(57)【要約】  本発明は、ビマトプロストの組成物、当該組成物の製造方法、当該組成物を含むデバイス、および眼球内圧力を低下させる方法に関する。
2016515583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー・マトリックスおよび安定な非晶質ビマトプロストを含む組成物であって、前記ビマトプロストが前記ポリマー・マトリックスに分散された、組成物。
【請求項２】
前記ポリマー・マトリックスは、前記ビマトプロストと、前記熱硬化性または熱可塑性ポリマーが混合された後に、硬化された熱硬化性ポリマー、または処理された熱可塑性ポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記硬化または処理は、加熱による昇温下で行われる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記硬化または処理の温度は、ビマトプロストの融点を超える、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記硬化または処理の温度は、約６５℃以上である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記硬化または処理の温度は、約１００℃以上である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリマー・マトリックスは、前記ビマトプロストと、前記熱硬化性ポリマー都が混合された後に、約１４０℃〜約１６０℃に加熱することにより硬化された熱硬化性ポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記熱硬化性ポリマーは、シリコーンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記シリコーンは、ＭＥＤ−４８１０、ＭＥＤ−４８２０、ＭＥＤ−４８３０、ＭＥＤ−４８４０、ＭＥＤ−４８４２、ＭＥＤ１−４８５５、ＭＥＤ−４８６０、ＭＥＤ−４８７０、またはＭＥＤ−４８８０である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、医用デバイスとして構成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、目の上または目の中に配置することが意図される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記デバイスは、リングの形状を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記リングは、約１０ｍｍ〜約３０ｍｍの径であり、断面厚さが、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記径は、約２０ｍｍ〜約３０ｍｍであり、前記断面厚さが、約０．５〜約１．５ｍｍである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ビマトプロストは、前記組成物の重量の約１％〜約３０％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ビマトプロストは、前記組成物の重量の約２％〜約３０％である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ビマトプロストは、前記組成物の重量の約２％〜約２５％である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ビマトプロストは、前記組成物の重量の約２％〜約２２％である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ビマトプロストは、前記組成物の重量の約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、または約２２％である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ビマトプロストは、前記組成物の重量の約２％である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ビマトプロストは、前記組成物の重量の約２０％である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物を製造する方法であって、
ビマトプロストを有機溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
前記溶液を未硬化のポリマーと混合するステップと、
前記有機溶媒を除去するステップと、
前記ポリマーを、ビマトプロストの融点を超える温度で硬化するステップと
を含む方法。
【請求項２３】
前記硬化の温度は、約６５℃以上である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記硬化の温度は、約１００℃以上である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記硬化の温度は、約１４０℃〜約１６０℃である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記熱硬化性ポリマーは、シリコーンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、およびジエチルエーテルから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記有機溶媒は、ジクロロメタンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記硬化の温度は、約１４０℃〜約１６０℃である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記硬化の温度は、約１５２℃である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記硬化するステップは、約２ｍｉｎ〜約１０ｍｉｎで終了する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記硬化するステップは、約５ｍｉｎで終了する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記硬化するステップの前に前記除去するステップから得られた前記混合物に形状をつける、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
下記の方法により製造される組成物であって、前記方法が、
ビマトプロストを有機溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
前記溶液を未硬化のポリマーと混合するステップと、
前記有機溶媒を除去するステップと、
前記ポリマーを、ビマトプロストの融点を超える温度で硬化するステップと
を含むものである、組成物。
【請求項３５】
前記硬化の温度は、約６５℃以上である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記硬化の温度は、約１００℃以上である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記硬化の温度は、約１４０℃〜約１６０℃である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記熱硬化性ポリマーは、シリコーンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、およびジエチルエーテルから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記有機溶媒は、ジクロロメタンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記硬化の温度は、約１４０℃〜約１６０℃である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記硬化の温度は、約１５２℃である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜２１および請求項３４〜４２のいずれか１項の組成物を、要求に応じて対象の目の上または目の中に配置することを含む眼球内圧を低下させる方法。
【請求項４４】
ビマトプロストを約６５℃〜約８０℃に加熱して溶融物を製造し、当該溶融物を約２％〜約２０％の割合として、それぞれ約５ｍｉｎ〜約１ｈｒの１またはそれ以上のサイクルで未硬化のポリマーに混合し、前記ポリマーを、約６０℃〜約１６０℃で約３ｍｉｎ〜約７ｍｉｎ硬化することを含む処理により製造される、組成物。
【請求項４５】
前記方法は、前記ビマトプロストを約７０℃に加熱して溶融物を形成し、当該溶融物を未硬化のポリマーに約２０％の割合として、それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで混合し、前記ポリマーを、約１５０℃で約５ｍｉｎ硬化する処理を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ビマトプロスト粉末を約２％〜約３０％の割合として、それぞれ約１ｍｉｎ〜約１ｈｒの１またはそれ以上のサイクルで未硬化のポリマーに混合し；それぞれ約５ｍｉｎ〜１ｈｒの１またはそれ以上のサイクルで前記混合物を混合しながら約６５℃〜約８０℃に加熱して前記ビマトプロストを前記ポリマーに溶融し；前記ポリマーを、約６０℃〜約１６０℃で約３ｍｉｎ〜７ｍｉｎ硬化させることを含む処理により製造される、組成物。
【請求項４７】
