(57)【要約】  本発明は構造式（Ｉ）：2016530293.tif 000073（式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基である。）の化合物を製造するための新規合成方法に関する。本願に記載する合成中間体にも関する。
2016530293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2016530293.tif 000053
（式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基である。）の化合物。
【請求項２】
ＲがＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがベンジルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式（Ｉ）：
【化２】
2016530293.tif 000054
の化合物の製造方法であって、塩基の存在下で構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化３】
2016530293.tif 000055
（式中、Ｒは−Ｈ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルであり；および
Ｒ１はヒドロキシル活性化基である。）の化合物を環化する工程を含む前記方法。
【請求項５】
Ｒが−Ｈ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−１０アルキルスルホネート又はＣ１−１０アリールスルホネートである請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がメシラート、トリフラート、ノナフラート、トレシラート、ベシラート、ノシラート、ブロシラート又はトシラートである請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が強塩基である請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド又はアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドである請求項４から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒがベンジルであり、Ｒ１がトシラートである請求項４から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
構造式（ＩＩＩ）：
【化４】
2016530293.tif 000056
［式中、
Ｒ１１は−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり；および
Ｒ２２はＨ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＭＩＰＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である。］の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はトリチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジメチルテキシルシリル、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）である請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
構造式（ＩＩＩ）：
【化５】
2016530293.tif 000057
の化合物の製造方法であって、Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物とＣ１−６アルコールの存在下で構造式（ＩＶ）：
【化６】
2016530293.tif 000058
の化合物と構造式（Ｖ）：
【化７】
2016530293.tif 000059
の化合物を反応させる工程を含み、上記式中、
Ｘはハロゲン化物であり；
Ｒ１１は−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２２はＨ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＭＩＰＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である前記方法。
【請求項１７】
Ｘが塩化物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物がエチルマグネシウムブロミドであり、前記Ｃ１−６アルコールが２−プロパノールである請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１１がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はトリチルである請求項１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジメチルテキシルシリル、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）である請求項１６から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
更に構造式（ＩＩＩ）の化合物からＲ２２を除去することにより、構造式（ＶＩ）：
【化８】
2016530293.tif 000060
の化合物を形成する工程を含む請求項１６から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２２がトリメチルシリルであり、水とＡｇＮＯ３により除去される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
更に構造式（ＶＩ）の化合物をカルボン酸Ｒ３３ＣＯＯＨと反応させ、光延反転により構造式（ＶＩＩ）：
【化９】
2016530293.tif 000061
のエステルを形成する工程と、前記エステルを構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2016530293.tif 000062
のアルコールに変換する工程を含む請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
アゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）の存在下で前記反応工程を実施する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アゾジカルボキシレートがジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートであり、Ｒ３３が２−ピリジルである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｚｎ（ＯＡｃ）２又はＣｕ（ＯＡｃ）２の存在下でアルコールを用いて前記変換工程を実施する請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
更に構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をエポキシド：
【化１１】
2016530293.tif 000063
と反応させ、構造式（ＩＸａ）：
【化１２】
2016530293.tif 000064
（式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基である。）の化合物を形成する工程を含む請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物の存在下で前記反応工程を実施する請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物がエチルマグネシウムブロミドである請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ＲがＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒがベンジルである請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
更に構造式（ＩＸａ）の化合物をアミン塩基の存在下で構造式（Ｘａ）：
【化１３】
2016530293.tif 000065
（式中、Ｒ１はヒドロキシル活性化基である。）の化合物に変換する工程を含む請求項２８から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記アミン塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１がＣ１−１０アルキルスルホネート又はＣ１−１０アリールスルホネートである請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１がメシラート、トリフラート、ノナフラート、トレシラート、ベシラート、ブロシラート、ノシラート又はトシラートである請求項３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
更に構造式（Ｘａ）の化合物を酸の存在下で構造式（ＩＩａ）：
【化１４】
2016530293.tif 000066
の化合物に変換する工程を含む請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記酸がカルボン酸である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記カルボン酸がギ酸、酢酸又はプロピオン酸である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
脱シリル化剤の存在下で前記変換工程を実施する請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記脱シリル化剤がフッ化物塩である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記フッ化物塩がテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である請求項３７から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
更に構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をエポキシド：
【化１５】
2016530293.tif 000067
と反応させ、構造式（ＩＸｂ）：
【化１６】
2016530293.tif 000068
（式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基である。）の化合物を形成する工程を含む請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物の存在下で前記反応工程を実施する請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物がエチルマグネシウムブロミドである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＲがＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒがベンジルである請求項４４から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
更に構造式（ＩＸｂ）の化合物を酸の存在下で構造式（Ｘｂ）：
【化１７】
2016530293.tif 000069
の化合物に変換する工程を含む請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記酸がカルボン酸である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記カルボン酸がギ酸、酢酸又はプロピオン酸である請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
脱シリル化剤としてフッ化物塩の存在下で前記変換工程を実施する請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記フッ化物塩がテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒがベンジルである請求項４９から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
更に構造式（Ｘｂ）の化合物を構造式（ＩＩｂ）：
【化１８】
2016530293.tif 000070
（式中、Ｒ１はヒドロキシル活性化基である。）の化合物に変換する工程を含む請求項４９から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１がＣ１−１０アルキルスルホネート又はＣ１−１０アリールスルホネートである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１がトシラート、ベシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、トレシラート、ノナフラート及びトリフラートである請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項５８】
更に強塩基の存在下で構造式（ＩＩｂ）の化合物を環化し、構造式（Ｉ）：
【化１９】
2016530293.tif 000071
の化合物を形成する工程を含む請求項５５から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記強塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド又はアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドである請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記強塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
更に強塩基の存在下で構造式（ＩＩａ）の化合物を環化し、構造式（Ｉ）：
【化２０】
2016530293.tif 000072
