(57)【要約】本発明は、その必要がある患者における全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法であって、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本化合物は、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎等の予防または治療のために有用であり、及び有効性及び低毒性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある患者における全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法であって、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルである化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記化合物は、二酢酸２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズでアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４カルボン酸またはその混合物である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記化合物は、二酢酸２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝である、請求項１の方法。
【請求項４】
前記化合物は、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４カルボン酸である、請求項１の方法。
【請求項５】
全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療における使用のための、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルである化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬の製造のための、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルである化合物のまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬であって、前記医薬は、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルである化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、不定形の発現を有し、及び再発性及び寛解性の経過をたどる慢性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、任意の器官系に影響を及ぼし得るが、主に皮膚、関節、腎臓及び神経系を含む。狼瘡腎炎（ＬＮ）は、それが予後不良の主要な予測因子であるので、最も重篤なＳＬＥ合併症の１つである。ステロイド及び免疫抑制薬などの利用できる療法、たとえばシクロホスファミド及びミコフェノラートは、ＳＬＥ及び／またはＬＮである患者の結果を改善するが、安全かつより有効な治療に対する有意な満たされていない必要要求が残る（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ及びＲｅｓｅａｒｃｈ、６３、７９７−８０８（２０１２）を参照されたい）。
【０００３】
自己免疫疾患の予防または治療のための化合物として、以下の化合物が開示されている。
【０００４】
特許文献１−６及び非特許文献１は、自己免疫疾患の予防または治療のためにペプチドの化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ  ９６／１３２６６
【特許文献２】ＷＯ  ２００９／０２０４４８
【特許文献３】ＷＯ  ２００９／１５４７３７
【特許文献４】ＷＯ  ２０１０／０３６３５７
【特許文献５】ＷＯ  ２０１１／１２３５０２
【特許文献６】ＷＯ  ２０１２／１１９０５６７
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１４、７４８〜７５５、２００８巻、
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎等の予防または治療のために有用であり、かつ有効性及び低毒性を有する化合物の開発に対する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前述の問題を解決する試みにおいて鋭意研究を行い、及び［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩が全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎等の予防または治療のために有用であり、かつ有効性及び低毒性を有することを見いだした。この発見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、及び本発明を完成した。
【０００９】
したがって、本発明は、以下を提供する。
（１）［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸またはそのクエン酸エステルである化合物の有効量またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、その必要があるにおける患者全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法；
（２）化合物は、二酢酸２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸またはその混合物前述（１）の方法；
（３）化合物は、二酢酸２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝である、前述（１）の方法；
（４）化合物は、４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズでアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４カルボン酸である、前述（１）の方法；
（５）全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療における使用のための［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩である化合物；
（６）全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療における使用のための［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩である化合物の使用；
（７）全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬の調製用であって、医薬は、［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸もしくはそのクエン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、医薬；等。
【発明の効果】
【００１０】
本化合物は、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎等の予防または治療のために有用であり、及び有効性及び低毒性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
明示的に明示されていない限り、本明細書において使用される用語「プロテアソーム」は、構成的プロテアソーム、イムノプロテアソームまたは両方をいうことが意図される。
【００１２】
用語「利用できる」は、概略的にまたは周辺の領域においておよそを意味するために本明細書において使用される。用語「約」が数値版と組み合わせて使用されるとき、数は変動して、それは記載された数値範囲の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、１０％の変動まで明示された値を上回って、及び下回って数値範囲を変更するために本明細書において使用され。
【００１３】
本明細書に使用される、用語「含む」は、「含む」が限定されない。
【００１４】
本明細書に使用される、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは、ヒトを意味する。
【００１５】
