(57)【要約】  本発明は、ブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体を含有する舌下製剤を提供する。本発明はさらに、ブプレノルフィンおよびナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体を含有する舌下製剤を提供する。本発明はさらに、ブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体を含有する舌下製剤をそれを必要とする患者に投与することにより疼痛またはオピオイド依存を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体、および溶媒として水を含む舌下スプレー製剤。
【請求項２】
さらに、ナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体を含み、ここでナロキソンは製剤が的確に投与されると治療的割合より低い割合で送達される、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項３】
さらに、共溶媒および酸化防止剤を含む、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項４】
共溶媒がアルコール、グリコールおよびこれらの混合物からなる群から選択され、
酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項５】
約０．２％から約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
溶媒として約１０％から約９５％ｗ／ｗの量の水；
約５％から約９０％ｗ／ｗの量の共溶媒；および
約０．０００１％から約０．５％ｗ／ｗの量の酸化防止剤
を含み、％ｗ／ｗは製剤全体に対するものである、舌下スプレー製剤。
【請求項６】
ブプレノルフィンの量が約０．５４％ｗ／ｗであり；
水の量が約３９．４％ｗ／ｗであり；
共溶媒が約５５％ｗ／ｗの量のエタノールおよび約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物であり；
酸化防止剤が約０．０１％ｗ／ｗの量のブチル化されたヒドロキシアニソールである、請求項５に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項７】
約０．２５％から約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
約０．００５％から約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
溶媒として、約２７．４％ｗ／ｗから３９．７％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールおよび約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；ならびに
約０．００１％から約０．２％ｗ／ｗの量の酸化防止剤
を含み、％ｗ／ｗは製剤全体に対するものである、舌下スプレー製剤。
【請求項８】
投与の際、組成物粒子の９８％より多くが１０ミクロンより大きい直径である液滴サイズ分布を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項９】
投与の際、平均Ｄｖ（１０）が約１０から約３０ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１０】
投与の際、平均Ｄｖ（５０）が約３０から約８０ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１１】
投与の際、平均Ｄｖ（９０）が約８０から約２００ミクロンである液滴サイズ分布を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１２】
約１．２から約３．３のスプレースパン（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１３】
約１．１から２．４の楕円率を有するスプレープルームを生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１４】
投与の際、約２５から約４５ミリメートルであるスプレープルーム幅を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１５】
投与の際、約３０から約５５度であるスプレープルーム角を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１６】
５５から９５ミクロンのＤ（４，３）を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１７】
投与後、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が約０．６から約０．８である液滴サイズ分布を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１８】
投与後、ブプレノルフィンのＴｍａｘが約１．５から約１．９時間である液滴サイズ分布を生成することができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１９】
請求項１に記載の舌下スプレー製剤をそれを必要とする患者に投与することを含む疼痛を治療する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の舌下スプレー製剤をそれを必要とする患者に投与することを含むオピオイド依存を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体を含有する舌下スプレー製剤に関する。本発明はさらに、ブプレノルフィンおよびナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体を含有する舌下スプレー製剤に関する。本発明はさらに、ブプレノルフィンまたはブプレノルフィンおよびナロキソン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体を含有する舌下スプレー製剤をそれを必要とする患者に投与することによって疼痛またはオピオイド依存を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブプレノルフィンは、半合成のオピオイドであって部分的μ−オピオイド受容体アゴニストであり、次の構造を有する：
