(57)【要約】本出願は、改善された経口生体利用効率を有する一クラスのＣＥＴＰ阻害剤を含む薬学的組成物を開示する。本出願は、一クラスのＣＥＴＰ阻害剤および少なくとも１種の溶解性改善材料および任意選択で１種または複数の湿潤剤を含む組成物をさらに開示する。一態様において、本出願は、ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、およびｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物であって、
式（Ｉ）を有する該ＣＥＴＰ阻害剤は、
【化１６】
2016503420.tif 000049
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ａは、式：
【化１７】
2016503420.tif 000050
を有する置換もしくは非置換キノリン部分であり、
式中、Ｒａは、それぞれの出現において、１）ハロゲン；ヒドロキシル、もしくはシアノ；２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立に選択され、ｐは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
Ｒ１およびＲ２は、１）水素；２）置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５もしくは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ［式中、ｎは、それぞれの出現において、１、２、もしくは３であり、Ｒｘは、それぞれの出現において、アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択され、Ｒｄは、それぞれの出現において、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、Ｒｅは、それぞれの出現において、アルキルもしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択される］から独立に選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているジラジカルＺと一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、かつＺに加えて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式部分を形成し、
Ｒ３は、１）水素もしくはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換アルキル；３）置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の５員、６員、もしくは７員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８、もしくはＣ（Ｓ）ＳＲ８；または５）４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、もしくはオキサゾリルから選択される置換もしくは非置換基から選択され、任意の任意選択の置換基は、ａ）アルキルもしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；またはｂ）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立に選択され、
Ｒ３が、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであるとき、Ｒ３は、１２個までの炭素原子を有するハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ；もしくはＲ１１から独立に選択される３個までの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、それぞれの出現において、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシ；２）アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは、０〜５の整数（両端を含む）である）から独立に選択され、
ｍは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
あるいはＲ４ｍは、３〜５個（両端を含む）のさらなる環炭素原子を含み、かつＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む縮合環式部分であり、
Ｒ５は、それぞれの出現において、１）アルコキシ、ハロアルコキシ、もしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、もしくはＳＯ２Ｒ８；または４）３〜７個の環炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１〜３個（両端を含む）のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれの出現において、１）水素；２）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有し、かつＲ６およびＲ７が結合している該窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、
Ｒ８は、それぞれの出現において、１）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１０は、それぞれの出現において、１）水素；または２）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはアラルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｚは、ＮもしくはＣＨであり、またはＺＲ１部分は、Ｓ、ＣＯ、もしくはＳＯ２であり、またはＺＲ１Ｒ２部分は、−Ｃ≡ＣＲ２であり、
Ｒ１１は、
１）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；
２）置換もしくは非置換のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、任意の置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１２個までの炭素原子を有するアルキル、もしくはヒドロキシルから独立に選択される３個までの置換基で置換されている）；または
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３
から独立に選択され、
ｒは、それぞれの出現において、独立に、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１２は、それぞれの出現において、１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立に選択され、任意の置換ヘテロシクリルは、アシル、アルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または−ＣＯＯＨから独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
Ｒ１３は、それぞれの出現において、１）水素；または２）少なくとも１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアルキル基（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１４は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル、シクロアルキル、もしくはアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、それぞれの出現において、ＮＲ１０もしくはＯから独立に選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現において、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立に選択され、
あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、任意の置換環式部分は、１）ヒドロキシル；２）アルキルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
該−（ＣＨ２）ｒ−連結部分は、出現する毎に、ヒドロキシル、アミノ、もしくは３個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択される少なくとも１個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１およびＲ２が、単環式もしくは二環式部分を形成しないとき、Ｒ１およびＲ２は、１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、置換基は、１）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または２）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシルから独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している該ジラジカルＺと一緒になって、単環式もしくは二環式部分を形成するとき、該環式部分は、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシル；２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、該置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｒ５は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、該置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択され、
式（ＩＩ）を有する該ＣＥＴＰ阻害剤は、
【化１８】
2016503420.tif 000051
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒは、
【化１９】
2016503420.tif 000052
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アシル、ハロアルキル、−（ＣＨＲｅ）ｑＲ３；アルキルもしくはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、任意選択の置換基は、それぞれの出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒ３は、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから選択される基で任意選択で置換されており、
Ｒａは、それぞれの出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｃは、水素、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ≡ＣＨ−ＮＲｉＲｊ；シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、該任意選択の置換基は、それぞれの出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｄは、水素もしくはアルキルであり、
Ｒｅは、それぞれの出現において、水素、アルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒｆは、水素もしくはアルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは、独立に、水素もしくはアルキルを表し、
ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素もしくはアルキルを表し、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
ｐは、１もしくは２であり、
ｑは、０、１、２、３、４もしくは５であり、
式（ＩＩＩ）を有する該ＣＥＴＰ阻害剤は、
【化２０】
2016503420.tif 000053
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒは、水素または
【化２１】
2016503420.tif 000054
を表し、
Ｘは、−ＣＨもしくは−Ｎを表し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、アシル、アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルキルから選択され、
ＲａおよびＲａａは、互いに独立に、水素もしくはアルキルから選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｃは、それぞれの出現において、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲｉＲｊ、−ＮＨＣＯＲｔ；シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環から選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、該任意選択の置換基は、それぞれの出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、それぞれの出現において、互いに独立に、水素もしくはアルキルを表し、
Ｒｔは、水素、アルキルもしくはシクロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
ｐは、０、１もしくは２であり、
ｑは、１もしくは２である、薬学的組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）が、下記のように定義され、
【化２２】
2016503420.tif 000055
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ａは、式：
【化２３】
2016503420.tif 000056
を有する置換もしくは非置換キノリン部分であり、
式中、Ｒａは、それぞれの出現において、１）ハロゲン；ヒドロキシル、もしくはシアノ；２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立に選択され、ｐは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
Ｒ１およびＲ２は、１）水素；２）置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５もしくは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ［式中、ｎは、それぞれの出現において、１、２、もしくは３であり、Ｒｘは、それぞれの出現において、アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択され、Ｒｄは、それぞれの出現において、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、Ｒｅは、それぞれの出現において、アルキルもしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択される］から独立に選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している前記ジラジカルＺと一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、かつＺに加えて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式部分を形成し、
Ｒ３は、１）水素もしくはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換アルキル；３）置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の５員、６員、もしくは７員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８、もしくはＣ（Ｓ）ＳＲ８；または５）４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、もしくはオキサゾリルから選択される置換もしくは非置換基から選択され、任意の任意選択の置換基は、ａ）アルキルもしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；またはｂ）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立に選択され、
Ｒ３が、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであるとき、Ｒ３は、１２個までの炭素原子を有するハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ；もしくはＲ１１から独立に選択される３個までの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、それぞれの出現において、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシ；２）アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは、０〜５の整数（両端を含む）である）から独立に選択され、
ｍは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
あるいはＲ４ｍは、３〜５個（両端を含む）のさらなる環炭素原子を含み、かつＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む縮合環式部分であり、
Ｒ５は、それぞれの出現において、１）アルコキシ、ハロアルコキシ、もしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、もしくはＳＯ２Ｒ８；または４）３〜７個の環炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１〜３個（両端を含む）のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれの出現において、１）水素；２）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有し、かつＲ６およびＲ７が結合している前記窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、
Ｒ８は、それぞれの出現において、１）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキ  ル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１０は、それぞれの出現において、１）水素；または２）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはアラルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｚは、ＮもしくはＣＨであり、または前記ＺＲ１部分は、Ｓ、ＣＯ、もしくはＳＯ２であり、または前記ＺＲ１Ｒ２部分は、−Ｃ≡ＣＲ２であり、
Ｒ１１は、
１）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；
２）置換もしくは非置換のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、任意の置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１２個までの炭素原子を有するアルキル、もしくはヒドロキシルから独立に選択される３個までの置換基で置換されている）；または
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３
から独立に選択され、
ｒは、それぞれの出現において、独立に、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１２は、それぞれの出現において、１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立に選択され、任意の置換ヘテロシクリルは、アシル、アルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または−ＣＯＯＨから独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
Ｒ１３は、それぞれの出現において、１）水素；または２）少なくとも１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアルキル基（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１４は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル、シクロアルキル、もしくはアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、それぞれの出現において、ＮＲ１０もしくはＯから独立に選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現において、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立に選択され、
あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、任意の置換環式部分は、１）ヒドロキシル；２）アルキルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
