(57)【要約】  本発明は、金属酵素調節活性を有する化合物、およびこのような金属酵素により媒介される疾患、障害またはそれらの症状を処置する方法を記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）
【化１】
2016508487.tif 000237
であって、
式中、
ＵがＯもしくはＳであり、
各Ｘが独立してＯ；Ｓ；ＮＲ４；もしくはＨおよびＲ４であり、
各Ｒ１が独立して、
ａ）
【化２】
2016508487.tif 000238
ｂ）アルコキシと任意に置換されるヘテロアリールであって、アルコキシが１、２、もしくは３つのＯＲ４と任意に置換されるヘテロアリール；
ｃ）
【化３】
2016508487.tif 000239
ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７；
ｅ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｆ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７；
ｇ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４；
ｈ）水素；
ｉ）ヒドロキシ；
ｊ）任意に置換されるアルコキシ；
ｋ）ＳＯ２ＮＨＲ４；
ｌ）任意に置換されるアルケニル；
ｍ）任意に置換されるアリールアルキル；もしくは
ｎ）
【化４】
2016508487.tif 000240
から選択され、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；
ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；
ｄ）ハロゲン；
ｅ）ＳＯ２ＮＨＲ１８；
ｆ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；
ｇ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
ｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；
ｊ）１、２、もしくは３つの独立した
（１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；
（２）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；
（３）１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換されるアルキル；もしくは
（４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される５〜６員環の原子を含むヘテロアリール；
ｋ）シアノ；
ｌ）ヒドロキシ；
ｍ）ＳＯ２Ｒ４；
ｎ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；
ｏ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；
ｐ）
【化５】
2016508487.tif 000241
ｑ）メルカプト；
ｒ）チオアルコキシ；
ｓ）アルキルアミノ；
ｔ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルスルホニルと任意に置換されるアルキルであって、それぞれが独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるアルキル；
ｕ）ジアルキルアミノ；もしくは 
ｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル
から選択され、
Ｒ２がＨ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ハロゲン、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
Ｒ３がＣＨ（Ｒ４）ＮＨＲ４、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＳＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＯＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化６】
2016508487.tif 000242
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＯＨ、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＲ４、ＮＨＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ４；ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ４（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ３Ｈ（式Ｉの場合のみ）、ＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＲ４、Ｂ（ＯＲ４）２、ＣＨ２Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨ、好ましくは１‐４ヘテロ原子を備える５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する５員複素環であり、
ＹがＯもしくは０であり、
ＺがＣＲ１６もしくはＮであり、
各Ｒ４が独立してａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；ｅ）任意に置換したヘテロアリール；もしくはｆ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７、もしくはＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５が独立してＨ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フルオロアルコキシ、置換型アミノ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、
ＡがＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮ（Ｒ４）であり、
Ａがまた、Ｒ６が０の場合に、以下の：好ましくは１〜４つのヘテロ原子を備える５員環である任意に置換される複素環、Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨであり、
Ｒ６が０、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化７】
2016508487.tif 000243
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＮＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（ただしＡはＳとすることができない）；好ましくは１〜４つのヘテロ原子を備える５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合した（好ましくは５員環の）複素環であり、
各Ｒ７が独立して、Ｈ；アルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；ＮＨＳＯ２Ｒ４；Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＲ４；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＯＲ４；ハロゲン；任意に置換されるアリール；任意に置換されるヘテロアリール；１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキル；もしくは１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニルであり、
各Ｒ１３が独立して、
【化８】
2016508487.tif 000244
ｂ）独立して、
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；もしくは
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４
と任意に置換される、１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換されるヘテロシクロアルキル；
ｃ）１、２、もしくは３つの独立した１）ヘテロシクロアルキルカルボニル、２）ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ４、３）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７とそれぞれが任意に置換されるアルキルアミノカルボニル、４）（ヘテロシクロアルキル）アルキル；もしくは５）ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；もしくは
ｄ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ヒドロキシアルキル、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるシクロアルキル
から選択され、
各Ｒ１４が独立してヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換され、
各Ｒ１５が独立してＨ；アルキル；フルオロアルキル；アリール；アリールアルキル；もしくはヘテロアリールであり、
各Ｒ１６が独立して水素；アルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ＮＨＲ４；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ハロゲン；任意に置換されるアリール；任意に置換されるヘテロアリール；１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキル；もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４であり、
各Ｒ１７が独立してａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１８が独立してａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１９が独立してａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり、
各Ｒ２０が独立してａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４もしくはＯＲ４と任意に置換されるアリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり、
各Ｒ２１が独立してａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり、
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、
ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）１、２、もしくは３つの独立したアルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＯＲ４、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル、もしくはアルキル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルと任意に置換されるアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ２１；もしくはｘｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、もしくはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ２７が独立してａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；もしくはｅ）任意に置換されるヘテロアリールであり、
各ｎが独立して０、１、２、３、もしくは４であり、かつ
Ｑ１およびＱ２がそれぞれ独立してＣＨもしくはＮである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化９】
2016508487.tif 000245
であり、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）水素；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；ｆ）１、２、もしくは３つの独立した、
ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；もしくは
ｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；もしくは
ｉｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換されるアルキル
と任意に置換されるヘテロアリール；
ｇ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される１、２、もしくは３つのヘテロシクロアルキルカルボニルと任意に置換されるアルキル；ｈ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；またはｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して
ハロゲン、水素、
【化１０】
2016508487.tif 000246
から選択され、
各ｏが独立して１、２、３、または４であり、
各ｐが独立して１、２、３、または４である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して水素、
【化１１】
2016508487.tif 000247
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯであり、Ｒ３がＮＨＮＨＲ４、ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＮＨＮＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が
【化１２】
2016508487.tif 000248
であり、Ｒ１０が、
【化１３】
2016508487.tif 000249
から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれＨである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化１４】
2016508487.tif 000250
であり、
Ｒ１３が独立して、
ａ）
【化１５】
2016508487.tif 000251
ｂ）独立した
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；もしくは
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される１、２、もしくは３つの独立したアルキルと置換されるヘテロシクロアルキル；
ｃ）１、２、もしくは３つの独立した１）ヘテロシクロアルキルカルボニル、２）ＮＨ２ＳＯ４、３）それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキルアミノカルボニル、もしくは４）（ヘテロシクロアルキル）アルキルと任意に置換されるヘテロアリール；または
ｄ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるシクロアルキル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３が
【化１６】
2016508487.tif 000252
であり、
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６、が独立してハロゲン、水素、
【化１７】
2016508487.tif 000253
から選択され、
各Ｍが独立してＯ、ＣＨ２、またはＳであり、
各ｏが独立して１、２、３、または４であり、
各ｐが独立して１、２、３、または４である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して水素、
【化１８】
2016508487.tif 000254
2016508487.tif 000255
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が
【化１９】
2016508487.tif 000256
であり、Ｒ１３が
【化２０】
2016508487.tif 000257
であり、
Ｒ２４が独立して水素、
【化２１】
2016508487.tif 000258
から選択され、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して水素またはハロゲンである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ７が独立してＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；ＮＨＳＯ２Ｒ４；Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＯＲ４；または１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ７が独立して
【化２２】
2016508487.tif 000259
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が
【化２３】
2016508487.tif 000260
であり、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）水素；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；ｆ）１、２、もしくは３つの独立した
ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７； もしくは
ｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；
ｉｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換されるアルキル
と任意に置換されるヘテロアリール；
ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と置換される１、２、もしくは３つのヘテロシクロアルキルカルボニルと任意に置換されるアルキル；ｈ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；またはｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ７が独立して
【化２４】
2016508487.tif 000261
であり、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して水素、
【化２５】
2016508487.tif 000262
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が
【化２６】
2016508487.tif 000263
であり、Ｒ１０が
【化２７】
2016508487.tif 000264
から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれＨであり、各Ｒ７が独立して
【化２８】
2016508487.tif 000265
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が
【化２９】
2016508487.tif 000266
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が
【化３０】
2016508487.tif 000267
であり、Ｒ１３が独立して、
ａ）
【化３１】
2016508487.tif 000268
ｂ）独立した、
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；もしくは
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換されるヘテロシクロアルキル；
ｃ）１、２、もしくは３つの独立した１）ヘテロシクロアルキルカルボニル、２）ＮＨ２ＳＯ４、３）それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキルアミノカルボニル、もしくは４）（ヘテロシクロアルキル）アルキル；または
ｄ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるシクロアルキル
から選択される、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が独立して
【化３２】
2016508487.tif 000269
であり、
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して水素、ハロ、
【化３３】
2016508487.tif 000270
2016508487.tif 000271
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が
【化３４】
2016508487.tif 000272
であり、Ｒ１３が
【化３５】
2016508487.tif 000273
であり、Ｒ２４が独立して水素、
【化３６】
2016508487.tif 000274
から選択され、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６がそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり、各Ｒ７が独立して
【化３７】
2016508487.tif 000275
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２４が独立して
【化３８】
2016508487.tif 000276
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが好ましくは１‐４ヘテロ原子を備える５員環である任意に置換される複素環であり、Ｒ６が０である、請求項１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項２３】
Ａが５−メチルイミダゾリジニル−２，４−ジオン、２−チオキソイミダゾリジン−４−オン、またはイミダゾリジン−２，４−ジオンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが２−チオキソイミダゾリジン−４−オンであり、Ｒ１が
【化３９】
2016508487.tif 000277
であり、
Ｒ１０が
【化４０】
2016508487.tif 000278
から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれＨである、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが２−チオキソイミダゾリジン−４−オンであり、Ｒ１が
【化４１】
2016508487.tif 000279
であり、Ｒ１３が
【化４２】
2016508487.tif 000280
であり、
Ｒ２４が独立して水素、
【化４３】
2016508487.tif 000281
から選択され、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して水素またはハロゲンである、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
５−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１）；
１−ヒドロキシ−３−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）ウレア（２）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（３）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（４）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）イソブチルアミド（５）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（６）；
２−（４’−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（７）；
３−（２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（８）；
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（９）；
３−（２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１０）；
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１１）；
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２）；
２−（４’−（３−アミノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１３）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）メタンスルホンアミド（１４）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）アセトアミド（１５）；
Ｎ（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−７−イル）メタンスルホンアミド（１６）；
Ｎ’−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド（１７）；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）アセトアミド（１８）；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（１９）；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２０）；
５−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２１）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（２２）；
Ｎ（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド（２３）；
Ｎ（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド（２４）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（２５）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２６）；
２−（４’−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２７）；
２−（４’−（２−モルフォリノ−２−オキソエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２８）；
２−（４’−（（モルフォリノスルホニル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２９）；
３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボン酸（３０）；
（Ｒ）−１−（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３１）；
（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル  メチルカルバマート（３２）；
１−（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルウレア（３３）；
Ｎ（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド（３４）；
Ｎ（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド（３５）；
（Ｒ）−１−（３−（４’−（４−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３６）；
Ｎ（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−６−イル）メタンスルホンアミド（３７）；
２−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボヒドラジド（３８）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（３９）；
Ｎ’−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド（４０）；
Ｎ（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）ヒドラジンカルボキサミド（４１）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボン酸（４２）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボヒドラジド（４３）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシ１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（４４）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシ１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（４５）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（４６）；
２−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボン酸（４７）；
２−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）アセトヒドラジド（４８）；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４９）；
２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン  ６−オキシド（５０）；
４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン  ６−オキシド（５１）；
３−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５２）；
２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５３）；
２−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５４）；
２−（５−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５５）；
２−（６−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５６）；
２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５７）；
２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５８）；
２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５９）；
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６０）；
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６１）；
２−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６２）；
２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６３）；
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６４）；
２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６５）；
２−（４’−（モルフォリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６６）；
２−（４−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６７）；
２−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６８）；
２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６９）；
３−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（７０）；
３−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（７１）；
２−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（７２）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７３）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ（３−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７４）；
３−（２−（４−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（７５）；
４−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタン酸（７６）；
２−（４’−（４−ヒドラジニル４−オキソブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（７７）；
４−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド（７８）；
４−（（４’−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド（７９）；
４−（（４’−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタン酸（８０）；
エチル  ４−（（４’−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタノアート（８１）；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４’−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタンアミド（８２）；
４−（（４’−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタン酸（８３）；
エチル  ４−（（４’−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタノアート（８４）；
２−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（８５）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）アセトアミド（８６）；
（Ｒ）−１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（８７）；
（Ｓ）−１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（８８）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（８９）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９０）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）プロピオンアミド（９１）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）イソブチルアミド（９２）；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）アセトアミド（９３）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）エタンスルホンアミド（９４）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）プロパン−２−スルホンアミド（９５）；
１，１，１−トリフルオロＮ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）メタンスルホンアミド（９６）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）プロピオンアミド（９７）；
２，２，２−トリフルオロＮ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）アセトアミド（９８）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）エタンスルホンアミド（９９）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−２−スルホンアミド（１００）；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（１０１）；
２−（３’，４’−ジヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１０２）；
（Ｒ）−１−（２−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０３）；
（Ｒ）−１−（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０４）；
（Ｒ）−１−（（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０５）；
２−（４’−（モルフォリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１０６）；
（Ｒ）−１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０７）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１０８）；
２−（４’−（５−（モルフォリン−４−カルボニル）イソキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１０９）；
２−（４’−（モルフォリノスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１１０）；
（Ｒ）−１−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１１）；
１−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１１２）；
３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド（１１３）；
１−（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−３−カルルボン酸（１１４）；
１−（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１１５）；
Ｎ（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）アセトアミド（１１６）；
Ｎ（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１１７）；
２−（４−（（４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１１８）；
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１９）；
２−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２０）；
Ｎ−（２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド（１２１）；
１−（３−フルオロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１２２）；
１−（４−（（２−フルオロ−４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１２３）；
２−（４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２４）；
２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２５）；
２−（４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２６）；
３−（２−（４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１２７）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２８）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１２９）；
（Ｓ）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１３０）；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１３１）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３２）；
（−）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３３）；
（＋）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３４）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（１３５）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３６）；
２−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１３７）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１３８）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（１３９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）酢酸（１４０）；
（Ｓ）−１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１４１）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１４２）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１４３）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１４４）；
２−（４−（（４−（モルフォリノスルホニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１４５）；
２−（４−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１４６）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１４７）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１４８）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニルスルホンアミド）酢酸（１４９）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド（１５０）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１５１）；
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５２）；
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５３）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アゼチジン−２−カルボン酸（１５４）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５５）；
（−）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５６）；
（＋）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５７）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（１５８）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５９）；
４−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）モルフォリン−３−カルボン酸（１６０）；
４−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）モルフォリン−２−カルボン酸（１６１）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン１（２Ｈ）−イル）酢酸（１６２）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６３）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１６４）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６５）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フラン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６６）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１６７）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ピコリノイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６８）；
１−（２−フルオロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）プロパン酸（１７０）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（１７１）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−メチルペンタン酸（１７２）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−４−メチルペンタン酸（１７３）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）コハク酸（１７４）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ペンタン二酸（１７５）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸（１７６）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシブタン酸（１７７）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−４−（メチルチオ）ブタン酸（１７８）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（１７９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１８０）；
４−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）チオモルフォリン−３−カルボン酸（１８１）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−メチルプロパン酸（１８２）；
Ｎ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１８３）；
Ｎ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド（１８４）；
１，１，１−トリフルオロＮ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１８５）；
２−（Ｎ（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルファモイル）酢酸（１８６）；
２−（１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−イル）酢酸（１８７）；
２−（１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−イル）酢酸（１８８）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸（１８９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）プロパン酸（１９０）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）プロパン酸（１９１）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）プロパン酸（１９２）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−メチルプロパン酸（１９３）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ブタン酸（１９４）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−メチルプロパン酸（１９５）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）ブタン酸（１９６）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−フェニルプロパン酸（１９７）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（１９８）；
５−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１９９）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）安息香酸（２００）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）マロン酸（２０１）；または
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（２０２）；
２−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンズアミド］安息香酸（２０３）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−メトキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０４）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−ヒドロキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０５）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０６）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（２０７）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０８）；
（２Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０９）；
１−［２，５−ジフルオロ４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２１０）；
２−（４−｛２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２１１）；
１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２１２）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２１３）；
２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２１４）；
４−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンズアミド］−２−ヒドロキシ安息香酸（２１５）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２１６）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２１７）；
１−［２，３−ジフルオロ４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２１８）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−４−メチルペンタン酸（２１９）；
２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２２０）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−メチルブタン酸（２２１）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝ペンタン二酸（２２２）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−｛４−［５−（モルフォリン−４−カルボニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２２３）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２２４）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝ブタン二酸（２２５）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−２−メトキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２６）；
１−［２−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２７）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２８）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−２−ヒドロキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２９）；
１−［６−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２３０）；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−｛４−［５−（メタンスルホンアミドメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２３１）；
２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２３２）；
２−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２３３）；
２−［Ｎ−メチル４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２３４）；
１−［３，５−ジフルオロ４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２３５）；
２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２３６）；
２−｛Ｎ−エチル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝酢酸（２３７）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−プロピルホルムアミド｝酢酸（２３８）；
２−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−メチルペンタン酸（２３９）；
３−メチル−２−［Ｎ−メチル４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］ペンタン酸（２４０）；
２−｛Ｎ−ベンジル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝酢酸（２４１）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（６−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２４２）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（プロパン−２−イル）ホルムアミド｝酢酸（２４３）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝酢酸（２４４）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）エチニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２４５）；
２−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−メチルペンタン酸（２４６）；
２−｛Ｎ−ベンジル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２４７）；
３−メチル−２−［Ｎ−メチル３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］ペンタン酸（２４８）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２４９）；
（２Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２５０）；
２−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２５１）；
２−［Ｎ−メチル３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２５２）；
１−［４−（２−｛５−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２５３）；
１−［３−フルオロ−４−（２−｛２−フルオロ−４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２５４）；
２−｛Ｎ−エチル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２５５）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（プロパン−２−イル）ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２５６）；
１−｛３−フルオロ−４−［２−（４−｛４−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）エチニル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−カルボン酸（２５７）；
（２Ｒ）−１−｛［５−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピロリジン−２−カルボン酸（２５８）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２５９）；
（２Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２６０）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２６１）；
２−アミノ−３−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２６２）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−プロピルホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２６３）；
１−［４−（２−｛２−クロロ−４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２６４）；
１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸（２６６）；
１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（２６７）；
（２Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸（２６８）；
１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸（２６９）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（２７０）；
２−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝酢酸（２７１）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝酢酸（２７２）；
２−［Ｎ−（２−メチルプロピル）３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］酢酸（２７３）；
２−［Ｎ−（２−メチルプロピル）３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］酢酸（２７４）；
１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸（２７５）；
（２Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（２７６）；
２−アミノ−３−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェノキシ］プロパン酸（２７７）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２７８）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（２７９）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２８０）；
２−［４−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−カルボニル］−２−クロロフェニル｝エチニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２８１）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（２８２）；
２−アミノ−３−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝プロパン酸（２８３）；
２−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（２８４）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２８５）；
２−［４−（２−｛２−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝エチニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２８６）；
２−［４−（２−｛２−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝エチニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２８７）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド（２８８）；
２−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（２８９）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２９０）；
メチル  ２−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２９１）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２９２）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２９３）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２９４）；
メチル  ２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２９５）；
メチル  ２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２９６）；
３−アミノ−２−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２９７）；
３−アミノ−２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２９８）；
３−アミノ−２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２９９）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［７−クロロ−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３００）；
３−アミノ−２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（３０１）；
３−アミノ−２−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（３０２）；
３−アミノ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（３０３）；
２−｛４−［２−（４−｛１，３−ジオキソ−オクタヒドロイミダゾリジノ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エチニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（３０４）；
３−アミノ−２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝プロパン酸（３０５）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−アミノ−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３０６）；
３−アミノ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝プロパン酸（３０７）；
１−［４−（２−｛５−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３０８）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−メタンスルホンアミド−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３０９）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−メトキシ１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１０）；
２−（４−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３１１）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［７−アセトアミド−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１２）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−（モルフォリン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１３）；
１−［２−（４−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロパンカルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１４）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−（２−カルボキシアセトアミド）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１５）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−カルボキシメタンスルホンアミド−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１６）；
１−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］カルバモイル｝ピペリジン−２−カルボン酸（３１７）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１８）；
４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（３１９）；
Ｎ−［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３２０）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−（２−アミノアセトアミド）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３２１）；
２−｛［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］スルファモイル｝酢酸（３２２）；
（２Ｒ）−１−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（３２３）；
（２Ｓ）−１−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（３２４）；
Ｎ−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３２５）；
２−｛［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−イル］スルファモイル｝酢酸（３２６）；
Ｎ−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３２７）；
２−｛［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］スルファモイル｝酢酸（３２８）；
Ｎ−［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３２９）；または
２−｛［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］（メチル）スルファモイル｝酢酸（３３０）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、以下の種類の化学的な相互作用または金属への結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、Δ結合、または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成により金属酵素に対する親和性を得る、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が金属に結合する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、鉄、硫化鉄のクラスター、ニッケル、モリブデン、または銅に結合する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物がシトクロムｐ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、一酸化窒素シンターゼ、およびＬｐｘＣから選択される酵素クラスを阻害する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａ  リガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラキサーゼ（ｒｅｌａｘａｓｅ）、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡ  アミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１  逆転写酵素、イソロイシン  ｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓のペプチターゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が金属に結合すると同定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄のクラスター、ニッケル、モリブデン、または銅に結合すると同定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物がシトクロムｐ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ（ｐｈｓｏｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ）、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害すると同定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が４−ヒドロキシフェニルピルビン酸  ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡ  アミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓のペプチターゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害すると同定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物がＬｐｘＣの阻害剤と同定される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が標的酵素に対する活性範囲およびオフターゲット酵素に対する活性範囲を有すると同定され（たとえばＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜１．０μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．０μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜０．５μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞１．０μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜０．２４μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．５μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜ＸＸμＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞ＹＹμＭであり、それぞれの場合ＸＸが独立した数であり；それぞれの場合ＹＹが独立した数であり；特定の態様ではＸＸがＹＹより少ない数である）、特定の態様では、たとえば、ＸＸがＹＹより２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍少ない、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