【０００３】
【化１】
2016529328.tif 000002
【０００４】
μ−オピオイド受容体の活性化は結果として痛覚抑制に至り、モルヒネおよびフェンタニルのようなオピオイドが急性および慢性の疼痛を軽減する際の経路である。ブプレノルフィンは、オピオイド受容体様受容体１（「ＯＲＬ１」）の完全アゴニストではなく単に部分アゴニストであるに過ぎないという点で、モルヒネおよびフェンタニルのような他のオピオイドより優れた利点を有する。ＯＲＬ１の活性化は、μ−オピオイド受容体の活性化により誘発される鎮痛作用を弱めると報告されている。さらに、ブプレノルフィンはδ−およびκ−オピオイド受容体のアンタゴニストであり、その活性化はそれぞれ抗鎮痛および精神異常発現作用を有する。ブプレノルフィンはまたオピオイド依存の管理にも有用である。ブプレノルフィンのμ−オピオイド受容体に対する遅い結合はその強い親和性と相俟って比較的低い血中濃度において疼痛管理を可能にし、ブプレノルフィンのμ−オピオイド受容体からの遅い解離の結果として禁断症状の欠如に至る。
【０００５】
ブプレノルフィンは現在経皮パッチ、静脈内注射、錠剤およびフィルムストリップ製剤として利用可能である。市販されているブプレノルフィン製剤には、ブプレノルフィンを５、１０または２０ｍｃｇ／ｈｒで放出する７日用経皮パッチであるＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）（ＢｕｔｒａｎｓはＰｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌ．Ｐ．の登録商標である）、および０．２ｍｇの舌下錠剤であるＴｅｍｇｅｓｉｃがあり、これらは慢性疼痛の治療に用いられている。Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（登録商標）（ＢｕｐｒｅｎｅｘはＲｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  （ＵＫ）  Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である）は急性疼痛の治療に用いられる０．３ｍｇ／ｍＬの注射可能な溶液である。Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）（ＳｕｂｕｔｅｘはＲｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  （ＵＫ）  Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である）およびＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）（ＳｕｂｏｘｏｎｅはＲｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  （ＵＫ）  Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である）はオピオイド依存の治療に用いられる錠剤である。Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）は２ｍｇおよび８ｍｇ用量のブプレノルフィンとして入手可能である。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）はブプレノルフィンとナロキソンとを４：１の比で含有する。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）は２ｍｇおよび８ｍｇの用量の錠剤形態で入手可能である。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）はまた、より速く溶解し、偶発的な飲み込みによって失われることがない舌下フィルムストリップ製剤としても利用可能である。
【０００６】
ナロキソンは次の構造を有し、テバインから合成される：
【０００７】
【化２】
2016529328.tif 000003
【０００８】
ナロキソンは、オピオイドの作用を遮断する競合性μ−オピオイドアンタゴニストであるので、オピオイド依存または過剰摂取を患っている患者を治療するために最も普通に使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在様々な製剤が利用可能であるが、当技術分野ではブプレノルフィンまたはブプレノルフィンおよびナロキソン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体を含有する舌下スプレー製剤に対するニーズが存在する。かかる製剤は安全であり、投与するのが容易であり、高いバイオアベイラビリティーを有し、かつ保存安定性でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
幾つかの実施形態において、本発明は、有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体および溶媒として水を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１１】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
ナロキソン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；および
溶媒として水
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１２】
幾つかの実施形態において、本発明は、有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体を含み、約３．５から約５．５のｐＨを有する舌下スプレー製剤に関する。
【００１３】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
共溶媒；および
酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１４】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
アルコールおよびグリコールまたはその混合物からなる群から選択される共溶媒；および
酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
アルコールおよびグリコールまたはその混合物からなる群から選択される共溶媒；および
酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
アルコール、グリコールおよびその混合物からなる群から選択される共溶媒；ならびに
ブチル化されたヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化されたヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、およびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
エタノール、およびプロピレングリコール、ならびにその混合物からなる群から選択される共溶媒；ならびに
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよびチオグリセロールまたはその混合物からなる群から選択される酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１８】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
共溶媒として水；
エタノール、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロールおよびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤；ならびに
透過促進剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１９】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
エタノール、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、およびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤；ならびに
透過促進剤としてメントール
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２０】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
エタノール、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、およびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤；ならびに
ｐＨ調節剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
エタノール、プロピレングリコール、およびその混合物からなる群から選択される共溶媒；
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、およびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤；なならびに
ｐＨ調節剤としてクエン酸
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本発明は、
有効量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体；
溶媒として水；
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）、スルホブチルエーテルシクロデキストリン、およびその混合物のようなシクロデキストリンからなる群から選択される可溶化剤；ならびに
ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、およびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２３】
好ましい実施形態において、本発明は、
約０．２％から約１０％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約１０％から約９５％ｗ／ｗの量の水；
約５％から約９０％ｗ／ｗの量の共溶媒；および
約０．０００１％から約０．５％ｗ／ｗの量の酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２４】
好ましい実施形態において、本発明は、
約０．２５％から約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
約０．００５％から約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
溶媒として約２７．４％ｗ／ｗから３９．７％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；および
約０．００１％から約０．２％ｗ／ｗの量の酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２５】
幾つかの好ましい実施形態において、本発明は、
約８％から約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
約２．０％から約２．７％ｗ／ｗの量のナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
溶媒として約２７．４％ｗ／ｗから３９．７％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；ならびに
約０．００１％から約０．２％ｗ／ｗの量の、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロールおよびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２６】
幾つかの好ましい実施形態において、本発明は、
約０．２５％から約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
約２．０％から約３．０％ｗ／ｗの量のナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
溶媒として約２７．４％ｗ／ｗから３９．７％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；ならびに
