(57)【要約】  本発明は、溶媒共沈又は噴霧乾燥により形成される、水難溶性化合物の固体分散体、特に明細書中で開示されるような化合物Ａに関連し、かかる化合物の改良されたバイオアベイラビリティ、安全性及び忍容性をもたらす。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１μｇ／ｍｌより低い水溶解度及び＞２７０℃の融点を有する化合物並びに安定化ポリマーを含む物理学的に安定した固体分散体。
【請求項２】
１μｇ／ｍｌより低い水溶解度を有する化合物が式（Ａ）
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の４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
安定化ポリマーがヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
【請求項４】
安定化ポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ−１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
【請求項５】
安定化ポリマーがコポピドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
【請求項６】
固体分散体中請求項２に記載の化合物Ａの重量の固体分散体中安定化ポリマーの重量に対する比が５：９５から７０：３０である、請求項２から５のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項７】
固体分散体中の化合物Ａの重量の固体分散体中の安定化ポリマーに対する重量の比が好ましくは３０：７０から５０：５０である、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項８】
固体分散体が、化合物Ａ及びコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）を含む溶液の噴霧乾燥により得られる、請求項７に記載の固体分散体。
【請求項９】
固体分散体が、化合物Ａ及びヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む溶液のマイクロ沈殿により得られる、請求項７に記載の固体分散体。
【請求項１０】
請求項６から９のいずれか一項に記載の固体分散体並びに崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤及びフィルムコートからなる群より選択される一般に使用される薬学的成分を含む単位用量固形製剤。
【請求項１１】
非晶質固体分散体としての請求項６から９のいずれか一項に記載のおよそ８０％の固体分散体、並びに約７％のクロスカルメロースナトリウム、約６．８％のマンニトール、約４％のクロスポビドン、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素及び約０．７％のステアリン酸マグネシウムを含み、次いでカプセル化されるか又は圧縮されて、錠剤としてコーティングされる、請求項１０に記載の単位用量固形製剤。
【請求項１２】
化合物とジメチルアセトアミド又はその他適切な溶媒中のポリマーとの溶液を形成すること並びに抗溶媒を使用して薬物をポリマーと共沈させることを含む、１μｇ／ｍｌより低い水溶解度を有する化合物とイオン性ポリマーとの固体分散体を調製するための方法。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載の固体分散体及び薬学的に許容される追加のアジュバントを含有する、薬学的調製物。
【請求項１４】
がん、特にＡＭＬ又は前立腺がんの治療のための医薬としての使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の固体分散体。
【請求項１５】
本書中に実質的に記載された新規な組成物、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物のバイオアベイラビリティ、安全性及び忍容性を改良するための、化合物４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）を含む、マイクロ沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）、又は噴霧乾燥製品の固体非晶質分散体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、前記化合物の結晶形態に関して有意に強化された溶解及びバイオアベイラビリティをもたらす、例えば５０％−７０％の高薬物負荷を有する、極めて溶解度の低い化合物（化合物Ａ）の安定した固体非晶質分散体を含む薬学的組成物に関する。化合物４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）、及びそれを作製するための方法が、米国特許第８３５４４４４号及び国際公開第２０１１／０９８３９８号に開示される。
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【０００３】
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４）（化合物Ａ）は、インビトロ及びインビボで野生型ｐ５３を発現する様々な腫瘍型において、ｐ５３経路を活性化し、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを誘発する、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の強力且つ選択的な阻害剤である。化合物Ａは、特にＡＭＬ等の白血病並びに例えば非小細胞肺がん、乳がん及び結腸直腸がん等の固形腫瘍において、強力な抗がん治療活性を有するＭＤＭ２阻害剤の新規なクラスに属する。
【０００４】
上で同定された国際特許出願及び米国特許は、結晶形態中の化合物Ａを記載し、参照により全文が本明細書中に援用される。該化合物の結晶形態は、およそ２７７℃の開始融点を有する。結晶形態は、生理学的ｐＨ（ｐＨ１．５−８．０の範囲）での比較的低い水溶解度（水中＜０．０５μｇ／ｍＬ）と、その結果としての最適ではないバイオアベイラビリティ（高変動性）を有する。したがって、溶解度／溶解速度及びバイオアベイラビリティを改善した化合物の形態を得ることが望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、実質的に結晶化合物が存在しない化合物Ａの非晶質形態を提供する。該化合物は、複合体の３０重量％と同量又はそれを超える量で化合物／ポリマー複合体中に存在する。
【０００６】
本発明の別の態様は、化合物Ａが治療的有効量で存在する本発明の複合体を含む薬学的組成物である。
【０００７】
本発明の別の態様は、ポリマーを有する非晶質原薬の複合体が高薬物負荷で安定していることである。
【０００８】
本発明の別の態様は、安定した非晶質形態中に薬学的に活性な化合物を含有する本発明の複合体を作製するためのプロセスである。
【０００９】
本発明の主要な特徴は以下の通りである：
ａ）化合物Ａの安定した固体非晶質分散体の調製、
ｂ）最終生成物中１０−７０％の薬物負荷、
ｃ）非晶質固体分散体が高薬物負荷で安定している（例えば７０％）一方、最適曝露を達成するための最適な薬物負荷は１０−５０％であること、
ｄ）３０％から９９％のレベルでのヒプロメロースアセテートスクシネート、ポビドン及びコポピドン等のポリマーの使用。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、マイクロ沈殿プロセスを説明する。
