(57)【要約】  本出願は、新規なピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製方法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2016529249.tif 000346
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）であり、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルから選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルから選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C3）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよい、またはジフルオロメチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化２】
2016529249.tif 000347
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合、メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルであり、
メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルであり、
（C1〜C4）−アルカンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルまたは1，2−エタンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってよい、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個の（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環は（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルは1〜2個のトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジル置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4回置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
5〜10員アザヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルは（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C10）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルによって置換されていてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルはオキソによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素またはメチルであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R14基とR16基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではない、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリル、5〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、フェニルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
アミノカルボニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
アミノスルホニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
アミノはそれぞれ独立に、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、チオモルホリニル−1，1−ジオキシドおよびアゼチジンの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはそれぞれ独立に、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
5〜10員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよく、
5〜10員カルボシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R6は水素、シアノまたはハロゲンである）
の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項２】
AはCH2またはCD2であり、
R1は（C3〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C6）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C3〜C5）−シクロアルキルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化３】
2016529249.tif 000348
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合、メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルであり、
L1Bは結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L2は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルによって置換されていてもよく、フッ素によって最大5回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびエトキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メトキシおよびエトキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成する、あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個の（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルキルカルボニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環はメチルまたはエチルによって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルは1個または2個のトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジル置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4回置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
5〜10員アザヘテロシクリルは、順に、フッ素、塩素、メチル、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルは（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−シクロアルキルによって置換されていてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルによって置換されていてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルはオキソによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素であり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチルおよび1−アミノ−2−メチルプロピルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素、メチルおよびエチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリル、5〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
アミノカルボニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
アミノスルホニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクリルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシおよびアミノの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
5〜10員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員カルボシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、メトキシ、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C2〜C4）−アルキニルであり、
R6は水素またはフッ素である、
請求項1に記載の式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項３】
AはCH2であり、
R1はシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
ピリジルは1個または2個のF置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はメチル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化４】
2016529249.tif 000349
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合またはメタンジイルであり、
L1Bは結合であり、
L2は結合であり、
L3は結合であり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルである、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R11は水素、メチルまたはエチルであり、
エチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し、
R13は9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イル、ピロリジニル、ピペリジン−4−イル、アゼパニルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリニルであり、
ピペリジン−4−イルは1〜5個のメチル置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
1，2，3，4−テトラヒドロキノリニルはそれぞれ独立に、フッ素、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルはメチルによって置換されていてもよく、
ピロリジニルは互いに独立に、フッ素、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、−（C＝O）NR24R25またはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルもしくはメトキシによっておよびフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R24はアリールまたはナフチルであり、
R25は水素であり、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素およびメチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
但し、R19とR20、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラニル、1，2，3，4−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［2．2．2］オクタニル、クロマン−4−イル、2，3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル、2，3−ジヒドロ−1H−インデニル、3，4−ジヒドロキノリニル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2，3−b］ピリジニルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによっておよびフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、1H−イミダゾール−1−イルおよびピリジルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素、ヒドロキシル、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［2．2．2］オクタニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびシアノによって置換されていてもよく、
クロマン−4−イル、2，3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル、2，3−ジヒドロ−1H−インデニル、3，4−ジヒドロキノリニルおよび3，4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2，3−b］ピリジニルはフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
2，3−ジヒドロ−1H−インデニルおよびインダニルはフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはヒドロキシルによって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R6は水素である、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項４】
AはCH2であり、
R1は式
【化５】
2016529249.tif 000350
（＃はAとの結合部位であり、
R28は水素またはフッ素であり、
R29はフッ素であり、
R30はフッ素である）
のフェニル基であり、
R2はメチルまたはシクロプロピルであり、
R3は式
【化６】
2016529249.tif 000351
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合であり、
L1Bは結合であり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルであり、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルであり、
R11は水素であり、
R12は水素であり、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルによっておよびフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R17は水素、メチルまたはエチルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R18は水素である）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素またはメチルであり、
R6は水素である、
請求項1、2または3に記載の式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項５】
［A］式（II）
【化７】
2016529249.tif 000352
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルである）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で、式（III）
【化８】
2016529249.tif 000353
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りである）
のカルボン酸に変換し、その後、前記カルボン酸を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で、式（IV−A）、（IV−B）、（IV−C）または（IV−D）
【化９】
2016529249.tif 000354
（式中、L1、L2、L3、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23はそれぞれ上に定義される通りであり、
R11AおよびR12AはそれぞれR11およびR12について上に定義される通りである、またはアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである）
のアミンと反応させ、次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項８】
不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
【請求項９】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための、請求項8または9に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製方法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分けることができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節を通して、グアニル酸シクラーゼは異なる生理学的過程、さらに特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害の現象においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激は、現在まで、もっぱらその効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物を用いて達成されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
ここ数年、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの化合物、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood  84（1994）、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号）が記載されている。
【０００７】
数ある文献の中でも、国際公開第2012／072512号および国際公開第2010／117787号は、障害の治療に使用することができる種々のピラゾロ［1，5−a］ピリジン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号
【特許文献２】国際公開第2012／072512号
【特許文献３】国際公開第2010／117787号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】YC−1；Wuら、Blood  84（1994）、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681
【非特許文献２】Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279
【非特許文献３】Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307
【非特許文献４】Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2016529249.tif 000002
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）であり、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルから選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C3）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよい、またはジフルオロメチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化２】
2016529249.tif 000003
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルおよび1，2−エタンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルであり、
（C1〜C4）−アルカンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルまたは1，2−エタンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜9員アザヘテロシクリルであり、
5〜9員アザヘテロシクリルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルの群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員アザヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環と縮合していてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素またはメチルであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R14基とR16基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではない、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、環炭素原子を介して結合した5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル（carbocyclyl）、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよびシアノの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリールおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
アミノはそれぞれ独立に、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
インダニルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、チオモルホリニル−1，1−ジオキシドおよびアゼチジンの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはそれぞれ独立に、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜9員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R6は水素、シアノまたはハロゲンである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明は、一般式（I）
【化３】
2016529249.tif 000004
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）であり、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルから選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C3）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよい、またはジフルオロメチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化４】
2016529249.tif 000005
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合、メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルであり、
メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、L1Bは結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルであり、
（C1〜C4）−アルカンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルまたは1，2−エタンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってよい、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個の（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環は（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルは1〜2個のトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジル置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4回置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
5〜10員アザヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C10）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの基から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素またはメチルであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R14基とR16基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではない、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリル、5〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、フェニルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
アミノカルボニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
アミノスルホニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
アミノはそれぞれ独立に、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、チオモルホリニル−1，1−ジオキシドおよびアゼチジンの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはそれぞれ独立に、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
5〜10員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよく、
5〜10員カルボシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R6は水素、シアノまたはハロゲンである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明は、一般式（I）
【化５】
2016529249.tif 000006
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）であり、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルから選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C3）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよい、またはジフルオロメチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化６】
2016529249.tif 000007
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1Aは結合、メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルであり、
メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、L1Bは結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルであり、
（C1〜C4）−アルカンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルまたは1，2−エタンジイルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってよい、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個の（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジルはそれぞれ独立に、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環は（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルは1〜2個のトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジル置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4回置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
5〜10員アザヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルは（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C10）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルによって置換されていてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルはオキソによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素またはメチルであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、順に、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R14基とR16基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではない、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリル、5〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、フェニルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
アミノカルボニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
アミノスルホニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクリルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR26R27、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
アミノはそれぞれ独立に、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル−1，1−ジオキシド、チオモルホリニル−1，1−ジオキシドおよびアゼチジンの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルはそれぞれ独立に、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R26およびR27はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
5〜10員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルまたはヒドロキシカルボニルによって置換されていてもよく、
5〜10員カルボシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R6は水素、シアノまたはハロゲンである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１４】
発明の化合物は、式（I）の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、以下で特定される式の式（I）に包含される化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（I）に包含され、以下で特定される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限り、式（I）に包含され、実施例として以下で特定される化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１８】
本発明の文脈において、溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好ましい溶媒和物である。
【００１９】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在することができる。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、さらに特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００２０】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下に記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２２】
さらに、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的手段によって）変換される化合物を示す。
【００２３】
本発明の文脈において、特に明示しない限り、置換基はそれぞれ以下の通り定義される。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルが挙げられる。
【００２５】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環またはカルボシクリルは、指定される炭素原子の特定数を有する単環式、二環式または三環式飽和アルキル基である。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが挙げられる。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基である。2〜4個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基が好まれる。好ましい例としては、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イルが挙げられる。
【００２７】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基である。好ましい例としては、エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イルが挙げられる。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価アルキル基である。好ましい例としては、メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイルが挙げられる。
【００２９】
本発明の文脈におけるモノアルキルアミノは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノが挙げられる。
【００３０】
本発明の文脈におけるジアルキルアミノは、それぞれ1〜4個の炭素原子を有する2個の同一のまたは異なる直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノが挙げられる。
【００３１】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
【００３２】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素原子に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。好ましい例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３３】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３４】
本発明の文脈における4〜7員または5〜10員ヘテロシクリルは、N、O、S、SOおよび／またはSO2の群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または該当する場合、環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子または5〜10個の環原子を有する単環式飽和複素環である。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニルが挙げられる。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好まれる。
【００３５】
R11およびR12中の本発明の文脈における4〜7員アザ複素環は、1個の窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2の群のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和複素環である。例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニルが挙げられる。
【００３６】
R13中の本発明の文脈における5〜10員アザヘテロシクリルは、窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよび／またはSO2の群の1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環炭素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環である。例としては、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。
【００３７】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、OおよびSの群の最大で4個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または該当する場合、環窒素原子を介して結合している単環式または二環式芳香族複素環（複素芳香族）である。好ましい例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００３８】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
【００３９】
R3またはR1が表し得る基の式において、記号＊および＃が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、R3またはR1が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００４０】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、この基は、特に明示しない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００４１】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００４２】
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００４３】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００４４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCD2であり、
R1は（C3〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C6）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のF置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C3〜C5）−シクロアルキルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化７】
2016529249.tif 000008
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L2は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシによって置換されていてもよく、
ベンジルオキシおよびフェノキシはそれぞれ独立に、フッ素、塩素および臭素の群から選択される1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜9員アザヘテロシクリルであり、
5〜9員アザヘテロシクリルはそれぞれ独立に、フッ素、メチルおよびエチルの群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素であり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但し、R14基とR16基が同時に共にフェニルではなく、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素、メチルおよびエチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素、メチルおよびエチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素、メチルおよびエチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、環炭素原子を介して結合した5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによってまたはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび5〜10員ヘテロアリールの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノおよびヒドロキシルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜9員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルキニルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
R6は水素またはフッ素である）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCD2であり、R1は（C3〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C6）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C3〜C5）−シクロアルキルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化８】
2016529249.tif 000009
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合、メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルであり、
L1Bは結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L2は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルである、あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルによって置換されていてもよく、フッ素によって最大5回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびエトキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メトキシおよびエトキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成する、
あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個の（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルキルカルボニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環はメチルまたはエチルによって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルは1個または2個のトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジル置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4回置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
5〜10員アザヘテロシクリルは、順に、フッ素、塩素、メチル、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素であり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素、メチルおよびエチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリル、5〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
アミノカルボニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
アミノスルホニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクリルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシおよびアミノの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
5〜10員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員カルボシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C2〜C4）−アルキニルであり、
R6は水素またはフッ素である）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCD2であり、
R1は（C3〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C6）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C3〜C5）−シクロアルキルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化９】
2016529249.tif 000010
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合、メタンジイル、1，2−エタンジイルまたは1，3−プロパンジイルであり、
L1Bは結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L2は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルによって置換されていてもよく、フッ素によって最大5回置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシ、5もしくは6員ヘテロアリールおよびフェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびエトキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシ置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メトキシおよびエトキシはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成する、
あるいは
R7およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個の（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
但し、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R7基とR9基が同時に共にフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールではなく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルキルカルボニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環はメチルまたはエチルによって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合した5〜10員アザヘテロシクリルは1個または2個のトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジル置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4回置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
5〜10員アザヘテロシクリルは、順に、フッ素、塩素、メチル、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルは（C1〜C4）−アルキルまたは（C1〜C4）−シクロアルキルによって置換されていてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルによって置換されていてもよく、
環窒素原子を介して結合した5もしくは6員ヘテロシクリルはオキソによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、−（C＝O）NR24R25、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R24は水素、（C1〜C4）−アルキル、アリールまたはナフチルであり、
R25は水素であり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、エチルおよび1−アミノ−2−メチルプロピルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素、メチルおよびエチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R14およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R14とR15、R16とR17、およびR14とR16の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R21およびR22はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、順に、それぞれ独立に、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R19とR20、R21とR22、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリル、5〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
アミノカルボニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
アミノスルホニルは（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルによって置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜7員ヘテロシクリルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはそれぞれ独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシおよびアミノの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合した5〜10員ヘテロシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよく、
5〜10員カルボシクリルはそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員カルボシクリルは、順に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環またはピリジル環と縮合していてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、メトキシ、（C3〜C5）−シクロアルキルまたは（C2〜C4）−アルキニルであり、
R6は水素またはフッ素である）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、
R1はシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
シクロヘキシルはそれぞれ独立に、フッ素およびメチルの群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のF置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、メチル、メトキシおよびシクロプロピルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はメチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化１０】
2016529249.tif 000011