前記−（ＣＨ２）ｒ−連結部分は、出現する毎に、ヒドロキシル、アミノ、もしくは３個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択される少なくとも１個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１およびＲ２が単環式もしくは二環式部分を形成しないとき、Ｒ１およびＲ２は、１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、前記置換基は、１）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または２）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシルから独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している前記ジラジカルＺと一緒になって、単環式もしくは二環式部分を形成するとき、前記環式部分は、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシル；２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、前記置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｒ５は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、前記置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉａ’）が、下記のように定義され、
【化２４】
2016503420.tif 000057
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ａ−ＺＲ１Ｒ２は、
【化２５】
2016503420.tif 000058
であり、
式中、Ｒａは、それぞれの出現において、１）水素、ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシル；２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７もしくはＳＯ２Ｒ８から独立に選択され、
ｐは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
Ｚは、ＮもしくはＣＨであり、または前記ＺＲ１部分は、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、もしくはＳＯ２であり、または前記ＺＲ１Ｒ２部分は、Ｃ≡ＣＲ２もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｚ３Ｒｆであり、Ｒｆは、アルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素であり、Ｚ３は、ＯもしくはＮＲｋであり、Ｒｋは、アルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素であり、
Ｒ１およびＲ２は、１）水素；２）６個までの炭素原子を有するアルキル；３）６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；４）ＣＯＲ８；または５）（ＣＨ２）ｎＲ５もしくは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ［式中、ｎは、それぞれの出現において、１もしくは２であり、Ｒｄは、それぞれの出現において、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択され（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）、Ｒｅは、それぞれの出現において、アルキルもしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択される］から独立に選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、かつＯ、Ｎ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式部分を形成し、前記環式部分上の任意の任意選択の置換基は、１）６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；または２）２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され、
Ｒ３は、１）シアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換もしくは非置換アルキル；３）置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の５員、６員、もしくは７員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、もしくはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであるとき、Ｒ３は、Ｒ１１から独立に選択される３個までの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、それぞれの出現において、１）ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ；または２）アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ（これらのいずれも４個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、ｍは、１〜３の整数（両端を含む）であり、
Ｒ５は、それぞれの出現において、１）置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれの出現において、１）水素；２）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれの出現において、１）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１０は、それぞれの出現において、１）水素；または２）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはアラルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｒ１１は、
１）ハロゲン、ヒドロキシルもしくはシアノ；
２）アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；
３）置換もしくは非置換のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、任意の置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１２個までの炭素原子を有するアルキル、もしくはヒドロキシルから独立に選択される３個までの置換基で置換されている）；または
４）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、
−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３
から独立に選択され、
ｒは、それぞれの出現において、独立に、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１２は、それぞれの出現において、１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立に選択され、任意の置換ヘテロシクリルは、アシル、アルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または−ＣＯＯＨから独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
Ｒ１３は、それぞれの出現において、１）水素；または２）少なくとも１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアルキル基（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１４は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル、シクロアルキル、もしくはアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、それぞれの出現において、ＮＲ１０もしくはＯから独立に選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現において、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立に選択され、
あるいはＲ１５およびＲ１６は一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、任意の置換環式部分は、１）ヒドロキシル；２）アルキルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
前記−（ＣＨ２）ｒ−連結部分は、出現する毎に、ヒドロキシル、アミノ、もしくは３個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択される少なくとも１個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１およびＲ２が、単環式もしくは二環式部分を形成しないとき、Ｒ１およびＲ２は、１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、前記置換基は、１）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または２）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシルから独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、単環式もしくは二環式部分を形成するとき、前記単環式もしくは二環式部分は、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシル；２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｑＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ｑは、０〜３の整数（両端を含む）から独立に選択される）から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、前記置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｒ５は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）（ＣＨ２）ｔＯＲｊもしくは（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲｊ（ｔは、１〜３の整数（両端を含む）であり、Ｒｊは、水素、または１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式（ＩＩ）が、下記のように定義され、
【化２６】
2016503420.tif 000059
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒは、
【化２７】
2016503420.tif 000060
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アシル、ハロアルキル、−（ＣＨＲｅ）ｑＲ３；アルキルもしくはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、任意選択の置換基は、それぞれの出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒ３は、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから選択される基で任意選択で置換されており、
Ｒａは、それぞれの出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｃは、水素、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ≡ＣＨ−ＮＲｉＲｊ；シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、前記任意選択の置換基は、それぞれの出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｄは、水素もしくはアルキルであり、
Ｒｅは、それぞれの出現において、水素、アルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒｆは、水素もしくはアルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは、独立に、水素もしくはアルキルを表し、
ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素もしくはアルキルを表し、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
ｐは、１もしくは２であり、
ｑは、０、１、２、３、４もしくは５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）が、下記のように定義され、
【化２８】
2016503420.tif 000061
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒは、水素または
【化２９】
2016503420.tif 000062
を表し、
Ｘは、−ＣＨもしくは−Ｎを表し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、アシル、アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルキルから選択され、
ＲａおよびＲａａは、互いに独立に、水素もしくはアルキルから選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｃは、それぞれの出現において、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲｉＲｊ、−ＮＨＣＯＲｔ；シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環から選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、前記任意選択の置換基は、それぞれの出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、それぞれの出現において、互いに独立に、水素もしくはアルキルを表し、
Ｒｔは、水素、アルキルもしくはシクロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
ｐは、０、１もしくは２であり、
ｑは、１もしくは２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶解性改善材料が、非イオン性セルロース系ポリマーであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶解性改善材料が、イオン性セルロース系ポリマーであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、および前述の材料の１つまたは複数を含む組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の前記溶解性改善材料が、前記組成物の約５ｗ／ｗ％〜約８０ｗ／ｗ％を構成する、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記湿潤剤（単数または複数）が、脂肪酸、スルホン酸アルキル、塩化ベンザルコニウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドクセートナトリウム）およびラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、ソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、水添ヒマシ油、タウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、他のリン脂質ならびにモノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリエチレングリコールグリセリド、ポロキサマー、ならびに前述の材料の１つまたは複数を含む組合せを含む群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物の前記湿潤剤が、前記組成物の約１５ｗ／ｗ％までを構成する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＣＥＴＰ阻害剤を、固体アモルファス分散物または固溶体または混和物または単純な物理的混合物の形態の前記溶解性改善材料で処理する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料の固体アモルファス分散物を含む組成物。
【請求項１３】
前記固体アモルファス分散物が、前記溶解性改善材料に亘って実質的に均質に分布している、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＣＥＴＰ阻害剤が、前記組成物中少なくとも１０％アモルファス状態である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
２５ｒｐｍおよび３７℃にてＵＳＰタイプ２装置で試験したとき、前記組成物は、６．５のｐＨを有する９００ｍｌの簡易化人工腸液中で３０分の期間で５０％以下を放出する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、６０分の期間で７５％以下を放出する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
３６０分の期間で９０％以上を放出する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料の分散物を含む薬学的組成物であって、前記分散物を、液体状態の不活性な担体上に噴霧して、固体アモルファス分散物を形成し、前記ＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも１０重量％は非結晶性であり、前記ＣＥＴＰ阻害剤は、前記溶解性改善材料の非存在下で、１〜８の任意のｐＨにて２μｇ／ｍｌ未満の水溶液中での溶解度を有する、薬学的組成物。
【請求項１９】
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を、１種または複数の溶媒に溶解することと、
ｂ）任意選択で、１種または複数の湿潤剤をステップａの混合物に添加することと、
ｃ）ステップｂの前記混合物を噴霧乾燥して、前記溶媒を除去し、固体アモルファス分散物を形成することと、
ｄ）前記噴霧乾燥した固体アモルファス分散物粉末を集めることと、
ｅ）ステップｄの前記固体アモルファス分散物粉末と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを合わせて、所望の剤形を形成することと
を含む、薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２０】
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を、１種または複数の溶媒に溶解することと、
ｂ）任意選択で、１種または複数の湿潤剤をステップａの混合物に添加することと、
ｃ）ステップｂの前記混合物を不活性な担体上に噴霧することと、
ｄ）前記固体アモルファス分散物層状担体を集めることと、
ｅ）ステップｄの前記固体アモルファス分散物層状担体と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを合わせて、所望の剤形を形成することと
を含む、薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２１】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、および前述の材料の１つまたは複数を含む組合せを含む群から選択される、請求項１９または２１に記載の方法。
【請求項２２】
前記不活性な担体が、結晶ラクトース、結晶性セルロース、結晶塩化ナトリウム、結晶性セルロースの球状顆粒化生成物（商品名：ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＳＰ）、結晶性セルロースおよびラクトースの球状顆粒化生成物（商品名：ＮＯＮＰＡＲＥＩＬ（登録商標）ＮＰ−５およびＮＰ−７）、精製スクロースの球状顆粒化生成物（商品名：ＮＯＮＰＡＲＥＩＬ（登録商標）−１０３）、ラクトースおよびアルファ変換デンプンの球状顆粒化生成物、ならびに前述の材料の１つまたは複数を含む組合せを含む群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物は、哺乳動物に投与したとき、約１〜３の比の摂食から絶食状態における曲線下面積（ＡＵＣ０〜４８）プロファイルを提供する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、哺乳動物に投与したとき、約１〜３の比の摂食から絶食状態における最大の血漿プロファイル（Ｃｍａｘ）を提供する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物。
【請求項２５】
先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症または内毒素血症を処置または予防する方法。
【請求項２６】
ある特定の疾患または有害事象、例えば、心筋梗塞、虚血、心虚血、および脳卒中の再発を予防または遅延させることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＥＴＰ阻害剤が、
【化３０−１】
2016503420.tif 000063
【化３０−２】
2016503420.tif 000064
【化３０−３】
2016503420.tif 000065
【化３０−４】
2016503420.tif 000066
【化３０−５】
2016503420.tif 000067
【化３０−６】
2016503420.tif 000068
【化３０−７】
2016503420.tif 000069
【化３０−８】
2016503420.tif 000070
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＣＥＴＰ阻害剤が、
