(57)【要約】  変形することなく、かつ／または閉鎖系の完全性が損なわれることなく加熱殺菌され、改良軟質プラスチック容器に保存され得る、メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオネート塩酸塩（塩酸エスモロール）、緩衝剤、エタノールおよびプロピレングリコールを含む、心臓状態の処置および診断用途のためのすぐに使用可能な注射用共溶媒（三成分混合物）医薬組成物、ならびにその製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ＰＶＣ軟質プラスチック容器に保存されている共溶媒滅菌予混合医薬品であって、前記医薬品が４．５〜５．５の溶液ｐＨを有し、かつ、
ａ．  ５〜４０ｍｇ／ｍＬのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオネート塩酸塩（塩酸エスモロール）、
ｂ．  ４．５〜５．５の溶液ｐＨを維持するための緩衝剤、
ｃ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のエチルアルコール、および
ｄ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のプロピレングリコールまたはグリセリンの１種
を含み；
前記医薬品が密閉容器に収納されており、前記組成物を滅菌にするのに十分な時間、湿熱滅菌される、共溶媒滅菌予混合医薬品。
【請求項２】
前記非ＰＶＣ軟質プラスチック容器が、最終滅菌に適した２種の層材料から製造されている、３〜７層の多層で、ポリオレフィン系共押出しフィルム、非ＰＶＣ、ラテックスフリー、可塑剤フリーのチューブポートを含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記ポリオレフィン系共押出しフィルムがポリプロピレン、シクロオレフィン、ポリエチレンおよび共重合エチレンビニルアセテートから選択される、請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記非ＰＶＣ軟質プラスチック容器が最終滅菌に適した材料から製造されている改良チューブポートおよび閉鎖系を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤が酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩およびフマル酸塩の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の医薬品。
【請求項６】
前記緩衝剤が酢酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項７】
前記緩衝剤が酒石酸ナトリウムである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項８】
前記塩酸エスモロールが１０〜３０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で含有されている、請求項１に記載の医薬品。
【請求項９】
（ｄ）がプロピレングリコールである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１０】
（ｄ）がグリセリンである、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記容器がリッジ型（ridge）または軟質プラスチック容器で製造されており、かつ、
（ｉ）オートクレーブ処理（最終滅菌）後のエスモロールまたはその医薬として許容可能な塩の濃度の低下が２％未満であること、および、
（ｉｉ）関連エスモロールエステルの形成が約０．５％未満であること
（ｉｉ）非ＰＶＣ軟質プラスチック容器に保存されている０．１５％〜５％の共溶媒組成物を有し、かつ、前記容器において、エスモロール溶液と接触する少なくとも最も内側の層がエチレンと酢酸ビニルのコポリマーを含んでいること
を示す、請求項１に記載の医薬品。
【請求項１２】
コンピュータ心臓断層撮影法を使用するヒトの心臓状態の診断において徐脈を制御し、かつ／または低血圧を制御する方法であって、それを必要とする対象に請求項１に記載の医薬品の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の医薬品の調製方法であって、
ａ．  ５〜４０ｍｇ／ｍＬのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオネート塩酸塩（塩酸エスモロール）、
ｂ．  ４．５〜５．５の溶液ｐＨを維持するための緩衝剤、
ｃ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のエチルアルコール、および
ｄ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のプロピレングリコールまたはグリセリンの１種
を含む組成物を調製することと；
非ＰＶＣ軟質プラスチック容器に前記組成物を加えることと；
前記容器を密閉することと；
前記組成物を滅菌にするのに十分な時間、湿熱滅菌に前記密閉容器を供し、それにより前記医薬品を形成することと
を含む、方法。
【請求項１４】
前記湿熱滅菌がオートクレーブ処理である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記オートクレーブ処理が１１０〜１３０℃の範囲の温度、７〜６０分の範囲の時間である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬品の調製方法であって、
ａ．  ５〜４０ｍｇ／ｍＬのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオネート塩酸塩（塩酸エスモロール）、
ｂ．  ４．５〜５．５の溶液ｐＨを維持するための緩衝剤、
ｃ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のエチルアルコール、および
ｄ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のプロピレングリコールまたはグリセリンの１種
を含む組成物を非ＰＶＣ軟質プラスチック容器中で調製することと；
前記容器を密閉することと；
前記組成物を滅菌するのに十分な時間、湿熱滅菌に前記密閉容器を供し、それにより前記医薬品を形成することと
を含む、方法。
【請求項１７】
前記湿熱滅菌がオートクレーブ処理である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記オートクレーブ処理が１１０〜１３０℃の範囲の温度、７〜６０分の範囲の時間である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
一般に、本発明は、さらに希釈を行うことなく患者に投与するための、湿熱オートクレーブ処理による滅菌に供される軟質プラスチック容器に保存されている、共溶媒マトリックスで製剤化したエスモロールのすぐに使用可能な医薬組成物またはその医薬として許容可能な塩に関する。さらに、心臓カテーテル法（すなわち、心房細動のアブレーション）および医療画像による心臓病の診断（すなわち、冠状動脈のコンピュータ断層撮影法）の際、心拍数を低下させるために対象に処置／投与する医薬組成物として製剤化した組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
エスモロール、このような化合物の製造方法、およびこのような化合物を使用して心疾患を処置または予防する方法は、米国特許第４，３８７，１０３号および第４，５９３，１１９号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。エスモロールおよびその医薬として許容可能な塩（例えば、塩酸塩）、ならびに関連化合物は、β−アドレナリン作用性遮断活性を有する。これは、患者の心拍数を制御する救急治療環境において使用されている、短時間作用性β−遮断薬である。
【０００３】
