(57)【要約】局部用薬物送達パッチ(１)は、薬剤をカプセル化した微小球体（２)を含む薬物送達層(３)を備え、前記微小球体はヒドロゲルを保持し、前記薬物送達層は、前記薬物送達層の第１の面に取り付けられた支持層（５）と、前記薬物送達層の第２の面に取り付けられた剥離性保護層（４）とを有する。前記剥離性保護層は、パッチが皮膚に当てられて、微小球体内の薬剤が皮膚に放出するようにするために、剥離される。パッチは、特に、乾癬や湿疹のような皮膚病を治療するのに役立つ。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物をカプセル化する微小球体を含む薬物送達層を備えた局部用薬物送達パッチに関し、
前記微小球体はヒドロゲルに保持され、
前記薬物送達層は、前記薬物送達層の第１の面に取り付けられた支持層と、前記支持層が薬物送達層のカバーを形成しつつ、使用時に第２の面が個人の皮膚に当てられて、微小球体内の薬物が皮膚に放出されるように取外し可能な剥離性保護層とを有する局部用薬物送達パッチ。
【請求項２】
前記微小球体は油性であることを特徴とする請求項１に記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項３】
前記微小球体は、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）又はそれらの組み合わせから形成されている請求項１又は２に記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項４】
前記微小球体は、生物分解性である請求項１乃至３のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項５】
前記ヒドロゲルは、親水性材料である請求項１ないし４のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項６】
前記ヒドロゲルは、水溶性ポリマーゲル、水及び保水剤を含む粘着性のゲル構成である請求項５に記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項７】
前記微小球体は、皮膚の症状を治療するための１つ以上の薬剤をカプセル化する請求項１乃至６のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項８】
前記１つ以上の薬剤の少なくとも１つは油性である請求項７に記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項９】
前記１つ以上の油性の薬物は、ジトラノール又はカルシポトリオールうち１つ以上から選択される請求項８に記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項１０】
前記薬剤がカプセル化された微小球体及び前記ヒドロゲルは１から２０％の質量濃度（ｗ／ｗ）の割合で混合される請求項１乃至９のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項１１】
前記微小球体の大多数は、８０から２５０ミクロン、特定すると、９０から２２０ミクロン、更に特定すると、１００から２００ミクロンの直径を有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項１２】
前記ヒドロゲルは、前記薬物送達層の第２の面では高濃度で、前記ヒドロゲル全体にわたって薬物をカプセル化した微小球体を含む請求項１乃至１１のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチ。
【請求項１３】
前記局部用薬物送達パッチを患者に付着させるための所望の形状に切断するためのテンプレートを供給するよう切断可能な材料シートを更に含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチのキット。
【請求項１４】
前記局部用薬物送達パッチは皮膚の症状の治療のために採用された請求項１乃至１２のいずれかに記載の局部用薬物送達パッチ又は請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記皮膚の症状は、乾癬か湿疹、あるいはそれらの組み合わせである請求項１４に記載の局部用薬物送達パッチ又はキット。
【請求項１６】
実質的に本明細書に記載されて図示された局部用薬物送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小球体を含む局部用薬物送達装置に関するものである。特に、排他的ではないが、この局部用薬物送達装置は、皮膚の状態(症状)の処理(治療)のための薬を含む微小球体を有するヒドロゲルパッチの形態である。
