(57)【要約】本開示は、ソバプレビルを製造する新規な方法であって、化合物ＥをＦ−１に付加してソバプレビルを提供する工程を含む方法を含む。本開示はさらに、ソバプレビルの製造に有用な中間体を含む。本開示はまた、ソバプレビルの新規な結晶性形態である形態Ｆを含み、結晶性形態Ｆからの、噴霧乾燥された非晶質ソバプレビルの調製方法を含む。
2016515139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソバプレビルの調製方法であって、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加して、下記のようにソバプレビルを提供する工程を含むことを特徴とするソバプレビルの調製方法。
【化１】
2016515139.tif 000034
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加する前に、４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン（化合物Ｄ）を化合物Ｃ−１に付加して、下記のように化合物Ｆ−１を提供する工程をさらに含むことを特徴とする方法。
【化２】
2016515139.tif 000035
【請求項３】
下記３ステッププロセスの少なくともステップ３を含む、式（Ｃ）の化合物の調製方法であって、
ステップ１は、酸を用いて化合物１３を脱保護して、化合物１４を提供する工程を含み、
【化３】
2016515139.tif 000036
ステップ２は、塩基中でＲ１Ｈを化合物１４にカップリングして、化合物１５を提供する工程を含み、および
【化４】
2016515139.tif 000037
ステップ３は、塩基を用いて化合物１５を脱メチル化して、化合物Ｃを提供する工程を含み、
【化５】
2016515139.tif 000038
式中、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または、１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されている
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、Ｒ１は１−ピペリジニル基であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、ステップ２および３を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項３に記載の方法であって、ステップ１、２、および３を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
化合物Ｆ−２の調製方法であって、４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン（化合物Ｄ）を化合物Ｃに付加して、下記のように化合物Ｆ−２を提供する工程を含み、
【化６】
2016515139.tif 000039
式中、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または、１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されている
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、Ｒ１は１−ピペリジニル基であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、下記の合成ステップをさらに含み、Ｒ１は１−ピペリジニル基であることを特徴とする方法。
【化７】
2016515139.tif 000040
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、ステップ１、２、および３の１つ以上の工程をさらに含み、
ステップ１は、酸を用いて化合物１３を脱保護して、化合物１４を提供する工程を含み、
【化８】
2016515139.tif 000041
ステップ２は、塩基中でＲ１Ｈを化合物１４にカップリングして、化合物１５を提供する工程を含み、および
【化９】
2016515139.tif 000042
ステップ３は、塩基を用いて化合物１５を脱メチル化して、化合物Ｃを提供する工程を含み、
【化１０】
2016515139.tif 000043
式中、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または、１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されている
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
化合物であって、下記式を有し、
【化１１】
2016515139.tif 000044
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルであるか、または、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または、１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素またはメチルである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、ヒドロキシル、または、１−ピペリジンであり、Ｒ２はメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、下記式で表されることを特徴とする化合物。
【化１２】
2016515139.tif 000045
【請求項１４】
化合物であって、下記式Ｆを有し、
【化１３】
2016515139.tif 000046
式中、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または、１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素またはメチルである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、下記式で表されることを特徴とする化合物。
