(57)【要約】  本発明は、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｂが明細書において定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。相当する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体もまた開示する。    【化１】2016503785.tif 000043
2016503785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2016503785.tif 000040
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分の利用可能な各炭素位置は、１〜２個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル部分、および前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分および前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ６は、出現する毎に独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１、２、３、４、または５である］。
【請求項２】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分が、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｒ６が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチル部分が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｍが０または１であり、ｂが０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−フェニル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２が−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルが、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、Ｒ６が、出現する毎に独立に、フルオロまたはメチルであり、前記メチルが１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、ｍが０または１であり、ｂが０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
ｍが０であり、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分が、オキセタニルまたはテトラヒドロフラニルから選択される、請求項７に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルがオキセタニルである、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルがテトラヒドロフラニルである、請求項８に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである、請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
式Ｉｃの化合物： 
【化２】
2016503785.tif 000041
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜５員）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜５員）ヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ５ａは、水素、フルオロ、またはメチルであり、
Ｒ６は、出現する毎に独立に（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ｍは、０または１である］。
【請求項１４】
Ｒ２が、メチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり、Ｒ５ａが水素である、請求項１３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｒ５ａがフルオロである、請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
式Ｉｄの化合物：
【化３】
2016503785.tif 000042
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１〜２個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜５員の）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜５員）ヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ｂは、０または１である］。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１７に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における神経変性疾患を治療する方法。
【請求項２０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、β−アミロイドレベルの上昇により特徴づけられる疾患および障害を治療的および／または予防的に処置するためにＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性を阻害するための方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における糖尿病または肥満を治療および／または予防する方法。
【請求項２３】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
神経変性疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤およびＢＡＣＥ２の阻害剤である低分子化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチドの産生を阻害することに関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療、さらには、糖尿病の治療に関する。より詳細には、本発明は、Ａ−βペプチドの産生に関連するＡＤおよびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なチオアミジン化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、脳アミロイド血管障害（「ＣＭ」）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【０００３】
アミロイド−β（Ａβペプチド）の蓄積は、高齢者における認知低下の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）の根本的な原因の１つであると考えられている（Ｈａｒｄｙ  ＆  Ａｌｌｓｏｐ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ、１９９１；１２（１０）：３８３〜８；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００８；１９２（１）：１０６〜１３）。アミロイド斑の主なタンパク質成分であるＡβは、２種のプロテアーゼ、β−およびγ−セクレターゼによるＩ型内在性膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の連続切断に由来する。β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２）によるＡＰＰのタンパク質分解性切断により、ＡＰＰの可溶性Ｎ末端エクトドメイン（ｓＡＰＰβ）およびＣ末端断片Ｃ９９が生成する。γ−セクレターゼによる膜結合Ｃ９９断片のその後の切断により、Ａβ４０およびＡβ４２が最も優勢な形態である様々なＡβペプチド種が遊離する（Ｖａｓｓａｒら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９；２９（４１）：１２７８７〜９４；Ｍａｒｋｓ  ＆  Ｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  ２０１０；３５：１８１〜２１０）。したがって、ＢＡＣＥ１阻害剤は、全ての優勢なＡβペプチドの形成を有効に阻害することができるであろうために、ＢＡＣＥ１の阻害により直接的にＡβの生成を制限することは、ＡＤを治療するための最も魅力的な手法の１つである。
【０００４】
加えて、ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、変性線維からの軸索デブリおよびミエリンデブリのクリアランスと、軸索再生の促進と、同腹子対照と比較して早い神経筋接合部の神経再支配とを顕著に強化したことが決定されている。これらのデータは、末梢神経損傷後の再生および回復を促進する治療手法としてのＢＡＣＥ１阻害を示唆している（Ｆａｒａｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０１１、３１（１５）：５７４４〜５７５４を参照されたい）。
【０００５】
インスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害は、２型糖尿病の重要な指標であり、ＡＤの初期危険因子である。特に、２型糖尿病の患者には、より高い散発性ＡＤのリスクがあり、ＡＤ患者は、２型糖尿病をより発症しやすい（Ｂｕｔｌｅｒ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３：４７４−４８１，  ２００４）。最近、ＡＤを３型糖尿病として再考すべきであるとも提案されている（ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｎｔｅ、Ｊ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００８；２（６）：１１０１〜１１１３）。ＡＤおよび２型糖尿病は、共通の発病機構を、また、ことによると共通の治療を共有するという事実は、特に重要である（Ｐａｒｋ  ＳＡ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１１；７：１０〜１８；Ｒａｆｆａ,  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１／７１：３  ／  ３６５〜３７６）。ＢＡＣＥ活性の生成物であるＡβの血漿中レベルの上昇は最近では、ヒトにおける高血糖症および肥満に関連づけられた（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２０１２、４４１（１）：２８５〜９６；Ｍａｒｔｉｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ８（２００５）２６９〜２８２を参照されたい）。さらに、Ａβ産生の増大は、マウスにおけるグルコース不耐性およびインスリン抵抗性の発症を刺激する（Ｃｏｚａｒ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ３０２：Ｅ１３７３〜Ｅ１３８０、２０１２；Ｄｅｌｉｂｅｇｏｖｉｃ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１１）５４：２１４３〜２１５１）。最後に、Ａβの循環は、ヒトおよびマウスの両方におけるアテローム硬化症の発生に関係し得るであろうことも示唆されている（Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１６（２０１１）５４〜５８；Ｃａｔａｐａｎｏ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２１０（２０１０）７８〜８７；Ｒｏｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８１２（２０１１）１５０８〜１５１４）。
【０００６】
したがって、慢性的な栄養分過剰の状態では、ＢＡＣＥ１レベルがグルコースおよび脂質の恒常性において重要な役割を果たし得ると考えられている。具体的には、ＢＡＣＥ１の低減がマウスにおいて体重を減少させ、食事性肥満を予防し、インスリン感受性を増強するという事実によって例示されるとおり、ＢＡＣＥ１阻害剤は、骨格筋および肝臓におけるインスリン感受性を高めるために潜在的に有用であり得る（Ｍｅａｋｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２０１２、４４１（１）：２８５〜９６を参照されたい）。ＢＡＣＥ１基質としてのＬＲＰ１の同定およびアテローム硬化症との潜在的な連係も同様に重要である（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、８８：８８７〜９１８、２００８；Ｈｙｍａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２８０、Ｎｏ．１８、１７７７７〜１７７８５、２００５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
同様に、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存および回復し、前糖尿病患者および糖尿病患者におけるインスリン分泌を刺激する可能性を有する２型糖尿病の治療として提案されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。ＢＡＣＥ２は、膵臓β細胞の機能および量を調節するβ細胞濃縮プロテアーゼ（β−ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）であり、ＢＡＣＥ１の類似同族体である。ＢＡＣＥ２の薬理学的阻害は、β細胞の量および機能を増大させ、このことは、Ｔｍｅｍ２７の安定化につながる（Ｅｓｔｅｒｈａｚｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１１、１４（３）：３６５〜３７７を参照されたい）。ＢＡＣＥ２の阻害に関連した疾患を治療および／または予防する際にＢＡＣＥ２阻害剤が有用であることが示唆されている（ＷＯ２０１１／０２０８０６）。
【０００８】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＷＯ２００９／０９１０１６およびＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。２０１２年８月１７日にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃにより出願された同時係属中のＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４１９８も、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤であるアミノジヒドロチアジン化合物を記載している。本発明は、新規のチオアミジン化合物ならびにＡＤを含めた神経変性疾患の治療、さらには、糖尿病および肥満などの代謝性疾患および状態の治療におけるその使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの構造を有する化合物
【００１０】
【化１】
2016503785.tif 000003
もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分の利用可能な各炭素位置は、１〜２個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル部分、および前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５は、出現する毎に独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分および前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ６は、出現する毎に独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
ｍは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１、２、３、４、または５である］を対象とする。
【００１１】
本発明はさらに、
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−フェニル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
から選択される式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を対象とする。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物、および薬学的に許容できる添加剤、例えば、ビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物を対象とする。本明細書に記載の医薬組成物は、治療有効量で、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物に、
（１）アミロイド−βタンパク質の産生の阻害、およびβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害；
（２）神経変性疾患、特に、アルツハイマー病の治療；
（３）糖尿病または２型糖尿病を含めた、β−アミロイドレベルの上昇により特徴づけられる疾患および障害を治療的および／または予防的に治療するためのＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２活性の阻害；
（４）ヒトを含めた哺乳動物における骨格筋および肝臓でのインスリン感受性の増大；ならびに
（５）肥満の治療および／または予防
のいずれか、または全てのために投与することができる。
【００１３】
本発明はまた、実施例１〜１６および１９〜２１に記載の化合物から選択される式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を対象とする。
【００１４】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる添加剤を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することにより、ＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法を対象とする。
【００１５】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害（「ＭＣＩ」）を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、神経傷害治療（末梢神経損傷後の再生および回復の促進を含む）ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を対象とする。式Ｉの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する；
【００１６】
本発明はさらに、以下を対象とする：
（１）哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法；
（２）１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびにアテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害、および網膜障害などの糖尿病合併症を含めた、糖尿病または糖尿病関連障害を治療する（例えば、進行または発症を遅延させる）方法；
（３）代謝症候群などの肥満共存症を治療する方法。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患、および心不全などの疾患、状態、または障害が含まれる。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，  Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい；
（４）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および肝インスリン抵抗性を治療する方法；および
（５）本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる併用療法。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「摂食障害」は、患者が、患者の摂食行動ならびに関連する思考および情動に障害を負っている疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食、むちゃ食い障害、強迫ダイエット（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｅｔｉｎｇ）、夜間睡眠関連摂食障害、異食、プラダー−ウィリ症候群、および夜食症候群が包含される。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載するこの明細書および添付の特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書内の見出しは、読者の閲覧を簡便にするために利用されているにすぎない。見出しは、本発明または特許請求の範囲を何らかの形で制限するものと解釈されるべきではない。
【００２０】
定義および例示
使用する場合には、次の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願を通じて、特に他に示さない限り、以下に定義する意味を有する。複数形および単数形は、数値の表示を除いて、互換的に扱われるべきである。
【００２１】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去することにより得られる置換基）を指す。そのような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが包含される。
【００２２】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から１個の水素を除去することにより得られる置換基）を指す。そのような置換基の例には、メチル、エチル、およびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）などが包含される。
【００２３】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。例には、これらだけに限定されないが、メトキシ、エトキシ、およびｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが包含される。
【００２４】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２５】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルの代表的な例には、これらだけに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルなどが含まれる。
【００２６】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書において定義するとおりの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例には、これらだけに限定されないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、および３−オキソペンチルが包含される。
【００２７】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、それぞれの環部分が３〜６個の炭素原子を有する飽和または部分飽和単環式、二環式、架橋二環式、または三環式アルキルラジカルを指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。
【００２８】
「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計４〜１０個の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造から１個の水素を除去することにより得られ、環原子の少なくとも１個が酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である置換基を指す。ヘテロシクロアルキルは代わりに、少なくとも１個のその環が環原子としてヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する縮合した２または３個の環を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、ヘテロ原子が窒素である場合には、少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中に存在し得るか、もしくは環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中に存在し得る場合には、環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基が、基または置換基でさらに置換されているならば、ヘテロ原子が窒素である場合には、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてよいか、または環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中に存在し得るか、もしくは環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中に存在し得る場合には、環炭素原子に結合していてよい。ヘテロシクロアルキルの非限定的例には、これらだけに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルが包含される。
【００２９】
「シアノ」という用語（「ニトリル」とも称される）は、−ＣＮを意味する。
【００３０】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈと示すこともある。
【００３１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００３３】
「メトキシ」という用語は、酸素に結合しているメチル基からなる置換基を指し、−ＯＣＨ３と示すこともある。
【００３４】
置換基が「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれであってもよい。置換基の炭素が、置換基のリストの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合は、炭素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、別々に、および／または一緒に、独立に選択される場合による置換基で置き換えられていてよい。置換基の窒素が置換基のリストの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合は、窒素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、それぞれ、独立に選択される場合による置換基で置き換えられていてよい。
【００３５】
本明細書では、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００３６】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００３７】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、「式Ｉｃ」および「式Ｉｄ」という用語は、以下「本発明の化合物（複数可）」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００３８】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線
【００４０】
【化２】
2016503785.tif 000004
、実線のくさび
【００４１】
【化３】
2016503785.tif 000005
、または点線のくさび
【００４２】
【化４】
2016503785.tif 000006
を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物において存在する場合、実線および点線のくさびは、絶対立体化学ではなく、相対立体化学を定義するために使用されている。そのように示された相対立体化学を有するラセミ化合物は、（＋／−）の記号が付されている。例えば、特に断りのない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる、立体異性体として存在することができることを意図する。本発明の化合物は、１種を超える異性を示し得る。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００４３】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００４４】
本発明の化合物は、互変異性の現象を示すことがあり、本発明の化合物としてみなされる。例えば、本発明の化合物は、２−アミノ−ジヒドロチアジン型Ｉａおよび２−イミノ−テトラヒドロチアジン型Ｉｂを含めた複数の互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型およびそれらの混合物は全て、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態では通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることもあるが、本発明は、本発明の化合物およびその塩の全ての互変異性体を含む。互変異性体の例を式ＩａおよびＩｂの化合物によって記載し、総称的に、かつ一般に、式Ｉの化合物と称する。
【００４５】
【化５】
2016503785.tif 000007
【００４６】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００４７】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。
【００４８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、これらだけに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００４９】
適切な有機酸の詳細な例として、これらだけに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５０】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００５１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００５２】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００５３】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００５４】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【００５５】
化合物
本発明の化合物をさらに明確にするために、次の亜属を以下に記載する。
【００５６】