本明細書に使用される、用語「有効量」は、患者に対する適切な投与により、（ａ）治療されている障害または疾患状態の重症度における検出可能な減少を生じさせるほど；（ｂ）疾患または障害の患者の症候を寛解させる、または緩和するほど；または（ｃ）治療されている障害または疾患状態を遅らせる、または前進を予防する、または別途安定させる、または安定化を延長するほど十分である量を意味する。任意の特定の患者のための具体的投薬量及び治療処方計画は、使用される具体的化合物、患者の年齢、体重量、一般的な健康、性別及び食餌、投与の時間、排泄の割合、薬物併用、治療医師の判断及び治療されている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存するだろうことは、またよく理解されているはずである。
本明細書に使用される、用語「治療」は、治療されている関連した障害の進行の抑制を含む、治療されている関連した障害の再発を有する、または発症する、もしくは経験するリスクのある患者を治療することを意味する。
【００１６】
特に明記しない限り、本明細書において示される構造は、また１つまたは複数の同位元素的に濃縮された原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。たとえば、本構造を有する化合物は、重水素もしくは三重水素による水素原子の置換または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮された炭素による炭素原子の置換を除いて本発明の範囲内である。
【００１７】
［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（別名；  Ｎ２−（２，５−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ジヒドロキシボラニル）−３−メチルブチル］グリシンアミド）［以下化合物（Ｉ）という］は式（Ｉ）によって表される：
【００１８】
【化１】
2016531886.tif 000002
【００１９】
及びＯｌｈａｖａ及びＤａｎｃａ、Ｕ．Ｓ．７，４４２，８３０及びＷＯ  ２００９／０２０４４８において開示され、その全体が本明細書に参照として援用される。
【００２０】
化合物（Ｉ）のジヒドロキシボラニル基（−Ｂ（ＯＨ）２）は、クエン酸で任意にエステル化されている。
【００２１】
化合物（Ｉ）のクエン酸エステルの好ましい例は、以下を含む：二酢酸２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝（別名：二酢酸２，２’−｛２−［（１Ｒ）−１−｛［Ｎ−（２，５−ジクロロベンゾイル）グリシル］アミノ｝−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝）［以下化合物（Ｉａ）という］、それは式：
【００２２】
【化２】
2016531886.tif 000003
によって表され、
【００２３】
及び４−（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−（（Ｒ）−１−（２−（２，５−ジクロロベンズでアミド）アセトアミド）−３−メチルブチル）−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸（別名；４−（カルボキシメチル）−２−［（１Ｒ）−１−｛［Ｎ−（２，５−ジクロロベンゾイル）グリシル］アミノ｝−３−メチルブチル］−６−オキソ−１，３，２−ジオキサボリナン−４−カルボン酸）［以下化合物（Ｉｂ）という］、それは式：
【００２４】
【化３】
2016531886.tif 000004
によって表される。
【００２５】
化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、ＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示され、その全体が本明細書に参照として援用される。
【００２６】
特に明記しない限り、化合物（Ｉ）またはそのクエン酸エステルの任意の結晶形態は、本発明の範囲内である。
【００２７】
化合物（Ｉ）またはそのクエン酸エステル（化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を含む）またはその薬学的に許容される塩（以下本発明の化合物という）は、哺乳類（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、ウシ、ヒツジ、サルに、ヒト、その他）のためのプロテアソーム阻害剤として有用である。本発明の化合物は、プロテアソームによっておそらく影響される疾患（たとえば、自己免疫疾患及び抗体媒介された疾患）の予防または治療のための薬剤などの薬学的薬剤として使用される。
【００２８】
具体的には、本発明の化合物は、全身性エリテマトーデス、狼瘡腎炎、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、特発性肺繊維症、肝硬変、心内膜心筋繊維症、硬皮症／全身性硬化症、抗体を媒介した拒絶、臓器移植における抗体を媒介した拒絶、腎臓移植における抗体を媒介した拒絶、肺移植における抗体を媒介した拒絶、心臓移植術における抗体を媒介した拒絶、肝臓移植における抗体を媒介した拒絶、膵臓移植における抗体を媒介した拒絶、対宿主性移植片病等の予防または治療のために有用である。
本発明の化合物は、減感作療法のために有用である。
【００２９】
好適な実施形態において、本発明の化合物（好ましくは化合物（Ｉ）、より好ましくは、化合物（Ｉａ）のクエン酸エステル）は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のために使用される。
【００３０】
本発明は、その必要がある患者における全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法であって、患者に本発明の化合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、その必要がある患者における全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法であって、患者に化合物（Ｉａ）の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、その必要がある患者における全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法であって、患者に化合物（Ｉｂ）の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、その必要がある患者における全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための方法で宛、患者に化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の混合物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明は、予防における使用のための本発明で化合物であるものまたは全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、予防における使用または全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のために化合物（Ｉａ）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、予防における使用または全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のために化合物（Ｉｂ）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、予防における使用または全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のために化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の混合物を提供する。
【００３２】
本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬の調製のための化合物（Ｉａ）の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のために医薬の調製のための化合物（Ｉｂ）の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のために医薬の調製のための化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の混合物の使用を提供する。
【００３３】
本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬であって、医薬は本発明の化合物を含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬であって、医薬は化合物（Ｉａ）を含む医薬を提供する。
くつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のための医薬であって、医薬は、化合物（Ｉｂ）を含む医薬を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の予防または治療のためにための医薬であって、医薬は、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の混合物を含む医薬を提供する。
