(57)【要約】  ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン、プラミペキソール、またはリドカイン）を含むリザーバベースの薬剤送達組成物、移植可能な組成物からＡＰＩを治療的有効量で対象に送達する方法、それに関する治療方法、皮下送達システムおよびキットに関する。リザーバベースの薬剤送達組成物は、対象に治療的有効量のＡＰＩを、長期間（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３０ヶ月、等）送達するために、移植してもよい。治療的有効量のＡＰＩは、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で送達され得る。
2016503424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む薬剤送達組成物であって、
当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、
当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である、薬剤送達組成物。
【請求項２】
前記エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、熱可塑性エラストマーである、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３】
前記エラストマーポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項４】
前記エラストマーポリマーはポリエーテルアミドを含む、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は円筒状である、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項６】
前記薬剤溶出速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、架橋されたポリアクリル酸、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの収着促進剤を含む、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％のＡＰＩ；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：を含む、
請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項９】
ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む皮下送達システムであって、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含み、
当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のＡＰＩをゼロ次または擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でＡＰＩを放出させる：
皮下送達システム。
【請求項１０】
ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；および
当該リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター：を含む、
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【請求項１１】
リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む薬剤送達組成物であって、
当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、
当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である、薬剤送達組成物。
【請求項１２】
前記エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、熱可塑性エラストマーである、請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１３】
前記エラストマーポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１４】
前記エラストマーポリマーはポリエーテルアミドを含む、請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は円筒状である、請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１６】
前記離散性固形剤形は、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのラロキシフェン遊離塩基を含む、請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１７】
前記薬剤溶出速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、架橋されたポリアクリル酸、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの収着促進剤を含む、請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のラロキシフェン遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：を含む、
請求項１１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項２０】
エストロゲン関連障害を治療または予防するための方法であって、
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、
ここで、当該薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載のエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法であって、  前記少なくとも１つの離散性固形剤形は：
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のラロキシフェン遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載のエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法であって、
前記治療的有効量のラロキシフェンが擬ゼロ次速度で送達される、方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載のエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法であって、
前記薬剤送達組成物は、治療的有効量のラロキシフェンを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない、方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載のエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法であって、  エストロゲン関連障害を治療または予防することは、骨粗しょう症を治療または予防することを含み、対象は閉経後の女性である、方法。
【請求項２５】
請求項２０に記載のエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法であって、  エストロゲン関連障害を治療または予防することは、対象における浸潤性乳癌を発症するリスクを低減させることを含み、対象は閉経後の女性である、方法。
【請求項２６】
請求項２０に記載のエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法であって、
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテル−アミドを含む、方法。
【請求項２７】
ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む皮下送達システムであって、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形はラロキシフェン遊離塩基を含み、
当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンをゼロ次または擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でラロキシフェンを放出させる：
皮下送達システム。
【請求項２８】
ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；および
当該リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター：を含む、
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【請求項２９】
リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む薬剤送達組成物であって、
当該リザーバは、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、
当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である、薬剤送達組成物。
【請求項３０】
前記エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、熱可塑性エラストマーである、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３１】
前記エラストマーポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３２】
前記エラストマーポリマーはポリエーテルアミドを含む、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は円筒状である、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３４】
前記離散性固形剤形は、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのプラミペキソール遊離塩基を含む、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３５】
前記薬剤溶出速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、架橋されたポリアクリル酸、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの収着促進剤を含む、請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：を含む、
請求項２９に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３８】
パーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、
ここで、当該薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるプラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む、方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む、方法。
【請求項４０】
請求項３８に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記治療的有効量のプラミペキソールが擬ゼロ次速度で送達される、方法。
【請求項４１】
請求項３８に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記薬剤送達組成物は、治療的有効量のプラミペキソールを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない、方法。
【請求項４２】
請求項３８に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む熱可塑性エラストマーである、方法。
【請求項４３】
請求項３８に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテル−アミドを含む、方法。
【請求項４４】
ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む皮下送達システムであって、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、プラミペキソール遊離塩基を含み、
当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールをゼロ次または擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でプラミペキソールを放出させる：
皮下送達システム。
【請求項４５】
プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；および
当該リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター：を含む、
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【請求項４６】
リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む薬剤送達組成物であって、
当該リザーバは、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、
当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である、薬剤送達組成物。
【請求項４７】
前記エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、熱可塑性エラストマーである、請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項４８】
前記エラストマーポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項４９】
前記エラストマーポリマーはポリエーテルアミドを含む、請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は円筒状である、請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５１】
前記離散性固形剤形は、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのリドカイン遊離塩基を含む、請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５２】
前記薬剤溶出速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、架橋されたポリアクリル酸、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの収着促進剤を含む、請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％のリドカイン遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：を含む、
請求項４６に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５５】
疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療するための方法であって、
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、
ここで、当該薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるリドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む、方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は：
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％リドカイン遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む、方法。
