(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造及び使用する方法、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＬＭＰ７阻害薬であり、例えば、関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患のような関連する炎症性疾患及び障害を処置する際に有用であり得る。
2016505550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０９】
2016505550.tif 000114
［式中、
Ｘは、トリアゾール又はイミダゾールであり；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｎ＝Ｃ（ＳＣＨ３）Ｒ４又はイソインドリル（オキソ及び／又はＣ１−７アルコキシで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ、−（ＣＨ２）２−フェニル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、−Ｃ（＝Ｏ）−メトキシフェニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−（Ｃ（＝Ｏ））２ＮＨＣＨ２−フェニル、フェニル又はピリジニルであり、
ここで、前記ピリジニルは、Ｃ１−７アルキル又はＣ１−７アルコキシで場合により単置換されており、
ここで、前記フェニルは、Ｃ１−７アルキル、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−フェニル又はシクロプロピルで独立して場合により単又は二置換されており；
Ｒ３は、水素、シアノ、−ＣＨ２−インドリル又はＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、フェニルで場合により置換されており；
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ１−７アルコキシで場合により単置換されているピリダジニル、Ｃ１−７アルキルで場合により単置換されているインデニル、ヒドロキシで場合により単置換されている−（ＣＨ２）ｎ−ジヒドロインデニル（式中、ｎは、０又は１である）、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、又はベンゾジオキシニルであり、
ここで、前記フェニルは、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されており、
ここで、前記ピリジニルは、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが、トリアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ、−（ＣＨ２）２−フェニル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、−Ｃ（＝Ｏ）−メトキシフェニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−フェニル又は−（Ｃ（＝Ｏ））２ＮＨＣＨ２−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−７アルキル又はＣ１−７アルコキシで場合により置換されている、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−７アルキル、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−フェニル又はシクロプロピルで独立して場合により単又は二置換されている、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、フェニルで場合により置換されているＣ１−７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メトキシオキソイソインドリニル、メチルインデニル、オキソイソインドリニル、ベンゾジオキシニル、−ＣＨ２−ヒドロキシインデニル、ベンゾフラニル、インデニル、−ＣＨ２−インデニル、フェニル（前記フェニルは、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されている）、ピリジニル（前記ピリジニルは、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている）、又はピリダジニル（前記ピリダジニルは、Ｃ１−７アルコキシで場合により置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、メトキシオキソイソインドリニル、メチルインデニル、オキソイソインドリニル、ベンゾジオキシニル、−ＣＨ２−ヒドロキシインデニル、ベンゾフラニル、インデニル又は−ＣＨ２−インデニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されている、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｃ１−７アルコキシで場合により置換されているピリダジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩：
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸３，４−ジメチル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファニル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−エチル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−［２−（２，３−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アセチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２−メトキシ−ニコチンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−４−メトキシ−ニコチンアミド；
１−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２−メトキシ−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド；
１−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−［２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−シアノ−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ナフタレン−２−イル−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（３−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ナフタレン−１−イル−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（２−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−イソプロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ｐ−トリル−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−プロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−シアノ−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−４−フェニル−２−（｛１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酪酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−４−フェニル−酪酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−４−フェニル−酪酸；
（Ｓ）−４−フェニル−２−（｛１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酪酸；
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
１−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−チオベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２，３，４−トリメトキシ−チオベンズイミド酸メチルエステル；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチル）−アミド；
５−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
５−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
５−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；若しくは
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害を処置するための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
本明細書に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳動物における治療及び／又は予防のために有用な有機化合物、特に、関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患（ＩＢＤ）の処置のための置換トリアゾール及びイミダゾール化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、並びにＬＭＰ７阻害薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ＬＭＰ７は、Ｔ／Ｂリンパ球及び単球などの免疫細胞、並びにＩＦＮ−γ及びＴＮＦαを含む炎症性サイトカインに曝露されている非免疫細胞において主に発現される、免疫プロテアソームの必須成分である。免疫プロテアソームは、抗原性ペプチドレパートリーの生成及びＭＨＣクラスＩ拘束性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の形成において重要な役割を果たしている。Moebius J. et al. European Journal of Immunology. 2010; Basler, M. et al. Journal of Immunology. 2004. 3925-34。新たなデータは、ＬＭＰ７がまた、ＭＨＣクラスＩ媒介性の抗原提示の調節以外に、炎症性サイトカインの産生及び免疫細胞機能を調節することも示唆した。
【０００３】
小分子ＬＭＰ７阻害薬であるＰＲ−９５７は、Ｔｈ１／１７の分化、Ｂ細胞のエフェクター機能及び炎症性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２３）の産生を強く遮断することが示されている。Muchamuel T. et al. Natural Medicine. 2009. 15, 781-787; Basler M. et al. Journal of Immunology. 2010, 634-41。
【０００４】
加えて、ＰＲ−９５７によるＬＭＰ７遮断は、いくつかの前臨床自己免疫疾患モデルにおいて治療的効果をもたらすことが実証されている。最初に、ＰＲ−９５７は、マウスＣＡＩＡ及びＣＩＡ関節炎モデルにおいて、有意に低下した炎症及び骨侵食の特徴と共に、疾患スコアを有意に減少させることが実証された。Muchamuel T. et al. Natural Medicine. 2009. 15, 781-787。加えて、ＰＲ−９５７は、ＭＲＬ／ｌｐｒループス傾向のマウスモデルにおいて形質細胞の数及び抗−ｄｓＤＮＡ ＩｇＧのレベルを減少させ、これらのマウスにおける疾患進行を抑制した。Ichikawa HT, et al. Arthritis & Rheumatism. 2012. 64, 493-503。さらに、ＰＲ−９５７は、マウスのＤＳＳ誘発大腸炎モデルにおいて炎症及び組織破壊を低下させた。Basler M. et al. Journal of Immunology. 2010, 634-41。最後に、ＬＭＰ７ノックアウトマウスはまた、ＩＢＤモデルにおいて疾患から守られることが示された。Schmidt N. et al. Gut 2010. 896-906。
【０００５】
まとめると、データは、ＬＭＰ７活性がＢ／Ｔリンパ球の機能及び炎症性サイトカインの産生（その全ては、関節リウマチ、ループス及びＩＢＤの病因における臨床的に確証された標的／経路である）と密接な関係があることを強く示唆している。従って、既存のデータは、自己免疫疾患の症状のためにＬＭＰ７を標的化することについての強い論理的根拠を提供している。自己免疫のような慢性疾患における共有結合性阻害薬の長期使用に伴う潜在的ライアビリティのために、可逆的共有結合性の又は非共有結合性の低分子ＬＭＰ７阻害薬が自己免疫疾患の症状のために大変望ましい。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2016505550.tif 000003
［式中、
Ｘは、トリアゾール又はイミダゾールであり；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｎ＝Ｃ（ＳＣＨ３）Ｒ４又はイソインドリル（オキソ及び／又はＣ１−７アルコキシで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ、−（ＣＨ２）２−フェニル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、−Ｃ（＝Ｏ）−メトキシフェニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−（Ｃ（＝Ｏ））２ＮＨＣＨ２−フェニル、フェニル又はピリジニルであり、
ここで、前記ピリジニルは、Ｃ１−７アルキル又はＣ１−７アルコキシで場合により単置換されており、
ここで、前記フェニルは、Ｃ１−７アルキル、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−フェニル又はシクロプロピルで独立して場合により単又は二置換されており；
Ｒ３は、水素、シアノ、−ＣＨ２−インドリル又はＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、フェニルで場合により置換されており；
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ１−７アルコキシで場合により単置換されているピリダジニル、Ｃ１−７アルキルで場合により単置換されているインデニル、ヒドロキシで場合により単置換されている−（ＣＨ２）ｎ−ジヒドロインデニル（式中、ｎは、０又は１である）、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、又はベンゾジオキシニルであり、
ここで、前記フェニルは、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されており、
ここで、前記ピリジニルは、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用する方法、及び当該化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
引用又は依拠される文献は全て、参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。
【０００９】
発明の詳細な説明
特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、次のように定義される：
【００１０】
用語「部分」は、別の原子又は分子に１つ又は複数の化学結合によって連結されて、それによって分子の一部を形成する、ある原子又は化学的に結合された原子群を指す。例えば、式Ｉの可変部Ｒは、式Ｉの核構造に共有結合によって連結された部分を指す。
【００１１】
１つ又は複数の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１つが別の置換基又は部分に置き換わっていることを指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されているＣ１−７アルキル」は、Ｃ１−７アルキル（以下に定義される）の１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数のハロゲン原子に置き換わっていることを指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１３】
用語「Ｃ１−７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。Ｃ１−７アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含む。
【００１４】
用語「Ｃ１−７アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−７アルキル基である）で表される基を示す。Ｃ１−７アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００１５】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族環を有する、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書において定義されるように場合により置換されていてよい。アリール部分の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（各々場合により置換されているその部分水素化誘導体を含む）を含む。
【００１６】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用され得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００１７】
特に指示のない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、Ｈ２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。
【００１８】
特に指示のない限り、用語「式の化合物（a compound of the formula）」又は「式の化合物（a compound of formula）」又は「式の化合物（compounds of the formula）」又は「式の化合物（compounds of formula）」は、その式によって定義される化合物の属（genus）から選択される任意の化合物（特に指定のない場合は、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む）を指す。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成され得る。加えて、塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【００２０】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又は当初無水であった式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。
【００２１】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物は「異性体」と呼ばれ、本発明の範囲内である。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１つ又は複数のキラル中心に反対の立体配置を有するが、エナンチオマーではない立体異性体である。１つ又は複数の不斉中心を有し、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心（１つ又は複数）の絶対配置によって特徴付けられ得、カーン・インゴルド・プレローグのＲ−及びＳ−順位則によって又はその分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性又は左旋性と（すなわち、それぞれ、（＋）−異性体又は（−）−異性体として）称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２２】
