆う膜を持たないセンサの側面図を示す。
【図１０】図１０は、本発明の一実施態様による、指標素子を覆う膜を持つセンサの側面図を示す。
【図１１】図１１は、本発明の一実施態様によるセンサの断面図を示す。
【図１２】図１２は、本発明の一実施態様によるセンサの断面図を示す。
【図１３】図１３は、本発明の態様を具現化する、不透明な拡散膜を備えたセンサの代替的実施態様の斜視図である。
【図１４】図１４は、図１３中の線ＸＩＶ−ＸＩＶに沿ったセンサ及び不透明な拡散膜の横断面である。
【図１５】図１５は、不透明な拡散膜で覆われたセンサの代替的実施態様である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0029]  この説明は、部品、装置、場所、構造、又はそれらの一部の位置及び／又は方向を記述するのに、相対的な空間及び／又は方向の用語を用いることがある。特に明言されない限り、又は説明の文脈によってそうでないと指示されない限り、限定なしに上部、下部、上方、下方、下、〜の上に、上側、下側、〜の左、〜の右、内部、外部、内側、外側、近位、遠位、〜の前、後ろ、〜の隣、隣接、間、水平、垂直、対角、縦、横等を含むそのような用語は、図面におけるそのような部品、装置、場所、構造、又はそれらの一部を参照しながら便宜上用いられており、限定的であるとは意図されていない。本明細書において参照される全ての特許、出願、公開された出願、及び他の刊行物は、全体として参照によって組み込まれる。
【００１７】
[0030]  図１は、本発明の態様を具現化するセンサシステムの模式図である。非限定的な一実施態様において、本システムは、センサ１００と外部トランシーバ１０１を含む。図１に示された実施態様では、センサ１００は、生きている動物（例えば生きている人間）にインプラントされている。センサ１００は、例えば、生きている動物の腕、手首、脚、腹部、又はセンサのインプラントに適した生きている動物の他の領域にインプラントされることができる。例えば、図１に示されるように、非限定的な一実施態様において、センサ１００は、皮膚１０９と皮下組織１１１との間にインプラントされることができる。いくつかの実施態様では、センサ１００は光センサであってよい。いくつかの実施態様では、センサ１００は化学的又は生化学的なセンサであってよい。
【００１８】
[0031]  トランシーバ１０１は、センサ１００に電力供給する及び／又はセンサ１００から分析物（例えばグルコース）の読取り値を取得するべくセンサ１００と通信する電子デバイスであってよい。非限定的な実施態様では、トランシーバ１０１は、携帯型読取装置、腕時計、ウエストバンド、又はアームバンドであってよい。他の非限定的な実施態様では、トランシーバ１０１は、（例えば生体適合性のあるパッチの一部分として）粘着剤によってユーザの身体に接して保持されてよい。一実施態様では、トランシーバ１０１をセンサのインプラント箇所の上の範囲内に（即ちセンサ１００の近傍に）位置付ける（即ち、空中で静止させる、又は滑らせる／揺り動かす／一振りする）ことによって、トランシーバ１０１は、自動的に測定コマンドをセンサ１００へ伝達し、センサ１００から読取り値を受け取るだろう。
【００１９】
[0032]  いくつかの実施態様では、トランシーバ１０１は、アンテナ１０３、プロセッサ１０５、及び／又はユーザインターフェイス１０７を含んでよい。非限定的な一実施態様では、ユーザインターフェイス１０７は液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）を含んでよいが、他の実施態様では、異なる種類のディスプレイが用いられてよい。
【００２０】
[0033]  いくつかの実施態様では、アンテナ１０３は、例えばコイルなどの誘導性素子を含んでよい。アンテナ１０３は、（例えばコイルを用いることによって）電磁波又は電気力学的場を発生させて、センサ１００の誘導性素子（例えば図３−８の誘導性素子１１４）に電流を誘起することができ、その電流が、センサ１００に電力を供給する。アンテナ１０３はまた、センサ１００へデータ（例えばコマンド）を伝達することもできる。例えば、非限定的な一実施態様において、アンテナ１０３は、センサ１００に電力供給するのに用いられる電磁波を変調することによって（例えば、アンテナ１０３のコイルを流れる電流を変調することによって）データを伝達することができる。トランシーバ１０１によって発生した電磁波の変調は、センサ１００により検出／抽出されることができる。そのうえ、アンテナ１０３は、センサ１００からデータ（例えば測定情報）を受け取ることができる。例えば、非限定的な一実施態様において、アンテナ１０３は、センサ１００によって発生した電磁波の変調を検出することにより、例えばアンテナ１０３のコイルを流れる電流の変調を検出することにより、データを受け取ることができる。