【請求項５７】
請求項５５に記載の疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療するための方法であって、
前記治療的有効量のリドカインが擬ゼロ次速度で送達される、方法。
【請求項５８】
請求項５５に記載の疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療するための方法であって、
前記薬剤送達組成物は、治療的有効量のリドカインを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない、方法。
【請求項５９】
請求項５５に記載の疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む熱可塑性エラストマーである、方法。
【請求項６０】
請求項５５に記載の疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテル−アミドを含む、方法。
【請求項６１】
ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む皮下送達システムであって、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、リドカイン遊離塩基を含み、
当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインをゼロ次または擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でリドカインを放出させる：
皮下送達システム。
【請求項６２】
リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；および
当該リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター：を含む、
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１１月１９日に提出された米国特許出願第６１／７２７，９９８号に対する優先権を主張し、その出願は、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、治療的有効量の薬剤を、擬ゼロ次速度で、長時間（例えば、少なくとも１ヶ月、１年、等）、送達するために、対象中に移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤組成物には、多くの異なる形態があり、そしていくつかの異なる経路、例えば経口、非経口、局部、静脈内、皮下、鼻腔内、等を介して患者に投与され得る。所望の活性および治療に依存して、異なる投与経路が好ましい場合もある。
【０００４】
疾患及び病状には長期間続き、何週間、何ヶ月、または何年もの治療を要するものがある。典型的には、従来の経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）を摂る患者は、治療期間中１日あたり少なくとも１回の経口投与が必要な場合がある。例えば、患者は、１年以上の間、１日あたり２回の経口投与が必要な場合がある。長期間にわたり連続投与を必要とする治療における問題は、患者がしばしば服薬を遵守しない場合があるということである。換言すれば、患者は、飲み忘れ、治療が不要であるという思い込み、または非常に長い期間にわたり多くの薬剤を飲まなくてはならないのにうんざりすることがあるということである。従って、それらの服薬遵守の問題を軽減しながらも患者には効果的かつ効率的な治療を提供できる手当が必要である。
【０００５】
ラロキシフェンは、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストで、一般に、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれている。ラロキシフェンがエストロゲン受容体に結合すると、特定のエストロゲン経路は活性化されるが、他の経路は遮断される。ラロキシフェンは、骨に対してはエストロゲン様作用を有するが、子宮や乳房などの身体の他の部位に対しては抗エストロゲン作用を有する。
【０００６】
ラロキシフェンは、閉経後の女性における骨粗しょう症、つまり、骨が脆くなり折れやすい状態の予防および治療に適応されている。閉経後はエストロゲンレベルが低下し、これにより、多くの場合骨吸収が増加し骨量の減少が加速する。これらの変化により、最終的に骨量が減少し骨粗しょう症になり、特に、背骨、腰、または手首の骨折のリスクが増加する女性もいる。ラロキシフェンは、骨の密度（厚み）を増加させるエストロゲンの作用を模倣することによって骨粗しょう症を予防および治療すると考えられている。推定で、米国では、約１千万人が骨粗しょう症に罹患しており、約３千４百万人が骨粗しょう症のリスクを有していると示されている。また、推定で、５０歳を超えた女性全体の約半数、そして男性の４人中最大１人が骨粗しょう症の原因で骨折するだろうと示されている。骨粗しょう症に関連する骨折により、緊急治療室へ運ばれたり、入院したり、介護施設へ入所しなくてはならない結果、医療システムに大きな負担が生じ、患者の生活の質は大幅に低下する。
【０００７】
ラロキシフェンはまた、浸潤性乳癌を発症するリスクが高い閉経後の女性または骨粗しょう症に罹患している閉経後の女性における浸潤性乳癌を発症するリスクを低減させるのにも適応されている。ラロキシフェンが乳房組織におけるエストロゲンの作用を遮断することによって、成長のためにエストロゲンを必要とする腫瘍の発生をおそらく停止させているために浸潤性乳癌発症のリスクを低減させているのではと考えられている。
【０００８】
現在、イーライリリー社によりＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として塩酸ラロキシフェンが市販されている。ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）は、１日１回経口投与するための錠剤剤形として供される。骨粗しょう症の治療及び予防、並びに浸潤性乳癌のリスクを減らすための治療は長年続くのが典型的である。従って、長期間にわたり比較的一定の速度で治療的有効量のラロキシフェンを提供する効果的な剤形の必要がある。
【０００９】
プラミペキソールは、パーキンソン病やむずむず脚症候群といった神経障害の症状を治療するのに有効であることが示されているドーパミン受容体アゴニストである。パーキンソン病は、進行性の神経変性疾患であり、米国内では５５歳を超える人口の１％を含め、百万人を超える人々に影響している。パーキンソン病は、患者選択的なドーパミン作動性ニューロンの損失を特徴とし、これにより動作緩慢（動きが鈍くなること）、振戦、筋硬直、および姿勢の不安定などの運動障害が起こる。パーキンソン病の症状の治療は、典型的には、ドーパミンの補充および増加に焦点を当てている。これは多くの場合、ドーパミン受容体アゴニストおよび／またはドーパミン前駆体レボドパの投与によって達成される。プラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストは、パーキンソン病の症状に対する単剤療法（例えば、第１線の治療）として、またはレボドパのような他の薬剤に加える補助療法として役立つ。典型的には、ドーパミン受容体アゴニストは、例えば、線条体ドーパミン作動性ニューロンを直接刺激する、半減期が長くドーパミン受容体をより連続的に刺激する、酸化代謝産物が無い、そしてより信頼性高く収着／輸送されるといった、レボドパを超える利点を示す。パーキンソン病の症状の治療は、長年続くのが典型的で一生続く場合が多い。
【００１０】
むずむず脚症候群（ＲＬＳ）は、脚（腕および身体の他の部分の時もある）に影響する神経障害であり、特に夜間や座位／臥位時に動かさずにはいられない手に負えない衝動が起こり、通常、脚の不快感を伴い、時に疼痛を伴う。ＲＬＳは、Ｗｉｌｌｉｓ−Ｅｋｂｏｍ病として知られ、米国では何百万人もの人々の生活に影響を与える非常に一般的な慢性神経障害である。ＲＬＳに罹患している多くの人々は、睡眠が妨げられるので、昼間眠気が起こり、生活の質が大幅に低下する。ＲＬＳは、通常睡眠を妨害するので睡眠障害の一種であると考えられる。
【００１１】
現在、ベーリンガーインゲルハイムによりＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）としてプラミペキソール二塩酸塩が市販されている。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）は、特発性パーキンソン病および中等度から重度のむずむず脚症候群の兆候および症状に適応がある。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）は、経口投与用の錠剤として供される。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）がパーキンソン病を治療するために使用される場合、典型的には１日３回摂取される。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）がむずむず脚症候群を治療するために使用される場合、典型的には１日１回、就寝の２〜３時間前に摂取される。また、プラミペキソール二塩酸塩は、パーキンソン病の兆候および症状に適応があるＭＩＲＡＰＥＸ  ＥＲ（登録商標）という徐放性製剤としても市販され、１日１回経口投与するための錠剤剤形としても供されている。従って、長期間にわたり比較的一定の速度で治療的有効量のプラミペキソールを提供する効果的な剤形の必要がある。
【００１２】
リドカインは、鎮静、鎮痛、および心抑制薬効果があることがよく知られている合成アミドであり、一般的に注射または局所麻酔薬として局所塗布される。急性および慢性疼痛の緩和における全身リドカインの有効性が長年認識されている。リドカインは、いくつかの条件に起因し得る、疼痛、痒み、間質性膀胱炎および過活動膀胱などの症状を治療するのに有効である。リドカインは、神経が疼痛信号を送るのを阻害することにより作用し、治療に長い時間かかることが多い。従って、長期間にわたり比較的一定の速度で様々な状態を治療するのために、局所的または全身的に、治療的有効量のリドカインを提供する効果的な剤形の必要がある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の態様は、対象に治療的有効量の活性医薬成分（ＡＰＩ）を、長期間（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３０ヶ月、等）送達するために、対象に移植可能なリザーバベースの薬剤送達組成物を含む。治療的有効量のＡＰＩは、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で送達され得る。特定の実施形態では、ＡＰＩは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群より選択される。従って、本発明の実施形態は、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含む組成物、それに関する治療方法、送達方法、皮下送達システム、およびキットに関する。
【００１４】
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。本発明の一態様では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％のＡＰＩ、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤、および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態によれば、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含み得る。当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のＡＰＩをゼロ次または擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でＡＰＩを放出させる。
【００１６】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、そして場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書：を含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。本発明の一態様では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８８重量％）のラロキシフェン遊離塩基、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤、および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤（例えば、約２重量％）を含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態によれば、エストロゲン関連障害を治療または予防する（例えば、閉経後の女性における骨粗しょう症を治療または予防する、あるいは、骨粗しょう症を有する閉経後の女性または浸潤性乳癌を発症するリスクが高い閉経後の女性等の閉経後の女性における浸潤性乳癌を発症するリスクを低減する）ための方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み得る。治療的有効量のラロキシフェンは、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で送達され得る。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８８重量％）のラロキシフェン遊離塩基、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤、およびは、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤（例えば、約２重量％）を含み得る。
【００１９】
本発明の別の実施形態によれば、ラロキシフェンを対象に全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度（例えば、ゼロ次速度）で対象に提供するために、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のラロキシフェンを放出することを含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。
【００２１】
本発明の別の実施形態によれば、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、ラロキシフェン遊離塩基を含み得る。当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でラロキシフェンを放出させる。
【００２２】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、そして場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書：を含む。
【００２３】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量のラロキシフェンを送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、ラロキシフェン遊離塩基を含み得る。ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして当該軟質および硬質セグメントの相対的含有量により、ラロキシフェンについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度がもたらされる。
