(57)【要約】  本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）との共有結合を形成する化合物が開示される。本明細書にはＢｔｋの不可逆阻害剤も記載される。加えて、Ｂｔｋの可逆的阻害剤も記載される。前記化合物を含む医薬組成物も開示される。自己免疫疾患又は疾病、異種免疫疾患又は疾病、リンパ腫を含む癌、及び炎症性疾患又は疾病の処置のために、単独で、或いは、他の治療剤と組み合わせて、Ｂｔｋ阻害剤を使用する方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を持つ式（Ｉ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【化１】
2016531941.tif 000123
式中：
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である、
化合物。
【請求項２】
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、１つのＲ３で置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はピリジルである、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１はチアゾリル又はオキサゾリルである、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３はＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項５乃至７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３はＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、又はＣＦ３である、ことを特徴とする請求項５乃至７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４はＨである、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５はシクロプロピルである、ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍは１である、ことを特徴とする請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
ｍは２である、ことを特徴とする請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
ｎは０である、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
ｎは１である、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
ｐは０である、ことを特徴とする請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造を持つ式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【化２】
2016531941.tif 000124
式中：
環ＡはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である、
化合物。
【請求項２１】
環Ａはピリジルである、ことを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、ことを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、ことを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１はＣ６−Ｃ１２アリールである、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１はフェニルである、ことを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１はピリジルである、ことを特徴とする請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４はＨである、ことを特徴とする請求項２０乃至２７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４は置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする請求項２０乃至２７の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４は−ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項２０乃至３０の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５はシクロプロピルである、ことを特徴とする請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｍは１である、ことを特徴とする請求項２０乃至３２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３４】
ｍは２である、ことを特徴とする請求項２０乃至３２の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
ｎは０である、ことを特徴とする請求項２０乃至３４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
ｎは１である、ことを特徴とする請求項２０乃至３４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
ｐは０である、ことを特徴とする請求項２０乃至３６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
以下の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【化３】
2016531941.tif 000125
【化４】
2016531941.tif 000126
【請求項３９】
実施例１乃至実施例４５から選択される化合物の何れか１つ。
【請求項４０】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−プロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−ブト−２−インアミドシクロへキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（１，４−トランス）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；及び
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
から選択される化合物の何れか１つ、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ。
【請求項４１】
医薬組成物であって、該医薬組成物は、治療上有効な量の、請求項１乃至４０の何れか１つに記載の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、及び直腸投与から選択される投与経路のために処方される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
自己免疫疾患又は疾病を処置する方法であって、請求項１乃至４０の何れか１つの治療上有効な量の化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
自己免疫疾患は関節リウマチ又は狼蒼から選択される、ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
異種免疫疾患又は疾病を処置する方法であって、請求項１乃至４０の何れか１つの治療上有効な量の化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
癌を処置する方法であって、請求項１乃至４０の何れか１つの治療上有効な量の化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
癌はＢ細胞増殖性障害である、ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病である、ことを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
肥満細胞症を処置する方法であって、請求項１乃至４０の何れか１つの治療上有効な量の化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
骨粗鬆症又は骨吸収障害を処置する方法であって、請求項１乃至４０の何れか１つの治療上有効な量の化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
炎症性疾患又は疾病を処置する方法であって、請求項１乃至４０の何れか１つの治療上有効な量の化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８４，８８８の利益を主張し、該出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜発明の分野＞
本明細書には、化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬組成物及び薬、並びに、チロシンキナーゼの活性を阻害するための前記化合物及び組成物の使用方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）（非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバー）は、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞以外の全ての造血性細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内反応に繋げるＢ細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
【０００４】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の主要調節因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ，  ２０００，  ２７６−２８１；  Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００，  ２８２  ２８８）。加えて、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナル経路において役割を果たす（例えば、マクロファージ中のトール様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体により媒介されるＴＮＦ−α産生、肥満細胞中のＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）のシグナル伝達、Ｂ系統リンパ球様細胞（Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｃｅｌｌ）中のＦａｓ／ＡＰＯ−１のアポトーシス性シグナル伝達の阻害、及びコラーゲンで刺激された血小板凝集）。例えば、Ｃ．  Ａ．  Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８  ２６２６４；  Ｎ．  Ｊ．  Ｈｏｒｗｏｏｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３），  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１；  Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０；  Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６，  及びＱｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８），  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０を参照
【発明の概要】
【０００５】
本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤が記載される。本明細書にはＢｔｋの不可逆阻害剤も記載される。本明細書にはＢｔｋの可逆的阻害剤も記載される。更に、Ｂｔｋ上でシステイン残基との共有結合を形成する、Ｂｔｋの不可逆阻害剤も記載される。更に本明細書には他のチロシンキナーゼの不可逆阻害剤も記載され、他のチロシンキナーゼは、不可逆阻害剤との共有結合を形成することが可能なシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することにより、同族性をＢｔｋと共有する（そのようなチロシンキナーゼは、本明細書で「Ｂｔｋチロシンキナーゼ・システイン同族体」と称される）。
【０００６】
本明細書には、前記可逆的阻害剤又は不可逆阻害剤の合成方法、疾患（Ｂｔｋの不可逆阻害が疾患を患う患者に治療効果をもたらす疾患を含む）の処置における前記可逆的阻害剤又は不可逆阻害剤の使用方法も記載される。更に、Ｂｔｋの可逆的阻害剤又は不可逆阻害剤を含む医薬製剤も記載される。
【０００７】
１つの態様において、本明細書には、以下の構造を持つ式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０００８】
【化１】
2016531941.tif 000002
式中：
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０００９】
１つの実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。更なる実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がピリジルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がチアゾリル又はオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリル又はオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ３が、ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ３がＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、又はＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４がＨである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１０】
別の態様において、本明細書には、以下の構造を持つ式（ＩＩ）の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【００１１】
【化２】
2016531941.tif 000003
式中：
環ＡはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【００１２】
別の実施形態において、環Ａがピリジルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がフェニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１がピリジルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４がＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４が−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００１３】
別の態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、及び直腸投与から選択される投与経路のために処方される。
【００１４】
別の態様において、自己免疫疾患又は疾病の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。１つの実施形態において、自己免疫疾患は関節リウマチ又は狼瘡から選択される。更なる態様において、異種免疫疾患又は疾病の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。また別の実施形態において、癌の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。１つの実施形態において、癌はＢ細胞増殖性障害である。別の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病である。
【００１５】
また更なる態様において、肥満細胞症の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ量を、必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１６】
別の態様において、骨粗鬆症又は骨吸収障害の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１７】
更なる態様において、炎症性疾患又は疾病の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１８】
別の態様において、本明細書には、以下の構造を持つ式（ＩＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【００１９】
【化３】
2016531941.tif 000004
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
環ＢはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又は共に得られるＲ７とＲ８は単結合を形成し；
ＬとＪは、それぞれ独立して、単結合、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｗは、Ｈ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
又はＲ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【００２０】
別の態様において、本明細書には、以下の構造を持つ式（ＩＩＩａ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【００２１】
【化４】
2016531941.tif 000005
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
環ＢはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【００２２】
別の態様において、本明細書には、以下の構造を持つ式（ＩＶ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【００２３】
【化５】
2016531941.tif 000006
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又は共に得られるＲ７とＲ８は単結合を形成し；
ＬとＪは、それぞれ独立して、単結合、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｗは、Ｈ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；
Ｒ９は、Ｈ、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；又はＲ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｐは０、１、又は２である。
【００２４】
別の態様において、本明細書には、以下の構造を持つ式（ＩＶａ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【００２５】
【化６】
2016531941.tif 000007
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【００２６】
別の態様において、本明細書には、式（Ｖａ）又は式（Ｖｂ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【００２７】
【化７】
2016531941.tif 000008
式中：
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００２８】
様々な可変的なものについて上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書に提供される化合物に対する置換基及び置換パターンは、化学的に安定し、且つ、当該技術分野で既知の技術と同様に本明細書に記載されるものにより合成され得る化合物をもたらすために、当業者により選択され得ることを理解されたい。
【００２９】
更なる態様において、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、治療上有効な量の、本明細書の化合物、或いは、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の何れかの少なくとも１つを含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は更に、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、及び／又は結合剤を含む。
【００３０】
チロシンキナーゼ活性により調節されるか、さもなくば影響を受ける、或いは、チロシンキナーゼ活性が関連付けられる、疾患、障害、又は疾病の１以上の症状の処置、予防、或いは寛解に有効な量を送達する、本明細書で提供される有効な濃度の１以上の化合物又はその薬学的に有効な誘導体を含有する、適切な経路及び手段による投与のために処方される、医薬組成物が提供される。有効な量及び濃度は、本明細書に開示される疾患、障害、又は疾病の何れかの症状の何れかを寛解するのに有効である。
【００３１】
特定の実施形態において、本明細書には医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、ｉ）生理学的に許容可能な担体、希釈剤、及び／又は賦形剤と、ｉｉ）本明細書で提供された１以上の化合物と、を含む。
【００３２】
１つの態様において、本明細書には、本明細書で提供される化合物の投与により患者を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性の阻害方法、又は、患者における、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害から利益を得る疾患、障害、又は疾病の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の本明細書の化合物、或いは、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【００３３】
別の態様において、本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、又は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害から利益を得る疾患、障害、又は疾病の処置ための、本明細書に開示される化合物の使用が提供される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は経口投与される。
【００３６】
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬の処方に使用される。幾つかの他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬の処方に使用される。
【００３７】
包装材料、該包装材料中にあるＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害するのに有効な、本明細書で提供される化合物、組成物、或いはその薬学的に許容可能な誘導体、及び、化合物又は組成物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは薬学的に許容可能な溶媒和物がＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性の阻害に使用されることを示すラベルを含む、製品が提供される。
【００３８】
別の態様において、阻害剤に共有結合される、ブルトン型チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ同族体、又はそのＢｔｋチロシンキナーゼ・システイン同族体を含む、チロシンキナーゼが阻害される。更なる実施形態において、阻害剤はチロシンキナーゼ上でシステイン残基に共有結合される。
【００３９】
別の態様において、阻害剤に共有結合される、ブルトン型チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ同族体、又はそのＢｔｋチロシンキナーゼ・システイン同族体を含む、チロシンキナーゼが阻害される。更なる実施形態において、阻害剤はチロシンキナーゼ上でシステイン残基に共有結合される。
【００４０】
更なる態様において、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の構造を持つ少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、その被験体のブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、必要とする被験体は自己免疫疾患に苦しんでおり、該疾患は例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼蒼、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性関節リウマチ、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、又は外陰部痛である。
【００４１】
他の実施形態において、必要とする被験体は異種免疫疾病又は疾患に苦しんでおり、該疾病又は疾患は例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎である。
【００４２】
特定の実施形態において、必要とする被験体は炎症性疾患に苦しんでおり、該疾患は例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ぶどう膜炎、鞘膜炎、脈管炎、又は外陰炎である。
【００４３】
更なる実施形態において、必要とする被験体は癌に苦しんでいる。幾つかの実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワンデルシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓の周縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節点の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性流出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、被験体が癌に苦しんでいる場合、抗癌剤は、前述の化合物の１つを加えて被験体に投与される。１つの実施形態において、抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２である。
【００４４】
更なる実施形態において、必要とする被験体は血栓塞栓障害に苦しんでおり、該障害は例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一時的な虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症である。
【００４５】
更なる態様において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、自己免疫疾患を処置する方法が提供される。１つの実施形態において、自己免疫疾患は関節炎である。別の実施形態において、自己免疫疾患は狼瘡である。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性関節リウマチ、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、又は外陰部痛である。
【００４６】
更なる態様において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、異種免疫疾病又は疾患を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、異種免疫疾病又は疾患は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎である。
【００４７】
更なる態様において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、炎症性疾患を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ぶどう膜炎、鞘膜炎、脈管炎、又は外陰炎である。
【００４８】
また別の態様において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、癌を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワンデルシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓の周縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節点の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性流出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、被験体が癌に苦しんでいる場合、抗癌剤は、前述の化合物の１つを加えて被験体に投与される。１つの実施形態において、抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２である。
【００４９】
別の態様において、本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、血栓塞栓障害を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、血栓塞栓障害は、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一時的な虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症である。
【００５０】
更なる態様において、本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼとの共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、自己免疫疾患を処置する方法が提供される。１つの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性型との共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、共有結合されるブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上でシステイン残基との共有結合を形成する。
【００５１】
更なる態様において、本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼとの共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、異種免疫疾病又は疾患を処置する方法が提供される。１つの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性型との共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、共有結合されるブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上でシステイン残基との共有結合を形成する。
【００５２】
更なる態様において、本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼとの共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、炎症性疾患を処置する方法が提供される。１つの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性型との共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、共有結合されるブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上でシステイン残基との共有結合を形成する。また別の態様において、本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼとの共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、癌を処置する方法が提供される。１つの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性型との共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、共有結合されるブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上でシステイン残基との共有結合を形成する。
【００５３】
別の態様において、本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼとの共有結合を形成する、治療上有効な量の化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することにより、血栓塞栓障害を処置する方法が提供される。１つの実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼの活性型との共有結合を形成する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、共有結合されるブルトン型チロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。更なる又は代替的な実施形態において、化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ上でシステイン残基との共有結合を形成する。
【００５４】
別の態様において、哺乳動物中でＢｔｋ又は他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害する工程を含む調節方法が提供され、他のチロシンキナーゼは、本明細書に記載される少なくとも１つの不可逆阻害剤との共有結合を形成することが可能なシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することにより同族性をＢｔｋと共有し、前記方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、哺乳動物のＢｔｋの活性を調節する方法が提供され、該方法は可逆的又は不可逆的に阻害する工程を含み、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、Ｂｔｋ依存性又はＢｔｋ媒介性の疾病又は疾患を処置する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５５】
別の態様において、炎症を処置する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５６】
更なる態様において、癌を処置する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。癌の種類は、膵臓癌、及びその他の固形又は血液腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
別の態様において、呼吸器疾患を処置する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様の更なる実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。この態様の更なる実施形態において、呼吸器疾患は、限定されないが、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床性喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む。
【００５８】
別の態様において、関節リウマチ及び骨関節炎を予防する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００５９】
別の態様において、皮膚の炎症反応を処置する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の少なくとも１つの化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、及び瘢痕を含む。別の態様において、皮膚、関節、又は他の組織或いは臓器の乾癬性傷害（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ）を減らす方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の構造を持つ、有効な量の１つの化合物を１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００６０】
別の態様において、Ｂｔｋ又は他のチロシンキナーゼの活性が、炎症性疾患又は疾病の病状及び／又は症状に起因する、動物の炎症性疾患又は疾病の処置のための薬の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の化合物の使用であって、ここで、他のチロシンキナーゼは、少なくとも１つの本明細書に記載の不可逆阻害剤との共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋと同族性を共有する。この態様の１つの実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質は、Ｂｔｋである。この態様の別の又は更なる態様において、炎症性疾患又は疾病は、呼吸器疾患、循環器疾患又は増殖性疾患である。
【００６１】
前述の態様の何れかにおいて、投与が経腸、非経口、又はその両方で行なわれる、更なる実施形態が提供され、ここで、（ａ）有効な量の化合物は、哺乳動物に全身投与され；（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口投与され；（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内投与され；（ｄ）有効な量の化合物は、吸入により投与され；（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与により投与され；（ｆ）有効な量の化合物は、哺乳動物への注入により投与され；（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所（経皮）投与され；（ｈ）有効な量の化合物は、点眼投与により投与され；又は（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与される。
【００６２】
前述の態様の何れかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１回で投与され；（ｉｉ）化合物は１日以上の期間をおいて哺乳動物に複数回投与され；（ｉｉｉ）化合物は頻繁に投与され；又は（ｉｖ）化合物は連続的に投与される。
【００６３】
前述の態様の何れかにおいて、化合物の有効な量の複数回投与を含む更なる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は単回用量で投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物は８時間毎に哺乳動物に投与される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断され、又は、投与される化合物の投与量は一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、２日から１年まで異なり得る。
【００６４】
癌を含む増殖性障害の処置に関する前述の態様の何れかに置いて、更なる実施形態は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化される、又はされない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物の分類（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンのアナログ）、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ又はイマチニブなどチロシンキナーゼ阻害剤、或いは、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むそのような治療により誘導された兆候又は症状を処置する薬剤から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含む。
【００６５】
Ｂｔｋ依存性又はチロシンキナーゼ媒介性の疾患又は疾病の予防又は処置に関する前述の態様の何れかにおいて、更なる実施形態は、チロシンキナーゼ遺伝子のハプロタイプをスクリーニングすることにより患者を同定する工程を含む。更なる又は代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子のハプロタイプはチロシンキナーゼ経路遺伝子であり、一方でまた更なる又は代替的な実施形態において、チロシンキナーゼ遺伝子のハプロタイプはＢｔｋハプロタイプである。
【００６６】
更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の可逆的阻害剤であり、一方でまた更なる又は代替的な実施形態において、前記可逆的阻害剤はＢｔｋに選択的である。また更なる又は代替的な実施形態において、前記阻害剤は、酵素アッセイにおいて１０マイクロＭより下のＩＣ５０を有する。１つの実施形態において、Ｂｔｋ可逆的阻害剤は、１マイクロＭ未満の、及び別の実施形態においては０．２５マイクロＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００６７】
更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は、Ｉｔｋの上のＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は、Ｌｃｋの上のＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は、ＡＢＬの上のＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は、ＣＭＥＴの上のＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は、ＥＧＦＲの上のＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は、Ｌｙｎの上のＢｔｋに選択的な可逆的阻害剤である。
【００６８】
更なる又は代替的な実施形態において、可逆的Ｂｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【００６９】
更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の不可逆阻害剤であり、一方でまた更なる又は代替的な実施形態において、前記不可逆阻害剤はＢｔｋに選択的である。また更なる又は代替的な実施形態において、前記阻害剤は、酵素アッセイにおいて１０マイクロＭより下のＩＣ５０を有する。１つの実施形態において、Ｂｔｋ不可逆阻害剤は、１マイクロＭ未満の、及び別の実施形態においては０．２５マイクロＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００７０】
更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物は、Ｉｔｋの上のＢｔｋに選択的な不可逆阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物は、Ｌｃｋの上のＢｔｋに選択的な不可逆阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物は、ＡＢＬの上のＢｔｋに選択的な不可逆阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物は、ＣＭＥＴの上のＢｔｋに選択的な不可逆阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物は、ＥＧＦＲの上のＢｔｋに選択的な不可逆阻害剤である。更なる又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物は、Ｌｙｎの上のＢｔｋに選択的な不可逆阻害剤である。
【００７１】
更なる又は代替の実施形態において、不可逆Ｂｔｋ阻害剤はＥＧＦＲの阻害剤でもある。
【００７２】
本明細書に記載される方法及び組成物の、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内での様々な変更及び修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるので、単なる例示目的として与えられることを理解されたい。本明細書に使用されるセクション表題は、構成上の目的だけのためであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、本出願において引用される全ての文書、又は文書の一部は、任意の目的のためにその全体を参照することで本明細書に明確に組み込まれる。
【００７３】
＜特定の専門用語＞
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語の複数の定義がある場合、このセクションにおけるものを優先する。ＵＲＬ又は他のそのような識別子或いはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。それに対する言及は、そのような情報の利用可能性及び公的な普及を証拠づける。
【００７４】
前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された任意の主題を限定するものでない、ことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【００７５】
本明細書に使用されるセクション表題は、構成的な目的だけのためであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、本出願において引用される全ての文書、又は該文書の一部は、任意の目的のためにその全体を参照することで本明細書に明確に組み込まれる。
