(57)【要約】  本発明は、フラン−２−スルホンアミド誘導体を有する薬学的組成物に関する。本発明は、さらに、冠動脈疾患および低ＨＤＬ−Ｃを含む、内皮リパーゼ活性に関連した疾患または症状を治療する方法に関する。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（Ｉ）
【化１】
2016534049.tif 000041
を有する化合物であって、式中、
Ａは、ＣＲ１ａＲ１ｂ、硫黄、酸素、およびＮＲ７からなる群から選択され、
Ｘは、酸素、硫黄、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｚは、
【化２】
2016534049.tif 000042
であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたアリールアルキル、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、
Ｒ２は、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたビフェニル、
【化３】
2016534049.tif 000043
および
【化４】
2016534049.tif 000044
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ存在するたびに独立して、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ存在するたびに独立して、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、存在するたびに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、並びにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−１０員シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ｍ＝１、２、３、または４であり、
ｎ＝１、２、３、または４であり、
ｙ＝０、１、または２であり、
但し、前記化合物は、式（ＩＩ）
【化５】
2016534049.tif 000045
の化合物ではない
化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＩＩＩ）
【化６】
2016534049.tif 000046
を有する化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＩＶ）
【化７】
2016534049.tif 000047
を有する化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（Ｖ）
【化８】
2016534049.tif 000048
を有する化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＶＩ）
【化９】
2016534049.tif 000049
を有する化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物であって、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2016534049.tif 000050
を有する化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項２記載の化合物の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項３記載の化合物の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの請求項４記載の化合物の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項５記載の化合物の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項６記載の化合物の有効量と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する組成物。
【請求項１３】
対象において内皮リパーゼ活性を低下させる方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を有する方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、前記少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに有する組成物の形で投与される方法。
【請求項１５】
対象において異常な内皮リパーゼ活性に関連した疾患を治療する方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を有する方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法において、前記少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに有する組成物の形で投与される方法。
【請求項１７】
対象において高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させる方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を有する方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法において、前記少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに有する組成物の形で投与される方法。
【請求項１９】
対象において冠動脈疾患を治療する方法であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を有する方法。
【請求項２０】
請求項２０記載の方法において、前記少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに有する組成物の形で投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照  
本出願は、２０１３年１０月８日に出願された米国仮特許出願第６１／８８８，１４４号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金援助を受けた研究または開発に関する声明  
本発明は、国立心肺血液研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：ＮＨＬＢＩ）により授与された助成金番号Ｒ４４ＨＬ０９７４３８に基づく政府の支援により行われた。米国政府は、本発明における一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
脂質障害は、若年性冠動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＡＤ）の主要原因である。コレステロール低下薬の介入により、罹患率および死亡率を含む心血管イベントが続いて起こるリスクが低減されることが証明されてきた。豊富な臨床データに基づき、ＣＡＤ患者を脂質低下薬で治療して、後発事象のリスクを低減することが広く支持されている。過去２０年で低比重リポタンパク質−コレステロール（ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ＬＤＬ−Ｃ）低下療法が著しく進歩してきたが、数多くの患者が反応を示さず、高い心血管系リスクを抱えたままである。この課題に取り組むため、現在、心血管疾患を予防かつ治療するための補助療法として、高比重リポタンパク質−コレステロール（ｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ＨＤＬ−Ｃ）をターゲットとする戦略へと関心が移行しつつある。ＨＤＬは、いくつかの重要である可能性が高い抗アテローム性動脈硬化作用、抗炎症作用、および内皮保護作用を示す。証拠が増えるにつれ、低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した危険因子は、高ＬＤＬ−Ｃの危険因子とは無関係であることが重要視されてきた（Ｐｅｔｒｅｍａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ １９：９５−９７）。最近の疫学データにより、ＨＤＬ−Ｃ値が低い患者は、ＬＤＬ−Ｃ値がどんなに低くても、若年性心血管疾患のリスクが高いことが確認された（Ｆｏｏｄｙ，２００６，Ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｆｏｏｄｙ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ）。これらのおよび他の患者は、低ＨＤＬ−Ｃ値を積極的に治療することにより、劇的に恩恵を受ける可能性がある。現在販売されているＨＤＬ−Ｃ増加薬は、あまり効果がなく、大きな副作用がある。
【０００４】
ＨＤＬ−Ｃ値を選択的に増加させる薬剤を開発する１つの可能な方法は、主に内皮リパーゼ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｐａｓｅ：ＥＬ）を介して行われるＨＤＬ−Ｃの分解経路をターゲットとすることである。ＥＬは、ＨＤＬ−Ｃの分解をコントロールすることにより、ＨＤＬ−Ｃの恒常性に寄与している。ＥＬは、リポタンパク質リパーゼ（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｐａｓｅ：ＬＰＬ）および肝性リパーゼ（ｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ：ＨＬ）を含むトリグリセリドリパーゼ遺伝子ファミリーのメンバーである。しかし、ＬＰＬおよびＨＬとは異なり、ＥＬは内皮細胞で合成され、合成された場で機能する。さらに、ＥＬの組織分布はＬＰＬおよびＨＬのそれとは異なるものであり、リン脂質およびＨＤＬ−Ｃに対する特異性がＨＬよりも高い。マウスにおいて、ＥＬの過剰発現は、異化の増加によるＨＤＬ−ＣおよびＡｐｏ−Ａ１の低下をもたらす（Ｍａ ｅｔ．ａｌ．，２００３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ'ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００：２７４８−２７５３）。へテロ接合ダブルノックアウトマウスでは、ＥＬの機能喪失により、ＨＤＬ−Ｃ値が有意に増加する（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１１：３５７−３６２）。また、ヒトでの研究により、ＥＬ遺伝子変異体と高ＨＤＬ−Ｃ値との関連が示唆され、血漿ＥＬ濃度はＨＤＬ−Ｃ値と反比例することが示されている（ｄｅＬｅｍｏｓ ｅｔ．ａｌ．，２００２ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０６：１３２１−１３２６．；Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，２００９，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１９：１０４２−１０５０）。そのため、ＥＬは、ＨＤＬ−Ｃ増加薬の開発の魅力的なターゲットである。
【０００５】
