(57)【要約】本発明は、ドライパウダー吸入器であって、患者の吸入のためのマウスピースと、前記マウスピースの開閉のためにヒンジに関して可動なカバーと、前記マウスピースを通る吸入に導かれる空気流を配向するための送達経路と、前記送達経路から延在する通路と、前記通路に接続する分配ポートを有する薬剤を収容するための容器と、前記通路に受けられカップカムフォロアを有する、前記分配ポートと前記送達経路との間を可動なカップと、前記カップを前記送達経路に向けて付勢するカップばねと、少なくとも第一の位置と第二の位置との間を可動でヨークカムを含むヨークと、を含み、前記カバーを閉じることが、前記第一の位置と前記第二の位置との間でヨークを動かし、それによって前記ヨークカムが前記カップカムフォロアに係合して、前記カップばねに対抗して前記カップを前記分配ポートに動かし、また、前記ヨークカム、カップカムフォロア又は両方が潤滑化されているドライパウダー吸入器を提供する。【選択図】図３
2016534809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライパウダー吸入器であって：
患者の吸入のためのマウスピース；
前記マウスピースの開閉のためにヒンジに関して可動なカバー；
前記マウスピースを通る吸入に導かれる空気流を配向するための送達経路；
前記送達経路から延在する通路；
前記通路に接続する分配ポートを有する、薬剤を収容するための容器；
前記通路に受けられ、前記分配ポートと前記送達経路との間を可動なカップ、当該カップはカップカムフォロアを含む；
前記カップを前記送達経路に向けて付勢するカップばね；
少なくとも第一の位置と第二の位置との間を可動で、ヨークカムを含む、ヨーク；
を含み、
前記カバーを閉じることが、前記第一の位置と前記第二の位置との間で前記ヨークを動かし、それによって前記ヨークカムが前記カップカムフォロアに係合して、前記カップばねに対抗して前記カップを前記分配ポートに動かし；また、
前記ヨークカム、前記カップカムフォロア又は両方が潤滑化されている、ドライパウダー吸入器。
【請求項２】
前記ヨークカム、前記カップカムフォロア又は両方が、表面コーティングの適用により潤滑化されている、請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項３】
前記ヨークカム、前記カップカムフォロア又は両方が、オイルの表面コーティングで潤滑化されている、請求項２に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項４】
前記オイルがシロキサンである、請求項３に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項５】
前記ヨークカム、前記カップカムフォロア又は両方が、石鹸の表面コーティングの適用によって潤滑化されている、請求項２に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項６】
前記ヨークカム、前記ヨークカムフォロア又は両方が、ステアリン酸の表面コーティングの適用によって潤滑化されている、請求項２に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項７】
前記ヨークカム、前記カップカムフォロア又は両方が、材料の添加剤に添加によって潤滑化されている、請求項１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項８】
前記ヨークカム、前記カップカムフォロア又は両方が、プラスチック材料を含み、前記プラスチック中の材料添加剤がスリップ剤である、請求項７に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項９】
前記プラスチック材料が、プラスチック材料を含むポリテトラフルオロエチレン含有プラスチック材料である、請求項８に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１０】
前記スリップ剤がシロキサンである、請求項８又は９に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１１】
前記吸入器がさらに、前記マウスピースカバーに取り付けられ、開位置と閉位置の間をカバーとともに可動である少なくとも１つのカバーカム、当該カバーカムは少なくとも第一及び第二のカバーカム表面を含む；を含み、
また、前記ヨークは、作動ばねによって前記カム表面に対して付勢されたヨークカムフォロアを含み；
前記カバーカム表面は、前記ヨークカムフォロアが、前記カバーが閉の時には第一のカバーカム表面に、前記カバーが開のときには前記第二のカバーカム表面に逐次的にに係合するように設計されており、また、前記第一のカム表面は、前記第二のカム表面よりもヒンジからさらに離間しており、そのため前記ヨークカムフォロアは、前記カバーが開くにつれて第一から第二のカバーカム表面へと作動ばねによって動かされ、前記ヨークは前記第二から第一の位置へと動かされ；
また、前記ヨークカムフォロアは、前記カバーが閉じるにつれて、前記作動ばねに対抗して、前記第二から前記第一のカバーカム表面に動かされ、前記ヨークが第一から第二の位置に動かされる、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１２】
前記カバーカムがさらに前記第一と第二のカバーカム表面の間に中間カバーカム表面を含み、前記ヨークカムフォロアは、前記カバーが開かれるにつれて第一から、中間、第二のカバーカム表面へと前記作動ばねによって動かされ、また、前記ヨークカムフォロアは、前記カバーが閉じられるにつれて第二から、中間、第一のカバーカム表面へと前記作動ばねに対抗して動かされる、
請求項１１に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１３】
ドライパウダー吸入器であって：
−スリップ剤を含むプラスチック材料からなる；又は
−少なくとも部分的に、オイル、石鹸又はステアリン酸でコーティングされている
可動部材を含む、ドライパウダー吸入器。
【請求項１４】
前記オイルがシロキサンである、請求項１３に記載のドライパウダー吸入器。
【請求項１５】
前記スリップ剤がシロキサンである、請求項１４に記載のドライパウダー吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者による吸入のためにドライパウダーとして薬剤を投与するための装置に関し、より詳細には、ドライパウダー吸入器（DPI）に関する。
【背景技術】
【０００２】
DPIは、例えば喘息やCOPDの治療のために、患者の肺に薬剤を分配するために周知である。
【０００３】
WO02/00281、WO01/097889やWO2005/034833は、改良されたDPIを開示している。DPIは、患者の吸入のためのマウスピースと、マウスピースを通る吸入に誘導される空気流を配向させるための送達経路と、当該送達経路から延在する通路と、薬剤を収容するための容器とを含み、当該容器は前記通路に接続された分配ポートを有する。DPIはまた、マウスピースをカバーするための、吸入器のケースに枢動可能に取り付けられたカバーを含む。吸入器は呼吸作動式機構を有する：患者による吸入が薬剤の送達を誘導する。
【０００４】
驚くべきことに、吸入器の意図的で極端な誤使用に関する豊富な研究の後に、出願人は、カバーを閉じるために時折、より大きな抵抗力が要求されることに気付いた。この効果は、薬剤用量が吸入器から吸入される／取り除かれることなくカバーが繰り返し開閉されるという誤使用の結果であった。時には、要求される力の増大があまりに大きく、カバーが吸入器本体から外れてしまうこともある。このことは顕著な影響を有する。なぜなら、カバーを閉じることは、マウスピースを保護するだけでなく、DPIの用量分配機構をリセットするものでもあるからである。つまり、もしカバーがヒンジから外れると、DPIはもはや薬剤を送達することができない。
【０００５】
本発明のDPIは、装置の過大な誤使用から生じる予期せぬ問題に対処するために適する。
【発明の概要】