【００２１】
[0034]  アンテナ１０３の誘導性素子及びセンサ１００の誘導性素子（例えば図３−８の誘導性素子１１４）は、それら２つの誘導性素子が適切な物理的近さに運ばれた時に適切な電界強度が得られるようにする任意の構成であってよい。
【００２２】
[0035]  いくつかの実施態様では、プロセッサ１０５は、センサ１００から受け取られた分析物の読取り値に基づいて、１又は複数の分析物濃度を計算することができる。いくつかの実施態様では、プロセッサ１０５は、（例えば、もし計算された分析物濃度が１又は複数の閾値を上回る又は下回ると、）計算された分析物濃度に基づいて１又は複数のアラート及び／又はアラームを発生することもできる。計算された分析物濃度、アラート、及び／又はアラームは、ユーザインターフェイス１０７を介して表示されてもよい。
【００２３】
[0036]  いくつかの実施態様では、トランシーバ１０１は、（例えば、ブルートゥース（登録商標）などの無線通信規格を用いて）リモートデバイス（例えば、スマートフォン、携帯情報端末、携帯型デバイス、又はラップトップ型コンピュータ）と通信してもよい。リモートデバイスは、計算された分析物濃度、アラート、及び／又はアラームをトランシーバ１０１から受け取って、それらを表示することができる。リモートデバイスによる表示は、トランシーバ１０１のユーザインターフェイス１０７による表示に付加されてもよいし、あるいは代替されてもよい。例えば、いくつかの実施態様では、図１に描かれているように、トランシーバ１０１はユーザインターフェイス１０７を含んでよいが、これは必須ではない。いくつかの代替的な実施態様では、トランシーバ１０１はユーザインターフェイス１０７を有さなくてもよく、計算された分析物濃度、アラート、及び／又はアラームは、代わりにリモートデバイスによって表示されてもよい。
【００２４】
[0037]  いくつかの非限定的な実施態様において、トランシーバ１０１は、米国特許出願番号１３／９３７，８７１に記載された構造のうちのいくつか又は全てを有してよく、当該出願は、特に図１及び９を参照して、全体として参照によってここに組み込まれる。
【００２５】
[0038]  図２−８は、図１に示されたセンサシステムにおいて用いられることのできる、本発明の態様を具現化するセンサ１００の非限定的な一実施態様を示す。いくつかの実施態様では、センサ１００は光センサであってよい。非限定的な一実施態様において、センサ１００は、センサ筐体１０２（即ち、本体、シェル、カプセル）を含む。例示的な実施態様では、センサ筐体１０２は、例えばアクリルポリマー（例えばポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ））などの、適切で光学的に透明なポリマー材料から形成されることができる。
【００２６】
[0039]  図２−８に示された実施態様において、センサ１００は、指標分子（indicator molecule）１０４（例えば図７及び８を参照）を含む。指標分子１０４は、蛍光性の指標分子又は吸収性の指標分子であってよい。いくつかの非限定的な実施態様において、指標分子１０４は、米国特許番号６，３４４，３６０又は米国特許出願番号１３／９３７，８７１に記載されているようなものであってよく、それらは全体として参照によってここに組み込まれる。いくつかの非限定的な実施態様では、センサ１００は、指標素子（indicator element）１０６を含むことができる。いくつかの非限定的な実施態様において、指標素子１０６は、センサ筐体１０２の外表面の少なくとも一部分に被覆又は埋め込まれたポリマーグラフト（即ちマトリックスレイヤ又はゲル）であってよく、グラフト全体にわたって指標分子１０４が分散されている。指標素子１０６は、センサ筐体１０２内に埋め込まれてよく、及び／又は、センサ筐体１０２の全表面、若しくは筐体１０２の表面の１又は複数の部分のみを覆ってもよい。同様に、指標分子１０４は、指標素子１０６の全体にわたって、又は、指標素子１０６の１又は複数の部分にわたってのみ、分散されてよい。
【００２７】
[0040]  図示された実施態様では、センサ１００は光源１０８を含み、光源１０８は、例えば、指標分子１０４と相互作用する波長の範囲にわたる光を放出する発光ダイオード（ＬＥＤ）又は他の光源であってよい。
【００２８】
