(57)【要約】本発明は、活性のある結晶性材料、特に活性のある多成分系結晶性材料（塩または共結晶等）に関し、それは、活性のある結晶性材料の前駆体成分を逆溶媒を含む液体媒質中に分散させる工程と、活性のある結晶性材料が形成される期間の間、分散物を維持する工程と、該期間の間、分散物を溶媒へ曝露する工程とによって作製することができ、その溶媒は、その重量でわずかな割合で液体媒質中に存在する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性のある結晶性材料を作製する方法であって、活性のある結晶性材料の前駆体成分を逆溶媒を含む液体媒質中に分散させる工程と、活性のある結晶性材料が形成される期間の間、分散物を維持する工程と、該期間の間、分散物を溶媒へ曝露する工程とを含み、前記溶媒は、その重量でわずかな割合で前記液体媒質中に存在する、方法。
【請求項２】
前記逆溶媒は、前記溶媒よりも分子間相互作用を形成することができず、前記活性のある結晶性材料は、前記前駆体成分のうちの少なくとも１つよりも前記溶媒中で可溶性ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性のある結晶性材料は、活性のある多成分系結晶性材料、特に活性のある共結晶性材料である、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記前駆体成分は、前記逆溶媒および前記溶媒の両方を含む液体媒質中に分散される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記前駆体成分は、固体であり、前記液体媒質中に直接添加される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
高混合条件を用いて、前記液体媒質中に前記前駆体成分を分散させる工程および分散物を維持する工程を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記活性のある結晶性材料または活性のある共結晶性材料を単離する工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記逆溶媒は、前記液体媒質のうちの主な比率で含まれ、前記溶媒は、前記液体媒質のうちのわずかな比率で含まれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒は、前記液体媒質の重量で１０％以下で含まれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記逆溶媒は、非環式脂肪族炭化水素および環式脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素ならびにその混合物を含む群から選択される無極性液体有機化合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒は、極性非プロトン性液体有機化合物もしくは極性プロトン性液体有機化合物または水である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒は、カルボン酸の機能的誘導体、炭酸塩、アルデヒド、ケトン、エーテル、複素環式化合物、ニトリル、スルホキシド、エステルおよびアミンならびにその混合物を含む群から選択される極性非プロトン性液体有機化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、水、カルボン酸、脂肪族アルコール、フェニルアルコールおよびその混合物を含む群から選択される極性プロトン性液体有機化合物である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性のある結晶性材料を作製する方法に関し、その材料は、単結晶材料もしくは多形結晶性材料であり得るか、または多成分系結晶（塩または共結晶または塩および共結晶の組み合わせ等）であり得る。より詳細には、本発明は、活性のある結晶性材料を作製する方法に関し、その材料は、多成分系結晶である。より特に、本発明は、活性のある結晶性材料を作製する方法に関し、その材料は、共結晶性である。
【０００２】
「活性のある材料」によって、材料のレシピエント微生物に対して効果のある分子からなるかまたはそれらを含む材料が意味され、その効果が有益（例えば医学的状態の治癒）であるか、有害（例えば植物害虫の制御）であるか、または感覚（味覚、接触など等）に関しているかに関わらない。一般的には、活性のある材料とは、薬学的に活性のある材料であるが、他の活性のある材料（栄養薬学的および農芸化学的に活性のある材料等）が用語の範囲内に包含されることが意図される。「活性のある結晶性材料」は、結晶形態を有する活性のある材料である。「活性のある」および「活性のない」という用語は、明細書中でこの文脈において使用される。