【００７６】
標準の化学用語の定義を、「Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」を含む参考資料に見出してもよい。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、送達、及び患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応及び精製の技術は、例えば、メーカー仕様書のキットを使用して、又は当該技術分野で共通して達成されるように、又は本明細書に記載されるように、実行され得る。前述の技術及び手順は一般的に、当該技術分野で周知の従来の方法で、及び、本明細書を通じて引用及び議論される様々な一般的且つより具体的な参照において記載されるように、実行され得る。
【００７７】
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に制限されず、そのため異なるものであってもよい。また、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態のみについて記述するためのものであり、且つ、添付の請求項によってのみ限定されることとなる、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を限定することは意図されていない、ということが理解される。
【００７８】
本明細書で言及される刊行物及び特許は全て、例えば、刊行物に記載される構成物と方法を記載及び開示する目的で、その全体において参照により本明細書に組み込まれ、それは、本明細書に記載される方法、組成物、及び化合物に関連して使用されてもよい。本明細書で議論される刊行物は、本出願の出願日前にそれらが開示されたことを示すためのみに提供される。本明細書には、本明細書に記載される発明者が、先行発明により、又は他の何らかの理由によりそのような開示に先行する権利がないという承認として解釈されるものは何もない。
【００７９】
「アルキル」は、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を持つ、炭素原子と水素原子のみから成る、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより、分子の残部に付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００８０】
アルキル基はまた、１〜６の炭素原子を有する「低級アルキル」であり得る。
【００８１】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【００８２】
「アルケニル」は、炭素原子及び水素原子のみから成る直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指し、少なくとも１つの二重結合を含み、且つ２〜１２の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ちビニル）、プロプ−１−エニル（即ちアリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどによって分子の残部に付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００８３】
「アルキニル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指し、少なくとも１つの三重結合を含み、且つ２〜１２の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより、分子の残部に付けられる。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキニル基は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させる直鎖又は分子鎖の二価炭化水素鎖を指し、これは炭素及び水素のみから成り、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、及び単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残部とラジカル基に対するアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖における１つの炭素、又は、アルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介し得る。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００８５】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させる直鎖又は分子のニ価炭化水素鎖を指し、炭素及び水素のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含み、且つ２〜１２の炭素原子を有する（例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなど）。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残部に、及び二重結合又は単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残部とラジカル基に対するアルケニレン鎖の付着点は、１つの炭素、又は鎖内の任意の２つの炭素を介し得る。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１以上のハロ基により随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００８６】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式或いは多環式炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式の炭化水素系は、水素と、６乃至１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基は、限定されないが、フェニル、フルオレニル、及びナフチルなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」又は接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される、アリールラジカルを含むように意図され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１以上のハロ基により随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００８７】
「アラルキル」は、式−Ｒｃアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、例えばベンジルやジフェニルメチルなど、上記に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。
【００８８】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは上記に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上述されるように随意に置換される。
【００８９】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは上記に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上述されるように随意に置換される。
【００９０】
「カルボシクリル」は、炭素原子及び水素原子のみから成る安定した非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、縮合又は架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残部に付けられる。カルボシクリルは随意に、飽和される（即ち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）か、又は飽和されない（すなわち、１以上の二重結合又は三重結合を含む）。完全に飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立して選択される１以上の置換基により随意に置換される、カルボシクリルラジカルを含むように意図され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００９１】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードの置換基を指す。
【００９２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子と置き換えられる、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシの構造を含む。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる特定の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全て同じである。２以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態において、ハロゲン原子は互いに全てが同じではない。
【００９３】
「フルオロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のフルオロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義されるように随意に置換される。
【００９４】
本明細書で使用されるように、用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロ脂環式」は、非芳香環を指し、ここで、環を形成する１以上の原子は、ヘテロ原子である。「非芳香族の複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合することもある。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、又はそれより多くの原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は随意に置換され得る。特定の実施形態において、非芳香族の複素環は、例えば、オキソ含有基及びチオ含有基のような、１以上のカルボニル基又はチオカルボニル基を包含する。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び、１，３−オキサチオランを含むが、これらに限定されない。非芳香族ヘテロ環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む：
【００９５】
【化８】
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用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。構造により、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロシクロアルキレン基）となり得る。
【００９６】
「ヘテロアリール」は、２〜１７の炭素原子、及び窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員環の芳香環ラジカルから得たラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは縮合又は架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化する。１以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に付けられる。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ���ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）、及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１以上の置換基により随意に置換される、上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
【００９７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００９８】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への付着点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００９９】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは上記に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に付着する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上述されるように随意に置換される。
【０１００】
「スルファニル」は−Ｓ−ラジカルを指す。
【０１０１】
「スルフィニル」は−Ｓ（＝Ｏ）−ラジカルを指す。
【０１０２】
「スルフォニル」は−Ｓ（＝Ｏ）２−ラジカルを指す。
【０１０３】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１０４】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【０１０５】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１０６】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【０１０７】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【０１０８】
「イミノ」は＝ＮＨラジカルを指す。
【０１０９】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【０１１０】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１１１】
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を指し、ここで、アリールは本明細書に定義される通りである。
【０１１２】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。制限のないシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。
【０１１３】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアリール」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、１以上の骨格鎖の原子がヘテロ原子（例えば酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、又はそれらの組み合わせ）である、随意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルのラジカルを含む。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、又は、ヘテロアルキル基が分子の残部に付けられている位置に配されてもよい。例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。加えて、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続していてもよい。
【０１１４】
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコン、及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得るか、又は、２以上のヘテロ原子のうちの幾つか又は全ては、他のものと各々異なるものであり得る。
【０１１５】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、単結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子又は二つの部分間の化学結合を指す。
【０１１６】
「イソシアナート」基は−ＮＣＯ基を指す。
【０１１７】
「イソチオシアナート」基は−ＮＣＳ基を指す。
【０１１８】
用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を表す。化学部分は大抵、分子に埋め込まれた、又は分子に付加された化学実体（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）と認識される。
【０１１９】
「チオアルコキシ」基又は「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１２０】
「アルキルチオアルキル」基は、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１２１】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−カルボキシ」又は「アシルオキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
【０１２２】
「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【０１２３】
本明細書で使用されるように、用語「アセチル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
【０１２４】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【０１２５】
本明細書で使用されるように、用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘがハロゲンである式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−の基を指す。
【０１２６】
「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１つのシアノ基で置換された、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを意味する。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−スルホンアミド」又は「スルホニルアミノ」は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−の基を指す。
【０１２８】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−カルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０１２９】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「Ｏ−チオカルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
【０１３１】
本明細書で使用されるように、「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝）ＮＨ−の基を指す。
【０１３２】
本明細書で使用されるように、用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
【０１３３】
「アミノカルボニル」は−ＣＯＮＨ２ラジカルを指す。
【０１３４】
本明細書で使用されるように、用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
【０１３５】
本明細書で使用されるように、単独で且つ数字指定無しで現われる置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介し結合される）、及び非芳香族複素環（環炭素を介し結合される）の中から選択される置換基を指す。
【０１３６】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの水酸基で置換される、本明細書に定義されるようなアルキルラジカルを指す。ヒドロキシアルキルの制限しない例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに制限されない、
【０１３７】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルコキシ基によって置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１３８】
「アルケニルオキシ」基は、（アルケニル）Ｏ−基を指し、アルケニルは本明細書に定義される通りである。
【０１３９】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘとｙとは、ｘ＝１、ｙ＝１、及びｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される。ｘ＝２の場合、取り付けられるＮ原子と共に得られるアルキル基は、随意に環式の環系を形成することができる。
【０１４０】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキルアミンで置換された、本明細書で定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【０１４１】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを備えた化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）から選択される。アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と、本明細書に記載されている化合物との間に連鎖を形成し、それによりプロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上のアミン、又はカルボキル側鎖は、アミノ化され得る。そのようなアミドを作る手順及び特定の基は、当業者に既知であり、全体において参照により本明細書に組み込まれる「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の参照文献（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｏｕｒｃｅｓ）において見出すことができる。
【０１４２】
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲを備えた化学部分を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）の中から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。そのようなエステルを作る手順及び特定の基は、当業者に既知であり、全体において参照により本明細書に組み込まれる「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」等の参照文献において見出すことができる。
【０１４３】
本明細書に使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合性閉構造を指す。環は、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環）、芳香族化合物（例えば、アリール及びヘテロアリール）、及び非芳香族化合物（例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環）を含む。環は随意に置換され得る。環は単環式又は多環式でもよい。
【０１４４】
本明細書に使用されるように、用語「環系」は、１以上の環を指す。
【０１４５】
用語「員環」は任意の環式構造を包含できる。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数の表示を意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、５員環である。
【０１４６】
用語「縮合」は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【０１４７】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ（一置換及び二置換のアミノ基を含む）、及びそれらの保護誘導体から個別に及び独立的に選択される、１以上の追加の基によって置換され得る、ことを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓでもよく、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）から独立して選択され、各Ｒｓは、Ｈ、（置換又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから独立して選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ」などの引用文献において見られ得る。
【０１４８】
用語「求核試薬」又は「求核性の」は、電子の豊富な化合物、又はその部分を指す。求核試薬の一例は、例えば、ＢｔｋのＣｙｓ４８１のような、分子のシステイン残基を含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
用語「求電子試薬」又は「求電子性の」は、電子が不十分な又は不足している分子、或いはその部分を指す。求電子試薬の例は、Ｍｉｃｈｅａｌアクセプター部分を含むが、これに限定されない。
【０１５０】
本明細書に使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、処置される被験体の全般的な健康に対し、持続的で有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
【０１５１】
本明細書に使用されるように、用語「アゴニスト」は化合物を指し、その存在は、例えばＢｔｋのような、タンパク質のための自然発生のリガンドの存在から結果として生じる生物活性と同じである、タンパク質の生物活性を結果として生じる。
【０１５２】
本明細書に使用されるように、用語「部分アゴニスト」は、化合物を指し、その存在は、タンパク質のための自然発生のリガンドの存在から結果として生じるのと同じタイプであるが、程度の低い（ｌｏｗｅｒ  ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）、タンパク質の生物活性を結果としてもたらす。
【０１５３】
本明細書に使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、化合物を指し、その存在は、タンパク質の生物活性の程度の減少を結果としてもたらす。特定の実施形態において、アンタゴニストの存在は、例えばＢｔｋのようなタンパク質の生物活性の完全な阻害を結果としてもたらす。特定の実施形態において、アンタゴニストは阻害剤である。
【０１５４】
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物を投与することによる、特定の疾患、障害、又は疾病の症状の「寛解」は、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得るものを、永久的、一時的、長期、又は短期の何れかで、重篤度を減らし、発症を遅らせ、進行を遅くし、又は期間を短くすること、を指す。
【０１５５】
「バイオアベイラビリティ」は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物のような、本明細書に開示された化合物の重量パーセントを指し、投薬された化合物は、研究されている動物又はヒトの全身循環へと送達される。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）ものとして通常定義される。「経口のバイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で得られる場合、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物のように、本明細書に開示された化合物が、全身循環へ吸収される程度を指す。
【０１５６】
「血漿濃度」は、被験体の血漿成分における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物のような、本明細書に開示された化合物の濃度を指す。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物の血漿濃度は、他の治療剤による代謝及び／又は可能な相互作用に対する可変性に起因して、被験体間でかなり変動する、ことが理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従い、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物の血漿濃度は、被験体間で変動してもよい。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、或いは血漿濃度時間曲線の下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに異なり得る。この可変性により、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに異なっていてもよい。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、例えば米国特許第６，３２６，４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００００５２）に開示されるように、ホモ・サピエンスからのブルトン型チロシンキナーゼを指す。
【０１５８】
本明細書で使用されるように、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ同族体」は、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿９８９５６４）、又はゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿６９８１１７）からのオルソログなどの、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、及び、ブルトン型チロシンキナーゼの１以上の基質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）へのキナーゼ活性を示す前述の何れかの融合タンパク質を指す。
【０１５９】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０１６０】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療用途に「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおいて適切で「有効な量」は、用量増加試験などの技術を使用して判定され得る。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じることなく、望ましい薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」又は「治療上有効な量」は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物の代謝の変動、被験体の年齢、体重、健康状態、処置されている疾病、処置されている疾病の重症度、及び処方医師の判断により、被験体ごとに異なってもよいことが、理解される。ほんの一例として、治療上有効な量は、限定されないが用量増加臨床試験を含む定期的な実験によって、決定され得る。
【０１６１】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、又は疾病の処置を行なっている間、治療剤の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、用語「増強に有効な量」は、疾患、障害、又は疾病の処置において治療剤の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、処置する医師の判断に依存する。
【０１６２】
本明細書に使用されるように、用語「同族のシステイン」は、本明細書に定義されるように、ブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１のものと同族の配列位置に見出される、システイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラット・オルソログの同族のシステインであり；システイン４７９は、ニワトリ・オルソログの同族のシステインであり；及び、システイン４８１は、ゼブラフィッシュ・オルソログの同族のシステインである。別の例において、ＴＸＫの同族のシステイン、ブルトン型チロシンに関係するＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーは、システイン３５０である。同族のシステインの他の例を、表１に示す。
【０１６３】
【表１】
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【０１６４】
本明細書に使用されるように、用語「同一」は、同じである２つ以上の配列又はサブ配列を指す。加えて、本明細書に使用されるように、用語「実質的に同一」は、比較窓上での最大一致のために比較され且つ位置合わせされた時、又は、比較アルゴリズムを使用して或いは手作業による位置合わせ及び外観検査によって測定されるような領域を指定した場合に同じである、配列単位のパーセンテージを有する、２以上の配列を指す。ほんの一例として、２以上の配列は、連続する単位が指定された領域にわたり、約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、「実質的に同一」であり得る。そのようなパーセンテージは、２以上の配列の「パーセント同一性」について記載するためのものである。配列の同一性は、長さが少なくとも約７５−１００の連続単位である領域、長さが約５０の連続単位である領域、又は、特に指定されない場合、全体の配列にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列の補体を指す。ほんの一例として、アミノ酸残基が同じである場合に、２以上のポリペプチド配列は同一であり、一方で、アミノ酸残基が、指定領域にわたり約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２以上のポリペプチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５−１００のアミノ酸である領域、長さが約５０のアミノ酸である領域、又は、特に指定されない場合、ポリペプチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。加えて、ほんの一例として、核酸残基が同じである場合に、２以上のポリヌクレオチド配列は同一であり、一方で、核酸残基が、指定領域にわたり約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２以上のポリヌクレオチド配列は、「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５−１００の核酸である領域、長さが約５０の核酸である領域、又は、特に指定されない場合、ポリヌクレオチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。
【０１６５】
本明細書に使用されるように、キナーゼに関して、用語「阻害する」、「阻害すること」、又は「阻害剤」は、酵素のリン酸転移酵素活性の阻害を指す。
【０１６６】
本明細書に使用されるように、用語「不可逆阻害剤」は、標的タンパク質（例えばキナーゼ）との接触後、タンパク質との又はその中での新しい共有結合の形成を引き起こし、それによって、標的タンパク質の生物活性（例えば、リン酸転移酵素活性）の１以上が、不可逆阻害剤の後の存在又は欠如にもかかわらず、減少又は消滅される、化合物を指す。対照的に、標的タンパク質との接触後の可逆的阻害剤化合物は、タンパク質との又はその中での新たな共有結合の形成を引き起こさず、それ故、標的タンパク質から着脱する（ａｓｓｏｃｉａｔｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅ）ことができる。
【０１６７】
本明細書に使用されるように、用語「不可逆Ｂｔｋ阻害剤」は、Ｂｔｋのアミノ酸残基との共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。１つの実施形態において、Ｂｔｋの不可逆阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン残基との共有結合を形成することができ；特定の実施形態において、不可逆阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１残基（又はその同族体）或いは別のチロシンキナーゼの同族の対応する位置におけるシステイン残基との共有結合を形成することができる。
【０１６８】
本明細書で使用されるように、用語「分離された」は、対象でない成分から、対象の成分を分離し、除去することを指す。分離された物質は、乾燥状態又は半乾燥状態であり、或いは、限定されないが水溶液を含む溶液内に存在し得る。分離された成分は、均質の状態であるか、又は、分離された成分は、追加の薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物の一部となり得る。ほんの一例として、核酸又はタンパク質は、自然状態で随伴する細胞成分の少なくとも幾つかを持たない時、又は、そのインビボ又はインビトロでの産生の濃度より高いレベルに濃縮された時に、「分離される」。また、一例として、遺伝子の側面に位置し、且つ対象の遺伝子以外のタンパク質をコード化する、オープンリーディングフレームから分離された時、遺伝子が分離される。
【０１６９】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用されるように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の解析の何れかによって、同定され得る。両方の方法は、当該技術分野で周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【０１７０】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的の活性の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡張を含む。
【０１７１】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターがない状態での活性の規模と比較して、分子の特定の活性の規模の増加又は減少を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１以上の活性を完全に妨げる。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の少なくとも１つの活性の規模を増加させる活性化因子である。特定の実施形態において、モジュレーターの存在は、モジュレーターがない状態では生じない活性を、結果としてもたらす。
【０１７２】
本明細書に使用されるように、用語「予防的に有効な量」は、処置される疾患、疾病、又は障害の症状の１以上をある程度まで和らげる、患者に適用される組成物の量を指す。そのような予防用途において、そのような量は、患者の健康状態や体重などに依存し得る。限定されないが用量増加臨床試験を含む定期的な実験によって、そのような予防的に有効な量を判定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。
【０１７３】
本明細書で使用されているように、用語「選択的な結合化合物」は、１つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０１７４】
本明細書で使用されるように、用語「選択的に結合する」は、選択的な結合化合物が、非標的タンパク質に結合するものよりも大きな親和性を持つ、例えばＢｔｋのような標的タンパク質に結合する能力を指す。特定の実施形態において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍以上である親和性を持つ標的に結合することを指す。
【０１７５】
本明細書で使用されるように、用語「選択的修飾物質」は、非標的活性に対して標的活性を選択的に調節する化合物を指す。特定の実施形態において、特定の修飾物質は、非標的活性より、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍以上の標的活性を調節することを指す。
【０１７６】
本明細書に使用されるように、用語「実質的に精製された」は、精製前に対象の成分に通常付随するか又は相互に作用する他の成分が、実質的又は本質的に存在しない、対象の成分を指す。ほんの一例として、対象の成分は、対象の成分の調製物が、（乾燥重量に対して）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％未満の汚染成分を含有している時、「実質的に精製され」得る。故に、「実質的に精製された」対象の成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の精製レベルを有し得る。
【０１７７】
本明細書に使用されるように、用語「被験体」は、処置、観察、又は実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。
【０１７８】
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、選択的修飾物質によって調節することができる生物活性を指す。特定の典型的な標的活性は、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症関連のプロセス、及び疾患又は疾病に関連した１以上の症状の寛解を含むが、これらに限定されない。
【０１７９】
本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合される能力を有しているタンパク質の分子又は一部を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質はＢｔｋである。
【０１８０】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は寛解すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を寛解又は予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、予防的及び／又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、最大の反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害などの、最大の反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
【０１８２】
本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は強められる、特定の反応の最大５０％発現で用量依存性の反応を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度、又は量を指す。
【発明を実施するための形態】
【０１８３】
本明細書に記載される方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される１以上の可逆的又は不荷逆Ｂｔｋ阻害剤化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む。理論に縛られることなく、様々な造血性細胞機能（例えば、Ｂ細胞受容体活性化）においてＢｔｋシグナル伝達により果たされる、多様な役割は、小分子Ｂｔｋ阻害剤が、造血リネージ（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ  ｌｉｎｅａｇｅ）の多くの細胞により影響を受けるか又はそれに影響を及ぼす、様々な疾患（例えば、自己免疫疾患、異種免疫疾病又は疾患、炎症性疾患、癌（例えばＢ細胞増殖性障害）、及び血栓塞栓症障害）の危険性を減少させること、又はそれらを処置することに役立つことを、示唆する。更に、本明細書に記載される不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物は、不可逆阻害剤との共有結合を形成し得るシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋと同族性を共有する、他のチロシンキナーゼの小さなサブセットを阻害するために使用され得る。故に、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼのサブセットも、多くの健康状態において治療標的として有用であると予想される。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、自己免疫疾患を処置するために使用され得、該自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、若年性関節リウマチ、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、硬皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋緊張病、硬皮症、及び外陰部痛を含むが、これらに限定されない。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、異種免疫疾病又は疾患を処置するために使用され得、異種免疫疾病又は疾患は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物のふけ、チリダニ、又はゴキブリの萼に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含むが、これらに限定されない。
【０１８６】
更なる実施形態において、本明細書に記載される方法は、炎症性疾患を処置するために使用され得、該疾患は、喘息、炎症性大腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、小腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ぶどう膜炎、鞘膜炎、脈管炎、及び外陰炎を含むが、これらに限定されない。
【０１８７】
また他の実施形態において、本明細書に記載される方法は、癌、例えばＢ細胞増殖性障害を処置するために使用され得、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワンデルシュトレーム型マクログロブリン血症、脾臓の周縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節点の周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔の（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性流出リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、及びリンパ腫様肉芽腫症を含むが、これらに限定されない。