【０００６】
第一の局面において、本発明は、ドライパウダー吸入器であって：
患者の吸引のためのマウスピース；
前記マウスピースを開閉するためヒンジに関して可動なカバー；
前記マウスピースを通る吸入に誘導される空気流を配向させるための送達経路；
当該送達経路から延在する通路；
薬剤を収容する容器、当該容器は前記通路に接続される分配ポートを有する；
前記通路に受けられ、前記分配ポートと前記送達経路との間を可動なカップ、当該カップはカップカムフォロアを含む；
前記カップを前記送達経路に向かって付勢するカップばね；
少なくとも第一の位置と第二の位置の間を可動で、ヨークカムを含む、ヨーク；
を含み、
前記カバーを閉じることが前記ヨークを第一の位置と第二の位置の間で動かして、それによってヨークカムが前記カップカムフォロアに係合し、前記カップを前記カップばねに対抗して分配ポートに動かし；
また、前記ヨークカム、前記カムフォロア又は両方が、潤滑化されている、ものを提供する。
【０００７】
第二の局面において、本発明は、ドライパウダー吸入器であって、移動部材を含み、当該移動部材が：
−スリップ剤を含むプラスチック材料からなる；又は
−少なくとも部分的に、オイル、石鹸又はステアリン酸でコーティングされている
ものを提供する。
【０００８】
発明者らは、驚くべきことに、カバーの外れは、吸入器の内部の２つの移動部材（特に、ヨークカムとカップカムフォロア）の間の摩擦の増大から生じることを見出した。摩擦の増大は、余分のドライパウダーが部材の間をコーティングし、相互作用を阻害することによって生じる。摩擦の増大が、カップカムフォロアをヨークカムに沿ってスライドさせて、DPIのカバーを閉じるために要求されるリセット力が異常に大きくなるという結果を生じる。力は、カバーのヒンジが外れて、カップカムフォロアがさらなる薬剤用量を受けるために分配ポートに戻らなくなるほどに、大きくなりうる。出願人は理論に拘束されることを意図しないが、外れは、ヨークによって与えられる大きな力ゆえに、ヒンジに大きなモーメントが要求されることから生じうるものと考えられている。
【０００９】
本発明は、予測されない課題の同定と、特にカップカムフォロアとヨークカムの間の潤滑化による摩擦の低減によるその解決策の提供と、に係る。
【００１０】
上述のように、出願人は驚くべきことに、カバーを閉じるために要求される力の増大及びカバーがヒンジから外れるという問題は、吸入器の内部表面の一部：ヨークカムとカップカムフォロアとを潤滑化することによって解決されうることを発見した。
【００１１】
潤滑化は、ヨークカムがカップカムフォロアを分配ポートに押し戻す時に係合する、ヨークカムとカムフォロアとの間の摩擦を低減するために適用されうる。すなわち、潤滑剤は、係合する（又は使用において接触しうる）ヨークカムとカップカムフォロアとの表面の１つ又は複数に、適用されうる。
【００１２】
カップは、直接にカップカムフォロアに取り付けられてもよく、あるいは、カップは、通路を通じてカップを案内し、カップカムフォロアが取り付けられているカップスレッドを含んでもよい。
【００１３】
ヨークカムとカップカムフォロアは、典型的にはプラスチック材料からなる。ヨークカムはポリオキシメチレンポリマーを含んでもよい。POMを含む市販品の例としては、Hostaform（登録商標）MT8U01、MT8U03又はS9243 XAP2、及び、Tenac（登録商標）LA541又はC LV40、POM Hostaform（登録商標）MT8F01、Delrin（登録商標）SC699 NC010又はKepital（登録商標）TS-25HN/25が挙げられる。好ましくはプラスチック材料は、ポリテトラフルオロエチレン含有プラスチックであり、例えばPOM Hostaform（登録商標）MT8F01である。
【００１４】
カップカムフォロアは、ポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレートを含みうる。市販品の例は、Celanex（登録商標） 2401 MTである。
【００１５】
ヨークカム及び／又はカップカムフォロアの表面は、様々な方法で潤滑化されうる。また、好ましい潤滑剤は当業者に公知である。潤滑化されるという文言は広い意味を有することを意図されており、あらゆる潤滑剤の適用、又は、摩擦係数（当業者には測定可能である）を低減させるための部材表面の他の設計を含む。
【００１６】
一つの実施形態において、ヨークカムは潤滑化されている。
【００１７】
本発明の１つの実施態様は、表面コーティングの適用による潤滑化に関する。
【００１８】
表面コーティングは、オイルの表面コーティング、特にシロキサンのコーティングであってもよい。言及されうる特定のシロキサンの一つは、ポリジメチルシロキサンである。ポリジメチルシロキサンを含む２つの好適な医療グレードの市販品は、Dow Corning 360 medical fluid及びDow Corning 365 Emulsionである。
【００１９】
シロキサンは、どのような方法で部材に適用されてもよい。例えば、部材にスプレーすることによってもよく、シロキサンの中に部材を浸漬するのでもよい。例えばシロキサンがエマルションとして適用された場合、部材は引き続いて乾燥させられる必要がある。好ましくは、オイル／シロキサンは、所望の表面上に直接に液滴（例えばシリンジから）を調量することによって適用されうる。
【００２０】
代替的に、表面コーティングは、石鹸又はステアリン酸の表面コーティングであってもよい。
【００２１】
本発明の第二の実施態様は、材料の添加剤を加えることによる潤滑化に関する。
【００２２】
材料の添加剤の添加の１つの例では、ヨーク及び／又はカップカムフォロアがプラスチック材料を含み、当該プラスチック中の材料添加剤はスリップ剤である。
【００２３】
スリップ剤は、内部潤滑剤として作用するプラスチック材料改質剤である。スリップ剤は製造の間にプラスチック材料に添加され、加工の間又は直後にプラスチック材料の表面に押し出され、そして、プラスチックの表面での摩擦を低減し、スリップを向上させる。
【００２４】
スリップ剤はシロキサンでありえる。シロキサンはコンパウンド又はマスターバッチの混合プロセスによってプラスチック材料に添加されうる。シロキサンマスターバッチの例は、トリオキサン−ジオキソレン共重合体40.0-70.0%(wt%)、ジメチルビニル末端ジメチルシロキサン30.0-60.0%、及び、ポリメチレン／アセタール共重合体1.0-5.0%を含有する、DOW CORNING MB40006が挙げられる。
【００２５】
好ましくは、プラスチック材料はポリテトラフルオロエチレン含有プラスチック材料であり、例えばPOM Hostaform（登録商標）MT8F01、またスリップ剤はシロキサンである。
【００２６】
典型的には、スリップ剤はプラスチック材料に１〜１０ｗｔ％添加され、好ましくは３〜７ｗｔ％添加される。一つの実施態様では、スリップ剤は約５ｗｔ％添加される。
【００２７】
一つの実施態様において、DPIは付加的に少なくとも１つの、マウスピースカバーに備え付けられ、開位置と閉位置との間でカバーとともに可動であるカバーカムを含み、当該カバーカムは、少なくとも第一及び第二のカバーカム表面を含む；
またヨークは、作動ばねによってカム表面に対して付勢されているヨークカムフォロアを含み；
前記カバーカム表面は、カバーが閉じている時には第一のカバーカム表面に、カバーが開いている時には第二のカバーカム表面に、ヨークカムフォロアが段階的に係合するよう設計されており、
また、第一のカム表面が第二のカム表面よりもヒンジから離れており；
また、それで、ヨークカムフォロアはカバーが開くのにつれて第一から第二のカバーカム表面に、作動ばねによって動かされて、ヨークは第二から第一の位置に動かされ；
また、ヨークカムフォロアはカバーが閉じるにつれて第二から第一のカバーカム表面に、作動ばねに対抗して動かされて、ヨークが第一から第二の位置に動かされる。
【００２８】
好ましくは、カバーカムは、第一及び第二のカバーカム表面の間に付加的な中間カバーカム表面を含み、カバーが開けられるにつれて、ヨークカムフォロアは第一のカバーカム表面から中間、第二のカバーカム表面へと作動ばねによって動かされ、カバーが閉じられるにつれて、ヨークカムフォロアは第二のカバーカム表面から、中間、第一のカバーカム表面へと、作動ばねに対抗して動かされる。
