(57)【要約】本発明は、炎症性腸疾患の治療のためのピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。本発明の治療のためには、ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩は、経口投与または直腸内投与のいずれかによることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患治療用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎の形態であることを特徴とする請求項１に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
ヒトに投与されることを特徴とする請求項１に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
経口投与されることを特徴とする請求項１に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
固体製剤または液体製剤によって投与されることを特徴とする請求項４に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
前記固体製剤が、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル剤、糖衣錠、またはサッシェであることを特徴とする請求項５に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
前記液体製剤が、溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項５に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
前記固体製剤が、５０％〜９０％、より好ましくは６５％〜８０％、最も好ましくは７０％〜７５％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことを特徴とする請求項５に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
しうる塩。
【請求項９】
前記液体製剤が、０．５％〜２０％、より好ましくは１％〜１０％、最も好ましくは２％〜８％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことを特徴とする請求項５に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
前記製剤が、単一投薬当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは単一投薬当たり５０〜８００ｍｇの濃度のピドチモド又はその塩を含むことを特徴とする請求項５に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
直腸内投与されることを特徴とする請求項１に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
半固体製剤または液体製剤によって投与されることを特徴とする請求項１１に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
半固体製剤が、坐剤、クリーム、ゲル、軟膏またはエマルジョンであることを特徴とする請求項１２に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
前記液体製剤が、溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項１２に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
前記製剤が、０．１％〜２０％、好ましくは１％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことを特徴とする請求項１２に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
少なくとも一の追加的活性成分と組み合わせて、または少なくとも一の追加的活性成分と時間的に近接して投与されることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
前記少なくとも一の追加的活性成分が、５−ＡＳＡ薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤、及び生物学的作用物質であることを特徴とする請求項１６に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
前記少なくとも一の５−ＡＳＡ薬が、スルファサラジン及びメサラジンから選択されることを特徴とする請求項１７に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
前記少なくとも一のコルチコステロイドが、プレドニソン、ブテソニド又はベクロメタゾン  ジプロピオネートから選択されることを特徴とする請求項１７に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
前記少なくとも一の免疫抑制剤がアザチオプリンであることを特徴とする請求項１７に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
前記少なくとも一の生物学的作用物質がインフリキシマブ及びアダリムマブから選択されることを特徴とする請求項１７に記載の用途用ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患の治療のためのピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、結腸または小腸の炎症性病態の一群である。主要なＩＢＤの種類は、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。炎症性腸疾患は、自分の体の免疫系が消化器系を攻撃する自己免疫疾患であると考えられている。クローン病とＵＣとの間の主要な相違は、炎症性変化の部位と性質である。クローン病は、大部分のケースでは回腸末端が発端となるものの、口から肛門に亘る消化管の任意の部分を冒しうる。これとは対照的に、ＵＣは結腸及び直腸に限定される。微視的には、潰瘍性大腸炎は粘膜（臓器の上皮内膜）に限定されるのに対して、クローン病は全腸壁（「貫壁性病変」）を冒す。最後に、クローン病及びＵＣは、腸管外症候発現（肝臓疾患、関節炎、皮膚症状及び眼疾患など）を異なる割合で示す。
【０００３】