【０１８８】
更なる実施形態において、本明細書に記載される方法は、血栓塞栓症の障害を処置するために使用され得、血栓塞栓症の障害は、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパスの後の再閉塞又は再狭窄、脳卒中、一時的な虚血、末梢動脈閉鎖性障害、肺の塞栓症、及び深部静脈血栓症を含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
前述の疾病の各々に関する症状、診断試験、及び予診検査は、当該技術分野で既知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ｃ），”  １６ｔｈ  ｅｄ．，  ２００４，  Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），  Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ  ３（２４）、及びｔｈｅ  “Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ”  （ＲＥＡＬ）  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍを参照（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより管理されるウェブサイトを参照）。
【０１９０】
多くの動物モデルは、前述の疾患の何れかを処置するための、可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物の治療上有効な投与量の範囲を確立するのに役立つ。
【０１９１】
例えば、自己免疫疾患の処置のための可逆的又は不可Ｂｔｋ阻害剤化合物の投薬は、関節リウマチのマウス・モデルにおいて評価され得る。このモデルにおいて、関節炎は抗コラーゲン抗体とリポ多糖類の投与により、バルブ／ｃマウスにおいて誘発される。「Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３），  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ  １６３：１８２７−１８３７」を参照。
【０１９２】
別の例において、Ｂ細胞増殖性障害の処置用の可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤の投薬は、例えば、文献「Ｐａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５），  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１（１３）：４８５７−４８６６」に記載されるように、免疫不全のマウス（例えば「ヌード」マウス）にヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えばＲａｍｏｓ細胞）が移植される、ヒトからマウスへの異種移植片モデルにおいて実験され得る。
【０１９３】
血栓塞栓障害の処置用の動物モデルも既知である。
【０１９４】
前述の疾患の１つのための化合物の治療効果は、処置の経過中に最適化され得る。例えば、処置されている被験体は、不可逆Ｂｔｋ阻害剤の予め与えられた投与量の投与により達成された、インビボのＢｔｋ活性の阻害に、病徴又は病状の軽減を関連付けるために、診断の評価を受け得る。当該技術分野で既知の細胞のアッセイは、不可逆Ｂｔｋ阻害剤の存在の有無にかかわらず、Ｂｔｋのインビボの活性を判定するために使用され得る。例えば、活性化Ｂｔｋがチロシン２２３（Ｙ２２３）とチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるので、Ｐ−Ｙ２２３又はＰ  Ｙ５５１陽性細胞の、ホスホ特異性の免疫細胞科学的染色は、（例えば、染色した細胞ｖｓ未染色の細胞のＦＡＣＳ分析によって）細胞の個体群におけるＢｋｔの活性化を検知する、又は数量化するために使用され得る。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ，  ＵＳＡ  ９６：２２２１−２２２６を参照。故に、被験体に投与される、Ｂｔｋ阻害剤化合物の量は、被験体の疾患状態を処置するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するため必要とされるように、増加又は減少され得る。
【０１９５】
＜化合物＞
本明細書に記載される方法で使用するのに適切な可逆的又は不可逆阻害Ｂｔｋ化合物の以下の記載において、標準の化学用語に言及する定義は、（本明細書において定義されなければ）「Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」を含む参考資料において見出され得る。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が、使用される。加えて、Ｂｔｋ（例えばヒトＢｔｋ）のための核酸及びアミノ酸の配列は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号に開示されるように当該技術分野において既知である。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、医化学、及び薬化学と組み合わせて利用した命名法、及び、それらの検査法並びに技術は、当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、送達、及び患者の処置に使用され得る。
【０１９６】
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するＢｔｋ及びキナーゼに対して選択的である。本明細書に記載される阻害剤化合物はＭｉｃｈａｅｌアクセプター部分を含む。
【０１９７】
一般に、本明細書に記載される方法において使用されるＢｔｋの可逆的又は不可逆阻害剤化合物は、インビトロのアッセイ、例えば、細胞生化学的アッセイ、又は、細胞機能的アッセイにおいて、同定されるか又は特徴づけられる。前記アッセイは、可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物のインビトロのＩＣ５０を判定するのに有用である。
【０１９８】
例えば、細胞キナーゼアッセイは、候補の不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物の様々な濃度の存在の有無にかかわらず、キナーゼのインキュベーションの後にＢｔｋ活性を判定するために使用され得る。候補の化合物が実際に不可逆Ｂｔｋ阻害剤である場合、Ｂｔｋキナーゼ活性は、阻害剤の無い培地で繰り返し洗浄することによっては、回復されない。例えば、Ｊ．  Ｂ．  Ｓｍａｉｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９），  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４２（１０）：１８０３−１８１５を参照。更に、Ｂｔｋと候補の不可逆Ｂｔｋ阻害剤との間の共有結合型錯体の形成は、当該技術分野で既知の多くの方法（例えば質量分析法）によって容易に判定され得る、Ｂｔｋの不可逆阻害の有用な指標である。例えば、幾つかの不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物は、（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ反応を介して）ＢｔｋのＣｙｓ４８１との共有結合を形成することができる。
【０１９９】
Ｂｔｋ阻害のための細胞の機能的アッセイは、候補の不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物の様々な濃度の存在の有無にかかわらず、細胞株におけるＢｔｋ媒介経路の刺激（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢＣＲ活性化）に応じた、１以上の細胞のエンドポイントを測定する工程を含む。ＢＣＲ活性化に対する反応を判定するのに有用なエンドポイントは、例えば、Ｂｔｋの自己リン酸化、Ｂｔｋ標的タンパク質（例えばＰＬＣ−γ）のリン酸化、及び細胞質のカルシウム流出を含む。
【０２００】
多くの細胞生化学的アッセイ（例えばキナーゼ・アッセイ）と、細胞の機能的アッセイ（例えばカルシウム流出）のための高スループット・アッセイは、当業者に周知である。加えて、高スループット・スクリーニング・システムは、市販で入手可能である（例えば  Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，  ＭＡ；  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｍｅｎｔｏｒ，  ＯＨ；  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．  Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，  ＣＡ；  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎａｔｉｃｋ，  ＭＡ等を参照）。これらのシステムは典型的に、アッセイに適切な検出器において、全てのサンプルと試薬のピペッティング、液体分配、時限のインキュベーション、及びマイクロプレートの最終的な読み取りを含む全体の手順を自動化する。自動システムはそれにより、過度の労力なしに、多数の可逆的又は不可逆Ｂｔｋ化合物の同定及び特徴付けを可能にする。
【０２０１】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物は、前述の疾病（例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害）の何れかを処置するための薬の製造に使用することができる。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法のために使用される可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物は、約１０μＭ未満のインビトロのＩＣ５０を備えたＢｔｋ又はＢｔｋ同族体キナーゼ活性を阻害する。（例えば、１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０８μＭ未満、約０．０６μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０４μＭ未満、約０．０３μＭ未満、約０．０２μＭ未満、約０．０１μＭ未満、約０．００８μＭ未満、約０．００６μＭ未満、約０．００５μＭ未満、約０．００４μＭ未満、約０．００３μＭ未満、約０．００２μＭ未満、約０．００１μＭ未満、約０．０００９９μＭ未満、約０．０００９８μＭ未満、約０．０００９７μＭ未満、約０．０００９６μＭ未満、約０．０００９５μＭ未満、約０．０００９４μＭ未満、約０．０００９３μＭ未満、約０．０００９２μＭ、又は約０．０００９０μＭ未満）。
【０２０３】
１つの実施形態において、不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物は、選択的且つ不可逆的に、その標的チロシンキナーゼの活性化された形態（例えばチロシンキナーゼの燐酸化された形態）を阻害する。例えば、活性化されたＢｔｋは、チロシン５５１でトランスリン酸化される。故に、これらの実施形態において、一度標的キナーゼがシグナル伝達事象により活性化されさえすれば、不可逆Ｂｔｋ阻害剤は、細胞内の標的キナーゼを阻害する。
【０２０４】
本明細書には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかの化合物が記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が、提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物が酸化可能な窒素原子を包含している場合、窒素原子は、当該技術分野で周知の方法によりＮ−オキシドに変換され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の何れかによって表わされた構造を有している化合物の、異性体及び化学的に保護された形態が、提供される。
【０２０５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０２０６】
【化９】
2016531941.tif 000011
式中：
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０２０７】
１つの実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２０８】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１、２、３、又は４つのＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のフェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したフェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したフェニルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１、２、又は３つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のピリジルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したピリジルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＨである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１２】
別の実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１３】
別の実施形態において、Ｒ４とＲ５が、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がシクロプロピルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１４】
別の実施形態において、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がメトキシである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１である、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが１である、式（Ｉ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１５】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１６】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１７】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１８】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２１９】
特定の実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
【０２２０】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は非置換のピリジルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換したピリジンルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換したピリジルである。
【０２２１】
また別の特定の実施形態において、Ｒ１は非置換の２−チアゾリルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換した２−チアゾリルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換した２−チアゾリルである。
【０２２２】
また別の特定の実施形態において、Ｒ１は非置換の２−オキサゾリルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換した２−オキサゾリルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換した２−オキサゾリルである。
【０２２３】
１つの特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１である。別の特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０である。
【０２２４】
１つの特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。別の特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、又はｎ−Ｐｒである。更に特定の実施形態において、Ｒ４はＭｅである。
【０２２５】
１つの特定の実施形態において、Ｒ５はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更に特定の実施形態において、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０２２６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０２２７】
【化１０】
2016531941.tif 000012
式中：
環ＡはＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０２２８】
１つの実施形態において、環ＡがＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、環Ａが、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピロリルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、環Ａがチアゾリル、オキサゾリル、又はピリジルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３０】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３１】
別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のフェニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したフェニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したフェニルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３２】
別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のピリジルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したピリジルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のチアゾリルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３５】
別の実施形態において、Ｒ４とＲ５が、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成する、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がシクロプロピルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３６】
別の実施形態において、ｍが１である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がメトキシである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが０である、式（ＩＩ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０である、式（ＩＩ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１である、式（ＩＩ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが０である、式（ＩＩ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが０である、式（ＩＩ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが１である、式（ＩＩ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３７】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３８】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２３９】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２４０】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【０２４１】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０２４２】
【化１１】
2016531941.tif 000013
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
環ＢはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又は共に得られるＲ７とＲ８は単結合を形成し；
ＬとＪは、それぞれ独立して、単結合、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｗは、Ｈ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；又はＲ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０２４３】
別の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０２４４】
【化１２】
2016531941.tif 000014
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
環ＢはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０２４５】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０２４６】
【化１３】
2016531941.tif 000015
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＬ−Ｊ−Ｗであり；又は共に得られるＲ７とＲ８は単結合を形成し；
ＬとＪは、それぞれ独立して、単結合、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｗは、Ｈ又はＮＲ２５Ｒ２６であり；
Ｒ９は、Ｈ、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２５とＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；又はＲ２５とＲ２６は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
ｐは０、１、又は２である。
【０２４７】
別の実施形態において、式（ＩＶａ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０２４８】
【化１４】
2016531941.tif 000016
式中：
環Ａは、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｘは、置換又は非置換のＣ２−Ｃ４アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０２４９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）に関して、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
【０２５０】
別の特定の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）に関して、Ｒ１は非置換のピリジルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換したピリジルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換したピリジルである。
【０２５１】
また別の特定の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）に関して、Ｒ１は非置換の２−チアゾリルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換した２−チアゾリルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換した２−チアゾリルである。
【０２５２】
また別の特定の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）に関して、Ｒ１は非置換の２−オキサゾリルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換した２−オキサゾリルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換した２−オキサゾリルである。
【０２５３】
１つの特定の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）に関して、ｍは１であり、ｎは１である。別の特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０である。
【０２５４】
特定の態様において、本発明は、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグを提供し：
【０２５５】
【化１５】
2016531941.tif 000017
式中：
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２５６】
１つの実施形態において、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）に関して、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣＦ３である。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、又はＣＦ３である。
【０２５７】
１つの特定の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、又は（Ｖｂ）に関して、Ｒ４はＨである。別の特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、又はｎ−Ｐｒである。更に特定の実施形態において、Ｒ４はＭｅである。
【０２５８】
１つの特定の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、又は（Ｖｂ）に関して、Ｒ５はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。また別の実施形態において、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０２５９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、又は（Ｖｂ）に関して、Ｒ４はＭｅであり；及び、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０２６０】
別の実施形態において、式（ＶＩ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０２６１】
【化１６】
2016531941.tif 000018
式中：
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、又はＬ−Ｊ−Ｗであり；
ＬとＪは、それぞれ独立して、単結合、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ６−Ｃ１２アリーレン、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリーレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｗは、Ｈ、又はＮＲ４Ｒ５であり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０２６２】
１つの実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０２６３】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である、式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０２６４】
別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１、２、３、又は４つのＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のフェニルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したフェニルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したフェニルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０２６５】
別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１、２、又は３つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のピリジルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したピリジルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のチアゾリルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩ）の化合物が提供される。
【０２６６】
別の実施形態において、式（ＶＩａ）の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供され：
【０２６７】
【化１７】
2016531941.tif 000019
式中：
Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−であり；
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリールとＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ４とＲ５は、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ｎは０又は１であり；及び
ｐは０、１、又は２である。
【０２６８】
１つの実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２６９】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７０】
別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１、２、３、又は４つのＲ３で随意に置換したＣ６−Ｃ１２アリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のフェニルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したフェニルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したフェニルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したフェニルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７１】
別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１、２、又は３つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のピリジルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したピリジルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したピリジルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したピリジルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が非置換のチアゾリルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が１つのＲ３で置換したチアゾリルであり、Ｒ３が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ１が２つのＲ３で置換したチアゾリルであり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７２】
別の実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＨである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣＨ３である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７３】
別の実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ５が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７４】
別の実施形態において、Ｒ４とＲ５が、それらが付けられる窒素原子と共に、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルを形成する、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４がシクロプロピルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Ｒ４が置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ５がシクロプロピルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７５】
別の実施形態において、ｍが１である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｎが１である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がハロゲンである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０が置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｐが１であり、Ｒ１０がメトキシである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが０である、式（ＶＩａ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０である、式（ＶＩａ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１である、式（ＶＩａ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが１であり、ｎが１であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが０である、式（ＶＩａ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが２であり、ｐが０である、式（ＶＩａ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが１である、式（ＶＩａ）の化合物が開示される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシである、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７６】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７７】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したフェニルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７８】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２７９】
別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは０であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したＣ３−Ｃ１２ヘテロアリールであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したピリジルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。別の実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ１が少なくとも１つのＲ３で随意に置換したチアゾリルであり；Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ５は置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは２であり、ｎは１であり、ｐは０である、式（ＶＩａ）の化合物が提供される。
【０２８０】
特定の実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である。
【０２８１】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は非置換のピリジルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換したピリジルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換したピリジルである。
【０２８２】
また別の特定の実施形態において、Ｒ１は非置換の２−チアゾリルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換した２−チアゾリルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換した２−チアゾリルである。
【０２８３】
また別の特定の実施形態において、Ｒ１は非置換の２−オキサゾリルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換した２−オキサゾリルである。また別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、又はシクロプロピルで置換した２−オキサゾリルである。
【０２８４】
１つの特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１である。別の特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０である。
【０２８５】
１つの特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。別の特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、又はｎ−Ｐｒである。更に特定の実施形態において、Ｒ４はＭｅである。
【０２８６】
１つの特定の実施形態において、Ｒ５はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。更に特定の実施形態において、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０２８７】
別の態様において、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、及び直腸投与から選択される投与経路のために処方される。
【０２８８】
別の態様において、自己免疫疾患又は疾病の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。１つの実施形態において、自己免疫疾患は関節リウマチ又は狼瘡から選択される。更なる態様において、異種免疫疾患又は疾病の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。また別の実施形態において、癌の処置方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグの治療上有効な量を、必要とする患者に投与する工程を含む。１つの実施形態において、癌はＢ細胞増殖性障害である。別の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病である。
【０２８９】
また更なる態様において、肥満細胞症の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２９０】
別の態様において、骨粗鬆症又は骨吸収障害の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２９１】
更なる態様において、炎症性疾患又は疾病の処置方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグを、必要とする患者に投与する工程を含む。
【０２９２】
様々な可変性について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書に提供される化合物に対する置換基及び置換パターンは、化学的に安定し、且つ、当該技術分野で既知の技術と同様に本明細書に記載されるものにより合成され得る化合物をもたらすために、当業者により選択され得ることを理解されたい。
【０２９３】
別の態様において、以下の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供される：
【０２９４】
【化１８】
2016531941.tif 000020
【０２９５】
【化１９】
2016531941.tif 000021
【０２９６】
別の態様において、以下の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグが提供される：
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−プロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−ブト−２−インアミドシクロへキシル（ｙｎａｍｉｄｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ））−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド（ｅｎａｍｉｄｏ））シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１−（（１，４−トランス）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
又は（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド。
【０２９７】
本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者により選択され得る。
【０２９８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は可逆的にＢｔｋを阻害し、且つ、他の実施形態において、限定されないが、癌、自己免疫性及び他の炎症性疾患を含むブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病又は疾患に悩む患者を処置するために使用される。
【０２９９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物は不可逆的にＢｔｋを阻害し、且つ、他の実施形態において、限定されないが、癌、自己免疫性及び他の炎症性疾患を含むブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病又は疾患に悩む患者を処置するために使用される。
【０３００】
＜化合物の調製＞
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物は、当業者に既知の標準合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成されてもよい。この反応は、直線配列に用いることで化合物を提供することが可能であり、又は、それらを使用することで、当該技術分野で既知の方法により後に結合されるフラグメントを合成してもよい。
【０３０１】
本明細書には、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害する化合物、及びそれらの調製のプロセスが記載される。そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも、本明細書に記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が、提供される。
【０３０２】
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）などであるが、これらに限定されない市販の供給源から合成してもよく、又はそれらから入手可能である。本明細書に記載される化合物と、異なる置換基を持つ他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）；  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）に記載されるものなど、当業者に既知の技術及び材料を使用して、合成することが可能である。これら文献全ては、その全体において参照により組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公開ＷＯ０１／０１９８２９０１、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０  （２０００）  ２１６７−２１７０；  Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２  （２００２）  １６８７−１６９０に見出され得る。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野で既知の反応に由来し得、該反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
