(57)【要約】  シームレス人工弁が、外側の管腔表面と、中間の三重壁部と、少なくとも第一の弁尖とを有する連続的な管状部材を含んでなり、第一の弁尖はシームレス人工弁を通過する流体を選択的に制限するように構成され、中間の三重壁部は、管状部材を覆うように管状部材の第一端部を外にめくり返し（これにより、二重壁部が形成される）、管状部材の二重壁を覆うように第一端部を反転させることにより、形成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シームレス人工弁であって、
外側の管腔表面と、第一及び第二の端部と、中間の三重壁部と、少なくとも第一の弁尖とを有する連続的な管状部材を含んでなり、前記第一の弁尖は前記シームレス人工弁を通過する流体を選択的に制限し、
前記中間の三重壁部は、前記管状部材を覆うように前記管状部材の前記第一の端部を外にめくり返して、二重壁第一端部及び該第一端部から伸長する二重壁部を形成し、前記管状部材の前記二重壁部を覆うように前記管状部材の前記第一の端部を反転させることにより形成され、
前記第一の弁尖は第一の交連接続点で前記中間の三重壁部を縫合することにより形成される、シームレス人工弁。
【請求項２】
前記中間の三重壁部が二つの交連接続点で縫合され、このことにより、前記第一の弁尖と第二の弁尖が形成される、請求項１に記載の人工弁。
【請求項３】
前記中間の三重壁部が、三つの交連の接続点で縫合される、このことにより、前記第一の弁尖、第二及び第三の弁尖が形成される、請求項１に記載の人工弁。
【請求項４】
前記管状部材が、哺乳動物組織源由来の細胞外マトリックス（ ＥＣＭ ）材料を含む、請求項１に記載の人工弁。
【請求項５】
前記組織源が小腸粘膜下組織を含む、請求項４の人工弁は、
【請求項６】
前記小腸粘膜下組織がブタ小腸粘膜下組織を含む、請求項５に記載の人工弁。
【請求項７】
前記ＥＣＭ材料が追加の生物学的活性剤を含む、請求項４の人工弁。
【請求項８】
前記生物学的活性剤が、ヒト胚性幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植され拡張された心筋細胞、脂肪細胞、全能細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格の細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単核細胞、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、貪食細胞、毛細管内皮細胞、異種細胞、同種異系細胞及び生後幹細胞から成る群から選択される、請求項７に記載の人工弁。
【請求項９】
前記生物学的活性剤が、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−ａｌｐｈａ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＡ−ａｌｐｈａ）、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）からなる群から選択される、請求項７に記載の人工弁。
【請求項１０】
前記ＥＣＭ材料が追加の薬剤を含む、請求項４に記載の人工弁。
【請求項１１】
前記薬剤が抗炎症含む、請求項１０に記載の人工弁。
【請求項１２】
前記薬剤がスタチンを含む、請求項１０に記載の人工弁。
【請求項１３】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の人工弁。
【請求項１４】
前記薬剤が抗不整脈薬を含む、請求項１０に記載の人工弁 。
【請求項１５】
前記不整脈剤が、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、メキシレチン、フレカイニド、プロパフェノン、モリシジン、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ベラパミル、ジルチアゼム、アデノシン及びジゴキシンから成る群から選択される、請求項１４に記載の人工弁。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、欠陥のある心臓血管弁に代わる人工弁に関する。特に、本発明は、欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び/又は末梢静脈弁に代わるシームレスの管状細胞外マトリックス（ＥＣＭ）人工弁並びにその形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
当該分野においてよく知られているように、人間の心臓は、人間の体を通して循環する血流を制御する四つの弁を有する。心臓の左側には、僧帽弁及び大動脈弁があり、前者は左心房と左心室の間に位置し、後者は左心室と大動脈の間に位置する。これらの両方の弁は、体を通して血液を分配するために、酸素を含む血液を肺から大動脈へと方向づける。
【０００３】
これに対して、右心房と右心室の間に位置する三尖弁、及び右心室と肺動脈の間に位置する肺動脈弁は、心臓の右側に位置し、体から肺へと酸素が除去された血液を方向づける。
【０００４】
末梢静脈系統はまた、血流の逆流を防止するいくつかの弁を含む。血流の逆流を防ぐことにより、静脈系統全体にある弁は、静脈を通って心臓に戻る血液の流れを助ける。
【０００５】
通常、僧帽弁は二つの弁葉を有し、三尖弁は少なくとも二つ、好ましくは三つの弁葉を有する。これに対して、大動脈弁及び肺弁は通常少なくとも二つ、好ましくは三つの弁葉を有し、しばしばその半月状の外観から「弁尖」と呼ばれる。
【０００６】
静脈弁は通常は二尖型であり、静脈弁が有する弁尖又は弁葉のそれぞれは血液の貯蔵場所を形成し、血液の貯蔵場所は圧迫されたとき弁尖の自由端を一緒にして、心臓への順行方向の血流を可能にする。以下で詳述するように、人間が立っている間は、静脈血流の大部分は重力に反することとなるため、機能不全又は壊れた静脈弁は、脚、足首及び足に重大な医学的問題を引き起こし得る。
【０００７】
心臓弁膜症は、典型的に狭窄症及び機能不全という二つの主要な種類に分類される。狭窄症の場合には元々の弁が適切に開かず、機能不全の場合には弁の閉鎖が不十分といった逆の効果が示される。
【０００８】
心臓の右心室への入口（房室）三尖弁の機能不全は、体全体から静脈へ戻る血流を受けとめる右心房への血液の逆流を生じさせ、そして順に広汎出血並びに特に腹部及び四肢といった全ての器官の腫脹（浮腫）を生じさせ、右心室から肺への順方向の血流を不十分なものにして肺機能を危険な状態にし、最後には右心の心力不全を生じさせる。全体として、これらの病気は右心不全と呼ばれ、悪化し、治療されなければ、不能状態に陥り、死に至る可能性もある。
【０００９】