したがって、当該技術分野において、ＨＤＬ−Ｃ値が低い患者のＨＤＬ−Ｃ値を増加させることが可能な新たな治療薬が必要とされている。また、異常な内皮リパーゼ活性に関連した疾患を治療することが可能な薬物が、現在明らかに必要とされている。本発明は、当該技術分野におけるこれらの満たされていないニーズに対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、新規の官能基化フラン−２−スルホンアミドに関し、それは、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（Ｉ）
【化１】
2016534049.tif 000002
の化合物であって、式中、  
Ａは、ＣＲ１ａＲ１ｂ、硫黄、酸素、およびＮＲ７からなる群から選択され、  
Ｘは、酸素、硫黄、およびＮＨからなる群から選択され、  
Ｚは、
【化２】
2016534049.tif 000003
であり、  
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたアリールアルキル、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、  
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ２は、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたビフェニル、
【化３】
2016534049.tif 000004
および
【化４】
2016534049.tif 000005
からなる群から選択され、  
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ存在するたびに独立して（ａｔ ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ存在するたびに独立して、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
各Ｒ８は、存在するたびに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＳＨ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、並びにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−１０員シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、  
ｍ＝１、２、３、または４であり、  
ｎ＝１、２、３、または４であり、  
ｙ＝０、１、または２であり、  
但し、本発明の化合物は、式（ＩＩ）
【化５】
2016534049.tif 000006
の化合物を除く化合物である。
【０００７】
本発明は、さらに、本発明に係る１つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを有する組成物に関する。
【０００８】
また、本発明は、例えば冠動脈疾患を含めて、低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した疾患を治療または予防する方法であって、本発明に係る化合物または組成物の有効量を対象に投与する工程を有する方法に関する。
【０００９】
さらに、本発明は、例えば冠動脈疾患を含めて、低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した疾患を治療または予防する方法であって、本発明に係る１つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを有する組成物を対象に投与する工程を有する方法に関する。
【００１０】
また、本発明は、冠動脈疾患に関連した疾患または症状および低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した疾患を治療または予防する方法に関する。前記方法は、本発明に係る化合物または組成物の有効量を対象に投与する工程を有する。
【００１１】
さらに、本発明は、冠動脈疾患に関連した疾患または症状および低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した疾患を治療または予防する方法であって、本発明に係る１つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを有する組成物を対象に投与する工程を有する方法に関する。
【００１２】
また、本発明は、異常な内皮リパーゼ活性に関連した疾患または症状を治療または予防する方法に関する。前記方法は、本発明に係る化合物または組成物の有効量を対象に投与する工程を有する。
【００１３】
さらに、本発明は、異常な内皮リパーゼ活性に関連した疾患または症状を治療または予防する方法であって、本発明に係る１つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを有する組成物を対象に投与する工程を有する方法に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、本発明に係る内皮リパーゼ阻害剤を調製する工程に関する。
【００１５】
これらおよびその他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を読むことにより当業者に明らかとなるであろう。本明細書において、全てのパーセンテージ、比率、および割合は、特段の規定がない限り、重量に基づく。全ての温度は、特段の規定がない限り、摂氏（℃）である。引用される全ての刊行物は、その関係箇所において参照により本明細書に組み込まれ、いかなる刊行物の引用も、本発明に対する先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の図面および詳細な説明は、本発明の明確な理解に関係する要素を示すように簡略化されている一方、明確さを目的として、有機化学および医薬化学に見られる多くの他の要素を除外していることが理解されるべきである。当業者は、本発明を実施する際に、他の要素および／または工程が望ましいことおよび／または求められることを理解するであろう。しかしながら、そのような要素および工程は、当該技術分野でよく知られており、本発明のより良い理解に役立つわけではないため、そのような要素および工程の検討は本明細書ではなされていない。本明細書における開示は、当業者に知られているそのような要素および方法に対する全てのそのような変形および変更を対象とする。
【００１７】
本明細書の全体にわたり、組成物が、特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されているか、または工程が、特定の工程ステップを有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、本教示の組成物がまた、列挙された成分から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）か、またはそれらからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）こと、並びに本教示の工程がまた、列挙された工程ステップから本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）か、またはそれらからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）ことが考えられる。
【００１８】
本明細書において、要素または成分が、列挙されている要素または成分のリストに含まれる、かつ／またはそれから選択されると述べられる場合、前記要素または成分は、列記された要素または成分のいずれか１つであるとすることができ、かつ、列記された要素または成分の２つ以上からなる群から選択することができると理解されるべきである。
【００１９】
ステップの順序、または特定の動作を行なう順序は、本教示が実施可能である限り、重要ではないと理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作を同時に行うこともできる。
【００２０】
特段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法、材料、および成分を本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法および材料を本明細書に記載する。
【００２１】
本明細書において、以下の用語はそれぞれ、このセクションで関連付けられる意味を有する。
【００２２】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは１つより多く（即ち、少なくとも１つ）を指して用いられる。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
【００２３】
本明細書において「約」は、量、時間の継続などの測定可能な値について言及する場合、特定の値からの±２０％、±１０％、±５％、±１％、または±０．１％の変動を、そのような変動が適切であれば、包含することを意味する。
【００２４】
本明細書において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味するものとする。
【００２５】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル」および／または「脂肪族」は、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、１〜２０個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数、例えば１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭素鎖を指す。炭素原子の指定された数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分の炭素原子数を指すか、またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分の炭素原子数を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、選択的に置換されていてもよい。置換されたアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、および３−カルボキシプロピルなどが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基において、アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００２６】