【０３０３】
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して単離及び精製されてもよい。そのような材料は、物理定数とスペクトルのデータを含む従来の手段を使用して、特徴化されてもよい。
【０３０４】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。
【０３０５】
＜化合物の更なる形態＞
本明細書に開示される化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の構造を持つ。本明細書に記載される化合物が言及される場合、それは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物、同様に、他に示されない限り、これら一般的な式の範囲内にある特定の化合物全てを含むことを意味することが、理解される。
【０３０６】
本明細書に記載される化合物は１以上の立体中心を備えてもよく、中心はそれぞれＲ又はＳの配置に存在してもよい。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。立体異性体は、所望される場合、例えばキラル・クロマトグラフィーカラムによる立体異性の分離などの、当該技術分野で既知の方法により得られてもよい。
【０３０７】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶といった既知の方法により、それらの物理的な化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。１つの実施形態において、エナンチオマーはキラル・クロマトグラフィーカラムにより分離することができる。他の実施形態において、エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより、分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びそれらの混合物を含むそのような異性体は全て、本明細書に記載される組成物の一部と見なされる。
【０３０８】
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を持つこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０３０９】
酸化していない形態での式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物は、０乃至８０℃で、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなどであるがこれらに限定されない適切な不活性有機溶媒において、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物などであるがこれらに限定されない還元剤で処置することにより、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０３１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、それは、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたり伝達を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、一旦水溶解度が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的、又は治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与された後で活性化合物が再生成されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝の安定性又は輸送特性を変更するため、副作用又は毒性を覆うため、薬物の香味を改善するため、或いは薬物の他の特性又は特質を変更するために設計することができる。薬力学のプロセス及びインビボでの薬物代謝の知識により、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物を知ると、その化合物のプロドラッグを設計することができる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５を参照）。
【０３１１】
プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の派生的又は活性な化合物のためのプロドラッグでもよい。
【０３１２】
幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物送達を増強する調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計されてもよい。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：Ｇ２１０−２１８  （１９９５）；  ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．，  ６：２８３−２８６  （１９９２）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３７，  ８７  （１９８７）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）；  Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６４：１８１−２１０  （１９７５）；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７を参照し、それら全ては全体において本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それ故、ほんの一例ではあるがハロゲンなどの芳香族環構造上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小、最小化、又は除去することができる。
【０３１４】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を備える原子で置換されるという事実が無ければ、前記化合物は本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッソ、及び塩素の同位体であり、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。更に、重水素、即ち２Ｈなどの同位体による置換は、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少といった、より大きな代謝安定性から結果として得られる特定の治療上の利点をもたらすことができる。
【０３１５】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝され、それにより所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために後に使用される代謝物質を生成する。
【０３１６】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成されるか、及び／又は薬学的に許容可能な塩として使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが：（１）酸付加塩であって、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸と；或いは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と反応させることにより形成される、酸付加塩；（２）塩であって、親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムといった金属イオン；又は有機塩基を備えた配座（ｃｏｏｒｄｉｖａｔｅｓ）により置換される場合に形成される、塩を含む。許容可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを含む。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０３１７】
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動法、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析法、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない様々な方法を使用して、分析且つ同定されてもよい。
【０３１８】
塩は、以下の技術：濾過、濾過後の非溶媒による沈殿、溶媒の蒸発、或いは、水溶液の場合には凍結乾燥の少なくとも１つを使用することにより回収される。
【０３１９】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態又はその結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製又は形成することができる。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０３２０】
塩に対する言及は、溶媒付加形態又はその結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に大抵は形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こし得る。
【０３２１】
本明細書に記載される化合物は、非結晶形態、粉砕された形態、及びナノ微粒子形態を含むが、これらに限定されない、様々な形態であってもよい。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こし得る。
【０３２２】
薬学的に許容可能な塩、多形体、及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴化は、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、及び顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない様々な技術を使用して遂行されてもよい。熱分析方法は、多形態の転移を含むがこれらに限定されない熱化学分解又は熱の物理的プロセスに対処し、前記方法は、多形体間の関連性を分析するため、重量損失を判定するため、ガラス転移温度を見出すため、又は賦形剤に適合した研究のために使用される。前記方法は、限定されないが、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、変調性の示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）、及び温度比重測定法及び赤外分析法（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉ−ｍｅｔｒｉｃ  ａｎｄ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は限定されないが、単結晶と粉末剤の回折計及びシンクロトロン・ソースを含む。使用される様々な分光器の技術は限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体及び固体の状態）を含む。様々な顕微鏡観察法技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）での走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（気体又は水蒸気の大気における）ＥＤＸでの環境走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡観察法、及びＲａｍａｎ顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない。
【０３２３】
本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択され得る。
【０３２４】
＜医薬組成物／製剤＞
医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、処方されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤の何れかは、適切な、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；  及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見出され得る。
【０３２５】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物などの本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は、賦形剤との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物中で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く異なり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療剤と組み合わせて、使用され得る。
【０３２６】
特定の実施形態において、組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及び、シトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどのバッファーを含む、１以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、及びバッファーは、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することを必要とする量で含まれる。
【０３２７】
他の実施形態において、組成物はまた、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で１以上の塩を含んでもよい。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、又はアンモニウムカチオン、及び塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン、又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
【０３２８】
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの活性成分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物と助剤の両方が、単一の実体又は投薬量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば、本明細書に記載される化合物と助剤が、特定の時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体に有効なレベルの二つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与に適応する。
【０３２９】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、被験体に投与され得る。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０３３０】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０３３１】
医薬組成物は本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物などを、遊離酸または遊離塩基形態の、または薬学的に許容可能な塩形態の活性成分として、少なくとも一つ含む。更に、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物だけでなく、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０３３２】
「消泡剤」は、水分散液の凝集、完成したフィルム中の気泡を結果としてもたらし得、又は一般的に処理を損なう処理中に、泡立ちを減少させる。典型的な消泡剤は、シリコンエマルジョン又はセスキオレイン酸（ｓｅｓｑｕｏｌｅａｔｅ）ソルビタンを含む。
【０３３３】
「酸化防止剤」は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。特定の実施形態において、酸化防止剤は、必要とされる化学安定性を高める。
【０３３４】
特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するための１以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；及び、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【０３３５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定化剤から利益を得ることもある。前記安定化剤の例は、限定されないが：（ａ）約０．５％乃至約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％乃至約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％乃至約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ乃至約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％乃至約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％乃至約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％乃至約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの２価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせを含む。
【０３３６】
「結合剤」は接着性の性質を付与するものであり、例えば、アルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））などのセルロース誘導体；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ポリサッカリド酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；α化デンプン；トラガカント、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトースなどの糖；アカシア、トラガカント、ガッチガム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどの天然又は合成ゴム、を含む。
【０３３７】
「担体」又は「担体材料」は、医薬品において使用される任意の通常の賦形剤を含み、且つ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物等の本明細書に開示される化合物との適合性、及び、所望の投薬形態の放出特性に基づいて選択されねばならない。例示的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「薬学的に適合する担体材料」は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース接合体、糖ステアロイル乳酸ナトリウム（ｓｕｇａｒｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｌａｃｔｙｌａｔｅ）、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどを含むが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）を参照。
【０３３８】
「分散剤」及び／又は「粘度調節剤」は、液体培地、又は造粒方法或いは混合方法を介して薬物の拡散性及び均質性を制御する材料である。幾つかの実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティング又はマトリックスを腐食する効果を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業上、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られる）、及び炭水化物系の分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアラート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロースなど）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；及びポロキサミン（例えば、ポロキサミン９０８（登録商標）とも知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であり、それは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドとエチレンオキシドの連続的な追加から得た四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、又は約３３５０乃至約４０００、又は約７０００乃至約５４００の分子量を持つことができる）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタン）、糖、セルロース化合物、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。セルロース又はトリエチルセルロースなどの可塑剤（Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｃｅｒｓ）も、分散剤として使用され得る。リポソーム分散と自己乳化性分散に特に有用な分散剤は、ジミリスト��ル・ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、及びミリスチン酸イソプロピルである。
【０３３９】
１以上の侵食促進剤と１以上の拡散促進剤の組み合わせも、本組成物において使用することができる。
【０３４０】
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために用いられることもある。緩衝液（ｐＨの制御又は維持も提供できる）中で溶解された塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、希釈剤はリン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、希釈剤は、圧縮を促進するか、又はカプセル充填のための均質混合のために十分な大きさ（ｂｕｌｋ）を作成するために、組成物の大きさを増加させる。そのような化合物は、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、噴霧乾燥したラクトース；α化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮可能な糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアラート、スクロース系の希釈剤、粉砂糖；一塩基の硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；加水分解したシリアル固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどを含む。
【０３４１】
用語「分解する」は、胃腸液と接触した場合の剤形の溶解と分散の両方を含む。「崩壊剤（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ  ｏｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の分解又は崩壊を促進する。崩壊剤の例は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート）、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロース）、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩といったアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ゴム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなど）、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
【０３４２】
「薬物吸収」又は「吸収」は典型的に、障壁をわたる薬物の投与部位から、血管又は作用部位までの薬物の移動のプロセスを指し、例えば薬物は、胃腸管から門脈又はリンパ系に移動する。
【０３４３】
「腸溶コーティング」は、胃の中でほぼ無傷のまま残るが、小腸又は結腸において薬物を溶解及び放出する物質である。一般的に、腸溶コーティングはポリマー材料であり、該ポリマー材料は、胃の低ｐＨ環境での放出を妨げるが、より高いｐＨ、典型的には６乃至７のｐＨでイオン化し、及び故に、小腸又は結腸の中で十分に溶解することで中にある活性薬剤を放出する。
【０３４４】
「侵食促進剤」は、胃腸液の中の特定の材料の侵食を制御する材料を含む。浸食促進剤は一般的に、当業者に既知である。例示的な侵食促進剤は、例えば親水性ポリマー、電解液、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸を含む。
【０３４５】
「充填剤」は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。
【０３４６】
本明細書に記載される製剤に有用な「香味剤」及び／又は「甘味料」は、例えばアカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラス・パンチ、シトラス・クリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・パンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウム・グリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミント・クリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム・カリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイス・クリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３４７】
「潤滑剤」及び「流動促進剤」は、材料の接着又は摩擦を妨げるか、減少させるか、又は阻害する化合物である。典型的な潤滑剤は、例えばステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ナトリウム・ステアリル・フマラート、鉱油などの炭化水素、例えば水素添加大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの硬化植物油、高級脂肪酸、及びアルカリ金属とアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）又はＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレン・グリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）などのコロイダルシリカ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などを含む。
【０３４８】
「測定可能な血清中濃度」又は「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流に吸収された、血清１ｍｌ、１ｄｌ、又は１ｌ当たりの治療薬のｍｇ、μｇ、又はｎｇで典型的に測定される、血清又は血漿の濃度について記載する。本明細書に使用されるように、測定可能な血漿濃度は典型的に、ｎｇ／ｍｌ又はμｇ／ｍｌで測定される。
【０３４９】
「薬力学」は、作用部位で薬物の濃度に関係すると観察された生物学的な反応を判定する因子を指す。
【０３５０】
「薬物動態学」は、作用部位での薬物の適切な濃度の達成と維持を判定する因子を指す。
【０３５１】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料又はフィルムコーティングを軟化することでそれらの脆さを抑えるために使用される化合物である。適切な可塑剤は、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、トリアセチンを含む。幾つかの実施形態において、可塑剤はまた、分散剤又は湿潤剤としても機能することができる。
【０３５２】
「可溶化剤」は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド等の化合物を含む。
【０３５３】
「安定剤」は、任意の抗酸化剤、バッファー、酸、防腐剤などの化合物を含む。
【０３５４】
「定常状態」は、本明細書に使用されるように、投与された薬物の量が、定常又は一定の血漿薬物曝露を結果としてもたらす、１つの投与間隔内で排除された薬の量と等しい場合のことである。
【０３５５】
「懸濁化剤」は、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０など）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、又は約３３５０乃至約４０００、又は約７０００乃至約５４００の分子量を有することができる）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース・アセテート・ステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、グアーゴム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース化合物（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含む。
【０３５６】
「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、Ｔｗｅｅｎ６０又は８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン・ソルビタンモノオレート、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物を含む。他の幾つかの界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；及び、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０等のポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテルを含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、又は他の目的のために含まれてもよい。
【０３５７】
「粘度増強剤」は、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３５８】
「湿潤剤」は、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、ナトリウムドクセート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物を含む。
【０３５９】
＜剤形＞
本明細書に記載される組成物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する被験体への投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者及び被験体という用語は、互換的に使用され得る。
【０３６０】
更に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等を含むがこれらに限定されない、処置される患者による経口摂取に適切な剤形、固体の経口投薬形態、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶解製剤、沸騰性の製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、及び即時混合放出と制御放出の製剤へ処方される。
【０３６１】
経口用の医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。所望される場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの、崩壊剤が加えられてもよい。
【０３６２】
糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮した糖液が使用され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含み得る。染料又は色素は、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のため、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられてもよい。
【０３６３】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製の軟密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解されるか又は懸濁されてもよい。更に、安定剤を加えてもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。
【０３６４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬傷分解錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装した粉末剤、分配可能な粉末剤、又は発泡粉末を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤又は硬カプセル剤、例えば、動物由来のゼラチン又は植物由来のＨＰＭＣから作られるカプセル、或いは、「スプリンクルカプセル」）、固形分散剤、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、又はエアロゾルの形態でもよい。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される医薬製剤は、単一のカプセルとして、又は複数のカプセルの剤形として、投与されてもよい。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２、３、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
【０３６５】
幾つかの実施形態において、固形剤形（例えば錠剤、発泡錠、及びカプセル剤）は、バルク混合組成物（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子を１以上の医薬賦形剤と混合することにより、調製される。均質なものとしてこれらバルク混合組成物に言及する場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと容易に細分され得るように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子が、組成物の全体にわたって平等に分散することを意味する。個々の単位投与量はまた、経口摂取或いは希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これら製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
【０３６６】
従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の１つ又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法、又は（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （１９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどを含む。
【０３６７】
本明細書に記載された薬学的な固形剤形は、本明細書に記載の化合物、及び、互換性をもつ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤化剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。また他の態様において、文献「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）」に記載されるものなどの標準のコーティング手順を使用して、フィルムコーティングを、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物の製剤の周囲に提供する。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子の幾つか又は全てが、コーティングされる。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子の幾つか又は全てが、マイクロカプセル化される。また別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子は、マイクロカプセル化も、コーティングもされない。
【０３６８】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０３６９】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０３７０】
出来るだけ効率的に、固形剤形マトリクスから、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れか化合物を放出するために、特に剤形が結合剤と共に圧縮される場合、崩壊剤が大抵、製剤中で使用される。崩壊剤は、水分が剤形に吸収される場合、膨張又は毛管作用によって剤形マトリクスの破裂を支援する。本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート、木製品、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）  Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロースなど）、ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、ゴム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカント）、ナトリウムデンプングリコラート、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなど、を含む。
【０３７１】
結合剤は、固形経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェル又はハードシェルのカプセルに充填され得る栓の形成を支援し、及び錠剤製剤について、それらは、圧縮後に錠剤を確実に無傷で残るようにし、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にするのを支援する。本明細書に記載される固形剤形中の結合剤としての使用に適した材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース）、天然又は合成のゴム（アカシア、トラガカント、ガッチゴム、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）粘液）、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど、を含む。
【０３７２】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、又は、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで、異なる。当該技術分野における処方者は、製剤に関する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤における７０％までの結合剤使用レベルは、共通である。
【０３７３】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な潤滑剤又は流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレン・グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム、又はラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０３７４】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、ポリサッカリド（デキストラート、及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。
【０３７５】
用語「非水溶性希釈剤」は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、及び微結晶性セルロースなどの製薬、及び微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えばアビセル、粉末セルロースである）、及びタルクの処方において典型的に使用される化合物を表わす。
【０３７６】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、第四アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどを含む。
【０３７７】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０３７８】
本明細書に記載される固形剤形での使用に適切な懸濁剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３００乃至約６０００、又は約３３５０乃至約４０００、又は約７０００乃至約５４００の分子量を有することができる）、ビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース化合物（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどを含む。
【０３７９】
本明細書に記載される固形剤形における使用に適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールを含む。
【０３８０】
本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤の間に、相当な重なりが存在することを、理解されたい。故に、上記の列挙された添加剤は、単に例示的なものとして、及び、限定されないが、本明細書に記載される固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０３８１】
他の実施形態において、医薬製剤の１以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
【０３８２】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合の圧縮により調製される、固形剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１以上の香味料を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物の遅延放出を提供できる。他の実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを支援する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、約１％から約３％までの錠剤重量の範囲にある。他の実施形態において、圧縮錠剤は１以上の賦形剤を含む。
【０３８３】
カプセルは、例えば、カプセルの内部に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の製剤のバルク混合を入れることにより、調製されてもよい。幾つかの実施形態において、製剤（非水性の懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルはその全てが呑み込まれ得るか、又は、カプセルが開かれ、内容物を食事前に食物にまき散らしてもよい。幾つかの実施形態において、治療用量は、複数の（例えば２、３、又は４の）カプセルに分けられる。幾つかの実施形態において、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
【０３８４】
様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子、及び１以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより胃腸液の中に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
【０３８５】
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化した製剤を含んでもよい。幾つかの実施形態において、１つ以上の他の互換性をもつ材料が、マイクロカプセル化材料の中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、及び、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体材料を含む。
【０３８６】
本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物に適合可能な材料を含み、これらは、他の非適合可能な賦形剤から、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物を十分に分離する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物に適合可能な材料は、インビボで式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の放出を遅らせるものである。
【０３８７】
本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な、例示的なマイクロカプセル化材料は、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）又はＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３など）、メチルセルロースポリマー（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・ステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）など）、エチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物（Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）など）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど）、ポリビニルアルコール、及びポリエチレングリコールコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）など）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄなど）、酢酸フタル酸セルロース、セプフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、及びこれら材料の混合物を含む。