【００２４】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含む。速度制御賦形剤は、ラロキシフェンについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために、ポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択される硬質および軟質セグメントを含む、実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、ラロキシフェンを治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるためラロキシフェンの１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。好ましくは、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、ラロキシフェンを擬ゼロ次速度で放出するための皮下送達システムは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。速度制御賦形剤は、ラロキシフェンについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るための硬質セグメントおよび軟質セグメントの相対的含有量を有する実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形、および少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるためラロキシフェンの溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【００２６】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物を選択する方法は：ラロキシフェンの溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内に調節するために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量に基づき、リザーバを形成する軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し；そして、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを擬ゼロ次の溶出速度に調節するために、ラロキシフェン遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合する、ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する、ことを含む。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の製造方法は：（ａ）ラロキシフェンの溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするために、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し；（ｂ）エラストマーポリマーから中空管を形成し（例えば、図２参照）；（ｃ）少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンの溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、ラロキシフェン遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合し、ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する；（ｄ）ラロキシフェン遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を、管中に充填し；そして（ｅ）密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達組成物を形成するために、管の両端を密封することを含む。
【００２８】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、当該リザーバは、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。本発明の一態様では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８９重量％）のプラミペキソール遊離塩基、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤、および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤（例えば、約１重量％）を含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、パーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるプラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み得る。治療的有効量のプラミペキソールは、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で送達され得る。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％（例えば、約８９重量％）のプラミペキソール遊離塩基、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤、および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、約１重量％）の潤滑剤を含み得る。
【００３０】
本発明の別の実施形態によれば、プラミペキソールを対象に全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度（例えば、ゼロ次速度）で対象に提供するために、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のプラミペキソールを放出することを含む。
【００３１】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、当該リザーバは、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、プラミペキソール遊離塩基を含み得る。当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でプラミペキソールを放出させる。
【００３３】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、そして場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書：を含む。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量のプラミペキソールを送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを擬ゼロ次速度で対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、プラミペキソール遊離塩基を含み得る。ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして当該軟質および硬質セグメントの相対的含有量により、プラミペキソールについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度がもたらされる。
【００３５】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含む。速度制御賦形剤は、プラミペキソールについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために、ポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択される硬質および軟質セグメントを含む、実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、プラミペキソールを治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるためプラミペキソールの１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。好ましくは、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、プラミペキソールを擬ゼロ次速度で放出するための皮下送達システムは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。速度制御賦形剤は、プラミペキソールについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るための硬質セグメントおよび軟質セグメントの相対的含有量を有する実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。リザーバは、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形、および少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるためプラミペキソールの溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物を選択する方法は：プラミペキソールの溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内に調節するために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量に基づき、リザーバを形成する軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し；そして、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを擬ゼロ次の溶出速度に調節するために、プラミペキソール遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合する、ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する、ことを含む。
【００３８】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の製造方法は：（ａ）プラミペキソールの溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするために、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し；（ｂ）エラストマーポリマーから中空管を形成し（例えば、図２参照）；（ｃ）少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールの溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、プラミペキソール遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合し、ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する；（ｄ）プラミペキソール遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を、管中に充填し；そして（ｅ）密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達組成物を形成するために、管の両端を密封することを含む。
【００３９】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、当該リザーバは、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。本発明の一態様では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％（例えば、１００重量％）のリドカイン遊離塩基、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％（例えば、０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤、および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤（例えば、０重量％）を含む。
【００４０】
本発明の別の実施形態によれば、疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを対象に局所または全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるリドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み得る。治療的有効量のリドカインは、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で送達され得る。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％（例えば、１００重量％）のリドカイン遊離塩基、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％（例えば、０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、０重量％）の潤滑剤を含み得る。
【００４１】
本発明の別の実施形態によれば、リドカインを対象に局所または全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度（例えば、ゼロ次速度）で対象に提供するために、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のリドカインを放出することを含む。
【００４２】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制賦形剤を含み、当該リザーバは、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、リドカイン遊離塩基を含み得る。当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でリドカインを放出させる。
【００４４】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、そして場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書：を含む。
【００４５】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量のリドカインを送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを擬ゼロ次速度で対象に局所または全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、リドカイン遊離塩基を含み得る。ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして当該軟質および硬質セグメントの相対的含有量により、リドカインについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度がもたらされる。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含む。速度制御賦形剤は、リドカインについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために、ポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択される硬質および軟質セグメントを含む、実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、リドカインを治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるためリドカインの１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。好ましくは、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する。
【００４７】
本発明の別の実施形態によれば、リドカインを擬ゼロ次速度で放出するための皮下送達システムは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。速度制御賦形剤は、リドカインについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るための硬質セグメントおよび軟質セグメントの相対的含有量を有する実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。リザーバは、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形、および少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるためリドカインの溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【００４８】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物を選択する方法は：リドカインの溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内に調節するために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量に基づき、リザーバを形成する軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し；そして、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを擬ゼロ次の溶出速度に調節するために、リドカイン遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合する、ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する、ことを含む。