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1は結合であり、L2は結合であり、L3は結合であり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルであり、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R11は水素、メチルまたはエチルであり、
エチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルである、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R13は9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであり、
9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルはメチルによって置換されており、
ピペリジン−4−イルは1〜5個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、−（C＝O）NR24R25またはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルもしくはメトキシ基によって、またはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R24はアリールまたはナフチルであり、
R25は水素であり、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはそれぞれ独立に、フッ素およびメチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素またはメチル置換基によって置換されていてもよく、R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C3）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
但し、R19とR20、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによってまたはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびピリジルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素、ヒドロキシル、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルによって置換されている）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R6は水素である）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、
R1はシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
ピリジルは1個または2個のF置換基によって置換されており、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルの群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はメチル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化１１】
2016529249.tif 000012
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合またはメタンジイルであり、
L1Bは結合であり、
L2は結合であり、
L3は結合であり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはメチレンジオキシ架橋またはエチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子が置換されていてもよい、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルである、
あるいは
L1Aが結合でない場合、フッ素であってもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成し、
R11は水素、メチルまたはエチルであり、
エチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成し、
R13は9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イル、ピロリジニル、ピペリジン−4−イル、アゼパニルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリニルであり、
ピペリジン−4−イルは1〜5個のメチル置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大2回置換されていてもよく、
1，2，3，4−テトラヒドロキノリニルはそれぞれ独立に、フッ素、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルはメチルによって置換されていてもよく、
ピロリジニルは互いに独立に、フッ素、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキル、−（C＝O）NR24R25またはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルもしくはメトキシによっておよびフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R24はアリールまたはナフチルであり、
R25は水素であり、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R16は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6回置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環はそれぞれ独立に、フッ素およびメチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R18は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R19は水素、シアノまたはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R22は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R19およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R19およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
但し、R19とR20、およびR19とR21の基の対の1個以下が同時に炭素環を形成し、
R23は（C1〜C6）−アルキル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イル、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラニル、1，2，3，4−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［2．2．2］オクタニル、クロマン−4−イル、2，3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル、2，3−ジヒドロ−1H−インデニル、3，4−ジヒドロキノリニル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2，3−b］ピリジニルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによっておよびフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
フェニルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、1H−イミダゾール−1−イルおよびピリジルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルはそれぞれ独立に、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素、ヒドロキシル、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［2．2．2］オクタニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびシアノによって置換されていてもよく、
クロマン−4−イル、2，3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル、2，3−ジヒドロ−1H−インデニル、3，4−ジヒドロキノリニルおよび3，4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2，3−b］ピリジニルはフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
2，3−ジヒドロ−1H−インデニルおよびインダニルはフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルの群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはヒドロキシルによって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R6は水素である）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、
R1は式
【化１２】
2016529249.tif 000013
（＃はAとの結合部位であり、
R28は水素またはフッ素であり、
R29はフッ素であり、
R30はフッ素である）
のフェニル基であり、
R2はメチルであり、
R3は式
【化１３】
2016529249.tif 000014
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合であり、
L3は結合であり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルであり、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルであり、
R11は水素であり、
R12は水素であり、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシル基によってまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R17は水素、メチルまたはエチルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R18は水素である）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素またはメチルであり、
R6は水素である）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００５０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、
R1は式
【化１４】
2016529249.tif 000015
（＃はAとの結合部位であり、
R28は水素またはフッ素であり、
R29はフッ素であり、
R30はフッ素である）
のフェニル基であり、
R2はメチルまたはシクロプロピルであり、
R3は式
【化１５】
2016529249.tif 000016
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1Aは結合であり、
L1Bは結合であり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルであり、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルであり、
R11は水素であり、
R12は水素であり、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルによっておよびフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素、メチルまたはエチルであり、
R16は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R17は水素、メチルまたはエチルである、
あるいは
R16およびR17はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R18は水素である）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素またはメチルであり、
R6は水素である）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００５１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1は式
【化１６】
2016529249.tif 000017
（＃はAとの結合部位であり、
R28は水素またはフッ素であり、
R29はフッ素であり、
R30はフッ素である）
のフェニル基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R2はメチルまたはシクロプロピルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R2はメチルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R2はシクロプロピルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１７】
2016529249.tif 000018
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１８】
2016529249.tif 000019
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよい）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１９】
2016529249.tif 000020
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R8は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２０】
2016529249.tif 000021
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２１】
2016529249.tif 000022
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R10は水素またはメチルである）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２２】
2016529249.tif 000023
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R11は水素であり、
R12は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２３】
2016529249.tif 000024
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L3は結合である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２４】
2016529249.tif 000025
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R14は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルによっておよびフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよい）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２５】
2016529249.tif 000026
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R15は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２６】
2016529249.tif 000027
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R17は水素またはメチルである）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２７】
2016529249.tif 000028
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R18は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5は水素またはメチルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5はメチルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６６】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基の特定の組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００６７】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００６８】
本発明はさらに、
式（II）
【化２８】
2016529249.tif 000029
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルである）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で、式（III）
【化２９】
2016529249.tif 000030
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りである）
のカルボン酸に変換し、
その後、カルボン酸を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で、式（IV−A）、（IV−B）、（IV−C）または（IV−D）
【化３０】
2016529249.tif 000031
（式中、L1、L2、L3、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23はそれぞれ上に定義される通りであり、
R11AおよびR12AはそれぞれR11およびR12について上に定義される通りである、またはアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである）
のアミンと反応させ、次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、式（I）の本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【００６９】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1）によって例として示すことができる：
スキーム1：
【化３１】
2016529249.tif 000032
［（a）水酸化ナトリウム、1，4−ジオキサン、90℃；（b）HATU、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温］。
【００７０】
式（IV−A）、（IV−B）、（IV−C）および（IV−D）の化合物は商業的に入手可能である、または文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。
【００７１】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）に適した不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
【００７２】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）におけるアミド形成に適した縮合剤は、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾト
リアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
【００７３】
縮合（III）＋（IV）→（I）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。変換は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。標準圧力を一般的に使用する。
【００７４】
あるいは、式（III）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、塩化カルボニルを直接または式（IV）のアミンとの別の反応で発明の化合物に変換することができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
【００７５】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いた水素化分解によって行う。  この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
【００７６】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
【００７７】
エステル加水分解に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
【００７８】
エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【００７９】
これらの変換は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、標準圧力を各場合に使用する。
【００８０】
使用するアミノ保護基は、好ましくはtert−ブチルカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基のために使用する保護基は、好ましくはtert−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、慣用的方法によって、好ましくは、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との反応によって脱離し、場合により、追加の不活性溶媒を用いることなく脱離を行うことも可能である。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらをパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去してもよい。言及する保護基の脱離を、場合によりワンポット反応で同時にまたは別々の反応ステップで行うことができる。
【００８１】
式（III）の化合物は文献から既知である、または
［A］式（V）
【化３２】
2016529249.tif 000033
（式中、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（VI）
【化３３】
2016529249.tif 000034
（式中、AおよびR1はそれぞれ上に定義される通りであり、X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートである）
の化合物と反応させて、式（VII）
【化３４】
2016529249.tif 000035
（式中、A、R1、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物を得て、次いで、この化合物をO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）を用いて化合物（VIII）
【化３５】
2016529249.tif 000036
に変換し、次いで、これを不活性溶媒中で、式（IX）
【化３６】
2016529249.tif 000037
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物と反応させることによって、
または
［B］式（X）
【化３７】
2016529249.tif 000038
（式中、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物をO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）を用いて化合物（XI）
【化３８】
2016529249.tif 000039
に変換し、次いで、これを不活性溶媒中で、式（IX）
【化３９】
2016529249.tif 000040
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物と反応させて化合物（XII）
【化４０】
2016529249.tif 000041
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルである）
を得て、その後、当業者に既知の方法によってそこからベンジル基を脱離し、得られた化合物（XIII）
【化４１】
2016529249.tif 000042
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルである）
をMitsunobu条件下、不活性溶媒中で、式（XIV）
【化４２】
2016529249.tif 000043
（式中、AおよびR1はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００８２】
記載される方法を、以下のスキーム（スキーム2〜3）によって例として示す：
スキーム2：
【化４３】
2016529249.tif 000044
［（a）Ag2CO3、THF、還流；（b）O−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）、ジクロロメタン、室温；（c）K2CO3、DMF、室温］。
【００８３】
スキーム3：
【化４４】
2016529249.tif 000045
［（a）O−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）、ジクロロメタン、室温；（b）K2CO3、DMF、室温；（c）シクロヘキセン、Pd／C、エタノール、還流；（d）トリフェニルホスフィン、ジイソプロピル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（DIAD）、THF、室温］。
【００８４】
スキーム2に示される、化合物（V）と式（VI）の化合物の反応によるR1の導入の代替として、スキーム4に示されるように、化合物（XV）を式（XIV）のアルコールと反応させて化合物（XVI）を得ることも同様に可能である。
【００８５】
スキーム4：
【化４５】
2016529249.tif 000046
このような反応に典型的な反応条件は、専門文献、例えば、Poon，K．W．C．Synlet  2005、6、841に見出すことができる。典型的には、変換を、0℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、不活性溶媒、例えば、THFまたはトルエン中、場合により18−クラウン−6エーテルを添加した水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。
【００８６】
プロセスステップ（V）→（VI）→（VII）にのための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメトキシエタンを用いることが好まれる。
【００８７】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（VII）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドを用いることが好まれる。
【００８８】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。
【００８９】
プロセスステップ（VII）→（VIII）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタンまたは他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタンを用いることが好まれる。
【００９０】
反応は、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。
【００９１】
イミダゾ［1，2−a］ピラジン基本骨格を与える閉環（VIII）＋（IX）→（II）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。エタノールを用いることが好まれる。
【００９２】
閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
【００９３】
閉環（VIII）＋（IX）→（II）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径3Åまたは4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（VIII）＋（IX）→（II）は、場合により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）を添加した（この場合、この添加を一度にまたは数回に分けて行うことができる）、過剰の式（VIII）の試薬、例えば、1〜20当量の試薬（VIII）を用いて行う。
【００９４】
反応ステップ（XII）→（XIII）のベンジル基の脱離を、ここでは保護基の化学から既知の慣用的方法によって、好ましくは、不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム活性炭素などのパラジウム触媒の存在下での水素化分解によって行う［例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、Wiley、ニューヨーク、1999も参照］。
【００９５】
Mitsunobu縮合（XIII）＋（XIV）→（II）は、0℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、不活性溶媒、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF中、活性化剤、例えば、ジエチル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（DEAD）またはジイソプロピル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート（DIAD）、およびホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンの存在下で行う。
【００９６】
さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR3について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供し、薬学を拡大する。
【００９８】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【００９９】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【０１００】
そのため、本発明の化合物を、心血管障害、例えば、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬に使用することができる。
【０１０１】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【０１０４】
本発明の化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにも適している。
【０１０５】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
【０１０７】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための有効成分でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【０１０８】
本発明の化合物はさらに脳血流を制御するのにも適しているので、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭蓋−脳外傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明の化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１０９】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１１２】
本発明による化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１１３】
本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１１４】
さらに、本発明の化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１１５】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１１８】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１９】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２０】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１２１】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１２２】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬を提供する。適当な有効成分組み合わせの好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧有効成分；および／または
・例としておよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる有効成分。
【０１２３】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例えば、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX  9065a、DPC  906、JTV  803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１３０】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１４０】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤（好ましい例はオルリスタットである）と組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１５４】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１５５】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５６】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５７】
先行技術により機能し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含む投与形態が経口投与に適しており、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、腸溶コーティングまたは遅延様式で溶解するもしくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を制御するコーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤がある。
【０１５８】
非経口投与は、吸収ステップを迂回することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含むことができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤が含まれる。
【０１５９】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１６０】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１６１】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、染料（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１６２】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１６３】
それにもかかわらず、該当する場合には、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る。例えば、いくつかの場合、上記最小量未満で十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【発明を実施するための形態】
【０１６４】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
【０１６５】
以下の試験および実施例中の百分率は、特に指示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度数値はそれぞれ体積に基づく。
【０１６６】
【表１Ａ】
2016529249.tif 000047
【表１Ｂ】
2016529249.tif 000048
【０１６７】
LC−MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Micromass  Quattro  Premier  with  Waters  UPLC  Acquity；カラム：Thermo  Hypersil  GOLD  1．9μ  50×1mm；溶離液A：水1l＋50％ギ酸0．5ml；溶離液B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0．5ml；勾配：0．0分90％A→0．1分90％A→1．5分10％A→2．2分10％A；オーブン：50℃；流量：0．33ml／分；UV検出：210nm。
【０１６８】
方法2（LC−MS）：
機器：Waters  ACQUITY  SQD  UPLC  System；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1．8μ  50×1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml  、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml  ；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１６９】
方法3（LC−MS）：
機器：Micromass  Quattro  Premier  with  Waters  UPLC  Acquity；カラム：Thermo  Hypersil  GOLD  1．9μ  50×1mm；溶離液A：水1l＋50％ギ酸0．5ml；溶離液B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0．5ml；勾配：0．0分97％A→0．5分97％A→3．2分5％A→4．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／分；UV検出：210nm。
【０１７０】
方法4（分取HPLC）：
カラム：Chromatorex  C18  10μ  250×20mm  勾配：A＝水＋0．5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝30％B、38分＝30％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１７１】
方法5（分取HPLC）：
カラム：Chromatorex  C18  10μ  250×20mm  勾配：A＝水＋0．5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１７２】
方法6（分取HPLC）：
カラム：XBridge  Prep．C18  5μ  50×19mm；勾配：A＝水＋0．5％水酸化アンモニウム、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量15ml／分、波長210nm。
【０１７３】
方法7（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent  1100シリーズ；カラム：Agilent  ZORBAX  Extend−C18  3．0×50mm  3．5ミクロン；溶離液A：水1l＋炭酸アンモニウム0．01mol、溶離液B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
方法8（LC−MS）：
機器：Waters  ACQUITY  SQD  UPLC  System；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1．8μ  30×2mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml  、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml  ；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１７４】
方法9（分取HPLC）：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Waters  X−Bridge  C18カラム、18mm×50mm、5μm、溶離液A：水＋0．05％トリエチルアミン、溶離液B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％トリエチルアミン、勾配あり；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm。
【０１７５】
または
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Phenomenex  Luna  5μ  C18  100Aカラム、AXIA  Tech．50×21．2mm、溶離液A：水＋0．05％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％ギ酸、勾配あり；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm。
【０１７６】
あるいは
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Waters  X−Bridge  C18カラム、19mm×50mm、5μm、溶離液A：水＋0．05％アンモニア、溶離液B：アセトニトリル（ULC）、勾配あり；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm。
【０１７７】
方法10（LC−MS）：
MS機器：Waters  SQD；HPLC機器：Waters  UPLC；カラム：Zorbax  SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；溶離液A：水＋0．025％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１７８】
方法11（MS）：
機器：Waters  ZQ  2000；エレクトロスプレーイオン化；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml；25％A、75％B；流量：0．25ml／分。
【０１７９】
方法12（DCI−MS）：
機器：Thermo  Fisher−Scientific  DSQ；化学イオン化；反応ガスNH3；発生源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV。
【０１８０】
方法13（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）Quattro  Micro；HPLC機器：Agilent  1100  Series；カラム：YMC−Triart  C18  3μ  50×3mm；溶離液A：水1l＋炭酸アンモニウム0．01mol、溶離液B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分100％A→2．75分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．25ml／分；UV検出：210nm
方法14（GC−MS）：
機器：Thermo  Scientific  DSQII、Thermo  Scientific  Trace  GC  Ultra；カラム：Restek  RTX−35MS、15m×200μm×0．33μm；一定流量のヘリウム：1．20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3．33分間維持）。
【０１８１】
方法15（LC−MS）：
機器：Quattro  Micro質量分析計と連結したAcquity  UPLC；カラム：Acquity  UPLC  BEH  C18（50mm×2．1mm  ID、充填直径1．7μm）；移動相A：10mM炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアを用いてpH10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0分97％A、3％B、流量1ml／分；1．5分100％B、流量1ml／分；1．9分100％B、流量1ml／分；2．0分97％A、3％B、流量0．05ml／分；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーの交互のスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１８２】
方法16（LC−MS）：
機器：Quattro  Micro質量分析計と連結したAcquity  UPLC；カラム：Acquity  UPLC  BEH  C18（50mm×2．1mm  ID、充填直径1．7μm）；移動相A：水中0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル中0．1％ギ酸；勾配：0．0分97％A、3％B、流量1ml／分；1．5分100％B、流量1ml／分；1．9分100％B、流量1ml／分；2．0分97％A、3％B、流量0．05ml／分；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーの交互のスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１８３】
方法17（LC−MS）：
機器：Quattro  Micro質量MS検出器と連結したWaters  2690、Waters  2996  PDA検出器；カラム：Waters  SunFire  C18  3．5μm、2．1×50mm；移動相A：10mM炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアを用いてpH10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；3．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；17．50分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．00分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．50分95％A、5％B、流量0．5ml／分；20．00分95％A、5％B、流量0．5ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：130〜1100AMU。
【０１８４】
方法18（LC−MS）：
機器：Quattro  Micro質量MS検出器と連結したWaters  2690、Waters  2996  PDA検出器；カラム：Waters  SunFire  C18  3．5μm、2．1×50mm；移動相A：水中0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル中0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；3．0分95％A、5％B、流量0．5ml／分；17．50分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．00分5％A、95％B、流量0．5ml／分；19．50分95％A、5％B、流量0．5ml／分；20．00分95％A、5％B、流量0．5ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：130〜1100AMU。
【０１８５】
方法19（LC−MS）：
MS機器型：Waters  ZMD；HPLC機器型：Waters  1525；カラム：Phenomenex  Luna  3μm  C18（2）30×4．6mm；移動相A：水  0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル  0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A→0．5分95％A→4．5分5％A→5．5分5％A；流量：2ml／分；UV検出：DAD。
【０１８６】
方法20（LC−MS）：
MS機器型：Waters  Micromass  ZQ2000；HPLC機器型：Waters  Acquity  UPLCシステム；カラム：Acquity  UPLC  BEH  C18  1．7μm  100mm×2．1mm；移動相A：水  0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル  0．1％ギ酸；勾配：0．0分95％A→0．4分95％A→6．0分5％A→6．8分5％A；流量：0．4ml／分；UV検出：PDA。
【０１８７】
方法21（LC−MS）：
機器：Quattro  Micro質量MS検出器と連結したWaters  2690、Waters  2996  PDA検出器  ；カラム：XBridge  Prep．MS  C18  OBD（150mm×30mm  ID  5、粒径4μm）室温；移動相A：アンモニアを用いてpH10に調整した10mM  NH4HCO3、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0分97％A、3％B；1．0分97％A、3％B；30分0％A、100％B；35分0％A、100％B、流量50ml／分；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：ポジティブスプレーとネガティブエレクトロスプレーのスキャン（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１８８】
方法22（LC−MS、分析的）：
機器：Agilent  MS  Quad  6150；HPLC：Agilent  1290；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1．8μ  50×2．1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml  、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml  ；勾配：0．0分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０１８９】
本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、遊離塩基または酸に変換することができる。
【０１９０】
塩は、特にアミンまたはカルボン酸の存在下で、準−または超化学量論的（superstoichiometric）形態で存在し得る。さらに、本ピラゾロピリジンの場合、1H  NMRで明らかでなく、それぞれのIUPAC名および構造式で特別に示され、同定されないが、塩は常に酸性条件下で、しばしば準化学量論的形態で存在する。
【０１９１】
以下の段落に報告される1H  NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル形状を反映しており、高次シグナル現象を考慮していない。
出発材料および中間体：
【０１９２】
実施例1A
2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジン
【化４６】
2016529249.tif 000049
2，6−ジフルオロベンジルブロミド［CAS番号：85118−00−9］5．00g（24．2mmol、1．0当量）および2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン［CAS番号：13466−41−6］3．16g（29．0mmol、1．2当量）の混合物をTHF50mlに溶解した。溶液を炭酸銀7．99g（29．0mmol、1．2当量）と混和し、混合物を、光を排除して一晩加熱還流した。その後、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、濾液を濃縮した。粗生成物をBiotage  Isolera（100gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、0％から10％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物3．51gが得られた（理論値の61％）。
TLC（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル10：1）：RF＝0．50
LC−MS（方法2）：Rt＝1．17分
MS（ESpos）：m／z＝236（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．26（s，3H），5．35（s，2H），6．66（s，1H），6．86（d，1H），7．12−7．21（m，2H），7．47−7．56（m，1H），8．06（d，1H）。
【０１９３】
実施例2A
1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート
【化４７】
2016529249.tif 000050
トリフルオロ酢酸3．4ml（43．9mmol、10当量）および水0．33mlの混合物を−5℃に冷却した。この温度で、エチル（1E）−N−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドエート［CAS番号：38202−27−6］1．88g（6．59mmol、1．5当量）を小分けで添加した。1．5時間後、氷水30mlを添加し、混合物を短時間攪拌し、沈殿したO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）を、予冷却フリットによって濾別し、氷水30mlで洗浄した。水で湿ったO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミンをジクロロメタン12mlに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を実施例1Aからの2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジン1．03g（4．39mmol、1．0当量）のジクロロメタン2ml中溶液に直接滴加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、ジエチルエーテルを滴加し、得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。標記化合物1．3gを単離した（理論値の59％、純度90％）。