【図２】図２は、異なる製剤戦略によるサルにおける化合物Ａの曝露：結晶性（現状通り）懸濁液、結晶性ミクロン懸濁液、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む固体分散体及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体を説明する。
【図３】図３は、ＨＰＭＣＡＳを含む３０％薬物負荷でのＭＢＰとしての非晶質固体分散体のＰ１−懸濁液投与形態；ＨＰＭＣＡＳを含む５０％薬物負荷でのＭＢＰとしての非晶質固体分散体のＰ２−懸濁液投与形態；ＰＶＰＶＡ６４を含む３０％薬物負荷でのＨＭＥにより調製された非晶質のＰ３−懸濁液投与形態；Ｐ４−結晶性ミクロン懸濁液；メグルミン塩としての化合物Ａの顆粒で満たされたＰ５−カプセル投与形態として投薬された時間プロフィールに対する化合物Ａの血漿濃度を説明する。
【図４】図４は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）グラフにおける非晶質固体分散体の安定性を説明する。固体分散体（ＨＰＭＣＡＳポリマーを含む５０％薬物負荷）は、７０℃でのａ）４時間及びｂ）８時間の治療後に非晶質のままである。
【図５】図５は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）グラフにおける非晶質固体分散体の安定性を説明する。ＨＰＭＣＡＳポリマーを含む５０％薬物負荷でのＭＢＰは、ａ）当初、ｂ）４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月、ｃ）２５℃／６０％ＲＨで６ヶ月で非晶質のままである。
【図６Ａ−６Ｂ】図６Ａ及び図６Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）加熱サイクル法を使用した同率での非晶質ＡＰＩとポリマーの物理的混合物に対するＭＢＰの安定性を比較する。Ａ）物理的混合物は融解を示した。Ｂ）ＭＢＰはガラス転移（Ｔｇ）を示した。
【図７】図７は、ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外）分光法を使用したＭＢＰ中の薬物とポリマーとの間の相互作用を説明する。ａ）物理的混合物、ｂ）ＭＢＰ。
【図８ａ】図８ａは、プラセボ（固体分散体非含有錠剤）と比較した、実施例１６によって得られた錠剤（即ち、コポビドンを含む化合物Ａ（５０重量％）の噴霧乾燥固体分散体を含む）のＸＲＰＤパターンを説明する。プラセボのパターンに対応する錠剤のＸＲＰＤパターンは、結晶性ＡＰＩ（化合物Ａ）が検出できないことを示す。
【図８ｂ】図８ｂは、Ｘ線粉末回折を使用した、実施例１６による錠剤の経時的な安定性を説明する。錠剤に関する当初測定（下部曲線）とデュプレックスブリスター中（中間）及びＨＤＰＥボトル中（上部）で４０℃及び７５の相対湿度（ＲＨ）で３ヶ月間保管後に得られた曲線との比較は、結晶性化合物Ａが保管の際には検出できなかったことを示す。
【図９】図９は、１）マイクロ沈殿（５０％の化合物ＡとＨＰＭＣＡＳを含むＭＢＰ）、及び２）噴霧乾燥（５０％の化合物ＡとＰＶＰ ＶＡ ６４、実施例１６）により得られた固体分散体を含む化合物Ａの二のフィルムコーティングされた錠剤製剤のインビトロ溶解を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
治療的に活性な化合物のバイオアベイラビリティは、（ｉ）化合物の溶解度／溶解速度、及び（ｉｉ）被験体の胃腸膜を通じた化合物の係数／透過性の分割により一般的に決定される。治療的に活性な化合物の低いバイオアベイラビリティの主な原因は、通常、前記化合物の低い溶解度／溶解速度である。低いバイオアベイラビリティはまた、しばしば、非常に変わりやすい患者の血液レベル及び患者による一貫性のない薬物の吸収による予測不可能な用量／治療効果を伴う。
【００１２】
本明細書において使用される場合、水又は油中のその溶解度に関する化学化合物について言及するとき、用語「溶解度が低い」とは、米国薬局方及び国民医薬品集（ＵＳＰ−ＮＦ）に定義される通りであり得る。この定義によると、溶解度は、溶質の一部を溶解するのに必要とされる溶媒の部分に関して述べられる。水等の特定の溶媒に難溶性である化合物は、化合物の一部を溶解するのに３０−１００の部分の溶媒を要する。わずかに可溶型の化合物は、１００−１０００の部分の溶媒を要する。ごくわずかに可溶型の化合物は、１０００−１００００の部分の溶媒を要する。不溶性である化合物（例えば化合物Ａ）は、溶質の一部を溶解するのに１００００以上の部分の溶媒を要する。
【００１３】
そのような薬物の溶解度が欠如していること及び薬学的に許容される担体中の溶液で十分に高濃度の薬物を得る能力がないことは、それらの薬物の製剤化に関して重大な問題であり、そのような化合物に関して達成され得る治療的有用性を限定する。また、溶解度の欠如は、著しく高い用量を必要とし、且つ治療的に有効な用量に関する非常に高い安全域を確立することを必要とする様々な異なる標的に対する化合物の製剤化における関心事である。したがって、これらの薬物の溶解度を高める方法に関する重大な必要性が存在した。
【００１４】
溶解度の低い薬物の所望の特性を改善するために、以下を含むがこれらに限定されない多くの技術が開発されてきた。
【００１５】
１．塩形成：これは、弱酸性又は弱塩基性ＮＣＥの溶解度を高めるために最も広く使用されている手法である（Wadke, D. A. et al, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, 1989, pp 1-73）。塩の溶解度は、典型的には対イオンによりもたらされ、対イオンの選択は、物理的形態の溶解度、吸湿性及び安定性等の多くのパラメータに基づく。塩形成に関連する数多くの利点にも関わらず、安定した塩の開発は、必ずしも実現可能ではない。多くの場合、生理学的環境におけるそれぞれの酸性又は塩基性形態への塩の再変換により、溶解速度の増加を達成するのは難しい。
【００１６】
２．粒子サイズ減少：いくつかの化合物の吸収作用／バイオアベイラビリティは、その低い溶解度により、限定された溶解速度である。粒子サイズの減少は、溶解速度を有意に改善し、これはより高い吸収可能性を提供し、潜在的に改善した治療法をもたらす。湿式粉砕（米国特許第５４９４６８３号）及びナノテクノロジー（国際公開第２００４０２２１００号）は、水溶性が低い薬物に適用され得る技術の二つの例である。これらの従来からの方法は薬物の溶解速度を増加させるために一般に使用されてきたが、所望のバイオアベイラビリティの強化が必ずしも粒子サイズ減少により簡単に達成されるわけではないため、実際的には限定されている。また、増加した表面エネルギー又は低湿潤による凝集は、粒子サイズの減少の利益を覆し得る。
【００１７】
３．脂質製剤：溶解度の低い薬物は、水媒体中よりもはるかに高い濃度で脂質ベースのビヒクル中に溶解し得る。脂質製剤は、投薬後、胃液及び腸液中に分散され、これは、薬物がその脂質中の溶液から胃液又は腸液へ拡散するための大きな表面積を提供する。脂質製剤中の薬物の高い溶解度は、拡散のための大きな原動力を提供する。自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）は一例である。脂質ビヒクルの選択に応じて、結果として生じる水分散液は非常に微細な又は粗い乳液を生じさせ得る（例えば米国特許第５９６９１６０号、同第６０５７２８９号、同第６５５５５５８号及び同第６６３８５２２号を参照のこと）。これらの製剤技術に関するいくつかの制約は、脂質ビヒクル中の不十分な薬物溶解度や物理的不安定性（例えば減少した溶解度を有する多形結晶化）等によるものである。
【００１８】