【００２９】
本発明はまた、移動部材を含むドライパウダー吸入器を提供し、移動部材は：
−スリップ剤を含むプラスチック材料からなり；又は
−少なくとも部分的に、オイル、石鹸又はステアリン酸でコーティングされている。
【００３０】
前記移動部材は、上述のヨークカム及び／又はカップカムフォロアでありえる。さらに、前記移動部材は、上述の材料からなってよく、上述の方法で潤滑化される。
【００３１】
本発明の特定の実施態様が、図を参照して説明されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１はDPIを示す。
【図２】図２はDPIの内部を示す。
【図３】図３はDPIの用量計量機構を示す。
【図４】図４及び図５はDPIのカバー及びDPIのカバーカムを示す。
【図５】図４及び図５はDPIのカバー及びDPIのカバーカムを示す。
【図６】図６〜図８はカバーを閉じるときのカップの分配ポートへの動きを示す。
【図７】図６〜図８はカバーを閉じるときのカップの分配ポートへの動きを示す。
【図８】図６〜図８はカバーを閉じるときのカップの分配ポートへの動きを示す。
【図９】図９〜図１１はカバーを開けるときの、分配ポートから離れて送達経路へのカップの動きを示す。
【図１０】図９〜図１１はカバーを開けるときの、分配ポートから離れて送達経路へのカップの動きを示す。
【図１１】図９〜図１１はカバーを開けるときの、分配ポートから離れて送達経路へのカップの動きを示す。
【図１２】図１２はヒンジが外れてしまった、潤滑化されていないDPIを示す。
【図１３】図１３はヨークカムに沿うカップカムフォロアの動きを示す。
【図１４】図１４〜図１５は様々なDPIのカバーの開閉に要求される荷重を示す。
【図１５】図１４〜図１５は様々なDPIのカバーの開閉に要求される荷重を示す。
【図１６】図１６は様々な吸入器の寿命を通じた、最大の閉力の変化を示す。
【図１７】図１７〜１９は様々なDPIのカバーの開閉に要求される荷重を示す。
【図１８】図１７〜１９は様々なDPIのカバーの開閉に要求される荷重を示す。
【図１９】図１７〜１９は様々なDPIのカバーの開閉に要求される荷重を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
DPIの説明
潤滑剤が添加される吸入器の詳細な説明は、WO02/00281、WO01/097889及びWO2005/034833になされており、その内容はここに参照によって引用される。吸入器の内部機構の詳細な説明については、これらの先行出願で言及されている。
【００３４】
DPIは、特別な用量計量システムを有する。図１〜３は、本発明のDPIを示しており、マウスピース２を露出させるために、ヒンジに関して開閉するカバー１を有する。
【００３５】
DPIは、マウスピースを通る吸入に誘導される空気流を配向させるための送達経路を有する。薬剤は容器３に収容されており、そこから分配ポートを通ってカップ４に分配される。カップは通路内で移動可能であり、分配ポートから送達経路へと動く。つまり、カップが分配ポートに整列するとき、カップは薬剤で満たされ、また、カップが送達経路に移動する時、薬剤は、吸入に応じて患者に送達されうる。
【００３６】
用量計量システムは、DPIのハウジングに取り付けられ、吸入器の‘Ｘ’軸と平行の直線方向に可動である第一のヨーク５と第二のヨーク６を含む（図３参照）。作動ばねは、DPIの頂点に向かって位置され、ヨークをマウスピース２に向かって付勢しており、ヨーク上のヨークカムフォロア７、８が、マウスピース２のカバー１上でカバーカムと係合している。
【００３７】
マウスピースのカバーが、図４及び図５によってより詳細に示されている。２つのカバーカム９、１０がカバー１に取り付けられており、開位置と閉位置の間をカバー１と共に可動である。カム９、１０はそれぞれ、ケースの外向きに延在するヒンジ１２がそこを通ってカバー１の第一の凹部１２に受けられるようにする、開口１１を含む。カバーカム９、１０はまた、外向きに延在し、カバー１の第二の凹部１４に受けられるボス１３を含み、それゆえにカバー１はヒンジ１２に関して枢動し、カム８、９はヒンジ１２に関してカバー１とともに動く。
【００３８】
カバーカム９、１０のそれぞれはまた、第一、中間、及び第二のカム表面１５、１６、１７を含み、第二のヨーク６のヨークカムフォロア７、８は、作動ばねによってカム表面に対して付勢されている。カム表面１５、１６、１７は、ヨークカムフォロア７、８が、カバー１が閉のときに第一のカム表面１５と、カバー１が部分的に開のときに中間のカム表面１６と、また、カバー１が完全に開のときに第二のカム表面１７と、逐次的に係合するように設計されている。第一のカム表面１５は、中間カム表面１６及び第二のカム表面１７よりもヒンジ１２から離間しており、中間カム表面１６は、第二のカム表面１７よりもヒンジ１２から離間している。つまり、カバー１が開くにつれて、カバーカム９、１０は、ヨーク５、６が、マウスピース２に向かう第一の方向に、吸入器の‘Ｘ’軸に平行に、作動ばねによって動かされるようにする。カバー１が閉じられているとき、カバーカム９、１０は、ばねに対抗して吸入器の頂上に向かって‘Ｘ’軸と平行の方向にヨーク５，６を押す。
【００３９】
図３は、カップ４を示し、カップ４は、容器３のディスペンサからの薬剤を受けるように適応され、また、ドライパウダー化された薬剤の所定の用量を保持する寸法にされた、凹部を含む。
【００４０】
カップ４は、DPIに取り付けられたばねによって、送達経路に付勢されている。上記で述べられたように、カバー１が閉じられるとき、ヨーク５，６は吸入器の上方に動く。ヨーク５，６が吸入器の上方に動くと、ヨーク６に取り付けられたヨークカム１８が、カップ４に接続されたカップカムフォロア１９に係合し、カップ４を、ばねに対抗して容器３の分配ポートに押しやり、そこで薬剤が充填されうる。
【００４１】
図６〜８は、カバー１が閉じるにつれた、送達経路から分配ポートへのカップ４の動きを示す。カバー１が閉じると、ヨーク６はＡ方向へ上向きに動き、続いてヨークカム１８がカップカムフォロア１９と係合し、また、カムフォロア１９はヨークカム１８の表面に沿って動き、そしてカップ４がカップばねに対抗して、送達経路から離れて分配ポートへ、Ｂ方向に動かされる。
【００４２】
図９〜１１は、カバー１が開けられるにつれた、分配ポートから送達経路へのカップ４の動きを示す。ヨーク６がＣ方向に下向きに動くと、ヨークカム１８はカップカムフォロア１９をリリースし、そして、カムフォロア１９はヨークカム１８の表面に沿って動き、カップ４はカップばねによって分配ポートから離れて送達経路へＤ方向にリリースされる。
【００４３】
上述のように、カバーカム９、１０は、カバー１が部分的に開のときにヨークカムフォロア７、８が係合する中間カム表面１６を含む。この位置で、ヨークカム１８はまだカップカムフォロア１９をリリースしておらず、つまりカップ４は容器３の分配ポートに留まっている。しかしながら、中間位置へ動く中でヨーク５，６は薬剤容器３と連結したベローズを部分的に押し縮め、そのようにして容器３の内部を加圧して、所定量の薬剤をカップ４に分配する。ベローズの機構の具体的詳細は本発明の材料ではなく、詳細は、WO02/00281、WO01/097889及びWO 2005/034833に見出されうる。
【００４４】
薬剤用量を保持するカップ４の凹部は、常に容器３又は送達経路（WO02/00281の図８の３４参照）と連絡しているので、装置は、どのような向きでも、例えば垂直（すなわち、マウスピースが底に、容器が上にある直立向き）から＋９０°から−９０°までの範囲で、準備され及び／又は吸入される。他の多くのドライパウダー吸入器（例えばTurbuhaler（登録商標））と違って、本発明の装置は、上向きで使用される必要がない。
【００４５】
医療上の使用及び薬剤
本発明は、例えば喘息やCOPDのような呼吸器疾患の治療のための吸入器を志向する。薬剤の種類の範囲は、呼吸器疾患を治療するために拡大されてきており、各種類は異なるターゲットと効果を有する。
