(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の構造を有する２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、又はその水和物及びその製造方法とその応用を提供する。本発明の化合物は毒性が低く、抗癌スペクトルが広く、抗癌活性が高く、安定性に優れる等の特徴を有する。【化１】2016529260.tif 000096
2016529260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物であって、構造式（Ｉ）により示される化合物は以下の通りであることを特徴とする２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物。
【化１】
2016529260.tif 000091
式中、
Ｒ１は未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又はメトキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又は未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメチルカルボキシラート基又はカルボン酸基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメトキシ基で置換されたフェニル基；未置換モルホリノ基；未置換ピペラジニル基；未置換ピペリジニル基；ヒドロキシ基又はアミド基で置換されたピペリジニル基；未置換ピロリジニル基であり、
Ｒ２は水素原子であり、
Ｒ３は水素原子、テトラヒドロピラン、トリフルオロエチル基又はピペリジニル基であり、
Ｒ４は水素；未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基；未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；未置換フェニル基；メチルカルボキシラート基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、ビスＣ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルチオ基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基；ベンゾ［１，３］ジオキソリル基；未置換モルホリノ基；未置換ピペラジニル基；又はメチル基で置換されたピペラジニル基であり、
Ａは窒素又は酸素であるが、Ａが窒素である場合は、Ｒ４≠水素である。
【請求項２】
Ｒ４はメチル基、エチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、パラメチルベンゾエート基、メタメチルベンゾエート基、オルトメトキシフェニル基、メタメトキシフェニル基、パラメトキシフェニル基、メタエトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、オルトメチルチオフェニル基、メタメチルチオフェニル基、メタフルオロフェニル基、パラフルオロフェニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、モルホリノ基；ピペラジニル基；メチルピペラジニル基であることを特徴とする請求項１に記載の２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物。
【請求項３】
構造式Ｉに示される化合物は、
１）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−モルホリンキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
２）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
４）Ｎ−（６−シクロペントキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
５）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（フェニル−１−イル）キノリン−６−アミン；
６）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（フェニル−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
７）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物；
８）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−エチルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物；
９）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−シクロプロピルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物；
１０）２−（４−（４−メトキシフェニル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラート；
１１）４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１２）２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラート；
１３）４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１４）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１５）４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１６）２−（４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラート；
１７）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１８）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１９）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−オール；
２０）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−アミド；
２１）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロプロパンメチルカルボキシラート； 
２２）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸；
２３）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
２４）Ｎ−（６−フェノキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン；
２５）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン；
２６）４−（６−（６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）キノリン−４−イル）パラメチルベンゾエート；
２７）４−（６−（６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）キノリン−４−イル）メタメチルベンゾエート；
２８）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
２９）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−メトキシフェニル）キノリン −６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３０）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−フルオロフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３１）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３２）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３３）Ｎ６−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３４）Ｎ６−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３５）２−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エタノール；
３６）Ｎ６−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３７）Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン −６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３８）Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン −６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３９）３−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル−１−オール；
４０）Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４１）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−エトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４２）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４３）Ｎ２−（４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）キノリン−６−イル）−Ｎ６−シクロプロパン−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４４）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（２−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４５）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４６）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−（メチルチオ）フェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４７）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアンモニウム塩二水和ジ−メシラート；
４８）Ｎ−（６−シクロブチル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
４９）Ｎ−（６−シクロブチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５０）Ｎ６−（シクロペンチルメチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
５１）Ｎ６−イソプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
５２）４−フェニル−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
５３）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
５４）Ｎ−（６−（ペンチル−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５５）Ｎ６−シクロペンチル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
５６）Ｎ−（６−（シクロヘキシルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５７）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンジメシラート二水和物；
５８）Ｎ−（６−モルホリン−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５９）Ｎ−（６−モルホリン−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンジメシラート二水和物；
６０）２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オールであることを特徴とする請求項１に記載の２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物、及び医薬品添加剤で調製されることを特徴とする薬物組成物。
【請求項５】
前記塩は有機酸又は無機酸で得られた酸付加塩、又は有機アルカリ又は無機アルカリで得られたアルカリ付加塩であり、前記酸は塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸であることを特徴とする請求項４に記載の薬物組成物。
【請求項６】
前記薬物組成物は錠剤、カプセル剤、丸剤、経口液体製剤、顆粒剤、散剤、注射剤、インプラント剤又は外用製剤であることを特徴とする請求項４又は５に記載の薬物組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又は請求項４〜６のいずれか１項に記載の薬物組成物の腫瘍疾患を治療・予防する薬物の製造における応用。 
【請求項８】
前記腫瘍疾患は肺癌、肝癌、白血病、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、軟部組織肉腫、尿道癌、前立腺癌、リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌又は尿管癌、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫であることを特徴とする請求項７に記載の応用。
【請求項９】
１）   化合物ａをｐ−トルエンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
塩である触媒により触媒しながら、先ずＲ３と反応させ、次にトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムの酸除去剤の存在下で、２０〜１００℃の縮合反応温度においてＡＨ−Ｒ１と縮合して化合物ｂを調製するステップと、
【化２】
2016529260.tif 000092
２）   化合物ｂと化合物ｃを触媒、アルカリ、非プロトン性溶媒の作用下で触媒カップ
リング反応の温度を１５〜１５０℃として触媒カップリング反応させ、更に酸と塩形成反応をし、化合物ｄを得て、
【化３】
2016529260.tif 000093
式中、前記触媒カップリング反応では、トリ−ｏ−トリルホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３）、トリブチルホスフィン（Ｐ（Ｂｕ−ｔ）３）、２，２‘−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）又は配位子式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式８、式９、式１０又は式１１の化合物が使用され、
【化４】
2016529260.tif 000094
前記触媒はＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎｉ（ＯＡｃ）２又はＮｉ／Ｃ的パラジウム又はニッケル遷移金属触媒であり、
前記アルカリはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウムであり、
前記酸との塩形成反応は塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸が存在する酸性条件において行われるステップと、
３）   化合物ｄを炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムで中和し、化合物（Ｉ）を調製するステップとを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物の製造方法。
【化５】
2016529260.tif 000095
式中、
Ｒ１は未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又はメトキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又は未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメチルカルボキシラート基又はカルボン酸基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメトキシ基で置換されたフェニル基；未置換モルホリノ基；未置換ピペラジニル基；未置換ピペリジニル基；ヒドロキシ基又はアミド基で置換されたピペリジニル基；未置換ピロリジニル基であり、
Ｒ２は水素原子であり、
Ｒ３は水素原子、２，３−ジヒドロピラン、トリフルオロエチル基又はピペリジニル基であり、
Ｒ４は水素；未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基；未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；未置換フェニル基；メチルカルボキシラート基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、ビスＣ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルチオ基又はハロゲン原子で置換されたフェニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル基；未置換モルホリノ基；未置換ピペラジニル基；又はメチル基で置換されたピペラジニル基であり、
Ａは窒素又は酸素であるが、Ａが窒素である場合は、Ｒ４≠水素である。
【請求項１０】
化合物ａとＲ３とのモル比は１：１〜５、化合物ａとＡＨ−Ｒ１のモル比は１：１〜５、縮合反応の温度は４０〜６０℃であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
化合物ｂと化合物ｃのモル比は１：０．５〜２、前記触媒カップリング反応の温度は５５〜１２０℃であるか又はマイクロ波で加熱反応させることになり、前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメヒルエーテル、ジオキサン、ピリジン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＶ）、トルエン又はキシレンのうちの１種又は複数種からなる混合溶媒であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
化合物ｂと塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸とのモル比は１：１〜１０であることを特徴とする請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物の製造技術分野に関し、具体的には２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体、その製造方法及びその薬物組成物と応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、悪性腫瘍（癌）は人間の健康に深刻な悪影響を及ぼし、生命を脅かす疾患のうちの主な１種である。世界的に年間の癌死亡者数が５００万以上である。外科手術、放射線治療、化学療法等の手段により癌を治療できるが、一般的に治癒率が高くない。そのうち、化学療法は主な治療手段であるが、選択性が悪く、副作用が大きい等の欠陥が存在する。そのため、毒性が低く、副作用が小さく、抗癌活性が高く、安定性に優れる抗癌薬の開発が研究ブームになった。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは複雑な大ファミリーであるとともに、標的抗腫瘍薬のターゲットの一つでもあり、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型の三種類を含む。Ｉ型ＰＩ３Ｋは更にＩＡとＩＢの２つの亜型に分けられ、それぞれチロシンキナーゼ連結型受容体とＧ蛋白連結型受容体を介して信号を伝達し、役割としてホスファチジルイノシトール（Ｐ１）のＤ３位でのリン酸化を触媒し、基質ＰＩＰ２をＰＩＰ３に形質転換する。ＩＡ型Ｐ１３Ｋは触媒サブユニットＰｌｌ０と調節サブユニットＰ８５からなる二量体タンパク質であり、類脂質キナーゼとプロテインキナーゼの２重活性を有する。Ｐ１３Ｋの活性は正常細胞において多くのメカニズムにより厳密に制御される。静止細胞において、非活性Ｐ８５−Ｐ１１０複合体が一般的に細胞質に存在し、適当な信号により活性化されることを待つと考えられる。Ｐ１３Ｋの活性化方式には２種がある：１種として、リン酸化チロシン残基を有する成長因子受容体又はコネクシンと相互作用し、Ｐ８５−Ｐ１１０二量体の立体構造変化を引き起こして活性化される。ＲＴＫにとっては、このような信号は配位子により仲介したキナーゼの活性化に由来し、結果として細胞膜の内表面に位置するチロシン残基をリン酸化する。リン酸化されたチロシン残基は直に細胞内のシグナル伝達タンパク質の結合部位になり、Ｐ８５のＳＨ２ドメインと結合することでＰ８５−Ｐ１１０複合体を細胞膜に集めて活性化させる。また、ほかの１種としてＲａｓとＰｌｌ０の直接結合により、Ｐ１３Ｋを活性化させる。
【０００４】
ＰＩ３Ｋが活性化された後、細胞膜において第２メッセンジャーＰＩＰａを生成し、ＰＩＰａを細胞内にＰＨドメインを含有するシグナル伝達タンパク質Ａｋｔとホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ−ｌ、ＰＤＫｌ）と結合し、ＰＤＫｌによるＡｋｔタンパク質のＳｅｒ４７３とＴｈｒ３０８のリン酸化を促進してＡｋｔの活性化を引き起こす。ＡｋｔはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも呼称され、相対分子質量が６０，０００のセリン／スレオニンキナーゼであり、ｖ−ａｋｔの同源物であり、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）及びプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）と類似性を有する。Ａｋｔは複数種の転写因子を直接リン酸化することができ、これら転写因子を制御することにより、アポトーシス遺伝子の発現を抑制して抗アポトーシス遺伝子の発現を向上させ、それにより細胞の生存を促進することができる。転写因子ＦＫＨＲＬＩがアポトーシス遺伝子Ｆａｓ−ｌとＢｉｍ等の転写を促進できると、Ａｋｔは活性化後に細胞膜から細胞核に転移してＦＫＨＲＬｌをリン酸化する。リン酸化されたＦＫＨＲＬｌは細胞核から輸送された後に細胞質タンパク質１４−３−３とキレート化して標的遺伝子に対する転写機能を失う。また、Ａｋｔも２種の転写因子であるＮＦ−κＢとＢｃｌ−２の正の調節をすることもできる。ＮＦ−ｋＢは多くの細胞因子や成長因子による細胞分化、アポトーシス及び生存に関わる。正常な状態では、ＮＦ−κＢは細胞質においてその抑制因子Ｉ−κＢと結合し、転写活性を失う。Ａｋｔはリン酸化によりＩＫＫ（１−κＢのキナーゼ）を活性化し、Ｉ−κＢのリン酸化、分解を引き起こし、更にＮＦ−κＢと分離し、放出された後のＮＦ−ｋＢが細胞核内に転座して目的遺伝子の発現を誘導する。ＡｋｔｌＫＫは仲介するＩ−κＢ分解とＮＦ−κＢ活性化に必ず必要で、ＮＦ−ｋＢが依存する遺伝子転写過程におけるキー調節物であり、腫瘍細胞の生存を促進する点において重要な作用を果たす。
【０００５】
アポトーシス遺伝子と抗アポトーシス遺伝子の発現に影響する以外、Ａｋｔはプロアポトーシスタンパク質Ｂａｄを直接リン酸化することで細胞の生存を促進することもできる。ＢａｄはＥＣｌ−２ファミリーにおけるアポトーシス誘導性タンパク質であり、Ｂｃｌ−２及びＥｃｌ−Ｋ等との結合と拮抗により細胞アポトーシスを促進する。Ａｋｔは直接又はＲａｆ−１とＰ６５ＰＡＫを介してＢａｄのＳｅｒｌ３６位での残基をリン酸化し、Ｂａｄと細胞質における１４−３−３タンパク質とをキレート化し、それによりＢａｄのミトコンドリア膜でのＢｃｌ−２又はＢｃｌ−ＸＩへの拮抗作用を停止し、放出された後のＢｃｌ−２又はＢｃｌ−ＸＩの抗細胞アポトーシス機能を回復させる。また、Ａｋｔはカスパーゼ−９（ｃａｓｐａｓｅ−９）の活性を直接阻害することもできる。プロカスパーゼ−９（ｐｒｏ−ｃａｓｐａｓｅ−９）はＡｋｔによりリン酸化された後に活性を失い、下流の信号を中断する。
【０００６】
ＷＯ０１０３４５６、ＷＯ２００３０７２５５７、ＷＯ２００５１１３５５４、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００６０４６０４０、ＷＯ２００７０４４７２９、ＷＯ２００８１４４４６３、ＷＯ２００９１１８２４において、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びその抗腫瘍活性を有する化合物が開示されている。
【０００７】
ＵＳ４８５３３８６では、アレルギー性疾患を治療するＮ６−二置換プリン誘導体が開示され、ＪＰ２００３−５５３７７Ａ、ＪＰ２００３−１１９１９７Ａでは、抗ウイルス活性を有する６−シクロプロピルアミノ−９Ｈプリン系化合物が開示されている。文献１（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００４年６９巻、３２１２−３２１５頁）では、抗炎症効果を有するグリコシル化プリン系誘導体が開示されている。文献２（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９８４年２７巻、１７５−１８１頁）では、真核細胞ＤＮＡαポリメラーゼの活性を有するＮ２−ブチルフェニル−２‘−デオキシプリン誘導体が開示されている。文献３（Ｔｅｔｒａｈｅｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、第３９巻、第１８２７−１８３０頁）では、２，６，９−三置換プリン誘導体が開示されている。ＣＮ１８８０３１５Ａでは、抗腫瘍作用を有するＮ２−キノリン又はイソキノリン置換プリン誘導体及びその製造方法が開示され、例えばＸＣ３０２、ＣＮ１０１２８９４４９Ａは抗腫瘍作用を有する２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体及びその製造方法を開示している。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は構造が式Ｉに示される２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、又はその水和物を提供するを目的とする。 
【０００９】
【化１】
2016529260.tif 000003
（式中、
Ｒ１は未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又はメトキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又は未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメチルカルボキシラート基又はカルボン酸基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメトキシ基で置換されたフェニル基；未置換モルホリノ基、未置換ピペラジニル基、未置換ピペリジニル基、未置換ピロリジニル基；ヒドロキシ基又はアミド基で置換されたピペリジニル基から選ばれるいずれか１種であり、