約０．００１％から約０．２％ｗ／ｗの量の、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロールおよびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２７】
幾つかの好ましい実施形態において、本発明は、
約０．２５％から約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
約０．００５％から約２．７％ｗ／ｗの量のナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
溶媒として約２７．４％ｗ／ｗから３９．７％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；ならびに
約０．００１％から約０．２％ｗ／ｗの量の、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、およびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２８】
幾つかの好ましい実施形態において、本発明は、
約０．２５％から約９．５％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
約０．００５％から約３％ｗ／ｗの量のナロキソン、その医薬として許容される塩またはその誘導体；
溶媒として約２７．４％ｗ／ｗから３９．７％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物からなる共溶媒；
ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロール、およびその混合物からなる群から選択される酸化防止剤；ならびに
キレート化剤として約０．００５％ｗ／ｗの量のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）またはｐＨ調節剤として約０．００２５％ｗ／ｗの量のクエン酸
を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本発明の舌下スプレー製剤は、製剤の不適当な投与を阻止する量でナロキソンを含有する。ナロキソンを含有する製剤が的確に投与されると、ナロキソンは治療的となる割合より低い割合で送達される。ここで、「治療的」とは、舌下スプレー製剤として同時に投与されるブプレノルフィンの作用を遮断するであろうナロキソンの量をいう。しかし、製剤が不適当に使用されると、製剤中のナロキソンはブプレノルフィンの作用を遮断するのに充分となる可能性があるであろう。
【００３０】
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の舌下スプレー製剤を患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法に関する。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の舌下スプレー製剤を患者に投与することを含む、オピオイド依存を治療する方法に関する。
【００３２】
ある実施形態において、本発明は、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が約０．６から約０．８である舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態において、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は舌下投与後０．７６である。
【００３３】
さらに別の実施形態において、本発明は、ブプレノルフィンのＴｍａｘが約１．５から約１．９時間である舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態において、ブプレノルフィンのＴｍａｘは舌下投与後約１．７５時間である。
【００３４】
さらに別の実施形態において、本発明は、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）が約１．２から約１．５である舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態において、ブプレノルフィンのＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は舌下投与後約１．３８である。
【００３５】
さらなる実施形態において、本発明は、ブプレノルフィンのＴｍａｘが約１．２から約１．７時間である舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態において、ブプレノルフィンのＴｍａｘは舌下投与後約１．５時間である。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、製剤粒子の９８％より多くが投与中１０ミクロンより大きい直径である舌下スプレー製剤に関する。
【００３７】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、平均Ｄｖ（１０）が投与中約１０から約３０ミクロンである舌下スプレー製剤に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、平均Ｄｖ（５０）が投与中約３０から約８０ミクロンである舌下スプレー製剤に関する。
【００３９】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、平均Ｄｖ（９０）が投与中約８０から約２００ミクロンである舌下スプレー製剤に関する。
【００４０】
さらなる実施形態において、本発明は、投与されたとき約１．１から２．４のスプレープルーム楕円率を提供する舌下スプレー製剤に関する。
【００４１】
さらに別の実施形態において、本発明は、投与されたとき約２５から約４５ミリメートルのプルーム幅を提供する舌下製剤に関する。
【００４２】
さらなる実施形態において、本発明は、投与されたとき約３０から約５５度のプルーム角を提供する舌下製剤に関する。
【００４３】
さらに別の実施形態において、本発明は、投与されたとき５５から９５ミクロンのＤ（４，３）を提供する舌下製剤に関する。
【００４４】
