(57)【要約】  本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性を阻害する新規なピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン化合物、それらの製造のためのプロセス、それらを含有する組成物、およびアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病を例とするＬｐ‐ＰＬＡ２の活性と関連する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2016505053.tif 000271
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１‐３アルキルであり、
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、またはＨであり、
Ｒａは、ＨまたはＤであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり、
Ｒ５は、ハロ、Ｈ、ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され、
ここで、Ｒ８は、Ｃ１‐３アルキル、Ｃ４‐６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群より選択され、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ハロまたはＣＦ３から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてよく、ならびに
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＦである）。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ＲａがＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ３がＦである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ４がＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ５がＦまたはＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｏ−Ｒ８であり、ここでＲ８は、ＦもしくはＣＦ３から独立して選択される１もしくは２の置換基によって置換されたピリミジニルまたはピリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５が−Ｏ−Ｒ８であり、ここでＲ８は、ＦもしくはＣＦ３から独立して選択される１もしくは２の置換基によって置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
実施例１〜１５３のうちのいずれか一つの化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その遊離塩基形態、遊離酸形態、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
必要とする対象において神経変性疾患を治療するための方法であって、対象に治療上有効な量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
必要とする対象においてアテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、対象に治療上有効な量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
対象がヒトである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１７】
請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
療法に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本出願は、中国国家知識産権局にて２０１３年１月２５日に出願されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７０９７７号の優先権を主張するものであり、引用することにより全内容が本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
本発明は、新規なピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用である中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＬｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患または病状の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
背景技術
これまで血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ‐ＡＨ）として知られてきたリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）は、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ‐ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と共に移行し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を迅速に開裂する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ‐ＰＬＡ２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ‐２エステルを加水分解し、脂質メディエーター、リゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏＰＣ）、および酸化非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じる。ｌｙｓｏＰＣおよびＮＥＦＡは、炎症応答を誘発することが観察されている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)参照）。
【０００４】
数多くのＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用がこれまでに報告されてきた（例えば、公開特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、およびＷＯ０８／０４８８６６参照）。開示される用途としては、内皮機能不全が関与するまたはそれを伴う疾患、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と合わせて脂質酸化が関与する疾患（例：リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成を伴う）、および活性化単球、マクロファージ、もしくはリンパ球が関与する、または単球、マクロファージ、もしくはリンパ球の関与の増加を伴う疾患の治療が挙げられる。疾患または病状の例としては、アテローム性動脈硬化症（例：末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血および再灌流後、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、統合失調症などの種々の精神神経障害、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が挙げられる。
【０００５】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用はまた、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０５／００３１１８（およびそのカナダファミリー特許ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３およびＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ならびにＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１にも報告されている。
【０００６】
その他の研究者により、Ｌｐ‐ＰＬＡ２およびその阻害剤に関連する効果の研究が行われてきた。例えば、研究データから、ＬｙｓｏＰＣが動脈硬化プラークの発生を促進し、それが、最終的には壊死性コアの形成を引き起こし得ることが示されている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。加えて、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の動脈硬化プラーク構成に対する効果が、急速進行性冠状動脈アテローム性硬化症の糖尿病性および高コレステロール血症性ブタモデルで実証された（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)参照）。これらの研究結果から、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症の治療に用いられ得るとするさらなる証拠が得られた。
【０００７】
さらなる研究から、高いＬｐ‐ＰＬＡ２活性が、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高リスクと関連することが見出された（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。ＡＤ患者では、酸化ＬＤＬのレベルがより高いことも観察されている（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008)、Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010)、Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。さらに、研究データより、ＡＤ患者には神経炎症が存在すること、およびＡＤ患者では、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインが上方制御されていることが示されている（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002)、Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。研究により、ＬｙｓｏＰＣの機能は、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘発する炎症誘発性因子であることが示されている（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。従って、この最近の研究からも、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤を用いて、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害し、ｌｙｓｏＰＣ産生を低下させることにより、ＡＤを治療することが可能であるとするさらなる証拠が提供されている。
【０００８】
加えて、糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルに対するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の処理により、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門破綻および脳アミロイドβタンパク質（Ａβ）負荷が低減されることが実証された（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６参照）。この出願公開には、血液脳関門破綻に関連する疾患の治療のためのＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤のいくつかの使用が記載されており、例えばアルツハイマー病および血管性認知症を含む。
【０００９】
さらに、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含むすべての神経変性疾患に共通する特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照)。上記で考察したように、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、炎症を低減することができるものであり、例えば、ｌｙｓｏＰＣ産生を抑制することによって複数のサイトカイン放出を低減する（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を阻害することは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む神経変性疾患のための治療法としての可能性を有する。
【００１０】
炎症効果に加えて、ＬｙｓｏＰＣは、白血球活性化、アポトーシスの誘発、および内皮機能不全の媒介と関連付けられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤を用いて、血管炎症のサイクルの継続および活性酸素種（ＲＯＳ）産生の増加を引き起こし得るものであるｌｙｓｏＰＣの産生を低減することにより、糖尿病に関連する組織損傷を治療することが可能であると考えられる。Ｌｐ‐ＰＬＡ２の炎症性の役割、および局所的な炎症プロセスと糖尿病性網膜症との間の関連性に照らして、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を、糖尿病性眼疾患の治療に用いることが可能であるとする仮説が立てられる。
【００１１】
緑内障および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜神経変性疾患である。研究により、ＴＮＦ‐アルファシグナル伝達を含む炎症が、緑内障およびＡＭＤの病理発生において重要な役割を果たしている可能性が示唆された（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011)、Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。従って、炎症性サイトカインの放出を遮断するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の機能を考慮すると（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、緑内障およびＡＭＤの両方に対しての治療的適用の可能性を提供することが可能であると考えられる。
【発明の概要】
【００１２】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される病理学的応答の数を考慮して、その活性を阻害する化合物を製造する試みが行われてきた。本技術分野において、そのような化合物が数多く開示されてきたが、様々な病状の治療に用いることができるＬｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤は、依然として継続的に求められている。
【００１３】
第一の側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１】
2016505053.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１‐３アルキルであり、
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、またはＨであり、
Ｒａは、ＨまたはＤであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり、
Ｒ５は、ハロ、Ｈ、ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され、
ここで、Ｒ８は、Ｃ１‐３アルキル、Ｃ４‐６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ハロまたはＣＦ３から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてよく、ならびに
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＦである）。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
本発明はまた、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法にも関し、その方法は、それを必要とする対象に、本明細書で述べる本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与の増加、リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と連動した脂質酸化、または内皮機能不全と関連するものであってもよい。
【００１６】
本発明はまた、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性を阻害することによって疾患を治療または予防する方法も提供する。代表的な疾患としては、これらに限定されないが、神経変性疾患（例：アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨障害（例：骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム（代謝症候群）、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性眼障害（例：黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ぶどう膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、ならびに多発性硬化症が挙げられる。
【００１７】
この方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。本発明は、疾患のいずれの特定のステージ（例：初期または進行期）にも限定されることを意図するものではない。
【００１８】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療または予防する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
【００１９】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
【００２０】
本発明はまた、対象の脳内におけるβアミロイド（「Ａβ」とも称される）の蓄積を低減する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、βアミロイドは、Ａβ‐４２である。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、眼疾患を治療または予防するための方法も提供する。特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を治療する方法を提供し、その方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症を例とする糖尿病性眼疾患と関連する。１つの実施形態では、黄斑浮腫は、後部ぶどう膜炎と関連する。
【００２２】
本発明はまた、本明細書で述べる疾患を治療または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【００２３】
本発明はまた、本明細書に記載の治療または予防に使用するための本発明の化合物も提供する。
【発明の具体的説明】
【００２４】
本発明の実施形態および添付の請求項の記載中に用いられる場合、単数の形態「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」は、文脈からそれ以外であることが明らかに示されない限りにおいて、複数の形態も含むことを意図している。また、本明細書で用いられる場合、「および／または」とは、関連して列挙された項目の１つ以上の考え得るすべての組み合わせを包含することを意味する。さらに、「含む（comprise）」および／または「含んでいる（comprising）」の用語は、本明細書中にて用いられる場合、記載の特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を指定するが、１つ以上のその他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／もしくはこれらの群の存在または追加を排除するものではないと理解される。
【００２５】
全体として、本明細書で用いられる命名法、ならびに本明細書で述べる有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、本技術分野にて公知であり、一般的に用いられているものである。特にそれ以外として定義されていない限りにおいて、本明細書で用いられる技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を概して有する。本明細書で用いられる用語に対して複数の定義が存在するような場合は、特に断りのない限りにおいて、当該節での定義が優先する。
【００２６】
本明細書で参照される特許、特許出願、および刊行物は、引用することによりその全内容が本明細書の開示の一部とされる。専門用語に相反が存在する場合、本明細書が優先する。
【００２７】
Ａ．定義
本明細書で用いられる場合、「疾患」の用語は、身体の状態または器官のうちのいくつかの状態の何らかの変化であって、その機能の働きを中断もしくは撹乱する変化、および／または不快感、機能障害、窮迫、もしくはさらには死亡などの症状を、罹患した人、もしくは人と接触した人に引き起こす変化を意味する。疾患はまた、不調（distemper）、慢性的病的状態（ailing）、軽い病的状態（ailment）、疾病（malady）、障害(disorder)、病気（sickness）、病気（illness）、病訴（complain）、相互素因（interdisposition）、および／または詐病（affectation）も含み得る。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「神経変性疾患」の用語は、神経組織および／または神経組織機能の漸進的で進行性の喪失を特徴とする種々の分類の中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経学的疾患の分類であり、ここで、神経学的疾患は、漸進的で進行性の神経組織の喪失および／または神経学的機能の変化、通常は、漸進的で進行性の神経組織の喪失の結果としての神経学的機能の低下を特徴とする。特定の実施形態では、本明細書で述べる神経変性疾患としては、透過性の（permeable）血液脳関門を例とする血液脳関門欠陥が存在する神経変性疾患が挙げられる。血液脳関門欠陥が存在する神経変性疾患の例としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症などが挙げられる。
【００２９】
「血管性認知症」の用語は、「多発梗塞性認知症(multi-infarct dementia)」とも称され、すべてが脳内の血管性病変をもたらす種々の機構によって引き起こされる症候群の一群を意味する。血管性認知症の主たるサブタイプは、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、戦略的部位の単発梗塞（strategic single infarct）に起因する血管性認知症、（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回が患部となる）、出血性病変に起因する血管性認知症、小血管疾患（例えば、小窩性病変に起因する血管性認知症およびビンスワンガー病を含む）、ならびに混合型認知症である。
【００３０】
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」の語句は、本明細書にて互換的に用いられ、それは、脳組織を通って伸びる血管中に存在して、血液と脳組織との間で交換されるものを厳密に限定し、密接に制御する透過性の関門を意味するために用いられる。血液脳関門の成分としては、すべての血管の最内側層を形成する内皮細胞、ＢＢＢの構造的相互関係（structural correlate）である隣接内皮細胞間の密着結合（タイトジャンクション）、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外側表面のほとんどすべてを被覆する隣接する星状細胞の伸長した足突起が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「代謝性骨疾患」の語句は、骨組織の漸進的で進行性の喪失を特徴とする骨疾患および障害の様々な組み合わせを意味する。本明細書で述べる代謝性骨疾患は、拡散低下した骨密度および／または減少した骨強度の病状が存在する代謝性骨疾患である。そのような疾患は、組織学的所見を特徴とする。代表的な代謝性骨疾患としては、これらに限定されないが、ミネラルおよび骨基質の低下を特徴とする骨粗鬆症、ならびにミネラルは低下するが骨基質は無傷であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
【００３２】
「骨減少性疾患」または「骨減少症」の用語は、本明細書にて互換的に用いられ、石灰化および／または骨密度が低下した病状を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察されるすべての骨格系を意味するために用いられる記述用語である。骨減少症はまた、不適切な類骨（osteiod）合成に起因する骨量の低下も意味する。
【００３３】
「骨粗鬆症」の用語は、ミネラルおよび／もしくは骨基質が減少した、ならびに／または骨量が低下した状態を意味する。
【００３４】
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは、１から３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖であっても、または分岐鎖であってもよい。ある実施形態では、分岐鎖アルキル基は、１、２、または３つの分岐鎖を有していてよい。代表的なアルキルとしては、これらに限定されないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ‐プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ‐ブチル、イソブチル、およびｔ‐ブチル）が挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。ある実施形態では、シクロアルキルは、４から６個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００３７】
「置換されていてもよい」は、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルなどの基が無置換であってよく、またはその基が定められる１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、ある基に関して「置換」とは、その基内の構成原子（例：炭素原子）に結合した１つ以上の水素原子が、定められた置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。「置換」の用語は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が、安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などによる変換を自発的に起こさず、ならびに反応混合物からの単離に耐えるように充分に強固である化合物）をもたらすこと、という暗黙の規定を含むことは理解されたい。ある基が１つ以上の置換基を含有してよいと記述される場合、その基内の（必要に応じて）１つ以上の構成原子が置換されていてよい。加えて、基内の単一の構成原子は、そのような置換が原子の許容される原子価に従うものである限りにおいて、２つ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的な置換基としては、これらに限定されないが、ハロ（例：Ｃｌ、Ｆ）、ハロアルキル（例：ＣＦ３）が挙げられる。適切な置換基は、各々の置換されたまたは置換されていてよい基に対して、本明細書にて定められる。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、疾患に関しての「治療する(treat)」、「治療している(treating)」、または「治療(treatment)」とは、（１）疾患、もしくは疾患の生物学的徴候の１つ以上の寛解、（２）（ａ）疾患に繋がる、もしくはその原因となる生物学的カスケードの１つ以上の部分への、または（ｂ）疾患の生物学的徴候の１つ以上への干渉、（３）疾患に関連する症状もしくは影響の１つ以上の軽減、（４）疾患、もしくは疾患の生物学的徴候の１つ以上の進行の遅延、ならびに／または（５）疾患、もしくは疾患の生物学的徴候が重症化する可能性の低減を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「予防する(prevent)」、「予防している(preventing)」、または「予防(prevention)」とは、疾患、もしくはその生物学的徴候の発症の可能性を低減するために、または発症を遅延するために薬物を予防的に投与することを意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「対象」とは、哺乳動物対象（例：イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特に、男性および女性の対象の両方を含むヒトの対象を意味し、新生児、乳幼児、小児、青年、成年、および老年の対象を含み、さらに、白人、黒人、アジア人、アメリカンインディアン、およびヒスパニックを含むがこれらに限定されない種々の人種および民族を含む。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、目的の化合物の所望される生物学的活性を保持し、所望されない毒性の影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程にてｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてよく、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって製造されてもよい。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「治療上有効な量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患の治療または予防をもたらすが、重篤な副作用を回避するには充分に低い（妥当なリスク対効果比にて）、確かな医学的判断の範囲内のいかなる量をも意味する。化合物の治療上有効な量は、選択された特定の化合物（例：化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）、選択された投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の年齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療の継続期間、併用療法の性質、所望される治療効果などの因子によって変動するが、しかしながら、当業者であれば慣行的に決定することができる。