Ｒ２は水素原子であり、
Ｒ３は水素原子、テトラヒドロピラン、トリフルオロエチル基又はピペリジニル基から選ばれ、
Ｒ４は水素；未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基；未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；未置換フェニル基；メチルカルボキシラート基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、ビスＣ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルチオ基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基；ベンゾ［１，３］ジオキソリル基；未置換モルホリノ基；未置換ピペラジニル基；又はメチル基で置換されたピペラジニル基から選ばれ、
Ａは窒素又は酸素であるが、Ａが窒素である場合、Ｒ４≠水素である。）
【００１０】
本発明の好ましい技術方案では、Ｒ４はメチル基、エチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、パラメチルベンゾエート基、メタメチルベンゾエート基、オルトメトキシフェニル基、メタメトキシフェニル基、パラメトキシフェニル基、メタエトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、オルトメチルチオフェニル基、メタメチルチオフェニル基、メタフルオロフェニル基、パラフルオロフェニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、メチルピペラジニル基から選ばれるいずれかの１種である。
【００１１】
本発明の好ましい技術方案では、前記の薬学的に許容可能な塩は有機酸又は無機酸で得られた酸付加塩、又は有機アルカリ又は無機アルカリで得られたアルカリ付加塩から選ばれ、前記酸は塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸から選ばれるいずれかの１種が好ましい。
【００１２】
本発明の好ましい技術方案では、式Ｉに示される構造を有する化合物は以下から選ばれる：
１）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−モルホリンキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
２）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
４）Ｎ−（６−シクロペントキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
５）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（フェニル−１−イル）キノリン−６−アミン；
６）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（フェニル−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
７）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物；
８）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−エチルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物；
９）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−シクロプロピルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物；
１０）２−（４−（４−メトキシフェニル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラート；
１１）４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１２）２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラート；
１３）４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１４）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１５）４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１６）２−（４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラート；
１７）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１８）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラート；
１９）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−オール；
２０）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−アミド；
２１）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロプロパンメチルカルボキシラート；
２２）１−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸；
２３）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
２４）Ｎ−（６−フェノキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン；
２５）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン；
２６）４−（６−（６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）キノリン−４−イル）パラメチルベンゾエート；
２７）４−（６−（６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）キノリン−４−イル）メタメチルベンゾエート；
２８）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
２９）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３０）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−フルオロフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３１）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３２）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３３）Ｎ６−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３４）Ｎ６−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３５）２−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エタノール；
３６）Ｎ６−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３７）Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３８）Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
３９）３−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル−１−オール；
４０）Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４１）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−エトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４２）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４３）Ｎ２−（４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）キノリン−６−イル）−Ｎ６−シクロプロパン−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４４）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（２−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４５）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４６）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−（メチルチオ）フェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
４７）Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアンモニウム塩二水和ジ−メシラート；
４８）Ｎ−（６−シクロブチル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
４９）Ｎ−（６−シクロブチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５０）Ｎ６−（シクロペンチルメチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
５１）Ｎ６−イソプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
５２）４−フェニル−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
５３）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン；
５４）Ｎ−（６−（ペンチル−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５５）Ｎ６−シクロペンチル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
５６）Ｎ−（６−（シクロヘキシルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５７）Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンジメシラート二水和物；
５８）Ｎ−（６−モルホリン−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミン；
５９）Ｎ−（６−モルホリン−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンジメシラート二水和物；
６０）２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール。
【００１３】
本発明はまた式Ｉに示される構造を有する２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、又はその水和物と薬学的に許容可能な担体からなる薬物組成物を提供することを目的とする。
【００１４】
本発明の好ましい技術方案では、前記薬物組成物の剤型は錠剤、カプセル剤、丸剤、経口液体製剤、顆粒剤、散剤、注射剤、インプラント剤又は外用製剤から選ばれる１種である。
【００１５】
本発明の好ましい技術方案では、前記薬物組成物は、注射剤、輸液剤、冷凍乾燥粉剤、経口液体製剤、錠剤、カプセル、顆粒剤、丸剤、散剤、シロップ剤、合剤、噴霧剤、露剤、茶剤、ゲル剤、膏剤、リニメント剤、洗剤、塗布剤、燻蒸剤、座薬、貼付剤、膏剤、軟膏から選ばれるいずれかの１種である。
【００１６】
本分野に知られている製剤技術手段により本発明の薬物組成物を製造することができる。
【００１７】
必要に応じて、本発明の薬物組成物には薬学的に許容可能な担体を含んでもよく、前記薬学的に許容可能な担体の使用量、種類について漢方薬組成物における有効成分の物理的及び化学的性質、含有量、製剤のタイプ等の要因に応じて決められる。
【００１８】
本発明における薬学的に許容可能な担体は本分野において公知した上記製剤を製造するためによく使用される賦形剤又は添加剤である。よく使用される賦形剤又は添加剤は充填剤（希釈剤）、潤滑剤（流動促進剤又は接着防止剤）、分散剤、湿潤剤、接着剤、調整剤、可溶化剤、酸化防止剤、制菌剤、乳化剤等を含むが、それらに制限されない。そのうち、接着剤として、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、セルロース又はその誘導体、ゼラチンスラリー、澱粉スラリー又はポリビニルピロリドンであり、好ましくはセルロース誘導体は微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるいずれかの１種であり、好ましくは澱粉誘導体はカルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、コーンスターチから選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せであり、充填剤として、例えば乳糖、粉砂糖、デキストリン、澱粉又はその誘導体、セルロース又はその誘導体、無機カルシウム塩、ソルビトール又はグリシン等であり、好ましくは無機カルシウム塩は硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウムから選ばれ、好ましくはセルロース誘導体は微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるいずれかの１種であり、好ましくは澱粉誘導体はカルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、コーンスターチから選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せであり、潤滑剤として、例えばシリカ粉末、ステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダー、水酸化アルミニウム、ホウ酸、水素化植物油、ポリエチレングリコール等であり、崩壊剤として、例えば澱粉又はその誘導体、ポリビニルピロリドン又は微結晶性セルロースであり、好ましくは澱粉誘導体はカルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、コーンスターチから選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せであり、湿潤剤として、例えばドデシル硫酸ナトリウム、水又はアルコール等であり、酸化防止剤として、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ジブチル安息香酸等であり、制菌剤として、例えば０．５％フェノール、０．３％クレゾール、０．５％クロロブタノール等であり、Ｐｈ調整剤として、例えば塩酸、クエン酸、水酸化カリウム（ナトリウム）、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等であり、乳化剤として、例えばポリソルベート−８０、没食子酸祖ルビタン、プルロニックＦ−６８、レシチン、大豆レシチン等であり、可溶化剤として、例えばツイーン−８０、胆汁、グリセリン等である。
【００１９】
本発明は式Ｉに示される構造を有する２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、又はその水和物、及びその薬物組成物の腫瘍疾患を予防・治療する薬物の製造における応用を提供することを更なる目的とする。
【００２０】
本発明の好ましい技術方案では、前記腫瘍疾患は肺癌、肝癌、白血病、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、軟部組織肉腫、尿道癌、前立腺癌、リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫から選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せである。
【００２１】
本発明のほかの目的は式Ｉに示される構造を有する２，６−ジ含窒素置換プリン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、又はその水和物の製造方法を提供することであり、該製造方法は、
【００２２】
１）   化合物ａをｐ−トルエンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
塩の触媒で触媒しながら、先ずＲ３と反応させ、次にトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムである酸除去剤が存在する２０〜１００℃の条件下で、ＨＡ−Ｒ１と縮合して化合物ｂを調製するステップと、
【化２】
2016529260.tif 000004
２）   化合物ｂと化合物ｃを触媒、アルカリ、非プロトン性溶媒の作用下で、１５〜１
５０℃の条件において、触媒カップリング反応を発生させ、更に酸と塩を形成し、化合物ｄを得て、
【化３】
2016529260.tif 000005
式中、触媒カップリング反応では、トリ−ｏ−トリルホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３）、トリブチルホスフィン（Ｐ（Ｂｕ−ｔ）３）、２，２‘−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１‘−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、配位子式１−式１１化合物のうちのいずれかの１種が使用され、
【化４】
2016529260.tif 000006
【００２３】
前記触媒はＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎｉ（ＯＡｃ）２又は又はＮｉ／Ｃのパラジウム又はニッケル遷移金属触媒から選ばれ、
【００２４】
前記アルカリはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムから選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せであり、
【００２５】
酸と塩を形成する反応では、前記酸は塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸から選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せであるステップと、
【００２６】
３）   化合物ｄを炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムで中和し、化合物（Ｉ）を調製するステップとを含む。
【化５】
2016529260.tif 000007
（式中、
Ｒ１は未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又はメトキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐状アルキル基；又は未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメチルカルボキシラート基又はカルボン酸基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又はメトキシ基で置換されたフェニル基；未置換モルホリノ基；未置換ピペラジニル基；未置換ピペリジニル基；ヒドロキシ基又はアミド基で置換されたピペリジニル基；未置換ピロリジニル基であり、
Ｒ２は水素原子であり、
Ｒ３は水素原子、２，３−ジヒドロピラン、トリフルオロエチル基又はピペリジニル基であり、
Ｒ４は水素；未置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基；未置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；未置換フェニル；メチルカルボキシラート基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、ビスＣ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルチオ基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基；ベンゾ［１，３］ジオキソリル基；未置換モルホリノ基；未置換ピペラジニル基；又はメチル基で置換されたピペラジニル基であり、
Ａは窒素又は酸素であるが、Ａが窒素である場合、Ｒ４≠水素である。）
【００２７】
本発明の好ましい技術方案では、化合物ａとＲ３との反応モル比は１：１〜５、好ましくは化合物ａとＨＡ−Ｒ１のモル比は１：１〜５、更に好ましくは縮合反応温度は４０〜６０℃である。
【００２８】
本発明の好ましい技術方案では、化合物ｂと化合物ｃとのモル比は１：０．５〜２である。
【００２９】
本発明の好ましい技術方案では、カップリング反応温度は５５〜１２０℃であり、好ましくはマイクロ波により加熱される。
【００３０】
本発明の好ましい技術方案では、前記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメヒルエーテル、ジオキサン、ピリジン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＶ）、トルエン又はキシレンから選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せである。
【００３１】
本発明の好ましい技術方案では、化合物ｂと酸のモル比は１：１〜１０である。
【００３２】
本発明の好ましい技術方案では、前記酸は塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸から選ばれるいずれかの１種又はそれらの組合せである。
【００３３】
本発明の保護範囲を明らかに説明するため、本発明における式Ｉに示される構造を有する化合物及びその番号は以下の通りである。
【表１】
2016529260.tif 000008
2016529260.tif 000009
2016529260.tif 000010
2016529260.tif 000011
【００３４】
特に断りのない限り、本発明では、液体と液体の百分率に関し、前記百分率は体積／体積百分率であり、液体と固体の百分率に関し、前記百分率は体積／重量比率であり、固体と液体の百分率に関し、前記百分率は重量／体積百分率であり、残りは重量／重量比率である。
【００３５】
本発明のＮ２,Ｎ６−二置換プリン誘導体はＰＩ３Ｋ阻害活性を有するとともに、毒性が低く、抗癌スペクトルが広く、抗癌活性が高く、安定性に優れる等の利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、実施例と組み合わせて本発明を具体的に説明するが、本発明の実施例は本発明の技術方案を説明するものに過ぎず、本発明を限定するものではない。
【００３７】
実施例１  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（フェニル−１−イル）キノリン−６−アミンの製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化６】
2016529260.tif 000012
１）化合物Ｂの製造：
−１５℃〜０℃の条件下で、ＳＭ−１（２６０ｇ）の硫酸（３２０ｍｌ）溶液に硫酸（３２０ｍｌ）と硝酸（３２０ｍｌ）を添加し、室温で、混合物を３時間撹拌し、反応混合物を氷水に添加して濾過し、濾過ケーキ即ち化合物Ｂ（３２０ｇ、収率９５％）を得た。
２）化合物Ｃの製造：
化合物Ｂ（５ｇ）のオキシ塩化リン（３０ ｍｌ）溶液にＤＭＦ（０．１ｍｌ）を添加し、還流して３時間撹拌後、反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濃縮し、ＳＧＣで精製し（精製溶媒）、化合物Ｃ（３ｇ、収率５５ ％）を得た。
３）化合物１の製造
化合物Ｃ（３３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５２ｇ、４６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ｐｐｈ３）４（１８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流して１８時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮させ、ＳＧＣで精製し（精製溶媒）、化合物１（２２ｇ、収率５６％）を調製した。
４）化合物ＩＮＴＡ−１の製造：
化合物１（２０ｇ）のテトラヒドロフラン：メタノール（３００ｍｌ）の溶液に、ラネーニッケル（５ｇ）を添加し、水素ガスと室温の条件下で、１６時間撹拌し、反応混合物を濾過し、濾液で濃縮させ、ＳＧＣで精製し（精製溶媒）、化合物ＩＮＴＡ−１（１５ｇ、収率８８％）を調製した。
５）化合物２の製造：
化合物ＳＭ−３（１００ｇ、５２９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液に、ＴＨＰ（１１１ｇ、 １３２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流して半時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮させ、ＳＧＣで精製し（精製溶媒）、化合物２（１３０ｇ、収率９０％）を調製した。
６）化合物ＩＮＴＢ−１の製造：
０℃の条件下で、化合物２（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で０．５時間撹拌し、−１０℃で、２−プロパノール（２．４ ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮させ、ＳＧＣで精製し（精製溶媒）、化合物ＩＮＴＢ−１（９ｇ、収率８０％）を調製した。
７）化合物３の製造：
化合物ＩＮＴＢ−１（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＡ−１（２．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、リン酸カリウム（７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンガスで還流して２０時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮させ、ＳＧＣで精製し（精製溶媒）、化合物３（１．９ｇ、収率４５％）を調製した。
８）化合物ＭＥＤ１００７−５１の製造
化合物３（１．３ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸（５ｍｌ）を添加し、室温下で混合物を５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨを８に調整し、濾過して濾過ケーキを乾燥させ、化合物ＭＥＤ１００７−５１（０．９５ｇ、収率９３％）を調製した。
【表２】
2016529260.tif 000013
2016529260.tif 000014
【００３８】
