(57)【要約】肝臓癌を治療するための治療薬の経動脈的局所送達の方法、機器、および組成物が提供される。
2016508486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療が必要な患者の肝臓癌の治療に用いる生体吸収性ポリマースキャフォールドであって、
前記生体吸収性ポリマースキャフォールドは、ポリマー基材と、任意ではあるが前記基材上のコーティングとを備え、
第一の治療薬が、前記基材、もしあれば前記コーティング、または両者、に埋め込まれまたは含浸され、
前記治療は、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接に送る血管の管腔内で生体吸収性ポリマースキャフォールドを展開するステップ；および、前記スキャフォールドの展開時にある期間に亘って、治療上有効な量の前記第一の治療薬を、前記スキャフォールドから放出するステップを備える、
生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項２】
前記血管は、前記病変した肝臓またはその内部の癌組織に近接する栄養動脈である、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項３】
前記肝臓癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、結腸直腸肝転移、または肝芽腫である、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項４】
前記治療は、塞栓ビーズを腫瘍に送達するステップをさらに備え、
前記塞栓ビーズは、放射性同位元素、放射性抗腫瘍薬剤、または化学療法薬剤と共に埋め込まれている、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項５】
前記癌組織は、前記肝臓に埋め込まれた塞栓ビーズに起因する、動脈血送りの閉塞による低酸素症状態にある、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項６】
前記塞栓ビーズは生体吸収性である、
請求項４に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項７】
前記第一の治療薬は抗血管形成剤である、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項８】
前記抗血管形成剤は、抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体、抗ＥＧＲＦモノクロナール抗体、小分子抗血管形成剤、およびそれらの組み合わせのいずれかからなる群から選ばれる、
請求項７に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項９】
前記抗ＶＥＧＦ抗体は、アバスチンであり、
前記抗ＥＧＲＦ抗体は、ＡＢＴ−８０６であり、
前記小分子薬剤は、ソラフェニブ、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、ＡＢＴ−３４８およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる、
請求項８に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１０】
前記抗血管形成剤は、ソラフェニブまたはリニファニブ（ＡＢＴ−８６９）である、
請求項７に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１１】
前記基材または前記コーティングまたは両者は、第二の治療薬をさらに含む、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１２】
前記第二の治療薬は、ｍＴＯＲ阻害剤である、
請求項１１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１３】
前記第二の治療薬は、抗増殖性薬剤、抗炎症薬、および抗癌薬からなる群から選ばれる、
請求項１１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１４】
前記第二の治療薬は、パクリタクセル、ゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、バイオリムス、デフォロリムス、ＳＡＲ−９４３、ハロフガノン、抗ＴＮＦ薬、およびそれらの組み合わせのいずれかからなる群から選ばれる、
請求項１１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１５】
前記基材は、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリマーンデライド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（チロシンエステル）、ポリ無水物、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる生体吸収性ポリマーを含むポリマーマトリックスである、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１６】
前記コーティングは、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリマーンデライド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（チロシンエステル）、ポリ無水物、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる生体吸収性ポリマーを含むポリマーマトリックスである、
請求項１に記載の生体吸収性ポリマースキャフォールド。
【請求項１７】
薬剤溶出機器であって：
ポリマー基材と、任意ではあるが、前記基材上のコーティングとを備える生体吸収性ポリマースキャフォールドと；
抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、小分子抗血管生成剤およびそれらの組み合わせのいずれかからなる群から選ばれる抗血管形成剤である第一の治療薬と；
任意ではあるが、抗増殖剤、抗炎症薬、および抗癌薬からなる群から選ばれる第二の治療薬と；を備える、
前記治療薬は、前記ポリマー基材、もしあれば前記コーティング、または両者、に包含される、
薬剤溶出機器。
【請求項１８】
前記薬剤溶出機器がステントである、
請求項２１に記載の薬剤溶出機器。
【請求項１９】
前記抗ＶＥＧＦ抗体は、アバスチンであり、
前記抗ＥＧＲＦ抗体は、ＡＢＴ−８０６であり、
前記小分子薬剤は、ソラフェニブ、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、ＡＢＴ−３４８およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる、
請求項１７に記載の薬剤溶出機器。
【請求項２０】
前記第一の治療薬は、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）である、
請求項１７に記載の薬剤溶出機器。
【請求項２１】
パクリタクセル、ゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、バイオリムス、デフォロリムス、ＳＡＲ−９４３、ハロフガノン、抗ＴＮＦ薬、およびそれらの組み合わせのいずれかからなる群から選ばれる第二の治療薬を含む、
請求項１７に記載の薬剤溶出機器。
【請求項２２】
前記基材は、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリマーンデライド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（チロシンエステル）、ポリ無水物、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる生体吸収性ポリマーを含むポリマーマトリックスである、
請求項１７に記載の薬剤溶出機器。
【請求項２３】
前記コーティングは、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリマーンデライド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（チロシンエステル）、ポリ無水物、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる生体吸収性ポリマーを含むポリマーマトリックスである、
請求項１７に記載の薬剤溶出機器。
【請求項２４】
動脈への、生物活性薬剤の経動脈的送達のための医薬組成物であって、
薬剤的に有効な量の第一の治療薬であって、抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体、抗ＥＧＦＲモノクロナール抗体、小分子抗血管形成剤およびそれらの組み合わせのいずれかから選ばれる抗血管形成剤である第一の治療薬と、
任意ではあるが、抗増殖剤、抗炎症薬剤、および抗癌薬剤および薬剤のポリマーキャリヤからなる群から選ばれる第二の治療薬とを備える、
経動脈的送達のための医薬組成物。
【請求項２５】
前記抗ＶＥＧＦ抗体は、アバスチンであり、
前記抗ＥＧＲＦ抗体は、ＡＢＴ−８０６であり、
前記小分子薬剤は、ソラフェニブ、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、ＡＢＴ−３４８およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる、
請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記キャリヤは、ポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子であり、
前記治療薬は、前記ポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子に包含される、
請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子は、ポリ（エステルアミド）、ポリエステル、ポリ（アルキレンオキシド）、またはそれらの組み合わせのいずれかからなる群から選ばれる生体吸収性ポリマーから形成される、
請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記生体吸収性ポリマーは、ＰＥＡ−４０、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、およびこれらのブロック共重合体または混合物からなる群から選ばれる、
請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記キャリヤは、ハイドリゲルである、
請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ハイドロゲルは、インサイチュ（in situ）架橋可能なハイドロゲルである、
請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記インサイチュ（in situ）架橋可能なハイドロゲルは、チオール／ＮＨＳ、チオール／アクリレート、チオール／チオール、アクリレート／アクリレート、チオール／ビニルスルフォン、アミン／ＮＨＳとアミン／アルデヒドからなる群から選ばれた多重架橋可能基を持つＰＥＧ／ＰＥＧハイドロゲルである、
請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記インサイチュ（in situ）架橋可能なハイドロゲルは、温度、ｐＨ、または両者、に敏感な不活性ポリマーから形成される、
請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記温度に敏感なポリマーは、ＰＥＧ−ＰＬＬＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体、ＰＥＧ−ＰＤＬＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体またはＰＤＬＡ−ＰＥＧ−ＰＤＬＡトリブロック共重合体、ＰＥＧ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体またはＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡトリブロック共重合体、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ共重合体またはＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ共重合体、ＰＣＴＣ−ＰＥＧ−ＰＣＴＣ共重合体またはＰＥＧ−ＰＣＴＣ−ＰＥＧ共重合体、およびＰＥＧ、ＰＰＧおよびＰＨＢからなる多重ブロック共重合体からなる群から選ばれ、
前記ｐＨ−温度敏感なポリマーは、ＯＳＭ−ＰＣＬＡ−ＰＥＧ−ＰＣＬＡ−ＯＳＭ、ＯＳＭ−ＰＣＧＡ−ＰＥＧ−ＰＣＧＡ−ＯＳＭ、ＰＡＥ−ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＡＥペンタブロック共重合体、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＡＵ、（ＰＥＧ−ＰＡＵ）ｍ、ＰＡＡ−ＰＥＧ−ＰＡＡおよびＰＡＥ−ＰＥＧ−ＰＡＲからなる群から選ばれる、