【００４４】
Ｂ．化合物
本発明は、第一の側面において、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
2016505053.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１‐３アルキルであり、
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、またはＨであり、
Ｒａは、ＨまたはＤであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり、
Ｒ５は、ハロ、Ｈ、ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ８からなる群より選択され、
ここで、Ｒ８は、Ｃ１‐３アルキル、Ｃ４‐６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群より選択され、ここで、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ハロまたはＣＦ３から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてよく、ならびに
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＦである）。
【００４５】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。１つの実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣＨ３である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＣＨ３またはＣ２Ｈ５である式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ３がＨである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。１つの実施形態では、本発明は、Ｒ３がＦである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらに、１つの実施形態では、本発明は、Ｒ３がＣＮである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００４８】
１つの実施形態では、本発明は、ＲａがＨである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物に関する。
【００４９】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ４がＨである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。１つの実施形態では、本発明は、Ｒ４がＦである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらに、１つの実施形態では、本発明は、Ｒ４がＣＮである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５０】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、Ｆ、またはＣＮから選択される式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一方がＦである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨもしくはＦである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、１つの実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｒ８であり、Ｒ８がＦもしくはＣＦ３から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｒ８であり、Ｒ８がシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。１つの実施形態では、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−Ｒ８であり、Ｒ８がＦもしくはＣＦ３から独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されたピリミジニルもしくはピリジニルである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５２】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ６がＨである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。１つの実施形態では、本発明は、Ｒ６がＦである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５３】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ７がＨである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。１つの実施形態では、本発明は、Ｒ７がＦである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５４】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ１がＨもしくはＣＨ３であり、Ｒ２がＣＨ３もしくはＣ２Ｈ５であり、Ｒ３およびＲ４が独立してＦもしくはＨであり、Ｒ５がＦもしくはＨであり、ならびにＲ６およびＲ７が各々独立してＨもしくはＦである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５５】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方がＦであり、Ｒ５が−Ｏ−フェニルであり、ここでフェニルは１以上のＦで置換されており、ならびにＲ６およびＲ７がＨである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５６】
１つの実施形態では、本発明は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方がＦであり、Ｒ５が−Ｏ−Ｒ８であり、ここでＲ８は１つの置換基ＣＦ３で置換されたピリミジニルもしくはピリジニルであり、ならびにＲ６およびＲ７がＨである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１から１５３のいずれか１つの化合物、その遊離塩基の形態、遊離酸の形態、または塩（例：薬学的に許容可能な塩）である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物、その塩（例：薬学的に許容可能な塩）は、立体異性体の形態で存在してよい（例：１つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体、その塩（例：薬学的に許容可能な塩）を、１つ以上の不斉中心が反転されたその異性体との混合物としても含む。同様に、式（Ｉ）の化合物、その塩（例：薬学的に許容可能な塩）は、その式で示された以外の互変異性体の形態で存在してよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物、その塩（例：薬学的に許容可能な塩）、ならびに完全にまたは部分的に平衡化されたそれらのいずれの混合物も含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体、その塩（例：薬学的に許容可能な塩）、ならびに１つ以上の不斉中心が反転されたその異性体との混合物も含む。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。異なる異性体の形態は、従来の方法によって互いに分離もしくは分割されてよく、または、任意のいずれの異性体も、従来の合成方法によって、または立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られてよい。
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態、それらの塩（例：薬学的に許容可能な塩）も含む。炭素原子と結合した利用可能である各々の水素原子は、独立して、重水素原子に置き換えられてよい。当業者にとって、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態、その塩（例：薬学的に許容可能な塩）を合成する方法は公知である。式（Ｉ）の化合物の重水素化形態、その塩（例：薬学的に許容可能な塩）の製造には、市販の重水素化出発物質が用いられてよく、またはそれらは、重水素化試薬（例：重水素化リチウムアルミニウム）を利用する従来の技術を用いて合成されてもよい。
【００６０】
本明細書で述べる化合物の遊離塩基または遊離酸の形態に加えて、化合物の塩の形態も本発明の範囲内である。本明細書で述べる化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程にてｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてよく、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって製造されてもよい。適切な医薬塩に関するレビューについては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977、P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217、およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照されたい。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酸性官能基を含有してよく、それは、塩を形成するのに充分な酸性である。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属カチオンの炭酸塩および炭酸水素塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機一級、二級、および三級アミンが挙げられる。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、塩基性基を含有してよく、従って、適切な酸で処理することにより、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。適切な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。このような塩は、結晶性であっても、またはアモルファスであってもよい。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ‐アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ‐アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）、およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩が挙げられる。ある実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、Ｌ‐酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシレート）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ‐乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ‐カンファー‐１０‐スルホン酸塩が挙げられる。これらの塩のいくつかは、溶媒和物を形成し、いくつかは、結晶性である。
【００６３】
本明細書で述べる化合物、それらの塩（例：薬学的に許容可能な塩）、その重水素化形態、溶媒和物、または水和物は、１つ以上の多形体として存在してよい。従って、さらなる側面では、本発明は、本明細書で定める化合物の多形、それらの塩（例：薬学的に許容可能な塩）、または本明細書で述べる化合物の溶媒和物または水和物の多形、もしくはその塩（例：薬学的に許容可能な塩）を提供する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩（薬学的に許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であってよい。結晶性形態である式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の場合、当業者であれば、結晶化の過程で結晶格子中に溶媒分子が取り込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることは理解される。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒が関与してよく、またはそれらは、結晶格子中に取り込まれる溶媒として水が関与してもよい。水が結晶格子中に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、通常、「水和物」と称される。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物、ならびに不定量の取り込まれた（１もしくは複数の）溶媒を含有する組成物を含み、例えば、水和物は、化学量論的水和物、および不定量の水を含有する組成物を含む。
【００６５】
本発明はまた、同位体標識化合物および塩も含み、それらは、１個以上の原子が、天然で最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実以外、式（Ｉ）の化合物またはその塩と同一である。式（Ｉ）の化合物またはその塩に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体であり、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、および１８Ｆなどである。そのような同位体標識された式（Ｉ）の化合物またはその塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に有用である。ＰＥＴは、脳の画像診断に有用である。同位体標識された式（Ｉ）の化合物およびその塩は、一般的に、以下に開示する手順を行うことによって製造することができ、非同位体標識試薬を容易に入手可能である同位体標識試薬に置き換えることによる。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、同位体標識されていない。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、「発明の（１もしくは複数の）化合物」または「本発明の（１もしくは複数の）化合物」の用語は、いかなる形態であってもよい本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を意味し、すなわち、いかなる塩もしくは非塩の形態（例：遊離酸もしくは塩基形態として、またはその塩、例えば、薬学的に許容可能な塩として）、重水素化形態、およびそのいずれかの物理的形態（例：非固体形態（例：液体もしくは半固体形態）、および固体形態（例：アモルファスもしくは結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例：一、二、および半水和物）を含む溶媒和物形態）であっても、ならびに種々の形態の混合物であってもよい。
【００６７】
従って、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、例えばその薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的な化合物としては、記載される具体的な化合物が挙げられる。
【００６８】
Ｃ．化合物の合成
本明細書で述べる化合物の製造に利用されるプロセスは、所望の化合物によって異なる。特定の置換基の選択、および特定の置換基の種々の考え得る位置などの因子はすべて、本発明の特定の化合物の製造の際に従うべき経路において役割を担っている。これらの因子は、当業者によって容易に認識される。
【００６９】
一般的に、本発明の化合物は、本技術分野で公知の標準的な技術により、およびそれに類似する公知のプロセスにより製造することができる。本発明の化合物の製造のための一般的な方法を以下に示す。以下の一般的実験スキームで述べる出発物質および試薬はすべて市販のものである。
【００７０】
当業者であれば、本明細書で述べる置換基が、本明細書で述べる合成方法と適合しない場合、置換基を、反応条件に対して安定である適切な保護基で保護することができることは理解される。保護基は、反応経路の適切な時点で除去して、所望される中間体または目的の化合物を得ることができる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いることによる種々の置換基の保護および脱保護のための方法は、当業者に公知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出され得る。いくつかの例では、置換基は、用いられる反応条件下にて反応性であるように特に選択されてよい。このような状況下において、この反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的の化合物における所望される置換基である別の置換基へと変換する。
【００７１】
【化３】
2016505053.tif 000004
【００７２】
一般的実験スキーム１は、化合物６のための代表的合成を提供する。工程（ｉ）は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基を用い、室温などの適切な温度下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中でアミン１を２，４，６‐トリクロロピリミジンと反応させることによって行われてよく、化合物３を得る。工程（ｉｉ）は、ＭｓＣｌなどの適切な試薬およびＴＥＡなどの適切な塩基を用い、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度にて行われてよく、化合物４を得る。工程（ｉｉｉ）は、１，４‐ジオキサンおよび水などの適切な溶媒下、７０℃などの適切な温度にて、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基で化合物４を加水分解することによって行われてよく、二環式化合物５を得る。工程（ｉｖ）は、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中、０℃などの適切な温度で、化合物５を適切な出発物質と反応させることによって行われてよく、化合物６が得られ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂは、式（Ｉ）で定める通りである。
【００７３】
温度はすべて摂氏度で報告される。他のすべての略語は、the ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載の通りである。
【００７４】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含有する水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ‐Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ‐１．８ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ‐３．５ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【００７５】
質量分析自動分取精製（ＭＤＡＰ）条件：
１）酸性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
２）塩基性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含有する水
【００７６】
略語および情報源
下記の略語および情報源を本明細書にて以下で用いる：
ＩＳＣＯシステム  ‐  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html）
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ  ‐  室温、
ＡＣＮ  ‐  アセトニトリル、
ＡｃＣｌ  ‐  塩化酢酸
Ａｑ．  ‐  水性
（ＢＯＣ）２Ｏ  ‐  ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート
ＣＶ  ‐  カラム容積
ＤＡＢＣＯ  ‐  １，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ  ‐  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ  ‐  １，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン
ＤＣＭ  ‐  ジクロロメタン、
ＤＩＡＤ  ‐  ジイソプロピルアゾジホルメート
ＤＩＰＥＡ  ‐  Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ‐  Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、
ＤＭＡＰ  ‐  ４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ‐  １，２‐ジメトキシエタン、
ＤＭＦ  ‐  ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ  ‐  ジメチルスルホキシド
ＥＡ  ‐  酢酸エチル、
ＥＤＣ  ‐  １‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＦＣ  ‐  フラッシュクロマトグラフィ
ＨＡＴＵ  ‐  ２‐（１Ｈ‐７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
ＮＢＳ  ‐  Ｎ‐ブロモスクシンアミド、
ＮＩＳ  ‐  Ｎ‐ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ  ‐  Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン、
ＴＥＡ  ‐  トリエチルアミン、
ＴＦＡ  ‐  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ‐  テトラヒドロフラン、
ＰＥ  ‐  石油エーテル、
ＤＩＢＡＬ‐Ｈ  ‐  水素化ジイソブチルアルミニウム、
９‐ＢＢＮ  ‐  ９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、
【実施例】
【００７７】
以下の合成プロセスおよび実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用についての手引きを当業者に提供することを意図している。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行ってよいことは理解される。
【００７８】
Ｄ１
Ｎ‐（４‐ブロモブタン‐２‐イル）‐２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐アミン
【化４】
2016505053.tif 000005
【００７９】
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の４‐ブロモブタン‐２‐アミン（２４．７０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６７．９ｍＬ，４８７ｍｍｏｌ）の混合物へ、２，４，６‐トリクロロピリミジン（２９．８ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を、濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。ＩＳＣＯ（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、表題の化合物を得た（３．６ｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９９  ［Ｍ＋１］＋、１．１１分（保持時間）
【００８０】
Ｄ２
８‐クロロ‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化５】
2016505053.tif 000006
【００８１】
１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のＮ‐（４‐ブロモブタン‐２‐イル）‐２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐アミン（３．５ｇ，１１．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２．４２７ｇ，１７．５６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、表題の化合物（２．１ｇ）を粗生成物として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２００  ［Ｍ＋１］＋、０．３７分（保持時間）
【００８２】
Ｄ３
ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレート
【化６】
2016505053.tif 000007
【００８３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の８‐クロロ‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（２５３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（３０．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、続いてジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート（１．０９ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ  ２０：１（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過して、表題の化合物（２７５ｍｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３００  ［Ｍ＋１］＋、１．０２分（保持時間）
【００８４】
Ｄ４
３‐（メチルアミノ）ブタン‐１‐オール
【化７】
2016505053.tif 000008
【００８５】
エタノール（１００ｍＬ）中の４‐ヒドロキシブタン‐２‐オン（５ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタナミン（８．６５ｍＬ，６９．５ｍｍｏｌ，エタンール中３３％）およびＰｄ／Ｃ（３．０８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１０％）を添加し、水素ガス下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題の化合物（５．８ｇ）を粗生成物として得た。
【００８６】
Ｄ５
３‐（（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）ブタン‐１‐オール
【化８】
2016505053.tif 000009
【００８７】
表題の化合物を、３‐（メチルアミノ）ブタン‐１‐オールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５０  ［Ｍ＋１］＋、２．４９分（保持時間）
【００８８】
Ｄ６
４‐クロロ‐６‐（（４‐ヒドロキシブタン‐２‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐オール
【化９】
2016505053.tif 000010
【００８９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中の３‐（（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）（メチル）アミノ）ブタン‐１‐オール（１．３ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（０．４９８ｇ，２０．７９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．３１９ｍＬ，１０．３９ｍｍｏｌ，３３％水溶液）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、亜硫酸ナトリウム溶液で急冷し、濃縮した。ＩＳＣＯで精製して、表題の化合物（６００ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３２  ［Ｍ＋１］＋、１．４０分（保持時間）
【００９０】
Ｄ７
８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１０】
2016505053.tif 000011
【００９１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の４‐クロロ‐６‐（（４‐ヒドロキシブタン‐２‐イル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２‐オール（６００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８３ｍＬ，７．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０．２０２ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、表題の化合物を粗生成物として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１４  ［Ｍ＋１］＋、１．６６分（保持時間）
【００９２】
Ｄ８
（Ｒ）‐３‐ホルムアミドブタン酸
【化１１】
2016505053.tif 000012
【００９３】
８０％ギ酸１１５ｍＬ中の（Ｒ）‐３‐アミノブタン酸（１０．８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、７０ｍＬの無水酢酸を０℃で滴下し、１０分間撹拌し、続いて室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、水（７０ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残渣を水から再結晶して、表題の化合物（１３．６ｇ）を得た。
【００９４】
Ｄ９
（Ｒ）‐３‐（メチルアミノ）ブタン‐１‐オール
【化１２】
2016505053.tif 000013
【００９５】
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１５．０５ｇ，３９７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）‐３‐ホルムアミドブタン酸（１３ｇ，９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で３０分間撹拌し、室温で３時間撹拌し、続いて９時間還流した。この混合物を０℃に冷却し、２５ｍＬの１５％  ＮａＯＨをゆっくり添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ）
【００９６】
Ｄ１０
（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３】
2016505053.tif 000014
【００９７】
表題の化合物を、３‐（メチルアミノ）ブタン‐１‐オールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ２に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１４  ［Ｍ＋１］＋、０．７２分（保持時間）
【００９８】
Ｄ１１
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）カルバメート
【化１４】
2016505053.tif 000015
【００９９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中の（Ｒ）‐２‐アミノプロパン‐１‐オール（１５ｇ，２００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０．６ｇ，５９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート（８７ｇ，３９９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で一晩撹拌した。有機相を、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物（２０．３ｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １２１  ［Ｍ＋１］＋、１．０１分（保持時間）
【０１００】
Ｄ１２
（Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル４‐メチルベンゼンスルホネート
【化１５】
2016505053.tif 000016
【０１０１】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）カルバメート（１９．０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２．９ｇ，３２５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（１．３２５ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化４‐メチルベンゼン‐１‐スルホニル（３１．０ｇ，１６３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯで精製して、表題の化合物（２１．５ｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０  ［Ｍ＋１］＋、０．８１分（保持時間）
【０１０２】
Ｄ１３
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（１‐シアノプロパン‐２‐イル）カルバメート
【化１６】
2016505053.tif 000017
【０１０３】
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中の（Ｒ）‐２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル４‐メチルベンゼンスルホネート（２１．５ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化ナトリウム（cyanosodium）（４．８０ｇ，９８ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯで精製して、表題の化合物（４．０ｇ）を黄色固体として得た。
【０１０４】
Ｄ１４
（Ｒ）‐メチル３‐アミノブタノエート
【化１７】
2016505053.tif 000018
【０１０５】
濃ＨＣｌ中の（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（１‐シアノプロパン‐２‐イル）カルバメート（２．６ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱して還流させ、濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、室温でＳＯＣｌ２（３．０９ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、９０℃で一晩撹拌し、濃縮して、表題の化合物（１．４ｇ）を粗生成物として得た。
【０１０６】
Ｄ１５
（Ｒ）‐３‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート
【化１８】
2016505053.tif 000019
【０１０７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中の（Ｒ）‐メチル３‐アミノブタノエート（１．３ｇ，１１．１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．６４ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（０．１３６ｇ，１．１１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート（３．６３ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、２５℃で一晩撹拌した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、表題の化合物（３．０ｇ）を得た。
【０１０８】
Ｄ１６
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐ヒドロキシブタン‐２‐イル）カルバメート
【化１９】
2016505053.tif 000020
【０１０９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の（Ｒ）‐３‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（３．０ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（０．７２８ｇ，１９．１９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、０℃まで加温し、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）および１５％  ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）を添加することで急冷し、室温で１時間撹拌し、セライトを通してろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物（１．３ｇ）を得た。
【０１１０】
Ｄ１７
３‐（エチルアミノ）プロパン‐１‐オール
【化２０】
2016505053.tif 000021
【０１１１】
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐ヒドロキシブタン‐２‐イル）カルバメート（１．３ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（３０ｍＬ，ＭｅＯＨ中４Ｍ）を添加し、２５℃で一晩撹拌し、濃縮して、表題の化合物（０．５ｇ）を得た。
【０１１２】
Ｄ１８
（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレート
【化２１】
2016505053.tif 000022
【０１１３】
表題の化合物を、３‐（エチルアミノ）プロパン‐１‐オールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ３に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９  ［Ｍ＋１］＋、０．７４分（保持時間）
【０１１４】
Ｄ１９
（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２２】
2016505053.tif 000023
【０１１５】
表題の化合物を、（Ｓ）‐３‐（メチルアミノ）ブタン‐１‐オールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ２に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１４  ［Ｍ＋１］＋、１．５８分（保持時間）
【０１１６】
Ｄ２０
（Ｓ）‐メチル３‐アミノブタノエート
【化２３】
2016505053.tif 000024
【０１１７】
メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）‐３‐アミノブタン酸（６ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、０℃で撹拌しながら、ＳＯＣｌ２（１３．８４ｇ，１１６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。次に、この反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、濃縮して、表題の化合物（６．６ｇ）を粗生成物として得た。
【０１１８】
Ｄ２１
（Ｓ）‐３‐アミノブタン‐１‐オール
【化２４】
2016505053.tif 000025
【０１１９】
表題の化合物を、（Ｓ）‐メチル３‐アミノブタノエートから出発して、Ｄ１７に記載の手順に類似の手順によって製造した。
【０１２０】
Ｄ２２
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレート
【化２５】
2016505053.tif 000026
【０１２１】
表題の化合物を、（Ｓ）‐３‐アミノブタン‐１‐オールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ３に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３００  ［Ｍ＋１］＋、１．０６分（保持時間）
【０１２２】
Ｄ２３
（Ｓ）‐メチル３‐アセタミドブタノエート
【化２６】
2016505053.tif 000027
【０１２３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の（Ｓ）‐メチル３‐アミノブタノエート塩酸塩（５．５ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５．０１ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、０℃にて塩化アセチル（４．２２ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、水（２ｍＬ）を添加することで急冷し、次に有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物（４．０ｇ）を黄色オイルとして得た。
【０１２４】
Ｄ２４
（Ｓ）‐３‐（エチルアミノ）ブタン‐１‐オール
【化２７】
2016505053.tif 000028
【０１２５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の（Ｓ）‐メチル３‐アセタミドブタノエート（３．８ｇ，２３．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（２．７２ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃にて少しずつ添加し、９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、冷却し、水（２．７ｍＬ）、続いて１５％  ＮａＯＨ水溶液（２．７ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加することで急冷した。次に、この混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を黄色オイルとして得た。
【０１２６】
Ｄ２５
（Ｓ）‐８‐クロロ‐１‐エチル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２８】
2016505053.tif 000029
【０１２７】
表題の化合物を、（Ｓ）‐３‐（エチルアミノ）ブタン‐１‐オールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ２に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８  ［Ｍ＋１］＋、０．９７分（保持時間）
【０１２８】
Ｄ２６
エチル３‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐３‐メチルブタノエート
【化２９】
2016505053.tif 000030
【０１２９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合溶媒中のエチル３‐アミノ‐３‐メチルブタノエート塩酸塩（１０ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．０６ｍＬ，６０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１５．２２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。次に、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４６  ［Ｍ＋１］＋、３．２０分（保持時間）
【０１３０】
Ｄ２７
３‐メチル‐３‐（メチルアミノ）ブタン‐１‐オール
【化３０】
2016505053.tif 000031
【０１３１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル３‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐３‐メチルブタノエート（１３．５ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４溶液（２．０Ｍ，８３ｍＬ）を０℃で滴下した。次に、この反応混合物を、一晩還流し、室温に冷却し、水（４．５ｍＬ）の添加によって急冷し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（６．４５ｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １１８  ［Ｍ＋１］＋、０．３５分（保持時間）
【０１３２】
Ｄ２８
８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化３１】
2016505053.tif 000032
【０１３３】
表題の化合物を、３‐メチル‐３‐（メチルアミノ）ブタン‐１‐オールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｄ２に記載の手順に類似の手順によって製造した。
【０１３４】
Ｄ２９
（Ｒ）‐８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化３２】
2016505053.tif 000033
【０１３５】
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の２‐ヨードプロパン（２２９９ｍｇ，１３．５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）‐８‐クロロ‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（０．９５７ｍＬ，４．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３８ｍｇ，９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１２０℃で２時間撹拌し、冷却した。ＩＳＣＯで精製して、表題の化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋１］＋、０．６５分（保持時間）
【０１３６】
Ｄ３０
３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化３３】
2016505053.tif 000034
【０１３７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４‐ジフルオロベンズアルデヒド（３．４９ｇ，２４．５３ｍｍｏｌ）および６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐オール（４ｇ，２４．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３．７３ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、濃縮して、表題の化合物（６．９ｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０１３８】
Ｄ３１
（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノール
【化３４】
2016505053.tif 000035
【０１３９】
メタノール（１００ｍＬ）中の３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６．９ｇ，２４．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１．０９８ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、アセトンで急冷し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、表題の化合物（６ｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８  ［Ｍ＋１］＋、１．０分（保持時間）
【０１４０】
Ｄ３２
５‐ホルミル‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３５】
2016505053.tif 000036
【０１４１】
表題の化合物を、４‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９２  ［Ｍ＋１］＋、０．９９分（保持時間）
【０１４２】
Ｄ３３
５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３６】
2016505053.tif 000037
【０１４３】
表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４  ［Ｍ＋１］＋、１．１１分（保持時間）
【０１４４】
Ｄ３４
４‐（３，４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロ‐ベンズアルデヒド
【化３７】
2016505053.tif 000038
【０１４５】
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロフェノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ＋１］＋、１．２４分（保持時間）
【０１４６】
Ｄ３５
（４‐（３，４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【化３８】
2016505053.tif 000039
【０１４７】
表題の化合物を、４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７  ［Ｍ−１７］＋、１．０１分（保持時間）
【０１４８】
Ｄ３６
ジジュウテロ（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノール
【化３９】
2016505053.tif 000040
【０１４９】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３，４，５‐トリフルオロ安息香酸（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＬｉＡｌＤ４（１１９ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。得られた混合物を、急冷し、濃縮した。ＦＣで精製して、表題の化合物（４００ｍｇ）を透明オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４７  ［Ｍ−１７］＋、２．８１分（保持時間）
【０１５０】
Ｄ３７
ジジュウテロ（２，４‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化４０】
2016505053.tif 000041
【０１５１】
表題の化合物を、２，３‐ジフルオロ安息香酸から出発して、Ｄ３６に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １２９  ［Ｍ−１７］＋、１．２９分（保持時間）
【０１５２】
Ｄ３８
ジジュウテロ（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノール
【化４１】
2016505053.tif 000042
【０１５３】
表題の化合物を、２，４，５‐トリフルオロ安息香酸から出発して、Ｄ３６に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４７  ［Ｍ−１７］＋、２．１５分（保持時間）
【０１５４】
Ｄ３９
３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化４２】
2016505053.tif 000043
【０１５５】
表題の化合物を、３‐フルオロフェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ＋１］＋、１．１５分（保持時間）
【０１５６】
Ｄ４０
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化４３】
2016505053.tif 000044
【０１５７】
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７  ［Ｍ−１７］＋、１．０６分（保持時間）
【０１５８】
Ｄ４１
２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化４４】
2016505053.tif 000045
【０１５９】
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐クロロフェノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７６  ［Ｍ＋１］＋、１．１２分（保持時間）
【０１６０】
Ｄ４２
【化４５】
2016505053.tif 000046
【０１６１】
表題の化合物を、２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８  ［Ｍ＋１］＋、１．０５分（保持時間）
【０１６２】
Ｄ４３
３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化４６】
2016505053.tif 000047
【０１６３】
表題の化合物を、６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐オールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋１］＋、０．８０分（保持時間）
【０１６４】
Ｄ４４
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化４７】
2016505053.tif 000048
【０１６５】
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０６  ［Ｍ＋１］＋、０．７６分（保持時間）
【０１６６】
Ｄ４５
４‐（シクロペンチルオキシ）‐３‐フルオロベンゾエート
【化４８】
2016505053.tif 000049
【０１６７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中のメチル３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンゾエート（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（１．６０ｍＬ，１７．６３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．６２ｇ，１７．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＤＩＡＤ（２．８６ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＦＣで精製して、表題の化合物（７００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：７．８２〜７．６８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９０〜４．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１６８】
Ｄ４６
４‐（シクロペンチルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【化４９】
2016505053.tif 000050
【０１６９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中のメチル４‐（シクロペンチルオキシ）‐３‐フルオロベンゾエート（７００ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＬｉＡｌＨ４（１１２ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、水（０．２４ｍＬ）、０．１２ｍＬの３０％  ＮａＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ）の添加によって急冷し、室温で１０分間撹拌し、次に２ｇのＭｇＳＯ４を添加し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（５００ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９３  ［Ｍ−１７］＋、１．１２分（保持時間）