実施例２  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（フェニル−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラートの製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化７】
2016529260.tif 000015
化合物ＭＥＤ１００７−５１（１７ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（８．２ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で１６時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、ＭＥＤ１００７−１０８（２２ｇ、収率８８％）を調製した。
分子式：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、分子量：５９０．６７。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３９５（ｓ１Ｈ）、 ９．１５４−９．１４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．８２０ （ｓ １Ｈ）、 ８．６０２−８．５４６ （ｔ、 ２Ｈ）、 ８．３２７−８．３０４ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９５６−７．９４２ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７４３−７．６９１ （ｍ、 ５Ｈ）、 ５．０４９ （ｓ、 １Ｈ）、 ２．９３０ （ｓ、 ６Ｈ）、 １．２７２ （ｓ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３９７．２ ［Ｍ＋１］＋
【００３９】
実施例３  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−モルホリンキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造 
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化８】
2016529260.tif 000016
１）三つ口フラスコに化合物Ｃ（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１２５ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、真空条件下で、化合物ＳＭ−４（モルホリン、１０４μｌ、１．２ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍｌ）を順に添加した後、１００℃の条件下で３時間反応させ、冷却し、酢酸エチルを添加し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィ（カラムクロマトグラフィ溶離液は石油と酢酸エチルの混合物（１：３）である）で精製し、化合物４（１５８ｍｇ）を調製した。
２）化合物４（１５８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、真空条件下で、パラジウム／カーボン（１６ｍｇ）を添加し、室温で撹拌して混合物を３時間反応させ、濾過して濾液を濃縮させ、化合物ＩＮＴＡ−２の粗製品を１４０ｍｇ得た。
３）三つ口フラスコに化合物ＩＮＴＡＢ−２（１４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＡ−２（１３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、真空条件下でトルエンを添加し、混合物を１００℃で一晩反応させ、冷却して濾過し、濾液を薄層クロマトグラフィー（薄層展開液はジクロロメタンとメタノールの混合液（１０：１）である）により精製し、化合物５を調製した。
４）化合物５を１Ｎの塩酸水溶液に懸濁し、室温で２時間撹拌し、濾過して濾過ケーキを水とジクロロメタンで洗浄し、ＭＥＤ１００７−３２（１０５ｍｇ、収率４５％）を調製した。
分子式：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ；分子量：４０２．４５；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．３８８ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．２７１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．４９２−８．４８１ （ｄ、 Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３９６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３２８ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８４３−７．８２４ （ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８０２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．６０５ （ｓ、 １Ｈ）、 ６．８８４−６．８７０ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．９１５ （ｓ、 ４Ｈ）、 ３．１６９ （ｓ、 ４Ｈ）、 １．２２９（ｓ、 １Ｈ）、 ０．７６０ （ｍ、 ２Ｈ）、 ０．６６９ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０３ ［Ｍ＋１］＋
【００４０】
実施例４  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化９】
2016529260.tif 000017
１）三つ口フラスコに化合物Ｃ（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１２５ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、真空条件下で、化合物ＳＭ−５（１０４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍｌ）を順に添加し、混合物を１００℃で３時間反応させ、冷却させて酢酸エチルを添加した後、濾過して濾液を減圧濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィ（カラムクロマトグラフィ溶離液は石油と酢酸エチルの混合物（１：３）である）により精製し、化合物６（１５８ｍｇ）を調製した。
２）化合物６（１５８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、真空条件下でパラジウム／カーボン（１６ｍｇ）を添加し、室温下で撹拌して混合物を３時間反応させ、濾過して濾液を濃縮させ、化合物２６の粗製品を１４０ｍｇ得た。
３）三つ口フラスコに化合物８（１４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、化合物２６（１３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、真空条件下でトルエンを添加し、混合物を１００℃で一晩反応させ、冷却して濾過し、濾液を薄層クロマトグラフィー（薄層展開液はジクロロメタンとメタノールの混合液（１０：１）である）により一部の溶液を精製し、化合物２９を得た。
４）化合物２９を４Ｎの塩酸メタノール溶液に懸濁させ、室温で２時間撹拌し、濾過して濾過ケーキを水とジクロロメタンで洗浄し、ＭＥＤ１００７−３３（１０５ｍｇ、収率４５％）を調製した。  
分子式：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ９；分子量：４０１．４７；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．４０４ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．２６６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．４６１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３８４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２８４ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８２１−７．８０２ （ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７８１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．６０２ （ｓ、 １Ｈ）、 ６．８３８ （ｓ、 １Ｈ）、 ３．０９０ （ｓ、 ４Ｈ）、 ３．０１７ （ｓ、 ４Ｈ）、 １．２２８（ｓ、 １Ｈ）、 １．１６０（ｓ、 １Ｈ）、 ０．７４８ （ｍ、 ２Ｈ）、 ０．６５８ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０２ ［Ｍ＋１］＋
【００４１】
実施例５  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミンの製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化１０】
2016529260.tif 000018
１）三つ口フラスコに化合物ＩＮＴＢ−１（１４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＡ−４（１３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、真空条件下でトルエンを添加し、混合物を１００℃で一晩反応させ、冷却して濾過し、濾液を薄層クロマトグラフィー（薄層展開液はジクロロメタン：メタノールの混合液（１０：１）である）により精製し、化合物８を調製した。
２）化合物８を４Ｎの塩酸メタノール溶液に懸濁させ、室温で２時間撹拌し、濾過して濾過ケーキを水とジクロロメタンで洗浄し、ＭＥＤ１００７−３４（６８ｍｇ、収率４５％）を調製した。
分子式：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ；分子量：３２０．３５；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９１９ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．７０２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．６９９ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．５７１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１４０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０５７ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９８２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９２１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．４４２ （ｓ、 １Ｈ）、 ５．６３８（ｓ、 １Ｈ）、 １．４６１ （ｓ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２１ ［Ｍ＋１］＋
【００４２】
実施例６  Ｎ−（６−シクロペントキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミンの製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化１１】
2016529260.tif 000019
１）化合物ＳＭ−６（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、更に化合物２（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、更に食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、濃縮物をＳＧＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、化合物９（３００ｍｇ、収率８６％）を調製した。
２）化合物９の懸濁液（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、窒素ガスの環境において１２時間還流反応し、室温まで冷却し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、更に食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、濃縮物をＰｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、化合物１０（１００ｍｇ、収率６８％）を調製した。
３）化合物１０（１００ ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）混合物に塩酸／ジオキサン（５ｍｌ）を添加し、室温で撹拌して２時間反応させ、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、更に水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｎ）及び食塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、濃縮物をＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し（精製溶媒）、ＭＥＤ１００７−３５（１８ｍｇ）を調製した。
分子式：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ；分子量：３４６．３９；
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．９ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．７０８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７０４−８．６９５ （ｄ、 Ｊ＝３．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．５８５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５６−８．１３６ （ｄ、 Ｊ＝８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０５８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０１０−７．９８７（ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、７．９２４−７．９０１（ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４６１−７．４３０ （ｍ、 １Ｈ）、 ５．７４７（ｓ、 １Ｈ）、 ２．１２１−２．０８８ （ｔ、 ２Ｈ）、 １．８９３−１．８６０（ｄ、 Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 １．８０５−１．７７８ （ｔ、 ２Ｈ）、 １．６８６−１．６７２（ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４７ ［Ｍ＋１］＋
【００４３】
実施例７  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物の製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化１２】
2016529260.tif 000020
１）化合物ＩＮＴＡ−５（２４３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（４５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、有機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、化合物１１（２５０ｍｇ、収率３９％）を調製した。
２）化合物１１（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温下で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、化合物１２（１４０ｍｇ、収率７０％）を調製した。
３）化合物１２（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃の条件下で、メタンスルホン酸（１５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で一晩撹拌し、濾過して濾過ケーキを真空乾燥し、ＭＥＤ１００７−１１３（１００ｍｇ、収率４２％）を調製した。
分子式：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・２Ｈ２Ｏ；分子量：３３１．３７。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１６４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９７５ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．９６１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．４６９ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．２８２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１２３ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９１４ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．１６８ （ｂ、 １Ｈ）、 ２．９０２ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４９９ （ｓ、 ６Ｈ）、 ０．８７１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ０．７１９ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００４４】
実施例８  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−エチルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物の製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化１３】
2016529260.tif 000021
１）化合物ＩＮＴＡ−６（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、 ０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して有機層を濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）により精製し、化合物３（１４０ｍｇ、収率：７１％）を調製した。
２）化合物１３（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、混合物を室温下で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、化合物１４（６０ｍｇ、収率５４％）を調製した。
３）化合物４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃の条件下で、メタンスルホン酸（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で一晩撹拌し、濾過して濾過ケーキを真空乾燥し、ＭＥＤ１００７−１１４（２５ｍｇ、収率２５％）を調製した。
分子式：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・２Ｈ２Ｏ；分子量：３４５．４０。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０３０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９８６ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．５０９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．１１１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．８７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．２８２ （ｑ、 Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．１５８ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．３３８ （ｓ、 ６Ｈ）、 １．４１５ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ０．８４９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ０．７１８ （ｍ、 ２Ｈ）． 
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．５ ［Ｍ＋１］＋．
【００４５】
実施例９  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−シクロプロピルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンジメシラート二水和物の製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化１４】
2016529260.tif 000022
１）化合物ＩＮＴＡ−７（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２８０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、有機層を濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、化合物３（１３０ｍｇ、収率７１％）を得た。
２）化合物１５（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１６（６０ｍｇ、収率５８％）を得た。
３）化合物１６（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃の条件下で、メタンスルホン酸（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１１５（３０ｍｇ、収率３０％）を得た。
分子式：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・２Ｈ２Ｏ；分子量：３５７．４１。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１７７ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．３３１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９２５ （ｄ、 Ｊ ＝ ６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．７６７ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．４９３ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．３０８ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、 ８．１６４ （ｄ、 Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５２５ （ｄ、 Ｊ ＝ ６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．１０１ （ｂｒ ｓ、 １Ｈ）、 ２．７６０ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．３３８ （ｓ、 ６Ｈ）、 １．４７５ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．２４９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ０．８５８ （ｄ、 Ｊ ＝ ６Ｈｚ、 ２Ｈ）、０．７０４ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５８．５ ［Ｍ＋１］＋．
【００４６】
実施例１０  ２−（４−（４−メトキシフェニル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラートの製造
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
【化１５】
2016529260.tif 000023
１）化合物ＩＮＴＡ−８（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１（３３．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．８ｍｇ、 ０．０２７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１７（６０ｍｇ、収率８８％）を得た。
２）化合物１７（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１８（３０ｍｇ、収率５８％）を得た。
３）化合物４（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物５（１０ｍｇ、収率３８％）を得た。
分子式：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏ２・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量：４９７．１３。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．６２１ （ｂ、 １Ｈ）、 ９．８５４ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．１３３ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．８２１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３３８ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．８５５ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ、 １Ｈ）、７．７２８ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．２８４ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．８９３ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．３６９ （ｓ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８５．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００４７】
