(57)【要約】  この発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象においてラキニモド療法への臨床応答を予測する方法であって、対象でバイオマーカーの発現を評価することを含む、方法を提供する。この発明は、バイオマーカーの発現を評価することによって対象がラキニモド応答体であるかどうか判定することを含む、前記対象の処置方法も提供する。前記対象の処置で使用するためのラキニモドまたはラキニモドを含む医薬組成物、および前記対象への調剤で使用するための治療パッケージであって、対象はラキニモド応答体と特定されているか、または対象でのバイオマーカーの発現は上方制御もしくは抑制される、パッケージも提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象においてラキニモド療法への臨床応答を予測する方法であって、前記対象でバイオマーカーの発現を評価し、それによってラキニモドへの臨床応答を予測することを含み、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法。
【請求項２】
前記バイオマーカーが前記対象において上方制御される場合に、ラキニモドへの正の臨床応答を予測することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象がラキニモドに対して未処置である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記バイオマーカーが前記対象において抑制される場合に、ラキニモドへの正の臨床応答を予測することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が定期的なラキニモド投与を以前に受けたことがある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間または少なくとも２４カ月間、前記対象が定期的なラキニモド投与を受けたことがある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記炎症性応答に関連する遺伝子が、ＴＧＦｂシグナル伝達、ＩＬ−１２シグナル伝達、食細胞の接着の経路、好中球の化学走性、白血球の移行、カベオラ媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシスおよび／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞運動に関連する遺伝子が、食細胞の接着および遊走、好中球の化学走性、白血球の移行、細胞の浸潤、細胞の接着および／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞シグナル伝達に関連する遺伝子が、細胞の接着および／または神経伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞の発達に関連する遺伝子が、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達、アラキドン酸代謝および／またはＴＧＦβシグナル伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液系に関連する遺伝子が、血小板の凝集、血小板の活性化、血液細胞の凝集、血液の凝固、内在性のプロトロンビン活性化経路および／または凝固系の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記遺伝子が、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記遺伝子が、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、アルファチューブリン、ＢＭＰ４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３７Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１、ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、Ｘ��ＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３ 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ＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、ＳＬＣＯ１Ａ２、
ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの組合せである、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象をラキニモドで処置する方法であって、
ａ）前記対象でバイオマーカーの発現を評価することによって前記対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、
ｂ）前記対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ前記対象を処置するのに有効な量のラキニモドを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置する工程と
を含み、
前記バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法。
【請求項１５】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象を処置する方法であって、
ａ）ラキニモドの治療的有効量を前記対象に投与する工程と、
ｂ）前記対象でバイオマーカーの発現を評価することによって前記対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、
ｃ）前記対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ前記対象を処置するのに有効な量のラキニモドを前記対象に投与するか、または前記対象がラキニモド応答体と特定されない場合は前記対象へのラキニモドの投与を修正し、それによって前記対象を処置する工程と
を含み、前記バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法。
【請求項１６】
前記バイオマーカーが前記対象で上方制御される場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記バイオマーカーが前記対象で抑制される場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症性応答に関連する遺伝子が、ＴＧＦｂシグナル伝達、ＩＬ−１２シグナル伝達、食細胞の接着の経路、好中球の化学走性、白血球の移行、カベオラ媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシスおよび／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、請求項１４〜１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞運動に関連する遺伝子が、食細胞の接着および遊走、好中球の化学走性、白血球の移行、細胞の浸潤、細胞の接着および／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、請求項１４〜１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞シグナル伝達に関連する遺伝子が、細胞の接着および／または神経伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１４〜１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記細胞の発達に関連する遺伝子が、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達、アラキドン酸代謝および／またはＴＧＦβシグナル伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１４〜２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記血液系に関連する遺伝子が、血小板の凝集、血小板の活性化、血液細胞の凝集、血液の凝固、内在性のプロトロンビン活性化経路および／または凝固系の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１４〜２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記遺伝子が、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである、請求項１４〜２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記遺伝子が、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、アルファチューブリン、ＢＭＰ４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３７Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１、ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、Ｘ��ＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３ 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ＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、ＳＬＣＯ１Ａ２、
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【請求項２５】
ラキニモドが経口投与される、請求項１４〜２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ラキニモドが毎日投与される、請求項１４〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ラキニモドが、０．６ｍｇ／日未満、０．１〜４０．０ｍｇ／日、０．１〜２．５ｍｇ／日、０．２５〜２．０ｍｇ／日、０．５〜１．２ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日または２．０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１４〜２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象がラキニモドに対して未処置である、請求項１４〜２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象がラキニモドを以前に投与されたことがある、請求項１４〜２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象がラキニモド以外の多発性硬化症薬を以前に投与されたことがある、請求項１４〜２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記バイオマーカーの発現を評価する工程が、前記対象の遺伝子発現の正規化を含む、請求項１４〜３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記バイオマーカーの発現を評価する工程が、参照値に対して前記対象の発現レベルを比較することを含む、請求項１４〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記参照値が、ラキニモド不応答体集団での前記バイオマーカーの発現レベルに基づく、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記参照値が、健康対照集団での前記バイオマーカーの発現レベルに基づく、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記バイオマーカーの発現が参照値よりも高い場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、請求項３２〜３４の何れか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記バイオマーカーの発現レベルが参照値よりも低い場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、請求項３２〜３４の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記バイオマーカーの発現が前記対象の血液で評価される、請求項１〜３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記バイオマーカーの発現が前記対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で評価される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記バイオマーカーの発現がラキニモド処置の前に評価される、請求項１４〜３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記バイオマーカーの発現がラキニモド処置の開始後に評価される、請求項１４〜３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記バイオマーカーの発現がラキニモド処置の開始から１カ月、６カ月、１２カ月または２４カ月後に評価される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象がラキニモド応答体と特定される場合は、前記対象は単独療法としてラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をその後投与される、請求項１４〜４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象がラキニモド応答体と特定される場合は、前記対象はラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を別の多発性硬化症薬と併用してその後投与される、請求項１４〜４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象がラキニモド非応答体と特定される場合は、前記対象はラキニモドではない多発性硬化症薬をその後投与される、請求項１４〜４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象がヒト患者である、請求項１〜４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象がラキニモド応答体と特定されている、ラキニモド。
【請求項４７】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象がラキニモド応答体と特定されている、医薬組成物。
【請求項４８】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモド。
【請求項４９】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物。
【請求項５０】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモド。
【請求項５１】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物。
【請求項５２】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈するラキニモド応答体と特定された対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって、
ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、および
ｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器
を含むパッケージ。
【請求項５３】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって、
ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、および
ｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器
を含み、
前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制または上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願を通して、様々な刊行物が第一著者および刊行年により参照される。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲直前の参考文献の章で提示される。参考文献の章でその全体が引用される刊行物の開示は、ここに記載の本発明の日付における最新技術をより詳細に記載するために、ここに参照により本出願に組み込まれる。
【背景】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で１，０００，０００人を超える人々を侵している神経系疾患である。それは若齢および中年齢の成人において神経障害の最も一般的な原因であり、対象および彼らの家族、友人および健康管理を担う団体に大きな物理的、精神的、社会的および財政的な影響を及ぼす（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００３】
臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ；ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、ＭＳを示唆する単一の単一症状の発作、例えば視神経炎、脳幹症状および部分的脊髄炎である。第２の臨床発作を経験するＣＩＳ患者は、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると一般に考えられる。ＭＳ疾患の様々なステージおよび／または型が多発性硬化症治療学で記載されている（Ｄｕｎｔｉｚ、１９９９）。それらの中で、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、初期診断の時点で最も一般的な形である。ＲＲＭＳの多くの対象は、初期再発寛解型の経過を５〜１５年の間有し、その後それは二次性の進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患経過に進行する。ＲＲＭＳおよびＳＰＭＳを含む再発性ＭＳ（ＲＭＳ）で使用するために承認されているいくつかの疾患修飾性医薬品が現在ある（Ｔｈｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ、２００６）。これらには、インターフェロンβ１−ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンβ１−ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））およびフィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））が含まれる。一部の対象では、従来の療法の失敗の後に免疫抑制薬または細胞傷害剤が使用される。しかし、ＭＳにおけるこれらの薬剤によって誘導される免疫応答の変化と臨床効能の間の関係は、解決からほど遠い（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００４】
他の治療アプローチには症候的処置が含まれ、それは、疾患によって引き起こされる症状を改善するために適用されるすべての療法（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）およびコルチコステロイドによる急性再発の処置を指す。ステロイドは経時的にＭＳの経過に影響しないが、それらは一部の対象において発作の持続期間および重症度を低減することができる。
【０００５】
ラキニモド（ＬＡＱ）
ラキニモド（ＴＶ−５６００）は、多発硬化症（ＭＳ）の処置のための経口用製剤として勧められている、経口生物学的利用能の高い新規合成化合物である（Ｐｏｌｍａｎ、２００５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５；Ｃｏｍｉら２００８）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩の形は、例えば、米国特許第６，０７７，８５１号に記載される。ラキニモドの作用機構は、完全に理解されているとは限らない。
【０００６】
動物研究は、それが、抗炎症プロファイルを有する、Ｔｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症誘発性サイトカインを生成する）からＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症サイトカインを生成する）へのシフトを引き起こすことを示す（Ｙａｎｇ、２００４；Ｂｒｕｅｃｋ、２０１１）。別の研究は、ラキニモドが、抗原提示および対応する炎症経路に関係する遺伝子の抑制を誘導することを実証した（主にＮＦｋＢ経路を通して）（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ、２０１０）。他の示唆される潜在的作用機構には、ＣＮＳへの白血球遊走の阻害、軸索完全性の増加、サイトカイン生成のモジュレーション、および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベルの増加が含まれる（Ｒｕｎｓｔｒｏｅｍ、２００２；Ｂｒｕｅｃｋ、２０１１）。
【０００７】
ラキニモドは、２つのフェーズＩＩＩ試験で良好な安全性および耐容性プロファイルを示した（フェーズＩＩＩ  ＢＲＡＶＯ試験の結果は、多発性硬化症処置に関するラキニモドの特異なプロファイルを強化する；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａ、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｏｓｔ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  Ｐｈａｓｅ  ３  ＡＬＬＥＧＲＯ  Ｒｅｓｕｌｔｓ）。
【０００８】
【化１】
2016530892.tif 000002
【０００９】
ＩＵＰＡＣ：５−クロロ−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
ＭＳ治療選択肢が増加するに従って、療法により、具体的にはラキニモドにより、良好に応答する対象を特定する能力がますます重要になった。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象においてラキニモド療法への臨床応答を予測する方法であって、対象でバイオマーカーの発現を評価し、それによってラキニモドへの臨床応答を予測することを含み、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法を提供する。
【００１１】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象をラキニモドで処置する方法であって、ａ）対象でバイオマーカーの発現を評価することによって対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、ｂ）対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ対象を処置するのに有効な量のラキニモドを対象に投与し、それによって対象を処置する工程とを含み、バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法を提供する。
【００１２】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象を処置する方法であって、ａ）ラキニモドの治療的有効量を対象に投与する工程と、ｂ）対象でバイオマーカーの発現を評価することによって対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、ｃ）対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ対象を処置するのに有効な量のラキニモドを対象に投与するか、または対象がラキニモド応答体と特定されない場合は対象へのラキニモドの投与を修正し、それによって対象を処置する工程とを含み、バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法も提供する。
【００１３】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、対象がラキニモド応答体と特定されている、ラキニモドも提供する。
【００１４】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、対象がラキニモド応答体と特定されている、医薬組成物も提供する。
【００１５】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモドも提供する。
【００１６】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物も提供する。
【００１７】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモドも提供する。
【００１８】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物も提供する。
【００１９】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈するラキニモド応答体と特定された対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって：ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、およびｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器を含むパッケージも提供する。
【００２０】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって：ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、およびｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器を含み、ここで、対象においてバイオマーカーの発現は抑制または上方制御され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せであるパッケージも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】正規化の前（図１Ａ）および後（図１Ｂ）のデータセットの変動（時点４）の源。
【図２】ＰＣＡ分析。図２Ａ−４３個の遺伝子に基づくＰＣＡ分析は、処置の６カ月後にＦＤＲ基準に合格した。図２Ｂ−１５６４個の遺伝子に基づくＰＣＡ分析は、６カ月および２４カ月の合わせた処置データでＦＤＲに合格した。赤点はベースライン時の患者を表し、青色は処置後を表す。
【図３】ＴＧＦＢの正規の経路。縁色は、ＴＧＦＢをオーバレイした６カ月および２４カ月の合わせたＬＡＱ関連遺伝子発現サインからの抑制された遺伝子を表す。
【図４】ＭＳにおけるＴＧＦＢの免疫調節作用。多発性硬化症における逆説的なＴＧＦＢ作用を示す（Ｍｉｒｓｈａｆｉｅｙら、２００９、による）。
