(57)【要約】  本開示は、身体の開口を閉塞するための医療用インプラントおよびその製造方法に関する。閉塞性、封止性、内皮化特性が改善された閉鎖栓を開示する。ストランドを編み上げてストランドのメッシュ体を形成し、ストランドによって区切られた隣接する複数のセルを形成するブレイディング、ニッティングまたはウィービング工程を含む方法が開示される。この方法は、前記ストランドに第１塗膜を塗布する工程と、前記医療用インプラントの外表面の少なくとも一部に第２塗膜を塗布する工程とをさらに含み、前記第２塗膜が前記ストランドに付着するように、前記第１塗膜が前記第２塗膜に結合力を与える。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体の開口を閉塞するための医療用インプラント（１）の製造方法（９００）であって、
ストランド（１０００）を編み上げてストランドのメッシュ体を形成し、前記ストランドによって区切られた隣接する複数のセルを形成するブレイディング、ニッティングまたはウィービング工程（９０１）と、
前記ストランドに第１塗膜（１００４）を塗布する工程（９０２）と、
前記医療用インプラント（１）の外表面（１００１）の少なくとも一部に第２塗膜（１００５）を塗布する工程（９０４）と
を含み、
前記第２塗膜が前記ストランドに付着するように、前記第１塗膜が前記第２塗膜に結合力を与える
方法。
【請求項２】
前記外表面上の前記第１および第２塗膜の量の比率が、インプラントの内表面（１００２）上の前記比率とは異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２塗膜が、前記外表面のみに塗布される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２塗膜の塗布が、前記第１塗膜の塗布後に行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２塗膜の塗布が、前記第１塗膜の乾燥（９０３）後に行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第１塗膜がポリマーを含み、これにより、前記第１塗膜を乾燥させると、前記インプラントに、前記第２塗膜のその後の接着のためのポリマー分子の非繊維層（１００３）が残留する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２塗膜が、前記第１塗膜の塗布用の溶液よりも高い粘度を有する溶液によって塗布（９０５）される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１および第２塗膜が、ポリウレタンなどのポリマーを含み、前記第２塗膜の塗布に用いる前記溶液が、前記第１塗膜の塗布に用いる前記溶液より、高い重量％のポリウレタンを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１塗膜の塗布が、前記インプラントを溶液にディッピング（９０６）することによって行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２塗膜の塗布が、スプレー（９０７）、エレクトロスピニング（９０８）、エレクトロスプレー（９０９）またはナノスピニング（９１０）によって行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２塗膜を塗布する際に、前記インプラントを回転させる工程（９１１）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２塗膜が、前記医療用インプラントの外表面上の前記セルにわたって被膜（１００６）を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２塗膜の塗布（９１２）が行われることで、前記セルを流れる液体を少なくとも部分的に制限するために前記外表面が覆われ、これにより、前記インプラントが、心臓の欠損などの構造的な組織欠損を流れる液体を少なくとも部分的に制限する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１塗膜の前記医療用インプラント（１）への塗布が、前記医療用インプラント（１）に非繊維質の塗膜が塗布されて固着されるように、前記医療用インプラント（１）を特定の粘度の溶液にディッピング（９０６）することによって行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２塗膜の前記医療用インプラント（１）への塗布が、前記第２塗膜により前記医療用インプラント（１）の外表面上の前記セルにわたって被膜（１００６）が形成されるように、特定の粘度のスプレーを用いて前記医療用インプラント（１）へスプレー（９０７）することによって行われる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
身体の開口を閉塞するための、心房中隔欠損（ＡＳＤ）閉鎖栓、卵円孔開存（ＰＦＯ）閉鎖栓、弁傍漏出（ＰＬＤ）閉鎖栓、ＰＤＡ閉鎖栓、ＬＡＡ閉鎖栓、心室中隔欠損（ＶＳＤ）閉鎖栓、または経心尖閉鎖栓などの医療用インプラント（１）であって、
ストランド（１０００）のメッシュ体であって、前記ストランドがブレイディング、ニッティングまたはウィービングにより編み上げられてメッシュを形成し、前記ストランドによって区切られた隣接する複数のセル（１００７）を形成し、外表面（１００１）を有するメッシュ体と、
前記ストランド上の第１塗膜（１００４）と、
心臓の欠損などの構造的な組織欠損を流れる液体を少なくとも部分的に制限するために前記外表面の少なくとも一部を覆う第２塗膜（１００５）と
を含み、
前記第２塗膜が前記ストランドに付着するように、前記第１塗膜が前記第２塗膜に結合力を与える
医療用インプラント。
【請求項１７】
前記外表面上の前記第１および第２塗膜の量の比率が、インプラントの内表面上の前記比率とは異なる、請求項１６に記載の医療用インプラント。
【請求項１８】
前記第２塗膜が前記インプラントの前記外表面のみを覆う、請求項１６または１７に記載の医療用インプラント。
【請求項１９】
前記第１塗膜がポリマーを含み、これにより、前記第１塗膜を乾燥させると、前記インプラントに、前記第２塗膜のその後の接着のためのポリマー分子の非繊維層（１００３）が残留する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２０】