【０３８８】
また他の実施形態において、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどの可塑剤は、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。また他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０３８９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかのマイクロカプセル化した化合物は、当業者に既知の方法により処方されてもよい。そのような既知の方法は、例えば、噴霧乾燥法、回転盤による溶解プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心排出、回転懸濁液分離、液体ガス又は固形ガスのインターフェースでの重合、圧力排出、又はスプレー溶媒抽出槽を含む。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー−ポリマーの不適合性、液体培地中の界面重合、インサイツの重合、液中乾燥法、及び液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。更に、ローラー圧縮、排出／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなど他の方法も使用してもよい。
【０３９０】
１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子は、上記形態の１つに処方される前にマイクロカプセル化される。また別の実施形態において、粒子の幾つか又は大半は、標準のコーティング手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるものなど）を使用することによって更に処方される前に、コーティングされる。
【０３９１】
他の実施形態おいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の固形剤形の製剤は、１以上の層で可塑化（コーティング）される。例示的に、可塑剤は一般的に高沸点の固体又は液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％乃至約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油を含む。
【０３９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物を備えた製剤を含む粉末剤は、１以上の医薬賦形剤と香味料を含むように処方されてもよい。そのような粉末剤は、例えば、バルク混合組成物を形成するために製剤と随意の医薬賦形剤を混合することにより、処方され得る。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位投与量パッケージ又は多重投与量パッケージのユニットへと均一に細分される。
【０３９３】
また他の実施形態において、消泡剤も、本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／又は酒石酸で構成される、乾燥混合物中で薬剤を含む果粒剤又は粗粉である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられる場合、酸と塩基は反応して炭酸ガスを遊離し、それにより「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば以下の成分を含む：重炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸。成分が医薬的用途に適しており、且つ結果として約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離を結果的にもたらす任意の酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び酒石酸の組み合わせの代わりに使用され得る。
【０３９４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、固形分散剤である。そのような固形分散剤を作る方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、例えば米国特許第４，３４３，７８９号、第５，３４０，５９１号、第５，４５６，９２３号、第５，７００，４８５号、第５，７２３，２６９号、及び米国公開出願第２００４／００１３７３４号を含み、その各々は参照によって明確に組み込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載される製剤は固溶体である。固溶体は、活性薬剤と他の賦形剤と共に物質を組み込み、それにより、混合物が加熱され、その結果薬物の溶解が生じ、結果として生じる組成物はその後に冷却されることで、更に処方され、カプセルに直接加えられ、或いは錠剤へと圧縮され得る固形混合物をもたらす。そのような固溶体を作る方法は当該技術分野で既知であり、限定されないが、例えば、米国特許第４，１５１，２７３号、第５，２８１，４２０号、及び第６，０８３，５１８号を含み、その各々は参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
【０３９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物を含む、本明細書に記載される製剤を含む医薬の固形経口剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物の制御放出を提供するよう更に処方され得る。制御放出は、長時間にわたり所望の特性に従って組み込まれる剤形からの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出の特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定めた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応を提供し、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限にする。そのような長期間の反応は、対応する短い作用の、即時放出調製により達成されない多くの固有の利益を提供する。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングした遅延放出経口剤形、即ち、胃腸管の小腸における放出に影響を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書で記載されるような医薬組成物の経口剤形として、処方され得る。腸溶コーティングした剤形は、活性成分及び／又は他の組成成分の果粒剤、粉末、ペレット、ビーズ、又は微粒子（それ自体がコーティングされる又はコーティングされない）を含む、圧縮した、成型した、又は押し出し加工した錠剤／モールド（コーティングの有無にかかわらず）であり得る。腸溶コーティングした経口剤形はまた、固形担体のペレット、ビーズ、又は顆粒を含むカプセル（コーティングされる又はコーティングされない）、及び／又は、組成物（それ自体がコーティングされる又はコーティングされない）であり得る。
【０３９７】
本明細書で使用されるように、用語「遅延放出」は、遅延放出の変化が存在しない場合に達成されるものよりも遠位の胃腸管にある、幾つかの一般的に予測可能な位置で、放出が達成され得るような送達を指す。幾つかの実施形態において、放出の遅延の方法は、コーティングである。任意のコーティングは、全体のコーティングが、約５未満のｐＨで、胃腸液中で溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するような、十分な厚みに適用されねばならない。下方の胃腸管への送達を達成するための、本明細書に記載される方法及び組成物における腸溶コーティングとして、ｐＨ依存性の可溶性特性を示す任意の陰イオンポリマーが使用され得ることが、予測される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、陰イオンのカルボン酸ポリマーである。他の実施形態において、ポリマー及びその互換性をもつ混合物、及びそれらの特性の幾つかは、限定されないが次のものを含む：
【０３９８】
セラック、精製されたラックとも称され、昆虫の樹脂質の分泌物から得た精製品である。このコーティングは、ｐＨ＞７の培地で溶解する；
【０３９９】
アクリルポリマー。アクリルポリマーのパフォーマンス（主として生体液中のそれらの可溶性）は、置換の程度及び型に基づいて異なり得る。適切なアクリルポリマーの例は、メタクリル酸コポリマー及びアンモニウムメタクリル酸塩コポリマーを含む。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、又は乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主として結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、及びＳは、胃において不溶性であり、腸で溶解する；
【０４００】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は次のとおりである：エチルセルロース；セルロースの部分的酢酸エステルの無水フタル酸との反応混合物。そのパフォーマンスは、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、＜１μｍの粒子を伴う噴霧乾燥したＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分は、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の適切なセルロース誘導体は：酢酸セルローストリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタラート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・スクシナート（ＨＰＭＣＳ）；及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））を含む。そのパフォーマンスは、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。例えば、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆのグレードなど）が、適切である。そのパフォーマンスは、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。例えば、適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセタート・スクシナートは、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を含む。これらのポリマーは、水分散液のために果粒剤又は微粉として提供される；
【０４０１】
ポリ酢酸ビニル・フタラート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、それは、水蒸気及び胃液に対する浸透性があまりない。
【０４０２】
幾つかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び、当該技術分野で周知の着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有し得、及びそれらを通常は含有している。適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルを含む。特に、陰イオンのカルボン酸アクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンの１０−２５重量％を含む。噴霧又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために利用される。コーティングの厚みは、経口剤形が、胃管中の局所送達の所望の部位が到達するまで無傷のまま残ることを確実にするのに、十分でなければならない。
【０４０３】
着色剤、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）又はＰＥＧ）は、コーティング材料を可溶化又は分散するため、及びコーティングパフォーマンス及びコーティングした生成物を改善するために、可塑剤に加えてコーティングに加えられ得る。
【０４０４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の予め定めた時点で、又は特定の部位で、１以上の即時放出パルスを提供することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物を含む、本明細書に記載される製剤を含むパルス剤形は、当該技術分野で既知の様々なパルス製剤を使用して投与されてもよい。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、及び第５，８４０，３２９号に記載されるものを含み、その各々は参照によって明確に組み込まれる。本製剤との使用に適切な他のパルス放出剤形は、限定されないが、米国特許第４，８７１，５４９号、第５，２６０，０６８号、第５，２６０，０６９号、第５，５０８，０４０号、第５，５６７，４４１号、及び第５，８３７，２８４号に記載されるものを含み、その全ては参照によって明確に組み込まれる。１つの実施形態において、制御放出剤形は、各々が本明細書に記載される製剤を含有する、粒子の少なくとも２つの群（即ち、多重微粒子）を含む、パルス放出固形経口剤形である。第１の群の粒子は、哺乳動物による消化後、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の実質的に即時の用量を提供する。第１の群の粒子は、コーティングされないか、又はコーティング及び／又は密封材を含むかの何れかである。第２の群の粒子はコーティングした粒子を含み、それは、１以上の結合剤との混合剤において、前記製剤中、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の全用量の約２重量％乃至約７５重量％、約２．５重量％乃至約７０重量％、又は約４０重量％乃至約７０重量％を含む。コーティングは、第２用量の放出の前、食物摂取後に約２時間乃至約７時間の遅延を提供するのに十分な量の、薬学的に許容可能な成分を含む。適切なコーティングは、単独で、或いは、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、又は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物を含む製剤の差次的な放出を提供するために可変的な厚みを持つ非腸溶コーティングと混合して、ほんの一例として、アクリル樹脂（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、��ｕｄｒａｇｉｔ（登録商標ＩＶ）ＮＥ  ４０Ｄ（登録商標））などのｐＨ感受性コーティング（腸溶コーティング）といった、１以上の差次的に分解可能なコーティングを含む。
【０４０５】
当業者に既知である他の多くの型の制御放出系は、本明細書に記載される製剤との使用に適している。そのような送達システムの例は、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、及びポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；ステロール（コレステロール、コレステロールのエステル及び脂肪酸、又は中性脂肪（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド）など）を含む脂質である、多孔性のマトリクス、非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系（ｓｉｌａｓｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ）；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体分解可能な剤形、従来の結合剤等を使用する圧縮錠を含む。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２  Ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．  ２０９−２１４  （１９９０）；  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５１−７５３  （２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、及び第６，９３２，９８３号を参照し、その各々は参照によって明確に組み込まれる。
【０４０６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の粒子、及び、被験体への経口投与のための少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含む医薬組成物が、提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤及び／又は顆粒剤でもよく、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０４０７】
経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性の経口分散剤、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない群から選択された水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の化合物の粒子に加え、液体剤形は、以下のものなどの添加物を含んでもよい：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの香味料。幾つかの実施形態において、水性分散剤は更に、結晶化阻害剤を含み得る。
【０４０８】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散剤は、ＵＳＰ薬剤師薬局方（２００５年版、第９０５章）において定められるように、少なくとも４時間、均質な状態で残り得る。均質性は、全体の組成物の均質性の判定に関して一貫したサンプリング法によって判定されねばならない。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液に再懸濁され得る。また別の実施形態において、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
【０４０９】
水性懸濁液及び分散剤における使用のための崩壊剤の例は、限定されないが、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１又はＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのα化デンプン、又は、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）或いはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのナトリウムデンプングリコラート）、セルロース（木製品など）、メチル結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）など）、架橋カルボキシメチルセルロース、又は架橋クロスカルメロース；ナトリウムデンプングリコラートなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの、アルギナート；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、又はトラガカントなどのゴム；ナトリウムデンプングリコラート；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０４１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液と分散液に適切な分散剤は、当該技術分野で既知であり、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業上、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られる）、及び炭水化物系の分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・アセテート・ステアラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ−６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；及びポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であり、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続する追加から得た四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．））を含む。他の実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解液；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・アセタート・ステアラート；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー；（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録証用）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）であり、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；又はポロキサミン（例えばＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標））を含む。
【０４１１】
本明細書に記載される水性懸濁液と分散液に適切な湿潤剤は当該技術分野で既知であり、限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販で入手可能なＴｗｅｅｎｓ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０などのＴｗｅｅｎ（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））、及びポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３３５０（登録商標）と１４５０（登録商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン・ソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどを含む。
【０４１２】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な防腐剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、或いは塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物を含む。本明細書で使用されるように、防腐剤は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
【０４１３】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な粘度増強剤は、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、及びそれらの組み合わせを含む。粘度増強剤の濃度は、選択された薬剤及び所望の粘度に依存する。
【０４１４】
本明細書に記載される水性懸濁液又は分散液に適切な甘味料は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラス・パンチ、シトラス・クリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツ・パンチ、ショウガ、グリチルレチナート（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモン・クリーム、モノアンモニウム・グリリチナート（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミント・クリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミント・クリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミント・クリーム、イチゴ、イチゴ・クリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム・カリウム、マンニトール、タリン（ｔａｌｉｎ）、スクラロース、ソルビトール、スイス・クリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、アメリカザクラ、ヒメコウジ、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの組み合わせを含む。１つの実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．００１％から約１．０％に及ぶ濃度で、甘味料又は香味料を含むことができる。別の実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．００５％から約０．５％に及ぶ濃度で、甘味料又は香味料を含むことができる。また別の実施形態において、水性液体分散液は、水分散液の容量の約０．０１％から約１．０％に及ぶ濃度で、甘味料又は香味料を含むことができる。
【０４１５】
上記に列挙した添加剤に加えて、液体製剤はまた、水又は他の溶媒などの当該技術分野で共通して使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤を含む。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれら物質の混合物などである。
【０４１６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。乳剤は、通常は液滴の形であるが、別の形で不混和相における１つの不混和相の分散液である。一般的に、乳剤は激しい機械分散によって作成される。任意の外部の機械的な分散又は撹拌無しで過剰な水を加えると、ＳＥＤＤＳは、乳剤又はマイクロエマルジョンとは反対に、自発的に乳剤を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分配するために、緩やかな混合だけが要求されるということである。加えて、水又は水相は、投与の直前に加えられ得、不安定な又は疎水性の活性成分の安定性を確保する。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口及び非経口の送達に有効な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化剤形を作る方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号を含み、その各々は参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
【０４１７】
与えられた添加剤が頻繁に、当該技術分野における異なる従事者によって異なって分類され、又は様々な異なる機能の何れかのために共通して使用されるので、本明細書に記載される水分散液又は懸濁液において使用される、上記に列挙した添加剤の間に重なりが存在することが、理解される。故に、上記に列挙した添加剤は、単に例示的なものとして、及び限定されないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプのものとして、得られねばならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０４１８】
＜鼻腔内製剤＞
鼻腔内製剤は当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、及び第６，３９１，４５２号に記載されており、その各々は参照によって本明細書に明確に組み込まれる。当該技術分野で周知であるこれら及び他の技術に従って調製される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）の何れかの化合物を含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は、当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分と共に調製される。これらの成分は、鼻用剤形の調製において当業者に既知であり、これらのいくつかは、当該技術分野での標準の基準である「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５」に見出され得る。適切な担体の選択は、所望される鼻用剤形、例えば溶液、懸濁液、軟膏、又はゲルの正確な性質に多いに依存する。鼻用剤形は一般的に、活性成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤、又は分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝化剤、及び他の安定化剤並びに可溶化剤などの少量の他の成分も、存在してもよい。鼻用剤形は、鼻汁と等張でなければならない。
【０４１９】
吸入による投与のために、本明細書に記載される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末のような形態であってもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾル噴霧提供の形態で、都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合、投与量単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。吸入器又は注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどで作られたカプセル及び薬包が処方され得、それらは、本明細書に記載される化合物の粉末混合、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤を含む。
【０４２０】
＜頬側製剤＞
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物を含む頬側製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与されてもよい。例えば、そのような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、及び第５，７３９，１３６号に記載されるものを含み、各々は参照によって明確に組み込まれる。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は更に、頬側粘膜に剤形を付着させるようにも機能する、生体分解可能な（加水分解性の）ポリマー担体を含み得る。頬側剤形は、予め定めた時間にわたり徐々に侵食するように作られ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物の送達が、実質的に全体にわたって提供される。頬側薬物送達は、当業者に認識されるように、経口薬物投与が遭遇する不都合、例えば、遅い吸収、胃腸管に存在する流体による活性薬剤の劣化、及び／又は肝臓における初回通過不活性化を回避する。生体浸食性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望の薬物放出特性が損なわれない限り、任意のそのような担体が事実上使用され得、該担体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物、及び、頬側投与単位に存在し得る任意の他の構成要素に適合可能であることが、認識される。一般的に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に接着する疎水性（水溶性及び水膨張性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例は、アクリル酸ポリマー、及びコポリマー（ｃｏ）、例えば「カルボマー」として知られるものを含む（Ｂ．Ｆ．  Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が、１つのそのようなポリマーである）。他の構成要素も、本明細書に記載される頬側剤形に組み込まれてもよく、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色剤、防腐剤などを含む。頬側投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態を取ってもよい。
【０４２１】
＜経皮製剤＞
本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で述べられている様々なデバイスを使用して投与されてもよい。例えば、そのようなデバイスは、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号に記載されるものを含み、その各々は全体において参照によって明確に組み込まれる。
【０４２２】
本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野において従来の特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物の製剤：（２）浸透促進剤；及び（３）水性アジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、限定されないがゲル化剤、クリーム剤、及び軟膏基剤などの追加の構成成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は更に、吸収を促進するとともに、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために、織布又は不織布のバッキング材を含み得る。他の実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和又は過飽和の状態を維持することができる。
【０４２３】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用してもよく、且つ、ポリマー又は接着剤で溶解及び／又は分散される、親油性エマルジョン又は緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築されてもよい。また更に、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成され得る。加えて、経皮パッチは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の何れかの化合物の制御送達を提供することができる。吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、又は化合物をポリマーマトリクス或いはゲル内に捕捉することで遅くされ得る。反対に、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、バッキング材、担体を随意に備える化合物を含むリザーバー、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、及び皮膚にデバイスを固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０４２４】
＜注入可能な製剤＞
筋肉内、皮下、又は静脈内の注入に適切な、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの化合物を含む製剤は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注入可能な溶液又は分散液への再構成のための無菌の粉末剤を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール、（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）など）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。皮下注入に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの添加剤も含んでもよい。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤によって確実にされ得る。糖や塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含むことが望ましいこともある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注入可能な医薬形態の持続的吸収が引き起こされ得る。
【０４２５】
静脈注入のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、又は生理的食塩水のバッファーなどの生理学的に互換性をもつバッファー中で処方されてもよい。口腔粘膜投与のために、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤の中で使用される。そのような浸透剤は通常、当該技術分野で既知である。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に互換性をもつバッファー又は賦形剤を備えた、水性又は非水性の溶液を含んでもよい。そのような賦形剤は通常、当該技術分野で既知である。
【０４２６】
非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入を含んでもよい。注入用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル）において、又は追加の保存料を伴う複数回用量容器において提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなど、非経口注入に適した形態であり、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含んでもよい。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態である活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性の注入懸濁剤として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、安定剤、又は、化合物の溶解度を増加させるのに適切な薬剤も含んでもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するために、粉末形態であってもよい。
【０４２７】
＜他の製剤＞
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含み得る。
【０４２８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は局所投与されてもよく、且つ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、又は軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物へと処方され得る。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、バッファー、及び保存剤を含み得る。
【０４２９】
本明細書に記載される化合物は、ポリビニルピロリドンやＰＥＧなどの合成ポリマーと同様に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持用浣腸剤などの直腸用組成物でも処方されてもよい。組成物の坐薬形態において、限定されないが例えば脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０４３０】
＜投与方法及び処置レジメンの例＞
本明細書に記載される化合物は、Ｂｔｋ又はその同族体の阻害のために、又は、Ｂｔｋ或いはその同族体の阻害から少なくとも部分的に利益を得る疾患又は疾病の処置のために、薬の調製において使用され得る。加えて、そのような処置を必要とする被験体の、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置するための方法は、前記被験体に、治療上有効な量で、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩａ）の何れかの少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、或いは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０４３１】
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。特定の治療用途において、組成物は、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患又は疾病の症状を治癒し、或いは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に左右される。定期的な試験（限定されないが、用量増加臨床試験を含む）によって、そのような治療上有効な量を決定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。
【０４３２】
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又はさもなくばその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は用量」であると定義される。この用途では、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する。定期的な試験（例えば、用量増加臨床試験）によって、そのような予防的に有効な量を決定することは、当業者の考え得る範囲内で十分に考慮される。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
【０４３３】
患者の症状が改善しない場合、医師の判断後、化合物の投与は、患者の疾患又は症状の兆候を寛解させる、又はさもなくば制御又は制限するために、常習的に、つまり、長期間（即ち患者の寿命の間中を含む）施されてもよい。
【０４３４】
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられ得；代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日と１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む）で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、１０％−１００％（ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む）であり得る。
【０４３５】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らされ得る。しかし、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
【０４３６】
このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病、及びその重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に依存して異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様式で日常的に決定され得る。所望の用量は、単回投与で、又は、同時に（或いは短時間にわたって）、或いは適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、或いはそれ以上）で投与される分割用量で、都合よく提供されてもよい。
【０４３７】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は追加の保存料を備えた複数回用量容器で、提供されてもよい。
【０４３８】
個々の処置レジメンに関する可変性の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断といった多くの可変性に依存して変更されてもよい。
【０４３９】
このような処置レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）の決定などを含むが、これらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療上の指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を処方する際に、使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で異なってもよい。
【０４４０】
＜併用処置＞
本明細書に記載される可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤組成物は、処置される疾病にかかる治療価値のために選択される、他の周知の治療試薬と組み合わせても使用され得る。一般に、本明細書に記載される組成物、及び、併用治療が利用される実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的及び化学的特性により、異なる経路によって投与されなければならない。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、熟練した臨床医の考え得る範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野で既知の確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の形態、及び投与時間が熟練した臨床医によって修正され得る。
【０４４１】
