(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの新規の化合物およびその医薬組成物を提供する。式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物はブロモドメイン含有蛋白質（例えば、ブロモ・エキストラターミナル蛋白質（ＢＥＴ））の阻害剤であると信じられる。ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することのために、ならびに増殖性疾患などのブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患をその必要がある対象において処置および／または予防することのために、本発明の化合物および医薬組成物を用いる方法、使用、ならびにキットもまた提供される。
2016531113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016531113.tif 000181
式中、
ＸＡがＣ（ＲＤ）またはＮであり；
ＸＢがＣ（ＲＤ）またはＮであり；
ＸＣがＣ（ＲＤ）またはＮであり；
式中、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣの２つ以下がＮであり得；
環Ａは式：
【化２】
2016531113.tif 000182
であり；
Ｌは結合または式：
【化３】
2016531113.tif 000183
であり；
ＲＡのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であるか、あるいは、ＲＡの２つが連結されて置換もしくは無置換炭素環式、置換もしくは無置換ヘテロ環式、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＡ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）、または硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＡ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＢは水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、または窒素保護基であるか、あるいは、ＲＢおよびＲＣが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＢ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、または酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＢ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または窒素保護基であるか、あるいは、ＲＣおよびＲＢが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＣ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、または酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＣ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＤのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であるか、あるいは、ＲＤの２つが連結されて置換もしくは無置換炭素環式、置換もしくは無置換ヘテロ環式、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＤ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）、または硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＤ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥは水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２、または窒素保護基であり；
ＲＥ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、または酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＥ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＦのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｎ（ＲＦ１）２、−ＳＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２であるか、あるいは、ＲＦの２つが連結されて置換もしくは無置換炭素環式、置換もしくは無置換ヘテロ環式、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＦ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）、または硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＦ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ａが０、１、２、３、４、または５であり；
ｄが０、１、または２であり；
ｆが０、１、２、３、または４であり；ならびに
ｇが０、１、２、または３である、
の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、式（Ｉａ）：
【化４】
2016531113.tif 000184
式中、
Ｌが結合または式：
【化５】
2016531113.tif 000185
である、
の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項３】
式：
【化６】
2016531113.tif 000186
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項４】
式：
【化７】
2016531113.tif 000187
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項５】
式：
【化８】
2016531113.tif 000188
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項６】
式：
【化９】
2016531113.tif 000189
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項７】
式：
【化１０】
2016531113.tif 000190
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項８】
式：
【化１１】
2016531113.tif 000191
である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項９】
式：
【化１２】
2016531113.tif 000192
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１０】
式：
【化１３】
2016531113.tif 000193
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１１】
式：
【化１４】
2016531113.tif 000194
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１２】
式：
【化１５】
2016531113.tif 000195
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１３】
式：
【化１６】
2016531113.tif 000196
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１４】
式：
【化１７】
2016531113.tif 000197
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１５】
式：
【化１８】
2016531113.tif 000198
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１６】
式：
【化１９】
2016531113.tif 000199
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１７】
式：
【化２０】
2016531113.tif 000200
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１８】
式：
【化２１】
2016531113.tif 000201
である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項１９】
式：
【化２２】
2016531113.tif 000202
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２０】
式：
【化２３】
2016531113.tif 000203
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２１】
式：
【化２４】
2016531113.tif 000204
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２２】
式：
【化２５】
2016531113.tif 000205
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２３】
式：
【化２６】
2016531113.tif 000206
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２４】
式：
【化２７】
2016531113.tif 000207
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２５】
式：
【化２８】
2016531113.tif 000208
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２６】
式：
【化２９】
2016531113.tif 000209
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２７】
式：
【化３０】
2016531113.tif 000210
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２８】
式：
【化３１】
2016531113.tif 000211
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項２９】
式：
【化３２】
2016531113.tif 000212
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項３０】
ＸＡがＣ（ＲＤ）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸＡがＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸＡがＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３３】
ＸＢがＣ（ＲＤ）である、請求項１、２、および３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＸＢがＣＨである、請求項１、２、および３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸＢがＮである、請求項１、２、および３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ａが式：
【化３３】
2016531113.tif 000213
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ａが式：
【化３４】
2016531113.tif 000214
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
環Ａが式：
【化３５】
2016531113.tif 000215
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
環Ａが式：
【化３６】
2016531113.tif 000216
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
環Ａが式：
【化３７】
2016531113.tif 000217
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
環Ａが式：
【化３８】
2016531113.tif 000218
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
環Ａが式：
【化３９】
2016531113.tif 000219
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
環Ａが式：
【化４０】
2016531113.tif 000220
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
環Ａが式：
【化４１】
2016531113.tif 000221
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
環Ａが式：
【化４２】
2016531113.tif 000222
である、請求項１、２、および３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＡの少なくとも１つが置換もしくは無置換アルキルまたはハロゲンである、請求項１、２、３０〜３６、３８、４０、４２、および４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＡの少なくとも１つが置換または無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１、２、３０〜３６、３８、４０、４２、および４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＡの少なくとも１つがメチルである、請求項１、２、３０〜３６、３８、４０、４２、および４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ａが０である、請求項１、２、３０〜３６、３８、４０、４４、および４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ａが１である、請求項１、２、３０〜３６、３８、４０、４４、および４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
ａが２である、請求項１、２、３０〜３６、３８、４０、４４、および４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＥの少なくとも１つが置換または無置換アルキルである、請求項１、２、および３０〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＥの少なくとも１つがメチルである、請求項１、２、および３０〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌが結合である、請求項１、２、および２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌが式：
【化４３】
2016531113.tif 000223
である、請求項１、２、および２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｌが式：
【化４４】
2016531113.tif 000224
である、請求項１、２、および２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌが式：
【化４５】
2016531113.tif 000225
である、請求項１、２、および２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｌが式：
【化４６】
2016531113.tif 000226
である、請求項１、２、および２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲＦの少なくとも１つがハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、または−ＯＲＦ１である、請求項１、２、２４〜５５、および５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
ｆが０である、請求項１、２、２４〜５５、および５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
ＲＢが置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＲＢが置換または無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ＲＢがｔ−Ｂｕである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
ＲＢがベンジルである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
ＲＢが置換または無置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
ＲＢがシクロヘキシルである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
ＲＢが置換または無置換フェニルである、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
ＲＢが式：
【化４７】
2016531113.tif 000227
である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
ＲＢが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
ＲＢおよびＲＣが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成する、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
ＲＢおよびＲＣが連結されて置換または無置換の３〜７員の単環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環中の１個、２個、または３個の原子が独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
ＲＢおよびＲＣが連結されて式：
【化４８】
2016531113.tif 000228
のヘテロ環式環を形成する、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
ＲＣが水素である、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
ＲＣが置換または無置換アルキルである、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
ＲＣがメチルである、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
ＲＤの少なくとも１つがハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、または−ＯＲＤ１である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＤの少なくとも１つがＣｌまたは−ＯＭｅである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
ＲＤの全てが水素である、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
ｄが０である、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
ｄが１である、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
式：
【化４９−１】
2016531113.tif 000229
【化４９−２】
2016531113.tif 000230
【化４９−３】
2016531113.tif 000231
【化４９−４】
2016531113.tif 000232
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項８２】
式（ＩＩ）：
【化５０】
2016531113.tif 000233
の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項８３】
式（ＩＩＩ）：
【化５１】
2016531113.tif 000234
の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項８４】
式（ＩＶ）：
【化５２】
2016531113.tif 000235
の化合物、またはその医薬上受入れられる塩。
【請求項８５】
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上受入れられる塩、および任意に医薬上受入れられる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項８６】
その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置することに有用であり、治療有効量の化合物または医薬上受入れられる塩を含む、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
治療有効量の、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上受入れられる塩または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、
その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置する方法。
【請求項８８】
治療有効量の、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上受入れられる塩または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、
その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクを減少させる方法。
【請求項８９】
対象におけるブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患の処置において有用である化合物またはその医薬上受入れられる塩を同定するために、化合物およびその医薬上受入れられる塩のライブラリーをスクリーニングする方法であって、
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の少なくとも２つの異なる化合物またはその医薬上受入れられる塩を提供すること；および、
前記の異なる化合物またはその医薬上受入れられる塩を用いる少なくとも１つのアッセイを実施すること、
を含む、前記方法。
【請求項９０】
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上受入れられる塩または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を対象に投与することまたは細胞と接触させることを含む、
対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害する方法。
【請求項９１】
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上受入れられる塩または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を対象に投与することまたは細胞と接触させることを含む、
対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害する方法。
【請求項９２】
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上受入れられる塩または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物を対象に投与することまたは細胞と接触させることを含む、
対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節する方法。
【請求項９３】
請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上受入れられる塩または請求項８５もしくは８６に記載の医薬組成物；および、
キットを用いることのための取扱説明書、
を含む、キット。
【請求項９４】
その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置することにおいて有用であり、化合物、医薬上受入れられる塩、または医薬組成物の治療有効量を含む、請求項９３に記載のキット。
【請求項９５】
ブロモドメイン含有蛋白質がブロモ・エキストラターミナル蛋白質（ＢＥＴ）である、請求項８６に記載の医薬組成物、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４に記載のキット。
【請求項９６】
ブロモドメイン含有蛋白質がブロモドメイン含有蛋白質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有蛋白質３（ＢＲＤ３）、またはブロモドメイン含有蛋白質４（ＢＲＤ４）である、請求項８６に記載の医薬組成物、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４に記載のキット。
【請求項９７】
ブロモドメイン含有蛋白質がＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合蛋白質）結合因子蛋白質（ＴＡＦ）である、請求項８６に記載の医薬組成物、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４に記載のキット。
【請求項９８】
ブロモドメイン含有蛋白質がＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌである、請求項８６に記載の医薬組成物、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４に記載のキット。
【請求項９９】
ブロモドメイン含有蛋白質がＣＲＥＢ結合蛋白質（ＣＢＰ）である、請求項８６に記載の医薬組成物、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４に記載のキット。
【請求項１００】
ブロモドメイン含有蛋白質がＥ１Ａ結合蛋白質ｐ３００（ＥＰ３００）である、請求項８６に記載の医薬組成物、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４に記載のキット。
【請求項１０１】
ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患が増殖性疾患である、請求項８６および９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜８９および９５〜１００のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０２】
ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患が癌である、請求項８６および９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜８９および９５〜１００のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０３】
ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患が肺癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸癌、または卵巣癌である、請求項８６および９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜８９および９５〜１００のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０４】
ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患が良性新生物である、請求項８６および９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜８９および９５〜１００のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０５】
ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患が病的な血管新生である、請求項８６および９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜８９および９５〜１００のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０６】
ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患が炎症性疾患である、請求項８６および９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜８９および９５〜１００のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０７】
ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患が自己免疫疾患である、請求項８６および９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜８９および９５〜１００のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１００のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０８】
対象がヒトである、請求項８６および９５〜１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項８７〜９２および９５〜１０４のいずれか一項に記載の方法、または請求項９４〜１０４のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、参照によって本明細書に組み込まれる２０１３年７月２５日出願の米国特許仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／８５８，５２１の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を請求する。
【０００２】
政府の援助
本発明は国立衛生研究所によって授与された助成金ＣＡ１５６７３２およびＨＤ０７６５０８の下における米国政府の援助によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ブロモドメイン含有蛋白質は、転写因子複合体の成分およびエピジェネティック・メモリーの決定因子として相当な生物学的重要性を有する。例えば、ブロモ・エキストラターミナル蛋白質（ＢＥＴ）ファミリー（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有蛋白質３（ＢＲＤ３）、ブロモドメイン含有蛋白質４（ＢＲＤ４）、およびブロモドメイン精巣特異的蛋白質（ＢＲＤＴ））は、高レベルの配列保存を示す２つのアミノ末端ブロモドメインと、より多様なカルボキシ末端リクルートドメイン（recruitment domain）とを特徴とする、共通のドメイン構成を共有する（Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は活発に転写されている遺伝子に沿ってヒストンと結合することが報告されており、転写伸長を促進することに関与し得る（Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60）。上皮腫の高度に悪性の形態においては、ＢＲＤ４またはＢＲＤ３が精巣核蛋白質（ＮＵＴ）と融合して新規の融合癌遺伝子ＢＲＤ４−ＮＵＴまたはＢＲＤ３−ＮＵＴを形成し得るということもまた報告されている（French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307、French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139）。データは、ＢＲＤ−ＮＵＴ融合蛋白質が発癌に寄与するということを示唆している（French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242）。ＢＲＤＴは精巣および卵巣において特異的に発現する。ＢＥＴの全てのファミリーメンバーは細胞周期の制御または遂行の側面において何らかの機能を有すると報告されており、細胞分裂中には染色体との複合体のままであると示されており、エピジェネティック・メモリーの維持における役割を示唆している。加えて、いくつかのウイルスは、ウイルス複製のプロセスの一部として、ホスト細胞クロマチンにそれらのゲノムをテザリング（tether）するためにＢＥＴ蛋白質を利用する（You et al., Cell 2004, 117, 349-360）。ＢＲＤ４は誘導性遺伝子へのｐＴＥＦ−ｂ複合体のリクルートに関与し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化と増大した転写アウトプットとをもたらすと考えられる（Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145）。ヒトにおいては、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴは、類似の遺伝子配置、ドメイン構成、およびいくつかの機能特性を示す（Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145）。
【０００４】
最近になって、いくつかの化合物がブロモドメイン結合剤であると報告された（例えば、ＷＯ２０１２／０７５３８３、ＷＯ２０１１／０５４５５３、ＷＯ２０１１／０５４８４１、ＷＯ２０１１／０５４８４４、ＷＯ２０１１／０５４８４５、ＷＯ２０１１／０５４８４６、ＷＯ２０１１／０５４８４８、ＷＯ２０１１／１４３６６９、およびＷＯ２０１１／１６１０３１）。その上、日本国特許出願公開ＪＰ２００８／１５６３１１は、ウィルス感染および／または増殖に関して有益性を有するＢＲＤ２ブロモドメイン結合剤であると言われるベンズイミダゾール誘導体を開示している。国際ＰＣＴ公開ＷＯ２００９／０８４６９３は、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有蛋白質との間の結合を阻害すると言われるチエノトリアゾロジアゼピン誘導体のシリーズを開示しており、それらは抗癌剤として有用であると言われている。国際ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０５４８４３は、その同族（cognate）アセチル化蛋白質とのブロモドメインの結合を阻害する化合物が自己免疫および炎症性疾患または状態の処置において有益性を有し得るということを示唆している。
【０００５】
ＢＥＴ蛋白質は、しかしながら、ブロモドメイン含有蛋白質ファミリーの単に１つの枝である。薬物の標的とされていないブロモドメインは何ダースも存在し、これらの標的に対する新規のプローブ分子は、改善された生物学的研究および創薬のための潜在的なリード両方のための貴重なツールとなるであろう。転写開始因子ＴＦＩＩＤサブユニット１（ＴＡＦ１）およびＴＡＦ１Ｌは２つのかかる蛋白質である。ＴＲＲＡＰ、ＧＣＮ５、ＴＦＩＩＤ、ＣＢＰ／Ｐ３００、メディエーター（Liu et al., Molecular Cell Biology 2008, 28, 108）、およびＳｐ１（Schroder et al., J. Biol. Chem. 2012, 287, 1090）を含有するＳＴＡＧＡ複合体の一部として、ＴＡＦ１はＭＹＣによる発癌性の活性化の影響を受けやすい。その上、ＴＡＦ１はｐ５３活性をブロックすることが示されており（Li et al., Molecular Cell. 2004, 13, 867）、ＴＡＦ１の不活性化はＤＮＡ損傷応答を誘発する（Buchmann et al., Molecular Cell Biology 2004, 24, 5332）。加えて、ＴＦＩＩＤ複合体（ＴＡＦ１はその重要なメンバーである）は幹細胞リプログラミングに不可欠である（Pijnappel et al., Nature 2013, 495, 516）。ＴＡＦ１の阻害剤はさらにその生物学的役割を解明することを助け、潜在的に癌細胞増殖の阻害剤となり得る。エピゲノムを薬物の標的とすることに関連するかかる有望な研究によって、これらの標的に達することができる新たな化学を開発することは極めて重要である。
【発明の概要】
【０００６】
化合物ＪＱ１（例えば、（＋）−ＪＱ１、（−）−ＪＱ１、またはその混合物；下）およびＪＱ１に関連する特定の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質（例えばＢＥＴ蛋白質）の阻害剤として報告されている。例えば、国際ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１１／１４３６６９を参照。ＪＱ１はブロモドメイン含有蛋白質（例えばＢＲＤ４）のアセチル−リジン結合キャビティに結合し得るということが証明されている。ＢＲＤ４のタンデムなブロモドメインへのＪＱ１の結合はアセチル−リジン競合的であり、ヒト細胞中のクロマチンからＢＲＤ４を移動させる能力があると示されている。ＪＱ１は癌（例えば、ヒト扁平上皮細胞癌）などのブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置することに有用であり得るということが予想される。別のブロモドメイン阻害剤である化合物Ｉ−ＢＥＴ（下）の類似の特性もまた報告されている（Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119-1123）。
【化１】
2016531113.tif 000003
【０００７】
本発明は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の新規の化合物を提供する。本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質などの転写因子（例えばＢＥＴ蛋白質）の阻害剤であると考えられ、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）などのブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置することに有用であり得る。本発明においては、本発明の化合物を含む医薬組成物、キット、方法、および使用もまた提供される。
【０００８】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2016531113.tif 000004
ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ、環Ａ、Ｌ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびｄは本明細書に記載される通りである。
【０００９】
式（Ｉ）の例示的な化合物は、
【化３−１】
2016531113.tif 000005
【化３−２】
2016531113.tif 000006
【化３−３】
2016531113.tif 000007
【化３−４】
2016531113.tif 000008
ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを包含するが、これに限定されない。
【００１０】
本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質に結合する能力があると考えられる。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインに結合する。本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害し得る。本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの機能をもまた阻害し得る。
【００１１】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、
【化４】
2016531113.tif 000009
ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。式（ＩＩ）の化合物は化合物ＵＭＢ１７ともまた言われる。
【００１２】
まだ別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化５】
2016531113.tif 000010
ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。式（ＩＩＩ）の化合物は化合物ＵＭＢ１８ともまた言われる。
【００１３】
なお別の側面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、
【化６】
2016531113.tif 000011
ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供する。式（ＩＶ）の化合物は化合物ＵＭＢ２７ともまた言われる。
【００１４】
なお別の側面において、本発明は、本発明の化合物と任意に医薬上受入れられる賦形剤とを包含する医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、本発明の化合物の治療または予防有効量を包含する。医薬組成物は、その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置および／または予防するために有用であり得る。医薬組成物は、対象または細胞において、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害すること、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害すること、および／またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節する（例えば下方制御する）ことにもまた有用であり得る。
【００１５】
ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、ブロモドメイン含有蛋白質の活性と関連する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの機能と関連する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、または自己免疫疾患）である。
【００１６】
ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は非ヒト哺乳類である。ある態様において、細胞はインビトロ細胞である。
【００１７】
本発明の別の側面は、その必要がある対象において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置する方法に関連する。別の側面において、本発明は、その必要がある対象において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を予防する方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の側面は、その必要がある対象において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクを減少させる方法に関連する。
【００１９】
別の側面において、本発明は、対象または細胞において、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害する方法を提供する。
【００２０】
まだ別の側面において、本発明は、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害する方法を提供する。
【００２１】
なお別の側面において、本発明は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節する方法を提供する。ある態様において、遺伝子の転写を調節する方法は、遺伝子の転写を下方制御する方法である。
【００２２】
本発明の方法は、本発明の化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを包含する。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。
【００２３】
本発明の別の側面は、本発明の方法に有用（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することにとって有用）である化合物を同定するために、化合物のライブラリーをスクリーニングする方法に関連する。
【００２４】
本発明の別の側面は、本発明の化合物または医薬組成物を有する容器を含むキットに関連する。本発明のキットは、本発明化合物またはその医薬組成物の一用量または複数用量を包含し得る。提供されるキットは、その必要がある対象において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置および／または予防することに有用であり得る。キットは、対象または細胞において、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害すること、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害すること、および／またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節する（例えば、下方制御する）ことにおいてもまた有用であり得る。ある態様において、キットは、対象に化合物または医薬組成物を投与することのための取扱説明書をさらに包含する。
【００２５】
まだ別の側面において、本発明は、その必要がある対象におけるブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患の処置への使用のための、本発明の化合物および医薬組成物を提供する。
【００２６】
なお別の側面において、本発明は、その必要がある対象におけるブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患の予防への使用のための、本発明の化合物および医薬組成物を提供する。
【００２７】
なお別の側面において、本発明は、その必要がある対象におけるブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクを減少させることへの使用のための、本発明の化合物および医薬組成物を提供する。
【００２８】
本願は、種々の発行済み特許、公開済み特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の１つまたは２つ以上の態様の詳細が本明細書において示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００２９】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載される通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性はThomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００３０】
