(57)【要約】一実施形態における本発明は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式１に示す可変部は明細書に定義される。【化１】 2016505015.tif 000013
2016505015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して、水素及び重水素から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＷ１が各々水素である場合、Ｗ２は重水素である化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2016505015.tif 000011
【請求項２】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が各々重水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が各々水素である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が各々重水素である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１及びＷ２が各々水素である、請求項１、２、３、４、又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ１及びＷ２が各々重水素である、請求項１、２、３、４、又は５に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が表１（下記）に記載された化合物（Ｃｍｐｄ）又はその薬学的に許容される塩であり、式１において重水素として指定されていない任意の原子がその天然同位体存在度で存在する、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2016505015.tif 000012
【請求項９】
重水素として指定されていない任意の原子がその天然同位体存在度で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１１】
そのような治療を必要とする対象に請求項１に記載の化合物あるいは請求項１０に記載の組成物を投与することを含む、慢性骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）から移行した骨髄線維症、又は本態性血小板血症（ＥＴ）から移行した骨髄線維症から選択される疾患を治療する方法。
【請求項１２】
細胞を請求項１に記載の化合物又は請求項１０に記載の組成物に接触させることを含む、細胞中のキナーゼのＪＡＫファミリーのメンバーを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年１月９日出願の米国特許仮出願第６１／７５０，８０２号の利益を主張し、その全ての教示が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
現在の医薬の多くは、吸収、分布、代謝、及び／又は排出（Absorption Distribution Metabolism Excretion (ＡＤＭＥ)）特性が低く、その幅広い利用が妨げられている。低ＡＤＭＥ特性は、臨床試験における薬剤候補の例の主な理由でもある。特定のＡＤＭＥ特性を改善するために製剤化技術やプロドラッグ戦略を採用することも可能であるが、これらのアプローチは多くの薬剤や薬剤候補に存在する固有のＡＤＭＥに関する課題に対応することができない。このような課題の一つは、速い代謝であり、さもなければ疾患の治療に極めて効果があり得る多くの薬剤は、これにより体からの除去が速過ぎてしまう。速い薬剤除去に対する可能な解決策は、薬剤の血漿濃度が十分に高い値に達するための頻繁な、又は高用量での投薬である。しかしながら、これは患者が投与計画を順守しない、高用量に伴う副作用の深刻化、及び治療費の増加などといった治療に関する多数の潜在的な問題を引き起こす。
【０００３】
医薬の多くに影響を与える別のＡＤＭＥの制限として、毒性又は生物学的反応性代謝物の形成がある。その結果、薬剤を受ける患者の一部は、毒性を経験する可能性があり、あるいは、その薬剤を安全に投薬するには、患者が受ける活性剤が最適量以下となるよう制限される可能性がある。場合によっては、投与間隔又は製剤アプローチを修正することは、臨床的副作用の軽減に役立つが、多くの場合、このような望ましくない代謝物の形成は、化合物の代謝作用に固有である。
【０００４】
いくつかの例においては、急速に除去される重要な薬剤と共に代謝阻害剤が共投与される。これが当てはまるものとしては、ＨＩＶ感染症の治療に用いられるプロテアーゼ阻害剤クラスの薬剤がある。ＦＤＡ（食品薬品局）は、これらの薬剤を、典型的には、それらの代謝に関与する酵素、チトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤であるリトナビルと共に投与することを推奨している（Kempf, D.J.ら、Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60を参照）。しかしながら、リトナビル自体にも副作用があり、これは既に種々の薬剤の組み合わせを服用する必要があるHIV患者に対して、更なる丸薬負担となる。同様に、情動調節障害の治療において、デキストロメトルファンの急速なＣＹＰ2D6による代謝を減少させることを目的として、ＣＹＰ2D6阻害剤キニジンがデキストロメトルファンに加えられる。しかしながら、キニジンには、潜在的併用療法においてその使用を大きく制限するという望ましくない副作用がある(Wang, Lら、Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; and FDA label for quinidine at www.accessdata.fda.govを参照)。
【０００５】
