(57)【要約】本発明は、新規なソマトスタチン類似体、そのダイマー、及び各種の疾病を治療するための同一物を使用する方法に関する。更にソマトトロピン放出阻害因子（ＳＲＩＦ）としても知られる天然に存在するソマトスタチン（ＳＳＴ）は、身体の至る所の多くの細胞及び器官１０において、多種多様な生物学的効果を有する。これらは、正常な内分泌腺、胃腸管系、免疫系及び神経系細胞、並びにある種の腫瘍（Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０（３）：１５７−１９８（１９９９）；Ｆｒｏｉｄｅｖａｕｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，６６（３）：１６１−８３（２００２））によって産生される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
Ａ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ５−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａ９）
（Ｉ）
［式中：
Ａ１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、Ｄ２Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｄ１Ｎａｌ、１Ｎａｌ、又は非存在であり；
Ａ５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌであり；そして
Ａ９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである；］
によるソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
前記化合物が：
シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；又は
ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
である、請求項１に記載のソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
以下の式Ｉａ：
Ａ１−Ｂ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ５−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａ９）
（Ｉａ）
［式中：
Ａ１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、Ｄ２Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｄ１Ｎａｌ、１Ｎａｌ、又は非存在であり；
Ｂは、偽ペプチド結合であり；
Ａ５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌであり；そして
Ａ９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである；］
によるソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
前記偽ペプチド結合が、プサイ（ＣＨ２ＮＲ）であり、ここにおいて、  Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換された（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換された（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換された（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、（Ｃ２−１０）アシル、又は置換された（Ｃ２−１０）アシルである、請求項３に記載の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
前記偽ペプチド結合が、プサイ（ＣＨ２ＮＨ）である、請求項４に記載の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
前記化合物が：
ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；又は
Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
である、請求項５に記載のソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
以下の式ＩＩ：
【化１】
2016503402.tif 000025
［式中：
ｎは、１−１０であり；
ｍは、１−６であり；
Ｘは、Ｈ、Ｈ２Ｎ、又はＡｃ−ＨＮであり；そして
Ｙは、それぞれの出現に対して独立に、式Ｉ又は式Ｉａによるソマトスタチン類似体である；］
によるソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
以下の式ＩＩＩ：
【化２】
2016503402.tif 000026
［式中：
Ｚは、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ又はＣＨ３−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｄは、それぞれの出現に対して独立に、ＮＨ又は非存在であり；
ｓは、０−１７であり；  
それぞれのｍ及びｎは、それぞれの出現に対して独立に、０−６であり；そして
Ｙは、それぞれの出現に対して独立に、式Ｉ又は式Ｉａによるソマトスタチン類似体である；］
によるソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
前記化合物が：
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；  又は
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
である、請求項８に記載のソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
以下の式ＩＩＩａ：
【化３】
2016503402.tif 000027
［式中：
Ｚは、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ又はＣＨ３−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｄは、それぞれの出現に対して独立に、ＮＨ又は非存在であり；
Ｅは、それぞれの出現に対して独立に、（Ａｅｐａ）ｍ、（Ｄｏｃ）ｎ、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）］ｍ−、（Ａｅｐａ）ｍ−（Ｄｏｃ）ｎ、（Ｄｏｃ）ｎ−（Ａｅｐａ）ｍ、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）］ｍ−（Ａｅｐａ）ｍ−（Ｄｏｃ）ｎ、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）］ｍ−（Ｄｏｃ）ｎ−（Ａｅｐａ）ｍ、又は非存在であり；
ｓは、０−１７であり；
それぞれのｍ及びｎは、それぞれの出現に対して独立に、０−６であり；  
ｐは、２−５であり；そして
Ｙは、それぞれの出現に対して独立に、式Ｉ又は式Ｉａによるソマトスタチン類似体である；］
によるソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
前記化合物が：
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ２Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
１−［（エタン−２−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ａｅｐａ−Ｄ１Ｎａｌ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；又は
１−［（エタン−２−オイル）−Ｄｏｃ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｄｏｃ−Ｄｏｃ−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
である、請求項１０に記載のソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
Ａ１が、ＲがＣ１−１０アルキルである、ＲＣ（Ｏ）でアシル化されている、請求項１及び３−５のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
Ａ１が、アセチル化されている、請求項１２に記載のソマトスタチン類似体；又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
有効な量の請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物であって、ここにおいて、前記有効な量が、ソマトスタチン受容体アゴニスト効果を、それを必要とする患者において誘発するために有効な量である、前記組成物。
【請求項１５】
有効な量の請求項１−１３のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体、又は医薬的に受容可能なその塩をヒト又は他の動物に投与することを含んでなる、ヒト又は他の動物の一つ又はそれより多いヒトソマトスタチンサブタイプ受容体を結合する方法であって、ここにおいて、前記有効な量が、ソマトスタチン受容体アゴニスト効果を、それを必要とする患者において誘発するために有効な量である、前記方法。
【請求項１６】
有効な量の請求項１−１３のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体、又は医薬的に受容可能なその塩をヒト又は他の動物に投与することを含んでなる、それを必要とするヒト又は他の動物におけるソマトスタチンアゴニスト反応を誘発する方法であって、ここにおいて、前記有効な量が、ソマトスタチン受容体アゴニスト効果を、それを必要とする患者において誘発するために有効な量である、前記方法。
【請求項１７】
有効な量の請求項１−１３のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体、又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とするヒト又は他の動物の疾病又は症状を治療する、前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法であって、