金属酵素の活性を阻害する方法であって、金属酵素と請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む方法。
【請求項４０】
前記接触がｉｎ  ｖｉｖｏである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記接触がｉｎ  ｖｉｔｒｏである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記金属酵素が鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅である金属原子を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記金属酵素がシトクロム  シトクロムｐ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスのメンバーであり；前記金属酵素がアロマターゼ（ＣＹＰ１９）、シクロオキシゲナーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、一酸化窒素シンターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記金属酵素がＬｐｘＣである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記金属酵素が４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡ  アミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１  逆転写酵素、イソロイシン  ｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓のペプチターゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記金属酵素が１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラキサーゼ（ｒｅｌａｘａｓｅ）、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
対象において金属酵素活性を調節する方法であって、金属酵素活性を調節するために十分な量および条件下で請求項１に記載の化合物と前記対象を接触させることを含む方法。
【請求項４９】
金属酵素関連障害または疾患に罹患するかまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項５０】
金属酵素関連障害または疾患を罹患するかまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、前記対象が金属酵素関連障害または疾患の処置が必要と同定されており、請求項１に記載の化合物の有効量を、その必要がある前記対象に投与することにより、前記対象の前記障害を処置することを含む方法。
【請求項５１】
金属酵素媒介障害または疾患を罹患するかまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、前記対象が金属酵素媒介障害または疾患の処置が必要と同定されており、請求項１に記載の化合物の有効量を、その必要がある前記対象に投与することにより、前記対象における前記金属酵素活性を調節（たとえば、ダウンレギュレート、阻害）することを含む方法。
【請求項５２】
前記疾患または障害が４−ヒドロキシフェニルピルビン酸  ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓のペプチターゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼのいずれかにより媒介される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患または障害が１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａ  リガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラキサーゼ（ｒｅｌａｘａｓｅ）、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより媒介される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患または障害が癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、遺伝性疾患（ｇｙｎｅｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、代謝疾患、眼疾患（ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患または障害が前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、にきび、機能的卵巣アンドロゲン過剰症、慢性排卵障害を伴うアンドロゲン過剰症、高アンドロゲン血症、早発性副腎皮質徴候発現、副腎性もしくはアンドロゲンの過剰（ａｄｒｅｎａｌ  ｏｒ  ｒｏｇｅｎ  ｅｘｃｅｓｓ）、子宮類線維症、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌症、爪真菌症、全身性細菌感染症、皮膚構造細菌感染症、グラム陰性菌感染症、または心血管疾患である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物および農業的に許容可能なキャリアーを含む組成物。
【請求項５７】
植物の内部または表面で金属酵素媒介型疾患または障害を処置または予防する方法であって、前記植物または種と請求項１に記載の化合物を接触させることを含む方法。
【請求項５８】
植物の微生物における金属酵素活性を阻害する方法であって、前記植物または種と請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む方法。
【請求項５９】
植物の内部または表面で真菌疾患または障害を処置または予防する方法であって、前記植物または種と請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む方法。
【請求項６０】
植物の内部または表面で真菌の増殖を処置または予防する方法であって、前記植物または種と請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む方法。
【請求項６１】
植物の内部または表面で微生物を阻害する方法であって、前記植物または種と請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む方法。
【請求項６２】
エポキシコナゾール（ｅｐｏｘｙｃｏｎａｚｏｌｅ）、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール（ｃｙｃｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール殺真菌剤をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６３】
トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン（ｆｌｕｏｘａｓｔｒｏｂｉｎ）およびアゾキシストロビンの群由来のストロビルリン殺真菌剤をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む組成物。
【請求項６５】
追加的な治療剤をさらに含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生阻害剤、細胞傷害性薬物、抗増殖剤、代謝疾患薬剤、眼疾患薬剤（ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｇｅｎｔ）、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬剤、泌尿器疾患薬剤、または胃腸疾患薬剤である追加的な治療剤をさらに含む、請求項６４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連案件の相互参照
本願は、２０１３年１月２８日に出願の米国仮特許出願第６１／７５７，５９４号の利益を請求するものであり、この内容は参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
生存生物は、金属を特異的に移入し、細胞内貯蔵部位に金属を輸送し、最終的に使用部位に金属を輸送するしっかりと調節された工程を発達させてきた。生物系における亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能のうちの１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、酵素活性部位に金属イオンを組み込み、触媒工程の一部として金属を使用する酵素である。特性が明らかとなっているすべての酵素のうちの１／３超が金属酵素である。
【０００３】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に大きく依存している。活性部位の金属イオンに結合し、不活性化させる薬剤は、酵素の活性を著しく減少することがよく認識されている。酵素の活性が望ましくない期間の間、特定の金属酵素の活性を減少させる上記と同一の戦略が自然に使用されている。たとえば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼの組織阻害剤）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンと結合し、それにより酵素の活性を停止させる。製薬業界では、治療剤の設計に同一の戦略を使用している。たとえば、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤マリマスタットは、酵素ＭＭＰの標的アイソフォームの活性部位に存在する亜鉛に結合するヒドロキサム酸基を含み、これにより、酵素を不活性化する。別の例として、多くの公開されているヒストンデアセチラーゼ阻害剤に組み込まれているヒドロキサム酸基が挙げられる。第３の例として、多くの公開されているアンジオテンシン変換酵素阻害剤に組み込まれている亜鉛結合型カルボン酸基が挙げられる。
【０００４】
臨床的に安全であり有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床兆候に最も適切な金属結合基を使用することが重要である。弱く結合する金属結合基を使用する場合、効力が最適以下である場合がある。他方で、非常に強固に結合する金属結合基を使用する場合、関連する金属酵素と比較して標的酵素の選択性が最適以下である場合がある。最適な選択性が欠損していることにより、これらのオフターゲット金属酵素の意図されない阻害により臨床上毒性が引き起こされる可能性がある。主にMMP酵素のアイソフォームの活性部位の亜鉛に対して、現在使用されているヒドロキサム酸が無差別に結合することにより、オフターゲット阻害が引き起こされると考えられている。この例として、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛が挙げられる。この毒性は、オフターゲット活性部位において亜鉛へヒドロキサム酸基が無差別に結合することによる、オフターゲット金属酵素の阻害に関連していると考えられている。
【０００５】
したがって、効力および選択性のより良い均衡を達成できる金属結合基の探索が依然として重要な目的であり、疾患、障害およびそれらの症状を処置し、予防する際に現在まで対処されていない必要性を解決するための治療剤および方法の実現において重要であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、化合物（たとえば本明細書で描写されるいずれかのもの）、金属酵素の活性を調節する方法、および疾患、障害またはそれらの症状を処置する方法を目的とする。本方法は、本明細書中の化合物を含む。
【０００７】
好ましい可変の選択に関して以下に論述される本発明の実施形態は単独で用いてもよく、または本明細書中に明示的に列挙されるそれぞれの組み合わせのように本発明の１つ以上の実施形態もしくは好ましい可変の選択と併用できることが理解される。
【０００８】
式（Ｖ）
【化１】
2016508487.tif 000002
であって、
式中、Ｄが、
【化２】
2016508487.tif 000003
であり；
Ｅが、任意に置換されるアリールもしくは任意に置換されるヘテロアリール（好ましくはピリジル、ピラジニル、フラニル、もしくはチエニル）であり；
Ｘが、Ｏ；Ｓ；ＮＲ４；もしくはＨおよびＲ４であり；
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＲ４、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＳＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＯＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化３】
2016508487.tif 000004
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＯＨ、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＲ４、ＮＨＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ４；ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ４（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ３Ｈ（式Ｉの場合のみ）、ＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＲ４、Ｂ（ＯＲ４）２、ＣＨ２Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨ、好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する５員複素環であり；
ＹがＯもしくは０であり；
ＺがＣＲ１６もしくはＮであり；
各Ｒ４が、独立して、ａ）Ｈ；ｂ）任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；ｅ）任意に置換されるヘテロアリール；もしくはｆ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フルオロアルコキシ、置換型アミノ、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮ（Ｒ４）であり；
Ａがまた、Ｒ６が０である際に、以下の、好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備える５員環である任意に置換される複素環、Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨであり；
Ｒ６が、０、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化４】
2016508487.tif 000005
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＮＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（ただしＡはＳとすることができない）；好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環もしくはＣＨ２を介して結合する（好ましくは５員の）複素環であり；および
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＯＲ４、ハロゲン、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロシクロアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
各Ｒ１６が独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ハロゲン、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；および
各Ｒ２７が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；もしくはｅ）任意に置換されるヘテロアリールである、
式（Ｖ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物またはプロドラッグが提供される。
【０００９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）
【化５】
2016508487.tif 000006
であって、
式中、
ＸがＯ；Ｓ；ＮＲ４；もしくはＨおよびＲ４であり；
各Ｒ１が独立して、
ａ）
【化６】
2016508487.tif 000007
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール；ｃ）
【化７】
2016508487.tif 000008
ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７；ｅ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；ｆ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７；ｇ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４；ｈ）水素；ｉ）ヒドロキシ；ｊ）任意に置換されるアルコキシ；ｋ）ＳＯ２ＮＨＲ４；ｌ）任意に置換されるアルケニル；もしくはｍ）任意に置換されるアリールアルキルから選択され；
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）ＳＯ２ＮＨＲ１８；ｆ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｇ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；ｉ）任意に置換されるヘテロシクロアルキル；ｊ）任意に置換されるヘテロアリール；ｋ）シアノ；ｌ）ヒドロキシ；ｍ）ＳＯ２Ｒ４；ｎ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｏ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｐ）
【化８】
2016508487.tif 000009
；ｑ）メルカプト；ｒ）チオアルコキシ；ｓ）アルキルアミノ；ｔ）任意に置換されるアルキル；もしくはｕ）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ハロゲン、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ３が独立して、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＲ４、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＳＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＯＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化９】
2016508487.tif 000010
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＯＨ、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＲ４、ＮＨＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ４；ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ４（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ３Ｈ（式Ｉの場合のみ）、ＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＲ４、Ｂ（ＯＲ４）２、ＣＨ２Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨ、好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する５員複素環であり；
ＹがＯもしくは０であり；
各Ｚが独立して、ＣＲ１６もしくはＮであり；
各Ｒ４が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；もしくはｅ）任意に置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フルオロアルコキシ、置換型アミノ、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
ＡがＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮ（Ｒ４）であり；
Ａがまた、Ｒ６が０である際に、以下の、好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備える５員環である任意に置換される複素環、Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨであり；
；
Ｒ６が０、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化１０】
2016508487.tif 000011
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＮＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（ただしＡはＳとすることができない）；好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する（好ましくは５員の）複素環であり；および
各Ｒ７が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ハロゲン、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１３が独立して、
ａ）
【化１１】
2016508487.tif 000012
ｂ）任意に置換されるヘテロシクロアルキル；もしくはｃ）任意に置換されるヘテロアリールから選択され；
各Ｒ１４が独立して、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが任意に置換されており；
各Ｒ１５が独立して、Ｈ；アルキル；フルオロアルキル；アリール；もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１６が独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ハロゲン、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１７が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ１８が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ１９が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２０が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２１が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が独立して、：ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）任意に置換されるアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）アルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＨＲ２１；もしくはｘｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルから選択され；
各ｎが独立して、０、１、２、３、もしくは４であり； および
Ｑ１およびＱ２が、それぞれ独立して、ＣＨもしくはＮである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが提供される。
【００１０】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、
式中、
Ｒ１が
【化１２】
2016508487.tif 000013
であり、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、：ａ）Ｈ；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）ＳＯ２ＮＨＲ１８；ｆ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｇ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；ｉ）任意に置換されるヘテロシクロアルキル；ｊ）任意に置換されるヘテロアリール；ｋ）シアノ；ｌ）ヒドロキシ；ｍ）ＳＯ２Ｒ４；ｎ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｏ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｐ）
【化１３】
2016508487.tif 000014
；ｑ）メルカプト；ｒ）チオアルコキシ；ｓ）アルキルアミノ；もしくはｔ）ジアルキルアミノから選択される、化合物である。
【００１１】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、
式中、Ｒ１が、１、２、または３つのヒドロキシと任意に置換されるアルコキシと任意に置換されるヘテロアリールである、化合物である。
【００１２】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化１４】
2016508487.tif 000015
であり、Ｒ１３が、ａ）
【化１５】
2016508487.tif 000016
ｂ）任意に置換されるヘテロシクロアルキル；ｃ）任意に置換されるヘテロアリール；またはｄ）任意に置換されるシクロアルキルから選択され；各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）任意に置換されるアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）任意に置換されるアルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ２１；またはｘｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルから選択される、
化合物である。
【００１３】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が、ａ）
【化１６】
2016508487.tif 000017
ｂ）１、２、もしくは３つのヒドロキシと任意に置換されるアルコキシと任意に置換されるヘテロアリール；ｃ）
【化１７】
2016508487.tif 000018
；ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７；ｅ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；ｆ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７；ｇ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４；ｈ）水素；ｉ）ヒドロキシ；ｊ）任意に置換されるアルコキシ；ｋ）ＳＯ２ＮＨＲ４；ｌ）任意に置換されるアルケニル；またはｍ）任意に置換されるアリールアルキルから選択され；残りの変数は上記に定義されている、化合物である。
【００１４】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中Ｒ１が、
【化１８】
2016508487.tif 000019
であり、Ｒ１３が独立して、ａ）
【化１９】
2016508487.tif 000020
ｂ）任意に置換されるヘテロシクロアルキル；またはｃ）任意に置換されるヘテロアリールから選択され；各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）任意に置換されるアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）アルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＨＲ２１；またはｘｖ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルから選択される、化合物である。
【００１５】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中Ｒ１が、
【化２０】
2016508487.tif 000021
であり、Ｒ１３が独立して、ａ）
【化２１】
2016508487.tif 000022
ｂ）任意に置換されるヘテロシクロアルキル；ｃ）任意に置換されるヘテロアリール；またはｄ）任意に置換されるシクロアルキルから選択され；および
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、
ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）１、２、もしくは３つの独立したアルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＯＲ４、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、もしくはアルキルと任意に置換したヘテロシクロアルキルスルホニル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換したヘテロシクロアルキルと任意に置換したアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ２１；またはｘｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、もしくはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルから選択される、化合物である。
【００１６】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中Ｒ１３が独立して、ａ）
【化２２】
2016508487.tif 000023
ｂ）独立した
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換されるヘテロシクロアルキル；または
ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルキルカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルと任意に置換されるヘテロアリールであって、それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロアリール；
から選択される、化合物である。
【００１７】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中Ｒ１３が独立して、１）１、２、もしくは３つの独立したａ）ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ４もしくはｂ）ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４と任意に置換されるヘテロアリール；または２）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるシクロアルキルから選択される、化合物である。
【００１８】
別の態様は、本明細書中のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、：ａ）Ｈ；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）ＳＯ２ＮＨＲ１８；ｆ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｇ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；ｉ）任意に置換されるヘテロシクロアルキル；ｊ）任意に置換されるヘテロアリール；ｋ）シアノ；ｌ）ヒドロキシ；ｍ）ＳＯ２Ｒ４；ｎ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｏ）任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｐ）
【化２３】
2016508487.tif 000024
ｑ）メルカプト；ｒ）チオアルコキシ；ｓ）アルキルアミノ；またはｔ）ジアルキルアミノから選択される、化合物である。
【００１９】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）Ｈ；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）ＳＯ２ＮＨＲ１８；ｆ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｇ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；ｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換した、５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；ｊ）１、２、もしくは３つの独立した、
（１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；
（２）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；
（３）１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換されるアルキル；もしくは
（４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される、５〜６員環の原子を含むヘテロアリール；
ｋ）シアノ；ｌ）ヒドロキシ；ｍ）ＳＯ２Ｒ４；ｎ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｏ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｐ）
【化２４】
2016508487.tif 000025
ｑ）メルカプト；ｒ）チオアルコキシ；ｓ）アルキルアミノ；ｔ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルスルホニルと任意に置換されるアルキルであって、それぞれが、独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキル；ｕ）ジアルキルアミノ；またはｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル
から選択される、化合物である。
【００２０】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、
ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）１、２、もしくは３つの独立したアルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、もしくはアルキルと任意に置換したヘテロシクロアルキルスルホニル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換したヘテロシクロアルキルと任意に置換したアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）アルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＨＲ２１；またはｘｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７もしくはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキル
から選択される、化合物である。
【００２１】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、または任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルコキシである、化合物である。
【００２２】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、
Ｘが、Ｏ；Ｓ；ＮＲ４；またはＨおよびＲ４であり；
Ｒ１が、：
ａ）
【化２５】
2016508487.tif 000026
ｂ）１、２、もしくは３つのＯＲ４と任意に置換されるアルコキシと任意に置換されるヘテロアリール；ｃ）
【化２６】
2016508487.tif 000027
ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７；ｅ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；ｆ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７；ｇ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４；ｈ）水素；ｉ）ヒドロキシ；ｊ）任意に置換されるアルコキシ；ｋ）ＳＯ２ＮＨＲ４；ｌ）任意に置換されるアルケニル；もしくはｍ）任意に置換されるアリールアルキルから選択され；
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）Ｈ；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）ＳＯ２ＮＨＲ１８；ｆ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｇ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；ｉ）１、２、もしくは３つのＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；ｊ）１、２、もしくは３つの独立した
（１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７；
（２）１、２、もしくは３つのＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；
（３）１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換されるアルキル；もしくは
（４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される５〜６員環の原子を含むヘテロアリール；
ｋ）シアノ；ｌ）ヒドロキシ；ｍ）ＳＯ２Ｒ４；ｎ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｏ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｐ）
【化２７】
2016508487.tif 000028
ｑ）メルカプト；ｒ）チオアルコキシ；ｓ）アルキルアミノ；ｔ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルスルホニルと任意に置換されるアルキルであって、それぞれが、独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキル；ｕ）ジアルキルアミノ；またはｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＲ４、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＳＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＯＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化２８】
2016508487.tif 000029
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＯＨ、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＲ４、ＮＨＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ４；ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ４（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ３Ｈ（式Ｉの場合のみ）、ＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＲ４、Ｂ（ＯＲ４）２、ＣＨ２Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨ、好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する５員複素環であり；
ＹがＯまたは０であり；
ＺがＣＲ１６またはＮであり；
各Ｒ４が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；もしくはｅ）任意に置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フルオロアルコキシ、置換型アミノ、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ａが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮ（Ｒ４）であり；
Ａがまた、Ｒ６が０である際に、好ましくは１〜４つのヘテロ原子を備える５員環である任意に置換される複素環、Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨであり；
Ｒ６が０、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化２９】
2016508487.tif 000030
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＮＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（ただしＡはＳとすることができない）；好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する（好ましくは５員の）複素環であり；および
各Ｒ７が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ハロゲン、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１３が独立して、
ａ）
【化３０】
2016508487.tif 000031
ｂ）独立した
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；もしくは
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換されるヘテロシクロアルキル；または
ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルキルカルボニルもしくはアルキルアミノカルボニルと任意に置換されるヘテロアリールであって、それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、ヘテロアリール；
から選択され；
各Ｒ１４が独立して、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルスルホニルもしくはヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、１、２、もしくは３つの独立した（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と置換され；
各Ｒ１５が独立して、Ｈ；アルキル；フルオロアルキル；アリール；もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１６が独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ハロゲン、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７またはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１７が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；またはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ１８が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；またはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ１９が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；またはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２０が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；またはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２１が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）１、２、もしくは３つの独立したアルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、もしくはアルキルと任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換したヘテロシクロアルキルと任意に置換したアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）アルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＨＲ２１；またはｘｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７もしくはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４と任意に置換したヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ２７が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；またはｅ）任意に置換されるヘテロアリールであり；
各ｎが独立して、０、１、２、３、または４であり；および
Ｑ１およびＱ２が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮである、
化合物である。
【００２３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）
【化３１】
2016508487.tif 000032
であって、
式中、
ＵがＯもしくはＳであり；
各Ｘが独立して、Ｏ；Ｓ；ＮＲ４；もしくはＨおよびＲ４であり；
各Ｒ１が独立して、ａ）
【化３２】
2016508487.tif 000033
ｂ）１、２、もしくは３つのＯＲ４と任意に置換されるアルコキシと任意に置換されるヘテロアリール；ｃ）
【化３３】
2016508487.tif 000034
ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７；ｅ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；ｆ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７；ｇ）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４；ｈ）水素；ｉ）ヒドロキシ；ｊ）任意に置換されるアルコキシ；ｋ）ＳＯ２ＮＨＲ４；ｌ）任意に置換されるアルケニル；ｍ）任意に置換されるアリールアルキル；もしくはｎ）
【化３４】
2016508487.tif 000035
から選択され；
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）Ｈ；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）ＳＯ２ＮＨＲ１８；ｆ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｇ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；ｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換した、５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；ｊ）１、２、もしくは３つの独立した
（１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；
（２）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；
（３）１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換されるアルキル；もしくは 
（４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される５〜６員環の原子をを含むヘテロアリール；
ｋ）シアノ；ｌ）ヒドロキシ；ｍ）ＳＯ２Ｒ４；ｎ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｏ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；ｐ）
【化３５】
2016508487.tif 000036
ｑ）メルカプト；ｒ）チオアルコキシ；ｓ）アルキルアミノ；ｔ）１、２、もしくは３つの独立したヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルスルホニルと任意に置換されるアルキルであって、それぞれが、独立して、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキル；ｕ）ジアルキルアミノ；ｕ）ジアルキルアミノ；もしくはｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ２が独立して、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ハロゲン、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ３が独立して、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＲ４、ＣＨ（Ｒ４）ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＳＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＯＨ、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化３６】
2016508487.tif 000037
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ４）ＯＨ、Ｎ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＲ４、ＮＨＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ４；ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨＲ４（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（式Ｉの場合のみ）、ＳＯ３Ｈ（式Ｉの場合のみ）、ＯＲ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＲ４、Ｂ（ＯＲ４）２、ＣＨ２Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨ、好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する５員複素環であり；
ＹがＯもしくは０であり；
ＺがＣＲ１６もしくはＮであり；
各Ｒ４が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；ｅ）任意に置換されるヘテロアリール；もしくはｆ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７、もしくはＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ５が独立して、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フルオロアルコキシ、置換型アミノ、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
ＡがＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮ（Ｒ４）であり；
Ａがまた、Ｒ６が０である際に、好ましくは１〜４つの複素環を備える５員環である任意に置換される複素環、Ｂ（ＯＲ４）２、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｅ（＝Ｏ）２ＯＨであり；
Ｒ６が０、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＲ４；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＯＨ；ＣＨ（Ｒ４）ＣＯＮＨＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４ＯＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＮＨＲ４、
【化３７】
2016508487.tif 000038
、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＮＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＲ４（ただしＡはＳとすることができない）、ＳＯ２ＮＨＯＨ（ただしＡはＳとすることができない）；好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備えた５員環である複素環、もしくはＣＨ２を介して結合する（好ましくは５員の）複素環であり；および
各Ｒ７が独立して、Ｈ；アルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；ＮＨＳＯ２Ｒ４；Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＲ４；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＯＲ４；ハロゲン；任意に置換されるアリール；任意に置換されるヘテロアリール；１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキル；もしくは１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
各Ｒ１３が独立して、
ａ）
【化３８】
2016508487.tif 000039
ｂ）独立した
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；もしくは
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される、１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換されるヘテロシクロアルキル；
ｃ）１、２、もしくは３つの独立した１）ヘテロシクロアルキルカルボニル、２）ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ４、３）アルキルアミノカルボニルであって、それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキルアミノカルボニル、４）（ヘテロシクロアルキル）アルキル、もしくは５）ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４と任意に置換されるヘテロアリール；もしくは
ｄ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるシクロアルキルから選択され；
各Ｒ１４が独立して、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれが、１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換され；
各Ｒ１５が独立して、Ｈ；アルキル；フルオロアルキル；アリール；アリールアルキル；もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１６が独立して、水素；アルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ＮＨＲ４；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ハロゲン；任意に置換されるアリール；任意に置換されるヘテロアリール；１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキル；もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４であり；
各Ｒ１７が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ１８が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ１９が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２０が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４もしくはＯＲ４と任意に置換したアリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２１が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）アリール；もしくはｅ）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ｉ）水素；ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；ｉｉｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ４；ｉｖ）１、２、もしくは３つの独立したアルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＯＲ４、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；ｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、もしくはアルキルと任意に置換したヘテロシクロアルキルスルホニル；ｖｉ）ハロゲン；ｖｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換したヘテロシクロアルキルと任意に置換したアルキル；ｖｉｉｉ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｉｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ２０；ｘ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルコキシ；ｘｉ）ハロアルコキシ；ｘｉｉ）ハロアルキル；ｘｉｉｉ）ヒドロキシ；ｘｉｖ）ＳＯ２ＮＲ４Ｒ２１；もしくはｘｖ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７、もしくはＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ２７が独立して、ａ）Ｈ；ｂ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルチオ、もしくは任意に置換されるアリールと任意に置換されるアルキル；ｃ）フルオロアルキル；ｄ）任意に置換されるアリール；もしくはｅ）任意に置換されるヘテロアリールであり；
各ｎが独立して、０、１、２、３、もしくは４であり；および
Ｑ１およびＱ２が、それぞれ独立して、ＣＨもしくはＮである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物、またはその塩である。
【００２４】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、
式中、
Ｒ１が、
【化３９】
2016508487.tif 000040
であり、
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）水素；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換した、５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；ｆ）１、２、もしくは３つの独立した
ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；もしくは
ｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；
と任意に置換されるヘテロアリール；
ｇ）独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と置換される１、２、もしくは３つのヘテロシクロアルキルカルボニルと任意に置換されるアルキル；ｈ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；もしくはｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル；
から選択される、
化合物である。
【００２５】
別の態様は、本明細書中のいずれかの化合物であって、式中Ｒ１が、
【化４０】
2016508487.tif 000041
であり、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換される１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換されるヘテロアリールから選択される、化合物である。
【００２６】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、ハロゲン、水素、
【化４１】
2016508487.tif 000042
から選択され；
各ｏが独立して、１、２、３、または４であり；および
各ｐが独立して、１、２、３、または４である、
化合物である。
【００２７】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
【化４２】
2016508487.tif 000043
から選択され；
各ｏが独立して、１、２、３、または４である、
化合物である。
【００２８】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、水素、
【化４３】
2016508487.tif 000044
から選択される、化合物である。
【００２９】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
【化４４】
2016508487.tif 000045
から選択される、化合物である。
【００３０】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中ＸがＯである、化合物である。
【００３１】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ３が、ＮＨＮＨＲ４、ＮＨＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択される、化合物である。
【００３２】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ３が、ＮＨＮＨ２である、化合物である。
【００３３】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ３が、ＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が、
【化４５】
2016508487.tif 000046
であり、
Ｒ１０が、
【化４６】
2016508487.tif 000047
から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれＨである、化合物である。
【００３４】
本発明の別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ３がＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が、
【化４７】
2016508487.tif 000048
であり、Ｒ１０が、
【化４８】
2016508487.tif 000049
から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれＨである、
化合物である。
【００３５】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が
【化４９】
2016508487.tif 000050
であり、Ｒ１３が、
ａ）
【化５０】
2016508487.tif 000051
ｂ）独立した
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；もしくは
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される、１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換されるヘテロシクロアルキル；または
ｃ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される１、２、もしくは３つのヘテロシクロアルキルカルボニルと任意に置換されるヘテロアリール
から選択される、化合物である。
【００３６】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化５１】
2016508487.tif 000052
であり、Ｒ１３が、ａ）１、２、もしくは３つの独立した１）ヘテロシクロアルキルカルボニル、２）ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ４、３）アルキルアミノカルボニルであって、それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキルアミノカルボニル、４）（ヘテロシクロアルキル）アルキル、もしくは５）ＮＲ２７ＣＯＲ４と任意に置換されるヘテロアリール；またはｂ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるシクロアルキルである、化合物である。
【００３７】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化５２】
2016508487.tif 000053
であり、Ｒ１３が、
【化５３】
2016508487.tif 000054
であり、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ハロゲン、水素、
【化５４】
2016508487.tif 000055
から選択され；
各Ｍが独立して、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
各ｏが独立して、１、２、３、または４である、
化合物である。
【００３８】
別の態様は、本明細書中の式の化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化５５】
2016508487.tif 000056
であり、Ｒ１３が、
【化５６】
2016508487.tif 000057
であり、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ハロゲン、水素、
【化５７】
2016508487.tif 000058
から選択され；
各Ｍが独立して、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
各ｏが独立して、１、２、３、または４であり；および
各ｐが、１、２、３、または４である、
化合物である。
【００３９】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、水素、
【化５８】
2016508487.tif 000059
から選択される、化合物である。
【００４０】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ハロゲン、
【化５９】
2016508487.tif 000060
から選択される、化合物である。
【００４１】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化６０】
2016508487.tif 000061
であり、Ｒ１３が、
【化６１】
2016508487.tif 000062
であり、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、水素、
【化６２】
2016508487.tif 000063
から選択される、化合物である。
【００４２】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中Ｒ１が、
【化６３】
2016508487.tif 000064
であり、Ｒ１３が、
【化６４】
2016508487.tif 000065
であり、各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、ハロゲン、
【化６５】
2016508487.tif 000066
から選択される、化合物である。
【００４３】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ３がＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が
【化６６】
2016508487.tif 000067
であり、Ｒ１３が、
【化６７】
2016508487.tif 000068
であり、Ｒ２４が独立して、水素、
【化６８】
2016508487.tif 000069
から選択され、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６が、それぞれ独立して水素またはハロゲンである、
化合物である。
【００４４】
別の態様は、本明細書中のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ３がＮＨＮＨ２であり、Ｒ１が
【化６９】
2016508487.tif 000070
であり、Ｒ１３が、
【化７０】
2016508487.tif 000071
であり、Ｒ２４が独立して、
【化７１】
2016508487.tif 000072
から選択され、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６が、それぞれ独立して水素またはハロゲンである、
化合物である。
【００４５】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、ＡがＮＲ４であり、Ｒ６がＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨである、化合物である。
【００４６】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ａが好ましくは最大１〜４つのヘテロ原子を備える５員環である任意に置換される複素環であり、Ｒ６が０である、化合物である。
【００４７】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ａが、５−メチルイミダゾリジニル２，４−ジオン、２−チオキソイミダゾリジン−４−オン、またはイミダゾリジン−２，４−ジオンである化合物である。
【００４８】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ａが、２−チオキソイミダゾリジン−４−オンである、化合物である。
【００４９】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ａが、２−チオキソイミダゾリジン−４−オンであり、Ｒ１が、
【化７２】
2016508487.tif 000073
であり、Ｒ１０が、
【化７３】
2016508487.tif 000074
から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がそれぞれＨである、化合物である。
【００５０】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ａが、２−チオキソイミダゾリジン−４−オンであり、Ｒ１が、
【化７４】
2016508487.tif 000075
であり、Ｒ１３が、
【化７５】
2016508487.tif 000076
であり、Ｒ２４が独立して、水素、
【化７６】
2016508487.tif 000077
から選択され、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンである、化合物である。
【００５１】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ７が独立して、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；ＮＨＳＯ２Ｒ４；Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ４；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＮＨＲ４；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＯＲ４；または１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニルである、化合物である。
【００５２】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ７が独立して、
【化７７】
2016508487.tif 000078
である、化合物である。