本明細書に記載される化合物は１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない単体の異性体としての、およびその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包摂する。
【００３１】
値の範囲が列挙されるときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１−６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６を包摂することが意図される。
【００３２】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を包含し、それらは１つまたは２つ以上の官能基によって任意置換される。当業者によって認められるであろう通り、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含するが、これに限定されないことを本明細書においては意図される。それゆえに、用語「アルキル」は、直鎖、分岐、および環式アルキル基を包含する。同様の慣例が他の総称的な用語、例えば「アルケニル」、「アルキニル」、および同類に適用される。なおその上に、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および同類は、置換および無置換の基の両方を包摂する。ある態様において、「低級アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有する（環式、非環式、置換、無置換、分岐、または非分岐）アルキル基を表すために用いられる。
【００３３】
ある態様において、本発明に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の態様において、本発明に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、本発明に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様において、本発明に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。まだ他の態様において、本発明に使われるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。例示のための脂肪族基は、それゆえに、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分、および同類を包含するが、これに限定されず、これもやはり１または２以上の置換基を持ち得る。アルケニル基は、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、および同類を包含するが、これに限定されない。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル、および同類を包含するが、これに限定されない。
【００３４】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個または２個以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルケニルの追加の例はヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルケニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルケニル」）または１もしくは２以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００３５】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１または２以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１または２以上の二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個または２個以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２−６アルケニル基の例は前述のＣ２−４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アルキニル」）または１もしくは２以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００３６】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を含む。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を含む。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を含む。前述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか（「二環式カルボシクリル」）のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上で定義されている炭素環式環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点が炭素環式環上にある環系をも含む。かかる場合には、炭素数は炭素環式環系中の炭素数を継続して指示する。別様に指定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は無置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
【００３７】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は前述のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）または１もしくは２以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は無置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００３８】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１または２以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は１または２以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロ環式環が１もしくは２以上のカルボシクリル基と縮合しており、取り付け点がカルボシクリルもしくはヘテロ環式環上のいずれかにある環系、または、上で定義されているヘテロ環式環が１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点がヘテロ環式環上にある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数はヘテロ環式環系中の環員数を継続して指示する。別様に指定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）または１もしくは２以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は無置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３９】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
【００４０】
１個のへテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチオレニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−２−オンを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。Ｃ６アリール環に対して縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書においては５，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、および同類を包含する。アリール環に対して縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書においては６，６−二環式ヘテロ環式環ともまた言われる）は、限定なしにテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および同類を包含する。
【００４１】
「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のへテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」はまた、上で定義されているアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは取り付け点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる場合には、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指示する。別様に指定されない限り、アリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換であるか（「無置換アリール」）または１もしくは２以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。ある態様において、アリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【００４２】
「アラルキル」はアルキルおよびアリールの下位集合であり、任意置換アリール基によって置換された、任意置換アルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは任意置換ベンジルである。ある態様において、アラルキルはベンジルである。ある態様において、アラルキルは任意置換フェネチルである。ある態様において、アラルキルはフェネチルである。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１または２以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は１または２以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、取り付け点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる場合には、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指示する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１または２以上のアリール基と縮合しており、取り付け点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指示する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、取り付け点はいずれかの環（すなわち、へテロ原子を持つ環（例えば２−インドリル）またはへテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）いずれか）上にあり得る。
【００４４】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４個の環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち無置換（「無置換ヘテロアリール」）または１もしくは２以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４５】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアジニルおよびテトラジニルをそれぞれ包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
【００４６】
「ヘテロアラルキル」はアルキルおよびヘテロアリールの下位集合であり、任意置換ヘテロアリール基によって置換された任意置換アルキル基を指す。
【００４７】
「不飽和」または「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する基を指す。「部分不飽和」環系は、不飽和の複数部位を有する環を包摂することをさらに意図されるが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を包含することは意図されない。同様に、「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を指す。
【００４８】
さらに、二価架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は接尾辞エン（-ene）を用いて言及される。例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
【００４９】
本明細書に記載される原子、部分、または基は、明示的に別様に提供されない限り、原子価が許容すれば置換または無置換であり得る。用語「任意置換」は、置換または無置換を指す。
【００５０】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意置換である（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、用語「任意」によって先行されているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例えば、置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に表されない限り、「置換」された基は基の１または２以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を包含すると考えられる。本発明は、安定な化合物に達するためにいずれかのおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のためには、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載される水素置換基および／またはいずれかの好適な置換基を有し得る。ある態様において、置換基は炭素原子置換基である。ある態様において、置換基は窒素原子置換基である。ある態様において、置換基は酸素原子置換基である。ある態様において、置換基は硫黄原子置換基である。
【００５１】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換されるか；または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｒｃｃ、ＳＯ２ＯＲｃｃ、ＳＯＲａａ、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；ならびに、
Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【００５２】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つためにカチオン性第四級アミノ基と結合した負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同類）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類）を包含する。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５４】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
【００５５】
窒素原子は、原子価が許容すれば置換または無置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するが、これに限定されず、または、窒素原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されている通りである。
【００５６】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含するが、これに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００５７】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含するが、これに限定されない。
【００５８】
カルバメート基などの窒素保護基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを包含するが、これに限定されない。
【００５９】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含するが、これに限定されない。
【００６０】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含するが、これに限定されない。
【００６１】
例示的な酸素原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を包含するが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ある態様において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基ともまた言われる）。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。例示的な酸素保護基は、メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシ���ェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１��ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含するが、これに限定されない。
【００６２】
例示的な硫黄原子置換基は、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を包含するが、これに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ある態様において、硫黄原子上に存在する硫黄原子置換基は硫黄保護基である（チオール保護基ともまた言われる）。硫黄保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
【００６３】
本発明は、置換基の上の例示的な列挙によって限定されることを決して意図されていない。
【００６４】
他の定義
以下の定義は本願を通して用いられるより一般的な用語である。
【００６５】
用語「医薬上受入れられる塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。医薬上受入れられる塩は当分野において周知である。例えば、Bergeらは医薬上受入れられる塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の医薬上受入れられる塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。医薬上受入れられる無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当分野において公知の他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって、形成される。他の医薬上受入れられる塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびおよび同類を包含する。さらなる医薬上受入れられる塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）を包含する。
【００６６】
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的結合は水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同類を包含する。本明細書に記載される化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は医薬上受入れられる溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を両方包含する。ある場合には、例えば１つまたは２つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、溶媒和物が単離できるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を両方包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノレートを包摂する。
【００６７】
用語「水和物」は、水と結合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。そのため、化合物の水和物は例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏによってあらわされ得、Ｒは化合物であり、ｘは０よりも大きい数である。所与の化合物は水和物の１つの型よりも多くを形成し得、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
【００６８】
用語「互変異性体（tautomer）」または「互変異性体（tautomeric）」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、または逆）からもたらされる２つまたは３つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は複数の因子（温度、溶媒、およびｐＨを含む）に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体対を提供する反応）は酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００６９】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれるということもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【００７０】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えばそれが４つの異なる基に結合している）ときには、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指示される。キラル化合物は、単体のエナンチオマーまたはその混合物として存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
【００７１】
用語「多形」は、特定の結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００７２】
用語「プロドラッグ」は、本明細書に記載される化合物の誘導体を包含し、切断可能な基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件下で本明細書に記載される化合物になる（これはインビボで医薬上活性である）化合物を指す。かかる例は、コリンエステル誘導体および同類、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよび同類を包含するが、これに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感応性形態においては、哺乳生物において、可溶性、組織適合性、または遅放の利点を多くの場合に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物など）を包含する。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書に記載される化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましくあり得る。
【００７３】
用語「親油性」または「疎水性」は、脂肪、油、脂質、および／または非極性溶媒（例えばヘキサンまたはトルエン）中に化合物が溶解する能力、または化合物がその中に溶解することを化合物の部分が補助する能力を指す。親油性部分は、１〜５０個の炭素原子を有する置換または無置換の分岐または非分岐アルキル基を包含するが、これに限定されない。ある態様において、親油性部分はアルキル基であり、少なくとも１、少なくとも６、少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３６、または少なくとも５０個の炭素原子を包含する。ある態様において、親油性部分はアルキル基であり、多くても５０、多くても３６、多くても２４、多くても１８、多くても１２、または多くても６つの炭素原子を包含する。上で挙げられた範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約１つ且つ多くても約２４個の炭素原子）もまた本発明の範囲内である。ある態様において、親油性部分は無置換アルキルである。ある態様において、親油性部分は無置換および非分岐アルキルである。ある態様において、親油性部分は無置換および非分岐Ｃ１−２４アルキルである。ある態様において、親油性部分は無置換および非分岐Ｃ６−２４アルキルである。ある態様において、親油性部分は無置換および非分岐Ｃ１２−２４アルキルである。
【００７４】
用語「小分子」は、天然に存在するかまたは（例えば化学合成によって）人工的に作り出されたかにかかわらず、比較的低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は有機化合物である（すなわち、炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、およびヘテロ環式環など）を含有し得る。ある態様において、小分子の分子量は多くても約１，０００ｇ／ｍｏｌ、多くても約９００ｇ／ｍｏｌ、多くても約８００ｇ／ｍｏｌ、多くても約７００ｇ／ｍｏｌ、多くても約６００ｇ／ｍｏｌ、多くても約５００ｇ／ｍｏｌ、多くても約４００ｇ／ｍｏｌ、多くても約３００ｇ／ｍｏｌ、多くても約２００ｇ／ｍｏｌ、または多くても約１００ｇ／ｍｏｌである。ある態様において、小分子の分子量は少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ且つ多くても約５００ｇ／ｍｏｌ）もまた可能である。ある態様において、小分子は治療活性剤、例えば薬物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供される、米国食品医薬品局によって認可された分子）である。小分子はまた、１または２以上の金属原子および／または金属イオンと複合体化し得る。この場合には、小分子は「有機金属小分子」ともまた言われる。好ましい小分子は、それらが動物（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）に生物学的効果を生ずるという点で生物学的に活性である。小分子は放射性核種およびイメージング剤を包含するが、これに限定されない。ある態様において、小分子は薬物である。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府機関または規制組織によってヒトまたは動物への使用にとって安全で有効だと既に判断されたものである。例えば、ヒト使用について認可された薬物は、参照によって本明細書に組み込まれるＣＦＲ２１の§§３３０．５、３３１〜３６１、および４４０〜４６０にＦＤＡによって列挙されている。獣医学使用のための薬物は、参照によって本明細書に組み込まれるＣＦＲ２１の§§５００〜５８９にＦＤＡによって列挙されている。全ての列挙された薬物は、本発明に従った使用のために受入れられると見なされる。
【００７５】
「蛋白質」、「ペプチド」、または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって一緒にリンクされたアミノ酸残基のポリマーを含み、いずれかのサイズ、構造、または機能の蛋白質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。典型的には、蛋白質は少なくとも３アミノ酸の長さであろう。蛋白質は、単体の蛋白質または一連の蛋白質を指し得る。本発明の蛋白質は、好ましくは天然アミノ酸のみを含有するが、当分野において公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然に存在しないがポリペプチド鎖中に組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸アナログが、その代わりに使われ得る。蛋白質中のアミノ酸の１または２以上は、例えば化学的実体（例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、複合体化もしくは官能化のためのリンカー、または他の改変）の追加によってもまた改変され得る。蛋白質はまた、単一分子でもあり得、または複数分子の複合体でもあり得る。蛋白質は、天然に存在する蛋白質またはペプチドの断片であり得る。蛋白質は、天然に存在、組み換え、合成、またはそれらのいずれかの組み合わせであり得る。
【００７６】
用語「遺伝子」は、具体的な蛋白質を発現する核酸断片を言い、コード配列に先行（５’非コード配列）および後続（３’非コード配列）する制御配列を包含する。「ネイティブ遺伝子」は、それ自身の制御配列を有する天然に見いだされる遺伝子を指す。「キメラ遺伝子」または「キメラコンストラクト」は、ネイティブ遺伝子ではなく、天然には一緒に見いだされない制御およびコード配列を含むいずれかの遺伝子またはコンストラクトを指す。従って、キメラ遺伝子またはキメラコンストラクトは、異なるソースに由来する制御配列およびコード配列、または、同じソースに由来するが天然に見いだされるものとは異なる様式で配置された制御配列およびコード配列を含み得る。「内在性遺伝子」は、生物のゲノム中のその天然の所在にあるネイティブ遺伝子を指す。「外来性」遺伝子は、ホスト生物中に正常には見いだされないが、遺伝子のトランスファーによってホスト生物中に導入された遺伝子を指す。外来性遺伝子は、非ネイティブ生物中に挿入されたネイティブ遺伝子、またはキメラ遺伝子を含み得る。「トランスジーン」は、形質転換法によってゲノム中に導入された遺伝子である。
【００７７】
用語「ヒストン」は、真核細胞核中に見いだされる高度にアルカリ性の蛋白質を言い、ＤＮＡをパッケージングおよび整頓してヌクレオソームと呼称される構造単位にする。それらはクロマチンの主要な蛋白質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして働き、遺伝子制御に役割を果たす。
【００７８】
用語「ブロモドメイン」は、ヒストンのＮ末端尾部上のものなどのアセチル化リジン残基を認識する蛋白質ドメインを指す。ある態様において、ＢＥＴ蛋白質のブロモドメインは約１１０アミノ酸を含み、クロマチンと相互作用する多様なループ領域によってリンクされた４つのαヘリックスの左巻きの束を含む保存されたフォールドを共有する。
【００７９】
用語「ブロモドメイン含有蛋白質」または「ブロモドメイン蛋白質」は、ヒストンの尾部上のアセチル化リジン残基のアセチル−リジンの分子認識を媒介できる機能的なブロモドメインにとって十分な最少限のアミノ酸配列を備える蛋白質（野生型であるか変異体であるか、天然であるか合成であるか、末端欠失であるか完全であるかにかかわらない）またはそのバリアントを指す。ブロモドメイン含有蛋白質は、例えば、ブロモドメインと所望の機能性を有する追加の部分（例えばレポーター部分）とを含む融合蛋白質を包含する。
【００８０】
用語「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられる。
【００８１】
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））ならびに／または他の非ヒト動物、例えば哺乳類（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関わる哺乳類、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌ）および鳥類（例えば、商業的に関わる鳥類、例えばニワトリ、アヒル（ducks）、ガチョウおよび／またはシチメンチョウ）を包含するが、これに限定されない。ある態様において、動物は哺乳類である。動物は発育のいずれかのステージにある雄または雌であり得る。動物はトランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であり得る。ある態様において、対象は非ヒト動物である。ある態様において、動物は魚類である。「患者」は、疾患の処置の必要があるヒト対象を指す。対象は植物でもまたあり得る。ある態様において、植物は陸生植物である。ある態様において、植物は非維管束陸生植物である。ある態様において、植物は維管束陸生植物である。ある態様において、植物は種子植物である。ある態様において、植物は栽培植物である。ある態様において、植物は双子葉植物である。ある態様において、植物は単子葉植物である。ある態様において、植物は顕花植物である。いくつかの態様において、植物は禾穀類植物、例えばメイズ、コーン、小麦、米、オートムギ、大麦、ライ麦、またはミレットである。いくつかの態様において、植物はマメ科植物、例えば豆植物、例えば大豆である。いくつかの態様において、植物は高木または低木である。
【００８２】
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、対象において本発明の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に導入することを指す。
【００８３】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される疾患を反転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１つまたは２つ以上の兆候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症に先立って（例えば、症状の既往に照らしておよび／または病原体への暴露に照らして）易罹患性の対象に投与され得る。処置は、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後にもまた継続され得る。
【００８４】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
【００８５】
本明細書に記載される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起し、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者によって認められるであろう通り、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。有効量は治療および予防処置を包含する。
【００８６】
本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供するかまたは状態と関連する１つもしくは２つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、状態の症状、兆候、もしくは原因を減少させるかもしくは回避する、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包摂し得る。
【００８７】
本明細書に記載される化合物の「予防有効量」は、状態または状態と関連する１つもしくは２つ以上の症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防法を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包摂し得る。
【００８８】
「増殖性疾患」は、細胞の増加による異常な成長または進展が原因で生起する疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖、２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例えば、新生物性細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどの蛋白質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患は、癌（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患を含む。
【００８９】
用語「血管新生」は、新たな血管が既存の管から形成される生理プロセスを指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のデノボの形成である血管発生とは別物である。発生している胚中の最初の管は血管発生によって形成され、その後は血管新生が正常なまたは異常な発生中の大部分の血管成長を担う。血管新生は、成長および発生、さらには創傷治癒および肉芽組織の形成の不可欠なプロセスである。しかしながら、血管新生はまた、良性の状態から悪性のものへの腫瘍の移行の根本的なステップでもあり、癌の処置における血管新生阻害剤の使用に至る。血管新生は成長因子（例えばＶＥＧＦ）などの血管新生蛋白質によって化学的に刺激され得る。「病的な血管新生」は、疾患に帰結するおよび／または疾患と関連する異常な（例えば、過剰なまたは不十分な）血管新生を指す。
【００９０】
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に用いられ、組織の異常な集塊を指し、集塊の成長は正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る。細胞分化の程度（形および機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般的に良く分化しており、悪性新生物よりも特徴的に低速の成長を有し、元部位に局在したままである。加えて、良性新生物は浸潤、侵襲、または遠隔部位に転移する素質を有さない。例示的な良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含するが、これに限定されない。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じさせ得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言われる。例示的な前悪性新生物はテラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不良に分化しており（退形成）、進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。なおその上に、悪性新生物は遠隔部位に転移する素質を一般的に有する。用語「転移（metastasis）」、「転移（metastatic）」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織への癌細胞の拡散または遊走を指し、典型的には、二次性（転移）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺癌は転移前立腺癌と言われ、骨組織中で増殖する癌性の前立腺癌細胞を包含する。
【００９１】
用語「癌」は悪性新生物を指す（Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990）。例示的な癌は、聴神経腫瘍、腺癌、副腎腺癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳部の腺癌、乳頭状乳癌、乳腺癌、乳部の髄様癌）、脳の癌（例えば、髄膜腫、膠芽腫、グリオーマ（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌（例えば子宮頚部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、結合組織癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼の癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増多症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭部頸部癌（例えば、頭部頸部の扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮細胞癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばＢ細胞ＮＨＬ、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、リンパ節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球型大細胞性リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、および原発性の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、およびＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下蜂窩織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞性リンパ腫）、上に記載された１つまたは２つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫、別名をウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、筋肉腫、髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名を骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワノマトーシス）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば骨癌）、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵腺癌（pancreatic andenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞腫、傍腫瘍性症候群、上皮内腫瘍、前立腺癌（例えば、前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟部肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、小腸癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、ならびに外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を包含するが、これに限定されない。
【００９２】
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされる、炎症からもたらされる、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」は、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰な応答を引き起こして、異常な組織損傷および／または細胞死に至る、調節異常となった炎症性反応をもまた指す。炎症性疾患は急性または慢性炎症性状態のいずれかであり得、感染性または非感染性原因からもたらされ得る。炎症性疾患は、限定なしにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎（arthrosteitis）、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性の全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、水疱症、天疱瘡、糖尿病（例えばＩ型）、重症筋無力症、橋本病、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石肺症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連する形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性の皮膚病、肝炎、遅延型過敏性反応（例えば、ツタうるし皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏性反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂窩織炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性障害）、再灌流障害、同種移植片拒絶、移植片対宿主拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、頸管炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、肋膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎（angitis）、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、ならびに壊死性腸炎を包含する。眼炎症性疾患は術後炎症を包含するが、これに限定されない。
【００９３】
「自己免疫疾患」は、正常に体内に存在する物質および組織に対する対象の体の不適切な免疫応答から起こる疾患を指す。換言すると、免疫系が体の何らかの一部を病原体と間違えて、それ自身の細胞を攻撃する。これは、（例えば、自己免疫甲状腺炎において）ある臓器に局限され得るか、または異なる場所の特定の組織が関与し得る（例えば、肺および腎臓両方の基底膜を冒し得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は、典型的には免疫抑制、例えば免疫応答を低下させる薬による。例示的な自己免疫疾患は、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性強皮症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症を包含するが、これに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】ＢＲＤ４（１）を阻害することについて、式（Ｉ）または（ＩＶ）の例示的な化合物の用量応答曲線を示す。応答は相対発光単位（ＲＬＵ）で測定され、ＤＭＳＯに対して正規化された。
【００９５】
【図２】癌細胞株７９７、精巣核蛋白質（nuclear protein in testis：ＮＵＴ）ミッドラインカルチノーマ（midline carcinoma）の成長を阻害することについて、式（Ｉ）または（ＩＶ）の例示的な化合物の用量応答曲線を示す。応答は相対発光単位（ＲＬＵ）で測定され、ＤＭＳＯに対して正規化された。
【００９６】
【図３】異なるブロモドメイン含有蛋白質に対する式（Ｉ）の例示的な化合物（例えば、化合物ＵＭＢ１１およびＵＭＢ３２）の選択性を示す。
【００９７】
【図４】既存のＢＥＴブロモドメイン阻害剤を示す。それらのバイアス（biasing）部分は点線の円によって強調される。
【００９８】
【図５】阻害曲線および力価を小断片ジメチルイソオキサゾール阻害剤１ａ〜５ａについて示す。
【００９９】
【図６】図６Ａは、ＢＲＤ４結晶構造中への化合物５ａのドッキングを示す（ＰＤＢ：３ＭＸＦ）。図６Ｂは、化合物５ａおよびＢＲＤ４のリガンド相互作用図を示す。
【０１００】
【図７】代表的な生化学的阻害曲線（上）および７９７生存度（下）を化合物ＵＭＢ１１、ＵＭＢ２１、およびＵＭＢ３２について示す。
【０１０１】
【図８】ブロモドメインのパネルに対する化合物ＵＭＢ３２の選択性の評価を示す。
【０１０２】
【図９】ＢＲＤ４中のＵＭＢ３２の結晶構造を示す。網掛けのエリアは酸素および窒素原子である。
【０１０３】
【図１０】ＢＲＤ４結晶中のＵＭＢ３２のリガンド相互作用図を示す。
【０１０４】
【図１１】ＪＱ１にオーバーレイされ（上）、９０°回転された（下）、ＵＭＢ３２の結晶構造を示す。
【０１０５】
【図１２】ＵＭＢ−３２およびＢＲＤ４蛋白質の等温滴定型熱量測定を示す。
【０１０６】
【図１３】ＢＲＤ４（１）を阻害することについて、式（Ｉ）または（ＩＶ）の例示的な化合物の用量応答曲線を示す。応答は相対発光単位（ＲＬＵ）で測定され、ＤＭＳＯに対して正規化された。