の化合物を形成する工程を含む請求項３７から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記強塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド又はアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドである請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記強塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は胚発育、生殖及び組織リモデリング等の正常な生理的プロセスと、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症及び腫瘍転移等の病態において結合組織の分解を誘導することが報告されている構造的に近縁の亜鉛含有酵素のファミリーである。ＭＭＰファミリーはヒトでは、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６）、膜結合型（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４、ＭＭＰ−２５）、及びメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＭＭＰ−２２、ＭＭＰ−２３）を含む２０種を超えるメンバーから構成される（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２００７，６：４８０−４９８）。
【０００２】
ＯＡ病理に関して最も重要なＭＭＰファミリーのメンバーはＩＩ型コラーゲン分解に関与するコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、８及び１３）である（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２００７，６：４８０−４９８；Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００８，１９：６１−６８）。近年では、ＭＭＰ−１３がＯＡにおけるＩＩ型コラーゲンの分解に関与する主要なコラゲナーゼであることを示唆する証拠が増しつつある。ＭＭＰ−１３は正常な成人組織には存在せず、ＯＡ患者の関節軟骨で特異的に発現される（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１９９６，２３：５９０−５９５；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７：２０１１−２０１９；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，９７：７６１−７６８；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，９９：１５３４−４５）。ヒトＯＡ軟骨の分析の結果、ＭＭＰ−１３及びＭＭＰ特異的コラーゲン分解産物の存在と疾病重篤度には相関関係があることが分かっている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，１９８３，２６：６３−８；Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００５，３２：８７６−８８６）。インビトロデータによると、ＭＭＰ−１３選択的阻害剤はヒト及びウシ軟骨外植片培養物においてサイトカインにより誘導されるコラーゲン減少を防止することが実証されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００９，６０：２００８−２０１８；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：２７７８１−２７７９１）。
【０００３】
ＯＡの前臨床モデルでは、軟骨、滑液及び尿においてＭＭＰ−１３発現とＭＭＰ−１３により誘導されるコラーゲン分解産物が増加しており、疾患進行に相関することが分かっている（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００５，１３：１３９−１４５；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，１９９８  ４１：８７７−８９０）。軟骨特異的プロモーターを介して活性なヒトＭＭＰ−１３を発現するトランスジェニックマウスはヒトＯＡに認められる病的変化と同様の病的変化をマウス関節の関節軟骨に示す（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１，１０７：３５−４４；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００３，４８：１０７７）。他方、ＭＭＰ−１３欠損マウスは内側半月板の不安定化後に野生型に比較して軟骨分解の著しい抑制を示す（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００９，６０：３７２３−３７３３）。最後に、経口活性型ＭＭＰ−１３選択的阻害剤はＯＡのラット内側半月板損傷（ＭＭＴ）モデルと、ウサギ及びイヌ前十字靱帯／内側半月板切除モデルにおいて軟骨保護作用があった（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００９，６０：２００８−２０１８；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：２７７８１−２７７９１；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２０１０，６２：３００６−３０１５）。総合すると、これらのデータはＭＭＰ−１３が前臨床モデルでＯＡの発症及び進行に重要な役割を果たすことと、ＭＭＰ−１３の選択的阻害が軟骨の分解を抑制し、関節破壊を予防できることを示している。
【０００４】
ＭＭＰにおける触媒亜鉛領域は阻害剤設計の主要な標的となっている。亜鉛キレート基を導入することにより基質を修飾し、ペプチドヒドロキサメートやチオール含有ペプチド等の強力な阻害剤が作製されている（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２００７，１２：６４０−６４６）。過去１０〜１５年間に、多くの非選択的ＭＭＰ阻害剤が癌、関節リウマチ及びＯＡ等の疾病の治療でフェーズＩＩ臨床試験まで進んでいる。しかし、Ａ）薬物動態の変動が大きく、多くの場合には経口生体利用性が不良である点や、Ｂ）これらの非選択的阻害剤はいずれも全マトリックスメタロプロテアーゼに共通の亜鉛結合部位を標的としている点をはじめとして多数の重要な課題があるため、これらの阻害剤のうちで後期試験にまで進んでいるものは皆無である。非選択的ＭＭＰ阻害剤の臨床利用はヒトにおける用量依存的な筋骨格作用［「筋骨格症候群」（ＭＳＳ）と呼ばれる腕及び肩における関節硬直、炎症、疼痛］により制限されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．，２００７，９：Ｒ１０９）。ＭＳＳに関与する特定のＭＭＰは認められておらず、複数のＭＭＰの非選択的阻害がこの毒性の根本原因であると考えられる。ＭＳＳに関与する特定のＭＭＰは認められていないが、ＭＭＰ−１３がＭＳＳの発症に主要な役割を果たしていないことを示す実質的証拠はある。ＭＭＰ１３のミスセンス突然変異をもつヒトからの臨床データは脊椎及び長骨の成長及びモデリング不良を特徴とし、ＭＳＳの徴候を示さない（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００５，１１５：２８３２−２８４２）。ＭＭＰ−１３を欠損するマウスからの前臨床データも成長不良を示すが、線維異形成症（ＭＳＳ）の組織学的徴候を示さない（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４，１３１：５８８３−５８９５）。最後に、線維異形成症（ＭＳＳ）の２週ラットモデル試験によると、高度に選択的なＭＭＰ−１３阻害剤を投与した動物は汎ＭＭＰ阻害剤を投与した動物に比較して線維異形成症の組織学的徴候を発現しないことが判明した（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００９，６０：２００８−２０１８）；（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：２７７８１−２７７９１）。
【０００５】
国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／１５１１５８号（本願に援用）にはある種の新規な選択的ＭＭＰ−１３阻害剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１２／１５１１５８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，２００７，６：４８０−４９８
【非特許文献２】Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００８，１９：６１−６８
【非特許文献３】Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１９９６，２３：５９０−５９５
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７：２０１１−２０１９
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，９７：７６１−７６８
【非特許文献６】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，９９：１５３４−４５
【非特許文献７】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，１９８３，２６：６３−８
【非特許文献８】Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００５，３２：８７６−８８６
【非特許文献９】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００９，６０：２００８−２０１８
【非特許文献１０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：２７７８１−２７７９１
【非特許文献１１】Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００５，１３：１３９−１４５
【非特許文献１２】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，１９９８  ４１：８７７−８９０
【非特許文献１３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１，１０７：３５−４４
【非特許文献１４】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００３，４８：１０７７
【非特許文献１５】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２００９，６０：３７２３−３７３３
【非特許文献１６】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２０１０，６２：３００６−３０１５
【非特許文献１７】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２００７，１２：６４０−６４６
【非特許文献１８】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．，２００７，９：Ｒ１０９
【非特許文献１９】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００５，１１５：２８３２−２８４２
【非特許文献２０】Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４，１３１：５８８３−５８９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
疾病の治療で臨床的に魅力的となるように許容可能な治療濃度域をもつ新規な選択的ＭＭＰ−１３阻害剤を見出すことが引き続き必要とされている。これらの化合物の合成方法と、その中間体も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１態様は構造式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2016530293.tif 000003
の化合物を提供し、上記式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基である。
【００１１】
１実施形態において、本発明はＲがＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである上記実施形態に記載の化合物を提供する。
【００１２】
１実施形態において、場合により置換されたメチルとしては、限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）が挙げられる。
【００１３】
１実施形態において、場合により置換されたエチルとしては、限定されないが、エチル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
１実施形態において、場合により置換されたベンジルとしては、限定されないが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル及び５−ジベンゾスベリルが挙げられる。
【００１５】
１実施形態において、本発明はＲがベンジルである上記実施形態のいずれか１種に記載の化合物を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は構造式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
2016530293.tif 000004
の化合物の製造方法を提供し、前記方法は塩基の存在下で構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【００１８】
【化３】
2016530293.tif 000005
の化合物を環化する工程を含み、上記式中、Ｒは−Ｈ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルであり、およびＲ１はヒドロキシル活性化基である。
【００１９】
本願で使用する「ヒドロキシル活性化基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐ）」または「ヒドロキシル活性化基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」なる用語は環化反応中にＯＲ１が良好な脱離基を形成するような基を意味する。
【００２０】