用語化合物の「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和又は改善するために、あるいは処置される被検体の生存期間を延長するために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野において公知の様式で決定され得る。そのような投与量は、投与される具体的な化合物（複数）、投与経路、処置される病態及び処置される患者を含む、それぞれの特定の症例における個別の要件に対して調整されるだろう。一般に、およそ７０Kgの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの一日投与量が適切であり得るが、必要であればその下限及び上限を超えてもよい。一日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与され得るか、又は非経口投与の場合には持続点滴として与えられ得る。
【００２３】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を含む、薬剤の投与と適合性のある任意の及び全ての材料、並びに薬剤の投与と適合性のある他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の慣用の媒体又は薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。また、補助活性化合物を当該組成物中に組み込むこともできる。
【００２４】
本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であり得；従って、当該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが、特に（血液と等張である場合）注射用液剤のための好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分（複数）を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分（複数）の無菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。当該組成物には、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤が付与され得る。好適な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへ適切に投与するための適切な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を好適な担体と共に含有するだろう。
【００２５】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ若しくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の通常の許容し得る方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与される。従って、当該化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、錠剤及び懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の投与剤形で投与され得る。投与は、適宜、単回の単位投与剤形の持続的治療で、又は単回投与治療で実施され得る。当該治療組成物はまた、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。
【００２６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2016505550.tif 000004
［式中、
Ｘは、トリアゾール又はイミダゾールであり；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｎ＝Ｃ（ＳＣＨ３）Ｒ４又はイソインドリル（オキソ及び／又はＣ１−７アルコキシで場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ、−（ＣＨ２）２−フェニル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、−Ｃ（＝Ｏ）−メトキシフェニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−（Ｃ（＝Ｏ））２ＮＨＣＨ２−フェニル、フェニル又はピリジニルであり、
ここで、前記ピリジニルは、Ｃ１−７アルキル又はＣ１−７アルコキシで場合により単置換されており、
ここで、前記フェニルは、Ｃ１−７アルキル、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−フェニル又はシクロプロピルで独立して場合により単又は二置換されており；
Ｒ３は、水素、シアノ、−ＣＨ２−インドリル又はＣ１−７アルキルであり、前記Ｃ１−７アルキルは、フェニルで場合により置換されており；
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、Ｃ１−７アルコキシで場合により単置換されているピリダジニル、Ｃ１−７アルキルで場合により単置換されているインデニル、ヒドロキシで場合により単置換されている−（ＣＨ２）ｎ−ジヒドロインデニル（式中、ｎは、０又は１である）、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、又はベンゾジオキシニルであり、
ここで、前記フェニルは、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されており、
ここで、前記ピリジニルは、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが、トリアゾールである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが、１，２，４−トリアゾールである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、Ｘが、イミダゾールである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ４又は−Ｎ＝Ｃ（ＳＣＨ３）Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｎ＝Ｃ（ＳＣＨ３）Ｒ４、オキソイソインドリル又はＣ１−７アルコキシで置換されているオキソイソインドリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ、−（ＣＨ２）２−フェニル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、ベンゾジオキソリル、−Ｃ（＝Ｏ）−メトキシフェニル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−フェニル又は−（Ｃ（＝Ｏ））２ＮＨＣＨ２−フェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−７アルキル又はＣ１−７アルコキシで場合により置換されているピリジニル（pyrdinyl）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−７アルキル、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−７アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−フェニル又はシクロプロピルで独立して場合により単又は二置換されている、フェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３６】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキルで単置換されているフェニル、又はトリブロモフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、シアノである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、フェニルで場合により置換されているＣ１−７アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、−ＣＨ２−インドリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メトキシオキソイソインドリニル、メチルインデニル、オキソイソインドリニル、ベンゾジオキシニル、−ＣＨ２−ヒドロキシインデニル、ベンゾフラニル、インデニル、−ＣＨ２−インデニル、フェニル（前記フェニルは、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されている）、ピリジニル（前記ピリジニルは、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニ ル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている）、又はピリダジニル（前記ピリダジニルは、Ｃ１−７アルコキシで場合により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メトキシオキソイソインドリニル、メチルインデニル、オキソイソインドリニル、ベンゾジオキシニル、−ＣＨ２−ヒドロキシインデニル、ベンゾフラニル、インデニル又は−ＣＨ２−インデニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されている、フェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている、ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ１−７アルコキシで場合により置換されているピリダジニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、Ｃ１−７アルコキシで場合により単置換されているピリダジニル、Ｃ１−７アルキルで場合により単置換されているインデニル、ヒドロキシで場合により単置換されている−（ＣＨ２）ｎ−ジヒドロインデニル（式中、ｎは、０又は１である）、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、
ここで、前記フェニルが、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−７アルキル、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルで独立して場合により単、二又は三置換されており、
ここで、前記ピリジニルが、フェニル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、ハロゲン又はＣ１−７アルキルで独立して場合により単又は二置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、メトキシで単置換されているピリダジニル、メチルインデニル、ヒドロキシで場合により単置換されている−（ＣＨ２）ｎ−ジヒドロインデニル（式中、ｎは、０又は１である）、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、
ここで、前記フェニルが、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、メチル、−ＳＯ２ＣＨ３又はメトキシメチルで独立して場合により単、二又は三置換されており、
ここで、前記ピリジニルが、フェニル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−Ｏ−クロロフェニル、クロロ、ブロモ又はメチルで独立して場合により単又は二置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、トリメトキシフェニル、１つのフルオロ及び１つのＣＦ３で置換されているフェニル、又は１つのメトキシ及び１つのＣＦ３で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ’）：
【化３】
2016505550.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ''）：
【化４】
2016505550.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ'''）：
【化５】
2016505550.tif 000007
［式中、Ｒ４は、上に定義されるとおりであり、特に、Ｒ４は、トリメトキシフェニル、１つのフルオロ及び１つのＣＦ３で置換されているフェニル、又は１つのメトキシ及び１つのＣＦ３で置換されているフェニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、以下である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する：
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸３，４−ジメチル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−メチルスルファニル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸４−エチル−ベンジルアミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−［２−（２，３−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アセチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２−メトキシ−ニコチンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−４−メトキシ−ニコチンアミド；
１−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２−メトキシ−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド；
１−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−［２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
５−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド；
１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−シアノ−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ナフタレン−２−イル−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（３−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ナフタレン−１−イル−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（２−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−イソプロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ｐ−トリル−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−プロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−シアノ−メチル）−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；
１−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−４−フェニル−２−（｛１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酪酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−４−フェニル−酪酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−４−フェニル−酪酸；
（Ｓ）−４−フェニル−２−（｛１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酪酸；
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
１−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−チオベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２，３，４−トリメトキシ−チオベンズイミド酸メチルエステル；
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチル）−アミド；
５−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
５−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
５−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド；
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド；若しくは
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、化合物が以下である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する：
Ｎ−［シアノ−（４−エチルフェニル）メチル］−１−［２−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−［２−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［シアノ−（４−エチルフェニル）メチル］−１−［２−［［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］エチル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［シアノ−（４−エチルフェニル）メチル］−１−［２−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］エチル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［シアノ−（４−プロピルフェニル）メチル］−１−［２−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］トリアゾール−４−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−フェニル−２−［［１−［２−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］トリアゾール−４−カルボニル］アミノ］ブタン酸エチル；
（２Ｓ）−２−［［１−［２−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］エチル］トリアゾール−４−カルボニル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸メチル；
Ｎ−［シアノ−（４−エチルフェニル）メチル］−３−［２−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［シアノ−（４−エチルフェニル）メチル］−３−［２−［［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［シアノ−（４−エチルフェニル）メチル］−３−［２−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；若しくは
