(57)【要約】  本発明は、ＫＣＮＱ２／３モジュレーターとしての式（Ｉ）の特定のカルボキサミド、その調製方法、これらの化合物を含む医薬、ならびに医薬の調製におけるこれらの化合物の使用に関する。
2016508960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016508960.tif 000057
［式中、
Ａ１は、ＣＲ１０Ｒ１１またはＳを表し、
Ａ２は、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、互いに独立に、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し、
Ａ６は、ＣＲ７またはＮを表し、
ｎは、０または１を示し、
ただし、
ｎが０を示す場合には、正確にＡ３、Ａ４およびＡ５のうち１つがＯ、ＳもしくはＮＲ８を表すか、または、
ｎが１を示す場合には、Ａ３、Ａ４およびＡ５が互いに独立に、ＣＲ７もしくはＮを表し、
ただし、ｎが１を示し、Ａ３、Ａ４およびＡ５が各々ＣＲ７を表す場合には、Ａ６はＮを表さず、
Ｒ１は、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたＣ１〜１０−脂肪族残基を表すか、
各場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換され、各場合において任意選択で、同様に非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結したＣ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、
各場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換され、各場合において任意選択で、同様に非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結したアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、
各々別のものとは独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；各場合において、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換された、Ｃ１〜１０−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜１０−脂肪族残基またはＳ−Ｃ１〜１０−脂肪族残基を表すか、
あるいは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらを連結している炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を形成し；ここで、各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で示される意味を有し、
Ｒ６は、各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、
あるいは、各場合において、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基を表し、ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、飽和または不飽和であり得、分岐または非分岐であり得、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４−脂肪族残基を表し、ここで、脂肪族残基は、飽和または不飽和であり得、分岐または非分岐であり得、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」は、各場合において、分岐または非分岐であり得、飽和または不飽和であり得、
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」は、各場合において、飽和または不飽和であり得、
「脂肪族基」、「脂肪族残基」、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」に関して「一置換または多置換された」は、対応する残基または基に関して、各々互いに独立に、１個または複数の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族残基）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から選択される少なくとも１つの置換基による置換に関し、
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「一置換または多置換された」は、対応する残基に関して、各々互いに独立に、１個または複数の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化２】
2016508960.tif 000058
、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から選択される少なくとも１つの置換基による置換に関する］
で表される、
個々の単一の立体異性体または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態、ならびに／または遊離化合物、溶媒和物および／もしくは生理学的に許容可能な塩の形態にある化合物。
【請求項２】
Ａ１が、ＣＲ１０Ｒ１１またはＳを表し、
Ａ２が、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、互いに独立に、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し、
Ａ６は、ＣＲ７またはＮを表し、
ｎは、０または１を示し、
ただし、
ｎが０を示す場合には、正確にＡ３、Ａ４およびＡ５のうち１つが、Ｏ、ＳもしくはＮＲ８を表すか、または、
ｎが１を示す場合には、Ａ３、Ａ４およびＡ５が互いに独立に、ＣＲ７もしくはＮを表し、
ただし、ｎが１を示し、Ａ３、Ａ４およびＡ５が各々ＣＲ７を表す場合には、Ａ６はＮを表さないことを条件とし、
Ｒ１が、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、Ｃ１〜１０−脂肪族残基を示し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るか、
あるいは、Ｒ１が、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を示し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得る、Ｃ１〜４−脂肪族基を介して連結し得るか、
あるいは、Ｒ１が、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、
【化３】
2016508960.tif 000059
、ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを示し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、各場合において、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
アリールまたはヘテロアリール残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、
各々その他のものとは独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；各場合において、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐である、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ−Ｃ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るか、
あるいは、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であるＣ３〜１０−脂環式残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得るか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらを連結している炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において、飽和または不飽和であり、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を形成し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得、
各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で示される意味を有し、
Ｒ６は、各場合において、飽和または不飽和であり、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得るか、
あるいは、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、
【化４】
2016508960.tif 000060
、ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、各場合において、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
アリールまたはヘテロアリール残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得、
各Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基を表し、ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、Ｃ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得る
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣＲ１２Ｒ１３を表し、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３が両方ともＨを表すか、または両方ともＦを表す
ことを特徴とする、請求項１または２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＣＲ７を表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＣＲ７を表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＮを表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＮを表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＣＲ７を表すか、または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＮを表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＳを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＳを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＯを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＯを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＳを表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＳを表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＯを表すか、または
ｎが０を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＯを表す
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、部分構造（Ｔ１）
【化５】
2016508960.tif 000061
［式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは各々その他のものとは独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；各場合において、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２を表すか、
あるいは、各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を独立に表し、
ｍは、０、１、２または３を表し、
Ｙは、ＯまたはＮＲ１５を表し、
ここで、Ｒ１５は、Ｈあるいは
飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ１〜４−脂肪族残基を表すか、あるいは、
飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基を表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｂは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ１〜８−脂肪族残基を表すか、
あるいは、
各場合において、飽和または不飽和であるか、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、
あるいは、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＣＦ３、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、各場合において、非置換であっても、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されていてもよい］
を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）２ＯＨ
を表し、
ｍが、０、１または２を表し、
ｏが、０を表し、
Ｂが、ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；アダマンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１、２もしくは３種の置換基によって一置換もしくは二置換もしくは三置換された、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表す
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；ＳＣＨ３；ＳＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル
を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３が、それらを連結している炭素原子（複数）と一緒になって、各場合において、非置換であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、上記で示される意味を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ７が、
Ｈ、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
を表し、
Ｒ８が、ＨまたはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のへテロ脂環式残基を表し、
あるいは、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣＲ１２Ｒ１３を表し、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３が両方ともＨを表すか、または両方ともＦを表し、
Ｒ１が、部分構造（Ｔ１−１）
【化６】
2016508960.tif 000062
［式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；またはＯ（ＣＨ２）２ＯＨ
を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｂは、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１、２または３つの置換基によって一置換もしくは二置換または三置換された、フェニルまたはナフチルまたはピリジルまたはチエニルを表す］を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、
各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；ＳＣＨ３；ＳＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル
を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３が、それらを連結する炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において非置換であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
ここで、各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で示される意味を有し、
Ｒ６が、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたフェニルを表し、
各Ｒ７が、
Ｈ、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
を表し、
Ｒ８が、ＨまたはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
遊離化合物、溶媒和物および／または生理学的に許容可能な塩の形態の、
１  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド；
２  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ベンズアミド；
