(57)【要約】式Ｉ：2016530285.tif 000037の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書で定義した通りであり、及び少なくとも１つの、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１２３Ｉ部分を含む化合物を提供する。前立腺癌を含む、癌の画像診断のためのそのような化合物の使用、及びそれを必要とする対象への治療法、並びに、そのような化合物を製造するための方法及び中間体がまた提供される。
2016530285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
2016530285.tif 000026
または、その薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｈ、若しくは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、または、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になり、カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルであり；及びＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１２３Ｉであり、ここに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１２３Ｉである、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）：
【化２】
2016530285.tif 000027
の内の１つを有する、請求項１記載の前記化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、または（Ｉｈ）：
【化３】
2016530285.tif 000028
の内１つを有する、請求項１または２に記載の前記化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の内３つがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の内、残りが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５】
Ｘ１が１２３Ｉである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６】
Ｘ３が１２３Ｉである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｘ３がＦである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項８】
Ｘ３がＣｌである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項９】
Ｘ３がＢｒである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０】
Ｘ３がＩである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１１】
Ｒ１またはＲ２の内少なくとも１つがＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、各々Ｈである、請求項１１に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ１またはＲ２の内少なくとも１つがＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が各々Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１３に記載の前記化合物。
【請求項１５】
Ｃ１−Ｃ１０アルキルがメチルである、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の内少なくとも１つがＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内２つがＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１８】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が各々Ｈである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の内少なくとも１つがＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内２つがＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２１】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が各々Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２２】
Ｃ１−Ｃ１０アルキルが飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２３】
飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキルがメチル、イソプロピル、またはｎ−ブチルである、請求項２２に記載の前記化合物。
【請求項２４】
Ｃ１−Ｃ１０アルキルが不飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２５】
不飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキルがプロパルギルである、請求項２４に記載の前記化合物。
【請求項２６】
Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の内少なくとも１つが、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２７】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の内２つが、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２８】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が各々Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２９】
Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルが、メチルカルボニルである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３０】
前記化合物が以下の構造：
【化４−１】
2016530285.tif 000029
【化４−２】
2016530285.tif 000030
【化４−３】
2016530285.tif 000031
【化４−４】
2016530285.tif 000032
【化４−５】
2016530285.tif 000033
【化４−６】
2016530285.tif 000034
【化４−７】
2016530285.tif 000035
【化４−８】
2016530285.tif 000036
の内の１つを有する、または薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である、請求項１に記載の前記化合物：
【請求項３１】
請求項１〜３０に記載のいずれか１つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の医薬組成物を対象に投与すること、及びＳＰＥＣＴまたはＰＥＴを使用して、癌の存在または非存在を検出することを含む、癌を撮像する方法。
【請求項３３】
前記方法が腫瘍の存在または非存在を認識する、請求項３２に記載の前記方法。
【請求項３４】
前記方法が腫瘍の位置を認識する、請求項３２〜３３のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３５】
前記癌が前立腺癌である、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３６】
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項３５に記載の前記方法。
【請求項３７】
前記前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項３６に記載の前記方法。
【請求項３８】
前記方法がスプライス変異体、突然変異体、及び／または、ＡＲ  ＮＴＤを含む種の存在を検出する、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の前記方法。
【請求項３９】
前記方法が請求項３１に記載の医薬組成物を対象に投与すること、及び前立腺をＳＰＥＣＴまたはＰＥＴを用いて検出することを含む、前立腺を撮像する方法。
【請求項４０】
前記方法が良性前立腺状態を撮像するためである、請求項３９記載の前記方法。
【請求項４１】
前記状態が良性前立腺肥大症である、請求項４０記載の前記方法。
【請求項４２】
前記方法が癌性前立腺状態を撮像するためである、請求項３９記載の前記方法。
【請求項４３】
前記状態が前立腺癌である、請求項４２記載の前記方法。
【請求項４４】
前記方法が前立腺腫瘍を撮像する、請求項４３記載の前記方法。
【請求項４５】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節する方法であって、請求項１〜３０のいずれかの化合物を哺乳動物細胞に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することが哺乳動物細胞においてである、請求項４５記載の前記方法。
【請求項４７】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢黄斑変性症から成るグループから選択される少なくとも１つの適応症を治療するためである、請求項４５記載の前記方法。
【請求項４８】
前記適応症が前立腺癌である、請求項４７記載の前記方法。
【請求項４９】
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項４８記載の前記方法。
【請求項５０】
前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項４８記載の前記方法。
【請求項５１】
前記球脊髄性筋萎縮症がケネディ病である、請求項４７記載の前記方法。
【請求項５２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節する方法であって、請求項３１記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することが、次の前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢黄斑変性症の内の１つ若しくはそれ以上の治療のためである、請求項５２記載の前記方法。
【請求項５４】
前記球脊髄性筋萎縮症が、ケネディ病である、請求項５３記載の前記方法。
【請求項５５】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、追加の治療薬、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５６】
前記追加の医薬組成物は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢黄斑変性症を治療するためのものである、請求項５５記載の前記医薬組成物。
【請求項５７】
追加の治療薬が、エンザルタミド、ガレテロン、ＯＤＭ−２０１、ＡＲＮ−５０９、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン酢酸塩、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ビタキシン、スニチニブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ４２７、ＯＧＸ０１１、フィナステリド、デュタステリド、ツロンステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１、またはその関連化合物である、請求項５５記載の前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の利益についての陳述：
本発明は、国立癌研究所より授与された助成金番号２Ｒ０１  ＣＡ１０５３０４の下、政府の支援により一部実施された。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
優先権情報：
本出願は、２０１３年９月９日出願された米国仮出願第６１／８７５，５５６号の利益を主張し、それは、その全体を参照することにより本明細書に導入する。
【０００３】
本発明は、一般的に、放射性標識化化合物、及び前立腺を撮像するための方法におけるその使用に関する。例えば、特定の実施形態において、化合物は、良性前立腺肥大症などの良性前立腺疾患を撮像するために有用である。他の実施形態において、化合物は、前立腺癌の腫瘍などの癌性の前立腺疾患を撮像するために有用である。特定の実施形態において、本発明は、放射性１２３Ｉの化合物、並びに前立腺癌及び良性前立腺疾患における撮像ツールとしてのその使用に関する。開示された化合物は、全ての段階の、及びアンドロゲン依存性、アンドロゲン感受性、及び去勢抵抗性前立腺癌（また、ホルモン抵抗性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン除去耐性（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、アンドロゲン切除耐性（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、アンドロゲン除去の非依存性、去勢再発性、抗アンドロゲン再発性とも呼ばれる）などの前立腺癌におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）スプライス変異体の撮像を含む幾つかの撮像応用例に有用である。
【背景技術】
【０００４】
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を通してその効果を媒介する。アンドロゲンは、発育及び生理学的応答の広い範囲で役割を果たし、男性の性分化、精子形成の維持、及び男性性腺刺激ホルモンの調節に関与する（Ｒ．  Ｋ．  Ｒｏｓｓ，  Ｇ．  Ａ．  Ｃｏｅｔｚｅｅ，  Ｃ．  Ｌ．  Ｐｅａｒｃｅ，Ｊ．  Ｋ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｂｒｅｔｓｋｙ，Ｌ．Ｎ．Ｋｏｌｏｎｅｌ，  Ｂ．  Ｅ．  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｅ．  Ｌａｎｄｅｒ，  Ｄ．  Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ  ＆  Ｇ．  Ｄａｌｅｙ，  Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  ３５，  ３５５−３６１  （１９９９）；  Ａ．  Ａ．  Ｔｈｏｍｓｏｎ，  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  １２１，  １８７−１９５  （２００１）；  Ｎ．  Ｔａｎｊｉ，  Ｋ．  Ａｏｋｉ  ＆  Ｍ．  Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ａｒｃｈ  Ａｎｄｒｏｌ  ４７，  １−７  （２００１））。幾つかの証拠は、アンドロゲンが前立腺癌発症の進展に関連していることを示している。第一に、アンドロゲンは、げっ歯動物モデルにおいて前立腺発癌を誘発し（Ｒ．  Ｌ．  Ｎｏｂｌｅ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３７，  １９２９−１９３３  （１９７７）；  Ｒ．  Ｌ．  Ｎｏｂｌｅ，  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３４，  １３８−１４１  （１９７７）） 、そして、アナボリックステロイドの形でアンドロゲンを受けた男性は、前立腺癌の発生率が高くなる（Ｊ．Ｔ．Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＆  Ｄ．  Ｍ．  Ｅｓｓｅｎｈｉｇｈ，  Ｌａｎｃｅｔ  ２，  ７４２  （１９８６）；  Ｊ．  Ａ．  Ｊａｃｋｓｏｎ，  Ｊ．  Ｗａｘｍａｎ  ＆  Ａ．  Ｍ．  Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎ，  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １４９，  ２３６５−２３６６  （１９８９）；  Ｐ．  Ｄ．  Ｇｕｉｎａｎ，  Ｗ．  Ｓａｄｏｕｇｈｉ，  Ｈ．  Ａｌｓｈｅｉｋ，  Ｒ．  Ｊ．  Ａｂｌｉｎ，  Ｄ．  Ａｌｒｅｎｇａ  ＆  Ｉ．  Ｍ．  Ｂｕｓｈ，  Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  １３１，  ５９９−６００  （１９７６））。第二に、ヒトや犬は思春期前に去勢された場合、前立腺がんは発症しないことである（Ｊ．  Ｄ．  Ｗｉｌｓｏｎ  ＆  Ｃ．  Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８４，  ４３２４−４３３１  （１９９９）；  Ｇ．  Ｗｉｌｄｉｎｇ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ  １４，  １１３−１３０  （１９９２））。他の男性の外部生殖器には影響を誘発しないが、成人男性の去勢は、前立腺癌及び前立腺上皮のアポトーシスの退縮を引き起こす（Ｅ．  Ｍ．  Ｂｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ  ＆  Ｎ．  Ｋｙｐｒｉａｎｏｕ，  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ  ３０１，  １５３−１６２  （２０００）；Ｊ．  Ｔ．Ｉｓａａｃｓ，  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ５，  ５４５−５５７  （１９８４））。アンドロゲンに対するこの依存性は、化学的または外科的去勢（アンドロゲン除去）で前立腺癌を治療するための基礎となる理論的根拠を提供する。