【００４６】
気管支拡張剤が、気道の抵抗を減らして肺への空気流を増すように気管支及び細気管支を拡張するために採用される。気管支拡張剤は短時間作用型でも長時間作用型でもよい。典型的には、短時間作用型気管支拡張剤は急性の気管支収縮からの迅速な解放を提供し、一方、長時間作用型気管支拡張剤は長期間の症状のコントロール及び回避を助ける。
【００４７】
異なる種類の気管支拡張剤は、気道の異なるレセプターをターゲットにしている。２つの一般に用いられる種類は、抗コリン剤及びβ2-アゴニストである。
【００４８】
抗コリン剤（又は“抗ムスカリン剤”）は、神経細胞において選択的にそのレセプターをブロックすることによって、神経伝達物質アセチルコリンをブロックする。原則的なアプリケーションでは、抗コリン剤は平滑筋の弛緩を招くように気道に存在するM3ムスカリンレセプターに主に作用して、気道拡張効果をもたらす。長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（LAMA）の例は、チオトロピウム（ブロミド）、オキソトロピウム（ブロミド）、アクリディニウム（ブロミド）、イプラトロピウム（ブロミド）、グリコピロニウム（ブロミド）、オキシブチニン（塩酸塩又は臭化水素酸塩）、トルテロジン（酒石酸塩）、トロスピウム（クロリド）、ソリフェナシン（コハク酸塩）、フェソテロジン（フマル酸塩）、及び、ダリフェナシン（臭化水素酸塩）を含む。
【００４９】
β2-アドレナリンアゴニスト（又は“β2-アゴニスト”）は、平滑筋の弛緩を導くβ2-アドレナリンレセプターに作用し、気管支通路の拡張をもたらす。長時間作用型のβ2-アゴニスト（LABA）の例は、フォルモテロール（フマル酸塩）、サルメテロール（キシナホ酸塩）、インダカテロール（マレイン酸塩）、バンブテロール（塩酸塩）、クレンブテロール（塩酸塩）、オロダテロール（塩酸塩）、カルモテロール（塩酸塩）、ツロブテロール（塩酸塩）及びビランテロール（トリフェニルアセテート）を含む。短時間作用型β2-アゴニスト（SABA）の例はアルブテロールを含む。
【００５０】
呼吸器疾患の治療に採用される他の種類の薬剤は、吸入コルチコステロイド（ICS）である。ICSは、呼吸器疾患の長期間のコントロールにおいて用いられるステロイドホルモンである。それらは気道の炎症を抑えることによって機能する。例示は、ブデソニド、ベクロメタゾン（ジプロピオネート）、フルチカゾン（プロピオネート）、モメタゾン（フロエート）、シクレソニド及びデキサメタゾン（ナトリウム）を含む。
【００５１】
活性成分は、組み合わせて投与されることもあり、組み合わせ治療と組み合わせ製品の両方が提案されている。
【００５２】
現在の装置での使用のために特に好ましい活性成分は、アルブテロール（硫酸塩）、フルチカゾン（プロピオン酸塩）、サルメテロール（キシナホ酸塩）、ブデソニド、フォルモテロール（フマル酸塩）、グリコピロニウム（ブロミド）又はチオトロピウム（ブロミド）である。現在の装置での使用のための特に好ましい固定用量の組み合わせは、フルチカゾン（プロピオン酸塩）＋サルメテロール（キシナホ酸塩）、又は、ブデソニド＋フォルモテロール（フマル酸塩）である。
【００５３】
アルブテロール
好ましい組成物は、ラセミ体アルブテロール硫酸塩とラクトース一水和物とを含む。特に好ましい組成物は、4.7%(w/w)アルブテロールと95.3%(w/w)ラクトース一水和物とを含む。アルブテロールは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有する：d90 2.4-3.8μm、d50 1.1-1.7μm、d10 0.6-0.7μm及びスパン1.5-2.0μm。ラクトース一水和物は粗粒のキャリアで、次の粒子サイズ分布を有する：d90 75-106μm、d50 53-66μm、d10 19-43μm。
【００５４】
アルブテロール硫酸塩の粒子サイズ分布は、乾燥分散体として、RODOS分散機とROTARYフィーダを備えたSympatec HELOS/BFを用いて、レーザ回折によって測定されうる。特に、レンズタイプR3: 0.5/0….175μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=3.2170g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、forced stability=0、リミットカーブ=not used。次の開始条件がセットされる：Name=Channel28 >or=2%、リファレンス参照時間=10s(single)、time base=100ms、focus prior to measurement=No、normal measurement=標準モード、スタート=0.000s、Channel28 >or=2%、valid=always、stop after=5s、channel28 <or=2%、or after=99.000s、real time、trigger timeout=0s、繰り返し測定=0 times、繰り返しフォーカス=No。次の分散条件がセットされる：Name 3.0bar、分散タイプ=RODOS、インジェクタ=4mm、with=0 cascade elements、初期圧力=3.0 bar、フィーダタイプ=ROTARY、Rotation: 18%、check prim. Pres before measurement=No、vacuum extraction type=Nilfisk、delay=2s。
【００５５】
約１．０ｇの適切量のサンプルが秤量され、ロータリーフィーダの溝に満たされる。これは続いて、RODOSドライパウダー分散機を通じて圧縮空気で吹き飛ばされ、測定ゾーンを通って、測定を始動させる。サンプル粒子サイズが測定され、D90 [D(v,0.9)]、D50 [D(v,0.5)]、D10 [D(v,0,1)]及びSpanが記録される。
【００５６】
ラクトースの粒子サイズ分布はドライパウダー分散体として、RODOS、RODOS/M又はOASIS/M分散機及びVIBRIフィーダユニットを備えたSympatec HELOS/BFを用いて、レーザー回折によって測定されうる。特に、レンズタイプR4: 0.5/4….350μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=1.000g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、forced stability=0。次の開始条件がセットされる：Name=Optical Concentration>0.5%、reference duration=4s (single)、time base= 100ms、focus prior to measurement=yes、normal measurement=標準モード、スタート=0.000s、Optical Concentration >or=0.5%、valid=0.5% < or = Channel 9 < or =  99.0%、stop after=1s、Optical Concentration < 0.5%, or after = 20.000s、real time, trigger timeout=0s、繰り返し測定=0times、繰り返しフォーカス=No。次の分散条件がセットされる：Name 1.5 bar; 75%; 1.8 mm、分散タイプ=RODOS/M、インジェクタ=4mm、with=0 cascade elements、初期圧力=1.5 bar、always auto adjust before ref. meas.=No、フィーダタイプ= VIBRI、feed rate=75%、ギャップ幅=1.8 mm、funnel rotation=0%、cleaning time=10s、use VIBRI Control=No、vacuum extraction type=Nilfisk、delay=5s。サンプル約５ｇの適切量が秤量され、VIBRIシュートの漏斗に注がれる。これは続いて、RODOSドライパウダー分散機を通じて圧縮空気で吹き飛ばされ、測定ゾーンを通って、測定を始動させる。サンプル粒子サイズが記録される。