【０１７０】
Ｄ４７
４‐（イソプロピルオキシ）‐３‐フルオロベンゾエート
【化５０】
2016505053.tif 000051
【０１７１】
表題の化合物を、メチル３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンゾエートおよびイソプロパノールから出発して、Ｄ４５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１３  ［Ｍ＋１］＋、１．２２分（保持時間）
【０１７２】
Ｄ４８
４‐（イソプロピルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【化５１】
2016505053.tif 000052
【０１７３】
表題の化合物を、４‐（イソプロピルオキシ）‐３‐フルオロベンゾエートから出発して、Ｄ４６に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６７  ［Ｍ−１７］＋、１．１６分（保持時間）
【０１７４】
Ｄ４９
４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【化５２】
2016505053.tif 000053
【０１７５】
表題の化合物を、４‐クロロ‐３‐フルオロフェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７  ［Ｍ＋１］＋、１．３１分（保持時間）
【０１７６】
Ｄ５０
（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化５３】
2016505053.tif 000054
【０１７７】
表題の化合物を、４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ−１７］＋、１．１９分（保持時間）
【０１７８】
Ｄ５１
４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【化５４】
2016505053.tif 000055
【０１７９】
表題の化合物を、３‐クロロフェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９  ［Ｍ＋１］＋、１．２０分（保持時間）
【０１８０】
Ｄ５２
（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化５５】
2016505053.tif 000056
【０１８１】
表題の化合物を、４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ−１７］＋、１．２６分（保持時間）
【０１８２】
Ｄ５３
３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化５６】
2016505053.tif 000057
【０１８３】
表題の化合物を、３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０３  ［Ｍ＋１］＋、１．２８分（保持時間）
【０１８４】
Ｄ５４
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化５７】
2016505053.tif 000058
【０１８５】
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４３‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．０３（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）
【０１８６】
Ｄ５５
５‐ブロモ‐２‐（シクロペンチルオキシ）‐１，３‐ジフルオロベンゼン
【化５８】
2016505053.tif 000059
【０１８７】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェノール（５ｇ，２３．９２ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（６．５１ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１８．８３ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＤＩＡＤ（１１．６３ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＦＣで精製して、表題の化合物（４．５５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：７．０７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．８４〜４．７９（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７９〜１．５７（ｍ，４Ｈ）
【０１８８】
Ｄ５６
メチル４‐（シクロペンチルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンゾエート
【化５９】
2016505053.tif 000060
【０１８９】
１Ｌのオートクレーブへ、５‐ブロモ‐２‐（シクロペンチルオキシ）‐１，３‐ジフルオロベンゼン（４．５５ｇ，１６．４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６．６４ｍＬ，１６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．８７ｍＬ，４９．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、排気し、Ａｒで３回フラッシングし、ＣＯを１．２ＭＰａまで注入し、９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＦＣで精製して、表題の化合物（３００ｍｇ）を無色オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７  ［Ｍ＋１］＋、１．４０分（保持時間）
【０１９０】
Ｄ５７
（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化６０】
2016505053.tif 000061
【０１９１】
表題の化合物を、メチル４‐（シクロペンチルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンゾエートから出発して、Ｄ４６に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１  ［Ｍ−１７］＋、１．１８分（保持時間）
【０１９２】
Ｄ５８
４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【化６１】
2016505053.tif 000062
【０１９３】
表題の化合物を、‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンゾエートおよびシクロヘキサノールから出発して、Ｄ４６に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２５  ［Ｍ＋１］＋、１．１８分（保持時間）
【０１９４】
Ｄ５９
２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【化６２】
2016505053.tif 000063
【０１９５】
表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐フルオロフェノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７６  ［Ｍ＋１］＋、３．３１分（保持時間）
【０１９６】
Ｄ６０
２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化６３】
2016505053.tif 000064
【０１９７】
表題の化合物を、２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８  ［Ｍ＋１］＋、３．０２分（保持時間）
【０１９８】
Ｄ６１
５‐ブロモ‐２‐（シクロヘキシルオキシ）‐１，３‐ジフルオロベンゼン
【化６４】
2016505053.tif 000065
【０１９９】
表題の化合物を、４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェノールおよびシクロヘキサノールから出発して、Ｄ５５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ），２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０２００】
Ｄ６２
２‐（シクロヘキシルオキシ）‐１，３‐ジフルオロ‐５‐ビニルベンゼン
【化６５】
2016505053.tif 000066
【０２０１】
１，４‐ジオキサン（１５ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐（シクロヘキシルオキシ）‐１，３‐ジフルオロベンゼン（１ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）および２，４，６‐トリビニル‐１，３，５，２，４，６‐トリオキサトリボリナン（０．５５５ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（３．７５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．７２８ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３９７ｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて添加した。この反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃にて１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＦＣで精製して、表題の化合物（５６０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２．７Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１８〜４．０９（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０２０２】
Ｄ６３
４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【化６６】
2016505053.tif 000067
【０２０３】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の２‐（シクロヘキシルオキシ）‐１，３‐ジフルオロ‐５‐ビニルベンゼン（５６０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液を、Ｏ３で５分間バブリングし、−７８℃で１０分間撹拌した。次に、この反応混合物を、Ｎ２でバブリングし、ジメチルスルファン（９ｇ，１４５ｍｍｏｌ）で急冷し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（３８０ｍｇ）を無色ガムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４４〜４．３６（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０２０４】
Ｄ６４
（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化６７】
2016505053.tif 000068
【０２０５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド（３８０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＬｉＡｌＨ４（６０．０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、水（０．２ｍＬ）、０．１ｍＬの３０％  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）の添加によって急冷し、室温で１０分間撹拌し、次に５ｇのＭｇＳＯ４を添加し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（３５０ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．９０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１６〜４．０８（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３６〜１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０２０６】
Ｄ６５
（３，５‐ジフルオロ‐４‐イソプロポキシフェニル）メタノール
【化６８】
2016505053.tif 000069
【０２０７】
表題の化合物を、４‐ブロモ‐２，６‐ジフルオロフェノールおよびプロパン‐２‐オールから出発して、Ｄ６４に記載の手順に類似の手順によって製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４６〜４．３８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０２０８】
Ｄ６６
４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化６９】
2016505053.tif 000070
【０２０９】
表題の化合物を、４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび４‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５  ［Ｍ＋１］＋、０．８０分（保持時間）
【０２１０】
Ｄ６７
（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化７０】
2016505053.tif 000071
【０２１１】
表題の化合物を、４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９  ［Ｍ−１７］＋、１．２０分（保持時間）
【０２１２】
Ｄ６８
３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化７１】
2016505053.tif 000072
【０２１３】
表題の化合物を、２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐オールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６  ［Ｍ＋１］＋、１．１７分（保持時間）
【０２１４】
Ｄ６９
（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化７２】
2016505053.tif 000073
【０２１５】
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８  ［Ｍ−１７］＋、１．１０分（保持時間）
【０２１６】
Ｄ７０
４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【化７３】
2016505053.tif 000074
【０２１７】
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロフェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ＋１］＋、１．２８分（保持時間）
【０２１８】
Ｄ７１
（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化７４】
2016505053.tif 000075
【０２１９】
表題の化合物を、４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５５  ［Ｍ−１７］＋、０．７８分（保持時間）
【０２２０】
Ｄ７２
３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化７５】
2016505053.tif 000076
【０２２１】
表題の化合物を、３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５  ［Ｍ＋１］＋、１．３１分（保持時間）
【０２２２】
Ｄ７３
（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化７６】
2016505053.tif 000077
【０２２３】
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９  ［Ｍ−１７］＋、０．８０分（保持時間）
【０２２４】
Ｄ７４
２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【化７７】
2016505053.tif 000078
【０２２５】
表題の化合物を、３‐フルオロフェノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋１］＋、０．７４分（保持時間）
【０２２６】
Ｄ７５
２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化７８】
2016505053.tif 000079
【０２２７】
表題の化合物を、２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４  ［Ｍ＋１］＋、０．７０分（保持時間）
【０２２８】
Ｄ７６
３‐フルオロ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化７９】
2016505053.tif 000080
【０２２９】
表題の化合物を、４‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５  ［Ｍ＋１］＋、１．２６分（保持時間）
【０２３０】
Ｄ７７
（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化８０】
2016505053.tif 000081
【０２３１】
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７  ［Ｍ＋１］＋、１．１８分（保持時間）
【０２３２】
Ｄ７８
３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化８１】
2016505053.tif 000082
【０２３３】
表題の化合物を、４‐フルオロフェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ＋１］＋、１．１９分（保持時間）
【０２３４】
Ｄ７９
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化８２】
2016505053.tif 000083
【０２３５】
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７  ［Ｍ−１７］＋、１．０６分（保持時間）
【０２３６】
Ｄ８０
４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【化８３】
2016505053.tif 000084
【０２３７】
表題の化合物を、４‐クロロフェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９  ［Ｍ＋１］＋、１．３１分（保持時間）
【０２３８】
Ｄ８１
（４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化８４】
2016505053.tif 000085
【０２３９】
表題の化合物を、４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ−１７］＋、１．２２分（保持時間）
【０２４０】
Ｄ８２
３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化８５】
2016505053.tif 000086
【０２４１】
表題の化合物を、２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐オールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０５  ［Ｍ＋１］＋、０．７８分（保持時間）
【０２４２】
Ｄ８３
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化８６】
2016505053.tif 000087
【０２４３】
表題の化合物を、４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７  ［Ｍ＋１］＋、０．７８分（保持時間）
【０２４４】
Ｄ８４
５‐ホルミル‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化８７】
2016505053.tif 000088
【０２４５】
表題の化合物を、３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９２  ［Ｍ＋１］＋、１．２４分（保持時間）
【０２４６】
Ｄ８５
５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化８８】
2016505053.tif 000089
【０２４７】
表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７６  ［Ｍ−１７］＋、１．１８分（保持時間）
【０２４８】
Ｄ８６
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【化８９】
2016505053.tif 000090
【０２４９】
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロフェノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０  ［Ｍ＋１］＋、１．１８分（保持時間）
【０２５０】
Ｄ８７
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化９０】
2016505053.tif 000091
【０２５１】
表題の化合物を、２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６２  ［Ｍ＋１］＋、１．１１分（保持時間）
【０２５２】
Ｄ８８
４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化９１】
2016505053.tif 000092
【０２５３】
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５  ［Ｍ＋１］＋、１．３１分（保持時間）
【０２５４】
Ｄ８９
（４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化９２】
2016505053.tif 000093
【０２５５】
表題の化合物を、４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９  ［Ｍ−１７］＋、１．２５分（保持時間）
【０２５６】
Ｄ９０
４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【化９３】
2016505053.tif 000094
【０２５７】
表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐フルオロフェノールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７  ［Ｍ＋１］＋、１．３２分（保持時間）
【０２５８】
Ｄ９１
（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化９４】
2016505053.tif 000095
【０２５９】
表題の化合物を、４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ−１７］＋、０．８１分（保持時間）
【０２６０】
Ｄ９２
３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化９５】
2016505053.tif 000096
【０２６１】
表題の化合物を、２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐オールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７  ［Ｍ＋１］＋、１．１６分（保持時間）
【０２６２】
Ｄ９３
（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化９６】
2016505053.tif 000097
【０２６３】
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０２６４】
Ｄ９４
５‐ホルミル‐２‐［（６‐（トリフルオロメチル）３‐ピリジニル）オキシ］ベンゾニトリル
【化９７】
2016505053.tif 000098
【０２６５】
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３  ［Ｍ＋１］＋、２．９７分（保持時間）
【０２６６】
Ｄ９５
５‐ヒドロキシメチル‐２‐［（６‐（トリフルオロメチル）３‐ピリジニル）オキシ］ベンゾニトリル
【化９８】
2016505053.tif 000099
【０２６７】
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９５  ［Ｍ＋１］＋、２．６８分（保持時間）
【０２６８】
Ｄ９６
２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【化９９】
2016505053.tif 000100
【０２６９】
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１０  ［Ｍ＋１］＋、１．２２分（保持時間）
【０２７０】
Ｄ９７
２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１００】
2016505053.tif 000101
【０２７１】
表題の化合物を、２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１２  ［Ｍ＋１］＋、１．１６分（保持時間）
【０２７２】
Ｄ９８
２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【化１０１】
2016505053.tif 000102
【０２７３】
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋１］＋、３．１２分（保持時間）
【０２７４】
Ｄ９９
２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１０２】
2016505053.tif 000103
【０２７５】
表題の化合物を、２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４  ［Ｍ＋１］＋、２．８０分（保持時間）
【０２７６】
Ｄ１００
４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化１０３】
2016505053.tif 000104
【０２７７】
表題の化合物を、４‐フルオロベンズアルデヒドおよび３，５‐ジフルオロフェノールから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５  ［Ｍ＋１］＋、１．１３分（保持時間）
【０２７８】
Ｄ１０１
（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化１０４】
2016505053.tif 000105
【０２７９】
表題の化合物を、４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１９  ［Ｍ−１７］＋、１．０８分（保持時間）
【０２８０】
Ｄ１０２
４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒド
【化１０５】
2016505053.tif 000106
【０２８１】
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１９  ［Ｍ＋１］＋、１．２４分（保持時間）
【０２８２】
Ｄ１０３
（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【化１０６】
2016505053.tif 000107
【０２８３】
表題の化合物を、４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０３  ［Ｍ−１７］＋、１．１８分（保持時間）
【０２８４】
Ｄ１０４
３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１０７】
2016505053.tif 000108
【０２８５】