[0041]  図示された実施態様では、センサ１００は１又は複数の光検出器１１０（例えば、フォトダイオード、フォトトランジスタ、フォトレジスタ、又は他の光感受性素子）も含み、光検出器１１０は、蛍光方式センサの場合には指標分子１０４によって放出された蛍光に対して感受性があり、その結果、指標分子の蛍光のレベル、したがって対象となる分析物（例えばグルコース）の量を示す信号が、蛍光に応答して光検出器１１０により生成される。
【００２９】
[0042]  図８に示されるように、センサ１００のいくつかの実施態様は、１又は複数の光検出器１１０の受光面を覆う、ハイパスフィルタ又はバンドパスフィルタなどの１又は複数の光学フィルタ１１２を含む。
【００３０】
[0043]  図８に示されるように、いくつかの実施態様では、センサ１００は完全に自己完結型であってよい。換言すれば、センサは、センサに（例えば光源１０８を駆動するための）電力を供給し若しくはセンサ１００からの信号を伝達するために、１本も電気的リード線がセンサ筐体１０２の中へ、又はセンサ筐体１０２から外へ伸びていないような方法で構成されることができる。代わりに、一実施態様において、センサ１００は、外部電源（例えば外部のトランシーバ１０１）によって電力供給されることができる。例えば、外部電源は、磁場を発生させて誘導性素子１１４（例えばコイル又は他の誘導性素子）に電流を誘起することができる。加えて、センサ１００は、誘導性素子１１４を使用して情報を外部のセンサ読取装置（例えばトランシーバ１０１）へ通信することができる。いくつかの実施態様では、外部電源とデータ読取装置は同一のデバイス（例えばトランシーバ１０１）であってよい。図８では、トランシーバ１０１のアンテナ１０３がセンサ１００の周りを巻くコイルとして描かれているが、これは必須ではない。いくつかの代替的な実施態様では、センサは、例えば、特に図２Ａ−２Ｃを参照してその全体が参照によってここに組み込まれる米国特許出願番号１３／６５０，０１６に記載された構成、又は、その全体が参照によってここに組み込まれる米国特許出願番号１３／９３７，８７１に記載された構成などの、異なる構成を有することができる。
【００３１】
[0044]  いくつかの実施態様では、センサ１００は半導体基板１１６を含んでよく、半導体基板１１６には回路が作製されてよい。回路はアナログ及び／又はデジタル回路を含んでよい。いくつかの実施態様において、回路は、特に図１１Ｄを参照してその全体が参照によってここに組み込まれる米国特許出願番号１３／６５０，０１６に記載された構造のいくつか又は全てを取り入れることができる。また、いくつかの好ましい実施態様では回路は半導体基板１１６に作製されるが、代替的な実施態様では、回路の一部分又は全てが、半導体基板１１６に搭載され、又は他の方法で取り付けられてもよい。換言すれば、代替的な実施態様では、回路の一部分又は全ては、個別の回路要素、集積回路（例えば特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ））、及び／又は、半導体基板１１６に固定されることのできる他の個別の電子部品を含むことができる。半導体基板１１６は、固定された様々な部品間に通信経路を提供することができる。
【００３２】
[0045]  いくつかの実施態様では、１又は複数の光検出器１１０は、半導体基板１１６上に搭載されることができるが、いくつかの好ましい実施態様では、１又は複数の光検出器１１０は、半導体基板１１６に作製されることができる。いくつかの実施態様では、光源１０８は、半導体基板１１６上に搭載されることができる。例えば、非限定的な一実施態様では、光源１０８は、半導体基板１１６上にフリップチップ実装されることができる。しかしながら、いくつかの実施態様では、光源１０８は、半導体基板１１６に作製されることができる。
【００３３】
[0046]  いくつかの実施態様では、センサ１００は、１又は複数のコンデンサ１１８を含んでよい。１又は複数のコンデンサ１１８は、例えば、１又は複数の同調用コンデンサ及び／又は１又は複数の調節用コンデンサであってよい。更に、１又は複数のコンデンサ１１８は、半導体基板１１６に作製された１又は複数のコンデンサに付加されてもよい。
【００３４】
[0047]  いくつかの実施態様では、センサ１００は、反射器１１９（即ちミラー）を含んでよい。反射器１１９は、半導体基板１１６の端部に装着されることができる（図３を参照）。非限定的な一実施態様では、反射器１１９は、反射器１１９の面部１２１が半導体基板１１６の上面（即ち、光源１０８及び１又は複数の光検出器１１０が搭載又は作製されている半導体基板１１６の面）に概略垂直となって光源１０８に面するように、半導体基板１１６に装着されることができる。反射器１１９の面１２１は、光源１０８によって放出された放射光を反射することができる。換言すれば、反射器１１９は、光源１０８によって放出された放射光がセンサ１００の軸方向端部に到達するのを妨げることができる。