末梢静脈弁の機能不全又は破壊に起因する静脈機能の不全は、静脈並びにそれに依存するリンパ管及び細胞組織の急性の、そして慢性の腫脹につながる。この病気は、体の深部静脈、一般には下肢若しくは骨盤、又は特に下肢の表在静脈に悪影響を及ぼし、静脈の進行性拡張、さらには静脈瘤として知られる弁閉鎖不全につながる。
【００１０】
高血圧、炎症及び感染過程のような病気は、しばしば狭窄症及び機能不全につながる。心臓弁の機能障害の治療は、一般的に、患者自身の弁を保持した状態で異常のある心臓弁を修復するものと、弁を機械的又はバイオプロテーゼ弁（すなわち、「生体」弁）、すなわち人工弁に交換するものがある。これに対して、特に大動脈弁については、しばしば心臓弁を交換する方法が用いられる必要がある。
【００１１】
したがって、様々な人工心臓弁が、疾患のある、又は欠陥のある元々の弁に代わるものとして開発されている。図示の管状の人工組織弁が、出願人の同時係属中の出願第１３／５６０，５７３号、第１３／７８２，０２４号、および第１３／７８２，２８９号に開示されている。他の管状の人工弁が、米国特許第６１２６６８６号に開示されている。
【００１２】
米国特許第６,１２６,６８６号に開示された弁のような弁のような、ほとんどの管状人工弁に関連した主要な欠点というのは、バルブが、典型的に、一つ以上の組織裁量、たとえば、粘膜下組織（管状構造を形成するために、最初にマンドレルの周りに包まれるもの）から形成されることである。得られた管状構造体は構築物の長さに延びるシーム（多くの場合に、弁周囲の漏れの原因となり得る）含む。
【００１３】
様々な従来のシーリング技術（接着剤による結合、縫合、架橋等を含む）は、管状の弁構成体から弁周囲の漏れを防止するために使用されている。このようなシーリング技術は多くの場合、非常に効果的に管状の弁構成体をシールするが、これら技術の成功は、処理技術及び/又は処理技術者及び/又は外科医の技量に大きく依存する。
【００１４】
機械弁及びバイオプロテーゼ弁を含む人工弁の移植には、元々の心血管組織の繊細な性質及び手術野の空間的制約のため、類希な技能と集中が求められる。また、宿主である心血管組織への安全で確実な弁の取り付けを達成することも重要である。
【００１５】
したがって、宿主である心血管組織への安全で確実な人工弁の取り付けを提供するために、様々な構成及び方法もまた開発されている。多くの外科的手法は、弁の端部と心臓血管の弁輪との縫合を含む。
【００１６】
弁を宿主組織に縫合する場合、多くの問題及び不利な点がある。主な不利な点は、同様に弁周囲漏出の危険性が高いことである。
【００１７】
米国特許出願第１３／５６０，５７３号の発明では、生体弁は、弁の端部と心臓血管の弁輪との縫合に用いられ得る縫合リングを含む。宿主組織に弁を取り付ける際に縫合リングを用いることは、多くの場合、非常に効果的であるが、縫合の成功はまた、依然として外科医の技能に大きく依存する。
【００１８】
したがって、異常のある、又は欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び末梢静脈弁と選択的に交換するために、容易に用いられる“シームレス”な人工弁を提供する必要性がある。
【００１９】
また、心臓血管への安全で、確実かつ一貫した取り付け方法を有する人工弁を提供することも必要性もある。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、異常のある、又は欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び末梢静脈弁と選択的に交換するために、容易に用いられるシームレス人工生体弁を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、異常のある、又は欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び末梢静脈弁と選択的に交換するために、容易に用いられるシームレス人工生体弁を形成する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、心臓血管への安全で、確実かつ一貫して非常に効果的な取り付け方法を有するシームレス人工生体弁を提供することである。
【００２３】
また、本発明の他の目的は、血管への介入並びに従来の高分子製及び金属製弁に伴う不快な生物学的反応後の内膜過形成を実質的に減少又は除去するシームレス人工生体弁を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、宿主組織の増殖、部位特異的な構造的および機能的特性を有する新組織及び組織構造のバイオリモデリング並びに再生を誘導するシームレス細胞外マトリックス（ＥＣＭ）人工組織弁を提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的は、宿主組織に薬剤を投与することができ、これにより所望の生物学的効果及び/又は治療効果をもたらす、シームレス細胞外マトリックス（ＥＣＭ）人工組織弁を提供することである。
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、容易に選択的に罹患又は欠陥のある大動脈弁、肺弁、僧帽弁、三尖弁及び/又は末梢静脈弁を選択的に代えることが容易なシームレスの人工組織弁に関する。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態では、シームレス人工弁は、第一及び第二の端部と、中間の三重壁部と、少なくとも１つの内部弁尖とを有する連続管状部材を含んでなり、中間の三重壁部は、管状部材を覆うように管状部材の第一の端部を外にめくり返して、二重壁端及び該二重壁端から伸長する二重壁部を形成し、二重壁部を覆うように管状部材の第一の端部を反転させることにより形成され、 内部弁尖は、第一の交連接続点で中間の三重壁の三つの壁を縫合することによって形成される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、中間の三重壁部の三つの壁は、その中に二つの弁葉を形成するために二つの交連の接続点で縫合される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、中間の三重壁部の三つの壁は、その中に三つの弁葉を形成するために三つの交連の接続点に縫合されます。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態において、管状部材は哺乳動物の小腸粘膜下組織を含んでなる。
【００３１】
いくつかの実施形態では、小腸粘膜下組織はブタ小腸粘膜下組織を含む。
【００３２】