【００５３】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ７が独立して、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＯＲ４、もしくは１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニルであり；Ｒ１が、
【化７８】
2016508487.tif 000079
であり；各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、
ａ）水素；ｂ）ヒドロキシアルキルアミノ；ｃ）１、２、もしくは３つの独立したヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＲ４、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ４ＯＨと任意に置換されるアルコキシ；ｄ）ハロゲン；ｅ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換した、５〜６員環の原子を含むヘテロシクロアルキル；ｆ）１、２、もしくは３つの独立した
ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７；もしくは
ｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；もしくは
ｉｉｉ）１、２、もしくは３つの独立したＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ヒドロキシ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ４と任意に置換されるアルキル
と任意に置換されるヘテロアリール；
ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される１、２、もしくは３つのヘテロシクロアルキルカルボニルと任意に置換されるアルキル；ｈ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニル；またはｉ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるヘテロシクロアルキルスルホニル
から選択される、化合物である。
【００５４】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であり、式中、Ｒ１が、
【化７９】
2016508487.tif 000080
であり；
各Ｒ７が独立して、
【化８０】
2016508487.tif 000081
であり；
各Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が独立して、水素、
【化８１】
2016508487.tif 000082
から選択される、化合物である。
【００５５】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化８２】
2016508487.tif 000083
であり；
Ｒ１０が、
【化８３】
2016508487.tif 000084
から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２が、それぞれＨであり；
各Ｒ７が独立して、
【化８４】
2016508487.tif 000085
である、化合物である。
【００５６】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ７が独立して、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＮＨＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７ＯＲ４、または１、２、もしくは３つの独立したＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、もしくはＮＨＳＯ２Ｒ４と任意に置換されるヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ１が
【化８５】
2016508487.tif 000086
であり；
Ｒ１３が独立して、
ａ）
【化８６】
2016508487.tif 000087
ｂ）独立した
ｉ）ＯＲ４；
ｉｉ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；もしくは
ｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４；
と任意に置換される、１、２、もしくは３つの独立したアルキルと任意に置換される、ヘテロシクロアルキル；
ｃ）１、２、もしくは３つの独立した１）ヘテロシクロアルキルカルボニル、２）ＮＲ２７ＳＯ２Ｒ４、３）アルキルアミノカルボニルであって、それぞれが１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換される、アルキルアミノカルボニル、４）（ヘテロシクロアルキル）アルキル、もしくは５）ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４と任意に置換されるヘテロアリール；またはｄ）１、２、もしくは３つの独立したＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ４Ｒ７と任意に置換されるシクロアルキル
から選択される、化合物である。
【００５７】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化８７】
2016508487.tif 000088
であって；
各Ｒ７が独立して、
【化８８】
2016508487.tif 000089
各Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が独立して、水素、
【化８９】
2016508487.tif 000090
2016508487.tif 000091
から選択される、化合物である。
【００５８】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ７が独立して、
【化９０】
2016508487.tif 000092
Ｒ１が、
【化９１】
2016508487.tif 000093
であり；
Ｒ２４が独立して、水素、
【化９２】
2016508487.tif 000094
であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、および２６が、それぞれ独立して水素またはハロゲンである、
化合物である。
【００５９】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ１が独立して、４−（ヒドロキシエチルアミノ）フェニル、４−（２−（イソプロピルカルボニルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−（メタンスルホニルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ）ブチルオキシ）フェニル、４−（４−ヒドロキシブチルオキシ）フェニル、４−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル、４−（３−（メタンスルホニルアミノ）プロピルオキシ）フェニル、４−（３−（アセトアミド）プロピルオキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルアミノスルホニル）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（メチルアミノカルボニル）フェニル、４−（１−（３−カルボキシピロリジニル））フェニル、４−（１−（モルフォリノ）エタノニル（ｅｔｈａｎｏｎｙｌ））フェニル、４−（モルフォリノカルボニル）メトキシフェニル、４−（モルフォリノスルホニル）メチルフェニル、４−（５−カルボキシイソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（２−カルボキシ−１−ピロリジニルカルボニル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（（メチルアミノカルボニル）オキシメチル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（（メチルアミノカルボニル）アミノメチル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（アセチル）アミノメチル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（（アセチル）アミノメチル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（（メチルスルホニル）アミノメチル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−シアノフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、フェニル、４−（モルフォリノメチル）フェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−チアゾリル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロピルアミノスルホニル）フェニル、４−（３−カルボキシプロピルオキシ）フェニル、４−（３−（ヒドラジノカルボニル）プロピルオキシ）フェニル、４−（３−（ヒドロキシルアミノカルボニル）プロピルオキシ）フェニル、４−（３−（エチルオキシカルボニル）プロピルオキシ）フェニル、４−（アミノエチルオキシ）フェニル、４−（アセチルアミノエチルオキシ）フェニル、４−（１−（２−カルボキシピロリジニル））フェニル、４−（１−（３−カルボキシピペリジニル））フェニル、４−（１−（４−カルボキシピペリジニル））フェニル、４−（プロピオニルアミノプロピルオキシ）フェニル、４−（イソブチリルアミノプロピルオキシ）フェニル、４−（トリフルオロメチルカルボニルアミノプロピルオキシ）フェニル、４−（エチルスルホニルアミノプロピルオキシ）フェニル、４−（イソプロピルスルホニルアミノプロピルオキシ）フェニル、４−（トリフルオロメチルスルホニルアミノプロピルオキシ）フェニル、４−（プロピオニルアミノエチルオキシ）フェニル、４−（トリフルオロメチルカルボニルアミノエチルオキシ）フェニル、４−（エチルスルホニルアミノエチルオキシ）フェニル、４−（イソプロピルスルホニルアミノエチルオキシ）フェニル、４−（トリフルオロメチルスルホニルアミノエチルオキシ）フェニル、３、４−ジヒドロキシフェニル、４−（１−（２−カルボキシピロリジニルカルボニル）メチル）フェニル、４−（１−（２−カルボキシピロリジニルカルボニル）メチルオキシ）フェニル、４−（１−（２−カルボキシピロリジニルスルホニル）メチル）フェニル、４−（モルフォリノカルボニル）フェニル、４−（１−（２−カルボキシピロリジニルカルボニル））フェニル、４−（１−（３−カルボキシピペリジニルカルボニル））フェニル、４−（５−（モルフォリノカルボニル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（モルフォリノスルホニル）フェニル、４−（１−（２−カルボキシピロリジニルスルホニル））フェニル、４−（１−（３−カルボキシピペリジニルスルホニル））フェニル、４−（５−（メチルアミノカルボニル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（３−カルボキシピペリジニル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（５−（２−カルボキシピペリジニル）イソキサゾール−３−イル）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニルエチニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルエチニル、４−（モルフォリノカルボニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシピロリジニルスルホニル）フェニルエチニル、（１−（ヒドロキシエチル）ピリドン−４−イル）エチニル、（１−（アセチルアミノエチル）ピリドン−４−イル）エチニル、（２−フルオロ−４−（２−カルボキシピペリジニル）カルボニルフェニル）エチニル、（３−フルオロ−４−（２−カルボキシピペリジニル）カルボニルフェニル）エチニル、４−（モルフォリノメチル）フェニルエチニル、４−（ヒドロキシエチルアミノ）フェニルエチニル、３−（ピリジル）エチニル、４−（メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（メチルアミノスルホニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシピロリジニルカルボニル）フェニルエチニル、４−（３−カルボキシピペリジニルカルボニル）フェニルエチニル、４−（３−カルボキシピロリジニルカルボニル）フェニルエチニル、４−（４−カルボキシピペリジニルカルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−メチルピぺラジノカルボニル）フェニルエチニル、４−（ヒドロキシエチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（カルボキシメチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシピロリジニルスルホニル）フェニルエチニル、４−（３−カルボキシピペリジニルスルホニル）フェニルエチニル、４−（３−カルボキシピロリジニルスルホニル）フェニルエチニル、４−（４−カルボキシピペリジニルスルホニル）フェニルエチニル、４−（モルフォリノスルホニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル）フェニルエチニル、４−（ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニルエチニル、４−（ヒドロキシプロピルアミノスルホニル）フェニルエチニル、４−（（カルボキシメチル）アミノスルホニル）フェニルエチニル、４−（アミノエチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（アミノエチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（アミノエチル）アミノスルホニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシアゼチジニルカルボニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシピペリジニルカルボニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシアゼチジニルスルホニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシピペリジニルスルホニル）フェニルエチニル、４−（３−カルボキシ−モルフォリノカルボニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシ−モルフォリノカルボニル）フェニルエチニル、（１−（カルボキシメチル）ピリドン−４−イル）エチニル、（１−（（メチルアミノカルボニル）メチル）ピリドン−４−イル）エチニル、５−（３−カルボキシピペリジニルカルボニル）チエニルエチニル、５−（２−カルボキシピペリジニルカルボニル）チエニルエチニル、５−（３−カルボキシピペリジニルカルボニル）フラニルエチニル、５−（２−カルボキシピペリジニルカルボニル）フラニルエチニル、２−（２−カルボキシピペリジニルカルボニル）ピリジン−５−イルエチニル、４−（（１−カルボキシエチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−２−メチル）プロピル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−３−メチル）ブチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１，３−ジカルボキシ）プロピル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１，２−ジカルボキシ）エチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ）エチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ）プロピル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−３−メチルチオ）プロピル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル））エチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（３−カルボキシ−チオモルフォリノ）フェニルエチニル、４−（（（（１−カルボキシ−１，１−ジメチル）メチル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（エチルスルホニルアミノ）フェニルエチニル、４−（イソプロピルスルホニルアミノ）フェニルエチニル、４−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）フェニルエチニル、４−（カルボキシメチルスルホニルアミノ）フェニルエチニル、４−（カルボキシメチルスルホニルアミノ）フェニルエチニル、４−（２−（２−カルボキシメチル）ピロリジニルカルボニル）フェニルエチニル、４−（（２−カルボキシメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニルエチニル、４−（（２−カルボキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシエチル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ（２−カルボキシエチル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ（２−カルボキシプロピル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ（２−カルボキシ−１−メチル−エチル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ（２−カルボキシプロピル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシ−１−メチル−エチル））アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（２−カルボキシ−２−フェニル）エチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（２−カルボキシ−１−フェニル）エチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（（１，１−ジカルボキシ）メチル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、４−（２−カルボキシアニリノカルボニル）フェニルエチニル、２−メトキシ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、２−ヒドロキシ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、２−（トリフルオロメチル）−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（３−カルボキシ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（Ｒ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、２、５−ジフルオロ−４−（（−２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、４−（５−オキサゾリジン−２−オンイル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ（Ｎ−メチル−フェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（Ｎ−（Ｎ−メチル−フェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（（３−ヒドロキシ−４−カルボキシ）
フェニル）アミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（Ｎ−メチル−１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２，３−ジフルオロ−４−（（−２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（（Ｎ−メチル−１−カルボキシ−３−メチル）ブチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（（Ｎ−メチル−１−カルボキシ−２−メチル）プロピルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（（Ｎ−メチル−１，３−ジカルボキシ）プロピルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（Ｎ−メチル−１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（（Ｎ−メチル−１，２−ジカルボキシ）エチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、３−メトキシ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、３−クロロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、３−（トリフルオロメチル）−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、３−ヒドロキシ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、５−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）ピリド−２−イルエチニル、２−クロロ−４−（Ｎ（Ｎ−メチル−フェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ（フェニルアラニン）スルホニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ（Ｎ−メチル−フェニルアラニン）スルホニル）フェニルエチニル、２，６−ジフルオロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（（１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（Ｎ−エチル−１−カルボキシメチルアミン）カルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（Ｎ−プロピル−１−カルボキシメチルアミン）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（（Ｎ−メチル−１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）スルホニル）フェニルエチニル、４−（（（１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）スルホニル）フェニルエチニル、４−（（カルボキシメチル）ベニルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）ピリド−５−イルエチニル、４−（Ｎ（Ｎ−イソプロピル−１−カルボキシメチルアミン）カルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（Ｎ−イソブチル−１−カルボキシメチルアミン）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）スルホニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（Ｎ−ベンジル−フェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（Ｎ−メチル−１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノ）スルホニル）フェニルエチニル、（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニルエチニル、（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（Ｎ−（フェニルアラニン）スルホニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（Ｎ−（Ｎ−メチルフェニルアラニン）スルホニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ（Ｎ−エチル−フェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−フェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、（Ｒ）−２−（２−（カルボキシピロリジニル）メチル）ピリド−５−イルエチニル、４−（Ｎ−（Ｎ−イソブチルフェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニルエチニル、（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（（２−アミノ−２−カルボキシ）エチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（Ｎ（Ｎ−プロピル−フェニルアラニン）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（３−カルボキシ−ピペリジニル）カルボニル）フェニルエチニル、（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（２−カルボキシ−ピロリジニル）カルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（３−カルボキシ−ピペリジニル）カルボニル）フェニルエチニル、（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−カルボキシ−ピロリジニル）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（３−カルボキシ−ピペリジニル）スルホニル）フェニルエチニル、（Ｒ）−２−フルオロ−４−（（２−カルボキシピロリジニル）スルホニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）スルホニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）スルホニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（３−カルボキシ−ピペリジニル）スルホニル）フェニルエチニル、（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−カルボキシ−ピロリジニル）スルホニル）フェニルエチニル、４−（２−アミノ−２−カルボキシエチルオキシ）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−（Ｎ−ヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（１−カルボキシ−１−（イミダゾール−４−イルメチル））メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシベンジル）−カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、４−（（１−メトキシカルボニル−１−（イミダゾール−４−イルメチル））メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−カルボキシメチル）アミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（１−カルボキシ−１−（イミダゾール−４−イルメチル））メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（１−カルボキシ−１−（イミダゾール−４−イルメチル））メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（１−メトキシカルボニル−１−（イミダゾール−４−イルメチル））メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（１−メトキシカルボニル−１−（イミダゾール−４−イルメチル））メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−イソブチル−１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチル）イソブチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−クロロ−４−（（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチル）イソブチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチル）イソブチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（２−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオニル）フェニルエチニル、４−（（Ｎ−メチル−１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチルアミノカルボニル）フェニルエチニル、４−（（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチル）（メチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、２−フルオロ−４−（（（１−アミノメチル−１−カルボキシ）メチル）（メチルアミノ）カルボニル）フェニルエチニル、１−（２−カルボキシシクロプロピル）−ブタ−１，３−ジイニル、１−（２−（（２−カルボキシピペリジニル）カルボニル）シクロプロピル）−ブタ−１，３−ジイニル、または４−（（２−カルボキシピペリジニルカルボニル）アミノ）フェニルエチニルである、化合物である。別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ１０が独立して、ヒドロキシエチルアミノ、２−（（イソプロピルカルボニル）アミノ）エチルオキシ、２−（（メタンスルホニル）アミノ）エチルオキシ、５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−イル、（２−（テトラヒドロピラニル）オキシ）ブチルオキシ、４−ヒドロキシブチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、３−（（メタンスルホニル）アミノ）プロピルオキシ、３−（（アセチル）アミノ）プロピルオキシ、フルオロ、Ｎ−メチルアミノスルホニル、（メタンスルホニル）アミノ、（アセチル）アミノ、（メチルアミノ）カルボニル、３−カルボキシピロリジニル、（モルフォリノカルボニル）メチル、（モルフォリノカルボニル）メチルオキシ、（モルフォリノスルホニル）メチル、５−カルボキシイソキサゾール−３−イル、５−（（２−カルボキシピロリジニル）カルボニル）イソキサゾール−３−イル、５−（（（Ｎ−メチルアミノカルボニル）オキシ）メチル）イソキサゾール−３−イル、５−（（（Ｎ−メチルアミノカルボニル）アミノ）メチル）イソキサゾール−３−イル、５−（（（アセチル）アミノ）メチル）イソキサゾール−３−イル、５−（（（メタンスルホニル）アミノ）メチル）イソキサゾール−３−イル、シアノ、水素、モルフォリノメチル、メタンスルホニル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）スルホニル、（３−ヒドロキシプロピルアミノ）スルホニル、３−（カルボキシ）プロピルオキシ、３−（ヒドラジノカルボニル）プロピルオキシ、３−（ヒドロキシルアミノカルボニル）プロピルオキシ、３−（エチルオキシカルボニル）プロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、２−（（アセチル）アミノ）エチルオキシ、２−カルボキシピロリジニル、３−カルボキシピペリジニル、４−カルボキシピペリジニル、３−（プロピオニルアミノ）プロピルオキシ、３−（イソブチリルアミノ）プロピルオキシ、３−（（（トリフルオロメチル）カルボニル）アミノ）プロピルオキシ、３−（エチルスルホニルアミノ）プロピルオキシ、３−（イソプロピルスルホニルアミノ）プロピルオキシ、３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）アミノ）プロピルオキシ、２−（プロピオニルアミノ）エチルオキシ、２−（（（トリフルオロメチル）カルボニル）アミノ）エチルオキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルオキシ、２−（イソプロピルスルホニルアミノ）エチルオキシ、２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）アミノ）エチルオキシ、ヒドロキシ、（（２−カルボキシピロリジニル）カルボニル）メチル、（（２−カルボキシピロリジニル）カルボニル）メチルオキシ、（（２−カルボキシピロリジニル）スルホニル）メチル、モルフォリノカルボニル、（２−カルボキシピロリジニル）カルボニル、（３−カルボキシピペリジニル）カルボニル、５−（
モルフォリノカルボニル）イソキサゾール−３−イル、モルフォリノスルホニル、（２−カルボキシピロリジニル）スルホニル、（３−カルボキシピペリジニル）スルホニル、５−（メチルアミノカルボニル）イソキサゾール−３−イル、５−（（３−カルボキシピペリジニル）カルボニル）イソキサゾール−３−イル、５−（（２−カルボキシピペリジニル）カルボニル）イソキサゾール−３−イル、５−（モルフォリノカルボニル）イソキサゾール−３−イル、５−（メタンスルホニルアミノメチル）イソキサゾール−３−イルである、化合物である。
【００６０】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各Ｒ２４が独立して、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、モルフォリノカルボニル、（２−カルボキシピロリジニル）スルホニル、（２−カルボキシピペリジニル）カルボニル、モルフォリノメチル、ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノカルボニル、メチルアミノスルホニル、（２−カルボキシピロリジニル）カルボニル、（３−カルボキシピペリジニル）カルボニル、（３−カルボキシピロリジニル）カルボニル、（４−カルボキシピペリジニル）カルボニル、（Ｎ−メチルピペラジニル）カルボニル、（ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル、（カルボキシメチルアミノ）カルボニル、（３−カルボキシピペリジニル）スルホニル、（３−カルボキシピロリジニル）スルホニル、（４−カルボキシピペリジニル）スルホニル、モルフォリノスルホニル、（Ｎ−メチルピペラジニル）スルホニル、（ヒドロキシエチルアミノ）スルホニル、（３−ヒドロキシプロピルアミノ）スルホニル、（カルボキシメチルアミノ）スルホニル、（アミノエチルアミノ）カルボニル、（アミノエチルアミノ）スルホニル、（２−カルボキシアゼチジニル）カルボニル、（２−カルボキシピペリジニル）スルホニル、（２−カルボキシアゼチジニル）スルホニル、（２−カルボキシモルホリニル）カルボニル、（３−カルボキシモルホリニル）カルボニル、（１−カルボキシエチル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−２−メチルブチル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−３−メチルブチル）アミノカルボニル、（１，２−ジカルボキシエチル）アミノカルボニル、（１，３−ジカルボキシプロピル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−３−（メチルチオ）プロピル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−２−フェニル−エチル）アミノカルボニル、（１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）アミノカルボニル、（３−カルボキシ−チオモルフォリノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１，１−ジメチル）メチルアミノカルボニル、エタンスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、（カルボキシメチル）スルホニルアミノ、２−（カルボキシメチル）ピロリジニルカルボニル、２−（カルボキシメチル）ピペリジニルカルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）カルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−カルボキシエチル）アミノ）カルボニル、（Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミノ）カルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アミノ）カルボニル、（Ｎ−（２−カルボキシプロピル）アミノ）カルボニル、（Ｎ−（２−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ）カルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシプロピル）アミノ）カルボニル、（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ）カルボニル、（２−カルボキシ−２−フェニル−エチル）アミノカルボニル、（２−カルボキシ−１−フェニル−エチル）アミノカルボニル、（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル、（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル、（（（１，１−ジカルボキシ）メチル）アミノ）カルボニル、（２−カルボキシアニリノ）カルボニル、３−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピペリジニルカルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチルアミノカルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチル（メチルアミノ）カルボニル、３−ヒドロキシ−４−カルボキシ−アニリノカルボニル、（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル（メチルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノカルボニル、（１−カルボキシ−３−メチル）ブチル（メチルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−２−メチル）プロピル（メチルアミノ）カルボニル、（１，３−ジカルボキシ）プロピル（メチルアミノ）カルボニル、（１，２−ジカルボキシ）エチル（メチルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチルアミノスルホニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチル（メチルアミノ）スルホニル、カルボキシメチル（エチルアミノ）カルボニル、カルボキシメチル（プロピルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−２−メチル）ブチル（メチルアミノ）スルホニル、（１−カルボキシ−２−メチル）ブチルアミノスルホニル、カルボキシメチル（ベンジルアミノ）カルボニル、カルボキシメチル（イソプロピルアミノ）カルボニル、カルボキシメチル（イソブチルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチル（ベンジルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチル（エチルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチル（イソプロピルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチル（イソブチルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１−ベンジル）メチル（プロピルアミノ）カルボニル、カルボキシメチル（イソブチルアミノ）スルホニル、２−アミノ−２−カルボキシ−エチルオキシ、１−カルボキシエチル（イソブチルアミノ）カルボニル、２−カルボキシ−２−アミノエチル（メチルアミノ）カルボニル、２−カルボキシ−２−アミノエチル（イソブチルアミノ）カルボニル、（１−カルボキシ−１−ヒドロキシメチル）メチル（イソブチルアミノ）カルボニル、２−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジニルカルボニル、２−（ヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジニルカルボニル、１−カルボキシ−１−（イミダゾール−４−イルメチル）メチルアミノカルボニル、１−カルボキシ−１−（４−ヒドロキシフェニルメチル）メチル（イソブチルアミノ）カルボニル、１−メトキシカルボニル−１−（イミダゾール−４−イルメチル）メチルアミノカルボニル、１−カルボキシ−１−（アミノメチル）メチルアミノカルボニル、１−カルボキシ−１−（アミノメチル）メチル（イソブチルアミノ）カルボニル、２−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１、３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオニル、１−カルボキシ−１−（アミノメチル）メチル（メチルアミノ）カルボニル、２−カルボキシピペリジニルカルボニルアミノである、化合物である。
【００６１】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各ヘテロアリールが、ヒドロキシブチルオキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシヘテロシクロアルキルカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）オキシアルキル、（アルキルアミノカルボニル）アミノアルキル、（アルキルカルボニル）アミノアルキル、（アルキルスルホニル）アミノアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、または２−カルボキシピペリジニルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノと任意に置換されてもよい、化合物である。
【００６２】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各アルコキシが、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、ヒドラジノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、またはカルボキシヘテロシクロアルキルカルボニルと任意に置換されてもよい、化合物である。
【００６３】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、各ヘテロシクロアルキルが、カルボキシ、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、カルボキシアルキル、（（アルキルアミノカルボニル）アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニルと任意に置換されてもよい、化合物である。
【００６４】
別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、式中、アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、カルボキシヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、アリール、ヒドロキシアリール、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシヘテロシクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、アルコキシカルボニルと任意に置換されてもよい、化合物である。
【００６５】
１つの態様では、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物は、ＵＤＰ−３−Ｏ−［Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル］−ＧｌｃＮＡｃデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する（または阻害すると同定される）。
【００６６】
１つの態様では、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物は、標的酵素に対する活性範囲およびオフターゲット酵素に対する活性範囲（たとえばＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜１．０μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．０μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜０．５μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞１．０μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜０．２４μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．５μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜ＸＸμＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞ＹＹμＭであり、それぞれの場合ＸＸが独立した数であり；それぞれの場合ＹＹが独立した数であり；特定の態様ではＸＸがＹＹより少ない数である）を有するとして同定される。特定の態様では、たとえば、ＸＸは、ＹＹより、２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍少ない。
【００６７】
本明細書中の化合物は、以下の種類の化学的相互作用または金属への結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、Δ結合、または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成により、金属酵素に対する親和性を少なくとも部分的に得るとして同定される。本化合物はまた、ファンデルワールス相互作用、π陽イオン相互作用、π陰イオン相互作用、双極子―双極子相互作用、イオン―双極子相互作用などの金属とのより弱い相互作用を介した親和性を得ることもできる。１つの態様では、本化合物は、金属との結合相互作用を有すると同定される。
【００６８】
金属―リガンド結合相互作用を評価する方法は参照により例示されるように当業者に知られている。参照文献としてたとえば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ｂｙ  Ｌｉｐｐａｒｄ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  （１９９４）；  “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  ｂｙ  Ｂａｓｏｌｏ  ａｎｄ  Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ；  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏＮ（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９６７）；  “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ｂｙ  Ｉｖａｎｏ  Ｂｅｒｔｉｎｉ，  Ｈａｒｒｙ  Ｇｒａｙ，  Ｅｄ  Ｓｔｉｅｆｅｌ，  Ｊｏａｎ  Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ  （２００７）；  Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，  ｖｏｌ．  ４，  ｎｏ．  ２，  １０７−１０９  （２００８）が挙げられる。
【００６９】
特定の例では、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ〜Ｖ）（およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物）：
５−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１）；
１−ヒドロキシ−３−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）ウレア（２）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（３）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（４）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）イソブチルアミド（５）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（６）；
２−（４’−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（７）；
３−（２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（８）；
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（９）；
３−（２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１０）；
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１１）；
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２）；
２−（４’−（３−アミノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１３）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）メタンスルホンアミド（１４）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）アセトアミド（１５）；
Ｎ（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−７−イル）メタンスルホンアミド（１６）；
Ｎ’−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド（１７）；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）アセトアミド（１８）；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（１９）；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２０）；
５−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２１）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（２２）；
Ｎ（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド（２３）；
Ｎ（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド（２４）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（２５）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（２６）；
２−（４’−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２７）；
２−（４’−（２−モルフォリノ−２−オキソエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２８）；
２−（４’−（（モルフォリノスルホニル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２９）；
３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボン酸（３０）；
（Ｒ）−１−（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３１）；
（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル  メチルカルバマート（３２）；
１−（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルウレア（３３）；
Ｎ（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミド（３４）；
Ｎ（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド（３５）；
（Ｒ）−１−（３−（４’−（４−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３６）；
Ｎ（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−６−イル）メタンスルホンアミド（３７）；
２−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボヒドラジド（３８）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（３９）；
Ｎ’−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド（４０）；
Ｎ（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）ヒドラジンカルボキサミド（４１）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボン酸（４２）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボヒドラジド（４３）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシ１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（４４）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシ１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（４５）；
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（４６）；
２−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボン酸（４７）；
２−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）アセトヒドラジド（４８）；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（４９）；
２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン  ６−オキシド（５０）；
４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン  ６−オキシド（５１）；
３−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５２）；
２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５３）；
２−（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５４）；
２−（５−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５５）；
２−（６−（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５６）；
２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５７）；
２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５８）；
２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（５９）；
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６０）；
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６１）；
２−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６２）；
２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６３）；
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６４）；
２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６５）；
２−（４’−（モルフォリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６６）；
２−（４−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６７）；
２−（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６８）；
２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（６９）；
３−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（７０）；
３−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（７１）；
２−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（７２）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７３）；
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ（３−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド（７４）；
３−（２−（４−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（７５）；
４−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタン酸（７６）；
２−（４’−（４−ヒドラジニル４−オキソブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（７７）；
４−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド（７８）；
４−（（４’−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド（７９）；
４−（（４’−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタン酸（８０）；
エチル  ４−（（４’−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタノアート（８１）；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４’−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタンアミド（８２）；
４−（（４’−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタン酸（８３）；
エチル  ４−（（４’−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブタノアート（８４）；
２−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（８５）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）アセトアミド（８６）；
（Ｒ）−１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（８７）；
（Ｓ）−１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（８８）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（８９）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９０）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）プロピオンアミド（９１）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）イソブチルアミド（９２）；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）アセトアミド（９３）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）エタンスルホンアミド（９４）；
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）プロパン−２−スルホンアミド（９５）；
１，１，１−トリフルオロＮ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）メタンスルホンアミド（９６）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）プロピオンアミド（９７）；
２，２，２−トリフルオロＮ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）アセトアミド（９８）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）エタンスルホンアミド（９９）；
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）プロパン−２−スルホンアミド（１００）；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（１０１）；
２−（３’，４’−ジヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１０２）；
（Ｒ）−１−（２−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０３）；
（Ｒ）−１−（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０４）；
（Ｒ）−１−（（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０５）；
２−（４’−（モルフォリン−４−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１０６）；
（Ｒ）−１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１０７）；
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１０８）；
２−（４’−（５−（モルフォリン−４−カルボニル）イソキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１０９）；
２−（４’−（モルフォリノスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１１０）；
（Ｒ）−１−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１１）；
１−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１１２）；
３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルイソキサゾール−５−カルボキサミド（１１３）；
１−（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−３−カルルボン酸（１１４）；
１−（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１１５）；
Ｎ（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）アセトアミド（１１６）；
Ｎ（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１１７）；
２−（４−（（４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１１８）；
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１９）；
２−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２０）；
Ｎ−（２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド（１２１）；
１−（３−フルオロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１２２）；
１−（４−（（２−フルオロ−４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１２３）；
２−（４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２４）；
２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２５）；
２−（４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１２６）；
３−（２−（４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１２７）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２８）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１２９）；
（Ｓ）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１３０）；
（Ｒ）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１３１）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３２）；
（−）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３３）；
（＋）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３４）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（１３５）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸（１３６）；
２−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１３７）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１３８）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（１３９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）酢酸（１４０）；
（Ｓ）−１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１４１）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１４２）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１４３）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１４４）；
２−（４−（（４−（モルフォリノスルホニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１４５）；
２−（４−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（１４６）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１４７）；
４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１４８）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニルスルホンアミド）酢酸（１４９）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド（１５０）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１５１）；
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５２）；
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５３）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）アゼチジン−２−カルボン酸（１５４）；
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５５）；
（−）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５６）；
（＋）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５７）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（１５８）；
１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５９）；
４−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）モルフォリン−３−カルボン酸（１６０）；
４−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）モルフォリン−２−カルボン酸（１６１）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン１（２Ｈ）−イル）酢酸（１６２）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６３）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１６４）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６５）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フラン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６６）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１６７）；
１−（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ピコリノイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６８）；
１−（２−フルオロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（１６９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）プロパン酸（１７０）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（１７１）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−メチルペンタン酸（１７２）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−４−メチルペンタン酸（１７３）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）コハク酸（１７４）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ペンタン二酸（１７５）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸（１７６）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−ヒドロキシブタン酸（１７７）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−４−（メチルチオ）ブタン酸（１７８）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（１７９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１８０）；
４−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）チオモルフォリン−３−カルボン酸（１８１）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−メチルプロパン酸（１８２）；
Ｎ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタンスルホンアミド（１８３）；
Ｎ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド（１８４）；
１，１，１−トリフルオロＮ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（１８５）；
２−（Ｎ（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルファモイル）酢酸（１８６）；
２−（１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−イル）酢酸（１８７）；