【００３５】
[0048]  本発明の一態様によれば、センサ１００が開発された目的のアプリケーションは（決してそれが適している唯一のアプリケーションではないが）、（人間を含む）動物の生きている身体の中の様々な生物学的分析物を測定することである。例えば、センサ１００は、例えば人体中のグルコース、酸素毒素、薬剤又は他の薬物、ホルモン、及び他の代謝分析物を測定するのに用いられることができる。指標素子１０６とそれに含まれる指標分子１０４の具体的な構成は、センサを用いて検出するべき特定の分析物、及び／又は分析物を検出するのにセンサが用いられる場所（即ち間質液内）に応じて異なってよい。しかしながら、好適には、指標素子１０６は、分析物に対する指標分子の露出を円滑にすべきである。また、指標分子の光学特性（例えば蛍光性指標分子の蛍光のレベル）は、指標分子が曝されている特定の分析物の濃度の関数であることが好ましい。
【００３６】
[0049]  図４及び５は、センサ１００の斜視図を示す。図４及び５において、センサ１００のいくつかの実施態様には含まれ得るセンサ筐体１０２、フィルタ１１２、及び反射器１１９は示されていない。図示された実施態様に示されるように、誘導性素子１１４は、コイル２２０を備えることができる。一実施態様では、コイル２２０は銅製コイルであってよいが、例えばスクリーン印刷された金などの他の導電材料が、代わりに用いられてもよい。いくつかの実施態様では、コイル２２０は、フェライトコア２２２の周りに形成される。コア２２２はいくつかの実施態様ではフェライトであるが、他の実施態様では、他のコア材料が代わりに用いられてもよい。いくつかの実施態様では、コイル２２０は、コアの周りに形成されない。図４及び５においてコイル２２０は円筒形コイルとして描かれているが、他の実施態様では、コイル２２０は、例えば平面コイルなどの、異なる種類のコイルであってもよい。
【００３７】
[0050]  いくつかの実施態様では、コイル２２０は、コイル２２０の主軸がフェライトコア２２２の長手方向軸に（磁気的に）平行となるようにコイル２２０をフェライトコア２２２の周りに印刷することによって、フェライトコア２２２上に形成される。フェライトコア上に印刷されたコイルの非限定的な一例が、米国特許番号７，８００，０７８に記載されており、当該特許は全体として参照によってここに組み込まれる。代替的な一実施態様では、コイル２２０は、巻線コイルであってもよい。しかしながら、コイル２２０が巻線コイルではなく印刷されたコイルである実施態様が好ましい。何故なら、それぞれの巻線コイルは製造トレランスに起因して特性が僅かに異なり、動作周波数をそれに関連するアンテナと正しく整合させるように、巻線コイルを用いる各センサを個別に調整することが必要となり得るからである。対照的に、印刷されたコイルは、信頼性のみならず物理的特性の高い再現性と均一性を提供する自動化技術を用いて製造されることができる。このことは、インプラントのアプリケーションにとっては重要であり、製造時におけるコスト有効性を増大させる。
【００３８】
[0051]  いくつかの実施態様では、誘電体層がコイル２２０の表面に印刷されてよい。誘電体層は、非限定的な一実施態様において、コイル２２０上にスクリーン印刷されて焼成されたガラスベースの絶縁体であってよい。例示的な一実施態様では、１又は複数のコンデンサ１１８及び半導体基板１１６は、誘電体を貫くビア上に搭載されてよい。
【００３９】
[0052]  図示された実施態様では、１又は複数の光検出器１１０は、第１光検出器２２４と第２光検出器２２６を含む。第１及び第２光検出器２２４及び２２６は、半導体基板１１６上に搭載され、又は半導体基板１１６に作製されることができる。
【００４０】
[0053]  図６及び７は、一実施態様によるセンサ１００の側面図と断面図をそれぞれ示す。図６及び７に示されるように、光源１０８は、センサ筐体１０２内を進んで指標素子１０６の指標分子１０４に達する光を放出するように配置されることができ、光検出器１１０は、フィルタ１１２の下に位置し、指標素子１０６の指標分子１０４から光を受光するように配置されることができる。
【００４１】