前記疾病又は症状が：クッシング症候群、ゴナドトロピン産生腫瘍（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）、副甲状腺機能亢進、パジェット病、ＶＩＰ産生腫瘍、膵島細胞増殖症、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、ＡＩＤＳ及び他の症状に関連する分泌過剰性下痢、過敏性腸症候群、膵臓炎、クローン病、全身性硬化症、甲状腺癌、乾癬、低血圧症、パニック発作、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、小腸閉塞症、胃食道逆流症、十二指腸胃逆流症、グレーブス病、多嚢胞性卵巣疾患、上部消化管出血、膵仮性嚢胞、膵性腹水、白血病、髄膜腫、癌性悪液質、末端巨大症、再狭窄、肝細胞腫、肺癌、黒色腫、固形腫瘍の加速された成長の阻害、体重減少、インスリン耐性の治療、Ｘ症候群、膵細胞の生存の延長、線維症、高脂血症、高アミラーゼ血症（ｈｙｐｅｒａｍｙｌｉｎｅｍｉａ）、高プロラクチン血症、プロラクチン産生腫瘍、糖尿病性神経障害、黄斑変性症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、食後性門脈圧亢進症、及び門脈圧亢進症の合併症
からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１８】
ヒト又は他の動物において、請求項１−１３のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体、又は医薬的に受容可能なその塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、ｉｎ  ｖｉｖｏでソマトスタチン受容体を含有する細胞を画像化する方法。
【請求項１９】
請求項１−１３のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体、又は医薬的に受容可能なその塩をソマトスタチン受容体結合アッセイにおいて投与することを含んでなる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでソマトスタチン受容体を含有する細胞を画像化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[1]本発明は、新規なソマトスタチン類似体、そのダイマー、及び各種の疾病を治療するための同一物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[2]更にソマトトロピン放出阻害因子（ＳＲＩＦ）としても知られる天然に存在するソマトスタチン（ＳＳＴ）は、身体の至る所の多くの細胞及び器官において、多種多様な生物学的効果を有する。これらは、正常な内分泌腺、胃腸管系、免疫系及び神経系細胞、並びにある種の腫瘍（Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０（３）：１５７−１９８（１９９９）；Ｆｒｏｉｄｅｖａｕｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，６６（３）：１６１−８３（２００２））によって産生される。ソマトスタチンの効果は、ホルモンの分泌、並びに細胞の増殖及び生存に対する幅広い阻害である。これらは、内分泌（例えば、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン、ガストリン、コレシストキニン、血管作用性小腸ペプチド及びセクレチン）並びに外分泌（例えば、胃酸、腸液及び膵臓酵素）の両方を阻害する（Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，（１９９９）ｏｐ．ｃｉｔ．）。ソマトスタチンは、更に正常な及び腫瘍の細胞の両方の増殖を阻害する（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４７（２）：３０−３９（２００１））。
【０００３】
[3]ソマトスタチンの全ての本来の阻害性のこれらの生物学的効果は、その５個の異なったサブタイプが特徴付けられている（ＳＳＴＲ１−５）、一連のＧタンパク質共役型受容体を経由して発揮される（Ｒｅｕｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，４７：５５１−５５８（１９８７）；Ｒｅｉｓｉｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ，１６：４２７−４４２（１９９５）；Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，（１９９９）ｏｐ．ｃｉｔ．））。ＳＳＴＲ１−５は、内在性ソマトスタチンリガンドに対して類似の親和性を有するが、しかし各種の組織中で異なった分布を有する。
【０００４】
[4]ソマトスタチン類似体は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）に関係するホルモン性症候群の制御のために最初開発された。近年、蓄積されたデータは、カルチノイド及び膵内分泌腫瘍を含む転移性の神経内分泌性悪性腫瘍を持つ患者における腫瘍の成長を安定化することが可能である抗増殖剤としてのその役割を支持している（Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２６（２４）：２９６３−２９７０（２０１０））。
【０００５】
[5]ソマトスタチン類似体の例は、例えば、ＷＯ０２／１０２１５；ＷＯ２００７／１４４４９２；ＷＯ２０１０／０３７９３０；ＷＯ９９／２２７３５；及びＷＯ０３／０１４１５８中に開示されている。
【０００６】
[6]当業者にとって公知であるように、ＳＲＩＦ及びその類似体は、多くの多様な疾病及び／又は症状の治療において有用である。例示的な、しかし決して網羅的リストではないが、このような疾病及び／又は症状は、次を含むものである：クッシング症候群（Ｃｌａｒｋ，Ｒ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，３８：９４３Ａ（１９９０））；ゴナドトロピン産生腫瘍（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）（Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒ．（Ｃｏｐｅｎｈ．），１２２：５６９−５７６（１９９０））；副甲状腺機能亢進（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎａｄ．Ｍｅｄ．Ａｓｓ．Ｊ．１４５：２２７−２２８（１９９１））；パジェット病（Ｐａｌｍｉｅｒｉ，Ｇ．Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７：Ｓ２４０（１９９２））；ＶＩＰ産生腫瘍（Ｋｏｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２８：２９５−３０１（１９９０）；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｃ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｉｒ．Ｓｃａｎｄ．，１５５：５４１−５４３（１９８９））；膵島細胞増殖症及び高インスリン症（Ｌａｒｏｎ，Ｚ．，Ｉｓｒａｅｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．ＳｃＬ，２６：１−２（１９９０））；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，１５８：３１−３２（１９８９））；ガストリン産生腫瘍（Ｂａｕｅｒ，Ｆ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８３：５５（１９９０））；ゾリンジャー・エリソン症候群（Ｍｏｚｅｌｌ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃ．Ｏｂｓｔｅｔ．，１７０：４７６−４８４（１９９０））；ＡＩＤＳ及び他の症状に関連する分泌過剰性下痢（Ｃｅｌｌｏ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：Ａ１６３（１９９０））；ガストリン放出ペプチドレベルの上昇（Ａｌｈｉｎｄａｗｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，３３：１３９−１４２（１９９０））；化学療法に関係する下痢（Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１０：１３８（１９９１））；過敏性腸症候群（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｌ．Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．，４：１７７−１８１（１９９０））；膵臓炎（Ｔｕｌａｓｓａｙ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：Ａ２３８（１９９０））；クローン病（Ｆｅｄｏｒａｋ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，３：５３−５７，１９８９））；全身性硬化症（Ｓｏｕｄａｈ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：Ａ１２９（１９９０））；甲状腺癌（Ｍｏｄｉｇｌｉａｎｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．，５０：４８３−４８８（１９８９）；乾癬（Ｃａｍｉｓａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊ．Ｍｅｄ．，５７：７１−７６（１９９０））；低血圧症（Ｈｏｅｌｄｔｋｅ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ，６９：８９５−８９８（１９８８）；Ｋｏｏｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ��ｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８：７３５−７３６（１９８９））；パニック発作（Ａｂｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０：１２８−１３２（１９９０））；強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）（Ｓｏｕｄａｈ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３９，ｐ．３Ｏ３Ａ（１９９１））；小腸閉塞症（Ｎｏｔｔ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，７７：Ａ６９１（１９９０））；胃食道逆流症（Ｂｒａｎｃｈ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１００：Ａ４２５（１９９１））；十二指腸胃逆流症（Ｈａｓｌｅｒ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１００：Ａ４４８（１９９１））；グレーブス病（Ｃｈａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，３０４：１５８（１９９２）；多嚢胞性卵巣疾患（Ｐｒｅｌｅｖｉｃ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，４１：７６−７９（１９９２）；上部消化管出血（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．３３：４０４−４０７（１９９２））；Ａｒｒｉｇｏｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，８７：１３１１（１９９２））；膵仮性嚢胞及び腹水症（Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．Ｍｅｄ．，８５：１０７−１０８（１９９２））；白血病（Ｓａｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，７８：４２９Ａ  １９９１））；髄膜腫（Ｋｏｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．，７４：５４３−５４７（１９９２））；及び癌性悪液質（Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｆｏｒｕｍ．，４２：１４−１６（１９９１））。
