(57)【要約】一般式Ｉ及びＩＩ（本明細書でさらに定義される）の化合物が、スフィンゴ脂質合成の阻害剤生成、スフィンゴ脂質生成で有用であることが開示される。好適なスフィンゴ脂質として、スフィンゴシン、及びスフィンゴシンを組み込む化合物、または化合物の合成で中間体もしくは出発物質としてスフィンゴシンを使用しうる化合物（スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。１つの企図される使用では、一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、スフィンゴシンの生成で有用である。別の企図される使用では、一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、スフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）の生成で有用である。また、上記化合物のそれぞれを製造する方法が提供される。
2016515142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって、
2016515142.tif 000055
（Ｉ）
式中、
Ａが、ケトン（＝Ｏ）であるか、またはＡが、Ｒ５及びＲ６であり、
−−−−が、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であり、
Ｒ２が、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、ベンジル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９であり、
Ｒ３が、保護基であり、
Ｒ４が、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アララルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、または天然もしくは非天然アミノ酸のうちの任意の１つからの側鎖基であり、
Ｒ５が、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル基であり、
Ｒ６が、ＯＨまたはＯＲ７であり、
Ｒ７が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル基であり、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍ、ｎ、及びｐが、０〜１０から独立して選択される各整数である、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、シリルエーテル、アルキルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テロラヒドロピラニルエーテル、メチルチオメチルエーテル、エステル、またはカーボネートである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、または置換もしくは非置換アルキニル基である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３基またはベンジル基である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＳＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）からなる群から選択され、ｍが、各存在について１〜４から選択される整数である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）、
2016515142.tif 000056
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｍが、各存在について１〜４から独立して選択される整数である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換または非置換アルキル基であり、前記アルキル基が、長さが６〜１４個の炭素である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、長さが６〜１４個の炭素の、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルであり、かかる基が、１〜６個の置換を含有する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２】
前記置換基が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、または＝Ｏから選択される、請求項１１に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、長さが６〜１４個の炭素の、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、かかる基が、１〜６つの二重及び／または三重結合を含有する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１４】
−−−−が、存在する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、置換もしくは非置換アラルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、置換または非置換ベンジル基である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、置換または非置換フェニル基である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１８】
Ａが、ケトン基であり、−−−−が、存在し、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２が、ＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１９】
Ａが、ケトン基であり、−−−−が、不在であり、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２が、ＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２０】
Ａが、Ｒ５及びＲ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、ＯＨであり、−−−−が、存在し、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２が、ＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２１】
Ａが、Ｒ５及びＲ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、ＯＨであり、−−−−が、不在であり、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２が、ＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
2016515142.tif 000057
2016515142.tif 000058
【請求項２３】
前記化合物が、所望の異性体を生成するために酵素還元に供される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２４】
前記酵素還元が、ケト還元酵素を利用する、請求項２３に記載の前記化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、以下の構造、
2016515142.tif 000059
を有する、請求項２３に記載の前記化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、スフィンゴ脂質の合成で使用される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、スフィンゴシンの合成で使用される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２８】
一般式ＩＩの化合物であって、
2016515142.tif 000060
（ＩＩ）
式中、
Ａが、ケトン（＝Ｏ）であるか、またはＡが、Ｒ５及びＲ６であり、
−−−−が、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であり、
Ｒ３が、保護基であり、
Ｒ４が、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アララルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、または天然もしくは非天然アミノ酸のうちの任意の１つからの側鎖基であり、
Ｒ５が、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル基であり、
Ｒ６が、ＯＨまたはＯＲ７であり、
Ｒ７が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル基であり、
Ｒ８が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
ｍ及びｎが、０〜１０から独立して選択される各整数である、前記化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、シリルエーテル、アルキルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、メチルチオメチルエーテル、エステル、またはカーボネートである、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、または置換もしくは非置換アルキニル基である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３基またはベンジル基である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＳＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）からなる群から選択され、ｍが、各存在について１〜４から選択される整数である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）、
2016515142.tif 000061
からなる群から選択される、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｍが、各存在について１〜４から独立して選択される整数である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、置換または非置換アルキル基であり、前記アルキル基が、長さが６〜１４個の炭素である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、長さが６〜１４個の炭素の、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルであり、かかる基が、１〜６個の置換を含有する、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項３９】
前記置換基が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、または＝Ｏから選択される、請求項３８に記載の前記化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、長さが６〜１４個の炭素の、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、かかる基が、１〜６つの二重及び／または三重結合を含有する、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４１】
−−−−が、存在する、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、置換もしくは非置換アラルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、置換または非置換ベンジル基である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、置換または非置換フェニル基である、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４５】
Ａが、ケトン基であり、−−−−が、存在し、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４６】
Ａが、ケトン基であり、−−−−が、不在であり、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４７】