追加の実施形態において、本発明は、投与されたとき約１．２から約３．３のスプレースパン（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）を提供する舌下製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、有効量のブプレノルフィンまたはブプレノルフィンおよびナロキソン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体を含む舌下スプレー製剤に関する。本発明はさらに、有効量の本発明の舌下スプレー製剤をそれを必要とする患者に投与することによって疼痛またはオピオイド依存を治療する方法に関する。
【００４６】
本発明は、さらに、有効量のブプレノルフィンまたはブプレノルフィンおよびナロキソン、その医薬として許容される塩、またはその誘導体、溶媒、共溶媒ならびに酸化防止剤を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００４７】
本出願人は予想外に保存安定で、安全であり有効である新しい舌下ブプレノルフィンおよびブプレノルフィン／ナロキソン製剤を開発した。特に、本出願人が驚いたことに、これらの製剤は高い温度（セ氏４０度）で長時間にわたって安定であった（後記実施例１および２参照）。さらに、本出願人は予想外なことに、これらの製剤が作用およびバイオアベイラビリティーの迅速な発現を提供することを見出した（薬物動態学研究によって示される。後記実施例３参照）。これらの製剤は投与の際優れた液滴サイズ分布も示す。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「患者」は、限定されることはないが、ブプレノルフィンで治療することができる疼痛、オピオイド依存または他の疾患もしくは病気が治療される人を指す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「医薬として許容される」は、舌下剤形において生物学的にまたはその他で望ましくないものではない成分をいう。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、それを必要とする患者を治療するのに必要な量をいう。
【００５１】
本発明に従って使用することができる医薬として許容される塩には、限定されることはないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））がある。
【００５２】
好ましい実施形態において、医薬として許容される塩は塩酸塩である。
【００５３】
本発明に従って使用することができるブプレノルフィンの誘導体には、限定されることはないが、ノルブプレノルフィン、テノルフィン（ｔｈｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、デメトキシブプレノルフィンならびにブプレノルフィンのエステルおよびジアステレオマーがある。
【００５４】
本発明で使用される溶媒はＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（「ＵＳＰ」）精製水である。
【００５５】
本発明に従って使用することができる共溶媒はアルコール、およびグリコールまたはその混合物である。
【００５６】
本発明に従って使用することができるアルコールには、限定されることはないが、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、およびブチルアルコールがある。
【００５７】
本発明に従って使用することができるグリコールには、限定されることはないが、プロピレングリコール、ブチレングリコールならびにＰＥＧ  ２００およびＰＥＧ  ４００などのようなポリエチレングリコールがある。
【００５８】
好ましい実施形態において、共溶媒はエタノールまたはプロピレングリコールまたはその混合物である。
【００５９】
より好ましい実施形態において、製剤中に含まれる共溶媒の量は約５％から約９０％ｗ／ｗである。
【００６０】
その他のより好ましい実施形態において、製剤中に含まれる共溶媒の量は約２から約１０％プロピレングリコールである。最も好ましい実施形態において、共溶媒の量は約５％ｗ／ｗプロピレングリコールである。
【００６１】
その他のより好ましい実施形態において、製剤中に含まれる共溶媒の量は約４０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗエタノールである。最も好ましい実施形態において、共溶媒の量は約５５％ｗ／ｗエタノールである。
【００６２】
その他のより好ましい実施形態において、共溶媒は約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールと約５５％ｗ／ｗのエタノールの混合物である。
【００６３】
本発明に従って使用することができる可溶化剤はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）およびスルホブチルエーテルシクロデキストリンまたはその混合物である。
【００６４】
好ましい実施形態において、可溶化剤はＨＰβＣＤである。
【００６５】
より好ましい実施形態において、ＨＰβＣＤの量は約１０％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗである。最も好ましい実施形態において、ＨＰβＣＤの量は約３０％ｗ／ｗである。
【００６６】
本発明に従って使用することができる酸化防止剤には、限定されることはないが、ブチル化されたヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化されたヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよびチオグリセロールまたはその混合物がある。
【００６７】
好ましい実施形態において、製剤中に含まれる酸化防止剤の量は約０．００１％から約０．０５％ｗ／ｗである。
【００６８】
より好ましい実施形態において、酸化防止剤の量は約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡである。
【００６９】
他のより好ましい実施形態において、酸化防止剤は約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡと約０．００５％ｗ／ｗのＢＨＴの混合物である。
【００７０】
他のより好ましい実施形態において、酸化防止剤は約０．０１％ｗ／ｗのチオ硫酸ナトリウムである。
【００７１】
他のより好ましい実施形態において、酸化防止剤は約０．０２％ｗ／ｗのアスコルビン酸ナトリウムである。
【００７２】