４．固体分散体：近年、固体分散体は、経口調製物、特に溶解度の低い化合物の分野において注目を集めてきた。固体分散体の技術は、担体マトリックス内の非晶質形態中の薬物の安定化に関係する。非晶質形態は薬物のより速い溶解を可能にし、（担体マトリックスの広範な選択肢により）特に経口投与される薬物にとって有望である。しかしながら、この技術を使用するためには、薬物と互換性がある適切な担体の効果的な同定が必要である。共沈（例えば米国特許第５９８５３２６号及び第６３５０７８６号を参照のこと）、融合／噴霧乾燥（例えば米国特許第７００８６４０号を参照のこと）、及び熱溶融押出（例えば米国特許第７０８１２５５号を参照のこと）を含む固体分散体を調製するためのいくつかの技術が開発されてきた。これら全ての技術は、ポリマーマトリックス中の高度に分散した薬物分子を提供し、これは、分散体からの薬物の溶解を改善する。異なる方法により調製された固体分散体は、多孔性、表面積、密度、安定性、吸湿性、溶解、したがってバイオアベイラビリティ等の特性において異なってもよい。しかしながら、文献には、所望の薬物動態プロファイル、特によりよい用量比例性を達成するための一方法が別方法より優れていることを示唆する根拠はない。
【００１９】
これらの技術のうちのいくつかはよく知られているが、それらの大部分は、多くの独自の難題を提供しており、ブリックダスト様の化合物、すなわち、非常に高い融点を有し、何れかの有機溶媒に事実上不溶である化合物に適用され得ない。
【００２０】
更に、非晶質固体分散体は、それらが生来、熱力学的に不安定であるために追加の難題を提示する、高エネルギー製剤である。そのため、それらの成果を挙げた開発は、それらの安定性に関与する特定の相互作用の理解に依拠する（Serajuddin, A. T. M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 1058-1066; Janssens, S.and Van den Mooter, G. J. Pharm. Phamacol. 2009, 61, 1571-1586）。しかしながら、保証された非晶質安定性及び改善されたバイオアベイラビリティを得る技術又はポリマーを選択する普遍的又は信頼性の高い方法は存在しない。溶解度パラメータは、ポリマーの選択を助けると報告されてきた。しかしながら、下の表１に示される通り、異なるポリマー間の溶解度パラメータ及びそれらのランクは、異なる計算間で一貫しておらず、したがって、異なるポリマーは異なる計算に基づいて選択され得る。したがって、安定した非晶質分散体を提供することに関して、計算は、一の特定のポリマーを使用することに対する別のポリマーを使用することの利益を予測しない。
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【００２１】
固体分散体製剤に関して、非晶質が再結晶する場合、非晶質形態の改善された溶解度による利点の喪失により、バイオアベイラビリティが影響を受けることが推測され得る。しかしながら、非晶質安定性が広範囲の薬物負荷において維持される場合に、薬物負荷又はポリマーがバイオアベイラビリティにおいてどのように役割を果たすのかは明らかではない。
【００２２】
関連技術の記載
化合物Ａ、その合成方法、及び該化合物を含有する従来の薬学的製剤は、国際公開第２０１１／０９８３９８号に記載されている。この特許出願は、熱力学的に安定した形態の化合物及び分子の作用機序を作製するための方法を記載する。
【００２３】
米国特許第６３５０７８６号は、マイクロ沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）技術を使用して得られた多種多様の化合物、すなわち、トルカポン、アキュテイン、サキナビル等の非晶質分散体を含む薬学的組成物を開示する。ＭＢＰ技術は広く適用可能であることが発見され、いくつかの異なるポリマー、すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５０）又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００はこれらの薬物に関する安定した非晶質分散体を生成するのに成果を挙げたことが発見された。
【００２４】
米国特許出願公開第２０１０／０３１０６５９号は、ＭＢＰ技術を使用した、ＨＰＭＣ−ＡＳを含有するプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの薬学的組成物を記載する。
【００２５】
米国特許出願公開第２００９／１４５９９９号は、熱溶融押出を介した、コポビドンポリマーを含有するプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの非晶質組成物を開示する。
【００２６】
米国特許出願公開第１２／９０２１８６号は、ＭＢＰ及びＨＭＥ技術を使用した、ＨＰＭＣ−ＡＳを含有する低融解薬物の薬学的組成物を明記し、ＨＭＥプロセスを介した非晶質分散体は、ＭＢＰ製剤に対してわずかに改善された薬物動態学的反応を示した。
【００２７】
米国特許第６３５０７８６号において、８００００Ｄを超える分子量を有する非水溶性イオン性ポリマーを使用した固体分散体が開示され、安定した非晶質製剤を提供する。
【００２８】
米国特許第６５４８５５５号は、改善した溶解度及びよりよいバイオアベイラビリティに関する固体分散体を調製するための、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含むイオン性ポリマーの使用を記載する。
【００２９】
国際公開第２００７／１０９６０５号は、薬物及びその他多くのポリマーのうちでも、とりわけＰＶＰ又はＰＶＰ−ＶＡを含む噴霧乾燥組成物を開示する。
【００３０】
ＨＰＭＣＡＳは、薬物の固体分散体の製造のために使用されるポリマーである（例えば、H. Konno, L.S. Taylor, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.95, No.12, 2006, 2692-2705）。本明細書中で使用されるその他ポリマー、特にポビドン（ＰＶＰ）及びコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）は、例えばＢＡＳＦ ＳＥ（67056 Ludwigshafen, Germany）から市販されている。
【００３１】
Ｋｏｎｄｏらは、腸溶性共沈物中の溶解度の低い薬物の改善した経口吸収を示した（例えば、J Pharm Sciences, 83(4) 1994）。この調製物に使用されるポリマーはヒプロメロースフタレートであり、共沈物は溶媒蒸発法、続いて８０℃での乾燥により調製された。溶解データに基づき、共溶媒又は固体分散体手法により可溶化されたそのような共沈システムは、結晶形態に戻り、高用量でのバイオアベイラビリティの喪失を生じさせることがある。
【００３２】
マイクロ共沈は固体の状態におけるいくつかの原薬の安定化のために利用されてきたが、そのような溶解度の低い化合物の薬物動態プロファイル、特に用量依存性曝露を満足のいくように調製することは必要でなくてもよく、これは該化合物の安全性及び有効性を管理するために非常に重要である。これらの過飽和製剤は、保管時又はストレス条件下に結晶形態に戻ってもよく、バイオアベイラビリティの喪失をもたらす。非晶質分散体に関するポリマー及びプロセス選択は、これらの分散体の安定化において重要な役割を果たすことが発見された。しかしながら、所定のポリマー又はプロセスが非晶質分散体の適切な安定性を提供するかどうかの先験的な判断の絶対的な方法はない。
【００３３】