【化３１−１】
2016503420.tif 000071
【化３１−２】
2016503420.tif 000072
【化３１−３】
2016503420.tif 000073
【化３１−４】
2016503420.tif 000074
【化３１−５】
2016503420.tif 000075
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ＣＥＴＰ阻害剤が、
【化３２−１】
2016503420.tif 000076
【化３２−２】
2016503420.tif 000077
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＣＥＴＰ阻害剤が、
【化３３−１】
2016503420.tif 000078
【化３３−２】
2016503420.tif 000079
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（出願の分野）
本発明は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤を含有する薬学的組成物を対象とする。本発明は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを含めたある特定の血漿脂質レベルを上昇させ、かつある特定の他の血漿脂質レベル、例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドを低下させる、このような組成物の使用をさらに対象とする。このように、本発明はまた、低レベルのＨＤＬコレステロールならびに／または高レベルのＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドによって影響を受ける疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患を処置することを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
高脂血症または血清脂質の上昇は、心血管疾患およびアテローム性動脈硬化症の発生率の増加と関連する。原発性高脂血症は、リポタンパク質代謝における欠陥を説明するために使用される用語である。一般に影響を受けるリポタンパク質は、主にコレステロールを輸送する低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、および主にトリグリセリド（ＴＧ）を輸送する超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬコレステロール）である。高脂血症を有する大部分の対象は、トリグリセリドレベルの上昇を伴う、または伴わない、コレステロールであるＬＤＬ−Ｃレベルの上昇によって特徴付けられる、ＬＤＬ代謝における欠陥を有する。このような対象は、高コレステロール血症（フレドリクソンＩＩ型）と称される。家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、細胞へのコレステロールの侵入のために重要なＬＤＬ受容体におけるいくつかの遺伝的に決定された欠陥のいずれか１つによってもたらされる。この状態は、機能的ＬＤＬ受容体の数の低減によって特徴付けられ、したがってＬＤＬの増加による血清ＬＤＬ−Ｃレベルの上昇と関連する。
【０００３】
血清脂質、特に、ＬＤＬ−Ｃを低減させることができる場合、心血管疾患の可能性を減少させることができることは当技術分野において当然公知である。血清脂質を低下させることができる場合、アテローム性動脈硬化症の進行を遅延させることができ、またはアテローム性動脈硬化症の退行を誘発することができることはさらに公知である。このような場合において、高脂血症または高コレステロール血症と診断された個人は、心血管疾患、特に、冠動脈疾患のこれらの危険性を低減させる目的で、アテローム性動脈硬化症の進行を遅延し、または退行を誘発するための脂質を低下させる治療を考慮すべきである。
【０００４】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）は、リポタンパク質、例えば、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）などの代謝において重要なプレーヤーである。ＣＥＴＰは、ＨＤＬ粒子と物理的に関連する７０ｋＤａの血漿糖タンパク質である。これは、ＨＤＬからアポリポタンパク質Ｂ含有リポタンパク質へのコレステリルエステルの輸送を促進する。この転送は、反対の方向のトリグリセリドの転送を伴う。このように、ＣＥＴＰ活性の減少は、ＨＤＬコレステロールのレベルの増加、ならびに超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のレベルの減少をもたらし得る。したがって、ＣＥＴＰは、アテローム生成促進性（例えば、ＬＤＬ）およびアテローム生成抑制性（例えば、ＨＤＬ）のリポタンパク質の濃度に同時に影響を与え得る。
【０００５】
いくつかのＣＥＴＰ阻害剤は、現在様々な上記の障害を処置するための開発の様々な臨床相の段階にある。様々な利点を有するにも関わらず、ＣＥＴＰ阻害剤は、経口投与のために製剤することは困難であることが証明されている。ＣＥＴＰ阻害剤は、高度に親油性の性質であり、水中で極度に難溶解性を有する。これらの乏しい溶解度によって、通常の経口組成物の生体利用効率は、非常に乏しい。ＣＥＴＰ阻害剤の親油性の性質は難溶解性をもたらすだけでなく、乏しい湿潤性を有する傾向にあり、胃腸管から吸収されるこれらの傾向をさらに低減させる。難溶解性に加えて、ＣＥＴＰ阻害剤はまた、相当な「食物効果」を有する傾向にあり、薬物が食事を伴い、または伴わずに投与されるとき、薬物吸収の速度および量における有意差が観察される。この「食物効果」は、投薬レジメンを複雑化することが多く、所望の治療効果を達成するために多くの投薬を必要とし得、潜在的に望ましくない副作用をもたらす。
【０００６】
ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度を改善させるためにいくつかの試みがなされてきたが、一般に少しの成功を伴って終わっている。最初は、低溶解度の薬物の水中濃度および生体利用効率を増強させることを狙った大部分の方法は、ほどほどの改善のみを提供する。難溶性薬物の溶解の改善について記載した参照文献には、米国特許第５，４７４，９８９号、同第５，４５６，９２３号、同第５，９８５，３２６号、同第６，６３８，５２２号、同第６，７３０，６７９号、同第６，３５０，７８６号、同第６，５４８，５５５号、同第７，０３７，５２８号、同第７，０７８，０５７号、同第７，０３４，０１３号、同第７，００８，６４０号、同第７，０８１，２５５号、および同第８，０３０，３５９号が含まれる。
【０００７】
上記に照らして、改善された生体利用効率および最小またはより少ない食物効果を有するＣＥＴＰ阻害剤を含有する組成物を開発する長い間の必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，４７４，９８９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４５６，９２３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，３２６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，６３８，５２２号明細書
【特許文献５】米国特許第６，７３０，６７９号明細書
【特許文献６】米国特許第６，３５０，７８６号明細書
【特許文献７】米国特許第６，５４８，５５５号明細書
【特許文献８】米国特許第７，０３７，５２８号明細書
【特許文献９】米国特許第７，０７８，０５７号明細書
【特許文献１０】米国特許第７，０３４，０１３号明細書
【特許文献１１】米国特許第７，００８，６４０号明細書
【特許文献１２】米国特許第７，０８１，２５５号明細書
【特許文献１３】米国特許第８，０３０，３５９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要約）
一態様において、本出願は、
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物に関する。
【００１０】
別の態様において、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤を、組成物が吸収のための最大の薬物有効性を提供するように、十分な量の少なくとも１種の溶解性改善材料と合わせる組成物を提供する。
【００１１】
さらに別の態様において、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤の固体アモルファス分散物、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供する。
【００１２】
一実施形態において、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供し、前記組成物は、２５ｒｐｍおよび３７℃にてＵＳＰタイプ２装置で試験したとき、６．５のｐＨを有する９００ｍｌの簡易化人工腸液中で、
−３０分の期間で５０％以下を放出し、または
−６０分の期間で７５％以下を放出し、または
−３６０分の期間で９０％以上を放出する。
【００１３】
別の実施形態において、本出願は、哺乳動物に投与したとき、約１〜３の比の摂食から絶食状態における曲線下面積（ＡＵＣ０〜４８）プロファイルを提供する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供する。
【００１４】
さらに別の実施形態において、本出願は、哺乳動物に投与したとき、約１〜３の比の摂食から絶食状態における最大の血漿プロファイル（Ｃｍａｘ）を提供する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本出願は、患者に本明細書に記載のような薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例６、プラセボおよび薬物の比較ＸＲＤデータを示す。
【００１７】
【図２】図２は、実施例１２、プラセボおよび薬物の比較ＸＲＤデータを示す。
【００１８】
【図３】図３は、摂食および絶食状態での実施例６の比較薬物動態データを示す。
【００１９】
【図４】図４は、摂食および絶食状態での実施例１１の比較薬物動態データを示す。
【００２０】
【図５】図５は、摂食および絶食状態での実施例１２の比較薬物動態データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（詳細な説明）
本出願を、下記でより詳細に記載する。
【００２２】
本明細書は本発明を特に指し示し、かつ明確に特許請求する特許請求の範囲で締めくくる一方で、以下の説明によって本発明はより良好に理解されると考えられる。本発明は、本発明の構成要素、および本明細書に記載されている他の成分もしくは要素を含んでもよく（拡張可能）、または本発明の構成要素、および本明細書に記載されている他の成分もしくは要素から本質的になる。本明細書において使用する場合、「含む」とは、記載した要素、または構造もしくは機能におけるこれらの同等物、および記載していない任意の他の要素（単数または複数）を意味する。「有する」、「含めた」および「からなる」という用語はまた、文脈がその他のことを示唆しない限り、拡張可能であると解釈される。本明細書において使用する場合、「から本質的になる」とは、特許請求の範囲において記載されたものに加えて本発明が成分を含み得ることを意味するが、さらなる成分が、特許請求された本発明の基本的および新規な特徴を実質的に変化させない場合のみである。一般に、このような添加物は、全く存在せず、または微量でのみ存在し得る。しかし、（有用性の程度とは対照的に）化合物の有用性が維持される限り、本発明の基本的および新規な特徴を実質的に変化させることができる約１０重量％までの材料を含むことが可能であり得る。本明細書において記載した全ての範囲は、２つの値の「間の」範囲を記載するものを含めて端点を含む。「約」、「一般に」、「実質的に」などの用語は、これが絶対的なものでないように、修飾用語または値であると解釈される。これらの用語は当業者によって理解されるように、このような用語は状況およびこれらが修飾する用語によって定義される。これは、少なくとも値を測定するために使用される所与の技術についての予想される実験誤差の程度、技術の誤差および機器の誤差を含む。
【００２３】
式（Ｉ）および（Ｉａ’）において記述した基および他の可変部分の定義は、ＵＳ２００６／０１７８５１４に定義されている通りであり、下記で詳細に記載する。
【００２４】
式（Ｉ）において記述した基および他の可変部分の定義は、下記で定義したような意味を有する。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含む。
【００２６】
「アルキル」基という用語は、直鎖状および分岐状の両方のアルキル基を指すために使用する。例示的なアルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。また他に特定しない限り、所与の構造の全ての構造異性体、例えば、全てのエナンチオマーおよび全てのジアステレオマーは、この定義内に含まれる。例えば、他に特定しない限り、プロピルという用語は、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含むことを意味し、一方、ブチルという用語は、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどを含むことを意味する。
【００２７】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子の任意選択で置換された単環または多環の芳香族環系を指す。例示的な基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、フルオレンなどが含まれる。他に特定しない限り、アリール基は典型的には、６〜１４個の炭素原子を有する。
【００２８】
「アラルキル」とは、アリール置換アルキル基を指し、アリール基およびアルキル基は、本明細書において定義する。典型的には、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を有することができ、アルキル基は、１０個までの炭素原子を有することができる。例示的なアラルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、プロピル−２−フェニルエチルなどが含まれる。
【００２９】
「ハロアルキル」という用語は、上記で定義したような少なくとも１つのハロゲンおよびアルキル部位を含有する基を指し、すなわち、ハロアルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換されている置換アルキル基である。他に特定しない限り、所与の構造の全ての構造異性体、例えば、全てのエナンチオマーおよび全てのジアステレオマーは、この定義内に含まれる。例示的なハロアルキル基には、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、トリフルオロメチルなどが含まれる。他に特定しない限り、ハロアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。
【００３０】
「シクロアルキル」基とは、単環または多環でよい環式アルキル基を指す。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルが含まれる。他に特定しない限り、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を有する。
【００３１】
「アルコキシ」基とは、−Ｏ（アルキル）基を指し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。したがって、他に特定しない限り、所与の構造の全ての異性体は、定義内に含まれる。例示的なアルキル基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。他に特定しない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を有する。他に特定しない限り、所与の構造の全ての構造異性体、例えば、全てのエナンチオマーおよび全てのジアステレオマーは、この定義内に含まれる。例えば、他に特定しない限り、プロポキシという用語は、ｎ−プロポキシおよびイソ−プロポキシを含むことを意味する。
【００３２】
「アリールオキシ」基とは、−Ｏ（アリール）基を指し、アリールは、本明細書に定義されている通りである。このように、アリールオキシ基のアリール部位は、置換されていても置換されていなくてもよい。例示的なアリールオキシ基には、これらに限定されないが、フェノキシ、ナフチルなどが含まれる。他に特定しない限り、アリールオキシ基は典型的には、６〜１４個の炭素原子を有する。
【００３３】
「ハロアルコキシ」とは、ハロ置換基を有するアルコキシ基を指し、アルコキシおよびハロ基は上記で定義されている通りである。例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロエトキシ（ｔｒｉｆｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）、ペルフルオロエトキシ（−ＯＣＦ２ＣＦ３）、トリフルオロ−ｔ−ブトキシ、ヘキサフルオロ−ｔ−ブトキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＦ３）３）などが含まれる。他に特定しない限り、ハロアルコキシ基は典型的には、１〜１２個の炭素原子を有する。
【００３４】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ（アルキル）基（ｇｏｕｐ）を指し、アルキル基は上記で定義されている通りである。例示的なアルキル基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソ−プロピルチオ、イソ−ブチルチオなどが含まれる。他に特定しない限り、アルキルチオ基は典型的には、１〜１２個の炭素原子を有する。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、＞Ｎ−、−Ｓ−、＞ＮＨまたはＮＲなどから選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を有する、４〜１０個の炭素原子の芳香族単環式または多環式環系であり、Ｒは、本明細書に定義されているような置換または非置換のアルキル、アリール、またはアシルである。この態様において、ヘテロ原子もしくはヘテロ基が＞Ｎ−であり得るとき、＞ＮＨまたはＮＲが含まれると考えられる。例示的なヘテロアリール基は、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、チエノピリミジル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３−ベンゾオキサチオール、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニルピリジル、チオフェニルなどを含む。他に特定しない限り、ヘテロアリール基は典型的には、４〜１０個の炭素原子を有する。さらに、ヘテロアリール基は、環炭素原子において複素環コア構造に結合することができ、または、Ｎ−置換ヘテロアリール、例えば、ピロールについて妥当な場合、形式的脱プロトン化されているヘテロ原子を介して複素環コア構造に結合することができ、直接のヘテロ原子−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｄｉｎｅ）環結合を形成する。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、−Ｏ−、＞Ｎ−、−Ｓ−、＞ＮＲ、＞ＳＯ２、＞ＣＯなどから選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を有する、３〜１０員の非芳香族、飽和または不飽和の単環式または多環式環系であり、Ｒは、本明細書に定義されているような、水素または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、またはアシルである。例示的なヘテロシクリル基には、アジリジニル、イミダゾリジニル、２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾレニル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｎｙｌ）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルなどが含まれる。他に特定しない限り、ヘテロシクリル基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を有する。ヘテロシクリル基は、形式的脱プロトン化されているヘテロ原子を介して結合することができ、またはヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子を介して結合することができる。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクリルの飽和サブセット、すなわち、−Ｏ−、＞Ｎ−、−Ｓ−、＞ＮＲ、＞ＳＯ２、＞ＣＯなどから選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を有する３〜１０員の非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指し、Ｒは、本明細書に定義されているような、水素または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、またはアシルである。例示的なヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニルなどが含まれる。他に特定しない限り、ヘテロシクロアルキル基は典型的には、２〜１０個の炭素原子、または別の態様において、２〜６個の炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキル基は、形式的脱プロトン化されているヘテロ原子を介して結合することができ、またはヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して結合することができる。
【００３８】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、ヘテロアリール基のアリールオキシタイプの類似体を指す。このように、ヘテロアリールオキシ基は、酸素原子に結合している本明細書に定義されているようなヘテロアリール基を記載することを意図し、形式的［Ｏ−ヘテロアリール］部分を形成する。他に特定しない限り、ヘテロアリールオキシ基は典型的には、４〜１０個の炭素原子を含む。