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）−シアノメチル］−１−［２−［［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］エチル］イミダゾール−４−カルボキサミド。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）に係る化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用を提供する。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用を提供する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）に係る化合物を提供する。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、ループス及び過敏性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される炎症性疾患又は障害を処置するための方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の式（Ｉ）に係る化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６０】
別の実施態様において、本明細書において上述される発明が提供される。
【００６１】
合成
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、販売業者（例えば、Aldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【００６２】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変形を行うことができ、これらは本出願に含まれる開示を参考にした当業者に示唆されるであろう。
【００６３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して単離及び精製され得る。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けられ得る。
【００６４】
特に指定のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施される。
【００６５】
本発明の化合物は、多数の慣用の手段によって製造され得る。例えば、これらは、以下のスキームに概説されるプロセスに従って製造され得る。
【００６６】
【化６】
2016505550.tif 000008
【００６７】
臭化物１を、アジ化ナトリウムを使用して、アジ化物２に変換し、次に、硫酸銅（ＩＩ）及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下で、プロピオル酸メチル３と反応させることで、１，２，３−トリアゾール４を位置選択的に与えることができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護基は、ＨＣｌ又はＴＦＡなどの強酸を使用して除去され得る。得られたアミン塩５を、ＨＡＴＵなどの活性化試薬を使用して、多様に置換された酸６とカップリングさせることで、エステル７を提供することができる。塩基性条件下での加水分解は、酸８を与えた。
【００６８】
【化７】
2016505550.tif 000009
【００６９】
活性化後、１−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸９（市販品：Zerenex、製品番号：ZXH001061）を、好適なアミノニトリル（３１）と反応させることで、化合物１０を与えることができる。優先的にギ酸を使用するＢｏｃ保護基の開裂は対応するアミンを与え、これを酸６とさらに反応させることで、化合物１１へと導くことができる。
【００７０】
【化８】
2016505550.tif 000010
【００７１】
１２上の臭素置換によって生成されたアジ化物１３を、銅触媒クリック縮環を使用して、プロピン酸メチルエステルと反応させることができる。１，２，３−トリアゾール１４のアミン官能基を、脱保護して、活性化後に対応するカルボン酸と反応させることができる。塩基性条件下でのエステルの鹸化は、カルボン酸１６を与えた。
【００７２】
【化９】
2016505550.tif 000011
【００７３】
３−ヒドラジニル−３−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチル１７と２−アミノ−２−チオオキソ酢酸エチル１８とを一緒に無溶媒条件で反応させることができる。得られた２−アミノ−２−（２−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル）ヒドラゾノ）酢酸エチル１９を、高温で、１，２，４−トリアゾール２０へと環化することができる。次に、２つの経路を遂行することができる。最初にトリアゾールのＢｏｃを開裂し、得られたアミンを適切な酸と反応させることができる。次に、エステルを塩基性条件下で加水分解することで、カルボン酸２２を与えることができる。代替的に、最初にエステル２０を塩基性条件下で加水分解することができ、得られたカルボキシラートを活性化後にアミノニトリル３１と反応させることができる。優先的にトリフルオロ酢酸を使用するＢｏｃ保護基の開裂は、対応するアミンを与え、これを適切な酸とさらに反応させることで、化合物２４を与えることができる。
【００７４】
【化１０】
2016505550.tif 000012
【００７５】
化合物２５中の臭素を、イミダゾールによって置換することができる。ジオキソイソインドリン保護基を、ヒドラジンを使用して開裂することができ、得られた遊離アミンを適切な活性化カルボン酸と反応させることで、化合物２７を与えることができる。エステルを、塩基性条件下で加水分解して、カルボキシラート２８へと導くことができる。
【００７６】
【化１１】
2016505550.tif 000013
【００７７】
アミノニトリル３１が市販品として入手できない場合、これは改変ストレッカー反応によって都合よく調製され得る。場合により、対応するアルデヒド３０が市販品として入手できない場合、これは、例えば、マグネシウムによる対応するハロゲン２９のメタル化、その後のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって都合よく調製され得る。得られたアミノニトリル３１を、種々のトリアゾール８、１６、２２又はイミダゾール２８カルボン酸とカップリングさせることができる。
【００７８】
実施例
本明細書においては、特定の例示的実施態様を記述及び記載しているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載される方法に従って、かつ／又は当業者に利用可能な方法によって調製され得る。空気感受性の試薬が関与する反応は全て、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に断りのない限り、販売業者から入手したものをそのまま使用した。
【００７９】
中間体１
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【化１２】
2016505550.tif 000014
【００８０】
工程１
２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（５．０ｇ、２２．３mmol）をＤＭＦ ５０mLに溶解し、アジ化ナトリウム（１．６ｇ、２４．５mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００mL）で希釈して、水で洗浄して（３×）、ブラインで洗浄した（２×）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２−アジド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ３．９ｇ（９４％）を無色の粘性油状物として与えた。ＧＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７．１９１。
【００８１】
工程２
（２−アジド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．９ｇ、２０．８mmol）及びプロピオル酸メチル（３．５ｇ、３．７１mL、４１．７mmol）をtert−ブタノール ５０mLに溶解した。硫酸銅（ＩＩ）五水和物の１．０M水溶液（４．１７mL、４．１７mmol）を加えて、続いてアスコルビン酸ナトリウムの１．０M水溶液（１６．７mL、１６．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を水 １５０mLでクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×８０mL）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（勾配：０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を使用してシリカゲル ７０ｇのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する全ての画分を合わせて、濃縮して、１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル ３．２ｇ（５７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．１４０１。
【００８２】
工程３
１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．７５ｇ、６．４７mmol）を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（１６．２mL、６４．７mmol）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 １．３２ｇ（９９％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１．０８８３。
【００８３】
中間体２
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
【化１３】
2016505550.tif 000015
【００８４】
工程１
２，３，４−トリメトキシ安息香酸（１．２９ｇ、６．０８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５７mL、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９mL、１６．９mmol）をフラスコに入れた。反応混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（２．８３ｇ、７．４５mmol）を加えて、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（中間体１、工程３を参照、１．４ｇ、６．７８mmol）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１．０M ＨＣｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、次に濃縮して、高真空下で乾燥させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを明褐色の半固体として与えて、これをさらに精製することなく使用した。
【００８５】
工程２
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．２２ｇ、６．１mmol）及びメタノール ６０mLをフラスコに入れた。次いで、１．０M ＮａＯＨ（２４mL、２４mmol）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮して、次に水に溶解し、１．０M ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ ２００mLで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をジクロロメタン ７０mL、ＥｔＯＡｃ ４０mL、及びメタノール １０mLに溶解して、次に容積が約３０mLになるまで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、懸濁液を濾過して、ジエチルエーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 １．８ｇ（８４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．１２９３。
【００８６】
中間体３
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１４】
2016505550.tif 000016
【００８７】
工程１
Ｎ２雰囲気下、４−エチルベンズアルデヒド（７ｇ、７．１５mL、５２．２mmol）及びトリメチルシランカルボニトリル（９．８１ｇ、１２．４mL、９３．９mmol）を混合した。反応物を０℃に冷却して、ヨウ化亜鉛（４２．５mg、１３０μmol）を２回に分けて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をオートクレーブに移して、メタノール中のアンモニア（７M、２２４mL、１．５７mol）を加えた。反応物を４０℃で２時間撹拌した（油浴＝５０℃）。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過した。ジオキサン中の塩酸溶液（４M）を加えた。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩 ４．５ｇ（４４％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：１６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
工程２
１０mLの丸底フラスコにて、０℃でジメチルアセトアミド（５．００mL）中に、１−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３００mg、１．１７mmol、Zerenexから市販される）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（６６８mg、１．７６mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（６０５mg、８１８μL、４．６８mmol）を混合した。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次に２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（２３０mg、１．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温まで昇温して、１６時間撹拌した。
【００８９】
粗反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄して、減圧下で乾燥させた。残留物を、シリカゲル（２０ｇ、ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール １：１：１〜０：９８：２）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ４１７mg（８９％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝３９７．２００１。
【００９０】
工程３
２５mLの丸底フラスコ中で、［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．００mmol）を、ギ酸（４．６２ｇ、３．８５mL、１００mmol）と混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウムの５％水溶液に分配して、ｐＨを１０〜１２に調整した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥させて、１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド ２７３mg（９１％）を褐色の固体として与えた。この固体をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．１６１７。
【００９１】
中間体４
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１５】
2016505550.tif 000017
【００９２】
工程１
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから、アミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、中間体３の合成の工程１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）＋＝２００。
【００９３】
工程２
アミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩及び１−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から、２−（４−（シアノ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルカルバミン酸tert−ブチルを、中間体３の合成の工程２と同様に調製した。明褐色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．１６８４。
【００９４】
工程３
２−（４−（シアノ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルカルバミン酸tert−ブチルから、１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミドを、中間体３の合成の工程３と同様に調製した。明褐色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．１１７０。
【００９５】
中間体５
フロー型合成による１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのスケールアップ
【化１６】
2016505550.tif 000018
【００９６】
Ｔ字形コネクタを使用して、ＤＭＦ（２４２mL）中の（２−アジド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１．２５ｇ、６０．１mmol）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１．２mL、１．２mmol；１M水溶液）の液流を、ＤＭＦ（２４２mL）中にプロピオル酸メチル（７．５８ｇ、９０．１mmol）及びアスコルビン酸ナトリウム（４．８mL、４．８mmol、１M水溶液）を含有する第２の液流と混合した（Vapourtec R2+/R4フローシステムで反応を実施）。両方の試薬液流は、各試薬液流の流速が０．２５mL/分で流れ、その結果、合計の流速は０．５０mL/分となった。次いで、混合された液流を、１２０℃に加熱された、ＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシ）製の３×１０mL連結対流コイル（ＣＦＣ）に通した（滞留時間 １時間）。システムの圧力を維持するために、反応器の出口に、（グラスウールで満たされた）保護装置を装備した２５０psiの背圧レギュレータを使用した。反応混合物を丸底フラスコ中に回収して、減圧下でＤＭＦを除去して（＜２０mL）、粗反応混合物を水（１００mL）に懸濁した。水相を酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液（１５０mL）で逆洗した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応生成物を短いシリカゲルプラグで精製し（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）、低温ヘキサンで沈殿させて、１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル １２．２２ｇ（７５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．１３９６。
【００９７】
実施例１
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１７】
2016505550.tif 000019