固体非晶質製剤中の薬物負荷は重大であることが発見された。通常、薬物負荷が低いほど、安定性は高くなる。ある一定の薬物負荷を超えると、非晶質固体分散体は、保存期間中に再結晶化の高い危険性を引き起こし、したがって、改善された溶解度及びバイオアベイラビリティの利益を縮小させる。Ｌｉｎ及びＣｈａｍ（C.W. Lin, T.M. Cham.Effect of particle size on the available surface area of nifedipine from nifedipine-polyethylene glycol 6000 solid dispersions. Int. J. Pharm., 127 (1996), pp. 261-272）は、ＰＥＧ ６０００中のナプロキセンの固体分散体は、５又は１０％のナプロキセン負荷が使用された場合に、２０、３０又は５０％の負荷が使用された場合よりも速く放出することを示した。これらの結果はＸ線回折結果に基づいて説明され得、これは、高負荷レベルのナプロキセンを有する分散体が部分的に結晶性であるのに対し、低負荷レベルのナプロキセンを有する分散体は非晶質であることを示した（Dissolution Improvement of High Drug-loaded Solid Dispersion. AAPS PharmSciTech 2006; 7 (2) Article 52）。薬学的製品開発における固体分散体技術の障害は、所望の溶解を達成するためには大量の担体、すなわち６０％から９０重量％以上が必要とされたことである。この担体の高い割合は、製造時及び保存期間中の製品成果の一貫性を保証する。
【００３４】
本発明は、増強された溶解速度及び有意に改善されたバイオアベイラビリティにより特徴づけられる化合物Ａの安定した固体分散体に関する。一実施態様において、本発明の固体分散体はマイクロ沈殿により調製され、マイクロ沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）として前記固体分散体をもたらす。別の実施態様において、本発明の固体分散体は噴霧乾燥（ＳＤ）プロセスにより調製される。前記固体分散体中の化合物Ａを効果的に安定化するために、プロセスに応じて、異なるポリマーが使用されてもよい。
【００３５】
ポリマースクリーニングは、以下のポリマーを使用して行われた：
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２９１０、Ｅ５）
・ヒドロキシプロピルセルロース ＨＰＣ ＬＦ
・ポビドン Ｋ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）
・コポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ（ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートに基づく陽イオン性コポリマー）
・Ｓｏｌｕｐｌｕｓ
・ＨＰＭＣＡＳ、ＬＦ
【００３６】
化合物Ａ：ポリマーの以下の重量比は、７０％のＡ：３０％のポリマー；５０％のＡ：５０％のポリマー；３０％のＡ：７０％のポリマー；及び５０％のＡ：４５％のポリマー：５％のＤＯＳＳ（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム又はドキュセートナトリウム）で試験された。
【００３７】
加えて、以下のポリマーは、５０％のＡ：５０％のポリマー；及び３０％のＡ：７０％のポリマーの重量比で試験された。
・ポビドン １２ ＰＦ（ＰＶＰ １２ ＰＦ）
・ポビドン １７ ＰＦ（ＰＶＰ １７ ＰＦ）
・ポビドン Ｋ２５（ＰＶＰ Ｋ２５）
・ポビドン Ｋ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）
・ポビドン Ｋ９０（ＰＶＰ Ｋ９０）
・コポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ（ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートに基づく陽イオン性コポリマー）
・Ｓｏｌｕｐｌｕｓ
・ＨＰＭＣＡＳ、ＬＦ
【００３８】
試験された様々なポリマーの中でも、ＨＰＭＣＡＳ、ポビドン（ＰＶＰ）及びコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）が化合物Ａに関する改善された溶解プロファイルを示すことが実証されている。改善された溶解プロファイルは、化合物Ａ及びそれぞれのポリマーにより形成される固体分散体からの化合物Ａの改善された放出を意味する。加えて、ポビドン又はコポビドンの使用は、溶解環境のｐＨ値から独立している溶解プロファイルをもたらし得る。したがって、溶解、つまりポビドン又はコポビドンと形成される固体分散体からの化合物Ａの放出は、そのような固体分散体の経口投与後、例えば胃で早期に生じ得る。したがって、この化合物Ａの早期溶解／放出は、化合物Ａのバイオアベイラビリティを有意に改善し得る。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「固体分散体」とは、少なくとも二の成分を有する任意の固体組成物を意味する。ある実施態様において、本明細書中に開示される固体分散体は、活性成分（例えば化合物Ａ）；好ましくは少なくとも一のその他成分中に分散される、例えばポリマーを含む。ある実施態様において、本明細書中に開示される固体分散体は、少なくとも一の薬学的又は生物学的に活性な成分（例えば化合物Ａ）を含む薬学的分散体である。いくつかの実施態様において、固体分散体はポリマーで分子的に分散された化合物Ａを含む。好ましくは、固体分散体は一相系である。本発明による特に好ましい固体分散体は、化合物Ａを含むマイクロ沈殿バルク粉末（ＭＢＰ）である。別の実施態様において、固体分散体は噴霧乾燥により得られ、化合物Ａ及びポリマーとしてコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）を含む。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「分子的に分散された」とは、ポリマーを含む化合物（例えば化合物Ａ）のランダム分布を指す。ある実施態様において、化合物はサブディビジョンの終状態におけるポリマー中に存在する。例えば、M.G. Vachon et al., J. Microencapsulation, 14:281-301 (1997)及びVandelli et al., J. Microencapsulation, 10: 55-65 (1993)を参照のこと。いくつかの実施態様において、化合物（例えば化合物Ａ）は、化合物がその非晶質形態で固定されるように、ポリマーにより形成されるマトリックス内に固体の状態で分散されてもよい。化合物がポリマー中に分子的に分散されているかどうかは、様々な方法、例えば単一ガラス転移温度を有する固体分子複合体をもたらすこと、又はＸ線回折曲線中の前記化合物（例えば化合物Ａ）の結晶質の量を示す信号がないことによって、実証され得る。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「固体分子複合体」とは、ポリマーマトリックス内で分子的に分散された化合物Ａを含む固体分散体を意味する。
【００４２】
ポリマーマトリックス中の活性化合物の固定に関して、本明細書中で使用される場合、用語「固定する」とは、化合物の分子が前述のマトリックス内に保持され、可動性の欠如による結晶核形成を妨げられるように、化合物の分子がポリマーの分子と相互作用することを意味する。いくつかの実施態様において、ポリマーは、化合物Ａの二以上の薬物分子間の分子間水素結合又は弱い分散力を妨げ得る。例えば、Matsumoro and Zografi, Pharmaceutical Research, Vo. 16, No. 11, p 1722-1728, 1999を参照のこと。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、パーセンテージ（％）は別段の記載がない限り、重量パーセント（重量％／重量）で表される。