【００３４】
本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のための医薬組成物（本明細書において記述したとおり）の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のための医薬組成物の製造のための、化合物（Ｉａ）の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のための医薬組成物の製造のための、化合物（Ｉｂ）の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のための医薬組成物の製造のための、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の混合物の使用を提供する。
【００３５】
本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のための、本発明の化合物の有効量の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のために、化合物（Ｉａ）の有効量の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のために、化合物（Ｉｂ）の有効量の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の治療のために、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の混合物の有効量の使用を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本発明またはその医薬組成物の化合物は、経口投与される。
一定の実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、経口投与される。一定のこのような実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、１つまたは複数のカプセルで投与される。
いくつかの実施形態において、本発明またはその医薬組成物の化合物は、静脈内投与される。
一定の実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、静脈内投与される。
【００３７】
全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡性腎炎のための治療薬としての経口投与について、用量は、標的疾患、症候、投与の対照、投与方法等に応じて変化し、たとえば、一般に本発明の化合物の１つの用量として、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５  −  ３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．５−１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、たとえば、毎週の予定で、週２回の予定等、一日１回から３回投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明またはその医薬組成物の化合物は、毎週の予定で投与される。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、毎週の予定で投与される。
いくつかの実施形態において、本発明またはその医薬組成物の化合物は、２８日のサイクルの１、８及び１５日に投与される。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、２８日のサイクルの１、８及び１５日に投与される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明またはその医薬組成物の化合物は、週２回の予定で投与される。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、週２回の予定で投与される。
いくつかの実施形態において、本発明またはその医薬組成物の化合物は、２１日のサイクルの１、４、８及び１１日に投与される。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、２１日のサイクルの１、４、８及び１１日に投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、その他の治療様式と組み合わせて投与される。
一定の実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、その他の治療様式と組み合わせて投与される。
一定のこのような実施形態において、その他の治療様式は、通常全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎である患者に投与されるものである。
いくつかのこのような実施形態において、その他の治療様式は、放射線療法または血奨交換である。
いくつかのこのような実施形態において、その他の治療様式は、その他の治療薬である。
いくつかのこのような実施形態において、その他の治療様式は、放射線療法及び１つまたは複数の治療薬である。
上記実施形態において、その他の治療薬は、同じ剤形で、または別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与されるときに、他方の治療薬は、本発明の化合物またはその医薬組成物の投与前に、と同時に、または後に投与してもよい。
【００４１】
本発明の化合物は、種々の疾患の予防または治療のためのその他の薬物と共に使用することができる。
たとえば、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害剤として使用されるときに、それは以下の薬物と共に使用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
（ｉ）古典的なＮＳＡＩＤ
アルコフェナック、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナミン酸、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロピュリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルホンまたはその塩等。
（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害薬（ＣＯＸ−１選択的な阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤等）
サリチル酸誘導体（たとえば、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（ｉｉｉ）一酸化窒素−放出ＮＳＡＩＤ
【００４２】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）
（ｉ）金標品
オーラノフィン等。
（ｉｉ）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン
（ｉｉｉ）アミノサリチル酸調製
スルファサラジン、メサラジン、オキサラジン、バルサラジド等。
（ｉｖ）抗マラリア薬
クロロキン等。
（ｖ）ピリミジン合成阻害剤
レフルノミド等。
（ｖｉ）プログラフ
【００４３】
（３）抗サイトカイン薬
（Ｉ）タンパク質薬物
（ｉ）ＴＮＦ阻害剤
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、ＰＡＳＳＴＮＦ−α、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α結合タンパク質、抗−ＴＮＦ−α抗体等。
（ｉｉ）インターロイキン１阻害剤
アナキンラ（インターロイキン１受容体アンタゴニスト）、可溶性インターロイキン１受容体等。
（ｉｉｉ）インターロイキン６阻害剤
トシリズマブ（抗インターロイキン６受容体抗体）、抗インターロイキン６抗体等。
（ｉｖ）インターロイキン−１０薬物
インターロイキン−１０等。
（ｖ）インターロイキン−１２／２３阻害剤
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン−１２／２３抗体）等。
（ｖｉ）Ｂ細胞活性化阻害剤
リツキシマブ、ブリムマブ等。
（ｖｉｉ）共刺激分子関連タンパク質調製
アバタセプト等。
（ＩＩ）非タンパク薬物
（ｉ）ＭＡＰＫ阻害剤
ＢＭＳ−５８２９４９等。
（ｉｉ）遺伝子モジュレーター
ＮＦ−κ、ＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−１、ＩＫＫ−２、ＡＰ−１等などの、シグナル伝達に関与する分子の阻害剤等。
（ｉｉｉ）サイトカイン産生阻害剤
イグラチモド、テトミラスト等。