【化１４】
2016515139.tif 000047
【請求項１６】
請求項１１に記載の化合物であって、化合物ＩＸの下記式を有することを特徴とする化合物。
【化１５】
2016515139.tif 000048
【請求項１７】
請求項１１に記載の化合物であって、化合物Ｘの下記式を有することを特徴とする化合物。
【化１６】
2016515139.tif 000049
【請求項１８】
請求項１４に記載の化合物であって、化合物ＸＩの下記式を有することを特徴とする化合物。
【化１７】
2016515139.tif 000050
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加してソバプレビルを提供する前に、塩基を用いて化合物ＸＩを脱メチル化して、下記のようにＦ−１を形成する工程をさらに含むことを特徴とする方法。
【化１８】
2016515139.tif 000051
【請求項２０】
ソバプレビルの純粋な非晶質形態の調製方法であって、
イソプロピルアルコール中でソバプレビルを結晶化して、ソバプレビル結晶性形態Ｆを形成する工程、
前記ソバプレビル結晶性形態Ｆを、６〜１２倍容のアセトン中に溶解する工程、
アセトンの容積に対して６〜１３倍容の水を加える工程、および
９８％超の純度の非晶質ソバプレビルを沈殿させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
ソバプレビルの純粋な非晶質形態の調製方法であって、
イソプロピルアルコール中でソバプレビルを結晶化し、ソバプレビル結晶性形態Ｆを形成する工程、
形態Ｆをアセトンに溶解して、溶解したソバプレビルを形成する工程、および
前記溶解したソバプレビルを噴霧乾燥して、９８％超の純度の非晶質ソバプレビルを形成する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
結晶性ソバプレビル形態であって、多形形態Ｆを含むことを特徴とする結晶性ソバプレビル形態。
【請求項２３】
請求項２２に記載の結晶性ソバプレビル形態であって、図２の特性２θ値を有することを特徴とする結晶性ソバプレビル形態。
【請求項２４】
請求項２２に記載の結晶性ソバプレビル形態であって、
４．２、８．８、１３．０、および１９．９＋／−０．２、または、
９．７、１３．５、１４．９、１９．０、１９．６、２０．９、および、２３．０＋／−０．２、または、
１０．４、１７．１、２５．５、２６．１、２６．６、および、２７．２＋／−０．２
の２θ値でのピークを含む、ＣｕＫα線源から得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられることを特徴とする結晶性ソバプレビル形態。
【請求項２５】
請求項２２に記載の結晶性ソバプレビル形態であって、多形Ｆが２１６℃〜２２６℃の融点を有することを特徴とする結晶性ソバプレビル形態。
【請求項２６】
請求項２２に記載の結晶性ソバプレビル形態であって、多形Ｆが、ＤＳＣで決定して２２５℃において主要な吸熱を有することを特徴とする結晶性ソバプレビル形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソバプレビルの新規の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８４，１８２号からの優先権を請求している。
【０００３】
ソバプレビルは、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であって、ヒトのＨＣＶ感染症の治療に有効である。
【０００４】
ソバプレビルは、ＵＳ７，９０６，６１９の実施例１に提示されている方法によって調製することができる。
【化１】
2016515139.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，９０６，６１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、ソバプレビルの調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これらの方法を、本出願の実施例の部では、方法１および２と称する。これらの方法におけるステップのいくつかは、独特なものであり、ソバプレビルを調製する方法は全体的にも独特なものである。本開示は、ソバプレビルを形成する合成法１における化合物１３の合成に続くステップを提供する。本開示はまた、ソバプレビルを形成するための、化合物Ｆ−１の化合物Ｅへの付加を提供する。方法２のスキームＩＸにおける生成物（化合物ＩＸ）が提供され、式ＩＸの生成物の形成に続くステップからのソバプレビルの形成も同じく提供される。
【０００８】
本開示はまた、ソバプレビルならびにソバプレビルに非常に近い類似体の調製に有用な中間体を提供する。特に、本開示は、有用な中間体として、少なくとも、方法１における化合物１３、１４、１５、Ｃ、Ｃ−１、およびＤ、スキームＩＸ、Ｘ、およびＸＩの化合物Ｆ、Ｆ−１（方法２におけるスキームＸＩＩＩの最初の化合物）、およびＦ−２を提供する。
【０００９】
本開示は、結晶性多形、形態Ｆを提供する。
【００１０】
本開示はさらに、ソバプレビルの生物学的に利用可能な非晶質形態、および、その非晶質形態を作製する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ソバプレビル中に存在するアミノ酸残基Ｐ１’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ２Ｔｏｐ、Ｐ３、およびＰ４の図である。
【図２】実施例９で提示した、形態ＦのＸ線粉末回折分析の結果を示す、散乱角（度、２θ）対強度（カウント毎秒、ＣＰＳ）のグラフ図である。