【００３９】
単環式部分または二環式部分を含めた「環式」部分は、他に特定しない限り、本明細書において開示されている全ての環式基、例えば、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、および／またはヘテロアリールオキシ基を含むことを意図する。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指し、アルコキシカルボニル基のアルキル部位は、本明細書におけるように定義する。アルコキシカルボニル基の例には、これらに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが含まれる。
【００４１】
「アルケニル」基は、脂肪族炭化水素基内のアルケン官能基の位置化学に関わらず、アルケン官能基を含む脂肪族炭化水素基である。他に特定しない限り、アルケニル基は典型的には、２〜１２個の炭素原子を有し、別の態様において、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基である。例示的なアルケニル基には、全ての位置化学を含めた、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが含まれ、このように、「ブテニル」には、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニルが含まれる。
【００４２】
「アルキニル」基は、脂肪族炭化水素基内のアルキン官能基の位置化学に関わらず、アルキン官能基を含む脂肪族炭化水素基である。他に特定しない限り、アルキニル基は典型的には、２〜１２個の炭素原子を有し、別の態様において、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基である。例示的なアルキニル基には、全ての位置化学を含めた、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。このように、「ブチニル」には、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルが含まれる。
【００４３】
「アルコキシアルキル」基は、アルコキシ置換アルキル基であり、アルコキシ基およびアルキル基は、本明細書において定義する。他に特定しない限り、アルコキシアルキル基は典型的には、２〜２０個の炭素原子を有する。一態様において、アルコキシアルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基に結合した（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ基でよく、アルコキシおよびアルキル基は、全ての立体化学および全ての位置化学を含めて、本明細書で定義した通りである。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシイソプロピル、エトキシイソブチルなどが含まれる。
【００４４】
「アミノアルキル」基は、本明細書において使用する場合、アミノ置換アルキル基を指し、アルキルは本明細書において定義する。他に特定しない限り、アミノアルキル基は典型的には、１〜１２個の炭素原子を有することができ、したがって、典型的なアミノアルキル基は、全ての位置化学を含めて、アミノ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルでよい。例示的なアミノアルキル基には、これらに限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルなどが含まれる。
【００４５】
また「シクロアルキルアルキル」基と称される「シクロアルキル置換アルキル」基とは、シクロアルキル置換基で置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書において定義する。このように、シクロアルキル基部位は、単環式または多環式アルキル基でよい。他に特定しない限り、シクロアルキルアルキル基は、どのように炭素原子が基のアルキル部位およびシクロアルキル部位の間に分布しているかに関わらず、全ての可能性のある立体化学および全ての位置化学を含めて、２０個までの炭素原子を有することができる。例えば、一態様において、シクロアルキル置換アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基に結合した（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルを含むことができ、シクロアルキル部位は、単環または多環でよい。例示的なシクロアルキルアルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチル、シクロオクチルエチル、シクロオクチルプロピルなどが含まれる。
【００４６】
また「シクロアルキルオキシ」基と称される「シクロアルコキシ」基とは、本明細書において、−Ｏ（シクロアルキル）置換基、すなわち、シクロアルキル基を含むアルコキシドタイプの部分を指し、シクロアルキルは、本明細書において定義する。このように、シクロアルキル基部位は、単環式または多環式アルキル基でよく、他に特定しない限り、シクロアルキルアルキル基は、２０個までの炭素原子を有することができる。一態様において、シクロアルコキシ基は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−基でよい。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが含まれる。
【００４７】
「アシル」基とは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＣＯ−基を指し、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は、この構造において使用され、ＣＯ基、および別の化学基の両方に結合しているアルキルリンカー部分を指す。アシル基の例には、これらに限定されないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルなどが含まれる。
【００４８】
「アルケニレン」基とは、Ｃ２〜Ｃ１０鎖内に少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む（Ｃ２〜Ｃ１０）炭化水素リンカーを指す。アルケニレン基の例には、これらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などが含まれる。このように、他に特定しない限り、アルケニレン基は、２〜１０個の炭素原子を有する。
【００４９】
「ハロアルコキシアルキル」基とは、ハロアルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、すなわち、ハロアルコキシ置換アルキル基を指し、ハロアルコキシおよびアルキルは、本明細書において定義する。他に特定しない限り、シクロアルキルアルキル基は、どのように炭素原子が基のハロアルコキシ部位およびアルキル部位の間に分布しているかに関わらず、全ての可能性のある立体化学および全ての位置化学を含めて、２０個までの炭素原子を有することができる。一態様において、例えば、ハロアルコキシアルキルは、ハロアルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、基は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分に結合している（Ｃ１〜Ｃ１０）ハロアルキル基でよい。例示的なハロアルコキシアルキル基には、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル（ｆｌｏｕｒｏｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）、クロロエトキシエチル、トリフルオロメトキシプロピル（ｔｒｉｌｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）、ヘキサフルオロエトキシエチルなどが含まれる。
【００５０】
「モノアルキルアミノ」基とは、単一のアルキル基で置換されているアミノ基、すなわち、モノ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルアミノ基を指す。他に特定しない限り、モノアルキルアミノ基は、２０個までの炭素原子を有することができる。一態様において、モノアルキルアミノ基は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル置換アミノ基でよい。例示的なモノアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが含まれる。
【００５１】
「ジアルキルアミノ」基とは、２個の独立に選択されたアルキル基で置換されているアミノ基、すなわち、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ基を指す。他に特定しない限り、ジアルキルアミノ基は、２０個までの炭素原子を有することができる。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが含まれる。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において記述した基および他の可変部分の定義は、下記で定義するような意味を有する。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「アルキル」基という表現は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基を指す。例示的なアルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。
【００５３】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」基という表現は、−Ｏ（アルキル）基を指し、アルキル基は上記で定義されている通りである。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。他に特定しない限り、アルコキシ基は、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「アルコキシアルキル」という表現は、少なくとも１個のアルコキシ基がアルキル基上で置換されていることを意味する。アルコキシおよびアルキルの両方は、上記で定義されているような意味を有する。アルコキシアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、エトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシエチル、２−メトキシブタ−１−イル、３，３−ジメトキシプロパ−１−イルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルコキシアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「アシル」基という表現は、アルキル−ＣＯ−基を指し、アルキル基は上記で定義されている通りである。アシル基とは、ＣＯ基、および別の化学基の両方に結合しているアルキルリンカー部分を指す。アシル基の例には、これらに限定されないが、アセチル、プロピオニルなどが含まれる。アシル基は、ホルミル基も含む。
【００５６】
本明細書において使用する場合、「アリール」という表現は、置換または非置換のフェニルまたはナフチルを意味する。置換フェニルまたはナフチルの具体例には、ｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、１，２−、１，３−、１，４−キシリル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチルなどが含まれる。「置換フェニル」または「置換ナフチル」はまた、本明細書においてさらに定義されているような可能性のある置換基にいずれか、または当技術分野において公知のものを含む。派生表現である「アリールスルホニル」は、それに応じて解釈される。
【００５７】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」基という表現は、単環、二環、多環、または縮合／架橋環系であり得る環式アルキル基を指す。例示的なシクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。他に特定しない限り、シクロアルキル基は典型的には、３〜約１０個の炭素原子を有する。典型的な架橋シクロアルキルには、これらに限定されないが、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルナジエニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［２．２．２］オクタジエニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニルなどが含まれる。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「ハロゲンまたはハロ」という表現は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００５９】
本明細書において使用する場合、「ハロアルキル」という表現は、少なくとも１個のハロゲン原子がアルキル基上で置換されていることを意味する。ハロゲンおよびアルキルの両方は、上記で定義されているような意味を有する。ハロアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルなどが含まれる。他に特定しない限り、ハロアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「ハロアルコキシ」という表現は、少なくとも１個のハロゲン原子がアルコキシ基上で置換されていることを意味し、アルコキシおよびハロゲン基は上記で定義されている通りである。例示的なハロアルコキシ基には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ（−ＯＣＦ２ＣＦ３）、トリフルオロ−ｔ−ブトキシ、ヘキサフルオロ−ｔ−ブトキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＦ３）３）などが含まれる。他に特定しない限り、ハロアルコキシ基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環の」という表現は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２、または−ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を有する３〜１０員の飽和単環式または多環式環系である。例示的なヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジン−２−オンイル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニルなどが含まれる。他に特定しない限り、ヘテロシクリル基は典型的には、３〜約１０個の炭素原子を有する。
【００６２】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という表現は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２、または−ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を有する、３〜１０員の不飽和、芳香族または非芳香族、単環式または多環式環系である。例示的なヘテロアリール基には、これらに限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、チアジニル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾチアゾリル、インドリジジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾロピリジニルなどが含まれる。他に特定しない限り、ヘテロアリール基は典型的には、３〜約１０個の炭素原子を有する。
【００６３】
本明細書において使用する場合、「５〜７員の複素環基またはヘテロアリール基」という表現は、５〜７個の環原子を有する、上記で定義されているような複素環基またはヘテロアリール基を表す。例示的な５〜７員の複素環基またはヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、オキサゾリジノニルなどが含まれる。
【００６４】
本明細書において使用する場合、「ＯＨ」という表現は、ヒドロキシ基を表す。
【００６５】
本明細書において使用する場合、「ＣＮ」という表現は、シアノ基を表す。
【００６６】
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤：
ＣＥＴＰ阻害剤は本質的に水不溶性であって、高度に疎水性であり、一連の物理的特性によって特徴付けられる。このクラスの化合物のいくつかの特徴的な特性は、以下である。
（ｉ）疎水性ＣＥＴＰ阻害剤は、極度に低い水溶解度を有する。極度に低い水溶解度は、生理学的に適切なｐＨ（１〜８のｐＨ）における最小の水溶解度が、約１０μｇ／ｍｌ未満、約２μｇ／ｍｌ未満、または約１μｇ／ｍｌ未満であることを意味する。
（ｉｉ）本質的に不溶性、疎水性のＣＥＴＰ阻害剤は、極度に疎水性である。極度に疎水性とは、薬物のＣｌｏｇ  Ｐ値が、少なくとも４．０の値、少なくとも５．０の値、または少なくとも６．０の値を有することを意味する。
（ｉｉｉ）非常に高い用量−対−溶解度比。「非常に高い用量−対−溶解度比」とは、用量−対−溶解度比が、少なくとも１０００ｍｌの値、好ましくは少なくとも５，０００ｍｌの値、少なくとも８，０００ｍｌまたは少なくとも１０，０００ｍｌの値を有することを意味する。
（ｉｖ）非常に低い絶対的生体利用効率を有する。このサブクラスにおける薬物の絶対的生体利用効率は、これらの分散していない状態で経口的に投薬したとき、約１０％未満およびより頻繁には約５％未満である。
【００６７】
ＣＥＴＰ阻害剤が特定の構造クラスによって限定されない場合はいつでも、本出願は、任意の特定の構造またはＣＥＴＰ阻害剤の群によって限定されない。むしろ、本出願は、１つのクラスとしてのＣＥＴＰ阻害剤への一般の適応性を有し、このクラスは難溶解性を有する化合物からなる傾向にある。
【００６８】
一態様において、本出願は、
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物に関する。
【００６９】
上記の態様の一実施形態において、本出願は、
ａ）式（Ｉ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物に関し、式（Ｉ）は、下記のように定義され、
【化１】
2016503420.tif 000002
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ａは、式：
【化２】
2016503420.tif 000003
を有する置換もしくは非置換キノリン部分であり、
式中、Ｒａは、それぞれの出現において、１）ハロゲン；ヒドロキシル、もしくはシアノ；２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立に選択され、ｐは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
Ｒ１およびＲ２は、１）水素；２）置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５もしくは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ［式中、ｎは、それぞれの出現において、１、２、もしくは３であり、Ｒｘは、それぞれの出現において、アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択され、Ｒｄは、それぞれの出現において、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、Ｒｅは、それぞれの出現において、アルキルもしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択される］から独立に選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているジラジカルＺと一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、かつＺに加えて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式部分を形成し、
Ｒ３は、１）水素もしくはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換アルキル；３）置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の５員、６員、もしくは７員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８、もしくはＣ（Ｓ）ＳＲ８；または５）４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、もしくはオキサゾリルから選択される置換もしくは非置換基から選択され、任意の任意選択の置換基は、ａ）アルキルもしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；またはｂ）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立に選択され、
Ｒ３が、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであるとき、Ｒ３は、１２個までの炭素原子を有するハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ；もしくはＲ１１から独立に選択される３個までの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、それぞれの出現において、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシ；２）アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは、０〜５の整数（両端を含む）である）から独立に選択され、
ｍは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