本発明に従って使用することができる透過促進剤には、限定されることはないが、メントール、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＴｗｅｅｎはＵｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ、ＬＬＣの登録商標である）、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、およびデオキシコール酸ナトリウムがある。
【００７３】
好ましい実施形態において、透過促進剤の量は約０．００１％から約０．１％ｗ／ｗである。
【００７４】
より好ましい実施形態において、透過促進剤の量は約０．０５％ｗ／ｗのメントールである。
【００７５】
本発明に従って使用することができるキレート化剤には、限定されることはないが、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（「エデト酸二ナトリウム」）がある。
【００７６】
好ましい実施形態において、エデト酸二ナトリウムの量は約０．００５％から約０．０１％ｗ／ｗである。
【００７７】
本発明の製剤は約３．０から約７．０、好ましくは約３．５から約５．５、より好ましくは約３．８から約５．１のｐＨ範囲を有することができる。本発明に従って使用することができるｐＨ調節剤には限定されることはないがクエン酸がある。好ましい実施形態において、クエン酸の量は約０．００２％から約０．０１５％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態において、クエン酸の量は約０．００２％である。他のより好ましい実施形態において、クエン酸の量は約０．００２５％である。
【００７８】
本明細書で使用する場合、各特定の値に「約」を付して定義されている量、重量、などに関する数値は全てプラスマイナス１０％である。例えば、語句「約１０％ｗ／ｗ」は「９％から１１％ｗ／ｗ」と理解されたい。従って、特許請求の範囲に記載の値の１０％以内の量が特許請求の範囲に包含される。
【００７９】
本明細書で使用する場合「％ｗ／ｗ」は製剤全体の重量による百分率を意味する。
【００８０】
代表的な実施形態
より好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．４％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物として共溶媒；
約０．０１％ｗ／ｗの量のＢＨＡと約０．００５％ｗ／ｗの量のＢＨＴの混合物として酸化防止剤；および
約０．０５％ｗ／ｗの量の透過促進剤としてメントール
を含む。
【００８１】
別のより好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．４％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物として共溶媒；
約０．０１％ｗ／ｗの量の酸化防止剤としてチオ硫酸ナトリウム；
約０．０５％ｗ／ｗの量の透過促進剤としてメントール；および
約０．００２％ｗ／ｗの量のｐＨ調節剤としてクエン酸
を含む。
【００８２】
別のより好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．３９％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗのエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物として共溶媒；
約０．０１％ｗ／ｗの量の酸化防止剤としてアスコルビン酸ナトリウム；
約０．０５％ｗ／ｗの量の透過促進剤としてメントール；および
約０．０１％ｗ／ｗの量のキレート化剤としてエデト酸二ナトリウム
を含む。
【００８３】
最も好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約０．５４％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約３９．４５％ｗ／ｗの量の水；
約５５％ｗ／ｗの量のエタノールと約５％ｗ／ｗの量のプロピレングリコールの混合物として共溶媒；および
約０．０１％ｗ／ｗの量の酸化防止剤としてＢＨＡ
を含む。
【００８４】
より好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
約０．０１％ｗ／ｗの量のチオ硫酸ナトリウム；および
約０．００２５％ｗ／ｗの量のクエン酸
を含む。
【００８５】
より好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量ブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
約０．０１％ｗ／ｗの量のチオ硫酸ナトリウム；および
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム
を含む。
【００８６】
より好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
約０．０１％ｗ／ｗの量のＢＨＡと約０．００５％ｗ／ｗの量のＢＨＴの混合物として酸化防止剤；および
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム
を含む。
【００８７】
より好ましい実施形態において、舌下スプレー製剤は、
約８．６０２％ｗ／ｗの量のブプレノルフィン；
約２．４４％ｗ／ｗの量のナロキソン；
約２９％ｗ／ｗの量の水；
約０．０２％ｗ／ｗの量のアスコルビン酸ナトリウム；および
約０．００５％ｗ／ｗの量のエデト酸二ナトリウム
を含む。
【００８８】
以下の実施例は本発明を例証し、本発明をいかに実施し使用するかを当業者に教示するためのものであるが、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００８９】
実施例１：安定なブプレノルフィン製剤
製剤の作成方法
舌下スプレー製剤を作るために、先ずエタノールとＵＳＰ精製水を別々に脱ガスした。次に、エタノールと精製水を各々窒素でパージした。次いで、可溶性の賦形剤を、その溶解度を基準にしてエタノールまたは精製水のいずれかに溶解した。次に、これらの溶液を合わせた。最終の溶液に医薬品有効成分を加え、溶解するまで混合した。
【００９０】
製剤
【００９１】
【表１】
2016529328.tif 000004
【００９２】
安定性データ