（ｉｖ）ＴＮＦ−α変換する酵素阻害剤
（ｖ）インターロイキン−１β変換する酵素阻害剤
ＶＸ−７６５等。
（ｖｉ）インターロイキン−６アンタゴニスト
ＨＭＰＬ−００４等。
（ｖｉｉ）インターロイキン−８阻害剤
ＩＬ−８アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２アンタゴニスト、レパリキシン等。
（ｖｉｉｉ）ケモカインアンタゴニスト
ＣＣＲ９アンタゴニスト（ＣＣＸ−２８２、ＣＣＸ−０２５）、ＭＣＰ−１アンタゴニスト等。
（ｉｘ）インターロイキン−２受容体アンタゴニスト
デニロイキン、ジフチトクス等。
（ｘ）治療ワクチン
ＴＮＦ−αワクチン等。
（ｘｉ）遺伝子療法薬物
インターロイキン−４、インターロイキン−１０、可溶性インターロイキン−１受容体、可溶性ＴＮＦ−受容体等などの抗炎症作用を有する遺伝子の発現を促進することに狙いをつけている遺伝子療法薬物。
（ｘｉｉ）アンチセンス化合物
ＩＳＩＳ−１０４８３８等。
【００４４】
（４）インテグリン阻害剤
ナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＭ３００、ＴＲＫ−１７０、Ｅ−６００７等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキセート、シクロホスファミド、ＭＸ−６８、凍結乾燥されたアチプリモドジヒドロクロリド、ＢＭＳ−１８８６６７、ＣＫＤ−４６１、リメキソロン、サイクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ球血清、正常免疫グロブリン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン、静脈内免疫グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、ＲＳＬＶ−１３２等。
（６）プロテアソーム阻害剤
ボルテゾミブ等。
（７）ＪＡＫ阻害剤
トファシチニブ等。
（８）ステロイド
デキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（９）アンギオテンシン転換酵素抑制剤
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
（１０）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト
カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル（ＴＣＶ−１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（１１）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１２）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１３）β受容体アンタゴニスト
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１４）Ｃａ増感剤
ＭＣＣ−１３５等。
（１５）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１６）血小板凝集阻害薬、抗凝集沈殿装置
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
アトルバスタチン、シンバスタチン等。
【００４５】
（１８）避妊薬
（ｉ）性ホルモンまたはその誘導体
ゲスタゲンまたはその誘導体（たとえば、プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、エナント酸ノルエチステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲステロール、ノルゲスチマート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリゲストン、ネストロン、酢酸クロルマジノン、ミフェプリストーン、ノメゲストロールアセテート、Ｏｒｇ−３０６５９、ＴＸ−５２５、ＥＭＭ−３１０５２５）、またはゲスタゲンまたはその誘導体の組み合わせ薬剤及びエストロゲン、またはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、ジプロピオン酸エストラジオール、エナント酸エストラジオール、エストラジオールヘキサヒドロベンゾ酸塩、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）等。
（ｉｉ）抗エストロゲン
オルメロキシフェン、ミフェプリストーン、Ｏｒｇ−３３６２８等。
（ｉｉｉ）殺精子薬
ウカルシド等。
【００４６】
（１９）その他
（ｉ）Ｔ細胞阻害剤
（ｉｉ）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤
ミコフェノール酸モフェチル等。
（ｉｉｉ）接着分子阻害剤
ＩＳＩＳ−２３０２、セレクチン阻害剤、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１等。
（ｉｖ）サリドマイド
（ｖ）カテプシン阻害剤
（ｖｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤
Ｖ−８５５４６等。
（ｖｉｉ）Ｇ−６−ＰＤ阻害剤
（ｖｉｉｉ）ジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤
（ｉｘ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ  ＩＶ）阻害剤
ロフルミラスト、ＣＧ−１０８８等。
（ｘ）ホスホリパーゼＡ２阻害剤
（ｘｉ）ｉＮＯＳ阻害剤
ＶＡＳ−２０３等。
（ｘｉｉ）微小管刺激する薬物
パクリタキセル等。
（ｘｉｉｉ）微小管阻害剤
ロイマコン等。
（ｘｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩアンタゴニスト
（ｘｖ）プロスタサイクリンアゴニスト
イロプロスト等。
（ｘｖｉ）ＣＤ４アンタゴニスト
ザノリムマブ等。
（ｘｖｉｉ）ＣＤ２３アンタゴニスト
（ｘｖｉｉｉ）ＬＴＢ４受容体アンタゴニスト
ＤＷ−１３０５等。
（ｘｉｘ）５−リポキシゲナーゼ阻害剤
ジロートン等。
（ｘｘ）コリンエステラーゼ抑制因子
ガランタミン等。
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼ阻害剤
Ｔｙｋ２阻害剤（ＷＯ２０１０／１４２７５２）等。
（ｘｘｉｉ）カテプシンＢ阻害剤
（ｘｘｉｉｉ）アデノシンデアミナーゼ阻害剤
ペントスタチン等。
（ｘｘｉｖ）骨形成刺激装置
（ｘｘｖ）ジペプチヂルペプチダーゼ阻害剤
（ｘｘｖｉ）コラーゲンアゴニスト
（ｘｘｖｉｉ）カプサイシンクリーム
（ｘｘｖｉｉｉ）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク（ｈｙｌａｎ  Ｇ−Ｆ  ２０）、オルトビスク等。
（ｘｘｉｘ）グルコサミンサルフェート
（ｘｘｘ）アミプリロース
（ｘｘｘｉ）ＣＤ−２０阻害剤
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツムマブ等。
（ｘｘｘｉｉ）ＢＡＦＦ阻害剤
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、Ａ−６２３等。
（ｘｘｘｉｉｉ）ＣＤ５２阻害剤
アレムツズマブ等。
【００４７】
上記の他のその他の併用薬物は、たとえば抗菌薬、抗真菌薬、抗原生動物薬、抗生物質、鎮咳薬及び去痰剤、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、抗不整脈薬、不整脈のための低血圧の利尿薬、抗凝血物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈のための治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病のための治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿／尿失禁のための治療薬、アトピー性皮膚炎のための治療薬、アレルギー性鼻炎のための治療薬、昇圧薬、内毒素−アンタゴニストまたは−抗体、シグナル伝達阻害剤、炎症性メディエーター活性の阻害剤、炎症性メディエーター活性を阻害する抗体、抗炎症メディエーター活性の阻害剤、抗炎症メディエーター活性を阻害する抗体等。を含む、その具体例は、以下を含む。
【００４８】
（１）抗菌薬
（ｉ）サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
（ｉｉ）キノロン抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
（ｉｉｉ）抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、ｐ−アミノサリチル酸（カルシウムパラアミノサリチル酸）、ピラジンアミド、エチオナミド、プロチオンアミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