【図５−１】ＬＡＱによる処置の後のＲＲＭＳ患者のＰＢＭＣにおけるＴＧＦＢ１の発現。６カ月のＬＡＱ処置の後の患者（＋）に由来するＰＢＭＣのフェノール／エタノール分画からタンパク質試料（３０ｍｇ）を調製し、処置前の同じ患者（−）のＰＢＭＣ試料と比較した（図５Ａおよび５Ｃ）。各試料から３０μｇを１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した。ブロットを、ウサギａ−ＴＧＦｂ１（１：２５０）およびマウスチューブリン（１：５００）とインキュベートした。タンパク質バンドおよびその周囲のバックグラウンドのシグナル強度を各タンパク質についてスキャンし、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ  ４．６．９ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて数量化した。タンパク質発現の結果として生じたバックグラウンドを控除した値をチューブリンの値に正規化し、ＬＡＱ処置の有り無しの各患者の相対的タンパク質レベルとして次にプロットした（図５Ｂおよび５Ｄ）。
【図５−２】（同上）
【図６】ＬＡＱによる処置の後の患者のＰＢＭＣにおけるＰＡＩ−１（セルピン１）の発現。６カ月のＬＡＱ処置の後の患者（＋）に由来するＰＢＭＣのフェノール／エタノール分画からタンパク質試料を調製し、処置前の同じ患者（−）のＰＢＭＣ試料と比較した（Ａ）。各試料から３０ｍｇを１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した。ブロットを、ウサギａ−ＰＡＩ−１（１：５００）およびマウスチューブリン（１：５００）とインキュベートした。タンパク質バンドおよびその周囲のバックグラウンドのシグナル強度を各タンパク質についてスキャンし、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ  ４．６．９ソフトウェアを用いて数量化した。タンパク質発現の結果として生じたバックグラウンドを控除した値をチューブリンの値に正規化し、ＬＡＱ処置の有り無しの各患者の相対的タンパク質レベルとして次にプロットした（Ｂ）。
【図７】ＬＡＱ処置下のＰＴＣＲＡ、ＴＧＦＢ１およびＴＧＦＢ１関連遺伝子ＰＦ４およびＣＳＧＰ５のプロファイル。
【図８−１】図８Ａおよび図８Ｂは、ＲＲＭＳ患者のＰＢＭＣに及ぼすＬＡＱ効果の提案された機構を示す。
【図８−２】図８Ｃは、ＲＲＭＳ患者でＬＡＱが白血球溢出を下方制御することを示す。ＬＡＱは、白血球溢出に関連する遺伝子の直接抑制による、またはＴＧＦｂスーパーファミリーおよび炎症性サイトカインの抑制を通じたＣＮＳへの炎症性細胞の浸潤を阻害することができる。
【図９−１】図９Ａは、ＲＲＭＳ患者における６カ月のＬＡＱ処置が、ＴＧＦｂおよびＮＦｋＢシグナル伝達、炎症誘発性サイトカイン、細胞の接着および遊走に関連する複数の遺伝子を下方制御することを示す。陰影のついた色は、下方制御された遺伝子を表す。
【図９−２】図９Ｂは、６カ月の処置後のＲＲＭＳ患者におけるＬＡＱ効果が、ＴＧＦｂおよびＮＦｋＢシグナル伝達、炎症誘発性サイトカイン、細胞の接着および遊走に関連する複数の遺伝子の下方制御を実証することを示す。灰色は下方制御された遺伝子を表し、白色はそれらの発現レベルが不変の遺伝子を表す。
【図１０】ＬＡＱで処置したＲＲＭＳ患者におけるＴＧＦｂ、ＩＴＧＢ１およびＣＸＣＲ１の発現。処置前のＲＲＭＳ患者（黒棒）に由来するＰＢＭＣ試料からタンパク質抽出物を調製し、６カ月のＬＡＱ処置後の同じ患者（白棒）のＰＢＭＣ試料と比較した。タンパク質バンドのシグナル強度を、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ  ４．６．９ソフトウェアによって数量化した。タンパク質発現の結果として生じたバックグラウンドを控除した値をチューブリンの値に正規化し、ＬＡＱ処置の前後の各患者の相対的タンパク質レベルとして次に計算した。Ａ、ＢおよびＣのブロット像は、５人の患者から分析したバンドの密度計測によって同じく数量化した、それぞれＴＧＦｂ、ＩＴＧＢ１およびＣＸＣＲ１の下方制御を示している５人の分析患者の中の２人を表す。データは、平均±ＳＥＭで提供される。グラフで、統計的に有意な差が顕著である（ｎ＝５、対応のある片側ｔ検定）。
【発明の詳細な説明】
【００２２】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象においてラキニモド療法への臨床応答を予測する方法であって、対象でバイオマーカーの発現を評価し、それによってラキニモドへの臨床応答を予測することを含み、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法を提供する。
【００２３】
本発明の一態様では、この方法は、バイオマーカーが対象において上方制御される場合に、ラキニモドへの正の臨床応答を予測することをさらに含む。別の態様では、対象はラキニモドに対して未処置である。
【００２４】
本発明の別の態様では、この方法は、バイオマーカーが対象において抑制される場合に、ラキニモドへの正の臨床応答を予測することをさらに含む。別の態様では、対象は定期的なラキニモド投与を以前に受けたことがある。別の態様では、バイオマーカーの発現は、ベースライン時の患者の前記バイオマーカーの発現と比較して抑制される。
【００２５】
一態様では、対象は定期的なラキニモド投与を少なくとも１カ月の間受けたことがある。別の態様では、対象は定期的なラキニモド投与を少なくとも６カ月の間受けたことがある。別の態様では、対象は定期的なラキニモド投与を少なくとも１２カ月の間受けたことがある。別の態様では、対象は定期的なラキニモド投与を少なくとも２４カ月の間受けたことがある。
【００２６】
一態様では、炎症性応答に関連する遺伝子は、ＴＧＦｂシグナル伝達、ＩＬ−１２シグナル伝達、食細胞の接着の経路、好中球の化学走性、白血球の移行、カベオラ媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシスおよび／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である。
【００２７】
別の態様では、細胞運動に関連する遺伝子は、食細胞の接着および遊走、好中球の化学走性、白血球の移行、細胞の浸潤、細胞の接着および／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である。
【００２８】
別の態様では、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子は、細胞の接着および／または神経伝達の経路に関連または関与する遺伝子である。
【００２９】
別の態様では、細胞の発達に関連する遺伝子は、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達、アラキドン酸代謝および／またはＴＧＦβシグナル伝達の経路に関連または関与する遺伝子である。
【００３０】
別の態様では、血液系に関連する遺伝子は、血小板の凝集、血小板の活性化、血液細胞の凝集、血液の凝固、内在性のプロトロンビン活性化経路および／または凝固系の経路に関連または関与する遺伝子である。
【００３１】
別の態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである。
【００３２】
ここで記載される方法、使用、医薬組成物またはパッケージのいずれか１つの一態様では、遺伝子は、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩー１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、アルファチューブリン、ＢＭＰ４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３７Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１��ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、ＸＰＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３  ＣＡＳＫＩＮ２、ＭＦＡＰ５、ＰＩＴＸ２、ＳＮＣＡ、ＭＹＬＫ、ＰＢＸ１、ＰＲＤＸ６、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＬＯＣ４４０９２６、ＴＭＥＭ１５８、ＴＲＩＭ５８、ＦＳＴＬ１、ＳＮＣＡ、ＴＮＳ１、ＡＴＰ１Ｂ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＬＲＰ１２、ＣＴＮＮＡＬ１、ＧＥＭ、ＫＩＡＡ１４６６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＳＮＣＡ、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＳＤ３、ＲＩＰＫ２、ＲＡＭＰ３、ＣＡＬＤ１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＰＳＤ３、ＰＤＬＩＭ７、ＣＯＢＬＬ１、ＦＵＴ３、ＳＭＯＸ、ＴＧＭ２、ＬＲＲＣ５０、ＣＳＴ６、ＯＲ７Ａ１７、Ｃ６ｏｒｆ１４５、ＤＬＥＵ２、ＤＬＥＵ２Ｌ、ＣＰＴ２、ＨＧＦ、ＴＮＳ１、ＳＰＲＹ１、ＰＬＯＤ２、ＣＤ８０、ＫＹＮＵ、ＢＣＡＴ１、ＮＨＬＨ１、ＡＨＣＴＦ１、ＨＯＸＡ１０、ＭＴＭＲ３、ＶＡＣ１４、ＣＬＣＦ１、ＦＧＦ５、ＴＡＬ１、ＳＡＭＤ１４、ＥＬＬ２、ＣＨＮ１、ＳＬＣ７Ａ１、ＧＲＫ５、ＰＡＲＤ３、ＶＰＳ３７Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ１、ＭＡＬＬ、ＡＬＸ４、ＳＯＸ１５、ＫＲＴ５、ＥＳＰＬ１、ＳＴＡＲＤ８、ＰＳＤ３、ＫＩＡＡ０１９５、ＭＹＯ９Ｂ、ＨＩＰ１Ｒ、ＬＯＣ１００２９４４１２、ＥＦＮＢ１、ＥＲＮ１、ＲＨＤ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＬＡ１Ａ、ＰＯＦＵＴ２、Ｃ８ｏｒｆ３９、ＣＲＹＢＢ２、ＣＹＰ４Ａ１１、ＰＶＲＬ２、ＣＬＣＮＫＢ、ＭＲＡＳ、ＮＦＩＢ、ＦＫＳＧ２、ＳＬＣ１１Ａ２、ＦＺＲ１、ＺＮＦ５５０、ＧＬＰ１Ｒ、ＳＬＣ１９Ａ１、ＲＴＮ２、ＰＡＰＯＬＡ、ＳＴＣ１、ＧＫ、ＥＸＯＳＣ６、ＲＡＰＳＮ、ＨＦＥ、ＥＨＤ２、ＲＩＯＫ３、ＵＢＥ２Ｉ、Ｃ１５ｏｒｆ２、ＤＭＤ、ＰＲＬＨ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＴＰ６３、ＤＡＣＨ１、ＰＰＰ５Ｃ、ＳＬＣ２６Ａ１、ＮＵＤＴ７、ＫＣＮＪ１２、ＥＮＴＰＤ７、ＳＬＣ２６Ａ１、ＰＲＲＧ３、ＲＧＳ６、ＺＢＥＤ２、ＦＩＣＤ、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＤＩＡ、ＳＤＨＢ、ＡＭＨＲ２、ＡＢＣＡ４、ＴＣＦ２０、ＢＧＮ、ＣＡＳＰ７、ＬＰＡＲ４、ＧＮＡ１２、ＣＹＰ２Ｗ１、ＲＡＸ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ＬＯＣ１００２９２０４６、ＬＯＣ１００２９４１５６、ＰＸＮ、ＥＳＲ２、ＭＹＬ１０、ＥＦＳ、ＴＦＦ３、ＳＲＰＫ１、ＬＯＣ４４１６０１、ＢＩＲＣ５、ＣＣＴ８Ｌ２、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＣＭＡ１、ＡＰＯＡ２、ＫＤＥＬＲ２、ＡＳＣＬ３、ＲＵＮＸ１、ＢＵＢ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＬＯＣ４４０５６３、ＬＯＣ６４９３３０、ＲＩＢＣ２、ＣＬＩＣ４、ＲＡＢ１７、ＳＣＭＬ２、ＳＰＩＮＬＷ１、ＡＮＫ１、ＥＤＡ２Ｒ、ＨＴＲ４、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＫＡＮＫ２、ＡＮＫ１、ＳＹＮ１、ＤＵＸ３、ＤＵＸ４、ＦＲＧ２Ｃ、ＨＰＸ−２、ＬＯＣ１００１３４４０９、ＬＯＣ６５２１１９、ＬＯＣ６５３５４３、ＬＯＣ６５３５４４、ＬＯＣ６５３５４５、ＬＯＣ７２８４１０、ＰＫＮＯＸ２、ＭＬＬＴ４、ＡＰＯＡ２、ＰＥＮＫ、ＧＮＡＴ１、ＦＵＲＩＮ、ＳＥＭＡ６Ａ、ＥＧＦＬ６、ＨＲＨ１、ＴＳＰＡＮ１、ＤＢＣ１、ＴＲＰＣ７、ＧＰＲ５２、ＨＡＭＰ、ＰＲＳＳ２、ＧＰＲ１０７、ＦＬＪ１１２９２、ＦＬＪ２０１８４、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＮＫＸ３−１、ＡＳＩＰ、ＥＦＣＡＢ６、ＧＰＲ２０、ＣＡ５Ａ、ＰＬＫ４、ＴＡＡＲ５、ＳＲＰＸ２、ＣＮＴＤ２、ＡＺＧＰ１、ＴＩＭＰ３、ＲＧＳ６、ＡＤＡＲＢ１、ＤＹＮＣ１Ｉ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＰＤＩＡ２、ＰＩＴＸ３、ＨＯＸＣ１３、ＬＰＡＲ３、ＣＴＲＣ、ＣＴＳＬ２、ＭＵＣ８、ＡＱＰ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＫＣＮＱ２、ＣＹＰ２Ａ１３、ＺＮＦ１５５、ＫＩＡＡ０８９２、ＡＴＰ２Ａ２、ＦＧＦ５、ＦＧＦ１８、ＦＵＴ２、ＳＨＲＯＯＭ２、ＰＲＳＳ３、ＣＲＥＢ３Ｌ１、ＭＧＡＴ２、ＰＬＣＥ１、ＭＬＸＩＰＬ、ＯＲ１０Ｈ３、ＡＢＣＢ１１、ＣＤ８４、ＡＲＨＧＥＦ４、ＯＲＣ１Ｌ、ＰＣＩＦ１、ＣＤ１７７、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＩＦＴ１２２、Ｃ１１ｏｒｆ２０、ＤＵＳＰ１３、Ｃ６ｏｒｆ２０８、ＰＬＡ２Ｇ５、ＰＲＡＭＥＦ１、ＰＲＡＭＥＦ２、ＣＹＰ４Ｆ８、ＫＣＮＡ１、ＭＦＡＰ４、ＳＬＣ４Ａ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＺＣＣＨＣ１４、ＰＯＬＲ３Ｇ、Ｃ１６ｏｒｆ６８、ＦＬＪ１４１００、ＳＭＣＨＤ１、ＡＳＣＬ１、ＦＯＸＡ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＫＬＫ１３、ＭＴＳＳ１Ｌ、ＤＮＭＴ３Ｌ、ＲＲＥＢ１、ＤＮＭＢＰ、ＰＫＬＲ、Ｃ１ｏｒｆ１０６、ＣＣＤＣ１３４、ＭＴＳＳ１、ＣＣＤＣ４０、ＨＯＸＢ１、ＳＣＮＮ１Ｂ、ＳＥＭＡ４Ｇ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＭＡＧＥＬ２、ＰＬＳＣＲ２、ＣＨＤ２、ＰＬＣＤ１、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＣＨＲＮＡ２、ＭＢＰ、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＹＦ６、ＰＩ１５、ＬＯＣ４４０８９５、ＳＢＦ１、ＭＡＳＴ１、ＧＬＴ８Ｄ２、ＥＲＢＢ３、ＬＯＨ３ＣＲ２Ａ、ＡＭＨ、ＨＲ、ＲＤＨ８、ＰＡＷＲ、ＤＲＤ３、ＣＣＴ８、ＰＲＥＬＰ、ＳＰＯＣＫ３、ＥＰＳ８Ｌ３、ＮＸＮ、ＳＥＭＡ４Ｇ、Ｐ２ＲＹ１、ＡＶＬ９、ＴＥＫ、ＭＯＧＡＴ２、ＫＬＫ７、ＭＴ１Ｅ、ＭＴ１Ｈ、ＭＴ１Ｍ、ＣＬＤＮ１８、ＲＨＢＤＦ２、ＳＩＸ１、ＩＮＰＰ５Ａ、ＫＣＮＭＢ３、ＭＡＰ２Ｋ５、ＧＰＤ１、ＬＰＯ、ＬＯＣ７２９１４３、ＭＰＲＩＰ、ＷＮＴ７Ａ、ＲＡＲＧ、ＣＤＨ７、ＭＢＮＬ２、ＲＡＳＧＲＰ２、ＲＢＭＹ２ＦＰ、ＭＡＳＰ１、ＣＡＳＲ、ＥＧＲ４、ＡＰＯＣ２、ＨＥＣＷ１、ＨＯＸＢ３、ＩＲＦ５、ＮＮＭＴ、ＡＯＣ２、ＥＳＲＲＧ、ＬＰＩＮ１、ＡＣＯＴ１１、ＣＣＤＣ３３、ＭＢＤ２、ＺＮＦ３２３、ＮＴＲＫ２、ＴＭＥＭ１５１Ｂ、ＧＰＬＤ１、ＬＥＮＥＰ、ＨＮＦ１Ｂ、ＮＸＰＨ３、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＰＨＦ２０Ｌ１、ＣＫＭ、ＰＡＲＤ６Ｂ、ＣＲＹＧＢ、ＨＡＢ１、ＬＡＲＧＥ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＭＰＬ、ＣＨＩＴ１、ＭＥＴＴＬ１０、ＤＵＳ４Ｌ、ＰＮＬＩＰＲＰ１、ＥＬＬ、ＳＴ８ＳＩＡ５、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＭＣ４Ｒ、ＲＴＤＲ１、ＨＤＡＣ６、ＫＣＮＪ１３、ＣＰＳＦ１、ＳＰＡＮＸＣ、ＣＮＯＴ４、ＬＡＭＡ２、ＳＬＣ１Ａ６、ＡＢＣＡ２、ＫＬＫ１１、ＧＦＲＡ３、ＣＹＰ３Ａ４、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＰＢＢ２、ＶＰＳ４５、ＧＨＲＨＲ、ＨＯＸＤ４、ＰＲＰＨ、ＡＤＣＹ２、ＬＥＦＴＹ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＣＰ４、Ｃ８Ｂ、ＲＡＮＢＰ３、ＰＤＥ６Ｈ、ＴＲＩＭ１５、ＶＧＬＬ１、ＴＲＩＭ３、ＣＲＫＬ、ＡＤＨ７、ＰＳＧ３、ＧＰＲ１５３、ＭＦＡＰ２、ＦＧＦ１３、ＮＡＰＡ、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＭＣＭ１
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ＡＮＧＰＴＬ３、ＭＹＨ１１、ＮＥＳ、ＳＬＣ１７Ａ１、ＲＢＭ１５Ｂ、ＣＳＨ１、ＨＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬ
Ｃ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、ＳＬＣＯ１Ａ２、ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの組合せである。
【００３３】
別の態様では、遺伝子は、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである。別の態様では、遺伝子は、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである。
【００３４】
ここに記載される方法、使用、医薬組成物またはパッケージのいずれか１つの一態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／５／８／２０／２２、ＩＬ−９／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、ＩＬ８Ｒ（ＣＸＣＲ１／２）、アルファチューブリン、ＢＭＰ２／４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＩＦＮガンマ、ＴＮＦアルファ、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３��Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１、ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、ＸＰＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＮＧＦＲＡＰ１、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３  ＣＡＳＫＩＮ２、ＭＦＡＰ５、ＰＩＴＸ２、ＳＮＣＡ、ＭＹＬＫ、ＰＢＸ１、ＰＲＤＸ６、ＥＩＦ２ＡＫ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＬＯＣ４４０９２６、ＴＭＥＭ１５８、ＴＲＩＭ５８、ＦＳＴＬ１、ＳＮＣＡ、ＴＮＳ１、ＡＴＰ１Ｂ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＬＲＰ１２、ＣＴＮＮＡＬ１、ＧＥＭ、ＫＩＡＡ１４６６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＳＮＣＡ、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＳＤ３、ＲＩＰＫ２、ＲＡＭＰ３、ＣＡＬＤ１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＰＳＤ３、ＰＤＬＩＭ７、ＣＯＢＬＬ１、ＦＵＴ３、ＳＭＯＸ、ＴＧＭ２、ＬＲＲＣ５０、ＣＳＴ６、ＯＲ７Ａ１７、Ｃ６ｏｒｆ１４５、ＤＬＥＵ２、ＤＬＥＵ２Ｌ、ＣＰＴ２、ＨＧＦ、ＴＮＳ１、ＳＰＲＹ１、ＰＬＯＤ２、ＣＤ８０、ＫＹＮＵ、ＢＣＡＴ１、ＮＨＬＨ１、ＡＨＣＴＦ１、ＨＯＸＡ１０、ＭＴＭＲ３、ＶＡＣ１４、ＣＬＣＦ１、ＦＧＦ５、ＴＡＬ１、ＳＡＭＤ１４、ＥＬＬ２、ＣＨＮ１、ＳＬＣ７Ａ１、ＧＲＫ５、ＰＡＲＤ３、ＶＰＳ３７Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ１、ＭＡＬＬ、ＡＬＸ４、ＳＯＸ１５、ＫＲＴ５、ＥＳＰＬ１、ＳＴＡＲＤ８、ＰＳＤ３、ＫＩＡＡ０１９５、ＭＹＯ９Ｂ、ＨＩＰ１Ｒ、ＬＯＣ１００２９４４１２、ＥＦＮＢ１、ＥＲＮ１、ＲＨＤ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＬＡ１Ａ、ＰＯＦＵＴ２、Ｃ８ｏｒｆ３９、ＣＲＹＢＢ２、ＣＹＰ４Ａ１１、ＰＶＲＬ２、ＣＬＣＮＫＢ、ＭＲＡＳ、ＮＦＩＢ、ＦＫＳＧ２、ＳＬＣ１１Ａ２、ＦＺＲ１、ＺＮＦ５５０、ＧＬＰ１Ｒ、ＳＬＣ１９Ａ１、ＲＴＮ２、ＰＡＰＯＬＡ、ＳＴＣ１、ＧＫ、ＥＸＯＳＣ６、ＲＡＰＳＮ、ＨＦＥ、ＥＨＤ２、ＲＩＯＫ３、ＵＢＥ２Ｉ、Ｃ１５ｏｒｆ２、ＤＭＤ、ＰＲＬＨ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＴＰ６３、ＤＡＣＨ１、ＰＰＰ５Ｃ、ＳＬＣ２６Ａ１、ＮＵＤＴ７、ＫＣＮＪ１２、ＥＮＴＰＤ７、ＳＬＣ２６Ａ１、ＰＲＲＧ３、ＲＧＳ６、ＺＢＥＤ２、ＦＩＣＤ、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＤＩＡ、ＳＤＨＢ、ＡＭＨＲ２、ＡＢＣＡ４、ＴＣＦ２０、ＢＧＮ、ＣＡＳＰ７、ＬＰＡＲ４、ＧＮＡ１２、ＣＹＰ２Ｗ１、ＲＡＸ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ＬＯＣ１００２９２０４６、ＬＯＣ１００２９４１５６、ＥＬＡＶＬ４、ＰＸＮ、ＥＳＲ２、ＭＹＬ１０、ＥＦＳ、ＴＦＦ３、ＳＲＰＫ１、ＬＯＣ４４１６０１、ＢＩＲＣ５、ＣＣＴ８Ｌ２、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＣＭＡ１、ＡＰＯＡ２、ＫＤＥＬＲ２、ＡＳＣＬ３、ＲＵＮＸ１、ＢＵＢ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＬＯＣ４４０５６３、ＬＯＣ６４９３３０、ＲＩＢＣ２、ＣＬＩＣ４、ＲＡＢ１７、ＳＣＭＬ２、ＳＰＩＮＬＷ１、ＡＮＫ１、ＥＤＡ２Ｒ、ＨＴＲ４、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＫＡＮＫ２、ＡＮＫ１、ＳＹＮ１、ＤＵＸ３、ＤＵＸ４、ＦＲＧ２Ｃ、ＨＰＸ−２、ＬＯＣ１００１３４４０９、ＬＯＣ６５２１１９、ＬＯＣ６５３５４３、ＬＯＣ６５３５４４、ＬＯＣ６５３５４５、ＬＯＣ７２８４１０、ＰＫＮＯＸ２、ＭＬＬＴ４、ＡＰＯＡ２、ＰＥＮＫ、ＧＮＡＴ１、ＦＵＲＩＮ、ＳＥＭＡ６Ａ、ＥＧＦＬ６、ＨＲＨ１、ＴＳＰＡＮ１、ＤＢＣ１、ＴＲＰＣ７、ＭＤＭ２、ＧＰＲ５２、ＨＡＭＰ、ＰＲＳＳ２、ＧＰＲ１０７、ＦＬＪ１１２９２、ＦＬＪ２０１８４、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＮＫＸ３−１、ＡＳＩＰ、ＥＦＣＡＢ６、ＧＰＲ２０、ＣＡ５Ａ、ＰＬＫ４、ＴＡＡＲ５、ＳＲＰＸ２、ＣＮＴＤ２、ＡＺＧＰ１、ＴＩＭＰ３、ＲＧＳ６、ＡＤＡＲＢ１、ＤＹＮＣ１Ｉ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＰＤＩＡ２、ＰＩＴＸ３、ＨＯＸＣ１３、ＬＰＡＲ３、ＣＴＲＣ、ＣＴＳＬ２、ＭＵＣ８、ＡＱＰ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＫＣＮＱ２、ＣＹＰ２Ａ１３、ＺＮＦ１５５、ＫＩＡＡ０８９２、ＡＴＰ２Ａ２、ＦＧＦ５、ＦＧＦ１８、ＦＵＴ２、ＳＨＲＯＯＭ２、ＰＲＳＳ３、ＣＲＥＢ３Ｌ１、ＭＧＡＴ２、ＰＬＣＥ１、ＭＬＸＩＰＬ、ＯＲ１０Ｈ３、ＡＢＣＢ１１、ＣＤ８４、ＡＲＨＧＥＦ４、ＯＲＣ１Ｌ、ＰＣＩＦ１、ＣＤ１７７、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＩＦＴ１２２、Ｃ１１ｏｒｆ２０、ＤＵＳＰ１３、Ｃ６ｏｒｆ２０８、ＰＬＡ２Ｇ５、ＰＲＡＭＥＦ１、ＰＲＡＭＥＦ２、ＣＹＰ４Ｆ８、ＫＣＮＡ１、ＭＦＡＰ４、Ｃ６、ＳＬＣ４Ａ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＺＣＣＨＣ１４、ＰＯＬＲ３Ｇ、Ｃ１６ｏｒｆ６８、ＦＬＪ１４１００、ＳＭＣＨＤ１、ＡＳＣＬ１、ＦＯＸＡ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＫＬＫ１３、ＭＴＳＳ１Ｌ、ＤＮＭＴ３Ｌ、ＲＲＥＢ１、ＤＮＭＢＰ、ＰＫＬＲ、Ｃ１ｏｒｆ１０６、ＣＣＤＣ１３４、ＭＴＳＳ１、ＣＣＤＣ４０、ＨＯＸＢ１、ＳＣＮＮ１Ｂ、ＳＥＭＡ４Ｇ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＭＡＧＥＬ２、ＰＬＳＣＲ２、ＣＨＤ２、ＰＬＣＤ１、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＣＨＲＮＡ２、ＭＢＰ、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＹＦ６、ＰＩ１５、ＬＯＣ４４０８９５、ＳＢＦ１、ＭＡＳＴ１、ＧＬＴ８Ｄ２、ＥＲＢＢ３、ＬＯＨ３ＣＲ２Ａ、ＡＭＨ、ＨＲ、ＲＤＨ８、ＰＡＷＲ、ＤＲＤ３、ＣＣＴ８、ＰＲＥＬＰ、ＳＰＯＣＫ３、ＥＰＳ８Ｌ３、ＮＸＮ、ＳＥＭＡ４Ｇ、Ｐ２ＲＹ１、ＡＶＬ９、ＴＥＫ、ＭＯＧＡＴ２、ＫＬＫ７、ＭＴ１Ｅ、ＭＴ１Ｈ、ＭＴ１Ｍ、ＣＬＤＮ１８、ＲＨＢＤＦ２、ＳＩＸ１、ＩＮＰＰ５Ａ、ＫＣＮＭＢ３、ＭＡＰ２Ｋ５、ＧＰＤ１、ＬＰＯ、ＬＯＣ７２９１４３、ＭＰＲＩＰ、ＷＮＴ７Ａ、ＲＡＲＧ、ＣＤＨ７、ＭＢＮＬ２、ＲＡＳＧＲＰ２、ＲＢＭＹ２ＦＰ、ＭＡＳＰ１、ＣＡＳＲ、ＥＧＲ４、ＡＰＯＣ２、ＨＥＣＷ１、ＨＯＸＢ３、ＩＲＦ５、ＮＮＭＴ、ＡＯＣ２、ＥＳＲＲＧ、ＬＰＩＮ１、ＡＣＯＴ１１、ＣＣＤＣ３３、ＭＢＤ２、ＺＮＦ３２３、ＮＴＲＫ２、ＴＭＥＭ１５１Ｂ、ＧＰＬＤ１、ＬＥＮＥＰ、ＨＮＦ１Ｂ、ＮＸＰＨ３、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＰＨＦ２０Ｌ１、ＣＫＭ、ＰＡＲＤ６Ｂ、ＣＲＹＧＢ、ＨＡＢ１、ＬＡＲＧＥ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＭＰＬ、ＣＨＩＴ１、ＭＥＴＴＬ１０、ＤＵＳ４Ｌ、ＰＮＬＩＰＲＰ１、ＥＬＬ、ＳＴ８ＳＩＡ５、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＭＣ４Ｒ、ＲＴＤＲ１、ＨＤＡＣ６、ＫＣＮＪ１３、ＣＰＳＦ１、ＳＰＡＮＸＣ、ＣＮＯＴ４、ＬＡＭＡ２、ＳＬＣ１Ａ６、ＡＢＣＡ２、ＫＬＫ１１、ＧＦＲ
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ＲＲＣ６１、ＣＮＴＦ、ＺＦＰ９１、ＺＦＰ９１−ＣＮＴＦ、ＰＤＬＩＭ４、ＭＰＰＥＤ２、ＩＦＮＡ１０、ＡＣＴＮ２、ＶＧＬＬ１、ＧＪＡ９、ＬＤＬＲ、ＡＮＫ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＴＩＭＰ３、ＯＴＯＦ、ＡＧＸＴ、ＧＬＩ２、ＴＲＭＴ６１Ａ、ＦＯＸＤ２、ＴＭＥ
Ｍ２１２、ＤＥＮＮＤ２Ａ、Ｂ３ＧＡＬＴ１、ＳＰＡＧ１１Ａ、ＰＲＤＭ４、ＴＦ、ＥＬＦ５、ＧＳＣ２、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ、ＧＹＧ２、ＬＹＺＬ６、ＤＣＨＳ２、ＯＢＰ２Ａ、ＯＢＰ２Ｂ、ＡＮＧＰＴＬ３、ＭＹＨ１１、ＮＥＳ、ＳＬＣ１７Ａ１、ＲＢＭ１５Ｂ、ＣＳＨ１、ＨＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、ＳＬＣＯ１Ａ２、ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＩＬ１２Ｂ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＰＴＮ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの任意の組合せである。
【００３５】
別の態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／５／８／２０／２２、ＩＬ−９／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの任意の組合せである。さらに別の態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／５／８／２０／２２、ＩＬ−９／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１またはそれらの任意の組合せである。
【００３６】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象をラキニモドで処置する方法であって、ａ）対象でバイオマーカーの発現を評価することによって対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、ｂ）対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ対象を処置するのに有効な量のラキニモドを対象に投与し、それによって対象を処置する工程とを含み、バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法も提供する。