実施例１１  ４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラートの製造
方案：
【化１６】
2016529260.tif 000024
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−９（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０７６ ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１９（１００ｍｇ、収率５０％）を得た。
２）化合物１９（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、更に混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２０（３０ｍｇ、収率３６％）を得た。
３）化合物２０（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１３３（１５ｍｇ、収率４０％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ３・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量：５５３．４５。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．１７３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．８６９ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、８．７１０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．５０３ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１７１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．８３２ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２１０ （ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０５５ （ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．０４７ （ｄ、 Ｊ ＝ ６Ｈｚ、 ２Ｈ）、５．２５０ （ｓ、 １Ｈ）、 ２．６１３ （ｓ、 ６Ｈ）、 １．３２０ （ｍ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４１．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００４８】
実施例１２  ２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラートの製造
方案：
【化１７】
2016529260.tif 000025
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＢ−１（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＡ−１０（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、 酢酸パラジウム（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２１（３００ｍｇ、収率８７％）を得た。
２）化合物２１（３００ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２２（１７０ｍｇ、収率６８％）を得た。
３）化合物２２（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１３４（５０ｍｇ、収率２５％）を得た。
分子式：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏ２・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量：４８０．５０。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．４０５ （ｂ、 １Ｈ）、 ９．７０７ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．０６７ （ｄ、 Ｊ ＝２ ．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．６５４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７０ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．２４４ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１５１ （ｄ、 Ｊ ＝ １．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７８７ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５８９ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２５０ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２０２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．１９３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．８５７ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．３８５ （ｓ、 ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８５．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００４９】
実施例１３  ４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラートの製造
【化１８】
2016529260.tif 000026
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＢ−１（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＡ−１１（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２３（１００ｍｇ、収率５０％）を得た。
２）化合物２３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２４（３０ｍｇ、収率３６％）を得た。
３）化合物２４（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１３５（１５ｍｇ、収率４０％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ６Ｏ・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量：４１４．４３。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．９８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７５ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．５５−８．６０ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．２３ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８３−７．９３ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．４７−７．５１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ５．３０ （ｍ、 １Ｈ）、 １．３９０ （ｍ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１５ ［Ｍ＋１］＋．
【００５０】
実施例１４  ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラートの製造
方案：
【化１９】
2016529260.tif 000027
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＢ−１（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＡ−１２（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２５（１００ｍｇ、収率５０％）を得た。
２）化合物２５（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２６（３０ｍｇ、収率３６％）を得た。
３）化合物２６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１３６（１５ｍｇ、収率４０％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ６Ｏ・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量：４１４．４３。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７５ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．５５−８．６０ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．１４ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８５ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．６１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．３６−７．４９ （ｍ、 ３Ｈ）、 ５．２３ （ｍ、 １Ｈ）、 １．３０ （ｍ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１５ ［Ｍ＋１］＋．
【００５１】
実施例１５  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミン−メシラートの製造
方案：
【化２０】
2016529260.tif 000028
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＢ−１（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＡ−１３（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２７（１５０ｍｇ、収率５０％）を得た。
２）化合物２７（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄して 、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２８（４０ｍｇ、収率３２％）を得た。
３）化合物２８（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１３７（１８ｍｇ、収率３７％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量：５６９．５。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．２９１ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．０６４ （ｍ、 ２Ｈ）、８．５７０ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．３０５ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．９９７ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．４０６ （ｍ、 ２Ｈ）、、 ７．２９８ （ｄ、 Ｊ＝８．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ４．９１６ （ｓ、 １Ｈ）、 ３．９５０ （ｍ、 ６Ｈ）、 ２．７３１ （ｓ、 ６Ｈ）、 １．３７７ （ｍ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５７．５ ［Ｍ＋１］＋．
【００５２】
実施例１６  ２−（４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）キノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オール−メシラートの製造
方案：
【化２１】
2016529260.tif 000029
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＢ−１（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＡ−９（３５．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．８ｍｇ、 ０．０２７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１９（６０ｍｇ、収率８５％）を得た。
２）化合物２０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物４（２８ｍｇ、収率５８％）を得た。
３）化合物２０（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）水溶液に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、更に混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１３９（１１ｍｇ、収率３１％）を得た。
分子式：Ｃ２１Ｈ１４Ｎ６Ｏ３・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ；分子量：５１１．３７。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．７５８ （ｂ、 １Ｈ）、 ９．９７４ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．１５１ （ｄ、 Ｊ＝５．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．９６３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７０ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．９２１ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３３２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．２５９ （ｓ、 ２Ｈ）、 ６．１９７ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．４０５ （ｓ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９９．２ ［Ｍ＋１］＋．
【００５３】
実施例１７  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラートの製造
方案：
【化２２】
2016529260.tif 000030
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＢ−１（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＡ−３（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０４．５ｍｇ、 ０．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４４２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加し、分離して有機層を取り、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２９（２２３ｍｇ、収率６８％）を得た。
２）化合物２９（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌し、水を添加して混合物を希釈した後、抽出液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、更にＰｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物３０（６０ｍｇ、収率４０％）を得た。
３）化合物３０（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）在エタノール（５ｍＬ）と水の混合溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、更に濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１４２（８０ｍｇ、収率９０％）を得た。
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、分子量：５９６．６８
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．４６９−８．４５５ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９９０ （ｓ、 ２Ｈ）、 ７．８４７−７．８２４ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．０９１−７．０７７ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５８６−５．５５５ （ｔ、 １Ｈ）、 ３．７０３−３．６９１ （ｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ、 ４Ｈ）、 ３．６０３−３．５９１ （ｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ、 ４Ｈ）、 １．３９２（ｓ、 ３Ｈ）、 １．３７６ （ｓ、 ３Ｈ）、 １．１８５ （ｓ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０５．５ ［Ｍ＋１］＋．
【００５４】
実施例１８  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミン−メシラートの製造
【化２３】
2016529260.tif 000031
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＢ−１（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＡ−１４（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４４２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して茶色の固体化合物３１（１９０ｍｇ、収率６７％）を得た。
２）化合物３１（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体３２（８８ｍｇ、収率５７％）を得た。
３）化合物３２（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水の混合溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、更に濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１４３（２０ｍｇ、収率１５％）を得た。
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、分子量：６１０．２
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．２０３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７７７−８．７６１ （ｄ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．７１２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．５０７ （ｓ、 ２Ｈ）、 ８．１１６−８．０９３ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３８０−７．３６３ （ｄ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．６４１ （ｓ、 １Ｈ）、 ４．２８３−４．２８１ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．１６８ （ｓ、 ４Ｈ）、 ２．９６２（ｓ、 ４Ｈ）、 ２．３５７ （ｓ、 ６Ｈ）、 １．４５７ （ｓ、 ３Ｈ）、 １．４４２（ｓ、 ３Ｈ） ．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１９．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００５５】
実施例１９  １−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【化２４】
2016529260.tif 000032
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物２（０．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、加える化合物２（０．３ｇ、 ３．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ （０．７ｇ、 ５．２ｍｍｏｌ）。将得られた混合物在室温下撹拌する１０時間。水を添加して混合物を希釈して更に酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、ＳＧＣで精製して茶色固体化合物ＩＮＴＢ−３（０．７５ｇ、収率８５％）を得た。
２）化合物ＩＮＴＡ−１（５４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−３（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１４ｍｇ、 ０．６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、ＳＧＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して茶色固体化合物３３（５００ｍｇ、収率５０％）を得た。
３）化合物３３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）と４Ｎ塩酸（２ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して混合物を希釈し、更に酢酸エチルで抽出する。炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで混合した有機相を乾燥させる。乾固するまで濃縮させ、ＳＧＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−１４８（３０ｍｇ、収率３８％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ、分子量：４３７．２０
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２８５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７７１−８．７６１ （ｄ、 Ｊ＝４．０Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３１２−８．３０８ （ｄ、 Ｊ＝１．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２６６−８．２４３ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０３４−８．０１１ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８８１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．６５７−７．５８６ （ｍ、 ５Ｈ）、 ７．３７４−７．３６３ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ４．７５８ （ｓ、 ２Ｈ）、 ３．７４２ （ｓ、 １Ｈ）、 １．７８５−１．７６１ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３４２（ｍ、 ４Ｈ） ．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３８．３ ［Ｍ＋１］＋
【００５６】
実施例２０  １−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−３−アミドの製造
【化２５】
2016529260.tif 000033
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物２（０．７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＳＭ−８（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で１０時間撹拌する。水を添加して混合物を希釈して更に酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、ＳＧＣで精製して茶色固体化合物ＩＮＴＢ−４（０．８ｇ、収率８５％）を得た。
２）化合物ＩＮＴＡ−１（５４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−４（８１０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、ＳＧＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して茶色固体化合物３４（２４０ｍｇ、収率２０％）を得た。
３）化合物３４（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して混合物を希釈して更に酢酸エチルで抽出する。炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで混合した有機相を乾燥させる。乾固するまで濃縮させ、ＳＧＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体（ＭＥＤ１００７−１４９）（２５ｍｇ、収率４０％）を得た。