【０００７】
[7]更に、各種の研究は、先端肥大症；内分泌性膵腫瘍、例えばインスリノーマ及びグルカゴン産生腫瘍；異所性腫瘍、例えばガストリン産生腫瘍；及び血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）産生性腫瘍を持つ患者における、ソマトスタチン及びその類似体の阻害効果を証明している。Ｓｃｈａｌｌｙ  ＡＶ，Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２２：２４８−９１（２００１）；Ｓｃｈａｌｌｙ  Ａ．Ｖ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：６９７７−８５（１９８８）。
【０００８】
[8]前述の観点から、疾病の阻害、予防、及び／又は治療において使用するための更なるソマトスタチン類似体に対する明確な必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ０２／１０２１５；
【特許文献２】ＷＯ２００７／１４４４９２；
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０３７９３０；ＷＯ９９／２２７３５；
【特許文献４】ＷＯ０３／０１４１５８。
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０（３）：１５７−１９８（１９９９）；
【非特許文献２】Ｆｒｏｉｄｅｖａｕｘ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，６６（３）：１６１−８３（２００２）；
【非特許文献３】Ｂｏｕｓｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４７（２）：３０−３９（２００１）；
【非特許文献４】Ｒｅｕｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，４７：５５１−５５８（１９８７）；
【非特許文献５】Ｒｅｉｓｉｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ，１６：４２７−４４２（１９９５）；
【非特許文献６】Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２６（２４）：２９６３−２９７０（２０１０）；
【非特許文献７】Ｃｌａｒｋ，Ｒ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，３８：９４３Ａ（１９９０）；
【非特許文献８】Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒ．（Ｃｏｐｅｎｈ．），１２２：５６９−５７６（１９９０）；
【非特許文献９】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎａｄ．Ｍｅｄ．Ａｓｓ．Ｊ．１４５：２２７−２２８（１９９１）；
【非特許文献１０】Ｐａｌｍｉｅｒｉ，Ｇ．Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７：Ｓ２４０（１９９２）；
【非特許文献１１】Ｋｏｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２８：２９５−３０１（１９９０）；
【非特許文献１２】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｃ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｉｒ．Ｓｃａｎｄ．，１５５：５４１−５４３（１９８９）；
【非特許文献１３】Ｌａｒｏｎ，Ｚ．，Ｉｓｒａｅｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．ＳｃＬ，２６：１−２（１９９０）；
【非特許文献１４】Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，１５８：３１−３２（１９８９）；
【非特許文献１５】Ｂａｕｅｒ，Ｆ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８３：５５（１９９０）；
【非特許文献１６】Ｍｏｚｅｌｌ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃ．Ｏｂｓｔｅｔ．，１７０：４７６−４８４（１９９０）；
【非特許文献１７】Ｃｅｌｌｏ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：Ａ１６３（１９９０）；
【非特許文献１８】Ａｌｈｉｎｄａｗｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，３３：１３９−１４２（１９９０）；
【非特許文献１９】Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１０：１３８（１９９１）；
【非特許文献２０】Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｌ．Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．，４：１７７−１８１（１９９０）；
【非特許文献２１】Ｔｕｌａｓｓａｙ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：Ａ２３８（１９９０）；
【非特許文献２２】Ｆｅｄｏｒａｋ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，３：５３−５７，１９８９）；
【非特許文献２３】Ｓｏｕｄａｈ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８：Ａ１２９（１９９０）；
【非特許文献２４】Ｍｏｄｉｇｌｉａｎｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．，５０：４８３−４８８（１９８９）；
【非特許文献２５】Ｃａｍｉｓａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊ．Ｍｅｄ．，５７：７１−７６（１９９０）；
【非特許文献２６】Ｈｏｅｌｄｔｋｅ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ，６９：８９５−８９８（１９８８）；
【非特許文献２７】Ｋｏｏｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８：７３５−７３６（１９８９）；
【非特許文献２８】Ａｂｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０：１２８−１３２（１９９０）；
【非特許文献２９】Ｓｏｕｄａｈ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３９，ｐ．３Ｏ３Ａ（１９９１）；
【非特許文献３０】Ｎｏｔｔ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，７７：Ａ６９１（１９９０）；
【非特許文献３１】Ｂｒａｎｃｈ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１００：Ａ４２５（１９９１）；
【非特許文献３２】Ｈａｓｌｅｒ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１００：Ａ４４８（１９９１）；
【非特許文献３３】Ｃｈａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，３０４：１５８（１９９２）；
【非特許文献３４】Ｐｒｅｌｅｖｉｃ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，４１：７６−７９（１９９２）；
【非特許文献３４】Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．３３：４０４−４０７（１９９２）；
【非特許文献３５】Ａｒｒｉｇｏｎｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，８７：１３１１（１９９２）；
【非特許文献３６】Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．Ｍｅｄ．，８５：１０７−１０８（１９９２）；
【非特許文献３７】Ｓａｎｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，７８：４２９Ａ  １９９１）；Ｋｏｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．，７４：５４３−５４７（１９９２）；
【非特許文献３８】Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｆｏｒｕｍ．，４２：１４−１６（１９９１）；
【非特許文献３９】Ｓｃｈａｌｌｙ  ＡＶ，Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２２：２４８−９１（２００１）；
【非特許文献４０】Ｓｃｈａｌｌｙ  Ａ．Ｖ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：６９７７−８５（１９８８）。
【発明の概要】
【００１１】
[9]本発明は、以下の式Ｉ：
Ａ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ５−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａ９）
（Ｉ）
による新規な一連のソマトスタチン類似体、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
Ａ１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、Ｄ２Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｄ１Ｎａｌ、１Ｎａｌ、又は非存在であり；
Ａ５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌであり；そして
Ａ９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである。
【００１２】
[10]更に、本発明は、以下の式Ｉａ：