本明細書において、用語「アルケニル」および「アルキニル」基は、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、２個以上の、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭素鎖を指し、ここでアルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、かつ、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニルおよびアルキニル基は、選択的に置換されていてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（または２−メチルエテニル）、イソプロペニル（または２−メチルエテン−２−イル）、およびブテン−４−イルなどが挙げられる。置換されたアルケニル基の非限定的な例としては、２−クロロエテニル（または２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロプ−２−イニル（またはプロパルギル）、プロピン−１−イル、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換されたアルキニル基の非限定的な例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、「シクロアルキル」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、例えば３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個もしくは３〜６個の環炭素原子、または３〜４個の環炭素原子を有する環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指し、１つ以上（例えば、１、２、または３個）の二重または三重結合を選択的に含む。シクロアルキル基は、単環（例えばシクロヘキシル）または多環（例えば縮合、架橋、および／またスピロ環系を含む）であってもよく、炭素原子は環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル基のいかなる適切な環位置も、規定の化学構造に共有結合することができる。シクロアルキル環は、選択的に置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」はまた、二環式炭化水素環である炭素環を含み、この非限定的な例としては、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００２８】
「ハロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲンで置換された分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ハロアルキル基は、パーハロアルキル基を含み、ここで、アルキル基の全ての水素はハロゲンで置換されている（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）。ハロアルキル基は、ハロゲンの他に１つ以上の置換基で選択的に置換されていてもよい。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基が挙げられる。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキル基は上に定義した通りである。アルコキシ基は、選択的に置換されていてもよい。用語Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシは、３〜６個の炭素原子および少なくとも１個の酸素原子を含む環を指す（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）。Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシ基は選択的に置換されていてもよい。
【００３０】
用語「アリール」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、本明細書において６個の炭素員の不飽和芳香族単環として、または１０〜１４個の炭素員の不飽和芳香族多環と定義される。アリール環は、例えば、１個以上の水素原子を置換可能な１つ以上の部分によりそれぞれ選択的に置換されたフェニルまたはナフチル環であってもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。また、アリール基として、例えば、１つ以上の飽和または部分飽和の炭素環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）と縮合したフェニルまたはナフチル環が挙げられ、これは、芳香族および／または飽和もしくは部分飽和の環の１個以上の炭素原子において置換されていてもよい。
【００３１】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、−アルキル−アリール基を指し、ここで、アルキルおよびアリール基は、本明細書で定義した通りである。本発明のアラルキル基は、選択的に置換される。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、およびフルオレニルメチルなどが挙げられる。
【００３２】
「複素環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」および／または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」および／または「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、本明細書において３〜２０個の原子を有する１つ以上の環として定義され、ここで、少なくとも１つの環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、またさらに、ヘテロ原子を含む環は、非芳香族である。２つ以上の縮合環を含む複素環基において、非ヘテロ原子を含む環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってもよい。例示的な複素環基は、その１〜５個が独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環原子を有する。複素環基中の１個以上のＮまたはＳ原子は、酸化されていてもよい。複素環基は、選択的に置換されていてもよい。
【００３３】
１つの環を有する複素環単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２つ以上の環を有する複素環単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、本明細書において５〜２０個の原子を有する１つ以上の環として定義され、ここで、少なくとも１つの環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、またさらに、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの環は、芳香族である。２つ以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子を含む環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル）であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基中の１個以上のＮまたはＳ原子は、酸化されていてもよい。ヘテロアリール基は、置換されていてもよい。１つの環を含むヘテロアリール環の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２つ以上の縮合環を含むヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００３５】
上記のヘテロアリール基の１つの非限定例は、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールであり、１〜５個の炭素環原子、および独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子である少なくとも１個の追加の環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個の追加の環原子）を有する。Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルが挙げられる。
【００３６】
特に断りのない限り、２個の置換基がともに特定数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素（Ｎ）とともに３〜７環員を有する環を形成する）場合、環は、炭素原子を有し、かつ、独立して窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択される１個以上（例えば、１〜３個）の追加のヘテロ原子を選択的に有していてもよい。環は、飽和または部分的に飽和していてもよく、また、選択的に置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の目的では、１個のヘテロ原子を有する縮合環単位、さらにはスピロ環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に対応する環ファミリーに属するとみなす。例えば、以下の式：
【化６】
2016534049.tif 000007
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的では、複素環単位とみなす。以下の式：
【化７】
2016534049.tif 000008
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位とみなす。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方にヘテロ原子を含む場合、アリール環が優先され、環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、以下の式：
【化８】
2016534049.tif 000009
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位とみなす。
【００３８】
用語またはこれらの接頭辞、語根のいずれかが置換基の名称に現れる場合は常に、前記名称は、本明細書で提供されたこれらの限定を含むと解釈されるものとする。例えば、用語「アルキル」もしくは「アリール」またはこれらの接頭辞、語根のいずれかが置換基の名称（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）に現れる場合は常に、前記名称は、「アルキル」および「アリール」について上述したこれらの限定を含むと解釈されるものとする。
【００３９】
用語「置換された」は、本明細書を通じて用いられる。用語「置換された」は、非環式であれ環式であれ、本明細書において以下に定義するように、１個以上の水素原子が１個の置換基またはいくつか（例えば、１〜１０個）の置換基で置き換えられた部分として本明細書で定義される。置換基は、１つの部分にある１または２個の水素原子を同時に置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて前記置換基、新規な部分または単位を形成することができる。例えば、１個の水素原子の置き換えを必要とする置換された単位は、ハロゲンおよびヒドロキシルなどを含む。２個の水素原子の置き換えは、カルボニルおよびオキシイミノなどを含む。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置き換えは、エポキシなどを含む。用語「置換された」は、本明細書を通じて用いられ、部分が、置換基により置き換えられた１個以上の水素原子を有することができることを示す。部分が「置換された」と記載される場合、水素原子はいくつ置き換えられてもよい。例えば、ジフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり、トリフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは置換された芳香環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換されたＣ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは置換されたＣ３アルキルであり、および２−カルボキシピリジニルは置換されたヘテロアリールである。
【００４０】
本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環、およびヘテロアリール基などは、単独で用いられても他の基の一部として用いられても、選択的に置換されていてもよい。選択的に置換された基は、そのようにして示される。
