(57)【要約】  発泡有機酸成分と反応する賦形剤を含有せず、安定な発泡性錠剤、顆粒または粉末組成物であって、１種または２種以上の有効量の抗糖尿病性化合物、発泡酸成分、発泡塩基成分；経口摂取後の胃のｐＨを調節する、ナトリウムを本質的に含まない緩衝剤液を含み、前記組成物が、５〜２０℃の間で３〜８液量オンス（８８．７１〜２３６．５６ｍｌ）の水に、撹拌せずに５分以内に完全に溶解する組成物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
発泡性のカップルによって導入されるナトリウムがない安定な発泡性錠剤、顆粒または粉末組成物であって、
１種または２種以上の有効量の抗糖尿病性化合物、
ナトリウムを本質的に含まない発泡酸成分、
ナトリウムを本質的に含まない発泡塩基成分；
経口摂取後の胃のｐＨを調節する、ナトリウムを本質的に含まない緩衝剤液
を含み、
前記組成物が、５〜２０℃の間で３〜８液量オンス（８８．７１〜２３６．５６ｍｌ）の水に、撹拌せずに５分以内に完全に溶解すること
を特徴とする組成物。
【請求項２】
６０〜９０ニュートンの範囲内の錠剤硬度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
６０から１３０秒の間の崩壊時間を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
発泡性有機酸が、４０〜６０％の薬学的に許容される有機酸または無機酸のカリウム塩を含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
炭酸カリウム、重炭酸カリウム、および２０〜７０％の酸性成分を含み、２００ｍｌの水に溶解したとき４〜７のｐＨとなる緩衝系をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
緩衝系が、２００ｍｌの水に溶解したとき５〜６のｐＨとなる請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
１０〜２０ミリ当量の中和能を有する酸を含有する請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１５分間、患者の胃のｐＨを緩衝する請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
抗糖尿病化合物がメトホルミンである請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
さらにカナグリフロジンを含む請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
さらにグリプティンを含む請求項9に記載の組成物。
【請求項１２】
さらにグリフロジンを含む請求項9に記載の組成物。
【請求項１３】
発泡性のカップルによって導入されるナトリウムがない安定した発泡性錠剤、顆粒または粉末組成物の製造方法であって、
流動床造粒装置またはローラー圧縮または単一ポット装置の造粒において、ナトリウムを本質的に含まない発泡酸成分、ナトリウムを本質的に含まない発泡塩基成分を混合し、精製水を用いて噴霧造粒する工程；
１種または２種以上の有効量の抗糖尿病性化合物を添加する工程、および
パッケージ化するために、組成物を圧縮しスティック充填する工程を有し、
前記組成物が、５〜２０℃の間で３〜８液量オンス（８８．７１〜２３６．５６ｍｌ）の水に、撹拌せずに５分以内に完全に溶解すること
を特徴とする方法。
【請求項１４】
抗糖尿病化合物がメトホルミンおよびカナグリフロジンである請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
抗糖尿病化合物がメトホルミンおよびグリプティンである請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２型糖尿病及び炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムに基づく他の慢性疾患を治療するための発泡性製剤。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、高い罹患率と死亡率を伴う慢性、進行性疾患である。これは、末梢インスリン抵抗性、肝グルコース産生の調節障害、および膵臓におけるβ細胞機能低下によって特徴付けられる。これらのイベントは、最終的にはβ細胞不全とインスリン分泌の減少をもたらす。多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）のような疾患によって例示されるように、糖尿病及び前糖尿病および共存症におけるインスリン抵抗性の合併症もまた、重要な検討事項である。
【０００３】