【００３７】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象を処置する方法であって、ａ）ラキニモドの治療的有効量を対象に投与する工程と、ｂ）対象でバイオマーカーの発現を評価することによって対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、ｃ）対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ対象を処置するのに有効な量のラキニモドを対象に投与するか、または対象がラキニモド応答体と特定されない場合は対象へのラキニモドの投与を修正し、それによって対象を処置する工程とを含み、バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法も提供する。
【００３８】
一態様では、バイオマーカーが対象で上方制御される場合は、対象はラキニモド応答体と特定される。別の態様では、バイオマーカーが対象で抑制される場合は、対象はラキニモド応答体と特定される。
【００３９】
一態様では、炎症性応答に関連する遺伝子は、ＴＧＦｂシグナル伝達、ＩＬ−１２シグナル伝達、食細胞の接着の経路、好中球の化学走性、白血球の移行、カベオラ媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシスおよび／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である。
【００４０】
別の態様では、細胞運動に関連する遺伝子は、食細胞の接着および遊走、好中球の化学走性、白血球の移行、細胞の浸潤、細胞の接着および／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である。
【００４１】
別の態様では、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子は、細胞の接着および／または神経伝達の経路に関連または関与する遺伝子である。
【００４２】
別の態様では、細胞の発達に関連する遺伝子は、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達、アラキドン酸代謝および／またはＴＧＦβシグナル伝達の経路に関連または関与する遺伝子である。
【００４３】
別の態様では、血液系に関連する遺伝子は、血小板の凝集、血小板の活性化、血液細胞の凝集、血液の凝固、内在性のプロトロンビン活性化経路および／または凝固系の経路に関連または関与する遺伝子である。
【００４４】
別の態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである。
【００４５】
ここに記載される方法、使用、医薬組成物またはパッケージのいずれか１つの一態様では、遺伝子は、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、アルファチューブリン、ＢＭＰ４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３７Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１��ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、ＸＰＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３  ＣＡＳＫＩＮ２、ＭＦＡＰ５、ＰＩＴＸ２、ＳＮＣＡ、ＭＹＬＫ、ＰＢＸ１、ＰＲＤＸ６、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＬＯＣ４４０９２６、ＴＭＥＭ１５８、ＴＲＩＭ５８、ＦＳＴＬ１、ＳＮＣＡ、ＴＮＳ１、ＡＴＰ１Ｂ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＬＲＰ１２、ＣＴＮＮＡＬ１、ＧＥＭ、ＫＩＡＡ１４６６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＳＮＣＡ、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＳＤ３、ＲＩＰＫ２、ＲＡＭＰ３、ＣＡＬＤ１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＰＳＤ３、ＰＤＬＩＭ７、ＣＯＢＬＬ１、ＦＵＴ３、ＳＭＯＸ、ＴＧＭ２、ＬＲＲＣ５０、ＣＳＴ６、ＯＲ７Ａ１７、Ｃ６ｏｒｆ１４５、ＤＬＥＵ２、ＤＬＥＵ２Ｌ、ＣＰＴ２、ＨＧＦ、ＴＮＳ１、ＳＰＲＹ１、ＰＬＯＤ２、ＣＤ８０、ＫＹＮＵ、ＢＣＡＴ１、ＮＨＬＨ１、ＡＨＣＴＦ１、ＨＯＸＡ１０、ＭＴＭＲ３、ＶＡＣ１４、ＣＬＣＦ１、ＦＧＦ５、ＴＡＬ１、ＳＡＭＤ１４、ＥＬＬ２、ＣＨＮ１、ＳＬＣ７Ａ１、ＧＲＫ５、ＰＡＲＤ３、ＶＰＳ３７Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ１、ＭＡＬＬ、ＡＬＸ４、ＳＯＸ１５、ＫＲＴ５、ＥＳＰＬ１、ＳＴＡＲＤ８、ＰＳＤ３、ＫＩＡＡ０１９５、ＭＹＯ９Ｂ、ＨＩＰ１Ｒ、ＬＯＣ１００２９４４１２、ＥＦＮＢ１、ＥＲＮ１、ＲＨＤ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＬＡ１Ａ、ＰＯＦＵＴ２、Ｃ８ｏｒｆ３９、ＣＲＹＢＢ２、ＣＹＰ４Ａ１１、ＰＶＲＬ２、ＣＬＣＮＫＢ、ＭＲＡＳ、ＮＦＩＢ、ＦＫＳＧ２、ＳＬＣ１１Ａ２、ＦＺＲ１、ＺＮＦ５５０、ＧＬＰ１Ｒ、ＳＬＣ１９Ａ１、ＲＴＮ２、ＰＡＰＯＬＡ、ＳＴＣ１、ＧＫ、ＥＸＯＳＣ６、ＲＡＰＳＮ、ＨＦＥ、ＥＨＤ２、ＲＩＯＫ３、ＵＢＥ２Ｉ、Ｃ１５ｏｒｆ２、ＤＭＤ、ＰＲＬＨ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＴＰ６３、ＤＡＣＨ１、ＰＰＰ５Ｃ、ＳＬＣ２６Ａ１、ＮＵＤＴ７、ＫＣＮＪ１２、ＥＮＴＰＤ７、ＳＬＣ２６Ａ１、ＰＲＲＧ３、ＲＧＳ６、ＺＢＥＤ２、ＦＩＣＤ、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＤＩＡ、ＳＤＨＢ、ＡＭＨＲ２、ＡＢＣＡ４、ＴＣＦ２０、ＢＧＮ、ＣＡＳＰ７、ＬＰＡＲ４、ＧＮＡ１２、ＣＹＰ２Ｗ１、ＲＡＸ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ＬＯＣ１００２９２０４６、ＬＯＣ１００２９４１５６、ＰＸＮ、ＥＳＲ２、ＭＹＬ１０、ＥＦＳ、ＴＦＦ３、ＳＲＰＫ１、ＬＯＣ４４１６０１、ＢＩＲＣ５、ＣＣＴ８Ｌ２、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＣＭＡ１、ＡＰＯＡ２、ＫＤＥＬＲ２、ＡＳＣＬ３、ＲＵＮＸ１、ＢＵＢ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＬＯＣ４４０５６３、ＬＯＣ６４９３３０、ＲＩＢＣ２、ＣＬＩＣ４、ＲＡＢ１７、ＳＣＭＬ２、ＳＰＩＮＬＷ１、ＡＮＫ１、ＥＤＡ２Ｒ、ＨＴＲ４、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＫＡＮＫ２、ＡＮＫ１、ＳＹＮ１、ＤＵＸ３、ＤＵＸ４、ＦＲＧ２Ｃ、ＨＰＸ−２、ＬＯＣ１００１３４４０９、ＬＯＣ６５２１１９、ＬＯＣ６５３５４３、ＬＯＣ６５３５４４、ＬＯＣ６５３５４５、ＬＯＣ７２８４１０、ＰＫＮＯＸ２、ＭＬＬＴ４、ＡＰＯＡ２、ＰＥＮＫ、ＧＮＡＴ１、ＦＵＲＩＮ、ＳＥＭＡ６Ａ、ＥＧＦＬ６、ＨＲＨ１、ＴＳＰＡＮ１、ＤＢＣ１、ＴＲＰＣ７、ＧＰＲ５２、ＨＡＭＰ、ＰＲＳＳ２、ＧＰＲ１０７、ＦＬＪ１１２９２、ＦＬＪ２０１８４、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＮＫＸ３−１、ＡＳＩＰ、ＥＦＣＡＢ６、ＧＰＲ２０、ＣＡ５Ａ、ＰＬＫ４、ＴＡＡＲ５、ＳＲＰＸ２、ＣＮＴＤ２、ＡＺＧＰ１、ＴＩＭＰ３、ＲＧＳ６、ＡＤＡＲＢ１、ＤＹＮＣ１Ｉ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＰＤＩＡ２、ＰＩＴＸ３、ＨＯＸＣ１３、ＬＰＡＲ３、ＣＴＲＣ、ＣＴＳＬ２、ＭＵＣ８、ＡＱＰ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＫＣＮＱ２、ＣＹＰ２Ａ１３、ＺＮＦ１５５、ＫＩＡＡ０８９２、ＡＴＰ２Ａ２、ＦＧＦ５、ＦＧＦ１８、ＦＵＴ２、ＳＨＲＯＯＭ２、ＰＲＳＳ３、ＣＲＥＢ３Ｌ１、ＭＧＡＴ２、ＰＬＣＥ１、ＭＬＸＩＰＬ、ＯＲ１０Ｈ３、ＡＢＣＢ１１、ＣＤ８４、ＡＲＨＧＥＦ４、ＯＲＣ１Ｌ、ＰＣＩＦ１、ＣＤ１７７、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＩＦＴ１２２、Ｃ１１ｏｒｆ２０、ＤＵＳＰ１３、Ｃ６ｏｒｆ２０８、ＰＬＡ２Ｇ５、ＰＲＡＭＥＦ１、ＰＲＡＭＥＦ２、ＣＹＰ４Ｆ８、ＫＣＮＡ１、ＭＦＡＰ４、ＳＬＣ４Ａ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＺＣＣＨＣ１４、ＰＯＬＲ３Ｇ、Ｃ１６ｏｒｆ６８、ＦＬＪ１４１００、ＳＭＣＨＤ１、ＡＳＣＬ１、ＦＯＸＡ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＫＬＫ１３、ＭＴＳＳ１Ｌ、ＤＮＭＴ３Ｌ、ＲＲＥＢ１、ＤＮＭＢＰ、ＰＫＬＲ、Ｃ１ｏｒｆ１０６、ＣＣＤＣ１３４、ＭＴＳＳ１、ＣＣＤＣ４０、ＨＯＸＢ１、ＳＣＮＮ１Ｂ、ＳＥＭＡ４Ｇ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＭＡＧＥＬ２、ＰＬＳＣＲ２、ＣＨＤ２、ＰＬＣＤ１、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＣＨＲＮＡ２、ＭＢＰ、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＹＦ６、ＰＩ１５、ＬＯＣ４４０８９５、ＳＢＦ１、ＭＡＳＴ１、ＧＬＴ８Ｄ２、ＥＲＢＢ３、ＬＯＨ３ＣＲ２Ａ、ＡＭＨ、ＨＲ、ＲＤＨ８、ＰＡＷＲ、ＤＲＤ３、ＣＣＴ８、ＰＲＥＬＰ、ＳＰＯＣＫ３、ＥＰＳ８Ｌ３、ＮＸＮ、ＳＥＭＡ４Ｇ、Ｐ２ＲＹ１、ＡＶＬ９、ＴＥＫ、ＭＯＧＡＴ２、ＫＬＫ７、ＭＴ１Ｅ、ＭＴ１Ｈ、ＭＴ１Ｍ、ＣＬＤＮ１８、ＲＨＢＤＦ２、ＳＩＸ１、ＩＮＰＰ５Ａ、ＫＣＮＭＢ３、ＭＡＰ２Ｋ５、ＧＰＤ１、ＬＰＯ、ＬＯＣ７２９１４３、ＭＰＲＩＰ、ＷＮＴ７Ａ、ＲＡＲＧ、ＣＤＨ７、ＭＢＮＬ２、ＲＡＳＧＲＰ２、ＲＢＭＹ２ＦＰ、ＭＡＳＰ１、ＣＡＳＲ、ＥＧＲ４、ＡＰＯＣ２、ＨＥＣＷ１、ＨＯＸＢ３、ＩＲＦ５、ＮＮＭＴ、ＡＯＣ２、ＥＳＲＲＧ、ＬＰＩＮ１、ＡＣＯＴ１１、ＣＣＤＣ３３、ＭＢＤ２、ＺＮＦ３２３、ＮＴＲＫ２、ＴＭＥＭ１５１Ｂ、ＧＰＬＤ１、ＬＥＮＥＰ、ＨＮＦ１Ｂ、ＮＸＰＨ３、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＰＨＦ２０Ｌ１、ＣＫＭ、ＰＡＲＤ６Ｂ、ＣＲＹＧＢ、ＨＡＢ１、ＬＡＲＧＥ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＭＰＬ、ＣＨＩＴ１、ＭＥＴＴＬ１０、ＤＵＳ４Ｌ、ＰＮＬＩＰＲＰ１、ＥＬＬ、ＳＴ８ＳＩＡ５、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＭＣ４Ｒ、ＲＴＤＲ１、ＨＤＡＣ６、ＫＣＮＪ１３、ＣＰＳＦ１、ＳＰＡＮＸＣ、ＣＮＯＴ４、ＬＡＭＡ２、ＳＬＣ１Ａ６、ＡＢＣＡ２、ＫＬＫ１１、ＧＦＲＡ３、ＣＹＰ３Ａ４、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＰＢＢ２、ＶＰＳ４５、ＧＨＲＨＲ、ＨＯＸＤ４、ＰＲＰＨ、ＡＤＣＹ２、ＬＥＦＴＹ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＣＰ４、Ｃ８Ｂ、ＲＡＮＢＰ３、ＰＤＥ６Ｈ、ＴＲＩＭ１５、ＶＧＬＬ１、ＴＲＩＭ３、ＣＲＫＬ、ＡＤＨ７、ＰＳＧ３、ＧＰＲ１５３、ＭＦＡＰ２、ＦＧＦ１３、ＮＡＰＡ、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＭＣＭ１
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ＡＮＧＰＴＬ３、ＭＹＨ１１、ＮＥＳ、ＳＬＣ１７Ａ１、ＲＢＭ１５Ｂ、ＣＳＨ１、ＨＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬ
Ｃ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、ＳＬＣＯ１Ａ２、ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの組合せである。
【００４６】
別の態様では、遺伝子は、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである。別の態様では、遺伝子は、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである。
【００４７】
ここに記載される方法、使用、医薬組成物またはパッケージのいずれか１つの一態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／５／８／２０／２２、ＩＬ−９／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、ＩＬ８Ｒ（ＣＸＣＲ１／２）、アルファチューブリン、ＢＭＰ２／４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＩＦＮガンマ、ＴＮＦアルファ、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３��Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１、ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、ＸＰＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＮＧＦＲＡＰ１、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３  ＣＡＳＫＩＮ２、ＭＦＡＰ５、ＰＩＴＸ２、ＳＮＣＡ、ＭＹＬＫ、ＰＢＸ１、ＰＲＤＸ６、ＥＩＦ２ＡＫ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＬＯＣ４４０９２６、ＴＭＥＭ１５８、ＴＲＩＭ５８、ＦＳＴＬ１、ＳＮＣＡ、ＴＮＳ１、ＡＴＰ１Ｂ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＬＲＰ１２、ＣＴＮＮＡＬ１、ＧＥＭ、ＫＩＡＡ１４６６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＳＮＣＡ、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＳＤ３、ＲＩＰＫ２、ＲＡＭＰ３、ＣＡＬＤ１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＰＳＤ３、ＰＤＬＩＭ７、ＣＯＢＬＬ１、ＦＵＴ３、ＳＭＯＸ、ＴＧＭ２、ＬＲＲＣ５０、ＣＳＴ６、ＯＲ７Ａ１７、Ｃ６ｏｒｆ１４５、ＤＬＥＵ２、ＤＬＥＵ２Ｌ、ＣＰＴ２、ＨＧＦ、ＴＮＳ１、ＳＰＲＹ１、ＰＬＯＤ２、ＣＤ８０、ＫＹＮＵ、ＢＣＡＴ１、ＮＨＬＨ１、ＡＨＣＴＦ１、ＨＯＸＡ１０、ＭＴＭＲ３、ＶＡＣ１４、ＣＬＣＦ１、ＦＧＦ５、ＴＡＬ１、ＳＡＭＤ１４、ＥＬＬ２、ＣＨＮ１、ＳＬＣ７Ａ１、ＧＲＫ５、ＰＡＲＤ３、ＶＰＳ３７Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ１、ＭＡＬＬ、ＡＬＸ４、ＳＯＸ１５、ＫＲＴ５、ＥＳＰＬ１、ＳＴＡＲＤ８、ＰＳＤ３、ＫＩＡＡ０１９５、ＭＹＯ９Ｂ、ＨＩＰ１Ｒ、ＬＯＣ１００２９４４１２、ＥＦＮＢ１、ＥＲＮ１、ＲＨＤ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＬＡ１Ａ、ＰＯＦＵＴ２、Ｃ８ｏｒｆ３９、ＣＲＹＢＢ２、ＣＹＰ４Ａ１１、ＰＶＲＬ２、ＣＬＣＮＫＢ、ＭＲＡＳ、ＮＦＩＢ、ＦＫＳＧ２、ＳＬＣ１１Ａ２、ＦＺＲ１、ＺＮＦ５５０、ＧＬＰ１Ｒ、ＳＬＣ１９Ａ１、ＲＴＮ２、ＰＡＰＯＬＡ、ＳＴＣ１、ＧＫ、ＥＸＯＳＣ６、ＲＡＰＳＮ、ＨＦＥ、ＥＨＤ２、ＲＩＯＫ３、ＵＢＥ２Ｉ、Ｃ１５ｏｒｆ２、ＤＭＤ、ＰＲＬＨ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＴＰ６３、ＤＡＣＨ１、ＰＰＰ５Ｃ、ＳＬＣ２６Ａ１、ＮＵＤＴ７、ＫＣＮＪ１２、ＥＮＴＰＤ７、ＳＬＣ２６Ａ１、ＰＲＲＧ３、ＲＧＳ６、ＺＢＥＤ２、ＦＩＣＤ、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＤＩＡ、ＳＤＨＢ、ＡＭＨＲ２、ＡＢＣＡ４、ＴＣＦ２０、ＢＧＮ、ＣＡＳＰ７、ＬＰＡＲ４、ＧＮＡ１２、ＣＹＰ２Ｗ１、ＲＡＸ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ＬＯＣ１００２９２０４６、ＬＯＣ１００２９４１５６、ＥＬＡＶＬ４、ＰＸＮ、ＥＳＲ２、ＭＹＬ１０、ＥＦＳ、ＴＦＦ３、ＳＲＰＫ１、ＬＯＣ４４１６０１、ＢＩＲＣ５、ＣＣＴ８Ｌ２、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＣＭＡ１、ＡＰＯＡ２、ＫＤＥＬＲ２、ＡＳＣＬ３、ＲＵＮＸ１、ＢＵＢ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＬＯＣ４４０５６３、ＬＯＣ６４９３３０、ＲＩＢＣ２、ＣＬＩＣ４、ＲＡＢ１７、ＳＣＭＬ２、ＳＰＩＮＬＷ１、ＡＮＫ１、ＥＤＡ２Ｒ、ＨＴＲ４、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＫＡＮＫ２、ＡＮＫ１、ＳＹＮ１、ＤＵＸ３、ＤＵＸ４、ＦＲＧ２Ｃ、ＨＰＸ−２、ＬＯＣ１００１３４４０９、ＬＯＣ６５２１１９、ＬＯＣ６５３５４３、ＬＯＣ６５３５４４、ＬＯＣ６５３５４５、ＬＯＣ７２８４１０、ＰＫＮＯＸ２、ＭＬＬＴ４、ＡＰＯＡ２、ＰＥＮＫ、ＧＮＡＴ１、ＦＵＲＩＮ、ＳＥＭＡ６Ａ、ＥＧＦＬ６、ＨＲＨ１、ＴＳＰＡＮ１、ＤＢＣ１、ＴＲＰＣ７、ＭＤＭ２、ＧＰＲ５２、ＨＡＭＰ、ＰＲＳＳ２、ＧＰＲ１０７、ＦＬＪ１１２９２、ＦＬＪ２０１８４、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＮＫＸ３−１、ＡＳＩＰ、ＥＦＣＡＢ６、ＧＰＲ２０、ＣＡ５Ａ、ＰＬＫ４、ＴＡＡＲ５、ＳＲＰＸ２、ＣＮＴＤ２、ＡＺＧＰ１、ＴＩＭＰ３、ＲＧＳ６、ＡＤＡＲＢ１、ＤＹＮＣ１Ｉ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＰＤＩＡ２、ＰＩＴＸ３、ＨＯＸＣ１３、ＬＰＡＲ３、ＣＴＲＣ、ＣＴＳＬ２、ＭＵＣ８、ＡＱＰ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＫＣＮＱ２、ＣＹＰ２Ａ１３、ＺＮＦ１５５、ＫＩＡＡ０８９２、ＡＴＰ２Ａ２、ＦＧＦ５、ＦＧＦ１８、ＦＵＴ２、ＳＨＲＯＯＭ２、ＰＲＳＳ３、ＣＲＥＢ３Ｌ１、ＭＧＡＴ２、ＰＬＣＥ１、ＭＬＸＩＰＬ、ＯＲ１０Ｈ３、ＡＢＣＢ１１、ＣＤ８４、ＡＲＨＧＥＦ４、ＯＲＣ１Ｌ、ＰＣＩＦ１、ＣＤ１７７、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＩＦＴ１２２、Ｃ１１ｏｒｆ２０、ＤＵＳＰ１３、Ｃ６ｏｒｆ２０８、ＰＬＡ２Ｇ５、ＰＲＡＭＥＦ１、ＰＲＡＭＥＦ２、ＣＹＰ４Ｆ８、ＫＣＮＡ１、ＭＦＡＰ４、Ｃ６、ＳＬＣ４Ａ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＺＣＣＨＣ１４、ＰＯＬＲ３Ｇ、Ｃ１６ｏｒｆ６８、ＦＬＪ１４１００、ＳＭＣＨＤ１、ＡＳＣＬ１、ＦＯＸＡ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＫＬＫ１３、ＭＴＳＳ１Ｌ、ＤＮＭＴ３Ｌ、ＲＲＥＢ１、ＤＮＭＢＰ、ＰＫＬＲ、Ｃ１ｏｒｆ１０６、ＣＣＤＣ１３４、ＭＴＳＳ１、ＣＣＤＣ４０、ＨＯＸＢ１、ＳＣＮＮ１Ｂ、ＳＥＭＡ４Ｇ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＭＡＧＥＬ２、ＰＬＳＣＲ２、ＣＨＤ２、ＰＬＣＤ１、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＣＨＲＮＡ２、ＭＢＰ、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＹＦ６、ＰＩ１５、ＬＯＣ４４０８９５、ＳＢＦ１、ＭＡＳＴ１、ＧＬＴ８Ｄ２、ＥＲＢＢ３、ＬＯＨ３ＣＲ２Ａ、ＡＭＨ、ＨＲ、ＲＤＨ８、ＰＡＷＲ、ＤＲＤ３、ＣＣＴ８、ＰＲＥＬＰ、ＳＰＯＣＫ３、ＥＰＳ８Ｌ３、ＮＸＮ、ＳＥＭＡ４Ｇ、Ｐ２ＲＹ１、ＡＶＬ９、ＴＥＫ、ＭＯＧＡＴ２、ＫＬＫ７、ＭＴ１Ｅ、ＭＴ１Ｈ、ＭＴ１Ｍ、ＣＬＤＮ１８、ＲＨＢＤＦ２、ＳＩＸ１、ＩＮＰＰ５Ａ、ＫＣＮＭＢ３、ＭＡＰ２Ｋ５、ＧＰＤ１、ＬＰＯ、ＬＯＣ７２９１４３、ＭＰＲＩＰ、ＷＮＴ７Ａ、ＲＡＲＧ、ＣＤＨ７、ＭＢＮＬ２、ＲＡＳＧＲＰ２、ＲＢＭＹ２ＦＰ、ＭＡＳＰ１、ＣＡＳＲ、ＥＧＲ４、ＡＰＯＣ２、ＨＥＣＷ１、ＨＯＸＢ３、ＩＲＦ５、ＮＮＭＴ、ＡＯＣ２、ＥＳＲＲＧ、ＬＰＩＮ１、ＡＣＯＴ１１、ＣＣＤＣ３３、ＭＢＤ２、ＺＮＦ３２３、ＮＴＲＫ２、ＴＭＥＭ１５１Ｂ、ＧＰＬＤ１、ＬＥＮＥＰ、ＨＮＦ１Ｂ、ＮＸＰＨ３、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＰＨＦ２０Ｌ１、ＣＫＭ、ＰＡＲＤ６Ｂ、ＣＲＹＧＢ、ＨＡＢ１、ＬＡＲＧＥ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＭＰＬ、ＣＨＩＴ１、ＭＥＴＴＬ１０、ＤＵＳ４Ｌ、ＰＮＬＩＰＲＰ１、ＥＬＬ、ＳＴ８ＳＩＡ５、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＭＣ４Ｒ、ＲＴＤＲ１、ＨＤＡＣ６、ＫＣＮＪ１３、ＣＰＳＦ１、ＳＰＡＮＸＣ、ＣＮＯＴ４、ＬＡＭＡ２、ＳＬＣ１Ａ６、ＡＢＣＡ２、ＫＬＫ１１、ＧＦＲ
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ＲＲＣ６１、ＣＮＴＦ、ＺＦＰ９１、ＺＦＰ９１−ＣＮＴＦ、ＰＤＬＩＭ４、ＭＰＰＥＤ２、ＩＦＮＡ１０、ＡＣＴＮ２、ＶＧＬＬ１、ＧＪＡ９、ＬＤＬＲ、ＡＮＫ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＴＩＭＰ３、ＯＴＯＦ、ＡＧＸＴ、ＧＬＩ２、ＴＲＭＴ６１Ａ、ＦＯＸＤ２、ＴＭＥ
Ｍ２１２、ＤＥＮＮＤ２Ａ、Ｂ３ＧＡＬＴ１、ＳＰＡＧ１１Ａ、ＰＲＤＭ４、ＴＦ、ＥＬＦ５、ＧＳＣ２、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ、ＧＹＧ２、ＬＹＺＬ６、ＤＣＨＳ２、ＯＢＰ２Ａ、ＯＢＰ２Ｂ、ＡＮＧＰＴＬ３、ＭＹＨ１１、ＮＥＳ、ＳＬＣ１７Ａ１、ＲＢＭ１５Ｂ、ＣＳＨ１、ＨＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、ＳＬＣＯ１Ａ２、ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＩＬ１２Ｂ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＰＴＮ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの任意の組合せである。
【００４８】
別の態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／５／８／２０／２２、ＩＬ−９／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの任意の組合せである。さらに別の態様では、遺伝子は、ＴＮＦＳＦ４、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／５／８／２０／２２、ＩＬ−９／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１またはそれらの任意の組合せである。
【００４９】
一態様では、ラキニモドは経口投与される。別の態様では、ラキニモドは毎日投与される。
【００５０】
一態様では、ラキニモドは０．６ｍｇ／日未満の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．１〜４０．０ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．１〜２．５ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．２５〜２．０ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．５〜１．２ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．２５ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．３ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．５ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは０．６ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは１．０ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは１．２ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様では、ラキニモドは１．５ｍｇ／日の用量で投与される。さらに別の態様では、ラキニモドは２．０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００５１】
一態様では、対象は未処置対象である。別の態様では、対象はラキニモドに対して未処置である。別の態様では、対象はラキニモドを以前に投与されたことがある。別の態様では、対象はラキニモド以外の多発性硬化症薬を以前に投与されたことがある。
【００５２】
一態様では、バイオマーカーの発現を評価する工程は、対象の遺伝子発現の正規化を含む。別の態様では、バイオマーカーの発現を評価する工程は、参照値に対して対象の発現レベルを比較することを含む。別の態様では、参照値は、ラキニモド不応答体集団でのバイオマーカーの発現レベルに基づく。別の態様では、参照値は、健康な対照集団でのバイオマーカーの発現レベルに基づく。さらに別の態様では、参照値は、ベースライン時の対象の発現レベルに基づく。
【００５３】
一態様では、バイオマーカーの発現が参照値よりも高い場合は、対象はラキニモド応答体と特定される。さらに別の態様では、バイオマーカーの発現レベルが参照値よりも低い場合は、対象はラキニモド応答体と特定される。
【００５４】
一態様では、バイオマーカーの発現は、対象の血液で評価される。別の態様では、バイオマーカーの発現は、対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で評価される。別の態様では、バイオマーカーの発現は、ラキニモド処置の前に評価される。
【００５５】
一態様では、バイオマーカーの発現は、ラキニモド処置の開始後に評価される。別の態様では、バイオマーカーの発現は、ラキニモド処置の開始から１カ月後に評価される。別の態様では、バイオマーカーの発現は、ラキニモド処置の開始から６カ月後に評価される。別の態様では、バイオマーカーの発現は、ラキニモド処置の開始から１２カ月後に評価される。別の態様では、バイオマーカーの発現は、ラキニモド処置の開始から２４カ月後に評価される。
【００５６】
一態様では、対象がラキニモド応答体と特定される場合は、対象は単独療法としてラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をその後投与される。別の態様では、対象がラキニモド応答体と特定される場合は、対象は別の多発性硬化症薬と併用してラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をその後投与される。別の態様では、対象がラキニモド非応答体と特定される場合は、対象はラキニモドではない多発性硬化症薬をその後投与される。
【００５７】
一態様では、対象はヒト患者である。
【００５８】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、対象がラキニモド応答体と特定されている、ラキニモドも提供する。
【００５９】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、対象がラキニモド応答体と特定されている、医薬組成物も提供する。
【００６０】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモドも提供する。
【００６１】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物も提供する。
【００６２】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモドも提供する。
【００６３】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物も提供する。