【００４９】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の製造方法は：（ａ）リドカインの溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするために、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し；（ｂ）エラストマーポリマーから中空管を形成し（例えば、図２参照）；（ｃ）少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインの溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、リドカイン遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合し、ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例する；（ｄ）リドカイン遊離塩基および少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を、管中に充填し；そして（ｅ）密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達組成物を形成するために、管の両端を密封することを含む。
【００５０】
本発明は、以下の図面を参照することにより、さらに理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、本発明の一態様に係るリザーバベースの薬剤送達組成物における賦形剤の役割を示す。
【００５２】
【図２】図２は、本発明の一実施形態に係るリザーバベースの薬剤送達組成物の円筒形状を示す。
【００５３】
【図３】図３は、薬剤リザーバとマトリックスベースのインプラントとの違いを示す。
【００５４】
【図４】図４は、実施例２に記載の実施形態に係る塩酸ラロキシフェンまたはラロキシフェン遊離塩基を含む本発明のインプラントからラロキシフェンのインビトロでの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５５】
【図５】図５は、実施例３に記載の実施形態に係る本発明のＰＥＢＡＸ（登録商標）インプラントからラロキシフェン遊離塩基のインビトロでの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５６】
【図６】図６は、実施例４に記載の実施形態に係る塩酸プラミペキソールまたはプラミペキソール遊離塩基を含む本発明のインプラントからプラミペキソールのインビトロでの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５７】
【図７】図７は、実施例５に記載の実施形態に係る塩酸リドカインまたはリドカイン遊離塩基を含む本発明のインプラントからリドカインのインビトロでの溶出速度（μｇ／日）を示すグラフである。
【００５８】
【図８】図８は、本発明の実施形態に係る薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するためのキットの透視図である。
【００５９】
【図９Ａ】図９Ａは、図８のキットに使用される挿入器具の斜視図である。
【００６０】
【図９Ｂ】図９Ｂは、図９Ａの切断線Ａ−Ａにおける断面図である。
【００６１】
【図１０】図１０は、図８の挿入器具の別の斜視図である。
【００６２】
【図１１】図１１は、図８の挿入器具の遠位端図である。
【００６３】
【図１２】図１２は、図８の挿入器具の近位端図である。
【００６４】
【図１３】図１３は、図８の挿入器具の側面図である。
【００６５】
【図１４】図１４は、図８の挿入器具の別の側面図である。
【００６６】
【図１５】図１５は、図８の挿入器具の上面図である。
【００６７】
【図１６】図１６は、図８の挿入器具の底面図である。
【００６８】
【図１７】図１７は、図８の挿入器具について図１０および１５の切断線Ｂ−Ｂにおける断面図である。
【００６９】
【図１８】図１８は、本発明の別の態様に係る、薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための別のキットの透視図である。
【００７０】
【図１９】図１９は、図１８のキットに使用されるトンネリング器具の側面図である。
【００７１】
【図２０】図２０は、図１８のトンネリング器具の別の側面図である。
【００７２】
【図２１】図２１は、図１８のトンネリング器具の斜視図である。
【００７３】
【図２２】図２２は、図１８のトンネリング器具の別の斜視図である。
【００７４】
【図２３】図２３は、図１８のトンネリング器具の上面図である。
【００７５】
【図２４】図２４は、図１８のトンネリング器具の底面図である。
【００７６】
【図２５】図２５は、図１８のトンネリング器具について図２２および２３の切断線Ｃ−Ｃにおける断面図である。
【００７７】
【図２６】図２６は、図１８のトンネリング器具の遠位端図である。
【００７８】
【図２７】図２７は、図１８のトンネリング器具の近位端図である。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本発明の態様は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を含むリザーバベースの薬剤送達組成物、移植可能な組成物からＡＰＩを治療的有効量で対象に送達する方法、それに関する治療方法、皮下送達システム、およびキットを含む。リザーバベースの薬剤送達組成物は、対象に治療的有効量のＡＰＩを、長期間（例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年、少なくとも３０ヶ月、等）送達するために、対象に移植可能であり得る。治療的有効量のＡＰＩは、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で送達され得る。特定の実施形態では、ＡＰＩは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群より選択される。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「治療的有効量」とは、対象の疾患または病状の性質および重症度を考慮して特定の対象に投与すると、所望する治療効果を有する量、例えば、標的疾患または病状あるいはそれらの症状の１つ以上を治療、予防、阻害、または少なくとも部分的に阻止、発症を遅延、または部分的に予防する量を指す。
【００８１】
用語「活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」「ＡＰＩ」「薬剤（ｄｒｕｇ）」または「活性成分（ａｃｔｉｖｅ）」は、薬剤送達組成物における医薬的に活性な化合物を指すのに、本明細書において互換的に使用され得る。これは、薬剤送達組成物中の他の成分、例えば実質的にまたは完全に医薬的に不活性な賦形剤とは対照的である。本発明の例示的な実施形態におけるＡＰＩは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基である。
【００８２】
用語「医薬的に許容できる」とは、本明細書で使用する場合、例えば米国連邦または州政府の規制機関等の規制機関により承認されている、あるいは動物そして特にヒトへの使用に際し、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方のリストに挙げられていることを意味する。
【００８３】
用語「対象」および「患者」とは、本明細書において互換的に使用され、ヒトのような哺乳動物の個体を指す。
【００８４】
本明細書に使用される各化合物は、その化学式、化学名、省略名、等について互換的に使用され得る。例えば、ＰＴＭＯは、ポリ（テトラメチレンオキシド）と互換的に使用され得る。さらに、本明細書に記載される各ポリマーは、特に指定しない限り、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、等を包含する。
【００８５】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）は包括的または無制限であり、そしてここにｓ言及されていない追加の要素、組成構成成分、または方法の工程を排除しない。従って、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）は、より制限的な用語「本質的に〜から成る」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）および「〜から成る」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）を包含する。特に断らない限り、本明細書に付与される全ての値は、記載された端点間の値およびそれらの端点の値を含み、そして組成物の成分または構成成分の値は、組成物中における各成分の重量％で表される。
【００８６】
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。本発明の一態様では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％のＡＰＩ、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤、および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。
【００８７】
本発明の別の実施形態によれば、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含み得る。当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のＡＰＩをゼロ次または擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でＡＰＩを放出させる。
【００８８】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、およびリドカイン遊離塩基からなる群から選択されるＡＰＩを含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、そして場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書：を含む。
【００８９】
エストロゲン関連障害の治療および予防
本発明の方法、組成物、およびキットは、エストロゲン関連障害を治療または予防するために使用できる。本発明の実施形態によれば、エストロゲン関連障害の治療または予防には、当業者に公知の任意のエストロゲン関連障害、疾患、または状態の治療または予防を含み得る。特定の実施形態では、エストロゲン関連障害は、骨粗しょう症または乳癌、特に浸潤性乳癌を含む。一実施形態では、対象におけるエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法は、対象における（例えば、閉経後の女性における）骨粗しょう症を治療または予防することを含む。別の実施形態では、対象におけるエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法は、対象における（例えば、骨粗しょう症を有する閉経後の女性または浸潤性乳癌を発症するリスクが高い閉経後の女性等の閉経後の女性における）浸潤性乳癌を発症するリスクを低減させることを含む。
【００９０】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と一般に呼ばれるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストであるラロキシフェンは、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾチオフェン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−メタノンとしても知られており、次の一般式を有する。
【００９１】
【化１】
2016503424.tif 000003
【００９２】
ラロキシフェンがエストロゲン受容体に結合すると、特定のエストロゲン経路は活性化されるが、他の経路は遮断される。よって、ラロキシフェンは、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである。ラロキシフェンは、骨に対してはエストロゲン様作用を有するが、子宮や乳房などの身体の他の部位に対しては抗エストロゲン作用を有する。現在、イーライリリー社によりＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として塩酸ラロキシフェンが市販されている。ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）は、経口投与用の錠剤剤形として供されており、１日１回摂取する必要がある。ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）錠剤１錠につき、６０ｍｇの塩酸ラロキシフェンが含まれ、これはモル当量にすると約５５．７１ｍｇの遊離塩基に相当する。
【００９３】
ラロキシフェンは、現在、閉経後の女性における骨粗しょう症の予防および治療に適応されている。骨粗しょう症は、骨が細く脆くなり折れやすくなっている状態のことである。骨粗しょう症に内在する機構は、骨吸収（破骨細胞が骨を破壊し、ミネラルを放出することにより骨液から血液へカルシウムを送るプロセス）と骨形成の間のバランスの崩れである。閉経後はエストロゲンレベルが低下し、これにより、多くの場合、骨吸収が増加し骨量の減少が加速する。これらの変化により、最終的に、骨量が減少して骨粗しょう症になり、特に背骨、腰、または手首の骨折のリスクが増加する女性もいる。ラロキシフェンは、骨の密度（厚み）を増加させるエストロゲンの作用を模倣することによって骨粗しょう症を予防および治療すると考えられている。
【００９４】
骨粗しょう症は、例えば、従来のＸ線撮影を利用する、および／または対象の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を測定することにより診断できる。ＢＭＤを測定する１つの方法として、二重エネルギーＸ線吸収法がある。ＢＭＤの異常を検出することに加え、骨粗しょう症の診断には、根本的な原因を変えることができるかについての検査が必要で、これは骨分解についての化学的バイオマーカーを検出する血液検査で行い得る。
【００９５】
閉経前の多くの場合、ラロキシフェンが骨吸収を減少させ、骨代謝回転の生化学マーカーを減少させると考えられている。したがって、通常閉経後に骨が細くなるのを遅らせ、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を増加させるのに有効である。骨に対するこれらの効果は、典型的には、骨代謝回転マーカーの血清および尿中濃度の低下、放射性カルシウム動態研究に基づく骨吸収の減少、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の増加、および骨折の発生率の減少として現れる。骨粗しょう症の治療および予防に関する臨床試験で証明され、骨代謝回転の血清および尿マーカー（例えば、骨特異的アルカリホスファターゼ、オステオカルシン、コラーゲン分解産物）の変化によって反映されるように、ラロキシフェン療法は、骨吸収の抑制に有効である。従って、長期間にわたり比較的一定の速度で治療的有効量のラロキシフェンを提供することにより服薬遵守の問題を改善でき、かつ、骨折率を減少させることができるラロキシフェンの効果的な剤形が必要である。
【００９６】
本発明の一実施形態によれば、対象におけるエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法は、対象における骨粗しょう症を治療または予防することを含む。特定の実施形態では、対象は、閉経後の女性である。「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、医薬的有効量のラロキシフェンが本発明の薬剤送達組成物を介して投与されると、これにより骨粗しょう症の進行を逆行させるまたは停止させる、あるいは骨粗しょう症の進行を阻害、または少なくとも部分的に阻止または部分的に予防もしくは抑制するということを意図する。例えば、治療には、骨吸収を抑制する、通常閉経後に骨が細くなるのを遅らせる、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を増加させる、および／または骨折の発生を減少させることが可能な治療を含み得る。「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、医薬的有効量のラロキシフェンが本発明の薬剤送達組成物を介して投与されると、これにより骨粗しょう症を発症していないかその兆候が見られない対象において骨粗しょう症の発症を予防、阻害、または少なくとも部分的に阻止または部分的に予防もしくは抑制するということを意図する。