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．17（s，3H）、2．46〜2．57（s，3Hおよびs，6H溶媒シグナルによって不明瞭）、5．64（s，2H）、6．74（s，2H）、7．23〜7．48（m，4H）、7．60〜7．70（m，1H）、7．86（br  s，1H）、8．44（d，1H）。
【０１９４】
実施例3A
エチル7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４８】
2016529249.tif 000051
実施例2Aからの1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート1．62g（3．60mmol、1．0当量）をDMF36mlに溶解し、エチルブタ−2−イノエート［CAS番号：4341−76−8］0．84ml（7．19mmol、2．0当量）を添加した。炭酸カリウム0．994g（7．19mmol、2．0当量）を添加し、混合物を室温で1．5時間攪拌した。その後、混合物を水150mlに注ぎ入れ、短時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物440mgが得られた（理論値の45％、87％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．22分
MS（ESpos）：m／z＝361（M＋H）＋
【０１９５】
実施例4A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４９】
2016529249.tif 000052
実施例3Aからのエチル7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート0．440g（1．22mmol、1当量）のジオキサン12．7ml中溶液を、1N水酸化ナトリウム水溶液4．9ml（4．88mmol、4．0当量）と混和し、混合物を90℃で36時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、沈殿した固体を濾別した。濾液を6N塩酸水溶液で酸性化し、短時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物248mgが得られ（理論値の61％、純度60％）、これをさらに精製することなくさらに変換した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．96分
MS（ESpos）：m／z＝333（M＋H）＋
【０１９６】
実施例5A
2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジン
【化５０】
2016529249.tif 000053
臭化ベンジル13．6ml（114mmol、1．0当量）および2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン［CAS番号：13466−41−6］15．0g（137mmol、1．2当量）の混合物をTHF470mlに溶解した。溶液を炭酸銀37．9g（137mmol、1．2当量）と混和し、混合物を、光を排除して一晩加熱還流した。その後、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル700g、シクロヘキサン／酢酸エチル95：5）によって精製した。標記化合物21．4gが得られた（理論値の94％）。
TLC（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル9：1）：RF＝0．41
LC−MS（方法2）：Rt＝1．12分
MS（ESpos）：m／z＝200（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．27（s，3H），5．33（s，2H），6．70（s，1H），6．83（d，1H），7．27−7．45（m，5H），8．02（d，1H）。
【０１９７】
実施例6A
1−アミノ−2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート
【化５１】
2016529249.tif 000054
トリフルオロ酢酸18．0ml（233mmol、10当量）および水2．66mlの混合物を−5℃に冷却した。この温度で、エチル（1E）−N−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドエート［CAS番号：38202−27−6］9．99g（35．0mmol、1．5当量）を小分けで添加した。1．5時間後、氷水150mlを添加し、混合物を短時間攪拌し、ジクロロメタン100mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、得られたO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）の溶液を、0℃に冷却した実施例5Aからの2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジン4．65g（23．3mmol、1．0当量）のジクロロメタン50ml中溶液に直接滴加した。混合物を室温で2時間攪拌した。その後、ジエチルエーテル1lを滴加し、沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテル250mlで洗浄し、乾燥させた。標記化合物4．6gを単離した（理論値の48％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．45分；
MS（ESpos）：m／z＝215（C13H15N2O）（M）＋；  Rt＝0．57  min；
MS（ESneg）：m／z＝199（C9H11O3S）−；
【０１９８】
実施例7A
エチル7−（ベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５２】
2016529249.tif 000055
実施例6Aからの1−アミノ−2−（ベンジルオキシ）−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート11．7g（28．2mmol、1．0当量）をDMF280mlに溶解し、エチルブタ−2−イノエート［CAS番号：4341−76−8］6．6ml（56mmol、2．0当量）を添加した。炭酸カリウム7．8g（56mmol、2．0当量）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。その後、炭酸カリウム3．9g（28mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。次いで、混合物を水540mlに注ぎ入れ、短時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水220mlで洗浄し、乾燥させた。標記化合物3．1gが得られた（理論値の34％；純度87％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．34（t，3H）、2．43（s，3H）、4．27（q，2H）、5．43（s，2H）、6．60（d，1H）、7．37〜7．49（m，4H）、7．52〜7．59（m，2H）、［溶媒シグナル下にs，3H］。
【０１９９】
実施例8A
エチル7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５３】
2016529249.tif 000056
実施例7Aからのエチル7−（ベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート2g（5．98mmol）を最初にアルゴン下でエタノール80mlに装入し、パラジウム活性炭素636mg（0．59mmol、10％）およびシクロヘキセン18ml（179．42mmol）を添加した。反応混合物を還流下で2．5時間攪拌した。次いで、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をDMSOおよびアセトニトリルに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物1．2gが得られた（理論値の86％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．60分
MS（ESIpos）：m／z＝235（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ＝1．33（t，3H）、2．35（s，3H）、2．54（s，3H；溶媒ピークの下に隠れている）、4．26（q，2H）、6．17（d，1H）、7．26（s，1H）。
【０２００】
実施例9A
エチル2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５４】
2016529249.tif 000057
実施例8Aからのエチル7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．2g（5．25mmol）をTHF48mlに溶解した。2，3，6−トリフルオロベンジルアルコール1．7g（10．50mmol）およびトリフェニルホスフィン2．9g（11．03mmol）を添加した。その後、ジイソプロピル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート2．2ml（11．03mmol）を溶液に添加し、これを室温で1時間攪拌した。tert−ブチルメチルエーテル120mlを添加し、次いで、混合物を短時間攪拌し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。標的化合物1．2gが得られた（理論値の62％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝379（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ＝1．34（t，3H）、2．46（s，3H）、2．51（s，3H；溶媒ピークの下に隠れている）、4．28（d，2H）、5．51（s，2H）、6．70（s，1H）、7．29〜7．37（m，1H）、7．48（s，1H）、7．66〜7．76（m，1H）。
【０２０１】
実施例10A
2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５５】
2016529249.tif 000058
実施例9Aからのエチル2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート700mg（1．81mmol）を最初にジオキサン18mlに装入し、90℃に加熱した。ジオキサン4．5mlおよび2N水酸化ナトリウム水溶液7．25ml（14．50mmol）を添加し、反応混合物を90℃で2日間攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液さらに3．63ml（7．26mmol）を添加し、混合物を90℃でさらに2時間攪拌した。反応溶液を1N塩酸水溶液15mlと混和し、30分間攪拌した。この過程で、固体が沈殿した。この懸濁液を濾過し、濾別した固体を少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標的化合物358mgが得られた（理論値の54％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝351（M＋H）＋
【０２０２】
実施例11A
rac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート
【化５６】
2016529249.tif 000059
2−アミノ−2−メチルブタノニトリル5．00g（50．94mmol）［Lonza  AG、米国特許第5698704号明細書（1997）；Deng，S．L．らSynthesis  2001、2445；Hjorringgaard，C．U．らJ．Org．Chem．2009、74、1329；Ogrel，A．らEur．J．Org．Chem．2000、857に記載されている合成］を最初にTHF50mlおよび水6．5mlに装入し、炭酸カリウム21．83g（157．92mmol）を添加し、クロロ炭酸ベンジル（クロロギ酸ベンジル）7．9ml（56．04mmol）を0℃で徐々に添加した。THF8mlおよび水3mlの添加後、反応混合物を徐々に室温にしながら一晩攪拌した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルを用いて沈殿させた。生成物を濾別し、固体を少量の石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標的化合物11．35gが得られた（理論値の93％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝233（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．95（t，3H），1．51（s，3H），1．75−1．95（m，2H），5．07（s，2H），7．30−7．43（m，4H），7．88−8．03（m，1H）。
【０２０３】
実施例12A
ent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化５７】
2016529249.tif 000060
実施例11Aからのrac−ベンジル−（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート8gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×20mm、溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：3．23g（＞99％ee）
Rt＝6．69分［Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1．0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２０４】
実施例13A
ent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化５８】
2016529249.tif 000061
実施例11Aからのrac−ベンジル−（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート8gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×20mm、溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：3．18g（＞99％ee）
Rt＝8．29分［Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1．0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２０５】
実施例14A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化５９】
2016529249.tif 000062
実施例12Aからのent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート4．00g（17．22mmol）をアンモニアのメタノール中7N溶液50mlに溶解し、ラネーニッケル5．33gを添加し、約25barにおいて室温で24時間水素付加を行った。混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0．5）によって精製した。標的化合物2．20gが得られた（理論値の54％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．56分
MS（ESIpos）：m／z＝237（M＋H）＋
【０２０６】
実施例15A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化６０】
2016529249.tif 000063
実施例13Aからのent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート4．00g（17．22mmol）を7Nアンモニア性メタノール溶液50mlに溶解し、ラネーニッケル5．33gを添加し、約25barにおいて室温で24時間水素付加を行った。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールでよくすすぎ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0．5）によって精製した。標的化合物3．56gが得られた（理論値の87％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．40分
MS（ESIpos）：m／z＝237（M＋H）＋
【０２０７】
実施例16A
rac−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート
【化６１】
2016529249.tif 000064
rac−2−アミノ−2−メチルペンタノニトリル20g（178．3mmol）（Deng，S  L．ら、Synthesis  2001、2445〜2449；Freifelder，M．ら、J．Am．Chem．Soc．1960、696〜698に記載）を最初にTHF／水（8／1）2．63lに装入し、炭酸カリウム76．4g（552．7mmol）を添加した。次いで、クロロギ酸ベンジル27．6ml（196．1mmol）を0℃でゆっくり滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と混和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝4／1）によって精製した。標的化合物43．84gが得られた（理論値の76％、純度76％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝247（M＋H）＋
1H  MR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝0．90（t，3H）、1．31〜1．48（m，2H）、1．52（s，3H）、1．70〜1．88（m，2H）、5．07（s，2H）、7．30〜7．42（m，5H）、8．00（br．s，1H）。
【０２０８】
実施例17A
ent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化６２】
2016529249.tif 000065
実施例16Aからのrac−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート43．8g（135．3mmol）をキラル相［カラム：SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×50mm、溶離液：85％CO2、15％メタノール、流量：250ml／分；温度：28℃、背圧：100bar、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：13．13g（＞99％ee）
Rt＝2．76分［SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：90％CO2、10％メタノール；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２０９】
実施例18A
ent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化６３】
2016529249.tif 000066
実施例16Aからのrac−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート43．8g（135．3mmol）をキラル相［カラム：SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×50mm、溶離液：85％CO2、15％メタノール、流量：250ml／分；温度：28℃、背圧：100bar、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：13．48g（＞90．4％ee）
Rt＝3．93分［SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：90％CO2、10％メタノール；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２１０】
実施例19A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化６４】
2016529249.tif 000067
実施例17Aからのent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）13．1g（53．31mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液155mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）16．5gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノール、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア（20／1）ですすぎ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝40／1〜20／1）によって精製した。標的化合物9．85gが得られた（理論値の63％、純度86％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．58分
MS（ESIpos）：m／z＝251（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．83（t，3H），1．11（s，3H），1．15−1．24（m，2H），1．37（br．s，2H），1．42−1．51（m，1H），1．53−1．63（m，1H），2．46（d，1H），2．66（d，1H），4．97（s，2H），6．69（br．s，1H），7．26−7．40（m，5H）。
【０２１１】
実施例20A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化６５】
2016529249.tif 000068
実施例18Aからのent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）13．5g（54．73mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液159mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）16．95gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノール、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア（10／1）ですすぎ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝40／1〜20／1）によって精製した。標的化合物9．46gが得られた（理論値の61％、純度88％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．58分
MS（ESIpos）：m／z＝251（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．83（t，3H），1．11（s，3H），1．15−1．24（m，2H），1．37（br．s，2H），1．42−1．51（m，1H），1．53−1．63（m，1H），2．46（d，1H），2．66（d，1H），4．97（s，2H），6．69（br．s．，1H），7．26−7．40（m，5H）。
【０２１２】
実施例21A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化６６】
2016529249.tif 000069
DMF2．3ml中実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸74．7mg（0．225mmol、1．0当量）、実施例14Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）106mg（0．450mmol、2．0当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．196ml（1．12mmol、5．0当量）をHATU111mg（0．292mmol、1．3当量）と混和し、混合物を室温で60時間攪拌した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をBiotage  Isolera（10gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、0％から100％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物81．7gが得られた（理論値の60％；純度91％）。
TLC（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル10：1）：RF＝0．33
LC−MS（Method  2）：Rt＝1．24  min
MS（ESIpos）：m／z＝551（M＋H）＋
【０２１３】
実施例22A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化６７】
2016529249.tif 000070
実施例10Aからの2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸37．8mg（0．11mmol）を最初に、HATU49mg（0．13mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．1ml（0．54mmol）と一緒にDMF0．3mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例14Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）0．5ml（0．16mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。HATUさらに24．5mg（0．06mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液をTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物36mgが得られた（理論値の41％、純度83％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．26分
MS（ESpos）：m／z＝569（M−TFA＋H）＋
【０２１４】
実施例23A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化６８】
2016529249.tif 000071
実施例10Aからの2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸250mg（0．68mmol）を最初に、HATU309mg（0．81mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．59ml（3．39mmol）と一緒にDMF0．9mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例20Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）255mg（1．02mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物353mgが得られた（理論値の72％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝583（M−TFA＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝0．85（t，3H）、1．20（s，3H）、1．23〜1．38（m，3H）、1．48〜1．62（m，1H）、1．65〜1．79（m，1H）、2．39（s，3H）、2．51（s，3H；溶媒ピークの下）、4．99（s，2H）、5．49（s，2H）、6．56（s，1H）、7．11〜7．19（m，1H）、7．26〜7．44（m，8H）、7．66〜7．76（m，1H）。
【０２１５】
実施例24A
3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート
【化６９】
2016529249.tif 000072
トリフルオロメタンスルホン酸無水物198．49g（703．51mmol）を最初にアルゴン下で装入した。反応フラスコを70℃の油浴に浸漬し、内部温度56℃に加熱した。3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタノール88．2ml（738．68mmol）を35分以内に反応混合物に滴加し、混合物を浴温度70〜73℃および内部温度69℃で2時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタン1500mlに溶解した。残渣を冷水300mlで1回、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mlで1回および冷水300mlで1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物192．86g（理論値の92．6％）が得られた。
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．71−2．89（m，2H），4．58（t，2H）。
【０２１６】
実施例25A
rac−メチル5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート塩酸塩（ラセミ体）
【化７０】
2016529249.tif 000073
メチルN−（ジフェニルメチレン）グリシネート［国際公開第2010／123792号パンフレット、2010；11〜13頁に記載］132g（521．0mmol）を最初にアルゴン下でTHF（無水）1000mlに装入し、−40℃に冷却した。ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（THF中1M）625．2ml（625．20mmol）を30分以内に滴加した。−40℃で10分後、内部温度を35分以内に0℃に上昇させた。THF400mlに溶解した実施例24Aからの3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート192．86g（651．25mmol）を、0℃で反応溶液に滴加した。10分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で3日間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、3N塩酸水溶液410ml（1．33mol）を滴加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、混合物を濃縮した。これにより、標的化合物141．5gが粗混合物（純度未知）として得られ、これをさらに精製することなくその後の段階に使用した。
【０２１７】
実施例26A
rac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート（ラセミ体）
【化７１】
2016529249.tif 000074
実施例25Aからのrac−メチル5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート塩酸塩141．5g（520．99mmol）をアルゴン下でTHF850mlおよび水850mlに溶解し、炭酸カリウム223．2g（1．62mol）を室温で慎重に添加した。その後、クロロギ酸ベンジル82ml（573．09mmol）を滴加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル500mlで2回希釈し、有機相を硫酸マグネシウム乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をジクロロメタン50mlに希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝9／1〜4／1）によって精製した。単離した生成物分画を分取HPLC［カラム：Daiso  C18  10μm  Bio  300×100mm、中性；溶離液：アセトニトリル／水勾配；流量：250ml／分；温度：室温；波長：210nm）によってもう一度精製した。これにより、標的化合物27．4g（理論値の14％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．09分
MS（ESIpos）：m／z＝370（M＋H）＋。
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．78〜1．91（m，1H）、1．93〜2．05（m，1H）、2．10〜2．30（m，1H）、2．30〜2．46（m，1H）、3．66（s，3H）、4．18〜4．26（m，1H）、5．05（s，2H）、7．27〜7．40（m，5H）、7．89（d，1H）。
【０２１８】
実施例27A
rac−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（ラセミ体）
【化７２】
2016529249.tif 000075
実施例26Aからのrac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート（ラセミ体）1．7g（3．68mmol、純度80％）を最初にアルゴン下でTHFに装入し、反応混合物を0℃に冷却した。ジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド4．3ml（12．89mmol）を滴加し、混合物を0℃でさらに15分間攪拌した。次いで、混合物を徐々に室温に加温させ、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と慎重に混和し、次いで、反応溶液を半分の体積に濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配し、有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル10：1〜7：3）によって精製した。これにより、標的化合物1．31g（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝370（M＋H）＋。
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．01（s，3H），1．08（s，3H），1．43−1．56（m，1H），1．92−2．01（m，1H），2．01−2．19（m，2H），3．36−3．44（m，1H），4．48（s，1H），4．99−5．12（m，2H），7．11（d，1H），7．27−7．38（m，5H）。
【０２１９】
実施例28A
ent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化７３】
2016529249.tif 000076
実施例27A  1．31gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：90％イソヘキサン、10％エタノール、流量15ml／分；35℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：459mg（99％ee）
Rt＝4．31分［Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：90％イソヘキサン、10％エタノール；流量1．0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２２０】
実施例29A
ent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）
【化７４】
2016529249.tif 000077
実施例28Aからのent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）455mg（1．23mmol）を最初にエタノール8．6mlに装入し、パラジウム炭（10％）131mgおよびシクロヘキセン3．74ml（36．96mmol）を添加し、混合物を還流下で3時間攪拌した。反応混合物を、Miliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を塩化水素（ジエチルエーテル中2N）1．23mlと混和し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。標的化合物335mgが得られた（理論値の98％）。
MS（方法11）：m／z＝236（M−HCl＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．11（s，3H）、1．22（s，3H）、1．58〜1．72（m，1H）、1．80〜1．92（m，1H）、2．27〜2．46（m，2H、DMSOピークによって部分的に隠れている）、2．94〜3．04（m，1H）、5．35（s，1H）、7．80〜8．01（m，3H）。
【０２２１】
実施例30A
ent−N−［2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド（エナンチオマーA）
【化７５】
2016529249.tif 000078
rac−N−［2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド6．00g（21．96mmol）（M．−C．FernandezらBioorg．Med．Chem．Lett．2012、22、3056〜3062に記載）をキラル相［カラム：SFC  Chiralpak  AY−H、20μm、360×50mm、溶離液：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：400ml／分；温度：38℃；背圧：80bar；検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：2．41g（＞99％ee）
Rt＝2．66分［Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：90％二酸化炭素、10％イソプロパノール；流量：3ml／分；検出：210nm］。
【０２２２】
実施例31A
ent−2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−アミン塩酸塩
【化７６】
2016529249.tif 000079
実施例30Aからのent−N−［2−メチル−6−（トリフルオロメチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，5−ナフチリジン−4−イル］アセトアミド（エナンチオマーA）（M．−C．FernandezらBioorg．Med．Chem．Lett．2012、22、3056〜3062に記載）152mg（0．56mmol）をメタノール中飽和塩化水素溶液2．8mlと混和し、マイクロ波中80℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮および凍結乾燥した。標的化合物147mgが得られた（理論値の97％、純度約98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．40分
MS（ESpos）：m／z＝232（M−HCl＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．23（d，3H），1．59（q，1H），2．25−2．35（m，1H），3．58−3．69（m，1H），4．50−4．61（m，1H），6．97−7．05（m，2H），7．52（d，1H），8．40（br．s，3H）。
【０２２３】
実施例32A
rac−2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタノニトリル
【化７７】
2016529249.tif 000080
水10ml中シアン化ナトリウム5．31g（108．3mmol）を、塩化アンモニウム（温水15mlに溶解）6．37g（119．1mmol）および濃アンモニア水9ml（216．6mmol）と混和した。その後、エタノール3mlに溶解した4−（ベンジルオキシ）ブタン−2−オン19．3g（108．3mmol）を添加した。混合物を室温で15分間および60℃で2時間攪拌した。さらなるシアン化ナトリウム4g（81．6mmol）、塩化アンモニウム4．8g（89．7mmol）および濃アンモニア水6．5ml（156．4mmol）を添加し、混合物を60℃でさらに2時間攪拌した。次いで、反応溶液を冷却し、塩化メチレンおよび水それぞれ300mlをそこに添加した。相分離後、水相を塩化メチレン300mlで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配6／4〜1／1）を用いて精製した。標的化合物19．9gが得られた（純度77％、理論値の69％）。
LC−MS（方法13）：Rt＝2．31分
MS（ESIpos）：m／z＝205（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．37（s，3H），1．81−1．94（m，2H），2．57（br．s，2H），3．58−3．69（m，2H），4．48（s，2H），7．25−7．38（m，5H）。
【０２２４】
実施例33A
rac−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタン−1，2−ジアミン
【化７８】
2016529249.tif 000081
乾燥THF25ml中実施例32Aからのrac−2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタノニトリル0．5g（2．45mmol）を、アルゴン下0℃で水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中1N溶液）1．59ml（1．59mmol）と混和した。最初に反応溶液を0℃で30分間攪拌し、次いで、徐々に室温にしながら1時間攪拌した。次いで、水245μl、2N水酸化ナトリウム水溶液245μlおよび水490μlを慎重に添加した。沈殿を濾別し、THFおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1、均一濃度）によって精製した。標的化合物0．30gが得られた（純度96％、理論値の57％）。
LC−MS（方法13）：Rt＝1．94分
MS（ESIpos）：m／z＝209（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．90（s，3H），1．56（t，2H），2．27−2．38（m，2H），3．45−3．60（m，2H），4．42（s，2H），7．22−7．36（m，5H）。
【０２２５】
実施例34A
rac−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン
【化７９】
2016529249.tif 000082
rac−2−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−メチルプロパノニトリル300mg（1．41mmol）を最初に、無水THF14．4mlに装入し、ジエチルエーテル中1N水素化アルミニウムリチウム0．92ml（0．92mmol）をアルゴン下0℃で添加した。反応溶液を0℃で30分間攪拌し、次いで、徐々に室温に加温させ、一晩攪拌した。反応混合物を、水140μl、2N水酸化ナトリウム水溶液140μlおよび水280μlと慎重に混和し、沈殿を濾別し、THFおよびメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝20／1）によって精製した。標的化合物87mgが得られた（理論値の24％、純度約84％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．73分
MS（ESIpos）：m／z＝217（M＋H）＋
【０２２６】
実施例35A
3−（アミノメチル）オキセタン−3−アミン二塩酸塩
【化８０】
2016529249.tif 000083
3−（アミノメチル）−N，N−ジベンジルオキセタン−3−アミン585mg（2．07mmol）［米国特許出願公開第2008／103183A1号明細書、2008年；48頁に記載されている合成］を最初にエタノール（29．2ml）に装入し、10％パラジウム活性炭素441mg（0．41mmol）およびシクロヘキセン6．3ml（62．2mmol）を添加した。反応混合物を還流下で8時間攪拌した。その後、反応混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液をジエチルエーテル中2M塩化水素2．6ml（5．2mmol）と混和し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物423mg（理論値の87％、純度75％）が得られた。
DCI−MS（方法12）：m／z＝103（M−2HCl＋H）＋
【０２２７】
実施例36A
2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−アミン塩酸塩
【化８１】
2016529249.tif 000084
tert−ブチル［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］カルバメート115mg（0．43mmol）を最初にジエチルエーテル2．2mlに装入し、ジエチルエーテル中2N塩酸2．14ml（4．28mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。標的化合物89mgが得られた（理論値の101％）。
【０２２８】
実施例37A
メチル3−（アミノメチル）アダマンタン−1−カルボキシレート
【化８２】
2016529249.tif 000085
3−（アミノメチル）アダマンタン−1−カルボン酸73mg（0．30mmol）を最初にメタノール1．48mlに装入し、ジオキサン中4N塩化水素溶液1．48mlを添加した。混合物を還流下で5時間攪拌した。混合物を蒸発によって濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混和した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、蒸発によって濃縮し、乾燥させた。標的化合物55mg（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなくその後の段階に使用した。
【０２２９】
実施例38A
rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸
【化８３】
2016529249.tif 000086
第1段階：
3，4−ジフルオロベンズアルデヒド697g（4．76mol、1当量）を、エタノール2788ml中マロン酸495g（4．76mol、1当量）および酢酸アンモニウム733g（9．52mol、2当量）と一緒にアルゴン下還流で20時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。沈殿した結晶を吸引によって濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸590g（理論値の62％）が得られた。
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸：
LC−MS（方法1）：Rt＝0．27分
MS（ESIpos）：m／z＝202．0（M＋H）＋
第2段階：
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸0．20g（0．99mmol）および無水フタル酸0．15g（0．99mmol）をDMF0．8mlに溶解し、135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約9mlに添加した。得られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標記化合物0．2gが得られた（理論値の61％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝332（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．24−3．3．33（m，1H），3．44−3．52（m，1H），5．63−5．70（m，1H），7．23−7．28（m，1H），7．36−7．47（m，1H），7．49−7．57（m，1H），7．82−7．90（m，4H），12．51（br  s，1H）。
【０２３０】
実施例39A
rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
【化８４】
2016529249.tif 000087
アルゴン下で、rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸5．0g（実施例38A、15．09mmol）およびトリエチルアミン3．06g（30．19mmol）を、最初にトルエン65mlに装入し、ジフェニルリンアジデート（diphenylphosphorus  azidate）4．36g（15．85mmol）を添加し、混合物を室温で3．5時間攪拌した。その後、tert−ブタノール65mlを添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル2：1、均一濃度）によって精製した。標記化合物3．1gが得られた（理論値の45％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．26（s，9H），3．73−3．90（m，2H），5．32−5．39（m，1H），7．20−7．27（m，2H），7．36−7．46（m，1H），7．48−7．56（m，1H），7．81−7．91（m，4H）。
【０２３１】
実施例40A
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化８５】
2016529249.tif 000088
rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート6．13g（実施例39A、純度約60％、約9．14mmol）を最初に40％メチルアミン水溶液13．1mlに装入し、混合物を密閉容器中60℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：ジエチルアミン30：1：0．1；20：1：0．1）によって精製した。標記化合物1．83gが得られた（理論値の74％）。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．65分
MS（ESIpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．33（s，9H），1．96（br  s，2H），2．92−3．10（m，2H），3．81−3．88（m，1H），6．76−6．82（m，1H），7．11−7．17（m，1H），7．27−7．40（m，2H）。
【０２３２】
実施例41A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化８６】
2016529249.tif 000089
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート100mg（実施例40A）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA  43mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝4．58分［Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量1．0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２３３】
実施例42A
rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール
【化８７】
2016529249.tif 000090
THF中2M水素化ホウ素リチウム溶液12．9ml（25．8mmol、2．5当量）を最初にTHF20mlに装入し、クロロトリメチルシラン6．5ml（51．1mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩2．0g（10．3mmol、1当量）を小分けで添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、メタノール20．4mlを滴加し、添加が完了したら、混合物を濃縮した。残渣を20％水酸化カリウム水溶液12mlと混和し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物1．58gが得られた（理論値の96％；純度90％）。
MS（方法11）：m／z＝144．0（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．54（br．s，2H），1．97−2．15（m，1H），2．28−2．45（m，1H），2．84−2．98（m，1H），3．24（d，2H），4．78（br．s，1H）。
【０２３４】
実施例43A
rac−ベンジル（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）カルバメート
【化８８】
2016529249.tif 000091
1，4−ジオキサン36ml中rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール400mg（実施例42A、2．5mmol、純度約90％、1当量）を室温で、50％炭酸カリウム水溶液0．38ml（1．7mmol、0．68当量）およびクロロギ酸ベンジル0．54ml（3．8mmol、1．5当量）と混和し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、さらなるクロロギ酸ベンジル0．11ml（0．76mmol、0．3当量）および50％炭酸カリウム水溶液0．08ml（0．35mmol、0．14当量）を添加し、混合物を室温でさらに30分間攪拌した。減圧下での濃縮の後に分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物490mgが得られた（理論値の70％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．81分
MS（ESIpos）：m／z＝278．1（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．20−2．38（m，1H），3．19−3．27（m，1H），3．28−3．42（m，2H），3．72−3．83（m，1H），4．96−5．08（m，3H），7．26−7．39（m，5H）。
【０２３５】
実施例44A
rac−ベンジル［1−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル］カルバメート
【化８９】
2016529249.tif 000092