【図３】試料の大きさが０．９９０ｍｇである形態Ｆ多形体の示差走査熱量分析（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）の結果を示す、熱流（ワット毎グラム、Ｗ／ｇ）対温度（℃）のグラフ図である。ＤＳＣ分析についての追加の実験の詳細を、実施例９で提供する。
【図４】形態Ｆ多形体の熱重量分析の結果を示す、温度（℃）対重量（パーセント）のグラフ図である。分析は、３．４９９０ｍｇの試料について実施した。分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ熱重量分析計２９５０を用いて実施した。データは、窒素下で、１０℃／ｍｉｎの速度で最高温度３５０℃まで加熱することによって収集した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ソバプレビル製造のための出発原料は、当技術分野で知られている方法を用いて調製される。例えば、化合物Ａ（ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）カルバメート）は、ＷＯ２００６／１２２１８８、３４頁、スキームＩＩＩおよび７７〜７８頁で論じられている方法を用いて調製される。その手順は、スキームＩに図示されている。
【化２】
2016515139.tif 000004
【００１３】
化合物Ｂ、（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソブタン酸）は、エバンスら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、６４１１−６４１７によって論じられた方法を用いて調製される。化合物Ｂの合成は、スキームＩＩに示されている。
【化３】
2016515139.tif 000005
【００１４】
化合物Ｄ、（４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン）は、ＷＯ２０００／００９５４３、５１頁に報告されている方法によって調製される。この方法は、スキームＩＩＩに図示されている。
【化４】
2016515139.tif 000006
【００１５】
ソバプレビルは、アミノ酸様残基、Ｐ１’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ２−Ｔｏｐ、Ｐ３、およびＰ４で構成されるペプチド模倣化合物である。ソバプレビルにおける、これらの残基の存在は、図１に示されている。アミノ酸残基を付着させるために用いられるステップの順序は、変えることができる。実施例１〜５は、アミノ酸残基、Ｐ１’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ２−Ｔｏｐ、Ｐ３、およびＰ４を付着させてソバプレビルを形成できる、２種の方法を提供する。しかしながら、アミノ酸残基を付着させてソバプレビルを形成する他の連鎖も可能であり、当業者にとっては容易に明らかであろう。
【００１６】
本開示は、ソバプレビルの調製方法であって、下記のように、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加してソバプレビルを提供する工程を含む方法を提供する。
【化５】
2016515139.tif 000007
【００１７】
この方法は、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加する前に、４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリンを化合物Ｃ−１に付加して、下記のように化合物Ｆ−１を提供する工程をさらに含むことができる。
【化６】
2016515139.tif 000008
【００１８】
本開示はまた、少なくとも次の３ステッププロセスのステップ３を含む、式（Ｃ）の化合物の調製方法であって、
ステップ１は、酸を用いて化合物１３を脱保護して、化合物１４を提供する工程を含み、
【化７】
2016515139.tif 000009
ステップ２は、塩基中でＲ１Ｈを化合物１４にカップリングして、化合物１５を提供する工程を含み、および
【化８】
2016515139.tif 000010
ステップ３は、塩基を用いて化合物１５を脱メチル化して、化合物Ｃを提供する工程を含み、
【化９】
2016515139.tif 000011
式中、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する窒素結合４〜７員ヘテロシクロアルキル環であり、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロ環と、または５もしくは６員炭素環と縮合して、二環式環系を形成していてもよく、この５〜７員ヘテロシクロアルキル環、または、二環式環系のそれぞれは、フルオロ、アミノ、ヒドロキシル、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよい方法を提供する。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または、１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されている。ある特定の実施形態においては、ステップ２は、塩基中でピペリジンをカップリングする工程を含む。この場合、
ステップ２は、塩基中でピペリジンを化合物１４にカップリングして、化合物１７を提供する工程を含み、および
【化１０】
2016515139.tif 000012
および
ステップ３は、化合物１７を塩基を用いて脱メチル化して、化合物Ｃ−１を提供する工程を含む。
【化１１】
2016515139.tif 000013
【００１９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル基、あるいは、Ｒ１は、１−ピペリジニル基である。
【００２０】
本開示は、上記の化合物Ｃの調製方法であって、方法のステップ２および３を含み、Ｒ１は、この可変部分について上記に記載された定義のいずれかを取り得る方法を含む。
【００２１】