【００４１】
以下は、部分上の水素原子と置き換わることが可能な置換基の非限定的な例である：ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）、およびヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＯＲ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリール。ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、およびＲ９から独立して選択される１〜１０個（例えば、１〜６個または１〜４個）の基で選択的に置換される。Ｒ９は、それぞれ存在するたびに独立してハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか、２つのＲ９ユニットが、それらが結合している原子とともに選択的に置換された炭素環またはヘテロ環を形成する。ここで、前記炭素環またはヘテロ環は、３〜７個の環原子を有する。Ｒ１０は、それぞれ存在するたびに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、ヘテロ環、またはヘテロアリールであるか、２つのＲ１０ユニットが、それらが結合している原子とともに選択的に置換された炭素環またはヘテロ環を形成する。ここで、前記炭素環またはヘテロ環は、好ましくは３〜７個の環原子を有する。
【００４２】
様々な実施形態において、置換基は、以下から選択される。  
ｉ）−ＯＲ１１；例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、  
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、  
ｖ）−Ｎ（Ｒ１１）２；例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、  
ｖｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、  
ｖｉｉ）−ＣＨｅＸｇ（式中、Ｘはハロゲン、ｍは０〜２、ｅ＋ｇ＝３）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３、  
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１１；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、  
ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、  
ｘ）シアノ、  
ｘｉ）ニトロ、  
ｘｉｉ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、  
ｘｉｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、  
ｘｉｖ）ヘテロ環、および  
ｘｖ）ヘテロアリール
ここで、各Ｒ１１は、独立して、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル（例えば、選択的に置換されたＣ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル）、または選択的に置換されたＣ３−Ｃ    ６シクロアルキル（例えば、選択的に置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル）であるか、または２つのＲ１１ユニットが、ともに３〜７個の環原子を有する環を形成することができる。特定の態様において、各Ｒ１１は、独立して、水素であるか、または、ハロゲンもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで選択的に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキルである。
【００４３】
本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。その記載は、そのような群および範囲の要素のそれぞれ個々の部分的組合せを含むことを明確に意図している。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６アルキルを個々に開示することを明確に意図している。
【００４４】
本発明の目的では、用語「化合物」、「類似体」、および「物質の組成物」は、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、および塩などを含む、本明細書に記載の内皮リパーゼ阻害剤を等しく十分に表し、用語「化合物」、「類似体」、および「物質の組成物」は、本明細書を通して交換可能に用いられる。
【００４５】
本明細書中に記載される化合物は、不斉原子（キラル中心ともいう）を含んでいてもよく、化合物のいくつかは、１個以上の不斉原子または中心を含んでいてもよいため、これにより光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じる可能性がある。本明細書に開示される本教示および化合物は、そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、並びにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。光学異性体は、当業者に知られた標準的な手順により純粋な形態で得ることができ、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を含む。本教示はまた、アルケニル部分（例えば、アルケンおよびイミン）を含む化合物のシスおよびトランス異性体を包含する。本教示が全ての可能な位置異性体およびこの混合物を包含することもまた理解され、これは当業者に知られる標準的な分離手順により純粋な形態で得ることができ、これらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含む。
【００４６】
本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、酸性部分を有していてもよく、有機および無機塩基を用いて形成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に応じて、モノおよびポリアニオン性塩の両方が考えられる。塩基で形成される適切な塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えばナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩や、アンモニア塩および有機アミン塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−、またはトリエタノールアミン）で形成された塩などを含む。無機塩基の具体的な非限定的な例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。分子内塩もまた形成することができる。同様に、本明細書に開示の化合物が塩基部分を含む場合、塩は、有機および無機酸を用いて形成することができる。例えば、塩は、以下の酸から形成することができる：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、並びに他の知られている薬学的に許容される酸。
【００４７】
任意の構成要素または任意の式において、任意の変数が１度より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは独立している（例えば、Ｎ（Ｒ１０）２において、各Ｒ１０は、もう一方と同じでも異なっていてもよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【００４８】
本明細書において、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、患者が患っていると疑われる症状を部分的にまたは完全に緩和、阻害、改善、および／または軽減することを指す。
【００４９】
本明細書において、「治療効果のある」および「有効量」は、所望の生化学的活性または効果を引き起こす物質または量を指す。
【００５０】
断りのある場合を除き、用語「対象」または「患者」は、交換可能に用いられ、ヒト患者および非ヒト霊長類などの哺乳動物、並びにウサギ、ラット、ネズミおよび他の動物などの実験動物を指す。したがって、本明細書において、用語「対象」または「患者」は、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物の患者または対象を意味する。本発明の例示的な実施形態において、本発明の方法にかかる治療の対象患者を特定するために、一般に認められたスクリーニング方法を用いてターゲットとされるもしくは疑われる疾患もしくは症状に関連した危険因子を決定するか、または対象中の存在する疾患もしくは症状の状況を決定する。これらのスクリーニング方法としては、例えば、ターゲットとされるもしくは疑われる疾患もしくは症状に関連している可能性がある危険因子を決定する従来の精密検査が挙げられる。これらおよび他のルーチンの方法により、臨床医は、本発明の方法および化合物を用いた治療を必要とする患者を選択することができる。
【００５１】
本開示を通して、本発明の様々な態様を範囲形式で提示することができる。範囲形式での記載は、利便性および簡便性のためにすぎないことが理解されるべきであり、本発明の範囲を柔軟性なく限定するものと解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は、全ての可能な部分範囲並びにその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、１〜６といった範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの部分範囲、並びにその範囲内の個々の数字、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、６、およびそれらの間の任意の完全または部分的な増分を具体的に開示しているとみなされるべきである。これは範囲の広さに関わらず適用される。
【００５２】
説明  
本発明は、内皮リパーセの阻害剤として有用であり、冠動脈疾患および関連した症状の治療に有用である、化合物および方法に関する。本発明は、さらに、異常な内皮リパーセ活性に関連した疾患の治療に有用な新規の化学種に関する。
【００５３】
本発明の内皮リパーセ阻害剤は、低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した疾患、例えば、冠動脈疾患を治療または予防するのに使用することができる。本発明の内皮リパーセ阻害剤はまた、異常な内皮リパーセ活性に関連した疾患を治療または予防するのに使用することができる。ＨＤＬ−Ｃ値が低い患者は早期心血管疾患のリスクが高いこと、および内皮リパーセを阻害することによりＨＤＬ−Ｃ値が増加することが発見されている。理論により限定されることを望むものではないが、本発明の内皮リパーセ阻害剤は、低ＨＤＬ−Ｃ値に関連した疾患を改善、緩和、あるいはコントロールすることができると考えられる。さらに、本発明の内皮リパーセ阻害剤は、異常な内皮リパーセ活性に関連した疾患を改善、緩和、またはコントロールすることができると考えられる。
【００５４】
組成物  
本発明の内皮リパーゼ阻害剤は、フラン−２−スルホンアミドであり、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式
【化９】