エスモロールは、手術中または手術後に生じる高血圧または高心拍数の処置で承認されている。またそれは、緊急時の非常に高速かつ不規則な心拍数、特に、心房細動、心房粗動または心臓の心房（上部の区画）に起因する他の同様の不規則な心拍リズムの処置で使用されている。ある特定の条件下で、一部の医療提供者はエスモロールおよび他のβ−遮断薬の薬を投与し、かつ／または医療画像による心臓疾患の診断をはじめとする、いくつかの冠動脈造影技術における「承認適応症外」使用として処方してきた。大きな影響を及ぼす心拍数を低下させ、かつ／または画質を改善するβ−遮断薬の使用、ならびに狭窄検出は十分に記載されている（例えば、Ｒｏｐｅｒｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  ”Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｒｏｗ  ｓｐｉｒａｌ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ６４×  ０．６−ｍｍ  ｃｏｌｌｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ３３０−ｍｓ  ｒｏｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｔｅｎｏｓｅｓ”、Ｍｏｌｌｅｔ  ＮＲ  ｅｔ．  ａｌ．，  ”Ｍｕｌｔｉｓｌｉｃｅ  ｓｐｉｒａｌ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ”．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ（２００４）  ４３：２２６５−２２７０、Ｎｉｋｏｌａｏｕ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  ”Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ６４−ＭＤＣＴ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ”  （２００６）．、Ｐｕｇｌｉｅｓｅ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  ”Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ６４−ｓｌｉｃｅ  ＣＴ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ．  Ｅｕｒ  Ｒａｄｉｏｌ  １６：５７５−５８２  Ｒａｆｆ  ＧＬ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  Ｊ．Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．  ”Ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ  ｂｙ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｅｖｏｌｖｅｓ”．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００７  Ｍａｙ  ８；４９（１８）：１８３０−）；および他の参考文献を参照されたい）。高品質冠状動脈画像の冠動脈のコンピュータ断層撮影ができるように心拍数を低下させ、または少なくなるよう誘導する現在の臨床診療は、長時間作用性β−遮断薬である約５０〜１００ｍｇのメトプロロールまたはアテノロールのいずれかの経口薬をスケジュール手順の数時間前に処方することである。最終的には、毎分５０〜６０拍の目標心拍数は、長時間作用性β−遮断薬の錠剤とボーラス注射を複数組み合わせることによって達成され得るが、しかし多くの欠点がある。これらの承認適応症外使用のほとんどは十分に設計された臨床試験に基づいていないので、製剤、投与レジメンもまた、こうした手順の際に最適な安全性および有効性を提供するように設計されていない。現在のエスモロール予混合（バイアルおよびバッグ）の体裁は、���臓を変動させることなく０．５〜１時間続ける短時間措置の間、心拍数を毎分５０〜６０拍で維持し得る、毎分１キログラム当たり約４００マイクログラムの製剤含量および投与レジメンに欠点があることから、一部の冠動脈造影技術には適していない。
【０００４】
塩酸エスモロール｛メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオネート塩酸塩｝は水溶性分子であるが、酸／塩基触媒加水分解によって化学的に分解され得る。水性環境におけるエスモロールの分解は、不安定な脂肪族メチルエステル基に起因する独特のものであり、これによってエスモロール酸遊離型（ＡＳＬ−８１２３としても知られている）｛メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸｝とメタノールに分解される。しかし、一部の有機溶媒および／またはその混合物中では、エスモロールの分解率が低くなる可能性がある。このことは、米国特許第５，０１７，６０９号および米国出願第２００８０２９３８１０号に最初に開示されている。エスモロールに関する予混合またはすぐに使用可能な構想は、まず、Ｂａａｓｋｅ，  ａｌ．ｅｔ．によって、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標）からの濃縮物２５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬアンプル提示のために調製された（Ｂａａｓｋｅ，  Ｄ  Ｍ．  ”Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｓｍｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．”  Ａｍｅｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｈｏｓｐ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ５１．２１  （１９９４）  ｐｐ  ２６９３−６を参照）。エスモロール注射剤の混合溶液の安定性は、ＰＶＣ輸液バッグ中では数日が限度であった。Ｅｓｃｏｂａｒ  ｅｔ．ａｌ．およびＴｉａｗａｒｉ  ｅｔ．  ａｌ．（米国特許第５，０１７，６０９号および米国特許出願第２００８０２９３８１０号を参照）は、有機溶媒が共溶媒マトリックス中のエスモロールの分解率を低下させる能力を有することを示唆した。２００７年に、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標）（エスモロールＨＣｌ）注射剤、２５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬアンプルは、投薬過誤による重篤な有害事象が唯一の原因で米国において回収された。しかし、エスモロールＨＣｌの化学的安定性と容器に対するその適合性は、実用化において非常に困難であることが判明している。その理由は、溶液中でのその急速な分解が原因である。エスモロールＨＣｌのいくつかの製剤が研究され、分解プロファイルと安定性が十分に特性決定されている。しかし、湿熱滅菌および／または軟質プラスチック容器中の医薬品を滅菌する他の形態による無菌的最終滅菌に対する能力は未だ「ブラックボックス」であり、特に共溶媒製剤に不安定性および滅菌上の多くの問題がある。
【０００５】
