(57)【要約】本発明は、黄斑変性症を処置するか、その症状を低減するか、またはそのリスクを低減するための式（Ｉ）の化合物、医薬組成物、および使用の方法を対象とする。本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための方法にも関する。2016503797.tif 000062
2016503797.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化４０】
2016503797.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｄは独立して、Ｈ、ＮＨ２、またはＡであるが、ただし、一方のＤは、ＮＨ２であり、他方のＤは、ＨまたはＡであり、
Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＡ、またはＮであるが、ただし、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸの一つのみがＮであり、
各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ、およびＲ’から選択されるか、もしくは２個のこのような置換基は、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、
【化４１】
2016503797.tif 000050
（式中、「＊」は、前記フェニル環上の前記置換基が結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
代わりに、式（Ｉ）中の隣接する原子に結合しているとき、任意の２つのＡは、それらが結合している原子と一緒に、
【化４２】
2016503797.tif 000051
（式中、「＊」は、式（Ｉ）上の２つのＡが結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
各Ｒは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖Ｃ３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ３〜６−アルキルであり、
各Ｒ’は独立して、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖Ｃ３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ３〜６−アルキルであり、
各ＲＱは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖Ｃ３〜６−アルキル、もしくはハロゲンであり、
各Ｑは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、もしくは分枝鎖Ｃ１〜６−アルキルであり、前記アルキルは、１〜６個のＦで任意選択で置換されているか、または
両方のＱは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜６−炭素環、もしくは
【化４３】
2016503797.tif 000052
（式中、「＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、前記炭素環もしくは前記複素環は、１個もしくは複数のＲＱで任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、もしくは３である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一方のＤがＮＨ２であり、他方のＤが、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＵがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ、およびＲ’から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、およびＲ’から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも一つのＱが、直鎖Ｃ１〜６−アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも一つのＱが、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｑがメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも一つのＱが、１〜６個のＦで置換された直鎖Ｃ１〜６−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも一つのＱが、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも一つのＱが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化４４】
2016503797.tif 000053
から選択される環を形成し、式中の「＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒが独立して、Ｈまたは直鎖Ｃ１〜６−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒが独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ’が独立して、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の
【化４５】
2016503797.tif 000054
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｎが、０、１、または２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の
【化４６】
2016503797.tif 000055
からなる群から選択される請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
以下の
【化４７】
2016503797.tif 000056
である請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
各Ａが独立して、ＦまたはＣｌである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｑが独立して、直鎖Ｃ１〜６アルキルまたは分枝鎖状Ｃ３〜６アルキルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化４８】
2016503797.tif 000057
から選択される環を形成し、式中の「＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の
【化４９】
2016503797.tif 000058
から選択される請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
以下の
【化５０】
2016503797.tif 000059
から選択される請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
以下の
【化５１】
2016503797.tif 000060
である請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化５２】
2016503797.tif 000061
またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減する方法であって、前記被験体はそれを必要とする被験体であり、前記方法が、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物であって、前記被験体はそれを必要とする被験体であり、前記組成物が、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３４】
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記被験体はそれを必要とする被験体である、使用。
【請求項３６】
前記網膜疾患または障害が黄斑変性症である、請求項３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／７４０，１９７号の優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
黄斑変性症は、進行性視覚喪失の主要原因である。黄斑は、網膜の中央領域であり、高い明瞭度の中心視が処理される中心窩を含有する。黄斑変性症は、黄斑の神経変性疾患であり、それは、中心窩錐体光受容体によって処理される中心視、桿体光受容体によって処理される暗視、および昼光（錐体）および暗闇（桿体）の両方の条件下での暗順応において支障をきたす欠陥を徐々に引き起こす。
【０００３】
複数の形態の黄斑変性症がある。ドライ型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、初期の、かつ最も一般的な形態であり、中年以後に最初に出現する。その臨床徴候は、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）および軟性ドルーゼンと呼ばれる細胞外沈着物の形成の増大を含み、ともに、以下に論じられるように網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞内のリポフスチンの蓄積によって引き起こされる。ドライ型ＡＭＤ患者の約４０％は、ＲＰＥ細胞および隣接する網膜光受容細胞の限局性の死によって引き起こされる１種または複数種の委縮性網膜病変によって特徴付けられる、ドライ型ＡＭＤに続発し、地図状萎縮（ＧＡ）と呼ばれる疾患の進行型に進行する。ドライ型ＡＭＤ患者の別の１０％は、網膜組織を混乱させ、それによって視覚機能を破壊する、脈絡膜から網膜への新生血管増殖によって特徴付けられるウェット型ＡＭＤに進行する。最後に、シュタルガルト病と呼ばれる早期発症型の黄斑変性症があり、これは、十代の若者および若年成人において最初に出現する。シュタルガルト病は、ドライ型ＡＭＤと同じ病因を有すると考えられているが、それが進行する際に脈絡膜血管新生を伴わない。
【０００４】
複数の証拠は、黄斑変性症が、Ａ２Ｅと呼ばれる天然に存在するビスレチノイド化合物のＲＰＥ細胞内の徐々の蓄積によって引き起こされることを示す（Ｊ．Ｒ．  Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｍｅｅｔｓ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ：  ｔｈｅ  ｍａｋｉｎｇ  ｏｆ  ＲＰＥ  ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２００９年８月７日）。Ａ２Ｅは、オールトランスレチンアルデヒド（ＲＡＬ）と、光受容体外節の円板膜内に見つかる膜リン脂質であるホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）との反応からの細胞傷害性生成物である。ＰＥと反応するＲＡＬは、眼の後部における代謝経路である視覚サイクル（図１中のステップ３ｂ）から逃れる。視覚サイクルは、（ｉ）ビタミンＡをアルコール（レチノール）から光受容細胞外節内のオプシンタンパク質による光伝達で使用するための光反応性アルデヒド（１１−ｃｉｓ−レチンアルデヒド）に変換し、（ｉｉ）光伝達後にＲＡＬをレチノールに変換する。ＲＡＬが視覚サイクルを逃れる際に、Ａ２Ｅ前駆体は光受容体外節内で可逆的に形成し、これらは、日周期性の脱落（ｄｉｕｒｎａｌ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ）後に近接するＲＰＥ細胞によって摂取される。Ａ２Ｅの生合成における最終的な非可逆性のステップは、ＲＰＥ細胞リソソームの酸性環境内で起こる。
Ａ２Ｅは、ＲＰＥ細胞内に蓄積するにつれて、リソソーム欠損および酸化的ストレスを含めた複数の機構によってこれらを徐々に毒する。リソソーム欠損は、リポフスチンと呼ばれる未消化の細胞残屑を蓄積し、リポフスチンは、Ａ２Ｅを含有し、ＦＡＦイメージングによって臨床的に検出されうる。酸化的ストレスは、ＧＡ内でアポトーシス機構によってＲＰＥ細胞死をもたらし、ＲＰＥ細胞によってＶＥＧＦシグナル伝達を誘発し、これは、ウェット型ＡＭＤの特徴である脈絡膜新生血管増殖を引き起こす。補体カスケードは、ドルーゼン内の酸化されたＡ２Ｅによって活性化され、炎症経路によってさらなる病理を引き起こす。ＲＰＥ細胞が劣化するにつれて、これらは、視覚サイクルに参加するその能力を失い、正常な視覚機能に必要とされる代謝サポートを光受容体に提供することができない。この代謝サポートが絶たれるので、光受容体は、その脱落した外節を新しくすることができず、視覚機能が徐々に失われる。薬理学的にＡ２Ｅの形成を低減することによって、ＲＰＥ細胞は、Ａ２Ｅ毒性から回復し、光受容体細胞のその正常な代謝サポートを再開することができる。
ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号には、Ａ２Ｅの形成を低減することが示された化合物および組成物が開示されている。これらの化合物は、光受容体外節内のＰＥとの反応に利用可能な遊離ＲＡＬの量を低減することによってＡ２Ｅ生合成を阻害するように設計されている。しかし、より強力な化合物の必要性が依然として存在する。本願は、その必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６／１２７９４５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｒ．  Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｍｅｅｔｓ  ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎａｌ：  ｔｈｅ  ｍａｋｉｎｇ  ｏｆ  ＲＰＥ  ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２００９年８月７日
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための化合物、医薬組成物、および方法に関する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016503797.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｄは独立して、Ｈ、ＮＨ２、またはＡであるが、ただし、一方のＤは、ＮＨ２であり、他方のＤは、ＨまたはＡであり、
Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＡ、またはＮであるが、ただし、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸの一つのみがＮであり、
各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ、およびＲ’から選択されるか、もしくは２個のこのような置換基は、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、
【化２】
2016503797.tif 000004
（式中、「＊」は、フェニル環上の置換基が結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
代わりに、式（Ｉ）中の隣接する原子に結合しているとき、任意の２つのＡは、それらが結合している原子と一緒に、
【化３】
2016503797.tif 000005
（式中、「＊」は、式（Ｉ）上の２つのＡが結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
各Ｒは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ３〜６−アルキルであり、
各Ｒ’は独立して、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ３〜６−アルキルであり、
各ＲＱは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜６−アルキル、もしくはハロゲンであり、
各Ｑは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、もしくは分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキルであり、アルキルは、１〜６個のＦで任意選択で置換されているか、または
両方のＱは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜６−炭素環、もしくは
【化４】
2016503797.tif 000006
（式中、「＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、ここで、炭素環もしくは複素環は、１個もしくは複数のＲＱで任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、もしくは３）に関する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１０】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための方法にも関する。
【００１１】
別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて規制する。本明細書では、単数形は、文脈による別段の明らかな要求のない限り、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様のまたは等価の方法および材料が本発明の実行および試験において使用されうるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書中で述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれている。本明細書に引用される参考文献は、本発明に対する先行技術であると認められていない。さらに、材料、方法、および実施例は、単に例示的であるに過ぎず、限定的であることは意図されていない。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、視覚サイクルを示すスキームである。
【００１４】
【図２】図２は、ＲＡＬの本発明の化合物との反応を示すスキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、カルビノール部分であるＣＱ２ＯＨを有し、非置換であるか、または以下に示すペリ関係（ｐｅｒｉ−ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）にある位置で置換基Ａで置換されている、式のヘテロアリール化合物を提供する。これらの化合物は、ＲＡＬの捕捉およびＡ２Ｅ形成の低減において有効でありうる（例えば、ＷＯ２００６／１２７９４５に記載されたものなどの以前に記載された化合物よりさらに有効である）。
【化５】
2016503797.tif 000007
【００１６】
単離桿体光受容体外節のｉｎ  ｖｉｔｒｏ調製物における外因性ＲＡＬとの反応において、本発明の代表的な化合物は、より好都合な反応エネルギー特性、およびかなりの程度までイミンおよびオキサミナール（ｏｘａｍｉｎａｌ）生成物形成に向かってシフトした平衡定数（Ｋａｐｐ）を有し、平衡状態（ＫＴ）は、オキサミナール生成物に対して遠くシフトしており、したがって本発明の化合物をより有効なＲＡＬトラップにする（図２および表１）。
【００１７】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための化合物、医薬組成物、および方法に関する。例えば、本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積によって、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達によって引き起こされる黄斑変性症および他の網膜疾患または障害を処置するか、それらの症状を低減するか、あるいはそれらを発症するリスクを低減するための化合物、医薬組成物、および方法に関する。
【００１８】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬組成物、およびこれらの使用の方法を対象とする。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化６】
2016503797.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｄは独立して、Ｈ、ＮＨ２、またはＡであるが、ただし、一方のＤは、ＮＨ２であり、他方のＤは、ＨまたはＡであり、
Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＡ、またはＮであるが、ただし、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、およびＸの一つのみがＮであり、
各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、非置換フェニル、および１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、各置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ、およびＲ’から選択されるか、もしくは２個のこのような置換基は、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、
【化７】
2016503797.tif 000009
（式中、「＊」は、フェニル環上の置換基が結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
代わりに、式（Ｉ）中の隣接する原子に結合しているとき、任意の２つのＡは、それらが結合している原子と一緒に、
【化８】
2016503797.tif 000010
（式中、「＊」は、式（Ｉ）上の２つのＡが結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
各Ｒは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ３〜６−アルキルであり、
各Ｒ’は独立して、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜６−アルキル、もしくは環式Ｃ３〜６−アルキルであり、
各ＲＱは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、分枝鎖状Ｃ３〜６−アルキル、もしくはハロゲンであり、
各Ｑは独立して、Ｈ、直鎖Ｃ１〜６−アルキル、もしくは分枝鎖状Ｃ１〜６−アルキルであり、アルキルは、１〜６個のＦで任意選択で置換されているか、または
両方のＱは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜６−炭素環、もしくは
【化９】
2016503797.tif 000011
（式中、「＊」は、両方のＱが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、ここで、炭素環もしくは複素環は、１個もしくは複数のＲＱで任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、または３である）を対象とする。
【００２０】
本発明の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の一つの化合物によって例示されるキノリンもしくはイソキノリン化合物
【化１０】
2016503797.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
この実施形態をさらに例示するものは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩ）の一つの化合物
【化１１】
2016503797.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
この実施形態を具体的に例示するものは、式（ＩＩ）の化合物
【化１２】
2016503797.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
この事例をさらに例示するものは、ｎが０、１、または２である式（ＩＩ）の化合物である。なおさらなる例示としては、式（ＩＩ）のいずれかの環に結合することができるＡがＦまたはＣｌである式（ＩＩ）の化合物が挙げられる。式（ＩＩ）をさらに定義するものは、Ｑが直鎖Ｃ１〜６アルキル、もしくは分枝鎖状Ｃ３〜６アルキルから選択され、または両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１３】
2016503797.tif 000015
（式中、「＊」は、両方のＢが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される環を形成する化合物である。
【００２４】
式（ＩＩ）の具体例としては、化合物（ａ）〜（ｈ）およびこれらの薬学的に許容される塩である。
【化１４】
2016503797.tif 000016
【００２５】
化合物（ａ）および（ｂ）は、この群をなおさらに定義する。
【化１５】
2016503797.tif 000017
【００２６】
この事例をなおさらに例示するものは、ｎが０であり、各Ｑがメチルである式（ＶＩＩ）の化合物である。
【化１６】
2016503797.tif 000018
【００２７】
本発明の化合物の例としては、ＵがＮであるか、またはＶがＮであるか、またはＺがＮであるか、またはＸがＮであるか、またはＹがＮである式（Ｉ）の化合物が挙げられる。例えば、ＵはＮである。例えば、ＹはＮである。
【００２８】
本発明の化合物の例としては、一方のＤがＮＨ２であり、かつ他方のＤが、ＨまたはＦまたはＣｌである式（Ｉ）の化合物が挙げられる。例えば、一方のＤはＮＨ２であり、他方のＤはＨである。例えば、一方のＤはＮＨ２であり、他方のＤは、ＦまたはＣｌである。
【００２９】
本発明の化合物の例としては、ｎが０、１、または２である式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか一つの化合物が挙げられる。例えば、ｎは、１である。
【００３０】
本発明の化合物の例としては、各Ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、非置換フェニル、および上で列挙した１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか一つの化合物が挙げられる。例えば、各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、およびＲ’から選択される。例えば、各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される。例えば、ｎは、０、１、または２であり、各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒ’、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ’、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、非置換フェニル、および上で列挙した１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択される。例えば、ｎは、０、１、または２であり、各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、およびＲ’から選択される。例えば、ｎは、０、１、または２であり、各Ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される。
【００３１】
本発明の化合物の例としては、少なくとも一つのＱが直鎖Ｃ１〜６−アルキルである式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか一つの化合物が挙げられる。例えば、ある特定の化合物では、少なくとも一つのＱは、メチル、エチル、またはプロピルである。例えば、各Ｑは、メチルである。例えば、ｎは、０、１、または２であり、少なくとも一つのＱは、直鎖Ｃ１〜６−アルキル（例えば、メチル、エチル、およびプロピル）である。例えば、ｎは、０、１、または２であり、各Ｑは、メチルである。別の例では、少なくとも一つのＱは、１〜６個のＦで置換された直鎖Ｃ１〜６−アルキルである。例えば、ある特定の化合物では、少なくとも一つのＱは、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、少なくとも一つのＱは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。例えば、各Ｑは、ＣＦ３である。例えば、ｎは、０、１、または２であり、少なくとも一つのＱは、１〜６個のＦで置換された直鎖Ｃ１〜６−アルキル（例えば、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチル、またはプロピル）である。例えば、ｎは、０、１、または２であり、各Ｑは、ＣＦ３である。