前記第２塗膜（２２）が、初期の制御可能な液体の貯留を可能にするための穿孔（２４）または微小穿孔を備える、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２１】
前記医療用インプラント（１）の第１領域に対応する前記第２塗膜の第１領域に、前記医療用インプラント（１）の第２領域に対応する前記第２塗膜の第２領域の穿孔（２４）より大きなサイズ、たとえば直径を有する穿孔（２４）が設けられて、異なる領域への流入が制御されるようになっている、または、
前記医療用インプラント（１）の第１領域に対応する前記第２塗膜の第１領域に、前記医療用インプラント（１）の第２領域に対応する前記第２塗膜の第２領域より多くの穿孔（２４）が設けられて、異なる領域への流入が制御されるようになっている、
請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２２】
前記第２塗膜が前記医療用インプラント（１）の両端のほぼ全直径を覆うことを特徴とする請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２３】
前記第２塗膜が、前記医療用インプラント（１）のほぼ全拡張直径を覆う、かつ／または、前記第２塗膜が、前記医療用インプラント（１）のほぼ全長を覆う、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２４】
前記第２塗膜が、前記医療用インプラント（１）の全拡張直径の一部のみを覆う、かつ／または、前記第２塗膜が、前記医療用インプラント（１）の全長の一部のみを覆う、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２５】
周辺の血液が凝固する際に前記医療用インプラント（１）との一体化を向上させるために、拡張状態の前記医療用インプラント（１）の遠位端から前記医療用インプラント（１）の内部へと血液を流入させるように前記第２塗膜が配置される、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２６】
前記医療用インプラント（１）が拡張状態にある時に前記第２塗膜が前記医療用インプラント（１）に塗布される、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２７】
前記医療用インプラント（１）が収縮状態にある時に前記第２塗膜が前記医療用インプラント（１）に塗布される、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２８】
移植時に所望のフローパターンを効率よく制御するために、被覆されたセルのパターンが形成されるように前記医療用インプラント（１）が前記第２塗膜で覆われる、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項２９】
前記第１または第２塗膜が、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、または発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）などのポリマーを含む、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項３０】
前記塗膜が、生体適合性のある材料で作られる、請求項１６〜２９のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、概して、医療用インプラントの分野に関する。より詳細には、本開示は、閉塞装置や閉塞栓に関する。特に、本開示は、心臓の欠損などの欠損の封止を改善させるための、医療用インプラントの表面へのコーティングの塗布や塗膜または被膜による医療用インプラントの外側の被覆に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉鎖栓は、たとえば人間の心臓の欠損を閉塞、つまり、閉鎖するために使用される医療用製品またはインプラントである。欠損は、心臓のさまざまな領域において異なる形態で発生する可能性がある。欠損は心房中隔欠損によく見られる。この閉鎖栓は、低侵襲心臓カテーテル手法、より正確には、経静脈カテーテル介入手法により挿入できる。閉鎖栓の一種として、たとえば、２つのディスク間にそれらのディスクよりも直径の小さい中間管状部を備えた二重ディスク形状を有するニチノール糸で作られたものがある。この閉鎖栓は、閉鎖する穴より大きいディスクが、穴の両側にそれぞれ１つずつ配置され、中間管状部が穴の中央に配置されるように、閉鎖対象の開口に挿入される。そのような装置には２つの例がある。１つ目はＯｃｃｌｕｔｅｃｈ（登録商標）社製の装置の端部に１つの固定点を有するもの、２つ目はＡＧＡ  ｍｅｄｉｃａｌ（登録商標）社製の装置の各端部に１つずつ２つの固定点を有するものである。これらの装置では、各ニチノール糸がディスクの一方または両方の中央部で結合されている。
【０００３】
このような閉鎖栓は、通常、ある種のメッシュを含み、そのメッシュの内部に閉鎖栓を流れる血流を制限するためのポリエステル織物を備える場合もある。そのような従来技術のポリエステル織物の例として、特許文献１に記載のものがある。
【０００４】
さらに、特許文献２には、閉鎖栓の外側に取り付けられた膜が開示されている。
【０００５】
しかし、内部織物または外側に取り付けられた膜を有する閉鎖栓は、製造が困難で時間がかかる。また、閉鎖栓に人工繊維材料を使用すると、血液凝固や血栓症を引き起こす場合がある。そのような凝固が重度で、凝血が遊離すると、凝血が身体の他の部位へと移動する。そのように移動する凝血は塞栓として知られている。塞栓は、血液循環によって運ばれ、発生点とは異なる部位で動脈性毛細血管床を閉塞する可能性がある。つまり、不要な動脈閉塞や血管閉塞を生じる可能性がある。大静脈で血管閉塞が生じると、深部静脈血栓症を引き起こす可能性がある。深部静脈血栓症は、一般的に、下肢静脈、たとえば、大腿静脈や膝窩静脈、または、骨盤の静脈に影響を及ぼす。深部静脈血栓症による最も重篤な合併症は、凝血が遊離し肺へと移動することであり、肺塞栓症と呼ばれる。そして、肺では、凝血が肺の大動脈を閉塞する。従来の閉鎖栓に塗膜を設ける方法にも、閉鎖栓の特性を改善するために改良が必要な場合がある。そのような改良には、塗膜の最適化により閉鎖栓の所望の機能を実現すること、およびさまざまな異なる用途や手法へと最適化する機能を備えることが含まれる。さらに、閉鎖栓の外側に血流制限手段を設ける従来の方法では、閉鎖栓の閉塞能力を改善するための改良が必要な場合もある。従来技術の問題点としては、長期安定性の欠如、すなわち、心臓の動作によって引き起こされる、閉鎖栓の構成部品の疲労、および、移植中に柔軟なインプラントを保持することに対して要求される移植中の短期安定性が挙げられる。また、閉鎖栓の外側に血流制限手段を設ける従来の方法は複雑で時間がかかる。
