(57)【要約】   本発明は、成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対し、２週間超に亘って、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる有効量の組成物を定期的に投与することにより、前記ヒト患者を治療する方法を提供する。本発明はまた、成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対して、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる臨床的有効量の組成物を、臨床的に有効な用法において投与することによる方法であって、前記臨床的有効量および臨床的に有効な用法は一連の工程によって選択される方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対し、２週間超に亘って、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる有効量の組成物を定期的に投与することにより、前記ヒト患者を治療する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ヒト患者に対して２週間超に亘り、２週間毎に１回〜４回、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる有効量の組成物を定期的に投与し、それによって前記ヒト患者を治療することを含んでなる方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記組成物は週１回、週２回、または２週毎に１回投与される方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記組成物の有効量は、１〜２００ｍｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記組成物の有効量は、１〜１００ｍｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項６】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記組成物の有効量は、０．０１５〜３ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記組成物の有効量は、０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質、０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質、または１．２ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記組成物の有効量は、１．２〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項９】
請求項６に記載の方法であって、前記組成物の有効量は、０．５５４〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか1項に記載の方法であって、前記組成物の有効量は、前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉに基づく滴定によって決定される方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記滴定は、
ｉ）  前記組成物を、初期投与量および初期用法で、前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｉｉ）  工程ｉ）における投与に続き、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを決定すること；
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）で決定された前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルを、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲と比較し、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であれば、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルおよび前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲に基づいて、調節された投与量を選択すること；
ｉｖ）  前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内であれば、前記初期投与量で前記組成物を前記ヒト患者に投与し続け、また前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内でなければ、工程（ｉｉｉ）で選択された調節された投与量で前記組成物を前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｖ）  工程（ｉ）における投与に続き、工程（ｉｉｉ）において前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であると決定されれば、前記調節された投与量が前記ヒト患者に投与された後に、前記ヒト患者のトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内になるまで、工程（ｉｉ）から工程（ｉｖ）を反復すること；
を含んでなり、ここで、
前記臨床的に有効な投与量は工程（ｉ）の初期投与量、または前記ヒト患者において前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にあるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉｖ）の調節された投与量である方法。
【請求項１２】
成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対して、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる臨床的有効量の組成物を、臨床的に有効な用法において投与することによる方法であって、前記臨床的有効量および臨床的に有効な用法は下記を含んでなる一連の工程：
ｉ）  前記組成物を、初期投与量および初期用法で、前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｉｉ）  工程ｉ）における投与に続き、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを決定すること；
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）で決定された前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルを、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲と比較し、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であれば、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルおよび前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲に基づいて、調節された投与量および／または調節された用法を選択すること；
ｉｖ）  前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内であれば、前記初期投与量および前記初期用法で前記組成物を前記ヒト患者に投与し続け、また前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内でなければ、工程（ｉｉｉ）で選択された調節された投与量および／または調節された用法で前記組成物を前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｖ）  工程（ｉ）における投与に続き、工程（ｉｉｉ）において前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であると決定されれば、前記調節された投与量および／または調節された用法が前記ヒト患者に投与された後に、前記ヒト患者のトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内になるまで、工程（ｉｉ）から工程（ｉｖ）を反復すること；
によって選択され、ここで、
前記臨床的に有効な用法は、工程（ｉ）の初期用法、または前記ヒト患者において前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にあるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉｖ）の調節された用法であり、また前記臨床的に有効な投与量は工程（ｉ）の初期投与量、または前記ヒト患者において前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にあるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉｖ）の調節された投与量である方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記決定する工程（ｉｉ）は、直前の工程（ｉ）または（ｉｖ）において前記組成物の少なくとも３回の投与に続いて行われる方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、前記工程（ｉｉ）〜（ｉｖ）または（ｉｉ）〜（ｖ）は、前記初期投与量を投与した後、第３，６，９，１２週について３週間毎に周期的に行われる方法。
【請求項１５】
請求項１２〜１４の何れか１項に記載の方法であって、更に、定期的な投与量および用法の調節を含んでおり、該周期的な投与量および用法の調節は下記の工程：
（ａ）  前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルを決定する工程と；
（ｂ）  工程（ａ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉレベルを予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲と比較して、もし工程（ａ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉレベルが前記トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であれば、工程（ａ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルおよび前記予め決定された目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲に基づいて、調節された投与量および／または調節された用法を選択する工程と；
（ｃ）  前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内であれば、前記ヒト患者に対して、前記組成物を前記初期投与量および前記初期用法で投与し続け、また前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内でなければ、前記ヒト患者に対して、前記組成物を、工程（ｂ）で選択された前記調節された投与量および／または調節された用法で１回以上投与する工程
を含んでなる方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記定期的な投与量および用法の調節は、前記ヒト患者がホルモン療法を必要としている時間の少なくとも一部の間で、１，２，４，６または１２月毎に行われる方法。
【請求項１７】
請求項１２〜１６の何れか１項に記載の方法であって、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲未満であるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量または調節された投与量を超える、調節された投与量を選択し、また、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を超えるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量または調節された投与量未満の、調節された投与量を選択する方法。
【請求項１８】
請求項１２〜１７の何れか１項に記載の方法であって、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲未満であるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも短い投与間隔を備えた、調節された用法を選択し、また、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を超えるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも長い投与間隔を備えた、調節された用法を選択する方法。
【請求項１９】
請求項１２〜１８の何れか１項に記載の方法であって、更に、投与量および用法の安全性試験を含んでおり、該投与量および用法の安全性試験は、
（Ｉ）  前記ヒト患者において前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘを決定する工程と；
（ＩＩ）  工程（Ｉ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘを安全性Ｃｍａｘ限界と比較し、もし該ＩＧＦ−ＩＣｍａｘが安全性Ｃｍａｘ限界よりも大きければ、工程（Ｉ）で決定されたＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび安全性Ｃｍａｘ限界に基づいて、調節された臨床的に有効な投与量および／または調節された臨床的に有効な用法を選択する工程と；
（ＩＩＩ）  もし前記ヒト患者におけるＩＧＦ−ＩＣｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界未満であれば、前記臨床的に有効な初期投与量および臨床的に有効な初期用法で前記組成物を前記ヒト患者に投与し続けること、また、もし前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界を超えるならば、工程（ＩＩ）で選択した前記調節された臨床的に有効な投与量および／または臨床的に有効な用法で前記組成物を前記ヒト患者に投与する工程
を含んでなる方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記投与量および用法の安全性試験は、前記組成物のより高い投与量および／またはより頻繁な投与をもたらす何らかの調節の後に、設定された時間間隔で行われる方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記設定された時間間隔は３〜４週間である方法。
【請求項２２】
請求項１９〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記安全性Ｃｍａｘ限界は正常なＩＧＦ−Ｉ範囲の上限である方法。
【請求項２３】
請求項１９〜２２の何れか１項に記載の方法であって、もし工程（ｉ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界よりも大きければ、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量未満または調節された投与量未満の調節された投与量を選択し、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも長い投与間隔を備えた調節された用法を選択し、または前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量未満または調節された投与量未満の調節された投与量および前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも長い投与間隔を備えた調節された用法の両方を選択する方法。
【請求項２４】
請求項１２〜２３の何れか１項に記載の方法であって、前記初期用法は、前記組成物を１週当たり１回投与するものである方法。
【請求項２５】
請求項１２〜２４の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ１週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されていないか、または前記融合タンパク質の投与に先立つ４週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されていない方法。
【請求項２６】
請求項１２〜２４の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は、成長ホルモン、組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体を含む治療剤を以前に投与されたことがあり、このような治療剤の投与は、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルの安定化をもたらしていた方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記化合物の初期投与量は、
（ｉ）  成長ホルモン、組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体を含んでなる以前の治療を停止すること；および
（ｉｉ）  前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルは、０ＳＤＳ未満であり、且つ以前の治療の際に前記ＩＧＦ−Ｉレベルが安定化されたレベルよりも１．０ＳＤＳ小さいことを決定すること
に続いて投与される方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の方法であって、前記組成物の初期投与量は、前記ヒト患者の成長ホルモン、組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体の以前の投与量の１５〜３０倍である方法。
【請求項２９】
請求項１２〜２８の何れか１項に記載の方法であって、前記調節された投与量は、直前の初期もしくは調節された投与量から１〜１０ｍｇ異なる方法。
【請求項３０】
請求項１２〜２９の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを、正常な範囲および／または予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内に維持することである方法。
【請求項３１】
請求項１２〜３０の何れか１項に記載の方法であって、前記組成物の初期投与量は１〜２００ｍｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記組成物の初期投与量は１〜１００ｍｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項３３】
請求項１２〜３０の何れか１項に記載の方法であって、前記組成物の初期投与量は０．０１５〜３ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記組成物の初期投与量は０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質、０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質、または１．２ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法であって、前記初期投与量は１．２〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項３６】
請求項３３に記載の方法であって、前記初期投与量は０．５５４〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である方法。
【請求項３７】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は２３歳以上である方法。
【請求項３８】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は思春期にあり、閉じた骨端線を有し、２３歳よりも若い方法。
【請求項３９】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は思春期にあり、開いた骨端線を有し、２３歳よりも若い方法。
【請求項４０】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は思春期に達していない方法。
【請求項４１】
請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、前記患者の身長発育速度を増加させることである方法。
【請求項４２】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、前記患者の身長ＳＤＳを増加させることである方法。
【請求項４３】
請求項１〜４２の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、前記患者の予測成人身長を増加させることである方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記患者の予測成人身長は、ベイリー・ピノー（Bayley-Pinneau）の方法に基づいている方法。
【請求項４５】
請求項１〜４４の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、前記患者のＨＶ−ＳＤＳを増加させることである方法。
【請求項４６】
請求項１〜４５の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、暦年齢に対する骨年齢の比（骨年齢／暦年齢）を増大させることである方法。
【請求項４７】
請求項１〜４６の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、前記患者の生活の質を改善することである方法。
【請求項４８】
請求項１〜４６の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、ＱｏＬ−ＡＧＨＤＡ評価によって測定される患者の生活の質を改善することである方法。
【請求項４９】
請求項１〜４６の何れか１項に記載の方法であって、前記治療するとは、ＰｅｄｓＱＬ（商標）４．０ジェネリックコアスケール（Generic Core Scales）（商標）により測定される患者の生活の質を改善することである方法。
【請求項５０】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の方法であって、前記組成物は非経口投与のため処方される方法。
【請求項５１】
請求項５０の何れか１項に記載の方法であって、前記組成物は皮下注射により投与される方法。
【請求項５２】
医薬的に許容可能なキャリアと、配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有する組成物であって、前記医薬的に許容可能なキャリアはトレハロース二水和物を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連技術の相互参照】
【０００１】
この出願は、２０１２年１２月１２日に出願された合衆国仮出願番号６１／７３６，２６７の利益を主張するものであり、その全体の内容を本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
この出願の全体を通して、種々の刊行物がその著者および発行日によって参照される。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の明細書末尾に見ることができる。これら刊行物の開示を、本発明が属する技術をより完全に記載するために、本明細書の一部として本願に援用する。
【０００３】
［配列表］
本願は、ＭＳウインドウズと適合性のあるオペレーティングシステムを備えたＩＢＭ−ＰＣマシンフォーマットを用いて２０１２年１２月１１日に作成された、サイズ１０．０キロバイトのファイル名「121212_2609_84467_Sequence_Listing_SVB.txt,」中にあるヌクレオチド配列および／またはアミノ酸配列を、本願の一部としてここに援用する。
【発明の背景】
【０００４】
成長ホルモン（ＧＨ）は、成長促進という主要な機能をもった脳下垂体ホルモンである。小児において、ＧＨは肝臓、および骨端成長軟骨板を含む他の標的組織によって産生されるインスリン様成長因子Ｉの、内分泌産生およびパラ分泌産生を調節することにより線形成長を促進する（Emedecine 2012）。ＧＨの非成長促進性の効果は、その代謝における役割に関する。ＧＨが欠乏した小児および成人の置換療法のために用いられる組み換えヒトＧＨ（ｒｈＧＨ）のような組み換えタンパク質は、医薬、特に内分泌実務の礎石になっている（Saenger 2009）。
【０００５】
成人成長ホルモン欠乏症（ＡＧＨＤ）の診断は、適切で臨床的な状況、徴候および症候、並びに生化学試験に基づいている。患者の大部分は、視床下部−下垂体領域への侵襲、即ち、外傷、腫瘍、浸潤性疾患、当該領域に対する手術または放射線照射の履歴を報告している。基質性の視床下部−下垂体疾患の患者は、複数の下垂体ホルモン欠乏を呈することが多い。成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）は突発性でもあり得るが、これは成人では非常にまれである。極く少数のＧＨＤ成人は小児ＧＨ欠乏症の病歴（小児発症）を有しており、これらは通常、ＧＨＤの構造的病変または遺伝的原因を有する個体である。
【０００６】
置換ＧＨ療法は、内分泌学者および患者の両方に十分に受け入れられている；しかし、毎日の注射の必要性、ＧＨ療法における現在の標準ケアは、処方された養生法に対する患者の服薬不遵守を屡々生じる（Rosenfeld and Bakker 2008）。これは、毎日のｒｈＧＨ製品に匹敵し得る薬効および安全性プロファイルを維持しながら、頻度の少ない服用によって患者の遵守を改善させる長期作用型製剤の開発に駆り立てた（Osterberg and Blashke 2005）。実験動物またはヒトで試験された幾つかの長期作用型製剤には、ＧＨマイクロスフェア、ＧＨマクロライド微粒子、結晶性ＧＨ、ヒアルロン酸結合型ＧＨおよびｐｅｇｙｌ化型ＧＨが含まれる。
【０００７】
生体適合性で且つ生分解性のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロスフィアに埋め込まれたｈｔＧＨの微小化粒子を含んでなるニュートロピンデポー（NUTROPIN DEPOT；商標）は、毎月１回の注射のために処方されたＧＨ治療剤であった（NUTROPIN DEPOTTM Label, 2004）。それは、１９９９年１２月にＦＤＡの承認を受けたが、注射部位耐容性、製造コスト、および標準ＧＨ注射よりも低い効果に関する懸念の後、２００４年に自発的に市場から撤収された（Genentech Press Release June 1, 2004; Genentech Press Release Dec. 23, 1999; Kober Letter July 28, 2000; Cazares-Delgadillo et al. 2011; Bossart 2005; Reiter et al. 2001; Brown 2005; Yang et al. 2010）。
【０００８】
ソマトロピン・バイオパートナーズ（Somatropin Biopartners）は、毎週１回の投与のためのｒｈＧＨの遅延放出型製剤である。ヨーロッパ委員会は、２０１３年８月に、ソマトロピン・バイオパートナーズのための市販認可を付与した（Somatropin Biopartners summary for the public, 2013）。
【０００９】
新規な長期作用型成長ホルモン製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対し、２週間超に亘って、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる有効量の組成物を定期的に投与することにより、前記ヒト患者を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明は更に、成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対して、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる臨床的有効量の組成物を、臨床的に有効な用法において投与することによる方法であって、前記臨床的有効量および臨床的に有効な用法は下記を含んでなる一連の工程：
ｉ）  前記組成物を、初期投与量および初期用法で、前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｉｉ）  工程ｉ）における投与に続き、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを決定すること；
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）で決定された前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルを、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲と比較し、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であれば、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルおよび前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲に基づいて、調節された投与量および／または調節された用法を選択すること；
ｉｖ）  前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内であれば、前記初期投与量および前記初期用法で前記組成物を前記ヒト患者に投与し続け、また前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内でなければ、工程（ｉｉｉ）で選択された調節された投与量および／または調節された用法で前記組成物を前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｖ）  工程（ｉ）における投与に続き、工程（ｉｉｉ）において前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であると決定されれば、前記調節された投与量および／または調節された用法が前記ヒト患者に投与された後に、前記ヒト患者のトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内になるまで、工程（ｉｉ）から工程（ｉｖ）を反復すること；
によって選択され、ここで、
前記臨床的に有効な用法は、工程（ｉ）の初期用法、または前記ヒト患者において前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にあるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉｖ）の調節された用法であり、また前記臨床的に有効な投与量は工程（ｉ）の初期投与量、または前記ヒト患者において前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にあるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉｖ）の調節された投与量である方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる組成物であって、前記医薬的に許容可能なキャリアはトレハロース二水和物を含有してなる組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１の全体の研究スキーム。投与量滴定は、必要なときに、先の研究で決定されたＩＧＦ−Ｉレベルに基づいて、指示された点で行われた。
【図２】実施例４の全体の研究スキーム。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
ここで用いるとき、別途述べない限り、以下の用語の各々は以下に記載の定義を有するものである。
【００１５】