２−（１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−イル）酢酸（１８８）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸（１８９）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）プロパン酸（１９０）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）プロパン酸（１９１）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）プロパン酸（１９２）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−メチルプロパン酸（１９３）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）ブタン酸（１９４）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−メチルプロパン酸（１９５）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）ブタン酸（１９６）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−フェニルプロパン酸（１９７）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（１９８）；
５−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１９９）；
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）安息香酸（２００）；
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）マロン酸（２０１）；または
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸（２０２）；
２−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンズアミド］安息香酸（２０３）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−メトキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０４）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−ヒドロキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０５）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０６）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（２０７）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０８）；
（２Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２０９）；
１−［２，５−ジフルオロ４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２１０）；
２−（４−｛２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２１１）；
１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２１２）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２１３）；
２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２１４）；
４−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンズアミド］−２−ヒドロキシ安息香酸（２１５）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２１６）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２１７）；
１−［２，３−ジフルオロ４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２１８）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−４−メチルペンタン酸（２１９）；
２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２２０）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−メチルブタン酸（２２１）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝ペンタン二酸（２２２）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（４−｛４−［５−（モルフォリン−４−カルボニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２２３）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２２４）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝ブタン二酸（２２５）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−２−メトキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２６）；
１−［２−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２７）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２８）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−２−ヒドロキシベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２２９）；
１−［６−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２３０）；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−｛４−［５−（メタンスルホンアミドメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２３１）；
２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２３２）；
２−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２３３）；
２−［Ｎ−メチル４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２３４）；
１−［３，５−ジフルオロ４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２３５）；
２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−メチルペンタン酸（２３６）；
２−｛Ｎ−エチル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝酢酸（２３７）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−プロピルホルムアミド｝酢酸（２３８）；
２−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−メチルペンタン酸（２３９）；
３−メチル−２−［Ｎ−メチル４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］ペンタン酸（２４０）；
２−｛Ｎ−ベンジル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝酢酸（２４１）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（６−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２４２）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（プロパン−２−イル）ホルムアミド｝酢酸（２４３）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝酢酸（２４４）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）エチニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド（２４５）；
２−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−メチルペンタン酸（２４６）；
２−｛Ｎ−ベンジル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２４７）；
３−メチル−２−［Ｎ−メチル３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］ペンタン酸（２４８）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２４９）；
（２Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２５０）；
２−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２５１）；
２−［Ｎ−メチル３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］−３−フェニルプロパン酸（２５２）；
１−［４−（２−｛５−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２５３）；
１−［３−フルオロ−４−（２−｛２−フルオロ−４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２５４）；
２−｛Ｎ−エチル−１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２５５）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（プロパン−２−イル）ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２５６）；
１−｛３−フルオロ−４−［２−（４−｛４−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）エチニル］ベンゾイル｝ピペリジン−２−カルボン酸（２５７）；
（２Ｒ）−１−｛［５−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピロリジン−２−カルボン酸（２５８）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２５９）；
（２Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２６０）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸（２６１）；
２−アミノ−３−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２６２）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−プロピルホルムアミド｝−３−フェニルプロパン酸（２６３）；
１−［４−（２−｛２−クロロ−４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２６４）；
１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（２６５）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸（２６６）；
１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−３−カルボン酸（２６７）；
（２Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸（２６８）；
１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸（２６９）；
（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（２７０）；
２−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝酢酸（２７１）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝酢酸（２７２）；
２−［Ｎ−（２−メチルプロピル）３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］酢酸（２７３）；
２−［Ｎ−（２−メチルプロピル）３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド］酢酸（２７４）；
１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−３−カルボン酸（２７５）；
（２Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゼンスルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（２７６）；
２−アミノ−３−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェノキシ］プロパン酸（２７７）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２７８）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（２７９）；
１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−ヒドロキシフェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（２８０）；
２−［４−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−カルボニル］−２−クロロフェニル｝エチニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２８１）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（２８２）；
２−アミノ−３−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝プロパン酸（２８３）；
２−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（２８４）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２８５）；
２−［４−（２−｛２−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝エチニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（２８６）；
２−［４−（２−｛２−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル｝エチニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（２８７）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド（２８８）；
２−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（２８９）；
２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２９０）；
メチル  ２−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２９１）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２９２）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２９３）；
２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン酸（２９４）；
メチル  ２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２９５）；
メチル  ２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２９６）；
３−アミノ−２−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２９７）；
３−アミノ−２−｛［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２９８）；
３−アミノ−２−｛［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］ホルムアミド｝プロパン酸（２９９）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［７−クロロ−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３００）；
３−アミノ−２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（３０１）；
３−アミノ−２−｛１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（３０２）；
３−アミノ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ホルムアミド｝プロパン酸（３０３）；
２−｛４−［２−（４−｛１，３−ジオキソ−オクタヒドロイミダゾリジノ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エチニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（３０４）；
３−アミノ−２−｛１−［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝プロパン酸（３０５）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−アミノ−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３０６）；
３−アミノ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］−Ｎ−メチルホルムアミド｝プロパン酸（３０７）；
１−［４−（２−｛５−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］チオフェン−２−イル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３０８）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−メタンスルホンアミド−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３０９）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−メトキシ１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１０）；
２−（４−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３１１）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［７−アセトアミド−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１２）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−（モルフォリン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１３）；
１−［２−（４−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シクロプロパンカルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１４）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−（２−カルボキシアセトアミド）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１５）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−カルボキシメタンスルホンアミド−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１６）；
１−｛［４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）フェニル］カルバモイル｝ピペリジン−２−カルボン酸（３１７）；
（２Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（２−｛４−［４−（ヒドラジンカルボニル）−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）ベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３１８）；
４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（３１９）；
Ｎ−［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３２０）；
（２Ｓ）−１−［４−（２−｛４−［７−（２−アミノアセトアミド）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エチニル）−３−クロロベンゾイル］ピペリジン−２−カルボン酸（３２１）；
２−｛［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］スルファモイル｝酢酸（３２２）；
（２Ｒ）−１−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（３２３）；
（２Ｓ）−１−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（３２４）；
Ｎ−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３２５）；
２−｛［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］フェニル｝−１，６−ナフチリジン−７−イル］スルファモイル｝酢酸（３２６）；
Ｎ−［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］メタンスルホンアミド（３２７）；
２−｛［４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］スルファモイル｝酢酸（３２８）；
Ｎ−［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３２９）；または 
２−｛［２−（４−｛２−［２−クロロ−４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル］エチニル｝フェニル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］（メチル）スルファモイル｝酢酸（３３０）
から選択される。
【００７０】
別の態様では、本発明は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
他の態様では、本発明は、対象における金属酵素の活性を調節する方法であって、金属酵素活性を調節するために十分な量および条件下で本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物と対象を接触させることを含む、方法を提供する。
【００７２】
１つの態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患を罹患するかまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
別の態様では、本発明は、金属酵素関連障害または疾患を罹患するまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、この対象が金属関連障害または疾患を処置する必要があると同定されており、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することにより、この対象の障害を処置することを含む、方法を提供する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介型障害または疾患を罹患するかまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、この対象が、金属酵素媒介型障害または疾患を処置する必要があると同定されており、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することにより、この対象における金属酵素活性を調節する（たとえばダウンレギュレート、阻害する）ことを含む、方法を提供する。
【００７５】
本明細書中の方法では、疾患または障害が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、βラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａ  リガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ  ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラキサーゼ（ｒｅｌａｘａｓｅ）、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより媒介されるものを含む。
【００７６】
本明細書中の方法では、疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼｎ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓のペプチターゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼにより媒介されるものを含む。
【００７７】
本明細書中の方法では、疾患または障害が、癌、心血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患であるものを含む。
【００７８】
本明細書中の方法では、疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性細菌感染症、皮膚構造細菌感染症、具体的にはグラム陰性菌感染症であるものを含む。
【００７９】
本明細書中に記載される方法では、対象が特定の状態の処置を必要とすると同定されているものを含む。このような処置の必要のある対象を同定することは、対象または医療専門家の判断においてでよく、主観的（例えば意見）または客観的（たとえば試験または診断方法により測定可能）であってよい。
【００８０】
本発明の別の態様は、本明細書中の式（たとえば式（Ｉ〜Ｖ））の化合物および農業的に許容可能なキャリアーを含む組成物である。
【００８１】
本発明の別の態様は、植物の内部または表面で金属酵素媒介型疾患または障害を処置または予防する方法であって、植物と本明細書中の化合物を接触させることを含む、方法である。
【００８２】
本発明の別の態様は、植物の内部または表面で金属酵素の活性を阻害する方法であって、植物と本明細書中の化合物を接触させることを含む、方法である。
【００８３】
詳細な説明
定義
本発明が容易に理解され得るために、便宜上まず特定の用語を定義する。
【００８４】
本明細書中で使用されるように、障害を「処置する」との用語は、障害を引き起こし得る障害および／または病態を予防、回復、緩和かつ／または管理することを含む。用語「処置する」および「処置」は、疾患および／またはこの疾患に付随する症状を軽減する方法を指す。本発明によると、「処置」は、たとえば、ある障害の有害な作用の発生を遮断、阻害、弱毒化、この発生からの保護、調節、作用の逆転化、および低減することを含む。
【００８５】
本明細書中で使用されるように、「阻害」は、進行を予防、低減、停止することを含む。「酵素阻害」（たとえば金属酵素の阻害）は、以下のように区別され、記載される。
【００８６】
用語「調節する」は、本発明の化合物への曝露に応じた酵素の活性の増大または減少を指す。
【００８７】
「単離した」、「精製した」、または「生物学的に純粋な」との文言は、通常天然の状態で見いだされる物質に付随する成分を実質的または本質的に欠いている物質を指す。純度および均一性は、概して、ポリアクリルアミドゲルの電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。特に、ある実施形態では、本化合物は、少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、および最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００８８】
用語「投与」または「投与する」は、意図する化合物の機能を実施するために、対象に化合物を導入する経路を含む。使用できる投与経路の例として、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所投与、経口投与、吸入、直腸投与、および経皮投与が挙げられる。
【００８９】
用語「有効量」は、必要な用量においておよび必要な期間の間で、所望する結果を達成するための有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、および体重、ならびに対象で望ましい応答を誘発する化合物の特質などの要因により変動してもよい。投与計画は、最適な治療応答を提供するために調節されてもよい。有効量はまた、治療上有益な作用が阻害剤化合物の毒性作用または有害作用（たとえば副作用）のいずれかを上回る量でもあってもよい。
【００９０】
本明細書に使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」との文言は、化合物、薬剤または他の物質が患者の系に進入し、したがって代謝および他の類似過程の影響を受けるような、これらのいずれかの投与を意味する。
【００９１】
用語「治療上有効量」は、処置される病態または障害の症状のうち１つ以上の発症をある程度まで予防また軽減するために十分な、投与される化合物の量を指す。
【００９２】
化合物の治療上有効量（すなわち有効用量）は、約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。他の実施形態では、治療上有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭの範囲であってもよい。限定するものではないが、対象の疾患もしくは障害の重症度、以前の処置、一般的な健康状態および／または年齢、ならびに他の疾患の存在を含む特定の要因が、対象を有効に処置するために必要とされる用量に影響をを与える場合があることを当業者は理解するものである。さらに、治療上有効量の化合物での対象の処置は、単一投与を含むか、または好ましくは一連の処置を含むことができる。一例では、約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の化合物で、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、さらにより好ましくは約４、５、または６週間の間、１日に１回、対象を処置する。別の例では、慢性的な病態または疾病の状態の対象を数年間毎日処置してもよい。処置に使用される化合物の有効用量は、特定の処置の間に減少または増加してもよいこともまた明らかである。
【００９３】
用語「キラル」は、鏡像のパートナーと重ね合わせることのできない特性を有する分子を指す。用語「アキラル」は、鏡像のパートナーと重ね合わせることのできる分子を指す。
【００９４】
用語「ジアステレオマー」は２つ以上の不斉中心を備え、これらの分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。
【００９５】
用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００９６】
用語「アイソマー」または「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間にある原子または基の配置が異なる化合物を指す。
【００９７】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝できる部位を備える化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼまたは他の機構によりｉｎ  ｖｉｖｏで活性薬剤へと代謝される。プロドラッグおよびプロドラッグの用途の例は当業者に良く知られている（たとえばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９参照）。プロドラッグは、本化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製でき、または遊離酸形態またヒドロキシル形態の精製化合物を適切なエステル化剤と別個に反応させることにより調製できる。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処置を介してエステルに変換できる。プロドラッグ部位の例としては、置換型および非置換型、分枝型または非分枝型の、低級アルキルエステル部位（たとえばプロピオン酸エステル（ｐｒｏｐｉｏｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ））、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級−アルキルエステル（たとえばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（たとえば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（たとえば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル）、置換型（たとえば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基を備える）アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部位は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。Ｉｎ  ｖｉｖｏで他の機構を介して活性形態に変換されるプロドラッグもまた含まれる。態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
【００９８】
用語「対象」は、限定するものではないが、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む、哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００９９】
用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される際に「１つ以上」を指す。したがって、例えば、「１つの試料（ａ  ｓａｍｐｌｅ）」の意味は、文脈に逆の意味（たとえば複数の試料）などが明確にはない限り、複数の試料を含む。
【０１００】
本明細書および特許請求の範囲にわたり、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈で特段必要とされている場合を除き、非排他的な意味で使用される。
【０１０１】
本明細書で使用されるように、用語「約」は、いくつかの実施形態では、特定の量±２０％、いくつかの実施形態では特定の量±１０％、いくつかの実施形態では特定の量±５％、いくつかの実施形態では特定の量±１％、いくつかの実施形態では特定の量±０．５％、およびいくつかの実施形態では特定の量±０．１％の変動を含むことを意味し、したがってこのような変動は、本開示の方法を実施するか、または本開示の組成物を使用するために適切である。
【０１０２】
本明細書中の用語「阻害剤」の使用は、金属酵素を阻害する活性を示す分子を意味する。本明細書中で「阻害する」は、阻害剤のない状態での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を減少させることを意味する。いくつかの実施形態では、用語「阻害する」は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の金属酵素の活性の減少を意味する。他の実施形態では、阻害は、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の金属酵素の活性の減少を意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、たとえば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の減少といった、約９５〜１００％の金属酵素の活性の減少を意味する。このような減少は、当業者により認識できる様々な技術を使用して測定できる。個々の活性を測定する特定のアッセイは以下に記載する。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、「シス」（同一側）構成を意味する「Ｚ」または「トランス」（反対側）構成を意味する「Ｅ」のいずれかの幾何学的形状を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名に関して、用語「ｄ」および「Ｉ」構成は、ＩＵＰＡＣの推奨により定義される。用語ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよびエナンチオマーの使用に関して、これらは、製剤の立体化学を記載する通常の意味で使用されるものである。
【０１０４】
本明細書に使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。
【０１０５】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素を指す。アルケニルは、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。
【０１０６】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素―炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であり得る不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。
【０１０７】
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２炭素またはｓｐ炭素は、それぞれ任意に、アルケニル基またはアルキニル基の付着点であってもよい。
【０１０８】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」、「ｈａｌ」、または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【０１１０】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基により置換されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としてトリフルオロメチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【０１１１】
用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ置換基により置換される−Ｏ−アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としてトリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１１２】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香環を有する炭化水素の３〜８員の単環系または７〜１４員の二環系であって、この非芳香環がある度合の不飽和を有し得る単環系または二環系を指す。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。１つの実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。シクロアルキル基の代表的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１１３】
用語「アルキルチオ」は、‐Ｓ−アルキル置換基を指す。
【０１１４】
用語「アルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アルキル置換基を指す。
【０１１５】
用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ置換基により置換される−Ｏ−アルキルを指す。ハロアルコキシ基の例としてトリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１１６】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル´が１つ以上のハロ置換基により置換されている、−アルキル−Ｏ−アルキル´を指す。
【０１１７】
用語「ハロアルキルアミノカルボニル」は、アルキルが１つ以上のハロ置換基により置換されている、−Ｃ（Ｏ）−アミノ−アルキルを指す。
【０１１８】
用語「ハロアルキルチオ」は、１つ以上のハロ置換基により置換される−Ｓ−アルキルを指す。ハロアルキルチオ基の例としてトリフルオロメチルチオ、および２，２，２−トリフルオロエチルチオが挙げられる。
【０１１９】
用語「ハロアルキルカルボニル」は、１つ以上のハロ置換基により置換される−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。ハロアルキルカルボニル基の例としてトリフルオロアセチルが挙げられる。
【０１２０】
用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル置換基を指す。
【０１２１】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル置換基を指す。
【０１２２】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル置換基を指す。
【０１２３】
用語「シクロアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル置換基を指す。
【０１２４】
用語「アリール」は、炭化水素の、単環系、二環系または三環系の芳香環を指す。アリール基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。１つの実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６つの原子は、置換基により置換されてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。
【０１２５】
用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール置換基を指す。
【０１２６】
用語「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−アルキル−アリール置換基を指す。
【０１２７】
用語「アリールアルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル−アリール置換基を指す。
【０１２８】
用語「アリールチオアルキル」は、−アルキル−Ｓ−アリール置換基を指す。
【０１２９】
用語「アリールアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アミノ−アルキル−アリール置換基を指す。
【０１３０】
用語「アリールアルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−アリール置換基を指す。
【０１３１】
用語「アリールアルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−アルキル−アリール置換基を指す。
【０１３２】
用語「アリールオキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−アリール置換基を指す。
【０１３３】
用語「アルキルアリール」は、−アリール−アルキル置換基を指す。
【０１３４】
用語「アリールアルキル」は、−アルキル−アリール置換基を指す。
【０１３５】
用語「ヘテロアリール」は、単環の場合は１〜４つの環状ヘテロ原子を有し、二環の場合は１〜６つのヘテロ原子を有し、または三環の場合は１〜９つのヘテロ原子を有する、芳香族の５〜８員単環系、８〜１２員の二環系、または１１〜２４員の三環系であって、ヘテロ原子がＯ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環状原子が炭素（特段記載がない限り適切な水素原子を備える）である、単環系、二環系、または三環系を指す。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。１つの実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリドアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。
【０１３６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール置換基を指す。
【０１３７】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール置換基を指す。
【０１３８】
用語「ヘテロアリールオキシアルキル」は、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール置換基を指す。
【０１３９】
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環の場合は１〜４つの窒素ヘテロ環原子を、二環の場合は１〜６つの窒素環原子を、または三環の場合は１〜９つの窒素環原子を有するヘテロアリール基を指す。
【０１４０】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、または「複素環」は、単環の場合は１〜３つのヘテロ原子、二環の場合は１〜６つのヘテロ原子、または三環の場合は１〜９つのヘテロ原子を含む、非芳香族の、３〜８員の単環系、７〜１２員の二環系、または１０〜１４員の三環系であって、このヘテロ原子がＯ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、非芳香族の環系が完全に飽和している、単環系、二環系、または三環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。１つの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基として、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【０１４１】
用語「ヘテロシクロアルキルカルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル置換基を指す。
【０１４２】
用語「カルボキシヘテロシクロアルキルカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＣＯ２Ｈ置換基を指す。
【０１４３】
用語「ヘテロシクロアルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル置換基を指す。
【０１４４】
用語「カルボキシヘテロシクロアルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル−ＣＯ２Ｈ置換基を指す。
【０１４５】
用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基を指す。このヘテロシクロアルキル部位は、１〜３つの置換基と任意に置換されてもよい。
【０１４６】
用語「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基とさらに置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基とさらに置換されるアルキル置換基を指す。
【０１４７】
用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル基とさらに置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキル部またはアリール部は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。
【０１４８】
本明細書中の方法に有用な酸および塩基は当業者に知られている。酸触媒は任意の酸性化学物質であり、天然の無機（たとえば塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（たとえばカンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）の酸であってよい。酸は、化学的な反応を容易にする触媒上または化学量論的な量のいずれかで有用である。塩基は任意の塩基性の化学物質であり、天然の無機（たとえば炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（たとえばトリエチレンアミン、ピリジン）の塩であってよい。塩基は、化学的な反応を容易にする触媒上または化学量論的な量のいずれかで有用である。
【０１４９】
アルキル化剤は、反応中（ａｔ  ｉｓｓｕｅ）の官能基（たとえばアルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化に影響を与えることができる任意の試薬である。アルキル化剤は当業者に知られており、本明細書中に引用される参照文献にあるものを含み、ハロゲン化アルキル（たとえばヨウ化メチル、ベンジルブロミドまたはベンジルクロリド）、アルキル硫酸塩（たとえばメチル硫酸塩）、または当業者に知られている他のアルキル基−脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（たとえば脱離反応、置換反応）の最中に分子から脱離できる任意の安定な種類の基であり、当業者に知られており、本明細書中に引用される参照文献にあるものを含み、ハロゲン化物（たとえばＩ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（たとえば−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシ陰イオン（たとえば−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、硫酸塩（たとえばメシル、トシル）、アセトアミド（たとえば−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバマート（たとえばＮ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（たとえば−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン性の状態）などを含む。
【０１５０】
特定の実施形態では、任意の基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）の置換基は、この基のいずれかの原子にあることができ、置換され得る任意の基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、１つ以上の置換基（同一または異なる置換基であってよい）と任意に置換でき、それぞれは水素原子と置換できる。適切な置換基の例として、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわちカルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ−置換型アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルボキサミド、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナート、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル（ａｍｉｄｉｎｙｌ）、またはＮ’−アリール、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられる。
【０１５１】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に知られている手段により作製できる。競合する副生成物を必要に応じて最小限にする、反応条件を最適化する方法は当業者に知られている。反応の最適化およびスケールアップは、高速平行合成器具およびコンピュータ制御したマイクロリアクターを好都合な状態で利用してもよい（たとえばＤｅｓｉｇｎ  Ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｒ，  Ｅｄ，  ２００５；  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．；  Ｊａｈｎｉｓｃｈ，  Ｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  ２００４  ４３：  ４０６；およびこれらの文献の参考文献）。商業的に入手可能な構造―探索可能データベースソフトウェア、たとえばＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ）の使用により、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンもしくは米国特許商標局のテキストデータベースなどのキーワードデータベースを使用した適切なキーワード検索により、さらなる反応スキームおよびプロトコルは当業者により決定できる。
【０１５２】
当業者に明らかであるように、本明細書中の式の化合物を合成する方法は、当業者に明らかであり、本明細書中のスキームおよび実施例にあるものを含む。さらに、多様な合成ステップは、望ましい化合物を得るための代替的な順序または順番で実施してもよい。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度、反応持続期間などは、例示のみを意味するためにあり、当業者は、反応条件を変動させることにより本発明の望ましい化合物を生成できることを理解するものである。
【０１５３】
本明細書中の化合物は、結合（たとえば炭素―炭素結合）を含んでもよく、結合の旋光度は、たとえば、環状結合または二重結合の存在からもたらされる制限といった、特定の結合について限定される。したがって、すべてのシス／トランスおよびＥ／Ｚアイソマーは、本発明に明示的に含まれる。本明細書中の化合物はまた、複数の互変異性の形態で表されてもよく、このような例では、単一の互変異性形態のみが表されている場合であっても本発明は本明細書に記載される化合物のすべての互変異性形態を明示的に含む。本明細書中のこのような化合物のすべての異性体の形態は、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載される化合物のすべての結晶形態および多形体は、本発明に明示的に含まれる。また、本発明の化合物を含む抽出物および画分も例示される。アイソマーの用語は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むよう意図される。たとえばキラル化合物といった、１つ以上の立体中心を含む化合物では、本発明の方法は、鏡像異性体を多く含む化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて実行してもよい。
【０１５４】
好ましい鏡像異性体を多く含む化合物は５０％を超える鏡像異性体を有し、より好ましくは、本化合物は６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％またはそれ以上を超える鏡像異性体を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーの１つのみが、細胞または対象に投与される。
【０１５５】
略語のリスト
本発明が容易に理解され得るために、まず特定の略語を便宜上ここに定義する。
ＴＩＭＰ：メタロプロテアーゼ組織阻害剤
ＭＭＰ：マトリックスメタロプロテイナーゼ
ＬｐｘＣ：ＵＤＰ−３−Ｏ−［Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル］−ＧｌｃＮＡｃ  デアセチラーゼ
ＣＹＰ：シトクロムＰ４５０
ＤＸＲ：１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ
ＣＹＰ１７：１７−αヒドロキシラーゼ
ＣＹＰ１１Ｂ２：アルドステロンシンターゼ
ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ：ヒトパピローマウイルス／単純ヘルペスウイルスＥ１  ヘリカーゼ
ＣＹＰ２Ｄ６：レチノイン酸ヒドロキシラーゼ
ＴＮＦ−α：腫瘍壊死因子α
ＴＡＣＥ：ＴＮＦ−α変換酵素
ＶＡＰ−１：血管接着タンパク質−１
ＣＹＰ２４：ビタミンＤヒドロキシラーゼ
ＣＹＰ１９：アロマターゼ
ＣＹＰ５１：ラノステロールデメチラーゼ
ＣＹＰ５ａ：トロンボキサンシンターゼ
ＣＮＳ：中枢神経系
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＩＣ：最小阻止濃度
ＭＦＣ：最小殺真菌濃度
ＴＥＡまたはＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＲＴ：室温
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＰｉｖＣｌ：塩化ピバロイル
（ＣＯＯＥｔ）２：シュウ酸ジエチル
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＬｉ：メチルリチウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）
ＥｔＯＨ：エタノールまたはエチルアルコール
ＭｅＯＨ：メタノールまたはメチルアルコール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：質量分析
ＥＳＩ：エレクトロスプレー注射（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）
ＩＰＡ：イソプロパノールまたはイソプロピルアルコール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔ−ブタノールまたはｔ−ブチルアルコール
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＨ２−ＯＴＨＰ：Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
（Ｂｏｃ）２Ｏ：Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＨＮＮＨＢｏｃ：Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン
ＮＣＳ：Ｎ−クロロサクシニミド
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル
ｐ−ＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＣＤＩ：チオカルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＮＭＵ：Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＮａＯｔ−Ｂｕ：ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＭＳ−Ｂｒ：ブロモトリメチルシラン
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＮＡＢ（ＯＡｃ）３Ｈ：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＰＭＢ−Ｃｌ：ｐ−メトキシベンジルクロリド
Ｒｔ：保持時間
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＭＷ：マイクロ波
トリチルクロリド：クロロマイクロトリフェニルメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスファート
【０１５６】
処置方法
１つの態様では、本発明は、対象中の細胞の金属酵素活性を調節する方法であって、金属活性を調節するために十分な量および条件下で本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物と対象を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１５７】
１つの実施形態では、この調節は阻害である。
【０１５８】
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介型障害または疾患を罹患しているか、または罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５９】
他の態様では、本発明は、金属酵素媒介型障害または疾患を罹患しているか、または罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、この対象が金属酵素媒介型障害または疾患の処置をする必要があると同定されており、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物または医薬組成物をその必要のある対象に投与することにより、この対象の疾患を処置することを含む、方法を提供する。
【０１６０】
特定の実施形態では、本発明は、疾患、障害またはそれらの症状を処置する方法であって、この障害が癌、心血管疾患、炎症性疾患または感染性疾患である、方法を提供する。他の実施形態では、この疾患、障害またはそれらの症状は、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。特定の実施形態では、この疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症、および爪真菌症である。
【０１６１】
特定の実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類またはヒトである。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、上述した方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物の有効量が上述した通りである方法を提供する。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、上述した方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物が静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口的または局所的に投与される、方法を提供する。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物が、標的酵素に対する活性範囲およびオフターゲット酵素に対する活性範囲の選択性（たとえばＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜１．０μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．０μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜０．５μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞１．０μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜０．２４μＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．５μＭ；ＬｐｘＣ  ＩＣ５０＜ＸＸμＭかつＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞ＹＹμＭであり、それぞれの場合ＸＸが独立した数であり；それぞれの場合ＹＹが独立した数であり；特定の態様ではＸＸがＹＹより少ない数である）を示す、方法を提供する。特定の態様では、たとえばＸＸは、ＹＹよりも２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍少ない。
【０１６５】
他の実施形態では、本発明は上述した方法であって、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物が、単独でまたは１つ以上の他の治療剤と併用して投与される、方法を提供する。さらなる実施形態では、追加的な治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生阻害剤、細胞傷害性薬物、抗増殖剤、代謝疾患薬剤、眼疾患薬剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬剤、泌尿器疾患薬剤、または胃腸疾患薬剤である。
【０１６６】
本発明の別の目的は、金属酵素媒介型障害または疾患の処置に使用するための薬物の製造における、本明細書中に記載される化合物（たとえば本明細書中の式のいずれかの化合物）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介型障害または疾患の処置に使用するための、本明細書中に記載される化合物（たとえば本明細書中の式のいずれかの化合物）の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地の整定における金属酵素媒介型障害または疾患の処置または予防に使用するための農業上組成物の製造における、本明細書中に記載の化合物（たとえば本明細書中の式のいずれかの化合物）の使用である。
【０１６７】
医薬組成物
１つの態様では、本発明は、本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、追加的な治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、追加的な治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生阻害剤、細胞傷害性薬物、抗増殖剤、代謝疾患薬剤、眼疾患薬剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬剤、泌尿器疾患薬剤、または胃腸疾患薬剤である。
【０１６９】
１つの態様では、本発明は、単位剤形の本明細書中の式（たとえば式Ｉ〜Ｖ）のいずれかの化合物の有効量を、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む金属酵素媒介型疾患または障害を罹患するか、または罹患する疑いのある対象に本化合物を投与するための説明書と共に含むキットを提供する。他の実施形態では、この疾患、障害またはそれらの症状は、代謝性疾患、眼疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。
【０１７０】
用語「薬学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能なキャリアー」は、本明細書中に記載される化合物に見いだされる特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含む際、適切な溶媒または適切な不活性溶媒の中で、中性形態のこのような化合物を十分な量の望ましい塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、もしくは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含む際、適切な溶媒または適切な不活性溶媒中で、中性形態のこのような化合物を十分な量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。同様に、アルギニンの塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（たとえばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９  （１９７７））参照）。本発明の特定の特異的な化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに本化合物を変換できる塩基性および酸性の両方の官能性を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容可能なキャリアーは本発明に適している。
【０１７１】
中性形態の本化合物は、従来の方法で酸または塩基と塩を接触させ、親化合物を単離することにより再生成されてもよい。親形態の本化合物は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態と異なるが、その他の点ではこれらの塩は本発明の目的のための親形態の化合物と均等である。
【０１７２】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に経て本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏの環境で化学的または生化学的な方法により本発明の化合物に変換できる。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的な試薬を備える経皮パッチリザーバーに配置されると、ゆっくりと本発明の化合物へと変換され得る。
【０１７３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和した形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれると意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質の形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は本発明により考慮される用途にあてはまり、本発明の範囲内にあると意図される。
【０１７４】
本発明はまた、本明細書に記載される有効量の化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、たとえば、薬学的に許容可能な製剤を対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間の間対象への本化合物の持続した送達を提供する薬学的に許容可能な製剤といった薬学的に許容可能な製剤を使用して、対象に化合物を投与する。
【０１７５】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルおよび投与の時間推移は、患者に毒性（または許容可能ではない毒性）を与えることなく、特定の患者、組成物、および投与形式に関して望ましい治療上の応答を達成するために有効である量の活性成分を得るために変動してもよい。
【０１７６】
使用する際、本発明に係る少なくとも１つの化合物を、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、もしくは脳室内注射、または経口投与もしくは局所投与により、薬学的なキャリアー中薬学的に有効な量で、それを必要とする対象に投与する。本発明によると、本発明の化合物は、単独で投与してもよく、または第２の異なる治療剤と併用して投与してもよい。
【０１７７】
「併用して」は、共に、実質的に同時にまたは経時的であることを意味する。１つの実施形態では、本発明の化合物は急性的に投与される。したがって、本発明の化合物を、約１日〜約１週間などの短期の処置の間投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物を、たとえば、処置すべき病態に応じて約１週間〜数か月間など、慢性障害を回復させるためより長期の期間にわたり投与してもよい。
【０１７８】
本明細書で使用されるように「薬学的有効量」は、健全な医療の判断の範囲内で、処置すべき病態を有意にポジティブに改変するに十分多いが重篤な副作用を回避するには十分少ない（合理的な利点／リスクの比率で）、本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、達成すべき特定の目標、処置される患者の年齢および身体の状態、基礎疾患の重症度、処置の持続期間、併用する治療の性質および使用される特定の化合物に伴い変動する。たとえば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効量は、健全な医療の判断にしたがって比例して減少する。したがって、本発明の化合物の有効量は、望ましい効果を提供する最小量である。
【０１７９】
本発明の明らかな実務的な利点は、本化合物が、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、経口投与もしくは脳室内注射の経路による、またはクリームもしくはゲル中でなどの局所上の塗布によるなどの簡便な方法で投与されてもよいことである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む活性成分は、本化合物を不活性化させる酵素、酸および他の天然の条件の作用から化合物を保護する物質中にコーティングされる必要があってもよい。非経口投与以外の投与により本発明の化合物を投与するために、本化合物を、不活性化を防止する物質によりコーティングでき、またはこの物質と共に投与できる。
【０１８０】
本化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。分散物もまた、たとえば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製できる。
【０１８１】
薬学的なキャリアーとして利用できる物質のいくつかの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント粉末（ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｔｒａｇａｎｃａｎｔｈ）；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ属の油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；寒天；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張性生理食塩水；およびリン酸緩衝液；スキムミルク粉末；ならびに、たとえばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキネシアなどの医薬製剤に使用される他の無毒性の適合物質が挙げられる。硫酸ラウリルナトリウムなどの湿潤剤および潤滑剤、ならびに着色剤、芳香剤、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤および保存剤もまた存在できる。たとえばクレマフォア（ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ）およびβシクロデキストリンを含む、可溶化剤もまた、本明細書中の医薬組成物に使用できる。
【０１８２】
本発明に開示される対象物質（またはそのプロドラッグ）の活性成分を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入化または凍結乾燥の工程の手段により製造できる。本組成物は、薬学的に使用できる製剤への活性化合物の処理を容易にする、１つ以上の生理学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、賦形剤または補助物質を使用する従来の方法で製剤化できる。
【０１８３】
本明細書で開示される対象物質の医薬組成物は、たとえば、局所的、眼内、経口、バッカル、全身性、経鼻、注射、経皮、経直腸、経膣などを含む、任意の投与モードに実質的に適した形態、または吸入もしくはガス注入による投与に適した形態を採用できる。
【０１８４】
局所投与では、活性化合物またはプロドラッグは、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤などとして製剤化できる。
【０１８５】
全身用の製剤は、たとえば皮下、静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射または腹腔内注射による投与のために設計された製剤、ならびに経皮投与、経粘膜投与、経口投与、または肺性投与のために設計された製剤を含む。
