(57)【要約】  本発明は、認知機能障害若しくは機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している対象のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する治療応答性を予測する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択された患者集団における認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に使用するための組成物であって、該組成物はアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを含み、患者集団は、ヒトシトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の少なくとも１種の指標的ＳＮＰを有することに基づいて選択される、組成物。
【請求項２】
指標的ヒトＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰは、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
選択された患者は、指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ（配列番号１）若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してホモ接合型であるか、又は指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してヘテロ接合型である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターは、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態の下記式（Ｉ）の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【化１】
2016505560.tif 000036
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化２】
2016505560.tif 000037
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化３】
2016505560.tif 000038
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、又は３〜６員の単環式環系であり、ここで、該環系は芳香族であっても、飽和していても、又は部分的に飽和していてもよく、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、各環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、各環系は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、又はシアノで１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、又は
隣接する環原子における２つのＲ２はＣ３〜４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ２で置き換えられていてもよく、Ｃ３〜４アルキレン基はＲ３で１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｘ２は独立に−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、各Ｒ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３は独立にハロゲン又はＣ１〜６アルキルである。］
【請求項５】
遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを医薬担体又は希釈剤と共に含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
認知能力を増加させる、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する個体又は個体のグループの治療応答性を予測するための方法であって、
ＩＩＩ．  ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、及び
ＩＶ．  ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰを有するステップＩの個体を同定するステップ
を含み、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である、方法。
【請求項８】
個体の認知能力を増加させる、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＶＩ．  ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、
ＶＩＩ．  ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを有するステップＩＩＩの個体を同定するステップであって、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である、ステップ、及び
ＶＩＩＩ．  ステップＩＶで同定された対象に、治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを投与するステップ
を含む方法。
【請求項９】
（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰの存在は、前記１つ又は複数のＳＮＰを有する核酸分子上の特異的な領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを使用することによって決定される、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＳＮＰの存在は、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）タイピング、配列ベースタイピング（ＳＢＴ）、ＤＮＡ増幅（例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ））、マイクロアレイ分析、ノーザンブロット分析、又は逆転写ＰＣＲによって検出される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターは請求項４に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物が投与される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態を有する患者を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの使用であって、患者は、そのようなアクチベーターによる処置に応答するものとして、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法に従って選択されている、使用。
【請求項１４】
（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブの使用であって、個体が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、（ａ）アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置、又は（ｂ）認知能力の増加に応答するかどうかを決定するための使用。
【請求項１５】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置に対する個体の応答性を診断するためのキットであって、
ＶＩＩＩ．  （ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための手段、及び
ＩＸ．  該キットの使用説明書
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
認知障害は、統合失調症の臨床的に重要な態様として、並びに機能的なリハビリテーション及び社会復帰の成功を判断する主要因子として認識されつつある（Ｇｒｅｅｎ、１９９６；Ｇｒｅｅｎ、２００７）。統合失調症又は他の精神疾患における認知機能障害は、言葉の記憶、実行機能、注意力及び覚醒、言葉の流暢さ、並びに動きの速さ、加えて他の機能に特に現れる独立に活動する個体の能力に影響を与える記憶機能、問題解決、見当識及び／又は抽象化のうちの１つ又は複数における後天性障害である。認知機能障害は、障害の陽性又は陰性症状の結果ではなく、又は意欲の不足に起因するという説明も当てはまらない（Ｈａｒｖｅｙら、２００４）。ほとんどの場合、認知機能障害は疾患の進行を悪化させたり、又は改善したりしない（Ｈａｒｖｅｙら、２００４；Ｈｏｆｆら、１９９９）。統合失調症における認知障害に対して容認された処置はない。現在のところ利用可能な抗精神病薬処置は、実効的な作用を超えて認知を改善することはない（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、２００７；Ｋｅｅｆｅら、２００７）。
【０００２】
いくつかの筋の証拠から、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７−ｎＡＣｈＲ）が、統合失調症における認知機能不全に関与する可能性があることが示唆されている。Ｆｒｅｅｄｍａｎら、１９９７によって、統合失調症患者によって示されたＰ５０感覚ゲーティング障害と、１５番染色体ｑ１４のα７−ｎＡＣｈＲ遺伝子の部位の欠陥（Ｃｈｉｎｉら、１９９４）との関連が確立された。α７−ｎＡＣｈＲプロモーター領域における転写を減少させる多型は、対照の対象の場合よりも統合失調症患者でより普及していた（Ｌｅｏｎａｒｄら、２００２）。死後研究から、統合失調症患者の脳においてα７−ｎＡＣｈＲレベルが減少することが実証されている（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、１９９５）。α７−ｎＡＣｈＲは、学習及び記憶に重要な主な脳領域（海馬、前頭前皮質及び扁桃）で発現される。α７−ｎＡＣｈＲの活性化は、種々の前臨床動物モデルにおいて、グルタミン酸作動性、ＧＡＢＡ作動性及びコリン作動性の神経伝達物質放出を調節し、認知を改善することが示されてきた。
【０００３】
欠陥のある、又は機能不全のニコチン性アセチルコリン受容体に関連する疾患状態を処置するための、新規のα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターが開発されている。α７−ｎＡＣｈＲアクチベーターによる処置は認知障害を改善するかもしれないと考えられてきたが、これまでにα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターによる処置に対する個々の認知的応答の賛否の分かれるデータとばらつきのために、α７−ｎＡＣｈＲアクチベーターベースの認知機能障害処置の開発が妨げられており、例えば、なぜ一部の患者がこれらの薬物療法に応答しないのかわかっていない。結果として、処置の前に、認知機能障害又は機能障害に罹患している患者がα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターによる処置に応答する可能性が高いかどうかを予測する必要がある。したがって、当技術分野において、認知機能障害又は機能障害を有する患者におけるα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターに対する応答性を予測する方法が緊急的に求められている。
【発明の概要】
【０００４】
患者がα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターによる処置に応答する可能性が高いかどうかを予測する必要がある。この目的は、本開示で示された方法及び組成物によって達成される。本発明において、染色体の遺伝子座１５ｑ２４の遺伝学的変異体は、驚くべきことに、認知機能障害又は機能障害に罹患している患者のα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターによる処置に対する応答性に関する予測マーカーであることが示された。
【０００５】
それゆえに本開示の第１の主題は、選択された患者集団において認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを含む組成物に関し、ここで前記患者集団は、ヒトシトクロムＰ４５０、ファミリー１、サブファミリーＡ、ポリペプチド２（ＣＹＰ１Ａ２）遺伝子（配列番号３；１５番染色体ＮＣ＿００００１５．９、細胞遺伝学的な位置：１５ｑ２４．１；ゲノム座標（ＧｅｎｅＬｏｃ）：７５，０４１，１８４〜７５，０４８，９４１）、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子番号：１５４４の、少なくとも１種の指標的ＳＮＰを有することに基づいて選択される。
【０００６】
指標的ＳＮＰ、例えば本明細書で開示されるｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）はヒト個体に示差的に存在し、患者の応答性の可能性は、前記患者のゲノム中のＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ変異体の存在に基づいて予測され得る。したがって、本出願における「指標的ＳＮＰ」（“ｉｎｄｉｃａｔｉｖｅ  ＳＮＰ”）は、処置の前に、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している患者がα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターによる処置に応答する可能性が高いかどうかを予測することを可能にする特異的なＳＮＰを指す。本開示における指標的ＳＮＰは、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子に存在するＳＮＰ、及び前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するか又は同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを指す。
【０００７】
他の実施形態において、本開示は、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的ＳＮＰを同定するための方法であって、
ａ）統計学的に有意な結果を得るのに十分大きい統合失調症患者のグループを選択するステップ、
ｂ）ＣＹＰ１Ａ２の遺伝子座における前記患者の遺伝子型を得るステップ、
ｃ）前記患者に、治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを投与するステップ、
ｄ）ステップｃ）の患者に、統合失調症の認知テストバッテリー（例えばコグステート（ＣｏｇＳｔａｔｅ）（商標）統合失調症バッテリー）を使用することによって認知評価試験を行うステップ、
ｅ）統計学的に関連する視覚学習、記憶能力の向上、認知機能の向上、推理力、問題解決能力の向上、又は注意力及び覚醒における向上を示す患者（「応答者」）を同定することによって、ステップｄ）の患者を応答者及び非応答者のサブグループにさらに分類するステップであって、前記向上は、後の実施例のセクションで説明される効果量として測定される場合、少なくとも約０．１、又は約０．２、又は約０．３、又は約０．４であるか、又は約０．５を超える、ステップ、
ｆ）ステップｅ）で同定された応答者及び非応答者の部分集団の遺伝子の遺伝子座のＤＮＡ配列を分析して、応答者のＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子の遺伝子座にのみ存在するＳＮＰを選択するステップ、及び
ｇ）ステップｆ）で選択されたＳＮＰの存在とステップｄ）の認知テストの結果とを関連付けることによってヘテロ接合型又はホモ接合型の指標的ＳＮＰ変異体を同定するステップ
を含む方法に関する。
【０００８】
規定された遺伝子座又は遺伝子における患者の遺伝子型を得て分析する方法、加えて認知評価試験は当技術分野で周知であり、本明細書で詳細に説明される。
【０００９】
好ましくは、上述の組成物は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するのに使用される。一実施形態において、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病における認知症、レヴィー小体型認知症、統合失調症、脳血管性認知症、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、加齢に関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害、自閉症、前頭葉変性型認知症、卒中、大脳基底核の変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳の感染症、脳水腫、うつ病、毒性又は代謝性疾患、及び薬物誘発性認知症からなる群より選択される。
【００１０】
他の実施形態において、本組成物は、ヒトＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを有することに基づいて選択された患者集団で使用される。
【００１１】
他の実施形態において、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するための組成物は、上述の指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ（配列番号１）若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してホモ接合型であるか、又は指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してヘテロ接合型であることに基づいて選択された患者に使用される。
【００１２】
さらに、本開示は、本明細書で説明され、本発明の方法に使用される組成物であって、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態の下記式（Ｉ）のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを含む組成物に関する。
【化１】
2016505560.tif 000002
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化２】
2016505560.tif 000003
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化３】
2016505560.tif 000004
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、又は３〜６員の単環式環系であり、ここで、該環系は芳香族であっても、飽和していても、又は部分的に飽和していてもよく、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、各環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、各環系は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、又はシアノで１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、又は
隣接する環原子における２つのＲ２はＣ３〜４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ２で置き換えられていてもよく、Ｃ３〜４アルキレン基はＲ３で１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｘ２は独立に−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、各Ｒ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３は独立にハロゲン又はＣ１〜６アルキルである。］
【００１３】
本開示の追加の主題は、本明細書で説明され本発明の方法に使用される組成物であって、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターが、遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態として使用される、組成物に関する。他の実施形態において、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターは、医薬担体又は希釈剤と共に、その遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態である。
【００１４】
本開示の他の実施形態において、本明細書で説明され本発明の方法に使用される組成物は、第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物をさらに含む。第２の認知改善又は治療用化合物は、例えば従来型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬であり得る。
【００１５】
さらに別の実施形態において、本開示は、認知能力を増加させる、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する個体又は個体のグループの治療応答性を予測するための方法に関し、本方法は、Ｉ）ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、ＩＩ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰを有するステップＩ）の個体を同定するステップであって、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくはＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくはＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である、ステップを含む。
【００１６】
さらに、本開示は、個体の認知能力を増加させる、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している個体を処置する治療方法に関し、本方法は、
ＩＩＩ）ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、
ＩＶ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを有するステップＩＩＩ）の個体を同定するステップであって、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である、ステップ、及び
Ｖ）ステップＩＶ）で同定された対象に、治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを投与するステップ