ここで用いるとき、ある目的を達成するために有効な量における「有効な」とは、この開示の方法で使用したときに合理的な利益／リスク比と釣り合った、過度の有害な副作用（例えば毒性、刺激またはアレルギー反応）を伴うことなく、指示された治療的応答を生じるのに十分なある成分の量を意味する。例えば、成長ホルモンを必要としているヒト患者を治療するために有効な量である。特定の有効量は、ヒト患者の年齢および性別、治療される特定の条件、患者の身体状態、（もしあれば）エストロゲン療法のような併用療法の性質、および用いられる特別な製剤等の因子と共に変化するであろう。
【００１６】
ここで用いるとき、障害、状態または疾患を「治療する」とは、障害の進行を遅延、停止、阻害、または反転させること、および／または障害の症候を寛解、軽減、緩和、または除去することを意味するものである。従って、障害を治療するとは、障害の進行を反転させることを包含するものであり、障害それ自身をなくす点まで含むものである。ここで用いるとき、障害、状態、または疾患を「寛解させる」または「緩和する」とは、当該障害、状態、または疾患の徴候を軽減または低下させることを意味するものである。ここで用いる特定の実施形態において、治療するとは、ここに記載する主要なおよび／または副次的なエンドポイントを達成すること、および／またはヒト患者の健康に関連した生活の質を改善することを意味するものである。一実施例において、生活の質は、ＱｏＬ−ＡＧＨＤＡ評価から得たスコアによって示される。
【００１７】
成長ホルモン療法を必要としている患者に関して、「臨床的に有効な投与量」とは、臨床的に有効な用法で投与されたときに、成長ホルモンを必要としているヒト患者を治療するために有効な組成物の投与量を意味する。
【００１８】
成長ホルモン療法を必要としている患者に関して、「臨床的に有効な用法」とは、その用法に従って臨床的に有効な投与量の組成物を投与することが、成長ホルモンを必要としているヒト患者を治療するために有効であることを意味する。
【００１９】
「以前の、初期の、または調節された投与量」とは、行われている工程の直前の組成物の投与において、それに従って該組成物が投与された投与量を意味する。
【００２０】
「以前の、初期の、または調節された用法」とは、行われている工程の直前の組成物の投与において、それに従って該組成物が投与された用法を意味する。
【００２１】
個々の測定値（身長、身長発育速度、ＩＧＦ−ＩレベルおよびＩＧＦＢＰ−３レベルを含むが、これらに限定されない）は、標準偏差スコア（ＳＤＳ）単位で表されることが多く、これは個々の測定値が、集団（年齢および／または性別によって正規化および限定されることが多い）の標準偏差の何倍だけ集団平均から異なるかを示している。例えば、ＳＤＳが０であることは、測定値が正確に関連集団の平均であることを示す一方、ＳＤＳが−１．５であることは、測定値が関連集団の平均よりも１．５×標準偏差だけ下にあることを意味する。
【００２２】
インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）は、成長ホルモンの成長生成効果を媒介するホルモンである。成長ホルモンに比較して、ＩＧＦ−Ｉは最小の日中変動を有し、従って、それが測定される日時に対して感受性が低い（Federico et al. 2006）。個々人において、ＩＧＦ−Ｉ血清濃度のより長期間の変化は、年齢、性別、他のホルモンおよび栄養素を含む多くの因子に依存するものであり、濃度は思春期まで上昇し、次いで定常的に減少する（Hilding et al. 1999, Bedogni et al. 2012）。
【００２３】
与えられた時点におけるヒト患者の「ＩＧＦ−Ｉレベル」は、当該特定の時点における当該ヒト患者で測定されたＩＧＦ−Ｉの血清濃度であり、当該日時について当該患者における血清ＩＧＦ−Ｉ濃度を表す。ヒト患者においてＩＧＦ−Ｉレベルのようなレベルを「決定する」とは、前記ヒト患者から血清サンプルのようなサンプルを入手すること、当該技術で既知の方法により、決定されている該サンプル中の前記物質の濃度を測定すること、および必要であれば、測定された濃度を正規化して決定されたレベルを生じることを含んでいる。幾つかの実施形態において、該サンプルは血清サンプルである。幾つかの実施形態において、サンプル中の濃度は化学発光免疫アッセイ、放射免疫アッセイ、電気化学発光アッセイ、免疫放射アッセイ、自動免疫アッセイプラットフォーム、または液体クロマトグラフィー／質量スペクトロメトリーにより決定される。
【００２４】
「ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ」は、年齢および／または性別を調節した標準偏差スコアとして表されるＩＧＦ−Ｉレベルを意味する。「正常なＩＧＦ−Ｉ範囲」とは、当該技術では一般に−２．０ＳＤＳ〜＋２．０ＳＤＳと考えられているが、一定の環境下では、当業者は該範囲を−１．５ＳＤＳ〜＋２．０ＳＤＳに引き締め、係る緊縮化した範囲を、ここに開示した方法のための正常なＩＧＦ−Ｉ範囲として使用することを選択する可能性がある。「正常なＩＧＦ−Ｉレベル」とは、正常な範囲におけるＩＧＦ−Ｉレベルである。
【００２５】
抗体特異性、サンプル製剤、校正における差、および他の差に起因して、該ＩＧＦ−Ｉアッセイ内および該アッセイ間に潜在的な変動が存在する（Bystrom et al. 2012; Clemmons 2011）。加えて、ＩＧＦ−Ｉレベルは栄養状態を含む多数の因子に依存するので、一地方の限局的な参照集団が望ましいことが多い（Shalet et al. 1998; Leite et al. 2011）。しかし、従来技術において既知の範囲の中から何れのＩＧＦ−Ｉ参照範囲が選択されるかとは無関係に、集団についておよび全体の解析について同じＩＧＦ−Ｉ参照範囲およびＩＧＦ−Ｉアッセイが使用される限り、参照範囲間での相違は相殺されるであろう（Clemmons 2011）。特定の年齢および／または性別のヒト患者についての正常なＩＧＦ−Ｉ範囲は、先行技術において表にされたＩＧＦ−Ｉデータから計算することができる。このようなデータの例には下記のものが含まれるが、これらの全体を本明細書の一部として援用する；Loefqvist et al. 2001、Hilding et al. 1999、Bedogni et al. 2012、 Leite et al. 2011、Bystrom et al. 2012、Brabant et al. 2003、Fisher 2007、および Quest Diagnostics Nichols Institute 2012：これらは単なる例に過ぎず、如何なる意味でも、幸寿具の請求範囲に記載した実施形態において使用できるＩＧＦ−Ｉ参照データを限定するものではなく、そのように解釈されるべきではない。
【００２６】
結合因子による安定化に起因して、ＩＧＦ−Ｉ濃度は徐々に変化し、これは成長ホルモン産生における毎日の変動を抑える（Federico et al. 2006）。しかしながら、成長ホルモン、組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体の、１日以上よりも長い周期的間隔での投与は、一時的にＩＧＦ−Ｉレベルの増大を生じた後、次の成長ホルモン組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体の投与まで減少する。
【００２７】
この周期的な置換ホルモン依存性変動に関して、「トラフＩＧＦ−Ｉレベル」とは、該周期的変動においてヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルが最小値またはその近傍にあると予測される時点での、ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルを意味する。安定化された治療ルーチンが樹立されたら、該トラフＩＧＦ−Ｉレベルは、一つの投与と次の投与の間では一定のまま残ると思われる。一つの実施形態において、該トラフＩＧＦ−Ｉレベルは、置換ホルモンの引き続き行われる周期的投与の直前に決定される。加えて、「トラフＩＧＦ−Ｉ範囲」とは、トラフＩＧＦ−Ｉレベルの範囲を意味する。
【００２８】
この置換ホルモン依存性変動に関して、「ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘ」とは、該周期的変動においてヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルが最大値またはその近傍にあると予測される時点での、ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルを意味する。一つの実施形態において、該ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘは、置換ホルモンの周期的投与に続いて、２４時間または４８時間のような設定された間隔で決定される。
【００２９】
「予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲」とは、有効な成長ホルモン置換療法のための臨床的に望ましいトラフＩＧＦ−Ｉの範囲を意味する。この予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲は、以前のｒｈＧＨ療法からもたらされる安定化されたＩＧＦ−Ｉレベルから決定することができる。予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲は、当該技術において既知の方法によっても決定することができる。本発明の一実施形態において、該予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲は正常なＩＧＦ−Ｉ範囲である。
【００３０】
患者の「肥満度指数」（ＢＭＩ）とは、患者の体重（キログラム）を患者の身長（メータ）の２乗で除したものを意味する。
【００３１】
患者の「身長発育速度」とは、患者が成長する速度を意味し、典型的にはｃｍ／年で表される。身長発育速度は、二つの別々の測定間での患者の身長の差を測定間の時間で除したものとして決定される。身長発育速度はまた、年齢および／または性別で調節されたＳＤＳとしても表すことができる（Rikken and Wit 1992, Tanner and Whitehouse 1976, Bakker et al. 2008）。
【００３２】
「ＰｅｄｓＱＬTM ４．０ジェネリックコアスケールズTM」は、健康な小児、急性および慢性の健康状態をもった小児、種々の疾患領域における健康関連のＱｏＬ、並びに介入による一般的な健康の質の改善を評価するために使用される。年齢特異的な親−代理人報告バージョン（age-specific parent-proxy report version）は、小児（８〜１２歳）、若年小児（５〜７歳）、および幼児（２〜４歳）について入手可能である。質問は、小児の健康、活動、感覚、他人との付き合い、および学校に関する問題に関して照会するものである。合計スケールスコアのための２３の項目が存在する：身体的健康サマリースコアのための８項目；および精神的健康サマリーのための１５項目である（Hullman et al, 2011）。
【００３３】
「医薬的に許容可能なキャリア」とは、合理的な利益／リスク比と釣り合って、過度に有害な副作用（例えば毒性、刺激、およびアレルギー反応）を伴うことなく、ヒトについて使用するために適したキャリアまたは賦形剤を言う。それは、本発明の組成物を患者に送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤または担体であることができる。該キャリアは液体または固体であってよく、計画された投与方法を念頭において選択される。一実施形態において、該医薬的に許容可能なキャリアはトレハロース二水和物、マンニトール、ポリソルビン酸８０、および／またはリン酸ナトリウムである。
【００３４】
ここに開示した何れかの範囲は、該範囲内にある全ての１００分の１、１０分の１、および整数単位量が、本発明の一部として特に開示されることを意味する。従って、例えば０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３…０．０９；０．１、０．２…０．９；および１、２…４９ｍｇ単位量が、本発明の実施形態として含まれることを意味する。
【００３５】
＜略語のリスト＞
ここで使用するとき、下記の略語は、この開示の全体を通して以下に記載の意味を有する。
【表Ａ−１】
2016508125.tif 000002
【００３６】
【表Ａ−２】
2016508125.tif 000003
【００３７】
【表Ａ−３】
2016508125.tif 000004
【００３８】
【表Ａ−４】
2016508125.tif 000005
【００３９】
本発明は、成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対し、２週間超に亘って、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる有効量の組成物を定期的に投与することにより、前記ヒト患者を治療する方法を提供する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は更に、前記ヒト患者に対して２週間超に亘って、２週間毎に１回〜４回、医薬的に許容可能なキャリアおよび配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる有効量の組成物を定期的に投与することを含んでいる。
【００４１】
一実施形態において、前記組成物は週１回投与される。
【００４２】
一実施形態において、前記組成物は週２回投与される。
【００４３】
一実施形態において、前記組成物は２週毎に１回投与される。
【００４４】
一実施形態において、前記患者は２３歳以上である。
【００４５】
一実施形態において、前記有効量の組成物は、１〜２００ｍｇ／週の融合タンパク質である。
【００４６】
一実施形態において、前記有効量の組成物は、１〜１００ｍｇ／週の融合タンパク質である。
【００４７】
一実施形態において、２３〜２５歳の男性患者についての前記有効量は１５〜４５ｍｇ／週であり、２５〜３０歳の男性患者についての前記有効量は１０〜２０ｍｇ／週であり、３０〜６０歳の男性患者についての前記有効量は５〜１５ｍｇ／週であり、６０歳以上の男性患者についての前記有効量は１〜１０ｍｇ／週である。
【００４８】
一実施形態において、現在エストロゲン療法を受けていない２３〜２５歳の女性患者についての前記有効量は２０〜６０ｍｇ／週であり、現在エストロゲン療法を受けていない２５〜３０歳の女性患者についての前記有効量は１０〜３０ｍｇ／週であり、現在エストロゲン療法を受けていない３０〜６０歳の女性患者についての前記有効量は５〜２５ｍｇ／週であり、現在エストロゲン療法を受けていない６０歳以上の女性患者についての前記有効量は１〜１０ｍｇ／週である。
【００４９】
一実施形態において、現在エストロゲン療法を受けている２３〜２５歳の女性患者についての前記有効量は２５〜６０ｍｇ／週であり、現在エストロゲン療法を受けている２５〜６０歳の女性患者についての前記有効量は１０〜３０ｍｇ／週であり、現在エストロゲン療法を受けている６０歳以上の女性患者についての前記有効量は１〜１５ｍｇ／週である。
【００５０】
一実施形態において、前記ヒト患者は思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い。
【００５１】
一実施形態において、思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い男性患者については、前記有効量は１５〜４５ｍｇ／週である。
【００５２】
一実施形態において、現在エストロゲン療法を受けておらず、思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い女性患者についての前記有効量は、２０〜６０ｍｇ／週である。
【００５３】
一実施形態において、現在エストロゲン療法を受けていて、思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い女性患者についての前記有効量は、２５〜６０ｍｇ／週である。
【００５４】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．０１５〜３ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００５５】
一実施形態において、前記患者は男性である。
【００５６】
一実施形態において、前記患者は現在エストロゲン療法を受けていない女性である。
【００５７】
一実施形態において、前記患者は現在エストロゲン療法を受けている女性である。
【００５８】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．０１５〜０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００５９】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６０】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６１】
一実施形態において、前記有効量の組成物は１．２ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６２】
一実施形態において、前記有効量の組成物は１．２〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６３】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．５５４〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６４】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．５５４〜１．２ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６５】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．５５４〜０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６６】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．９２４〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６７】
一実施形態において、前記有効量の組成物は０．９２４〜１．２ｍｇ／ｋｇ／週の融合タンパク質である。
【００６８】
一実施形態において、前記ヒト患者は思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い。
【００６９】
一実施形態において、思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い男性患者について、前記有効量は１５〜４５ｍｇ／週である。
【００７０】
一実施形態において、現在エストロゲン療法を受けておらず、思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い女性患者についての前記有効量は、２０〜６０ｍｇ／週である。
【００７１】
一実施形態において、現在エストロゲン療法を受けており、思春期にあり、骨端線が閉じており、２３歳よりも若い女性患者についての前記有効量は、２５〜６０ｍｇ／週である
一実施形態において、前記ヒト患者は未だ思春期に達していない。
【００７２】
一実施形態において、前記有効量の組成物は前記ヒト患者において、ＩＧＦ−Ｉレベルに基づく滴定によって決定される。
【００７３】
一実施形態において、前記滴定は下記の工程：
ｉ）  前記組成物を、初期投与量および初期用法で、前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｉｉ）  工程ｉ）における投与に続き、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを決定すること；
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）で決定された前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルを、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲と比較し、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であれば、工程ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルおよび前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲に基づいて、調節された投与量および／または調節された用法を選択すること；
ｉｖ）  前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内であれば、前記初期投与量および前記初期用法で前記組成物を前記ヒト患者に投与し続け、また前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内でなければ、工程（ｉｉｉ）で選択された調節された投与量および／または調節された方法で前記組成物を前記ヒト患者に１回以上投与すること；
ｖ）  工程（ｉ）における投与に続き、工程（ｉｉｉ）において、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であると決定されれば、前記調節された投与量および／または調節された用法が前記ヒト患者に投与される後に、前記ヒト患者のトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内になるまで、工程（ｉｉ）から工程（ｉｖ）を反復すること；
を含んでおり、ここで、
前記有効な投与量は工程（ｉ）の初期投与量、または前記ヒト患者において前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にあるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉｖ）の調節された投与量である。
【００７４】
一実施形態において、当該方法は更に、投与量および用法の安全性試験を含んでなり、前記投与量および用法の安全性試験は下記の工程：
（Ｉ）  前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘを決定すること；
（ＩＩ）  工程（Ｉ）で決定されたＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘを安全性Ｃｍａｘ限界と比較し、工程（Ｉ）で決定されたＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界よりも大きければ、前記初期有効量よりも低い調節された有効量を選択すること；
（ＩＩＩ）  前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界未満であれば、前記初期有効量で前記組成物を前記ヒト患者に投与し続け、また前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界よりも高ければ、工程（ＩＩ）で選択された調節された有効量で前記組成物を前記ヒト患者に投与すること。
【００７５】
一実施形態において、前記投与量および用法の安全性試験は、前記組成物のより高い投与量および／またはより頻繁な投与をもたらす何らかの調節の後に、設定された時間間隔で行われる。
【００７６】
一実施形態において、前記設定された時間間隔は２〜４週間である。
【００７７】
一実施形態において、前記安全性Ｃｍａｘ限界は正常なＩＧＦ−Ｉ範囲の上限である。
【００７８】
一実施形態において、前記安全性Ｃｍａｘ限界は２．０ＳＤＳである。
【００７９】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の３週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８０】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の３週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８１】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の３週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．１〜３、０．１〜５、０．１〜７、または０．１〜１０ＳＤＳだけ高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８２】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８３】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８４】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．１〜３、０．１〜５、０．１〜７、または０．１〜１０ＳＤＳだけ高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８５】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以内に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８６】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与後の１２週以内に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８７】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与後の１２週以内に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．１〜３、０．１〜５、０．１〜７、または０．１〜１０ＳＤＳだけ高いＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび／またはトラフＩＧＦ−Ｉレベルを達成することである。
【００８８】
一実施形態において、前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘは前記組成物の投与後に２４〜１２０時間測定される。
【００８９】
一実施形態において、前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘは前記組成物の投与後に２４〜９６時間測定される。
【００９０】
一実施形態において、前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘは前記組成物の投与後に２４〜４８時間測定される。
【００９１】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９２】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以上後に、前記ヒト患者におおいて、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９３】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９４】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の１２週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜３、０．１〜５、０．１〜７、または０．１〜１０ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９５】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の３週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９６】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の３週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９７】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の３週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９８】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与の３週以上後に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜３、０．１〜５、０．１〜７、または０．１〜１０ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【００９９】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与後の１２週以内に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【０１００】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与後の１２週以内に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜１５ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【０１０１】
一実施形態において、前記治療は、前記組成物の初期投与後の１２週以内に、前記ヒト患者において、該組成物の初期投与の直前の前記ヒト患者におけるＩＧＦＢＰ−３レベルよりも０．１〜３、０．１〜５、０．１〜７、または０．１〜１０ＳＤＳだけ高いＩＧＦＢＰ−３レベルを達成することである。
【０１０２】
一実施形態において、前記治療するとは、前記ヒト患者の脂質プロファイルを改善することである。
【０１０３】
一実施形態において、前記治療するとは、前記組成物の初期投与の２６週以上後に、前記ヒト患者の脂質プロファイルを改善することである。
【０１０４】
一実施形態において、前記治療するとは、前記組成物の初期投与の５２週以上後に、前記ヒト患者の脂質プロファイルを改善することである。
【０１０５】
一実施形態において、前記脂質プロファイルを改善するとは、総コレステロールを低減させることである。一実施形態において、前記脂質プロファイルを改善するとは、低密度リポタンパク質コレステロールを低減させることである。一実施形態において、前記脂質プロファイルを改善するとは、高密度リポタンパク質コレステロールを増加させることである。一実施形態において、前記脂質プロファイルを改善するとは、低密度リポタンパク質コレステロールに対する高密度リポタンパク質コレステロールの比を増大させることである。一実施形態において、前記脂質プロファイルを改善するとは、トリグリセリドを低減させることである。一実施形態において、前記脂質プロファイルを改善するとは、アポリポタンパク質Ｂを低減させることである。
【０１０６】
一実施形態において、前記治療するとは、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを、正常な範囲および／または予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内に維持することである。
【０１０７】
一実施形態において、前記治療するとは、前記ヒト患者の身体組成を改善することである。
【０１０８】
一実施形態において、前記身体組成を改善するとは、前記患者のＢＭＩを低下させることである。一実施形態において、前記身体組成を改善するとは、前記患者のＢＭＩを上昇させることである。一実施形態において、前記身体粗製を改善するとは、前記患者の除脂肪体重を増加させることである。一実施形態において、前記身体組成を改善させるとは、前記患者の骨格筋を増加させることである。一実施形態において、前記身体組成を改善するとは、前記患者の体脂肪量を減少させることである。一実施形態において、前記身体組成を改善するとは、前記患者の内臓脂肪量を減少させることである。一実施形態において、前記身体組成を改善するとは、前記患者の腹部脂肪量（abdominal fat mass）を減少させることである。一実施形態において、前記身体組成を改善するとは、前記患者の細胞外水を増加させることである。一実施形態において、前記身体組成を改善するとは、前記患者の血漿容積を増加させることである。
【０１０９】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の骨ミネラル密度を増加させることである。
【０１１０】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の骨再構築を増加させることである。
【０１１１】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の筋肉強度を増大させることである。
【０１１２】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の筋肉断面積を増大させることである。