アルゴン下で、rac−ベンジル（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）カルバメート1．58g（実施例43A、5．70mmol、1当量）、1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン0．84g（フタルイミド、5．70mmol、1当量）およびトリフェニルホスフィン2．24g（8．54mmol、1．5当量）をTHF28mlに溶解し、ジ−tert−ブチル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート1．84g（DIAD、8．54mmol、1．5当量）を室温で添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、水／アセトニトリル混合物を添加した。分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）による精製によって、標記化合物1．92g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．08分
MS（ESIpos）：m／z＝407．2（M＋H）＋
【０２３６】
実施例45A
rac−ベンジル（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）カルバメートトリフルオロアセテート
【化９０】
2016529249.tif 000093
rac−ベンジル［1−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル］カルバメート1．86g（実施例44A、4．35mmol、1当量）を40％メチルアミン水溶液15．0ml（174mmol、40当量）に溶解し、混合物を密閉フラスコ中60℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、その後、残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標記化合物1．25gが得られた（理論値の74％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．64分
MS（ESIpos）：m／z＝277．2（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．57〜2．71（m，1H）、2．76〜2．89（m，1H）、2．93〜3．04（m，1H）、4．00〜4．14（m，1H）、5．02（d，1H）、5．09（d，1H）、7．27〜7．42（m，5H）、7．47〜7．53（m，1H）、7．88〜8．08（br．s，3H）、［さらなるシグナルはDMSOピークの下に隠れている］。
【０２３７】
実施例46A
rac−4，4，4−トリフルオロブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化９１】
2016529249.tif 000094
rac−ベンジル（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）カルバメートトリフルオロアセテート（実施例45A）1．99g（5．10mmol）をメタノール130mlに溶解した。パラジウム炭（10％）543mgを室温で添加し、混合物を標準圧力下で一晩水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、Celiteをメタノールで洗浄した。濾液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）5．1mlと混和し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮し、減圧下で乾燥させた。標記化合物1．10gが得られた（理論値の100％）。
MS（方法11）：m／z＝143．2（M−2HCl＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝2．75−2．88（m，1H），2．90−3．02（m，1H），3．11−3．19（m，1H），3．21−3．29（m，1H），3．78−3．86（M，1H），8．69（br．s，6H）。
【０２３８】
実施例47A
2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）
【化９２】
2016529249.tif 000095
トルエン（1．35l）中1，1，1−トリフルオロアセトン55．13g（492．0mmol）をrac−2−アミノ−2−フェニルエタノール45g（328．0mmol）およびピリジニウムp−トルエンスルホネート8．24g（32．8mmol）と混和した。反応混合物を16時間水分離器において還流下で沸騰させた。混合物を0℃に冷却し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物68．6g（理論値の77％、純度85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝232（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．54（s，3H），3．56（t，1H），3．81（d，1H），4．28（t，1H），4．35−4．43（m，1H），7．29−7．47（m，5H）。
【０２３９】
実施例48A
3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロパノニトリル（ジアステレオマー）
【化９３】
2016529249.tif 000096
実施例47Aからの2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）52．8g（228．3mmol）を最初にアルゴン下でジクロロメタン（2l）に装入し、0℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド42．85ml（342．5mmol）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体42．1ml（342．5mmol）を徐々に添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。その後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液1．5lに注ぎ入れた。その後、炭酸水素ナトリウムさらに400gを添加し、濃水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液をpH10に調整した。水相をジクロロメタン500mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物56．8g（理論値の96％、2種のジアステレオマー）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．89分および0．93分。
MS（ESIneg）：m／z＝303（M−H＋HCOOH）−
【０２４０】
実施例49A
2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）
【化９４】
2016529249.tif 000097
実施例48Aからの3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロパノニトリル31g（120．0mmol）を最初にtert−ブチルメチルエーテル（3．1l）に装入し、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム18．25g（480．2mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、最初に水24mlでクエンチし、次いで、15％水酸化カリウム水溶液24mlおよび水48mlと混和した。得られた混合物をシリカゲルを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物29．2g（理論値の83％、純度89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．52分
MS（ESIpos）：m／z＝263（M＋H）＋
【０２４１】
実施例50A
tert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（ジアステレオマー）
【化９５】
2016529249.tif 000098
THF（500ml）中実施例49Aからの2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）26．2g（99．9mmol）を、トリエチルアミン29．1ml（209．8mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボネート23．98g（109．9mmol）（THF286mlに溶解）と混和した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルそれぞれ500mlに溶解した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標的化合物39．80g（理論値の110％）が得られ、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
FIA−MS（方法11、ESpos）：m／z＝363（M＋H）＋
【０２４２】
実施例51A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート
【化９６】
2016529249.tif 000099
実施例50Aからのtert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート39g（107．6mmol）を最初にアルゴン下でエタノール（700ml）に装入し、水酸化パラジウム（II）5．44g（53．8mmol）（活性炭素上20％、水で湿らせた、約60％）を添加した。反応混合物を標準圧力で16時間水素付加した。次いで、反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：9／1〜6／4）によって精製した。これにより、標的化合物15．8g（理論値の61％）が得られた。
FIA−MS（方法11、ESpos）：m／z＝243（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，CDCl3）：δ＝1．22（s，3H），1．45（s，9H），3．13−3．23（m，1H），3．37−3．48（m，1H），4．89（br．s，1H）。
【０２４３】
実施例52A
rac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化９７】
2016529249.tif 000100
ジオキサン（188ml）中実施例51Aからのrac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート15g（61．9mmol）を、ジオキサン中4M塩化水素188mlと混和した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、濃縮し、アルゴン下で保管した。これにより標的化合物14．4g（理論値の108％）が得られ、これをさらには精製しなかった。
FIA−MS（方法11、ESpos）：m／z＝143（M−2HCl＋H）＋
1H  NMR（400MHz，D2O）：δ＝1．40（s，3H），3．21−3．31（m，2H）。
【０２４４】
実施例53A
rac−2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパノニトリル
【化９８】
2016529249.tif 000101
標記化合物は文献から既知である：
1）McConathy，J．ら、Journal  of  Medicinal  Chemistry  2002、45、2240〜2249。
2）Bergmann，E．D．ら、Journal  of  the  Chemical  Society  1963、3462〜3463。
さらなる方法：
フルオロアセトン1．0g（0．94ml；13．15mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア11mlに装入した。室温で、シアン化ナトリウム721mg（14．72mmol）および塩化アンモニウム788mg（14．72mmol）を連続的に添加し、混合物を還流で2時間攪拌した。反応溶液を冷却し、濾過し、塩化メチレンで洗浄した。固体が母液から沈殿し、これを濾別した。塩化メチレンおよびメタノールを標準圧力で母液から留去した。標的化合物1．32gが得られた（理論値の89％、純度約90％）。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
GC−MS（方法14）：Rt＝1．64分
MS（EIpos）：m／z＝87（M−CH3）＋
【０２４５】
実施例54A
rac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート
【化９９】
2016529249.tif 000102
THF／水（9／1）29ml中実施例53Aからのrac−2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパノニトリル1．34g（11．83mmol、純度約90％）を炭酸カリウム5．07g（36．67mmol）と混和した。0℃で、クロロギ酸ベンジル1．69ml（11．83mmol）をゆっくり滴加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をデカントし、水相をTHFで振盪することによって2回抽出し、次いで、THFをデカントした。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって分離し、生成物分画をロータリーエバポレーターで蒸発によって濃縮した。標的化合物1．89gが得られた（理論値の66％、純度97％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．89分
MS（ESIpos）：m／z＝237（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．58（d，3H），4．47−4．78（m，2H），5．10（s，2H），7．30−7．43（m，5H），8．34（br．s，1H）。
【０２４６】
実施例55A
ent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１００】
2016529249.tif 000103
実施例54Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート3．0g（12．69mmol）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：1．18g（＞99％ee）
Rt＝5．37分［Daicel  Chiralcel  AY−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：70％イソヘキサン、30％2−プロパノール；流量1．0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０２４７】
実施例56A
ent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０１】
2016529249.tif 000104
実施例54Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート3．0g（12．69mmol）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：1．18g（＞99％ee）
Rt＝6．25分［Daicel  Chiralcel  AY−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：70％イソヘキサン、30％2−プロパノール；流量1．0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０２４８】
実施例57A
rac−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート
【化１０２】
2016529249.tif 000105
アルゴン下で、メタノール中7Nアンモニア14．9ml中実施例54Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート1．2g（5．08mmol）をラネーニッケル（水性懸濁液）1．55gと混和し、約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。標的化合物1．2gが得られた（理論値の98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．49分
MS（ESIpos）：m／z＝241（M＋H）＋
【０２４９】
実施例58A
ent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１０３】
2016529249.tif 000106
アルゴン下で、メタノール中7Nアンモニア14．9ml中実施例55Aからのent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）1．2g（5．08mmol）をラネーニッケル（水性懸濁液）1．55gと混和し、約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。標的化合物700mgが得られた（理論値の57％、純度約85％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．52分
MS（ESIpos）：m／z＝241（M＋H）＋
【０２５０】
実施例59A
ent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０４】
2016529249.tif 000107
アルゴン下で、メタノール中7Nアンモニア14．9ml中実施例56Aからのent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）1．2g（5．08mmol）をラネーニッケル（水性懸濁液）1．55gと混和し、約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。標的化合物1．2gが得られた（理論値の98％、純度約85％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．50分
MS（ESIpos）：m／z＝241（M＋H）＋
【０２５１】
実施例60A
rac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル
【化１０５】
2016529249.tif 000108
5，5，5−トリフルオロペンタン−2−オン8．0g（57．1mmol）［CAS登録番号：1341078−97−4；商業的に入手可能、またはメチルケトンを文献から既知であり、当業者に既知の文献方法、例えば、a）Y．BaiらAngewandte  Chemie  2012、51、4112〜4116；K．HiroiらSynlett  2001、263〜265；K．Mikamiら1982  Chemistry  Letters、1349〜1352による4，4，4−トリフルオロブタナールからの2段階を介して；またはb）A．A．WubeらBioorganic  and  Medicinal  Chemistry  2011、19、567〜579；G．M．RubottomらJournal  of  Organic  Chemistry  1983、48、1550〜1552；T．ChenらJournal  of  Organic  Chemistry  1996、61、4716〜4719による4，4，4−トリフルオロブタン酸から調製することができる。生成物を蒸留またはクロマトグラフィーによって単離することができる］を最初にメタノール中2Nアンモニア47．8mlに装入し、シアン化ナトリウム3．69g（75．4mmol）および塩化アンモニウム4．03g（75．4mmol）を室温で添加し、混合物を還流下で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加し、存在する固体を濾別した。溶媒を標準圧力下で濾液から留去した。標記化合物8．7g（理論値の92％）が残渣として得られ、これをさらに精製することなくその後の段階に使用した。
GC−MS（方法14）：Rt＝1．90分
MS（ESpos）：m／z＝151（M−CH3）＋
【０２５２】
実施例61A
rac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート
【化１０６】
2016529249.tif 000109
実施例60Aからのrac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル8．7g（52．36mmol）を最初にテトラヒドロフラン／水＝9／1  128mlに装入し、炭酸カリウム22．43g（162．3mmol）を添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル8．93g（52．36mmol）を滴加した。次いで、混合物を徐々に室温に加温させ、室温で一晩攪拌した。上清溶媒をデカントし、残渣を都度テトラヒドロフラン100mlと共に2回攪拌し、次いで、上清溶媒を都度デカントした。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配9／1〜4／1）によって精製した。標記化合物11．14gが得られた（理論値の68％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝301（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．58（s，3H），2．08−2．21（m，2H），2．24−2．52（m，2H），5．09（s，2H），7．29−7．41（m，5H），8．17（br．s，1H）。
【０２５３】
実施例62A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１０７】
2016529249.tif 000110
実施例61Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11．14gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、溶離液：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：4．12g（約79％ee）
Rt＝1．60分［SFC、Daicel  Chiralpak  AZ−H、250×4．6mm、5μm、溶離液：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝301（M＋H）＋
【０２５４】
実施例63A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０８】
2016529249.tif 000111
実施例61Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11．14gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、溶離液：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：4．54g（約70％ee；純度約89％）
Rt＝1．91分［SFC、Daicel  Chiralpak  AZ−H、250×4．6mm、5μm、溶離液：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝301（M＋H）＋
【０２５５】
実施例64A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１０９】
2016529249.tif 000112
実施例62Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）4．12g（13．17mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）4gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。ラネーニッケル（50％水性スラリー）さらに1gを添加し、反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで5時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。標的化合物3．35g（理論値の56％；純度約67％）が得られ、これをさらに精製することなくその後の段階に使用した。
LC−MS（方法8）：Rt＝1．68分
MS（ESIpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13（s，3H），1．40（br．s，2H），1．70−1．80（m，1H），1．83−1．95（m，1H），2．08−2．2（m，2H），4．98（s，2H），6．85（br．s，1H），7．28−7．41（m，5H）。
【０２５６】
実施例65A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１１０】
2016529249.tif 000113
実施例63Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）4．54g（13．45mmol；純度約89％）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）5gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。標的化合物4．20g（理論値の97％；純度約95％）が得られ、これをさらに精製することなくその後のステップに使用した。
LC−MS（方法7）：Rt＝2．19分
MS（ESIpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13（s，3H），1．40（br．s，2H），1．69−1．80（m，1H），1．83−1．96（m，1H），2．07−2．22（m，2H），4．98（s，2H），6．85（br．s，1H），7．27−7．40（m，5H）。
【０２５７】
実施例66A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロブタノニトリル
【化１１１】
2016529249.tif 000114
［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル16．5g（74．91mmol）を最初に無水THF495mlに装入し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）35．96ml（89．89mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、混合物を−78℃で15分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃に加温した。1−ヨード−2−フルオロエタン13．03g（74．91mmol）を反応溶液に滴加し、これを0℃でさらに15分間攪拌した。反応溶液を0℃で水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝1／1〜2／1）によって精製した。標的化合物18．7gが得られた（理論値の80％、純度85％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．42分
MS（ESIpos）：m／z＝267（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．13−2．41（m，2H），4．40（t，1H），4．43−4．71（m，2H），7．25−7．30（m，2H），7．33−7．63（m，8H）。
【０２５８】
実施例67A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリル
【化１１２】
2016529249.tif 000115
［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル18g（81．72mmol）を最初に無水THF500mlに装入し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）39．22ml（98．06mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、混合物を−78℃でさらに15分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃に加温した。1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタン17．25g（89．89mmol）を反応溶液に滴加し、これを0℃でさらに15分間攪拌した。反応溶液を0℃で水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝1／1）によって精製した。標的化合物13．57gが得られた（理論値の49％、純度84％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．48分
MS（ESIpos）：m／z＝285（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．53−2．61（m，2H；  partly  obscured  by  solvent  peak），4．50（t，1H），6．08−6．41（m，1H），7．23−7．33（m，2H），7．38−7．47（m，2H），7．49−7．67（m，6H）。
【０２５９】
実施例68A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロペンタノニトリル
【化１１３】
2016529249.tif 000116
［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル18g（81．72mmol）を最初に無水THF500mlに装入し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）39．22ml（98．06mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、混合物を−78℃でさらに15分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃に加温し、1−フルオロ−3−ヨードプロパン16．9g（89．89mmol）を反応溶液に滴加し、これを0℃でさらに15分間攪拌した。反応溶液を0℃で水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：100％トルエン、ジクロロメタン／シクロヘキサン＝1／1〜2／1による精製後）によって精製した。標的化合物合計16．73g（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．50分
MS（ESIpos）：m／z＝281（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．66−1．85（m，2H），1．87−2．00（m，2H），4．26−4．41（m，2H），4．43−4．55（m，1H），7．20−7．33（m，2H），7．38−7．48（m，2H），7．48−7．63（m，6H）。
【０２６０】
実施例69A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル
【化１１４】
2016529249.tif 000117
実施例66Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロブタノニトリル19．94g（63．64mmol、純度85％）を最初に無水THF421mlに装入し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）25．71ml（64．28mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、混合物を−78℃でさらに10分間攪拌した。その後、ヨードメタン36．1g（254．57mmol）を−78℃で反応溶液に添加した。反応混合物を4．5時間にわたって徐々に0℃にもっていった。出発材料が完全に枯渇した後、反応溶液を0℃で水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）によって精製した。標的化合物17．2gが得られた（理論値の78％、純度81％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．46分
MS（ESIpos）：m／z＝281（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．65−1．67（s，3H），2．30−2．47（m，2H），4．55−4．84（m，2H），7．27−7．32（m，2H），7．37−7．42（m，2H），7．43−7．52（m，6H）。
【０２６１】
実施例70A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル
【化１１５】
2016529249.tif 000118
実施例67Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリル13．07g（38．62mmol）を最初に無水THF255mlに装入し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）15．6ml（39．0mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、混合物を−78℃でさらに10分間攪拌した。その後、ヨードメタン22．6g（154．46mmol）を−78℃で反応溶液に添加した。反応混合物を3．5時間にわたって徐々に0℃にもっていった。出発材料が完全に枯渇した後、反応溶液を0℃で水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）によって精製した。標的化合物11．4gが得られた（理論値の91％、純度92％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．52分
MS（ESIpos）：m／z＝299（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．67（s，3H），2．55−2．77（m，2H），6．14−6．48（m，1H），7．28−7．34（m，2H），7．36−7．44（m，2H），7．44−7．54（m，6H）。
【０２６２】
実施例71A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル
【化１１６】
2016529249.tif 000119
実施例68Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロペンタノニトリル16．73g（59．68mmol）を最初に無水THF394mlに装入し、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5N）24．11ml（60．27mmol）をアルゴン下−78℃で添加し、混合物を−78℃でさらに10分間攪拌した。その後、ヨードメタン34．93g（238．70mmol）を−78℃で反応溶液に添加した。反応混合物を4．5時間にわたって徐々に0℃にもっていった。反応溶液を0℃で水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）によって精製した。標的化合物18．94gが得られた（理論値の95％、純度88％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．55分
MS（ESIpos）：m／z＝295（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．62（s，3H），1．73−1．90（m，2H），1．94−2．03（m，1H），2．04−2．18（m，1H），4．47（t，1H），4．58（t，1H），7．23−7．33（m，2H），7．35−7．43（m，2H），7．44−7．56（m，6H）。
【０２６３】
実施例72A
rac−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩
【化１１７】
2016529249.tif 000120
実施例69Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル17．45g（50．45mmol；純度81％）をテトラヒドロフラン235．6mlおよび水9．1mlに溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中0．5N）111ml（55．46mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。わずかに濁った反応溶液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）25．21ml（50．42mmol）と混和し、回転蒸発によって濃縮した。単離した粗生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．22分
MS（ESpos）：m／z＝117（M−HCl＋H）＋
【０２６４】
実施例73A
rac−ベンジル（2−シアノ−4−フルオロブタン−2−イル）カルバメート
【化１１８】
2016529249.tif 000121
実施例72Aからの粗rac−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩生成物を最初にテトラヒドロフラン／水（1：1）165mlに装入し、炭酸カリウム28．57g（206．71mmol）およびクロロギ酸ベンジル9．46g（55．46mmol）を添加した。反応混合物（二相性混合物）を室温で一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジルさらに1．72g（10．1mmol）を反応物に添加し、混合物を室温でさらに2間攪拌した。その後、二相系を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：20／1〜5／1）によって精製した。標的化合物5．04gが得られた（2段階にわたり理論値の38％、純度96％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．95分
MS（ESIpos）：m／z＝251（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．59（s，3H），2．20−2．43（m，2H），4．55（t，1H），4．67（t，1H），5．08（s，2H），7．28−7．45（m，5H），8．12（br．s，1H）。
【０２６５】
実施例74A
rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩
【化１１９】
2016529249.tif 000122
実施例70Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル10．84g（33．43mmol；純度92％）をテトラヒドロフラン156mlおよび水6mlに溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中0．5N）73．5ml（36．77mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）16．71ml（33．43mmol）と混和し、回転蒸発によって濃縮した。単離した粗生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．32分
MS（ESpos）：m／z＝135（M−HCl＋H）＋
【０２６６】
実施例75A
rac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート
【化１２０】
2016529249.tif 000123
実施例74Aからの粗rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩生成物を最初にテトラヒドロフラン／水（1：1）109mlに装入し、炭酸カリウム18．94g（137．06mmol）およびクロロギ酸ベンジル6．27g（36．77mmol）を添加した。反応混合物（二相性混合物）を室温で一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジルさらに1．14g（6．69mmol）を反応物に添加し、混合物を室温でさらに2間攪拌した。その後、二相系を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：20／1〜5／1）によって精製した。標的化合物7．68gが得られた（2段階にわたり理論値の61％、純度71％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．04分
MS（ESIpos）：m／z＝269（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．65（s，3H），2．51−2．65（m，2H），5．10（s，2H），6．08−6．41（m，1H），7．27−7．44（m，5H），8．24（br．s，1H）。
【０２６７】
実施例76A
rac−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル塩酸塩
【化１２１】
2016529249.tif 000124
実施例71Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル18．94g（56．62mmol；純度88％）をテトラヒドロフラン264．6mlおよび水10．2mlに溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中0．5N）124．6ml（62．28mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）28．3ml（56．62mmol）と混和し、回転蒸発によって濃縮した。単離した粗生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．25分
MS（ESpos）：m／z＝131（M−HCl＋H）＋
【０２６８】
実施例77A
rac−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート
【化１２２】
2016529249.tif 000125
実施例76Aからの粗rac−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル塩酸塩生成物を最初にテトラヒドロフラン／水（1：1）185mlに装入し、炭酸カリウム32．09g（232．18mmol）およびクロロギ酸ベンジル10．63g（62．29mmol）を添加した。反応混合物（二相性混合物）を室温で一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジルさらに1．93g（11．33mmol）を反応物に添加し、混合物を室温でさらに2間攪拌した。その後、二相系を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：20／1〜5／1）によって精製した。標的化合物11．77gが得られた（2段階にわたり理論値の72％、純度92％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．03分
MS（ESIpos）：m／z＝265（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．55（s，3H），1．66−1．85（m，2H），1．86−2．04（m，2H），4．40（t，1H），4．52（t，1H），5．08（s，2H），7．28−7．44（m，5H），8．05（br．s，1H）。
【０２６９】
実施例78A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１２３】
2016529249.tif 000126
実施例75Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート7．68g（20．33mmol、純度71％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：25ml／分；温度：22℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：2．64g（＞99％ee）
Rt＝6．67分［Chiralpak  AY−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量3ml／分；検出：220nm］。
【０２７０】
実施例79A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１２４】
2016529249.tif 000127
実施例75Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート7．68g（20．33mmol、純度71％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：25ml／分；温度：22℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：2．76g（93％ee）
Rt＝7．66分［Chiralpak  AY−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量3ml／分；検出：220nm］。
【０２７１】
実施例80A
ent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１２５】
2016529249.tif 000128
実施例77Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート11．77g（40．97mmol、純度92％）をキラル相［カラム：SFC  Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×30mm、溶離液：90％CO2、10％メタノール、流量：100ml／分；温度：40℃、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：5．7g（＞99％ee）
Rt＝1．76分［SFC  Chiralpak  AZ−3、3μm、50×4．6mm；溶離液：CO2／メタノール勾配（5％〜60％メタノール）；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２７２】
実施例81A
ent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１２６】
2016529249.tif 000129
実施例77Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート11．77g（40．97mmol、純度92％）をキラル相［カラム：SFC  Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×30mm、溶離液：90％CO2、10％メタノール、流量：100ml／分；温度：40℃、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：5．0g（＞99％ee）
Rt＝1．97分［SFC  Chiralpak  AZ−3、3μm、50×4．6mm；溶離液：CO2／メタノール勾配（5％〜60％メタノール）；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２７３】
実施例82A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１２７】
2016529249.tif 000130
実施例78Aからのent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）2．3g（8．57mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液75mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）2．66gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで1．5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物2．23gが得られた（理論値の94％、純度98％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．48分
MS（ESIpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19（s，3H）、1．48（br．s，2H）、2．08〜2．40（m，2H）、2．53〜2．72（m，2H；溶媒ピークによって部分的に不明瞭）、5．00（s，2H）、5．90〜6．23（m，1H）、6．95（br．s，1H）、7．25〜7．41（m，5H）。
【０２７４】
実施例83A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１２８】
2016529249.tif 000131
実施例79Aからのent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）2．76g（10．29mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液90mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）3．19gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで1．5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物2．64gが得られた（理論値の88％、純度93％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．49分
MS（ESIpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19（s，3H）、1．48（br．s，2H）、2．08〜2．40（m，2H）、2．53〜2．73（m，2H；溶媒ピークによって部分的に不明瞭）、5．00（s，2H）、5．90〜6．24（m，1H）、6．95（br．s，1H）、7．25〜7．41（m，5H）。
【０２７５】
実施例84A
ent−ベンジル（1−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化１２９】
2016529249.tif 000132
実施例80Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）5．7g（21．57mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液125mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）6．68gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで4．5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物5．22gが得られた（理論値の77％、純度85％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．51分
MS（ESIpos）：m／z＝269（M＋H）＋
【０２７６】
実施例85A
ent−ベンジル（1−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化１３０】
2016529249.tif 000133
実施例81Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）5．0g（18．92mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液110mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）5．86gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで4．5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物4．6gが得られた（理論値の84％、純度93％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．47分
MS（ESIpos）：m／z＝269（M＋H）＋
【０２７７】
実施例86A
rac−4−フルオロ−2−メチルブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化１３１】
2016529249.tif 000134
実施例73Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4−フルオロブタン−2−イル）カルバメート1．00g（4．00mmol）をエタノール／氷酢酸（1／1）114mlに溶解し、パラジウム活性炭素（10％）0．85gを添加した。反応混合物をオートクレーブ中30〜50barで3時間水素付加した。反応混合物をひだ付きフィルタを通して濾過し、エタノールですすぎ、次いで、Milliporeフィルタを通してもう一度濾過した。濾液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）10ml（56．62mmol）混和し、次いで、蒸発によって濃縮した。これにより標的化合物1．04gが得られ、これをさらに精製することなくその後の段階に使用した。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．19分
MS（ESpos）：m／z＝121（M−2HCl＋H）＋
【０２７８】
実施例87A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１３２】
2016529249.tif 000135
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸210mg（0．62mmol）を最初に、HATU259mg（0．68mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．324ml（1．86mmol）と一緒にDMF1．8mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例20Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）211mg（0．74mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物190mgが得られた（理論値の42％、純度92％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．24分
MS（ESpos）：m／z＝565（M−TFA＋H）＋
【０２７９】
実施例88A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化１３３】
2016529249.tif 000136