Ａが、Ｒ５及びＲ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、ＯＨであり、−−−−が、存在し、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４８】
Ａが、Ｒ５及びＲ６であり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、ＯＨであり、−−−−が、不在であり、Ｒ１が、非置換もしくは置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３が、Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、所望の異性体を生成するために酵素還元に供される、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項５０】
前記酵素還元が、ケト還元酵素を利用する、請求項４９に記載の前記化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、スフィンゴ脂質の合成で使用される、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、スフィンゴシンの合成で使用される、請求項２８に記載の前記化合物。
【請求項５３】
脂質の製造における中間体を生成する方法であって、
ａ．請求項１または請求項２８に記載の化合物を提供するステップと、
ｂ．前記化合物を酵素還元に供するステップと、を含む、前記方法。
【請求項５４】
前記酵素還元が、ケト還元酵素を利用する、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５５】
前記方法が、Ｄ−エリスロ化合物を生成する、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５６】
前記方法が、Ｌ−エリスロ化合物を生成する、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５７】
前記脂質が、スフィンゴ脂質である、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５８】
前記脂質が、スフィンゴシン、スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィンゴミエリンである、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５９】
前記脂質が、脂質代謝の阻害剤である、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項６０】
前記脂質が、スフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）である、請求項５３に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、式Ｉ及びＩＩの化合物に関する。また、脂質調製におけるこれらの化合物の使用が説明される。
【背景技術】
【０００２】
脂質は、多様かつ遍在する化合物群であり、それらは、細胞膜の構造成分として働く、エネルギー貯蔵源として働く、及びシグナル伝達経路に関与するなどの多くの重要な生物学的機能を有する。細胞構造、エネルギー貯蔵、及び細胞輸送を提供するなどの機能に加えて、様々な細胞シグナル伝達経路での脂質分子の役割もまた最近の研究の焦点となっている。
【０００３】
脂質シグナル伝達は、Ｇタンパク質連結型受容体及び核受容体を含む様々な受容体の活性化を介して起こる場合があり、いくつかの異なる脂質カテゴリーのメンバーはシグナル伝達分子及び細胞メッセンジャーとして特定されている。重要なシグナル伝達脂質の多くの例があり、カルシウム動員、細胞成長、及びアポトーシスの調節に関連する強力なメッセンジャー分子である、セラミドに由来するスフィンゴ脂質であるスフィンゴシン−１−リン酸塩；タンパク質キナーゼＣのカルシウム仲介活性化に関連する、ジアシルグリセロール、及びホスファチジルイノシトールリン酸塩に由来するイノシトールリン酸塩；並びに炎症及び免疫に関連する、脂肪酸由来エイコサノイドの１種であるプロスタグランジンを含む。
【０００４】
治療活性について現在調査中の分子のうちの１つのクラスは、スフィンゴ脂質、例えばスフィンゴシン−１−Ｐ、スフィンゴシン、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンを含む。それ自体での治療剤としての可能性に加えて、スフィンゴシンは、スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンを含むが、これらに限定されない、様々なスフィンゴ脂質の合成の出発物質として使用することができる。
【０００５】
様々なスフィンゴ脂質の生成のための現在の合成方法は現在、大規模生成に好適ではない。様々な脂質分子の治療剤としての可能性を実現するためには、脂質分子が高精製形態で、かつ医薬品における使用のために適合可能な量及び統一小売価格で入手可能であることが絶対に必要である。また、このような問題は、スフィンゴ脂質生成の様々な中間体に構造的に関連する、スフィンゴ脂質合成のある特定の阻害剤にも当てはまる。それゆえ、本分野は、スフィンゴ脂質及びスフィンゴ脂質合成の阻害剤の経済的生成のための合成法を欠いている。
【０００６】
本開示は、脂質及びスフィンゴ脂質の生成で有用な一連の化合物を提供し、この一連の化合物として、例えば、スフィンゴシン及びスフィンゴシンを組み込む化合物（スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンを含むが、これらに限定されない）並びにスフィンゴ脂質合成の阻害剤として有用な化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様では、本開示は、式Ｉの化合物を提供する。
2016515142.tif 000003
式中、変数は以下に定義されるとおりである。
【０００８】
第２の態様では、本開示は、式ＩＩの化合物を提供する。
2016515142.tif 000004
式中、変数は以下に定義されるとおりである。
【０００９】
第１及び第２の態様の化合物は、スフィンゴ脂質合成の阻害剤の生成において、及びスフィンゴ脂質の生成において有用である。好適なスフィンゴ脂質としては、スフィンゴシン、及びスフィンゴシンを組み込む化合物または化合物の合成で中間体もしくは出発物質としてスフィンゴシンを使用し得る化合物（スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、第１及び第２の態様の化合物は、スフィンゴシンの生成で有用である。一実施形態では、第１及び第２の態様の化合物は、スフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）の生成で有用である。
【００１０】
第３の態様では、本開示は、スフィンゴ脂質の製造方法を提供する。この態様の一実施形態では、製造方法は、一般式Ｉの化合物を提供すること、一般式Ｉの化合物について一連の化学変換を行ってスフィンゴ脂質の生成で使用される中間体またはスフィンゴ脂質に到達させることを含む。この態様の別の実施形態では、製造方法は、一般式ＩＩの化合物を提供すること、一般式ＩＩの化合物について一連の化学変換を行ってスフィンゴ脂質の生成で使用される中間体またはスフィンゴ脂質に到達させることを含む。
【００１１】
第４の態様では、本開示は、スフィンゴ脂質合成の阻害剤を製造する方法を提供する。この態様の一実施形態では、製造方法は、一般式Ｉの化合物を提供すること、一般式Ｉの化合物について一連の化学変換を行ってスフィンゴ脂質合成の生成で使用される中間体またはスフィンゴ脂質合成の阻害剤に到達させることを含む。この態様の別の実施形態では、製造方法は、一般式ＩＩの化合物を提供すること、一般式ＩＩの化合物について一連の化学変換を行ってスフィンゴ脂質合成の生成で使用される中間体またはスフィンゴ脂質合成の阻害剤に到達させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で使用される場合、ヒドロキシル基、アミン基、スルフヒドリル基、及び他の反応基についての用語「保護された」は、当業者に既知の保護基で望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、当業者に既知の保護基は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）、Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｃａｔａｌｙｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｃｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄｒａｕｚ  Ｋ．ａｎｄ  Ｗａｌｄｅｍａｎｎ，Ｈ．，Ｅｄｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ；２００２）、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，ｐ１４７５−１４９９，２００１）、Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｐａｓｅｓ  ｂｙ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｔｈｅｉｌ，Ｆ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．５６，ｐ２９０５，２０００）、Ｌｉｐａｓｅｓ：Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｓｃｈｍｉｄ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，ｖｏｌ．３７，ｐ１６０９，１９９８）、Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．３１，ｐ３３３，１９９８）、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐａｓｅｓ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｙｏｒａｌａｓ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ，ｖｏｌ  １８６，ｐ１，１９９７）、Ｏ，Ｎ−Ａｃｅｔａｌｅ（Ｒａｓｓｈｏｆｅｒ，Ｗ．，ｉｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  Ｉ，Ｔｅｉｌ  ２，Ｈａｇｅｍａｎｎ，Ｈ  ａｎｄ  Ｋｌａｍａｎｎ，Ｄ．Ｅｄｓ，Ｈｏｕｂｅｎ−ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｖｏｌ  １４ａ／２，Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９１）、Ｒｅｄｕｃｉｔｏｎ  ｏｆ  Ｃ＋Ｎ  ｔｏ  ＣＨ−ＮＨ  ｂｙ  Ｍｅｔａｌ  Ｈｙｄｒｉｄｅｓ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐ．Ｏｒａｎ．Ｓｙｎｔｈ．，ｖｏｌ  ８，ｐ２５，１９９１）、Ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂａｍｉｃ  Ａｃｉｄ（Ａｄａｍｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．ｖｏｌ  ８９，ｐ６８９，１９８９）、Ｔｈｅ  Ｇａｂｒｉｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｍｉｎｅｓ（Ｇｉｂｓｏｎ  Ｍ．Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，ｖｏｌ  ７，ｐ９１９，１９６８）、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（３ｒｄ  ｅｄ．，ＩＳＢＮ  ９７８１５８８９０３７６１）で示される保護基であり、それらはその中で示される手技を用いて付加または除去することができる（上記参考文献のそれぞれは、かかる���示のために、全体として本明細書に組み込まれる）。
【００１３】