バイアルまたはプラスチック容器のいずれかにそれぞれ包装されている、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標）（エスモロールＨＣｌ）注射剤はエスモロールのすぐに使用可能な非等張および等張製剤であるが、これらは（米国特許第４，８５７，５５２号、同第６，３１０，０９４号および同第６，５２８，５４０号、および米国特許出願第２００８０２９３８１４号、同第２０１００３１１７３８号、Ｂａａｓｋｅ，  Ｄ  Ｍ．  ”Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｓｍｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．”  Ａｍｅｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｈｏｓｐ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ５１．２１  （１９９４）  ：  ２６９３−６、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｌ．Ｓ．  ｅｔ．  ａｌ．，  ”Ａｎ  ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐＨ  Ｃｈａｎｇｅ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ：  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａ  ”Ｐｒｏｄｕｃｅｄ”  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ．”  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＿５．８  （１９８８）  ：  ５１４−５１７）に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。上記の参考文献の従来技術において、完全水性環境中のエスモロールの製剤は、ＡＳＬ−８１２３｛メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸｝のｐＨおよび自己緩衝によって安定していた。完全水性製剤中の塩酸エスモロールの分解率は、エスモロールの濃度、ｐＨ付近の範囲内の緩衝液／自己緩衝分子によって最も抑制される。これらの製剤は論理的な保存可能期間を維持するが、ガラスバイアルまたは軟質プラスチック中のいずれかで最終滅菌を行う際、分解が生じる。その結果、バイアル中の従来技術の製剤パッケージ（小容量非経口投与薬）は無菌的に調製され、一方、軟質プラスチック容器（大容量非経口投与薬）は最終滅菌されている。
【０００６】
現在、市場のエスモロールの市販品は、軟質プラスチックとバイアル提供の両方でのこれらのすぐに使用可能な等張製剤である。Ｌｕｉ  ｅｔ．  ａｌ．は、容器中のすぐに使用可能な等張製剤を最終滅菌することはできるが著しい分解を伴うことを教示した。さらに、大容量非経口注射剤はＩｎｔｒａＶｉａ（商標）軟質プラスチック（ＰＶＣのセミフリー）、例えば、米国特許第５，８４９，８４３号および同第５，９９８，０１９号に開示されているものに保存されていて、一般的には、最終滅菌されることが米国点滴療法学会（national intravenous therapy association）および監督機関によって良好とされている。最終滅菌は微生物含有数を減少させる方法として必要であり、患者における最終製品の安全性を保証するものである。しかし、全ての医薬品製剤あるいは容器がこの滅菌技術に耐え得るわけではない。
【０００７】
医療用プラスチック（軟質容器または多層プラスチックバッグ）中での共溶媒マトリックスの製剤化は、多次元安全上の懸念から、長期保存には適合しないことが製薬業界および当業者に十分に知られ、開示され、記載されている。潜在的な欠点の２、３例は次のとおりである；ポリマーの軟化、フィルム材料の劣化／崩壊、浸出の可能性（薬物とインクの両方）、医薬品不適合性、ならびに容器閉鎖系の変形。さらに、厳密な微生物制御を必要とし、既に免疫力の低下している患者への相互汚染を悪化させないように制限する大容量非経口投与を行うためには、最終滅菌は必要である。共溶媒、脂質、小分子から大きな脂溶性、疎水性、不溶性の分子に至るエキゾチック封入、表面還元剤、不安定な医薬品物質などとの複合製剤の多重製剤は、小容量非経口投与用の医療用プラスチック容器に保存されているが、大きな課題がある。前述の例外は、注射剤および／または全身循環（薬物送達）には適さない可能性のある食品および化粧品製剤である。軟質容器中のイントラリピッド製剤は注目に値するが、この場合、恐らく、滅菌や微生物相互汚染がないことを主張するために様々なポリマー材料および方法が使用されている。
【０００８】
Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．は、米国特許第６，３１０，０９４号および第６，５２８，５４０号で、ＰＶＣバッグに包装されている熱殺菌エスモロール製剤を教示している。これらの特許は、エタノールとプロピレングリコールの不使用に完全依存することで成功している。従来のすぐに使用可能な製剤は、エタノールとプロピレングリコールの両方をエスモロール可溶化剤として使用してきた。これらのアルコールを使用する従来の製剤は、良好に加熱殺菌することができない。
【０００９】
３０年以上の間、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）軟質容器とその欠陥が商業選択されてきており、また、大容量非経口注射剤における予混合の開発段階が律速されてきた。最近では、新しい軟質プラスチック容器の導入が向上し、水分損失、高レベルの溶出物、およびポート閉鎖系完全性試験の問題が解決されてきた。新しい軟質容器の材料系および適切なポート閉鎖体、より詳しくは、非ＰＶＣポリオレフィンフィルム（例えば、ポリエチレンまたはポリプロピレン）（ポリマー材料は、米国特許第４，６５４，２４０号、第５，８４９，８４３号、第５，７８３，２６９号，第５，９９８，０１９号、第６，２５５，３９６号、第６，４６１，６９６号、および第６，５９０，０３３号に開示されている）ナイロン、または積層体構造もしくは共押出し構造（単層構造と多層構造の両方を含む）の複合材料のオートクレーブ処理可能な静注用（ＩＶ）軟質容器またはバッグが設計されている。また、内部積層体が溶液に不活性である積層体から構成されているバッグ、例えば、ポリオレフィンまたはポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）を用いたバッグを利用することもできる。非ＰＶＣ軟質プラスチック容器は、水性または非脂溶性の原薬／医薬品で提供された場合、比較的不活性であり、溶出物の含有レベルが低いと考えられる。しかしながら、共溶媒処方、非ＰＶＣフィルムの軟化および変形、フィルムとヒートシールポートおよび閉鎖体からの浸出の報告によって、特定の医薬品の保存は認可することができなくなる。非ＰＶＣプラスチック製フィルムは、水蒸気透過率が低く、溶出物レベルが低いため、ＩＶ液体容器に長期の保存可能期間を提供する。高温処理を使用する最終滅菌、すなわち、容器内部の微生物を不活性化するための充填後の滅菌（例えば、オートクレーブ処理）は、全ての医薬製剤に適するわけではない。しかし、これらの新規材料および技術が、医薬品工業に、完全水性媒体／製剤における若干の柔軟性、オートクレーブ温度に関する米国またはヨーロッパの追加規制要件、積層材料または多層材料、投与関連注射ポートおよび閉鎖チップ（系）に関する溶出物の累加（ポリマー材料／ポートは、米国特許第第４，７７８，６９７号、同第５、９７６３００号、同第５，５９０，７７７号、同第６，８６９，６５３号、および同第７，２０７，１５７号に開示されている）をもたらしたが、それぞれの容器に外装する必要なく、予混合される一部の医薬が水蒸気透過率の低い容器中で設計されることが望まれる。予混合製剤が直面している課題は、長期安定性、完全組み立ての容器／バッグの機能性、および長期間の予測不可能な吸着および脱離である。大部分の市販軟質プラスチック容器／バッグに関する全ての従来技術は完全水性製剤に注目したものであったが、共溶媒、界面活性剤製剤またはタンパク質は限定されている。
【００１０】