表題の化合物を、２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐オールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１７分（保持時間）
【０２８６】
Ｄ１０５
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１０８】
2016505053.tif 000109
【０２８７】
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ４１）から出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０７分（保持時間）
【０２８８】
Ｄ１０６
５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐オール
【化１０９】
2016505053.tif 000110
【０２８９】
メタノール（１００ｍＬ）中の３‐（ベンジルオキシ）‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン（１０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２下（５５ｐｓｉ）、５０℃で２４時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物（２．５ｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５１分（保持時間）
【０２９０】
Ｄ１０７
３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１１０】
2016505053.tif 000111
【０２９１】
表題の化合物を、５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐オールおよび３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８３分（保持時間）
【０２９２】
Ｄ１０８
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１１１】
2016505053.tif 000112
【０２９３】
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７９分（保持時間）
【０２９４】
Ｄ１０９
３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１１２】
2016505053.tif 000113
【０２９５】
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐オールから出発して、Ｄ３０に記載の手順に類似の手順によって製造した。
【０２９６】
Ｄ１１０
（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１１３】
2016505053.tif 000114
【０２９７】
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ３１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７７分（保持時間）
【０２９８】
Ｄ１１１
４‐エトキシ‐３，５‐ジフルオロ安息香酸
【化１１４】
2016505053.tif 000115
【０２９９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５‐トリフルオロ安息香酸（５．２８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．３８ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（４．８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，ミネラルオイル中６０重量％）を０℃で添加した。次に、この反応混合物を、１時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７未満に調節し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、表題の化合物（４．２ｇ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ），７．６５（１Ｈ），４．３７（２Ｈ），１．４３（３Ｈ）
【０３００】
Ｄ１１２
（４‐エトキシ‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【化１１５】
2016505053.tif 000116
【０３０１】
ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ）（２０．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）へ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４‐エトキシ‐３，５‐ジフルオロ安息香酸（２．０２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を、還流下で３時間撹拌し、０℃でメタノールにより急冷し、次に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物（１．１ｇ，５９％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９２（１Ｈ），６．９０（１Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３０２】
Ｅ１
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１１６】
2016505053.tif 000117
【０３０３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール（９６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（２４．０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、気体が発生しなくなるまで２５℃で撹拌した。次に、ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で投入し、２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、水（１ｍＬ）の添加によって急冷し、濃縮した。分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１  ［Ｍ＋１］＋、０．９５分（保持時間）
【０３０４】
Ｅ２
５‐（（（２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１１７】
2016505053.tif 000118
【０３０５】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７  ［Ｍ＋１］＋、０．９９分（保持時間）
【０３０６】
Ｅ３
８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１１８】
2016505053.tif 000119
【０３０７】
表題の化合物を、（４‐（３，４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８６  ［Ｍ＋１］＋、０．９７分（保持時間）
【０３０８】
Ｅ４
８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１１９】
2016505053.tif 000120
【０３０９】
表題の化合物を、（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８  ［Ｍ＋１］＋、０．７２分（保持時間）
【０３１０】
Ｅ５
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１２０】
2016505053.tif 000121
【０３１１】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１８  ［Ｍ＋１］＋、０．９７分（保持時間）
【０３１２】
Ｅ６
２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１２１】
2016505053.tif 000122
【０３１３】
表題の化合物を、２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２  ［Ｍ＋１］＋、１．１３分（保持時間）
【０３１４】
Ｅ７
８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１２２】
2016505053.tif 000123
【０３１５】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋１］＋、３．３０分（保持時間）
【０３１６】
Ｅ８
１，２‐ジメチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１２３】
2016505053.tif 000124
【０３１７】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋１］＋、２．２１分（保持時間）
【０３１８】
Ｅ９
８‐（（４‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１２４】
2016505053.tif 000125
【０３１９】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋１］＋、２．００分（保持時間）
【０３２０】
Ｅ１０
３‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１２５】
2016505053.tif 000126
【０３２１】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび３‐（ヒドロキシルメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋、２．９９分（保持時間）
【０３２２】
Ｅ１１
８‐（（３‐クロロ‐５‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１２６】
2016505053.tif 000127
【０３２３】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３‐クロロ‐５‐フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ＋１］＋、３．５５分（保持時間）
【０３２４】
Ｅ１２
８‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１２７】
2016505053.tif 000128
【０３２５】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３‐フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋１］＋、３．２２分（保持時間）
【０３２６】
Ｅ１３
４‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１２８】
2016505053.tif 000129
【０３２７】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび４‐（ヒドロキシルメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋、２．９６分（保持時間）
【０３２８】
Ｅ１４
８‐（（４‐クロロ‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１２９】
2016505053.tif 000130
【０３２９】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（４‐クロロ‐３‐フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋、２．９６分（保持時間）
【０３３０】
Ｅ１５
（Ｒ）‐８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３０】
2016505053.tif 000131
【０３３１】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノール（４０．５ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて水素化ナトリウム（３３．７ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌し、次に（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。分取用ＴＬＣで精製して、表題の化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋１］＋、０．８４分（保持時間）
【０３３２】
Ｅ１６
（Ｒ）‐１，２‐ジメチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３１】
2016505053.tif 000132
【０３３３】
表題の化合物を、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋１］＋、０．８９分（保持時間）
【０３３４】
Ｅ１７
（Ｓ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３２】
2016505053.tif 000133
【０３３５】
表題の化合物を、ジジュウテロ（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４２  ［Ｍ＋１］＋、２．２４分（保持時間）
【０３３６】
Ｅ１８
（Ｒ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３３】
2016505053.tif 000134
【０３３７】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋１］＋、０．８３分（保持時間）
【０３３８】
Ｅ１９
（Ｒ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３４】
2016505053.tif 000135
【０３３９】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋１］＋、２．４２分（保持時間）
【０３４０】
Ｅ２０
（Ｒ）‐８‐（（４‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３５】
2016505053.tif 000136
【０３４１】
表題の化合物を、（４‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋１］＋、０．８０分（保持時間）
【０３４２】
Ｅ２１
（Ｒ）‐４‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１３６】
2016505053.tif 000137
【０３４３】
表題の化合物を、４‐（ヒドロキシルメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋、０．７５分（保持時間）
【０３４４】
Ｅ２２
（Ｒ）‐１，２‐ジメチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３７】
2016505053.tif 000138
【０３４５】
表題の化合物を、（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋１］＋、０．８６分（保持時間）
【０３４６】
Ｅ２３
（Ｒ）‐８‐（ジジュウテロ（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３８】
2016505053.tif 000139
【０３４７】
表題の化合物を、ジジュウテロ（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１５に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４２  ［Ｍ＋１］＋、２．２分（保持時間）
【０３４８】
Ｅ２４
８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１３９】
2016505053.tif 000140
【０３４９】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（２，３‐ジフルオロ‐フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋１］＋、３．２９分（保持時間）
【０３５０】
Ｅ２５
１，２‐ジメチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４０】
2016505053.tif 000141
【０３５１】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋１］＋、３．４０分（保持時間）
【０３５２】
Ｅ２６
８‐（（４‐クロロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４１】
2016505053.tif 000142
【０３５３】
表題の化合物を、８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（４‐クロロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋１］＋、３．４５分（保持時間）
【０３５４】
Ｅ２７
（Ｒ）‐８‐（（４‐フルオロベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４２】
2016505053.tif 000143
【０３５５】
表題の化合物を、（４‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０  ［Ｍ＋１］＋、１．４９分（保持時間）
【０３５６】
Ｅ２８
（Ｒ）‐８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４３】
2016505053.tif 000144
【０３５７】
表題の化合物を、（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８  ［Ｍ＋１］＋、１．５８分（保持時間）
【０３５８】
Ｅ２９
（Ｒ）‐２‐メチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４４】
2016505053.tif 000145
【０３５９】
表題の化合物を、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋１］＋、１．６６分（保持時間）
【０３６０】
Ｅ３０
（Ｒ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４５】
2016505053.tif 000146
【０３６１】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８  ［Ｍ＋１］＋、１．５５分（保持時間）
【０３６２】
Ｅ３１
（Ｒ）‐４‐（（（２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１４６】
2016505053.tif 000147
【０３６３】
表題の化合物を、４‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９７  ［Ｍ＋１］＋、１．４１分（保持時間）
【０３６４】
Ｅ３２
（Ｓ）‐４‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１４７】
2016505053.tif 000148
【０３６５】
表題の化合物を、４‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋、０．９７分（保持時間）
【０３６６】
Ｅ３３
（Ｓ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４８】
2016505053.tif 000149
【０３６７】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋１］＋、０．８４分（保持時間）
【０３６８】
Ｅ３４
（Ｓ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１４９】
2016505053.tif 000150
【０３６９】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋１］＋、２．３９分（保持時間）
【０３７０】
Ｅ３５
（Ｓ）‐１，２‐ジメチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５０】
2016505053.tif 000151
【０３７１】
表題の化合物を、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋１］＋、０．９０分（保持時間）
【０３７２】
Ｅ３６
（Ｓ）‐８‐（ジジュウテロ（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５１】
2016505053.tif 000152
【０３７３】
表題の化合物を、ジジュウテロ（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４２  ［Ｍ＋１］＋、２．２６分（保持時間）
【０３７４】
Ｅ３７
（Ｓ）‐８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５２】
2016505053.tif 000153
【０３７５】
表題の化合物を、（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２  ［Ｍ＋１］＋、０．８６分（保持時間）
【０３７６】
Ｅ３８
（Ｓ）‐８‐（（４‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５３】
2016505053.tif 000154
【０３７７】
表題の化合物を、（４‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋１］＋、１．２９分（保持時間）
【０３７８】
Ｅ３９
（Ｓ）‐２‐メチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５４】
2016505053.tif 000155
【０３７９】
表題の化合物を、（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋１］＋、０．８１分（保持時間）
【０３８０】
Ｅ４０
（Ｓ）‐８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５５】
2016505053.tif 000156
【０３８１】
表題の化合物を、（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８  ［Ｍ＋１］＋、１．５８分（保持時間）
【０３８２】
Ｅ４１
（Ｓ）‐８‐（（４‐フルオロベンジル）オキシ）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５６】
2016505053.tif 000157
【０３８３】
表題の化合物を、（４‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０  ［Ｍ＋１］＋、０．７７分（保持時間）
【０３８４】
Ｅ４２
（Ｓ）‐１，２‐ジメチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５７】
2016505053.tif 000158
【０３８５】
表題の化合物を、（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４１  ［Ｍ＋１］＋、０．８６分（保持時間）
【０３８６】
Ｅ４３
（Ｓ）‐８‐（ジジュウテロ（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５８】
2016505053.tif 000159
【０３８７】
表題の化合物を、ジジュウテロ（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４２  ［Ｍ＋１］＋、２．１６分（保持時間）
【０３８８】
Ｅ４４
（Ｒ）‐２‐メチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１５９】
2016505053.tif 000160
【０３８９】
表題の化合物を、（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋１］＋、１．６１分（保持時間）
【０３９０】
Ｅ４５
（Ｓ）‐２‐メチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６０】
2016505053.tif 000161
【０３９１】
表題の化合物を、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋１］＋、１．６７分（保持時間）
【０３９２】
Ｅ４６
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６１】
2016505053.tif 000162
【０３９３】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋１］＋、２．８２分（保持時間）
【０３９４】
Ｅ４７
（Ｓ）‐８‐（（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６２】
2016505053.tif 000163
【０３９５】
表題の化合物を、（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８８  ［Ｍ＋１］＋、１．０１分（保持時間）
【０３９６】
Ｅ４８
（Ｒ）‐８‐（（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６３】
2016505053.tif 000164
【０３９７】
表題の化合物を、（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８８  ［Ｍ＋１］＋、１．２３分（保持時間）
【０３９８】
Ｅ４９
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６４】
2016505053.tif 000165
【０３９９】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐フェニル）ジジュウテロメタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋１］＋、２．１４分（保持時間）
【０４００】
Ｅ５０
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメトキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６５】
2016505053.tif 000166
【０４０１】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐フェニル）ジジュウテロメタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋１］＋、２．１４分（保持時間）
【０４０２】
Ｅ５１
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐イソプロポキシベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６６】
2016505053.tif 000167
【０４０３】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐イソプロポキシフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ＋１］＋、１．１４分（保持時間）
【０４０４】
Ｅ５２
（Ｓ）‐１‐エチル‐２‐メチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６７】
2016505053.tif 000168
【０４０５】
表題の化合物を、（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１‐エチル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋１］＋、１．８３分（保持時間）
【０４０６】
Ｅ５３
（Ｓ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐エチル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６８】
2016505053.tif 000169
【０４０７】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１‐エチル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３６  ［Ｍ＋１］＋、１．７７分（保持時間）
【０４０８】
Ｅ５４
１，２，２‐トリメチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１６９】