【背景技術】
【０００３】
活性のある材料は、人類の歴史のほとんどを通して使用されてきた。現代において、天然源から抽出されたかまたは合成された活性のある材料は、材料の天然源を置換するか、またはその新しい活性のある類似体を生成するか、または新しい活性のある材料を生成するかに関わらず、かなり使用されてきた。かかる活性のある材料は、多様な形態を含み、それらには非晶性形態、結晶性形態（単一結晶形態、多形形態、イオン結晶性形態および共結晶形態が含まれる）が含まれる。当技術分野において十分に理解されるように、活性のある材料を製造する多くの手法（溶液からの沈殿、溶融物または溶液からの結晶化などが含まれる）があるが、以下により詳細に記載されるように、共結晶性材料の調製は、必ずしも簡単ではない。
【０００４】
同じ活性のある材料の異なる形態的形状の生理化学的な特性は、活性のある材料のプロセス可能性、送達可能性および有効性にとりわけ重要な効果を有し得る。この結果、活性のある材料としてそれらの対応する生理化学的な特性および有効性を備えた活性のある材料の異なる形態的形状の同定が、それだけではないが特に製薬産業において、かかる材料の研究者および開発者に対して著しいコスト負担を課す。これは、今度は、研究および開発のコストを知的所有権保護の期間にわたって回収できることを保証するように、活性のある材料のためのかかる保護を得るという著しい圧力を生み出す。新しい活性のある材料について知的所有権保護を得ることができないことは、かかる材料が全く開発されないという事態を生じ得る。
【０００５】
活性のある材料の既存の形態的バージョンについての知的所有権保護の失効、または新しい活性のある材料もしくは公知の活性のある材料の新しい形態的バージョンについてのかかる保護が欠如している可能性のために、それらが、かかる活性のある材料の以前のバージョンに対する類似性に起因するかまたは他の理由のためであるかに関わらず、最近、共結晶性の活性のある材料の開発に対する著しい興味がもたらされ、共結晶性の活性のある材料は、活性のある材料の対応する遊離形状と比較して、新規の分子的組み合わせおよび示された異なる生理化学的特質に起因して、知的所有権によって保護され得る。
【０００６】
共結晶は、それ自体が公知であり、長年研究されてきた。共結晶が長距離秩序を示すことは、一般的に理解されている。その成分は、分子間相互作用（非共有結合相互作用（水素結合および／またはハロゲン結合等）、π相互作用、イオン相互作用およびファン・デル・ワールス相互作用が含まれる）経由で相互作用する。これらの分子間相互作用、および生じた結晶構造は、個別の成分の特性とは異なる物理的および／または化学的な特性（例えば融点、可溶性、化学安定性および機械的特性）を生成する。それにもかかわらず、「共結晶」という用語は、当技術分野において一般的には理解されるが、表題「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｓａｌｔｓ，ａｎｄ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：Ｗｈａｔ’ｓ  ｉｎ  ａ  Ｎａｍｅ？」、Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｅｓ．，２０１２，１２，２１４７−２１５２の論文中で例示されるように、その用語の現在同意されている定義はなく、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって交付される、規制目的のための共結晶の定義に関する草案指針によって、その用語の定義が促された。その論文の著者らは、ＦＤＡの指針があまりにも限定されていると判断し、「共結晶」という用語の独自の定義を提案した。その最も広範囲のバージョンを以下に示す。
「共結晶は、一般的には化学量論比において２つ以上の異なる分子化合物および／またはイオン化合物から構成される結晶性単相材料である固体である。」
【０００７】
表題「Ｔｈｅ  Ｓａｌｔ−Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ  Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ：Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｎ  Ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ」（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ４，Ｎｏ３，３２３−３３８）の論文によって証明されるように、共結晶の多成分系性質は、今までに認識されている。この論文は、塩および共結晶の両方が多成分系であり、多数の因子に依存して、塩および共結晶に加えて、イオン結晶種および共結晶種の両方を含有する連続体が存在し得ることを指摘する。