３  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４  ３−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
５  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
６  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
７  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−カルボン酸アミド；
８  ３−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−４−カルボン酸アミド；
９  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピラジン−２−カルボン酸アミド；
１０  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリミジン−５−カルボン酸アミド；
１１  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリミジン−５−カルボン酸アミド；
１２  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリダジン−４−カルボン酸アミド；
１３  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリダジン−４−カルボン酸アミド；
１４  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド；
１５  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
個々の単一の立体異性体または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態、遊離化合物の形態、ならびに／または溶媒和物および／もしくは生理学的に許容可能な塩の形態の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物と、
任意選択で、少なくとも１種の医薬上許容可能な補助剤および／または任意選択で、少なくとも１種のさらなる有効成分とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャネルによって少なくとも一部媒介される障害および／または疾患の治療および／または予防において使用するための、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉痛、内臓痛および炎症性疼痛からなる群から選択される疼痛、てんかん、尿失禁、不安症、依存症、躁病、双極性障害、片頭痛、認知疾患およびジストニア関連ジスキネジアからなる群から選択される障害および／または疾患の治療および／または予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳動物に請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含む、哺乳動物において、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャネルによって少なくとも一部媒介される障害および／または疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉痛、内臓痛および炎症性疼痛からなる群から選択される疼痛、てんかん、尿失禁、不安症、依存症、躁病、双極性障害、片頭痛、認知疾患およびジストニア関連ジスキネジアからなる群から選択される障害および／または疾患を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のカルボキサミド、その調製方法、これらの化合物を含む医薬、ならびに医薬の調製におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の、特に、神経障害性疼痛の治療は、医学において極めて重要である。有効な疼痛治療が世界中で必要である。患者にとって適当な、慢性および非慢性状態の疼痛の標的に向けられた治療のための作用が緊急に必要であり、患者にとって成功した、満足のいく疼痛の治療と理解されるものも、適用される鎮痛薬の分野および侵害受容の基礎研究の分野において最近刊行された多数の科学的研究に記述されている。
【０００３】
慢性疼痛の病態生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性（ｏｖｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ）である。ニューロンの興奮性は、Ｋ＋チャネルの活性によって決定的に影響を受けるが、これは、これらが、細胞の静止膜電位、したがって、興奮性閾値をはっきりと決定するからである。分子サブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のヘテロマーＫ＋チャネルは、中枢神経系（海馬、扁桃体）および末梢神経系（後根神経節）の種々の領域のニューロンにおいて発現され、その興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャネルの活性化は、細胞膜の過分極に、これに伴って、これらのニューロンの電気的興奮性の低下につながる。後根神経節のＫＣＮＱ２／３発現性ニューロンは、末梢から脊髄への侵害受容刺激の伝達に関与している（Ｐａｓｓｍｏｒｅら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００３年、２３巻（１８号）：７２２７〜３６頁（非特許文献１））。
【０００４】
その結果、ＫＣＮＱ２／３アゴニストレチガビンについて前臨床神経障害および炎症性疼痛モデルにおいて鎮痛性を検出することが可能であった（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−ＭｕｎｒｏおよびＪｅｎｓｅｎ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年；４６０巻（２−３）、１０９〜１６頁（非特許文献２）；Ｄｏｓｔら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４年、３６９巻（４号）、３８２〜３９０頁（非特許文献３））。
【０００５】
したがって、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャネルは、疼痛の、特に、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および筋肉痛からなる群から選択される疼痛の（Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、４８７巻（１−３）、９３〜１０３頁（非特許文献４））、特に、神経障害性および炎症性疼痛の治療の適した出発点となる。
【０００６】
さらに、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャネルは、多数のさらなる疾患、例えば、片頭痛（ＵＳ２００２／０１２８２７７（特許文献１））、認知疾患（Ｇｒｉｂｋｏｆｆ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００３年、７巻（６号）：７３７〜７４８頁（非特許文献５））、不安症（Ｋｏｒｓｇａａｒｄら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２００５年、１４巻（１号）、２８２〜９２頁（非特許文献６））、てんかん（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２００４年、１４巻（４号）、４５７〜４６９頁（非特許文献７）；Ｇｒｉｂｋｏｆｆ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８年、１２巻（５号）、５６５〜８１頁（非特許文献８）；Ｍｉｃｅｌｉら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８年、８巻（１号）、６５〜７４頁（非特許文献９））、尿失禁（Ｓｔｒｅｎｇら、Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００４年、１７２巻、２０５４〜２０５８頁（非特許文献１０））、依存症（Ｈａｎｓｅｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７年、５７０巻（１−３）、７７〜８８頁（非特許文献１１））、躁病／双極性障害（Ｄｅｎｃｋｅｒら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  ２００８年、１２巻（１号）、４９〜５３頁（非特許文献１２））、ジストニア関連ジスキネジア（Ｒｉｃｈｔｅｒら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６年、１４９巻（６号）、７４７〜５３頁（非特許文献１３））などの治療の適した標的である。
【０００７】
ＫＣＮＱ２／３に対する親和性についてだけでなく、そのようなものとして匹敵するか、より良好な特性（効力、有効性）を有するさらなる化合物が必要である。
【０００８】
例えば、代謝安定性、水性媒体における溶解度または化合物の透過性を改善することが有利であり得る。これらの因子は、経口バイオアベイラビリティに対して正の効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態学的／薬力学的）プロファイルを変更し得、これは、例えば、より有利な作用期間につながり得る。
【０００９】
医薬の摂取および排泄に関与する輸送体分子との弱い相互作用または相互作用が存在しないことも、改善されるバイオアベイラビリティの指標および低い医薬相互作用と分類される。さらに、医薬の分解および排泄に関与する酵素との相互作用も、できる限り低くなくてはならないが、これは、このような試験結果が同様に、低い医薬相互作用または医薬相互作用が全くないことが予測されることを示すからである。
【００１０】
さらに、化合物にとって、ＫＣＮＱファミリーのその他の受容体に関して、例えば、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ３／５またはＫＣＮＱ４に関して高い選択性（特異性）を示すことは有利であり得る。高い選択性は、副作用プロファイルに対して正の効果を有し得る、例えば、ＫＣＮＱ１と（も）結合する化合物は、心臓の副作用のハイリスクに関与することがわかっており、その理由のために、ＫＣＮＱ１に関する高い選択性は、望ましいものであり得る。しかしまた、その他の受容体に関する高い選択性も有利であり得る。ｈＥＲＧイオンチャンネルに対する、またはＬ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン、ベンゾチアゼピン、ジヒドロピリジン結合部位）に対する低い親和性が有利であり得るが、これは、それらの受容体が、心臓の副作用の発生と関連しているからである。全体に、その他の内因性タンパク質（すなわち、例えば、受容体または酵素）との結合に関する選択性の改善は、副作用プロファイルの改善、ひいては、寛容性の改善につながり得る。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、先行技術の化合物を上回る利点を有する新規化合物を提供することであった。これらの化合物は、特に、医薬中の、とりわけ、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャネルによって少なくとも一部媒介される障害または疾患の治療のための医薬中の薬理学的有効成分として適したものでなくてはならない。
【００１２】
その目的は、特許請求の範囲の主題によって達成される。
【００１３】
ＥＰ４受容体のアンタゴニストとして適している置換アリール−またはヘテロアリール−アミドは、先行技術（ＷＯ２００５／１０５７３３（特許文献２））から公知である。また、ＤＰＰ−ＩＶ酵素（ＷＯ２００７／０１５７６７（特許文献３））の、および１１−β−ＨＳＤ１酵素（ＷＯ２００８／０１２５３２（特許文献４））の阻害剤として適している化合物も公知である。２−置換ニコチンアミドは、ＷＯ２００９／０３６９３８（特許文献５）およびＷＯ２０１０／１０２８０９（特許文献６）からＫＣＮＱモジュレーターとして公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＵＳ２００２／０１２８２７７
【特許文献２】ＷＯ２００５／１０５７３３
【特許文献３】ＷＯ２００７／０１５７６７
【特許文献４】ＷＯ２００８／０１２５３２
【特許文献５】ＷＯ２００９／０３６９３８
【特許文献６】ＷＯ２０１０／１０２８０９
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｍｏｒｅら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００３年、２３巻（１８号）：７２２７〜３６頁
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏおよび  Ｊｅｎｓｅｎ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年；４６０巻（２−３）、１０９〜１６頁
【非特許文献３】Ｄｏｓｔら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４年、３６９巻（４号）、３８２〜３９０頁
【非特許文献４】Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、４８７巻（１−３）、９３〜１０３頁
【非特許文献５】Ｇｒｉｂｋｏｆｆ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００３年、７巻（６号）：７３７〜７４８頁
【非特許文献６】Ｋｏｒｓｇａａｒｄら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２００５年、１４巻（１号）、２８２〜９２頁
【非特許文献７】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２００４年、１４巻（４号）、４５７〜４６９頁
【非特許文献８】Ｇｒｉｂｋｏｆｆ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８年、１２巻（５号）、５６５〜８１頁
【非特許文献９】Ｍｉｃｅｌｉら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８年、８巻（１号）、６５〜７４頁
【非特許文献１０】Ｓｔｒｅｎｇら、Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００４年、１７２巻、２０５４〜２０５８頁
【非特許文献１１】Ｈａｎｓｅｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７年、５７０巻（１−３）、７７〜８８頁
【非特許文献１２】Ｄｅｎｃｋｅｒら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  ２００８年、１２巻（１号）、４９〜５３頁
【非特許文献１３】Ｒｉｃｈｔｅｒら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６年、１４９巻（６号）、７４７〜５３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
驚くべきことに、以下の一般式（Ｉ）のカルボキサミドは、疼痛の治療にとって適していることがわかった。驚くべきことに、以下の一般式（Ｉ）のカルボキサミドは、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャネルに対して優れた親和性を有し、したがって、ＫＣＮＱ２／３＋チャネルによって少なくとも一部媒介される障害または疾患の治療にとって適していることがさらにわかった。それによって、カルボキサミドは、モジュレーター、すなわち、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャネルのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
2016508960.tif 000003
［式中、
Ａ１は、ＣＲ１０Ｒ１１またはＳを表し、
Ａ２は、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、互いに独立に、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し、
Ａ６は、ＣＲ７またはＮを表し、
ｎは、０または１を示し、
ただし、
ｎが０を示す場合には、正確にＡ３、Ａ４およびＡ５のうち１つがＯ、ＳもしくはＮＲ８を表すか、または、
ｎが１を示す場合には、Ａ３、Ａ４およびＡ５が互いに独立に、ＣＲ７もしくはＮを表し、
ただし、ｎが１を示し、Ａ３、Ａ４およびＡ５が各々ＣＲ７を表す場合には、Ａ６はＮを表さず、
Ｒ１は、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたＣ１〜１０−脂肪族残基を表すか、
各場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換された、および各場合において任意選択で、同様に非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結したＣ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、
各場合において非置換であるかまたは一置換もしくは多置換された、および各場合において任意選択で、同様に非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得るＣ１〜８−脂肪族基を介して連結したアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２およびＲ１３は、各々その他のものとは独立に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；各場合において、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換された、Ｃ１〜１０−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜１０−脂肪族残基またはＳ−Ｃ１〜１０−脂肪族残基を表すか、