ヒドロキシル基での使用のための保護基の例として、シリルエーテル（トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、テキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルエーテルを含むが、これらに限定されない）、アルキルエーテル（メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジ−メトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、アリエーテル、及びアリルオキシカルボニル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない）、アルコキシメチルエーテル（メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテルを含むが、これらに限定されない）、テトラヒドロピラニルエーテル、メチルチオメチルエーテル、エステル（酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、及びレブリン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない）、及びカーボネート（ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基での使用のための保護基の例として、イミド及びアミド（フタロイル、テトラクロロフタロイル、ジチアスクシニル、トリフルオロアセチル、及びＮ−アシル誘導体のリレー脱保護が挙げられるが、これらに限定されない）、カルバメート（メトイカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない）、スルホニル誘導体（アリールスルホニル誘導体及び２−（トリメチルシリル）エチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない）、Ｎ−スルフェニル誘導体、Ｎ−アルキル誘導体（Ｎ，Ｏ−アセタール、トリアジナノン、ベンジルメチル、ジフェニルメチル、トリチルフルオレニル、フェニルフルオロエニル、及びアリル基が挙げられるが、これらに限定されない）、及びＮ−シリル誘導体（イミン誘導体、エナミン誘導体、Ｎ−Ｂｉｓ（メチルチオ）メチレン、及びＮ−ジフェニルメチレンが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独で使用されるか、または置換基もしくは結合基の部分として使用されるかに関わらず、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖炭化水素基を含む。したがって、この句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖アルキル基を含む。また、この句は、例として提供される以下のものを含むが、それらに限定されない直鎖アルキル基の有枝鎖アイソマーを含む。−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２  ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及びその他。また、この句は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどの環状アルキル基、並びに上記に定義される直鎖及び有枝鎖アルキル基で置換されるこのような環を含む。また、この句は、非限定的にアダマンチルノルボルニル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルなどの多環状アルキル基、並びに上記に定義される直鎖及び有枝鎖アルキル基で置換されるこのような環を含む。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、単独で使用されるか、または置換基の部分として使用されるかに関わらず、アルキル基から水素原子を除去することにより得られる任意の基を含み、アルキレン基は他の基と２つの結合を形成する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、単独で使用されるか、または置換基の部分として使用されるかに関わらず、任意の２個の隣接した炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するアルキル基を含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、単独で使用されるか、または置換基の部分として使用されるかに関わらず、任意の２個の隣接した炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合を有するアルキル基を含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アルキル」、「非置換アルケニル」、及び「非置換アルキニル」は、ヘテロ原子を含有しないアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を指す。
【００１９】
句「置換アルキル」、「置換アルケニル」、及び「置換アルキニル」は、炭素（複数可）または水素（複数可）への１つ以上の結合が、非水素または非炭素原子への結合により置換される、上記に定義されるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を指し、非水素または非炭素原子は、例えばハライドのハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ；及びカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、及びエステル基などの基の酸素原子；チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、エナミンイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；並びに様々な他の基の他のヘテロ原子であるが、これらに限定されない。他のアルキル基は、炭素または水素原子への１つ以上の結合が、酸素原子への結合により置換されるアルキル基を含み、その結果、置換されたアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含有する。さらに他のアルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）−アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アリール」は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環状または二環状芳香族炭化水素基を指し、例えばヘテロ原子を含有しないフェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、及びジフェニル基が挙げられるが、これらに限定されない。句「非置換アリール」はナフタレンなどの縮合環を含有する基を含むが、トリルなどのアリール基は以下に説明される置換アリール基であると本明細書で考えられるので、「非置換アリール」は環構成要素のうちの１個に結合したアルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。しかしながら、非置換アリール基は、親化合物の１個以上の炭素原子（複数可）、酸素原子（複数可）、窒素原子（複数可）、及び／または硫黄原子（複数可）に結合してよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換アルキル基について有するのと同じ意味を非置換アリール基について有する。しかしながら、また、置換アリール基は、芳香族炭素のうちの１個が、置換アルキルについて上記に説明される原子などであるがこれらに限定されない、非炭素または非水素原子のうちの１個に結合されるアリール基を含み、また、アリール基のうちの１個以上の芳香族炭素が本明細書で定義される置換及び／または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合されるアリール基を含む。これは、アリール基の２個の炭素原子が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２個の原子に結合される結合配置を含み、縮合環系（例えばジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を定義する。したがって、句「置換アリール」として、とりわけ、トリル及びヒドロキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アラルキル」は、上記に定義される非置換または置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であって、非置換または置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の水素または炭素結合が上記に定義されるアリール基への結合で置換される基を指す。例えば、メチル（ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子がフェニル基への結合により置換される場合、例えばメチルの炭素がベンゼンの炭素に結合される場合、化合物は非置換アラルキル基（すなわち、ベンジル基）である。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「置換アラルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基について有するのと同じ意味を非置換アラルキル基について有する。例えば、メチル（ＣＨ３）がフェニル基に結合し、フェニル基が置換され（例えばｂヒドロキシ基）、この化合物は置換アラルキルである。しかしながら、また、置換アラルキル基は、基のアルキル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子への結合により置換される基を含む。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクリル」は、単環状、二環状、及び多環状環化合物を含む芳香族及び非芳香族環化合物の両方を指し、例えば、３個以上の環構成要素を含有し、そのうちの１個以上がヘテロ原子、例えば非限定的にＮ、Ｏ、及びＳであるキヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない。句「非置換ヘテロシクリル」はベンズイミダゾリルなどの縮合ヘテロ環状環を含むが、２−メチルベンズイミダゾリルなどの化合物は以下に定義される「置換ヘテロシクリル」基であるので、「非置換ヘテロシクリル」は環構成要素のうちの１個に結合したアルキルまたはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。ヘテロシクリル基の例として、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば非限定的にピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環、例えば非限定的にピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル；１〜４個の窒素原子を含有する縮合不飽和ヘテロ環状基、例えば非限定的にインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば非限定的にオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環、例えば非限定的にモルホリニル；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環状基、例えばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルなど）；１〜３個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば非限定的にチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環、例えば非限定的にチアゾロジニル；１〜２個の硫黄原子を含有する飽和及び不飽和３〜８員環、例えば非限定的にチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環状環、例えば非限定的にベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）；酸素原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば非限定的にフリル；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環状環、例えばベンゾジオキソリル（例えば１，３−ベンゾジオキソイルなど）；１個の酸素原子及び１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば非限定的にジヒドロオキサチイニル；１〜２個の酸素原子及び１〜２個の硫黄原子を含有する飽和３〜８員環、例えば１，４−オキサチアン；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合環、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル；並びに１個の酸素原子及び１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環状環、例えばベンゾキサチイニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、ヘテロシクリル基は、環中の１個以上のＳ原子が１または２個の酸素原子に二重結合される上記に説明される基（スルホキシド及びスルホン）を含む。