前記方法は、前記ビマトプロスト粉末を約２０％の割合として、それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで未硬化のポリマーに混合し；それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで前記混合物を混合しながら約７０℃に加熱して前記ビマトプロストを前記ポリマーに溶融し；前記ポリマーを、約１５０℃で約５ｍｉｎ硬化させることを含む処理により製造される、請求項４６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本発明は、２０１３年３月２７日出願の米国仮出願番号６１／８０５，８９５号に対する優先権およびその利益を伴うものであり、当該仮出願の全内容は、参照として全体が本明細書に含まれるものである。
【０００２】
本明細書に開示される実施形態は、概ねポリマー・マトリックスと、ポリマー・マトリックス中に分散された安定な非晶質ビマトプロストとを含む組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
眼球内圧力（ＩＯＰ）は、目の中の流体圧である。ＩＯＰは、失明をもたらす進行性の視神経症である、緑内障のリスクにある患者を評価することにおいて、重要な特性となる。ビマトプロスト（７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペント−１−エニル）−シクロペンチル］−Ｎ−エチル−ヘプト−５−エナミド）は、現在、アラガンから点眼液（ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標））として販売されており、開放角緑内障および高眼圧症の治療のために有用である。ビマトプロストを含む点眼液が目に投与されるとき、患者は、例えば、霧視、瞼発赤、睫毛が永続的に濃くなる、目の不快、光彩が永続的に濃くなる（茶色）、使用中における一時的な灼熱感、睫毛が伸び、太くなる、頭髪の希望しない伸び（皮膚に不適切に投与した場合）、または瞼もしくは目の近傍領域の黒ずみといった、副作用を経験することがある。さらに、上述した溶液の投与は、ビマトプロストの目に対する持続的な放出を与えるものではない。本発明は、これらの要求に対応するものである。
【発明の開示】
【０００４】
１つの側面では、本発明は、ポリマー・マトリックスおよび安定な非晶質ビマトプロストを含む組成物を特徴づける。ここでビマトプロストは、ポリマー・マトリックス中に分散される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、ポリマー・マトリックスは、ビマトプロストと、熱可塑性ポリマーとが混合された後に処理される熱可塑性ポリマー、および安定な非晶質ビマトプロストを含む。処理は、加熱昇温により行われる。ビマトプロストの融点を超える処理温度とすることができる。例えば、処理温度は、約６５℃以上、または約１００℃以上、または約１４０℃〜約１６０℃または約１５２℃とすることができる。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ポリマー・マトリックスは、ビマトプロストと、未硬化の熱硬化性樹脂を混合した後で硬化される熱硬化性樹脂を含む、熱硬化性樹脂の例としては、ＭＥＤ−４８１０、ＭＥＤ−４８２０、ＭＥＤ−４８３０、ＭＥＤ−４８４０、ＭＥＤ−４８４２、ＭＥＤ１−４８５５、ＭＥＤ−４８６０、ＭＥＤ−４８７０、またはＭＥＤ−４８８０といったシリコーンを挙げることができる。硬化は、加熱昇温により行われる。例えば、硬化または処理温度は、約６５℃以上、約１００℃以上、約１４０℃〜約１６０℃または約１５２℃である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、例えば、目の上または目の中に配置されるべきデバイスといった、医用デバイスとして構成される。いくつかの実施例では、デバイスは、リング形状を有する。リングの径は、約１０ｍｍ〜約４０ｍｍまたは約２０ｍｍ〜約３０ｍｍとすることができ、断面厚さは、約０．１ｍｍ〜約５ｍｍまたは約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、ビマトプロストは、組成物の重量に対して約１％〜約３０％、重量で約２％〜約３０％、重量で約２％〜約２５％、重量で約２％〜約２２％である。いくつかの実施例では、ビマトプロストは、組成物の重量に対して約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、または約２２％である。いくつかの実施形態においては、ビマトプロストは、約２重量％である。
【０００９】
１つの実施形態においては、本開示のポリマー・マトリックスおよび安定な非晶質ビマトプロストを含むオキュラー・インサートは、少なくとも１つの第２の治療薬を含む。例えば、第２の薬剤は、ロテプレドノール（ロテプレドノール・エタボネート）および／またはチモロール（チモロール・マレート）である。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、ポリマー・マトリックスおよび本開示による安定な非晶質ビマトプロストを含有するオキュラー・インサートは、添加剤および／または賦形剤を含む。例えば、上述した添加剤または賦形剤としては、リン脂質（例えば、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ））、ステアリルアルコールおよび／またはカーボポールを挙げることができる。
【００１１】
他の側面では、本発明は、組成物を製造する方法を特徴とし、この方法は、ビマトプロストを有機溶媒に溶解して溶液を形成し、前記溶液を未硬化のポリマーと混合し、前記有機溶媒を除去し、前記ポリマーを、ビマトプロストの融点を超える温度で硬化することを含む。
【００１２】
上記方法のいくつかの実施形態では、硬化温度は、約６５℃以上、約１００℃以上、約１４０℃〜約１６０℃、または約１５２℃である。いくつかの実施形態では、ポリマーは、シリコーンである。さらなる実施形態では、有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施例では、有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、またはそれらの混合物といった非極性溶媒である。いくつかの実施形態では、硬化ステップは、約２ｍｉｎ〜約１０ｍｉｎ、例えば約５ｍｉｎで終了する。
【００１３】
本方法は、さらに、（１）組成物を水または有機溶媒で洗浄すること、および（２）組成物を例えば電子ビームによって滅菌すること、のいずれか１つまたは両方を含む。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、上述の組成物を含むデバイスを特徴とする。
【００１５】
他の側面では、本発明は、上述した本方法および種々の実施形態に従って製造される組成物を特徴とする。例えば、１つの実施形態では、組成物は、ビマトプロストを約６５℃〜約８０℃に加熱して溶融物を製造し、当該溶融物を約２％〜約２０％の割合として、それぞれ約５ｍｉｎ〜約１ｈｒの１またはそれ以上のサイクルで未硬化のポリマーに混合し、このポリマーを、約６０℃〜約１６０℃で約３ｍｉｎ〜約７ｍｉｎ硬化することを含む処理により製造される。１つの実施形態では、この方法は、ビマトプロストを約７０℃に加熱して溶融物を形成し、前記溶融物を約２０％の割合として、それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで未硬化のポリマーに混合し、このポリマーを、約１５０℃で約５ｍｉｎ硬化する処理を含む。
【００１６】
他の実施形態では、例えば、本発明は、ビマトプロスト粉末を約２％〜約３０％の割合として、それぞれ約１ｍｉｎ〜約１ｈｒの１またはそれ以上のサイクルで未硬化のポリマーに混合し；それぞれ約５ｍｉｎ〜１ｈｒの１またはそれ以上のサイクルで混合物を混合しながら約６５℃〜約８０℃に加熱してビマトプロストをポリマーに溶融し；ポリマーを、約６０℃〜約１６０℃で約３ｍｉｎ〜７ｍｉｎ硬化させることを含む処理により製造される組成物を特徴とする。１つの実施形態では、この方法は、ビマトプロスト粉末を約２０％の割合として、それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで未硬化のポリマーに混合し；それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで混合物を混合しながら約７０℃に加熱してビマトプロストをポリマーに溶融し；前記ポリマーを、約１５０℃で約５ｍｉｎ硬化させることを含む。
【００１７】
他の側面では、本発明は、本明細書で開示した組成物を使用した疾病を治療する、例えば眼球内圧を低下させる方法を特徴とする。
【００１８】
本発明の他の特徴および効果は、後述する詳細な説明および請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明のオキュラー・デバイスの実施形態およびその断面図である。
【図２】図２は、本発明のオキュラー・デバイスの製造スキームを示す。
【図３】図３は、本発明のオキュラー・デバイスの患者への投与を示す。
【図４】図４は、市販に利用できる結晶化ビマトプロストの粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図５】図５は、シリコーンＭＥＤ−４８１０の硬化したパートＡおよびパートＢの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】図６は、シリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト７％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図７】図７は、３０５°Ｆ（約１５２℃）で５ｍｉｎ硬化したシリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト７％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図８】図８は、ＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト７％の、窒素下、１０℃／ｍｉｎでの示差走査熱量分析プロファイルを示す。