【００９７】
骨粗しょう症の治療または予防は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、１８ヶ月、２年、３０ヶ月、またはそれ以上）、治療的有効量のラロキシフェンを受け続けることになるという点で特に効果的である。ラロキシフェンが本発明の実施形態に係る薬剤送達組成物を介して投与されると、患者は、副作用の重症度を減少および／または低減を経験し得る。これは、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要があり、望ましくない副作用を引き起こす可能性のある経口剤形とは対照的である。
【００９８】
本発明に係る骨粗しょう症の治療または予防は、単剤療法（すなわち、対象にとって唯一の骨粗しょう症薬である）、または補助療法（すなわち、１つまたは複数の他の骨粗しょう症薬による治療に加えて（同時またはその後）使用する）に関する。単剤療法として治療を行う場合、治療は、患者にとって最初または「第一線」の骨粗しょう症療法となり得る。特定の実施形態では、患者は、骨粗しょう症を治療または予防するための付加的な療法として、カルシウムおよび／またはビタミンＤを摂取する。
【００９９】
ラロキシフェンはまた、浸潤性乳癌（すなわち、乳管または小葉の外側にある周囲の乳房組織に広がった乳癌）を発症するリスクが高い閉経後の女性または骨粗しょう症に罹患している閉経後の女性における浸潤性乳癌を発症するリスクを低減させるのにも適応されている。患者は、乳房の生検で少なくとも一つの異常があった場合（例えば、生検により非浸潤性小葉癌または異型過形成が見られた場合）、１人または複数人の一親等近親者（例えば、母親、姉妹、または娘）が乳癌である場合、あるいは、５年後の乳癌リスクが≧１．６６％（修正ゲイルモデルに基づく）の場合、高乳癌リスクを有し得る。修正ゲイルモデルにおける要素のいくつかには、現在の年齢、乳癌に罹患している一親等近親者の数、乳房生検の数、初潮年齢、未経産、または第一子を出産した年齢が含まれる。ラロキシフェンが乳房組織におけるエストロゲンの作用を遮断することによって、増殖のためにエストロゲンを必要とする腫瘍の発生をおそらく停止させているために浸潤性乳癌発症のリスクを低減させているのではと考えられている。
【０１００】
本発明の一実施形態によれば、対象におけるエストロゲン関連障害を治療または予防するための方法は、対象における乳癌（例えば、浸潤性乳癌）を発症するリスクを低減させることを含む。特定の実施形態では、対象は、骨粗しょう症を有する閉経後の女性または浸潤性乳癌を発症するリスクが高い閉経後の女性等の閉経後の女性である。対象における浸潤性乳癌を発症する「リスクを低減させる」は、医薬的有効量のラロキシフェンが本発明の薬剤送達組成物を介して投与されると、これにより浸潤性乳癌を発症していない対象において浸潤性乳癌の発症を予防、阻害、または少なくとも部分的に阻止または部分的に予防もしくは抑制するということを意図する。
【０１０１】
浸潤性乳癌のリスクを低減させるのは、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、１８ヶ月、２年、３０ヶ月、またはそれ以上）、治療的有効量のラロキシフェンを受け続けることになるという点で特に効果的である。本発明に係る浸潤性乳癌のリスクの低減は、単剤療法（すなわち、対象にとって唯一の乳癌薬である）、または補助療法（すなわち、１つまたは複数の他の乳癌薬による治療に加えて（同時またはその後）使用する）に関する。上述のように、ラロキシフェンが本発明の実施形態に係る薬剤送達組成物を介して投与されると、患者は、副作用の重症度を減少および／または低減を経験し得る。これは、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要があり、望ましくない副作用を引き起こす可能性のある経口剤形とは対照的である。
【０１０２】
本発明の一態様では、対象におけるエストロゲン関連障害を治療または予防する（例えば、骨粗しょう症を治療または予防する、あるいは浸潤性乳癌のリスクを低減させる）ための方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象（例えば、閉経後の女性）に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。
【０１０３】
本発明の別の実施形態では、ラロキシフェンを対象に全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度（例えば、ゼロ次速度）で対象に提供するために、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のラロキシフェンを放出することを含む。
【０１０４】
別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む。当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。当該リザーバは、好ましくは、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のラロキシフェン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含有する。
【０１０５】
エストロゲン関連障害に対する治療の有効性
本明細書に記載の治療方法は、特に閉経後の女性における、骨粗しょう症または浸潤性乳癌等のエストロゲン関連障害を治療、発症を遅延、抑制、または阻害することができる。所望の治療効果をもたらしまたは生み出すのに十分な医薬的に有効な量または治療量のラロキシフェンを投与すべきである。例えば、骨粗しょう症および／または浸潤性乳癌を治療又は予防するのに有効な量のラロキシフェンを放出することが望まれる。医師は、当業者に公知の技術を用いて、治療の有効性を決定することができる（すなわち、ラロキシフェンが、所望の治療効果を生み出すのに機能していると分かる）であろう。
【０１０６】
例えば、患者がラロキシフェンによる骨粗しょう症を治療するための治療計画を開始した後に、医師は、対象の骨代謝回転マーカー（例えば、骨特異的アルカリホスファターゼ、オステオカルシン、またはコラーゲン分解産物）の血清および尿中濃度の低下、放射性カルシウム動態研究に基づく骨吸収の減少、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の増加、および／または骨折の発生率の減少を評価するための臨床検査を行うことができる。代わりに、医師は骨密度を評価するために従来のＸ線撮影を使用してもよい。上記の評価方法または骨粗しょう症を評価するために当該技術分野で使用される他の評価方法従って医師により測定された対象の症状の改善度を利用して、使用されているラロキシフェンの量が有効であるかどうかを知ることができる。
【０１０７】
ラロキシフェンによる骨粗しょう症を治療または予防する、および／または浸潤性乳癌のリスクを低減させるための治療計画は、対象の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態を含む様々な要因に依存しうることが当業者により理解されるだろう。従って、実際に使用する治療計画は、対象によって広範に変わり得る。
【０１０８】
ラロキシフェンの塩基および塩形態
塩酸ラロキシフェンは、現在、経口投与用の錠剤の形態（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））として市販されており、１日１回摂取しなくてはならない。本発明の開発中に、移植可能な薬物送達組成物におけるＡＰＩ塩として塩酸ラロキシフェンを用いると、インプラントから放出されなかったことを発見した。よって、塩酸ラロキシフェンは、ラロキシフェンの経口剤形に好ましい塩形態であるものの、本発明の移植可能な薬剤送達組成物中においては適切な塩形態ではないことが証明された。しかしながら、本出願人は、移植可能な薬剤送達組成物中におけるＡＰＩとして塩酸ラロキシフェンの代わりにラロキシフェン遊離塩基を使用した場合、インプラントから容易に放出されたことを発見した（例えば、図４を参照）。したがって、本出願人は、ラロキシフェン遊離塩基は、特に、新たな投与経路で使用できるラロキシフェンの形態として、すなわち、治療有効量のラロキシフェンを送達できる移植可能な薬物送達組成物中において、塩酸ラロキシフェンに比べ予想外に有利な特性を有していることを発見した。
【０１０９】
神経障害の治療
本発明の方法、組成物、およびキットは、神経障害の１つまたは複数の症状を治療するために使用できる。本発明の実施形態によれば、神経障害の１つまたは複数の症状の治療には、当業者に公知の任意の神経障害、疾患、または状態の治療を含み得る。特定の実施形態では、神経障害の１つまたは複数の症状の治療は、パーキンソン病またはむずむず脚症候群（ＲＬＳ）の１つまたは複数の症状の治療を含む。一実施形態では、対象における神経障害の１つまたは複数の症状を治療するための方法は、対象におけるパーキンソン病の１つまたは複数の症状（例えば、特発性パーキンソン病）を治療することを含む。一実施形態では、対象における神経障害の１つまたは複数の症状を治療するための方法は、対象におけるＲＬＳの１つまたは複数の症状（例えば、中等度から重度のプライマリむずむず脚症候群）を治療することを含む。
【０１１０】
ドーパミン受容体アゴニストであるプラミペキソールは、（Ｓ）−Ｎ6−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンとしても知られており、次の一般式を有する。
【０１１１】
【化２】
2016503424.tif 000004
【０１１２】
プラミペキソールは、ドーパミン受容体のＤ２サブファミリーの中では、インビトロでの特異性が比較的高く固有活性が完全な非麦角系ドーパミンアゴニストで、Ｄ２またはＤ４受容体サブタイプよりもＤ３受容体サブタイプに対して高い親和性を持って結合する。現在、ベーリンガーインゲルハイムによりＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）としてプラミペキソール二塩酸塩が市販されている。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）は、経口投与用の錠剤として供される。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）がパーキンソン病を治療するために使用される場合、典型的には０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、または１．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩を含む錠剤として１日３回摂取される。用量は、典型的に、開始用量の０．３７５ｍｇ／日から最大４．５ｍｇ／日まで徐々に増加させる。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）がむずむず脚症候群を治療するために使用される場合、典型的には０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、または０．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩を含む錠剤として１日１回、就寝の２〜３時間前に摂取される。また、プラミペキソール二塩酸塩は、ＭＩＲＡＰＥＸ  ＥＲ（登録商標）という徐放性製剤としても市販され、１日１回経口投与するために０．３７５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、３．７５ｍｇ、または４．５ｍｇを含む錠剤剤形としても供される。
【０１１３】
プラミペキソールは、現在、パーキンソン病の症状（例えば、特発性パーキンソン病）の兆候および症状の治療に適応がある。パーキンソン病の治療薬としてのプラミペキソールの作用機序は、線条体中のドーパミン受容体を刺激する能力に関連すると考えられている。パーキンソン病は、患者のドーパミンニューロンの損失を特徴とする進行性の神経変性疾患であり、これにより動作緩慢（動きが鈍くなること）、振戦、筋硬直、および姿勢の不安定などの運動障害が起こる。パーキンソン病の症状の管理に使用される薬理療法のほとんどは、ドーパミン前駆体であるレボドパを投与することによって、またはドーパミン受容体アゴニストを投与することによって、脳の線条体領域におけるドーパミンを回復することに焦点を当てている。
【０１１４】
本発明の実施形態にかかるパーキンソン病の１つまたは複数の症状の治療は、当業者に公知の１つまたは複数の症状の治療を含む。パーキンソン病の症状として、動作緩慢（すなわち、動きが鈍くなること）、バランスの問題、筋硬直、および姿勢の不安定、および／または振戦などの運動障害が挙げられるが、これらに限定されない。パーキンソン病の症状として、膀胱および腸機能障害、起立性低血圧、不安感、無気力感、認知障害、うつ状態、精神障害、疼痛、および／または睡眠障害などの非運動性の症状も挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
パーキンソン病の１つまたは複数の症状の治療は、しばしば長年の単位で長期にわたる持続性の治療が必要なことがある。本発明にかかるパーキンソン病の症状の治療は、初期又は進行したパーキンソン病に関し、そして単剤療法（すなわち、対象にとって唯一のドーパミン作動薬である）または補助療法（すなわち、１つまたは複数の他のドーパミン作動薬、一般的にレボドパによる治療に加えて（同時またはその後）使用する）に関する。単剤療法として治療を行う場合、治療は、患者にとって最初または「第一線」のドーパミン療法となり得る。
【０１１６】
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、医薬的有効量のプラミペキソールが薬剤送達組成物を介して投与されると、これによりパーキンソン病の１つまたは複数の症状を阻害、あるいは少なくとも部分的に阻止または部分的に予防もしくは抑制するということを意図する。例えば、治療は、動作緩慢、筋硬直、および姿勢の不安定などの運動障害および／または振戦を抑制可能な治療を含み得る。治療は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、１８ヶ月、２年、３０ヶ月、またはそれ以上）、治療的に有効な用量を受け続けることになるという点で特に効果的である。これは、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要があり、かつ望ましくない副作用を生じる恐れのある経口剤形とは対照的である。
【０１１７】
プラミペキソールはまた、むずむず脚症候群（ＲＬＳ）（例えば、中等度から重度のプライマリむずむず脚症候群）の治療にも適応がある。ＲＬＳは、脚（腕および身体の他の部分の時もある）に影響する神経障害であり、特に夜間や座位／臥位時に動かさずにはいられない手に負えない衝動が起こり、通常、脚の不快感を伴い、時に疼痛を伴う。脚や身体の他の部分で発生する不快感は、多くの場合、患者にとって表現しがたい。例えば、脚に感じられる不快な「痒み」または「痺れ」として表現される。ＲＬＳに罹患している多くの人々は、睡眠が妨げられることが多いので、昼間眠気が起こり、生活の質が大幅に低下する。ＲＬＳは、通常睡眠を妨害するので、睡眠障害の一種であると考えられている。
【０１１８】
本発明の実施形態にかかるＲＬＳの１つまたは複数の症状の治療は、当業者に公知の１つまたは複数の症状の治療を含む。パーキンソン病の症状として、脚または身体の他の部分を動かさずにはいられない手に負えない衝動（例えば、夜間や座位／臥位時に起こる）、脚または身体の他の部分の不快感、および／または脚または身体の他の部分の疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。本発明にかかるＲＬＳの症状の治療は、単剤療法（すなわち、対象にとって唯一のＲＬＳ治療薬である）または補助療法（すなわち、１つまたは複数の他のＲＬＳ治療薬による治療に加えて（同時またはその後）使用する）に関する。
【０１１９】
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、医薬的有効量のプラミペキソールが薬剤送達組成物を介して投与されると、これによりＲＬＳの１つまたは複数の症状を阻害、あるいは少なくとも部分的に阻止または部分的に予防もしくは抑制するということを意図する。例えば、治療は、脚または身体の他の部分を動かさずにはいられない手に負えない衝動（例えば、夜間や座位／臥位時に起こる）、脚または身体の他の部分の不快感、および／または脚または身体の他の部分の疼痛を抑制可能な治療を含み得る。治療は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、１８ヶ月、２年、３０ヶ月、またはそれ以上）、治療的に有効な用量を受け続けることになるという点で特に効果的である。これは、繰り返しになるが、同じ期間にわたり患者による服薬遵守および一貫した経口投与を継続する必要があり、かつ望ましくない副作用を生じる恐れのある経口剤形とは対照的である。