例えば、ヘテロシクリル基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、及びテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを含む。好ましいヘテロシクリル基は、５または６個の環構成要素を含有する。より好ましいヘテロシクリル基として、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個以上のＯ原子に結合されるチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、及びテトラヒドロフランが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクリル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基について有するのと同じ意味を非置換ヘテロシクリル基について有する。しかしながら、また、置換ヘテロシクリル基は、炭素のうちの１個が、置換アルキ及び置換アリール基について上記に説明される原子などであるがこれらに限定されない、非炭素または非水素原子のうちの１個に結合されるヘテロシクリル基を含み、また、ヘテロシクリル基の１個以上の炭素が本明細書で定義される置換及び／または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール基に結合されるヘテロシクリル基を含む。これは、ヘテロシクリル基の２個の炭素原子がアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２個の原子に結合される結合配置を含み、縮合環系を定義する。例として、とりわけ、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル、及び２−クロロピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクロアルキル」は、上記に定義される非置換または置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であって、非置換または置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の水素または炭素結合が上記に定義されるヘテロシクリル基への結合で置換される基を指す。例えば、メチル（ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子がヘテロシクリル基への結合により置換される場合、例えばメチルの炭素がピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合した炭素のうちの１個）またはピリジンの炭素３もしくは４に結合された場合、化合物は非置換ヘテロシクロアルキル基である。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基について有するのと同じ意味を非置換ヘテロシクロアルキル基について有する。しかしながら、また、置換ヘテロシクロアルキル基は、非水素原子がヘテロシクロアルキル基のヘテロシクリル基中のヘテロ原子、例えば非限定的にピペリジニルアルキル基のピペリジン環中の窒素原子に結合される基を含む。
【００２８】
化合物
本開示は、式Ｉ及びＩＩの化合物を提供する。かかる化合物はスフィンゴ脂質の生成で有用であり、スフィンゴ脂質として、例えばスフィンゴシン、及びスフィンゴシンを組み込む化合物または化合物の合成で中間体としてスフィンゴシンを使用し得る化合物（スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、スフィンゴシンまたはスフィンゴシン合成の阻害剤の生成で有用である。代替の実施形態では、生成されたスフィンゴシンは、他のスフィンゴ脂質、例えば非限定的にスフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンの生成で使用することができる。
【００２９】
式Ｉの化合物は以下の構造、
2016515142.tif 000005
（Ｉ）を有し、
式中、
Ａはケトン基（＝Ｏ）であるか、またはＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨまたは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル基であり、Ｒ６はＯＨ基またはＯＲ７基であり、Ｒ７は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル基であり、
−−−−は任意選択の二重結合を表し、明確にするために、−−−−により表される結合は存在して、示される位置で二重結合をもたらしてよく、またはそれは不在で、示される位置で単結合をもたらしてもよく、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であって、Ｒ８が置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるものであり、
Ｒ２は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、ベンジル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９であって、Ｒ９が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるものであり、
Ｒ３は、保護基であり、
Ｒ４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アララルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、または天然もしくは非天然アミノ酸のうちの任意の１つからの側鎖基であり、
ｍ、ｎ、及びｐは、０〜１０から独立して選択される各整数である。
【００３０】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物として生成することができる。さらに、式Ｉの化合物は、過剰の、ある特定の異性体で生成することができる。このような過剰は、５１％、６０％、７０％、８０％、または９０％以上であってよい。一実施形態では、富化異性形はＤ−エリスロ異性体である。別の実施形態では、富化異性形はＬ−エリスロ異性体である。またさらに、式Ｉの化合物は、本質的に純粋な異性形に生成することができる。本質的に純粋とは、単一の異性体が単一の異性形の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％以上を含むことを意味する。一実施形態では、単一の異性形はＤ−エリスロ異性体である。別の実施形態では、単一の異性形はＬ−エリスロ異性体である。
【００３１】
様々な保護基の例は、本明細書で提供される。一実施形態では、Ｒ３は、シリルエーテル、アルキルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、メチルチオメチルエーテル、エステル、またはカーボネートである。一実施形態では、Ｒ３はＯＲ１０基であり、Ｒ１０は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基である場合、かかる基は、長さが１〜６個の炭素である。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｏ−ＣＨ３基である。
【００３２】
上記で説明されるように、Ｒ４は、天然または非天然アミノ酸のうちの任意の１つからの側鎖基であってよい。
【００３３】
特定の実施形態では、かかる側鎖は以下のもの、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＳＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）からなる群から選択され、ｍは各存在について１〜４から選択される整数である。
【００３４】
特定の実施形態では、かかる側鎖は以下のもの、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）、
2016515142.tif 000006
からなる群から選択される。
【００３５】
特定の実施形態では、かかる側鎖は、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｍは各存在について１〜４から選択される整数である。
【００３６】
上記の一実施形態では、Ａはケトン基であり、化合物は式Ｉａ、
2016515142.tif 000007
（Ｉａ）を有し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉの化合物について上記に定義されるとおりである。
【００３７】
上記の一実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、化合物は式Ｉｂ、
2016515142.tif 000008
（Ｉｂ）を有し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉの化合物について上記に定義されるとおりである。
【００３８】
化合物Ｉ（ｂ）の特定の実施形態では、化合物は以下の式Ｉ（ｃ）で表される一般式を有する。ある特定の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、スフィンゴ脂質の合成で使用される。
2016515142.tif 000009
（Ｉｃ）
【００３９】
上記式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４０】
上記式Ｉの化合物の別の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４１】
上記式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４２】
上記式Ｉの化合物の別の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４３】
上記式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４４】
上記式Ｉの化合物の別の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４５】
上記式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４６】
上記式Ｉの化合物の別の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ２はＣＨ３またはベンジルであり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００４７】
上記の一実施形態では、Ｒ４はＨである。上記の別の実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２−ＯＨである。
【００４８】
上記の一実施形態では、Ｒ１は非置換アリール基または置換アリール基である。一実施形態では、アリール基はフェニル基である。
【００４９】
上記の一実施形態では、Ｒ１は非置換アラルキル基または置換アラルキル基である。一実施形態では、アラルキル基はベンジル基である。
【００５０】
上記の一実施形態では、Ｒ１は非置換Ｃ１０アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１１アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１２アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１３アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１４アルキル基であるか、またはＲ１は非置換Ｃ１５アルキル基である。
【００５１】
上記の一実施形態では、Ｒ１は置換Ｃ１０アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１１アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１２アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１３アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１４アルキル基であるか、またはＲ１は置換Ｃ１５アルキル基である。