【図９】図９は、硬化前のシリコーンＭＥＤ−４８３０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト２０％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１０】図１０は、室温で硬化後のシリコーンＭＥＤ−４８３０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト２０％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１１】図１１は、３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化したシリコーンＭＥＤ−４８３０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト２０％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１２】図１２は、ビマトプロストを含まないＭＥＤ４８３０の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１３】図１３は、洗浄および電子ビームによる照射後の硬化シリコーンＭＥＤ−４８３０内のビマトプロスト２０％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１４】図１４は、洗浄および電子ビームによる照射後、さらに３７℃で１７９日間溶出させた後の硬化シリコーンＭＥＤ−４８３０内のビマトプロスト２０％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１５】図１５は、３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化し、１４８日間溶出させた、シリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト７％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１６】図１６は、３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化し、４０℃、相対湿度７５％で９か月貯蔵したシリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ内のビマトプロスト７％の粉末Ｘ線回析パターンを示す。
【図１７】図１７は、本発明のオキュラー・デバイスの製造において、ポリマーとの混合前にビマトプロストを溶融させる製造スキームのフローチャートである。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本発明は、ビマトプロスト組成物、該組成物の製造方法、該組成物を含む医用デバイスおよび本明細書で開示する組成物を使用する眼球内圧力の低下方法に関するものである。
【００２１】
組成物
本発明の組成物は、目に対するビマトプロストの持続的な放出を与える。ビマトプロストの持続的な放出は、長時間に渡るものである。ビマトプロストの療法的な有効性は、その角膜面との接触時間を増加させることにより改善することができる。ビマトプロストのデリバリーに関し、眼球への従来の投与形態は、点眼液または軟膏である。点眼投与形式（溶液）は、投与者に対して容易になし得るものの、この投与法は、滴下体積のほとんどが角膜前領域から排除され、生体利用性を下げてしまう。このことは、結膜吸収、重力による急速な溶液排出、誘発された出涙、瞬き反射、低い結膜浸透性、および通常の涙液循環のためにも発生する可能性がある。連続して持続的な治療水準に維持するために点眼薬の頻繁な滴下が必要とされる。対照的に、本発明の組成物は、連続して持続的な治療水準に維持するための頻繁な投与を必要としない。さらに、本発明の組成物は、溶液投与に伴う、例えば、霧視、瞼発赤、睫毛が永続的に濃くなる、目の不快、光彩が永続的に濃く（茶色）なる、使用中における一時的な灼熱感、睫毛が伸び、太くなる、頭髪の希望しない伸び（皮膚に不適切に投与した場合）、または瞼もしくは目の近傍領域の黒ずみといった副作用を生じさせることはない。
【００２２】
本発明は、ビマトプロストの安定な非晶質形態を提供する。驚くべきことに、ビマトプロストの実質的な量（５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、または９５％以上）が、１日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日またはより長くてさえも、ポリマー・マトリックス中で非晶質形態を維持する。本発明はまた、安定なビマトプロスト組成物を提供する。本発明の組成物中のビマトプロストは、湿度に対し暴露しても、３７℃で貯蔵および使用しても長期間安定な非晶質形態を保持する。
【００２３】
本発明の組成物は、ポリマー・マトリックスと、当該ポリマー・マトリックスに分散された安定な非晶質ビマトプロストとを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー・マトリックスは、昇温下でビマトプロストと、熱可塑性ポリマーとを混合することによって処理された熱可塑性ポリマーを含む。熱可塑性ポリマーの例としては、これらに限定されるものではないが、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、アクリル（ＰＭＭＡ）、セルロイド、酢酸セルロース、シクロオレフィン共重合体（ＣＯＣ）、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、フッ素樹脂（ＰＴＦＥ、ならびにＦＥＰ、ＰＦＡ、ＣＴＦＥ、ＥＣＴＦＥ、ＥＴＦＥ）、アイオノマー類、Ｋｙｄｅｘ、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリアセタール（ＰＯＭまたはアセタール）、ポリアクリレート類（Ａｃｒｙｌｉｃ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮまたはアクリトニトリル）、ポリアミド（ＰＡ、またはナイロン）、ポリアミド−イミド（ＰＡＩ）、ポリアリルエーテルケトン（ＰＡＴＥＫまたはケトン）、ポリブタジエン（ＰＢＤ）、ポリブチレン（ＰＢ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリクロロトリフロロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリシクロヘキシレン、ジメチレンテレフタレート（ＰＣＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリヒドロキシアルカノエート類（ＰＨＡｓ）、ポリケトン（ＰＫ）、ポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレンクロリネート類（ＰＥＣ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリ酪酸（ＰＬＡ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリフェニレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリフェニレンスルフィド（ＰＰＳ）、ポリフタルアミド（ＰＰＡ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、およびスチレン−アクリロニトリル（ＳＡＮ）を挙げることができる。
【００２４】
他の実施形態においては、ポリマー・マトリックスは、ビマトプロストと、未硬化の熱硬化性ポリマーと混合した後に硬化される、熱硬化性ポリマーを含む。好適な熱硬化性ポリマーの例としては、これらに限定されるわけではないが、シリコーン類（例えばＭＥＤ−４８１０、ＭＥＤ−４８２０、ＭＥＤ−４８３０、ＭＥＤ−４８４０、ＭＥＤ−４８４２、ＭＥＤ１−４８５５、ＭＥＤ−４８６０、ＭＥＤ−４８７０、またはＭＥＤ−４８８０といったＭＥＤ−４８００シリーズ）、ポリエステル類（例えばＰＥＴ）、ポリウレタン類、加硫ゴム類、尿素−ホルムアルデヒド、メラミン、エポキシ、ポリイミド、シアナートエステル類（ポリシアヌレート）、ビニルエステル類、ベークライト（フェノール−ホルムアミド）、およびデュロプラスト（ベークライトに類似する）を挙げることができる。
【００２５】
その硬化または処理は、加熱・昇温下で行われる。硬化または処理温度は、ビマトプロストの融点を超えて行うことができる。例えば、硬化または処理温度は、約６５℃以上、約８０℃以上、約１００℃以上、約１４０℃〜約１６０℃、または約１５２℃の温度である。
【００２６】
本発明の組成物は、例えば医用デバイスとして構成することができる。この医用デバイスは、目の表面または内部に配置されることを意図したオキュラー・インサートとすることができる。いくつかの実施形態では、オキュラー・インサートは、リング形状を有する。リング径は、約１０ｍｍ〜約４０ｍｍ、または約２０ｍｍ〜約３０ｍｍ（例えば、約２０ｍｍ、約２１ｍｍ、約２２ｍｍ、約２３ｍｍ、約２４ｍｍ、約２５ｍｍ、約２６ｍｍ、約２７ｍｍ、約２８ｍｍ、約２９ｍｍ、または約３０ｍｍ）とすることができる。その断面厚さは、０．１ｍｍ〜約５ｍｍまたは約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍ（例えば、約０．５ｍｍ、約０．６ｍｍ、約０．７ｍｍ、約０．８ｍｍ、約０．９ｍｍ、約１ｍｍ、約１．１ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．３ｍｍ、約１．４ｍｍ、または約１．５ｍｍ）とすることができる。図１は、リング形状のインサートの実施形態を例示的に示す。
【００２７】
本発明の組成物において、ビマトプロストは、組成物重量の約０．１〜約４０％、組成物重量の約１％〜約３０％、組成物の重量の約２％〜約２５％、組成物重量の約２〜約２２％とすることができる。ある実施例では、ビマトプロストは、組成物重量の約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、または約２２％である。