を含む。
【００１７】
追加の実施形態において、上記ステップＩ）及びＩＩＩ）は、ＶＩ）前記個体の生体サンプルを得るステップであって、前記サンプルは、血液、血液由来の生成物（例えば軟膜、血清、及び血漿）、リンパ液、尿、涙、唾液、髄液、口腔スワブ、痰、毛根、白血球サンプル若しくは組織サンプル又はそれらの任意の組合せからなる群より選択される、ステップ、及びＶＩＩ）ステップＶＩの生体サンプルを、（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰの検出が可能な試薬と接触させるステップをさらに含む。
【００１８】
好ましくは、上述の方法は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するのに使用される。したがって、一実施形態において、上述の方法は、第１のステップとして、認知能力を増加させる必要性、又は個体における認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を診断するステップをさらに含み、ここで、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病における認知症、レヴィー小体型認知症、統合失調症、脳血管性認知症、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、加齢に関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害、自閉症、前頭葉変性型認知症、卒中、大脳基底核の変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳の感染症、脳水腫、うつ病、毒性又は代謝性疾患、及び薬物誘発性認知症からなる群より選択され得る。
【００１９】
本開示の他の実施形態では、上述の方法において、（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰの存在は、前記１つ又は複数のＳＮＰを有する核酸分子上の特異的な領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを使用することによって決定される。特に、前記ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰの存在は、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）タイピング、配列ベースタイピング（ＳＢＴ）、ＤＮＡ増幅、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、マイクロアレイ分析、ノーザンブロット分析、又は逆転写ＰＣＲによって検出され得る。
【００２０】
本開示の他の態様において、認知能力を増加させるため、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するために、上述した方法に従ってアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する応答者として選択される個体が式（Ｉ）の化合物で処置される。
【００２１】
さらに別の実施形態において、第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物、例えば従来型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬は共投与されてもよい。
【００２２】
開示された方法の他の実施形態において、投与しようとするアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの用量は１日当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【００２３】
本開示の他の実施形態は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態を有する患者を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの使用に関し、ここで、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する患者は上述の方法に従って選択されている。
【００２４】
さらに、本開示は、個体が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、（ａ）アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置、又は（ｂ）認知能力の増加に応答するかどうかを決定するための、（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブの使用に関する。
【００２５】
他の態様において、本開示は、（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブを含むキットに関する。好ましくは、キットは、ＶＩＩＩ）（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための手段、及びＩＸ）該キットの使用説明書を含む。
【００２６】
本開示の追加の主題は、上述の方法又は使用のいずれかに好適なキット、好ましくは上記キットの使用に関し、該キットは、（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブを含む。関連する実施形態において、キットはオリゴヌクレオチドプローブを含む。
【一般的な定義】
【００２７】
本発明をより容易に理解できるように、まず所定の用語を定義する。追加の定義は、詳細な説明にわたり明記される。
【００２８】
用語「含む」は「包含する」を意味し、例えばＸを「含む」組成物は、排他的にＸからなる場合もあるし、又は何か追加のものを包含してもよく、例えばＸ＋Ｙであってもよい。
【００２９】
数値ｘに関する用語「約」は例えばｘ±１０％を意味する。
【００３０】
本開示における用語「認知改善薬」は、認知、記憶、知能、意欲、注意力、及び集中力などの精神機能を改善すると言われている任意の薬物、サプリメント、栄養補助食品、又は機能性食品を指す。
【００３１】
本明細書で使用される認知改善薬としては、これらに限定されないが、アセチルコリンエステラーゼインヒビター及び／又はブチリルエステラーゼインヒビターなどのコリン作動性化合物（リバスチグミン、ドネゼピル、ガランタミン、ヒューペルジン）、アンパカイン（例えば、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６）、ムスカリン様モジュレーター（例えばムスカリン様受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ受容体のモジュレーター（例えば、ポジティブモジュレーター、アンタゴニスト、メマンティン）、ホスホジエステラーゼインヒビター（例えばＰＤＥ４インヒビター）、ヒデルギンなどの向知性化合物、オキシラセタム、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、イチョウ由来の化合物、ｐ−アミノ安息香酸並びにジメチルアミノエタノール及びその誘導体などの老化防止薬に含有される化合物、並びにメチルフェニデート、トモキセチン及びモダフィニルなどの注意力を調節する化合物が挙げられる。
【００３２】
用語「従来型抗精神病薬」は、主としてドーパミン受容体Ｄ２の拮抗作用を介して精神病を処置するのに効果的な化合物を示す。本明細書で使用される「従来型抗精神病薬」としては、これらに限定されないが、ハロペリドール、ドロペリドール、モリンドン、フルフェナジン、チオチキセン、フルペンチキソール、プロマジン、ピモジド、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、トリフルオペラジン、チオリダジン、アセトフェナジン、クロルプロチキセン及びメソリダジンが挙げられる。
【００３３】
用語「非定型抗精神病薬」は、ドーパミン受容体２の拮抗作用に追加のメカニズム及び／又はドーパミン受容体２拮抗作用とは異なるメカニズムを介して精神病を処置するのに効果的な化合物を示す。本明細書で使用される「非定型抗精神病薬」としては、これらに限定されないが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、ペルフェナジン、メソリダジン、プロクロルペラジン、ナプロキセン及びロクサピンが挙げられる。
【００３４】
本明細書において、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーター（α７−ｎＡＣｈＲアクチベーター）という用語は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト及びα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター、特に本明細書において開示されるような低分子量（ＬＭＷ）化合物を指す。
【００３５】
本開示における用語「ＳＮＰ」は「一塩基多型」を指す。「ＳＮＰ」は、個体間の遺伝学的差異であり、例えばＤＮＡ中の変化しやすい生物の単一の塩基位置である。ＳＮＰは、所定の遺伝子の特異的なアレルを規定する。ＳＮＰは、単一のヌクレオチドで占められる多型部位で発生し、この単一のヌクレオチドが、アレル配列間で異なっている部位である。この部位は通常、アレルの高度に保存された配列（例えば、１００の集団要素のうちの１つ未満又は１０００の集団要素のうちの１つ未満で変化している配列）の前又はその後にある。ＳＮＰは、最も高頻度で２つのアレルを有する。一塩基多型は通常、多型部位で１つのヌクレオチドが別のヌクレオチドに置換されることによって生じる。トランジションは、１つのプリンが別のプリンで交換されること、又は１つのピリミジンが別のピリミジンで交換されることである。トランスバージョンは、プリンがピリミジンで交換されること、又はその逆である。一塩基多型は、参照と比較したヌクレオチドの欠失又はヌクレオチドの挿入に起因する場合もある。またＳＮＰは、単一の染色体上又は単一の染色体の領域内の多型部位を指す場合もあり、その場合ＳＮＰは、数種の塩基対の挿入又は欠失を指すこともある。したがって、用語「ＳＮＰ」は、集団中の異なる個体の遺伝子の同じ領域中に見出される数種のヌクレオチド配列のうちの１つを有する遺伝子の領域も指す。ほとんどのＳＮＰはめったに起こらないが、５３０万種の共通のＳＮＰがあると推定され、それぞれの頻度は１０〜５０％であり、ヒト間のＤＮＡ配列差の大部分を占める。そのようなＳＮＰは、ヒトゲノム中、６００塩基対ごとに１回の割合で存在する（Ｋｒｕｇｌｙａｋ及びＮｉｃｋｅｒｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２７：２３５（２００１））。物理的に近接するそのようなＳＮＰのブロックを構成するアレル（変異体）は相関することが多く、その結果として遺伝学的変異性の低下が起こり、限られた数の「ＳＮＰハプロタイプ」が規定される（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６７：８８１（２０００））。
【００３６】
用語「遺伝子」は、いくつかの方式でポリペプチド発現を制御できる適切な制御配列に機能するように連結したコード領域を指す。遺伝子は、コード領域（オープンリーディングフレーム、ＯＲＦ）の前（上流）及び後（下流）にあるＤＮＡの翻訳されない制御領域（例えば、プロモーター、エンハンサー、リプレッサーなど）、加えて、適用可能であれば、個々のコード領域（すなわちエキソン）間の介在配列（すなわちイントロン）を包含する。また遺伝子は、ＲＮＡ転写物に存在する配列の５’末端及び３’末端の両方に位置する配列を包含する場合もある。これらの配列は、「フランキング」配列又は領域と称される（これらのフランキング配列は、ｍＲＮＡ転写物に存在する翻訳されない配列の５’又は３’に位置する）。５’−フランキング領域は、プロモーター及びエンハンサーなどの制御配列を含有してもよく、これらの配列は、遺伝子の転写を制御したり、又はそれに影響を与えたりする。３’−フランキング領域は、転写終結、転写後の切断及びポリアデニル化を指示する配列を含有してもよい。
【００３７】
本開示における用語「軽度認知機能障害」（ＭＣＩ）は、所定の年齢及び教養を有する個体において想定される認知機能障害の範囲を超えているが、そのような個体の日常生活には顕著な支障がない認知機能障害を指す（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＲＣ、Ｓｍｉｔｈ  ＧＥ、Ｗａｒｉｎｇ  ＳＣ、Ｉｖｎｉｋ  ＲＪ、Ｔａｎｇａｌｏｓ  ＥＧ、Ｋｏｋｍｅｎ  Ｅ（１９９９）．「Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ」．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６（３）：３０３〜８）。
【００３８】
本開示における用語「ハプロタイプ」は、独立に組み換えられるようには見えず、ＳＮＰのブロックにグループ化され得るＳＮＰのグループを指す。したがって、ハプロタイプを構成するＳＮＰは、連鎖不平衡であることから一緒に受け継がれる傾向がある。また「ハプロタイプ」は、単一の染色体上又は単一の染色体の領域内の多型部位における、集団で観察された多型変異体（ＳＮＰ及び／又はアレル）の特定の組合せも指す。「ハプロタイプ」は、本明細書で説明される場合、ＳＮＰ又は多型部位の任意の組合せを指す。ハプロタイプは、２つ以上のＳＮＰ／アレルを含む可能性があり、ハプロタイプを含むゲノム領域の長さは、数百塩基から最大何百キロもの塩基の範囲で変動し得る。当業者には認識されているが、異なる核酸鎖からハプロタイプを規定するアレルを決定することによって、同じハプロタイプが異なって記載される可能性がある。本明細書において説明されるＳＮＰはヒト個体に示差的に存在し、それらの特異的な配列は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する応答性の指標となる。それゆえに、これらのＳＮＰ及び前記ＳＮＰを含むハプロタイプは、個体におけるリスク評価及び処置の有効性に関して診断的価値を有する。ＳＮＰ又はハプロタイプを形成する多型領域の検出は、多型部位でヌクレオチドを検出するのに使用される当技術分野で公知の方法で達成できる（下記の連鎖不平衡の定義も参照）。
【００３９】
「連鎖不平衡」又は「ＬＤ」は、２つ以上のアレル変異体が連鎖している状況を指し、すなわち、集団中の個体において２つ以上の多型部位でアレル変異体間に無作為ではない相関がある状況を指す。ＬＤは、一般的には大文字のＤで表記される。観察されたアレルの頻度の理論上の最大値でＤを除することによりＤを標準化すると、Ｄ’が得られる。Ｄ’の値が０であることは、試験された遺伝子座が実際には互いに独立していることを示し、一方で値が１であることは、完全に依存していることを示す。連鎖している２つ以上のアレル変異体／ＳＮＰは連鎖不平衡であると言われる。一般的に、ハプロタイプ又はハプロタイプブロックの一部であるアレル変異体は連鎖不平衡である。任意の２つの多型変異体（アレル）又はＳＮＰがどの程度ＬＤ状態であるかを評価するための種々の方法／測定基準は当技術分野で公知である。好適な測定基準としては、Ｄ’、ｒ２などが挙げられる（例えば、Ｈｅｄｒｉｃｋ、Ｐ．Ｗ．、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１１７（２）：３３１〜４１、１９８７を参照）。本明細書において、多型変異体又はＳＮＰは「強いＬＤ」状態であり、Ｄ’＞０．８の場合ハプロタイプを形成する。
【００４０】
本明細書で使用される用語「対象」は、好ましくはヒトを指し、特に、認知機能障害、統合失調症、又は独立に活動する個体の能力に影響を与える記憶機能、問題解決、見当識及び／又は抽象化のうちの１つ又は複数における後天性障害である別の精神疾患と診断されている患者を指す。対象、患者又は個体は互換的に使用される。
【００４１】
用語「認識障害／機能障害」及び「精神病性及び／又は神経変性障害」は、独立に活動する個体の能力に影響を与える記憶機能、問題解決、見当識及び／又は抽象化のうちの１つ又は複数における後天性障害である精神疾患を指す。前記障害の例は、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥障害、多動性障害、統合失調症、パーキンソン病、認知症及び脳血管性認知症である。
【発明の詳細な説明】
【００４２】
ヒトシトクロムＰ４５０、ファミリー１、サブファミリーＡ、ポリペプチド２（ＣＹＰ１Ａ２）遺伝子（配列番号３）に存在する遺伝学的差異体が、認知機能障害又は機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している対象におけるα７−ｎＡＣｈＲアクチベーター療法に対する治療応答性を予測するためのマーカーであることが発見された。ＣＹＰ１Ａ２は、カフェイン代謝に関与する主要な酵素であるが、その発現は、喫煙などの多数の環境要因の影響を受ける。ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、シナプスにおける迅速なシグナル伝達を媒介するリガンド依存性イオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーである。本明細書で開示された教示は、ヒトＣＹＰ１Ａ２遺伝子における所定の指標的ＳＮＰの存在に基づいて、α７−ｎＡＣｈＲアクチベーターで認知機能障害又は機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置する方法を提供する。
【００４３】
それゆえに本発明の方法、組成物及びキットは、α７−ｎＡＣｈＲアクチベーター療法に応答する可能性がより高い、認知機能障害若しくは機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している患者を選択することにより、そのような処置の治療効果を強化するための手段を提供する。
【００４４】
それゆえに、一態様において、本発明は、選択された患者集団において認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを含む組成物を提供し、ここで前記患者集団は、ヒトシトクロムＰ４５０、ファミリー１、サブファミリーＡ、ポリペプチド２（ＣＹＰ１Ａ２）遺伝子における患者の遺伝子型に基づいて選択され、ここで前記遺伝子型は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置の有効性の指標である。α７−ｎＡＣｈＲアクチベーター療法に対する治療応答性を予測するための特異的なマーカーは、ＳＮＰ及び／又は多型領域であってもよい。当業者であれば、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の核酸配列及び位置を認識している（ヒト１５番染色体に位置する（ＮＣ＿００００１５．９（７５，０４１，１８４〜７５，０４８，９４１））。
【００４５】
本発明をより容易に理解できるように、本明細書で開示されたＳＮＰを以下のように定義する。
【表ａ】
2016505560.tif 000005
【００４６】
好ましくは、上述の組成物は、本明細書で説明されるように、個体の認知能力を増加させることにより、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するのに使用される。一実施形態において、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病における認知症、レヴィー小体型認知症、脳血管性認知症、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、加齢に関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害、自閉症、前頭葉変性型認知症、卒中、大脳基底核の変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳の感染症、脳水腫、うつ病、毒性又は代謝性疾患、及び薬物誘発性認知症からなる群より選択される。本発明の他の実施形態において、上述の組成物は、本明細書で説明されるように、統合失調症に罹患している患者を処置するのに使用される。
【００４７】
ヒトＣＹＰ１Ａ２遺伝子における所定の指標的ＳＮＰの存在に基づいて選択された患者集団に対するα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターによる処置は、指標的ＳＮＰを有しない個体と比較して、統計学的に関連する視覚学習及び記憶能力の向上、認知機能の向上、推理力及び問題解決能力の向上、並びに注意力及び覚醒における向上をもたらし、前記向上は、実施例のセクションで説明される効果量として測定される場合、少なくとも０．１、又は０．２、又は０．３、又は０．４であるか、又は０．５を超える。効果量の値は、適用されたテスト及び処置条件に応じて異なる。
【００４８】
成句「個体の認知能力を増加させること」は、（ｉ）当業者によって、個体の認知能力又は性能、生理学的状態及び／又は心理的状態が、健康な個体の正常な範囲から外れていると考慮され、（ｉｉ）その場合、本発明の組成物による処置又は本発明の方法に係る処置により、対照群の個体（例えば、指標的マーカーＳＮＰを有しない個体）又はプラセボ群と比較して有意な向上がもたらされる状況を指す。対象における上述した状態の異常な点が、本発明に係る組成物又は処置を受けていない対象が示すよりも著しく目立たなくなるように、向上は、十分な向上であってもよく（例えば、当業者が、患者が正常な範囲内にあると考慮する）、又は部分的であってもよい。部分的な処置の結果は、上述の状態又は疾患の症状における重症度の減少、疾患の症状がない期間の頻度及び持続時間の増加、又は疾患の苦痛による機能障害若しくは能力障害の予防をもたらす可能性がある。ここで、用語「著しく目立たなくなる」は、関連パラメーターの測定に基づいて、本発明の組成物による処置又は発明の方法に係る処置の後、当業者によって十分健康であるとは考慮されないが（なお、パラメーターが正常な範囲から外れている可能性がある）、関連パラメーターの有意な向上（所定のパラメーターの増加又は減少であり得る）が観察されるようなヒトの状態又はステータスを指す。有意な向上又は減少は、例えば、対照群の個体（例えば、指標的マーカーＳＮＰを有しない個体）又はプラセボ群と比較して個々の患者の処置の結果を比較することにより同定できる。当業者であれば、個体の認知能力又は性能、生理学的状態及び／又は心理的状態に関する関連パラメーター並びにそれらの決定方法を十分認識している。前記パラメーターは、当業者（例えば医師）によって調査された加齢に関連する状態に基づいて選択されてもよい。成句「個体の認知能力を増加させること」はまた、当業者により（認知能力又は性能に関して）健康な個体の正常な範囲内であると考慮される個体がその認知能力又は性能を増加させたいと望む状況も指す。
【００４９】
一実施形態において、本組成物は、配列番号１で開示されているようなヒトＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａを有することに基づいて選択された患者集団に使用される。ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４は、１の塩基対長さを有し、ヒト１５番染色体の７５，０３８，２２０位に位置し、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子のプロモーター領域にあるＡ／Ｇアレル（配列番号１及び２）である。
【００５０】