【０００２】
薬物送達とは、身体中の特定の活動サイトに医薬品を運ぶ方法、製剤及び技術を意味する。薬物送達システムは、医療機器と組み合わせて作用する薬から成っており、又は薬の化学製剤とのみとすることができる。
【０００３】
薬剤投与の異なる幾つの方法が考案されており、これらの方法は、生産されている多数の新薬を補給したり、経口摂取又は注射によって送達（供給）されることができない薬物をサポートしたりする。胃腸管と肝臓内での酵素の分解により吸収が無視する程度か極僅かである傾向のため、経口による薬剤投与は、必ずしも高い信頼性を有しない。また、例えば、アスピリンの場合、高度に経口的に摂取されるとすると、胃潰瘍を引き起こす。薬剤送達のルートは、治療の必要がある病気と薬が有する必要がある効能とによって、定められるのが通常であり、薬は、通常、系統的に又は直接的に目標サイトに投与される。
【０００４】
患者にとって非常に有望である薬を投与する１つの特定の方法は、経皮パッチを用いることである。これは、薬を種々の潜在的治療の目的で皮膚を通過したり、皮膚内に入れるのを許す。しかし、しばしば起ることであるが、大多数の薬が治療に役に立つ割合で皮膚を通過することは今まで難しかった。これは、外部からの浸入に対する自然の障害として作用して経皮性薬物の送達を非常に制限する皮膜の外側の角質層による。
【０００５】
特に処理(治療)が困難な状態(症状)は、湿疹と乾癬の如き肌の状態(症状)である。乾癬の本当の原因は、まだ完全には判っていないが、この障害がどのようにして生ずるかということについて２つの考えがある。第１の仮説は、乾癬が皮膚細胞の過度の再生に影響を及ぼす免疫介在性障害であることである。第２の仮説は、乾癬が表皮の機能障害及びケラチンによって皮膚細胞の過度の成長及び再生を引き起こすことによる。
【０００６】
乾癬の徴候は、タイプによって異なるが、一般的な徴候は、炎症、紅斑(赤み)、厚み、熱及び剥離である。乾癬を罹患している患者は、自己意識と当惑とを著しく感じ、通常では社会活動を避けて、友好的な交際を制限したことを報告していた。
【０００７】
現在、この病気に対する絶対的な治療法はないが、局部クリーム、ゲル類、軟膏製剤を使用して炎症を楽にして皮膚細胞の再生を遅くするような症候を制御するのに役立つ幾つかの異なった処置方法がある。これらの方法に関する問題は、薬の黄色によって染まって皮膚の健康な部分まで広がって炎症を引き起こすことである。患者によって一貫することなく適用することによって、服用も平米当たり首尾一貫して行われることがない。
【０００８】
従って、上記の状態を患っている人を効率的に処理することができる新しい局部用組成物を開発することに継続的に関心を示すことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、皮膚に施すことができ、治療上許容できるレベルで皮膚に薬を施す送達システムを提供することによって先行技術に関連する問題を解決しようとするものである。本発明の薬物送達装置は、皮膚に炎症を起こしたり病気が更に蔓延するのを避けつつ、目標とする位置に薬を送達するのを長期間必要とする湿疹や乾癬の如き皮膚病を弱めて長期間治療するのに特に有益である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様によれば、薬物をカプセル化する微小球体を含む薬物送達層から成っており、前記微小球体は、ヒドロゲルで保持され、前記薬物送達層は、前記薬物送達層の第１の面に取り付けられた支持層と、前記薬物送達層の第２の面に取り付けられた剥離性の保護層とを有し、前記剥離性の保護層は、使用時に、前記支持層が前記薬物送達層を覆いつつ前記第２の面が個人の皮膚にあてがえることができて、微小球体内の薬物が皮膚に放出することができるように、剥離することができる局部用薬物送達パッチが提供される。
【００１１】
好ましくは、微小球体は、油性である。
【００１２】
微小球体は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）又はそれらの組み合わせから形成されることが意図される。
【００１３】
微小球体は、生物分解性であることが好ましい。
【００１４】
ヒドロゲルは、親水性材料であることが意図される。
【００１５】
好ましくは、ヒドロゲルは、水溶性高分子ゲル、水分及び水分保持剤を含んでいる粘着性のゲル組成物である。
【００１６】
好ましくは、微小球体は、皮膚の健康状態を処理するための１つ以上の薬物をカプセル化する。
【００１７】
１つ以上の薬物の少なくとも１つが油性であるのが好ましい。