請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記活性化機能性ポリマーは、ＰＥＧ−ＰＬＬＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体、ＰＥＧ−ＰＤＬＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体またはＰＤＬＡ−ＰＥＧ−ＰＤＬＡトリブロック共重合体、ＰＥＧ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体またはＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡトリブロック共重合体、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ共重合体またはＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ共重合体、ＰＣＴＣ−ＰＥＧ−ＰＣＴＣ共重合体またはＰＥＧ−ＰＣＴＣ−ＰＥＧ共重合体、およびＰＥＧ、ＰＰＧおよびＰＨＢからなる多重ブロック共重合体からなる群から選ばれ、
前記ｐＨ−温度敏感なポリマーは、ＯＳＭ−ＰＣＬＡ−ＰＥＧ−ＰＣＬＡ−ＯＳＭ、ＯＳＭ−ＰＣＧＡ−ＰＥＧ−ＰＣＧＡ−ＯＳＭ、ＰＡＥ−ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＡＥペンタブロック共重合体、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＡＵ、（ＰＥＧ−ＰＡＵ）ｍ、ＰＡＡ−ＰＥＧ−ＰＡＡおよびＰＡＥ−ＰＥＧ−ＰＡＲからなる群から選ばれる、
請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記第一の治療薬は、抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＥＧＲＦ抗体である、
請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
塞栓ビーズをさらに備える、
請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記塞栓ビーズは、放射性同位元素、放射性抗癌剤または化学療法薬剤と共に埋め込まれている、
請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記医薬組成物は、パクリタクセル、ゾタロリムス、エベロリムス、タクロリムス、バイオリムス、シロリムス、デフォロリムス、ＳＡＲ−９４３、ハロフガノン、および抗ＴＮＦ薬からなる群から選ばれた第二の治療薬を備える、
請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
肝臓癌の治療に用いられる医薬組成物であって、
前記治療は、病変した肝臓またはその内部の癌腫瘍へ血液を直接に送る血管に、請求項２４に記載の医薬組成物を送達するステップを備える、
請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
肝臓癌の治療に用いられるハイドロゲルであって、
前記治療は、架橋可能な成分を備える組成物を提供するステップと、
薬剤的に有効な量の治療薬を前記組成物へ提供するステップと、
前記架橋可能な成分を架橋させてハイドロゲルを形成するステップと、
前記治療薬を含有する前記ハイドロゲルを、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接に送る血管へ送達するステップとを備える、
ハイドロゲル。
【請求項４１】
前記治療薬は、抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体、抗ＥＧＦＲモノクロナール抗体、小分子抗血管形成剤およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、
請求項４０に記載のハイドロゲル。
【請求項４２】
前記血管は、前記病変した肝臓または癌組織に近接する栄養動脈である、
請求項４０に記載のハイドロゲル。
【請求項４３】
前記架橋可能な成分は、温度、ｐＨ、または両者、に敏感な物理的に架橋可能なポリマーである、
請求項４０に記載のハイドロゲル。
【請求項４４】
前記架橋可能な成分は、多数の官能基を有する、インサイチュ（in situ）架橋可能なＰＥＧ／ＰＥＧである、
請求項４０に記載のハイドロゲル。
【請求項４５】
前記架橋可能な成分を架橋させるステップは、官能基を活性化するステップであって、このステップは、前記組成物を水溶性環境に曝露して相互作用させるステップを備え、
前記曝露ステップは、
（ｉ）ｐＨが約１．０から５．５の範囲にある第１緩衝液に組成物を溶解して均質な溶液を形成するステップと、
（ｉｉ）ｐＨが約６．０から１１．０の範囲にある第２緩衝液を前記の均質な溶液に添加するステップを備える、
請求項４４に記載のハイドロゲル。
【請求項４６】
前記治療薬を提供するステップは、前記治療薬をポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子に包含させるステップを備える、
請求項４０に記載のハイドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓癌の治療のための治療薬を局所へ送達するための方法、機器および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は脊椎動物および他の数種の動物に在る重要臓器である。肝臓は代謝作用で不可欠な役割を果たすとともに、グリコーゲンの貯蔵、赤血球の分解、血漿タンパクの合成、ホルモンの生成および解毒を含め、体内における数多くの機能を担っている。肝臓は、肝動脈と門脈の二つの大きな血管に繋がっている。肝動脈が大動脈からの血液を運ぶ一方、門脈は消化管全体からの、さらには脾臓および膵臓からの消化された栄養素を含む血液を運ぶ。これらの血管は毛細血管に分かれ、毛細血管は小葉に至る。各小葉は基本的な代謝細胞である数百万の肝細胞からできている。肝臓は、肝門脈と肝動脈から二重に血液を送られている。
【０００３】
肝臓は、肝臓自体に発生する原発性肝癌または別の部位で発生してから肝臓に広がる癌に侵されることがある。肝臓の癌の多くは二次性または転位性であり、これは、体内の別の部位で発生し、肝臓に広がることを意味する。肝細胞癌（ＨＣＣ）は最も一般的な肝臓癌の一つである。癌のステージによっては、カテーテルにより経動脈的に送達される塞栓ビーズを用いて、癌への動脈血の供給が阻止される。塞栓ビーズは抗癌剤を局所的に送ることができ、この抗癌剤は放射性であってもよい。
【０００４】
最近になって、塞栓ビーズは治療された腫瘍組織に低酸素症を発生し、それが血管内被増殖因子（ＶＥＧＦ）の制御、および、その結果としての血管形成の刺激を引き起こすことが発見された。したがって、最近の研究は、腫瘍内の血管形成を阻害するソラフェニブ（Sorafenib）やアバスチン（Avastin）のような、全身に送達される薬剤を含むようになってきている。しかし、薬剤の全身送達は全身毒性や疾患部位での生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）の低下といった欠点を伴う。さらに、薬剤によっては、全身送達用に形成するのが難しい。したがって、全身送達の問題がなく、血管形成を阻害するように薬剤を送達する必要がある。
【０００５】
［関連出願の相互参照］
本明細書で述べる全ての文献および特許出願は、引用により組み込まれるためにそれぞれの文献または特許出願が具体的かつ個々に記されているかのように、且つ、図面を含むそれぞれの前記文献または特許出願の全体が本明細書に十分に記載されているかのように、引用により同程度にここに組み込む。
【発明の概要】
【０００６】
一の態様では、治療が必要な患者の肝臓癌の治療方法が提供される。この方法は、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接に送る血管の管腔内で生体吸収性ポリマースキャフォールド（ポリマー骨格）を展開するステップを含み、生体吸収性ポリマースキャフォールドはポリマー基材を含むとともに、任意ではあるが基材上のコーティングを含み、第一の治療薬は基材、もしあればコーティング、または両者、に埋め込まれ、または含浸され、展開時に、治療上有効な量の第一の治療薬が、ある期間に亘りスキャフォールドから放出される。
【０００７】
一の態様では薬剤溶出機器が提供される。この機器は（１）ポリマー基材と、任意ではあるが、基材上のコーティングとを含む生体吸収性ポリマースキャフォールドと、（２）抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、小分子抗血管形成剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる第一の治療薬と、（３）任意ではあるが、抗増殖剤、抗炎症薬、抗癌薬、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる第二の治療薬と、を含む。治療薬は、ポリマー基材、もしあればコーティング、または両者、に埋め込まれる、または含浸される。
【０００８】
一の態様において、治療薬を血管へ経動脈的に送達する医薬組成物が提供される。この組成物は、（１）抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、小分子抗血管形成剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる抗血管形成剤である第一の治療薬と、（２）任意ではあるが、抗増殖剤、抗炎症薬、抗癌薬、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる第二の治療薬と、（３）それらのポリマーキャリヤと、を含む。ポリマーキャリヤは、不活性である構造、または、活性化されると互いに反応することを許容する構造を持つ一以上の異なるポリマー分子構造を含むハイドロゲルであって、注入可能なハイドロゲルであってもよい。ポリマーが互いに反応できるように前記組成物は、（４）活性緩衝剤または活性剤も含む。本発明のさらなる態様は、ポリマー粒子内に送達された一以上の治療薬を有すること、そして任意ではあるが、不活性である構造、または活性化されると互いに反応することを許容する構造を持つ一つ以上の異なるポリマー構造を含むハイドロゲルであって、注入可能なハイドロゲル内に送達されたポリマー粒子を有することである。ポリマーが互いに反応できるようにするために、前記組成物は（４）活性緩衝剤または活性剤をさらに含む。本発明は、肝臓癌の治療法も提供する。この方法は、病変した肝臓またはその内部の癌組織に血液を直接に送る血管へ経動脈的に上記の医薬組成物を送達するステップを含む。また、肝臓癌の治療に用いられる上記医薬組成物も提供され、治療は、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接送る血管へ上記医薬組成物を送達するステップを含む。また、肝臓癌の治療に用いられる上記医薬組成物も提供され、この医薬組成物は、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接送る血管へ送達される。
【０００９】
一の態様において、肝臓癌の治療のためのハイドロゲルが提供され、かかる治療は、架橋成分を含む組成物を提供するステップ、薬剤的に有効な量の治療薬をこの組成物に提供するステップ、架橋成分を架橋させてハイドロゲルを形成するステップ、および、治療薬を含むハイドロゲルを、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接送る血管へ送達するステップを含む。
【００１０】
実施の形態によっては、治療薬の局所的または経動脈的送達は治療薬の全身性送達と結びつけられており、送達のこの二つのモードは互いに相加的または相乗的である。例示の全身送達には、経口投与および静脈注射または点滴がある。
【００１１】
一の態様において、治療を必要とする患者の肝臓癌の治療に用いられる生体吸収性ポリマースキャフォールドが提供され、この生体吸収性ポリマースキャフォールドは、ポリマー基材と、任意であるが、基材上のコーティングとを含み、第一の治療薬が基材、もしあればコーティング、または両者、に埋め込まれまたは含浸され、治療は、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接送る血管の管腔内で生体吸収性ポリマースキャフォールドを展開するステップ、および、この展開時に、治療上有効な量の第一の治療薬を、スキャフォールドからある期間に亘って放出するステップを含む。
【００１２】
一の態様において、治療を必要とする患者の肝臓癌の治療に用いられる生体吸収性ポリマースキャフォールドが提供され、この生体吸収性ポリマースキャフォールドは、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接送る血管の管腔内で展開され、生体吸収性ポリマースキャフォールドは、ポリマー基材と、任意ではあるが基材上のコーティングとを含み、第一の治療薬が、基材、もしあればコーティング、または両者、に埋め込まれまたは含浸され、生体吸収性ポリマースキャフォールドは、展開時に、治療上有効な量の第一の治療薬を、ある期間に亘って放出可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、例示のステントスキャフォールドを示す。
【図２】図２は、平面図または扁平図で示す例示のステントパターンを示す。
【図３】図３は、例示の注入可能なハイドロゲル送達システムを示す。
【図４】図４（４Ａおよび４Ｂ）は、注入可能なハイドロゲルシステムを形成するために用いることができる例示の多官能性ＰＥＧの化学構造を示す。