１実施形態において、本発明はＲが−Ｈ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである上記実施形態に記載の方法を提供する。
【００２１】
１実施形態において、本発明はＲ１がＣ１−１０アルキルスルホネート又はＣ１−１０アリールスルホネートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００２２】
１実施形態において、本発明はＲ１がメシラート、トリフラート、ノナフラート、トレシラート、ベシラート、ノシラート、ブロシラート又はトシラートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００２３】
１実施形態において、本発明は前記塩基が強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）又はアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００２４】
本願で使用する「強塩基」なる用語はｐＫａ値が１４以上の塩基を意味する。
【００２５】
本願で使用する「アルカリ金属」なる用語はリチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）を意味する。
【００２６】
アルカリ金属水酸化物を塩基として使用する場合には、第四級アンモニウム塩（例えばテトラブチルアンモニウムクロリド、ブロミド又はヨージド）等の相間移動触媒を使用することができる。
【００２７】
１実施形態において、本発明はＲがベンジルであり、Ｒ１がトシラートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は構造式（ＩＩＩ）：
【００２９】
【化４】
2016530293.tif 000006
の化合物を提供し、上記式中、Ｒ１１は−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり、およびＲ２２はＨ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＭＩＰＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である。
【００３０】
１実施形態において、本発明はＲ１１がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はトリチルである上記実施形態に記載の化合物を提供する。
【００３１】
１実施形態において、本発明はＲ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジメチルテキシルシリル、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である上記実施形態のいずれか１種に記載の化合物を提供する。
【００３２】
１実施形態において、本発明はＲ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）である上記実施形態のいずれか１種に記載の化合物を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は構造式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化５】
2016530293.tif 000007
の化合物の製造方法を提供し、前記方法はＣ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物とＣ１−６アルコールの存在下で構造式（ＩＶ）：
【００３５】
【化６】
2016530293.tif 000008
の化合物と構造式（Ｖ）：
【００３６】
【化７】
2016530293.tif 000009
の化合物を反応させる工程を含み、上記式中、
Ｘはハロゲン化物であり；
Ｒ１１は−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ２２はＨ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＭＩＰＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である。
【００３７】
１実施形態において、本発明はＸが塩化物である上記実施形態に記載の方法を提供する。
【００３８】
１実施形態において、本発明は前記Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物がエチルマグネシウムブロミドであり、前記Ｃ１−６アルコールが２−プロパノールである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００３９】
１実施形態において、本発明はＲ１１がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はトリチルである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００４０】
１実施形態において、本発明はＲ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジメチルテキシルシリル、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００４１】
１実施形態において、本発明はＲ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ２２がトリメチルシリル（ＴＭＳ）である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００４２】
１実施形態において、本発明は更に構造式（ＩＩＩ）の化合物からＲ２２を除去し、構造式（ＶＩ）：
【００４３】
【化８】
2016530293.tif 000010
の化合物を形成する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００４４】
１実施形態において、本発明はＲ２２がトリメチルシリルであり、水とＡｇＮＯ３により除去される上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００４５】
１実施形態において、本発明は更に構造式（ＶＩ）の化合物をカルボン酸Ｒ３３ＣＯＯＨと反応させ、光延反転により構造式（ＶＩＩ）：
【００４６】
【化９】
2016530293.tif 000011
のエステルを形成する工程と、前記エステルを構造式（ＶＩＩＩ）：
【００４７】
【化１０】
2016530293.tif 000012
のアルコールに変換する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００４８】
１実施形態において、本発明はアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）の存在下で前記反応工程を実施する上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００４９】
１実施形態において、本発明は前記アゾジカルボキシレートがジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートであり、Ｒ３３が２−ピリジルである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００５０】
１実施形態において、本発明はＺｎ（ＯＡｃ）２又はＣｕ（ＯＡｃ）２存在下でアルコールを使用して前記変換工程を実施する上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００５１】
１実施形態において、本発明はＲ３３が２−ピリジルであり、Ｒ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００５２】
１実施形態において、本発明は更に構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をエポキシド：
【００５３】
【化１１】
2016530293.tif 000013
と反応させ、構造式（ＩＸａ）：
【００５４】
【化１２】
2016530293.tif 000014
の化合物を形成する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供し、上記式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基である。
【００５５】
１実施形態において、本発明はＣ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物（例えばエチルマグネシウムブロミド）の存在下で前記反応工程を実施する上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００５６】
１実施形態において、本発明はＲがＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００５７】
１実施形態において、本発明はＲがベンジルである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００５８】
１実施形態において、本発明は更に構造式（ＩＸａ）の化合物をアミン塩基の存在下で構造式（Ｘａ）：
【００５９】
【化１３】
2016530293.tif 000015
（式中、Ｒ１はヒドロキシル活性化基である。）の化合物に変換する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００６０】
１実施形態において、本発明は前記アミン塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００６１】
１実施形態において、本発明はＲ１がＣ１−１０アルキルスルホネート又はＣ１−１０アリールスルホネートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００６２】
１実施形態において、本発明はＲ１がメシラート、トリフラート、ノナフラート、トレシラート、ベシラート、ブロシラート、ノシラート又はトシラートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００６３】
１実施形態において、本発明は更に酸の存在下で構造式（Ｘａ）の化合物を構造式（ＩＩａ）：
【００６４】
【化１４】
2016530293.tif 000016
の化合物に変換する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００６５】
１実施形態において、本発明は前記酸がカルボン酸である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。１実施形態において、前記カルボン酸はギ酸、酢酸又はプロピオン酸である。
【００６６】
１実施形態において、本発明は脱シリル化剤の存在下で前記変換工程を実施する上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。１実施形態において、前記脱シリル化剤はフッ化物塩（例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ））である。
【００６７】
１実施形態において、本発明はＲ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００６８】
１実施形態において、本発明は更に構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をエポキシド：
【００６９】
【化１５】
2016530293.tif 000017
と反応させ、構造式（ＩＸｂ）：
【００７０】
【化１６】
2016530293.tif 000018
の化合物を形成する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供し、上記式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基である。
【００７１】
１実施形態において、本発明はＣ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物（例えばエチルマグネシウムブロミド）の存在下で前記反応工程を実施する上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００７２】
１実施形態において、本発明はＲがＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。１実施形態において、Ｒはベンジルである。
【００７３】
１実施形態において、本発明は更に酸の存在下で構造式（ＩＸｂ）の化合物を構造式（Ｘｂ）：
【００７４】
【化１７】
2016530293.tif 000019
の化合物に変換する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００７５】
１実施形態において、本発明は前記酸がカルボン酸である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００７６】
１実施形態において、本発明は前記カルボン酸がギ酸、酢酸又はプロピオン酸である上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００７７】
１実施形態において、本発明は脱シリル化剤としてフッ化物塩の存在下で前記変換工程を実施する上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。別の実施形態において、前記フッ化物塩はテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）である。
【００７８】
１実施形態において、本発明はＲ１１がｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒがベンジルである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００７９】
１実施形態において、本発明は更に構造式（Ｘｂ）の化合物を構造式（ＩＩｂ）：
【００８０】
【化１８】
2016530293.tif 000020
（式中、Ｒ１はヒドロキシル活性化基である。）の化合物に変換する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００８１】
１実施形態において、本発明はＲ１がＣ１−１０アルキルスルホネート又はＣ１−１０アリールスルホネートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００８２】
１実施形態において、本発明はＲ１がメシラート、トリフラート、ノナフラート、トレシラート、ベシラート、ブロシラート、ノシラート又はトシラートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００８３】