（ｉｖ）抗抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
（ｖ）抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビダラビン、ガンシクロビル等。
【００４９】
（ｖｉ）抗ＨＩＶ増内ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、インジナビルサルフェートエタノール酸塩、リトナビル等。
（ｖｉｉ）抗スピロヘータ薬
（ｖｉｉｉ）抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタミシン、ジベカシン、カネドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロメ、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはその塩、グリセオフルビン、ランカシジン−群［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  （Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），  ３８，  ８７７−８８５（１９８５）］、アゾール化合物、［２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等］、等。
【００５０】
（２）抗真菌薬
（ｉ）ポリエチレン抗生物質（たとえば、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシンその他）
（ｉｉ）グリセオフルビン、ピロルニトリン等。
（ｉｉｉ）シトシン代謝アンタゴニスト（たとえば、フルシトシン）
（ｉｖ）イミダゾール誘導体（たとえば、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール及びクロコナゾール）
（ｖ）トリアゾール誘導体（たとえば、フルコナゾール及びイトラコナゾール）
（ｖｉ）チオカルバミド酸誘導体（たとえば、トリナフトール）等。
（３）抗原生動物薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
【００５１】
（４）鎮咳及び去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、コデインリン酸塩、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラミド、クロフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、デクストロメトファンヒドロブロミド、塩酸オキシコドン、ジメモルファンホスフェート、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシスティン、カルボシステイン等。
（５）鎮静剤
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロフォスナトリウム等。
【００５２】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
（ｉ）吸入麻酔薬（たとえば、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、イソフルラン、エンフルランその他）
（ｉｉ）静脈麻酔薬（たとえば、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタールその他）等。
（７）抗潰瘍薬
ヒスチジンハイドロクロライド、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）抗不整脈薬
（ｉ）ナトリウムチャネル遮断薬（たとえば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジュマリン、リドカイン、メキシレチン、ジランチン）
（ｉｉ）β−遮断薬（たとえば、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）
（ｉｉｉ）カリウムチャネル遮断薬（たとえば、アミオダロン）
（ｉｖ）Ｃａ拮抗薬（たとえば、ベラパミル、ジルチアゼム）等。
【００５３】
（９）低血圧の利尿薬
臭化ヘキサメトニウム、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロライド、アセタゾールアミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血物質
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化タンパク質Ｃ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定剤
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
【００５４】
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノサイド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロホスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、リュープロレリンアセテート、ブセレリンアセテート等。
（１４）抗脂質低下性薬物
クロフィブラート、エチル２−クロロ−３−［４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピオナート［Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ），  ３８，  ２７９２−２７９６  （１９９０）］、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗痙攣薬
ジランチン、エトスクシミド、アセタゾールアミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
【００５５】
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心剤
トランス−オキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドーパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベンシリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドーパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
臭  化ヘキサメトニウム、ペントリニウム、メカミラミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）抗糖尿病薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンホルミン、ブホルミン、メトホルミン等。
【００５６】
（２４）麻薬拮抗性
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソン、またはその塩、等。
（２５）脂溶性のビタミン
（ｉ）ビタミンＡ：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２及びパルミチン酸レチノール
（ｉｉ）ビタミンＤ：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４及びＤ５
（ｉｉｉ）ビタミンＥ：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ｄｌ−α−ニコチン酸トコフェロール
（ｉｖ）ビタミンＫ：フィトナジオンＫ1、Ｋ２、Ｋ３及びＫ４
（ｖ）葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンＤ３の種々の誘導体、たとえば５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等などのコレカルシフェロール誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等などのビタミンＤ２誘導体等）。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、フェノテロールヒドロブロミド、塩酸エフェドリン、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウムブロミド、フルトロピウムブロミド、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿／尿失禁のための治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎のための治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