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸250mg（0．56mmol；純度約75％）を最初に、HATU236mg（0．62mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．30ml（1．69mmol）と一緒にDMF1．68mlに装入し、混合物を最初に20分間攪拌し、次いで、実施例58Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）192mg（0．68mmol、85％）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を水／TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。標的化合物231mgが得られた（理論値の59％、純度95％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．20分
MS（ESpos）：m／z＝555（M−TFA＋H）＋
【０２８０】
実施例89A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１３４】
2016529249.tif 000137
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸250mg（0．56mmol；純度約75％）を最初に、HATU236mg（0．62mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．30ml（1．69mmol）と一緒にDMF1．68mlに装入し、混合物を最初に20分間攪拌し、次いで、実施例59Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）192mg（0．68mmol、85％）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を水／TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。標的化合物240mgが得られた（理論値の47％、純度74％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．20分
MS（ESpos）：m／z＝555（M−TFA＋H）＋
【０２８１】
実施例90A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化１３５】
2016529249.tif 000138
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸50mg（0．11mmol；純度約75％）、HATU47mg（0．12mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン44mg（0．34mmol）を最初にDMF0．33mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例64Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）62mg（0．14mmol；純度約67％）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を水／TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物52mgが得られた（理論値の62％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．25分
MS（ESpos）：m／z＝619（M−TFA＋H）＋
【０２８２】
実施例91A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１３６】
2016529249.tif 000139
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸325mg（0．73mmol；純度約75％）、HATU307mg（0．81mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン284mg（2．20mmol）を最初にDMF2．2mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例65Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）282mg（0．88mmol；純度約95％）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を水／TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物311mgが得られた（理論値の57％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．29分
MS（ESpos）：m／z＝619（M−TFA＋H）＋
【０２８３】
実施例92A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化１３７】
2016529249.tif 000140
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸250mg（0．75mmol）をDMF2．5mlに溶解し、HATU372mg（0．98mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．66ml（3．76mmol）を添加し、混合物を20分間攪拌した。その後、実施例84Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）309mg（0．98mmol、純度85％）を添加した。出発材料が完全に枯渇した後（約30分）、水を添加し、形成した固体を濾別し、水で洗浄した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標記化合物168mgが得られた（理論値の32％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．17分
MS（ESpos）：m／z＝583（M−TFA＋H）＋
【０２８４】
実施例93A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１３８】
2016529249.tif 000141
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸250mg（0．75mmol）をDMF2．5mlに溶解し、HATU372mg（0．98mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．66ml（3．76mmol）を添加し、混合物を20分間攪拌した。その後、実施例85Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）283mg（0．98mmol、純度93％）を添加した。出発材料が完全に枯渇した後（約30分）、水を添加し、形成した固体を濾別し、水で洗浄した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣を2Mアンモニア溶液8mlと混和し、10分間攪拌し、次いで、回転蒸発によって濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル：50／1からジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル：50／1／1）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標記化合物96mgが得られた（理論値の21％；純度96％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝2．79分
MS（ESIpos）：m／z＝583（M＋H）＋
【０２８５】
実施例94A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化１３９】
2016529249.tif 000142
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸350mg（1．05mmol）をDMF3．5mlに溶解し、HATU521mg（1．37mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．92ml（5．27mmol）を添加し、混合物を20分間攪拌した。その後、実施例82Aからのent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）380mg（1．37mmol、純度98％）を添加した。出発材料が完全に枯渇した後（約60分）、水を添加し、形成した固体を濾別し、水で洗浄した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配2／1〜1／1）によってもう一度再精製した。標記化合物157mgが得られた（理論値の18％；純度72％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝587（M＋H）＋
【０２８６】
実施例95A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１４０】
2016529249.tif 000143
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸350mg（1．05mmol）をDMF3．5mlに溶解し、HATU481mg（1．26mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．92ml（5．27mmol）を添加し、混合物を20分間攪拌した。その後、実施例83Aからのent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）366mg（1．26mmol、純度93％）を添加した。出発材料が完全に枯渇した後（約30分）、水を添加し、形成した固体を濾別し、水で洗浄した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標記化合物281mgが得られた（理論値の38％；純度99％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．22分
MS（ESpos）：m／z＝587（M−TFA＋H）＋
【０２８７】
実施例96A
メチル7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１４１】
2016529249.tif 000144
実施例2Aからの1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート0．50g（1．01mmol）をDMF3．3mlに溶解し、メチルヘキサ−2−イノエート229mg（1．82mmol）を添加した。炭酸カリウム251mg（1．82mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。その後、混合物を水24mlに注ぎ入れ、短時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物169mgが得られた（理論値の42％；純度95％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．25分
MS（ESIpos）：m／z＝375（M＋H）＋
実施例96Aと同様に、実施例2Aからの1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネートを記載する条件下で商業的に入手可能なまたは文献から既知の適当なアルキンと反応させることによって、表1Aに示される実施例化合物を調製した。
【０２８８】
【表２】
2016529249.tif 000145
【０２８９】
実施例99A
メチル2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１４２】
2016529249.tif 000146
実施例2Aからの1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート1．0g（2．22mmol）をDMF7．2mlに溶解し、メチル3−シクロプロピルプロパ−2−イノエート496mg（4．00mmol）を添加した。炭酸カリウム552mg（4．00mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。その後、混合物を水50mlに注ぎ入れ、短時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物384mgが得られた（理論値の46％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝373（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．88−0．94（m，2H），0．95−1．00（m，2H），2．43（s，3H），2．70−2．77（m，1H），3．83（s，3H），5．46（s，2H），6．66（s，1H），7．21−7．27（m，2H），7．48（s，1H），7．57−7．64（m，1H）。
【０２９０】
実施例100A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１４３】
2016529249.tif 000147
実施例96Aからのメチル7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート169mg（0．43mmol；純度約95％）のジオキサン4．5ml中溶液を、1N水酸化ナトリウム溶液2．6ml（2．6mmol）と混和し、混合物を90℃で24時間反応させた。その後、1N水酸化ナトリウム溶液さらに0．5ml（0．5mmol）を添加し、混合物を90℃で1時間攪拌した。反応溶液を冷却し、1N塩酸でpH2に調整した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物180mg（LC−MSにより72％、理論値の84％）が得られ、これをさらに精製することなく変換した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝361（M＋H）＋
実施例100Aと同様に、対応するカルボン酸エステルを記載する条件下で水酸化ナトリウム溶液（6〜10当量）と反応させることによって、表2Aに示される実施例化合物を調製した。反応温度は90〜100℃であり、反応時間は10時間〜24時間の間であった。
【０２９１】
【表３】
2016529249.tif 000148
【０２９２】
実施例103A
2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１４４】
2016529249.tif 000149
実施例99Aからのメチル2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート384mg（1．02mmol）のジオキサン10．6ml中溶液を、1N水酸化ナトリウム溶液10．2ml（10．2mmol）と混和し、混合物を100℃で7時間攪拌した。反応溶液を冷却し、1N塩酸でpH2に調整した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。濾液を1N塩酸ともう一度混和した。沈殿した固体を濾別し、前に単離した固体と一緒に高真空下で乾燥させた。標記化合物合計361mg（LC−MSにより74％、理論値の73％）が得られ、これをさらに精製することなく変換した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．00分
MS（ESIpos）：m／z＝359（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87−0．99（m，4H），2．42（s，3H），2．73−2．82（m，1H），5．45（s，2H），6．61（s，1H），7．20−7．28（m，2H），7．48（s，1H），7．55−7．65（m，1H），12．29（br．s，1H）。
【０２９３】
実施例104A
ent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１４５】
2016529249.tif 000150
実施例100Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸90mg（0．19mmol、純度約75％）を最初に、HATU78mg（0．21mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．1ml（0．56mmol）と一緒にDMF0．6mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例20Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）64mg（0．23mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物54mgが得られた（理論値の41％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．34分
MS（ESpos）：m／z＝593．6（M−TFA＋H）＋
実施例104Aと同様に、対応するカルボン酸を記載する反応条件（反応時間：0．5〜24時間；温度：室温）下で実施例20Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）（1．1〜1．5当量）、HATU（1．1〜3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜5当量）と反応させることによって、表3Aに示される実施例化合物を調製した。
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を水、TFAまたはギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物をさらにまたは代わりに厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
分取HPLCからの生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０２９４】
【表４】
2016529249.tif 000151
【０２９５】
実施例107A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化１４６】
2016529249.tif 000152
実施例103Aからの2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（0．15mmol、純度約74％）を最初に、HATU71mg（0．19mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．13ml（0．72mmol）と一緒にDMF0．5mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。その後、実施例14Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）44mg（0．19mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物57mgが得られた（理論値の51％、純度90％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．26分
MS（ESpos）：m／z＝577（M−TFA＋H）＋
【０２９６】
実施例108A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１４７】
2016529249.tif 000153
実施例103Aからの2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸107mg（0．22mmol、純度約74％）を最初に、HATU125mg（0．33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．16ml（0．90mmol）と一緒にDMF1．0mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例20Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）82mg（0．29mmol；純度88％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物88mgが得られた（理論値の57％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝591（M−TFA＋H）＋
【０２９７】
実施例109A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１４８】
2016529249.tif 000154
実施例103Aからの2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．21mmol、純度約74％）を最初に、HATU102mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．18ml（1．03mmol）と一緒にDMF0．7mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例65Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）86mg（0．27mmol；純度95％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で0．5時間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物97mgが得られた（理論値の61％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．32分
MS（ESpos）：m／z＝645（M−TFA＋H）＋
【０２９８】
実施例110A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）
【化１４９】
2016529249.tif 000155
実施例103Aからの2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸60mg（0．12mmol、純度約74％）を最初に、HATU61mg（0．16mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．11ml（0．62mmol）と一緒にDMF0．4mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。その後、実施例82Aからのent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）58mg（0．21mmol；純度98％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物55mgが得られた（理論値の58％、純度95％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．26分
MS（ESpos）：m／z＝613（M−TFA＋H）＋
【０２９９】
実施例111A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１５０】
2016529249.tif 000156
実施例103Aからの2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸60mg（0．12mmol、純度約74％）を最初に、HATU61mg（0．16mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．11ml（0．62mmol）と一緒にDMF0．4mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。その後、実施例83Aからのent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）50mg（0．16mmol；純度93％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で0．5時間攪拌した。混合物を水と混和し、室温で0．5時間攪拌した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。固体をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物54mgが得られた（理論値の49％、純度82％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．26分
MS（ESpos）：m／z＝613（M−TFA＋H）＋
【０３００】
実施例112A
tert−ブチル｛3−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2，2−ジフルオロプロピル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化１５１】
2016529249.tif 000157
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．18mmol、純度約75％）を最初に、HATU89mg（0．24mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン94μl（0．54mmol）と一緒にDMF0．6mlに装入し、混合物を室温で20分間攪拌した。その後、tert−ブチル（3−アミノ−2，2−ジフルオロプロピル）カルバメート49mg（0．24mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物77mgが得られた（理論値の66％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．21分
MS（ESpos）：m／z＝525（M−TFA＋H）＋
実施例112Aと同様に、実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸を記載する反応条件（反応時間：0．5〜24時間；温度：室温または60℃）下で商業的に入手可能なまたは文献から既知の適当なアミン（1．1〜1．5当量）、HATU（1．1〜3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜5当量）と反応させることによって、表4Aに示される実施例化合物を調製した。
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を水、TFAまたはギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物をさらにまたは代わりに厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
分取HPLCからの生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
あるいは、反応溶液を水と混和し、沈殿した固体を室温で約30分間攪拌した。その後、固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０３０１】
【表５Ａ】
2016529249.tif 000158
【表５Ｂ】
2016529249.tif 000159
【０３０２】
実施例116A
7−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１５２】
2016529249.tif 000160
実施例8Aからの7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル180mg（0．768mmol）の乾燥テトラヒドロフラン7ml中溶液を（2，3−ジフルオロフェニル）メタノール（CAS75853−18−8）221．5mg（1．537mmol）、トリフェニルホスフィン423．2mg（1．614mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート0．32ml（1．614mmol）と混和した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下で排出し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル5mlと混和した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、標的化合物190mg（理論値の67％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．29分
MS（ESpos）：m／z＝361．24（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．32（t，3H），2．43（s，3H），2．49（s，3H），4．20−3．32（m，2H），5．52（s，2H），6．65（s，1H），7．26−7．38（m，1H），7．41−7．65（m，3H）。
【０３０３】
実施例117A
7−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１５３】
2016529249.tif 000161
実施例116Aからの7−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル190mg（0．527mmol）のジオキサン5ml中溶液を2N水酸化ナトリウム溶液2．1mlと混和した。得られた混合物を90℃で15時間攪拌した。混合が不完全であったので、ジメチルスルホキシド1mlを添加し、引き続いて、さらなる2N水酸化ナトリウム溶液（1ml）を添加した。得られた混合物をさらに2時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（5ml）と混和し、引き続いてトリフルオロ酢酸（2ml）を滴加した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、標的化合物130mg（理論値の71％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝333．2（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．40（s，3H），2．49（s，3H），5．50（s，2H），6．65（s，1H），7．25−7．35（m，1H），7．42−7．57（m，3H）。
【０３０４】
実施例118A
rac−｛1−［（｛7−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１５４】
2016529249.tif 000162
実施例117Aからの7−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸120mg（0．336mmol）のDMF2ml中溶液を1，1’−カルボニルジイミダゾール70．8mg（0．437mmol）および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール36mg（0．235mmol）と混和した。室温で15分間攪拌した後、実施例152Aからのrac−（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル94．4mg（0．437mmol）を添加し、引き続いてN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．117ml（0．672mmol）を添加した。管を密閉し、100℃で20分間マイクロ波照射するBiotage  Initiatorに導入した。反応混合物を酢酸エチル（10ml）と水（10ml）に分配し、相を分離し、水相を2N塩酸水溶液でpH＝5に酸性化し、ジクロロメタン（2×15ml）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物35mg（理論値の15％、純度78％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．37分
MS（ESpos）：m／z＝531．5（M＋H）＋
【０３０５】
実施例119A
7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１５５】
2016529249.tif 000163
実施例8Aからの7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル180mg（0．768mmol）の乾燥テトラヒドロフラン7ml中溶液をシクロヘキシルメタノール0．189ml（537mmol）、トリフェニルホスフィン423．2mg（1．614mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート0．32ml（1．614mmol）と混和した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒のいくらかを減圧下で排出し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル5mlと混和した。得られた沈殿を濾別し、母液をジクロロメタン（15ml）と水（10ml）に分配した。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物220mg（理論値の60％、純度71％）が得られた。
LC−MS（方法23）：Rt＝1．46分
MS（ESpos）：m／z＝331．31（M＋H）＋
【０３０６】
実施例120A
7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１５６】
2016529249.tif 000164
実施例119Aからの7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル220mg（0．469mmol、純度71％）のジオキサン4ml中溶液を2N水酸化ナトリウム溶液2mlと混和した。得られた混合物を100℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、アセトニトリル（5ml）を残渣に添加し、次いで、トリフルオロ酢酸（2ml）を滴加した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、標的化合物110mg（理論値の74％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．17分
MS（ESpos）：m／z＝303．22（M＋H）＋
【０３０７】
実施例121A
rac−［1−（｛［7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１５７】
2016529249.tif 000165
実施例120Aからの7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸110mg（0．364mmol）の塩化チオニル1ml中溶液を100℃で1時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で排出し、残渣をジクロロメタン3mlに懸濁し、次いで、実施例152Aからのrac−（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル102．3mg（0．473mmol）の乾燥ジクロロメタン2ml中溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物40mg（理論値の13％、純度59％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．51分
MS（ESpos）：m／z＝501．55（M＋H）＋
【０３０８】
実施例122A
2，5−ジメチル−7−（3−メチルブトキシ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１５８】
2016529249.tif 000166
実施例8Aからの7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル180mg（0．768mmol）の乾燥テトラヒドロフラン7ml中溶液を3−メチルブタン−1−オール（CAS123−51−3）0．167ml（1．537mmol）、トリフェニルホスフィン423．2mg（1．614mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート0．32ml（1．614mmol）と混和した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒のいくらかを減圧下で排出し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル5mlと混和した。得られた沈殿を濾別し、母液をジクロロメタン（15ml）と水（10ml）に分配した。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物225mg（理論値の69％、純度72％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．35分
MS（ESpos）：m／z＝305．28（M＋H）＋
【０３０９】
実施例123A
2，5−ジメチル−7−（3−メチルブトキシ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１５９】
2016529249.tif 000167
実施例122Aからの2，5−ジメチル−7−（3−メチルブトキシ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル220mg（0．469mmol、純度72％）のジオキサン4ml中溶液を2N水酸化ナトリウム溶液2mlと混和した。得られた混合物を100℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（5ml）と混和し、引き続いてトリフルオロ酢酸（2ml）を滴加した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、標的化合物45mg（理論値の28％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．06分
MS（ESpos）：m／z＝277．26（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．95（d，6H），1．68−1．89（m，1H），2．39（s，3H），2．48（s，3H），4．31（s，2H），6．44（s，1H），7．39（s，1H）。
【０３１０】
実施例124A
rac−［1−（｛［2，5−ジメチル−7−（3−メチルブトキシ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１６０】
2016529249.tif 000168
実施例8Aからの2，5−ジメチル−7−（3−メチルブトキシ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸45mg（0．163mmol）のテトラヒドロフラン3ml中溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール30mg（0．177mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド30mg（0．177mmol）と混和した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで、実施例152Aからのrac−（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル45．7mg（0．212mmol）を添加し、引き続いてN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．85ml（0．212mmol）を添加した。混合物を室温でさらに18時間攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、残渣を酢酸エチル（10ml）と水（10ml）に分配した。有機相を除去し、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥させ、減圧下でさらに乾燥させると、標的化合物80mg（理論値の61％、純度54％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．43分
MS（ESpos）：m／z＝475．45（M＋H）＋
【０３１１】
実施例125A
rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１６１】
2016529249.tif 000169
実施例141Aからのrac−（1−｛［（7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル80mg（0．20mmol）および実施例133Aからの2−（クロロメチル）−1，3−ジフルオロ−4−メトキシベンゼン38mg（0．20mmol）のDMF2ml中溶液を炭酸セシウム129mg（0．396mmol）と混和した。得られた懸濁液を室温で72時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（15ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮すると、多成分混合物中に標的化合物を含む粗材料が得られた（純度30％）。粗材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．36分
MS（ESpos）：m／z＝561．42（M＋H）＋
【０３１２】
実施例126A
rac−｛｛1−［（｛7−［（3−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１６２】
2016529249.tif 000170
実施例141Aからのrac−（1−｛［（7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル80mg（0．20mmol）および実施例135Aからの3−（クロロメチル）−2，4−ジフルオロベンゾニトリル56mg（0．27mmol）のDMF3ml中溶液を炭酸セシウム129mg（0．396mmol）と混和した。得られた懸濁液を室温で72時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（15ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮すると、多成分混合物中に標的化合物を含む粗生成物が得られた（純度20％）。この粗材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．33分
MS（ESpos）：m／z＝556．39（M＋H）＋
【０３１３】
実施例127A
2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン
【化１６３】
2016529249.tif 000171
0℃で攪拌した（2，6−ジフルオロフェニル）メタノール2ml（18．0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン15ml中溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中60％）865．9mg（21．6mmol）、引き続いて2−ブロモピリジン1．72ml（18．0mmol）と混和した。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。反応混合物を水（15ml）で希釈し、ジクロロメタン（2×20ml）で抽出した。有機相を除去し、相分離カートリッジを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物800mg（理論値の15％、純度77％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．17分
MS（ESpos）：m／z＝222．13（M＋H）＋
【０３１４】
実施例128A
1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート
【化１６４】
2016529249.tif 000172
O−（2−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサム酸エチルエステル（CAS38202−27−6）1．1g（4．01mmol）を、−5℃でトリフルオロ酢酸（3ml）と水（0．5ml）の予冷却混合物に小分けで添加した。得られた混合物を−5℃で1．5時間攪拌し、氷／水10mlで希釈した。混合物をジクロロメタン（10ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、0℃で実施例127Aからの2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン800mg（2．67mmol、純度77％）のジクロロメタン（2ml）中予冷却溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。40分の過程にわたって攪拌しながら、混合物をジエチルエーテル（500ml）に滴加した。混合物を室温でさらに1時間攪拌すると、沈殿が得られ、これを濾別し、ジエチルエーテル（50ml）で洗浄すると、標的化合物540mg（理論値の36％、純度81％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝0．56分
MS（ESpos）：m／z＝237．16（M＋H）＋
【０３１５】
実施例129A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１６５】
2016529249.tif 000173
0℃の実施例128Aからの1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート540mg（1．00mmol、純度81％）のDMF（10ml）中溶液をエチル2−ブチノエート0．35ml（3．06mmol）および炭酸カリウム623mg（4．51mmol）と混和した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、攪拌しながら水20mlに滴加した。得られた懸濁液を酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。合わせた有機相を、相分離カートリッジを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物200mg（理論値の25％、純度43％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．23分
MS（ESpos）：m／z＝347．21（M＋H）＋
【０３１６】
実施例130A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１６６】
2016529249.tif 000174
実施例129Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル200mg（0．228mmol、純度43％）のジオキサン3ml中溶液を2N水酸化ナトリウム溶液1mlと混和した。得られた混合物を室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：ジクロロメタン−メタノール100：1〜10：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物100mg（理論値の77％、純度61％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝0．94分
MS（ESpos）：m／z＝319．15（M＋H）＋
【０３１７】
実施例131A
rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１６７】
2016529249.tif 000175
実施例130Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．19mmol、純度61％）のテトラヒドロフラン4ml中溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール39．1mg（0．287mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩74．3mg（0．287mmol）と混和した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで、実施例152Aからのrac−（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル62．2mg（0．287mmol）を添加し、引き続いてN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．1ml（0．575mmol）を添加した。添加後、混合物を室温でさらに15時間攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、残渣をジクロロメタン（10ml）と水（10ml）に分配した。有機相を除去し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標的化合物45mg（理論値の24％、純度53％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．32分
MS（ESpos）：m／z＝517．37（M＋H）＋
【０３１８】
実施例132A
（2，6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル）メタノール
【化１６８】
2016529249.tif 000176
0℃の2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド（CAS149949−30−4）600mg（3．48mmol）のエタノール8ml中攪拌溶液を小分けで水素化ホウ素ナトリウム65．9mg（1．74mmol）と混和した。0℃で30分間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、メチルtert−ブチルエーテルで3回抽出した。合わせた有抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で排出乾固すると標的化合物550mg（理論値の89％）が得られた。
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．80（s，3H），4．48（d，2H），5．23（t，1H），6．91−7．02（m，1H），7．03−7．14（m，1H）。
【０３１９】
実施例133A
2−（クロロメチル）−1，3−ジフルオロ−4−メトキシベンゼン
【化１６９】
2016529249.tif 000177
実施例132Aからの（2，6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル）メタノール120mg（0．689mmol）のジクロロメタン3mlおよび塩化チオニル1ml中溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物50mg（理論値の38％）が得られた。
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．82（s，3H），4．75（s，2H），7．06−7．13（m，1H），7．16−7．25（m，1H）。
【０３２０】
実施例134A
2，4−ジフルオロ−3−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１７０】
2016529249.tif 000178
0℃の2，4−ジフルオロ−3−ホルミルベンゾニトリル（CAS149489−14−5）300mg（3．48mmol）のエタノール10ml中攪拌溶液を小分けで水素化ホウ素ナトリウム34mg（0．89mmol）と混和した。0℃で1時間攪拌した後、反応混合物を水と混合し、メチルtert−ブチルエーテルで3回抽出した。合わせた有抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で排出乾固すると標的化合物280mg（理論値の82％）が得られた。
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．51（d，2H），5．45（t，1H），7．34（t，1H），7．98（dd，1H）。
【０３２１】
実施例135A
3−クロロメチル−2，4−ジフルオロベンゾニトリル
【化１７１】
2016529249.tif 000179
実施例134Aからの2，4−ジフルオロ−3−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル120mg（0．710mmol）のジクロロメタン3mlおよび塩化チオニル1ml中溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチル10：1〜1：1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物60mg（理論値の45％）が得られた。
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．82（s，2H），7．45（t，1H），8．10（dd，1H）。
【０３２２】
実施例136A
7−［（2−クロロ−6−フルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１７２】
2016529249.tif 000180
7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（実施例8A）180mg（0．76mmol）のテトラヒドロフラン7ml中溶液を2−クロロ−6−フルオロベンジルアルコール247mg（1．52mmol）、トリフェニルホスフィン419mg（1．60mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0．32ml（1．60mmol）と混和した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル、勾配10％〜30％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物280mg（収率84％、純度84％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．34分；m／z＝377．22（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，CDCl3）δ［ppm］＝1．42（m，3H），2．46（s，3H），2．67（s，3H），4．38（m，2H），5．52（d，2H），6．26（s，1H），7．08（m，1H），7．29（s，1H），7．35（m，1H），7．57（s，1H）。
【０３２３】
実施例137A
7−（2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１７３】
2016529249.tif 000181
7−（2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（実施例136A）198mg（0．62mmol）の1，4−ジオキサン6．7ml中溶液を2N水酸化ナトリウム溶液（2．5ml）と混和した。混合物を90℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド0．8mlと混和し、90℃でさらに6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（5ml）およびトリフルオロ酢酸（0．8ml）、次いで、水およびジクロロメタンと混和した。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（移動相：ジクロロメタン／メタノール、勾配80％〜100％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物105mg（収率27％、純度56％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．05分；m／z＝349．15（M＋H）＋