【００２８】
本発明の組成物は、少なくとも１つの第２治療薬を含むことができる。このような薬剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ムスカリン性薬剤、ベータブロッカー剤、アルファ作用薬、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、他のプロスタグランジン類似薬、抗炎症剤、抗感染症薬、ドライアイ処置薬、またはこれらのいかなる組み合わせを挙げることができる。米国特許出願公開第２００９／０１０４２４３を参照されたい。１つの実施形態では、ポリマー・マトリックスと、安定な非晶質ビマトプロストとを含有するオキュラー・インサート内で使用される第２治療薬は、ロテプレドノール（ロテプレドノール・エタボネート）および／またはチモロール（チモロール・マレート）である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中に含まれる少なくとも１つの第２治療薬は、抗緑内障薬とすることができる。好適な抗緑内障治療薬としては、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ジピベフリンおよびエピネフリンといった交感神経興奮薬；アセクリジン、アセチルコリン、カルバコール、デメカリウム、エコチオフェート、フルオスチグミン、ネオスチグミン、パラオキソン、フィゾスチグミン、およびピロカルピンといった副交感神経興奮薬；アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロフェナミド、ドルゾラミド、メタゾラミドといったカルボニックアンヒドラーゼ阻害薬；ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロールといったベータブロック剤；ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストンといった追加的なプロスタグランジン類似薬；およびその他のダピプラゾール、グアネチジンといった他の薬剤を挙げることができる。
【００３０】
追加の実施形態においては、本開示のデリバリー・デバイスからデリバリーするための第２薬剤は、限定されるものではないが、例えば、下記またはそれらの等価物、誘導体または類似体の１つまたはそれ以上を挙げることができる：トロンビン阻害剤；抗血栓薬；血小板溶解薬；繊維素溶解薬；血管痙攣抑制剤；血管拡張剤；降圧薬；ベンズアルコニウム（ＢＡＫ）または抗生物質（テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ネオミシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド類、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウムなど）といった抗菌薬；抗真菌薬（アンホテリシンＢおよびミコナゾールなど）、抗ウィルス薬（イドクスウリジントリフロロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンなど）；表面糖タンパク受容体阻害剤；血小板凝集阻害薬；有糸分裂阻害薬；微小管重合阻害薬；抗分泌薬；活性阻害剤；再構築阻害剤；アンチセンスヌクレオチド類；代謝拮抗薬；細胞増殖阻害薬（ハイドロコルチゾン、ハイドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１−フォスフェート、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−フォスフェート、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドなど）;および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（サリチラート、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカムインドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカムおよびナブメトンなど）を挙げることができる。これら本明細書の実施形態の方法論において使用することが企図される抗炎症性ステロイドとしては、トリアムシノロンアセトニド（汎用名）を挙げることができ、コルチコイドとしては、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオメトロン、およびこれらの誘導体；抗アレルギー薬（クロモグリゲートナトリウム、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、セチリジン)、ピリラミン、プロフェンピリダミンなど）；抗増殖性薬（１，３−シスレチノイン酸、５−フロロウラシル、タキソール、ラパマイシン、ミトマイシンＣ、およびシスプラチンなど）；うっ血除去薬（フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、縮瞳薬およびコリンエステラーゼ阻害薬（ピロカルピン、サリチラート、カルバコール、アセチルコリンクロリド、フィゾスチグミン、エゼリン、ジイソプロピルフルオロフォスフェート、ヨウ化ホスホリン、臭化デメカリウムなど）；抗悪性腫瘍薬（カルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシル３など）；免疫学的薬剤（ワクチン、免疫刺激薬類など）；ホルモン剤（エストロゲン類、−−エストラジオール、プロゲスタチオナール(progestational)、プロゲストロン、インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ペプチドおよびバソプレシン視床下部解離因子など）；免疫抑制剤、成長ホルモン拮抗薬、成長因子（エピダーマル成長因子、フィブロブラスト成長因子、血小板由来成長因子、トランスフォーミング成長因子ベータ、ソマトトロピン、フィブロネクチンなど）；血管形成阻害剤（アンギオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、抗ＶＥＧＦ抗体など）；ドーパミン拮抗薬；放射線治療薬；ペプチド類；タンパク類；酵素類；細胞外基質成分；ＡＣＥ阻害剤；フリーラジカル補足剤；キレート化剤；抗酸化剤；抗ポリメラーゼ剤；光線力学治療剤；遺伝子療法剤；およびチモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アテノロールといったベータブロッカーを含む抗緑内障薬を含むプロスタグランジン類、抗プロスタグランジン類、プロスタグランジン前駆体、およびトラボプロスト、ラタノプロストなどの追加的なプロスタグランジン類似体といった他の治療薬；アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックスといったカルボニックアンヒドラーゼ阻害薬およびルベゾール（lubezole）、ニモジピンといった神経保護薬および関連する化合物；およびピロカルピン、カルバコール、フィゾスソスチグミンなどの副交感神経刺激薬を挙げることができる。
【００３１】
本発明の組成物は、また、１つまたはそれ以上の添加剤または賦形剤を含むことができる。例えば、本組成物は、不活性フィラー材料、塩、界面活性剤、分散剤、第２ポリマー、等張化剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。米国特許出願公開第２００９／０１０４２４３を参照されたい。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ポリマー・マトリックスおよび安定な非晶質のビマトプロストを含有するオキュラー・インサート中の添加剤および／または賦形剤として、リン脂質（例えば、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ））、ステアリルアルコール、および／またはカーボポールを挙げることができる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、放出速度調整添加剤を、ビマトプロストの放出動力学を制御するために使用することができる。例えば、添加剤は、薬剤コア内におけるビマトプロストの溶解性を増大させるかまたは減少させるかして、放出動力学を制御する。溶解性は、マトリックスに対するビマトプロストの溶解性を増加させるおよび／または減少させる適切な分子および／または物質を提供することにより、制御することができる。ビマトプロストの溶解性は、マトリックスおよび治療薬の親水性および／または疎水性に関連することができる。例えば、界面活性剤、チニュビン、塩、および水は、マトリックスに添加することができ、マトリックス中でのビマトプロストの溶解性を増加させる。塩は、塩化ナトリウムなど水溶性とすることもできるし、酸化チタンなど、非水溶性とすることもできる。加えて、油および親油性分子をマトリックスに添加することもできる。これらは、マトリックス内での親油性治療薬の溶解性を増加させる。これとは別に、種々のオリゴマーおよびポリマー、例えばアルギネート類といった多糖類、アルブミンといったタンパク類を添加することができる。グリセロールといった溶媒をまた、マトリックスから涙液への放出速度を変えるために使用することもできる。
【００３４】
安定性
いくつかの実施形態においては、ビマトプロストおよび熱可塑性ポリマーを含むオキュラー・インサートは、本開示の後述する“組成物”セクションとして記載されるが、約１８か月〜約３６か月またはそれ以上の棚段寿命、すなわち安定性を有する。安定性は、本開示のオキュラー・インサートを、相対湿度（ＲＨ）、約６０％〜約７０％、約２５℃±２℃〜約４０°±２℃の温度の加湿チャンバ内に貯蔵した後に測定される。例えば、加速安定性試験のデータは、相対湿度（ＲＨ）約７５％で約４０°±２℃で測定する。加速システムを正当化する情報が、製品棚段寿命のテストのために必要とされる。棚段寿命の実時間テストは、また、加速試験から集められた過渡的な棚段寿命データを確認するために行われる。加えて、オキュラー・インサートの棚段寿命はまた、予測される梱包条件、例えばオキュラー・インサートが酸素吸収剤の存在下に梱包された場合の下にテストされる。引張強度は、また、加速条件（高温および高相対湿度）の下でテストされる。