2016534049.tif 000010
【００５５】
を有する全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含むものであり、式中、
Ａは、ＣＲ１ａＲ１ｂ、硫黄、酸素、およびＮＲ７からなる群から選択され、  
Ｘは、酸素、硫黄、およびＮＨからなる群から選択され、  
Ｚは、
【化１０】
2016534049.tif 000011
であり、  
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたアリールアルキル、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、  
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ２は、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたビフェニル、
【化１１】
2016534049.tif 000012
および
【化１２】
2016534049.tif 000013
からなる群から選択され、  
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ存在するたびに独立して、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ存在するたびに独立して、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３〜６個の原子を含む環を形成し、  
Ｒ７は、水素、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、  
各Ｒ８は、存在するたびに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、並びにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−１０員シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、  
ｍ＝１、２、３、または４であり、  
ｎ＝１、２、３、または４であり、  
ｙ＝０、１、または２である。
【００５６】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）
【化１３】
2016534049.tif 000014
の化合物を除く。
【００５７】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2016534049.tif 000015
を有する化合物を含む。
【００５８】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＩＶ）
【化１５】
2016534049.tif 000016
を有する化合物を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（Ｖ）
【化１６】
2016534049.tif 000017
を有する化合物を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＶＩ）
【化１７】
2016534049.tif 000018
を有する化合物を含む。
【００６１】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2016534049.tif 000019
を有する化合物を含む。
【００６２】
本発明の１つの実施形態において、Ｚは、
【化１９】
2016534049.tif 000020
である。
【００６３】
１つの実施形態において、Ａは、ＣＲ１ａＲ１ｂである。
【００６４】
１つの実施形態において、Ａは、硫黄である。
【００６５】
１つの実施形態において、Ａは、酸素である。
【００６６】
１つの実施形態において、Ａは、ＮＲ７である。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｘは、酸素である。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｘは、硫黄である。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【００７０】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７１】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、選択的に置換されたアリールである。
【００７３】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、選択的に置換されたアリールアルキルである。
【００７４】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、選択的に置換されたヘテロアリールである。
【００７５】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７６】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００７７】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、選択的に置換されたアリールである。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、選択的に置換されたアリールアルキルである。
【００７９】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、選択的に置換されたヘテロアリールである。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子とともに３個の原子を含む環を形成する。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子とともに４個の原子を含む環を形成する。
【００８２】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子とともに５個の原子を含む環を形成する。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子とともに６個の原子を含む環を形成する。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｒ２は、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ２は、選択的に置換されたアリールである。
【００８６】
１つの実施形態において、Ｒ２は、選択的に置換されたヘテロアリールである。
【００８７】
１つの実施形態において、Ｒ２は、選択的に置換されたビフェニルである。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｒ２は、
【化２０】
2016534049.tif 000021
である。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｒ２は、
【化２１】
2016534049.tif 000022
である。
【００９０】
１つの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９５】
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００９６】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。
【００９７】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９８】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００９９】
１つの実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。
【０１００】
１つの実施形態において、Ｒ５ｂは、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
１つの実施形態において、Ｒ５ｂは、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している原子とともに３個の原子を含む環を形成する。
【０１０３】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している原子とともに４個の原子を含む環を形成する。
【０１０４】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している原子とともに５個の原子を含む環を形成する。
【０１０５】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合している原子とともに６個の原子を含む環を形成する。
【０１０６】
１つの実施形態において、Ｒ６ａは、水素である。
【０１０７】
１つの実施形態において、Ｒ６ａは、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０８】
１つの実施形態において、Ｒ６ａは、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【０１０９】
１つの実施形態において、Ｒ６ｂは、水素である。
【０１１０】
１つの実施形態において、Ｒ６ｂは、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１１】
１つの実施形態において、Ｒ６ｂは、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【０１１２】
１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３個の原子を含む環を形成する。
【０１１３】
１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに４個の原子を含む環を形成する。
【０１１４】
１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに５個の原子を含む環を形成する。
【０１１５】
１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに６個の原子を含む環を形成する。
【０１１６】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに３個の原子を含む環を形成する。
【０１１７】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに４個の原子を含む環を形成する。
【０１１８】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに５個の原子を含む環を形成する。
【０１１９】
１つの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している原子とともに６個の原子を含む環を形成する。
【０１２０】
１つの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【０１２１】
１つの実施形態において、Ｒ７は、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
１つの実施形態において、Ｒ７は、選択的に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【０１２３】
１つの実施形態において、Ｒ８は、水素である。
【０１２４】