１実施形態において、本発明は更に構造式（ＩＩｂ）の化合物を強塩基の存在下で環化し、構造式（Ｉ）：
【００８４】
【化１９】
2016530293.tif 000021
の化合物を形成する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００８５】
１実施形態において、本発明は前記強塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）又はアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００８６】
１実施形態において、本発明はＲがベンジルであり、Ｒ１がトシラートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００８７】
１実施形態において、本発明は更に強塩基の存在下で構造式（ＩＩａ）の化合物を環化し、構造式（Ｉ）：
【００８８】
【化２０】
2016530293.tif 000022
の化合物を形成する工程を含む上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００８９】
１実施形態において、本発明は前記強塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）又はアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００９０】
１実施形態において、本発明はＲがベンジルであり、Ｒ１がトシラートである上記実施形態のいずれか１種に記載の方法を提供する。
【００９１】
なお、単に本発明の１態様に属するものとして記載する実施形態と単に実施例で記載する実施形態を含め、本願に記載する全実施形態は適用可能な場合には１種以上の他の実施形態と組合せることができる。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
１態様において、本発明は構造式（Ｉ）により表される化合物を製造するための新規合成方法に関する。前記方法は下記反応１、反応２、反応３、反応４ａ、反応４ｂ、反応５ａ、反応５ｂ、反応６ａ、反応６ｂ及び／もしくは反応７の１種以上、又はその組合せを含む。例えば、１実施形態において、前記方法は反応１の各工程を含む。あるいは、前記方法は反応１、反応２及び応３の各工程を含む。別法において、前記方法は反応４ａ又は反応４ｂの各工程を含む。別法において、前記方法は反応１、反応２、反応３、反応４ａ、反応５ａ、反応６ａ及び反応７の各工程を含む。別法において、前記方法は反応１、反応２、反応３、反応４ｂ、反応５ｂ、反応６ｂ及び反応７の各工程を含む。
【００９３】
１実施形態において、本発明は構造式（ＩＩＩ）により表される化合物を製造するための合成方法（反応１）：
【００９４】
【化２１】
2016530293.tif 000023
に関し、前記方法はＣ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物とＣ１−６アルコールの存在下で構造式（ＩＶ）の化合物を構造式（Ｖ）の化合物と反応させる工程を含み、上記式中、Ｘはハロゲン化物であり；Ｒ１１は−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり；Ｒ２２はＨ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＭＩＰＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である。
【００９５】
１実施形態において、反応１により得られる化合物の少なくとも４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（ＩＩＩ）により表される。
【００９６】
本願で使用する「ヒドロキシル保護基」とはヒドロキシル基が分子の他の部分で生じる反応に関与しないように保護する官能基である。適切なヒドロキシル保護基は当業者に周知であり、その教示内容全体を本願に援用するＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  ｅｄ．１９９９に記載されているものが挙げられる。ヒドロキシル保護基の例としては、限定されないが、場合により置換されたメチルエーテル類（例えばメチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル）；場合により置換されたエチルエーテル類（例えばエチル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル）；場合により置換されたベンジルエーテル類（例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、ａ−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル類（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＤＭＩＰＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ））；エステル類（例えばギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸エステル、アダマンタンカルボン酸エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシト酸エステル）、炭酸エステル（例えばメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート）、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル）；及びその他（例えば２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノ琥珀酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミド酸エステル、２−クロロ安息香酸エステル、Ｎ−フェニルカルバミン酸エステル、硼酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステル、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシラート）、ベンジルスルホン酸エステル及びトシラート（Ｔｓ））が挙げられる。
【００９７】
１実施形態において、上記反応１に関して、Ｘは塩化物である。
【００９８】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応１に関して、前記Ｃ１−６アルキルマグネシウムハロゲン化物はエチルマグネシウムブロミドであり、前記Ｃ１−６アルコールは２−プロパノールである。
【００９９】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応１に関して、Ｒ１１はｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はトリチルである。
【０１００】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応１に関して、Ｒ２２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジメチルテキシルシリル、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である。
【０１０１】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応１に関して、Ｒ１１はｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ２２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）である。
【０１０２】
上記実施形態のいずれか１種に記載の反応１はＫａｎｅｍａｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，ａｌ．，Ｊ．１１６：２３２４−２３３９；及びＣａｒｒｅｉｒａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７（１０）：２０１１−２０１４に記載されている条件と同様の条件で実施することができる。前記２文献は本願に援用する。
【０１０３】
上記実施形態のいずれか１種に記載の反応１は任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。
【０１０４】
化合物（Ｖ）は当分野で公知の手順を使用して市販（Ｒ）−ブト−３−エン−１，２−ジオールの第一級アルコールの選択的保護から取得することができる。
【０１０５】
化合物（ＩＶ）は当分野で公知の手順を使用して市販品として入手可能又は実施例１，工程１に記載するように合成可能な化合物：
【０１０６】
【化２２】
2016530293.tif 000024
をＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）又はＮ−ブロモロスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
１実施形態において、本発明は構造式（ＩＩＩ）の化合物からＲ２２を除去することにより構造式（ＶＩ）の化合物を形成する方法（反応２）：
【０１０８】
【化２３】
2016530293.tif 000025
にも関し、上記式中、置換基の意味と具体例は反応１について上述した通りである。
【０１０９】
１実施形態において、反応２により得られる化合物の少なくとも４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（ＶＩ）により表される。
【０１１０】
１実施形態において、上記反応２に関して、本反応は水とＡｇＮＯ３の存在下で実施される。
【０１１１】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応２に関して、本反応は水と有機溶媒の混液中で実施される。適切な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔＢｕＯＨ、アセトン、アセトニトリル又はトルエンが挙げられる。
【０１１２】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応２に関して、Ｒ２２はトリメチルシリルであり、水とＡｇＮＯ３により除去される。
【０１１３】
１実施形態において、本発明は構造式（ＶＩ）の化合物をカルボン酸Ｒ３３ＣＯＯＨと反応させて光延反転により構造式（ＶＩＩ）のエステルを形成し、前記エステルを構造式（ＶＩＩＩ）のアルコールに変換する方法（反応３）：
【０１１４】
【化２４】
2016530293.tif 000026
にも関し、上記式中、置換基の意味と代用可能な意味は反応２又は構造式（ＩＩＩ）について上述した通りである。
【０１１５】
１実施形態において、反応３により得られる化合物の少なくとも５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（ＶＩＩＩ）により表される。
【０１１６】
反応３は広く知られている光延反応条件下で実施することができ、エステル（ＶＩＩ）を形成した後、脱エステル化して前記エステルをアルコール（ＶＩＩＩ）に変換する。
【０１１７】
１実施形態において、上記反応３に関して、前記反応工程はアゾジカルボキシレート（例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）とトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）の存在下で実施される。１実施形態において、前記アゾジカルボキシレートはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートである。本工程は任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。
【０１１８】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応３に関して、前記変換工程はＺｎ（ＯＡｃ）２又はＣｕ（ＯＡｃ）２の存在下でアルコールを使用して実施される。本工程は任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はメタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。
【０１１９】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応３に関して、Ｒ３３ＣＯＯＨは光延反応に適した任意のカルボン酸とすることができる。１実施形態において、Ｒ３３はピリジルである。
【０１２０】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応３に関して、Ｒ３３は２−ピリジルであり、Ｒ１１はｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。
【０１２１】
１実施形態において、本発明は構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をエポキシド：
【０１２２】
【化２５】
2016530293.tif 000027
と反応させ、構造式（ＩＸａ）の化合物を形成する方法（反応４ａ）：
【０１２３】
【化２６】
2016530293.tif 000028
にも関し、上記式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり、その他の置換基の意味と代用可能な意味は反応３について上述した通りである。
【０１２４】
１実施形態において、反応４ａにより得られる化合物の少なくとも４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（ＩＸａ）により表される。
【０１２５】
別の態様において、本発明は構造式（ＶＩＩＩ）の化合物をエポキシド：
【０１２６】
【化２７】
2016530293.tif 000029
と反応させて構造式（ＩＸｂ）の化合物を形成する方法（反応４ｂ）：
【０１２７】
【化２８】
2016530293.tif 000030
にも関し、上記式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり、その他の置換基の意味と代用可能な意味は反応３について上述した通りである。
【０１２８】
１実施形態において、反応４ｂにより得られる化合物の少なくとも４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（ＩＸｂ）により表される。
【０１２９】