一般に、薬剤をチトクロムＰ４５０阻害剤と組み合わせる方法は薬剤除去を減少させるための良好な戦略ではない。ＣＹＰ酵素活性の阻害は、同じ酵素により代謝される他の薬剤の代謝や除去にも影響を与える可能性がある。これはそれら他の薬剤を有毒なレベルで体内に蓄積させる可能性がある。
【０００６】
薬剤の代謝特性を改善するための潜在的に魅力的な戦略は、重水素修飾である。このアプローチにおいては、１つ以上の水素原子を重水素原子に置き換えることにより、ＣＹＰに媒介される薬剤の代謝を減速させる、あるいは望ましくない代謝物の形成を減少させるものである。重水素は、安全、安定、かつ非放射性である水素の同位元素である。水素と比較して重水素は炭素とより強い結合を形成する。いくつかの例において、重水素からもたらされた結合の増強は、薬剤のＡＤＭＥ特性に対して良い影響を与えることができ、薬剤の効力、安全性、及び／又は耐容性を改善する可能性を作り出す。同時に、重水素の大きさや形は本質的に水素のそれと同一であることから、重水素での水素の置換は、水素のみを含む最初の化学物質と比較して薬剤の生化学的効力や選択性に影響を与えるものとは期待されない。
【０００７】
過去３５年間、代謝速度に対する重水素置換の影響は、ごく一部の認可された薬剤において報告されている（例えば、Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91、Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40（"Foster"）、Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88、Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09￥（"Fisher"）を参照のこと）。結果は変わりやすく、予測不可能である。一部の化合物において重水素化は、生体内における代謝クリアランスを低下させた。一方、他の化合物においては代謝に変化は認められなかった。また別の化合物においては、代謝クリアランスの上昇が示された。重水素効果が可変的であることから、専門家らは、重水素修飾が有害な代謝を抑制するための実行可能な薬剤設計戦略であることを疑問に思うか、又は却下するようになった。（Fosterのp.35及びFisherのp.101を参照のこと。）
【０００８】
重水素原子を既知の代謝部位に組み込む場合であっても、薬剤の代謝特性に対する重水素修飾の影響は、予測することができない。実際に重水素化した薬剤を調製し、試験することによってのみ、その非重水素化対応物と代謝速度が異なるのか否か、異なる場合はどのように異なるのかを判定することができる。（例えば, Fukutoら J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76を参照のこと。）多くの薬剤には代謝可能な部位が複数存在する。代謝への影響が少しでもあるとしたら、それを認めるために必要な重水素置換の部位及び必要な重水素化の程度は薬剤それぞれにおいて異なるであろう。
【０００９】
モメロチニブ（momelotinib）、及びＮ−（チアノメチル）−４−[２−[４−(４−モルホリニル）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル］ベンズアミド二塩酸塩としても知られるＣＹＴ３８７は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）及びヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）の阻害剤であり、慢性骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）の治療用に、YM Biosciencesによって開発中である。また、原発性骨髄線維症、真性多血症から移行した骨髄線維症、本態性血小板血症から移行した骨髄線維症を対象とした臨床試験が行われている。
【００１０】
モメロチニブ（momelotinib）の有益な特性にもかかわらず、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害剤により治療可能な病気の治療における更なる進展が望ましい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
用語「治療する」は、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患又は障害）の発症又は進行を減少させる、抑制する、弱める、低下させる、阻止する、又は疾患の発症又は進行を安定させること、重篤度を低下すること、又は、疾患と関連する症状を改善することを意味する。
【００１２】
「疾患」は、細胞、組織、又は器官の正常な機能を損傷する又はこれらに干渉する任意の状態又は障害を意味する。
【００１３】
合成に使用された化学物質の由来に依存して、合成された化合物において、天然同位体存在度のいくらかのばらつきが生じることが認識される。従って、モメロチニブ(momelotinib)の調製は、少量の重水素化アイソトポログ（isotopologue）を本質的に含有する。このばらつきにもかかわらず、天然に豊富で安定な水素及び炭素同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して、小さく、取るに足らない。例えば、Wada E et al., Seikagaku 1994, 66: 15；Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725を参照のこと。
【００１４】
本発明の化合物において、特定の同位体と明確に指定されていない原子は、その原子の安定な同位体を示すように意図される。特段の記載のない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と明確に指定される場合、その位置は、その天然存在度同位体組成で水素を含むと理解される。さらに、特段の記載のない限り、ある位置が「Ｄ」又は「重水素」と明確に指定される場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度よりも少なくとも３０００倍高い存在度で重水素を有すると理解される（即ち、重水素の少なくとも４５％の組み込み）。