あるいは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基を表し、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらを接続する炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を形成し、ここで、残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各場合において、上記で示された意味を有し、
Ｒ６は、各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表し、
あるいは、各場合において、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から独立に選択され、ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、飽和または不飽和であり得、分岐または非分岐であり得、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４−脂肪族残基を表し、ここで、脂肪族残基は、飽和または不飽和であり得、分岐または非分岐であり得、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」は、各場合において、分岐または非分岐であり得、飽和または不飽和であり得、
「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」は、各場合において、飽和または不飽和であり得、
「脂肪族基」、「脂肪族残基」、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」に関して「一置換または多置換された」は、対応する残基または基に関して、各々互いに独立に、１個または複数の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から選択される少なくとも１つの置換基による置換に関し、
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「一置換または多置換された」は、対応する残基に関して、各々互いに独立に、１個または複数の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、
【００１９】
【化２】
2016508960.tif 000004
ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から選択される少なくとも１つの置換基による置換に関する］
の、
個々の単一の立体異性体または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態、ならびに／または遊離化合物、溶媒和物およびおよび／もしくは生理学的に許容可能な塩の形態の化合物
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の範囲内で、用語「脂肪族残基」または「脂肪族基」は、１〜１０個または１〜８個または１〜６個または１〜４個または１〜２個または２〜６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐ならびに非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得る非環式飽和または不飽和脂肪族炭化水素基、すなわち、Ｃ１〜１０−アルカニル、Ｃ２〜１０−アルケニルおよびＣ２〜１０−アルキニルまたはＣ１〜８−アルカニル、Ｃ２〜８−アルケニルおよびＣ２〜８−アルキニルまたはＣ１〜６−アルカニル、Ｃ２〜６−アルケニルおよびＣ２〜６−アルキニルまたはＣ１〜４−アルカニル、Ｃ２〜４−アルケニルおよびＣ２〜４−アルキニルまたはＣ１〜２−アルカニル、Ｃ２−アルケニルおよびＣ２−アルキニルまたはＣ２〜６−アルカニル、Ｃ２〜６−アルケニルおよびＣ２〜６−アルキニルを含む。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を含有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を含有する。アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニルおよびヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニルおよびデシニルを含む群から選択される。
【００２１】
本発明の目的上、用語「脂環式残基」または「Ｃ３〜１０−脂環式残基」、「Ｃ３〜８−脂環式残基」および「Ｃ３〜６−脂環式残基」は、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するか、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するか、または３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素を示し、ここで、炭化水素は、飽和または不飽和（ただし、芳香族ではない）、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換され得る。脂環式残基の、高次の一般構造との結合は、シクロアルキル基の任意の所望の、あり得る環員を介して起こり得る。脂環式残基はまた、さらなる飽和、（部分的）不飽和、（ヘテロ）脂環式、芳香族またはヘテロ芳香環系と、すなわち、それ自体、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得る、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基、アリールまたはヘテロアリールと融合され得る。脂環式残基基は、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合におけるように１回または複数回、さらに架橋され得る。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルシクロノニル、シクロデシル、アダマンチルならびに
【００２２】
【化３】
2016508960.tif 000005
を含む群から選択される。
【００２３】
用語「３〜１０員のヘテロ脂環式残基」または「３〜７員のヘテロ脂環式残基」または「ヘテロ脂環式残基」は、好ましくは、少なくとも１個の炭素原子が、また任意選択で、２個または３個の炭素原子が、各場合においてＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨおよび環員が非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得るＮ（Ｃ１〜８−アルキル）、好ましくは、Ｎ（ＣＨ３）からなる群から互いに独立に選択されたヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置換されている、３〜１０、すなわち、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の環員、または３〜７、すなわち、３、４、５、６もしくは７の環員を有する、脂肪族飽和または不飽和（ただし、芳香族ではない）ヘテロ脂環式残基を含む。ヘテロ脂環式残基の、高次の一般構造との結合は、ヘテロ脂環式残基の任意の所望の、あり得る環員を介して起こり得る。ヘテロ脂環式残基はまた、それ自体が非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得る、さらなる飽和、（部分的）不飽和（ヘテロ）脂環式または芳香環もしくはヘテロ芳香環系と、すなわち、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基、アリールまたはヘテロアリールと融合され得る。ヘテロ脂環式残基は好ましくは、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソオキサゾロピリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルを含む群から選択される。
【００２４】
本発明の範囲内で、用語「アリール」は、最大１４環員を有する芳香族炭化水素、とりわけ、フェニルおよびナフチルを示す。各アリール基は、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得、アリール置換基は、同一である場合も異なっている場合もあり、アリールの任意の所望のあり得る位置にあり得る。アリールは、アリール基の任意の所望の、あり得る環員を介して高次の一般構造と結合され得る。アリール基はまた、それ自体、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得る、さらなる飽和、（部分的）不飽和、（ヘテロ）脂環式、芳香環またはヘテロ芳香環系と、すなわち、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基、アリールまたはヘテロアリールと融合され得る。融合されるアリール基の例として、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルがある。アリールは、好ましくは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含有する群から選択され、その各々は、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得る。特に好ましいアリールとして、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたフェニルがある。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、また任意選択で、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５または６員の環状芳香族基を示し、ここで、ヘテロ原子は、各場合において、群Ｓ、ＮおよびＯから互いに独立に選択され、ヘテロアリール基は、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得、ヘテロアリール上の置換の場合には、置換基は、同一である場合も異なっている場合もあり、ヘテロアリールの任意の所望の、あり得る位置にあり得る。高次の一般構造との結合は、ヘテロアリール基の任意の所望の、あり得る環員を介して起こり得る。ヘテロアリールはまた、最大１４環員を有する二環系または多環系の一部であり得、ここで、環系は、それ自体、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得る、さらなる飽和、（部分的）不飽和、（ヘテロ）脂環式残基または芳香環もしくはヘテロ芳香環とともに、すなわち、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基、アリールまたはヘテロアリールとともに形成され得る。ヘテロアリール基にとって、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルを含む群から選択されることが好ましい。フリル、ピリジルおよびチエニルは特に好ましい。
【００２６】
本発明の範囲内で、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式残基または脂環式残基と関連して、表現「Ｃ１〜４脂肪族基を介して連結した」は、Ｃ１〜４−脂肪族基およびアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロ脂環式残基または脂環式残基が、上記で定義される意味を有し、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロ脂環式残基または脂環式残基が、Ｃ１〜４−脂肪族基を介して高次の一般構造と結合されることと理解される。脂肪族基は、すべての場合において、飽和または不飽和であり得、分岐または非分岐であり得、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換され得る。Ｃ１〜４−脂肪族基は、好ましくは、Ｃ１〜４−アルキル基から、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３  ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ３）２−を含む群から選択される。
【００２７】
「脂肪族残基」、「脂肪族基」、「ヘテロ脂環式残基」および「脂環式残基」と関連して、表現「一置換または多置換された」は、本発明の範囲内で、各場合において互いに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２を含む群から選択される置換基による、１個または複数の水素原子の１回または複数回、例えば、２、３または４回の置換を意味すると理解され、ここで、多置換基は、異なる原子上または同一原子上のいずれかで数回、例えば、２、３または４回、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合には同一炭素原子上で３回、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣＩ２の場合におけるように異なる面で置換されている基であると理解されるべきである。置換基は、それ自体、任意選択で、一置換または多置換され得る。多置換は、同一置換基を用いて、または異なる置換基を用いて起こり得る。
【００２８】
「脂肪族残基」、「脂肪族基」、「ヘテロ脂環式残基」または「脂環式残基」の好ましい置換基は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２を含む群から選択される。
【００２９】
「アリール」および「ヘテロアリール」と関連して、用語「一置換または多置換」とは、本発明の範囲内で、置換基は、それ自体、任意選択で、一置換または多置換され得る、１個の原子上または任意選択で、異なる原子上の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、
【００３０】
【化４】
2016508960.tif 000006
、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２を含む群から選択される置換基による、各場合において互いに独立に、環系の１個または複数の水素原子の１回または複数回、例えば、２、３または４回の置換を意味すると理解される。多置換は、同一の置換基を用いて、または異なる置換基を用いて実施される。
【００３１】
好ましい「アリール」および「ヘテロアリール」置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ−Ｃ１〜８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４−脂肪族残基である。
【００３２】
本発明の化合物は、置換基によって、例えば、それ自体、任意選択で、置換される（第２世代の置換基）ＲＡ、ＲＢおよびＲｃ（第１世代の置換基）によって定義される。定義に応じて、これらの置換基の置換基は、同様に、それ自体置換され得る（第３世代の置換基）。例えば、ＲＡ＝アリール（第１世代の置換基）である場合には、アリールはそれ自体、例えば、Ｃ１〜４−脂肪族残基（第２世代の置換基）によって置換され得る。これは、官能基アリール−Ｃ１〜４−脂肪族残基をもたらす。同様に、Ｃ１〜４−脂肪族残基はそれ自体、例えば、Ｃｌ（第３世代の置換基）によって置換され得る。全体的に、これは、その結果、官能基アリール−Ｃ１〜４−脂肪族残基−Ｃｌをもたらす。
【００３３】
しかし、好ましい実施形態では、第３世代の置換基は、それ自体、置換され得ない、すなわち、第４世代の置換基はない。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、第２世代の置換基は、それ自体置換され得ない、すなわち、任意の第３世代の置換基さえもない。言い換えれば、この実施形態では、例えば、一般式（Ｉ）の場合には、Ｒ１〜Ｒ１４の官能基は、各場合において、任意選択で置換され得るが、各場合における置換基は、それ自体置換され得ない。
【００３５】
いくつかの場合には、本発明の化合物は、各場合において、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたか、または環員（複数可）としてそれらを接続している炭素原子（複数可）もしくはヘテロ原子（複数可）と一緒になって環を形成するアリールまたはヘテロアリール基、例えば、各場合において、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されたアリールまたはヘテロアリールであるか、またはそれを保持する置換基によって定義される。これらのアリールまたはヘテロアリール基およびこのように形成される芳香環系は両方とも、任意選択で、各場合において、飽和または不飽和である、Ｃ３〜１０−脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基と、すなわち、シクロペンチルなどのＣ３〜１０−脂環式残基と、またはモルホリニルなどのヘテロ脂環式残基と縮合し得、このように縮合するＣ３〜１０−脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基基は、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されることがあり得る。
【００３６】
いくつかの場合には、本発明の化合物は、各場合において、非置換であるか、もしくは一置換もしくは多置換された、または環員（複数可）としてそれらを連結する炭素原子（複数可）もしくはヘテロ原子（複数可）と一緒になって環を形成する、Ｃ３〜１０−ヘテロ脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基であるか、またはそれらを保持する置換基、例えば、各場合において、非置換であるか、もしくは一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基もしくはヘテロ脂環式残基によって定義される。これらのＣ３〜１０−脂環式もしくはヘテロ脂環式残基および形成される脂肪族環系は両方とも、任意選択で、アリールもしくはヘテロアリールと、すなわち、フェニルなどのアリールと、またはピリジルなどのヘテロアリールと融合され得、そのように融合されるアリールまたはヘテロアリール基にとって、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されることがあり得る。
【００３７】
本発明の範囲内で、式中で使用される記号
【００３８】
【化５】
2016508960.tif 000007
は、対応する基の高次の一般構造との連結を示す。
【００３９】