当業者であれば、数種のＳＮＰ又は多型領域が、ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）若しくはＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）とハプロタイプを形成するヒトＣＹＰ１Ａ２遺伝子又はヒト１５番染色体のゲノム領域に存在することを認識している。前記ＳＮＰ又は多型領域は、ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）の位置の上流及び下流における約１０００００、又は約５００００、又は約３００００、又は約２００００、又は約１００００塩基対の領域に位置する可能性がある。ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）とハプロタイプを形成するＳＮＰ又は多型領域は、α７−ｎＡＣｈＲアクチベーターに対する治療応答性を予測するためのマーカーとして使用するのに同様に適する。当業者であれば、ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）とハプロタイプを形成する他のＳＮＰ又は多型領域を同定する方法を認識している（例えば、Ｈｅｄｒｉｃｋ，Ｐ．Ｗ．、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１１７（２）：３３１〜４１、１９８７及び上の定義のセクションを参照）。それゆえに、他の態様において、本発明は、前記患者の認知能力を増加させることを目的とした、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している患者を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを含む組成物を提供し、ここで前記患者集団は、ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）とハプロタイプを形成するＳＮＰ又は多型領域の存在に基づいて選択される。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している患者を処置するための組成物は、上述の指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ又は指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してホモ接合型／ヘテロ接合型であることに基づいて選択された患者に使用され、ここで選択された患者は特に、指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ（配列番号１）若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してホモ接合型であるか、及び／又は指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してヘテロ接合型である。
【００５２】
ＬＭＷのα７−ｎＡＣｈＲアクチベーター：
ＬＭＷのα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト：
一実施形態において、使用されるα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターはα７−ｎＡＣｈＲアゴニストである。
【００５３】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、インビボ及びインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に結合して、受容体を活性化する化合物である。活性化は、国際公開第２００１／８５７２７号で開示された方法、すなわちα７−ｎＡＣｈＲを安定して発現するラット下垂体細胞株を用いて実行された相同α７−ｎＡＣｈＲにおける機能的親和性アッセイによって測定できる。読み出しには、エピバチジンと比較した受容体の刺激時のカルシウム流入が使用される。本発明に係る「α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、典型的には、エピバチジンによって誘発された最大の流入の少なくとも５０％のカルシウム流入を誘導し、少なくとも１μＭのＥＣ５０値を示し；好ましいアゴニストは、エピバチジンによって誘発された最大の流入の少なくとも７５％のカルシウム流入を誘導し、少なくとも４００ｎＭのＥＣ５０値を示し；より好ましいアゴニストは、エピバチジンによって誘発された最大の流入の少なくとも８５％のカルシウム流入を誘導し、少なくとも５０ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【００５４】
好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、消化管からよく吸収されるはずであり、十分に代謝的に安定であるはずであり、好都合な薬物動態学的特性を有する。さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、インビボでα７−ｎＡＣｈＲに強く結合するが、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ、例えばα４β２  ｎＡＣｈＲ、ムスカリン様アセチルコリン受容体、例えばＭ１、及び／又は５−ＨＴ３受容体にはほとんど親和性を示さない。さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは効果的に血液脳関門を通過する。好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは非毒性であり、ほとんど副作用を示さないはずである。さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、安定で非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形状で存在することが可能となる。
【００５５】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、選択的なα７−ｎＡＣｈＲアゴニストであり、すなわちα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であり、これは、そのようなアゴニストは処置された対象に非選択的なアゴニストよりもより少ない副作用しか引き起こさないと予想されるためである。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であるアゴニストは、他の任意のニコチン性アセチルコリン受容体と比較してかなり高い度合いで、例えばＥＣ５０値において少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍の親和性差でそのような受容体に機能的親和性を有する。他のニコチン性アセチルコリン受容体に対する本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの親和性を評価するために、国際公開第２００１／８５７２７号で開示された方法を使用してもよく、すなわちヒトα４β２  ｎＡＣｈＲへの親和性を評価するのに、類似の機能アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定して発現するヒト胎児腎臓細胞株を用いて実行し、さらに、ニコチン様受容体の「神経節サブタイプ」及び「筋肉タイプ」への本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト「神経節サブタイプ」を安定して発現するヒト胎児腎臓細胞株又はニコチン様受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現する細胞株を用いて類似の機能アッセイを実行する。
【００５６】
この１５年、選択的なα７ｎＡＣｈＲアゴニストを開発して、前記選択的な活性を示す多くの異なる化学型の発見につなげることに多大な努力が注がれてきた。これらの努力は、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎらによる総論（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８、７４、１４９６〜１５１１）にまとめられており、それによれば、α７ｎＡＣｈＲアゴニストの９種以上の異なるファミリーが説明されており、そのうちの多くにおいて選択的なアゴニストが見出されている。実際には、α７ｎＡＣｈＲアゴニストの作用機序を有する数種の薬物候補が、前臨床試験又はさらには臨床試験に進んでいる（総論として：Ｂｒｏａｄら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００７、３２（２）、１６１〜１７０；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７、１７（１１）、１３６５〜１３７７）。そのような化合物の例は、化学型の多様性にも属するが、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ２１、ＥＶＰ６１２４、ＡＢＴ１０７、ＡＢＴ１２６、ＴＣ−５６１９、ＡＺＤ−６３１９及びＳＡＲ−１３０４７９である。さらなるα７ｎＡＣｈＲアゴニスト及び製薬としてのそれらの使用は、例えば、国際公開第２００１／８５７２７号、国際公開第２００４／０２２５５６号、国際公開第２００５／１２３７３２号、国際公開第２００６／００５６０８号、国際公開第２００７／０４５４７８号、国際公開第２００７／０６８４７６号、及び国際公開第２００７／０６８４７５号により公知である。
【００５７】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは１５００ダルトンの最大分子量を有する。一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは１０００ダルトンの最大分子量を有する。一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは８００ダルトンの最大分子量を有する。一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは５００ダルトンの最大分子量を有する。
【００５８】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態の下記式（Ｉ）の化合物である。
【化４】
2016505560.tif 000006
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化５】
2016505560.tif 000007
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化６】
2016505560.tif 000008
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、又は３〜６員の単環式環系であり、ここで、該環系は芳香族であっても、飽和していても、又は部分的に飽和していてもよく、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、各環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、各環系は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、又はシアノで１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、又は
隣接する環原子における２つのＲ２はＣ３〜４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ２で置き換えられていてもよく、Ｃ３〜４アルキレン基はＲ３で１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｘ２は独立に−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、各Ｒ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３は独立にハロゲン又はＣ１〜６アルキルである。］
【００５９】
別段の指示がない限り、本発明で使用される表現は以下の意味を有する。
【００６０】
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり、Ｃ１〜６アルキルは、好ましくは直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜４アルキルを表し、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６１】
「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」などの各アルキル部分は、特に線形性及び好ましいサイズに関して上述の「アルキル」の定義で説明したのと同じ意味を有するものとする。
【００６２】
「１回又は複数回」置換される置換基、例えばＡ１に関して規定されたような置換基は、好ましくは１〜３つの置換基で置換される。
【００６３】
ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル又は２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチルであり、好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６４】
本発明において、「隣接する環原子における２つのＲ２はＣ３〜４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ２で置き換えられていてもよい」又は「隣接する環原子における２つのＲ５はＣ３〜４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ３で置き換えられていてもよい」の定義は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を包含する。置換された基の例は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００６５】
本発明において、「５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系」としてのＡ１又はＡ３の定義は、Ｃ６−又はＣ１０−芳香族炭化水素基又は５〜１０員の複素環式芳香環系を包含する。「多環式」は、好ましくは二環式を意味する。
【００６６】
本発明において、「３〜６員の単環式環系」としてのＲ２の定義は、Ｃ６−芳香族炭化水素基、５〜６員の複素環式芳香環系及び３〜６員の単環式脂肪族又は複素環系を包含する。
【００６７】
Ｃ６−又はＣ１０−芳香族炭化水素基は、典型的にはフェニル又はナフチルであり、特にフェニルである。
【００６８】
好ましくは、但し置換基の定義にも応じて、「５〜１０員の複素環式芳香環系」は５〜１０個の環原子からなり、そのうちの１〜３個の環原子はヘテロ原子である。そのような複素環式芳香環系は、単一の環系として、又は二環式若しくは三環式環系として存在していてもよく、好ましくは単一の環系として、又はベンゾ縮環した環系として存在していてもよい。二環式又は三環式環系は、２つ以上の環の縮環によって、又は架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素によって形成されてもよい。複素環系の例は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ダイオキシン、モルホリン、プリン、プテリジン、及び対応するベンゾ縮環した複素環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましい複素環は、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール又はピラゾールである。
【００６９】
本発明において、３〜６員の単環式脂肪族環系は、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物に（１つ又は複数の）不斉炭素原子が存在する可能性があるために、本化合物は、光学的に活性な形態で、又は光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物又はジアステレオマー混合物の形態で存在する可能性がある。全ての光学異性体及びそれらの混合物（例えばラセミ混合物）は本発明の一部である。
【００７１】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式（Ｉ）：
【化７】
2016505560.tif 000009
の化合物であり、式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｌ４は、
【化８】
2016505560.tif 000010
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化９】
2016505560.tif 000011
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、又はハロゲンである。
【００７２】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式（Ｉ）：
【化１０】
2016505560.tif 000012
の化合物であり、式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化１１】
2016505560.tif 000013
であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、又はハロゲンである。
【００７３】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式（Ｉ）：
【化１２】
2016505560.tif 000014
の化合物であり、式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、
Ｌ４は、
【化１３】
2016505560.tif 000015
であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化１４】
2016505560.tif 000016
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、又はハロゲンである。
【００７４】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式（Ｉ）：
【化１５】
2016505560.tif 000017
の化合物であり、式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化１６】
2016505560.tif 000018
であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化１７】
2016505560.tif 000019
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、又はハロゲンである。
【００７５】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは群Ｐ１から選択される化合物であり、群Ｐ１は、
Ａ−１：  （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
Ａ−２：  （Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
Ａ−３：  （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル；
Ｂ−１：  （Ｒ）−３−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２：  （Ｒ）−３−（５−ｐ−トリル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−３：  （Ｒ）−３−（５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−４：  （Ｒ）−３−（５−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−５：  （Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−６：  （Ｒ）−３−（６−フェニル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−７：  （Ｒ）−３−（６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−８：  （Ｒ）−３−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−９：  （Ｒ）−３−［６−（４，５−ジメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１０：  （Ｒ）−３−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１１：  （Ｒ）−３−［６−（４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１２：  （Ｒ）−３−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１３：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１４：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１５：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１６：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１７：  ３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１８：  （２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−１９：  ３−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
Ｂ−２０：  ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン；
Ｂ−２１：  ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミン；