【０００８】
いかなる「共結晶」の定義が最終的に採用されようとも、本明細書において使用されるとき、用語が広く解釈され、ＦＤＡによって提案された定義（論文の著者らによって同定されるように比較的限定される）等によって人為的に限定されないことが意図される。
【０００９】
上記のように、共結晶製造に適用された場合にかかる方法に困難がないわけではないが、共結晶は、活性のある材料の他の結晶性形状に類似する多様な手法において作製することができる。共結晶化の方法には、共結晶成分を含有する溶液からの溶媒の緩慢な蒸発；成分のスラリーからの共結晶化；溶融物からの共結晶化；超臨界流体中での共結晶化；または成分とともに行う湿式もしくは乾式の粉砕が含まれる。後者の実例において、成分への機械的エネルギーの適用は、多くの方法における前提条件であるように思われる。これらの方法のいくつかの例は、ＥＰ２１７０２８４、ＥＰ２３６１２４７、ＵＳ２００７／０２８７１８４、ＵＳ２００９／００５４４５５、ＵＳ２０１０／０２０４２０４、ＵＳ７９２７６１３、ＷＯ２０１１／０９７３７２、および「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、ＣｒｙｓｔＥｎｇＣｏｍｍ，２０１２，１４，２３５０−２３６２中で見出すことができる。より具体的には、例えば、ＵＳ２００９／００５４４５５は、アリピプラゾールおよびフマル酸を適切な溶媒中で溶解して成分の清澄な溶液を形成し、次いで逆溶媒を添加して共結晶を沈殿させることによる、アリピプラゾール／フマル酸共結晶の合成を記述し；ＥＰ２１７０２８４は、超臨界ガスまたは液化ガスを使用して溶解されたＡＰＩおよび溶解された共形成剤を含有する共結晶化媒質を調製し、共結晶を減圧によって超臨界ガスまたは液化ガスから回収することを記載する。
【００１０】
共結晶を生産する先行技術方法は、通常、比較的小規模で実行され、かかる方法のスケールアップは、有意な問題点を提示し得る。例えば、溶媒に基づく方法は、溶媒の実質的な体積を必要とし、低収率の活性のある結晶性材料を生じる。機械的方法または加圧方法は、比較的高い資本投資を必要とする。
【００１１】
活性のある結晶性材料の作製の、および特に活性のある多成分系結晶性材料（特に活性のある共結晶性材料）の作製の、単純で効果的な方法についての明らかな必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、活性のある結晶性材料を作製する方法を提供する。より詳細には、本発明は、活性のある多成分系結晶性材料、特に活性のある共結晶性材料を作製する方法を提供する。
【００１３】
本発明の方法は、活性のある結晶性材料の前駆体成分を逆溶媒を含む液体媒質中に分散させる工程と、活性のある結晶性材料が形成される期間の間、分散物を維持する工程と、該期間の間、分散物を溶媒へ曝露する工程とを含み、その溶媒は、その重量でわずかな割合で液体媒質中に存在する。
【００１４】
より詳細には、本発明の一実施形態によれば、活性のある結晶性材料を作製する方法は、活性のある結晶性材料の前駆体成分を逆溶媒を含む液体反応媒質中に分散させる工程と、活性のある結晶性材料が形成される期間の間、分散物を維持する工程と、該期間の間、分散物を溶媒へ曝露する工程とを含み、その溶媒は、その重量でわずかな割合で液体媒質中に存在し、逆溶媒は、溶媒よりも分子間相互作用を形成することができず、活性のある結晶性材料は、前駆体成分のうちの少なくとも１つよりも溶媒中で可溶性ではない。
【００１５】
特に、選択された前駆体成分および活性のある結晶性材料に依存して、逆溶媒は、溶媒よりも、前駆体成分と活性のある結晶性材料との分子間相互作用を形成することができない。さらに、逆溶媒は、中間相中で分子間相互作用に寄与できるが（すなわち反応進行として）、逆溶媒が最終的な産物（すなわち任意の未反応前駆体成分と共に活性のある結晶性材料）と分子間相互作用を形成できないことが好ましい。
【００１６】
より詳細には、本発明の別の実施形態によれば、活性のある多成分系結晶性材料、特に活性のある結晶性材料を作製する方法は、活性のある多成分系結晶性材料の前駆体成分を逆溶媒を含む液体反応媒質中に分散させる工程と、活性のある多成分系結晶性材料が形成される期間の間、分散物を維持する工程と、該期間の間、分散物を溶媒へ曝露する工程とを含み、その溶媒は、その重量でわずかな割合で液体媒質中に存在し、逆溶媒は、溶媒よりも分子間相互作用を形成することができず、活性のある多成分系結晶性材料は、前駆体成分のうちの少なくとも１つよりも溶媒中で可溶性ではない。
【００１７】