【００６４】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈するラキニモド応答体と特定された対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって：ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、およびｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器を含むパッケージも提供する。
【００６５】
本発明は、多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって：ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、およびｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器を含み、対象においてバイオマーカーの発現は抑制または上方制御され、バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、パッケージも提供する。
【００６６】
上記態様について、ここに開示される各態様は、他の開示される態様の各々に適用可能であると考えられる。例えば、方法態様で列挙される要素は、ここに記載される使用およびパッケージ態様で使用することができ、逆もまた同じである。
【００６７】
本出願で用いられるラキニモドの薬学的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が含まれる。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、例えば米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載され、それらはここに参照により本出願に組み込まれる。
【００６８】
投薬量単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含むことができる。投薬量単位は、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤および顆粒剤のために調製することができる。
【００６９】
ラキニモドは、意図する投与形式に関して、および従来の製薬慣行と一貫するように適切に選択される、適する医薬用の希釈剤、増量剤、賦形剤または担体（ここでは薬学的に許容される担体と総称する）と混合して投与することができる。単位は、経口投与に適する形になる。ラキニモドは単独で投与することができるが、薬学的に許容される担体と一般に混合され、錠剤もしくはカプセル剤、リポソームの形で、または凝集粉末として同時投与される。適切な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセル剤または錠剤は容易に製剤化することができ、飲み込むことまたは噛むことを容易にすることができる。他の固体の形態には、顆粒剤および混合散剤が含まれる。錠剤は、適する結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香料、流動誘導剤および融解剤を含有することができる。
【００７０】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用することができる技術、薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３および２００７／１４６２４８に記載されている。
【００７１】
本発明で有用な剤形を作製するための一般的な技術および組成は、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、チャプター９および１０（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ。Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。これらの参考文献は、ここに参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
【００７２】
錠剤は、適する結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香料、流動誘導剤および融解剤を含有することができる。例えば、錠剤またはカプセル剤の投薬単位剤形での経口投与については、活性薬物成分は、経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースなどと組み合わせることができる。適する結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコースもしくはベータラクトース、トウモロコシデンプン、天然および合成のゴム、例えばアカシア、トラガカンタ、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウムなどが含まれる。
【００７３】
用語
ここで用いるように、および特に明記しない限り、以下の用語の各々は、下に示す定義を有するものとする。
【００７４】
ここで用いるように、「ラキニモド」はラキニモド酸または薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００７５】
ここで用いるように、ミリグラムで計量される薬剤、例えばラキニモドの「量」または「用量」は、調製物の形に関係なく調製物中に存在する薬剤、例えばラキニモド酸のミリグラムを指す。「０．６ｍｇのラキニモドの用量」は、調製物の形に関係なく調製物中のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。したがって、塩の形、例えばラキニモドナトリウム塩の場合、０．６ｍｇのラキニモドの用量を提供するのに必要な塩の形の重量は、追加の塩イオンの存在のために０．６ｍｇを超えるであろう（例えば、０．６４ｍｇ）。
【００７６】
ここで用いるように、「単位用量」、「単位用量（複数）」および「単位剤形（複数可）」は、単一薬物投与実体／実体（複数）を意味する。
【００７７】
ここで用いるように、数の値または範囲との関連で「約」は、列挙または請求される数の値または範囲の±１０％を意味する。
【００７８】
ここで用いるように、所定量のラキニモドまたはラキニモドを使用する治療レジメンに言及するとき、「有効」または「治療的有効」は、所望の治療応答を与えるのに十分である量のラキニモドまたはレジメンを指す。効能は、多発性硬化症の症状の改善によって測定することができる。そのような症状には、ＭＲＩによって監視される多発性硬化症の疾患活動、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認された疾患進行までの時間、確認された再発までの時間、臨床増悪の頻度、脳萎縮、神経細胞機能不全、神経細胞損傷、神経細胞変性、神経細胞アポトーシス、確認された進行の危険、視覚的機能、疲労、障害のある可動性、認知障害、脳体積、全脳ＭＴＲヒストグラムで観察される異常、一般健康状態、機能的状態、生活の質および／または作業中の症状重症度を含めることができる。
【００７９】
ここで用いるように、「臨床応答」は、薬剤、例えばラキニモドへの患者の応答の程度の尺度である。正の臨床応答は、ラキニモドを受けることに好都合に応答する患者および／またはそれから恩恵を受ける患者（ラキニモド応答体）に相当し、負の臨床応答は、ラキニモドを受けることに不都合に応答する患者および／またはそれから恩恵を受けない患者（ラキニモド不応答体）に相当する。
【００８０】
ここで用いるように、過程または系「に関連する遺伝子」、例えば、炎症性応答に関連する遺伝子または血液系に関連する遺伝子は、その過程または系で役割をする遺伝子である。一例として、炎症性応答に関連する遺伝子は、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−８Ｒ、ＩＬ−２２Ｒ、ＩＬ−９、ＴＮＦＲＳＦ４またはＲＯＲＣであってもよい。
【００８１】
「対象に投与する」ことまたは「（ヒト）患者に投与する」ことは、状態、例えば病態に関連する症状を軽減、治癒または低減するために、対象／患者に医薬、薬物または治療薬を与えること、調剤することまたは適用することを意味する。投与は、定期的投与であってもよい。ここで用いるように、「定期的投与」は、時間で区切られた反復／回帰性の投与を意味する。投与間の時間は、好ましくはその時々で一貫している。定期的投与は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週２回、週３回、週４回、等々の投与などを含むことができる。
【００８２】
ここで用いるように、「処置する」ことは、例えば、疾患もしくは障害、例えば再発性ＭＳ（ＲＭＳ）の阻害、退行もしくは静止を誘導すること、またはその疾患もしくは障害の症状を軽減、減弱化、抑制、阻害すること、その重症度を低減すること、消去もしくは実質的に消去すること、または改善することを包含する。ＣＩＳを呈する患者に適用される「処置する」ことは、多発性硬化症と一致する最初の臨床エピソードを経験し、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を発症する危険の高い患者において、ＣＤＭＳの発症を遅らせること、ＣＤＭＳへの進行を遅らせること、ＣＤＭＳへの変換の危険を低減すること、または再発の頻度を低減することを意味する。
【００８３】
対象における疾患進行または疾患合併症の「阻害」は、対象において疾患進行および／または疾患合併症を予防または低減することを意味する。
【００８４】
ＭＳまたはＲＭＳに関連する「症状」には、ＭＳまたはＲＭＳに関連する任意の臨床または検査徴候が含まれ、対象が感じるかまたは観察することができるものに限定されない。
【００８５】
ここで用いるように、「多発性硬化症に冒されている対象」または「再発性多発性硬化症に冒されている対象」は、多発性硬化症または再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および二次性の進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を含む再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有すると臨床的に診断された対象を意味する。
【００８６】
ここで用いるように、「ベースライン」時の対象は、ラキニモドの投与より前の対象である。
【００８７】
ここで用いる「ＭＳを発症する危険がある患者」（すなわち臨床的に明確なＭＳ）は、ＭＳの公知の危険因子のいずれかを呈する患者である。ＭＳの公知の危険因子には、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）、病変なしでＭＳを示唆する単一の発作、臨床発作なしの病変の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳまたは髄鞘のいずれかにおける）、環境因子（地理的位置、気候、食事、毒素、日光）、遺伝学（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−アルファおよびＩＬ２Ｒ−アルファをコードする遺伝子の変異）、および免疫学的構成要素（例えばＥＢウイルスによるウイルス感染症、高結合力ＣＤ４+Ｔ細胞、ＣＤ８+Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ１１４（Ｇｌｃ））のいずれか１つが含まれる。
【００８８】
ここで用いる「臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）」は、１）ＭＳを示唆する単一の臨床発作（ここでは「最初の臨床事象」および「最初の脱髄性事象」と互換的に使用される）であり、それは、例えば、視神経炎、かすみ目、二重視、不随意急速眼球運動、盲目、平衡喪失、振戦、運動失調、めまい、四肢の不器用さ、協調の欠如、１つ以上の四肢の脱力、変化した筋緊張、筋肉のこり、痙攣、チクチク感、感覚異常、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、突き刺すような鋭痛、灼熱ヒリヒリ感、会話の速度が落ちること、単語の不明瞭な発音、会話のリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の問題（切迫、頻度、不完全な排尿および失禁を含む）、腸の問題（便秘および腸調節の喪失を含む）、不能症、性的興奮の減退、感覚の喪失、熱過敏、短期記憶の喪失、集中力の喪失または判断もしくは推理の喪失のエピソードとして現れ、ならびに２）ＭＳを示唆する少なくとも１つの病変を指す。具体例では、ＣＩＳ診断は、単一の臨床発作および直径６ｍｍ以上のＭＳを示唆する少なくとも２つの病変に基づくだろう。
【００８９】
ここで用いるように、「多発性硬化症薬」は、臨床的に明確なＭＳ、ＣＩＳ、任意の形の神経変性もしくは脱髄性疾患、または上述の疾患のいずれかの症状の処置を目的とする薬物または薬剤である。「多発性硬化症薬」には、限定されずに、抗体、免疫抑制薬、抗炎症剤、免疫調節薬、サイトカイン、細胞傷害剤およびステロイドを含めることができ、臨床的に明確なＭＳ、ＣＩＳまたは任意の形の神経変性もしくは脱髄性疾患の処置を目的とする、承認薬、臨床試験中の薬物、または代替療法が含まれてもよい。「多発性硬化症薬」には、限定されずに、インターフェロンおよびその誘導体（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）およびＲＥＢＩＦ（登録商標）を含む）、ミトキサントロンおよびナタリズマブが含まれる。他の自己免疫性疾患の処置のために承認されたか、または試験中であるが、ＭＳまたはＣＩＳを処置するためにＭＳまたはＣＩＳ患者で使用される薬剤も含まれる。
【００９０】
ここで用いるように、「未処置患者」は、ここで規定される多発性硬化症薬で処置されていない対象である。同様に、薬剤、例えばラキニモドに対して「未処置である」患者または対象は、前記薬剤で処置されていない患者または対象である。
【００９１】
ここで用いるように、「対象の血液」は、対象の血液に由来するＰＢＭＣ、リンパ球、単球、マクロファージ、好塩基球、樹状細胞または他の細胞に代表される。
【００９２】
ここで用いるように、「参照値」は、規定の健康状態の特定集団を特徴付ける値または値の範囲である。
【００９３】
「薬学的に許容される担体」は、理にかなった有益性／危険度比に相応して、不相応な有害副作用（例えば、毒性、炎症およびアレルギー応答）なしでヒトおよび／または動物での使用に適する担体または賦形剤を指す。それは、対象へ本化合物を送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤またはビヒクルであってもよい。
【００９４】
パラメータ範囲が提供される場合は、その範囲内の全ての整数、およびその１０分の１の数も本発明によって提供されているものと理解される。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」は、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日など、最高２．５ｍｇ／日までを含む。
【００９５】
本発明は以下の実験詳細を参照してよりよく理解されるが、詳述される具体的な実験は、その後に続く特許請求の範囲でより完全に記載されているように、本発明を例示するだけであることを当業者は容易に認識する。
【００９６】
［実験詳細］
例１：再発寛解型多発性硬化症における末梢血単核細胞に及ぼすラキニモドの効果を評価するフェーズＩＩＩ臨床試験（「ＡＬＬＥＧＲＯ」またはＭＳ−ＬＡＱ−３０１）のためのハイスルーアウトプット遺伝子発現補助研究
Ｇｕｒｅｖｉｃｈら（Ｇｕｒｅｖｉｃｈら２０１０）による以前の研究では、健康な対象および再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのラキニモド（ＬＡＱ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分子効果は、遺伝子発現マイクロアレイによって特徴付けられた。Ｇｕｒｅｖｉｃｈらは、ＬＡＱが、抗原提示および対応する炎症経路に関係する遺伝子の抑制を誘導することを実証した。ＲＲＭＳを示している患者の処置の後のＬＡＱの治療効果の根底にある分子機構（複数可）をさらに解明するために、ＡＬＬＥＧＲＯ臨床試験への補助研究として、ＬＡＱで処置したＲＲＭＳ患者からのＰＢＭＣの遺伝子発現マイクロアレイ分析を発明者らは実施した。
【００９７】
ＡＬＬＥＧＲＯ臨床試験
ＡＬＬＥＧＲＯは、２４カ月の期間、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の対象においてラキニモド０．６ｍｇの毎日の経口投与の効能、安全性および耐容性を評価するために実行された、多国籍（２４カ国）多施設（およそ１３９施設）の無作為化二重盲検並行群プラセボ対照臨床試験であった。
【００９８】
１１０６人の患者を、ラキニモド０．６ｍｇまたはプラセボのいずれかに等しく無作為化し、二重盲検式に処置し、ベースライン特性は群間で均衡させた。研究の主要エンドポイントは、二重盲検処置期間中に確認された再発の数であって、それは、年率に換算した再発率（ＡＲＲ−全患者の全曝露で割った再発数）に相当する。副次的エンドポイントには、３カ月時に確認した拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）の変化、ならびにガドリニウム増強（ＧｄＥ）および新／拡大Ｔ２  ＭＲＩ病変の累積数によって測定された障害が含まれた。
【００９９】
研究期間
スクリーニング段階：１カ月。
【０１００】
二重盲検処置段階：０．６ｍｇラキニモドまたは対応プラセボの日用量の２４カ月の１日１回の経口投与。
【０１０１】
母集団進行の盲検化した分散および検定力再評価（第１の対象が２０カ月の処置を完了する前に予定された）の結果、二重盲検試験期間は３０カ月まで延長することができる。これは、障害蓄積に及ぼすラキニモドの影響を検出する統計検定力を強化するために計画される。研究期間を延長する推奨は、所定の規則に基づく。
【０１０２】
試験計画
適格対象を、以下の処置群の１つに１：１の比で等しく無作為化した：
１．ラキニモドカプセル剤０．６ｍｇ：０．６ｍｇラキニモド１カプセルを、１日１回経口投与した。０．６ｍｇラキニモドカプセル剤は、１カプセルあたり０．６ｍｇのラキニモド酸をメグルミンと含有し、２００７年１２月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００７／１４６２４８に開示される方法によって製造された（１０頁５行目〜１１頁３行目を参照）。
２．ラキニモド群の対応プラセボ：１カプセル剤を１日１回投与する。
【０１０３】
−１カ月（スクリーニング）、０カ月（ベースライン）、１、２、３、６、９、１２、１５、１８、２１および２４カ月（終了／早期中止）時の、二重盲検段階の１２回のスケジュール診察時に、対象を試験施設で評価した。６カ月の延長試験の場合には、２７および３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に対象を試験施設で評価し、この場合には、２４カ月が定期的なスケジュール診察であった。
【０１０４】
全患者において、ＥＤＳＳは３カ月おきに、ＭＳＦＣは６カ月おきに評価し、ＭＲＩを毎年実施した。患者のサブグループ（ｎ＝１８９）は、３および６カ月時に追加のＭＲＩスキャンを受けた。試験を完了した対象は、１年の非盲検延長試験に加わる機会を提供された。有害事象のために中止した者を除いて、試験を中止した患者は最後の終了時診察を受け、さらに評価されなかった。
【０１０５】
指定時点で、以下の評価を実施した：
１．各試験診察で生命徴候を測定した。
２．−１カ月時（スクリーニング）、０カ月時（ベースライン）、１、３、６、１２、１８および２４カ月時（終了／早期中止コア試験）に、検診を実施する。６カ月の延長試験の場合には、３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に追加の検査を実施した。
３．以下の安全性臨床検査を実施した：
ａ．示差的完全血球算定（ＣＢＣ）−全てのスケジュール診察時に。０カ月時（ベースライン）および２４／３０カ月時（終了／早期中止）に、網状赤血球算定をＣＢＣに加えた。
【０１０６】
ｂ．血清化学（電解質、肝酵素、直接および総ビリルビン、ならびに膵臓のアミラーゼおよびＣＰＫを含む）、および尿検査−全てのスケジュール診察時になされる。
【０１０７】
ｃ．ベースライン時（０カ月）およびその後の各スケジュール試験診察時に、妊娠の可能性のある女性で急速尿β−ｈＣＧ検査を実施した（施設で）。
【０１０８】
ｄ．妊娠の可能性のある女性でのβ−ｈＣＧは、全てのスケジュール診察時に実施した。
【０１０９】
ｅ．３カ月時の診察から開始して、妊娠の可能性のある女性で急速尿β−ｈＣＧ検査を２８（±２）日おきに実施した。検査の実施が予定されてから７２時間以内に対象に電話で接触し、検査に関して特定の質問をした。妊娠が疑われた場合（陽性の尿β−ｈＣＧ検査結果）、発信者は治験薬が中止されたことを確認し、対象は全治験薬を持参してできるだけ早く施設に到着するように指示された。
４．炎症のマーカー（血清中の従来のＣ反応性タンパク質およびフィブリノゲン）−スクリーニング時、ベースライン時およびその後全てのスケジュール診察時。
５．最初の３カ月の間、２週間毎に施設職員が定期電話をかけた。脈管血栓症を示唆する徴候／症状に関する所定の質問リストを対象に提示した。
６．−１カ月時（スクリーニング；ＱＴcが４５０ｍｓｅｃ未満の場合は追加の記録を最高３０分間隔で実施する）、（ベースライン；３回の記録、１５分間隔）、１、２、３、６、１２、１８および２４カ月時（終了／早期中止）にＥＣＧを実施した。６カ月の延長試験の場合には、３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）にＥＣＧを実施する。
７．−１カ月時（スクリーニング）に胸部Ｘ線を実施する（スクリーニング診察の７カ月前以内に実施されない場合）。
８．有害事象（ＡＥ）を試験の間監視する。
９．併用医薬品を試験の間監視する。
１０．拡張障害状態スケール（ＥＤＳＳ）、２５フィート歩行検査／歩行運動指数（ＡＩ）、機能系（ＦＳ）を含む神経学的評価を、−１カ月時（スクリーニング）、０カ月時（ベースライン）、ならびに試験および延長試験期間中に３カ月毎に実施する。
１１．ＭＳ機能複合体（ＭＳＦＣ）を、−１カ月時（スクリーニング）（訓練目的だけのために３回実施）、０カ月時（ベースライン）、６、１２、１８および２４カ月時（終了／早期中止）に評価した。６カ月の延長試験の場合には、３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に最後のＭＳＦＣを実施した。
１２．対象が報告した疲労は、０、６、１２、１８および２４カ月時（終了／早期中止）に修正疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）によって評価された。６カ月の延長試験の場合には、３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に追加のＭＦＩＳを実施した。
１３．一般健康状態は、０カ月時（ベースライン）および２４カ月時（試験の終了／早期中止）にＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートによって評価した。６カ月の延長試験の場合には、２４カ月の代わりに３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に最後のＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）を実施した。
１４．一般健康状態は、０カ月時（ベースライン）およびその後終了／早期中止まで６カ月ごとの、短い形式の一般健康調査（ＳＦ−３６）の対象アンケート報告によって評価した。
１５．各評価で、対象は、０カ月時（ベースライン）、６、１２、１８および２４カ月時（終了／早期中止）に、１００％、２．５％および１．２５％のコントラストレベルチャート［Ｓｌｏａｎ文字またはタンブリング−Ｅ］を使用する両眼低コントラスト視覚的鋭敏さの評価を５回受けた。試験を６カ月延長する場合は、追加の両眼低コントラスト視覚的鋭敏さ評価を、３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に実施する。
１６．ラキニモドの潜在的作用機構および炎症の追加のバイオマーカーおよびＭＳ疾患の潜在的バイオマーカーを調査するために、０、１、１２および２４カ月時に血清試料を全対象から収集した。試験を６カ月延長する場合には、２４カ月の代わりに３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に最後の血清試料を実施する。
１７．対象は、０カ月時（ベースライン）、１２および２４カ月時（終了／早期中止）にＭＲＩスキャンを３回受けた。６カ月の延長試験の場合には、３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に追加のＭＲＩを実施した。
１８．母集団ＰＫ研究（ＰＰＫ）：ＰＰＫ評価のための血液試料は、１、１２および２４カ月時に全対象から収集した。試験を６カ月延長する場合には、２４カ月の代わりに３０カ月時（延長試験の終了／早期中止）に最後のＰＰＫ評価を実施した。
１９．試験を通して、再発を確認／監視した。「試験での」再発の定義は客観的な神経学的評価で裏づけられなければならないので、疑似再発を排除するのに十分長く神経学的欠陥が持続しなければならない。したがって、この臨床試験では、再発は１つ以上の新しい神経学的異常の出現または１つ以上の以前に観察された神経学的異常の再発であり、ここで、臨床状態の変化は少なくとも４８時間持続し、前の再発の発症から少なくとも３０日間の神経学的状態の改善が直前にある。
２０．再発のために認められた処置は、最高５日間連続の静脈内メチルプレドニゾロン１ｇｒ／日であった。
【０１１０】
組入れ／除外基準
組入基準
１．対象は、改訂されたマクドナルド基準（Ｐｏｌｍａｎ、２００５）によって規定される、再発寛解型の疾患経過の、確認され実証された診断を有しなければならない。
２．対象は、通院時、０〜５．５の変換されたＫｕｒｔｚｋｅ  ＥＤＳＳスコアでなければならない。
３．対象は、安定した神経学的状態でなければならず、またスクリーニングの３０日前（−１カ月）にコルチコステロイド処置［静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］なしでなければならない。
４．対象は、以下の１つを経験していなければならない：
ａ．スクリーニングの前の１２カ月間中に少なくとも１つの実証された再発。
【０１１１】
ｂ．スクリーニングの前の２４カ月間中に少なくとも２つの実証された再発。
【０１１２】
ｃ．スクリーニングの１２カ月前以内に実施されるＭＲＩで少なくとも１つの実証されたＴ１−Ｇｄ強化病変を有する、スクリーニングの１２〜２４カ月前の１つの実証された再発。
５．対象は、１８歳以上および５５歳以下でなければならない。
６．対象は、スクリーニングの前に少なくとも６カ月（最初の症状から）の疾患持続期間を有しなければならない。
７．妊娠の可能性がある女性は、許容される受胎調節方法を実施しなければならない。この研究で許容される受胎調節方法には、以下のものが含まれる：避妊手術、子宮内器具、経口避妊薬、避妊パッチ、持続性の注射可能な避妊薬、パートナーの精管切除または二重障壁方法（コンドームまたはペッサリーと殺精子剤）。
８．試験に参加する前に、対象はインフォームドコンセント用紙に署名し、日付を記入することができなければならない。
９．対象は試験の持続期間のプロトコール必要条件を自発的に満たさなければならず、かつ、満たすことができなければならない。
【０１１３】
除外基準
１．進行型ＭＳを有する対象。
２．−１カ月（スクリーニング）から０カ月（ベースライン）の間の再発の開始、不安定神経学的状態またはコルチコステロイド［（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］もしくはＡＣＴＨによるいかなる処置。
３．スクリーニングの６カ月前以内の実験的または治験の薬物の使用および／または薬物臨床試験への参加。
４．スクリーニング診察の６カ月前以内のミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））を含む免疫抑制薬または細胞傷害剤の使用。
５．以下のいずれか１つの以前の使用：ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、カルドリビン、ラキニモド。
６．スクリーニング診察の２カ月前以内の酢酸グラチラマー（ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））インターフェロン−β（１ａまたは１ｂのいずれか）または静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）による以前の処置。