【００４４】
したがって、第一の態様において提供されるものは、化合物Ａ及びポリマーを含む固体分散体である。また、他に提供されるものは、化合物Ａ及びポリマーを含む固体分子複合体である。ポリマーは非イオン性ポリマー又はイオン性ポリマーであってもよい。ある実施態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー等並びにそれらの二つ以上の混合物からなる群より選択される。好ましい実施態様において、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ又はポビドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））又はコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＶＡ ６４； ＰＶＰ ＶＡ ６４）から選択される。
【００４５】
安定した固体分散体は、ポリマーにより形成されたマトリックス中で分子的に分散された、約１０％から約９０％、ある実施態様においては、約３０％から約７０％、又は約４０％から約６０％、又は約２０％から約５０％、又は約５０％から約７０％（重量／重量）の化合物Ａを含む。ある実施態様において、このポリマーはヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、又はポビドン（ＰＶＰ）、又はコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）である。最も好ましくは、本発明の化合物Ａの安定した非晶質分散体組成物は、前記組成物の非晶質Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により実証されるように、結晶性化合物Ａの相当量を含まない。
【００４６】
活性成分（すなわち化合物Ａ）は、化学名４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）を有し、以下の構造式：
2016505029.tif 000005
により表すことができる。
【００４７】
化合物Ａ（本明細書中で「薬物」、「ＡＰＩ」と称されることもある）の結晶形態は、およそ２７７℃の融点を有し、生理学的ｐＨ（ｐＨ１．５−７．０の範囲）での非常に低い水溶解度（＜０．０５μｇ／ｍｌ）と、その結果としての非常に低いバイオアベイラビリティを有する。該化合物の浸透性は、０．８×１０−６ｃｍ／ｓのＣａｃｏ−２アッセイ値で決定されるように高くない。この一連の化合物に関する低い溶解度及び標的された高用量／頻度の投与は、ＢＣＳクラスＩＶ化合物（低い溶解度／低い浸透性）としての化合物Ａの分類をもたらす。
【００４８】
化合物Ａ及びそれを作製するための方法が、例えば米国特許第８３５４４４４号及び国際公開第２０１１／０９８３９８号で開示される。より具体的には、化合物Ａは、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害する能力により様々な増殖性疾患、例えばがんを治療する可能性を有する。本明細書中で使用される場合、用語「がん」は、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、卵巣がん、胃がん、結腸直腸がん（すなわち、結腸がん及び直腸がんを含む）、脾臓がん、肝臓がん、脳腫瘍、神経内分泌がん、肺がん、腎臓がん、血液悪性腫瘍（例えば白血病）、メラノーマ並びに肉腫からなる群より選択される固形腫瘍及び血液学的腫瘍を意味する。特に好ましくは、がんは、血液悪性腫瘍、前立腺がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸直腸がん、メラノーマ及び肺がんからなる群より選択される。特に好ましい実施態様において、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は前立腺がんである。
【００４９】
一実施態様において、本発明は、１μｇ／ｍｌより低い水溶解度及び＞２７０℃の融点並びに安定化ポリマーを有する化合物を含む物理学的に安定した固体分散体を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、１μｇ／ｍｌより低い水溶解度を有する化合物が４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）である、上に開示された通りの固体分散体を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、安定化ポリマーがヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、上に開示された通りの固体分散体を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、安定化ポリマーがＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ−１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５である、上に開示された通りの固体分散体を提供する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、安定化ポリマーがポビドン（ＰＶＰ）又はコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）である、上に開示された通りの固体分散体を提供する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、固体分散体中の化合物Ａの重量対固体分散体中の安定化ポリマーの重量の比が５：９５から７０：３０の間である、上に開示された通りの固体分散体を提供する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、固体分散体中の化合物Ａの重量対固体分散体中の安定化ポリマーの重量の比が好ましくは３０：７０から５０：５０である、上に開示された通りの固体分散体を提供する。
【００５６】
更に別の実施態様において、本発明による固体分散体は、コポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）と化合物Ａの溶液を噴霧乾燥させることにより得られる。コポビドン及び化合物Ａが両方とも可溶型である溶媒が使用され得る。好ましくは、５０％（重量）のコポビドン及び５０％（重量）の化合物Ａがアセトン中に溶解される。コポビドン＋化合物Ａの総計は、アセトン溶液の３−７％、好ましくは５％（重量）を表す。この溶液は、従来の噴霧乾燥法、続いて二次プロセスにより噴霧乾燥させられる。従来の二次乾燥法の全て、好ましくは箱型乾燥機、ねじ乾燥機又は流動層乾燥機が使用され得る。そのようにして得られた噴霧乾燥粉末は、約ｄ１０＝５から１０μｍ、ｄ５０＝１０から２０μｍ及びｄ９０＝３０から６０μｍ（レーザー回折により測定）からの粒子サイズ分配及び０１．０から０．３０ｇ／ｃｍ３のバルク密度により更に特徴づけられる。
【００５７】