以下に図示する式Ｉｃは、フェニル環がフェニル環の２位および４位にフッ素原子ならびに６位にＲ５ａ置換基を含有し、その際、Ｒ５ａが水素、フルオロ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される図示したとおりの式Ｉのサブセットである。
【００５７】
【化６】
2016503785.tif 000008
【００５８】
式Ｉｃのある種の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜５員）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ５ａは、水素である。ある種の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００５９】
式Ｉｃのある種の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、１個のＲ６で置換されていてもよいシクロプロピルであり、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ５ａは、水素である。ある種の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。ある種の実施形態では、Ｒ１は、メトキシメチルである。ある種の実施形態では、Ｒ１は、フルオロメチルである。式Ｉｃのある種の実施形態では、Ｒ２は、２−メチルシクロプロピルである。式Ｉｃのある種の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。
【００６０】
ある種の他の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルであり、Ｒ５ａは、水素である。ある種の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、５，５−ジメチルテトラヒドロフラニルである。ある種の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルである。
【００６１】
式Ｉｃの別の実施形態では、Ｒ５ａは、フルオロであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００６２】
以下に図示する式Ｉｄは、フェニル環が、フェニル環の２位にフルオロおよび３位、４位、５位、または６位に場合によるＲ５置換基を含有する式Ｉのサブセットである。
【００６３】
【化７】
2016503785.tif 000009
【００６４】
式Ｉｄのある種の実施形態では、ｂは、１であり、Ｒ５は、フェニル環の３位、５位、または６位に結合しているフルオロであり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される少なくとも１〜２個のヘテロ原子を有する−（Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ））ｍ−（４〜５員）ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｎは、Ｒ４で置換されていてもよく、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分または前記（４〜５員）ヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。式Ｉｄのある種の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。Ｒ５がフルオロである式Ｉｄのある種の実施形態では、前記フルオロは、フェニル環の５位に結合している。Ｒ５がフルオロである別の実施形態では、前記フルオロは、フェニル環の６位に結合する。ある種の他の実施形態では、Ｒ５は、フェニル環の４位に結合しているメチルである。
【００６５】
式Ｉｄの別の実施形態では、ｂは、０であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００６６】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。状態に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００６７】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆行、軽減、進行を阻害、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を意味する（「治療する」は直前に定義する）。「治療する」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００７１】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【００７２】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【００７３】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００７５】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる添加剤と共に提供される本発明の化合物を含む。添加剤は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物添加剤としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００７８】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、本発明の化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【００７９】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００８２】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００８３】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【００８５】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【００８６】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【００８７】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【００８８】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【００８９】
本発明は、本発明において提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）本発明の化合物もしくはその互変異性体または化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００９０】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と併せて使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、これらに限定されないが、下記が含まれる：
（ｉ）抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピド、インプリタピドおよびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００  Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」はペグ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載のものを含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが包含される。
（ｉｉ）抗糖尿病剤、例えば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載されているとおりのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載されているものなどのジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、例えば、アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４に記載のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載されているもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１など��グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、さらにはＷＯ２０１００２３５９４に記載されているものを含めたＥ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載されているものなどのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載されているものなどのグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載されているものなどのＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）、３５９〜３６４に記載されているものなどのＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，  Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載されているものおよびＩＮＴ７７７などのＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、これに限定されないが、ＴＡＫ−８７５を含めたＭｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載されているものなどのＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ならびにＧＳＫ１６１４２３５などのＳＧＬＴ１阻害剤が包含される。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらに代表的なリストは、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行にて見出すことができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤には、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ、ＰＫＣｇ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターが含まれ得るであろう。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって列挙された機構を含む；
（ｉｉｉ）抗高血糖剤、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの；
（ｉｖ）脂質低下剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行に記載されているもの）および抗高血圧剤（例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行に記載されているもの）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、およびＡｆｆｉｔｏｐｅ；
（ｖｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、およびＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｉｘ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、およびβ−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病剤；カルシウムチャネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激物質；コルチコステロイド；ドパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドパミン再取込み阻害剤；γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護剤；ニコチン受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤；キノリン；および栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｉｉ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｉｉｉ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、レコゾタン；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｖｉｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｉｘ）グリシントランスポーター−１阻害剤、例えば、パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにＡＦＱ−０５９およびアマンチジンなどのｍＧｌｕＲモジュレーター；
（ｘｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル；
（ｘｘｉｉ）ダブネチドなどのタウ療法標的；
など。
【００９１】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【００９２】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【００９３】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【００９４】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【００９５】
本発明の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【００９６】
多くの場合、スキーム１〜１０における化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生じることを当業者は認識する。これらは、従来の技術、またはこのような技術の組合せ（これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなど）を使用して合成スキームの様々な段階において分離し、本発明の単一のエナンチオマーを得てもよい。
【００９７】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【００９８】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、保護基Ｐ１の除去によって式ＩＩの化合物から調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、酸性条件によって、またはメタノール中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による処理によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を含めた、アミンに適した多くの保護基のうちのいずれかであってよく、当業者に知られている標準的な条件下で切断することができる。
【００９９】
【化８】
2016503785.tif 000010
【０１００】
スキーム２は、Ｐ１がＢｚまたはＢｏｃである化合物ＩＩの調製を指す。式ＩＩＩのイソオキサゾリジンを、酢酸中の亜鉛などの還元条件に掛けて、式ＩＶの化合物を得る。その結果生じたアミノアルコールを、イソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオシアナートで処理して、式Ｖのチオ尿素を得る。例えば、硫酸を含めた強酸、または代わりに、標準的な光延条件を使用して、環化を誘発して、式ＩＩの化合物を得る。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０１】
【化９】
2016503785.tif 000011
【０１０２】
スキーム３は、化合物ＩＩＩの調製を指す。ホモアリルアルコールＶＩを、水素化カリウムでの処理などの塩基性条件下で、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンでアルキル化して、対応するエーテルＶＩＩを得る。アセタールを酸性条件下で、例としてはＨＣｌ水溶液で切断して、アルデヒドＶＩＩＩを得る。硫酸ヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン塩と縮合させて、対応するオキシムＩＸの幾何混合物を得る。イソオキサゾリンＸを形成するための付加環化は、オキシムＩＸを次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤で処理することにより実施することができる。イソオキサゾリンＸを適切なアリール金属試薬（例えば、２，４−ジフルオロフェニルリチウムなどのアリールリチウム、または対応するアリールグリニャール試薬）と低温、例えば、−７８℃で反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。当業者であれば、アリール金属試薬の添加の立体化学は、隣接するメチン中心の立体化学により決定されて、ｃｉｓ−縮合ジアステレオマーのラセミ混合物が得られ、これを、スキーム２および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができることは分かるであろう。
【０１０３】
【化１０】
2016503785.tif 000012
【０１０４】
スキーム４は、Ｐ１がＢｚであり、Ｒ２がオキセタンである化合物ＩＩの調製を指す。式ＸＩの化合物を適切なイリド生成条件、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムの組合せで処理して、式ＸＩＩのエポキシドを得る。適切なイリド生成条件、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムの組合せの２回目の繰り返しで、Ｒ２がオキセタンである式ＩＩの化合物が得られる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０５】
【化１１】
2016503785.tif 000013
スキーム５は、Ｐ１がＢｚであり、Ｒ２がテトラヒドロフランである化合物ＩＩの調製を指す。式ＸＩの化合物を適切なアルキルマグネシウム試薬、例えば、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）マグネシウムブロミドで処理して、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である式ＸＩＩＩの第２級アルコールを得る。標準的な脱シリル条件、例えば、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用して、Ｐ２を脱保護して、式ＸＩＶのジオールを得る。第１級アルコールの活性化を介して、例えば、ジクロロメタン中で−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物および２，６−ジメチルピリジンを使用し、反応物を３０分にわたって０℃に加温することを介して、ジオールＸＩＶを閉じて、式ＩＩの化合物にすることができる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０６】
【化１２】
2016503785.tif 000014
【０１０７】
スキーム６は、Ｐ１がＢｚである化合物ＸＩの調製を指す。式ＸＶのイソオキサゾリジン（スキーム３に図示されている化学作用により、Ｒ２の代わりにベンジルオキシメチル基を利用して得ることができる）を、酢酸中の亜鉛などの還元条件に掛けて、式ＸＶＩの化合物を得る。アミノアルコールＸＶＩをイソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオシアナートで処理して、式ＸＶＩＩのチオ尿素を得る。例えば、硫酸を含めた強酸を使用して、または代わりに、標準的な光延条件を使用して、環化を誘発して、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。標準的な条件下で、例えば、三塩化ホウ素を使用して、ベンジルエーテルを切断して、式ＸＩＸのアルコールを得る。式ＸＩＸの化合物の酸化は、いくつかの標準的な酸化プロトコルによって、例えば、デス−マーチンペルヨージナンまたは三酸化硫黄−ピリジンをＤＭＳＯと共に使用して（Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件）行うことができる。化合物ＸＩは、スキーム４または５の方法によって式ＩＩの化合物に変換することができる。
【０１０８】
【化１３】
2016503785.tif 000015
【０１０９】
スキーム７は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である化合物ＩＩＩの調製を指す。式ＸＸのイソオキサゾリジンを、水素化ナトリウム、続いて、ヨウ化メチルなどの、個々の基を導入するために適した条件に掛けて、式ＸＸＩの化合物を得る。イソオキサゾリンＸＸＩを適切なアリールメタル試薬（例えば、２，４−ジフルオロフェニルリチウムまたは相当するアリールグリニャール試薬などのアリールリチウム）と低温、例えば、−７８℃で反応させて、式ＩＩＩの化合物を得、これをスキーム２および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１０】
【化１４】
2016503785.tif 000016
【０１１１】
スキーム８は、化合物ＸＸの調製を指す。式ＸＸＩＩの化合物（スキーム３に類似の様式で形成）を、標準的なルテニウム触媒交差複分解条件に掛けて、例えば、メチルプロパ−２−エノアートの存在下でＧｒｕｂｂｓ第２世代複分解触媒を使用して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。アセタールを酸性条件下で、例としてはＨＣｌ水溶液で切断して、アルデヒドを得、これを、ヒドロキシルアミン硫酸塩などのヒドロキシルアミン塩とただちに縮合させて、対応するオキシムＸＸＩＶの幾何混合物を得る。イソオキサゾリンＸＸＶを形成するための付加環化は、オキシムＸＸＩＶを次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの酸化剤で処理することにより実施することができる。イソオキサゾリンＸＸＶのメチルエステルの還元を、適切な還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムの使用により行って、式ＸＸの化合物を得ることができ、これは、スキーム７、２、および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１２】
【化１５】
2016503785.tif 000017
【０１１３】
スキーム９は、Ｒ１がメチルであるホモキラル化合物ＶＩａの調製を指す。式ＸＸＶＩの化合物を、樟脳由来のアリルアルコールを使用するクロチル化に掛けて（Ｊ．Ｎｏｋａｍｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、９１６８〜９１６９を参照されたい）、式ＶＩａの立体化学的に定義された化合物を生じさせ、これは、スキーム３、２、および１によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１４】
【化１６】
2016503785.tif 000018
【０１１５】
スキーム１０は、Ｒ２がアルキルである化合物ＶＩの調製を指す。式ＸＸＶＩＩの酸を、対応するワインレブアミドＸＸＶＩＩＩに変換し、アリル金属試薬（例えば、臭化アリルマグネシウム）でアルキル化した。ケトンの還元を、適切な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムの使用によって行って、式ＶＩの化合物を得ることができ、これは、スキーム３、２、および１によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１６】
【化１７】
2016503785.tif 000019
【０１１７】
実験手順および作業例
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または、当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて、これらの実施例において例示した方法を使用して、調製し得る。
【０１１８】
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めた市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。さらなる反応に進めるか、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１１９】
他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。
【０１２０】
調製Ｐ１
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）
【０１２１】
【化１８】
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ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）の合成。
（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（１６７ｇ、１．０２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．６２ｇ、６１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。反応温度を−７０℃未満に維持する一方で、臭化ビニルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．１２Ｌ、１．１２ｍｏｌ）を１時間かけて滴下で添加した。添加が完了したら、冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。追加の塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した後に、水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この反応の３つのバッチを実施し、合わせて、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：６００ｇ、３．１ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.57 (s,
2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=9.6, 7.4 Hz,
1H), 2.26-2.34 (m, 3H).
【０１２２】
ステップ２、（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）の合成。
反応温度を３０℃未満に維持する一方で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９８．８ｇ、２．４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）懸濁液に室温で、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）（１９０ｇ、０．９８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で添加した。３０分後に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３９０ｇ、１．９８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、温度を７０℃に徐々に上昇させ、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し続けた。次いで、これを室温に冷却し、その後、氷浴中で冷却し、内部反応温度を約１８℃で維持する一方で、氷／水（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）に分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカパッドで濾過（勾配：ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）することによって行って、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：純度６０％で２５７ｇ、約５００ｍｍｏｌ、収量５１％、および純度９０％で５７．７６ｇ、約１７０ｍｍｏｌ、収量１７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ:δ7.26-7.38 (m, 5H), 5.78-5.90 (m, 1H),
5.02-5.13 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.48-3.74 (m, 9H),
2.31-2.37 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０１２３】
ステップ３、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）（２３４ｇ、０．７５９ｍｏｌ）のギ酸（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によって少量の残留出発物質が明らかとなったので、ギ酸（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をエタノール（１Ｌ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。硫酸ヒドロキシルアミン（４３５ｇ、２．６５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１７ｇ、２．６４ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１Ｌ）に分配し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色のオイル（２３４ｇ）として得、これをそのまま、次のステップに入れた。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、オキシム異性体のほぼ１：１混合物から構成された。LCMS m/z 250.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク:δ[7.52 (t, J=5.5 Hz)および6.96 (t, J=3.6 Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H),
5.74-5.87 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s,
計2H), {4.45-4.55 (m)および[4.27
(dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.4 Hz)および4.21 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6 Hz)], 計2H}, 2.30-2.37 (m, 2H).