【０００６】
特許文献３には、その表面を機能性材料で覆うことができる埋め込み型装置が開示されている。
【０００７】
このように、上述の改善を図るための血流制限手段を有する閉鎖栓の製造方法の改善を行うことが有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／００８２８０３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０８２５３２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／０２６２５１８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
よって、好ましくは、本開示の実施形態は、添付の特許請求の範囲に係る、身体の開口を閉塞するための医療用インプラントおよびその製造方法を提供することによって、当該技術分野における前述のような欠点、不利点または問題の１つ以上を、個々にまたは任意の組み合わせにおいて軽減、緩和または除去しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示の態様によれば、医療用インプラントおよびその製造方法が開示され、その医療用インプラントは心臓の欠損などの欠損を閉鎖するための塗膜で覆われている。
【００１１】
本開示の第１態様によれば、身体の開口を閉塞するための医療用インプラントの製造方法が提供される。この方法は、ストランドを編み上げて、ストランドのメッシュ体を形成し、ストランドによって区切られた隣接する複数のセルを形成するブレイディング、ニッティングまたはウィービング工程含む。この方法は、ストランドに第１塗膜を塗布する工程と、医療用インプラントの外表面の少なくとも一部に第２塗膜を塗布する工程とをさらに含み、第２塗膜がストランドに付着するように、第１塗膜が第２塗膜に結合力を与える。
【００１２】
本開示の第２態様によれば、身体の開口を閉塞するための、心房中隔欠損（ＡＳＤ）閉鎖栓、卵円孔開存（ＰＦＯ）閉鎖栓、弁傍漏出（ＰＬＤ）閉鎖栓、ＰＤＡ閉鎖栓、ＬＡＡ閉鎖栓、心室中隔欠損（ＶＳＤ）閉鎖栓、または経心尖閉鎖栓などの医療用インプラントであって、ストランドのメッシュ体であって、ストランドがブレイディング、ニッティングまたはウィービングにより編み上げられてメッシュを形成し、ストランドによって区切られた隣接する複数のセルを形成し、外表面を有するメッシュ体と、ストランド上の第１塗膜と、心臓の欠損などの構造的な組織欠損を流れる液体を少なくとも部分的に制限するために外表面の少なくとも一部を覆う第２塗膜とを含み、第１塗膜によって、第２塗膜がストランドに付着するように、第１塗膜が第２塗膜に結合力を与える。
【００１３】
本開示のさらなる実施形態は、従属請求項に規定されている。ここでは、本開示の第２およびそれ以降の態様の特徴は、第１の態様を準用する。
【００１４】
医療用インプラントの外表面の外側に塗膜を用いることで、たとえば、カテーテル内での医療用インプラントの摩擦が低減される。
【００１５】
本開示のいくつかの実施形態によれば、閉鎖栓の特性が改善され、それらの改善には、塗膜の最適化によって閉鎖栓の所望の機能を実現すること、および、さまざまな用途や手法への最適化のための、より幅広い種類の塗膜を使用した閉鎖栓の被覆が可能になることが含まれる。
【００１６】
本開示のいくつかの実施形態によれば、閉鎖栓の外側に血流制限手段を設ける方法が改善され、閉鎖栓の閉塞能力が改善される。
【００１７】
本開示のいくつかの実施形態によれば、閉鎖栓の外側に血流制限手段を備えた閉鎖栓をより簡易かつ効率的に製造することが可能になる。
【００１８】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、閉塞性が改善される。
【００１９】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、心臓の欠損などの欠損の封止性が改善される。
【００２０】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、内皮化特性が改善される。
【００２１】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、欠損を流れる血流速度を低下させることができる。
【００２２】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントの外表面の外側に塗膜を用いることによって医療用インプラントが供給カテーテル中を簡単に滑動または摺動できるようになるため、医療用インプラントの運搬が有利かつ／または簡単になる。
【００２３】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、初期の制御可能な液体の貯留が可能となる。
【００２４】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントの異なる領域への血液流入が制御される、または制御可能となる。
【００２５】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、少なくとも、医療用インプラントの両端の直径のほぼすべてを被覆することによって、この流れを効率的に制限することができる。
【００２６】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントと周辺血液との一体化が向上する。
【００２７】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、塗膜または被膜が張力から解放された状態となり、その結果、早期疲労の回避に有利となり、確実な内部成長が可能となる。
【００２８】
本開示のいくつかの実施形態によれば、短期並びに長期安定性が改善される。