Ｃ−１：  （４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−２：  ５−｛２−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリミジン−５−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３：  （４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−４：  （４Ｓ，５Ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−５：  （４Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｃ−６：  ５−｛６−［（４Ｓ，５Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）オキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−７：  （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−８：  （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−９：  （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
Ｃ−１０：  （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン；
Ｃ−１１：  （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
Ｃ−１２：  （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−４−イル）−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン；
Ｄ−１：  式：
【化１８】
2016505560.tif 000020
を有する４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ａ：  （４Ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｂ：  ４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｃ：  ４−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−１ｄ：  ４−（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−１アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
Ｄ−２：  式：
【化１９】
2016505560.tif 000021
を有する２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
Ｄ−３：  式：
【化２０】
2016505560.tif 000022
を有する５−［６−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール；
Ｄ−３ａ：  ５−［６−（ｃｉｓ−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール；
Ｄ−４：  式：
【化２１】
2016505560.tif 000023
を有する５−［５−｛６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル｝−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
Ｄ−４ａ：  ５−［５−｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル｝−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；
Ｄ−５：  式：
【化２２】
2016505560.tif 000024
を有する２−メチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
Ｄ−６：  ５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−６ａ：  ５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−７：  ５−｛６−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｄ−７ａ：  ５−｛６−［（３Ｒ）１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｄ−８：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−８ａ：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−８ｂ：  Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−９：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−９ａ：  Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−９ｂ：  Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−１０：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１０ａ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−１１ａ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３，５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−１１ｂ：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｃ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｄ：  Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｅ：  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−（２−ピリジニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１２：  ４−（５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
Ｄ−１３：  ［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｄ−１４：  フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；
Ｄ−１５：  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；
Ｄ−１６：  ５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミド；
Ｄ−１７：  Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｄ−１８：  １−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−（４−ピペリジン−１−イルブチル）−尿素；
Ｄ−１９：  ７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−（２，３−ｈ）（３）−ベンゾアゼピン；
Ｄ−２０：  （２’Ｒ）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］；
Ｄ−２１：  １，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
Ｄ−２２：  ３−［１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；
Ｄ−２３：  ７−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド；
Ｄ−２４：  式：
【化２３】
2016505560.tif 000025
を有するＮ−メチル−１−｛５−［３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−２４ａ：  Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−２４ｂ：  Ｎ−メチル−１−｛５−［（２Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［４−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５’−イル］−２−チエニル｝メタンアミン；
Ｄ−２５ａ：  ６−［（アニリノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｂ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｃ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｄ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｅ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｆ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（３−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンジオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｇ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（３−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｈ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−エトキシフェニル）アミノ］カルボニル）アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｉ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アズビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ］−カルボニル）アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｊ：  Ｎ−（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｋ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｌ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｍ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｎ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｏ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｐ：  Ｎ−｛（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［３−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｑ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［３−トリフルオロメトキシフェニル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｒ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｓ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｔ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル−アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｕ：  ７−［（アニリノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｖ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−（｛［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝−アミノ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２６ａ：  Ｎ−［４−（２−チエニル）フェニル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｂ：  Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｃ：  Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｄ：  Ｎ−（４’−メチルスルファニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｅ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｆ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｇ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｈ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｉ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アセトアミド；
Ｄ−２６ｊ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［４’−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］アセトアミド；
Ｄ−２６ｋ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［２’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アセトアミド；
Ｄ−２６ｌ：  Ｎ−［３’（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アセトアミド；
Ｄ−２６ｍ：  （３Ｒ）−Ｎ−［２’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｎ：  （３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｏ：  （３Ｓ）−Ｎ−［４’（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｐ：  （３Ｒ）−Ｎ−［４’−（４−モルホリニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｑ：  （３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｒ：  メチル４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート；
Ｄ−２６ｓ：  ４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｄ−２６ｔ：  （３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｕ：  （３Ｒ）−Ｎ−［４’−（アミノカルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｖ：  （３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｗ：  （４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルメチルカルバメート；
Ｄ−２６ｘ：  （４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルイソプロピルカルバメート；
Ｄ−２６ｙ：  （４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルエチルカルバメート；
Ｄ−２６ｚ：  国際公開第２００３／０７８４３１号の実施例２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４及び３５から選択される化合物の遊離塩基の形態；
Ｄ−２７ａ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（７−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｂ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（６−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｃ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（７−キノリニル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｄ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（２−ナフチル）アセトアミド；
Ｄ−２７ｅ：  ２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（８−ニトロ−２−ナフチル）アセトアミド；
Ｄ−２８ａ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｂ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−フェナジンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｃ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｄ：  Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｅ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｆ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｇ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｈ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｉ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｊ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｋ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｌ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−プロピル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｍ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−エチル−４−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｎ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−キノリン−カルボキサミド；
Ｄ−２８ｏ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−７−キノリン−カルボキサミド；
Ｄ−２８ｐ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−フェニル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｑ：  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−フェニル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２９：  （Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−３０ａ：  ５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｂ：  ５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｃ：  ５−｛５−［（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｄ：５−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｅ：  ４−｛５−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；及び
Ｄ−３０ｆ：  ５−｛６−［（ｅｘｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
からなる群であり、前記化合物の各々は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００７６】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ａ−１、Ａ−２、及びＡ−３からなる群より選択される化合物であり、ここで前記化合物の各々は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００７７】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、及びＢ−２１からなる群より選択される化合物であり、ここで前記化合物の各々は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００７８】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態の化合物Ｂ−５である。他の実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはフマル酸塩の形態の化合物Ｂ−５である。さらに別の実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ｂ−５のモノフマル酸塩である。