【００５７】
フルチカゾンプロピオネート
好ましい組成物は、フルチカゾンプロピオネートとラクトース一水和物とを含む。好ましい組成物は3.5-4.5% (w/w)のフルチカゾンプロピオネートと95.5-96.5% (w/w)のラクトース一水和物とを含む。代替的な好ましい組成物は、0.8-2.5% (w/w)のフルチカゾンプロピオネートと97.5-99.2% (w/w)のラクトース一水和物とを含む。代替的な好ましい組成物は、0.4-0.6% (w/w)のフルチカゾンプロピオネートと99.4-99.6% (w/w)のラクトース一水和物とを含む。フルチカゾンプロピオネートは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有する：d90 2.8-7.0μm、d50 1.3-2.6μm、d10 0.5-1.0μm。ラクトース一水和物は粗粒キャリアで次の粒子サイズ分布を有する：d90 140-180μm、d50 87-107μm、d10 30-50μm、又は、粒子サイズ分布：d90 140-180μm、d50 87-107μm、d10 25-40μm、又は、サイズ分布：d90 140-180μm、d50 87-107μm、d10 17-32μm、又は、サイズ分布：d90 140-180μm、d50 87-107μm、d10 10-25μm。
【００５８】
フルチカゾンプロピオネート
フルチカゾンプロピオネートの粒子サイズは、水系分散液としてレーザー回折で測定することができ、例えば、Malvern Mastersizer 2000を用いる。特に、湿式分散法の技術を用いる。装置は次の光学パラメータがセットされる：フルチカゾンプロピオネートの屈折率=1.530、水分散媒の屈折率=1.330、吸収=3.0及びオブスキュレーション=10-30%。サンプル懸濁液は、約50mgのサンプルを、25mLガラス容器に入ったTween80 1%を含む10mLの脱イオン水に混合することによって調製される。懸濁液はマグネティックスターラ―で中速度で2分間撹拌される。Hydro 2000S分散液ユニットタンクが、約150mLの脱イオン水で満たされる。脱イオン水は超音波を100%のレベルにセットすることによって、30秒間振盪され、次いで、超音波は0%まで戻される。分散液ユニットタンクのポンプ／スターラーは、3500rpmに変更され、次いで、すべての泡を解消するためにゼロにされる。約0.3mLの1% TA-10X FG消泡剤が分散媒に添加され、ポンプ／スターラーが約2000rpmに変更され、次いで、バックグラウンドが測定される。調製された懸濁液サンプルがゆっくりと、初期オブスキュレーションが10-20%に達するまで分散液ユニットに滴下される。サンプルは懸濁液ユニット中で1分間2000rpmで撹拌が続けられ、次いで、超音波がオンにされ、100%のレベルにセットされる。ポンプと超音波の両方がオンの状態で5分間振盪された後、サンプルは3回測定される。手順が2回以上繰り返される。
【００５９】
ラクトース
ここで提供されるラクトースの粒子サイズ分布は、空気中でドライパウダー分散体として、例えば、RODOS分散機とVIBRIフィーダユニットを備えたSympatec HELOS/BFを用いて、レーザー回折で測定されうる。特に、レンズタイプR5: 0.5/4….875μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=1.5500g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、forced stability=0。次の開始条件がセットされる：Name =CH12, 0.2%、reference duration=10s (single)、time base=100ms、focus prior to measurement=yes、normal measurement=標準モード、スタート=0.000s、channel 12≧0.2%, valid=always、stop after=5.000s、channel 12≦0.2%,又はafter=60.000s、real time、繰り返し測定=0、繰り返しフォーカス=No。次の分散条件がセットされる：Name 1.5 bar; 85%; 2.5 mm、分散タイプ=RODOS/M、インジェクタ=4mm、with=0cascade elements、初期圧力=1.5 bar、always auto adjust before ref. meas.=No、フィーダタイプ=VIBRI、feed rate=85%、ギャップ幅=2.5 mm、funnel rotation=0%、cleaning time=10s、use VIBRI Control=No、vacuum extraction type=Nilfisk、delay = 5s。サンプル約５ｇの適切量が、清浄で乾燥したステンレスのスパチュラを用いて秤量紙に移され、次いで、VIBRIシュートの漏斗に注がれる。サンプルが測定される。圧力は約1.4-1.6bar、測定時間=1.0-10.0秒、Copt=5-15%、及び、vacuum<or=7mbarに維持される。手順は２回以上繰り返される。
【００６０】
ブデソニド+フォルモテロールの組み合わせ
好ましい組成物は、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール二水和物及びラクトース一水和物を含む。ブデソニドは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有する：d90<10μm、d50<5μm、d10<1μm及びNLT 99%<10μm。好ましくは、ブデソニドは次の粒子サイズ分布を有する：d90 2.5-8.0μm、d50 1-5μm、d10 0.5-1.5μm及びNLT 99% <10μm。より好ましくはブデソニドは次の粒子サイズ分布を有する：d90 3-6μm、d50 1-3μm、d10 <1μm及びNLT 99%<10μm。ブデソニドの送達用量は、好ましくは作動あたり50-500μgであり、特定の例では、作動あたり、80、160及び320μgである。
【００６１】
フォルモテロールは微粒化されており、次の粒子サイズ分布を有する：d90<10μm、d50<5μm、d10<1μm、NLT99%<10μm。好ましくはフォルモテロールは次の粒子サイズ分布を有する：d90 2.5-8.0μm、d50 1-5μm、d10 0.5-15μm及びNLT 99% <10μm。より好ましくはフォルモテロールは次の粒子サイズ分布を有する：d90 3.5-6.0μm、d50 1-3μm、d10 <1μm及びNLT 99%<10μm。フマル酸フォルモテロールの送達用量は、塩基として、好ましくは作動あたり1-20μgであり、特定の例では作動あたり、4.5及び9μgである。用量は、存在するフォルモテロールの量に基づく（すなわち、量は、対イオンの質量の寄与を含まずに計算される）。
【００６２】
特にブデソニド／フォルモテロールの好ましい送達用量は、μgで、80/4.5、160/4.5及び320/9である。
【００６３】
ラクトース一水和物は粗粒キャリアで、次の粒子サイズ分布を有することができる：d90 130-180μm、d50 80-120μm、d10 20-65μm、及び、<10μm=<10%、好ましくは<10μm=<6%。好ましくはラクトースは次の粒子サイズ分布を有する：d90 130-180μm、d50 80-120μm、d10 10-60μm及びNMT99%<10μm。
【００６４】
ブデソニド