本開示は、上記の化合物Ｃの調製方法であって、方法のステップ１、２および３を含み、Ｒ１は、この可変部分について上記に記載された定義のいずれかを取り得る方法を含む。
【００２２】
本開示は、化合物Ｆ−２の調製方法であって、４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリンを化合物Ｃに付加して、下記のように化合物Ｆ−２を提供する工程を含む方法を含む。
【化１２】
2016515139.tif 000014
【００２３】
式中、Ｒ１は、化合物Ｃの上記の製造方法における、この可変部分について記載された値のいずれかを取り得る。化合物Ｆ−２の製造方法のある特定の実施形態において、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されている、あるいは、Ｒ１は１−ピペリジニル基である。
【００２４】
本開示は、本開示に記載されている方法において有用な、式Ｃ−２の中間体を含む。
【化１３】
2016515139.tif 000015
【００２５】
式Ｃ−２におけるＲ１は、上記に記載された定義のいずれかを取り得る。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシルであるか、または、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されており、Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ２はメチルである。
【００２６】
本開示は、式ＣまたはＣ−２の中間体を含み、中間体において、Ｒ１はｔ−ブトキシ、ヒドロキシル、または、１−ピペリジンであり、Ｒ２はメチルである。
【００２７】
ある実施形態では、中間体は式Ｃ−１の化合物である。
【化１４】
2016515139.tif 000016
【００２８】
本開示はまた、ソバプレビルを調製するのに有用な、式Ｆの中間体を含む。
【化１５】
2016515139.tif 000017
【００２９】
式ＦにおけるＲ１およびＲ２は、これらの可変部分について上記に記載された定義のいずれかを取り得る。ある特定の実施形態においては、Ｒ１は、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または、１−ピロリジニル基であり、これらのそれぞれは、置換されていないか、または、１もしくは２個のハロゲン置換基で置換されており、Ｒ２は水素またはメチルである。
【００３０】
ある特定の実施形態では、式Ｆの中間体は、式Ｆ−１の化合物である。
【化１６】
2016515139.tif 000018
【００３１】
他の実施形態においては、本開示は、化合物ＩＸ、Ｘ、または、ＸＩのいずれかの式を有する化合物を含む。
【化１７】
2016515139.tif 000019
【化１８】
2016515139.tif 000020
【化１９】
2016515139.tif 000021
【００３２】
本開示は、上記のソバプレビルを作製する方法であって、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加してソバプレビルを提供する工程、および、加えて、塩基を用いて化合物ＸＩ中のエステルを加水分解して、下記のようにＦ−１を形成するステップを含む方法を含む。このステップは、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加してソバプレビルを提供する前に、実施される。
【化２０】
2016515139.tif 000022
【００３３】
本開示はまた、ソバプレビルの純粋な非晶質形態の調製方法であって、イソプロピルアルコール中でソバプレビルを結晶化してソバプレビル結晶性形態Ｆを９８％超の純度で形成する工程、ソバプレビルの結晶性形態Ｆを、６〜１２倍容の、アセトンのような溶媒中に溶解する工程、アセトンにアセトンの容積の６〜１３倍容の水を加える工程、および、非晶質ソバプレビルを沈殿させる工程を含む方法を提供する。
【００３４】
本開示は、ソバプレビルの純粋な非晶質形態の調製方法であって、イソプロピルアルコール中でソバプレビルを結晶化してソバプレビルの結晶性形態Ｆを９８％超の純度で形成する工程、形態Ｆをアセトンのような溶媒に溶解して、溶解したソバプレビルを形成する工程、および、溶解したソバプレビル噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ  ｄｒｙ）して非晶質ソバプレビルを形成する工程を含む方法を提供する。
【００３５】
本開示は、多形Ｆを含む結晶性ソバプレビル形態を提供する。
【００３６】
形態Ｆの結晶性ソバプレビルは、図２の、特性２θ値を有する。
【００３７】
形態Ｆの結晶性ソバプレビル形態は、４．２、８．８、１３．０、および、１９．９＋／−０．２、または、９．７、１３．５、１４．９、１９．０、１９．６、２０．９、および、２３．０＋／−０．２、または、１０．４、１７．１、２５．５、２６．１、２６．６、および、２７．２＋／−０．２の２θ値でのピークを含む、ＣｕＫα線源から得られるＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
【００３８】
形態Ｆの結晶性ソバプレビルは、２１６℃〜２２６℃の融点を有する。
【００３９】
形態Ｆの結晶性ソバプレビルは、ＤＳＣで決定して２２５℃において主要な吸熱を有する。
【実施例】
【００４０】
［略号］
下記の略号は、本開示のスキームおよび実施例を検討する際に有用であり得る。
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＥＡ／ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ                    示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）