【００３２】
本発明の化合物の例としては、両方のＱが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜６炭素環または飽和複素環を形成し、それらのそれぞれが、一つまたは複数のＲＱで任意選択で置換されており、各ＲＱが独立して、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、または臭素である（例えば、各ＲＱが独立して、メチルまたはフッ素である）、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか一つの化合物が挙げられる。例えば、両方のＱは、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化１７】
2016503797.tif 000019
（式中、「＊」は、２つのＱが結合している炭素原子の位置を表す）を形成する。
【００３３】
本発明の化合物の例としては、各Ｒが独立して、Ｈまたは直鎖Ｃ１〜６−アルキルである、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか一つの化合物が挙げられる。例えば、各Ｒは独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００３４】
本発明の化合物の例としては、各Ｒ’が独立してメチル、エチル、またはプロピルである、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のいずれか一つの化合物が挙げられる。
【００３５】
一部の事例では、本発明の化合物は、ＲＡＬと反応してイミンおよびオキサミナール互変異性体を形成する。この事例をさらに例示すると、本発明の化合物のＲＡＬとの反応は、イミン互変異性体に対してオキサミナール互変異性体の形成に有利である反応平衡定数（ＫＴ）を有する。例えば、オキサミナール互変異性体の平衡濃度は、イミン互変異性体の平衡濃度より高く、例えば、少なくとも２倍高いか、５倍高いか、１０倍高いか、５０倍高いか、１００倍高いか、５００倍高いか、または１０００倍高い。一部の例では、本発明の化合物は、ＲＡＬと反応し、イミン互変異性体の平衡濃度より５００〜１０００倍高い平衡濃度でオキサミナール互変異性体を形成する。
【００３６】
本発明の代表的な化合物としては、以下の表に列挙した化合物が挙げられる。
【表Ａ−１】
2016503797.tif 000020
【表Ａ−２】
2016503797.tif 000021
【００３７】
本発明の第２の態様は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそのリスクを低減する方法を対象とする。例えば、本発明は、ドライ型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ドライ型ＡＭＤに続発する地図状萎縮（ＧＡ）、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めた、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積によって、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達によって引き起こされる黄斑変性症および他の網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそのリスクを低減する方法を対象とする。本方法は、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体に、例えば、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する黄斑変性症または網膜疾患もしくは障害を有するか、あるいはこれらを発症するリスクがある患者などに投与するステップを含む。本態様を例示するものは、黄斑変性症、ドライ型ＡＭＤ、またはドライ型ＡＭＤに続発するＧＡを処置し、それらの症状を低減し、またはそれらのリスクを低減する方法である。やはり本態様を例示するものは、ウェット型ＡＭＤを処置するか、その症状を低減するか、またはそのリスクを低減する方法である。本態様は、シュタルガルト病を処置するか、その症状を低減するか、またはそのリスクを低減する方法によっても例示される。
【００３８】
本発明の方法では、Ａ２Ｅのレベルは、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物を含む組成物を投与する前の被験体（例えば、患者）のものと比べて低下するはずである。より具体的には、本方法は、式（Ｉ）の化合物が、
【化１８】
2016503797.tif 000022
から選択されるものまたはその薬学的に許容される塩である組成物を投与するステップを含む。
【００３９】
各型の黄斑変性症は、本発明の方法で処置されうることが理解されるべきである。
【００４０】
本発明の化合物は、当業者によって容易に調製されうる。特に、本発明の化合物は、以下に例示したスキームに従って調製されうる。
一般的な合成スキーム２
【化１９】
2016503797.tif 000023
ＥＤＣ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２によって合成することができる。
【化２０】
2016503797.tif 000024
【００４２】
スキーム２に示したように、式（ＩＩ）の化合物は、ニトロ基のアミン基への還元、その後のアルキルリチウム試薬を用いた臭化物の脱ブロモリチオ化（ｄｅｂｒｏｍｏｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）およびケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）との反応によって３−ニトロ−４−ブロモキノリン（アントラニル酸のメタゾン酸との反応によって調製される）から調製される。一部の場合では、４−ブロミドは、脱ハロリチオ化（ｄｅｈａｌｏｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）の前に４−ヨージドに変換される。他の場合では、３−ニトロ−４−ブロモキノリンの臭素は、シアニド陰イオンによって置き換えられ、次いでニトロ基が還元されて３−アミノ−４−シアノキノリンをもたらす。次いで３−アミノ−４−シアノキノリンは、アルキルリチウムまたはアルキルグリニャール試薬で処理され、酸性水溶液で加水分解されて１−（３−アミノキノリン−４−イル）アルカン−１−オンをもたらし、これらはアルキルリチウムまたはアルキルグリニャール試薬で再び処理されて式（ＩＩ）の化合物をもたらす。
一般的な合成スキーム３
【化２１】
2016503797.tif 000025
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３によって合成することができる。
【化２２】
2016503797.tif 000026
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｓｋｒａｕｐ、Ｃｏｍｂｅｓ、Ｃｏｎｒａｄ−Ｌｉｍｐａｃｈ−Ｋｎｏｒｒ、Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ、Ｆｒｉｅｌａｅｎｄｅｒ、およびＰｆｉｔｚｉｎｇｅｒ合成、ならびにこれらの変形、ならびに他のルートを使用して作製されうる６−ニトロキノリンから調製される（Ｊ．  Ａ．  ＪｏｕｌｅおよびＫ．  Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ：Ｗｉｌｅｙ、２０１０年、１８８〜１９４頁）。一部の場合では、６−ニトロキノリンは、４−アミノ−１，２，４−トリアゾール、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、またはＭｅ３Ｎ＋ＮＨ２でアミノ化される。得られる５−アミンは、ジアゾニウムイオンを介して臭化物またはヨウ化物に変換され、ニトロ基は、アミン基に還元される。式（ＩＩＩ）の化合物を提供するために、キノリン−５−イルリチウム中間体が有機リチウム試薬との反応およびケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）との反応によって調製される。一部の場合では、６−ニトロキノリンは、アミンに還元され、Ｂｒ２またはＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化される。一部の場合では、６−ニトロキノリンは、ＫＣＮとの反応、その後のニトロ基のアミン基への還元によって５−ニトリルに変換される。得られる６−アミノ−５−シアノキノリンは、アルキルリチウムまたはアルキルグリニャール試薬で処理され、酸性水溶液で加水分解されて、１−（６−アミノキノリン−５−イル）アルカン−１−オンをもたらす。ケトンは、アルキルリチウムまたはアルキルグリニャール試薬で再び処理されて、式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。
一般的な合成スキーム４−１
【化２３】
2016503797.tif 000027
【００４５】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム４−１によって調製することができる。
【化２４】
2016503797.tif 000028
【００４６】
一部の場合では、式（ＩＶ）の化合物は、Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｃｈ合成、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ合成、またはＰｉｃｔｅｔ−Ｇａｍｓ修飾によって調製されうる（Ｊ．  Ａ．  ＪｏｕｌｅおよびＫ．  Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５版、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ：Ｗｉｌｅｙ、２０１０年、１９４〜１９７頁）。スキーム４−１に示したように、イソキノリンが、Ｈ２Ｏ２またはｍ−クロロ過安息香酸での酸化によってイソキノリン−Ｎ−オキシドに変換される。６−ニトロ基が硝酸でのニトロ化によって導入される。Ｎ−オキシドおよびニトロ基が、Ｈ２およびＰｄまたはＳｎＣｌ２で同時に還元され、次いでこの化合物が、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で５位において臭素化される。次いで式（ＩＶ）のカルビノールが、アルキルリチウム試薬での脱ハロリチオ化およびケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）との反応によって調製される。
一般的な合成スキーム４−２
【化２５】
2016503797.tif 000029
【００４７】
スキーム４−２に示したように、式（ＩＶ）のいくつかの化合物は、２−ヨード−４−アミノベンズアルデヒド（Ｊ．  Ｊ．  Ｂｌａｎｋｓｍａ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈ  Ｗｅｅｋｂｌａｄ、６巻（１９１１年）、８９９〜９１３頁、ならびにＲ．  Ｇ．  Ｒ．  ＢａｃｏｎおよびＷ．  Ｓ．  Ｌｉｎｄｓａｙ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、（１９５８年）、１３７５〜１３８１頁の方法によって作製される）から調製され、この場合、アニリンがｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基で保護され、アルデヒドがｔ−ブチルアミンと縮合してｔ−ブチルイミンが形成される。３位にＡ基を有するイソキノリンは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３によって触媒された、２−ヨードイミンと、トリメチルシリル基およびＡ基を担持するアセチレンとの反応によって調製される。３位および４位にＡ基を有するイソキノリンは、２−ヨードイミンと、２つのＡ基を担持するアセチレンとの同じＰｄ触媒反応によって調製される。３位で、または３位および４位の両方でＡで置換されたイソキノリンは、それぞれ独立して、ＮＢＳでの臭素化に進められ、加水分解されてそれぞれの６−アミノ−５−ブロモイソキノリンを形成し、これらは独立して、アルキルリチウム試薬で脱ハロリチオ化され、ケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）と反応させられて式（ＩＶ）の化合物をもたらす。
一般的な合成スキーム４−３
【化２６】
2016503797.tif 000030
【００４８】
スキーム４−３に示したように、一部の場合では、３−ブロモ−アニリンまたは３−ヨードアニリンが、Ｐｄ触媒作用を使用して３位に置換基を担持しうるアクリル酸エステルとカップリングして桂皮酸エステルを形成し、これは、フェニルの隣で置換されていてもよい。エステルは、加水分解されて対応する酸を形成し、これらは、酸塩化物を介してアジドに変換される。アジドのクルチウス転位がイソシアネートをもたらし、これらは自発的に環化してイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４ａ）になり、それらは、ＮＢＳで臭素化され、有機リチウム試薬で脱ハロリチオ化され、ケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）と縮合して式（ＩＶ）の化合物をもたらす。
一般的な合成スキーム４−４
【化２７】
2016503797.tif 000031
【００４９】
イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４ａ）が１−ブロモイソキノリンに変換され、これらから式（ＩＶ）のいくつかの化合物がスキーム４−４に示したように調製される。１−ブロモ置換基が、ＭｅＳＨでのチオメチル誘導体への変換、およびラネーニッケルでの、またはＨ２およびＰｄでの処理によって除去され、それはまた、アミンを脱保護する（図示せず）。１−ブロミドをナトリウムアルコキシド、アンモニア、第一級もしくは第二級アミンＮＲ２、またはＫＣＮと置き換えると、それぞれ１−アルコキシ、１−アミノ、および１−シアノ化合物がもたらされる。１−シアノイソキノリンは、ＫＯＨおよびＨ２Ｏ２で加水分解されてカルボン酸になる。アルキルグリニャール試薬を用いた反応によって、アルキル置換基が１位に導入される。Ｐｄ触媒作用を使用するアリールボロネートとの反応によって、アリール置換基が１位に導入される。これらの生成物のそれぞれは独立して、ＮＢＳで臭素化され、有機リチウム試薬を用いた脱ハロリチオ化およびケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）との反応によってカルビノールに変換される。
一般的な合成スキーム５−１
【化２８】
2016503797.tif 000032
【００５０】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム５−１によって合成することができる。
【化２９】
2016503797.tif 000033
【００５１】
スキーム５−１に示したように、いくつかの経路では、式（Ｖ）の化合物は、改良Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｃｈ合成によって調製され、この合成では、ｍ−メトキシベンズアルデヒドが、２位にＡ置換基を担持しうる２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと縮合し、得られるイミンがＮａＢＨ４でアミンに還元される。アミンは、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）でｐ−トルエンスルホンアミドに変換され、酸で処理することによってイソキノリンが形成される。イソキノリンは、硝酸で処理され、メトキシ基がアンモニアによって置き換えられ、得られるアミンが保護される。８−ニトロ基は、ジアゾニウム塩を介してアミンに還元され、ヨウ化物に変換される。残りの７−アミンは、脱保護され、脱ヨードリチオ化（ｄｅｉｏｄｏｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）およびケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）との反応によって、カルビノールが形成される。
一般的な合成スキーム５−２
【化３０】
2016503797.tif 000034
【００５２】
一部の場合（スキーム５−２）では、式（Ｖ）の化合物は、当技術分野で公知の方法を使用して調製される２−ヨード−５−メトキシベンズアルデヒドから調製される（例えば、Ｅ．  Ａｋｇｕｅｎら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、４６巻（１９８１年）、２７３０〜２７３４頁；Ｇ．  Ａｐｐｅｎｄｉｎｏら、Ａｎｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４６巻（２００７年）、９３１２〜９３１５頁；Ｓ．  Ｄ．  ＣａｒｔｅｒおよびＴ．  Ｗ．  Ｗａｌｌａｃｅ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．，  Ｓｙｎｏｐｓｅｓ、（１９８５年）、１３６〜７頁；Ｍ．  Ｚ．  ＣｈｅｒｋａｏｕｉおよびＧ．  Ｓｃｈｅｒｏｗｓｋｙ、Ｎｅｗ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．、２１巻（１９９７年）、１２０３〜１２１０頁；Ｄ．  Ｍ．  ＣｏｌｔａｒｔおよびＪ．  Ｌ．  Ｃｈａｒｌｔｏｎ、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．、７４巻（１９９６年）、８８〜９４頁；Ｂ．  Ｈａａｇら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、１１巻（２００９年）、４２７０〜４２７３頁；Ｄ．  Ｃ．  Ｈａｒｒｏｗｖｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４３巻（２００２年）、７３４５〜７３４７頁；Ｂ．  Ａ．  Ｈａｔｈａｗａｙら、Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．、３７巻（２００７年）、３８５５〜３８６０頁；Ｒ．  Ｏｌｉｖｅｒａら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６５巻（２０００年）、６３９８〜６４１１頁；Ｓ．  Ｑｕｉｄｅａｕら、Ａｎｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、４８巻（２００９年）、４６０５〜４６０９頁、Ｓ４６０５／１−Ｓ４６０５／１０４）。スキーム４−１と同様に、ヨードベンズアルデヒドが、ｔ−ブチルアミンとの縮合およびアセチレンとのＰｄ触媒カップリングによってイソキノリンに変換され、スキーム５−１と同じ方法を使用して式（Ｖ）の化合物を調製するのに使用される。
一般的な合成スキーム６
【化３１】
2016503797.tif 000035
【００５３】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム６によって合成することができる。
【化３２】
2016503797.tif 000036
【００５４】
式（ＶＩ）の化合物は、脱ハロリチオ化およびケトン（Ｑ２Ｃ＝Ｏ）との反応によって３−アミノ−４−ブロモイソキノリンまたは３−アミノ−４−ヨードイソキノリンから調製される。３−アミノイソキノリンならびにこれらの４−ブロモ−および４−ヨード−類似体は、当技術分野で公知の方法を使用して調製される（Ｔ．  ＺｄｒｏｊｅｗｓｋｉおよびＡ．  Ｊｏｎｃｚｙｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５１巻（１９９５年）、１２４３９〜１２４４４頁；ＷＯ２００７／１２５４０５；ＷＯ２００３／０２４９３１；Ｊ．  Ｐ．  Ｐａｒｒｉｓｈら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５巻（２００３年）、２５７７〜２５７９頁；Ｇ．  Ｖａｎ  Ｂａｅｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６４巻（２００８年）、１１８０２〜１１８０９頁）。
一般的な合成スキーム７−１
【化３３】
2016503797.tif 000037
一般的な合成スキーム７−２
【化３４】
2016503797.tif 000038
【００５５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム７−１によって合成することができる。
【化３５】
2016503797.tif 000039
【００５６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム７−１に示したように調製されうる。任意選択で置換された４−アミノイソキノリンが無水酢酸でアセチル化され、次いでアミド生成物が、塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の作用によって５位でアシル化される。次いで、アセチルアミド基が、水酸化リチウムなどの塩基で加水分解され、得られるカルボニルをグリニャールまたは有機リチウム試薬と反応させて最終生成物が得られる。
代わりに、式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム７−２に示したように、４−アミノイソキノリンの臭素化によって調製することができる。臭素化は、塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒を使用して５位を対象とすることができる（例えば、Ｍ．  Ｇｏｒｄｏｎ、Ｄ．  Ｅ．  Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｊ．  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．、２９巻（１９６４年）３２９〜３３２頁を参照）。ハロゲン金属交換、その後の適切なカルボニルとの反応により、生成物の化合物が得られる。特定の置換基Ａに応じて、最も適切なルートが選択される。例えば、Ａがハロゲンであるとき、スキーム７−１が好適であり、理由は、Ａ置換基に対する５−ブロモの選択的金属ハロゲン交換が問題となりうるからである。市販されており（例えば、メチル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＭｅＯ）、一つの経路または他の経路につぎ込むことができる様々な置換４−アミノイソキノリンがある。４−アミノイソキノリンは、典型的には、４位におけるイソキノリンの臭素化およびアンモニアまたは金属アミドでのブロモ基のアミン官能基への変換によって作製される（例えば、Ｂ．  Ｋ．  Ｋｕｌｋａｒｎｉら、２００７年７月６日に公開されたインド特許出願第２００５ＭＵ００４３６号、２００７年９月２７日に公開されたＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／１０９３６５号を参照）。
【００５７】
本明細書において、以下の定義が適用可能である。
【００５８】
「アルキル」ならびに接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルなどは、炭素鎖が別段に定義されていない限り、直鎖状または分枝鎖状、およびこれらの組合せでありうる炭素鎖を意味する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図されている。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキルがメチルであるとき、ジュウテロメチルも本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。
【００５９】
「シクロアルキル」、「環式アルキル」、または「炭素環」は、指定数の炭素を有する飽和炭素環式環を意味し、例えば、Ｃ３〜６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素を含有する環であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル（ｃｙｃｌｃｏｈｅｘｙｌ）を含む。
【００６０】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００６１】
「カルビノール」は、置換メタノール官能基である。
【００６２】
本発明の範囲内の化合物は、不斉中心を含有する場合があり、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、および単一鏡像異性体として存在することができる。すべてのこのような形態は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。
【００６３】
用語「置換された」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が示されたグループから選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし指定された原子の正常な結合価を超えておらず、置換により安定化合物がもたらされる。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２個の水素が置き換えられる。環二重結合は、本明細書において使用される場合、２個の隣接する環原子間で形成されている二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００６４】
用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で認識されており、以下に限定されないが、本発明の化合物、賦形剤、担体などを含む組成物の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸、例えば、塩酸および硫酸などに由来するもの、有機酸、例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などに由来するものなどが挙げられる。塩を形成するのに適当な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩が挙げられる。塩は、無毒性で、そのような塩を形成するのに十分強いものを含めて、適当な有機塩基を用いて形成されてもよい。例示目的で、このような有機塩基の種類として、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリエチルアミンなど；モノヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルキルアミン、またはトリヒドロキシアルキルアミン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなど；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンなど；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタンなどを挙げることができる。例えば、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照。
【００６５】
本発明の化合物は、親形態で、または薬学的に許容される塩として投与されうる。用語本発明の化合物は、両方を含むと理解されるべきである。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から調製されうる。酸付加塩としては、以下に限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。本発明のある特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適当な塩基塩としては、以下に限らないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の概説については、参考として本明細書に援用される、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ、Ｌ．  Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ、およびＤ．  Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻（１９７７年）、１〜１９頁、ならびにＰ．  Ｈ．  ＳｔａｈｌおよびＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ：ＷｉｌｅｙおよびＺｕｒｉｃｈ：Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２００２年［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］を参照。親化合物またはその塩への言及は、上記化合物のすべての水和物および親化合物のすべての多形を含むと理解されるべきである。