【００９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．８８mL）中の１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６５mg、１８６μmol）、すなわち中間体２、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４８．０mg、６３．５μL、３７１μmol）の低温（０℃）溶液に、ＨＡＴＵ（７７．６mg、２０４μmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次に中間体３の合成の工程１の物質である２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（４０．１mg、２０４μmol）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、次に水及びブラインで洗浄した。残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ １００：０〜６０：４０）のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 ３６mg（３９．４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２１８７。
【００９９】
実施例２
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１８】
2016505550.tif 000020
【０１００】
工程１
４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドから、２−アミノ−２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトニトリル塩酸塩を、中間体３の合成の工程１と同様に調製した。橙色の固体。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）＋＝１７８。
【０１０１】
工程２
２−アミノ−２−（４−（メチルチオ）フェニル）アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．１７４４。
【０１０２】
実施例３
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 ４−メチル−ベンジルアミド
【化１９】
2016505550.tif 000021
【０１０３】
４−メチル−ベンジルアミン、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．２０７２。
【０１０４】
実施例４
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 ３，４−ジメチル−ベンジルアミド
【化２０】
2016505550.tif 000022
【０１０５】
３，４−ジメチル−ベンジルアミン、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８．２２４１。
【０１０６】
実施例５
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 ４−クロロ−ベンジルアミド
【化２１】
2016505550.tif 000023
【０１０７】
４−クロロ−ベンジルアミン、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．１５４８。
【０１０８】
実施例６
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 ４−メチルスルファニル−ベンジルアミド
【化２２】
2016505550.tif 000024
【０１０９】
４−メチルスルファニル−ベンジルアミン、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６．１８０７。
【０１１０】
実施例７
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸 ４−エチル−ベンジルアミド
【化２３】
2016505550.tif 000025
【０１１１】
４−エチル−ベンジルアミン、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８．２２２７。
【０１１２】
実施例８
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド
【化２４】
2016505550.tif 000026
【０１１３】
工程１
４−メトキシ−ベンズアルデヒドから、アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、中間体３の合成の工程１と同様に調製した。橙色の固体。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）＋＝１６２。
【０１１４】
工程２
アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。明黄色の無定形固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．１９８３。
【０１１５】
実施例９
１−［２−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化２５】
2016505550.tif 000027
【０１１６】
工程１
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及びインダン−２−イル−酢酸から、１−［２−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、中間体２の合成の工程１と同様に褐色の固体として調製して、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１７】
工程２
１−［２−（２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから、１−（２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を、中間体２の合成の工程２と同様に調製した。明黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１４５４。
【０１１８】
工程３
２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩、すなわち中間体３の工程１の生成物、及び１−（２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。明黄色の無定形固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．２３５１。
【０１１９】
実施例１０
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル］−アミド
【化２６】
2016505550.tif 000028
【０１２０】
工程１
４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから、２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル塩酸塩を、中間体３の合成の工程１と同様に調製した。白色の固体。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：（Ｍ）＋＝２１６。
【０１２１】
工程２
２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９．１７０１。
【０１２２】
実施例１１
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化２７】
2016505550.tif 000029
【０１２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６mL）中の２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸（４７．５mg、２０１μmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（５２mg、６８．９μL、４０２μmol）の低温（０℃）溶液に、ＨＡＴＵ（８４．１mg、２２１μmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次に１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド（６０mg、２０１μmol）、すなわち中間体３を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に水及びブラインで洗浄した。残留物を、シリカゲル（ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ １００：０〜６０：４０）のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物 １０４mg（６０．７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．１８０８。
【０１２４】
実施例１２
１−｛２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化２８】
2016505550.tif 000030
【０１２５】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及びインダン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．２１８１。
【０１２６】
実施例１３
１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化２９】
2016505550.tif 000031
【０１２７】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．１７９５。
【０１２８】
実施例１４
１−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化３０】
2016505550.tif 000032
【０１２９】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２，５−ジクロロ安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．１０８７。
【０１３０】
実施例１５
６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化３１】
2016505550.tif 000033
【０１３１】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び６−フェニルピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。明黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．２１４４。
【０１３２】
実施例１６
１−［２−（２，３−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化３２】
2016505550.tif 000034
【０１３３】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２，３−ジメトキシ−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２０９０。
【０１３４】
実施例１７
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化３３】
2016505550.tif 000035
【０１３５】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１９３２。
【０１３６】
実施例１８
１−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化３４】
2016505550.tif 000036
【０１３７】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．１９２７。
【０１３８】
実施例１９
１−［２−（２−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化３５】
2016505550.tif 000037
【０１３９】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−メトキシ−４−メチルスルファニル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．１８６１。
【０１４０】
実施例２０
１−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化３６】
2016505550.tif 000038
【０１４１】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．１５７７。
【０１４２】
実施例２１
４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化３７】
2016505550.tif 000039
【０１４３】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び４−クロロ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．１５８９。
【０１４４】
実施例２２
１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アセチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化３８】
2016505550.tif 000040
【０１４５】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び（２−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−酢酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．２２９０。
【０１４６】
実施例２３
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化３９】
2016505550.tif 000041
【０１４７】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．１８４９。
【０１４８】
実施例２４
１−［２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化４０】
2016505550.tif 000042
【０１４９】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−トリフルオロメチル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．１７０２。
【０１５０】
実施例２５
１−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化４１】
2016505550.tif 000043
【０１５１】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２１７３。
【０１５２】
実施例２６
６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化４２】
2016505550.tif 000044
【０１５３】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び６−メトキシピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１９３７。
【０１５４】
実施例２７
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化４３】
2016505550.tif 000045
【０１５５】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び４−クロロピコリン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．１４３５。
【０１５６】
実施例２８
５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化４４】
2016505550.tif 000046
【０１５７】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．２０８９。
【０１５８】
実施例２９
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２−メトキシ−ニコチンアミド
【化４５】
2016505550.tif 000047
【０１５９】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−メトキシ−ニコチン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１９３９。
【０１６０】
実施例３０
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−４−メトキシ−ニコチンアミド
【化４６】
2016505550.tif 000048
【０１６１】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び５−ブロモ−４−メトキシ−ニコチン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。明黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．１０３１。
【０１６２】
実施例３１
１−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化４７】
2016505550.tif 000049
【０１６３】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．１３７６。
【０１６４】
実施例３２
１−［２−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化４８】
2016505550.tif 000050
【０１６５】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１８８５。
【０１６６】
実施例３３
１−［２−（２−メトキシメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化４９】
2016505550.tif 000051
【０１６７】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−メトキシメチル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．２１３７。
【０１６８】
実施例３４
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２−メトキシ−６−メチル−ニコチンアミド
【化５０】
2016505550.tif 000052
【０１６９】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−メトキシ−６−メチル−ニコチン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．２０７７。
【０１７０】
実施例３５
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
【化５１】
2016505550.tif 000053
【０１７１】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２，６−ジメトキシ−ニコチン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．２０２７。
【０１７２】
実施例３６
１−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化５２】
2016505550.tif 000054
【０１７３】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１８８９。
【０１７４】
実施例３７
１−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化５３】
2016505550.tif 000055
【０１７５】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。明褐色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．１６４７。
【０１７６】
実施例３８
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化５４】
2016505550.tif 000056