ＰＶＣプラスチックフィルム、非ＰＶＣプラスチックフィルム両方の市販軟質プラスチック容器がその本来の特性によって特定の原薬と適合しないことは、十分に公知で、特性決定されており、文献およびいくつかの特許で十分に記載されている。Ｊｅｎｋｅ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ．  ａｌ．，  ”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｄｅｌ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｅｘｔｒａｃｔａｂｌｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  ２２４，  ５１−６０；”Ｕｓｅ  ｏｆ  ｂｉｎａｒｙ  ｅｔｈａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｍｉｍｉｃ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａ  ｐｌａｓｔｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  ８９，１０４９−１０５７；  Ｔｈｉｅｓｅｎ，  Ｊ．  ｅｔ．  ａｌ．  ”ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｐｒｅｍｉｘ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｏｘｃｅｔａｘｅｌ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ＰＶＣ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｗｏｒｌｄ  ＆  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｖｏｌ．  ２１，＃３，  Ｊｕｎｅ  １９９９，  ｐｐ  １３７−１４１；  Ｔｒｉｓｓｅｌ  Ｌ．  Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．  ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｓ  ｄｒｕｇｓ，  １５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，  ２００９．；Ｍｏｏｒｈａｔｃｈ，  Ｐ．  ｅｔ．  ａｌ．，  ”Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｆｌｕｉｄ  ｂａｇｓ．  Ｉ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  １７  ｄｒｕｇｓ．”  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ３１，  ７２−７８はＰＶＣプラスチックフィルムと非ＰＶＣプラスチックフィルムの両方、他のプラスチックエラストマーを使用してきたが、軟質プラスチック容器からの医薬品および医薬品マトリックスの非特異的な吸着／脱離があることが明らかであった。したがって、医薬品マトリックス、例えば、共溶媒および／または界面活性剤と併用した医薬品物質の製剤は、安定性がなく、また、それらの安定性を市販の軟質プラスチック容器において予測することはできない。さらに、これらの軟質プラスチック容器が送達デバイスによりストレスを与えられた場合（すなわち、湿熱方法による滅菌）、医薬品の著しい分解、軟質プラスチック容器の変形および浸出が検出される。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明の目的は、医療措置の際に心拍数を低下させ、急性心房細動を管理して虚血性脳卒中を予防し、冠状動脈のコンピュータ断層撮影法の診断画像の品質を改善する、心臓状態の処置用の注射剤である塩酸エスモロールの共溶媒滅菌予混合医薬品を提供することである。
【００１２】
この目的のため、本発明は、非ＰＶＣ軟質プラスチック容器に保存されている共溶媒滅菌予混合医薬品であって、医薬品が４．５〜５．５の溶液ｐＨを有し、かつ、
ａ．  ５〜４０ｍｇ／ｍＬのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオネート塩酸塩（塩酸エスモロール）、
ｂ．  ４．５〜５．５の溶液ｐＨを維持するための緩衝剤、
ｃ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のエチルアルコール、および
ｄ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のプロピレングリコールまたはグリセリンのうちの１種
を含有し；
医薬品が密閉容器に収納され、組成物を滅菌するのに十分な時間、湿熱滅菌される（例えば、オートクレーブ処理される）、医薬品を提供する。
【００１３】
したがって、本発明の態様は、濃度が５〜４０ｍｇ／ｍＬの範囲の塩酸エスモロールおよび医薬として許容可能な塩の予混合された（すぐに使用可能な）安定性のある非経口共溶媒製剤であって、それぞれ０．０５〜２．３ｍｇ／ｍＬの酢酸ナトリウムおよび／または酒石酸ナトリウムで緩衝され、それぞれ０．１〜３（重量／容量）％の範囲のエチルアルコールとプロピレングリコールの両方を含有し、改良ポートおよび容器閉鎖系を備え、かつ７〜３０分の範囲の保圧時間でオートクレーブ処理することによって少なくとも約１１０℃〜１３０℃の温度で最終滅菌される、非ＰＶＣプラスチック容器に包装されている、製剤を提供する。従来技術に示されている共溶媒マトリックス中で製剤化された塩酸エスモロールは、オートクレーブ処理に耐えることができない（米国特許第５，０１７，６０９号および米国特許出願第２００８０２９３８１０号）。最終滅菌の結果、エスモロールの分解物および他の関連エステルが増加するが、これらは同一または類似の薬理活性を有している。本発明は、易感染性であって、また浸出性材料の追加を本質的に含まない、プラスチック容器のプラスチック軟質性の物理的完全性／変形なく（「変形」とは、軟質プラスチック容器および閉鎖系がＵＳＰコンペンディアに従った色素浸漬試験で不合格になることと定義される／意味する）湿熱滅菌に供するプラスチック容器に保存されている共溶媒マトリックス中の安定性のある塩酸エスモロール｛メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオネート塩酸塩｝である。驚くべき知見は、湿熱滅菌に供した際の低共溶媒でのエスモロールの安定性と組成比の増加に関連しており、この場合、オートクレーブ処理後のエスモロールの分解の範囲は０．５〜２％の範囲である（エスモロール酸遊離型、ＡＳＬ−８１２３としても知られている）。さらに、加熱誘導によって生じる関連エステルの形成、または提示したエステル交換は、４０℃の加速条件下で６カ月保存した後、存在しないか、微量レベルであった（「微量レベル」とは、観察されたピークが、使用したＨＰＬＣ法の検出限界、０．０３％（重量／重量）未満であったことを意味する）。従来技術の米国特許第５，０１７，６０９号および米国特許出願第２００８０２９３８１０号には、濃度範囲が５〜６０容量％比のエタノール：プロピレングリコール：エスモロール（１：１：１）とベンジルアルコールの組成比、エスモロールの関連エステルの形成が教示されているが、しかし、製品を軟質プラスチック容器に保存し、最終滅菌する場合またはするならば、どのようにするかについての教示は全く記載がなかった。さらに、この参考文献には、低共溶媒組成物での安定性の効果および非ガラス製容器（複数可）中で製剤化されたエスモロールの関連エステルのエスモロール濃度は教示またはガイダンスされていない。輸液のｐＨは静脈炎の一因となり得るので、このため、（酸分解生成物が溶液マトリックスに影響する）その保存期間中の組成物のｐＨを制御することは重要である。
【００１４】
さらに、本発明は、濃度が５〜４０ｍｇ／ｍＬの塩酸エスモロールおよび医薬として許容可能な塩の予混合された安定性のある医薬用非経口共溶媒製剤であって、０．１〜１．５ｍｇ／ｍＬの酒石酸ナトリウムで緩衝され、それぞれ０．１〜３．０（重量／容量）％の範囲のエチルアルコールとグリセリンの両方を含有し、７〜３０分の範囲の保圧時間でオートクレーブ処理することによって少なくとも約１１０℃〜１３０℃の温度で最終滅菌される非ＰＶＣプラスチック容器に包装されている、製剤を提供する。この組成物は、医療画像（すなわち、冠状動脈のコンピュータ断層撮影法）による心臓疾患の診断を受け、かつ／または心臓カテーテル法（例えば、心房細動のアブレーション）の際に心拍数の低下を誘導する対象おいて持続注入するために予混合される医薬組成物として製剤化される。毎分キログラム当たり約４００マイクログラムで投与／注入される３０ｍｇ／ｍＬの含量を有するエスモロール製剤は、０．５〜１時間持続する短時間措置の間、心臓の変動なく、毎分５０〜６０拍の安定した心拍数を維持および／または提供する。これによって、冠状動脈のコンピュータ断層撮影法の画像が改善され、心臓疾患の診断と処置が改善され得る。
【００１５】