固体分散体、特に提供される方法により得られるＭＢＰ及び／又は噴霧乾燥製品は、水溶解度が低い薬物、例えば化合物Ａの投与に関する広範な形態、特に経口投与形態に使用され得る。例示的な投与形態は、乾燥した又はペースト、スラリー、懸濁液若しくは溶液を形成するために水を添加することにより再構成された、経口摂取され得る粉末又は顆粒、錠剤、カプセル、あるいは丸薬を含む。上の投与形態に適した物質を形成するために、様々な添加剤が、本明細書に記載されるように、固体分散体と混合され、すり潰され、又は顆粒化され得る。潜在的に有益な添加剤は、一般的に以下のクラスに分類され得る：その他マトリックス物質又は希釈剤、界面活性剤、薬物複合剤又は安定化剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤（例えば酸、塩基、若しくは緩衝剤）。その他マトリックス物質、充填剤又は希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム及びデンプンを含む。界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０を含む。薬物複合剤又は安定化剤は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンタン、ゲンチシン酸及びシクロデキストリンを含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含む。結合剤の例は、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、並びにグアーガム及びトラガカント等のゴムを含む。潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムを含む。ｐＨ調整剤の例は、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸等の酸；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の塩基；並びに一般的に酸及び前記酸の塩の混合物を含む緩衝剤を含む。そのようなｐＨ調整剤の少なくとも一の機能の包含により、薬物、マトリックスポリマー、又はその両方の溶解速度が制御され、それにより、溶解中の局所薬物濃度を制御する。
【００５８】
添加剤は、固形非晶質分散体の形成中又は形成後に、それに包含されてもよい。上の添加剤又は賦形剤に加えて、本明細書中に記載の又は当業者に知られる組成物を使用した経口投与形態の製剤化及び調製のための従来の物質の使用は、潜在的に有用である。
【００５９】
したがって、別の実施態様において、単位用量固形製剤、好ましくは、本発明による固体分散体、並びに崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤及びフィルムコートからなる群より選択される一般的に使用される薬学的成分を含む錠剤が提供される。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、約７％のクロスカルメロースナトリウム、約６．８％のマンニトール、約４％のクロスポビドン、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素及び約０．７％のステアリン酸マグネシウムと共に、本発明による固体分散体のいずれかのおよそ８０％を含み、次いでカプセル化されるか又は圧縮されて、錠剤としてコーティングされる、単位用量固形製剤を提供する。
【００６１】
更に別の実施態様において、本発明は、約８０重量％の粒重を表す、化合物Ａとコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）の噴霧乾燥によって得られた固体分散体が、タンブルミキサーを使用して、好ましくは、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物若しくは二酸化ケイ素から選択される充填剤（６．８％から１０．８％までの粒重）；クロスカルメロースナトリウム若しくはクロスポビドンから選択される一又は二の崩壊剤（４重量％の粒重）；好ましくはコロイド状二酸化ケイ素である流動促進剤（１重量％の粒重）；及びステアリン酸マグネシウムである潤滑剤（０．２重量％の粒重）と更に混合されることを特徴とする、単位用量固形製剤を提供する。
【００６２】
更に別の実施態様において、実施例１６による特定の錠剤製剤が提供される。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、化合物とジメチルアセトアミド中のポリマー又はその他適切な溶媒の溶液を形成すること及び抗溶媒を使用して薬物をポリマーと共沈させることを含む、１μｇ／ｍｌより低い水溶解度を有する化合物、好ましくは化合物Ａ並びにイオン性ポリマーの固体分散体を調製する方法を提供する。好ましくは、本実施態様におけるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、化合物とアセトン中のポリマー又はその他適切な溶媒の溶液を形成すること及び薬物をポリマーと噴霧乾燥させることを含む、１μｇ／ｍｌより低い水溶解度を有する化合物、好ましくは化合物Ａ並びにイオン性ポリマーの固体分散体を調製する方法を提供する。好ましくは、本実施態様におけるポリマーはポビドン（ＰＶＰ）又はコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）から選択される。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、本発明による固体分散体及び追加の薬学的に許容されるアジュバントを含む薬学的調製物を提供する。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、がん、特にＡＭＬ又は前立腺がんの治療のための医薬としての使用のための本発明による固体分散体を提供する。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、がん、特にＡＭＬ又は前立腺がんの治療のための医薬の製造のための本発明による固体分散体の使用を提供する。
【００６８】
極めて低い溶解度／バイオアベイラビリティは、化合物Ａに関する所望の曝露及び安全域を得るのに困難をもたらす。極めて低い水溶解度を有する疎水性薬物の低いバイオアベイラビリティは重大な問題となり得るため、所望の高レベルの薬物溶解度及び溶解速度を達成するための異なる手法が発見された。これらの手法は、以下の実施例により更に説明されるが、本発明の範囲を限定するように意図されていない。
【実施例】
【００６９】
Ａ．：結晶性製剤手法
以下は、化合物の結晶形態又は塩形態を有する多種多様な製剤手法の詳細（実施例１）である。表１は、それらの製剤手法で得られた相対的なバイオアベイラビリティを説明する。
結晶性製剤を以下の通り製造した。
【００７０】
実施例１：結晶性ミクロン−懸濁液
２％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１５％のポリソルベート８０、０．０９％のメチルパラベン及び０．０１％のプロピルパラベンからなる水ベースのビヒクル中に結晶性化合物Ａを分散させることにより、結晶性懸濁液を調製した。＜１０μｍ（ｄ０．５）の中間的な粒子サイズを達成するために、懸濁液を粉砕した。
2016505029.tif 000006
【００７１】
実施例２：塩ベースの懸濁液
塩スクリーニングは、化合物Ａのいくつかの潜在的な塩を同定した（以下の表３を参照のこと）。それらの中でも、メグルミンは最も改善された水溶解度を有する有望な塩であったため、ポロキサマー１８８、クロスポビドン、コロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含む顆粒としての化合物Ａメグルミン塩を含有するカプセル中の固体投与形態についての動物薬物動態研究において試験された。バイオアベイラビリティ（曝露）は改善されなかった（図３）。
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【００７２】