１実施形態において、上記反応４ａ及び４ｂに関して、前記反応工程は広く知られているＳＮ２型開環反応条件下で実施される。
【０１３０】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応４ａ及び４ｂに関して、本工程は任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はジクロロメタン（ＤＣＭ）、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。
【０１３１】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応４ａ及び４ｂに関して、前記反応工程は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルマグネシウムハロゲン化物の存在下で実施される。１実施形態において、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルマグネシウムハロゲン化物はエチルマグネシウムブロミドである。
【０１３２】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応４ａ及び４ｂに関して、ＲはＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである。１実施形態において、Ｒはベンジルである。
【０１３３】
１実施形態において、本発明はアミン塩基の存在下で構造式（ＩＸａ）の化合物を構造式（Ｘａ）の化合物に変換する方法（反応５ａ）：
【０１３４】
【化２９】
2016530293.tif 000031
にも関し、上記式中、Ｒ１はヒドロキシル活性化基であり、その他の置換基の意味と代用可能な意味は反応４ａについて上述した通りである。
【０１３５】
１実施形態において、反応５ａにより得られる化合物の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（Ｘａ）により表される。
【０１３６】
１実施形態において、上記反応５ａに関して、前記アミン塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である。
【０１３７】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応５ａに関して、前記反応は４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施される。
【０１３８】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応５ａに関して、Ｒ１はＣ１−１０アルキルスルホネート又は（Ｃ１−Ｃ１０）アリールスルホネートである。
【０１３９】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応５ａに関して、Ｒ１はメシラート、トリフラート、ノナフラート、トレシラート、ベシラート、ブロシラート、ノシラート又はトシラートである。
【０１４０】
上記実施形態のいずれか１種に記載の反応５ａは任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。
【０１４１】
１実施形態において、本発明は構造式（ＩＸｂ）の化合物を酸の存在下で構造式（Ｘｂ）の化合物に変換する方法（反応５ｂ）：
【０１４２】
【化３０】
2016530293.tif 000032
にも関し、上記式中、Ｒ１１及びＲは反応４ｂについて上述した通りである。
【０１４３】
１実施形態において、反応５ｂにより得られる化合物の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（Ｘｂ）により表される。
【０１４４】
１実施形態において、上記反応５ｂに関して、前記酸は酢酸である。
【０１４５】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応５ｂに関して、前記変換工程はテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の存在下で実施される。
【０１４６】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応５ｂに関して、Ｒ１１はｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒはベンジルである。
【０１４７】
上記実施形態のいずれか１種に記載の反応５ｂは任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。
【０１４８】
本発明は酸の存在下で構造式（Ｘａ）の化合物を構造式（ＩＩａ）の化合物に変換する方法（反応６ａ）：
【０１４９】
【化３１】
2016530293.tif 000033
にも関し、上記式中、Ｒ１、Ｒ１１及びＲは反応５ａについて上述した通りである。
【０１５０】
１実施形態において、反応６ａにより得られる化合物の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（ＩＩａ）により表される。
【０１５１】
１実施形態において、上記反応６ａに関して、前記酸はカルボン酸、例えばギ酸、酢酸又はプロピオン酸である。
【０１５２】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応６ａに関して、前記変換工程は脱シリル化剤の存在下で実施される。
【０１５３】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応６ａに関して、前記脱シリル化剤はフッ化物塩（例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ））である。
【０１５４】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応６ａに関して、Ｒ１１はｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。
【０１５５】
上記実施形態のいずれか１種に記載の反応６ａは任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。
【０１５６】
本発明は構造式（Ｘｂ）の化合物を構造式（ＩＩｂ）の化合物に変換する方法（反応６ｂ）：
【０１５７】
【化３２】
2016530293.tif 000034
にも関し、上記式中、Ｒ１はヒドロキシル活性化基であり、Ｒは反応５ｂについて上述した通りである。
【０１５８】
１実施形態において、反応６ｂにより得られる化合物の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（ＩＩｂ）により表される。
【０１５９】
１実施形態において、上記反応６ｂに関して、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルスルホネート又は（Ｃ１−Ｃ１０）アリールスルホネートである。別の実施形態において、Ｒ１はトシラート、ベシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、トレシラート、ノナフラート及びトリフラートである。
【０１６０】
上記実施形態のいずれか１種に記載の反応６ｂは任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル又はトルエン等の１種以上の有機溶媒中で実施される。あるいは、反応６ｂは水の存在下で実施することができる。１実施形態において、前記反応は水と有機溶媒の混液、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）と水の混液中で実施される。
【０１６１】
１実施形態において、本発明は強塩基の存在下で構造式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を環化し、構造式（Ｉ）の化合物を形成する方法（反応７）：
【０１６２】
【化３３】
2016530293.tif 000035
にも関し、上記式中、Ｒは−Ｈ又はヒドロキシル保護基であり、Ｒ１はヒドロキシル活性化基である。
【０１６３】
１実施形態において、反応７により得られる化合物の少なくとも４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％は構造式（Ｉ）により表される。
【０１６４】
１実施形態において、上記反応７に関して、ＲはＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである。１実施形態において、Ｒはベンジルである。
【０１６５】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応７に関して、Ｒ１はメシラート、トリフラート、ノナフラート、トレシラート、ベシラート、ノシラート、ブロシラート又はトシラートである。
【０１６６】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応７に関して、前記強塩基はアルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ）、又はアルカリ金属  Ｃ１−６アルコキシド（例えばＮａＯＭｅ、ＫＯｔＢｕ）、又はアルカリ金属ビス（トリメチルシリル）アミドである。１実施形態において、前記強塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【０１６７】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の反応７に関して、Ｒはベンジルであり、Ｒ１はトシラートである。
【０１６８】
上記実施形態のいずれか１種に記載の反応７は任意の適切な１種以上の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、前記反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、トルエン又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の１種以上の有機溶媒中で実施される。あるいは、前記塩基が水性条件に適合可能な場合には、反応７は水の存在下で実施することができる。１実施形態において、前記反応は水と上記に挙げたもの等の有機溶媒の混液中で実施される。前記有機溶媒が水と不混和性の場合には、第四級アンモニウム塩（例えばテトラブチルアンモニウムクロリド、ブロミド又はヨージド）等の相間移動触媒を使用することができる。
【０１６９】
本発明は上記構造式（Ｉ）により表される化合物にも関する。
【０１７０】
１実施形態において、構造式（Ｉ）により表される化合物に関して、ＲはＨ、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル又は場合により置換されたベンジルである。
【０１７１】
１実施形態において、構造式（Ｉ）により表される化合物に関して、Ｒはベンジルである。
【０１７２】
本発明は上記構造式（ＩＩＩ）により表される化合物にも関する。
【０１７３】
１実施形態において、構造式（ＩＩＩ）により表される化合物に関して、Ｒ１１はｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はトリチルである。
【０１７４】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の構造式（ＩＩＩ）により表される化合物に関して、Ｒ２２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジメチルテキシルシリル、ビフェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ビフェニルジイソプロピルシリル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）である。
【０１７５】
１実施形態において、上記実施形態のいずれか１種に記載の構造式（ＩＩＩ）により表される化合物に関して、Ｒ１１はｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ２２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）である。
【０１７６】
単一のエナンチオマーを表す名称又は構造により化合物を表示する場合、特に指定しない限り、この化合物は光学純度（「エナンチオマー純度」とも言う）が少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％又は１００％である。光学純度とは混合物中の指定又は表示エナンチオマーの重量を混合物中の両方のエナンチオマーの合計重量で割った値である。あるいは、単一のエナンチオマーを表す名称又は構造により化合物を表示する場合、特に指定しない限り、この化合物はエナンチオマー過剰率が少なくとも２０％、４０％、６０％、８０％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％又は１００％である。エナンチオマー過剰率ないしｅ．ｅ．百分率とは指定又は表示エナンチオマーと逆配置のエナンチオマーの百分率の差である。
【０１７７】
本願に開示する化合物の立体化学を構造により指定又は表示し、指定又は表示した構造が（例えばジアステレオマー対のように）２種以上の立体異性体に該当する場合には、当然のことながら、該当する立体異性体の１種又は該当する立体異性体の任意混合物を包含する。また、当然のことながら、指定又は表示した立体異性体の立体異性体純度は少なくとも４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．８重量％、９９．９重量％又は１００重量％である。この場合の立体異性体純度は混合物中の前記名称又は構造に該当する立体異性体の合計重量を混合物中の全立体異性体の合計重量で割ることにより求められる。
【０１７８】
本願で使用する「ハロゲン化物」なる用語は塩化物、臭化物及びヨウ化物を意味する。
【０１７９】
本願で使用する「アルキル」なる用語は飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族基を意味する。本願で使用する（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基とは炭素原子数１〜６である。
【０１８０】
「脂肪族基」とは炭素と水素のみから構成される非環状非芳香族基であり、場合により１以上の不飽和単位、例えば二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。脂肪族基は直鎖でも分岐鎖でもよい。脂肪族基は典型的には炭素原子数約１〜約２０、典型的には炭素原子数約１〜約１０、より典型的には炭素原子数約１〜約６である。「置換された脂肪族基」は任意の１以上の「置換可能な炭素原子」を置換されている。脂肪族基における「置換可能な炭素原子」は脂肪族基において１以上の水素原子と結合している炭素原子である。１以上の水素原子を場合により適切な置換基で置換えることができる。