本発明の実施形態では、管状部材（又はその材料）は、少なくとも一つの追加の生物学的活性剤または組成物、すなわち、生理学的または生物学的プロセスを誘導又は調節する薬剤、たとえば、細胞の増殖、並びに/又は成長及び/若しくは再生を誘導する薬剤を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、生物学的活性剤はタンパク質を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、生物学的活性剤は細胞を含む。
【００３５】
本発明のいくつかの態様においては、管状部材（又はそれらの材料）は、少なくとも一つの薬剤又は組成物（又は薬品）、すなわち、細胞死の刺激又は抑制、免疫応答の刺激又は抑制等といった生体内で所望される生物学的効果を生じさせることが可能な薬剤又は組成物を含む。
【００３６】
本発明のいくつかの態様においては、薬剤は抗炎症薬を含む。
【００３７】
本発明のいくつかの態様においては、薬剤は、スタチン、すなわちHMG-CoA還元酵素阻害薬を含む。
【００３８】
本発明のいくつかの態様においては、ツーピース人工弁は、少なくとも一つの係止機構を含む。
【００３９】
本発明のいくつかの態様においては、係止機構は、弁の上又は弁の内部の所望の位置に位置し、固定される少なくとも一つの補強リング又は補強帯を含む。
【００４０】
本発明のいくつかの態様においては、係止機構は、弁の上又は弁の内部の近位端及び先端といった所望の位置に位置し、固定される少なくとも一つの補強リング又は補強帯を含む。
【００４１】
本発明の好ましい態様においては、係止機構は、シームレス人口弁を血管の内壁（すなわち、その宿主組織）に最も近くに配置し、一時的な所定の維持期間、それらの接触を維持するように設計され、構成される。
【００４２】
本発明のいくつかの態様においては、維持期間は組織再生の工程内にある。
【００４３】
本発明のシームレスな人工弁は、従来技術の人工弁に比べて多くの利点を提供する。利点は、次のとおりである。
・罹患又は欠陥の大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び末梢静脈弁を容易かつ選択的に代えるために使用することができるシームレスな人工組織弁の提供。
・血管へ治療後の内膜過形成及び従来のポリマー製及び金属製弁に関連する過酷な生物学的応答を実施的に減少又は序器するシームレスな人工組織弁の提供。
・宿主組織の増殖、部位特異的な構造的及び機能的特性を有する新組織及び組織構造のバイリモデリング及び再生を誘導するシームレスな人工組織弁の提供。
・宿主組織に薬剤を投与することができ、これにより、所望の生物学的及び/又は治療効果をもたらすシームレス人工組織弁の提供。
・所定の時間の間臓血管組織の近傍に弁を一時的に配置する係止機構を含むシームレス人工組織弁の提供。
・血管構造との最適な機械的適合性を示すシームレス人工組織弁の提供。
【００４４】
添付の図面に示されているように、さらなる特徴及び利点が、本発明の好ましい態様に係る以下のより具体的な記載から明らかになるであろう。全図面にわたって、同様の参照符号は、一般的に、同じ部分又は要素を指す。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、本発明に従ったシームレス人工弁を形成するために使用することができる粘膜下組織の管の一実施態様の斜視図である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明に従った、図１の粘膜下組織の管から形成されたシームレス人工弁の一実施形態の断面斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、本発明に従った、図１の粘膜下組織の管から形成されたシームレス人工弁の一実施形態の断面斜視図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、本発明に従った、図１の粘膜下組織の管から形成されたシームレス人工弁の一実施形態の断面斜視図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明に従った、種々の弁交連の接合点を略示する。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明に従った、種々の弁交連の接合点を略示する。
【図４】図４は、本発明に従った、通過する血流（すなわち、血液の逆流）によって形成された弁葉尖を示すシームレス人工弁の一実施形態の近位端の正面端（又は端部）の平面図である。
【図５】図５は、本発明に従った、係止されたシームレス人工弁の一部断面となった側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明が詳細に説明される前に、本発明が、特に例示された装置、システム、構造又は方法に限定されず、当然に変更されてもよいことが理解されるであろう。本明細書に記載されるものと同様の又は同等の装置の数、システム及び方法が本発明の実施に用いられるが、好ましい装置、システム及び方法が、本明細書には記載されている。
【００４７】
また、本明細書で用いられる用語は、本発明の特定の実施例のみを説明するためのものであり、用語はこれらに限定されるわけではないことも理解されるであろう。
【００４８】
本明細書に定義されていない全ての技術的及び科学的用語は、本発明に係る当業者によって一般に理解される意味と同様である。
【００４９】
さらに、本明細書で引用される全ての文献、特許及び特許出願は、上述又は下述に関わらず、全体において参照として組み入れられている。
【００５０】
本明細書及び特許請求の範囲で使用されているように、単数形の「一つの（“a”）」、「一つの（“an”）」及び「その」は、文脈が明確に別に指示しない限り、複数形の指示物を含む。従って、例えば、「薬剤」への言及は、文脈が別に示さない限り、二つ以上のそのような薬剤を含む場合がある。
【００５１】
さらに、本明細書では、「約」若しくは「ほぼ」、一つの特有の値から、及び／又は「約」若しくは「ほぼ」、もう一つの特有の値へと範囲が述べられる場合がある。そのような範囲が述べられる場合、もう一つの実施形態では、一つの特有の値から、及び／又は他の特有の値への範囲を含む。同様に、先行詞「約」を使用することにより、値が近似値として述べられる場合、特有の値が他の態様を形成することが理解されるであろう。さらに、各々の範囲の端点が、他の端点に関係して、及び他の端点と無関係に、意義を有するものであることが理解されるであろう。
【００５２】
いくつかの値が本明細書に開示され、それぞれの値もまたそれ自体の値に加えて、「約」又は「ほぼ」その特定の値として本明細書に開示される。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「ほぼ１０」も開示される。当業者により適切に理解されるように、値が、その値「未満であるか、または等しい」、と開示される際、「その値より大きいか、または等しい」、および値間の、可能性のある範囲もまた開示される、ということもまた理解されよう。例えば、値「１０」が開示される場合、ひいては「１０未満または１０に等しい」、ならびに「１０より大きいか、または１０に等しい」もまた開示される。