分子式：Ｃ２６Ｈ２４Ｎ８Ｏ、分子量：４６４．２１
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．２０６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７１０−８．６９９ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３１４−８．２９４ （ｄ、 Ｊ＝８．０Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１５０ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９６９−７．９４６ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８０９ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．６２２−７．５２９ （ｍ、 ５Ｈ）、 ７．３４２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．３１６−７．３０５ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８４９ （ｓ、 １Ｈ）、 ３．１５７−３．１４０ （ｍ、 ２Ｈ）、 ２．３３８−２．３１１ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．８８３−１．８５９ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．６４４−１．６２０ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．３５９−１．３３５ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６５．４ ［Ｍ＋１］＋
【００５７】
実施例２１  １−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロプロパンメチルカルボキシラートの製造
【化２６】
2016529260.tif 000034
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物２（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＳＭ−９（０．７２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．４ ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を５０℃で５０時間撹拌し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、ＳＧＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して茶色固体化合物ＩＮＴＢ−５（０．９ ｇ、収率７５％）を得た。
２）化合物ＩＮＴＡ−１（３１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−５（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、ＳＧＣ（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して茶色固体化合物３５（５３５ｍｇ、収率６５％）を得た。
３）化合物３５（５３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまで濃縮させ、ＳＧＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体（ＭＥＤ１００７−１５１）（３００ｍｇ、収率６５％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２、分子量：４５１．１８
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２．１ ［Ｍ＋１］＋．
【００５８】
実施例２２  １−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）シクロプロパンカルボン酸の製造
【化２７】
2016529260.tif 000035
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
０℃で化合物ＭＥＤ１００７−１５１（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液にバッチ式で水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で５０時間撹拌し、塩酸溶液でｐＨを５に調整し、濾過して乾燥させ、ＭＥＤ１００７−１５２（４０ｍｇ、収率６０％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ７Ｏ２；分子量：４３７．１６。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．１ （ｂ、 １Ｈ）、 ９．１５７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．６９９ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９２８−７．３０７ （ｍ、 １０Ｈ）、 １．４０４ （ｓ、 １Ｈ）、 １．１１４ （ｓ、 １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３８．１ ［Ｍ＋１］＋． 
【００５９】
実施例２３  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化２８】
2016529260.tif 000036
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−２（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる、濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物３６（５０ｍｇ、収率３９％）を得た。
２）化合物３６（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して黄色固体化合物ＭＥＤ１００７−３１（２５ｍｇ、収率６１％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ７、分子量：３９３．４４
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７７ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８７５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７６１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ６．８４６ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５６−５．５８６ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．１９３−３．２０９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．０８６−３．０９６ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９４．３ ［Ｍ＋１］＋。
【００６０】
実施例２４  Ｎ−（６−フェノキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンの製造
【化２９】
2016529260.tif 000037
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−３（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−６（１０１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物３７（１０１ｍｇ、収率５３％）を得た。
２）化合物３７（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−５４（９ｍｇ、収率１１％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ８Ｏ、分子量：４３８．４８
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６４６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．４３１−８．４７２ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．０１２ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７３１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３８３−７．４２１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１８１−７．２６２ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．９２０−３．９３０ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．２００−３．２１５ （ｍ、 ４Ｈ）。 
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３９ ［Ｍ＋１］＋
【００６１】
実施例２５  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−アミンの製造
【化３０】
2016529260.tif 000038
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−３（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物２（９０ｍｇ、０．３０５ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９８ｍｇ、 ０．６１ｍｍｏｌ）に添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物３８（８０ｍｇ、収率４５％）を得た。
２）化合物３８（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−５８（２５ｍｇ、収率４６％）を得た。
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ、分子量：４０４．４７
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７７ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８７５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７６１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ６．８４６ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５６−５．５８６ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．１９３−３．２０９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．０８６−３．０９６ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３７９ （ｄ、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０５ ［Ｍ＋１］＋
【００６２】
実施例２６  ４−（６−（６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）キノリン−４−イル）パラメチルベンゾエートの製造
【化３１】
2016529260.tif 000039
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物２（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物３９（５０ｍｇ、収率２６％）を得た。
２）化合物３９（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−５９（１０ｍｇ、収率２４％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２、分子量：４５１．４８
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５９６ （ｄ、 Ｊ＝４．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３８４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０６１−８．１２４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．９００ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６２４−７．７０３ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．２９５ （ｄ、 Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．８８４ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．２９３ （ｓ、 １Ｈ）、 １．１８７ （ｓ、 １Ｈ）、 ０．３７７−０．４６９ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ｍ／ｚ）：ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２ ［Ｍ＋１］＋
【００６３】
実施例２７  ４−（６−（６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）キノリン−４−イル）メタメチルベンゾエートの製造
【化３２】
2016529260.tif 000040
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１６（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４０（５０ｍｇ、収率２６％）を得た。
２）化合物４０（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６０（１１ｍｇ、収率２６％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ７Ｏ２、分子量：４５１．４８
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５９９ （ｄ、 Ｊ＝４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３５２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０７０−８．１３２ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．９０７ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５９２−７．７７２ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．２９０ （ｄ、 Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．８３６ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．３４６ （ｓ、 １Ｈ）、 １．１８８ （ｓ、 １Ｈ）、 ０．３８６−０．５０６ （ｍ、 ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２ ［Ｍ＋１］＋
【００６４】
実施例２８  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化３３】
2016529260.tif 000041
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１０（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４１（６０ｍｇ、収率３０％）を得た。
２）化合物４１（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６１（１０ｍｇ、収率２４％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ、分子量：４２３．４７
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６５９ （ｄ、 Ｊ＝２．８Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．１１２ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９７８ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８２２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．４６７ （ｔ、 Ｊ＝８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３６０ （ｄ、 Ｊ＝８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１５８ （ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０８５ （ｄ、 Ｊ＝８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．８６９ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．３６５ （ｓ、 １Ｈ）、 ２．４２９ （ｓ、 １Ｈ）、０．４７９−０．６１８ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２４ ［Ｍ＋１］＋
【００６５】
実施例２９  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化３４】
2016529260.tif 000042
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−８（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４２（５０ｍｇ、収率２７．５％）を得た。
２）化合物４２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６３（２０ｍｇ、収率４７．６％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ、分子量：４２３．４７
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６８４ （ｓ、 １Ｈ）、 δ ８．６４７ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０９３ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９７７ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８２４ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．５６２ （ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３５０ （ｄ、 Ｊ＝８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１３７ （ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．９１８ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４３７ （ｓ、 １Ｈ）、 ０．４７９−０．６０１ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２４ ［Ｍ＋１］＋．
【００６６】
実施例３０  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−フルオロフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化３５】
2016529260.tif 000043
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１１（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４３（３０ｍｇ、収率１６．８％）を得た。
２）化合物４３（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６４（７ｍｇ、収率２８．４％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ７、分子量：４１１．４３
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６９８ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ８．５０２ （ｓ、 １Ｈ）、 δ ８．２２５ （ｄ、 Ｊ＝９．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．００８ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６１１ （ｑ、 Ｊ１＝１４．０ Ｈｚ、 Ｊ２＝７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４４６ （ｄ、 Ｊ＝７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３６８−７．３９９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．２９３ （ｔ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ２．４８１−２．５１２ （ｍ、 １Ｈ）、 ０．５２７−０．６７４ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１２ ［Ｍ＋１］＋．
【００６７】
実施例３１  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化３６】
2016529260.tif 000044
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
化合物ＩＮＴＡ−１（７９．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−７（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）とＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製してピンク色の固体化合物ＭＥＤ１００７−６５（４０ｍｇ、収率２３．４％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ７、分子量：４７５
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．８５８ （ｓ、 １Ｈ）、 δ ８．６８０ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９７６ （ｄｄ、 Ｊ１＝９．２ Ｈｚ、 Ｊ２＝１６．４ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．８５６ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．５５１−７．６００ （ｍ、 ５Ｈ）、 ７．３６２ （ｄ、 Ｊ＝４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ４．６６１ （ｄｄ、 Ｊ１＝８．８ Ｈｚ、 Ｊ２＝１７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ２．５９３ （ｓ、 １Ｈ）、 ０．５３６−０．６９１ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７６．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００６８】
実施例３２  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化３７】
2016529260.tif 000045
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−８（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝８：１）で精製して茶色固体化合物３（５０ｍｇ、収率３８％）を得た。
２）化合物４４（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６６（１５ｍｇ、収率３３％）を得た。
分子式：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ８、分子量：４７６．５８
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７７ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８７５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７６１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ６．８４６ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５６−５．５８６ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．１９３−３．２０９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．０８６−３．０９６ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３７９ （ｄ、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９４．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００６９】
実施例３３  Ｎ６−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化３８】
2016529260.tif 000046
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（６８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−９（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製して茶色固体化合物４５（５０ｍｇ、収率３１．９％）を得た。