あるいはＲ４ｍは、３〜５個（両端を含む）のさらなる環炭素原子を含み、かつＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む縮合環式部分であり、
Ｒ５は、それぞれの出現において、１）アルコキシ、ハロアルコキシ、もしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、もしくはＳＯ２Ｒ８；または４）３〜７個の環炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１〜３個（両端を含む）のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれの出現において、１）水素；２）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有し、かつＲ６およびＲ７が結合している窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、
Ｒ８は、それぞれの出現において、１）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１０は、それぞれの出現において、１）水素；または２）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはアラルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｚは、ＮもしくはＣＨであり、またはＺＲ１部分は、Ｓ、ＣＯ、もしくはＳＯ２であり、またはＺＲ１Ｒ２部分は、−Ｃ≡ＣＲ２であり、
Ｒ１１は、
１）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；
２）置換もしくは非置換のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、任意の置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１２個までの炭素原子を有するアルキル、もしくはヒドロキシルから独立に選択される３個までの置換基で置換されている）；または
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３
から独立に選択され、
ｒは、それぞれの出現において、独立に、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１２は、それぞれの出現において、１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立に選択され、任意の置換ヘテロシクリルは、アシル、アルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または−ＣＯＯＨから独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
Ｒ１３は、それぞれの出現において、１）水素；または２）少なくとも１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアルキル基（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１４は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル、シクロアルキル、もしくはアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、それぞれの出現において、ＮＲ１０もしくはＯから独立に選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現において、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立に選択され、
あるいはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、任意の置換環式部分は、１）ヒドロキシル；２）アルキルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
−（ＣＨ２）ｒ−連結部分は、出現する毎に、ヒドロキシル、アミノ、もしくは３個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択される少なくとも１個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１およびＲ２が、単環式もしくは二環式部分を形成しないとき、Ｒ１およびＲ２は、１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、置換基は、１）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または２）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシルから独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合しているジラジカルＺと一緒になって、単環式もしくは二環式部分を形成するとき、環式部分は、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシル；２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｒ５は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択される。
上記の態様の一実施形態において、本出願は、
ａ）式（Ｉａ’）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物に関し、式（Ｉａ’）は、下記のように定義され、
【化３】
2016503420.tif 000004
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ａ−ＺＲ１Ｒ２は、
【化４】
2016503420.tif 000005
であり、
式中、Ｒａは、それぞれの出現において、１）水素、ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシル；２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７もしくはＳＯ２Ｒ８から独立に選択され、
ｐは、０〜３の整数（両端を含む）であり、
Ｚは、ＮもしくはＣＨであり、またはＺＲ１部分は、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、もしくはＳＯ２であり、またはＺＲ１Ｒ２部分は、Ｃ≡ＣＲ２もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｚ３Ｒｆであり、Ｒｆは、アルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素であり、Ｚ３は、ＯもしくはＮＲｋであり、Ｒｋは、アルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素であり、
Ｒ１およびＲ２は、１）水素；２）６個までの炭素原子を有するアルキル；３）６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；４）ＣＯＲ８；または５）（ＣＨ２）ｎＲ５もしくは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ［式中、ｎは、それぞれの出現において、１もしくは２であり、Ｒｄは、それぞれの出現において、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立に選択され（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）、Ｒｅは、それぞれの出現において、アルキルもしくはシクロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または水素から独立に選択される］から独立に選択され、
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、かつＯ、Ｎ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式部分を形成し、環式部分上の任意の任意選択の置換基は、１）６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；または２）２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され、
Ｒ３は、１）シアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換もしくは非置換アルキル；３）置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の５員、６員、もしくは７員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ８、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、もしくはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであるとき、Ｒ３は、Ｒ１１から独立に選択される３個までの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、それぞれの出現において、１）ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ；または２）アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ（これらのいずれも４個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、ｍは、１〜３の整数（両端を含む）であり、
Ｒ５は、それぞれの出現において、１）置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれの出現において、１）水素；２）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ８は、それぞれの出現において、１）アルキル、シクロアルキル、もしくはハロアルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または２）置換もしくは非置換のアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１０は、それぞれの出現において、１）水素；または２）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはアラルキル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｒ１１は、
１）ハロゲン、ヒドロキシルもしくはシアノ；
２）アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；
３）置換もしくは非置換のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、任意の置換ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１２個までの炭素原子を有するアルキル、もしくはヒドロキシルから独立に選択される３個までの置換基で置換されている）；または
４）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、
−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、
−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３
から独立に選択され、
ｒは、それぞれの出現において、独立に、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１２は、それぞれの出現において、１２個までの炭素原子を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立に選択され、任意の置換ヘテロシクリルは、アシル、アルキル、もしくはアルコキシカルボニル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）、または−ＣＯＯＨから独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
Ｒ１３は、それぞれの出現において、１）水素；または２）少なくとも１個のヒドロキシルで任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアルキル基（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）から独立に選択され、
Ｒ１４は、それぞれの出現において、ヘテロシクリル、シクロアルキル、もしくはアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、任意のヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、それぞれの出現において、ＮＲ１０もしくはＯから独立に選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれの出現において、水素、または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれの出現において、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立に選択され、
あるいはＲ１５およびＲ１６は一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択で含む、置換もしくは非置換環式部分を形成し、任意の置換環式部分は、１）ヒドロキシル；２）アルキルもしくはヘテロアリール（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、もしくは−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択される３個までの置換基で置換されており、
−（ＣＨ２）ｒ−連結部分は、出現する毎に、ヒドロキシル、アミノ、もしくは３個までの炭素原子を有するアルキルから独立に選択される少なくとも１個の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１およびＲ２が、単環式もしくは二環式部分を形成しないとき、Ｒ１およびＲ２は、１個もしくは２個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、置換基は、１）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＮＲ１０、ＳＯ２、もしくはＣＯから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または２）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシルから独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、単環式もしくは二環式部分を形成するとき、単環式もしくは二環式部分は、１）ハロゲン、シアノ、もしくはヒドロキシル；２）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有し、任意のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＮＲ１０から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む）；または３）ＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｑＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、もしくはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑＣＨ３（ｑは、０〜３の整数（両端を含む）から独立に選択される）から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されており、置換されているとき、置換基は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）から独立に選択され、
Ｒ５は、１）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、もしくはＮＲ６Ｒ７；または２）アルキルもしくはアルコキシ（これらのいずれも１２個までの炭素原子を有する）；または３）（ＣＨ２）ｔＯＲｊもしくは（ＣＨ２）ｔＣＯＯＲｊ（ｔは、１〜３の整数（両端を含む）であり、Ｒｊは、水素、または１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意選択で置換されている。
【００７０】
別の態様において、本出願は、
ａ）式（ＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物に関し、式（ＩＩ）は、下記のように定義され、
【化５】
2016503420.tif 000006
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒは、
【化６】
2016503420.tif 000007
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、水素、アシル、ハロアルキル、−（ＣＨＲｅ）ｑＲ３；アルキルもしくはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、任意選択の置換基は、それぞれの出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒ３は、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから選択される基で任意選択で置換されており、
Ｒａは、それぞれの出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｃは、水素、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ≡ＣＨ−ＮＲｉＲｊ；シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環から選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、任意選択の置換基は、それぞれの出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｄは、水素もしくはアルキルであり、
Ｒｅは、それぞれの出現において、水素、アルキルもしくはアルコキシから独立に選択され、
Ｒｆは、水素もしくはアルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは、独立に、水素もしくはアルキルを表し、
ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素もしくはアルキルを表し、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
ｐは、１もしくは２であり、
ｑは、０、１、２、３、４もしくは５である。
【００７１】
さらに別の態様において、本出願は、
ａ）式（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物に関し、式（ＩＩＩ）は、下記のように定義され、
【化７】
2016503420.tif 000008
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒは、水素または
【化８】
2016503420.tif 000009
を表し、
Ｘは、−ＣＨもしくは−Ｎを表し、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、アシル、アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルキルから選択され、
ＲａおよびＲａａは、互いに独立に、水素もしくはアルキルから選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｃは、それぞれの出現において、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲｉＲｊ、−ＮＨＣＯＲｔ；シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環から選択される任意選択で置換されている基から独立に選択され、任意選択の置換基は、それぞれの出現において、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルもしくはハロアルコキシから独立に選択され、
Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、それぞれの出現において、互いに独立に、水素もしくはアルキルを表し、
Ｒｔは、水素、アルキルもしくはシクロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２もしくは３であり、
ｐは、０、１もしくは２であり、
ｑは、１もしくは２である。
【００７２】
別の実施形態において、本出願は、１種または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の特定の化合物を含む薬学的組成物を提供し、下記のように列挙し、
【化９−１】
2016503420.tif 000010
【化９−２】
2016503420.tif 000011
【化９−３】
2016503420.tif 000012
【化９−４】
2016503420.tif 000013
【化９−５】
2016503420.tif 000014
【化９−６】
2016503420.tif 000015
【化９−７】
2016503420.tif 000016
【化９−８】
2016503420.tif 000017
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【００７３】
一実施形態において、本出願は、１種または複数の式（Ｉ）の特定の化合物を含む薬学的組成物を提供し、下記のように列挙し、
【化１０−１】
2016503420.tif 000018
【化１０−２】
2016503420.tif 000019
【化１０−３】