[0054]  動作時には、図８に示されるように、光源１０８（例えばＬＥＤ）は、センサ筐体１０２内を進んで指標素子１０６の指標分子１０４に達する励起光３２９を放出することができる。非限定的な一実施態様において、励起光３２９は、指標素子１０６中に分散された指標分子１０４が蛍光を発するようにすることができる。指標素子１０６はセンサ１００がインプラントされた媒質（例えば、血液又は間質液）中の分析物（例えばグルコース）に対して浸透性を有し得るので、指標素子１０６に含まれる指標分子１０４は、媒質中の分析物と相互作用することができ、励起光３２９によって照射された時に、媒質中の分析物の存在及び／又は濃度を示す指標蛍光３３１を放出することができる。
【００４２】
[0055]  光検出器２２４及び２２６は、光を受光するのに用いられる（図３を参照）。各光検出器２２４及び２２６は、あるサブセットの波長の光のみが通過するのを可能にするフィルタ１１２によって覆われてよい（図３を参照）。フィルタ１１２は、ガラス上に堆積させた薄膜（例えば二色性）フィルタであってよく、狭帯域の波長のみを通過させ、それ以外は受け取った光を反射することができる。フィルタ１１２は、同じものであってよく（例えば、両方のフィルタ１１２が信号光を通過させることができる）、又は異なるものであってもよい（例えば、一方のフィルタ１１２が信号光を通過させることができ、他方のフィルタ１１２が参照光を通過させることができる）。
【００４３】
[0056]  光検出器２２６は、参照用光検出器であってよく、フィルタ１１２は、光源１０８から放出された励起光３２９の波長（例えば３７８ｎｍ）と同じ波長の光を通過させることができる。光検出器２２４は、指標素子１０６に含まれる指標分子１０４から放出された蛍光放射光３３１の量を検出する信号用光検出器であってよい。いくつかの非限定的な実施態様では、信号用フィルタ１１２（即ち光検出器２２４を覆うフィルタ１１２）は、およそ４００ｎｍから５００ｎｍの範囲の光を通過させることができる。分析物のレベルがより高いことは、指標素子１０６に含まれる分子１０４の蛍光量がより多いこと、したがって、信号用光検出器２２４に当たる光子の量がより多いことに対応し得る。
【００４４】
[0057]  本発明の実施態様は、上述された光の妨害及び／又は指標素子の劣化の問題に対するいくつかの可能な解決策のうちの１又は複数を含むことができる。
【００４５】
[0058]  図９及び１０は、本発明の一実施態様による膜８０８を有したセンサ１００を示す。図９は膜８０８のないセンサ１００を示し、図１０は膜８０８のあるセンサ１００を示す。いくつかの非限定的な実施態様では、センサ１００は、センサ筐体／シェル１０２と、筐体１０２の中に埋め込まれ、及び／又は筐体１０２の少なくとも一部分を覆う指標素子１０６とを有することができる。指標素子１０６は、指標分子１０４を含むことができる。
【００４６】
[0059]  指標素子の劣化に関し、上で説明されたように、好中球を含む白血球が、インプラントされたセンサ１００を攻撃することがある。好中球はとりわけ過酸化水素を放出し、過酸化水素は（例えば、指標分子のボロン酸基を酸化させて指標分子のグルコースを結合する能力を無力化することによって）指標分子１０４を劣化させ得る。
【００４７】
[0060]  図９及び１０に示されるように、いくつかの非限定的な実施態様では、指標素子１０６は、指標素子１０６の外側に薄膜層（例えば１０ｎｍ）を有することができる。薄膜層は、指標分子の劣化から保護することができる。薄膜層は白金であってよく、この白金は、指標分子１０４を含む指標素子１０６の外側表面上にスパッタリングされることができる。白金は、センサには無害である水と酸素への過酸化水素の変換を素早く触媒する。この反応の速度は、ボロン酸の酸化よりもはるかに速く、したがって、白金は、活性酸素種による酸化に対して保護を提供する。いくつかの実施態様では白金が水と酸素への過酸化水素の変換の触媒であるが、代替的な実施態様では、白金の代わりに、又は白金に加えて、例えばパラジウムやカタラーゼなど、この反応の他の触媒が薄膜層に用いられることができる。
【００４８】
[0061]  図１０に示されるように、センサ１００は、指標素子１０６を覆って（そして指標素子１０６の外側の薄膜層を覆って）膜８０８を有することができる。膜８０８は不透明であってよく、したがって、光妨害機能を果たすことができる。換言すれば、膜の不透明な性質は、無関係な光を効果的に妨害する機能にかなうことができる。いくつかの非限定的な実施態様では、不透明な膜８０８のみが光を妨害するのに用いられ、これらの実施態様では、センサ１００は、図１１に示された層８１０のような、膜８０８を覆う追加の層を含まない。しかしながら、他の実施態様では、センサ１００は、不透明な膜８０８と、図１１に示された層８１０のような、膜８０８を覆う追加の層との両方を含んでもよい。