ブデソニドの粒子サイズ分布は、空気中で、ドライディスパージョンとして、例えばRODOS分散機とASPIROSフィーダユニットを備えたSympatec HELOS/BFで、レーザー回折によって測定されうる。特に、レンズタイプR1：0.1/0.18….35μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=1.000 g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、forced stability=0及びlimited curves=not used。次の開始条件がセットされる：Name=CH25>0.5%_50ms、reference duration=10s (single)、time base=50 ms、focus prior to measurement=yes、mode=fast mode、start series=0.000s、channel25≧0.5%、valid=always、stop series after=0.500s real time、trigger time out 10s及びsplit series of=500 ms real time。次の分散条件がセットされる：Name 3.5bar 60mm/s、分散タイプ=RODOS/M、インジェクタ=4mm、with=0 cascade elements、primary pressure=3.5 bar、always auto adjust before ref. meas.=No、フィーダタイプ=ASPIROS、速度=60mm/s、vacuum extraction type=Nilfisk、delay=5s。サンプル約20mgの適切量が、清浄で乾燥したステンレスのスパチュラを用いてASPIROSチューブに移され、次いで、APIROSフィーダに入れられる。サンプルが測定される。圧力が約3.4-3.6 bar、Copt=6.0-12%及びvacuum≦70mbarに維持される。
【００６５】
フォルモテロール
フォルモテロールの粒子サイズ分布は、例えば、空気中で、ドライディスパージョンとして、例えばRODOS分散機とASPIROSフィーダユニットを備えたSympatec HELOS/BFで、レーザー回折によって測定されうる。特に、レンズタイプR1：0.1/0.18….35μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=1.000g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、forced stability=0及びlimited curves=not used。次の開始条件がセットされる：Name=CH21>0.5%_100ms、reference duration=10s (single)、time base=100 ms、focus prior to measurement=yes、モード=標準モード、start series=0.000s、channel21≧0.5%、valid=always、stop series after=0.500s real time、trigger time out 10s、繰り返し測定=0times及び繰り返しフォーカス=no。次の分散条件がセットされる：Name 3.5bar 60mm/s、分散タイプ=RODOS/M、インジェクタ=4mm、with=0 cascade elements、初期圧力=3.5 bar、always auto adjust before ref. meas.=No、feeder type=ASPIROS、速度= 60mm/s、vacuum extraction type=Nilfisk、delay=5s。サンプル約20mgの適切量が、清浄で乾燥したステンレスのスパチュラを用いてASPIROSチューブに移され、次いで、APIROSフィーダに入れられる。サンプルが測定される。圧力が約3.4-3.6bar、Copt=6.0-12%及びvacuum≦70mbarに維持される。
【００６６】
ラクトース
ラクトースの粒子サイズ分布は、例えば空気中でドライディスパージョンとして、例えば、RODOS分散機とVIBRIフィーダユニットを備えたSympatec HELOS/BFを用いて、レーザー回折で測定されうる。特に、レンズタイプR5: 0.5/4.5….875μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=1.5500g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、forced stability=0、及び、limited curves=not used。次の開始条件がセットされる：Name =CH12, 0.2%、reference duration=10s (single)、time base=100ms、focus prior to measurement=yes、normal measurement=標準モード、スタート=0.000s、channel12≧0.2%、valid=always、stop after=5.000s、channel 12≦0.2%又はafter=60.000s、real time、繰り返し測定=0、繰り返しフォーカス=No。次の分散条件がセットされる：Name 1.5 bar; 85%; 2.5 mm、分散タイプ=RODOS/M、インジェクタ=4mm、with=0cascade elements、初期圧力=1.5bar、always auto adjust before ref. meas.=No、フィーダタイプ=VIBRI、feed rate=85%、ギャップ幅=2.5 mm、funnel rotation=0%、cleaning time=10s、use VIBRI Control=No、vacuum extraction type=Nilfisk、delay = 5s。サンプル約５ｇの適切量が、清浄で乾燥したステンレスのスパチュラでVIBRIの漏斗に移される。サンプルが測定される。圧力は約1.4-1.6bar、測定時間=1.0-10.0秒、Copt=5-15%、及び、vacuum≦7０mbarに維持される。手順は２回以上繰り返される。
【００６７】
フルチカゾン＋サルメテロールの組み合わせ
好ましい組成物は、プロピオン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール及びラクトース一水和物を含む。好ましい組成物は、プロピオン酸フルチカゾン1% (w/w)、キシナホ酸サルメテロール0.5-1.0% (w/w)及びラクトース一水和物を含む。好ましい組成物は、プロピオン酸フルチカゾン2.5% (w/w)、キシナホ酸サルメテロール0.5-1.0% (w/w)及びラクトース一水和物を含む。好ましい組成物は、プロピオン酸フルチカゾン5% (w/w)、キシナホ酸サルメテロール0.5-1.0% (w/w)及びラクトース一水和物を含む。
【００６８】
プロピオン酸フルチカゾンは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有する：d10 0.4-1.1μm、d50 1.1-3.0μm、d90 2.6-7.5μm及びNLT95%<10μm。プロピオン酸フルチカゾンは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有する：d10 0.5-1.0μm、d50 1.8-2.6μm、d90 3.0-6.5μm及びNLT99%<10μm。プロピオン酸フルチカゾンは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有する：d10 0.5-1.0μm、d50 1.90-2.50μm、d90 3.5-6.5μm及びNLT 99% <10μm。
【００６９】
プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズ（d50）は1.4-2.4μmでありえる。
【００７０】
キシナホ酸サルメテロールは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有しうる：d10 0.4-1.3μm、d50 1.4-3.0μm、d90 2.4-6.5μm及びNLT95%<10μm。キシナホ酸サルメテロールは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有しうる：d10 0.6-1.1μm、d50 1.75-2.65μm、d90 2.7-5.5μm及びNLT99%<10μm。キシナホ酸サルメテロールは微粒化され、次の粒子サイズ分布を有しうる：d10 0.7-1.0μm、d50 2.0-2.4μm、d90 3.9-5.0μm及びNLT99%<10μm。