【０１１３】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の運動パフォーマンスを改善することである。
【０１１４】
一実施形態において、前記運動パフォーマンスを改善するとは、前記患者の疲れ易さを減少させることである。
【０１１５】
一実施形態において、前記運動パフォーマンスを改善するとは、前記患者の運動能力を増大させることである。
【０１１６】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の心臓血管系の健康を改善することである。
【０１１７】
一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者のアテローム硬化症のリスクを低減することである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の脳血管疾患のリスクを減少させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の左心室重量を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の左心室容積を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の収縮機能を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の１回拍出量を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の心拍出量を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の抹消血管抵抗を減少させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、前記患者の心拍出量を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、心室壁厚を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、心筋繊維含量を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、心臓の駆出率を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、心臓の駆出率を増大させることである。一実施形態において、前記心臓血管系の健康を改善するとは、心係数を増大させることである。
【０１１８】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の代謝を改善することである。一実施形態において、前記代謝を改善するとは、前記患者の安静時エネルギー消費量を増大させることである。一実施形態において、前記代謝を改善するとは、前記患者のタンパク質合成を増大させることである。一実施形態において、前記代謝を改善するとは、前記患者のタンパク質流動を増大させることである。一実施形態において、前記代謝を改善するとは、前記患者のタンパク質酸化を増大させることである。
【０１１９】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の身長発育速度を増加させることである。
【０１２０】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者のＨＶ−ＳＤＳを増加させることである。
【０１２１】
一実施形態において、前記治療するとは、前記患者の予測成人身長を増大させることである。
【０１２２】
一実施形態において、前記患者の予測成人身長は、ベイリー・ピノー（Bayley-Pinneau）の方法に基づいている。
【０１２３】
一実施形態において、前記治療するとは、暦年齢に対する骨年齢の比（骨年齢／暦年齢）を増大させることである。
【０１２４】
一実施形態において、前記治療するとは、患者の生活の質を改善することである。一実施形態において、前記治療するとは、ＱｏＬ−ＡＧＨＤＡ評価によって測定される患者の生活の質を改善することである。一実施形態において、前記治療するとは、ＰｅｄｓＱＬ（商標）４．０ジェネリックコアスケール（Generic Core Scales）（商標）により測定される患者の生活の質を改善することである。
【０１２５】
一実施形態において、前記組成物は非経口投与のため処方される。
【０１２６】
一実施形態において、前記組成物は皮下注射により投与される。
【０１２７】
一実施形態において、前記組成物は凍結乾燥ケーキの形態である。
【０１２８】
一実施形態において、前記組成物は前記ヒト患者自身によって投与される。
【０１２９】
一実施形態において、前記ヒト患者は−２．０以下の身長ＳＤＳを有している。一実施形態において、前記ヒト患者は−１．０以下のＩＧＦ-Ｉ・ＳＤＳを有している。一実施形態において、前記ヒト患者は−１．０以下の身長発育速度ＳＤＳを有している。一実施形態において、前記ヒト患者は、ＧＨ吸入誘発試験によって確認されたＨＧの診断を有する。一実施形態において、前記ヒト患者は、少なくとも２回のＧＨ吸入誘発試験によって確認されたＧＨの診断を有する。
【０１３０】
一実施形態において、前記ヒト患者は副腎、甲状腺および／または生殖腺ホルモン置換剤の安定な投与量を受けている。一実施形態において、前記患者のＢＭＩは１９〜３５ｋｇ／ｍ２の間である。一実施形態において、前記患者は活性な悪性腫瘍を有しない。一実施形態において、前記患者は腫瘍安定性についてスクリーニングされている。一実施形態において、前記腫瘍安定性についてのスクリーニングは、ＭＲＩおよび／またはＣＴデータを使用するものである。一実施形態において、前記ヒト患者は、前記製剤の成分であるｒｈＧＨ、ＨＡＳ、酵母由来生成物、および／または他の成分に対するアレルギーまたは過敏症は知られていない。
【０１３１】
一実施形態において、前記ヒト患者は、６月以内の大きなな外傷または手術を受けておらず、また全身抗体治療を必要とする４週間以内の急性感染、６月以内の重篤な病気に罹っていない。一実施形態において、前記ヒト患者は、ＧＨ治療に関連した増大した頭蓋内圧の病歴および／または鬱血乳頭を含む増大した頭蓋内圧の徴候を有していない。一実施形態において、前記ヒト患者は正常な心電図を有している。一実施形態において、前記ヒト患者は収縮期９０〜１３９ｍｍＨｇおよび拡張期４５〜８９ｍｍＨｇの範囲内の血圧を有している。一実施形態において、前記患者は正常レベルのアラニン・アミノトランスフェラーゼ、γグルタミル・トランスペプチダーゼ、および／または総ビリルビンを有している。一実施形態において、前記患者はＨＩＶ、Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎を有していない。一実施形態において、前記患者は減量剤または食欲抑制剤を使用していない。一実施形態において、前記患者は持続または反復する片頭痛、浮腫、関節痛（骨関節炎によるものでない）、筋肉痛、手根管症候群、感覚異常、および／または他の神経圧迫徴候を有していない。一実施形態において、前記患者は糖尿病または空腹時血糖障害を有していない。一実施形態において、前記患者は妊娠または授乳していない。一実施形態において、前記患者は増殖性網膜症または重篤な非増殖性網膜症を有していない。一実施形態において、前記患者は、ホルモン欠乏症を伴った患者の治療として使用される生理学的維持服用量を除き、同化促進ステロイドまたは副腎皮質ステロイドを使用していない。
【０１３２】
一実施形態において、前記ヒト患者は次の一以上を患っている：末端肥大症、成長障害、成長障害および内因性成長ホルモン置換、成長ホルモン欠乏症、小児成長ホルモン欠乏症、成人成長ホルモン欠乏症、突発性成長ホルモン欠乏性成長遅延、突発性低身長、ＳＨＯＸ遺伝子欠乏、胎内発育遅延児として出生、プラダー・ウィリー症候群、成長欠乏症、慢性腎不全を伴う成長障害、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨減少症、火傷、破骨細胞生成、悪液質、癌悪液質、小人症、代謝障害、肥満、腎不全、ターナー症候群（小児および成人）、線維筋痛、骨折治療、虚弱（frailty）、ＡＩＤＳ消耗、筋消耗、低身長、女性不妊症、または脂肪異栄養症のための治療の結果。
【０１３３】
一実施形態において、治療とは、次の一以上を予防し、寛解しまたは治癒することである：末端肥大症、成長障害、成長障害および内因性成長ホルモン置換、成長ホルモン欠乏症、小児成長ホルモン欠乏症、成人成長ホルモン欠乏症、突発性成長ホルモン欠乏性成長遅延、突発性低身長、ＳＨＯＸ遺伝子欠乏、胎内発育遅延児として出生、プラダー・ウィリー症候群、成長欠乏症、慢性腎不全を伴う成長障害、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、骨減少症、火傷、破骨細胞生成、悪液質、癌悪液質、小人症、代謝障害、肥満、腎不全、ターナー症候群（小児および成人）、線維筋痛、骨折治療、虚弱（frailty）、ＡＩＤＳ消耗、筋消耗、低身長、女性不妊症、または脂肪異栄養症のための治療の結果。
【０１３４】
本発明はまた、成長ホルモン療法を必要としているヒト患者に対して、臨床的に有効な用法で、医薬的に許容可能なキャリア、および配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質を含有してなる組成物の臨床的に有効な投与量を投与することにり、前記ヒト患者を治療する方法であって、前記臨床的に有効な投与量および臨床的に有効な用法は、
（ｉ）  前記組成物を前記ヒト患者に対して、初期投与量および初期用法で１回以上投与する工程と；
（ｉｉ）  前記工程（ｉ）での投与に続いて、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−１レベルを決定する工程と；
（ｉｉｉ）  前記工程（ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルを、予め決定された目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲と比較して、もし工程（ｉｉ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉレベルが前記トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であれば、工程（ｉｉ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルおよび前記予め決定された目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲に基づいて、調節された投与量および／または調節された用法を選択する工程と；
（ｉｖ）  前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内であれば、前記ヒト患者に対して、前記組成物を前記初期投与量および前記初期用法で投与し続け、また前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内でなければ、前記ヒト患者に対して、前記組成物を、工程（ｉｉｉ）で選択された前記調節された投与量および／または調節された用法で１回以上投与する工程と；
（ｖ）前記工程（ｉ）での投与後の前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが、前記工程（ｉｉｉ）において、前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲外であると決定されれば、前記調節された投与量および／または調節された用法で前記ヒト患者に投与された後に、前記ヒト患者のトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲内になるまで、工程（ｉｉ）〜工程（ｉｖ）を繰り返す工程
を含んでなる一連の工程により選択され、
ここで、前記臨床的に有効な用法は、前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にある、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉ）の初期用法または工程（ｉｖ）の調節された用法であり、また前記臨床的に有効な投与量は、前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内にある、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルを与える工程（ｉ）の初期投与量または工程（ｉｖ）の調節された投与量である方法を提供する。
【０１３５】
一実施形態において、前記決定する工程（ｉｉ）は、直前の工程（ｉ）または（ｉｖ）における前記組成物の少なくとも３回の投与に続いて行われる。
【０１３６】
一実施形態において、工程（ｉｉ）〜（ｉｖ）または工程（ｉｉ）〜（ｖ）は、前記最初の初期投与量の投与後３，６，９または１２週について、３週間ごとに定期的に行われる。
【０１３７】
一実施形態において、当該方法は更に、定期的な投与量および用法の調節を含んでおり、該周期的な投与量および用法の調節は下記の工程を含んでいる：
（ａ）  前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルを決定する工程と；
（ｂ）  工程（ａ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉレベルを予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲と比較して、もし工程（ａ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉレベルが前記トラフＩＧＦ−Ｉ範囲の外であれば、工程（ａ）で決定されたトラフＩＧＦ−Ｉレベルおよび前記予め決定された目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲に基づいて、調節された投与量および／または調節された用法を選択する工程と；
（ｃ）  前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内であれば、前記ヒト患者に対して、前記組成物を前記初期投与量および前記初期用法で投与し続け、また前記ヒト患者における前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲内でなければ、前記ヒト患者に対して、前記組成物を、工程（ｂ）で選択された前記調節された投与量および／または調節された用法で１回以上投与する工程。
【０１３８】
一実施形態において、前記定期的な投与量および用法の調節は、前記ヒト患者がホルモン療法を必要としている時間の少なくとも一部の間で、１，２，４，６または１２月毎に行われる。
【０１３９】
一実施形態において、前記方法は更に、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲未満であるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量または調節された投与量を超える調節された投与量を選択すること、また、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を超えるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量または調節された投与量未満の調節された投与量を選択することを含んでいる。
【０１４０】
一実施形態において、前記方法は更に、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲未満であるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも短い投与間隔を備えた調節された用法を選択すること、また、もし前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を超えるならば、前記投与量および用法を調節する際に、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも長い投与間隔を備えた調節された用法を選択することを含んでいる。
【０１４１】
一実施形態において、前記方法は更に、投与量および用法の安全性試験を含んでおり、該投与量および用法の安全性試験は下記の工程を含んでいる：
（Ｉ）  前記ヒト患者において前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘを決定する工程；
（ＩＩ）  工程（Ｉ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘを安全性Ｃｍａｘ限界と比較し、もし該ＩＧＦ−ＩＣｍａｘが安全性Ｃｍａｘ限界よりも大きければ、工程（Ｉ）で決定されたＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘおよび安全性Ｃｍａｘ限界に基づいて、調節された臨床的に有効な投与量および／または調節された臨床的に有効な用法を選択する工程；および
（ＩＩＩ）  もし前記ヒト患者におけるＩＧＦ−ＩＣｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界未満であれば、前記臨床的に有効な初期投与量および臨床的に有効な初期用法で前記組成物を前記ヒト患者に投与し続けること、また、もし前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界を超えるならば、工程（ＩＩ）で選択した前記調節された臨床的に有効な投与量および／または臨床的に有効な用法で前記組成物を前記ヒト患者に投与すること。
【０１４２】
一実施形態において、前記投与量および用法の安全性試験は、前記組成物のより高い投与量および／またはより頻繁な投与をもたらす投与量または用法の何らかの調節に従って、或る設定された時間間隔で行われる。
【０１４３】
一実施形態において、前記設定された時間間隔は、３〜４週である。
【０１４４】
一実施形態において、前記安全性Ｃｍａｘ限界は、前記正常なＩＧＦ−Ｉ範囲の上限である。
【０１４５】
一実施形態において、前記安全性Ｃｍａｘは２．０×ＳＤＳである。
【０１４６】
一実施形態において、前記方法は更に、もし工程（ｉ）で決定された前記ＩＧＦ−Ｉ・Ｃｍａｘが前記安全性Ｃｍａｘ限界よりも大きければ、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量未満または調節された投与量未満の調節された投与量を選択し、前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも長い投与間隔を備えた調節された用法を選択し、または前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期投与量未満または調節された投与量未満の調節された投与量および前記トラフＩＧＦ−Ｉレベルをもたらした前記初期用法または調節された用法よりも長い投与間隔を備えた調節された用法の両方を選択する。
【０１４７】
一実施形態において、前記初期用法は、前記組成物を１週当たり１回投与するものである。一実施形態において、前記初期用法は、前記組成物を１週当たり２回投与するものである。一実施形態において、前記初期用法は、前記組成物を２週毎に１回投与するものである。
【０１４８】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ１週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されていない。
【０１４９】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ４週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されていない。
【０１５０】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ１月以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されていない。
【０１５１】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ２週以内、３週以内、４週以内、５週以内、６週以内、７週以内または８週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されていない。
【０１５２】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ２月以内、３月以内、４月以内、５月以内、６月以内または１年以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されていない。
【０１５３】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ１週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されている。
【０１５４】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ４週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されている。
【０１５５】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ１月以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されている。
【０１５６】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ２週以内、３週以内、４週以内、５週以内、６週以内、７週以内または８週以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されている。
【０１５７】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記融合タンパク質の投与に先立つ２月以内、３月以内、４月以内、５月以内、６月以内または１年以内に、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されている。
【０１５８】
一実施形態において、前記ヒト患者は、前記組成物の投与に先立って、成長ホルモン、組換え成長ホルモン、または成長ホルモン類似体によって治療されたことはない。
【０１５９】
一実施形態において、前記ヒト患者は、成長ホルモン、組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体を含む治療剤を以前に投与されたことがあり、このような治療剤の投与は、前記ヒト患者におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルの安定化をもたらしていた。
【０１６０】
一実施形態において、前記化合物の初期投与量は下記に続いて投与される：
（ｉ）  成長ホルモン、組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体を含んでなる以前の治療を停止すること；および
（ｉｉ）  前記ヒト患者におけるＩＧＦ−Ｉレベルは、０ＳＤＳ未満であり、且つ以前の治療の際に前記ＩＧＦ−Ｉレベルが安定化されたレベルよりも１．０ＳＤＳ小さいことを決定すること。
【０１６１】
一実施形態において、前記組成物の投与量は、前記ヒト患者の成長ホルモン、組換え成長ホルモンまたは成長ホルモン類似体の以前の投与量の１５〜３０倍である。
【０１６２】
一実施形態において、前記方法は更に、前記予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲が、前記ヒト患者の以前の安定化されたＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．５ＳＤＳ小さい値から０．５ＳＤＳ大きい値であると決定することを含んでいる。
【０１６３】
一実施形態において、前記方法は更に、前記予め定められたトラフＩＧＦ−Ｉ範囲が、前記正常なＩＧＦ−Ｉ範囲内で選択されたＩＧＦ−Ｉレベルよりも０．５ＳＤＳ小さい値から０．５ＳＤＳ大きい値までであることを決定することを含んでいる。
【０１６４】
一実施形態において、前記正常なＩＧＦ−Ｉ範囲は−２．０ＳＤＳ〜２．０ＳＤＳである。一実施形態において、前記正常なＩＧＦ範囲は、−１．５ＳＤＳ〜２．０ＳＤＳである。
【０１６５】
一実施形態において、前記方法は更に、前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲が−２．０ＳＤＳ〜２．０ＳＤＳであると確認することを含んでいる。一実施形態において、前記方法は更に、前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲が−１．５ＳＤＳ〜２．０ＳＤＳであると確認することを含んでいる。一実施形態において、前記方法は更に、前記予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲が−０．０ＳＤＳ〜２．０ＳＤＳであると確認することを含んでいる。
【０１６６】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は１〜２００ｍｇ／週の融合タンパク質である。
【０１６７】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は１〜１００ｍｇ／週の融合タンパク質である。
【０１６８】
一実施形態において、２３〜２５歳の男性患者についての前記初期投与量は１５〜４５ｍｇ／週であり、２３〜３０歳の男性患者についての前記初期投与量は１０〜２０ｍｇ／週であり、３０〜６０歳の男性患者についての前記初期投与量は５〜１５ｍｇ／週であり、６０歳以上の男性患者についての前記初期投与量は１〜１０ｍｇ／週である。
【０１６９】
一実施形態において、エストロゲン療法の同時併用を受けていない２３〜２５歳の女性患者についての前記初期投与量は２０〜６０ｍｇ／週であり、エストロゲン療法の同時併用を受けていない２５〜３０歳の女性患者についての前記初期投与量は１０〜３０ｍｇ／週であり、エストロゲン療法の同時併用を受けていない３０〜６０歳の女性患者についての前記初期投与量は５〜２５ｍｇ／週であり、エストロゲン療法の同時併用を受けていない６０歳以上の女性患者についての前記初期投与量は１〜１０ｍｇ／週である。
【０１７０】
一実施形態において、エストロゲン療法の同時併用を受けている２３〜２５歳の女性患者についての前記初期投与量は２５〜６０ｍｇ／週であり、エストロゲン療法の同時併用を受けていろ２５〜６０歳の女性患者についての前記初期投与量は１０〜３０ｍｇ／週であり、エストロゲン療法の同時併用を受けてい３０〜６０歳の女性患者についての前記初期投与量は１０〜３０ｍｇ／週であり、エストロゲン療法の同時併用を受けている６０歳以上の女性患者についての前記初期投与量は１〜１５ｍｇ／週である。
【０１７１】
一実施形態において、思春期に達し、骨端が閉じた２３歳未満の男性患者の場合、前記初期投与量は１５〜４５ｍｇ／週である。
【０１７２】
一実施形態において、エストロゲン療法の同時併用を受けておらず、且つ思春期に達し、骨端が閉じた２３歳未満の女性患者の場合、前記初期投与量は２０〜６０ｍｇ／週である。
【０１７３】
一実施形態において、エストロゲン療法の同時併用を受けており、且つ思春期に達し、骨端が閉じた２３歳未満の女性患者の場合、前記初期投与量は２５〜６０ｍｇ／週である。
【０１７４】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．０１５〜３ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１７５】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．０１５〜０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１７６】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１７７】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１７８】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質１．２ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１７９】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質１．２〜３ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１８０】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．５５４〜３ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１８１】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．５５４〜１．２ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１８２】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．５５４〜０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１８３】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．９２４〜３．０ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１８４】
一実施形態において、前記組成物の初期投与量は、前記融合タンパク質０．９２４〜１．２ｍｇ／ｋｇ／週である。
【０１８５】
一実施形態において、思春期に達し、骨端が開いた２３歳未満の男性患者の場合、前記初期投与量は１５〜４５ｍｇ／週である
一実施形態において、エストロゲン療法の同時併用を受けておらず、且つ思春期に達し、骨端が開いた２３歳未満の女性患者の場合、前記初期投与量は２０〜６０ｍｇ／週である。
【０１８６】
一実施形態において、エストロゲン療法の同時併用を受けており、且つ思春期に達し、骨端が開いた２３歳未満の女性患者の場合、前記初期投与量は２５〜６０ｍｇ／週である。
【０１８７】
一実施形態において、前記調節された投与量は、直前の初期または調節された投与量とは異なり、０．１〜１０ｍｇである。一実施形態において、前記調節された投与量は、直前の初期または調節された投与量とは異なり、０．１〜３ｍｇ、０．１〜５ｍｇ、０．１〜７ｍｇ、２〜５ｍｇ、または２〜７ｍｇである。
【０１８８】
一実施形態において、前記投与量を調節することは、直前の初期投与量もしくは調節された投与量が以前に決定された閾値投与量未満であれば前記組成物の少量の増加によって、また先の投与量が以前に決定された閾値投与量を越えていれば前記組成物のより大きな増加によって、前記投与量を変更することを含んでいる。
【０１８９】
一実施形態において、前記組成物の少量の増加とは２．８ｍｇの組成物であり、前記組成物の大きな増加とは５．６ｍｇの前記組成物であり、前記先に決定した閾値投与量とは１４ｍｇの前記組成物である。
【０１９０】
本発明はまた、医薬的に許容可能なキャリアと、配列番号１に記載のアミノ酸配列をもった融合タンパク質とを含有してなる組成物であって、前記医薬的に許容可能なキャリアはトレハロース二水和物を含んでなる組成物を提供する。
【０１９１】
一実施形態において、前記医薬的に許容可能なキャリアは更に、マンニトール、ポリソルビン酸８０、および／またはリン酸ナトリウムを含んでいる。
【０１９２】
一実施形態において、前記組成物は凍結乾燥される。
【０１９３】
ここに記載した特定の実施形態および実施例は例示的であり、これら実施形態および実施例には、本開示の精神または添付の特許請求の範囲を逸脱することなく、多くの変形を導入することができる。
【０１９４】
異なる例示的実施形態および／または実施例の要素および／または特徴は、本開示の精神または添付の特許請求の範囲内において相互に組み合わされてよく、および／または相互に置換されてもよい。
【０１９５】
上記の実施形態について、ここに開示した各実施形態は他の開示された実施形態の各々に適用可能なものであると想定される。
【０１９６】
ここに記載した方法および実施形態の種々の要素の各々の全組合せおよびサブコンビネーションが想定され、これらは本発明の範囲内にある。
【０１９７】
本発明は、以下の実施例を参照することによって更によく理解されるであろうが、これらは本件主題の理解を補助するために記載するものであり、如何なる意味でも後述の特許請求の範囲を限定するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１９８】
＜本研究の製品および製造＞