「逆溶媒」という用語は、本明細書において、前駆体成分および活性のある結晶性材料のうちの少なくとも１つが本質的に不溶性である有機液体を意味するために使用される。これは、逆溶媒中の前駆体成分および活性のある結晶性材料のうちの少なくとも１つの可溶性として表現することができ、好ましくは２５℃で１ｍｇ／ｇ以下である。より好ましくは、逆溶媒中の前駆体成分および活性のある結晶性材料のうちの少なくとも１つの可溶性は、２５℃で０．１ｍｇ／ｇ以下である。前駆体成分のうちの１つが逆溶媒中の任意の可溶性を有するならば、そのとき好ましくは逆溶媒中の限定された可溶性のみを有する。特に、前駆体成分のうちの１つが逆溶媒中の任意の可溶性を有するならば、そのとき好ましくは逆溶媒中のその可溶性は、２５℃で１０ｍｇ／ｇ以下であり、より特に２５℃で５ｍｇ／ｇ以下である。本発明の好ましい実施形態において、すべての前駆体成分は、逆溶媒中で本質的に不溶性である。
【００１８】
「溶媒」という用語は、本明細書において、前駆体成分のうちの少なくとも１つおよび好ましくはすべてが少なくともある程度まで可溶性である有機液体または水を意味するために使用される。これは、溶媒中の前駆体成分の可溶性として表現することができ、好ましくは２５℃で少なくとも１ｍｇ／ｇである。より好ましくは、溶媒中の前駆体成分の可溶性は、２５℃で少なくとも５ｍｇ／ｇであり、より特に２５℃で少なくとも１０ｍｇ／ｇである。
【００１９】
活性のある結晶性材料は、溶媒中でいくらかの可溶性を有することができるが、溶媒中の前駆体成分は、溶媒中の活性のある結晶性材料の可溶性よりも大きい可溶性を有することが好ましい。特に、溶媒中の前駆体成分は、溶媒中の活性のある結晶性材料の可溶性よりも少なくとも２倍の可溶性を有することが好ましい。より特に、溶媒中の前駆体成分は、溶媒中の活性のある結晶性材料の可溶性よりも少なくとも３倍の可溶性を有することが好ましい。
【００２０】
本発明の一実施形態において、前駆体成分のうちの１つは、他のものまたは他の存在する前駆体成分の可溶性よりも大きい溶媒中の可溶性を有する。好ましくは、前記１つの前駆体成分は、他のものまたは他の存在する前駆体成分の可溶性の少なくとも２倍、より詳細には少なくとも３倍である溶媒中の可溶性を有する。
【００２１】
分散物が維持される期間（その間に活性のある結晶性材料が形成される）は、典型的には５分〜３時間であり得る。しかしながら、この期間が絶対的でないことは認識され、したがって、前駆体成分の部分的または完全な反応経由で活性のある結晶性材料が形成されたことが観察されるまでの期間で、分散物を維持することができる。
【００２２】
本発明の一実施形態において、前駆体成分が分散される液体媒質は、逆溶媒から本質的になり、本方法は、溶媒を分散物へ添加することを含む。この実施形態において、例えば、３０分〜３時間の延長された期間（その間に活性のある結晶性材料が形成される）で分散物を維持することが好ましい。これを行って、溶媒が液体混合物中で良好に分散することを保証でき、したがって反応が完了を達成することを可能にする。
【００２３】
本発明の代替の実施形態において、前駆体成分が分散される液体媒質は、逆溶媒および溶媒の両方の混合物を含む。溶媒は、逆溶媒を含む液体媒質の中へ前混合されるので、前駆体成分の分散の前に良好に分散させることができる。したがって、この実施形態において、活性のある結晶性材料を形成する前駆体成分の反応は、より迅速に完了に達成できる。
【００２４】
好ましくは、溶媒は、水素（Ｈ）結合によって分子間相互作用を形成することができる。より好ましくは、溶媒は、Ｈ結合の形成を可能にするＨアクセプター部位および／またはＨドナー部位を有する。
【００２５】
好ましくは、前駆体成分は、前駆体成分の間の水素結合を可能にするＨアクセプター部位および／またはＨドナー部位を有する。さらに、前駆体成分のうちの１つまたは複数は、溶媒のＨアクセプター部位および／またはＨドナー部位により水素結合を形成することができる。
【００２６】
好ましくは、前駆体成分は、固体であり、固体形状で液体反応媒質へ直接添加される。言いかえれば、逆溶媒および／または溶媒により前駆体成分を前溶解またはスラリー化する必要はない。好ましくは、前駆体成分は、微細に分割された形状である。より詳細には、前駆体成分は、ミクロンサイズまたはサブミクロンサイズ範囲であり得る。
【００２７】
好ましくは、本方法は、活性のある多成分系結晶性材料、より特に活性のある共結晶性材料を形成する前駆体成分を選択することを含む。
【００２８】
好ましくは、方法は、活性のある結晶性材料を形成する前駆体成分を選択することを含み、該前駆体成分は、活性のある前駆体成分を単独または活性のない前駆体成分との組み合わせのいずれかで含む。例えば、活性のある結晶性材料は、少なくとも２つの活性のある前駆体成分から形成することができるか、または少なくとも１つの活性のある前駆体成分および少なくとも１つの活性のない前駆体成分から形成することができる。
【００２９】
活性のある結晶性材料を形成する前駆体成分の選択は、上述のように周知である。したがって、特異的な活性のある結晶性材料を得るには、どの前駆体成分が要求されるかは容易に明らかである。本発明は、かかる活性のある結晶性材料を形成する新規の方法に関する。