【０１０７】
【図１４】癌細胞株７９７、精巣核蛋白質（ＮＵＴ）ミッドラインカルチノーマの増殖を阻害することについて、式（Ｉ）または（ＩＶ）の例示的な化合物の用量応答曲線を示す。応答は相対発光単位（ＲＬＵ）で測定され、ＤＭＳＯに対して正規化された。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
発明のある態様の詳細な説明
ブロモドメイン含有蛋白質（例えばＢＥＴ蛋白質）の阻害剤（例えばＪＱ１およびＩ−ＢＥＴ）は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患（例えば癌（例えばヒト扁平上皮細胞癌））を処置することにとって有用である。
【０１０９】
本発明は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を提供し、それらはブロモドメイン含有蛋白質の新規の阻害剤である。本発明の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合ポケットに結合することができ得る。ある態様において、本発明の化合物は、ヒストンアセチル−リジン残基と結合ポケットとの間の接触をミミックすることによって、ブロモドメインの結合ポケットに結合する。ある態様において、本発明の化合物は、ブロモドメインのアポ結合ポケットに結合する。本発明においては、転写因子（例えばブロモドメイン含有蛋白質）の活性を阻害することにおいて有用な医薬組成物およびキットもまた提供される。本発明の化合物、医薬組成物、およびキットは、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患）を処置することにおいて有用であり得る。
化合物
【０１１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2016531113.tif 000012
の化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供し、
式中、
ＸＡがＣ（ＲＤ）またはＮであり；
ＸＢがＣ（ＲＤ）またはＮであり；
ＸＣがＣ（ＲＤ）またはＮであり；
式中、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣの２つ以下がＮであり得；
環Ａは式：
【化８】
2016531113.tif 000013
であり；
Ｌは結合または式：
【化９】
2016531113.tif 000014
であり；
ＲＡのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＡ１、−Ｎ（ＲＡ１）２、−ＳＲＡ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２であるか、あるいは、ＲＡの２つが連結されて置換もしくは無置換炭素環式、置換もしくは無置換ヘテロ環式、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＡ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）、または硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＡ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＢは水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、または窒素保護基であるか、あるいは、ＲＢおよびＲＣが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＢ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、または酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＢ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または窒素保護基であるか、あるいは、ＲＣおよびＲＢが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＣ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、または酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＣの２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＤのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＤ１、−Ｎ（ＲＤ１）２、−ＳＲＤ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２であるか、あるいは、ＲＤの２つが連結されて置換もしくは無置換炭素環式、置換もしくは無置換ヘテロ環式、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＤ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）、または硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＤ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＥは水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２、または窒素保護基であり；
ＲＥ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、または酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＥ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ＲＦのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、−ＯＲＦ１、−Ｎ（ＲＦ１）２、−ＳＲＦ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＮＯ２、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２であるか、あるいは、ＲＦの２つが連結されて置換もしくは無置換炭素環式、置換もしくは無置換ヘテロ環式、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成し；
ＲＦ１のそれぞれは独立して水素、置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）、酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）、または硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）であるか、あるいは、ＲＦ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成し；
ａが０、１、２、３、４、または５であり；
ｄが０、１、または２であり；
ｆが０、１、２、３、または４であり；
ｇが０、１、２、または３である。
【０１１１】
ある態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物およびその医薬上受入れられる塩を提供する。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は部分ＸＡを包含する。ある態様において、ＸＡはＣ（ＲＤ）である。ある態様において、ＸＡは＝Ｃ（ＲＤ）−または−Ｃ（ＲＤ）＝である。ある態様において、ＸＡはＣＨである。ある態様において、ＸＡは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝である。ある態様において、ＸＡはＮである。ある態様において、ＸＡは＝Ｎ−または−Ｎ＝である。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は部分ＸＢを包含する。ある態様において、ＸＢはＣ（ＲＤ）である。ある態様において、ＸＢは＝Ｃ（ＲＤ）−または−Ｃ（ＲＤ）＝である。ある態様において、ＸＢはＣＨである。ある態様において、ＸＢは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝である。ある態様において、ＸＢはＮである。ある態様において、ＸＢは＝Ｎ−または−Ｎ＝である。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は部分ＸＣを包含する。ある態様において、ＸＣはＣ（ＲＤ）である。ある態様において、ＸＣは＝Ｃ（ＲＤ）−または−Ｃ（ＲＤ）＝である。ある態様において、ＸＣはＣＨである。ある態様において、ＸＣは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝である。ある態様において、ＸＣはＮである。ある態様において、ＸＣは＝Ｎ−または−Ｎ＝である。
【０１１５】
ある態様において、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣのそれぞれは独立してＣ（ＲＤ）である。ある態様において、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣのそれぞれはＣＨである。ある態様において、ＸＡおよびＸＣはＣ（ＲＤ）であり、ＸＢはＮである。ある態様において、ＸＡおよびＸＣはＣＨであり、ＸＢはＮである。ある態様において、ＸＡおよびＸＢはＣ（ＲＤ）であり、ＸＣはＮである。ある態様において、ＸＡおよびＸＢはＣＨであり、ＸＣはＮである。ある態様において、ＸＢおよびＸＣはＣ（ＲＤ）であり、ＸＡはＮである。ある態様において、ＸＢおよびＸＣはＣＨであり、ＸＡはＮである。ある態様において、ＸＡおよびＸＣはＮであり、ＸＢはＣ（ＲＤ）である。ある態様において、ＸＡおよびＸＣはＮであり、ＸＢはＣＨである。ある態様において、ＸＡおよびＸＢはＮであり、ＸＣはＣ（ＲＤ）である。ある態様において、ＸＡおよびＸＢはＮであり、ＸＣはＣＨである。ある態様において、ＸＢおよびＸＣはＮであり、ＸＡはＣ（ＲＤ）である。ある態様において、ＸＢおよびＸＣはＮであり、ＸＡはＣＨである。ある態様において、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣの２つ以下はＮである。ある態様において、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣの１つ以下はＮである。ある態様において、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣのいずれもＮでない。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は環Ａを含む。ある態様において、環Ａは式：
【化１０】
2016531113.tif 000015
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１１】
2016531113.tif 000016
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１２】
2016531113.tif 000017
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１３】
2016531113.tif 000018
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１４】
2016531113.tif 000019
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１５】
2016531113.tif 000020
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１６】
2016531113.tif 000021
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１７】
2016531113.tif 000022
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１８】
2016531113.tif 000023
である。ある態様において、環Ａは式：
【化１９】
2016531113.tif 000024
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２０】
2016531113.tif 000025
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２１】
2016531113.tif 000026
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２２】
2016531113.tif 000027
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２３】
2016531113.tif 000028
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２４】
2016531113.tif 000029
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２５】
2016531113.tif 000030
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２６】
2016531113.tif 000031
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２７】
2016531113.tif 000032
である。ある態様において、環Ａは式：
【化２８】
2016531113.tif 000033
である。
【０１１７】
式（Ｉ）の環Ａは、１つまたは２つ以上の置換基ＲＡを包含し得る。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＦである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＣｌである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＢｒである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＩ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換メチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換メチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＣＨＦ２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはＢｎである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換エチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換エチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換アリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換アリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換フェニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換フェニルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換ナフチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換ナフチルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上にあり得る。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＲＡ１である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＥｔである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＰｒである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＢｕである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−Ｏ（ペンチル）である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−Ｏ（ヘキシル）である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＢｎである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＳＲＡ１である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＳＭｅである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＳＨである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＮＭｅ２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＣＮである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ１、−Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＯＲＡ１、または−Ｃ（＝ＮＲＡ１）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−ＮＲＡ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２である。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物において、２つのＲＡ基が連結されて置換または無置換炭素環式環を形成し得る。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて飽和または不飽和炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて炭素環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて３〜７員単環式炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて３員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて４員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて５員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて６員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて７員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ基の２つが連結されて５〜１３員二環式炭素環式環を形成する。
【０１１９】
ある態様において、ＲＡの２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１２０】
ある態様において、ＲＡの２つが連結されて置換または無置換アリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて６〜１４員アリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて６〜１０員アリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて単環式アリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されてフェニルを形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて二環式アリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されてナフチルを形成する。
【０１２１】
ある態様においては、ＲＡの２つが連結されて置換または無置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて単環式ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて５員単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて６員単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されてピリジルを形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて二環式ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて９員二環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＡの２つが連結されて１０員二環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１２２】
ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンまたは置換もしくは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンまたは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンまたは無置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１２３】
ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはアセチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはメチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはエチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換または無置換アリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは単環式アリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはフェニルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは二環式アリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはナフチルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは置換または無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つは窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＡ１の少なくとも１つはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＡ１は酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＡ１はシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＡ１は硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＡ１はアセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチル（硫黄原子に取り付けられるとき）である。
【０１２４】
ある態様において、ＲＡ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ１の２つが連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ１の２つが連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＡ１の２つが連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＡ１の２つが連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡ１の２つが連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１２５】
ある態様において、ａは０である。ある態様において、ａは１である。ある態様において、ａは２である。ある態様において、ａは３である。ある態様において、ａは４である。ある態様において、ａは５である。
【０１２６】
ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンまたは置換もしくは無置換アルキルであり、ａは１または２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンまたは無置換アルキルであり、ａは１または２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンまたは無置換Ｃ１−６アルキルであり、ａは１または２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはハロゲンまたはメチルであり、ａは１または２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは置換または無置換アルキルであり、ａは１または２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換アルキルであり、ａは１または２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルであり、ａは１または２である。ある態様において、ＲＡの少なくとも１つはメチルであり、ａは１または２である。
【０１２７】
環Ａが式：
【化２９】
2016531113.tif 000034
であるときに、式（Ｉ）の化合物は置換基ＲＥを包含する。ある態様において、ＲＥはＨである。ある態様において、ＲＥは置換アシルである。ある態様において、ＲＥは無置換アシルである。ある態様において、ＲＥは置換アルキルである。ある態様において、ＲＥは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＥはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＥはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＥは無置換メチルである。ある態様において、ＲＥは置換メチルである。ある態様において、ＲＥは−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＥは−ＣＨＦ２である。ある態様において、ＲＥは−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＥはＢｎである。ある態様において、ＲＥは無置換エチルである。ある態様において、ＲＥは置換エチルである。ある態様において、ＲＥは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥはペンチルである。ある態様において、ＲＥはヘキシルである。ある態様において、ＲＥは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥはビニルである。ある態様において、ＲＥは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥはエチニルである。ある態様において、ＲＥは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＥは単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＥはシクロブチルである。ある態様において、ＲＥはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＥはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＥはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＥは二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＥはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＥは単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥは二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥは置換アリールである。ある態様において、ＲＥは無置換アリールである。ある態様において、ＲＥは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＥは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＥは置換フェニルである。ある態様において、ＲＥは無置換フェニルである。ある態様において、ＲＥは置換ナフチルである。ある態様において、ＲＥは無置換ナフチルである。ある態様において、ＲＥは置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＥは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥはピリジルである。ある態様において、ＲＥは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＥは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ１である。ある態様において、ＲＥは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ１である。ある態様において、ＲＥは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＥ１）２である。ある態様において、ＲＥは窒素保護基である。ある態様において、ＲＥはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【０１２８】
ある態様において、ＲＥは水素または置換もしくは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＥは水素または無置換アルキルである。ある態様において、ＲＥは水素または無置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１２９】
ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはアセチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはメチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはエチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換または無置換アリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは単環式アリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはフェニルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは二環式アリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはナフチルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは置換または無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つは窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＥ１の少なくとも１つはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＥ１は酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＥ１はシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル（酸素原子に取り付けられるとき）である。
【０１３０】
ある態様において、ＲＥ１の２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ１の２つは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＥ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＥ１の２つは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ１の２つは連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物はリンカー部分Ｌを含む。ある態様において、Ｌは結合である。ある態様において、Ｌは単結合である。ある態様において、Ｌは、
【化３０】
2016531113.tif 000035
である。ある態様において、Ｌは、
【化３１】
2016531113.tif 000036
である。ある態様において、Ｌは、
【化３２】
2016531113.tif 000037
である。ある態様において、Ｌは、
【化３３】
2016531113.tif 000038
である。ある態様において、Ｌは、
【化３４】
2016531113.tif 000039
である。ある態様において、Ｌは、
【化３５】
2016531113.tif 000040
である。ある態様において、Ｌは、
【化３６】
2016531113.tif 000041
である。ある態様において、Ｌは、
【化３７】
2016531113.tif 000042
である。ある態様において、Ｌは、
【化３８】
2016531113.tif 000043
である。ある態様において、Ｌは、
【化３９】
2016531113.tif 000044
である。ある態様において、Ｌは、
【化４０】
2016531113.tif 000045
である。ある態様において、Ｌは、
【化４１】
2016531113.tif 000046
である。ある態様において、Ｌは、
【化４２】
2016531113.tif 000047
である。ある態様において、Ｌは、
【化４３】
2016531113.tif 000048
である。ある態様において、Ｌは、
【化４４】
2016531113.tif 000049
である。ある態様において、Ｌは、
【化４５】
2016531113.tif 000050
である。ある態様において、Ｌは、
【化４６】
2016531113.tif 000051
である。ある態様において、Ｌは、
【化４７】
2016531113.tif 000052
である。ある態様において、Ｌは、
【化４８】
2016531113.tif 000053
である。ある態様において、Ｌは、
【化４９】
2016531113.tif 000054
である。ある態様において、Ｌは、
【化５０】
2016531113.tif 000055
である。ある態様において、Ｌは、
【化５１】
2016531113.tif 000056
である。ある態様において、Ｌは、
【化５２】
2016531113.tif 000057
である。ある態様において、Ｌは、
【化５３】
2016531113.tif 000058
である。ある態様において、Ｌは、
【化５４】
2016531113.tif 000059
である。ある態様において、Ｌは、
【化５５】
2016531113.tif 000060
である。ある態様において、Ｌは、
【化５６】
2016531113.tif 000061
である。ある態様において、Ｌは、
【化５７】
2016531113.tif 000062
である。ある態様において、Ｌは、
【化５８】
2016531113.tif 000063
である。ある態様において、Ｌは、
【化５９】
2016531113.tif 000064
である。ある態様において、Ｌは、
【化６０】
2016531113.tif 000065
である。ある態様において、Ｌは、
【化６１】
2016531113.tif 000066
である。ある態様において、Ｌは、
【化６２】
2016531113.tif 000067
である。ある態様において、Ｌは、
【化６３】
2016531113.tif 000068
である。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物のリンカー部分Ｌが式：
【化６４】
2016531113.tif 000069
であるときに、Ｌは１つまたは２つ以上の置換基ＲＦを含み得る。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはハロゲンである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＦである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＣｌである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＢｒである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＩ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換メチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換メチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＣＨＦ２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはＢｎである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換エチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換エチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換アリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換アリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換フェニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換フェニルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換ナフチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換ナフチルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＲＦ１である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＥｔである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＰｒである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＢｕである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−Ｏ（ペンチル）である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−Ｏ（ヘキシル）である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＢｎである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＳＲＦ１である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＳＭｅである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＳＨである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＦ１）２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＮＭｅ２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＣＮである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＲＦ１、−Ｃ（＝ＮＲＦ１）ＯＲＦ１、または−Ｃ（＝ＮＲＦ１）Ｎ（ＲＦ１）２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−ＮＲＦ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＦ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＦ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＦ１）２である。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物において、２つのＲＦ基は連結されて置換もしくは無置換炭素環式環を形成し得る。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて飽和または不飽和炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて炭素環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて３〜７員単環式炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて３員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて４員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて５員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて６員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて７員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて５〜１３員二環式炭素環式環を形成する。
【０１３４】
ある態様において、ＲＦの２つが連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦの２つは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１３５】
ある態様において、ＲＦの２つは連結されて置換もしくは無置換アリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されて６〜１４員アリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されて６〜１０員アリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されて単環式アリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されてフェニルを形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されて二環式アリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つは連結されてナフチルを形成する。
【０１３６】
ある態様において、ＲＦの２つが連結されて置換または無置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて単環式ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて５員単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて６員単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されてピリジルを形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて二環式ヘテロアリール環系を形成し、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて９員二環式ヘテロアリール環系を形成する。ある態様において、ＲＦの２つが連結されて１０員二環式ヘテロアリール環系を形成する。
【０１３７】
ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、または−ＯＲＦ１である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはハロゲン、無置換アルキル、または−Ｏ−（無置換アルキル）である。ある態様において、ＲＦの少なくとも１つはハロゲン、無置換Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ−（無置換Ｃ１−６アルキル）である。
【０１３８】
ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはアセチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはメチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはエチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは単環式アリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはフェニルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは二環式アリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはナフチルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは置換または無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つは窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＦ１の少なくとも１つはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＦ１は酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＦ１はシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＦ１は硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＦ１はアセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチル（硫黄原子に取り付けられるとき）である。
【０１３９】
ある態様において、ＲＦ１の２つは連結されて置換または無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＦ１の２つは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＦ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＦ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＦ１の２つは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＦ１の２つは連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１４０】