【０１２４】
ステップ４、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の合成。
内部温度を１５℃未満に維持する一方で、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４．５％溶液、６００ｍＬ）を、０℃の２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）（先行するステップからの２２４ｇ、≦０．７５９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に滴下で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し続け、次いで、水（１Ｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で、かつ再び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。続いて、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）による精製によって、生成物を無色のオイルとして得た。化合物Ｃ４の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量：８５．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ、２ステップに亘り４５％。LCMS m/z 248.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.54-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.57
(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.39-3.5 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=12.9, 6.5, 1.6
Hz, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H).
【０１２５】
ステップ５、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５）の合成。
ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（６０．１ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）を、トルエンおよびジイソプロピルエーテルの１：１混合物（２Ｌ）中の（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）（５０．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液に−７６℃の内部温度にて添加した。反応物をこの温度にて３０分間撹拌し、次いで、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（２７．１ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を−７６〜−７１℃で維持する一方で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、８５．７ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−７６℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）でクエンチし、水（１Ｌ）および酢酸エチル（７５０ｍＬ）に分配した。不均一な混合物を室温に加温した後に、水性層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜７０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色のオイルとして得た。二環式環系の膨らみ側に対する有機金属試薬の予測されたアタックに基づき、シス環融合を、この生成物および同様の反応からのその後の生成物に割り当てた。収量：４８．１４ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ、６６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (ddd, J=9, 9, 7 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.87-6.93 (m, 1H),
6.80 (ddd, J=12.0, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (AB四重線, JAB=12.1
Hz,δνAB=21.4 Hz,
2H), 4.14 (br dd, J=12.8, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2 Hz,
1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3,
4.1 Hz, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 1.86 (ddd, J=14.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 1.49-1.61
(m, 1H).
【０１２６】
ステップ６、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）の合成。
（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５）（４８．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を酢酸（４４４ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１１３ｇ、１．７３ｍｏｌ）で処理した。４０℃に加温しておいた反応混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。不溶性物質をセライトパッドでの濾過によって除去し、そのパッドを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）で中和し、水性層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を濃厚な黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。収量：４８．７ｇ、定量的と推定。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク:δ7.62-7.80 (br m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H),
6.94-7.06 (m, 1H), 6.83 (ddd, J=12.7, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅化, JAB=12.2 Hz,δνAB=30.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=11.6, 2.2
Hz, 1H), 3.83-3.92 (br m, 1H), 3.62-3.73 (br m, 1H), 3.56 (dd, J=10.2, 3.5 Hz,
1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.26-2.43 (br m, 1H), 2.00-2.17 (br m, 1H), 1.65 (ddd,
J=14.1, 4.5, 2.5 Hz, 1H).
【０１２７】
ステップ７、Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（１７．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）（４８．７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３４Ｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収量：７２．２ｇ、定量的と推定。LCMS m/z 527.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
特徴的ピーク:δ7.89-7.93 (m, 2H),
7.62-7.67 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.42-7.54 (br m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H),
7.17-7.28 (m, 3H), 6.86-6.98 (m, 2H), 4.57 (AB四重線, JAB=11.9
Hz,δνAB=11.8 Hz,
2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.64 (br dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 3.8
Hz, 1H), 3.44-3.54 (br m, 1H), 2.32-2.59 (br m, 1H), 1.82-2.06 (m, 2H).
【０１２８】
ステップ８、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）の合成。
ピリジン（１１．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をＮ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７）（１９．００ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に添加し、このように得られた溶液を−５０〜−６０℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．１ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を３時間かけて徐々に−５℃に加温した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２０％〜４０％酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の泡状の固体として得た。収量：１５．５１ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 509.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.23 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.57 (br m, 4H), 7.24-7.36 (m, 5H),
6.85-6.97 (m, 2H), 4.58 (AB四重線, 高磁場シグナルが少し広幅化, JAB=11.9 Hz,δνAB=23.5 Hz, 2H), 4.17 (br d, J=12 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.83 (br
d, J=12 Hz, 1H), 3.64 (dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 6.4 Hz,
1H), 3.50 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.4 Hz, 1H),
3.11-3.21 (br m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.92-2.05 (br m, 1H), 1.71 (br d, J=13 Hz, 1H).
【０１２９】
ステップ９、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９）の合成。
三塩化ホウ素（ヘプタン中の１Ｍ溶液、８９．７ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を０℃のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）（１５．２０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に添加した。１５分後に、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。次いで、フラスコ内部を窒素ガスでフラッシュする一方で、メタノール（５０ｍＬ）を初めは滴下で添加し｛注：激しい反応｝、次いで、一定速度で添加した。混合物を３０分間還流加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を再びメタノールに溶解し、撹拌し、真空中で濃縮した。このように得られた物質をジクロロメタンに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３％メタノール）によって精製して、生成物を泡状の黄色の固体として得た。収量：１１．９７ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 419.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.13 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H),
7.02-7.11 (m, 2H), 4.13 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.1 Hz, 1H),
3.72-3.80 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.14-3.24 (br m, 1H), 2.96 (dd, ABXパターンの半分, J=13.1, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.70 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4 Hz, 1H).
【０１３０】
ステップ１０、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）の合成。
トリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、室温の水浴に浸漬されているＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ９）（４．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に一度に添加した。５分後に、無水ジメチルスルホキシド（９．９４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、直後に、固体の三酸化硫黄ピリジン錯体（９８％、１３．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その結果生じた溶液を周囲温度で６．５時間撹拌し、次いで、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．８１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 414.9 [M-H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 9.71 (s, 1H), 8.20 (br d, J=7Hz, 2H), 7.50-7.56 (m,
1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, 2H), 4.23 (br d, J=12.1Hz, 1H), 4.12 (dd,
J=12.1, 2.9Hz, 1H), 3.94 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.04 (dd,
J=13.1, 4.1Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.1, 2.9Hz, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.92-1.99
(m, 1H).
【０１３１】
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）から（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）への代替変換
【０１３２】
【化１９】
2016503785.tif 000021
ステップ１、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）（１２．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（２．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。１時間後に、追加の塩酸ヒドロキシルアミン（２．８４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後に、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、炭酸カリウム水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、生成物を淡黄色のオイルとして得たが、これは、１Ｈ  ＮＭＲによって評価したところ、オキシム異性体のほぼ等モル混合物から構成された。収量：９．６０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.98および7.67 (2 br s, 計1H), [7.50 (t, J=5.6 Hz)および6.95 (t, J=3.6
Hz), 計1H], 7.28-7.39 (m, 5H), 5.74-5.87 (m, 1H),
5.04-5.14 (m, 2H), 4.55および4.56 (2 s, 計2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 3H), 2.30-2.37
(m, 2H).
【０１３３】
ステップ２、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４）の合成。
ピリジン（２３．１ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）（３５．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液に添加した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１９．４ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ約２時間かけて添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液（水１００ｍＬ中５ｇ）で希釈した。混合物を２０分間撹拌し、水性層をジクロロメタンで抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。収量：２１．２ｇ、８５．７ｍｍｏｌ、６０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40 (m, 5H), 4.77 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 3H), 4.22
(dd, J=13.5, 1.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H),
3.57 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.5 (m, 1H), 2.21
(ddd, J=12.9, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=13, 12, 11 Hz, 1H).
【実施例】
【０１３４】
（実施例１）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１）
【０１３５】
【化２０】
2016503785.tif 000022
ステップ１、（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）マグネシウムブロミド（Ｃ１０）の合成。
（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（９７％、３．５２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液１ｍＬを、マグネシウム（削り状）（４３９ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）懸濁液に添加し、続いて、数個のヨウ素の結晶を添加し、混合物を２５分間撹拌すると、その結果、２６℃の内部温度までの発熱が生じた。残りの基質溶液を、内部反応温度を３５℃未満に維持する速度で滴下で添加した。反応混合物を４０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物をシリンジに入れ、０．４５μｍナイロンディスクで濾過して、溶液（約２６ｍＬ）を得、これは、グリニャール試薬Ｃ１０中０．５Ｍであると仮定した。
【０１３６】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシブチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１１）の合成。
（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）マグネシウムブロミド（Ｃ１０）（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液、２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）（１０４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の−７８℃溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を１時間かけて０℃に、次いで、１５分かけて室温にゆっくりと加温した。室温での追加の４５分の後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、この物質が、テトラヒドロフラン中心において未知の配置の単一のジアステレオマーであることが示唆された。収量：２８ｍｇ、４７μｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 591.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 8.23 (br d, J=7Hz,
2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 6.84-6.97 (m, 2H), 4.16 (dd, J=12.2,
1.5Hz, 1H), 3.84 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.54-3.71 (m, 4H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.02
(dd, J=12.8, 4.0Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.9, 2.7Hz, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H),
1.43-1.54 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
【０１３７】
ステップ３、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，４−ジヒドロキシブチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１２）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシブチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１１）（２８ｍｇ、４７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、６１μＬ、６１μｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を室温に加温し、次いで、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した後に、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の３５％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の泡として得た。収量：１９ｍｇ、４０μｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 477.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.22 (br d, J=7.4Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H),
7.42-7.49 (m, 2H), 7.39 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3Hz, 1H), 6.85-6.97 (m, 2H), 4.16
(dd, J=12.1, 1.4Hz, 1H), 3.85 (br d, J=12.1Hz, 1H), 3.53-3.74 (m, 4H),
3.10-3.19 (m, 1H), 3.02 (dd, J=12.9, 4.1Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.9, 2.5Hz, 1H),
1.94-2.06 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 1H).
【０１３８】
ステップ４、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１３）の合成。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．５μＬ、７６μｍｏｌ）をＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１，４−ジヒドロキシブチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１２）（１８ｍｇ、３８μｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（１７．６μＬ、１５２μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６５ｍＬ）中の−７８℃溶液に滴下で添加し、反応混合物を０℃に３０分かけて徐々に加温した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に分配し、有機層を水（２×５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）により、生成物をオフホワイト色の泡として得た。収量：１４．７ｍｇ、３２．１μｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 459.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 8.23 (br d, J=7.6Hz,
2H), 7.36-7.55 (m, 4H), 6.84-6.97 (m, 2H), 4.17 (br d, J=12Hz, 1H), 3.76-3.94
(m, 4H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.03 (dd, J=12.8, 4.2Hz, 1H),
2.65 (br d, J=13Hz, 1H), 1.83-2.06 (m, 4H).
【０１３９】
ステップ５、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（１）の合成。
Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ１３）（１４．５ｍｇ、３１．６μｍｏｌ）をメタノール（０．３ｍＬ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．０μＬ、２７μｍｏｌ）と合わせ、８０℃で密封管中で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ）により精製して、テトラヒドロフラン中心で未知の配置の単一のジアステレオマーと推定される生成物を固体として得た。収量：１２．１ｍｇ、２５．８μｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 355.1 [M+H+]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 7.38 (ddd, J=12.7,
9.0, 2.4Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 2H),
3.59-3.67 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.03 (dd, J=13.2, 2.6Hz, 1H), 2.89 (dd,
J=12.9, 3.7Hz, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 3H).
【０１４０】
（実施例２）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）
【０１４１】
【化２１】
2016503785.tif 000023
ステップ１、［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ１５）の合成。
１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−オール（Ｃ１４、Ｃ．Ｔａｈｔａｏｕｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、３７８１〜３７８５を参照されたい）（９２％、８．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．２５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）中の０℃の懸濁液に添加した。冷却浴を外し、内部温度が２１℃に達するまで、懸濁液を撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、内部温度を５℃未満に維持する速度で、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、１８．５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。室温に加温した後に、反応混合物を５８℃に２７時間加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、１０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を穏やかな還流で１４時間加熱した。次いで、これを、０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１２．１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.87-5.98 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.61 (t,
J=5.3Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 3H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.3, 5.5Hz,
1H), 2.70 (dt, J=8.4, 6.0Hz, 1H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22
(t, J=7.0Hz, 3H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.54-0.62 (m, 1H), 0.35-0.50 (m, 2H),
0.07-0.14 (m, 1H).
【０１４２】
ステップ２、［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ１６）の合成。
［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ１５）（２．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、塩酸水溶液（１Ｍ、３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３９ｍＬ）の混合物を室温で１２．５時間撹拌し、次いで、４０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）の撹拌中の二相混合物にゆっくりと移した。水性層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（９００ｍｂａｒ、６０℃）、生成物を無色のオイル（３．６３ｇ）として得、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、残りのジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを含有した。この物質をそのまま、次のステップに入れた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.76-9.78 (m, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.04-5.15 (m, 2H), 4.15 (br
AB 四重線, JAB=17.8Hz, ΔνAB=22.8Hz, 2H), 2.71 (dt, J=8.8,
5.9Hz, 1H), 2.41-2.47 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 1H), 0.58-0.66 (m, 1H), 0.49-0.57
(m, 1H), 0.31-0.38 (m, 1H), 0.08-0.15 (m, 1H).