【０１８６】
有用な注射可能な調製物は、水性または油性のビヒクル中の活性化合物の滅菌懸濁物、溶液またはエマルジョンを含む。本組成物はまた、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。注射用の製剤は、単位剤形で（たとえばアンプルまたは複数の用量のコンテナで）提供でき、かつ追加の保存剤を含むことができる。
【０１８７】
あるいは、注射可能な製剤は、限定するものではないが、滅菌発熱物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などを含む適切なビヒクルとの再構成のために、使用前に粉末の形態で提供できる。この目的のために、活性化合物は、凍結乾燥などの当業者に知られている技術により乾燥でき、使用前に再構成できる。
【０１８８】
経粘膜投与では、浸透させる障壁に対して適切な浸透剤を本製剤に使用する。このような浸透剤は当業者に知られている。
【０１８９】
経口投与では、医薬組成物は、たとえば、結合剤（たとえばあらかじめゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえばラクトース、結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば硫酸ラウリルナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤とともに従来の方法により調製されるトローチ、錠剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は当業者に良く知られた方法により、たとえば糖または腸溶コーティングでコートできる。
【０１９０】
経口投与用の液体製剤は、たとえば、エリキシル剤、溶液、シロップもしくは懸濁剤の形態をとることができ、または使用する前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構築するための乾燥生成物として提示できる。このような液体製剤は、懸濁剤（たとえばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（たとえばアーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分留済植物油）；および保存剤（たとえばメチルまたはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤とともに従来の手段により調製できる。本製剤はまた、緩衝塩、保存剤、芳香剤、着色剤および甘味剤を適宜含むことができる。
【０１９１】
経口投与用の製剤は、良く知られているように、活性化合物またはプロドラッグの徐放をもたらすように適宜製剤化できる。
【０１９２】
バッカル投与では、本組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤またはトローチの形態をとることができる。
【０１９３】
直腸および膣の投与経路では、活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬の基部を含む、溶液（保持浣腸用）、座薬、または軟膏として製剤化できる。
【０１９４】
経鼻投与または吸入もしくはガス注入による投与では、活性化合物またはプロドラッグは、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素もしくは他の適切な気体といった適切な噴霧剤を使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達できる。加圧エアロゾルの場合には、用量単位は、計量した量を送達するためのバルブを提供することにより決定できる。吸入器または注入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、本化合物およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉末基部の粉末混合物を含んで製剤化できる。
【０１９５】
商業的に入手可能な経鼻スプレー装置を使用する経鼻投与に適した水性懸濁製剤の特定の例として、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１−０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５−５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶セルロース（１−１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１−４ｍｇ／ｍｌ）；およびブドウ糖（２０−５０ｍｇ／ｍｌ）が挙げられる。最終的な懸濁物のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲、概して約ｐＨ５．５に調節される。
【０１９６】
眼への投与では、活性化合物またはプロドラッグは、眼への投与に適した溶液、エマルジョン、懸濁剤などとして製剤化できる。眼へ化合物を投与するために適している様々なビヒクルは当業者に知られている。特定の非限定的な例が、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、これらはそれぞれ本明細書中に参照として援用される。
【０１９７】
長期間の送達では、活性化合物またはプロドラッグは、インプラントまたは筋肉内注射による投与用のデポー製剤として製剤化できる。活性成分は、適切なポリマーもしくは疎水性の物質と共に製剤化でき（たとえば許容可能な油のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂と共に製剤化でき、またはたとえばわずかに可溶性の塩といった、わずかに可溶性の誘導体として製剤化できる。あるいは、経皮的吸収用の活性化合物をゆっくりと放出する接着性のディスクまたはパッチとして製造される経皮送達システムを使用できる。この目的のために、活性化合物の経皮的な浸透を容易にするために、浸透増強剤を使用できる。適切な経皮パッチは、たとえば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、これらの文献のそれぞれが参照により本明細書に援用される。
【０１９８】
あるいは、他の薬学的送達システムを使用できる。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用できるよく知られた送達ビヒクルの例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒もまた使用できる。
【０１９９】
医薬組成物は、必要に応じて活性化合物を含む１つ以上の単位剤形の形態を含むことのできるパックまたはディスペンサの中に存在できる。このパックは、たとえば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたはディスペンサ装置は、投与用の説明書を備えることができる。
【０２００】
本発明で開示される対象物質の活性化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの組成物は、一般的に、意図した結果を達成するために有効な量で、たとえば、処置される特定の疾患を処置または予防するために有効な量で使用される。本化合物は、治療上の利点を得るために治療を目的とするか、または予防上の利点を得るために予防を目的として投与できる。治療上の利点は、患者がまだ基礎障害に罹患している可能性があるにも関わらず感覚または病態の改善を患者が報告するような、処置される基礎障害の根絶もしくは回復および／または基礎障害に関連する１つ以上の症状の根絶もしくは回復を意味する。たとえば、アレルギーを罹患する患者へ化合物を投与することは、基礎アレルギー応答が根絶または回復している場合のみではなく、患者が、アレルゲンに曝露した後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の減少を報告する場合にも治療上の利点を提供する。別の例として、喘息の観点からの治療上の利点は、喘息の発作の発症の後の呼吸の改善、または喘息の発症の頻度もしくは重症度の低下を含む。治療上の利点はまた、改善が実感されるかどうかにかかわらず疾患の進行を停止または遅行させることを含む。
【０２０１】
予防上の投与では、本化合物は、上述した疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に投与できる。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療専門家またはグループにより定義されるような、リスクのある患者として指定されたグループに配置される特徴を有する患者であってよい。リスクのある患者はまた、本発明による金属酵素阻害剤の投与により処置し得る基礎疾患の発症が起こり得る状況が通常であるかまたは定期的にある患者であってもよい。言い換えると、リスクのある患者とは、病態を引き起こす疾患もしくは疾病に通常または定期的に曝されているか、または限定した時間急性的に曝され得る患者である。あるいは、予防上の投与は、基礎障害があると診断された患者の症状の発症を回避するために使用できる。
【０２０２】
投与される化合物の量は、たとえば処置される特定の兆候、投与形式、所望の利点の目的が予防または処置であるかどうか、処置される兆候の重症度、ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生物学的利用率などを含む、様々な要因に依存する。有効用量の決定は、当業者の能力の範囲内にあるものである。
【０２０３】
有効用量は、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイから推定できる。たとえば、動物に使用するための初期用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの真菌のＭＩＣもしくはＭＦＣおよび実施例部に記載される他のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイなどの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイで測定される特定の化合物のＩＣ５０以上である、活性化合物の循環血液中もしくは血漿中での濃度を達成するように製剤化できる。特定の化合物の生物学的利用率を考慮してこのような循環血液中または血漿中の濃度を達成するための用量を計算することは、当業者の能力の範囲内である。ガイダンスとして、Ｆｉｎｇｌ  ＆  Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，  “Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”  Ｉｎ：  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １，  ｐｐ．  １−４６，  ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｇａｍｏｎｏｎ  Ｐｒｅｓｓおよび上記文献中に引用される参照文献を参照されたい。これらは参照として本明細書に援用される。
【０２０４】
初期用量はまた、動物モデルなどのｉｎ  ｖｉｖｏのデータから推定できる。上述した様々な疾患を処置または予防するための化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当業者に良く知られている。
【０２０５】
用量の量は、概して約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であるが、とりわけ、化合物の活性、その生物学的利用率、投与形式、および上述の様々な要因に応じてそれより多くまたは少なくてもよい。用量の量および間隔は、治療上または予防上の効果を維持するために十分である化合物の血漿レベルを提供するために個別に調節できる。局所局部投与（ｌｏｃａｌ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）などの局所投与または選択的摂取の場合、活性化合物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連することができない。当業者は、過度に実験を行うことなく有効な局所用量を最適化できる。
【０２０６】
本化合物は、とりわけ処置される兆候および処方医師の判断に応じて、１日に１回、または１日に数回（ａ  ｆｅｗまたはｓｅｖｅｒａｌ  ｔｉｍｅｓ）、またはさらには１日に複数回投与できる。
【０２０７】
好ましくは、本化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上または予防上の利点を提供する。本化合物の毒性は、標準的な薬学的手法を使用して決定できる。毒性および治療上（または予防上）の作用の間での用量の比率は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０２０８】
本明細書中の可変物のいずれかの定義での化学基の列挙の記載は、単一基または列挙した基の組み合わせのいずれかとしての可変物の定義を含む。本明細書中の可変物に関する実施形態の記載は、単一の実施形態のいずれかとしての実施形態または他のいずれかの実施形態もしくはそれらの一部と組み合わせた実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記載は、単一の実施形態のいずれか、または他のいずれかの実施形態もしくはそれらの一部と組み合わせた実施形態を含む。
【０２０９】
農業上の使用
本明細書中の化合物および組成物は、植物における微生物の金属酵素の活性を調節する方法であって、植物（たとえば種、実生、草（ｇｒａｓｓ、ｗｅｅｄ）、穀物）と本明細書中の化合物を接触させることを含む方法で使用できる。本明細書中の化合物および組成物を使用して、対象となる植物、畑または他の農業領域に本化合物または組成物を投与する（たとえば、接触させる、適用する、スプレーする、噴霧する、散粉するなど）ことにより植物、畑または他の農業領域を処置できる（たとえば除草剤、殺虫剤、成長調節剤として）。投与は、問題が発生する前または後のいずれかであってよい。投与は、処置レジメンまたは予防レジメンのいずれかであってよい。
【０２１０】
１つのの態様は、植物の内部または表面で真菌の疾患または障害を処置または予防する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物を植物と接触させることを含む、方法である。別の態様は、植物の内部または表面で微生物を阻害する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物を植物と接触させることを含む、方法である。
【０２１１】
本明細書中の化合物を含む組成物は、たとえば、スプレー、噴霧、散粉、拡散または注入により、直接スプレー可能である水性溶液、粉末、懸濁剤、また高濃縮型の水性懸濁剤、油状もしくは他の懸濁剤もしくは分散剤、エマルジョン、油分散剤、ペースト、ダスト、拡散用物質、または顆粒の形態で使用できる。
【０２１２】
水性で使用する形態は、水を添加することにより、エマルジョン濃縮物、懸濁剤、ペースト、湿潤可能な粉末、または水―分散可能顆粒から調製できる。エマルジョン、ペースト、または油状分散物を調製するために、物質自体または油もしくは溶媒中に溶解した物質を、湿潤剤、粘着剤、分散剤、または乳化剤を用いることにより水の中でホモジナイズできる。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着剤、分散剤、または乳化剤、および可能な場合には溶媒または油から構成される濃縮物を調製することも可能であり、これらの濃縮物は水での希釈に適している。
【０２１３】
顆粒、たとえば、コーティングされた顆粒、浸透性顆粒および均質顆粒は、固体のキャリアーに活性成分（たとえば本明細書中の化合物）を結合させることにより調製できる。固体のキャリアーは、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、膠灰粘上、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、土壌合成物質（ｇｒｏｕｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌ）などの土類鉱物、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素などの化学肥料、ならびに穀物粉末、樹皮粉末、木粉および木の実の殻の粉末などの植物由来の生成物、セルロース粉末または他の固体キャリアーである。
【０２１４】
本明細書中の化合物は、通常の錠剤、カプセル、固体、液体、エマルジョン、スラリー、油、細顆粒または粉末として製剤でき、これは植物、畑または他の農業領域への投与に適している。好ましい実施形態では、本製剤は、キャリアーまたは希釈剤の中に、本明細書中の化合物を１〜９５％（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）含む。本明細書に記載される組成物は、金属媒介型農業疾患または障害を制御（たとえば調節、阻害）するために有効な量の、本明細書中に記載される式の化合物、および場合によっては追加的な農業用薬剤を含む。
【０２１５】
１つの手法では、本明細書中の化合物は、カプセル化製剤（液体または粉末）の中に提供される。カプセル材料での使用に適した特定の物質として、限定するものではないが、シリカ、パーライト、タルク、粘土、パイロフィライト、珪藻土、ゼラチンおよびゲル物質、ポリマー（たとえば、ポリウレア、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子、またはセルロースなどの多孔性微粒子または物質が挙げられる。これらは、たとえば、壁を介して本明細書中の特定の化合物を放出するホローファイバー、中空管または管、チューブの開口部から化合物を放出する毛細管チューブ、ポリマーマトリックスから化合物を放出する、たとえばストリップ、ブロック、タブレット、ディスクといった異なる形状のポリマーブロック、不透過性コンテナ内に化合物を保持し測定された透過膜を介して化合物を放出する膜システム、およびそれらの組み合わせを含む。このような分散構成の例として、ポリマーラミネート、ポリビニルクロリドペレット、およびミクロキャピラリーが挙げられる。
【０２１６】
カプセル封入工程は、概して化学的または機械的な工程に分類される。カプセル封入の化学的工程の例として、限定するものではないが、複合コアセルベーション、ポリマー間の配合変化、液体媒体中での界面重合、ｉｎ  ｓｉｔｕでの重合、液体中での乾燥、液体媒体中での熱性およびイオン性のゲル化、液体媒体中での脱溶媒和、スターチ系化学工程、シクロデキストリンの捕捉、およびリポソームの形成が挙げられる。カプセル封入の機械的工程の例として、限定するものではないが、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動槽、静電塗装、遠心上の押し出し、回転ディスクもしくは回転式の懸濁液の分離、環状ジェットカプセル封入、液体―気体もしくは固体―気体の境界面での重合、溶媒の蒸発、圧縮押し出しまたは溶媒抽出槽へのスプレーが挙げられる。
【０２１７】
マイクロカプセルはまた、本明細書中の活性化合物の長期間の放出に適している。マイクロカプセルは、コーティングまたはシェルにより囲まれるコア物質または活性成分を含む小粒子である。マイクロカプセルの寸法は、１〜１０００ミクロンの範囲で通常変動し、１ミクロンより小さなカプセルはナノカプセルと分類され、１０００ミクロンより大きなカプセルはマクロカプセルと分類される。コア充填は、通常、０．１〜９８重量％で変動する。マイクロカプセルは、様々な構造（連続したコア／シェル、複数の核、または一体型）を有することができ、不規則なまたは幾何学的な形状を有することができる。
【０２１８】
別の手法では、本明細書中の化合物は、油系送達システムで提供される。油放出物質は、植物油および／または鉱油を含む。１つの実施形態では、物質はまた、組成物を水に容易に分散可能にする表面活性剤を含む。このような薬剤は、湿潤剤、乳化剤、分散剤などを含む。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、エマルジョンとして提供できる。エマルジョン製剤は、油中の水（ｗ／ｏ）または水中の油（ｏ／ｗ）として見出すことができる。液滴の寸法は、ナノメートルのスケール（コロイド状分散物）から数百ミクロンまで変動する。液滴の寸法を調節し、エマルジョンを安定させ、放出を調節するために、通常様々な界面活性剤および増粘剤を製剤に組み込む。
【０２２０】
あるいは、本発明の化合物はまた、固体の錠剤に製剤化してもよく、油、タンパク質／炭水化物物質（好ましくは植物系）、甘味剤、および金属酵素媒介型農業疾患または障害の予防または処置に有益な活性成分を含む（好ましくはこれらから本質的になる）。１つの実施形態では、本発明は固体の錠剤を提供し、油、タンパク質／炭水化物物質（好ましくは植物系）、甘味剤、および金属酵素媒介型農業疾患または障害の予防または処置に有益な活性成分（たとえば本明細書中の化合物またはそれらの組み合わせもしくは誘導体）を含む（好ましくはこれらから本質的になる）。錠剤は、概して、４〜４０重量％（たとえば５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の油（たとえば、コーン油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油、グレープシード油、きり油、かぶ油、大豆油、綿実油、ウォールナッツ油、パーム油、ひまし油、カヤツリグサ油（ｅａｒｔｈ  ａｌｍｏｎｄ）、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、ハズ油、カカオ油、亜麻仁油、菜種油、およびカノーラ油ならびにそれらの水素化誘導体などの植物油；石油由来の油（たとえば、パラフィンおよびワセリン）、ならびに他の石油不溶解性炭化水素（たとえばパラフィン）を含む。錠剤はさらに約５〜４０重量％（たとえば５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の植物系タンパク質／炭水化物物質を含む。この物質は、炭化水素部（たとえばコムギ、ライムギ、オオムギ、オートムギ、トウモロコシ、コメ、キビ、モロコシ、鳥餌、ソバ、アルファルファ、アルファルファ（ｍｉｅｌｇａ）、トウモロコシ粉、大豆粉、穀粉、ふすまの粉末（ｗｈｅａｔ  ｍｉｄｄｌｉｎｇｓ）、コムギふすま、コーングルテンミール、藻粉（ａｌｇａｅ  ｍｅａｌ）、乾燥酵母、マメ、コメなどの穀類に由来）およびタンパク質部の両方を含む。
【０２２１】
任意に、様々な賦形剤および結合剤を使用して、活性成分の送達を支援するか、または錠剤に適切な構造を提供することができる。好ましい賦形剤および結合剤は、ラクトース無水物、結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｅｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｅｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸亜鉛（ｚｉｎｃ  ｅｓｔｅａｒａｔｅ）、ナトリウム性カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２２２】
本発明は、農業性または植物性の疾患または障害の処置または予防のためのキットを提供する。１つの実施形態では、本キットは、植物のある部位に送達するために適した形態で本明細書中の化合物の有効量を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、本キットは、本明細書中の式（たとえば式I〜V）のいずれかの化合物を含むコンテナを含み、このようなコンテナは、箱、アンプル、ビン、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック、または当業者に知られている他の適切なコンテナ形態であってよい。このようなコンテナは、プラスチック、ガラス、積層紙、金属ホイル、または化合物を保持するために適切な他の物質から作製できる。
【０２２３】
必要に応じて、本発明の化合物は、植物、畑、または他の農業領域に本化合物を投与するための説明書と共に提供される。この説明書は、一般的に、金属酵素媒介型農業疾患または障害の処置または予防のための組成物の用途についての情報を含む。他の実施形態では、この説明書は、以下の、本化合物の説明；金属酵素媒介型農業疾患もしくは障害の処置もしくは予防のための用量スケジュールおよび投与；警告；研究試験の説明；および／または参照のうちの少なくとも１つを含む。本説明書は、コンテナの上に直接印刷されてもよく（存在する場合）、またはコンテナに適用されるラベルとして、またはコンテナの中にもしくはコンテナと共に供給される別個のシート、パンフレット、カードもしくはホルダーとして印刷されてもよい。
【０２２４】
実施例
特定の実施例を使用して本発明を例証するが、これら実施例は限定を意図するものではない。
【０２２５】
一般的な実験の手法
本明細書中のスキームの構造の中の変数の定義は、本明細書中に記載される式の対応する位置の変数と同一の基準にある。
【０２２６】
実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の式の中間物質の化合物、およびこのような化合物を本明細書中の式の化合物へ変換する方法（たとえばスキーム１におけるＥから１；ＦからＨ；Ｈから１）であって、１つ以上の化学的な変換における１つ以上の試薬（本明細書中に提供される試薬を含む）と本明細書中の化合物を反応させることにより本明細書中の式のいずれかの化合物またはそれらの中間物質化合物を提供する、方法を提供する。
【０２２７】
本明細書中に記載される合成方法はまた、本明細書中に記載される式の化合物の合成を最終的に可能にするために適切な保護基を追加または除去するためのステップを、いずれかのスキームに記載される任意のステップの前または後のいずれかに、さらに含んでもよい。本明細書中に記載の方法は、１つの式の化合物を別の式の化合物に変換すること（たとえばスキーム１においてＥから１；ＦからＨ；Ｈから１に変換）を考慮する。変換する工程は１つ以上の化学的変換を指し、ｉｎ  ｓｉｔｕで、または中間物質化合物の単離と共に実施できる。変換は、本明細書に記載される参照文献に記載のものを含む、当業者に知られている技術およびプロトコルを使用してさらなる試薬と開始化合物または中間物質を反応させることを含む。中間物質は、精製（たとえば濾過、蒸留、昇華、結晶化、研和、固相抽出、およびクロマトグラフィー）を用いるか、または用いることなく使用できる。
【０２２８】
阻害剤の合成
スキーム１
【化９３】
2016508487.tif 000095
実施例１
５−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンハイドロクロライド（１）
４−アミノピリジン（Ａ；５ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）（１１５ｍＬ、１０６．２ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル（７．１５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）の液滴を１０分間（ｍｉｎ）にわたり０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１．５時間（ｈ）撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、１０％メタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＢ（７ｇ、７３．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．５４  （ｂｓ，  ＮＨ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  １７９  ［Ｍ＋＋１］．
【０２２９】
Ｂ（３ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２１．５ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．３Ｍ）の液滴を不活性雰囲気下、−７８℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル（５．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．６ｍＬ）溶液を−７８℃で反応混合物に添加した。結果として得られる反応混合物を室温（ＲＴ）まで温め、撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、３０％  酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップ状のＣ（１．２ｇ、２５．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１１．４７  （ｂｓ，  ＮＨ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２３０】
Ｃ（１４ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、１：１５）撹拌溶液に、水酸化カリウム（ＫＯＨ；１１．３ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間の還流時に加熱した。４−ブロモプロピオフェノン（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）を反応混合物に添加して、さらに１６時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質が消費された後、エタノールを蒸留した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出して過剰な４−ブロモ−プロピオフェノンを除去した。酢酸を使用して水性相をｐＨ〜２まで酸性化した。沈殿した固体をろ過し、真空で乾燥させて灰白色の固体として酸Ｄ（１３ｇ、７８．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１４．３  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３１】
酸Ｄ（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；２．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．７５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１５分間撹拌した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；１．４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に添加した。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１．１９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、撹拌をさらに１６時間続けた。ＴＬＣにより開始物質が消費された後、反応を冷水（２０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をイソプロパノール（ＩＰＡ）：ペンタン（１０ｍＬ、２：８）で倍散し、真空下で乾燥させて灰白色の固体としてＥ（１．６ｇ、７０．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４４  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３７４  ［Ｍ＋＋２］．  
【０２３２】
Ｅ（１．７５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にメチルリチウム（７．１１ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を−７８℃で添加し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を、水性塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶液（２０ｍＬ）で反応停止させて、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。組み合わせた有機相を水、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡橙色の液体としてケトンＦ（１．０４ｇ、６７．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ９．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１，２−８．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３２７  ［Ｍ＋］，  ３２９  ［Ｍ＋＋２］．  
【０２３３】
ケトンＦ（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ｇ；０．３４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ；以下に記載される合成）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ、４：１）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；０．２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間窒素でパージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ついで８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてＨ（０．２ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４９８  ［Ｍ＋＋１］．  
【０２３４】
Ｈ（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、１：１）撹拌溶液に、シアン化カリウム（ＫＣＮ；５２．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸アンモニウム（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を封入したチューブの中で、８０℃で４８時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質を、８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として化合物Ｉ（１６ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．３２  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｂｔ，  ＮＨ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５６８  ［Ｍ＋＋１］．  
【０２３５】
０℃の化合物Ｉ（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ）混合物を室温まで温め１時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質が消費された後、揮発物質を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル（２×２ｍＬ）で共蒸留し、濾過し、ｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して茶色のシロップとして１（９．９ｍｇ、ＨＣｌ塩として、７０．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．３４  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４５４．６  ［Ｍ＋＋１］．  ＨＰＬＣ：  ８３．６％．  
【０２３６】
中間物質Ｇ［Ｎ（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン］の合成
４−ヨードアニリン（１０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）撹拌溶液にピリジン（７．３ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃まで冷却した後、２−クロロエチルクロロホルマート（５．２ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として２−クロロエチル（４−ヨードフェニル）カルバマート（１２．８ｇ、８６．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．６３−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｂｓ，  ＮＨ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２３６  ［Ｍ＋＋１］．  
【０２３７】
２−クロロエチル（４−ヨードフェニル）カルバマート（０．１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＯＨペレット８５．７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を徐々に加熱して１２時間還流した。開始物質を消費（ＴＬＣにより）した後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エタノール（４０ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｂｔ，  ＮＨ），  ４．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ３．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２６３．９  ［Ｍ＋＋１］．  
【０２３８】
２−（（４−ヨードフェニル）アミノ）エタノール（２４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（４００ｍＬ）撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（２５．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、次いで酢酸カリウム（ＫＯＡｃ；２６．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。１時間にわたりアルゴンでパージした後、［１，１′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２；６．８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製化合物を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘着性の固体として２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（１２ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．６８−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．２９  （ｍ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２６４  ［Ｍ＋＋１］．  
【０２３９】
２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、イミダゾール（１．０３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）中に抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応混合物を、８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体としてＴＢＳ−ボロナートＧ（０．９ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋＋１］．  
【０２４０】
スキーム２
【化９４】
2016508487.tif 000096
実施例２
１−ヒドロキシ−３−（２−（４’−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ビフェニル４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）ウレア（２）
２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（Ｄ；３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ；４．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して１８時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。揮発性物質を、減圧下で除去した。得られた粗製物質を、８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶色の固体としてＪ（２．１ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４００  ［Ｍ＋］，  ４０２  ［Ｍ＋＋２］．  
【０２４１】
Ｊ（２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応物質が消費された後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した、得られた残渣にＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を室温で添加し、さらに１５分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色の固体としてＫ（０．９ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３０１．７  ［Ｍ＋＋２］．  
【０２４２】
Ｋ（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ２−ＯＴＨＰ（０．４７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温でさらに１４時間撹拌し続けた。沈殿した固体をろ過し、濾過物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体としてＬ（２０ｍｇ、３．３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．５６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４４３  ［Ｍ＋］，  ４４５  ［Ｍ＋＋２］．
【０２４３】
Ｌ（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、１０：１）撹拌溶液に、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ｇ；５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；３７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。１時間にわたりアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、さらに１５分間アルゴンでパージし続けた。結果とし得られる反応混合物を７０℃で２時間加熱した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過した。濾過物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてＭ（１０ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ４．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６１４  ［Ｍ＋＋１］．
【０２４４】
Ｍ（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）混合物に１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２、エーテル、およびｎ−ペンタンで洗浄し、緑色の固体として２（１６．４ｍｇ、６０．７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．５６  （ｂｓ，  ＮＨ），  １０．１０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４１６  ［Ｍ＋＋１］．  ＨＰＬＣ：  ９３．７３％．  
【０２４５】
スキーム３
【化９５】
2016508487.tif 000097
実施例３
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（３）
酸Ｄ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：４、２０ｍＬ）撹拌溶液に、新鮮な状態で調製したジアゾメタン［Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含む４０％水性ＫＯＨ（１０ｍＬ）／Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）］を０℃で添加し、１時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を、８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色の固体としてエステルＮ（４０ｍｇ、７６．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１０．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３４２．９  ［Ｍ＋＋１］．  
【０２４６】
エステルＮ（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−（（４−（４，４，５−トリメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（０．３７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ、４：１）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４８４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。３０分間にわたり窒素でパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで８０℃で５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、赤色の固体としてＯ（０．２５ｇ、５３．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋＋１］．  ＨＰＬＣ：  ９７．４９％．  
【０２４７】
Ｏ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ〜２まで酸性化した。沈殿した固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として３（７５ｍｇ、７８．１％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３８６．２  ［Ｍ＋＋１］．  ＨＰＬＣ：  ９７．４１％．
【０２４８】
実施例４
２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド（４）
Ｏ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（ＮＨ２−ＮＨ２．Ｈ２Ｏ；２ｍＬ）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、反応混合物を真空下で濃縮し、過剰なヒドラジン水和物を除去した。粗製物質を、８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として４（５０ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｂｔ，  ＮＨ），  ４．８２  （ｂｓ，  ２  Ｈ），  ４．７２−４．６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２，３−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４００．２  ［Ｍ＋］．  ＨＰＬＣ：  ９１．１２％．  
【０２４９】
スキーム４
【化９６】
2016508487.tif 000098
【０２５０】
実施例５
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）イソブチルアミド（５）
２−ブロモエタンアミンヒドロブロミド（Ｐ；１０．０ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（１７．１ｍＬ、１２１．９５ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（１２．７ｇ、５８．５３ｍｍｏｌ）を０℃、不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる混合物を室温で３時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてＱ（７．０ｇ、３１．２３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ４．９８  （ｂｓ，  ＮＨ），  ３．５４−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２５１】
４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（Ｒ）（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、室温、不活性雰囲気下で添加した。２０分間撹拌した後、Ｑ（１．５２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られる反応混合物を６５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を、室温にし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を供給した。この粗製物質を、溶出剤として２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体としてＳ（０．８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．７４（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｂｓ  ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  １２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０２５２】
メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキシラート（Ｎ；２．８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／トルエン（３００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液を、アルゴンでのパージにより１５分間脱気した。結果として得られる反応混合物にボロナートＳ（２．９７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．７ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間脱気した。次いで、結果として得られる反応混合物を還流時に１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、槽をＣＨ３ＯＨで洗浄した。収集した濾過物を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物を、溶出剤として３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてＴ（２．８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＮＨ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５００  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ４．３５  ｍｉｎ（純度９４．４％）
【０２５３】
Ｔ（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  塩酸（ＨＣｌ）を含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を０℃、不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで揮発物を減圧下で蒸発させて、ピンク色の固体としてアミンＵ（０．１２ｇ、粗製物）を得た。この粗製生成物を、任意のさらなる精製を用いることなく次のステップに使用した。
【０２５４】
アミンＵ（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ；粗製物）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を氷冷した水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、ＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルで倍散し、黄色の固体としてＶ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７０．９％）を得た。この生成物を、ＬＣ−ＭＳ分析により確認し、次のステップに進んだ。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７０．６  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．７３  ｍｉｎ（純度９６．１％）．  
【０２５５】
エステルＶ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、減圧下で乾燥させて粗製物を得た。この粗製物質を、ＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルでの倍散により精製して、灰白色の固体として５（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９７．２％．
【０２５６】
スキーム５
【化９７】
2016508487.tif 000099
実施例６
Ｎ（２−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド（６）
メチル２−（４’−（２−アミノエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキシラートＨＣｌ塩（Ｕ；０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、次いで、メタンスルホニルクロリド（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。この結果として得られる反応混合物を室温まで温め１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷した水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、ＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルで倍散し、黄色の固体としてＷ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４４％）を得た。得られた生成物を、ＬＣ−ＭＳ分析により確認し、次の反応に進めた。
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７８．５  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．６０  ｍｉｎ（純度８２．７％）．
【０２５７】
Ｗ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２−ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、減圧下で乾燥させて粗製物を得た。この粗製物質をＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルで倍散して黄色の固体として６（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７８  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９６．７％．
【０２５８】
スキーム６
【化９８】
2016508487.tif 000100
【０２５９】
実施例７
２−（４’−（５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド  ＨＣｌ塩（７）
４−ブロモベンズアルデヒド（Ｘ；２．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ；１：２ｖ／ｖ）撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（８２１ｍｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）および５０％  水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）（２．１６ｍＬ）を５℃で添加した。結果として得られる混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を酢酸（ＡｃＯＨ）を用いてｐＨ〜２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として７−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてＹ（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），７．５３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  
【０２６０】
Ｙ（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−クロロサクシニミド（ＮＣＳ）（３９８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。結果として得られる反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を砕氷で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として７−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてＺ（５００ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．５１  （ｓ，  １Ｈ），７．７３−７．６５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２６１】
Ｚ（５００ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液にプロパルギルアルコール（１２０ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ  ２．３４５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤としての１５−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてＡＡ（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｓ  ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｂｓ，  １Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ２５２  ［Ｍ−２］−  ａｔ  ３．２８  ｍｉＮ（純度９５．０８％）．  
【０２６２】
ＡＡ（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（２２０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）および無水ＫＯＡｃ（２３１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液を、室温で３０分間アルゴンでパージした。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃まで２時間加熱した。開始物質が完了した後（ＴＬＣにより）、反応質量を室温にし、セライトパッドを介して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、粗製物質を、溶出剤として３５−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の粘着性の固体としてＡＢ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．８９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｓ  ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １２Ｈ）．  
【０２６３】
Ｄ（５．０ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、４５．７２ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．４ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．１ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、不活性雰囲気下でさらに２０分間撹拌し続けた。結果として得られる反応混合物に、Ｂｏｃ−ヒドラジン（４．０ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。開始物質が完全に消費した後（ＴＬＣにより）、この反応物を、氷冷した水で停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として３％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体としてＡＣ（３．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４５  ［Ｍ＋２］＋  ａｔ  ３．６６  ｍｉｎ（純度９９．６％）．  
【０２６４】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中に溶解したＡＣ（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびＡＢ（１２２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応を、不活性ガスで１時間パージすることにより脱気した。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで還流温度で４時間撹拌した。開始物質を消費した後に（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で洗浄した。収集した濾過物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物質を、溶出剤として２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてＡＤ（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ  ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ＯＨ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３７  ［Ｍ］＋．  
【０２６５】
ＡＤ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を不活性雰囲気下、０℃で添加し、室温でさらに１２時間撹拌し続けた。開始物質を完全に消費した後（ＬＣ−ＭＳにより）、揮発物を減圧下で除去し粗製物を得た。この粗製物質をジイソプロピルエーテル（２×２ｍＬ）、次いでｎ−ペンタン（２ｍＬ）で倍散し、褐色の固体として７のＨＣｌ塩（１７．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．９５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｂｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４３７  ［Ｍ］＋．  ＨＰＬＣ：  ９０．５％．  
【０２６６】
スキーム７
【化９９】
2016508487.tif 000101
【０２６７】
実施例８
３−（２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（８）
２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−アミン（Ｋ；３．０ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ボロナートＡＥ（４．５ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１６ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で添加した。結果として得られる反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応化合物を室温にし、セライト槽を介して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体としてＡＦ（２．６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、５５．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【０２６８】
Ｆｍｏｃ−グリシン（５．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（９０．４ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１１．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で添加した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ＡＦ（２．６４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られる反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応物質を消費した後、反応混合物を氷冷した水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体としてＡＧ（１．７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、４０．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６６（ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５−７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８８−７．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４４−７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１，３−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１，６−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４７−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ７４９．０  ［Ｍ＋＋１］  ａｔ  ５．４２  ｍｉｎ（純度８３．５９％）
【０２６９】
ＡＧ（１．７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ピペリジン（１ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、帯黄色の固体としてＡＨ（０．７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５８．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【０２７０】
ＡＨ（０．３ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９４ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１５４ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、鹹水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄茶色の固体として８（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３４．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４７−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２７１】
実施例９
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１３）
８（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（４ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間撹拌し続けた。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物を１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で倍散した。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、Ｅｔ３Ｎを用いてｐＨ〜８に塩基性化した。固体の沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、帯黄色の固体として９（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、７０．８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．８０−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４６９  ［Ｍ＋＋１］  ａｔ  ２．８２  ｍｉｎ（純度９６．７５％）．  ＨＰＬＣ：  ９７．０７％．  
【０２７２】
中間物質ＡＥ  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの合成
４−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１６．１ｇ、６３．３８ｍｍｏｌ）、次いで酢酸カリウム（１６．９ｇ、１７２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間Ｎ２でパージすることにより脱気した。結果として得られる反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、還流温度で３時間撹拌した。開始物質を消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。収集した濾過物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１０．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、７９．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２１８．９  ［Ｍ＋−１］
【０２７３】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、還流温度で２時間にわたり４８％  ＨＢｒ（２３ｍＬ）を滴下した。還流温度でさらに１、３時間撹拌し続け、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、水で希釈し、有機相を分離した。有機相を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、無色の液体として４−ブロモブタノール（２０ｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ３．６７−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２７４】
４−ブロモブタノール（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８２４ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、次いでｐ−ＴＳＡ（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加た。結果として得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を完了した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を供給した。粗製物質を、溶出剤として５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のシロップ状の塊として２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、５８．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ４．５７−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２７５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４．０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．３ｇ、４５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．６ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、反応混合物に添加し、さらに室温で１６時間撹拌し続けた。開始物質を消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物質を、溶出剤として２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のシロップ状の塊として４，４，５，５−テトラメチル２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、９５．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２７６】