【００５２】
上記の一実施形態では、Ｒ１は、長さが１〜２５個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが４〜２０個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが６〜１８個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが８〜１６個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１０〜１４個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１１個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１２個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１３個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。
【００５３】
上記の一実施形態では、Ｒ１は、長さが１〜２５個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが４〜２０個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが６〜１８個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが８〜１６個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１０〜１４個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１１個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１２個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１３個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。
【００５４】
上記の一実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アルケニル基またはアルキニル基である場合、かかる基は１〜６つの二重または三重結合を有してよい。一実施形態では、かかる基は１〜４つの二重または三重結合を有し、別の実施形態では、かかる基は１〜２つの二重または三重結合を有し、別の実施形態では、かかる基は１つの二重または三重結合を有する。二重結合はシスまたはトランス配置であってよい。多数の二重結合が存在する場合、二重結合は全てシス、全てトランス、またはシス及びトランスの組み合わせであってよい。一実施形態では、多数の二重結合が存在する場合、二重結合は全てシスまたは全てトランスである。
【００５５】
上記の一実施形態では、Ｒ１などの基が置換される基（例えば非限定的に、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、フェニル基、またはベンジル基）である場合、置換のための置換基は置換アルキル基の定義について本明細書で列挙される置換基を含む。特定の実施形態では、置換のための置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、または＝Ｏである。かかる基が置換される場合、置換基の数は、１個〜置換されるアルキル鎖中の炭素原子数で変化してよい。一実施形態では、置換基の数は１〜６個であり、別の実施形態では、置換基の数は１〜８個であり、別の実施形態では、置換基の数は１〜４個であり、別の実施形態では、置換基の数は１〜２個である。
【００５６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有する。
2016515142.tif 000010
2016515142.tif 000011
2016515142.tif 000012
【００５７】
また、本開示は、式ＩＩの化合物を提供する。式ＩＩの化合物は以下の構造、
（ＩＩ）を有し、
2016515142.tif 000013
（ＩＩ）
式中、
Ａはケトン基（＝Ｏ）であるか、またはＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨまたは置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基であり、Ｒ６はＯＨ基またはＯＲ７基であり、Ｒ７は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル基であり、
−−−−は任意選択の二重結合を表し、明確にするために、−−−−により表される結合は存在して、示される位置で二重結合をもたらしてよく、またはそれは不在で、示される位置で単結合をもたらしてもよく、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、または（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８であって、Ｒ８が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるものであり、
Ｒ３は、保護基であり、
Ｒ４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アララルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、または天然もしくは非天然アミノ酸のうちの任意の１つからの側鎖基であり、
ｍ及びｎは、０〜１０から独立して選択される整数である。
【００５８】
式ＩＩの化合物は、ラセミ混合物として生成することができる。さらに、式ＩＩの化合物は、過剰の、ある特定の異性体で生成することができる。このような過剰は、５１％、６０％、７０％、８０％、または９０％以上であってよい。一実施形態では、富化異性形はＤ−エリスロ異性体である。別の実施形態では、富化異性形はＬ−エリスロ異性体である。またさらに、式ＩＩの化合物は、本質的に純粋な異性形に生成することができる。本質的に純粋とは、単一の異性体が単一の異性形の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％以上を含むことを意味する。一実施形態では、単一の異性形はＤ−エリスロ異性体である。別の実施形態では、単一の異性形はＬ−エリスロ異性体である。
【００５９】
様々な保護基の例が本明細書で提供される。一実施形態では、Ｒ３は、シリルエーテル、アルキルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、メチルチオメチルエーテル、エステル、またはカーボネートである。一実施形態では、Ｒ３はＯＲ１０基であり、Ｒ１０は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基である場合、かかる基は、長さが１〜６個の炭素である。特定の実施形態では、Ｒ３はＯ−ＣＨ３基である。
【００６０】
上記に説明されるように、Ｒ４は、天然または非天然アミノ酸のうちの任意の１つからの側鎖基であってよい。
【００６１】
特定の実施形態では、かかる側鎖は以下のもの、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＳＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＳＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨ２、及び−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）からなる群から選択され、ｍは各存在について１〜４から選択される整数である。
【００６２】
特定の実施形態では、かかる側鎖は以下のもの、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ２）、
2016515142.tif 000014
からなる群から選択される。
【００６３】
特定の実施形態では、かかる側鎖は、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｍは各存在について１〜４から選択される整数である。
【００６４】
上記の一実施形態では、Ａはケトン基であり、化合物は式ＩＩａを有し、
2016515142.tif 000015
（ＩＩａ）
式中、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式ＩＩの化合物について上記に定義されるとおりである。
【００６５】
上記の一実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、化合物は式ＩＩｂを有し、
2016515142.tif 000016
（ＩＩｂ）
式中、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、式ＩＩの化合物について上記に定義されるとおりである。
【００６６】
さらなる実施形態では、式ＩＩ（ｂ）の化合物は、ＩＩ（ｃ）〜ＩＩ（ｄ）として以下に示される構造を有してよい。ある特定の実施形態では、式ＩＩ（ｃ）〜ＩＩ（ｅ）の化合物は、スフィンゴ脂質の合成で中間体として生成される。
2016515142.tif 000017
ＩＩ（ｃ）
2016515142.tif 000018
ＩＩ（ｄ）
【００６７】
上記式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００６８】
上記式ＩＩの化合物の別の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００６９】
上記式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００７０】
上記式ＩＩの化合物の別の特定の実施形態では、Ａはケトン基であり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００７１】
上記式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００７２】
上記式ＩＩの化合物の別の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は非置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００７３】
上記式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は存在して、示される位置で二重結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００７４】
上記式ＩＩの化合物の別の特定の実施形態では、ＡはＲ５及びＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＯＨであり、−−−−は不在で、示される位置で単結合をもたらし、Ｒ１は置換Ｃ６−Ｃ１４アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基であり、Ｒ３はＯ−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−（ＣＨ２）ｍＯＨである。
【００７５】
上記の一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。上記の別の実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２−ＯＨである。
【００７６】
上記の一実施形態では、Ｒ１は、非置換アリール基または置換アリール基である。一実施形態では、アリール基は、フェニル基である。
【００７７】
上記の一実施形態では、Ｒ１は、非置換アラルキル基または置換アラルキル基である。一実施形態では、アラルキル基は、ベンジル基である。
【００７８】
上記の一実施形態では、Ｒ１は非置換Ｃ１０アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１１アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１２アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１３アルキル基であるか、Ｒ１は非置換Ｃ１４アルキル基であるか、またはＲ１は非置換Ｃ１５アルキル基である。
【００７９】