表１に掲げた製剤を４０℃±２℃において７５％±５％の相対湿度下で６ヶ月間の安定性試験に付した。０ヶ月および６ヶ月で安定性データを集めた。紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて分析物と不純物を検出した。分析は２８８ｎｍで行い、初期濃度の％として表示する。全ての不純物について、分析は２４０ｎｍで行い、％面積として表す。特定の不純物の量を、全不純物の量と共に、各製剤の面積の割合パーセントとして表２に掲げる。
【００９３】
【表２】
2016529328.tif 000005
【００９４】
舌下ブプレノルフィンスプレー製剤は４０℃で６ヶ月後１パーセント未満の全不純物を含有していた。コントロールならびに製剤１、３、４、５、６、８および９は６ヶ月の時点で個々の不純物（不純物Ｂ、不純物Ｇ、ビスアルキルまたは不特定不純物）のレベルの有意な上昇を示したが、ＢＨＡおよびＢＨＴ（＃２）またはチオ硫酸ナトリウム（＃７）を含有する製剤は良好な安定性を示した。ｐＨも製品の安定性に対してある役割を果たしていた。これらの結果は、室温で２年間安定なままでいる舌下ブプレノルフィンスプレー製剤を現している。
【００９５】
実施例２：安定なブプレノルフィン／ナロキソン製剤
製剤の作成方法
舌下スプレー製剤を作るために、先ずエタノールとＵＳＰ精製水を別々に脱ガスした。次に、エタノールと精製水を各々窒素でパージした。次いで、可溶性の賦形剤を、その溶解度を基準にしてエタノールまたは精製水のいずれかに溶解した。次に、これらの溶液を合わせた。最終の溶液にブプレノルフィンとナロキソンを加え、溶解するまで混合した。
【００９６】
製剤
【００９７】
【表３】
2016529328.tif 000006
【００９８】
安定性データ
表３に掲げた製剤を、４０℃±２℃において７５％±５％の相対湿度下で３ヶ月間および±２５℃において６０％±５％の相対湿度下で３ヶ月間の安定性試験に付した。安定性データは、４０℃において０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月で、また２５℃において０ヶ月、１ヶ月および３ヶ月で集めた。紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて分析物と不純物を検出した。ブプレノルフィン分析は２８８ｎｍで行い、初期濃度の％として表示した。全てのブプレノルフィン不純物について、分析は２４０ｎｍで行い、％面積として表した。ナロキソン分析は２８０ｎｍで行い、初期濃度の％として表示し、全てのナロキソン不純物について、分析は２３０ｎｍで行った。特定の不純物の量を、全不純物の量と共に、各製剤の面積の割合パーセントとして４０℃については表４および５に、２５℃については表６に掲げる。各不純物について相対保持時間（「ＲＲＴ」）を示す。
【００９９】
【表４】
2016529328.tif 000007
【０１００】
ブプレノルフィン／ナロキソン舌下スプレー製剤のコントロール製剤は、ブプレノルフィンとナロキソンの両方で、４０℃において１ヶ月以内に１％より多くの不純物を、また３ヶ月では約４％から約５％の間の不純物を含有していた。
【０１０１】
【表５】
2016529328.tif 000008
【０１０２】
全ての製剤は３ヶ月で１％未満の全不純物を有していた。実施例１のブプレノルフィンのみの製剤と同様に、チオ硫酸ナトリウムを含有する製剤（＃１０および＃１１）は並外れて安定であり、３ヶ月後も不純物がなかった。製剤＃１２は酸化防止剤としてＢＨＡおよびＢＨＴを含有し、ナロキソンの有意な不純物を有していた（０．２６％全不純物）。製剤＃１３はアスコルビン酸ナトリウムを含有し、ブプレノルフィンの不純物を有さず、ナロキソンの全不純物０．０９％を有していた。これらの結果は、室温で１年間安定なままでいる舌下スプレー製剤を現している。
【０１０３】
【表６】
2016529328.tif 000009
【０１０４】
コントロール製剤は３ヶ月で１％より多くの不純物を有していた。酸化防止剤を含有する全ての製剤は３ヶ月で１％未満の全不純物を有していた。実施例１のブプレノルフィンのみの製剤と同様に、チオ硫酸ナトリウム（＃１０および＃１１）またはＢＨＡとＢＨＴの混合物（＃１２）を含有する製剤は並外れて安定であり、３ヶ月後も不純物を有していなかった。アスコルビン酸ナトリウムを含有する製剤＃１３はブプレノルフィンの不純物を有さず、２５℃±２℃／７５％±５％の相対湿度で保存後ナロキソンの全不純物を０．１１％有していた。
【０１０５】
実施例３：ブプレノルフィン舌下スプレー製剤の薬物動態学
絶食条件下で健常人ボランティアに投与した後の本発明のブプレノルフィン舌下スプレー製剤の薬物動態を決定するために研究を企画し実施した。
【０１０６】
研究は、１２人の健常人男性および女性被験者に対する単一施設、単回投与、非盲検、１−シーケンス、２−期間、漸増用量研究計画であった。次の用量レベルの治験薬を絶食条件下で投与した。用量１：ブプレノルフィン５ｍｇ／ｍＬ舌下スプレーの単一の０．５ｍｇ用量（１００マイクロリットルの１スプレー）；用量２：ブプレノルフィン５ｍｇ／ｍＬ舌下スプレーの単一の１．０ｍｇ用量（１００マイクロリットルの２スプレー）。
【０１０７】
被験者はブプレノルフィン投与の１０時間より前に臨床現場に到着した。被験者は一晩（絶食）管理され、ブプレノルフィン薬理作用の遮断を提供するためにブプレノルフィン投与のおよそ１時間前に単一の５０ｍｇ用量のナルトレキソン（１×５０ｍｇ錠剤）を２４０ｍＬの水と共に経口投与された。その後午前中に単一用量（期間１に０．５ｍｇおよび期間２に１．０ｍｇ）のブプレノルフィン製剤を舌下投与された。被験者は投与後２４時間の採血後臨床現場を離れることを許され、残りの血液サンプル採取前に臨床現場に戻った。有利な安全性審査の後第２の用量レベルを投与した。ブプレノルフィン投与は１４日のカレンダーデーの休薬により分離された。パラメーターをまとめて以下の表７に示す。
【０１０８】
【表７】
2016529328.tif 000010
【０１０９】
表７に見られるように、ブプレノルフィンについて得られたＣｍａｘは０．７６１ｎｇ／ｍＬおよび１．３８ｎｇ／ｍＬであった。ブプレノルフィンについて観察されたＴｍａｘは漸増用量後１．７５および１．５０時間であった。
【０１１０】
実施例４：ブプレノルフィンのバイオアベイラビリティー
本発明の１ｍｇブプレノルフィン舌下スプレー製剤の吸収およびバイオアベイラビリティーの割合および範囲を、０．３ｍｇ（１ｍＬ）Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（登録商標）（ブプレノルフィンＨＣｌ）筋肉内注射および０．３ｍｇ（１ｍＬ）Ｂｕｐｒｅｎｅｘ（登録商標）（ブプレノルフィンＨＣｌ）静脈内ボーラス注射と比較するために研究を企画し実施した。