【００７９】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、及びＣ−１２からなる群より選択される化合物であり、ここで前記化合物の各々は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００８０】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは群Ｐ２から選択される化合物であり、群Ｐ２は、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−３ａ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ、Ｄ−８、Ｄ−８ａ、Ｄ−８ｂ、Ｄ−９、Ｄ−９ａ、Ｄ−９ｂ、Ｄ−１０、Ｄ−１０ａ、Ｄ−１１、Ｄ−１１ａ、Ｄ−１１ｂ、Ｄ−１１ｃ、Ｄ−１１ｄ、Ｄ−１１ｅ、Ｄ−１２、Ｄ−１９、Ｄ−２２、Ｄ−２４、Ｄ−２４ａ、Ｄ−２４ｂ、Ｄ−２５ａ、Ｄ−２５ｂ、Ｄ−２５ｃ、Ｄ−２５ｄ、Ｄ−２５ｅ、Ｄ−２５ｆ、Ｄ−２５ｇ、Ｄ−２５ｈ、Ｄ−２５ｉ、Ｄ−２５ｊ、Ｄ−２５ｋ、Ｄ−２５ｌ、Ｄ−２５ｍ、Ｄ−２５ｎ、Ｄ−２５ｏ、Ｄ−２５ｐ、Ｄ−２５ｑ、Ｄ−２５ｒ、Ｄ−２５ｓ、Ｄ−２５ｔ、Ｄ−２５ｕ、Ｄ−２５ｖ、Ｄ−２８ａ、Ｄ−２８ｂ、Ｄ−２８ｃ、Ｄ−２８ｄ、Ｄ−２８ｅ、Ｄ−２８ｆ、Ｄ−２８ｇ、Ｄ−２８ｈ、Ｄ−２８ｉ、Ｄ−２８ｊ、Ｄ−２８ｋ、Ｄ−２８ｌ、Ｄ−２８ｍ、Ｄ−２８ｎ、Ｄ−２８ｏ、Ｄ−２８ｐ、Ｄ−２８ｑ、Ｄ−２９、Ｄ−３０ａ、Ｄ−３０ｂ、Ｄ−３０ｃ、Ｄ−３０ｄ、Ｄ−３０ｅ、及びＤ−３０ｆからなる群であり、ここで前記化合物の各々は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００８１】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは群Ｐ３から選択される化合物であり、群Ｐ３は、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｄ−１、Ｄ−１ａ、Ｄ−１ｂ、Ｄ−１ｃ、Ｄ−１ｄ、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−３ａ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ、Ｄ−８、Ｄ−８ａ、Ｄ−８ｂ、Ｄ−９、Ｄ−９ａ、Ｄ−９ｂ、Ｄ−１０、Ｄ−１０ａ、Ｄ−１１、Ｄ−１１ａ、Ｄ−１２、Ｄ−１９、Ｄ−２２、Ｄ−２４、Ｄ−２４ａ、Ｄ−２４ｂ、Ｄ−２９、Ｄ−３０ａ、Ｄ−３０ｂ、Ｄ−３０ｃ、Ｄ−３０ｄ、Ｄ−３０ｅ、及びＤ−３０ｆからなる群であり、ここで前記化合物の各々は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００８２】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは群Ｐ４から選択される化合物であり、群Ｐ４は、化合物Ａ−１、Ｂ−５、Ｂ−８、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｃ−５、Ｃ−６、及びＣ−８からなる群であり、ここで前記化合物の各々は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物（例えば化合物Ａ−１からＡ−３、Ｂ−１からＢ−２１及びＣ−１からＣ−１２）及びそれらの製造は、国際公開第２００１／８５７２７号、国際公開第２００４／０２２５５６号、国際公開第２００５／１２３７３２号、国際公開第２００６／００５６０８号、国際公開第２００７／０４５４７８号、国際公開第２００７／０６８４７６号及び国際公開第２００７／０６８４７５号により公知であるか、又は前記参考文献と同じように調製できる。
【００８４】
化合物Ｄ−１及びＤ−１ａは、国際公開第２００８／０５８０９６号に従って調製できる。
【００８５】
化合物Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−３ａ、Ｄ−４、Ｄ−４ａ及びＤ−５（Ａ−５８２９４１）は、国際公開第２００５／０２８４７７号に従って調製できる。化合物Ｄ−６、Ｄ−６ａ、Ｄ−７及びＥ７ａは、国際公開第２００６／０６５２３３号及び／又は国際公開第２００７／０１８７３８号に従って調製できる。化合物Ｄ−８、Ｄ−８ａ、Ｄ−８ｂ、Ｄ−９、Ｄ−９ａ及びＤ−９ｂは、国際公開第２００４／０２９０５０号及び／又は国際公開第２０１０／０４３５１５号に従って調製できる。
【００８６】
化合物Ｄ−１０及びＤ−１０ａは、国際公開第２００４／０７６４４９号及び／又は国際公開第２００９／０１８５０５号に従って調製できる。化合物Ｄ−１１、Ｄ−１１ａからＤ−１１ｅは、国際公開第２００４／０７６４４９号及び／又は国際公開第２０１０／０８５７２４号及び／又は国際公開第２０１０／０５６６２２号に従って調製できる。化合物Ｄ−１２（ＣＰ−８１０１２３）及び化合物Ｄ−１９（バレニクリン）は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１０、５３、１２２２〜１２３７で説明されている。化合物Ｄ−１３（ＰＮＵ−２８２９８７）、Ｄ−１４（ＰＨＡ５４３６１３）、Ｄ−２１（ＳＳＲ−１８０７７１）及びＤ−２３（ＡＢＢＦ）は、Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８、７４、１４９６〜１５１１で説明されている。化合物Ｄ−１５（ＰＨＡ５６８４８７）、Ｄ−１６（ＷＡＹ−３１７５３８）、Ｄ−１７（ＷＡＹ−２６４６２０）、Ｄ−２０（ＡＺＤ−０３２８）及びＤ−２２（ＧＴＳ−２１）は、Ｈａｙｄａｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、１４４〜１５２で説明されている。化合物Ｄ−１８（ＷＹＥ−１０３９１４）は、Ｇｈｉｒｏｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１０、５３、４３７９〜４３８９で説明されている。化合物Ｄ−２４、Ｄ−２４ａ及びＤ−２４ｂは、国際公開第２００７／１３３１５５号及び／又は国際公開第２００９／０６６１０７号で説明されている。化合物Ｄ−２５ａからＤ−２５ｖは、国際公開第２００４／０１３１３６号で説明されている。化合物Ｄ−２６ａからＤ−２６ｚは、国際公開第２００３／０７８４３１号で説明されている。化合物Ｄ−２７ａからＤ−２７ｅは、国際公開第２００３／０７８４３０号で説明されている。化合物Ｄ−２８ａからＤ−２８ｑは、国際公開第２００３／０４３９９１号で説明されている。
【００８７】
化合物Ｄ−２９は、国際公開第２００３／０５５８７８号で説明されている。化合物Ｄ−３０ａからＤ−３０ｆは、国際公開第２００７／１３７０３０号で説明されている。
【００８８】
ＬＭＷのα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター：
一実施形態において、使用されるα７−ｎＡＣｈＲアクチベーターはα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターである。
【００８９】
本明細書において、「α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター」は、インビボ及びインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に結合し、その生理学的リガンド（すなわちアセチルコリン）が結合しているときに受容体の活性化を増強する化合物である。相乗作用は、国際公開第２００１／８５７２７号で開示された方法、すなわちα７−ｎＡＣｈＲを安定して発現するラット下垂体細胞株を用いて実行された相同α７−ｎＡＣｈＲにおける機能的親和性アッセイによって測定できる。読み出しには、アセチルコリン結合単独と比較した受容体の刺激時のカルシウム流入が使用される。本発明に係る「α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター」は、典型的には、アセチルコリンによって誘発された最大の流入の少なくとも２００％のカルシウム流入を誘導し、少なくとも５０００ｎＭのＥＣ５０値を示し；好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、アセチルコリンによって誘発された最大の流入の少なくとも３００％のカルシウム流入を誘導し、少なくとも１０００ｎＭのＥＣ５０値を示し；より好ましいアゴニストは、エピバチジンによって誘発された最大の流入の少なくとも４００％のカルシウム流入を誘導し、少なくとも５００ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【００９０】
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、消化管からよく吸収されるはずであり、十分に代謝的に安定であるはずであり、好都合な薬物動態学的特性を有する。
【００９１】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、インビボでα７−ｎＡＣｈＲに強く結合するが、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ、例えばα４β２  ｎＡＣｈＲ、ムスカリン様アセチルコリン受容体、例えばＭ１、及び／又は５−ＨＴ３受容体にはほとんど親和性を示さない。
【００９２】
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは血液脳関門を効果的に通過する。
【００９３】
好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは非毒性であり、ほとんど副作用を示さないはずであり。
【００９４】
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、安定で非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形状で存在することが可能となる。
【００９５】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、選択的なα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターであり、すなわちα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であり、これは、そのようなポジティブアロステリックモジュレーターは、処置された対象に非選択的なポジティブアロステリックモジュレーターよりもより少ない副作用しか引き起こさないと予想されるためである。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であるポジティブアロステリックモジュレーターは、他の任意のニコチン性アセチルコリン受容体と比較してかなり高い度合いで、例えばＥＣ５０値において少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍の親和性差でそのような受容体に機能的親和性を有する。他のニコチン性アセチルコリン受容体への本発明のα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの親和性を評価するために、国際公開第２００１／８５７２７号で開示された方法を使用してもよく、すなわちヒトニューロンのα４β２  ｎＡＣｈＲへの親和性を評価するのに、類似の機能アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定して発現するヒト胎児腎臓細胞株を用いて実行し、さらにニコチン様受容体の「神経節サブタイプ」及び「筋肉タイプ」への本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト「神経節サブタイプ」を安定して発現するヒト胎児腎臓細胞株又はニコチン様受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現する細胞株を用いて類似の機能アッセイを実行する。
【００９６】
この１２年間、選択的なα７ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターを開発して、前記選択的な活性を示す多くの異なる化学型の発見につなげることに多大な努力が注がれてきた。これらの努力は、Ｈａｙｄａｒらによる総論（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０、１４４〜１５２）にまとめられており、それによれば、７つの異なる化学ファミリーに属するα７ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する１１種の化合物、すなわち、ＸＹ−４０８３；ＰＮＵ−１２０５９６、ＰＨＡ−７５８４５４及びＮＳ−１７３８；ＰＨＡ−７０９８２９；ＳＢ−２０６５５３；ＬＹ−２０８７１０１、ＬＹ−１０７８７３３及びＬＹ−２０８７１３３；化合物２６；及びＡ−８６７７４４（化合物名はＨａｙｄａｒらから得た）が説明されている。Ｈａｙｄａｒらで説明されている前記１１種の化合物の全ては、参照により本明細書に組み入れられる。実際には、α７ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの作用機序を有する少なくとも１種の薬物候補が、臨床試験を行うために米国食品医薬品局からの許諾を獲得した（すなわちＸＹ−４０８３）。
【００９７】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは１５００ダルトンの最大分子量を有する。一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは１０００ダルトンの最大分子量を有する。一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは８００ダルトンの最大分子量を有する。一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは５００ダルトンの最大分子量を有する。
【００９８】
一実施形態において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは群Ｐ５から選択される化合物であり、群Ｐ５は、下記化合物：
Ｅ−１：  （Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アクリルアミド（ＸＹ−４０８３）；
Ｅ−２：  １−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−尿素（ＰＮＵ−１２０５９６）；
Ｅ−３：  １−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−尿素（ＰＨＡ−７５８４５４）；
Ｅ−４：  １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（ＮＳ−１７３８）；
Ｅ−５：  ４−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＰＨＡ−７０９８２９）；
Ｅ−６：  ５−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］インドール−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（ＳＢ−２０６５５３）；
Ｅ−７：  ［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−チオフェン−３−イル−メタノン（ＬＹ−２０８７１０１）；
Ｅ−８：  ［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ｐ−トリル−メタノン（ＬＹ−１０７８７３３）；
Ｅ−９：  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノン（ＬＹ−２０８７１３３）；
Ｅ−１０：  ４−ナフタレン−１−イル−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−８−スルホン酸アミド；及び
Ｅ−１１：  ４−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ａ−８６７７４４）
からなる群であり、ここで前記化合物は遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態である。
【００９９】
さらに別の実施形態において、本明細書で開示された方法に従って選択された患者のグループにおける認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するための、上述のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを含む組成物は、第２の認知改善薬又は治療用化合物、例えば従来型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬を含む。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、対象（例えばヒト対象）のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する治療応答性を、処置しようとする対象における特定の遺伝子マーカーの存在又は非存在に基づいて予測する方法を提供する。用語「アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する治療応答性を予測する」は、本明細書で用いられる場合、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターでの対象の処置が、対象において臨床的に有効であるか（例えば、対象に測定可能な利点を提供するか）又はそうではないことの可能性を評価する能力を指すことが意図されている。特に、処置が臨床的に有効であるか又はそうではないことの可能性を評価するそのような能力は、典型的には、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置が対象で開始される前に発揮される。しかしながら、処置が臨床的に有効であるか又はそうではないことの可能性を評価するそのような能力は、処置が開始された後、但し、対象において臨床的な有効性の指標（例えば、測定可能な利点の指標）が観察される前に発揮されることもあり得る。
【０１０１】
本方法は、Ｉ）ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、及びＩＩ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰを有するステップＩの個体を同定するステップを含み、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくはＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくはＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である。
【０１０２】
ＣＹＰ１Ａ２及び／ＳＮＰの特徴付け又は前記遺伝子座における個体の遺伝子型情報を得ることは、当技術分野で周知の技術のいずれかを使用することによって達成してもよい。例えば、遺伝子の領域のいずれかを配列決定してもよい。ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の一方又は両方の鎖を配列決定するための任意の周知の方法を本発明の方法で使用でき、例えば、米国特許第５，０７５，２１６号、Ｅｎｇｅｌｋｅら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５、５４４〜５４８及びＷｏｎｇら（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３３０、３８４〜３８６；Ｍａｘｉｍ及びＧｉｌｂｅｒｔ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７４：５６０；又はＳａｎｇｅｒ（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７４：５４６３で説明されている方法を使用できる。加えて、種々の自動配列決定法のいずれかを利用してもよく、例えば、マススペクトロメトリーによる配列決定を包含するＮａｅｖｅ、Ｃ．Ｗら（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８を参照されたい（例えば、ＰＣＴ国際公開第９４／１６１０１号；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７〜１６２；及びＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７〜１５９を参照）。
【０１０３】
生体サンプル中でＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰの存在又は非存在を決定することは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅反応、逆転写酵素ＰＣＲ分析、一本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二重鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、デオキシリボ核酸配列決定、制限酵素断片長多型分析、ハプロタイプ分析、血清型判定、及びそれらの組合せ又はサブコンビネーションなどの任意の周知の技術を用いて達成されてもよい。
【０１０４】
例えば、ｍＲＮＡサンプルは対象から得てもよく、ｍＲＮＡサンプル中のＣＹＰ１Ａ２アレルによってコードされた（１つ又は複数の）ｍＲＮＡの発現は、ＰＣＲ分析などの標準的な分子生物学技術を用いて検出してもよい。好ましいＰＣＲ分析方法は、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）である。ｍＲＮＡサンプル分析のための他の好適なシステムとしては、マイクロアレイ分析（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘのマイクロアレイシステム又はＩｌｌｕｍｉｎａのＢｅａｄＡｒｒａｙテクノロジーを使用）が挙げられる。
【０１０５】
ある状況では、タンパク質レベルで、バイオマーカーのｍＲＮＡによってコードされたタンパク質産物を検出する検出試薬を用いてＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレルの発現に関してアッセイすることも可能である。例えば、ＣＹＰ１Ａ２マーカータンパク質に特異的に結合するが他のタンパク質には結合しない抗体試薬が利用できる場合、そのような抗体は、ＦＡＣＳ分析、ＥＬＩＳＡなどの当技術分野で公知の標準的な抗体ベースの技術を用いて、対象からの細胞サンプル又は細胞サンプルから得られた調製物中のＣＹＰ１Ａ２マーカータンパク質の発現を検出するのに使用できる。
【０１０６】
上述のように、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレルの存在又は非存在の決定は、例えば制限酵素断片長多型分析が挙げられる。制限酵素断片長多型分析（ＲＦＬＰＳ）は制限酵素部位における変化に基づく。さらに、配列特異的なリボザイムの使用（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照）は、特異的なリボザイム切断部位の存在に関してスコア付けするのに使用できる。
【０１０７】
ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレル又はそのような指標的アレルとハプロタイプを形成するＳＮＰの存在又は非存在を決定する別の技術は、例えば、Ｗａｌｌａｃｅら（１９８１）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．９、８７９〜８９４で説明されているように、分析しようとするＤＮＡセグメント（標的ＤＮＡ）に、相補的な標識されたオリゴヌクレオチドプローブをハイブリダイズさせることを含む。ＤＮＡ二重鎖にたとえ１つでも塩基対ミスマッチが含まれていれば高い熱不安定性を示すことから、融解温度差を用いて、プローブに完全に相補的な標的ＤＮＡを、単一のヌクレオチドのみが異なる標的ＤＮＡから区別することが可能である。この方法は、例えば米国特許第４，６８３，１９４号で説明されているように、特異的な制限部位の存在又は非存在を検出するのに適合させてある。この方法は、標的ＤＮＡにハイブリダイズする制限部位にわたる末端を標識したオリゴヌクレオチドプローブを使用することを含む。次いでハイブリダイズしたＤＮＡ二重鎖をその部位に適した制限酵素と共にインキュベートする。改変された制限部位は、制限エンドヌクレアーゼを用いてプローブと標的との二重鎖対で消化することによって切断される。短くなったプローブ分子が検出されたら、特異的な制限部位は標的ＤＮＡ中に存在する。
【０１０８】
ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレル又はそのような指標的アレルとハプロタイプを形成するＳＮＰの存在又は非存在を決定する他の方法としては、ＲＮＡ／ＲＮＡ又はＲＮＡ／ＤＮＡヘテロ二重鎖におけるミスマッチした塩基を検出するのにために切断物質からの保護を使用する方法が挙げられる（例えば、Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２で説明されている通り）。一般的に、当技術分野における「ミスマッチ切断」技術は、多型配列を含有する（標識された）ＲＮＡ又はＤＮＡに、サンプルから得られた多型を含む可能性があるＲＮＡ又はＤＮＡをハイブリダイズすることによって形成されたヘテロ二重鎖を提供することによって開始される。二本鎖の二重部分は、例えば対照の鎖とサンプルの鎖との間の塩基対ミスマッチのために存在する二重鎖の一本鎖領域を切断する物質で処置される。例えば、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖をＲＮアーゼで処置して、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドをＳ１ヌクレアーゼで処置することにより、ミスマッチを有する領域を酵素消化してもよい。他の実施形態において、ミスマッチを有する領域を消化するために、ＤＮＡ／ＤＮＡ又はＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖のいずれかをヒドロキシルアミン又は四酸化オスミウムで処置して、ピペリジンで処理してもよい。ミスマッチを有する領域を消化した後、得られた材料を変性ポリアクリルアミドゲルでサイズ分離する。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８５：４３９７；Ｓａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６〜２９５を参照されたい。好ましい実施形態において、検出のために、対照ＤＮＡ又はＲＮＡを標識してもよい。
【０１０９】
他の実施形態において、電気泳動移動度の変化を用いて、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレル又はそのような指標的アレルとハプロタイプを形成するＳＮＰの存在又は非存在を決定してもよい。例えば、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）を用いて、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の種々の指標的マーカーアレル又はそのような指標的アレルとハプロタイプを形成するＳＮＰ間の電気泳動移動度における差を検出してもよい（例えば、Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ  ２８５：１２５〜１４４；及びＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ  Ａｎａｌ  Ｔｅｃｈ  Ａｐｐｌ  ９：７３〜７９で説明されている通り）。サンプル及び対照核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントを変性させることもできるし、自然に再生させることもできる。一本鎖核酸の二次構造は配列に応じて様々であり、得られた電気泳動移動度の変化から１つの塩基変化でさえも検出が可能である。ＤＮＡフラグメントを標識してもよく、又は標識されたプローブで検出してもよい。アッセイの感度は、二次構造が配列の変化に対してより影響を受けやすいＲＮＡ（ＤＮＡではなく）を使用することによって強化することが可能である。好ましい実施形態において、対象の方法は、電気泳動移動度の変化に基づいて二本鎖化したヘテロ二重鎖分子を分離するのにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．７：５）。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を用いて、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での核酸分子の移動をアッセイする（例えば、Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５で説明されている通り）。分析方法としてＤＧＧＥが使用される場合、例えば高融点のＧＣリッチなＤＮＡのおよそ４０ｂｐのＧＣクランプをＰＣＲで付加することによって、完全に変性しないようにＤＮＡを改変してもよい。さらなる実施形態において、対照ＤＮＡとサンプルＤＮＡとの移動度の差を同定するために、変性勾配の代わりに温度勾配を使用する（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ及びＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  ２６５：１２７５３）。
【０１１１】
ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレル又はそのような指標的アレルとハプロタイプを形成するＳＮＰの存在又は非存在を決定する他の技術の例としては、これらに限定されないが、選択的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的な増幅、又は選択的なプライマー伸長が挙げられる。例えば、中心に多型領域が配置されたオリゴヌクレオチドプライマーを調製し、次いで、完全一致が出現した場合にのみハイブリダイゼーションが許容される条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズさせてもよい（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６２３０）。そのようなアレル特異的なオリゴヌクレオチドをハイブリダイズ用メンブレンに連結させて、標識された標的ＤＮＡとハイブリダイズさせると、これらのオリゴヌクレオチドは、ＰＣＲで増幅した標的ＤＮＡ又は多数の異なる多型にハイブリダイズする。
【０１１２】
ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレル又はそのような指標的アレルとハプロタイプを形成するＳＮＰの存在又は非存在を決定する別のプロセスは、テンプレートＲＮＡ又はＤＮＡに標識されたオリゴヌクレオチドプライマーをハイブリダイズさせること、次いで、ＤＮＡポリメラーゼ及びデオキシヌクレオシド三リン酸を用いてテンプレートの５’末端に向かってプライマーを伸長させることからなるプライマー伸長プロセスである。標識されたプライマー伸長産物の分解は、次いで、例えば変性ポリアクリルアミドゲルを介した電気泳動によってサイズに基づいて分画することによってなされる。このプロセスは、相同ＤＮＡセグメントを比較して、ヌクレオチドの挿入又は欠失による差を検出するのに使用されることが多い。サイズが、プライマー伸長産物の特徴付けに使用される唯一の基準であるために、ヌクレオチド置換による差は検出されない。追加の周知のＳＮＰ遺伝子型解析方法は以下の通りである。
動的アレル特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）遺伝子型解析（Ｈｏｗｅｌｌ  Ｗ．、Ｊｏｂｓ  Ｍ．、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎ  Ｕ．、Ｂｒｏｏｋｅｓ  Ａ．（１９９９）Ｄｙｎａｍｉｃ  ａｌｌｅｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．  Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７（１）：８７〜８）
分子ビーコンを介したＳＮＰ検出（Ａｂｒａｖａｙａ  Ｋ．、Ｈｕｆｆ  Ｊ．、Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｒ．、Ｍｅｒｃｈａｎｔ  Ｂ．、Ｍｕｌｌｅｎ  Ｃ．、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｇ．、及びＲｏｂｉｎｓｏｎ  Ｊ．（２００３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎｓ  ａｓ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｏｏｌｓ：ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．４１：４６８〜４７４）
高密度のオリゴヌクレオチドＳＮＰマイクロアレイ（Ｒａｐｌｅｙ  Ｒ．、Ｈａｒｂｒｏｎ  Ｓ．（編集）（２００４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ．）
フラップエンドヌクレアーゼ（Ｔｈｅ  Ｉｎｖａｄｅｒ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ＳＮＰ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ．Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ．５７３（１〜２）：１０３〜１０）
【０１１３】
ＳＮＰが、プロモーター領域、又は前記ＳＮＰを有する遺伝子の発現率に影響を与える別の非コード領域に位置する場合では、ｍＲＮＡ又はタンパク質レベルが影響を受ける可能性がある。そのような状況では、ＳＮＰの存在は、前記それぞれの遺伝子のｍＲＮＡ又はタンパク質配列に基づいて決定できない。しかしながら、そのような指標的ＳＮＰの存在は、ｍＲＮＡ又はタンパク質レベル測定によって間接的に決定される場合がある。したがって、本発明の他の実施形態において、本明細書で開示された方法は、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子中の指標的ＳＮＰの存在に関する間接的な決定方法として、所定の遺伝子又は遺伝子産物のｍＲＮＡ又はタンパク質レベルを決定する追加的又は代替的なステップを含み得る。
【０１１４】
ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレル又はＳＮＰ周辺の１つ又は複数の多型部位のハプロタイプ分析は、追加の指標的ＳＮＰの存在又は非存在を決定するのにも使用され得、例えば、家系図、分子技術及び／又は統計的推定の使用が挙げられる。
【０１１５】
さらに、そのようなＳＮＰを遺伝子型解析するための周知の方法のいずれか（例えば、ＤＮＡ配列決定、ハイブリダイゼーション技術、ＰＣＲベースのアッセイ、蛍光色素及び消光物質ベースのＰＣＲアッセイ（Ｔａｑｍａｎ  ＰＣＲ検出システム）、ＲＦＬＰベースの技術、一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、化学的ミスマッチ切断（ＣＭＣ）、ヘテロ二重鎖分析ベースのシステム、マススペクトロスコピーに基づく技術、侵入切断アッセイ、多型率による配列決定（ＰＲＳ）、マイクロアレイ、ローリングサークル伸長アッセイ、ＨＰＬＣベースの技術、ＤＨＰＬＣベースの技術、オリゴヌクレオチド伸長アッセイ（ＯＬＡ）、伸長ベースのアッセイ（ＡＲＭＳ、（増幅抵抗性変異システム（Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ））、ＡＬＥＸ（増幅抵抗性変異線形伸長（Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ））、ＳＢＣＥ（単一塩基鎖伸長）、分子ビーコンアッセイ、インベーダー（Ｔｈｉｒｄ  ｗａｖｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、リガーゼ連鎖反応アッセイ、５’−ヌクレアーゼアッセイベースの技術、ハイブリダイゼーションキャピラリーアレイ電気泳動（ＣＡＥ）、パイロシーケンシング、タンパク質トランケーションアッセイ（ＰＴＴ）、イムノアッセイ、ハプロタイプ分析、及び固相ハイブリダイゼーション（ドットブロット、逆ドットブロット、チップ）は当技術分野において極めてよく知られており、例えば、Ｓｉｉｔａｒｉ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ｍａｒｋｅｔ、Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  １２５／２００２、ＩＳＤＮ１２３９−７５８；Ｃａｐｌｉｎ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  １：５〜８；Ｎｅｖｉｌｌｅ、（２００２）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３２：３４〜４３；Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ（１９７）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ  ７：９９６〜１００５；Ｏｅｆｎｅｒ（２０００）Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ａｐｐｌ  ７３９：３４５〜５５、及び米国特許出願公開第２００１００４９５８６号で説明されており、本発明の方法で使用できる。
【０１１６】
認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している対象から生検又は別の方法で得られた任意の好適な組織サンプルを、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の指標的マーカーアレル又はそのような指標的アレルとハプロタイプを形成するＳＮＰの存在又は非存在を決定するのに使用できる。対象から生検を得るための技術又は方法は当技術分野で周知である。組織サンプルに含まれる下位成分（例えば、細胞又はＲＮＡ若しくはＤＮＡ）の単離は、当技術分野で周知の技術や後の実施例のセクションで説明される技術を用いて達成できる。
【０１１７】
ヘテロ接合型のＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰと組み合わせた、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ（配列番号１）の存在、特にそのホモ接合型の存在は、該個体が、本明細書で説明されるアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である。ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ／Ｇ（配列番号２）のホモ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答しない可能性が高いことの指標である。
【０１１８】
したがって、本開示はまた、個体の認知能力を増加させる、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している個体を処置する治療方法に関し、本方法は、ＩＩＩ）上述のように、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ；ＩＶ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを有するステップＩＩＩ）の個体を同定するステップであって、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である、ステップ、Ｖ）ステップＩＶ）で同定された対象に、治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを投与するステップを含む。
【０１１９】
追加の実施形態において、上記ステップＩ）及びＩＩＩ）は、ＶＩ）前記個体の生体サンプルを得るステップであって、前記サンプルは、血液、血液由来の生成物（例えば軟膜、血清、及び血漿）、リンパ液、尿、涙、唾液、髄液、口腔スワブ、痰、毛根、白血球サンプル若しくは組織サンプル又はそれらの任意の組合せからなる群より選択される、ステップ、及びＶＩＩ）ステップＶＩ）の生体サンプルを、（上で詳細に説明したように）（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰの検出が可能な試薬又は物質と接触させるステップをさらに含む。
【０１２０】
生体サンプルが接触する試薬、物質又はデバイスは、例えば、（１つ又は複数の）ＰＣＲ／配列決定プライマー、サンプル中に存在するＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを増幅させる、及び／又は配列決定する、及び／又は標識付けるのに好適なヌクレオチド及び酵素、サンプル中の上述のＳＮＰ又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰのうちの１つの検出が可能な抗体、制限酵素、及び／又はマイクロアレイであってもよい。
【０１２１】
本明細書において、用語「治療有効量」は、典型的には、対象に投与されると、治療的有用性をもたらすのに十分な、例えば認知機能障害若しくは機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置する、特に個体の認知能力を増加させるのに十分な、活性成分（例えば、本明細書で説明されるようなアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーター及び／又は第２の認知改善薬）の量を指す。本発明の他の態様において、認知機能障害若しくは機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、言葉の記憶、実行機能、注意力及び覚醒、言葉の流暢さ、並びに動きの速さに特に現れる記憶機能、問題解決、見当識及び／又は抽象化のうちの１つ又は複数における精神疾患又は後天性障害である。追加の実施形態において、認知機能障害若しくは機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病における認知症、レヴィー小体型認知症、統合失調症、脳血管性認知症、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、加齢に関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害、自閉症、前頭葉変性型認知症、卒中、大脳基底核の変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳の感染症、脳水腫、うつ病、毒性又は代謝性疾患、及び薬物誘発性認知症である。
【０１２２】
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの投与は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト又はポジティブアロステリックモジュレーターの投与、特に群Ｐ１から選択される低分子量化合物の投与を指す。あるいは、個体の認知能力を増加させるため、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している個体を処置するための治療方法は、式（Ｉ）で開示されているようなアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、又は群Ｐ１から選択される化合物を投与するステップを含む。
【０１２３】
「薬学的に許容される塩」は当分野において公知である（例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｄ．、１９７７、６６：１〜１９；及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ、ＲＨ．、Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｃ．Ｇ．編集；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ及びＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ、２００２）。薬学的に許容される塩は、毒性、生物学的に耐えられない、又は別の意味で生物学的に望ましくないものではない遊離の形態の塩を意味することが意図される。好ましい薬学的に許容される塩は、患者の組織との接触にとって、不都合な毒性、炎症、又はアレルギー性応答を起こすことなく薬理学的に有効かつ好適な塩である。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、開示された処置方法において、第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物、例えば従来型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬が投与されてもよい。好ましくは、医薬組成物である組合せ、又は併用される医薬配合物が使用される。そのような医薬組成物は一緒に投与してもよく、交互に投与してもよく、又は１つの組み合わされた単位用量で別々に投与してもよい。
【０１２５】
開示された方法の他の態様において、投与されるアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの用量は１日当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。あるいは、投与される用量は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約３ｍｇ〜約９０ｍｇ、又は約４ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約７０ｍｇ、又は約６ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は約７ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は約８ｍｇ〜約４０ｍｇ、又は約９ｍｇ〜約３５ｍｇ、又は１日当たり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は１日当たり約２０ｍｇ〜約２５ｍｇである。前記態様の一実施形態において、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターはアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストである。