２）化合物４５（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６７（１６ｍｇ、収率３８．４％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏ、分子量：４２５．４９
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７７ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８７５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７６１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ６．８４６ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５６−５．５８６ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．１９３−３．２０９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．０８６−３．０９６ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３７９ （ｄ、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ、 ６Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２６．３ ［Ｍ＋１］＋
【００７０】
実施例３４  Ｎ６−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン −６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化３９】
2016529260.tif 000047
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１０（１１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４６（４５ｍｇ、収率２５％）を得た。
２）化合物４６（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６８（１０ｍｇ、収率２７％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ、分子量：４１１．４６
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７６１ （ｄ、 Ｊ＝４．０ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．４１０ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９５６−８．２２７ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．３８４−７．６０７ （ｍ、 ７Ｈ）、 ３．２８９−３．４４１ （ｍ、 ７Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１２．２ ［Ｍ＋１］＋．
【００７１】
実施例３５  ２−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エタノールの製造
【化４０】
2016529260.tif 000048
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
化合物ＩＮＴＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１１（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４７（７０ｍｇ、収率３３％）を得た。
化合物４７（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−６９（３０ｍｇ、収率５２％）を得た。
分子式：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７Ｏ、分子量：３９７
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６９５ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ８．４５２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０９１ （ｄ、 Ｊ＝１０．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．００４ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８１９ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．５４９−７．６２９ （ｍ、 ５Ｈ）、 ７．３９２（ｄ、 Ｊ＝４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．６２４−３．６４８ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．３６６ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９８．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００７２】
実施例３６  Ｎ６−（２−アミノエチルｌ）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４１】
2016529260.tif 000049
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１１（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４８（５０ｍｇ、収率１９．１％）を得た。
２）化合物４８（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−７０（２０ｍｇ、収率５８．８％）を得た。
分子式：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８、分子量：３９６
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．９８１ （ｄ、 Ｊ＝５．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ８．５９７−８．６４９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．３７７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２４２ （ｄ、 Ｊ＝９．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９２１ （ｄ、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７２１−７．７８４ （ｍ、 ５Ｈ）、 ３．６６４ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．８１７ （ｔ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９７．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００７３】
実施例３７  Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−（３−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４２】
2016529260.tif 000050
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１０（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１３（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物４９（５０ｍｇ、収率２７％）を得た。
２）化合物４９（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−７１（１０ｍｇ、収率２４％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ、分子量：４３７．５０
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５５８ （ｄ、 Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．４０９ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７０８−８．００２ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．２７７−７．４１４ （ｍ、 ２Ｈ）、 ６．９９６−７．１００ （ｍ、 ３Ｈ）、 ３．７５９ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．２４９ （ｓ、 １Ｈ）、 ２．１６９−２．２００ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．８０３−１．８５０ （ｍ、 ２Ｈ）、 ４．５７５−１．６４９ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３８．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００７４】
実施例３８  Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４３】
2016529260.tif 000051
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１２（１０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１３（１３８．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、 ０．０４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物５０（６０ｍｇ、収率２６．１％）を得た。
２）化合物５０（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−７２（１０ｍｇ、収率２０．１％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ７、分子量：４２５
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５６３ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ８．２９８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０６２ （ｄ、 Ｊ＝８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９１４ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７３２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．５８１−７．６２１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．２５８−７．３１８ （ｍ、 ３Ｈ）、 ４．２１８ （ｔ、 Ｊ＝７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ２．２１８−２．２５１ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．８６５−１．８９５ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．６５６−１．６８４ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４６．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００７５】
実施例３９  ３−（２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル−１−オールの製造
【化４４】
2016529260.tif 000052
１）化合物ＩＮＴＡ−１（７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−１４（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して茶色固体化合物５１（４５ｍｇ、収率２８．４％）を得た。
２）化合物５１（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−７３（１４ｍｇ、収率３７．４％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ、分子量：４１１．４６
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７７ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８７５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７６１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ６．８４６ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５６−５．５８６ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．１９３−３．２０９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．０８６−３．０９６ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３７９ （ｄ、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１２．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００７６】
実施例４０  Ｎ６−シクロブチル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）− ９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４５】
2016529260.tif 000053
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−１３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製して茶色固体化合物５２（４５ｍｇ、収率２８．６％）を得た。
２）化合物５２（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−７５（１５ｍｇ、収率４０．５％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７、分子量：４０７．４７
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７７ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８７５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７６１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ６．８４６ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５６−５．５８６ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．１９３−３．２０９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．０８６−３．０９６ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３７９ （ｄ、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０８．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００７７】
実施例４１  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−エトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４６】
2016529260.tif 000054
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１７（１９８ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−２（２００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、 ０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して黄色固体化合物５３（６０ｍｇ、収率４４％）を得た。
２）化合物５３（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を塩酸で飽和したメタノール（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−８３（９ｍｇ、収率１７．８％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ、分子量：４３７．５
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ ８．４４５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７７ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８７５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７６１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ６．８４６ （ｄ、 Ｊ＝５．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５６−５．５８６ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．１９３−３．２０９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ３．０８６−３．０９６ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．３７９ （ｄ、 Ｊ＝６．０ Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３８．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００７８】
実施例４２  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４７】
2016529260.tif 000055
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１３（１１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物５４（１００ｍｇ、収率４２．６％）を得た。
２）化合物５４（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を２Ｎの塩酸メタノール（５ ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−８４（１５ｍｇ）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ２、分子量：４５３．５
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６８６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．５１８ （ｄ、 Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ７．９４４ （ｄ、 Ｊ＝８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８５０ （ｄ、 Ｊ＝８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７２０ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．２４３ （ｄ、 Ｊ＝４．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．０２０−７．０９２ （ｍ、 ３Ｈ）、 ３．８２８ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．７５３ （ｓ、 ３Ｈ）、３．２２２ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．３５０ （ｓ、 １Ｈ）、１．１８４ （ｓ、 １Ｈ）、 ０．３５８−０．４７１ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５４．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００７９】
実施例４３  Ｎ２−（４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）キノリン−６−イル）−Ｎ６−シクロプロパン−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４８】
2016529260.tif 000056
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−９（１１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物５５（１００ｍｇ、収率４２．６％）を得た。
２）化合物５５（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−８５（３５ｍｇ、収率４１．８％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ７、分子量：４３７
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６４７ （ｄ、 Ｊ＝２．８ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 δ ８．１３８ （ｄ、 Ｊ＝８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９７８ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８３３ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．３５８ （ｄ、 Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．０２３−７．１２３ （ｍ、 ３Ｈ）、 ６．０９６ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．５７７−２．５９３ （ｍ、 １Ｈ）、 ０．５３３−０．６８９ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３８．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００８０】
実施例４４  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（２−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）− ９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化４９】
2016529260.tif 000057
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１８（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物５６（５０ｍｇ、収率２７．５％）を得た。
２）化合物５６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）と トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−８６（３０ｍｇ、収率７１．４％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ、分子量：４２３
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６５８ （ｄ、 Ｊ＝４．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ８．２２３ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１４４ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９６９ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８１１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．５２４ （ｔ、 Ｊ＝８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３１９−７．３４２ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１７６ （ｄ、 Ｊ＝１７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１３６ （ｔ、 Ｊ＝７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ３．７３９ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４４３ （ｓ、 １Ｈ）、 ０．４８９−０．６９７ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２４．２ ［Ｍ＋１］＋．
【００８１】
実施例４５  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン−６−イル）− ９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化５０】
2016529260.tif 000058
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１９（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物５７（６０ｍｇ、収率３２％）を得た。
２）化合物５７（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ） とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−８７（３０ｍｇ、収率５９．５％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｓ、分子量：４４０