【００２９】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、塗膜が拡張形状への拡張に弾性的に寄与するため、拡張形状への拡張が容易になる。すなわち、塗膜を弾性的なものにし、医療用インプラントが拡張形状の状態で塗膜を医療用インプラントに塗布すると、医療用インプラントの外表面上の塗膜が医療用インプラントを強制的に拡張形状にすることに寄与する傾向がある。
【００３０】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントが収縮状態にある時に塗膜を医療用インプラントに塗布すると、塗膜が医療用インプラントを強制的に収縮状態にすることに寄与する傾向があるため、カテーテル中の医療用インプラントの運搬が容易になる。
【００３１】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、移植後すぐに閉塞状態にならないようにすることができる。
【００３２】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、移植後もある程度の血液が流れることができ、血液凝固および／または移植された医療用インプラントの内皮化と共に次第に減少させることができる。
【００３３】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、たとえば、カテーテル中の運搬時に医療用装置の摩擦を低減することができる。
【００３４】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、細胞の生体適合性を最大にすることができる。
【００３５】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントをより短い時間で製造することができる。
【００３６】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、非常に柔軟性のある医療用インプラントが提供することができる。
【００３７】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、特に大きな伸縮率を有する医療用インプラントを提供することができる。
【００３８】
本開示のいくつかの実施形態によれば、より簡単かつ安価に製造できる。
【００３９】
本開示のいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントの異なる領域への血液流入が単に阻止されるのではなく、制御可能となる。
【００４０】
本開示のいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントの位置を確実に固定するためにバーブやフックを使用しないので、固定のためにこれらの要素によって体内組織に損傷を与えることがない。
【００４１】
また、本開示のいくつかの実施形態によれば、心外膜液を回避できる。
【００４２】
本明細書中で、用語「含む／含まれている」が使用される場合、記載された特徴、数、工程または構成要素の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、数、工程、構成要素またはそれらの群の存在、または追加を排除するものではないことを強調しておく。
【００４３】
本開示の実施形態によって可能となる、これらおよび他の態様、特徴および利点は、添付の図面を参照しながら本開示の以下の実施形態の説明から明らかかつ明瞭になろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の一実施形態に係る方法によって塗膜が設けられた医療用インプラントを示す側面図である。
【図２ａ】図１の部位（Ａ）の拡大図である。
【図２ｂ】本発明の一実施形態に係る塗膜が設けられた図２ａのインプラントの部分を示す図である。
【図２ｃ】本発明の一実施形態に係る塗膜が設けられた図２ａのインプラントの部分を示す図である。
【図３ａ】本発明の別の実施形態に係る塗膜が設けられたインプラントの一部を示す図である。
【図３ｂ】本発明の別の実施形態に係る塗膜が設けられたインプラントの一部を示す図である。
【図３ｃ】本発明の別の実施形態に係る塗膜が設けられたインプラントの一部を示す図である。
【図４ａ】インプラント内部から見た場合の、本発明の別の実施形態に係る塗膜が設けられたインプラントの一部を示す図である。
【図４ｂ】インプラント内部から見た場合の、本発明の別の実施形態に係る塗膜が設けられたインプラントの一部を示す図である。
【図５ａ】インプラント外部から見た場合の、本発明の別の実施形態に係る塗膜が設けられたインプラントの一部を示す図である。
【図５ｂ】インプラント外部から見た場合の、本発明の別の実施形態に係る塗膜が設けられたインプラントの一部を示す図である。
【図６】本発明の実施形態に係る方法を示す図である。
【図７ａ】本発明の実施形態に係る異なる穿孔を備えた塗膜を有する医療用インプラントを示す上面図である。
【図７ｂ】本発明の実施形態に係る異なる穿孔を備えた塗膜を有する医療用インプラントを示す上面図である。
【図７ｃ】本発明の実施形態に係る異なる穿孔を備えた塗膜を有する医療用インプラントを示す上面図である。
【図７ｄ】本発明の実施形態に係る異なる穿孔を備えた塗膜を有する医療用インプラントを示す上面図である。
【図８】本発明の一実施形態に係る塗膜を備えた医療用インプラントを示す上面図である。
【図９】両端に塗膜が設けられた医療用インプラントを示す側面図である。
【図１０】本発明の一実施形態に係る塗膜を備えた医療用インプラントを示す上面図である。
【図１１】ディッピング法によって医療用インプラントに被覆を施している状況を示す側面図である。
【図１２】スプレー法によって医療用インプラントに被覆を施している状況を示す側面図である。
【図１３】エレクトロスピニング法やナノスピニング法などの工程によって医療用インプラントに被覆を施している状況を示す概略図である。
【図１４】本発明の方法により塗膜で覆われた本発明の一実施形態に係るインプラントをさらに示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本開示の具体的な実施形態について添付の図面を参照しながら説明する。しかし、本開示は、多くの異なる形態で具現化することができ、本明細書に記載された実施形態に限定されると解釈すべきではない。むしろ、本開示が徹底的かつ完全となるように、かつ、本開示の範囲が当業者に十分に伝わるように、これらの実施形態を提供する。添付の図面に示される実施形態の詳細な説明において使用される用語は、本開示を限定することを意図するものではない。図面において、同じ番号は同じ要素を指す。