【０１２６】
本開示の他の実施形態は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態を有する患者を処置するための、上述のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの使用に関し、ここで、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に感受性を有する患者は上述の方法に従って選択されている。
【０１２７】
さらに、本開示は、個体が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、（ａ）アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置、又は（ｂ）認知能力の増加に応答するかどうかを決定するための、（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブの使用に関する。当業者であれば、使用に適したプローブを設計するための方法及び技術を認識している。
【０１２８】
他の態様において、本開示は、（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブを含むキットに関する。好ましくは、前記キットは、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置に対する個体の応答性を診断するためのキットであり、本キットは、ＶＩＩＩ）（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための手段、及びＩＸ）該キットの使用説明書を含む。
【０１２９】
本開示の追加の主題は、上述の方法又は使用のいずれかに好適なキット、好ましくは上記キットの使用に関し、前記キットは、（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブを含む。関連する実施形態において、上述のようにして使用されるキットはオリゴヌクレオチドプローブを含む。
【０１３０】
本発明の医薬組成物における活性物質の実際の投与レベルは、患者に毒性とならずに、特定の患者、組成物、及び投与様式にとって所望の治療応答を達成するのに効果的な活性物質の量が得られるように変更されてもよい。選択された投与レベルは、採用された本発明の特定の組成物、又はそれらのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、採用された特定の化合物の排出率、処置の持続時間、採用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態及び既往歴、並びに医療分野において周知の類似の要因などの種々の薬物動態学的な要素によって決定される。
【０１３１】
本発明の組成物に含まれるアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの「治療有効用量」の投与は、疾患の症状における重症度の減少、疾患の症状がない期間の頻度及び持続時間の増加、又は疾患の苦痛による機能障害若しくは能力障害の予防、すなわち認知能力の向上をもたらす可能性がある。
【０１３２】
本発明の組成物は、当技術分野で公知の種々の方法のうちの１つ又は複数を使用した１つ又は複数の投与経路によって投与されてもよい。当業者は理解するであろうが、投与経路及び／又は投与様式は、所望の結果に応じて変更される。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路、例えば注射又は点滴が挙げられる。本明細書で使用される成句「非経口投与」は、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、例えば、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外並びに胸骨内への注射及び点滴が挙げられる。あるいは、組成物は、非経口経路以外で投与されてもよく、例えば局所、表皮又は粘膜への投与経路、例えば、鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下又は局所で投与されてもよい。
【０１３３】
活性化合物は、急速な放出から化合物を保護する担体を用いて調製してもよく、例えばインプラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセル化した送達系などの放出制御製剤が挙げられる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用してもよい。そのような調合物を調製するための多くの方法が特許化されているか、又は一般的に当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８を参照されたい。
【０１３４】
好ましい治療用組成物は経口又は経皮投与用組成物である。
【０１３５】
経腸又は非経口投与用の組成物は、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル、坐剤又はアンプルなどの単位剤形である。
【０１３６】
治療有効量は複数の投与単位の投与によって達成できるために、個々の用量における活性成分の単位含量は、それ自身が治療有効量を構成していなくてもよい。本発明に係る組成物は、例えば約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有してもよい。
【０１３７】
別段の指示がない限り、本発明に係る医薬組成物は、それ自体公知の方式で調製され、例えば従来の混合、顆粒化、糖でのコーティング、溶解又は凍結乾燥処理を用いて調製される。経口用剤形用の組成物の調製において、例えば水、グリコール、油、アルコール、担体、例えばスターチ、糖、又は微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの通常の製薬媒体のいずれを採用してもよい。錠剤及びカプセルは、それらの投与しやすさのために最も有利な経口単位剤形の一つであり、そのようなケースにおいて固体医薬担体が採用されることは明らかである。
【０１３８】
発明のさらなる実施形態：
実施形態１：
選択された患者集団における認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に使用するための組成物であって、該組成物はアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを含み、患者集団は、ヒトシトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の少なくとも１種の指標的ＳＮＰを有することに基づいて選択される、組成物。
実施形態２：
認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する状態である、実施形態１に記載の組成物。
実施形態３：
認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病における認知症、レヴィー小体型認知症、統合失調症、脳血管性認知症、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、加齢に関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害、自閉症、前頭葉変性型認知症、卒中、大脳基底核の変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳の感染症、脳水腫、うつ病、毒性又は代謝性疾患、及び薬物誘発性認知症からなる群より選択される、実施形態１及び２に記載の組成物。
実施形態４：
指標的ヒトＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰは、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰである、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態５：
選択された患者は、指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ（配列番号１）若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してホモ接合型であるか、又は指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応する指標的ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰハプロタイプに関してヘテロ接合型である、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態６：
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターは、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態の下記式（Ｉ）の化合物である、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
【化２４】
2016505560.tif 000026
［式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、又は
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｌ４は、
【化２５】
2016505560.tif 000027
から選択される基であり、ここで、アステリスクが付された結合はアザビシクロアルキル部分に接続されており、
Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘ１は−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａ２は、
【化２６】
2016505560.tif 000028
から選択され、ここで、アステリスクが付された結合はＸ１に接続されており、
Ａ１は５〜１０員の単環式又は縮合多環式芳香族環系であり、ここで、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、該環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、該環系はＲ２で１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、又は３〜６員の単環式環系であり、ここで、該環系は芳香族であっても、飽和していても、又は部分的に飽和していてもよく、該環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してもよく、各環系は、２個以下の酸素原子及び２個以下の硫黄原子を含有してもよく、各環系は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、又はシアノで１回又は複数回置換されていてもよく、複素環系中の窒素上の置換基はハロゲンでなくてもよく、又は
隣接する環原子における２つのＲ２はＣ３〜４アルキレン基を形成し、ここで、１〜２個の炭素原子はＸ２で置き換えられていてもよく、Ｃ３〜４アルキレン基はＲ３で１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｘ２は独立に−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、各Ｒ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３は独立にハロゲン又はＣ１〜６アルキルである。］
実施形態７：
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターは遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態として使用される、実施形態６に記載の組成物。
実施形態８：
遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを医薬担体又は希釈剤と共に含む、実施形態７に記載の組成物。
実施形態９：
第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物をさらに含む、実施形態１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
実施形態１０：
第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物は、従来型抗精神病薬又は非定型抗精神病薬である、実施形態９に記載の組成物。
実施形態１１：
認知能力を増加させる、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する個体又は個体のグループの治療応答性を予測するための方法であって、
Ｉ．  ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、及び
ＩＩ．  ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰを有するステップＩの個体を同定するステップであって、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である、ステップ
を含む方法。
実施形態１２：
個体の認知能力を増加させる、及び／又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害を処置する治療方法であって、
ＩＩＩ．  ＣＹＰ１Ａ２遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、
ＩＶ．  ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを有するステップＩＩＩの個体を同定するステップであって、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ａ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのホモ接合型の存在、又はＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ／Ｇ若しくは対応するＳＮＰハプロタイプのヘテロ接合型の存在は、該個体がアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に応答する可能性が高いことの指標である、ステップ、及び
Ｖ．  ステップＩＶで同定された対象に、治療有効量のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターを投与するステップ
を含む方法。
実施形態１３：
ステップＩ又はＩＩＩは、下記の追加のステップ：
ＶＩ．  前記個体の生体サンプルを得るステップであって、前記サンプルは、血液、血液由来の生成物（例えば軟膜、血清、及び血漿）、リンパ液、尿、涙、唾液、髄液、口腔スワブ、痰、毛根、白血球サンプル若しくは組織サンプル又はそれらの任意の組合せからなる群より選択される、ステップ、及び
ＶＩＩ．  ステップＶＩの生体サンプルを、（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰの検出が可能な試薬と接触させるステップ
を含む、実施形態１１〜１２のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１４：
第１のステップとして、認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害に罹患している患者を選択するステップをさらに含む、実施形態１１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１５：
認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、パーキンソン病における認知症、レヴィー小体型認知症、統合失調症、脳血管性認知症、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、加齢に関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、老年性記憶障害、自閉症、前頭葉変性型認知症、卒中、大脳基底核の変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳の感染症、脳水腫、うつ病、毒性又は代謝性疾患、及び薬物誘発性認知症からなる群より選択される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６：
（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰの存在は、前記１つ又は複数のＳＮＰを有する核酸分子上の特異的な領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを使用することによって決定される、実施形態１１〜１５のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１７：
前記ＳＮＰの存在は、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）タイピング、配列ベースタイピング（ＳＢＴ）、ＤＮＡ増幅（例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ））、マイクロアレイ分析、ノーザンブロット分析、又は逆転写ＰＣＲによって検出される、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８：
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターは実施形態６に記載のアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターである、実施形態１２〜１７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１９：
第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物が投与される、実施形態１２〜１８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２０：
第２の認知改善薬、又は認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害の処置に有用な治療用化合物は実施形態１０で列挙した化合物の群から選択される、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１：
投与しようとするアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの用量は１日当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態１２〜１８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２２：
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態を有する患者を処置するための、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターの使用であって、患者は、そのようなアクチベーターによる処置に応答するものとして、実施形態１１〜１７のいずれか一つに記載の方法に従って選択されている、使用。
実施形態２３：
（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブの使用であって、個体が、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、（ａ）アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置、又は（ｂ）認知能力の増加に応答するかどうかを決定するための使用。
実施形態２４：
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置に対する個体の応答性を診断するためのキットであって、
ＶＩＩＩ．  （ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための手段、及び
ＩＸ．  該キットの使用説明書
を含むキット。
実施形態２５：
実施形態１１〜２３のいずれか一つに記載の方法又は使用のいずれかに好適なキットの使用であって、該キットは、（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブを含む、使用。
実施形態２６：
各プローブはオリゴヌクレオチドである、実施形態２２、２３及び２５のいずれか一つに記載の使用又は実施形態２４に記載のキット。
実施形態２７：
実施形態２４に記載のキットが使用される、実施形態２２、２３及び２５のいずれか一つに記載の使用。
実施形態２８：
アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる、アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化がその一因となるか又はそれに関与する認知機能障害、精神病性及び／又は神経変性障害又は状態の処置に対する個体の応答性を診断するためのキットであって、（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための手段を含むキット。
実施形態２９：
実施形態１１〜２３のいずれか一つに記載の方法又は使用のいずれかに好適なキットの使用であって、該キットは、（ｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ａ（配列番号１）、又は（ｉｉ）ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ（配列番号２）、又は（ｉｉｉ）前記ＳＮＰとハプロタイプを形成するＳＮＰ若しくは前記ＳＮＰと同じ連鎖不平衡にあるＳＮＰを検出するための少なくとも１種のプローブを含む、使用。
実施形態３０：
各プローブはオリゴヌクレオチドである、実施形態２２、２３及び２５のいずれか一つに記載の使用又は実施形態２８に記載のキット。
実施形態３１：
実施形態２８に記載のキットが使用される、実施形態２２、２３及び２５のいずれか一つに記載の使用。
【０１３９】
配列：
【表ｂ−１】
2016505560.tif 000029
【表ｂ−２】
2016505560.tif 000030
【表ｂ−３】
2016505560.tif 000031
【表ｂ−４】
2016505560.tif 000032
【実施例】
【０１４０】
一般的な方法：
統合失調症患者の認知能力に対するアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置の作用を測定するために、短い持続時間（以下で詳細に説明する通り）での適切な認知テストバッテリー（コグステート（ＣｏｇＳｔａｔｅ）（商標））を適用し、処置期間中に複数のタイムポイント測定を行った（Ｐｉｅｔｒｚａｋら、２００９；Ｍａｒｕｆｆら、２００９）。