７．スクリーニング診察の２カ月前以内の連続≧３０日の期間の全身性コルチコステロイド処置。
８．以前の放射線全身照射または全リンパ系照射。
９．以前の幹細胞処置、自家骨髄移植または同種骨髄移植。
１０．既知の結核の病歴。
１１．ベースライン診察の２週前の急性感染症。
１２．ベースラインの２週前の大きな外傷または手術。
１３．ベースライン診察の２週前以内のＣＹＰ３Ａ４の阻害剤の使用（フルオキセチンでは１カ月）。
１４．スクリーニング診察の２年前以内のアミオダロンの使用。
１５．妊娠または母乳栄養。
１６．スクリーニング時のＡＬＴまたはＡＳＴのいずれかの≧３×のＵＬＮ血清上昇。
１７．スクリーニング時の≧２×のＵＬＮである血清直接ビリルビン。
１８．以下から得られる４５０ｍｓｅｃ（機器アウトプットによる）であるＱＴｃ区間：
ａ．スクリーニング診察時の２つのＥＣＧ記録、または
ｂ．３つのベースラインＥＣＧ記録から計算した平均値。
１９．病歴、検診、ＥＣＧ、臨床検査または胸部Ｘ線検査から判断される、安全で完全な試験参加を妨げるであろう臨床的に重要であるかまたは不安定な医学的もしくは外科的状態を有する対象。そのような状態には、以下を含めることができる：
ａ．試験プロトコールによって認められる標準処置によってうまく制御することができない心臓血管または肺の障害。
【０１１４】
ｂ．試験医薬品の吸収に影響を及ぼすことができる胃腸障害。
【０１１５】
ｃ．腎臓または代謝疾患。
【０１１６】
ｄ．いかなる形の慢性肝疾患。
【０１１７】
ｅ．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性状態。
【０１１８】
ｆ．長いＱＴ症候群の家族歴。
【０１１９】
ｇ．薬物および／またはアルコール乱用の病歴。
【０１２０】
ｈ．主要な精神障害。
２０．Ｇｄ感受性の既知の病歴。
２１．ＭＲＩスキャンをうまく受けることができないこと。
２２．ラキニモドの投与を妨げるであろう既知の薬物過敏性、例えばマンニトール、メグルミンまたはフマル酸ステアリルナトリウムへの過敏性。
【０１２１】
補助ハイスルーアウトプット遺伝子発現研究
この補助研究の目標は、ＬＡＱ処置によってＲＲＭＳ患者のＰＢＭＣで誘導される遺伝子発現の変化および対応する生物学的機構を特徴付けることであった。ＡＬＬＥＧＲＯ臨床試験の組入基準により、２５人の患者をＬＡＱ（ｎ＝１３、年齢３８．８±２．３歳、女性／男性比：８／５）またはプラセボ（ｎ＝１２、年齢３７．２±３．４歳、女性／男性比：８／４）を受けるように無作為割付けした。
【０１２２】
遺伝子マイクロアレイ分析のために、ＬＡＱ処置またはプラセボの開始の前のベースライン時、０、１、６および２４カ月の処置（ＡＬＬＥＧＲＯ臨床試験プロトコールによる０、１、６および７の診察に対応する）の後、末梢血液試料をＲＲＭＳ患者から得た。
【０１２３】
簡潔にいうと、１）ＡＬＬＥＧＲＯに参加して０．６ｍｇのＬＡＱまたはプラセボで毎日処置されたＲＲＭＳ患者から、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を得た。ベースライン時ならびに１および６カ月のＬＡＱ処置時にＰＢＭＣを遺伝子発現分析（ＨＵ−１３３Ａ−２−Ａｆｆｙｍａｔｒｉｘアレイ）にかけた；２）Ｐａｒｔｅｋ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアによってデータを分析した。最も有益な遺伝子（ＭＩＧ）は、ｐ＜０．０１で群を区別したものと規定した。遺伝子機能アノテーション、濃縮および経路分析は、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙソフトウェアによって実施した。各時点について、プラセボ群で変化した遺伝子はさらなる分析から除外した；３）ＬＡＱ関連の機構の検証は、ウエスタンブロットによって実施した。
【０１２４】
ＬＡＱは、１カ月の処置で３５４個のＭＩＧおよび６カ月の処置で１５６２個のＭＩＧの示差的遺伝子発現を誘導することが見出された。
【０１２５】
この研究は、ＰＢＭＣの接着、遊走および化学走性に関連する遺伝子をＬＡＱが直接的に、またはＴＧＦｂ抑制を通して下方制御することを示す。これらの効果は１カ月のＬＡＱ処置の後に観察され、６カ月のＬＡＱ処置の後に強化された。ＬＡＱはＰＡＩ−１も下方制御し、フィブリン溶解、およびおそらく以降の神経保護の活性化を示唆する。両方の効果は、ＭＳ臨床症状の改善に寄与することができる。
【０１２６】
ＲＮＡ単離およびハイブリダイゼーション
１５ｍｌの末梢血からＰＢＭＣを抽出し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配によって分離した。ＤＮアーゼ消化工程を含むＴｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）およびＰｈａｓｅ−Ｌｏｃｋ−Ｇｅｌカラム（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、全ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ  Ｅｘｐｅｒｉｏｎ自動電気泳動システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によってＲＮＡ完全性を評価した。
【０１２７】
標準のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．ＵＳＡプロトコールに従って、３μｇの全ＲＮＡ、ハイブリダイゼーション、検出およびスキャンを用いてプローブ合成を実施した；Ｔｗｏ−Ｃｙｃｌｅ  ｃＤＮＡ合成キット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を用いてｃＤＮＡを合成し、ＧｅｎｅＣｈｉｐ  ＩＶＴ  Ｌａｂｅｌｉｎｇキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）でｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写を実施した。各々１４，５００個のよく注釈のつけられたヒト遺伝子に対応する１８，４００個の遺伝子転写物を含有するＨＧ−Ｕ１３３Ａ−２アレイにビオチン標識ＩＶＴ−ＲＮＡをハイブリダイズさせ、ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４５０（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ、ＧｅｎｅＡｒｒａｙ−ＴＭスキャナＧ２５００Ａ）で洗浄し、製造業者のプロトコール（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．ＵＳＡ）に従ってスキャンした。
【０１２８】
データ分析
データ分析は、Ｐａｒｔｅｋ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（ｗｗｗ．ｐａｒｔｅｋ．ｃｏｍ；Ｐａｒｔｅｋ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で実施した。頑健なマルチチップ平均（ＲＭＡ）バックグラウンド補正アルゴリズムを適用することによって、生のＣＥＬファイルから発現値を計算した。ＲＭＡ補正は以下を含んでいた：１）バックグラウンド補正値；２）五分位正規化；３）ｌｏｇ２変換；および４）中央値洗練集計（median polish summarization）。ＬＡＱ効果を評価するために、Ｐａｒｔｅｋソフトウェアで関連づけられたＡＮＯＶＡ、反復測定および相関分析を適用した。最も有益な遺伝子ＭＩＧは、ｐ＜０．０１で実験群を区別したものと規定した。ｐ＝０．０５での偽発見率（ＦＤＲ）複数検定補正について、全てのｐ値を計算した。
【０１２９】
さらに、複数の検定のために５％ＦＤＲのデータの重複順列に基づくブートストラッピングアプローチを用いたパラメトリックＴ検定および非パラメトリックマン−ホイットニー検定によって、個々の遺伝子の有意性を検定した。
【０１３０】
ＬＡＱ処置の下で作動する主要な生物学的経路を特定する遺伝子機能アノテーション、濃縮および経路分析を、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ｗｗｗ．ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍ）によって実施した。濃縮は、所与の遺伝子セットにおいて予想されるものより偶然に有意に（ｐ＜０．０５）より高い遺伝子の割合と規定された。
【０１３１】
ウエスタンブロット分析
タンパク質レベルで鍵となる遺伝子の確認のために、ウエスタンブロット分析を実施した。上清を収集し、製造業者のガイドラインに従ってＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）を用いてタンパク質濃度を判定した。等量のタンパク質を試料緩衝液に懸濁させ、５分間沸騰させた。細胞溶解物を１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）で分解した。ゲルをニトロセルロース膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）に移し、トリス緩衝食塩水Ｔｗｅｅｎ（ＴＢＳＴ）緩衝液（２０ｍＭトリス、１３７ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の１％ＢＳＡでブロックし、４℃で一晩、一次抗体とインキュベートした。ＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄した後に、ブロットをアルカリ性ペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体とインキュベートした。抗体を、ブロッキング溶液で希釈した。ブロットを次にＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、会社のプロトコールに従って標準の化学発光（Ｓｕｐｅｒｓｉｇｎａｌキット、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）によって分析した。
【０１３２】
結果
補助研究の目的により、７２個の血液試料を収集した。試料数および対応する人口統計データを表１に提示する。
【０１３３】
表１．対象の臨床および人口統計データ
【０１３４】
【表１】
2016530892.tif 000003
【０１３５】
ＡＮＯＶＡ分析
１、６または２４カ月のＬＡＱ処置の後のＰＢＭＣ遺伝子発現をベースラインの遺伝子発現と比較するために、ＡＮＯＶＡ分析を使用した。
【０１３６】
各時点について、発明者らはデータセットでの変動源分析を実施した。（図１）。年齢、性およびバッチ効果は、ＬＡＱまたはプラセボ関連の変化に関する交絡因子と考えられた。各時点について、プラセボ効果に関連する遺伝子を評価し、さらなる分析から除外した。
【０１３７】
下の表２は、ベースラインと比較して、各時点でＡＮＯＶＡ検定によって有意に変化した遺伝子数を示す。
【０１３８】
表２．ＡＮＯＶＡのｐ値によるＬＡＱ関連のＭＩＧの数。
【０１３９】
【表２】
2016530892.tif 000004
【０１４０】
下の表３および表４は、ＬＡＱによって影響される主な生物学的経路および機能を示す。
【０１４１】
表３．ＬＡＱによって影響される主な生物学的経路および機能
【０１４２】
【表３】
2016530892.tif 000005
【０１４３】
表４．ＬＡＱによって影響される主な生物学的経路および機能
【０１４４】
【表４】
2016530892.tif 000006
【０１４５】
各時点で有意な変化を示した大多数の遺伝子は、下方制御された。１カ月の処置後に影響された３５４個の遺伝子の機能強化分析は、炎症性応答の異なる機構に関連する５０個の分子の抑制を示した（３．４×１０-10〜１．１×１０-2のｐ値）。これには、例えば、対応するＴＧＦＢ１、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ３、ＩＴＧＢ５およびＣＸＣＬ５、ＩＴＧＢ１、ＭＭＰ１、ＴＧＦＢ１の抑制に基づく、食細胞の接着（ｐ＝１．２×１０-3）および好中球の化学走性（ｐ＝６．０×１０-3）の抑制が含まれた。最も有意な正規経路は、カベオラおよびクラスリン媒介エンドサイトーシスシグナル伝達の抑制である（ｐ＝１．８×１０-4および２．１×１０-4）。興味深い知見は、Ｔリンパ球とアクセサリー細胞の間の接着相互作用で機能するＰＴＣＲおよびＣＤ８４の抑制である。
【０１４６】
表２に示すように、ＬＡＱによって有意に（ｐ＜０．０１）影響された遺伝子の数は、１カ月および６カ月の処置の間で３５４個から１５６２個に変化し、４３個の遺伝子は６カ月の処置についてのストリンジェントなＦＤＲ基準を通過した（図２Ａ）。１５６２個の内の合計２６０個の遺伝子は、細胞運動機能の抑制に関係していた（４．６×１０-7〜５．４×１０-3の濃縮のｐ値）。Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達（ｐ＝３．１×１０-5）、アラキドン酸代謝（ｐ＝２．２×１０-3）、白血球溢出シグナル伝達（ｐ＝９．４×１０-3）、カベオラ媒介エンドサイトーシスシグナル伝達（ｐ＝２．１×１０-2）、ＴＧＦβシグナル伝達（ｐ＝４．３×１０-2）、細胞接着（ｐ＝２．４×１０-5）、神経伝達（ｐ＝２．１×１０-5）、内在性プロトロンビン活性化経路（ｐ＝６．２×１０-2）および凝固系（ｐ＝７．４×１０-2）は、処置の６カ月後に最も有意に下方制御された正規経路であった。
【０１４７】
２４カ月の処置時の分析に含まれた患者の数は比較的少なく、したがって、統計的検定力を向上させるために、発明者らは６および２４カ月からのデータを合わせ、その結果ｐ＜０．０１の２９２２個の遺伝子およびＦＤＲ基準を通過した１５６４個の遺伝子の評価となった（図２Ｂ）。合わせた６および２４カ月のＬＡＱサインの高い統計的有意性のために、最も詳細な機能分析を適用した。
【０１４８】
ＬＡＱは、遊走／接着分子の発現を下方制御する
６カ月を超える処置の後にＦＤＲ基準を通過した１５６４個の遺伝子の機能分析は、１．５×１０-3〜４．５×１０-14のｐ値で異なる種類の細胞運動機構に関連している下方制御された遺伝子（ｎ＝３０５）の有意な濃縮を示した。これには、例えば、細胞遊走機能（ｎ＝２３３、ｐ＝４．５×１０-14）および化学走性（ｎ＝７８、ｐ＝４．３×１０-5）の抑制が含まれた。
【０１４９】
ＬＡＱは、一定範囲のメタロプロテイナーゼファミリーメンバー、例えばＭＭＰ１、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ２４、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２６、ＭＭＰ２８、ＡＤＡＭ１２およびＡＤＡＭ２２を有意に下方制御した。ＬＡＱ処置により、いくつかのインテグリンおよびケモカイン関連遺伝子が下方制御された：ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ５、ＩＴＧＢ６、ＩＴＧＡ８、ＩＴＧＢ８、およびＧＰＩＩＢ−ＩＩＩ３（フィブリノゲン受容体）、ＣＸＣＬ４、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１８、ＣＣＸＣＲ１（ＸＣＲ１）、ＣＸＣＬ７（ＰＰＢＰ）。
【０１５０】
これらの結果は、ＥＡＥマウスにおけるＴ細胞の遊走能力をＬＡＱが妨害することを報告している以前の研究と一致している（Ｗｅｇｎｅｒら、２０１０、Ｊａｄｉｄｉ−Ｎｉａｒａｇｈら、２０１１）。
【０１５１】
ＬＡＱは、炎症誘発性構成要素を下方制御する
細胞遊走能力の抑制に加えて、ＬＡＱ処置はＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−８ＲおよびＩＬ−２２Ｒ、ＩＬ−９、ＴＮＦＲＳＦ４およびＲＯＲＣ（ＲＯＲガンマ）の有意な下方制御を実証したが、その全てはＥＡＥで一役担うことが公知である炎症関連遺伝子である（Ｊａｄｉｄｉ−Ｎｉａｒａｇｈら、２０１１）。近年、ＩＬ−９がＣＮＳの自己免疫性炎症におけるＴ細胞の活性化および分化にとって重要であること、ならびにＩＬ−９−／−マウスがそれらのＷＴ対応物より有意に軽いＥＡＥを発症することが示されている（Ｌｉら、２０１１）。この結果は、ＴＧＦｂ１およびＩＣＯＳＬＧ（誘導可能なＴ細胞共同刺激因子リガンド）によって間接的に調節されるＳＯＣＳ（サイトカインシグナル伝達のサプレッサー）、免疫応答の負の調節因子の発現の低減を示す。炎症誘発性構成要素の下方制御と相関して、ＬＡＱ処置はＣＳＦ１、ＣＳＦ２およびＣＳＦ３の発現を有意に低減し、ＦｏｘＰ３発現に間接的に影響した。ＲＯＲ（ＲＯＲガンマ）は、ＦｏｘＰ３と直接的に相互作用することができる。しかし、ＬＡＱ効果に関する以前の研究のいずれもＴｒｅｇに及ぼす効果を記載していないので、この相互作用の機能的結果は明白でない。クラスリンおよびカベオラによって媒介されるエンドサイトーシス経路は、処置の１カ月後に有意に抑制される（ｐ＝５．０×１０-4およびｐ＝５．９×１０-4）。
【０１５２】
ＴＧＦＢ１関連の機構
６カ月以上のＬＡＱ処置は、ＴＧＦＢ経路に関係がある遺伝子の有意な抑制を誘導した（ｐ＝１．９×１０-2）（図３）
ＴＧＦＢは、造血細胞に多様な効果がある強力な調節サイトカインである。免疫系におけるＴＧＦＢの重要な機能は、リンパ球の増殖、分化および生存の調節を通して耐性を維持することである。Ｔ細胞の中で、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋Ｔ  ｒｅｇは、炎症部位で免疫応答を抑制するＴＧＦＢの主供与源を含有する。Ｔ細胞でのＴＧＦＢ１の発現またはそのシグナル伝達の欠損は、いくつかの自己免疫性疾患の発症と相関する。その抗炎症役割の他に、ＴＧＦＢは炎症誘発性サイトカインとして逆説的に作用し、ＩＬ−６が生成される炎症応答の間、ＩＬ−１７産生病原性ヘルパーＴ細胞（ＴｈＩＬ−１７細胞）を誘導することが以前に示されている（ＭｉｒｓｈａｆｉｅｙおよびＭｏｈｓｅｎｚａｄｅｇａｎ、２００９）（図４）。ＴＧＦＢの提案された炎症誘発性役割と一貫して、我々の分析はいくつかのＴＧＦＢ関連遺伝子および以下を含むその下流シグナル伝達構成要素の下方制御を示した：ＬＴＢＰ１（潜在性のトランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質１）、Ｉ型受容体、Ｓｍａｄ２／３、Ｓｍａｄ４、ＴＣＦ［肝細胞第４核因子アルファ（ＨＮＦ４Ａ）］およびＰＡＩ−１（図３）。
【０１５３】
６カ月のＬＡＱ処置を受けた５人の患者の４人におけるウエスタンブロット分析は、チューブリンに対して正規化したバンド強度の数量化が示すように、ＴＧＦＢ１タンパク質レベルの２０〜５０％の下方制御を検証した（図５Ａおよび５Ｂ）。
【０１５４】
ＬＡＱは、セルピン１［プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）］および凝固系の他のメンバーの下方制御を誘導した
ＬＡＱの抗炎症特性は以前に報告されている（Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、２０１０、ＢｒｕｅｃｋおよびＷｅｇｎｅｒ、２０１１）が、この研究は、Ｆ２（トロンビン）、Ｆ７（第ＶＩＩ因子）、Ｆ１０（第Ｘ因子）、ＦＧＢ（フィブリノゲンベータ鎖）、ＴＦＰＩ［（組織因子経路凝固インヒビター（リポタンパク質関連の凝固阻害剤）］、セルピン１［プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１）］ならびにセルピン１ファミリーの２つの他のメンバー（セルピンＡ３およびセルピンＢ３）を含む凝固経路のいくつかのメンバーの下方制御を実証した。ＰＡＩ−１はセリンプロテアーゼ組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびｕＰＡ／ウロキナーゼを阻害し、このように、それはフィブリン溶解、血餅を分解する生理過程の阻害剤である。ｔＰＡ−プラスミンカスケードは興奮毒によって誘導される神経細胞死において神経変性を促進するが、それは、軸索損傷を悪化させるフィブリンを除去することによってＢＢＢ破壊による炎症性状態において保護的役割を有することが実証された（Ｇｖｅｒｉｃら、２００３）。さらに、ＭＳのマウスモデルでは、ＥＡＥの発生率および臨床重症度がＰＡＩ−１−／−マウスで低減され、そこでは臨床再発はＰＡＩ−１−／−マウスに存在せず、ＰＡＩ−１−／−マウスからの脊髄試料において、神経炎の以降の低減は、ｔＰＡ活性の増加に関連してフィブリン溶解のより高い能力と連動していた（Ｅａｓｔら、２００８）。
【０１５５】
重要なことに、ＰＡＩ−１の有意な下方制御を示す我々の遺伝子発現結果と一貫して、図６に示すウエスタンブロット分析は、６カ月のＬＡＱ処置の後の５人の患者中の４人におけるＰＡＩ−１タンパク質の発現の３０〜５０％の低減を証明する。バンド強度の数量化は、チューブリンに対して正規化した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＬＡＱによって処置したＰＢＭＣの以前の遺伝子発現分析も、ＰＡＩ−１の有意な下方制御を示した（Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、２０１０）。これらの結果は、ＴＧＦＢ１およびＰＡＩ−１発現のＬＡＱによって誘導された下方制御の間の正の相関を示唆し、Ｅａｓｔら、２００８およびＧｖｅｒｉｃら、２００３によって証明されたような、ＰＡＩ−１の神経変性的役割の抑制におけるＬＡＱの関与を示唆する。ＰＢＭＳに及ぼすＬＡＱ効果の提案された機構は、図８Ａおよび図８Ｂに示す。
【０１５６】
相関および反復測定分析。
【０１５７】
ＡＮＯＶＡモデルでは、各患者は、各条件下で独立していなければならない。しかし反復測定アルゴリズムでは、独立要件は排除され、各患者は異なる条件で検査を繰り返し受けることができ、同じ患者からの応答が関連づけられる。反復測定は統計的検定力を増加させ、したがって、十分な検定力のためにより少ない対象しか必要としない。発明者らは、すべての診察にわたって同じ患者で評価されたＬＡＱの効果に、反復測定分析を適用した（７人の患者に関連する２８回のマイクロアレイ）。先ず、このアプローチを用いて発明者らはプラセボ効果を評価し、プラセボ関連の遺伝子をさらなる分析から除外した。ＬＡＱの効果は、ｐ＜０．０００４でＦＤＲ基準を通過する１７４個の遺伝子の有意な変化で実現された。この遺伝子リストの機能分析はＡＮＯＶＡ結果を確認し、中でもＰＴＣＲＡ、ＩＴＧＢ３、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＩＴＧＢ５、ＰＦ４およびＴＧＦＢ１遺伝子を含んだ。それらの遺伝子プロファイルの同じものが図７で実証される。
【０１５８】
要約
ＰＢＭＣに及ぼすＬＡＱのｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、細胞運動性、接着、化学走性、ＩＬ１およびＩＬ８媒介炎症、ならびにクラスリンおよびカベオラ媒介エンドサイトーシス経路などに関与する遺伝子を含む、表３および４に示す遺伝子の下方制御を示した。
【０１５９】
１カ月のＬＡＱ処置時の最も有益な遺伝子の機能的濃縮分析は、炎症性応答に関連する遺伝子、ＴＧＦｂ１、ＴＧＦｂ１Ｉ１およびＬＴＢＰ１を含むＴＧＦｂシグナル伝達に関連する遺伝子（ｐ値範囲＝３．８×１０-4〜６．７×１０-3）（表４を参照）ならびに細胞運動および遊走に関連する他の遺伝子（ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＧＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７およびＢＭＰ６遺伝子）の下方制御を実証した。
【０１６０】
６カ月のＬＡＱ処置の後、炎症の抑制がさらに強化され、接着、遊走および白血球溢出シグナル伝達に関連した多数の遺伝子の抑制があり（ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧｂ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８およびＡＤＡＭ１２／１８／２２）、それにはＩＬ−１／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／ＢおよびＩＦＮＡ４／８／１０／１７の抑制が付随した。注目すべきことに、ＬＡＱ処置は、その下流シグナル伝達構成要素（ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｉ型ＴＧＦＢ受容体およびｓｍａｄ２／３／４）を含むＴＧＦＢの発現も下方制御した。ラキニモド処置は、その関連するシグナル伝達構成要素（ＬＴＢＰ４、ＩＩ型ＢＭＰＲおよびｓｍａｄ１／４／５／６／８）を含むＴＧＦｂ発現、およびＮＦｋＢシグナル伝達構成要素（ＩＬ−１、ＩＬ−１ＲおよびＩＫＫｇ）を下方制御した（図９Ａを参照）。興味深いことに、ＴＧＦｂ経路の最後の下流の影響を受ける分子は、ローリング、接着、活性化および移動に関与し、それによってＣＣＬ１９、ＭＭＰおよびＡＤＡＭと協力して細胞運動を調節するいくつかのインテグリンのＩＴＧＢ１構成要素である。ＴＧＦＢおよびＩＴＧＢ１の抑制は、ウエスタンブロットによって確認した（図５を参照）。ＰＢＭＣに及ぼすラキニモド効果の提案された機構は、図８Ａおよび図８Ｂに示す。ＬＡＱ処置の基礎をなす機構は、セルピン１（プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、ＰＡＩ−１）、フィブリン溶解の強力な阻害剤およびＴＧＦＢ経路の影響を受ける最後の下流分子、ならびに凝固系の他のメンバーの下方制御によって特徴付けられる。これらの結果は、サイトカイン発現および接着／遊走をモジュレートするその能力に加えて、ＬＡＱは凝固経路もモジュレートし、フィブリン溶解に寄与し（有効なフィブリン除去によって）、それによって神経細胞傷害を低減することを示唆する。この報告書に記載される大多数の変化は、かなりの抑制ＴＧＦＢ１機構によって説明することができた。
【０１６１】
結論
・ラキニモドは、炎症誘発性サイトカイン、ＴＧＦｂおよびＮＦｋＢ経路の遺伝子の下方制御によって示される通り、炎症を抑制する。
・ラキニモドは、白血球溢出の多段階パラダイムに関連する遺伝子の全セットを抑制し、ＣＮＳへの炎症細胞の浸潤を阻害するその能力を示唆する。
・炎症および細胞運動へのこれらの効果は、直接的にまたはＴＧＦｂ抑制を通して起こり、１カ月のラキニモド処置の後に観察され、６カ月のラキニモド処置の後に強化された。
・ラキニモドによるＴＧＦｂ、ＮＦｋＢおよび細胞運動構成要素の下方制御は、ＣＮＳ浸潤の減少および軸索傷害の以降の低減を強く示唆し、これは、ＭＳ臨床症状の改善におけるラキニモドの治療的有益性に寄与することができる。
【０１６２】
実施例２：再発寛解型多発性硬化症における免疫応答のモジュレーションでのラキニモドの役割：遺伝子発現サインからの教訓。
【０１６３】
要旨
発明者らは、遺伝子発現マイクロアレイ分析を使用するＡＬＬＥＧＲＯ試験に参加した患者において、ＬＡＱ処置によって誘導される分子経路を分析した。ＬＡＱによって誘導されたＭＩＧ（ｐ＜０．０１）および作動経路を特定するために、処置の１および６カ月後の血液の転写変化をベースラインと比較した。
【０１６４】
発明者らは、１カ月の処置時に３５４個のＭＩＧを特定し、６カ月の処置時に１５６２個のＭＩＧを特定した。ＬＡＱ処置効果は、処置の持続期間によって増強され、ＴＧＦｂおよびＮＦｋＢシグナル伝達を通した炎症応答の下方制御と共に、接着、遊走および白血球溢出シグナル伝達様インテグリン、ケモカインおよびメタロプロテイナーゼを含む細胞運動に関連した遺伝子の抑制、さらに炎症誘発性サイトカインをコードする遺伝子のさらなる下方制御によって特徴付けられた。
【０１６５】
これらの結果は、ＬＡＱが白血球溢出の停止を主に通した炎症の抑制を通して作用し、それによってＲＲＭＳ患者において疾患活動の改善に寄与することができたことを実証する。
【０１６６】
１．序論
ＬＡＱは、急性の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発達を阻害し、疾患発症の後に処置されたマウスでＥＡＥ臨床スコアを低減することが実証された（ＢｒｕｅｃｋおよびＷｅｇｎｅｒ、２０１１；Ｂｒｕｎｍａｒｋら、２００２；Ｊｏｌｉｖｅｌら、２０１３；Ｒｕｆｆｉｎｉら、２０１３；Ｓｃｈｕｌｚｅ−Ｔｏｐｐｈｏｆｆら、２０１２；Ｗｅｇｎｅｒら、２０１０）。臨床で、ＬＡＱは、１０２人のプラセボ投与ＲＲＭＳ患者と比較して、１０６人のＲＲＭＳ患者において、脳ＭＲＩでのガドリニウム増強病変の累積数の約４０％の低減を実証した（Ｃｏｍｉら、２００８）。近年、Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｉｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｆｉｌｉｐｐｉら、２０１４）研究は、ＬＡＱ処置が、２４カ月間処置したＲＲＭＳ患者において、再発の年率を軽く減少させ、障害の進行を遅らせ、白質および灰白質の萎縮を阻止することを実証した（Ｃｏｍｉら、２００８；Ｆｉｌｉｐｐｉら、２０１４）。
【０１６７】