特定の例において、別の治療薬剤と併用して、本明細書に記載される少なくとも１つの可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物を投与することが適切な場合もある。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される可逆的又は不可逆性Ｂｔｋ阻害剤化合物の１つを投与された患者が受ける副作用の１つが吐き気である場合、その後、最初の治療薬剤と併用して抗吐気薬剤を投与することが適切な場合がある。又は、ほんの一例であるが、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強されることがある（即ち、アジュバント自体により、最小限の治療効果をもたらし得るが、別の治療薬剤と併用すると、患者への総合的な治療効果が増強される）。又は、ほんの一例であるが、患者が受ける効果は、治療効果も有する別の治療薬剤（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって増加されてもよい。あらゆる場合において、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に２つの治療薬剤の添加でもよく、又は、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
【０４４２】
使用された化合物の特定の選択は、主治医の診断、及び患者の状態と適切な処置プロトコルに関する判断に依存する。化合物は、疾患、障害、又は疾病の性質、患者の状態、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）、又は順次、投与されてもよい。処置プロトコルの間の各治療剤の投与の順番、及び投与の繰り返しの回数の決定は、処置される疾患の評価及び患者の状態の評価の後、十分に医師の考え得る範囲内にある。
【０４４３】
治療上有効な投与量は、薬物が併用処置に使用される際に異なり得ることが、当業者に既知である。併用療法レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上の有効量を実験的に決定する方法が、本文献に述べられている。例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁で、より少ない用量を提供することが、文献において広範囲に記述されている。併用処置は、患者の臨床的な管理を支援するために、様々な時間で開始及び終了する、周期的な処置を更に含む。
【０４４４】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与化合物の投与量はもちろん、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、或いは処置される疾患又は疾病などに依存して、異なる。加えて、１以上の生物学的に活性な薬剤と同時投与すると、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数）と同時に、又は連続して投与されてもよい。連続して投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤（複数）と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
【０４４５】
どんな場合も、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、又は（ＩＶａ）の化合物である）は、任意の順で、又は同時に投与されてもよい。同時の場合、多数の治療剤は、単一の統一形態で、又は複数の形態で（ほんの一例ではあるが、単一丸剤又は二つの別個の丸剤として）提供されてもよい。治療剤の１つは、複数回用量で与えられ、又はその両方が複数回用量投与として与えられてもよい。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、０週より多く、４週未満まで、異なってもよい。加えて、併用方法、組成物、及び製剤は、２つの薬剤のみ使用に限定されず；多数の治療上の組み合わせの使用も想定される。
【０４４６】
緩和が求められる、疾病を処置、予防、又は寛解するための投薬レジメンは、様々な要因に従って改変され得ることが、理解される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状と同様に、被験体が患う障害も含む。故に、実際に利用された投薬レジメンは広く異なる場合があり、それ故、本明細書で述べられる投与レジメンから逸脱し得る。
【０４４７】
本明細書に開示された併用療法を構築する医薬品は、組み合わされた剤形であるか、又は、ほぼ同時の投与を意図した個別の剤形であってもよい。併用療法を構築する医薬品は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与されている一方の治療上の化合物と共に、連続して投与されてもよい。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与、又は、別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求してもよい。複数の投与段階の間の期間は、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、及び速動性の特性といった、各医薬品の特性に依存して、数分から数時間にまで及んでもよい。標的分子濃度の日周期の変化はまた、最適な投与間隔を決定してもよい。
【０４４８】
加えて、本明細書に記載される化合物は、患者に付加的又は相乗的な効果を提供する手順と組み合わせて使用されてもよい。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載される方法において、治療的及び／又は予防的効果を得ると予測され、ここで、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、及び／又は他の治療法との併用は、個体が特定の疾患又は疾病と相互関連すると知られている突然変異遺伝子の保有者であるかを判定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０４４９】
本明細書に記載される化合物及び併用治療は、疾患又は疾病の発症前、その最中、又はその後に投与され得、化合物を含む組成物の投与のタイミングは、異なり得る。故に、例えば、化合物は予防薬として使用することができるとともに、疾患又は疾病の発症を防ぐために、疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与することができる。化合物及び組成物は、症状発症の間に、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内、症状の発症の最初の６時間以内、又は症状の発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側送達など、又はそれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われ得る。化合物は、疾患又は疾病の発症が検出され又は疑われた後に実施可能な限り早急に、及び、例えば約１ヶ月〜約３ヶ月など、疾患の処置が必要とされる期間に、投与されねばならない。処置の長さは、各被験体ごとに異なる場合があり、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。例えば、化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月乃至約５年の間、又は約１ヶ月乃至約３年の間、投与され得る。
【０４５０】
＜可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用するための例示的な治療剤＞
被験体が自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患に苦しんでいる、又はその危険性がある場合、可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物は、任意の組み合わせで以下の１以上の治療剤と共に使用され得る：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｉｃｉｎ）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、又はＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニリン（ａｒｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ）酸、オキシカム、コキシブ、又はスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、又はロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエンス、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、又は抗コリン薬。
【０４５１】
被験体がＢ細胞増殖性障害（例えばプラスマ細胞性骨髄腫）に苦しんでいる、又はその危険がある場合には、被験体は、他の抗癌剤との任意の組み合わせと共に、可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物で処置され得る。幾つかの実施形態において、１以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、下記の何れかを含む：ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連のアポトーシスを誘発するリガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、微小管形成の増強及び安定化により作用する周知の抗癌薬物である「パクリタキセル」とも称されるＴａｘｏｌ（商標）、及び、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）などのＴａｘｏｌ（商標）のアナログ。共通の構造的特徴として、基礎的なタキサン骨格を有する化合物はまた、安定化された微小管によりＧ２−Ｍ相において細胞を阻止する能力を有すると示されるとともに、本明細書に記載される化合物と組み合わせて癌を処置するのに有用な場合もある。
【０４５２】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤の更なる例は、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２などの、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）を含む。
【０４５３】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて利用することが可能な他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロンアセタート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸アコダゾール；ビアンサフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンガル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラティン；デザグアミン；デザグアミンメシレート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォスティン；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌａ；インターフェロンガンマ−ｌｂ；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸レウプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲスロロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロクサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンガル；塩酸サフィンガル；セムスチン；シムトラゼーネ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【０４５４】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて利用することが可能な他の抗癌剤は、次のものを含む：２０−ｅｐｉ−１、２５  ジヒドロキシビタミン  Ｄ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；細胞死レギュレーター；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリマスティン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾチロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビアンサフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンチラキノーズ；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞傷害性因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデミンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオクサマイシン；ジフェニルスピロマスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フラステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ハプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレン・ビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖のポリアミンアナログ；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテクサピリン；リソフィリン；細胞溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メタレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正な二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体（ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン）；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑圧遺伝子１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキサイドＢ；ミコバクテリウムの細胞壁抽出物；ミラポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ニーリドロニック酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロニック酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン・ポリサルフェート・ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル・ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポロキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ  １８６  エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ラビジノンＢ１；ラボキシル；サフィンガル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １ミメティック；セムスチン；セネスセンス由来の阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；サルバロル；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンＤ；スピロマスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；サルフィノジン；過活動的な脈管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；サラディスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロマスチンン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン・ミメティック；チマルファジン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプロプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療；ベラレゾール；ベラミン；バーデン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンザルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０４５５】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用することが可能な、また他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０４５６】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて役立つ天然物の例は、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答修飾物質（例えばインターフェロンα）を含むが、これらに限定されない。
【０４５７】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて利用することが可能なアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブルスファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含むが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０４５８】
可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて役立つホルモン及びアンタゴニストの例は、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン物質（例えばフルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン・アナログ（例えばロイプロリド）を含むが、これらに限定されない。癌の処置又は予防のための、本明細書に記載される方法及び組成物に使用され得る他の薬剤は、白金配位複合体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換した尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質の抑制薬（例えばミトタン、アミノグルエチミド）を含む。
【０４５９】
安定した微小管によりＧ２−Ｍ相の中の細胞を阻止することにより作用するとともに、可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて利用され得る、抗癌剤の例は、限定されないが、以下の市販の薬物、及び開発中の薬物を含む：Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ（Ｒ−５５１０４としても知られる）、Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ（ＣＩ−９８０としても知られる）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ＮＳＣ−６３９８２９、Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ａ及びＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ｃとしても知られる）、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ２、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ３、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ４、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ５、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ６、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ７、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ８、及びＳｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ９としても知られる）、Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｃ（デスオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｄ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとしても知られる）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｅ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｆ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ  Ｎ−オキシド、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ  Ｎ−オキシド、１６−ａｚａ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（Ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｆ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロンなど）、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ��、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られる）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ａ、Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ、Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ  １（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ  Ａ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ  Ｂ、Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、Ｎａｓｃａｐｉｎｅ、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ、ｌｎａｎｏｃｉｎｅ（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸塩ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０４６０】
被験体が血栓塞栓障害（例えば脳卒中）に苦しんでいる、又はその危険がある場合には、被験体は、他の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせと共に可逆的又は不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物で処置され得る。抗血栓塞栓剤の例は、限定されないが、下記の何れかを含む：血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、因子Ｘａ阻害剤（例えばフォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ  １０４８。
【０４６１】
＜キット／製造品＞
本明細書に記載される治療用途における使用のために、キット及び製造品も本明細書に記載される。このようなキットは、例えば、バイアルやチューブなど、つまり、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む容器の各々といった、１以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含み得る。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
【０４６２】
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬品を包装する際に使用される包装材料は、当業者に周知のものである。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、及び第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、及び、選択された製剤並びに投与及び処置の意図した様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物と組成物の多数の製剤は、Ｂｔｋの阻害により利益を受けるか、又は、Ｂｔｋが症状或いは原因の媒介物質又は寄与体である、任意の疾患、障害、又は疾病のための様々な処置であるとして、考慮される。
【０４６３】
例えば、容器は、本明細書に記載される１以上の化合物を、随意に組成物として、又は、本明細書に記載されるような別の薬剤と組み合わせとして含むことができる。容器は、無菌のアクセスポートを随意に有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであり得る）。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）解説書、又はラベル、或いは説明書と共に、化合物を随意に含む。
【０４６４】
キットは典型的に、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的な態様及びユーザの態様から望ましい、１以上の様々な材料（例えば、随意に濃縮形式である試薬、及び／又はデバイス）を各々が備えた、１以上の追加の容器を含んでもよい。このような材料の制限しない例としては、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物及び／又は使用の説明を列挙する、運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、並びに、使用の説明を備えた添付文書が含まれるが、これらに限定されない。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０４６５】
ラベルは容器の上にあるか、又は容器に付随され得る。ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けられ得る。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
【０４６６】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含有することができる、パック又はディスペンサ装置の中で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を包含し得る。パック又はディスペンサ装置は、投与のための説明書が付随され得る。パック又はディスペンサはまた、製薬の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随された通知が添えられることもあり、その通知は、ヒト又は動物への投与のため薬物の形態に関する、機関による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルであり得る。適合可能な医薬担体の中で処方される、本明細書に提供される化合物を含有する組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、且つ、示された疾病の処置についてラベル付けされ得る。
【実施例】
【０４６７】
以下の具体的且つ限定されない実施例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであるとともに、方法はどうであれ、本開示を制限するものではない。更に詳述することなく、当業者は、本明細書の記載に基づき、最も完全な程度にまで本開示を利用可能であると、考えられる。本明細書で引用される全ての刊行物は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。ＵＲＬ又は他のそのような識別子或いはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。それに対する言及は、そのような情報の利用可能性及び公的な普及を証拠づける。
【０４６８】
実施例１：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（５）の合成
【０４６９】
【化２０】
2016531941.tif 000022
【０４７０】
４−ブロモ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１）（７２０ｍｇ、粗製）を、４−ブロモ安息香酸（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と４−メチルピリジン−２−アミン（３２０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）から白色固形物の形態として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）２９１．１／２９３．１。
【０４７１】
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２）（４６０ｍｇ、５５％）を、４−ブロモ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１）（７２０ｍｇ、粗製）から白色固形物の形態として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３３９．２。
【０４７２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３）（２２８ｍｇ、５４％）を、米国特許第８，３７７，９４６号（実施例２）に記載される手順に従うことにより、Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２）（３３８ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、白色固形物の形態として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１５．２。
【０４７３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３）（２２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）で処理して、黄色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４）（定量的（ｑｕａｎｔ．））を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４１５．２。
【０４７４】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（５）（４１％）を、米国特許第８，３７７，９４６（実施例１）に記載される手順に従うことにより、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４）と、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン酸・塩酸塩から、白色固形物の形態として得た。例えば、ＤＭＡ（５ｍＬ）における、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン酸・塩酸塩（６ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間撹拌する。この溶液に、ＤＭＡ（５ｍＬ）における（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（４）（４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を２５℃で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングする。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生成物として５を得た。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７１−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝２９．６、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０４７６】
実施例２：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１０）の合成
【０４７７】
【化２１】
2016531941.tif 000023
【０４７８】
４−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６）（６８０ｍｇ、７９％）を、４−ブロモ安息香酸（５００ｇ、２５ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）メチルピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）から白色固形物の形態として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３４５．１／３４７．１。
【０４７９】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（７）（６００ｍｇ、８８％）を、４−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６）（６８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から淡黄色固形物の形態として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３９３．１。
【０４８０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８）（１８０ｍｇ、４２％）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（７）（３９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５６ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）から、淡黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６９．２。
【０４８１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８）（１８０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）で処理して、黄色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（９）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４６９．２。
【０４８２】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１０）（１０３ｍｇ、５４％）を、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（９）（０．３１７ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン酸・塩酸塩（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６０６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．７４−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．２８（ｍ、、１Ｈ）、５．６１−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．１９（ｍ、４Ｈ）。
【０４８３】
実施例３：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１３）の合成
【０４８４】
【化２２】
2016531941.tif 000024
【０４８５】
４−ブロモ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１）（１５０ｍｇ、３６％）を、４−プロピルピリジン−２−アミン（１８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジル塩化物（２９２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３１９．１／３２１．１。
【０４８６】
Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２）（１３０ｍｇ、４９％）を、４−ブロモ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３６７．１。
【０４８７】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１３）（３０ｍｇ、１１％）を、Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２）（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンと（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７３−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．５９−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１６−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４７−０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．３２−０．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０４８８】
実施例４：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１８）の合成
【０４８９】
【化２３】
2016531941.tif 000025
【０４９０】
４−ビニルピリジン−２−アミン（１４）（３００ｍｇ、６４％）を、４−クロロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）から淡黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２１．１。
【０４９１】
４−ビニルピリジン−２−アミン（１４）（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＨ２大気の下でＰｄ／Ｃにより水素化して、淡黄色の油として４−エチルピリジン−２−アミン（１５）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２３．１。
【０４９２】
４−ブロモ−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１６）（４５０ｍｇ、５９％）を、４−エチルピリジン−２−アミン（１５）（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジル塩化物（５４８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３０５．２／３０７．２。
【０４９３】
Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１７）（３４０ｍｇ、８４％）を、４−ブロモ−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１６）（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３５３．２。
【０４９４】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１８）（２８ｍｇ、１２％）を、Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１７）（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６９−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．５９−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．５７（ｍ、５Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．４３−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３３−０．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０４９５】
実施例５：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（２１）の合成
【０４９６】
【化２４】
2016531941.tif 000026
【０４９７】
４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１９）（４５０ｍｇ、３５％）を、４−ブロモ−２−メトキシベンゾイル塩化物（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と４−メチルピリジン−２−アミン（２１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３２１．２／３２３．２。
【０４９８】
メチル  ２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（２０）（３３５ｍｇ、８２％）を、４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（１９）（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２９３．１。
【０４９９】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（２１）（５５ｍｇ、２２％）を、Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２０）（１５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８２．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．７４−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．２０（ｍ、４Ｈ）。
【０５００】
実施例６：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２４）の合成
【０５０１】
【化２５】
2016531941.tif 000027
【０５０２】
４−ブロモ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２２）（３２０ｍｇ、４７％）を、５−メチルチアゾール−２−アミン（２６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジル塩化物（５０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）から白色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）２９７．２／２９９．２。
【０５０３】
４−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸（２３）（１５０ｍｇ、３４％）を、４−ブロモ−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２２）（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）から黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ−１）２６１．１．
【０５０４】
（Ｒ，Ｅ）−４−（−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２４）（４０ｍｇ、１１％）を、４−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルボロン酸（２３）（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（３９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、７．７Ｈｚ、１ＨＨ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝２９．３、１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．３２−０．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０５０５】
実施例７：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２７）の合成
【０５０６】
【化２６】
2016531941.tif 000028
【０５０７】
（Ｒ，Ｅ）−メチル  ４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾアート（２５）（６２０ｍｇ、６１％）を、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エンｎ−１−オン（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（６７３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４７６．２。
【０５０８】
（Ｒ，Ｅ）−メチル  ４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾアート（２５）（６２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）の中でＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）により処理して、黄色固形物として（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４６２．２。