【０３２４】
実施例138A
rac−｛1−［（｛7−［（2−クロロ−6−フルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１７４】
2016529249.tif 000182
7−（2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例137A）26mg（0．074mmol）のテトラヒドロフラン3ml中溶液を、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩17mg（0．09mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール14mg（0．09mmol）、実施例152Aからのrac−（1−アミノメチル−1−メチルブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル21mg（0．096mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．039ml（0．222mmol）と混和した。混合物を室温でさらに18時間攪拌した。次いで、反応混合物を3時間60℃に加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を除去し、減圧下で濃縮すると標的化合物40mg（収率99％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．42分；m／z＝547．35（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．94（t，3H），1．25（s，3H），1．33−1．41（m，2H），1．42−1．44（m，9H），1．53−1．61（m，1H），1．68−1．78（m，1H），2．43（s，3H），2．69（s，3H），3．73（qd，2H），4．64（br．s，1H），5．51（s，2H），6．21（s，1H），6．90（br．s．，1H），7．07（t，1H），7．27−7．29（m，1H），7．35（td，1H），7．65（s，1H）。
13C  NMR（126MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝14．5，14．8，16．8，21．9，23．8，28．4，40．4，46．8，56．0，62．8，79．5，94．3，103．9，110．0，114．4，120．3，125．7，131．5，136．9，137．9，143．4，149．0，151．1，162．3，165．1。
【０３２５】
実施例139A
7−ベンジルオキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１７５】
2016529249.tif 000183
7−ベンジルオキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（実施例7A）390mg（1．13mmol）の1，4−ジオキサン6ml中溶液を2N水酸化ナトリウム溶液4mlと混和した。混合物を100℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（10ml）および水（2ml）、引き続いてトリフルオロ酢酸2ml（滴加した）と混和した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、標的化合物262mg（収率72％、純度92％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝0．65分；m／z＝297．21（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝2．40（s，3H），2．50（s，3H），5．41（s，2H），6．56（d，1H），7．37−7．56（m，6H），12．21（br．s，1H）。
【０３２６】
実施例140A
rac−［1−（｛［7−（ベンジルオキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１７６】
2016529249.tif 000184
7−ベンジルオキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例139A）240mg（0．81mmol）のテトラヒドロフラン12ml中溶液を1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール132mg（0．97mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩186mg（0．97mmol）と混和した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。得られた混合物をN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．422ml（2．43mmol）および実施例152Aからのrac−（1−アミノメチル−1−メチルブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル210mg（0．97mmol）と混和した。混合物を室温でさらに18時間攪拌し、次いで、内容物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を除去し、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜50％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物370mg（収率65％、純度71％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．36分；m／z＝495．39（M＋H）＋
【０３２７】
実施例141A
rac−（1−｛［（7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１７７】
2016529249.tif 000185
rac−［1−｛［7−ベンジルオキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボニル］アミノ｝メチル｝−1−メチルブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例140A）207mg（0．418mmol）の無水エタノール6ml中溶液を、パラジウム炭（充填10重量％、活性化）47mgおよびシクロヘキセン1．3mlと混和した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で2．5時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、Celiteの層を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、標的化合物206mg（収率99％、純度81％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝0．84分；m／z＝405．35（M＋H）＋
【０３２８】
実施例142A
rac−［1−［（｛2，5−ジメチル−7−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１７８】
2016529249.tif 000186
rac−［1−｛［7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボニル）アミノ］｝−1−メチルブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例141A）40mg（0．10mmol）のDMF1ml中溶液を炭酸セシウム65mg（0．2mmol）および4−ブロモ−1，1，1−トリフルオロ−2−（トリフルオロメチル）ブタン（CAS：203303−02−0）78mg（0．3mmol）と混和した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水に分配し、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮すると、標的化合物55mg（収率51％、純度54％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．40分；m／z＝583．37（M＋H）＋
【０３２９】
実施例143A
2−ブロモメチル−3−フルオロピリジン
【化１７９】
2016529249.tif 000187
氷浴中およびアルゴン雰囲気下、（3−フルオロピリジン−2−イル）メタノール（CAS：31181−79−0）285mg（2．242mmol）の乾燥ジクロロメタン（9ml）中溶液をトリフェニルホスフィン882mg（3．36mmol）およびテトラブロモメタン1．12g（3．36mmol）と混和した。反応混合物を室温で22時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル勾配15％〜30％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標的化合物156mg（収率11％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝0．79分；m／z＝192．01（M＋H）＋
【０３３０】
実施例144A
rac−｛1−［（｛7−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１８０】
2016529249.tif 000188
rac−［1−｛［7−ヒドロキシ−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボニル）アミノ］｝−1−メチルブチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例141A）49mg（0．12mmol）のDMF2．1ml中溶液を炭酸セシウム78mg（0．24mmol）および2−ブロモメチル−3−フルオロピリジン（実施例143A）69mg（0．360mmol）と混和した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると、標的化合物21mg（収率33％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．22分；m／z＝514．34（M＋H）＋
【０３３１】
実施例145A
4−ブロモ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン
【化１８１】
2016529249.tif 000189
カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン中1M溶液15．5ml（15．5mmol）を、（2，6−ジフルオロフェニル）メタノール1．72ml（15．5mmol）および4−ブロモ−2−フルオロピリジン1．6ml（15．5mmol）の無水テトラヒドロフラン50ml中溶液に0℃で滴加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を除去し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40gシリカゲルカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜100％）によって精製した。これにより、標的化合物4．12g（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法19）：Rt＝4．17分；m／z＝300および302（M＋H）＋
【０３３２】
実施例146A
4−シクロプロピル−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン
【化１８２】
2016529249.tif 000190
4−ブロモ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン（実施例145A）500mg（1．66mmol）、2−シクロプロピル−4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン365μl（2．0mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体139mg（0．17mmol）および炭酸セシウム1．63g（5．0mmol）の水0．5mlおよびジオキサン4ml中混合物をアルゴンで5分間脱気し、密閉管中100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40gシリカゲルカートリッジ、移動相：メタノール／酢酸エチル、勾配0％〜25％）によって精製した。これにより、標的化合物350mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法19）：Rt＝3．93分；m／z＝262（M＋H）＋
【０３３３】
実施例147A
1−アミノ−4−シクロプロピル−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート
【化１８３】
2016529249.tif 000191
O−（2−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサム酸エチルエステル767mg（2．7mmol）を、−5℃でトリフルオロ酢酸1．4mlと水0．2mlの予冷却混合物に小分けで添加した。得られた混合物を−5℃で1．5時間攪拌し、氷／水10mlで希釈した。混合物をジクロロメタン4mlで抽出した。有機相を飽和炭酸カリウム水溶液上で乾燥させ、濾過し、5℃で4−シクロプロピル−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン（実施例146A）470mg（1．8mmol）のジクロロメタン4ml中予冷却溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をジエチルエーテル100mlに注ぎ入れ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、一晩乾燥させた。これにより、標的化合物543mg（理論値の63％）が得られた。
LC−MS（方法19）：Rt＝0．31、1．85および2．00分；m／z＝277（M＋H）＋
【０３３４】
実施例148A
5−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１８４】
2016529249.tif 000192
炭酸カリウム468mg（3．4mmol）を、エチルブタ−2−イノエート264μl（2．3mmol）および1−アミノ−4−シクロプロピル−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート（実施例147A）540mg（1．1mmol）のDMF10ml中混合物に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、5℃に予冷却した水25mlに注ぎ入れた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
これにより、標的化合物138mg（理論値の31％）が得られた。
LC−MS（方法19）：Rt＝3．87分；m／z＝387（M＋H）＋
濾液を酢酸エチル（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40gシリカゲルカートリッジ、移動相：メタノール／酢酸エチル、勾配0％〜25％）によって精製した。これにより、さらに48mgの標的化合物（理論値の11％）が得られた。
LC−MS（方法19）：Rt＝3．87分；m／z＝387（M＋H）＋
【０３３５】
実施例149A
5−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１８５】
2016529249.tif 000193
水酸化ナトリウムの1M水溶液1．8ml（1．8mmol）を、5−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（実施例148A）180mg（0．47mmol）のメタノール18ml中溶液に添加した。反応物を18時間還流で攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン4mlに溶解し、カリウムトリメチルシラノレート70mg（0．55mmol）を添加した。反応混合物を65℃で18時間攪拌し、減圧下で濃縮すると、標的化合物が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC−MS（方法19）：Rt＝3．33分；m／z＝359（M＋H）＋
【０３３６】
実施例150A
rac−｛1−［（｛5−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１８６】
2016529249.tif 000194
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール76mg（0．6mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩107mg（0．6mmol）を、5−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例149A）167mg（0．5mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン244μl（1．4mmol）および実施例152Aからのrac−（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル121mg（0．6mmol）のテトラヒドロフラン5ml中溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を除去し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（40gシリカゲルカートリッジ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜100％）によって精製した。これにより、標的化合物125mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法26）：Rt＝4．31分；m／z＝557（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．80−0．86（m，2H），0．94（dd，3H），1．04（ddd，2H），1．25（s，3H），1．30−1．40（m，2H），1．42（s，9H），1．56（ddd，1H），1．73（ddd，1H），1．91−1．99（m，1H），2．68（s，3H），3．65−3．79（m，2H），4．63（s，1H），5．46（s，2H），6．06（d，1H），6．95（dd，2H），7．37（tdd，1H），7．56（d，1H）。
【０３３７】
実施例151A
rac−tert−ブチル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート−2−メチルプロパン−2−オール
【化１８７】
2016529249.tif 000195
ジ−tert−ブチルジカルボネート64．21g（294．18mmol）を最初に丸底フラスコに装入し、rac−2−アミノ−2−メチルペンタンニトリル30g（267．44mmol）を室温（内部温度計、最高温度30℃）で極めて徐々に添加し、混合物の攪拌を室温で一晩続けた。反応混合物をジクロロメタンと混和し、1N水酸化ナトリウム溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、（浴温度30℃で）濃縮した。標的化合物76．33g（定量的収率）が得られた。
【０３３８】
実施例152A
rac−tert−ブチル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート
【化１８８】
2016529249.tif 000196
実施例151Aからのrac−tert−ブチル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート−2−メチルプロパン−2−オール61．0g（212．98mmol）を7Nアンモニア性メタノール618mlに溶解し、アルゴン下でラネーニッケル（50％水性スラリー）66gと混和した。その後、反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールでよくすすぎ、濃縮した。標的化合物43．70gが得られた（理論値の95％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．95分
MS（ESIpos）：m／z＝217（M＋H）＋
【０３３９】
実施例153A
ent−ベンジル｛1−［（｛2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１８９】
2016529249.tif 000197
実施例10Aからの2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．25mmol；純度約87％）、実施例65Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）103mg（0．32mmol；純度約95％）およびHATU123mg（0．32mmol）を最初にDMF0．8mlに装入し、室温で10分間攪拌した。その後、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．22ml（0．11mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物61mgが得られた（理論値の25％；純度75％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．23分
MS（ESpos）：m／z＝637（M−TFA＋H）＋
【０３４０】
実施例154A
4−メチル−2−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリジン
【化１９０】
2016529249.tif 000198
2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼン8．32g（36．96mmol）および2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン［CAS番号：13466−41−6］4．84g（44．35mmol）の混合物をTHF227mlに溶解した。溶液を炭酸銀12．23g（44．35mmol）と混和し、混合物を、光を排除して一晩加熱還流した。その後、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ジクロロメタン勾配＝10／0〜1／1）によって精製した。標記化合物1．45gが得られた（理論値の15％）。
LC−MS（方法22）：Rt＝1．44分
MS（ESIpos）：m／z＝254（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．27（s，3H），5．38（s，2H），6．67（s，1H），6．87（d，1H），7．16−7．25（m，1H），7．51−7．62（m，1H），8．05（d，1H）。
【０３４１】
実施例155A
1−アミノ−4−メチル−2−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート
【化１９１】
2016529249.tif 000199
1）トリフルオロ酢酸5．8ml（75．82mmol）および水0．59mlの混合物を−5℃に冷却した。この温度で、エチル（1E）−N−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドエート［CAS番号：38202−27−6］3．25g（11．37mmol）を小分けで添加した。1．5時間後、混合物を氷水51mlに添加し、ジクロロメタン41mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フリットを用いて硫酸ナトリウムを濾別した。得られたO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）の溶液を、0℃で実施例154Aからの4−メチル−2−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリジン1．92g（7．58mmol）のジクロロメタン5．1ml中溶液に直接滴加した。混合物を室温で2時間攪拌した。
2）もう一度、トリフルオロ酢酸5．8ml（75．82mmol）および水0．59mlの混合物を−5℃に冷却した。この温度で、エチル（1E）−N−［（メシチルスルホニル）オキシ］エタンイミドエート［CAS番号：38202−27−6］3．25g（11．37mmol）を小分けで添加した。1．5時間後、混合物を氷水51mlに添加し、ジクロロメタン41mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フリットを用いて硫酸ナトリウムを濾別した。得られたO−（2−メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（MSH）の溶液を、反応溶液（1に記載）に直接滴加した。
反応混合物の攪拌を室温で一晩続けた。その後、ジエチルエーテル250mlを滴加し、得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。標記化合物2．5gを単離した（理論値の69％、純度98％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．28および1．38分（二重ピーク）
MS（ESpos）：m／z（1．28分でピーク）＝269（M）＋のカチオン
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．17（s，3H）、2．46〜2．57（s，3Hおよびs，6H溶媒シグナルによって不明瞭）、5．68（s，2H）、6．74（s，2H）、7．29〜7．36（m，1H）、7．37〜7．44（m，3H）、7．67〜7．78（m，1H）、7．85（s，1H）、8．44（d，1H）。
【０３４２】
実施例156A
メチル2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１９２】
2016529249.tif 000200
実施例155Aからの1−アミノ−4−メチル−2−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート1．45g（3．00mmol、純度98％）をDMF9．7mlに溶解し、メチル3−シクロプロピルプロパ−2−イノエート670mg（5．40mmol）と混和した。炭酸カリウム747mg（5．40mmol）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。その後、混合物を水73mlに注ぎ入れ、短時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。標記化合物462mgが得られた（理論値の33％；純度85％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝2．90分
MS（ESIpos）：m／z＝391（M＋H）＋
【０３４３】
実施例157A
2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１９３】
2016529249.tif 000201
実施例156Aからのメチル2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート462mg（1．01mmol；純度85％）のジオキサン10．5mlおよびDMSO3ml中溶液を、2N水酸化ナトリウム溶液5．55ml（11．10mmol）と混和し、混合物を100℃で6．5時間攪拌した。2N水酸化ナトリウム溶液さらに1ml（2mmol）を添加し、混合物を100℃でさらに2．5時間攪拌した。反応溶液0℃に冷却し、1N塩酸でpH2に調整した。沈殿した固体を30分間攪拌し、濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物300mgが得られ（理論値の74％、純度93％）、これをさらに精製することなく変換した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．00分
MS（ESIpos）：m／z＝377（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87−0．99（m，4H），2．42（s，3H），2．74−2．82（m，1H），5．50（s，2H），6．62（s，1H），7．25−7．33（m，1H），7．50（s，1H），7．62−7．73（m，1H），12．29（br．s，1H）。
【０３４４】
実施例158A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１９４】
2016529249.tif 000202
実施例157Aからの2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸90mg（0．22mmol；純度93％）、HATU110mg（0．29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．19ml（1．11mmol）を最初にDMF0．74mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例20Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）82mg（0．29mmol；純度約88％）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を水／TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物82mgが得られた（理論値の51％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．30分
MS（ESpos）：m／z＝609（M−TFA＋H）＋
【０３４５】
実施例159A
ent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１９５】
2016529249.tif 000203
実施例157Aからの2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸90mg（0．22mmol；純度93％）、HATU110mg（0．29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．19ml（1．11mmol）を最初にDMF0．74mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例65Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）93mg（0．29mmol；純度約95％）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を水／TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物79mgが得られた（理論値の45％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．29分
MS（ESpos）：m／z＝663（M−TFA＋H）＋
【０３４６】
実施例160A
2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メトキシピリジン
【化１９６】
2016529249.tif 000204
前もって0℃に冷却した、2−フルオロ−4−メトキシピリジン（CAS：175965−83−0）3．5g（27．53mmol）および2，6−ジフルオロベンジルアルコール3．97g（27．53mmol）の乾燥テトラヒドロフラン97ml中溶液に、カリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン中1M溶液27．5ml（27．53mmol）を滴加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を除去し、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、生成物5．77g（収率66％、純度79％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．17分；m／z＝252．14（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz、DMSO−d6）δ［ppm］＝3．78（s，3H）、5．35（s，2H）、6．38（d，J＝2．17Hz，1H）、6．61〜6．64（m，1H）、7．16（m，2H）、7．46〜7．54（m，1H）、7．99（d，J＝5．96Hz，1H）。
【０３４７】
実施例161A
1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メトキシピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート
【化１９７】
2016529249.tif 000205
O−（2−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサム酸エチルエステル（CAS38202−27−6）7．76g（27．2mmol）を、−5℃でトリフルオロ酢酸14．0mlと水2．5mlの予冷却混合物に小分けで添加した。得られた混合物を−5℃で1．5時間攪拌し、氷／水170mlで希釈した。混合物をジクロロメタン110mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、0℃で2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メトキシピリジン（実施例160A）5．77g（18．13mmol、純度80％）のジクロロメタン60ml中予冷却溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、ジエチルエーテル（500ml）の攪拌溶液に滴加した。混合物をさらなる時間攪拌し、その過程で、溶媒を蒸発させた。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテル100mlで洗浄し、減圧下で乾燥させると、生成物3．99g（収率34％、純度72％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝0．60分；m／z＝267．18（M＋H）＋
【０３４８】
実施例162A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１９８】
2016529249.tif 000206
1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−メトキシピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート（実施例161A）3．99g（6．15mmol、純度72％）のN，N−ジメチルホルムアミド70ml中溶液を、エチル2−ブチノエート（CAS：4341−76−8）1．38g（12．31mmol）および炭酸カリウム2．55g（18．46mmol）と混和した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、水150mlに滴加した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、生成物477mg（収率12％、純度57％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．24分；m／z＝377．54（M＋H）＋
【０３４９】
実施例163A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１９９】
2016529249.tif 000207
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（実施例162A）375mg（0．57mmol、純度57％）の1，4−ジオキサン8．0ml中溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液6．0mlと混和した。混合物を100℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル4mlおよび水2ml、引き続いてトリフルオロ酢酸0．8mlと混和した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、生成物172mg（収率65％、純度75％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝0．64分；m／z＝349．11（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz、DMSO−d6）δ［ppm］＝2．45（s，3H）、3．90（s，3H）、5．46（s，2H）、6．47（d，J＝2．43Hz，1H）、7．03（d，J＝2．39Hz，1H）、7．23〜7．30（m，2H）、7．57〜7．65（m，1H）、12．18（br．s．，1H）。
【０３５０】
実施例164A
rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２００】
2016529249.tif 000208
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例163A）170mg（0．366mmol、純度75％）のテトラヒドロフラン8ml中溶液を1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（CAS：25952−53−8）84mg（0．44mmol）および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（CAS：39968−33−7）60mg（0．44mmol）と混和した。溶液を室温で20分間攪拌した。反応混合物をN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．191ml（1．01mmol）およびrac−（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例152A）158mg（0．732mmol）と混和した。混合物を室温でさらに18時間攪拌し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残っている残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、勾配0％〜10％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、生成物120mg（収率44％、純度73％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．33分；m／z＝547．36（M＋H）＋
【０３５１】
実施例165A
2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−エチルピリジン
【化２０１】
2016529249.tif 000209
4−ブロモ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン（実施例145A）3．8g（9．24mmol、純度73％）の1，4−ジオキサン54mlおよび水13ml中溶液をアルゴン下で10分間脱気した。溶液を、炭酸セシウム9．04g（27．73mmol）、エチルボロン酸（CAS：4433−63−0）0．82g（11．09mmol）および（1，1）−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンの錯体（CAS：95464−05−4）0．75g（0．924mmol）と混和した。反応容器を閉じ、内容物を100℃で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜5％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、生成物1．38g（収率41％、純度69％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．31分；m／z＝250．19（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz、DMSO−d6）δ［ppm］＝1．19（t，J＝7．58Hz，3H）、2．58（q，J＝7．63Hz，2H）、5．41（s，2H）、6．57〜6．58（m，1H）、6．72〜6．75（m，1H）、6．91（t，J＝7．45Hz，2H）、7．26〜7．32（m，1H）、8．05（d，J＝5．20Hz，1H）。
【０３５２】
実施例166A
1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−エチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート
【化２０２】
2016529249.tif 000210
O−（2−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサム酸エチルエステル（CAS38202−27−6）1．74g（6．08mmol）を、−5℃でトリフルオロ酢酸3．1mlと水0．6mlの予冷却混合物に小分けで添加した。得られた混合物を−5℃で1．5時間攪拌し、氷／水40mlで希釈した。混合物をジクロロメタン20mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、0℃で2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−エチルピリジン（実施例165A）1．46g（4．05mmol、純度69％）のジクロロメタン12ml中予冷却溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、ジエチルエーテル（150ml）の攪拌溶液に滴加した。溶液を減圧下で濃縮すると、生成物1．88g（収率38％、純度38％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法15）：Rt＝0．73分；m／z＝265．19（M＋H）＋
【０３５３】
実施例167A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−エチル−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
【化２０３】
2016529249.tif 000211
1−アミノ−2−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−4−エチルピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート（実施例166A）1．88g（1．54mmol、純度38％）のN，N−ジメチルホルムアミド12ml中溶液を、エチル2−ブチノエート（CAS：4341−76−8）0．35g（3．08mmol）および炭酸カリウム0．64g（4．61mmol）と混和した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を除去し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を充填済シリカゲルカートリッジ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配0％〜10％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、生成物0．29g（収率35％、純度70％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．35分；m／z＝375．26（M＋H）＋
1H  NMR（300MHz，CDCl3）δ［ppm］＝1．33（t，J＝7．60Hz，3H），1．39−1．45（m，3H），2．66（s，3H），2．65−2．77（m，2H），4．33−4．40（m，2H），5．47（br．s．，2H），6．27（d，J＝1．60Hz，1H），6．91−6．98（m，2H），7．32−7．40（m，1H），7．57−7．58（m，1H）。
【０３５４】
実施例168A
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−エチル−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化２０４】
2016529249.tif 000212
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−エチル−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（実施例167A）287mg（0．54mmol、純度70％）の1，4−ジオキサン5．5ml中溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液2．7mlと混和した。混合物を90℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水と混和し、pHを7に調整した。得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させると、生成物280mg（収率35％、純度23％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法15）：Rt＝0．70分；m／z＝347．21（M＋H）＋
【０３５５】
実施例169A
rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−エチル−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２０５】
2016529249.tif 000213
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−エチル−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例168A）280mg（0．19mmol、純度23％）のテトラヒドロフラン4ml中溶液を1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（CAS：25952−53−8）43mg（0．22mmol）および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（CAS：39968−33−7）30mg（0．22mmol）と混和した。溶液を室温で20分間攪拌した。反応混合物をN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．097ml（0．56mmol）およびrac−（1−アミノメチル−2−メチルペンタン−2−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例152A）48mg（0．22mmol）と混和した。混合物を室温でさらに24時間攪拌し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると、生成物19mg（収率19％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法15）：Rt＝1．41分；m／z＝545．44（M＋H）＋
【０３５６】
実施例170A
（2S）−2−アミノ−2−（2−チエニル）エタノール
【化２０６】
2016529249.tif 000214
水素化ホウ素リチウム（THF中2M）1．59ml（3．18mmol）を最初に乾燥THF2．5mlに装入し、クロロトリメチルシラン0．80ml（6．30mmol）を室温で添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。その後、（2S）−アミノ（2−チエニル）酢酸200mg（1．27mmol）を小分けで添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール2．5mlを反応混合物に滴加し、混合物を濃縮した。残渣を20％水酸化カリウム水溶液1．5mlと混和し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標的化合物173mgが得られた（理論値の90％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．13分；m／z＝127（M−NH3＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．00（br．s，2H）、3．28〜3．36（m，1H；溶媒シグナルによって不明瞭）、3．46〜3．56（m，1H）、4．08〜4．14（m，1H）、4．89（t，1H）、6．91〜6．96（m，2H）、7．29〜7．34（m，1H）。
実施例170Aと同様に、水素化ホウ素リチウム（1．7〜2．5当量）およびクロロトリメチルシラン（3．4〜5当量）を記載する反応条件下で商業的に入手可能なまたは文献から既知の適当なアミノ酸と反応させることによって、表5Aに示される実施例化合物を調製した。
【０３５７】
【表６】
2016529249.tif 000215
【０３５８】
実施例173A
tert−ブチル［（1S）−1−｛5−［（1S）−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル］−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル｝−2−メチルプロピル］カルバメートアセテート
【化２０７】
2016529249.tif 000216
標的化合物を、E．KoらJournal  of  the  American  Chemical  Society  2011、133、3、462〜477と同様に2段階で調製することができる。
段階1：tert−ブチル［（2S）−1−ヒドラジノ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル］カルバメート［CAS：72039−28−2］、O−ベンジル−N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−L−セリン［CAS：20806−43−3］と1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC、CAS：25952−53−8）、次いで、ヨウ素、トリエチルアミンおよびトリフェニルホスフィンの反応によって、ベンジル［（1S）−2−（ベンジルオキシ）−1−（5−｛（1S）−1−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）エチル］カルバメートが得られる。
段階2：室温、40℃、60℃または78℃で、酢酸または酢酸／エタノールまたは酢酸／メタノール中、ベンジル［（1S）−2−（ベンジルオキシ）−1−（5−｛（1S）−1−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）エチル］カルバメートと水素、パラジウム／活性炭素の反応。
LC−MS（方法7）：Rt＝1．73分
MS（ESpos）：m／z＝301（M−HOAc＋H）＋
【０３５９】
実施例174A
tert−ブチル［（1S）−1−（5−｛（1S）−1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−ヒドロキシエチル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−2−メチルプロピル］カルバメートトリフルオロアセテート
【化２０８】
2016529249.tif 000217
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸124mg（0．37mmol）を最初に、HATU184mg（0．49mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．52ml（3．00mmol）と一緒にDMF1．24mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、実施例173Aからのtert−ブチル［（1S）−1−｛5−［（1S）−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル］−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル｝−2−メチルプロピル］カルバメートアセテート175mg（0．49mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物211mgが得られた（理論値の73％、純度94％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝615（M−TFA＋H）＋
実施例
【０３６０】
実施例1
N−（2−アミノ−2−メチルプロピル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩
【化２０９】
2016529249.tif 000218
DMF2．4ml中実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸78．0mg（0．235mmol、1．0当量）、1，2−ジアミノ−2−メチルプロパン［CAS番号：811−93−8］49μl（0．47mmol、2．0当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．20ml（1．2mmol、5．0当量）をHATU116mg（0．305mmol、1．3当量）と混和し、室温で6時間攪拌した。その後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を水を用いて攪拌し、沈殿した固体を濾別し、分取HPLC（方法4）によって精製した。標記化合物22．3mgが得られた（理論値の24％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．75分
MS（ESIpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝1．21（s，6H）2．42（s，3H），2．53（s，3H），3．37（d，2H）5．45（s，2H）6．57（s，1H）7．21−7．32（m，2H）7．41（s，1H）7．58−7．68（m，1H），7．68−7．75（m，1H），8．36（br．s，1H）。
【０３６１】
実施例2
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩（エナンチオマーA）
【化２１０】
2016529249.tif 000219
実施例21Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート81．0mg（0．147mmol、1．0当量）（エナンチオマーA）および20％水酸化パラジウム活性炭素10mg（0．015mmol、0．1当量）のエタノール5．0ml中混合物を室温および標準圧力で4．5時間水素付加した。その後、混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC（方法5）によって精製すると、標記化合物30mg（理論値の49％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．76分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．91（t，3H），1．11（s，3H），1．38−1．61（m，2H），2．41（s，3H），2．52（s，3H），3．27−3．41（m，2H）5．45（s，2H）6．57（s，1H）7．22−7．31（m，2H），7．41（s，1H）7．53−7．68（m，2H），8．34（br．s，1H）。