Ｂ．：非晶質固体分散体の製剤手法
化合物Ａの非晶質固体分散体は、化合物の結晶形態又は塩形態よりも有意に高いバイオアベイラビリティを呈することを発見した。
【００７３】
実施例３−１０に示すように、適切な非晶質製剤を生成するための様々な利用可能な技術、すなわち、噴霧乾燥、熱溶融押出、及びマイクロ沈殿バルク粉末技術を評価した。
【００７４】
検証された様々な担体は、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、コリドンＰＶＰ、コリドンＰＶＰ ＶＡ６４、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー等（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ等）を含む。５％−７０％の範囲の様々な薬物負荷で実験を行った。
【００７５】
実施例３：ＨＭＥ技術を使用した非晶質分散体
ドキュセートナトリウムの有無にかかわらず、熱溶融押出機を使用して、１２０℃から１８０℃で、３０％から５０％の薬物負荷で、化合物Ａ、コポビドン（若しくはＳｏｌｕＰｌｕｓ（登録商標）、ＨＰＭＣＡＳ）を溶かした。コポビドンを含む粉砕された押出物を、以下の組成物：３０％の化合物Ａ、６８．７５％のコポビドン、１％のドキュセートナトリウム、及び０．２５％のコロイド状二酸化ケイ素を用いて動物中で試験した。最終的に構成された投与懸濁液濃度は、１ｍｇ／ｍＬの化合物Ａであった。
【００７６】
実施例４−１０：ＭＢＰ技術を使用した非晶質分散体
薬物及びポリマー（ＨＰＭＣＡＳ又はＥｕｇｒａｇｉｔ Ｌ１００）を室温で撹拌することによりジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中に溶解させた。次いで、低温の、温度管理した抗溶媒水媒体（希釈ＨＣｌ、約ｐＨ３．０、１℃から１０℃の温度）に、濾過の有無にかかわらず、溶液を添加し、これにより薬物をポリマーと急速共沈させた。冷酸性水及び冷水で頻繁に洗浄して残留ＤＭＡを抽出し、続いて洗浄した沈殿物と湿った沈殿物を分離させ、沈殿物を乾燥させた。乾燥粉末は、いわゆる、投与懸濁液又は錠剤に対する更なる処理の対象となるＭＢＰである。以下の製剤はすべて、非晶質ＸＲＤパターンを示した（図１）。
2016505029.tif 000008
【００７７】
実施例４（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を有する非晶質固体分散体）：３０％薬物負荷でＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含むＭＢＰ：
非晶質固形分散体（ＭＢＰ）としての化合物Ａ、３０％の化合物Ａと７０％のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００ポリマーを含有する構成に関する粉末。最終投与濃度は、２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１％のポリソルベート８０及び０．０９％のメチルパラベン及び０．０１％のプロピルパラベンを含有する水性ビヒクル中６ｍｇ／ｍＬの化合物Ａと同等である
（図２）。
【００７８】
実施例５：３０％薬物負荷でＨＰＭＣＡＳを含む化合物Ａの非晶質固体分散体：
３０％の薬物負荷と７０％のＨＰＭＣ−ＡＳポリマーでの共沈（ＭＢＰ）による、非晶質固体分散体としての化合物Ａ。最終構成投与懸濁液濃度は、２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１％のポリソルベート８０及び０．０９％のメチルパラベン及び０．０１％のプロピルパラベンを含有する水性ビヒクル中１ｍｇ／ｍＬの化合物Ａであった。
【００７９】
実施例６：５０％薬物負荷でＨＰＭＣＡＳを含む化合物Ａの非晶質固体分散体：
５０％の化合物Ａと５０％のＨＰＭＣ−ＡＳポリマーを含有する、非晶質固体分散体としての化合物Ａ。次いで、２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１％のポリソルベート８０及び０．０９％のメチルパラベン及び０．０１％のプロピルパラベンを含有する水性ビヒクル中１ｍｇ／ｍＬの化合物Ａの濃度の投与懸濁液となるように、ＭＢＰを構成した（図３）。
【００８０】
実施例７：７０％薬物負荷でＨＰＭＣＡＳを含む化合物Ａの非晶質固体分散体：
非晶質固形分散体（ＭＢＰ）としての化合物Ａ、７０％の化合物Ａと３０％のＨＰＭＣ−ＡＳ１００ポリマーを含有する構成に関する粉末。構成時の懸濁液濃度は４ｍｇ／ｍＬであった。
【００８１】
実施例８：錠剤投与形態において５０％薬物負荷でＨＰＭＣＡＳを含む化合物Ａの非晶質固体分散体：
５０％の化合物Ａ及び５０％のＨＰＭＣ−ＡＳを含有する化合物Ａの非晶質ＭＢＰ固体分散体を更に処理して錠剤にした。組成物は、９２．８％の非晶質固体分散体（ＭＢＰ）としての化合物Ａ並びに５％のクロスカルメロースナトリウム、１．５％のコロイド状二酸化ケイ素及び０．７％のステアリン酸マグネシウムであった。
【００８２】
実施例９：錠剤投与形態において３０％薬物負荷でＨＰＭＣＡＳを含む化合物Ａの非晶質固体分散体：
３０％の化合物Ａ及び７０％のＨＰＭＣ−ＡＳを含有する化合物Ａの非晶質固体分散体を更に処理して錠剤にした。錠剤は、９４％の非晶質固体分散体（ＭＢＰ）としての化合物Ａ（３０％の化合物Ａと７０％のＨＰＭＣ−ＡＳ）並びに３．７％のクロスカルメロースナトリウム、１．２％のコロイド状二酸化ケイ素、０．５％のヒドロキシプロピルセルロース及び０．６％のステアリン酸マグネシウムから構成された。
【００８３】
実施例１０：錠剤投与形態において５０％薬物負荷でＨＰＭＣＡＳを含む化合物Ａの非晶質固体分散体：
５０％の化合物Ａ及び５０％のＨＰＭＣ−ＡＳを含有する化合物Ａの非晶質固体分散体ＭＢＰを更に処理して錠剤にした。錠剤は、８０％の非晶質固体分散体としてのＭＢＰ（５０％の化合物Ａと５０％のＨＰＭＣ−ＡＳ）、並びに７％のクロスカルメロースナトリウム、６．８％のマンニトール、４％のクロスポビドン、１．５％のコロイド状二酸化ケイ素及び０．７％のステアリン酸マグネシウムから構成された。次いで、従来の水性フィルムコーティング混合物で錠剤粒をコーティングしてもよい。
【００８４】
実施例１１．非晶質固体分散体による溶解度の増強：
およそ５ｍｇのＭＢＰとしての化合物Ａを２０ｍＬの３７℃のバイオ関連の流体（空腹時人工腸液及び食餌人工腸液）中に置き、０．２μｍフィルターを通じて経時的に濾過した。次いで、濾液をＨＰＬＣで分析した。
2016505029.tif 000009
【００８５】
実施例１２．高温でのＭＢＰの安定性（粉末ＸＲＰＤパターンを示す）
（図４）
【００８６】
実施例１３．安定した非晶質固体分散体のエビデンス：
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）において示すように、２５℃／６０％ＲＨでの６ヶ月間の保管後及び４０℃／７５％ＲＨでの６ヶ月間の保管後に、ＭＢＰは非晶質のままであった。（図５）
【００８７】
実施例１４．
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）加熱サイクル法を使用して、非晶質ＭＢＰ固体分散体を同一の成分の物理的混合物と比較することにより、ＭＢＰは非晶質のままであるのに対し、物理的混合物は結晶化することを示した。
（図６）
【００８８】
実施例１５．
ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外）分光法は、ＭＢＰ中の薬物とポリマーは分子的に分散され、高い安定性を提供し、結晶化しにくいことを説明した（図７）。他方、物理的混合物中の非晶質ＡＰＩは分子的に分散されず、そのため結晶化しやすい。従って、均一な分子分散体は、高い薬物負荷においてさえも優れた安定性を示す主要因である。