食事および運動は、２型糖尿病患者を治療するためのすべての初期のプログラムの基礎を形成する。食事のコントロールと運動にもかかわらず血糖値が高いままならば、通常、経口薬による治療が推奨される。２型糖尿病のための現在の経口治療薬としては、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、およびインスリンが挙げられる。
【０００４】
スルホニル尿素は、最初の経口抗糖尿病薬であり、それらは広く世界中で使用され続けている。それらは、膵臓β細胞中のＡＴＰ感受性カリウムチャネルを遮断することによってインスリン分泌を刺激する。
【０００５】
メトホルミン（ビグアニド）は、２型糖尿病の治療のために最も広く用いられる経口抗糖尿病剤である。メトホルミンは、肝臓のグルコース生産を減少させ、インスリン感受性を改善することにより、その血糖降下作用を発揮する。メトホルミン単独の使用は、多くの場合、血糖コントロールを維持するのに十分であるが、一部の患者は、組み合わせて第二の治療剤を必要とする。
【０００６】
ほとんどの利用可能な抗糖尿病薬は、２型糖尿病を治療するための単独及び組み合わせで使用されてきた。薬剤の適切な選択は、薬物及び患者の臨床的特徴の薬理学的特性に依存する。最も一般的に使用される併用療法は、メトホルミン＋スルホニル尿素である。他の有用な組合せは、メトホルミン＋チアゾリジンジオン（またはグリタゾン）、および上記の薬剤のいずれかとαグルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースの組み合わせである。抗糖尿病薬の他の新しいクラスも種々の組み合わせ（いわゆるＤＰＰ４阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を含む）で、有益に使用されている。
【０００７】
発泡性経口医薬製剤は、錠剤およびカプセルの代替としてよく知られているが、これらの製剤は、安定で魅力的な剤形の開発に多くの課題を提示している。発泡系は、有機酸または酸性環境を生成する任意の他の成分と、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムとの間の、水溶液中に二酸化炭素を放出する反応に依存するため、これらの製品は、残念ながら、薬物と一緒に有意な量のナトリウムを与える傾向がある。世界保健機関（ＷＨＯ）や米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの団体からの最近の指針は、一般的には、特に摂取量が上昇した場合に健康上のリスクの影響を受けやすい集団において、ナトリウム摂取を減少するように提案している。
【０００８】
メトホルミンなどの抗糖尿病薬が慢性的に投与される場合、従来の発泡性製剤による投与ナトリウムの累積量は、心血管疾患を有する患者または低ナトリウム食を受けている患者にとって許容できないほど高くなる。しかし、カリウム塩の物理化学的な特性および準安定（高い反応性）な傾向を考慮すると、典型的な発泡性カップルにおいてナトリウム塩をカリウム塩で交換することは、単純なことではない。カリウムサプリメントの効果に関する研究は、Ｄ．Ｅ．セルマイヤーによって、骨の健康に対する栄養の影響（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｏｎ  Ｂｏｎｅ  Ｈｅａｌｔｈ）２０１３、１０９−１１７頁（「カルシウムに対するアルカリカリウム塩の効果と骨代謝」）によって報告された。一部のカリウムサプリメントは、発泡性の溶液から投与されているが、これらは他の薬剤成分を含有しないという特別の製剤である。
【０００９】
一般に、カリウム塩を含有する医薬組成物は、ナトリウム塩を含有するものよりも不安定であり、カリウムの腐食性に対処するために特別な包装を必要とする。しかし、従来の錠剤を置き換える発泡性製剤の開発の特定のケースにおいて、生物学的同等性の問題がある。例えば、ＮＤＡ２１−５７５において、メルク社は、フォサマックス錠と生物学的に同等であることを意図している４つの発泡性アレンドロネート試験製剤のうちで、驚くべきことに、２つの製剤だけが、その錠剤に匹敵する薬物吸収を持っていることを報告した。これらのデータは、発泡性配合物を、ナトリウム塩に基づく従来の発泡系を使用して適切な治療送達形態として調製することは困難であり得ることを示した。抗糖尿病薬の錠剤と生物学的に同等であるはずのカリウムのみを伴う発泡システムを作ることは、さらに経験が乏しい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的の１つは、発泡性のカップルによって導入されるナトリウムがない安定した発泡性錠剤、顆粒または粉末組成物であって、
１種または２種以上の有効量の抗糖尿病性化合物、
ナトリウムを本質的に含まない発泡酸成分、
ナトリウムを本質的に含まない発泡塩基成分；