Ａ１−Ｂ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ５−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａ９）
（Ｉａ）
による新規な一連のソマトスタチン類似体、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
Ａ１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、Ｄ２Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｄ１Ｎａｌ、１Ｎａｌ、又は非存在であり；
Ｂは、偽ペプチド結合であり；
Ａ５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ又は４Ｐａｌであり；そして
Ａ９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである。
【００１３】
[11]本発明の好ましい態様によれば、式Ｉａによる前記偽ペプチド結合は、本明細書中で定義されるようなプサイ（ＣＨ２ＮＲ）であり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換された（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換された（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換された（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、（Ｃ２−１０）アシル、又は置換された（Ｃ２−１０）アシルである。
【００１４】
[12]更に、本発明は、以下の式ＩＩ：
【００１５】
【化１】
2016503402.tif 000002
【００１６】
による新規な一連の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
ｎは、１−１０であり；
ｍは、１−６であり；
Ｘは、Ｈ、Ｈ２Ｎ、又はＡｃ−ＨＮであり；そして
Ｙは、それぞれの出現に対して独立に、式Ｉ又は式Ｉａによるソマトスタチン類似体である。
【００１７】
[13]更に、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００１８】
【化２】
2016503402.tif 000003
【００１９】
による新規な一連の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
Ｚ、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ又はＣＨ３−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｄは、それぞれの出現に対して独立に、ＮＨ又は非存在であり；
ｓは、０−１７であり；
それぞれのｍ及びｎは、それぞれの出現に対して独立に、０−６であり；そして
Ｙは、それぞれの出現に対して独立に、式Ｉ又は式Ｉａによるソマトスタチン類似体である。
【００２０】
[14]更に、本発明は、以下の式ＩＩＩａ：
【００２１】
【化３】
2016503402.tif 000004
【００２２】
による新規な一連の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
Ｚ、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ又はＣＨ３−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｄは、それぞれの出現に対して独立に、ＮＨ又は非存在であり；
Ｅは、それぞれの出現に対して独立に、（Ａｅｐａ）ｍ、（Ｄｏｃ）ｎ、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）］ｍ−、（Ａｅｐａ）ｍ−（Ｄｏｃ）ｎ、（Ｄｏｃ）ｎ−（Ａｅｐａ）ｍ、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）］ｍ−（Ａｅｐａ）ｍ−（Ｄｏｃ）ｎ、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）］ｍ−（Ｄｏｃ）ｎ−（Ａｅｐａ）ｍ、又は非存在であり；
ｓは０−１７であり；
それぞれのｍ及びｎは、それぞれの出現に対して独立に、０−６であり；  
ｐは、２−５であり；そして
Ｙは、それぞれの出現に対して独立に、式Ｉ又は式Ｉａによるソマトスタチン類似体である。
【００２３】
[15]本発明は、更に、本発明のソマトスタチン−ドーパミンキメラ化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２４】
[16]本発明は、更に、特許請求される化合物及び医薬組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ並びにｉｎ  ｖｉｖｏの使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
[17]定義
[18]ペプチドを定義するために使用される命名法は、Ｎ末端のアミノ基が左に現れ、そしてＣ末端のカルボキシル基が右に現れる、当技術において典型的に使用されるものである。アミノ酸が異性体の形態を有する場合、これは、他に明確に、例えばＤ−リシンに対して“ＤＬｙｓ”と示されない限り、示されているアミノ酸のＬ型である。
【００２６】
[19]アミノ酸残基間の線は、他に定義されない限り、アミノ酸残基間のペプチド結合を表す。本明細書中で“プサイ”と命名されるギリシャ文字Ψは、ペプチド結合（即ち、アミド結合）が、偽ペプチド結合（例えば、還元されたアミド結合）によって置換されたことを示すために、本明細書中で使用される。本明細書中で使用する場合、用語プサイの形式は、Ｘ−プサイ（ＣＨ２ＮＲ）−Ｘ’であり、ここにおいて、Ｘは、そのカルボニル基がＣＨ２に改変されたアミノアシルラジカルであり、そしてここにおいて、Ｘ’は、そのα−アミノ基がＮＲに改変されたアミノアシルラジカルであり、ここにおいて、Ｒは、例えば、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル又は（Ｃ２−１０）アシルである。
【００２７】
[20]本発明の幾つかの化合物は、少なくとも一つの不斉中心を有する。更なる不斉中心は、分子の各種の置換基の性質により、分子中に存在することができる。それぞれのこのような不斉中心は、二つの光学異性体を産生するものであり、そしてこれは、分離された、純粋な又は部分的に精製された光学異性体、ラセミ混合物或いはそのジアステレオ異性混合物のような全てのこのような光学異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００２８】
[21]ソマトスタチン受容体のサブタイプの命名法は、ＩＵＰＨＡＲの推奨により、ここにおいて、ＳＳＴＲ−４は、Ｂｒｕｎｏ等によって最初にクローン化された受容体を指し、そしてＳＳＴＲ−５は、Ｏ’Ｃａｒｒｏｌｌ等によってクローン化された受容体を指す。
【００２９】
[22]“アルキル”、例えば（Ｃ１−１０）アルキルによって、多数の炭素原子が、存在する場合、単結合によって連結される、一つ又はそれより多い炭素原子を含有する炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖であるか、又は一つ又はそれより多い分枝或いは環式基を含有することができる。
【００３０】
[23]“置換されたアルキル”、例えば置換された（Ｃ１−１０）アルキルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ１−２）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたアルキルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の産生をもたらす。−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨを含有する、又はこれからなるアルキル酸の例は、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸及び３−シクロペンチルプロピオン酸を含む。
【００３１】
[24]“ヘテロアルキル”、例えば、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルによって、炭化水素基中の一つ又はそれより多い炭素原子が、一つ又はそれより多い次の基：アミノ、アミド、−Ｏ−、又はカルボニルで置換されたアルキルを意味する。異なった態様において、１又は２個の異種原子が存在する。
【００３２】
[25]“置換されたヘテロアルキル”、例えば、置換された（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ１−２）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたヘテロアルキルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。
【００３３】
[26]“アルケニル”、例えば（Ｃ２−１０）アルケニルによって、一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合が存在する二つ又はそれより多い炭素で構成された炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素基は、直鎖であるか、或いは一つ又はそれより多い分枝鎖若しくは環式基を含有することができる。
【００３４】
[27]“置換されたアルケニル”、例えば置換された（Ｃ２−１０）アルケニルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ１−２）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたアルケニルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。
【００３５】
[28]“アルキニル”、例えば（Ｃ２−１０）アルキニルによって、一つ又はそれより多い炭素−炭素三重結合が存在する二つ又はそれより多い炭素で構成された炭化水素基を意味する。アルキニル炭化水素基は、直鎖であるか、或いは一つ又はそれより多い分枝鎖若しくは環式基を含有することができる。
【００３６】
[29]“置換されたアルキニル”、例えば置換された（Ｃ２−１０）アルキニルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ１−２）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたアルキニルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。
【００３７】