【００４９】
[0062]  いくつかの非限定的な実施態様では、不透明な膜８０８は、カプセル／筐体１０２に付加的な小さいウェルをくり抜いた後に、指標素子１０６を覆って物理的に装着されることができる。いくつかの非限定的な実施態様では、膜８０８は、例えば、織物状、不織状、焼結、凝結、又は静電紡糸されたナイロンなどの、メッシュ状材料から作られることができる。しかしながら、これは必須ではなく、いくつかの代替的な実施態様では、膜８０８は、別の材料、例えば、セルロースアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリブチレンテレフタレート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネート、又はそれらの誘導体などから作られてもよい。
【００５０】
[0063]  いくつかの実施態様では、膜８０８は多孔性であってよい。換言すれば、膜８０８は、１又は複数の分析物（例えばグルコース）を指標素子１０６へ通すように構築されることができる。例えば、非限定的な一実施態様において、膜８０８は、直径が６から１２ミクロンの間である白血球（例えば好中球）の通過を妨害し、その下にある指標素子１０６に達してそれを攻撃しないようにする小さな細孔（例えば、数ミクロン以下の孔径を有する細孔）を有する。しかしながら、当該小さな細孔は同時に、分析物が指標素子１０６に到達するのを可能にするには十分なほど大きいであろう。このようにして、小さな細孔を有した多孔性の膜８０８は、分析物の濃度を測定するセンサ１００の能力に影響を与えないまま、センサの寿命を延ばすであろう。いくつかの実施態様では、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ヒドロキシアクリレート（ＨＥＭＡ）、又はフルオロポリマーなどの、インプラントに対する身体の反応（即ち異物反応）を制御又は低減するポリマーが、膜８０８のいずれかの上に被覆される（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の上にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）が被覆され、又はナイロンの上にＰＥＯが被覆される）ことが可能であろう。
【００５１】
[0064]  いくつかの実施態様では、不透明な膜８０８は、身体の防御に対して敵対的に反応しない材料から作られることができる。非限定的な実施態様では、不透明な膜８０８が作られている材料は、付加的に、（例えば、グルコースなどの分析物がそれを通って流動するのを可能にするように）多孔性であると同時に、（例えば、光がそれを通って進むのを妨げるように）不透明であってよい。例えば、いくつかの実施態様では、膜の材料は、例えばナイロンやセルロースアセテートなどの、親水性の材料であってよい。他の実施態様では、膜の材料は、例えばポリエチレンテレフタレートやポリテトラフルオロエチレンなどの疎水性の材料であってよい。
【００５２】
[0065]  図１１及び１２は、本発明の別の実施態様による膜８０８を有したセンサ１００の断面図を示す。図１１及び１２に示されるように、センサ１００の指標素子１０６は膜８０８で覆われることができ、センサ１００は付加的に薄膜層８１０を含むことができる。薄膜層８１０もまた光を妨害することができる。例えば、いくつかの実施態様では、層８１０は、光源１０８からの励起光３２９がセンサ筐体／カプセル１０２から漏れ出るのを妨げ、また望まれない光がセンサ筐体／カプセル１０２に入ってくるのを妨げることができる。この望まれない光は、身体の外側からのものであることがあり、及び／又は、身体組織から戻ってくる反射された若しくは蛍光放射された励起光であることがある。それぞれの種類の望まれない光を低減すれば、センサの精度が向上するであろう。非限定的な一実施態様では、層８１０はミラーであってよい。非限定的な一実施態様では、付加的な小さいウェルがカプセル／筐体１０２にくり抜かれ、膜８０８が指標素子１０６を覆って物理的に装着され、次いで更なる妨害層８１０が装着されてよい。
【００５３】
[0066]  いくつかの実施態様では、層８１０及び／又は膜８０８が同時に正常でない光を妨害する一方で、膜８０８は分析物を指標素子１０６へ通すことができる。
【００５４】