ＥＤＣ                    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ                  （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート）
ＨＯＢｔ                  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ                    イソプロピルアルコール
ＫＯｔＢｕ                 カリウムブトキシド
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＴＢＥ                  メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＴＵ                  ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
【００４１】
＜実施例１＞
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（化合物  Ｃ−１）の合成］
化合物Ｃ−１の合成は、スキームＩＶによって図示されている。実施例１〜４は、ソバプレビルを合成する完結した方法を提供する。この方法を、方法１と名づける。
【化２１】
2016515139.tif 000023
【００４２】
ＨＡＴＵ（１．３当量）を、５〜２５℃の温度において、ヒドロキシプロリン１６（１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）および酸Ｂ（１当量）のジメチルホルムアミド中の混合物に加えた。得られた反応混合物を、室温で１５時間撹拌し、水で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機層を、１Ｍのクエン酸と塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ／ヘプタンの混合物から結晶化して化合物１３を得た。
【００４３】
化合物１３を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２．３：５、ｖ／ｖ）で処理し、ｔ−ブチル基を取り除いた。すべての揮発性物質を除去し、得られた物質（化合物１４）を、精製することなく用いて、次のステップへ進んだ。
【００４４】
ピペリジン（１．２当量）を、約５℃で、化合物１４、ジイソプロピルエチルアミン（８．５当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．１４当量）のジクロロメタン溶液に加えた。得られた反応混合物を、室温で反応が完了するまで撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍクエン酸で洗浄し、次に塩水で洗浄し、化合物１７を得た。他のペプチドカップリング剤を、ＥＤＣ．ＨＣｌの代わりに用いることができる。他のペプチドカップリング剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、トリアゾールカップリング剤として、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等、または、ピリジニウムカップリング剤として、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山の試薬）等、および、当技術分野で周知の他のペプチドカップリング剤が挙げられる。
【００４５】
化合物１７（１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（４／０．０７／１、ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（１．２当量）を加えた。得られた反応混合物を、加水分解が完了する（ＨＰＬＣによる）まで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。水層をＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をＭＴＢＥから結晶化して化合物Ｃ−１を得た。
【００４６】
＜実施例２＞
［（１Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成（化合物Ｅ）の合成］
スキームＶは化合物Ｅの合成を図示している。
【化２２】
2016515139.tif 000024
【００４７】
化合物Ａの１，４−ジオキサン溶液に、４ＭのＨＣｌのジオキサン溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、化合物Ｅを得て、更なる精製を行わないで、次のステップで用いた。
【００４８】
＜実施例３＞
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物Ｆ−１）の合成］
スキームＶＩは化合物Ｆ−１の調製を図示している。
【化２３】
2016515139.tif 000025
【００４９】
カリウム  ｔ−ブトキシド（２．５当量）を、小分けにして、化合物Ｃ−１（１当量）およびクロロキノリンＤ（１．０当量）のジメチルスルホキシド溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍのクエン酸で洗浄し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥと共に粉砕して、固形物を濾過により分離した。固形物をイソプロピルアルコールから結晶化し、約３℃に冷却し、濾過して化合物Ｆ−１を得た。
【００５０】
＜実施例４＞
［ソバプレビルの調製］
【化２４】
2016515139.tif 000026