経口摂取後の胃のｐＨを調節する、ナトリウムを本質的に含まない緩衝剤液
を含み、
前記組成物が、５〜２０℃の間で３〜８液量オンス（８８．７１〜２３６．５６ｍｌ）の水に、撹拌せずに５分以内に完全に溶解することを特徴とする組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、発泡性カップルによって導入されるナトリウムがない安定した発泡性錠剤、顆粒または粉末組成物の製造方法であって、
流動床造粒装置またはローラー圧縮または単一ポット装置の造粒において、ナトリウムを本質的に含まない発泡酸成分、ナトリウムを本質的に含まない発泡塩基成分を混合し、精製水を用いて噴霧造粒する工程；
１種または２種以上の有効量の抗糖尿病性化合物を添加する工程、および
パッケージ化するために、組成物を圧縮しスティック充填する工程を有し、
前記組成物が、５〜２０℃の間で３〜８液量オンス（８８．７１〜２３６．５６ｍｌ）の水に、撹拌せずに５分以内に完全に溶解することを特徴とする方法を提供することである。
【００１２】
本発明の別の分野は、発泡性錠剤に圧縮されずに、適切なスティックパックに充填される製品である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、製造プロセスのフローチャートである。
【図２】図２は、製造プロセスのフローチャートである。
【図３】図３は、本発明の乾燥剤を含有しない、標準のスティックパック箔を示す（従って、適切な特性ではない）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の発泡系は、酸／塩基カップル（対）から構成されている。酸性成分は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸などの有機酸から選択することができ、二水素リン酸、二水素ピロリン酸二カリウムおよび酸性亜硫酸カリウムなどの無機酸の塩、これらの酸、無水物および酸性塩の混合物を含んでいてもよい。
【００１５】
本発明の酸／塩基カップルの塩基性成分は、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、セスキ炭酸カリウム、グリシン炭酸塩、及びこれらの混合物から選択される炭酸塩源である。処方の慢性投与が、５０ｍｇ／ｄａｙ以上のナトリウムを提供しないことを条件として、少量のナトリウム塩が、酸／塩基カップル中に組み込まれてもよい。緩衝成分は、発泡性カップルの成分との適合性のために選択され、上述した発泡成分および酸／塩基カップルの対応する遊離酸または塩から選択される。
【００１６】
カリウム塩を使用した一般的な抗糖尿病薬の生物学的同等性を得るための条件
薬物製品は、そのような薬物吸収の薬物動態などの投与の生理学的反応によって特徴づけられ、且つそれに基づいて承認されている。確立された薬の新製剤は、すでに承認されたバージョンに匹敵する必要がある。発泡性製剤は、例えば、より迅速な吸収および薬力学的応答（例としてはアセトアミノフェンおよび痛み軽減）の始まりを示すか、またはアレンドロネートと同様に、吸収された薬物の量に関して非常に一定の吸収応答を示す。重要な変数として、薬剤自体の物理化学的特性、特に、水溶性、および薬物の親水性または疎水性の性質が含まれる。経口投与後の薬物吸収の範囲と程度はさらに、腸管内の薬物吸収の物理的な位置によって複雑になる場合がある。というのは、他の薬物は、小腸全体を通して、または大腸で吸収することができるのに対し、いくつかの薬は、胃の近位においてのみ吸収されるからである。薬物は、特定の輸送媒介プロセスを介して、受動拡散媒介プロセスを介して、またはそれらの組み合わせを介して吸収される。吸収は、胃環境の物理的化学的環境に影響され、それは食物の存在または非存在などの要因、特に脂肪、胃通過の速度、ならびに胃および腸の内容物のイオン強度などに影響される。発明の発泡処方は、即時放出錠剤の吸収プロファイルに一致するように設計される。イオン強度は、摂取後の急速胃排出が、非イオン性の溶液や従来の発泡製剤の場合と比較して、遅延する程度までは上昇するが、胃保持が延長する結果となるまでは上昇しない。これらのパラメータの最も直接的な尺度は、溶液の緩衝能であり、投与量に応じて、イオン強度は、２．５ミリ当量から１５ミリ当量の間の緩衝能、好ましくは４から１０ミリ当量の間の緩衝能である。
【００１７】
バイオ吸収の一貫性