上記の一実施形態では、Ｒ１は置換Ｃ１０アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１１アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１２アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１３アルキル基であるか、Ｒ１は置換Ｃ１４アルキル基であるか、またはＲ１は置換Ｃ１５アルキル基である。
【００８０】
上記の一実施形態では、Ｒ１は、長さが１〜２５個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが４〜２０個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが６〜１８個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが８〜１６個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１０〜１４個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１１個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１２個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１３個の炭素の非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。
【００８１】
上記の一実施形態では、Ｒ１は、長さが１〜２５個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが４〜２０個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが６〜１８個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが８〜１６個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１０〜１４個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１１個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１２個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代替の実施形態では、Ｒ１は、長さが１３個の炭素の置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。
【００８２】
上記の一実施形態では、Ｒ１が置換または非置換アルケニル基またはアルキニル基である場合、かかる基は１〜６つの二重または三重結合を有してよい。一実施形態では、かかる基は１〜４つの二重または三重結合を有し、別の実施形態では、かかる基は１〜２つの二重または三重結合を有し、別の実施形態では、かかる基は１つの二重または三重結合を有する。二重結合はシスまたはトランス配置であってよい。多数の二重結合が存在する場合、二重結合は全てシス、全てトランス、またはシス及びトランスの組み合わせであってよい。一実施形態では、多数の二重結合が存在する場合、二重結合は全てシスまたは全てトランスである。
【００８３】
上記の一実施形態では、Ｒ１などの基が置換される基（例えば非限定的に、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基）である場合、置換のための置換基は置換アルキル基の定義について本明細書で列挙される置換基を含む。特定の実施形態では、置換のための置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、または＝Ｏである。かかる基が置換される場合、置換基の数は、１個〜置換されるアルキル鎖中の炭素原子数で変化してよい。一実施形態では、置換基の数は１〜６個であり、別の実施形態では、置換基の数は１〜８個であり、別の実施形態では、置換基の数は１〜４個であり、別の実施形態では、置換基の数は１〜２個である。
【００８４】
一実施形態では、一般式ＩＩの化合物は以下の構造を有する。
2016515142.tif 000019
【００８５】
一般合成スキーム
一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、本分野で既知のいくつかの方法によって合成してよい。以下は、一般式Ｉ及びＩＩの化合物を生成するために使用され得る一般合成スキームである。開示されるスキームは、例示的な実施形態としてのみ提供され、一般式Ｉ及びＩＩの化合物を製造するために使用され得る合成法を、以下に開示される方法に限定するとは解釈されるべきでない。
【００８６】
以下のスキームでは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、一般式Ｉの化合物の定義で上記に定義される（本明細書で説明される適切な保護基により保護される）基であってよい。
【００８７】
第１ステップ（スキーム１ａ）では、アルデヒド含有化合物（１）、例えば非限定的にドデカナールを、ピリジンの存在下でジカルボン酸と反応させ、対応する酸（２）を形成させる。中和、極性溶媒での抽出、及び洗浄後、化合物２を従来手段により、例えば再結晶化により、回復してよい。
2016515142.tif 000020
【００８８】
スキーム１ｂでは、生成物２を有機溶媒の存在下で塩化物ドナーと反応させ、対応する酸塩化物（３）を生成する。生成物（３）は、所望の場合、さらに精製することなく使用してよい。
2016515142.tif 000021
【００８９】
スキーム１ｃでは、生成物３を、触媒、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、有機溶媒中でＣｂｚ−アミノ酸−メチルエステル、例えばＣｂｚグリシンメチルエステルと反応させ、化合物４を産生する。粗生成物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、従来手段、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2016515142.tif 000022
【００９０】
スキーム１ｄでは、生成物４を、触媒、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、有機溶媒中でヘキサメチルホスホラミドと反応させ、最終生成物５を産生する。粗生成物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、従来手段、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製する。
2016515142.tif 000023
【００９１】
所望の場合、二重結合は本分野で既知の方法、例えば非限定的に水素添加により還元し、生成物６を産生してよい。
2016515142.tif 000024
【００９２】
全体として、反応は以下のスキーム１で示されるように表すことができる。
2016515142.tif 000025
スキーム１。
【００９３】
最終生成物５または６は、脱保護後、本明細書で説明されるように使用してよい。特定の実施形態では、かかる化合物は、スフィンゴ脂質の合成で使用されるか、またはスフィンゴ脂質製造中の中間体として生成される。一実施形態では、スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンである。代替の実施形態では、スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンを組み込む化合物、または化合物の合成で出発物質もしくは中間体としてスフィンゴシンを使用する化合物である。一実施形態では、かかる化合物として、スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
また、上記の一般的なアプローチは、スフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）、またはスフィンゴシン合成の他の阻害剤を生成するために使用してよい。かかる合成に対する一般的なアプローチは、以下のスキーム２で提供される。上記のように、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、一般式ＩＩの化合物の定義で上記に定義される（本明細書で説明される適切な保護基により保護される）基であってよく、Ｒ１２は、一般式Ｉの化合物の定義で上記に定義されるＲ４で定義される（本明細書で説明される適切な保護基により保護される）基であってよい。全体的なステップは、上記のスキームＩで説明されるステップと同様である。スキーム２では、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド試薬は、Ｒ４官能基を導入するために追加の基を含有するように修飾される。さらに、スキーム２は、還元剤を利用して、ケトン基のうちの１個を最終生成物中のヒドロキシル基に還元する。最終生成物は、本明細書で説明されるように使用してよい。特定の実施形態では、かかる化合物は、スフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）の合成で使用されるか、またはスフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）製造中の中間体として生成される。
2016515142.tif 000026
スキーム２
【００９５】
式Ｉ及びＩＩの化合物の使用
一実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、ある特定の脂質の製造で使用することができるか、またはある特定の脂質の製造中の中間体として生成される。一態様では、脂質はスフィンゴ脂質である。それゆえ、特定の実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、スフィンゴ脂質の製造で使用することができるか、またはスフィンゴ脂質の製造中の中間体として生成される。一実施形態では、スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンの特定のエナンチオマー形（例えば非限定的に２Ｓ，３Ｒスフィンゴシン）を含むスフィンゴシンである。代替の実施形態では、スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンを組み込む化合物、または化合物の合成の出発物質としてもしくは中間体としてスフィンゴシンを使用する化合物である。一実施形態では、かかる化合物として、スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィンゴミエリンが挙げられるが、これらに限定されない。スフィンゴシン、２Ｓ，３Ｒスフィンゴシン、スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィンゴミエリンの例示的な構造は以下に提供される。
2016515142.tif 000027
スフィンゴシン
2016515142.tif 000028
２Ｓ，３Ｒスフィンゴシン
2016515142.tif 000029
スフィンゴシン−１−リン酸塩
2016515142.tif 000030
セラミド（ブタ脳）
2016515142.tif 000031
スフィンゴミエリン（ブタ脳）
2016515142.tif 000032
ガングリオシド（ヒツジ脳、アンモニウム塩）
【００９６】
別の実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、脂質合成の阻害剤の製造で使用することができる。一態様では、脂質はスフィンゴ脂質である。それゆえ、特定の実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、スフィンゴ脂質合成の阻害剤の製造で使用することができる。特定の実施形態では、化合物はスフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）である。例示的なスフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）の構造は以下に提供される。
2016515142.tif 000033
【００９７】
製造方法
また、本開示はある特定の脂質の製造方法を提供する。一実施形態では、製造方法は、一般式Ｉの化合物を提供すること、一般式Ｉの化合物について一連の化学変換を行い、スフィンゴ脂質、スフィンゴ脂質合成の阻害剤、またはスフィンゴ脂質もしくはスフィンゴ脂質合成の阻害剤の生成で使用される化合物に到達させることを含む。例示的な化学変換として、示される炭素原子（炭素原子Ａ及びＢ、式Ｉの化合物について示されるが、一般式Ｉ及びＩＩの化合物全てに適用可能）で基の立体選択配置を生成する変換が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、かかる化学変換は、酵素が少なくとも部分的に立体選択配置に関与するような酵素ステップを含む。