ある態様において、ｆは０である。ある態様において、ｆは１である。ある態様において、ｆは２である。ある態様において、ｆは３である。ある態様において、ｆは４である。
【０１４１】
ある態様において、ｇは０である。ある態様において、ｇは１である。ある態様において、ｇは２である。ある態様において、ｇは３である。
【０１４２】
ある態様において、ＲＦはハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、または−ＯＲＦ１であり、ｆまたはｇは１である。ある態様において、ＲＦはハロゲン、無置換アルキル、または−Ｏ−（無置換アルキル）であり、ｆまたはｇは１である。ある態様において、ＲＦはハロゲン、無置換Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ−（無置換Ｃ１−６アルキル）であり、ｆまたはｇは１である。ある態様において、ＲＦは−ＯＲＦ１であり、ｆまたはｇは１である。ある態様において、ＲＦは−Ｏ−（無置換アルキル）であり、ｆまたはｇは１である。ある態様において、ＲＦは−Ｏ−（無置換Ｃ１−６アルキル）であり、ｆまたはｇは１である。ある態様において、ＲＦは−ＯＭｅであり、ｆまたはｇは１である。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は置換基ＲＢをアミノ部分上に包含する。ある態様において、ＲＢはＨである。ある態様において、ＲＢは置換アシルである。ある態様において、ＲＢは無置換アシルである。ある態様において、ＲＢは置換アルキルである。ある態様において、ＲＢは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＢはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＢはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＢは無置換メチルである。ある態様において、ＲＢは置換メチルである。ある態様において、ＲＢは−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＢはＣＨＦ２である。ある態様において、ＲＢは−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＢはＢｎである。ある態様において、ＲＢは無置換エチルである。ある態様において、ＲＢは置換エチルである。ある態様において、ＲＢは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＢはプロピルである。ある態様において、ＲＢはｎ−プロピルである。ある態様において、ＲＢはイソプロピルである。ある態様において、ＲＢはブチルである。ある態様において、ＲＢはｎ−ブチルである。ある態様において、ＲＢはイソブチルである。ある態様において、ＲＢはｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＢはペンチルである。ある態様において、ＲＢはヘキシルである。ある態様において、ＲＢは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢはビニルである。ある態様において、ＲＢは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢはエチニルである。ある態様において、ＲＢは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＢは単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＢはシクロブチルである。ある態様において、ＲＢはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＢはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＢはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＢは二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＢはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＢは単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは置換アリールである。ある態様において、ＲＢは無置換アリールである。ある態様において、ＲＢは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＢは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＢは置換フェニルである。ある態様において、ＲＢはパラ置換フェニルである。ある態様において、ＲＢは式：
【化６５】
2016531113.tif 000070
である。ある態様において、ＲＢは式：
【化６６】
2016531113.tif 000071
である。ある態様において、ＲＢは無置換フェニルである。ある態様において、ＲＢは置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢは無置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢは置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＢは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢはピリジルである。ある態様において、ＲＢは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＢは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）−（置換もしくは無置換アルキル）である。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）−（無置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）−（ｔ−Ｂｕ）である。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）−（置換もしくは無置換フェニル）である。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。ある態様において、ＲＢは式：
【化６７】
2016531113.tif 000072
である。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１である。ある態様において、ＲＢは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある態様において、ＲＢは窒素保護基である。ある態様において、ＲＢはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【０１４４】
ある態様において、ＲＢは置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある態様において、ＲＢは置換もしくは無置換アルキル、無置換３〜７員単環式カルボシクリル、置換もしくは無置換フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２である。ある態様において、ＲＢは置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、置換もしくは無置換３〜７員単環式カルボシクリル、置換もしくは無置換フェニル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１である。ある態様において、ＲＢはｔ−Ｂｕ、ベンジル、シクロヘキシル、
【化６８】
2016531113.tif 000073
、−Ｃ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈである。ある態様において、ＲＢはｔ−Ｂｕ、ベンジル、シクロヘキシル、または
【化６９】
2016531113.tif 000074
である。
【０１４５】
ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて５または６員単環式ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１または２つの原子は独立して窒素または酸素からなる群から選択される。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて式：
【化７０】
2016531113.tif 000075
のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて、式：
【化７１】
2016531113.tif 000076
のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて、式：
【化７２】
2016531113.tif 000077
のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて、式：
【化７３】
2016531113.tif 000078
のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて、式：
【化７４】
2016531113.tif 000079
のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢおよびＲＣは連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環系を形成する。
【０１４６】
ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはアセチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはメチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはエチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは単環式アリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはフェニルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは二環式アリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはナフチルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つは窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＢ１の少なくとも１つはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＢ１は酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＢ１はシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル（酸素原子に取り付けられるとき）である。
【０１４７】
ある態様において、ＲＢ１の２つは連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢ１の２つは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＢ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＢ１の２つは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＢ１の２つは連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、置換基ＲＣをアミノ部分上に包含する。ある態様において、ＲＣはＨである。ある態様において、ＲＣは置換アシルである。ある態様において、ＲＣは無置換アシルである。ある態様において、ＲＣは置換アルキルである。ある態様において、ＲＣは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＣはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＣはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＣは無置換メチルである。ある態様において、ＲＣは置換メチルである。ある態様において、ＲＣは−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＣは−ＣＨＦ２である。ある態様において、ＲＣは−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＣはＢｎである。ある態様において、ＲＣは無置換エチルである。ある態様において、ＲＣは置換エチルである。ある態様において、ＲＣは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＣはプロピルである。ある態様において、ＲＣはブチルである。ある態様において、ＲＣはｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＣはペンチルである。ある態様において、ＲＣはヘキシルである。ある態様において、ＲＣは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＣは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＣはビニルである。ある態様において、ＲＣは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＣは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＣはエチニルである。ある態様において、ＲＣは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＣは単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＣはシクロブチルである。ある態様において、ＲＣはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＣはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＣはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＣは二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＣはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＣは単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣは二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣは置換アリールである。ある態様において、ＲＣは無置換アリールである。ある態様において、ＲＣは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＣは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＣは置換フェニルである。ある態様において、ＲＣは無置換フェニルである。ある態様において、ＲＣは置換ナフチルである。ある態様において、ＲＣは無置換ナフチルである。ある態様において、ＲＣは置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＣは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣはピリジルである。ある態様において、ＲＣは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＣは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１である。ある態様において、ＲＣは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１である。ある態様において、ＲＣは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、ＲＣは窒素保護基である。ある態様において、ＲＣはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
【０１４９】
ある態様において、ＲＣは置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２である。ある態様において、ＲＣは置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換アリール、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１である。ある態様において、ＲＣは無置換Ｃ１−６アルキル、無置換３〜７員単環式カルボシクリル、置換もしくは無置換フェニル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１である。
【０１５０】
ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはアセチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはメチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはエチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは単環式アリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはフェニルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは二環式アリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはナフチルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つは窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＣ１の少なくとも１つはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＣ１は酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＣ１はシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル（酸素原子に取り付けられるとき）である。
【０１５１】
ある態様において、ＲＣ１の２つが連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＣ１の２つは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＣ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＣ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＣ１の２つは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＣ１の２つは連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１５２】
ある態様において、ＲＢは置換もしくは無置換アシル、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２であり、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＢ１は置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換３〜７員単環式カルボシクリル、置換もしくは無置換フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２であり、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＢは置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、無置換３〜７員単環式カルボシクリル、置換もしくは無置換フェニル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１であり、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＢはｔ−Ｂｕ、ベンジル、シクロヘキシル、
【化７５】
2016531113.tif 000080
−Ｃ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈであり、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＢはｔ−Ｂｕ、ベンジル、シクロヘキシル、または
【化７６】
2016531113.tif 000081
であり、ＲＣは水素である。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は１つまたは２つ以上の置換基ＲＤを包含し得る。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはハロゲンである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＦである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＣｌである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＢｒである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＩ（ヨウ素）である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換メチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換メチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＣＨ２Ｆである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＣＨＦ２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＢｎである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換エチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換エチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換アリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換アリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換フェニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換フェニルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換ナフチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換ナフチルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＲＤ１である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｏ−（置換もしくは無置換アルキル）である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｏ−（無置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＥｔである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＰｒである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＢｕである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｏ（ペンチル）である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｏ（ヘキシル）である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＰｈである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＢｎである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｐｈである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＳＲＤ１である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＳＭｅである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＳＨである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＤ１）２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＮＭｅ２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＣＮである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＳＣＮである。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＲＤ１、−Ｃ（＝ＮＲＤ１）ＯＲＤ１、または−Ｃ（＝ＮＲＤ１）Ｎ（ＲＤ１）２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つは−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）２である。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物において、２つのＲＤ基は連結されて置換もしくは無置換炭素環式環を形成し得る。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて飽和または不飽和炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて炭素環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて３〜７員単環式炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて３員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて４員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて５員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて６員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて７員炭素環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて５〜１３員二環式炭素環式環系を形成する。
【０１５５】
ある態様において、ＲＤの２つが連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環系を形成する。
【０１５６】
ある態様において、ＲＤの２つが連結されて置換もしくは無置換アリール環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つが連結されて６〜１４員アリール環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つが連結されて６〜１０員アリール環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つが連結されて単環式アリール環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つが連結されてフェニルを形成する。ある態様において、ＲＤの２つが連結されて二環式アリール環系を形成する。ある態様において、ＲＤの２つが連結されてナフチルを形成する。
【０１５７】
ある態様において、ＲＤの２つが連結されて置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて単環式ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて５員単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて６員単環式ヘテロアリール環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されてピリジル環を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて二環式ヘテロアリール環系を形成し、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて９員二環式ヘテロアリール環系を形成する。ある態様において、ＲＤの２つは連結されて１０員二環式ヘテロアリール環系を形成する。
【０１５８】
ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、または−ＯＲＤ１である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはハロゲン、無置換アルキル、または−Ｏ−（無置換アルキル）である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはハロゲン、無置換Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ−（無置換Ｃ１−６アルキル）である。ある態様において、ＲＤの少なくとも１つはＣｌまたは−ＯＭｅである。ある態様において、ＲＤの全ては水素である。
【０１５９】
ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはＨである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換アシルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは無置換アシルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはアセチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換アルキルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはＣ１−１２アルキルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはＣ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはメチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはエチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはプロピルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはブチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはペンチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはヘキシルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換アルケニルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは無置換アルケニルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはビニルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換アルキニルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは無置換アルキニルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはエチニルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは無置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはカルボシクリルであり、１、２、または３つの二重結合を炭素環式環中に包含する。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは３〜７員単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはシクロプロピルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはシクロブチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはシクロペンチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはシクロヘキシルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはシクロヘプチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはヘテロシクリルであり、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは３〜７員単環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは５〜１３員二環式ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは６〜１４員アリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは６〜１０員アリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは単環式アリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはフェニルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは二環式アリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはナフチルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは置換または無置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはヘテロアリールであり、ヘテロアリール環中の１、２、３、または４つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは５員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは６員単環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはピリジルである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは二環式ヘテロアリールであり、原子価が許容すれば取り付け点は二環式ヘテロアリール環系のいずれかの原子上であり得る。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは９員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは１０員二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つは窒素保護基（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＤ１の少なくとも１つはＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ（窒素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＤ１は酸素保護基（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＤ１はシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル（酸素原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＤ１は硫黄保護基（硫黄原子に取り付けられるとき）である。ある態様において、ＲＤ１はアセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチル（硫黄原子に取り付けられるとき）である。
【０１６０】
ある態様において、ＲＤ１の２つは連結されて置換もしくは無置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＤ１の２つは連結されて飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＤ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、１、２、または３つの二重結合をヘテロ環式環中に包含する。ある態様において、ＲＤ１の２つは連結されてヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環中の１、２、または３つの原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される。ある態様において、ＲＤ１の２つは連結されて３〜７員単環式ヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＤ１の２つが連結されて５〜１３員二環式ヘテロ環式環系を形成する。
【０１６１】
ある態様において、ｄは０である。ある態様において、ｄは１である。ある態様において、ｄは２である。
【０１６２】
ある態様において、ＲＤはハロゲン、置換もしくは無置換アルキル、または−ＯＲＤ１であり、ｄは１である。ある態様において、ＲＤはハロゲン、無置換アルキル、または−Ｏ−（無置換アルキル）であり、ｄは１である。ある態様において、ＲＤはハロゲン、無置換Ｃ１−６アルキル、または−Ｏ−（無置換Ｃ１−６アルキル）であり、ｄは１である。ある態様において、ＲＤはハロゲンであり、ｄは１である。ある態様において、ＲＤはＣｌであり、ｄは１である。ある態様において、ＲＤは−ＯＲＤ１であり、ｄは１である。ある態様において、ＲＤは−ＯＭｅであり、ｄは１である。
【０１６３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化７７】
2016531113.tif 000082
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１６４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化７８】
2016531113.tif 000083
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１６５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化７９】
2016531113.tif 000084
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１６６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８０】
2016531113.tif 000085
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１６７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８１】
2016531113.tif 000086
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１６８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８２】
2016531113.tif 000087
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１６９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８３】
2016531113.tif 000088
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８４】
2016531113.tif 000089
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８５】
2016531113.tif 000090
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８６】
2016531113.tif 000091
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８７】
2016531113.tif 000092
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８８】
2016531113.tif 000093
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８９】
2016531113.tif 000094
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９０】
2016531113.tif 000095
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９１】
2016531113.tif 000096
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９２】
2016531113.tif 000097
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９３】
2016531113.tif 000098
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９４】
2016531113.tif 000099
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９５】
2016531113.tif 000100
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９６】
2016531113.tif 000101
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９７】
2016531113.tif 000102
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９８】
2016531113.tif 000103
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９９】
2016531113.tif 000104
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１００】
2016531113.tif 000105
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０１】
2016531113.tif 000106
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０２】
2016531113.tif 000107
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０３】
2016531113.tif 000108
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０４】
2016531113.tif 000109
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０５】
2016531113.tif 000110
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０６】
2016531113.tif 000111
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０７】
2016531113.tif 000112
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０８】
2016531113.tif 000113
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０９】
2016531113.tif 000114
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１０】
2016531113.tif 000115
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１１】
2016531113.tif 000116
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１２】
2016531113.tif 000117
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１３】
2016531113.tif 000118
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２００】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１４】
2016531113.tif 000119
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１５】
2016531113.tif 000120
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１６】
2016531113.tif 000121
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１７】
2016531113.tif 000122
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１８】
2016531113.tif 000123
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１１９】
2016531113.tif 000124
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２０】
2016531113.tif 000125
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２１】
2016531113.tif 000126
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２２】