表現「生理学的に許容可能な酸を用いて形成される塩」は、特に、ヒトおよび／または哺乳動物において使用される場合に生理学的に許容可能な無機または有機酸を用いて問題の有効成分の塩を意味すると本発明の範囲内で理解される。塩酸塩が特に好ましい。
【００４０】
カチオンまたは塩基を有する生理学的に許容可能な塩は、特に、ヒトおよび／または哺乳動物において使用される場合に、生理学的に許容可能な、少なくとも１種の、好ましくは、無機カチオンを有するアニオンの形態の、問題の化合物の塩である。
【００４１】
本発明の第１の態様の一実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物
［Ａ１は、ＣＲ１０Ｒ１１またはＳを表し、
Ａ２は、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ａ３、Ａ４およびＡ５は、互いに独立に、ＣＲ７、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ８を表し、
Ａ６は、ＣＲ７またはＮを表し、
ｎは、０または１を示し、
ただし、
ｎが０を示す場合には、正確にＡ３、Ａ４およびＡ５のうち１つがＯ、ＳもしくはＮＲ８を表すか、または、
ｎが１を示す場合には、Ａ３、Ａ４およびＡ５が互いに独立に、ＣＲ７もしくはＮを表し、
ただし、ｎが１を示し、Ａ３、Ａ４およびＡ５が各々ＣＲ７を表す場合には、Ａ６はＮを表さず、
Ｒ１は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、Ｃ１〜１０−脂肪族残基を示し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るか、
あるいは、Ｒ１は、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を示し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）−ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得る、Ｃ１〜４−脂肪族基を介して連結し得るか、
あるいは、Ｒ１は、非置換であるかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、
【００４２】
【化６】
2016508960.tif 000008
、ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを示し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
アリールまたはヘテロアリール残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；各々その他のものとは独立に、各場合において、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐である、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ−Ｃ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基であり、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得るか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらを接続している炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において、飽和または不飽和であり、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を形成し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得、
各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で示される意味を有し、
Ｒ６は、各場合において、飽和または不飽和であり、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得るか、
あるいは、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ３〜６−脂環式残基、３〜７員のヘテロ脂環式残基、
【００４３】
【化７】
2016508960.tif 000009
、ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
アリールまたはヘテロアリール残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得、
各Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、Ｃ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得る］
である。
【００４４】
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、ＣＲ１２Ｒ１３、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２を表す
ことを特徴とする。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、Ｓ（＝Ｏ）２を表す
ことを特徴とする。
【００４６】
本発明の別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、ＣＲ１２Ｒ１３を表す
ことを特徴とする。
【００４７】
本発明の別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、ＣＲ１２Ｒ１３を表し、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は両方ともＨを表すか、または両方ともＦを表す
ことを特徴とする。
【００４８】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）を有する。
【００４９】
【化８】
2016508960.tif 000010
【００５０】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、特に好ましい。
【００５１】
一般式（Ｉａ）の化合物は、とりわけ好ましい。
【００５２】
特に、Ｒ１２およびＲ１３が両方ともＨを表す一般式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００５３】
特に、Ｒ１２およびＲ１３が両方ともＦを表す一般式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００５４】
本発明の範囲内で、一般式（Ｉ）の中心構造要素
【００５５】
【化９】
2016508960.tif 000011
は、５員（ｎ＝０のとき）または６員のアリールまたはヘテロアリール残基を表す（ｎ＝１のとき）。残基は、破線の結合提示によって表されるような芳香族である。
【００５６】
ｎが１を表す場合には、一般式（Ｉ）中の中心構造要素は、６員のヘテロアリール残基（Ｉ−１）を表す。
【００５７】
【化１０】
2016508960.tif 000012
【００５８】
ｎが０を表す場合には、一般式（Ｉ）中の部分構造は、５員のヘテロアリール残基（Ｉ−２）または（Ｉ−３）または（Ｉ−４）を表す。
【００５９】
【化１１】
2016508960.tif 000013
【００６０】
５員の複素環の芳香族性を保つために、本発明の範囲内で、
ｎが、０を示し、Ａ３が、ＯまたはＳまたはＮＲ８を表す場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−２）によって表され、
ｎが、０を示し、Ａ５が、ＯまたはＳまたはＮＲ８を表す場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−３）によって表され、
ｎが、０を示し、Ａ４がＯまたはＳまたはＮＲ８を表す場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−４）によって表されることが理解される。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ａ））
【００６２】
【化１２】
2016508960.tif 000014
または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｂ））
【００６３】
【化１３】
2016508960.tif 000015
または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｃ））
【００６４】
【化１４】
2016508960.tif 000016
または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｄ））
【００６５】
【化１５】
2016508960.tif 000017
または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｅ））
【００６６】
【化１６】
2016508960.tif 000018
または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｆ））
【００６７】
【化１７】
2016508960.tif 000019
または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＮを表すか（式（Ｉ−１ｇ））
【００６８】
【化１８】
2016508960.tif 000020
または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＮを表すか（式（Ｉ−１ｈ））
【００６９】
【化１９】
2016508960.tif 000021
または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｉ））
【００７０】
【化２０】
2016508960.tif 000022
または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＮを表すか（式（Ｉ−１ｊ））
【００７１】
【化２１】
2016508960.tif 000023
または
ｎが０を示し、Ａ３がＳを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−３ａ））
【００７２】
【化２２】
2016508960.tif 000024
または
ｎが０を示し、Ａ３がＳを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表すか（式（Ｉ−３ｂ））
【００７３】
【化２３】
2016508960.tif 000025
または
ｎが０を示し、Ａ３がＯを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−３ｃ））
【００７４】
【化２４】
2016508960.tif 000026
または
ｎが０を示し、Ａ３がＯを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表すか（式（Ｉ−３ｄ））
【００７５】
【化２５】
2016508960.tif 000027
または
ｎが０を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＳを表すか（式（Ｉ−２ａ））
【００７６】
【化２６】
2016508960.tif 000028
または
ｎが０を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＳを表すか（式（Ｉ−２ｂ））
【００７７】
【化２７】
2016508960.tif 000029
または
ｎが０を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＯを表すか（式（Ｉ−２ｃ））
【００７８】
【化２８】
2016508960.tif 000030
または
ｎが０を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＯを表す（式（Ｉ−２ｄ））
【００７９】
【化２９】
2016508960.tif 000031
ことを特徴とする。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ａ））または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｂ））または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｃ））または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＣＲ７を表すか（式（Ｉ−１ｄ））または
ｎが１を示し、Ａ３がＮを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＮを表すか（式（Ｉ−１ｇ））または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＮを表し、Ａ５がＣＲ７を表し、Ａ６がＮを表すか（式（Ｉ−１ｈ））または
ｎが１を示し、Ａ３がＣＲ７を表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表し、Ａ６がＮを表すか（式（Ｉ−１ｊ））または
ｎが０を示し、Ａ３がＳを表し、Ａ４がＣＲ７を表し、Ａ５がＮを表す（式（Ｉ−３ｂ））
ことを特徴とする。
【００８１】
さらに好ましい実施形態では、基Ｒ１は、
飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から、各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ１〜１０−脂肪族残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ１〜４−脂肪族残基は、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得るか、
あるいは、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ３〜６脂環式残基、３〜６員のヘテロ脂環式残基、
【００８２】
【化３０】
2016508960.tif 000032
ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
ベンジル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
Ｃ３〜６−脂環式残基および３〜７員のヘテロ脂環式残基は、各場合において、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得、
アリールまたはヘテロアリール残基は、各場合において、任意選択で、同様に非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＯＨからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得るＣ１〜４−脂肪族基を介して連結し得る。
【００８３】
さらに好ましい実施形態では、置換基Ｒ１は、部分構造（Ｔ１）
【００８４】
【化３１】
2016508960.tif 000033
［式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは各々別のものとは独立に、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２を表し、
ここで、Ｃ１〜４−脂肪族残基は、各場合において、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるか、または各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換され、
各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表し
ｍは、０、１、２または３を表し、
Ｙは、ＯまたはＮＲ１５を表し、
ここで、Ｒ１５は、Ｈあるいは
飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ１〜４−脂肪族残基を表すか、あるいは、
飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基を表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｂは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ１〜８−脂肪族残基を表すか、あるいは、
各場合において、飽和または不飽和であるか、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、
あるいは、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＳＣＦ３、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、各場合において、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換され得る］
を表す。
【００８５】
好ましくは、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々別のものとは独立に、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＯＨからなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換され、
飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基を表し、
ｍは、０、１、２または３を表し、
Ｙは、ＯまたはＮＲ１５を表し、
ここで、Ｒ１５は、Ｈ、または
飽和もしくは不飽和であり、非置換であるＣ１〜４−脂肪族残基、または
飽和もしくは不飽和であり、非置換であるＣ３〜１０−脂環式残基を表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｂは、飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ１〜８−脂肪族残基を表すか、あるいは、
各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ３〜１０−脂環式残基もしくは３〜７員のヘテロ脂環式残基を表すか、あるいは
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００８６】