【０１７７】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。明褐色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．１６４６。
【０１７８】
実施例３９
１−［２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化５５】
2016505550.tif 000057
【０１７９】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。明黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．１８５３。
【０１８０】
実施例４０
６−メトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化５６】
2016505550.tif 000058
【０１８１】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．１８８２。
【０１８２】
実施例４１
１−［２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化５７】
2016505550.tif 000059
【０１８３】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び２−クロロ−４−メタンスルホニル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．１２８０。
【０１８４】
実施例４２
１−［２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化５８】
2016505550.tif 000060
【０１８５】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び５−メタンスルホニル−２−メトキシ−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．１７６２。
【０１８６】
実施例４３
５−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化５９】
2016505550.tif 000061
【０１８７】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び５−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．１６９８。
【０１８８】
実施例４４
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化６０】
2016505550.tif 000062
【０１８９】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．１４４４。
【０１９０】
実施例４５
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−アミド
【化６１】
2016505550.tif 000063
【０１９１】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体３、及び５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．１６９９。
【０１９２】
実施例４６
１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化６２】
2016505550.tif 000064
【０１９３】
工程１
ＤＭＳＯ（２５mL）中の２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（６７０mg、２．９２mmol）を、アルゴン下、室温にて炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３１mmol）で処理して、次に１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（６０４mg、２．９２mmol）、すなわち中間体１を加えて、次に混合物を６５℃で１８時間撹拌した。それを室温に冷却して、水とＡｃＯＥｔに分配した。これらの層を分離して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン（勾配 ０〜４０％ＡｃＯＥｔ）を使用してシリカゲル １０ｇのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する全ての画分を合わせて、減圧下で濃縮して、１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル １４０mg（１６．７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７．１１４３。
【０１９４】
工程２
メタノール（１３．８mL）中の１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１５５mg、５４１μmol）を、アルゴン下、室温にて１M ＮａＯＨ水溶液（２．１７mL、２．１７mmol）で処理して、混合物を、ＴＬＣ分析によって反応が完了するまで室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を１M ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層を塩化メチレンで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を白色の固体として与えて（７７mg、５２．２％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９５】
工程３
１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸、及び２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（中間体３、工程１の物質）から、標記化合物を実施例１と同様に白色の固体として調製した。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１８７４。
【０１９６】
実施例４７
１−［２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化６３】
2016505550.tif 000065
【０１９７】
工程１
２−（ブロモメチル）−４−メトキシ安息香酸メチル、及び１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、すなわち中間体１から、１−［２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、実施例４６の工程１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．１２４９。
【０１９８】
工程２
１−［２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから、１−［２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を、実施例４６の工程２と同様に白色の固体として調製して、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９９】
工程３
１−［２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸、及び２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（中間体３、工程１の物質）から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．１９７９。
【０２００】
実施例４８
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−シアノ−メチル）−アミド
【化６４】
2016505550.tif 000066
【０２０１】
工程１
メタノール（１５mL）中の１−ベンゾチオフェン−５−カルボアルデヒド（８９０mg、５．４８７mmol）、トリメチルシランカルボニトリル（９８０mg、１．２４mL、９．８８mmol）、及びヨウ化亜鉛（ＩＩ）（４．３８mg、１３．７μmol）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を耐圧バイアルに移した。アンモニア水溶液（７M、２３．５mL、１６５mmol）を加えて、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（２００mL）に懸濁して、濾過した。ジオキサン中の塩酸溶液（４M）を加えた。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−アセトニトリル塩酸塩 １．０３４ｇ（８４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：２０５．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０２】
工程２
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９．２３mL）中の１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg、２８５μmol、中間体２）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１１mg、１４７μL、８５６μmol）の低温（０℃）溶液に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（１１９mg、３１４μmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して、次にアミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−アセトニトリル塩酸塩（６４．１mg、２８５μmol）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に水及びブラインで洗浄した。残留物を、シリカゲル（シリカゲル ２０ｇ、ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ １００：０〜６０：４０）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、標記化合物 １１０mg（７４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例４９
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ナフタレン−２−イル−メチル）−アミド
【化６５】
2016505550.tif 000067
【０２０４】
工程１
アミノ−ナフタレン−２−イル−アセトニトリル塩酸塩を、２−ナフトアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ−（ｍ／ｚ）：２１８．４（Ｍ）−。
【０２０５】
工程２
アミノ−ナフタレン−２−イル−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例５０及び５１
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、及び
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化６６】
2016505550.tif 000068
【０２０７】
実施例１で得たＮ−（シアノ（４−エチルフェニル）メチル）−１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１３６mg）のラセミ混合物のサンプルを、キラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD、溶離液：４０％イソプロパノール／ヘプタン）により分離して、標記化合物をそれぞれ白色の固体として与えた。２つのエナンチオマーの保持時間：１８１分（５６．７mg、ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２１９３）及び２８０分（５８．７mg、ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２１９６）。立体化学帰属は、生物活性と、分子モデリングにより決定された、提案された結合形態との相関関係に基づいて特定したが、明確には実証していない。
【０２０８】
実施例５２
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミド
【化６７】
2016505550.tif 000069
【０２０９】
工程１
アミノ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、３−メトキシ−ベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：１９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
工程２
アミノ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例５３
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シアノ−メチル）−アミド
【化６８】
2016505550.tif 000070
【０２１２】
工程１
アミノ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトニトリル塩酸塩を、ピペロナールから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明赤色の固体。
【０２１３】
工程２
アミノ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２、工程２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例５４
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド
【化６９】
2016505550.tif 000071
【０２１５】
工程１
アミノ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、４−ブロモベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。黄色の固体。
【０２１６】
工程２
アミノ−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５４３．３（Ｍ）＋。
【０２１７】
実施例５５
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（３−メチルスルファニル−フェニル）−メチル］−アミド
【化７０】
2016505550.tif 000072
【０２１８】
工程１
アミノ−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、３−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ−（ｍ／ｚ）：２１４．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
工程２
アミノ−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５１１．４（Ｍ）＋。
【０２２０】
実施例５６
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド
【化７１】
2016505550.tif 000073
【０２２１】
工程１
アミノ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、４−ベンズオキシベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ−（ｍ／ｚ）：２７３．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２２】
工程２
アミノ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例５７
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ナフタレン−１−イル−メチル）−アミド
【化７２】
2016505550.tif 000074
【０２２４】
工程１
アミノ−ナフタレン−１−イル−アセトニトリル塩酸塩を、１−ナフトアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：２７９．４（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
工程２
アミノ−ナフタレン−１−イル−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例５８
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル］−アミド
【化７３】
2016505550.tif 000075
【０２２７】
工程１
アミノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、４−シクロプロピルベンズアルデヒドから、中間体３の合成の工程１と同様に調製した。明褐色の固体。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：（（Ｍ−Ｈ＋Ｓｉ（ＣＨ３）３）＋＝２４４。
【０２２８】
工程２
アミノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．２１９３。
【０２２９】
実施例５９
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（２−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド
【化７４】
2016505550.tif 000076
【０２３０】
工程１
アミノ−（２−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、２−ブロモベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明黄色の固体。
【０２３１】
工程２
アミノ−（２−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例６０
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化７５】
2016505550.tif 000077
【０２３３】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び２，３，４トリメトキシ安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．１７５７。
【０２３４】
実施例６１
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−イソプロピル−フェニル）−メチル］−アミド
【化７６】
2016505550.tif 000078
【０２３５】
工程１
アミノ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、クミンアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明黄色の固体。
【０２３６】
工程２
アミノ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例６２
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（シアノ−ｐ−トリル−メチル）−アミド
【化７７】
2016505550.tif 000079
【０２３８】
工程１
アミノ−ｐ−トリル−アセトニトリル塩酸塩を、パラ−トルアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。黄色の固体。
【０２３９】
工程２
アミノ−ｐ−トリル−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例６３
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−メチル］−アミド
【化７８】
2016505550.tif 000080
【０２４１】
工程１
アミノ−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル塩酸塩を、５−エチル−２−ピリジンカルボアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。赤色の固体。