【００６６】
対象方法によって処置される「患者」、「被験体」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物などを意味しうる。
【００６７】
本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそのリスクを低減するための化合物、組成物、および方法を提供する。例えば、本発明は、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積によって、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達によって引き起こされる黄斑変性症あるいは他の網膜疾患または障害を処置するか、それらの症状を低減するか、あるいはそれらのリスクを低減するための化合物、組成物、および方法を提供する。具体的には、化合物は、ドライ型ＡＭＤ、ドライ型ＡＭＤに続発するＧＡ、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めたすべての型の黄斑変性症を処置するのに有用である。疾患のすべてのこのような型の根本的原因は、ＲＰＥ細胞内部のＡ２Ｅおよびリポフスチンの蓄積の結果生じる細胞傷害性であると考えられており、それは、リソソーム欠損および酸化的ストレスを引き起こす。これはひいては、ＧＡのアポトーシス、ＲＰＥ細胞内のＶＥＧＦシグナル伝達を誘発し、それは、ウェット型ＡＭＤの脈絡膜血管新生、およびＡ２Ｅ−オキシラン誘導体が相補体活性化を誘発するドルーゼンの形成をもたらす。Ａ２Ｅ合成および蓄積は、薬理学的に低減することができ、それはひいては、Ａ２Ｅ生合成経路の第１のステップであるＰＥとの反応に利用可能なＲＡＬの量、およびドライ型ＡＭＤからＧＡおよびウェット型ＡＭＤへの進行を制限することによって、ドライ型ＡＭＤおよび他の型の黄斑変性症を含めた黄斑変性症を処置するか、またはそのリスクを低下させる。ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号では、化合物は、ＲＡＬと不可逆的に化学的に反応することによって光受容体外節内のＲＡＬ濃度を低減すると記載されており、したがって、患者における黄斑変性症を処置するか、またはそのリスクを低下させるのに有用である。本発明の化合物は、ＲＡＬ−薬物最終生成物の形成においてより好都合な反応エネルギー特性を示し、したがって、黄斑変性症を処置するか、またはそのリスクを低下させるのにさらにより大きい効力を有しうる。
【００６８】
用語「処置する」は、当技術分野で認識されており、被験体における疾患、障害、または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること、および疾患、障害、または状態を軽減すること、例えば、疾患、障害、および／または状態の後退を引き起こすことを含む。疾患、障害、または状態を処置することには、根源的な病態生理が影響されていない場合でも、特定の疾患、障害、または状態の少なくとも一つの症状を寛解させることが含まれる。
【００６９】
用語「予防する」は、当技術分野で認識されており、疾患、障害、および／または状態に罹りやすいかもしれないが、まだそれを有すると診断されていない被験体において、疾患、障害、または状態が発生するのを停止させることを含む。疾患に関連した状態を予防することには、疾患が診断された後であるが、状態が診断される前に状態が発生するのを停止させることが含まれる。
【００７０】
用語「〜のリスクを低減する」は、疾患、障害、または状態に罹患する被験体の可能性が、例えば、５０％から１００％の間から、０から９０％の間、０から８０％の間、０から７０％の間、０から６０％の間、もしくは０から５０％の間に減少すること、または１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％減少することを意味する。
【００７１】
本発明は、被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための医薬の製造であって、上記被験体がそれを必要とする被験体であり、上記組成物が本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、製造も対象とする。一例示では、本発明は、患者における黄斑変性症を処置するか、その症状を低減するか、またはそのリスクを低減するための医薬を製造するための方法を対象とする。より具体的には、本発明のこの態様は、ドライ型ＡＭＤ、ドライ型ＡＭＤに続発するＧＡ、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めた患者における黄斑変性疾患を処置するか、またはそのリスクを低減するための医薬の製造を対象とする。
【００７２】
本発明は、被験体における、網膜組織内のＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積、または酸化的ストレスに応答したＲＰＥ細胞によるＶＥＧＦシグナル伝達が関与する網膜疾患または障害を処置するか、その症状を低減するか、あるいはそれを発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物であって、上記被験体がそれを必要とする被験体であり、上記組成物が本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物も対象とする。一例示では、本発明は、黄斑変性症を処置するか、その症状を低減するか、またはそれを発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物を対象とする。より具体的には、本発明のこの態様は、ドライ型ＡＭＤ、ドライ型ＡＭＤに続発するＧＡ、ウェット型ＡＭＤ、およびシュタルガルト病を含めた患者において処置するか、症状を低減するか、または発症するリスクを低減するための方法で使用するための組成物を対象とする。
【００７３】
本発明の化合物は、医薬組成物中の薬学的に許容される担体とともに投与されうる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混和することによって作製される任意の組成物を包含する。投与は、経口、非経口、局部的、または眼内の手段によるものでありうる。局部投与は、滴剤、またはフィルムおよび粘着剤を含む制御放出局部製剤の形態でありうる。眼内投与は、結膜下、テノン嚢下、眼球後、または硝子体内の注射、デポー、またはインプラントの形態をとりうる。これらのルートによって投与される化合物は、溶液または懸濁液形態でありうる。デポー注射による化合物の投与は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する場合があり、これらは、天然または合成の、生分解性または非生分解性であり得、制御された様式での薬物放出を促進しうる。化合物の制御放出に使用されるインプラントは、天然または合成の、生分解性または非生分解性材料から構成されてもよい。担体が組成物の他の成分と適合性であって、患者に対して傷害性でない点で担体は許容される。担体のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど、（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど、（３）セルロース、および（４）シクロデキストリンが挙げられる。有用な局部製剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０７２１４１号に記載されており、その内容は、参考として本明細書に援用される。
【００７４】
一事例では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、オリゴマーまたはポリマー担体、例えば、シクロデキストリン、またはトリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（もしくはカリウム塩）を含めた化学修飾されたシクロデキストリンなどと混和することによって作製される組成物を包含する。オリゴマーまたはポリマー担体を例示するものは、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である。組成物中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の量は、約０．０１重量／体積％〜３０重量／体積％の範囲でありうる。一例示では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、５〜２５重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度をさらに例示するものは、６〜２０重量／体積％である。一事例では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度は、６〜１２重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度をさらに例示するものは、９．５重量／体積％を含めた９〜１０重量／体積％である。組成物中の本発明の化合物の量は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／体積）の範囲でありうる。より具体的には、組成物は、０．１％などの０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で本発明の化合物を含有しうる。本発明の化合物およびシクロデキストリンを含む効果的なレベルの組成物は、眼の後部、具体的にはＲＰＥおよび網膜に送達されうる。組成物は、塩水をさらに含み得、例えば、リン酸塩緩衝液で処理されていてもよく、その結果組成物のｐＨは、５．５〜８．５のｐＨ範囲、またはより具体的には、６．５〜７．５のｐＨ範囲にされる。防腐剤を組成物中に任意選択で含めてもよい。このような防腐剤は、抗酸化剤などの化学安定化剤、および消毒剤の両方を含みうる。
【００７５】
点眼剤製剤では、組成物は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で活性化合物を含有しうる。より具体的には、点眼剤製剤は、０．１％などの０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で本発明の化合物を含有する。
【００７６】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末、または顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、またはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でありうる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的にエレガントで口に合う調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数種の薬剤を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用をもたらすように、公知の技法によってコーティングされていてもよい。経口製剤中の本発明の化合物の治療有効用量は、１日当たり、０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重から５０ｍｇ／ｋｇ患者体重まで、より具体的には、０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで変動してもよく、これは、１日に単回または複数回用量で投与されうる。経口投与について、薬物は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分、具体的には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および５００ｍｇを含有する錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または少なくとも１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有する錠剤（ｔａｂｌｅ）もしくはカプセル剤の形態で送達されうる。例えば、カプセル剤は、５０ｍｇの活性成分、または５〜１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、１００ｍｇの活性成分、または２０〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、活性成分に加えて、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースまたはそのナトリウム塩、およびメチルセルロース）、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を含有しうる。薬物は、１日ベースで、１日当たり１回、２回、またはそれより多い回数で投与されうる。
【００７７】
本発明の化合物を含む非経口製剤は、水性の等張液または懸濁液中で調製することができ、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。製剤は、滅菌することができ、かつ／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤など、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／もしくは緩衝剤を含有することができる。さらに、これらは、他の治療的に価値のある物質も含有しうる。組成物は、従来法によって調製され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の本発明の化合物を含有しうる。
【００７８】
語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されている用語であり、注射などの、経腸および局部投与以外の投与の方式を含み、それらとしては、以下に限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入を含む。