合成物１（アルブトロピン［ALBUTROPIN］；商標）は長時間作用型ＧＨであり、ＧＨＤの成人患者および小児患者におけるホルモン置換療法のための、安全かつ有効な代替物を提供する皮下投与の長時間作用型療法として開発されたものである。合成物１は、８８．５ＫＤの分子量をもったヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）およびヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の完全組換え融合タンパク質（fully recombinant fusion protein）である。それは、そのＣ末端において成熟型ｈＧＨ（残基１〜５８５）のＮ末端に遺伝子的に融合した成熟型ＨＳＡ（残基５８６〜７７６）で構成された単一のポリペプチドである。ＨＳＡとｈＧＨの間にリンカーは存在しない。合成物１の配列は、配列番号１（米国公開番号2008/0167238、本明細書の一部として援用）として与えられる。
【０１９９】
合成物１は、該合成物を発現するように遺伝子操作された酵母宿主系（Saccharomyces cerevisiae）を使用して製造され、酵母宿主から分泌されたときにｈＧＨ活性を保持する。合成物１をコードするＤＮＡ配列は配列番号２として与えられる。この完全組換えタンパク質の低下した血漿クリアランス速度は、活性なｈＧＨ部分のＨＳＡへの融合に起因する。固有の酵素的または免疫学的活性を持たないが長い循環半減期を有するキャリアタンパク質であるＨＳＡへの融合は、ｒｈＧＨの全身循環を延長し、またその治療活性を延長させる。合成物１は、インビボでのＧＨの薬理学的活性を保持する一方、組換えＧＨ単独よりも実質的に長い作用の持続を提供する。
【０２００】
おそらく、長時間作用型ｒｈＧＨは、成長ホルモン置換療法を必要としている患者のために、服薬遵守性を改善し、且つ生活の質を向上させる。
【０２０１】
＜製剤＞
以下の実施例１〜２および４において、合成物１の薬物製品は、単回使用瓶の中の凍結乾燥形態として提供され、２〜８℃で保存される。１．１ｍＬの注射用滅菌水で再構成されたとき、各々の瓶は、リン酸ナトリウム、マンニトール、トラはロース二水和物、ポリソルビン酸８０、ｐＨ７．２の中に、２５ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの合成物１を含んでいる。この同じ緩衝液は、必要であれば、希釈剤として使用するように、１０ｍＬ瓶の中に充填したものとして入手可能である。５０ｍＬ／ｍｇの合成物１を含有する製剤は、１０ｍＭのリン酸ナトリウム、２００ｍＭのマンニトール、６０ｍＭのトレハロース二水和物、０．０６〜０．０８パーセントの残留ポリソルビン酸８０を含んでおり、７．２のｐＨを有している。
【０２０２】
＜投与量選択＞
合成物１は、ヒト成長ホルモンとヒト血清アルブミンの間の融合タンパク質であり、経口で与えられれば、胃腸管での分解を受けやすいであろう；従って、合成物１はｓｃ注射により投与される。合成物１の分子量の略１／４がｈＧＨであり、残りはＨＳＡなので、合成物１の「匹敵した」週間投与量を見積もるためには、ｒｈＧＨの同等の望ましい１日投与量にモル変換因子４を乗じ、次いでその結果に７を乗じて週間投与量を算出する（即ち、変換は１日ｒｈＧＨ投与量に２８を乗じることによって、または週間ｒｈＧＨ投与量に４を乗じることによって達成される）。
【０２０３】
下記の実施例１，２および４で評価された合成物１の投与量は、上記で述べた変換因子２８を用いて計算される。安全のために、実施例１および４における合成物１の初期投与量は、前記変換された「匹敵する」投与量の６０％である。投与量調節は、滴定容量を選択する際に研究者に指示する中央閲覧者が評価したＩＧＦ−Ｉレベルに基づく滴定アルゴリズムを使用して達成される。
【０２０４】
２回の安全性／薬物速度論研究に基づいて、約１ｍｇ〜５０ｍｇの投与量は安全で且つ良好な耐容性があることが示された。合成物１の５０ｍｇ以下の容量および滴定は、臨床的に有効なｈＧＨの１日投与量と見積もられ、健康なヒトボランティアに１回投与量として与えられたときには安全で且つ十分に耐容性であることが示されている。
【０２０５】
初期投与量はまた、既知のｈｒＧＨ療法についての推奨される出発投与量に基づいて決定することもできる。ゲノトロピン（ゲノトロピン：商標）に関して、種々の適応症について推奨される出発投与量は次の通りである：小児ＧＨＤについては０．１６〜０．２４ｍｇ／ｋｇ／週、プラダー・ウィリー症候群については０．２４ｍｇ／ｋｇ／週、出生子胎内発育遅延児については０．４８ｍｇ／ｋｇ／週、ターナー症候群については０．３３ｍｇ／ｋｇ／週、突発性低身長については０．４７ｍｇ／ｋｇ／週、および成人におけるＧＨＤについては必要に応じて０．００４〜０．０８ｍｇ／週または０．２ｍｇ／日だけ増量される（ゲノトロピンの処方情報のハイライト、２００８）。ヒューマトロピン（HUMATROPE：商標）に関して、種々の適応症について推奨される出発投与量は次の通りである：小児ＧＨＤについては０．１８〜０．３０ｍｇ／ｋｇ／週、出生子胎内発育遅延児については０．４７ｍｇ／ｋｇ／週以下、突発性低身長については０．３７ｍｇ／ｋｇ／週、および成人におけるＧＨＤについては必要に応じて０．００６〜０．０１２５ｍｇ／週または０．２ｍｇ／日だけ増量される（ヒューマトロピンの処方情報のハイライト、２０１１）。ニュートロピン（ゲノトロピン：商標）に関して、種々の適応症について推奨される出発投与量は次の通りである：小児ＧＨＤについては０．３ｍｇ／ｋｇ／週以下、思春期患者におけるＧＨＤについては０．７ｍｇ／ｋｇ／週、慢性腎疾患については０．３５ｍｇ／ｋｇ／週、ターナー症候群については０．３７５ｍｇ／ｋｇ／週以下、突発性低身長については０．３ｍｇ／ｋｇ／週以下、および成人におけるＧＨＤについては必要に応じて０．００６〜０．０１２５ｍｇ／週（３５歳未満の患者については０．０２５ｍｇ／ｋｇ／週）または０．２ｍｇ／日だけ増量される（ニュートロピンの処方情報のハイライト、２０１２）。更なる投与量情報は、カザレス−デルガジロ等（Cazares-Delgadillo et al. (2011)）に集められており、これを本明細書の一部として本願に援用する。
【０２０６】
合成物１とｈＧＨの間の分子量の差を説明するために、当該技術で既知のｒｈＧＨ療法のためのこれら投与量または他の投与量からの変換の後、合成物１についての出発投与量範囲は、小児ＧＨＤについては約０．６〜１．２ｍｇ／ｋｇ／週、思春期患者におけるＧＤＨについては２．８ｍｇ／ｋｇ週以下、プラダー・ウィリー症候群については０．９６ｇ／ｋｇ／週、慢性腎疾患については１．４ｍｇ／ｋｇ／週以下、ＳＨＯＸ欠乏症については１．４ｍｇ／ｋｇ／週、ターナー症候群については１．８８ｍｇ／ｋｇ／週以下、突発性低身長については１．８８ｍｇ／ｋｇ／週以下であろう。成人におけるＧＨＤについては、既知の治療から変換された投与量は、は必要に応じて０．１６８〜０．３５ｍｇ／ｋｇ／週（３５歳未満の患者では０．７ｍｇ／ｋｇ／日）また５．６ｍｇ／週だけ増量される。ＡＩＤＳ関連の悪液質または体重減については、既知の治療〜変換された投与量は、体重４４ｋｇ超の患者については１６８ｍｇ／週、４５〜５５ｋｇの患者については１４０ｍｇ／週、３５ｋｇ〜４５ｋｇの患者については１１２ｍｇ／週、および３５ｋｇ未満の患者については２．８ｍｇ／ｋｇである。短腸症候群については、既知の治療から変換された投与量は、２．８ｍｇ／ｋｇ／週、最大で２２４ｍｇ／週以下である。当該技術で既知の他の適用量はまた、適切な合成物１の適用量を決定するために使用されてよい。
【０２０７】
未処置の患者のための潜在的な適用量を更に決定するために、ヒトにおける臨床試験からのデータを使用してＰＫ／ＰＤモデルを開発した。これは、７週に亘って毎週１回投与される合成物１の異なる投与量を用いたシミュレーションであった。該シミュレーションにより、第３週までに、ＩＧＦ−Ｉはその定常状態の９８％に達することが示された。第１週（合成物１の単回投与後）と定常状態の間の平均ＩＧＦ−Ｉ蓄積因子は１．０〜１．３に亘っており、５〜５０ｍｇの範囲の異なる投与量を備えている。
【０２０８】
このモデルは四つの変数を用いた：即ち、合成物１の濃度、ＩＧＦ−Ｉ濃度、患者の性別、および患者がエストロゲンを摂取したか否かである。ＩＧＦ−Ｉに直接影響することが見出された共変動は、患者のベースラインＩＧＦ−Ｉレベル、患者の性別、および患者のエストロゲン使用であった。年齢は、ＳＤＳスコアを介して間接的にＩＧＦ−Ｉに影響することが分かった。また、該モデルは体重依存性であり、絶対的用量ではなく、キログラム体重当たりの用量を与えた。これは、小児集団への適用を可能にする。
【０２０９】
各群（男性、エストロゲンを摂取している女性、およびエストロゲンを摂取しない女性）並びに各年齢群（２０，２５，３０，４０，５０および６０歳）について、８０ｍｇ／ｍＬの平均ベースラインＩＧＦ−Ｉレベルおよび５０のＳＤを用い、正のベースラインを保証するために対数正規分布を使用して、患者の多数のサンプルをシミュレートした。
【０２１０】
ＩＧＦ−Ｉベースラインレベルは、文献ならびに先の研究に基づいて選択された。未治療の成長ホルモン欠乏症感作におけるＩＧＦ−Ｉレベルは、年齢と共に変化しない（Hilding et al. 1999）。
【０２１１】
第３投与後の各患者について、ＩＧＦ−Ｉ濃度が作製された。シミュレーションに使用された投与量は、５、１０、１５、２０、２５、３０…４５ｍｇであった。クエストのＬＣ／ＭＳ・ＩＧＦ−Ｉアッセイで測定した集団データを用いて開発されたモデルに由来する、ニュージャージー州マジソンのクエストダイアグノスティックス社（Quest Diagnostics）により提供される表に基づいて、ＩＧＦ−ＩレベルをＳＤＳに変換した。各群のＳＤＳにおける平均ＩＧＦ−Ｉ、並びに各投与量および第５百分位および第９５百分位を、第３投与後の時間の関数としてプロットする。
【０２１２】
各群についての投与量の選択における検討には、第９５百分位を＋２ＳＤＳ未満に維持すること、平均を約０に維持すること、および第５百分位をできるだけ高く維持することが含まれていた。もし幾つかの投与量が類似した絵を与えるならば、最も低い投与量が選択されるであろう。該シミュレーションの結果が下記の表１に示されている。完成されたモデル用量が表２に示されている。投与量が選択されたら、表３に示すようにＴmaxが評価された。
【表１】
2016508125.tif 000006
【０２１３】
【表２】
2016508125.tif 000007
【０２１４】
【表３】
2016508125.tif 000008
【０２１５】
小児の使用についても同様のモデルが開発された。該モデルは４５ｎｇ／ｍＬ±３０ｎｇ／ｍＬのＩＧＦ−Ｉベースラインレベルを使用し、また年齢４、６、８および１０歳の男性および年齢４、６、８および９歳の女性について実施された。それがモデル化する投与量は０．５５ｍｇ／ｋｇ（０．０２ｍｇ／ｋｇ／日のｒｈＧＨと等価である）、０．７０ｍｇ／ｋｇ（０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日のｒｈＧＨと等価）、０．９０ｍｇ／ｋｇ（０．０２ｍｇ／ｋｇ／日のｒｈＧＨと等価）、および１．１０ｍｇ／ｋｇ（０．０４ｍｇ／ｋｇ／日のｒｈＧＨと等価）である。投与量は、第５百分位をできるだけ高く維持しながら、約１ＳＤＳの平均で選択される。
【０２１６】
実施例１：  第ＩＩ相の成人臨床試験
・研究の趣旨および研究目的
＜研究の趣旨＞
この研究の趣旨は、成長ホルモン欠乏症の成人において、合成物１の週１回の皮下注射の安全性、耐容性および薬効を評価することである。
【０２１７】
＜研究目的＞
この研究の主要な目的は、合成物１の週１回投与の臨床的効果を、治療の１２週後のＧＨＤ成人におけるＩＧＦ−Ｉレベルのベースラインからの変化によって測定されたものとして評価することである。
【０２１８】
本研究の副次的目的は次の通りである：
＊  ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳの増大により、毎週投与の合成物１に対して明確に反応する成人ＧＨＤ患者集団の範囲を評価すること；
＊  合成物１で治療された成人ＧＨＤ患者の脂質プロファイルの維持または改善に対する、合成物１での長期治療の効果を決定すること；
＊  本来的に診査的な他の評価
・種々の副群（男性、女性±経口エストロゲン、年齢群）に属する成人ＧＨＤ患者での第１２週での合成物１の投与量
・薬物速度論的（ＰＫ）および薬物速度論／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）評価
・ＢＭＩの変化により経時的に評価される肥満度指数（ＢＭＩ）に対する効果
・６４週の治療の間、ＩＧＦ−Ｉレベルが経時的に正常範囲内のまま残る患者の比率で示される長期薬効
・指示された週１回の合成物１または毎日のゲノトロピン（商標）の注射を報告する患者のパーセンテージ（患者日誌）、並びに配布された瓶および返却された使用済みおよび未使用の瓶の数（現場責任日誌）により示される、研究薬物を摂取することへの患者の遵守
・成長ホルモン置換療法におけるタイプおよび用法の変化の前後での、患者の注射経験満足度
・合成物１治療と以前のｒｈＧＨ治療の間での、患者の注射経験の好み優先度
・ＧＨ置換療法における変化を経験した患者における、ＱｏＬ−成人での成長ホルモン欠乏の評価（ＡＧＨＤＡ）アンケートを用いた健康関連の生活の質（ＱｏＬ）におけるベースラインからの変化
＜研究設計＞
＊  一般設計および研究概要
これは、既知の標準としてゲノトロピンを毎日用いるｒｈＧＨ治療（これは研究の一貫性のための内部標準を提供する）を用いた、ＧＨＤに罹患した成人での合成物１治療（５０ｍｇ／ｋｇ／週以下の用量で）の安全性、耐容性および薬効を評価するための、６４週（コア１２週および安全性延長期間５２週）に亘る多重センター、オープンラベルのランダム化された研究である。この研究は、４週以下のスクリーニング期間、４週の休薬期間（必要であれば、追加の４週休薬期間）、５２週のオープンラベル延長相および最終来診後２週間の電話でのフォローアップからなっている。合計の研究機関は７８週以下で、治療期間は６４週である。
【０２１９】
この研究は、ｒｈＧＨ治療を毎日受けている２３歳〜７０歳の男性および女性成人ＧＨＤ患者で行われる。
【０２２０】
該研究のコア相に登録する前に、４週以下のスクリーニング期間、および４週のｒｈＧＨ休薬期間（必要であれば、その後に追加の４週休薬期間）が存在する。このスクリーニング期間（休薬期間を伴って）は、ベースライン（来診３、第０日）以前に少なくとも２回の来診からなっており、これは研究薬物投与の最初の日であり、また研究のコア相の開始である。最初の来診はスクリーニングプロセスを開始させる（来診１）。この来診の間に、患者をエントリーするための初期資格についての全ての試験が行われる。このスクリーニング来診の間に：
・ｒｈＧＨおよび置換ホルモンのレベルが中央ラボの正常範囲内で、また患者が他の資格要件を満たすならば、彼らのｒｈＧＨ治療の中断を勧め、４週の休薬期間を開始する。
【０２２１】
・ｒｈＧＨのレベルが中央ラボの正常範囲内でなければ、それらの患者はスクリーニング不適格とされる。しかし、これらの患者は３月のうちに、スクリーニングの間の時間に亘って安定であったｒｈＧＨの調節された投与量に関するスクリーニングに戻される可能性がある。
【０２２２】
・ｒｈＧＨレベルが中央ラボの正常範囲内であり、また他の置換ホルモンが前記中央ラボの正常範囲内でなければ、置換療法の調節された投与量の安定化のために、３月後に再スクリーニングが許容される。再スクリーニングは、等価投与量の糖質コルチコイド製剤における変化を必要とし、且つ再スクリーニング期間の間の再試験時コルチゾールレベルが中央ラボの正常範囲内である患者については必要ではない。
【０２２３】
休薬期間の後に、患者は休薬後ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳおよび抗ＧＨ抗体の測定のために血液サンプリングに戻される。抗ＧＨ抗体についての陽性製試験は排除される。
【０２２４】
陰性の抗ＧＨ抗体を持つ患者は、それらのＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳが０ＳＤＳ以下で且つ以前の休薬期間レベルから少なくとも１ＳＤＳだけ低下していれば、研究登録基準に合致する。このような患者には連絡を取り、当該研究に参加するために研究場所に戻ること（即ち、最初のコア相研究来診）を依頼するが、これには第０日（ベースライン）の作業を完了することが含まれる。ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳが０ＳＤＳ以下でない患者および／または少なくなくとも１ＳＤＳ減少しない（スクリーニングでの先の休薬期間ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳに比較して）患者については、研究者の裁量で４週以下の追加の休薬期間が許容される。第二の休薬期間後の反復休薬来診においては、ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳが、少なくとも１ＳＤＳの減少（休薬前スクリーニングＩＧＦ−ＳＤＳと比較して）および０ＳＤＳ以下の絶対値について再度チェックされる。これらの結果が達成されれば、患者と連絡を取り、研究に参加するために研究場所に戻るように依頼する。即ち、最初のコア相研究来訪であり、これには第０日（ベースライン）作業を完了することが含まれる。特定のＩＧＦ−Ｉレベル基準を満たしていない患者は、スクリーニング不合格とみなされ、研究への登録から排除される。
【０２２５】
当該研究に参加する資格のある患者は、休薬期間の後に、以前の１日ｒｈＧＨ投与量に従って階層化され、次いで各層の中において、次の二つの治療アームの１つの中に４：１の比でランダム化される：週１回投与される合成物１（約４０人の患者）、または１日１回投与されるゲノトロピン（商標）（約１０人の患者）。患者は、自動応答技術（ＩＲＴ）および資格を有するランダム化サービスプロバイダを介して、ランダムに治療に割り当てられる。
【０２２６】
コア相の間、患者は、先に記載した変換計算に基づく研究薬物（合成物１）の出発１週投与量（先の１日ｒｈＧＨ投与量×２８×０．６）、または休薬期間前に以前に用いたｒｈＧＨ投与量に基づく１日ゲノトロピン（商標）投与量で開始される。
【０２２７】
第１２週の間のトラフレベル、即ち、患者の休薬期間前ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ（即ち、スクリーニング時に得られたＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ）の±０．５ＳＤＳ以内であるトラフレベル、および＋２．０ＳＤＳ未満である第１２週の間のＩＧＦ−Ｉ／Ｃmaxの時点までに、各患者がＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳを達成することを目的として、第３，６および９週の第７日に決定されたＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳに基づいて増量または減量が許容される。
【０２２８】
滴定プロセスへのガイダンスは、下記のアルゴリズムに記載されている：
・ＩＧＦ−Ｉレベルを生じるために現在使用されている合成物１の投与量が、０．５ｍｇ超の１日ｈＧＨ投与量に等しいならば（即ち、＞１４ｍｇの合成物１）、０．２ｍｇの１日ｈＧＨ投与量に対する当量（即ち、５．６ｍｇの合成物１）が、現在使用されている合成物１の投与量に加えられ（増量）、または該投与量から差し引かれる（減量）（例えば増量についての投与量として、１５ｍｇ＋５．６ｍｇ＝２０．６ｍｇ）。
【０２２９】
・ＩＧＦ−Ｉレベルを生じるために現在使用されている合成物１の投与量が、０．５ｍｇ以下の１日ｈＧＨ投与量に等しいならば（即ち、≦１４ｍｇの合成物１）、０．１ｍｇの１日ｈＧＨ投与量に対する当量（即ち、２．８ｍｇの合成物１）が、現在使用されている合成物１の投与量に加えられ（増量）、または該投与量から差し引かれる（減量）（例えば増量についての投与量として、１５ｍｇ＋５．６ｍｇ＝２０．６ｍｇ）。
【０２３０】
第１２週の終了時に、予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲が達成されないこと、または正常値を超えることがないならば、患者は彼らの現在の１週投与量の組成物１または１日投与量のゲノトロピン（商標）で延長相へと継続する。第１２週の間にも正常値未満のＩＧＦ−Ｉレベルが観察されるならば、投与量の更なる増量調節が許容される。もし、第１２週の間にＩＧＦ−Ｉレベルが２４時間以上＋２．０ＳＤＳを超えるならば、投与量は減量調節される。減量調節の場合には、投与量が減量調節された約４週後に、この減量調節の量がＩＧＦ−Ｉレベルを正常範囲に減少させるために十分であったかどうかを決定するために、ＩＧＦ−Ｉレベルを測定する１回以上の追跡来診（予定外の安全性来診）が必要である。
【０２３１】
任意の来診には、第二の休薬来診（追加の休薬時間が必要でなければ省かれる）、並びに投与量調節に関する指示を与えるための第４，７、および１０週および第２，４および８月における戻り来診（投与量調節が不溶であれば、または患者は電話で指示を受ける方が具合
が良ければ省かれる）が含まれる。
【０２３２】
コア相および延長相の両方の間に、ＩＧＦ−Ｉ、インスリン様成長因子結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）、グルコースホメオスタシス測定、ホルモン（甲状腺、副腎、生殖腺）測定、リポタンパク質（ａ）を含む脂質、ルーチンの安全性実験室測定および理学的検査、バイタルサイン、および有害事象の収集が行われる。
【０２３３】
予備研究および第１２週の治療の後に、糖質コルチコイド置換されておらず且つＧＨでの治療の間に副腎不全を発症するリスクがある視床下部−脳下垂体損傷の患者での視床下部−脳下垂体―副腎軸を評価するために、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）試験が行われる。研究者により新規アドレナリン減少症の発症が疑われるならば、この試験は、当該研究途上の何れの時点でも行われる。
【０２３４】
全ての予定された来診を完了した患者は、最終来診（来診１７）において行われる最終処置および評価を受ける。研究完了前に当該研究から離脱した患者は、彼らの早期終結来診において、最終来診（来診１７）の処置および評価を受ける。加えて、もし患者が第１２週より前に当該研究を早期終了したときは、注射体験優先アンケートが完結される。
【０２３５】
この研究の計画表は図１に示されている。
【０２３６】
＜ランダム化および盲検化＞
これはオープンラベル研究であり、盲検ではない。患者は、４：１の比率で合成物１またはゲノトロピン（商標）での治療を受けるように、ランダムに割り当てられる。研究者も患者も、彼らが受けるＧＨ置換治療の種類および投与量については知らされない。調節投与量を選ぶために、ＩＧＦ−Ｉ中央閲覧者は各個体について、現在のＩＧＦ−Ｉレベルおよび予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲、現在の研究薬物投与量、有害事象プロファイルおよび病歴にアクセスする。スクリーニング／休薬期間が完了したときに、患者が参入基準の全てに合致し、また排除基準の何れにも合致しなければ、患者にはランダム化コードが割り当てられ、資格を持ったランダム化サービスプロバイダーおよびＩＲＴの使用を介して治療群に割り当てられる。
【０２３７】
患者は、彼らが休薬期間前に受けていた１日ｒｈＧＨ投与量によって、≦０．５ｍｇ／日または＞０．５ｍｇ／日に基づき層別化される。このシステムは、治療群の全体に亘るてバランスを保証するために使用される。
【０２３８】
＜患者の参加の持続期間＞
この研究は、４週間の以下のスクリーニング期間、４週間の休薬期間（必要であれば、続いて４週間の休薬期間が追加される）、１２週のオープンラベル治療期間（投与量を見出すためのコア相）、５２週のオープンラベル延長相、および最終来診後２週間までの電話追跡からなっている。総研究期間は７８週以下であり、治療期間は６４週である。
【０２３９】
患者は、コア相を完結するために少なくとも１２週、全体の研究を完結するためには６４週の間、この研究に参加する。
【０２４０】
＜停止規則および中断基準＞
患者の健康をリスクに曝すと研究者が考える如何なる有害事象も、当該研究から患者を引き揚げ、また中断するための理由である。
【０２４１】
合成物１またはゲノトロピン（商標）を受けた後に中和抗体について陽性と評価された患者は、当該研究を停止される。週に５０ｍｇの合成物１（１日＞１．８ｍｇのｒｈＧＨ）を必要とする患者については研究が停止される。
【０２４２】
患者は、如何なるとき、如何なる理由（例えば薬効の欠如、同意撤回、有害事象）であっても当該研究への参加を中断してよい。研究者および／またはスポンサーは、如何なるとき、如何なる理由（例えばプロトコル違反または逸脱、不服従、有害事象）であっても、該研究から患者を引き揚げ、または該研究を中断することができる。
【０２４３】
＜研究手順＞
各研究来診時に行われる処置が表４に示されている。当該研究の更なる詳細が下記に提供される。第３，６または９週において投与量調節が必要である場合、それはＩＧＦ−Ｉ試験結果の最大３日以内に行われる。有害事象をモニタリングすることには、局所注射部位反応をモニタリングすることが含まれる。
【表４−１】
2016508125.tif 000009
【０２４４】
【表４−２】
2016508125.tif 000010
【０２４５】
＜表４の脚注＞：
ａ．来診は、第２，４，８および１２月の最後の合成物１投与の週の第７日に行われる。
【０２４６】
ｂ．来診は、第１２月の最後の合成物１投与の週（第６４週）の第１日に行われる。合成物１の最終投与２４時間後午前６：００〜午前１０：００に血液を抜き取る。
【０２４７】
ｃ．延長相来診のための時間窓は±３日である。
【０２４８】
ｄ．仰臥位で休憩の５分後に、「見かけの」心拍および血圧測定が入手するが記録はしない。もう５分間の仰臥位での休息の後に心拍および血圧を測定し、３回記録する。各々の記録された心拍および血圧測定は、患者を仰臥位にした５分間の休憩時間によって隔てられる。
【０２４９】
ｅ．眼底検査は、スクリーニングの間および頭蓋内圧増大の徴候および症状により臨床的に指示されたときに、研究者または眼科医によって行われるべきである。
【０２５０】
ｆ．仰臥位で休憩した５分後に開始して、５分間隔で１２リードのＥＣＧを入手する。
【０２５１】
ｇ．妊娠能力のある女性では、これらの時点で採取された尿サンプルについて妊娠試験が行われる。
【０２５２】
ｈ．閉経後または子宮摘出後の女性は除く。
【０２５３】
ｉ．患者は、試験のための採血前に少なくとも８時間は絶食すべきである。
【０２５４】
ｊ．来診時に、８時間空腹時血糖値を入手する。
【０２５５】
ｋ．ＩＧＦ-Ｉは、最後の１日ｒｈＧＨの投与の１２〜２４時間後に抜き取る。
【０２５６】
ｌ．午前６：００〜１０：００の間で且つ投与の前に、ＩＧＦ１およびＩＧＦＢＰ−３採血を行う。
【０２５７】
ｍ．ＰＤサンプルおよび免疫原性サンプルは、先のゲノトロピン（商標）投与後の少なくとも２４時間後（就寝時から起床時の投与に切り替わる患者では約３６時間後であってよいであろう）で且つ次のゲノトロピン投与の直前の、午前６：００〜１０：００の間に採取される。
【０２５８】
ｎ．ＰＫ／ＰＤは、先の合成物１投与後の２４時間（第１日）、４８時間（第２日）、７２時間（第３日）および９６時間（第４日）の午前６：００〜１０：００の間に採取すべきである。
【０２５９】
ｏ．ＭＲＩ／ＣＴは、ベースライン（来診３）の前３月以内に得られるときは、「１」を含むことが許容され得る。その時点からＭＲＩ／ＣＴ結果が入手できなければ、ＭＲＩ／ＣＴは、その結果をベースライン来診の前に入手できるように予定される。
【０２６０】
ｐ．ＭＲＩ／ＣＴは、来診１７の１週前の間または１週後の間の如何なる時点で入手してもよい。
【０２６１】
ｑ．ＰＫ／ＰＤおよび免疫原性サンプルは、先の合成物１投与後の少なくとも１６８時間後（就寝時から起床時の投与に切り替わる患者では約１５６時間後であってよいであろう）で且つ次の合成物１投与の直前の、午前６：００〜１０：００の間に採取される。
【０２６２】
ｒ．患者は、ＩＧＦ-Ｉ結果が利用可能なときに連絡を受け、休薬期間を開始し且つ研究のコア相に参加する資格に関して、また次の投与量が同じままか或いは調節が必要かどうかを知らされる。
【０２６３】
ｓ．ＰＫ血液サンプルを、先のゲノトロピン（商標）投与の少なくとも２４（±４）時間後で且つ次のゲノトロピン（商標）投与の直前の、午前６：００〜１０：００の間に採取される。
【０２６４】
ｔ．来診２で採取されたこのＰＫサンプルはゲノトロピン（商標）のためだけのものではない；それは休薬期間前に患者によって摂取された何れかのｒｈＧＨのためである。
【０２６５】
ｕ．投与がＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦＢＰ−３の血液採取後に与えられることを確実にする。
【０２６６】
ｖ．インフォームドコンセント前の３月以内に行われるならば、疾患特異的評価を本研究で使用してよい。ＡＣＴＨ刺激試験がスクリーニングの３月以内に行われないならば、それは副腎不全を発症するリスクのある患者で視床下部―脳下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸を評価するために行われる。患者が副腎機能低下症のリスクにあることを研究者が疑うならば、ＡＣＴＨ刺激試験は、当該研究の何れの時点においても行われるべきである。
【０２６７】
ｗ．注射の遵守のために使用される患者日誌、および服薬遵守検討のために使用される現場日誌について、５．１．１章を参照されたい。
【０２６８】
ｘ．服薬遵守パーセントの計算は、来診５，１２，１３，１４，１５，１７において行われる。
【０２６９】
ｙ．患者が第１２週より前に研究を中止するならば、患者の注射経験好み優先度アンケートが行われなければならないが、患者は第１２週後に研究から離脱するならば、患者の注射経験好み優先度アンケートは行われる必要はない。
【０２７０】
＜スクリーニングおよび登録のための手順（来診１）＞
スクリーニング手順を含む何れか他の研究関連手続きが始まるよりも前に、署名および日付を記入したインフォームドコンセント書式が入手される。入手可能であれば、ルーチンの医療ケアの一部として得られ、且つスクリーニング期間の間に行われる評価がプロトコル特異的評価の代わりに使用される。疾患特異的評価、即ち、インフォームドコンセントの前の３月の時間フレーム内で行われるＡＣＴＨ刺激試験、空腹時血糖値、ヘモグロビンＡｌｃ、コルチゾル、甲状腺機能検査が、この研究のために用いられてよい。この情報の可能な使用に対する患者の承認および同意は、インフォームドコンセントを与えることによって行われる。
【０２７１】
ｒｈＧＨおよび置換ホルモンのレベルが中央研究室の正常範囲内にあり、且つ患者が他の資格要件に合致するならば、彼らはそのｒｈＧＨ治療を中断し、４週間の休薬期間を開始するように勧められる。
【０２７２】
ｒｈＧＨレベルが中央研究室の正常範囲内にあれば、患者のスクリーニングは失敗である。しかし、これらの患者はスクリーニングの間の期間に亘って安定であるｒｈＨＧの調節された投与量について、３ケ月の再スクリーニングのために復帰してよい。
【０２７３】
ｒｈＧＨレベルが中央研究室の正常範囲内にあり、且つ他の置換ホルモンンが中央研究室の正常範囲内になければ、３ケ月後に、置換療法の調節された投与量の安定化のために再スクリーニングが許される。投与量当量糖質コルチコイド製剤における変化を必要とせず、またスクリーニング期間の間の休憩時のコルチゾルレベルが中央研究室の正常範囲内にある患者については、再スクリーニングは必要とされない。
【０２７４】
スクリーニング来診（来診１）は、ベースライン来診前の９週以内に行われる。加えて、来診１において、患者は全ての研究規制および遵守性要件を告知される。
【０２７５】
＜研究薬物治療前の手順＞
・来診２のための手順
来診２において、ｒｈＧＨのＰＫサンプリングは休薬期間の前に患者が摂取した何れかのｒｈＧＨのものである。
【０２７６】
もし免疫原性試験が陽性であれば、患者は研究登録のための適性を有しておらず、従って解任される。
【０２７７】
・来診２のための手順・反復（必要であれば）
ＩＧＦ-Ｉレベル減少がプロトコル基準に合致しなければ、その患者は研究登録の資格を有しておらず、従って解任される。
【０２７８】
＜研究薬物治療の間の手順＞
・ベースライン来診の際（来診３、第０日）に行われる手順
来診１の全ての算入基準に合致するが排除基準および休薬（来診２または２反復）には全く合致しない患者は、ベースライン評価のための来診３へと継続する。
【０２７９】
研究基準検討の後で研究薬物の調合の前に、患者は治療アームの一つへとランダム化される。
【０２８０】
ベースライン来診の終了時に研究登録基準に合致せず、研究に登録されない患者は、再度スクリーニングのためには考慮されない。
【０２８１】
参加基準に継続して合致する患者は、研究に登録され、研究薬物が処方される
・オープンラベル延長相［第１３〜６４週（来診１３〜１７）］
得られたＩＧＦ−Ｉの結果に基づき、来診１３，１４および１５に続いて投与量調節が行われる。
【０２８２】
＜追跡＞
患者は、安全性追跡のために、研究薬物の最終投与の３週後（研究終了の２週後）に電話で連絡を受ける。
【０２８３】
＜予定外の来診＞
研究の間、安全性または他の何らかの理由での予定外の来診は何時なされてもよい。
【０２８４】
＜研究薬物治療の後の手順＞
少なくとも１２週の治療および来診１２の手順および評価について、プロトコルに従ってこの研究に参加する患者は該研究のコア相を完了したと看做される。患者は、この研究を完結させるために、５２週の延長相治療期間に残る。早期にこの研究から離脱する患者については、患者が研究薬物を受ける最終日またはその後できるだけ早くに最終評価が行われ、また中止（最終来診）の２週後に追跡来診（または電話呼び出し）が行われる。最後の研究薬物投与を行った後１６８時間以内に最終来診をしない患者については、薬効評価は行われない。有害事象または臨床的に有意に異常な実験室試験結果（研究者が解釈する）が継続している患者は、モニターされる。