１つの実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンである。
【０１２５】
１つの実施形態において、Ｒ８は、シアノである。
【０１２６】
１つの実施形態において、Ｒ８は、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２７】
１つの実施形態において、Ｒ８は、選択的に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０１２８】
１つの実施形態において、Ｒ８は、選択的に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１２９】
１つの実施形態において、Ｒ８は、ＯＨである。
【０１３０】
１つの実施形態において、Ｒ８は、ＮＨ２である。
【０１３１】
１つの実施形態において、Ｒ８は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１３２】
１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である。
【０１３３】
１つの実施形態において、Ｒ８は、ＮＯ２である。
【０１３４】
１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【０１３５】
１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシである。
【０１３６】
１つの実施形態において、Ｒ８は、ＳＨである。
【０１３７】
１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１３８】
１つの実施形態において、Ｒ８は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−１０員シクロヘテロアルキルである。
【０１３９】
１つの実施形態において、ｍは１である。
【０１４０】
１つの実施形態において、ｍは２である。
【０１４１】
１つの実施形態において、ｍは３である。
【０１４２】
１つの実施形態において、ｍは４である。
【０１４３】
１つの実施形態において、ｎは１である。
【０１４４】
１つの実施形態において、ｎは２である。
【０１４５】
１つの実施形態において、ｎは３である。
【０１４６】
１つの実施形態において、ｎは４である。
【０１４７】
１つの実施形態において、ｙは０である。
【０１４８】
１つの実施形態において、ｙは１である。
【０１４９】
１つの実施形態において、ｙは２である。
【０１５０】
本発明の例示的な実施形態としては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態が挙げられ、
【化２２】
2016534049.tif 000023
式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸの非限定的な例は、本明細書において以下に表１で定義される。
【０１５１】
【表１−１】
2016534049.tif 000024
【０１５２】
【表１−２】
2016534049.tif 000025
【０１５３】
【表１−３】
2016534049.tif 000026
【０１５４】
【表１−４】
2016534049.tif 000027
【０１５５】
【表１−５】
2016534049.tif 000028
【０１５６】
【表１−６】
2016534049.tif 000029
【０１５７】
【表１−７】
2016534049.tif 000030
【０１５８】
本発明の例示的な実施形態としては、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態が挙げられ、
【化２３】
2016534049.tif 000031
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸの非限定的な例は、本明細書において以下に表２で定義される。
【０１５９】
【表２−１】
2016534049.tif 000032
【０１６０】
【表２−２】
2016534049.tif 000033
【０１６１】
本発明の化合物が名付けられ、本明細書で言及される方法を明示する目的のため、式
【化２４】
2016534049.tif 000034
【０１６２】
を有する化合物は、化学名１−（２−メチル−５−（（３−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）フラン−３−イル）−３−フェニル尿素を有する。
【０１６３】
本発明の目的では、ラセミ化合物の式、例えば、
【化２５】
2016534049.tif 000035
で表される化合物は、十分に等しく式
【化２６】
2016534049.tif 000036
または、式
【化２７】
2016534049.tif 000037
を有する２種のエナンチオマーのいずれかもしくはそれらの混合物、または第２のキラル中心が存在する場合には、全てのジアステレオマーを表す。
【０１６４】
本明細書で提供された全ての実施形態において、適切な任意の置換基の例は、請求された発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の化合物は、本明細書で提供されたあらゆる置換基または置換基の組み合わせを含むことができる。
【０１６５】
調製方法  
本発明はさらに、本発明の内皮リパーゼ阻害剤を調製する工程に関する。
【０１６６】
本教示の化合物は、当業者に知られている標準的な合成方法および手順を用いることにより、市販の出発材料、文献で知られている化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書で概説される手順に従って調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野における標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい工程条件（即ち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、他の工程条件もまた、特段の規定がない限り用いることができると理解されるであろう。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物質または溶媒により異なる可能性があるが、そのような条件は、ルーチンの最適化手順により当業者が決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示された合成ステップの性質および順序は、本明細書に記載される化合物の形成を最適化するために変更することができることを理解するであろう。
【０１６７】
本明細書に記載される工程は、当該技術分野で知られている任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分光法などの分光学的手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ｇｅｌ−ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＧＰＣ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーにより監視することができる。
【０１６８】
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴う可能性がある。保護および脱保護の必要性および適当な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，１９９１）に見られ、その全体の開示が、本明細書において全ての目的のために参照により組み込まれる。
【０１６９】
本明細書に記載の反応または工程は、有機合成分野の当業者により容易に選択される適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、通常、反応が行われる温度、即ち溶媒の凝固点から溶媒の沸点に及ぶ温度において、反応物質、中間体、および／または生成物と実質的に反応しない。既定の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに合わせて、その特定の反応ステップのための適切な溶媒を選択することができる。
【０１７０】
これらの教示の化合物は、有機化学分野で知られている方法により調製することができる。これらの教示の化合物の調製で用いられる試薬は、商業的に得ることができるか、または文献に記載された標準的な手順により調製することができる。例えば、本発明の化合物は、下記の一般合成スキームに示される方法に従って調製することができる。
【０１７１】
本発明の化合物の調製で使用される試薬は、商業的に得ることができ、または文献に記載された標準的な手順により調製することができる。本発明に従い、当該属の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｕｓ）は、以下の反応スキームの１つにより製造することができる。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜３にまとめた工程に従って調製することができる。
【０１７３】
【化２８】
2016534049.tif 000038
【０１７４】
既知の化合物または既知の方法で調製される化合物である式（１）の化合物を、五塩化リンの存在下で有機溶媒中でクロロスルホン酸と反応させて、式（２）の化合物を得る。この有機溶媒は、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、この反応は、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が存在していてもよく、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。次に、式（２）の化合物を、既知の化合物または既知の方法で調製される化合物である式（３）の化合物と有機溶媒中で反応させて、式（４）の化合物を得る。この有機溶媒は、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、この反応は、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が存在していてもよく、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。次に、式（４）の化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化カリウムなどの塩基と有機溶媒中で反応させて、式（５）の化合物を得る。この有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、この反応は、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。続いて、式（５）の化合物を、ジフェニルリン酸アジドと反応と反応させて、式（７）の化合物を得る。この反応は、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下であってもよく、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど有機溶媒中で行われ、既知の化合物または既知の方法で調製される化合物である式（６）の化合物の存在下で行う。また、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、およびカルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤が存在していてもよく、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。
【０１７５】
【化２９】