【００１８】
好ましくは、１つ以上の油性の薬物は、ジトラノール（dithranol）又はカルシポトリオール（calcipotriol）の１つ以上から選択される。
【００１９】
薬をカプセル化した微小球体及びヒドロゲルは、１−２０重量％の割合で混合されることが意図される。
【００２０】
大部分の微小球体は、８０乃至２５０ミクロン、特に、９０−２２０ミクロンであることが好ましく、更に１００−２００ミクロンであるのが好ましい。
【００２１】
ヒドロゲルは、その全体を通じて薬物をカプセル化する微小球体を含んでおり、その濃度は、薬物送達層の第２面に向けて大きくなっているのが好ましい。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、薬物をカプセル化する微小球体を含む薬物送達層から成っており、前記微小球体はヒドロゲルに保持され、前記薬物送達層は、前記薬物送達層の第１の面に取り付けられた支持層と前記薬物送達層の第２の面に取り付けられた剥離性の保護層とを有し、前記剥離性の保護層は、前記支持層が前記薬物送達層を覆いつつ前記第２の面が個人の皮膚にあてがえることができるように取り外されることができ、前記個人に貼り付けるために前記局部用薬物送達パッチを所望の形状に切断するテンプレートを提供するように切断することができる材料のシートを更に含んでいる局部用薬物送達パッチが提供される。この局部用薬物送達パッチ又はこの局部用薬物送達パッチを含むキットは、皮膚の健康状態の処理に適合していることが意図される。
【００２３】
好ましくは、皮膚の病状は、乾癬又は湿疹あるいはそれらの組み合わせである。
【００２４】
本発明の実施例は、以下の図面を参照して例示的にのみ説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明の実施例による薬物送達パッチの断面図である。
【図２】図２は、ジトラノールがカプセル化された微小球体の明るい面の画像である。
【図３】図３は、粒子が非多孔性であって滑らかな外ケースを有してジトラノールがカプセル化された微小球体のＳＥＭ画像である。
【図４】図４は、非多孔性で滑らかな外ケースを有してカルシポトリオールジトラノールがカプセル化された微小球体のＳＥＭ画像である。
【図５】図５は、ヒドロゲルパッチに埋め込まれたＰＣＬ微小球体のＳＥＭ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、ヒドロゲル・パッチ内又はヒドロゲル・パッチ上に組入れられる局部用薬物が装填されたポリマー微小球体に関するものである。これらのパッチは、図１に符号１で一般に示されるており、ヒドロゲル３に含まれて、油性の薬物装填微小球体２から成っている。ヒドロゲルは、水溶性高分子ゲル、水及び水保持剤を含んでいる粘着性のゲル組成物に基づくことができる。ヒドロゲル層は、２つの面を有し、第１の面は、支持層５によって覆われており、第２の面は、ヒドロゲル層の第１の面とは反対の面上にあって保護層４によって覆われている。支持層５は、ヒドロゲルの損傷に対する障壁を形成し、ヒドロゲルをクリーンで乾燥した状態に保持している。障壁層は、個人の皮膚の色に合わせた色にしてもよいし、身体を装飾するように模様を付してもよい。保護シート４は、ヒドロゲルの面から剥がして皮膚にあてがうことができる。微小球体は、個人の身体によって加熱され、従って、微小球体中の薬は、個人の皮膚に放出される。保護層４に最も近い領域のゲルに一層多くの微小球体があることが望ましく、そのようにすると、当初の治療に引き続いて微小球体が皮膚に薬を放出することができるように、第１の面から一層離れた微小球体によって治療が持続され、これは、熱感知材料が用いられている場合に溶融する微小球体の結果である。特に、皮膚に症状がある患者にパッチが施され、１回の有効量の油性薬物が微小球体を含んでいるパッチと直接接触している皮膚表面上に放出されるのに充分な時間をかけてパッチが施された領域に維持される。本発明は、油性薬物を施す必要がある種々の患者の症状の治療に用いることができる。
【００２７】
油性薬物は、ポリマー微小球体中にカプセル化される。この油性薬物は、皮膚の病状を治療することができるジトラノール、カルシポトリオール又は他の任意の油性有効成分である。
【００２８】
ポリマー微小球体は、バイオマテリアルから生産される。このようなバイオマテリアルは、疎水性物質、例えば、ポリカブロラクトン（ＰＣＬ）ポリマー、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体 (ＰＬＧＡ)及びポリアンハイドライドを含むα−ヒドロキシ酸群、及び自然発生ポリマー、例えばキトサンとヒアルロナンの如き複合糖、ハイドロキシアパタイトの如き無機性のものから形成された合成生分解性高分子を含んでいる。