従来技術に示されている共溶媒マトリックス中で製剤化された塩酸エスモロールは、オートクレーブ処理に耐えることができない（米国特許第５，０１７，６０９号および米国特許出願第２００８０２９３８１０号）。最終滅菌の結果、エスモロールの分解物および他の関連エステルが増加するが、これらは同一または類似の薬理活性を有している。本発明は、易感染性であって、また浸出性材料の追加を本質的に含まない、プラスチック容器のプラスチック軟質性の物理的完全性／変形なく（「変形」とは、軟質プラスチック容器および閉鎖系がＵＳＰ公定に従った色素浸漬試験で不合格になることと定義される／意味する）湿熱滅菌に供するプラスチック容器に保存されている共溶媒マトリックス中の安定性のある塩酸エスモロール｛メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオネート塩酸塩｝である。驚くべき知見は、湿熱滅菌に供した際の低共溶媒でのエスモロールの安定性と組成比の増加に関連しており、この場合、オートクレーブ処理後のエスモロールの分解の範囲は０．５〜２％の範囲である（エスモロール酸遊離型、ＡＳＬ−８１２３としても知られている）。さらに、加熱誘導によって生じる関連エステルの形成、または提示したエステル交換は、４０℃の加速条件下で６か月保存した後、存在しないか、微量レベルであった（「微量レベル」とは、観察されたピークが、使用したＨＰＬＣ法の検出限界、０．０３％（重量／重量）未満であったことを意味する）。従来技術の米国特許第５，０１７，６０９号および米国特許出願第２００８０２９３８１０号には、濃度範囲が５〜６０容量％比のエタノール：プロピレングリコール：エスモロール（１：１：１）とベンジルアルコールの組成比、エスモロールの関連エステルの形成が教示されているが、しかし、製品を軟質プラスチック容器に保存し、最終滅菌する場合またはするならば、どのようにするかについての教示は全く記載がなかった。さらに、この参考文献には、低共溶媒組成物での安定性の効果および非ガラス製容器（複数可）中で製剤化されたエスモロールの関連エステルのエスモロール濃度は教示またはガイダンスされていない。輸液のｐＨは静脈炎の一因となり得るので、このため、（酸分解生成物が溶液マトリックスに影響する）その保存期間中の組成物のｐＨを制御することは重要である。
【００１６】
見かけのｐＨは、４．５〜６．０、または４．５〜５．５、または５〜５．３であるものとする。緩衝剤は、好ましくは、保存期間中、４．５〜５．５の好ましい目標でｐＨを維持するために組成物に含まれる。適切な緩衝剤は当技術分野で公知であり、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩およびフマル酸塩が含まれる。好ましい緩衝剤は、酢酸ナトリウムおよび酒石酸ナトリウムである。ｐＨは、所望のｐＨを得るのに適切な量の適切な酸または塩基を使用することによって適切に調整することができる。塩酸が具体的な酸として挙げられ、一方、水酸化ナトリウムが具体的な塩基として挙げられる。
【００１７】
ここに記載されているように、エスモロールは、本発明のすぐに使用可能な組成物中に５〜４０ｍｇ／ｍＬの範囲の量で含有される。本発明のさらなる態様において、すぐに使用可能な組成物中のエスモロールの最低濃度は、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬであり、エスモロールの最高濃度は４０ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２２．５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬまたは１５ｍｇ／ｍＬであり、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。エスモロール濃度の例示範囲としては、５〜４０ｍｇ／ｍＬ、または７．５〜３５ｍｇ／ｍＬ、１０〜４０ｍｇ／ｍＬ、または１０〜３５ｍｇ／ｍＬ、または１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、または１０〜２５ｍｇ／ｍＬ、または１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、または１０〜１５ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【００１８】
ここに記載されているように、酢酸ナトリウムおよび／または酒石酸ナトリウムは、本発明のすぐに使用可能な組成物中に０．０５〜２．３ｍｇ／ｍＬの範囲で含有される。本発明のさらなる態様において、酢酸ナトリウムおよび／または酒石酸ナトリウムの最低濃度は、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１５ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．５５ｍｇ／ｍＬ、０．６０ｍｇ／ｍＬ、または０．６５ｍｇ／ｍＬであり、酢酸ナトリウムおよび／または酒石酸ナトリウムの最高濃度は、２．３ｍｇ／ｍＬ、２．２５ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ、２．１５ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ、２．０５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、１．９５ｍｇ／ｍＬ、１．９０ｍｇ／ｍＬ、１．８５ｍｇ／ｍＬまたは１．８ｍｇ／ｍＬであり、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。酢酸ナトリウムおよび／または酒石酸ナトリウム濃度の例示範囲としては、０．０５〜２．３ｍｇ／ｍＬ、または０．１〜２．３ｍｇ／ｍＬ、または０．２〜２．３ｍｇ／ｍＬ、または０．３〜２．３ｍｇ／ｍＬ、または０．４〜２．３ｍｇ／ｍＬ、または０．５〜２．３ｍｇ／ｍＬ、または０．６〜２．２ｍｇ／ｍＬ、または０．６５〜２．１ｍｇ／ｍＬまたは０．６５〜２．０ｍｇ／ｍＬ、または０．６５〜１．９ｍｇ／ｍＬ、または０．６５〜１．８ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【００１９】
ここに記載されているように、すぐに使用可能な組成物は、氷酢酸をさらに含有していてもよい。存在する場合、氷酢酸は、０．００２〜０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量で含有することができる。本発明のさらなる態様において、氷酢酸の最低濃度は、０．００２ｍｇ／ｍＬ、０．００２５ｍｇ／ｍＬ、０．００３ｍｇ／ｍＬ、０．００３５ｍｇ／ｍＬ、０．００４ｍｇ／ｍＬ、０．００４５ｍｇ／ｍＬ、または０．００５ｍｇ／ｍＬであってよく、氷酢酸の最高濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．３７５ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．３２５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．２７５ｍｇ／ｍＬ、または０．２５ｍｇ／ｍＬであってよく、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。氷酢酸濃度の例示範囲は、存在する場合、０．００２〜０．４ｍｇ／ｍＬ、または０．００２５〜０．３５ｍｇ／ｍＬ、または０．００３〜０．３ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【００２０】
ここに記載されているように、すぐに使用可能な組成物は、酒石酸をさらに含有していてもよい。存在する場合、酒石酸は、０．００５〜０．９ｍｇ／ｍＬの範囲の量で含有することができる。本発明のさらなる態様において、酒石酸の最低濃度は、０．００５ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０１５ｍｇ／ｍＬ、０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０２５ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、または０．０３５ｍｇ／ｍＬであってよく、酒石酸の最高濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ、０．８５ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．６５ｍｇ／ｍＬ、または０．６ｍｇ／ｍＬであってよく、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。酒石酸濃度の例示範囲は、存在する場合、０．００５〜０．９ｍｇ／ｍＬ、または０．０１５〜０．８５ｍｇ／ｍＬ、または０．０２〜０．８ｍｇ／ｍＬ、または０．２５〜０．７５ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【００２１】