【００１５】
用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される場合、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度の比率を意味する。 
【００１６】
他の実施形態において、本発明の化合物は、各々の指定される重水素原子について、少なくとも３５００（各々の指定される重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００１７】
用語「アイソトポログ」は、その同位体組成のみが本発明の特定の化合物と相違する種
類を指す。
【００１８】
用語「化合物」は、本発明の化合物を参照する場合、分子の構成原子間に同位体のばらつきが存在し得ることを除いては、同一の化学構造を有する分子の集団を指す。従って、示される重水素原子を含有する特定の化学構造によって示される化合物はまた、その構造中における１以上の指定される重水素位置で水素原子を有するより少ない量のアイソトポログを含むことが、当業者に明らかである。本発明の化合物中のこのようなアイソトポログの相対量は、化合物を作製するために使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を作製するために使用される種々の合成工程における重水素の組み込み効率を含む多数の因子に依存する。しかし、上述したように、このようなアイソトポログの相対量は、全体として、化合物の５５％未満である。他の実施形態では、このようなアイソトポログの相対量は、全体として、化合物の５０％未満、４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、又は０．５％未満である。
【００１９】
また、本発明は、本発明の化合物の塩を提供する。
【００２０】
本発明の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えば、アミノ官能基との間で、又は、塩基と化合物の酸性基、例えば、カルボキシル官能基との間で形成される。別の実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
【００２１】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ、合理的な利益／リスク比に釣り合う成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへ投与されると、本発明の化合物を直接的に又は間接的に提供することができる任意の非毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへ投与され、塩から放出される際に、毒性のない塩のイオン部分である。
【００２２】
薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される酸としては、無機酸、例えば、硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。従って、このような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸及び他の塩が挙げられる。一実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸及び臭化水素酸などの鉱酸を用いて形成されるもの、特に、マレイン酸などの有機酸を用いて形成されるものが挙げられる。
【００２３】
薬学的に許容される塩は、本発明の化合物の塩、及び塩基であってもよい。代表的な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどを含むアルカリ金属の水酸化物、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウム、亜鉛などの他の金属の水酸化物、非置換又はヒドロキシル置換モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン類、アンモニア、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、又はトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の化合物（例えば、式１の化合物）は、例えば、重水素置換又は別の方法による結果物として、不斉炭素原子を含んでもよい。このように、本発明の化合物は個々のエナンチオマー、又は２つのエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在可能である。従って、本発明の化合物は、ラセミ混合物又はスケールミック混合物のいずれかとして、あるいは他の可能な立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体として存在してもよい。明細書中に使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」とは、他の立体異性体の２５％未満、好ましくは他の立体異性体の１０％未満、より好ましくは他の立体異性体の５％未満、及び最も好ましくは他の立体異性体の２％未満が存在することを意味する。所定の化合物について個々のエナンチオマーを得る又は合成する方法は、当
技術分野において公知であり、最終化合物又は出発材料又は中間体へ、実行可能な場
合、適用され得る。
【００２５】
特段の記載のない限り、開示される化合物が、立体化学を明記することなく、構造によって表されるか又は命名され、かつ、１以上のキラル中心を有する場合、化合物の全ての可能性のある立体異性体を示すことが理解される。
【００２６】