【００５７】
（３０）アレルギー性鼻炎のための治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）高血圧薬物
ドーパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシであるカム、ジアセレイン、メゲストロールアセテート、ニセルゴリン、プロスタグランジン等。
【００５８】
製剤及び投与
化合物（Ｉ）またはそのクエン酸エステルの薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用される場合、塩は、無機または有機の酸または塩基から好ましくは由来する。適切な塩の総説については、たとえばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９  （１９７７）  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００を参照されたい。
【００５９】
適切な酸付加塩の非限定的な例は、以下を含む：アセテート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビサルフェート、ブチラート、シトラート、カンフォラート、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、フマラート、ロイコヘプタノアート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノアート、ハイドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタヌスフホナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、オキサラート、パモアート、ペクチナート、ペルサルフェート、３−フェニル−プロピオナート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、タータラート、チオシアナート、トシラート及びウンデカノアート。
【００６０】
適切な基部付加塩は、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム及びマグネシウム塩類などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩などのその他の多価結合金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン及びコリンなどの有機塩基との塩；及びアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を含むが、限定されない。
【００６１】
医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
用語「薬学的に許容される担体」は、レシピエント被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトと適合性である材料をいうために本明細書に使用され、及び薬剤の活性を終結することなく標的部位に活性な薬剤を送達するために適切である。担体と関連する毒性または有害作用は、もしあれば、活性薬剤の意図された使用のための合理的なリスク／利益比で、好ましくは釣り合わせられる。
【００６２】
用語「担体」、「アジュバント」または「媒体」は、本明細書において交換可能に使用され、及び所望の特定の剤形に適するように、任意及び全ての溶媒、希釈剤及びその他の液体媒体、分散または懸濁助剤、界面活性剤、ｐＨ修飾因子、等張性薬剤、肥厚または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：    Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される種々の担体及びその調製のための公知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体は、任意の望ましくない生物学的効果を生じる、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意のその他の成分（類）と有害な様式で相互作用することによってなど、本発明の化合物と適合性がないこと以外は、その使用は、本発明の範囲内であることが想定される。薬学的に許容される担体として機能し得るいくつかの材料は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、カルボナート、水酸化マグネシア及び水酸化アルミニウム、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、発熱物質のない水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、グルコース、スクロース及びマンニトールなどの糖、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、粉末状トラガカント、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；モルト、ゼラチン、タルク、カカオバター及び座薬ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコール、エチルオレアート及びエチルラウレートなどのエステル、寒天、アルギン酸、等張性生理食塩水、リンゲル液、エタノールなどのアルコール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール及びグリセロール、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、鉱油及びワセリンなどの石油炭化水素を含むが、限定されない。着色剤、離型剤、コーティング薬、甘味料、香味料及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も、また配合者の判断に従って組成物に存在することができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、とりわけ、従来の造粒する、混合する、溶解する、カプセル化する、凍結乾燥する、または乳化する方法ことなどの当該技術分野において周知の方法によって製造することができる。医薬組成物は、顆粒、沈殿物または微粒子、凍結乾燥、回転乾燥またはスプレー乾燥粉末を含む粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、注射、エマルジョン、エリキシル、懸濁液または溶液を含む種々の形態において製造してもよい。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために製剤化される。本発明のこのような医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻で、頬側で、経膣で、または移植された貯蔵所を経て投与してもよい。本明細書に使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節腔内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び脳内注射または輸液技術を含む。好ましくは、医薬組成物は、経口、静脈内または皮下に投与される。医薬組成物は、短時間作用性、急速放出性または長時間作用性にデザインされていてもよい。なおさらに、医薬組成物は、全身性よりはむしろ局所的手段で投与することができる。
【００６５】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシルを含むが、限定されない。本発明の化合物に加えて、液体剤形は、たとえば水またはその他の溶媒、エチルアルコールなどの可溶化剤及び乳化剤、イソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生類、トウモロコシ、胚、オリーブ、キャスター及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物などの当該技術において一般に使用される不活性な希釈剤を含んでいてもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、香味料及び芳香剤などのアジュバントをまた含むことができる。
【００６６】