[30]“アリール”によって、二つまでの共役又は縮合環系を含有する、共役したパイ電子系を有する少なくとも一つの環を持つ、所望により置換されていてもよい芳香族基を意味する。アリールは、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基を含む。好ましくは、アリールは、５又は６員の環である。複素環式アリールのために好ましい原子は、一つ又はそれより多い硫黄、酸素、及び／又は窒素である。アリールの例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、及びキノリン、２−イミダゾール、並びに９−アントラセンを含む。アリールの置換基は、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ１−２）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される。異なった態様において、アリールは、０、１、２、３又は４個の置換基を含有する。
【００３８】
[31]“アシル”、例えば（Ｃ２−１０）アシルによって、Ｘ’−Ｒ’’−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒ’’は、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、アルキルアリール、又は置換されたアルキルアリールであり、そしてＸ’は、Ｈ又は非存在である。
【００３９】
[32]“アリールアルキル”又は“アルキルアリール”によって、“アリール”に接続した“アルキル”を意味する。
【００４０】
[33]“ソマトスタチン受容体アゴニスト”によって、ソマトスタチン受容体に対して高い結合親和性（例えば、１００ｎＭより小さい、又は好ましくは１０ｎＭより小さい、或いは更に好ましくは１ｎＭより小さいＫｉ）を有する（例えば、以下に記載される受容体結合アッセイによって定義されるような）異なったサブタイプ：例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、及びＳＳＴＲ５のいずれかのような化合物を意味し、そして例えば、ｃＡＭＰ細胞内産生の阻害のためのアッセイにおいて、ソマトスタチン様効果を誘発する。
【００４１】
[34]“ソマトスタチン選択的アゴニスト”によって、いずれもの他のソマトスタチン受容体サブタイプに対するより、一つのソマトスタチン受容体サブタイプに対する高い結合親和性（例えば、低いＫｉ）及び／又は効力（例えば、低いＥＣ５０）を有する、例えば、ソマトスタチンＳＳＴＲ２選択的アゴニストのようなソマトスタチン受容体アゴニストを意味する。
【００４２】
[35]水素原子は、有機分子構造中の水素原子の存在及び位置は当業者によって理解され、そして既知であるために、有機構造図に必ずしも示されるとは限らず（例えば、ＣＨ３基を表す描かれた線の末端のような）、又は幾つかの構造図中で選択的にのみ示すことができる。同様に、炭素原子は、構造図中の炭素原子の存在及び位置は当業者にとって既知であり、そして理解されているために、必ずしも“Ｃ”と具体的に略記されるとは限らない。
【００４３】
[36]一つ又はそれより多い指名された要素又は工程を“含んでなる”と本明細書中で記載される組成或いは方法は、開放的であり、指名された要素又は工程は、必須であるが、しかし他の要素又は工程を、組成或いは方法の範囲内に加えることができることを意味する。冗長さを回避するために、一つ又はそれより多い指名された要素又は工程を“含んでなる”（又は“それを含んでなる”）と説明されたいずれもの組成或いは方法が、更に、対応する、同じ指名された要素又は工程“から本質的になる”（“本質的に…からなる”）更に制約的な組成或いは方法を説明し、その組成或いは方法が、指名された本質的要素又は工程を含み、そして更に、組成或いは方法の基本的及び新規な特徴に実質的に影響しない更なる要素又は工程を含むこともできることを意味することも更に理解されることである。一つ又はそれより多い指名された要素又は工程を“含んでなる”又はそれ“から本質的になる”と本明細書中に説明されたいずれもの組成或いは方法が、更に、対応する、更に制約的な、そしていずれもの他の指名されない要素又は工程を除外する、指名された要素又は工程“からなる”（又は“それからなる”）閉鎖的な組成或いは方法を説明することも更に理解されることである。本明細書中に開示されるいずれもの組成或いは方法において、いずれもの指名された本質的な要素又は工程の既知の或いは開示された均等物は、その要素又は工程と置換えることができる。“からなる群から選択される”要素又は工程が、それに続くリスト中の一つ又はそれより多い要素又は工程を、いずれもの二つ又はそれより多い記載された要素又は工程の組合せを含み指すことも更に理解されることである。
【００４４】
[37]本明細書中に記載されるソマトスタチン類似体化合物の治療的使用の文脈において、用語“治療”、“治療する”、又は“治療すること”は、患者の疾病状態を矯正又は軽減する、例えば神経内分泌腫瘍の成長又は増殖を抑止又は阻害すること及び／又は神経内分泌疾患及び他の症状の徴候の軽減のために計算された、又は意図された化合物のいずれもの使用を指すものである。従って、個人の治療は、神経内分泌腫瘍又は神経内分泌疾患の可能性のある存在を示すいずれもの診断後に行うことができる。
【００４５】
[38]他の用語の意味は、有機化学、薬理学、及び生理学の分野を含む当業者によって理解されるような文脈によって理解されるものである。
【００４６】
[39]略語
[40]通常のアミノ酸の略語は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの推奨による。式Ｉ及びＩａ、並びに表Ｉに記載された化学名において、アミノ酸に対する以下の略語が使用される：リシンに対して“Ｌｙｓ”；アルギニンに対して“Ａｒｇ”;フェニルアラニンに対して“Ｐｈｅ”；トリプトファンに対して“Ｔｒｐ”；トレオニンに対して“Ｔｈｒ”；β−（２−ピリジニル）アラニンに対して“２Ｐａｌ”；β−（３−ピリジニル）アラニンに対して“３Ｐａｌ”；β−（４−ピリジニル）アラニンに対して“４Ｐａｌ”；チロシンに対して“Ｔｙｒ”；β−（１−ナフチル）アラニンに対して“１Ｎａｌ”；β−（２−ナフチル）アラニンに対して“２Ｎａｌ”；及びフェニル環の指定されたそれぞれの位置でフッ素化されたフェニルアラニンに対して“２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、又は２，３，４，５，６ＦＰｈｅ”。
【００４７】
[41]本明細書中で使用される幾つかの略語が以下に定義される：
[42]“Ａｃ”によって、アセチルを意味する。
【００４８】
[43]“Ａｅｐａ”によって、以下の構造：
【００４９】
【化４】
2016503402.tif 000005
【００５０】
によって表される４−（２−アミノエチル）−１−カルボキシメチル−ピペラジンを意味する。
【００５１】
[44]“Ｂｏｃ”によって、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。
【００５２】
[45]“ＢＳＡ”によって、ウシ血清アルブミンを意味する。
【００５３】
[46]“ＤＣＭ”によって、ジクロロメタンを意味する。
【００５４】
[47]“ＤＩＥＡ”によって、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【００５５】
[48]“ＤＭＦ”によって、ジメチルホルムアミドを意味する。
【００５６】
[49]“Ｄｏｃ”によって、以下の構造：
【００５７】
【化５】
2016503402.tif 000006
【００５８】
によって表される８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸を意味する。
【００５９】
[50]“ＤＴＴ”によって、ジチオトレイトールを意味する。
【００６０】
[51]“ＥＤＴＡ”によって、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
【００６１】
[52]“ＥＧＴＡ”によって、エチレングリコール四酢酸を意味する。
【００６２】
[53]“ＥＳＩ−ＭＳ”によって、エレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。
【００６３】
[54]“Ｆｍｏｃ”によって、フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。
【００６４】
[55]“ＨＣＴＵ”によって、（ヘキサフルオロリン酸２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウム）を意味する。
【００６５】
[56]“ＨＯＢｔ”によって、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを意味する。
【００６６】
[57]“Ｍｔｔ”によって、４−メチルトリチルを意味する。
【００６７】
[58]“Ｐｂｆ”によって、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルを意味する。
【００６８】
[59]“ＰｙＡＯＰ”によって、（ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）を意味する。
【００６９】
[60]“ｔＢｕ”によって、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００７０】
[61]“ＴＩＳ”によって、トリイソプロピルシランを意味する。
【００７１】
[62]“Ｔｒｔ”によって、トリチルを意味する。
【００７２】
[63]“ＴＦＡ”によって、トリフルオロ酢酸を意味する。
【００７３】
[64]発明の態様
[65]式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物において、Ａ１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、Ｄ２Ｎａｌ、２Ｎａｌ、Ｄ１Ｎａｌ、１Ｎａｌ、又は非存在である。幾つかの態様において、Ａ１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、又は非存在である。幾つかの態様において、Ａ１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在である。幾つかの態様において、Ａ１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓである。幾つかの態様において、Ａ１は、Ｔｙｒ又は非存在である。幾つかの態様において、Ａ１は、Ｌｙｓ又は非存在である。ある特定の態様において、Ａ１は、非存在である。ある他の特定の態様において、Ａ１は、Ｔｙｒである。
【００７４】
[66]式ＩＩ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物において、Ａ５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌである。幾つかの態様において、Ａ５は、Ｐｈｅ又は４Ｐａｌである。ある特定の態様において、Ａ５は、４Ｐａｌである。
【００７５】
[67]式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物において、Ａ９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである。幾つかの態様において、Ａ９は、Ｐｈｅ、４ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである。ある特定の態様において、Ａ９は、Ｔｙｒである。
【００７６】
[68]式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物の幾つかの態様において、Ａ１は、ＲＣ（Ｏ）でアシル化され、ここにおいて、Ｒは、Ｃ１−１０アルキルである。幾つかの態様において、Ａ１は、アセチル化されている。