[0067]  膜８０８は、分析物（例えばグルコース）が指標素子１０６に達するのを物理的に妨害しないように多孔性であってよい。そのうえ、膜８０８は、白血球が指標素子１０６に達するのを妨げるには十分なほど小さいが、赤血球及びグルコース分子の通過を可能にするには十分なほど大きい通路を有することができる。
【００５５】
[0068]  いくつかの非限定的な実施態様では、層８１０は、身体の防御に対して敵対的に反応しない材料であってよい。非限定的な一実施態様において、白金は、膜８０８用の材料及び層８１０用の材料の両方として役目を果たすことができる。何故なら、白金は、過酸化水素種を触媒して、それがなければ生じていたであろう指標素子１０６の劣化を低減する一方で、無関係な光が指標素子１０６を過剰に刺激するのを妨げもするからである。白金膜８０８が適所にあれば、超酸化物（Ｏ２−）の不均化を通じて患者の白血球によって生成される過酸化水素は、トランシーバ１０１に無害な水と酸素に素早く触媒されるであろう。こうして、白金膜８０８は、身体内におけるセンサ１００の寿命を増大させることができる。
【００５６】
[0069]  いくつかの代替的な実施態様では、膜の材料として、例えば、ナイロン、セルロースアセテート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリ無水物、ポリアミド、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、又はポリカーボネートなどのポリマーが、付加的又は代替的に用いられてよい。
【００５７】
[0070]  白金は、しかしながら、あらゆるケースにおける生体内の酸化からの完全な保護を提供しないかもしれない。
【００５８】
[0071]  光の妨害と免疫反応の問題に対する代替的な解決策は、光がセンサ筐体の中へ入り、又はセンサ筐体から外へ出るのを妨害すると共に、活性酸素種の発生細胞が指標素子と直接的に組織接触するのを妨げるように構成された、不透明な拡散膜である。この代替的な解決策の発明の態様を具現化するセンサアセンブリが、図１３に符号３００によって表されており、図１３は、センサアセンブリの斜視図である。センサアセンブリ３００は、不透明な拡散膜３２０によって覆われ又は実質的に覆われた、上述のセンサ１００などのインプラント可能なセンサを備える。
【００５９】
[0072]  図１４は、センサアセンブリ３００の横断面である。図の簡略化のために、光源、フィルタ、アンテナ等といったセンサの内部部品は図１４に示されていない。センサアセンブリ３００は、センサ筐体１０２を備えることができ、センサ筐体１０２は、上述されたように、ＰＭＭＡなどの適切で光学的に透明なポリマー材料を備えることができる。更に、上述されたように、センサは、筐体１０２の外表面の少なくとも一部分に被覆又は埋め込まれた指標素子１０６を含むことができる。拡散膜３２０は、センサ筐体１０２及び指標素子１０６を覆って配置される。図１４に示されたセンサアセンブリ３００の様々な層の相対的な厚さは、図示の明確性のためであって、限定的と見られるべきでない、ということが留意されるべきである。
【００６０】
[0073]  好適には、拡散膜３２０は、身体の防御に対して敵対的に反応しない材料であるが、分析物（例えばグルコース）が膜を通って流動するのを可能にするよう多孔性を有すると共に、膜を通り抜ける光の伝達を実質的に妨げるよう不透明性を有するように効果的に加工されることも可能である材料から作られる。適した材料は、例えば、ナイロン又はセルロースアセテートを含む。何故なら、そのような材料は親水性であり、したがって、分析物溶液（例えばグルコース溶液）が当該材料中に形成された細孔を通り抜けるようにすることを期待できるからである。膜の細孔を通る分析物溶液の迅速な移動は、より少ないタイムラグでの分析物の読取りを促進するだろう。加えて、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート（「ＰＥＴ」）、及びポリテトラフルオロエチレン（「ＰＴＦＥ」）などの疎水性材料から形成された多孔性の膜は、酸素プラズマ処理若しくは親水性表面部分を生じさせる化学的処理などの既知の表面処理方法によって、又は疎水性材料の表面に親水性ポリマーをグラフトすることによって、親水性にされることができ、したがって分析物溶液の容易な拡散を可能にする。
【００６１】
[0074]  本発明の態様を具現化する不透明な拡散膜の一例は、不透明な着色剤（例えば、ＴｉＯ２、カーボンブラック）を充填された多孔性のＰＥＴチューブを含むことができる。ＰＥＴに追加される着色剤の総量は、対象波長において拡散膜を通じた測定可能光の伝達が全く検出できないように、変更されることができる。例えば、拡散膜材料に追加される着色剤の量は、測定可能光が全くＰＥＴ（又は他の膜材料）層を透過しないポイントまで増加させることができる。