【０２８５】
患者が治療期間の間に研究から離脱するときは、その理由が決定され、患者のＣＲＦに記録される。承諾を撤回する患者については、その理由を決定するために全ての試みを行う。
【０２８６】
［患者の選別および撤回］
＜患者の算入基準＞
患者は、以下の全ての基準に合致するときに、当該研究の中に算入される：
ａ．患者は書面でインフォームドコンセントを提出し、またインフォームドコンセントを読み、該研究について研究者と議論した後に研究プロトコルに従うことに同意する。
【０２８７】
ｂ．２３歳〜６５歳の男性および女性は、成人ＧＨＤ、視床下部−脳下垂体疾患による成人発症（ＡＯ）ＧＨＤ、または突発性もしくは視床下部−脳下垂体疾患もしくは遺伝的原因による小児期発症（ＣＯ）ＧＨＤの確認された診断を有していなければならない。
【０２８８】
ｃ．ＧＨ欠乏症の診断は、診断時において有効な、容認されたガイダンス（例えばHo 2007; AACE Clinical Practice Guidelines 2009; Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, Molitch et.al. 2006 and 2011）により特定された文献（医学的記録）に記載の診断試験によって確認されなければならない
ｄ．患者は、該患者のＩＧＦ-Ｉレベルが休薬期間の前のスクリーニング時に正常であるように、スクリーニング前の少なくとも３ケ月間は安定な１日ｒｈＧＨ投与量で治療されているべきである（スクリーニング前の３月の期間、その投与量で少なくとも一つの正常なＩＧＦ-Ｉ・ＳＤＳレベルが実証される）。（注：スクリーニング前３月の間に得られた−２．０ないし＋２．０・ＳＤＳの範囲にある記録されたＩＧＦ-Ｉ・ＳＤＳが、安定なｒｈＧＨ投与量の証拠を支持するために必要とされる）。
【０２８９】
ｅ．ｒｈＧＨ治療の際に正常なＩＧＦ-Ｉレベル（先の算入基準ｄの通り）を示す患者は、ｒｈＧＨの中断後および４〜８週間の休薬期間の完了後に、０のＳＤＳ以下で且つ少なくとも１のＳＤＳだけ減少したＩＧＦ-Ｉレベルを示さなければならない。
【０２９０】
ｆ．置換ホルモンン（例えば副腎、甲状腺、生殖腺）の安定で十分な投与量が、研究への登録前に少なくとも３月間維持されていなければならない。
【０２９１】
ｇ．エストロゲン摂取（閉経後ホルモン置換療法または経口避妊薬）をしている女性は、この研究の全体を通して、それらの同じ投与量および治療の経路を維持しなければならない。
【０２９２】
ｈ．患者のＢＭＩは、１９〜３５ｋｇ／ｍ２でなければならない。
【０２９３】
ｉ．患者は、一般に良好な健康状態にあり、且つ彼らの医師の治療を受けていなければならず、また彼らの国で許容される健康ケアガイダンスによって指令されるように、悪性腫瘍について適切にスクリーニングされなければならない。
【０２９４】
ｊ．患者は、当該研究に参加することの要件および危険を理解する能力を有していなければならない。
【０２９５】
ｋ．妊娠能力のある女性（不妊手術しておらず、または閉経後２年でない）は、医学的に許容される避妊を使用しなければならず、本研究の継続期間および本研究に参加した後３０日間はこの方法の使用を継続するこちに同意しなければならない。許容可能な避妊方法には、禁欲、殺精子剤を伴ったバリア法（コンドームまたはペッサリー）、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、バリア法と組み合わせた患者の輸精管切除（術）、又はバリア法と組み合わせたステロイド避妊薬（経口、経皮、インプラント、注射）が含まれる。
【０２９６】
或いは、以下の基準の全てを満たす患者が研究に含められる：
ａ．患者は書面でインフォームドコンセントを提出し、またインフォームドコンセントを読み、該研究について研究者と議論した後に研究プロトコルに従うことに同意する。
【０２９７】
ｂ．２３歳〜７０歳の男性および女性は、成人ＧＨＤ、視床下部−脳下垂体疾患による成人発症（ＡＯ）ＧＨＤ、または突発性もしくは視床下部−脳下垂体疾患もしくは遺伝的原因による小児期発症（ＣＯ）ＧＨＤの確認された診断を有していなければならない。
【０２９８】
ｃ．ＧＨ欠乏症の診断は、診断時において有効な、容認されたガイダンス（例えばHo 2007; AACE Clinical Practice Guidelines 2009; Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, Molitch et.al. 2006 and 2011）により特定された文献（医学的記録）に記載の診断試験によって確認されなければならない
ｄ．患者は、スクリーニング前の少なくとも３ケ月間は安定な１日ｒｈＧＨ投与量で治療されされなければならない。安定な投与量の証拠を支持するものとして、患者は、該研究のための何れかのスクリーニング来診の前の、最近の正規ＩＧＦ-Ｉモニタリング来診時に行われた地域実験室の正常な参照範囲内の結果をもったＩＧＦ-Ｉを有するべきである。患者がスクリーニング来診の３月以内の実験室結果をもたないならば、当該スクリーニング来診値が使用される。該スクリーニング来診時に、患者は中央実験室の−１．５〜プラス２．０以内のＳＤＳを備えたＩＧＦ-Ｉを有していなければならない。
【０２９９】
ｅ．ｒｈＧＨ治療の際に正常なＩＧＦ-Ｉレベル（先の算入基準ｄの通り）を示す患者は、ｒｈＧＨの中断後および４〜８週間の休薬期間の完了後に、０のＳＤＳ以下で且つ少なくとも１のＳＤＳだけ減少したＩＧＦ-Ｉレベルを示さなければならない。
【０３００】
ｆ．置換ホルモンン（例えば副腎、甲状腺、生殖腺）の安定で十分な投与量が、研究への登録前に少なくとも３月間維持されていなければならず、またスクリーニング時には中央実験室正常範囲内のホルモンレベル（Ｔ４コルチゾルなし）を生じなければならない。
【０３０１】
ｇ．エストロゲン摂取（閉経後ホルモン置換療法または経口避妊薬）をしている女性は、この研究の全体を通して、それらの同じ投与量および治療の経路を維持しなければならない。
【０３０２】
ｈ．患者のＢＭＩは、１９〜３５ｋｇ／ｍ２でなければならない。
【０３０３】
ｉ．患者は、一般に良好な健康状態にあり、且つ彼らの医師の治療を受けていなければならず、また彼らの国で許容される健康ケアガイダンスによって指令されるように、悪性腫瘍について適切にスクリーニングされなければならない。
【０３０４】
ｊ．患者は、当該研究に参加することの要件および危険を理解する能力を有していなければならない。
【０３０５】
ｋ．妊娠能力のある女性（不妊手術しておらず、または閉経後２年でない）は、医学的に許容される避妊を使用しなければならず、本研究の継続期間および本研究に参加した後３０日間はこの方法の使用を継続するこちに同意しなければならない。許容可能な避妊方法には、禁欲、殺精子剤を伴ったバリア法（コンドームまたはペッサリー）、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、バリア法と組み合わせたパートナーの輸精管切除（術）、又はバリア法と組み合わせたステロイド避妊薬（経口、経皮、インプラント、注射）が含まれる。患者は、男性であれば不妊手術を受け、または、子孫を作る能力がるのなら、現在は承認された出産制限方法を用いており、またこの研究の継続期間（および精子形成に対する可能な影響のために、研究薬物の最後の投与量を摂取した後９０日間）は、この方法の使用を継続する。許容可能な避妊の方法には次のものが含まれる：殺精子剤を含む二重バリア法（コンドームまたはペッサリー）、女性パートナーのステロイド避妊薬の使用（経口経皮）、女性パートナーのＩＵＤの使用、または女性パートナーが不妊手術を受けているか、または閉経後２年であれば、
ｌ．以前に脳下垂体腫瘍を治療された患者は、少なくとも過去に腫瘍が進行していないことの証拠を有していなけれ場ならない。証拠は、少なくとも１２月早くに行われた以前のＭＲＩ／ＣＴに比較した、ベースライン（来診３）前３月以内に得られたＭＲＩ／ＣＴによって確証される。
【０３０６】
＜患者の排除基準＞：
患者は、以下の基準の１以上に合致するならば、この研究への参加から排除される：
ａ．当該研究の結果を混乱させ、または研究者が決定した過度なリスクに患者を曝す活動性疾患または慢性疾患の病歴または臨床的証拠を有する患者。
【０３０７】
ｂ．既知の活性な悪性腫瘍をもった患者。
【０３０８】
ｃ．ＧＨＤを生じる頭蓋内腫瘍以外の悪性腫瘍の病歴をもった患者（外科的に治癒した基底細胞または６月の寛解を伴った皮膚の扁平上皮細胞癌を除く）。
【０３０９】
ｄ．第０日（ベースライン、来診３）の登録の１２月以内に、脳下垂体アデノーマまたは他の脳内腫瘍の証拠を有する患者。
【０３１０】
ｅ．第０日（ベースライン、来診３）である登録より前の１２月以内に、腫瘍安定性を立証する磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）データを持たない患者。
【０３１１】
ｆ．プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群、未治療の副腎不全、過去５年以内の活性な末端肥大症、または過去１年以内の活性なクッシング症候群の存在。
【０３１２】
ｇ．重篤なアレルギーまたはアナフラキシー反応の既知の病歴をもった患者
ｈ．ｒｈＧＨ、ＨＳＡ、酵母由来産物または製剤の何れか他の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症をもった患者。
【０３１３】
ｉ．休薬期間の後にｈＧＨに対する抗体を有する患者。
【０３１４】
ｊ．ベースライン来診時に、５０ｍｇ／週過剰の研究薬物（合成物１）、または１．８ｍｇ／日過剰のゲノトロピンの投与を必要とする患者。
【０３１５】
ｋ．スクリーニングの前の注記した時間において、またはスクリーニングと最初の投与日の間において、以下の条件のうちの一つを有する患者：６月以内の大きな外傷または手術；全身の抗生物質治療を要する４週以内の急性感染症；６月以内の何らかの急性で重篤な病気。
【０３１６】
ｌ．スクリーニングの間に研究者または眼科医によって行われた限定検査試験に基づく、ＧＨ治療を伴う立証された頭蓋内圧増大（ＣＩＰ）の病歴または鬱血乳頭を含む増大したＩＣＰの徴候を有する患者。
【０３１７】
ｍ．スクリーニングの３月以内に、新規な化学的／生物学的な物質を用いたもう一つの臨床試験に参加している患者。
【０３１８】
ｎ．研究者により決定された臨床的に有意な異常心電図を有する患者。
【０３１９】
ｏ．（治療された）収縮期血圧が９０〜１３９ｍｍＨｇの範囲外または（治療された）拡張期血圧が４５〜８９の範囲外である患者。
【０３２０】
ｐ．スクリーニング時またはベースライン時において異常なレベル［正常（ＵＬＮ）の上限×２よりも大きい］のアラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、γグルタミル・トランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）または総ビリルビンをもった患者
ｑ．スクリーニング時において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型および２型についての既知の病歴または確認された陽性の試験結果を備えた患者。
【０３２１】
ｒ．スクリーニング時において、Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）について既知の病歴または確認された陽性の試験結果を備えた患者。
【０３２２】
ｓ．減量剤または食欲抑制剤を使用している患者。
【０３２３】
ｔ．持続性または再発性の片頭痛、浮腫、関節痛（骨関節炎によるものではない）、筋肉痛、手根管症候群、知覚異常、または他の神経圧迫症状を伴う患者。
【０３２４】
ｕ．糖尿病の診断を伴う患者または空腹時血糖値障害（１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ両端を含む）を伴う患者。
【０３２５】
ｖ．スクリーニング時に妊娠または授乳している患者、または研究期間の間にその予定がある患者。
【０３２６】
ｗ．ホルモン欠乏症の患者のための治療として使用される生理学的維持用量を除き、同化ステロイドまたは糖質ステロイドを使用する患者。低い投与量の糖質コルチコイド製剤の限定的な使用が許容される（例えば皮膚クリーム、点眼薬）。吸入型ブデノシドは、毎月４００μｇ／日で３日間を越えない消費（合計１２００μｇ／月）の吸入型ブデノシドまたは等量の他の糖質コルチコイドが許される。
【０３２７】
ｘ．増殖性網膜症、または重篤な非増殖性網膜症の患者。
【０３２８】
ｙ．皮膚科医により評価され且つ非悪性であると確認されていない限り、悪性に見える皮膚病変を有する患者。
【０３２９】
ｚ．アルコール依存症の病歴、または薬物／化学薬品乱用の病歴もしくは証拠のある患者。
【０３３０】
ａａ．研究要件に対する遵守性に影響し得る精神的状態の患者。
【０３３１】
或いは、下記の基準の１以上に合致するならば、患者はこの研究に参加することから排除される。
【０３３２】
ａ．当該研究の結果を混乱させ、または研究者が決定した過度なリスクに患者を曝す活動性疾患または慢性疾患の病歴または臨床的証拠を有する患者。
【０３３３】
ｂ．既知の活性な悪性腫瘍をもった患者。
【０３３４】
ｃ．ＧＨＤを生じる頭蓋内腫瘍以外の悪性腫瘍の病歴をもった患者（外科的に治癒した基底細胞癌、または記録された６月の寛解を伴う皮膚の扁平上皮細胞癌を除く）。
【０３３５】
ｄ．ベースライン（来診３）の１２月以内に、脳下垂体アデノーマまたは他の脳内腫瘍の証拠を有する患者。
【０３３６】
ｅ．プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群、未治療の副腎不全、過去５年以内の活性な末端肥大症、または過去１年以内の活性なクッシング症候群の存在。
【０３３７】
ｆ．重篤なアレルギーまたはアナフラキシー反応の既知の病歴をもった患者
ｇ．ｒｈＧＨ、ＨＳＡ、酵母由来産物または製剤の何れか他の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症をもった患者。
【０３３８】
ｈ．休薬期間の後にｈＧＨに対する抗体を有する患者。
【０３３９】
ｉ．ベースライン来診時に、５０ｍｇ／週過剰の研究薬物（合成物１）、または１．８ｍｇ／日過剰のゲノトロピンの投与を必要とする患者。
【０３４０】
ｊ．スクリーニングの前の注記した時間において、またはスクリーニングと最初の投与日の間において、以下の条件のうちの一つを有する患者：６月以内の大きな外傷または手術；全身の抗生物質治療を要する４週以内の急性感染症；６月以内の何らかの急性で重篤な病気。
【０３４１】
ｋ．スクリーニングの間に研究者または眼科医によって行われた限定検査試験に基づく、ＧＨ治療を伴う立証された頭蓋内圧増大（ＣＩＰ）の病歴または鬱血乳頭を含む増大したＩＣＰの徴候を有する患者。
【０３４２】
ｌ．スクリーニングの３月以内に、新規な化学的／生物学的な物質を用いたもう一つの臨床試験に参加している患者。
【０３４３】
ｍ．研究者により決定された臨床的に有意な異常心電図を有する患者。
【０３４４】
ｎ．未治療または不十分に制御された高血圧の患者、およびステージ２行為血圧の患者［ＳＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ、および／または ＤＢＰ＞＝１００（ＪＮＣ，２００４において定義された通り）］。
【０３４５】
ｏ．スクリーニング時またはベースライン時において異常なレベル［正常（ＵＬＮ）の上限×２よりも大きい］のアラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、γグルタミル・トランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）または総ビリルビンをもった患者
ｐ．スクリーニング時において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型および２型についての既知の病歴または確認された陽性の試験結果を備えた患者。
【０３４６】
ｑ．既知のＢ型肝炎またはＣ型肝炎感染を有する患者。
【０３４７】
ｒ．減量剤または食欲抑制剤を使用している患者。
【０３４８】
ｓ．研究者により評価された持続性または再発性の片頭痛、臨床的に重要な浮腫、手根管症候群、知覚異常、または他の神経圧迫症状を伴う患者。
【０３４９】
ｔ．米国糖尿病協会声明（ADA, 201321）に定義された既知の糖尿病または前糖尿病（空腹時血糖障害）の診断を伴う患者。
【０３５０】
ｕ．スクリーニング時に妊娠または授乳している患者、または研究期間の間にその予定がある患者。
【０３５１】
ｖ．ホルモン欠乏症の患者のための治療として使用される生理学的維持用量を除き、同化ステロイドまたは糖質ステロイドを使用する患者。低い投与量の糖質コルチコイド製剤の限定的な使用が許容される（例えば皮膚クリーム、点眼薬）。吸入型ブデノシドは、毎月４００μｇ／日で３日間を越えない消費（合計１２００μｇ／月）が許される。
【０３５２】
ｗ．皮膚科医により評価され且つ非悪性であると確認されていない限り、悪性に見える皮膚病変を有する患者。
【０３５３】
ｘ．患者が耽溺症から少なくとも１０年間回復していない限り、アルコール依存症の病歴、または薬物／化学薬品乱用の病歴もしくは証拠のある患者。回復は、個体が禁断および改善された健康、好調および生活の質を達成したことが研究者によって確認されたときに定義される。
【０３５４】
ｙ．研究要件に対する遵守性に影響し得る精神的状態の患者。
【０３５５】
［患者の治療］
＊投与される研究薬物
＜合成物１投与＞
合成物１の投与量レベルは、製剤緩衝液中の週１回の皮下（ｓｃ）注射として５０ｍｇ以下である。２５ｍｇ以下の投与量については、１．１ｍＬの注射用滅菌水（ＷＦＩ）で再構成される合成物１の２５ｍｇ瓶が、ｓｃ注射のための濃度２５ｍｇ／ｍＬで入手可能である。１．１ｍＬのＷＦＩで再構成される合成物１の５０ｍｇ瓶が、２５ｍｇ〜５０ｍｇの投与量のために５０ｍｇ／ｍＬの濃度で入手可能である。５０ｍｇ過剰の投与量は滴定のためには許容されず、５０ｍｇ過剰の合成物１滴定投与量を必要とする個体については早期終結を生じる。ＧＨＤの成人に与えられるｒｈＧＨ置換投与量は１ｍｇ／日の過剰（約２８ｍｇ／週の合成物）ではあり得ないから、１．８ｍｇ／日と高いｒｈＧＨ投与量が必要とされることは稀である。
【０３５６】
出発投与量の容積が計算され、ｓｃ注射のための２５ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬ瓶から１．０ｍＬ以下の容積が抜き取られる。
【０３５７】
或いは、１８．７５ｍｇ以下の投与量については２５ｍｇ／ｍＬ濃度の合成物１の瓶が使用され、また１８．７６ｍｇ〜５０ｍｇの投与量については、ｓｃ注射のための容積が０．７５ｍＬ以下であるように５０ｍｇ／ｍＬ濃度の合成物１の瓶が使用される。
【０３５８】
患者は、合成物１の必要な投与量を調製し、該投与量を皮下注射する方法を指示および訓練される。診療所来診日を除き、患者は自己責任で合成物１を腹部または大腿に注射毎に場所を代えて注射する。
【０３５９】
滴定のために投与量調節を必要とする患者は、指示および注射のための正しい容積を抜き取る訓練のために現場に戻るオプションを有する。これらの来診は第４，７，１０および１３週に、また第３、５および９月の第１週に行われる。
【０３６０】
患者は、診療所来診の日を除き、週１回６：〜１０：００ＡＭの間に、彼らの特定された合成物１の投与量を注射し、この投与量が資格のあるスタッフによって腕に注射されるときは、現場スタッフによって計画された作業の後に行われる。（注：６：００〜１０：００ＡＭの時間枠を超える２時間窓は、絶対に必要とされるときにのみ許容される）。
【０３６１】
就寝時に注射することを好む患者はそのようにしてよい；しかし、６：００〜１０：００ＡＭの間の投与が好ましい時間であり、第１１，１２および６４週の間および診療所来診の全ての日に必要とされる時間である。従って、全ての診療所来診について、およびだい１１，１２，６３および６４週の間は、週１回の就寝時注射がその日の朝に与えられる注射で置き換えられる（合成物１の先の投与後約１５６時間）。診療所の日には、注射は資格のある現場スタッフメンバーによって腕に与えられる；診療所の日でないときは、患者は自己責任で合成物１を腹部または大腿に場所を交代させながら注射する。週１回の就寝時投与の再開は、先の合成物１注射後第７日の夜に行われる。
【０３６２】
合成物１は、再構成用の瓶として研究者に供給される。次の来診間隔のための投薬をカバーするために、十分な薬剤がランダム化された治療期間の間に分配される。
【０３６３】
研究薬物は、優良製造所基準（ＧＭＰ）ガイドラインに従って包装され、家庭で投与されるべき患者に与えられる。研究薬物の暴露が測定され、研究薬物投与に対する服薬遵守は注射の日付および時間、中止された容積および予測投与量、並びに注射の部位を含む患者日誌によってモニターされる。各患者についての現場日誌は、患者に配布された瓶／シリンジの日付および数、患者によって返却された返却の日付、使用済みおよび未使用の瓶／シリンジの数が含まれる。
【０３６４】
＜ゲノトロピン（商標）参照療法の投与＞
ゲノトロピン（商標）は内部参照であり、その結果、異常な研究結果の場合には、ｒｈＧＨアームは既知の標準として働く。ゲノトロピン（商標）は、充分に確立された安全性および薬効プロファイルをもった毎日のｒｈＧＨ療法として投与されるのが便利である。米国および日本において、ゲノトロピン（商標）は市場を支配しており、またヨーロッパでは三番目の大きな市場占有率を有している。
【０３６５】
ゲノトロピン（商標）の初期投与量は、休薬期間前の使用における以前の１日ｒｈＧＨ投与量に基づいている。上方調節および下方調節は、合成物１について記載したのと同じ時点で且つ同じアルゴリズムに従って、ゲノトロピン（商標）の現在の投与量が０．５ｍｇ／日よりも大きければ０．２ｍｇ／日のゲノトロピン（商標）を用いて、またはゲノトロピン（商標）の現在の投与量が０．５ｍｇ／日以下であれば０．１ｍｇ／日を用いて行われる。
【０３６６】
患者は、診療所来診の日を除き、彼らの特定されたゲノトロピン（商標）投与量を毎日６：００〜１０：００ＡＭの間に一度に注射し、前記来診の日には現場スタッフにより計画された作業が行われた後、資格をもった現場スタッフメンバーにより前記投与量が腕に注射される。（注：６：００〜１０：００ＡＭの時間枠を超えるを２時間窓は、絶対に必要とされるときにのみ許容される）。
【０３６７】
就寝時に注射する方を好む患者は、そのようにしてよい；しかし、６：００〜１０：００ＡＭの投与の方が好ましい時間であり、第１１，１２，６３および６４週の間および診療所来診の全ての日において要求される時間である。従って、診療所来診の前日の夜および第１１，１２，６３および６４週の間では、就寝時の１日ゲノトロピン（商標）注射は次の日の朝（先のゲノトロピン投与の約３６時間後）の注射に置き換えられる。診療所来院の日には、この注射は資格のある現場スタッフメンバーによって患者の腕に与えられる。他の日（診療所に行かない日）には、自己責任で合成物１を腹部または大腿に場所を交代させながら注射する。毎日の就寝時投与の再開は、先の朝注射の次の日の夜に行われる。ゲノトロピン（露出）および投与の服薬遵守は、合成物１について上述したようにしてモニターされる。
【０３６８】
＜過去および同時併用の療法または投薬＞
スクリーニング前の２週間以内に、および本研究の終了までに患者が受けた何等かの過去または同時併用の療法または投薬［市販（ＯＴＣ３）薬、並びにハーブおよび／または栄養サプリメント］、または処置（手術を含む）は、ＣＲＦ上に指示される。一般名または商品名、適応症および用法が記録される。患者は、同時併用薬を各来診のときに研究者に報告する。使用の理由、投与量、使用の期間、および症状回復における成功が、研究の全体を通して記録される。
【０３６９】
以下の薬物療法は、この研究の間は許されない：
・脳下垂体ホルモン欠乏症の患者のための生理学的維持用量を除く、同化ステロイドまたは副腎皮質ステロイド（なお、低投与量の糖質コルチコイド製剤は、皮膚科または眼科治療のための限定された量で使用されてよく、またブデノシド（budenoside）は４００μｇ／日で３日間−合計１２００μｇ／月を越えない月間消費量で、呼吸器治療のために使用されてよい）。
【０３７０】
・常習ベースで使用される麻薬鎮痛剤
・減量剤、または食欲抑制剤
・何れか他のタイプの成長ホルモン製品
合成物１または１日量のＧＨが、ＣＹＰ４５０肝臓酵素により代謝されることが知られている他の薬物と組み合わせて投与されるときには、潜在的ＤＤＩが存在し、適切な注意を働かせるべきである。
【０３７１】
スクリーニング来診後の各診療所来診時に、研究者は患者に対して、市販（ＯＴＣ）の医薬並びにハーブおよび／または栄養サプリメントを含む何れかの投与薬剤（研究薬物以外）を先の来診後に摂取したか否かを質問する。研究者はまた、エストロゲン使用の女性が同じ用量および経路を維持し続けることを確認する。
【０３７２】
＜患者の服薬遵守をモニターする手順＞
投与計画に対する服薬遵守は、使用済および未使用の返却された研究瓶の説明責任を実行させることにより決定される。未使用の瓶および紛失した瓶の数が、現場の人間によってｅＣＲＦに記録される。服薬遵守パーセントは、使用済み瓶の数を使用されたと予測される瓶の合計数で除し、それに１００を乗じた数として計算される。この研究の来診５，１２，１３，１４，１５および１７に測定した服薬遵守が７０％未満の患者は、遵守性がないと看做される。
【０３７３】
＜安全性の評価＞
この研究において、安全性は、以下を評価することにより資格のある研究スタッフによって評価される：報告された有害事象、臨床実験室試験の結果、バイタルサイン測定、ＥＣＧ所見、身体検査所見（体重および身長測定を含む）、同時併用薬の使用および免疫原性。臨床化学試験には、血清化学、血液学、および尿検査が含まれる。重篤な有害事象は報告されない。
【０３７４】
＜他の臨床実験室試験＞
患者の安全性を保障するために、他の臨床的実験室試験が行われる。
【０３７５】
患者は、空腹時採血を必要とする各朝来診前夜の２２００に絶食（食物または飲料を摂取しない）を開始する。患者は、脂質プロファイル、空腹時血糖のために、または臨床化学およびホルモン濃度を含む安全性実験室パネルのために、採血前に８時間以上絶食していなければならない。
【０３７６】
患者は、採決の１時間前までは非ミネラル水を取ることが許される。
【０３７７】
＜インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）＞
ＩＧＦ-Ｉレベルの測定は、次の時点で行われる：スクリーニング（来診１）；休薬期間後（来診２および必要であれば来診２反復）；ベースライン第０日（来診３）；コア相の第２１，４２および６３日（第３，６および９週の第７日（来診４，５および６）、第７７，７８，７９，８０，８１および８４日（第１２週の第０，１，２，３，４および７日）（来診７〜１２）；延長相の第２，４，８および１２月の最後の投与の週の第７日（来診１３，１４，１５および１７）；１２月の最後の投与の週の第１日（合成物１の最後の投与が与えられた２４時間後）（来診１６）。
【０３７８】
＜ＩＧＦ−Ｉ結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）＞
ＩＧＦＢＰ−３（即ち、ＩＧＦ-Ｉのための結合タンパク質）のレベルの測定は、次の時点で行われる：ベースライン第０日（来診３）；第２１，４２、および６３日（第３，６および９週の第７日（来診４，５および６）；コア相の第７７，７８，７９，８０，８１および８４日（第１２週の第０，１，２，３，４および７日）（来診７〜１２）；延長相の第２，４，８および１２月の最後の投与の週の第７日（来診１３，１４，１５および１７）；１２月の最後の投与の週の第１日（合成物１の最後の投与が与えられた２４時間後）（来診１６）。
【０３７９】
＜生殖腺ホルモンおよび脂質プロファイル＞
循環エストラジオールおよびテストステロンの濃度、並びに総コレステロール、ＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびリポタンパク質（ａ）からなる空腹時（少なくとも８時間）脂質パネルが、ベースライン第０日（来診３）および延長相の第１２月の最後の投与の週の第７日（研究の最後、来診１７）に得られた。
【０３８０】
＜副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）刺激試験＞
スクリーニング（来診１）の歳に、既に糖質コルチコイド置換療法を受けていない視床下部−脳下垂体損傷を有する患者は、短いＡＣＴＨ（２５０ｍｃｇ）刺激試験により副腎不全について試験される；この試験は第８４日（第１２週の第７日）（来診１２）に反復される。該試験はまた、疑わしい新たなアドレナリン減少症の発症について評価するために、該研究の間の他の何れかの時点でも行われる。
【０３８１】
＜置換ホルモン＞
本研究の全体に亘って、患者は適宜（強勢規則増大に従って）、置換糖質コルチコイド療法の一時的な調節が許される。他のホルモン置換療法は、研究登録前の少なくとも３月間に、その投与量で置換（十分な）を提供し且つ安定であることが証明された投与量でさなれるものでなければならない。エストロゲン療法は、本研究の全体に亘り、同じ投与量および同じ経路で維持される
＜ヒト繊毛性の性腺刺激ホルモン試験＞
ヒト繊毛性聖戦刺激ホルモン（血清β−ＨＣＧ）試験が、スクリーニング時（来診１）およびベースライン時（来診３）に、全ての女性（閉経後または子宮摘出後の女性を除く）について行われる。尿妊娠サンプルが、来診５，１２，１３，１４，１５および１７において採取される。この研究の間に妊娠するに至った如何なる患者についても、試験は中止される。
【０３８２】
＜グルコースホメオスタシス、コルチゾルおよび甲状腺機能評価＞
グルコースホメオスタシス測定（ヘモグロビンＡ１ｃ）、朝コルチゾル（６：００〜１０：００ＡＭ）、および甲状腺機能評価［総Ｔ３、遊離Ｔ４、および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）］が、次の時点において絶食状態（８時間）で得られる：スクリーニング（来診１）；ベースライン（第０日、来診３）、および割り当てられた安全性来診の時点での治療の間。安全性来診は、コア相の第４２週および第８４日（第６および１２週の第７日）（来診５および１２）の朝、および延長相の第２，４，８および１２月の終わり（当該月の最後の投与の週の第７日）（来診１３，１４，１５および１７）である。
【０３８３】
空腹時血糖値は全ての予定された来診時に測定される。これらには、スクリーニング来診および休薬期間来診、並びにコア相の間および延長相の間に予定された全ての来診（来診１〜１７）が含まれる。
【０３８４】
＜免疫原性＞
抗ＧＨ抗体試験のための血液を、第４週ＧＨ休薬期間（来診２）の後に得る。抗ＧＨ抗体が存在すれば、その患者は研究登録から排除される。抗ＧＨ抗体について陰性で、研究への参加を続ける患者は、ＡＤＡの決定のために、コア相の第２１，４２，６３および８４日（第３，６，９および１２週の第７日）（来診４，５，６および１２）および延長相の第４，８および１２月の最後の投与の週の第７日（来診１４，１５および１７）に採血される。全ての血液サンプルは、合成物注射後の第７日で次の合成物１の毎週注射の直前に、またはｒｈＧＨ注射の２４時間後で次のｒｈＧＨ毎日注射の直前に採血される。
【０３８５】
ＡＤＡ試験シーケンス開始は、サンプル採取から約１月まで行われる。合成物１またはゲノトロピン（商標）の何れで治療されたとしても、陽性が確認された中和抗体（ｎＡｂｓ）を有する患者は、何れも研究参加が早期に中止される。
【０３８６】
＜ＭＲＩ＞
脳下垂体腫瘍を以前に治療された患者において、ＭＲＩ／ＣＴが、ベースライン（来診３）の３月以内に行われ、腫瘍安定性を実証するために、少なくとも１２月前に行われた以前のＭＲＩまたはＣＴと比較される。研究の間に腫瘍の再増殖がないことを実証するために、再度のＭＲＩ／ＣＴが研究の完了時（来診１７±７日）に行われる。
【０３８７】
年間ベースでＭＲＩ／ＣＴモニタリングを予定した患者は、彼らの定期的に予定された１２月の時点で、研究者の裁量によりＭＲＩ／ＣＴを行ってもよい。
【０３８８】
＊薬物速度論および薬力学の評価
＜薬物速度論および薬力学のサンプル計画＞
合成物１のＰＫおよびＰＤマーカー、ＩＧＦ−Ｉのための血液サンプルが、ＰＫ／ＰＤ関連性評価の目的で、同時に採血される。
【０３８９】
スクリーニング来診および休薬期間来診において、ＰＤサンプルのみを採取する（合成物１のＰＫサンプルはなし）。最初の休薬期間来診（来診２）の際に、ｒｈＧＨ・ＰＫが測定される。
【０３９０】
（合成物１）のＰＫおよびＰＤのサンプルが、第０日のベースライン（最初の週１回の合成物１投与の直前）（来診３）、第２１，４２および６３日（３回目、６回目および９回目の週１回の合成物１投与の第７日）（来診４，５および６）、並びに第７７，７８，７９，８０，８１および８４日（第１２回目の週１回の合成物１投与の第０、１、２，３，４および７日）（来診７〜１２）に採取される。延長相の際、ＰＫサンプルおよびＰＤサンプルは、第２，４，８および１２月の最後の合成物１投与の週の第７日に行われる診療所来診時に採血される。ＰＫ／ＰＤサンプル八又、本研究の最後の週の第１日、即ち、合成物１の最後の投与量が与えられた２４時間後（来診１６）にも採血される。
【０３９１】
全てのＰＫおよびＰＤ血液サンプルは、毎朝ほぼ同じ時刻（６：００〜１０：００ＡＭ）に採血される。
【０３９２】