【図５】図５（５Ａおよび５Ｂ）は、架橋し多機能化したＰＥＧの４＋４中間体の構成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
［定義］
請求項を含む本明細書において、単数の使用は明言されない限りは複数および単数も含む。即ち、「ａ」と「ｔｈｅ」は、この言葉が修飾する物の一つ以上に言及すると考えられるべきである。非制限例：「治療薬」は一のそのような薬剤、二のそのような薬剤、または、病変組織の治療の当業者により決められた正しい環境下では、明言されない限りまたはそのようなことが意図されていないことが文脈から一義的に明らかでない限り、さらに多くの薬剤を表す。同じく、「ａ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ（生分解性ポリマー）」はそのようなことが意図されていないことが明言されない限りまたは文脈からはっきりしていない限りは、単一のポリマーまたは二以上のポリマーの混合物に言及する。
【００１５】
ここでいう「実質的な」または「実質的に」は形容詞または副詞の対象物がそのような対象物の完全な例ではないが、当業者によって当然に一般的な名称であると直ちに想像される対象物でもよい。即ち、「実質的に」という言葉で修飾された場合、修飾語の対象物は、そのような対象物の一般的な属の範囲にあると当業者によって認知されるのに十分近いと考えられる、と理解される。
【００１６】
ここで、「約（ａｂｏｕｔ）」または「略（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」等の他の用語または近似が数値または範囲を表すのに使われる場合、当業者は正確な数値とは異なるか実際の範囲の外にある値であるが、その数または範囲の保護の範囲内に十分近い値だと容易に考えることを意味する。少なくとも、「約」または「略」は所与の数値または範囲の出発点と終点の±１５％を意味すると理解される。
【００１７】
ここでいう「治療する」または「治療」は、病変組織を患う患者に治療上有効な量の治療薬を投与することを言う。
【００１８】
「患者」は、ここでの方法を用いる治療の恩恵を受けるであろう全ての種を指すが、目下のところ、哺乳類そして最も好ましくは人間を意味する。
【００１９】
ここでいう「組織」は、凝集体として同じ機能を果たす細胞群を意味する。
【００２０】
ここでいう「肝臓癌」は、原発性肝臓癌または二次性または転移性の肝臓癌を意味する。用語「肝臓癌」は用語「肝臓腫瘍」と置き換えてもよい。
【００２１】
ここでいう「病変した肝臓」は、癌に侵された肝臓を意味する。
【００２２】
ここでいう「治療薬」は、治療上有効な量が患者に投与された場合、患者の健康および安寧に治療上有益な効果を呈するあらゆる物質を意味する。患者の健康および安寧に治療上有益な効果は以下を含むが、それらに限定されるものではない：（１）病気を治癒すること、（２）病気の進行を遅らせること、（３）病気を退行させること、または（４）病気の一つ以上の症状を軽減することである。用語「治療薬」は、生物学的製剤または小分子薬剤を意味する。したがって、用語「生物学的製剤」または「薬剤」で置き換えられることがある。
【００２３】
ここでいう「生物学的製剤」は、生物学的プロセスにより創生された医薬製剤を意味する。例えば、抗体は生物学的製剤と言われる。
【００２４】
「治療上有効な量」は、患う患者の健康および安寧に、治癒的であっても一時的であっても、有益な効果を呈する治療薬の量のことを言う。治療上有効な量は、１回のボーラス投与として投与されてもよく、短時間、中時間、または長時間の持続放出製剤またはそれらの組み合わせで間欠ボーラス投与として投与されてもよい。ここでいう短時間の持続放出とは、治療上有効な量の治療薬を約１時間から約３日に亘って投与することを言う。中時間の持続放出とは、治療上有効な量の治療薬を約３日から約４週間に亘って投与することを言い、長時間とは、治療上有効な量の治療薬を、約４週間を超える期間に亘って投与することを言うが、現在では特には、約４週間から約１年を言う。治療上有効な量を、薬剤溶出ステントのような埋込型薬剤溶出機器から放出することもできる。
【００２５】
ここで提供されるように、「生体吸収性ポリマースキャフォールド」は一種以上の生体吸収性ポリマーでできた構造体を言う。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドはステントのような埋込機器である。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドはポリマー基材と、基材上に堆積させたコーティングとを含む。
【００２６】
ハイドロゲルは水溶性ポリマーの架橋した三次元網目構造を言う。ハイドロゲルは事実上、多種多様な化学組成物を網羅するあらゆる水溶性ポリマーから構成される。適用できる架橋方法には、ＵＶ光重合並びに様々な化学的および物理的架橋技術がある。化学的架橋技術は、反応性機能基および／または架橋剤を有する前もって機能化されたポリマーの利用を含む。物理的架橋技術は、ポリマーの環境におけるｐＨ、温度、光、イオン強度などの変化を引き起こすことを含む。物理的架橋技術は、結晶性、沈殿等の形態学的変化の利用または水素結合の利用を含む。
【００２７】
「生体吸収性」または「生体再吸収性」とは、ポリマー、ポリマースキャフォールド、またはポリマーマトリックス（ポリマー母材）が生物学的吸収によって吸収され得ることを意味する。
【００２８】
ここで言う「生分解」は、患者の体内でポリマーが処理される全ての手立てを含む。これは、生体吸収、生体再吸収などを含む。分解は、加水分解、酵素反応、および他の化学反応を経て起こる。生分解は、例えば、２から３年といった長期間に亘って起こり得る。用語「生体安定性」は、ポリマーが生理学的条件下で生分解も生体吸収もしないこと、またはポリマーが、例えば、５年以上または１０年以上といった非常に長期間に亘ってゆっくりと生分解または生体吸収することを意味する。
【００２９】
ここで言う「内腔」は、血管のような管状器官のキャビティ（空洞）を言う。本発明の実施の形態において、内腔は動脈のような血管のキャビティを指す。
【００３０】
ここで言う「キャリヤ」は、薬剤溶出機器の連続相を構成する物質または医薬組成物を言う。薬剤溶出機器において、キャリヤは生体吸収性スキャフォールドを意味する。
【００３１】
ここで言う「生体適合性」は、材料によって特徴づけられる材料の特性、または、その生理学的に分解した生成物が、生体組織にとって毒性ではない、もしくは少なくとも最低限の毒性であること；他の有害な生体組織でないこと、もしくは少なくとも最低限の他の有害な生体組織であるが修復可能であること；および／または、生体組織内に免疫学的反応を引き起こさないこと、もしくは少なくとも最低限に生体組織内に免疫学的反応を引き起こすが制御可能であること；を意味する。
【００３２】
ここで言う「カテーテル」は、体腔、導管または血管へ挿入可能な管を言う。カテーテルは、液体や気体の投与、および手術器具のアクセスを可能にする。多くの場合、カテーテルは細いフレキシブル管（「ソフト」カテーテル）である。
【００３３】
「経動脈的送達」または「経動脈的に送達する」は、治療薬を含むスキャフォールドまたはハイドロゲルが、何らかの癌組織に、または、病変した肝臓もしくはその癌組織へ経動脈的に、例えば、病変した癌またはその癌組織に血液を直接に送る動脈を経由して、送達されることを意味する。
【００３４】
「血液を直接に送る」とは、動脈を経由して流れる血流が、動脈→細動脈→メタ細動脈→毛細血→後毛細血管細静脈→小静脈→静脈を含む迷宮を経由して一方向にのみ進むことを意味する。ここで言う病的組織に血液を直接に送る動脈は、病的組織に十分近い動脈を指し、動脈に流れ込む血液は、循環系システムにより、本発明の生体吸収性ポリマースキャフォールドが対象病変組織内に全面的にまたは少なくともその大部分がトラップされるように、病変組織内にまたは病変組織内を経由して進行しなければならない。そのような動脈は、制限なしに肝動脈を含む。
【００３５】
生理学的条件は、単に哺乳類の体を形成する物理的、化学的および生化学的環境を言い、制限なしに、ｐＨ、温度、酵素、食細胞のような破壊的細胞の存在を含む。
【００３６】
［肝臓癌およびその治療］
本発明は、肝臓癌の治療のための治療薬の経動脈的局所送達の方法、機器、および組成物に関する。
【００３７】
局所薬剤送達は、治療上有効な局所曝露および低減された全身曝露（例えば、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）およびＡＵＣ（曲線下面積））を維持して、患者に見込まれる副作用（例えば、胃腸穿孔、不完全創傷治癒、出血障害）を最小限にする。
【００３８】
本発明においては、埋込型薬剤溶出ステントのような埋込型薬剤溶出機器、または、薬物含有マイクロ粒子もしくはナノ粒子、薬剤含有ビーズ、薬剤含有ハイドロゲル、またはこれらの混合物などの医薬組成物を用いて、一以上の治療薬を、肝臓癌組織へ局所的にまたは経動脈的に送達する。局所送達の方法は、埋込型薬剤溶出機器および医薬組成物の使用に適合する。ここで、肝臓癌には、原発性および二次性または転移性肝臓癌が含まれる。
【００３９】
実施の形態によっては、その方法、機器、および組成物を用いて、一以上の治療薬を経動脈的に局所に送達して肝臓癌を治療する。上記の各条件において、抗血管形成薬、他のタイプの抗癌剤、または、これらの混合物が病変した肝臓またはその内部の癌組織へ直接に送達される。肝臓への治療薬の局所送達による利点は、病変した肝臓、従って癌を高濃度の治療薬に曝し、よって全身毒性および副作用を最小化することである。
【００４０】
本発明の一の態様において、治療を必要とする患者の肝臓癌を処置する方法が提供される。この方法は、病変した肝臓またはその内部の癌組織へ血液を直接に送る血管の管腔内で生体吸収性ポリマースキャフォールドを展開するステップを含む。生体吸収性ポリマースキャフォールドは一以上の治療薬が埋め込まれる、または治療薬が含浸させられる。展開時に、治療上効果がある量の治療薬が、ある期間に亘ってスキャフォールドから放出される。治療薬は癌組織へ直接、または癌組織へ送られる血液中へ放出される。
【００４１】
生体吸収性ポリマースキャフォールドは、ポリマー基材と、任意ではあるが基材上のコーティングとを含み、基材、もしあればコーティング、またはその両者、が第一の治療薬を含む。
【００４２】
実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドはステントである。
【００４３】
実施の形態によっては、血管は肝動脈である。実施の形態によっては、血管は病変した肝臓に繋がる肝動脈の分岐動脈である。実施の形態によっては、血管は、病変した肝臓またはその内部の癌組織に近接する肝動脈である。
【００４４】
生体吸収性ポリマースキャフォールドは様々な方法で展開することができる。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドを、肝動脈へ直接に挿入してもよい。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドを抹消動脈に挿入し、肝動脈と交差するまで挿通する。実施の形態よっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドを、肝臓内の外科的に作られたキャビティに挿入する。実施の形態によっては、カテーテルを使ってスキャフォールドを、小管腔を通して挿入し、治療部位に送って展開させる。展開は、スキャフォールドが所望位置に達すると、それをより大きな直径に拡張させるステップを含む。
【００４５】
一旦拡張すると、スキャフォールドは、それ自体にかかることになる様々な力にもかかわらず、治療に必要な時間の間、拡張した直径を維持しなければならない。さらに、スキャフォールドは破損に対するある程度の抵抗性とともに、十分な可撓性を持たねばならない。
【００４６】
実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドはハイドロゲルである。実施の形態によっては、血管は肝動脈である。実施の形態によっては、血管は病変した肝臓に繋がる肝動脈の分岐動脈である。実施の形態によっては、血管は病変した肝臓またはその内部の癌組織に近接する肝動脈である。ハイドルゲルは様々な手段で送達できる。実施の形態によっては、ハイドロゲルは肝動脈へ直接に挿入される。実施の形態によっては、ハイドロゲルは末梢血管に挿入され、肝動脈と交差するまで挿通される。
【００４７】
実施の形態によっては、肝臓癌は肝細胞癌（ＨＣＣ）である。実施の形態によっては、肝臓癌は結腸直腸肝転移である。実施の形態によっては、肝臓癌は肝芽腫である。
【００４８】
実施の形態によっては、前記方法は、塞栓ビーズを腫瘍に送達するステップを含み、塞栓ビーズは、放射性同位元素、放射性抗癌剤、化学療法薬剤または生物学的製剤を担持する。塞栓ビーズは生体吸収性であってもよい。塞栓ビーズは、生体吸収性ポリマースキャフォールドの展開前または展開後に送達される。好ましくは、塞栓ビーズは生体吸収性ポリマースキャフォールドの展開前に送達される。実施の形態によっては、塞栓ビーズはハイドルゲルまたはインサイチュ（in situ）形成ハイドロゲルと共に送達されてもよい。
【００４９】
実施の形態によっては、癌組織は低酸素症状態にある。低酸素症状態は、塞栓ビーズによる動脈血輸送の阻害が原因である場合がある。塞栓ビーズの投与は、これまで、別の処置または現処置の一部としてなされてきた。
【００５０】