【０１４３】
ステップ３、２−［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ１７）の合成。
［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ１６）（先行するステップから３．６３ｇ、≦１３．０ｍｍｏｌ）を、エタノールおよび水の２：１混合物（３９ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（５．３２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した後に、塩酸ヒドロキシルアミン（９８％、２．７６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に５分間加熱し、その時点で、溶液が形成するまで、水（４×１ｍＬ）を添加した。６０℃での１時間の後に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、２２℃で真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物を濃厚な不透明なオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、ＥおよびＺオキシム異性体のほぼ１：１混合物からなった。収量：１．７７１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、２ステップで８１％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [7.50 (dd, J=5.7, 5.6Hz)および6.92-6.99 (m), 計1H], 5.84-5.97 (m, 1H), 5.03-5.15 (m, 2H), {[4.53 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.5Hz)および4.41 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.6Hz)]および[4.27 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.5Hz)および4.16 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.8Hz)], 計2H}, 2.65-2.74 (m, 1H),
2.37-2.44 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 1H), 0.59-0.68 (m, 1H), 0.47-0.56 (m, 1H),
0.35-0.44 (m, 1H), 0.07-0.15 (m, 1H).
【０１４４】
ステップ４、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１８）の合成。
次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（６．１５％溶液、２７．１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を、室温の水浴に浸漬されている２−［（１−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ１７）（１．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６４ｍＬ）溶液に２４分かけて滴下で添加した。添加速度を、反応物の内部温度が１９．５℃から２２．８℃の間に維持されるように調節した。添加の完了の後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（３００ｍｂａｒ、４０℃）、生成物を淡黄色のオイルとして得た。化合物Ｃ１８の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量：１．７３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、９４％。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.73 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.61 (dd, J=10.2, 8.0Hz, 1H),
4.14 (dd, J=13.5, 1.0Hz, 1H), 3.80 (dd, J=11.5, 8.0Hz, 1H), 3.36-3.48 (m, 1H),
2.83 (ddd, J=11.0, 8.0, 1.8Hz, 1H), 2.31 (ddd, J=13.0, 6.5, 1.5Hz, 1H), 1.64
(ddd, J=12.8, 11.4, 11.3Hz, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.51-0.64 (m, 2H),
0.38-0.45 (m, 1H), 0.21-0.28 (m, 1H).
【０１４５】
ステップ５、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１９）の合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．９７ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）をｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１８）（１．６７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、−７２．５℃の内部温度で滴下で添加した。反応混合物を−７３℃〜−７６℃で３０分間撹拌し、次いで、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（９８％、１．３７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で１回で処理した。反応温度を−７３℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下で添加した。反応混合物を−７３℃〜−７５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３５０ｍＬ）で−７４℃でクエンチし、室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、水性層を追加の酢酸エチル（２５０ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３０％酢酸エチル）により、ジクロロメタンと共に２回共沸した後に、生成物を白色の固体として得た。収量：２．１６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、７７％。GCMS m/z 281 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.88-7.98 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.79 (ddd,
J=11.9, 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.04 (br d, J=12.7Hz, 1H), 3.83 (d,
J=12.5Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.54 (dd, J=6.8, 5.1Hz, 1H), 2.99-3.08
(m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 1.99 (br dd, J=13.8, 6.8Hz, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H),
0.88-1.00 (m, 1H), 0.51-0.64 (m, 2H), 0.37-0.47 (m, 1H), 0.24-0.33 (m, 1H).
【０１４６】
ステップ６、ｒｅｌ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ２０）の合成。
調製Ｐ１において［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）を合成するために記載した方法により、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１９）（１．１９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。生成物を、濃厚な淡コハク色のゴム状物（１．２２ｇ）として得、これをそのまま、追加で精製することなく、次のステップに入れた。LCMS m/z 284.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.61-7.77 (br m, 1H), 6.90-7.05 (br m, 1H), 6.82
(ddd, J=12.7, 8.6, 2.6Hz, 1H), 4.13 (dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 3.55 (br dd, J=11,
2Hz, 1H), 3.32-3.49 (br m, 2H), 2.89 (ddd, J=11.3, 8.2, 2.5Hz, 1H), 2.03-2.34
(br m, 2H), 1.81 (ddd, J=14.0, 4.0, 2.6Hz, 1H), 1.01-1.13 (br m, 1H), 0.53-0.65
(m, 2H), 0.41-0.48 (m, 1H), 0.24-0.32 (m, 1H).
【０１４７】
ステップ７、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ２１）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（０．５４０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）をｒｅｌ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ２０）（１．２０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後に、塩酸水溶液（０．１Ｍ、２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３５ｍＬ）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜４５％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１．６９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 447.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3CN)
δ 11.64 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H),
7.64-7.69 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.44-7.58 (br m, 1H), 6.86-6.99 (m, 2H),
3.48-3.86 (br m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.01 (ddd, J=11.3, 7.6, 2.7Hz, 1H),
2.89-3.0 (br m, 1H), 2.3-2.6 (br m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.7-1.9 (br m, 1H),
0.90-1.00 (m, 1H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 1H), 0.26-0.31 (m, 1H).
【０１４８】
ステップ８、ｒｅｌ−Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２２）の合成。
調製Ｐ１においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）を合成するために記載した方法を使用して、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ２１）を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量：１．４２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 429.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 11.7-12.5 (v br s, 1H), 8.24 (br d, J=7.6Hz, 2H),
7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 6.82-6.97 (m, 2H), 4.08 (br dd, J=12.4,
1.3Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.3Hz, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 2H), 2.64
(dd, J=12.8, 2.6Hz, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 0.96-1.06 (m,
1H), 0.50-0.62 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 1H), 0.22-0.29 (m, 1H).
【０１４９】
ステップ９、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）の合成。
ｒｅｌ−Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ２２）（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９５％、１３０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）と合わせ、８０℃で９時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）により精製して、ラセミ生成物を得、これを、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ（登録商標）セルロース−４、５μｍ；溶離液：０．２％イソプロピルアミンを含有する７：３の二酸化炭素／メタノール）を使用して、そのエナンチオマーに分離した。１番目に溶離するエナンチオマーは、生成物を淡黄色の固体としてもたらした。示された絶対立体化学は、この化合物の生物学的活性に基づき、化合物２に割り当てた；そのエナンチオマーＣ２３（下記）は、本質的に不活性であることが判明した（表３を参照されたい）。収量：１４７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 325.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.36 (ddd, J=9, 9, 6.7Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H),
6.78 (ddd, J=12.4, 8.6, 2.6Hz, 1H), 4.01 (dd, J=11.0, 2.4Hz, 1H), 3.79 (d,
J=11.2Hz, 1H), 2.95 (dd, J=12.2, 4.2Hz, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.60 (dd, J=12.3,
2.7Hz, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.61 (ddd, J=13.4, 4.1, 2.2Hz, 1H), 0.95-1.05
(m, 1H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.39-0.46 (m, 1H), 0.19-0.26 (m, 1H).
【０１５０】
また単黄色の固体として得られた２番目に溶離するエナンチオマーを、（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ２３）と割り当てた。収量：１４４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 325.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.36 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H),
6.78 (ddd, J=12.5, 8.6, 2.5Hz, 1H), 4.01 (dd, J=11.1, 2.2Hz, 1H), 3.80 (d,
J=11.2Hz, 1H), 2.95 (dd, J=12.3, 4.1Hz, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.61 (dd,
J=12.3, 2.7Hz, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.62 (ddd, J=13.3, 4.0, 2.2Hz, 1H),
0.95-1.05 (m, 1H), 0.48-0.60 (m, 2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.19-0.26 (m, 1H).
【０１５１】
（実施例３）
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（３）
【０１５２】
【化２２】
2016503785.tif 000024
ステップ１、（１Ｒ，３Ｅ）−１−シクロプロピルペンタ−３−エン−１−オール（Ｃ２４）の合成。
Ｊ．Ｎｏｋａｍｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、９１６８〜９１６９により記載された方法を使用して、シクロプロパンカルボアルデヒドを（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−ブタ−３−エン−２−イル］−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサノール［このクロチル化試薬は（＋）−メントールに由来した］と反応させて、生成物をオイルとして得た。収量：６００ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１００％。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 5.45-5.63 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H),
2.33-2.41 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 3H), 0.47-0.56 (m, 2H),
0.27-0.37 (m, 1H), 0.16-0.26 (m, 1H).
【０１５３】
ステップ２、［（１Ｒ，３Ｅ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−３−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ２５）の合成。
全ての試薬を０℃で合わせたことを除いて、調製Ｐ１において（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）を合成するために使用した方法により、（１Ｒ，３Ｅ）−１−シクロプロピルペンタ−３−エン−１−オール（Ｃ２４）を生成物に変換した。生成物を無色のオイルとして得た。収量：５５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.44-5.59 (m, 2H), 4.62 (dd, J=5.3, 5.3Hz, 1H), 3.66-3.76 (m, 3H),
3.54-3.63 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.3, 5.5Hz, 1H), 2.65 (dt, J=8.5, 5.9Hz, 1H),
2.28-2.33 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 3H), 1.23 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz,
3H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H), 0.34-0.41 (m,
1H), 0.06-0.13 (m, 1H).
【０１５４】
ステップ３、２−｛［（１Ｒ，３Ｅ）−１−シクロプロピルペンタ−３−エン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ２６）の合成。セクション「Ｃ２からＣ４への代替変換」において２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）を合成するために記載した方法を使用して、［（１Ｒ，３Ｅ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−３−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ２５）を生成物に変換した。この場合、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）を使用して実施して、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、これを、オキシム異性体のほぼ１：１混合物として割り当てた。収量：２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ [7.50 (dd, J=5.8, 5.6Hz)および6.93 (dd, J=3.6, 3.6Hz), 計1H], 7.46および7.21 (2 br s, 計1H), 5.45-5.63 (m, 2H),
{[4.50 (dd, ABXパターンの半分, J=16.3, 3.6Hz)および4.40 (dd, ABXパターンの半分, J=16.3, 3.7Hz)]および[4.25 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 5.6Hz)および4.15 (dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.8Hz)], 計2H}, 2.59-2.68 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 3H), 0.45-0.54 (m, 1H),
0.29-0.43 (m, 1H), 0.18-0.24および0.06-0.14 (2 m, 計1H).
【０１５５】
ステップ４、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２７）の合成。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．１５％溶液、０．７ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を２−｛［（１Ｒ，３Ｅ）−１−シクロプロピルペンタ−３−エン−１−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ２６）（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下で添加し、続いて、トリエチルアミン（１１μＬ、７９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン１滴および追加の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．１５％、０．５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物をオイルとして得た。化合物Ｃ２７の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって、炭素３上のメチル基の両方のプロトンを有する炭素３ａ上のメチンプロトンおよび炭素５上のメチンプロトンの相互作用が明らかとなった。収量：１５０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、７６％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.64 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.08 (dd, J=13.6, 1.3Hz,
1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.76 (ddd, J=11.0, 7.9, 1.9Hz, 1H), 2.21 (dddd, J=12.9,
6.6, 1.9, 0.5Hz, 1H), 1.57 (ddd, J=12.9, 11.4, 11.4Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.2Hz,
3H), 0.86-0.96 (m, 1H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.35-0.42 (m, 1H), 0.19-0.26 (m,
1H).
【０１５６】
ステップ５、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２８）の合成。
実施例２においてｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１９）を合成するために記載した方法により、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２７）を生成物に変換した。生成物をゴム状物として得た。収量：６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４０％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (ddd, J=9.2, 9.0, 6.8Hz, 1H), 6.90 (dddd, J=8.9, 7.9, 2.6,
1.0Hz, 1H), 6.79 (ddd, J=11.9, 8.7, 2.5Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.03-4.10 (m,
1H), 3.89 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 2.0Hz, 1H), 3.80 (br
dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 1.5Hz, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H),
2.16 (ddd, J=14.3, 7.5, 2.5Hz, 1H), 1.64 (dddd, J=14.2, 10.7, 10.7, 1.7Hz, 1H),
0.90-0.99 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.52-0.64 (m, 2H), 0.39-0.45 (m, 1H),
0.24-0.31 (m, 1H).
【０１５７】
ステップ６、（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］エタノール（Ｃ２９）の合成。
調製Ｐ１において［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）を合成するために記載した方法を使用して、（３Ｓ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２８）を生成物に変換した。その結果生じたオイルを、追加で精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 298.2 [M+H+].
【０１５８】
ステップ７、Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ３０）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（４７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］エタノール（Ｃ２９）（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）０℃溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を氷浴中で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物をオフホワイト色の泡として得た。収量：９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 461.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 11.85 (v br s, 1H),
8.90 (br s, 1H), 7.91 (br d, J=7Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H),
6.84-6.91 (m, 1H), 6.68-6.82 (br m, 1H), 3.84-3.96 (br m, 1H), 2.90-2.99 (br m,
1H), 1.84-1.94 (br m, 1H), 1.02-1.14 (br m, 1H), 0.47-0.65 (m, 3H), 0.28-0.38
(br m, 1H).
【０１５９】
ステップ８、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３１）の合成。
ジエチルアゾジカルボキシラート（９２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）０℃溶液に添加し、混合物を氷浴中で１０分間撹拌した。Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ３０）（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下で添加し、次いで、これを、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜８０％酢酸エチル）により精製して、生成物をゴム状物として得た。収量：４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 441.1 [M-H+].
【０１６０】
ステップ９、（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（３）の合成。
実施例２において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２）のラセミ化合物を合成するために記載した方法により、Ｎ−［（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３１）を生成物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）の後に、試料（白色の固体）を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ）を使用して精製した。収量：１２．２ｍｇ、３６．０μｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 339.1 [M+H+]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 7.34-7.40 (m, 1H),
7.21-7.31 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H),
1.87 (br d, J=13Hz, 1H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.92-0.99
(m, 1H), 0.44-0.52 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 1H), 0.29-0.33 (m, 1H).