【００６２】
[0075]  好適には、一実施態様において、不透明な拡散膜３２０は、センサ筐体の中へ又はセンサ筐体から外へ向かう実質的にありとあらゆる光路を覆ってセンサ筐体１０２全体に延在する。好適には、膜は、包まれた端部を持つ又は持たない端部カバーを含むであろう。
【００６３】
[0076]  目標は、膜３２０の光を妨害する能力を膜材料の多孔性と整合させることである。したがって、膜材料の開口面積率（percent open area）は、好適には光を妨害するのに十分なほど小さい（例えば６−２５％）が、それでも拡散を許容するのに十分な空隙率（porosity）を有する。例示的な一実施態様では、ＰＥＴ膜材料が、細孔を付加するために追跡、エッチング、又はレーザ穴開けされることが可能であろう。いくつかの非限定的な実施態様では、ＰＥＴ膜材料に付加された細孔は、その出口において、およそ７−８０ミクロンのサイズを有する白血球が細孔を通り抜けるのを妨げるサイズを有することができる。例えば、非限定的な一実施態様では、細孔は、その出口においておよそ５−７ミクロンのサイズを有することができる。
【００６４】
[0077]  拡散膜３２０のもう１つの重要な特性は、白血球と指標素子１０６との間に最大限の距離を与えることである。よって、本発明の態様を具現化する拡散膜３２０の一実施態様において、膜３２０は、免疫細胞（例えば白血球）を指標素子１０６から十分に離れた距離に保つためにおよそ２５から５０ミクロンの厚さを有したＰＥＴ層を備える。
【００６５】
[0078]  図１５に示されるように、本発明の態様を具現化する拡散膜の別の実施態様は、白血球と指標素子１０６との間に十分な距離を維持するように構成され、付加的な光学的分離層を提供すると共に免疫細胞（例えば白血球）と指標素子１０６との距離を更に増大させるために、多孔性のＰＥＴ（又は他の材料）層３２０の下又は表面のいずれかに配置された比較的厚い（例えば５０−２００ミクロン）多孔性のある蛇行経路材料３３０を含む材料の組み合わせを利用する。蛇行経路層に適した材料は、ナイロンを含む。蛇行経路材料３３０は、白血球により生成されたＲＯＳが分析物を検知する指標素子１０６に達する前に進む必要があるであろう長い経路を提供し、それによって、ＲＯＳが希釈され及び／又は低下する度合いを増加させる。したがって、蛇行経路材料３３０は、層３２０及び３３０を備えたそのような多層拡散膜の白血球を妨害する能力を強化する。
【００６６】
[0079]  いくつかの実施態様では、センサ１００は、複数の膜を含んでよい。例えば、いくつかの非限定的な実施態様において、センサ１００は、１又は複数の触媒膜、１又は複数の多孔性のある免疫反応妨害膜、及び／又は１又は複数の光妨害膜を含むことができる。非限定的な一実施態様では、センサ１００は、指標素子１０６の表面に触媒膜を、触媒膜の表面に多孔性免疫反応妨害膜を、そして多孔性免疫反応妨害膜の表面に光妨害膜を含むことができる。非限定的な別の実施態様では、膜は、異なる順序で指標素子１０６の上に配列されてもよい。非限定的な更に別の実施態様では、複数の膜のうちの１以上が、１又は複数の機能を有してもよい（例えば、センサ１００は、触媒膜と、光と免疫反応の両方を妨害する膜とを有した膜を含むことができる）。
【００６７】
[0080]  図面を参照して本発明の実施態様が十分に上で説明された。本発明はこれらの好ましい実施態様に基づいて説明されたが、ある一定の変更、変形、及び代替の構成が、説明された実施態様に対して本発明の趣旨及び範囲内でなされることが可能である、ということが当業者には明らかであろう。例えば、いくつかの実施態様では、センサ１００は皮下型の電気光学センサであるが、これは必須ではなく、他の実施態様では、センサ１００は経皮型及び／又は電気化学的なセンサであってよい。また、センサ１００及び読取装置１０１の回路は、ハードウェア、ソフトウェア、又はハードウェアとソフトウェアの組み合わせの形で実装されることができる。ソフトウェアは、プロセッサによって実行されると当該プロセッサに１又は複数の機能を実施させるコンピュータ実行可能命令として実装されることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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