【００３０】
好ましくは、各々の前駆体成分は、エーテル、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸塩エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、ｓｐ２アミン、チオシアネート、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾールおよびピリジンを含む群から選択される少なくとも１つの官能基を有する。
【００３１】
前駆体成分の比は、特定の成分に依存して変動する。例えば、活性のある共結晶性材料については、活性のある薬学的前駆体成分対共結晶共形成剤前駆体成分の比は、１：１、２：１、１：２、１．５：１または１：１．５であり得る。
【００３２】
好ましくは、本発明の方法は、高混合条件を用いて、液体媒質中の前駆体成分を分散させることおよび分散を維持することを含む。
【００３３】
高混合は、少なくとも１００、より好ましくは５００よりも大きく、およびより特に２０００よりも大きいレイノルズ数が存在するフロー条件へ液体媒質をさらすことによって達成することができる。好ましくは、高混合は、２００００以下のレイノルズ数が存在するフロー条件へ液体媒質をさらすことによって達成することができる。
【００３４】
方法は、任意の適切な機器で行うことができ、バッチベースまたは連続フローベースで操作することができる。適切な機器の典型例は、任意の多様な撹拌器デザイン（パドル、アンカー、ピッチの刃のプロペラ等）を使用する撹拌槽；インラインローター／ステーターミキサー；および様々なデザインのフロー反応器（振動バッフル反応器、メソ反応器が含まれる）である。
【００３５】
好ましくは、本方法が非加圧式機器において行われる場合、周囲温度でまたはその近くで、例えば典型的には０℃またはより実際的にはその直ぐ下から液体媒質の沸点までの範囲で、行うことができる。特に、方法は、周囲温度の付近で行うことができる。理解されるように、周囲温度は、所在地によって変動し、結果的に、本方法は、例えば５℃〜４５℃の温度範囲内で、より好ましくは１５℃〜３５℃の温度範囲で、およびより特に１５℃〜３０℃の温度範囲で好都合に行うことができ、範囲の上限は、液体媒質中の逆溶媒および溶媒の沸点に依存する。
【００３６】
好ましくは、本方法は、大気圧で行うことができる。理解されるように、大気圧は、所在地によって少量変動し、標準大気圧は〜１００ｋＰａと定義される。したがって、本方法は、標準大気圧±１０ｋＰａで、より好ましくは標準大気圧±５ｋＰａで行うことができる。
【００３７】
あるいは、閉鎖された圧力系において、本方法は、０．５ｋＰａ〜１０００ｋＰａの間、より好ましくは１０ｋＰａ〜６００ｋＰａの圧力で行うことができる。
【００３８】
好ましくは、本発明の方法は、活性のある結晶性材料を単離することをさらに含む。活性のある結晶性材料は、固体であり、任意の公知の技法（重力または吸引による濾過、デカンテーション、遠心分離および同種のもの等）によって単離することができる。次いで、単離された活性のある結晶性材料をさらに乾燥して、任意の残留溶媒または逆溶媒を除去することができる。
【００３９】
好ましくは、本発明の方法において、逆溶媒は、液体媒質のうちの主な比率で含まれ、溶媒は、液体媒質のうちのわずかな比率で含まれる。より詳細には、溶媒は、液体媒質の重量で２０％以下、より特に重量で１０％以下で含まれる。本発明の方法の特に好ましい実施形態において、溶媒は、液体媒質の重量で５％以下で含まれる。
【００４０】
好ましくは、本発明の方法において、溶媒は、液体反応媒質の重量で少なくとも０．１％、より特に重量で少なくとも０．５％で含まれる。本発明の方法の特に好ましい実施形態において、溶媒は、液体反応媒質の重量で少なくとも１％で含まれる。
【００４１】
好ましくは、逆溶媒は、液体媒質の重量で少なくとも５０％、より好ましくは重量で少なくとも７５％、特に重量で少なくとも９０％で含まれる。本発明の特定の実施形態において、逆溶媒は、液体媒質の重量で９５％〜重量で９９％で含まれる得る。
【００４２】
好ましくは、本発明の方法において、液体媒質は、逆溶媒および溶媒から本質的になる。
【００４３】
好ましくは、逆溶媒は、上述のように逆溶媒についての可溶性要求を満たす無極性液体有機化合物である。特に、逆溶媒は、前駆体成分および活性のある結晶性材料のうちの少なくとも１つは、この化合物中で不溶性であるという根拠に基づいて選択される。様々な化合物中の選択された前駆体成分および活性のある結晶性材料の可溶性は、容易に認識される。
【００４４】
逆溶媒は、非環式脂肪族炭化水素および環式脂肪族炭化水素ならびに芳香族炭化水素および少なくとも部分的に水素化された二環式芳香族炭化水素、ならびにその混合物を含む群から選択することができる。
【００４５】