2016503420.tif 000020
【化１０−４】
2016503420.tif 000021
【化１０−５】
2016503420.tif 000022
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【００７４】
一実施形態において、本出願は、１種または複数の式（ＩＩ）の特定の化合物を含む薬学的組成物を提供し、下記のように列挙し、
【化１１−１】
2016503420.tif 000023
【化１１−２】
2016503420.tif 000024
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【００７５】
一実施形態において、本出願は、１種または複数の式（ＩＩＩ）の特定の化合物を含む薬学的組成物を提供し、下記のように列挙し、
【化１２−１】
2016503420.tif 000025
【化１２−２】
2016503420.tif 000026
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【００７６】
別の実施形態において、本出願は、１種または複数の式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の特定の化合物を含む薬学的組成物を提供し、下記のように列挙し、
【化１３】
2016503420.tif 000027
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【００７７】
別の態様において、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤を、組成物が吸収のための最大の薬物有効性を提供するように、十分な量の少なくとも１種の溶解性改善材料と合わせる組成物を提供する。
【００７８】
別の実施形態において、本出願の式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤は、固体アモルファス分散物または固溶体または混和物または単純な物理的混合物の形態の少なくとも１種の溶解性改善材料と合わせ得る。
【００７９】
別の態様において、本出願は、式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および溶解性改善材料の固体アモルファス分散物を含む薬学的組成物に関し、前記ＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも１０重量％は、非結晶性であり、前記ＣＥＴＰ阻害剤は、前記溶解性改善材料の非存在下で、水溶液中で１〜８の任意のｐＨにて１０μｇ／ｍｌ未満、２μｇ／ｍｌまたは１μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。
【００８０】
上記の態様の一実施形態において、前記固体アモルファス分散物は、式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の前記ＣＥＴＰ阻害剤、および前記溶解性改善材料の両方を含む粒子を含み、前記固体アモルファス分散物は、純粋なアモルファスＣＥＴＰ阻害剤単独のガラス転移温度と異なり、かつ純粋な溶解性改善材料単独のガラス転移温度と異なるガラス転移温度を有する。
【００８１】
上記の態様の一実施形態において、前記ＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも１０重量％は、非結晶性である。
【００８２】
別の実施形態において、前記溶解性改善材料の非存在下での水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤の溶解度は、１〜８の任意のｐＨにて１０μｇ／ｍｌ未満である。
【００８３】
別の実施形態において、前記溶解性改善材料の非存在下での水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤の溶解度は、１〜８の任意のｐＨにて２μｇ／ｍｌ未満である。
【００８４】
別の実施形態において、前記溶解性改善材料の非存在下での水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤の溶解度は、１〜８の任意のｐＨにて１μｇ／ｍｌ未満である。
【００８５】
別の実施形態において、組成物は、固体アモルファス分散物の形態である。
【００８６】
別の実施形態において、前記固体アモルファス分散物は、純粋なアモルファスＣＥＴＰ阻害剤単独のガラス転移温度と異なり、かつ純粋な溶解性改善材料単独のガラス転移温度と異なるガラス転移温度を有する。
【００８７】
一実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物から選択され、これは上記で定義されている通りである。
【００８８】
一実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、式（Ｉａ’）の化合物から選択され、これは上記で定義されている通りである。
【００８９】
一実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物から選択され、これは上記で定義されている通りである。
【００９０】
一実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物から選択され、これは上記で定義されている通りである。
【００９１】
別の態様において、本出願は、必要としている患者に薬学的組成物を投与する方法を提供し、前記組成物は、
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む。
【００９２】
別の態様において、本出願は、ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料の分散物を含む薬学的組成物であって、分散物を、液体状態の不活性な担体上に噴霧して、固体アモルファス分散物を形成し、前記ＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも１０重量％は非結晶性であり、前記ＣＥＴＰ阻害剤は、前記溶解性改善材料の非存在下で、１〜８の任意のｐＨにて１０μｇ／ｍｌ未満の、２μｇ／ｍｌ未満の、または１μｇ／ｍｌ未満の水溶液中での溶解度を有する、薬学的組成物に関する。上記の態様の一実施形態において、前記固体アモルファス分散物は、前記ＣＥＴＰ阻害剤および前記溶解性改善材料の両方を含む粒子を含み、前記固体アモルファス分散物は、純粋なアモルファスＣＥＴＰ阻害剤単独のガラス転移温度と異なり、かつ純粋な溶解性改善材料単独のガラス転移温度と異なるガラス転移温度を有する。
【００９３】
別の実施形態において、本出願の組成物は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症および内毒素血症を含めて、ＣＥＴＰ阻害剤で処置または予防することができる疾患を処置または予防することにおいて有用である。組成物はまた、ある特定の疾患または有害事象、例えば、心筋梗塞、虚血、心虚血、および脳卒中の再発を予防または遅延させることにおいて有用であり得る。
【００９４】
別の実施形態において、溶解性改善材料は典型的には、組成物の約５重量％〜約８０重量％、約１０重量％〜約７５重量％、約１５重量％〜約７０重量％を構成し得る。
【００９５】
別の態様において、
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、
ｂ）少なくとも１種の溶解性改善材料、
ｃ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、および
ｄ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物を調製する方法を提供する。
【００９６】
別の態様において、本出願は、
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料の固体アモルファス分散物、
ｂ）任意選択で１種または複数の湿潤剤、ならびに
ｃ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む薬学的組成物に関する。
【００９７】
別の態様において、
ａ）式（Ｉ）または（Ｉａ’）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有するＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を、１種または複数の溶媒に溶解することと、
ｂ）任意選択で、１種または複数の湿潤剤をステップａの混合物に添加することと、
ｃ）ステップｂの混合物を噴霧乾燥して、溶媒を除去し、固体アモルファス分散物を形成することと、
ｄ）噴霧乾燥した固体アモルファス分散物粉末を集めることと、
ｅ）ステップｄの固体アモルファス分散物粉末と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを合わせて、所望の剤形を形成することと
を含む薬学的組成物を調製する方法を提供する。
【００９８】
上記の態様の一実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（Ｉ）の化合物から選択される。
【００９９】
上記の態様の別の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（Ｉａ’）の化合物から選択される。
【０１００】
上記の態様の別の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（ＩＩ）の化合物から選択される。
【０１０１】
上記の態様の別の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（ＩＩＩ）の化合物から選択される。
【０１０２】
別の態様において、ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料を含有する固体アモルファス分散物は、共通溶媒においてＣＥＴＰ阻害剤および少なくとも１種の溶解性改善材料を溶解すること、ならびに不活性な担体上に混合物を噴霧して、固体アモルファス分散物層を形成することからなる噴霧コーティングプロセスによって調製し得る。
【０１０３】
別の態様において、
ａ）ＣＥＴＰ阻害剤および少なくとも１種の溶解性改善材料を１種または複数の溶媒に溶解することと、
ｂ）任意選択で、１種または複数の湿潤剤をステップａの混合物に添加することと、
ｃ）ステップｂの混合物を不活性な担体上に噴霧することと、
ｄ）固体アモルファス分散物層状担体を集めることと、
ｅ）ステップｄの固体アモルファス分散物層状担体と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを任意選択で合わせ、所望の剤形を形成することと
を含む薬学的組成物を調製する方法を提供する。
【０１０４】
上記の態様の一実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（Ｉ）の化合物から選択される。
【０１０５】
上記の態様の別の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（Ｉａ’）の化合物から選択される。
【０１０６】
上記の態様の別の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（ＩＩ）の化合物から選択される。
【０１０７】
上記の態様の別の実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、上記で定義したような式（ＩＩＩ）の化合物から選択される。
【０１０８】
別の態様において、薬学的組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料の固体アモルファス分散物を含み、組成物は、使用環境において、同等の量のＣＥＴＰ阻害剤を含み、かつ溶解性改善材料を含有しない対照組成物によって提供される最高濃度の少なくとも約１０倍である、ＣＥＴＰ阻害剤の最高濃度を提供する。本明細書において使用する場合、「使用環境」は、ヒトのＧＩ管のインビボの環境、または試験溶液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）もしくは絶食下人工胃液もしくは絶食下人工腸液もしくは簡易化人工腸液のインビトロの環境でよい。
【０１０９】
このように形成された製剤は、本明細書に記載のような化合物を使用して製剤したとき、水中濃度および生体利用効率において劇的な増強を示すことが今や見出された。
【０１１０】
一態様において、本出願は、２５ｒｐｍおよび３７℃にてＵＳＰタイプ２装置で試験したとき、６．５のｐＨを有する９００ｍｌの簡易化人工腸液中で３０分の期間で５０％以下を放出する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供する。
【０１１１】
別の態様において、本出願は、２５ｒｐｍおよび３７℃にてＵＳＰタイプ２装置で試験したとき、６．５のｐＨを有する９００ｍｌの簡易化人工腸液中で６０分の期間で７５％以下を放出する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供する。
【０１１２】
さらに別の態様において、本出願は、２５ｒｐｍおよび３７℃にてＵＳＰタイプ２装置で試験したとき、６．５のｐＨを有する９００ｍｌの簡易化人工腸液中で３６０分の期間で９０％以上を放出する、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供する。
【０１１３】
一実施形態において、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供し、前記組成物は、哺乳動物に投与したとき、約１〜３の比の摂食から絶食状態における曲線下面積（ＡＵＣ０〜４８）プロファイルを提供する。
【０１１４】
別の実施形態において、本出願は、式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＣＥＴＰ阻害剤、および少なくとも１種の溶解性改善材料を含む組成物を提供し、前記組成物は、哺乳動物に投与したとき、約１〜３の比の摂食から絶食状態における最大の血漿プロファイル（Ｃｍａｘ）を提供する。
【０１１５】
「哺乳動物」という用語は、本明細書において、任意の品種のイヌ（雄または雌を含む）を含めたイヌを意味する。
【０１１６】
「Ｃ」という用語は、本明細書において、濃度／時間曲線から計算または推定した、対象の血漿、または血清中の薬物の濃度を意味し、μＭの単位で表す。便宜のため、この濃度は、本明細書において、「薬物血漿濃度」、「血漿薬物濃度」または「血漿濃度」と称し得る。
【０１１７】
「Ｃｍａｘ」という用語は、本明細書において、濃度／時間曲線から計算または推定した、最大の観察される血液血清濃度または最大の血液血清濃度を意味し、μＭの単位で表す。
【０１１８】
「ＡＵＣ０〜４８」という用語は、本明細書において使用する場合、完全な４８時間間隔に亘る台形公式によって計算した、血漿濃度−時間曲線下面積を意味する。
溶解性改善材料：
【０１１９】
組成物は、少なくとも１種の溶解性改善材料を含む。「溶解性改善材料」という用語は、組成物が吸収について最大の薬物有効性を提供するように十分な量で存在する任意の材料を指す。吸収部位、すなわち胃腸（ＧＩ）管における最大の薬物有効性は、溶解性改善材料を伴わない同等の量のＣＥＴＰ阻害剤からなる対照に対して改善された生体利用効率を提供する。
【０１２０】
本出願の様々な態様における使用に適した溶解性改善材料は、薬学的に許容されるべきであり、生理学的に適切なｐＨ（例えば、１〜８）において水溶液中で少なくともいくらかの溶解度を有するべきである。１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部に亘り少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する殆ど任意の中性またはイオン性材料が適していてもよい。
【０１２１】
溶解性改善材料は、天然で「両親媒性」であり得、疎水性および親水性部位の両方を有することを意味する。ポリマーの両親媒性の性質は、不溶性薬物分子、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤がポリマーの疎水性領域と相互作用することを可能とし、一方で、親水性領域は、これらの構造が水溶液中で安定的なコロイドとして存在し続けることを可能とし、それによって薬物がＧＩ腔において長期間に亘り可溶化した状態を維持し、より良好な吸収を促進する。
【０１２２】
本出願において使用し得る溶解性改善材料は、非イオン性（中性）非セルロース系ポリマーを含む。適切な例には、これらに限定されないが、ヒドロキシ、アルキル、アシルオキシ、および環式アミドである置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマーが含まれる。これらは、非加水分解性（酢酸ビニル）形態におけるこれらの繰り返し単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール（例えば、ポリビニルアルコール−ポリ酢酸ビニルコポリマー）；ポリビニルピロリジノン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；およびポリビニルピロリジノン−ポリ酢酸ビニルコポリマーを含む。非セルロース系非イオン性ポリマーはまた、ポリビニルピロリジノンおよびポリビニルピロリジノンコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎポリマーおよびコポリマーとして入手可能なポリビニルピロリジノン−ポリ酢酸ビニルコポリマーを含む。ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＶＡ６４（コポビドン）として市販されている。
【０１２３】
一実施形態において、溶解性改善材料は、イオン性非セルロース系ポリマーを含み得る。適切な例には、これらに限定されないが、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えば、カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレート、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）コポリマー；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；タンパク質；ならびにカルボン酸官能化デンプン、例えば、グリコール酸デンプンが含まれる。
【０１２４】
溶解性改善材料はまた、相対的に親水性および相対的に疎水性のモノマーのコポリマーである、両親媒性である非セルロース系ポリマーを含み得る。例には、従前に記載したアクリレートおよびメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標））が含まれる。両親媒性ポリマーの別の例は、酸化エチレン（またはグリコール）および酸化プロピレン（またはグリコール）のブロックコポリマーであり、ここでポリ（プロピレングリコール）オリゴマー単位は相対的に疎水性であり、ポリ（エチレングリコール）単位は相対的に親水性であり、商品名ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）で商業的に販売されており、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であり、商品名ＰＯＬＹＯＸ（商標）で販売されている。
【０１２５】
別の実施形態において、このようなポリマーは、少なくとも１個のエステル連結および／またはエーテル連結置換基を有するイオン性および中性（または非イオン性）セルロース系ポリマーからなり得、ポリマーは、ポリマー単位のそれぞれについて少なくとも０．０５の置換度を有する。本明細書において使用する場合、命名法であるエーテル連結置換基は、エーテル基に結合した部分として「セルロース」の前に記載することに留意すべきである。例えば、「エチルセルロース」は、セルロースの繰り返しグルコース単位上のヒドロキシル基のいくつかがエチルエーテル基に変換されるセルロースの誘導体である。類似して、エステル連結置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」の後に記載する。例えば、「フタル酸セルロース」は、セルロースのグルコース繰り返し単位の１個の遊離ヒドロキシ基と反応するフタレート部分の１個のカルボン酸基を有し、他のカルボン酸は未反応である。同様に、「セルロースアセテートフタレート」（ＣＡＰ）は、セルロースのグルコース繰り返し単位のヒドロキシル基のいくつかへのエステル連結を介して結合しているアセテートおよびフタレート基を有するセルロース系ポリマーのファミリーのいずれかを指す。さらなるセルロース系ポリマーファミリータイプは、このように得られたセルロース系ポリマーの性能を実質的に変更させないように、相対的に少量で存在するさらなる置換基を有し得る。
【０１２６】
両親媒性セルロース系は、ポリマーを含み、ここでは親セルロース系ポリマーは、少なくとも１個の相対的に疎水性置換基を有するそれぞれの糖類繰り返し単位（すなわち、例えば、グルコース繰り返し単位）上に存在する３個のヒドロキシル基のいずれかまたは全てにおいて置換されている。疎水性置換基は、十分に高いレベルまたは置換度まで置換される場合、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性とさせることができる、本質的に任意の置換基であり得る。
【０１２７】
疎水性置換基の例には、エーテル連結アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど；またはエステル連結アルキル基、例えば、アセテート、プロピオネート、ブチレートなど；ならびにエーテル連結および／またはエステル連結アリール基、例えば、フェニル、ベンゾエート、またはフェニレート（ｐｈｅｎｙｌａｔｅ）が含まれる。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒドロキシルはこれら自体が相対的に親水性であるため、相対的に非置換であるこれらの部位であるか、または親水性置換基で置換されているこれらの領域であり得る。親水性置換基は、エーテル連結またはエステル連結非イオン性基、例えば、ヒドロキシアルキル置換基であるヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルキルエーテル基、例えば、エトキシエトキシまたはメトキシエトキシを含む。特に好ましい親水性置換基は、エーテル連結またはエステル連結イオン性基であるもの、例えば、カルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートである。
【０１２８】