【００７１】
キシナホ酸サルメテロールの粒子サイズ（d50）は1.4-2.4μmでありえる。
【００７２】
好ましくは、ラクトース粒子の実質的にすべてが、300μm未満のサイズである。ラクトースキャリアは、微細材料、つまり、10μm未満の粒子サイズのラクトースを一部を含むことが好ましい。微細ラクトースは、ラクトース量に基づいて、1-10wt%の量で存在することができ、より好ましくは2.5-7.5wt%である。好ましくはラクトース画分の粒子サイズ分布は、d10=15-50μm、d50=80-120μm、d90=120-200μm、NLT99%<300μm、及び、1.5-8.5%<10μmである。好ましくはラクトース画分の粒子サイズ分布は、d10=25-40μm、d50=87-107μm、d90=140-180μm、NLT99%<300μm及び2.5-7.5%<10μmである。
【００７３】
ラクトースは微粒化されていないラクトース、ラクトース粗粒（粒子サイズ（d50）100-250μm、篩による）及び、微細ラクトース（粒子サイズ（d50）1.3-3.5μm、ジェット微粒化による）を含んでもよい。
【００７４】
プロピオン酸フルチカゾン
プロピオン酸フルチカゾンの粒子サイズは、水系分散液としてレーザー回折で測定することができ、例えば、Malvern Mastersizer 2000を用いる。特に、湿式分散法の技術を用いる。装置は次の光学パラメータがセットされる：プロピオン酸フルチカゾンの屈折率=1.530、水分散倍の屈折率=1.330、吸収=3.0及びオブスキュレーション=10-30%。サンプル懸濁液は、約50mgのサンプルを、25mLガラス容器に入ったTween80 1%を含む10mLの脱イオン水に混合することによって調製される。懸濁液はマグネティックスターラ―で中速度で2分間撹拌される。Hydro 2000S分散液ユニットタンクが、約150mLの脱イオン水で満たされる。脱イオン水は超音波を100%のレベルにセットすることによって、30秒間振盪され、次いで、超音波は0%まで戻される。分散液ユニットタンクのポンプ／スターラーは、3500rpmに変更され、次いで、すべての泡を解消するためにゼロにされる。約0.3mLの1% TA-10X FG消泡剤が分散媒に添加され、ポンプ／スターラーが約2000rpmに変更され、次いで、バックグラウンドが測定される。調製された懸濁液サンプルがゆっくりと、初期オブスキュレーションが10~20%に達するまで分散液ユニットに滴下される。サンプルは懸濁液ユニット中で1分間2000rpmで撹拌が続けられ、次いで、超音波がオンにされ、100%のレベルにセットされる。ポンプと超音波の両方がオンの状態で5分間振盪された後、サンプルは3回測定される。手順が2回以上繰り返される。
【００７５】
キシナホ酸サルメテロール
キシナホ酸サルメテロールの粒子サイズは、プロピオン酸フルチカゾンで説明されたのと同じ方法を用いて測定されうる。特に、湿式分散法の技術を用いる。装置は次の光学パラメータがセットされる：キシナホ酸サルメテロールの屈折率=1.530、水分散媒の屈折率=1.330、吸収=0.1及びオブスキュレーション=10-30%。サンプル懸濁液は、約50mgのサンプルを、25mLガラス容器に入ったTween80 1%を含む10mLの脱イオン水に混合することによって調製される。懸濁液はマグネティックスターラ―で中速度で2分間撹拌される。Hydro 2000S分散液ユニットタンクが、約150mLの脱イオン水で満たされる。脱イオン水は超音波を100%のレベルにセットすることによって、30秒間振盪され、次いで、超音波は0%まで戻される。分散液ユニットタンクのポンプ／スターラーは、3500rpmに変更され、次いで、すべての泡を解消するためにゼロにされる。約0.3mLの1% TA-10X FG消泡剤が分散媒に添加され、ポンプ／スターラーが約2250rpmに変更され、次いで、バックグラウンドが測定される。調製された懸濁液サンプルがゆっくりと、初期オブスキュレーションが15-20%に達するまで分散液ユニットに滴下される。サンプルは懸濁液ユニット中で1分間2250rpmで撹拌が続けられ、次いで、超音波がオンにされて100%のレベルにセットされる。ポンプと超音波の両方がオンの状態で3分間振盪された後、サンプルは3回測定される。手順が2回以上繰り返される。
【００７６】
ラクトース
ラクトースの粒子サイズ分布は、例えば空気中でドライディスパージョンとして、例えば、RODOS分散機とVIBRIフィーダユニットを備えたSympatec HELOS/BFを用いて、レーザー回折で測定されうる。特に、レンズタイプR5: 0.5/4….875μmが用いられる。次の情報が装置にセットされる：密度=1.5500g/cm3、シェイプファクター=1.00、計算モード=HRLD、forced stability=0、及び、limited curves=not used。次の開始条件がセットされる：Name =CH12, 0.2%、reference duration=10s (single)、time base=100ms、focus prior to measurement=yes、normal measurement=標準モード、start=0.000s、channel12≧0.2%、valid=always、stop after=5.000s、channel 12≦0.2%,又はafter=60.000s、real time、繰り返し測定=0、繰り返しフォーカス=No。次の分散条件がセットされる：Name 1.5 bar; 85%; 2.5 mm、分散タイプ=RODOS/M、インジェクタ=4mm、with=0cascade elements、初期圧力=1.5bar、always auto adjust before ref. meas.=No、フィーダタイプ=VIBRI、feed rate=85%、ギャップ幅=2.5 mm、funnel rotation=0%、cleaning time=10s、use VIBRI Control=No、vacuum extraction type=Nilfisk、delay = 5s。サンプル約５ｇの適切量が、清浄で乾燥したステンレスのスパチュラで秤量紙に移され、次いで、VIBRIシュートの漏斗に注がれる。サンプルが測定される。圧力は約1.4-1.6bar、測定時間=1.0-10.0秒、Copt=5-15%、及び、vacuum≦7mbarに維持される。手順は２回以上繰り返される。
【００７７】
活性成分は呼吸器疾患の治療のために吸入によって投与される。吸入による送達のためにこれらの活性成分を組成することにおいて、例えばドライパウダー吸入器（DPI）、加圧計量式用量吸入器（pMDI）又はネブライザーなど、多くのアプローチがなされている。
【００７８】
一般的に、気管支又は肺の肺胞領域への送達に適した粉末化薬剤の粒子は、10μm未満の空気力学的直径を有し、好ましくは6μm未満である。気道の他の部位、例えば、鼻腔、口腔又は喉などへの送達が望まれるならば、他のサイズの粒子が使用されうる。薬剤は純粋な薬物として送達されうる。しかしより好適には、吸入のための適した添加物（キャリア）と共に送達される。好ましい添加物は、例えばポリサッカライド（例えば、でんぷん、セルロースや類似のもの）、ラクトース、グルコース、マンニトール、アミノ酸及びマルトデキストリンのような有機添加物、及び、炭酸カルシウムや塩化ナトリウムのような無機添加物を含む。ラクトースは好ましい添加物である。
【００７９】
粉末化薬剤の粒子及び／又は添加物は、従来技術、例えばマイクロナイズ、ミル、又は篩によって製造されうる。
【００８０】
加えて、薬剤及び／又は添加物パウダーは、特定の密度、サイズ範囲又は性質で設計されうる。粒子は活性薬剤、界面活性剤、壁形成材料、又は、当業者によって望ましいと考えられる他の成分を含むことができる。
【００８１】
［潤滑化されていない吸入器の誤用］