第１２週の間、第１〜４日（来診８〜１１）に、ＰＫサンプルおよびＰＤサンプルが合成物１投与の２４、４８，７２および９６時間後（±４時間）に採取される。来診３（合成物１投与の最初の日）および来診１６を除き、他の全ての来診（来診４，５，６、、７，１２，１３，１４，１５および１７）において、ＰＫおよびＰＤの差プルは先の合成物１投与の１６８時間後（±４時間）に採取される。しかし、就寝時投与から朝投与へと切り替えた患者から得た血液サンプルは、先の合成物１投与の略１５６時間（±４時間）後に採取されることに留意されたい。サンプルは、週１回の合成物１の投与日において、投与の直前に採取される。
【０３９３】
ゲノトロピン（商標）について、ＰＤサンプルは診療所来診日（来診３〜１７）の６：００〜１０：００ＡＭの間、および次の１日ゲノトロピン（商標）投与直前の１日ゲノトロピン投与の２４時間後に採取される。しかし、就寝時投与から朝投与へと切り替えた患者から得た血液サンプルは、先のゲノトロピン（商標）投与の略３６時間（±４時間）後に採取されることに留意されたい。
【０３９４】
ｒｈＧＨのＰＫサンプル（来診２）およびゲノトロピン（商標）のためのＰＫサンプルは、免疫原性のためのサンプルが採取されたのと同じ時点で採取される：４週ｒｈＧＨ休薬期間の後（らいしん２）、コア相の第３，６，９および１２週の第７日（来診４，５，６および１２）、並びに延長相の第４，８および１２月の末（来診１４，１５および１７）。全ての血液サンプルは、次の１日ゲノトロピン（商標）注射の直前の先のゲノトロピン（商標）注射の２４時間（±４時間）後、毎朝６：００〜１０：００ＡＭの略同じ時間に採血される。しかし、就寝時投与から朝投与へと切り替えた患者から得た血液サンプルは、先のゲノトロピン（商標）注射の略３６時間（±４時間）後に採取されることに留意されたい。
【０３９５】
投与およびサンプル採取の実際の時間が記録される。
【０３９６】
＜薬物速度論用血液のサンプリングおよび処理＞
合成物１及びゲノトロピン（商標）の血清レベルを決定するための血液サンプル（各々４ｍＬ）を、バキュテイナー（VACUTAINER；商標）頂部赤チューブの中に採取する。
【０３９７】
この血液サンプルを、凝固させるために室温（２０〜２５℃）で６０〜９０分維持する。或いは、該血液サンプルを凝固させるために２〜８℃で２〜３時間維持する。凝固に続き、周囲温度において、これらサンプルを１０００ｇで１０分間遠心分離する。
【０３９８】
その血清を２つのアリコットに均一に分け、２ｍＬのクライオバイアル管２本（主管およびバックアップ管）の中に移し、バイオ分析研究室へ輸送するまで、約−７０℃±２０℃において超低温フリーザの中に保存する。−７０℃のフリーザが入手できないのであれば、≦−２０℃での保存が許容可能である。研究薬物投与の実際の日付および時間、容積、注射部位、および薬物速度論のためのサンプリングの日付および時間がＣＲＦに記録される。
【０３９９】
ＰＫ血清サンプルは、メリーランド州ロックヴィルのテバ・バイオファーマシューティカルＵＳＡ（ＴＢＵ）によって、法的に有効な方法を使用して分析される。
【０４００】
サンプル採取とフリーザ中への配置の間の時間は、大凡で３時間を超えない。
【０４０１】
列記した温度は維持される。
【０４０２】
＜薬力学用血液のサンプリングおよび処理＞
ＩＧＦ−Ｉの血清レベルを決定するための血液サンプル（各々５ｍＬ）を、バキュテイナー（VACUTAINER；商標）頂部赤チューブ（ゲルなし）の中に採取する。
【０４０３】
採血された血液の量が主サンプルおよびバックアップサンプルのために十分であることを確認するために、中央研究室によって提供された指示の通りに血液サンプルを処理し、輸送する。薬力学サンプリングの実際の日付および時間をＣＲＦに記録する
＜免疫原性用血液のサンプリングおよび処理＞
免疫原性を決定するための血液サンプル（各々６ｍＬ）を、バキュテイナー（VACUTAINER；商標）頂部赤チューブの中に採取する。
【０４０４】
この血液サンプルを、凝固させるために室温（２０〜２５℃）で６０〜９０分維持する。或いは、該血液サンプルを凝固させるために２〜８℃で２〜３時間維持する。凝固に続き、周囲温度において、これらサンプルを１０００ｇで１０分間遠心分離する。
【０４０５】
その血清を２つのアリコットに均一に分け、２ｍＬのクライオバイアル管２本（主管およびバックアップ管）の中に移し、バイオ分析研究室へ輸送するまで、約−７０℃±２０℃において超低温フリーザの中に保存する。−７０℃のフリーザが入手できないのであれば、≦−２０℃での保存が許容可能である。列記した温度は維持される。
【０４０６】
研究薬物投与のための実際の日付および時間、容積、注射部位、並びに薬物速度論のためのサンプリングの日付および時間がＣＲＦに記録される。
【０４０７】
＊薬効の変数および統計
＜解析組＞
ランダム化された患者の組には、患者が何れの研究薬物を摂取するか否かに関係なく、治療群にランダムに割り当てられる全ての患者が含まれる。
【０４０８】
安全性解析組には、研究薬物の１以上の投与を受ける全ての患者が含まれる。
【０４０９】
治療意図（Intent-to-treat）（ＩＴＴ）解析組には、研究薬物の少なくとも１つの投与を受け且つ少なくとも１つのベースライン後ＩＧＦ−Ｉ評価を有するランダム化された患者の組に患者が含まれる。
【０４１０】
パープロトコル集団（ＰＰ）には、大きなプロトコル違反を経験する前に得られた、ＩＴＴ解析組からの全てのデータが含まれる。
【０４１１】
ＰＫ解析組には、少なくとも１つのＰＫ測定を有する合成物１で治療された全ての患者が含まれる。
【０４１２】
追加の解析組は、探索エンドポイント／感受性解析のために、必要に応じて定義される。
【０４１３】
ランダム化された患者の組は、別途注記しない限り、全ての治験対照集団概要のために使用される。
【０４１４】
安全性解析組は、安全性目的のために使用され、またＩＴＴおよびＰＰ解析組は薬効のために使用される。
【０４１５】
概要は、治療群によって、また解析組における全ての患者について提示される。
【０４１６】
＊薬効解析
＜主薬効解析＞
この研究のための主薬効測定は、ＩＧＦ−レベル（ｎｇ／ｍＬ）である。この主薬効の変数は、合成物１で治療された患者についての、投与前であるベースラインＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳから、第１２週の間のＩＧＦ−Ｉ・Ｃmax（ＳＤＳ単位で表す）への変化である。試験するべきゼロ仮定は、治療の前後で差異はないこと、また別の仮定は平均ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳが増大するであろうことである。この主解析は、５％の有意差レベルにおいて、適合サンプルについての両側ｔ検定を使用して行われる。
【０４１７】
ベースラインから第１２週へのＩＧＦ−・ＳＤＳの値および変化は、記述的統計学用いて、各治療アームについて要約される。
【０４１８】
＜感受性解析＞
感受性は、ウィルコクソンの符号付ランク検定（Wilcoxon signed rank test.）を使用し、主薬効解析について上述した解析を繰り返すことによって決定される。
【０４１９】
感受性はまた、ＰＰ解析組をしようして、主薬効解析について上述した解析を繰り返すことによって決定される。
【０４２０】
＊二次的薬効測定、エンドポイント、および解析
＜有効な滴定＞
合成物１で治療された患者であって、第１２週の際のＩＧＦ−Ｉのトラフレベルにより彼らの休薬期間前（スクリーニング）ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ（±０．５ＳＤＳ）へと戻り、また第１２週の際の彼らのＩＧＦ−Ｉ・Ｃmaxが２ＳＤＳ未満である患者のパーセンテージが、比率についての９５％ＣＩを用いて評価される。
【０４２１】
＜探索変数＞
・脂質プロファイル［Ｌｐ（ａ）リポタンパク質、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、コレステロール、およびトリグリセリドの濃度］が評価される；エンドポイントは、合成物１治療の６４週後における変化である。
【０４２２】
・成人患者における第１２週での合成物１投与およびエンドポイントは、患者の各部分集合（男性群、女性±エストロゲン群、年齢群）における投与量である。
【０４２３】
・ベースラインに比較した、ＢＭＩにおける経時的変化
・Ｉ６４週の治療の間、ＧＦ−Ｉレベルが経時的に正常範囲のまま残る患者の比率で示される長期薬効
・指示されたように週１回の合成物１または１日１回のゲノトロピン（商標）注射を報告する患者のパーセンテージ（患者日誌）、並びに配布された瓶と返却された使用済みおよび未使用の瓶の数（現場責任での日誌）により示される、研究薬剤を摂取することについての患者の遵守
・配布された瓶と返却された使用済みおよび未使用の瓶の数（現場責任での日誌）、並びにエンドポイントは、合成物１を摂取する患者の服薬遵守パーセントである。
【０４２４】
・ＧＨ置換療法のタイプおよび治療計画の変化の前後における患者の注射経験満足度スコア、およびエンドポイントはベースラインからの変化である。
【０４２５】
・合成物１と先のｒｈＧＨ治療の間での患者の注射経験優先度、およびエンドポイントは注射方法の選択である。
【０４２６】
・スクリーニング時（来診１）、コア相の間のベースライン時（来診３）、第８月の最後の投与後の最後の週の第７日（来診１５）、および本研究の最後の投与後第７日（来診１７）におけるＱｏＬ−ＡＧＨＤＡスケールから得られたスコアにより示される、異なるタイプおよび治療計画でのＧＨ置換投与後の健康関連の生活の質、並びにエンドポイントは、スクリーニング（来診１）から毎日ｒｈＧＨ治療の休薬期間後（ベースライン、来診３）までの生活の質における変化、およびベースライン（来診３）から週１回の合成物１または１日１回のゲノトロピン（商標）での治療の４４週（来診１５）および６４週（来診１７）後までの生活の質における変化である。
【０４２７】
・ＧＨ置換療法のタイプおよび治療計画における変化の前後および最中の、二つの有効な疾患特異的健康アウトカム器具から得られた生活の質スコアの評価。
【０４２８】
・ゲノトロピン（商標）アームについてのＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳレベルの変化が、説明のためだけに提示される。
【０４２９】
・ゲノトロピン（商標）アームにおける、第１２週の際のＩＧＦ−Ｉのトラフレベルにより彼らの休薬期間前（スクリーニング）ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ（±０．５ＳＤＳ）へと戻り、また第１２週の際の彼らのＩＧＦ−Ｉ・Ｃmaxが＋２ＳＤＳ未満である患者のパーセンテージが、９５％信頼区間（ＣＩ）を用いて評価される
＜耐容性解析＞
耐容性は、有害事象を含む何らかの理由で本研究を早期に中止する患者の数（％）、および有害事象に起因して彼らの投与量が低減または一時的に停止される患者の数（％）によって評価される。耐容性は、本研究のコア相および全体の治療期間について評価される。治療中止までの時間は、カプラン−マイヤー曲線（Kaplan-Meier curves.）によって提示される。    
・成長ホルモン欠乏症評価における生活の質の評価（ＱｏＬ−ＡＧＨＤＡ）
下垂体機能不全の患者はしばしば、患者が参加できる活動を制限し、気分および福祉の低下に導くことにより、ＱｏＬに悪影響を及ぼすと思われる多くの愁訴を有している。未治療のＧＨ欠乏症患者は、一般的集団に比較して低下した健康関連のＱｏＬを有していることが分かっており、またＧＨ置換の間は改善されたＱｏＬスコアが報告されいる。
【０４３０】
コア研究のスクリーニング時およびベースライン時（来診１及び３）、並びに第８月および研究の最後の第１２月（来診１５および１７）には、ＱｏＬ−ＡＧＨＤＡアンケートが完了していることが要求される。
【０４３１】
ＱｏＬ−ＡＧＨＤＡは、成長ホルモン欠乏症の個体についての疾患特異的な生活の質の尺度である。このスケールは「イエス」または「ノー」で回答される２５の陳述からなっている。このＱｏＬ−ＡＧＨＤＡは臨床実務、およびＧＨ置換療法の長期治療結果および安全性をモニターするための最大の国際研究データベースであるＫＩＭＳ（ファイザー国際代謝データベース）を含む調査研究において広く使用されている。更に、英国のイギリス国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）は、該ＱｏＬ−ＡＧＨＤＡを、ＧＨ欠乏症の人々のベースラインＱｏＬおよび治療の効果を評価するための最良の利用可能な評価ツールとして推奨している。
【０４３２】
・注射経験アンケートを用いた満足度評価
注射経験アンケートデの満足度は、スクリーニングおよび第６４週の時点、または早期終結時に行われた。この満足度評価では、２週間のリコール期間、および応答オプションが「強く不満」から「強く満足」までに亘る５点リッカート評価尺度（5-point Likert rating scale）を利用する。
【０４３３】
・注射経験好み優先度アンケート
この好み優先度アンケートは、患者に以下のことを要請する：
「貴方がこの研究を開始する前の２週間の貴方の注射経験に関して、この研究の過去２週間と比較してお考えください。何れのかの経験についての貴方の全体の優先度に関して、貴方はどちらを好みますか？」
この注射経験優先性の質問は、５レベルの優先度スケールを利用し、ここでの応答オプションは「私の第一の経験（この研究を開始する前の２週間）の方を強く好む」から「私の第二の経験（この研究の過去２週間）の方を強く好む」である。
【０４３４】
・注射部位反応の評価
局所的耐容性は、診療所来診の時点で評価され、または注射部位の不快感および／または外観の変化に関して現場に問い合わせがあったときに評価される。患者は現場コーディネータまたは研究者から、痛み、圧痛、発赤、腫脹および発熱に関して注射の部位を記載するように質問され、また存在するときは、その反応が温和、中程度、または重篤として評価されるかどうかを質問される。患者はまた、その反応がどの程度長く続いたか、また何らかの治療が用いられたかどうかを尋ねられる。
【０４３５】
＜薬物速度論、測定、エンドポイントおよび解析＞
データが許すならば、研究の間および複数投与の後（第１２週）に、合成物１のＰＫパラメータが見積もられる。第１２週に、以下のＰＫパラメータが計算される：投与のｘ時間後に観察された血清濃度（Ｃｘｈ）、投与前の合成物１濃度（Ｃｍｉｎ）、投与の週に亘る薬物濃度×時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−７）、見かけの終末相消失速度定数（Ｋｅｌ）、半減期（ｔ１／２）、および見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）。加えて、研究の全体を通してのＣｍｉｎ値、および最後の投与（第６４週）の後第１日でのＣｘｈが報告される。投与量に対して正規化された関連のパラメータが計算される。
【０４３６】
必要に応じて他の薬物速度論パラメータが計算される。
【０４３７】
全てのＰＫ解析は、ＰＫ解析組に基づいている。
【０４３８】
全てのＰＫパラメータは、生ソースデータに基づいて計算される。全ての濃度が異常についての分析に先立って検討される。何れかの濃度−時間点が分析から除去されれば、これは臨床研究報告に記録される。
【０４３９】
合成物１の血清濃度および合成物１の投与量により正規化された血清濃度は、患者および時間点ごとに、表にしてプロットされる。
【０４４０】
第１２週の間のＰＫパラメータ、および（適用可能な場合）投与量により正規化されたＰＫパラメータは、患者によって表にされ、既述的に要約される（ｎ、平均、標準偏差、変動係数（ＣＶ％）、幾何学平均、中央値、最小値および最大値）。
【０４４１】
全ての合成物１投与前および最後の投与（第６４週）後第１日のＣｘｈが表にされ、既述的に要約される。
【０４４２】
第１２週の間の誘導されたＰＫパラメータおよび濃度の記述的統計は、投与量に従ってグループ分けされ（グループは与えられた４分位によって定義される）、要約される（ｎ、平均、標準偏差、ＣＶ％、幾何学平均、中央値、最小値および最大値）。
【０４４３】
薬物速度論パラメータは、ノンコンパートメント解析を用いて誘導される。
【０４４４】
全ての前ゲノトロピン（商標）投与からのトラフレベルが表にされ、既述的に要約される。
【０４４５】
実際のＰＫサンプリング時間が、計算のために使用される。既述的統計およびグラフのために、プロトコル（名目上の）時間が使用される。失われたデータに推定値が代入されることはない。
【０４４６】
＜脚力学測定、エンドポイントおよび解析＞
データが許せば、ＰＤパＲメータは研究の際および複数回投与（第１２週）の後に推定される。第１２週には、次のＰＤパラメータが計算される：ＩＧＦ−Ｉ・Ｃmaxおよび最大の観察された血清濃度までの時間（IGF−IのＴmax）、トラフＩＧＦ−Ｉレベル、および１週間の投与に亘る効果時間曲線の下の面積（ＡＵＥＣ０−７）
ＩＧＦ−Ｉの血清濃度は、治療医アームに従って患者ごとおよび時間点ごとに表にされ、プロットされる。
【０４４７】
第１２週のＰＤパラメータは患者によって表にされ、治療アームに従って既述的に要約される（ｎ、平均、標準偏差、ＣＶ％、幾何学平均、中央値、最小値および最大値）。
【０４４８】
ベースライン時点、第３，６，９および１２週の間、並びに延長相の間、第２，４，８および１２月の最後の投与の第７日、予定外の安全性来診時のトラフＩＧＦ−Ｉレベル、および最後の投与（第６４週）後第１日のＣｘｈが表にされ、患者により、来診により、および治療アームにより要約される。
【０４４９】
合成物１治療アームについて、第１２週の間のＰＤパラメータおよび濃度の記述的統計が、以下の分類に従って要約される（ｎ、平均、標準偏差、ＣＶ％、幾何学平均、中央値、最小値および最大値）：
・投与量レベル（与えられた投与量の四分位値により定義される）に従う分類
・ベースラインにおけるＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳレベル（ベースラインにおけるＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳの四分位値により定義される）に従う分類
実際のＰＤサンプリング時間が、計算のために使用される。既述的統計およびグラフのためには、プロトコル（名目上）時間が用いられる。失われたデータに推定値が代入されることはない。ＩＧＦ−Ｉレベルは、質量／容積およびＳＤＳ単位の両者において提示される。
【０４５０】
上方調節および下方調節された患者のパーセンテージは、調節時間によって、および治療アームによって表にされる。
【０４５１】
＜薬物速度論／薬力学解析＞
ＰＫ／ＰＤは、ノンコンパートメント技術および適切であればコンパートメント技術によって評価される。ＰＫパラメータは合成物１測定に基づいており、はたＰＤ変数はＩＧＦ−Ｉ血清濃度である。
【０４５２】
ＰＫ／ＰＤは、異なる候補モデルを比較した後、それらの適合性品質について異なる候補を比較した後に、最も適切なモデルを用いて評価される。ＰＫ／ＰＤに影響し得る共変数が、該モデルへの組み込みについて試験される。この解析が行われれば、それは別途報告される。
【０４５３】
［結果および結論］
＜主要なエンドポイント＞
個別化された投与量滴定が完了した後、週１回の合成物１の投与は、それらの休薬期間後のベースラインに比較して、患者のＩＧＦ-ＩＣmaxを０．１〜１０．０ＳＤＳ単位の平均値だけ上昇させる。
【０４５４】
個別化された投与量滴定が完了した後、週１回の合成物１の投与は患者のＩＧＦ−Ｉ・Ｃmaxを、それらの休薬期間後のベースラインに比較して上昇させる。
【０４５５】
＜二次的および探索的エンドポイント＞
研修第１２週の間のＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳのトラフレベルにより測定したときに、２ＳＤＳ未満の第１２週の間のそれらのＩＧＦ−Ｉ・Ｃmaxと共に、それらの休薬期間前（スクリーニング）ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳレベル（±０．５ＳＤＳ）へと復帰する、週１回の合成物１で治療された患者の数は、数１回の合成物１治療アームに登録された患者数の２５〜１００％である。
【０４５６】
個別化された投与量滴定の完了後に、週１回の合成物１の投与は、５０〜１００％の患者のＩＧＦ−Ｉレベルを、治療期間の残りの期間に亘って正常な範囲内に維持する。
【０４５７】
週１回の合成物１の投与は、より低下したＢＭＩをもたらす。
【０４５８】
週１回の合成物１の投与は、６４週後に、脂質プロライルにおける平均の改善をもたらす。
【０４５９】
＜投与量変数＞
第１２週の間、患者の予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、５〜５０ｍｇである。
【０４６０】
第１２週の間、男性患者の間で予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、５〜５０ｍｇである。
【０４６１】
第１２週の間、現在はエストロゲン療法を受けていない女性患者の間で、予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、５〜５０ｍｇである。
【０４６２】
第１２週の間、現在エストロゲン療法を受けている女性患者の間で、予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、５〜５０ｍｇである。
【０４６３】
第１２週の間、現在エストロゲン療法を受けている女性患者の間で、予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、５〜５０ｍｇである。
【０４６４】
第１２週の間、患者の予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、２３〜２５歳の男性患者については１５〜４５ｍｇ／週、２５〜３０歳の男性患者については１０〜２０ｍｇ／週、３０〜６０歳の男性患者については５〜１５ｍｇ／週、６０歳超の患者については１〜１０ｍｇ／週、である。
【０４６５】
第１２週の間、患者の予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、同時併用的にエストロゲン療法を受けていない２３〜２５歳の女性患者については２０〜６０ｍｇ／週、同時併用的にエストロゲン療法を受けていない２５〜３０歳の女性患者については１０〜３０ｍｇ／週、同時併用的にエストロゲン療法を受けていない３０〜６０歳の女性患者については５〜２５ｍｇ／週、同時併用的にエストロゲン療法を受けていない６０歳超の女性患者については１〜１０ｍｇ／週である。
【０４６６】
第１２週の間、患者の予め定められた標的トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の平均投与量は、同時併用的にエストロゲン療法を受けている２３〜２５歳の女性患者については２５〜６０ｍｇ／週、同時併用的にエストロゲン療法を受けている２５〜６０歳の女性患者については１０〜３０ｍｇ／週、同時併用的にエストロゲン療法を受けていない６０歳超の女性患者については１〜１５ｍｇ／週である。
【０４６７】
第１２週の間、エストロゲンを摂取している女性の間で患者の予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の投与量は、第１２週の間、エストロゲンを摂取していない女性の間で患者の予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の投与量よりも高い。
【０４６８】
第１２週の間、エストロゲンを摂取していない女性の間で患者の予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の投与量は、第１２週の間、男性の間で患者の予め定められた目標トラフＩＧＦ−Ｉ範囲を達成するために必要な合成物１の投与量よりも高い。
【０４６９】
＜患者の遵守性＞
指示された正規の合成物１またはゲノトロピン（商標）注射を報告する患者のパーセンテージで示される、週１回の合成物１の治療計画に対する患者の遵守性は、ゲノトロピン（商標）の場合よりも合成物１の場合の方が高い。
【０４７０】
配布された瓶および返却された使用済みおよび未使用の瓶の数で示される、週１回の合成物１の治療計画に対する患者の遵守性は、ゲノトロピン（商標）の場合よりも合成物１の場合の方が高い。
【０４７１】
指示された正規の合成物１注射を報告する患者のパーセンテージで示される、週１回の合成物１の治療計画に対する患者の遵守性は、予定された投与の少なくとも５０〜８５％である。
【０４７２】
配布された瓶および返却された使用済みおよび未使用の瓶の数で示される、週１回の合成物１の治療計画に対する患者の遵守性は、予定された投与の少なくとも５０〜８５％である。
【０４７３】
＜生活の質および満足度変数＞
彼らの以前の治療計画に関して、より大きな注射経験満足度を示す患者のパーセンテージは、ゲノトロピン（商標）の場合よりも合成物１の場合の方が大きい。
【０４７４】
平均注射経験満足度は、合成物１で治療された患者の場合の方がゲノトロピン（商標）で治療された患者の場合より大きい。
【０４７５】
週１回の合成物１治療計画の患者は、彼らの先のｒｈＧＨ治療での注射満足度よりも高い平均注射経験満足度を報告する。
【０４７６】
週１回の合成物１の患者は、１日１回のゲノトロピン（商標）の患者よりも大きい、平均の健康に関連した生活の質を報告する。
【０４７７】
週１回の合成物１の患者は、１日１回のゲノトロピン（商標）の患者よりも大きい、中央値での健康に関連した生活の質を報告する。
【０４７８】
週１回の合成物１の患者は、合成物１治療を開始する前の生活の質に対して、より大きな健康に関連した生活の質を報告する。
【０４７９】
＜感受性解析＞
第１２種におけるトラフＩＧＦ−Ｉレベルが休薬期間後のＩＧＦ−Ｉレベルよりも高い患者のパーセンテージは、少なくとも４０〜８５％である。
【０４８０】
第１２種におけるＩＧＦ−Ｉ・Ｃmaxレベルが休薬期間後のＩＧＦ−Ｉレベルよりも高い患者のパーセンテージは、少なくとも４０〜８５％である。
【０４８１】
実施例２：  第ＩＩ相の小児臨床試験
・研究の趣旨および研究目的
＜研究の趣旨＞
この研究の趣旨は、成長ホルモン欠乏症の思春期前の小児において、合成物１の週１回の皮下注射の安全性、耐容性および薬効を評価することである。
【０４８２】
＜研究目的＞
この研究の主要な目的は、合成物１の週１回投与の安全性および有効投与量を、未処置の思春期前ＧＨＤ小児について評価することである。
【０４８３】
本研究の副次的目的は次の通りである：
＊  週１回の合成物１の３回の異なる投与、および１日１回のゲノトロピン（商標）の投与の薬効を記述的に要約すること；
＊  週１回の合成物１の３回の異なる投与、および１日１回のゲノトロピン（商標）の投与の安全性および耐容性決定すること；
＊  週１回の合成物１の３回の異なる投与、および１日１回のゲノトロピン（商標）の投与の、空腹時脂質プロファイルに対する効果を決定すること；
＊  薬物速度論（合成物１）および薬力学（ＩＧＦ−Ｉ）の関係を評価すること；
＊  安全性延長期間の間の、週１回の合成物１の選択された投与量の安全性および耐容性を決定すること；
＊  ゲノトロピン（商標）治療と比較して、週１回の合成物１の選択された投与量で治療する際の、小児および成人の生活の質を評価すること；
＊  ゲノトロピン（商標）と比較して、週１回の合成物１を摂取することに対する患者の服薬遵守を評価すること。
【０４８４】
＜研究設計＞
＊  一般設計および研究概要
６０人の小児が年齢により層別化され、三つの週１回の合成物１のうちの一つ（０．５５４、０．９２４、１，２０ｍｇ／ｋｇ）、または１日１回のゲノトロピン（商標）（０，３３ｍｇ／ｋｇ）の投与に対して１：１：１：１にランダム化される。三つの年齢カテゴリーは、３〜５歳、６〜８歳、および９〜１１歳（両端を含む）である。
【０４８５】
本研究のコアおよびコア延長部分において使用される合成物１の三つの投与量は、屡々使用される０．０３３ｍｇ／ｋｇ／日の１日１回のゲノトロピン（商標）に基づいている。このｒｈＧＨの１日投与量は、上記で述べた２８の変換因子を乗じることによって、「匹敵する」週１回の合成物１投与量に変換され、０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の合成物１投与量を与える。この「匹敵する」合成物１の投与量は、より低い投与量およびより高い投与量（それぞれ「匹敵する投与量」の６０％および１３０％）によって一纏めにされる。より低い投与量は０．５５４ｍｇ／ｋｇ／日（０．６×０．９２４）であり、より低い投与量は１．２０ｍｇ／ｋｇ／週（１．３×０．９２４）である。
【０４８６】
当該研究の安全性延長部分については、合成物１の投与量は、安全性パラメータおよび薬効パラメータに基づいて選択される。
【０４８７】
スクリーニング来診（来診１）は、登録すべき思春期前患者の資格のために必要な全ての試験が含まれる。全ての算入基準および排除基準、即ち、ＧＨ欠乏症および異常低身長、身長発育速度、ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳおよび骨年齢を満たすことに加えて、患者は、正常な日常の安全性実験室値、正常なグルコースホメオスタシス、正常な副腎および甲状腺状態（必要であれば安定なホルモン置換療法に関して）、および許容可能な身体検査（眼底カメラおよび尿検査を含む）、ＥＣＧおよびバイタルサインを有することが要求される。
【０４８８】
未だ副腎ステロイド置換療法を受けていない視床下部−脳下垂体損傷のある患者におけるＡＣＴＨ刺激試験は、スクリーニング時、および低い朝コルチゾルレベルに基づいて研究者が副腎機能低下症の発症を疑う他の何れかの時点において行われる。
【０４８９】
登録要件に合致する各々の小児はベースライン来診（第０日、第１週）のために戻り、ベースラインバイタルサイン、空腹時血糖値、空腹時脂質プロファイル、およびＰＫ（合成物１）お湯帯ＰＤ（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦＢＰ−３）測定地を得、また合成物１またはゲノトロピン（商標）の注射に関する指示書と共に、彼らがランダム化された研究薬物を受け取る。
【０４９０】
合成物１治療へとランダム化された小児は、最低投与量の０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週で始める。最初の投与の２週間後に、０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週の投与群に割り当てられる患者（合成物１を受ける患者の合計数の１／３）は、本研究のコア期間の残余期間についても当該投与量を受け続ける。０．９２４ｇ／ｋｇ／週投与群または１．２０ｍｇ／ｋｇ／週投与群の何れかに割り当てられる合成物１にランダム化された残りの患者（合成物１を受ける患者の合計数の２／３）は、次の２週間に亘って０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の投与量を受ける。２週間（治療開始から４週間）の後、０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の投与量群に割り当てられた患者は、コア期間の終了時までその投与量を続ける。１．２０ｍｇ／ｋｇ／週の投与量群に割り当てられた患者は、当該投与量を摂取しはじめ、コア期間の終わりまでその投与量を続ける。
【０４９１】
指示された研究薬物摂取に対する患者の遵守性は、指示された頻度、投与量および回転された部位で、週１回の合成物１または１日１回のゲノトロピン（商標）注射を報告する患者のパーセンテージ（患者日誌）によって、および配布された瓶の数および返却される使用済みおよび未使用の瓶の数（現場責任での日誌）によって示される。パーセントコンプライアンスは、使用済み瓶の数を使用されると予測された瓶の合計数で除することにより計算される。
【０４９２】
ピークＩＧＦ−Ｉ値は、合成物１が投与された後に約７２時間（第３日）測定される；トラフＩＧＦ−Ｉ値は、合成物１が投与された後に約１６８時間（第７日）測定される。全ての患者は、第６週の第７日（来診３、研究第４２日）に、ＰＫ／ＰＤ血液サンプリングおよび完全な安全性評価のために戻る。ＫＰ／ＰＤ血液サンプリングは、第９週の第３日（来診４、研究第５９日）および第１２週の第７日（来診５、研究第８４日）にも行われる。第１２週の第７日には、完全な安全性評価も行われる。
【０４９３】
安全性の理由で、これらの来診時に＋２．０ＳＤＳを超えるＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳを有し、且つ研究薬物関連の有害事象を報告している何れの小児も、彼らが割り当てられた投与量アームに残留するが、彼らの投与量は中央ＩＧＦ−Ｉ閲覧者が推奨するパーセンテージだけ減少される。有害事象の解明およびＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳの正規化が生じなければ、更なる投与量の減少または該患者についての本研究の打切りが行われる。ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ＋０．２ＳＤＳを超えるが、有害事象を経験しなければ、ＩＧＦ−Ｉレベルは４週間以内（元のＳＤＳ評価日に従って、合成物１投与の第３日または第７日）に再チェックされ；ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ上昇が持続するなら、合成物１投与量は中央ＩＧＦ−Ｉ閲覧者が推奨するパーセンテージだけ低減され、ＩＧＦ−Ｉは更に４週間後に再チェックされる。
【０４９４】
ゲノトロピン（商標）治療にランダム化された患者は、上記で述べた安全性の理由で投与量減少が必要にならない限り、０．３３ｍｇ／ｋｇ／日のゲノトロピン（商標）の投与を受ける。必要であれば、ＩＧＦ−Ｉ中央閲覧者の推奨によって投与量減少が行われる。
【０４９５】