【０１６１】
（実施例４）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４）
【０１６２】
【化２３】
2016503785.tif 000025
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキシラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３２）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２９５ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９７％、１．８３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に添加した。３０分後に、混合物を氷浴中で冷却し、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）（１．１２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液を、続いて、ジクロロメタンを添加し、混合物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、白色の泡状の固体として得、これは、ＬＣＭＳ分析によるとジアステレオマーのほぼ４：３混合物であると推定され、この物質を追加で精製することなく、使用した。収量：１．１９ｇ、定量的。LCMS m/z 431.1 [M+H+].
【０１６３】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３３）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９７％、１．４５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）溶液に添加した。３０分後に、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキシラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３２）（１．１０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を４５℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で２回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、最初は逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｚｙｍｏｒ  ＨＡ−ジピリジル、５μｍ；勾配：ヘプタン中の１０％〜１００％エタノール）により、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：３：１の二酸化炭素／メタノール）により実施して、生成物を得た。収量：１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２％。この化合物を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析により、オキセタンにおいて未知の絶対立体化学の単一のジアステレオマーとして割り当てた。LCMS m/z 445.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.19-8.25 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.37-7.48 (m,
3H), 6.85-6.97 (m, 2H), 4.80 (ddd, J=7.9, 6.7, 6.5Hz, 1H), 4.69 (ddd, J=8.5,
7.2, 6.0Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=9.1, 6.1, 6.0Hz, 1H), 4.18 (dd, J=12.3, 1.8Hz,
1H), 3.92 (ddd, J=11.6, 6.5, 2.1Hz, 1H), 3.85 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.14-3.22 (m,
1H), 3.04 (dd, J=12.9, 4.1Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H),
1.90-2.01 (m, 1H), 1.62 (ddd, J=13.4, 4.2, 2.4Hz, 1H).
【０１６４】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４）の合成。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９５％、７．５ｍｇ、４７μｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ３３）（１９ｍｇ、４３μｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を８０℃で３．５時間加熱した。冷却し、真空中で溶媒を除去した後に、精製を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜６０％Ｂ）により実施して、生成物をゴム状物として得た。収量：１１．７ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 341.2 [M+H+]. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6)
δ 7.35 (ddd, J=9.2, 9.2, 7.0Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H),
7.07-7.11 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H),
3.90 (dd, J=10.5, 2.2Hz, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.59 (d, J=10.1Hz, 1H),
2.46-2.75 (m, 5H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.36-1.41 (m, 1H).
【０１６５】
（実施例５）
ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（５）
【０１６６】
【化２４】
2016503785.tif 000026
ステップ１、メチル（２Ｅ）−５−シクロプロピル−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−２−エノアート（Ｃ３４）の合成。
メチルプロパ−２−エノアート（６９．５ｍＬ、７６７ｍｍｏｌ）およびベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｇｒｕｂｂｓ触媒、第２世代）（１．３０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０２ｍＬ）溶液を［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ１５）（７．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０２ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をジエチルエーテルと混合し、セライトで濾過した。フィルターパッドを追加のジエチルエーテルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物をオイルとして得た。収量：６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04 (dt, J=15.7, 7.4Hz, 1H), 5.85-5.91 (m, 1H), 4.59 (dd, J=5.4,
5.2Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 6H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.44 (dd, J=10.3, 5.5Hz, 1H),
2.76 (dt, J=8.5, 5.9Hz, 1H), 2.51 (ddd, J=7.3, 5.9, 1.4Hz, 2H), 1.19-1.24 (m,
6H), 0.78-0.89 (m, 1H), 0.57-0.66 (m, 1H), 0.37-0.52 (m, 2H), 0.03-0.11 (m,
1H).
【０１６７】
ステップ２、メチル（２Ｅ）−５−シクロプロピル−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］オキシ｝ペンタ−２−エノアート（Ｃ３５）の合成。
セクション「Ｃ２からＣ４への代替変換」において２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ３）を合成するために記載した方法を使用して、メチル（２Ｅ）−５−シクロプロピル−５−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−２−エノアート（Ｃ３４）を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ分析は、オキシムの周囲での幾何異性体のほぼ１：１混合物を示した。収量：３．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73および7.47 (2 br s, 計1H), [7.49 (dd, J=5.8, 5.6Hz)および6.90 (dd,
J=3.7, 3.6Hz), 計1H], 6.99-7.09 (m, 1H), 5.87-5.93 (m,
1H), [4.54 (dd, ABXパターンの半分, J=16.1, 3.6Hz), 4.37 (dd,
ABXパターンの半分, J=16.0, 3.7Hz), 4.28 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 5.5Hz)および4.14 (dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 5.8Hz), 計2H], 3.74および3.74 (2 s, 計3H), 2.71-2.81 (m, 1H),
2.51-2.57 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H), 0.48-0.57 (m, 1H),
0.38-0.47 (m, 1H), 0.06-0.13 (m, 1H).
【０１６８】
ステップ３、メチルｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−カルボキシラート（Ｃ３６）の合成。
実施例２においてｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１８）を合成するために記載した方法を使用して、メチル（２Ｅ）−５−シクロプロピル−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］オキシ｝ペンタ−２−エノアート（Ｃ３５）を生成物に変換した。生成物を固体として得た；示された相対立体化学を、実施例３におけるＣ２７と同様に割り当てた。収量：３．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、９５％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (br d, J=13.3Hz, 1H), 4.61 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.13 (dd,
J=13.3, 1.2Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 1H), 2.84 (ddd, J=11.0, 7.9,
1.9Hz, 1H), 2.39 (ddd, J=12.9, 6.6, 1.7Hz, 1H), 1.75 (ddd, J=12.9, 11.5,
11.3Hz, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.51-0.64 (m, 2H), 0.38-0.45 (m, 1H), 0.22-0.29
(m, 1H).
【０１６９】
ステップ４、ｒｅｌ−［（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−イル］メタノール（Ｃ３７）の合成。
メチルｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−カルボキシラート（Ｃ３６）（３．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（８３１ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、この温度で２０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：ヘプタン中の６０％酢酸エチル）、生成物をオイルとして得た。収量：１．９５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 198.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.67 (br d, J=13.3Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.13
(d, J=13.3Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.72 (ddd, J=12.3, 8.8, 3.5Hz, 1H), 3.38
(ddd, J=10.9, 10.9, 6.6Hz, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.25 (dd, J=12.9, 6.6Hz,
1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 1H), 0.50-0.68 (m,
2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.21-0.29 (m, 1H).
【０１７０】
ステップ５、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３８）の合成。
水素化ナトリウム（オイル中の６０％、３９５ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中でスラリー化し、氷浴中で冷却した。ｒｅｌ−［（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−イル］メタノール（Ｃ３７）（１．３０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の最小量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．４５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応を０℃でさらに３０分間続行した。水を添加し、混合物を室温に加温し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）により、生成物をオイルとして得た。収量：１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 212.1 [M+H+].
【０１７１】
ステップ６、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３９）の合成。
実施例２においてｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１９）を合成するために記載した方法を使用して、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３−（メトキシメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３８）を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た。収量：０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 326.2 [M+H+].
【０１７２】
ステップ７、ｒｅｌ−（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−メトキシエタノール（Ｃ４０）の合成。
亜鉛粉末（２．２２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ３９）（８５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の酢酸（９ｍＬ）溶液に添加し、その結果生じた混合物を室温に冷却し、５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物をオイルとして得た。収量：８４５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 328.2 [M+H+].
【０１７３】
ステップ８、ｒｅｌ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ４１）の合成。
調製Ｐ１においてＮ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７）を合成するために記載した方法により、ｒｅｌ−（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−メトキシエタノール（Ｃ４０）から生成物への変換を実施した。この場合、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）により行って、生成物を固体として得た。収量：０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４３％。
【０１７４】
ステップ９、ｒｅｌ−Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）の合成。反応物を室温に加温し、後処理の前に１８時間続行することを除いて、調製Ｐ１においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）を合成するために記載した方法を使用して、ｒｅｌ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ４１）を生成物に変換した。生成物を固体として得た。収量：１７ｍｇ、３６μｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 473.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 8.24 (br d, J=7Hz,
2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 6.83-6.95 (m, 2H), 4.09 (br d,
J=12Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.34
(s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.94 (ddd, J=10.9, 8.2, 2.3Hz, 1H), 1.80-1.92 (m,
1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 0.50-0.61 (m, 2H), 0.40-0.47 (m, 1H), 0.24-0.31 (m,
1H).
【０１７５】
ステップ１０、ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（５）の合成。
実施例４において（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（オキセタン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４）を合成するために記載した方法により、ｒｅｌ−Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４２）から生成物の遊離塩基への変換を実施した。この場合、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）を使用して行って、オイルを得た。これを、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の１Ｍ溶液で処理し；揮発性物質を減圧下で除去して、生成物を固体として得た。収量：８．６ｍｇ、２１μｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 369.2 [M+H+]. 1H NMR, 5の遊離塩基: (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (ddd,
J=9.0, 9.0, 6.6Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 4.03 (dd, J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.80
(d, J=11.3Hz, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.30 (s, 3H),
2.79-2.87 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.50-1.57 (m, 1H), 0.91-1.04 (m, 1H),
0.47-0.61 (m, 2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.19-0.27 (m, 1H).
【０１７６】
（実施例６）
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（６）
【０１７７】
【化２５】
2016503785.tif 000027
ステップ１、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３−（フルオロメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４３）の合成。
Ｎ−（ジフルオロ−λ４−スルファニリデン）−Ｎ−エチルエタンアミニウムテトラフルオロボラート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ、７６６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（７２７μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に添加した。ｒｅｌ−［（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール−３−イル］メタノール（Ｃ３７）（４４０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物をオイルとして得た。収量：１８０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ、４１％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.63 (ddd, ABXパターンの半分, J=47.4, 10.4, 3.5Hz,
1H), 4.62 (br d, J=13.3Hz, 1H), 4.54 (ddd, ABXパターンの半分,
J=46.7, 10.3, 4.2Hz, 1H), 4.32 (dddd, J=20.2, 10.3, 3.9, 3.8Hz, 1H), 4.10 (dd,
J=13.4, 1.2Hz, 1H), 3.28 (br ddd, J=11, 11, 6.5Hz, 1H), 2.81 (ddd, J=11.0, 7.9,
1.9Hz, 1H), 2.25 (ddd, J=12.8, 6.5, 1.7Hz, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 0.85-0.94
(m, 1H), 0.47-0.59 (m, 2H), 0.34-0.41 (m, 1H), 0.18-0.25 (m, 1H).
【０１７８】
ステップ２、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４４）の合成。
実施例２においてｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１９）を合成するために記載した方法を使用して、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３−（フルオロメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４３）から生成物への変換を実施した。生成物をオイルとして得た。収量：０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６４％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (ddd, J=9, 9, 7Hz, 1H), 6.90 (br ddd, J=9, 8, 2Hz, 1H), 6.80
(ddd, J=12, 8.6, 2.5Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.60-3.95 (m,
4H), 3.09 (br dd, J=9, 9Hz, 1H), 2.88 (br dd, J=10, 9Hz, 1H), 2.18 (br dd,
J=14, 7.5Hz, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 0.88-0.98 (m, 1H), 0.52-0.64 (m, 2H),
0.37-0.46 (m, 1H), 0.24-0.33 (m, 1H).
【０１７９】
ステップ３、ｒｅｌ−（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−フルオロエタノール（Ｃ４５）の合成。
調製Ｐ１において［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）を合成するために記載した化学作用を使用して、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（フルオロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ４４）を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た。収量：０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 316.2 [M+H+].
【０１８０】
ステップ４、ｒｅｌ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ４６）の合成。
実施例３においてＮ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ３０）を合成するために記載した方法により、ｒｅｌ−（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−フルオロエタノール（Ｃ４５）から生成物への変換を実施した。生成物を固体として得た。収量：１５５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 479.2 [M+H+].
【０１８１】
ステップ５、ｒｅｌ−Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４７）の合成。
調製Ｐ１においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）を合成するために記載した化学作用を使用して、ｒｅｌ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ４６）を生成物に変換した。生成物をオイルとして得た。収量：３６ｍｇ、７８μｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 461.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.21 (br d, J=7.2Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H),
7.43-7.49 (m, 2H), 7.39 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.3Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 4.61
(ddd, ABXパターンの半分, J=46.9, 9.5, 7.8Hz, 1H), 4.44 (ddd,
ABXパターンの半分, J=46.2, 9.5, 6.6Hz, 1H), 4.10 (dd, J=12.1,
1.8Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.3Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.94
(ddd, J=11.0, 8.0, 2.5Hz, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 0.95-1.04
(m, 1H), 0.51-0.62 (m, 2H), 0.40-0.47 (m, 1H), 0.24-0.31 (m, 1H).
【０１８２】
ステップ６、（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（６）の合成。
ヒドラジン一水和物（６９μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｒｅｌ−Ｎ−［（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ４７）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）により精製し、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：０．２％アンモニアを含有する８５：１５の二酸化炭素／メタノール）により、そのエナンチオマーに分離した。１番目に溶離するエナンチオマーは、化合物６の遊離塩基であった。この物質をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素で処理し、真空中で濃縮して、塩酸塩６を固体として得た。示された絶対立体化学は、化合物６の生物学的活性に基づき割り当てた；そのエナンチオマーＣ４８（下記）は、同様の検査で不活性であると判明した（表３を参照されたい）。収量：２８ｍｇ、推定６５μｍｏｌ、５０％。６の遊離塩基：LCMS m/z 357.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.33 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.7Hz, 1H), 6.86 (dddd, J=8.8,
7.7, 2.7, 0.8Hz, 1H), 6.80 (ddd, J=12.4, 8.6, 2.6Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=46.8,
9.4, 7.1Hz, 1H), 4.36 (ddd, J=46.6, 9.4, 6.9Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.0, 2.5Hz,
1H), 3.81 (br d, J=11.1Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.93 (br ddd, J=12.0, 4.0,
4.0Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=11.0, 8.3, 2.5Hz, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.57 (ddd,
J=13.1, 4.2, 2.7Hz, 1H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.39-0.46 (m,
1H), 0.20-0.27 (m, 1H).化合物６：1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.92
(br s, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 4.79 (ddd, J=46, 10, 5Hz,
1H), 4.61-4.73 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.19-3.24 (m,
1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 0.90-0.97 (m,
1H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 1H), 0.27-0.31 (m, 1H).