【００８９】
実施例１６：化合物Ａとコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）の噴霧乾燥した固体分散体を含有するフィルムコーティングした錠剤
錠剤は、４００ｍｇの化合物Ａ（遊離塩基）と同等の、化合物Ａとコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）の８００ｍｇの噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）を含有する。
2016505029.tif 000010
【００９０】
方法工程：
１）化合物Ａ（５０重量％の噴霧乾燥粉末）とコポビドン（５０重量％の噴霧乾燥粉末）をアセトン中に溶解させ、５重量％の固体濃度を得た。
【００９１】
２）１）で得られた溶液を、４μｍフィルターを通じて噴霧乾燥ユニットに供給し、回転ホイール噴霧器、又は二流体ノズル、又は乾燥チャンバ中の圧力ノズルを使用して噴霧する。噴霧器により生じた微細なミストは、温窒素気流（１１０から１５０℃）を混合させ、液滴からの溶媒の蒸発が始まる。所望のガス出口温度（６０から９０℃）を達成するために、溶液の供給速度を調整する。乾燥ガスは、乾燥チャンバを通じて微細な粉末をサイクロンへと運ぶ。サイクロンは乾燥ガスから粉末を分離させ、粉末は重力によりドラムへ収集される。実質的に粉末を含まないガスは、バッグフィルタ中に非常に微細な粒子が保持されているフィルターバッグ収納体中に流れる。溶媒凝縮を生じさせるコンデンサー中でガスを含まない粉末を冷却し、再加熱後の乾燥ガスを乾燥から乾燥チャンバへ再循環した。
【００９２】
３）生成物中に存在するアセトンの量を減少させるために、２）に基づき得られた噴霧乾燥物質の二次乾燥を行う。二次乾燥に関し、箱型乾燥機を使用した。
【００９３】
４）３）に基づき得られた噴霧乾燥粉末を、タンブルミキサーを使用して、充填剤としてのマンニトール；クロスカルメロースナトリウム及び崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム；流動促進剤としてのコロイド状二酸化ケイ素と更に混合した。
【００９４】
５）４）に基づき得られた混合物を、タンブルミキサー中で、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム（０．２％の粒重）と更に混合した。
【００９５】
６）ポケット造粒機か若しくは星形ローターと０．８ｍｍの開口部を有するスクリーンを備えたＧｅｒｔｅｉｓ Ｒｏｌｌｅｒ圧縮機を使用して、５）に基づき得られた混合物を乾燥顆粒化した。
【００９６】
ポケット造粒器の代わりに、星形ローターが使用可能である。開口部は０．５ｍｍから０．８ｍｍの間であり得る。
【００９７】
７）６）に基づき得られた顆粒を、タンブルミキサー中で、流動促進剤としてのコロイド状二酸化ケイ素及び崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウムと混合した。
【００９８】
８）錠剤圧縮のための最終混合物を得るために、７）に基づき得られた混合物を、タンブルミキサー中で、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム（０．５％の粒重）と更に混合した。
【００９９】
９）回転打錠機、例えばＫｏｒｓｃｈ ＸＬ １００ ＷｉｐＣｏｎを使用して、最終混合物を圧縮し錠剤にした。錠剤の重量を必要とされた最終用量強度、すなわち４００ｍｇに調整した。これら４００ｍｇの粒は２０．１ｍｍから９．５ｍｍのサイズを有する。
【０１００】
１０）有孔ドラムコーター、例えばＰＶＡを含有するフィルムコーティングシステムを使用したＧｌａｔｔ Ｃｏａｔｅｒを使用して、９）に基づき得られた錠剤をフィルムコーティングした。塗布したフィルムコーティングの量は、３％の粒重である。フィルムコーティングは、１．２％のポリビニルアルコール、部分的に加水分解した０．６２３４％の二酸化チタン、０．６０６％のポリエチレングリコール、０．４４４％のタルク、０．０９９％の黄酸化鉄、０．０２４％の赤酸化鉄及び０．００３６％の黒酸化鉄からなる。フィルムコーティングの量は、５％までの粒重であり得る。例えば湿気防止のための代替フィルムコーティングシステムが使用され得る。
【０１０１】
実施例１７：保管時の実施例１６の固体分散体に関する安定性データ（ＸＲＰパターン）
ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計（Ｃｕ Ｋ アルファ照射、一次モノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲３°から４２°の２シータ、およそ３０分間の合計測定時間）を用いて、Ｘ線回折パターンを透過幾何学における周囲条件で記録した。物質を更に処理する（例えばすり潰すか又はふるいにかける）ことなく、試料を調製し、分析した（図８ａ及び８ｂ）。
【０１０２】
実施例１６による固体分散体、すなわち５０％の化合物Ａとコポビドン（ＰＶＰ ＶＡ ６４）を含む噴霧乾燥固体分散体のＸＲＰＤパターンは、プラセボのパターンに相当し、結晶性ＡＰＩ（化合物Ａ）は当初検出できないことを実証する（図８ａ）。
【０１０３】
デュプレックスブリスター中及びＨＤＰＥボトル中での３ヶ月間保管後の前記固体分散体のＸＲＰＤパターン（保管条件：４０℃及び７５の相対湿度（ＲＨ））は、当初測定された固体分散体のパターンに相当し、結晶性ＡＰＩ（化合物Ａ）は検出できないことを実証する（図８ｂ）。
【０１０４】
実施例１８：異なる固体分散体を含む錠剤に関する溶解データ（インビトロ）
１）マイクロ沈殿（５０％の化合物ＡとＨＰＭＣＡＳを含むＭＢＰ）及び２）噴霧乾燥（５０％の化合物ＡとＰＶＰ ＶＡ ６４、実施例１６）により得られた固体分散体を含むフィルムコーティングされた錠剤としての化合物Ａの二つの製剤で、インビトロの溶解試験を実施した。使用した培地は０．０１モル（０．０１Ｎ）塩酸（ＨＣｌ）であり、絶食状態の胃及び空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）をシミュレーションし、絶食状態の小腸をシミュレーションした。正確な手順は以下の表７に要約する。
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【０１０５】
培地組成
０．０１Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）
５００ｍｌの蒸留水でプレフィルした１０００ｍｌ容量のフラスコ中で発煙ＨＣＬ３７％を計量（０．８３ｍｌ）し、１０００ｍｌまで満たす。よく混合し、使用前に室温に冷却する。
【０１０６】
ＦａＳＳＩＦ（３Ｌ）
工程１
バッファーを調製するため、１．２６０ｇのＮａＯＨ（ペレット）、１３．４１０ｇの二水和ＮａＨ２ＰＯ４及び１８．５５８ｇのＮａＣｌを約２．７００Ｌの精製水に溶解する。１ＮのＮａＯＨ又は１ＮのＨＣｌのいずれかを用いてｐＨを６．５に調整する。室温で精製水を用いて容積（３．０００Ｌ）にする。
【０１０７】
工程２
約１．５Ｌのバッファーに６．７２０ｇのＳＩＦ Ｐｏｗｄｅｒ Ｏｒｉｇｉｎａｌを添加する。粉末が完全に溶解するまで撹拌する。室温でバッファーを含む容積（３．０００Ｌ）にする。
【０１０８】
この方法により得られた溶解データを図９に開示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【国際調査報告】
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