【００３５】
安定性をテストするために、０、１、２、３、４、５および６月またはそれ以上の月でサンプルを抜き出した。いくつかの実施形態では、ビマトプロストおよびシリコーンの組成物を含有するオキュラー・インサートの棚段寿命の値は、約６月、約７月、約８月、約９月、約１０月、約１１月、約１２月、約１３月、約１４月、約１５月、約１６月、約１７月、約１８月、約１９月、約２０月、約２１月、約２２月、約２３月、約２４月、約２５月、約２６月、約２７月、約２８月、約２９月、約３０月、約３１月、約３２月、約３３月、約３４月、約３５月、約３６月、約３７月、約３８月、約３９月、約４０月、約４１月、約４２月、約４３月、約４４月、約４５月、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、ビマトプロストおよび熱可塑性ポリマーを含有するオキュラー・インサートの加速引張強度（約５５℃でエージング）は、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４または約４．５である。１実施形態では、ビマトプロストおよび熱可塑性ポリマーを含有するオキュラー・インサートの平均加速引張強度（約５５℃でエージング）は、２．９±０．６である。
【００３６】
組成物の製造処理
ビマトプロスト固体を有機溶媒に溶解し、この溶液をその後例えばシリコーンといったポリマーを混合する。ビマトプロストおよびポリマーの量は、体液内に療法上、充分な量のビマトプロストが放出されるのを保証する所定量である。例えば、ビマトプロストの重量は、ビマトプロストおよびポリマーの合計重量の約０．１〜約４０％、約１％〜約３０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２５％、または約５％〜約２２％である。本明細書で使用することのできる有機溶媒は、好ましくはビマトプロストを容易に溶解し、かつ低沸点を有することで、有機溶媒が容易に除去できるものである。好適な有機溶媒の例としては、これらに限定されるものではなく、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、エステル類（例えば酢酸エチル）、アセトニトリル、またはアセトンである。ポリマーは、熱硬化性ポリマーまたは熱可塑性ポリマーとすることができる。例示する目的のためビマトプロストおよびシリコーンを含有する組成物の製造を下記に記載する。他のポリマーは、同様の方法を使用して本発明の範囲内で当該組成物を製造するために使用することができる。好適なシリコーンの例としては、これらに限定されるものではないが、ＭＥＤ−４８００シリーズのカタログ番号の下、ＮｕＳｉｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．から市販のものが利用できる（例えば、ＭＥＤ−４８１０、ＭＥＤ−４８２０、ＭＥＤ−４８３０、ＭＥＤ−４８４０、ＭＥＤ−４８４２、ＭＥＤ１−４８５５、ＭＥＤ−４８６０、ＭＥＤ−４８７０、またはＭＥＤ−４８８０）。
【００３７】
溶媒は、従来方法、例えば減圧下で除去され、ビマトプロストおよびシリコーンの混合物は、予め設計された形状へと成形される。１つの実施形態では、この混合物は、ステンレススチールのマンドレルを使用してチューブ金型へと加圧注入され、得られたチューブを、所定の径を有するリング状の支持構造体の上に巻きつける。図２を参照されたい。
【００３８】
成形中または成形後、ビマトプロストおよびシリコーン混合物を熱してシリコーンを硬化する。加熱温度は、例えば、約６５℃以上、約８０℃以上、約１００℃以上、約１４０℃〜約１６０℃以上、または約１５２℃であって、ビマトプロストの融点よりも高い温度に設定される。硬化処理は、昇温下で２〜１０ｍｉｎで終了させる（例えば、約１５２℃で約５ｍｉｎ）。シリコーンとともに混合されたビマトプロストは、硬化処理中に溶融する。冷却により、シリコーンがシリコーン・マトリックスを形成するように硬化されるものの、ビマトプロストは、安定な非晶質形態へと固化する。驚くべきことに、ビマトプロストは、長期間の保存の後にも非晶質に留まる（例えば、４０℃、７５％ＲＨで６か月またはそれ以上）。例えば図２を参照されたい。
【００３９】
得られたデバイスは、患者への療法上の適用前に、水または有機溶媒による洗浄および例えばｅ−ビームにより殺菌することができる。図２を参照されたい。洗浄のための有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびこれらの混合物から選択することができる。
【００４０】
他の実施形態では、本開示のオキュラー・インサート組成物は、ビマトプロストを、その結晶融点を超えた温度に加熱（例えば、約６５℃、約７０℃、約８０℃）して、ビマトプロストの溶融物を製造し；当該溶融物を未硬化のポリマーに約２％、約５％、約７％、約１０％、約２０％、約２５％または約３０％の割合で、それぞれ約５ｍｉｎ、約１０ｍｉｎ、約２０ｍｉｎ、約３０ｍｉｎ、または約１ｈｒの１またはそれ以上の混合サイクルで混合し；ポリマーを、ビマトプロストの融点を超える温度、例えば約６０℃、約１００℃、約１４０℃、約１５０℃、または約１６０℃で約３ｍｉｎ、約５ｍｉｎまたは約７ｍｉｎ硬化することを含む処理により、製造される。１つの実施形態では、オキュラー・インサート組成物は、ビマトプロストを約７０℃に加熱して溶融物を形成し、この溶融物を未硬化のポリマーと約２０％の割合として、それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上の混合サイクルで混合し、ポリマーを、ビマトプロストの融点を超える温度である約１５０℃で約５ｍｉｎ硬化させることを含む処理により製造される。
【００４１】
さらに他の実施形態では、本開示のオキュラー・インサート組成物は、ビマトプロスト粉末を、未硬化のポリマーに対して約２％、約５％、約７％、約１０％、約２０％、約２５％または約３０％の割合として、それぞれ約１ｍｉｎ、約５ｍｉｎ、約１０ｍｉｎ、約２０ｍｉｎ、約３０ｍｉｎまたは約１ｈｒの１またはそれ以上のサイクルで混合し；それぞれ約５ｍｉｎ、約１０ｍｉｎ、約２０ｍｉｎ、約３０ｍｉｎ、または約１ｈｒの１またはそれ以上の混合サイクルで混合しながらビマトプロスト結晶の融点以上の温度、例えば約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃に加熱してビマトプロストをポリマーに融解し；ポリマーを、ビマトプロストの融点を超える温度、例えば約６０℃、約１００℃、約１４０℃、約１５０℃、または約１６０℃で約３ｍｉｎ、約５ｍｉｎまたは約７ｍｉｎ硬化することを含む処理により、製造される。１つの実施形態では、オキュラー・インサート組成物は、ビマトプロスト粉末を未硬化のポリマーに約２０％の割合で、それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで混合し；それぞれ約３０ｍｉｎの１またはそれ以上のサイクルで混合物を、ビマトプロスト結晶の融点を超える温度、例えば約７０℃に加熱して混合しながらポリマーに融解し；ポリマーを、ビマトプロストの融点を超える温度、例えば約１５０℃で約５ｍｉｎ硬化させることを含む処理により製造される。
【００４２】
眼球疾患および／または障害の治療、予防、および／または緩和における使用方法
本発明の組成物は、例えば、オキュラー・デバイスといった医薬用デバイスとして製造することができる。オキュラー・デバイスは、眼疾を治療するために使用することができる。
【００４３】
このデバイスは、上述したようにリング形状を有しており、目の上または目の内部に配置して眼球内圧力を低下させることができる。例えば、麻酔薬の滴を投与した後、瞼を緩慢に開かせ平坦断面の手術具を使用してオキュラー・インサートを、図３に示すように、上下円蓋に配置する。オキュラー・デバイスは、ビマトプラストが治療上有効な水準で持続的に眼球に放出され、眼球内圧力を持続的に低下させるべく作用させるように、長時間挿入したままとすることができる。このようなＩＯＰの低減は、それによって緑内障の症状を治療する、または緩和することができる。
【００４４】
本発明を制限することを意図するものではないものの、ビマトプロストは、シリコーン・マトリックスを通って薬剤が分散、溶解またはその他例えば涙液といった体液に取り込まれるその表面まで、輸送されるものと考えられる。輸送は、拡散、分子相互作用、ドメイン形成および輸送、マトリックス内への体液の注入またはその他の機構の結果および／または影響によるものであろう。目へのデリバリーのため、治療上有効な量のビマトプロストは、マトリックスの露出表面に輸送され、そので、涙液が、ターゲット組織または複数の組織へのデリバリーのために薬剤を運び去る。
【００４５】
驚くべきことに、本発明の組成物中の非晶質のビマトプロストは、例えば６か月、９か月、１８か月、３６か月、またはそれ以上といった、長期間の溶出の後でさえ、非晶質構造を維持する。
【００４６】
定義
本明細書で使用するように、用語「ビマトプロスト」は、７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペント−１−エニル）−シクロペンチル］−Ｎ−エチル−ヘプト−５−エナミド：
【００４７】
【化１】
2016515583.tif 000003
を参照する。
【００４８】
ビマトプロストは、ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）と呼ばれる点眼液としてＡｌｌｅｒｇａｎにより上市されている。これはまた、ＬＡＴＩＳＳＥ（登録商標）として知られている化粧料配合物として市販されている。ビマトプロストの合成および精製については、米国特許第７，１５７，５９０を参照されたい。
【００４９】