好ましくは、逆溶媒が選択され得る非環式脂肪族炭化水素は、Ｃ５〜Ｃ１６アルカン、より好ましくはＣ５〜Ｃ８アルカン、および特にＣ５〜Ｃ７アルカン、ならびにその混合物を含む。
【００４６】
好ましくは、逆溶媒が選択され得る環式脂肪族炭化水素は、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルカン、より好ましくはＣ５〜Ｃ８シクロアルカン、および特にＣ５〜Ｃ７シクロアルカン、ならびにその混合物を含む。
【００４７】
好ましくは、逆溶媒が選択され得る芳香族炭化水素は、式Ａｒ−（Ｒ）ｎの芳香族炭化水素（式中、Ａｒはベンゼン環残基であるか、または各々のＲは独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ５アルカン鎖であり、ｎは１〜３の整数である）、より好ましくは式Ａｒ−（Ｒ）ｎの芳香族炭化水素（式中、Ａｒはベンゼン環残基であり、各々のＲは独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルカン鎖であり、ｎは１〜３の整数である）、および特に式Ａｒ−（Ｒ）ｎの芳香族炭化水素（式中、Ａｒはベンゼン環残基であり、各々のＲは独立してＨまたはＣ１アルカン鎖であり、ｎは１〜３の整数である）、ならびにその混合物を含む。
【００４８】
少なくとも部分的に水素添加された二環式芳香族炭化水素は、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびデカヒドロナフタレン等の溶媒であり得る。
【００４９】
本発明の一実施形態において、逆溶媒は、シクロヘキサンであり得る。
【００５０】
好ましくは、溶媒は、上述のように溶媒についての可溶性要求を満たす極性非プロトン性液体有機化合物もしくは極性プロトン性液体有機化合物または水である。選択された前駆体成分および活性のある結晶性材料を考慮して、どの溶媒が可溶性要求を満たすかは周知である。
【００５１】
極性非プロトン性溶媒は、カルボン酸の機能的誘導体、炭酸塩、アルデヒド、ケトン、エーテル、複素環式化合物、ニトリル、スルホキシド、エステルおよびアミンならびにその混合物を含む群から選択することができる。
【００５２】
好ましくは、極性非プロトン性溶媒が選択され得るカルボン酸の機能的誘導体は、アミドまたはエステル、より好ましくはＣ１〜Ｃ１２カルボン酸に由来するアミドまたはエステル、および特にＣ２〜Ｃ８カルボン酸に由来するアミドまたはエステル、ならびにその混合物を含む。
【００５３】
好ましくは、炭酸塩は、炭酸ジメチルもしくは炭酸ジエチルまたはその混合物である。
【００５４】
好ましくは、極性非プロトン性溶媒が選択され得るアルデヒドおよびケトンは、Ｃ１〜Ｃ８アルデヒドおよびＣ２〜Ｃ９ケトン、より好ましくはＣ１〜Ｃ５アルデヒドおよびＣ２〜Ｃ６ケトン、より特にＣ２〜Ｃ４ケトン、ならびにその混合物を含む。
【００５５】
好ましくは、溶媒が選択され得るエーテルは、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフランならびにその混合物を含む。
【００５６】
好ましくは、極性非プロトン性溶媒が選択され得る複素環式化合物は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含有するＣ４〜Ｃ７複素環式化合物、より好ましくは酸素、窒素および硫黄またはその混合物から、より好ましくは酸素および窒素またはその混合物から選択される１つのヘテロ原子を含有するＣ５またはＣ６複素環式化合物、より特に１つの酸素原子を含有するＣ５またはＣ６複素環式化合物、ならびにその混合物を含む。
【００５７】
好ましくは、極性非プロトン性溶媒が選択され得るニトリルは、Ｃ２〜Ｃ４ニトリル、および特にＣ２またはＣ３ニトリル、ならびにその混合物を含む。
【００５８】
好ましくは、極性非プロトン性溶媒が選択され得るスルホキシドは、Ｃ２〜Ｃ６スルホキシド、および特にＣ２〜Ｃ４ニトリル、ならびにその混合物を含む。
【００５９】
極性プロトン性溶媒は、水、カルボン酸、脂肪族アルコール、フェニルアルコール、エステルおよびアミンならびにその混合物を含む群から選択することができる。
【００６０】
好ましくは、極性溶媒が選択され得るカルボン酸は、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン酸、より好ましくはＣ１〜Ｃ８カルボン酸、および特にＣ２〜Ｃ５カルボン酸、ならびにその混合物を含む。
【００６１】
好ましくは、極性溶媒が選択され得る脂肪族アルコールは、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族アルコール、より好ましくはＣ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、および特にＣ２〜Ｃ５脂肪族アルコール、ならびにその混合物を含む。
【００６２】