【００２９】
ＰＣＬは、半結晶質の構造と非常に低いガラス転移温度とを有する生体適合性及び生分解性のポリマーである。このＰＣＬは、長い時間に亘って非常に遅い劣化性（分解性)を有するので長期間の送達に適合している。半結晶性のＰＣＬポリマーは、６０℃のガラス転移温度と５９℃と６４℃との間の融点範囲とを有し、この融点範囲は、ＰＣＬの結晶性に依存する。このポリマーの平均分子量は、１０,０００〜４２,５００で変化し、また、これは、室温でジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、ベンゼン、２−ニトロプロパン及びシクロヘキサノンに可溶である。このポリマーは、酢酸エチル、アセトン、２―ブタノン、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルでは低い可溶性を有する。また、石油エーテル、ジエチルエーテル及びアルコールでは不溶性である。ポリカプロラクトンは、可染性、付着性及び耐ストレスクラック性を改善するために他のポリマーを配合することができる。また、それは、微小球体からの薬物放出率を操作するために、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ポリ乳酸及びポリ乳酸−グリコール酸共重合体の如きポリマーと結合することができる。
【００３０】
ＰＬＧＡも生体適合性ポリマーである。ＰＬＧＡの物理的性質に影響を与える多くの要因がある。これらの要因には、グリコリドに対するラクチドの割合、初期分子量、デバイスの寸法、貯蔵温度及び浸水が含まれる。多分散性インデックスと分子インデックスとは、ＰＬＧＡの機械的強度に影響を与える２つの物理的特性の要因である。これらの特性も、薬送達デバイスとして使用されるＰＬＧＡの形成に影響し、また、劣化（変質）及び加水分解の割合にも影響を与える。結晶性ＰＧＡがＰＬＡと共重合すると、ＰＬＧＡの結晶性の程度が低下して、水和及び加水分解の割合を増加する。更に、ＰＬＧＡの分解割合は、ＰＬＡに対するＰＧＡの比率に依存する。最も速い分解は、(例外として)ＰＧＡに対するＰＬＡの比率が５０:５０となる。しかし、概して、ＰＧＡの含有量が一層高いと、分解速度は一層速くなる。
【００３１】
ＰＬＧＡ共重合体の生分解は、オリゴマー、次いでモノマーへのエステル結合バックボーンの開裂による加水分解又は劣化（変質）によって起こる。分解のプロセスは、主に、ポリマー分解割合がマトリックスへの水の浸透より小さいマトリックスの一定のバルク分解による。その上、カルボキシル端末基が増加すると、分解のプロセスが自己触媒される。バルク及び表面の拡散及び腐食の共同プロセスによってＰＬＧＡ共重合体の分解（劣化）が決定される。分解プロセスに影響を与える要因は多数あるため、放出率は予測不能である。更に、ＰＬＧＡ共重合体の劣化（分解）の割合は、ポリマーの分子量、結晶度の割合、グリコール酸の乳酸に対するモル比及びポリマーのガラス転移温度を含む異なる要因による。
【００３２】
薬剤をカプセル化する場合、２００mgのＰＣＬが４ｍｌのクロロホルムに溶解される。１ｍｇ／ｍｌ濃度のジトラノール５ｍｌがＰＣＬクロロホルム混合物に添加され、均一に分配されるよう１分又は２分間ホモジナイザー装置の中で混合され続けられる。９ｍｌの薬剤−ＰＣＬ−クロロホルムは、約１００ｒｍｐのマグネチック撹拌機の使用のもと、注射器で種々の濃度のＰＶＡ溶液に注入される。この混合物は、ヒュームキャビネット内で少なくとも４時間撹拌したままとし、球体がうまく形成されて凝固するのを確実にし、且つ混合物からクロロホルムを完全に蒸発させる。特定のサイズの微小球体を集めるために１から５００マイクロメートルの間の種々のふるいが使用可能である。大きなサイズ範囲の微小球体を回避する必要がある場合に、この工程が行われる。微小球体は、脱イオン水で洗浄され遠心分離機を用いてペレット化されて、ヒドロゲルパッチの作成前に保管するために凍結乾燥される。カプセル化された微小球体のある一定寸法範囲は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の濃度を変えることにより調整することができる。微小球体の形態は、明視野顕微鏡及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって観察される。微小球体のサイズは、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）社のマスターサイザー２０００を使用して測定される。１８ｇのＰＶＡが１８００ｍｌの脱イオン水で温められながら混合される。完全に溶けて１％の質量／容量パーセント溶液になるまで、ホットプレート撹拌機上で撹拌される。その温度は約摂氏７０度である。