【０１２０】
本発明の一態様では、対象における神経障害の１つまたは複数の症状を治療する（例えば、パーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療する）方法は、例えば、少なくとも１ヶ月等の期間、治療的有効量のプラミペキソールを対象に全身送達するためにリザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるプラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。
【０１２１】
本発明の別の実施形態では、プラミペキソールを対象に全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度（例えば、ゼロ次速度）で対象に提供するために、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のプラミペキソールを放出することを含む。
【０１２２】
別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む。当該リザーバは、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。当該リザーバは、好ましくは、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含有する。
【０１２３】
神経障害に対する治療の有効性
本明細書に記載の治療方法は、パーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療、発症を遅延、抑制、または阻害することができる。所望の治療効果をもたらしまたは生み出すのに十分な医薬的に有効な量または治療量のプラミペキソールを投与すべきである。例えば、パーキンソン病の１つまたは複数の症状（例えば、動作緩慢、振戦、筋硬直、および／または姿勢の不安定）を阻害または抑制するのに有効な量のプラミペキソールを放出することが望まれることがある。一方、ＲＬＳの１つまたは複数の症状（例えば、脚または身体の他の部分を動かさずにはいられない手に負えない衝動、脚または身体の他の部分の疼痛感）を阻害または抑制するのに有効な量のプラミペキソールを放出することが望まれることもある。医師は、当業者に公知の技術を用いて、治療の有効性を決定することができる（すなわち、プラミペキソールが、パーキンソン病またはＲＬＳを治療するのに機能していると分かる）であろう。
【０１２４】
例えば、患者がプラミペキソールによる治療計画を開始した後に、医師は、経時的な症状の改善があったかどうかを決定するために、パーキンソン病の症状を評価する評価スケールを使用してもよい。有効性についてのの１つの尺度として、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）がある。ＵＰＤＲＳは、４つのパートからなり広く使用されている尺度である。パートＩは、精神機能、行動、および気分（例えば、知的障害）について評価する。パートＩＩは、日常生活動作（例えば、会話、書字、食器の取り扱い、転倒、着衣、歩行、等）について評価する。パートＩＩＩは、運動能力検査（例えば、言語、顔の表情、安静時の振戦、固縮、姿勢の安定性、動作緩慢、等）である。パートＩＶは、治療の合併症について評価する。全ての点数を合計すると１９９点になり、そのうち運動能力検査が１０８点を占める。点数が下がると改善が見れらたことを示し、ベースラインから良い変化があると負の数として表される。
【０１２５】
上記の評価方法またはパーキンソン病の症状を評価するのに当該技術分野で使用される他の評価方法に従って医師により測定された対象の症状の改善度を利用して、使用されているプラミペキソールの量が有効であるかどうかを知ることができる。例えば、パーキンソン病の症状の治療におけるプラミペキソールの有効性は、プラミペキソールによる治療計画（例えば、移植）開始から一定期間後（例えば、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１年）に、患者のＵＰＤＲＳが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％改善することを含み得る。
【０１２６】
他の例として、対象がプラミペキソールによる治療計画を開始した後に、医師は、経時的な症状の改善があったかどうかを決定するために、ＲＬＳの症状を評価する国際ＲＬＳ評価スケール（ＩＲＬＳスケール）を使用してもよい。ＩＲＬＳスケールは、脚または腕の不快感、ＲＬＳ症状による動き回りたい衝動、ＲＬＳ症状による睡眠障害の程度、ＲＬＳ症状による疲労感または睡眠不足の程度、ＲＬＳ症状による患者の日常生活への影響の程度、などの基準となる数値評価スケールを設ける。上記の評価方法または当該技術分野で使用されるＲＬＳを評価するための他の評価方法に従って医師により測定された対象の症状の改善度を利用して、使用されているプラミペキソールの量が有効であるかどうかを知ることができる。
【０１２７】
プラミペキソールによるパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための治療計画は、対象の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態を含む様々な要因に依存しうることが当業者により理解されるだろう。従って、実際に使用する治療計画は、対象によって広範に変わり得る。
【０１２８】
プラミペキソールの塩基および塩形態
プラミペキソール二塩酸塩は、現在、経口投与用の錠剤（ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）およびＭＩＲＡＰＥＸ  ＥＲ（登録商標））の形態で市販されており、毎日摂取しなくてはならない。ＭＩＲＡＰＥＸ（登録商標）の場合、当該錠剤は１日３回摂取しなくてはならない。本発明の開発中に、移植可能な薬物送達組成物中におけるＡＰＩ塩として塩酸プラミペキソールを用いると、インプラントから放出されなかったことを発見した。よって、プラミペキソール二塩酸塩はプラミペキソールの経口剤形に好ましい塩形態であるものの、塩酸プラミペキソールは本発明の移植可能な薬剤送達組成物中においては適切な塩形態ではないことが証明された。しかしながら、本出願人は、移植可能な薬剤送達組成物中におけるＡＰＩとして塩酸プラミペキソールの代わりにプラミペキソール遊離塩基を使用した場合、インプラントから容易に放出されたことを発見した（例えば、図６を参照）。したがって、本出願人は、プラミペキソール遊離塩基は、特に、新たな投与経路で使用できるプラミペキソールの形態として、すなわち、治療有効量のプラミペキソールを送達できる移植可能な薬物送達組成物中において、塩酸プラミペキソールに比べ予想外に有利な特性を有していることを発見した。
【０１２９】
疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱の治療
本発明の方法、組成物、およびキットは、いくつかの状態に起因する疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱を治療するために使用できる。リドカインは、鎮静、鎮痛、および心抑制薬効果があることがよく知られている合成アミドである。急性および慢性疼痛の緩和における全身リドカインの有効性が長年認識されている。一般的に、注射されるかあるいは局所麻酔薬として局所的に適用される。リドカインは次の一般式を有する。
【０１３０】
【化３】
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【０１３１】
いくつかの場合、疼痛は、負傷した神経または正常に作用していない神経によって引き起こされる（例えば、神経因性疼痛）。リドカインは、シグナル伝播に関与するニューロン細胞膜内の高電位依存性ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルを遮断することによって神経細胞のシグナル伝導を変化させる。十分に遮断されると、シナプス後ニューロンの膜が脱分極できず、活動電位を送達できなくなる。これにより、疼痛信号の発生が阻害されることで脳に疼痛信号が伝わらず、麻酔効果が得られる。
【０１３２】
また、ナトリウムチャネルは、例えば、膀胱痛などの症状を示し頻尿を伴う間質性膀胱炎（膀胱痛症候群としても知られている）や、急な尿意、頻尿、夜間尿意などの膀胱の貯蔵量に関する問題を示す過活動膀胱等の膀胱の状態に関係していることが示唆されている。過活動膀胱は、膀胱組織自体の感染または傷害によるものであることもあり（例えば、間質性膀胱炎）、あるいは、ストレス、不安障害、子宮内膜症、外陰部痛、慢性疲労症候群、または線維筋痛症などの病状その他の条件に関連して生じることもある。
【０１３３】
上述したように、本発明の方法、組成物、およびキットは、いくつかの状態に起因する疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱を治療するために使用できる。本明細書において、「疼痛」は、全ての種類の疼痛を含む。一実施形態では、疼痛は、急性または慢性であり得る。一実施形態では、疼痛は、侵害性、機能障害性、特発性、神経障害性、体性、内臓性、炎症性、および／また処置により起こるものであってもよい。例えば、疼痛は、片頭痛、腰痛、首の疼痛、婦人科系の疼痛、作業前または作業痛、整形外科的な疼痛、脳卒中後の疼痛、手術後または処置による疼痛、ヘルペス後の神経痛、鎌状赤血球危機、間質性膀胱炎、泌尿器疼痛（例えば、尿道炎など）、歯痛、頭痛、創傷による疼痛、または手術（例えば、腱膜瘤切除、股関節、膝や他の関節置換術）、縫合、骨折の固定、生検などの医療処置による疼痛であってもよい。また、疼痛は、癌患者に発生するもので、骨または他の組織へ腫瘍が侵入・転移したことにより組織が膨満した結果としての炎症、神経圧迫、物理的な力といった複数の原因に起因する可能性があるものであってもよい。
【０１３４】
一実施形態では、疼痛は、ヘルペス後神経痛などの神経因性疼痛である。別の実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。さらなる実施形態では、疼痛は侵害受容性疼痛である。さらに別の実施形態では、疼痛は、処置による疼痛である。またさらに別の実施形態では、疼痛は、食道癌、大腸炎、膀胱炎、過敏性腸症候群、大腸炎、または特発性神経障害によるものである。
【０１３５】
「体性痛」は、骨、関節、筋肉、皮膚、または結合組織から来る疼痛を含む。
【０１３６】
「中枢性疼痛」は、脳の外傷、脳卒中、または脊髄損傷の結果として生じる疼痛を含む。
【０１３７】
「内臓痛」は、呼吸器や消化管、そして膵臓、尿路、および生殖器などの内臓から来る疼痛を含む。一実施形態では、内臓痛は、器官に腫瘍が侵入したことによるものである。別の実施形態では、内臓痛は、中空臓器の閉塞によるものである。さらなる実施形態では、内臓痛は、膀胱炎または逆流性食道炎等の炎症によるものである。
【０１３８】
「特発性疼痛」とは、根本的な原因がない疼痛または診断がつかない状態による疼痛を指す。
【０１３９】
「機能障害性疼痛」は、神経系に侵害性刺激、組織損傷、または病変が存在しない場合に発生する疼痛を指す。一実施形態では、機能障害性疼痛は、例えば、関節炎などのリウマチ状態、線維筋痛症、緊張型頭痛、過敏性腸疾患、および肢端紅痛症によるものである。
【０１４０】
「侵害性疼痛」は、体の組織に驚異的または実際に損傷させる有害な刺激によって引き起こされる疼痛を含む。一実施形態では、侵害性疼痛は、切傷、打撲、骨折、挫傷、外傷、火傷、手術、作業、捻挫、瘤、注射、歯科処置、皮膚生検、または障害によるものである。別の実施形態では、侵害性疼痛は、皮膚、筋骨格系、または内臓に存在する。
【０１４１】
「神経性疼痛」は、末梢または中枢神経系の病変によりこれらの神経系が感覚情報の入力処理に異常をきたすことに起因する疼痛である。一実施形態では、神経性疼痛は、慢性かつ非悪性である。一実施形態では、神経性疼痛は、外傷、手術、椎間板ヘルニア、脊髄損傷、糖尿病、帯状疱疹ウイルス感染（帯状疱疹）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ステージ後期の癌、切除術（例えば、乳房切除術など）、手根管症候、慢性的なアルコールの使用、放射線への曝露により、そして抗ＨＩＶ薬や化学療法薬などの神経毒性治療剤による意図しない副作用として起こる。別の実施形態では、神経性疼痛は、「焼けるような」、「電気が走るような」、「刺すような」、または「打ち抜かれるような」疼痛として表現されることもある。
【０１４２】
用語「炎症性疼痛」は、任意の数の要因によって引き起こされる炎症に起因する疼痛を含む。一実施形態では、炎症性疼痛は、組織損傷または炎症により発生する。別の実施形態では、炎症性疼痛は、損傷（関節、筋肉、および腱の損傷）、外科的処置、感染、および／または関節炎に起因する。
【０１４３】
「処置による疼痛」は、医療処置から生じる疼痛を指すものを含む。医療処置は、任意の種類の医科的、歯科的、または外科的処置を含み得る。一実施形態では、処置による疼痛は術後起こる。別の実施形態では、疼痛は、注射、膿瘍の吸引、外科的、皮膚科的、歯科的処置、眼科的処置、関節鏡検査、および他の医療機器の使用、および／または美容外科手術に関連する。
【０１４４】
用語「痒み」は、局所的または全身的でありうる全ての種類の痒みや刺すような感覚を指し、急性、断続的、または永続的であってもよい。痒みは、特発性、アレルギー性、代謝性、感染性、薬物誘発性、または肝臓や腎臓疾患、または癌に起因する特定の疾患状態によるものであり得る。「掻痒」は、激しい痒みのことであるが、本明細書で使用する場合、上記で定義する「痒み」を含むこともある。一実施形態では、痒みは、ストレス、不安感、ＵＶ照射、代謝や内分泌の障害（例えば、肝臓または腎臓病、甲状腺機能亢進症）、癌、薬物反応、食物反応、寄生虫感染、真菌感染、アレルギー反応、血液の疾患（例えば、真性多血症）、虫刺され、妊娠、代謝障害、肝不全や腎不全、皮膚炎、湿疹、または乾癬などの皮膚科的な状態に起因し得る。
【０１４５】
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、医薬的有効量のリドカインが本発明の薬剤送達組成物を介して投与されると、これにより疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱を部分的または完全に抑制、阻止、阻害、または予防するということを意図する。一実施形態では、疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱は、永久的にまたは短期間除去される。一実施形態では、疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱の重症度は、永久的にまたは短期間低減され得る。
【０１４６】
疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱の治療は、インプラントが一旦患者に投与されると、患者はインプラントの意図する期間（例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、１８ヶ月、２年、３０ヶ月、またはそれ以上）、治療的に有効な用量のリドカインを受け続けることになるという点で特に効果的である。リドカインが本発明の実施形態に係る薬剤送達組成物を介して投与されると、患者は、副作用の重症度を減少および／または低減を経験し得る。これは、繰り返しになるが、同じ期間にわたり患者による一貫した投与を継続する必要があり、かつ望ましくない副作用を生じる恐れのある連続的な注射または局所投与とは対照的である。
【０１４７】
本発明の一態様では、疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱を治療する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるリドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み得る。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、リドカインを対象に局所または全身送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次溶出速度（例えば、ゼロ次速度）で対象に提供するために、リドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの組成物から、治療的有効量のリドカインを放出することを含む。
【０１４９】