トルエン（２５０ｍＬ）：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中に溶解した１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１４ｇ、４９．４８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．９ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．４ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を、１時間Ｎ２でパージすることにより脱気した。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで還流温度で４時間撹拌した。開始物質を消費した後に（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、このパッドをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で洗浄した。収集した濾過物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を供給した。この粗製物質を、溶出剤として１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の半固体として２−（４−（（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６１−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋＋１］．
【０２７７】
１５分間アルゴンでパージすることにより室温で脱気した２−（４−（（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）ブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、次いで酢酸カリウム（７．３ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間脱気し続けた。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで還流温度で１２時間撹拌した。開始物質が消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を、セライトパッドを介してろ過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。収集した濾過物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質を、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として所望のボロナート  ４，４，５，５−テトラメチル２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（ＡＥ）（１０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５６−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５２  ［Ｍ＋］．
【０２７８】
スキーム８
【化１００】
2016508487.tif 000102
【０２７９】
実施例１０
３−（２−（４’−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１０）
ＡＨ（０．１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０６４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（５６．９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として１０（３６．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、３０．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２８０】
実施例１１
３−（２−（４’（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン  ＨＣｌ塩（１１）
１０（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を含む１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣにより開始物質を消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗製物を、１０％  ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル、次いでｎ−ペンタンで倍散し、山吹色の固体として１１のＨＣｌ塩（１５．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４８５  ［Ｍ＋＋１］．  ＨＰＬＣ：９５．２３％．  
【０２８１】
スキーム９
【化１０１】
2016508487.tif 000103
【０２８２】
実施例１２
３−（２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン  ＨＣｌ塩（１２）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１の混合物中に溶解したインドリン−２，３−ジオン（ＡＩ；１０．０ｇ、６８．０３ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１２．２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（１５．３ｇ、２７２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られる反応混合物を還流時に加熱し、２時間撹拌した。開始物質を消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で除去し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、酢酸で中和し、固体を沈殿させた。沈殿した固体をろ過し、トルエンで共沸し、次いで減圧下で乾燥させることにより、ピンク色の固体として酸ＡＪ（１７．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３２８．８  ［Ｍ＋＋１］  ａｔ  ４．８３  ｍｉｎ（６４．８９％）．  
【０２８３】
ＡＪ（１．４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（１．８ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られる反応混合物を加熱して還流し１２時間撹拌した。開始物質を消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を供給した。この粗製物質を、溶出剤として３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体としてＡＫ（１．８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を得た。これは、少量の不純物（１Ｈ−ＮＭＲ中）を含み、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），１．５７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋＋１］
【０２８４】
ＡＫ（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温までゆっくりと温め、８時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で倍散した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を使用して塩基性化した。固体の沈殿物をろ過し、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、淡黄色の固体としてアミンＡＬ（２．５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、６７．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３００．５  ［Ｍ＋＋１］  ａｔ  ７．６８  ｍｉｎ（９８．６２％）．  
【０２８５】
０℃のＮ−Ｂｏｃ−グリシン（１．７ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＡＬ（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．５９ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体としてＡＭ（０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を得た。これは少量の不純物を含み、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５９．０  ［Ｍ＋＋２］．
【０２８６】
ＡＭ（０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した残渣にＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ、１３６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を３０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体としてアミンＡＮ（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、粗製物）を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７−８．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ＋＋２］．  
【０２８７】
ＡＮ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。撹拌を４５分間続けた。結果として得られる反応混合物を加熱して還流し１２時間撹拌した、開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を供給した。この粗製物質を、溶出剤として３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてＡＯ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、５６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋］  ａｔ  ４．０３  ｍｉｎ（９４．１９％）．
【０２８８】
３０分間アルゴンでパージすることにより脱気したＡＯ（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）：水（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＡＥ（１７６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。脱気を、さらに３０分間続行した。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに５分間脱気した。次いで、反応混合物をゆっくりと加熱して還流し８．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を、溶出剤として１５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物としてトリフェニルホスフィンオキシドを含む３０ｍｇの生成物に加えて、白色固体としてＡＰ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１３．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．５７（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５２  ［Ｍ＋＋１］  ａｔ  ４．３４  ｍｉＮ（純度９９．１７％）．
【０２８９】
ＡＰ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。この撹拌をさらに２０分間続けた。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質を、ジイソプロピルエーテルで倍散し、黄色の固体として１２（２５ｍｇ）のＨＣｌ塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４６８．６  ［Ｍ＋＋１］．  ＨＰＬＣ：  ９９．７４％．
【０２９０】
スキーム１０
【化１０２】
2016508487.tif 000104
実施例１３
２−（４’−（３−アミノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド  ＨＣｌ塩（１３）
３−ブロモプロパン−１−アミンヒドロブロミド（ＡＱ；１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−無水物（１．０９５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で８時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を、Ｈ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄茶色の液体としてＡＲ（０．８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ４．６３  （ｂｓ，  ＮＨ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２９１】
４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（Ｒ；５．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５４ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で添加した。２０分間撹拌した後、ＡＲ（６．３２５ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）を上述の溶液に室温で添加した。結果として得られる反応混合物を６５℃まで温め、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで反応混合物を室温まで温め、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体としてＡＳ（６．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｂｓ  ，  ＮＨ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）．  
【０２９２】
Ｎ（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／トルエン（１００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液に、ボロナートＡＳ（２．２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．６ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を、１０分間不活性ガスでパージすることにより脱気した。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、さらに１５分間脱気した。次いで、反応混合物を還流温度で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。セライト槽を、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、収集した濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＡＴ（１．７２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１０．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｂｓ，  ＮＨ），  ４．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ４．３２  ｍｉｎ（純度９８．４％）．  
【０２９３】
エステルＡＴ（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３ｍＬ）の混合物を１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を０℃まで冷却し、氷冷した水で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて粗製物を得た。この粗製物質を、ＩＰＡ／ペンタンでの倍散により精製し、淡緑色の固体としてＡＵ（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１，３−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１４  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．５４  ｍｉｎ（純度７９．１％）．
【０２９４】
ＡＵ（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。この粗製生成物を、ジイソプロピルエーテル、次いで１０％  ＣＨ３ＯＨ／ジイソプロピルエーテルで倍散し、橙色の固体として１３のＨＣｌ塩（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ−１］−  ，  ４４８  ［Ｍ＋ＨＣｌ］．  ＨＰＬＣ：  ９４．４７％．
【０２９５】
スキーム１１
【化１０３】
2016508487.tif 000105
実施例１４
Ｎ（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）メタンスルホンアミド（１４）
メチル２−（４’−（３−アミノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキシラート  ＨＣｌ塩（ＡＶ；６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。１５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を、氷冷した水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１０％  ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物質を、ＩＰＡ／ペンタンで倍散し、薄茶色の固体としてＡＷ（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．０２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１，６−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９２．７  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．７４  ｍｉｎ（純度８８．６％）．
【０２９６】
ＡＷ（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空で乾燥させ、粗製物を得た。この粗製物質を、ＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルで倍散することにより精製し、薄茶色の固体として１４（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４９２．７  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９０％．  
【０２９７】
スキーム１２
【化１０４】
2016508487.tif 000106
実施例１５
Ｎ−（３−（（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）プロピル）アセトアミド（１５）
メチル２−（４’−（３−アミノプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボキシラート  ＨＣｌ塩（ＡＶ；０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。無水酢酸（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に０℃で滴下した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％  ＮａＨＣＯ３で希釈し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質をＩＰＡ／ペンタン（４：１）で倍散し、淡緑色の固体としてＡＸ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．４０  ｍｉｎ（純度９８．８％）．  
【０２９８】
ＡＸ（０．０３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）の混合物を、１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、氷冷した水で希釈し、５分間撹拌した。沈殿した固体を３０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質をＣＨ３ＯＨおよびジイソプロピルエーテルで倍散し、灰白色の固体として１５（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２−７．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４５６．７  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９７．２％．
【０２９９】
スキーム１３
【化１０５】
2016508487.tif 000107
実施例１６
Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−７−イル）メタンスルホンアミド  ＨＣｌ塩  （１６）
６−ブロモインドリン−２，３−ジオン（ＡＹ；５．０ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）撹拌溶液に、１−（４−ヨードフェニル）エタノン（５．４ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．９６ｇ、８８．３９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で添加した。この結果として得られる反応混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで水相を、分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、ＡｃＯＨを使用してｐＨ〜２に酸性化した。５分間撹拌した後、沈殿した固体をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。水の痕跡を除去するために、得られた固体の残渣を、トルエン（２×２０ｍＬ）で２回蒸留した。最終的に、粗製物質をＥｔ２Ｏおよびペンタンで倍散し、淡橙色の固体としてＡＺ（２．５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３００】
ＡＺ（２．５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を含むエーテル（１００ｍＬ）撹拌溶液に新鮮な状態で調製したジアゾメタン［０℃の３０％  ＫＯＨ溶液（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）の１：１の混合物中に溶解するＮＭＵ（２．８ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を使用し、次いで、ＫＯＨペレットを使用して有機相を分離および乾燥させることにより調製した］を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として５−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡緑色の固体としてＢＡ（２．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．６６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７０  ［Ｍ＋２］＋  ａｔ  ５．７４  ｍｉｎ（９８．６％）．
【０３０１】
ＢＡ（１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を含むトルエン／ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ、４：１  ｖ／ｖ）撹拌溶液を、１５分間アルゴンでパージすることにより脱気した。この反応混合物に、ＡＥ（１．４４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間脱気した。次いで、結果として得られる反応混合物を還流温度で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過し、この槽をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、収集した濾過物を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄茶色の濃厚なシロップとしてＢＢ（０．６２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．６７（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８９−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３−３．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９４−１．７９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７６−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０３０２】
室温で、ＢＢ（０．６２ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌溶液を、窒素でパージすることにより３０分間脱気した。次いで、結果として得られる反応混合物を１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。この粗製化合物を、溶出剤として３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体としてＢＣ（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１７．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．８０（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６１−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９１−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ６０５  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ４．６２  ｍｉｎ（９２．５％）．
【０３０３】
ＢＣ（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）の混合物を１００℃まで加熱し、不活性雰囲気下で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水で希釈し、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を供給した。この粗製物質をＩＰＡ／ペンタンで倍散し、薄茶色の固体としてＢＤ（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．３３  （ｂｓ，  １Ｈ），    １０．０２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．５８−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５９−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３０４】
ＢＤ（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。次いで、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物質をＭｅＯＨ／ジイソプロピルエーテルで倍散し、橙色の固体として１６（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．４８（ｂｓ，  １Ｈ），  １０．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５２１  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９５．０３％．
【０３０５】
スキーム１４
【化１０６】
2016508487.tif 000108
実施例１７
Ｎ’−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）メタンスルホノヒドラジド（１７）
２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（Ｄ；０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．５４ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）、次いで触媒量のＤＭＦを０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、本来の量の半分まで揮発物を減圧下で蒸発させた。これに乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で半分の量になるまで濃縮してＢＥ（４１６ｍｇ、粗製物）を得た。この粗製物質は、さらなる精製を行うことなく次のステップに直接使用した。
【０３０６】
メタンスルホノヒドラジド（２６４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃、不活性雰囲気下で添加した。ＢＥ（４１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を上述の反応混合物に０℃で５分間滴下した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。分離した有機層を、１０％  ＮａＨＣＯ３、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として５−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてＢＦ（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．２０（ｂｓ，  １Ｈ），  ９．９４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４２１  ［Ｍ］＋．  
【０３０７】
ＢＦ（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エタノール（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を含む１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２０分間不活性雰囲気下でパージすることにより脱気した。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに５分間脱気した。この結果得られる反応混合物を還流温度で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、溶出剤として８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として１７（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．２２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１４  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４７７  ［Ｍ］＋．  ＨＰＬＣ：  ９３．１９％
【０３０８】
スキーム１５
【化１０７】
2016508487.tif 000109
実施例１８
Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４’−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−４−イル）アセトアミド（１８）
不活性雰囲気下の２−ブロモキノリン−４−カルボン酸（ＢＧ；２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（０．２２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ、触媒）を室温で添加した。反応物を加熱して１時間還流した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を不活性雰囲気下トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ジアゾメタンを含むエーテル（１０ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物をｎ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で倍散し、薄茶色の固体としてＢＨ（１７０ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３４−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０３０９】
不活性雰囲気下、ＢＨ（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）撹拌溶液に、安息香酸銀（３２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）溶液を室温で滴下し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、開始物質を完全に消費した後、反応質量をセライトパッドを介してろ過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、１０−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体としてＢＩ（１１０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１０】
不活性雰囲気下のＢＩ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）の撹拌溶液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０分間アルゴンでパージした。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を加熱して還流し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、２−５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＢＪ（５０ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２２−８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８５−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１，５−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１１】
不活性雰囲気下のＢＪ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：エタノール：水（３：１：１、２０ｍＬ）撹拌溶液に２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアミノ）エタノール（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間アルゴンでパージした。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応質量を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。濾過物を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＢＫ（２０ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０−８．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７９−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３１２】
不活性雰囲気下、ＢＫ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、１２ｍＬ）撹拌溶液に、５０％  ヒドロキシルアミン水溶液（２．４ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬの水に７７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、水相を酢酸でｐＨ〜６まで酸性化した。化合物を２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させて粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、薄茶色の固体として１８（４８ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４１４．２  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９２．６３％
【０３１３】
スキーム１６
【化１０８】
2016508487.tif 000110
実施例１９
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（１９）
不活性雰囲気下のピリジン−４−アミン（Ａ；１００ｇ、１．０６ｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６１．４７ｇ、１．５９ｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（２５５ｇ、１．１７ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてＢＬ（１９０ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１４】
不活性雰囲気下のＢＬ（１２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（７９．１２ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を０℃まで温め、３０分間撹拌した。気体の二酸化炭素を反応質量に−７８℃で１時間、次いで室温で１時間添加した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応質量を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水相をクエン酸でｐＨ〜４となるまで酸性化した。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥させ、白色の固体としてＢＭ（５．１ｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１５】
不活性雰囲気下のＢＭ（５．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６．１４ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３３ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５３ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（４．１８ｇ、０．０４ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、化合物をジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、黄色の固体としてＢＮ（２．５ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１６】
不活性雰囲気下のＢＮ（１２ｇ、４２．７０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルリチウム（４．０５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）で希釈し、化合物をジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（６０ｍＬ）、鹹水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、淡黄色の固体としてＢＯ（１１．５ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １１．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１７】
不活性雰囲気下のＢＯ（１１．５ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５５．８ｍＬ、７３０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、トルエン（２×２０ｍＬ）で共蒸留（ｃｏ−ｄｉｓｔｉｌｌ）させ、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で倍散した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で倍散して粗製物を得た。この粗製物を６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、灰白色の固体としてＢＰ（４ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１８】
不活性雰囲気下のｐ−ブロモ安息香酸（１２ｇ、５９．７０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（６．５ｍＬ、７１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ、触媒）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、酸塩化物を得た。不活性雰囲気下のＢＰ（４ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）撹拌溶液に、新鮮な状態で調製した酸塩化物（１２．９ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を１５分間滴下し、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ、８８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、淡黄色の固体としてＢＱ（８ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３１９】
不活性雰囲気下のＢＱ（８ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）撹拌溶液に水酸化ナトリウム（３．５１ｇ、８７．７５ｍｍｏｌ）を、室温の封入管の中で添加した。反応物を１００℃に温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜６−７となるまで酸性化した。得られた固体をろ過し、メタノール（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）、ペンタン（２×１０ｍＬ）で倍散し、真空下で乾燥させ、白色の固体としてＢＲ（７ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７０−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０３２０】
不活性雰囲気下のＢＲ（７ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：水（３：１、２８０ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−フルオロベンゼンボロン酸（３．９０ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．６２ｇ、６９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で３０分間パージした。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２．６８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加し、再度１０分間パージした。反応混合物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体をろ過し、５０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水相を、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜６−７となるまで酸性化した。沈殿物をろ過し、メタノール（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）、ペンタン（２×１０ｍＬ）で倍散し、真空下で乾燥させ、淡黄色の固体としてＢＳ（５．２ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６−７．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ）．  
【０３２１】
不活性雰囲気下のＢＳ（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を含むオキシ臭化リン（１．８ｇ，  ９．４９ｍｍｏｌ）撹拌溶液を１１０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ〜６−７となるまで塩基性化した。次いで、反応物の全体を水（３０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、鹹水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、薄茶色の固体としてＢＴ（５５０ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３２２】
不活性雰囲気下のＢＴ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴン下で３０分間パージした。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加し、再度１５分間パージした。反応物の全体を加熱して還流し、２０時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、化合物を１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、５−８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、薄茶色の液体として１９（１０ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  質量：  ｍ／ｚ  ３８５．７  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９５．９２％
【０３２３】
スキーム１７
【化１０９】
2016508487.tif 000111
実施例２０
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２０）
不活性雰囲気下の５０％  水素化ナトリウム（０．８ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−アミン（Ｋ；２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間少しずつ添加した。反応物を室温まで温め２時間撹拌した。０℃に冷却した反応物の全体に２−クロロアセトアミド（１．８７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．００２６ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を氷冷した水（４０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、淡黄色の固体としてＢＵ（５１０ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３２４】
不活性雰囲気下のＢＵ（５１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：メタノール：水（４：２：１、５０ｍＬ）撹拌溶液に、４−フルオロベンゼンボロン酸（２４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で３０分間反応物をパージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。この反応物を９０℃まで温め、５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して薄茶色の固体としてＢＶ（３５０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０３２５】
不活性雰囲気下のＢＶ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、５０％  水素化ナトリウム（１２９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ、０℃で５分間添加した。１５分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次いでトリホスゲン（３９８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物を氷冷した水（２０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して薄茶色の固体として２０（６ｍｇ、３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３９９．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ８２．７８％
【０３２６】
スキーム１８
【化１１０】
2016508487.tif 000112
実施例２１
５−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２１）
不活性雰囲気下の２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボン酸（Ｄ；２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９００ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．９１ｇ、３０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３０分間撹拌した。次いで、セミカルバジドハイドロクロライド（１．３５ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加し、再び室温で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して淡黄色の固体としてＢＷ（１ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．
【０３２７】
不活性雰囲気下のＢＷ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＨＭＤＳ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＭＳ−ブロミド（１．１９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、灰白色の固体としてＢＸ（１００ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３２８】
不活性雰囲気下のＢＸ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：水（１０：１、１１ｍＬ）撹拌溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２８．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴン下で１時間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．７ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加し、反応物を加熱して還流し、８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、淡黄色の固体として２１（２５ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  質量：  ｍ／ｚ  ３８４．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９９．１０％
【０３２９】
スキーム１９
【化１１１】
2016508487.tif 000113
実施例２２
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミドハイドロクロライド（２２）
不活性雰囲気下の４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（ｓｕｌｆｏｎｙ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＢＹ；２．５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、２Ｍ  メチルアミンを含むＴＨＦ（１０ｍＬ、１９．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧して蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で中和し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をジエチルエーテル／ペンタン（３×１５ｍＬ）で倍散して、白色の固体としてＢＺ（２ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２５０  ［Ｍ＋１］＋
【０３３０】
不活性雰囲気下のＢＺ（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（５６１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（５９０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を１００℃まで加熱して１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後に、反応質量を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色の固体としてＣＡ（４００ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２９８  ［Ｍ＋１］＋
【０３３１】
不活性雰囲気下のＮ（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＡ（３８４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を加熱して還流し、８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。この濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体としてＣＢ（２５０ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋１］＋
【０３３２】
不活性雰囲気下のＣＢ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、氷酢酸溶液を用いてｐＨ〜４となるまで酸性化し、次いで濾過した。得られた固体をトルエン（２×５ｍＬ）で倍散し、黄色の固体としてＣＣ（８０ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋１］＋
【０３３３】
不活性雰囲気下のＣＣ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ヒドラジン（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製し、淡黄色の固体としてＣＤ（４０ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．３５−８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３４  ［Ｍ＋１］＋
【０３３４】
不活性雰囲気下のＣＤ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。この粗製物を、ＩＰＡ：ジエチルエーテル（２×４ｍＬ）次いでペンタン（２×４ｍＬ）で倍散し、茶色の固体として２２（２０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１０−１１．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９６．０２％
【０３３５】
スキーム２０
【化１１２】
2016508487.tif 000114
実施例２３
Ｎ−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタンスルホンアミド（２３）
不活性雰囲気下の４−ヨードアニリン（ＣＥ；２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．４７ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．０６ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、茶色の固体としてＣＦ（２．２ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３３６】
不活性雰囲気下のＣＦ（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（４７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（４９５ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、アルゴンで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を１００℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした、開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、無色の粘性の固体としてＣＧ（３２０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０３３７】
不活性雰囲気下のＮ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）撹拌溶液にＣＧ（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を還流するまで加熱し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色の固体としてＣＨ（１００ｍｇ、５２．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３３８】
不活性雰囲気下のＣＨ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むヒドラジン水和物（４ｍＬ）撹拌溶液を７０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、反応物の全体を水（１５ｍＬ）で希釈した。化合物をＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出して、灰白色の固体として２３（１５ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４３２．５  ［Ｍ−１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９０．８８％
【０３３９】
スキーム２１
【化１１３】
2016508487.tif 000115
実施例２４
Ｎ−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド（２４）
不活性雰囲気下の４−ヨードアニリン（ＣＥ；１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）、ｐ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、触媒）および無水酢酸（０．５１ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（３０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固体としてＣＩ（８５０ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２６２  ［Ｍ＋１］＋
【０３４０】
不活性雰囲気下のＣＩ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（３２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（３３８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、アルゴンで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を１００℃まで加熱し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、茶色の固体としてＣＪ（１５０ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２６２  ［Ｍ＋１］＋
【０３４１】
不活性雰囲気下のＮ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＪ（１４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を還流するまで加熱し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色の固体としてＣＫ（７５ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３９６．５  ［Ｍ−１］＋
【０３４２】
ＣＫ（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、不活性雰囲気下でヒドラジン水和物（３ｍＬ）中に溶解した。反応物を９０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し反応物の全体を減圧下で濾過した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で倍散し、灰白色の固体として２４（３５ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９８．０４％
【０３４３】
スキーム２２
【化１１４】
2016508487.tif 000116
実施例２５
４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（２５）
不活性雰囲気下の４−ボロノ安息香酸（ＣＬ；１．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および塩化オキサリル（１．７７ｍＬ、１９．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を４０℃まで加熱し、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で除去した。不活性雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した残渣に、ジイソプロピルアミン（４．０５ｍＬ、２２．５９ｍｍｏｌ）およびメチルアミンを含む２Ｍ  ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、１  Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、無色の粘性の固体として粗製物ＣＭ（１．１ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４４】
不活性雰囲気下のＮ（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＭ（３１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色の固体としてＣＮ（１００ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋１］＋
【０３４５】
不活性雰囲気下のＣＮ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むヒドラジン水和物（３ｍＬ）撹拌溶液を９０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、反応物の全体を減圧下で濾過した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で倍散して、灰白色の固体として２５（９０ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９７．０４％
【０３４６】
スキーム２３
【化１１５】
2016508487.tif 000117
実施例２６
１−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸  ハイドロクロライド（２６）
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−カルボキシラートハイドロクロライド（ＣＯ；５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、リン酸カリウム（２．６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモベンゼン（６８１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした。反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘性の白色の固体としてＣＰ（３５０ｍｇ、少量の不純物を備える）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１，２−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２，６−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋１］＋
【０３４７】
不活性雰囲気下のＣＰ（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（３１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘性の茶色の固体としてＣＱ（１７０ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１，２−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７４  ［Ｍ＋１］＋
【０３４８】
不活性雰囲気下のＡＣ（１８１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：エタノール：Ｈ２Ｏ（４：２：１）撹拌溶液に、ＣＱ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して還流し、８時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。この濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体としてＣＲ（６０ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２，６−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１０  ［Ｍ＋１］＋
【０３４９】
不活性雰囲気下でＣＲ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物をＩＰＡ：ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）、次いでペンタン（２×５ｍＬ）で倍散し、茶色の固体として２６（４２ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２，６−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１０  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９７．７６  ％
【０３５０】
スキーム２４
【化１１６】
2016508487.tif 000118
実施例２７
２−（４’−（２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジドハイドロクロライド（２７）
不活性雰囲気下のモルフォリン（１ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．３ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）およびｐ−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これに２−（４−ブロモフェニル）アセチルクロリド（ＣＳ；３．２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応をＴＬＣによりモニタリングし、開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を（３０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、１−２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＣＴ（１．４ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５４−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３５１】
不活性雰囲気下のＣＴ（１．４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（１．５６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（１．５１ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで２０分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、５０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体としてＣＵ（１．１ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １２  Ｈ）．
【０３５２】
不活性雰囲気下のＡＣ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：エタノール：Ｈ２Ｏ（４：２：１；２１ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＵ（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応物をアルゴンで２０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して還流し、７時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を３−４％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体としてＣＶ（２６０ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３５３】
不活性雰囲気下のＣＶ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４、２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４５分間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物をジイソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）で倍散して、橙色の固体として２７（１００ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４８−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４６８．３  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９８．２５％
【０３５４】
スキーム２５
【化１１７】
2016508487.tif 000119
実施例２８
２−（４’−（２−モルフォリノ−２−オキソエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジドハイドロクロライド（２８）
不活性雰囲気下の４−ブロモフェノール（ＣＷ；１０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１２ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（７．７ｍＬ、６９．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を（水４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をエタノール（２０ｍＬ）を用いて再結晶化して、白色の固体としてＣＸ（１３ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２６０  ［Ｍ＋１］＋
【０３５５】
不活性雰囲気下のＣＸ（７ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１．３ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温となるまで４時間温めた。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌを用いてｐＨ〜２となるまで酸性化し、ろ過した。得られた固体をトルエン（２×３０ｍＬ）を用いて倍散して、白色の固体としてＣＹ（４．５ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２３１  ［Ｍ＋１］＋