【００４６】
以下の説明は、心房中隔欠損（ＡＳＤ）閉鎖栓、卵円孔開存（ＰＦＯ）閉鎖栓、弁傍漏出（ＰＬＤ）閉鎖栓、ＰＤＡ閉鎖栓、ＬＡＡ閉鎖栓、心室中隔欠損（ＶＳＤ）閉鎖栓、経心尖閉鎖栓などの閉鎖栓に適用可能な本開示の実施形態に焦点を合わせる。しかし、本開示は、このような用途に限定されるものではなく、たとえば、フィルター、ステント、血管閉鎖栓、動脈瘤の治療用製品、その他の用途向けのプラグおよび閉塞システムを含むその他多くの医療用インプラントに適用することができる。
【００４７】
図１に塗膜１１を備えた医療用インプラント１を示す。塗膜１１は、以下のように、第１塗膜１００４および／または第２塗膜１００５を含んでもよい。図２ａ〜２ｃ、図３ａ〜３ｃおよび図６に、本発明の実施形態に係る身体の開口を閉塞するための医療用インプラント１の製造方法９００を示す。上記方法９００は、ストランド１０００を編み上げてストランドのメッシュ体を形成し、前記ストランドによって区切られた隣接する複数のセルを形成するブレイディング、ニッティングまたはウィービング工程９０１と、上記ストランドに第１塗膜１００４を塗布する工程９０２と、上記医療用インプラント１の外表面１００１の少なくとも一部に第２塗膜１００５を塗布する工程９０４とを含む。第２塗膜がストランドに付着するように、上記第１塗膜によって第２塗膜に結合力が与えられる。これによって、インプラントにおける第２塗膜のより確実かつ安全な配置が可能になる。したがって、第２塗膜が、たとえば、後述する閉塞塗膜である場合に、また同時に第１塗膜によってブレイディングのストランドにしっかりと固定されている場合に、たとえば、「ゆるい取り付け」といった動作を阻害することなく、ブレイディングの動作に高度に適合することができるため、インプラントの柔軟性をできるだけ高く維持しつつ、移植中の転位のリスクが軽減する。圧力嵌め接続型を最小限に抑えることで、インプラントを転移なしに大きくかつ繰り返し変形させることができる。また、これによって、長期の安定性が改善する。また、上記結合力を与える第１塗膜を有する本開示の場合のように、固定力がインプラントにわたって均一に広がるのと比較すると、より大きな歪力に起因した局部疲労を生じ得る、たとえば、縫合などのポイント的な固定が回避される。
【００４８】
上記外表面１００１における第１および第２塗膜の量の比率は、インプラント１の内表面１００２における比率と異なっていてもよい。
【００４９】
ここで、「量」とは、その単語の通常の意味で解釈されるべきである。つまり、当業者によって測定可能な、たとえば、体積や重量などによって定義される量として解釈されるべきである。また、決定づける特徴が量であるため、相対量の比較が最も重要であることが当業者には理解されよう。このことは、実際に、０−１の比率について述べる際に本開示から理解される。
【００５０】
したがって、医療用インプラントに関して、方法９００によって内表面１００２と外表面１００１のそれぞれにおいて被覆材料の量や材料の選択が行われるため、インプラントの内部と外部それぞれに対向するスレッド１０００の表面によって定められ得るインプラントの内表面と外表面がそれぞれ異なる性質を有する。この選択的な塗膜により、たとえば、第１塗膜１００４の材料を生体適合性のために最適化することが可能であり、ストランド間のセルによって画定される面積を低減することで、インプラント１の閉塞能力を与える第２塗膜１００５を得ることができる。内表面、外表面において第１塗膜１００４と第２塗膜１００５の比率を異なるものにするなど、異なる材料組成を有することで、たとえば、生体適合性のある内表面１００２と外表面１００１の薬物送達や閉塞特性を組み合わせるなど、表面に対してそれぞれ異なる機能化を図ることが可能となる。各表面の比率はゼロであってもよいため、内表面には第１塗膜１００４のみが、そして、外表面には第２塗膜１００５のみが備えられてもよい。比率は０から１の範囲内であればよく、たとえば、内表面がゼロなど比率を有する場合に、外表面は同量の第１および第２塗膜を外表面に備える１の比率、または、その他の内表面とは異なる比率を有することができる。したがって、このような異なる比率を有する能力を備えることで、上述の選択性を備えつつ表面の機能性の最適化および分化を可能にすることに加えて、材料の総量を低減することが可能となる。塗膜材料の量を低減しつつ選択機能性を備えることで、たとえば、塗膜材料の干渉による問題を低減することができ、インプラント１の構造的または機能的性質に与える塗膜材料の望ましくない影響を最小限に抑えるまたは回避することができる。第１および第２塗膜間の相互作用によって、インプラントの所望の相乗効果や機能性を得ることができ、たとえば、閉塞能力、構造的完全性、インプラント寿命の延長、生体適合性の改善が図られる。
【００５１】
図２ａは、図１に示す部位Ａを切り取った拡大図であり、インプラント１のストランド１０００を示す。インプラント１の内表面１００２と外表面１００１は、図１および図２ａの分割線Ｂによって示されており、後者の図には、各ストランド１０００がどのようにインプラント１の内部と外部それぞれに対向する内表面１００２と外表面１００１を有するかが示されている。よって、インプラント１を形成する複数のストランド１０００は、インプラント１の内表面１００２と外表面１００１を画定する。図２ｂはストランド１０００に塗布された第１塗膜１００４を示し、図２ｃは外表面１００１に塗布された第２塗膜１００５を示す。
【００５２】
前述のように、第２塗膜１００５は外表面１００１のみに塗布されてもよく、内表面１００２における上述の比率はゼロとなる。このような選択性は、第２塗膜が主に移植された装置１の周囲組織との相互作用のために備えられ、たとえば、第２塗膜を介して閉塞能力を増大させつつ、インプラント内部における材料量を最小限に抑えて生体適合性を最適化し、生体構造や血流に対する塗膜材料の干渉を回避する場合に有利となり得る。
【００５３】
第２塗膜１００５の塗布は、第１塗膜１００４の塗布後に行われてもよい。第２塗膜は周囲組織との相互作用のために所望の性質を得るために最適化される一方、第１塗膜は第２塗膜１００５と各ストランド１０００間の最適化されたインターフェースとして提供されてよい。第１塗膜１００４が、接着層などのように、第２塗膜とストランド１０００間の中間インターフェースとして機能するため、外表面１００１にはさらに幅広い種類の塗膜を塗布することが可能であり、それらはストランド１０００に固着させるのが難しい場合もある。このため、第２塗膜は第１塗膜に適合すれば十分であり、必ずしもストランド１０００の材料と適合しなくてもよい。第１塗膜は、前述のように、その後の第２塗膜１００５への接着力を可能にするポリマー分子の非繊維質の膜または層１００３であってもよい。