【０１８３】
２番目に溶離するエナンチオマーを、同じ手法でその塩酸塩に変換し、その結果生じた固体を、（４Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（Ｃ４８）と割り当てた。収量：２９ｍｇ、推定６５μｍｏｌ、５０％。Ｃ４８の遊離塩基：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.6Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.80 (ddd,
J=12.4, 8.6, 2.5Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=46.8, 9.4, 7.0Hz, 1H), 4.36 (ddd, J=46.7,
9.4, 6.9Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.0, 2.5Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.1Hz, 1H),
3.42-3.51 (m, 1H), 2.92 (br ddd, J=12.0, 4, 4Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=11.1, 8.3,
2.5Hz, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.57 (ddd, J=13.2, 4.2, 2.6Hz, 1H), 0.93-1.03
(m, 1H), 0.48-0.61 (m, 2H), 0.38-0.46 (m, 1H), 0.20-0.27 (m, 1H).化合物Ｃ４８：1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (br s, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 4.73-4.85
(m, 1H), 4.61-4.73 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.18-3.23 (m,
1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.44-1.51 (m, 1H), 0.90-0.97 (m,
1H), 0.44-0.50 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 1H), 0.27-0.31 (m, 1H).
【０１８４】
（実施例７）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７）
【０１８５】
【化２６】
2016503785.tif 000028
ステップ１、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｃ５０）の合成。
温度を２５℃超にすることなく、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（Ｃ４９）（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５１ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３４．８ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を１回で添加し、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を無色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。収量：４９ｇ、３４２ｍｍｏｌ、１１４％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01 (dd, J=6.4, 4.4Hz,
2H), 0.53 (dd, J=6.4, 4.4Hz, 2H).
【０１８６】
ステップ２、１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−オン（Ｃ５１）の合成。
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｃ５０）（１８ｇ、０．１２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）溶液に、臭化アリルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ、５００ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を−６０℃で滴下で添加した。混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応物をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０１８７】
ステップ３、１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−オール（Ｃ５２）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（７．１７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−オン（Ｃ５１）（１５．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後に、混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（７ｍＬ）で−７８℃でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の４％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１２ｇ、９５ｍｍｏｌ、２ステップで７６％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.68-5.90 (m, 1H), 5.07-5.17 (m, 2H), 2.92 (dd, J=13.2, 4.4Hz, 1H),
2.25-2.40 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.38-0.45 (m, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H).
【０１８８】
ステップ４、１−［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］−１−メチルシクロプロパン（Ｃ５３）の合成。
１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−オール（Ｃ５２）（６．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７．７ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）０℃懸濁液に添加した。室温で１０分間撹拌した後に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、３７．５ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下で添加した。反応混合物を７５℃に２４時間加熱した。次いで、これを０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。
【０１８９】
ステップ５、｛［１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ５４）の合成。
１−［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］−１−メチルシクロプロパン（Ｃ５３）（３０％、３７．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、塩酸水溶液（２Ｍ、１１６ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）の混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（９００ｍｂａｒ、６０℃）、生成物を無色のオイル（２７．７ｇ）として得、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、残留したジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランを含有した。この物質をそのまま、次のステップに入れた。
【０１９０】
ステップ６、Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝エタンアミン（Ｃ５５）の合成。
｛［１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ５４）（先行するステップから２７．７ｇ、≦１６５ｍｍｏｌ）を、エタノールおよび水の２：１混合物（３９ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（６３．１ｇ、７７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した後に、塩酸ヒドロキシルアミン（９８％、３２．１ｇ、４６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、ジクロロメタン（２×１４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で２２℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１２％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、ＥおよびＺオキシム異性体のほぼ１：１混合物からなった。収量：４．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、２ステップで４８％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [7.49 (t, J=5.6Hz)および6.91 (t, J=3.6Hz), 計1H], 5.82-5.92 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 2H), {[4.52 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.2Hz)および4.35 (dd, ABXパターンの半分, J=16.4, 3.6Hz)]および[4.27 (dd, ABXパターンの半分, J=13.2, 5.6Hz)および4.09 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 6.0Hz)], 計2H}, 2.59-2.64 (m, 1H),
2.25-2.45 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.18-0.29 (m, 2H).
【０１９１】
ステップ７、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５６）の合成。
次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（６．１５％溶液、６５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を、室温の水浴に浸漬されているＮ−ヒドロキシ−２−｛［１−（１−メチルシクロプロピル）ブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝エタンイミン（Ｃ５５）（６．５４ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６４ｍＬ）溶液に２４分かけて滴下で添加した。添加速度を、反応物の内部温度が１９．５℃から２２．８℃の間に維持されるように調節した。添加の完了の後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（３００ｍｂａｒ、４０℃）。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：３．８４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、５７％。化合物Ｃ５６の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 182 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.73 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.64 (dd, J=10.4, 8.0Hz, 1H),
4.14 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.81 (dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.82
(d, J=12.8Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.76 (q, J=11.9Hz, 1H), 1.05 (s, 3H),
0.55-0.51 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 2H), 0.40-0.39 (m, 1H).
【０１９２】
ステップ８、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５７）の合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．８６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−（１−メチルシクロプロピル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５６）（４．２５５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、−７２．５℃の内部温度で滴下で添加した。反応混合物を−７３℃〜−７６℃で３０分間撹拌し、次いで、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（９８％、６．２２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）で１回で処理した。反応温度を−７３℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、９．９ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下で添加した。反応混合物を−７３℃〜−７５℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（３５０ｍＬ）で−７４℃でクエンチし、室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、水性層を追加の酢酸エチル（２５０ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：３．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 296 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.92 (q, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (dt, J=8.4, 2.4Hz, 1H),
6.78 (ddd, J=11.6, 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.04 (dd, J=12.4, 1.6Hz,
1H), 3.82 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.53 (dd, J=6.8, 4.8Hz,
1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.83 (dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H),
1.62 (q, J=12.4Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.52-0.56 (m, 1H), 0.43-0.48 (m, 1H),
0.36-0.41 (m, 1H), 0.28-0.33 (m, 1H).
【０１９３】
ステップ９、ｒｅｌ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルシクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ５８）の合成。
調製Ｐ１において［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）を合成するために記載した方法により、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ５７）（１．４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。生成物を暗色のオイル（２．２ｇ）として得、これをそのまま、追加で精製することなく、次のステップに入れた。
【０１９４】
ステップ１０、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルシクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ５９）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（０．９８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、ｒｅｌ−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルシクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ５８）（２．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後に、塩酸水溶液（０．１Ｍ、２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３５ｍＬ）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１５％酢酸エチル）により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量：１．１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、４８％。
【０１９５】
ステップ１１、ｒｅｌ−Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６０）の合成。
調製Ｐ１においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）を合成するために記載した方法を使用して、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−（１−メチルシクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ５９）を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：１．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ。LCMS m/z 443 [M+H+].
【０１９６】
ステップ１２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７）の合成。
ｒｅｌ−Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ６０）（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）およびヒドラジン（水中の５０％、１．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールからの再結晶化により精製して、ラセミ生成物を得、これを、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ；溶離液：９：１の二酸化炭素／メタノール）を使用してそのエナンチオマーに分離した。１番目に溶離するエナンチオマーは、生成物を淡黄色の固体として提供する。示された絶対立体化学は、この化合物の生物学的活性に基づき、化合物７に割り当て、そのエナンチオマーＣ６１（下記）は、本質的に不活性と判明した（表３を参照されたい）。収量：２３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 339 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.30-7.36 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 4.02 (dd,
J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.67 (d, J=11.3Hz, 1H), 3.02 (dd, J=11.5, 2.1Hz, 1H),
2.82-2.88 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 1H),
1.06 (s, 3H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 1H), 0.22-0.26 (m, 1H).
【０１９７】
また単黄色の固体として得られた２番目に溶離するエナンチオマーを、（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチルシクロプロピル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ６１）と割り当てた。収量：２３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 339 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.31-7.37 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 4.02 (dd,
J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.68 (d, J=10.9Hz, 1H), 3.03 (dd, J=11.7, 2.3Hz, 1H),
2.83-2.89 (m, 2H), 2.67 (dd, J=12.3, 3.7Hz, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.50-1.55
(m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.47-0.57 (m, 2H), 0.29-0.34 (m, 1H), 0.23-0.27 (m, 1H).
【０１９８】
（実施例８）
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８）
【０１９９】
【化２７】
2016503785.tif 000029
ステップ１、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｃ６３）の合成。
温度を２５℃超にすることなく、２−シクロプロピル酢酸（Ｃ６２）（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５４ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を黄色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。収量：４８ｇ、３３６ｍｍｏｌ、１１２％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.30 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.03-1.06 (m,
1H), 0.48-0.52 (m, 2H), 0.11-0.13 (m, 2H).
【０２００】
ステップ２、１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−オン（Ｃ６４）の合成。
２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｃ６３）（４８ｇ、０．３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）溶液に、臭化アリルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、１．５Ｌ、１．５ｍｏｌ）を−６０℃で滴下で添加した。混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチした。反応物をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップにおいて使用した。
【０２０１】
ステップ３、１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ６５）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（１７．１、０．４５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）懸濁液に−７８℃で、１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−オン（Ｃ６４）（３８ｇ、０．３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後に、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で−７８℃でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１６ｇ、１２７ｍｍｏｌ、２ステップで４３％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.81-5.87 (m, 1H), 5.01-5.14 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.30-2.34 (m,
1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 2H), 0.68-0.80 (m, 1H), 0.39-0.49 (m,
2H), 0.02-0.15 (m, 2H).
【０２０２】
ステップ４、［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ６６）の合成。
１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ６５）（１６ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５．２ｇ、０．３８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）０℃懸濁液に添加した。室温で１０分間撹拌した後に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、７５ｇ、０．３８ｍｏｌ）を室温で滴下で添加した。反応混合物を７０℃に２４時間加熱した。次いで、これを０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：２０ｇ、８３ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.79-5.89 (m, 1H), 5.04 (dt, J=14.0, 1.6Hz, 2H), 4.60 (t, J=5.2Hz,
1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.45 (五重線,
J=6.0Hz, 1H), 2.31 (t, J=6.4Hz, 1H), 1.50 (五重線,
J=6.8Hz, 1H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.21 (dt, J=6.8, 1.2Hz, 6H), 0.72-0.80 (m,
1H), 0.38-0.49 (m, 2H), -0.02-0.10 (m, 2H).
【０２０３】
ステップ５、［（１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−イル）オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ６７）の合成。
［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］シクロプロパン（Ｃ６６）（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、塩酸水溶液（２Ｍ、８３ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）の混合物を還流において１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を無色のオイル（１７ｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップに入れた。
【０２０４】
ステップ６、（１Ｅ）−２−［（１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ６８）の合成。
［（１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−イル）オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ６７）（先行するステップから１７ｇ、≦８３ｍｍｏｌ）をエタノールおよび水の２：１混合物（４５０ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（４１ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した後に、塩酸ヒドロキシルアミン（９８％、２１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、ジクロロメタン（３×１４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で２２℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、ＥおよびＺオキシム異性体のほぼ１：１の混合物からなった。収量：１０ｇ、５５ｍｍｏｌ、２ステップで４９．６％。
【０２０５】
ステップ７、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ６９）の合成。
次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（６．１５％溶液、１００ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）を、室温の水浴に浸漬されている（１Ｅ）−２−［（１−シクロプロピルペンタ−４−エン−２−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ６８）（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に滴下で添加した。添加速度を、反応物の内部温度が１９．５℃から２２．８℃の間に維持されるように調節した。添加の完了の後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：３．８ｇ、２１ｍｍｏｌ、３９％。化合物Ｃ６９の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。LCMS m/z 182 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.69 (d, J=13.6Hz, 1H), 4.62 (dd, J=10.0, 8.0Hz, 1H),
4.19 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.47-3.40 (m,
1H), 2.30 (dd, J=12.8, 6.4Hz, 1H), 1.64 (五重線, J=6.8Hz,
1H), 1.49 (q, J=11.7Hz, 1H), 1.20-1.29 (m, 1H), 0.75-0.79 (m, 1H), 0.44-0.51
(m, 2H), 0.03-0.11 (m, 2H).
【０２０６】
ステップ８、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（シクロプロピルメチル）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７０）の合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ６９）（２．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に−７２．５℃の内部温度で滴下で添加した。反応混合物を−７３℃〜−７６℃で３０分間撹拌し、次いで、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（９８％、４．３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）で１回で処理した。反応温度を−７３℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下で添加した。反応混合物を−７３℃〜−７５℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で−７４℃でクエンチし、室温に加温した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水性層を追加の酢酸エチル（２５０ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜１０％酢酸エチル）により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：１．８５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 296 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.92 (q, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (dt, J=8.2, 2.4Hz, 1H),
6.80 (dt, J=10.4, 2.4Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.11 (dd, J=12.8, 1.6Hz, 1H),
3.80 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.52-3.55 (m,
1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 1.94 (dd, J=14.0, 6.8Hz, 1H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.45
(q, J=15.1Hz, 1H), 1.25 (五重線, J=6.9Hz, 1H), 0.74-0.85
(m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.08-0.13 (m, 2H).