【０００５】
アンドロゲンは、また、多嚢胞性卵巣症候群並びに癌などの女性の疾患において役割を果たす。一つの例は、アンドロゲンレベルの上昇が、卵巣癌を発症するリスクの増加と関連している卵巣癌である（Ｋ．  Ｊ．  Ｈｅｌｚｌｓｏｕｅｒ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｌｂｅｒｇ，  Ｇ．  Ｂ．  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｃ．  Ｌｏｎｇｃｏｐｅ，  Ｔ．  Ｌ．  Ｂｕｓｈ，  Ｓ．  Ｃ．  Ｈｏｆｆｍａｎ  ＆  Ｇ．  Ｗ．  Ｃｏｍｓｔｏｃｋ，  ＪＡＭＡ  ２７４，  １９２６−１９３０  （１９９５）；  Ｒ．  Ｊ．  Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｍｏｎａｇｈａｎ  ＆  Ｂ．  Ｒ．  Ｄａｖｉｅｓ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８６，  ８７９−８８５  （２００２））。ＡＲは、大部分の卵巣癌で検出されているが（Ｈ．  Ａ．  Ｒｉｓｃｈ，  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０，  １７７４−１７８６  （１９９８）；  Ｂ．  Ｒ．  Ｒａｏ  ＆  Ｂ．  Ｊ．  Ｓｌｏｔｍａｎ，  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １２，  １４−２６  （１９９１）；  Ｇ．  Ｍ．  Ｃｌｉｎｔｏｎ  ＆  Ｗ．  Ｈｕａ，  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ２５，  １−９  （１９９７））、エストロゲン受容体−α（ＥＲａ）及びプロゲステロン受容体は、５０％未満の卵巣腫瘍で検出されている。
【０００６】
進行性前立腺癌のために利用できる唯一の有効な治療法は、前立腺上皮細胞の生存に必須であるアンドロゲンの除去である。アンドロゲン除去療法は、血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の減少に付随して腫瘍負荷の一時的な低下を引き起こす。残念ながら、前立腺癌は、最終的に精巣アンドロゲンの不在下で再び成長することができる（去勢抵抗性疾患）（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９８７  Ｓｃａｎｄ  Ｊ．  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０４，３３−３９）。去勢抵抗性前立腺癌は、症状の発症前に、血清ＰＳＡの上昇力価による生化学的特徴がある（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９２  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １４７，  ９５６−９６１）。一旦、疾患が去勢抵抗性になると、ほとんどの患者は、２年以内にこの疾患に屈することになる。
【０００７】
ＡＲは、カルボキシ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、２つの亜鉛フィンガーモチーフを含むＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、及び一つ若しくはそれ以上の転写活性化ドメインを含むＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）を含有する明確な機能ドメインを有する。アンドロゲン（リガンド）のＡＲのＬＢＤへの結合は、受容体が効果的に、プロモータ上のアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と呼ばれるその特定のＤＮＡコンセンサス部位に、及びＰＳＡなどの「通常」のアンドロゲン調節遺伝子のエンハンサー領域に結合して、転写を開始することができるような活性化をもたらす。ＡＲは、インターロイキン６（ＩＬ−６）、及び種々の成長因子により、ｃＡＭＰ依存性のプロテインキナーゼ（ＰＫＡ）経路の刺激により、アンドロゲンの非存在下で活性化が可能になる（Ｃｕｌｉｇ  ｅｔ  ａｌ  １９９４  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５４，  ５４７４−５４７８；  Ｎａｚａｒｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ  １９９６  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１，  １９９００−１９９０７；  Ｓａｄａｒ  １９９９  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４，  ７７７７−７７８３；  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ａ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ７０７６−７０８５；  ａｎｄ  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｂ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ３８０８７−３８０９４）。ＡＲのリガンドに独立した形質転換のメカニズムが、１）核移行を示唆する核ＡＲタンパク質を増加させ；２）ＡＲ／ＡＲＥ複合体形成を増加させ；及び、３）ＡＲ−ＮＴＤを含むことを示した（Ｓａｄａｒ  １９９９  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４，  ７７７７−７７８３；  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ａ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ７０７６−７０８５；  ａｎｄ  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｂ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ３８０８７−３８０９４）。ＡＲは、去勢抵抗性疾患における代替シグナル伝達経路により、精巣アンドロゲンの不在下で活性化することができ、それは、核ＡＲタンパク質が二次前立腺癌の腫瘍に存在するという知見と一致している（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １６０，  ２１９−２２６；  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｗａｓｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９１  Ｉｎｔｅｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ４８，  １８９−１９３）。
【０００８】
ＡＲの利用可能な阻害剤は、ビカルタミド（カソデックス（商標））、ニルタミド、フルタミド、エンザルタミド、及び治験薬ＡＲＮ−５０９、並びにシプロテロン酢酸塩などのステロイド性抗アンドロゲン剤が挙げられる。これらの抗アンドロゲン剤は、ＡＲのＬＢＤを標的とし、主に、これらの同一抗アンドロゲン剤によりＡＲの活性化につながる貧弱な親和性及び変異のために、おそらく失敗する（Ｔａｐｌｉｎ，  Ｍ．Ｅ．，  Ｂｕｂｌｅｙ，  Ｇ．Ｊ．，  Ｋｏｍ  Ｙ．Ｊ．，  Ｓｍａｌｌ  Ｅ．Ｊ．，  Ｕｐｔｏｎｍ  Ｍ．，  Ｒａｊｅｓｈｋｕｍａｒｍ  Ｂ．，  Ｂａｌｋｍ  Ｓ．Ｐ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ５９，  ２５１１−２５１５  （１９９９））。これらの抗アンドロゲン剤は、また、去勢再発性前立腺癌の進行を促進する構成的に活性な受容体をもたらすために、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠いている最近発見されたＡＲスプライス変異体に影響を及ぼさないであろう（Ｄｅｈｍ  ＳＭ，  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＬＪ，  Ｈｅｅｍｅｒｓ  ＨＶ，  Ｖｅｓｓｅｌｌａ  ＲＬ，  Ｔｉｎｄａｌｌ  ＤＪ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６８，  ５４６９−７７，  ２００８；  Ｇｕｏ  Ｚ，  Ｙａｎｇ  Ｘ，  Ｓｕｎ  Ｆ，  Ｊｉａｎｇ  Ｒ，  Ｌｉｎｎ  ＤＥ，  Ｃｈｅｎ  Ｈ，  Ｃｈｅｎ  Ｈ，  Ｋｏｎｇ  Ｘ，  Ｍｅｌａｍｅｄ  Ｊ，  Ｔｅｐｐｅｒ  ＣＧ，  Ｋｕｎｇ  ＨＪ，  Ｂｒｏｄｉｅ  ＡＭ，  Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｊ，  Ｑｉｕ  Ｙ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６９，  ２３０５−１３，  ２００９；  Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ  ２００９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６９，  １６−２２；  Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１０  １２０，  ２７１５−３０）。
【０００９】
従来の治療は、そのＣ末端ドメインを介して、ＡＲのアンドロゲン依存性活性化に集中している。ＡＲに対するアンタゴニストを開発する研究は、Ｃ末端に集中し、具体的には、１）アロステリックポケットとＡＦ２活性（Ｅｓｔeｂａｎｅｚ−Ｐｅｒｐｉna  ｅｔ  ａｌ  ２００７，  ＰＮＡＳ  １０４，１６０７４−１６０７９）；２）非ステロイド性アンタゴニストの同定のための「薬物の再利用」インシリコ手順（Ｂｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００７，  ＰＮＡＳ  １０４，  １１９２７−１１９３２）；及びコアクチベーターまたはコリプレッサーの相互作用（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２００５，  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９，  ２４７８−２４９０；  Ｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，  ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ  ２，  Ｅ２７４；  Ｅｓｔeｂａｎｅｚ−Ｐｅｒｐｉna  ｅｔ  ａｌ  ２００５，  ＪＢＣ  ２８０，  ８０６０−８０６８；  Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １６，  ４２５−４３８）である。
【００１０】
ＮＴＤが、ＡＲ転写活性のために必要な重要な領域である活性化機能−１（ＡＦ−１）を含有しているので、ＡＲ−ＮＴＤは、また、薬物開発のための標的となる（例えば、ＷＯ２０００／００１８１３）（Ｊｅｎｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ  １９９１．  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ５，  １３９６−４０４）。ＡＲ−ＮＴＤは、アンドロゲンの不在下でＡＲの活性化において重要な役割を果たす（Ｓａｄａｒ，  Ｍ．Ｄ．  １９９９  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４，  ７７７７−７７８３；  Ｓａｄａｒ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ  １９９９  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ．  ６，  ４８７−５０２；  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ７０７６−７０８５；  Ｕｅｄａ  ２００２  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ３８０８７−３８０９４；  Ｂｌａｓｚｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０，  １８６０−９；  Ｄｅｈｍ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２８，  ２７８８２−９３；  Ｇｒｅｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７９，  ７１１９−３０）。ＡＲ−ＮＴＤは、デコイ分子を適用することにより示される前立腺癌のホルモン性の進行に重要である（Ｑｕａｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００７，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １０４，１３３１−１３３６）。
【００１１】
結晶構造は、ＡＲのＣ末端ＬＢＤのために分割されたが、これは、溶液中でその高い柔軟性と本質的な無秩序性に起因してＮＴＤのためのケースではなく（Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ２００７９−２００８６）、このことが仮想ドッキング創薬の発見アプローチを妨げている。ＡＲを調節する化合物は、ブリティッシュコロンビア州癌部局、及びブリティッシュコロンビア大学に帰属し、その全体を参照することにより、本明細書に導入している、公開されたＰＣＴ：ＷＯ２０１０／００００６６、ＷＯ２０１１／０８２４８７；ＷＯ２０１１／０８２４８８；ＷＯ２０１２／１４５３３０；ＷＯ２０１２／１３９０３９；ＷＯ２０１２／１４５３２８；ＷＯ２０１３／０２８５７２、及びＷＯ２０１３／０２８７９１に開示されているビスフェノール化合物が含まれる。
【００１２】
ＡＲを調節する化合物に加えて、前立腺を撮像するための化合物及び方法は、有用な研究、診断及び予後診断ツールである。このような化合物は、良性、及び／又は、悪性の前立腺細胞及び組織の撮像を含む多くの用途において有用である。この点において、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、病的状態及び腫瘍の非侵襲的識別のために頻繁に使用される撮像技術である。ＰＥＴの撮像で、体内の放射性同位体の（例えば、１８Ｆ）の分布を決定することができる。従って、腫瘍部位に集中する化合物に１８Ｆを導入することは、癌の診断、ステージング、及びモニタリング治療のための可能性を提供する（例えば、ＷＯ２０１３／０２８７９１参照）。しかし、撮像のための改善された方法が必要とされ、例えば、１２３Ｉを利用する方法、及び単一光子放射型断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を利用する方法は、良性前立腺、及び、特に、去勢再発前立腺癌における前立腺癌及びＡＲスプライス変異体などのＡＲが豊富な組織の撮像する方法を改善する可能性を有する。
【００１３】
重要な進歩は、この分野で実施されているが、改良された造影剤の必要性が残っている。特に、良性及び悪性の前立腺組織及び細胞を撮像するのに適した方法及び化合物が必要である。本発明は、これらの必要性を満たし、そして他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本明細書に記載の化合物の幾つかの実施形態は、癌を含む前立腺疾患を研究するために、診断目的のために、使用され得る。特定の実施形態において、化合物は、癌の撮像診断のために有用である。幾つかの実施形態では、そのような撮像は、癌の部位（例えば、腫瘍部位）の検出、及び／または、位置決めを可能にする。更に、これらの化合物は、個別に、またはそのような目的のためのキットの一部として使用されてもよい。
【００１５】