【０１４１】
連続的な対連合学習（ＣＰＡＬ）試験：
ＣＰＡＬタスクは、視覚的なエピソード記憶（連合学習）を評価する有効な試験である。この試験は、これまで統合失調症に使用されてきた。このタスクを始める前に、試験監督者は、試験監督者の原稿から患者に全ての指示を読み聞かせる。ＣＰＡＬ試験時に、参加者は、言葉に表すことが難しいパターンと位置のセット間の一連の関連を学習しなければならない。タスクの発表期間において、パターンがその位置に出現したら、対象は、そのパターンが出現した位置に触ることにより対象がそのパターンを見たことを知らせることが求められる。このタスクの段階で、患者は、何の標的も出現しない２つの位置（不正解の選択肢の位置）があることも認識する。パターンはランダムな順番で示される。しかしながら、パターンが一度表示されると、タスク中はずっと同じ位置のままである。タスクの学習期間において、患者は、８つのパターンのそれぞれをそれらの正しい位置に置かなければならない。患者は、これを６回行わなければならない。一回目では、パターンの１つは中心の位置に示され、対象は、そのパターンが以前に示された位置を思い出すことが求められる。対象は、パターンを触って位置を示す。対象が不正解の位置を触った場合、視覚及び音のシグナルが発生する（その位置の上に赤色の十字が出現して、ブザー音が鳴る）。次いで患者は、第２の位置を選択することが求められる。このプロセスは、患者が、４つ全ての標的をそれらの正しい位置に正確に置くまで続けられる。８つ全てのパターンが正確に置かれたら、２回目が始まる。２回目では、パターンは同じ位置のままであるが、スクリーン中央におけるそれらの表示順が１回目の表示順とは異なっている（ランダム化）。１回目でなされたのと同様にして、各標的を正しい位置に置くプロセスを進行させる。２回目が終わったら同じプロセスを繰り返すが、試行が進むにつれて、パターンをそれらの正しい位置に置くときに起こる過誤の回数も低下する。実施時間は、健康な志願者ではおよそ５分である。統合失調症患者は、約１２分間以内にタスクを終了させることが予想される。
【０１４２】
薬力学的解析のための統計的方法：
活性の評価を、ＣＰＡＬでの投与後の効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）４−１０の統計的解析から以下のようにして得た。固定効果としてのスケールごとの期間特異的ベースライン値、処置群、期間、及び配列、並びにランダム効果としての患者に関して補正された線形混合効果モデルを用いて、変数を別々に解析した。スケールごとの期間特異的ベースライン値を−１日目の期間特異値の平均から及び投与前の値から得た。このモデルから、各Ｂ−５投与群とプラセボとの処置間の平均の差（及びその９５％ＣＩ）を得た。処置間の平均の差（及びその９５％ＣＩ）を残差誤差の推定分散の２倍の平方根で除することによって効果量（ｅｆｆｅｃｔ  ｓｉｚｅ）を得た。上で定義された活性をＣＰＡＬの効果量から評価した。
【０１４３】
実施例１（Ｂ−５処置に応答する患者のサブセットが存在するかどうかを同定するための研究の手順）：
Ｂ−５処置に応答する患者のサブセットを同定する試みにおいて、ＣＰＡＬ評価を使用した２９人の個体の集団における研究を行った。その目的は、この研究で、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子における遺伝学的差異体ｒｓ２０６９５１４（配列番号１及び２）と、Ｂ−５の有効性との関係を調査することであった。この研究で、Ｂ−５モノフマル酸塩を、実施例Ｅで説明されるようなハードゼラチンカプセルの形態で使用した。
【０１４４】
臨床サンプル：
２９人の個体のゲノムＤＮＡを、Ｇｅｎｔｒａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）による説明に従って全血から抽出した。
【０１４５】
遺伝子型解析アッセイ：
合計２９種のＤＮＡサンプルを、ＣＹＰ１Ａ２遺伝子におけるｒｓ２０６９５１４（配列番号１及び２）に関して遺伝子型解析した。ＡＢＩ７９００シーケンサーでＴａｑＭａｎ  Ａｓｓａｙｓ−ｂｙ−Ｄｅｓｉｇｎ及びＡｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて遺伝子型解析を行った。遺伝子型解析では、製造元の説明に従って１ｎｇのゲノムＤＮＡが使用された。
【０１４６】
統計的解析：
固定効果として配列、期間及び処置、共変量としてベースライン値、並びにランダム効果として対象を包含する混合効果モデルを使用した。効果量は、Ｂ−５及びプラセボ処置間の推定平均の差を残差誤差の推定分散の２倍の平方根で除することによって決定された。ベースラインの疾患重症度は、年齢、性別、教育を受けた年数、及び喫煙歴に合わせて調節したＡＮＣＯＶＡ（共分散分析）によって解析された。
【０１４７】
結果：
表１からわかるように、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−（Ａ／Ａ又はＡ／Ｇ）の「Ａ」変異体（配列番号１）に関してホモ接合型又はヘテロ接合型である患者が、プラセボ（２ｍｇ：ｐ＝０．０１８、１５ｍｇ：ｐ＝０．００２３、及び１００ｍｇ：ｐ＝０．００４３）と比較して、「視覚学習及び記憶」（ＣＰＡＬ）でＢ−５に有意な応答を示した。３つの処置群における効果量は、それぞれ０．６８、０．９１及び０．８３であった。対照的に、表２からわかるように、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇ／Ｇの「Ｇ」変異体（配列番号２）に関してホモ接合型であった患者は、認知機能に関して有意な向上をまったく示さなかった。これらの結果から、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４の「ＡＡ」及び「ＡＧ」遺伝子型は、統合失調症患者におけるＢ−５への臨床応答の予測マーカーであることが示される。これを言い換えると、ＣＹＰ１Ａ２  ＳＮＰ  ｒｓ２０６９５１４−Ｇの「ＧＧ」遺伝子型（配列番号２）は、統合失調症患者におけるＢ−５への臨床応答の負の予測マーカーである。
【０１４８】
表１（ＣＹＰ１Ａ２遺伝子型ＡＡ＋ＡＧ（ｎ＝１４）によるコグステート（ＣｏｇＳｔａｔｅ）（商標）試験バッテリーの主要臨床評価項目であるＣＰＡＬ評価）：
【表１】
2016505560.tif 000033
【０１４９】
表２（ＣＹＰ１Ａ２遺伝子型ＧＧ（ｎ＝１５）によるコグステート（ＣｏｇＳｔａｔｅ）（商標）試験バッテリーの主要臨床評価項目であるＣＰＡＬ評価）：
【表２】
2016505560.tif 000034
【０１５０】
以下のセクションにおいて、この技術に関するさらなる態様を開示する。
【０１５１】
実施例Ａ（５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの調製）：
窒素下、２，５−ジクロロ−ピリジン（４０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（３９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）及びビストリフェニルホスフィン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１４ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を、水（２５８ｇ）／ＴＨＦ（１１７ｇ）に３５〜５５℃で約３０分懸濁した。水（１４３ｇ）中のリン酸三カリウム（１４３．４ｇ、６７６ｍｍｏｌ）溶液を３５〜５５℃で約６０〜１２０分かけて添加し、さらに約３０〜４５分、５５℃を維持した。約３０分間かけてさらなる水（２２．９ｇ）中のリン酸三カリウム（２２．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を５５〜６０℃に上げて、追加の約２時間内に反応を完了させた。
【０１５２】
抽出のためのパラジウムを除去するために、反応混合物に水（１１５ｇ）中のシステイン（約１６ｇ）溶液を６０〜５５℃で添加した。５５℃で約１時間たった後、二相の反応混合物をセルフロック（ｃｅｌｌｆｌｏｃｋ）ろ過助剤（２〜５ｇ）のパッドでろ過して透明化し、濯ぎにＴＨＦ／水の混合物（１１０ｇ／７５ｇ）を使用した。合わせたろ液の層を２５℃で分離し、塩を含有する水の層をＴＨＦ（１×５７ｇ）で抽出した。合わせたＴＨＦ層を９４％のエタノール（１９５ｇ）で希釈し、４５℃のジャケット温度で減圧下（３００〜２００ｍｂａｒ）蒸留してＴＨＦの大部分（１７５〜２５０ｇ）を除去することによって濃縮した。残りの生成物の溶液に追加のエタノール（９７ｇ）を添加し、４５〜５５℃で水（５６５ｇ）を約６０分かけて徐々に添加し、結晶化を誘導して維持した。３０分後、約９０〜１２０分で温度を約２０℃に下げ、さらにその温度で１時間たった後、固体をろ過によって収集し、１：２のエタノール／水で洗浄し、減圧下乾燥させて５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（５２．５ｇ；理論値の９５％；純度＞９５％；Ｐｄ＜２５ｐｐｍ）を得た。
【０１５３】
実施例Ｂ（遊離形態及びフマル酸塩の形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製）：
実施例Ｂ１（遊離形態の形成）：
窒素下、ＤＭＳＯ（７９２ｇ）中の３Ｒ−キヌクリジノール（４３．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）に、約２０％のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｇ、０．３７５ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加し、減圧下の約４０〜４５℃でＴＨＦ溶媒を蒸留して除いた。反応混合物の温度を９０℃に上げ、固体の５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（６１．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）を少なくとも４回に分けて段階的に添加した。温度をさらに約１００〜１０５℃に上げ、この温度で少なくともさらに３時間たった後に、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンへの反応を完了させた。
【０１５４】
反応混合物に６０〜２５℃で水（１５０ｇ）を添加し、温度を約６０分で徐々に約２０℃に下げ、追加の水（２１０ｇ）を添加した。この温度で少なくとも追加でさらに２時間たった後、微細な固体をろ過によって収集し、ＤＭＳＯ／水（約３２２ｇ；２：１混合物）、水（５００ｇ）及び水／エタノール（約５００ｇ；９：１混合物）で連続的に洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させ、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを得た（５６．３ｇ、理論値の６３％）。
【０１５５】
実施例Ｂ２（フマル酸塩の形態の形成）：
エタノール（３３０ｇ）／水（２１ｇ）中の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（３９．６ｇ；０．１３５ｍｏｌ）及びフマル酸（１６．４ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の透明な溶液に、６５℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４２．５ｇ）を添加し、反応混合物を約６０分で２３℃に冷却した。追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７０．６ｇ）を添加した。少なくともさらに２時間後、固体をろ過によって収集し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５３ｇ；１．１混合物）で洗浄し、減圧下５５〜６０℃で乾燥させ、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマレート（４３．８ｇ、理論値の７９％）を得た。
【０１５６】
実施例Ｃ（遊離形態及びフマル酸塩の形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製）：
実施例Ｃ１（遊離形態の形成）：
窒素下、ＤＭＳＯ（３２０ｇ）中の３Ｒ−キヌクリジノール（４１．４ｇ、０．３２５ｍｏｌ）に、トルエン（２０１ｇ）中の５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（５１ｇ、０．２５０ｍｏｌ）溶液を添加した。温度を徐々に約１００〜１０５℃に上げ、残った水が存在する場合、ウォータートラップで減圧下約４５分還流することによってそれを除去した。約２０％のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５８．８ｇ、０．２８３ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を約９０分間にわたり連続的に添加しつつ、ＴＨＦ溶媒を蒸留して徐々に除いた。約１００〜１０５℃で追加の２〜５時間がたった後、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンへの反応を完了させた。
【０１５７】
反応混合物に水（２９３ｇ）を６０〜２５℃で添加した。層を分離し、トルエン層を水で洗浄した（２×４２ｇ）。ウォータートラップで減圧下約４５〜６０分還流することによってトルエン溶液を約６０℃で乾燥させた。
【０１５８】
実施例Ｃ２（フマル酸塩の形態の形成）：
実施例Ｃ１のトルエン溶液に、約５０〜５５℃で、９４％のＥｔＯＨ（２２ｇ）及びトルエン（９７ｇ）中のフマル酸のスラリー（２６．１ｇ、０．９当量）を徐々に添加した。濯ぎのためにさらなるトルエン（９７ｇ）を添加し、５５℃で追加の約３０〜６０分後、温度を約１２０〜１８０分で徐々に約２０℃に下げた。少なくともさらに１時間たった後、固体をろ過によって収集し、水で飽和したトルエンで洗浄し（２×１０４ｇ）、減圧下６０℃で乾燥させ、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマレート（８４．８ｇ；実施例Ｃ１で使用された５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの量に基づいて理論値の８２％）を得た。
【０１５９】
実施例Ｄ（結晶性形状の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の調製）：
遊離塩基の形態の５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを２０ｍｌのイソプロピルアルコールに懸濁した。化学量論量のフマル酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間攪拌した。沈殿をろ過によって収集した。
【０１６０】
実施例Ｄ１（シード添加による結晶化での、結晶性形状の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の調製）：
７．３ｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（純度＞９８％；例えば実施例Ｃ２で説明されているように調製された）を、約５０℃でエタノール（４２．９ｇ）／イソプロパノール（８．５ｇ）／水（７．２ｇ）に溶解させ、ろ過によって透明化し、この温度で、ろ過したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１８．４ｇ）に約８時間にわたり約５０℃の温度で徐々に添加した。ろ液の約２５％が添加されたら、イソプロパノール（０．１ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の種結晶（６ｍｇ、例えば実施例Ｃ２で説明されているように調製された）の超音波処理した懸濁液を添加して、結晶化を誘導した。生成物の懸濁液を５０℃でさらに１時間維持し、８時間以内で０℃に冷却した。この温度でさらに１時間たった後、固体をろ過によって単離し、イソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ、１：１混合物）で洗浄し、減圧下約５０℃で乾燥させ、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（５．８５ｇ；理論値の８１％；純度＞９９．５％）を得た。
【０１６１】
実施例Ｅ（ハードカプセル）：
それぞれ活性成分として０．５、５又は２５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含むハードゼラチンカプセルは以下のようにして調製できる。
【表Ｘ】
2016505560.tif 000035
【０１６２】
調製プロセス：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムの一部及びヒプロメロースを高剪断ミキサーボウルで乾式混合し、造粒用流体（純水）を添加した。顆粒化が完了したら、湿った顆粒を流動床乾燥機で乾燥させ、乾燥させた顆粒を磨砕した。残りのクロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を好適な篩に通して、乾燥させた顆粒状材料に添加し、好適なブレンド用シェルでブレンドした。これは、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素と磨砕した顆粒の一部とを、好適な篩を介してブレンド用シェルに一緒に篩うことによって達成された。同様に、バルクの顆粒に篩にかけたステアリン酸マグネシウムの必要量を添加し、同じブレンド用シェル中で混合した。この最終的なブレンドを、自動装置を用いてカプセルに封入した。カプセル充填物と空のカプセルシェルとの重量比は２：１であった。
【０１６３】
実施例Ｆ（錠剤）：
実施例Ｆ１（フィルムコート錠剤）：
例えば、０．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィルムコート錠剤は以下のように調製してもよい。
【０１６４】
予備混合物の調製：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（例えば約０．７％）及びトウモロコシデンプン（例えば約１３％）を計量し、タンブルブレンダーで混合し（約１００〜３００回転）、メッシュ−サイズが約０．２５〜１．０ｍｍの篩を通過させる。タンブルブレンダーで混合する（約１００〜３００回転）。
【０１６５】
最終的なブレンドの調製：
上記の予備混合物に、微結晶セルロース（例えば約２５％）、噴霧ラクトース（例えば約６８％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約２％）及びエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（例えば約０．５％）を添加して、タンブルブレンダーで混合する（約１００〜３００回転）。この混合物をメッシュ−サイズが約０．５〜１．０ｍｍの篩に通過させ、再度混合する（約１００〜３００回転）。
【０１６６】
ステアリルフマル酸ナトリウム（例えば約１．５％）を、約０．５〜１．０ｍｍメッシュサイズのハンドシーブを介して添加し、タンブルブレンダーで混合する（約３０〜１５０回転）。
【０１６７】
圧縮：
ロータリープレスにおいて、剤形に特異的なツーリング（例えば、約６ｍｍ、円形、湾曲）を用いて上記の最終的なブレンドを約１００ｍｇのコアに圧縮する。
【０１６８】
コーティング：
黒色、赤色、黄色及び／又は白色のベースコーティングの予備混合物を用いて水中で懸濁液を調製する。上で得られたコアを有孔コーティングパンでコーティングし、乾燥する。
【０１６９】
実施例Ｆ２（二層フィルムコート錠剤）：
例えば、２．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有する二層フィルムコート錠剤は以下のように調製してもよい。
【０１７０】
最終的な活性ブレンド：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の粗粒（例えば約１５．５％）、微結晶セルロース（例えば約２５％）、噴霧ラクトース（例えば約５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約３％）及びエアロジル（例えば約０．５％）を計量し、タンブルブレンダーで混合する（約１００〜３００回転）。この混合物をメッシュサイズが約０．５〜１．０ｍｍの篩に通過させ、再度混合する（約１００〜３００回転）。
【０１７１】
約０．５〜１０ｍｍのハンドシーブを介してステアリルフマル酸Ｎａ（例えば約３％）を添加し、タンブルブレンダーで混合する（約３０〜１５０回転）。
【０１７２】
最終的なプラセボブレンド：
微結晶セルロース（例えば約２６％）、噴霧ラクトース（例えば約６９％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約１．９％）及びエアロジル（例えば約０．５％）を計量し、タンブルブレンダーで混合する（約１００〜３００回転）。この混合物をメッシュサイズが約０．５〜１．０ｍｍの篩に通過させ、再度混合する（約１００〜３００回転）。
【０１７３】
ステアリルフマル酸ナトリウム（例えば約３％）を約０．５〜１．０ｍｍのハンドシーブを介して添加し、タンブルブレンダーで混合する（約３０〜１５０回転）。
【０１７４】
圧縮：
ロータリープレスにおいて、上記の最終的なブレンドを、剤形に特異的なツーリング（例えば、約６ｍｍ、円形、湾曲）を用いて、一方の層がプラセボ層（約７７．５ｍｇ）であり、他方の層が活性層（約２２．５ｍｇ）である約１００ｍｇの二層の錠剤コアに圧縮する。
【０１７５】
コーティング：
黒色、赤色、黄色及び／又は白色のベースコーティングの予備混合物を用いて水中で懸濁液を調製する。上で得られたコアを有孔コーティングパンでコーティングし、乾燥する。
【０１７６】
実施例Ｆ３（フィルムコート錠剤）：
例えば、５０ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィルムコート錠剤は以下のように調製してもよい。
【０１７７】
最終的なブレンド：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の粗粒（例えば約１５．５％）、微結晶セルロース（例えば約２５％）、噴霧ラクトース（例えば約５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば約３％）及びエアロジル（例えば約０．５％）を計量し、タンブルブレンダーで混合する（約１００〜３００回転）。この混合物をメッシュサイズが約０．５〜１．０ｍｍの篩に通過させ、再度混合する（約１００〜３００回転）。
【０１７８】
ステアリルフマル酸ナトリウム（例えば約３％）を約０．５〜１０ｍｍのハンドシーブを介して添加し、タンブルブレンダーで混合する（約３０〜１５０回転）。
【０１７９】
圧縮：
ロータリープレスにおいて、剤形に特異的なツーリング（例えば、約１５×５．９ｍｍ、円形、湾曲）を用いて上記の最終的なブレンドをコアに圧縮する。
【０１８０】
コーティング：
黒色、赤色、黄色及び／又は白色のベースコーティングの予備混合物を用いて水中で懸濁液を調製する。上で得られたコアを有孔コーティングパンでコーティングし、乾燥する。
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