ＬＡＱがＥＡＥの発達を抑制する機構は、Ｔｈ１／Ｔｈ２応答のモジュレーション、Ｔ細胞の遊走能力に対する干渉（ＢｒｕｃｋおよびＶｏｌｌｍｅｒ、２０１３；ＢｒｕｅｃｋおよびＷｅｇｎｅｒ、２０１１；Ｗｅｇｎｅｒら、２０１０；Ｙａｎｇら、２００４；Ｚｏｕら、２００２）、およびＥＡＥで起こる炎症誘導シナプス変化の阻止（Ｒｕｆｆｉｎｉら、２０１３）を含む。さらに、ＭＳ患者では、ＬＡＱがＢ細胞およびＴ細胞へのそれらの調節効果をモジュレートし（Ｔｏｕｂｉら、２０１２）、樹状細胞の免疫原性を下方制御する（Ｊｏｌｉｖｅｌら、２０１３）ことが報告されている。
【０１６８】
以前の研究（Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、２０１０）では、発明者らは、遺伝子発現マイクロアレイを使用して、ＲＲＭＳ患者から得られた分離免疫細胞サブタイプにおいてＬＡＱのｉｎ  ｖｉｔｒｏの分子効果を特徴付けた。発明者らは、ＬＡＱが、抗原提示ならびにＮＦｋＢシグナル伝達、プレイオトロフィン誘導炎症性サイトカイン、ケモカインおよびｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達を含む対応する炎症経路に関係する遺伝子の抑制、ＣＤ１４＋マクロファージおよびＣＤ４＋Ｔ細胞でのＴｈ２応答の下方制御、ＣＤ８＋Ｔ細胞での増殖の抑制、ならびにＮＦｋＢ経路の抑制を通したＣＤ１９＋Ｂ細胞での抗原提示および接着の抑制を誘導することを実証した。
【０１６９】
ＲＲＭＳにおけるＬＡＱの治療効果の根底にある分子機構をさらに解明するために、発明者らは、ＡＬＬＥＧＲＯ試験に参加したＲＲＭＳ患者からのＰＢＭＣのハイスループット遺伝子発現マイクロアレイ分析を実施した。
【０１７０】
２．方法
Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｉｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ試験への補助研究として、ＬＡＱ  ０．６ｍｇ／日またはプラセボで処置したＲＲＭＳ患者から末梢血液試料を得た（Ｆｉｌｉｐｐｉら、２０１４）。血液試料は、ベースライン時と処置の１および６カ月後に得た。
【０１７１】
２．１．ＲＮＡの単離およびハイブリダイゼーション
１５ｍｌの末梢血からＰＢＭＣを抽出し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配によって分離した。ＤＮアーゼ消化工程を含むＴｒｉｚｏｌを用いて、全ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡの完全性は、ＲＮＡ  Ｅｘｐｅｒｉｏｎ自動電気泳動システムによって評価した。標準のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．ＵＳＡプロトコールに従って、３μｇの全ＲＮＡ、ハイブリダイゼーション、検出およびスキャンを用いてプローブ合成を実施した；Ｔｗｏ−Ｃｙｃｌｅ  ｃＤＮＡ合成キット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を用いてｃＤＮＡを合成し、ＧｅｎｅＣｈｉｐ  ＩＶＴ  Ｌａｂｅｌｉｎｇキット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）でｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写を実施した。１４，５００個のよく注釈されたヒト遺伝子を含有するＨＧ−Ｕ１３３Ａ−２アレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）にビオチン標識ＩＶＴ−ＲＮＡをハイブリダイズし、ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４５０で洗浄し、ＧｅｎｅＡｒｒａｙ−ＴＭスキャナＧ２５００Ａ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ）を使用して製造業者のプロトコールに従ってスキャンした。
【０１７２】
２．２．データ分析
Ｐａｒｔｅｋ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（ｗｗｗ．ｐａｒｔｅｋ．ｃｏｍ）を用いてデータ分析を実施した。頑健なマルチチップ平均（ＲＭＡ）バックグラウンド補正アルゴリズムを適用することによって、生のＣＥＬファイルから発現値を計算した。ＲＭＡ補正は以下を含んだ：１）バックグラウンド補正値；２）五分位正規化；３）ｌｏｇ２変換；および４）中央値洗練集計。ベースラインと比較して１および６カ月のＬＡＱ／プラセボ処置の後のＰＢＭＣ遺伝子発現を比較するために、ＡＮＯＶＡ分析を適用した。年齢、性別およびバッチ効果は、ＡＮＯＶＡモデルにおける交絡因子と考えた。ＬＡＱ効果に排他的に関連する遺伝子だけをもたらすために、ベースラインと比較してプラセボ処置患者で有意に変化した遺伝子はさらなる分析から除外した。ＭＩＧは、ｐ＜０．０１で群を区別したものと規定した。関与する生物学的経路を特定する遺伝子機能アノテーション、濃縮および経路分析を、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ｗｗｗ．ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍ）によって実施した。ｐ＝０．０５のカットオフでＦａｌｓｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒａｔｅ（ＦＤＲ）方法を用いて、複数の試験補正のために全てのｐ値を適用した。
【０１７３】
２．３．ウエスタンブロットによる検証
ベースライン時および６カ月のＬＡＱ処置の後に、５人の患者のＰＢＭＣからタンパク分画を精製した。タンパク質をＴＲＩＺＯＬ分画から抽出し、Ｈｕｍｍｏｎら、２００７（Ｈｕｍｍｏｎら、２００７）によって報告された方法に従って可溶化した。等量のタンパク質を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分解し、ＴＧＦｂ、ＩＴＧＢ１、ＣＸＣＲ１およびアルファチューブリンに特異的な抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ、ＵＳＡ）による以降の免疫ブロッティングのためにニトロセルロース膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎキット）の上に移した。標準の化学発光（Ｓｕｐｅｒｓｉｇｎａｌキット、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）によってブロットを分析し、ＣｈｅｍｉＤｏｃ（商標）ＸＲＳシステム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）によって可視化した。
【０１７４】
３．結果
試料は、年齢３８．０±２．０歳、女性／男性比１６／９の２５人のＲＲＭＳ患者から得た。ＬＡＱ処置群は、女性／男性比８／５、年齢３８．８±２．３歳の１３人の患者からなり、プラセボ群は、女性／男性比８／４、年齢３７．２±３．４歳の１２人の患者からなる。
【０１７５】
処置の１カ月後にＬＡＱは３５４個のＭＩＧの示差的遺伝子発現を誘導し、６カ月の後にＭＩＧの数は１５６２に増加した（表６および７）。
【０１７６】
１および６カ月の処置時にＬＡＱ処置の下で発現を有意に変えた大多数の遺伝子は、下方制御された（それぞれ９８％および９９％）。
【０１７７】
３．１．ＬＡＱ処置に関連した生物学的経路：ＴＧＦｂおよびＮＦｋＢシグナル伝達ならびに炎症誘発性サイトカインの下方制御
１カ月のＬＡＱ処置の後の３５４個のＭＩＧの機能的濃縮分析は、表５に示す炎症性応答および細胞運動の異なる機構に関連する分子の抑制を明らかにした。実際に、６カ月後の１５６２個のＭＩＧの分析は、これらの機構に関与するますます多くの遺伝子を示した。有意に抑制された経路の中で、ＴＧＦｂスーパーファミリーシグナル伝達（表５、ｐ＝３．２×１０-3）は、６カ月だけでなく１カ月のＬＡＱ処置の後にも抑制された（ｐ＝４．３２×１０-2）。
【０１７８】
表５．ＬＡＱ処置によって影響される主な生物学的経路および機能
【０１７９】
【表５】
2016530892.tif 000007
【０１８０】
１カ月のＬＡＱ処置の後のＴＧＦｂシグナル伝達経路の下方制御は、ＴＧＦｂおよびＬＴＢＰ１遺伝子の抑制から明白であり、後者はＴＧＦｂの分泌および活性化を調節し、したがってフィードバック機構を促進する。６カ月の後、追加のＴＧＦｂスーパーファミリー関連の遺伝子、例えばＢＭＰ２／４／７、ＭＩＳ、ＩＩ型ＢＭＰ受容体、Ｓｍａｄ１４／５／６／８、ＴＣＦ２０、ＴＣＦ２、Ｒｕｎｘ２および下流のＩＴＧＢ１の下方制御が実証された（図９Ｂ）。
【０１８１】
さらに、ＬＡＱは、免疫細胞の接着でＩＴＧＢ１と一緒に作用するＬＦＡ−１およびＶＬＡ−４発現の下方制御を誘導した。６カ月のＬＡＱ処置の後のＴＧＦｂ経路の抑制には、ＩＬ−１２シグナル伝達経路（ｐ＝６．２×１０-3）ならびに広範囲の他の炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−９／１１／１２／２０／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、さらにＩＬ−５／１３／２０／２２の受容体（ｐ＝３×１０-3〜９×１０-3）の下方制御が付随した。
【０１８２】
６カ月の後のＬＡＱの分子サインは、ＩＬ−１、ＩＬ−１ＲおよびＩＫＫｇを含む、炎症で役割を果たすＮＦｋＢシグナル伝達のメンバーの下方制御によって実証される通り、ＮＦｋＢシグナル伝達の抑制によっても特徴付けられた（図９Ｂ）。
【０１８３】
全体として、これらの知見は、６カ月のＬＡＱ処置の後の炎症誘発性サイトカインならびに鍵となるＴＧＦｂおよびＮＦｋＢ経路の包括的抑制の理解に至る。炎症誘発性サイトカインの遺伝子の下方制御に先行する１カ月時のＴＧＦｂの早期の下方制御を考慮すると、発明者らは、ＴＧＦｂシグナル伝達が炎症性サイトカインの抑制に先行すること、およびＬＡＱがＴＧＦｂの抑制を通してサイトカイン発現を下方制御することを示唆する。
【０１８４】
１および６カ月時に、５個のＬＡＱ応答性ＭＩＧだけが一般的な３つの遺伝子ＳＡＳＨ１、ＦＵＣＡ１およびＸＹＬＴ１と上方制御された。それらのいずれも安定した正規経路に組み込まれていなかったが、ＳＡＳＨ１およびＦＵＣＡ１の過剰発現は細胞の成長、増殖および浸潤の阻害に関連している（Ｍｅｎｇら、２０１３）。
【０１８５】
３．２．ＬＡＱは、遊走、接着および白血球溢出遺伝子の発現を下方制御する
細胞運動および遊走の示差的発現は、１カ月のＬＡＱ処置の後に既に観察された（ｐ＝３．４９×１０-4）。これらには、食細胞の接着および遊走（ｐ＝１．２×１０-3）、好中球の化学走性（ｐ＝６×１０-3）および白血球の移行（ｐ＝１．９×１０-3）に関連する遺伝子の下方制御が含まれた。細胞運動に関連し、ＬＡＱによって抑制された遺伝子は、接着の初期に関与するＰセレクチン、ならびにインテグリンファミリーメンバー、例えば白血球溢出の間の接着および移動の後の段階に関与するＩＴＧＢ１／３／５／６／８およびＩＴＧＡ８（ｐ値１．７２×１０-3〜５．５×１０-3）であった。
【０１８６】
細胞接着およびインテグリン発現へのＬＡＱの抑制効果は、細胞浸潤（ｐ＝５．６×１０-5）、接着（ｐ＝２．４×１０-5）および白血球溢出（ｐ＝９．４×１０-3）を含む細胞運動機構（ｐ値３．１５×１０-6〜３．７９×１０-3）に関連する遺伝子の下方制御から明白なように（表５、上記）、処置の６カ月後にさらに増強された。
【０１８７】
処置の１カ月後のインテグリンファミリーメンバーの発現抑制の観察された効果に類似して、６カ月のＬＡＱ処置の後、インテグリン遺伝子、例えばＩＴＧＢ／５／６／８、ＩＴＧＡ８、ＩＴＧＢ８およびＩＴＧＡ２Ｂを含め、抑制はさらにより明白であった（ｐ値９．８４×１０-4〜１．１×１０-3）。さらに、炎症関連のケモカイン、例えばＣＣＬ１９およびケモカイン受容体ＣＸＣＲ１／２の抑制も実証された（ｐ＝６．７９×１０-3）。さらに、ＬＡＱは、一定範囲のメタロプロテイナーゼファミリーメンバー、例えば、溢出の間に役割を果たす、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、およびＡＤＡＭ１２／１８／２２を下方制御した（ｐ＝４．９５×１０-4〜１．２６×１０-3）。
【０１８８】
３．３．ＬＡＱ誘導分子経路に関連する鍵となる遺伝子の検証
ウエスタンブロット分析によって実施した検証実験は、ＬＡＱの最も有意に影響を受ける生物学的機構に関連する鍵となる遺伝子の有意な下方制御を示す。バンド強度の数量化から見ることができるように、６カ月のＬＡＱ処置の後のＴＧＦｂタンパク質は６９．０％（ｐ＝０．００９）抑制された（図１０Ａ）。したがって、図１０Ｂは、ＩＴＧＢ１、異なるインテグリン受容体の共通サブユニットの４０％（ｐ＝０．０３）の下方制御、およびＣＸＣＲ１の２４．７％（ｐ＝０．０１４）の下方制御を示す（図１０Ｃ）。
【０１８９】
４．考察
結果は、ＬＡＱの最も有意な効果がＴＧＦｂおよびＮＦｋＢ経路を通した炎症性応答の抑制の導入、ならびに接着、遊走および白血球溢出を含む細胞運動過程の減少であることを実証する。
【０１９０】
発明者らは、炎症誘発性サイトカインの抑制を伴う、インテグリン、ケモカインおよびメタロプロテイナーゼが関与するシグナル伝達経路の下方制御を観察した。これらの効果は、ベースラインと比較して、６カ月間にわたって処置したＲＲＭＳ患者で観察された。注目すべきことに、ＬＡＱの抑制効果は、より低い程度であるものの処置の開始から１カ月後という早い時期に既に検出され、時間依存性の処置効果を示唆する。
【０１９１】
免疫系におけるＴＧＦｂの重要な機能は、抗炎症性であり、リンパ球の増殖、分化および生存の調節を通して耐性を維持することである。しかし、ＭＳでは、その抗炎症的役割に加えて、ＴＧＦｂは病原性ＥＡＥ誘導ＴＨ１７細胞の発生に関与する炎症誘発性因子として逆説的に作用することできることが示された。したがって、活性化Ｔ細胞からのＴＧＦｂ遺伝子の削除はＴｈ１７細胞分化を抑止し、ＥＡＥからのほとんど完全な保護をもたらすことが公知であり、ＴＧＦｂ炎症誘発能力を確認する（ＯｈおよびＬｉ、２０１３）。同じ事象の経過で、ＴＧＦｂは炎症性細胞接着、遊走および溢出の刺激に関与し、中枢神経系（ＣＮＳ）への自己攻撃的なリンパ球の浸透を促進することができた（Ｂａｒｔｏｌｏｍｅら、２００３；Ｂｒｉｌｌら、２００１）。ＴＧＦｂは、ＩＬ−９（Ｔａｋａｍｉら、２０１２）およびＩＬ−２２（Ｓａｎｊａｂｉら、２００９）の発現を調節し、それによって炎症に関連する分子の発現を増強することも知られている。ＴＧＦｂ自体はＩＬ−１が活性化することができる（Ｌｕｏら、２００９）が、ＩＬ−１はＬＡＱ遺伝子発現サインで抑制されることも見出された。
【０１９２】
ＴＧＦｂを炎症過程に関連づける観察により、ＬＡＱによるＴＧＦｂおよびＴＧＦｂ経路のメンバーの抑制は、ＭＳで活動的炎症の有益な低減をもたらすことができた。ＬＡＱによるＴＧＦｂシグナル伝達の抑制は、ＣＤ１４＋細胞でＴＧＦｂ活性化によって媒介される細胞増殖の強力な正の調節因子であるＭＡＰ３Ｋ７（ＴＡＫ１）をＬＡＱが抑制するという以前の刊行物の確証となる（Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、２０１０；Ｗａｎら、２００６）。
【０１９３】
発明者らは、ＬＡＱ処置の下で白血球溢出の異なる段階に関与する多数の細胞接着および細胞運動分子の抑制された発現を実証した。末梢からＣＮＳに移動する炎症細胞の能力は、ＭＳで重要な多段階過程であり、以下の構成要素がＬＡＱによって下方制御される：ａ）ローリングおよび初期白血球−内皮相互作用を媒介するセレクチンＰおよびＩＬ−８Ｒ（ＣＸＣＲ１／２）；ｂ）白血球接着および移行を媒介するＶＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡ２／８およびＩＴＧＢ１−６インテグリン；ｃ）インテグリン活性化のためのケモカインおよびケモカイン受容体、例えば白血球の停止および移行を担うＣＣＬ１９、およびＩＬ−８受容体（ＣＸＣＲ１／２）。これらの遺伝子は、ＣＮＳへの溢出の間、免疫細胞のローリング、活性化、接着、移動突出および移行の段階によく適合している（図８Ｃに示す通り）。総合すると、本研究の知見は、ＬＡＱが免疫細胞運動、接着および移行の阻害を通じて作用し、それによって脳血液関門（ＢＢＢ）を通過する活動的炎症細胞の遊走能力を低減することを示唆する。これらの細胞遊走機能の抑制は、ＬＡＱの以前に報告された、様々なサイトカインおよびインテグリン、例えばＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびＶＬＡ−４媒介粘着性の下方制御を誘導し、ＥＡＥでのＴ細胞の遊走能力に対する干渉をもたらすという効果（ＢｒｕｅｃｋおよびＷｅｇｎｅｒ、２０１１；Ｊａｄｉｄｉ−Ｎｉａｒａｇｈら、２０１１；Ｗｅｇｎｅｒら、２０１０）の確証となる。
【０１９４】
同様に、ＭＳ患者では、発明者らは、ＬＡＱが炎症誘発性ＮＦｋＢ経路に関連するＩＬ−１、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ１２およびＩＫＫｇ遺伝子を下方制御することを実証した。ＬＡＱによるＮＦｋＢ機構の抑制は、ＭＳ患者から得られたＰＢＭＣでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究（Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、２０１０）およびクプリゾン誘導脱髄モデルにおけるＬＡＱ処置に続く星状神経膠細胞（Ｂｒｕｃｋら、２０１２）でも実証された。ＮＦｋＢシグナル伝達は、マクロファージでＩＬ−１２活性化を媒介する（Ｍｕｒｐｈｙら、１９９５）。発明者らは、ＬＡＱがＮＦｋＢシグナル伝達の下方制御を通してＩＬ１およびＩＬ１２依存性炎症を抑制することができると判定した。
【０１９５】
ＬＡＱのこれらの炎症相殺効果は、ＡＬＬＥＧＲＯ試験でのＬＡＱの正の画像化効果（positive imaging effect）の分子基盤になることができる（Ｃｏｍｉら、２０１２；Ｆｉｌｉｐｐｉら、２０１４）。
【０１９６】
ＬＡＱによって５個の遺伝子だけが上方制御された；これらの上方制御された遺伝子の３つは、処置の１カ月後に既に上方制御されており、６カ月時には持続効果があった；Ｓａｓｈ１およびＦＵＣＡ１は増殖の抑制に関与し、ＸＹＬＴはグリコサミノグリカンの生合成を触媒し、その高い活性がＢＢＢ障害を有する患者で報告された（Ｐｏｎｉｇｈａｕｓら、２００７）。処置の６カ月後、別の増殖阻害遺伝子ＰＩＤ１が過剰発現し、ＬＡＱによるＣＤ８＋細胞の増殖抑制が確認された（Ｇｕｒｅｖｉｃｈら、２０１０）。
【０１９７】
発明者らは、これが、直接的な、またはＴＧＦｂスーパーファミリーおよびＮＦｋＢシグナル伝達の抑制を通した、炎症性サイトカインおよび白血球溢出のＬＡＱ抑制を実証し、それによってＭＳの疾患経過の改善に寄与する、ＲＲＭＳ患者のＬＡＱ誘導転写プロファイルを特徴付ける最初の研究であると考える。
【０１９８】
表６
【０１９９】
【表６−１】
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【０２００】
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【図２Ａ】
2016530892.tif 000140
【図２Ｂ】
2016530892.tif 000141
【図７】
2016530892.tif 000142
【図１】
2016530892.tif 000143
【図３】
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【図４】
2016530892.tif 000145
【図５−１】
2016530892.tif 000146
【図５−２】
2016530892.tif 000147
【図６】
2016530892.tif 000148
【図８−１】
2016530892.tif 000149
【図８−２】
2016530892.tif 000150
【図９−１】
2016530892.tif 000151
【図９−２】
2016530892.tif 000152
【図１０】
2016530892.tif 000153
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月11日(2016.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象においてラキニモド療法への応答を特徴付ける方法であって、前記対象でバイオマーカーの発現をベースラインで、少なくともラキニモド投与後１カ月の後に評価し、それによってラキニモドへの応答を特徴付けることを含み、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法。
【請求項２】
前記バイオマーカーが前記対象においてベースラインと比較して上方制御される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象がラキニモドに対して未処置である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記バイオマーカーが前記対象においてベースラインと比較して抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が定期的なラキニモド投与を以前に受けたことがある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象におけるバイオマーカーの発現の評価が、ベースラインの、少なくとも１カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１２カ月または少なくとも２４カ月の後に行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記炎症性応答に関連する遺伝子が、ＴＧＦｂシグナル伝達、ＩＬ−１２シグナル伝達、食細胞の接着の経路、好中球の化学走性、白血球の移行、カベオラ媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシスおよび／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞運動に関連する遺伝子が、食細胞の接着および遊走、好中球の化学走性、白血球の移行、細胞の浸潤、細胞の接着および／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞シグナル伝達に関連する遺伝子が、細胞の接着および／または神経伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞の発達に関連する遺伝子が、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達、アラキドン酸代謝および／またはＴＧＦβシグナル伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液系に関連する遺伝子が、血小板の凝集、血小板の活性化、血液細胞の凝集、血液の凝固、内在性のプロトロンビン活性化経路および／または凝固系の経路に関連または関与する遺伝子である、請求項１〜１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記遺伝子が、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記遺伝子が、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、アルファチューブリン、ＢＭＰ４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３７Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１、ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、Ｘ��ＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３ 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ＭＡＰ２、ＣＲＹＭ、ＲＮＦ１２２、ＳＳＴ、ＨＬＡ−ＤＲＢ６、ＳＬＣ２２Ａ１７、ＨＳＰＧ２、ＨＩＰ１、ＧＲＩＫ２、ＵＮＫＬ、ＧＰＲ１４４、ＫＩＲ３ＤＸ１、ＮＡＲＦＬ、ＵＣＰ３、ＰＬＸＮＡ２、ＢＴＮ１Ａ１、ＥＲＣＣ４、ＣＩＩＴＡ、ＥＧＦＲ、ＫＲＴ３３Ａ、ＣＬＴＢ、Ｂ３ＧＡＬＴ５、ＡＰ３Ｍ２、ＧＪＣ１、ＭＹＯ３Ａ、ＡＲＨＧＡＰ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＬＩＣ４、Ｃ２０ｏｒｆ１９５、ＳＩＧＬＥＣ８、ＧＰＲＣ５Ａ、ＣＡＣＮＢ１、ＭＹＬ１０、ＰＲＬＲ、ＯＲ２Ｓ２、ＮＣＲ２、ＣＨＡＦ１Ｂ、ＥＹＡ３、ＣＤＳ１、ＦＢＸＬ１８、ＡＣＴＬ６Ｂ、ＺＮＦ８２１、Ｃ１６ｏｒｆ７１、ＨＢＢＰ１、ＰＬＸＮＡ１、ＣＤＣ４５Ｌ、ＭＴＣＰ１、ＰＬＣＢ４、ＰＬＶＡＰ、ＰＲＯＸ１、ＣＹＰ３Ａ４３、ＩＧＨＧ１、ＲＥＣＱＬ５、ＩＤＵＡ、ＤＬＧＡＰ４、ＰＬＸＮＢ１、ＨＳＤ１７Ｂ１４、ＦＯＸＰ３、Ｃ１９ｏｒｆ２６、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＲＢＢＰ９、ＧＪＢ４、ＵＰＫ１Ｂ、ＣＹＰ１９Ａ１、ＬＯＣ５５９０８、ＣＬＤＮ１８、Ｃ２ｏｒｆ７２、ＮＴＲＫ３、ＮＲＸＮ２、ＳＰＤＥＦ、ＩＧＨ＠、ＩＧＨＤ、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＭ、ＬＯＣ１００２８９９４４、ＶＳＩＧ６、ＡＣＲＶ１、ＰＨＬＤＢ１、ＳＯＲＢＳ１、ＨＡＰＬＮ２、ＦＡＢＰ３、ＥＦＳ、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＣＨＳＴ３、ＵＧＴ２Ａ１、ＵＧＴ２Ａ２、ＴＡＦ１、ＭＴ４、ＭＦＡＰ３、ＥＴＶ５、ＵＢＱＬＮ３、ＴＢＸ１０、ＧＪＢ１、ＡＢＯ、ＳＰＩＮＫ５、ＡＴＡＤ４、ＣＤＨ１１、ＣＡＲＤ１４、ＡＬＰＰ、ＡＬＰＰＬ２、ＣＢＬ、ＬＲＰ４、ＣＤＫＬ２、ＳＳＸ３、ＤＳＧ２、ＳＬＣ４５Ａ２、ＬＡＭＡ４、ＷＦＤＣ８、ＨＴＲ７、ＥＦＮＢ３、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＯＲ７Ｅ１９Ｐ、ＰＭＳ２Ｌ４、ＡＳＡＰ３、ＦＲＺＢ、ＰＤＬＩＭ４、ＰＶＴ１、ＴＦＲ２、ＡＨＩ１、ＴＡＦ４、ＡＤＡＭＴＳＬ２、ＣＬＤＮ４、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＰ１、ＬＯＣ７２７７８７、ＲＡＰＧＥＦ５、ＣＲＭＰ１、ＬＤＢ３、Ｆ１１、ＵＳＰ４６、ＩＢＳＰ、ＳＬＣ９Ａ３、ＦＬＲＴ３、ＴＲＩＭ１７、ＦＧＦ１７、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＧＬＹＲ１、ＣＳＨ１、ＮＴＦ３、ＡＢＨＤ６、ＴＲＩＭ１５、ＯＲ５２Ａ１、ＦＧＦＲ２、ＯＲＡＩ２、Ｃ１７ｏｒｆ５３、ＧＬＰ１Ｒ、ＳＬＩＴ１、ＴＰ６３、ＤＤＲ１、ＣＦＴＲ、ＤＩＯ２、ＬＥＴＭ１、ＡＣＳＭ５、ＡＣＴＡ１、ＮＰＲ１、ＫＣＮＤ３、ＰＯＰＤＣ３、ＤＮＡＨ３、ＳＰＤＥＦ、ＣＬＥＣ４Ｍ、ＳＬＣ３０Ａ３、ＮＡＧＬＵ、ＡＡＫ１、ＤＨＸ３４、ＮＮＡＴ、ＡＫＡＰ９、ＩＣＭＴ、ＦＡＭ１８９Ａ１、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＭＹＯＺ１、ＰＫＮＯＸ２、ＭＧＣ３１９５７、ＰＲＤＭ１１、ＲＥＴ、ＩＧＨＧ１、ＸＰＮＰＥＰ２、ＮＴＲＫ２、ＳＬＣ２５Ａ１０、ＮＲ１Ｉ２、ＧＲＭ８、ＯＲ３Ａ３、ＧＩＰＲ、ＰＡＨ、ＰＡＣＲＧ、ＣＬＮ８、ＺＮＦ２１５、ＴＲＩＯ、ＴＴＬＬ５、ＧＲＭ１、ＰＲＫＧ１、ＨＨＬＡ１、ＬＡＭＡ３、ＳＬＣ３７Ａ４、ＨＯＸＣ１１、ＳＬＣＯ５Ａ１、ＣＡ１０、ＲＲＢＰ１、ＳＯＤ３、ＮＴＲＫ３、ＣＹＲ６１、ＳＴＲＡ６、ＳＬＣ６Ａ１１、ＣＮＯＴ４、ＡＴＮ１、ＢＣＡＰ２９、ＮＯＶＡ２、ＲＥＬＮ、ＬＡＭＣ２、ＲＡＤ５１、ＰＲＳＳ７、ＤＣＢＬＤ２、ＴＡＣＲ２、ＲＡＢ１１Ｂ、ＯＲ２Ｊ２、ＶＳＮＬ１、ＩＦＮＡ１７、ＤＰＹＳＬ４、ＭＧＣ２８８９、ＲＲＢＰ１、ＰＯＬＱ、ＯＲ１Ａ２、ＰＵＲＡ、ＡＩＦ１、ＣＢＳ、ＮＥＣＡＢ２、ＰＲＫＣＥ、ＮＯＸ１、ＩＨＨ、ＥＸＯ１、ＧＰＲＩＮ２、ＰＤＸ１、ＧＰＲ１２、ＦＡＭ１８８Ａ、ＨＳ３ＳＴ３Ｂ１、ＡＳＣＬ１、ＺＮＦ４８４、ＣＳＨ１、ＢＣＡＮ、ＤＤＮ、ＤＵＯＸ２、ＭＯＲＮ１、ＳＬＣ３９Ａ２、ＣＬＣＮ７、ＲＵＮＸ２、ＴＴＹＨ１、ＺＮＦ２８０Ｂ、ＰＡＸ３、ＬＺＴＳ１、ＳＬＣ８Ａ２、ＨＡＢ１、ＫＩＦ１Ａ、ＡＲＬ４Ｄ、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＮＡＣＡ２、ＴＨＲＢ、Ｃ６ｏｒｆ１５、ＧＰＲ１７６、ＷＳＣＤ１、ＰＬＸＮＢ３、ＣＡＤＭ３、ＨＡＰ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＳＰＡＭ１、ＩＬ２２ＲＡ１、ＣＤＣ２Ｌ５、ＩＲＸ５、ＰＰＦＩＡ２、ＫＤＥＬＲ３、ＣＥＡＣＡＭ７、ＫＣＭＦ１、ＤＵＯＸ１、ＣＤＣ２７、