本明細書で使用するように、用語「硬化」、「硬化している」および「硬化した」は、化学的添加物、紫外線放射、電子線または熱によるポリマー鎖の架橋により、ポリマー材料が強靭化または固くなることを参照する。１つの側面においては、ポリマーは、シリコーンである。
【００５０】
本明細書で使用する用語「処理」、「処理している」および「処理された」は、分子間相互作用を改変して熱可塑性プラスチックを再成形することを参照する。処理することは、通常、熱可塑性プラスチックの加熱および冷却により達成される。
【００５１】
本明細書で使用する用語「シリコーン」は、ポリシロキサンを参照する。１つの側面においては、シリコーンは、例えばパートＡ、パートＢ、成分Ａ、成分Ｂとして２パートまたは２成分を有する。例えば、パートＡ（または成分Ａ）は、シリカ（例えば約２０％のシリカ）を含有することができる。パートＢ（または成分Ｂ）は、シリカ（例えば約２０％のシリカ）およびポリ（ジメチルシロキサン−ｃｏ−メチルヒドロシロキサン）（例えば、ポリ（ジメチルシロキサン−ｃｏ−メチルヒドロシロキサン）が、トリメチルシリルで停止されているもの、約３％未満であって。）である。他の側面では、シリコーンは、ＮｕＳｉｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙまたはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．から、カタログ番号でＭＥＤ−４８００シリーズ（例えば、ＭＥＤ−４８１０、ＭＥＤ−４８２０、ＭＥＤ−４８３０、ＭＥＤ−４８４０、ＭＥＤ−４８４２、ＭＥＤ１−４８５５、ＭＥＤ−４８６０、ＭＥＤ−４８７０、またはＭＥＤ−４８８０）として購入できる。
【００５２】
本明細書で使用する用語「医用デバイス」は、薬剤デリバリーシステム、またはある方法において治療薬剤の放出および／またはデリバリーに影響を与えるか、または制御するデバイスとして参照する。
【００５３】
本明細書で使用する用語「オキュラー・インサート」および「オキュラー・デバイス」は、ビマトプロスト−含有デバイスを参照し、そのサイズおよび形状が眼科用途に設計されている。例えば、Ｋｕｎａｒｉ  Ａ等、Ｊ．Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１０、１（３）：２９１−２９６を参照されたい。１つの側面では、当該インサートは、滅菌され、薄く、多層化され、薬剤を含有し、固体または半固体の粘度とすることができる。他の側面では、当該インサートは、眼底または結膜嚢に配置することができる。種々のオキュラー・インサートの製造および投与法については、文献に記載されたものである。Ｋｕｍａｒｉ  Ａ等、Ｊ．Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｒｅｓ．２０１０、１（３）：２９１−２９６を参照されたい。１つの側面では、当該インサートまたはデバイスは、滅菌され、薄く、多層化され、薬剤を含有し、固体または半固体の粘度とすることができる。他の側面では、当該インサートは、眼底または結膜嚢に配置することができる。
【００５４】
本明細書で使用する「結晶」は、化合物が、３次元の特定の結晶充填配置に結晶化していること、若しくは外部に面した面を有する化合物を意味する。結晶状態にある化合物は、それらのＸ線回折パターンで鋭いピークを示し、典型的には、良好に定義された融点を示す。例えば、ビマトプロストは、異なる結晶充填配置に結晶化させることができ、これらは全て同一のビマトプロストの元素組成を有する。異なる結晶系は、通常異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の要因は、１の結晶系を支配的とさせることができる。ビマトプロストの結晶は、例えば異なる溶媒、温度などの異なる条件下で結晶化させることにより製造することができる。
【００５５】
本明細書で使用する「非晶質」または「非結晶」は、化合物がそのＸ線回折パターンにおいていかなる実質的なピークをも示さないことを意味する。典型的には、非結晶材料は、良好に定義された融点を示さない。
【００５６】
本明細書で使用する用語「安定な非結晶」は、化合物が１日、３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、６か月、９か月、１８ヶ月、３６か月またはそれ以上、非結晶を維持することができることを意味する。
【００５７】
本明細書のパーセンテイジおよび割合は、他に示されない限り重量を基準とする。
【００５８】
リング形状のオキュラー・インサートを具体的に参照するものではあるが、異なる特徴を有する医用デバイスまたは装置を、知られた方法に従って製造し、使用することができる。例えば、米国特許出願１３／６１８，０５２、米国特許出願１３／６８８，０１９およびＷＯ２０１３／０４０４２６は、特に本明細書に参照により含まれ、これらは、少なくとも結膜嚢部分に沿う、結膜の多くの位置に適切に配置することができるオキュラー・インサートの多くの実施形態を開示する。当該インサートは、結膜に配置された場合でも移動させることができ、眼球に保持されて、患者の安静を改善する。当該インサートは、変位に対する抵抗性があり、眼球内に当該インサートが安静に保持される。当該インサートは、変位に対する抵抗性を提供するべく、多くの方法において装着させることができる。当該インサートは、変位に対して抵抗性のあるマトリックスを含有し、このマトリックスは、変位に対して抵抗性のある材料を含むことができる。これとは別に、またはこれと組み合わせて、当該インサートは、保持構造および当該保持構造に組み合わされた支持構造を有していても良い。この場合、支持構造体は、治療薬を含有することができる。保持構造体は、支持構造体と伴に治療薬を含有し、保持構造体の少なくとも一部を被覆する内側構造体を有していても良い。また、保持構造体は、支持構造体の一部を被覆し、治療薬を含む外側構造体を備えていても良い。
【００５９】
当該インサートは、当該インサートが挿入の間にずらすこと、および除去することができ、安静な保持のため変位に対する抵抗性を有するように構成することができる。変位に対する抵抗性を有する当該インサートは、結膜の一つまたは複数の位置に安静に配置することができるので、多くの患者は、安静に治療でき、その設置は、患者の解剖学的構造と、内科医の嗜好とに基づいて調節することができる。当該インサートは、結膜をインサートの形状として当該インサートを収容させるので、変位に対して抵抗性を有しており、多くの実施形態では、当該インサートは、結膜に対して窪み、ポケットまたは変形の１またはそれ以上を形成し、当該インサートを収容および保持させることで、抵抗性を有する。当該インサートを配置することができる、１つまたはそれ以上の部位としては、下部結膜嚢、結膜嚢の下部の一時的な部位、結膜嚢の下部の鼻位置、上部結膜嚢、眼瞼裂組織の側方眼角の近傍の上部および下部結膜嚢の部位、内側眼角および涙丘近傍の上部および下部結膜嚢を挙げることができる。これらの領域は、１つまたはそれ以上の治療薬の持続的な放出のため、比較的大体積の構造体を収容するに良く適している。１つの実施形態では、オキュラー・インサートは、目の光学領の外部領域に配置することができる。
【００６０】
当該インサートは、長期間にわたりビマトプロストによる患者の治療するために多くの方法で構成することができ、当該インサートは、１つまたはそれ以上の高濃度の治療薬、治療薬を放出するための実質的な表面積、変位に対するフープ強度、変異に対する曲げ強度、目にフィットする形状プロファイルすなわち、当該インサートを保持するための偏った曲り、およびこれらの組み合わせを備えている。当該インサートは、当該インサートを保持するための、例えば曲面、屈曲、または当該インサートを保持するための他の変形形状といった、偏った曲りを備えている。偏った形状は、変位に応答する力を提供する弾性的な曲りが偏ったスプリング構造を有していて、第１の部分または第２の分の１つまたはそれ以上を目に向かって押圧し当該インサートを保持させる。
【００６１】
当該インサートは、眼瞼の下で、少なくとも目の上部および下部瞼の結膜嚢の部位に沿って配置するためのサイズおよび形状またはこれらの組み合わせとすることができる。当該インサートは、目の結膜嚢の内部を移動することができるようなサイズおよび形状とされ、目に対するアタッチメントなく安静さを改善して目に保持させることができる。当該インサートは、平面から離れてゆくように伸びる、目の曲面形状に対応した、予め形成された形状プロファイルを有することができるので、当該インサートは、配置された場合、平面に対して球状の結膜からの変位に抵抗することができる。インサートは、目の結膜嚢に設置された場合変位して、目が１回またはそれ以上の回転または反復されるねじれで運動する場合、当該インサートが結膜嚢に沿ってガイドされるように構成することができる。当該インサートは、また、インサートを外側に向かって押圧し、角膜に向かう保持構造の移動を禁止することができる。当該インサートは、変位に対する第１の抵抗を有する第１の部分と、変位に対する第１の部分よりも弱い第２の抵抗を有する第２の部分とを備えており、第１の部分が上瞼の変位に抵抗し、第２の部分が下瞼の１つまたはそれ以上の屈曲内にフィットすることができる。第１の部分および第２の部分は、同一の材料を含むことができ、第１の部分は、変位に対する抵抗を増加させるため、第２の部分よりも大きな断面サイズを有することができ、第１の部分の、この増大した断面サイズは、第１の部分を上瞼に保持させることを補助することができる。これとは別に、または組み合わせて、第１の部分の増大した断面サイズは、上瞼の下部でアンカーを提供することができる。当該インサートは、結膜嚢に沿った変位につれて回転移動することができ、保持構造は、目の虹彩と、瞳孔とを通る回転軸を中心とした結膜嚢に沿ってスライドすることができる。多くの実施形態において、当該インサートは、目の回転または他の運動に応答して結膜に沿ってスライド運動することが可能となるので、患者の安静度が改善される。
【００６２】
当該インサートは、多くの方法において、変位に対して抵抗を与えるように構成することができる。当該インサートは、変位に対する主な抵抗を提供する保持構造体を備えることができる。これとは別に、当該インサートは、保持構造体無く変位に対する抵抗を与えるように構成することもでき、多くの実施形態では、当該インサートは、変位に対する抵抗を与えるように構成される、薬剤デリバリーマトリックスを含むことができるので、当該インサートは、保持構造体がなくとも提供することができる。