本開示は、本明細書に記載の化合物が研究及び治療用途の両目的のために、インビボまたはインビトロのいずれかでのＡＲの活性を調節するために使用することができるという驚くべき発見に一部基づいている。従って、化合物の実施形態は、前立腺を撮像するのに有用である。撮像は、任意の数の診断目的であってもよい。例えば、特定の実施形態において、化合物は良性前立腺癌疾患を撮像するのに有用である。化合物の特定の実施形態は、前立腺腫瘍部位に集中するので、他の実施形態において、化合物は、前立腺癌を含む特定の癌の撮像のために有用性を見い出す。他の造影剤は、アンドロゲン模倣体であるが。しかし、一実施形態では、化合物がＡＲスプライス変異体または任意のＡＲ種（即ち、他のドメインまたは領域において変異したもの）の撮像ために有用である。ＡＲは、哺乳動物であってもよい。例えば、ＡＲは、ヒトであってもよい。前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌であってもよい。前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺であってもよい。
【００１６】
一実施形態によれば、式Iの構造を有する化合物
【化１】
2016530285.tif 000003
または、薬学的に許容されるその塩、互変異性体、または立体異性体であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、本明細書で定義した通りであり、そして化合物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ部分の少なくとも１つを含む化合物が提供される。
【００１７】
他の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。癌の撮像のためにそのような医薬組成物を使用する方法も提供される。本発明の化合物及び医薬組成物を用いたＡＲ活性を調節するための方法も提供される。
【００１８】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかになるであろう。この目的のために、種々の参考文献が、より詳細に特定の背景情報、手順、化合物、及び／または、組成物を記載し、それぞれ参照することにより、本明細書にその全体が導入されたものとする。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
図面において、同一の参照番号は同一のエレメントを識別する。 図面中のサイズ及びエレメントの相対的な位置は、必ずしも一定の縮尺で描かれていない。これらのエレメントの幾つかは、図面の視認性を向上させるために、任意に拡大し、及び配置される。更に、描かれたエレメントの特定形状は、特定のエレメントの実際の形状に関するいかなる情報も伝えることを意図せず、単に図面における認識を容易にするために選択される。
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、本発明の代表的化合物（８ｄ）の用量応答性を示すグラフである。
【図２−１】図２Ａ〜２Ｄは、比較化合物に対する代表的化合物（８ｄ）の特異性を示す。
【図２−２】図２Ａ〜２Ｄは、比較化合物に対する代表的化合物（８ｄ）の特異性を示す。
【図３−１】図３Ａ〜３Ｃは、化合物ｉｉｉ−Ｉの特徴化データを示す。
【図３−２】図３Ａ〜３Ｃは、化合物ｉｉｉ−Ｉの特徴化データを示す。
【図３−３】図３Ａ〜３Ｃは、化合物ｉｉｉ−Ｉの特徴化データを示す。
【図４−１】図４Ａ〜４Ｃは、化合物ｉｉｉ−Ｂｒの特徴化データを示す。
【図４−２】図４Ａ〜４Ｃは、化合物ｉｉｉ−Ｂｒの特徴化データを示す。
【図４−３】図４Ａ〜４Ｃは、化合物ｉｉｉ−Ｂｒの特徴化データを示す。
【図５−１】図５Ａ及び５Ｂは、化合物ｉｉｉ−Ｃｌの特徴化データを示す。
【図５−２】図５Ａ及び５Ｂは、化合物ｉｉｉ−Ｃｌの特徴化データを示す。
【図６−１】図６Ａ及び６Ｂは、化合物ｉｖ−Ｉの特徴化データを示す。
【図６−２】図６Ａ及び６Ｂは、化合物ｉｖ−Ｉの特徴化データを示す。
【図７−１】図７Ａ〜７Ｃは、化合物ｉｖ−Ｂｒの特徴化データを示す。
【図７−２】図７Ａ〜７Ｃは、化合物ｉｖ−Ｂｒの特徴化データを示す。
【図７−３】図７Ａ〜７Ｃは、化合物ｉｖ−Ｂｒの特徴化データを示す。
【図８−１】図８Ａ〜８Ｃは、化合物８ｄの特徴化データを示す。
【図８−２】図８Ａ〜８Ｃは、化合物８ｄの特徴化データを示す。
【図８−３】図８Ａ〜８Ｃは、化合物８ｄの特徴化データを示す。
【図９−１】図９Ａ〜９Ｃは、化合物９ｄの特徴化データを示す。
【図９−２】図９Ａ〜９Ｃは、化合物９ｄの特徴化データを示す。
【図９−３】図９Ａ〜９Ｃは、化合物９ｄの特徴化データを示す。
【図１０−１】図１０Ａ〜１０Ｃは、化合物１０ｄの特徴化データを示す。
【図１０−２】図１０Ａ〜１０Ｃは、化合物１０ｄの特徴化データを示す。
【図１０−３】図１０Ａ〜１０Ｃは、化合物１０ｄの特徴化データを示す。
【図１１】化合物ｖ−Ｆの特徴化データを示す。
【図１２−１】図１２Ａ〜１２Ｂは、化合物ｉｖ−Ｆの特徴化データを示す。
【図１２−２】図１２Ａ〜１２Ｂは、化合物ｉｖ−Ｆの特徴化データを示す。
【図１３−１】図１３Ａ〜１３Ｃは、化合物１１ｄの特徴化データを示す。
【図１３−２】図１３Ａ〜１３Ｃは、化合物１１ｄの特徴化データを示す。
【図１３−３】図１３Ａ〜１３Ｃは、化合物１１ｄの特徴化データを示す。
【図１４−１】図１４Ａ〜１４Ｅは、８ｄの競争力のあるリガンド結合アッセイ及び組換えリガンド結合ドメイン由来の代表的リガンドを示す。
【図１４−２】図１４Ａ〜１４Ｅは、８ｄの競争力のあるリガンド結合アッセイ及び組換えリガンド結合ドメイン由来の代表的リガンドを示す。
【図１４−３】図１４Ａ〜１４Ｅは、８ｄの競争力のあるリガンド結合アッセイ及び組換えリガンド結合ドメイン由来の代表的リガンドを示す。
【図１５】１ｄの結合実験を示す。
【図１６】８ｄの細胞生存率及び増殖アッセイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｉ．定義
以下の説明において、特定の具体的な詳細は、様々な実施形態の完全な理解を提供するために記載されている。しかし、当該分野における当業者は、本発明がこれらの詳細なしに実施できることを理解するであろう。他の例において、実施形態の不必要に曖昧な記述を避けるために、公知の構造が、詳細に示されないか、または記載されない。特に断りのない限り、明細書、及びそれに続く特許請求範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、並びに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形体は、「包括する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」として、つまり、開放的で、包括的な意味で解釈し、それに限定されない。更に、本明細書に提供される見出しは、便宜上に過ぎず、請求する本発明の範囲または意味を解釈するものではない。
【００２１】
本明細書における「一実施形態」または「実施形態」への参照は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、「一実施形態では」の句の出現、または本明細書全体を通して様々な個所での「一実施形態において」は、必ずしも、すべて同じ実施形態を指すわけではない。更に、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたはそれ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の参照を含む。また、用語「または」は、一般に、文脈が明確に指示しない限り、「及び／または」を含めた意味で用いられることに留意すべきである。
【００２２】
以下の用語は、本明細書で使用されるとき、特に指示のない限り次の意味：
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味し；
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味し；
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味し；
「ヒドロキシ」または「ヒロキシル」は、−ＯＨ基を意味し；
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を意味し；  
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味し；
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を意味し；
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を意味する；
を有する。
【００２３】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和（即ち、１つ若しくはそれ以上の二重、及び／または、三重結合を含有する）の、及び単結合により、分子の残りに結合する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。１〜１２の任意の数の炭素原子を含有するアルキルが含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキル基は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキル基は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、６個までの炭素原子を含むアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、５個までの炭素原子を含むアルキル基は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。Ｃ１−Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル及びＣ１アルキル（即ち、メチル）を含み、そして、例えば、飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、及びＣ２−Ｃ５アルキニルを含むが、それに限定されない。飽和Ｃ１−Ｃ５アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及びｎ−ペンチルが挙げられる。Ｃ２−Ｃ５アルケニルの非限定的な例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、ペンテニルなどが挙げられる。Ｃ２−Ｃ５アルキニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ５アルキルについて上述したすべての部分を含むだけでなく、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、Ｃ１−Ｃ５アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキル基について上述した全ての部分を含むだけでなく、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、すべて前述の部分を含むだけでなく、Ｃ１１とＣ１２アルキルも含む。本明細書においては特に指示のない限り、アルキル基は置換されてもよい。「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、飽和または不飽和炭素及び水素のみから成り（即ち、１つ若しくはそれ以上の二重、及び／または、三重結合を含む）、及び、１個から１２個の炭素原子を有する基を分子の残りの部分に連結する直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りに、及び単結合または二重結合を介して基に結合する。アルキレン鎖の分子の残り部分及び基への結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２つの炭素を経由してできる。本明細書においては特に指示のない限り、アルキレン鎖は任意に置換されてもよい。
【００２４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、ここで  Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記で定義したアルキル基である。本明細書においては特に指示のない限り、アルコキシ基は任意に置換されてもよい。
【００２５】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａの基を指し、ここで、各々のＲａは、独立して、上記で定義した通りの１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基を指す。本明細書においては特に指示のない限り、アルキルアミノ基は任意に置換されてもよい。
【００２６】
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝  Ｏ）Ｒａ部分を指し、ここで、Ｒａは、上記で定義したアルキル基である。アルキルカルボニルの非限定の例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。特に指示のない限り、本明細書においては具体的に、アルキルカルボニル基は、任意に置換されてもよい。
【００２７】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、及び少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環基を意味する。本発明の目的では、アリール基は、縮合または橋かけ環系を含み得る単環、二環、三環及び四環系であってもよい。アリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリール基を含むが、それに限定されない。本明細書においては特に指示のない限り、「アリール」基は、任意に置換されるアリール基を含むことを意味する。
【００２８】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの基を指し、ここで、Ｒｂは上記に定義したアルキレン鎖であり、及びＲｃは上記で定義した１つ若しくはそれ以上のアリール基であり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどがある。特に指示のない限り、本明細書においては具体的に、アラルキル基は、任意に置換されてもよい。
【００２９】
「カルボシクリル」または「炭素環」は、環を形成する原子が、各々炭素である環構造を指す。炭素環は、環中に３〜１８個の炭素原子を含んでもよい。カルボサイクリック環は、本明細書で定義した通り、アリール及びシクロアルキルを含む。本明細書においては特に指示のない限り、カルボシクリル基は、任意に置換されてもよい。
【００３０】
「シクロアルキル」基、炭素及び水素原子のみから成る安定な非芳香族単環または多環炭化水素を意味し、それは、縮合または橋かけ環系を含んでもよく、３〜１５個の原子、好ましくは、３〜１０個の原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合により分子の残りに結合する。単環基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書においては特に指示のない限り、シクロアルキル基は、任意に置換されてもよい。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」は、式 −ＲｂＲｄの基を指し、ここで、Ｒｂは、上記で定義したアルキレン鎖、そしてＲｄは上記で定義したシクロアルキル基である。本明細書においては特に指示のない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意に置換されてもよい。
【００３２】
「ハロアルキル」は、上記で定義した１つ若しくはそれ以上のハロ基で置換された上記で定義したアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。本明細書においては特に指示のない限り、ハロアルキル基は、任意に置換されてもよい。
【００３３】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクリック環」は、安定した３〜１８員環の非芳香族環基を指し、これは２〜１２個の炭素原子、並びに、窒素、酸素及び硫黄からなるグループから選択される１〜６個のヘテロ原子から構成される。ヘテロシクリルまたはヘテロサイクリック環は、下記の通りに定義されるヘテロアリールを含む。本明細書においては特に指示のない限り、ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環、または四環の環系であってもよく、縮合または橋かけ環系を含んでもよく、そして、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的に、または、完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリル基の例としては、 ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、 デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒロドフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニルが挙げられるが、それに限定されない。本明細書においては特に指示のない限り、ヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよい。
【００３４】
「Ｎ−ヘテロシクシル」は、少なくとも１つの窒素を含む、上記で定義されたヘテロシクリル基を指し、ここに、分子の残り部分へのヘテロシクリル基の結合点は、ヘテロシクリル基中の窒素原子を介してである。本明細書においては特に指示のない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよい。