一実施形態において、セルロース系ポリマーは、中性ポリマーを含み、これはポリマーが水溶液中で実質的に非イオン性であることを意味する。このようなポリマーは、非イオン性置換基を含有し、これらはエーテル連結またはエステル連結のいずれかであり得る。典型的なエーテル連結非イオン性置換基は、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；およびアリール基、例えば、フェニルを含む。典型的なエステル連結非イオン性置換基は、アルキル基、例えば、アセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびアリール基、例えば、フェニレートを含む。しかし、アリール基が含まれるとき、ポリマーが１〜８の任意の生理学的に適切なｐＨにおいて少なくともいくらかの水溶解度を有するように、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含む必要があり得る。
【０１２９】
非イオン性セルロース系ポリマーの適切な例には、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースが含まれる。
【０１３０】
一実施形態において、中性セルロース系ポリマーは、天然で両親媒性である。ポリマーの適切な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースアセテートを含み、非置換ヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に対して相対的に多数のメチルまたはアセテート置換基を有するセルロース繰り返し単位は、ポリマー上の他の繰り返し単位に対して疎水性領域を構成する。
【０１３１】
典型的なクラスのセルロース系ポリマーは、生理学的に適切なｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン性であるポリマーを含み、エーテル連結またはエステル連結のいずれかであり得る少なくとも１個のイオン性置換基を含む。理想的なエーテル連結イオン性置換基には、カルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えば、エトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の様々な異性体、例えば、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の様々な異性体、例えば、エトキシニコチン酸、およびピコリン酸の様々な異性体、例えば、エトキシピコリン酸など；チオカルボン酸、例えば、チオ酢酸；置換フェノキシ基、例えば、ヒドロキシフェノキシなど；アミン、例えば、アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなど；ホスフェート、例えば、ホスフェートエトキシ；およびスルホネート、例えば、スルホネートエトキシが含まれる。典型的なエステル連結イオン性置換基には、カルボン酸、例えば、スクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の様々な異性体など；チオカルボン酸、例えば、チオスクシネート；置換フェノキシ基、例えば、アミノサリチル酸；アミン、例えば、天然または合成のアミノ酸、例えば、アラニンまたはフェニルアラニン；ホスフェート、例えば、アセチルリン酸；およびスルホネート、例えば、アセチルスルホネートが含まれる。芳香族置換ポリマーがまた必要な水溶解度を有するために、十分な親水基、例えば、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基がポリマーに結合しており、ポリマーを少なくとも任意のイオン性基がイオン化されるｐＨ値において水溶性にすることがまた望ましい。場合によって、芳香族置換基はそれ自体が、イオン性、例えば、フタレートまたはトリメリテート置換基であり得る。
【０１３２】
生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化されるセルロース系ポリマーの適切な例には、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【０１３３】
親水性および疎水性領域を有する天然で両親媒性であるセルロース系ポリマーは、ポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレートおよびセルロースアセテートトリメリテートを含み、１個または複数のアセテート置換基を有するセルロース繰り返し単位は、アセテート置換基を有さず、または１個もしくは複数のイオン化フタレートもしくはトリメリテート置換基を有するものに対して疎水性である。
【０１３４】
セルロース系イオン性ポリマーの最も普通のサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基およびアルキレート置換基の両方を有し、したがって両親媒性であるものである。このようなセルロース系ポリマーの適切な例には、これらに限定されないが、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートが含まれる。
【０１３５】
セルロース系イオン性ポリマーの別のサブセットは、非芳香族カルボキシレート置換基を含み得る。ポリマーの適切な例には、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、およびヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネートが含まれ得る。
別の実施形態において、ポリマーは、中和された酸性ポリマーからなり得る。「中和された酸性ポリマー」とは、「酸性部分」または「酸性置換基」の相当な画分が「中和」されている、すなわち、これらの脱プロトン化形態で存在する任意の酸性ポリマーを意味する。したがって、「中和された酸性セルロース系ポリマー」とは、「酸性部分」または「酸性置換基」の相当な画分が「中和」されている任意のセルロース系「酸性ポリマー」と解釈すべきである。「酸性ポリマー」とは、相当な数の酸性部分を有する任意のポリマーを意味する。一般に、相当な数の酸性部分とは、１グラムのポリマー毎に約０．１ミリ当量以上の酸性部分である。「酸性部分」は、水と接触して、または水に溶解して、水に水素カチオンを少なくとも部分的に供与し、したがって水素イオン濃度を増加させることができる十分に酸性である任意の官能基を含む。この定義は、官能基が約１０未満のｐＫａを有するポリマーに共有結合的に結合しているとき、任意の官能基、またはこう称されるように「置換基」を含む。上記の説明において含まれる適切なクラスの官能基には、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール基、およびスルホネートが含まれる。このような官能基は、例えば、ポリアクリル酸について、ポリマーの一次構造を構成し得るが、より一般に、親ポリマーの骨格に共有結合しており、したがって「置換基」と称される。
【０１３６】
本発明の組成物における使用に適した特定のポリマーがブレンドされるとき、このようなポリマーのブレンドはまた適切であり得る。このように、「溶解性改善材料」という用語は、ポリマーの単一の種に加えてポリマーのブレンドを含むことを意図する。
【０１３７】
一実施形態において、溶解性改善材料は、イオン性非セルロース系およびイオン性セルロース系ポリマー、イオン性非セルロース系および非イオン性セルロース系ポリマー、イオン性非セルロース系および非イオン性非セルロース系ポリマーのブレンド、または任意のこれらの組合せを含み得る。
湿潤剤
【０１３８】
本出願の組成物は、１種または複数の湿潤剤を任意選択で含む。湿潤剤は一般に、ぬれを促進することによって溶解の速度を増加させ、それによって溶解した薬物の最高濃度を増加させることを意図する。湿潤剤はまた、本明細書に記載のようなＣＥＴＰ阻害剤の１つまたは複数を含有する分散物（単数または複数）の調製において用いることができる。湿潤剤は一般に、様々な他の可能性のある機序の中で錯体化、包接錯体の形成、ミセルの形成、および固体薬物の表面への吸着などの機序によって、溶解した薬物と相互作用させることによって、薬物の結晶化または沈殿を阻害することによってアモルファス分散物を安定化させることがまた意図されてきた。
【０１３９】
湿潤剤は、天然でカチオン性、アニオン性、および非イオン性のものであり得る。湿潤剤の適切な例には、これらに限定されないが、脂肪酸およびスルホン酸アルキル；カチオン性湿潤剤、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ１６２２、Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．、Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）；アニオン性湿潤剤、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドクセートナトリウム）およびラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）；ソルビタン脂肪酸エステル（界面活性剤のＳＰＡＮシリーズ）；ビタミンＥ  ＴＰＧＳ；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（界面活性剤のＴＷＥＥＮシリーズ、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．から入手可能）；ポリオキシエチレンヒマシ油および水添ヒマシ油、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ−４０およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ；ＬＩＰＯＳＯＲＢ  Ｐ−２０、Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎ．Ｊ．から入手可能；ＣＡＰＭＵＬ  ＰＯＥ−０、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ、Ｗｉｓ．から入手可能、ならびに天然界面活性剤、例えば、タウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、ならびに他のリン脂質およびモノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリエチレングリコールグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））ポロキサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ  Ｆ６８（登録商標）およびＦｌ０８（登録商標）、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーである）、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【０１４０】
一実施形態において、湿潤剤は典型的には、組成物の約１５重量％まで、約１２．５重量％まで、約１０重量％まで、約７．５重量％までを構成し得る。
薬学的に許容される添加剤：
【０１４１】
本出願の組成物は、適当な剤形を調製するために必要な適切な量の薬学的に許容される添加剤を含有し得る。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容される添加剤の例には、これらに限定されないが、１種または複数の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤／流動促進剤、緩衝液、着色剤、香味剤またはこれらの組合せが含まれる。
【０１４２】
充填剤または賦形剤の例には、これらに限定されないが、トウモロコシデンプン、ラクトース、白砂糖、スクロース、圧縮糖、粉砂糖、グルコース、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース（ＭＣＣ、例えば、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＵＦ／ＫＧ／ＰＨ）、ケイ化ＭＣＣ（例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ（商標）ＨＤ９０、ＰＲＯＳＯＬＶ（商標）ＳＭＣＣ９０）、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクチトール、マンニトール、デンプン、アルファ化デンプン、および前述の材料の１つまたは複数を含む組合せが含まれる。
【０１４３】
結合剤の例には、これらに限定されないが、ポビドン、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンを含めた当技術分野において公知の様々なデンプン、微結晶性セルロース（ＭＣＣ、例えば、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＵＦ／ＫＧ／ＰＨ）、ケイ化ＭＣＣ（例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ（商標）ＨＤ９０、ＰＲＯＳＯＬＶ（商標）ＳＭＣＣ９０）、超微粒セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、マンニトール、ソルビトール、デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸、ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（商標）ＥＦ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５  ｐｒｅｍｉｕｍ）、および粘着性特性を有する他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【０１４４】
崩壊剤の例には、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、メイズデンプンおよび加工デンプン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびこれらの混合物が含まれる。
【０１４５】
本発明において使用することができる滑沢剤および流動促進剤の例には、これらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、シリカゲル、ならびにこれらの混合物、ならびに潤滑または滑り特性を有する他の物質が含まれる。
【０１４６】
使用することができる緩衝液の例には、これらに限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液およびヒスチジン緩衝液が含まれる。
【０１４７】
着色剤および香味剤をまた使用することができ、経口使用のために任意のＦＤＡに認可された色およびフレーバーから選択し得る。
調製のための剤形およびプロセス：
【０１４８】
本出願の組成物は、経口剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤のための散剤、懸濁剤、顆粒剤および／または微粒剤として調製し得る。
【０１４９】
本出願の一態様において、組成物の他の添加剤に対するＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料の比は、それぞれ、１：０．１〜１：１０の範囲であり得る。
【０１５０】
一実施形態において、本出願のＣＥＴＰ阻害剤を含む組成物は、固体アモルファス分散物または固溶体または混和物または単純な物理的混合物の形態の少なくとも１種の溶解性改善材料と共に処理し得る。
【０１５１】
本出願のＣＥＴＰ阻害剤の固体アモルファス分散物は、アモルファス状態をもたらす任意の公知のプロセスによって調製し得る。組成物中のＣＥＴＰ阻害剤のアモルファス状態は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも４０％、または少なくとも６０％であり得る。アモルファス分散物中に存在するＣＥＴＰ阻害剤は、実質的にアモルファスでよく、溶解性改善材料に亘って実質的に均質に分布していてもよい。本発明の結晶性およびＣＥＴＰ阻害剤の相対量は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を含めたいくつかの分析法によって決定することができる。
【０１５２】
固体アモルファス分散物を調製するためのプロセスは、粉砕および押出；溶融プロセス、例えば、高温融合、熱溶融押出、融合プロセス、および溶融凝結プロセス；ならびに非溶媒沈殿プロセスを含めた溶媒プロセス、噴霧コーティング、および噴霧乾燥を含む。本出願の分散物は、これらのプロセスのいずれかによって作製し得、分散物中のＣＥＴＰ阻害剤は一般に、最大の生体利用効率および安定性を有する。
【０１５３】
一般に、分散物の均質性の程度が増加すると、吸収のためのＣＥＴＰ阻害剤の有効性は増加し、それによって相対的生体利用効率もまた増加する。本発明の分散物は、単一のガラス転移温度を有し得、薬物および溶解性改善材料の間の高度の均質性を示す。
【０１５４】
一実施形態において、本出願の分散物中に存在するＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料の量は、約１：０．１〜約１：２０の比であり得る。最適な結果を生じさせるＣＥＴＰ阻害剤：溶解性改善材料の比は、化合物毎に変化し、インビトロの溶解試験および／またはインビボの生体利用効率試験によって最良に決定される。
【０１５５】
「固体アモルファス分散物」という用語は、完全に均質である、ＣＥＴＰ阻害剤（すなわち、薬物）および溶解性改善材料のその組成物を指し、ここではＣＥＴＰ阻害剤は、実質的にアモルファスである。アモルファス薬物は、分散物に亘って均質に分布した薬物の固溶体として薬物／溶解性改善材料分散物中に存在し得、または薬物の一部は、相対的に薬物に富んだドメイン中に存在し得る。固体アモルファス分散物は、アモルファス薬物が分散物に亘りできるだけ均質に分散しているように、実質的に均質である。
【０１５６】
固体アモルファス分散物は、いくつかの薬物に富んだドメインを有し得、分散物は、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し得る。これは、アモルファス薬物粒子および溶解性改善材料の単純な物理的混合物と対照をなす。このような物理的混合物は一般に、２つの別個のＴｇ値を示し、一方は薬物のＴｇ値であり、他方は、溶解性改善材料のＴｇ値である。マトリックスがアモルファスでなく、またはＴｇを有さないとき、単純な物理的混合物のＴｇは一般に、純粋なアモルファス薬物粒子単独の同じＴｇを有する。実質的に均質である本出願の分散物は一般に、より物理的および化学的に安定的である。
【０１５７】
本出願のＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料を含有する固体アモルファス分散物は、共通溶媒中のＣＥＴＰ阻害剤および少なくとも１種の溶解性改善材料の溶解からなる「溶媒処理」によって調製し得る。「共通溶媒」とは、本明細書において使用する場合、化合物（すなわち、溶媒）の混合物からなることができる単一の溶媒が、薬物および溶解性改善材料（単数または複数）を同時に溶解することを意味する。ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料の両方が溶解した後、溶媒は、蒸発によって、または非溶媒と混合することによって、急速に除去される。本明細書において用いることができる当技術分野において公知である典型的なプロセスは、制限なく、噴霧乾燥、噴霧コーティング（パンコーティング、流動床コーティングなど）、ならびにポリマーおよび薬液とＣＯ２、水、またはいくつかの他の非溶媒との急速な混合による沈殿を含む。溶媒の除去は、実質的に均質な固体アモルファス分散物をもたらす。
【０１５８】
溶媒は、噴霧乾燥のプロセスによって除去し得る。噴霧乾燥という用語は、本明細書において使用する場合、通常の意味を有するべきであり、小さな液滴への液体混合物の分解（アトマイゼーション）、および入れ物（噴霧乾燥器具）中の混合物からの溶媒の急速に除去することを伴うプロセスを広範に指し、ここでは液滴からの溶媒の蒸発のための強力な駆動力が存在する。溶媒蒸発のための強力な駆動力は一般に、乾燥する液滴の温度で、噴霧乾燥器具中の溶媒の分圧を溶媒の蒸気圧をはるかに下回って維持することによって提供する。さらに、溶媒の蒸発のために必要とされる熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって提供され得る。
【０１５９】
噴霧乾燥に適した溶媒は、ＣＥＴＰ阻害剤および１種の溶解性改善材料が相互に可溶性である任意の有機化合物でよい。溶媒は、１５０℃以下の沸点を伴い揮発性であるべきである。溶媒の例には、これらに限定されないが、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、およびブタノール；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；エステル、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル；ならびに様々な他の溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタンおよび任意のこれらの組合せにおける混合物が含まれる。他の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドをまた使用することができる。
【０１６０】
一実施形態において、プロセスは、吸収の部位、すなわち、胃腸管における薬物の濃度が増加するために、不活性な担体上の単層、二層または多層分散物を生じ得る。薬物分散物層状担体は、他の薬学的に許容される添加剤とさらに合わせて、所望の剤形を形成し得る。その上に薬物分散物が層化し得る不活性な担体は、結晶または糖または無機塩、例えば、結晶ラクトース、結晶性セルロースおよび結晶塩化ナトリウム、および球状顆粒化生成物（例えば、結晶性セルロースの球状顆粒化生成物（商品名：ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＳＰ）、結晶性セルロースおよびラクトースの球状顆粒化生成物（商品名：ＮＯＮＰＡＲＥＩＬ（登録商標）ＮＰ−５およびＮＰ−７）、精製スクロースの球状顆粒化生成物（商品名：ＮＯＮＰＡＲＥＩＬ（登録商標）−１０３）、ならびにラクトースおよびアルファ変換デンプンの球状顆粒化生成物を含む。不活性な担体は、微結晶性セルロース、ケイ化（ｓｉｌｉｆｉｅｄ）微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをブレンドすることによって調製し得、次いで、ブレンドを、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を使用してさらに造粒した。さらなる使用のために、生成した顆粒を乾燥させ、ふるい分けした。