注射可能標品、たとえば無菌の注射可能の水性または油性の懸濁液は、適切な分散または湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化してもよい。無菌注射可能標品は、またたとえば１，３−ブチレングリコールにおける溶液として、無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒における無菌の注射可能の溶液、懸濁液またはエマルジョンでもよい。水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.及び等張性塩化ナトリウム溶液は、使用してもよい許容される媒体及び溶媒の一つである。加えて、無菌の固不揮発性油は、従来溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の刺激性の低い不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。注射可能製剤は、たとえば細菌保持フィルタを通す濾過によって、または使用前に滅菌水またはその他の無菌の注射可能の媒体に溶解すること、または分散することができる無菌の固体の組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。非経口投与のために製剤化される組成物は、大量瞬時投与によって、または時限プッシュによって注射してもよく、または連続輸液によって投与してもよい。
【００６７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒を含む。このような固体の投薬量形態において、本発明の化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤または増量材、ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤薬、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤、ｆ）、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）たとえば、１−ヘキサデカノール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤薬剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸着剤及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合において、剤形は、ホスフェートまたはカルボナートなどの緩衝薬をまた含んでいてもよい。
【００６８】
類似のタイプの固体組成物は、また、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等などのような賦形剤を使用する柔及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用してもよい。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤及び顆粒の固体の投薬量形態は、医薬品製剤化技術において公知の腸溶コーティング及びその他のコーティングウェルなどのコーティング及びシェルで調製することができる。これらは、不透明剤を任意に含んでいてもよく、及びまた、任意に、または優先して、遅効性様式で腸管の一定の部分において活性成分（類）のみを放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、重合体物質及びろうを含む。類似のタイプの固体の組成物は、また、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等などのような賦形剤を使用する柔及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用してもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的に投与される。
一定の実施形態において、化合物（Ｉａ）またはその医薬組成物は、経口的に投与される。
いくつかのこのような実施形態において、化合物（Ｉａ）を含む医薬組成物は、その全体が本明細書に参照として援用されるＷＯ  ２００９／１５４７３７に記載されているようにゼラチンカプセルに調製される。
いくつかのこのような実施形態において、医薬組成物は、化合物（Ｉａ）、充填剤、任意に滑沢剤、任意に流動助剤及び任意に緩衝液を含む。
いくつかのこのような実施形態において、医薬組成物は、化合物（Ｉａ）、充填剤、滑沢剤及び流動助剤を含む。
上記実施形態において、医薬組成物は、約０．２％〜約１２％の化合物（Ｉａ）またはその結晶形態、７６．５％の〜約９９．８％の充填剤、任意に約１．５％までの滑沢剤及び任意に約５％までの流動助剤を含む。そ経口医薬組成物は、の全体が本明細書に参照として援用されるＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ.，  ＷＯ  ２００９／１５４７３７において記述される方法によって調製することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、また、上記の如く１つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であることができる。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤及び顆粒の固体の投薬量形態は、医薬品製剤化技術において公知の腸溶コーティング、放出制御コーティング及びその他のコーティングウェルなどのコーティング及びシェルで調製することができる。このような固体剤形において、本発明の化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実務のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、たとえばタブレット化滑沢剤及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどのその他にタブレット化助剤をまた含んでいてもよい。カプセル、錠剤及び丸剤の場合において、剤形は、緩衝薬をまた含んでいてもよい。これらは、不透明剤を任意に含んでいてもよく、及びまた、任意に、または優先して、遅効性様式で腸管の一定の部分において活性成分のみを放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、重合体の物質及びろうを含む。
【００７１】
本発明の化合物の局所的または経皮の投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入抗原またはパッチを含む。活性成分は、薬学的に許容される担体及び必要とされ得るときは、任意の必要とされる保存剤または緩衝液と共に無菌条件下で混合される。点眼剤、点耳液及び点眼液は、また本発明の範囲内であるとことが想定される。加えて、本発明は、本発明の化合物の体への制御された送達を提供する付加された利点を有する経皮パッチの使用を想定する。このような剤形は、適当な媒体に本発明の化合物を溶解する、または分配することによって作製することができる。吸収エンハンサーは、また皮膚全体の本発明の化合物のフラックスを増加させるために使用することができる。割合は、割合制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに本発明の化合物を分散させることによって、いずれかで制御することができる。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、静脈内に投与される。いくつかのこのような実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、その全体が本明細書に参照として援用されるＷＯ  ０２／０５９１３１またはその全体が本明細書に参照として援用されるＷＯ  ２００９／１５４７３７に記載されているように、凍結乾燥粉末の形態で製造することができる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末は、また遊離ボロン酸−錯化剤を含む。好ましくは、遊離ボロン酸−錯化剤及び化合物（Ｉ）は、約０．５：１〜約１００：１、より好ましくは約５：１〜約１００：１かの範囲の分子比で混合物に存在する。種々の実施形態において、凍結乾燥粉末は、約１０：１〜約１００：１、約２０：１〜約１００：１または約４０：１〜約１００：１の範囲の分子比で遊離ボロン酸−錯化剤及び対応するボロナートエステルを含む。
いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末は、ボロン酸−錯化剤及び化合物（Ｉ）を含み、実質的にその他の成分がない。しかし、医薬組成物は、１つまたは複数のその他の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、増量剤、安定剤、可溶化剤及び当該技術分野において周知のその他の材料をさらに含むことができる。これらの材料を含む薬学的に許容される製剤の調製は、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００または最新版に記載されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物、増量剤及び緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩、増量剤及び緩衝液を含む。
【００７３】