２６週間の治療（その間に、小児は幾つかの安全性評価を受けているであろう）の後、主目的（研究のコア期間）の評価のために、垂直スタンジオメータを用いた身長測定が行われる。加えて、空腹時脂質プロファイルのための血液サンプルが入手される。
【０４９６】
高さ測定は次のようにして達成される：患者は、スタンジオメータの垂直表面に頭、肩、臀部および踵を接触させ、できるだけ背中を真直ぐにした状態で、裸足で立って測定される。小児は前方を真直ぐに見ながら、スタンジオメータの頭部突起が頭頂部に置かれる。各測定において、計測は３回行われ、３回の計測の平均が最終結果として記録される。
【０４９７】
患者の身長発育速度が不満足と看做されない限り、研究のコア延長において、小児は追加の２６週間、同じ治療、および合成物１またはゲノトロピン（商標）の投与量が継続され、その場合に、投与量はＩＧＦ−Ｉ中央閲覧者が推奨するように上方調節される。このコア延長の間、安全性および耐容性が繰り返し評価される。薬効（身長、骨年齢、脂質プロファイル）はコア延長の最終来診時に計測される。
【０４９８】
研究の全体のコア期間および延長期間の間に、安全性は次のようにして評価される：第６週の第７日（来診３、研究第４２日）、第１２週の第７日（来診５、研究第８４日）、第２６週の第７日（来診７、研究第１８２日）、第５２週の第７日（来診１０、研究第３６４日）に、ＰＫおよびＰＤ測定に加えて、眼底検査および尿検査を用いた身体検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、安全性実験室（臨床化学、血液学、空腹時血糖値）、ホルモン測定および免疫原性研究を含む完全な安全性評価が行われる。第９週の第３日（来診４、研究第５９日）、第２０週の第３日（来診６、研究第１３６日）、第３４週の第３日（来診８、研究第２３４日）、第４２週の第３日（来診９、研究第２９０日）に、短縮型の安全性評価が行われ、これには空腹時血糖値、バイタルサイン、合成物１で治療された患者における合成物１のＰＫ、ＰＤ測定値、有害事象および一般的健康状態の検討、注射部位の検査、並びに有害事象および注射部位反応の評価が含まれる。注射部位の問題を報告した患者については、痛み、圧痛う、発赤、発熱、腫脹、皮膚発赤、または皮膚外傷、また存在するならば該反応が温和か、中程度か、または重篤かについて注射部位を評価することにより、研究薬物の局部的耐容性が評価される。
【０４９９】
上記で述べた８回の診療所来診（来診３〜１０）に加えて、小児の健康状態および注射コンプライアンスをチェックするために、研究現場からの毎月の電話コールが行われる。
【０５００】
合成物１またはゲノトロピン（商標）に対する抗体（抗薬物抗体）の試験のために、第６週（来診３、研究第４２日）、第１２週（来診５、研究第８４日）、第２６週（来診７、研究第１８２日）、および第５２週（来診１０、研究第３６４日）に得られた血液サンプルに対して、免疫原性研究が行われる。ＡＤＡについての試験が陽性である全ての患者は、更に抗薬物中和抗体について試験され、合成物１またはゲノトロピン（商標）を受けた後に中和抗体を有する患者については本研究を中止する。
【０５０１】
本研究のコアおよびコア延長期間の全体において、次のようにして薬効が測定される：第１２週（来診５、研究第８４日）、第２６週（来診７、研究第１８２日）、第５２週（来診１０、研究第３６４日）に置いて、垂直スタンジオメータにより起立身長が測定され、また身長発育速度および身長ＳＤＳの薬効測定が計算される。骨年齢は、スクリーニング時（来診１、研究第−２８〜−１日）および第５２週（来診１０、研究第３６４日）に決定される。総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、トリグリセリド、リポタンパク質（ａ）およびアポリポタンパク質ＡＩを含む空腹時脂質プロファイルが、ベースライン（来診２、研究第０日、第２６週（来診７、研究第１８２日）、および第５２週（来診１０、研究第３６４日）の時点で入手される。
【０５０２】
患者は、２６週のコア研究および２６週のコア延長を完了した後に、５２週の安全性延長相に登録するように勧められる。この５２週の安全性延長相の間、もともと合成物１の投与量１〜３にランダムに割り当てられていた患者はその投与量を中断し、「選ばれた」合成物１投与の摂取を開始する。ゲノトロピン（商標）を摂取している患者は、彼らの１日投与量を継続する。第６４週の第３日（来診１１、研究第４４４日）、第７８週の第３日（来診１２、研究第５４２日）、第９０週の第３日（来診１３、研究第６２６日）、および第１０４週の第７日（来診１４、研究第７２８日）の時点（ほぼ３月毎）で、本研究のコアおよびコア延長期間において先に記載したように、安全性評価、ＰＫ／ＰＤ測定、および免疫原性研究が行われる。患者および親は、安全性延長相の開始時および終了時に、生活の質アンケートを完成させるように要請される。安全性延長相の最終来診においては、身長測定、空腹時脂質プロファイル、および骨年齢も入手される。
【０５０３】
＜ランダム化および盲検化＞
これはオープンラベル研究であり、盲検ではない。ランダム化は、双方向応答技術（ＩＲＴ：interactive response technology）によって維持される。
【０５０４】
＜患者の参加の持続期間＞
患者の参加の期間は、次のように１１１週以下である：
・４週間の以下のスクリーニング期間
・コア：主目的を評価するための２６週の治療
・コア延長：安全性、耐容性および薬効を評価するための２６週の延長
・追跡：最後の投与後の３週間（任意の安全性延長相に進む患者を除く）
コアおよびコア延長の期間における参加の持続期間は５９週であり、合計の治療継続期間は５２週である。
【０５０５】
・安全性延長：合成物１の選択された投与量での安全性および耐容性の評価のために、追加の任意の５２週延長（第２年）の治療が患者に提案される。
【０５０６】
・追跡：最後の投与後の３週間
任意の安全性延長相に参加する患者について、参加の合計継続期間は１１１週であり、合計の治療期間は１０４週である。
【０５０７】
＜研究手順＞
各研究来診時に行われる処置が表５に示されている。
【表５−１】
2016508125.tif 000011
【０５０８】
【表５−２】
2016508125.tif 000012
【０５０９】
＜表５の脚注＞：
ａ．疾患特異的評価（例えば、GH吸入誘発試験、ACTH刺激試験、骨年齢）は、インフォームドコンセント前の３月以内に行われるのであれば、本研究について許される。
【０５１０】
ｂ．身長発育速度が計算される。
【０５１１】
ｃ．眼底検査は、眼科医によって行われてよい。
【０５１２】
ｄ．これらの試験は採血前少なくとも８時間の絶食を要する。
【０５１３】
ｅ．該ホルモン試験には、TSH、遊離T4、総T3、AMコルチゾル、およびヘモグロビンA1cが含まれる。
【０５１４】
ｆ．IGF-Iのみがスクリーニング時に測定される。
【０５１５】
ｇ．PKサンプリングは、先のゲノトロピン（商標）投与の少なくとも12時間後に、または採血が第7日に行われるときは先の合成物１投与の156〜168時間後に、または採血が第3日に行われるときは先の合成物１投与の60〜72時間後行われる。PKサンプルは、次の投与の前に採血される。
【０５１６】
ｈ．抗ｒｈＧＨ抗体または抗合成物１抗体の存在は、研究への患者の登録を排除する。
【０５１７】
ｉ．短縮型の安全性評価には、空腹時血糖値、バイタルサイン、IGF-Iレベル、合成物1で治療された患者における合成物1の薬物速度論、有害事象および一般的健康状態の検討、注射部位の検査、および治療関連有害事象の評価、並びに注射部位反応が含まれる。
【０５１８】
［患者の選別］
＜患者の算入基準＞
患者は、以下の基準の全部に合致するときに本研究に含められる。
【０５１９】
ａ．多重脳下垂体ホルモン不足の一部としてのＧＨ不足、または基質性ＧＨ不足（例えば、腫瘤性病変、脳下垂体手術、視床下部脳下垂体軸への高線量照射損傷等）をもった、摘出された突発性ＧＨ不足の３〜１１歳（両端を含む）の思春期前の少年、および３〜１０歳（両端を含む）の少女。
【０５２０】
ｂ．コンセンサスガイドライン（例えば、Gharib et al. 2003; Shalet et al. 1998; Wilson et al. 2003; Attie et al. 2000）に記載されているような、ＧＨ分泌についての2つの異なるＧＨ吸入誘発試験（例えば、インスリン耐容性試験およびグルカゴン試験）により確認された診断。中枢神経系、他の脳下垂体ホルモン欠乏、または遺伝子欠損の既知の病状をもった患者においては、一つの試験で十分である。
【０５２１】
ｃ．ＧＨ付属が何らかの脳腫瘍の治療後に生じたならば、患者は少なくとも１年間は臨床的寛解になければならならず、これは研究エントリーの３月以内にＣＴまたはＭＲＩによって確認される。
【０５２２】
ｄ．身長ＳＤＳ≦−２．０
ｅ．身長発育速度ＳＤＳ≦−１．０（二つの標準身長測定の間の最小時間は、研究エントリー前少なくとも６月であるべきである）。
【０５２３】
ｆ．ＩＧＦ−Ｉ≦−１．０ＳＤＳ
ｇ．２０００ＣＤＣ標準に従う暦年齢および性別についての、平均ＢＭＩの±２ＳＤ以内のＢＭＩ
ｈ．少女については、正常な核型
ｉ．患者または患者の法的保護者の書面でのインフォームドコンセント
＜患者の排除基準＞
患者は、次の基準の１以上に合致すればこの研究への参加から排除される：
ａ．組換えヒトＧＨ（ｒｈＧＨ）療法への以前の露出
ｂ．成長または正著能力に影響し易い何らかの臨床的に有意な異常（例えば、腎不全のような慢性疾患、またはＡＩＤＳまたは結核のような進行型の疾患；脊椎放射線照射；栄養失調）
ｃ．ｒｈＧＨ治療に対する禁忌症の存在
ｄ．腫瘍増殖または悪性腫瘍の証拠
ｅ．参入来診前の１２月以内に、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）で確認される脳腫瘍または腫瘍増殖の兆候のある小児
ｆ．暦年齢よりも老けた骨年齢で、研究エントリーの３月以内に少女では９歳以下および少年では１０歳以下
ｇ．糖尿病の診断をもった、または空腹時血糖障害（ＦＢＳ・１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ）のある患者
ｈ．染色体異常および医学的症候群（例えば、ラロン症候群、ヌーナン症候群、ターナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、シルバー・ラッセル症候群、ＳＨＯＸ、変異／欠失、成長ホルモン受容体の不存在）
ｉ．中隔視神経異形成症を除く骨格異形成症
ｊ．体内発育遅延で出生した小児（ＳＧＡ、出生時体重および／または出生時身長＜−２．０・ＳＤＳ［在胎月例について］として定義される）
ｋ．閉じた骨端の証拠
ｌ．脳下垂体置換ホルモン療法（チロキシン、ヒドロコルチゾン、デスモプレシン）を除く、同化ステロイドまたはメチルフェニデートのような成長を変える薬剤
ｍ．４００μｇ／日を越える吸入型ブデノシド（または均等物）のような糖質コルチコイド療法（例えば喘息のため）を、暦年で１月を越えて必要とする小児
ｎ．制御不良、または制御性のない脳下垂体ホルモン置換（即ち、甲状腺置換については６月未満、他のホルモン置換については３月の安定な療法に対して）
ｏ．スクリーニング時の、抗ｒｈＧＨ抗体または抗合成物１抗体の存在
ｐ．研究薬剤成分に対する過敏性
ｑ．スクリーニング前の３０日以内での、他の研究薬物試験への参加
ｒ．腹腔病、甲状腺機能低下症、くる病、心理社会的小人症のような、他の原因での低身長
ｓ．大きな医学的状態
ｔ．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性が知られた、または疑われる患者
ｕ．患者および／または親／法的保護者が研究指導に関して非協力的
［患者の治療］
＊投与される研究薬物
＜合成物１の投与＞
合成物１は１．０ｍＬ以下の容積で部位を交代させながら、週１回の皮下注射として与えられる。注射は、６：００〜１０：００ＰＭの夜に与えられる。
【０５２４】
＜ゲノトロピン（商標）参照療法の投与＞
ゲノトロピン（商標）の投与量は、可変の多重投与量注射装置（ゲノトロピン・ペン（商標）５または１２）を使用して皮下に与えられる０．３３ｍｇ／ｋｇ／日である。ゲノトロピン・ペン（商標）５は、０．４ｍＬ以下の可変容積で、０．１ｍｇ未満の増分における皮下注射のために、０．２ｍｇ／０．４ｍＬの濃度でゲノトロピンを含有する。ゲノトロピン・ペン（商標）１２は、０．３３ｍＬ以下の可変容積で、０．２ｍｇ未満の増分における皮下注射のために、４ｍｇ／０．３３ｍＬの濃度でゲノトロピンを含有する。注射は、就寝時の夜に与えられる（６：００〜１０：００ＰＭ）
＜安全性の評価＞
この研究において、安全性は、以下を評価することにより資格のある研究スタッフによって評価される：報告された有害事象、臨床実験室試験の結果、バイタルサイン測定、ＥＣＧ所見、身体検査所見（体重および身長測定を含む）、同時併用薬の使用および免疫原性。臨床化学試験には、血清化学、血液学、および尿検査が含まれる。重篤な有害事象は報告されない。
【０５２５】
＊薬物速度論および薬力学の評価
＜薬物速度論および薬力学のサンプル計画＞
合成物１のＰＫおよびＰＤマーカー、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦＢＰ−３のための血液サンプルが、ＰＫ／ＰＤ関連性評価の目的で、同時に採血される。
【０５２６】
スクリーニング時にはＩＧＦ−Ｉのみが採取される。
【０５２７】
ベースラインにおいて、前投与ＰＤサンプル（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦＢＰ−３）およびＰＫ［合成物１及びゲノトロピン（商標）］サンプルが採血される。
【０５２８】
ＰＫおよびＰＤ血液サンプルは、本研究のコア期間およびコア延長期間の全体を通して、以下の時点で採取される。
【０５２９】
・ピーク値については、週１回の合成物１投与後の第３日
＊第９週（来診４、研究第５９日）
＊第２０週（来診６、研究第１３６日）
＊第３４週（来診８、研究第２３４日）
＊第４２週（来診９、研究第２９０日）
・トラフ値については、週１回の合成物１投与後の第７日
＊第６週（来診３、研究第４２日）
＊第１２週（来診５、研究第８４日）
＊第２６週（来診７、研究第１８２日）
＊第５２週（来診１０、研究第３６４日）
ＰＫおよびＰＤサンプルは、５２週延長の間、以下の時点で採取される：
・ピーク値については、週１回の合成物１投与後の第３日
＊第６４週（来診１１、研究第４４４日）
＊第７８週（来診１２、研究第５４２日）
＊第９０週（来診１３、研究第６２６日）
・トラフ値については、週１回の合成物１投与後の第７日
＊第１０４週（来診１４、研究第７２８日）
ゲノトロピン（商標）が投与される患者からの薬力学的サンプルは、お合成物１で治療される患者について列記したのと同じ日（来診３〜１４）に採取される
ゲノトロピン（商標）ＰＫサンプルは、免疫原性ついてのサンプルの場合と同じ時点、即ち、コアおよびコア延長相の第６，１２，２６および５２週において、並びに安全性延長研究の第６４，７８，９０および１０４週において入手される。
【０５３０】
全てのＰＫおよびＰＤ血液サンプルは診療所来診の際、６：００〜１０：００ＡＭ（±４時間）の毎朝ほぼ同じ時間に採血される。サンプルは、先のゲノトロピン（商標）投与後の少なくとも１２時間の時点、または先の合成物１投与後の１５６〜１６８時間の時点で、且つ次の投与の前に採取される。
【０５３１】
薬理学遺伝学サンプルを採取し、これを臨床、代謝および安全性のパラメータに関して、遺伝子多型と合成物１への応答との間の可能な関連性を評価するための分析に使用するように保存する。ベースライン時点において、全ての本研究の参加者から適切な将来のＤＡＮサンプルを採取する。
【０５３２】
投与およびサンプル収集の実際の時間を記録に残す。
【０５３３】
［薬効変数および統計］
＊薬効解析
＜主薬効解析＞
この研究のための主要な薬効測定値は、身長発育速度である。主要な薬効変数およびエンドポイントは、治療の６月（第２６週）後の身長発育速度である。
【０５３４】
＜二次的薬効測定、エンドポイント、および解析＞
この研究についての二次的な薬効変数およびエンドポイントは次の通りである。
【０５３５】
・治療の１２月（第５２週）後の身長発育速度
・治療の６月（第２６週）および１２月（第５２週）後の身長ＳＤＳにおける変化
・治療の１２月（第５２週）後の暦年齢に対する骨年齢の日（ＢＡ／ＣＡ）
・治療の６月（第２６週）および１２月（第５２週）後の空腹時脂質プロファイル
＜探索変数＞
・次の時点で測定されたＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ：
＊ピーク値について、週１回の合成物１投与後の第３日
・第９週（来診４、研究第５９日）
・第２０週（来診６、研究第１３６日）
・第３４週（来診８、研究第２３４日）
・第４２週（来診９、研究第２９０日）
・第６４週（来診１１、研究第４４４日）
・第７８週（来診１２、研究第５４２日）
・第９０週（来診１３、研究第６２６日）
＊トラフ値について、週１回の合成物１投与後の第７日
・第６週（来診３、研究第４２日）
・第１２週（来診５、研究第８４日）
・第２６週（来診７、研究第１８２日）
・第５２週（来診１０、研究第３６４日）
・第１０４週（来診１４、研究第７２８日）
・治療の２４月後（第１０４週）における身長発育速度、身長ＳＤＳ、空腹時脂質プロファイル、および暦年齢に対する骨年齢の比（ＢＡ／ＣＡ）
・ゲノトロピン（商標）と比較して、合成物１で治療後２４月（第１０４週）の時点での生活の質スコア
［結果および結論］
＜主要なエンドポイント＞
合成物１の週１回で６月間の投与することは、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５３６】
合成物１の週１回で６月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５３７】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５３８】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５３９】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５４０】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５４１】
合成物１の週１回で６月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５４２】
合成物１の週１回で６月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５４３】
＜投与量変数＞
合成物１の週１回で投与量０．５５５ｍｇ／ｋｇ／週未満の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０５４４】
合成物１の週１回で投与量０．５５５ｍｇ／ｋｇ／週超で且つ０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週以下の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０５４５】
合成物１の週１回で投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週超で且つ１．２ｍｇ／ｋｇ／週以下の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０５４６】
合成物１の週１回で投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週超の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０５４７】
＜二次的および探索的エンドポイント＞
合成物１の週１回で１２月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５４８】
合成物１の週１回で１２月間のは、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５４９】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５５０】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５５１】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５５２】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５５３】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０５５４】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５５５】
合成物１の週１回で６月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５５６】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５５７】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５５８】
合成物１の週１回で６月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５５９】
合成物１の週１回で１２月間の投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５６０】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５６１】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５６２】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０５６３】
合成物１の週１回の投与は、２６週後の脂質プロファイルにおける平均的な改善をもたらす。
【０５６４】
合成物１の週１回の投与は、２６週後の血清低密度リポタンパク質における平均的な減少をもたらす。
【０５６５】
合成物１の週１回の投与は、５２週後の脂質プロファイルにおける平均的な改善をもたらす。
【０５６６】
合成物１の週１回の投与は、５２週後の血清低密度リポタンパク質における平均的な減少をもたらす。
【０５６７】
合成物１の週１回の投与は、５２週後の、暦年齢に対する骨年齢の比の増大もたらす。
【０５６８】
＜探索エンドポイント＞
合成物１の週１回の投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増大させる。
【０５６９】
合成物１の週１回の投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増加させる。
【０５７０】
合成物１の週１回の投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増加させる。
【０５７１】
合成物１の週１回の投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増加させる。
【０５７２】
合成物１の週１回の投与は、２４月後の脂質プロファイルに平均的な改善をもたらす。
【０５７３】
合成物１の週１回の投与は、２４月後の血清低密度リポタンパク質に平均的な改善をもたらす。
【０５７４】
合成物１の週１回の投与は、２４月後の、暦年齢に対する骨年齢の比の増大をもたらす。
【０５７５】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増大させる。
【０５７６】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増大させる。
【０５７７】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長ＳＤＳを増大させる。
【０５７８】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増大させる。
【０５７９】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０５８０】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、ゲノトロピン（商標）で治療された患者についての平均生活の質スコアに対して、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０５８１】
実施例３：  合成物１の他の使用
＜方法＞
合成物１は、上記で述べた医薬的に有効な用量および用法で、周期的に患者に投与される。
【０５８２】
＜結果＞
合成物１の週１回の投与は、より低いＢＭＩをもたらす。
【０５８３】
合成物１の週１回の投与は、脂質プロファイルにおける平均の改善をもたらす。
【０５８４】
合成物１の週１回の投与は、除脂肪体重における平均の減少をもたらす。
【０５８５】
合成物１の週１回の投与は、体脂肪量における平均の減少をもたらす。
【０５８６】
合成物１の週１回の投与は、血清低密度リポタンパク質における平均の減少をもたらす。
【０５８７】
合成物１の週１回の投与は、心血管機能における平均の改善をもたらす。
【０５８８】
合成物１の週１回の投与は、骨ミネラル密度における平均の増加をもたらす。
【０５８９】
週１回の合成物１を受けている患者は、合成物１治療を開始する前の生活の質に比較して、より大きな健康関連の生活の質を報告する。
【０５９０】
実施例４：  第ＩＩ相の小児科臨床試験
・研究の趣旨および研究目的
＜研究の趣旨＞
実施例２と同じ。
【０５９１】
＜研究目的＞
この研究の主要な目的は、小児患者において、合成物１の３つの異なる週１回投与の並びにゲノトロピン（商標）の１日１回の投与の安全性および耐用性を、身長発育速度 (HV), 身長発育速度標準偏差スコア（ＨＶ−ＳＤＳ）、および身長標準偏差スコア（Ｈ−ＳＤＳ）として評価することである。
【０５９２】
本研究の探索目的は次の通りである。
【０５９３】
・成長ホルモン欠乏小（ＧＨＤ）小児において、合成物１、ＩＧＦ−Ｉ、およびＨＶの間での薬物速度論（ＰＫ）およびＰＫ／薬力学（ＰＤ）の関係を評価すること；
・1日1回のゲノトロピン（商標）と比較して、週１回の合成物１への患者の遵守性を評価すること；
・安全性延長の間の、週１回の合成物１の安全性および耐用性を決定すること；
・暦年齢に対するＢＡの比（ＢＡ／ＣＡ）によって測定される骨成熟度を評価すること；
・健康関連の生活の質（ＱｏＬ）を評価すること；
・ベイレイ−ピノウ法（ayley-Pinneau method）に基づく予測成人身長を評価すること；
＜研究設計＞
＊  一般設計および研究概要
ＧＨＤ（吸入誘発試験により確認されたもの）を有し、且つｒｈＧＨ治療を受けたことがない思春期前の小児（タナー１／１／１）（少年≧３および≦１１歳；少女≧３および≦１０歳）は、彼らが次の条件を満たせば本研究に対して的確性を有する：Ｈ−ＳＤＳ≦−２．０；ＨＶ−ＳＤＳ＜０；およびＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ＜−１．０。略６０人の小児を、３つの週１回合成物投与量（０．５５４、０．９２４、１．２０ｍｇ／ｋｇ／週）、または１日１回のゲノトロピン（商標）（０．０３３ｍｇ／ｋｇ）のうちの一つにランダム化する。これらの患者は、ランダム化に先立って、年齢およびピークＧＨレベルによって層別化される。
【０５９４】
スクリーニング来診（来診１）には、登録のための適格性を決定するために必要な、要求される処置および評価が含まれる（表６参照）。各研究来診時に行われる処置が、表６に示されている。
【０５９５】
コア期間は６月の治療からなっており、その間に、患者は以下の段落で述べるような幾つかの安全性評価、並びにＰＫおよびＰＤ測定を受ける。
【表６−１】
2016508125.tif 000013
【０５９６】
【表６−２】
2016508125.tif 000014
【０５９７】
【表６−３】
2016508125.tif 000015
【０５９８】
表６の脚注：
ａ．追跡期間は、最後の投与の後の約３週間である。
【０５９９】
ｂ．これは、合成物１の第二の週１回注射後の第７日である。
【０６００】
ｃ．ＧＨＤ−特異的評価は、インフォームドコンセントの署名前3月以内に行われるならば、本研究の適格性のために使用されてよい。これらの評価には、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）およびアルギニン試験を含むＧＨ吸入誘発試験；ＩＴＴ試験の際に0分および90分の時点で測定されるコルチゾルレベル；骨年齢、ＡＤＴＨ刺激試験：ＭＲＩまたはＣＴスキャンが含まれる。
【０６０１】
ｄ．安静の５分後に血圧およびＥＣＧ測定が行われる。
【０６０２】
ｅ．身長測定が次のようにして行われる：患者は靴を履かず、壁に装着されたスタンジオメータの垂直表面に頭部、肩、臀部および踵を接触させ、背中をできるだけ真直ぐにして直立した状態で測定される。小児が真直ぐ前方を見た状態で、スタンジオメータの頭部突起を頭頂部に配置する。各測定時に、計測は同じ人物によって３回行われ、３回の測定値が記録される。次いで、身長発育速度および身長ＳＤＳが計算される。
【０６０３】
ｆ．眼底試験検査は、スクリーニング時に研究者によって行われるべきである。もし、研究者が十分な眼底検査を得ることができなければ、患者は眼科医を指定してよい。加えて、患者が増大した頭蓋内圧（ＩＣＰ）の徴候または症候を有する研究の間は何時でも、研究者によって眼底検査が行われるべきであり、また眼科医の指定が考慮されてよい。
【０６０４】
ｇ．副腎ステロイド置換療法を未だ受けていない視床下部−脳下垂体損傷の患者におけるＡＣＴＨ刺激試験は、研究者が患者の管理のために臨床的に指示されると決定するときに何時行われてもよい。
【０６０５】
ｈ．非絶食状態で行われてよいも（血糖値測定が８時間絶食後に同時に行われないならば）。
【０６０６】
ｉ．ヘモグロビンＡｌｃ（ＨｂＡｌｃ）の測定を含む。
【０６０７】
ｊ．複数の脳下垂体欠乏によって指示されるならば、ＴＳＨ、Ｔ４、Ｔ３、およびＡＭコルチゾルを含む。
【０６０８】
ｋ．ＴＳＨ、Ｔ４、Ｔ３を含む。
【０６０９】
ｌ．来診１０，１２，１５および１７において、チロイド試験（ＴＳＨ、Ｔ４、Ｔ３）に加えて、ＡＭコルチゾルが行われる。
【０６１０】
ｍ．ＩＧＦ−Ｉのみがスクリーニング時に測定される（ＩＧＦＢＰ−３は測定されない）。
【０６１１】
ｎ．トラフＩＧＦ−Ｉレベルは、合成物１投与後の第７日に測定される。来診３，７，１０，１３，１５，および１７において行われる。ゲノトロピン（商標）にランダム化された患者については、ＩＧＦ−Ｉについてのトラフサンプルは次の投与の前の同じ来診時に収集される。
【０６１２】
ｏ．ピークＩＧＦ−Ｉレベルは、化合物１投与後の第３日に測定される。来診４，５，６，１１，１２，１４，および１６において行われる。ゲノトロピン（商標）にランダム化された患者については、ＩＧＦ−Ｉについてのトラフサンプルは次の投与の前の同じ来診時に収集される。
【０６１３】
ｐ．来診８および９の時点で、サンプルは２日窓（即ち、±２日）以内に採取され、一方の来診時にはサンプル日は研究薬物投与後の第１日であり、一方の来診時にはサンプルが研究薬物投与後の第５日であるようになっている。
【０６１４】
ｑ．合成物１またはゲノトロピン（商標）ＰＫサンプリングは、治療ランダム化によって決定される。
【０６１５】
ｒ．合成物１を受ける患者について、サンプルは研究薬物注射後の第３日に採取される；トラフサンプルは研究や鵜物注射後の第７日に採取される。
【０６１６】
ｓ．ゲノトロピン（商標）にランダム化された患者について、ＰＫサンプルは先のゲノトロピン（商標）投与後の少なくとも１２時間で採取される。薬物速度論サンプルは、次の投与の前に採血される。
【０６１７】
ｔ．ＡＤＳついて陽性の試験結果示す如何なる患者もｎＡｂｓについて更に試験される。
【０６１８】
ｕ．合成物１にランダム化された患者について、免疫原性のための血液サンプルは、治療と試験が緩衝するのを回避するために、最後の研究薬物投与後の第７日に採取される。
【０６１９】
ｖ．ＰＧｘサンプルは、ベースライン来診または何れか他の後続の来診において、ＰＧｘインフォームドコンセントに署名した患者から採取される。
【０６２０】
ｗ．グルコースのための瀉血は、８時間の絶食後に採取される。患者が非絶食で診療所に来たならば、研究者は必要に応じて絶食後にグルコース試験を繰り返してよい。
【０６２１】
ｘ．これらの電話呼出しは、来診の間の月においてのみ行われる。
【０６２２】
ｙ．脳下垂体腫瘍の病歴のない患者では、ＧＨＤの頭蓋内原因を排除するためにＭＲＩまたはＣＴが行われる［インフォームドコンセント署名（来診１）前の６月以内に得られる］。脳下垂体腫瘍の病歴のある患者では、スクリーニング前３月にＭＲＩまたはＣＴが得られていないならば、ＭＲＩ／ＣＴがスクリーニング手順の一部として行われる。ＣＴまたはＭＲＩはまた、患者が本研究に登録されている時点の間は毎年行われる（第１２月および第２４月）。
【０６２３】
ｚ．次の来診間隔のための投与をカバーするために、十分な薬剤が配布される。
【０６２４】
ａａ．患者の親／法的保護者によって完結されたか。
【０６２５】
略語：  ＢＬ＝ベースライン、ＦＵ＝追跡、ＥＣＧ＝心電図、ＡＣＴＨ＝副腎皮質刺激ホルモン、ＭＲＩ＝磁気共鳴撮像、ＣＴ＝コンピュータ断層撮影、ＳＤＳ＝標準偏差スコア、Ｄ＝日、ＩＧＦＢＰ−３＝インスリン様成長因子結合タンパク質３、ＥＴ＝早期終結、ＰＧｘ＝薬理遺伝学、ＧＨ＝成長ホルモン、ＧＨＤ＝成長ホルモン欠乏症、ＩＧＦ−Ｉ＝インスリン様成長因子Ｉ、Ｍｏ＝月、ＰＫ＝薬物速度論
＜コア期間（第０〜第６月）。
【０６２６】