【０１６１】
別の態様において、ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料を含有する固体分散物は、熱プロセス、例えば、押出プロセス、融合プロセス、または溶融凝結プロセスによって形成し得る。このような場合において、マトリックスは、熱プロセスにおける使用に適しているように選択される。一般に、加工温度をできるだけ低く保ち、薬物の熱劣化を回避することが望ましい。マトリックスは全体として、約２００℃未満、約１６０℃未満、または約１２０℃未満の温度で流体となることが望ましい。これより高い温度で流体となるマトリックスは、必要とされる加工温度において熱的に安定的である薬物と共に限って使用すべきである。
【０１６２】
熱プロセスのためのマトリックス構成要素として使用するのに適した適切な例には、これらに限定されないが、アルコール、例えば、ステアリルアルコールおよびセチルアルコール、有機酸、例えば、ステアリン酸、クエン酸、およびリンゴ酸；糖、例えば、グルコース、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトール；脂肪酸エステル、例えば、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド、グリセリルモノ−、ジ−、およびトリ−ステアレート、グリセリルモノ−、ジ−、およびトリ−ベヘネート、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、グリセリル（パルミチン酸ステアリン酸）エステル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  （ｐａｌｍｉｔｉｃ  ｓｔｅａｒｉｃ）  ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ワックス、例えば、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、蜜蝋、合成ワックス、ヒマシワックス、およびカルナウバワックス；アルキル硫酸塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコールコポリマー、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジノン（また、ポリビニルピロリドンまたはポビドンまたはＰＶＰと称される）、ポリビニルアルコール、ポリエチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、アミン官能化ポリメタクリレートおよびこれらの混合物が含まれる。
【０１６３】
マトリックスは、マトリックスの１つの構成要素として可塑剤を含み、加工温度を低減し得る。適切な可塑剤には、これらに限定されないが、鉱油、ペトロラタム、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、トリエタノールアミン、安息香酸ベンジル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、モノステアリン酸グリセリン、トリアセチン、およびクエン酸トリエチルが含まれてもよい。溶媒または膨潤剤、例えば、水、アルコール、ケトンなどをまた使用して、加工温度を低減させ、組成物の加工性を改善し得る。
【０１６４】
溶融混合物が一度形成されると、これを混合して、溶融混合物に亘り薬物が均質に分布していることを確実にし得る。このような混合は、機械的手段、例えば、オーバーヘッドミキサー、磁気駆動ミキサーおよび撹拌棒、遊星形ミキサー、ミキシングボウル、およびホモジナイザーを使用して行い得る。任意選択で、溶融混合物が容器中に形成されるとき、容器の内容物を、容器から、インラインまたはスタティックミキサーによってポンピングし、次いで、容器に戻すことができる。溶融混合物を混合するために使用される剪断の量は、溶融混合物中の薬物の均一な分布を確実にするために十分に高くあるべきである。溶融混合物は、数分から数時間混合することができ、混合時間は、混合物の粘度および薬物の溶解度および溶解性改善材料中の任意の任意選択の添加剤によって決まる。
【０１６５】
溶融混合物を調製する別の方法は、２つの容器を使用することであり、薬物および任意選択で湿潤剤を第１の容器において溶融し、溶解性改善材料および任意選択で湿潤剤を第２の容器において溶融する。次いで、２種の溶融物をインラインスタティックミキサーまたは押出機を通してポンピングし、溶融混合物を生成し、これを次いで急速に凝固する。
【０１６６】
他方、溶融混合物は、押出機、例えば、両方とも当技術分野で周知の単軸または二軸スクリュー押出機を使用して生じさせることができる。このような装置において、組成物の固体または半固体混合物を、押出機に供給し、それによって、押出機内の熱および剪断力の組合せは均一に混合された溶融混合物を生じ、次いでこれを急速に凝固して、固体アモルファス分散物を形成することができる。高い内容物の均一性を伴う固体混合物を得るために、固体供給物を当技術分野で周知の方法を使用して調製することができる。代わりに、押出機は２つ以上のフィーダーを備えてもよく、薬物、および任意選択で湿潤剤が、１つのフィーダーを通して押出機に供給され、溶解性改善材料、および任意選択で湿潤剤が、他のフィーダーを通して供給されることを可能とする。上記のような加工温度を低減させる他の添加剤は、固体供給物中に含まれてもよく、または液体添加剤、例えば、水の場合は、当技術分野において周知の方法を使用して押出機中に注入し得る。
【０１６７】
押出機は、組成物に亘って均一に分布した薬物を有する溶融混合物を生成するように設計すべきである。押出機中の様々なゾーンを適当な温度に加熱して、所望の押出物温度、および当技術分野で周知の手段を使用して所望の程度の混合または剪断を得るべきである。
【０１６８】
薬物がマトリックス中で高い溶解度を有するとき、分散物を形成するためにより低量の機械的エネルギーが必要とされる。このような場合において、薬物は溶融マトリックスに溶解するため、加工温度は、分散していないアモルファス薬物の溶融温度未満であるが、マトリックス材料の少なくとも一部の融点超であり得る。薬物がマトリックス中で低溶解度を有するとき、分散物を形成するのにより高量の機械的エネルギーを必要とし得る。ここで、加工温度は、薬物、およびマトリックス構成要素の少なくともいくつかの融点超である必要があり得る。溶融した薬物とマトリックス構成要素とを混合して、均質な分散物を形成するために、高量の機械的エネルギーを必要とし得る。典型的には、満足できる分散物を生成する、最も低い加工温度、および最も低い量の機械的エネルギー（例えば、剪断）を与える押出機の設計は、厳しい条件への薬物の曝露を最小化するために選択される。
【０１６９】
薬物、溶解性改善材料、および任意選択で湿潤剤の溶融混合物が一度形成されると、混合物を急速に凝固して、固体アモルファス分散物を形成するべきである。急速な凝固は、溶融混合物中の薬物および他の材料が混和性ではないときにのみ必要である。「急速に凝固する」とは、他の材料からの薬物の実質的な相分離が起こらないように、溶融混合物を十分に急速に凝固させることを意味する。一般にこれは、混合物が、約１０分未満、約５分未満、約１分未満で凝固するべきであることを意味する。混合物が急速に凝固しない場合、相分離が起こり得、材料が貯蔵温度にて混和性ではない場合、薬物に富んだ相の形成がもたらされる。
【０１７０】
凝固は、溶融混合物を、その融点より少なくとも約１０℃および少なくとも約３０℃低くなるまで主に冷却することによって起こることが多い。上記のように、凝固は、１種または複数の揮発性添加剤または溶媒の全てまたは一部の蒸発によってさらに促進させることができる。揮発性添加剤の急冷および蒸発を促進するために、溶融混合物は、大きな表面積形状、例えば、ロッドまたは繊維または液滴に形成されることが多い。例えば、溶融混合物は、１つもしくは複数の小さな穴を通して押し進め、長く薄い繊維もしくはロッドを形成することができ、または装置、例えば、アトマイザー、例えば、溶融混合物を液滴に分解する回転ディスクに供給し得る。次いで、液滴を相対的に冷たい流体、例えば、空気または窒素と接触させ、冷却および蒸発を促進する。
【０１７１】
上記のプロセスにおいて形成される固体アモルファス分散物を、他の薬学的に許容される添加剤と共にさらに処理し、所望の剤形を形成することができる。
【０１７２】
別の態様において、本出願は、ＣＥＴＰ阻害剤、少なくとも１種の溶解性改善材料および任意選択で１種または複数の湿潤剤を含む薬学的組成物に関し、ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料を単純に混和する。
【０１７３】
「混和」という用語は、乾燥構成要素を一緒に合わせ、物理的に撹拌することによって達成されるタイプの単純な物理的混合物である、ＣＥＴＰ阻害剤および溶解性改善材料のこれらの組成物を指す。このような物理的混合物は、湿式および乾式造粒混合物を含む。当技術分野において公知のように、造粒は、例えば、流れを改善させるために粒径を増加させることによって、製剤の取扱いおよび製造特性を改善させるために使用するプロセスである。造粒は、薬物の物理的形態、例えば、その結晶性またはアモルファスの特徴を実質的に変化させ得ない。
【０１７４】
本出願の組成物は、薬物または薬物混合物を、少なくとも１種の溶解性改善材料と乾式または湿式混合して、組成物を形成することによって調製し得る。用いることができる混合プロセスは、様々な他の公知のプロセスの中で、物理的処理ならびに湿式造粒およびコーティングプロセスを含む。
【０１７５】
例えば、混合方法は、対流混合、剪断混合、または拡散混合を含む。対流混合は、ブレードまたはパドル、回転スクリュー、または粉体床の反転によって、相対的に大きな質量の材料を粉体床の１つのパートから別のパートに動かすことが関与する。すべり面が混合される材料中に形成されるとき、剪断混合が起こる。拡散混合は、単一の粒子による位置の交換が関与する。これらの混合プロセスは、設備をバッチまたは連続モードで使用して行うことができる。タンブルミキサー（例えば、ツインシェル）は、バッチ処理のために一般に使用される設備である。連続混合を使用して、組成物の均一性を改善させることができる。
【０１７６】
粉砕をまた用いて、本出願の組成物を調製し得る。粉砕は、固体の粒径を低減させる機械的プロセスである（微粉砕）。最も一般のタイプの粉砕設備は、ロータリーカッターミル、ハンマーミル、ローラーミルおよび流体エネルギーミルである。設備の選択は、薬物形態中の成分の特徴（例えば、柔らかい、摩耗性、またはもろい）によって決まる。湿式または乾式粉砕技術は、また成分の特徴（例えば、溶媒中の薬物安定性）によって、これらのプロセスのいくつかについて選択することができる。粉砕プロセスは、供給材料が不均質である場合、同時に混合プロセスとしての役割を果たし得る。
【０１７７】
さらなる態様において、ＣＥＴＰ阻害剤を投与することによって、本出願の組成物を使用して、処置に供される任意の状態を処置し得る。
【０１７８】
本出願の一態様は、患者（男性または女性の人間を含めた）において、このような処置を必要としている患者にアテローム動脈硬化を処置する量の本発明の組成物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症または内毒素血症を処置する方法を対象とする。
【０１７９】
本出願の別の態様において、本明細書に開示されている薬学的組成物は、様々な上記の疾患の処置において使用される。
【０１８０】
本発明を、下記の実施例を参照することによって下記で例示する。しかし、考察される特定の方法および結果は、本発明を単に例示するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではないことを当業者は認識する。
【実施例】
【０１８１】
（実施例）
下記の実施例１〜１７において、ＣＥＴＰ阻害剤として３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンを含む本出願による様々な組成物を調製した。
（実施例１）
【数１】
2016503420.tif 000028
【０１８２】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを、所与の溶媒混合物中で一緒に混合して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１の溶液に、ポリオキシル３５ヒマシ油およびタルクを添加して、均質な懸濁液を形成した。
３．ステップ２の懸濁液を、不活性な糖球体上に噴霧し、乾燥させた。
４．ステップ３の薬物層状球体を、所与のシール層成分から作製された分散物でコーティングした。
５．ステップ４のコーティングされた球体を、さらにカプセル剤形として製剤した。
（実施例２）
【数２】
2016503420.tif 000029
【０１８３】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを、所与の溶媒混合物中で一緒に混合して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１の溶液に、ポリオキシル３５ヒマシ油およびタルクを添加して、均質な懸濁液を形成した。
３．ステップ２の懸濁液を、不活性な糖球体上に噴霧し、乾燥させた。
４．ステップ３の薬物層状球体を、所与のシール層成分から作製された分散物でコーティングした。
５．ステップ４のコーティングされた球体を、所与の顆粒外成分とさらにブレンドした。
６．ステップ５のブレンドを、適切なツーリングを使用して錠剤に圧縮した。
（実施例３）
【数３】
2016503420.tif 000030
【０１８４】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、所与の溶媒中で一緒に混合して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１の溶液を、不活性な糖球体上に噴霧し、乾燥させた。
３．ステップ２の薬物層状球体を、所与のシール層成分から作製された分散物でコーティングした。
４．ステップ３のコーティングされた球体を、タルクで潤滑させ、カプセル中に充填した。
（実施例４）
【数４】
2016503420.tif 000031
【０１８５】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを、所与の溶媒混合物中で一緒に混合して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１の溶液を、実験室の噴霧乾燥機中で噴霧乾燥した。
３．固体の噴霧乾燥した材料を集め、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ポリエチレングリコール６０００およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。
４．ステップ３の粉末ブレンドを一緒にふるい分けおよびブレンドして、均一な粉末混合物を得た。
５．ステップ４のブレンドをステアリン酸マグネシウムで潤滑させ、適切なツーリングを使用して錠剤に圧縮した。
（実施例５〜７）
【数５】
2016503420.tif 000032
【０１８６】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを、所与の溶媒混合物中で一緒に混合して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１の溶液に、ポリオキシル３５ヒマシ油およびタルクを添加して、均質な懸濁液を形成した。
３．ステップ２の懸濁液を、不活性な糖球体上に噴霧し、乾燥させた。
４．ステップ３のコーティングされた球体を、さらにカプセル剤形として製剤した。
（実施例８〜１１）
【数６】
2016503420.tif 000033
【０１８７】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを、所与の溶媒混合物中で一緒に混合して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１の溶液に、ポリオキシル３５ヒマシ油およびタルクを添加して、均質な懸濁液を形成した。
３．ステップ２の懸濁液を、不活性な糖球体上に噴霧し、乾燥させた。
４．ステップ３のコーティングされた球体を、さらにカプセル剤形として製剤した。
（実施例１２）
【数７】
2016503420.tif 000034
【０１８８】
プロセス：
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびクエン酸トリエチルを３０分間一緒に混合した。
２．ステップ１の混合物に、１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンを添加し、よくブレンドした。
３．ステップ２のプレブレンドを溶融押出機に供給し、そこで、押出機を９５℃の温度に設定し、スクリュースピードを１０００ＲＰＭに設定した。
４．押出機を出た押出物を空気中で冷却して、押出物を凝固させた。
５．ステップ４の押出物を、さらにカプセル剤形としてミルで製剤した。
（実施例１３〜１４）
【数８】
2016503420.tif 000035
【０１８９】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンをアセトンに溶解して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１に、必要とされる量の水を添加し、よく混合した。
３．ステップ３に、ＨＰＭＣＡＳ、ポリオキシル３５ヒマシ油およびタルクを添加して、均質な懸濁液を形成した。
４．ステップ３の懸濁液を、不活性な糖球体上に噴霧し、乾燥させた。
５．ステップ４のコーティングされた球体を、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロースおよびステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドし、適切なサイズのツーリングを使用して錠剤に圧縮した。
（実施例１５）
【数９】
2016503420.tif 000036
注：プラセボ顆粒は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースをブレンドすることによって調製し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を使用してブレンドを造粒した。生成した顆粒を乾燥させ、さらなる使用のためにふるい分けした。
【０１９０】
プロセス：
１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンをアセトンに溶解して、透明な溶液を形成した。
２．ステップ１に、必要とされる量の水を添加し、よく混合した。
３．ステップ３に、ＨＰＭＣＡＳ、ポリオキシル３５ヒマシ油およびタルクを添加して、均質な懸濁液を形成した。
４．ステップ３の懸濁液を、不活性な糖球体上に噴霧し、乾燥させた。
５．ステップ４のコーティングされた球体を、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、プラセボ顆粒およびステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドし、適切なサイズのツーリングを使用して錠剤に圧縮した。
（実施例１６）
【０１９１】
実施例５〜１２を、９００ｍＬの簡易化人工腸液（ＳＳＩＦ）中で３９℃および２５ＲＰＭにて溶解試験に供した。ＳＳＩＦは、１０リットルの水に４４．５ｇのリン酸二水素ナトリウム脱水物、６１．８ｇの塩化ナトリウムおよび５ｍｌのＴＷＥＥＮ８０（登録商標）を溶解することによって調製した。ＳＳＩＦ溶液は、水酸化ナトリウムによってｐＨ６．５を有するように調節した。試料を指定された時点において取り出し、１０ミクロンのフィルターを通してスクリーニングし、ＵＶ吸収によって薬物放出について分析した。放出された薬物の量を、下記の表１および表２において示す。
【表１】
2016503420.tif 000037
【表２】
2016503420.tif 000038
【０１９２】
（実施例１７）
【０１９３】
６匹の雄のビーグル犬における単一の経口投与に続く実施例５、１０および１１の薬物動態研究を、摂食および絶食状態で行った。無作為化クロスオーバーデザインにおいて、組成物を２００ｍｇ／Ｋｇの用量レベルで投与した。同じ６匹の動物へのそれぞれの用量の投与の間に少なくとも１０日のウオッシュアウト期間を維持した。結果を表３において示す。
【表３】
2016503420.tif 000039
【０１９４】
一実施形態において、本出願による様々な組成物は、実施例１〜１７に記載されているような１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンを、下記の化合物のいずれかの１つ、
【化１４−１】
2016503420.tif 000040
【化１４−２】
2016503420.tif 000041
【化１４−３】
2016503420.tif 000042
【化１４−４】
2016503420.tif 000043
【化１４−５】
2016503420.tif 000044
【化１４−６】
2016503420.tif 000045
【化１４−７】
2016503420.tif 000046
【化１４−８】
2016503420.tif 000047
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩で置換することによって調製することができる。
【０１９５】
別の実施形態において、本出願による様々な組成物は、実施例１〜１７に記載されているような１．３−（（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（シクロプロピルメチル）−８−メチルキノリン−２−アミンを、下記の化合物のいずれか１つ、
【化１５】
2016503420.tif 000048
またはその立体異性体または薬学的に許容されるその塩で置換することによって調製することができる。
【０１９６】
ある特定の前述の実施例によって本発明を例示してきたが、これによって限定されるとは解釈されず、むしろ、本発明は、本明細書の上で開示したような一般的エリアを包含する。その精神および範囲から逸脱することなしに、様々な修正形態および実施形態を行うことができる。
【図１】
2016503420.tif 000080
【図２】
2016503420.tif 000081
【図３】
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【図４】
2016503420.tif 000083
【図５】
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【国際調査報告】
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2016503420.tif 000089
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