【００７７】
[69]本発明による厳選された化合物を、表Ｉに提供する。
【００７８】
[70]表Ｉ
【００７９】
【表１−１】
2016503402.tif 000007
【００８０】
【表１−２】
2016503402.tif 000008
【００８１】
【表１−３】
2016503402.tif 000009
【００８２】
【表１−４】
2016503402.tif 000010
【００８３】
【表１−５】
2016503402.tif 000011
【００８４】
【表１−６】
2016503402.tif 000012
【００８５】
【表１−７】
2016503402.tif 000013
【００８６】
【表１−８】
2016503402.tif 000014
【００８７】
【表１−９】
2016503402.tif 000015
【００８８】
【表１−１０】
2016503402.tif 000016
【００８９】
【表１−１１】
2016503402.tif 000017
【００９０】
【表１−１２】
2016503402.tif 000018
【００９１】
【表１−１３】
2016503402.tif 000019
【００９２】
[71]本発明のもう一つの態様による化合物は、表Ｉに記載された化合物のいずれかを含んでなる。
【００９３】
[72]本発明の好ましい態様による化合物は、以下のリストから選択される化合物を含んでなる：
化合物１：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
化合物２：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
化合物３：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
化合物４：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
化合物５：１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
化合物６：１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
化合物７：１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール；
化合物１２５：ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；      
化合物１０：ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
化合物１１：ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；        
化合物１２：ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；
化合物１７：Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
化合物１８：Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
化合物１９：Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；
化合物２０：Ｔｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）；及び
化合物２１：Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）。
【００９４】
[73]本発明のもう一つの好ましい態様による化合物は、以下のリストから選択される化合物を含んでなる：
化合物１：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
化合物２：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；
化合物３：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）；及び
化合物４：シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）。
【００９５】
[74]本発明のもう一つの好ましい態様による化合物は、以下のリストから選択される化合物を含んでなる：
化合物５：１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；
化合物６：１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール；及び
化合物７：１−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）］−１，２，３−トリアゾール。
【００９６】
[75]更に、本発明は、患者の疾病又は症状を治療する方法を提供し、前記方法は、治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記患者に投与することを含んでなり、ここにおいて、前記疾病又は疾患は、次のものからなるリストから選択される：クッシング症候群、ゴナドトロピン産生腫瘍、副甲状腺機能亢進、パジェット病、ＶＩＰ産生腫瘍、膵島細胞増殖症、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、ＡＩＤＳ及び他の症状に関連する分泌過剰性下痢、過敏性腸症候群、膵臓炎、クローン病、全身性硬化症、甲状腺癌、乾癬、低血圧症、パニック発作、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、小腸閉塞症、胃食道逆流症、十二指腸胃逆流症、グレーブス病、多嚢胞性卵巣疾患、上部消化管出血、膵仮性嚢胞、膵性腹水、白血病、髄膜腫、癌性悪液質、末端巨大症、再狭窄、肝細胞腫、肺癌、黒色腫、固形腫瘍の加速された成長の阻害、体重減少、インスリン耐性の治療、Ｘ症候群、膵細胞の生存の延長、線維症、高脂血症、高アミラーゼ血症（ｈｙｐｅｒａｍｙｌｉｎｅｍｉａ）、高プロラクチン血症、プロラクチン産生腫瘍、糖尿病性神経障害、黄斑変性症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、食後性門脈圧亢進症、及び門脈圧亢進症の合併症。
【００９７】
[76]更に、本発明は、患者の疾病又は症状を治療する方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなり、ここにおいて、前記疾病又は疾患は、次のものからなるリストから選択される：先端肥大症；内分泌性膵腫瘍、例えばインスリノーマ及びグルカゴン産生腫瘍；異所性腫瘍、例えばガストリン産生腫瘍；並びに血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）産生性腫瘍。
【００９８】
[77]本発明の化合物が、他の活性成分、例えば、抗癌剤、抗生物質、抗体、抗細菌剤、鎮痛剤（例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェン、オピオイド、ＣＯＸ−２阻害剤）、免疫賦活性剤（例えば、サイトカイン又は合成の免疫賦活性有機分子）、ホルモン（天然、合成、又は半合成）、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激物質、制吐剤、抗ヒスタミン剤、エリスロポエチン、補体を活性化する薬剤、鎮静剤、筋弛緩剤、麻酔剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、統合失調症治療剤、ＧＨアンタゴニスト、放射線療法、化学療法、及びこれらの組合せと日常的に混合されているものであることは考慮されている。
【００９９】
[78]本発明の化合物は、一般的に、その医薬的に受容可能な酸付加塩、例えば、無機及び有機酸を使用して誘導される塩の形態で提供することができる。このような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸等である。更に、酸性官能基、例えばカルボキシを含有するある種の化合物は、対イオンをナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等から、並びに有機塩基から選択することができるその無機塩の形態で単離することができる。
【０１００】
[79]医薬的に受容可能な塩は、約１当量の本発明の化合物を採取し、そしてこれを、約１当量又はそれより多い適当な所望する塩に対応する酸と接触させることよって形成することができる。得られた塩の仕上げ及び単離は、当業者にとって公知である。
【０１０１】
[80]本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注射、或いはインプラント）、鼻腔、膣、直腸、舌下或いは投与の局所経路によって投与することができ、そして医薬的に受容可能な担体と共に処方して、投与のそれぞれの経路のために適当な剤形で提供することができる。従って、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの本発明の化合物を、医薬的に受容可能な担体と共に含んでなる医薬組成物を特徴とする。
【０１０２】
[81]経口投与のための適した固体の剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を含む。このような固体の剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの不活性な医薬的に受容可能な担体、例えばスクロース、ラクトース、又はデンプンと混合される。このような剤形は、更に通常の習慣として、このような不活性希釈剤の他の更なる物質、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでなることができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、更に緩衝剤を含んでなることができる。錠剤及び丸薬は、更に腸溶性被覆を伴って調製することもできる。
【０１０３】
[82]経口投与のための液体剤形は、当技術において普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する、医薬的に受容可能な乳液、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルを含む。このような不活性希釈剤に加えて、組成物は、更に、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味、風味及び芳香剤を含むことができる。
【０１０４】
[83]非経口投与のための本発明による製剤は、滅菌の水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳液を含む。非水性溶媒又はベヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及びコーン油、ゼラチン、並びに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。このような剤形は、更に、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含有することもできる。これらは、例えば、細菌捕捉フィルターを通す濾過、組成物への滅菌剤の組込み、組成物の照射、又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは、更に、使用の直前に滅菌水、又は幾つかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０１０５】