【０１８１】
本願で使用する「アリール」なる用語は芳香族炭素環を意味する。「アリール」なる用語は「アリール環」、「芳香環」及び「芳香族炭素環」なる用語で代用する場合もある。アリール基は典型的には環原子数６〜１４である。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル等が挙げられる。「置換されたアリール基」は水素と結合した環炭素原子である任意の１以上の置換可能な環原子を置換されている。
【０１８２】
特に指定しない限り、有機溶媒の例としては、限定されないが、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びジメトキシエタン）、芳香族溶媒（例えばベンゼン及びトルエン）、塩素化溶媒（例えば塩化メチレン及び１，２−ジクロロエタン）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルが挙げられる。
【０１８３】
特に指定しない限り、塩基の例としては、限定されないが、アルカリ金属Ｃ１−６  アルコキシド（例えばＮａＯＭｅ、ＫＯｔＢｕ）、アルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ）、アルカリ金属炭酸塩（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）、アミン（例えばエチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、イソプロピルエチルアミン、ピリジン）、アンモニア、アルカリ金属フッ化物（例えばＮａＦ又はＫＦ）、及びアルカリ金属リン酸塩（例えばＮａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４又はＫ３ＰＯ４）が挙げられる。
【０１８４】
一般合成スキーム
本発明の化合物はスキームＩに示す合成変換を使用して製造することができる。
【０１８５】
【化３４】
2016530293.tif 000036
【０１８６】
スキームＩ
以下の実施例はその製造で使用する最終的な一般手順に従い、順を追って記載する。新規中間体については、その名称の後に括弧内に一般手順（文字符号）を順に記載し、必要に応じて他の反応物質又は試薬と共にその合成経路を詳述する。
【０１８７】
略語一覧
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＣＯ  一酸化炭素
ｄ  二重線
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ｄｄ  二重線の二重線
ＤＣＭ  ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ｅｑｕｉｖ．  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＫＯＢｔ  カリウムｔ−ブトキシド
ｍ  多重線
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ｍｉｎ  分
Ｍ  モル濃度
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍｐ  融点
Ｎ  規定度
ＮａＯｔＢｕ  ナトリウムｔ−ブトキシド
ＮＬＴ  以上
ＮＭＴ  以下
Ｒａｃ  ラセミ
Ｒｆ  保持係数（ＴＬＣ）
ＴＲ  ＨＰＬＣ保持時間
ＲＴ  室温
ｓ  一重線
ｔ  三重線
ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｅｍｐ  温度。
【実施例】
【０１８８】
製造例及び実施例
例証
【０１８９】
実施例番号１
工程１：（Ｅ／Ｚ）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアルデヒドオキシム（１ａ）
【０１９０】
【化３５】
2016530293.tif 000037
５００ｍＬ丸底フラスコに塩酸ヒドロキシルアミン（１０．９２ｇ，１５４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３．１２ｇ，２７９ｍｍｏｌ）及びメタノール（２８３ｍＬ）を仕込んだ。白色懸濁液が得られた。この混合液に３−（トリメチルシリル）プロピオールアルデヒド（１８．１２ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０℃で１．５時間撹拌した。試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応完了度を分析した。反応混合液を濾過し、固形分を除去した。濾液を体積約１００ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液をｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。６％  ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合液を２５℃で３０分間以上撹拌し、１５分間以上沈殿させた。上層の有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせて減圧濃縮し、茶色い油状物を得た（２０．０５ｇ）。この油状生成物をそれ以上精製せずに次工程で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  Ｅ体：０．２２（９Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ）；Ｚ体：０．２４（９Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０１９１】
工程２：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリメチルシリル）プロピオールイミドイルクロリド
【０１９２】
【化３６】
2016530293.tif 000038
１Ｌ丸底フラスコに（Ｅ／Ｚ）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアルデヒドオキシム（２０．０５ｇ，１３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４４０ｍＬ）及びＮ−クロロスクシンイミド（１９．６８ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応液を室温で３時間以上撹拌した。試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応完了度を分析した。溶媒を減圧除去し、オレンジ色のスラリーを得た。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合液を〜０℃まで冷却し、２時間撹拌した。固形分（スクシンイミド）を濾別した。生成物溶液を減圧濃縮し、オレンジ色油状物（２１．５７ｇ）を得、それ以上精製せずに工程４で使用した。
【０１９３】
工程３：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−オール（１ｂ）
【０１９４】
【化３７】
2016530293.tif 000039
１Ｌ三口丸底フラスコに（Ｒ）−ブト−３−エン−１，２−ジオール（２０．２９ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５７０ｍＬ）及びイミダゾール（１５．８５ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。温度を約０℃まで下げた。内部温度を５℃以下に保ちながらｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（６１．２ｍＬ，２３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合液を〜０℃で１５分間撹拌し、２時間かけて２０℃まで昇温した。反応混合液を２０℃で４時間以上撹拌した。試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応完了度を分析した。反応混合液を濾過して固形分を除去した後、濾液を１０％クエン酸（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。最終有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧濃縮し、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−オール（８１．７５ｇ，ｅｅ＝９９．５％）を淡色油状物として得た（８１．７５ｇ）。生成物をそれ以上精製せずに次工程で直接使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（９Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．６Ｈｚ），７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７１（４Ｈ，ｍ）。
【０１９５】
工程４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノール（２ａ）。
【０１９６】
【化３８】
2016530293.tif 000040
反応容器に（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブト−３−エン−２−オール（１ｂ）（３．２ｇ，９．３３ｍｍｏｌ，１当量）とトルエン（４０ｍＬ）を加えた。次に溶液を−１０℃まで冷却した。内部温度を０℃以下に保ちながらプロパン−２−オール（２．５０ｍＬ，１．９７ｇ，３２．７ｍｍｏｌ，３．５当量）を加えた。内部温度を０℃未満に保ちながら３．０Ｍエチルマグネシウムブロミド（２８．０ｍｍｏｌ，３．０当量）のジエチルエーテル溶液９．３３ｍＬを滴下した。混合液を０℃で１５分間撹拌後、２＋３環化で使用した。上記混合液に０℃にて（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリメチルシリル）プロピオールイミドイルクロリド（２．８２ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ，１．７当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液をシリンジポンプで３時間かけてゆっくりと加えた。反応混合液を０℃で２時間以上撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより経時的にモニターした。＜２０℃で５％クエン酸９６ｍＬを加えることにより反応混合液をクエンチした。反応混合液を２０℃で１時間撹拌した。混合液を濾過助剤ベッドで濾過し、混合液中の不溶分を除去し、トルエン（５ｍＬ）でリンスした。上層の有機層を分離し、２５％ブライン４８ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過助剤ベッドで濾過し、トルエン（１０ｍＬ）でリンスした。濾液を減圧濃縮して油状物を得た後、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１  Ｒｆ＝０．５）を溶離液としてシリカゲルカラムで精製し、生成物３．４５ｇを得た。ＨＰＬＣ１によるとジアステレオマー比は〜９６．５：３．５である。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２４（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．１，３．６Ｈｚ），７．４１（６Ｈ，ｍ），７．６５（４Ｈ，ｍ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９．７，２７．１，３９．９，６４．３，７２．６，８１．２，９２．５，１０４．４，１２７．５，１２９．６，１３２．５，１３５．４，１４３．０。
【０１９７】
【表１】
2016530293.tif 000041
【０１９８】
工程５：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノール（２ａ）
【０１９９】
【化３９】
2016530293.tif 000042
【０２００】
２Ｌ三口フラスコに硝酸銀（１．１０３ｇ，０．００６５ｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、水（１１７ｇ，６．５ｍｏｌ，１００当量）及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノール（３０．２５ｇ，０．０６５０ｍｏｌ，１当量）を仕込んだ。反応物質混合液にアセトン（１２００ｍＬ，４０ｖｏｌ）を加え、濁った溶液を形成した。反応液を室温で暗所にて一晩混合した。試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応完了度を分析した。反応混合液を体積〜１８０ｍＬまで減圧濃縮し、不均一油状物を得た。この油状生成物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加え、１５分間以上混合し、二相懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、不溶性の銀関連固形分を除去した。上層の有機層を分離した。下層の水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて２５％ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾涸し、粗生成物を黄色油状物として得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４（ｖ／ｖ）を溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮乾涸し、オフホワイト油状物（２１．０ｇ，８２％）を得、放置して固化させた。ｍｐ：６０℃（未補正）；ＭＳ−ＥＳＩ：３９４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（９Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．０８（１Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），７．４０（６Ｈ，ｍ），７．６５（４Ｈ，ｍ）。
【０２０１】
工程６：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エチルピコリネート
【０２０２】
【化４０】
2016530293.tif 000043