2016505053.tif 000170
【０４０９】
表題の化合物を、（３，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋１］＋、２．５２分（保持時間）
【０４１０】
Ｅ５５
８‐（ジジュウテロ（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メトキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７０】
2016505053.tif 000171
【０４１１】
表題の化合物を、ジジュウテロ（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５６  ［Ｍ＋１］＋、２．４８分（保持時間）
【０４１２】
Ｅ５６
（Ｓ）‐１‐エチル‐２‐メチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７１】
2016505053.tif 000172
【０４１３】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中の（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノール（２１４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（１０５ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に（Ｓ）‐８‐クロロ‐１‐エチル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（３００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１  で精製して、表題の化合物（６６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋１］＋、１．８７分（保持時間）
【０４１４】
Ｅ５７
（Ｓ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐イソプロポキシベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７２】
2016505053.tif 000173
【０４１５】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐イソプロポキシフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ＋１］＋、１．１４分（保持時間）
【０４１６】
Ｅ５８
（Ｓ）‐８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７３】
2016505053.tif 000174
【０４１７】
表題の化合物を、（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０４１８】
Ｅ５９
（Ｓ）‐８‐（（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７４】
2016505053.tif 000175
【０４１９】
表題の化合物を、（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋１］＋、１．０８分（保持時間）
【０４２０】
Ｅ６０
（Ｒ）‐８‐（（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７５】
2016505053.tif 000176
【０４２１】
表題の化合物を、（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋１］＋、１．０５分（保持時間）
【０４２２】
Ｅ６１
（Ｓ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１７６】
2016505053.tif 000177
【０４２３】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｍ＋１］＋、１．０９分（保持時間）
【０４２４】
Ｅ６２
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７７】
2016505053.tif 000178
【０４２５】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８２  ［Ｍ＋１］＋、１．１３分（保持時間）
【０４２６】
Ｅ６３
（Ｒ）‐８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７８】
2016505053.tif 000179
【０４２７】
表題の化合物を、（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０４２８】
Ｅ６４
（Ｒ）‐８‐（（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１７９】
2016505053.tif 000180
【０４２９】
表題の化合物を、（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋１］＋、１．０９分（保持時間）
【０４３０】
Ｅ６５
（Ｓ）‐８‐（（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８０】
2016505053.tif 000181
【０４３１】
表題の化合物を、（４‐（シクロペンチルオキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋１］＋、１．０６分（保持時間）
【０４３２】
Ｅ６６
（Ｓ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１８１】
2016505053.tif 000182
【０４３３】
表題の化合物を、２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５  ［Ｍ＋１］＋、１．０６分（保持時間）
【０４３４】
Ｅ６７
（Ｒ）‐８‐（（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８２】
2016505053.tif 000183
【０４３５】
表題の化合物を、（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋１］＋、１．２７分（保持時間）
【０４３６】
Ｅ６８
（Ｓ）‐８‐（（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８３】
2016505053.tif 000184
【０４３７】
表題の化合物を、（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋１］＋、１．２７分（保持時間）
【０４３８】
Ｅ６９
（Ｒ）‐８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８４】
2016505053.tif 000185
【０４３９】
表題の化合物を、（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ＋１］＋、０．７９分（保持時間）
【０４４０】
Ｅ７０
１，２，２‐トリメチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８５】
2016505053.tif 000186
【０４４１】
表題の化合物を、（２，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋１］＋、２．５１分（保持時間）
【０４４２】
Ｅ７１
８‐（ジジュウテロ（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メトキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８６】
2016505053.tif 000187
【０４４３】
表題の化合物を、ジジュウテロ（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５６  ［Ｍ＋１］＋、２．５２分（保持時間）
【０４４４】
Ｅ７２
８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８７】
2016505053.tif 000188
【０４４５】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロ‐フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３６  ［Ｍ＋１］＋、２．４４分（保持時間）
【０４４６】
Ｅ７３
８‐（（２，３‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメトキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８８】
2016505053.tif 000189
【０４４７】
表題の化合物を、ジジュウテロ（２，３‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ＋１］＋、２．４６分（保持時間）
【０４４８】
Ｅ７４
８‐（（３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１８９】
2016505053.tif 000190
【０４４９】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３６  ［Ｍ＋１］＋、２．４９分（保持時間）
【０４５０】
Ｅ７５
８‐（（３，５‐ジフルオロフェニル）ジジュウテロメトキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１９０】
2016505053.tif 000191
【０４５１】
表題の化合物を、ジジュウテロ（３，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ＋１］＋、２．４９分（保持時間）
【０４５２】
Ｅ７６
（Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１９１】
2016505053.tif 000192
【０４５３】
表題の化合物を、２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５  ［Ｍ＋１］＋、１．０６分（保持時間）
【０４５４】
Ｅ７７
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１９２】
2016505053.tif 000193
【０４５５】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８２  ［Ｍ＋１］＋、１．０７分（保持時間）
【０４５６】
Ｅ７８
（Ｒ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１９３】
2016505053.tif 000194
【０４５７】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｍ＋１］＋、１．０８分（保持時間）
【０４５８】
Ｅ７９
（Ｒ）‐２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１９４】
2016505053.tif 000195
【０４５９】
表題の化合物を、２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５  ［Ｍ＋１］＋、１．０５分（保持時間）
【０４６０】
Ｅ８０
（Ｒ）‐８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１９５】
2016505053.tif 000196
【０４６１】
表題の化合物を、（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋１］＋、１．０５分（保持時間）
【０４６２】
Ｅ８１
（Ｓ）‐８‐（（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１９６】
2016505053.tif 000197
【０４６３】
表題の化合物を、（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋１］＋、１．３１分（保持時間）
【０４６４】
Ｅ８２
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐イソプロポキシベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１９７】
2016505053.tif 000198
【０４６５】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐イソプロポキシフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋１］＋、１．１９分（保持時間）
【０４６６】
Ｅ８３
（Ｒ）‐８‐（（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１９８】
2016505053.tif 000199
【０４６７】
表題の化合物を、（４‐（シクロヘキシルオキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋１］＋、１．３２分（保持時間）
【０４６８】
Ｅ８４
（Ｓ）‐８‐（（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化１９９】
2016505053.tif 000200
【０４６９】
表題の化合物を、（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０４７０】
Ｅ８５
（Ｓ）‐２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２００】
2016505053.tif 000201
【０４７１】
表題の化合物を、２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５  ［Ｍ＋１］＋、１．０６分（保持時間）
【０４７２】
Ｅ８６
（Ｓ）‐８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０１】
2016505053.tif 000202
【０４７３】
表題の化合物を、（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋１］＋、１．０４分（保持時間）
【０４７４】
Ｅ８７
（Ｒ）‐８‐（（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０２】
2016505053.tif 000203
【０４７５】
表題の化合物を、（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０４７６】
Ｅ８８
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０３】
2016505053.tif 000204
【０４７７】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７  ［Ｍ＋１］＋、２．８９分（保持時間）
【０４７８】
Ｅ８９
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０４】
2016505053.tif 000205
【０４７９】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）メチル）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７  ［Ｍ＋１］＋、２．７５分（保持時間）
【０４８０】
Ｅ９０
（Ｓ）‐８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０５】
2016505053.tif 000206
【０４８１】
表題の化合物を、（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋１］＋、０．７３分（保持時間）
【０４８２】
Ｅ９１
（Ｓ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０６】
2016505053.tif 000207
【０４８３】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、０．７４分（保持時間）
【０４８４】
Ｅ９２
（Ｓ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２０７】
2016505053.tif 000208
【０４８５】
表題の化合物を、２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ＋１］＋、０．６８分（保持時間）
【０４８６】
Ｅ９３
（Ｓ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０８】
2016505053.tif 000209
【０４８７】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、０．７７分（保持時間）
【０４８８】
Ｅ９４
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２０９】
2016505053.tif 000210
【０４８９】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋１］＋、０．７４分（保持時間）
【０４９０】
Ｅ９５
（Ｓ）‐８‐（（４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２１０】
2016505053.tif 000211
【０４９１】
表題の化合物を、（４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋１］＋、０．７６分（保持時間）
【０４９２】
Ｅ９６
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２１１】
2016505053.tif 000212
【０４９３】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋１］＋、０．７２分（保持時間）
【０４９４】
Ｅ９７
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２１２】
2016505053.tif 000213
【０４９５】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋１］＋、１．０３分（保持時間）
【０４９６】
Ｅ９８
（Ｓ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化２１３】
2016505053.tif 000214
【０４９７】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｍ＋１］＋、０．７４分（保持時間）
【０４９８】
Ｅ９９
（Ｓ）‐２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２１４】
2016505053.tif 000215
【０４９９】
表題の化合物を、２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９  ［Ｍ＋１］＋、０．７２分（保持時間）
【０５００】
Ｅ１００
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐イソプロポキシベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２１５】
2016505053.tif 000216
【０５０１】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐イソプロポキシフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９８分（保持時間）
【０５０２】
Ｅ１０１
（Ｒ）‐８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２１６】
2016505053.tif 000217
【０５０３】
表題の化合物を、（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋１］＋、１．０７分（保持時間）
【０５０４】
Ｅ１０２
（Ｒ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２１７】
2016505053.tif 000218
【０５０５】
表題の化合物を、２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ＋１］＋、１．００分（保持時間）
【０５０６】
Ｅ１０３
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２１８】
2016505053.tif 000219
【０５０７】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋１］＋、１．０５分（保持時間）
【０５０８】
Ｅ１０４
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２１９】
2016505053.tif 000220
【０５０９】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋１］＋、１．０３分（保持時間）
【０５１０】
Ｅ１０５
（Ｓ）‐８‐（（４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２２０】
2016505053.tif 000221
【０５１１】
表題の化合物を、（４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、１．１１分（保持時間）
【０５１２】
Ｅ１０６
（Ｓ）‐８‐（（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２２１】
2016505053.tif 000222
【０５１３】
表題の化合物を、（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０５１４】
Ｅ１０７
（Ｓ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２２２】
2016505053.tif 000223
【０５１５】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋１］＋、０．９９分（保持時間）
【０５１６】
Ｅ１０８
（Ｒ）‐８‐（（４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２２３】
2016505053.tif 000224
【０５１７】
表題の化合物を、（４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、１．１１分（保持時間）
【０５１８】
Ｅ１０９
（Ｒ）‐８‐（（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２２４】
2016505053.tif 000225
【０５１９】
表題の化合物を、（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０５２０】
Ｅ１１０
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２２５】
2016505053.tif 000226
【０５２１】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋１］＋、１．００分（保持時間）
【０５２２】
Ｅ１１１
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２，２‐トリメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２２６】
2016505053.tif 000227
【０５２３】
表題の化合物を、２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３  ［Ｍ＋１］＋、２．８４分（保持時間）
【０５２４】
Ｅ１１２
２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐（（（１，２，２‐トリメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２２７】
2016505053.tif 000228
【０５２５】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８６  ［Ｍ＋１］＋、２．７３分（保持時間）
【０５２６】
Ｅ１１３
（Ｓ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２８】
2016505053.tif 000229
【０５２７】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ＋１］＋、３．４４分（保持時間）
【０５２８】
Ｅ１１４
（Ｒ）‐２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２２９】
2016505053.tif 000230
【０５２９】
表題の化合物を、２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３９  ［Ｍ＋１］＋、３．５６分（保持時間）
【０５３０】
Ｅ１１５
（Ｒ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２３０】
2016505053.tif 000231
【０５３１】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ＋１］＋、３．５６分（保持時間）
【０５３２】
Ｅ１１６
２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（１，２，２‐トリメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２３１】
2016505053.tif 000232
【０５３３】
表題の化合物を、２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３  ［Ｍ＋１］＋、３．９９分（保持時間）
【０５３４】
Ｅ１１７
２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２，２‐トリメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２３２】
2016505053.tif 000233
【０５３５】
表題の化合物を、２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５  ［Ｍ＋１］＋、２．６７分（保持時間）
【０５３６】
Ｅ１１８
２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１，２，２‐トリメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２３３】
2016505053.tif 000234
【０５３７】
表題の化合物を、２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５  ［Ｍ＋１］＋、２．７４分（保持時間）
【０５３８】
Ｅ１１９
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２３４】
2016505053.tif 000235
【０５３９】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋１］＋、１．０４分（保持時間）
【０５４０】
Ｅ１２０
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２３５】
2016505053.tif 000236
【０５４１】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０５４２】
Ｅ１２１
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２３６】
2016505053.tif 000237
【０５４３】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０５４４】
Ｅ１２２
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２３７】
2016505053.tif 000238
【０５４５】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋１］＋、１．０６分（保持時間）
【０５４６】
Ｅ１２３
（Ｒ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化２３８】
2016505053.tif 000239
【０５４７】
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１  ［Ｍ＋１］＋、１．０９分（保持時間）
【０５４８】
Ｅ１２４
（Ｒ）‐８‐（（４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２３９】
2016505053.tif 000240
【０５４９】
表題の化合物を、（４‐（４‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋１］＋、１．１２分（保持時間）