用語「安定な化合物」は、本明細書において使用される場合、その製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ、本明細書において詳述される目的（例えば、治療製品への製剤化、治療化合物の製造における使用のための中間体、単離可能な又は保存可能な中間体化合物、治療剤に対して応答性の疾患又は状態の治療）について有用であるために十分な期間の間、化合物の完全性を維持する、化合物を指す。
【００２７】
「Ｄ」及び「ｄ」は、いずれも重水素を指す。「ｄｘ−ｙ」とは、重水素原子のｘ数からｙ数への置換を指す。「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの両方を指す。「Ｔｅｒｔ」、及び「t−」は、各々、第３級を指す。「ＵＳ」は、アメリカ合衆国を指す。
【００２８】
基の１以上の水素原子が、対応する数の置換原子（置換基が原子である場合）、又は基（置換基が基の場合）に置き換えられた場合、基は「置換基と」置換する。例えば、「重水素と置換」とは、対応する数の重水素原子で１以上の水素原子を置き換えることを言う。
【００２９】
本明細書にわたり、可変部は、総称的に（例えば、「各Ｙ」）言及され得るか、又は具体的に（例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３など）言及され得る。特段の記載のない限り、可変部が総称的に言及される場合、それはその特定の可変部の全ての具体的な実施形態を含むことが意味される。
【００３０】
【化１】
2016505015.tif 000003
【００３１】
治療化合物
一実施形態において、本発明は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、上記式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して水素及び重水素から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＷ１が各々水素である場合、Ｗ２は重水素である。
【００３２】
式１の化合物の一実施形態において、Ｙ１及びＹ２は同一であり、Ｙ３及びＹ４は同一であり、Ｚ１及びＺ２は同一であり、Ｚ３及びＺ４は同一であり、Ｗ１及びＷ２は同一である。
【００３３】
式１の一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々水素である。この実施形態の一の側面では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は各々水素である。別の態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は各々重水素である。
【００３４】
式１の一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は各々重水素である。この実施形態の一の側面では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は各々水素である。別の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は各々重水素である。
【００３５】
式１の一実施形態では、Ｗ１ 及びＷ２は各々水素である。別の実施形態では、Ｗ１ 及び Ｗ２は各々重水素である。
【００３６】
一実施形態では、化合物は、表１（下記）に記載された化合物（Ｃｍｐｄ）のいずれか一つから選択される式１の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式１の重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００３７】
【表１】
2016505015.tif 000004
【００３８】
別の実施形態の組において、上記の実施形態、態様、又は実施例のいずれかにおいて重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００３９】
式１の化合物の合成は、明細書に開示される例示的な合成及び実施例を参照することにより、合成化学について通常の知識を有する者に容易に達成され得る。国際公開第２００８／１０９９４３号に類似する関連する手順及び中間物は、本明細書に記載の化合物を合成するために、対応の重水素化された、任意で他の同位体を含有する試薬及び／又は中間体を利用して、又は化学構造へ同位体元素を導入するために、当技術分野において公知の標準的な合成プロトコルを用いて、行われ得る。
【００４０】
例示的な合成
式１の化合物は下記のスキーム１のように調製されてもよい。
スキーム1：式１の化合物の調製
【００４１】
【化２】
2016505015.tif 000005
【００４２】
スキーム1に示すように、国際公開第２００８／１０９９４３号に記載された化合物１は、（下記のスキーム２の開示のように調製される）２で処理され、３を与える。スキーム１に示すように、４を用いた３の処理によって、式１の化合物を得る。
【００４３】
スキーム１に記載の経路を介して調製可能な式１の重水素化類似体の例を、表２（下記）に示す。
【００４４】
【表２】
2016505015.tif 000006
【００４５】
重水素化中間体２を、以下のスキーム２に示すように、Kumar, D. ら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 4377-4385に記載されたものと類似する方法で適切に調製してもよい。
【００４６】
スキーム２：中間体2の調製
【００４７】
【化３】
2016505015.tif 000007
【００４８】
スキーム２に記載の経路を介して調製可能な重水素化中間体２の例を以下に示す。
【００４９】
【化４】
2016505015.tif 000008
【００５０】
式１の化合物を調製するための中間体として使用可能な重水素化モルホリンの例を以下に示す。
【００５１】
【化５】
2016505015.tif 000009