【０２０３】
機械的撹拌機を取付けた５００ｍＬ三口丸底フラスコに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノール（２ａ）（５．１５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，１．００当量）、２−ピコリン酸（４．９０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ，３．９当量）、トリフェニルホスフィン（５．２２ｇ，１９．９ｍｍｏｌ，１．５当量）及びトルエン（１００ｍＬ，ＫＦ＝７４ｐｐｍ）を仕込んだ。得られた混合液を撹拌し、内部温度〜２０℃に調整した。混合液をＮ２下で１５分間撹拌した。内部温度を３５℃以下に保ちながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．５８ｇ，１９．９ｍｍｏｌ，１．５当量）のトルエン（１７．０ｍＬ）溶液を加え（僅かに発熱）、トルエン（３．０ｍＬ）でリンスした。反応混合液を３０℃に調整し、Ｎ２下に３０℃で４時間以上撹拌した（注：濁った混合液は１時間後に透明な溶液となった）。試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応完了度を分析した。反応混合液を〜２０℃まで冷却した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｇを反応混合液にゆっくりと加え、反応液をクエンチした。混合液を１５分間以上撹拌し、２５℃で１５分間以上沈殿させた。上層の有機層を分離し、元の体積の〜１／２（〜６０ｍＬ）まで濃縮した。溶液を内部温度３０℃以上に調整し、ヘプタン（５０．０ｍＬ）を加えた。溶液を３０℃に調整した。８５％Ｈ３ＰＯ４  ３１．０ｇを水（６０．０ｇ）とＤＭＦ（１９．０ｇ）に溶解して調製したＨ３ＰＯ４の水及びＤＭＦ溶液（１１０ｇ）を上記生成物溶液（トルエン：ヘプタン〜１：１）に加えた。混合液を撹拌し、内部温度を約３０℃に調整した。反応混合液を２時間以上撹拌し、反応副生成物であるジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピコリノイルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを除去した。反応混合液を〜１０℃までゆっくりと冷却し、更に１時間撹拌した。トリフェニルホスフィンオキシドを濾去し、ヘプタン−トルエン（１０ｍＬ，１：１）で洗浄した。濾液を内部温度２５℃以上に調整した。混合液を沈殿させ、上層の有機相を分離した。有機相を２５℃にて５％ＮａＨＣＯ３（１００ｇ）と２５％ブライン（５０ｇ）で夫々洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、トルエン（５ｍＬ）でリンスした。有機相を体積〜２０ｍＬまで濃縮し、１００％ヘプタン→５５％ヘプタン−４５％ＥｔＯＡｃを溶離液とするグラジエント溶出によりシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集めて濃縮乾涸し、薄茶色油状物を得た（６．０２ｇ，含有率＝９２．９％、単離収率９０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４９９（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｓ，９Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ��，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０４】
工程７：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノール（２ｂ）
【０２０５】
【化４１】
2016530293.tif 000044
【０２０６】
機械的撹拌機を取付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エチルピコリネート（６．００ｇ，１ＨＮＭＲによる含有率＝９２．９％，１１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、トルエン（５０ｍＬ）、メタノール（２．５ｍＬ，６１．６ｍｍｏｌ，５．５当量）及び酢酸亜鉛二水和物（２．５１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を仕込んだ。ほぼ無色の反応液を２０℃で２時間以上撹拌した。試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応完了度を分析した。反応混合液をヘプタン（５０ｍＬ）で希釈した。次に混合液を１０％クエン酸（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＨＰＬＣによりモニターしながらメチル−２−ピコリネートを除去すると共に、２５％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４（３．０ｇ）で乾燥し、濾過し、トルエン（５ｍＬ）でリンスした。濾液を５０℃で減圧下に濃縮乾涸し、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノールを薄茶色油状物として得（４．６０ｇ，１ＨＮＭＲによる含有率＝９０．６％，含有率補正収率＝９４．５％）、放置して固化させ、ロウ状固形物を得た。この半固形物をそれ以上精製せずに次工程で直接使用した。一方、このロウ状固形物をヘキサンでトリチュレーションすることにより分析用標準試料を得た。ｍｐ：６０〜６２℃；ＭＳ−ＥＳＩ：３９４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（９Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，ＯＨ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．７Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６４（４Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
工程８：（４Ｓ，７Ｒ）−７−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１１，１１−ジメチル−１，１０，１０−トリフェニル−２，６，９−トリオキサ−１０−シラドデカン−４−オール（３ａ）
【０２０８】
【化４２】
2016530293.tif 000045
４０ｍＬバイアルに（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノール（１．７１ｇ，含有率＝９５．３％，４．１ｍｍｏｌ，１．０当量）とＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した。透明な溶液を約−５℃まで冷却した。３．０Ｍエチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液１．３８ｍＬ（４．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を＜５℃でゆっくりと加えた。得られた薄茶色の溶液を〜０℃で１５分間撹拌し、室温まで昇温した。ベンジル−Ｒ−グリシジルエーテル１．６５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ，２．５当量）をゆっくりと加えた。反応混合液を２０±５℃で１５分間撹拌し、油浴で５５℃に２０時間加熱した（内部温度：５３℃）。溶液を室温まで冷却し、試料を採取して反応完了度を測定した（変換率〜９２％）。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬで希釈し、１０％クエン酸水溶液（１２ｍＬ）でクエンチした。次に下層の有機層を１０％クエン酸溶液（１２ｍＬ）、２０％ブライン（１２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）でリンスした。有機層を濃縮乾涸した。粗生成物をトルエン３ｍＬに溶解し、１００％ヘプタン→７０％ヘプタン−３０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集めて濃縮乾涸し、生成物２．２８ｇを得た（１ＨＮＭＲによる含有率＝７０．０重量％、含有率補正収率＝単離後７０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：５５８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（９Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．２Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０  Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．４−３．９（７Ｈ，ｍ），４．５−４．６（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３，３．４Ｈｚ）  ７．３−７．７（１５Ｈ，ｍ）。
【０２０９】
工程９：（４Ｓ，７Ｒ）−７−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１１，１１−ジメチル−１，１０，１０−トリフェニル−２，６，９−トリオキサ−１０−シラドデカン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４ａ）
【０２１０】
【化４３】
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【０２１１】
５００ｍＬ三口丸底フラスコにＤＭＡＰ（２．１８ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（６．９３ｇ，５３．７ｍｍｏｌ，３．０当量）及び（４Ｓ，７Ｒ）−７−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１１，１１−ジメチル−１，１０，１０−トリフェニル−２，６，９−トリオキサ−１０−シラドデカン−４−オール（３ａ）（１３．６０ｇ，含有率＝７３．０，１７．８ｍｍｏｌ）と、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）を仕込んだ。混合液を室温で５分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．９５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ，２．０当量）を一度に加えた。反応混合液を室温で５分間撹拌し、２４時間以上加熱還流した。試料を採取して反応完了度を測定した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合液を２５℃で１５分間以上撹拌し、１５分間以上沈殿させた。下層の有機相を分離した（透明相分離）。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、２０％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）でリンスした。有機層をほぼ濃縮乾涸した。粗生成物をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、１００％ヘプタン→７０％ヘプタン−３０％ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮乾涸し、生成物１７．２０ｇを得た（含有率＝６８．１重量％、単離収率９２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：７１２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３  Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｓ），３．５５−３．８５（１０Ｈ，ｍ），４．４２（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３，３．４Ｈｚ），７．３−７．７（１９Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
工程１０：（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５ａ）
【０２１３】
【化４４】
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【０２１４】
５００ｍＬ丸底フラスコに（４Ｓ，７Ｒ）−７−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１１，１１−ジメチル−１，１０，１０−トリフェニル−２，６，９−トリオキサ−１０−シラドデカン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４ａ）（１７．０５ｇ，含有率＝６８．１％、１６．３ｍｍｏｌ）と、溶媒としてＴＨＦ（１００ｍＬ）と酢酸（１．４７ｇ，２４．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を仕込んだ。混合液を５分間又は油状物が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を０℃まで冷却した。内部温度を＜１０℃に保ちながら１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液２０．３９ｍＬ（２０．４ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌し、４５分間かけて２０℃に調整した。溶液を２０℃で１時間以上撹拌した。試料を採取し、ＨＰＬＣにより反応完了度を分析した。溶液を体積〜３０ｍＬまで濃縮した。ＤＣＭ（１０５ｍＬ）を加えた。混合液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でリンスした。濾液を濃縮乾涸した。粗生成物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、１００％ヘプタン→５０％ヘプタン−５０％アセトンを溶離液としてシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮乾涸し、油状物を得た（７．７２ｇ，含有率＝９２．４重量％、単離収率＝９２．０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４７４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＨ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．５Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．４８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．３Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３，３．８Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ）。