異なる剤形の吸収の一貫性は、胃における錠剤の崩壊などの多くの要因に影響され、これは、液体状態の十分に溶解した薬物を送達することにより、変数として除去することができる。投与形態の物理的形態に加えて、例えば、常に絶食後に剤形を投与したり、または常に食事と一緒に薬を服用することなどのように、類似する胃の環境が用量投与の間に提供されている場合に、一貫した吸収が達成される。薬物が食品の成分に結合しうる場合、または補足されうる場合には、空の胃が助けになる。しかし、疎水性薬物の場合には、食品と、特に脂肪の多い食事と一緒に薬物を投与すると、一貫して吸収を高めることができる。本発明の一態様では、高イオン強度と高い緩衝能力を有する発泡性投薬形態は、胃内容排出を遅延させ、特に難吸収性薬物の吸収パラメータをより一貫性のあるものにさせることができる。乳化剤のような溶解助剤を採用すると、吸収特性を標準化するのに役立つ。吸収は、処方成分によって操作することができるいくつかの要因の一つに過ぎない。吸収速度は、胃通過の影響を受け、血液中の最大濃度までの時間も影響される。
【００１８】
カリウムのための特別なパッケージ
炭酸カリウム、特に重炭酸塩は、そのナトリウム塩同等物と比較して異なる挙動を有する。これらは、主に次のとおりである。
・反応水を放出しながら温度−誘発焼成反応を受けるという意味での反応性。典型的な発泡性の製剤で使用される場合に、このような水は、発泡性反応を触媒する。
・発泡性製剤の典型的な酸性成分との酸塩基反応に敏感で、従って一次包装システムを膨張させる二酸化炭素を形成するという意味での反応性。
・アルミニウム、紙、鉱物化合物または他の金属含有化合物材料の表面に対するカリウム塩の腐食性。
【００１９】
上記の特性を考慮すると、選択された包装材料は、以下の基準を満たす必要がある：
選択されたパッケージングシステムは、シリカゲル化合物、モレキュラシーブ等で構成される吸水性ポリマー含む。それは、薬学的に許容されるものでなければならず、個別の小板として包装システムの内壁に付着しているか、選択されたパッケージングホイルの内側シール層の一部を構成する必要がある。そのような小板は、包装プロセス中にオンラインで付けられるか、または箔に予め特別に接着されることができる。乾燥能力の量は、選択された発泡性製剤の充填重量の０．５％になる必要がある。また、選択されたパッケージングシステムは、フリーの重炭酸カリウムとの反応を防止するために、酸性接着剤やシール層を含んではならない。このようなシール層は、さらに反応開始を防止するために、上記の乾燥剤を含むことができ、含むべきでさえある。もう一つの不可欠な特性は、最終製品の貯蔵中に周辺環境からシステム内に侵入する水や湿気を吸収する能力である。このような効果は、アルミ箔の下の選択されたパッケージングシステムのどの層にも影響を与えないレーザー彫刻のみによってオープニングサポートを付与することによって保証される。例えば、このようなレーザーカットを有するスティックパックは簡単に開口することができるが、これらのレーザーカットは深すぎてはならない。従って、アルミニウム箔を除いて、多成分箔のいずれの層もカットしてはならない。このようなアルミ箔は、一般的に２０ミクロン（ｍｙｍ）厚であり、レーザー彫刻の深さは、５から１０ミクロン（ｍｙｍ）を超えない。
【００２０】
カリウム塩は、このような特性を有するシールや接着剤ポリマー層で保護されていない従来のパッケージングシステムを腐食するのに十分な強アルカリ性挙動を示す。
【００２１】
発泡性カップルからすべてのナトリウム塩の除去することで、低ナトリウム食の患者のために過多のナトリウム提供の当面の問題を解決できる。しかし、それらをカリウム塩に置き換えることは、造粒に影響を与え、流動床装置での造粒、高剪断または単一ポット装置での造粒、錠剤、崩壊性、安定性および消費者の受容性に対して、大きな挑戦課題を提起する。安定した許容される医薬品を製造しながら、高い消費者受容性と錠剤または顆粒の性能特性を維持する低ナトリウムまたはフリーナトリウムの製剤は、上記に例示されている。
【００２２】
本発明の発泡性医薬製剤は、錠剤又は適切な箔またはチューブに充填された粉末または顆粒のいずれであってもよい。摂取のための製剤を調製するために、錠剤または粉末を適当な量、典型的には３〜８液量オンスの水に入れて、発泡液を製造し、そして反応が停止した後、患者が発泡性液体を飲む。
【００２３】
一実施形態において、製剤は錠剤であって、錠剤の総重量は約８００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、錠剤の重量は約１５００ｍｇから約２，０００ｍｇ、より具体的には約３，５００ｍｇから約６，０００ｍｇの範囲である。
【００２４】
製剤中の有効成分（ＡＰＩ）の量は、メトホルミンに基づいて、例えば、５０〜１５００ｍｇの範囲、特に１００〜１０００ｍｇ、さらに特には５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩である。いくつかの特別な場合では、個々のＡＰＩ成分２，０００ｍｇまでの用量を組み込むことができる。
【００２５】