【０３５６】
不活性雰囲気下のＣＹ（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃でモルフォリン（２８２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体としてＣＺ（５００ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３０１  ［Ｍ＋１］＋
【０３５７】
ＣＺ（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（６３４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（４８９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次いで、この反応混合物を１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。このろ過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘性の白色の固体としてＤＡ（４５０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２６  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋１］＋
【０３５８】
不活性雰囲気下のＡＣ（３８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：エタノール：Ｈ２Ｏ（４：２：１、１４ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＡ（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱して還流し、８時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。この濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−５％  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体としてＤＢ（２００ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８４  ［Ｍ＋１］＋
【０３５９】
不活性雰囲気下のＤＢ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を０℃で添加し、４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物をＩＰＡ：ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）、次いでペンタン（２×５ｍＬ）で倍散して、茶色の固体として２８（２８．７ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９６．３７％
【０３６０】
スキーム２６
【化１１８】
2016508487.tif 000120
実施例２９
２−（４’−（（モルフォリノスルホニル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジドハイドロクロライド（２９）
不活性雰囲気下の（４−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド（ＤＣ；５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、モルフォリン（７１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体としてＤＤ（３６０ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
【０３６１】
不活性雰囲気下のＤＤ（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（２３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（２３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで反応物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。この濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により濾過して、白色の固体としてＤＥ（２１０ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０３６２】
不活性雰囲気下のＡＣ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：エタノール：Ｈ２Ｏ（２０：１０：３、３３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＥ（２１５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を加熱して還流し、５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。この濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色の固体としてＤＦ（１１０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３６３】
不活性雰囲気下のＤＦ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で倍散し、黄色の固体として２９（４０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５０４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９４．５１％
【０３６４】
スキーム２７
【化１１９】
2016508487.tif 000121
実施例３０
３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボン酸  ハイドロクロライド（３０）
不活性雰囲気下のＺ（８ｇ、３４．１７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（５．３８ｍＬ、１０１．１９ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（３．０５ｍＬ、３４．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（５０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、８−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＤＧ（３．１ｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３６５】
不活性雰囲気下のＤＧ（２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（２．１５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（２．０８ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５１８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。この濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、８−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＤＨ（１．４ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０３６６】
ＡＣ（１．５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：２：１、５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＨ（１．３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水相を、氷酢酸を用いてｐＨ〜２となるまで酸性化し（２０ｍＬ）、結果として得られる固体を真空下で濾過して黄色の固体としてＤＩ（１．１ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−７．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０３６７】
不活性雰囲気下のＤＩ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、この揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、ジイソプロピルエーテル（２×８ｍＬ）およびペンタン（２×８ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として３０（５０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５２．３  ［Ｍ＋１］＋
【０３６８】
スキーム２８
【化１２０】
2016508487.tif 000122
実施例３１
（Ｒ）−１−（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸ハイドロクロライド（３１）
不活性雰囲気下のＤＩ（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシラート（２２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、鹹水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてＤＪ（１１５ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−７．９９  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９５  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ４．４５−４．４２  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５５０．５  ［Ｍ−１］＋
【０３６９】
不活性雰囲気下のＤＪ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、イソプロピルエーテル（２×５ｍＬ）、２０％  イソプロピルアルコール：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４、２×５ｍＬ）：ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として３１（２２ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．１，５−８．００  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５−５．０２  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．５１−４．４７  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ３．９４−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５４９．３  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９２．７１％
【０３７０】
スキーム２９
【化１２１】
2016508487.tif 000123
実施例３２  
（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル  メチルカルバマートハイドロクロライド（３２）
不活性雰囲気下の（３−（４−ブロモフェニル）イソキサゾール−５−イル）メタノール（ＡＡ；０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（０．３９ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）およびｐ−ジメチルアミノピリジン（０．０２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。４−ニトロフェニルカルボノクロリダート（ＤＫ；０．３９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングた。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をペンタン（２×１５ｍＬ）で倍散させて、灰白色の固体として粗製物ＤＬ（７１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３７１】
不活性雰囲気下のＤＬ（７１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液にメチルアミンハイドロクロライド（２２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．４６ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、鹹水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色の固体としてＤＭ（４５０ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５９  （ｍ，  ３Ｈ）．  
【０３７２】
不活性雰囲気下のＤＭ（４２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、融合型酢酸カリウム（４１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（３９３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を添加し、再度アルゴンで１５分間パージした。反応混合物を９０℃まで加熱し、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘性シロップとしてＤＮ（３２０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３５９．３  ［Ｍ＋１］＋
【０３７３】
不活性雰囲気下のＡＣ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：エタノール（２：１、３０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＮ（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで２０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱して還流し、６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、３−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてＤＯ（１０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３１−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９５．４  ［Ｍ＋１］＋
【０３７４】
不活性雰囲気下のＤＯ（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、ジイソプロピルエーテル（２×３ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）で倍散し、橙色の固体として３２（５ｍｇのＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９５．２  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ８６．４７％
【０３７５】
スキーム３０
【化１２２】
2016508487.tif 000124
実施例３３
１−（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチルウレア（３３）
不活性雰囲気下のＺ（３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イン−１−イルカルバマート（１２ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（３０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、灰白色の固体としてＤＰ（３．２ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３７６】
不活性雰囲気下のＤＰ（２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（１．７３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（１．６７ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで２０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、灰白色の固体としてＤＱ（１．６ｇ，  ７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０３７７】
不活性雰囲気下のメチルアミンハイドロクロライド（３ｇ、４４．４３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（２４．５６ｍＬ、１３２．５５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＤＲ；１０．７４ｇ、５３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した、開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を氷冷した水（４０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色の固体としてＤＳ（１．６ｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３７８】
不活性雰囲気下のＮ（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：トルエン（１：１、３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＱ（１．２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで２０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して灰白色の固体としてＤＴ（５２０ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１−８．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３３−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．    
【０３７９】
不活性雰囲気下のＤＴ（１．６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて、灰白色の固体として粗製物ＤＵ（１．２ｇ）を得た。
．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５−８．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０３８０】
不活性雰囲気下のＤＵ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＳ（５４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（１０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、灰白色の固体としてＤＶ（４５ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２−７．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９−５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
【０３８１】
不活性雰囲気下のＤＶ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むヒドラジン水和物（２ｍＬ）混合物を１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。この粗製物を、水（１０ｍＬ）で倍散し、真空下で乾燥させて、灰白色の固体として３３（１５ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９−５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９４．３  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ８５．０１％
【０３８２】
スキーム３１
【化１２３】
2016508487.tif 000125
実施例３４
Ｎ−（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）アセトアミドハイドロクロライド（３４）
不活性雰囲気下のＤＵ（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、触媒）および無水酢酸（８４ｍｇ０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（２０ｍＬ）で希釈し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、灰白色の固体としてＤＷ（９０ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９５−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０３８３】
ＤＷ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：２：１、１０ｍＬ）撹拌溶液に水酸化リチウム（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、反応物を室温まで温め、６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化して固体を得た。この固体をろ過し、真空下で乾燥させて、灰白色の固体としてＤＸ（５２ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １４．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０１−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−７．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０３８４】
不活性雰囲気下のＤＸ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザートを反応混合物に添加し、室温で１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（１０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、灰白色の固体としてＤＹ（９０ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４−８．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２−８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９４  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．４６−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０３８５】
不活性雰囲気下のＤＹ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物をメタノール（２×５ｍＬ）およびエーテル（２×５ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として３４（２０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２−８．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７９．３  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ８７．０８％
【０３８６】
スキーム３２
【化１２４】
2016508487.tif 000126
実施例３５
Ｎ−（（３−（４’−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド（３５）
不活性雰囲気下のＤＵ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、灰白色の固体としてＤＺ（２０ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０３８７】
不活性雰囲気下のＤＺ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むヒドラジン水和物（１ｍＬ）の混合物を、１００℃まで温め、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を水（１０ｍＬ）で倍散し、真空下で乾燥させて淡黄色の固体として３５（１５ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１５．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９２．９８％
【０３８８】
スキーム３３
【化１２５】
2016508487.tif 000127
実施例３６
（Ｒ）−１−（３−（４’−（４−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）イソキサゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３６）
不活性雰囲気下のＤＧ（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．４５ｍＬの水の中に１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２となるまで酸性化し、濾過した。得られた固体をトルエン（２×５ｍＬ）およびエーテル（２×５ｍＬ）で倍散して、灰白色の固体としてＥＡ（６００ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３８９】
不活性雰囲気下のＥＡ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７８ｍｇ、０９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤ−プロリン  ｔｅｒｔブチルエステル（１５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を１４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）、鹹水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＥＢ（１２４ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．４１  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０３９０】
不活性雰囲気下のＥＢ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナカラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））二ホウ素（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および融合型酢酸カリウム（８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して還流し、５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＥＣ（５８ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９２−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２，６−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １２Ｈ）．  
【０３９１】
不活性雰囲気下のＤ（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．４５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）およびｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７１２ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を１４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（４０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、鹹水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＥＤ（１．１ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−１．５９  （  ｍ，  ３Ｈ）．  
【０３９２】
不活性雰囲気下のＥＤ（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、５０％  水素化ナトリウム（２２４ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２−３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚な茶色のシロップとしてＥＥ（２５０ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２−８．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０３−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．１７  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４２  ［Ｍ−２］＋．回転異性体は、４：１の比率で１Ｈ  ＮＭＲにより観察された。
【０３９３】
不活性雰囲気下のＥＥ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：トルエン（１：１、３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＣ（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱して還流し、５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、４−６％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＥＦ（６０ｍｇ、回転異性体混合物）を得た。この化合物を、分取ＨＰＬＣを介してさらに精製して、薄茶色の固体として（２７ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１−８．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１４−７．９７  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８−４．９５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４５−４．４２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０３９４】
不活性雰囲気下のＥＦ（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温まで温め、５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、イソプロピルエーテル（２×５ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として３６（１５ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０３−７．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５−５．０２  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ４．５１−４．４７  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ３．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５６２．４  ［Ｍ−１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９３．２８％
【０３９５】
スキーム３４
【化１２６】
2016508487.tif 000128
実施例３７
Ｎ−（４−（ヒドラジンカルボニル）−２−（４’−（４−ヒドロキシブトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−６−イル）メタンスルホンアミド（３７）
不活性雰囲気下の５−ニトロインドリン−２，３−ジオン（ＥＧ；１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を含むエタノール水溶液（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．９ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して還流し、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸を用いて酸性化した。得られた固体をろ過し、濾過物を減圧下で濃縮して、灰白色の固体として粗製物ＥＨ（５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５３％，  ｍ／ｚ  ３４３  ［Ｍ＋１］＋
【０３９６】
不活性雰囲気下のＥＨ（５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液に塩化スルフリル（１７．３９ｇ、１４６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＥＩ（３００ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９７】
不活性雰囲気下のＥＩ（２００ｍｇ、５６．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランＡＥ（２５２ｍｇ、６７．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して還流し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を真空下で蒸発させ、粗製物を得た。この粗製物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＥＪ（１００ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１，２−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３９８】
不活性雰囲気下のＥＪ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（０．３ｍＬ）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＥＫ（１０ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６−７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１，２−４．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９４−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８−１．６６  （ｍ，  ７Ｈ）．
【０３９９】
不活性雰囲気下のＥＫ（６０ｍｇ）を含むヒドラジン水和物（１ｍＬ）撹拌溶液を１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×７ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＥＬ（２０ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１，３−８．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４００】
不活性雰囲気下のＥＬ（２０ｍｇ）を含むメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を０℃で添加した。次いで、この反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、イソプロピルアルコール（２×５ｍＬ）およびペンタン（２×５ｍＬ）で倍散して、赤レンガ色の固体として３７（３５ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量：  ｍ／ｚ  ５２１  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９９．６９％
【０４０１】
スキーム３５
【化１２７】
2016508487.tif 000129
実施例５０
２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン６−オキシドハイドロクロライド（５０）
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（ＡＣ；１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を消費した後、反応混合物を飽和型炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＥＭ（９０ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４０２】
不活性雰囲気下のＥＭ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：２：１、２０ｍＬ）撹拌溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで２０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して還流し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、２−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＥＮ（８０ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６−８．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４０３】
不活性雰囲気下のＥＮ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２ｍＬ）撹拌溶液に、２Ｎ  ＨＣｌを含む酢酸エチル（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、ジイソプロピルエーテル（２×５ｍＬ）およびペンタン（２×５ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として５０（２６ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０−８．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７５  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９４．９３％
【０４０４】
スキーム３６
【化１２８】
2016508487.tif 000130
実施例５８
２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジドハイドロクロライド（５８）
不活性雰囲気下の２−ブロモピリジン（ＥＯ；１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテル（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．１２ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応物を−７８℃で４５分間撹拌した。塩化トリブチルスズ（２．５７ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応物を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、粗製物を飽和型塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の固体として粗製物ＥＰ（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１−１．３７  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１９−１．０５  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７０  ［Ｍ＋１］＋
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−（４−ヨードフェニル）−１−ナフトイル）ヒドラジンカルボキシラート（ＥＱ；１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）撹拌溶液を、アルゴンで１５分間、室温でパージした。この反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１５分間パージした。ＥＰ（２２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して灰白色の固体としてＥＲ（４０ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４２  ［Ｍ＋１］＋
【０４０６】
不活性雰囲気下のＥＲ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む１０％  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、ｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）で倍散して、灰白色の固体として５８（３０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２，６−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５５  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３４２  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９６．９５％
【０４０７】
スキーム３７
【化１２９】
2016508487.tif 000131
実施例６２
２−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド  ハイドロクロライド（６２）
不活性雰囲気下のオキサゾール（ＥＳ；１ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．３ｍＬ、１４．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間滴下した。−７８℃で１０分間撹拌した後、塩化トリブチルスズ（３．９３ｍＬ、１４．７１ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応混合物をヘキサン（４０ｍＬ）で急冷し、揮発物を減圧下で蒸発させて、黄色の液体として粗製物ＥＴ（５．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２−１．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２７−１．０５  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．９６−０．８５  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０４０８】
不活性雰囲気下の１−（４−ヨードフェニル）エタノン（ＥＵ；５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＴ（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、封入管中、室温で添加した。反応物をアルゴン下で１０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加した。次いで、反応物を１００℃まで加熱し、６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体をセライトを介してろ過した。濾過物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として粗製物ＥＶ（２００ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４０９】
不活性雰囲気下のエチル  ２−オキソ−２−（４−ピバルアミドピリジン−３−イル）アセテート（Ｃ；２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含むエタノール：水（１０：１、１１ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化カリウム（２０１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱して還流し、２時間撹拌した。反応物の全体を室温まで冷却し、ＥＶ（２０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を、酢酸を用いてｐＨ〜４まで酸性化した。得られた固体をろ過し、トルエン（２×５ｍＬ）で共蒸留して、黄色の固体として粗製物ＥＷ（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４１０】
不活性雰囲気下のＥＷ（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ヒドラジン（３１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（２５ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣を５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、黄色の固体としてＥＸ（５０ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４１１】
不活性雰囲気下のＥＸ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）およびペンタン（２×５ｍＬ）で倍散して薄茶色の固体として６２（４５ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３３２  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９６．３７％
【０４１２】
スキーム３８
【化１３０】
2016508487.tif 000132
実施例６７
２−（４−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジドハイドロクロライド（６７）
不活性雰囲気下の６−ブロモピリジン−３−オル（ＥＹ；４３０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７６２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムを０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を氷冷した水（３０ｍＬ）で急冷し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて粗製物を得た。この粗製物質を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、無色の液体としてＥＺ（６６０ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋１］＋
【０４１３】
不活性雰囲気下のＥＺ（６６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテル（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．８７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、−７８℃で５分間滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、トリブチルクロロスタンナン（０．８１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、無色の液体として粗製物ＦＡ（１．４ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５４１  ［Ｍ＋１］＋
【０４１４】
不活性雰囲気下のＦＡ（１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＡＣ（７０４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴン下で１５分間反応物をパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して還流し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製して、淡黄色の固体として化合物ＦＢ（２００ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９−１．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０４−１．０３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４１５】
不活性雰囲気下のＦＢ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として６７（５６ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  質量：  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９７．４１％
【０４１６】
スキーム３９
【化１３１】
2016508487.tif 000133
実施例１１６
Ｎ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）アセトアミド  ＨＣｌ塩（１１６）
４−ヨードアニリン（ＦＣ；５．０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．０ｍＬ、５７．０６ｍｍｏｌ）、次いでＡｃ２Ｏ（３．４１ｍＬ、３４．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を、不活性雰囲気下０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、溶出剤として１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体としてＦＤ（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｂｓ，  ＮＨ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４１７】
ＡＣ（２．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（２．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．３４ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンで２０分間パージすることにより脱気した後、ＣｕＩ（８６．１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をさらに１０分間脱気した。室温で１８時間撹拌した後、次いで反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体としてＦＥ（１．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４６１  ［Ｍ＋１］＋．
【０４１８】
ＦＥ（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８９９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として３％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＦ（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３８９  ［Ｍ＋１］＋．  
【０４１９】
ＦＦ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＦＤ（１５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、アルゴンで２０分間パージすることにより脱気した後、ＣｕＩ（７．３６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をさらに１０分間脱気した。還流温度で３時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過し、濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＧ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５２２  ［Ｍ＋１］＋
【０４２０】
ＦＧ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む１０％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で倍散して、褐色の固体として１１６のＨＣｌ塩（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．９４（  ｂｓ，  １Ｈ）１０．２１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８−８．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２１−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９３．６％．  
【０４２１】
スキーム４０
【化１３２】
2016508487.tif 000134
実施例１１７
Ｎ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド  ＨＣｌ塩（１１７）
４−ヨードアニリン（ＦＣ；２．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（１．４７ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を０℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド（１．０６ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる溶液を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体としてＦＨ（２．２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ）．  
【０４２２】
ＦＦ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＦＨ（１７２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、２０分間アルゴンでパージすることにより脱気した。結果として得られる反応混合物にＣｕＩ（７．３６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物をさらに１０分間脱気した。次いで、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＩ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．１６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５５８  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．１２  ｍｉＮ（８５．２％  純度）．  
【０４２３】
ＦＩ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した（ＴＬＣにより）後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を、５％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で倍散して、赤色の固体として１１７のＨＣｌ塩（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．８０（ｂｓ，  １Ｈ），１０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１−８．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５８  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９３．０２％．  
【０４２４】
スキーム４１
【化１３３】
2016508487.tif 000135
実施例１１８
２−（４−（（４−（モルフォリン−４−カルボニル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド  ＨＣｌ塩（１１８）
４−ブロモ安息香酸（ＦＪ；０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７１８．８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０６．６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、室温、不活性雰囲気下で添加した。１０分間撹拌した後、モルフォリン（０．３２６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに室温で１６時間撹拌し続けた。反応の進行をモニタリングした（ＴＬＣにより）。次いで、反応混合物を氷冷した水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、溶出剤として２％  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＫ（０．６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６０  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２７０  ［Ｍ＋１］＋  ．
【０４２５】
ＦＦ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＦＫ（１５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、２０分間アルゴンでパージすることにより脱気した後、ＣｕＩ（７．３６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した、反応物をさらに１０分間脱気した。次いで、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物質を、７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＬ（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１７．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５７８  ［Ｍ＋１］＋  ａｔ  ３．８９  ｍｉｎ（純度８９．３％）．  
【０４２６】
ＦＬ（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（０．３ｍＬ）を０℃、不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で３時間添加した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を、ＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏを使用した再結晶化を介して精製して、黄色の固体として１１８のＨＣｌ塩（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．９８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５６  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７８  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９５．１％．  
【０４２７】
スキーム４２
【化１３４】
2016508487.tif 000136
実施例１１９
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸  ＨＣｌ塩（１１９）
Ｄ−プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を含むピリジン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４−ヨードベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＦＭ；５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物質を、溶出剤として１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色の固体としてＦＮ（５５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０４２８】
ＦＦ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＦＮ（２５３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を、アルゴンで２０分間パージすることにより脱気した後、ＣｕＩ（７．３６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物をさらに１０分間脱気した。次いで、反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。この時、反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物質を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＦＯ（７５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、２７．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２，６−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ６９６  ［Ｍ−１］−  ａｔ  ４．４２  ｍｉｎ（純度９５．３％  ）．  
【０４２９】
ＦＯ（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサン（０．５ｍＬ）を、不活性雰囲気下、０℃で添加した。結果として得られる反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この時、反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、ＣＨ３ＣＮでの倍散により精製して、黄色の固体として１１９のＨＣｌ塩（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．８５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６８−１．５８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５４２  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ：  ９３．０７％．
【０４３０】
スキーム４３
【化１３５】
2016508487.tif 000137
実施例１２０
２−（４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド  ハイドロクロライド（１２０）
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（ＦＰ；１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を含む水（１．６ｍＬ）に、酢酸（３．３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１１０〜１２０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣによりモニタリングされるように）、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質をトルエン（５ｍＬ）で共蒸留し、エーテル（２×１０ｍＬ）で倍散して灰白色の固体としてＦＱ（９７０ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  
【０４３１】
不活性雰囲気下のＦＱ（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物質を１５分間撹拌した後、２−ブロモエタノールを反応混合物に添加した。反応混合物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を真空下で濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、４０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＲ（５１０ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４３２】
不活性雰囲気下のＦＦ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＦＲ（１２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、ヨウ化銅（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して還流し、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させて、粗製残渣を得た。この残渣を、８−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてＦＳ（９０ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０４３３】
不活性雰囲気下のＦＳ（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１ｍＬ）の撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物を、Ｈ３ＣＮ（２×４ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（２×４ｍＬ）およびペンタン（２×４ｍＬ）で倍散して、茶色の固体として１２０（３０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８８−８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  質量：  ｍ／ｚ  ４２６  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９５．８２％
【０４３４】
スキーム４４
【化１３６】
2016508487.tif 000138
実施例１２１
Ｎ−（２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン１（２Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド  ハイドロクロライド（１２１）
不活性雰囲気下のＦＲ（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．２７ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマートを反応混合物に添加し、反応物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を真空下で濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を、２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＴ（７５０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０４３５】
不活性雰囲気下のＦＴ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７ｍＬ）で倍散して、灰白色の固体としてＦＵ（２４０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４３６】
不活性雰囲気下のＦＵ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（２８６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ｐ−ジメチルアミノピリジン（１３．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を、３−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＶ（１５０ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４３７】
不活性雰囲気下のＦＦ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＦＶ（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、アルゴンで３０分間パージした後、ヨウ化銅（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱して還流し、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製質量を得た。この粗製質量を、８−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてＦＷ（１０１ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４３８】
不活性雰囲気下のＦＷ（１０１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（２×５ｍＬ）およびペンタン（２×５ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として１２１（１２ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．  質量：  ｍ／ｚ  ４６７．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９７．８４％
【０４３９】
スキーム４５
【化１３７】
2016508487.tif 000139
実施例１２２
２−（３−フルオロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸  ハイドロクロライド（１２２）
不活性雰囲気下の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（ＦＸ；５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルピペリジン−２−カルボキシラートハイドロクロライド（２８２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６８ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温まで温め、１４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、濃厚な茶色のシロップとしてＦＹ（５００ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６４−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４４０】
不活性雰囲気下のＦＦ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＦＹ（２．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をアルゴンで３０分パージし、次いでヨウ化銅（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。還流時に３時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。この濾過物を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、２−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としてＦＺ（５９ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  １２Ｈ）．  
【０４４１】