【０５５０】
Ｅ１２５
（Ｒ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２４０】
2016505053.tif 000241
【０５５１】
表題の化合物を、２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ＋１］＋、２．６２分（保持時間）
【０５５２】
Ｅ１２６
（Ｓ）‐５‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２４１】
2016505053.tif 000242
【０５５３】
表題の化合物を、２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ＋１］＋、２．６２分（保持時間）
【０５５４】
Ｅ１２７
（Ｒ）‐３‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２４２】
2016505053.tif 000243
【０５５５】
表題の化合物を、３‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋、１．８８分（保持時間）
【０５５６】
Ｅ１２８
（Ｓ）‐３‐（（（１，２‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２４３】
2016505053.tif 000244
【０５５７】
表題の化合物を、３‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１  ［Ｍ＋１］＋、１．８８分（保持時間）
【０５５８】
Ｅ１２９
（Ｒ）‐８‐（（３‐クロロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２４４】
2016505053.tif 000245
【０５５９】
表題の化合物を、（３‐クロロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋１］＋、２．５３分（保持時間）
【０５６０】
Ｅ１３０
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２４５】
2016505053.tif 000246
【０５６１】
表題の化合物を、（３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋１］＋、２．００分（保持時間）
【０５６２】
Ｅ１３１
（Ｓ）‐８‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２４６】
2016505053.tif 000247
【０５６３】
表題の化合物を、（３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４  ［Ｍ＋１］＋、２．０２分（保持時間）
【０５６４】
Ｅ１３２
（Ｓ）‐８‐（（３‐クロロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２４７】
2016505053.tif 000248
【０５６５】
表題の化合物を、（３‐クロロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋１］＋、２．５３分（保持時間）
【０５６６】
Ｅ１３３
３‐（（（１，２，２‐トリメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２４８】
2016505053.tif 000249
【０５６７】
表題の化合物を、３‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋１］＋、２．０３分（保持時間）
【０５６８】
Ｅ１３４
８‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２４９】
2016505053.tif 000250
【０５６９】
表題の化合物を、（３‐フルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８  ［Ｍ＋１］＋、２．１８分（保持時間）
【０５７０】
Ｅ１３５
８‐（（４‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５０】
2016505053.tif 000251
【０５７１】
表題の化合物を、（４‐フルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８  ［Ｍ＋１］＋、２．１７分（保持時間）
【０５７２】
Ｅ１３６
８‐（（３‐クロロベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５１】
2016505053.tif 000252
【０５７３】
表題の化合物を、（３‐クロロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３４  ［Ｍ＋１］＋、２．３７分（保持時間）
【０５７４】
Ｅ１３７
（Ｒ）‐８‐（（４‐クロロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５２】
2016505053.tif 000253
【０５７５】
表題の化合物を、（４‐クロロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０  ［Ｍ＋１］＋、３．１７分（保持時間）
【０５７６】
Ｅ１３８
（Ｓ）‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５３】
2016505053.tif 000254
【０５７７】
表題の化合物を、（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋１］＋、１．４１分（保持時間）
【０５７８】
Ｅ１３９
（Ｓ）‐８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５４】
2016505053.tif 000255
【０５７９】
表題の化合物を、（２，３‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ＋１］＋、１．３７分（保持時間）
【０５８０】
Ｅ１４０
（Ｓ）‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５５】
2016505053.tif 000256
【０５８１】
表題の化合物を、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋１］＋、１．４２分（保持時間）
【０５８２】
Ｅ１４１
（Ｓ）‐８‐（（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５６】
2016505053.tif 000257
【０５８３】
表題の化合物を、（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋１］＋、２．７６分（保持時間）
【０５８４】
Ｅ１４２
（Ｓ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５７】
2016505053.tif 000258
【０５８５】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５  ［Ｍ＋１］＋、２．４６分（保持時間）
【０５８６】
Ｅ１４３
（Ｒ）‐８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５８】
2016505053.tif 000259
【０５８７】
表題の化合物を、（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９８  ［Ｍ＋１］＋、２．８５分（保持時間）
【０５８８】
Ｅ１４４
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２５９】
2016505053.tif 000260
【０５８９】
表題の化合物を、（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）シクロヘキシル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋１］＋、４．１４分（保持時間）
【０５９０】
Ｅ１４５
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６０】
2016505053.tif 000261
【０５９１】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５  ［Ｍ＋１］＋、２．４３分（保持時間）
【０５９２】
Ｅ１４６
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６１】
2016505053.tif 000262
【０５９３】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋１］＋、２．８９分（保持時間）
【０５９４】
Ｅ１４７
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６２】
2016505053.tif 000263
【０５９５】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５  ［Ｍ＋１］＋、２．８０分（保持時間）
【０５９６】
Ｅ１４８
（Ｒ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６３】
2016505053.tif 000264
【０５９７】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋１］＋、２．８９分（保持時間）
【０５９８】
Ｅ１４９
（Ｒ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６４】
2016505053.tif 000265
【０５９９】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５  ［Ｍ＋１］＋、２．６０分（保持時間）
【０６００】
Ｅ１５０
（Ｓ）‐８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６５】
2016505053.tif 000266
【０６０１】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３  ［Ｍ＋１］＋、２．７１分（保持時間）
【０６０２】
Ｅ１５１
（Ｓ）‐８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６６】
2016505053.tif 000267
【０６０３】
表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５  ［Ｍ＋１］＋、２．６１分（保持時間）
【０６０４】
Ｅ１５２
（Ｒ）‐８‐（（４‐エトキシ‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６７】
2016505053.tif 000268
【０６０５】
表題の化合物を、（４‐エトキシ‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）‐８‐クロロ‐１，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋１］＋、２．４０分（保持時間）
【０６０６】
Ｅ１５３
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【化２６８】
2016505053.tif 000269
【０６０７】
表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１，２，２‐トリメチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１に記載の手順に類似の手順によって製造した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７  ［Ｍ＋１］＋、２．８１分（保持時間）
【０６０８】
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を特定するための適切ないかなるアッセイを用いて特定されても、ならびに組織および生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）モデルを用いて特定されてもよい。
【０６０９】
各化合物に対する生物学的活性データは、少なくとも１回の実験として、または複数回実験の平均として報告した。本明細書に記載のデータが、実験の実施者によって用いられる特定の条件および手順に応じて合理的な変動を有し得ることは理解される。
【０６１０】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）生化学的アッセイ
（１）遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２アッセイ（ｒｈＬｐ‐ＰＬＡ２）（「ＰＥＤ６」アッセイとも称される）
Ｎ‐（（６‐（２，４‐ジニトロフェニル）アミノ）‐ヘキサノイル）‐２‐（４，４‐ジフルオロ‐５，７‐ジメチル‐４‐ボラ‐３ａ，４ａ‐ジアザ‐ｓ‐インダセン‐３‐ペンタノイル）‐１‐ヘキサデカノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン，トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、これは、インビトロジェン（Invitrogene）およびモレキュラープローブズ（Molecular Probes）から市販されている。ｓｎ３位に消光パラニトロフェニル（ＰＮＰ）基が、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基が存在する。Ｌｐ‐ＰＬＡ２で開裂されると、Ｂｏｄｉｐｙ  ＦＬ基が遊離され、続いて蛍光の増加が引き起こされ得る。Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤は、従って、この開裂(cleavage)を阻止するものであり、蛍光の増加は観察されない。
【０６１１】
ＰＥＤ６アッセイは、急冷しない（unquenched）の１０μＬアッセイとして実施した。３８４‐ウェルマイクロプレート上で化合物の１：３（体積比）の段階希釈をＤＭＳＯ中にて行うことで、試験されるべき化合物を含有するソースプレートを製造した。次に、化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーを用いて、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）プレートへ移した。遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４ｎＭ（または１１０ｐＭ）  ｒｈＬｐ‐ＰＬＡ２）の５μＬを、プレートの各ウェルへ添加した。プレートを、５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離に掛けた。３０分間のプレインキュベーション後、５μＬの基質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４μＭ（または５μＭ）  ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯストックより］）を、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）プレートへ添加した。プレートを、５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離に掛けた。プレートにカバーを掛けて遮光し、室温で２０分間インキュベートした。プレートの蛍光強度の読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ蛍光分光光度計用ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャを用い、ｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で行い、ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析は、エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて行った。
【０６１２】
本発明の実施例Ｅ１〜Ｅ１５３のすべての化合物を、上述の遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２アッセイに従って試験し、Ｌｐ‐ＰＬＡ２に対する阻害活性を示すことが見出された。各化合物に対するｐＩＣ５０値は、少なくとも１回の実験として、または複数回実験の平均として報告した。
【０６１３】
実施例Ｅ１〜Ｅ１５３の化合物に対する遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも７．０であった。
【０６１４】
実施例Ｅ１〜Ｅ３、Ｅ５〜Ｅ８、Ｅ１５、Ｅ１７、Ｅ２８、Ｅ３５、Ｅ３７、Ｅ４６、Ｅ５４、Ｅ５６、Ｅ６９、Ｅ７１、Ｅ７３、Ｅ７５〜Ｅ１２６、Ｅ１３３、Ｅ１３５、Ｅ１４０〜Ｅ１５１、およびＥ１５３に対する遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも９．０であった。
【０６１５】
例えば、以下の実施例に対する遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２アッセイのｐＩＣ５０値は、以下の通りである：
【０６１６】
【表１】
2016505053.tif 000270
【０６１７】
（２）ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ（Novel Serine Dependent Lipase）、ＮＳＤＬとしても知られる）は、ヒトＬｐ‐ＰＬＡ２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリンヒドロラーゼである。配列比較から、ＰＬＡ  ＶＩＩＢの活性部位触媒三残基の位置が、Ｌｐ‐ＰＬＡ２のそれと類似していることが示されている。Ｌｐ‐ＰＬＡ２と同様に、酸化修飾リン脂質を加水分解する能力を有しており、既知のＬｐ‐ＰＬＡ２基質を用いての分析が可能である。
【０６１８】
ホスホリパーゼで開裂されると、ＰＬＡ２  ＶＩＩＢは、蛍光Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離させる。このアッセイでは、遺伝子組み換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢをホスホリパーゼ源として用い、化合物のスクリーニングを行って、このアッセイにおいてその阻害の程度を調べる。このアッセイを用いて、試験化合物のＰＬＡ２  ＶＩＩＢとＬｐ‐ＰＬＡ２との間での選択性の度合いを特定する。
【０６１９】
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイは、急冷しない１０μＬアッセイとして適用した。３８４‐ウェルマイクロプレート上、化合物の１：３（体積比）の段階希釈を純ＤＭＳＯで行うことで、化合物を含有するソースプレートを製造する。化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）プレートへ移した。新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５ｎＭ  ＮＳＤＬ）の５μＬを、各ウェルへ添加した。別の選択肢として、いくつかの場合では、この工程は、１０μＬの遺伝子組み換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２００ｐＭ  ｒｈＰＬＡ２  ＶＩＩＢ）を各ウェルへ添加することによって行った。プレートを、５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離に掛けた。３０分間のプレインキュベーション後、５μＬの基質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＭ  ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯストックより］）を、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ添加した。プレートの動態学的読み取りを、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光分光光度計を用い、ｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０にて、ＰＥＤ６の添加直後から読み取りを開始することで行った。ＩＣ５０データ（ｐＩＣ５０データへの変換が可能）、曲線、およびＱＣ分析は、エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて行った。
【０６２０】
本発明のＥ１〜Ｅ１５３の化合物を、上述のようにＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイで試験した。実施例Ｅ３９、Ｅ６１〜Ｅ６４、Ｅ１３２、およびＥ１３７以外の試験した化合物すべてにおいて、ヒト遺伝子組み換えＬｐ‐ＰＬＡ２とＰＬＡ２  ＶＩＩＢとの間の選択性が１００倍を超えていた。
【０６２１】
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）ヒト血漿アッセイ（「チオ‐ＰＡＦアッセイ」とも称される）
ヒト血漿アッセイは、ＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を利用するものであり、ここで、その加水分解から、遊離チオール基を含有するリン脂質の形成が得られる。チオールの量は、チオールのマイケル付加によって蛍光強度を増加させるマレイミドであるＣＰＭ（７‐ジエチルアミノ‐３‐（４’‐マレイミジルフェニル）‐４‐メチルクマリン）との反応によって、連続的に定量される。このアッセイでは、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤による特異的な阻害によって測定される、ヒト血漿中のＬｐ‐ＰＬＡ２活性の検出が可能である。
【０６２２】
チオ‐ＰＡＦアッセイは、急冷あり（quenched）の１５μＬアッセイとして実施した。３８４‐ウェルマイクロプレート上、化合物の１：３（体積比）の段階希釈を純ＤＭＳＯで行うことで、化合物のソースプレートを製造した。化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ移した。あらかじめ分取し、冷凍プールしておいたヒト血漿の８μＬを添加した。プレートを、５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離に掛けた。３０分間のプレインキュベーション後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中に２．５ｍＭ  ２‐チオ‐ＰＡＦ［エタノールストックより］、３２μＭ  ＣＰＭ［ＤＭＳＯストックより］、および３．２ｍＭ  ＮＥＭ（Ｎ‐エチルマレイミド）［ＤＭＳＯにより毎日新しく調製］を含む基質溶液の２μＬを、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーション（liquid handling station）により、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ添加した。２分後、５μＬの５％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応を急冷した。プレートにカバーを掛けて遮光し、室温にて４０分間インキュベートした。プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用い、ｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５にて行った。ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析は、エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて行った。
【０６２３】
本発明の実施例Ｅ１〜Ｅ１５３の化合物を、上述したチオ‐ＰＡＦアッセイで試験した。
【０６２４】
実施例Ｅ１〜Ｅ１５３に対して、チオ‐ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも５．０であった。
【０６２５】
実施例Ｅ１〜Ｅ４、Ｅ６〜Ｅ１０、Ｅ１２、Ｅ１５〜Ｅ２０、Ｅ２７〜Ｅ２９、Ｅ３５〜Ｅ３７、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｅ４９、Ｅ５０、Ｅ５２〜Ｅ５６、Ｅ５８、Ｅ５９、Ｅ６１〜Ｅ６４、Ｅ６６、Ｅ７１〜Ｅ８０、Ｅ８４〜Ｅ９９、Ｅ１０１〜Ｅ１２８、Ｅ１３０、Ｅ１３３〜Ｅ１３５、Ｅ１３９、Ｅ１４０、Ｅ１４２〜Ｅ１５１、およびＥ１５３に対して、チオ‐ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも７．０であった。
【０６２６】
実施例Ｅ４５、Ｅ４６、Ｅ５６、Ｅ５８、Ｅ６１〜Ｅ６４、Ｅ６６、Ｅ７７、Ｅ８４、Ｅ８５、Ｅ８７、Ｅ８９〜Ｅ９３、Ｅ９７〜Ｅ９９、Ｅ１０１、Ｅ１０２、Ｅ１０９、Ｅ１１１、Ｅ１１２、Ｅ１１４〜Ｅ１１６、Ｅ１２３、Ｅ１３３、Ｅ１３５、Ｅ１４２〜Ｅ１５１、およびＥ１５３に対して、チオ‐ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも８．０であった。
【０６２７】
Ｅ．使用方法
本発明の化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤である。従って、これらの化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患の治療または予防を例とする治療法に用いることができ、それは、それを必要とする対象を、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤の治療上有効な量を用いて治療することを含む。従って、本発明の１つの側面は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法に関する。当業者であれば理解されるように、特定の疾患またはその治療には、本明細書で述べる機構の１つ以上を含む、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性に関連する１つ以上の基礎的な機構が関与している場合がある。
【０６２８】
ある実施形態では、本発明に従うＬｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤は、以下の公開特許出願に開示される疾患のいずれの治療または予防にも用いることができる：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１。
【０６２９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、内皮機能不全が関与するいかなる疾患の治療（処置）または予防にも用いることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症（例：末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、ならびに虚血および再灌流後である。
【０６３０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいかなる疾患の治療または予防にも用いることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病状に加えて、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、統合失調症、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症などのその他の病状である。
【０６３１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、冠動脈心疾患を持つ患者が心血管イベント（心臓発作、心筋梗塞、または脳卒中など）を起こす確率を低下させるために用いることができる。
【０６３２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ１、樹状、および／または酸化ストレスを発生させるその他のマクロファージなどの活性化されたマクロファージが関与する疾患を含む、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関与する疾患の治療または予防に用いることができ、それは、これらの細胞型のすべてがＬｐ‐ＰＬＡ２を発現するからである。代表的な疾患としては、これらに限定されないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡（lupus）などの自己免疫疾患が挙げられる。
【０６３３】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症に起因するものを例とする急性冠動脈イベントの一次もしくは二次予防、再狭窄の予防における補助的療法、または糖尿病性もしくは高血圧性腎不全の進行の遅延のために用いることができる。予防は、そのような病状を有するリスクがある対象の治療（処置）を含む。
【０６３４】