本発明の一態様では、酸供給源は、モル当量基準で、炭酸源と当量またはそれより多い量で存在する。従って、クエン酸が酸源であり、重炭酸カリウムが炭酸源であるとき、クエン酸／重炭酸塩のモル比は、例えば少なくとも１：１から１：３である。有機酸、特にクエン酸の過剰は、効率的に泡立つだけでなくフレーバー増強剤としても機能するので好ましい。酒石酸は中性味であり、柑橘類基準の革新的なフレーバーを与える。レモン、ライム、オレンジなどのような柑橘系香味剤に加えて、本発明は、コーラやチョコレートのような非定型の香味料、バジル、トマトや肉汁など風味の香味料を組み込むことができる。人々は抗糖尿病製剤を非常に多く（例えば、１日２回）服用するので、多様性があることが好ましいからである。
【００２６】
炭酸カリウムを炭酸塩の供給源として使用する場合、酸の当量としては、３モルの炭酸塩に対して２モルのクエン酸の比が必要となる。類似した比率は、酸と炭酸塩の任意の供給源に対して計算することができ、炭酸源は重炭酸塩および炭酸塩の混合物として存在してもよい。
【００２７】
発泡性粉末製剤については、粉末の組成物は、錠剤と同様である。好ましい製剤では、粉末は、造粒されている。一実施形態において、発泡性の有機酸成分は、２０〜７０％のクエン酸カリウム、好ましくは３０〜６０％のクエン酸モノカリウムまたは４０〜５０％のクエン酸モノカリウムを含む。
【００２８】
好ましい組成物は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、２０〜７０％クエン酸モノカリウムの緩衝系を含み、２００ｍｌの水に溶解したとき、４〜７または５〜６のｐＨとなる。
【００２９】
発明の好ましい組成物は、錠剤当たり２．５〜２０ｍＥｑ、または錠剤あたり５〜１６ｍＥｑの酸中和能力を有する。
【００３０】
別の実施形態において、発泡性配合物は、患者の胃のｐＨを、少なくとも１５分間から３０分またはそれより長く緩衝する。
【００３１】
従来処方では、甘味料としてアスパルテームを使用するが、フェニルケトン尿症の問題を持つ患者には理想的ではない。従って、味がよく、齲蝕原性でない砂糖が、好ましい甘味料である。アセスルファムカリウムは、低ナトリウム製剤の必要性を理想的に補完する。ステビア由来のハーブエキスは、頻繁な投与計画のための別の選択オプションである。これらの甘味料は、カリウムとの適合性（化学的安定性）のためにも選択される。
【００３２】
以下の製剤および製造手順は、貯蔵安定で実質的にナトリウムフリー発泡錠またはスティックパック製剤の製造のために使用することができる。
【００３３】
本製造方法は、工程内管理に厳密に準拠して達成されるべきである。好ましい工程内管理は、従来の流動床造粒を含み、それは、例えば、水に溶解したＰＶＰ（ポリビニルピロリドン、水溶性ポリマー）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または糖アルコールから作られ、噴霧される水性（又は有機）バインダー溶液の使用を必要とする。好ましい造粒液は、純水又は水に溶解した強い甘味料とクエン酸の溶液である。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
スティック製剤が適用される場合、有機酸と炭酸カリウムの適切な部分が非発泡性成分で置換される。スティック処方では、同じ溶解速度を得るために、固体の錠剤よりもはるかに少ない発泡を必要とする。特別の粉末、粒状または結晶組成物がいわゆるスティックパックに充填するのに適している。スティックパックは長く、スリムな小袋（例えば砂糖やインスタントコーヒーがその形態で販売されている）のようなものである。技術的な概要はここで（http://www.ropack.com/packaging/stickpacks）見つけることができる。
【００３６】
製造プロセスの開発
発泡性錠剤製剤は、非常に低い残留湿度レベルを必要とし、炭酸カリウムの存在下では極めて低く、また重炭酸カリウムの存在下ではより顕著である。従って、基本的な製造原則として、造粒工程に続いて乾燥工程が選択される。
【００３７】
重炭酸カリウムを含む顆粒の残留湿度が０．２％未満であるように監視する必要がある。
【００３８】
最後に、仕様を満たす製品を製造するために以下の手順が特定された。酒石酸および選択された糖アルコールの一部を、流動床装置中で予備混合し、精製水またはクエン酸と強力甘味料の溶液を用いて、少なくとも２０分間造粒噴霧する。得られた顆粒は、規定された乾燥減量０．１５％未満が達成されるまで乾燥する（７５℃で、４分の乾燥時間、１０グラムのサンプル）。
【００３９】
粉砕工程後に顆粒をプレミックスと混合する。プレミックスは、製剤のすべての残りの成分を含み、一連の混合及び篩い分け工程により製造される。
【００４０】
プレミックスの一部成分は、プレミックスに添加される前に、入口空気湿度レベルが３ｇ水／ｋｇより少ない空気にて流動床造粒機中での乾燥を必要とする。代替の乾燥プロセスは、原材料を低剪断力のシングルポット造粒機中で高温真空にさらすことである。典型的なプロセスパラメータは、４０〜６０℃、１００〜２００ｍｂａｒ未満の真空である。暴露時間は、６００Ｌ装置中、５ＲＰＭを超えない混合速度で、６０〜１８０分であるべきである。