【００５２】
モルホリンＡは、例えば、国際公開第２００９／１５４７５４号のスキーム１に開示されているように調整可能である。モルホリンＢは、例えば、国際公開第２００９／０２３２３３号のスキーム３に開示されているように調整可能である。モルホリンＣはCDN Isotopes, Inc.から市販されている。
【００５３】
スキーム１で使用可能な重水素化アミノニトリル４ａ（下記）の調製は、Felten, A. E. et al Org. Lett. 2010, 12, 1916-1910に既に記載されている。
【００５４】
【化６】
2016505015.tif 000010
【００５５】
本発明によって想定される置換基及び可変部の組み合わせは、安定化合物を形成させるものに限られる。
【００５６】
組成物
本発明は、有効量の式１の化合物（例えば、明細書中の式のいずれかを含む）又は本化合物の薬学的に許容される塩と、許容される担体とを含む、医薬組成物も提供する。ここで、担体は、薬学的に許容される担体である。製剤の他の成分と適合性であり、かつ、薬学的に許容される担体の場合は、医薬中に使用される量ではそのレシピエントに有害でないという意味で、担体は「許容」される。
【００５７】
本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。必要であれば、薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性及びバイオアベイラビリティーは、当技術分野において周知の方法によって高められ得る。1つの方法としては、製剤中における脂質賦形剤の使用が挙げられる。"Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007；及び"Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006を参照のこと。
【００５８】
バイオアベイラビリティーを高める別の公知の方法は、ポロキサマー、例えば、ＬＵＴＲＯＬ（商標）及びＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（BASF Corporation）、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーと共に任意で製剤化される本発明の化合物のアモルファス形態を使用することである。米国特許第７，０１４，８６６号、並びに米国特許出願公開第２００６／００９４７４４号及び同第２００６／００７９５０２号を参照のこと。
【００５９】
本発明の薬学的組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に好適なものを含む。ある実施形態において、本明細書における式の化合物は、（例えば、経皮パッチ又はイオン導入技術を使用して）経皮投与される。他の製剤は、好都合なことに、単位投薬形態、例えば、錠剤、徐放性カプセル剤、及びリポソームで提供され得、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって作製され得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)を参照のこと。
【００６０】
このような作製方法は、１以上の副成分を構成する担体などの成分を、投与される分子と合わせる工程を含む。一般的に、組成物は、有効成分を、液体担体、リポソーム、もしくは微粉化固体担体、又は両方と均一かつ十分に合わせ、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって、作製される。
【００６１】
実施形態特定の実施形態において、化合物は経口投与される。経口投与に好適な本発明の組成物は、分離した単位、例えば、各々が所定量の有効成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤、又は錠剤として、散剤又は顆粒剤として、水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤として、水中油型液体エマルジョンとして、油中水型液体エマルジョンとして、リポソーム中に封入されて、又は、ボーラスなどとして提供され得る。軟ゼラチンカプセル剤が、このような懸濁剤の含有のために有用であり得、これは、化合物吸収速度を有利に増加させ得る。
【００６２】
経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムがまた、典型的に添加される。カプセル剤形態での経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口投与される場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。必要に応じて、ある甘味剤及び／又は矯味矯臭剤及び／又は着色剤が添加され得る。
【００６３】
経口投与に好適な組成物としては、風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に前記成分を含むロゼンジ、ならびに、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中に有効成分を含む香錠が挙げられる。
【００６４】
非経口投与に好適な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性滅菌注射液剤、ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位用量又は複数回用量容器中に、例えば、密封アンプル及びバイアル中に提供され得、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件において保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、滅菌した散剤、顆粒剤及び錠剤から作製され得る。
【００６５】