【０２０７】
ステップ９、ｒｅｌ−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（シクロプロピルメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ７１）の合成。
調製Ｐ１において［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ６）を合成するために記載した方法により、ｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（シクロプロピルメチル）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７０）（１．１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を生成物に変換した。生成物を暗色のオイル（１．１ｇ）として得、これをそのまま、追加で精製することなく、次のステップに入れた。
【０２０８】
ステップ１０、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７２）の合成。
イソチオシアン酸ベンゾイル（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ｒｅｌ−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（シクロプロピルメチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ７１）（１．１０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後に、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量：１．１４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 461 [M+H+].
【０２０９】
ステップ１１、ｒｅｌ−Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７３）の合成。
調製Ｐ１においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）を合成するために記載した方法を使用して、ｒｅｌ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝ベンズアミド（Ｃ７２）を生成物に変換した。生成物を白色の固体として得た。収量：４３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 443 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.22 (br d, J=7.2Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.2Hz, 1H),
7.37-7.45 (m, 3H), 6.85-6.94 (m, 2H), 4.13 (q, J=8.5Hz, 1H), 3.77 (d, J=12.0Hz,
1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.00 (dd, J=12.8, 3.0, 1H), 2.64
(dd, J=12.8, 2.8Hz, 1H), 1.93 (q, J=12.4Hz, 1H), 1.67-1.77 (m, 2H), 0.84-0.90
(m, 1H), 0.72-0.82 (m, 1H), 0.41-0.48 (m, 2H), 0.04-0.12 (m, 2H).
【０２１０】
ステップ１２、（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（８）の合成。
ｒｅｌ−Ｎ−［（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７３）（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン（水中の５０％、２２４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相：水中の４６％アセトニトリル［アンモニア（ｐＨ１０）］から水中の６６％アセトニトリル［アンモニア（ｐＨ１０）］へ）により精製した。ラセミ生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４；溶離液：７：３の二酸化炭素／メタノール）を使用して、そのエナンチオマーに分離した。１番目に溶離するエナンチオマーは、生成物を白色の固体としてもたらした。示された絶対立体化学は、この化合物の生物学的活性に基づき、化合物８に割り当てた；そのエナンチオマーＣ７４（下記）は、本質的に不活性であることが判明した（表３を参照されたい）。収量：５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 339 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.30-7.37 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 4.08 (dd,
J=11.1, 2.1Hz, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 1H),
1.74 (dq, J=11.8, 2.8Hz, 1H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.23 (ddd, J=13.8, 7.7, 5.9Hz,
1H), 0.79-0.87 (m, 1H), 0.43-0.48 (m, 2H), 0.06-0.12 (m, 2H).
【０２１１】
また淡黄色の固体として得られる２番目に溶離するエナンチオマーを（４ａＳ，６Ｒ，８ａＲ）−６−（シクロプロピルメチル）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（Ｃ７４）と割り当てた。収量：５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 339 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.33 (td, J=9.1, 6.8Hz,1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 4.08
(dd, J=10.9, 2.3Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.63-2.67 (m,
1H), 1.74 (dq, J=11.8, 2.8Hz, 1H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.22 (ddd, J=13.9, 7.8,
5.7Hz, 1H), 0.79-0.87 (m, 1H), 0.43-0.48 (m, 2H), 0.06-0.12 (m, 2H).
【０２１２】
（実施例９〜１８）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−置換−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンおよび（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−６−シクロプロピル−８ａ−置換−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【０２１３】
【化２８】
2016503785.tif 000030
【０２１４】
実施例９〜１８の合成
ステップ１、（３ａＳ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７５）および（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７６）の調製。
ラセミのｒｅｌ−（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１８）（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、５μｍ；溶離液：９：１の二酸化炭素／メタノール）を使用して、そのエナンチオマーに分離した。１番目に溶離するエナンチオマーは、（３ａＳ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７５）を淡黄色の固体としてもたらした。示された絶対立体化学は、まったく不十分な活性を有すると判明したこの化合物の最終ターゲットの生物学的活性に基づき、化合物７５に割り当てた（実施例１７〜１８、表３を参照されたい）；そのエナンチオマーＣ７６の最終ターゲット（下記）は、活性であることが判明した（実施例９〜１６、表３を参照されたい）。収量：８．９７ｇ、０．０５３ｍｏｌ、４４％。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.69 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.57 (ddd, J=10.2, 7.9,
0.7Hz, 1H), 4.14 (dt, J=13.4, 1.0Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.8, 7.7Hz, 1H), 3.39
(qd, J=11.1, 6.7, 1H), 2.81 (ddd, J=10.3, 8.7, 1.4Hz, 1H), 2.28 (ddd, J=13.1,
6.5, 1.6Hz, 1H), 1.64 (ddd, J=12.8, 11.4, 11.3Hz, 1H), 0.86-0.95 (m, 1H),
0.49-0.61 (m, 2H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.19-0.25 (m, 1H).
【０２１５】
２番目に溶離するエナンチオマーは、（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７６）を淡黄色の固体としてもたらした。収量：８．７５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、４４％。GCMS m/z 167 [M+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 4.72 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.50 (dd, J=10.3, 8Hz, 1H),
4.13 (dd, J=13.7, 1.2Hz, 1H), 3.79 (dd, J=11.7, 8.2Hz, 1H), 3.40 (qd, J=11.1,
6.4Hz, 1H), 2.82 (ddd, J=11.1, 8, 1.6Hz, 1H), 2.29 (ddd, J=13, 6.5, 1.6Hz, 1H),
1.59-1.67 (m, 1H), 0.93 (qt, J=8.1, 4.9Hz, 1H), 0.52-0.63 (m, 2H), 0.38-0.44
(m, 1H), 0.21-0.27 (m, 1H).
【０２１６】
ステップ２、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−置換−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールおよび（３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−５−シクロプロピル−７ａ−置換−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールの合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１３４ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却されている（３ａＲ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７６）または（３ａＳ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ７５）（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、トルエン（１ｍＬ）に溶解した適切なアリールハロゲン化物（０．５０ｍｍｏｌ）で１回で処理した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ、０．５８１ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下で添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で−７８℃でクエンチし、室温に加温した。水（５ｍＬ）を添加し、その結果生じた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた残渣を、精製することなく、次のステップに送った。
【０２１７】
ステップ３、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノールおよび［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノールの合成。
（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−シクロプロピル−７ａ−置換−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールまたは（３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−５−シクロプロピル−７ａ−置換−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾールを酢酸（３ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（６２６ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性の物質を、空のＢａｋｅｒｂｏｎｄ６ｍＬポリプロピレン濾過カラムでの濾過により除去し、カラムを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＯａｓｉｓ（登録商標）ＭＣＸ（ミックスモードポリマー強カチオン交換）固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、６ｍＬ、５００ｍｇ床重量）に負荷した。カートリッジをジクロロメタン（１×４ｍＬ）およびメタノール（１×４ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＭＣＸ固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、６ｍＬ、５００ｍｇ床重量）に負荷した。カートリッジをジクロロメタン（１×４ｍＬ）およびメタノール（１×４ｍＬ）ですすいだ。次いで、粗製の生成物を各カートリッジから、アンモニアのメタノール溶液（３Ｎ、８．０ｍＬ）で溶離した。濾液を合わせ、真空中で濃縮した。その結果生じた残渣をさらに精製することなく次に送った。収量：２ステップで２９〜７６％。
【０２１８】
ステップ４、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−置換−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（９〜１６）および（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−６−シクロプロピル−８ａ−置換−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１７、１８）の合成。
２ドラムバイアル中の［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノールまたは［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−シクロプロピル−５−置換−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（０．０８８〜０．３３８ｍｍｏｌ、１当量）に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．０１１〜０．４ｍＬ、０．０９２〜０．３３２、１．０５当量）をそのまま添加し、バイアルを室温で５０分間振盪した。溶液をＳｉｌａＭｅｔＳ（登録商標）ジアミン（Ｓｉ−ｄｉａ）固相抽出カートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、６ｍＬ、５００ｍｇ床重量）に負荷し、カートリッジをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。残渣を１：１：１の２−メチルテトラヒドロフラン／水／トリフルオロ酢酸混合物（５ｍＬ）に溶解し、バイアルを６５℃で１．５時間振盪した。次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、バイアルを１２０℃で６時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．５ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。それぞれ個別の反応での有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを含有する固相抽出カートリッジ（６ｍＬカートリッジ、約１ｇ床重量）に通した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を１：１：１の２−メチルテトラヒドロフラン／水／トリフルオロ酢酸混合物（５ｍＬ）に溶解し、バイアルを１２０℃で１２時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．５ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。それぞれ個別の反応からの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを含有する固相抽出カートリッジ（６ｍＬカートリッジ、約１ｇ床重量）に通した。真空中で濃縮し、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ（登録商標）フィルタープレートで濾過して、微粒子を除去した後に、精製を逆相ＨＰＬＣ（実施例９：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜１００％Ｂ）；（実施例１２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ）；（他の全ての実施例：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜１００％Ｂ）により実施した。特性決定データについては、表１および表２を参照されたい。
【０２１９】
【表１−１】
2016503785.tif 000031
【０２２０】
【表１−２】
2016503785.tif 000032
【０２２１】
【表２】
2016503785.tif 000033
【０２２２】
（実施例１９）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１９）
【０２２３】
【化２９】
2016503785.tif 000034
ステップ１、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−４−エン−１−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７７）の合成。
４−ヨード−２−メチルブタ−１−エン（９４２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、５．６５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３５分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−ホルミル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｐ１）（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下で添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に加温し、次いで、室温で１５分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜９０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１０８ｍｇ、２３％。LCMS m/z 487.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.22 (br d, J=6.8Hz, 2H), 7.31-7.53 (m, 4H), 6.68-6.96
(m, 2H), 4.72-4.73 (m, 1H), 4.17 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.76 (br
s, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.56 (br d, J=8.2Hz, 1H), 3.13 (br s, 1H), 3.03 (dd,
J=12.7, 4.1Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.0-2.29 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.59-1.69 (m,
2H).
【０２２４】
ステップ２、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７８）の合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２１μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−４−エン−１−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７７）（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜９０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、これは、単一のジアステレオマーとして単離された。収量：３０．１ｍｇ、２８％。LCMS m/z 487.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.24 (br d, 7.0Hz, 2H), 7.37-7.53 (m, 4H), 6.85-6.95
(m, 2H), 4.15 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.90 (見かけq, J=6.8Hz,
1H), 3.79 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.53 (ddd, J=10.1, 6.6, 3.3Hz, 1H), 3.10-3.15 (m,
1H), 3.01 (dd, J=12.8, 4.2Hz, 1H), 2.66 (dd, J=12.7, 2.7Hz, 1H), 2.03-2.12 (m,
1H), 1.86-1.99 (m, 3H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
【０２２５】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１９）の合成。
メチルアミン（メタノール中８．０Ｍ、５００μＬ、４．０ｍｍｏｌ）をＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ７８）（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をオイルに濃縮し、同様の手法で０．０１ｍｍｏｌで実行した反応に由来する物質と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノール）により精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この生成物は、単一のジアステレオマーであった。収量：１９．９ｍｇ、７２％。LCMS m/z 383.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)
δ 7.31-7.37 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 4.06 (dd,
J=10.9, 2.0Hz, 1H), 3.89 (見かけq, J=6.6Hz, 1H), 3.69 (d,
J=11.3Hz, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 1H),
1.99-2.09 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
【０２２６】
（実施例２０）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２０）
【０２２７】
【化３０】
2016503785.tif 000035
ステップ１、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｃ７９）の合成。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（４４ｇ、０．４４ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を少量ずつ２０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５２ｇ、０．５３ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、撹拌を２５℃で１６時間継続した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。収量：５２ｇ、３６３ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H),
1.17 (dt, J=8.5, 4.3Hz, 1H), 1.12 (d, J=6Hz, 3H), 0.64 (ddd, J=8.2, 6.1, 3.8Hz,
1H).
【０２２８】
ステップ２、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ブタ−３−エン−１−オン（Ｃ８０）の合成。
Ｃ７９（５２．０ｇ、０．３６４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、臭化アリルマグネシウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、６６０ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を茶色のオイルとして得、これをそのまま、次のステップへ送った。収量：４５．０ｇ、≦０．３６３ｍｏｌ、≦１００％。
【０２２９】
ステップ３、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ブタ−３−エン−１−オール（Ｃ８１）の合成。
粗製Ｃ８０（４５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１６．６ｇ、０．４４ｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は、ジアステレオマーの１：１混合物からなった。収量：２７．５ｇ、２１８ｍｍｏｌ、（Ｃ８０）から２ステップで６０％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.88-5.92 (m, 1H), 5.08-5.15 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.23-2.42
(m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.05 (d, J=6Hz, 1.5H), 1.02 (d, J=5.5Hz, 1.5H),
0.70-0.76 (m, 0.5H), 0.57-0.66 (m, 1.5H), 0.45-0.49 (m, 0.5H), 0.33-0.38 (m,
0.5H), 0.23-0.28 (m, 1H).