【００３３】
微小球体中のカプセル化された薬剤を数値化するために多くの技術が利用される。これらの技術には、薄層クロマトグラフィー(ＴＣＬ)、紫外分光測定及び質量スペクトルが含まれる。薬剤のカプセル化割合は、微小球体に含まれる実際の薬剤のうちの所定の重量の微小球体に含まれる薬剤の測定によって計算される。計算された薬剤のカプセル化割合は、１００％に到達する。
【００３４】
微小球体内の薬剤をゲルではなくカプセル化することには、種々の有益な点がある。微小球体は、ある一定の期間の制御下で作用部位に容易に薬剤を転移させて服用量と毒性の制御を可能にしつつ、例えば、送達前の薬剤を乾燥から保護する。
【００３５】
薬剤をカプセル化した微小球体は、ヒドロゲルと混合されて、微小球体ヒドロゲルパッチを形成する。微小球体は、部分的又は完全にヒドロゲルに埋め込まれる。一旦形成されたこれらのパッチは、全身性の評価後に、臨床応用が期待される。ヒドロゲルは、親水性ポリマー鎖のネットワークで構成されている。ヒドロゲルは、水を分散媒として備えたコロイドゲルであってもよい。ヒドロゲルは、合成ポリマー又は天然ポリマーに高度に吸収されるように９９．９％を超えた水を含んでいる。相当量の水を含有しているため、ヒドロゲルは、天然組織に非常に類似した柔軟性を有する。ヒドロゲルパッチは、キャリアベース上の接着性ヒドロゲルを含み、皮膚の表面に直接貼付することができる。一貫性なく皮膚を覆うように塗られるクリーム、ゲル或いは軟膏の如き他の局所用薬物と比較すると、ヒドロゲルパッチは、1平方ｃｍあたりの投与量に一貫性を持たせるよう装填される。また、ヒドロゲルパッチは、患者の皮膚に配置される特定の形状に切断可能という利点がある。特定の形状にパッチを切断することにより、周りの健康な部分に投与することなく、問題のある部分の皮膚のみに薬を投与し、薬の副作用を最小限に抑えることが出来る。
【００３６】
本送達システム用のパッケージの一部として、プラスチックの如き材料のシートがヒドロゲルパッチと共に供給され、このシートは、例えば、治療される患者の皮膚領域に合う形状に切断するのに適合している。この個々に形付けられるプラスチック片は、皮膚領域の繰り返しの治療が必要な場合、今後のパッチを正確な形状に切断するためのテンプレートとして使用することができる。
【００３７】
パッチは、皮膚にあてがわれて接着剤によって皮膚上に保持され、典型的には、皮膚への装着や皮膚からの取り外しが穏やかであるように低粘着性の接着剤が利用される。このような穏やか接着剤を使用することは、肌に既にダメージがあったりダメージを与えそうな状態だったり、炎症があったり、皮膚の完全性を失ったりした状態の皮膚疾患の状態にとって特に重要である。パッチは、伸びて皮膚の動きに適合するよう弾力性又は伸縮性を有する材料で作られていることが望ましく、そのようにすることにより柔軟性の少ないパッチに比べて物理的損傷が少なくなる。
【００３８】
微小球体は、薬剤の分野において安全であると一般認識された構成材料に基づいている。微小球体は、望ましくない全身性アレルギー反応に結びつくような著しい皮膚への浸透が起こることなく、薬理作用が必要な皮膚層において有効成分の蓄積が確立することを可能にする。長時間薬剤が塗布され続けるように、微小球体は薬剤を制御しながら放出し、これは、軟膏が洗われるかこすり取られてしまうために一日に何度も塗布が必要な軟膏と比較して、一日に一度か二度の塗布のみで良いことを意味する。また、パッチの使用により、局所塗布プロセスにおいて従来のクリームやゲルや軟膏に比べて汚らしさがかなり少なくなる。
【００３９】
ヒドロゲルは、持続性放出送達システムの一部として薬物担体に接合して使用される。典型的には、（油性で）保持される薬物は水に溶けないので、薬物担体が必要である。皮膚にヒドロゲルを塗布することができるようにヒドロゲルから剥がすことができる保護層によってヒドロゲルは保護されている。ヒドロゲル自体は、接着剤を含むか、接着剤を含む外層を有することができ、この接着剤は、肌に既にダメージがあったりダメージを与えそうな状態だったり、炎症があったり、皮膚の完全性を失った状態の皮膚疾患の状態にとって極めて重要な穏やかな接着になるように粘着性が低いことが望ましい。また、これらのパッチは、伸びて皮膚の動きに適合している。このようにすると、柔軟性の少ないパッチに比べて物理的損傷が少なくなる。
【００４０】