【０５０９】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２７）（４２ｍｇ、１７％）を、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、５−シクロプロピルチアゾール−２−アミン（米国特許第６，７８４，１９８号に従い調製）（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８−８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．３１（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１６−３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．２７−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７９−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０５１０】
実施例８：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２８）の合成
【０５１１】
【化２７】
2016531941.tif 000029
【０５１２】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−イソプロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２８）（２０ｍｇ、１６％）を、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、５−イソプロピルチアゾール−２−アミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５４（１２），  ２０１１，  ４１１９−４１３２に従い調製）（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＪＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４−８．１６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７２−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．４４−０．２６（ｍ、４Ｈ）。
【０５１３】
実施例９：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２９）の合成
【０５１４】
【化２８】
2016531941.tif 000030
【０５１５】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（２９）（２０ｍｇ、１６％）を、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、５−エチルチアゾール−２−アミン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５７２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＪＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４−８．１４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７５−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．４６−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０５１６】
実施例１０：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−プロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（３０）の合成
【０５１７】
【化２９】
2016531941.tif 000031
【０５１８】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−プロピルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（３０）（１８ｍｇ、１４％）を、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、５−プロピルチアゾール−２−アミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５４（１２），  ２０１１，  ４１１９−４１３２に従い調製）（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１）、６．７６−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、０．９８−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．４５−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０５１９】
実施例１１：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３１）の合成
【０５２０】
【化３０】
2016531941.tif 000032
【０５２１】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３１）（１８ｍｇ、７％）を、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、５−プロピルチアゾール−２−アミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １３３，  ２０１２，  １１５−１１９に従い調製）（８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６１２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２−８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１７−３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０５２２】
実施例１２：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）ベンズアミド（３２）の合成
【０５２３】
【化３１】
2016531941.tif 000033
【０５２４】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）ベンズアミド（３２）（１５ｍｇ、６％）を、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７−８．２１（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０−１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．２６（ｍ、４Ｈ）。
【０５２５】
実施例１３：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３３）の合成
【０５２６】
【化３２】
2016531941.tif 000034
【０５２７】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３３）（２８ｍｇ、１２％）を、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６−８．１８（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．７３−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．２７（ｍ、４Ｈ）。
【０５２８】
実施例１４：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（３４）の合成
【０５２９】
【化３３】
2016531941.tif 000035
【０５３０】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（３４）を、上述と同様の方法で、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）安息香酸（２６）から得た。
【０５３１】
実施例１５：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３６）の合成
【０５３２】
【化３４】
2016531941.tif 000036
【０５３３】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）（２８ｍｇ、１５％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３５）（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（１６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．１５（ｍ、４Ｈ）、７．９３−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．２３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１５−３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０５３４】
実施例１６：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（４０）
【０５３５】
ａ．  ４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（３８）の調製
【０５３６】
【化３５】
2016531941.tif 000037
【０５３７】
０℃で、ピリジン（１ｍＬ）における２−アミノイソニコチノニトリル（３７）（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）の中で、４−ブロモベンゾイル塩化物（室温で、ＤＣＭの中で対応する酸と塩化オキサリルから調製した）（５５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。結果として生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥにおいて０乃至５０％のＥＡ）により残留物を精製して、白色固形物として４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（３８）（４３０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３０２．１／３０４．１。
【０５３８】
ｂ．  Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３９）の調製
【０５３９】
【化３６】
2016531941.tif 000038
【０５４０】
ジオキサン（５ｍＬ）における、４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（３８）（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（５３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｎ２大気の下で１０時間、９０℃に加熱した。水性のワークアップの後、有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で取り除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３９）（２４０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３５０．１。
【０５４１】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（４０）の調製
【０５４２】
【化３７】
2016531941.tif 000039
【０５４３】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（（４０）（２３ｍｇ、１１％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３９）（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（１６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．６４−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．６３（ｍ、５Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０５４４】
実施例１７：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４４）
【０５４５】
ａ．  ４−ブロモ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４２）の調製
【０５４６】
【化３８】
2016531941.tif 000040
【０５４７】
４−ブロモ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４２）（２００ｍｇ、３９％）を、４−シクロプロピルピリジン−２−アミン（４１）（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジル塩化物（３５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３１７．１／３１９．１。
【０５４８】
ｂ．  Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５５７−３）の調製
【０５４９】
【化３９】
2016531941.tif 000041
【０５５０】
Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４３）（１１０ｍｇ、４７％）を、実施例１６に概説される同様の手順に従い、４−ブロモ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４２）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３６５．２。
【０５５１】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４４）の調製
【０５５２】
【化４０】
2016531941.tif 000042
【０５５３】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４４）（３５ｍｇ、２２％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４３）（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５７８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．０９（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ、１）、６．７２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．５０（ｍ、６Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４６−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０５５４】
実施例１８：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４８）
【０５５５】
ａ．  ４−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４６）の調製
【０５５６】
【化４１】
2016531941.tif 000043
【０５５７】
４−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４６）（４００ｍｇ、５４％）を、４−イソプロピルピリジン−２−アミン（４５）（３３０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジル塩化物（５１６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３１７．１／３１９．１。
【０５５８】
ｂ．  Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４７）の調製
【０５５９】
【化４２】
2016531941.tif 000044
【０５６０】
Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４７）（３００ｍｇ、６６％）を、実施例１６に概説される同様の手順に従い、４−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４６）（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３６７．２。
【０５６１】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４８）の調製
【０５６２】
【化４３】
2016531941.tif 000045
【０５６３】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（４８）（４０ｍｇ、１０％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４７）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（３１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．１０（ｍ、５Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７１−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１５−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、０．４８−０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０５６４】
実施例１９：４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−ブト−２−インアミドシクロへキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５６）
【０５６５】
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（５３）の調製
【０５６６】
【化４４】
2016531941.tif 000046
【０５６７】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（１２．９３ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（７．５３ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ２大気の下−５℃で、ＤＥＡＤ（１５．９５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を撹拌すると共に、室温で６時間、更に撹拌することで室温にまで上昇させた。酢酸エチルとブラインで区分して、有機質層をＥＡで２回抽出した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で取り除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（５３）（１１ｇ、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４５９．１。
【０５６８】
ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（５４）の調製
【０５６９】
【化４５】
2016531941.tif 000047
【０５７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（５４）（１ｇ、６４％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（５３）（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−トリフルオロピリジン）−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．２３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５９７．２。
【０５７１】
ｃ．  ４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０５７２】
【化４６】
2016531941.tif 000048
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（５４）（０．９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５５）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４９７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｂｒ、１Ｈ）、８．７３−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、３Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．８７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、５Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
【０５７４】
ｄ．  ４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−ブト−２−インアミドシクロへキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５６）の調製
【０５７５】
【化４７】
2016531941.tif 000049
【０５７６】
ＤＣＭにおける、４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５５）（６０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とブト−２−イン酸（１２．６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙｂｏｐ（１０４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で、ＤＩＰＥＡを滴下で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水性のワークアップの後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−ブト−２−インアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５６）（３１．９ｍｇ、５３％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５６３．２；（Ｍ＋−１）５６１．２。
【０５７７】
実施例２０：４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０５７８】
【化４８】
2016531941.tif 000050
【０５７９】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）６３４．２；（Ｍ＋−１）６３２．３。
【０５８０】
実施例２１：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１）
【０５８１】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５８）の調製
【０５８２】
【化４９】
2016531941.tif 000051
【０５８３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５８）（１．５ｇ、５８％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５７）（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−トリフルオロピリジン）−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２．１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６９．２。
【０５８４】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５９）の調製
【０５８５】
【化５０】
2016531941.tif 000052
【０５８６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５８）（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５９）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４６９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、５．７７−５．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０５８７】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブト（ｏｘｏｂｕｔ）−２−エニル（メチル）カルバマート（６０）の調製
【０５８８】
【化５１】
2016531941.tif 000053
【０５８９】
（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エニル（メチル）カルバマート（６０）を、米国特許第８，３７７，９４６号に記載されるような同様の方法で（実施例１）、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド・トリヒドロクロリド（５９）と、（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブト−２−エン酸から調製した。
【０５９０】
ｄ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０５９１】
【化５２】
2016531941.tif 000054
【０５９２】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）における、（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エニル（メチル）カルバマート（６０）（４９．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．２ｍＬ）における４Ｍ  ＨＣｌを滴下で加えた。反応混合物を２時間、４０℃に加熱した。溶媒の蒸発後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１）（３２ｍｇ、９８％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋−１）５６４．３．
【０５９３】
実施例２２：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６４）
【０５９４】
【化５３】
2016531941.tif 000055
【０５９５】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６２）の調製
【０５９６】
【化５４】
2016531941.tif 000056
【０５９７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６２）（９００ｇ、５０％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５７）（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−メチルピリジン）−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１５．２。
【０５９８】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６３）の調製
【０５９９】
【化５５】
2016531941.tif 000057
【０６００】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６２）（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として（Ｒ）−４−４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６３）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４１５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．３３（ｍ、３Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０６０１】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６４）の調製
【０６０２】
【化５６】
2016531941.tif 000058
【０６０３】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（メチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６４）を、実施例２１に記載されるような同様の方式で、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６３）と、（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ブト−２−エン酸から得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５１２．２；（Ｍ＋−１）５１０．３。
【０６０４】
実施例２３：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６０５】
【化５７】
2016531941.tif 000059
【０６０６】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５３８．２；（Ｍ＋−１）５３６．３。
【０６０７】
実施例２４：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６０８】
【化５８】
2016531941.tif 000060
【０６０９】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５９２．１；（Ｍ＋−１）５９０．３。
【０６１０】
実施例２５：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６１１】
【化５９】
2016531941.tif 000061
【０６１２】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５２６．２；（Ｍ＋−１）５２４．３。
【０６１３】
実施例２６：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６１４】
【化６０】
2016531941.tif 000062
【０６１５】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５８０．２；（Ｍ＋−１）５７８．３。
【０６１６】
実施例２７：４−（１−（（１，４−トランス）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６７）
【０６１７】
ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（６５）の調製
【０６１８】
【化６１】
2016531941.tif 000063
【０６１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（６５）（０．９ｇ、６６％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（５３）（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．３３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４３．２。
【０６２０】
ｂ．  ４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６６）の調製
【０６２１】
【化６２】
2016531941.tif 000064
【０６２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，４−トランス）−４−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマート（６５）（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６６）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４５−８．２８（ｍ、６Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．６４（ｍ、１）、３．２４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．９７（ｍ、７Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０６２３】
ｃ．  ４−（１−（（１，４−トランス）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６７）の調製
【０６２４】
【化６３】
2016531941.tif 000065
【０６２５】
ＴＨＦにおける、４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６６）（５５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、−２０℃に冷却して、塩化アクリロイル（１１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌して、反応混合物をＥＡとブラインにより区分した。水層をＥＡで３回抽出した。組み合わせた有機質層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（１−（（１，４−トランス）−４−アクリルアミノシクロヘキシル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６７）の生成物（３０．６ｍｇ、５７．４％の収率）を得た。
【０６２６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）４９７．２；（Ｍ＋−１）４９５．２。
【０６２７】
実施例２８：４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６２８】
【化６４】
2016531941.tif 000066
【０６２９】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５５４．３；（Ｍ＋−１）５５２．４。
【０６３０】
実施例２９：４−（４−アミノ−１−（（１，４−トランス）−４−（（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エナミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６３１】
【化６５】
2016531941.tif 000067
【０６３２】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５８０．２；（Ｍ＋−１）５７８．３。
【０６３３】
実施例３０：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６３４】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
【０６３５】
【化６６】
2016531941.tif 000068
【０６３６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６８）（１ｇ、５７％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５７）（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５０１．２。
【０６３７】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６９）の調製
【０６３８】
【化６７】
2016531941.tif 000069
【０６３９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６８）（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６９）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４０１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２−１１．５９（ｍ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６８−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、８．１７−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．４１（ｍ、５Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、１Ｈ）。
【０６４０】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６４１】
【化６８】
2016531941.tif 000070
【０６４２】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５１２．２；（Ｍ＋−１）５１０．３。
【０６４３】
実施例３１：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６４４】
ａ．  ４−イソプロピルピリジン−２−アミン（６１１−２）の調製
【０６４５】
【化６９】
2016531941.tif 000071
【０６４６】
４−イソプロピルピリジン−２−アミン（６１１−２）（１６．２ｇ、９４％）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２０（９），  ２００７−２３；１９６４に概説される同様の手順に従い、２つの工程を介して、４−クロロピリジン−２−アミン（１６．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４２．６ｇ、２５３ｍｍｏｌ）から、黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３７．２。
【０６４７】
ｂ．  ４−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１１−３）の調製
【０６４８】
【化７０】
2016531941.tif 000072
【０６４９】
４−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１１−３）（８．２７ｇ、４４％）を、４−イソプロピルピリジン−２−アミン（６１１−２）（６．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジル塩化物（９．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３１９．１／３２１．１。
【０６５０】
ｃ．  Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１１−４）の調製
【０６５１】
【化７１】
2016531941.tif 000073
【０６５２】
Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１１−４）（８．４ｇ、定量的、収率）を、実施例１６に概説される同様の手順に従い、４−ブロモ−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１１−３）（６．６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３６６．２。
【０６５３】
ｄ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−イソプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１１−５）の調製
【０６５４】
【化７２】
2016531941.tif 000074
【０６５５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−イソプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１１−５）（７００ｍｇ、６０％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９２３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１１−４）（９３８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４３．２。
【０６５６】
ｅ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（６１１−６）の調製
【０６５７】
【化７３】
2016531941.tif 000075
【０６５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−イソプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１１−５）（７００ｍｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理することにより、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（６１１−６）（７９３ｍｇ、定量的、収率）を、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４８−８．２６（ｍ、４Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．１６−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．１４（ｍ、６Ｈ）。
【０６５９】
ｆ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６６０】
【化７４】
2016531941.tif 000076
【０６６１】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５５４．２；（Ｍ＋−１）５５２．４。
【０６６２】
実施例３２：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６６３】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６２７−１）の調製
【０６６４】
【化７５】
2016531941.tif 000077
【０６６５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６２７−１）（９００ｍｇ、５０％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５７）（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−シアノピリジン）−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．４６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２６．２。
【０６６６】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２７−２）の調製
【０６６７】
【化７６】
2016531941.tif 000078
【０６６８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６２７−１）（７５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ／４ｍＬ）で処理して、白色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（６２７−２）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４２６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｂｒ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７−５．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０６６９】
【化７７】
2016531941.tif 000079
【０６７０】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５３７．１；（Ｍ＋−１）５３５．２。
【０６７１】
実施例３３：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０６７２】
ａ．  ４−プロピルピリジン  １−オキシド（６１２−１）の調製
【０６７３】
【化７８】
2016531941.tif 000080
【０６７４】
ＡｃＯＨ（６５ｍＬ）における４−プロピルピリジン（１１．０ｇ、９０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ２（１３．６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、ＩＰＡ／ＤＣＭ（１００ｍＬ×３、８５％）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭにおける０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、黄色の油として４−プロピルピリジン  １−オキシド（６１２−１）（１１．２ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３８．４。