双方の病気は非常に異なるものの、双方とも以下の病状を示しうる。すなわち、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、骨盤部位における重度の内部痙攣／筋肉痙攣、及び体重減少である。貧血は、炎症性腸疾患の最も一般的な合併症である。関連する症状の訴えまたは病気には、関節炎、膿皮症、壊疽、及び原発性硬化胆管炎が含まれる。一般的に診断は、糞便中のマーカーの評価、次いで病変の生体組織検定を伴う結腸内視鏡検査によって行われる。
【０００４】
炎症性腸疾患（これにはクローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる）は、５−ＡＳＡ薬［スルファサラジン、メサラジン（Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）など］を含む多くの薬剤を用いて治療できる。プレドニソンやブテソニドのようなコルチコステロイドもまた、その免疫抑制及び短期治癒特性によって用いることができるが、利益を上回るリスクから、長期治療には用いられない。コルチコステロイドの中でも、ベクロメタゾン  ジプロピオネートは、急性相（ｐｏｓｔ-ａｃｕｔｅ  ｐｈａｓｅ）にある患者の長期に渡る治療に効果的であろう（非特許文献１）。アザチオプリンのような免疫抑制薬剤、インフリキシマブ及びアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）のような生物学的作用物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）は、それらの稀ではあるが可能性のあるリスク要因（ティーンエイジャー及び大人における癌のリスク増加、結核、及び心不全の発症又は悪化を含むが、これらに限られない）のために、５−ＡＳＡやコルチコステロイドを用いて症状回復を達成できない場合にのみ、最後に与えられる（非特許文献２）。
【０００５】
ピドチモド（Pidotimod）は、その化学名は（４Ｒ）−３−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸であるが、特許文献１において初めて開示された。これはモデル動物及びヒトにおいて免疫応答を増加させる能力をもつ合成ジペプチドである。この化合物は樹状細胞の成熟を誘発し、ＨＬＡ−ＤＲ及び共起刺激分子ＣＤ８３及びＣＤ８６（適応性免疫細胞との情報伝達に欠くことができない）の発現を上方制御することが示された。ピドチモドはまた、樹状細胞を刺激してＭＣＰ−１やＴＮＦ−αサイトカインのような炎症性分子を放出させ、種々のアポトーシス誘発分子によって引き起こされる胸腺細胞のアポトーシスを阻害することも示された。
【０００６】
ピドチモドは、その免疫系を刺激する能力のため、免疫活性増加に特徴のある病態を悪化させると信じられ、そのような病気における使用は推奨されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】イタリア特許第１２３１７２３号明細書（ＩＴ１２３１７２３）
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Prantera C., Therap Adv Gastroenterol. 2013;6(2):137-56
【非特許文献２】Danese S, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2013 May:37(9):855-66.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くべきことに、ピドチモドが、免疫不全に特徴のある疾病に活性があるのに加えて、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、腹部痙攣、及び膨満を軽減することによって、炎症性腸疾患を有する患者に有益であることが今回、見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、炎症性腸疾患の治療のためのピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩の使用によって表される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の治療のために、ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩は、経口投与又は直腸内投与のいずれかで投与できる。
【００１２】
経口投与する場合、少なくとも一の製薬上許容しうる賦形剤及び／又はアジュバントと共に、ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩を含む固体または液体製剤の形態とすることができる。そのような製剤は、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル剤、糖衣錠、サッシェ、溶液または懸濁液の形態とすることができる。
【００１３】
このような経口投与すべき液体製剤は、ピドチモドを、０．５％〜２０％、より好ましくは１％〜１０％、最も好ましくは２％〜８％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことができる。
【００１４】
このような経口投与すべき固体製剤は、ピドチモドを、５０％〜９０％、より好ましくは６５％〜８０％、最も好ましくは７０％〜７５％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことができる。
【００１５】
本発明の一実施態様によれば、経口投与の場合、ピドチモドの量、又はその生理学的に許容しうる塩の量は、単一投与当たり１０〜１０００ｍｇ、より好ましくは単一投与当たり５０〜８００ｍｇの間で変えてもよい。
【００１６】
このような固体、半固体、または液体製剤は、ＩＢＤ−Ｄ、ＩＢＤ−Ｃ、及びＩＢＤ−Ａを含む全ての症状発現における炎症性腸疾患の治療に特に適している。
【００１７】
直腸内投与する場合、少なくとも一の製薬上許容しうる賦形剤及び／又はアジュバントと共に、ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩を含む半固体または液体製剤の形態とすることができる。そのような製剤は、浣腸剤、坐剤、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態とすることができる。
【００１８】
そのような直腸内投与すべき半固体または液体製剤はピドチモドを、０．１％〜２０％、より好ましくは１％〜１５％、最も好ましくは５％〜１０％の濃度（ｗ／ｗ）で含むことができる。それらは直接に腸粘膜に適用することによって、炎症性腸疾患を治療するのが特に好ましい。
【００１９】
従来技術に従って医薬組成物を調製することができ、製薬上許容しうる賦形剤、アジュバント及び／又は担体を含んでも良く、また補完的あるいはいずれにせよ有益な活性を有する一以上の成分を組み合わせて含んでもよい。
【００２０】