【００７９】
「医薬組成物」は、被験体に投与するのに適した形態で開示した化合物を含有する製剤である。好適な実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、またはバイアルを含めた様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示した化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の処置によって変動する。患者の年齢および状態に応じて投薬量に慣例的な変更を行うことが必要である場合があることを当業者は理解する。投薬量は、投与ルートにも依存する。経口、非経口、局部的、眼内などを含めた様々なルートが企図されている。本発明の化合物の局部投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤がある。好適な実施形態では、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、そして任意選択的に、必要とされうる任意の防腐剤、緩衝液、または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。
【００８０】
本発明の化合物は、治療用組成物で提供される。化合物は、治療上有効である量で存在し、その量は、使用される特定の化合物に大きく依存して、広範囲に変動する。医薬組成物または薬理学的組成物の調製は、本開示を踏まえると当業者には公知となる。
【００８１】
用語「〜の投与」または「〜を投与する」は、本発明の化合物またはそのプロドラッグを、処置またはリスクの低減を必要とする患者に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８２】
製剤化されると、治療剤は、投薬製剤と適合性の様式で、かつ薬理学的に有効な量で投与される。製剤は、上述した形態などの様々な剤形で容易に投与される。
【００８３】
この文脈では、投与される活性成分の量および組成物の体積は、処置される宿主動物に依存する。投与に要求される活性化合物の正確な量は、開業医の判断に依存し、各個体に特有である。
【００８４】
活性化合物を分散させるのに要求される組成物の最低体積が典型的に利用される。投与に適したレジームも多様であるが、化合物を最初に投与し、結果を監視し、次いでさらなる間隔でさらに制御された用量を与えることによって典型化されるはずである。組成物中に組み込まれる化合物の量も、所望の放出プロファイル、生物学的効果に要求される化合物の濃度、および生物学的活性物質が処置のために放出されなければならない時間の長さに依存する。ある特定の実施形態では、生物学的活性物質は、様々な負荷レベルで、一実施形態では室温でかつ有機溶媒を必要とすることなく、ポリマーマトリックスとブレンドされうる。他の実施形態では、組成物は、ミクロスフェアとして製剤化されうる。一部の実施形態では、化合物は、徐放用に製剤化されうる。
【００８５】
錠剤またはカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル）の形態での経口投与については、活性薬物構成要素を、経口無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせ
ることができる。さらに、所望されるかまたは必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウムなど、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの剤形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊剤としては、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、クロスカルメロースもしくはそのナトリウム塩などがある。希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンがある。
【００８６】
本発明の化合物は、持続放出性および徐放性錠剤またはカプセル剤、ピル、粉末、顆粒剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｅｒ）、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンのような経口剤形で投与されうる。
【００８７】
本発明の化合物は、眼に直接的になど局部的に、例えば、点眼剤または眼軟膏として投与されうる。点眼剤は典型的に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合物、および眼に安全に適用されうる担体を含む。例えば、点眼剤は、等張液の形態であり、溶液のｐＨは、眼に刺激がまったくないように調整される。多くの場合、上皮バリアは、眼の中への分子の浸透を妨げる。したがって、最も現在使用されている点眼薬は、ある形態の浸透エンハンサーが補充されている。これらの浸透エンハンサーは、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ、１９８５年、Ｔｒａｎｓ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ  ＵＫ、１０４巻（パート４）：４０２〜９頁；Ａｓｈｔｏｎら、１９９１年、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２５９巻（２号）：７１９〜２４頁；Ｇｒｅｅｎら、１９７１年、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、７２巻（５号）：８９７〜９０５頁）。最も一般に使用されている浸透エンハンサーは、塩化ベンザルコニウムであり（Ｔａｎｇら、１９９４年、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８３巻（１号）：８５〜９０頁；Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、１９８０年、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、１９巻（３号）：３０８〜１３頁）、これは、微生物汚染に対する防腐剤としても働く。
【００８８】
語句「薬学的に許容される」は、当技術分野で認識されている。ある特定の実施形態では、この用語は、過剰な毒性も刺激もアレルギー反応も他の問題も合併症も伴わずに、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な便益／リスク比に見合ったヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した組成物、ポリマー、ならびに他の材料および／または剤形を含む。
【００８９】
語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野で認識されており、例えば、一つの臓器または体の一部分から別の臓器または体の別の部分に任意の対象組成物を搬送または輸送することに関与する薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などを含む。各担体は、対象組成物の他の構成要素と適合性であり、患者に傷害性でないという意味で「許容され」なければならない。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に許容される担体として役に立ちうる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤中に使用される他の無毒性適合性物質が挙げられる。
【実施例】
【００９０】
（実施例１）
２−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（１）の合成
（Ｅ）−および（Ｚ）−３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（１−１）。粗製の湿ったメタゾン酸（Ｇ．Ｂ．  Ｂａｃｈｍａｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．６９巻、１９４７年、３６５〜３７１頁の方法によって調製した）３７．１９ｇを、６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（Ｂｕｔｔ  Ｐａｒｋ  Ｌｔｄ．、Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）５０ｇおよびアセトン７５０ｍＬと混合し、透明溶液が形成されるまで振盪した。これに、水２００ｍＬおよび１２Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬを順次添加し、溶液を室温で３日間維持した。混合物を水２Ｌで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させてアセトンを除去し、濾過した。合わせた固体を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で６０℃にて乾燥させ、１−１をＥ−およびＺ−異性体の４．５：１混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  Ｅ−異性体 ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １３．２  Ｈｚ），  １２．３４  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  １４．５２  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）．
Ｚ−異性体  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．７１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．４９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  １０．２４  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  １４．５２  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）．
ＬＣ−ＭＳ：２５９［（Ｍ−Ｈ）−］。
【００９１】
６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１−２）。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１Ｌ中の（１−１）６２．０ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）５５．２ｇ、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）３０．１ｇの混合物を、室温で１時間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３８．７ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を１０％  ＨＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で洗浄し、一晩空気乾燥させ、次いで高真空下で６０℃にて乾燥させ、（１−２）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ８．８  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．８  Ｈｚ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １３．０  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）．
ＬＣ−ＭＳ：２４２．９（ＭＨ）＋、２６４．９（ＭＮａ）＋。
【００９２】
４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン（１−３）。乾燥ＤＭＦ  １５０ｍＬ中の（１−２）４０ｇおよびＰＯＢｒ３  ７１ｇの混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２Ｌで希釈し、氷水１．５Ｌが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製（１−３）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ９．０  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ：２７４．８（ＭＨ）＋、２７６．８［（Ｍ＋２）Ｈ］＋、２７８．８［（Ｍ＋４）Ｈ］＋。
【００９３】
４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミン（１−４）。粗製（１−３）（５１．２ｇ）をＡｒ下で氷ＨＯＡｃ  ４０ｍＬ中に溶解させ、Ｆｅ粉末３ｇを添加し、混合物を６０℃で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通し、すべての（１−４）が回収されるまでＥｔＯＡｃでカラムを洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を蒸発乾固させて粗製（１−４）を得、これをヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化させて、（１−４）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ９．０  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ：２７４．８（ＭＨ）＋、２７６．８［（Ｍ＋２）Ｈ］＋、２７８．８［（Ｍ＋４）Ｈ］＋。
【００９４】