実施の形態によっては、第一の治療薬は抗血管形成剤である。抗血管形成剤としては、抗ＶＥＧＦ（抗血管細胞増殖因子）抗体、抗ＥＧＦＲ（抗上皮成長因子受容体）抗体、小分子抗血管形成剤、およびこれらの混合物がある。実施の形態によっては、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（例えば、Genentic/Roche製のAvastin）である。実施の形態によっては、抗ＥＧＲＦ抗体はＡＢＴ−８０６である。実施の形態によっては、小分子抗血管形成剤はソラフェニブ（商品名：Nexavar）またはリニファニブ（ＡＢＴ−８６９としても知られている）またはＡＢＴ−３４８である。ここで用いる「ＡＢＴ」はアボット研究所（Abbott laboratories）により開発され、入手可能な治療薬であることを示す。
【００５１】
リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤であって管細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体ファミリーのメンバの強力な阻害剤である。リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）は下記の化学構造を有する：
【化１】
2016508486.tif 000003
【００５２】
ソラフェニブは、幾つかの蛋白質チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲとＰＤＧＦＲ）とＲａｆキナーゼとの小分子阻害剤である。これは下記の化学構造を有する：
【化２】
2016508486.tif 000004
【００５３】
実施の形態によっては、抗血管形成剤はＡＢＴ−３４８またはＡＢＴ−９９３である。
【００５４】
ＡＢＴ−３４８は、オーロラキナーゼのＡＴＰ競合阻害剤であって細胞質チロシンキナーゼのＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲファミリーとＳＲＣファミリーに対して強力な結合活性を持っている。このことはＶＥＧＦに刺激された内皮細胞増殖を強力に阻害することになる。
【００５５】
実施の形態によっては、基材またはコーティングまたは両者が第二の治療薬をさらに含む。実施の形態によっては、第二の治療薬はｍＴＯＲ阻害剤である。実施の形態によっては、第二の治療薬は、抗増殖剤、抗炎症薬または抗癌薬である。具体的な第二の治療薬は、ゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、バイオリムス、デフォロリムス、ＳＡＲ−９４３、ハロフガノン、抗ＴＦＮ薬、ＢＣＬ−２阻害剤、およびそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。
【００５６】
ＳＡＲ−９４３（３２−デオキソラパマイシン）は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）との反応を通じての増殖シグナル阻害剤である。ＳＡＲ−９４３（Novartis）は、ゾタロリムスの１０から１００倍も強力であることが特に注目される。ＳＡＲ−９４３のこの顕著な効能により、同じ阻害量を得るのに少量の薬剤で済み、同量またはそれ以上の量により放出期間を延ばすことができる。
【００５７】
具体的な抗ＴＮＦ薬として、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、セルトリズマブ  ぺゴル（Cimzia）、ゴリムマブ（Simponi）およびエタネルセプト（Enbrel）等のモノクロナール抗体がある。具体的なＢＣＬ−２阻害剤として、アンチセンスオリゴヌクレオチド薬Genasense（Ｇ３１３９）、ＡＢＴ−７３７およびＡＢＴ−１９９がある。
【００５８】
実施の形態によっては、スキャフォールドの基材は、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリマーンデライド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（チロシンエステル）、ポリ無水物、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる生体吸収性ポリマーを含む。
【００５９】
実施の形態によっては、基材は、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、またはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）である生体吸収性ポリマーを含む。
【００６０】
実施の形態によっては、コーティングは、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリマーンデライド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（チロシンエステル）、ポリ無水物、これらの誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる生体吸収性ポリマーを含むポリマーマトリックスである。
【００６１】
実施の形態によっては、ポリマーマトリックスは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、またはポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）である生体吸収性ポリマーを含む。
【００６２】
基材またはポリマーマトリックスは、その一部または全部が上記の生体吸収性ポリマーでできている。基材またはポリマーマトリックスは約５０％から１００％、例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％の上記のポリマーを含んでもよい。残部は、上記のポリマーまたは治療薬、無機充填剤またはそれらの組み合わせなどの他の成分との組み合わせで基材またはポリマーマトリックスを作るのに適した別の生体適合性ポリマーからなる。
【００６３】
治療薬の配合は様々である。基材の場合、ポリマーと治療薬の重量比は５００：１と５０：１の間で変えてもよい。例えば、４００：１、３００：１、２００：１、１００：１、９０：１、８０：１、７０：１および６０：１である。コーティングの場合、ポリマーと治療薬の重量比は１０：１と１：１０の間で変えてもよい。例えば、９：１、７：１、５：１、３：１、１：１、１：３、１：５、１：７および１：９である。
【００６４】
第一の治療薬は、制御された放出プロファイルを持つことができる。第二の治療薬も制御された放出プロファイルを持つことができる。
【００６５】
本発明の一の態様において、生体吸収性ポリマースキャフォールドと、第一の治療薬と、任意ではあるが第二の治療薬とを含む薬剤溶出機器が提供される。生体吸収性ポリマースキャフォールドは、ポリマー基材と、任意ではあるが基材上に堆積させたコーティングとを含む。治療薬は、ポリマー基材、もしあればコーティング、または両者、に埋め込まれる、または含浸させられる。
【００６６】
コーティングは、ポリマー基材上に堆積するポリマーマトリックスである。コーティングは、限定されないものの、以下の層を任意に組み合わせた１層以上を有する。すなわち、（ａ）埋込型基材上または先に形成された層上の後続層の接着性を改善しうる下塗（プライマ）層、（ｂ）ポリマーおよび治療薬、または、ポリマーを含まない治療薬を含む、貯蔵（リザーバ）層、（ｃ）薬剤の放出速度の制御に役立つトップコート層、および（ｄ）コーティングの生体適合性を改善する生体適合性仕上層。ポリマーマトリックスおよびポリマー基材は、好ましくは、異なる速度で人体に完全に吸収される。
【００６７】
第一の治療薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、または小分子抗血管形成剤である。実施の形態によっては、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブである。実施の形態によっては、抗ＥＧＲＦ抗体はＡＢＴ−８０６である。実施の形態によっては、小分子抗血管形成剤は、ソラフェニブまたはリニファニブ（ＡＢＴ−８６９）またはＡＢＴ−３４８である。
【００６８】
実施の形態によっては、薬剤溶出機器は、抗増殖剤、抗炎症薬、および抗癌薬から選ばれた第二の治療薬を含む。具体的な第二の治療薬としては、パクリタクセル、ゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、タクロリムス、バイオリムス、デフォロリムス、ＳＡＲ−９４３、ハロフガノン、抗ＴＦＮ薬、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６９】
実施の形態によっては、薬剤溶出機器はステントである。
【００７０】
第一の治療薬は、制御された放出プロファイルを持つことができる。第二の治療薬も、制御された放出プロファイルを持つことができる。
【００７１】
［治療薬送達組成物および方法］
本発明の一の態様において、一以上の治療薬の経動脈的局所送達用医薬組成物が提供される。この組成物は、第一の治療薬、任意ではあるが第二の治療薬、およびそのポリマーキャリヤを含む。
【００７２】
第一の治療薬は、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、小分子抗血管形成剤およびこれらの組み合わせを含む抗血管形成剤である。実施の形態によっては、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブである。実施の形態によっては、抗ＥＧＲＦ抗体はＡＢＴ−８０６である。実施の形態によっては、小分子抗血管形成剤はソラフェニブまたはリニファニブ（ＡＢＴ−８６９）またはＡＢＴ−３４８である。
【００７３】
実施の形態によっては、医薬組成物は、抗増殖剤、抗炎症薬、および抗癌薬を含む第二の治療薬を含む。具体的な第二の治療薬として、パクリタクセル、ゾタロリムス、エベロリムス、タクロリムス、バイオリムス、シロリムス、デフォロリムス、ＳＡＲ−９４３、ハロフガノン、または抗ＴＦＮ薬がある。
【００７４】
実施の形態によっては、キャリヤは、ポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子である。マイクロ粒子とは、直径が約０．１μｍと約１００μｍの間の粒子である。ナノ粒子とは、直径が約１００ｎｍと約１０、０００ｎｍの間の粒子である。微小ナノ粒子は直径が約１００ｎｍと約２、５００ｎｍの間の粒子である。
【００７５】
第一の治療薬は、ポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子に埋め込まれているまたは含浸されている。実施の形態によっては、ポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子は生体吸収性ポリマーを含む。生体吸収性ポリマーは、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリエステル、およびポリ（アルキレンオキシド）、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。生体吸収性ポリマーの具体例として、ＰＥＡ−４０、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（ラクチド−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、それらのブロック共重合体またはそれらの混合物がある。
【００７６】
マイクロ粒子またはナノ粒子は、その一部または全部が上記の生体吸収性ポリマーでできている。マイクロ粒子またはナノ粒子は、約５０％から１００％、例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％の上記のポリマーを含んでもよい。残部は、上記のポリマー、治療薬、無機充填剤またはそれらの組み合わせとの組み合わせにおいてポリマー粒子を形成するのに適した別の生体適合性ポリマーからなる。ポリマー対薬剤の重量比は、１００：１から１：１の間で変えてもよい。例えば、９０：１、７０：１、５０：１、３０：１、１０：１、５：１、３：１および２：１である。
【００７７】
マイクロ粒子またはナノ粒子は、カテーテルを通じて癌組織または癌組織の栄養動脈へ直接に送達することができる。
【００７８】
［ハイドロゲル］
医薬組成物の実施の形態によっては、キャリヤはハイドロゲルである。好ましくは、ハイドロゲルは生分解性である。
【００７９】
実施の形態によっては、ハイドロゲルを用いる、肝臓癌の治療の方法が提供される。この方法は以下のステップを含む：
架橋可能成分を含む組成物を提供するステップ、
薬剤的に有効な量の治療薬を、組成物に提供するステップ、
架橋可能成分を架橋させてハイドロゲルを形成するステップ、
病変した肝臓またはその内部の癌組織へ直接血液を送る血管に、治療薬を含むハイドロゲルを送るステップ。
【００８０】
実施の形態によっては、組成物は水溶性媒体を含む。実施の形態によっては、架橋が活性化する前に、水溶性媒体が組成物に与えられる。
【００８１】
架橋可能な成分と、架橋可能成分を架橋結合させ、治療薬を提供し、医薬組成物を送達する手段との様々な実施の形態について以下に説明する。治療薬の送達に用いられるハイドロゲルは、患者の体外（ex vivo、エクスビボ）または体内（in situ、インサイチュ）で形成される。実施の形態によっては、ハイドロゲルは注入可能でインサイチュ（in situ）形成される。注入可能なハイドロゲルは、互いに不活性である、または、活性化されると互いに反応性となる一以上のポリマー構造体を含む。反応性ポリマー構造体の組成物は、活性緩衝剤または賦活剤、すなわちラジカル開始剤を含むことができる。化学構造体の反応（化学的架橋結合）は、活性緩衝剤またはラジカル開始剤によって引き起こされる。活性緩衝剤またはラジカル開始剤は、一以上のポリマー構造体とは別に注入してもよい。化学的に架橋結合したハイドロゲルは、チオールとアクリレート、チオールとビニルスルフォンのようなビニル、チオールとＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド）−エステル等の活性化エステル、アミンと活性化エステル、アミンとビニル／アクリレート、ジスルフィド結合を形成するチオールとチオール、またはこれらの組み合わせのような化学反応を開始させる光、熱、またはｐＨ活性化を通じて調整される。物理的に架橋したハイドロゲルは、温度、ｐＨ、溶解度またはこれらの組み合わせなどの環境刺激に応じてポリマーの自己組織化によって形成することができる。