別の実施形態によれば、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む。当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である。当該リザーバは、好ましくは、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％リドカイン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含有する。
【０１５０】
疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱に対する治療の有効性
本明細書に記載の治療方法は、疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱を治療、発症を遅延、抑制、または阻害することができる。所望の治療効果をもたらしまたは生み出すのに十分な医薬的に有効な量または治療量のリドカインを投与すべきである。例えば、疼痛、痒み、間質性膀胱炎および／または過活動膀胱を治療するのに有効な量のリドカインを放出することが望まれる。医師は、当業者に公知の技術を用いて、治療の有効性を決定することができる（すなわち、リドカインが、所望の治療効果を生み出すのに機能していると分かる）であろう。
【０１５１】
疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱の治療の有効性は、本明細書に記載される指標のような任意の標準的な疼痛または痒みの指標を用いて決定することができ、あるいは患者の主観的な疼痛や痒みの評価、または間質性膀胱炎もしくは過活動膀胱に関連する感覚症状（急な尿意やそれに関連する感覚を含む）に基づいて決定することができる。疼痛や痒みが低減したという主訴、間質性膀胱炎または過活動膀胱に関連する感覚神経症状の減少、あるいは疼痛または痒みを引き起こすように刺激する反応の減少がある場合、患者は、「治療された」と考えられる。
【０１５２】
例えば、筋骨格、免疫および神経の障害に伴う疼痛の測定に有用な指標として、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、リッカート尺度、分類別疼痛スケール、記述子、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ指数、ＷＯＭＡＣ指数、およびＡＵＳＣＡＮ指数が挙げられ、これらは各々当技術分野で周知である。このような指標は、疼痛、痒み、身体機能、こわばり、または他の変数を測定するために使用できる。過活動膀胱の測定に有用な指数は、当技術分野で知られており、患者報告アウトカム装置やノートブック、およびコンドームカテーテルおよび他の物理的収集装置を使用した排尿量の測定値等の尿力学的な失禁測定値が挙げられる。
【０１５３】
間質性膀胱炎に関連する疼痛の測定に有用な指数として、間質性膀胱炎症状指標（ＩＣＳＩ）、間質性膀胱炎問題指標（ＩＣＰＩ）、骨盤痛、尿意切迫感、頻尿スコア（ＰＵＦ）、ウィスコンシン症状インストゥルメント（ＵＷＩ）、リカートスケール等の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、およびその他の分類的疼痛スケールが挙げられる。
【０１５４】
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、１次元量の尺度を設けるものである。ＶＡＳは一般的に、距離により、例えば１センチ間隔等の一定の距離間隔毎に１０個のハッシュマークを付した線図などにより表わされる。例えば患者は、疼痛または痒みの感覚に最もよく対応する線上の位置を選択することで、疼痛または痒みの感覚をランク付けするよう求められ、ここで、線の一端が「疼痛なし」（０ｃｍのスコア）又は「痒み無し」に対応し、線の他端が「耐え難い疼痛」又は「耐え難い痒み」（１０ｃｍのスコア）に対応する。この手順により、患者が疼痛または痒みをどのように感じているかについての定量的データを得るための簡単かつ迅速なアプローチが設けられる。
【０１５５】
リカートスケールも、同様に１次元量の尺度を設けるものである。リカートスケールは、一般に、低い値（例えば、疼痛が無いことを意味する０）から高い値（例えば、極度の疼痛を意味する７）にわたる範囲の様々な整数値を有する。疼痛を感じている患者は、感じている疼痛の程度を表現するために、低値〜高値の間にあるいずれかの数値を選択するように求められる。
【０１５６】
Ｌｅｓｑｕｅｓｎｅ指数と西オンタリオ・マクマスター大学変形性関節症（ＯＡ）指数（ＷＯＭＡＣ）は、患者自身が記入する質問票により、ＯＡ患者の膝や腰の疼痛、身体機能、こわばりを評価するものである。ＷＯＭＡＣは膝と腰の両方ともカバーするが、膝に１つのＬｅｓｑｕｅｓｎｅ質問票を使用し、腰に別の質問票を使用する場合もある。これらの質問票は、ＶＡＳまたはリカートスケールよりも多くの情報を含むので有用である。ＷＯＭＡＣ指数およびＬｅｓｑｕｅｓｎｅ指数による質問票の両者とも、外科的状況（例えば、膝および股関節形成術）を含め、広範囲なＯＡ評価に使用されている。これらの計量的特性に大きな違いはない。
【０１５７】
ＡＵＳＣＡＮ指数（オーストラリア−カナダ変形性手関節炎指数）は、有効で信頼性が高く反応性のある患者自身が記入する質問票を使用する。一例では、この質問票は、３つの観点による１５個の質問を含む（疼痛について５個の質問、こわばりについて１個の質問、そして身体機能について９個の質問）。ＡＵＳＣＡＮ指数に、例えば、リカート又はＶＡＳスケールを使用してもよい。
【０１５８】
骨盤痛、尿意切迫感、頻尿症状スケールは、排尿障害、骨盤痛、及び性交関連症状のバランスの取れた評価であり、しばしば膀胱内塩化カリウム投与と組み合せて使用される。
【０１５９】
痛みの測定に有用な他の適切な指標として、疼痛記述子スケール（ＰＤＳ）、口頭記述子スケール（ＶＤＳ）、数値疼痛強度スケール（ＮＰＩＳ）、神経因性疼痛スケール（ＮＰＳ）、神経因性疼痛症状調査（ＮＰＳＩ）、現在の疼痛調査（ＰＰＩ）、老人性疼痛尺度（ＧＰＭ）、ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票（ＭＰＱ）、平均疼痛強度（記述子示差的スケール）、数値疼痛スケール（ＮＰＳ）、グローバル評価スコア（ＧＥＳ）、略式ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票、ミネソタ多面性人格調査、疼痛プロファイルと多次元疼痛調査、小児健康質問票、及び小児評価質問票が挙げられる。
【０１６０】
また、痒みは、当業者に公知の主観的スケール（ＶＡＳ、リカート、記述子など）によって測定することもできる。別の方法として、振動変換器又は運動検知計を使用して痒みと客観的に相関する引っかきを測定することがある。
【０１６１】
リドカインによる疼痛、痒み、間質性膀胱炎、または過活動膀胱を治療するための治療計画は、対象の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態を含む様々な要因に依存しうることが当業者により理解されるだろう。従って、実際に使用する治療計画は、対象によって広範に変わり得る。
【０１６２】
リドカインの塩基および塩形態
多くの注射用または局所用リドカイン製剤が塩酸リドカインとして利用可能である。本発明の開発中に、移植可能な薬物送達組成物中におけるＡＰＩ塩として塩酸リドカインを用いると、インプラントから放出されなかったことを発見した。よって、塩酸リドカインは、リドカインの注射用または局所用剤形に好ましい塩形態であるものの、本発明の移植可能な薬剤送達組成物中においては適切な塩形態ではないことが証明された。しかしながら、本出願人は、移植可能な薬剤送達組成物中におけるＡＰＩとして塩酸リドカインの代わりにリドカイン遊離塩基を使用した場合、インプラントから容易に放出されたことを発見した（例えば、図７を参照）。したがって、本出願人は、リドカイン遊離塩基は、特に、新たな投与経路で使用できるリドカインの形態として、すなわち、治療有効量のラロキシフェンを送達できる移植可能な薬物送達組成物中において、塩酸リドカインに比べ予想外に有利な特性を有していることを発見した。
【０１６３】
リザーバベースの薬剤送達組成物
本発明の薬剤送達組成物は、リザーバベースの薬剤送達組成物である。本明細書で使用する場合、「リザーバベースの組成物」とは、実質的にまたは完全に閉塞され、包囲され、またはケーシングされた中空空間またはリザーバを有する組成物を包含することを意図し、ここで中空空間またはリザーバは、少なくとも１つの離散性固形剤形により、少なくとも部分的に充填されている。
【０１６４】
本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含み、そして当該リザーバは、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含する。リザーバを形成するエラストマーポリマーは、少なくとも１つの離散性固形剤形と別個に形成され（すわなち、リザーバを形成するエラストマーポリマーと少なくとも１つの離散性固形剤形は、互いに接着した「２層」なのではなく、リザーバを形成するエラストマーポリマーが別個に形成され、少なくとも１つの離散性固形剤形がリザーバに充填される際にエラストマーポリマーに接触して配置されている）。
【０１６５】
リザーバベースの組成物は、本明細書で使用する場合、マトリックスベースの組成物とは対照的である。図３に示すように、薬剤リザーバは、リザーバ部１２０および速度制御部（賦形剤１１０）を含むが、一方マトリックスベースのインプラントは、マトリックス材料１３０のみからなり、薬剤はそこに包含される。換言すれば、リザーバシステムでは、薬剤は、ある種の速度制御材料（例えば、壁、膜、あるいはケーシング）内に含まれるか、または囲まれる。マトリックスシステムでは、薬剤は、対象に活性成分を放出するのに腐食または分解することが多いある種のマトリックス（しばしばポリマーである）内に結合する。
【０１６６】
従って、これらの２つの種類のシステム間にはいくつかの大きな違いがある。リザーバベースのシステムは、かなり多くの薬剤の充填を可能にする（例えば、最大９８％程度）が一方、マトリックスベースのシステムはかなり含有量が少ない（例えば、最大２５％程度）。より多くの薬剤を充填するのは有益であるが、そうすると薬剤の過剰摂取、あるいは周囲を囲んでいる材料が破損または破壊した場合、対象中へ大量放出するリスクが高まるので危険でもある。さらに、本発明のリザーバベースの組成物は、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で活性物質を放出することを可能にする。対照的に、マトリックスベースのシステムは、一次放出速度をもたらす。一次速度は、初期放出速度が高かったものが迅速かつ経時的に減衰または減少するという特徴があり得る。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、用語「擬ゼロ次」または「擬ゼロ次速度」とは、ＡＰＩのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。ゼロ次放出のプロファイルは、単位時間当たり一定量のＡＰＩの放出という特徴があり得る。擬ゼロ次放出のプロファイルは、単位時間当たり比較的一定量のＡＰＩの放出（例えば、平均値の４０％、３０％、２０％または１０％以内）でゼロ次放出を近似するという特徴があり得る。擬ゼロ次速度下で、組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のＡＰＩを放出し、そして長期間（例えば、少なくとも１ヶ月、６カ月、１年、または１年超）にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のＡＰＩを放出してもよい。体内でほぼ一定レベルのＡＰＩを維持するために、ＡＰＩが代謝および／または体外へ排泄される量を補充するような速度でＡＰＩを組成物から放出してもよい。定常状態に到達する前にある程度の初期期間がある（例えば、図４〜７に示すように、目標範囲に到達する前に増加するかまたは初期に急上昇する）場合もあることが、当業者により理解されるであろう。これも、本明細書における「擬ゼロ次」の定義に従うものである。
【０１６８】
特定の理論に縛られることを望まないが、リザーバ内のＡＰＩの濃度は「無限」である（例えば、リザーバは無限の供給源として作用するが、しかしその濃度が、所定の放出期間中、活性成分の量により実質的に制限される）ような濃度勾配が発生すると考えられ、そして薬剤送達組成物外の濃度はゼロである（例えば、対象が底なし沼のような働きをし、そこでは、常に対象の身体、例えば循環器、リンパ系、等により、活性成分が組成物から奪われる）と考えられる。さらに、賦形剤１１０（例えば、活性物を通過させる壁）は、定常状態で活性成分により完全に飽和するようになる。従って、この勾配により、賦形剤中へ収着し、ポリマー壁を介して溶解および拡散し、そして次に、対象へ放出するために脱着するというＡＰＩの「無限」供給が可能になる。賦形剤１１０の選択が、薬剤の擬ゼロ次放出をもたらす一助となり得る。特定の理論に制限されるまたは縛られることを望まないが、薬剤の放出は賦形剤からの脱着に依存しないと考えられる。
【０１６９】
剤形
薬剤送達組成物は、少なくとも１つのＡＰＩを含む少なくとも１つの剤形を含む。本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、用語「離散性固形剤形」とは、固体の形態にある任意の剤形を包含するという意図である。この固体剤形には、任意の凝集固体形態（例えば、圧縮製剤、ペレット、錠剤、等）を含んでもよい。この固体剤形には、当業者に公知の任意の適切な方法（例えば、圧縮、ペレット化、押出）により調製可能な、ＡＰＩを含む固体または塊状物を含んでもよい。
【０１７１】
固体剤形は、リザーバ内に１つ以上の剤形が含まれる「離散性」（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）である。換言すれば、離散性固形剤形は、ポリマー製の速度制御賦形剤とは別個に異なる１つ以上の固体製剤を含む。例示的な実施形態では、離散性固形剤形は、全リザーバまたは空洞を充満しない（例えば、固体剤形は実質的に円筒状であり、そしてリザーバは実質的に円筒状である）。例えば、固体剤形を周囲の賦形剤と一緒に同時押出して固体剤形に全空洞を充満させる必要はない。
【０１７２】
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達組成物中における離散性固形剤形は、合計（すなわち、全部の離散性固形剤形を一緒にして）約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのラロキシフェン遊離塩基を含む。例えば、離散性固形剤形は、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇのラロキシフェン遊離塩基、または約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのラロキシフェン遊離塩基を含み得る。
【０１７３】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物中における離散性固形剤形は、合計（すなわち、全部の離散性固形剤形を一緒にして）約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのプラミペキソール遊離塩基を含む。例えば、離散性固形剤形は、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇのプラミペキソール遊離塩基、または約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇのプラミペキソール遊離塩基を含み得る。
【０１７４】
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達組成物中における離散性固形剤形は、合計（すなわち、全部の離散性固形剤形を一緒にして）約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのリドカイン遊離塩基を含む。例えば、離散性固形剤形は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのリドカイン遊離塩基、または約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇのリドカイン遊離塩基を含み得る。
【０１７５】
離散性固形剤形は、任意の適切な形状および任意の適切な量であってもよい。本発明の一実施形態では、離散性固形剤形は、円筒状の形である。本発明の別の実施形態では、離散性固形剤形は、実質的に球状の形である。離散性固形剤形は、固体剤形の最長半径がその剤形の最短半径にほぼ等しいという点で球状またはほぼ球状であるという「実質的に球状」であってもよい。例えば、剤形の形状は、完全な球状から約１０％を超えて逸脱できない。別の実施形態では、離散性固形剤形は、１個より多くのペレット（例えば、２〜１２個のペレット）を含む。離散性固形剤形の数は、溶出速度と比例し得る。換言すれば、剤形の数が多いと、剤形の数が少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より多くの離散性固形剤形（例えば、７〜１２個のペレット）を含むことが好ましいことがある。
【０１７６】