【００４１】
レディ−トゥ−フィルまたは−プレス混合物は、スティックパックに充填または１８−２５ｍｍ径でロータリー打錠機上での破砕強度が少なくとも５０Ｎの錠剤に圧縮され、続いて、ストリップパックまたはチューブにオンライン包装される。
【００４２】
バッチ処方
商業製品および臨床薬の製造のための生産バッチサイズは、１２５，０００錠剤または約２００，０００スティックパックである。この数は、発泡性錠剤に圧縮またはスティックパックに充填される最終的なブレンドバッチサイズを表す。
【００４３】
製造工程及びプロセスコントロールの説明
生産バッチサイズは１２５，０００錠剤または２００，０００スティックパックである。酸性塩又は有機若しくは無機酸の大部分、又はクエン酸モノカリウムおよび糖アルコールの一部を含む一般的な顆粒が製造される。次いで、製剤の残りのすべての化合物を含むプレミックスが製造される。最後に、顆粒とプレミックスが混合されて、レディ−トゥ−プレス混合物が形成され、それはオンラインプロセスでトリップシールを取得した錠剤に圧縮される。あるいは、スティックパックへの顆粒の充填が所望の最終製品である場合は、低発泡性カップルを有する処方が製造される。
【００４４】
酸性顆粒の調製（１２５，０００錠剤または２００，０００スティックパック用製剤）：
好ましくは粗結晶及び粉末状の品質を有するクエン酸、酸性塩、他の有機酸または無機酸、および糖アルコールを流動床造粒機または単一ポット造粒機に配置し、精製水または酸性化合物および必要により１つ以上の高甘味度甘味料の溶液で、スプレー造粒する。顆粒は、その後真空乾燥または流動化することにより、乾燥減量が最大０．１５％が達成されるまで乾燥される。顆粒を、その後冷却され、乾燥減量を再確認する。最後に、顆粒を、１．５ミリメートルの篩に通し、乾燥剤とともに密閉容器に保存する。収率を計算する。
【００４５】
プレブレンドの調製（１２５，０００錠剤または２００，０００スティックパック用製剤）：
炭酸水素カリウム、炭酸カリウム無水物および残りの非造粒酸性化合物の一部を、適切な開口のふるいを通して容器内に配置する。このような開口は、生産のこのステップで使用される酸性成分に応じて、０．８ｍｍから１．８ｍｍまでから選択される。炭酸水素カリウム又は炭酸カリウム、メトホルミン塩酸、甘味料及び風味料の一部を、５−２５分間プレブレンドし、０．５〜１．５ｍｍ開口の回転または振動篩を通す。炭酸水素カリウムまたは炭酸塩の残りを、篩を通過させる。内容物を３０分間混合する。最後に、乾燥減量をテストする。最大のＬＯＤ限界は０．２０％で確立されている。高いＬＯＤが許容され、顆粒の決まったＬＯＤに対してオフセットすることができる。収率を計算する。
【００４６】
最終ブレンドの調製（１２５，０００錠剤または２００，０００スティックパック用製剤）：
酸性顆粒を容器に入れる。先に調製したプレブレンドを、クエン酸モノカリウムまたは同様に構成される顆粒に、通常、１．５ｍｍのふるいを通して添加し、５−１０ＲＰＭで、３０&#12316;４５分混合する。乾燥減量（最大０．２５％）をチェックし、収率を計算する。最終ブレンドを乾燥剤と共にＰＥ袋に充填した後、更なる処理のために鋼製容器に入れる。
【００４７】
圧縮またはスティック充填
レディ−トゥ−プレスまたは−フィル混合物は、回転式打錠機（Ｋｏｒｓｃｈまたは同等のもの）で、錠剤の所望および目的の投与強度に応じて、直径１８〜２５．３ｍｍ、４．４〜７．６ｍｍ厚の平均質量１０００〜６０５０ｍｇのタブレットに圧縮される。圧縮中に、次のＩＰＣが実行される。
−  外観
−  寸法
−  平均質量
−  標準偏差
−  硬度
−  崩壊時間
【００４８】
この技術分野の当業者であれば、本発明の範囲に含まれることが意図される同等の製剤を認識できることが理解されるべきである。錠剤圧縮に対する非常に革新的な代替手段は、スティック充填である。このような方法が適用される場合、以下の処理ステップが実行される。
レディー混合物を、４〜１０並列充填ステーション（Ｍｅｒｚまたは同等のもの）を有するスティック充填ライン上に充填する。体積投薬ユニットを介して正確な充填量を調整し、充填プロセスの全体にわたって監視する。さらに、プロセスコントロールされるものは、スティックあたり箔の長さ、シール圧力、シール温度、充填されたスティックあたりの重量である。
このようなプロセスは、従来の打錠プロセスに比べて経済的に優れていると考えられる。
【００４９】
【表２】
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【００５０】