【００５３】
定義
弁のいくつかの実施例に関連して用いられる「係止機構」及び「係止」という用語は、弁を血管組織に最も近くに一時的に置くために構成され、用いられる一時の構造を意味する。本明細書において詳細に述べられるように、本発明のいくつかの実施例においては、係止機構は所定の期間、受容者の心血管組織に最も近くに血管組織を一時的に置くように設計され、構成されている。そして、いくつかの態様においては、所定の期間は、好ましくは新たな組織の再生工程内である。
【００５４】
「細胞外マトリクス」、「ＥＣＭ」及び「ＥＣＭ材料」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、哺乳類組織の細胞間に見出されるコラーゲン豊富な物質及び脱細胞化ＥＣＭのように、あらゆる加工された原料を意味し、含む。本発明によれば、ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下組織（ＵＢＳ）、胃粘膜下組織（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の皮膜組織、すなわち中皮組織、真皮の細胞外マトリクス、皮下の細胞外マトリクス、胃腸の細胞外マトリクス、すなわち大腸及び小腸、成長中の骨を囲む組織、胎盤細胞外マトリクス、オーナメンタム（ornamentum）細胞外マトリクス、心臓細胞外マトリクス、たとえば心膜及び／又は心筋、腎臓細胞外マトリクス、膵臓細胞外マトリクス、肺細胞外マトリクス及びこれらの組合せを含む種々の哺乳類組織供給源体に由来するものである。また、ECM材料は、哺乳動物原料由来のコラーゲンを備え得る。
【００５５】
また、膀胱粘膜下組織（ＵＢＳ）、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）及び胃粘膜下組織（ＳＳ）という用語は、これらと関連づけられる（移行上皮層及び固有層を含む）粘膜、粘膜下層、一層以上の筋層、及び外膜（疎性結合組織層）を含むあらゆるＵＢＳ及び／又はＳＩＳ及び／又はＳＳ原料を意味し、含む。
【００５６】
ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、膀胱基底膜（ＵＢＭ）、肝臓基底膜（ＬＢＭ）、羊膜、絨毛膜、同種移植片心膜、同種移植片無細胞真皮、羊膜(amniotic membrane)、ワルトン膠質及びこれらの組合せを含む哺乳類組織／器官の基底膜に由来するものである。
【００５７】
付加的な哺乳類基底膜源は、次のものに限定されないが、脾臓、リンパ節、唾液腺、前立腺、膵臓及びその他の分泌腺を含む。
【００５８】
ＥＣＭ材料は、次のものに限定されないが、植物源及び合成細胞外マトリクス、すなわち細胞培養によるコラーゲンを含むその他の原料にも由来するものである。
【００５９】
本明細書で用いられる「血管形成」という用語は、既存の血管から新たな血管の成長を伴う生理的過程を意味する。
【００６０】
本明細書で用いられる「新血管形成」という用語は、血液や血液の構成要素により灌流され得る機能的血管網の形成を意味し、含む。新血管形成は、血管形成、発芽型血管形成、陥入型血管形成、出芽型血管形成、治療的血管形成および脈管形成を含む。
【００６１】
用語「生物学的活性剤」及び「生物学的活性組成物」は、本明細書中で互換的に用いられ、生理学的又は生物学的プロセス、又は細胞活性を誘導又は調節する薬剤、たとえば、増殖、並びに/又は組織の成長及び/若しくは再生を誘導する薬剤を含み、意味する。
【００６２】
用語「生物学的活性剤」、「生物学的活性組成物」は、次のものに限定されないが、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−ａｌｐｈａ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＡ−ａｌｐｈａ）、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）といった成長因子をさらに含み得る。
【００６３】
また、用語「生物学的活性剤」、「生物学的活性組成物」は、次のものに限定されないが、ヒト胚性幹細胞、胎児心筋細胞、筋線維芽細胞、間葉系幹細胞、自家移植され拡張された心筋細胞、脂肪細胞、全能細胞、多能性細胞、血液幹細胞、筋芽細胞、成体幹細胞、骨髄細胞、間葉細胞、胚性幹細胞、実質細胞、上皮細胞、内皮細胞、中皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、外因性細胞、内因性細胞、幹細胞、造血幹細胞、骨髄由来前駆細胞、心筋細胞、骨格の細胞、胎児細胞、未分化細胞、多能性前駆細胞、単能性前駆細胞、単核細胞、心筋芽細胞、骨格筋芽細胞、貪食細胞、毛細管内皮細胞、異種細胞、同種異系細胞及び生後幹細胞を意味し、含む。
【００６４】
用語「生物学的活性剤」、「生物学的活性組成物」はまた、次のものに限定されないが、次の活性剤（本明細書では、タンパク質、ペプチド及びポリペプチドとして互換的に参照される）を含み得る。活性剤とは、コラーゲン（１型〜５型）、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）、糖タンパク質、成長因子、サイトカイン、細胞表面関連タンパク質、細胞接着分子（ＣＡＭ）、血管新生増殖因子、内皮リガンド、マトリカイン、カドヘリン、免疫グロブリン、フィブリルコラーゲン、非線維性コラーゲン、基底膜コラーゲン、マルチプレキシン、小型ロイシンリッチプロテオグリカン、デコリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、ケラトカン、ルミカン、エピフィカン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、ペルレカン、アグリン、テスチカン、シンデカン、グリピカン、セルグリシン、セレクチン、レクチカン、アグリカン、ベルシカン、ニューロカン、ブレビカン、細胞質ドメイン４４（ＣＤ−４４）、マクロファージ刺激因子、アミロイド前駆体タンパク質、ヘパリン、コンドロイチン硫酸B（デルタマン硫酸）、コンドロイチン硫酸A、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、フィブリリン、ラミニン、ニドゲン／エナクチン、フィビュリン１、フィビュリン２、インテグリン、膜貫通分子、トロンボスポンジン、オステオポンチン及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）である。
【００６５】