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＡ３、ＣＡＶ３、ＡＰＯＡ４、ＮＰＲ３、ＰＲＧ３、ＴＢＣ１Ｄ２２Ｂ、ＴＵＳＣ３、ＲＩＭＳ２、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＨＢＥＧＦ、ＰＳＧ９、ＰＹＧＯ１、ＲＡＳＧＲＦ１、ＳＣＮ２Ａ、ＫＬＨＬ１、ＤＴＮＢ、ＧＲＥＭ１、ＳＮＣＧ、Ｃ２２ｏｒｆ２４、ＰＡＬＭ、ＣＯＢＬＬ１、ＤＮＰＥＰ、ＭＮＳ１、ＮＦＡＴＣ４、ＤＬＣ１、ＨＳＰＣ０７２、ＭＣＡＭ、ＣＡ１２、ＣＳＨＬ１、ＲＰＡＩＮ、ＣＯＬ５Ａ２、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＩＧＨ＠、ＩＧＨＡ１、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＧ２、ＩＧＨＧ３、ＩＧＨＭ、ＬＯＣ１００１２６５８３、ＬＯＣ１００２９００３６、ＬＯＣ１００２９０３２０、ＬＯＣ１００２９３２１１、ＬＯＣ６５２４９４、ＡＣＳＭ５、ＡＬＯＸ１２Ｐ２、ＥＲＢＢ４、ＣＬＤＮ１６、ＣＩＢ２、ＧＡＬＲ３、ＭＳＭＢ、ＦＡＢＰ７、ＡＴＸＮ３、ＫＣＮＪ５、ＴＲＤＮ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＢＡＺ２Ａ、ＡＣＣＮ４、ＳＩＬＶ、ＤＧＣＲ１４、ＳＥＭＡ６Ｃ、ＤＩＯ２、ＰＴＨＬＨ、ＬＥＰ、ＰＤＺＲＮ３、ＲＧＳＬ１、ＧＪＡ４、ＳＬＣ２２Ａ６、ＲＡＳＧＲＦ１、ＭＡＰＲＥ２、ＰＶＲＬ１、ＡＫＡＰ１、ＰＯＭＰ、ＳＯＸ２１、ＤＮＡＨ９、ＨＯＸＣ５、ＳＥＲＨＬ２、ＫＩＡＡ０４８５、ＩＴＳＮ１、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＮＥＫ２、ＮＵＰＲ１、ＣＣＤＣ９３、ＥＰＯ、ＣＲＡＢＰ２、ＴＹＲＯ３、ＧＯＬＧＡ２、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＢＦＳＰ２、ＮＣＡＭ１、ＦＯＬＨ１、ＳＳＸ２、ＴＭＰＲＳＳ４、ＤＣＮ、ＬＰＨＮ３、ＰＯＵ４Ｆ３、ＣＥＡＣＡＭ５、ＢＣＬ３、ＥＸＴＬ３、ＣＣＮＡ１、ＤＤＲ２、ＰＡＸ８、ＳＯＸ５、ＰＯＵ３Ｆ１、ＰＥＸ１６、ＮＵＰ６２、ＳＩＧＬＥＣ１１、ＡＬＤＯＢ、ＧＰＣ３、ＩＧＦＡＬＳ、ＷＤＲ２５、ＦＧＦ１、ＯＳＲ２、ＡＲＩＤ１Ａ、ＧＹＰＡ、ＫＬＫ１３、ＰＡＲＶＢ、ＬＩＬＲＢ５、ＲＩＭＳ２、Ｃ１９ｏｒｆ２１、ＨＯＸＤ１、ＰＲＳＳ３、ＦＬＴ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｃ１、ＬＯＸ、ＣＲＹＢＢ３、ＣＡ１２、ＰＲＫＧ２、ＭＡＳＰ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＬＯＣ７２８４０３、ＴＳＰＹ１、ＰＤＣＤ１、ＧＧＴＬＣ１、ＡＱＰ８、ＫＲＴ１６、ＡＩＣＤＡ、ＢＲＤ８、Ｃ１ｏｒｆ９５、ＯＲ３Ａ２、ＰＦＫＦＢ２、ＦＲＺＢ、ＰＡＫ３、ＭＥＩＳ２、ＺＳＣＡＮ２、ＭＹＨ７、ＶＷＡ１、ＬＳＡＭＰ、ＳＲＣ、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ５、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ７、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＤＩＯ１、ＴＡＤＡ３Ｌ、ＮＦＡＳＣ、ＣＡＬＣＲＬ、ＮＢＬＡ００３０１、ＭＡＢ２１Ｌ１、ＦＢＸＯ４２、ＣＯＬ１０Ａ１、ＣＦＢ、ＳＮＸ７、ＦＯＸＮ１、ＳＲＹ、ＨＬＦ、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＤＡＺ１、ＤＡＺ２、ＤＡＺ３、ＤＡＺ４、ＧＰＲ３、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ、ＥＭＩＤ１、ＫＣＮＭＢ２、ＭＵＣ５ＡＣ、ＳＯＲＴ１、ＨＩＦ３Ａ、ＭＡＰＫ４、ＴＣＰ１１Ｌ１、ＺＺＥＦ１、ＤＣＡＦ７、ＤＭＷＤ、ＣＬＣＡ２、ＶＡＣ１４、ＣＳＰＧ５、ＳＴＭＮ２、ＭＬＬＴ４、ＧＡＬＮＴ１４、ＦＧＦ１２、ＭＦＡＰ５、ＳＵＭＯ３、ＨＴＲ３Ａ、ＧＤＦ５、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＣＹＰ２Ａ７Ｐ１、ＭＡＲＫ１、ＡＴＰ１Ｂ２、ＴＢＸ６、ＰＡＸ８、ＩＬ１Ｒ１、ＲＡＬＹＬ、ＯＲ２Ｂ２、ＴＡＡＲ３、Ｃ１２ｏｒｆ３２、ＩＧＨＧ１、ＬＯＣ６４２１３１、ＤＩＣＥＲ１、ＧＬＲＡ３、ＰＰＡＲＤ、ＨＳＰＡ４Ｌ、ＷＮＴ２、ＶＩＰＲ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＳＲＰＸ２、ＩＧＳＦ１、ＡＬＰＫ３、ＴＦＰＩ、ＫＣＮＳ３、ＭＡＲＣＨ８、ＦＲＭＤ４Ｂ、ＴＡＣＲ３、ＦＩＧＦ、ＰＤＣＤ６、ＴＮＮ、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＲＨＢＤＤ３、ＳＰＰ２、ＰＤＥ１０Ａ、ＺＮＦ２２４、ＦＧＬ１、ＰＧＡＭ２、ＣＡＤＭ４、ＡＰＯＢＥＣ２、ＳＬＣ９Ａ５、ＧＮＡＴ１、ＡＲＨＧＥＦ１６、ＳＭＡＲＣＡ２、ＤＮＡＨ９、ＲＢＭ２６、ＷＮＴ２Ｂ、ＫＣＮＫ２、ＮＰＢＷＲ２、ＳＰ２、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ、ＤＥＮＮＤ２Ａ、ＴＮＩＰ３、ＳＴＣ１、ＤＯＣＫ６、ＡＤＡＭ５Ｐ、ＳＹＤＥ１、ＴＮＰＯ２、ＬＲＴＭ１、ＵＳＨ１Ｃ、ＰＤＥ１２、ＳＲＣＡＰ、ＯＲ１０Ｊ１、ＯＲ２Ｈ２、ＫＣＮＪ８、ＲＰ１１−２５７Ｋ９．７、ＤＯＣＫ５、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＰＡＥＰ、ＧＧＡ２、ＰＨＬＤＡ３、ＨＥＳ２、ＭＬＬ、ＣＨＲＮＡ６、ＣＩＢ２、ＰＴＰＲＦ、ＴＭ７ＳＦ４、ＤＡＺ１、ＤＡＺ２、ＤＡＺ３、ＤＡＺ４、ＡＬＸ１、ＯＲ２Ｆ１、ＯＲ２Ｆ２、ＰＬＡＴ、ＨＧＣ６．３、ＷＮＴ１１、ＰＧＫ２、ＳＮＡＩ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＰＲＵＮＥ２、ＡＮＫＳ１Ｂ、ＬＯＣ８１６９１、ＦＥＲＭＴ２、ＴＩＭＰ３、ＣＳＴ８、ＣＡＰＮ６、ＩＤＵＡ、ＧＰＲ３２、ＡＫＲ１Ｂ１０、ＧＲＨＬ２、ＦＢＸＯ２４、ＨＳＦ４、ＩＧＨＧ１、ＨＣＮ２、ＬＲＰ１２、ＡＲＨＧＥＦ１５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ７、ＵＧＴ１Ａ８、ＧＵＣＡ２Ａ、ＩＴＩＨ１、ＥＧＦＲ、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ５、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ７、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＭＹＯＧ、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＴＬＸ１、ＥＤＮＲＡ、ＬＯＣ１００２８９７９１、ＭＤＦＩ、ＺＥＲ１、ＭＹＨ１５、ＣＤＨ２０、ＧＰＲ６３、ＬＯＣ４４０３４５、ＬＯＣ４４０３５４、ＬＯＣ５９５１０１、ＬＯＣ６４１２９８、ＳＭＧ１、ＨＯＸＣ１０、ＫＲＴＡＰ１−１、ＡＲＳＤ、ＣＰＬＸ３、ＬＭＡＮ１Ｌ、ＩＦＮＡ４、ＡＢＣＣ１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＲＥ１１Ａ、Ｃ１ＱＬ１、ＬＩＰＦ、ＴＲＩＭ９、ＢＢＯＸ１、ＬＲＲＣ１７、ＷＮＴ２Ｂ、ＣＹＰ３Ａ４、ＳＩ、ＡＮＯ３、ＯＢＳＬ１、ＣＨＲＤ、ＭＳＸ２、ＰＳＧ１、ＦＡＭ１０７Ａ、ＬＲＲＣ３７Ｂ２、ＡＮＫＬＥ２、ＰＡＸ２、ＵＮＣ５Ｂ、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＨＦＥ、ＳＹＴ１、ＧＪＣ２、ＬＯＣ１００２９３８７１、ＦＧＦ８、ＡＣＲＶ１、ＮＲＸＮ１、ＧＤＰＤ２、ＲＧＳ４、ＣＥＬＡ２Ａ、ＩＦＮＷ１、ＭＬＮＲ、ＲＮＦ１７、ＬＡＤ１、ＧＬＲＡ２、ＲＡＳＬ１２、ＭＡＧＯＨ２、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＺＮＦ２１４、ＩＫＢＫＧ、ＡＰ４Ｅ１、ＺＮＲＦ４、ＯＳＢＰＬ１０、Ｃ１ｏｒｆ１７５、ＴＴＣ４、ＰＣＤＨＢ３、ＡＤＲＢＫ１、ＩＴＳＮ１、ＸＡＧＥ１Ａ、ＸＡＧＥ１Ｂ、ＸＡＧＥ１Ｃ、ＸＡＧＥ１Ｄ、ＸＡＧＥ１Ｅ、ＣＤＨ２２、ＦＡＲＰ２、ＭＹＴ１、ＴＮＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、ＳＬＣ６Ａ１５、ＰＰ１４５７１、ＳＭＲ３Ａ、ＳＭＲ３Ｂ、ＲＸＲＧ、ＳＮＸ１、ＧＬＰ１Ｒ、Ｃ６ｏｒｆ１５５、ＡＴＰ１Ａ２、ＴＦＡＰ４、ＰＮＰＬＡ２、ＤＩＲＡＳ３、ＡＮＯ２、ＴＡＣＳＴＤ２、ＭＣＭ３ＡＰ、ＩＬ１３ＲＡ２、ＴＲＩＭ１０、ＲＴＥＬ１、ＰＲＲＸ２、ＴＳＨＢ、ＴＩＭＥＬＥＳＳ、ＦＭＯ１、ＫＩＦ１８Ａ、ＫＩＡＡ１１９９、ＣＡＬＢ２、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＴＧＥＲ３、ＥＰＡＳ１、ＳＱＳＴＭ１、ＴＳＰＹ１、ＣＰＭ、ＤＬＧＡＰ１、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＴＬＸ３、ＰＣＤＨＡ１０、ＴＡＯＫ２、ＥＲＣ１、ＴＢＸ２、ＫＡＬＲＮ、ＤＩＣＥＲ１、ＰＡＰＰＡ、ＫＩＦ５Ａ、ＤＮＡＪＣ２２、ＯＴＵＢ１、ＫＩＡＡ１６４４、ＳＥＺ６Ｌ２、ＰＣＮＸＬ２、ＨＭＨＢ１、ＥＲＧ、ＳＮＴＢ２、ＧＪＡ５、ＡＧＴＲ２、ＧＪＡ３、ＧＣＫ、ＬＲＲＣ６１、ＣＮＴＦ、ＺＦＰ９１、ＺＦＰ９１−ＣＮＴＦ、ＰＤＬＩＭ４、ＭＰＰＥＤ２、ＩＦＮＡ１０、ＡＣＴＮ２、ＶＧＬＬ１、ＧＪＡ９、ＬＤＬＲ、ＡＮＫ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＴＩＭＰ３、ＯＴＯＦ、ＡＧＸＴ、ＧＬＩ２、ＴＲＭＴ６１Ａ、ＦＯＸＤ２、ＴＭＥＭ２１２、ＤＥＮＮＤ２Ａ、Ｂ３ＧＡＬＴ１、ＳＰＡＧ１１Ａ、ＰＲＤＭ４、ＴＦ、ＥＬＦ５、ＧＳＣ２、ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ、ＧＹＧ２、ＬＹＺＬ６、ＤＣＨＳ２、ＯＢＰ２Ａ、ＯＢＰ２Ｂ、ＡＮＧＰＴＬ３、ＭＹＨ１１、ＮＥＳ、ＳＬＣ１７Ａ１、ＲＢＭ１５Ｂ、ＣＳＨ１、ＨＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、ＳＬＣＯ１Ａ２、
ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの組合せである、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記バイオマーカーの発現が前記対象の血液で評価される、請求項１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記バイオマーカーの発現が前記対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で評価される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象がヒト患者である、請求項１〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象がラキニモド応答体と特定されている、ラキニモド。
【請求項１８】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象がラキニモド応答体と特定されている、医薬組成物。
【請求項１９】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモド。
【請求項２０】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物。
【請求項２１】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモド。
【請求項２２】
多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３２】
以下に、本願の出願当初の請求項を、実施の態様として付記する。
［１］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象においてラキニモド療法への臨床応答を予測する方法であって、前記対象でバイオマーカーの発現を評価し、それによってラキニモドへの臨床応答を予測することを含み、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法。
［２］  前記バイオマーカーが前記対象において上方制御される場合に、ラキニモドへの正の臨床応答を予測することをさらに含む、［１］に記載の方法。
［３］  前記対象がラキニモドに対して未処置である、［２］に記載の方法。
［４］  前記バイオマーカーが前記対象において抑制される場合に、ラキニモドへの正の臨床応答を予測することをさらに含む、［１］に記載の方法。
［５］  前記対象が定期的なラキニモド投与を以前に受けたことがある、［４］に記載の方法。
［６］  少なくとも１カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間または少なくとも２４カ月間、前記対象が定期的なラキニモド投与を受けたことがある、［５］に記載の方法。
［７］  前記炎症性応答に関連する遺伝子が、ＴＧＦｂシグナル伝達、ＩＬ−１２シグナル伝達、食細胞の接着の経路、好中球の化学走性、白血球の移行、カベオラ媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシスおよび／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、［１］〜［６］の何れか一項に記載の方法。
［８］  前記細胞運動に関連する遺伝子が、食細胞の接着および遊走、好中球の化学走性、白血球の移行、細胞の浸潤、細胞の接着および／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、［１］〜［７］の何れか一項に記載の方法。
［９］  前記細胞シグナル伝達に関連する遺伝子が、細胞の接着および／または神経伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、［１］〜［８］の何れか一項に記載の方法。
［１０］  前記細胞の発達に関連する遺伝子が、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達、アラキドン酸代謝および／またはＴＧＦβシグナル伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、［１］〜［９］の何れか一項に記載の方法。
［１１］  前記血液系に関連する遺伝子が、血小板の凝集、血小板の活性化、血液細胞の凝集、血液の凝固、内在性のプロトロンビン活性化経路および／または凝固系の経路に関連または関与する遺伝子である、［１］〜［１０］の何れか一項に記載の方法。
［１２］  前記遺伝子が、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである、［１］〜［１１］の何れか一項に記載の方法。
［１３］  前記遺伝子が、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、アルファチューブリン、ＢＭＰ４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３７Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１、ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、ＸＰＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３  ＣＡＳＫＩＮ２、ＭＦＡＰ５、ＰＩＴＸ２、ＳＮＣＡ、ＭＹＬＫ、ＰＢＸ１、ＰＲＤＸ６、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＬＯＣ４４０９２６、ＴＭＥＭ１５８、ＴＲＩＭ５８、ＦＳＴＬ１、ＳＮＣＡ、ＴＮＳ１、ＡＴＰ１Ｂ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＬＲＰ１２、ＣＴＮＮＡＬ１、ＧＥＭ、ＫＩＡＡ１４６６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＳＮＣＡ、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＳＤ３、ＲＩＰＫ２、ＲＡＭＰ３、ＣＡＬＤ１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＰＳＤ３、ＰＤＬＩＭ７、ＣＯＢＬＬ１、ＦＵＴ３、ＳＭＯＸ、ＴＧＭ２、ＬＲＲＣ５０、ＣＳＴ６、ＯＲ７Ａ１７、Ｃ６ｏｒｆ１４５、ＤＬＥＵ２、ＤＬＥＵ２Ｌ、ＣＰＴ２、ＨＧＦ、ＴＮＳ１、ＳＰＲＹ１、ＰＬＯＤ２���ＣＤ８０、ＫＹＮＵ、ＢＣＡＴ１、ＮＨＬＨ１、ＡＨＣＴＦ１、ＨＯＸＡ１０、ＭＴＭＲ３、ＶＡＣ１４、ＣＬＣＦ１、ＦＧＦ５、ＴＡＬ１、ＳＡＭＤ１４、ＥＬＬ２、ＣＨＮ１、ＳＬＣ７Ａ１、ＧＲＫ５、ＰＡＲＤ３、ＶＰＳ３７Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ１、ＭＡＬＬ、ＡＬＸ４、ＳＯＸ１５、ＫＲＴ５、ＥＳＰＬ１、ＳＴＡＲＤ８、ＰＳＤ３、ＫＩＡＡ０１９５、ＭＹＯ９Ｂ、ＨＩＰ１Ｒ、ＬＯＣ１００２９４４１２、ＥＦＮＢ１、ＥＲＮ１、ＲＨＤ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＬＡ１Ａ、ＰＯＦＵＴ２、Ｃ８ｏｒｆ３９、ＣＲＹＢＢ２、ＣＹＰ４Ａ１１、ＰＶＲＬ２、ＣＬＣＮＫＢ、ＭＲＡＳ、ＮＦＩＢ、ＦＫＳＧ２、ＳＬＣ１１Ａ２、ＦＺＲ１、ＺＮＦ５５０、ＧＬＰ１Ｒ、ＳＬＣ１９Ａ１、ＲＴＮ２、ＰＡＰＯＬＡ、ＳＴＣ１、ＧＫ、ＥＸＯＳＣ６、ＲＡＰＳＮ、ＨＦＥ、ＥＨＤ２、ＲＩＯＫ３、ＵＢＥ２Ｉ、Ｃ１５ｏｒｆ２、ＤＭＤ、ＰＲＬＨ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＴＰ６３、ＤＡＣＨ１、ＰＰＰ５Ｃ、ＳＬＣ２６Ａ１、ＮＵＤＴ７、ＫＣＮＪ１２、ＥＮＴＰＤ７、ＳＬＣ２６Ａ１、ＰＲＲＧ３、ＲＧＳ６、ＺＢＥＤ２、ＦＩＣＤ、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＤＩＡ、ＳＤＨＢ、ＡＭＨＲ２、ＡＢＣＡ４、ＴＣＦ２０、ＢＧＮ、ＣＡＳＰ７、ＬＰＡＲ４、ＧＮＡ１２、ＣＹＰ２Ｗ１、ＲＡＸ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ＬＯＣ１００２９２０４６、ＬＯＣ１００２９４１５６、ＰＸＮ、ＥＳＲ２、ＭＹＬ１０、ＥＦＳ、ＴＦＦ３、ＳＲＰＫ１、ＬＯＣ４４１６０１、ＢＩＲＣ５、ＣＣＴ８Ｌ２、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＣＭＡ１、ＡＰＯＡ２、ＫＤＥＬＲ２、ＡＳＣＬ３、ＲＵＮＸ１、ＢＵＢ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＬＯＣ４４０５６３、ＬＯＣ６４９３３０、ＲＩＢＣ２、ＣＬＩＣ４、ＲＡＢ１７、ＳＣＭＬ２、ＳＰＩＮＬＷ１、ＡＮＫ１、ＥＤＡ２Ｒ、ＨＴＲ４、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＫＡＮＫ２、ＡＮＫ１、ＳＹＮ１、ＤＵＸ３、ＤＵＸ４、ＦＲＧ２Ｃ、ＨＰＸ−２、ＬＯＣ１００１３４４０９、ＬＯＣ６５２１１９、ＬＯＣ６５３５４３、ＬＯＣ６５３５４４、ＬＯＣ６５３５４５、ＬＯＣ７２８４１０、ＰＫＮＯＸ２、ＭＬＬＴ４、ＡＰＯＡ２、ＰＥＮＫ、ＧＮＡＴ１、ＦＵＲＩＮ、ＳＥＭＡ６Ａ、ＥＧＦＬ６、ＨＲＨ１、ＴＳＰＡＮ１、ＤＢＣ１、ＴＲＰＣ７、ＧＰＲ５２、ＨＡＭＰ、ＰＲＳＳ２、ＧＰＲ１０７、ＦＬＪ１１２９２、ＦＬＪ２０１８４、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＮＫＸ３−１、ＡＳＩＰ、ＥＦＣＡＢ６、ＧＰＲ２０、ＣＡ５Ａ、ＰＬＫ４、ＴＡＡＲ５、ＳＲＰＸ２、ＣＮＴＤ２、ＡＺＧＰ１、ＴＩＭＰ３、ＲＧＳ６、ＡＤＡＲＢ１、ＤＹＮＣ１Ｉ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＰＤＩＡ２、ＰＩＴＸ３、ＨＯＸＣ１３、ＬＰＡＲ３、ＣＴＲＣ、ＣＴＳＬ２、ＭＵＣ８、ＡＱＰ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＫＣＮＱ２、ＣＹＰ２Ａ１３、ＺＮＦ１５５、ＫＩＡＡ０８９２、ＡＴＰ２Ａ２、ＦＧＦ５、ＦＧＦ１８、ＦＵＴ２、ＳＨＲＯＯＭ２、ＰＲＳＳ３、ＣＲＥＢ３Ｌ１、ＭＧＡＴ２、ＰＬＣＥ１、ＭＬＸＩＰＬ、ＯＲ１０Ｈ３、ＡＢＣＢ１１、ＣＤ８４、ＡＲＨＧＥＦ４、ＯＲＣ１Ｌ、ＰＣＩＦ１、ＣＤ１７７、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＩＦＴ１２２、Ｃ１１ｏｒｆ２０、ＤＵＳＰ１３、Ｃ６ｏｒｆ２０８、ＰＬＡ２Ｇ５、Ｐ���ＡＭＥＦ１、ＰＲＡＭＥＦ２、ＣＹＰ４Ｆ８、ＫＣＮＡ１、ＭＦＡＰ４、ＳＬＣ４Ａ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＺＣＣＨＣ１４、ＰＯＬＲ３Ｇ、Ｃ１６ｏｒｆ６８、ＦＬＪ１４１００、ＳＭＣＨＤ１、ＡＳＣＬ１、ＦＯＸＡ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＫＬＫ１３、ＭＴＳＳ１Ｌ、ＤＮＭＴ３Ｌ、ＲＲＥＢ１、ＤＮＭＢＰ、ＰＫＬＲ、Ｃ１ｏｒｆ１０６、ＣＣＤＣ１３４、ＭＴＳＳ１、ＣＣＤＣ４０、ＨＯＸＢ１、ＳＣＮＮ１Ｂ、ＳＥＭＡ４Ｇ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＭＡＧＥＬ２、ＰＬＳＣＲ２、ＣＨＤ２、ＰＬＣＤ１、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＣＨＲＮＡ２、ＭＢＰ、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＹＦ６、ＰＩ１５、ＬＯＣ４４０８９５、ＳＢＦ１、ＭＡＳＴ１、ＧＬＴ８Ｄ２、ＥＲＢＢ３、ＬＯＨ３ＣＲ２Ａ、ＡＭＨ、ＨＲ、ＲＤＨ８、ＰＡＷＲ、ＤＲＤ３、ＣＣＴ８、ＰＲＥＬＰ、ＳＰＯＣＫ３、ＥＰＳ８Ｌ３、ＮＸＮ、ＳＥＭＡ４Ｇ、Ｐ２ＲＹ１、ＡＶＬ９、ＴＥＫ、ＭＯＧＡＴ２、ＫＬＫ７、ＭＴ１Ｅ、ＭＴ１Ｈ、ＭＴ１Ｍ、ＣＬＤＮ１８、ＲＨＢＤＦ２、ＳＩＸ１、ＩＮＰＰ５Ａ、ＫＣＮＭＢ３、ＭＡＰ２Ｋ５、ＧＰＤ１、ＬＰＯ、ＬＯＣ７２９１４３、ＭＰＲＩＰ、ＷＮＴ７Ａ、ＲＡＲＧ、ＣＤＨ７、ＭＢＮＬ２、ＲＡＳＧＲＰ２、ＲＢＭＹ２ＦＰ、ＭＡＳＰ１、ＣＡＳＲ、ＥＧＲ４、ＡＰＯＣ２、ＨＥＣＷ１、ＨＯＸＢ３、ＩＲＦ５、ＮＮＭＴ、ＡＯＣ２、ＥＳＲＲＧ、ＬＰＩＮ１、ＡＣＯＴ１１、ＣＣＤＣ３３、ＭＢＤ２、ＺＮＦ３２３、ＮＴＲＫ２、ＴＭＥＭ１５１Ｂ、ＧＰＬＤ１、ＬＥＮＥＰ、ＨＮＦ１Ｂ、ＮＸＰＨ３、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＰＨＦ２０Ｌ１、ＣＫＭ、ＰＡＲＤ６Ｂ、ＣＲＹＧＢ、ＨＡＢ１、ＬＡＲＧＥ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＭＰＬ、ＣＨＩＴ１、ＭＥＴＴＬ１０、ＤＵＳ４Ｌ、ＰＮＬＩＰＲＰ１、ＥＬＬ、ＳＴ８ＳＩＡ５、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＭＣ４Ｒ、ＲＴＤＲ１、ＨＤＡＣ６、ＫＣＮＪ１３、ＣＰＳＦ１、ＳＰＡＮＸＣ、ＣＮＯＴ４、ＬＡＭＡ２、ＳＬＣ１Ａ６、ＡＢＣＡ２、ＫＬＫ１１、ＧＦＲＡ３、ＣＹＰ３Ａ４、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＰＢＢ２、ＶＰＳ４５、ＧＨＲＨＲ、ＨＯＸＤ４、ＰＲＰＨ、ＡＤＣＹ２、ＬＥＦＴＹ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＣＰ４、Ｃ８Ｂ、ＲＡＮＢＰ３、ＰＤＥ６Ｈ、ＴＲＩＭ１５、ＶＧＬＬ１、ＴＲＩＭ３、ＣＲＫＬ、ＡＤＨ７、ＰＳＧ３、ＧＰＲ１５３、ＭＦＡＰ２、ＦＧＦ１３、ＮＡＰＡ、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＭＣＭ１０、ＴＬＥ４、ＩＴＰＲ３、ＣＣＤＣ８７、Ｃ９ｏｒｆ７、ＡＣＴＣ１
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、ＣＳＨ１、ＨＴＲ５Ａ、ＣＹＰ３Ａ７、ＨＴＲ２Ａ、ＫＣＮＶ２、ＴＯＸ３、ＣＬＯＣＫ、ＭＡＧＥＡ６、ＦＡＭ１２Ａ、ＣＯＬ４Ａ３、Ｓ１ＰＲ２、ＮＡＴ８、ＡＣＥ２、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ１３Ａ２、ＭＹＨ４、ＡＰＢＢ２、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＨＯＸ２、Ｓ
ＬＣＯ１Ａ２、ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの組合せである、［１］〜［１１］の何れか一項に記載の方法。
［１４］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象をラキニモドで処置する方法であって、
ａ）前記対象でバイオマーカーの発現を評価することによって前記対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、
ｂ）前記対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ前記対象を処置するのに有効な量のラキニモドを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置する工程と
を含み、
前記バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法。
［１５］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象を処置する方法であって、
ａ）ラキニモドの治療的有効量を前記対象に投与する工程と、
ｂ）前記対象でバイオマーカーの発現を評価することによって前記対象がラキニモド応答体であるかどうか判定する工程と、
ｃ）前記対象がラキニモド応答体と特定される場合だけ前記対象を処置するのに有効な量のラキニモドを前記対象に投与するか、または前記対象がラキニモド応答体と特定されない場合は前記対象へのラキニモドの投与を修正し、それによって前記対象を処置する工程と
を含み、前記バイオマーカーが、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、方法。
［１６］  前記バイオマーカーが前記対象で上方制御される場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、［１４］または［１５］に記載の方法。
［１７］  前記バイオマーカーが前記対象で抑制される場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、［１４］または［１５］に記載の方法。
［１８］  前記炎症性応答に関連する遺伝子が、ＴＧＦｂシグナル伝達、ＩＬ−１２シグナル伝達、食細胞の接着の経路、好中球の化学走性、白血球の移行、カベオラ媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介エンドサイトーシスおよび／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、［１４］〜［１７］の何れか一項に記載の方法。
［１９］  前記細胞運動に関連する遺伝子が、食細胞の接着および遊走、好中球の化学走性、白血球の移行、細胞の浸潤、細胞の接着および／または白血球溢出シグナル伝達に関連または関与する遺伝子である、［１４］〜［１８］の何れか一項に記載の方法。
［２０］  前記細胞シグナル伝達に関連する遺伝子が、細胞の接着および／または神経伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、［１４］〜［１９］の何れか一項に記載の方法。
［２１］  前記細胞の発達に関連する遺伝子が、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達、アラキドン酸代謝および／またはＴＧＦβシグナル伝達の経路に関連または関与する遺伝子である、［１４］〜［２０］の何れか一項に記載の方法。
［２２］  前記血液系に関連する遺伝子が、血小板の凝集、血小板の活性化、血液細胞の凝集、血液の凝固、内在性のプロトロンビン活性化経路および／または凝固系の経路に関連または関与する遺伝子である、［１４］〜［２１］の何れか一項に記載の方法。