ＡＰＩの一部（例えば、メトホルミン塩酸及び／又はＤＰＰ−４阻害剤および／またはＳＧＬＴ−２）は、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体、エステル、プロドラッグまたはこれらの複合体を含む遅延放出組成物中に存在してもよい；または必要に応じて別のＡＰＩと組み合わせてもよい（例えば、グリピジド、グリブリド、塩酸ピオグリタゾン、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチンおよびリン酸シタグリプチンからなる群から選択される化合物と混合されたメトホルミン塩酸塩）。
【００５１】
ＡＰＩの遅延放出成分は、２〜１０重量％の第二の発泡ベース成分（例えば、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸カリウム、グリシン炭酸カリウム塩、及びそれらの混合物）、および１以上のコーティング、例えばフィルムコーティング、腸溶コーティング、生体接着性コーティング、拡散コーティング、および当該分野で公知の他の非透水性コーティングを含むことができる。
【００５２】
これらのコーティングは、機能的または非機能的であることができる。機能性コーティングは、作用が必要な部位で活性成分の放出を遅らせることができる。一例では、コーティングは、ＡＰＩが口または食道に接触するのを防ぎ、それによって、その味をマスキングする。別の例では、コーティングは、小腸（例えば、腸溶コーティング）に達するまで不活性のままである。口の中の医薬組成物の溶解は、セルロースまたはゼラチンのような親水性ポリマーの層またはコーティングにより防止することができる。種々のグレードのオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、登録商標）または他の適切なポリマーを、結腸内でＡＰＩを放出するためにコーティング組成物に組み込むことができる。
【００５３】
コーティング剤としては、これらに限定されないが、例えば、マルトデキストリンのような多糖類、メチルまたはエチルセルロースのようなアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシ、スクロース、ゼラチン、シェラック、セルロースアセテートフタレート、脂質、合成樹脂、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（例えば、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ、登録商標）のブランド名で販売されているもの）、メタクリル酸系ポリマー（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、登録商標）のブランド名で販売されているもの）などが挙げられる。
【００５４】
賦形剤を、良好なコーティングを得るためにフィルム形成剤と一緒に含めることができる。これらの賦形剤としては、例えば、例えばフタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの可塑剤；タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素などの抗粘着剤；ポリソルベート、ラウリル硫酸カリウムなどの界面活性剤；タルク、沈降炭酸カルシウムなどの充填剤；蜜蝋、カルナバワックス、合成塩素化ワックスなどの研磨剤；および二酸化チタンなどの不透明化剤などを挙げることができる。すべてのこれらの賦形剤は、当業者に周知のレベルで使用することができる。
【００５５】
不溶性ポリマー（例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース）の非透過性コーティングは、例えば、ＰＥＧ、ＰＶＡ、糖、塩、界面活性剤、クエン酸トリエチル、トリアセチンなどの可溶性孔形成剤をコーティング中に含めることにより、遅延／修正放出腸溶コーティングとして使用することができる。
本発明の徐放性医薬組成物は、多種多様な方法によってコーティングすることができる。適切な方法としては、圧縮コーティング、流動床またはパン中でのコーティング、ホットメルト（押出）コーティングが挙げられる。このような方法は当業者に周知である。
好ましい制御放出コーティングは、水から第二発泡ベース成分を保護するために、非水性系を使用してＡＰＩに塗布される。
【００５６】
放出動力学を制御するために、孔形成剤を、上記のフィルム配合に添加することができます。典型的な賦形剤は、乳糖、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、ラクチトールなどの糖アルコール類、硫酸カリウムまたは酢酸カリウムのような塩、あるいは当業者に公知の他の同等の成分などである。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