【０６７５】
ｂ．  ４−プロピルピコリノニトリル（６１２−２）の調製
【０６７６】
【化７９】
2016531941.tif 000081
【０６７７】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）における４−プロピルピリジン  １−オキシド（６１２−１）（１５．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＮ（１６．１ｇ、１６３ｍｍｏｌとＭｅ２ＮＣＯＣｌ（１７．３ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルにおける０〜１０％の酢酸エチル）により精製して、黄色の油として４−プロピルピコリノニトリル（６１２−２）（１０．８ｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４７．３。
【０６７８】
ｃ．  ４−プロピルピコリンアミド（６１２−３）の調製
【０６７９】
【化８０】
2016531941.tif 000082
【０６８０】
アセトン／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）における４−プロピルピコリノニトリル（６１２−２）（１０．６８ｇ、７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（５．８４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ２（１４６ｍＬ、３０％）を加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を１／３の容量にまで濃縮した。濾過により白色沈殿物を集めて、４−プロピルピコリンアミド（６１２−３）（６．７ｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１６５．２。
【０６８１】
ｄ．  ４−プロピルピリジン−２−アミン（６１２−４）の調製
【０６８２】
【化８１】
2016531941.tif 000083
【０６８３】
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）における４−プロピルピコリンアミド（６１２−３）（３．９４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ）とＮａＣｌＯ（２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、５．２％）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルにおける０〜１０％の酢酸エチル）により精製して、黄色の油として４−プロピルピリジン−２−アミン（６１２−４）（２．７８ｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３７．３。
【０６８４】
ｅ．  ４−ブロモ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１２−５）の調製
【０６８５】
【化８２】
2016531941.tif 000084
【０６８６】
４−ブロモ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１２−５）（１．１７ｇ、５９％）を、４−プロピルピリジン−２−アミン（６１２−４）（８６０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンジル塩化物（１．２７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３１９．１／３２１．１。
【０６８７】
ｆ．  Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１２−６）の調製
【０６８８】
【化８３】
2016531941.tif 000085
【０６８９】
Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１２−６）（１．４ｇ、定量的、収率）を、実施例１６に概説される同様の手順に従い、４−ブロモ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６１２−５）（１．１７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３６７．２。
【０６９０】
ｇ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−プロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１２−７）の調製
【０６９１】
【化８４】
2016531941.tif 000086
【０６９２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−プロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１２−７）（７９０ｍｇ、５３％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５７）（１．１７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１２−６）（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４３．３。
【０６９３】
ｈ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩の調製
【０６９４】
【化８５】
2016531941.tif 000087
【０６９５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−プロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６１２−７）（７９０ｍｇ１．７５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）で処理することにより、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（６１２−８）（８１０ｍｇ、８４％）を、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６９６】
ｉ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０６９７】
【化８６】
2016531941.tif 000088
【０６９８】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５５４．３。
【０６９９】
実施例３４：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７００】
ａ．  ４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２３−１）の調製
【０７０１】
【化８７】
2016531941.tif 000089
【０７０２】
４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２３−１）（９ｇ、６５％）を、４−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）とピリジン−２−アミン（５．６ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）２７７．１／２７９．１。
【０７０３】
ｂ．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６２３−２）の調製
【０７０４】
【化８８】
2016531941.tif 000090
【０７０５】
Ｎ−（４−ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６２３−２）（８．３５ｇ、８０．％）を、実施例１６に概説される同様の手順に従い、４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２３−１）（９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３２５．２。
【０７０６】
ｃ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ）の調製
【０７０７】
【化８９】
2016531941.tif 000091
【０７０８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ））（８ｇ、２４％）を、実施例１９に概説される同様の手順に従い、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３０．８ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４５．１。
【０７０９】
ｄ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２３−３）の調製
【０７１０】
【化９０】
2016531941.tif 000092
【０７１１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２３−３）（１ｇ、７２％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ）（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６２３−２）（１．１３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１５．２。
【０７１２】
ｅ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７１３】
【化９１】
2016531941.tif 000093
【０７１４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２３−３）（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６２３−４）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４１５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３２（ｍ、３Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０７１５】
ｆ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７１６】
【化９２】
2016531941.tif 000094
【０７１７】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５５２．３。
【０７１８】
実施例３５：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７１９】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−カルボキシラート（６２４−１）の調製
【０７２０】
【化９３】
2016531941.tif 000095
【０７２１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２４−１）（８５０ｇ、４７％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ）（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−メチルピリジン）−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６２３−２）（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５２９．３。
【０７２２】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２４−２）の調製
【０７２３】
【化９４】
2016531941.tif 000096
【０７２４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２４−１）（８６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６２４−２）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４２９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．３７（ｍ、３Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．３６−５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０７２５】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７２６】
【化９５】
2016531941.tif 000097
【０７２７】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５６６．２。
【０７２８】
実施例３６：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７２９】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２５−１）の調製
【０７３０】
【化９６】
2016531941.tif 000098
【０７３１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２５−１）（１ｇ、６４％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ）（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルピリジン）−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．３８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８３．３。
【０７３２】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２５−２）の調製
【０７３３】
【化９７】
2016531941.tif 000099
【０７３４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２５−１）（１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温でＨＣｌ（ジオキサンにおいて４Ｎ、２０ｍＬ）により処理して、淡黄色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（６２５−２）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４２９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．３９−５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０７３５】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７３６】
【化９８】
2016531941.tif 000100
【０７３７】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）６２０．２；（Ｍ＋−１）６１８．３。
【０７３８】
実施例３７：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７３９】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−プロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１４−１）の調製
【０７４０】
【化９９】
2016531941.tif 000101
【０７４１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−プロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１４−１）（１．２６ｇ、８３％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ）（１．２１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１２−６）（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５７．３。
【０７４２】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（６１４−２）の調製
【０７４３】
【化１００】
2016531941.tif 000102
【０７４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−プロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１４−１）（１．２６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理することにより、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（６１４−２）（９００ｍｇ、８７％）を、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４５７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１６（ｓ、１Ｈ）、９．９０−９．７７（ｍ、１Ｈ）、９．６３−９．４９（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３５（ｍ、３Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄＪ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４−５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．１１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７４５】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７４６】
【化１０１】
2016531941.tif 000103
【０７４７】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５９４．２；（Ｍ＋−１）５９２．４。
【０７４８】
実施例３８：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７４９】
ａ．  ４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２６−１）の調製
【０７５０】
【化１０２】
2016531941.tif 000104
【０７５１】
４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２６−１）（１１．５ｇ、７７％）を、４−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）と４−シアノピリジン−２−アミン（５．９ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）３０２．１／３０４．１。
【０７５２】
ｂ．  Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６２６−２）の調製
【０７５３】
【化１０３】
2016531941.tif 000105
【０７５４】
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６２６−２）（８．５ｇ、６４％）を、実施例１６に概説される同様の手順に従い、４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２６−１）（１１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３５０．２。
【０７５５】
ｃ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２６−３）の調製
【０７５６】
【化１０４】
2016531941.tif 000106
【０７５７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２６−３）（８３０ｍｇ、４６％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ）（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−（４−シアノピリジン）−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．４１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４０．２。
【０７５８】
ｄ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２６−４）の調製
【０７５９】
【化１０５】
2016531941.tif 000107
【０７６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２６−３）（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ／４ｍＬ）で処理して、白色固形物として（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（６２６−４）（定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０７−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．９３−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０７６１】
ｅ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７６２】
【化１０６】
2016531941.tif 000108
【０７６３】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５７７．２；（Ｍ＋−１）５７５．３。
【０７６４】
実施例３９：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７６５】
ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−イソプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１３−１）の調製
【０７６６】
【化１０７】
2016531941.tif 000109
【０７６７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−イソプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１３−１）（１．０４ｇ、６９％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｏｒｅ−Ａ）（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６１１−４）（１．１８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）から、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５７．２。
【０７６８】
ｂ．  （Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（６１３−２）の調製
【０７６９】
【化１０８】
2016531941.tif 000110
【０７７０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−アミノ−３−（４−（４−イソプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１３−１）（１．０４ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理することにより、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（６１３−２）（９２４ｍｇ、８７％）を、黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４５７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ、１Ｈ）、９．８６−９．７４（ｍ、１Ｈ）、９．６１−９．４８（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．３４（ｍ、３Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ、６Ｈ）。
【０７７１】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【０７７２】
【化１０９】
2016531941.tif 000111
【０７７３】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５９４．２；（Ｍ＋−１）５９２．３。
【０７７４】
実施例４０：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７７５】
【化１１０】
2016531941.tif 000112
【０７７６】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５２６．１；（Ｍ＋−１）５２４．４。
【０７７７】
実施例４１：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７７８】
【化１１１】
2016531941.tif 000113
【０７７９】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５４０．２；（Ｍ＋−１）５３８．３。
【０７８０】
実施例４２：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７８１】
【化１１２】
2016531941.tif 000114
【０７８２】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５９４．２；（Ｍ＋−１）５９２．３。
【０７８３】
実施例４３：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７８４】
【化１１３】
2016531941.tif 000115
【０７８５】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５６８．２；（Ｍ＋−１）５６６．４。
【０７８６】
実施例４４：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７８７】
【化１１４】
2016531941.tif 000116
【０７８８】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５６８．２；（Ｍ＋−１）５６６．４。
【０７８９】
実施例４５：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７９０】
【化１１５】
2016531941.tif 000117
【０７９１】
本明細書に記載される方法に従い化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）５５１．２；（Ｍ＋−１）５４９．３。
【０７９２】
実施例４６：（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【０７９３】
ａ．  ４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５５１−２）の調製
【０７９４】
【化１１６】
2016531941.tif 000118
【０７９５】
ピリジン（３ｍＬ）における、４−ブロモ安息香酸（５５１−１）（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）とピリジン−２−アミン（４６８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。結果として生じる混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルの間で区分した。層を分離し、水層をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥにおいて０乃至５０％のＥＡ）により残留物を精製して、白色固形物として４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５５１−２）（２５０ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ／Ｍ＋２）２７７．２／２７９．２。
【０７９６】
ｂ．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５５１−３）の調製
【０７９７】
【化１１７】
2016531941.tif 000119
【０７９８】
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５５１−３）（１５０ｍｇ、５１％）を、実施例１５に概説される同様の手順に従い、４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５５１−２）（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３２５．１。
【０７９９】
ｃ．  （Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５５１）の調製
【０８００】
【化１１８】
2016531941.tif 000120
【０８０１】
（Ｒ，Ｅ）−４−（４−アミノ−１−（１−（４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５５１）（２８ｍｇ、１５％）を、米国特許第８，３７７，９４６号に概説される同様の手順に従い（実施例２）、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５５１−３）（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン（１６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５３８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．１５（ｍ、４Ｈ）、７．９３−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．２３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１５−３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．３６（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０８０２】
＜実施例４７ａ：Ｂｔｋのインビトロの阻害活性（方法Ａ）＞
本明細書に開示される化合物のＢｔｋ  ＩＣ５０を、以下に記載されるように、細胞キナーゼアッセイと、ＢＣＲにより誘導されたカルシウム流の細胞機能アッセイの両方において、判定する。
【０８０３】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）方法を用いて、Ｂｔｋキナーゼ活性を判定する。９６ウェルのアッセイプレートを用いて、測定を５０μＬの反応容量において実行する。キナーゼ酵素、阻害剤、ＡＴＰ（キナーゼのためにＫｍにおいて）、及び１μＭのペプチド基質（ビオチン−ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ−ＮＨ２）を１時間、ｐＨ７．４で、２０ｍＭのトリス、５０ｍＭのＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２（キナーゼに依存して５−２５ｍＭ）、ＭｎＣｌ２（０−１０ｍＭ）、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のウシ血清アルブミン、０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０、及び１０％のＤＭＳＯから成る反応バッファーの中でインキュベートする。２５μＬの１×Ｌａｎｃｅバッファー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）の中に（２価カチオンに対して）１．２等量のＥＤＴＡを加えることにより、反応物をクエンチする。１×Ｌａｎｃｅバッファーにおける、ストレプトアビジン−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）とＥｕ−標識化ｐ−Ｔｙｒ１００抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を、２５μＬの容量で加えて、それぞれ１００ｎＭと２．５ｎＭの最終濃度を得て、混合物を１時間インキュベートする。３３０ｎｍの励起波長（λＥｘ）と、６１５及び６６５ｎｍの検出波長（λＥｍ）を持つマルチモードのプレートリーダー上で、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定する。６６５ｎｍでの蛍光と６１５ｎｍでの蛍光の比率により、活性を判定する。各化合物について、様々な濃度の化合物において酵素活性を測定する。６の複製において阻害剤が無い状態で負の対照反応を実行し、２つの酵素の無い対照を使用してベースライン蛍光レベルを判定する。プログラムＢａｔｃｈＫｉ（Ｋｕｚｍｉｃ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００），  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２８６：４５−５０）を使用して、阻害定数、Ｋｉ（ａｐｐ）を得た。方程式に従ってＩＣ５０を得る：
【０８０４】
ＩＣ５０＝｛Ｋｉ（ａｐｐ）｝／（１＋［ＡＴＰ］／ＫｍＡＴＰ）｝＋［Ｅ］ｔｏｔａｌ／２；
【０８０５】
全てのキナーゼについて、［ＡＴＰ］＝ＫｍＡＴＰ、［Ｂｔｋ］ｔｏｔａｌ＝０．５ｎＭ、及び［Ｌｃｋ］ｔｏｔａｌ＝６ｎＭ。
【０８０６】
＜実施例４７ｂ：Ｂｔｋのインビトロの阻害活性（方法Ｂ）＞
電気泳動度移動アッセイを使用して、キナーゼ活性をインビトロで測定する。３８４ウェルのプレートにおいて２５μＬの全容積で、キナーゼ反応を集める。反応物は以下を含む：１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のウシ血清アルブミン、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、及び１％のＤＭＳＯから成る反応バッファーにおいて、ＢＴＫ酵素（Ｓｆ２１昆虫細胞系から精製された、１ｎＭ、Ｎ−末端の、Ｈｉｓ６タグを付けた、組み換え型の、完全長の、ヒトＢＴＫ）、阻害剤、ＡＴＰ（１６μＭ、キナーゼについて明白なＫｍ）、蛍光標識化したペプチド基質（１μＭ、ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２）。反応物を１時間インキュベートし、４５μＬのターミネーションバッファー（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、３０ｍＭのＥＤＴＡ）を加えることでクエンチする。１２のチャンネルのＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００  微小流体検出器具（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、終了した反応を分析する。ペプチドの酵素のリン酸化の結果、総電荷の変化がもたらされ、基質ペプチドから生成物の電気泳動分離が可能となる。基質と生成物のペプチドが分離されると、蛍光の２つのピークが観察される。基質と生成物のピークの相対的な蛍光強度の変化は測定されたパラメーターであり、酵素活性を反映する。阻害剤がある状態で、生成物と基質の間の比率は変更される：生成物のシグナルは低減し、一方で基質のシグナルは増加する。
【０８０７】
各サンプルの活性は、比率（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）を合計するために生成物として判定され、ここで、Ｐは生成物ペプチドのピーク高さであり、Ｓは基質ペプチドのピーク高さである。各化合物について、様々な濃度（３Ｘの希釈間隔で間を空けた、１２の濃度の化合物）で酵素活性を測定する。負の対照サンプル（阻害剤が無い状態の０％阻害）と正の対照サンプル（２０ｍＭのＥＤＴＡがある状態の１００％阻害）を４つの複製において集めて、各濃度において各阻害剤に関する％阻害値を計算するために使用する。以下の方程式を使用してパーセント阻害（Ｐｉｎｈ）を判定する：
【０８０８】
Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）＊１００、ここで、ＰＳＲｉｎｈは阻害剤がある状態の積和比率（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｓｕｍ  ｒａｔｉｏ）であり、ＰＳＲ０％は阻害剤が無い状態の平均積和比率であり、ＰＳＲ１００％は１００％阻害対照サンプルにおける平均積和比率である。
【０８０９】
ＸＬｆｉｔ  ４ソフトウェアを使用して、阻害曲線の４つのパラメーターのＳ字状の用量反応モデルフィッティング（Ｐｉｎｈ  対  阻害剤濃度）により、阻害剤のＩＣ５０値を判定する。
【０８１０】
＜実施例４７Ｃ：Ｂｔｋのインビトロの阻害活性（方法Ｃ）＞
ヒトＢｔｋキナーゼ（Ｇｅｎｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃  ＮＰ＿００００５２）を、Ｎ末端の６Ｘ−Ｈｉｓタグを含有する完全長構築物として、昆虫細胞から精製した。放射測定フィルター結合アッセイ（ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｉｌｔｅｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ）を使用して、Ｂｔｋキナーゼ活性を判定した。低μＬの反応容量の３８４−ウェルのアッセイプレートにおいて測定を実行する。ＢＴＫ酵素（反応において８ｎＭの最終）、阻害剤（要求された用量における）、及び０．２ｍｇ／ｍＬのペプチド基質（Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ、４：１の比率）を、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯから成る反応バッファーの中で１５分間インキュベートし、その後、１μＭのＡＴＰを加えてアッセイを開始する。キナーゼ反応を、室温で１２０分間行なう。Ｐ８１陽イオン交換ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ）上で反応サンプルを汚すこと（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）により、反応を止めた。０．７５％のリン酸におけるフィルターの広範囲な洗浄により、未結合のリン酸塩を取り除いた。（飽和するＥＤＴＡの追加を介して）不活性酵素を含有する対照反応から得たバックグラウンドの控除の後、試験された化合物の各用量に関するキナーゼ活性データを、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較した試験サンプルにおける残りのキナーゼ活性のパーセントとして発現した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、ＩＣ５０値と曲線フィットを得た。
【０８１１】
実施例４７ａ、４７ｂ、及び４７ｃにおいて概説された方法の１つを使用して、Ｂｔｋ阻害の程度を判定した。
【０８１２】
【表２−１】
2016531941.tif 000121
【０８１３】
【表２−２】
2016531941.tif 000122
【０８１４】
＜実施例４８：医薬組成物＞
以下に記載される組成物は、例示目的のために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の化合物と共に提示される。
【０８１５】
＜実施例４８ａ：非経口組成物＞
注入による投与に適切な非経口の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の化合物の、１００ｍｇの水溶性の塩を、ＤＭＳＯに溶解し、そして１０ｍＬの０．９％滅菌水と混合した。混合物を、注入による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
【０８１６】
＜実施例４８ｂ：経口組成物＞
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の１００ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適する、例えばハードゼラチンカプセルのような経口投与量単位で組み込む。
【０８１７】
＜実施例４８ｃ：舌下（ハードロゼンジ）組成物＞
ハードロゼンジなどの頬側送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の１００ｍｇの化合物と４２０ｍｇの粉末状の糖との混合物を、１．６ｍＬのライとコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、及び０．４２ｍＬのミント抽出物と組み合わせる。混合物を、穏やかに混ぜ合わせ、頬側投与に適した錠剤を形成するために型に注ぐ。
【０８１８】
＜実施例４８ｄ：吸入組成物＞
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の２０ｍｇの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と組み合わせる。混合物を、吸入投与に適した、例えば噴霧器のような吸入送達ユニットに組み込む。
【０８１９】
＜実施例４８ｅ：直腸ゲル組成物＞
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の１００ｍｇの化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリン、及び１００ｍＬの精製水と組み合わせる。結果として生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、例えばシリンジのような直腸送達ユニットに組み込む。
【０８２０】
＜実施例４８ｆ：局所ゲル組成物＞
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の１００ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと組み合わせる。その後、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適した、例えばチューブなどの容器に組み込む。
【０８２１】
＜実施例４８ｇ：点眼溶液組成物＞
医薬用の点眼溶液組成物を調製するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の１００ｍｇの化合物を、１００ｍＬの精製水の中で０．９ｇのＮａＣｌと組み合わせ、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過する。結果として生じた点眼溶液をその後、点眼投与に適した、例えば点眼容器のような点眼送達ユニットに組み込む。
【０８２２】
＜実施例４９：関節リウマチ患者における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の化合物の安全性と効果の臨床試験＞
この研究の目的は、関節リウマチを患う患者における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の化合物の安全性と効果を判定することである。
【０８２３】
包含基準：
・成人男性／女性、１８〜８０歳。
・関節リウマチの処置のためにＮＳＡＩＤを摂取する患者。
・ＡＣＲ機能的クラス１、２、３に属する患者。
【０８２４】
除外基準
・ＡＣＲ機能的クラス４に属する患者。
・臨床試験薬又は賦形剤に過敏な患者。
・脳血管出血、出血性疾患の経験がある患者。
【０８２５】
研究設計
・割当：無作為化された、プラセボ対照。
・介入モデル：単一の群の割当
・マスキング：二重盲検（被験体、介護者）
・主な目的：支援的ケア
【０８２６】
主要な結果の測定
・ベースラインから‘１００ｍｍ疼痛ＶＡＳ’における変化［時間枠：−１４、０、１４、２８、４２日］［安全性問題として指定される：無し］。
・式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩ）、又は式（ＶＩａ）の経口投与された化合物のＰＫを判定。
【０８２７】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的目的のみのものであり、それに照らした様々な修正又は変更は、当業者に示唆されるとともに、本出願の精神及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきものであることが、理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のためにその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０８２８】
本出願において与えられ且つ説明されるような、本明細書に開示される化合物の化学名の少なくとも幾つかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラム（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｎａｍｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐｒｏｇｒａｍ）の使用により自動化された基礎に基づいて作成されたものであるかもしれず、独立して実証されたものではない。この機能を実行する代表的なプログラムはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を含む。示された化学名と表された構造が異なる例において、表された構造が統制されることになる。
【０８２９】
本明細書に示された化学構造は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を使用して調製された。本明細書の構造における炭素、酸素、又は窒素の原子上に現われる任意の開いた原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造に存在するが、特異的な原子配置がキラル中心に示されない場合、キラル構造に関連した両方のエナンチオマーが、構造に包含される。
【国際調査報告】
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