このような注射液剤は、例えば、滅菌した注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、Tween 80）及び懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌した注射可能な液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁化媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、注射可能物の作製に有用であり、その理由は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンの、オリーブ油又はヒマシ油などの、天然の薬学的に許容される油であるためである。これらの油液剤又は懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有し得る。
【００６６】
本発明の薬学的組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり従って直腸中において融解し活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、作製され得る。このような材料としては、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の技術分野において周知の技術に従って作製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の液剤として作製され得る。例えば、Alexza Molecular Delivery Corporationへ譲渡された、Rabinowitz JD及びZaffaroni AC、米国特許第6,803,031号を参照のこと。
【００６８】
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官に関係する場合、特に有用である。局所的に皮膚への局所適用について、薬学的組成物は、担体中に懸濁化又は溶解された活性成分を含有する、好適な軟膏剤で製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。又は、薬学的組成物は、担体中に懸濁化又は溶解された活性化合物を含有する、好適なローション又はクリームで製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２０−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、経直腸坐剤製剤によって又は好適な浣腸製剤で、下部腸管へ局所的に適用され得る。局所的経皮パッチ及びイオン導入投与もまた、本発明中に含まれる。
【００６９】
対象治療薬の適用は、対象の部位で投与されるように、局所的であり得る。対象の部位で対象組成物を提供するために、注射、カテーテル、トロカール、投射物、プルロニックゲル、ステント、持続的薬物放出ポリマー、又は内部アクセスを提供する他のデバイスの使用などの、種々の技術が使用され得る。
【００７０】
従って、なお別の実施形態によれば、本発明の化合物は、人工補綴、人工弁、血管グラフト、ステント、又はカテーテルなどの移植可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中へ混合され得る。好適なコーティング、及びコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な作製は、当技術分野において公知であり、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号、及び同第５，３０４，１２１号に例示されている。コーティングは、典型的に、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物である。コーティングは、組成物に制御放出特徴を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの好適なトップコートによって任意でさらに覆われ得る。侵襲性デバイスについてのコーティングは、それらの用語が本明細書中において使用されるように、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルの定義内に含まれる。
【００７１】
別の実施形態によれば、本発明は、移植可能な医療デバイスをコーティングする方法であって、該デバイスと上述のコーティング組成物とを接触させる工程を含む方法を提供する。デバイスのコーティングが哺乳動物への移植の前に行われることが、当業者に明らかである。
【００７２】
別の実施形態によれば、本発明は、移植可能な薬物放出デバイスを含浸する方法であって、該薬物放出デバイスと本発明の化合物又は組成物とを接触させる工程を含む方法を提供する。移植可能な薬物放出デバイスとしては、生分解性ポリマーカプセル又はブレット、非分解性拡散性ポリマーカプセル、及び生分解性ポリマーウエハーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
別の実施形態によれば、本発明は、該化合物が治療的に活性となるように、本発明の化合物又は化合物を含む組成物でコーティングされた移植可能な医療デバイスを提供する。
【００７４】
別の実施形態によれば、本発明は、該化合物が該デバイスから放出され、治療的に活性となるように、本発明の化合物又は化合物を含む組成物で含浸されたか又はこれを含有する移植可能な薬物放出デバイスを提供する。
【００７５】
器官又は組織が患者からの摘出に起因してアクセス可能である場合、このような器官又は組織が、本発明の組成物を含有する媒体中に浸され得るか、本発明の組成物が、器官上へ塗布され得るか、又は、本発明の組成物が、任意の他の好都合な様式で適用され得る。
【００７６】