【００３５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅの基を指し、ここで、Ｒｂは上記で定義したアルキレン鎖であり、そしてＲｅは、上記で定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルが、窒素原子でアルキル基に結合してもよい。本明細書においては特に指示のない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意に置換されてもよい。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、並びに、窒素、酸素及び硫黄からなるグループから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み、そして、少なくとも１つは芳香環である５〜１４員環系基を指す。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環、または四環の環系であってもよく、縮合または橋かけ環系を含んでもよく、そして、ヘテロアリール基内の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル, ベンゾフラニル, ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリニル、キノクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル（即ち、チエニル）が挙げられるが、それに限定されない。本明細書においては特に指示のない限り、ヘテロアリール基は、任意に置換されてもよい。
【００３７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む、上記で定義されたヘテロアリール基を指し、ここに、分子の残り部分へのヘテロアリール基の結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介してである。本明細書においては特に指示のない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、任意に置換されてもよい。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆの基を指し、ここで、Ｒｂは上記で定義したアルキレン鎖であり、そしてＲｆは、上記で定義したヘテロアリール基である。本明細書においては特に指示のない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意に置換されてもよい。
【００３９】
「１２３Ｉ」は、原子質量１２３を有するヨウ素の放射性同位体を指す。構造（Ｉ）の化合物は、少なくとも一つの１２３Ｉ部分を含む。構造が特定位置で、１２３Ｉ部分を図示する本出願を通して、この位置でのＩ部分は、１２３Ｉについて富化されていることを意味する。換言すれば、化合物は、指示された単数若しくは複数の位置で１２３Ｉが天然存在量より多くの量を含む。１２３Ｉが天然存在量よりも多く存在しているならば、化合物は、指示された位置で、１００％の１２３Ｉを含むことを必要としない。一般的には、１２３Ｉ同位体は、１２７Ｉに対して、５０％より多く、６０％より多く、７０％より多く、８０％または９０％より多く富化されている。
【００４０】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ基を指し、ここで、Ｒａは１〜１２個の炭素原子含む上記で定義したアルキル基である。本明細書においては特に指示のない限り、チオアルキル基は、任意に置換されてもよい。
【００４１】
本明細書で使用する用語「置換」は、上記の基のいずれか（即ち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアリールアルキル）で、少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子； チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル 基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；及び様々な他の基中のヘテロ原子：など非水素原子への結合で置換されることを意味するが、それに限定されない。「置換」は、また、１つ若しくはそれ以上の水素原子が、高次の結合で（例えば、二重または三重結合）、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステルなどの基中の酸素原子；及びイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素原子などのヘテロ原子に置換される上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換」は、１つ若しくはそれ以上の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換された上記の基のいずれかを含む。「置換」は、また、１つ若しくはそれ以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換された上記の基のいずれかを含む。上記において、Ｒｇ及びＲｈは、同一、または、異なり、そして独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアリールアルキルである。「置換」は、更に、１つ若しくはそれ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／または、ヘテロアリールアルキル基.への結合で置換される上記の基のいずれかを意味する。更に、前述の置換基の各々は、また、任意に１つ若しくはそれ以上の上記置換基で置換されてもよい。
【００４２】
本明細書で使用する、記号
【化２】
2016530285.tif 000004
（これ以降、「結合点」として参照され得る）は、２つの化学成分間の結合点である結合を表し、その内の１つは、結合位置に取り付けられているように図示され、他方は、結合点に取り付けられているようには図示されない。例えば、
【化３】
2016530285.tif 000005
は、化学成分「ＸＹ」は、結合点を経由して別の化学成分に結合することを示す。更にその上、図示されていない化学成分への結合の特定点は、推論により、指定することができる。例えば、ＣＨ３−Ｒ３で、Ｒ３がＨまたは
【化４】
2016530285.tif 000006
である化合物は、Ｒ３が「ＸＹ」であるとき、結合点は、Ｒ３がＣＨ３で図示される結合と同一結合であると推定する。
【００４３】
「縮合」は、本発明の化合物中に存在する環構造に縮合する本明細書に記載の任意の環構造を意味する。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるとき、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で代替することができる。
【００４４】
本明細書に開示された本発明は、また、開示された化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。そのような産物は、例えば、主として、酵素プロセスに基づく、投与化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などからもたらされ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物をもたらすのに十分な時間間隔で哺乳動物に投与することを含むプロセスで、産生される化合物を含む。このような産物は、一般的には、ラット、マウス、モルモット、ブタ、サルなどの動物に、またはヒトに、検出可能な用量で本発明の放射性標識化化合物を投与し、代謝発生のために十分な時間を与え、そして尿、血液または他の生物学的サンプルからその転換産物を単離することにより、識別される。
【００４５】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度での単離に耐え、かつ有効な治療剤への製剤に耐えられるだけの十分強固な化合物を示すことを意味する。
【００４６】
「哺乳動物」は、ヒト、並びに、実験動物及び家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、及び野生動物などの非家畜動物を含む。
【００４７】
「任意」または「任意の」は、その後記載される環境イベントが発生するかも知れないか、若しくは、発生しないかも知れないかを意味し、そして説明が、該環境イベントが発生する例、または発生しない例を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」とは、アリール基が置換されてもよいか、または置換されなくてもよいか、そして、説明が置換されたアリール基、及び置換を含んでいないアリール基の両方を含むということを意味する。
【００４８】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、制限なく、いずれかの補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜動物への使用に許容されると承認された乳化剤を含む。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
【００５０】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基が生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、それは、生物学的ではなく、または、さもなくば、望ましくなく、そして、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成されるが、それに限定されず、そして、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファ酸、カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など有機酸で形成されるが、それに限定されない。
【００５１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、それは生物学的ではなく、またはそうでなければ、望ましくない。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から製造される。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含むが、それに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン；自然に発生する置換アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン；アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンじアミン、グルコサミン、メチルグルカアミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、それに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５２】
しばしば、結晶化は、本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ若しくはそれ以上の分子と溶媒の１つ若しくはそれ以上の分子を含む集合体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいはまた、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、並びに、対応する溶媒和物形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合、本発明の化合物は、単に偶然の水を保持してもよく、または水と幾つかの偶然の溶媒の混合物であってもよい。
【００５３】
「医薬組成物」は、本発明の化合物、及び、一般的に、哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的活性化合物の送達のための当該分野で受け入れられている媒体との製剤を意味する。このような媒体は、全ての薬学的に許容されるその担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００５４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ若しくはそれ以上の不斉中心を含んでもよく、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）−、若しくは、（Ｓ）−として、または、アミノ酸に対しては、（Ｄ）−、若しくは、（Ｌ）−として、また、絶対立体化学用語で定義した通りの他の立体異性体も発生し得る。本発明は、それらが本明細書に具体的に示されているか、いないかにしても、全てのそのような可能性のある異性体、並びに、それらのラセミ体、及び光学的に純粋な形体を含むことを意味する。光学活性（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造し、または、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化の従来の技術を用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの製造／単離のための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または、塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書において化合物について説明するとき、オレフィン性の二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有し、特に指示のない限り、化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図される。
【００５５】
「立体異性体」は、同一結合により結合するが、交換可能でない異なる三次元構造を有する同一原子から構成される化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体及びその混合物を意図し、そして、その分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００５６】
「互変異性体」は、分子の一つの原子から同一分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本発明は、任意の該化合物の互変異性体を含む。
【００５７】
本明細書中で使用される化学命名法のプロトコル及び構造図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ、Ｖｅｒｓｉｏｎ９．０７、ソフトウェアプログラム、及び／または、Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ１１．０．１、ソフトウェアの、命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社）を使用した、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．の命名システムの改良版である。本明細書で使用する複雑な化学名称については、置換基は、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。以下に記載されている場合を除き、すべての結合は、原子価を完結するために、十分な水素原子に結合されていると想定される幾つかの炭素原子を除き，本明細書中の化学構造図において同定される。
【００５８】
ＩＩ  化合物及び方法
上記で指摘した通り、現在開示された化合物は、前立腺の撮像を含む多くの医用撮像分野に有用性を見出す。現在入手可能な多くの造影剤は膀胱に蓄積する傾向があり、特に前立腺のためには、撮像ツールとしての有効性を低下させる。理論に束縛されることを望まないが、本出願人は、開示された化合物が、膀胱よりもむしろ、前立腺内に蓄積する能力によって前立腺の撮像のために予想外に効果的であり、前立腺を見ることを可能にする、と考えている。従って、化合物は、良性前立腺疾患の撮像のため、例えば、前立腺疾患を撮像するための方法において使用され得る。他の実施形態において、化合物は、前立腺腫瘍のような癌性の前立腺疾患を撮像する方法においても使用することができる。
【００５９】
アンドロゲン除去療法は、前立腺癌の腫瘍負荷の一時的な低下を引き起こすが、しかし、悪性腫瘍は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を形成するために、精巣アンドロゲンの不在下で再び成長を開始する。アンドロゲン除去療法後の血清の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の上昇力価は、生化学的障害、ＣＲＰＣの出現、及びアンドロゲン受容体（ＡＲ）の転写プログラムの再開始を示している。ほとんどの患者は、生化学的障害の２年以内にＣＲＰＣに屈する。
【００６０】