【０２４２】
工程２
アミノ−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例６４
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−プロピル−フェニル）−メチル］−アミド
【化７９】
2016505550.tif 000081
【０２４４】
工程１
アミノ−（４−プロピル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、４−プロピルベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明黄色の固体。
【０２４５】
工程２
アミノ−（４−プロピル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５０７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例６５
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アミド
【化８０】
2016505550.tif 000082
【０２４７】
工程１
アミノ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル塩酸塩を、２−メトキシピリジン−５−カルボキシアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明黄色の固体。
【０２４８】
工程２
アミノ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例６６
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−シアノ−メチル）−アミド
【化８１】
2016505550.tif 000083
【０２５０】
工程１
２５mLの三口フラスコ中で、マグネシウム（２５７mg、１０．６mmol）をＴＨＦ（１．７mL）に懸濁して、加熱還流した。ＴＨＦ（８．３mL）中の６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５ｇ、７．０４mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、還流下、２時間撹拌して、次に０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０３ｇ、１．０９mL、１４．１mmol）を、滴下して、反応物を室温まで昇温した。得られた緑色の懸濁液を一晩撹拌して、次に濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボアルデヒド ８２１mg（７２％）を黄色の油状物として与えた。
【０２５１】
工程２
アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−アセトニトリル塩酸塩を、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。褐色の固体。
【０２５２】
工程３
アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例６７
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−メチル］−アミド
【化８２】
2016505550.tif 000084
【０２５４】
工程１
アミノ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、４−イソプロポキシベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。赤色の油状物。
【０２５５】
工程２
アミノ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。明黄色の油状物。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５２３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例６８
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［（４−クロロ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド
【化８３】
2016505550.tif 000085
【０２５７】
工程１
アミノ−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩を、４−クロロベンズアルデヒドから、実施例４８の工程１と同様に調製した。明緑色の固体。
【０２５８】
工程２
アミノ−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、及び１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２）から、標記化合物を実施例４８の工程２と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例６９
１−［２−（２，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化８４】
2016505550.tif 000086
【０２６０】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び２，５ジクロロ−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝５０９．０５１４。
【０２６１】
実施例７０
１−｛２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化８５】
2016505550.tif 000087
【０２６２】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．１７４４。
【０２６３】
実施例７１
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化８６】
2016505550.tif 000088
【０２６４】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。明黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．１３５８。
【０２６５】
実施例７２
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化８７】
2016505550.tif 000089
【０２６６】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。明黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝５３９．１２７１。
【０２６７】
実施例７３
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化８８】
2016505550.tif 000090
【０２６８】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝５２７．１０７１。
【０２６９】
実施例７４
１−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化８９】
2016505550.tif 000091
【０２７０】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び２−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．１４５０。
【０２７１】
実施例７５
１−［２−（２−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化９０】
2016505550.tif 000092
【０２７２】
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アミド、すなわち中間体４、及び２−フルオロ−４−メチル−安息香酸から、標記化合物を実施例１１と同様に得た。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．１４９９。
【０２７３】
実施例７６
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−メチル］−アミド
【化９１】
2016505550.tif 000093
【０２７４】
工程１
１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、すなわち中間体１、及び２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸から、メチル １−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラートを、中間体２の合成の工程１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．０９２１。
【０２７５】
工程２
メチル １−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラートから、１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を、中間体２の合成の工程２と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．０７６０。
【０２７６】
工程３
１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、及びアミノ−（４−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル塩酸塩、すなわち実施例５８、工程１の生成物から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．１６５８。
【０２７７】
実施例７７
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【化９２】
2016505550.tif 000094
【０２７８】
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２、及び２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン塩酸塩から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．１９８０。
【０２７９】
実施例７８
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−アミド
【化９３】
2016505550.tif 000095
【０２８０】
３−アミノ−１−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩、及び１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち実施例７６の工程２の生成物から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．１４９９。
【０２８１】
実施例７９
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド
【化９４】
2016505550.tif 000096
【０２８２】
１−メチル−３−フェニル−プロピルアミン、及び１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち実施例７６、工程２の生成物から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．１８６６。
【０２８３】
実施例８０
（Ｓ）−４−フェニル−２−（｛１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酪酸エチルエステル
【化９５】
2016505550.tif 000097
【０２８４】
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち中間体２、及び（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−酪酸エチルエステル塩酸塩から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。明黄色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．２４５２。
【０２８５】
実施例８１
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−４−フェニル−酪酸エチルエステル
【化９６】
2016505550.tif 000098
【０２８６】
１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち実施例７６の工程２の生成物、及び（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−酪酸エチルエステル塩酸塩から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．１９１７。
【０２８７】
実施例８２
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−４−フェニル−酪酸
【化９７】
2016505550.tif 000099
【０２８８】
エタノール中の（Ｓ）−エチル ２−（１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド）−４−フェニルブタノアート（５０mg、９３．４μmol）、すなわち実施例８１の生成物を、アルゴン下、室温にて１M ＮａＯＨ水溶液（３７３Ｌ、３７３mol）で処理して、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を１N ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として与えた（４５mg、９５％）。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．１６０７。
【０２８９】
実施例８３
（Ｓ）−４−フェニル−２−（｛１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酪酸
【化９８】
2016505550.tif 000100
【０２９０】
（Ｓ）−エチル ４−フェニル−２−（１−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド）ブタノアート、すなわち実施例８０の生成物から、標記化合物を実施例８２と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝５１０．１９９６。
【０２９１】
実施例８４
（Ｓ）−２−（｛１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化９９】
2016505550.tif 000101
【０２９２】
１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、すなわち実施例７６、工程２の生成物、及びＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩から、標記化合物を実施例１と同様に調製した。白色の固体。ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．１７１２。
【０２９３】
実施例８５
１−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１００】
2016505550.tif 000102
【０２９４】
工程１
２５mLの丸底フラスコ中で、３−ブロモプロピルカルバミン酸tert−ブチル（１ｇ、４．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）と混合した。アジ化ナトリウム（３００mg、４．６２mmol）を加えて、反応物を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３−アジド−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７３６mg、８８％）を黄色の液体として与えた。この液体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２９５】
工程２
２５mLの丸底フラスコ中で、（３−アジド−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７３６mg、３．６６mmol）、プロピオル酸メチル（６１５mg、６１１μL、７．３１mmol）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７３１μL、７３１μmol）、及びＬ（＋）アスコルビン酸ナトリウム塩（２．９３mL、２．９３mmol）を、tert−ブタノール（８mL）と混合して、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル（シリカゲル ７０ｇ、ジクロロメタン／メタノール １００：０〜８５：２５）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル ８７４mg（８４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：２８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
工程３
２５mLの丸底フラスコ中で、１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８７４mg、３．０７mmol）を、ジオキサン中の塩酸溶液（４M、７．６９mL、３０．７mmol）と混合して、黄色の懸濁液を与えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、揮発物を減圧下で除去して、１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（７４７mg；定量（quant.））を白色の固体として与えた。この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ−（ｍ／ｚ）：１８３．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９７】
工程４
２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−カルボン酸（８２４mg、３．７２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０mL）と混合して、無色の溶液を与えた。ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｇ、１．７７mL、１０．２mmol）を加えて、反応混合物を０℃に冷却した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（１．４２ｇ、３．７２mmol）を加えて、混合物を氷浴中で１時間撹拌した。１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（７４７mg、３．３９mmol）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液(aqueous hydrochloric acid)（１M）と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、残留物を、シリカゲル（シリカゲル ７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル ７０：３０〜０：１００）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、１−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル ９４０mg（７２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
工程５