ここに記載されているように、エチルアルコール（すなわち、エタノール）は、本発明のすぐに使用可能な組成物中に０．１〜３％の範囲の量で含有される（以下の本明細書中での全てのパーセンテージは重量／容量である）。本発明のさらなる態様において、エチルアルコールの最低濃度は、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％または０．５％であり、エチルアルコールの最高濃度は、３％、２．７５％、２．５％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、０．７５％または０．５％であり、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。エチルアルコール濃度の例示範囲としては、０．１〜３％、または０．１〜２．５％、または０．１〜２％、または０．１〜１．５％、または０．１〜１％、または０．１〜０．５％、または０．１５〜３％、または０．１５〜２．５％、または０．１５〜２％、または０．１５〜１．５％、または０．１５〜１％、または０．１５〜０．５％が挙げられる。
【００２２】
プロピレングリコールが本発明のすぐに使用可能な組成物に含有されている場合、０．１〜３％の範囲の量で存在する（以下の本明細書中での全てのパーセンテージは重量／容量である）。本発明のさらなる態様において、プロピレングリコールの最低濃度は、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％または０．５％であり、エチルアルコールの最高濃度は、３％、２．７５％、２．５％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、０．７５％または０．５％であり、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。プロピレングリコール濃度の例示範囲としては、０．１〜３％、または０．１〜２．５％、または０．１〜２％、または０．１〜１．５％、または０．１〜１％、または０．１〜０．５％、または０．１５〜３％、または０．１５〜２．５％、または０．１５〜２％、または０．１５〜１．５％、または０．１５〜１％、または０．１５〜０．５％が挙げられる。
【００２３】
さらに別の代替発明において、テフロン（登録商標）加工したゴム栓の付いた硬質プラスチック容器（バイアルおよびボトル構造）を、エスモロール注射剤と共溶媒マトリックスとの予混合溶液の保存に適した閉鎖系として使用することができ、これは、バイアルおよび／またはボトルの熱特性を変えることなく、また容器の完全性を維持しつつ、通常、蒸気滅菌オートクレーブ処理（１２１℃で約１５分間）による製品の滅菌に供される。主要なポリマー容器は、少なくとも５種のポリの多層Ｃｒｙｏｖａｃ（商標）Ｍ３１２Ａフィルムで構成されているが、しかし、そのポートおよび閉鎖系を改良して、製剤の安定期および保存期間中のポリマー軟化に対する耐性、防湿層、浸出物の減少および閉鎖系の機能性を提供した（閉鎖系の「機能性」とは、輸液セットを使用し流動を可能にする閉鎖系のスパイキングとして定義される）。軟質プラスチック容器のポートおよび閉鎖系に対する改良は、エスモロールの共溶媒製剤が市販の軟質プラスチック容器（バッグ）で加圧された場合に欠点が認められることから、必要であった。改良されていないバッグのこれらの欠点によって、米国薬局方の色素液浸に従った容器閉鎖の完全性が不十分となり、浸出物のレベルが高く、膜を穿刺するためのＩＶスパイク針（輸液セットスパイク針）のポートアクセスがつぶれた。ポートおよび閉鎖系は、好ましくは、市販のポリマー、エラストマーなどを使用し、投与および添加ポートは、エラストマー変性ポリプロピレンに対し約２０〜３０％の範囲の合成熱可塑性ゴム（Ｒａｕｍｅｄｉｃ  ＳＲＴ３２０）からなる外部共押出し層から製造された。一方、組成物中５０％以下の内部共押出し層（ＰＥ７７０）はエチレンビニルアセテートからなり、一切の追加添加剤（ＥＶＡ）を含まない。チューブポートは二層材料で製造されており、これは最終滅菌と共溶媒マトリックスの両方に耐え得る。さらに、ねじ切り組成物（twist-off composition）は７０〜８０％のポリプロピレンＧｒａｎｕｆｌｅｘ（登録商標）４４８９と１５〜２０％のＧｒａｎｕｆｌｅｘ（登録商標）４３７１から製造した。しかし、エスモロール溶液の存在下において、また加熱殺菌に対して前に定義したような安定性があり、浸出物が少なく、物理的変形のない他のポリマーもまたポートおよび閉鎖アセンブリで使用することができ、改良ポートおよび改良閉鎖体と呼ばれる。
【００２４】
医薬製剤または医療液体用の市販の軟質プラスチック容器（バッグ）、例えば、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（Ｂｒａｕｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｖｉｓｉｖ（登録商標）（Ｈｏｓｐｉｒａ）、Ｎｅｃｅｘｌ（登録商標）（Ｓｅａｌｅｄ  Ａｉｒ）、Ｉｎｔｅｒｖｉａ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ）、Ｔｅｃｈｎｏｆｌｅｘなどは、様々な特性、耐熱性および機能性の様々なプラスチック材料から構成されている。これらは、一般的に、主として水性製剤混合剤、予混合医薬品またはすぐに使用可能な医薬品向けに設計され試験されている。それでもなお、さらなる加熱殺菌に供される共溶媒および医薬品組成物の組み合わせは、それらが特定条件で維持されていない限り、プラスチック材料、密閉完全性およびその中に含まれている溶液に悪影響を及ぼし得る。
【００２５】
別の代替発明において、フィルム層、ポートおよび閉鎖系の熱特性を変えることなく、また容器の完全性を維持しつつ、通常、蒸気滅菌（オートクレーブ処理、１２１℃で約１５分間）による製品の滅菌に供される、エスモロール注射剤と共溶媒マトリックスの予混合溶液の保存に適した改良ポートおよび閉鎖系を備えた軟質プラスチック容器を提供する。使用可能な主要ポリマー材料としては、次のものが挙げられる：ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン（ＬＤＰＥまたはＨＤＰＥ）、エチレン／プロピレンコポリマー、ポリオレフィン、アクリル酸−イミドコポリマー、ポリエステル（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＮなど）、テフロン（登録商標）、ナイロン、アセタール（デルリン）、ポリメチルペンテン、ＰＶＤＣ、エチルビニルアセテート、ＡＮ−コポリマーなど。濃度が５〜４０ｍｇ／ｍＬの塩酸エスモロールおよび医薬として許容可能な塩の予混合した安定性のある医薬用非経口共溶媒製剤は、０．１〜１．５ｍｇ／ｍＬの酒石酸ナトリウムで緩衝され、それぞれ０．１〜３．０％（重量／容量）の範囲のエチルアルコールとグリセリンの両方を含有しており、改良ポートおよび容器閉鎖系を備えた非ＰＶＣプラスチック容器中に包装され、これは、７〜３０分の範囲の保圧時間でオートクレーブ処理することによって少なくとも約１１０℃〜１３０℃の温度で最終滅菌される。
【００２６】
グリセリンが本発明のすぐに使用可能な組成物に含有されている場合、０．１〜３％の範囲の量で存在する（以下の本明細書での全てのパーセンテージは重量／容量である）。本発明のさらなる態様において、グリセリンの最低濃度は、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％または０．５％であり、グリセリンの最高濃度は、３％、２．７５％、２．５％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、０．７５％または０．５％であり、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。グリセリン濃度の例示範囲としては、０．１〜３％、または０．１〜２．５％、または０．１〜２％、または０．１〜１．５％、または０．１〜１％、または０．１〜０．５％、または０．１５〜３％、または０．１５〜２．５％、または０．１５〜２％、または０．１５〜１．５％、または０．１５〜１％、または０．１５〜０．５％が挙げられる。