[84]直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、賦形剤、例えばココアバター又は座薬用ワックスを含有することができる座薬である。
【０１０６】
[85]鼻腔又は舌下投与のための組成物は、更に、当技術において公知の標準的な賦形剤と共に調製される。
【０１０７】
[86]一般的に、本発明の組成物中の活性成分の有効な投与量は、変動することができる；然しながら、活性分の量が、適した剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望の治療効果、投与の経路、及び治療の期間に依存し、これらの全ては、当業者の知識の範囲内である。一般的に、毎日０．０００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重間の投与量レベルが、ヒト及び他の動物、例えば哺乳動物に投与される。
【０１０８】
[87]好ましい投与量の範囲は、０．０１から１０．０ｍｇ／ｋｇ体重までである。このような投与量は、例えば、一回投与として又は多数回投与に分割して毎日投与することができる。
【０１０９】
[88]更に、本発明の化合物は、例えば以下の特許及び特許出願中に記載されている継続放出組成物中で投与することができる。米国特許第５，６７２，６５９号は、生理活性剤及びポリエステルを含んでなる継続放出組成物を教示している。米国特許第５，５９５，７６０号は、ゲル化可能な形態の生理活性剤を含んでなる継続放出組成物を教示している。米国特許第５，８２１，２２１号は、生理活性剤及びキトサンを含んでなるポリマーの継続放出組成物を教示している。米国特許第５，９１６，８８３号は、生理活性剤及びシクロデキストリンを含んでなる継続放出組成物を教示している。前述の特許及び特許出願の教示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１１０】
[89]即時又は継続放出組成物の使用は、標的とされる徴候の種類に依存する。急性又は超急性（ｏｖｅｒ−ａｃｕｔｅ）な疾患からなる徴候の場合、即時型による治療が延長放出組成物を持つものより好ましいものである。対照的に、予防的又は長期治療のために、延長放出組成物が一般的に好まれるものである。
【０１１１】
[90]ソマトスタチンアゴニストの合成
[91]ペプチドのソマトスタチンアゴニストを合成するための方法は、十分に文書化され、そして当業者の能力の範囲内である。例えば、ペプチドは、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（４−（２’４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−ＭＢＨＡ樹脂）上で、Ｆｍｏｃ化学の標準的な固相プロトコルを使用して合成することができる。
【０１１２】
[92]置換されたＮ末端を持つソマトスタチンアゴニストの合成は、例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／０４７５２に記載されているプロトコルに従うことによって達成することができる。
【０１１３】
[93]ラクタム架橋を持つソマトスタチンアゴニストの合成は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ  ０３／０１４１５８中に記載されている。
【０１１４】
[94]ある種の稀なアミノ酸は、次の販売業者から購入した：Ｆｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨは、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔ’ｌ  Ｉｎｃ．（Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１１５】
以下の実施例を、本発明の例示のために提供する。これらは、如何なる方法ででも本発明を制約することを意味するものではない。
【実施例】
【０１１６】
[95]  ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（化合物１２）のための合成法
[96] 表題ペプチドを、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ（登録商標）合成装置（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ，ＵＳＡ）で、０．２ミリモル規模（それぞれ２×０．１ｍｍｏｌの反応容器）で、Ｆｍｏｃ−４ＦＰｈｅ−ＣｌＴｒｔ樹脂（０．８２５ｍｍｏｌｅ／ｇ、１２２ｍｇ）から出発して調製した。樹脂を、ＤＭＦ中で３×１０分間膨潤した。脱保護をＤＭＦ中の２０％ピペリジンを使用して行った。二重カップリングをカップリング剤として０．９当量のＨＣＴＵを使用して行った。次のアミノ酸を、合成装置のプロトコルに基づいて、連続して加えた：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＬｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ。Ｆｍｏｃ−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨのカップリングの完結後、Ｆｍｏｃを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを使用して除去した。樹脂を、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４当量）及びＤＩＥＡ（２当量）のＤＭＦ溶液と２時間混合した。
【０１１７】
[97]ＤＣＭで洗浄した後、樹脂を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／９９）を含有する３２ｍＬの溶液（０．１５９ｍｍｏｌ規模の樹脂に対して３２ｍＬ）で処理し、次いで０．５８３ｍＬのＴＥＡ中に濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。この方法を、更に３回繰り返した。粗製の直鎖生成物を７７．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、これに２当量のＰｙＡＯＰ、２．５当量のＨＯＢｔ及び１６当量のＤＩＥＡを加えた。ラクタムの形成をＨＰＬＣによってモニターした。
【０１１８】
[98]上記の環化され保護された粗製の生成物を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ／ＤＴＴ（２０ｍＬ／１．２６ｍＬ／１．３４ｍＬ／１．２５ｇ）の溶液で６時間処理し、そして１５０ｍＬの冷エーテル中に濾過した。遠心後、沈殿物は精製のための準備が整った。
【０１１９】
[99]粗製の生成物を水に溶解した。必要な場合、アセトニトリルを滴下により加えて、透明な溶液にした。これを、逆相分離用ＷａｔｅｒｓのＨＰＬＣ／ＭＳによって、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＬｕｎａ  Ｃ１８カラム（１００×２１．２ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して精製した。ペプチドを、３５分の１０−３０％のＢの勾配でカラムから溶出し、ここで、Ａは、水中の０．１％ＴＦＡ、そしてＢは、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡであった。画分をＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣＴＭ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）で点検し、純粋な生成物を含有する画分を混合し、そして乾燥状態まで凍結乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ分析を使用して、ペプチドの分子量を決定した。これは、１２３．１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ規模に基づいて９８．８％収率）を発生した。生成物は均一であることが見いだされ、そして純度は、分析用ＨＰＬＣ分析に基づいて９８．８％であった。ＥＳＩ−ＭＳ分析は、１３２２．８の分子量を与えた（１３２２．５の計算された分子量に一致）。
【０１２０】
[100]Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（化合物２１）のための合成法
[101]表題ペプチドを、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ（登録商標）合成装置（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ，ＵＳＡ）で、０．２ミリモル規模（それぞれ２×０．１ｍｍｏｌの反応容器）で、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＣｌＴｒｔ樹脂（０．４６９９ｍｍｏｌｅ／ｇ、１２２ｍｇ）から出発して調製した。樹脂を、ＤＭＦ中で３×１０分間膨潤した。脱保護を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを使用して行った。二重カップリングを、カップリング剤として０．９当量のＨＣＴＵを使用して行った。次のアミノ酸を、合成装置のプロトコルに基づいて、連続して加えた：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４Ｐａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−ＤＬｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ。それぞれのアミノ酸のサイクル後、樹脂をキャップし、そして洗浄した。ペプチドの構築の完結後、樹脂を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで半時間処理して、Ｆｍｏｃ保護基を除去し、そして樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで完全に洗浄した。１％のＡｃＯＨを含有する１０ｍＬのＤＭＦ中の遊離ＮＨ２を伴う樹脂を、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｕ）−ワインレブアミドの還元から発生した４当量のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＣＨＯによる、ＬＡＨ／ＴＨＦ及び２．５当量のＮａＢＨ３ＣＮを使用するアミノアルキル化に一晩かけた。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンによるＦｍｏｃの除去後、樹脂を、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４当量）及びＤＩＥＡ（２当量）のＤＭＦ溶液と２時間混合した。
【０１２１】