【００８２】
［ハイドロゲル組成物および形成］
実施の形態によっては、ハイドロゲルはＰＥＧ／ＰＥＧインサイチュ（in situ）架橋可能ハイドロゲルである。好ましくは、ＰＥＧ／ＰＥＧインサイチュ（in situ）架橋可能ハイドロゲルは、多数の架橋可能基を有するＰＥＧ／ＰＥＧポリマーから作られる。具体的な架橋可能基には、チオール／ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド）、チオール／アクリレート、チオール／チオール、アクリレート／アクリレート、チオール／ビニルスルフォン、アミン／ＮＨＳ、およびアミン／アルデヒドがある。ここに述べたように、各対における架橋可能基は互いに架橋可能である、例えば、チオール基はＮＨＳ基と架橋可能である。インサイチュ（in situ）架橋可能なＰＥＧ／ＰＥＧの架橋反応は典型的には速く、塩基、または過酸化物、光、および／または温度により開始された遊離基反応により活性化する。架橋剤の使用は任意である。適切な架橋剤として、多官能性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多官能性ＰＥＧ−ＰＬＧＡ共重合体、および多官能性小分子がある。官能基は、チオール、アミン、ＮＨＳ−エステル、アクリレート、ビニルスルフォンまたはアルデヒドである。求電子基（数ｎの）は求核基（数ｍの）と反応し、全官能基数（ｍ＋ｎ）は、２＋３、２＋４、２＋５．．．４＋４、４＋５、４＋６、４＋７、４＋８、６＋８、７＋８、８＋８．．．５＋２、４＋２、３＋２または合計は常に４以上でなければならない。チオールとアクリレートは自己架橋でき、いずれの自己架橋系もゲル化するには平均して２官能基以上を持つべきであるということは、ある分子は少なくとも２官能基以上を持ってよく、あるものは少なくとも３官能基以上を持つべきであることを意味する。
【００８３】
多官能性ＰＥＧは、本発明における架橋可能なＰＥＧとして特に関心がある。Rhee他の米国特許第６，５３４，５９１号、Wallace他の米国特許第６，６２４，２４５号は、ハイドロゲルの形成に使われる種々の多官能性ポリマー、特にはＰＥＧについて記載しており、それらの教示は引用されてここに取り込まれている。多官能性ＰＥＧは一分子あたり少なくとも二つの官能基、例えば、三（三官能性または三官能化された）、四（四官能性または四官能化された）、六（六官能性または六官能化された）、八（八官能性または八官能化された）などを持つ。図４は四官能化されたＰＥＧの実施の形態を、図５は多官能性ＰＥＧにより形成された４＋４中間体の実施の形態を示す。官能性のどのような組み合わせも可能であり、例えば４＋６も３＋８も可能である。
【００８４】
本発明の、種々の実施の形態において、架橋可能なＰＥＧ／ＰＥＧハイドロゲルを形成する組成物は、（ａ）ｍ求核基、ここで、ｍ≧２、を有する第一の架橋可能成分と、（ｂ）ｍ求核基と反応して共有結合、ここで、ｎ≧３、およびｍ＋ｎ≧５、を形成しうるｎ求電子基を持つ第二の架橋可能成分とを含む。
【００８５】
このような求核基の例は１級アミン、チオール、および水酸基を含む。そのような求電子基の例は酸塩化物基、無水物、活性化エステル、ケトン、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、およびビニルスルフォン、アクリレート、マレイミド、および類似した官能基などの共役オレフィンを含むオレフィン類を含む。典型的なインサイチュ（in situ）架橋反応は、アミンとＮＨＳがアミドを生ずる反応、アルデヒドとアミンがシッフ（Schiff）塩基を生ずる反応、アルデヒドとヒドラジドがヒドロゾンを生ずる反応、アクリレートと１級アミンまたはチオールのどちらかが反応して２級アミンまたは硫化物を生成するマイケル反応を含む。
【００８６】
この組成物は、成分が水溶性環境で相互反応して三次元マトリックスを形成する前、最中、または後で投与されてもよい。
【００８７】
本発明の組成物は、通常、化合物の個々の反応基が投与または投与直前の部位で初めて水溶性環境に曝されるように、投与部位に送達される。このように、化合物が実質的に非反応性である乾燥環境で組成物を送達できる機器を用いて、組成物を投与部位に送達するのが好ましい。
【００８８】
実施の形態において、三次元マトリックスは：（ａ）上記の組成物を提供するステップ；（ｂ）組成物を水溶性環境に曝露して求核基と求電子基を反応性にして相互作用させるステップであって、この曝露ステップは（ｉ）ｐＨが約１．０から５．５の範囲にある第１緩衝液に組成物を溶解して均質な溶液を形成するステップ並びに（ｉｉ）ｐＨが約６．０から１１．０の範囲にある第２緩衝液を上記の均質な溶液に加えるステップを含み；および（ｃ）三次元マトリックスを形成させるステップ、によって形成される。典型的には、マトリックスは、外部からのエネルギー供給なしに、例えば、重合により形成される。
【００８９】
組成物の第１および第２の成分は、典型的には、混合物中の求核基の数が混合物中の求電子基の数と略等しくなるような量で組み合わされる。本文脈において、用語「略」は、求電子基のモルに対する求核基のモルの比が２：１から１：２であることを言う。求電子基に対する求核基のモル比は１：１が好ましい。
【００９０】
第１および第２の成分を一緒に混ぜて均質な乾燥粉末を形成する。この粉末をｐＨが約１．０から５．５の範囲にある緩衝液と組み合わせて均質な酸性水溶液を調製する。次に、この溶液をｐＨが約６．０から１１．０の範囲にある緩衝液と組み合わせて反応性溶液を調製する。
【００９１】
実施の形態において、架橋可能なＰＥＧ／ＰＥＧハイドロゲルを作る組成物は自己架橋可能でアクリル官能基やチオールのような多数の自己架橋可能な官能基を持つ一以上の架橋可能成分を含む。架橋は、照射および／またはラジカル開始剤によって活性化される。
【００９２】
［治療薬の組み込み］
小分子薬剤および生物学的製剤を含む治療薬はハイドロゲルに種々の方法で組み込むか充填することができる。実施の形態によっては、治療薬は網目架橋中にカプセルにするカプセル化または封入を通じて充填される。典型的には、ゲル形成ポリマーを治療薬と混合することによって達成される。
【００９３】
実施の形態によっては、治療薬は、共有結合によって直接にまたはリンカーを介してハイドロゲルに付着されるテザリングによって充填される。治療薬とハイドロゲルまたはリンカとの間の結合は酵素または加水分解により分解される。Ｒｈｅｅ他の米国特許第５、１６２、４３０号では、生物学的に活性な薬剤を合成ポリマーの官能基に共有結合的に付着させるステップが記載されていて、この教示は本願に引用して取り込まれる。
【００９４】
実施の形態によっては、治療薬は水素結合、陰陽電荷相互作用、および疎水性相互作用のような物理的な力を介してハイドロゲルへ物理的に付着される。
【００９５】
実施の形態によっては、治療薬はポリマーキャリヤにより充填される。例えば、治療薬は、埋め込まれるか含浸されるかしたポリマーマイクロ粒子やナノ粒子の封入を通じて充填される。この方法では、治療薬はまず、ナノ粒子やマイクロ粒子に埋め込まれるか含浸されるかして、次に、粒子がハイドロゲルポリマーの網目構造に封入されるかカプセル化される。この方法は、架橋可能成分の官能基に反応性を有するまたは緩衝液のｐＨに敏感である治療薬の送達に特に有用かつ有利である。この粒子は、治療薬が架橋可能成分および架橋環境に反応してしまう、もしくは、不活性化されるのを防ぐ。また、これらの粒子はハイドロゲル形成用の水溶液に非常に溶けにくいパクリタクセル、ゾタロリムス等の疎水性薬剤のキャリヤとして機能し得る。さらに、これらの粒子は、親水性が非常に高い治療薬の制御された放出にも、単独で充填されると望ましくない爆発効果がある、ハイドロゲルの孔径より実質的に小さい治療薬の制御された放出にも用いることができる。この粒子、およびこの粒子を作るのに使われるポリマーのサイズは、本明細書の前の部分で記述されたそれらを含む。
【００９６】
分子量とサイズが大きい生物学的製剤の送達のために、生物学的製剤がハイドロゲルの溶解並びにハイドロゲルの網目構造からの拡散時に放出されるように、架橋可能成分をより生物分解性にすることができる。
【００９７】
実施の形態によっては、架橋時に、ラジカル開始剤が使われる場合または遊離基が形成される場合、必要に応じて、遊離基による治療薬の損傷を防ぐために、架橋組成物に遊離基補足剤を加えることができる。実施の形態の遊離基補足剤は（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（ＴＥＭＰＯ）である。
【００９８】
実施の形態によっては、治療薬は、濃縮した治療薬溶液中でのハイドロゲルの培養によって充填される。この方法は、体外（ex vivo）で形成されるハイドロゲルに治療薬を組み込むのに特に適している。
【００９９】
本発明の実施の形態によっては、抗血管生成薬、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、べカシズマブ）または抗ＥＧＲＦ抗体（例えば、ＡＢＴ−８０６）が封入によりＰＥＧ／ＰＥＧ架橋可能ハイドロゲルに充填される。実施の形態によっては、ポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子により薬剤がＰＥＧ／ＰＥＧ架橋可能ハイドロゲルに充填される。
【０１００】
本発明の実施の形態によっては、抗血管生成薬、例えば、ＡＢＴ−８９６、ソラフェニブ、または、ＡＢＴ−３４８が、封入によってＰＥＧ／ＰＥＧ架橋可能ハイドロゲルに充填される。実施の形態によっては、治療薬はポリマーマイクロ粒子またはナノ粒子によりＰＥＧ／ＰＥＧ架橋可能ハイドロゲルに充填される。
【０１０１】
二以上の治療薬がハイドロゲルに充填される実施の形態によっては、治療薬は同じ方法で充填されても異なる方法で充填されてもよい。例えば、二の治療薬が充填される場合、第一の治療薬をポリマー粒子に封入し、次にこの粒子と第二の粒子を封入によってハイドロゲルに充填する。
【０１０２】
［治療薬のハイドロゲルによる腫瘍組織への送達］
治療薬を充填したハイドロゲルの送達は、カテーテル、ニードルまたは注射器を用いて達成できる。実施の形態によっては、ハイドロゲルは腫瘍組織に近接する栄養動脈へカテーテルを用いて送達される。実施の形態によっては、ハイドロゲルは、カテーテルを経由して腫瘍組織へ直接に送達される。実施の形態によっては、ハイドロゲルは、ニードルバルーンカテーテルによりＸ線の案内の下、腫瘍周辺（腫瘍組織の周り）または病巣内（腫瘍組織の中）に注入できる。様々な実施の形態において腫瘍組織は肝臓癌組織である。
【０１０３】
実施の形態によっては、ハイドロゲルはマルチコンパートメント（多区画）機器により送達される。Daniloff他の米国公開特許第２０１２／００４１４８１号には、ハイドロゲル送達に使われるマルチコンパートメント送達機器が記載されており、その教示は引用によりここに取り込まれる。
【０１０４】
本発明において、均質な乾燥粉末組成物および二の上記緩衝溶液の適切な送達システムはマルチコンパートメント機器を含んでいてもよい。ここで、一以上のコンパートメントは粉末を含み、一以上のコンパートメントは組成物がコンパートメントを離れるときに水溶液環境に曝されるように、水溶液環境の提供に必要な緩衝液を含む。代替として、組成物は様々なタイプの制御可能な押出システムを用いて送達される、または乾燥粉末の形で手動送りされ、投与部位で水溶性環境に曝される。
【０１０５】
均質な乾燥粉末組成物および二の緩衝溶液は、三の成分（乾燥粉末、酸性緩衝液および塩基性緩衝液）の各々を別々の注射筒に配置することによって、無菌条件下で都合よく形成される。例えば、組成物、第一の緩衝液および第二の緩衝液を、マルチ注射筒と混合ヘッドと出口オリフィスとを有するマルチコンパートメント注射機器へ別々に収容する。第一の緩衝液を、組成物を蓄えている注射筒に加えて組成物を溶解して均質な溶液を形成し、それを混合ヘッドへ押し出す。第二の緩衝液を混合ヘッドへ同時に押し出しすることもできる。最後に、でき上がった組成物をオリフィスから表面へ押し出す。
【０１０６】
図３に、本発明のマルチコンパートメント注射システムの実施の形態を示す。この機器は三の注射器からなり、二の注射器は本発明の二の緩衝液の各々を蓄え、三番目の注射器は乾燥粉末組成物１を蓄えている。溶液１を収容する二の注射器は、乾燥粉末が正しい注射器内に混じり込むように、搬送ポート閉鎖部３をハウジングアセンブリ（筐体部品）２に取り付けた状態で注射器ハウジング２として予め組み立てられている。注射器クリップ４は、乾燥粉末組成物との混合を必要としない注射器のプランジャーロッドに取り付けられる。
【０１０７】
本発明では、マルチコンパートメントカテーテルシステムを用いて、ハイドロゲルを腫瘍組織に至る栄養動脈または腫瘍組織自体へ送達する。
【０１０８】
実施の形態によっては、医薬組成物は、ハイドロゲルと、好ましくは、抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＥＧＲＦ抗体とを含む。実施の形態によっては、医薬組成物は、さらに、ハイドロゲル中に塞栓ビーズを含む。実施の形態によっては、塞栓ビーズは、放射性同位元素、放射性抗癌剤、生物学的製剤または化学療法薬剤と共に埋め込まれるまたは含浸させられる。