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、治療上しばしば有益な効能をもたらす作用剤、薬品、化合物、合成物又はそれらの化合物、それらの製剤を含み、意味する。これは、局部的に若しくは全体に効能を与え、又は温血哺乳類、人間及び霊長動物、鳥類、猫、犬、羊、ヤギ、牛、馬若しくは豚のような飼育動物並びに家畜、ネズミ、ラット、モルモットのような実験動物、魚類、爬虫類、動物園の動物及び野生動物並びに同種の動物を含む動物に、効能をもたらす生理的に又は薬理学的に作用するあらゆる物質を含む。
【００６６】
したがって、「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、抗生物質、抗不整脈薬、抗ウイルス薬、鎮痛剤、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞と細胞外マトリックスを相互に作用させる修飾薬、タンパク質、ホルモン剤、成長因子、マトリクスメタロプラテアーゼ（ＭＭＰＳ）、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及び修飾ＲＮＡ、非ステロイド剤抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＤＮＡ阻害剤、ＲＮＡ合成又はタンパク質合成、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走調節化合物、組織の増殖及び成長調節化合物並びに血管拡張剤を含み、意味する。
【００６７】
したがって、「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、アストロピン、トロピカミド、デキサメサゾン、デキサメサゾンリン酸エステル、ベタメサゾン、ベタメサゾンリン酸エステル、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、アネコルタブ酢酸エステル、ブデソニド、サイクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ラパマイシン、ルボキシスタウリン、ミドスタウリン、フルルビプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラック、ネパフェナク、リドカイン、ネオマイシン、ポリミキシンB、バシトラシン、グラミシジン、ゲンタマイシン、オキシテトラサイクリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、セファゾリン、チカルシリン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、イトラコナゾール、トリフルリジン、ビダラビン、ガンシクロビル、アシクロビル、シドフォビル、ビダラビンリン酸、フォスカーネット、イドクスウリジン、アデフォビルジピボキシル、メトトレキサート、カルボプラチン、フェニレフリン、エピネフリン、ジピベフリン、チモロール、６―ハイドロキシドパミン、ベタキソロール、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、デメカリウム、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ヒアルロン酸ナトリウム、インシュリン、ベルテポルフィン、ペガプタニブ、ラニビズマブ、及びその他の抗体、抗悪性腫瘍薬、抗ＶＧＥＦｓ、毛様体神経栄養因子、脳由来神経栄養因子、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、カスパーゼ−１阻害剤、カスパーゼ−３阻害剤、α―アドレナリン作動性受容体作用薬、ＮＭＤＡきっ抗薬、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、並びにニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様増殖因子２（ＩＧＦ−２）を含む。
【００６８】
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、さらに次のクラス1からクラス５抗不整脈薬を意味し、含む。すなわち、キニジン・プロカインアミド及びジソピラミド（クラス１ａ）、リドカイン・フェニトイン及びメキシレチン（クラス１ｂ）、フレカイニド・プロパフェノン及びモリシジン（クラス１ｃ）、プロプラノロール・エスモロール・チモロール・メトプロロール及びアテノロール（クラス２）、アミオダロン・ソタロール・イブチリド及びドフェチライド（クラス３）、ベラパミル及びジルチアゼム（クラス４）並びにアデノシン及びジゴキシン（クラス５）を含む。
【００６９】
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、限定されるわけではないが、さらに次の抗生物質を意味し、含む。すなわち、アミノグリコシド、セファロスポリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、マクロライド、アザリド、メトロニダゾール、ペニシリン、テトラサイクリン、トリメトプリムースルファメトキサゾール及びバンコマイシンを含む。   
【００７０】
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、限定されるわけではないが、さらに次のステロイドを含む。すなわち、アンドラン（andranes）（例えば、テストステロン）、コレスタン、コール酸、コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）、エストレン（例えば、エストラジオール）及びプレグナン（例えば、プロゲステロン）を含む。
【００７１】
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシコドン、プロポキシフェン、フェンタニル、メタドン、ナロキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシンを含む一種類以上の麻薬性鎮痛薬をさらに含み得る。
【００７２】
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン／アメトカインのようなエステルを含む一種類以上の局所的又は局部的な麻酔薬をさらに含み得る。また、局部的麻酔薬は、次のものに限定されないが、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカインのようなアミドを含み得る。さらに、局部的麻酔薬はアミド又はエステルのどちらか一方の上述したものの組合せを含み得る。
【００７３】