別の実施形態において、本発明の組成物は、第２の治療剤をさらに含む。第２の治療剤は、モメロチニブ（momelotinib）と同一の作用機構を有する化合物と共に投与される場合に、有利な特性を有することが公知であるか、あるいは有利な特性を示す任意の化合物又は治療剤から選択してもよい。このような薬剤は、モメロチニブ（momelotinib）との組み合わせにおいて有用であると示されているものを含む。
【００７７】
好ましくは、第２の治療剤は、慢性骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）から移行した骨髄線維症、又は本態性血小板血症（ＥＴ）から移行した骨髄線維症より選択される疾患又は状態の治療又は予防において有用な薬剤である。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と上述の第２の治療剤のいずれか１つ又は複数との分離した投薬形態を提供し、該化合物及び第２の治療剤は、互いに関連付けられている。用語「互いに関連付けられている」は、本明細書において使用される場合、分離した投薬形態が一緒に販売及び投与（互いに２４時間未満内に、連続的に、又は同時に）されるように意図されることが容易に明らかであるように、分離した投薬形態が、一緒にパッケージングされているか又はそうでなければ互いに結合されていることを意味する。
【００７９】
本発明の薬学的組成物中において、本発明の化合物は、有効量で存在する。本明細書において使用される場合、用語「有効量」は、適切な投薬レジメンで投与された場合、標的の障害を（治療的に又は予防的に）治療するのに十分な量を指す。
【００８０】
動物及びヒトについての投薬量（ミリグラム／体表面の平方メートルに基づく）の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219に記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重から近似的に決定され得る。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N. Y., 1970, 537を参照のこと。
【００８１】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、1回の治療当たり１０ｍｇ〜４００ｍｇ、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、１５０ｇ等の１００ｍｇ〜２００ｍ、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内で可能であり、上述の量のいずれかを一日に一回投与してよい。
【００８２】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、1回の治療当たり５ｍｇ〜２００ｍｇ、２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、７０ｍｇ等の５０ｍｇ〜１００ｍ、２．５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内で可能であり、上述の量のいずれかを二日に一回投与してよい。
【００８３】
有効用量はまた、当業者によって認識されるように、治療される疾患、疾患の重篤度、投与経路、患者の性別、年齢及び全般的な健康状態、賦形剤使用、他の薬剤の使用などの他の治療的処置との共使用の可能性、ならびに治療する医師の判断に依存して、変化する。
【００８４】
第２の治療剤を含む薬学的組成物について、第２の治療剤の有効量は、その薬剤だけを使用する単剤療法レジメにおいて通常使用される投薬量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法用量の約７０％〜１００％である。これらの第２の治療剤の通常の単剤療法投薬量は、当技術分野において周知である。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照のこと。なお、これらの参考文献の各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【００８５】
治療方法
別の実施形態において、本発明は、細胞を本明細書に記載された式１の化合物と接触させることを含む、細胞中のキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーを阻害する方法を提供する。一実施形態では、ＪＡＫキナーゼはＪＡＫ１である。一実施形態では、ＪＡＫキナーゼはＪＡＫ２である。
【００８６】
別の実施形態によれば、本発明は、モメロチニブ（momelotinib）によって治療され得る疾患又は状態を治療する方法を提供する。この疾患には、慢性骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）後又は本態性血小板血症（ＥＴ）後が含まれる。
【００８７】
このような治療の必要がある患者を確認することは、患者又は医療専門家の判断内においてあり得ると共に、主観的（例えば、意見）又は客観的（例えば、テスト又は診断法によって測定可能）であり得る。一実施形態において、対象は患者である。
【００８８】
別の実施形態において、上記の治療方法のいずれかは、１以上の第２の治療剤を必要とする対象へ共投与する工程をさらに含む。第２の治療剤の選択は、モメロチニブ（momelotinib）との共投与に有用であることが知られている任意の第２の治療剤から行われる。第２の治療剤の選択はまた、治療すべき特定の疾患又は状態に依存する。本発明の方法において採用され得る第２の治療剤の例は、慢性骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）から移行した骨髄線維症、又は本態性血小板血症（ＥＴ）から移行した骨髄線維症から選択可能な疾患の治療において有用な治療法である。
【００８９】