２−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（１）。乾燥した１Ｌ丸底フラスコにアルゴンを流し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）を注入し、その後２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン  ７２．６ｍＬを注入した。乾燥ＴＨＦ３００ｍＬ中の（１−４）（２０ｇ）を、２時間にわたって激しく撹拌しながら滴下し、４−キノリンリチウムの暗赤色溶液を得た。超乾燥アセトン（２７ｍＬ）を１０分にわたって滴下し、溶液をさらに１０分間撹拌した。水１００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２０ｇの溶液を添加し、混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬが中に入っている分液漏斗に移し、徹底的に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得、これを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製して、６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミンおよび（１）を含有する混合物を得た。（１）を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの結晶化によって単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．８  Ｈｚ），  ７．６１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．０  Ｈｚ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ２９．８，  ２９．９，  ７６．７，  １２０．４  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  １２  Ｈｚ），  １２０．５  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ４  Ｈｚ），  １２５．４，  １２６．１  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ３  Ｈｚ），  １２６．６  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ３  Ｈｚ），  １４３．１，  １４３．２  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ５  Ｈｚ），  １４８．３，  １５２．７  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ２４８  Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ：２５４．９（ＭＨ）＋、２５６．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【００９５】
（実施例２）
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（２）の合成
６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（２−１）。乾燥ＤＭＦ  １Ｌ中のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（６８．４ｇ、Ｏ．  Ｓｕｓら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．５８３巻、１９５３年、１５０〜１６０頁）、ＥＤＣ  ７３ｇ、およびＨＯＳｕ  ３５．７ｇの混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ  ４５．８ｇを添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。撹拌した混合物に、１０％  ＨＯＡｃ  １Ｌをゆっくりと添加し、得られた懸濁液を１０％  ＨＯＡｃ  ２Ｌ中に注いだ。固体を濾別し、１０％  ＨＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で８０℃にて乾燥させ、（２−１）を黄褐色粉末として得た。
【００９６】
４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−３−アミン（２−２）。乾燥ＤＭＦ１００ｍＬ中の（２−１）２５ｇおよびＰＯＢｒ３  ５０ｇの混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２Ｌで希釈し、氷水１Ｌが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製４−ブロモ−６−クロロキノリン−４−オールを淡褐色固体として得た（３８ｇ、１００％の粗収率）。キノリノールを氷ＨＯＡｃ  ７５０ｍＬ中に溶解させ、鉄粉末３６ｇを添加し、撹拌した混合物を、色が灰色になるまでＡｒ下で６０℃にて加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２Ｌで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、これをすべての（２−２）が回収されるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた画分を蒸発乾固させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化して（２−２）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．４７  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：２５６．７（ＭＨ）＋、２５８．７［（Ｍ＋２）Ｈ］＋、２６０．７［（Ｍ＋４）Ｈ］＋。
【００９７】
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（２）の合成。（２−２）２０ｇおよびジオキサン８００ｍＬの混合物を、溶液が形成するまで６０℃で撹拌し、室温に冷却し、５分間、乾燥ＨＣｌを注入した。溶媒を蒸発させ、ジオキサン５００ｍＬを添加し、蒸発させて４−ブロモ−６−クロロキノリン−３−アミニウムヒドロクロリドを得た。生成物をＮａＩ  １００ｇおよび乾燥ＭｅＣＮ  ６００ｍＬと混合し、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬと水５００ｍＬ中のＮａＨＣＯ３  １０ｇの溶液との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて６−クロロ−４−ヨードキノリン−３−アミンを黄褐色固体として得た。乾燥した１Ｌ丸底フラスコにＡｒを流し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。激しく撹拌しながら乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を添加し、その後１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ／ペンタン１８８ｍＬを添加した。乾燥ＴＨＦ  ３５０ｍＬ中の粗製６−クロロ−４−ヨードキノリン−３−アミン２５．８ｇの溶液を、撹拌した混合物に滴下した。添加が完了したとき、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。超乾燥アセトン（５０ｍＬ）を滴下し、添加が完了した後、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。水２００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２０ｇの溶液を添加し、混合物を最大で室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を部分的に精製した。（２−３）を含有するすべての画分を合わせ、蒸発させて粗製の（２−３）を赤色油状物として得た。
【００９８】
別個の合成から得た粗製の（２）（約２ｇ）のバッチをこの生成物に添加し、合わせたバッチをＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中に溶解させ、濾過した。濾液および洗浄物を合わせ、濃縮して油状物を得、これを熱ヘキサン１０ｍＬで希釈し、透明溶液が形成するまでＥｔＯＡｃで滴下処理し、ドラフト内で室温にて一晩蒸発させた。油状の母液を除去し、固体を最低体積の３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回再結晶した後、純粋な（２）の第１の収穫物をオフホワイト色結晶として得た。すべての母液および洗浄物を溜めておき、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を添加して透明溶液を形成し、これを０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で抽出した。水層を溜めておき、２０％  ＮａＯＨで中和してｐＨ８にした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回結晶化し、（２−３）の第２の収穫物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの合わせた母液および洗浄物の分別晶出によって第３の収穫物（２−３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２１  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ５．３９  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３１．５，  ７６．５，  １２３．２，  １２４．６，  １２５．７，  １２７．５，  １３１．５，  １３１．９，  １３８．８，  １４１．５，  １４６．５．
ＬＣ−ＭＳ：２３６．９（ＭＨ）＋、２３８．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【００９９】
（実施例３）
代表的な本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価。
パラメータの定義。
ＲＡＬ枯渇動態の分析に関連したパラメータは、以下の通りである。
【化３６】
2016503797.tif 000040
ｋａｐｐ：薬物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数
Ｋａｐｐ：薬物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数
【数１】
2016503797.tif 000041
ΔＧａｐｐ：薬物のＲＡＬ枯渇による見かけ上の自由エネルギー
【数２】
2016503797.tif 000042
ＫＴ：イミン（環が開いている）からオキサミナール（環が閉じている）への互変異性の平衡定数
【数３】
2016503797.tif 000043
ΔＧＴ：イミンからオキサミナールへの互変異性の自由エネルギー変化
【数４】
2016503797.tif 000044
【０１００】
一般的な方法
桿体外節内のｋａｐｐ、Ｋａｐｐ、およびΔＧａｐｐの判定。凍結ウシ桿体外節標本（６４μＭのオプシン）を解凍し、徹底的にボルテックスした。この試料のアリコート２００μＬを０．５ｍＬのエッペンドルフチューブ内に移した。これにＥｔＯＨ中２０ｍＭ薬物原液を１０μＬ添加し、混合物を１分間ボルテックスした。チューブを３７℃にてＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃマイクロプロセッサー制御２８０シリーズ水浴内で３分間インキュベートした後、新たに調製した、ＥｔＯＨ中２．４ｍＭ  ＲＡＬ溶液を５μＬ添加した（薬物およびＲＡＬの名目上の出発濃度はそれぞれ、１．００ｍＭおよび６０μＭである）。１分間ボルテックスした後、チューブを３７℃でインキュベートし、反応混合物のアリコート（それぞれ２５μＬ）を定期的に採取し、０．５ｍＬのエッペンドルフチューブ内の固体ＮａＢＨ４  １０ｍｇ上に添加した。後者に２：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ  ４００μＬを添加した。還元混合物を１分間ボルテックスし、遠心分離した。上清を分離し、標準的なＨＰＬＣ法を使用してＨＰＬＣによって分析した。
計測器：ＨＰＬＣ−ＰＥ−９７
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ／４．６×１００ｍｍカラム
溶媒Ａ：０．０５％  ＨＣＯＯＨ／９５％  ＨＰＬＣグレード水／５％  ＨＰＬＣグレードＭｅＣＮ
溶媒Ｂ：０．０５％  ＨＣＯＯＨ  ＨＰＬＣグレードＭｅＣＮ
ポンププログラム：０〜３分  ５〜１００％Ｂ、３〜３０分  １００％Ｂ、３１〜３２分  １００％〜５％Ｂ、３２〜３５分  ５％Ｂ
流量：１ｍＬ／分
検出器波長：３２９および２５０ｎｍ
参照波長：４００ｎｍ
注入量：５０μＬ。
【０１０１】
ＲＡＬ枯渇百分率をレチノール（ＲＯＬ）およびＲＡＬ−薬物のピーク積分の正規化によって計算し、次いでこれらを反応時間に対してプロットした。得られた擬一次速度式によってＲＡＬ枯渇プロットを最小二乗フィットすると、一次速度定数ｋｏｂｓｄが観察された。ｋａｐｐを、ｋｏｂｓｄ＝ｋａｐｐ［薬物］によって計算する。Ｋａｐｐは、式（１）によって遊離ＲＡＬ、遊離薬物、およびＲＡＬ−薬物の平衡濃度から計算した。ΔＧａｐｐは、式（２）によって計算した。
【０１０２】
化合物１、２、および３とのＲＡＬの付加体ＲＡＬ−１、ＲＡＬ−２、およびＲＡＬ−３の標本。乾燥ベンゼン１ｍＬ中のＲＡＬ  ２５．６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）と０．１１ｍｍｏｌの化合物１もしくは２、または化合物３（２−［３−アミノ−６−クロロキノリン−２−イル］プロパン−２−オール、カルビノールは、ペリ相互作用（ｐｅｒｉ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）をまったく有さない）との混合物をアルゴン下で室温にて１時間暗所で撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をベンゼン２ｍＬから２回蒸発させた。残留物をベンゼン１ｍＬに溶解させ、室温で１時間置いておき、蒸発乾固させた。残留物をベンゼン（３×２ｍＬ）から蒸発させ、乾燥ベンゼン０．５ｍＬに溶解させ、溶液をシリカゲルカラムにロードした。カラムをヘキサンで最初に溶出し、５０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチルでさらに溶出した。付加体を含有する画分を蒸発させて乾燥させることによって、純粋なＲＡＬ−１、ＲＡＬ−２、およびＲＡＬ−３を得た。付加体を乾燥ＣＤＣｌ３  ０．８ｍＬ中に溶解させ、イミンとオキサミナール互変異性体の比をこれらの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから決定した。ＫＴおよびΔＧＴの値を、式（３）および（４）によって計算した。ＲＡＬ−１およびＲＡＬ−２はともに、オキサミナール互変異性体としてもっぱら存在し、一方、ＲＡＬ−３は、イミンおよびオキサミナール形態の両方の１：１．３混合物としてそれぞれ存在する。