【０３６２】
実施例3
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２１１】
2016529249.tif 000220
実施例22Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）36mg（0．04mmol、純度83％）をアルゴン下でエタノール2mlに溶解し、20％水酸化パラジウム（II）活性炭素3mg（0．004mmol）を添加し、標準圧力で5時間水素付加を行った。反応溶液をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．05％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0．5mlで洗浄した。水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物12mgが得られた（理論値の62％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．74分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝0．86（t，3H），0．97（s，3H），1．28−1．41（m，2H），1．48（br．s，2H），2．40（s，3H），2．51（s，3H），3．09−3．24（m，2H），5．49（s，2H），6．55（s，1H），7．20（t，1H），7．28−7．35（m，1H），7．41（s，1H），7．65−7．73（m，1H）。
【０３６３】
実施例4
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２１２】
2016529249.tif 000221
実施例23Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）59mg（0．08mmol、純度93％）をエタノール3．7mlに溶解し、20％水酸化パラジウム（II）活性炭素5．5mg（0．01mmol）を添加し、標準圧力で合計5時間水素付加を行った。反応溶液をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。混合生成物分画を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によってもう一度精製した。全ての生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0．5mlで洗浄した。水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物15mgが得られた（理論値の42％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．83分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．87（t，3H），0．98（s，3H），1．25−1．42（m，4H），1．72（br．s，2H），2．42（s，3H），2．52（s，3H），3．09−3．24（m，2H），5．49（s，2H），6．56（s，1H），7．24（t，1H），7．28−7．35（m，1H），7．40（s，1H），7．66−7．74（m，1H）。
【０３６４】
実施例5
N−［2−（1−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］−2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２１３】
2016529249.tif 000222
1−（2−アミノエチル）シクロペンタノール12．9mg（0．1mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。実施例10Aからの2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸35mg（0．1mmol）のDMF0．2ml中溶液およびHATU45．6mg（0．12mol）のDMF0．2ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20．2mg（0．2mmol）およびジクロロメタン0．2mlの添加後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機で溶媒を取り除いた。5mg（理論値の10％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt＝1．08分
MS（ESIpos）：m／z＝462（M＋H）＋
実施例5と同様に、実施例10Aからの2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸を記載する条件下で商業的に入手可能なまたは上に記載されている適当なアミンと反応させることによって、表1に示される実施例化合物を調製した。
【０３６５】
【表７Ａ】
2016529249.tif 000223
【表７Ｂ】
2016529249.tif 000224
【表７Ｃ】
2016529249.tif 000225
【表７Ｄ】
2016529249.tif 000226
【表７Ｅ】
2016529249.tif 000227
【表７Ｆ】
2016529249.tif 000228
【表７Ｇ】
2016529249.tif 000229
【表７Ｈ】
2016529249.tif 000230
【表７Ｉ】
2016529249.tif 000231
【表７Ｊ】
2016529249.tif 000232
【表７Ｋ】
2016529249.tif 000233
【表７Ｌ】
2016529249.tif 000234
【表７Ｍ】
2016529249.tif 000235
【表７Ｎ】
2016529249.tif 000236
【表７Ｏ】
2016529249.tif 000237
【０３６６】
実施例35
メチルトランス−4−｛［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化２１４】
2016529249.tif 000238
DMF2．2ml中実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol、1．0当量）、TBTU116mg（0．36mmol、1．2当量）および4−メチルモルホリン0．132ml（1．2mmol、4．0当量）を、メチルトランス−4−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート103mg（0．60mmol、2．0当量）と混和し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物67mgが得られた（理論値の46％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93分
MS（ESIpos）：m／z＝486（M＋H）＋
【０３６７】
実施例36
トランス−4−｛［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【化２１５】
2016529249.tif 000239
実施例35からのメチルトランス−4−｛［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート90mg（0．19mmol、1．0当量）をTHF／メタノール（5／1）5．5mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1．3mlと混和した。混合物を室温で3日間攪拌した。その後、1N水酸化リチウム溶液さらに2mlを添加し、混合物を60℃で7日間攪拌した。冷却後、混合物を1N塩酸でpH＝3に酸性化し、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を取り除いた。得られた水相をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を厚層クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝20／1）によって精製した。標的化合物46mgが得られた（理論値の53％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．94分
MS（ESIpos）：m／z＝472（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝0．92−1．01（m，2H）1．21−1．34（m，2H），1．46−1．57（m，1H），1．75−1．84（m，2H），1．86−1．96（m，2H），2．09−2．18（m，1H），2．40（s，3H），2．47（s，3H），3．12（t，2H），5．44（s，2H）6．53（s，1H）7．22−7．30（m，2H），7．34（s，1H），7．39−7．44（m，1H），7．58−7．66（m，1H），11．97（br．s，1H）。
【０３６８】
実施例37
tert−ブチル（3R）−3−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−メチルヘキサノエート
【化２１６】
2016529249.tif 000240
DMF2．2ml中実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol、1．0当量）、TBTU116mg（0．36mmol、1．2当量）および4−メチルモルホリン0．132ml（1．2mmol、4．0当量）を、tert−ブチル（3R）−3−アミノ−5−メチルヘキサノエート121mg（0．60mmol、2．0当量）と混和し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物88mgが得られた（理論値の57％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．30分
MS（ESIpos）：m／z＝516（M＋H）＋
【０３６９】
実施例38
（3R）−3−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−メチルヘキサン酸
【化２１７】
2016529249.tif 000241
実施例37からのtert−ブチル（3R）−3−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−メチルヘキサノエート88mg（0．17mmol）をジエチルエーテル2mlに懸濁し、2N塩化水素溶液2．56mlと混和し、混合物を室温で一晩攪拌した。その後、ジエチルエーテル中2N塩化水素溶液2mlを添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物57mgが得られた（理論値の73％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝460（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝0．90（dd，6H）1．25−1．33（m，1H），1．52−1．60（m，1H），1．61−1．70（m，1H），2．35−2．49（m，8H），4．34−4．44（m，1H），5．44（s，2H）6．52（s，1H）7．21−7．33（m，4H），7．58−7．67（m，1H），12．18（br．s，1H）。
【０３７０】
実施例39
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２１８】
2016529249.tif 000242
実施例87Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）190mg（0．26mmol、純度92％）をエタノール6．9mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素8．6mg（0．01mmol）を添加し、標準圧力で1．5時間水素付加を行った。反応溶液をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物79mgが得られた（理論値の70％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．74分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝0．87（t，3H）、0．98（s，3H）、1．25〜1．41（m，4H）、1．49（br．s，2H）、2．40（s，3H）、2．50（s，3H；溶媒ピークの下）、3．09〜3．23（m，2H）、5．44（s，2H）、6．54（s，1H）、7．18〜7．30（m，3H）、7．38（s，1H）、7．57〜7．67（m，1H）。
【０３７１】
実施例40
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２１９】
2016529249.tif 000243
アルゴン下で、実施例88Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）231mg（0．33mmol、95％）をエタノール8．5mlに溶解し、パラジウム活性炭素（10％）70mg（0．07mmol）を添加し、反応混合物を標準圧力で2．5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールでよく洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。回収した生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標的化合物90mgが得られた（理論値の65％、純度99％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．67分
MS（ESIpos）：m／z＝421（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ＝1．03（s，3H）、1．63（br．s，2H）、2．41（s，3H）、2．51（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．20〜3．36（m，2H；水ピークによって不明瞭）、4．08〜4．15（m，1H）、4．18〜4．25（m，1H）、5．45（s，2H）、6．55（s，1H）、7．22〜7．31（m，3H）、7．39（s，1H）、7．58〜7．66（m，1H）。
【０３７２】
実施例41
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２２０】
2016529249.tif 000244
アルゴン下で、実施例89Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）240mg（0．27mmol、74％）をエタノール6．8mlに溶解し、パラジウム活性炭素（10％）56mg（0．05mmol）を添加し、反応混合物を標準圧力で8時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールでよく洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル／水に溶解し、TFAを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。回収した生成物分画を濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標的化合物66mgが得られた（理論値の59％、純度99％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．67分
MS（ESIpos）：m／z＝421（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ＝1．03（s，3H）、1．68（br．s，2H）、2．41（s，3H）、2．51（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．20〜3．36（m，2H；水ピークによって不明瞭）、4．08〜4．15（m，1H）、4．18〜4．25（m，1H）、5．44（s，2H）、6．55（s，1H）、7．22〜7．31（m，3H）、7．39（s，1H）、7．58〜7．67（m，1H）。
【０３７３】
実施例42
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２２１】
2016529249.tif 000245
実施例90Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）52mg（0．07mmol）およびパラジウム活性炭素（10％）15mgのエタノール1．8ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。その後、混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物4mgが得られた（理論値の12％；純度99％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．77分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．02（s，3H）、1．46〜1．58（m，2H）、1．67（br．s，2H）、2．24〜2．47（m，5H）、2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．14〜3．25（m，2H）、5．44（s，2H）、6．54（s，1H）、7．21〜7．30（m，2H）、7．34（s，1H）、7．40（t，1H）、7．58〜7．66（m，1H）。
【０３７４】
実施例43
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２２２】
2016529249.tif 000246
実施例91Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）311mg（0．42mmol）およびパラジウム活性炭素（10％）13mgのエタノール10．7ml中混合物を室温および標準圧力で2．5時間水素付加した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物159mgが得られた（理論値の77％；純度98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．77分
MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．02（s，3H）、1．46〜1．67（m，4H）、2．24〜2．47（m，5H）、2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．14〜3．25（m，2H）、5．44（s，2H）、6．54（s，1H）、7．21〜7．30（m，2H）、7．34（s，1H）、7．39（t，1H）、7．57〜7．67（m，1H）。
エナンチオマーB：約70％ee
Rt＝5．31分［Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量1．0ml／分；温度：35℃；検出：220nm］。
【０３７５】
実施例44
ent−N−（2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２２３】
2016529249.tif 000247
実施例92Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）82mg（0．12mmol）およびパラジウム活性炭素（10％）3．7mgのエタノール3ml中混合物を室温および標準圧力で2時間水素付加した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物39mgが得られた（理論値の73％；純度98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．73分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．00（s，3H）、1．31〜1．45（m，2H）、1．47〜1．85（m，4H）、2．40（s，3H）、2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．12〜3．25（m，2H）、4．32〜4．39（m，1H）、4．44〜4．51（m，1H）、5．44（s，2H）、6．56（s，1H）、7．21〜7．33（m，3H）、7．38（s，1H）、7．57〜7．67（m，1H）。
【０３７６】
実施例45
ent−N−（2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２２４】
2016529249.tif 000248
実施例93Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）109mg（0．15mmol；純度96％）、パラジウム活性炭素（10％）5mgのエタノール4ml中混合物を室温および標準圧力で6時間水素付加した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物40mgが得られた（理論値の58％；純度97％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．73分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．00（s，3H）、1．32〜1．44（m，2H）、1．47〜1．84（m，4H）、2．40（s，3H）、2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．12〜3．24（m，2H）、4．34〜4．39（m，1H）、4．44〜4．49（m，1H）、5．44（s，2H）、6．56（s，1H）、7．22〜7．32（m，3H）、7．38（s，1H）、7．58〜7．66（m，1H）。
【０３７７】
実施例46
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２２５】
2016529249.tif 000249
実施例94Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）157mg（0．19mmol；純度72％）、パラジウム活性炭素（10％）6．2mgおよびTFA22μlのエタノール5ml中混合物を室温および標準圧力で4．5時間水素付加した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物58mgが得られた（理論値の65％；純度98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．73分
MS（ESIpos）：m／z＝453（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．07（s，3H）、1．69（br．s，2H）、1．84〜1．96（m，2H）、2．40（s，3H）、2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．18〜3．29（m，2H）、5．44（s，2H）、6．10〜6．38（m，1H）、6．56（s，1H）、7．22〜7．30（m，2H）、7．34〜7．40（m，2H）、7．57〜7．67（m，1H）。
【０３７８】
実施例47
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２２６】
2016529249.tif 000250
実施例95Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）281mg（0．40mmol；純度99％）およびパラジウム活性炭素（10％）13mgのエタノール10．2ml中混合物を室温および標準圧力で3．5時間水素付加した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物145mgが得られた（理論値の80％；純度99％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．67分
MS（ESIpos）：m／z＝453（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．07（s，3H）、1．69（br．s，2H）、1．84〜1．96（m，2H）、2．40（s，3H）、2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．18〜3．29（m，2H）、5．45（s，2H）、6．10〜6．38（m，1H）、6．56（s，1H）、7．22〜7．29（m，2H）、7．34〜7．40（m，2H）、7．57〜7．67（m，1H）。
【０３７９】
実施例48
rac−N−（2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２２７】
2016529249.tif 000251
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0．45mmol、純度約75％）を最初に、HATU274mg（0．72mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．42ml（2．41mmol）と一緒にDMF2．8mlに装入し、混合物を20分間攪拌した。実施例86Aからのrac−4−フルオロ−2−メチルブタン−1，2−ジアミン塩酸塩330mg（1．27mmol、純度約75％と仮定）のDMF1．4mlおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．63ml（3．61mmol）中溶液を第1の反応混合物に添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物75mgが得られた（理論値の37％、純度98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．71分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝1．03（s，3H）、1．48〜1．83（m，4H）、2．40（s，3H）、2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．14〜3．28（m，2H）、4．55〜4．62（m，1H）、4．66〜4．73（m，1H）、5．45（s，2H）、6．55（s，1H）、7．20〜7．32（m，3H）、7．38（s，1H）、7．58〜7．67（m，1H）。
【０３８０】
実施例49
ent−N−（2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２２８】
2016529249.tif 000252
実施例48からのrac−N−（2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド70mg（0．16mmol、純度98％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  IF、5μm、250×20mm、溶離液：100％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；温度：45℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
生成物分画をドライアイス上で回収し、濃縮し（浴温度30℃）、凍結乾燥した。
エナンチオマーA：収量：28mg（＞99％ee）
Rt＝6．76分［Chiralpak  AZ−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：100％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；検出：270nm］。
【０３８１】
実施例50
ent−N−（2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２２９】
2016529249.tif 000253
実施例48からのrac−N−（2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド70mg（0．16mmol、純度98％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  IF、5μm、250×20mm、溶離液：100％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；温度：45℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
生成物分画をドライアイス上で回収し、濃縮し（浴温度30℃）、凍結乾燥した。
エナンチオマーB：収量：33mg（94％ee）
Rt＝7．84分［Chiralpak  AZ−H、5μm、250×4．6mm；溶離液：100％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；検出：270nm］。
【０３８２】
実施例51
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２３０】
2016529249.tif 000254
実施例104Aからのent−ベンジル｛1−［（｛7−［2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−プロピルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）54mg（0．08mmol）をエタノール2mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素4mgを添加し、標準圧力で0．5時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物20mgが得られた（理論値の56％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝459（M＋H）＋
実施例51と同様に、保護されたCbz−アミンを記載する反応条件（反応時間：1〜6時間；温度：室温；標準圧力）下で10％パラジウム活性炭素（0．03〜0．1当量）を用いて水素付加することによって表2に示される実施例化合物を調製した。
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を水、TFAまたはギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物をさらにまたは代わりに厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
残渣を必要に応じてジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０３８３】
【表８】
2016529249.tif 000255
【０３８４】
実施例54
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２３１】
2016529249.tif 000256
実施例107Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）57mg（0．07mmol；純度90％）をエタノール2．1mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素3mgを添加し、標準圧力で3．5時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をエタノール2．1mlに溶解し、TFA13μlおよび10％パラジウム活性炭素3mgと混和し、標準圧力で1時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物26mgが得られた（理論値の79％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．75分
MS（ESIpos）：m／z＝443（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝0．83−0．93（m，5H），0．95−1．02（m，5H），1．29−1．43（m，2H），1．50（br．s，2H），2．31−2．42（m，4H），3．13−3．25（m，2H），5．44（s，2H），6．53（s，1H），7．21−7．28（m，2H），7．36（t，1H），7．47（s，1H），7．57−7．64（m，1H）。
【０３８５】
実施例55
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２３２】
2016529249.tif 000257
実施例108Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）88mg（0．12mmol）をエタノール3．2mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素4mgを添加し、標準圧力で2時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物41mgが得られた（理論値の72％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．78分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝0．83−0．93（m，5H），0．96−1．02（m，5H），1．25−1．40（m，4H），1．70（br．s，2H），2．32−2．42（m，4H），3．12−3．25（m，2H），5．44（s，2H），6．53（s，1H），7．21−7．29（m，2H），7．39（t，1H），7．45（s，1H），7．57−7．65（m，1H）。
【０３８６】
実施例56
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化２３３】
2016529249.tif 000258
実施例110Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーA）55mg（0．07mmol；純度95％）をエタノール1．8mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素2．3mgを添加し、標準圧力で3時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過した。混合物をTFA20μl（0．22mmol）および10％パラジウム活性炭素23mgと混和し、標準圧力で1．5時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物30mgが得られた（理論値の85％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86〜0．93（m，2H）、0．94〜1．01（m，2H）、1．08（s，3H）、1．70（br．s，2H）、1．85〜1．99（m，2H）、2．34〜2．43（m，4H）、3．20〜3．29（m，2H；溶媒ピークによって部分的に不明瞭）、5．45（s，2H）、6．08〜6．42（m，1H）、6．53（s，1H）、7．19〜7．29（m，2H）、7．42（s，1H）、7．49（t，1H）、7．55〜7．65（m，1H）。
【０３８７】
実施例57
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２３４】
2016529249.tif 000259
実施例111Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）54mg（0．06mmol；純度82％）をエタノール1．6mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素2mgを添加し、標準圧力で4．5時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過した。混合物をTFA5μl（0．06mmol）および10％パラジウム活性炭素2mgと混和し、標準圧力で1時間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物17mgが得られた（理論値の58％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87〜0．93（m，2H）、0．94〜1．01（m，2H）、1．08（s，3H）、1．72（br．s，2H）、1．86〜1．99（m，2H）、2．34〜2．43（m，4H）、3．20〜3．29（m，2H；溶媒ピークによって部分的に不明瞭）、5．45（s，2H）、6．08〜6．42（m，1H）、6．53（s，1H）、7．20〜7．29（m，2H）、7．42（s，1H）、7．49（t，1H）、7．55〜7．65（m，1H）。
【０３８８】
実施例58
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２３５】
2016529249.tif 000260
実施例109Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−7−［2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）97mg（0．13mmol；純度82％）をエタノール3．2mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素4mgを添加し、標準圧力で4．5時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物51mgが得られた（理論値の78％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．80分
MS（ESIpos）：m／z＝511（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87−0．92（m，2H），0．93−0．99（m，2H），1．02（s，3H），1．48−1．64（m，4H），2．24−2．45（m，6H），3．17−3．28（m，2H），5．44（s，2H），6．08−6．42（m，1H），6．52（s，1H），7．20−7．29（m，2H），7．39（s，1H），7．50（t，1H），7．56−7．65（m，1H）。
【０３８９】
実施例59
rac−N−（2−アミノ−2−シアノエチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２３６】
2016529249.tif 000261
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．18mmol、純度約75％）を最初に、HATU76mg（0．20mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．21ml（1．17mmol）と一緒にDMF0．74mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、rac−2，3−ジアミノプロパノニトリル二塩酸塩33mg（0．21mmol）を0℃で反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標的化合物55mgが得られた（理論値の75％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．76分
MS（ESIpos）：m／z＝400（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．40（s，3H）、2．42〜2．54（m，5H；溶媒ピークによって不明瞭）、3．39〜3．55（m，2H）、3．91〜4．04（m，1H）、5．44（s，2H）、6．57（s，1H）、7．19〜7．30（m，2H）、7．38（s，1H）、7．57〜7．67（m，1H）、7．72（t，1H）。
実施例59と同様に、実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸を記載する反応条件（反応時間：1〜48時間；温度：0℃〜室温、−20℃、室温または60℃）下、DMFまたはDMF／ジクロロメタン（1／1）中で商業的に入手可能なまたは上に記載される適当なアミン［ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン］（1．1〜5当量）、HATU（1．1〜4．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜12当量）と反応させることによって、表3に示される実施例化合物を調製した。
反応混合物の例示的後処理：
反応溶液を水と混和し、沈殿した固体を室温で約30分間攪拌した。その後、固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。
あるいは、反応混合物を水、TFAまたはギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物をさらにまたは代わりに厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
精製からの生成物分画を、必要に応じて、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０３９０】
【表９Ａ】
2016529249.tif 000262
【表９Ｂ】
2016529249.tif 000263
【表９Ｃ】
2016529249.tif 000264
【表９Ｄ】
2016529249.tif 000265
【表９Ｅ】
2016529249.tif 000266
【表９Ｆ】
2016529249.tif 000267
【表９Ｇ】
2016529249.tif 000268
【表９Ｈ】
2016529249.tif 000269
【表９Ｉ】
2016529249.tif 000270
【表９Ｊ】
2016529249.tif 000271
【表９Ｋ】
2016529249.tif 000272
【０３９１】
実施例81
N−（3−アミノ−2，2−ジフルオロプロピル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２３７】
2016529249.tif 000273
実施例112Aからのtert−ブチル｛3−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2，2−ジフルオロプロピル｝カルバメートトリフルオロアセテート77mg（0．12mmol）をジエチルエーテル0．5mlに懸濁し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）0．6mlと混和した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物47mgが得られた（理論値の91％）。
LC−MS（方法7）：Rt＝2．13分
MS（ESIpos）：m／z＝425（M＋H）＋
実施例81と同様に、対応する出発化合物［Boc−保護アミン］を記載する反応条件（反応時間：2〜24時間；温度：室温）下で塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N、5〜20当量）と反応させることによって、表4に示される実施例化合物を調製した。
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を水、TFAまたはギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物をさらにまたは代わりに厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
分取HPLCからの生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０３９２】
【表１０Ａ】
2016529249.tif 000274
【表１０Ｂ】
2016529249.tif 000275
【０３９３】
実施例85
rac−N−（2−アミノ−1，2−ジメチルシクロプロピル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２３８】
2016529249.tif 000276
rac−1，2−ジメチルシクロプロパン−1，2−ジアミン二臭化水素酸塩（W．v．d．SaalらLiebigs  Annalen  der  Chemie  1994、569〜580に記載）29mg（0．11mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸33．2mg（0．1mmol）のDMF／ジクロロメタン（1：1、v／v）0．4ml中溶液およびHATU49．4mg（0．13mmol）のDMF／ジクロロメタン（1：1、v／v）0．4ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20．2mg（0．20mmol）の添加後、混合物を室温で一晩振盪した。その後、混合物を60℃に加熱し、この温度で7時間振盪した。次いで、溶媒を完全に蒸発させた。残渣をDMF0．8mlに溶解し、濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機で溶媒を取り除いた。標記化合物2．3mgが得られた（理論値の5％）。
LC−MS（方法10）：Rt＝0．66分
MS（ESIpos）：m／z＝415（M＋H）＋
実施例85と同様に、実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸を記載する条件下で商業的に入手可能な、文献から既知のまたは上に記載されている適当なアミンと反応させることによって、表5に示されている実施例化合物を調製した。
【０３９４】
【表１１Ａ】
2016529249.tif 000277
【表１１Ｂ】
2016529249.tif 000278
【表１１Ｃ】
2016529249.tif 000279
【表１１Ｄ】
2016529249.tif 000280
【表１１Ｅ】
2016529249.tif 000281
【表１１Ｆ】
2016529249.tif 000282
【表１１Ｇ】
2016529249.tif 000283
【表１１Ｈ】
2016529249.tif 000284
【表１１Ｉ】
2016529249.tif 000285
【表１１Ｊ】
2016529249.tif 000286
【表１１Ｋ】
2016529249.tif 000287
【表１１Ｌ】
2016529249.tif 000288
【表１１Ｍ】
2016529249.tif 000289
【表１１Ｎ】
2016529249.tif 000290
【表１１Ｏ】
2016529249.tif 000291
【表１１Ｐ】
2016529249.tif 000292
【表１１Ｑ】
2016529249.tif 000293
【０３９５】
実施例118
N−［（1−アミノシクロプロピル）メチル］−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２３９】
2016529249.tif 000294
tert−ブチル［1−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバメート20．5mg（0．11mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸33．2mg（0．1mmol）のDMF／ジクロロメタン（1：1、v／v）0．4ml中溶液およびHATU49．4mg（0．13mol）のDMF／ジクロロメタン（1：1、v／v）0．4ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20．2mg（0．20mmol）の添加後、混合物を室温で一晩振盪した。その後、混合物を60℃に加熱し、この温度で7時間振盪した。次いで、溶媒を完全に蒸発させた。残渣をTFA0．6mlと混和し、室温で一晩振盪した。次いで、混合物を完全に濃縮し、残渣をDMF0．8mlに溶解し、濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機で溶媒を取り除いた。標記化合物0．5mgが得られた（理論値の1．3％）。
LC−MS（方法10）：Rt＝0．74分
MS（ESIpos）：m／z＝401（M＋H）＋
実施例118と同様に、実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸を記載する条件下で商業的に入手可能な、文献から既知のまたは上に記載されている適当なモノ−Boc−保護ジアミンと反応させることによって、表6に示されている実施例化合物を調製した。
【０３９６】
【表１２Ａ】
2016529249.tif 000295
【表１２Ｂ】
2016529249.tif 000296
【表１２Ｃ】
2016529249.tif 000297
【表１２Ｄ】
2016529249.tif 000298
【表１２Ｅ】
2016529249.tif 000299
【表１２Ｆ】
2016529249.tif 000300
【表１２Ｇ】
2016529249.tif 000301
【表１２Ｈ】
2016529249.tif 000302
【０３９７】
実施例134
rac−N−［（4−クロロフェニル）（シアノ）メチル］−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２４０】
2016529249.tif 000303
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0．10mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。rac−アミノ（4−クロロフェニル）アセトニトリル17mg（0．10mmol）のDMF0．4ml中溶液およびHATU45．6mg（0．12mol）のDMF0．4ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20．2mg（0．20mmol）の添加後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機で溶媒を取り除いた。0．7mg（理論値の1．5％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝481（M＋H）＋
【０３９８】
実施例135
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−N−（モルホリン−4−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２４１】
2016529249.tif 000304
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0．10mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。モルホリン−4−アミン17mg（0．10mmol）のDMF0．4ml中溶液およびHATU45．6mg（0．12mol）のDMF0．4ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20．2mg（0．20mmol）の添加後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機で溶媒を取り除いた。0．5mg（理論値の1％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt＝0．96分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
【０３９９】
実施例136
rac−N−［2−アミノ−2−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）エチル］−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２４２】
2016529249.tif 000305
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸830mg（2．50mmol）を塩化チオニル5ml（68．5ml）と混和し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を完全に濃縮し、残渣をトルエン10mlと混和し、濃縮乾固した。
1−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）エタン−1，2−ジアミン14．0mg（0．10mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド35．1mg（0．10mmol）のジクロロメタン0．6ml中溶液およびピリジン0．032ml（0．40mmol）を連続して添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をDMF0．8mlに溶解し、濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機で溶媒を取り除いた。標記化合物18mgが得られた（理論値の37％；純度94％）。
LC−MS（方法10）：Rt＝0．73分
MS（ESIpos）：m／z＝455（M＋H）＋
実施例136と同様に、2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボニルクロリドを記載する条件下で商業的に入手可能なまたは上に記載されている適当なアミンと反応させることによって、表7に示される実施例化合物を調製した。
【０４００】
【表１３Ａ】
2016529249.tif 000306
【表１３Ｂ】
2016529249.tif 000307
【表１３Ｃ】
2016529249.tif 000308
【表１３Ｄ】
2016529249.tif 000309
【表１３Ｅ】
2016529249.tif 000310
【表１３Ｆ】
2016529249.tif 000311
【表１３Ｇ】
2016529249.tif 000312
【表１３Ｈ】
2016529249.tif 000313
【０４０１】
実施例152
メチル4−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ビシクロ［2．2．2］オクタン−1−カルボキシレート
【化２４３】
2016529249.tif 000314
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（純度75％、0．181mmol）、HATU76mg（0．199mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン94μl（0．542mmol）のDMF0．54ml中混合物を室温で10分間攪拌した。その後、メチル4−アミノビシクロ［2．2．2］オクタン−1−カルボキシレート40mg（0．217mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水およびアセトニトリルと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物62mgが得られた（理論値の70％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝498（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．57−7．68（m，1H），7．21−7．30（m，3H），6．86（s，1H），6．51（d，1H），5．43（s，2H），3．58（s，3H），2．43（s，3H），2．39（s，3H），1．94−2．01（m，6H），1．78−1．85（m，6H）。
【０４０２】
実施例153