用語「共投与される」は、本明細書において使用される場合、第２の治療剤が、単一の投薬形態（例えば、本発明の化合物と上述の第２の治療剤とを含む本発明の組成物）の一部として又は分離した複数の投薬形態として、本発明の化合物と一緒に投与され得ることを意味する。あるいは、追加の薬剤は、本発明の化合物の投与前、同時、又は後に投与され得る。このような併用療法治療において、本発明の化合物及び第２の治療剤の両方は、通常の方法によって投与される。患者への、本発明の化合物と第２の治療剤との両方を含む、本発明の組成物の投与は、治療過程の間の別の時点での該患者への、同一の治療剤、任意の他の第２の治療剤、又は任意の本発明の化合物の別の投与を排除しない。
【００９０】
これらの第２の治療剤の有効量は、当業者に周知であり、投薬についての指針は、本明細書において参照される特許及び公開特許出願において、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)、及び他の医学書において見られ得る。しかし、第２の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の権限の内にある。
【００９１】
第２の治療剤が対象へ投与される、本発明の一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。別の実施形態において、第２の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量よりも少ない。このようにして、高用量のいずれかの薬剤に関連する望ましくない副作用が、最小化され得る。他の可能性のある利点（非限定的に、改善された投薬レジメン及び／又は薬剤費の減少を含む）は、当業者に明らかである。
【００９２】
なお別の態様において、本発明は、上述の疾患、障害、又は症状の患者の治療又は予防用の、単一組成物としての又は分離した投薬形態としての、医薬の製造における、式１の化合物単独の、あるいは１以上の上述の第２の治療剤と一緒の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載される疾患、障害又はその症状の患者の治療又は予防における使用のための式１の化合物である。
【実施例】
【００９３】
実施例１：代謝安定性の評価
ミクロソームアッセイ：ヒト肝臓ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）をXenotech, LLC(Lenexa, KS)から得た。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、及びジメチルスルホキシド（DMSO）を、Sigma-Aldrichから購入した。
【００９４】
代謝安定性の測定：７．５ｍＭのテスト化合物ストック溶液を、ＤＭＳＯ中で調製した。７．５−ｍＭストック溶液を、アセトニトリル（ＡＣＮ）中において１２．５〜５０  μＭへ希釈した。２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓ミクロソームを、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中において０．６２５  ｍｇ／ｍＬへ希釈した。希釈されたミクロソームを、９６ウェル深型ウェルポリプロピレンプレートのウェルに三つ組みで添加した。１２．５〜５０μＭテスト化合物の１０μＬアリコートをミクロソームへ添加し、混合物を１０分間予熱した。予熱したＮＡＤＰＨ溶液の添加によって、反応を開始した。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．５ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソーム、０．２５〜１．０μＭテスト化合物、及び０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中の２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、及び３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する。反応混合物を３７℃でインキュベートし、５０μＬアリコートを０分、５分、１０分、２０分、及び３０分で取り出し、内部標準を含む５０μＬの氷冷ＡＣＮを含有した浅型ウェル９６ウェルプレートへ添加し、反応を停止させた。プレートを４℃で２０分間保存し、その後、１００μＬの水をプレートのウェルへ添加し、その後、遠心分離し、沈殿したタンパク質をペレット化した。上澄みを、別の９６ウェルプレートへ移し、親残留量について、Applied Bio-systems API 4000質量分析計を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。式１の化合物の重水素化されていない対応物、及び陽性対照の７−エトキシクマリン（１μＭ）については、同じ手順に従った。試験は３回行った。
【００９５】
データ分析：テスト化合物のインビトロｔ１／２を、％親残留量（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の線形回帰の傾きから算出した。
インビトロt1/2=0.693/k
k=−[％親残留量（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］
データ分析は、Microsoft Excelソフトウエアを用いて行われた。
【００９６】
さらに説明はしないが、当業者は、前述の説明及び例示的な実施例を使用して、本発明の化合物を製造及び使用し、特許請求される方法を実施することができると考えられる。前述の説明及び実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を示すにすぎないことが理解されるべきである。本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、種々の変形例及び均等物を作製され得ることが、当業者には明らかである。
【国際調査報告】
2016505015.tif 000014
2016505015.tif 000015
2016505015.tif 000016