特に好ましくは、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；シクロプロピル；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＨ２ＣＦ３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）２ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）ＣＨ３；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３；Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；またはＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）
を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｏは、０を表し、
Ｂは、飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ１〜４−脂肪族残基を表し、
飽和であり、非置換であるＣ３〜１０−脂環式残基を表すか、あるいは
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１、２もしくは３つの置換基によって一置換もしくは二置換もしくは三置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルを表す。
【００８７】
最も特に好ましくは、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々別のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）２ＯＨ
を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｏは、０を表し、
Ｂは、ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；アダマンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１、２もしくは３つの置換基によって一置換、二置換もしくは三置換された、フェニル、ピリジルまたはチエニルを表す。
【００８８】
ｏ＝０については、Ｒ１の部分構造（Ｔ−１）は、部分構造（Ｔ１−１）をもたらす：
【００８９】
【化３２】
2016508960.tif 000034
【００９０】
ｎ＝０の好ましい実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；またはＯ（ＣＨ２）２ＯＨ
を表す。
【００９１】
ｍ＝０、１または２の好ましい、ｍ＝０の特に好ましい実施形態では、Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１、２または３つの置換基によって、一置換または二置換または三置換されたフェニル、ピリジルまたはチエニルを表す。
【００９２】
ｍ＝１または２の好ましい実施形態では、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルを表す。
【００９３】
ｍ＝０、１または２の好ましい実施形態では、Ｂは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）３を表す。
【００９４】
本発明のさらに特に好ましい実施形態、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００９５】
【化３３】
2016508960.tif 000035
を有する。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態では、各基Ｒ７は、別のものとは独立に、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得る。
【００９７】
好ましくは、各基Ｒ７は、別のものとは独立に、
Ｈ、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）；ＣＨ２ＣＦ３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＯＣ（ＣＨ３）；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
を表す。
【００９８】
特に好ましくは、各基Ｒ７は、別のものとは独立に、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ３を表す。
【００９９】
最も好ましくは、各基Ｒ７は、別のものとは独立に、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３、特に、Ｈを表す。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態では、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、Ｃ１〜４−脂肪族残基は、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で一置換もしくは多置換され得る。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＦ３を表す。
【０１０２】
特に好ましくは、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【０１０３】
最も好ましくは、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３を表す。
【０１０４】
さらに好ましい実施形態では、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々別のものとは独立に、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基またはＳ−Ｃ１〜４−脂肪族残基を表し、
ここで、各場合におけるＣ１〜４−脂肪族残基は、飽和または不飽和であり得、分岐または非分岐であり得、非置換であり得るか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換され得、
飽和または不飽和であり、分岐または非分岐であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたＣ３〜６−脂環式残基を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらを接続している炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４−脂肪族残基からなる群から各々別のものとは独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で示される意味を有する。
【０１０５】
好ましくは、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；ＳＣＨ３；ＳＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル
を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらを接続している炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において、非置換であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で示される意味を有する。
【０１０６】
特に好ましくは、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々別のものとは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ４は、所望のように、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３によって置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を、好ましくは、非置換シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。
【０１０７】
最も好ましくは、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々別のものとは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピルを、特に、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３を表す。
【０１０８】
本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々Ｈを表す
ことを特徴とする。
【０１０９】
本発明の別の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々Ｈを表し、
基Ｒ１２およびＲ１３が、各々Ｈを表す
ことを特徴とする。
【０１１０】
本発明の別の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々Ｈを表し、
基Ｒ１２およびＲ１３が、各々Ｆを表す
ことを特徴とする。
【０１１１】
本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
基Ｒ１２およびＲ１３が、各々別のものとは独立に、Ｈ、ＦまたはＣＨ３を表す
ことを特徴とする。
【０１１２】
より好ましくは、基Ｒ１２およびＲ１３は、各々別のものとは独立に、ＨまたはＦを表す。
【０１１３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、
基Ｒ６は、
各場合において、飽和または不飽和であり、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、Ｃ３〜１０−脂環式残基または３〜１０員のヘテロ脂環式残基を表すか、あるいは
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）、Ｎ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で一置換もしくは多置換された、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１１４】
好ましくは、
Ｒ６は、
飽和または不飽和であるＣ３〜６−脂環式残基を表すか、あるいは、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基で一置換もしくは多置換された、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルを表すか、あるいは、
各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４−脂肪族残基およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチエニルを表す。
【０１１５】
本発明の特に好ましい実施形態では、
基Ｒ６は、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、ＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、フェニル、ピリジルまたはチエニルからなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の最も特に好ましい実施形態では、
Ｒ６は、各々非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１つまたは複数の置換基によって一置換もしくは多置換された、フェニル、ピリジルおよびチエニルを表す。
【０１１７】
さらに、本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣＲ１２Ｒ１３を表し、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３が両方ともＨを表すか、または両方ともＦを表し、
Ｒ１が、部分構造（Ｔ１−１）
【０１１８】
【化３４】
2016508960.tif 000036
［式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；（ＣＨ２）２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；（ＣＨ２）３ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；またはＯ（ＣＨ２）２ＯＨ
を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｂは、各場合において、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−１〜４−脂肪族残基、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４−脂肪族残基、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）およびＮ（Ｃ１〜４−脂肪族残基）２からなる群から各々互いに独立に選択される１、２または３つの置換基によって一置換もしくは二置換または三置換された、フェニルまたはナフチルまたはピリジルまたはチエニルを表す］を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、
各々その他のものとは独立に、
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；ＳＣＨ３；ＳＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル
を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ２およびＲ１１またはＲ２およびＲ４またはＲ２およびＲ１３またはＲ４およびＲ１３またはＲ４およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３が、それらを接続する炭素原子（複数可）と一緒になって、各場合において非置換であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
ここで、各場合における残りの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記で示される意味を有し、
Ｒ６が、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＦ３からなる群から各々互いに独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって一置換もしくは多置換されたフェニルを表し、
各Ｒ７が、
Ｈ、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＳＣＦ３；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ）３ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３  Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
を表し、
Ｒ８が、ＨまたはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２を表す
ことを特徴とする。
【０１１９】
本発明の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
１  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド、
２  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ベンズアミド、
３  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
４  ３−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
５  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド、
６  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド、
７  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−カルボン酸アミド、
８  ３−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−４−カルボン酸アミド、
９  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピラジン−２−カルボン酸アミド、
１０  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリミジン−５−カルボン酸アミド、
１１  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリミジン−５−カルボン酸アミド、
１２  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリダジン−４−カルボン酸アミド、
１３  ３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリダジン−４−カルボン酸アミド、
１４  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド、
１５  ４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
からなる群またはその生理学的に許容可能な塩から選択される。
【０１２０】
本発明の特定のカルボキサミドおよび各場合における対応する酸、塩基、塩および溶媒和物は、医薬中の医薬有効成分として適している。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、したがって、基Ｒ１〜Ｒ１４が、上記で示される意味を有する、本発明の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質を含む医薬をさらに提供する。
【０１２２】