【００５４】
第２塗膜１００５の塗布は、第１塗膜の乾燥工程９０３後に行われてもよい。これにより、第１および第２塗膜間の接着力が向上するなど、塗膜間の相互作用を改善することができる。第１塗膜はポリマーを含んでもよい。これにより、第１塗膜を乾燥させることによって、インプラント上にはその後の第２塗膜１００５への接着のためのポリマー分子の非繊維質の層１００３が残留することになる。こうして、前述のように、第１塗膜は、第２塗膜がストランドに付着するよう第２塗膜に結合力を与えることができる。
【００５５】
図３ａ〜３ｃは、図１のインプラント１のストランドの拡大部、すなわち、切り抜き部Ａを示す。図３ａは拡大部の３本のストランド１０００を示し、この場合も同様に、内表面１００２および外表面１００１は線Ｂによって示される。図３ｂは、図２ｂのように、ストランドに塗布された第１塗膜１００４を示し、図３ｃは、隣接するストランドに架かり、前記ストランドで区切られたセルを覆う被膜１００６として塗布される第２塗膜を示す。図４ａ、図４ｂ、図５ａ、図５ｂは、さらに、インプラント１上における第２塗膜１００５の上記被膜１００６を示す。図４ａ、図４ｂはインプラント内部からの視点であり、図５ａ、図５ｂはインプラント外部からの視点である。図４ａ、図４ｂに示すように、第２塗膜１００５は、図３ｃに概略的に示すように、ストランドの外表面１００１のみに塗布される。第１塗膜１００４は被膜１００６のための接着層を形成するポリマー分子の微視的層を含むため、図４ａ、図４ｂでは認識できない。内表面にポリマー分子の非繊維質残留物が観察される場合がある。これによって、被膜１００６などの閉塞塗膜１００５を、縫合を用いずにインプラント１の外表面に塗布することが可能になる。これにより、より時間のかからない製造方法が可能になる。さらに、第２塗膜が第１塗膜を介してストランドに確実に接合されるため、インプラントの機械的性質が改善し、それによりインプラントの寿命が改善する。
【００５６】
図５ａ、図５ｂにストランドの外表面に塗布された第２塗膜１００５を示す。
【００５７】
図１４は、図１に示すインプラント１をさらに示す図である。図１４に示すように、第２塗膜１００５はインプラント１の外表面に被膜１００６を形成する。この被膜１００６は、前述のようなさらなる利点を提供することが可能な接着力を向上させるための中間膜として機能する第１塗膜１００４を介して外表面に付着する。
【００５８】
第２塗膜の塗布工程９０５は、上記第１塗膜の塗布に用いる溶液より高い粘度を有する溶液により行われてもよい。これによって、第２塗膜のインプラント１への接着を改善することができる。さらに、第２塗膜が塗布される材料の溶液を高い粘度に設定することで、後者は図５ａに示すようにストランドで区切られたセルをさらに容易に覆うように塗布を行うことが可能になる。一方、第１塗膜の粘度を低く設定することで、より均一かつ一様な膜をストランド１０００上に形成することができる。したがって、前記セルを通る流量を少なくとも部分的に制限するために、上記外表面を覆うように第２塗膜の塗布工程９１２を行うことができる。これにより、インプラントは、心臓の欠損など、構造的な組織欠損を通る流量を少なくとも部分的に制限する。
【００５９】
第１および第２塗膜はポリウレタンなどのポリマーを含んでよく、前記第２塗膜の塗布に用いる溶液は、前記第１塗膜の塗布に用いる溶液よりも高い重量％のポリウレタンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ポリマーはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）または発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含んでもよい。
【００６０】
第１塗膜の塗布は、インプラント１を溶液にディッピング９０６することによって行うことができる。図１１に身体の開口を閉塞するための医療用インプラントの製造方法９００の工程の１つを示す。図１１は、ディッピング法によって医療用インプラント２に第１塗膜１００４の被覆を施している状況を示す側面図である。この方法９００は、図１のインプラント１などの各種インプラントや、心房中隔欠損（ＡＳＤ）閉鎖栓、卵円孔開存（ＰＦＯ）閉鎖栓、弁傍漏出（ＰＬＤ）閉鎖栓、ＰＤＡ閉鎖栓、ＬＡＡ閉鎖栓、心室中隔欠損（ＶＳＤ）閉鎖栓、または経心尖閉鎖栓などの各種閉鎖栓に適用可能である。第１塗膜の塗布は、医療用インプラント１、２に非繊維質の塗膜が塗布されて固着されるように医療用インプラントを特定の粘度の溶液にディッピング９０６することによって行ってもよい。この溶液は、第１塗膜が乾燥すると蒸発する溶媒を含んでもよい。
【００６１】
一実施形態では、医療用インプラント１、２の側面部１４、３２ではなく一方の端部１３、３０、３４のみが溶液にディッピングされる。別の実施形態では、インプラント１、２の全体に塗膜が塗布されるように、端部１３、３５、３０、３４と側面部１４、３２の両方が溶液にディッピングされる。さらにまた別の実施形態では、医療用インプラント１、２の端部１４、３５、３０、３４のみが溶液にディッピングされ、側面部１４、３２は溶液にディッピングされない。これにより、医療用インプラントは両端で被覆が施される。医療用インプラント１のどの部分を溶液にディッピングするかは、塗膜を塗布する医療用インプラント１、２の種類に応じて決められる。すなわち、医療用インプラントが、たとえば、心房中隔欠損（ＡＳＤ）閉鎖栓、卵円孔開存（ＰＦＯ）閉鎖栓、弁傍漏出（ＰＬＤ）閉鎖栓、ＰＤＡ閉鎖栓、ＬＡＡ閉鎖栓、心室中隔欠損（ＶＳＤ）閉鎖栓もしくは経心尖閉鎖栓または他の医療用インプラントであるかに応じて決めてよい。
【００６２】
第２塗膜１００５の医療用インプラント１への塗布は、医療用インプラント１、２にスプレー９０７することで行うことができる。インプラントへのスプレーは、医療用インプラント１、２の外表面に塗膜１００５が塗布されて固着されるように、特定の粘度のスプレー９０を用いて行うことができる。図１２にこの代替法を示す。図１２は、スプレー法によって医療用インプラント１に被覆を施している状況を示す側面図である。スプレーされる第２塗膜の材料の溶液は、図３ｃ、図４ａ、４ｂ、図５ａ、５ｂに示すように、この第２塗膜によって医療用インプラント１、２の外表面のストランドで区切られたセルにわたって被膜１００６が形成されるように、特定の粘度を有してよい。上述したように、ディッピングによって塗布された第１塗膜は、第２塗膜用の接着層を形成する。第２塗膜の溶液は、蒸発して、外表面にポリマーの塗膜を残す溶媒を含んでもよい。