特定の実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）機能異常、炎症、および／またはミクログリア活性化と関連する神経学的疾患の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）機能異常、炎症、および／またはミクログリア活性化と関連する神経学的疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。その方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を対象へ投与することを含む。さらなる実施形態では、ＢＢＢ異常は、透過性のＢＢＢである。なおさらなる実施形態では、本疾患は、神経変性疾患である。そのような神経変性疾患は、例えば、これらに限定されないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病である。１つの実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）破綻を有する対象に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）破綻を有する対象に関連する疾患を治療する方法を提供する。代表的な疾患としては、これらに限定されないが、脳出血、脳アミロイド血管症が挙げられる。１つの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は、血管性認知症である。１つの実施形態では、神経変性疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である。
【０６３５】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患の治療または予防に用いることができる。１つの実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患の予防に用いることができる。その方法は、それを必要とする対象に、例えば本発明の化合物を含む医薬組成物として、本発明の化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患の治療に用いることができる。代表的な神経変性疾患としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書で述べる神経変性疾患は、血液脳関門異常と関連している。１つの実施形態では、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害する剤が投与される対象は、ヒトである。
【０６３６】
１つの実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療または予防する方法を提供する。これらの方法は、例えば、本発明の化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物として、本発明の化合物を対象へ投与することを含む。１つの実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、血管性認知症は、アルツハイマー病と関連している。
【０６３７】
特定の実施形態では、本発明は、「Ａβ」と称されるβアミロイドの対象の脳内での蓄積を低下（低減）させる方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物を投与することを含む。さらなる実施形態では、βアミロイドは、Ａβ‐４２である。
【０６３８】
特定の実施形態では、本発明の化合物の治療上有効な量が対象に投与される場合、その方法は、対象が治療中である、または合併性であってよい神経変性疾患の治療に有用であり得る別の治療剤を対象へ投与することをさらに含んでよい。１つの実施形態では、本発明は、軽度アルツハイマー病の患者における認知および機能の低下の進行を速度低下または遅延させる方法を提供する。特定の実施形態では、本明細書で述べる本発明の化合物は、アルツハイマー病患者に対症療法を提供するために用いられる剤に対する補助剤として用いることができる。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるか、またはアルツハイマー病に類似する場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）もしくはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）もしくはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）もしくはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）もしくはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ低下療法薬、頭の体操(mental exercise)または刺激などのアルツハイマー病を標的とする他の剤で治療されてよい。特定の実施形態では、本発明は、軽度もしくは中程度のアルツハイマー病、および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）の患者における認知または機能の低下の進行を速度低下または遅延させる方法を提供し、アルツハイマー病に対症療法を提供するために用いられる剤（例：ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはメマンチン）が６か月間以上投与されてきた患者に、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【０６３９】
特定の実施形態では、本発明は、代謝性骨疾患の治療または予防を、それを必要とする対象へ本発明の化合物の治療上有効な量を投与することによって行う方法に関する。ある実施形態では、本発明は、代謝性骨疾患の治療を、それを必要とする対象へ本発明の化合物の治療上有効な量を投与することによって行う方法に関する。代表的な代謝性骨疾患としては、骨量および密度の減少を伴う疾患が挙げられ、これらに限定されないが、骨粗鬆症および骨減少関連疾患が含まれる。代表的な骨粗鬆症および骨減少関連疾患としては、これらに限定されないが、骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進、および関連する疾患が挙げられる。さらなる実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。
【０６４０】
本明細書で述べる骨粗鬆症および／または骨減少性疾患を予防する方法は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の発現の阻害、および／またはＬｐ‐ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害によって影響され得るものと考えられる。従って、本発明のある実施形態は、酵素活性を遮断することによってＬｐ‐ＰＬＡ２を阻害するための方法を提供する。さらなる実施形態では、Ｌｐ‐ＰＬＡ２  ＲＮＡの発現の減少および／または下方制御によってＬｐ‐ＰＬＡ２を阻害するための方法が提供される。さらなる実施形態では、骨量減少および／もしくは骨密度低下を予防ならびに／または低減することにより、骨粗鬆症および／または骨減少性疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状の予防または軽減がもたらされる。
【０６４１】
特定の実施形態では、その方法は、それを必要とする対象に、代謝性骨疾患の治療に用いられる追加の治療剤を投与することをさらに含む。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合、ビスホスフェート（例：アレンドロネート、イバンドロメート（ibandromate）、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲン調節剤（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチドなどの追加の治療剤が用いられてよい。
【０６４２】
本発明の１つの側面は、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することによって眼疾患を治療または予防するための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することによって眼疾患を治療するための方法を提供する。本発明において適用可能である眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻と関連し得る。代表的な眼疾患は、糖尿病性眼疾患に関連し、これらとしては、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症などが挙げられる。さらに、１つの実施形態では、本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を阻害する本発明の化合物を投与することによって眼疾患を治療するための方法に関する。代表的な眼疾患としては、これらに限定されないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜分岐静脈閉塞症、アーヴァイン‐ガス症候群（白内障後および術後）、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、散弾状脈絡網膜炎、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症（tractional maculopathies）、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患治療のためのＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の使用に関するさらなる詳細は、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１２／０８０４９７に示されている。
【０６４３】
さらに、本発明のある実施形態は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を治療または予防するための方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法を提供する。その方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【０６４４】
特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療または予防する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。その方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を対象へ投与することを含む。さらなる実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症を例とする糖尿病性眼疾患と関連する。なおさらなる実施形態では、黄斑浮腫は、後部ぶどう膜炎と関連する。
【０６４５】
特定の実施形態では、本発明は、緑内障または黄斑変性症を治療または予防する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、緑内障または黄斑変性症を治療する方法を提供する。その方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む。
【０６４６】
１つの実施形態では、本発明は、内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。１つの実施形態では、本発明は、内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。その方法は、本発明の化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む。
【０６４７】
１つの実施形態では、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト‐小柳‐原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎（ankylosing sponsylitis）、慢性肉芽腫症、腱付着部炎などの全身炎症性疾患が、網膜に影響を与える後部ぶどう膜炎の基礎原因である場合があり、それが黄斑浮腫を引き起こし得る。本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することによる、後部ぶどう膜炎またはこれらの全身炎症性疾患のいずれかを治療または予防するための方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することによる、後部ぶどう膜炎またはこれらの全身炎症性疾患のいずれかを治療するための方法に関する。
【０６４８】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極化（macrophage polarization）と関連する疾患に対する有益な効果を有し得ると考えられる。この考えは、以下の研究に基づくものである。研究は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極化と種々の疾患との間の関係を調べるために、ＧＳＫによって行われた。Ｍ１とＭ２の表現型を区別するMartinez FO et al.に記載の９４のヒトマーカーを、ＧＳＫが契約、利用するＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して用いた（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311参照）。Lamb J et al.に記載のＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ法を用いて、Ｍ１優位またはＭ２優位マクロファージ集団と一致する発現特性を有する各疾患状態におけるサンプル画分を識別した（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)参照）。この研究から、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、および大動脈瘤が、Ｍ１／Ｍ２不均衡を有していることが示された。
【０６４９】
Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の効果を調べるために、さらなる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原で免疫化することにより、ラットに実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症を誘導し、公知のＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤：５‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７参照）で処理した。この予防的治療モデルでは、化合物を第０日（免疫化を行った日）に投与し、第２２日まで投与を継続した。研究は２５日間継続した。続いて、ＥＡＥの症状についてラットのモニタリングを行った。ラットをＭＢＰで免疫化してＥＡＥを発症させ、症状を毎日モニタリングした。血漿Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度を、ＥＡＥの経過を通して種々の時点にて測定した。この結果から、血漿Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度は、このモデルにおける臨床ＥＡＥ疾患が進行するに従って増加したことが示され、このことは、これらが、病態発生の一因であったことを示唆するものである。Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤治療は、ラットＥＡＥ血漿中のＬｐ‐ＰＬＡ２活性およびＬｙｓｏＰＣレベルの減少と関連する臨床疾患の低減をもたらした。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性の阻害は、ラットＥＡＥモデルにおいて、疾患の寛解に有益である。
【０６５０】
コントロールおよび化合物処理ＥＡＥラットにおける炎症誘発性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーの生体外分析。脾臓マクロファージを、ＭＢＰ免疫化後の第１３日に採取し、リアルタイムＰＣＲにより、種々のマーカーの発現について分析した。ＣＮＳ浸潤細胞を採取し、リアルタイムＰＣＲにより、マクロファージを、Ｍ１およびＭ２マーカーの発現について分析した。化合物による処理によって、Ｍ１マーカーの減少およびＭ２マーカーの増加という結果が得られ、このことは、抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示唆するものであった。
【０６５１】
従って、特定の実施形態では、本発明は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極化を例とするマクロファージ分極化と関連する疾患の治療または予防方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極化を例とするマクロファージ分極化と関連する疾患の治療方法を提供する。マクロファージ分極化と関連する代表的な疾患としては、これらに限定されないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびマクロファージ分極化と関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。
【０６５２】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と関連する疾患の治療および／または予防は、単剤療法として、または二重もしくは多重の併用療法として、本発明の化合物を用いることで達成することができる。例えば、本発明の化合物は、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤、抗炎症剤、もしくは抗高血圧症剤、またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低下させるための剤と組み合わせて、本明細書で述べる疾患の治療または予防に用いることができる。上記の例としては、これらに限定されないが、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン抵抗性改善剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させるための剤の例としては、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１、およびＷＯ９８／２８３１２に記載のアミノホスホネートが挙げられる。１つの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のスタチンと共に用いることができる。スタチンは、コレステロール低下剤の公知のクラスであり、アトルバスタチン、シンバルスタチン（simvarstatin）、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤またはインスリン抵抗性改善剤と共に用いることができる。１つの実施形態では、本発明の化合物は、ＧＩ２６２５７０（グラクソスミスクライン）を例とするＰＰＡＲガンマ活性化剤、ならびにロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンなどのグリタゾンのクラスの化合物と共に用いることができる。そのような剤は、例えば本技術分野にて公知の通りの治療上有効な量で投与されてよく、または投与される量が治療上有効な量である限りにおいて、本技術分野にて公知の量よりも少ないもしくは多い量で投与されてもよい。
【０６５３】
併用療法は、治療剤の投与を、別々の剤形として、または単一の剤形として一緒に投与することを含む。併用療法は、治療剤を同時に投与すること、または別々に投与することを含んでよく、それは、実質的に同時の投与、または実質的に別々の投与であってよい。典型的には、併用療法は、各剤の治療上有効な量が対象の体内に存在する時間が少なくとも重なり合うように、各剤を投与することを含む。
【０６５４】
本発明の１つの側面は、本明細書で述べる方法を実施するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の側面は、本明細書で述べる治療または予防方法を実施する際に用いるための本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる側面は、治療法で用いるための、本明細書で述べる化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０６５５】
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象への投与の前に、医薬組成物に処方してよい。従って、本発明の１つの側面は、本発明の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の側面によると、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物などを、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造のための方法が提供される。
【０６５６】
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてよい。そのような単位は、治療される病状、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇから５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または、医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてもよい。他の実施形態では、単位用量組成物は、活性成分の本明細書で述べる１日量もしくは部分用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、当業者に公知の方法のいずれによって製造されてもよい。
【０６５７】
本発明の化合物の治療上有効な量は、意図されるレシピエントの年齢および体重、治療を要する正確な病状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与の経路を含む数多くの因子に応じて異なり、最終的には、投薬の処方を行う担当医の判断によることになる。しかし、本明細書で述べる疾患を治療するための本発明の化合物の治療上有効な量は、一般的には、１日あたり、レシピエントの体重に対して０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、より通常は、１日あたり、体重に対して１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。従って、例えば、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日あたりの実際の量は、通常、７０から７００ｍｇであり、この量は、１日あたり１回の用量で、または１日あたり２、３、４、５、もしくは６回の用量など、１日あたり複数回のサブ用量で投与されてよい。または、投与は、隔日に１回、１週間に１回、または１ヶ月に１回など、間欠的に行ってよい。上記で言及されるその他の病状の治療に対して、類似の用量が適切であることが想定される。
【０６５８】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を含有してよい。ある実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物を含有してよい。例えば、ある実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物を含有してよい。加えて、医薬組成物は、所望に応じて、１つ以上の追加の薬理活性化合物をさらに含んでよい。
【０６５９】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形状または堅牢性の付与に関与する薬学的に許容可能な物質、組成物、または媒体を意味する。賦形剤の各々は、対象へ投与された際に本発明の化合物の効力が実質的に低減されることになる相互作用、および薬理学的に許容されない医薬組成物が得られることになる相互作用が回避されるように、混合された場合に医薬組成物のその他の成分との適合性を有するものであってよい。
【０６６０】
本発明の化合物、および１もしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤は、所望される投与経路による対象への投与に適合する剤形へ製剤されてよい。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ、エリキシール、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与用（頬側または舌下を含む）、（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構築用粉末などの非経口投与用（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）、（３）経皮パッチなどの経皮投与用、（４）坐薬などの直腸内投与用、（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの経鼻吸入用、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用（頬側、舌下、または経皮を含む）に適合されたものが挙げられる。そのような組成物は、薬学の分野において公知であるいずれの方法で製造されてもよく、例えば、式（Ｉ）の化合物を、（１もしくは複数の）キャリアまたは賦形剤と会合させることによる。
【０６６１】
経口投与用に適合された医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの分離した単位、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、摂食用フォームもしくはホイップ、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供されてよい。
【０６６２】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて様々であり得る。加えて、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中にてそれらが作用し得る特定の機能について選択されてよい。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、均一な剤形の製造を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、安定な剤形の製造を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、対象への投与後に、器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の一部への１もしくは複数の本発明の化合物の輸送または運搬を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、患者コンプライアンスを向上させるその能力について選択してよい。
【０６６３】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤（hemectants）、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を発揮し得ること、ならびに製剤中に存在するその賦形剤の量および製剤中に存在するその他の成分の種類に応じて別の選択肢としての機能を発揮し得ることは理解される。
【０６６４】
当業者であれば、本発明で用いるための適切な薬学的に許容可能な賦形剤を適切な量で選択することを可能とする本技術分野の知識および技能を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤について記載し、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る数多くの情報源が、当業者によって利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）、が挙げられる。
【０６６５】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。本技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０６６６】
１つの側面では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物、および希釈剤または充填剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、バインダーを含んでいてよい。適切なバインダーとしては、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含んでいてよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含んでいてよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０６６７】
特定の実施形態では、本発明は、０．０１から１０００ｍｇの本明細書で述べる１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および０．０１から５ｇの１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０６６８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で述べる化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、神経変性疾患の治療のための医薬組成物に関する。
【国際調査報告】
2016505053.tif 000272
2016505053.tif 000273
2016505053.tif 000274