2016534049.tif 000039
【０１７６】
式（７）の化合物を、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）と有機溶媒中で反応させて、式（８）の化合物を得る。この有機溶媒は、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、およびジメチルスルホキシドなどであり、この反応は、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。あるいは、式（７）の化合物を、五硫化二リンと有機溶媒中で反応させて、式（８）の化合物を得る。この有機溶媒は、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、およびジメチルスルホキシドなどであり、この反応は、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。
【０１７７】
【化３０】
2016534049.tif 000040
【０１７８】
式（８）の化合物を、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、および１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒中でブロモエタンと反応させる。この反応は、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。次に、得られた物質を、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、および１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒中でアンモニアと反応させて、式（９）の化合物を得る。この反応は、加熱してもよく、マイクロ波照射してもよい。
【０１７９】
配合物  
本発明はまた、本発明に係る内皮リパーゼ阻害剤を有する組成物または配合物に関する。一般に、本発明の組成物は、内皮リパーゼの阻害に有用である１つ以上の本発明にかかる官能基化フラン−２−スルホンアミドおよびそれらの塩の有効量、および１つ以上の賦形剤を有する。
【０１８０】
本発明の目的では、用語「賦形剤」および「担体」は、本発明の記載を通して交換可能に用いられ、前記用語は、本明細書において、「安全かつ有効な医薬組成物を配合する実務において用いられる成分」と定義される。
【０１８１】
配合者は、賦形剤が、主に、安全で、安定で、かつ機能的な医薬の送達に役立つように用いられ、送達のためのビヒクル全体の一部としてだけでなく、受容者による活性成分の有効な吸収を達成するための手段としても役立つことを理解するであろう。賦形剤は、不活性なフィラーのように単純かつ直接的な役割を果たしてもよい。または、賦形剤は、本明細書で用いられるように、ｐＨ安定化系の一部、または成分を安全に胃へ送達することを確実にする被覆材であってもよい。配合者はまた、本発明の化合物が、向上した細胞有効性、薬物動態特性、並びに向上した経口バイオアベイラビリティーを有するという事実を活用することができる。
【０１８２】
本教示はまた、少なくとも１つの本明細書に記載された化合物、および１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。このような担体の例は、当業者によく知られており、許容される医薬手順、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄ． Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載された医薬手順などに従って調製することができ、前記文献の開示全体は、あらゆる目的のために本明細書に参照により組み込まれる。本明細書において、「薬学的に許容される」とは、毒物学的観点から薬学的用途での使用が許容され、活性成分と悪い相互作用を起こさない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、配合物において他の成分と混合可能であり、生物学的に許容されるものである。補足の活性成分もまた、医薬組成物中に組み込むことができる。
【０１８３】
本発明の化合物は、経口でまたは非経口で、そのままで（ｎｅａｔ）または従来の薬学的担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体は、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、フィラー、流動促進剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｉｄ）、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用することができる１つ以上の物質を含むことができる。化合物は、従来の方法、例えば、既知の冠動脈疾患の治療に用いられるものと同様の方法で、配合することができる。本明細書に開示された化合物を含む経口配合物は、錠剤、カプセル、口腔形態（ｂｕｃｃａｌ ｆｏｒｍｓ）、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液または溶液を含む、任意の従来用いられた経口形態を有することができる。粉末において、担体は微粉化した固体であってもよく、これは微粉化した化合物との混合剤である。錠剤において、本明細書に開示された化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合することができ、所望の形状およびサイズに圧縮することができる。粉末および錠剤は、９９％まで化合物を含有することができる。
【０１８４】
カプセルは、薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖、人口甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶および微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、およびガムなどの不活性フィラーおよび／または希釈剤と、本明細書に開示された１つ以上の化合物との混合物を含有することができる。
【０１８５】
有用な錠剤配合物は、従来の圧縮、湿式造粒法または乾式造粒法により製造することができ、かつ、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁または安定化剤を利用することができ、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂などが挙げられる。表面改質剤は、非イオン性およびアニオン性表面改質剤を含む。表面改質剤の代表例としては、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口配合物は、化合物の吸収を変更するための標準的な遅延または徐放性配合物を利用することができる。経口配合物はまた、本明細書に開示された化合物を、必要に応じて適当な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁中に加えることによるものであってもよい。
【０１８６】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤の調製、および吸入送達のために用いることができる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、もしくは両者の混合物、または薬学的に許容される油もしくは油脂などの薬学的に許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤、および浸透調節剤などの他の適切な薬学的添加剤を含むことができる。経口および非経口投与用の液体担体の例としては、これらに限定されないが、水（本明細書に記載の添加剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を部分的に含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）、およびこれらの誘導体、並びに油（例えば、分画されたココナッツ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与用に、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。無菌液体担体は、非経口投与用の無菌液体形態組成物において用いられる。加圧型組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される推進剤であってもよい。
【０１８７】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射により利用することができる。無菌溶液はまた、静脈内投与することができる。経口投与のための組成物は、液体または固体形態のいずれかであってもよい。
【０１８８】
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または座剤などである。このような形態において、医薬組成物は、適切な量の化合物を含む単位用量に細かく分けることができる。単位剤形は、パッケージ組成物、例えば、パック入り散剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液体を含むサッシェであってもよい。あるいは、単位剤形は、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、または適切な数のパッケージ形態のこのようないずれかの組成物であってもよい。このような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物〜約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含むことができ、単一の用量でまたは２種以上の用量で与えられてもよい。このような用量は、経口、インプラント経由、非経口（静脈内、腹腔内、および皮下注射を含む）、経直腸、経膣、および経皮を含め、化合物を受容者の血流に向けるのに有用な任意の方法で投与することができる。
【０１８９】
特定の疾病状態または障害の治療または阻害のために投与される場合、有効量は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療される疾患の重症度、並びに治療される個体に関連する種々の物理的要因に応じて変わる可能性があることが理解される。治療用途において、本教示の化合物は、疾患の症状およびその合併症を治療または少なくとも部分的に改善するのに十分な量で、疾患をすでに患っている患者に提供することができる。特定の個体の治療に用いられる用量は、通常、担当医により主観的に決定されなければならない。関連する変数は、特定の症状およびその状態、並びに患者のサイズ、年齢、および反応パターンを含む。
【０１９０】
場合によっては、患者の気道に機器を用いて直接化合物を投与するのが望ましい可能性があり、機器としては、これらに限定されないが、定量吸入器、呼吸駆動性吸入器、多用量型粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ）噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾルネブライザーなどが挙げられる。鼻腔内または気管支内吸入による投与のため、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に配合することができる。液体組成物は、例として、１つ以上の薬学的に許容される溶媒に溶解した、部分的に溶解した、または懸濁した１つ以上の本教示の化合物を含むことができ、例えば、ポンプまたは圧搾作動噴霧スプレーディスペンサーにより投与することができる。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌水であってもよい。固体組成物は、例として、ラクトースまたは気管支使用に許容される他の不活性粉末と混合した１つ以上の本教示の化合物を含む粉末製剤であってもよく、例えば、エアロゾルディスペンサーまたは固体組成物を包み込むカプセルを破壊または破裂させて固体組成物を吸入のために輸送するデバイスにより投与することができる。エアロゾル組