2016531113.tif 000127
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２３】
2016531113.tif 000128
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２４】
2016531113.tif 000129
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２５】
2016531113.tif 000130
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２６】
2016531113.tif 000131
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２７】
2016531113.tif 000132
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２８】
2016531113.tif 000133
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１２９】
2016531113.tif 000134
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３０】
2016531113.tif 000135
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３１】
2016531113.tif 000136
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３２】
2016531113.tif 000137
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３３】
2016531113.tif 000138
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３４】
2016531113.tif 000139
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３５】
2016531113.tif 000140
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３６】
2016531113.tif 000141
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３７】
2016531113.tif 000142
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３８】
2016531113.tif 000143
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１３９】
2016531113.tif 000144
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４０】
2016531113.tif 000145
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４１】
2016531113.tif 000146
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４２】
2016531113.tif 000147
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４３】
2016531113.tif 000148
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２３０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４４】
2016531113.tif 000149
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２３１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１４５−１】
2016531113.tif 000150
【化１４５−２】
2016531113.tif 000151
【化１４５−３】
2016531113.tif 000152
【化１４５−４】
2016531113.tif 000153
またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２３２】
本発明は、式（ＩＩ）：
【化１４６】
2016531113.tif 000154
の化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグをもまた提供する。ある態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物およびその医薬上受入れられる塩を提供する。
【０２３３】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１４７】
2016531113.tif 000155
の化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグをもまた提供する。ある態様において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上受入れられる塩を提供する。
【０２３４】
本発明は、式（ＩＶ）：
【化１４８】
2016531113.tif 000156
の化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグをもまた提供する。ある態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物およびその医薬上受入れられる塩を提供する。
【０２３５】
ある態様において、本発明の化合物は本明細書に記載される化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は本明細書に記載される化合物およびその医薬上受入れられる塩である。ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物およびその医薬上受入れられる塩である。ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである。ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物およびその医薬上受入れられる塩である。
【０２３６】
本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質の阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質に結合する。いずれかの特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合ポケットに結合すると考えられる。ある態様において、本発明の化合物はヒストンアセチル−リジン残基と結合ポケットとの間の接触をミミックすることによってブロモドメインの結合ポケットに結合する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメインのアポ結合ポケットに結合する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質に共有結合的に結合する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質に非共有結合的に結合する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質に可逆的に結合する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質に不可逆的に結合する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質への化合物の結合により、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインへの化合物の結合により、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質に特異的に結合する。ある態様において、本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインに特異的に結合する。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質に特異的に結合する本発明の化合物は、当該ブロモドメイン含有蛋白質に対して、１もしくは２以上の他の蛋白質または１もしくは２以上の他のブロモドメイン含有蛋白質に対してよりも大きい結合親和性を示す。ある態様において、本発明化合物はブロモドメイン含有蛋白質に非特異的に結合する。ある態様において、本発明化合物はブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインに非特異的に結合する。ある態様において、本発明の化合物は転写伸長を減少させる。ある態様において、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質の細胞内局在化を妨害する。ある態様において、本発明の化合物はクロマチン結合を減少させる。ある態様において、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインへのヒストンＨ４Ｋａｃペプチドの結合を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメイン中の進化的に保存されたアスパラギンとの１または２以上の水素結合を形成する。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ４またはＢＲＤ２であり、アスパラギンはＢＲＤ４（１）中のＡｓｎ１４０およびＢＲＤ２（２）中のＡｓｎ４２９である。ある態様において、本発明の化合物は、細胞内環境中のクロマチンと競合的に結合する。それゆえに、本発明の化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質の活性と関連する疾患（例えば増殖性疾患）の処置に有用であり得るということが予想される。
【０２３７】
本発明化合物によって結合され得、その活性が阻害され得るブロモドメイン含有蛋白質は、本明細書に記載されるブロモドメイン含有蛋白質を包含するが、これに限定されない。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はブロモ・エキストラターミナル蛋白質（ＢＥＴ）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ２である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ２（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ２（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ３である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ３（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ３（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ４である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ４（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤ４（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤＴである。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤＴ（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＢＲＤＴ（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合蛋白質）結合因子蛋白質（ＴＡＦ）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＴＡＦ１である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＴＡＦ１Ｌである。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＣＲＥＢ結合蛋白質（ＣＢＰ）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質はＥ１Ａ結合蛋白質ｐ３００（ＥＰ３００）である。
【０２３８】
ブロモドメイン含有蛋白質に対する本発明の化合物の結合親和性は、当分野において公知の方法（例えば等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ））を用いて、ブロモドメイン含有蛋白質および本発明の化合物のアダクトの解離定数（Ｋｄ）値によって測定され得る。ある態様において、アダクトは、ブロモドメイン含有蛋白質および本発明の化合物を含み、これらは互いに（例えば、共有結合的または非共有結合的に）結合する。ある態様において、アダクトのＫｄ値は多くても約１００μＭ、多くても約３０μＭ、多くても約１０μＭ、多くても約３μＭ、多くても約１μＭ、多くても約３００ｎＭ、多くても約１００ｎＭ、多くても約３０ｎＭ、多くても約１０ｎＭ、多くても約３ｎＭ、または多くても約１ｎＭである。ある態様において、アダクトのＫｄ値は少なくとも約１ｎＭ、少なくとも約１０ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約１０μＭ、または少なくとも約１００μＭである。上で挙げられた範囲の組み合わせ（例えば、多くても約１０μＭ且つ少なくとも約１ｎＭ）もまた本発明の範囲内である。他の範囲もまた可能である。ある態様において、アダクトのＫｄ値は多くても約１０μＭである。ある態様において、アダクトのＫｄ値は多くても約３００ｎＭである。ある態様において、アダクトのＫｄ値は多くても約１００ｎＭである。
【０２３９】
ある態様において、本明細書に記載されるブロモドメイン含有蛋白質の活性は本発明化合物によって阻害される。本発明化合物によるブロモドメイン含有蛋白質の活性の阻害は、本発明化合物またはその医薬組成物がブロモドメイン含有蛋白質と直接的または間接的に接触させられるときに、本発明の化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）値によって測定され得る。ＩＣ５０値は、当分野において公知の方法を用いて（例えば、ＡｌｐｈａアッセイにおいてＢＲＤ蛋白質からＰＥＧビオチン化ＪＱ１を競合的に排除すること（competing off）によって）得られる。ある態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は多くても約１ｍＭ、多くても約３００μＭ、多くても約１００μＭ、多くても約３０μＭ、多くても約１０μＭ、多くても約３μＭ、多くても約１μＭ、多くても約３００ｎＭ、多くても約１００ｎＭ、多くても約３０ｎＭ、多くても約１０ｎＭ、多くても約３ｎＭ、または多くても約１ｎＭである。ある態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は少なくとも約１ｎＭ、少なくとも約３ｎＭ、少なくとも約１０ｎＭ、少なくとも約３０ｎＭ、少なくとも約１００ｎＭ、少なくとも約３００ｎＭ、少なくとも約１μＭ、少なくとも約３μＭ、少なくとも約１０μＭ、少なくとも約３０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約３００μＭ、または少なくとも１ｍＭである。上で挙げられた範囲の組み合わせ（例えば、多くても約３００μＭ且つ少なくとも約１μＭ）もまた本発明の範囲内である。他の範囲もまた可能である。ある態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は多くても約３００μＭである。ある態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は多くても約３０μＭである。ある態様において、本発明の化合物のＩＣ５０値は多くても約１０μＭである。
【０２４０】
本発明の化合物はブロモドメイン含有蛋白質の活性を選択的に阻害し得る。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を選択的に阻害する本発明の化合物は、当該ブロモドメイン含有蛋白質に対して、１もしくは２以上の他の蛋白質または１もしくは２以上の他のブロモドメイン含有蛋白質に対してよりも大きい阻害活性を示す。
【０２４１】
本発明の化合物の、あるブロモドメイン含有蛋白質に対する、別の蛋白質（例えば、別のブロモドメイン含有蛋白質）に勝る選択性は、本発明の化合物が当該ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害するＩＣ５０値によって割った、本発明の化合物が別の蛋白質の活性を阻害するＩＣ５０値の商によって測定され得る。本発明の化合物の、あるブロモドメイン含有蛋白質に対する、別の蛋白質（例えば、別のブロモドメイン含有蛋白質）に勝る選択性はまた、本発明の化合物と当該ブロモドメイン含有蛋白質とのアダクトのＫｄ値によって割った、本発明の化合物と別の蛋白質とのアダクトのＫｄ値の商によっても測定され得る。ある態様において、選択性は少なくとも約１倍、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、または少なくとも約１００，０００倍である。ある態様において、選択性は多くても約１００，０００倍、多くても約１０，０００倍、多くても約１，０００倍、多くても約１００倍、多くても約１０倍、または多くても約１倍である。上で挙げられた範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２倍且つ多くても約１０，０００倍）もまた本発明の範囲内である。他の範囲もまた可能である。ある態様において、選択性は少なくとも約２倍である。ある態様において、選択性は少なくとも約１０倍である。ある態様において、選択性は少なくとも約１００倍である。ある態様において、本発明の化合物は本明細書に記載されるブロモドメイン含有蛋白質を選択的に阻害する。ある態様において、本発明の化合物はＢＥＴ蛋白質を選択的に阻害する。ある態様において、本発明の化合物はＢＲＤ２を選択的に阻害する。ある態様において、本発明の化合物はＢＲＤ３を選択的に阻害する。ある態様において、本発明の化合物はＢＲＤ４を選択的に阻害する。ある態様において、本発明の化合物はＢＲＤＴを選択的に阻害する。ある態様において、本発明の化合物はＴＡＦ蛋白質（例えばＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌ）、ＣＢＰ、および／またはＥＰ３００を選択的に阻害する。ある態様において、本発明の化合物は２つまたは３つ以上のブロモドメイン含有蛋白質の非選択的阻害剤である。
【０２４２】
当分野においては、ブロモドメイン含有蛋白質が幅広い疾患に関連付けられることが公知である。例えば、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４はＢＲＤ３−ＮＵＴミッドラインカルチノーマおよびＢＲＤ４−ＮＵＴミッドラインカルチノーマにそれぞれ関連し、ＢＲＤＴは精子形成に関連し、ＣＢＰは混合型白血病（ＭＬＬ）に関連する。そのため、本発明化合物は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置および／もしくは予防することに、または男性避妊薬として有用であると予想される。
【０２４３】
医薬組成物、キット、および投与
本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ）と任意に医薬上受入れられる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と任意に医薬上受入れられる賦形剤とを含む。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と医薬上受入れられる賦形剤とを含む。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と任意に医薬上受入れられる賦形剤とを含む。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と医薬上受入れられる賦形剤とを含む。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と任意に医薬上受入れられる賦形剤とを含む。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と医薬上受入れられる賦形剤とを含む。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と任意に医薬上受入れられる賦形剤とを含む。ある態様において、本発明の医薬組成物は、式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上受入れられる塩と医薬上受入れられる賦形剤とを含む。
【０２４４】
ある態様において、本発明の化合物は医薬組成物中の有効量で提供される。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は予防有効量である。ある態様において、有効量は、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、疾患を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、増殖性疾患（例えば、本明細書に記載される増殖性疾患）を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、増殖性疾患を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、癌（例えば、本明細書に記載される癌）を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、癌を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、肺癌を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、良性新生物（例えば、本明細書に記載される良性新生物）を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、良性新生物を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、血管新生と関連する疾患またはプロセスを処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、血管新生と関連する疾患またはプロセスを処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載される炎症性疾患）を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、炎症性疾患を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、自己免疫疾患（例えば、本明細書に記載される自己免疫疾患）を処置および／または予防することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、自己免疫疾患を処置することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、および妊娠糖尿病）、肥満、脂肪肝（ＮＡＳＨまたは別様）、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、髄芽腫（medullo）、アテローム性動脈硬化、動脈ステント閉塞、心不全、カヘキシー、移植片対宿主病、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する感染症、寄生虫によって引き起こされる感染症、マラリア、トリパノソーマ、炎症性疾患、または男性不妊を処置および／または予防することのために有効な量である。
【０２４５】
化合物の有効量は、（投与のモードに依存して）１日または複数日間にわたる１または２以上の用量の投与において、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで変わり得る。ある態様において、用量あたりの有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７５０ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまで、および約１０．０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇまで変わる。
【０２４６】
本発明の化合物の有効量は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することのために有効な量であり得る。本発明の化合物の有効量は、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害することのために有効な量でもまたあり得る。本発明の化合物の有効量は、さらに、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の発現（例えば転写）を調節すること（例えば下方制御すること）にとって有効な量であり得る。ある態様において、有効量は、ブロモドメイン含有蛋白質の活性、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合、および／またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％阻害することのために有効な量である。ある態様において、有効量は、ブロモドメイン含有蛋白質の活性、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合、および／またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を、多くても約９０％、多くても約８０％、多くても約７０％、多くても約６０％、多くても約５０％、多くても約４０％、多くても約３０％、多くても約２０％、または多くても約１０％阻害することのために有効な量である。本明細書に記載される範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２０％且つ多くても約５０％）もまた本発明の範囲内である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質の活性、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合、および／またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写は、本発明の化合物の有効量によって、本明細書に記載されるパーセンテージまたはパーセンテージの範囲で阻害される。
【０２４７】
ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はブロモ・エキストラターミナル蛋白質（ＢＥＴ）によって制御される遺伝子である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ２である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ２（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ２（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ３である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ３（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ３（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ４である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ４（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤ４（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤＴである。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤＴ（１）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＢＲＤＴ（２）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合蛋白質）結合因子蛋白質（ＴＡＦ）によって制御される遺伝子である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＴＡＦ１である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＴＡＦ１Ｌである。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＣＲＥＢ結合蛋白質（ＣＢＰ）によって制御される遺伝子である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子はＥ１Ａ結合蛋白質ｐ３００（ＥＰ３００）によって制御される遺伝子である。
【０２４８】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知のいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製法は、本明細書に記載される化合物（すなわち「活性成分」）を担体もしくは賦形剤および／または１もしくは２以上の他の補助的な成分と結合させるステップ、それから、必要であるおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単回用量または多数回用量単位に成形するステップ、および／またはパッケージングするステップを包含する。
【０２４９】
医薬組成物は、バルクで、単ユニットドーズとして、および／または複数の単ユニットドーズとして調製、パッケージング、および／または販売され得る。「ユニットドーズ」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な画分（例えばかかる投与量の１／２もしくは１／３など）と等しい。
【０２５０】
本発明の医薬組成物中の活性成分、医薬上受入れられる賦形剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に依存して、さらに組成物が投与されるべき経路に依存して変わるであろう。組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０２５１】
提供される医薬組成物の製造に用いられる医薬上受入れられる賦形剤は、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、および／または油を包含する。カカオバターおよび座薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの賦形剤もまた組成物中に存在し得る。
【０２５２】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびその混合物を包含する。
【０２５３】
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、クロスリンクポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、クロスリンクカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびその混合物を包含する。
【０２５４】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（登録商標）Ｆ−６８、ポロキサマーＰ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその混合物を包含する。
【０２５５】
例示的な結合剤は、澱粉（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（登録商標））、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはその混合物を包含する。
【０２５６】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、抗原虫保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を包含する。ある態様において、保存料は抗酸化剤である。他の態様において、保存料はキレート剤である。
【０２５７】
例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２５８】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、および同類）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物を包含する。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２５９】
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２６０】
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２６１】
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２６２】
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）を包含する。
【０２６３】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物を包含する。
【０２６４】
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を包含する。
【０２６５】
例示的な天然油は、アーモンド油、アンズ核油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロスグリ種子油、ルリジサ油、ケード油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオバター、ココナッツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、ヤシ油、パーム核油、ピーチ核油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、セイヨウアブラナ油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、キダチハッカ油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油を包含する。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびその混合物を包含するが、これに限定されない。
【０２６６】
経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬上受入れられるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシル剤を包含する。活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含み得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲートは、可溶化剤、例えばクレモフォール（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその混合物と混合される。
【０２６７】
注射剤調製物、例えば無菌の注射剤の水性または油性懸濁物は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って製剤され得る。無菌の注射剤調製物は、無毒の非経口的に受入れられる希釈剤または溶媒中の（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての）無菌の注射剤溶液、懸濁物、またはエマルションであり得る。使われ得る受入れられる基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来使われている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを包含するいずれかの無刺激性の不揮発性油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製に用いられる。
【０２６８】
注射剤製剤は、例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過によって、または無菌化剤を無菌の固体組成物の形態（これは、使用に先立って無菌の水または他の無菌の注射剤媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、無菌化され得る。
【０２６９】
薬物の効果を引き延すためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を低速化させることが望ましい。これは、不十分な水可溶性を有する結晶または非結晶材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、薬物を油性基剤中に溶解または懸濁することによって、非経口投与される薬物形態の遅延型吸収が達成され得る。
【０２７０】
直腸または膣内投与のための組成物は典型的には座薬であり、本発明のコンジュゲートを、常温で固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔において融けて活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤または担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬用ワックス）と混合することによって調製され得る。
【０２７１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を包含する。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な医薬上受入れられる賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは以下と混合される：（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合は、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０２７２】
類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使われ得、ラクトースまたは乳糖（milk sugar）、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同類などの賦形剤を用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば腸溶コーティングおよび薬理学の分野において周知の他のコーティング）によって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、腸管のある部位においてのみまたはそこにおいて優先的に、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得るカプセル化組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使われ得、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同類などの賦形剤を用いる。
【０２７３】
活性成分は、上で言及された１または２以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば腸溶コーティング、放出コントロールコーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティング）によって調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えばショ糖、ラクトース、または澱粉）と混合され得る。かかる剤形は、通常の慣行として、希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合は、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、腸管のある部位においてのみまたはそこにおいて優先的に、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得るカプセル化剤の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２７４】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、無菌の条件において、医薬上受入れられる担体もしくは賦形剤および／またはいずれかの必要とされる保存料および／または緩衝剤と、要求され得る通り混合され得る。加えて、本発明は経皮パッチの使用も企図し、これは多くの場合に、体への活性成分の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば活性成分を適当な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。その代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することによってならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することによってのいずれかで制御され得る。
【０２７５】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達することにおける使用のための好適なデバイスは、短針デバイス（例えば米国特許４，８８６，４９９、５，１９０，５２１、５，３２８，４８３、５，５２７，２８８、４，２７０，５３７、５，０１５，２３５、５，１４１，４９６、および５，４１７，６６２に記載されているもの）を包含する。皮内組成物は、皮膚中への針の有効貫入長を限定するデバイス（例えばＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０に記載されているものおよびその機能上の均等物）によって投与され得る。その代わりにまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法で用いられ得る。液体噴射注射器によっておよび／または角質層を貫いて真皮に達する噴射を生ずる針によって、液体ワクチンを真皮に送達する噴射注射デバイスが好適である。噴射注射デバイスは例えば米国特許５，４８０，３８１、５，５９９，３０２、５，３３４，１４４、５，９９３，４１２、５，６４９，９１２、５，５６９，１８９、５，７０４，９１１、５，３８３，８５１、５，８９３，３９７、５，４６６，２２０、５，３３９，１６３、５，３１２，３３５、５，５０３，６２７、５，０６４，４１３、５，５２０，６３９、４，５９６，５５６、４，７９０，８２４、４，９４１，８８０、４，９４０，４６０、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５およびＷＯ９７／１３５３７に記載されている。圧縮ガスを用いて粉末形態の化合物を加速させ、皮膚の外層を通して真皮に至らせるバリスティックな粉末／粒子送達デバイスが好適である。
【０２７６】
局所投与に好適な製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁物を包含するが、これに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中への活性成分の可溶性限度まで高くてもよい。局所投与のための製剤は、本明細書に記載される追加の成分の１または２以上をさらに含み得る。
【０２７７】
本発明の医薬組成物は、口腔からの経肺投与にとって好適な製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は、約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利に、乾燥粉末レザーバ（これには噴射剤流が注がれて粉末を分散し得る）を含むデバイスを用いる、および／または自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器（例えば、密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイス）を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、粒子の重量によって少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、粒子の数によって少なくとも９５％が７ナノメートルよりも小さい直径を有する粒子を含む。その代わりに、粒子の重量によって少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、粒子の数によって少なくとも９０％が６ナノメートルよりも小さい直径を有する。乾燥粉末組成物は糖などの固体微粉末希釈剤を含み得、便利にユニットドーズ形態で提供される。
【０２７８】
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴射剤を包含する。一般的に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、活性成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤ならびに／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
【０２７９】
経肺送達のために製剤される本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態の活性成分を提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む任意に無菌の水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁物として調製、パッケージング、および／または販売され得、便利に任意のネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤は１または２以上の追加の成分（香料、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸を包含するが、それらに限定されない）をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０２８０】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達にとって有用である。鼻腔内投与にとって好適な別の製剤は、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する活性成分を含む粗粒粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに据えられた粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
【０２８１】
鼻腔投与のための製剤は、例えば、活性成分の少なくは約０．１％（ｗ／ｗ）〜多くは１００％（ｗ／ｗ）を含み得、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば従来の方法を用いて作られる錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得、残部は経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と任意に本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上とを含む。その代わりに、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは霧化溶液および／もしくは懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