【００６３】
一実施形態では、医療用インプラント２の第１の円盤形状部３０の外端側のみにスプレーが施される。別の実施形態では、医療用インプラント２の第１の円盤形状部３０の外端側と、第２の円盤形状部３４の外端側とにスプレーが施される。他の実施形態では、医療用インプラント２のさらに他の部分にもスプレーが施されてもよい。別の例としては、医療用インプラント２のほぼ全体にスプレーが施されてもよい。医療用インプラント２のどの部分にスプレーが施されるかは、塗膜が塗布される医療機器２の種類によって決めてよい。すなわち、医療用インプラントが、たとえば、心房中隔欠損（ＡＳＤ）閉鎖栓、卵円孔開存（ＰＦＯ）閉鎖栓、弁傍漏出（ＰＬＤ）閉鎖栓、ＰＤＡ閉鎖栓、ＬＡＡ閉鎖栓、心室中隔欠損（ＶＳＤ）閉鎖栓、または経心尖閉鎖栓のいずれであるか、または他の医療用インプラントであるかによって決めてよい。
【００６４】
第２塗膜の塗布は、スプレー９０７、エレクトロスピニング９０８、エレクトロスプレー９０９またはナノスピニング９１０により行われてもよい。図１３は、エレクトロスピニング法やナノスピニング法などの工程によって医療用インプラントに被覆を施している状況を示す概略図である。図において、シリンジポンプ９２にはポリマーまたは複合溶液９０が収容されている。シリンジポンプ９２は、高圧直流電源９６に接続された皮下注射針や金属針などのスピナレットを含む。また、高圧直流電源９６は接地１００に接続され、コレクタ９８が高圧直流電源９６の接地側に接続される。被覆が施される医療用インプラント１、２は、通常、コレクタ９８と接続して載置される。ポリマー溶液９０はシリンジ９２に充填され、シリンジポンプ９２により一定の割合で針９４の先端から液滴として押し出される。このとき、液滴が帯電するように、十分に高い電圧を液滴に印加する必要がある。静電反発力が表面張力を打消すことによって、液滴が伸張し、臨界点に達すると、液体が表面から流れて噴出する。この噴出点は、テイラーコーンとして知られている。液体の分子凝集力が十分に高いと、その流れが分裂せずに帯電した液体噴流が形成される。また、流れが分裂した場合、液体噴流ではなく、液滴がエレクトロスプレーされる。
【００６５】
噴流が空中で乾燥すると、電流モードがオームから対流に変わり、電荷がストランドの表面へ移動する。次いで、噴流は、ストランドの微小曲げ部で生じる静電反発によって発生する鞭打ち運動の過程によって伸長し、最終的に接地コレクター上に堆積する。この曲げの不安定性から生じるストランドの伸長および細線化によって、均一なストランドが形成される。このような均一なストランドの直径は、ナノメートル規模にすることができる。
【００６６】
上記方法９００は、第２塗膜１００５を塗布する際にインプラント１を回転させる工程９１１を含んでもよい。この工程により、均一かつ一様な被膜１００６をインプラントの外表面に設けることができる。これにより、閉塞能力および／または生体適合性が改善される。さらに、インプラント１、２を回転させることで、図４ａ、４ｂおよび図５ａ、５ｂに示すように、第２塗膜を外表面のみに塗布することが可能となる。前述のように、このような選択性によって、生体適合性、構造的完全性、柔軟性など、インプラントのいくつかの特性が改善される。
【００６７】
塗膜１１は、ＰＴＥ、ＰＴＦＥ、またはＰＵＲなどの生体適合性のある埋め込み型の材料で作られてもよい。
【００６８】
また、上記方法９００は、第１塗膜１００４の塗布後、インプラントを加熱する工程をさらに含んでもよい。インプラントを加熱することで、第１塗膜の粘度を低下させることができる。凝集力と接着力により、ストランド上の第１塗膜が均質化され、それによって、その後に塗布される第２塗膜の接着力が向上する。第１塗膜に塗布される時点では第２塗膜にはまだ溶媒が含まれていることによって、前に塗布された第１塗膜の一部が溶解する。このようなポリマー膜の溶解により、第１塗膜、つまり膜と第２塗膜の間に所望の反応が得られ、強固な結合が生成される。
【００６９】
医療用インプラントは、拡張形状の状態で第１および第２塗膜を塗布する方法によって被覆が施されてもよい。第１塗膜および／または第２塗膜、または、第１および第２塗膜のすべての組み合わせは、本説明の一部において塗膜１１と総称される。医療機器１が拡張形状の状態で塗膜１１を医療機器１に塗布することで、塗膜１１は張力から解放された状態となる。このことは、早期疲労の回避に有利となり、確実な内部成長が可能となる。また、医療機器１が拡張形状の状態で塗膜１１を医療用インプラント１に塗布することによって、医療用インプラント１を非常に柔軟にすることができ、医療用インプラント１について、特に伸縮率が大きくできる。つまり拡張形状の医療用インプラント１のサイズまたは直径と収縮形状の医療用インプラント１のサイズまたは直径との比率を大きくできるなど、他の理由でも有利となり得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、図３ｃ、図４ａ、４ｂ、図５ａ、５ｂに示すように、ストランドで区切られたセルにわたって被膜１００６を形成する第２塗膜１００５は、医療用インプラント１の側面部１４は覆わずに、一端１３のみを覆う。これらのセルの一部または全部に被膜１００６を設けてよい。別の実施形態では、端部１３と側面部１４に被膜１００６が設けられる。医療機器１に塗布された被膜１００６により、心臓の欠損などの欠損の閉塞性、封止性が改善し、内皮化特性が改善し、かつ／または、欠損を通る血流の速度が低下する。
【００７１】
塗膜１１または被膜１００６は、初期的に、その穿孔または微小穿孔により制御可能に液体を貯留しても良い。被膜１００６は、インプラントをその拡張状態の全直径にわたって覆ってもよく、もしくは、その一部のみを覆ってもよい。この一部とは、インプラント１の織物のセル構造くらい小さな部分であってもよい。たとえば、編み物の１つまたは複数のセルには、セルを形成する隣接するストランド部分の間のスペースに広がる塗膜が設けられてもよい。
【００７２】
このようにして、機器の異なる部分に合わせて異なるかん流量に調整することができる。たとえば、拡張された機器の遠位端からその内部へ血液を流入させることが望ましい。そうすることで、周辺の血液が凝固する際に機器との一体化が向上される。しかし、インプラント１の別の部分よりも、機器の小さな膜または大きな直径／表面／セルが覆われることによって、近位端を介した血液の流出を軽減または防止することができる。