「薬剤」、「活性剤」、「薬品」及び「活性剤製剤」という用語は、次のものに限定されないが、アルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル及びイホスファミドを含む一種類以上の細胞毒性抗腫瘍薬又は化学療法剤を、さらに含み得る。また、化学療法剤は、次のものに限定されないが、プリン類似体、ピリミジン類似体及び葉酸拮抗薬のような代謝拮抗薬、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド及びテニポシドのような植物アルカロイド、パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド及びテニポシドのようなトポイソメラーゼ阻害薬、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンのような抗悪性腫瘍性抗生物質、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシンのようなアントラサイクリン、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブCD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ（アクテムラ）、トシツモマブ及びトラスツズマブのような治療用抗体を含み得る。
【００７４】
「抗炎症」及び「抗炎症薬」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、「薬剤」及び／又は「活性剤製剤」を意味し含み、これらは、治療上有効な量が対象者に投与された際に、組織の損傷又は破壊に対応する保護的組織である身体上の組織の炎症を防ぎ、又は治療し、有害な薬物及び損傷組織の両方を破壊し、希釈し又は遮断するように働く。
【００７５】
したがって、「抗炎症薬」という用語は、次のものに限定されないが、アルクロフェナク、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、アルゲストン・アセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルメタソンアセタート、コルトドキソン、デカン酸塩、デフラザコート、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルカゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソクセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、ブチル酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メステロロン、メタンドロステノロン、メテノロン、メテノロン酢酸エステル、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナンドロロン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサンドロラン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、オキシメトロン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スタノゾロール、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テストステロン、テストステロンブレンド、テトリダミン、チオピナク、チキソコルトールピバラート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン及びゾメピラクナトリウムを含む。
【００７６】
本明細書で用いられる「薬理組成物」という用語は、「薬剤」及び／又は「生物学的活性剤」及び／又はあらゆる付加的な薬品又は本明細書で特定された成分を含む組成物を意味し、含む。
【００７７】
本明細書で用いられる「治療上有効な」という用語は、投与される「薬剤」及び／又は「生物学的活性剤」及び／又は「薬理組成物」の量が、病気又は疾患の一以上の原因、症状若しくは後遺症を改善するのに十分な量であることを意味する。このような改善は、病気又は疾患の原因、症状若しくは後遺症の除去に限らず、それらの減少又は改変のみを必要とする。
【００７８】
「患者」及び「対象者」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、温血哺乳類、人間及び霊長動物、鳥類、猫、犬、羊、ヤギ、牛、馬若しくは豚のような飼育動物並びに家畜、ネズミ、ラット、モルモットのような実験動物、魚類、爬虫類、動物園の動物及び野生動物並びに同種の動物を意味し含む。
【００７９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等のその用語の変化したものは、「含むが、これらに限定されない」ということを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数、またはステップを除外するためのものではない。
【００８０】
本発明の複数の態様を実施するのに最良の形態を可能とする方法で詳細に説明するために、開示が提供される。開示は、いかなる手段においても本発明を制限するためにではなく、進歩的な原理及びその効果の理解及び認識を更に深めるために提供される。本発明は、本願の係属中になされる任意の補正を含む特許請求の範囲、及び特許査定された特許請求の範囲の全ての均等物によってのみ定義される。
【００８１】
上述したように、本発明は、好適な態様において細胞外マトリクス材料から形成されるワンピースのシームレス人工弁に向けられている。本発明によれば、シームレス人工弁は容易に設計及び構成され、したがって、次のものに限定されないが、異常又は欠陥のある大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び／又は末梢静脈弁を含む身体の元々の弁に代わって用いられる。
【００８２】
また、本発明に係るシームレス人工弁は、従来の又は最小侵襲手段によって様々な血管組織に配置され得る。
【００８３】
ここで詳述されるように、好適な実施形態では、シームレス人工弁は、第一及び第二の端部と、中間の三重壁部と、少なくとも一つの内部弁尖とを有する連続した管状部材を有してなり、中間の三重壁部は、管状部材を覆うように管状部材の第一の端部を外にめくり返し、二重壁の第一端及び前記二重壁部の第一端から伸長するに二重壁部を形成し、管状部材の二重壁部を覆うように管状部材の第一の端部を反転することにより形成され、内部弁尖は第一の交連接続点で中間の三重壁部の三つの壁を縫合することにより形成される。
【００８４】
本発明のいくつかの態様においては、中間の三重壁部の三重壁は、中に二つの弁尖を形成するために、二つの交連接続点で縫合される。