ＡＲは転写因子であり、及び前立腺癌の治療のための有効な標的である。現在の治療は、アンドロゲン除去、及び抗アンドロゲン剤の投与が含まれる。ほとんどのＣＲＰＣは、ＡＲ依存性であると疑われている。ＡＲは、Ｃ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、及びアミノ末端ドメイン（ＮＴＤ）を含む明確な機能ドメインを有する。ＡＲ  ＮＴＤは、活動のほとんどをＡＲに貢献する活性化機能−１（ＡＦ−１）が含まれる。最近、ＬＢＤを欠くＡＲのスプライス変異体が、前立腺癌細胞株（ＶＣａＰ及び２２ＲＶ１）、及びＣＲＰＣ組織で報告されている。現在まで、ＡＲの２０以上のスプライス変異体が検出された。スプライス変異体、Ｖ７及びＶ５６７ｅｓは、低い生存率とＣＲＰＣに相関する発現レベルと臨床的に関連している。ＡＲ  Ｖ５６７ｅｓは、単独で転移の２０％で発現する。アビラテロン抵抗は、ＡＲスプライス変異体の発現と関連している。エンザルタミドは、これらの構成的活性型のＡＲスプライス変異体の発現のレベルを増加させる。これらのスプライス変異体は、ＬＢＤを欠き、それにより、抗アンドロゲン剤及びアンドロゲン除去療法などのＡＲ  ＬＢＤを標的とする現在の療法により阻害されないであろう。進行性前立腺癌を持つ一人の患者は、身体及び骨格を通して多くの病変を持つかもしれず、各腫瘍はＡＲ発現の異なるレベルを有することができる。
【００６１】
ＡＲ種を決定するために、患者における転移性腫瘍の生検は、複数の転移を有するかもしれない患者の腫瘍に広くアクセスすることも、サンプリングすることも不可能である。従って、潜在的に攻撃的な疾患及び予後不良の患者を識別するために、または、ＡＲ  ＬＢＤを標的とするホルモン療法に応答しない患者を識別するために、ＡＲスプライス変異体、またはＬＢＤと相互作用する造影剤を使用して検出することができない他のＡＲ種の発現レベル及び程度に基づいて腫瘍の分子分類をするためすべてのＡＲ種の発現を検出するアプローチを開発することが不可欠である。従って、本発明の特定の実施形態は、治療に対する応答を監視し、耐性機構におけるＡＲの役割への洞察を提供するために使用することができるＡＲ  ＮＴＤ標的分子の撮像プローブ（例えば、式Ｉの化合物）を提供する。  
【００６２】
前立腺癌においてＡＲを撮像する一つの現在のアプローチは、ＡＲ  ＬＢＤに結合する、１６β−［１８Ｆ］フルオロ−５α−ジヒドロテストステロン（１８Ｆ−ＦＤＨＴ）を備えた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を採用することである。残念ながら、この造影剤は、ＬＢＤを欠くスプライス変異体を検出することができない。幾つかの実施形態において、本発明は、ＡＲの全長を検出するため、１８Ｆ−ＦＤＨＴを用いて、そして全長ＡＲ及び変異体ＡＲの両方の合計となるＡＲ  ＮＴＤを特異的に検出するため、ガンマ線放出プローブを用いて、連続的に撮像することを採用する。別の実施形態において、本発明は、一つは完全長のＡＲのみを検出するために、そして他方は完全長のＡＲ、並びに全長ＡＲ及び変異ＡＲの両方の合計になるＡＲ  ＮＴＤを特異的に検出するために、２つの異なるＰＥＴ造影剤で順次撮像することを採用する。これらのデータと一緒に、変異型ＡＲを発現する腫瘍を有する患者を明らかにする（変異体＋完全長ＡＲのＮＴＤは、１８Ｆ−ＦＤＨＴで検出されたＮＴＤ同位体−全長ＡＲで検出する）。連続撮像を用いて、１８Ｆ−ＦＤＨＴと本発明の放射性標識化化合物（即ち、構造（Ｉ）の化合物）間の調和しない分布、または取り込み量の調和しないレベルは、ＬＢＤを欠くスプライスの過剰発現の存在を示す。
【００６３】
従って、本発明の特定の実施形態は、ＡＲ  ＮＴＤに結合する化合物を対象とし、そして、ＳＰＥＣＴを用いたスプライス変異体を有する腫瘍の撮像のため、及び／または、ＡＲ  ＮＴＤの活性を調節する方法に有用である。他の実施形態は、良性の前立腺状態または疾患を撮像し、及び／又は、治療するのに有用な化合物、及び方法に関する。一実施形態において、本発明は、式Iの構造を有する化合物：
【化５】
2016530285.tif 000007
または、その薬学的に許容される塩、互変異性体、若しくは立体異性体を提供し、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、またはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環又はヘテロ環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルであり；及びＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉであり、ここに、少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。
【００６４】
様々な実施形態では、構造（Ｉ）の化合物の異なる立体異性体が提供され、例えば、幾つかの実施形態において、化合物は、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の内、１つを有する。
【化６】
2016530285.tif 000008
【００６５】
更に他の実施形態において、化合物は以下の構造（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の内１つを有する。
【化７】
2016530285.tif 000009
【００６６】
化合物は、本明細書に記載の撮像及び治療方法において使用するため、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉ置換を含む。幾つかの実施形態において、化合物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または、１２３Ｉ置換内の１つを含み、特定の他の実施形態において、例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内、３つがＨであり、残りのＸ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである。幾つかの実施形態において、化合物は、２つの、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉの置換（即ち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内２つはＨであり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４の内、他の２つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである）を含む。他の実施形態において、化合物は、３つの、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉの置換を含み（即ち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内１つがＨであり、残りのＸ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである）、そして、他の実施形態では、化合物は、４つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉの置換（即ち、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉである）を含む。
【００６７】
良好な撮像、及び／または、ＡＲ  ＮＴＤの調節結果は、「Ｘ」の位置のいずれかで、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１２３Ｉによる置換で得られる。前述の実施形態の幾つかでは、Ｘ１は１２３Ｉである。  他に、Ｘ３は、１２３Ｉである。
【００６８】
前述のいずれかの様々な実施形態では、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はＨであり、例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨである。
【００６９】
前述の他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、各々Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、メチルなどの、Ｃ１−Ｃ１０飽和アルキルである。
【００７０】
他の実施形態において、各Ｒ１は独立してＣ１−Ｃ５アルキルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、メチルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ１は、独立して、Ｃ５アルキルであってもよい。
【００７１】
他の実施形態では、各Ｒ２は独立してＣ１−Ｃ５アルキルであってもよい。各Ｒ２は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ２は独立してＣ１−Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ２は独立してＣ１−Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ２は独立してメチルであってもよい。各Ｒ２は独立してＣ２アルキルであってもよい。各Ｒ２は独立してＣ３アルキルであってもよい。各Ｒ２は独立してＣ４アルキルであってもよい。各Ｒ２は独立してＣ５アルキルであってもよい。
【００７２】
前述の実施形態のあるものでは、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一つはＨである。特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の内２つはＨである。他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨである。
【００７３】
構造（Ｉ）の前記化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の内少なくとも一つは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の内２つは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＣ１−Ｃ１０アルキルである。前述の実施形態のあるものでは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。例えば、幾つかの実施形態では、飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、メチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルである。幾つかの異なる実施形態では、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、不飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えばプロパルギルである。
【００７４】
他の実施形態において、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、メチルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ５アルキルであってもよい。
【００７５】
他の実施形態において、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、メチルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ５アルキルであってもよい。
【００７６】
他の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、メチルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ２アルキルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ３アルキルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ４アルキルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ５アルキルであってもよい。
【００７７】
構造（Ｉ）の化合物の前述の実施形態の幾つかのさらに他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の内少なくとも１つは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである。これらの実施形態の幾つかでは、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の内２つは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである。これらの実施形態の他では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである。幾つかのより具体的な実施形態では、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニルは、メチルカルボニル（アセタール）である。
【００７８】
他の実施形態において、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、メチルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ２アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ３アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ４アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ３は、独立して、Ｃ５アルキルカルボニルであってもよい。
【００７９】
他の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、メチルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ２アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ３アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ４アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ４は、独立して、Ｃ５アルキルカルボニルであってもよい。
【００８０】
他の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、メチルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ２アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ３アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ４アルキルカルボニルであってもよい。各Ｒ５は、独立して、Ｃ５アルキルカルボニルであってもよい。
【００８１】
構造（Ｉ）の化合物の幾つかのより具体的な実施形態において、化合物は、表１から以下の構造の１つ、または薬学的に許容されるその塩を有する。
表１．  代表的な  １２３Ｉの化合物
【表１−１】
2016530285.tif 000010
【表１−２】
2016530285.tif 000011
【表１−３】
2016530285.tif 000012
【表１−４】
2016530285.tif 000013
【表１−５】
2016530285.tif 000014
【表１−６】
2016530285.tif 000015
【表１−７】
2016530285.tif 000016
【表１−８】
2016530285.tif 000017
【表１−９】
2016530285.tif 000018
【表１−１０】
2016530285.tif 000019
【００８２】
幾つかの実施形態では、不安定な構造、及び／または、不満足な原子価をもたらす構造Ｉの化合物は、本発明の範囲内に含まれない。
【００８３】
別の実施形態において、本開示は、構造（Ｉ）の上記化合物、及び薬学的に許容される担体のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