【００２７】
本発明の製剤の例示態様は、以下のものが挙げられる：
・  １％エスモロール（１０ｍｇ／ｍＬ）および１％エチルアルコール（約１０ｍｇ／ｍＬ）および１％プロピレングリコール（約１０ｍｇ／ｍＬ）を酢酸ナトリウム緩衝液中に含有する１０ｍｇ／ｍＬエスモロール（２．５ｇ／２５０ｍＬ）の製剤、
・  ２％エスモロール（２０ｍｇ／ｍＬ）および０．５％エチルアルコール（約５ｍｇ／ｍＬ）および０．５％プロピレングリコール（約５ｍｇ／ｍＬ）を酢酸ナトリウム緩衝液中に含有する２０ｍｇ／ｍＬエスモロール（２．０ｇ／１００ｍＬ）の製剤、
・  ３％エスモロール（３０ｍｇ／ｍＬ）および０．１％エチルアルコール（約１ｍｇ／ｍＬ）および０．２％グリセリン（約２ｍｇ／ｍＬ）を酒石酸ナトリウム緩衝液中に含有する３０ｍｇ／ｍＬエスモロール（１．５ｇ／５０ｍＬ）の製剤。
【００２８】
本発明の利点は、エスモロールの従来技術の組成物とは異なり、製剤がエスモロールの他の関連エステルの分解物を形成しないということである。
【００２９】
本発明のさらなる利点は、エスモロール使用の製剤における医薬活性物質の損失を低減する方法を提供することであり、この方法は所望する効果まで徐々に増量することを含み、この場合、組成物は投与前に希釈することを必要としない。
【００３０】
本発明の別の利点は、本発明が柔軟性を提供することと、心臓カテーテル法（すなわち、心房細動のアブレーション）の際の心拍数を低下させ、また、医療画像による心臓疾患の診断（すなわち、冠状動脈のコンピュータ断層撮影法）の品質を改善するために対象に処置／投与するための使用を提供することである。
【００３１】
本発明のさらなる別の利点は、より少量の賦形剤を含有し、心臓の変動なく、０．５〜１時間持続する短時間措置の間、心拍数を毎分５０〜６０拍で維持する、毎分１キログラム当たり約２００〜４００マイクログラムの製剤含量および投与レジメンにとって容易な、すぐに注射可能な滅菌エスモロール組成物を提供することである。
【００３２】
さらに、すぐに使用可能な予混合エスモロールの包装に使用される閉鎖系と共に改良型投与ポートおよび注射ポートを備えた軟質プラスチック容器は、溶出物質および浸出物質のレベルが非常に低く、したがって、製品の保存期間中、安全な製品を有する。
【００３３】
また本発明は、心臓コンピュータ断層撮影法を使用するヒトの心臓状態の診断において徐脈を制御し、かつ／または低血圧を制御する方法であって、それを必要とする対象に、上記の本明細書中で記載した医薬品の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
投薬量および投与経路は、臨床医によって容易に確認することができる。組成物の有効量および投与経路は、限定するものではないが、患者の年齢、免疫状態、人種、および患者の性別、ならびに状態／疾患の重症度、および患者の既往症をはじめとする多くの要因に依存し、常に、投与する医師の正常な自由判断の範囲内にあることが考慮される。
【００３５】
単なる例としてではあるが、以下の例示の投与の態様を提供する：
・  高心拍数および高血圧を制御するためには、投与は、好ましくは、末梢静脈および／または中心静脈アクセスを使用する静注であり、７０ｋｇの患者に対して、０．５ミリグラム／ｋｇの負荷投与量を１分の時間をかけて注入し、続いて、所望の治療効果まで５０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎの注入速度を維持する。
【００３６】
・  徐脈を制御するためには、投与は、好ましくは、末梢静脈および／または中心静脈アクセスを使用する静注であり、７０ｋｇの患者に対して、１ミリグラム／ｋｇの負荷投与量を１分の時間をかけて注入し、続いて、所望の治療効果まで２００ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎの注入速度を維持する。
【００３７】
本発明は、上記で本明細書中に記載した医薬品の調製方法をさらに提供する。
【００３８】
医薬品の調製方法の一態様は、
ａ．  ５〜４０ｍｇ／ｍＬのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオネート塩酸塩（塩酸エスモロール）、
ｂ．  ４．５〜５．５の溶液ｐＨを維持するための緩衝剤、
ｃ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のエチルアルコール、および
ｄ．  ０．１〜３ｗ／ｖ％のプロピレングリコールまたはグリセリンの１種
を含む組成物を調製することと；
上記で定義した非ＰＶＣ軟質プラスチック容器に組成物を加えることと；
容器を密閉することと；
組成物を滅菌するのに十分な時間、密閉容器を湿熱滅菌に供し、それにより前記医薬品を形成させることを含む。
【００３９】
医薬品の調製方法の別の態様は、
ａ．  ５〜４０ｍｇ／ｍＬのメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオネート塩酸塩（塩酸エスモロール）、
ｂ．  ４．５〜５．５の溶液ｐＨを維持するための緩衝剤、
ｃ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のエチルアルコール、および
ｄ．  ０．１％〜３ｗ／ｖ％のプロピレングリコールまたはグリセリンの１種
を含む組成物を上記で定義した非ＰＶＣ軟質プラスチック容器中で調製することと；
前記容器を密閉することと；
組成物を滅菌するのに十分な時間、密閉容器を湿熱滅菌に供し、それにより前記医薬品を形成させることを含む。
【００４０】
これらの態様の範囲内において、湿熱滅菌はオートクレーブ処理であるのが好ましい。
【００４１】
これらの態様の範囲内において、オートクレーブ処理温度は１１０〜１３０℃の範囲であるのが好ましい。オートクレーブ処理温度の最低温度は、１１１℃、１１２℃、１１３℃、１１４℃、１１５℃、１１６℃、１１７℃、１１８℃、１１９℃または１２０℃であってよく、最高温度は、１３０℃、１２９℃、１２８℃、１２７℃、１２６℃、１２５℃、１２４℃、１２３℃、１２２℃、１２１℃または１２０℃であってよく、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。オートクレーブ処理温度の例示範囲としては、１１０〜１３０℃、または１１５〜１２５℃が挙げられる。
【００４２】
これらの態様の範囲内において、オートクレーブ処理時間は７〜６０分の範囲であるのが好ましい。最短のオートクレーブ処理時間は、７分、９分、１１分、１３分または１５分であってよく、最長のオートクレーブ処理時間は、６０分、４５分、３０分、２８分、２６分、２５分、２４分、２２分または２０分であってよく、この中に全ての範囲と部分的範囲を含む。オートクレーブ処理時間の例示範囲としては、７〜６０分、または８〜４５分、または９〜３０分、または１０〜２５分、または１５〜２０分が挙げられる。
【００４３】
ここで使用されている「予混合」または「予混合物」という用語は、患者に投与する前に再構成または希釈する必要のない医薬製剤を意味する。例えば、エスモロールが予混合されていない製剤とは異なり、本明細書中で提供されている予混合組成物は、例えば、臨床医、病院スタッフ、介護者、患者または他の人が希釈を行うことなく、患者へ投与するのに好適である。
【００４４】
特定の態様において、本発明の組成物は、希釈することなく患者に投与するのに適した予混合組成物を意味する、「すぐに使用可能な」組成物として製剤化することができる。例えば、特定の態様において、本発明の組成物は、密閉容器または密閉槽から組成物を取り出した際に「すぐに使用可能」である。
【００４５】
本発明の上記記載の記述は、いずれの当業者も同一のものを製造し使用することができるように、それを製造および使用する手法および方法を提供しており、この実施可能性は、原記載の一部を構成する、添付の特許請求の範囲の主題に特に規定されている。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「からなる群から選択される」、「から選択した」などの句は、指定した材料の混合物を包含する。
【００４７】
数値の限界または範囲が本明細書中で記載されている場合、端点が包含されている。また、数値の限界または範囲内の全ての値と部分的範囲は、あたかも明確に書き出されているかのように特に包含されている。
【００４８】