化合物Ｆ−１（１当量）、化合物Ｅ（１当量）およびＴＢＴＵ（１．３当量）のジメチルホルムアミド溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を加え、室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍのクエン酸、１ＭのＬｉＯＨ、続いて、１Ｍのクエン酸および塩水で洗浄した。溶液を炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）で処理し、濃縮した。残留物を熱いヘプタン中で粉砕して冷却し、濾過して、粗製ソバプレビルを得た。粗製ソバプレビルを、イソプロピルアルコールから結晶化して、精製ソバプレビルを得た。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）からの結晶化によって、一般に、アセトンに可溶の結晶形が造られ、典型的には、結晶性形態Ｆが造られる。
【００５１】
ソバプレビルは、本来は非晶質であって、精製ソバプレビルのアセトン溶液を水に注ぎこむ沈殿生成によって造られる。精製ソバプレビルを、６〜１２倍容のアセトンに溶解し、この溶液を水（用いられているアセトンに対して、６．７〜１２倍容）に加えて激しく撹拌する。沈殿した固形物を濾過し乾燥して、ソバプレビルを得る。
【００５２】
精製ソバプレビルをアセトンに溶解し、噴霧乾燥して非晶質ソバプレビルを得る。
【００５３】
＜実施例５＞
［ソバプレビルの調製（方法２）］
スキームＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩは、方法Ｂによるソバプレビルの調製を図示している。
【化２５】
2016515139.tif 000027
【００５４】
ラクトン１８を、アンバーリストのような酸触媒の存在下で、適した時間と温度で反応させて、ｃｉｓ−ヒドロキシプロリンメチルエステル１９を高収量で得る。
【化２６】
2016515139.tif 000028
【００５５】
ｃｉｓ−ヒドロキシプロリンメチルエステル１９を、ＤＭＦ中で、ＨＡＴＵとジイソプロピルエチルアミンの存在下で、化合物Ｂと反応させ、実施例１で記載したように、化合物ＩＸを得る。
【化２７】
2016515139.tif 000029
【００５６】
化合物ＩＸを、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリフルオロ酢酸のような酸で処理して、酸である化合物２０を得て、次に得られた化合物２０をピペリジンと反応させ、実施例１で記載したように、化合物Ｘを得る。
【化２８】
2016515139.tif 000030
【００５７】
次に、化合物Ｘの溶液を、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミンおよび触媒ジメチルアミノピリジン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）の存在下で、ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２１）と反応させ、ブロシレート（化合物２２）（メタンスルホニルクロリドを、メシレートを作製するためにも用いることができる）を得て、このブロシレートは次のステップで用いることができる。得られたブロシレートは、次に、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムのような塩基、または同様な塩基類の存在下で、化合物１２と反応させ、化合物ＸＩを得る。
【化２９】
2016515139.tif 000031
【００５８】
化合物ＸＩのエステル基は、例えばテトラヒドロフランおよび水のような溶媒中で、水酸化リチウムのような塩基を用いて加水分解されてカルボン酸になり、化合物Ｆ−１が得られる。
【化３０】
2016515139.tif 000032
【００５９】
化合物Ｆ−１は、次に、実施例４で記載したように、化合物Ｅで処理される。
【００６０】
＜実施例６＞
［多形Ｆの結晶化］
形態Ｆは、イソプロパノールから結晶化される。形態Ｆは、粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧ）、およびホットステージ顕微鏡観察によって特徴づけられる。キャラクタリゼーションの結果は、図２〜５に提示されている。
【００６１】
ＸＲＰＤパターンは、１２０°の２θ範囲で湾曲位置検知型検出器（ｃｕｒｖｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）が装備されたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を用いて集められた。Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）の入射ビームを用いて０．０３°２θの解像度でリアルタイムのデータを収集した。分析前に、ケイ素標準液（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ６４０ｃ）を分析し、Ｓｉ  １１１ピーク位置を検証した。試料を薄肉ガラス毛管に詰め込んで分析用に準備した。各毛管をゴニオメータヘッド上に取り付け、データを獲得する間、回転させた。モノクロメータスリットを５ｍｍと１６０μｍとを掛けたものに定め、試料を５分間分析した。特性ピークは、下記の２θ値で観測される：４．２、８．８、９．７、１０．４、１３．０、１３．５、１４．９、１７．１、１９．０、１９．６、１９．９、２０．９、２３．０、２５．５、２６．１、２６．６、および２７．２＋／−０．２。
【００６２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計Ｑ２０００を用いて実施した。試料をアルミニウム製ＤＳＣ皿中に置き、重量を正確に記録した。皿に蓋を被せ、次いで圧着した。試料セルを−５０℃（または試料によっては２５℃）で平衡化し、窒素をパージしながら１０℃／分の速度で最終温度の２５０℃まで加熱した。インジウム金属を較正基準として使用した。報告した温度は、転移極大（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍａｘｉｍａ）のものである。
【００６３】