【０２８２】
本発明の医薬組成物は、眼投与のための製剤として調製、パッケージング、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば水性または油性液体担体または賦形剤中の活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を包含する。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される追加の成分の１つもしくは２つ以上の他のものをさらに含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを包含する。点耳薬および／または点眼薬もまた本発明の範囲内であると考えられる。
【０２８３】
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、ヒトへの投与にとって好適である医薬組成物に主として注がれているが、かかる組成物は一般的に全ての種類の動物への投与にとって好適であるということは当業者によって理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与にとって好適な医薬組成物の改変は良く理解されている。通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験法によって、かかる改変を設計および／または実施し得る。
【０２８４】
本明細書において提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の統一性のために単位剤形で製剤される。しかしながら、本発明の組成物の合計の１日使用量は、正当な医学的見識の範囲内において、担当医によって決められるであろうということは理解されるであろう。任意の特定の対象または生物のための具体的な治療有効用量レベルは、様々な因子に依存するであろう。それらは、治療される疾患および障害の重度、使われる具体的な活性成分の活性、使われる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、使われる具体的な活性成分の投与時間、投与経路、および排泄速度、処置の長さ、使われる具体的な活性成分と組み合わせてまたは同時発生的に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を包含する。
【０２８５】
本明細書において提供される化合物および組成物は任意の経路によって投与され得る。それらは、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬による）、粘膜、鼻腔、頬側、舌下の、気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入による、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、を包含する。具体的に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈内注射）、輸血および／またはリンパ輸注による局所投与、および／または患部への直接的な投与である。一般的に、最も適切な投与経路は様々な因子に依存するであろう。それらは、剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を忍容する能力があるかどうか）を包含する。ある態様において、本発明の化合物または医薬組成物は対象の眼への外用投与にとって好適である。
【０２８６】
有効量を達成するために要求される化合物の厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的な状態、副作用または障害の重度、特定の化合物のアイデンティティー、投与のモード、ならびに同類に依存して対象毎に変わるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある態様において、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上の投与）を用いて送達され得る。
【０２８７】
ある態様において、７０ｋｇの成人のヒトへの１日１または２回以上の投与のための化合物の有効量は、単位剤形あたり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０２８８】
ある態様において、本明細書に記載される化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）を、１日１または２回以上送達して、所望の治療および／または予防効果を得るために十分な投与量レベルであり得る。
【０２８９】
本明細書に記載される用量範囲が、成人への提供される医薬組成物の投与のためのガイダンスを提供しているということは認められるであろう。例えば児童または思春期に投与されるべき量は、医療従事者または当業者によって決定され得、より低いかまたは成人に投与されるものと同じであり得る。
【０２９０】
本明細書に記載される化合物または組成物が１つまたは２つ以上の追加の医薬剤（例えば、治療および／または予防活性剤）と組み合わせて投与され得るということもまた認められるであろう。化合物または組成物は、対象の体内におけるそれらの活性（例えば、その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置すること、その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を予防すること、その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクを減少させること、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害すること、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害すること、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節することの、活性（例えば力価および／または有効性））、バイオアベイラビリティ、および／もしくは安全性を改善する、薬物耐性を減少させる、それらの代謝を減少させるおよび／もしくは改変する、それらの排泄を阻害する、ならびに／または体内におけるそれらの分布を改変する、追加の医薬剤と組み合わせて投与され得る。使われる療法が、同じ障害について所望されるある効果を達成し得るか、および／または異なる効果を達成し得るということもまた認められるであろう。ある態様において、本発明の化合物と追加の医薬剤とを包含する本発明の医薬組成物は、両方ではなく化合物および追加の医薬剤の１つを包含する医薬組成物では不在である相乗効果を示す。
【０２９１】
化合物または組成物は１つまたは２つ以上の追加の医薬剤と同時に、それに先立って、またはそれ以降に投与され得、これは例えば併用療法として有用であり得る。医薬剤は治療活性剤を包含する。医薬剤は予防活性剤をもまた包含する。医薬剤は、薬物化合物などの有機小分子（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供される、米国食品医薬品局によってヒトまたは獣医学使用について認可された化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質にリンクされた小分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を包含する。ある態様において、追加の医薬剤は、本明細書に記載される疾患を処置および／または予防することにとって有用な医薬剤である。各追加の医薬剤は、その医薬剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の医薬剤は、互いと一緒におよび／または本明細書に記載される化合物もしくは組成物と一緒に一用量でもまた投与され得、あるいは異なる用量で別々に投与され得る。レジメンに使われる特定の組み合わせは、本発明化合物と追加の医薬剤（単数または複数）との適合性ならびに／または達成されるべき所望の治療および／もしくは予防効果を考慮に入れることになろう。一般的に、組み合わせて使用される追加の医薬剤（単数または複数）は、それらが単体で使用されるレベルを超えないレベルで使用されるということが予想される。いくつかの態様において、組み合わせて使用されるレベルは単体で使用されるものよりも低いであろう。
【０２９２】
追加の医薬剤は、抗増殖剤、抗癌剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、および鎮痛剤を包含するが、これに限定されない。ある態様において、追加の医薬剤はブロモドメイン含有蛋白質の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は（＋）−ＪＱ１、（−）−ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ、およびＰＦＩ−１からなる群から選択される。例えば、国際ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１１／１４３６６９を参照。ある態様において、追加の医薬剤は、エピジェネティックモジュレーターまたは転写モジュレーター（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、有糸分裂阻害剤（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）、蛋白質安定性のモジュレーター（例えばプロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、全トランス型レチノイン酸、および分化を促進する他の剤からなる群から選択される。ある態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、抗癌療法（外科手術、放射線療法、および化学療法を包含するが、これに限定されない）と組み合わせて投与され得る。
【０２９３】
キット（例えば医薬パック）もまた本発明によって包摂される。提供されるキットは本発明の医薬組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本発明医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに包含し得る。いくつかの態様において、最初の容器によって提供される本発明の医薬組成物または化合物および第２の容器は、組み合わされて１つの単位剤形を形成する。
【０２９４】
それゆえに、１つの側面においては、本明細書に記載される化合物、またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を含む最初の容器を包含するキットが提供される。ある態様において、キットは、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を処置および／または予防することにとって有用である。ある態様において、キットは、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を処置することにとって有用である。ある態様において、キットは、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を予防することにとって有用である。ある態様において、キットは、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を有するリスクを減少させることにとって有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することにとって有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害することにとって有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節すること（例えば、下方制御すること）にとって有用である。ある態様において、キットは、本発明の方法に有用（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することにとって有用）である化合物を同定するために、化合物のライブラリーをスクリーニングすることにとって有用である。ある態様において、キットは、本発明の化合物または医薬組成物を投与することのための取扱説明書をさらに包含する。キットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの取締機関によって要求される情報をもまた包含し得る。ある態様において、キット中に包含される情報は処方情報である。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を処置および／または予防することを可能にする。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を処置することを可能にする。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を予防することを可能にする。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患、例えば増殖性疾患）を有するリスクを減少させることを可能にする。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することを可能にする。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害することを可能にする。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節すること（例えば下方制御すること）を可能にする。ある態様において、キットおよび取扱説明書は、本発明の方法に有用（例えば、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することにとって有用）である化合物を同定するために、化合物のライブラリーをスクリーニングすることを可能にする。本発明のキットは、本明細書に記載される１つまたは２つ以上の追加の医薬剤を別々の組成物として包含し得る。
【０２９５】
処置の方法および使用
本発明は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患（例えば増殖性疾患）の処置にとって有用である方法を提供する。本発明は、ブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害する方法、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害する方法、およびブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の発現（例えば転写）を調節する方法をもまた提供する。
【０２９６】
化合物ＪＱ１がブロモドメイン含有蛋白質のＢＥＴファミリーに対する生化学的選択性を有する細胞透過性の強力な小分子ブロモドメイン阻害剤であるということと、ＪＱ１と関連する化合物がブロモドメイン含有蛋白質を制御できるということとが報告されている。例えば、国際ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１１／１４３６６９を参照。リジンのアセチル化は、細胞および疾患生物学にとって幅広い関わりのあるシグナル伝達修飾として現れて来た。側鎖アセチル化を可逆的に媒介する酵素を標的化することは、多年に渡って創薬の活発なエリアである。現在まで、成功した試みは、核クロマチンに関して起こる共有結合的な修飾の「ライター」（アセチルトランスフェラーゼ）および「イレイサー」（ヒストンデアセチラーゼ）に限定されている。アセチル−リジン認識モジュールまたはブロモドメインの阻害剤は、あまり研究されていない。ＪＱ１−ＢＲＤ４の共結晶構造の最近のキャラクタリゼーションは、ＢＲＤ４のアセチル−リジン結合キャビティとのＪＱ１の優れた形状相補性を明らかにした。ＢＲＤ４のタンデムなブロモドメインへのＪＱ１の結合はアセチル−リジン競合的であり、ヒト細胞中のクロマチンからＢＲＤ４を移動させる。ＢＲＤ４のリカレントな（recurrent）転座は、ヒト扁平上皮細胞癌の不治の遺伝子的に定義された亜型において観察されている。ＢＲＤ４融合癌蛋白質へのＪＱ１の競合的結合は、ＢＲＤ４依存性カルチノーマのマウスモデルおよび患者由来細胞株の直ちの扁平上皮分化および特異的な抗増殖効果をもたらした。別のブロモドメイン阻害剤の化合物Ｉ−ＢＥＴの類似の特性もまた報告されている（Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119-1123）。それらのデータは、エピジェネティックな「リーダー」の蛋白質−蛋白質相互作用を標的化することの実現可能性を立証し、より幅広くブロモドメイン蛋白質ファミリーを通しての化学プローブの開発のための多用途の化学物質骨格を示唆した。
【０２９７】
遺伝子制御は高分子の可逆的な非共有結合的なアセンブリによって根本的に支配されている。ＲＮＡポリメラーゼへのシグナル変換はより高次の蛋白質複合体を要求し、これはクロマチンの翻訳後修飾状態を解釈できるアセンブリ因子によって空間的に制御されている。エピジェネティックなリーダーは構造的に多様な蛋白質であり、エピジェネティックなリーダーのそれぞれは１つまたは２つ以上の進化的に保存されたエフェクターモジュールを備え、それらはヒストン蛋白質またはＤＮＡの共有結合的な修飾を認識する。ヒストン尾部上のリジン残基のε−Ｎ−アセチル化（Ｋａｃ）は、オープンクロマチン構造および転写活性化と関連する。アセチル−リジンの文脈特異的な分子認識はブロモドメインによって主として媒介される。
【０２９８】
ブロモドメイン含有蛋白質は、転写因子複合体の成分（例えば、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合蛋白質）結合因子１（ＴＡＦ１）、ＣＲＥＢ結合蛋白質（ＣＢＰまたはＣＲＥＢＢＰ）、Ｐ３００／ＣＢＰ結合因子（ＰＣＡＦ）、およびＧｃｎ５）およびエピジェネティック・メモリーの決定因子として相当な生物学的重要性を有する。合計で５７の多様なブロモドメインを含有する、４１のヒト蛋白質が存在する。大きい配列バリエーションにもかかわらず、全てのブロモドメインは、基質特異性を決定する多様なループ領域（ＺＡおよびＢＣループ）によってリンクされた４つのαヘリックス（αＺ、αＡ、αＢ、およびαＣ）の左巻きの束を含む、保存されたフォールドを共有する。ペプチド性基質との共結晶構造は、アセチル−リジンが中心的な疎水性キャビティによって認識されて、大部分のブロモドメイン中に存在するアスパラギン残基との水素結合によってアンカーされるということを示した。ブロモ・エキストラターミナル（ＢＥＴ）ファミリー（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）は、高レベルの配列保存性を示す２つのＮ末端ブロモドメインとより多様なＣ末端リクルートドメインとを含む、共通のドメイン構成を共有する。
【０２９９】
最近の研究は、癌においてＢＲＤ４を標的化することについて有力な根拠を立証した。ＢＲＤ４は細胞周期進行を促進するように機能し、培養癌細胞株におけるノックダウンはＧ１停止を引き出す。ＢＲＤ４は転写伸長の重要なメディエーターであり、正の転写伸長因子複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ）をリクルートするために機能する。サイクリン依存性キナーゼ−９はＰ−ＴＥＦｂのコア成分であり、慢性リンパ性白血病の確立した標的であり、最近になってｃ−Ｍｙｃ依存的な転写とリンクされている。ＢＲＤ４中に存在するブロモドメインは、Ｐ−ＴＥＦｂを有糸分裂期染色体までリクルートし、増殖促進遺伝子の発現の増大をもたらす。ＢＲＤ４は、Ｍ／Ｇ１中に発現される遺伝子の転写開始部位には結合したままであるが、細胞周期において後で発現される開始部位では存在することは見いだされていない。増殖している細胞におけるＢＲＤ４のノックダウンは、有糸分裂進行および生存のために重要な遺伝子の発現レベルを低下させることによってＧ１停止およびアポトーシスをもたらすことが示されている。
【０３００】
重要なことに、ＢＲＤ４は、ヒト扁平上皮細胞癌のアグレッシブな形態におけるリカレントなｔ（１５；１９）染色体転座の成分として最近になって同定された。かかる転座は、精巣核蛋白質（ＮＵＴ）蛋白質とのインフレームのキメラとしてＢＲＤ４のタンデムなＮ末端ブロモドメインを発現し、これがＮＵＴミッドラインカルチノーマ（ＮＭＣ）を遺伝子的に定義している。患者由来ＮＭＣ細胞株での機能研究は、この悪性腫瘍の特徴的な増殖の優位性および分化のブロッキングを維持することにおける、ＢＲＤ４−ＮＵＴ癌蛋白質の必須の役割を検証した。特に、ＢＲＤ４−ＮＵＴ遺伝子発現のＲＮＡサイレンシングは、増殖を停止させ、サイトケラチン発現の顕著な増大を伴う扁平上皮の分化を促す。ブロモドメインはまた、Ｍｙｃおよび他の転写因子、例えばインターロイキン７受容体（ＩＬ７Ｒ）をも下方制御し得る。これらの観察はブロモドメイン含有蛋白質の阻害剤の有益性および治療可能性を強調している。
【０３０１】
１つの側面において、本発明は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質は本明細書に記載されるブロモドメイン含有蛋白質（例えばＢＥＴ蛋白質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ）である。ある態様において対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性は本発明の方法によって阻害される。ある態様において、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性は、本発明の方法によって、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％阻害される。ある態様において、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性は、本発明方法によって、多くても約９０％、多くても約８０％、多くても約７０％、多くても約６０％、多くても約５０％、多くても約４０％、多くても約３０％、多くても約２０％、多くても約１０％、多くても約３％、または多くても約１％阻害される。上で挙げられた範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約１０％且つ多くても約５０％）もまた本発明の範囲内である。他の範囲もまた可能である。いくつかの態様においては、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性は本発明の方法によって選択的に阻害される。他の態様において、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性は、本発明の方法によって非選択的に阻害される。ある態様において、サイトカインレベルおよび／またはヒスタミン放出が本発明の方法によって減少する。
【０３０２】
ある態様において、本明細書に記載される対象はヒトである。ある態様において、対象は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有すると診断されたヒトである。ある態様において、対象は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクが正常よりも高いと診断されたヒトである。ある態様において、対象は、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有することを疑われるヒトである。ある態様において、対象は動物である。動物はいずれかの性別であり得、発育のいずれかのステージにあり得る。ある態様において、対象は魚類である。ある態様において、対象は哺乳類である。ある態様において、対象は非ヒト哺乳類である。ある態様において、対象はヒトまたは非ヒト哺乳類である。ある態様において、対象は飼育動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある態様において、対象はコンパニオンアニマル、例えばイヌまたはネコである。ある態様において、対象は家畜、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある態様において、対象は展示動物である。別の態様において、対象は研究動物、例えばげっ歯類（例えばマウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。ある態様において、動物は遺伝子組み換え動物である。ある態様において動物はトランスジェニック動物である。
【０３０３】
ある態様において細胞はインビトロである。ある態様において細胞はエクスビボである。ある態様において細胞はインビボである。
【０３０４】
ある態様において、本発明の方法は、本発明の化合物または医薬組成物の有効量をその必要がある対象に投与することを包含する。ある態様において、本発明の方法は、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量をその必要がある対象に投与することを包含する。ある態様において、本発明の方法は、本発明の医薬組成物の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。ある態様において、本発明の方法は、本発明の医薬組成物の治療有効量をその必要がある対象に投与することを含む。ある態様において、本発明の方法は、本発明の化合物または医薬組成物の有効量と細胞を接触させることを包含する。ある態様において、本発明の方法は、本発明の医薬組成物の有効量と細胞を接触させることを包含する。
【０３０５】
ある態様において、本発明方法はインビトロの方法である。ある態様において、本発明方法はエクスビボの方法である。ある態様において、本発明方法はインビボの方法である。
【０３０６】
本発明の別の側面は、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害する方法に関連する。ある態様において、ヒストンはＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５からなる群から選択される。ある態様において、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合は本発明方法によって阻害される。
【０３０７】
別の側面において、本発明は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子（例えば、本明細書に記載される遺伝子）の転写を調節する方法を提供する。ある態様において、本発明は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を下方制御する方法を提供する。いずれかの特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物および医薬組成物は、遺伝子の転写開始部位へのブロモドメイン含有蛋白質の結合に干渉することができ得る。ある態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、遺伝子の転写中のアセチル−リジン認識に干渉する。ある態様において、本発明の化合物および医薬組成物は遺伝子の転写中のアセチル−リジンのアンカーに干渉する。ある態様において、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写は、本発明方法によって調節される。ある態様において、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写は、本発明方法によって下方制御される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子は癌遺伝子である。
【０３０８】
本発明の別の側面は、その必要がある対象のブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置する方法に関連する。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は本発明方法によって処置される。
【０３０９】
ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、ブロモドメイン含有蛋白質の活性と関連する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの機能と関連する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインと関連する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は転写活性化因子によって駆動される。ある態様において、転写活性化因子はＭｙｃである。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患はＮＵＴ再構成（rearrangement）と関連する。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は増殖性疾患（例えば、本明細書に記載される増殖性疾患）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は癌（例えば、本明細書に記載される癌）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は肺癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸癌、または卵巣癌である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は肺癌（例えば、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、バーキットリンパ腫、乳癌、結腸癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、ＭＬＬによって駆動される白血病、慢性リンパ性白血病、ＮＵＴミッドラインカルチノーマ、および扁平上皮細胞癌からなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は良性新生物（例えば、本明細書に記載される良性新生物）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は炎症性疾患（例えば、本明細書に記載される炎症性疾患）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、および／または原虫（protozoon）による感染に対する炎症性応答が関与する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、骨関節炎、急性痛風、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、神経炎症、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺臓炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、にきび、蜂窩織炎、閉塞性疾患、心臓弁膜症、狭窄症、再狭窄、ステント内狭窄、冠動脈疾患、うっ血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、脱毛症、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、トキシックショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性腎不全、肝炎（例えば劇症肝炎）、熱傷、膵炎（例えば急性膵炎）、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、およびウイルス感染（例えば、インフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス、およびコロナウイルス）と関連するＳＩＲＳからなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は急性または慢性膵炎である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は��傷である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は炎症性腸疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は神経炎症である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は自己免疫疾患（例えば、本明細書に記載される自己免疫疾患）である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は関節リウマチである。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、乾癬、全身性エリテマトーデス、尋常性白斑、水疱性皮膚症、肝硬変、胆汁性肝硬変、アジソン病、移植臓器の急性拒絶、内毒血症、および多臓器不全症候群からなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、虚血再灌流傷害と関連する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、心筋梗塞、脳血管虚血（卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス術、または肺、腎、肝、消化器、もしくは末梢肢の血栓塞栓症からなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、アポリポ蛋白質Ａ１（ＡＰＯＡ１）の制御を介する脂質代謝の障害である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、およびアルツハイマー病からなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患はウイルス感染である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、および／またはポックスウイルスによって引き起こされる感染症からなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は線維化状態である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症、および心臓線維化からなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、および妊娠糖尿病）、肥満、脂肪肝（ＮＡＳＨまたは別様）、アテローム動脈硬化、動脈ステント閉塞、心不全、カヘキシー、移植片対宿主病、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する感染症、寄生虫によって引き起こされる感染症、マラリア、トリパノソーマ、炎症性疾患、および男性不妊からなる群から選択される。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、異状なＭｙｃ機能と関連する疾患である。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患は、インターロイキン７受容体（ＩＬ７Ｒ）と関連する疾患である。
【０３１０】
まだ別の側面において、本発明は、その必要がある対象のブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクを減少させる方法を提供する。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクは本発明の方法によって減少する。
【０３１１】
本発明の別の側面は、対象または細胞中の免疫グロブリン（Ｉｇ）制御エレメントとブロモドメイン含有蛋白質との間の相互作用を阻害する方法に関連する。
【０３１２】
本発明の別の側面は、本発明の方法に有用である化合物またはその医薬上の受入れられる塩を同定するために、化合物およびその医薬上の受入れられる塩のライブラリーをスクリーニングする方法に関連する。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置および／または予防するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を処置するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象において増殖性疾患を処置するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象において癌を処置するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象において良性新生物を処置するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象において病的な血管新生を処置するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象において炎症性疾患を処置するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象において自己免疫疾患を処置するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、その必要がある対象においてブロモドメイン含有蛋白質と関連する疾患を有するリスクを減少させるために有用である。ある態様において、同定される化合物は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害するために有用である。ある態様において、同定される化合物は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節するために有用である。ある態様において、化合物のライブラリーは本発明の化合物のライブラリーである。ある態様において、ライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも２つの異なる本発明の化合物を得ることと、異なる本発明の化合物を用いて少なくとも１つのアッセイを実施することとを包含する。ある態様において、少なくとも１つのアッセイは、本発明の方法において有用である化合物を同定するために有用である。
【０３１３】
典型的には、化合物のライブラリーをスクリーニングする方法は、少なくとも１つのアッセイを含む。ある態様においては、アッセイは、本明細書に記載される疾患の処置および／もしくは予防、ブロモドメイン含有蛋白質の活性の阻害、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合の阻害、ならびに／またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写の調節と関連する、１または２以上の特徴を検出するために行う。特徴は、所望の特徴（例えば、疾患が処置されたこと、疾患が予防されたこと、疾患を有するリスクが減少したこと、ブロモドメイン含有蛋白質の活性が阻害されたこと、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合が阻害されたこと、またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写が調節されたこと）であり得る。特徴は、望ましくない特徴（例えば、疾患が処置されていないこと、疾患が予防されていないこと、疾患を有するリスクが減少していないこと、ブロモドメイン含有蛋白質の活性が阻害されていないこと、ヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合が阻害されていないこと、またはブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写が調節されていないこと）であり得る。アッセイは免疫アッセイ、例えばサンドイッチ型アッセイ、競合結合アッセイ、１ステップの直接的な試験、２ステップ試験、またはブロットアッセイであり得る。少なくとも１つのアッセイを実施するステップは、ロボット式またはマニュアル式に実施され得る。ある態様において、アッセイは、（ａ）ブロモドメイン含有蛋白質と化合物のライブラリーを接触させることと、（ｂ）ブロモドメイン含有蛋白質への化合物のライブラリーの結合を検出することとを含む。ある態様において、アッセイは、ブロモドメイン含有蛋白質への化合物のライブラリーの特異的結合を検出することを含む。ある態様において、アッセイは、ブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインへの化合物のライブラリーの特異的結合を検出することを含む。ある態様において、ブロモドメイン含有蛋白質への化合物のライブラリーの結合を検出することは、本発明の方法において有用である化合物を同定することにおいて有用である。ある態様において、結合を検出するステップは、示差走査型蛍光定量法（ＤＳＦ）、等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）、および／または化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ（ＡＬＰＨＡ）を用いることを含む。少なくとも１つのアッセイを実施するステップは、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞（例えば癌細胞）で実施され得る。ある態様において、少なくとも１つのアッセイを実施するステップはインビトロの細胞（例えば癌細胞）において実施される。ある態様において、アッセイは、（ａ）細胞と化合物のライブラリーを接触させることと、（ｂ）細胞増殖の低下、細胞死の増大、および／または細胞分化の増大を検出することとを含む。ある態様において、細胞死はアポトーシス性の細胞死である。ある態様において、細胞分化は、サイトケラチン発現の増大を検出することによって同定される。ある態様において、少なくとも１つのアッセイを実施するステップは、転写伸長の減少を検出することをさらに含む。
【０３１４】
別の側面において、本発明は、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患を処置および／または予防することにおける、本発明の化合物および医薬組成物の使用を提供する。ある態様において、本発明は、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患を処置することにおける、本発明の化合物および医薬組成物の使用を提供する。
【０３１５】
本発明の別の側面は、その必要がある対象において本明細書に記載される疾患を有するリスクを減少させることにおける、本発明の化合物および医薬組成物の使用に関連する。
【０３１６】
まだ別の側面において、本発明は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質の活性を阻害することにおける、本発明の化合物および医薬組成物の使用を提供する。
【０３１７】
本発明の別の側面は、対象または細胞中のヒストンのアセチル−リジン残基へのブロモドメイン含有蛋白質のブロモドメインの結合を阻害することにおける、本発明の化合物および医薬組成物の使用に関連する。
【０３１８】
なお別の側面において、本発明は、対象または細胞中のブロモドメイン含有蛋白質によって制御される遺伝子の転写を調節することにおける、本発明の化合物および医薬組成物の使用を提供する。
【０３１９】
例
本明細書に記載される発明がよりくわしく理解され得るために、以下の例が示される。本願に記載される合成的および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３２０】
例１．化合物の調製
式（Ｉ）の化合物（例えば式（Ｉ−Ａ）の化合物）、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグは、Lu et al., QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 827-835によって報告されているものと類似の方法（例えばスキーム１において下で略示される合成順序）によって調製され得、ＸＡ、ＸＢ、環Ａ、ＲＢ、ＲＤ、ＲＦ、ｄ、およびｆは本明細書において定義される通りである。式（Ｉ）の化合物（例えば式（Ｉ−Ｂ）の化合物）、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグは、スキーム２に示される方法に従ってもまた合成され得る。その代わりに、式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグは、本明細書に記載されるまたは当分野において公知の他の方法によって調製され得る。
【化１４９】
2016531113.tif 000157
【化１５０】
2016531113.tif 000158
【０３２１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグは、Zhang et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1807-1810において報告されているものに類似の方法（例えば、スキーム３において下で略示される合成順序）によって調製され得る。その代わりに、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上受入れられる塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されるかまたは当分野において公知の他の方法によって調製され得る。
【化１５１】
2016531113.tif 000159
【０３２２】
イソオキサゾールプローブ化合物は鈴木型カップリング反応を用いて調製し、その後にフルオラス固相抽出（Ｆ−ＳＰＥ）を用いる反応中間体の精製をした。このケースでは、アリールペルフルオロオクチルスルホナート（ＡｒＯＳＯ２（ＣＦ２）７ＣＦ３）を３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させて、低分子量化学物質シリーズを生じた。もたらされた化合物はＦ−ＳＰＥを用いて精製した。初期化合物は、フェニル環系の周りのカルボニル官能基の位置異性体を含んだ。
【化１５２】
2016531113.tif 000160
【０３２３】
一般的な方法
全ての化学試薬（溶媒を包含する）は商業的サプライヤーから購入し、受領してそのまま用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）スペクトルはVarian ＮＭＲ分光計によって記録した。ＬＣ−ＭＳはＣ１８ＬＣカラム（５．０μｍ、６．０×５０ｍｍ）を有するAgilent 2100系によって実施した。移動相はＭｅＯＨ（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する）および水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する）の混合物であった。直線勾配を、７５：２５のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから開始し、０．７ｍＬ／ｍｉｎの流速で５．０ｍｉｎで１００％ＭｅＯＨになった。クロマトグラムをＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ、および３６５ｎｍで記録した。低分解質量スペクトル（ＬＲＭＳ）はＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）で記録した。フラッシュクロマトグラフィー分離は、を有するYAMAZEN AI-580系によって、Agelaシリカゲル（１２ｇまたは２０ｇ、２３０〜４００μｍ）カートリッジを用いて実施した。マイクロ波反応はBiotage Initiator 8系によって実施した。
化合物１ａ〜５ａの合成のための手順
【化１５３】
2016531113.tif 000161
【０３２４】
これらの化合物は、フルオラスアリールスルホナートとボロン酸エステルとの直接的な鈴木カップリングによって調製した。鈴木カップリング反応は、示されている一般的な手順に従って実行した。
【０３２５】
３，５−ジメチル−４−フェニルイソオキサゾール（１ａ）。黄色油状化合物、５８％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.15-7.62 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ; MS(APCI) m/z 174.1 (M+ + 1).