【化３７】
2016503797.tif 000045
【０１０３】
ＲＡＬ−１：９−クロロ−３−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）−２，６−ジメチル−８−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）オクタ−１，３，５，７−テトラエニル）−１０−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサジノ［４，５−ｃ］キノリン。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ＲＡＬ−１δ：  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  １．７２５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  １．９−２．１  （１１Ｈ），  ４．６４  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ５．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ５．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ６．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ），  ６．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ），  ６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６，  １５．２  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．８  Ｈｚ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．２  Ｈｚ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ＲＡＬ−１δ：  １２．８，  １３．６，  １９．３，  ２１．７，  ２８．７  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  １６  Ｈｚ），  ２９．０，  ２９．２  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  １３  Ｈｚ），  ３３．１，  ３４．３，  ３９．６，  ７３．４，  ７６．８，  １１７．３  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ２３  Ｈｚ），  １２０．０  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ２２  Ｈｚ），  １２５．７  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ４  Ｈｚ），  １２５．９，  １２６．９６，  １２６．９８，  １２７．４  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ４  Ｈｚ），  １２７．５，  １２９．６，  １２９．７，  １３５．１，  １３５．９，  １３７．３，  １３７．４，  １３７．８，  １４０．４，  １４３．６  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ４  Ｈｚ），  １４５．７，  １５１．２  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  １５２  Ｈｚ）．
【０１０４】
ＲＡＬ−２：９−クロロ−３−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）−２，６−ジメチル−８−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）オクタ−１，３，５，７−テトラエニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサジノ［４，５−ｃ］キノリン。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ＲＡＬ−２δ：  １．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．５０  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ５．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ６．８  Ｈｚ），  ５．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ６．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ），  ６．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ），  ６．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２，  １５．２  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ＲＡＬ−２δ：  １３．０，  １３．７，  １９．４，  ２１．９，  ２８．８，  ２９．１，  ２９．４，  ３３．３，  ３４．４，  ３９．８，  ７４．５，  ７５．４，  １２３．２，  １２６．０，  １２６．３，  １２７．０，  １２７．１，  １２７．６，  １２８．５，  １２９．７，  １２９．９，  １３２．３，  １３２．６，  １３５．３，  １３５．６，  １３７．５，  １３７．６，  １３７．９，  １４０．５，  １４２．４，  １４４．９．
【０１０５】
ＲＡＬ−３：イミンとオキサミナール互変異性体の１：１．３混合物として存在する。
【０１０６】
ＲＡＬ−３イミン互変異性体（ｉｍ）
【化３８】
2016503797.tif 000046
２−（６−クロロ−３−（（Ｅ）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ノナ−２，４，６，８−テトラエニリデン）アミノ）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール。
【０１０７】
ＲＡＬ−３オキサミナール互変異性体（ｏｘ）
【化３９】
2016503797.tif 000047
９−クロロ−３−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）−２，６−ジメチル−８−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）オクタ−１，３，５，７−テトラエニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサジノ［４，５−ｃ］キノリン。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．０４  （ｓ，  ３．４Ｈ，  ｏｘ），  １．０５  （ｓ，  ２．６Ｈ，  ｉｍ），  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ，  ｉｍおよびｏｘ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ，  ｉｍおよびｏｘ），  １．６９  （ｓ，  ３．４Ｈ，  ｏｘ），  １．７２  （ｓ，  １．７Ｈ，  ｏｘ），  １．７４  （ｓ，  ２．６Ｈ，  ｉｍ），  １．７７  （ｓ，  １．６Ｈ，  ｉｍ），  １．９８  （ｓ，  １．６Ｈ，  ｉｍ），  ２．０１  （ｓ，  １．７Ｈ，  ｏｘ），  ２．０３  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ｉｍおよびｏｘ），  ２．０４  （ｓ，  １．７Ｈ，  ｏｘ），  ２．２６  （ｓ，  １．３Ｈ，  ｉｍ），  ４．４８  （ｂｒ，  ０．４Ｈ，  ＯＨ，  ｉｍ），  ５．６１  （ｄ，  ０．６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ｏｘ），  ５．７０  （ｄ，  ０．５７Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ｏｘ），  ６．１１−６．３２  （３．５Ｈ，  ｉｍおよびｏｘ），  ６．４９  （ｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ｉｍ），  ６．５１  （ｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ｉｍ），  ６．６５  （ｂｒ，  ０．６Ｈ，  ＮＨ，  ｏｘ），  ６．７２  （ｄｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２，  １４．８  Ｈｚ，  ｉｍ），  ７．０３  （ｄｄ，  ０．６Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２，  １５．２  Ｈｚ，  ｏｘ），  ７．０４  （ｓ，  ０．６Ｈ，  ｏｘ），  ７．３５  （ｄｄ，  ０．６Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  ｏｘ），  ７．４６  （ｓ，  ０．４Ｈ，  ｉｍ），  ７．５５  （ｄ，０．６Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ｏｘ），  ７．５８  （ｄｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  ｉｍ），  ７．７６  （ｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ｉｍ），  ７．８３  （ｄ，  ０．６Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ｏｘ），  ７．９７  （ｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ｉｍ），  ８．５３  （ｄ，  ０．４Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ｉｍ）．  
【表１】
2016503797.tif 000048
ａ３７℃における６４μＭオプシンを含有する桿体外節標本中の薬物化合物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の二次速度定数。ｂ３７℃における６４μＭオプシンを含有する桿体外節標本中の薬物化合物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の平衡定数。ｃ３７℃における６４μＭオプシンを含有する桿体外節標本中の薬物化合物によるＲＡＬ枯渇の見かけ上の自由エネルギー変化。ｄ２５℃におけるＣＤＣｌ３中のイミンからオキサミナール（環が閉じている）への互変異性の平衡定数。ｅ２５℃におけるＣＤＣｌ３中のイミンからオキサミナール（環が閉じている）への互変異性の自由エネルギー変化。
【０１０８】
（実施例４）
医薬製剤
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態として、本発明の化合物のいずれかの粉砕した化合物５０ｍｇを、５８０〜５９０ｍｇの総量を提供するのに十分な微粉化ラクトースとともに製剤化して、サイズＯ硬質ゼラチンカプセルを満たした。
【０１０９】
経口医薬組成物の第２の特定の実施形態として、１００ｍｇ力価の錠剤は、本発明の化合物のいずれか１種１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性物質、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースを最初にブレンドする。次いで混合物をステアリン酸マグネシウムによって潤滑し、圧縮して錠剤にする。
【０１１０】
局部用眼内組成物の特定の実施形態として、標的重量のおよそ６０％の滅菌水を１Ｌのビーカーに添加する。空気を取り込まないように撹拌を調整する。無水二塩基性リン酸ナトリウム（全バッチ重量の０．８３％）およびリン酸ナトリウム一塩基性一水和物（全バッチ重量の０．０１７％）を容器に添加し、溶解するまで混合する。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル（全バッチ重量の９．５％）をビーカーにゆっくりと添加し、溶液を溶解するまで混合する。本発明の化合物のいずれか１種（全バッチ重量の０．１％）をゆっくりと添加し、溶解するまで混合する。試料を抽出し、ｐＨを測定する。ｐＨが７．３±０．０５の範囲内にない場合、１Ｎ  ＮａＯＨまたは１Ｎ  ＨＣｌを用いて調整を行う。バッチ重量を測定し、最終的なバッチ重量にするのに必要な滅菌水の量を決定し、添加する。次いで溶液を限外濾過によって滅菌する。
【０１１１】
均等物
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態および方法の多くの均等物を認識するか、または単なる日常の実験を使用して確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【０１１２】
本明細書に引用したすべての特許、特許出願、および文献参照は、参照により本明細書に明白に組み込まれている。
【図１】
2016503797.tif 000063
【図２】
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【国際調査報告】
2016503797.tif 000065
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