本発明の化合物を含む凍結乾燥粉末は、その全体が本明細書に参照として援用されるＷＯ０２／０５９１３１またはその全体が本明細書に参照として援用されるＷＯ２００９／１５４７３７において記述される方法に従って製造することができる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末を製造するための方法は：（ａ）化合物（Ｉ）及びボロン酸−錯化剤を含む水性混合物を調製すること；及び（ｂ）混合物を凍結乾燥することを含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末を製造するための方法は：（ａ）化合物（Ｉａ）、増量剤及び緩衝液を含む水性混合物を調製すること；及び（ｂ）混合物を凍結乾燥することを含む。
【００７４】
凍結乾燥粉末は、医薬品投与のために適切な水性溶媒を添加することによって、好ましくは再構成される。適切な再構成溶媒の例は、水、生理食塩水及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含むが、限定されない。好ましくは、凍結乾燥粉末は、正常な（０．９％）生理食塩水で再構成される。再構成により、ボロナートエステル化合物と化合物（Ｉ）との間に平衡が確立される。いくつかの実施形態において、平衡は、水性媒体の添加の後、たとえば１０−１５分以内に急速に到達する。平衡にて存在するボロナートエステル化合物及び化合物（Ｉ）の相対的濃度は、たとえば溶液のｐＨ、温度、ボロン酸−錯化剤の性質及びボロン酸−錯化剤と凍結乾燥粉末に存在するボロナートエステル化合物の比などのパラメーターに依存的である。
【００７５】
本発明において利用される医薬組成物は、好ましくは全身性エリテマトーデス及び／または狼瘡腎炎の再発を有する、または発症する、もしくは経験するリスクのある患者に投与するために製剤化される。本発明において利用される好ましい医薬組成物は、経口、静脈内または皮下投与のために製剤化したものである。本発明の化合物の治療上有効な量を含む上記の剤形のいずも、十分にルーチン試験の範囲内及び本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、本発明において利用される医薬組成物は、その他の治療薬をさらに含んでいてもよい。
【００７６】
本発明の組成物に存在するさらなる治療薬の量は、典型的には、通常活性な薬剤のみとしてその治療薬を含む組成物において投与されるだろう量でしかないだろう。好ましくは、さらなる治療薬の量は、治療的に活性な薬剤のみとして通常その薬剤を含む組成物において存在する量の約５０％〜約１００％の範囲だろう。
【００７７】
本発明をより完全に理解されるために、以下の製造及び試験実施例を記載してある。これらの実施例は、具体的化合物を作製する、または試験する方法を例証し、及び任意の方法における本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。
【実施例】
【００７８】
実施例１：化合物及び医薬組成物の調製
化合物（Ｉ）は、その全体が本明細書に参照として援用されるＯｌｈａｖａ及びＤａｎｃａ、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ７，４４２，８３０において開示された方法によって調製される。化合物（Ｉａ）は、その全体が本明細書に参照として援用されるＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ.，  ＷＯ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。化合物（Ｉａ）の経口カプセル製剤は、その全体が本明細書に参照として援用されるＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ.，  ＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。化合物（Ｉａ）のＩＶ製剤は、その全体が本明細書に参照として援用されるＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ.，  ＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。ＩＶ製剤に再構成するために適した化合物（Ｉａ）の凍結乾燥された製剤は、その全体が本明細書に参照として援用されるＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。化合物（Ｉｂ）は、その全体が本明細書に参照として援用されるＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ.，  ＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。化合物（Ｉｂ）の経口カプセル製剤は、その全体が本明細書に参照として援用されるＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ.，  ＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。化合物（Ｉｂ）のＩＶ製剤は、その全体が本明細書に参照として援用されるＥｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。ＩＶ製剤に再構成するために適した化合物（Ｉｂ）の凍結乾燥された製剤は、その全体が本明細書に参照として援用されるＷＯ  ２００９／１５４７３７において開示された方法によって調製される。
【００７９】
実施例２：
動物実験
Ｆ３４４ラット（雄、７週間目）には、０日目及び１４日目にて２回ＫＬＨプラスアジュバントを免疫した。最後の免疫化の後の８日から、ラットには４週間毎週２回媒体または化合物（Ｉ）（０．３ｍｐｋ静脈内または１．５ｍｐｋ経口）を投与し、次いでラットを屠殺して、及び血清、脾臓及び骨髄を収集した。全ての研究プロトコルは、ＴＡＫＥＤＡ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。
抗ＫＬＨ  ＩｇＧのためのＥＬＩＳＡ
血清は、使用まで−８０℃にて貯蔵した。血清における抗ＫＬＨ  ＩｇＧ力価は、ＥＬＩＳＡ（ＫＬＨラットＩｇＧ  ＥＬＩＳＡキット、Ｓｈｉｂａｙａｇｉ）によって測定した。
ＥＬＩＳｐｏｔアッセイ
脾細胞及び骨髄細胞は、脾臓及び骨髄から収集した。細胞をＫＬＨ（Ｓｉｇｍａ、Ｈ７０１７−２０ＭＧ）でプレコートした９６ウェルプレート上で２時間培養して、次いでＰＢＳで洗浄後、プレートをヤギ抗ラットＩｇＧ、ＨＲＰ共役（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  ＡＰ１３６Ｐ）と共に１時間インキュベートした。抗ＫＬＨ抗体産生細胞を、ＴＭＢ基質を添加することによって視覚化して、抗ＫＬＨ抗体産生細胞の数をＥＬＩＳｐｏｔ読取システム（ＡＩＤ）によって計数した。
統計分析
データは、平均値＋  ｓ.ｅ.ｍ.を表す（ｎ  ＝  １０）。スチューデントｔ検定を統計分析（＊ｐ＜０.０５、＊＊ｐ＜０.０１対対照）のために使用した。
結果
化合物（Ｉ）（０．３ｍｐｋ静脈内または１．５ｍｐｋ経口）でＫＬＨ免疫したラットの４週間の治療では、抗ＫＬＨ  ＩｇＧ力価を有意に抑制した。さらにまた、化合物（Ｉ）は、ＥＬＩＳｐｏｔアッセイにおいて脾臓及び骨髄における抗ＫＬＨ  ＩｇＧ産生細胞の数を抑制した。合わせると、化合物（Ｉ）は、ラットＫＬＨ−ＴＤＡＲモデルにおいて骨髄及び脾臓における抗体分泌細胞を枯渇させることにより抗ＫＬＨ  ＩｇＧ力価の増大を著しく抑制した。
【表１】
2016531886.tif 000005
【００８０】
前述の発明は、明確さ及び理解のためにいくらか詳細に記述してきたが、これらの詳細な実施形態は、例示的であり、限定的でないものと考えられる。種々の形態及び細部の変更を、発明の真の範囲を逸脱しない範囲で行うことができることは、この開示を読むことにより当業者によって認識されるだろうし、これは具体的実施形態によってよりもむしろ添付の請求の範囲によって定義される。
【００８１】
本明細書において言及した特許及び科学文献は、当業者に利用できる知識を確立する。定義されない限り、本明細書において使用される全ての専門的及び科学用語は、本発明が属する当業者によって理解するのと同じ意味を一般に有する。本明細書において引用される発行された特許、出願及び参照は、あたかも各々が参照により援用されるために具体的に、及び個々に示されたかのと同じ程度に参照により本明細書に援用される。不整合の場合、定義を含む本開示が支配するだろう。
【００８２】
この出願は、米国において出願された特許出願番号６１／８８６，４０３に基づいており、その内容は、参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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2016531886.tif 000008
2016531886.tif 000009
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