コア期間はランダム化から第６月来診までである。登録要件に合致する適格性のある患者はランダム化来診（来診２）のために戻り、ベースライン身長測定、バイタルサイン、空腹時血糖値およびインスリン、並びにＰＫ（合成物１またはゲノトロピン）およびＰＤ（ＩＧＦ−Ｉ）の測定値を得る。これらの評価に従って、患者は合成物１の三つの投与量またはゲノトロピン（商標）の投与を受けるためにランダム化される。
【０６２７】
合成物１治療アームへとランダム化された全ての患者は、０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週の投与で開始される。この初期投与量の２週間後に、０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週の投与量群に割り当てられた患者は、この研究のコア期間の残りについても該投与量を継続する。合成物１へとランダム化された残りの患者は、次の２週間に亘って、次のより高い投与量である０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の投与を受ける。この投与量での２週間（治療開始から４週間）を完結した後に、０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週の投与群に割り当てられた患者は、コア期間の最後まで該投与量を継続し、また１．２０ｍｇ／ｋｇ／週の投与量群に割り当てられた患者は、１．２０ｍｇ／ｋｇ／週の摂取を開始し、コア期間の最後まで該投与量を継続する。
【０６２８】
合成物１についてのピークＩＧＦ−ＩサンプルおよびＰＫサンプルは合成物１が投与された約７２時間後（第３日）に測定される；合成物１についてのトラフＩＧＦ−Ｉ値およびＰＫサンプルは合成物１が投与された約１６８時間後（第７日）に測定される。加えて、ＩＧＦ-Ｉおよび合成物１のレベルが、該新８および９の際に合成物１が投与された約２４時間後（第１日）および約１２０時間後（第５日）に収集される。
【０６２９】
合成物１で治療された患者について、もしピークＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ（合成物１の投与後第３日）が２回の連続する来診時に＋２．５ＳＤＳを超えるならば、合成物１の投与量は研究者により決定されるときには少なくとも２０％低減され、またＩＧＦ−Ｉは次の来診時に再度チェックされ、或いは次の来診までの間隔が４週間よりも長く、且つ次の来診間隔の前にＩＧＦ−Ｉを再チェックすることが推奨されると研究者が決定すれば、更に４週間後に再チェックされる。
【０６３０】
ゲノトロピン（商標）治療にランダム化される患者は、もし二つの連続的ピークＩＧＦ−ＩレベルのＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳが＋２．５を超えるならば、または他の安全性の理由のために投与量の減少が必要にならない限り、０．０３３ｍｇ／ｋｇ／日のゲノトロピンの投与量を受ける。
【０６３１】
ゲノトロピン（商標）で治療される患者のＩＧＦ−Ｉレベルは、合成物１で治療される患者の場合と同じ時点で収集される。
【０６３２】
標準の体重ベースの投与量調節が、全てのアームについて、本研究の全体を通して３月間隔で行われる。
【０６３３】
本研究の全体を通して、合成物１またはゲノトロピン（商標）の何れかでの治療後にチロキシンおよび／またはコルチゾルレベルが変化するときの、副腎および甲状腺ホルモン置換投与量に対する調節と同様に、病気および／またはマイナーストレスの際の副腎ホルモン置換投与量の調節が許容される。
【０６３４】
＜コア延長期間（第６〜１２月）＞
患者は、追加の６月間の本研究のコア延長期間において、６月のコア期間の完了時に彼らが受けている合成物１またはゲノトロピン（商標）の同じ治療および投与量を継続する。しかし、データ監視委員会（ＤＭＣ）およびスポンサーの代表者によって、初期の６月の治療が許容された後に不満足な身長発育速度（ＨＶ＜＋１．０ＳＤＳ）を達成したと看做される合成物１を受けている患者は、安全性データの検討の際に、次のより高い投与量（０．９２４または１．２０ｍｇ／ｋｇ／週）へと増加された合成物１を得ることが許される。既により高い投与量（１．２０ｍｇ／ｋｇ／週）にある患者は、可能な投与量増加について評価される。患者のＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳおよび幾らかの投与量増大で＋２．５のＳＤＳを超える能力が、増大の量と共に考慮される。
【０６３５】
＋２．５よりも大きいＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ値のための投与量調節が、上記のようにして行われる。
【０６３６】
局部耐容性、免疫原性、同時併用薬剤、有害事象、およびＡＤＡ発症のモニタリングが継続される。
【０６３７】
以前に治療された脳下垂体腫瘍に起因したＧＨ欠乏症を有する患者においては、合成物１またはゲノトロピン（商標）治療の間の腫瘍の進行をモニターするために、コア延長期間の終わりに、第１２月（来診１３）においてＣＴまたはＭＲＩが行われる。
【０６３８】
最初の投与後の診療所来診に加えて（来診３〜１７）、来診の間の間隔が１月を超えるときには、患者の健康状態および注射の遵守をチェックするために研究現場から毎月の電話呼出しが行われる。コア期間およびコア延長期間の間に、注射の投与量、頻度および部位に関する現場の指示への遵守が、既述された患者日記によって監視される。配布および返却された瓶の数が、来診毎に現場責任で日誌に記録される。
【０６３９】
計画された来診を遵守するために全ての試みが行われる。しかし、コア延長期間においては、患者が来診に来られない場合、来診ウインドウ（visit window）が許されてよい。合成物１を受ける患者について、該ウインドウは±７日（当初の計画された来診に対して１週後または１週先）である。ゲノトロピン（商標）を受ける患者について、来診ウインドウは±７日以下であり、患者はこの期間において何時来てもよいが、一つの制限が伴う：即ち、来診は最後のゲノトロピン（商標）投与後１２時間に行われるべきである。
【０６４０】
＜安全性延長（第１２〜２４月）＞
患者は、本研究の６月のコア期間および６月のコア延長期間を完了した後に、１２月の安全性延長相に登録するように勧められる。この安全性延長への登録において、患者は、彼らの個々の身長発育速度が満足なものであれば、コア延長期間の完了時に彼らが受けていた投与量を継続する。もし、データ監視委員会（ＤＭＣ）およびスポンサーの代表者による、６月のコア期間および６月のコア延長期間から入手可能な安全性および薬効データの検討によって、コア研究期間からの３つの投与量を継続することに対する明瞭なリスクまたは利益が示されるならば、全ての患者の投与量は、この新たな情報に適するように上方調節または下方調節される。平均の最初の年の成長速度が１０ｃｍ／年以下であれば、投与量増加についての考慮もなされる。
【０６４１】
以前に治療された脳下垂体腫瘍に起因したＧＨ欠乏症を有する患者においては、合成物１またはゲノトロピン（商標）治療の間の腫瘍の進行をモニターするために、コア延長期間の終わりに、第２４月（来診１７）においてＭＲＩまたはＣＴが行われる。
【０６４２】
略３月毎に行われる４回の来診に加えて、患者の健康状態および注射の遵守をチェックするために、月１回の電話呼出しが行われる。
【０６４３】
安全性延長期間においては、患者が来診に来られない場合、上記で述べたように来診ウインドウ（visit window）が許されてよい。
【０６４４】
＜追跡＞
追跡の電話呼出しは、研究薬物の最後の投与の約３週間後に、患者の健康状態をチェックし、またＡＥおよび同時併用薬剤使用の評価を介して研究薬物に対する耐容性を評価するために行われる。
【０６４５】
＜ランダム化および盲検化＞
これはランダム化されたオープンラベルの、活性なコンパレータ対照研究である。これはオープンラベルの研究であり、盲検ではない。
【０６４６】
ポコックおよびシモンのアプローチ（Pocock and Simon 1975）を用いる最小化を使用した動的ランダム化が、患者を４つのアームのうちの１つに割り当てるために用いられた。年齢（＜７；≧７）と、算入基準ｂにおける二つの試験の最後の吸入誘発試験時のピークＧＨレベル（≦５ｎｇ／ｍＬ；＞５ｎｇ／ｍＬ）との２つの層別化因子は、同じ重さの重要度を有している。
【０６４７】
このシステムは、複数の治療群に亘るバランスを保証するために使用される。
【０６４８】
＜患者の参加の持続期間＞
患者の参加の期間は、次のように１１３週以下である：
・スクリーニング：６週間以下
・コア：６月の治療（主目的を評価するための）
・コア延長：６月の治療（安全性、耐容性および薬効のため）
・安全性延長：任意の１２月の治療の延長
・追跡：研究薬物の最後の投与後の約３週間（患者が研究の何れか一部を中断するときの、全ての患者の標準）
コア期間およびコア延長の期間における参加の持続期間は６１週以下（スクリーニングを含む）であり、合計の治療継続期間は１２月である。
【０６４９】
［患者の選別］
＜患者の算入基準＞
患者は、以下の基準の全部に合致するときに本研究に含められる。
【０６５０】
ａ．摘出された突発性ＧＨ不足、多重脳下垂体ホルモン不足の一部としてのＧＨ不足、または基質性ＧＨ不足（例えば、腫瘤性病変、脳下垂体手術、視床下部脳下垂体軸への高線量照射損傷等）をもった、３〜１１歳の思春期前の少年（３歳≦少年≦１１歳）、および３〜１０歳（３歳≦少年≦１０歳）の少女。
【０６５１】
ｂ．コンセンサスガイドライン（例えば、Consensus Guidelines 2000, Gharib et al 2003, Rose 2007）に記載されているような、ＧＨ分泌についての2つの異なるＧＨ吸入誘発試験（例えば、インスリン耐容性試験およびアルギニン試験）により確認された診断。本研究に参入するために、ピークＧＨ濃度は１０ｎｇ／ｍＬ未満でなければならない。
【０６５２】
ｃ．全ての患者は、ランダム化に先立って、脳下垂体腫瘍の病歴のない患者におけるＧＨＤの脳内原因を排除するために少なくとも一つの脳撮像研究（ＭＲＩまたはＣＴ）［インフォームドコンセント署名（来診１）の前の６月以内に得られたもの］を有していなければならず、または以前に治療された脳下垂体腫瘍を持つ患者は、以前のＭＲＩまたはＣＴ［少なくとも１２月前に行われたもの］と比較して、少なくとも過去年に亘って腫瘍進行のない者［インフォームドコンセント署名（来診１）の前の３月以内に得られたもの］でなければならない。もし、インフォームドコンセント署名前のこれら特定された時間フレーム内で行われないならば、スクリーニング手順の一部として行われてもよい。
【０６５３】
ｄ．Ｈ−ＳＤＳ≦−２．０
ｅ．ＨＶ−ＳＤＳ＜−１．０；
ｆ．ＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ＜−１．０；
ｇ．２０００の疾患制圧センター（ＣＤＣ）標準に従うＣＡおよび性別についての、平均ＢＭＩの９５百分位数以内のＢＭＩ；
ｈ．少女については、正常な核型；
ｉ．患者または患者の法的保護者の書面でのインフォームドコンセント、および可能であれば、前記親からの言葉または書面による同意；
ｊ．研究薬物を投与することができ且つ意図する親または法的保護者
＜患者の排除基準＞
患者は、次の基準の１以上に合致すればこの研究への参加から排除される：
ａ．研究者により決定された、成長または成長する能力に影響しやすい何らかの臨床的に有意な異常（例えば、腎不全のような慢性疾患、またはＡＩＤＳまたは結核のような進行性疾患；頭蓋脊髄放射線照射、または脊椎照射；栄養失調）；
ｂ．ｒｈＧＨ治療に対する禁忌症の存在；
ｃ．悪性脳内腫瘍を含む、現在の活性な悪性腫瘍の病歴；
ｄ．ベースライン（来診２）前の１２月以内に、ＭＲＩまたはＣＴにより確認された脳下垂体／視床下部腫瘍または脳内腫瘍の新たな診断をもった小児；
ｅ．標準法（Greulich and Pyle 1959）により決定された、ス；クリーニングの３月以内において、暦年齢よりも老けた、または少女では９歳以下および少年では１０歳以下の骨年齢。スクリーニングの３月以内にお子遭われないならば、スクリーニング処置の一部として行われてもよい；
ｆ．米国糖尿病学会の基本方針表明（American Diabetes Association, 2013）に定義されている糖尿病または前糖尿病（空腹時血糖障害）の診断のある患者；
ｇ．染色体異常および医学的症候群（例えば、ヌーナン症候群、ターナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、シルバー・ラッセル症候群、低身長ホメオボックス［ＳＨＯＸ］、変異／欠失）；
ｈ．骨格異形成症；
ｉ．体内発育遅延で出生した小児（ＳＧＡ、出生時体重および／または出生時身長＜−２．０標準偏差［ＳＤＳ］［在胎年齢について］として定義される）；
ｊ．閉じた骨端の証拠；
ｋ．脳下垂体置換ホルモン療法（チロキシン、ヒドロコルチゾン、デスモプレシン）を除く、同化ステロイドまたはメチルフェニデートのような成長を変える薬剤；
ｌ．４００μｇ／日を越える吸入型ブデノシド（または均等物）のような糖質コルチコイド療法（例えば喘息のため）を、暦年で１月を越えて必要とする小児；
ｍ．制御不良、または制御性のない脳下垂体ホルモン不足（即ち、甲状腺置換については６月未満、他のホルモン置換については３月の安定な療法）；
ｎ．研究薬剤成分に対する過敏症；
ｏ．スクリーニング前３０日以内での、他の研究薬物試験への参加
ｐ．腹腔病、吸収不良症候群、未治療の甲状腺機能低下症、くる病、心理社会的小人症のような、他の原因での低身長；
ｑ．本研究の患者の参加または目的を妨げると研究者により判断される、何らかの医学的状態；および
ｒ．スクリーニング時に増大した頭蓋内圧の徴候および／または症候を備えた患者。
【０６５４】
［患者の治療］
＊投与される研究薬物
＜合成物１の投与＞
合成物１は０．７５ｍＬ以下の容積で部位を交代させながら、週１回の皮下注射として与えられる。注射は、６：００〜１０：００ＰＭの夜に与えられる。
【０６５５】
＜ゲノトロピン（商標）参照療法の投与＞
ゲノトロピン（商標）の投与量は、注射部位を交代させながら皮下に与えられる０．３３ｍｇ／ｋｇ／日である。注射は、就寝時の夜（６：００〜１０：００ＰＭ）に与えられる。標準の体重に基づく調節は、３月間隔で行われる。合成物１の場合と同様に、ＨＶを増大させる目的でコア延長期間の間になされるべき、ゲノトロピン投与量の上方調節が存在する。
【０６５６】
＜安全性の評価＞
この研究において、安全性は、以下を評価することにより資格のある研究スタッフによって評価される：報告された有害事象、臨床実験室試験の結果、バイタルサイン測定値、ＥＣＧ所見、身体検査所見（体重および身長測定を含む）、同時併用薬の使用および免疫原性。臨床化学試験には、血清化学、血液学、および尿検査が含まれる。
【０６５７】
重篤な有害事象は報告されない。
【０６５８】
＊薬効変数
＜主要な薬効解析＞
根研究のための主要な薬効解析は、６月でのＨＶである。ＨＶは、第６月とベースラインの間の身長の差（ｃｍ）を、これら二つの測定の間の時間（年）で除したものとして計算される。
【０６５９】
＜二次的薬効測測定、エンドポイントおよび解析＞
この研究の二次的薬効変数およびエンドポイントは次の通りである：
・１２月でのＨＶ（第１２月とベースラインの間の身長の差を、個入れら二つの測定の間の時間（年）で除したものとして計算される）。
【０６６０】
・６月および１２月でのＨＶ−ＳＤＡ。ある時点での身長発育速度ＳＤＳは、ＨＶから、測定時における患者の性別および年齢に従う患者の平均ＨＶを差し引き、また当該年齢／性別についてのＨＶのＳＤで除することにより算出される。
【０６６１】
・ベースラインから第６月まで、および第１２月までのＨ−ＳＤＳにおける変化。身長ＳＤＳは、患者の身長から、測定時における患者の性別および年齢に従う平均身長を差引、また該年齢／性別でのＳＤで除することにより算出される。Ｈ−ＳＤＳにおける変化は、ベースラインと第６月および第１２月の間でのＨ−ＳＤＳにおける差として計算される。
【０６６２】
＜探索変数＞
この研究のための探索的薬効変数およびエンドポイントは次の通りである。
【０６６３】
・全ての来診時におけるＩＧＦ−Ｉ・ＳＤＳ（全てのアームについて）；
・ベースライン（来診２）および次の時点での合成物１ＰＫ濃度
- 第４週および第６週（来診４および５）の時点、並びに第１０月、第１５月および第２１月（来診１２，１４および１６）における週１回の合成物１投与後の第３日；
- トラフ値については、第２週（来診３）および第３月、第６月、第１２月および第２４月（来診７，１０．１３、１５および１７）における週１回の合成物１投与後の第７日；
- 第４月および第５月（来診８および９；第１日および第５日）における追加の測定値；
・治療後１２月のＢＡ／ＣＡの比
・ＨＶ、ＨＶ−ＳＤＳ、治療の２４月後のＨＶ−ＳＤＳおよびＢＡ／ＣＡにおける変化；
・指示された通りの週１回の合成物１または１日１回のゲノトロピン（商標）の適切な適用量での注射、並びに配布された瓶、返却された瓶および未使用の瓶のカウントの８０％を報告する患者のパーセンテージにより示される、研究薬剤を指令された通り摂取することに対する患者の遵守性；
・健康関連のＱｏＬ評価（PedsQLTM 4.0 Generic Core ScalesTM）の各項目について、各カテゴリーにおける患者の比率が、ベースライン並びに第３，６，１２，１８および２４月の時点で治療アームにより提示される。
【０６６４】
・第１２および２４月の時点において、ベイリー・ピノー（Bayley-Pinneau）の方法により予測される成人の身長。
【０６６５】
［結果および結論］
＜主要なエンドポイント＞
合成物１の週１回で６月間の投与することは、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６６６】
合成物１の週１回で６月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６６７】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６６８】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６６９】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６７０】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６７１】
合成物１の週１回で６月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６７２】
合成物１の週１回で６月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６７３】
＜投与量変数＞
合成物１の週１回で投与量０．５５５ｍｇ／ｋｇ／週未満の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０６７４】
合成物１の週１回で投与量０．５５５ｍｇ／ｋｇ／週超で且つ０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週以下の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０６７５】
合成物１の週１回で投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週超で且つ１．２ｍｇ／ｋｇ／週以下の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０６７６】
合成物１の週１回で投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週超の投与は、小児における安全で且つ最も効果的なＧＨＤの治療を提供する。
【０６７７】
＜二次的および探索的エンドポイント＞
合成物１の週１回で１２月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６７８】
合成物１の週１回で１２月間のは、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６７９】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６８０】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６８１】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６８２】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６８３】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増加させる。
【０６８４】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６８５】
合成物１の週１回で６月間の投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６８６】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６８７】
合成物１の週１回で６月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６８８】
合成物１の週１回で６月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６８９】
合成物１の週１回で１２月間の投与は、患者のＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９０】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９１】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９２】
合成物１の週１回で１２月間の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９３】
合成物１の週１回で６月の投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９４】
合成物１の週１回で６月の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９５】
合成物１の週１回で６月の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９６】
合成物１の週１回で６月の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９７】
合成物１の週１回で１２月の投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９８】
合成物１の週１回で１２月の、投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０６９９】
合成物１の週１回で１２月の、投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０７００】
合成物１の週１回で１２月の、投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増加させる。
【０７０１】
＜探索エンドポイント＞
合成物１の週１回の投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増大させる。
【０７０２】
合成物１の週１回の投与量０．５５４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増加させる。
【０７０３】
合成物１の週１回の投与量０．９２４ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増加させる。
【０７０４】
合成物１の週１回の投与量１．２ｍｇ／ｋｇ／週での投与は、患者のＩＧＦ−Ｉレベルを増加させる。
【０７０５】
合成物１の週１回の投与は、１２月後の、暦年齢に対する骨年齢の比の増大をもたらす。
【０７０６】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ｃｍ／年だけ増大させる。
【０７０７】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長発育速度を少なくとも０．１ＳＤＳだけ増大させる。
【０７０８】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを増大させる。
【０７０９】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均ＨＶ−ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増大させる。
【０７１０】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長ＳＤＳを増大させる。
【０７１１】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均身長ＳＤＳを少なくとも０．１ＳＤＳだけ増大させる。
【０７１２】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者のＢＡ／ＣＡ比を増大させる。
【０７１３】
配布された瓶並びに返却された使用済みおよび未使用の瓶の数によって示される合成物１の週１回の用法に対する患者の遵守性は、合成物についての方がゲノトロピン（商標）の場合よりも高い。
【０７１４】
合成物１の週１回で３月間の投与は、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７１５】
合成物１の週１回で６月間の投与は、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７１６】
合成物１の週１回で１２月間の投与は、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７１７】
合成物１の週１回で１８月間の投与は、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７１８】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７１９】
合成物１の週１回で３月間の投与は、ゲノトロピン（商標）で治療された患者についての平均生活の質スコアに対して、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７２０】
合成物１の週１回で６月間の投与は、ゲノトロピン（商標）で治療された患者についての平均生活の質スコアに対して、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７２１】
合成物１の週１回で１２月間の投与は、ゲノトロピン（商標）で治療された患者についての平均生活の質スコアに対して、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７２２】
合成物１の週１回で１８月間の投与は、ゲノトロピン（商標）で治療された患者についての平均生活の質スコアに対して、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７２３】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、ゲノトロピン（商標）で治療された患者についての平均生活の質スコアに対して、患者の平均生活の質スコアを増大させる。
【０７２４】
合成物１の週１回で１２月間の投与は、ベイリー・ピノー（Bayley-Pinneau）の方法により予測される成人の身長を増大させる。
【０７２５】
合成物１の週１回で２４月間の投与は、ベイリー・ピノー（Bayley-Pinneau）の方法により予測される成人の身長を増大させる。
【０７２６】
＜考察＞
成人ＧＨ欠乏症は、異常な身体組成（減少した除脂肪体重および増加した体脂肪量）、低下した身体能力、変化した脂質代謝（増加した血清低密度リポタンパク質）、心血管機能障害、減少した骨ミネラル密度、および恐らくは健康において劣り且つ活力にる低下した生活の質に関連している（Carroll et al. 1998）。
【０７２７】
成長ホルモン欠乏症（ＧＨＤ）の成人は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）置換から、その同化効果、脂肪分解効果および抗ナトリウム利尿効果による利益を受ける。成長ホルモンの同化活性は、増大した筋肉質量（除脂肪体重）および骨形成をもたらす。脂肪分解活性は、体脂肪量の減少をもたらす。抗ナトリウム利尿効果は、総胎内水分、特に細胞外水分、および雄血液容積が増大するように、体液容積の補正をもたらす。
【０７２８】
代謝活性は、安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）の迅速かつ大きな増大をもたらすｈＧＨ置換によって増大する。除脂肪体重の回復は、ＲＥＥにおいて観察される増大の大部分の原因である。成長ホルモン置換はまた、甲状腺機能における増大（Ｔ４からＴ３への抹消変換のＧＨ増大を介して）、並びに増大した脂肪酸化およびタンパク質合成をもたらす。これらのプロセスはエネルギー依存性であり、またエネルギー消費における増大をもたらす。初期のｈＧＨ置換は、インスリン抵抗性および高インスリン血症を生じるが、約３月後には、持続する抗インスリン血症にもかかわらず炭水化物代謝はベースラインに戻り、これは変化した身体組成の結果であると思われる（Carroll et al. 1998）。（肝臓および他の組織に対するＧＨの直接のインスリン拮抗性効果が存在するが、ＧＨ置換は、恐らくは体脂肪量低下およびＩＧＦ−Ｉ増大に対するその効果のために、常にインスリン感受性において劣化を生じるわけではない）患者の異なる感受性のために、殆どの患者はグルコースホメオスタシスにおいて僅かな変化を示すに過ぎないのに対して、他の患者では、彼らがＧＨ置換療法を受けた後にインスリン耐性の悪化を示す（Molitch et al. 2011）。
【０７２９】
現在の診断的生化学試験は、一般的にＧＨ分泌の吸入誘発（ダイナミック）試験を含んでいる（Shalet et al. 1998）。ＣＨＤの診断のために普通に使用される実証された吸入誘発試験の幾つかは、インスリン耐容性試験、アルギニン−ＧＨ−放出ホルモン（ＧＨＲＨ）刺激試験、およびグルカゴン刺激試験を含んでいる。カットオフはこれら試験に亘って異なり、また結果は性別、年齢、体重指数、および試験参照標本によって影響される可能性がある（Gabellieri et al. 2010）。屡々、年齢および性別を調節されたＩＧＦ−Ｉ標準偏差スコアとして表される血清ＩＧＦ−Ｉは、内因性ＧＨ分泌と相関するＧＨ作用の生化学的マーカーである（Clemmons 2006）。血清ＩＧＦ−Ｉの測定はＧＨＤの診断において役割を有しているが、レベルは正常な患者およびＧＨＤの患者の間でオーバーラップする可能性がある（Marzullo et al. 2001）。現在の臨床実務において、臨床結果と相関することが示されている（Aberti et al. 2011; Barbosa et al. 2010）血清ＩＧＦ−Ｉの測定は、通常は、ＧＨＤの成人患者および小児患者において、このバイオマーカーのレベルを目標限界以内に維持するように、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）投与を案内するために使用される（Mukherjee and Shalet 2009）。
【０７３０】
現在のｈＧＨ治療はまた、コンプライアンスの問題によっても制限される（Haverkamp et al. 2008; Cutfield et al. 2011）。非コンプライアンスの特定の比率は、確実に決定することは困難であるが、当該技術においては３４〜８５パーセントの範囲に亘って報告されており、殆どの研究は７５％以下のコンプライアンスを報告している（(Haverkamp et al. 2008）。非コンプライアンスは、線形成長を促進することにおけるｈＧＨ治療の効果を低下させ、ｈＧＨ治療のための資金の顕著な浪費をもたらす（Cutfield et al. 2011）。非コンプライアンスは、ＧＨＤのような不快感を呈示しない慢性疾患において特に高い（Haverkamp et al. 2008）。注射の頻度を低減することは、患者のコンプライアンスを増加させるであろうことが分かっている（Haverkamp et al. 2008）。上記の例に示されるように、週１回の合成物１の投与は、より大きな患者のコンプライアンスをもたらす。
【０７３１】
現在の研究と同じ融合タンパク質を用いた以前の臨床研究が、オスボーンによって報告された（Osborn et al. in 2002）。現在の研究と同じ融合タンパク質異なる処方で用いた以前の臨床研究からのデータは、クリバンスキー等（Klibanski et al. in 2002）によって部分的に報告された。当該研究は、融合タンパク質の３以上の投与量をの如何なる１人患者にも投与せず、２週間よりも長く融合タンパク質を投与せず、またヒト患者の治療を達成しなかった。
【参照文献】
【０７３２】
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【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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