【００６３】
目は、上瞼および下瞼に対応した上部および下部の結膜嚢を有しており、上部結膜嚢および下部結膜嚢はそれぞれ、結膜の球状部および眼瞼部を有する。各嚢の球状部および眼瞼は、複数の屈曲部を有しており、当該インサートは、変位に対する抵抗を有しており、結膜を形状づけ、かつ結膜の１つまたはそれ以上の陥凹、変形、屈曲部、またはポケットを形成する。当該インサートは、形状づけられた結膜に沿った実質的な距離を延びるように延ばされたサイズとすることができ、保持構造体は、結膜の１つまたはそれ以上の陥凹、変形、屈曲部、またはポケットにより保持することができる。眼瞼および球状の結膜は、それぞれ保持構造体で１つまたはそれ以上の屈曲部またはポケットを有するように形状づけられても良く、当該インサートは、１つまたはそれ以上の屈曲部またはポケットに沿って実質的に延びて、保持構造体は、目と伴に動くことができる。形状づけられた結膜組織は、円蓋の組織または円蓋から離れた結膜組織、またはこれらの組み合わせを含むことができる。当該インサートの結膜嚢に沿った運動、内側変位への抵抗、結膜形状の変位に対する抵抗は、患者の安静度を改善する。
【００６４】
保持構造体は、患者の安静度の向上を提供するために多くの方法によって構成でき、かつ多くの方法において配置することができる。保持構造体は、涙腺または涙丘１つまたはそれ以上に対応する部位において柔軟な材料を有することができ、かつ涙腺または涙丘の１つまたはそれ以上の近傍の組織との接触を禁止する形状とすることができる。保持構造体は、円形、楕円形、曲がりくねった形、サドル形状、円筒または円環状といった多くの形状の１つまたはそれ以上とすることができるが、保持構造体は、涙腺または涙丘への刺激を禁止する形状とされた１つまたはそれ以上の部分を有する。保持構造体は、涙腺を被覆する結膜との接触を禁止する形状とすることができ、かつ保持構造体は、涙腺の周りに延びる形状とされた延長部を備えることができる。この延長部は、涙腺の周りにおいて瞳孔に向かって内側に、または涙腺の周りで同行から外側に離れるように延びることができる。保持構造体は、配置された場合に、内側に延びるようにして涙丘から離れて延びる形状とされた部分を備えていても良い。
【００６５】
“治療する”は、例えば、減少、緩和、変調、または解消など、症状、疾患、不調などの改善をもたらすいかなる効果をも含む。疾患の「治療する」または「治療」としては、（１）疾患状態の抑制、すなわち疾病状態またはその臨床症状の顕著な改善；（２）疾病状態の解放、すなわち疾病またはその臨床症状の一時的または永続的な退縮；または（３）疾病状態の症状の緩和または減少を挙げることができる。
【００６６】
「防止する」は、例えば、疾病状態となるかまたは罹患しやすくなる対象において、疾病状態の臨床症状を進行させないが、疾病状態の症状を依然として経験するか示すいかなる効果をも含む。本明細書で使用するように「防止する」または「防止」は、疾病または不調の症状または合併症の発症を減少させるかまたは解消することを記述する。用語「予防する」は、眼球内圧というように状態に関連して使用される場合、当分野で認識されるように、組成物を投与されていない対象に対する、対象における頻度低下、発症の遅延、兆候および／または症状の改善した処方、組成物および／またはデバイス（例えばオキュラー・インサート）を参照する。
【００６７】
本明細書で使用する用語「緩和」とは、不調の深刻な兆候または症状を減少させる過程を記述することを意味する。重要なことは、兆候または症状が、消滅するのではなく、和らぐことをいう。
【００６８】
本明細書で使用する用語「症状」は、疾病、病気、負傷または身体における正常ではないなんらかを示すものとして定義される。症状は、症状を経験している個人により感じられるかまたは訴えられるが、他人によって容易には認められない場合もある。他人とは、健康管理専門家ではないものを定義する。
【００６９】
本明細書で使用する用語「兆候」とは、また身体内で何かが正常ではないことを示すものとして定義される。しかしながら兆候は、医師、看護師、または他の健康管理専門家によって看取できるものである。
【００７０】
本明細書で使用する用語「約」とは、近似的、領域内、粗々またはその程度を意味する。用語「約」が数値範囲に関連して使用される場合、上述の数値の上限および下限を延長することにより範囲を修正するものである。一般に、用語「約」は、変動幅２０％で宣言した値の数値的上下限を変更する。
【００７１】
本開示で使用するように、過渡的なフレーズまたは請求の範囲の本文であろうとも、用語「含む」および「含んでいる」は、限界を解放するように解釈される。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と同義に解釈されるものである。処理のコンテキストで使用される場合、用語「含んでいる」は、処理が少なくとも挙げたステップを含み、追加のステップを含むことができることを意味する。分子、化合物または組成物のコンテキストで使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物または組成物が少なくとも挙げた構成または成分を含むが、また追加の構成または成分を含んでも良いことを意味する。
【００７２】
本明細書で記載した実施形態を理解するのを容易にする目的のため、好ましい実施形態を参照し、これに対して特定の言語を使用する。本明細書で使用する語彙は、特定の実施形態のみを説明する目的のためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本開示において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、コンテキストが明確にそれ以外のものを要求しない限り、複数参照も含む。したがって、例えば、「組成物」という参照は、そのような単一の組成物の他、複数のそのような組成物を含み、「治療薬」という参照は、１つまたはそれ以上の治療および／または医薬学的薬剤および当業者に知られているそれらの均等物を参照するなどである。本明細書のすべてのパーセンテイジおよび割合は、それ以外が指示されるまで、重量基準である。
【００７３】
本開示で使用する用語「よりも」は、無限の数の可能性を含んでいるものではない。本開示で使用する用語「よりも」は、当業者において使用される、それが使用されるコンテキストにおいて理解されるべきものである。例えば、「３６か月以上」とは、当業者においては、３７か月または当該インサートの治療薬の効果が失われずに、オキュラー・インサートが対象に対して使用することができるか、または使用された月数として理解されるべきものである。
【００７４】
他に定義がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における通常の知識を有するものにより普遍的に理解されると同一の意味を有している。抵触の場合は、本明細書が抑止する。本明細書において、コンテキストが他のことを要求しない限り、単一の形態はまた、複数を含む。本明細書に記載したものと炊事または均等な方法および材料は、本発明を実施または試験するに際し使用することができるが、好適な方法および材料を、以下に記載する。本明細書において言及したすべての刊行物、特許出願、特許および他の参照物は、本明細書に参照として含まれる。本明細書で参照した参照物は、請求項に記載した発明の先行技術として認められるべきものではない。抵触の場合には、本明細書が、その定義を含み、支配する。加えて、材料、方法、および実施例は、例示のためのみのものであり、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００７５】
実施例１：組成物の製造
ビマトプロストおよびシリコーンの組成物を、ジクロロメタンにビマトプロストを溶解し、得られた組成物を、シリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢと混合した。ジクロロメタンを真空下で除去した。
【００７６】
図４は、市販に利用することができるビマトプロストの結晶固体の特性ピークを示す。図５は、ＭＥＤ−４８１０シリコーンのパートＡおよびパートＢの粉末Ｘ線回折パターンを示しており、いかなるシャープなピークを含まない。図６は、硬化前のシリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ中のビマトプロスト７％の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、ビマトプロストのシャープなピークを含み、結晶ビマトプロストの存在を示すものである。
【００７７】
ジクロロメタンを除去した後、得られた組成物を約３０５°Ｆ（約１５２℃）で５ｍｉｎ硬化した。図７は、上述のようにして硬化した組成物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。このパターンは、いかなるピークも存在せず、これは子の組成物が非結晶であることを示す。
【００７８】
図８は、ビマトプロストおよびＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ内で３０５°Ｆで硬化したビマトプロスト７％の、窒素下１０℃／ｍｉｎでの示差走査熱量分析のプロファイルを示す。ビマトプロスト単独の融点は、約６４．９°、または約６４．９６℃である。これは、サンプルが高く結晶化していることを示し、かつ単一の融点の存在は、ビマトプロストの単一の結晶形態を示す。ビマトプロストおよびＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ内で３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化したビマトプロスト７％のプロファイルは、明確な融点を全く示さず、このことは、材料が非結晶であることを示す。
【００７９】