【０１０９】
実施の形態によっては、塞栓ビーズは、ハイドロゲルを動脈へ送達する前に、動脈の抹消動脈床を塞ぐために送達される。
【０１１０】
第二の治療薬は、マイクロ粒子またはナノ粒子に埋め込まれるもしくは含浸させられる、またはハイドロゲル内に分散させられる。
【０１１１】
実施の形態によっては、治療薬の局所送達は治療薬の全身送達と結びついており、送達の二のモードは互いに相加的または相乗的である。例示の全身送達には、経口投与および静脈注射または点滴がある。
【０１１２】
生分解性ハイドロゲルの使用は多くの利点がある。例えば、ハイドロゲルは高い親水性、従って高い生体適合性を有する。ハイドロゲルの、ゲル化時間、網状組織の孔径、化学的機能化および劣化時間などの特性は、所望の用途に従って適切化される。
【０１１３】
［例示の生体吸収性ポリマースキャフォールド］
病変した肝臓に繋がる血管の内腔のような部位に挿入できる生体吸収性ポリマースキャフォールドは何れも本発明に用いることができる。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドは例えばステントのような埋込型機器である。ステントを実施例として用いて、例示の生体吸収性ポリマースキャフォールドの特性を説明する。しかし、当業者にとっては、一以上の治療薬を病変した肝臓へ送達するのに適する生分解性ポリマーでできている何れの機器も、本発明に使用できることはいうまでもない。
【０１１４】
ステントは、普通は、血管または尿路もしくは胆管等の他の解剖学的管腔の一部を開いた状態に保ち、時には拡張させるように働く全体的に円筒形の機器である。ステントは血管におけるアテローム硬化性狭窄の治療に用いられることが多い。
【０１１５】
ステントは、典型的には、ワイヤ材、管材、シート材を円筒形にロール加工して、相互に接続する構造要素つまりストラット（支柱）でできたパターンまたは網目模様を含むスキャフォールドまたはスキャフォールディングから構成される（例えば、図１および２を参照）。このスキャフォールディング（スキャフォールド）の名前の由来は、それが開いた状態を物理的に維持し、必要に応じて、通路壁を拡張することによる。典型的には、ステントは、ステントが治療部位に送達されて展開するように、カテーテルへ圧縮したりクリンプしたりする（ひだを作る）ことができる。
【０１１６】
図１は、例示のステント１００を示す。実施の形態によっては、ステントは、本体、基材、または相互に接続する構造要素１０５のパターンまたは網目模様を有するスキャフォールドを含む。ステント１００は管材（図示しない）から形成されてもよい。図１は、典型的な特徴である、結合要素１１０によって接続された、波打つ正弦波状の円筒リング１０７を含む多数のステントパターンを図解する。上記のように、円筒リングは、径方向に向く力を提供して血管壁を支持するという点で荷重を支持している。結合要素は、全体として、円筒形リングを共に保持するように機能する。複数の構造要素を有するステント１００のような構造体は、ステントスキャフォールドまたはスキャフォールドと言う。スキャフォールドはさらにコーティグを含んでもよいが、スキャフォールドが管腔内で一旦拡張すると、管腔壁の支持を担うのは、荷重を支持する構造体であるスキャフォールディング構造である。
【０１１７】
図１の構造パターンは単なる例示であり、ステントのパターンの基本的な構造とフィーチャ（形状寸法）を図解するのに役立つ。ステント１００のようなステントは、ポリマー管から製作してもよく、シートをロール加工（圧延）して結合することにより形成したポリマー管から製作してもよい。管またはシートを押出成形または射出成形で得てもよい。図１に示すようなステントパターンは、レーザ切断または化学エッチングなどの技術を用いて管またはシート上に形成することができる。そして、ステントは、体腔内へ送達できるようにバルーンまたはカテーテルへクリンプされる。
【０１１８】
代替として、スキャフォールドを、滑動してスキャフォールド直径を増す径方向バンドから構成するように設計してもよい。そのような設計では、ロック機構を利用してステントを目標直径に固定することにより径方向の最終強度を得る。他の実施の形態において、スキャフォールドを、編組したポリマーフィラメントまたはファイバで設計してもよい。
【０１１９】
好ましい実施の形態において、ステントスキャフォールドのステントパターンは、Yang他の米国公開特許第２０１０／０００４７３５号に記載されるステントパターンである。ＰＬＬＡに好適なステントパターンの他の例を、米国公開特許第２００８／０２７５５３７号で見ることができる。図２は、米国公開特許第２００８／０２７５５３７号の実施の形態のステントパターン２００を示す。実際には、ステント上のステントパターン２００は、線Ａ−Ａがステントの中心軸線に平行に、または実質的に平行に、ステント周りに延びているが、説明の容易さと明瞭さのために平面図または扁平図で示されている。図示のパターン２００は底縁２０８と上縁２１０を有する。ステント上で、底縁２０８は、線Ｂ−Ｂがステントの周りで円を形成するように上縁２１０と出会う。このように、ステントパターン２００は円周に沿って配列されたストラット（支柱）群を含む正弦波状のフープまたはリング２１２形成する。リング２１２は、一連の互いに交番する山部２０７と谷部２０９を含む。リング２１２の正弦波状の変化は主として軸線方向に生じ、径方向では生じない。つまり、各リング２１２の外面上の全ての点は、ステントの中心軸線から同じまたは実質的に同じ径方向の距離でもって離間している。
【０１２０】
ステントパターン２００は、異なる方向を向く様々なストラット２０２と、ストラット間のギャップ２０３とを含む。各ギャップ２０３と、ギャップ２０３を直接に囲むストラット２０２とは、閉じたセル２０４を画成する。ストラット２０６は、ステントの近位端および遠位端に、患者の体内にあるステントの位置を判定するためのＸ線不浸透性マーカの保持に適合する、凹部、止まり穴またはスルーホールを含む。
【０１２１】
セル２０４の一つを、セルの形状と大きさが分かるように斜線で示す。図示の実施の形態において、全てのセル２０４は大きさと形状が同じである。他の実施の形態では、セル２０４の大きさと形状は変化する。
【０１２２】
さらに、図２を参照すると、リング２１２は、線Ａ−Ａに平行なまたは実質的に平行なそれぞれの長手方向軸線２１３を有するストラットの別のグループによって互いに接続されている。このリング２１２は、クリンプ時に、より小さな直径に潰すことができ、血管中での展開時に元の直径またはそれより大きい直径に拡張させることができる。詳細には、パターン２００は複数のヒンジ要素を含む。ステントパターン２００を有するステントの直径が縮小されるかクリンプされる場合、ヒンジ要素での角度が減り直径が小さくなる。角度の減少により、ギャップ２０３の表面積は減少する。
【０１２３】
実施の形態によっては、ステントスキャフォールドは、Anukhin他の米国公開特許第２０１１／０１９０８７２号に記載されるステントパターンを有する。
【０１２４】
肝臓用途のステントの寸法は、治療対象である解剖学的管腔の大きさなどの要因に依存する。例えばスキャフォールドの直径は、２から８ｍｍ、４から７ｍｍ、３から５ｍｍ、または、より狭く、２．５から３．５ｍｍである。実施の形態によっては、より小径（例えば２ｍｍ未満）または、より大径（例えば、１０ｍｍ超）の生体吸収性ポリマースキャフォールドを用いてもよい。普通、スキャフォールドの長さは、８から３８ｍｍ、または、より短く、８から１２ｍｍ、１２から１８ｍｍ、１５から１８ｍｍ、１８から２４ｍｍ、１８から３８ｍｍである。好ましい実施の形態において、生体吸収性ポリマースキャフォールドの直径は４から７ｍｍである。好ましい実施の形態において、生体吸収性ポリマースキャフォールドの長さは、１２ｍｍ、１５ｍｍまたは１８ｍｍである。直径範囲はすべて、内径または外径、および、製作時の直径または展開時の直径を言う。肝臓治療のためのスキャフォールドの径方向強度は目標直径で血管を支えるのに十分な強度である。
【０１２５】
本発明においてステントは主として薬剤送達に用いられる。実施の形態によっては、本発明にとって必要な径方向強度は、ステント（または類似の機器）を、薬剤送達を目的とする所望の位置に、ステントが置かれる局所または部位（例えば、肝動脈）の大きさを拡張させることも、著しく拡張させることもなく、固定するのに十分な径方向強度であってよい。実施の形態によっては、局所または部位の大きさは当初のままである。実施の形態によっては、局所または部位の直径は、ステントを固定できるようにするために当初の大きさよりも僅かに大きい。例えば、約１５％以下、１２％以下、１０％以下、８％以下、５％以下、３％以下、２％以下、１％以下、１％と１５％の間、２％と１２％の間、５％と１０％の間である。
【０１２６】
生体吸収性ポリマー等の、生体再吸収性、生体分解性、生体吸収性、および／または生体侵食性（bioerodable）の材料から製作されたステントは、それらの臨床的な必要性を終えた後でのみ、またはそのしばらく後でのみ、完全に吸収されるように設計することができる。その結果、完全に生体吸収性のステントは、潜在的な長期合併症および晩期血栓症のリスクを減らす、またはなくすことができ、非侵襲性診断ＭＲＩ／ＣＴ撮影を可能とする。
【０１２７】
生体吸収性ポリマーステントの使用は多数の利点がある。すなわち、（ｉ）ステントが治療部位から消滅するので、晩期ステント血栓症を減らすまたはなくす。（ｉｉ）ステントの消滅は同じ部位での繰り返しの治療（外科的または経皮的）を可能とする。（ｉｉｉ）ステントの消滅は、治療部位での血管運動を回復させる。（ｉｖ）生体吸収性はストラットによる側枝妨害（side-branch obstruction）をなくす。
【０１２８】
［生体吸収性ポリマースキャフォールドによる、病変した肝臓への治療薬の送達］
本発明の一の態様において、治療薬は生体吸収性ポリマースキャフォールドによって送達される。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドは、ポリマー基材と、ポリマーマトリックスを含むコーティングとを含む。実施の形態によっては、コーティングは、下塗層、貯留槽、上塗層またはコーティングの生体適合性を改良できる生体適合性仕上層を含むが、これらに限定されない何れかの組み合わせの一層以上を備える。
【０１２９】
実施の形態によっては、ポリマーマトリックスは、アモルファス（非晶質）ポリマーまたはアモルファス混合ポリマーからできている。実施の形態によっては、ポリマー基材は結晶形態のポリマーまたは結晶形態のポリマー混合物からできている。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドはポリマー基材のみを備え、ポリマーマトリックスコーティングは備えない。
【０１３０】
実施の形態によっては、一以上の治療薬が、ポリマー基材およびポリマーマトリックスに埋め込まれる、または含浸させられる。実施の形態によっては、一つ以上の治療薬がポリマーマトリックスのみに埋め込まれる、または含浸させられる。スキャフォールドは、ポリマーマトリックスからスキャフォールドへの薬剤の偶発的な拡散以外による治療薬または特定のタイプの治療薬を含まなくてもよい。実施の形態によっては、一以上の治療薬はポリマー基材のみに埋め込まれる、または含浸させられる。ポリマーマトリックスは、スキャフォールドからスキャフォールドへの薬剤の偶発的な拡散以外に、治療薬または特定のタイプの治療薬を含まなくてもよい。実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドはポリマーマトリックスを含まなくてもよく、一以上の治療薬をポリマー基材のみに埋め込む、または含浸させる。
【０１３１】
治療薬は、生体吸収性スキャフォールドから、ポリマーからの拡散またはポリマーの侵食によって放出される。実施の形態によっては、治療薬は、生体吸収性ポリマースキャフォールドのポリマーマトリックスおよびポリマー基材の両方から作用部位（例えば、病変した肝臓に繋がる血管の管腔）へ送達される。実施の形態によっては、治療薬は、ポリマーマトリックスとポリマー基材から異なる速度で放出される２段プロセスで作用部位に送達される。
【０１３２】
実施の形態によっては、ポリマーマトリックス（コーティング等）は、ポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）のようなアモルファス（非晶質の）ポリマーを含む薄いコーティング層である。実施の形態によっては、ポリマーマトリックスは治療薬を含む。治療薬（例えば、小分子治療薬）：ポリマーマトリックス（例えば、ＰＤＬＬＡ）の割合は変えてもよく、例えば、約５：１．約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５である。好ましくは、割合は約１：１である。実施の形態によっては、コーティングの厚さは、約１０μｍ未満、約１０と約２０μｍの間、約２０と約３０μｍの間、約２０と約４０μｍの間、約１０と約４０μｍの間、約１０と約５０μｍの間、約４０と約５０μｍの間、または約５０μｍ超である。好ましくは、厚さは約３０から５０μｍである。例示の実施の形態において、アモルファスＰＤＬＬＡと小分子治療薬（約１：１の割合で）とを組み合わせて３０と５０μｍの間であるマトリックスコーティング層を形成する。治療薬の充填量は、約０．５ｍｇ／ｃｍ２と約５ｍｇ／ｃｍ２の間、例えば、約１ｍｇ／ｃｍ２と約５ｍｇ／ｃｍ２の間、または、約１ｍｇ／ｃｍ２と約４ｍｇ／ｃｍ２の間、好ましくは、約１ｍｇ／ｃｍ２と約３ｍｇ／ｃｍ２の間である。コーティングは、治療薬を長期間に亘り時間制御で放出する。
【０１３３】