【０２３０】
ステップ４、（１Ｒ，２Ｒ）−１−［１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルシクロプロパン（Ｃ８２）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１ｇ、０．７９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）懸濁液に、Ｃ８１（２３．０ｇ、０．１８３ｍｏｌ）を滴下で添加し、次いで、反応混合物を１時間撹拌した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１２６ｇ、０．５１ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。次いで、これを水（５００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機相を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を茶色のオイルとして得、これを追加で精製することなく、次のステップに送った。
【０２３１】
ステップ５、（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）アセトアルデヒド（Ｃ８３）の合成。
粗製のＣ８２のテトラヒドロフラン（７８０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（２Ｍ、７８０ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次に送った。
【０２３２】
ステップ６、Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）エタンイミン（Ｃ８４）の合成。
粗製のＣ８３および酢酸ナトリウム（１２３ｇ、１．５０ｍｏｌ）のエタノール／水（２：１、７５０ｍＬ）混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（６２ｇ、０．９０ｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を茶色のオイルとして得た。収量：１７ｇ、９３ｍｍｏｌ、（Ｃ８１）から３ステップで３１％。
【０２３３】
ステップ７、５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８５）の合成。
化合物Ｃ８４（１６ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６２ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）混合物に漂白剤（６．１５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液、１６０ｍＬ）を、付加漏斗を介してゆっくりと添加した。添加の後に、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。収量：８．４ｇ、４６ｍｍｏｌ、５２％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.65 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.1, 7.8Hz, 1H), 4.05 (dd,
J=13.3, 1.2Hz, 1H), 3.71 (dd, J=11.7, 8.2Hz, 1H), 3.32 (qd, J=11.1, 6.4Hz, 1H),
2.78 (ddd, J=10.9, 8, 1.8Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=12.9, 6.6, 1.6Hz, 1H), 1.47-1.58
(m, 1H), 0.99 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.69-0.78 (m, 1H), 0.56 (tt, J=8.4, 4.5Hz, 1H),
0.29-0.33 (m, 1H), 0.21 (dt, J=8.6, 4.9Hz, 1H).
【０２３４】
ステップ８、７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８６）の合成。
−７８℃に冷却されたＣ８５（２．５８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．２３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（３．９０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、６．０４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温に加温し、次いで、酢酸エチルに入れた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１．２５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 296.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3):
特徴的ピーク δ 7.82-7.88 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H),
6.68-6.74 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H),
3.44-3.48 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 1H),
0.99-1.01 (m, 1H), 0.72-0.87 (m, 1H).
【０２３５】
ステップ９、（３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８７）および（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８８）の単離。
超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、５μｍ；溶離液：８５％：１５％の二酸化炭素／メタノール）を使用して、７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８６）のジアステレオマー混合物をそのジアステレオマーに分離した。
【０２３６】
１番目に溶離するジアステレオマーは、（３ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８７）を無色のオイルとしてもたらした。収量：６１７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ。LCMS m/z 296.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.89-7.95 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H),
4.02 (dd, J=12.5, 2Hz, 1H), 3.82 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.71 (d, J=7Hz, 1H), 3.53
(dd, J=7.1, 5Hz, 1H) 3.01 (dddd, J=11.5, 6.8, 4.9, 1.8Hz, 1H), 2.89-2.95 (m,
1H), 1.93 (ddd, J=14.2, 6.9, 2.2Hz, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.08 (d, J=5.9Hz,
3H), 0.77-0.86 (m, 1H), 0.65 (tt, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 0.40-0.44 (m, 1H), 0.29
(dt, J=8.5, 4.9Hz, 1H).
【０２３７】
２番目に溶離するジアステレオマーは、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８８）を無色のオイルとしてもたらした。収量：３６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、LCMS m/z 296.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.89-7.95 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.78 (ddd,
J=11.9, 8.9, 2.5Hz, 1H), 4.02 (dd, J=12.7, 2Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.5Hz, 1H),
3.71 (d, J=7Hz, 1H), 3.53 (dd, J=7.1, 5.0Hz, 1H), 3.02 (dddd, J=11.5, 6.7, 4.9,
1.9Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 1.96 (ddd, J=14.1, 6.9, 2.1Hz, 1H), 1.56-1.66
(m, 1H), 1.07 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.56-0.73 (m, 3H), 0.34 (dt, J=8, 4.8, 1H).示された絶対立体化学は、活性と判明したこの化合物の最終ターゲットの生物学的活性に基づき、Ｃ８８に割り当てた（表３）。
【０２３８】
ステップ１０、｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール（Ｃ８９）の合成。
Ｃ８８（３６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（４．１７ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（８０２ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その結果生じた不均一な混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、追加のメタノールを使用してセライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、その結果生じた残渣を酢酸エチルに入れた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を透明なゴム状物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに送った。収量：３３８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 298.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.62-7.68 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.8 (ddd,
J=12.6, 8.5, 2.5Hz, 1H), 4.10 (dd, J=11.4, 2.6Hz, 1H), 3.53 (dd, J=11.5, 2.5Hz,
1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 2.90 (ddd, J=11.2, 8.2, 2.5Hz, 1H), 2.04-2.24 (m, 2H),
1.77-1.82 (m, 1H), 1.07 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.6 (dt, J=8.8, 4.6Hz,
1H), 0.36 (dt, J=8, 4.8Hz, 1H).
【０２３９】
ステップ１１、Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ９０）の合成。
０℃に冷却されたＣ８９（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（４５３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物をゆっくりと室温に加温し、この温度で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに入れ、有機層を水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の４０％〜６０％酢酸エチル）により、生成物を白色の泡として得た。収量：３１６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 7.64-7.97 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H),
7.52-7.57 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H),
3.04 (ddd, J=11.1, 7.9, 2.5Hz, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.06
(d, J=5.9Hz, 3H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.60 (dt, J=8.6, 4.5Hz, 1H), 0.27 (dt,
J=8.1, 4.8Hz, 1H).
【０２４０】
ステップ１２、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ９１）の合成。
Ｃ９０（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬（６０．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜４０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 443.3 [M+H+].
【０２４１】
ステップ１３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２０）の合成。
Ｃ９１（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、メチルアミン（エタノール中の８Ｍ、３．０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、この時点で、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（０．９ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜６０％Ｂ）。収量：２４ｍｇ、７３μｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 339.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 7.30-7.33 (m, 1H),
7.14-7.18 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.78 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.50 (d,
J=11Hz, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 2H). 1.67-1.73 (m, 1H), 1.55 (d,
J=13.2Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.1Hz, 3H), 0.61-0.67 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 1H),
0.43-0.46 (m, 1H), 0.16-0.18 (m, 1H).
【０２４２】
（実施例２１）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２１）
【０２４３】
【化３１】
2016503785.tif 000036
ステップ１、（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｃ９２）の合成。
実施例２０において（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｃ７９）を合成するために記載した方法を使用して、（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：２４．６ｇ、≦０．１５３ｍｏｌ、≦９０％。
【０２４４】
ステップ２、１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ブタ−３−エン−１−オン（Ｃ９３）の合成。
実施例２０において１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ブタ−３−エン−１−オン（Ｃ８０）を合成するために記載した方法を使用して、（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（Ｃ９２）を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：１９ｇ、≦０．１４ｍｏｌ、≦８７％。
【０２４５】
ステップ３、１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ブタ−３−エン−１−オール（Ｃ９４）の合成。
粗製物（Ｃ９３）（１９ｇ、≦０．１４ｍｏｌ）の無水エタノール（３００ｍＬ）溶液に０℃で、ホウ水素化ナトリウム（１１．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加の後に、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：１６．０ｇ、≦０．１１２ｍｏｌ、≦８０％。
【０２４６】
ステップ４、（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］テトラヒドロフラン（Ｃ９５）および（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］テトラヒドロフラン（Ｃ９６）の合成。
粗製物（Ｃ９４）（１６．０ｇ、≦０．１１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加が完了した後に、反応物を室温に加温し、その温度で３０分間撹拌した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８３ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１％〜１０％酢酸エチル）により、（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］テトラヒドロフランを、１番目に溶離する異性体として、また、（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］テトラヒドロフランを２番目に溶離する異性体として、両方とも黄色のオイルとして得た。
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］テトラヒドロフラン（Ｃ９５）。収量：５．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から４ステップで１５％。示された絶対立体化学は、活性と判明したこの化合物の最終ターゲットの生物学的活性に基づき、（Ｃ９５）に割り当てた（表３）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.83-5.93 (m, 1H), 5.03-5.11 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 1H), 3.81-3.89
(m, 2H), 3.51-3.75 (m, 7H), 3.42-3.46 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 2H), 1.81-1.93 (m,
4H), 1.19-1.22 (m, 6H).
（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］テトラヒドロフラン（Ｃ９６）。収量：７．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から４ステップで１８％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.83-5.95 (m, 1H), 5.02-5.11 (m, 2H), 5.59-5.62 (m, 1H), 3.81-3.90
(m, 2H), 3.53-3.77 (m, 7H), 3.31-3.36 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 1.78-1.95 (m,
3H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 6H).
【０２４７】
ステップ５、（｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）アセトアルデヒド（Ｃ９７）の合成。
実施例２０において（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）アセトアルデヒド（Ｃ８３）を合成するために記載した方法を使用して、（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−３−エン−１−イル］テトラヒドロフラン（Ｃ９５）を生成物に変換した。その結果生じた生成物をさらに精製することなく、次のステップにおいて使用した。収量：６ｇ、≦３３ｍｍｏｌ、≦８５％。
【０２４８】
ステップ６、Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）エタンイミン（Ｃ９８）の合成。
実施例２０においてＮ−ヒドロキシ−２−（｛１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）エタンイミン（Ｃ８４）を合成するために記載した方法を使用して、（｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）アセトアルデヒド（Ｃ９７）を生成物に変換した。収量：４．７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、（Ｃ９５）から２ステップで６５％。
【０２４９】
ステップ７、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ９９）の合成。
実施例２０において５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８５）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル｝オキシ）エタンイミン（Ｃ９８）を生成物に変換した。収量：２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 198.0 [M+H+].  1H NMR (400MHz,
CDCl3) δ 4.73 (d, J=13.1Hz, 1H), 4.61 (dd,
J=10.0, 8.0Hz, 1H), 4.19 (dd, J=13.6, 1Hz, 1H), 3.72-3.89 (m, 4H), 3.38-3.48
(m, 2H), 2.35 (ddd, J=12.9, 6.4, 1.3Hz, 1H), 1.78-2.02 (m, 4H), 1.44-1.53 (m,
1H).
【０２５０】
ステップ８、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１００）の合成。
実施例２０において７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８６）を合成するために記載した方法を使用して、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ９９）を生成物に変換した。収量：１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 312.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.89-7.95 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.77-6.83 (m,
1H), 6.29 (s, 1H), 4.10 (dd, J=12.5, 1.5Hz, 1H), 3.72-3.92 (m, 5H), 3.53-3.57
(m, 2H), 3.07 (dt, J=11.4, 5.6Hz, 1H), 1.79-2.03 (m, 5H), 1.46-1.55 (m, 1H).
【０２５１】
ステップ９、｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール（Ｃ１０１）の合成。
（Ｃ１００）（１．２０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１５：１、３０ｍＬ）溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（１．１０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応混合物を３０分間還流させた。次いで、反応物を室温に冷却し、この時点で、ホウ水素化ナトリウム（１４６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を還流で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の生成物を暗色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、その後のステップで使用した。収量：１．３ｇ、≦４．１ｍｍｏｌ、≦１０７％。
【０２５２】
ステップ１０、Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ１０２）の合成。
実施例２０においてＮ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ９０）を合成するために記載した方法を使用して、｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール（Ｃ１０１）を生成物に変換した。収量：１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、（Ｃ１００）から２ステップで７０％。LCMS m/z 477.2 [M+H+].
【０２５３】
ステップ１１、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ１０３）の合成。
調製Ｐ１においてＮ−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］ベンズアミド（Ｃ８）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイル）ベンズアミド（Ｃ１０２）を生成物に変換した。収量：１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 458.9 [M+H+].
【０２５４】
ステップ１２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２１）の合成。
実施例６において（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−シクロプロピル−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩（６）を合成するために記載した方法を使用して、Ｎ−｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝ベンズアミド（Ｃ１０３）を生成物に変換した。逆相ＨＰＬＣ｛カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；勾配：水中の３６％〜５６％アセトニトリル［アンモニア（ｐＨ１０）］｝により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１９３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 355.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.31-7.37 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 4.06 (dd, J=11,
2.0Hz, 1H), 3.73-3.90 (m, 4H), 3.51 (ddd, J=10.8, 6.5, 2.3Hz, 1H), 2.95 (dd,
J=12.0, 4.0Hz, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12.3, 2.3Hz, 1H), 1.97-2.05
(m, 1H), 1.73-1.94 (m, 4H), 1.64-1.69 (m, 1H).
【０２５５】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０２５６】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２５７】
全細胞アッセイ（インビトロのｓＡＰＰｂアッセイ）：野生型ヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するＨ４ヒト神経膠腫細胞を化合物で、最終濃度１％ＤＭＳＯを有する細胞増殖培地中で１８時間処理する。ｓＡＰＰβレベルを、ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡまたはＰｉｅｒｃｅ  ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  ３７０６９）のいずれかを使用して、キャプチャーＡＰＰ  Ｎ末端抗体（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＯＭＡ１−０３１３２）、野生型ｓＡＰＰβ特異的レポーターｐ１９２（Ｅｌａｎ）、および三次抗ウサギＨＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて測定する。
【０２５８】
ＢＡＣＥ２アッセイ：ＢＡＣＥ２酵素は非天然ペプチドを切断するので、このアッセイでは、ＢＡＣＥ２酵素の阻害を測定する。ＢＡＣＥ２によって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成基質を使用して、阻害性化合物の存在下で、または非存在下でＢＡＣＥ２活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＫＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲ−Ｃ（オレゴングリーン）−ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ２酵素は、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃａｔ  ＃  ＢＭＬ−ＳＥ５５０）から入手可能である。化合物を、３８４ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）においてＢＡＣＥ２酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする。３０μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の反応容量中で、ＢＡＣＥ２は２．５ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって、反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベート後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成基質のＢＡＣＥ２酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０２５９】
実施例１〜１８での生物学的アッセイデータは、以下の表３において見出される。
【０２６０】
【表３−１】
2016503785.tif 000037
【０２６１】
【表３−２】
2016503785.tif 000038
【０２６２】
【表３−３】
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【国際調査報告】
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2016503785.tif 000045
2016503785.tif 000046