好ましくは、極性プロトン性溶媒が選択され得るフェニルアルコールは、式Ｐｈ−Ｒのフェニルアルコール、（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｒは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、ｍは１〜３の整数である）、およびより好ましくは式Ｐｈ−Ｒのフェニルアルコール（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｒは（ＣＨ２）ｍＯＨであり、ｍは１または２の整数である）、ならびにその混合物を含む。
【００６３】
本発明の一実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒、より好ましくはメタノールまたはエタノール、および特にメタノールであり得る。
【００６４】
本発明は、以下の実施例を参照しておよび添付の図面への参照によって、ここで例示の目的だけのためにさらに記述される。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明の方法を図示するフローチャートである。
【図２】カフェイン：シュウ酸の共結晶についての固体ＮＭＲスペクトルである。
【図３】サリチル：２−アミノピリミジンの１：１塩の実験室サンプルの粉末Ｘ線分析である。
【図４】Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ構造データベースからの１：１のサリチル酸：２−アミノピリミジンの粉末Ｘ線スペクトルである。
【図５】実験室サンプルおよびＣａｍｂｒｉｄｇｅ構造データベースの粉末Ｘ線スペクトルの比較である。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
今までに記述されるように、本発明は、活性のある結晶性材料を作製する方法および、特に、活性のある多成分系結晶性材料（特に活性のある共結晶性材料）を作製する方法を提供する。実施例は、活性のある共結晶性材料の作製に関して本発明の方法を例証する。
【００６７】
本発明の方法は、活性のある結晶性材料の前駆体成分を逆溶媒を含む液体媒質中に分散させる工程と、活性のある結晶性材料が形成される期間の間、分散物を維持する工程と、該期間の間、分散物を溶媒へ曝露する工程とを含み、その溶媒は、その重量でわずかな割合で液体媒質中に存在する。本発明の好ましい実施形態において、逆溶媒は、溶媒よりも分子間相互作用を形成することができず、活性のある結晶性材料は、前駆体成分よりも溶媒中で可溶性ではない。
【００６８】
本発明の一実施形態において、図１中で示されるように、逆溶媒および溶媒を例えばミキサーの中へ導入して液体媒質を生成し、それを高混合条件へさらす。次いで、活性のある結晶性材料についての固体粒子前駆体成分をミキサーの中へ導入して、液体媒質中に分散させる。ミキサーは、形成される活性のある結晶性材料について十分な期間で操作され、それに続いて液体媒質をミキサーから排出して、液体媒質から活性のある結晶性材料および任意の残存する前駆体成分の分離を可能にする。次いで、活性のある共結晶性材料を公知の技法によってさらに精製および／または乾燥して、最終的な産物を生産することができる。
【実施例】
【００６９】
実施例１
カフェインおよびシュウ酸の共結晶化
逆溶媒（３３．４ｇ／９７．８重量％の無水シクロヘキサン）および溶媒（０．７５ｇ／２．２重量％の無水メタノール）をミキサー（振動バッフル反応器）の中へ注いで、活性のある共結晶性材料の前駆体成分の共結晶化のための液体媒質を形成した。モーションジェネレーターを操作して液体媒質へ振動モーションを提供し（ストローク振幅＝１２．５ｍｍ；周波数１．５Ｈｚ）、次いで、活性のある前駆体成分および共結晶共形成剤前駆体成分（それぞれ２．０５ｇのカフェインおよび０．５１ｇのシュウ酸（化学量論比２：１））をミキサーの中へ導入した。反応は、周囲温度および圧力で起こり、それは反応の間に特に測定されたのではないが、関係のある実験室について典型的には１７〜２２℃および９６．６〜１０４．２８ｋＰａの範囲であった。３０分後に、モーションジェネレーターを停止し、液体媒質のスラリー、活性のある共結晶性材料および残存する前駆体成分をフローミキサーから取り出し、濾過プロセスを行った。残留物から残りの溶媒を蒸発させた。残留物（２．４ｇ）は、固体ＮＭＲを使用して分析し（図２を参照）、１：２のカフェイン：シュウ酸共結晶を含有することを確認した（収率、共結晶＝９８．３％、カフェイン＝０％およびシュウ酸＝１．７２％）。
【００７０】
実施例２
カルバマゼピンおよびニコチンアミドの共結晶化