本発明のピドチモドと組み合わせて用いることのできる活性剤には、スルファサラジン及びメサラジンのような５−ＡＳＡ薬剤；プレドニソン、ブテソニド又はベクロメタゾン  ジプロピオネートのようなコルチコステロイド；アザチオプリンのような免疫抑制薬剤；及びインフリキシマブ及びアダリムマブのような生物学的作用物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本発明に従って調製された組成物としては、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル剤、糖衣錠、懸濁液又は溶液を経口投与に適したものとして；浣腸剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液を直腸内投与に適したものとして、例示できる。
【００２２】
次に、本発明の医薬組成物及びその使用を、以下の実施例でより詳細に記述する。しかし、このような実施例は説明として与えられるものであり、制限を加えるものではないことに注意すべきである。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する直腸用溶液を調製した。
【００２４】
１．ピドチモド                                  １０．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン        ５．００％
３．ＥＤＴＡ二ナトリウム                          ０．１０％
４．プロピレングリコール                          ５．００％
５．乳酸                                          ０．１５％
６．ヒドロキシプロピル  キトサン                  １．００％
７．精製水              合計１００．００％となるのに十分な量
調製法
成分１，２，３，４，６を水に溶解させる。成分７を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合する。
【００２５】
（実施例２）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する直腸用ゲル製剤を調製した。
【００２６】
１．精製水              合計１００．００％となるのに十分な量
２．ピドチモド                                  １０．００％
３．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン        ５．００％
４．ＥＤＴＡ二ナトリウム                          ０．１０％
５．グリセリン                                    ５．００％
６．５−ウレイドヒダントイン                      ０．３０％
７．増粘剤                                        ０．８０％
８．ヒドロキシプロピル  キトサン                  ０．５０％
９．保存料                                        ０．３３％
調製法
主容器内において、成分１，２、３、４、５、６及び９を一緒にする。清澄な溶液となるまで混合する。添加毎に均質化しつつ増粘剤を添加し、十分に分散するまで均質化する。別途、成分８を一部の水に溶解させ、それを攪拌しながら前記主容器に添加する。均質になるまで混合する。
【００２７】
(実施例３）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する経口投与用粒状体を調製した。
【００２８】
１．ピドチモド                                  ２６．６７％
２．マンニトール                                  ３．３３％
３．バインダー及び湿潤剤                          ０．９０％
４．甘味料                                        ０．６０％
５．香料                                        １６．６７％
６．無水炭酸ナトリウム                            ５．６７％
７．二酸化ケイ素                                  ０．３３％
８．着色剤                                        ０．０４％
９．サッカロース        合計１００．００％となるのに十分な量
調製法
成分３を容器中において、適切な量の水に溶解させる。清澄な溶液となるまで混合する。別の容器内において、成分１及び２を混合する。均質な粒状体が得られるまで、混合成分上に、得られた前記溶液を噴霧する。乾燥後、得られた粒状体に成分４〜９を添加する。均質な混合物が得られるまで、全成分を混合する。
【００２９】
（実施例４）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する経口投与用溶液を調製した。
【００３０】
１．ピドチモド                                    ５．１０％
２．塩化ナトリウム                                ０．０７％
３．サッカリン  ナトリウム                        ０．０６％
４．キレート剤                                    ０．０５％
５．トロメタミン                                  ２．５０％
６．保存料                                        ０．１５％
７．ソルビトール溶液                            ３１．８９％
８．香料添加剤                                    ０．３０％
９．抗酸化剤                                      ０．０７％
１０．着色剤                                        ０．０１％
１１．精製水                                      ５９．８０％
調製法
容器内において、成分１〜１０を適切な量の精製水中に溶解させる。清澄な溶液が得られるまで混合する。残量の水を添加し、均質な溶液が得られるまで混合し、濾過する。
【００３１】
(実施例５）
以下の組成（ｗ／ｗ％）を有する経口投与用錠剤を調製した。
【００３２】
１．ピドチモド                                  ７２．７０％
２．希釈剤                                      １７．６５％