【０３２６】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（２ａ）。黄色油状化合物、１７％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.92 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS(APCI) m/z 202.1 (M+ + 1).
【０３２７】
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（３ａ）。黄色油状化合物、６３％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.3 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (APCI) m/z 202.2 (M+ + 1).
【０３２８】
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（４ａ）。黄色油状化合物、３５％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.07 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.46 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS(APCI) m/z 202.1 (M+ + 1).
【０３２９】
１−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）エタノン（５ａ）。黄色油状化合物、６０％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS(APCI) m/z 216.2 (M+ + 1).
【０３３０】
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ２８）
【化１５４】
2016531113.tif 000162
２ｍＬの３：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ中の４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアニド（３２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、および触媒Ｓｃ（ＯＴｆ）３（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１５０℃で６０ｍｉｎ加熱した。例えば、Lu et al., QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 827-835を参照。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、中間体１２を得た（８８ｍｇ、６０％の収率）。MS (APCI) m/z: 371.1 (M+1)+.
【０３３１】
２ｍＬの４：４：１のアセトン：トルエン：Ｈ２Ｏの溶媒中の中間体１２（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および塩基Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１３０℃で６０ｍｉｎ加熱した。例えば、Lu et al., QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 827-835を参照。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物ＵＭＢ２８を得た（２５ｍｇ、６５％の収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.18 (m, 4 H), 7.58 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.6 (m, 6 H), 1.2 (m, 5 H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ195.2, 165.1, 152.8, 129.2, 128.4, 124.0, 122.8, 116.6, 112.0, 57.6, 34.0, 25.2, 7.4 ppm. MS (APCI) m/z: 387.2 (M+1)+.
【０３３２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ２９）
【化１５５】
2016531113.tif 000163
２ｍＬの３：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ中の４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（４５．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（５４．３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、および触媒Ｓｃ（ＯＴｆ）３（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１５０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、中間体１３を得た（１１０ｍｇ、７９％の収率）。MS (APCI) m/z: 345.1 (M+1)+.
【０３３３】
２ｍＬの４：４：１のアセトン：トルエン：Ｈ２Ｏ中の中間体１３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（５．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、および塩基Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１３０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物ＵＭＢ２９を得た（１８．２ｍｇ、５６％の収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.18 (m, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.12 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.00 (s, 9 H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ215.9, 201.1, 200.7, 177.8, 128.9, 128.4, 123.4, 118.2. 30.4, 24.5, 11.7, 7.7 ppm. MS (APCI) m/z: 361.2 (M+1)+.
【０３３４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（ＵＭＢ３２）
【化１５６】
2016531113.tif 000164
２ｍＬの３：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ中の４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−アミノピリミジン（４５．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（５４．３μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、および触媒Ｓｃ（ＯＴｆ）３（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１５０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、中間体１４を得た（９６ｍｇ、７２％の収率）。MS (APCI) m/z: 346.1 (M+1)+.
【０３３５】
２ｍＬの４：４：１のアセトン：トルエン：Ｈ２Ｏ中の中間体１４（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（５．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、および塩基Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１３０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物ＵＭＢ３２を得た（１６．３ｍｇ、５０％の収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.93 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.95-8.08 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.00 (s, 9 H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ216.1, 201.2, 164.1, 129.2, 128.7, 118.2, 116.5, 30.6, 11.10, 7.81 ppm. MS (APCI) m/z: 362.2 (M+1)+.
【０３３６】
（１Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−エチル３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−５−エチル−１−メチル−４，６−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボキシラート（ＵＭＢ１７）
【化１５７】
2016531113.tif 000165
２ｍＬのＤＭＦ中のＮ−エチルマレイミド（３７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、フルオラスベンズアルデヒド（１２０．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１５０℃で１５ｍｉｎ加熱した。水性ワークアップ後に、濃縮した粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ペルフルオロオクチルサルフェート中間体１５を得た（１２４．３ｍｇ、７５％の収率）。
【０３３７】
２ｍＬの４：４：１のアセトン：トルエン：Ｈ２Ｏ中のペルフルオロオクチルサルフェート中間体１５（８２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２１．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（触媒、６５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（塩基、２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波下で１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濾液を濃縮し、もたらされた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物ＵＭＢ１７を得た。MS (APCI) m/z: 426.5 (M+1)+.
【０３３８】
２−ブチル−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１，４（５Ｈ）−ジオン（ＵＭＢ１８）
【化１５８】
2016531113.tif 000166
フルオラススルホナート出発材料１６は、Zhou et al., J. Comb. Chem. 2010, 12, 206-214において報告されている手順に従って合成した。２ｍＬの４：４：１のアセトン：トルエン：Ｈ２Ｏ中のフルオラススルホナート１６（１６７．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（６７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（触媒、１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（塩基、５５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１３０℃で６０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濾液を濃縮し、もたらされた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物ＵＭＢ１８を得た。MS (APCI) m/z: 434.2 (M+1)+.
【０３３９】
１０−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−３，４，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−オン（ＵＭＢ２７）
【化１５９】
2016531113.tif 000167
１ｍＬのＨ２Ｏ中のベンゼン−１，２−ジアミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトロン酸（５３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および酢酸（３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。それから３−ブロモベンズアルデヒド（９２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をマイクロ波下で１１０℃で１０ｍｉｎ加熱した。例えば、Wang et al., Tetrahedron 2011, 25, 4485-4493を参照。反応混合物を濾過し、残渣を５０％エタノールの１ｍＬによって洗浄した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（６：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、中間体１７を得た（８７ｍｇ、４９％の収率）。MS (APCI) m/z: 357.2 (M+1)+.
【０３４０】
２ｍＬの４：４：１のアセトン：トルエン：Ｈ２Ｏ中の中間体１７（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（１９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（触媒、５．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（塩基、２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で１３０℃で３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルによって洗浄した。濾液を濃縮し、もたらされた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、化合物ＵＭＢ２７を得た（１８ｍｇ、５４％の収率）。MS (APCI) m/z: 374.1 (M+1)+.
【０３４１】
追加のＵＭＢアナログ合成およびキャラクタリゼーション
【化１６０】
2016531113.tif 000168
Ｎ−ベンジル−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ１１）。黄褐色固体、５２％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.24 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS(APCI) m/z 395.2 (M+ + 1).
【０３４２】
２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（１２ａ）。３６％の収率。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ8.06 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, J=6.3Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.45 (2, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (APCI) m/z 305.1 (M+ + 1).
【０３４３】
Ｎ−ベンジル−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−アミン（１３ａ）。黄色固体、４５％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99(d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 6.97 (d, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS(APCI) m/z 409.2 (M+ + 1).
【０３４４】
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ２０）。１５％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.85 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.34 (m, 5H) 4.22 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS(APCI) m/z 429.1 (M+ + 1).
【０３４５】
Ｎ−ベンジル−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−α］−ピラジン−３−アミン（ＵＭＢ２１）。１６％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS(APCI) m/z 396.2 (M+ + 1).
【０３４６】
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ２８）。１９％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.12 (m, 11H); MS(APCI) m/z 387.2 (M+ + 1).
【０３４７】
２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）イミダゾ−［１，２−α］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ３０）。２０％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.75 (d, J = 6.6Hz, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.50 (d, J = 6.6Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.01 (s, 9H); MS(APCI) m/z 411.2 (M+ + 1).
【０３４８】
６−クロロ−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）イミダゾ−［１，２−α］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ２３）。１５％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), .3.77 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS(APCI) m/z 445.9 (M+ + 1).
【０３４９】
２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−７−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−アミン（ＵＭＢ２４）。１１％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS(APCI) m/z 442.4 (M+ + 1).
【０３５０】
２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（ＵＭＢ２５）。４２％の収率。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.07 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.80 (m, 6.80), 6.57 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS(APCI) m/z 412.2 (M+ + 1).
【０３５１】
（Ｓ）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（２１ａ）。２４％の収率。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ8.96 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.78 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=2.1Hz, 2H), 7.27 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 2.48 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 3H). MS (APCI) m/z 410.2 (M+ + 1).
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）グリシナート（２４ａ）。１９％の収率。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ9.01 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 7.89 (d, J=4.5Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.47(s, 9H). MS (APCI) m/z 420.2 (M+ + 1).
【０３５３】
Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ２９）。２０％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.71 (t, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.01 (s, 9H); MS(APCI) m/z 361.2 (M+ + 1).
【０３５４】
Ｎ−（ｔ−ブチル）−６−クロロ−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（ＵＭＢ３１）。１８％の収率。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.01(s, 9H); MS(APCI) m/z 395.2 (M+ + 1).
【０３５５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（２７ａ）。３３％の収率。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ8.06 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, J=6.3Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.45 (2, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (APCI) m/z 305.1 (M+ + 1).
【０３５６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン（２８ａ）。３２％の収率。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.67 (d, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.04 (s, 9H). MS (APCI) m/z 429.2 (M+ + 1).
【０３５７】
メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシラート（２９ａ）。３５％の収率。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.08 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). MS (APCI) m/z 419.2 (M+ + 1).
【０３５８】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３０ａ）。３０％の収率。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.03 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS (APCI) m/z 405.1 (M+ + 1).
【０３５９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−アミン（ＵＭＢ５６）。１８％の収率。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.05 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). MS (APCI) m/z 361.9 (M+ + 1).
【０３６０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−アミン（３３ａ）。１５％の収率。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.83 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS (APCI) m/z 361.4 (M+ + 1).
【０３６１】
２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（ＵＭＢ５７）。１９％の収率。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.88 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.13, (d, 6H). MS (APCI) m/z 347.9 (M+ + 1).
【０３６２】
Ｎ−ブチル−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（３５ａ）。２７％の収率。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.02 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.98 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H),7.39 (d, J=8.1Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.46 (s,3H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). MS (APCI) m/z 362.2 (M+ + 1).
【０３６３】
２−（（２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）酢酸（２２ａ）
化合物２４ａ（０．２８４ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（２．７ｍＬ）およびＴＦＡ（２．７ｍＬ）中に溶解し、室温で撹拌した。１２時間後に、混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（５〜９５％のＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥して、生成物を橙色粉末として産した（１８７ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、７６％）。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) 364.76 (M+H).
エチル２−（（２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）アセテート（２３ａ）
【化１６１】
2016531113.tif 000169
【０３６５】
メチル２−（（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）アセテート
アミノピラジン（９５．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４−ブロモベンズアルデヒド（２７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、およびメチルイソシアノアセテート（０．１０５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解した。メタノール中の過塩素酸の１Ｍ溶液（０．２０ｍＬ、０．１０ｅｑ）を追加し、溶液を１２時間室温で撹拌した。混合物をそれからＥｔＯＡｃによって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインによって洗浄した。粗製材料を自動化カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、クリーム色固体を産した（０．２１ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、５８％）。
【０３６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H). MS (ESI) 361.69 (M+H).
【０３６７】
エチル２−（（２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）アセテート（２３ａ）
メチル２−（（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）アセテート（１４７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−トリフルオロホウ酸カリウム（１０８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＲｕＰｈｏｓ（１９．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、および炭酸ナトリウム（８６．５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をエタノール（２．１ｍＬ）中に溶解し、窒素によっておよそ１分間脱気した。混合物を１００℃のヒートブロック中に置いた。１６時間後に、混合物をシリカプラグに通して濾過し、濃縮した。粗製混合物を自動化カラムクロマトグラフィー（３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、エチルエステルを（クロスカップリングの過程中のトランスエステル化の結果として）褐色固体として産した（８８．９ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、５６％）。
【０３６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) 392.90 (M+H).
【化１６２】
2016531113.tif 000170
【０３６９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（ＵＭＢ５３）。２５％の収率。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.92 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (APCI) m/z 363.1 (M+ + 1).
【０３７０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（ＵＭＢ５４）。３１％の収率。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.54 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, J=4.5Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (APCI) m/z 363.1 (M+ + 1).
【０３７１】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（ＵＭＢ５５）。２０％の収率。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.04 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS (APCI) m/z 380.1 (M+ + 1).
【０３７２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（３９ａ）。２１％の収率。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.00 (s, 1H), 8.22 (d, J=4.5Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H),1.01 (s, 9H); MS (APCI) m/z 392.2 (M+ + 1).
【０３７３】
２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−アミン（４０ａ）。１９％の収率。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.00 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.05 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H),1.03 (d, 6H); MS (APCI) m/z 378.1 (M+ + 1).