成物は、例として、１つ以上の本発明の化合物、推進剤、界面活性剤、および共溶媒を含むことができ、例えば、定量デバイスにより投与することができる。推進剤は、クロロフルオロカーボン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ：ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋａｎｅ：ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容される他の推進剤であってもよい。
【０１９１】
本明細書に記載される化合物は、非経口投与または腹腔内投与することができる。これらの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、もしくはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、典型的には微生物の成長を抑制する保存剤を含む。
【０１９２】
注射用の適切な医薬形態は、無菌の水性溶液または分散液、および無菌の注射溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末を含むことができる。１つの実施形態において、形態は、シリンジを流れることができる粘度を有する。当該形態は、好ましくは製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および菌類などの微生物の汚染作用に対して保護することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であってもよい。
【０１９３】
本明細書に記載される化合物は、経皮的に、即ち、体の表面、並びに上皮および粘膜組織を含む身体の官の内壁を通って投与されてもよい。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および座薬（直腸および膣内）中の薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルを含む本教示の化合物を用いて行うことができる。
【０１９４】
経皮投与は、本明細書に開示された化合物などの化合物、および化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、かつ皮膚を介した血流への体内吸収のための化合物の送達を可能にする担体を含む経皮パッチの使用を通じて達成することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉鎖デバイスなどのあらゆる形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘性のある液体、または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであってもよい。化合物を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性の粉末からなるペーストもまた、適切である。担体の有無にかかわらず、化合物を含むリザーバを覆う半透膜、化合物を含むマトリックスなどの種々の閉鎖デバイスを、化合物を血流に放出するために用いることができる。他の閉鎖デバイスは、文献で知られている。
【０１９５】
本明細書に記載される化合物は、直腸にまたは膣内に従来の座薬の形態で投与することができる。座薬配合物は、座薬の融点を変更するためのワックスの添加の有無にかかわらず、ココアバターとグリセリンとを含む従来の材料から製造することができる。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性座薬基剤もまた、使用することができる。
【０１９６】
脂質配合物またはナノカプセルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで本教示の化合物を宿主細胞へ導入するために用いることができる。脂質配合物およびナノカプセルは、当該分野で知られている方法により調製することができる。
【０１９７】
本教示の化合物の有効性を向上させるために、化合物を標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患を治療するのに有効な他の活性化合物（即ち、他の活性成分または活性薬剤）を、本教示の化合物とともに投与することができる。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時間に投与することができる。
【０１９８】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象における病理学的な症状または障害の治療または阻害に有用である可能性がある。したがって、本教示は、哺乳動物に、その薬学的に許容される塩を含む本教示の化合物、または薬学的に許容される担体と組み合わせてもしくはそれと関連して１つ以上の本教示の化合物を含む医薬組成物を提供することにより、病理学的な症状または障害を治療または阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、または病理学的な症状もしくは障害の治療もしくは阻害のための治療効果のある他の化合物もしくは治療と組み合わせて、投与することができる。
【０１９９】
本発明に係る化合物の非限定的な例としては、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１つ以上の本発明に係る官能基化フラン−２−スルホンアミドおよび１つ以上の賦形剤、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１つ以上の本発明にかかる官能基化フラン−２−スルホンアミドおよび１つ以上の賦形剤、並びに約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１つ以上の本発明に係る官能基化フラン−２−スルホンアミドおよび１つ以上の賦形剤が挙げられる。
【０２００】
実施例  
以下に実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、例示のために提供するに過ぎず、別段の指定がない限り、限定を意図するものではない。したがって、本発明は、決して以下の実施例に限定されると解釈されるべきではなく、本発明はむしろ、本明細書で提供する教示の結果明らかになる、任意かつ全ての変形を包含すると解釈されるべきである。
【０２０１】
さらに説明することなく、当業者であれば、先の説明および以下の例示的な実施例を用いて本発明の組成物を製造かつ利用し、請求される方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の実際的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に挙げるものであり、いかなる意味においても開示の残りを限定するもとは解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０２０２】
内皮リパーゼ阻害剤としての化合物の評価および選択  
内皮リパーゼの単離酵素アッセイ：内皮リパーゼ活性についてアッセイを行うために、１５μｌのアッセイバッファ（カルシウム、マグネシウム、またはフェノールレッドを含まず、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ）を３８４穴プレートに加えた。ＤＭＳＯに溶解したＰＬＡ１基質（５０μＭ、（ＰＥＤ−Ａ１、（Ｎ−（（６−（２，４−ＤＮＰ）アミノ）ヘキサノイル）−１−（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５）−２−ヘキシル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ライフテクノロジーズ社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ番号 Ａ１００７０））３マイクロリットルを、５μＭの最終基質濃度となるように、加えた。プレートを１０分間、３７℃でインキュベートして、遅延期（ｌａｇ ｐｈａｓｅ）を避けた。内皮リパーゼ（１２μｌ、０．４μＭの最終濃度のため）を加えて、最終アッセイ量を３０μｌとした。プレートリーダーを用い、動態モード（８０サイクル、動態間隔３０秒）で、４９０ｎｍの励起波長および５１５ｎｍの発光波長を用いて、３７℃で４０分間、蛍光シグナルをモニターした。４００〜１，５００秒で収集した蛍光強度値の線形回帰を用いて反応速度（勾配）を計算し、勾配を用いて必要に応じてＩＣ５０値を計算した。生じたＢＯＤＩＰＹ標識生成物の量を、精製ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ Ｃ５の標準曲線分析から決定して、３０分時点で計算した。
【０２０３】
内皮リパーゼ細胞アッセイ：細胞表面リパーゼ活性についてのアッセイを行うために、ヒトの内皮リパーゼ（ＥＬ）を発現する細胞を、３８４穴プレートにおいて、２５μＬの無血清培地中で２０００細胞／穴の濃度で蒔いた。３７℃で１８〜２４時間インキュベートした後、培地を除去し、１０μＭの最終濃度となるように、１５μＬのアッセイバッファ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２を有するハンクス緩衝塩溶液）および１５μＬのＰＬＡ１基質（ＰＥＤ−Ａ１、（Ｎ−（（６−（２，４−ＤＮＰ）アミノ）ヘキサノイル）−１−（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５）−２−ヘキシル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）、ライフテクノロジーズ社、カタログ番号 Ａ１００７０）で置き換えた。プレートリーダーにおいて、動態モード（６０サイクル、動態間隔３０秒）で、４９０ｎｍの励起波長および５１５ｎｍの蛍光波長を用いて、３７℃で３０分間、蛍光シグナルをモニターした。４８０〜１５００秒で収集した蛍光強度の線形回帰を用いて反応速度（勾配）を計算し、この勾配を用いて必要に応じてＩＣ５０値を計算した。生じたＢＯＤＩＰＹ標識生成物の量を、精製ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ Ｃ５の標準曲線分析から決定して、３０分時点で計算した。阻害剤Ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ Ｂを用いた全ての実験において、この阻害剤を使用直前にＤＭＳＯ中にストックとして溶解した場合、一貫性のある結果が得られた。
【０２０４】
本明細書において引用されたありとあらゆる特許、特許出願、および出版物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明を具体的な実施形態を参照しながら開示してきたが、本発明の他の実施形態および変形が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者により考案される可能性があることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態および同等の変形を含むと解釈されることを意図している。
【国際調査報告】
2016534049.tif 000051