【００７３】
また、塗膜１００４、１００５は、折り畳まれた形状のインプラント１、２に固着させてもよい。
【００７４】
被覆されたセルのパターンにより、移植の際の所望のフローパターンを効率的に制御可能となる。このようにして、移植時に閉塞が唐突に行われないようにする。移植後もある程度の血液が流れ、血液凝固および／または移植された機器の内皮化と共に次第に減少する。
【００７５】
図７ａに示す一実施形態によれば、医療用インプラント１の一端２０が被膜１００６で完全に覆われる。これにより、閉塞性の改善、心臓の欠損などの欠損の封止性の改善、内皮化特性の改善、および／または、欠損を通る血流の低速化が実現する。しかし、医療用インプラント１の移植後にある程度の体液をそのインプラントに通すために、塗膜に穿孔または微細穿孔２３が設けられてもよい。これを図７ｂに示す。図７ｂは、医療用インプラント１の一端２０が塗膜２２で覆われ、塗膜に穴が開けられた状態、つまり、穿孔または微細穿孔が設けられた状態を示す。このような穿孔または微細穿孔は、機械的穿孔またはレーザー穿孔、つまり、レーザー切断などの工程により設けられてもよい。レーザー穿孔を使用することによって、機械的穿孔を使用した場合に比べて、穴の大きさ、つまり、穿孔の大きさのばらつきを少なくすることができる。被膜１００６に穿孔または微細穿孔を設けることによって、初期的に制御可能に体液を貯留することが可能となる。さらに、そのような穿孔または微細穿孔を用いることで、体液が医療用インプラント１の内部に侵入することができるため、医療用インプラント１の一体化が向上かつ／または促進される。移植後、限られた血流が実際に医療用インプラント１を通過することができる。しかし、この限られた血流は、血液凝固および／または移植された医療用インプラントの内皮化と共に次第に減少する。このように、穿孔または微細穿孔を用いることで、閉塞が急にではなく時間をかけて徐々に行われる。
【００７６】
一実施形態において、被膜１００６の穿孔または微細穿孔は、被膜１００６の領域にわたって均一に配分される。しかし、他の実施形態では、穿孔２４または微細穿孔がランダムに配分される。図７ｄに示すさらにまた別の実施形態では、医療用インプラントの第１領域に対応する被膜１００６の第１中央領域２８には、医療用インプラント１の第２領域に対応する被膜１００６の第２周辺領域２６の穿孔より大きなサイズ、たとえば直径を有する穿孔が設けられる。これによって、それぞれの領域への流入が制御される。代替法として、医療用インプラントの第１領域に対応する被膜１００６の第１中央領域２８には、医療用インプラントの第２領域に対応する被膜１００６の第２周辺領域２６よりも多くの穿孔、またはより密度の高い穿孔が設けられる。これによって、それぞれの領域への流入が制御される。これを図７ｃに示す。
【００７７】
図８に示すさらにまた別の実施形態では、周辺の血液が凝固する際に医療用インプラント１との一体化を向上させるため、医療用インプラント１の移植後かつその拡張状態で、医療用インプラント１の遠位端からその内部へと血液を流入させるよう被膜１００６を医療用インプラント１の端部２０に配置する。これは、たとえば、端部２０のほぼ全体を覆うが、端部２０の一部分４０を覆わない被膜１００６を端部２０に設けることで実現することができる。これにより、血液は部分４０を介して医療用インプラント１の内部へと流入させることができる。この部分４０は、端部２０の中央部またはその他のどの位置に配置されてもよい。代替法として、被膜１００６を端部２０の中央部分のみに塗布する。
【００７８】
図９に別の種類の医療用インプラント１または閉鎖栓を示す。この医療用インプラント１は、第１の円盤形状部３０、管状中央部３２、および第２の円盤形状部３４を含む。本実施形態では、図９に示す医療用インプラント１において、その端部のみに塗膜１００６が塗布されている、または備えられている。すなわち、第１の円盤形状部３０の外端側と第２の円盤形状部３４の外端側に被膜１００６が塗布されている、または備えられている。いくつかの実施形態では、管状中央部３２に被膜１００６が備えられ、円盤形状部３０、３４には塗膜が備えられていない。
【００７９】
図１０は、被膜１００６を備えた医療用インプラントを示す上面図であり、被膜１００６がパターンを形成している。このパターンは、移植の際に医療用インプラント１を通る所望のフローパターンを制御するのに有利となるどのようなパターンでもよい。図１０による実施形態では、医療用インプラント１の一部に被膜１００６が設けられている。つまり、医療用インプラント１の端部２０の一部分７２に被膜１００６が設けられ、すべての隣接する部分７０には塗膜が設けられていない。同様に、被膜されていない部分７０に隣接する部分にはすべて被膜１００６が設けられている。このような被覆部分７２またはセルのパターンを用いることで、移植の際に医療用インプラント１を通る所望のフローパターンを効率良く制御することができる。これらの部分またはセルは医療用インプラントの大部分を覆うくらい大きくてもよく、もしくは、医療用インプラント１を構成するメッシュの隣接するストランドの間隙くらい小さくてもよい。上記パターンは、まず、被膜１００６、すなわち、第２塗膜１００５を前記のように方法９００により塗布し、その後、パターンを形成するよう被膜１００６を部分的に除去することにより形成することができる。
【００８０】
以上、具体的な実施形態を参照して本開示を説明してきたが、上述以外の実施形態が、本開示の範囲内で同様に可能である。上述のものとは異なる方法の工程を本開示の範囲内で提供することができる。本開示の異なる特徴および工程が、本開示の記載以外の組合せと組み合わされてもよい。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。より一般には、当業者であれば、本明細書に記載されているすべてのパラメータ、寸法、材料および構成が例示的なものであるように意図されていること、そして実際のパラメータ、寸法、材料および／または構成が、本開示の教示を使用する具体的な１つまたは複数の用途によって左右されるものであることを容易に認識するものである。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図７ｄ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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