１−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９４０mg、２．４３mmol）をメチルアルコール（２０mL）と混合して、明黄色の溶液を与えた。水酸化ナトリウム水溶液（１M、９．７３mL、９．７３mmol）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈して、有機層を塩酸水溶液（１M）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥させて、１−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１７２mg、１９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ−（ｍ／ｚ）：３７１．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９９】
工程６
１０mLの丸底フラスコ中で、１−［３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７５mg、２０１μmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（１１５mg、３０２μmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（１０４mg、１４１μL、８０６μmol）を、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３mL）と混合して、黄色の溶液を与えた。この溶液を０℃で４５分間撹拌して、次に中間体３、工程１の生成物である２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（４１．６mg、２１２μmol）を加えた。反応混合物を室温まで昇温して、一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、残留物を、シリカゲル（シリカゲル １０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ９９：１〜８５：２５）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、標記化合物 ６８mg（６６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例８６及び８７
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−チオベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、及び
Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２，３，４−トリメトキシ−チオベンズイミド酸メチルエステル
【化１０１】
2016505550.tif 000103
【０３０１】
工程１
１００mLの丸底フラスコ中で、２，３，４−トリメトキシ安息香酸（６１７mg、２．８５mmol）及び２，４−ビス（メチルチオ）−１，３，２，４−ジチアジホスファタン−２，４−ジスルフィド（2,4-bis(methylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphatane-2,4-disulfide）（５００mg、１．５８mmol）を、１，２，４−ジクロロベンゼン（４mL）と混合して、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を１３０℃に加熱して、１５分間撹拌し、次に冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル ９８：２〜９：１）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、２，３，４−トリメトキシ−チオ安息香酸 Ｓ−メチルエステル １９５mg（４８％）を赤色の油状物として与えた。
【０３０２】
工程２
１０mLの丸底フラスコ中で、２，３，４−トリメトキシ−チオ安息香酸 Ｓ−メチルエステル（６５mg、２５２μmol）、及び中間体３である１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド（７５．１mg、２５２μmol）を、ジクロロメタン（２mL）と混合して、赤色の懸濁液を与えた。反応混合物を、不活性雰囲気下、２２℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（２０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル ９：１〜１：１）のクロマトグラフィーにより精製した。２つの画分を単離し、減圧下で乾燥させ、ＨＬＰＣを使用してさらに精製して、２つの分画物を与えた。分画物１：１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−チオベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド、１２mg（９％）、黄色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。分画物２：Ｎ−［２−（４−｛［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エチル］−２，３，４−トリメトキシ−チオベンズイミド酸メチルエステル、２８mg（２１％）、白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例８８
１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチル）−アミド
【化１０２】
2016505550.tif 000104
【０３０４】
工程１
ＤＭＦ（２５０mL）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（２５ｇ、９４．３４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．７２ｇ、１４１．５０mmol）、ＨＡＴＵ（３７．６４ｇ、９９．０５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．７０mL、２８３．０１mmol）を、窒素雰囲気下で室温にて加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に酢酸エチル（１０００mL）で希釈して、水（５×２５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用してCombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ２７．５ｇ（９４％）を無色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．０。
【０３０５】
工程２
０℃のＴＨＦ（１８０mL）中の（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５ｇ、４８．７０mmol）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０M、５７mL、５７mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次に、ガスの発生が停止するまで硫酸ナトリウム十水和物を少量ずつ加えることにより注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えて、反応混合物を、室温で３０分間、激しく撹拌して、次に濾過した。濾液を乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル １１．０ｇ（９１％）を白色の固体として与えて、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０６】
工程３
ＤＣＭ（８０mL）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．０ｇ、２８．１mmol）の溶液に、アセトンシアノヒドリン（７．１６ｇ、８４．３mmol）及びトリエチルアミン（２．３６mL、１６．８６mmol）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に水を加えて、減圧下で有機物を除去した。水性残留物を酢酸エチルで抽出して、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、CombiFlashカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを移動相として使用して精製して、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シアノ−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ５．０ｇ（５８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７．４。
【０３０７】
工程４
６M ＨＣｌ（９０mL）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シアノ−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．１１mmol）の溶液を１００℃で１６時間加熱して、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸塩酸塩 ４．０ｇ（９５％）をオフイエローの固体として与えて、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．２。
【０３０８】
工程５
１，４−ジオキサン（１５０mL）及び水（１５０mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸塩酸塩（１８．０ｇ、７７．９mmol）の溶液に、重炭酸ナトリウム（６５．４５ｇ、７７９mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（２５．４８ｇ、１１６．９mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間、激しく撹拌した。有機相を減圧下で除去した。残存する不均質な水層を、水（２００mL）で希釈して、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×２００mL、廃棄）。次いで、水層を２M ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝３として、ＥｔＯＡｃ（３×４００mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸 １８．０ｇ（７８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．６。
【０３０９】
工程６
ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１０．０ｇ、３３．８９mmol）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（４．３５ｇ、４０．６７mmol）、ＨＡＴＵ（１４．１６ｇ、３７．２８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５６ｇ、５０．８４mmol）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌して、次に酢酸エチル（８００mL）で希釈して、氷冷水（２×９５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用してCombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ７．３ｇ（５６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２。
【０３１０】
工程７
１０mLの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．３１mmol）をジクロロメタン ３mLに溶解した。トリフルオロ酢酸（９７７mg、０．６６mL、８．５７mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を高真空下に約３０分間置いた。残留物及び１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（中間体２、１００mg、０．２８５mmol）をＤＭＦ ２mLに溶解して、この明褐色の溶液を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０mL、１．７２mmol）を、続いてＨＡＴＵ（１１９mg、０．３１mmol）を０℃で滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた懸濁液を濾過して、水及び少量の石油エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド １５６mg（８９％）を、オフホワイトの固体かつジアステレオマーの混合物として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６１５．２。
【０３１１】
工程８
５０mLの丸底フラスコ中で、１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（１５４mg、０．２５mmol）をジクロロメタン １０mLに部分的に溶解させ、そしてデス・マーチンペルヨージナン（１５９mg、０．３７５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌して、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ３．５mL及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液 ３．５mLでクエンチした。この二相性混合物を、室温で１時間、激しく撹拌して、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させて、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配：０〜５％ＭｅＯＨ）を使用してシリカゲル １２ｇのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する全ての画分を合わせて、濃縮した。残留物をジクロロメタン／ジエチルエーテル／ヘキサン(hexanes)で粉砕して、１−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチル）−アミド ６４mg（４０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６１３．２。
【０３１２】
実施例８９
５−［２−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１０３】
2016505550.tif 000105
【０３１３】
工程１
５０mLの丸底フラスコ中で、２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチル（０．６ｇ、４．５１mmol）及び３−ヒドラジニル−３−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチル（９８１mg、４．７３mmol）を混合し、６５℃で１時間撹拌して、２−アミノ−２−（２−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル）ヒドラゾノ）酢酸エチル １．３６ｇ（定量）を黄色のガム状物として与えた。このガム状物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
工程２
１０mLの丸底フラスコ中で、２−アミノ−２−（２−（３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（１．３６ｇ、４．５mmol）をジグリム（３mL）と混合して、黄色の溶液を与えた。反応混合物を２００℃で１時間撹拌した。
【０３１５】
反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル １：１〜ジクロロメタン／メタノール ９８：２）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、エチル ３−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート ３５０mg（２７％）を黄色の泡状固体として与えた。
【０３１６】
工程３
１０mLの丸底フラスコ中で、エチル ３−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（３４０mg、１．２mmol）をギ酸（１．６５ｇ、１．３８mL、３５．９mmol）と混合した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、エチル ３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラートギ酸塩 ６５３mg（５０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：１８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
工程４
丸底フラスコ中で、２，３，４−トリメトキシ安息香酸（３５９mg、１．６９mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（１．０７ｇ、２．８２mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（５００uL）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）と混合して、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次にエチル ３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラートギ酸塩（６５０mg、１．４１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１mL）を加えた。反応混合物を室温まで昇温して、２０時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ９８：２〜１９：１）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、エチル ３−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート １９０mg（３６％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
工程５
１０mLの丸底フラスコ中で、エチル ３−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（９０mg、２３８μmol）をメタノール（１．５mL）と混合して、明褐色の溶液を与えた。水酸化ナトリウム水溶液（１N、７１４μL、７１４μmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、ナトリウム ３−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート １１４mg（定量）を明褐色の固体として与えた。この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
工程６
２５mLの三口フラスコ中で、アセトニトリル（１．５mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２mL）を−２０℃で撹拌した。次いで、塩化オキサリル（４５．９mg、３１．１μL、３５５μmol）をゆっくりと加えた。１５分後、ナトリウム ３−（２−（２，３，４−トリメトキシベンズアミド）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（１１０mg、２３６μmol）を加えた。さらに−２０℃で２０分間撹拌した後、アセトニトリル １．５mL中の２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（実施例８５、工程６、４８．８mg、２４８μmol）及びピリジン（１２２mg、１２４μL、１．５４mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温まで３０分間昇温して、次に８０℃で１時間撹拌した。塩酸水溶液（１N、２mL）を加えて、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を塩酸水溶液（０．１M）とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させた。残留物を、シリカゲル（２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ９８：２〜１９：１）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、標記化合物 ７mg（４８％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４９３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例９０