上記の記載は、当業者が本発明を製造および使用することができるように提示されており、特定の用途およびその要件の論旨で提供されている。好ましい態様への様々な変更は、当業者には容易に明らかになるであろう。また、ここで定義されている一般的な原則は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の態様および応用に適用することができる。したがって、本発明は、示した態様に限定されるものではないが、本明細書で開示した原則および特徴と一致する最も広い範囲と合致するものである。
【００４９】
本発明を一般的に説明してきたが、さらなる理解は特定の具体例を参照することによって得ることができるが、それは単に説明目的で本明細書に提供されているものであり、しかも別段の定めがない限り限定を意図するものではない。
【００５０】
［実施例］
以下の実施例の５〜４０ｍｇ／ｍＬのエスモロールＨＣｌ、エタノール、プロピレングリコールおよび／またはグリセリンを含有するすぐに使用可能な（予混合）エスモロールの組成物および製造方法を提供して本発明をさらに説明するが、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００５１】
例１．
【表Ａ】
2016515513.tif 000002
【００５２】
窒素を拡散しながら（溶存酸素含有量は１２ｐｐｍ未満としなければならない）、最終容量の約８０パーセント（８０％）の注射用水を調合タンクに充填する。調合槽における配合方法の実施中は一定の混合を維持する。
【００５３】
氷酢酸を調合槽に添加し、完全に溶解させる。さらに、酢酸ナトリウムを調合槽に添加し、完全に溶解させる。次いで、１Ｎの水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いてこの溶液をｐＨ５．２に調整する。エスモロールＨＣｌ原薬を調合槽に添加し、完全に溶解させる。
【００５４】
プロピレングリコールとエチルアルコールの両方を調合槽に添加し、完全に溶解させる。この溶液を注射用水で最終容量にし、混合する。バルク製品を０．４５プレフィルターおよび０．２μｍフィルターに通して濾過し、２５０ｍＬの改良軟質プラスチック容器に充填し、密閉する。次いで、製品をオートクレーブ処理滅菌機に装填し、１２１℃で２０分間滅菌する。周囲条件まで冷却した後、これらのバッグをアルミホイルオーバーパウチで密閉し、安定性試験に供する。
【００５５】
例２．
【表Ｂ】
2016515513.tif 000003
【００５６】
窒素を拡散しながら（溶存酸素含有量は１２ｐｐｍ未満としなければならない）、最終容量の約８０パーセント（８０％）の注射用水を調合タンクに充填する。調合槽における配合方法の実施中は一定の混合を維持する。
【００５７】
氷酢酸を調合槽に添加し、完全に溶解させる。さらに、酢酸ナトリウムを調合槽に添加し、完全に溶解させる。次いで、１Ｎの水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いてこの溶液をｐＨ５．２に調整する。エスモロールＨＣｌ原薬を調合槽に添加し、完全に溶解させる。
【００５８】
プロピレングリコールとエチルアルコールの両方を調合槽に添加し、完全に溶解させる。この溶液を注射用水で最終容量にし、混合する。バルク製品を０．４５プレフィルターおよび０．２μｍフィルターに通して濾過し、２５０ｍＬの改良軟質プラスチック容器に充填し、密閉する。次いで、製品をオートクレーブ処理滅菌機に装填し、１２１℃で２０分間滅菌する。周囲条件まで冷却した後、これらのバッグをアルミホイルオーバーパウチで密閉し、安定性試験に供する。
【００５９】
例３
【表Ｃ】
2016515513.tif 000004
【００６０】
窒素を拡散しながら（溶存酸素含有量は１２ｐｐｍ未満としなければならない）、最終容量の約８０パーセント（８０％）の注射用水を調合タンクに充填する。調合槽における配合方法の実施中は一定の混合を維持する。
【００６１】
氷酢酸を調合槽に添加し、完全に溶解させる。さらに、酢酸ナトリウムを調合槽に添加し、完全に溶解させる。次いで、１Ｎの水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いてこの溶液をｐＨ５．２に調整する。エスモロールＨＣｌ原薬を調合槽に添加し、完全に溶解させる。
【００６２】
プロピレングリコールとエチルアルコールの両方を調合槽に添加し、完全に溶解させる。この溶液を注射用水で最終容量にし、混合する。バルク製品を０．４５プレフィルターおよび０．２μｍフィルターに通して濾過し、２５０ｍＬの改良軟質プラスチック容器に充填し、密閉する。次いで、製品をオートクレーブ処理滅菌機に装填し、１２１℃で２０分間滅菌する。周囲条件まで冷却した後、これらのバッグをアルミホイルオーバーパウチで密閉し、安定性試験に供する。
【００６３】
例４
【表Ｄ】
2016515513.tif 000005
【００６４】
例５
安定性試験は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイダンスによって定められているように、軟質容器について２５℃および４０℃未満で実施した。予め定めた安定性の間隔で、各溶液のバッグをｐＨ、有効性、物理的外観および粒状物質について試験した。医薬品および関連分解生成物の濃度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により判定した。本明細書に記載したエスモロールのすぐに使用可能な医薬組成物に関するこれまでに収集したデータは、１２カ月間、２５℃の条件下で、薬物濃度の約５％の低下と約４．５％の不純物形成を示している。しかし、６カ月間の（４０℃での）加速条件下では、薬物濃度は約８％まで低下し、対応する分解生成物は約７．５％であった。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｌ．Ｓ．  ｅｔ．  ａｌ．によって公表された文献、”Ａｎ  ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐＨ  Ｃｈａｎｇｅ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ：  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａ  ”Ｐｒｏｄｕｃｅｄ”  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ．”  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５．８  （１９８８）：  ５１４−５１７によれば、エスモロール分解の活性化エネルギーは約１９〜２１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌである。４０℃からのこれらの条件（推定Ｅａ＝１９ｋｃａｌ／ｍｏｌ）下で、２５℃未満での２４カ月有効期限の製品の保存可能期間を予測する（例えば、Ｃｏｎｎｏｒｓ，  Ｋ．  Ａ．  ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ２ｄ  ｅｄ．  １９８６を参照）。典型的には、医薬組成物が、少なくとも１２カ月間、室温でこうした高い薬物濃度を維持することができる場合、本明細書で使用される場合に意味する「安定性のある製剤」という用語は、患者への投与に適した状態で存続していることを意味する。
【００６５】
安定性の結果は、製品の安定性を確認するため、以下のようにまとめられる：
様々な温度／相対湿度（ＲＨ）および時間で保存された２．５ｇ／２５０ｍＬバッグの安定性は、１％エスモロール（１０ｍｇ／ｍＬ）および１％エチルアルコール（約１０ｍｇ／ｍＬ）および１％プロピレングリコール（約１０ｍｇ／ｍＬ）が酢酸ナトリウム緩衝液中に含有されている１０ｍｇ／ｍＬエスモロール組成物（２．５ｇ／２５０ｍＬ）を使用して評価した。
【表Ｅ】
2016515513.tif 000006
【００６６】
様々な温度／相対湿度（ＲＨ）および時間で保存した２．５ｇ／２５０ｍＬバッグの安定性は、３％エスモロール（３０ｍｇ／ｍＬ）および０．１％エチルアルコール（約１ｍｇ／ｍＬ）および０．２％グリセリン（約２ｍｇ／ｍＬ）が酒石酸ナトリウム緩衝液中に含有されている３０ｍｇ／ｍＬエスモロール組成物（１．５ｇ／５０ｍＬ）を使用して評価した。
【表Ｆ】
2016515513.tif 000007
【国際調査報告】
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