ＦＺ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：１；１２ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９．６ｍｇ、２３０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製残渣を得た。この粗製残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、氷酢酸（ｐＨ〜４）（１０ｍＬ）を用いて酸性化し、固体を得た。この固体をろ過し、乾燥させ、イソプロピルアルコール：ペンタン（１：４、２×５ｍＬ）を用いて倍散して、淡黄色の固体として粗製物ＧＡ（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８６−８．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５０−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４４２】
不活性雰囲気下のＧＡ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製残渣を得た。この粗製残渣を、イソプロピルアルコール：ＣＨ３ＣＮ（１：１、２×５ｍＬ）で倍散して、橙色の固体として１２２（３０ｍｇＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３８．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９０．８７％
【０４４３】
スキーム４６
【化１３８】
2016508487.tif 000140
実施例１２３
１−（４−（（２−フルオロ−４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸  ハイドロクロライド（１２３）
不活性雰囲気下の４−ヨード安息香酸（ＧＢ；５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）およびメチルピペリジン−２−カルボキシラート  ハイドロクロライド（４３４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応物の全体を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。この粗製残渣を、３０−５０％  ＥｔＯＡｃ／エタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の粘性の固体としてＧＣ（６５０ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７４  ［Ｍ＋１］＋
【０４４４】
エチル  ２−オキソ−２−（４−ピバルアミド−５，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセテート（Ｃ；２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を含むエタノール：水（１：１、４０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化カリウム（１．４４ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を９０℃で２時間加熱した後、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノン（１．９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を添加する時点で室温まで冷却した。結果として得られる反応混合物を還流時に１６時間加熱した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを、氷酢酸で４に調節した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、トルエン（２×１５ｍＬ）で共蒸留して淡黄色の固体としてＧＤ（１．９ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ３４６  ［Ｍ＋１］＋
【０４４５】
不活性雰囲気下のＧＤ（２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ヒドラジン（２．３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。この粗製残渣を、２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてＧＥ（１．８ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４６２  ［Ｍ＋１］＋
【０４４６】
不活性雰囲気下のＧＥ（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２１．６０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（２．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、アルゴンで３０分間パージした。次いで、ヨウ化銅（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加し、反応物を８０℃になるまで１６時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。濾過物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、２−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体としてＧＦ（９８０ｍｇ、アミノ不純物を伴う）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７９  ［Ｍ＋１］＋
【０４４７】
不活性雰囲気下のＧＦ（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、５−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体としてＧＧ（８１２ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０−８．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋１］＋
【０４４８】
不活性雰囲気下のＧＧ（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）およびＧＣ（３３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで３０分間パージした後、ヨウ化銅（１４．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を室温まで冷却し、セライトパッドを介してろ過した。濾過物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。この粗製物質を、２−４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＧＨ（１７０ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６５０  ［Ｍ−１］＋
【０４４９】
ＧＨ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１５ｍＬ）撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（６９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。結果として得られる残渣を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨを氷酢酸を用いて４以下となるように調節した。沈殿物をろ過し、乾燥させ、トルエン（２×５ｍＬ）で共蒸留して淡黄色の固体としてＧＩ（６０ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０８−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３６  ［Ｍ−１］＋
【０４５０】
不活性雰囲気下のＧＩ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、イソプロピルアルコール：ＣＨ３ＣＮ（２×５ｍＬ）で倍散して、茶色の固体として１２３（３０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．９１−９．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０６−９．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１８−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３６−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５７５  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９５．５１％．
【０４５１】
スキーム４７
【化１３９】
2016508487.tif 000141
実施例１２７
３−（２−（４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（１２７）
不活性雰囲気下の４−エチニルベンズアルデヒド（ＧＪ；１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液にモルフォリン（１．４７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を飽和型ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で中和し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、粘性の固体としてＧＫ（６００ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４５２】
不活性雰囲気下のＧＫ（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含む乾燥エーテル（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．６Ｍ）（７６．４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、この時塩化トリブチルすず（ｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｔｉｎ  ｃｈｌｏｒｄｅ）（４８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を、塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して薄茶色の液体として粗製物ＧＬ（６００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：  １９．３７％，  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４９１．８  ［Ｍ＋１］＋
【０４５３】
不活性雰囲気下の２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−アミン  Ｋ（２．５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＧＬ（１０．２６ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で１０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンでさらに１０分間パージした。次いで、反応物を加熱して還流し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で除去して、粗製残渣を得た。この粗製残渣を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、淡黄色の固体としてＧＭ（２．９ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６−８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０４５４】
不活性雰囲気下のＧＭ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル（ｅｔｈｙ）アミン（２２４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物の全体を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を介して精製して、黄色の固体としてＧＮ（６０ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７−８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５５】
不活性雰囲気下のＧＮ（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、ジイソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）で倍散して、３５０ｍｇの物質を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥させて黄色の固体としてＧＯ（１００ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２０−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０４５６】
不活性雰囲気下のＧＯ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（６３．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＴＣＤＩ（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。室温で１時間撹拌した後、反応物の全体を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体として１２７（５．４ｍｇ、５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５２０  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９６．４８％
【０４５７】
スキーム４８
【化１４０】
2016508487.tif 000142
実施例１３０
（Ｓ）−１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸  ハイドロクロライド（１３０）
不活性雰囲気下の４−ヨード安息香酸（ＧＢ；５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として得られる反応混合物を１５分間撹拌した。０℃まで冷却した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシラート（３７９．６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を反応物の全体に添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を氷冷した水（２５ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、灰白色の固体としてＧＰ（７００ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３３−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５８】
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（４−エチニルフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）ヒドラジンカルボキシラートＦＦ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＧＰ（２３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。還流時に４時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、３−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＧＱ（５０ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４５−８．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２，６−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４０−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５９】
不活性雰囲気下のＧＱ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、ＣＨ３ＣＮ（２×５ｍＬ）で倍散して、分取キラルＨＰＬＣを介して精製して、黄色の固体として１３０（１０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５０６．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９０．６８％
【０４６０】
スキーム４９
【化１４１】
2016508487.tif 000143
実施例１５２
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５２）
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）を含む水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、４−ヨードベンゼン１−スルホニルクロリド（ＦＭ；１３．２ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２となるまで希釈し、得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥して、白色の固体としてＧＲ（１３．５ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１，２−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．６０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４６１】
不活性雰囲気下のＧＲ（８．５ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１．８５ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルクロリド（４．２ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。７０〜８０℃で８時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（４０ｍＬ）、鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。この粗製物質を、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、白色の固体としてＧＳ（１０ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０７−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４６２】
不活性雰囲気下の２−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−アミン（Ｋ；２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（５５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージした後、ヨウ化銅（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で除去して粗製物質を得た。この粗製物質を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＧＴ（１００ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ０．２６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４６３】
不活性雰囲気下のＧＴ（４ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（８．７ｇ、６３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で除去して粗製物質を得た。この粗製物質を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＧＵ（１．５ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４６４】
不活性雰囲気下のＧＵ（６５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＧＳ（１．６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２６．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。アルゴンで３０分間パージした後、ヨウ化銅（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応物の全体に室温で添加した。次いで、反応混合物を還流するまで加熱し、８時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で除去し、黄色の固体として粗製物ＧＶ（１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．７３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１，１−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１，１−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４６５】
不活性雰囲気下の２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（２．４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９．４ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３２．３６ｍｍｏｌ）およびＧＶ（１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＧＷ（５００ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８３−７．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．７４−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１，１−５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４６６】
不活性雰囲気下のＧＷ（５００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ピペリジン（０．３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＧＸ（１７０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．８０  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９０−５．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３３−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１，２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４６７】
不活性雰囲気下のＧＸ（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＧＹ（１００ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１０−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２，３−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４６８】
不活性雰囲気下のＧＹ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、アニソール（９．２ｍｇ、．０８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去して粗製物質を得た。この粗製物質を、イソプロピルアルコール（２×３ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として１５２（１８ｍｇのＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２−９＝８．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８１  ［Ｍ−１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９７．４４％
【０４６９】
スキーム５０
【化１４２】
2016508487.tif 000144
実施例１５３
（Ｒ）−１−（（４−（（４−（４−（５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５３）
不活性雰囲気下のＧＸ（３２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＴＣＤＩ（１０１．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。この粗製残渣を、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して黄色の固体としてＧＺ（３５ｍｇ、１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１，１−５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．６０  （ｍ，  ４Ｈ）．  
【０４７０】
不活性雰囲気下のＧＺ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、アニソール（４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去して粗製物質を得た。この粗製物質を、イソプロピルアルコール（２×２ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として１５３（１１ｍｇのＴＦＡ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．６１−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１，６−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−１．６１  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９８．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９９．５５％
【０４７１】
スキーム５１
【化１４３】
2016508487.tif 000145
実施例１５６（−）
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸  ハイドロクロライド（１５６（−））
不活性雰囲気下の４−ヨード安息香酸（ＧＢ；７５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７０ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１５分間撹拌した後、メチルピペリジン−２−カルボキシラートハイドロクロライド（６５１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を反応物の全体に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応混合物を氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、ＨＡ（５００ｍｇ、ラセミ体）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．７９−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０４７２】
ラセミ体のＨＡを、キラル分取ＨＰＬＣ（室温で１７．２８分、１９．９８分）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５  μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）エタノール（Ａ：Ｂ：９０：１０）；流速：１０ｍＬ／分）を介してさらに精製して、灰白色の固体としてＨＡ（−）（２２０ｍｇ）およびＨＡ（＋）（２５０ｍｇ）を得た。
【０４７３】
ＨＡ（−）解析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  ９８．１６％；  ３７４  （Ｍ＋＋ＮＨ４）；  （カラム；  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８，  ５０  ×  ３．０  ｍｍ，  ３．５  μｍ）；  Ｒｔ  ３．７５  ｍｉｎ．  ５  ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ  （Ａｑ）：  ＡＣＮ；  ０．８ｍＬ／分；  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：  ９９．３１％，  Ｒｔ  ＝  １７．３９  ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，２５０×４．６  ｍｍ，  ５  μ）；  移動相  （Ａ）  ｎ−ヘキサン  （Ｂ）  エタノール（Ａ  ：  Ｂ  ：  ９０：  １０）；  流速：  １０ｍＬ／分）；  旋光性  ［α］Ｄ２０：  −５０．０１°  （ｃ  ＝  ０．２５，  ＣＨ２Ｃｌ２）．  
ＨＡ（＋）解析データ：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  ９９．６９％；  ３７４  （Ｍ＋＋ＮＨ４）；  （カラム；  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８，  ５０  ×  ３．０  ｍｍ，  ３．５  μｍ）；  Ｒｔ  ３．７３  ｍｉｎ．  ５  ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ  （Ａｑ）：  ＡＣＮ；  ０．８ｍＬ／分；  Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ：  ９９．９２％，  Ｒｔ  ＝  ２０．１７  ｍｉｎ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，  ２５０ｘ４．６  ｍｍ，  ５  μ）；  移動相  （Ａ）  ｎ−ヘキサン  （Ｂ）  エタノール（Ａ  ：  Ｂ  ：  ９０：  １０）；  流速：  １０ｍＬ／分）；  旋光性  ［α］Ｄ２０：  ＋５８．１９°  （ｃ  ＝  ０．２５，  ＣＨ２Ｃｌ２）．
【０４７４】
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−エチニルフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（ＦＦ；１３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡ（−）（１６８．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で２０分間反応物をパージした後、ヨウ化銅（６．６２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を還流時に４時間加熱し、この時点で反応混合物をセライトを介してろ過した。濾過物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、３−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＨＢ（−）（１００ｍｇ、ＴＥＡ不純物を有する）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４３−４．４１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９−１．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４７５】
ＨＢ（−）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られる反応混合物を室温で５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸溶液（１ｍＬ）で中和し、減圧下で乾燥させて黄色の固体としてＨＣ（−）（６０ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８３−８．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．９１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３２−４．３０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．８１−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１，６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２，６−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４７６】
不活性雰囲気下のＨＣ（−）（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）を０℃で添加し、結果として得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、ＣＨ３ＣＮ（２×５ｍＬ）で洗浄して、黄色の固体として１５６（−）（１５ｍｇのＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１−８．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３８−４．２９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．４９−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．２，３−２．２１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．７２−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．５５  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５２０．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９５．１１％
【０４７７】
スキーム５２
【化１４４】
2016508487.tif 000146
実施例１５７（＋）
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸  ハイドロクロライド（１５７（＋））
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（４−エチニルフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（ＦＦ；１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡ（＋）（１８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で２０分間パージした後、ヨウ化銅（７．３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を還流時に４時間加熱し、この時点で反応混合物をセライトを介してろ過した。濾過物を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、３−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＨＢ（＋）（８０ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４４−４．４３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９−１．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４７８】
ＨＢ（＋）（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られる反応混合物を室温で５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸溶液（１ｍＬ）で中和し、濾過し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として粗製物ＨＣ（＋）（６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８１−８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０−４．７９  （ｍ，  ０．５Ｈ）．  ４．３４−４．３１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７９−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１，６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２，６−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４７９】
不活性雰囲気下のＨＣ（＋）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質をＣＨ３ＣＮ（２×３ｍＬ）で洗浄して黄色の固体として１５７（＋）（１５ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８９−８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３８−４．２９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．４９−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．６９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．２，３−２．２０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．７２−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．５５  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ：  ｍ／ｚ  ５１８．４  ［Ｍ−１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９４．４８％
【０４８０】
スキーム５３
【化１４５】
2016508487.tif 000147
実施例１６２および１６３
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン１（２Ｈ）−イル）酢酸  ハイドロクロライド  （１６２）
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（４−エチニルフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（ＦＦ；４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、エチル  ２−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（３７９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴン下で１５分間パージした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流時に３時間加熱し、この時点で揮発物を減圧下で蒸発させて、粗製物質を得た。この粗製物質を、４５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、薄茶色の固体としてＨＤ（２１１ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１３  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２，３−１．２１  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４８１】
不活性雰囲気下のＨＤ（２１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１、１０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３１１ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。この残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸でｐＨ〜４となるまで酸性化した。得られた固体をろ過し、トルエン（２×５ｍＬ）で共蒸留し、減圧下で乾燥させて黄色の固体として粗製物ＨＥ（１７０ｍｇ）を得た。
【０４８２】
不活性雰囲気下のＨＥ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質をイソプロピルアルコール：ｎ−ペンタン（１：４、５ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として１６２（２０ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１−８．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１−６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５３．２  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９４．２４％
【０４８３】
２−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−２−オキソピリジン１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６３）
不活性雰囲気下の１６２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルアミンハイドロクロライド（９ｍｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を氷冷した水（２０ｍＬ）で希釈し、２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。、４−８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用し、中性アルミナを含むシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してこの粗製物質を精製して、黄色の固体として１６３（１６ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９−８．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４４０．３  ［Ｍ＋１］＋
【０４８４】
スキーム５４
【化１４６】
2016508487.tif 000148
実施例１９２
３−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）−Ｎ−メチルベンズアミド）プロパン酸  ハイドロクロライド（１９２）
不活性雰囲気下の４−ヨード安息香酸（ＧＢ；５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロパノエート（４３９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を反応物に０℃で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、この時点で反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。この粗製残渣を、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、灰白色の固体としてＨＦ（５５０ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５７−８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４８５】
不活性雰囲気下のＨＦ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３８．４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでこの反応物を室温で２時間撹拌し、この時点で反応混合物を氷冷した水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＨＧ（２５０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４８６】
不活性雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（４−エチニルフェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（ＦＦ；２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＧ（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（９．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴン下で１５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流時に４時間加熱した。開始物質を完全に消費した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を３−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の固体としてＨＨ（２０ｍｇ、６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．９０−８．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．３３−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１−１．３７  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０４８７】
不活性雰囲気下のＨＨ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて粗製物質を得た。この粗製物質を、２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（２×２ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として１９２（１４ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８−８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９４．６  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ９７．０３％．
【０４８８】
スキーム５５
【化１４７】
2016508487.tif 000149
実施例２０２
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸ハイドロクロライド（２０２）
窒素雰囲気下の４−ブロモ−３−クロロ安息香酸（ＨＩ；６．５ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１５．７４ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．４ｍＬ、８２．８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチルピペリジン−２−カルボキシラートハイドロクロライド（５．３４ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の濃厚なシロップとしてＨＪ（８．９ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ５００  ＭＨｚ）：  δ  ７．８９−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４４−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３６０．６３  ［Ｍ＋１］＋
【０４８９】
アルゴン雰囲気下のＦＦ（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物ＨＪ（３１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ，  ６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１０分間パージした後、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、２−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として化合物ＨＫ（１２０ｍｇ、２８％）を得た。この化合物を、さらに精製することなく次のステップに繰り越した。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６６８．１５  ［Ｍ＋１］＋
【０４９０】
化合物ＨＫ（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ：５ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させた。反応残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、酢酸溶液（０．２ｍＬ）を使用してｐＨを〜３に調節した。固体の沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させ、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で洗浄して淡黄色の固体として化合物ＨＬ（６１ｍｇ、５２％）を得た。この化合物を、さらに精製することなく繰り越した。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６５５［Ｍ＋１］＋
【０４９１】
窒素雰囲気下の化合物ＨＬ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製生成物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で倍散して黄色の固体として２０２（３８ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１８−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｂｒｓ，  ０．６Ｈ），  ４．４１−４．３２  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ３．４８−３．４１  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ０．６Ｈ），  ２．７６−２．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．２４−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０１  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  １．７２−１．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．２２  （ｍ，２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５５４．５  および  ５５５．３  ［Ｍ＋１］＋  （クロロ型は質量スペクトラムで観察される）．  ＨＰＬＣ  純度：  ９３．３６％
【０４９２】
スキーム５６
【化１４８】
2016508487.tif 000150
実施例２１１
２−（４−（（４−（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）フェニル）エチニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジドハイドロクロライド（２１１）
窒素雰囲気下の２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン（ＨＭ；２．５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ：２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．３３ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応物を冷水（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。粗製物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として化合物ＨＮ（１．１ｇ、４３．６）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１，６−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２１７．０８  ［Ｍ＋１］＋
【０４９３】
窒素雰囲気下の化合物ＨＮ（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＤＩ（８２５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を室温まで温め、１５時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色の固体として化合物ＨＯ（７５０ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５６−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．００−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２４３．０７  ［Ｍ＋１］＋
【０４９４】
アルゴン雰囲気下の化合物ＦＦ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、化合物ＨＯ（１３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴン下で２０分間パージし、次いでヨウ化銅（９．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＭＷで１２０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトを介して濾過し、このセライトパッドを、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。この粗製物を、３％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として化合物ＨＰ（７０ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５５０．５９  ［Ｍ＋１］＋
【０４９５】
窒素雰囲気下で化合物ＨＰ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発した。この粗製物をジエチルエーテル（２ｍＬ）で倍散し、黄色の固体として２１１（１３ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３３  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４５０．４７  ［Ｍ＋１］＋．  ＵＰＬＣ  純度：  ９３．２２％．
【０４９６】
スキーム５７
【化１４９】
2016508487.tif 000151
実施例２５８
（（５−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｄ−プロリンハイドロクロライド（２５８）
窒素雰囲気下の５−ブロモ−２−ホルミルピリジン（ＨＱ；７６０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｄ−プロリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いでＮａＣＮＢＨ３（１．２８ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の液体として化合物ＨＲ（６００ｍｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３４２．２５  ［Ｍ＋１］＋
【０４９７】
アルゴン雰囲気下の化合物ＦＦ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、化合物ＨＲ（２６３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴン下で２０分間パージし、次いでヨウ化銅（１４．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物をセライトを介してろ過し、セライト槽を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。この粗製物を、３％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＨＳ（１４０ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４９．７６［Ｍ＋１］＋
【０４９８】
窒素雰囲気下の化合物ＨＳ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め８時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させた。この粗製物質を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として２５８（１６ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  １２．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１，１−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９３．５  ［Ｍ＋１］＋．  ＨＰＬＣ  純度：  ８７．０７％
【０４９９】
スキーム５８
【化１５０】
2016508487.tif 000152
実施例２６２
２−アミノ−３−（３−クロロ−４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド）プロパン酸ハイドロクロライド（２６２）
窒素雰囲気下の３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（ＨＴ；１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（０．２６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の油として化合物ＨＶ（８０ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１，３−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２１９．４  ［Ｍ＋１］＋
【０５００】
窒素雰囲気下の４−ブロモ−３−クロロ安息香酸  ＨＩ（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）および化合物ＨＶ（５１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、化合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のシロップとして化合物ＨＷ（６００ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７１−８．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４３６．３  ［Ｍ＋１］＋
【０５０１】
アルゴン雰囲気下の化合物ＦＦ（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物ＨＷ（３０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９２ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１０分間パージした後、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、２−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として化合物ＨＸ（１５０ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ７４４．７  ［Ｍ＋１］＋
【０５０２】
化合物ＨＸ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ：４ｍＬ：２ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製物を水で希釈し、ｐＨを、酢酸溶液（０．２ｍＬ）を使用して〜３に調節した。固体の沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として化合物ＨＹ（３５ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ７３０．５  ［Ｍ＋１］＋
【０５０３】
窒素雰囲気下の化合物ＨＹ（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗製残渣をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で倍散して、黄色の固体として２６２（１８ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４４−１２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０−８．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１，６−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５２９．４  ［Ｍ＋１］＋．  ＵＰＬＣ  純度：  ９４．０４％
【０５０４】
スキーム５９
【化１５１】
2016508487.tif 000153
実施例２７７
Ｏ−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル）エチニル）フェニル）セリンジヒドロクロリド（２７７）
窒素雰囲気下のＤＬ−セリンメチルエステル．ＨＣｌ（ＨＺ；２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．９ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）およびトリチルクロリド（４４２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、１％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物ＩＡ（３００ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４７  （ｍ，  １Ｈ）
【０５０５】
トリフェニルホスフィン（３０２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。１０分間撹拌した後、化合物ＩＡ（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）および４−ブロモフェノール（４１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）を滴下した。１０分間撹拌した後、反応物を８０℃まで加熱し、４８時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後、（ＴＬＣにより）、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物を、１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物ＩＢ（２５０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４２−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３３−７．１７  （ｍ，  １４Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１，３−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５１６．４３  ［Ｍ＋１］＋
【０５０６】
窒素雰囲気下の化合物ＩＢ（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．９８ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させて、黄色の固体として化合物ＩＣ（８００ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得た。
【０５０７】
窒素雰囲気下の化合物ＩＣ（８００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｂｏｃ無水物（１．３５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応物を１０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２×２０ｍＬ）、鹹水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製残渣を、１５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粘性の液体として化合物ＩＤ（２５０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７４．２３  ［Ｍ＋１］＋
【０５０８】
アルゴン雰囲気下の化合物ＦＦ（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、化合物ＩＤ（３４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物をアルゴンで２０分間パージし、次いでヨウ化銅（１４．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、鹹水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物を、３％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として化合物ＩＥ（３０ｍｇ、６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６８１．７５  ［Ｍ＋１］＋
【０５０９】
化合物ＩＥ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：２ｍＬ：１ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、６時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物を水で希釈し、酢酸でｐＨ〜３となるまで酸性化した。沈殿物（ｐｒｅｃｉｐｉｃａｔｅ）をろ過し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として化合物ＩＦ（２０ｍｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６６７．２６  ［Ｍ＋１］＋
【０５１０】
窒素雰囲気下の化合物ＩＦ（２０ｍｇ、粗製物）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、揮発物を減圧下で蒸発させた。この粗製物質をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で倍散し、分取ＨＰＬＣを介してさらに精製して、黄色の固体として２７７（８ｍｇのＨＣｌ塩として）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．００  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２−４．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４６８．３  ［Ｍ＋１］＋．  ＵＰＬＣ  純度：  ９９．２６％
【０５１１】
スキーム６０
【化１５２】
2016508487.tif 000154
実施例２７８
１−（４−（（４−（４−（ヒドラジンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボン酸  ハイドロクロライド（２７８）
１−（３−アミノ−４−ブロモフェニル）エタン−１−オン（ＩＧ；３ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、硝酸ナトリウム（１．９３ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）および５１−５７％  ＨＢＦ４を含むジエチルエーテル（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物をろ過した。得られた固体を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、橙色の固体として化合物ＩＨ（１５０ｍｇ、粗製物）を得た。この粗製生成物を、さらに精製することなく繰り越した。
【０５１２】
窒素雰囲気下の化合物ＩＨ（３ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（６ｍＬ）撹拌溶液に、５０％硫酸（３９ｍＬ）を室温で添加した。反応物を加熱して還流し、３０分間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物を、１，５−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として化合物ＩＩ（７００ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２１６．２  ［Ｍ＋１］＋
【０５１３】
窒素雰囲気下の化合物ＩＩ（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（９６７ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（９９５ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物ＩＪ（５００ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２３０．４  ［Ｍ＋１］＋
【０５１４】
窒素雰囲気下の４−ヨード安息香酸ＧＢ（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、メチル  ピペリジン−２−カルボキシラート（３４３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９６７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として化合物ＩＫ（６００ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．２，６−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．２５−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７４．５  ［Ｍ＋１］＋
【０５１５】
エチル  ２−オキソ−２−（４−ピバルアミドピリジン−３−イル）アセテート（Ｃ；５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物ＩＪ（４９４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４０２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を加熱して還流し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸を用いてｐＨ〜４となるまで酸性化した。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として化合物ＩＬ（５１０ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３６０．１  ［Ｍ＋１］＋
【０５１６】
窒素雰囲気下の化合物ＩＬ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  カルバザート（５４８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６６４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７１４ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として化合物ＩＭ（４３０ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４７４．５  ［Ｍ＋１］＋
【０５１７】
窒素雰囲気下で化合物ＩＭ（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（８９０ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２０ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物をアルゴンで１０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１２時間撹拌した。開始物質を完全に消費した後（ＴＬＣにより）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として化合物ＩＮ（３２０ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  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