【０１１１】
これは非盲検、３−処置、３−期間、６−シーケンス、単回投与、ランダム化交差研究であった。１８人の健常人男性および女性ボランティアは６つの処置シーケンスの１つにランダムに割り当てられた。投薬は一晩絶食後に行われ、２つの期間における投薬の間には最低１４日のウォッシュアウトがあった。ブプレノルフィンの血漿濃度の測定のための血液サンプルは前もって（投薬前）ならびに投薬後５、１０、２０、３０、および４０分後および１、１．２５、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、および１４４時間に採集した。この研究の結果を下記表８にまとめて示す。
【０１１２】
【表８】
2016529328.tif 000011
【０１１３】
舌下投与後のＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（ｉｎｆ）に基づくブプレノルフィンの絶対バイオアベイラビリティーはそれぞれ４１．０３％および４２．５７％であった。
【０１１４】
実施例５：ブプレノルフィンスプレーの液滴サイズ分布、スプレーパターンおよびプルーム形状
ブプレノルフィン舌下スプレー製剤を作る際の課題は、直径が１０ミクロンを超えるスプレー液滴を生成することができなければならないことである。１０ミクロン以下のスプレー液滴は肺内に吸入され得るであろう。舌下スプレー液滴として最適な粒子サイズは直径が２０から約２００ミクロンである。製剤は２０に近い液滴サイズが望ましい。これは、表面積が増大し、増大した表面積露出は高いバイオアベイラビリティーに寄与する１つの要因であるからである。舌下製剤はその保存期間を通じて一貫した液滴サイズを維持することができるべきである。試験中に本出願人は、本発明の製剤で舌下投与に望ましい液滴サイズが得られることを見出した。この試験ではまた、製剤用量がスプレーポンプを用いて投与されると一貫したままであることも明らかになった。
【０１１５】
本発明の５ミリグラム／ｍＬのブプレノルフィンスプレー製剤を２つの異なる保存条件（２５および４０℃）に付し、２つ異なる時点（５Ｍおよび６Ｍ）でスプレー液滴サイズ分布分析のためにサンプルを取り出した。液滴分析は当業者に知られている標準のレーザー分析法を用いて実施した。
【０１１６】
液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、直径が１０マイクロメートル未満の液滴パーセント、Ｄ（４，３）およびスパン。２５および４０℃で保存された直立および水平のサンプルについて２つの距離３ｃｍおよび６ｃｍで試験した）ならびにスプレーパターン（Ｄｍｉｎ、Ｄｍａｘおよび楕円率。２５および４０℃で保存された直立および水平のサンプルについて２つの距離３ｃｍおよび６ｃｍで試験した）を決定した。Ｄ（４，３）は粒子の容積モーメント平均をいい；Ｄｖ１０は全容積の１０％で得られる液滴サイズをいい；Ｄｖ５０は全容積の５０％で得られる液滴サイズをいい；Ｄｖ９０は全容積の９０％で得られる液滴サイズをいい；スパンは分布範囲（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０をいい；ＤＳＤは液滴サイズ分布を指し；示した温度は保存温度であり；Ｕはスプレーポンプの直立位置を指し；Ｈはスプレーポンプの水平位置を指す。これらの研究の結果を以下の表９から４０に示す。
【０１１７】
さらに、当業者に公知の標準的な方法を用いて幅および角を含めて製剤のプルーム形状を試験した。この試験は、スプレーパターンおよびプルームが本発明の製剤に許容されることを示した。これらの研究の結果は以下の表４１および４２に見ることができる。
【０１１８】
【表９】
2016529328.tif 000012
【０１１９】
【表１０】
2016529328.tif 000013
【０１２０】
【表１１】
2016529328.tif 000014
【０１２１】
【表１２】
2016529328.tif 000015
【０１２２】
【表１３】
2016529328.tif 000016
【０１２３】
【表１４】
2016529328.tif 000017
【０１２４】
【表１５】
2016529328.tif 000018
【０１２５】
【表１６】
2016529328.tif 000019
【０１２６】
【表１７】
2016529328.tif 000020
【０１２７】
【表１８】
2016529328.tif 000021
【０１２８】
【表１９】
2016529328.tif 000022
【０１２９】
【表２０】
2016529328.tif 000023
【０１３０】
【表２１】
2016529328.tif 000024
【０１３１】
【表２２】
2016529328.tif 000025
【０１３２】
【表２３】
2016529328.tif 000026
【０１３３】
【表２４】
2016529328.tif 000027
【０１３４】
【表２５】
2016529328.tif 000028
【０１３５】
【表２６】
2016529328.tif 000029
【０１３６】
【表２７】
2016529328.tif 000030
【０１３７】
【表２８】
2016529328.tif 000031
【０１３８】
【表２９】
2016529328.tif 000032
【０１３９】
【表３０】
2016529328.tif 000033
【０１４０】
【表３１】
2016529328.tif 000034
【０１４１】
【表３２】
2016529328.tif 000035
【０１４２】
【表３３】
2016529328.tif 000036
【０１４３】
【表３４】
2016529328.tif 000037
【０１４４】
【表３５】
2016529328.tif 000038
【０１４５】
【表３６】
2016529328.tif 000039
【０１４６】
【表３７】
2016529328.tif 000040
【０１４７】
【表３８】
2016529328.tif 000041
【０１４８】
【表３９】
2016529328.tif 000042
【０１４９】
【表４０】
2016529328.tif 000043
【０１５０】
【表４１】
2016529328.tif 000044
【０１５１】
【表４２】
2016529328.tif 000045
【国際調査報告】
2016529328.tif 000046