【０３７４】
例２．化合物の生化学および細胞アッセイ
インビトロAlphaScreen（登録商標）蛋白質結合アッセイ
アッセイは、製造者のプロトコール（PerkinElmer, USA）からの少々の改変によって実施した。全ての試薬は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．０１％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ｐＨ７．５）中に希釈し、プレートへの追加に先立って室温に平衡化させた。マスター溶液へのAlphaビーズの追加後は、全ての以降のステップは低光条件で実施した。４０ｎＭのＢＲＤ蛋白質（例えばＢＲＤ４）、２５μｇ／ｍｌのＮｉコートされたAcceptor Bead、および２０ｎＭのビオチン化ＪＱ１という最終濃度の成分の２×溶液を、１０μＬで３８４ウェルプレートに追加した（AlphaPlate-384, PerkinElmer, USA）。ビオチン化ＪＱ１は、本明細書に記載される通り、または当分野において公知の方法に従って合成した。１分間の１０００ｒｐｍの遠心後に、ストックプレートからのＤＭＳＯ中の本発明の化合物の溶液の１００ｎＬを、Janusワークステーション（PerkinElmer, USA）を用いてピントランスファーによって追加した。ストレプトアビジンコートされたドナービーズ（最終２５μｇ／ｍｌ）を、前の溶液と同じように２×の１０μＬ体積で追加した。この追加の後に、プレートをホイルによって密閉し、光暴露をブロックし、蒸発を予防した。プレートを再び１０００ｒｐｍで１分間遠心した。次に、プレートは、アッセイを読み取ることに先立って１時間、（温度平衡化のために）プレートリーダーと一緒に室内でインキュベーションした。シグナルはドナービーズ追加後３時間まで安定である。AlphaScreen（登録商標）測定は、製造者のプロトコールを使用してEnvision 2104（PerkinElmer, USA）によって実施した。
【０３７５】
アセチルヒストン結合アッセイ
アッセイは、製造者のプロトコール（PerkinElmer, USA）からの少々の改変によって実施した。全ての試薬は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．０１％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ｐＨ７．５）中に希釈し、プレートへの追加に先立って室温に平衡化させた。マスター溶液へのAlphaビーズの追加後は、全ての以降のステップは低光条件で実施した。８０ｎＭのＢＲＤ４．１、２５μｇ／ｍｌのＮｉコートされたAcceptor Bead、および８０ｎＭのビオチン化Ｈ４−テトラアセチルという最終濃度の成分の２×溶液を、１０μＬで３８４ウェルプレート（AlphaPlate-384, PerkinElmer, USA）に追加した。ＢＲＤ４．１のためのビオチン化ペプチドは、CEM Liberty 9008005マイクロ波ペプチド合成機によって自前で合成した（Ｈ４−テトラアセチル。ビオチン−ＰＥＧ２−ＳＧＲＧＫａｃＧＧＫａｃＧＬＧＫａｃＧＧＡＫａｃＲＨＲＫ−ＣＯＯＨ）。ウェルへの追加は、マルチチャンネルピペット（最適化実験）またはBiotek EL406液体ハンドラーいずれかによって実施した。１分間の１０００ｒｐｍ遠心後に、ストックプレートからの本発明の化合物の溶液の１００ｎＬを、Janusワークステーション（PerkinElmer, USA）を用いてピントランスファーによって追加した。ストレプトアビジンコートされたドナービーズ（最終２５μｇ／ｍｌ）を、前の溶液と同じく２×の１０μＬ体積で追加した。この追加の後に、プレートをホイルによって密閉し、光暴露をブロックし、蒸発を予防した。プレートを再び１０００ｒｐｍで１分間遠心した。次に、プレートは、アッセイを読み取ることに先立って１．５時間、（温度平衡化のために）プレートリーダーと一緒に室内でインキュベーションした。AlphaScreen（登録商標）測定は、製造者のプロトコールを使用してEnvision 2104（PerkinElmer, USA）によって実施した。
【０３７６】
細胞アッセイ
本発明の化合物は、ＢＲＤ４依存性細胞株において細胞活性についてもまた評価されて、細胞ＩＣ５０値を生成する。
【０３７７】
細胞（例えばＢＲＤ４依存性細胞）を計数し、６０，０００細胞／ｍＬに調整した。Biotek EL406を用いて、培地中の細胞のうちの５０μＬをThermoからの３８４ウェル白色プレートに分配した。プレーティング後直ちに、ＤＭＳＯ中の本発明の化合物をプレートに分配した。大きいプレートセットについては、非使用中は細胞を３７℃インキュベーターに戻した。化合物は、Janusワークステーション上で１００ｎＬの３８４ウェルピントランスファーマニホールドを用いてプレートに追加した。ストックを、３８４ウェルGreiner化合物プレートにおいて、１０ポイントの４つ１組のＤＭＳＯストック中での用量応答において配置した。化合物の追加後に、プレートを３７℃インキュベーター中で３日間インキュベーションした。細胞生存度はPerkin ElmerからのATPliteを用いて読み取った。プレートをインキュベーターから除き、使用に先立って室温にした。凍結乾燥粉末を溶解バッファー中に再懸濁し、ＤＩ水によって１：２希釈した。この溶液の２５μＬを、Biotek liquid handlerを用いて各ウェルに追加した。ボルテックスおよび１分間の１０００ｇの遠心に先立って、プレートを粘着アルミニウムシールによって密閉した。プレートを１５分間室温でインキュベーションした後に、シグナルをEnvisionプレートリーダーによって読み取った。
【０３７８】
生物学的および生化学的な化合物評価試薬
内在性ＢＲＤ４−ＮＵＴ発現ミッドラインカルチノーマ細胞株７９７は以前に記載されている（Toretsky et al., Am. J. Clin. Oncol. 2003, 26, 300）。組織培養のための培地、トリプシン、および抗生物質はMediatechCloningから購入した。ヒトＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ、ＣＲＥＢＢＰ、およびＷＤＲ９をコードするｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ登録番号ＮＰ００５０９５、ＮＰ０３１３９７．１、ＮＰ０５５１１４．１、ＮＰ００１７１７．２、ＮＰ００４３７１．１、ＮＰ０６１８３６．２）は異なるソース（ＢＲＤ２：Synthetic、ＢＲＤ３：Origene、ＢＲＤ４：FivePrime、ＢＲＤＴ：IMAGE collection、ＣＲＥＢＢＰ：合成、ＷＤＲ９：合成）から得、鋳型として用い、Platinum（登録商標）Pfx ＤＮＡポリメラーゼ（Invitrogen（商標）, UK）の存在下でポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて上の蛋白質のブロモドメイン領域を増幅した。ＰＣＲ生成物を精製し（QIAquick PCR Purification Kit, Qiagen Ltd. UK）、さらに、ライゲーション非依存的クローニングを用いてpET28由来発現ベクターpNIC28-Bsa4中にサブクローニングした（Stols et al., Protein Expr. Purif. 2002, 25, 8）。コンストラクトをMach1（商標）コンピテントセル（Invitrogen（商標）, UK）に形質転換して、最終プラスミドＤＮＡを産した。このベクターはライゲーション非依存的クローニングのための部位とタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）により切断可能なＮ末端Ｈｉｓ６タグ（延長部ＭＨＨＨＨＨＨＳＳＧＶＤＬＧＴＥＮＬＹＦＱ＊ＳＭ−）とを含む。ＴＥＶプロテアーゼによる消化後に、蛋白質は付加されたセリンおよびメチオニンをＮ末端に保持する。
【０３７９】
蛋白質発現および精製
Ｂｒｄ４の最初のブロモドメイン（Ｂｒｄ４−ＢＤ１、残基４２〜１６８）を、タバコエッチウイルス切断部位が後続するＮ末端Ｈｉｓ６タグを有する改変pET-15b（＋）ベクター中にサブクローニングした。コードされる蛋白質はE.coliのBL21(DE3)株中で発現させた。ベクターによって形質転換したE.coli細胞を、アンピシリン（０．１ｍｇ／ｍｌ）を含有する１リットルＬＢ培地中で１．０のＯＤ６００になるまで３７℃で４時間増殖させた。２０℃での０．１ｍＭのＩＰＴＧ誘導後に、細胞を一晩培養し、４，０００ｇでの遠心分離によって収集した。ペレットは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、および１ｍＭのＰＭＳＦを含有する４０ｍｌ溶解バッファー中に懸濁した。細胞をソニケーションによって氷上で溶解し、細胞デブリは３０分間の１５，０００ｇの遠心分離によって沈殿させた。Ｂｒｄ４−ＢＤ１をＮｉ−ＮＴＡアガロースカラム（Qiagen）でのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのｂ−メルカプトエタノール、およびイミダゾールの５０ｍＭの溶出緩衝液を用いた。Ｈｉｓ６タグの一晩のＴＥＶ切断後に、切断されたタグをアフィニティーレジンによってキャプチャーし、Ｂｒｄ４−ＢＤ１をそれからゲル濾過によって均質に精製した後、保存バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、および１５０ｍＭのＮａＣｌ）中でおよそ１２ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。等温熱量測定のためのサンプルは、D-Tube（商標）Dialyser Midi（MWCO3.5kDa）中で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌの最終バッファーに対して、４℃で一晩透析した。蛋白質取り扱いは、全ての上のステップにおいて、氷上で、または低温室内で実行した。
【０３８０】
等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）
実験はMicroCal（商標）LLC（Northampton, MA）からのＶＰ−ＩＴＣ滴定型マイクロ熱量計によって実行した。全ての実験は、１５℃で、２９５ｒｐｍで撹拌しながら、ＩＴＣ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中で実行した。マイクロシリンジ（２５０μＬ）に、蛋白質サンプルの溶液（ＢＥＴについては３００μＭの蛋白質、ＣＲＥＢＢＰについては９５０μＭの蛋白質、およびＷＤＲ９（２）については６００μＭ、ＩＴＣ緩衝液中）をローディングした。全ての滴定は、２μＬの初期コントロール注入、その後に８μＬの３４回の同一の注入を用いて、１６ｓｅｃの期間（注入あたり）で、注入間に２５０ｓｅｃの間隔をあけて行った。希釈熱を独立した（緩衝液中への蛋白質の）滴定によって決定し、実験データから差し引いた。収集されたデータを、装置に供給されたMicroCal（商標）Originソフトウェアにおいてインプリケーションし、Wisemanらによって以前に記載された通りに結合エンタルピー（ΔＨ）および結合定数（ＫＢ）を得た（Wiseman et al., Anal. Biochem. 1989, 179, 131）。熱力学パラメータを計算した（ΔＧ＝ΔＨ−ＴΔＳ＝−ＲＴＩｎＫＢ。ΔＧ、ΔＨ、およびΔＳはそれぞれ、結合の自由エネルギー、エンタルピー、およびエントロピーの変化である）。全てのケースにおいて、一結合部位モデルを使った。
【０３８１】
結果
表１には、式（Ｉ）または（ＩＶ）の例示的な化合物の、AlphaScreen（登録商標）によって得られた、ＢＲＤ４の活性を阻害することにおけるインビトロでのＩＣ５０値が示されている。表１中の全ての化合物はＢＲＤ４の活性を阻害する。
【表１】
2016531113.tif 000171
【０３８２】
表２は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の例示的な化合物の、AlphaScreenによって得られた、ＢＲＤおよびＣＢＰを阻害することにおけるインビトロでのＩＣ５０値と、肺カルチノーマ細胞株Ｈ２１７１における当該化合物の細胞ＩＣ５０値とを示している。化合物ＵＭＢ１１は、ＣＢＰに勝るＢＲＤ４に対する良好な選択性を示す。化合物ＵＭＢ１１およびＵＭＢ１７は、Ｈ２１７１において細胞活性を示す。
【表２】
2016531113.tif 000172
【０３８３】
表３は、式（Ｉ）の例示的な化合物の、AlphaScreen（登録商標）によって得られた、ＢＲＤ４の活性を阻害することにおけるインビトロでのＩＣ５０値を示す。表３には、細胞アッセイから得られた化合物の細胞ＥＣ５０値もまた示されている。ＢＲＤ４依存性細胞株を化合物によって処置した。化合物ＵＭＢ３２は、インビトロでＢＲＤ４の活性を阻害する点で活性であり、ＢＲＤ４依存性細胞株において細胞活性をもまた示す。
【表３】
2016531113.tif 000173
【０３８４】
表４には、細胞アッセイから得られた細胞ＥＣ５０値を示す。ＢＲＤ４（部位１）依存性細胞株を式（Ｉ）または（ＩＶ）の例示的な化合物によって処置した。試験された全ての化合物は、ＢＲＤ４依存性細胞株において細胞活性を示す。
【表４】
2016531113.tif 000174
【０３８５】
分子の多様なセットを、フルオラスタグ多成分反応から以前に開発された反応を用いて合成した。これらの反応は、各画分成分上の置換基を変化させることによって構造多様性を作り出し、バイアスエレメント（biasing element）の周りに多様な小分子ライブラリーを創出させた。ペルフルオロアルキルタグは、鈴木カップリングによって、最適な結合モチーフで置換することができる。合成した化合物は、蛋白質−阻害剤の輪郭の相互作用を活用するための最高の形状を探求するために、三級アミン、ピリミジン、および縮合ヘテロ環式環系を包含した。生化学的ＩＣ５０に加えて、これらの化合物は、ＢＲＤ４依存性細胞の生存度研究において選択的に評価した（表５参照）。ＢＲＤ４依存性Ｎｕｔミッドラインカルチノーマ株７９７に対してPerkinElmer ATPliteキットを用いて、生存度を評価することによってＥＣ５０を収集した。フルオラスタグGroebke-Blackburn-Bienayme多成分反応の使用を用いて、パラ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン骨格（ＵＭＢ１１）を開発した。これは、それぞれ１１．０μＭおよび１４．１μＭの生化学的および細胞的阻害値を有することが見いだされた。加えて、ＵＭＢ１１骨格は、様々な位置が、効力を駆動しＳＡＲの理解を押し進めるための多様化のために利用可能である。
【表５】
2016531113.tif 000175
【０３８６】
さらなるアナログを合成し、阻害剤の機能についての縮合二環式骨格の立体状態および電子状態の機能的役割を探求した（表６を参照）。ベンジル基からシクロヘキサンおよびｔ−Ｂｕのような嵩高い非芳香族基へのＲＢのバリエーションによって、効力は改善された。７および８位の環内窒素は生化学的効力の変化を殆どもたらさなかった。細胞における効力は、しかしながら、７−Ｎの置換によってやや改善した。
【表６】
2016531113.tif 000176
【０３８７】
リンクしているフェニル環の周りの限定的な構造研究を下に示す（表７参照）。電子供与性メトキシ置換基は、生化学的アッセイではわずかに有利であるように見える。分子のこのリンク領域に関する追加の研究は継続的な医薬品化学の焦点となるであろう。
【表７】
2016531113.tif 000177
【０３８８】
例３．異なるブロモドメイン含有蛋白質に対する化合物の選択性
本発明の化合物（例えばＵＭＢ１１およびＵＭＢ３２）を、選択性についてブロモドメイン含有蛋白質のパネルによってプロファイリングし、等温滴定型熱量測定（ＩＴＣ）によってもまたくわしくキャラクタリゼーションした（図１２）。結果からは、本発明の化合物がＴＡＦ１およびＴＡＦ１Ｌなどのブロモドメイン含有蛋白質に対して活性であるということが示されており、それらは癌療法の確立した標的となり得る（表８および９ならびに図３Ａ〜３Ｂ）。
【表８】
2016531113.tif 000178
【表９】
2016531113.tif 000179
【０３８９】
例４．コンピューティング方法
コンピューティング方法
全てのコンピューティング研究はSchrodinger Suite（Schrodinger, LLC）で実施した。リード化合物の立体配座分析はSchrodingerのConformational Search機能を用いて実施した。可能なポーズをLigprepによるドッキングのために準備した。両方のケースでデフォルトの設定を用いた（OPLS2005力場、水溶媒）。ドッキングはGlideを用いて行った。ＢＲＤ４およびＪＱ１の共結晶（ＰＤＢ：３ＭＸＦ）を用いてリガンド受容体グリッドを定義した。結合ポケットの外側の水分子は除外し、ドッキングに先立って水素結合相互作用を最適化した。
【０３９０】
結果
結合のモダリティをより良く理解し、医薬品化学にさらに情報を与えるために、コンピュータモデリングを実施した。ＪＱ１およびｉＢＥＴ１５１両方の以前に公開された結晶構造を用いて、断片を構造中にドッキングした。ｉＢＥＴ１５１と同じく、化合物５ａは、保存された水素結合によって、環内酸素によってＮ−１４０と結合すると考えられ、一方、環内窒素は構造水によって配位してＹ−９７のヒドロキシル基と相互作用する。この相互作用に基づいて、さらなるアナログをフェニル環の４位から構築し、ＢＣループ領域付近の蛋白質表面相互作用を最適化することによって効力を改善した。
【０３９１】
例５．Ｘ線結晶解析
結晶化および回折データ収集
結晶化は２２℃でシッティングドロップ蒸気拡散法を用いて行った。阻害剤不含のＢＲＤ４−ＢＤ１の結晶は、１２ｍｇ／ｍｌのＢＤ１と、１００ｍＭ硝酸ナトリウム、５％エチレングリコールおよび１８％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ３３５０を沈殿剤として含有する沈殿剤溶液との、等しい体積同士による液滴中で最初に得られた。棒状結晶が典型的には１０日で育ち、０．０５×０．０５×０．４ｍｍ３の最大サイズに達した。それから、ネイティブ結晶を同じ結晶化緩衝液の１ｍＭのＵＭＢ３２中にトランスファーし、７日間ソーキングした。データ収集のためには、２０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する沈殿剤溶液と一緒に単一結晶を瞬間凍結した。ＢＤ１−ＵＭＢ３２複合体の回折データは、瞬間冷却した結晶から１００°ＫでNE-CAT（Argonne National Laboratory）の24ID-Eビームラインを用いて収集し、HKL2000によって処理し、インテグレーションし、および一緒にスケーリングした（Otwinowski et al., Methods Enzymol 1997, 276, 307）。
【０３９２】
構造決定および精密化
ＢＤ１−ＵＭＢ３２複合体の構造はPhenix5に実装された分子置換（ＭＲ）によって解き、以前のＢＤ１−ＪＱ１構造（ＰＤＢ：３ＭＸＦ）を探索モデルとして用いた。構造精密化は、Phenix5の共役勾配エネルギー最小化、ねじれの制約がある分子動力学シミュレーションアニーリング、グループＢ因子精密化、および単体のＢ因子精密化プロトコールを用いて実行し、反射の５％はフリーＲ因子計算からオミットした。３σ超の高さの差フーリエマップ中の電子密度ピークは、それらが水素結合ドナーまたはアクセプターとの関係において妥当なジオメトリーを有し、それらのＢ因子が以降の精密化中に５０Å２を超えない場合には、後の精密化ステージにおいて水分子としてアサインメントした。モデル構築はCoot6で実施し、σΑ重み付け２Ｆｏ−ＦｃおよびＦｏ−Ｆｃマップならびにコンポジットオミットマップによってガイドされた。
【表１０】
2016531113.tif 000180
均等物および範囲
【０３９３】
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはルーチンの実験のみを用いて確認する能力があるであろう。本発明の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、正しくは添付の請求の範囲において示される通りである。
【０３９４】
当業者は、本明細書に記載される発明に従う具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはルーチンの実験のみを用いて確認する能力があるであろう。本発明の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、正しくは添付の請求の範囲において示される通りである。
【０３９５】
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、逆に表されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、１つまたは１つよりも多くを意味し得る。群の１つまたは２つ以上のメンバー間に「または」を包含する請求項または記載は、群のメンバーの１つ、１つよりも多く、または全てが所与の生成物またはプロセス中に存在するか、使われるか、または別様に関わる場合には、逆に表されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、満たされていると見なされる。本発明は、群の厳密に１つのメンバーが所与の生成物またはプロセス中に存在するか、使われるか、または別様に関わる態様を包含する。本発明は、群のメンバーの１つよりも多くまたは全てが所与の生成物またはプロセス中に存在するか、使われるか、または別様に関わる態様を包含する。なおその上に、本発明は、列挙された請求項の１つまたは２つ以上からの１つまたは２つ以上の限定、要素、節、説明の用語などが別の請求項中に導入される全てのバリエーション、組み合わせ、および入れ替えを包含するということが理解されるであろう。例えば、別の請求項に依存するいずれかの請求項は、同じ基礎請求項に依存するいずれかの他の請求項中に見いだされる１つまたは２つ以上の限定を含むように改変され得る。なおその上に、請求項が組成物を記述しているところでは、本明細書に開示される目的のいずれかのために組成物を用いる方法が包含され、本明細書に開示される作る方法または当分野において公知の他の方法のいずれかに従って組成物を作る方法は、別様に表されない限りまたは矛盾もしくは不一致が起こるであろうことが当業者にとって明白でない限り、包含されるということは理解されるであろう。
【０３９６】
例えばマーカッシュ群フォーマットにおいて、要素が一覧として提示されているところでは、要素の各下位群もまた開示されており、いずれかの要素（単数または複数）が群から除かれ得るということは理解されるであろう。一般的に、本発明または本発明の側面が特定の要素、特徴などを含むと言われるところでは、本発明のある態様または本発明の側面がかかるエレメント、特徴などからなるか、または本質的になるということは理解されるはずである。簡潔さを目的として、それらの態様は本明細書において一々具体的に示さなかった。用語「含む」は開放的であることを意図されており、追加の要素またはステップの包含を許容するということにもまた言及する。
【０３９７】
範囲が与えられているところでは、エンドポイントが包含される。なおその上に、別様に表されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として明示される値は、本発明の異なる態様において、言明された範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、文脈が明瞭に別様に指定しない限り範囲の下限の単位の１／１０までとり得るということが理解されるはずである。
【０３９８】
加えて、従来技術に属する本発明のいずれかの特定の態様は、請求項のいずれか１つまたは２つ以上からはっきりと除外され得るということは理解されるはずである。かかる態様は当業者に公知であると判断されるので、除外が本明細書にはっきりと示されない場合であっても除外され得る。本発明の組成物のいずれかの特定の態様（例えば、いずれかの超荷電蛋白質、いずれかの核酸、作製のいずれかの方法、使用のいずれかの方法など）は、従来技術に関連するか否かにかかわらず、いずれか１つまたは２つ以上の請求項からいずれかの理由で除外され得る。
【０３９９】
全ての引用されたソース、例えば参照、公開、データベース、データベースのエントリー、および本明細書において引用された技術は、引用において明示的に言明されていなくても参照によって本願に組み込まれる。引用されたソースと本願との相容れない言明のケースでは、本願の言明がコントロールするものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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