本明細書中に記載の化合物は、遊離形またはその塩の形態であってもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、当該分野で公知の薬学的に許容される塩の形態であってもよい（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１）。本明細書で使用される薬学的に許容される塩としては、例えば、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩（親化合物の生物学的有効性、及び／または、特性を保持する塩であり、かつ、生物学的及び／またはそれ以外の理由で望ましくない塩ではない塩）が挙げられる。塩を形成できる１つ若しくはそれ以上の官能基を有する本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容される塩として形成され得る。一つ若しくはそれ以上の塩基性官能基を含む化合物は、例えば、薬学的に許容される有機または無機酸により、薬学的に許容される塩を形成することが可能であり得る。薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、桂皮酸、クエン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジエチル酢酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミスルホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イソニコチン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピメリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、チオシアン酸、またはウンデカン酸から誘導され得るが、それに限定されない。１つ若しくはそれ以上の酸性官能基を含む化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属を元にした無機塩基、または第一級アミン化合物、第二級アミン化合物、第三級アミン化合物、第四級アミン化合物、置換アミン、自然発生置換アミン、環状アミン、または塩基イオン交換樹脂などの有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することが可能であり得るが、それに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、またはアルミニウム、アンモニア、ベンザチン、メグルミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルカミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、テオブロミン、テト��メチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンまたはポリアミン樹脂などの薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩から誘導され得るが、それに限定されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性及び塩基性の両方基を含んでもよく、分子内塩または双性イオンの形態であってもよく、例えば、ベタインがあるがそれに限定されない。本明細書に記載される塩は、当業者に公知の従来法により、例えば、有機酸若しくは無機酸または塩基を遊離型で反応させることにより、または他の塩からアニオン交換またはカチオン交換により製造することができるが、それに限定されない。当業者は、塩の製造は、化合物の単離及び精製の間にその場で発生し得るか、または塩の製造は、単離され、精製された化合物を別々に反応させることにより発生する可能性があることを認識するであろう。
【００８５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の、化合物及びその全ての異なる形体（例えば、遊離形体、塩、多形体、異性体形体）は、溶媒付加物形体、例えば、溶媒和物であってもよい。溶媒和物は、化合物またはその塩と物理的会合する溶媒の化学量論的及び非化学量論的量のいずれかが含まれている。溶媒としては、例えば、薬学的に許容される溶媒であってもよいが、それに限定されない。例えば、水和物は、溶媒が水であるとき形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。
【００８６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載された化合物及びその全ての異なる形体（例えば遊離形体、塩、溶媒和物、異性体形体）は、結晶質及び非晶質の形体、例えば、多形体、疑似多形体、配座多形体、非晶質形体、または、これらの組み合わせを含んでもよい。多形体は、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び／または、溶解性を有する。当業者は、再結晶溶媒、結晶化速度及び貯蔵温度を含む様々な要因により、単結晶形態が優位になり得ることを理解するであろう。
【００８７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物及びその全ての異なる形体（例えば遊離形体、塩、溶媒和物、多形体）は、幾何異性体、その不斉炭素を元にした光学異性体、立体異性体、互変異性体、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及びそれらの組み合わせなどの異性体を含み、そして便宜的な図式の説明により限定されるものではない。
【００８８】
幾つかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、そのような化合物の塩、好ましくは薬学的、または生理学的に許容される塩を含んでもよい。医薬製剤は、一般的には、製剤の投与形態のために許容される１つ若しくはそれ以上の担体、賦形剤又は希釈剤を含み、注射、吸入、局所投与、洗浄、または選択された治療に適した他のモードにもよる。適切な担体、賦形剤または希釈剤は、投与モードで使用するために当該分野で公知のものである。
【００８９】
適切な医薬組成物は、当該分野で公知の手段により、及び熟練医師により決定される投与形態と用量により製剤化することができる。非経口投与のために、化合物は、ビタミンＫに使用される非水溶性の化合物の投与に使用される滅菌水、または生理食塩水または薬学的に許容されるビヒクル中に溶解することができる。腸内投与のためには、化合物は、錠剤、カプセル剤、、または液体に溶解した形態で投与され得る。錠剤またはカプセルは、腸溶コーティングされてもよく、または持続放出のための製剤であってもよい。化合物を放出するためにカプセル化するポリマーまたはタンパク質微粒子、軟膏、ペースト、ゲル、ハイドロゲル、または化合物を投与するために局所的に、局部的に使用することができる溶液を含む、多くの適切な製剤が公知である。持続放出パッチまたはインプラントは、長期間にわたって放出を提供するために使用することができる。当業者に公知の多くの技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  （２０００）に記載されている。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤，ポリエチルエングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含んでもよい。生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、化合物の放出を制御するために使用することができる。化合物の調節のための他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン−ビニルアセテート共重合体粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームを含む。吸入用の製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含んでいてもよく、または、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコラート、及びデオキシコラート、または、それを含有する水溶液であってもよく、または、点鼻薬の形で投与するための油性溶液、またはゲルであってもよい。
【００９０】
本発明による、または本発明で使用するための化合物または医薬組成物は、インプラント、移植片、プロテーゼ、ステントなどの医療デバイスまたは器具を用いて投与することができる。また、化合物または組成物など含み、及び放出するように意図されたインプラントは、考案することができる。例としては、ある期間にわたって化合物を放出するように適合されたポリマー材料で作られたインプラントがある。
【００９１】
本発明に基づく医薬組成物の「有効量」は、治療的有効量または予防的有効量を含む。「治療有効量」は、腫瘍サイズの低下、増加寿命または増加した余命などの所望の治療結果を達成するために、必要な期間にわたる投与量の有効量を意味する。化合物の治療有効量は、疾患の状態、年齢、性別、及び対象の体重、並びに、対象において所望の応答を誘発する化合物の能力などの因子に応じて変化し得る。投与計画は、最適な治療応答を提供するように調整することができる。治療有効量は、また、化合物の任意の毒性または有害な効果を治療上有益な効果が上回るものである。「予防的有効量」は、小さな腫瘍、増加寿命、増加余命または致死性ＣＲＰＣへの前立腺癌の進行を予防することなどの所望の予防結果を達成するために、必要な時間間隔で、用量の有効量を意味する。一般的には、予防的用量は、疾患の初期段階かその前に患者に使用されるため、予防有効量は治療有効量より少なくてもよい。
【００９２】
投薬量の値は、正確な撮像プロトコルで変化し得ることに留意すべきである。任意の特定の対象に対しての具体的な投与計画は、個々の必要に応じて、及び、組成物を投与し、または投与の監督をする人の専門的判断に応じて時間をかけて調整できる。本明細書に記載された用量範囲は単なる例示であり、医療従事者により選択され得る用量範囲を限定しない。組成物中の単数若しくは複数の活性化合物の量は、対象の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの要因に応じて変化し得る。投与計画は、最適な撮像結果を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、幾つかの分割用量は、経時的に投与してもよいし、または、撮像結果により示されるように、用量は比例的に減少し、または増加させてもよい。投与の容易さ、及び投薬量の均一性のために、単位投薬形態で非経口組成物を製剤化することは、有利であり得る。
【００９３】
一般に、本発明の化合物が実質的な毒性を引き起こすことなく使用する必要がある。本発明の化合物の毒性は、標準的な技術を用いて、例えば、細胞培養または実験動物において試験し、治療指数を決定することにより、即ち、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死的用量）及びＬＤ１００（集団の１００％に対する致死的用量）の比で決められる。重篤な疾患状態のような幾つかの環境においては、組成物の実質的な過剰量は、治療効果を得るために投与することができる。本発明の幾つかの化合物は、幾つかの濃度で毒性であり得る。滴定試験は毒性及び非毒性の濃度を決定するために使用することができる。これらの細胞は機能的ＡＲを発現しないので、毒性は可能なネガティブコントロールとして、ＰＣ３またはＤＵ１４５細胞を用いた細胞株を横断して特定化合物、または組成物の特異性を調べることにより評価することができる。動物実験は、化合物が他の組織への影響がある場合に、表示を提供するために使用してもよい。抗アンドロゲン剤及びアンドロゲン不感受症が致命的ではないので、ＡＲを標的とする全身療法は、おそらく他の組織への重大な問題を引き起こすことはないだろう。
【００９４】
本明細書に記載の化合物は、対照に投与することができる。本明細書で使用される「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであってもよい。対象は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、または子宮内膜癌などの癌を有する、またはそのリスクに疑いがあり得る。そして、ニキビ、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症または加齢性黄斑変性を有する、または、そのリスクの疑いもある。前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、または子宮内膜がんなど様々な癌に対する診断方法、及びにきび、多毛症、脱毛症のための診断法、前立腺肥大症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性に対する診断方法、及び前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、子宮内膜癌などの癌の臨床描写、にきび、多毛症、脱毛症、前立腺肥大症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢黄斑変性症の診断及び臨床描写は当業者に公知である。
【００９５】
本発明における使用のための化合物は、天然に存在する化合物から既知の方法を使用して、医療供給源から得られるか、または改変することができる。また、本発明の化合物を製造し、または、合成する方法は、公知の化学合成の原理を参照して、当業者により理解されるであろう。例えば、Ａｕｚｏｕ  ｅｔ  ａｌ  １９７４  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ９（５），  ５４８−５５４は、上記の構造（Ｉ）の化合物のいずれか１つの化合物の製造を考察し、及び適切に適用され得る適切な合成手法を記載している。役に立つ参考文献としては下記の文献が挙げられる：Ｄｅｂａｓｉｓｈ  Ｄａｓ，  Ｊｙｈ−Ｆｕ  Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｓｏｏｆｉｎ  Ｃｈｅｎｇ  “Ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ  ＭＣＭ−４１  ｓｉｌｉｃａ  ａｓ  ａ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｃａｔａｌｙｓｔ  ｆｏｒ  Ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ−Ａ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  （２００１）  ２１７８-２１７９；  ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ２５７１２１７  Ｄａｖｉｓ，  Ｏｒｒｉｓ  Ｌ．；  Ｋｎｉｇｈｔ，  Ｈｏｒａｃｅ  Ｓ．；  Ｓｋｉｎｎｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｒ．   （Ｓｈｅｌｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．）  “Ｈａｌｏｈｙｄｒｉｎ  ｅｔｈｅｒｓ  ｏｆ  ｐｈｅｎｏｌｓ．”  （１９５１）；  ａｎｄ  Ｒｏｋｉｃｋｉ，  Ｇ．；  Ｐａｗｌｉｃｋｉ，  Ｊ．；  Ｋｕｒａｎ，  Ｗ．    “Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ４−ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−２−ｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｐｈｅｎｏｌｓ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｐｏｌｙｏｌｓ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｌｅｉｐｚｉｇ）  （１９８５）  ３２７，  ７１８−７２２。
【００９６】
例えば、本発明の例示的な化合物は、以下の一般反応スキームIを参照して製造することができ、式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で記載された通りであり、Ｌ１及びＬ２は、独立して、脱離基である：
一般反応スキームI：
【化８】
2016530285.tif 000020
【００９７】
一般反応スキームＩを参照して、構造Ａのビスフェノール化合物は、市販品から購入することができ、または、当業者に公知の方法に基づき製造できる。構造Ａの化合物は、構造Ｂの化合物と塩基性条件下（例えば、ＮａＨ）で反応して、構造Ｃの化合物を得る。この反応において、特に有用な脱離基（Ｌ１）としては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル（「トシル」）が挙げられ、それは、対応するアルコールとトシルクロリドとの反応で製造できる。更に、化合物Ｂの種々の立体異性体は、最終製品の所望の立体化学に応じて使用することができる。Ｂの種々の立体異性体は、当該分野で公知の方法に従って購入または製造することができる。放射性ヨウ素部分（１２３Ｉ）は、Ｃ化合物と適切なヨウ素化剤、例えば、Ｎａ１２３Ｉ、及び適切な酸化剤（例えば、ＮａＣｌＯ）との反応で導入してＤを得る。一般反応スキームＩは、一個所のみでヨウ素化されることを示し、異なる位置での１２３Ｉ置換、及び／または、複数の１２３Ｉ置換は、当業者に公知の方法で製造できることに留意すべきである。
【００９８】
塩基性条件下（例えば、ＮａＨでの）で、エポキシドＥとＤの反応は構造Ｆの化合物を生成する。再び、トシル脱離基は、Ｌ２部分として特に有用であることが見出され、そして化合物Ｆの種々の立体異性体は、最終製品の所望の立体化学に応じて使用することができる。最後に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏなどの適切な試薬とＦの反応で、Ｇを得る。Ｒ３、Ｒ４、及び／または、Ｒ５は、Ｈ以外の部分であり、Ｒ３、Ｒ４、及び／または、Ｒ５が、Ｈ以外の部分である他の化合物は、化合物Ｇの更なる改変により製造できる。例えば、一般のアルキル化剤によるアルキル化（例えば、メチルヨージド）、及び／または、一般のアシル化剤によるアシル化（例えば、アセチルクロリド）は、構造（Ｉ）の化合物を生成し、式中、Ｒ３、Ｒ４  及び／または、  Ｒ５は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである。
【００９９】
上記の一般合成スキームＩを参照して議論した、反応段階及び試薬の順番を変更することが可能であることを、当業者は認識するであろう。例えば、エポキシ化は、ジオキソランの形成に先行させてもよい。更に、１２３Ｉ原子が任意の数の試薬を介して導入することができ、ヨウ素化は、図示された、または、上記の方法に限定されない。そのようなヨウ素化のための方法は、当該分野で周知である。構造Ｉの具体的な例示化合物を製造するための方法は、以下の実施例においてより詳細に記載される。
【０１００】