4−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ビシクロ［2．2．2］オクタン−1−カルボン酸
【化２４４】
2016529249.tif 000315
実施例152からのメチル4−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ビシクロ［2．2．2］オクタン−1−カルボキシレート56mg（0．113mmol）をTHF／メタノール（5／1）1．1mlに溶解し、水酸化リチウム8．1mg（0．339mmol）を添加した。混合物を40℃で10時間攪拌した。冷却後、混合物をギ酸20μlで酸性化し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物41mgが得られた（理論値の75％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．98分
MS（ESIpos）：m／z＝484（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝12．03（br．s，1H），7．56−7．66（m，1H），7．20−7．39（m，3H），6．83（s，1H），6．50（s，1H），5．43（s，2H），2．43（s，3H），2．39（s，3H），1．93−2．00（m，6H），1．76−1．83（m，6H）。
【０４０３】
実施例154
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−N−［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２４５】
2016529249.tif 000316
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸57mg（0．171mmol）、HATU72mg（0．188mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．179ml（1．025mmol）のDMF1．1ml中混合物を室温で20分間攪拌した。その後、2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−アミン塩酸塩（実施例36A）42mg（0．205mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水およびアセトニトリルと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物22mgが得られた（理論値の27％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．80分
MS（ESIpos）：m／z＝483（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．58−7．66（m，1H），7．44（d，1H），7．22−7．31（m，3H），6．53（s，1H），5．44（s，2H），4．19−4．27（m，1H），3．53−3．62（m，1H），2．78−2．92（m，2H），2．49（s，3H），2．45−2．47（m，1H），2．41（s，3H），1．82−1．89（m，1H），1．58−1．79（m，3H）。
【０４０４】
実施例155
メチル3−｛［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝アダマンタン−1−カルボキシレート
【化２４６】
2016529249.tif 000317
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸52mg（純度75％、0．118mmol）、HATU72mg（0．188mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．138ml（0．792mmol）のDMF0．7ml中混合物を室温で10分間攪拌した。その後、DMF0．5ml中実施例37Aからのメチル3−（アミノメチル）アダマンタン−1−カルボキシレート53mg（0．236mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水およびアセトニトリルと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物35mgが得られた（理論値の53％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝538（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．58−7．66（m，1H），7．40−7．46（m，1H），7．32（s，1H），7．22−7．29（m，2H），6．53（d，1H），5．44（s，2H），3．57（s，3H），3．05（d，2H），2．49（s，3H），2．40（s，3H），2．06（br．s．，2H），1．70−1．81（m，4H），1．54−1．64（m，4H），1．49（s，4H）。
【０４０５】
実施例156
rac−N−［2−アミノ−4−（メチルスルファニル）ブチル］−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２４７】
2016529249.tif 000318
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸70mg（純度75％、0．118mmol）、HATU66mg（0．174mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．083ml（0．474mmol）のDMF0．7ml中混合物を室温で10分間攪拌した。この反応混合物を、0℃でrac−4−（メチルスルファニル）ブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩53mg（0．236mmol）のDMF0．14ml中溶液に添加し、混合物を60分間攪拌した。反応混合物を水およびアセトニトリルと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物40mgが得られた（理論値の54％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．75分
MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．56−7．67（m，2H），7．42（br．s，1H），7．23−7．29（m，2H），6．59（d，1H），5．45（s，2H），3．35−3．54（m，3H），2．59−2．66（2H），2．52（s，3H），2．43（s，3H），2．06（s，3H），1．83−1．93（m，1H），1．73−1．83（m，1H），1．19（br．s，2H）。
【０４０６】
実施例157
rac−N−［2−アミノ−4−（メチルスルホニル）ブチル］−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２４８】
2016529249.tif 000319
実施例156からのrac−N−［2−アミノ−4−（メチルスルファニル）ブチル］−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド38mg（0．085mmol）をジクロロメタン0．85mlに溶解し、0℃に冷却した。その後、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸51mg（0．213mmol、純度72％）を添加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回および水で2回洗浄し、回転蒸発によって濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物11mgが得られた（理論値の26％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．68分
MS（ESIpos）：m／z＝481（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz、DMSO−d6）δ［ppm］＝8．22（s，1H）、7．57〜7．68（m，1H）、7．48〜7．55（m，1H）、7．39（s，1H）、7．22〜7．30（m，2H）、6．55（d，1H）、5．44（s，2H）、3．15〜3．36（m、水ピークによって部分的に隠れている）、2．98〜3．06（m，1H）、2．96（s，3H）、2．41（s，3H）、1．86〜1．96（m，1H）、1．62〜1．74（m，1H）。
【０４０７】
実施例158
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２４９】
2016529249.tif 000320
rac−｛1−［（｛7−［（2，3−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例118A）35mg（0．066mmol）のジクロロメタン2ml中溶液をトリフルオロ酢酸0．079ml（1．03mmol）と混和した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物6mg（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝8．91分
MS（ESpos）：m／z＝431．24（M＋H）＋
1H  NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86（t，3H），0．97（s，3H），1．25−1．39（m，2H），1．27−1．33（m，2H），2．38（s，3H），2．52（s，3H），3．13（dd，1H），3．15−3．20（m，1H），5．50（s，2H），6．52（d，1H），7．22（t，1H），7．28−7．34（m，1H），7．37（s，1H），7．48（t，1H），7．50−7．56（m，1H）。
13C  NMR（151MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．0，14．8，16．5，21．4，25．8，43．3，48．8，52．1，64．8，93．9，103．8，108．7，118．2，125．2，125．2，126．2，138．2，141．8，148．2，148．4，149．8，150．7，163．5。
【０４０８】
実施例159
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５０】
2016529249.tif 000321
rac−［1−（｛［7−（シクロヘキシルメトキシ）−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例121A）40mg（0．047mmol、純度59％）のジクロロメタン2ml中溶液をトリフルオロ酢酸0．072ml（0．94mmol）と混和した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で排出し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物8mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝10．32分
MS（ESpos）：m／z＝401．26（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87（t，3H），0．98（s，3H），1．03−1．14（m，2H），1．15−1．39（m，7H），1．67（d，1H），1．73（d，2H），1．84−1．95（m，3H），2．36（s，3H），2．54（s，3H），3．11−3．21（m，2H），4．10（t，2H），6．32（s，1H），7．20（t，1H），7．31（s，1H）。
【０４０９】
実施例160
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，5−ジメチル−7−（3−メチルブトキシ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５１】
2016529249.tif 000322
rac−［1−（｛［2，5−ジメチル−7−（3−メチルブトキシ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−メチルペンタン−2−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例124A）80mg（0．091mmol、純度54％）のジクロロメタン4ml中溶液をトリフルオロ酢酸0．140ml（1．82mmol）と混和した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で排出し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物17mg（理論値の50％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝8．88分
MS（ESpos）：m／z＝375．25（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87（t，3H），0．96（d，6H），0．98（s，3H），1．21−1．38（m，4H），1．74（q，2H），1．79−1．90（m，1H），2．37（s，3H），2．54（s，3H），3．09−3．22（m，2H），4．31（t，2H），6．35（s，1H），7．19（t，1H），7．31（s，1H）。
13C  NMR（126MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．0，14．8，16．6，21．5，22．3，24．4，25．8，36．9，43．4，48．8，52．0，68．1，93．1，104．3，108．4，138．4，141．8，149．1，150．5，163．6。
【０４１０】
実施例161
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５２】
2016529249.tif 000323
ジクロロメタン4ml中rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例125A）をトリフルオロ酢酸3mlと混和した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で排出し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物10mg（理論値の11％、2段階にわたる）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝8．94分
MS（ESpos）：m／z＝461．31（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86（t，3H），0．97（s，3H），1．25−1．39（m，4H），2．40（s，3H），3．10−3．20（m，2H），3．86（s，3H），5．43（s，2H），6．64（d，1H），7．16−7．24（m，2H），7．35（q，1H），7．38（s，1H）。
【０４１１】
実施例162
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（3−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５３】
2016529249.tif 000324
ジクロロメタン4ml中粗rac−｛1−［（｛7−［（3−シアノ−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例126A）をトリフルオロ酢酸2mlと混和した。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物4．5mg（理論値の5％、2段階にわたる）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝8．41分
MS（ESpos）：m／z＝456．29（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86（t，3H），0．99（s，3H），1．26−1．41（m，4H），2．40（s，3H），3．11−3．23（m，2H），5．50（s，2H），6．55（d，1H），7．25（t，1H），7．40（s，1H），7．53（t，1H），8．18−8．23（m，1H）。
【０４１２】
実施例163
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５４】
2016529249.tif 000325
rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例131A）45mg（0．046mmol、純度53％）のジクロロメタン4ml中溶液をトリフルオロ酢酸0．5ml（6．49mmol）と混和した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で排出し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物6．5mg（収率34％）が白色粉末として得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝8．53分
MS（ESpos）：m／z＝417．22（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86（t，3H），0．97（s，3H），1．25−1．39（m，4H），2．52（s，3H），3．12−3．23（m，2H），5．47（s，2H），6．65（d，1H），7．25（t，2H），7．32（t，1H），7．41（t，1H），7．57（d，1H），7．61（d，1H）。
【０４１３】
実施例164
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2−クロロ−6−フルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５５】
2016529249.tif 000326
rac−｛1−［（｛7−［（2−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例138A）40mg（0．073mmol）のジクロロメタン2ml中溶液をトリフルオロ酢酸0．113mlと混和した。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、40℃に加熱した。さらなるトリフルオロ酢酸（0．169ml）3時間にわたって小分けで添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物11．0mg（収率33％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝9．08分；m／z＝447．24（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．83−0．90（m，3H），1．01（s，3H），1．28−1．39（m，4H），2．41（s，3H），2．49（br．s，3H），3．20（qd，2H），5．47（s，2H），6．58（s，1H），7．29（t，1H），7．37−7．43（m，2H），7．50（d，1H），7．56−7．63（m，1H）。
13C  NMR（126MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．8，14．9，16．4，21．4，25．1，42．5，48．2，52．9，62．5，93．8，104．5，108．7，115．1，120．5，125．8，132．6，135．8，138．4，141．8，148．6，150．8，161．6，163．7。
【０４１４】
実施例165
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2，5−ジメチル−7−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５６】
2016529249.tif 000327
rac−｛1−［（｛2，5−ジメチル−7−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例142A）30mg（0．051mmol）のジクロロメタン2ml中溶液をトリフルオロ酢酸（0．117ml）と混和した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を除去し、減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると標的化合物1．68mg（収率7％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝9．47分；m／z＝483．25（M＋H）＋
1H  NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86（t，3H），0．98（s，3H），1．24−1．40（m，4H），2．37（s，3H），2．39（q，2H），2．54（s，3H），3．07−3．22（m，2H），4．19−4．33（m，1H），4．44（t，2H），6．38（d，1H），7．24（t，1H），7．36（s，1H）。
13C  NMR（151MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．2，14．8，16．5，21．4，22．8，25．3，43．1，43．4，48．6，52．3，66．4，94．0，104．5，108．8，123．1，138．3，141．8，148．3，150．7，163．6。
【０４１５】
実施例166
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５７】
2016529249.tif 000328
rac−｛1−［（｛7−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例144A）20mg（0．039mmol）をトリフルオロ酢酸1mlに溶解した。反応混合物を1時間50℃に加熱した。水を添加し、2N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを約9に調整した。水相をジクロロメタンで抽出し、分離し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると、標的化合物1．59mg（収率10％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝8．17分；m／z＝414．28（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝0．87−0．95（m，3H），1．12（s，3H），1．28−1．52（m，4H），2．36（s，3H），2．68（s，3H），3．14−3．33（m，1H），3．33−3．45（m，1H），5．56（s，2H），6．24（s，1H），6．43（br．s．，1H），7．28−7．37（m，1H），7．39−7．48（m，1H），7．59（s，1H），8．44（br．s．，1H）。
13C  NMR（101MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝15．1，15．4，17．4，22．2，26．1，44．4，48．8，53．2，67．7，94．8，104．0，110．3，124．1，125．9，139．5，142．7，144．0，145．7，148．9，150．9，158．5。
【０４１６】
実施例167
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−5−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２５８】
2016529249.tif 000329
トリフルオロ酢酸1mをrac−｛1−［（｛5−シクロプロピル−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例150A）125mg（0．2mmol）のジクロロメタン4ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX−2シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：メタノール、次いで、ジクロロメタン中20％（メタノール中2Mアンモニア））によって精製した。これにより、標的化合物40mg（理論値の39％）が得られた。
LC−MS（方法20）：Rt＝3．39分；m／z＝457（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82−0．87（m，5H），0．95（s，3H），1．03（ddd，2H），1．22−1．35（m，4H），1．39（s，1H），1．95−2．04（m，1H），3．06−3．18（m，3H），5．44（s，2H），6．29（d，1H），7．17−7．29（m，4H），7．54−7．63（m，1H）。
【０４１７】
実施例168
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2，5−ジメチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２５９】
2016529249.tif 000330
実施例153Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2，5−ジメチル−7−［2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）61mg（0．06mmol）をエタノール6．5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸14μl（0．18mmol）および10％パラジウム活性炭素2mgを添加し、標準圧力で1時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物23mgが得られた（理論値の74％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝503（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．01（s，3H），1．47−1．67（m，4H），2．24−2．47（m，5H），2．50（s，3H；溶媒ピークによって不明瞭），3．14−3．25（m，2H），5．49（s，2H），6．55（s，1H），7．27−7．37（m，2H），7．41（t，1H），7．64−7．75（m，1H）。
【０４１８】
実施例169
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２６０】
2016529249.tif 000331
実施例158Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−5−メチル−7−［2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）82mg（0．11mmol）をエタノール12mlに溶解し、トリフルオロ酢酸26μl（0．34mmol）および10％パラジウム活性炭素3．6mgを添加し、標準圧力で1．5時間水素付加を行った。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物53mgが得られた（理論値の98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．78分
MS（ESIpos）：m／z＝475（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．83−0．94（m，5H），0．96−1．04（m，5H），1．25−1．40（m，4H），1．60（br．s，2H），2．31−2．42（m，4H），3．12−3．25（m，2H），5．49（s，2H），6．53（s，1H），7．25−7．34（m，1H），7．38（t，1H），7．46（s，1H），7．62−7．73（m，1H）。
【０４１９】
実施例170
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−2−シクロプロピル−5−メチル−7−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化２６１】
2016529249.tif 000332
実施例159Aからのent−ベンジル｛1−［（｛2−シクロプロピル−5−メチル−7−［2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）79mg（0．10mmol）をエタノール11mlに溶解し、トリフルオロ酢酸23μl（0．30mmol）および10％パラジウム活性炭素3．2mgを添加し、標準圧力で2時間水素付加を行った。トリフルオロ酢酸さらに23μl（0．30mmol）および10％パラジウム活性炭素3．2mgを添加し、混合物を標準圧力で45分間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をエタノール11mlに再度溶解し、トリフルオロ酢酸77μl（1mmol）および10％パラジウム活性炭素3．2mgと混和し、標準圧力で45分間水素付加した。反応混合物をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物53mgが得られた（理論値の97％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．81分
MS（ESIpos）：m／z＝529（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．86−0．92（m，2H），0．93−1．00（m，2H），1．02（s，3H），1．49−1．58（m，2H），1．64（br．s，2H），2．26−2．44（m，6H），3．17−3．28（m，2H），5．49（s，2H），6．53（s，1H），7．25−7．33（m，1H），7．40（s，1H），7．51（t，1H），7．62−7．73（m，1H）。
【０４２０】
実施例171
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２６２】
2016529249.tif 000333
rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例164A）118mg（0．157mmol、純度73％）のジクロロメタン12ml中溶液をトリフルオロ酢酸1．5mlと混和した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると生成物37mg（収率53％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝8．81分；m／z＝447．17（M＋H）＋
1H  NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．85（t，J＝6．7Hz，3H），0．97（s，3H），1．21−1．40（m，4H），2．47（s，3H），3．06−3．20（m，2H），3．85（s，3H），5．43（s，2H），6．37（d，J＝2．4Hz，1H），7．01（d，J＝2．4Hz，1H），7．15（t，J＝5．8Hz，1H），7．21−7．30（m，2H），7．52−7．67（m，1H）。
13C  NMR（151MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．0，14．8，16．5，25．6，43．3，48．6，52．0，55．7，59．5，85．4，88．7，104．5，110．6，112．0，132．8，142．5，149．5，151．1，159．3，161．3，163．6。
【０４２１】
実施例172
rac−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−エチル−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２６３】
2016529249.tif 000334
rac−｛1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−エチル−2−メチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例169A）19mg（0．033mmol、純度95％）のジクロロメタン1ml中溶液をトリフルオロ酢酸0．15mlと混和した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている残渣を分取HPLCクロマトグラフィー（方法21）によって精製すると生成物4．5mg（収率15％）が得られた。
LC−MS（方法18）：Rt＝5．51分；m／z＝445．31（M＋H）＋
1H  NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．87（t，J＝6．6Hz，3H），0．98（s，3H），1．26（t，J＝7．5Hz，3H），1．28−1．37（m，4H），2．50（s，3H），2．70（q，J＝7．3Hz，2H），3．05−3．23（m，2H），5．46（s，2H），6．57（d，J＝1．2Hz，1H），7．20−7．30（m，3H），7．40（s，1H），7．56−7．68（m，1H）。
13C  NMR（126MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．9，14．3，14．8，16．5，25．8，28．3，43．9，48．7，53．2，59．6，95．1，105．0，107．4，110．9，111．9，132．9，142．0，145．0，149．0，150．8，160．5，163．0。
【０４２２】
実施例173
7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチル−N−（4−メチルピペラジン−1−イル）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２６４】
2016529249.tif 000335
実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸30mg（0．09mmol）を最初に、HATU45mg（0．12mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．08ml（0．45mmol）と一緒にDMF0．30mlに装入し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、4−メチルピペラジン−1−アミン14mg（0．12mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物23mgが得られた（理論値の58％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．62分
MS（ESIpos）：m／z＝430（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝2．29（s，3H）、2．31〜2．54（m，11H；溶媒ピークによって不明瞭）、2．88（s，3H）、5．43（s，2H）、6．53（s，1H）、7．20〜7．29（m，3H）、7．57〜7．67（m，1H）、8．50（s，1H）。
実施例173と同様に、実施例4Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボン酸を記載する反応条件（反応時間：1〜48時間；温度：0℃〜室温、−20℃、室温または60℃）下、DMFまたはDMF／ジクロロメタン（1／1）中で商業的に入手可能なまたは上に記載される適当なアミン［ヒドラジド］（1．1〜5当量）、HATU（1．1〜4．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜12当量）と反応させることによって、表8に示される実施例化合物を調製した。
反応混合物の例示的後処理：
反応溶液を水と混和し、形成した固体を室温で約30分間攪拌した。その後、固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。
あるいは、反応混合物を水、TFAまたはギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物をさらにまたは代わりに厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
精製からの生成物分画を、必要に応じて、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０４２３】
【表１４Ａ】
2016529249.tif 000336
【表１４Ｂ】
2016529249.tif 000337
【表１４Ｃ】
2016529249.tif 000338
【０４２４】
実施例179
N−［（1S）−1−｛5−［（1S）−1−アミノ−2−メチルプロピル］−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル｝−2−ヒドロキシエチル］−7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２６５】
2016529249.tif 000339
実施例174Aからのtert−ブチル［（1S）−1−（5−｛（1S）−1−［（｛7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，5−ジメチルピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−ヒドロキシエチル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2−イル）−2−メチルプロピル］カルバメートトリフルオロアセテート211mg（0．27mmol；純度94％）をジエチルエーテル1．5mlに懸濁し、ジエチルエーテル中2M塩化水素溶液1．36ml（2．72mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物45mgが得られた（理論値の32％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．68分
MS（ESIpos）：m／z＝515（M＋H）＋
1H  NMR（400MHz、DMSO−d6）：δ＝0．81（d，3H）、0．91（d，3H）、1．86〜2．10（m，3H）、2．40（s，3H）、3．78〜3．97（m，3H）、5．20（t，1H）、5．32（q，1H）、5．45（s，2H）、6．58（s，1H）、7．20〜7．30（m，2H）、7．35（s，1H）、7．58〜7．67（m，1H）、7．90（d，1H）、［さらなるシグナルは溶媒ピークの下に隠れている］。
【０４２５】
【表１５】
2016529249.tif 000340
【０４２６】
本発明の化合物の薬理効果を以下のアッセイで示すことができる：
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。アッセイで生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。
【０４２７】
試験手順
試験を行うために、酵素溶液29μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij  35、pH7．5中0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal  of  Molecular  Medicine  77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに装入し、刺激溶液1μl（DMSO中0〜10μM  3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。その後、検出混合物20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij  35、pH7．5中1．2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus  pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy、Arch．Biochem．Biophys．72（1957）358により調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM  ATP（Sigma）および0．4mM  DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20μl（50mM  TEA、2mM  MgCl2、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij、pH7．5中1．25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始し、ルミノメータで連続的に分析した。
【０４２８】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明の化合物の細胞効果を、F．Wunderら、Anal．Biochem．339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
【０４２９】
本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表に示す：
【０４３０】
【表１６Ａ】
2016529249.tif 000341
【表１６Ｂ】
2016529249.tif 000342
【表１６Ｃ】
2016529249.tif 000343
【表１６Ｄ】
2016529249.tif 000344
【０４３１】
B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1．5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham  UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802  HC、Keithley  Instruments  Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0．1％に相当する。
【０４３２】
B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr．J．Pharmacol．2002；135：344〜355）。
【０４３３】
B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA  SCIENCES  INTERNATIONAL  DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０４３４】
システムは3つの主要部品からなる：
埋込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
に多重化装置（DSI  Data  Exchange  Matrix）を介して接続している受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０４３５】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０４３６】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０４３７】
送信機埋込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０４３８】
実験室の昼／夜リズムは、午前6：00時と午後7：00時に室内照明によって変化させる。
【０４３９】
送信機埋込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０４４０】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０４４１】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel  COMP  Bayer  1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０４４２】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0．5％チロースに懸濁する。
【０４４３】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０４４４】
試験手順
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０４４５】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010  Receiver、DSI）を割り当てる。
【０４４６】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS用のDataquest  TM  A．R．T．、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０４４７】
標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。
【０４４８】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient  Pressure  Reference  Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０４４９】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０４５０】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（Dataquest（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値は投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０４５１】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルを数字でソーティングした紙の形状で整理する。
【０４５２】
文献：
Klaus  Witte、Kai  Hu、Johanna  Swiatek、Claudia  Mussig、Georg  ErtlおよびBjorn  Lemmer：Experimental  heart  failure  in  rats：  effects  on  cardiovascular  circadian  rhythms  and  on  myocardial  β−adrenergic  signaling．Cardiovasc  Res  47（2）：203〜405、2000；Kozo  Okamoto：Spontaneous  hypertension  in  rats．Int  Rev  Exp  Pathol  7：227〜270、1969；Maarten  van  den  Buuse：Circadian  Rhythms  of  Blood  Pressure，Heart  Rate，and  Locomotor  Activity  in  Spontaneously  Hypertensive  Rats  as  Measured  With  Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior  55（4）：783〜787、1994
【０４５３】
B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明の化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、さらなる処理まで−20℃で保管することができる。
【０４５４】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的移動相混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０４５５】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０４５６】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
【０４５７】
表Bは、ラットにおける静脈内投与後の本発明の代表的な化合物のデータを示している。
【０４５８】
【表１７】
2016529249.tif 000345
【０４５９】
B−7．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０４６０】
本発明の化合物を約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移した。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM  NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7．4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリルを用いてクエンチし（最終濃度約30％）、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうしてクエンチした試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０４６１】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変性溶離液混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明による化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０４６２】
B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation  between  oral  drug  absorption  in  humans  and  apparent  drug  permeability  coefficients  in  human  intestinal  epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3）、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、  Deutsche  Sammlung  von  Mikroorganismen  und  Zellkulturen、Brunswick、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM  HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。
【０４６３】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether−a−go−go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
【０４６４】
ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA  Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
【０４６５】
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0．1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
【０４６６】
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される上向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、第1の物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC50が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。
【０４６７】
Hamill  OP、Marty  A、Neher  E、Sakmann  B、Sigworth  FJ．Improved  patch−clamp  techniques  for  high−resolution  current  recording  from  cells  and  cell−free  membrane  patches．Pfluegers  Arch  1981；391：85〜100。
【０４６８】
Himmel  HM．Suitability  of  commonly  used  excipients  for  electrophysiological  in−vitro  safety  pharmacology  assessment  of  effects  on  hERG  potassium  current  and  on  rabbit  Purkinje  fiber  action  potential．J  Pharmacol  Toxicol  Methods  2007；56：145〜158。
【０４６９】
Scheel  O、Himmel  H、Rascher−Eggstein  G、Knott  T．Introduction  of  a  modular  automated  voltage−clamp  platform  and  its  correlation  with  manual  human  ether−a−go−go  related  gene  voltage−clamp  data．Assay  Drug  Dev  Technol  2011；9：600〜607。
【０４７０】
Zhou  ZF、Gong  Q、Ye  B、Fan  Z、Makielski  JC、Robertson  GA、January  CT．Properties  of  hERG  channels  stably  expressed  in  HEK293  cells  studied  at  physiological  temperature．Biophys  J  1998；74：230〜241。
【０４７１】
C．医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
【０４７２】
総重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
【０４７３】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０４７４】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
【０４７５】
1回量の発明の化合物100mgは経口懸濁剤10mlに相当する。
【０４７６】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了する前に、混合物を約6時間攪拌する。
【０４７７】
経口投与用の液剤：
組成：
発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400  97g。1回量の発明の化合物100mgは経口液剤20gに相当する。
【０４７８】
製造：
本発明による化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、攪拌操作を継続する。
【０４７９】
静脈内液剤：
発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。得られた溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
2016529249.tif 000355
2016529249.tif 000356
2016529249.tif 000357
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