【０２１５】
工程１１：（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（６）
【０２１６】
【化４５】
2016530293.tif 000048
【０２１７】
１００ｍＬ丸底フラスコに（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（５ａ）（６８０ｍｇ，含有率＝９２．０％、１．３ｍｍｏｌ）とＡＣＮ（１０ｍＬ，ＫＦ＝６ｐｐｍ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、透明な溶液とした。溶液を０℃まで冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ，９７％，１．４ｍｍｏｌ，〜１．０当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を濾過し、０〜５℃で反応混合液にゆっくりと加えた。薄茶色の反応混合液を０〜５℃で６時間以上撹拌し、室温まで昇温した。反応混合液を室温で更に８時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｇ）を反応混合液に加えてクエンチした。反応混合液を体積〜２ｍＬまで濃縮乾涸し、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。混合液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）、２５％ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％ヘプタン→７０％ヘプタン−３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として粗生成物をシリカゲルで精製した。生成物画分を集め、体積〜６ｍＬまで濃縮した。得られたスラリーを室温で２時間混合し、０±５℃まで１時間冷却した。生成物を濾取し、氷冷ヘプタン１ｍＬでリンスした。生成物を５０℃で一晩減圧乾燥し、（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを得た（２５０ｍｇ，単離収率６５％）。キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）＝９９．８％；ｍｐ：１０２〜１０３℃，針状結晶；ＭＳ−ＥＳＩ：３０２（Ｍ＋１），３１９（Ｍ＋１８）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．３９−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．３０（５Ｈ，ｍ）。
【０２１８】
工程１２：（４Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１１，１１−ジメチル−１，１０，１０−トリフェニル−２，６，９−トリオキサ−１０−シラドデカン−４−オール（３ｂ）
【０２１９】
【化４６】
2016530293.tif 000049
【０２２０】
１００ｍＬフラスコに（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エタノール（４．４０ｇ，含有率＝９０．６％、１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を２０℃で５分間撹拌し、０℃まで冷却した。内部温度を５℃以下に保ちながら３．０Ｍエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液３．３８ｍＬ（１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）をゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、３０分間かけて２０℃まで昇温した。ベンジル−Ｓ−グリシジルエーテル（ＫＦによる含水率＝３６０ｐｐｍ，２５．３ｍｍｏｌ，２．５当量）４．１５ｇをゆっくりと加えた（僅かに発熱）。反応混合液を２０℃で５分間撹拌した。反応混合液を加熱還流し、一晩混合した。反応混合液を２０℃まで冷却し、体積〜１０ｍＬまで濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）と２５％ブライン（５０ｍＬ）で夫々洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でリンスした。濾液をほぼ濃縮乾涸した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、得られた粗生成物溶液をヘプタン→７５％ヘプタン−２５％ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮乾涸した。油状生成物をＥｔＯＡｃ  ２５ｍＬで溶媒置換乾燥し、（４Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１１，１１−ジメチル−１，１０，１０−トリフェニル−２，６，９−トリオキサ−１０−シラドデカン−４−オールを薄茶色油状物として得た（生成物３．８４ｇ，含有率＝７３．５％；単離収率５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：５５８（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（９Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．１  Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．４−３．９（７Ｈ，ｍ），４．５−４．６（３Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１，３．０Ｈｚ）  ７．３−７．７（１５Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
工程１３：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−オール（４ｂ）
【０２２２】
【化４７】
2016530293.tif 000050
【０２２３】
２５０ｍＬ丸底フラスコに（４Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１１，１１−ジメチル−１，１０，１０−トリフェニル−２，６，９−トリオキサ−１０−シラドデカン−４−オール（３ｂ）（４．５０ｇ，含有率＝７４．０，６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）及び酢酸（０．５３７ｇ，９．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を仕込んだ。混合液を２０℃で１５分間又は油状物が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を−５℃まで冷却した。内部温度を＜１０℃に保ちながら１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液９．０ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、３０分間かけて２０℃に調整した。溶液を２０℃で１時間以上撹拌した。溶液を体積〜１５ｍＬまで濃縮し、シリカゲルカラムにロードし、ヘプタン→５５％ヘプタン−４５％アセトンで溶出させた。生成物画分（＃１７〜３０）を集め、濃縮乾涸し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶媒置換乾燥し、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−オール２．００ｇを油状物として得た（含有率＝９０．７％、純度＝９８％）。ＭＳ−ＥＳＩ：３２０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８５（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．１Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．２Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．３Ｈｚ），３．５２−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．６，３．４Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．１，４．３Ｈｚ），７．３１（５Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
工程１４：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５ｂ）
【０２２５】
【化４８】
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【０２２６】
２５０ｍＬ三口フラスコに（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−２−オール（１．９５ｇ，含有率＝９０．７％、５．５ｍｍｏｌ，１．０当量）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を仕込んだ。混合液を２０℃で〜１５分間又は油状物が完全に溶解するまで撹拌した。２０重量％水酸化カリウム溶液（２３．０ｇ，８２．０ｍｍｏｌ，１５．０当量）を加えた後、塩化トシル（１．０９ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を２０℃で２時間かけてゆっくりと加えた。反応混合液を２０℃で１時間以上撹拌した。混合液を１５分間沈殿させ、下層の有機相を分離した。有機相を１２％ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）でリンスした。濾液を濃縮乾涸した。トルエン（５．０ｍＬ）を加え、１００％ヘプタン→６０％ヘプタン−４０％アセトンを溶離液として粗生成物溶液をシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集め、濃縮乾涸した。生成物をトルエン（２０ｍＬ×２）で溶媒置換乾燥し、残留アセトンを除去し、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを得た（２．５３ｇ，含有率＝８７．３重量％、含有率補正収率＝８５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４７４（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＨ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｍ），．３．５−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．８，４．８Ｈｚ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
工程１５：（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０２２８】
【化４９】
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【０２２９】
２５０ｍＬ三口フラスコに（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−（（Ｓ）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（２．５０ｇ，含有率＝８７．３％、４．６ｍｍｏｌ，１．００当量）とトルエン（４５ｍＬ，ＫＦ＝７５ｐｐｍ）を仕込んだ。混合液を２０℃で〜１５分間又は油状物が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を−１０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４８８ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０８当量）を一度に加えた。得られたスラリーを０℃で３時間以上又は出発材料が３％未満になったことがＨＰＬＣにより確認されるまで撹拌した。＜１０℃で１０％ブライン溶液（４０ｍＬ）を加えることにより混合液をクエンチした。反応混合液を２０℃まで加温し、１５分間混合した。上層の有機相を分離した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と２５％ブライン（２５ｍＬ）で夫々洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、トルエン（５ｍＬ）でリンスした。濾液を体積〜７ｍＬまで濃縮し、１００％ヘプタン→７０％ヘプタン−３０％ＥｔＯＡを溶離液として溶液を４０ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物画分を集め、体積〜２０ｍＬまで濃縮した。得られたスラリーを２０℃で１時間混合した。スラリーを０℃まで冷却し、更に１時間撹拌した。生成物を濾取し、氷冷ヘプタン（５ｍＬ）でリンスし、４０℃で一晩減圧乾燥し、（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−３−エチニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを白色結晶質固体として得た（１．０８ｇ，単離収率７８％）。ｍｐ：１０２〜１０３℃；ＭＳ−ＥＳＩ：３０２（Ｍ＋１），３１９（Ｍ＋１８）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｓ），３．３９−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．３０（５Ｈ，ｍ）。
【国際調査報告】
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