パッチは、身体の特定の部位で、そしておそらく特定の条件下でのみ作用する薬剤の送達を目的としている。このシステムでは放出率を維持しなければならず、これによって一定の期間制御された方法で薬剤が確実に放出されるようにする。本発明の薬物送達装置は、皮膚表面を通過が可能なものとは対照的に、薬を皮膚表面に保持するように設計されている。これは、乾癬又は湿疹のような様々な皮膚病の治療に極めて向いている。
【００４１】
図２は、ジトラノール（Ｄｉｔｈｒａｎｏｌ）をカプセル化したＰＬＧＡ微小球体の共焦点顕微鏡を使用した明視野像を示し、球体に影響を与える薬剤のカプセル化により各球体内に結晶化構造が現れていることが興味深いことである。微小球体のサイズには幅があってもよい。通常、微小球体は、滑らかな非多孔性のバルク構造を有する傾向があるが、微小球体の表面を縮ませる凍結乾燥の如きアクションにより、筋状の不均一の表面形態であってもよい。
【００４２】
マスターサイザー２０００を使用して研究が行なわれ、非多孔性のＰＬＧＡ微小球体の平均粒子径が約７０ミクロンであることが分かった。粒子は、０.０１ｍｇ／ｍｌ濃度のＰＶＡ（ポリビニルアルコール）で合成した。異なる濃度のＰＶＡで非多孔性ＰＣＬ微小球体を使用する研究も行われ、各サンプルにマスターサイザー２０００を使用した１０回の試験の平均で、第1のサンプルでは１０６．７３３ミクロン、第２のサンプルでは１２１．７８１ミクロン、第３のサンプルでは約１７１．５１４ミクロンの平均粒子サイズであったことが分かった。ＰＶＡの濃度は、微小球体のサイズに影響を与えると思われ、ＰＶＡの濃度が減少すると、粒子サイズが大きくなるように思われる。サンプル１のＰＶＡ濃度は０．０１ｍｇ／ｍｌ、サンプル２においては０．００５ｍｇ／ｍｌ、サンプル３においては０．００３ｍｇ／ｍｌにまで減少した。微小球体の大多数は、直径が約１００から２００ミクロンで、粒子の表面積は、１グラムあたり０．０５５から０．０３４平方ｍであることが研究の結果分かった。
【００４３】
実施された研究の結果、通常、ＰＣＬ微小球体は、ＰＬＧＡ微小球体より僅かに大きいことが分かった。
【００４４】
図３は、ジトラノールをカプセル化した微小球体の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）イメージであり、図４は、カルシポトリオール（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）をカプセル化した微小球体のＳＥＭイメージであって、どちらの例においても微小球体は、非多孔性で滑らかな外殻を有する。
【００４５】
図５は、ヒドロゲルパッチに埋め込まれるＰＣＬ微小球体のＳＥＭイメージを示す。拡大率の高いイメージは、接着性ゲルが微小球体を接着させているのを示している。左下の拡大率の低いイメージは、微小球体がヒドロゲルにどのように分散したかを示し、これらの微小球体には埋め込まれたものがあれば、表面にただ付着したものもある。
【００４６】
ＰＣＬ微小球体をヒドロゲル中に埋め込むために、薬剤を装填した新たな１バッチ（１回分）のＰＣＬ微小球体が合成される。その後、これらの微小球体は、一晩凍結乾燥される。ヒドロゲルパッチ上のプラスチック薄膜が取り除かれて、凍結乾燥された微小球体はヒドロゲルパッチ上に散布される。プラスチック薄膜はヒドロゲル上に戻されて、微小球体がヒドロゲルに確実に接着するよう、散布された微小球体はヒドロゲル内に僅かに押込まれる。プラスチック薄膜が再び取り除かれて、サンプルの明視野像が撮られＳＥＭ解析が行われる。
【００４７】
パッチが皮膚に施される際、ポリマーのヒドロゲル及び疎水性の表面において薬剤が放出されるために、薬剤放出の初期バーストが起こる。媒質に接しているポリマーの表面上のどんな薬剤も、溶解機能及びポリマーマトリックスへの水の浸透によって放出される。第２の段階では、薬剤は外部の層を経て次第に放出されて、薬が完全に使い尽くされる。表面層に浸入した水は、ポリマーをオリゴマー及びモノマーの製品へと加水分解させる。これにより、ポリマーが完全に溶解するまで、拡散と浸食よって薬剤が放出されるのを手助けする。
【００４８】
上述の通り、局部に薬剤の初期量を送達することができる持続性放出パッチを提供する。特に、乾癬の如き皮膚病の治療のために薬の局所送達が可能になるように、皮膚のターゲットとされた部位にパッチを容易に適用することができる。
【００４９】
上記の実施例は発明を限定せず、また上記の発明の範囲内において変更及び改良が可能である。本発明は、上記の個々の実施例だけでなく、それらの実施例の組み合わせをも含む。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な修正等を行えることは当業者にとって明らかだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2016530272.tif 000009