５−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１０４】
2016505550.tif 000106
【０３２１】
工程１
１０mLの丸底フラスコ中で、エチル ３−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（実施例８９、工程２を参照、１００mg、３５２μmol）をメタノール（２mL）と混合した。水酸化ナトリウム水溶液（３M、３５２μL、１．０６mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ナトリウム ３−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート １８０mg（定量）を明褐色の固体として与えた。
【０３２２】
工程２
１０mLの丸底フラスコ中にて、ナトリウム ３−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（５０mg、１８０μmol）及び２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（中間体３、工程１、３５．３mg、１８０μmol）を、続いてＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（６３．５mg、１９８μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１６mg、１５７μL、８９９μmol）をジクロロメタン（３mL）中に混合して、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１０ｇ、ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール １：１：０〜０：９８：２）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、２−（５−（シアノ（４−エチルフェニル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチルカルバミン酸tert−ブチル ４０mg（４５％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ−（ｍ／ｚ）：３９７．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２３】
工程３
１０mLの丸底フラスコ中で、２−（５−（シアノ（４−エチルフェニル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチルカルバミン酸tert−ブチル（４０mg、１００μmol）を、ギ酸（９２４mg、７７０μL、２０．１mmol）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（５％）とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（２−アミノエチル）−Ｎ−（シアノ（４−エチルフェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド ２７mg（９０％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：２９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
工程４
丸底フラスコ中で、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３．９mg、１０９μmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（５１．６mg、１３６μmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（４６．８mg、６３．２μL、３６２μmol）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）と混合して、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次に３−（２−アミノエチル）−Ｎ−（シアノ（４−エチルフェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２７mg、９０．５μmol）を加えた。反応混合物を室温まで昇温して、１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ９９：１〜９８：２）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、標記化合物 ７mg（１３％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例９１
５−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１０５】
2016505550.tif 000107
【０３２６】
３−（２−アミノエチル）−Ｎ−（シアノ（４−エチルフェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例９０、工程３）、及び２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸から、標記化合物を実施例９０の工程４と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４８９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例９２
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１０６】
2016505550.tif 000108
【０３２８】
工程１
１００mLの丸底フラスコ中で、メチル １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．０７ｇ、８．４８mmol）及び水素化ナトリウムの懸濁液（油状物中６０％、３５６mg、８．９１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）と混合した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却して、２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．３８ｇ、８．９１mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、水とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１００ｇ、ヘプタン／酢酸エチル １：１〜１：５）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、メチル １−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート ９２７mg（３７％）を白色の固体として、その異性体（３７３mg、１５％、廃棄）とともに与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
工程２
２５mLの丸底フラスコ中で、メチル １−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（３００mg、１．００mmol）をエタノール（５mL）と混合して、白色の懸濁液を与えた。ヒドラジン水和物の水溶液（２４〜２６％、５０２mg、５０１μL、２．５１mmol）を加え、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンに分配した。水層のｐＨを、炭酸ナトリウム水溶液（５％）の添加により約５に調整した。次いで、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、メチル １−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート １２７mg（７５％）を明黄色の粉末として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：１７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
工程３
丸底フラスコ中で、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５７mg、７１５μmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（３７１mg、９７５μmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（３３６mg、４５４μL、２．６mmol）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）と混合して、黄色の溶液を与えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次にメチル １−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１１０mg、６５０μmol）を加えた。反応混合物を室温まで昇温して、１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ９９：１〜９８：２）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、メチル １−（２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート ２００mg（８３％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
工程４
１０mLの丸底フラスコ中で、メチル １−（２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１８０mg、４８５μmol）をメタノール（３mL）と混合して、明黄色の溶液を与えた。水酸化ナトリウム水溶液（３M、４８５μL、１．４５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌して、減圧下で濃縮した。反応混合物を塩酸水溶液（１M）とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 １６０mg（９２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程５
丸底フラスコ中で、１−（２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７８mg、２１８μmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートメタンアミニウム（１２５mg、３２７μmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（１１３mg、１５３μL、８７３μmol）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）と混合して、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（中間体３、工程１、４７．２mg、２４０μmol）を加えた。反応混合物を室温まで昇温して、１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ９９：１〜９８：２）のクロマトグラフィーにより精製した。１つの画分を単離し、減圧下で乾燥させて、標記化合物 ４６mg（４２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例９３
１−［２−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチル］−アミド
【化１０７】
2016505550.tif 000109
【０３３４】
１−（２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例９２、工程４）、及び２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル塩酸塩（実施例５４、工程１）から、標記化合物を実施例９２の工程５と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：５５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例９４
１−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［シアノ−（４−エチル−フェニル）−メチル］−アミド
【化１０８】
2016505550.tif 000110
【０３３６】
工程１
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸、及びメチル １−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（実施例９２、工程２）から、メチル １−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートを、実施例９２の工程３と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程２
メチル １−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートから、１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、実施例９２の工程４と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：３４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
工程３
１−（２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、及び２−アミノ−２−（４−エチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩（中間体３、工程１）から、標記化合物を実施例９２の工程５と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ＋（ｍ／ｚ）：４８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例９５
アッセイのプロトコール及び結果
細胞ベースのプロテアソーム活性／選択性アッセイ
細胞ベースのプロテアソームサブユニット活性／選択性アッセイは、培養細胞中のプロテアソーム複合体と関連する、β５ｃ又はβ５ｉ（キモトリプシン様活性）、β２ｃ／２ｉ（トリプシン様）、及びβ１ｃ又はβ１ｉ（カスパーゼ様）プロテアーゼ活性の活性を独立に測定する一連の５種の蛍光アッセイであった。具体的には、それぞれのサブユニット活性のために以下の基質を使用した：β１ｉ：（ＰＡＬ）２Ｒｈ１１０、β１ｃ：（ＬＬＥ）２Ｒｈ１１０、β２ｃ／２ｉ：（ＫＱＬ）２Ｒｈ１１０、β５ｃ：（ＷＬＡ）２Ｒｈ１１０、β５ｉ：（ＡＮＷ）２Ｒｈ１１０。次の手順に従った：
【０３４０】
細胞の調製：Ramos細胞（ＤＰＢＳ中２×１０６／ml）２５μlを、ハーフエリアプレート（PerkinElmer Cat 6005569）中に、最終的に５×１０４細胞／ウェルとなるようにプレーティングした。１００×４段階希釈をした(100x 4-fold serial diluted)試験化合物又はＤＭＳＯ０．５μlを各ウェルに加えた。試験した化合物の最大濃度は、２０μMであり、従って、化合物の段階希釈を２００mMから開始した。３７℃で３０分間インキュベートした。次に、室温で１５分間平衡化した。ＤＰＢＳ中の０．０２５％ジギトニン、各基質２０μM及び０．５Mスクロースからなる２×反応ミックス２５μlを加えた。７００rpmで１分間振盪した。室温で１２０分間インキュベートした。次に、Envisionマルチラベルプレートリーダー（PerkinElmer）によって５００nm励起／５１９nm発光でプレートを読み取った。
【０３４１】
改変ＰＢＭＣプロテアソーム活性アッセイ
この細胞ベースのプロテアソーム活性アッセイは、先のRamos細胞ベースのアッセイと基質は同様であるが、反応バッファーとしての１０％ＦＢＳ含有完全ＲＰＭＩとの関連でヒトＰＢＭＣを使用した。このアッセイは、初代ヒト細胞中の試験化合物の細胞透過のレベルを評価するように設計された。次の手順に従った：健康なドナーから単離した新鮮ＰＢＭＣを、Ｖ底９６プレート中に、１０％ＦＢＳ含有完全ＲＰＭＩ１００μl中に１×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。１００×４段階希釈化合物１μl／ウェルを加え、１時間インキュベートした。試験した最大化合物濃度は、２０μMであった（１００×作業溶液は２mMから開始）。細胞を２０００rpmで５分間スピンダウンした。上清を全て除去した。次に、細胞をＤＰＢＳ２５μlに再懸濁し、細胞を新たなハーフエリアプレート（PerkinElmer Cat 6005569）に移した。最終反応容量は、細胞懸濁液２５μl、１００×阻害薬又はＤＭＳＯ０．５μl、基質混合物（０．０２５％ジギトニン、２０uM基質（基質：（ＰＡＬ）２Ｒｈ１１０、（ＬＬＥ）２Ｒｈ１１０、（ＫＱＬ）２Ｒｈ１１０、（ＷＬＡ）２Ｒｈ１１０、又は（ＡＮＷ）２Ｒｈ１１０）／１０％ＦＢＳ及び０．５Mスクロース混合物を含有する）２５μlを含む５０μlであった。１分間（７００rpmで）振盪した。２時間インキュベートし、次に、Envisionプレートリーダーで５００nm励起／５１９nm発光を使用してプレートを読み取った。
【０３４２】
ＰＢＭＣ  ＩＰ−１０アッセイ
次のように、全血からＰＢＭＣを単離した：血液を無菌環境でヘパリン処理した管中に回収した。血液を等容量のＰＢＳ／２％ＦＣＳで希釈し、この混合物３０mlを、８００ｇで３０秒間遠心しかつ室温まで温めておいた、Histopaque-1077 １５mlを含有するACCUSPIN管に加えた。次に、管を、室温にて８００ｇで２０分間、ノーブレーキで遠心した。ポリエチレンフリットのすぐ上の単核細胞のバンドを、パスツールピペットによって取り出した。これらの単核細胞を滅菌ＰＢＳで３回洗浄し、カウントし、１０％加熱不活性化したウシ胎仔血清、１０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン（５０U/ml）、ストレプトマイシン（５０μg/ml）及びグルタミン（２mM）を補填したＲＰＭＩ１６４０中、約１．５×１０６／mlに再懸濁した。９６ウェル組織培養プレート（BD Falcon 353072）に約２×１０５細胞／ウェルをプレーティングし、１％ＤＭＳＯの最終濃度で、化合物の滴定物と共に６０分間／３７℃でプレインキュベートした。次に、細胞を、Ａ型ＣｐＧ（Invivogen, Cat # tlrl-2216; ODN 2216）により２．５μMの最終濃度で刺激した。細胞を一晩インキュベートし、上清を除去した。ウェル中に残留しているＰＢＭＣ細胞の生存率を、ATPliteルミネッセンスアッセイ（Perkin-Elmer）で製造業者の説明書に従って測定した。ルミネッセンスをPerkin-Elmer Envisionでルミネッセンスフィルターを使用して測定した。ＩＰ１０レベルを、CXCL10/IP10 AlphaLISAキット（Perkin-Elmer）で、全ての容量を半分にする以外は製造業者の説明書に従って測定した。蛍光を、EnvisionマルチラベルプレートリーダーでAlphaScreen標準設定を使用して測定した。
【０３４３】
結果
本発明の代表化合物についての上記アッセイの結果を以下の表１（表中のＩＣ５０活性値は、μMを単位とする）に提供する：
【０３４４】
【表１】
2016505550.tif 000111
2016505550.tif 000112
2016505550.tif 000113
【０３４５】
本発明において特定の実施態様の変更を行ってもよく、これが依然として添付の特許請求の範囲の範囲内にありうるから、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解されたい。
【国際調査報告】
2016505550.tif 000115
2016505550.tif 000116
2016505550.tif 000117