本発明の医薬は、本発明の少なくとも１種の化合物に加えて、任意選択で、適した添加剤および／または補助物質、すなわち、担体、増量剤、溶媒、希釈剤、着色剤および／または結合剤も含み、注射溶液、液滴またはジュースの形態の液体医薬形態として、顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル剤、硬膏剤／スプレー式硬膏剤またはエアロゾルの形態の半固体医薬形態として投与され得る。補助物質などの選択および使用されるその量は、医薬が、経口的に（ｏｒａｌｌｙ）、経口的に（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口的に、静脈内に、腹膜内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、頬側に、直腸性にまたは局所的に、例えば、皮膚、粘膜に、または眼の中に投与されるかどうかに応じて変わる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、液滴、ジュースおよびシロップの形態の調製物が、経口投与に適していることが好ましく；溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物およびスプレーが、非経口、局所および吸入投与に適している。任意選択で、皮膚を通る浸透を促進する薬剤の添加を伴う、デポー中の、溶解形態中の、または硬膏剤中の本発明の化合物は、適した経皮投与形態である。経口的また非経口的投与のための調製物の形態は、本発明の化合物を遅延方法で放出し得る。本発明の化合物はまた、例えば、埋込錠または埋込ポンプなどの非経口長期間デポー形態で投与され得る。原則として、当業者に公知のその他のさらなる有効成分は、本発明の医薬に添加され得る。
【０１２３】
本発明の医薬は、ＫＣＮＱ２／３チャネルに影響を及ぼし、アゴニストまたはアンタゴニスト作用、特に、アゴニスト作用を発揮するのに適している。
【０１２４】
本発明の医薬は、好ましくは、ＫＣＮＱ２／３チャネルによって少なくとも一部媒介される障害または疾患の治療に適している。
【０１２５】
本発明の医薬は、疼痛、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉痛および炎症性疼痛からなる群から選択される疼痛、てんかん、尿失禁、不安症、依存症、躁病、双極性障害、片頭痛、認知疾患、ジストニア関連ジスキネジアおよび／または尿失禁からなる群から選択される１種または複数の疾患の治療に適していることが好ましい。
【０１２６】
本発明の医薬は、疼痛の治療に適していることが特に好ましく、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および筋肉痛の治療に適していることが最も特に好ましい。
【０１２７】
本発明の医薬はまた、てんかんの治療に適していることが特に好ましい。
【０１２８】
本発明の別の態様では、本発明はさらに、ＫＣＮＱ２／３チャネルによって少なくとも一部媒介される障害または疾患の治療のための医薬の調製における、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で、１種または複数の医薬上許容可能な補助物質の使用を提供する。
【０１２９】
疼痛、とりわけ、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉痛および炎症性疼痛からなる群から選択される疼痛、てんかん、尿失禁、不安症、依存症、躁病、双極性障害、片頭痛、認知疾患、ジストニア関連ジスキネジアおよび／または尿失禁の治療のための医薬の調製における、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質の使用が好ましい。
【０１３０】
疼痛、最も特に好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および筋肉痛の治療のための医薬の調製における、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質の使用が特に好ましい。
【０１３１】
てんかんの治療のための医薬の調製における、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質の使用も特に好ましい。
【０１３２】
本発明の別の態様では、本発明はさらに、ＫＣＮＱ２／３チャネルによって少なくとも一部媒介される障害または疾患の治療のための、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質を提供する。
【０１３３】
本発明の別の態様では、本発明はさらに、疼痛、とりわけ、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、筋肉痛および炎症性疼痛からなる群から選択される疼痛、てんかん、尿失禁、不安症、依存症、躁病、双極性障害、片頭痛、認知疾患、ジストニア関連ジスキネジアおよび／または尿失禁の治療のための、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質を提供する。
【０１３４】
疼痛の、最も特に好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および筋肉痛の治療のための、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質が特に好ましい。
【０１３５】
てんかんの治療のための、本発明の少なくとも１種のカルボキサミドおよび任意選択で１種または複数の医薬上許容可能な補助物質も特に好ましい。
【０１３６】
疼痛に対する有効性は、例えば、ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）またはチャン（Ｃｈｕｎｇ）モデルにおいて（Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ、Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８年、第３３巻（１号）、８７〜１０７頁；Ｋｉｍ、Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ、Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２年、第５０巻（３号）、３５５〜３６３頁）示され得る。てんかんに対する有効性は、例えば、ＤＢＡ／２マウスモデル（Ｄｅ  Ｓａｒｒｏら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００１年、第３６３巻、３３０〜３３６頁）において実証され得る。
【０１３７】
本発明の特定のカルボキサミドは、５μＭ以下または３μＭ以下のＥＣ５０値を有することが好ましく、２μＭ以下または１μＭ以下がより好ましく、０．９μＭ以下または０．６μＭ以下がなおより好ましく、０．５μＭ以下または０．３μＭ以下が最も好ましく、０．２μＭ以下または０．１μＭ以下がとりわけである。ＥＣ５０値を決定する方法は、当業者に公知である。ＥＣ５０値は、好ましくは、蛍光定量によって、特に好ましくは、「薬理学的実験」の下で記載されるようなものによって決定される。
【０１３８】
本発明の別の態様では、本発明はさらに、本発明のカルボキサミドを調製する方法を提供する。
【０１３９】
本発明の前記の態様における用語「本発明の化合物」または「本発明のカルボキサミド」は、すべてのあり得る立体異性体および互変異性体ならびにそれぞれの対応する酸、塩基、塩および溶媒和物を包含する。
【０１４０】
本発明の任意の態様の実施形態、特に、好ましい実施形態は、それぞれ、本発明のすべてのその他の態様に当てはまる。
【０１４１】
以下に記載される反応において使用される化学物質および反応成分は、商業的に入手可能であるか、または各場合において、当業者に公知の従来法によって調製され得る。
【０１４２】
一般反応スキーム
【０１４３】
【化３５】
2016508960.tif 000037
【０１４４】
残基Ａ３からＡ６の極めて広い置換パターンを有する一般式ＳＭ０１およびＳＭ０２の化合物の複数の合成および合成経路は、現在の専門家の文献において公知である。その後、概説されるような残基Ａ３からＡ６の同様の置換パターンを有し、その合成がより詳細には記載されていない一般式ＳＭ０１およびＳＭ０２のこれまでに知られていない中間体およびその合成は、これらの既知方法に従って当業者によって、または既知方法の組合せによって生成され得る。
【０１４５】
【化３６】
2016508960.tif 000038
【０１４６】
ステージ０１およびステージ０４では、一般式ＳＭ０１およびＩＭ０２のハロアレーンは、当業者に公知の方法に従って、例えば、適した塩基、例えば、炭酸セシウムを用いて処理することによって、一般式Ｒ６−Ａ２−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ２Ｒ３）−Ａ１−Ｈの化合物を用いて変換され得、一般式ＩＭ０１およびＩの化合物がもたらされる。
【０１４７】
ステージ０２、ステージ０３、ステージ０６およびステージ０７では、一般式ＳＭ０１、ＩＭ０１、ＳＭ０２およびＩＭ０３のエステルは、一般式Ｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２のアミンを用い、当業者に公知の方法に従って、例えば、トリメチルアルミニウムの添加によって、または対応するカルボン酸をもたらすエステル加水分解と、それに続く、例えば、適したカップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを使用する、当業者に公知の方法に従う一般式Ｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２のアミンを用いて転換され得、一般式ＩＭ０２、ＩＭ０４およびＩのアミドがもたらされる。
【０１４８】
ステージ０５およびステージ０８では、一般式ＳＭ０２およびＩＭ０４のチオールは、当業者に公知の方法に従って、例えば、適した塩基、例えば、炭酸カリウムを用いて処理することによって、一般式Ｒ６−Ａ２−（ＣＲ４Ｒ５）−（ＣＲ２Ｒ３）−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲンまたはスルホン酸エステル、例えば、メシレートを示す）の化合物を用いて変換され得、一般式ＩＭ０３およびＩ（式中、Ａ１は、硫黄を示す）の化合物がもたらされる。
【０１４９】
したがって、一般式Ｉの得られた化合物は、当業者に公知の簡単な誘導体化反応、例えば、エステル化、エステル形成、アミド形成、エーテル化、エーテル切断、酸化、還元、水素化、置換またはクロスカップリング反応によって、１つまたは複数の置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を導入および／または交換するようさらに変換され得る。
【０１５０】
本発明は、いくつかの例を用いて本明細書において以下に記載される。この説明は、単に例として意図され、本発明の概念を制限するものではない。
【０１５１】
合成の説明
略語
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水性
ｄ                日数
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｓａｔ．          飽和
ｈ                時間
ｓｏｌ．          溶液
Ｍ                ｍｏｌ／Ｌ
ｍ／ｚ            質量対電荷比
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析
ＲＴ              室温２３±７℃
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ            容量による比
【０１５２】
調製される化合物の収率は、最適化されなかった。すべての温度は、未補正であった。明確に記載されていないすべての出発材料は、市販されているか（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどといった供給業者の詳細は、例えば、それぞれ、ＭＤＬのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳまたはＡＣＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳに見出すことができる）、またはその合成は、専門家の文献にすでに正確に記載されている（実験ガイドラインは、例えば、それぞれ、ＥｌｓｅｖｉｅｒのＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬまたはＡＣＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳに見出すことができる）か、または当業者に公知の従来法を使用して調製され得る。クロマトグラフィーの溶媒または溶出剤の混合比は、ｖ／ｖで指定されている。
【０１５３】
すべての中間生成物および例示的化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析的に特性決定された。さらに、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ）は、すべての例示的化合物および選択された中間生成物について実施した。
【０１５４】
例示的化合物の合成
例１の合成：２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド
【０１５５】
【化３７】
2016508960.tif 000039
【０１５６】
ａ）酢酸［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］エステルの合成
密閉試験管中の、ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で酢酸ナトリウム（８．６４ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．３６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を、水（６０ｍｌ）で希釈し、０℃で、炭酸ナトリウム水溶液で中和する。水層をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、酢酸［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］エステル（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、６６％）がもたらされる。
【０１５７】
ｂ）酢酸２−［２−（４−フルオロフェニル）−［１，３］ジチオラン−２−イル］−エチルエステルの合成
０℃で、乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の、酢酸［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］エステル（２．０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−エタンジチオール（１．７９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体（０．６８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させると、粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、酢酸２−［２−（４−フルオロフェニル）−［１，３］ジチオラン−２−イル］−エチルエステル（１．８０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、６６％）がもたらされる。
【０１５８】
ｃ）酢酸［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］エステルの合成
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５．９６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で３０％フッ化水素ピリジン（２１ｍｌ）を添加し、続いて、同じ温度で乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の、酢酸２−［２−（４−フルオロフェニル）−［１，３］ジチオラン−２−イル］−エチルエステル（１．５０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、１時間かけて室温に加温させる。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水層をＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出する。有機層を、２０％塩酸（５０ｍｌ）、水（１２０ｍｌ）、ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させると、酢酸［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］エステル（１．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、９０％）がもたらされ、これをさらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用する。
【０１５９】
ｄ）３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オールの合成
エタノール（７０ｍｌ）中の、酢酸［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］エステル（５．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液で酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、水（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オール（４．３０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、９５％）がもたらされる。
【０１６０】
ｅ）１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼンの合成
乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オール（５．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、テトラブロモメタン（１６．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフェニルホスフィン（１２．６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌させる。反応が完了した後、溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、化合物１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼン（４．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、７１％）がもたらされる。
【０１６１】
ｆ）２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−安息香酸の合成
アセトン（３０ｍｌ）中の、２−メルカプト−安息香酸（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼン（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−安息香酸（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３７％）がもたらされる。
【０１６２】
ｇ）２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミドの合成
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の、２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−安息香酸（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、室温でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、３−メチル−ブチル−アミン（０．１ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を用いて希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）を用いて抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ベンズアミド（例１）（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５６％）がもたらされる。［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．１。
【０１６３】
例３の合成：３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０１６４】
【化３８】
2016508960.tif 000040
【０１６５】
ａ）エタンチオ酸Ｓ−［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］エステルの合成
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼン（例１の節ａ）〜ｅ）に記載される方法に従って合成された）（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（０．４１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、６０℃で１．５時間加熱する。反応が完了した後、混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機層を水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、エタンチオ酸Ｓ−［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］エステル（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８８％）がもたらされる。
【０１６６】
ｂ）３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−チオールの合成
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中のエタンチオ酸Ｓ−［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］エステル（０．２６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を留去し、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、その後、２Ｎ塩酸を用いて、ｐＨ２に酸性化する。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）を用いて抽出し、組み合わせた有機層を、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−チオール（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、９２％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用する。
【０１６７】
ｃ）３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の合成
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．６Ｍ）（３．９５ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、続いて、−７８℃でジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の、３−フルオロ−ピリジン（１．００ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。黄色の懸濁液を−６０℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却し、続いて、過剰のドライアイスを添加する。得られた溶液を−１０℃に２０分かけて加温させる。沈殿物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄すると、純粋な３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１．２０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、８３％）がもたらされる。
【０１６８】
ｄ）３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．４１ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．５６ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３−メチル−ブチル−アミン（０．６１ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させると、粗生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．３１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、４２％）がもたらされる。
【０１６９】
ｅ）３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成
密閉試験管中の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−チオール（０．１９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．１９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０℃で２時間加熱する。反応が完了した後、反応混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（例３）（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４１％）が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．１。
【０１７０】
例５の合成：４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
【０１７１】
【化３９】
2016508960.tif 000041
【０１７２】
ａ）４−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
塩化チオニル（１００ｍｌ）中の、４−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを留去する。粗生成物をトルエン（３×３０ｍｌ）と共沸させると、固体が得られ、これを、０℃で、エタノール（４０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｌ）の混合物に一部ずつ添加する。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、４−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．５０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、７７％）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用する。
【０１７３】
ｂ）４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の４−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３．１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、続いて、メチル３−メルカプトプロパノエート（３．３５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応が完了したのち、溶媒を留去し、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈する。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を水（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、４８％）が得られる。
【０１７４】
ｃ）４−メルカプト−ピリジン−３−カルボン酸エチル／メチルエステルの合成
金属ナトリウム（０．７７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の小片を、０℃でＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に少しずつ添加する。すべてのナトリウム片の溶解が完了した後、室温でその溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の、４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を留去し、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で洗浄する。洗浄を拒否する。１Ｍ塩酸を用いて水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出する。有機層を水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物、それぞれ、対応するメチルおよびエチルエステルの混合物（１．０ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用する。
【０１７５】
ｄ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸エチル／メチルエステルの合成
アセトン（３０ｍｌ）中の、４−メルカプト−ピリジン−３−カルボン酸エチル／メチルエステル（１．００ｇ、約５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼン（例１の節ａ）〜ｅ）において記載される方法に従って合成された）（１．３８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、７０℃で２．５時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を留去し、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、それぞれ、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸のエチルおよびメチルエステルの混合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、０．６ｇの材料が得られる。
【０１７６】
ｅ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の、化合物４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸エチル／メチルエステル（０．６０ｇ、約１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を留去し、残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄する。１Ｍ塩酸を用いて、水層をｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸（０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１１％、３ステップ）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用する。
【０１７７】
ｆ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、３−メチル−ブチル−アミン（０．０６ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％アセトン／ヘキサン）によって精製すると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド（例５）（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７１％）がもたらされる。［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．１。
【０１７８】
例７の合成：３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−カルボン酸アミド
【０１７９】
【化４０】
2016508960.tif 000042
【０１８０】
ａ）３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
密閉試験管中で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、３−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．６８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−チオール（例３の節ａ）およびｂ）において記載される方法に従って合成された）（０．３４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０℃で１時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を、水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％アセトン／ヘキサン）によって精製すると、３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３４％）がもたらされる。
【０１８１】
ｂ）３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−４−カルボン酸の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の、３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を添加する。反応混合物を８０℃で１時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈する。２Ｍ塩酸を用いて水層をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製物３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−４−カルボン酸（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ、８２％）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用する。
【０１８２】
ｃ）３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−カルボン酸アミドの合成
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−４−カルボン酸（０．２６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて、３−メチル−ブチル−アミン（０．１１ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％アセトン／ヘキサン）によって精製すると、３−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−４−カルボン酸アミド（例７）（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、７０％）がもたらされる。［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．１。
【０１８３】
例１４の合成：４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【０１８４】
【化４１】
2016508960.tif 000043
【０１８５】