【００９８】
上記方法の一実施形態では、スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンの特定のエナントマー形（例えば非限定的に２Ｓ，３Ｒスフィンゴシン）を含むスフィンゴシンである。別の特定の実施形態では、スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンを組み込む化合物、または化合物の合成で出発物質としてスフィンゴシンを使用するか、もしくは中間体としてスフィンゴシンを使用する化合物である。一実施形態では、かかる化合物として、スフィンゴシン−１−Ｐ、セラミド、ガングリオシド、及びスフィゴミエリンが挙げられるが、これらに限定されない。別の特定の実施形態では、スフィンゴ脂質は、スフィンゴシン合成の阻害剤、例えば非限定的にスフィンゴフギン（ｓｐｈｉｎｇｏｆｕｇｉｎ）である。
【００９９】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有し、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、及び−−−は上記に定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１は任意選択で１〜４つの二重または三重結合を含有する、長さが１０〜２０個の炭素の非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル鎖、非置換もしくは置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルであり、Ｒ４はＨまたは（ＣＨ２）ｍ−ＯＨであり、ｍは１〜４であり、Ｒ３は保護基であり、Ｒ２は置換もしくは非置換ベンジルまたは（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（Ｒ９及びｐは上記に定義されるとおりである）であり、上記の置換される基は１〜５個の置換を有してよい。
2016515142.tif 000034
【０１００】
一実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有し、Ｒ１〜Ｒ４及び−−−は上記に定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１は任意選択で１〜４つの二重または三重結合を含有する、長さが１０〜２０個の炭素の非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル鎖、非置換もしくは置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルであり、Ｒ４はＨまたは（ＣＨ２）ｍ−ＯＨであり、ｍは１〜４であり、Ｒ３は保護基であり、Ｒ２はベンジルまたは（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（Ｒ９及びｐは上記に定義されるとおりである）であり、上記の置換される基は１〜５個の置換を有してよい。
2016515142.tif 000035
【０１０１】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有する。
2016515142.tif 000036
【０１０２】
別の特定の実施形態では、酵素変換ステップは、ケト還元（ＫＲＥＤ）酵素を利用し、式Ｉの化合物の示される立体中心のうちの少なくとも１つを所望のコンフォメーションに設定する。一実施形態では、立体中心設定は位置Ａである。一実施形態では、Ｄ−エリスロ形が生成される。別の実施形態では、Ｌ−エリスロ形が生成される。一実施形態では、反応は以下に示されるように起こり、対応するラセミＣＢＺ保護アミノケトエステル（１）から（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ）−２−［ベンジルオキシカルボニル（アミノ）］−３−ヒドロキシ−オクタデク−４−エノエート（２）を生成する。次いで、生成物２は本明細書で説明されるように使用することができる。
2016515142.tif 000037
【０１０３】
一実施形態では、製造方法は、一般式ＩＩの化合物を提供すること、一般式ＩＩの化合物について一連の化学変換を行い、スフィンゴ脂質、スフィンゴ脂質合成の阻害剤、またはスフィンゴ脂質もしくはスフィンゴ脂質合成の阻害剤の生成で使用される化合物に到達させることを含む。例示的な化学変換として、上記に示される位置で基の立体選択配置を生成する変換が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、かかる化学変換は、酵素が少なくとも部分的に立体選択配置に関与するような酵素ステップを含む。
【０１０４】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の構造を有し、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ４、Ａ、並びに−−−は上記に定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１は任意選択で１〜４つの二重または三重結合を含有する、長さが１０〜２０個の炭素の非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル鎖、非置換もしくは置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルであり、Ｒ４はＨまたは（ＣＨ２）ｍ−ＯＨであり、ｍは１〜４であり、Ｒ３は保護基であり、上記の置換される基は１〜５個の置換を有してよい。
2016515142.tif 000038
【０１０５】
一実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の構造を有し、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ４、並びに−−−は上記に定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１は任意選択で１〜４つの二重または三重結合を含有する、長さが１０〜２０個の炭素の非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル鎖、非置換もしくは置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルであり、Ｒ４はＨまたは（ＣＨ２）ｍ−ＯＨであり、ｍは１〜４であり、Ｒ３は保護基であり、上記の置換される基は１〜５個の置換を有してよい。
2016515142.tif 000039
【０１０６】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の構造を有する。
2016515142.tif 000040
【０１０７】
別の特定の実施形態では、酵素変換ステップは、ケト還元（ＫＲＥＤ）酵素を利用し、式ＩＩの化合物の示される立体中心のうちの少なくとも１つを所望のコンフォメーションに設定する。
実施例
【０１０８】
実施例１−  （Ｅ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソヘキサデク−４−エノエートの合成
１）（Ｅ）−テトラデク−２−エン酸の合成
2016515142.tif 000041
マロン酸（５６．５ｇ）及びピリジン（１３２ｍｌ）を含有する乾燥フラスコに、ドデカナール（１００ｇ）を、撹拌しながら窒素気体下で、内部温度を３５°Ｃ未満に維持するために一滴ずつ添加した。添加後、ピペリジン（４ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を５５°Ｃまで１時間、９０°Ｃまで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、氷水（約１Ｌ）中に注いだ。４００ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌの添加後、混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。酢酸エチル相を脱イオン水で２回洗浄した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサンから結晶化した。純粋な生成物を白色固体（８０．５ｇ、６５．６％収率）として得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｍ，１６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｔｄ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，１Ｈ）。
【０１０９】
２）（Ｅ）−テトラデク−２−エノイル塩化物の合成
2016515142.tif 000042
（Ｅ）−テトラデク−２−エン酸（１８．７ｇ）を、撹拌しながら窒素下で無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷水浴中で３０分間冷却した。塩化オキサリル（９．１ｍｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温まで一晩ゆっくりと温めた。溶媒を真空下で除去した。生成物を透明な油（２０．０ｇ、９９％）として得、さらに精製することなく次のステップの合成で使用した。
【０１１０】
３）（Ｅ）−メチル２−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラデク−２−エナミド）アセテートの合成
2016515142.tif 000043
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４４．８ｍｌ、１Ｍ溶液）の溶液を、撹拌しながら乾燥フラスコ中で、アルゴン下で−７０°Ｃまで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｂｚグリシンメチルエステル（１０．０ｇ）を、反応温度を−７０°Ｃに維持しながら、一滴ずつ添加した。−７０°Ｃで３０分間の撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−テトラデク−２−エノイル塩化物（１２．１ｇ）の溶液を−７０°Ｃでゆっくりと添加した。反応混合物を−７０°Ｃで１時間撹拌し、次いで０°Ｃまで温めた。反応を水性クエン酸溶液（５％、３００ｍｌ）で停止させ、室温まで温めた。粗生成物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル相を脱イオン水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して油性残渣を産生し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物をカラム精製後に透明な油（１２．８ｇ、６６．２％収率）として得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｍ，１６Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，１Ｈ）．７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１１１】
４）（Ｅ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソヘキサデク−４−エノエートの合成
2016515142.tif 000044
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（８６．０ｍｌ、１Ｍ溶液）を、撹拌しながら乾燥フラスコ中で、アルゴン下で−７０°Ｃまで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ、１２．４ｍｌ）及びＥ）−メチル２−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）テトラデク−２−エナミド）アセテート（１５．４ｇ）を、反応温度を−７０°Ｃに維持しながら一滴ずつ添加した。反応混合物を−７０°Ｃで２．５時間撹拌し、次いで水性クエン酸溶液（５％、５００ｍｌ）で停止させた。室温まで温めた後、粗生成物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル相を脱イオン水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して油性残渣を産生し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物が、カラム精製後に白色固体（１３．１ｇ、８５％収率）として得られた。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｍ，１６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，０．６Ｈ），３．７８（ｓ，２．３Ｈ），３．８１（ｓ，０．１Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，０．１Ｈ），５．５８（ｓ，０．３Ｈ），６．１０（ｄ，０．５Ｈ），６．７７（ｍ，０．４Ｈ），７．１８（ｍ，０．６Ｈ）。７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ、ポジティブ）；４３２．７（Ｍ＋Ｈ），４４９．６（Ｍ＋ＮＨ４）。