［２３］  前記遺伝子が、ＴＮＦＳＦ４、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６遺伝子、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧβ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−１／１Ｒ／５／８／１３／２０／２２Ｒ、ＩＬ−９／１１／１２／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＩＦＮＡ４／８／１０／１７、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、ＴＧＦβ１型受容体、ＩＩ型ＢＭＰＲ、ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１またはそれらの組合せである、［１４］〜［２２］の何れか一項に記載の方法。
［２４］  前記遺伝子が、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／２０／２２、ＩＬ−９／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ２／３／４、ＰＡＩ−１、ＳＥＬＰ、ＩＴＦＡ８、ＩＴＧＢ１／３／５、ＣＸＣＬ５／７、ＢＭＰ６、ＩＴＧＡ２／８、ＩＴＧＢ１／３／４／５／６、ＩＴＧＢＬ１、ＭＭＰ１６／２４／２６／２８、ＡＤＡＭ１２／１８／２２、ＩＬ−５／１３／２０／２２、ＩＬ−９／１１／３６、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ／Ｂ、ＴＧβ、ＬＴＢＰ４、ＭＥＫ１／２、Ｓｍａｄ１／２／３／４／５／６／８、ＰＡＩ−１、ＣＣＬ１９、ＩＫＫｇ、ＬＴＢＰ１、アルファチューブリン、ＢＭＰ４／７、ＭＩＳ、ＴＣＦ２、ＩＬ５Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、ＩＬ２０Ｒ、ＩＴＧＢ２、ＮＫＴＲ、ＴＥＦ、ＣＬＳＴＮ２、ＬＵＣ７Ｌ２、ＦＡＢＰ７、ＴＰＴＥ、ＦＳＴＬ１、ＳＦ３Ｂ１、ＬＩＭＳ１、ＰＤＥ５Ａ、ＸＰＮＰＥＰ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡＮＸＢ２、ＳＰＡＮＸＦ１、ＫＲＴ２０、ＴＢＣ１Ｄ１、ＧＲＨＬ２、Ｃ５ｏｒｆ４、ＳＥＰＴ６、ＫＩＡＡ１１９９、ＳＳＸ２ＩＰ、ＴＰＭ１、ＣＤＣ１４Ｂ、ＵＳＰ４７、ＭＭＲＮ１、ＣＴＮＮＡＬ１、ＳＭＯＸ、ＡＬＯＸ１２、ＧＬＲＡ３、ＣＡ２、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＲＦＰＬ１、ＣＬＥＣ１Ｂ、ＧＮＧ１１、ＴＳＰＡＮ３２、ＲＧＳ１０、ＣＡＬＤ１、ＰＲＫＡＲ２Ｂ、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＬＣＡ３Ｐ、ＣＥＬＳＲ３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＴＰＭ１、ＳＥＰＴ６、ＰＲＫＧ１、ＭＡＸ、ＣＣＤＣ９３、ＡＲＭＣＸ６、ＬＯＣ６５３３５４、ＴＵＢＢ２Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＪ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＬＩＭＳ１、ＧＮＢ５、ＧＰＲＡＳＰ１、ＳＲＲＴ、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＦＢＸＯ７、ＰＰＭ１Ａ、ＧＵＣＹ１Ｂ３、ＣＴＤＳＰＬ、ＧＮＡＳ、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＴＰＭ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＤＬＧ４、ＷＤＲ４８、ＣＡＬＤ１、ＬＯＣ１５７６２７、ＧＮＢ５、ＺＮＦ４１５、ＡＳＡＰ２、ＰＳＤ３、ＧＮＡＳ、ＰＯＰＤＣ３、ＮＲＧＮ、ＡＢＬＩＭ３、ＸＹＬＴ１、ＰＴＧＩＳ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＰＤＧＦＡ、ＰＧＲＭＣ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＧＮＡＳ、ＣＬＤＮ５、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＧＲＭＣ１、ＭＹＳＴ３、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＡＬＤ１、ＦＢＸＷ７、ＤＮＭ３、ＣＤ８４、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＲＢＭ２５、ＷＡＳＦ３、ＧＲＡＰ２、ＳＰＡＲＣ、ＴＡＬ１、ＮＥＮＦ、ＸＫ、ＧＰ１ＢＡ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＡ５Ａ、ＬＹＶＥ１、ＭＡＲＣＨ６、ＮＡＴ８Ｂ、ＴＲＩＭ５８、ＲＥＴ、ＳＤＰＲ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＴＭＥＤ１０、ＡＰＢＡ２、ＭＹＬ９、ＰＯＵ１Ｆ１、Ｈ２ＢＦＳ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＦＡＭ１２Ｂ、ＶＣＬ、ＧＳＰＴ１、ＡＬＤＯＢ、ＬＯＣ１５０７７６、ＳＭＰＤ４、ＳＬＣ３７Ａ１、ＳＰＡＲＣ、ＧＮＡＳ、ＴＡＳ２Ｒ４、ＣＡＬＭ３、ＰＯＭ１２１、ＰＯＭ１２１Ｃ、ＧＲＩＫ２、ＧＲＥＭ１、ＴＮＮＣ２、ＥＰＳ１５Ｌ２、ＥＮＤＯＤ１、ＲＧＳ６、ＳＦ３Ｂ１、ＴＭＳＢ１５Ａ、ＺＢＴＢ２０、ＦＵＴ９、ＡＴＰ９Ａ、ＭＡＸ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＩ、ＢＡＴ２Ｄ１、ＡＢＬ１、ＳＮＣＡ、ＧＦＩ１Ｂ、ＣＴＳＡ、ＳＮＸ１３、ＲＰＡ１、ＦＬＮＡ、ＸＰＮＰＥＰ１、ＫＩＦ２Ａ、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＤ１１、ＵＢＥ２Ｎ、ＦＯＬＲ１、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＰＣＮＰ、ＣＥＬＳＲ３、ＡＣＳＢＧ１、ＲＮＦ１１、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＭＡＲＣＨ２、ＰＣＤＨ２４、ＳＵＰＴ５Ｈ、ＨＬＡ−Ｅ、ＥＧＦ、ＨＬＡ−Ｃ、ＦＬＮＡ、ＣＤＫ２ＡＰ１、ＬＥＰＲＯＴ、ＳＨ３ＴＣ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＭＴＭＲ１、ＴＦ、ＰＲＫＤ１、ＮＡＰ１Ｌ１、ＤＡＢ２、ＦＵＣＡ１、ＨＩＰ１、ＴＨＰＯ、ＭＡＰ１Ｂ、ＰＡＲＶＢ、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＧＪＡ４、ＰＴＧＳ１、ＧＵＣＹ１Ａ３、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＧＮＡＳ、ＬＲＢＡ、ＨＹＡＬ３、ＧＰ６、ＩＧＨＧ１、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＤＣ１４Ｂ、ＭＡＸ、ＫＤＭ２Ａ、ＣＡＬＤ１、ＧＮＡＺ、Ｃ１９ｏｒｆ２２、ＡＲＨＧＡＰ６、ＲＨＯＣ、ＲＢＸ１、ＧＰ１ＢＢ、ＳＥＰＴ５、ＰＲＤＸ６、ＰＲＢ４、ＦＬＮＡ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ、ＲＨＢＤＦ２、ＮＵＰ２０５、ＳＹＴ１、ＥＧＦＬ８、ＰＰＴ２、ＴＵＢＢ１、ＴＭＣ６、ＦＬＪ１１２９２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＰＲＵＮＥ、ＣＯＬ４Ａ３、ＺＮＦ２２１、ＩＬＦ３、ＣＡＢＰ５、ＲＰＡ１、ＡＲＦ１、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＩ、ＰＴＧＳ１、ＰＲＫＡＡ１、ＧＮＢ５、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＣＹＢ５Ｒ３、ＴＮＳ１、ＤＣＴ、ＧＭＰＲ、ＡＢＩ３ＢＰ、ＧＮＡＳ、ＳＡＳＨ１、ＡＡＫ１、ＸＰＯ６、ＣＴＳＬ２、ＱＳＥＲ１、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ、ＴＢＸ６、ＣＡＢＰ２、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＡＰＲＥ２、ＴＭＣ６、ＢＤＫＲＢ２、ＭＧＬＬ、ＨＲＡＳＬＳ、ＷＨＡＭＭＬ１、ＷＨＡＭＭＬ２、ＣＬＵ、ＳＴＣ１、Ｃ６ｏｒｆ５４、ＰＡＢＰＮ１、ＰＤＬＩＭ１、ＣＬＵ、ＰＨＦ２０、ＵＢＬ４Ａ、ＲＮＦ１１５、ＨＧＤ、ＲＡＳＧＲＰ２、ＰＮＮ、ＳＡＰＳ３、ＳＦＩ１、ＧＯＬＧＡ２、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＢＥ、ＳＧＥＦ、ＨＧＤ、ＤＵＳ１Ｌ、ＭＰＰ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＧＲＢ１４、ＭＭＤ、ＺＦＨＸ４、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＥ、ＭＰＤＺ、Ｂ２Ｍ、ＴＢＸＡ２Ｒ、ＣＴＤＳＰＬ、ＳＮＣＡ、ＣＤ９９、ＰＯＬＳ、ＭＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＳＦＲＳ８、ＮＲ５Ａ２、ＺＭＹＭ２、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＴＭＥＭ４０、ＲＮＦ４３、ＰＲＵＮＥ、ＭＳＨ６、ＰＬＣＢ４、ＰＡＲＶＢ、ＴＯＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＲＵＦＹ１、ＳＮＣＡ、Ｃ１０ｏｒｆ８１、ＰＤＧＦＡ、ＡＳＭＴ、ＨＭＧＢ１、ＣＣＤＣ９０Ａ、ＰＲＯＳ１、ｈＣＧ＿１７５７３３５、ＲＡＰ１Ｂ、ＭＴＳＳ１、ＧＮＲＨＲ、ＬＲＲＮ３、ＭＣＭ３ＡＰ、ＰＬＯＤ２、ＮＡＰ１Ｌ１、ＰＬＯＤ２、ＨＯＸＤ１３  ＣＡＳＫＩＮ２、ＭＦＡＰ５、ＰＩＴＸ２、ＳＮＣＡ、ＭＹＬＫ、ＰＢＸ１、ＰＲＤＸ６、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＬＯＣ４４０９２６、ＴＭＥＭ１５８、ＴＲＩＭ５８、ＦＳＴＬ１、ＳＮＣＡ、ＴＮＳ１、ＡＴＰ１Ｂ１、Ｃ５ｏｒｆ４、ＬＲＰ１２、ＣＴＮＮＡＬ１、ＧＥＭ、ＫＩＡＡ１４６６、ＡＬＤＨ１Ａ２、ＭＡＰ４Ｋ３、ＳＮＣＡ、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＳＤ３、ＲＩＰＫ２、ＲＡＭＰ３、ＣＡＬＤ１、ＣＹＰ２Ｅ１、ＰＳＤ３、ＰＤＬＩＭ７、ＣＯＢＬＬ１、ＦＵＴ３、ＳＭＯＸ、ＴＧＭ２、ＬＲＲＣ５０、ＣＳＴ６、ＯＲ７Ａ１７、Ｃ６ｏｒｆ１４５、ＤＬＥＵ２、ＤＬＥＵ２Ｌ、ＣＰＴ２、ＨＧＦ、ＴＮＳ１、ＳＰＲＹ１、ＰＬＯＤ２���ＣＤ８０、ＫＹＮＵ、ＢＣＡＴ１、ＮＨＬＨ１、ＡＨＣＴＦ１、ＨＯＸＡ１０、ＭＴＭＲ３、ＶＡＣ１４、ＣＬＣＦ１、ＦＧＦ５、ＴＡＬ１、ＳＡＭＤ１４、ＥＬＬ２、ＣＨＮ１、ＳＬＣ７Ａ１、ＧＲＫ５、ＰＡＲＤ３、ＶＰＳ３７Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｂ７Ｐ１、ＭＡＬＬ、ＡＬＸ４、ＳＯＸ１５、ＫＲＴ５、ＥＳＰＬ１、ＳＴＡＲＤ８、ＰＳＤ３、ＫＩＡＡ０１９５、ＭＹＯ９Ｂ、ＨＩＰ１Ｒ、ＬＯＣ１００２９４４１２、ＥＦＮＢ１、ＥＲＮ１、ＲＨＤ、ＭＦＡＰ３Ｌ、ＰＬＡ１Ａ、ＰＯＦＵＴ２、Ｃ８ｏｒｆ３９、ＣＲＹＢＢ２、ＣＹＰ４Ａ１１、ＰＶＲＬ２、ＣＬＣＮＫＢ、ＭＲＡＳ、ＮＦＩＢ、ＦＫＳＧ２、ＳＬＣ１１Ａ２、ＦＺＲ１、ＺＮＦ５５０、ＧＬＰ１Ｒ、ＳＬＣ１９Ａ１、ＲＴＮ２、ＰＡＰＯＬＡ、ＳＴＣ１、ＧＫ、ＥＸＯＳＣ６、ＲＡＰＳＮ、ＨＦＥ、ＥＨＤ２、ＲＩＯＫ３、ＵＢＥ２Ｉ、Ｃ１５ｏｒｆ２、ＤＭＤ、ＰＲＬＨ、ＭＡＰ２Ｋ２、ＴＰ６３、ＤＡＣＨ１、ＰＰＰ５Ｃ、ＳＬＣ２６Ａ１、ＮＵＤＴ７、ＫＣＮＪ１２、ＥＮＴＰＤ７、ＳＬＣ２６Ａ１、ＰＲＲＧ３、ＲＧＳ６、ＺＢＥＤ２、ＦＩＣＤ、ＡＲＨＧＡＰ１、ＡＲＨＧＤＩＡ、ＳＤＨＢ、ＡＭＨＲ２、ＡＢＣＡ４、ＴＣＦ２０、ＢＧＮ、ＣＡＳＰ７、ＬＰＡＲ４、ＧＮＡ１２、ＣＹＰ２Ｗ１、ＲＡＸ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ＬＯＣ１００２９２０４６、ＬＯＣ１００２９４１５６、ＰＸＮ、ＥＳＲ２、ＭＹＬ１０、ＥＦＳ、ＴＦＦ３、ＳＲＰＫ１、ＬＯＣ４４１６０１、ＢＩＲＣ５、ＣＣＴ８Ｌ２、ＰＰＡＰ２Ｂ、ＣＭＡ１、ＡＰＯＡ２、ＫＤＥＬＲ２、ＡＳＣＬ３、ＲＵＮＸ１、ＢＵＢ１、ＳＬＣ６Ａ８、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＬＯＣ４４０５６３、ＬＯＣ６４９３３０、ＲＩＢＣ２、ＣＬＩＣ４、ＲＡＢ１７、ＳＣＭＬ２、ＳＰＩＮＬＷ１、ＡＮＫ１、ＥＤＡ２Ｒ、ＨＴＲ４、ＣＤＣ４２ＥＰ４、ＫＡＮＫ２、ＡＮＫ１、ＳＹＮ１、ＤＵＸ３、ＤＵＸ４、ＦＲＧ２Ｃ、ＨＰＸ−２、ＬＯＣ１００１３４４０９、ＬＯＣ６５２１１９、ＬＯＣ６５３５４３、ＬＯＣ６５３５４４、ＬＯＣ６５３５４５、ＬＯＣ７２８４１０、ＰＫＮＯＸ２、ＭＬＬＴ４、ＡＰＯＡ２、ＰＥＮＫ、ＧＮＡＴ１、ＦＵＲＩＮ、ＳＥＭＡ６Ａ、ＥＧＦＬ６、ＨＲＨ１、ＴＳＰＡＮ１、ＤＢＣ１、ＴＲＰＣ７、ＧＰＲ５２、ＨＡＭＰ、ＰＲＳＳ２、ＧＰＲ１０７、ＦＬＪ１１２９２、ＦＬＪ２０１８４、Ｂ４ＧＡＬＴ１、ＮＫＸ３−１、ＡＳＩＰ、ＥＦＣＡＢ６、ＧＰＲ２０、ＣＡ５Ａ、ＰＬＫ４、ＴＡＡＲ５、ＳＲＰＸ２、ＣＮＴＤ２、ＡＺＧＰ１、ＴＩＭＰ３、ＲＧＳ６、ＡＤＡＲＢ１、ＤＹＮＣ１Ｉ１、Ｃ１０ｏｒｆ１０、ＰＤＩＡ２、ＰＩＴＸ３、ＨＯＸＣ１３、ＬＰＡＲ３、ＣＴＲＣ、ＣＴＳＬ２、ＭＵＣ８、ＡＱＰ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ１０、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ８、ＵＧＴ１Ａ９、ＫＣＮＱ２、ＣＹＰ２Ａ１３、ＺＮＦ１５５、ＫＩＡＡ０８９２、ＡＴＰ２Ａ２、ＦＧＦ５、ＦＧＦ１８、ＦＵＴ２、ＳＨＲＯＯＭ２、ＰＲＳＳ３、ＣＲＥＢ３Ｌ１、ＭＧＡＴ２、ＰＬＣＥ１、ＭＬＸＩＰＬ、ＯＲ１０Ｈ３、ＡＢＣＢ１１、ＣＤ８４、ＡＲＨＧＥＦ４、ＯＲＣ１Ｌ、ＰＣＩＦ１、ＣＤ１７７、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＩＦＴ１２２、Ｃ１１ｏｒｆ２０、ＤＵＳＰ１３、Ｃ６ｏｒｆ２０８、ＰＬＡ２Ｇ５、Ｐ���ＡＭＥＦ１、ＰＲＡＭＥＦ２、ＣＹＰ４Ｆ８、ＫＣＮＡ１、ＭＦＡＰ４、ＳＬＣ４Ａ３、ＩＬ１ＲＡＰＬ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＺＣＣＨＣ１４、ＰＯＬＲ３Ｇ、Ｃ１６ｏｒｆ６８、ＦＬＪ１４１００、ＳＭＣＨＤ１、ＡＳＣＬ１、ＦＯＸＡ２、ＳＬＣ２３Ａ２、ＫＬＫ１３、ＭＴＳＳ１Ｌ、ＤＮＭＴ３Ｌ、ＲＲＥＢ１、ＤＮＭＢＰ、ＰＫＬＲ、Ｃ１ｏｒｆ１０６、ＣＣＤＣ１３４、ＭＴＳＳ１、ＣＣＤＣ４０、ＨＯＸＢ１、ＳＣＮＮ１Ｂ、ＳＥＭＡ４Ｇ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＭＡＧＥＬ２、ＰＬＳＣＲ２、ＣＨＤ２、ＰＬＣＤ１、Ｃ１ｏｒｆ１１６、ＣＨＲＮＡ２、ＭＢＰ、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＹＦ６、ＰＩ１５、ＬＯＣ４４０８９５、ＳＢＦ１、ＭＡＳＴ１、ＧＬＴ８Ｄ２、ＥＲＢＢ３、ＬＯＨ３ＣＲ２Ａ、ＡＭＨ、ＨＲ、ＲＤＨ８、ＰＡＷＲ、ＤＲＤ３、ＣＣＴ８、ＰＲＥＬＰ、ＳＰＯＣＫ３、ＥＰＳ８Ｌ３、ＮＸＮ、ＳＥＭＡ４Ｇ、Ｐ２ＲＹ１、ＡＶＬ９、ＴＥＫ、ＭＯＧＡＴ２、ＫＬＫ７、ＭＴ１Ｅ、ＭＴ１Ｈ、ＭＴ１Ｍ、ＣＬＤＮ１８、ＲＨＢＤＦ２、ＳＩＸ１、ＩＮＰＰ５Ａ、ＫＣＮＭＢ３、ＭＡＰ２Ｋ５、ＧＰＤ１、ＬＰＯ、ＬＯＣ７２９１４３、ＭＰＲＩＰ、ＷＮＴ７Ａ、ＲＡＲＧ、ＣＤＨ７、ＭＢＮＬ２、ＲＡＳＧＲＰ２、ＲＢＭＹ２ＦＰ、ＭＡＳＰ１、ＣＡＳＲ、ＥＧＲ４、ＡＰＯＣ２、ＨＥＣＷ１、ＨＯＸＢ３、ＩＲＦ５、ＮＮＭＴ、ＡＯＣ２、ＥＳＲＲＧ、ＬＰＩＮ１、ＡＣＯＴ１１、ＣＣＤＣ３３、ＭＢＤ２、ＺＮＦ３２３、ＮＴＲＫ２、ＴＭＥＭ１５１Ｂ、ＧＰＬＤ１、ＬＥＮＥＰ、ＨＮＦ１Ｂ、ＮＸＰＨ３、ＡＬＤＨ１Ａ３、ＰＨＦ２０Ｌ１、ＣＫＭ、ＰＡＲＤ６Ｂ、ＣＲＹＧＢ、ＨＡＢ１、ＬＡＲＧＥ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＭＰＬ、ＣＨＩＴ１、ＭＥＴＴＬ１０、ＤＵＳ４Ｌ、ＰＮＬＩＰＲＰ１、ＥＬＬ、ＳＴ８ＳＩＡ５、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＭＣ４Ｒ、ＲＴＤＲ１、ＨＤＡＣ６、ＫＣＮＪ１３、ＣＰＳＦ１、ＳＰＡＮＸＣ、ＣＮＯＴ４、ＬＡＭＡ２、ＳＬＣ１Ａ６、ＡＢＣＡ２、ＫＬＫ１１、ＧＦＲＡ３、ＣＹＰ３Ａ４、ＳＬＣ１Ａ３、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＰＢＢ２、ＶＰＳ４５、ＧＨＲＨＲ、ＨＯＸＤ４、ＰＲＰＨ、ＡＤＣＹ２、ＬＥＦＴＹ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＣＰ４、Ｃ８Ｂ、ＲＡＮＢＰ３、ＰＤＥ６Ｈ、ＴＲＩＭ１５、ＶＧＬＬ１、ＴＲＩＭ３、ＣＲＫＬ、ＡＤＨ７、ＰＳＧ３、ＧＰＲ１５３、ＭＦＡＰ２、ＦＧＦ１３、ＮＡＰＡ、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＭＣＭ１０、ＴＬＥ４、ＩＴＰＲ３、ＣＣＤＣ８７、Ｃ９ｏｒｆ７、ＡＣＴＣ１
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ＬＣＯ１Ａ２、ＥＴＶ１、ＭＡＧＥＡ１２、ＰＬＡ２Ｇ６、ＡＤＲＡ１Ａ、ＳＹＴ５、ＧＰＲ１６１、ＳＥＭＡ３Ｆ、ＣＹＰ３Ａ４３、ＨＯＭＥＲ２、ＫＣＮＪ５、ＰＰＬ、ＣＯＬ１７Ａ１、ＣＳＨＬ１、Ｃ９ｏｒｆ１１６、ＰＡＲＫ２、ＵＧＴ２Ｂ１５、ＣＤＫ６、ＦＡＭ１７４Ｂ、ＣＥＬＡ２Ａ、ＣＥＬＡ２Ｂ、ＳＰＤＥＦ、ＥＰＢ４１、ＧＡＢ１、ＳＭＲ３Ａ、ＰＤＥ６Ｇ、ＣＯＬ５Ａ１、ＡＢＣＡ６、ＤＭＤ、ＣＹＬＣ２、ＣＩＤＥＡ、ＲＡＧ２、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＮ、ＦＭＯ６Ｐ、ＭＡＯＡ、ＡＮＫＲＤ５３、ＨＡＰＬＮ１、ＭＴ１Ｍ、ＥＨＤ２、ＧＡＤ２、ＣＲＩＳＰ２、ＣＳＮ２、ＳＵＬＴ１Ｃ２、ＰＣＤＨＧＡ３、ＳＳＸ３、ＦＧＦＲ２、ＧＰＲ１６１、ＡＴＮ１、ＣＨＤ５、Ａ４ＧＡＬＴ、ＭＹＢＰＨ、ＣＳＨＬ１、ＮＣＡＰＨ２、ＣＡＰＮ９、ＣＮＧＢ１、ＢＣＡＭ、ＤＲＤ５、ＮＲ５Ａ２、ＴＥＦ、ＥＬＡＶＬ２、ＤＧＫＢ、ＨＴＲ７Ｐ、ＲＨＡＧ、ＧＨ２、ＣＯＬ４Ａ６、ＢＭＰ７、ＳＯＳＴＤＣ１、ＳＯＸ１４、ＴＡＳ２Ｒ９、ＬＰＨＮ２、ＭＡＰ１Ａ、ＯＳＧＩＮ２、ＳＬＣ１０Ａ２、ＦＡＭ１３Ｃ、ＥＭＸ１、ＦＬＪ４０３３０、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＤＨ１６、ＳＰＲＲ１Ａ、ＬＯＸ、ＣＡＬＣＢ、ＧＡＢＢＲ２、ＣＰＢ２、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＣＣＤＣ８１、ＲＵＮＸ１、ＣＰＡ１、ＣＬＣＮＫＡ、ＣＬＣＮＫＢ、ＦＨＬ５、ＴＨＳＤ７Ａ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＳＰＡＧ１１Ｂ、ＣＡＰ２、ＰＯＤＮＬ１、ＳＳＸ４、ＳＳＸ４Ｂ、Ｇ６ＰＣ、ＲＰＥ６５、ＴＭＥＭ２２２、ＫＤＲ、ＣＨＰ２、ＧＰＲ６４、ＴＰＭ２、ＴＣＥＢ３Ｂ、Ｅ２Ｆ５、ＩＬ５ＲＡ、ＡＯＣ３、ＡＢＣＦ３、ＣＰＮ２、ＡＣＥ、ＮＲＰ２、ＩＮＰＰ５Ｊ、ＳＭＡＤ９、ＦＡＭ１５５Ａ、ＧＡＲＴ、ＰＩＲ、ＺＮＦ４６７、ＩＴＳＮ２、ＮＲ１Ｄ１、ＴＨＲＡ、ＲＰ１１−３５Ｎ６．１、ＬＡＭＢ１、ＥＰＨＢ３、ＰＬＡ２Ｒ１、ＲＡＰＧＥＦ４、ＤＮＡＪＣ８、ＡＲＳＪ、ＴＲＩＭ４９、ＧＣ、ＣＤＨ２、ＡＴＸＮ３Ｌ、ＢＴＦ３Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＦＡＭ１８６Ａ、ＰＴＰＲＦ、ＴＲＰＣ４、ＴＣＬ６、ＣＹＰ４Ａ２２、ＦＵＴ６、ＭＵＣ１、ＤＫＦＺＰ４３４Ｂ２０１６、ＬＯＣ６４３３１３、ＬＤＨＡ、ＬＯＣ１００１３１６１３、ＴＲＩＭ３、ＭＬＬＴ１０、ＤＺＩＰ１、ＡＮＫＲＤ３４Ｃ、ＢＵＢ１、ＣＳＰＧ５、ＦＢＬＮ１、ＧＡＤ２、ＣＬＤＮ１、ＣＨＲＮＡ３、ＳＣＮ１１Ａ、ＴＥＸ１１、ＩＬ２０ＲＡ、ＡＫＡＰ５、ＫＢＴＢＤ１０、ＭＳＴＮ、ＴＬＬ２、ＮＡＣＡＤ、ＵＮＣ９３Ａ、ＰＴＧＥＲ１、ＯＬＡＨ、ＮＨＬＨ２、ＳＥＲＰＩＮＡ６、ＫＲＴ１７、ＫＣＮＭＡ１、ＰＲＫＣＡ、ＳＴＳ、ＬＡＭＡ１、ＧＰＲ８８、ＡＣＴＮ２、ＴＲＥＨ、ＡＫＡＰ４、ＤＫＫ４、ＰＲＩＣＫＬＥ３、ＩＲＳ４、ＴＲＰＶ４、ＰＣＤＨ１１Ｙ、ＡＰＢＢ２、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＤＲＤ２、ＭＴＭＲ７、ＺＮＦ４７１、ＴＦ、ＮＲＩＰ２、ＳＴ６ＧＡＬＮＡＣ５、ＣＯＭＴ、ＰＡＨ、ＬＲＲＣ１９、ＰＲＫＡＲ１Ｂ、ＨＰＲ、ＰＲＤＭ５、ＮＣＲＮＡ００１２０、ＬＯＣ７９９９９、ＩＴＳＮ２、ＣＡＣＮＢ２、ＧＰＲ９８、ＰＲＥＸ２、ＦＡＭ１８２Ｂ、ＬＡＭＡ４、ＡＲＶＣＦ、ＨＡＳ２、ＹＯＤ１、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＣＯＬ４Ａ１、ＲＢＭ１２Ｂ、ＧＳＴＡ３、ＦＡＭ６６Ｄ、ＯＲ１０Ｈ２、ＰＴＨＬＨ、ＺＮＦ６７４、ＫＲＴ１９、ＡＣＣＮ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＬＯＣ１００２８８４４２、ＬＯＣ１００２８９１６９、ＬＯＣ７２８８８８、ＬＯＣ７２９６０２、ＮＰＩＰＬ２、ＮＰＩＰＬ３、ＰＤＸＤＣ２、ＳＬＣ３７Ａ１、ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１、ＡＢＩ３ＢＰ、ＨＲ４４、ＺＮＦ３２４Ｂ、ＺＮＦ５８４、ＨＯＸＤ１３、ＡＤＨ６、ＩＦＮＡ８、ＭＹＯＺ２、ＮＦＡＴＣ４、ＡＤＡＭＴＳ７、ＦＯＸＬ１、ＧＰＲ１７、ＳＬＣ１８Ａ３、ＭＹＨ６、ＢＯＫ、ＦＧＡ、ＴＥＡＤ４、ＧＲＭ１、ＥＤＮＲＡ、Ｃ８ｏｒｆ７９、ＭＥＴＴＬ７Ａ、ＦＯＬＨ１、ＲＡＤ５４Ｌ、ＳＯＸ１１、ＣＮＯＴ３、ＮＴＳ、ＭＡＰＫ１２、ＤＯＣＫ６、ＤＮＡＪＣ６、ＨＳ３ＳＴ３Ａ１、ＬＯＣ７２８３９５、ＴＳＰＹ１、ＴＳＰＹ３、ＰＴＨ、ＬＡＭＢ４、ＡＬＤＯＢ、ＦＬＧ、ＭＬＡＮＡ、ＵＢＥ２Ｄ４、ＬＯＣ１００２８７４８３、ＫＲＴ２０、ＰＯＵ１Ｆ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＣＬＴＡ、ＭＥＣＯＭ、Ｃ８ｏｒｆ７１、ＳＵＬＴ２Ａ１、Ｃ６ｏｒｆ１０、ＳＬＣ２７Ａ６、ＰＲＫＤ１、ＳＹＮＰＯ２Ｌ、ＴＨＰＯ、ＧＡＢＲＲ１、ＣＦＴＲ、ＰＰＰ２Ｒ３Ａ、ＤＣＢＬＤ２、ＡＮＰ３２Ａ、ＡＮＰ３２Ｃ、ＡＮＰ３２Ｄ、ＬＯＣ７２３９７２、ＸＹＬＴ１、ＳＴＡＢ１、ＳＴＡＢ１、ＳＡＳＨ１、ＰＩＤ１、ＦＵＣＡ１、ＳＡＳＨ１、ＬＲＲＮ３、ＬＲＲＮ３またはそれらの組合せである、［１４］〜［２２］の何れか一項に記載の方法。
［２５］  ラキニモドが経口投与される、［１４］〜［２４］の何れか一項に記載の方法。
［２６］  ラキニモドが毎日投与される、［１４］〜［２５］の何れか一項に記載の方法。
［２７］  ラキニモドが、０．６ｍｇ／日未満、０．１〜４０．０ｍｇ／日、０．１〜２．５ｍｇ／日、０．２５〜２．０ｍｇ／日、０．５〜１．２ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日または２．０ｍｇ／日の用量で投与される、［１４］〜［２６］の何れか一項に記載の方法。
［２８］  前記対象がラキニモドに対して未処置である、［１４］〜［２７］の何れか一項に記載の方法。
［２９］  前記対象がラキニモドを以前に投与されたことがある、［１４］〜［２７］の何れか一項に記載の方法。
［３０］  前記対象がラキニモド以外の多発性硬化症薬を以前に投与されたことがある、［１４］〜［２７］の何れか一項に記載の方法。
［３１］  前記バイオマーカーの発現を評価する工程が、前記対象の遺伝子発現の正規化を含む、［１４］〜［３０］の何れか一項に記載の方法。
［３２］  前記バイオマーカーの発現を評価する工程が、参照値に対して前記対象の発現レベルを比較することを含む、［１４］〜［３１］の何れか一項に記載の方法。
［３３］  前記参照値が、ラキニモド不応答体集団での前記バイオマーカーの発現レベルに基づく、［３２］に記載の方法。
［３４］  前記参照値が、健康対照集団での前記バイオマーカーの発現レベルに基づく、［３２］に記載の方法。
［３５］  前記バイオマーカーの発現が参照値よりも高い場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、［３２］〜［３４］の何れか一項に記載の方法。
［３６］  前記バイオマーカーの発現レベルが参照値よりも低い場合は、前記対象はラキニモド応答体と特定される、［３２］〜［３４］の何れか一項に記載の方法。
［３７］  前記バイオマーカーの発現が前記対象の血液で評価される、［１］〜［３６］の何れか一項に記載の方法。
［３８］  前記バイオマーカーの発現が前記対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で評価される、［３７］に記載の方法。
［３９］  前記バイオマーカーの発現がラキニモド処置の前に評価される、［１４］〜［３８］の何れか一項に記載の方法。
［４０］  前記バイオマーカーの発現がラキニモド処置の開始後に評価される、［１４］〜［３８］の何れか一項に記載の方法。
［４１］  前記バイオマーカーの発現がラキニモド処置の開始から１カ月、６カ月、１２カ月または２４カ月後に評価される、［４０］に記載の方法。
［４２］  前記対象がラキニモド応答体と特定される場合は、前記対象は単独療法としてラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をその後投与される、［１４］〜［４１］の何れか一項に記載の方法。
［４３］  前記対象がラキニモド応答体と特定される場合は、前記対象はラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を別の多発性硬化症薬と併用してその後投与される、［１４］〜［４１］の何れか一項に記載の方法。
［４４］  前記対象がラキニモド非応答体と特定される場合は、前記対象はラキニモドではない多発性硬化症薬をその後投与される、［１４］〜［４３］の何れか一項に記載の方法。
［４５］  前記対象がヒト患者である、［１］〜［４４］の何れか一項に記載の方法。
［４６］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象がラキニモド応答体と特定されている、ラキニモド。
［４７］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象がラキニモド応答体と特定されている、医薬組成物。
［４８］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモド。
［４９］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象においてバイオマーカーの発現は上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物。
［５０］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するためのラキニモドであって、前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、ラキニモド。
［５１］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象の処置で使用するための量のラキニモドを含む医薬組成物であって、前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、医薬組成物。
［５２］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈するラキニモド応答体と特定された対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって、
ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、および
ｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器
を含むパッケージ。
［５３］  多発性硬化症に冒されているかまたは臨床的に孤立した症候群を呈する対象に調剤するための、または調剤で使用するための治療パッケージであって、
ａ）各単位用量が所定量のラキニモドを含む、１つ以上の単位用量、および
ｂ）そのための完成した医薬容器であって、１つ以上の前記単位用量を含有し、前記対象の処置での前記パッケージの使用を指示する表示をさらに含有するかまたは含む容器
を含み、
前記対象においてバイオマーカーの発現は抑制または上方制御され、前記バイオマーカーは、炎症性応答に関連する遺伝子、細胞運動に関連する遺伝子、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子、細胞の発達に関連する遺伝子、血液系に関連する遺伝子またはそれらの組合せである、パッケージ。
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