分配された用量を取り除くことなくカバーを繰り返し開閉することによる、潤滑化されていないDPI（本発明に従うものではない）の誤用の後に、カバーの一部が吸入器から外れることが見出された。図１２に、カバーが外れてしまった吸入器の例が示されている。故障した吸入器で要求されるピーク力は、故障していない吸入器のそれよりもはるかに大きいことが見出された。ピーク力とは、吸入器のカバーを閉める間に要求される最大の力である。
【００８２】
DPIのカバーを開閉するのに要求される力が、潤滑化されていない吸入器について測定された。結果が図１４に示される。吸入器のカバーを開けるのに要求される荷重−伸展がＦで示されており、また、吸入器を閉じるのに要求される荷重−伸展がＥで示されている。最大荷重は、吸入器を閉じる時に要求されることがわかる。
【００８３】
潤滑化された吸入器での実験
（ｉ）シリコンコーティングの適用による潤滑化
本発明のDPIのヨークカムが、次の方法を用いて潤滑化された。
（ａ）シリコンをスプレーする；
（ｂ）Dow Corning 360 Medical Fluid Devicesをはけ塗りする；及び
（ｃ）Dow Corning 360 Medical Fluid Devicesの5μL液滴を塗布する。
【００８４】
結果
（ａ）約３２０回まで故障なくカバーが開閉された。平均／ピーク閉力は23/31Nであった。実験は10回繰り返された。
（ｂ）約２００回まで故障なくカバーが開閉された。平均／ピーク閉力は20/27Nであった。実験は10回繰り返された。
（ｃ）約２００回まで故障なくカバーが開閉された。平均／ピーク閉力は36/26Nであった。実験は4回繰り返された。
【００８５】
商業的規模では、ヨークは、シロキサンエマルションに浸漬され次いで乾燥されてコーティングされるのでも、回転するヨークにシロキサンエマルションをスプレーすることでコーティングされるのでもよいと考えられた。
【００８６】
（ii）抗スリップ剤の添加による潤滑化
抗スリップ剤を含むプラスチック材料を含む本発明のヨークは、ヨークの射出成形の間にシロキサンを添加することによって準備されうる。
ヨークはポリオキシメチレン−ジオキソラン共重合体と0%、1%、3%又は5%のシロキサン抗スリップ剤を含んで準備された。
【００８７】
吸入器が意図的に誤使用された。誤使用とは、200ショットの間、空気流なしで、ショットの間に吸入を行わないことを意味している。
実験は、シロキサン抗スリップ剤の割合の各々について4回繰り返された（表１）。
【００８８】
【表１】
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【００８９】
組立品の計測では、すべての添加剤割合で仕様の範囲内であった。また、機械的試験で、プラスチックの硬度は同じであることが確認された。
【００９０】
吸入器のカバーを開閉するために要求される荷重も測定された。コントロール（シロキサンスリップ剤0%含有）及び5%シロキサンスリップ剤を含むものである、10の吸入器の結果が図１５に示される。
【００９１】
0%スリップ剤含有のコントロールよりも、5%シロキサンスリップ剤を含有するヨークの方が、最大荷重（表２に示される）が低いことがわかる。
【００９２】
【表２】
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【００９３】
図１６は、POM Hostaform MT8F01と、0%シロキサンスリップ剤（上方のライン）又は5%シロキサンスリップ剤（下方のライン）を含むヨークカムを有する吸入器について、模擬的な誤使用の後の最大閉力の比較を示す。模擬的な誤使用は次のとおりである（表３）。
【００９４】
【表３】
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【００９５】
表３に示される誤用は４回繰り返され、合計で200ショットが行われた。
【００９６】
図１６は、潤滑化されていない吸入器（上方のライン）の方がピーク閉力が高いことを示す。50Nよりも大きな力は、外れるリスクを生じる。
【００９７】
（iii）石鹸による潤滑化
本発明のヨークカムが次のものを用いて潤滑化された：
（ｉ）市販の石鹸１（吸入器１及び２）；又は
（ii）市販の石鹸２（吸入器３及び４）；又は
（iii）タルク（吸入器５及び６）。
【００９８】
吸入器は空気流なしに200ショット作動された。吸入器のカバーの開閉に要求される荷重が、プロセスの最初（図１７、表４）、中間（図１８、表５）及び最後（図１９、表６）、すなわち、作動0回、100回、及び、200回目に測定された。
【００９９】
【表４】
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【０１００】
【表５】
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【０１０１】
【表６】
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【０１０２】
両方の石鹸はタルクよりも良好であることがわかる。要求される最大の力が低いからである。
【０１０３】
［向きの検討］
複数回用量ドライパウダー吸入器Spiromax（登録商標）（テバ  ファーマシューティカルズ）が、作動あたりアルブテロールベースで90μgの放出用量となる、アルブテロール硫酸塩（4.7% w/w）及びアルファ−ラクトース一水和物（95.3% w/w）を含む組成物でチャージされた。
【０１０４】
送達用量の均一性（DDU）試験が３つの装置で、-90°（仰向け、マウスピースが下）、-45°、0°（完全に上向き）、+45°、及び、+90°（うつ伏せ、マウスピースが上）の計量の向きで、また、0°（完全に上向き）及び-90°（仰向け）の用量排出の向きで、実行された。装置は、装置寿命の初期（作動１）、中間（作動99）、及び、終期（作動200）に試験された。
【０１０５】
空気力学的な粒子サイズ分布（APSD）試験が、３つの装置で、-90°（仰向け、マウスピースが下）、-45°、0°（完全に上向き）、+45°、及び、+90°（うつ伏せ、マウスピースが上）の計量向き、また、0°（完全に上向き）及び-90°（仰向け）の用量排出の向きで、各バッチから行われた。装置は、装置寿命の初期（作動21-30）及び終期（作動171-180）に試験された。
【０１０６】
DDU及びAPSDの結果が表７〜９に示される。表７は、“AB1001”、“AB1002”及び“AB1004”とラベルされたバッチの３つのアルブテロールMDPIのDDU結果のまとめを示しており、それぞれ、用量排出方向0°及び-90°である。表９及び１０は、“AB1001”、“AB1002”及び“AB1004”とラベルされたバッチの３つのアルブテロールMDPIのAPSD結果のまとめを示しており、それぞれ、用量排出方向0°及び-90°である。
【０１０７】
【表７】
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【０１０８】
【表８】
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【０１０９】
【表９】
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【０１１０】
すべての結果は商業化された製品仕様の受け入れクライテリアに合うものである。
【０１１１】
前述の詳細な説明及び好ましい実施態様は、本開示に沿って構築される吸入器の実例に過ぎないことが理解されなければならない。現在開示されている吸入器への様々な代替及び変更が、本開示の精神と射程から離れることなく、当業者によって考案されうる。例えば、異なる潤滑化方法が、特に特定されたもの以外に想定されうる。従って、本開示は、添付の請求項に提示される吸入器の精神と目的の範囲内であるそのようなすべての代替物や変更を包含することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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