また、保護基戦略は、本明細書に開示される化合物の製造のために使用することができる。このような戦略は当業者に公知である。例示的な保護基及び関連する戦略は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；  ４  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  ３０，  ２００６）に記載され、それは、その全体を参照することにより本明細書に導入したものとする。特定の実施形態において、保護基は他の化学転換をおこないながら、アルコール部分をマスクするために使用される。保護基を脱離した後、遊離のヒドロキシルが得られる。このような保護基及び保護戦略は、当該分野で周知である。
【０１０１】
本発明化合物は、前立腺を撮像するための方法において特定の有用性を見い出す。幾つかの実施形態では、対象に上記の医薬組成物のいずれかを投与し、前立腺を検出することを含む、前立腺の良性状態（例えば、良性前立腺肥大症）を撮像するための方法が提供される。従って、別の実施形態において、本発明は、癌の撮像法を提供し、前記方法は、対象へ上記医薬組成物を投与し、ＳＰＥＣＴを用いて癌の存在または非存在を検出することを含む。
【０１０２】
特定の実施形態において、方法は、腫瘍の存在または非存在を認識する。例えば、幾つかの実施形態の方法は、腫瘍の位置を特定する。特定の実施形態では、癌は、前立腺癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌である。他の実施形態において、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌である。幾つかの実施形態において、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。
【０１０３】
幾つかの他の実施形態において、本方法は、ＡＲのスプライス変異体、またはＡＲ  ＬＢＤ（即ち、変異体、切断体）と相互作用する薬剤で撮像して検出することができない他のＡＲ種の存在を検出するために有用である。いかなる特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、ＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）に結合するので、突然変異体、またはＡＲ  ＬＢＤを欠く変異体も、本発明の化合物を用いて撮像することができる。従って、本発明の方法は、ＬＢＤを欠くか、ＬＢＤ変異を有する突然変異体及び変異体を含むが、ＡＲ  ＮＴＤを含むＡＲ種を検出するために有用である。他の実施形態において、該方法は、リガンド結合ドメインを欠いているＡＲスプライス変異体の存在または過剰発現を検出する。例えば、この方法は、１８Ｆ−ＦＤＨＴ及び本発明の化合物による連続撮像を含み、そして１８Ｆ−ＦＤＨＴと本発明の化合物間の不調和な分布、または不調和な取り込みレベルは、リガンド結合ドメインを欠くスプライス変異体の存在または過剰発現を示す。
【０１０４】
他の実施形態では、本発明の化合物は、治療に対する患者の応答をモニターするために、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法で使用される。他の実施形態では、方法は、ＡＲ  ＮＴＤを検出するための本発明の化合物の使用を含む。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、癌を撮像するために、式（Ｉ）の上記化合物のいずれか１つの使用を提供する。幾つかの実施形態において、例えば、撮像は、ヒト患者に対してである。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、前立腺を撮像するために、式（Ｉ）の上記化合物のいずれか１つの使用を提供する。幾つかの実施形態において、例えば、撮像は、ヒト患者に対してである。
【０１０７】
別の実施形態によれば、前立腺を撮像するための医薬品の製造用に、本明細書の何れかに記載される式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。撮像は、癌（例えば、腫瘍）、例えば、前立腺癌を撮像するために、良性の前立腺状態の撮像であってもよい。撮像は、ＳＰＥＣＴによるものであってもよい。
【０１０８】
撮像は、哺乳動物細胞でおこなってもよい。撮像は、哺乳動物でおこなってもよい。哺乳動物はヒトであってもよい。
【０１０９】
あるいは、化合物は、撮像目的のために哺乳動物に投与することができる。投与と撮像は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、良性前立腺肥大症、脱毛症、ニキビ、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症（例えば、ケネディ病）、及び加齢黄斑変性症から成るグループから選択される少なくとも一つの兆候の診断を必要とする哺乳動物に対してである。哺乳動物細胞はヒト細胞であってもよい。撮像は、ＡＲ  ＮＴＤを含む、ＡＲスプライス変異体、突然変異体、または他のＡＲ種の撮像のためであってもよい。
【０１１０】
実施形態において、本明細書に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、良性前立腺肥大症、脱毛症、ニキビ、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢黄斑変性症から成るグループから選択される少なくとも１つの兆候の撮像及び診断に使用してもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその許容される塩は、前立腺を撮像するため、例えば、良性の前立腺状態を撮像するため、または、このような撮像（前立腺腫瘍の診断、及び／または、位置について）を必要とする対象の前立腺癌を撮像するため、上記薬剤、または組成物の製造に使用することができる。
【０１１１】
本発明の幾つかの態様は、本明細書に記載された化合物及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物を利用する。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（また、ホルモン抵抗性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン欠乏耐性、アンドロゲン除去耐性、アンドロゲン枯渇非依存性、去勢再発性、抗アンドロゲン再発性と参照される）である。幾つかの実施形態では、前立腺癌はアンドロゲン依存性またはアンドロゲン感受性である。他の実施形態では、撮像は、良性前立腺肥大症などの良性の前立腺状態を撮像するためのものである。本明細書に記載のいずれかの兆候を撮像する方法も提供される。方法は、本明細書に記載された化合物を投与することを含んでいてもよい。そのような方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の化合物若しくは本明細書に記載の化合物の組成物、または、本明細書に記載の化合物若しくは本明細書に記載の化合物の組成物の有効量を投与することを含むことができる。
【０１１２】
他の実施形態において、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性を調節するための方法を提供し、方法は、発明の化合物の１つ若しくはそれ以上を、哺乳動物細胞に投与することを含む。幾つかの実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳動物細胞においてである。
【０１１３】
特定の実施形態では、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性を調節する方法は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ニキビ、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症（例えば、ケネディ病）、及び加齢黄斑変性症からなるグループから選択される少なくとも１つの兆候の治療のためのものである。特定の実施形態では、兆候は、前立腺癌である。特定の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。他の実施形態において、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌である。特定の実施形態では、球脊髄性筋萎縮症は、ケネディ病である。
【０１１４】
別の態様において、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１１５】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の化合物、及び追加の治療薬、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、追加の治療薬は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、脱毛症、ニキビ、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、性早熟症、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢黄斑変性症を治療するためのものである。他の実施形態において、追加の治療薬は、エンザルタミド、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＮ−２０１、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン酢酸塩、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、ビタキシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ４２７、ＯＧＸ０１１、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド、ベクスロステリド、イズンステリド、ＦＣＥ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１またはその関連化合物である。
【０１１６】
前立腺を撮像するための例示的な実施形態では、溶液中での開示された化合物の用量（一般的には、５〜１０ミリキュリー、又は２００〜４００ＭＢｑ）は、一般的には、患者の静脈内に生理食塩水点滴で急速に注入される。その後、患者は、２０分から１時間（しばしば、体長の約四分の一を一度に撮像することができる）程度を要して、１回、若しくはそれ以上の一連の走査をおこなうＳＰＥＣＴに配置される。ＳＰＥＣＴ走査のための方法は、当該分野で公知である。
【実施例】
【０１１７】
全ての非水性反応は、火炎乾燥した丸底フラスコ内で実施した。フラスコはゴム隔膜を装着し、特に断らない限り、反応は、アルゴンの正圧下で実施した。ステンレススチールの注射器は、空気及び水分に敏感な液体を移送するために使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌらの記載の通り（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．  Ｃ．；Ｋａｈｎ，  Ｍ．；  Ｍｉｔｒａ，  Ａ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，  ２９２３）、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いて実施した。薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を含浸させ、０．２５ｍｍ、２３０〜４００メッシュのシリカゲルでプレコートしたアルミニウムプレートを用いて実施した。薄層クロマトグラフィープレートは、紫外光及び「ゼーバッハ（Ｓｅｅｂａｃｈ）の染色溶液（７００ｍＬ：水；１０．５ｇ：硫酸セリウム（ＩＶ）四水和物；１５．０ｇ：  モリブダトリン酸；１７．５ｇ：硫酸）への暴露と、その後、ヒートガン（約２５０℃）で加熱（約１分）することにより可視化した。有機溶液を２５〜４０℃で減圧下（１５〜３０ｔｏｒｒ、ハウスバキューム）でのＢｕｃｈｉ  Ｒ−１１４ロータリーエバポレーターで濃縮した。
【０１１８】
受け取った市販試薬及び溶媒を使用した。抽出、及びクロマトグラフィーに使用した全ての溶媒は、ＨＰＬＣグレードであった。正相のＳｉ  ｇｅｌ  Ｓｅｐ  ｐａｋｓ（商標）は、Ｗａｔｅｒｓ社から購入した。薄層クロマトグラフィープレートは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ２５４であった。すべての合成試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、及び、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃａｎａｄａ社から購入した。
＜実施例１＞
【０１１９】
（Ｒ）−３−（４−（２−（４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−１２３ヨードフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（１ｄ）の合成
【化９】
2016530285.tif 000021
化合物ｉ
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−（＋）−１，２−イソプロピリデングリセロール（３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間かけて、水浴中で滴下した。得られた溶液を終夜撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後、水（２×４０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ冷水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ヘキサン中の酢酸エチル〜３０％ヘキサン中の酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール ｐ−トルエンスルホナートｉ（５．９１ｇ、９０．９％：収率）を無色の粘性油として得た。
【０１２０】
化合物ｉｉ
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、２．２７ｇ、５６．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で、無水ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のビスフェノールＡ（１２．９４ｇ、５６．６６ｍｍｏｌ、２当量）溶液に、撹拌しながら徐々に加え、内容物を２０分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。化合物ｉ（８．５３ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、そして混合物は、５０〜６０℃で、１６時間反応させた。次に、反応溶液にアンモニウムクロリド（１０ｍＬ）の飽和溶液を加えて、クエンチし、混合物は酢酸エチル（３×５０  ｍＬ）で抽出した。有機層は、脱イオン水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：５％ヘキサン中の酢酸エチル液〜１０％ヘキサン中の酢酸エチル液）で精製し、標題の化合物（８．１０ｇ、８３．５％）を粘性のある油として得た。
【０１２１】
化合物ｉｉｉ
化合物ｉｉ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールに溶解した。１当量のナトリウム１２３ヨージド（８５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び１．５当量の水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして、溶液を０℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８００ｍｇ、１当量、０．５８ｍｍｏｌの次亜塩素酸ナトリウム）を、その後、０〜３℃で、２分間滴下した。１０％ＨＣｌを添加することにより、ｐＨを６〜７に維持した。混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、標題化合物を粘性油として得た。
【０１２２】
化合物ｉｖ
水素化ナトリウム（６０％鉱物油の分散液、４１．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温で、無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の化合物ｉｉｉの溶液に撹拌しながら徐々に加え、内容物を１０分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（１４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）の９８％溶液を、注射器を経由して加え、混合物を６５〜７０℃で、４０分間、反応させた。次に、反応液をアンモニウムクロリド（１ｍＬ）の飽和溶液を加えてクエンチし、混合物はジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、脱イオン水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮し、化合物ｉｖを得た。
【０１２３】
化合物１ｄ