３．架橋カルボキシメチルセルロース  ナトリウム    ４．５５％
４．バインダー                                    ４．００％
５．マグネシウム  ステアレート                    １．１０％
容器内において、成分１及び成分２を混合する。別の容器内において、成分４を適切な量の水に溶解させる。清澄な溶液が得られるまで混合する。均質な粒状体が得られるまで、混合成分１及び２上に得られた前記溶液を噴霧する。乾燥後、成分３及び５を得られた粒状体に添加し、均質な混合物が得られるまで混合する。次いで前記混合物を打錠機によって固める。
【００３３】
(実施例６）
クローン病によって引き起こされた慢性下痢症を患う、切除を受けていない４４〜６３歳の３名の患者（２名は女性）及び潰瘍性大腸炎により引き起こされた慢性下痢症を患う５０〜６５歳の３名の患者（１名は女性）を、非盲検パイロット試験に登録して、一日に二回、実施例４による組成物を１２週間摂取させた。
【００３４】
ピドチモド治療の間、糞便の頻度及び量が著しく減少し、糞便はより固形となり、腸通過時間は長くなった。
【００３５】
結論：
この研究の結果は、１２週間の間、一日二回投与されたピドチモドが、慢性下痢症のような徴候及び症状の制御において、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対して有益な役割を有することを示した。
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月2日(2015.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピドチモドまたはその生理学的に許容しうる塩を含む炎症性腸疾患治療剤。
【請求項２】
前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎の形態であることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項３】
ヒトに投与されることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項４】
経口投与されることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項５】
固体製剤または液体製剤によって投与されることを特徴とする請求項４に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項６】
前記固体製剤が、錠剤、フィルムコート錠剤、カプセル剤、糖衣錠、またはサッシェであることを特徴とする請求項５に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項７】
前記液体製剤が、溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項５に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項８】
前記固体製剤が、５０％〜９０％、より好ましくは６５％〜８０％、最も好ましくは７０％〜７５％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことを特徴とする請求項５に記載の炎症性腸疾患治療剤。
しうる塩。
【請求項９】
前記液体製剤が、０．５％〜２０％、より好ましくは１％〜１０％、最も好ましくは２％〜８％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことを特徴とする請求項５に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１０】
前記製剤が、単一投薬当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは単一投薬当たり５０〜８００ｍｇの濃度のピドチモド又はその塩を含むことを特徴とする請求項５に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１１】
直腸内投与されることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１２】
半固体製剤または液体製剤によって投与されることを特徴とする請求項１１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１３】
半固体製剤が、坐剤、クリーム、ゲル、軟膏またはエマルジョンであることを特徴とする請求項１２に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１４】
前記液体製剤が、溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項１２に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１５】
前記製剤が、０．１％〜２０％、好ましくは１％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％の濃度（ｗ／ｗ）のピドチモドを含むことを特徴とする請求項１２に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１６】
少なくとも一の追加的活性成分と組み合わせて、または少なくとも一の追加的活性成分と時間的に近接して投与されることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１７】
前記少なくとも一の追加的活性成分が、５−ＡＳＡ薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤、及び生物学的作用物質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１８】
前記少なくとも一の５−ＡＳＡ薬が、スルファサラジン及びメサラジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項１９】
前記少なくとも一のコルチコステロイドが、プレドニソン、ブテソニド及びベクロメタゾンジプロピオネートからなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項２０】
前記少なくとも一の免疫抑制剤がアザチオプリンであることを特徴とする請求項１７に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項２１】
前記少なくとも一の生物学的作用物質がインフリキシマブ及びアダリムマブからなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【国際調査報告】
2016515591.tif 000002
2016515591.tif 000003