加えて、ビマトプロストと、ＭＥＤ−４８３０との組成物を、上述したと同様の方法で製造した。得られた生成物を、約６０±１０℃で典型的には４８−７２時間、水（例えば脱イオン水、水道水、注射用水）中に浸漬し、その後、１７．５ｋＧｙの最小有効ドーズ（例えば、Ｎｕｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＥ−Ｂｅａｍ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４）の電子ビームで滅菌した。
【００８０】
図９は、硬化前のＭＥＤ−４８３０のパートＡおよびパートＢ中でのビマトプロスト２０％の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、明りょうでシャープなピークを示しており、ビマトプロストが結晶であることを示している。
【００８１】
図１０は、室温で硬化前のＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢ中でのビマトプロスト２０％の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、ビマトプロストの明りょうでシャープなピークを示しており、ビマトプロストを含む室温硬化のシリコーンが、組成物中のビマトプロストの結晶構造を破壊しないことを示唆する。
【００８２】
図１１は、３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化した後のＭＥＤ−４８３０のパートＡおよびパートＢ中でのビマトプロスト２０％の、洗浄および電子ビームによる照射前の粉末Ｘ線回折パターンである。このパターンは、いくらかの明りょうなピークを示しており、高温硬化組成物が、いくらかの結晶ビマトプロストを含有することを示唆する。
【００８３】
図１２は、ビマトプロストを含まない硬化ＭＥＤ−４８３０のＸ粉末回折パターンを示す。
【００８４】
図１３は、ＭＥＤ−４８３０のパートＡおよびパートＢ中でのビマトプロスト２０％の、洗浄および電子ビーム照射後の粉末Ｘ線回折パターンを示す。このパターンは。いかなるピークも有さず、この組成物が非結晶であることを示す。これは、図１１との組み合わせにおいて、シリコーンの表面にあるビマトプロストが冷却により結晶化し、かつ、この表面の材料が洗浄および照射ステップで除去されたものの、シリコーン・マトリックス中のビマトプロストは、非結晶を維持していることを示唆する。
【００８５】
ビマトプロストおよびシリコーンとの組成物を、ビマトプロストをジクロロメタンに溶解し、得られた組成物を、シリコーンＭＥＤ−４８３０のパートＡおよびパートＢと混合した。ジクロロメタンを除去した。ジクロロメタンを除去した後、得られた組成物を約３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化した。得られた組成物を６０℃で４８−７２時間、水で洗浄し、７０％イソプロパノールでリンスし、乾燥し、梱包した。この製品を、０．５％の硫酸ドデシルナトリウム／リン酸緩衝液で１７９日間、３７℃で溶出した。粉末Ｘ線回析パターン（図１４参照）は、いかなる明確なピークも示さず、これは、ビマトプロストが溶出の時間の間に再結晶しないことを示す。
【００８６】
実施例２：安定性の検討
本発明の組成物の安定性を、当業界で知られている方法を使用して行った。ビマトプロストおよびシリコーンの組成物をジクロロメタンにビマトプロストを溶解し、得られた組成物をシリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢと混合した。ジクロロメタンを除去した。ジクロロメタンを除去した後、得られた組成物を約３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化した。得られた組成物を５０％イソプロパノールで洗浄し、０．５％の硫酸ドデシルナトリウム／リン酸緩衝液で１４８日間、３７℃で溶出した。粉末Ｘ線回析パターン（図１５参照）は、図７のものと同様であり、これは、ビマトプロストが溶出の時間の間に再結晶しないことを示す。
【００８７】
本発明の組成物の安定性を、当業界で知られている方法を使用して行った。ビマトプロストおよびシリコーンの組成物をジクロロメタンにビマトプロストを溶解し、得られた組成物をシリコーンＭＥＤ−４８１０のパートＡおよびパートＢと混合した。ジクロロメタンを除去した。ジクロロメタンを除去した後、得られた組成物を約３０５°Ｆで５ｍｉｎ硬化した。得られた組成物を５０％イソプロパノールで洗浄し、４０℃、相対湿度７５％で９月貯蔵した。粉末Ｘ線回析パターン（図１６参照）は、図７および図１５のものと同様であり、これは、ビマトプロストが溶出の時間の間に再結晶しないことを示す。
【００８８】
安定の検討を、ビマトプロストおよびシリコーンの組成物を含むオキュラー・インサートについて、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドラインに従って行った。オキュラー・インサートを、相対湿度（ＲＨ）６０％〜７０％の湿度チャンバに、２５℃±２℃〜４０℃±２℃の温度で貯蔵した。加速条件（高温および高湿度）下での引張強度の試験については、貯蔵温度を、５５℃±２℃とした。
【００８９】
サンプルを、０、１、２、３、４、５および６か月で抜き取った。高温高湿での加速検討は、ビマトプロストおよびシリコーンを含むオキュラー・インサートの棚段寿命が、約１８ヶ月であることを示した。しかしながら、表１〜５に纏めるように、ビマトプロストおよびシリコーンの組成物を含むオキュラー・インサートの棚段寿命は、３６月以上とすることができる。
【００９０】
下記表１Ａ、１Ｂ、および２Ａに、オキュラー・インサート薬剤製品の２サンプルについて、安定性データを纏める。
【００９１】
【表１Ａ】
2016515583.tif 000004
【００９２】
【表１Ｂ】
2016515583.tif 000005
【００９３】
【表２Ａ】
2016515583.tif 000006
【００９４】
加えて、オキュラー・インサートの研究サンプル（３日間および１０日間保存したサンプル）についての安定性データを、下記の表３Ａ、３Ｂおよび４Ｂに纏める。
【００９５】
【表３Ａ】
2016515583.tif 000007
【００９６】
【表３Ｂ】
2016515583.tif 000008
【００９７】
【表４Ａ】
2016515583.tif 000009
【００９８】
【表４Ｂ】
2016515583.tif 000010
【００９９】
このデータに加えて、酸素吸収剤と梱包した製品についての実時間および加速安定性を評価した。データを、表５Ａおよび５Ｂに示す。
【０１００】
【表５Ａ】
2016515583.tif 000011
【０１０１】
【表５Ｂ】
2016515583.tif 000012
【０１０２】
ビマトプロストを４ｍｇ含むオキュラー・インサートの引張力を評価した。サンプルを、室温で５１９日間保存し、その後、５５℃で３日間加速して、実時間で５４０日（１８ヶ月）と等価となるようにした。２つの異なるオキュラー・インサートの引張力を、同一の３−０ポリプロピレンモノフィラメント縫合糸を使用して試験した。サンプルから得た引張結果は、同様であり、これを表６に示す。
【０１０３】
【表６】
2016515583.tif 000013
【０１０４】
オキュラー・インサートの棚段寿命を、上述した安定性および引張力のデータを考慮し、以下の仮定の下に見積もった。
ａ）２５℃／６０％ＲＨの実時間安定性データは、分析方法の偏差内で、ゼロ時間
に対して無視できる製品劣化を示した。
ｂ）４０℃／７５％ＲＨでの加速安定性データは、１５−ケト体レベルで０．１％
の増加を示した。
ｃ）５５℃で加速エージを加えた引張力のデータは、縫合糸融着において全く劣化
を示さなかった。
ｄ）１．０％の限度に達する１５−ケト体の不純物レベル（不純物４．０％まで許
容される）は、レートを限定する要因と期待された。
ｅ）２５℃は、棚段寿命に反映させる際、室温（１５℃〜３０℃）での実際の貯蔵
温度の平均と考えられた。
ｆ）実時間安定性（２５℃）は、１０℃温度が下がるごとに、２倍安定性を増加さ
せるというアレニウス分析の仮定の下、例えばファクタ３を使用して４０℃の
データから２５℃のデータに反映させた。
【０１０５】
４０℃／７５％ＲＨの加速条件に基づいて２５℃に反映させた棚段寿命は、以下の通りである。
ａ）単純なアレニウス分析：６か月×３＝１８ヶ月
ｂ）２５℃・６０％ＲＨでの１．０％限度に達した％１５−ケト体の外挿につき、
・％１５−ケト体は、加速されたサンプルで、方法の再現性範囲内（１．２％
ＲＳＤ）でＴ＝０〜３か月までの間、目身に得る程に増加はしなかった。
・Ｒ＆Ｄサンプル(実時間）のＴ＝０〜１か月の１５−ケト体の不純物の増加が
０．１％であることが正しいと仮定したとしても、この増加速度だと、４％
の限界に達するまで３６か月を要する。
・さらに、％１５−ケト体は、酸素吸収剤と梱包した分析偏差内で時間０〜６
月まで増加しなかったことから（実時間）、０．３％（時間０）からＩＣＨ限
度である１．０％まで０．７％増加するような外挿は、無限の棚段寿命を与
えることとなる。
【０１０６】
時間０から反映した棚段寿命は、４０℃／７５％ＲＨデータのアレニウス分析に基づいて１８ヶ月であり、利用できる２５℃／６０％ＲＨのデータに基づいて３６か月である。
【０１０７】
他の実施形態
本発明を、その詳細な説明に関連して説明してきたが、上述した説明は、例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の範囲は、添付する請求項の範囲により規定される。他の側面、効果、および変更は、後述する請求項の範囲内である。当業者によれば、形態および詳細における種々の変更は、添付する請求項に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、なし得ることは、理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2016515583.tif 000023
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
2016515583.tif 000031
2016515583.tif 000032