逆溶媒（３３．４ｇ／９７．５重量％の無水シクロヘキサン）および溶媒（０．７５ｇ／２．５重量％の無水メタノール）をフローミキサーの中へ注いで、活性のある共結晶性材料の前駆体成分の共結晶化のための液体媒質を形成した。モーションジェネレーターを操作して液体媒質へ振動モーションを提供し（ストローク振幅＝１０ｍｍ；周波数１．５Ｈｚ）、次いで、活性のある前駆体成分および共結晶共形成剤前駆体成分（それぞれ８．３１ｇのカルバマゼピンおよび４．３ｇのニコチンアミド（化学量論比１：１））をフローミキサーの中へ導入した。反応は、実施例１中で記載されるような周囲温度および圧力で起こった。３時間後に、モーションジェネレーターを停止し、液体媒質のスラリー、活性のある共結晶性材料および残存する前駆体成分をフローミキサーから取り出し、濾過プロセスを行った。残留物から残りの溶媒を蒸発させた。残留物（１１．１ｇ）は、粉末Ｘ線回析分光法を使用して分析し、１：１のカルバマゼピン：ニコチンアミド共結晶を含有することを確認した。
【００７１】
実施例３
カフェインおよびシュウ酸の共結晶化
逆溶媒（３３．４ｇ／９６．１重量％のヘキサン）および溶媒（１．３４ｇ／３．９重量％の無水メタノール）をミキサー（オーバーヘッドモーター（１８０回転／分）によるＰＴＦＥパドル撹拌器を備えて提供される丸底フラスコ）の中へ注いで、活性のある共結晶性材料の前駆体成分の共結晶化のための液体媒質を形成した。パドルミキサーを操作して液体媒質を撹拌し、次いで、活性のある前駆体成分および共結晶共形成剤前駆体成分（２．０５ｇのカフェインおよび０．５１ｇのシュウ酸（それぞれ化学量論比２：１））をミキサーの中へ導入した。反応は、実施例１中で記載されるような周囲温度および圧力で起こった。３０分後に、パドル撹拌器を停止し、液体媒質のスラリー、活性のある共結晶性材料および残存する前駆体成分を丸底フラスコから取り出し、濾過プロセスを行った。残留物から残りの溶媒を蒸発させた。残留物（２．５ｇ）は、固体ＮＭＲを使用して分析し、１：２のカフェイン：シュウ酸共結晶を含有することを確認した（収率、共結晶＝８１．８％、カフェイン＝１５．８％およびシュウ酸＝２．４％）。
【００７２】
実施例４
２−アミノピリミジンおよびサリチル酸塩の形成
逆溶媒（３３．４ｇ／９７．８重量％の無水シクロヘキサン）および溶媒（０．７５ｇ／２．２重量％の無水メタノール）をミキサー（振動バッフル反応器）の中へ注いで、前駆体成分の塩形成のための液体媒質を形成した。モーションジェネレーターを操作して液体媒質へ振動モーションを提供し（ストローク振幅＝１２．５ｍｍ；周波数１．５Ｈｚ）、次いで、１．３８ｇのサリチル酸および０．９５ｇの２−アミノピリミジン（化学量論比１：１、それぞれ）の塩前駆体成分をミキサーの中へ導入した。反応は、１６℃で起こり、圧力は、反応の間に特に測定されたのではないが、関係のある実験室について典型的には９６．６〜１０４．２８ｋＰａの間であった。３０分後に、モーションジェネレーターを停止し、液体媒質のスラリー、塩および残存する前駆体成分をフローミキサーから取り出し、濾過プロセスを行った。残留物から残りの溶媒を蒸発させた。残留物（２．１１ｇ）は、粉末Ｘ線回折計を使用して分析し（図３を参照）、図３のスペクトルを図４中に示されるＣａｍｂｒｉｄｇｅ構造データベース上の塩のスペクトル（エントリー名ＬＥＷＲＯＵ）と比較することによって、１：１の２−アミノピリミジン：サリチル酸塩を含有することを確認し、２つのスペクトルの比較を図５中に示した。
【００７３】
実施例５
カフェインおよびシュウ酸の共結晶化
逆溶媒（３３．４ｇ／９６．１重量％のヘキサン）および溶媒（１．３４ｇ／３．９重量％の無水メタノール）を別々に計量した。ヘキサンの半分をミキサー（オーバーヘッドモーター（１８０回転／分）によるＰＴＦＥパドル撹拌器を備えて提供される丸底フラスコ）の中へ注いだ。パドルミキサーを操作して液体媒質を撹拌し、次いで、活性のある前駆体成分および共結晶共形成剤前駆体成分（２．０５ｇのカフェインおよび０．５１ｇのシュウ酸（それぞれ化学量論比２：１））をミキサーの中へ導入した。残りのヘキサンを添加して、フラスコの側面上の固体を液体媒質の中へ洗い込むことを支援した。１分間撹拌した後に、メタノールを反応へ添加した。反応は、実施例１中で記載されるような周囲温度および圧力で起こった。３０分後に、パドル撹拌器を停止し、液体媒質のスラリー、活性のある共結晶性材料および残存する前駆体成分を丸底フラスコから取り出し、濾過プロセスを行った。残留物から残りの溶媒を蒸発させた。残留物（２．５６ｇ）は、粉末Ｘ線回折計を使用して分析し、１：２のカフェイン：シュウ酸共結晶を含有することを確認した。
【００７４】
上述の手順を、逆溶媒として無水シクロヘキサン（３３．４ｇ／９７．８重量％）および溶媒として無水メタノール（０．７５ｇ／２．２重量％）でも反復した。再び、残留物は、粉末Ｘ線回折計を使用して分析し、１：２のカフェイン：シュウ酸共結晶を含有することを確認した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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