ａ）４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
−４０℃で、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１０．９ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の２−イソシアノ−酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を−６０℃に冷却し、続いて、二硫化炭素（５．３ｍｌ）を滴加する。混合物を１０℃に加温し、メチル３−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル（９．７ｍｌ、８８．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温に加温させ、２時間撹拌し、次いで、濃縮する。ＤＣＭ／ヘキサンからの粗混合物の結晶化によって４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルが得られる（１５．２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、６６％）。
【０１８６】
ｂ）４−メルカプト−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の４−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７０〜８０℃で１時間還流し、次いで、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／水（１：１）（８０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸を用いてｐＨを２に調整する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、４−メルカプト−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．８２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、４６％）がもたらされる。
【０１８７】
ｃ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
４−メルカプト−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼン（例１の節ａ）〜ｅ）において記載される方法に従って合成された）（０．５５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を逐次添加する。得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を水（２０ｍｌ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５６％）がもたらされる。
【０１８８】
ｄ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−チアゾール−５−カルボン酸の合成
４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．８８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（１：１）（４ｍｌ）中に入れ、粉末ＫＯＨ（０．３６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で１６時間、激しく還流する。反応が完了した後、ＥｔＯＨを蒸発させる。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−チアゾール−５−カルボン酸（０．７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、８３％）がもたらされる。
【０１８９】
ｅ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミドの合成
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−チアゾール−５−カルボン酸（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０１ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−フルオロベンジルアミン（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させると、粗生成物がもたらされ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％アセトン／ヘキサン）によって精製すると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−チアゾール−５−カルボン酸アミド（例１４）（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４７％）が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．１。
【０１９０】
例１５の合成：４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド
【０１９１】
【化４２】
2016508960.tif 000044
【０１９２】
ａ）４−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
トルエン（１３０ｍｌ）中のエチル２−ブロモ−プロパン二酸ジエチルエステル（３２．０ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（１０．０ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、次いで、冷却する。不溶物質を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過によって収集すると、４−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、２９％）が生じる。
【０１９３】
ｂ）４−（ジメチル−カルバモチオイル）オキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、４−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．２ｍｌ、７４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバモチオイルクロリド（６．９４ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１４時間、６０℃で３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、４−（ジメチル−カルバモチオイル）オキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、５５％）が生じる。
【０１９４】
ｃ）４−［（ジメチル−カルバモイル）スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
４−（ジメチル−カルバモチオイル）オキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（１２ｍＬ）の混合物を、１９０℃で６時間加熱し、冷却し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、４−［（ジメチル−カルバモイル）スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．８５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、４７％）が得られる。
【０１９５】
ｄ）４−メルカプト−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の、４−［（ジメチル−カルバモイル）スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．８４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％油性分散物）（０．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素の雰囲気下で１時間還流し、濃縮する。残渣を１Ｍ塩酸で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、４−メルカプト−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．５８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９４％）が生じ、これを、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用する。
【０１９６】
ｅ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
アセトン（１０ｍｌ）中の所与の（ｇｉｖｅ）４−メルカプト−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．５８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−ベンゼン（例１の節ａ）〜ｅ）において記載される方法に従って合成された）（０．７２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱する。アセトンを蒸発させ、水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、５６％）がもたらされる。
【０１９７】
ｆ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸の合成
ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出すると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（０．４１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、７４％）がもたらされる。
【０１９８】
ｇ）４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミドの合成
ＤＭＦ（４ｍｌ）の、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−フルオロベンジルアミン（０．０１ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させると、粗生成物がもたらされ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％アセトン／ヘキサン）、続いて、分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸アミド（例１５）（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３６％）が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．１。
【０１９９】
さらなる例の合成
さらなる例の合成を、すでに記載された方法に従って実施した。表１は、どの方法に従って、どの化合物が生成されたかを示す。各場合においてどの遊離体および試薬が使用されたかは、当業者には明白である。
【０２００】
【表１】
2016508960.tif 000045
【０２０１】
薬理学的実験
電位感受性色素（蛍光定量）を使用する蛍光アッセイ
ＫＣＮＱ２／３チャネルを発現するヒトＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ＦＣＳ（ＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、例えば、３３０２−Ｐ２７０５２１）を含むＤＭＥＭ−高グルコース（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ７７７７）、あるいは、ＭＥＭ  Ａｌｐｈａ培地（１×、液体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２２５７１番）、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０２７０−１０６番、熱不活化）および必要な選択抗生物質を含む、細胞培養ビン（例えば、８０ｃｍ２ＴＣフラスコ、Ｎｕｎｃ）中、３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度で接着培養する。
【０２０２】
測定のために播種する前に、細胞を１×ＤＰＢＳバッファーＣａ２＋／Ｍｇ２＋不含（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１４１９０−０９４番）で洗浄し、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌ１１−００７番）を使用すること（３７℃で１５分間のＡｃｃｕｔａｓｅを用いたインキュベーション）によって培養容器の底から剥離する。ＣＡＳＹ（商標）細胞カウンター（ＴＣＣ、Ｓｃｈａｅｒｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して細胞数を決定する。個々の細胞系統各々の最適密度に応じて、２０，０００〜３０，０００細胞／ウェル／１００μｌを、９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ（商標）ＣｅｌｌＢＩＮＤ（商標）アッセイプレート（Ｆｌａｔ  Ｃｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｂｌａｃｋ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ、３３４０番）に播種する。新たに播種された細胞を、室温で１時間沈降させたままにし、続いて、３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度で２４時間インキュベートする。
【０２０３】
膜電位アッセイキット（ＦＬＩＰＲのＲｅｄ（商標）Ｂｕｌｋ  ｆｏｒｍａｔ  ｐａｒｔ  Ｒ８１２３、ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標））から電位感受性蛍光色素を、１種の容器の膜電位アッセイキット赤色成分Ａの内容物を、２００ｍｌの細胞外バッファー（ＥＳバッファー、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース；ｐＨ７．４）に溶解することによって調製する。栄養培地を除去した後、細胞を、２００μｌのＥＳバッファーで１回洗浄し、次いで、暗所で、室温で４５分間、１００μｌの色素溶液中に入れる。
【０２０４】
蛍光測定は、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＦＬＵＯｓｔａｒ（商標）、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＮＯＶＯｓｔａｒ（商標）またはＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＰＯＬＡＲｓｔａｒ（商標）機器（５２５ｎｍ励起、５６０ｎｍ発光、Ｂｏｔｔｏｍ  Ｒｅａｄ様式）において実施する。色素とともにインキュベートした後、所望の濃度の５０μｌの試験物質または対照目的の５０μｌのＥＳバッファーを、アッセイプレートのウェルにアプライし、光から遮断しながら、室温で３０分間インキュベートする。次いで、所与の一定時間で、色素の蛍光強度を５分間測定し、各ウェルの蛍光値をこのように決定する。次いで、１５μｌのＫＣｌ溶液を各ウェルに添加する（カリウムイオン９２ｍＭの最終濃度）。その後、すべての関連値が得られるまで、蛍光強度の変化をモニタリングする（主に、５〜３０分）。ＫＣｌ適用後の所与の時間で、この場合には、蛍光ピークの時点で蛍光値Ｆ２を決定する。
【０２０５】
算出するために、蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１に対して補正し、カリウムチャネルに対する、標的化合物の活性（ＡＦ／Ｆ）を、以下の通りに求める：
【０２０６】
【数１】
2016508960.tif 000046
【０２０７】
物質がアゴニスト活性を有するかどうかを決定するために、
【０２０８】
【数２】
2016508960.tif 000047
を、対照ウェルの
【０２０９】
【数３】
2016508960.tif 000048
と関連づけることができる。
【０２１０】
【数４】
2016508960.tif 000049
は、試験物質の代わりにウェルにバッファー溶液のみを添加することおよび蛍光強度の値Ｆ１ｋを決定すること、上記のようにカリウムイオンを添加することおよび蛍光強度のＦ２Ｋを測定することによって決定される。次いで、Ｆ２ＫおよびＦ１ｋを以下の通りに算出する。
【０２１１】
【数５】
2016508960.tif 000050
【０２１２】
物質は、
【０２１３】
【数６】
2016508960.tif 000051
の
【０２１４】
【数７】
2016508960.tif 000052
との比較とは独立に、
【０２１５】
【数８】
2016508960.tif 000053
が、
【０２１６】
【数９】
2016508960.tif 000054
より大きい場合に、カリウムチャネルに対するアゴニスト活性を有し、標的化合物が、
【０２１７】
【数１０】
2016508960.tif 000055
が容量依存的に増大する場合に、アゴニスト活性を有すると結論付けることが可能である。
【０２１８】
ＥＣ５０およびＩＣ５０値の算出は、’Ｐｒｉｓｍ  ｖ４．０’ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（商標））を用いて実施される。
【０２１９】
薬理学的データ
本発明の化合物の薬理学的効果を、本明細書において前記で記載したように決定した（薬理学的実験）。
【０２２０】
対応する薬理学的データは、表２に要約されている。
【０２２１】
【表２】
2016508960.tif 000056
【国際調査報告】
2016508960.tif 000063
2016508960.tif 000064
2016508960.tif 000065
2016508960.tif 000066