実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドの基材を形成するポリマーは高結晶質であり、生体吸収性ポリマースキャフォールドに構造完全性を与えている。実施の形態によっては、基材形成に用いられるポリマーはポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）を含む。実施の形態によっては、ポリマー基材は治療薬も含む。ポリマー基材を構成するポリマーの結晶性は約２０％と６０％の間、例えば、約３０％と６０％の間、約４０％と６０％の間、約４０％と５０％の間、または、約３５％と４５％の間である。例示の実施の形態において、結晶性ＰＬＬＡと小分子治療薬は組み合わされてポリマー基材を形成する。生体吸収性ポリマースキャフォールドは径方向強度を高めるための処理が施される。基材の厚さは約５０μｍと約５００μｍの間で変わり、好ましくは１００μｍと２００μｍの間で変わる。
【０１３４】
実施の形態によっては、ポリマー基材中の治療薬はポリマーマトリックスコーティング中の治療薬と同じである。実施の形態によっては、ポリマー基材中の治療薬はポリマーマトリックスコーティング中の治療薬とは異なる。実施の形態によっては、ポリマー基材は一以上の治療薬を含む。実施の形態によっては、ポリマーマトリックスコーティングも一以上の治療薬を含む。実施の形態によっては、ポリマーマトリックスコーティングとポリマー基材は少なくとも一の共通治療薬を共有する。実施の形態によっては、ポリマーマトリックスコーティングとポリマー基材は少なくとも一の治療薬を共有しない。
【０１３５】
実施の形態によっては、基材の方が長い時間の放出プロファイルを有するが、治療薬はポリマーマトリックスとポリマー基材とから同時に、異なる速度で、放出される。実施の形態によっては、治療薬はポリマーマトリックスとポリマー基材とから同時に、同じ速度で放出される。実施の形態によっては、例えば、ポリマーマトリックスからの放出が、例えば、ポリマーマトリックスの大きさが小さいこと（例えば、薄いコーティング）による短い時間の放出プロファイルを持ち、基材からの放出は、例えば、ポリマー基材の大きさが大きいことによる長い時間の放出プロファイルを持つように、治療薬はポリマーマトリックスとポリマー基材とから異なる速度で放出される。
【０１３６】
実施の形態によっては、治療薬は、ポリマーマトリックスとポリマー基材から重複するように放出されるまたは実質的に連続して放出される２段プロセスで作用部位に送達される。実施の形態によっては、ポリマー基材が吸収され始める前にポリマーマトリックスが部分的にまたは完全に吸収される。
【０１３７】
［生体吸収性ポリマースキャフォールドの付加的特性］
生分解性ポリマースキャフォールドには、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント−グラフト、および肝臓癌治療における略管状の医療用機器を含むが、これらに限定されない。本発明は、ワイヤ構造および織成メッシュ構造を含め、種々のステント設計にも適用できる。
【０１３８】
自己拡張型または自己拡張性ステントは、外的制約が解除された際に、径方向外向きの力の助けを借りずに目標直径まで拡張する生体吸収性ポリマースキャフォールドを含む。しかし、自己拡張型ステントはそのような径方向外向きの力の助けを借りるようにしてもよい。自己拡張性ステントは外的制約が解除されると基準の構成（直径）に戻る。この外部制約は圧縮されたスキャフォールド上に設けたシースによるものである。スキャフォールドをクリンピングプロセスで圧縮した後にスキャフォールドにシースを被せる。医者は、ステントを埋め込み部位に位置決めした後、カテーテルシステムの末端にあって操作可能な機構によってシースを引き抜くことができる。自己拡張性生体吸収性スキャフォールドのこの特性は、スキャフォールドをシース内に圧縮する製造ステップでスキャフォールドに弾性変形を付与するだけで得ることができる。
【０１３９】
生体吸収性スキャフォールドをバルーンで拡張させてもよい。この実施の形態では、スキャフォールドは、カテーテルシステムのバルーンに強く押し付ける製造プロセス中に塑性変形を受ける。スキャフォールドは治療部位でバルーンの膨張によって展開される。バルーンは生体吸収性材料中に塑性応力の領域を生じさせ、スキャフォールドの展開時に適切な直径を達成してこれを維持するようにさせる。
【０１４０】
多くの生体吸収性ポリマーの分解の支配的メカニズムは、加水分解で不安定化する基材の化学的加水分解である。バルク分解性ポリマーでは、ポリマー体積分の全体が化学的に分解する。ポリマーが分解するとともに、分子量は減っていく。分子量の減少は機械的特性（例えば、強度）およびステント特性に変化をもたらす。例えば、スキャフォールド材料の強度とスキャフォールドの径方向の強度はしばらく維持されるが、続いて、徐々に減少するまたは急激に減少する。径方向強度の減少は機械的完全性を喪失させ、その後に侵食と質量損失をもたらす。機械的完全性の喪失は分解や断片化によって示される。酵素の攻撃や断片の代謝が起こり、ポリマー質量は急速に失われていくことになる。
【０１４１】
本発明の実施の形態において、スキャフォールドの生体吸収特性は肝臓癌の治療のために調節される。吸収時間や支持時間などのスキャフォールドの生分解特性は、様々な条件に対する臨床上の必要性に依存して調節される。支持時間は、病変した肝臓、例えば肝臓腫瘍が位置している領域に治療薬が放出されるのに要する時間等、治療に依存する一つ以上の考慮事項に影響される。
【０１４２】
生体吸収性スキャフォールドの製造プロセスは、生体吸収性ポリマー原料または樹脂の選択を含む。生体吸収性ステントの製造プロセスの詳細な検討は、例えば、米国公開特許第２００７０２８３５５２号で見ることができる。生体吸収性ステントの製造方法は以下のステップを含む：
（１）押し出しにより、生分解性ポリマー樹脂からポリマー管を成形するステップ、
（２）任意ではあるが、成形管を径方向に変形させて径方向強度を高めるステップ、
（３）変形させた管に、レーザ切断によりステントパターンをレーザ加工することによりステントスキャフォールドを形成するステップであって、実施の形態によっては、ストラットの厚さは１００〜２００μｍ、または、より狭く、１２０〜１８０、１３０〜１７０、または、１４０〜１６０μｍであり、
（４）任意ではあるが、スキャフォールド上に治療薬のコーティングを形成するステップ、
（５）ステントを送達バルーン上にクリンピングするステップ、および
（６）電子ビーム（Ｅビーム）放射による殺菌ステップ。
ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）は、血管の直径が、人の体温約３７℃で比較的高い強度と剛性による開存性（例えば、基材またはスキャフォールド材として）の維持を求める用途のステントとして魅力的である。ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）は約６０と６５℃の間にガラス転位温度を有するので（Medical Plastics and Biomaterials Magazine, March 1998）、人の体温ではスティフネスおよび剛性はそのままである。この性質が、ＰＬＬＡステントスキャフォールドを著しいリコイルもなく（例えば、１０％以下）、管腔を展開した直径にまたはその近くの直径に維持する能力を与える。一般に、半結晶性ポリマーのＴｇはその形態に依存する、従って、どのように加工されたかに依存する。したがって、Ｔｇは、それが関連する状態、すなわちＰＬＬＡ樹脂、押出成形管、拡張管およびスキャフォールドのＴｇを言う。
【０１４３】
生体再吸収性ポリマースキャフォールドと共に用いる、追加の例示である生体分解性ポリマーには、ポリ（Ｄ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリマーンデリド（ＰＭ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＤＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）およびポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＧＡ）がある。ＰＬＬＧＡに関しては、ステントスキャフォールドはＰＬＬＧＡと５から１５モル％の間のＧＡから製作される。ＰＬＬＧＡは、（ＬＡ：ＧＡ）のモル％として、８５：１５（または８２：１８から８８：１２の範囲）、９５：５（または９３：７から９７：３の範囲）を持ち、または、市販のＰＬＬＧＡ製品は８５：１５または９５：５ＰＬＬＧＡであると同定される。上記の例は、これらだけが使用可能なポリマーというわけではない。
【０１４４】
上記ポリマーより柔軟性がありまたはより低い弾性係数を持つポリマーも使用可能である。低弾性係数の生体吸収性ポリマーの例として、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（トリメチレンカーボネイト）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリ（４−ヒドロキシブチレイト）（ＰＨＢ）、ポリ（ブチレンサクシネイト）（ＰＢＳ）およびこれらの混合物および共重合体が挙げられる。
【０１４５】
例示の実施の形態のうち、ＰＬＬＡまたはＰＬＬＧＡ等の高弾性率のポリマーは低弾性率のポリマーまたはＰＬＬＡまたはＰＬＧＡとの共重合体とブレンドしてもよい。ブレンドした低弾性率のポリマーは、高弾性率のポリマーよりも高い破壊靭性を持つブレンドになる。低弾性率の共重合体の例は、ポリ（Ｌ−ラクチド）−ｂ−ポリカプロラクトン（ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＣＬ）またはポリ（Ｌ−ラクチド）−ｃｏ−ポリカプロラクトン（ＰＬＬＡ−ｃｏ−ＰＣＬ）である。ブレンドの組成は１〜５重量％の低弾性率ポリマーを含むことができる。
【０１４６】
例示のＰＬＬＡスキャフォールドは、初期のＬ−ラクチドモノマー含量を０．０２重量％未満、０．０２〜０．２重量％、および０．０２から１重量％、または、これらの範囲におけるいずれかのサブレンジまたは値の範囲内に有してもよい。ＰＬＬＡのＭｎ（０）（埋込み時の分子量）は、少なくとも６０ｋＤａ、６０から６６ｋＤａ、６６から８０ｋＤａ、８０から１２０ｋＤａ、１２０ｋＤａ以上、またはこれらの範囲のサブレンジまたは値であってよい。例示のＰＬＬＡスキャフォールドは、これらＭｎ（０）とＬ−ラクチドモノマー含量のいずれの組み合わせを持つことができる。
【０１４７】
用語「分子量」は分子量の一つ以上の定義をいう。「分子量」は、各セグメント、ブロック、またはポリマー鎖の分子量を指すことができる。「分子量」は、種々のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の重量平均分子量または数平均分子量を指すこともできる。
【０１４８】
実施の形態によっては、展開されたスキャフォールドは、１年未満、２年未満、１年から２年の間、１．５年から２年の間、２年から２．５年の間、または２．５年を超えて、完全に吸収される。スキャフォールドの支持時間と吸収時間はスキャフォールド材料の初期分子量、スキャフォールド材料のモノマー含量、またはその両方により調節できる。例えば、スキャフォールド材料はＰＬＬＡでＬＬＡモノマー含量が調節される。
【０１４９】
展開スキャフォールドの目標直径範囲は、必須ではないが、クリンピング前の製作時の状態のスキャフォールドの直径に対応させることができる。目標直径は２と８ｍｍの間、または、より狭く２から５ｍｍであってよい。目標直径は、スキャフォールドが展開される管腔の直径に基づくことができる。
【０１５０】
スキャフォールドの長さは約４ｍｍと約４０ｍｍの間であってよい。複数のスキャフォールドを用いる場合は、スキャフォールドの長さが同じであっても異なっていてもよい。スキャフォールドの長さを調整してもよい。
【０１５１】
実施の形態によっては、生体吸収性ポリマースキャフォールドを、腫瘍が位置する肝臓のいずれかの領域の外科的に作られたキャビティに導入してもよい。これらの実施の形態において、生体吸収性ポリマースキャフォールドは、高い効率を達成するために、病変した肝臓内の病変領域へ治療薬を直接送達する。
【０１５２】
この治療方法はさらに、スキャフォールドが部分的にまたは完全に吸収された後に、少なくとも一の生体吸収性スキャフォールドの展開位置で少なくとも一の追加の生体吸収性スキャフォールドを埋め込むステップを含む。追加のスキャフォールドは、病変した肝臓への薬剤送達に応えるために、最初のスキャフォールドよりも大きな直径で展開されてもよい。
【０１５３】
［ハイドロゲルの付加的特性］
ＮｇｕｙｅｎとＬｅｅは、物理架橋によりハイドロゲルを調製するのに用いることができる一連の温度またはｐＨ−温度に敏感なポリマーを開示している（Macromol. Biosci. 2010, 10, 563-579）。温度、ｐＨ、または両方に敏感であり且つ物理的に架橋したハイドロゲルの調製に用いることができるポリマーには、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）／ポリエステルブロック共重合体、ポリフォスファゼン、ポリペプチド、キトサン、スルファメタジンに基づくポリマー、ポリ（β−アミノエステル）（ＰＡＥ）、ポリ（アミノウレタン）（ＰＡＵ）、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＡ）、およびその他が含まれる。
【０１５４】