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ）： δ １２．３３９ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．２４４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．６７６ （ｄ、 Ｊ＝４．０Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２６８−８．２９３ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．７９８−８．０１０ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．４２５−７．５２６ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．２１０−７．３２１ （ｍ、 ３Ｈ）、 ２．３３２ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．２８６ （ｂ、 １Ｈ）、 ０．４２３−０．５２３ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４０．２ ［Ｍ＋１］＋．
【００８２】
実施例４６  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（３−（メチルチオ）フェニル）キノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化５１】
2016529260.tif 000059
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−２０（１８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−２（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して黄色固体化合物５８（８０ｍｇ、収率２４％）を得た。
２）化合物５８（８０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を塩酸で飽和したメタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−８８（２１ｍｇ、収率３５％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｓ、分子量：４３９．１
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ ０．４４９ （ｄ、 Ｊ＝７．２ Ｈｚ、４Ｈ）、 ２．３３０−２．４３３ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．５３５ （ｓ、 ３Ｈ）、 ７．４２２−７．６５５ （ｍ、 ４Ｈ）、 ８．１５４ （ｄ、 Ｊ＝２．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ８．２７７−８．４２３ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．６６７ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．９１４ （ｄ、 Ｊ＝ １．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ９．９１２−９．９２４ （ｍ、 １Ｈ）．
ＭＳ （ｍ／ｚ）：ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４０ ［Ｍ＋１］＋．
【００８３】
実施例４７  Ｎ６−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアンモニウム塩ジメシラート二水和物の製造
【化５２】
2016529260.tif 000060
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
メタンスルホン酸（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）と水（滴下）とともに、化合物ＭＥＤ１００７−３１（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。濾過して沈殿させて且つエタノールと酢酸エチルで洗浄し、黄色固体ＭＥＤ１００７−９１（３５ｍｇ、収率４４％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ８Ｓ２、分子量：６２４
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ９．０３８ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ８．０６２−８．６５７ （ｍ、 ３Ｈ）、 ８．２８１ （ｄ、 Ｊ＝９．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６３ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７００−７．７８２ （ｍ、 ５Ｈ）、 ２．７３７ （ｓ、 ６Ｈ）、 ２．４１９ （ｂ、 １Ｈ）、 ０．６０９−０．７０９ （ｍ、 ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９４．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００８４】
実施例４８  Ｎ−（６−シクロブチル−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミンの製造
【化５３】
2016529260.tif 000061
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−４（９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１５（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５１２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物５９（１９０ｍｇ、収率７０％）を得た。
２）化合物５９（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して混合物を希釈し并酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−９７（７０ｍｇ、収率４６％）を得た。
分子式：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏ、分子量：３３２．３６
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．６６９ （ｄ、 Ｊ＝２．４ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．２４１ （ｄ、 Ｊ＝８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０２１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９５８ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．４８４ （ｍ、 １Ｈ）、 ５．５５１ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．６１９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ２．３２４ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．８７８ （ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３３．３ ［Ｍ＋１］＋．
【００８５】
実施例４９  Ｎ−（６−シクロブチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンの製造
【化５４】
2016529260.tif 000062
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（１４２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ ｍＬ）に溶解する。化合物ＩＮＴＢ−１５（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、 ０．０４９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物６０（１００ｍｇ、収率４１．６ ％）を得た。
２）化合物６０（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で撹拌して一番放置し、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−９８（５０ｍｇ、収率６１．３％）を得た。 
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ、分子量：４０８
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．７１８ （ｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 δ ８．５０９ （ｄ、 Ｊ＝２．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、７．９６７−８．１０８ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．５６０−７．６８２ （ｍ、 ５Ｈ）、 ７．４２５ （ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、 ４．８３０−４．８６６ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．３０９−２．３７２ （ｍ、 ２Ｈ）、 ２．１０５−２．１５５ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．６１９−１．８１１（ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０９．５ ［Ｍ＋１］＋．
【００８６】
実施例５０  Ｎ６−（シクロペンチルメチル）−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化５５】
2016529260.tif 000063
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）室温で化合物ＳＭ−１０（３７５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と化合物２（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（９００ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させて黄色固体化合物ＩＮＴＢ−１６（７００ｍｇ、収率９０％）を得た。
２）化合物ＩＮＴＡ−１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１６（１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物６１（９０ｍｇ、収率３８％）を得た。
３）化合物６１（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して混合物を希釈して更に酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−９９（５０ｍｇ、収率６８％）を得た。
分子式：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７、分子量：４３５．５２
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．３１９ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．１０９ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．９９７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．８８２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．５４４ （ｓ、 ２Ｈ）、 ８．３９３ （ｄ、 Ｊ＝１０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９００ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６７９ （ｍ、 ５Ｈ）、 ３．０９２ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．０４９ （ｍ、 １Ｈ）、 １．６７１ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．４９１ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．１６７ （Ｍ、 ２Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３６．５ ［Ｍ＋１］＋．
【００８７】
実施例５１  Ｎ６−イソプロピル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化５６】
2016529260.tif 000064
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１７（２９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物６２（３００ｍｇ、収率６２％）を得た。
２）化合物６２（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で撹拌して一番放置し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥して化合物ＭＥＤ１００７−１０１（１５０ｍｇ、収率６０％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７、分子量：３９５．４６
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．４２７ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．１１９ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ９．０２６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９２０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．５９１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．５１４ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．９９１ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７４１ （ｍ、 ５Ｈ）、 ３．６５１ （ｓ、 １Ｈ）、 １．０７１ （ｄ、 Ｊ＝６．４ Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９６．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００８８】
実施例５２  ４−フェニル−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミンの製造
【化５７】
2016529260.tif 000065
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−１８（３０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８９ ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、黄色固体化合物６３（８０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
２）化合物６３（８０ｍｇ）をＨＣｌで飽和したメタノール（１０ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−１０３（４０ｍｇ、収率５６％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｓ、分子量：４０７
１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ １．６４９−１．８９９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ２．８６７ （ｔ、 ２Ｈ）、 ３．９４１ （ｓ、 ２Ｈ）、 ７．６２１−７．７３７ （ｍ、 ６Ｈ）、 ８．１３３ （ｓ １Ｈ）、  ８．２４４（ｓ、 ２Ｈ）、 ８．７６６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９８５ （ｄ、 Ｊ＝ ４．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ９．９４０−９．９４８ （ｍ、 １Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０８ ［Ｍ＋１］＋
【００８９】
実施例５３  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）キノリン−６−アミンの製造
【化５８】
2016529260.tif 000066
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−４（１４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−１（２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して黄色固体化合物８（８０ｍｇ、収率４９％）を得た。
２）化合物８（８０ｍｇ）を塩化水素で飽和したメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌して一番放置し、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−３４（４０ｍｇ）を得た。
３）化合物ＭＥＤ１００７−３４（４０ｍｇ）をエタノールと２滴の水に溶解し、室温で緩やかにＢを滴下して一晩撹拌する。濾過して濃縮させて黄色固体化合物ＭＥＤ１００７−１０４（２９ｍｇ、収率６８％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｓ、分子量：５１２
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ １．４９９（ｄ、 Ｊ＝６ Ｈｚ、６Ｈ）、 ２．５０５ （ｍ、 ６Ｈ）、 ５．６７４ （ｔ、 １Ｈ）、 ８．０１１ （ｄｄ、 Ｊ＝８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２１７ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ８．３２７−８．３５１ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．７４９ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９００ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９７７ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ １Ｈ）、 ９．０９６ （ｄ、 Ｊ＝４．８ Ｈｚ １Ｈ）、 １０．３９６ （ｓ、 １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１ ［Ｍ＋１］＋．
【００９０】
実施例５４  Ｎ−（６−（ペンチル−３−イルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンの製造
【化５９】
2016529260.tif 000067
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１９（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物６４（２８０ｍｇ、収率５５％）を得た。
２）化合物６４（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で撹拌して一番放置し、濾過し、濾過ケーキを真空乾燥して化合物ＭＥＤ１００７−１０５（１４０ｍｇ、収率６０％）を得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ、分子量：４２４．５０
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．７１２ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．６０７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．７４８ （ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３１５ （ｄ、 Ｊ＝８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１８１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．００６ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．６１８ （ｍ、 ５Ｈ）、 ７．３５０ （ｄ、 Ｊ＝４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．０４９ （ｍ、 １Ｈ）、 １．６３０ （ｍ、 ４Ｈ）、 ０．８４７ （ｍ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２５．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００９１】
実施例５５  Ｎ６−シクロペンチル−Ｎ２−（４−フェニルキノリン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンの製造
【化６０】
2016529260.tif 000068
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−２０（３２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して黄色固体化合物６５（４０ｍｇ、収率２９％）を得た。
２）化合物６５（４０ｍｇ）を塩化水素で飽和したメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌して一番放置し、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−１０６（１９ｍｇ、収率４２％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｓ、分子量：４２０
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１７６−１．７７７ （ｍ、 ８Ｈ）、 ３．９３６−４．０２１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．５６８−７．８２８ （ｍ、 ８Ｈ）、 ８．１５１ （ｄ、 Ｊ＝８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、  ８．３４８−８．４４３ （ｍ、 ３Ｈ）、 ８．９５０ （ｄ、 Ｊ＝ ４．８Ｈｚ、 １Ｈ）、 ９．８９８ （ｓ、 １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２１ ［Ｍ＋１］＋．
【００９２】
実施例５６  Ｎ−（６−（シクロヘキシルオキシ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンの製造
【化６１】
2016529260.tif 000069
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物ＩＮＴＢ−２１（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（１２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して黄色固体化合物６６（１００ｍｇ、収率４９％）を得た。
２）化合物６６（１００ｍｇ）を塩化水素で飽和したメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌して一番放置し、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−１０７（６０ｍｇ、収率５８％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｓ；分子量：４３６
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．１８１−１．９８６ （ｍ、１０Ｈ）、 ５．１３９ （ｔ、 １Ｈ）、 ７．５８５−７．６７５ （ｍ、 ６Ｈ）、 ８．１３６−８．３２５ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．５１０ （ｓ、 １Ｈ）、  ８．５３２−８．５４２ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．９２６ （ｓ、 １Ｈ）、９．８６１ （ｓ、 １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３７ ［Ｍ＋１］＋．
【００９３】
実施例５７  Ｎ−（６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンジメシラート二水和物の製造
【化６２】
2016529260.tif 000070
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物２（２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物３（４００ｍｇ、収率８３％）を得た。
２）化合物３（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して茶色固体化合物ＭＥＤ１００７−５１（１４０ｍｇ、収率７３％）を得た。
３）化合物ＭＥＤ１００７−５１（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水の混合溶液に溶解し、０℃になるとメタンスルホン酸（１５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌して更に濾過し、濾過ケーキを真空乾燥して化合物ＭＥＤ１００７−１０８（１００ｍｇ、収率４５％）を得た。
分子式：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ・２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ・２Ｈ２Ｏ、分子量：３９６．４４