[102]選択的開裂、ラクタム形成、包括的開裂及び精製は、化合物１２の合成のために記載したものと同じであった。生成物は均一であることが見いだされ、そして純度は、分析用ＨＰＬＣ分析に基づいて９７．５％であった。ＥＳＩ−ＭＳ分析は、１２９１．８の分子量を与えた（１２９１．６の計算された分子量に一致）。
【０１２２】
[103]  １−［（エタン−２−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］，４−［（プロパン−３−オイル）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）］−１，２，３−トリアゾール（化合物６）のための合成法
[104]表題ペプチドは、Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）の１，２，３−トリアゾール環を経由するダイマーである。ペプチド構築及びＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＣＨＯアミノアルキル化が完結（ｃｏｍｐｅｔｅｄ）した（方法は先に記載したものと同じ）後、樹脂を、２０％ピペリジン／ＤＭＦで４０分間処理して、Ｆｍｏｃ保護基を除去し、そしてＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭによって徹底的に洗浄した。次いでこれを二つの部分に分割し、ここにおいて、標準的カップリング条件下で、一つの部分は２−アジド酢酸とカップリングし、そして他の部分は４−ペンチン酸とカップリングした。それぞれの樹脂を、選択的開裂、ラクタム形成、包括的開裂及び精製にかけた。それぞれの純粋なペプチドを、アスコルビン酸及び酢酸銅ＩＩを使用するクリック反応下で混合して、最終化合物を形成した。精製後、生成物は均一であることが見いだされ、そして純度は、分析用ＨＰＬＣ分析に基づいて９７．４％であった。ＥＳＩ−ＭＳ分析は、２７８０．８の分子量を与えた（２７８０．３の計算された分子量に一致）。
【０１２３】
[105]厳選された本発明による化合物の物理的データは、表ＩＩにまとめてある。
【０１２４】
[106]表ＩＩ
【０１２５】
【表２】
2016503402.tif 000020
【０１２６】
[107]ソマトスタチン受容体放射性リガンド結合アッセイ
[108]ヒトのソマトスタチン受容体に対する試験化合物の親和性を、それぞれのソマトスタチン受容体サブタイプ、ｈＳＳＴＲ１−５で安定的に形質移入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞中の放射性リガンド結合アッセイによって決定した。ｈＳＳＴＲ１（ジェンバンク寄託番号ＮＭ＿００１０４９．１）、ｈＳＳＴＲ２（ジェンバンク寄託番号ＸＭ＿０１２６９７．１）、ｈＳＳＴＲ３（ジェンバンク寄託番号ＸＭ＿００９９６３．１）、ｈＳＳＴＲ４（ジェンバンク寄託番号ＮＭ＿００１０５２．１）及びｈＳＳＴＲ５（ジェンバンク寄託番号ＸＭ＿０１２５６５．１）のｃＤＮＡコード配列を、哺乳動物の発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローンした。それぞれのソマトスタチン受容体を安定的に発現しているクローン細胞系を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）への形質移入によって得て、そしてその後、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する培養培地で選択した。
【０１２７】
[109]Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体結合アッセイのための膜を、次の方法によって得た。一つのソマトスタチン受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ｓｕｐｈｏｎｙｌ）を伴う、ｐＨ７．６の氷冷の緩衝液中で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１０−３５ＧＴ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を１８，０００ｒｐｍで３０ 秒間使用してホモジナイズし、そして５００×ｇで１０分間遠心した。細胞膜を含有する上清を、１００，０００×ｇで３０分間遠心し、そしてペレットを、２０ｍＭのグリシン−グリシン、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０ｍＭのスクロースを含有するｐＨ７．２の緩衝液中に、−８０℃における保存のために再懸濁した。
【０１２８】
[110]ｈＳＳＴＲ１、２及び５アッセイに対して、膜及び各種の濃度の試験化合物を、９６ウェルプレート中で、６０分間２５℃で、ｐＨ７．５の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の０．０５ｎＭの［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］−ＳＲＩＦ−１４（ｈＳＳＴＲ１に対して；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、０．０５ｎＭの［１２５Ｉ−Ｔｙｒ］−ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ（ｈＳＳＴＲ２に対して；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）又は０．０５ｎＭの［１２５Ｉ−Ｔｙｒ］−ＤＰｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２（ｈＳＳＴＲ５に対して；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、０．２％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＭｇＣｌ２と共にインキュベートした。
[111]ｈＳＳＴＲ３及び４のアッセイに対して、膜及び各種の濃度の試験化合物を、９６ウェルプレート中で、６０分間２５℃で、ｐＨ７．５の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の０．０５ｎＭの［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］−ＳＲＩＦ−１４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、０．２％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２００ＫＩＵ／ｍＬのトラジロール、０．０２ｍｇ／ｍＬのバシトラシン、及び０．０２ｍｇ／ｍＬのフッ化フェニルメチルスルホニル（ｓｕｐｈｏｎｙｌ）と共にインキュベートした。
【０１２９】
[112]インキュベーションを、９６ウェルのセルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するＧＦ／Ｃガラスマイクロファイバーフィルタープレート（０．３％のポリエチレンイミン及び０．１％のＢＳＡでプリウエット）を通す急速濾過によって終了した。プレートを、５０ｍＭのｐＨ７．７のＴｒｉｓ緩衝液を含有する１ｍＬ／ウェルの氷冷の緩衝液のアリコートで６回洗浄した。特異的な結合を、全放射性リガンド結合引く１０００ｎＭのＳＲＩＦ−１４の存在中の結合として定義した。
【０１３０】
[113]本明細書中で先に記載したようなソマトスタチン受容体放射性リガンド結合アッセイの結果を、厳選された本発明による化合物に対して表ＩＩＩに提供する。
【０１３１】
[114]表ＩＩＩ
【０１３２】
【表３】
2016503402.tif 000021
【０１３３】
[115]細胞内カルシウム動員アッセイ
[116]ｈＳＳＴＲ２を活性化する本発明による厳選された化合物の能力を、ＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する細胞内カルシウム動員アッセイによって決定した。
【０１３４】
[117]ｈＳＳＴＲ２を発現している細胞を、３８４ウェルマイクロプレート中の組織培養培地中に入れ、そして５％ＣＯ２を伴う湿潤雰囲気の３７℃で１６−２４時間インキュベートした。培地を、ハンクス緩衝食塩水、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのプロベネシド及びカルシウム４染料を含有する付加緩衝液によって置換え、そしてプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。各種の濃度の試験化合物を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する４８５ｎｍの励起及び５２５ｎｍの発光による蛍光の測定中に細胞に適用した。
【０１３５】
[118]最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を、Ｓ字型用量−反応曲線に、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍのバージョン５．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用してデータを適合させることによって計算した。％Ｅｍａｘ値は、ＳＲＩＦ−１４の最大効果のパーセントの試験化合物の最大効果を表す。
【０１３６】
[119]本明細書中で先に記載したような細胞内カルシウム動員アッセイの結果を、本発明による厳選された化合物に対して、表ＩＶに提供する。
【０１３７】
[120]表ＩＶ
【０１３８】
【表４】
2016503402.tif 000022
【０１３９】
[121]その化学名及び対応する構造が表Ｖに提供される参照化合物番号Ａを合成し、そしてｈＳＳＴＲ２を活性化するその能力を、同じＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する細胞内カルシウム動員アッセイによって、そして本明細書中で先に記載したような試験化合物と同じ実験条件下で決定し、そしてその結果を表ＶＩに提供する。
【０１４０】
[122]表Ｖ
【０１４１】
【表５】
2016503402.tif 000023
【０１４２】
[123]表ＶＩ
【０１４３】
【表６】
2016503402.tif 000024
【０１４４】
[124]表Ｖに記載したような化学名において、用語“Ｄａｂ”は、アミノ酸残基２，４−ジアミノ酪酸に対する略語である。
【０１４５】
[125]表ＩＶ及びＶＩを参照して、本発明の化合物は、全てｈＳＳＴＲ２において活性を示し、そして参照化合物番号Ａに対して遜色なく、ＥＣ５０及び／又は％Ｅｍａｘにおける統計的に有意な改善を示した。
【０１４６】
[126]本明細書中に引用された全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の文書は、その全体が参考文献として援用される。不一致がある場合、定義を含む本明細書が支配するものである。更に、物質、方法、及び実施例は、例示のみであり、そして制約することを意図するものではない。
【０１４７】
[127]開示された化合物及び本発明の別の態様に対する明白な変更は、前述の開示に照らして当業者にとって明白であるものである。全てのこのような明白な変種及び代替物は、本明細書中に記載される本発明の範囲内であると考えられるものである。
【国際調査報告】
2016503402.tif 000028
2016503402.tif 000029
2016503402.tif 000030