【表４】
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【００５９】
メトホルミンは一日あたり、時々１回、より頻繁に二回（時には３回）投与されるが、固定用量組み合わせとして、これらの薬剤が組み合わせて使用される場合（例えば、ジャヌビア、ＤＰＰ４阻害剤シタグリプチン、またはＳＧＬＴ２阻害剤カナグリフロジンようなもの）は、１日１回摂取される。このような場合には、累積毎日の投与法が好ましい。例えば、もし所望の投与量が、一日二回メトホルミン５００ｍｇ、一日一回カナグリフロジン１００ｍｇで有る場合、メトホルミン５００ｍｇプラス５０ｍｇのカナグリフロジンの用量を一日二回で提供することができ、その結果、医薬品と投薬計画をシンプルに保つことができる。
【００６０】
前述の例は、例示および説明のみの目的で提示されている。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲から決定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年5月19日(2016.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
発泡性のカップルによって導入されるナトリウムがない安定な発泡性錠剤、顆粒または粉末組成物であって、
１種または２種以上の有効量の抗糖尿病性化合物、
ナトリウムを本質的に含まない発泡酸成分、
ナトリウムを本質的に含まない発泡塩基成分、および
経口摂取後の胃のｐＨを調節する、ナトリウムを本質的に含まない緩衝剤液
を含み、
前記組成物が、５〜２０℃の間で３〜８液量オンス（８８．７１〜２３６．５６ｍｌ）の水に、撹拌せずに５分以内に完全に溶解すること
を特徴とする組成物。
【請求項２】
６０〜９０ニュートンの範囲内の錠剤硬度を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
６０から１３０秒の間の崩壊時間を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
発泡性有機酸が、４０〜６０％の薬学的に許容される有機酸または無機酸のカリウム塩を含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
炭酸カリウム、重炭酸カリウム、および２０〜７０％の酸性成分を含み、２００ｍｌの水に溶解したとき４〜７のｐＨとなる緩衝系をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
緩衝系が、２００ｍｌの水に溶解したとき５〜６のｐＨとなる請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
１０〜２０ミリ当量の中和能を有する酸を含有する請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１５分間、患者の胃のｐＨを緩衝する請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
抗糖尿病化合物がメトホルミンである請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
さらにカナグリフロジンを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
さらにグリプティンを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
さらにグリフロジンを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
発泡性のカップルによって導入されるナトリウムがない安定した発泡性錠剤、顆粒または粉末組成物の製造方法であって、
流動床造粒装置またはローラー圧縮または単一ポット装置の造粒において、ナトリウムを本質的に含まない発泡酸成分、ナトリウムを本質的に含まない発泡塩基成分を混合し、精製水を用いて噴霧造粒する工程；
１種または２種以上の有効量の抗糖尿病性化合物を添加する工程；および
パッケージ化するために、組成物を圧縮しスティック充填する工程を有し、
前記組成物が、５〜２０℃の間で３〜８液量オンス（８８．７１〜２３６．５６ｍｌ）の水に、撹拌せずに５分以内に完全に溶解すること
を特徴とする方法。
【請求項１４】
抗糖尿病化合物がメトホルミンおよびカナグリフロジンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗糖尿病化合物がメトホルミンおよびグリプティンである請求項１３に記載の方法。
【国際調査報告】
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