本発明において、ハイドロゲルは、温度またはｐＨ−温度に敏感な不活性ポリマーから調製することができる。実施の形態によっては、温度に敏感なポリマーは、ＰＥＧ−ＰＬＬＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体、ＰＥＧ−ＰＤＬＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体またはＰＤＬＡ−ＰＥＧ−ＰＤＬＡトリブロック共重合体、ＰＥＧ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体またはＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡトリブロック共重合体、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ共重合体またはＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ共重合体、ＰＣＴＣ−ＰＥＧ−ＰＣＴＣ共重合体またはＰＥＧ−ＰＣＴＣ−ＰＥＧ共重合体、ＰＥＧ、ＰＰＧおよびＰＨＢからなる多重ブロック共重合体である。
【０１５５】
実施の形態によっては、ｐＨ−温度敏感なポリマーは、ＯＳＭ−ＰＣＬＡ−ＰＥＧ−ＰＣＬＡ−ＯＳＭまたはＯＳＭ−ＰＣＧＡ−ＰＥＧ−ＰＣＧＡ−ＯＳＭまたはＰＡＥ−ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＡＥペンタブロック共重合体、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＡＵ、（ＰＥＧ−ＰＡＵ）ｍ、ＰＡＡ−ＰＥＧ−ＰＡＡおよびＰＡＥ−ＰＥＧ−ＰＡＥである。
【０１５６】
ここで、ＰＣＴＣは、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−トリメチレンカーボネイト）を表し、ＰＣＬは、ポリ（カプロラクトン）を表し、ＰＣＬＡは、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−ラクチド）を表し、ＰＣＧＡは、ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−グリコチド）を表し、ＰＰＧはポリ（プロピレングリコール）を表し、ＰＨＢは、ポリ（３−ヒドロキシブチレイト）を表し、ＯＳＭは、酸性スルファメサジンオリゴマを表す。
【０１５７】
物理架橋により調製されたハイドロゲルにはいくつかの利点がある。例えば、これらは不活性であるので、導入された治療薬との望ましくない化学反応を避けることができる。
【実施例】
【０１５８】
［実施例１：ハイドロゲルによる抗血管形成抗体の送達］
抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体（例えば、Avastin）または抗ＥＧＲＦモノクロナール抗体（例えば、ＡＢＴ８０６）と混合されたインサイチュ（in situ）架橋可能なＰＥＧ／ＰＥＧを含む注入可能な組成物を調製する。ＰＥＧ／ＰＥＧ架橋可能なハイドロゲルの例は、チオール／ＮＨＳ、チオール／アクリレート、チオール／チオール、アクリレート／アクリレート、チオール／ビニルスルフォン、アミン／ＮＨＳ、および、アミン／アルデヒド等の架橋基を有するものを含む。架橋反応は速く、塩基または過酸化物、光および／または温度により開始された遊離基反応により活性化される。
組成物はカテーテルにより経動脈的に腫瘍組織に近い栄養動脈へ送達される。架橋反応はインサイチュ（in situ）開始されハイドロゲルがインサイチュ（in situ）形成される。
【０１５９】
［実施例２：抗血管形成小分子治療薬のハイドロゲルによる送達］
小分子治療薬（例えば、ＡＢＴ８６９またはソラフェニブ）と混合されたインサイチュ（in situ）架橋可能なＰＥＧ／ＰＥＧを含む注入可能な組成物を調製する。ＰＥＧ／ＰＥＧ架橋可能なハイドロゲルの例は、チオール／ＮＨＳ、チオール／アクリレート、チオール／チオール、アクリレート／アクリレート、チオール／ビニルスルフォン、アミン／ＮＨＳ、および、アミン／アルデヒド等の架橋基を有するものを含む。架橋反応は速く、塩基または過酸化物、光および／または温度により開始された遊離基反応により活性化される。
組成物はカテーテルにより経動脈的に腫瘍組織に近い栄養動脈に送達される。架橋反応はインサイチュ（in situ）開始されハイドロゲルがインサイチュ（in situ）形成される。
【０１６０】
［実施例３：小分子抗血管形成剤のマイクロ粒子またはナノ粒子による送達］
ソラフェニブなどの小分子治療薬を含むマイクロ粒子またはナノ粒子はカテーテルにより経動脈的に腫瘍組織へ直接に送達される。
粒子は、ポリ（エステルアミド）またはポリエステル、特には、ＰＥＡ−４０、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＥＧ、それらのブロック共重合体、またはこれらのポリマーとＰＥＧのブロック共重合体からできている。
【０１６１】
［実施例４：小分子抗血管形成剤のハイドロゲル中のマイクロ粒子またはナノ粒子による送達］
ソラフェニブなどの小分子治療薬を含む生体吸収性ポリマーのマイクロ粒子またはナノ粒子が提供される。粒子はＰＥＧ／ＰＥＧインサイチュ（in situ）架橋可能なハイドロゲルと混合される。ハイドロゲルはカテーテルにより経動脈的に腫瘍組織に近い栄養動脈へ送達される。
ＰＥＧ／ＰＥＧ架橋可能ハイドロゲルの例は、チオール／ＮＨＳ、チオール／アクリレート、チオール／チオール、アクリレート／アクリレート、チオール／ビニルスルフォン、アミン／ＮＨＳ、および、アミン／アルデヒド等の架橋可能基を有するものを含む。架橋反応は速く、塩基または過酸化物、光および／または温度により開始される遊離基反応により活性化される。
【０１６２】
［実施例５：小分子抗血管形成剤の薬剤溶出スキャフォールドによる送達］
ソラフェニブが生体吸収性ポリマーステント本体またはステントの生体吸収性ポリマーコーティング中に埋め込まれるか含浸される。ステントは腫瘍組織に近接した動脈に対して展開される。ソラフェニブは拡散または溶出によりステントから放出される。
【０１６３】
［実施例６：例示の実施の形態］
６Ａ．局所または的を絞った（特定部位向けまたは局所）薬剤送達
この方法は、より高い生体利用性、低い全身毒性、および全身送達用に形成するのが難しい薬剤の使用を可能にする。
６Ａ１．小分子治療薬の生体吸収性スキャフォールドによる局所送達：
生体吸収性スキャフォールドは下記の仕様により提供される：
【表１】
2016508486.tif 000005
この実施例では米国公開特許第２０１１／０１９０８７２号に開示されたステントスキャフォールドを用いることができる。
上記の仕様によって調製された生体吸収性スキャフォールドを、腫瘍組織に近接した動脈中に展開し、肝細胞癌（ＨＣＣ）および結腸直腸肝転移および腫瘍全般を治療する。
６Ａ２．小粒子／小嚢胞肝動脈化学塞栓法（ＴＡＣＥ）による小分子治療薬の局所送達
肝動脈化学塞栓法（ＴＡＣＥ）は腫瘍への血液供給を阻止し（塞栓し）化学療法を腫瘍に直接に施す手順である。この手順は、カテーテルを使って肝動脈へ経皮アクセスするステップ、腫瘍に血液を送る肝動脈の分枝を同定するステップ、腫瘍に血液を送る血管を選定するステップ、および、化学療法薬と塞栓粒子または化学療法治療薬を含む粒子をカテーテル経由で交互に一定量注入するステップを含む。全体の化学療法量は一の血管へ分配されてもよいし、腫瘍に血液を送るいくつかの血管へ分割されてもよい。
小分子治療薬を含む生体吸収性マイクロ粒子またはナノ粒子を、肝動脈化学塞栓法（ＴＡＣＥ）の技術を用いて送達できる。この実施例では、ＰＬＧＡ（５０／５０）のマイクロ粒子またはナノ粒子に充填されたパクリタクセルが提供される。粒子は、カテーテルを用いて治療対象である腫瘍へ血液を送る血管に注入される。粒子は腫瘍への血液供給を阻止し、パクリタクセルを腫瘍へ放出する。
ハロフガノンおよびエベロリムスを充填したＰＬＧＡ（５０／５０）マイクロ粒子またはナノ粒子も、カテーテル経由で治療対象である腫瘍へ血液を送る血管に供給されて、注入される。粒子は腫瘍への血液供給を阻害し、ハロフガノンまたはエベロリムスを腫瘍へ放出する。
６Ａ３．ハイドロゲルによる生物学的製剤の局所送達
生物学的製剤を含むハイドロゲルは以下に従って調製される。
【表２】
2016508486.tif 000006
生物学的製剤含有ハイドロゲルは注射によって腫瘍組織または腫瘍組織に近接する栄養動脈へ直接に送達される。この方法はグリア芽腫の治療に使うことができる。
【０１６４】
６Ｂ．全身治療と結びついた６Ａと同じ治療薬の局所送達
局所送達法は相加的または相乗的効果を全身治療にもたらす。
６Ｂ１．全身治療と結びついた６Ａ１と同じ生体吸収性スキャフォールドによる小分子治療薬の局所送達
小分子量薬ＡＢＴ−３４８またはＡＢＴ−９９３は、６Ａ１と同じく薬剤溶出生体吸収性スキャフォールドを経由して送達される。追加の小分子量薬パクリタクセルまたはゾタロリムスは、薬剤溶出生体吸収性スキャフォールドに加えることができる。
治療の一部として、小分子量薬ＡＢＴ−８６９が経口投与および静脈注射または静脈内注射などの全身手段によって送達される。
この方法は、肝細胞癌（ＨＣＣ）および結腸直腸肝転移の治療に使うことができる。
６Ｂ２．全身治療と結びついた６Ａ２と同じ小粒子／小嚢胞肝動脈化学塞栓法（ＴＡＣＥ）による小分子治療薬の局所送達
パクリタクセルを充填したＰＬＧＡ（５０／５０）のマイクロ粒子またはナノ粒子、または、ハロフガノンとエベロリムスを充填したＰＬＧＡ（５０／５０）のマイクロ粒子またはナノ粒子が、６Ａ２と同じ小粒子／小嚢胞肝動脈化学塞栓法（ＴＡＣＥ）を用いて送達される。治療の一部として、小分子量薬ＡＢＴ−８６９が経口投与および静脈注射または静脈内注射などの全身手段によって送達される。
この方法は、肝細胞癌（ＨＣＣ）および結腸直腸肝転移の治療に使うことができる。
【０１６５】
６Ｃ．局所埋め込みからの全身薬剤送達
この方法は治療薬が全身反応を引き起こすが、血管内（例えば、伏在静脈）に埋め込む必要がある。この方法は、より良好な生体利用性、より低い全身毒性、および他の全身送達手段用に調製するのが難しい薬剤の使用をも可能にする。
６Ｃ１．小分子治療薬ＡＢＴ−３４８は、６Ａ１と同様に薬剤溶出生体吸収性スキャフォールドに充填される。スキャフォールドは伏在静脈などに埋め込まれる。追加の小分子量薬パクリタクセルまたはゾタロリムスは、６Ａ１と同じく薬剤溶出生体吸収性スキャフォールドに加えることができる。
【０１６６】
［実施例７：］
抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体アバスチン、抗ＥＧＲＦ抗体ＡＢＴ−８０６、または、小分子薬剤ＡＢＴ−８６９が、実施例３に記述されているように生体吸収性マイクロ粒子またはナノ粒子に組み込まれる。薬剤含有粒子はカテーテルを用いて腫瘍組織へ直接に送達される。
抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体アバスチン、抗ＥＧＲＦ抗体ＡＢＴ−８０６、または、小分子薬剤ＡＢＴ−８６９は、実施例６に記述されているように薬剤溶出スキャフォールドに充填される。スキャフォールドは腫瘍組織に近接する動脈に埋め込まれる。
抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体アバスチン、抗ＥＧＲＦ抗体ＡＢＴ−８０６、または、小分子薬剤ＡＢＴ−８６９は、実施例６に記述されたようにＰＥＧ／ＰＥＧインサイチュ（in situ）架橋可能なハイドロゲルと混合される。ハイドロゲルは腫瘍組織に注入される。
【０１６７】
［実施例８：］
実施例１と同じタイプの急速ゲル化ハイドロゲルを用いて腫瘍に栄養を送る動脈を塞栓または塞ぐ。ハイドロゲル注入を、塞栓ビーズの注入直後に、単独で使われる場合の量より少ない量で行う。塞栓ビーズの初期の注入は末端動脈床を塞ぐのに役立つ。ハイドロゲルは抗ＶＥＧＦ薬およびその中に混合された塞栓ビーズを含む。ハイドロゲルとビーズの混合物は、ハイドロゲル単独またはビーズ単独よりはより効果的かつ完璧に動脈床を密閉し、それによって、腫瘍に栄養を送り続ける非閉塞微小血液循環を阻止すると同時に、細胞毒性薬と抗ＶＥＧＦ化合物の２種類の薬剤を送達する。
【０１６８】
［実施例９：］
実施例１と同じタイプの急速ゲル化ハイドロゲルが、独立の抗ＶＥＧＦ治療として、腫瘍へ直接に送達される。例えば、ニードルバルーンカテーテルは、抗ＶＥＧＦを含むハイドロゲルを腫瘍の周り（腫瘍周り）または腫瘍内（病巣内）へ、Ｘ線に導かれて注入できる。ハイドロゲルは、腫瘍をカプセル化して孤立させるだけでなく局所的な薬剤の放出を維持する。
上の実施例において、ゾタロリムスを抗ＶＥＧＦ治療と組み合わせることができる。ゾタロリムスに加えて、シロリムス、ビオリムス、エベロリムス、デフォロリムス、およびＳＡＲ−９４３を含んで考慮さるべき追加のｍＴＯＲ阻害剤がある。特に注目すべきはＳＡＲ−９４３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）で、これはゾタロリムスの１０から１００倍も強力である。ＳＡＲ−９４３の大きな効能を考慮すると、同じ阻害量を得るためにより少ない薬剤を使用でき、または、同量またはそれ以上の薬剤を用いて放出時間を延ばすことができる。
【０１６９】
本発明の詳細な実施の形態が示され説明されたが、当業者にはより広い態様で本発明から逸脱することなく変更や改変が可能であることは明らかであろう。従って、付帯の請求項はその範囲内に全ての変更および改変を本発明の真の精神と範囲内にあるとして含む。
【図１】
2016508486.tif 000007
【図２】
2016508486.tif 000008
【図３】
2016508486.tif 000009
【図４Ａ】
2016508486.tif 000010
【図４Ｂ】
2016508486.tif 000011
【図５Ａ】
2016508486.tif 000012
【図５Ｂ】
2016508486.tif 000013
【国際調査報告】
2016508486.tif 000014
2016508486.tif 000015
2016508486.tif 000016
2016508486.tif 000017
2016508486.tif 000018