注意：複雑なＮＭＲピークパターンは様々なエノール化形の存在のためであった。
【０１１２】
実施例２−立体選択的生成
一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、ラセミ混合物として生成される。一実施形態では、上記に説明され、以下に示される２つの立体中心（炭素Ａ及びＢ）は所望の立体化学配置で選択される。
2016515142.tif 000045
【０１１３】
いくつかの策がこのステップを達成するために使用され得る。一実施形態では、立体中心の立体選択操作は酵素プロセスにより行ってよい。かかる酵素プロセスは、位置Ａのケト基のヒドロキシル基への酵素還元をもたらし得る。様々な立体化学配置が、炭素Ａ及びＢで生じ得る。様々な異性体は、本明細書で説明されるように選択的に生成するか、または本分野で既知の技術により分離することができる。
【０１１４】
一実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物のＤ−エリスロ異性体は、以下に示されるように２Ｒ、３Ｒ配置で生成される。
2016515142.tif 000046
【０１１５】
分子の例は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ）−２−［ベンジルオキシカルボニル（アミノ）］−３−ヒドロキシ−アクタデク−４−エノエート）であろう。
2016515142.tif 000047
【０１１６】
一実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物のＬ−エリスロ異性体は、以下に示されるように２Ｓ、３Ｓ配置で生成される。
2016515142.tif 000048
【０１１７】
分子の例は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−［ベンジルオキシカルボニル（アミノ）］−３−ヒドロキシ−アクタデク−４−エノエート）であろう。
2016515142.tif 000049
【０１１８】
いくつかの方法を所望の立体化学配置の式Ｉ及びＩＩの化合物を得るために使用してよい。一実施形態では、ケトのアルコール還元について選択的な酵素が使用される。一実施形態では、酵素は、以下でより詳細に説明されるケト還元酵素（ＫＲＥＤ）である。かかる酵素はケトのアルコール還元について特異的であるだけでなく、位置Ｂのアミンエナンチオマーを識別することができ、位置Ｂで特異的な立体化学を有する化合物上のケト基の還元のみをもたらすことができる。あるいは、かかる酵素は、Ｂ位置での立体化学に関わらず、ケトのアルコール還元について特異的であり得る。様々な異性体は、本分野で既知の技術により分離することができる。
【０１１９】
特定の実施形態では、ＫＲＥＤ酵素（またはカルボニル還元酵素）はケトのアルコールへの還元で使用される。ＫＲＥＤは本質的に遍在し、このファミリーの新しいメンバーは、使用可能になりつつある、ますます多くのゲノム配列で特定されている。同時に、進歩した酵素工学技術は、改善及び拡張した性能特性を有する多くのＫＲＥＤを提供した。Ｃｏｄｅｘｉｓ（Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）は、多様な反応を達成するために、天然及び人工の、様々なＫＲＥＤ酵素のライブラリーを創作した。様々なＫＲＥＤ酵素の使用は、Ｈｕｉｓｍａｎ  ＧＷ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｂｐａ．２００９．１２．００３）で説明され、当該文献はかかる教示のために参照により組み込まれる。かかる酵素は、上記に説明される立体中心（炭素Ａ及びＢ）のうちの少なくとも１つを設定することができる。
【０１２０】
Ｃｏｄｅｘｉｓから入手可能なＫＲＥＤ酵素の専売ライブラリーに加えて、２４種のＫＲＥＤ酵素のスクリーニングキットが市販されている。このスクリーニングキットは２４種の酵素を含有し、それらのうちの５種は天然であり、それらのうちの１９種は機能特徴を改善するために設計された。このスクリーニングキットのＫＲＥＤ酵素はＮＡＤＰＨを補因子として使用する（例外として、ＫＲＥＤ酵素４及び５はＮＡＤＰＨよりＮＡＤＨを使用する）。加えて、各ＫＲＥＤ酵素の再生利用系が、補因子を再生するために提供される。ＫＲＥＤ酵素１〜５は、補因子を再生するためにＤ−グルコース／グルコースデヒドロゲナーゼ系を使用する。ＫＲＥＤ酵素６〜２４は、イソプロパノールに高い耐性を有して設計されており、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ補因子を再生するためにイソプロパノール系を使用する。市販のスクリーニングキットの様々なＫＲＥＤ酵素を、補因子要件及び補因子再生利用系と共に、表１に列挙する。
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【０１２１】
反応は一般的に式Ｉの化合物で例示することができる。反応は同様に式ＩＩの化合物に適用可能である。
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【０１２２】
使用されるＫＲＥＤ酵素により、Ｄ−エリスロ及びＬ−エリスロ異性体の両方が生成される。一実施形態において、Ｄ−エリスロ異性体が生成される。本分野で既知の技術は、どの異性体が所与の酵素により生成されるかを区別することができる。
【０１２３】
ＫＲＥＤ酵素１〜５（表１を参照して）での式ＩまたはＩＩのケトエステルについての反応条件の例は、以下のとおりである。
１．適切な量の各ＫＲＥＤを反応容器に入れる。供給者（Ｃｏｄｅｘ）からの標準のプロトコルは、基質１ｍｍｏｌ当たり３〜１２ｍｇの酵素を要求する。しかしながら、使用される酵素の実際の量は、基質１ｍｍｏｌ当たり１〜５０ｍｇの酵素で変化してよい。
２．別の容器中でＫＲＥＤ再生利用混合物を調製する（Ｃｏｄｅｘｉｓから再生利用混合物Ｎとして入手可能）。再生利用混合物は好ましくは、存在する補因子の分解を避けるために使用前に新たに調製される。再生利用混合物の最終濃度は、２５０ｍＭリン酸カリウム、２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．１ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、１．１ｍＭ  ＮＡＤ＋、８０ｍＭ  Ｄ−グルコース、及び１０Ｕ／ｍＬグルコースデヒドロゲナーゼ、ｐＨ７．０である。
３．所望の基質を、調製した再生利用混合物に添加する。基質が水中で不溶解性である場合、共溶媒を使用してよい。典型的に、イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、メタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、またはトルエンを使用してよい。ＫＲＥＤ酵素１〜５について、共溶媒濃度は、反応体積の最大１０％までまたは最大５％以下まで変化することができる。
４．反応を開始するために、基質を含有する１ｍＬの再構成ＫＲＥＤ再生利用混合物Ｎを、ＫＲＥＤ酵素を含有する反応容器に添加する。
５．適切な温度で撹拌しながら反応をインキュベートする。ほとんどのＫＲＥＤ酵素は最大４０°Ｃまで活性を有する。反応は任意の所望の期間、維持してよい。反応の進行は、ケトンのアルコールへの変換をモニターするために、既知の方法を用いてモニターすることができる。
【０１２４】
ＫＲＥＤ酵素６〜２４（表１を参照して）での式ＩまたはＩＩのケトエステルについての反応条件の例は、以下のとおりである。
１．適切な量の各ＫＲＥＤを反応容器に入れる。供給者（Ｃｏｄｅｘ）からの標準のプロトコルは、基質１ｍｍｏｌ当たり３〜１２ｍｇの酵素を要求する。しかしながら、使用される酵素の実際の量は、基質１ｍｍｏｌ当たり１〜５０ｍｇの酵素で変化してよい。
２．別の容器中でＫＲＥＤ再生利用混合物を調製する（Ｃｏｄｅｘｉｓから再生利用混合物Ｎとして入手可能）。再生利用混合物は好ましくは、存在する補因子の分解を避けるために使用前に新たに調製される。再生利用混合物の最終濃度は、１２５ｍＭリン酸カリウム、１．２５ｍＭ硫酸マグネシウム、１．０ｍＭ及びＮＡＤＰ＋、ｐＨ７．０である。
３．所望の基質を添加し、溶解するまでイソプロパノールと混合する。
４．反応を開始するために、０．９ｍＬの再構成ＫＲＥＤ再生利用混合物Ｐを、ＫＲＥＤ酵素を含有する反応容器に添加し、酵素が溶解するまで混合する。イソプロパノール中の０．１ｍｌの基質溶液を、ＫＲＥＤ酵素を含有する反応容器に添加する。あるいは、基質が水溶液中で溶解性である場合、イソプロパノール中の基質溶液を再生利用混合物に添加することができ、基質を含む１ｍｌの再生利用混合物を、ＫＲＥＤ酵素を含有する反応容器に添加する。
６．適切な温度で撹拌しながら反応をインキュベートする。ほとんどのＫＲＥＤ酵素は最大４０°Ｃまで活性を有する。ＫＲＥＤ酵素の多くは最大６０°Ｃ以上でさえも活性を有する。反応は任意の所望の期間、維持してよい。反応の進行は、ケトンのアルコールへの変換をモニターするために、既知の方法を用いてモニターすることができる。
【０１２５】
加えて、Ｃａｍｂｒｅｘ  ＩＥＰ（Ｅａｓｔ  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ）もまた、ケト基をアルコール基に還元することができる、ＫＲＥＤのような酸化還元酵素を提供する。かかる反応は上記に説明される原理に沿って働く。
【０１２６】
初期実験で、かかる酸化還元酵素は、Ａ位置のケト基をアルコールに還元することができることを示した。反応を以下のように行った。各酵素について最適化した緩衝液の１６０μｌ溶液を調製した。緩衝液混合物に、２．５ｍｇの補因子（ＮＡＤ（Ｐ）ＨまたはＮＡＤＰ）、２ｍｇの化合物、及び２０μｌの溶媒（例えばイソプロパノール）を添加した。この混合物に試験酵素（５０％，ｖ／ｖ，グリセロールを含む１０％，ｗ／ｖの細菌可溶化物）を添加した。反応を激しく混合しながら（１４００ｒｐｍ）２５ｏＣで７２時間進めた。１８９種の酸化還元酵素を上記の条件に従ってスクリーニングした。２２種の酸化還元酵素は、ケトのアルコールへの変換を示した。酵素及び変換速度の例は、以下の表２に提供される。ケト基の変換を、環境温度で０．５ｍｌ／分の流速で操作されるＧｅｍｉｎｉ  Ｈｅｘｙｌ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（２５０×３ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより測定した。移動相はｐＨ２．５（Ｈ３ＰＯ４）の３０％水及び７０％アセトニトリルであり、溶離は均一濃度であり、５μｌの試料を注入し、モニターした波長は１９５ｎｍであった。この方法でＡ位置でのケトンの滞留時間は２０．５分であり、一方、Ｂ位置でのケトンは２５．０分の滞留時間を有した。（位置Ａでのケトンからの）還元アルコールは１２．８分の滞留時間を有した。（位置Ｂでのケトンからの）還元アルコールは１４．１分の滞留時間を有した。
表２
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表２で見られ得るように、上記の酵素のいくつかは顕著な変換速度を生成し、酵素１０９は１７．５％の最も高い変換速度を有した。
【０１２７】
上記に説明されるように、初期試験条件は、補因子を再生するための再生利用系を含まなかった。追加実験を、補因子再生のための再生利用系を伴って行った。様々な系が使用され得るが、再生酵素を伴うイソプロパノールを選択した。加えて、また、様々な温度を、２４〜７２時間の初期インキュベーション後の反応の再開（反応物質の再開は初期反応混合物からの反応した物質の単離を含んだ）、及び３０°Ｃでの追加の７２時間のインキュベートを伴って試験した。表２からの酵素１０９をこれらの実験で使用した。結果を以下の表３に示す。別途示されない限り、条件は表１について列挙した条件と同じであった。
表３
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【０１２８】
表３で見られ得るように、変換速度は再生利用系の添加または変換速度についての温度であまり変化しなかった。しかしながら、反応の再開は試験した全ての温度で収率を改善し、アッセイ３については３９％の収率であった。反応収率は５０％未満であったので、反応はおそらく、エナンチオマーのうちの１つのみを変換した。単離された生成物はＬ−エリスロ異性体であると決定された。
【国際調査報告】
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