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の化合物ｉｖの溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（３９１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を１時間還流した。得られた白色ペーストを濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、澄んだ懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：２５％ヘキサン中の酢酸エチル〜７０％ヘキサン中の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１ｄ（５９ｍｇ、化合物ｉｉからの全収率１９．６％）を粘性油として得た。
＜実施例２＞
【０１２４】
（Ｒ）−３−（４−（２−（４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオールの合成（８ｄ）
【化１０】
2016530285.tif 000022
化合物ｉｉｉ−Ｉ
実施例１に基づき合成した化合物ｉｉ（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を８ｍＬのメタノールに溶解した。ナトリウムヨージド（１５７．４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．９当量）、及び水酸化ナトリウム（７０．４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、溶液を０℃に冷却した。５．４％の次亜塩素酸ナトリウム（１６１２．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）水溶液を、その後、０〜３℃で、５分間滴下して加えた。３０分後、ｐＨを１０％ＨＣｌを加えて、６〜７に維持した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム,で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物 （Ｓ）−４−（２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−２−ヨードフェノール（４６０ｍｇ、８４％）を、油として得た。
【０１２５】
化合物ｉｖ−Ｉ
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１２．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物ｉｉｉ−Ｉ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に撹拌しながら、徐々に加え、内容物をアルゴン雰囲気下で、１０分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラートの９８％溶液（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を注射器を経由して加え、混合物を１６時間、室温で反応させた。次に、反応液をアンモニウムクロリド（１０ｍＬ）の飽和溶液を加えてクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム,で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：２０％ヘキサン中の酢酸エチル〜４０％ヘキサン中の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物：（Ｓ）−４−（（４−（２−（３−ヨード−４−（（（Ｒ）−オシラン−２−イル）メトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１０６ｍｇ、９４．６％）をフォーム状クリームとして得た。
【０１２６】
化合物８ｄ
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物ｉｖ（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ，  １．０当量）の溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を１６時間還流した。得られた白色ペーストを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、澄んだ懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：２５％ヘキサン中の酢酸エチル〜７０％ヘキサン中の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物８ｄ（１１０ｍｇ、８４．６％）を透明な油として得た。
＜実施例３＞
【０１２７】
（Ｒ）−３−（４−（２−（４−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−１，２−ジオール  の合成（１１ｄ）
【化１１】
2016530285.tif 000023
化合物ｖ−Ｆ
セレクトフルオル（登録商標）（７３６．９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、室温で、無水アセトニトリル（１２ｍＬ）中のビスフェノールＡ（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、撹拌しつつ、徐々に加え、そして内容物をアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、反応液を水（１０ｍＬ）を加えて、クエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：１％ジクロロメタン中の酢酸エチル〜５％ジクロロメタン中の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３００ｍｇ、５５．７％）を得た。
【０１２８】
化合物ｉｉｉーＦ
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、３２．４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で、無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の化合物ｖ−Ｆ（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に撹拌しながら、徐々に加え、内容物をアルゴン雰囲気下で、２０分間撹拌した。化合物ｉ（２３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１６時間、５０〜６０℃で反応させた。次いで、反応液をアンモニウムクロリド（１０ｍＬ）の飽和溶液を加えて、クエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：５％ヘキサン中の酢酸エチル〜１０％ヘキサン中の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１３０ｍｇ、４４．５％）を油として得た。
【０１２９】
化合物ｉｖ−Ｆ
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、２０．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物ｉｉ−Ｆ（１２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に撹拌しながら、徐々に加え、内容物をアルゴン雰囲気下で、１０分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラートの９８％（１１６．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液を、注射器を経由して加え、混合物を室温で１６時間反応させた。次いで、反応液をアンモニウムクロリドの飽和溶液（１０ｍＬ）を加えて、クエンチし、そして、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：２０％ヘキサン中の酢酸エチル〜４０％ヘキサン中の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（７０ｍｇ、４９．４％）を澄んだフォームとして得た。
【０１３０】
化合物１１ｄ
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物ｉｖ−Ｆ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１６０．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、混合物を１６時間還流した。得られた白色ペーストを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、澄んだ懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（溶出液：２５％ヘキサン中の酢酸エチル〜７０％ヘキサン中の酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物１１ｄ（４３ｍｇ、６１．３％）を透明な油として得た。
＜実施例４＞（図１及び２）
【０１３１】
化合物の活性
ＰＳＡ−ルシフェラーゼ（６．１ｋｂ）レポーターは機能性のＡＲＥを含み、ＡＲＥには、アンドロゲンに応答してＡＲが結合し、ルシフェラーゼ活性を誘導する。ＬＮＣａＰ細胞を、ＰＳＡ（６．１ｋｂ）−ルシフェラーゼレポーターで２４時間形質移入し、その後、指示濃度の８ｄ（また、ＥＰＩ−ヨージドまたはヨウ素化ＥＰＩと呼ばれる）と合成アンドロゲンＲ１８８１（１ｎＭ）により、２４時間処理した。Ｒ１８８１との培養の２４時間後、細胞を回収し、そして相対的ルシフェラーゼ活性（図１Ａ）を測定した。ＩＣ５０を決定するために、処理は、予測最大活性の誘導（試験化合物の非存在下、ビヒクルのみ）に正規化した（図１Ｂ）。代表的な実験から、８ｄはＡＲ転写活性の阻害について、１．１７±０．２２μＭのＩＣ５０を有することが決定された。
【０１３２】
ＡＲに対する特異性を評価するために、並行実験を、プロゲステロン受容体β（ＰＲβ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、及びエストロゲン受容体−α（ＥＲ）などの他の密接に関連するヒトホルモン受容体の内因性ＡＲ及び異所性発現を有するＬＮＣａＰ細胞で実施した。
【０１３３】
ＡＲへの効果を測定するために、ＬＮＣａＰ細胞を２４時間、ＰＳＡ（６．１ｋｂ）−ルシフェラーゼレポーターで形質移入した後、それらは、その後、ＤＭＳＯ、５μＭのＭＤＶ３１００、２５μＭのＺ（また、ＥＰＩ−００２またはＥＰＩと呼ばれる）で処理し、または１ｎＭのＲ１８８１の有り無しで、２４時間１．９μＭの８ｄで処理した（図２Ａ）。化合物８ｄは、アンドロゲン誘導のＰＳＡルシフェラーゼ活性を強く阻害した。
【０１３４】
ＬＮＣａＰ細胞が、全長ヒトＰＲβと相対レポーター（ＰＲＥ−ルシフェラーゼ）に対する発現プラスミドで、２４時間、同時形質移入し、その後、ＤＭＳＯ、５μＭのＭＤＶ３１００、２５μＭのＺ、または、１０ｎＭのプロゲステロンの有り無しで、１．９μＭの８ｄで２４時間処理した（図２Ｂ）。化合物８ｄは、密接に関連するＰＲβの転写活性に影響を及ぼさなかった。
【０１３５】
図２Ｃは、ＬＮＣａＰ細胞が、全長ヒトＧＲの発現プラスミド及び相対レポーター（ＧＲＥ−ルシフェラーゼ）に対する発現プラスミドで、２４時間、同時形質移入し、その後、ＤＭＳＯ、５μＭのＭＤＶ３１００、２５μＭのＺ、または、１０ｎＭのデキサメタゾン有り無しで１．９μＭの８ｄで、４８時間処理した、ＧＲＥ−ルシフェラーゼ活性を示す。
【０１３６】
図２Ｄは、ＬＮＣａＰ細胞が、全長ヒトＥＲα及び相対レポータに対する発現プラスミドで、２４時間、同時形質移入したＥＲＥルシフェラーゼ活性を示し、そして、その後、ＤＭＳＯ、５μＭのＭＤＶ３１００、２５μＭのＺ、または１．９μＭの８ｄで、１０ｎＭのＥ２（エストラジオール）の有り無しで、２４時間処理した。８ｄに対しては、図２Ａ〜２Ｄにおいて、１μｇ／ｍＬ＝１．９μＭであった。
【０１３７】
化合物８ｄが、ＡＲ駆動のＰＳＡ−ルシフェラーゼ活性を強く阻害する条件下では（図２Ａ）、ＰＲ−ｂ、ＧＲ、またはＥＲα活性が阻害されなかった（図２Ｂ〜２Ｄ）。これらのデータは、化合物８ｄがＡＲのために特異性を有することを支持している。
【化１２】
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＜実施例５＞（図１４）
【０１３８】
化合物活性
Ｒ１８８１、ＭＤＶ３１００、Ｚ（また、ＥＰＩ−００２またはＥＰＩを指す）、または８ｄ（また、ヨウ素化ＥＰＩを指す）による、ＡＲ、ＰＲ、ＧＲ、及びエストロゲン受容体（ＥＲ）の組換えＬＢＤ（リガンド結合ドメイン）からの蛍光標識化したリガンドの配置を検出するために競合的リガンド結合アッセイを実施した。図１４Ａ〜１４Ｅは、Ｒ１８８１、Ｚ、アンチアンドロゲン（エンザルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド）、または８ｄが、蛍光偏光（ｍＰ）を用いてステロイドホルモン受容体の組換えＬＢＤから、１ｎＭの蛍光で標識化した同形のリガンドを置換できるか否かを示すための競合的リガンド結合カーブ示す。連続した希釈を各々の試験化合物で実施した。混合物は、蛍光偏光の測定前に５時間培養した。データは、８ｄがＡＲ、ＰＲ、ＧＲ、及びＥＲのＬＢＤに結合しないことを示している。
＜実施例６＞（図１５）
【０１３９】
化合物活性
組換えタンパク質ＡＲ活性化機能−１（ＡＦ１）に対する１ｄ（また、１２３Ｉ−ＥＰＩを指す）の共有結合の実験は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで評価した（図１５）。室温で６時間培養した後、１ｄは組換えタンパク質ＡＲ  ＡＦ１に結合した。ＡＲ  ＡＦ１が、１ｄと同じ部位に結合すると考えられる冷却したＺと一緒に事前培養した場合に、少なくなる１ｄの結合が観察された。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをＡＦ１タンパク質の量の負荷管理のため、クーマシーブルーで染色した。データは、１ｄがＡＲ  ＮＴＤでＡＦ１に結合することを示している。
＜実施例７＞（図１６）
【０１４０】
化合物活性
８ｄ（また、Ｉ−ＥＰＩ−００２と呼ばれる）の、Ｒ１８８１で処理したＬＮＣａＰ細胞のアンドロゲン依存性の増殖に及ぼす影響は、アラマーブルーの細胞生存率（ａｌａｍａｒＢｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）アッセイによってＰＣ３及びＤＵ１４５細胞の生存率と比較した（図１６）。８ｄは、ＬＮＣａＰ細胞のＡＲ依存性増殖を低下させた濃度で、機能的ＡＲを発現しないＰＣ３及びＤＵ１４５前立腺癌細胞の生存率に影響を及ぼさなかった。図１６は、３日目のＰＣ３、４日目のＬＮＣａＰ、及び３日目のＤＵ１４５を示す。
＜実施例８＞
【０１４１】
化合物活性
ＬＮＣａＰ細胞が、ルシフェラーゼ産生を誘導するため、ビヒクル、または合成アンドロゲン、Ｒ１８８１（１ｎＭ）の添加前に、本発明の化合物（例えば、化合物９ｄ、１０ｄ、１１ｄ）の６２．５ｎｇ／ｍｌ〜１．５μｇ／ｍｌの濃度範囲で１時間予備処理するのに先立って、２４時間、ＰＳＡ（６．１ｋｂ）−ルシフェラーゼで過渡的に形質移入した。Ｒ１８８１で２４時間培養した後、細胞を採取し、相対的ルシフェラーゼ活性を決定した。ＩＣ５０を決定するために、処理を予測最大活性の誘導に正規化した（ビヒクルのみで、試験化合物の非存在下で）（図１Ｂ）。
【表２】
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【０１４２】
本発明の様々な実施形態が本明細書に開示されているが、多くの適合及び改変は、当業者の一般的共通知識に従い、本発明の範囲内で行うことができる。そのような改変は、実質的に同一の方法で同一結果を達成するために本発明のいずれかの態様に対して、既知の等価物で代替することを含む。数値範囲は範囲を規定する数値を含む。「から成る（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語が、フレーズ「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、限定されない」と実質的に同等の制限のない用語として本明細書中で使用され、そして、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、対応する意味を有する。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の参照も含む。
【０１４３】
従って、例えば、「もの」への参照は、そのようなものを複数含む。本明細書での参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術であることを認めるものではない。本明細書に引用される特許及び特許出願に限らず任意の単数若しくは複数の優先権書類及びすべての刊行物は、個々の刊行物をそれぞれ具体的かつ個別に参照することにより本明細書に組み込まれることが示されるかのように、そして完全に本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に導入される。本発明は、実質的に本明細書に記載された通り、及び実施例及び図面を参照して、全ての実施形態及び変更を含む。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１０−３】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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