ホットステージ顕微鏡観察は、ＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを装備したＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に搭載されたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ６００型）を用いて実施した。温度較正は、ＵＳＰ融点標準を用いて実施した。試料は、カバーガラス上に置き、試料の上に第２のカバーガラスを置いた。ステージが加熱しながら、交差偏光子と一次赤色コンペンセータ付き、２０×０．４０Ｎ．Ａ．長作動距離対物レンズを用いて、各試料を目視で観察した。像は、ＳＰＯＴソフトウエア（ｖ．４．５．９）を用いて記録した。
【００６４】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱重量分析器を用いて実施した。各試料をアルミニウム製試料皿に置き、ＴＧＡ炉に挿入した。炉を窒素下、１０℃／分の速度で最終温度の３５０℃まで加熱した。Ｎｉｃｋｅｌ  ａｎｄ  ＡＬＵＭＥＬを較正基準として使用した。
【００６５】
＜実施例７＞
［多形体形態Ｆのキャラクタリゼーションデータ］
【００６６】
【表１】
2016515139.tif 000033
【図１】
2016515139.tif 000052
【図２】
2016515139.tif 000053
【図３】
2016515139.tif 000054
【図４】
2016515139.tif 000055
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月12日(2015.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソバプレビルの調製方法であって、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加して、下記のようにソバプレビルを提供する工程を含むことを特徴とするソバプレビルの調製方法。
【化１】
2016515139.tif 000056
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加する前に、４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン（化合物Ｄ）を化合物Ｃ−１に付加して、下記のように化合物Ｆ−１を提供する工程をさらに含むことを特徴とする方法。
【化２】
2016515139.tif 000057
【請求項３】
下記３ステッププロセスの少なくともステップ３を含む、式（Ｃ−１）の化合物の調製方法であって、
ステップ１は、酸を用いて化合物１３を脱保護して、化合物１４を提供する工程を含み、
【化３】
2016515139.tif 000058
ステップ２は、塩基中でＲ１Ｈを化合物１４にカップリングして、化合物１５を提供する工程を含み、および
【化４】
2016515139.tif 000059
ステップ３は、塩基を用いて化合物１５を脱メチル化して、化合物Ｃ−１を提供する工程を含み、
【化５】
2016515139.tif 000060
式中、Ｒ１は、１−ピペリジニルである
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、ステップ２および３を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、ステップ１、２、および３を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
化合物Ｆ−１の調製方法であって、４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン（化合物Ｄ）を化合物Ｃに付加して、下記のように化合物Ｆ−１を提供する工程を含み、
【化６】
2016515139.tif 000061
式中、Ｒ１は、１−ピペリジニルである
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、下記の合成ステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【化７】
2016515139.tif 000062
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、ステップ１、２、および３の１つ以上の工程をさらに含み、
ステップ１は、酸を用いて化合物１３を脱保護して、化合物１４を提供する工程を含み、
【化８】
2016515139.tif 000063
ステップ２は、塩基中でＲ１Ｈを化合物１４にカップリングして、化合物１５を提供する工程を含み、および
【化９】
2016515139.tif 000064
ステップ３は、塩基を用いて化合物１５を脱メチル化して、化合物Ｃ−１を提供する工程を含み、
【化１０】
2016515139.tif 000065
式中、Ｒ１は、１−ピペリジニルである
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
下記式Ｃ−１で表されることを特徴とする化合物。
【化１１】
2016515139.tif 000066
【請求項１０】
下記式Ｆ−１で表されることを特徴とする化合物。
【化１２】
2016515139.tif 000067
【請求項１１】
化合物ＸＩの下記式を有することを特徴とする化合物。
【化１３】
2016515139.tif 000068
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、化合物Ｆ−１を化合物Ｅに付加してソバプレビルを提供する前に、塩基を用いて化合物ＸＩを脱メチル化して、下記のようにＦ−１を形成する工程をさらに含むことを特徴とする方法。
【化１４】
2016515139.tif 000069
【国際調査報告】
2016515139.tif 000070
2016515139.tif 000071
2016515139.tif 000072
2016515139.tif 000073