【００８５】
本発明のいくつかの態様においては、中間の三重壁部の三重壁は、中に三つの弁尖を形成するために、三つの交連接続点で縫合される。
【００８６】
本発明に従って、管状部材、したがって、それから形成されたシームレス人工弁は、限定するものではないが、哺乳動物の組織、例えば、ウシの組織を含む様々な生体適合性材料を含むことができる。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態において、管状部材は細胞外マトリックス（ＥＣＭ ）材料を含む。
【００８８】
本発明によれば、ＥＣＭ材料は、哺乳類組織供給源体及び米国特許第７，５５０，００４号、第７，２４４，４４４号、第６，３７９，７１０号、第６，３５８，２８４号、第６，２０６，９３１号、第５，７３３，３３７及び第４，９０２，５０８号並びに米国特許出願第１２／７０７，４２７号に開示されている同様のものを生成する方法から得られ、これらの文献は参照として全体に組み入れられる。哺乳類組織供給源体は、次のものに限定されないが、小腸粘膜下層（ＳＩＳ）、膀胱粘膜下層（ＵＢＳ）、胃粘膜下層（ＳＳ）、中枢神経系組織、中胚葉由来の皮膜組織、すなわち中皮組織、真皮の細胞外マトリクス、皮下の細胞外マトリクス、胃腸の細胞外マトリクス、すなわち大腸及び小腸、成長中の骨を囲む組織、胎盤細胞外マトリクス、オーナメンタム（ornamentum）細胞外マトリクス、心臓細胞外マトリクス、たとえば心膜及び／又は心筋、腎臓細胞外マトリクス、膵臓細胞外マトリクス、肺細胞外マトリクス並びにこれらの組合せを含む種々の哺乳類組織供給源体に由来する。また、ＥＣＭ材料は、哺乳動物原料由来のコラーゲンを含み得る。
【００８９】
本発明の好ましい実施形態において、管状部材はブタ小腸粘膜下組織を含む。
【００９０】
上述したように、本発明の幾つかの実施形態では、管状部材（又はその材料）は、少なくとも、生理学的又は生物学的プロセス、又は細胞活性を誘導又は調節する薬剤、たとえば、増殖、並びに/又は組織の成長及び/若しくは再生を誘導する薬剤を含む。
【００９１】
適切な生物学的活性剤は、限定はしないが、前述の細胞及びタンパク質を含む、前述の生物学的活性剤のいずれかを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、管状部材（又はその材料）は、少なくとも一つの薬剤又は組成物（又は薬剤） 、すなわち、体内で所望の生物学的効果、例えば、突然死の刺激又は抑制、免疫応答の刺激又は抑制等を生成することができる薬剤又は組成物を含む。
【００９３】
適切な薬剤及び混合物は、次のものに限定されないが、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛剤、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痙薬、細胞と細胞外マトリックスを相互に作用させる修飾薬、タンパク質、ホルモン剤、酵素及び酵素阻害剤、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ及び修飾ＲＮＡ、非ステロイド剤抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＤＮＡ阻害剤、ＲＮＡ合成又はタンパク質合成、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、細胞遊走調節化合物、組織の増殖及び成長調節化合物並びに血管拡張剤を含むあらゆる前述の薬品を含む。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態では、薬剤は抗炎症剤を含みます。
【００９５】
本発明のいくつかの態様においては、薬剤は、スタチン、すなわちHMG-CoA還元酵素阻害薬を含む。本発明によれば、適切なスタチンは、次のものに限定されないが、アトルバスタチン（Lipitor（商標））、セリバスタチン、フルバスタチン（Lescol（商標））、ロバスタチン（Mevacor（商標）、Altocor（商標）、Altoprev（商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（Livalo（商標）、Pitava（商標））、プラバスタチン（Pravachol（商標）、Selektin（商標）、Lipostat（商標））、ロスバスタチン（Crestor（商標））、及びシンバスタチン（Zocor（商標）、Lipex（商標））を含む。スタチンと、エゼチミブ／シンバスチン（Vytorin（商標））のような他の薬品の組み合わせを含むいくつかの活性剤もまた、適切である。
【００９６】
本出願人は、上記スタチンが、いくつかの有益な生化学的活性又は特性を提供する多数の有益な特性を示すことを見出した。この特性及び有益な作用は、本出願人の同時係属出願番号第１３/３７３,５６９号（2012年9月24日に出願）及び同第１３/７８２,０２４号（2013年3月1日に出願）（これは、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）に説明されている。
【００９７】
本発明のいくつかの実施形態では、薬剤はキトサンを含む。同時係属中の出願番号１３ /５７３,５６９号にまた詳細に記載されているように、キトサンは、いくつかの有益な生化学的作用や活動を提供する多数の有益な特性を示す。
【００９８】
上述のとおり、本発明のいくつかの実施形態では、本発明のシームレス人工弁は、さらに少なくとも一つの係止機構を含む。この係止機構は、本弁を近接する心臓血管組織弁を配置し、所定の係止支持期間にそれらの接触するように構成される。本発明に従って、係止機構は、種々の形態および材料を含むことができる。
【００９９】
いくつかの態様においては、係止機構は、シームレス人工弁上若しくは内部の近位端又は先端といった所望の位置に配置され、固定された補強リング又は補強帯を備える。本発明に従って、補強リング及び補強帯は、好ましくは生体用金属材料、すなわちNitinol（商標）、ステンレス鋼、及び様々な高分子材料のような生体適合材料を備える。また、補強リング及び補強帯は、マグネシウム及びＥＣＭ材料のような様々な生分解性材料を備え得る。
【０１００】
上記で定義され、同時係属中の米国特許出願第１３／７８２，０２４号において詳述されているように、「係止機構」及び「係止」という用語は、係止されたツーピース生体弁を含む本発明である係止されたシームレス人工弁のいくつかの態様に関連して用いられ、これらの用語は、本発明であるツーピース弁を一時的に血管の宿主組織に最も近くに配置するように構成され、用いられる構造を意味する。したがって、このような係止機構の機能は、血管壁といった心臓血管の宿主組織に最も近くに本発明であるツーピース弁を、一時的に支持し、配置することである。
【０１０１】