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１９３ （ｓ、 １Ｈ）、 ９．０４６ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．６７９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．３０４ （ｄ、 Ｊ＝１０Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９８８ （ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７４５ （ｍ、 ５Ｈ）、 ５．３５５ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．７２７ （ｓ、 ６Ｈ）、 １．４０１ （ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７．２ ［Ｍ＋１］＋．
【００９４】
実施例５８  Ｎ−（６−モルホリン−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンの製造
【化６３】
2016529260.tif 000071
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（１００ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−２２（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流する。室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、茶色固体化合物６７（１８０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
２）化合物６７（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と４Ｎの塩酸メタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで混合した有機相を乾燥させる。乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体ＭＥＤ１００７−１０９（１００ｍｇ、収率：６６％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ；分子量：４２３．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０７７ （ｂ、 １Ｈ）、 ９．０６７ （ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．５６６ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．４６６ （ｓ、 ２Ｈ）、 ８．１８３ （ｂ、 １Ｈ）、 ７．８８７ （ｄ、 Ｊ＝５．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６９３ （ｍ、 ５Ｈ）、 ３．８６３ （ｂ、 ４Ｈ）、 ３．５８７ （ｄ、 Ｊ＝４ Ｈｚ、 ４Ｈ）
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２４．４ ［Ｍ＋１］＋
【００９５】
実施例５９  Ｎ−（６−モルホリン−９Ｈ−プリン−２−イル）−４−フェニルキノリン−６−アミンジメシラート二水和物の製造
【化６４】
2016529260.tif 000072
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
化合物ＭＥＤ１００７−１０９（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水の混合溶液に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して濾過ケーキを真空乾燥し、化合物ＭＥＤ１００７−１０９Ｓ（４０ｍｇ、 収率４４％）を得た。
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ ２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２Ｈ２Ｏ、分子量：４２３．４７
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０８３ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．６７１ （ｄ、 Ｊ＝２．４Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．４７３ （ｍ、 ２Ｈ）、 ８．３２５ （ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０００ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７５５ （ｍ、 ５Ｈ）、 ３．８９４ （ｓ、 ４Ｈ）、 ３．７１０ （ｍ、 ４Ｈ）、 ２．７４６ （ｓ、 ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２４．５ ［Ｍ＋１］＋
【００９６】
実施例６０  ２−（４−フェニルキノリン−６−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−オールの製造
【化６５】
2016529260.tif 000073
本実施例の化合物の製造方法は、以下のステップを含む：
１）化合物ＩＮＴＡ−１（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＩＮＴＢ−１（２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を一晩撹拌、還流し、室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を添加する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して茶色固体化合物３（４００ｍｇ、収率８３％）を得た。
２）化合物３（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃になるとトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加する。得られた混合物を３５℃で３０時間撹拌する。水を添加して混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄する。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾固するまで濃縮させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して黄色固体ＭＥＤ１００７−１１０（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
分子式：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ６Ｏ、分子量：３５４．３６
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．５５１ （ｂ、 １Ｈ）、 １０．８２２ （ｂ、 １Ｈ）、 ９．５５９ （ｂ、 １Ｈ）、 ８．８１８ （ｄ、 Ｊ＝３．２Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０９０ （ｍ、 ９Ｈ）、 ７．３９２ （ｍ、 １Ｈ）． 
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５５．４ ［Ｍ＋１］＋．
【００９７】
実施例６１  本発明の化合物についてのインビトロ腫瘍細胞増殖阻害研究
ＣＣＫ−８検出キットで、本発明の１２個の候補化合物による３種類の腫瘍細胞株（Ｕ８７ＭＧ、ＰＣ−３、ＢＴ４７４）に対する半数阻害濃度ＩＣ５０を検出する。
材料及び方法
細胞株：
Ｕ８７ＭＧ ヒト悪性膠芽腫細胞株（中国科学院細胞バンク）
ＰＣ−３ ヒト前立腺癌細胞株（中国科学院細胞バンク）
ＢＴ４７４ ヒト乳癌細胞株（中国科学院細胞バンク）
試薬及び消耗品：
Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８ （Ｃａｔ＃ ＣＫ０４−１３、Ｄｏｊｉｎｄｏ）
９６ウェル培養板 （Ｃａｔ＃ ３５９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）
胎仔ウシ血清 （Ｃａｔ＃１００９９−１４１、ＧＩＢＣＯ）
培地 （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ）
卓上式マイクロプレートリーダー ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）
候補化合物：Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ 化学部により提供する。
実験ステップ
３．１  試薬調製
【表３】
2016529260.tif 000074
３．２  細胞培養
a)  対数増殖期細胞を収集して計数し、完全培地で細胞を再び懸濁させる。
b)  細胞濃度を適当な濃度に調整し、９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに１００μｌの細胞懸濁液を接種する。
c)  細胞を３７℃、１００％相対湿度条件下で、５％のＣＯ２インキュベーターにおいて２４時間インキュベートする。
３．３  ＩＣ５０実験
a)  対数増殖期細胞を収集して計数し、完全培地で更に細胞を懸濁させ、細胞濃度を適当な濃度に調整し（細胞密度最適化試験結果に応じて確定）、９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに１００μｌの細胞懸濁液を添加する。細胞を３７℃、１００％の相対湿度、５％のＣＯ２インキュベーターにおいて２４時間インキュベートする。
b)  培地を使用して被測定化合物を５００μＭに希釈した後、勾配希釈を８回行う。２５μｌ／ウェルとして細胞を添加する。化合物の最終濃度が１００μＭから０μＭになるように４倍希釈し、合計で１０個の濃度点とする。
c)  細胞を３７℃、１００％相対湿度、５％のＣＯ２インキュベーターに入れて、７２時間インキュベートする。 
d)  培地を吸い取って捨てて、ＣＣＫ−８を１０％含有する完全培地を添加して３７℃のインキュベーターに入れて２〜４時間インキュベートする。
e)  軽く振とうした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒにおいて４５０ｎｍ波長での吸光度を測定し、６５０ｎｍでの吸光度を参照として、阻害率を計算する。
３．４  データ処理
腫瘍細胞成長阻害率％＝［（Ａｃ−Ａｓ）／（Ａｃ−Ａｂ）］×１００％
その中に、Ａｓ：サンプルのＯＡ（細胞＋ＣＣＫ−８＋被測定化合物）；Ａｃ：陰性対照のＯＡ（細胞＋ＣＣＫ−８＋ＤＭＳＯ）；Ａｂ：陽性対照のＯＡ（培地＋ＣＣＫ−８＋ＤＭＳＯ）
実験結果
−５１、−６３、−９１、−１０１、−１０４、−１０５、−１０８、−１０９Ｓ、−１１５、ＸＣ−３０２、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ（ウォルトマンニン））を含むＭＥＤ１００７シリーズ化合物がＵ８７ＭＧ、ＰＣ−３＆ ＢＴ４７４に対する細胞毒性、ＩＣ５０ｓ（μＭ）結果は表１に示される。
【表４】
2016529260.tif 000075
表１により明らかなように、本発明の化合物は腫瘍細胞増殖阻害作用を有する。
【００９８】
実施例６２  本発明の化合物によるＰＤＧＦＲ β酵素への活性阻害研究
阻害効率を検出し、同時にＳｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ（スタウロスポリン）を陽性対照薬物として、濃度１０μＭ、１μＭのＭＥＤ１００７シリーズ被測定化合物によるＰＤＧＦＲβ 酵素への活性阻害を研究し、そのうち、各群の研究では３ウェル検出を設定する。
ＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ ＴＫ ｋｉｔを使用してｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅによるＰＤＧＦＲ βの半数阻害濃度及び１０ μＭと１μＭの１０個の被測定化合物によるＰＤＧＦＲ β酵素への活性阻害率を検出し、実験結果を表３に示す：１０μＭと１μＭの被測定化合物によるＰＤＧＦＲ βの阻害率。
材料及び器械
２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ ３８４−ｗｅｌｌ ＭｉｃｒｏＰｌａｔｅ（Ｃａｔ．６００７２９０、 ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
ＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ ＴＫ （Ｃａｔ．６２ＴＫ０ＰＥＣ、 Ｃｉｓｂｉｏ）
ＰＤＧＦＲ β ｅｎｚｙｍｅ （Ｃａｔ．Ｐ３０８２、 Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
ＡＴＰ １０ ｍＭ （Ｃａｔ．ＰＶ３２２７、 Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
ＤＴＴ １ Ｍ （Ｃａｔ．Ｄ５５４５、 Ｓｉｇｍａ）
ＭｇＣｌ２ １ Ｍ （Ｃａｔ．Ｍ８２６６ Ｓｉｇｍａ）
ＭｎＣｌ２ １ Ｍ 
被測定化合物
実験ステップ
1.   試薬調製
【表５】
2016529260.tif 000076
１×ＰＤＧＦＲ β Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｂｕｆｆｅｒ：
１ｍＬの１×Ｋｉｎａｓｅ Ｂｕｆｆｅｒには２００μＬの５×Ｅｎｚｙｍｅ ｂｕｆｆｅｒ、 ５μＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２、１μＬの１Ｍ ＤＴＴ、 １μＬの１Ｍ ＭｎＣｌ２、２０μＬの２５００ｎＭ ＳＥＢ、７７３μＬのｄｄＨ２Ｏを含む。
２．５×ＴＫ−Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ／ＡＴＰ 混合液
ＴＫ−ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＡＴＰの具体的な濃度は表２に示される。
１×ＰＤＧＦＲ β Ｋｉｎａｓｅ ＢｕｆｆｅｒでＴＫ−ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＡＴＰを反応濃度の２．５倍まで希釈する。
５×Ｅｎｚｙｍｅ作動液 
１×ＰＤＧＦＲ β ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒで５×ＰＤＧＦＲ β 酵素作動液を調製する。
４×Ｓａ−ＸＬ６６５ 作動液
反応におけるＳａ−ＸＬ６６５の濃度は表１に示される。Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで４×Ｓａ−ＸＬ６６５作動液を調製する。
４×ＴＫ−Ａｂ−ｃｒｙｐｔａｔｅ 作動液
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＢｕｆｆｅｒでＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを１００倍希釈して作動液とする。
実験結果は表３に示される。 
【表６】
2016529260.tif 000077
2016529260.tif 000078
2016529260.tif 000079
表３により明らかなように、本発明の化合物はＰＤＧＦＲ β酵素を阻害する作用を有する。
【００９９】
実施例６３  本発明の化合物によるＰＣ−３細胞Ａｋｔ （Ｓｅｒ４７３）のリン酸化レベルに対する活性阻害研究
Ｃｉｓｂｉｏ ＨＴＲＦ ｐｈｏｓｐｈｏ Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３） ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ 検出キットで本発明の化合物によるＰＣ−３細胞Ａｋｔ （Ｓｅｒ４７３）リン酸化レベルの活性阻害を研究する。

材料及び方法
細胞株：ＰＣ−３前立腺癌細胞系（中国科学院細胞バンク）について、培地（Ｆ１２Ｋ ＋１０％ ＦＢＳ）で培養する。
試薬及び消耗品：
２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ Ｌｏｗ Ｖｏｌｕｍｅ ３８４−ｗｅｌｌ ＭｉｃｒｏＰｌａｔｅ（Ｃａｔ．３６７４、 ＣＯＲＮＩＮＧ）
ＨＴＲＦ Ｐｈｏｓｐｈｏ Ａｋｔ （Ｓｅｒ４７３） ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｋｉｔ （Ｃａｔ．６４ＡＫＳＰＥＧ、５００ｔｅｓｔ、 ＣＩＳＢＩＯ）
９６ウェル培養板 （Ｃａｔ＃ ３５９９、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）
胎仔ウシ血清 （Ｃａｔ＃１００９９−１４１、ＧＩＢＣＯ）
Ｆ１２Ｋ培地 （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ）
ｈＥＧＦ （Ｃａｔ．９６４４−０．２ｍｇ、 ＳＩＧＭＡ）
実験ステップ
３．１ 試薬調製
a)   刺激剤の調製： 
１０ｍＭ酢酸でｈＥＧＦを１００ｕｇ／ｍｌの貯蔵液に調製し、血清を含まない培地で２００ｎｇ／ｍｌに希釈し、各被刺激ウェルに５０ｕｌ添加する。
b)   完全溶解液の調製：
４×Ｌｙｓｉｓ ＢｕｆｆｅｒをｄｄＨ２Ｏで４倍希釈して１×Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒに調製する。
１００×Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔを１×Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒで１００倍希釈する。
c)   検出液の調製：
２０×Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔを検出緩衝液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）で２０倍希釈する。
２０×Ａｎｔｉ− Ａｋｔを検出緩衝液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）で２０倍希釈する。
d)   被測定化合物の調製
ＤＭＳＯで希釈する化合物の作動濃度は検出濃度の１００倍である。         
実験方法
細胞培養
対数増殖期細胞を収集して計数し、完全培地で細胞を再び懸濁させる。
細胞濃度を適当な濃度に調整し、９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに５０μｌの細胞懸濁液を接種する。
細胞を３７℃、１００％相対湿度、５％のＣＯ２インキュベーターにおいて４ｈ以上インキュベートする。
細胞板をインキュベーターから取り出し、軽く吸い取り、迅速に５０ｕｌの無血清Ｆ１２Ｋ培地を添加する。インキュベーターに入れて一晩培養する。
投薬処理
ＤＭＳＯを使用して化合物に対して直線勾配希釈を行う。
０．５ｕｌの化合物を試験ウェルに添加し、振とう器において均一に混合し、室温で２ｈインキュベートする。
活性化刺激処理
各試験ウェルに調製したｈＥＧＦ溶液を５０μｌ添加し、最終濃度を１００ｎｇ／ｍｌにする。陰性対照ウェルに血清を含まない培地を５０μｌ添加する。
振とう器において均一に混合し、室温で１５ｍｉｎインキュベートする。
分解細胞：
マルチチャンネルピペットで９６ウェルプレートにおける液体を吸い取るか又は上澄液を軽く捨てる。調製した完全溶解液５０μｌを各ウェルに迅速に添加する。
振とう器において均一に混合し、室温で３０ｍｉｎ分解する。
転送・ローディング：
９６ウェルプレートから１６μｌの細胞溶解液を白色の小体積３８４ウェルプレートに移し、調製した二対の検出抗体を添加する。振とう器において均一に混合し、室温で４ｈインキュベートした後に示度を測定する。実験結果は表４に示される。
【表７】
2016529260.tif 000080
表４により明らかなように、本発明の化合物によるＰＣ−３細胞Ａｋｔ （Ｓｅｒ４７３）リン酸化レベル、特にＭＥＤ１００７−１０８とＭＥＤ１００７−５１に対して阻害作用を有する。
【０１００】
実施例６４  本発明の化合物によるＰＩ ３ｋ α、 ＰＩ ３ｋ δ及びＰＩ ３ｋ γに対する活性阻害研究
本発明の化合物によるＰＩ ３ｋ α、 ＰＩ ３ｋ δ及びＰＩ ３ｋ γ に対する活性阻害を研究する。２つ〜３つの濃度を選択して最初スクリーニングを行い、対応濃度の化合物による酵素に対する活性阻害率をそれぞれ計算し、最初スクリーニングにより活性に優れた化合物を選択してＩＣ５０テストを行う。
材料及び器械
ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
３８４ウェルの不透明黒板（Ｃａｔ． ６００７２７９、 ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
ＰＩ ３−Ｋｉｎａｓｅ （ｈｕｍａｎ） ＨＴＲＦＴＭ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｃａｔ． ３３−０１７、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
４×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ （Ｃａｔ． ３３−００２、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
ＰＩＰ２ １ｍＭ （Ｃａｔ． ３３−００４、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
Ｓｔｏｐ Ａ （Ｃａｔ． ３３−００６、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
Ｓｔｏｐ Ｂ （Ｃａｔ． ３３−００８、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
ＤＭ Ａ （Ｃａｔ． ３３−０１０、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
ＤＭ Ｂ （Ｃａｔ． ３３−０１２、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
ＤＭ Ｃ （Ｃａｔ． ３３−０１４、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
ＰＩ ３ｋ γ （Ｂｉｏｌｏｇｙ、 Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ）
ＰＩ ３ｋ α （Ｃａｔ．１４−６０２、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
ＰＩ ３ｋ δ （Ｃａｔ．１４−６０４、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
ＡＴＰ １０ｍＭ （Ｃａｔ． ＰＶ３２２７、 Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
ＤＴＴ １Ｍ （ｃａｔ． Ｄ５５４５、 Ｓｉｇｍａ）
被測定化合物 
試薬調製
１．３３×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ
４×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ （Ｃａｔ． ３３−００２、 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をｄｄＨ２Ｏで１．３３×に希釈し、更に１Ｍ ＤＴＴを添加して最終濃度を６．６７ｍＭにする。例えば５００μＬの４×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを使用し、１０μＬのＤＴＴを添加し、１ ．５ｍＬになるまで水を添加する。
４×化合物作動液
被測定化合物をＤＭＳＯで１ｍＭになるまで溶解して貯蔵液として、それぞれ２μＬを４８μＬのｄｄＨ２Ｏに添加し、４％のＤＭＳＯを含む化合物溶液を４０μＭ得て、均一に混合した後にそれぞれ３μＬ吸い取って２７μＬの４％ ＤＭＳＯ（ｉｎ ｄｄＨ２Ｏ）を添加して４μＭの化合物溶液を得る。各希釈溶液をそれぞれ５μＬ取って３８４ウェルプレートに添加し、このように最後の２０μＬキナーゼ反応系における化合物の最終濃度はそれぞれ１０μＭと１μＭであり且つ１％のＤＭＳＯを含む。ＩＣ５０テストを行う時の化合物希釈方法は最初スクリーニングに類似する。
２×ＰＩＰ２作動液 
１．３３×ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを使用して２×ＰＩＰ２作動液を調製し、最終濃度を２０μＭにする。
２×ＰＩＰ２／ キナーゼ作動液
２種の酵素の濃度最適化は前記作業において完成されている。
ＰＩ ３ｋ γ キナーゼのスクリーニング濃度：８０ｎｇ／ｗｅｌｌ、 
ＰＩ ３ｋ α キナーゼのスクリーニング濃度：８ｎｇ／ｗｅｌｌ。
ＰＩ ３ｋ δ キナーゼのスクリーニング濃度：２ｎｇ／ｗｅｌｌ。
２×ＰＩＰ２作動液でキナーゼを希釈し、キナーゼ作動液の濃度がスクリーニング濃度の２倍である。
キナーゼを含まない対照（１００％阻害として認めてもよい）
即ち２×ＰＩＰ２作動液。
４×ＡＴＰ 作動液
１０ｍＭのＡＴＰを１．３３×ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで４００μＭに希釈する。２０μＬキナーゼ反応系において、ＡＴＰの濃度は１００μＭである。
停止液
Ｓｔｏｐ ＡとＳｔｏｐ Ｂを３：１の比率で混合し、室温で２時間放置した後に使用できる。
検出液
ＤＭ Ｃ、ＤＭ ＡとＤＭ Ｂを１８：１：１の比率で混合し、室温で２時間放置した後に使用できる。
実験結果
１０μＭと１μＭの被測定化合物によるＰＩ３Ｋ ａｌｐｈａに対する阻害率は表５に示される。１０μＭと１μＭの被測定化合物によるＰＩ３Ｋ ｇａｍｍａの阻害率は表６に示される。異なった作用濃度の被測定化合物によるＰＩ３Ｋ ｄｅｌｔａの阻害率は表７〜表８に示される。
【表８】
2016529260.tif 000081
2016529260.tif 000082
【表９】
2016529260.tif 000083
2016529260.tif 000084
2016529260.tif 000085
【表１０】
2016529260.tif 000086
2016529260.tif 000087
2016529260.tif 000088
【表１１】
2016529260.tif 000089
2016529260.tif 000090
表５、６、７、８により明らかなように、本発明の１００７シリーズ化合物は有効なＰＩ３Ｋ阻害剤であり、異なった化合物によるＰＩ３Ｋ亜型に対する選択性が異なった。これらの結果により、本発明の化合物は特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤と汎用性ＰＩ３Ｋ阻害剤をスクリーニングすることができ、優れた抗癌活性及び選択性を有することが分かる。
本発明では、前記実施例を例として説明したが、本発明は前記の特定実例や実施形態に制限されない。本発明に記載の前記の特定実例や実施形態は当業者が本発明を実用化することに役立つためである。当業者にとっては、本発明の主旨や範囲を脱逸せずに更に改良したり改善したりすることが容易であり、従って、本発明を制限するのは本発明の請求項の内容や範囲しかなく、添付した請求項により限定される本発明の主旨や範囲における代替案と同等案は本発明に含ませるべきである。
【国際調査報告】
2016529260.tif 000097
2016529260.tif 000098
2016529260.tif 000099
2016529260.tif 000100
2016529260.tif 000101
2016529260.tif 000102