いくつかの態様においては、係止機構により、係止されたシームレス弁が血管の宿主組織に最も近くに配置され、組織再生工程内である所定の一時的な係止維持期間、それらの接触が維持される。
【０１０２】
図１及び図２Ａ-２Ｃに示されているように、シームレス人工組織弁及びその形成方法が以下で詳述される。
【０１０３】
図１、図２Ａおよび図２Ｃに示されているように、シームレス人工１０は管状部材１１（これは、外面１３ 、内面１５ 、及び第一及び第二端１２、１４ 、 、中間の三重壁部２０ 、並びに少なくとも1つの内部弁葉を含む）を含んでなり、この弁尖は、弁構造を通る血液の望ましくない逆流を選択的に防止するように構成されている。
【０１０４】
好ましい実施形態では、管状部材１１が次のように処理される。全ての細胞残留物、例えば、漿膜、漿膜、厚い筋層などが管状部材１１から除去され、その結果、粗い外表面１３、すなわち反管腔側表面と、滑らかな内面１５ともつことになり、その滑らか内面１５は粘膜の除去により生じたものである。
【０１０５】
本出願人は、管状部材１１の粗い管腔外面１３は自らに容易に付着し、従って、後述されるように、二重の壁部１６、および形成された弁構造の中間の三重壁部２０を容易かつ有効な形成を促進することを発見した。
【０１０６】
管状部材１１の滑らかな内面１５もまた、血栓性でなく、強化された内皮を示す。
【０１０７】
本発明に従って、中間の三重壁部２０は、管状構造体１１を覆うように管状部材１４の第一端部を外にめくり返し（これにより、管腔外面１３は、それ自身と接触して、二重壁第一端部１６と、その二重壁第一端部１６から伸長する二重壁部１８が形成される）、管状部材１４の二重壁第一端部１６を覆うように管状部材１４の第一の端部を反転させることにより、形成される。
【０１０８】
上述のとおり、シームレス人工１０は、さらに少なくとも1つの内部の弁尖を含む。本発明に従って、弁尖は、第一交連接続点２２aで、中間の三重壁部２０の三つの壁を縫合することにより形成される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、中間の三重壁部の三つの壁は、その中に二つの弁尖を形成するために二つの交連接続点（図３Ａでは、符号「２２Ａ 」及び「２２Ｂ 」 で示されている）で縫合される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、中間の三重壁部２０の三つ壁は、その中に三つの弁尖（図４では、符号「３０」、「３２」及び「３４」で示されている）リーフレットを形成するために、三か所、好ましくは（等間隔となった）交連接続点（図３Ｂでは、符号「 ２２Ａ 」及び「２２Ｂ 」で示されている）で縫合される。
【０１１１】
本発明に従って、弁尖３０、３２、３４は、米国特許第8,257,434及び同時係属中の米国出願番号第13 / 560,573号（ここに、参考文献として組み込まれる）に示されているとおり、種々の形状及び大きさをもち得る。
【０１１２】
各弁尖３０ 、３２、３４の大きさ及び形状、すなわち、弁構造は、当然のことながら、交連の接続点、例えば、交連点までの二重壁の端部１６の長さ（図２Ｃでは「Ｌ」で示されている）、及びおよび大きさ、例えば第一部材の作動直径（図２Ａでは「Ｄ」で示されている）、従って、そこから形成される弁構造に依存する。
【０１１３】
本発明に従って、本発明の人工弁の大きさ（同さ直径「Ｄ」）及び長さは、様々な成人および小児の心臓血管の血管内への配置に適応するように変化させることができる。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、各弁尖３０、３２、３４ｍの端から端の長さは、約約１０ｍｍから約７０ｍｍの範囲、より好適には約１５ｍｍから約６０ｍｍの範囲、最も好適には約２５ｍｍから約４５ｍｍの範囲である。この態様では、対象の輪の直径に対する各弁尖の長さの比は、約０．５：１から約３：１の範囲、より好適には約１：１から２：１の範囲とすることができる。 上記の範囲の両端の比に加え、開示の範囲は、両端の間に入るすべての比も含む。
【０１１５】
図５に示されているように、本発明のいくつかの実施形態では、シームレス人工弁４０はさらに、少なくとも一つの係止機構、より好ましくは、2つの係止機構４２ａ、４２ｂを含む。
【０１１６】
図５に示されているように、いくつかの実施形態では、係止機構４２ａ、４２ｂは（図示の実施形態では）強化されたリング又はバンドを含み、シームレス人工弁４０の近位部４４ａ及び遠位部４４ｂに配置、止め付けられている。
【０１１７】
本発明に従って、係止機構４２ａ、４２ｂは人工弁４０内またはその上の他の位置に配置される。
【０１１８】
同時係合中の米国特許出願番号第13 / 782024号に詳細に説明されているように、係止機構４２ａ、４２ｂは血管の宿主組織の近傍にシームレス人工弁を配置するために、設計され、形状付されている。
【０１１９】
当業者には容易に理解されるように、本発明は、従来技術による人工弁と比較して、多数の利点を提供している。それらの利点は以下のものである。
・罹患又は欠陥の大動脈、肺、僧帽弁、三尖弁及び末梢静脈弁を容易かつ選択的に代えるために使用することができるシームレスな人工組織弁の提供。
・血管へ治療後の内膜過形成及び従来のポリマー製及び金属製弁に関連する過酷な生物学的応答を実施的に減少又は序器するシームレスな人工組織弁の提供。
・宿主組織の増殖、部位特異的な構造的及び機能的特性を有する新組織及び組織構造のバイリモデリング及び再生を誘導するシームレスな人工組織弁の提供。
・宿主組織に薬剤を投与することができ、これにより、所望の生物学的及び/又は治療効果をもたらすシームレス人工組織弁の提供。
・所定の時間の間臓血管組織の近傍に弁を一時的に配置する係止機構を含むシームレス人工組織弁の提供。
・血管構造との最適な機械的適合性を示すシームレス人工組織弁の提供。
【０１２０】
本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、当業者は、様々な変更及び修正を本発明に加え、様々な用法及び条件に適合させ得る。このように、これらの変更及び修正は、適切に、公正に、及び意図的に、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内にある。
【図１】
2016515851.tif 000003
【図２Ａ】
2016515851.tif 000004
【図２Ｂ】
2016515851.tif 000005
【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2016515851.tif 000008
【図４】
2016515851.tif 000009
【図５】
2016515851.tif 000010
【国際調査報告】
2016515851.tif 000011