離散性固形剤形（例えば、ペレット）の数は、各固体剤形に含まれるＡＰＩの量に依存する。例えば、各ペレットは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＡＰＩ、または約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＡＰＩ、または約３０ｍｇ〜約４０ｍｇのＡＰＩを含み得る。
【０１７７】
一実施形態では、離散性固形剤形はラロキシフェン遊離塩基を含み、そして場合により１つまたは複数の他の活性医薬成分を含む。本明細書において、「インプラントからラロキシフェンの送達、放出、または溶出」という言いまわしは、ラロキシフェン遊離塩基および／またはその活性代謝物の送達、放出、または溶出を含み得る。本発明の組成物におけるラロキシフェン遊離塩基の量は特に限定されないが、約７５〜９７重量％の固形剤形または８５〜９５重量％の固形剤形（例えば、約８８重量％）の程度であることが好ましいだろう。ラロキシフェンを含む離散性固形剤形は、場合により少なくとも１つの他の活性医薬成分を含み得る。
【０１７８】
一実施形態では、離散性固形剤形はプラミペキソール遊離塩基を含み、そして場合により１つまたは複数の他の活性医薬成分を含む。本明細書において、「インプラントからプラミペキソールの送達、放出、または溶出」という言いまわしは、プラミペキソール遊離塩基および／またはその活性代謝物の送達、放出、または溶出を含み得る。本発明の組成物におけるプラミペキソール遊離塩基の量は特に限定されないが、約７５〜９７重量％の固形剤形または８５〜９５重量％の固形剤形（例えば、約８９重量％）の程度であることが好ましいだろう。プラミペキソールを含む離散性固形剤形は、場合により少なくとも１つの他の活性医薬成分を含み得る。
【０１７９】
一実施形態では、離散性固形剤形はリドカイン遊離塩基を含み、そして場合により１つまたは複数の他の活性医薬成分を含む。本明細書において、「インプラントからリドカインの送達、放出、または溶出」という言いまわしは、リドカイン遊離塩基および／またはその活性代謝物の送達、放出、または溶出を含み得る。本発明の組成物におけるリドカイン遊離塩基の量は特に限定されないが、約７５〜１００重量％の固形剤形または８５〜１００重量％の固形剤形（例えば、１００重量％）の程度であることが好ましいだろう。リドカインを含む離散性固形剤形は、場合により少なくとも１つの他の活性医薬成分を含み得る。
【０１８０】
離散性固形剤形はまた、収着促進剤を含み得る。本明細書で使用する場合、用語「収着促進剤」（ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）とは、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善する化合物を包含するという意図である。特定の理論に縛られることを望まないが、収着促進剤は、対象からリザーバ中に水その他の流体を引き込み、離散性固形剤形を崩壊または分解し、そして／またはＡＰＩを賦形剤の内壁に接触させるかまたは接触したままの状態にさせることにより、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善してもよい。そのような機構は、例えば図１に示され得る。図１は、速度制御賦形剤１１０を表す。図の左側のリザーバに位置するＡＰＩは、リザーバから賦形剤へ収着１１２する。次に、ＡＰＩは、賦形剤１１０を通り抜ける。次に、ＡＰＩは賦形剤から対象中に脱着１１４する。
【０１８１】
任意の適切な収着促進剤を、当業者により選択してもよい。特に適切な収着促進剤としては、例えば、負に帯電したポリマー、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、架橋されたポリアクリル酸（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、中性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組合せが挙げられる。例示的な実施形態では、収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。収着促進剤の量は、固体剤形の約０〜２５重量％、固体剤形の約１〜２５重量％、固体剤形の約２〜２０重量％、固体剤形の約２〜１２重量％、固体剤形の約５〜１０重量％（例えば、固体剤形の約５重量％または約１０重量％）の程度で存在してもよい。
【０１８２】
収着促進剤の量は、溶出速度に比例し得る。換言すれば、薬剤組成物中の収着促進剤の重量パーセントが高いと、重量パーセントが少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、ある実施形態では、ＡＰＩおよび所望の溶出速度に依存するが、高い溶出速度をもたらすためには、より高い重量パーセント（例えば、８〜２５重量％）の収着促進剤を含むことが好ましいことがある。
【０１８３】
離散性固形剤形はまた、溶出速度に悪影響を及ぼさない限り、他の成分を含んでもよい。他の適切な成分としては、例えば、潤滑剤、賦形剤、保存剤、等が挙げられる。潤滑剤は、当業者に周知のように、離散性固形剤形を形成するためのペレット化または錠剤化工程に使用され得る。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、等が挙げられるが、これらに限定されない。任意の追加成分の量は特に制限されないが、好ましくは、固体剤形の約５重量％未満、そして最も好ましくは、固体剤形の約３重量％未満、特に好ましくは、固体剤形の約２重量％またはそれ以下（例えば、約２％、約１％、または０％）の程度である。
【０１８４】
本発明の一実施形態では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約７５〜９７重量％のラロキシフェン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜５重量％の潤滑剤。例えば、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約８５〜９５重量％（例えば、８８重量％）ラロキシフェン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約５〜２０重量％（例えば、１０重量％）のクロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜５重量％（例えば、２重量％）ステアリン酸。好ましくは、ラロキシフェン遊離塩基を含む薬剤送達組成物の各成分は、１つまたは複数のエストロゲン関連障害（例えば、骨粗しょう症または乳癌）を治療または予防するのに有効な量で設けられる。
【０１８５】
本発明の別の実施形態では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜５重量％の潤滑剤。例えば、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約８５〜９５重量％（例えば、８９重量％）のプラミペキソール遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約５〜２０重量％（例えば、１０重量％）のクロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜５重量％（例えば、１重量％）のステアリン酸。好ましくは、プラミペキソール遊離塩基を含む薬剤送達組成物の各成分は、１つまたは複数の神経障害の症状（例えば、パーキンソン病またはむずむず脚症候群）を治療するのに有効な量で設けられる。
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約７５〜１００重量％のリドカイン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜５重量％の潤滑剤。例えば、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約８５〜１００重量％（例えば、１００重量％）のリドカイン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜２０重量％（例えば、０重量％）のクロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し約０〜５重量％（例えば、０重量％）のステアリン酸。好ましくは、リドカイン遊離塩基を含む薬剤送達組成物の各成分は、疼痛、痒み、間質性膀胱炎、または過活動膀胱を治療するのに有効な量で設けられる。
【０１８７】
賦形剤
離散性固形剤形は、賦形剤により囲まれる。換言すれば、離散性固形剤形は、賦形剤により、実質的にまたは完全に囲まれ、ケーシングされ、または閉塞される。本発明では、ＡＰＩを放出させるための穴を必要とする浸透圧システムとは異なり、当該賦形剤にはＡＰＩを流出または体液を流入させるための穴や孔は存在しない。また、装置からＡＰＩを強制的に追い出すための圧力を要する浸透圧システムとは異なり、本発明に係る薬剤送達組成物内での圧力の上昇はない（または無視できる）。
【０１８８】
本発明の一実施形態では、賦形剤は実質的にまたは完全に非多孔性である。「実質的に非多孔性」（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｎｏｎｐｏｒｏｕｓ）とは、例えば約１０％、約５％、または約１％未満の気孔率または空隙率を有する材料を指すことがある。特に、賦形剤は、薬剤送達組成物からＡＰＩの流出を可能にする、物理的な孔またはマクロ孔が存在しないという点で実質的に非多孔性である。別の実施形態では、賦形剤は実質的に水に不溶性である。溶解性とは、溶媒が所定の温度で溶解し得る溶質の全てを溶解した場合の溶質の濃度（例えば、平衡状態の飽和溶液における溶質の濃度）である。本明細書で使用する場合、用語「実質的に水に不溶性」（ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ）とは、米国薬局方−国民医薬品（ＵＳＰ−ＮＦ）定義集における定義と一致し、これは、溶質１部に対し溶媒が１０，０００部超（例えば、１０，０００ｍｌ超の水中では１ｇの賦形剤）ということである。
【０１８９】
特定の理論に縛られることを望まないが、賦形剤（例えば、壁、膜、層）を介する濃度勾配により、ＡＰＩの継続的な放出が可能になると考えられる。図１に示すように、リザーバから速度制御賦形剤１１０へのＡＰＩの収着１１２が生じる。次に、ＡＰＩは、賦形剤１１０中に溶解して十分に飽和し、賦形剤１１０中を介して拡散し、そして次にＡＰＩは賦形剤から対象内へと脱着１１４する。従って、この勾配により、賦形剤中へ収着し、賦形剤を介して拡散し、そして対象中へ脱着するというＡＰＩの「無限」供給が可能になり、これにより、選択される賦形剤に基づいた薬剤の擬ゼロ次放出をもたらす一助となり得る。従って、賦形剤はまた、本明細書において、薬剤溶出速度制御賦形剤または速度制御賦形剤とも呼ぶ。「速度制御賦形剤」（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とは、ＡＰＩの溶出速度を制御する材料を包含するという意図である。換言すれば、ポリマー賦形剤が薬剤送達組成物を覆うと、異なる放出速度、すなわち速度制御賦形剤を有さない同一の組成物からのＡＰＩの放出に比べ制御された放出速度（例えば、擬ゼロ次）がもたらされるということである。
【０１９０】
賦形剤は、リザーバの形状を形成する。リザーバは、任意の適切なサイズおよび形状であってもよい。例示的な実施形態では、賦形剤は、実質的に円筒形状である。本明細書で使用する場合、用語「円筒状」または「円筒形状」とは、円筒の形状を少なくとも実質的に有することを意味するのに互換的に使用され得る。本明細書で使用する場合、用語「円筒」とは：円形の断面を有する円柱；楕円形の断面を有する楕円形円筒；任意の断面を有する一般的な円筒；端面が互いに平行でなく、そして／または円筒の軸に対して垂直でない、斜方円筒；およびそれらの円錐および円錐台形類似体、を含みそして指すが、これらに限定されない。本発明の一態様によれば、中空管は、実質的に一定の断面積および２つの実質的に等しいサイズの円形端を含んでもよい。この円筒形状により、リザーバ（例えば、薬剤送達組成物の外側部分）を形成する賦形剤の形状が決定される。円筒形状の賦形剤の実施形態が、例えば図２に示される。好ましくは、円筒状の中空管の寸法は、できるだけ正確（例えば、管の長さに沿って一定の形状および寸法、特に一定の円形断面）であるべきである。リザーバは、活性成分および送達位置に依存して任意の適切なサイズのものであってもよい。例えば、組成物は、約２ｍｍ〜約５ｍｍの直径（例えば、約２．７ｍｍまたは約４ｍｍの直径）および約６ｍｍ〜約７０ｍｍの長さ、例えば約２０ｍｍ〜約５０ｍｍの長さ、一実施形態では約４５ｍｍの長さ、という大きさの範囲にあってもよい。
【０１９１】
賦形剤は、少なくとも１つのポリマーを含む。任意の適切なポリマーを、当該ポリマーにより、例えばインプラントが患者に存在する意図した期間の間、擬ゼロ次速度で治療的有効量のＡＰＩの対象への送達が可能になる限り、当業者により選択してもよい。一実施形態では、ポリマーは、熱可塑性エラストマーを含む。本明細書において使用される場合、「熱可塑性」（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ）、「熱可塑性エラストマー」（ＴＰＥ）（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ（ＴＰＥ））または「熱可塑性ゴム」（ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｒｕｂｂｅｒｓ）とは、熱可塑性およびエラストマー性質の両者を有する材料から成る、コポリマー、またはポリマーの物理的混合物（例えば、プラスチックおよびゴム）のクラスを示すために使用され得る。熱可塑性エラストマーポリマーにおける架橋は、弱双極または水素結合を含んでもよく、あるいは架橋は材料の相の一つで起こる。コポリマーのクラスには、例えば、スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィンブレンド、エラストマーアロイ、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、および熱可塑性ポリアミドを含み得る。
【０１９２】
本明細書で使用する場合、「エラストマー」（ｅｌａｓｔｏｍｅｒ）または「エラストマーポリマー」（ｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）とは、エラストマー性質（例えば、拡張してから元の形状に戻るという傾向）を有するポリマー（ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびそれらの混合物）を包含するという意図である。換言すれば、ポリマー主鎖は、１つ以上のエラストマーサブユニット（例えば、エラストマー軟質セグメントまたはブロック）を含み得る。一実施形態では、エラストマーポリマーは、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリシリコーン、またはそれらのコポリマーを含む。従って、エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組合せを含み得る。
【０１９３】
ポリマーは、当業者に公知の任意の適切な手段または技法により形成してもよい。例えば、ポリマーは、モノマー、ポリマー前駆体、プレポリマー、ポリマー、等から形成してもよい。ポリマー前駆体は、ポリマーを形成するために反応または硬化可能なモノマーおよびオリゴマー物質を含んでもよい。ポリマーは、任意の適切な構成成分を用いて合成してもよい。
【０１９４】
本発明の一実施形態では、ポリマーは、ポリウレタンを含む（例えば、ウレタン結合、−ＲＮＨＣＯＯＲ’−を含む）。ポリウレタンは、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリアミド系ポリウレタン、ポリシリコーン系ポリウレタン、または同様のものを含んでもよい。ポリウレタンは、例えば、ポリオール（例えば、複数のヒドロキシルまたはアルコール官能基、−ＯＨを含む）、イソシアネート（例えば、イソシアネート基、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを含む）、および任意の鎖延長剤、触媒、および他の添加物より形成してもよい。
【０１９５】
適切なポリオールには、例えば、ジオール、トリオール、等を含んでもよい、ポリエーテルポリオール、ポリカーボネート系ポリオール、および同様のものを含み得る。ポリエーテルポリオールには、例えば、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）ポリオール（例えば、ポリオキシエチレンジオールおよびトリオール）、ポリオキシプロピレンジオールおよびトリオール、および同様のものを含み得る。他のポリオールには、例えば１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，１２−ドデカンジオール、および同様のものを含み得る。
【０１９６】
例えば、ポリオールセグメントまたはセグメントは、１つ以上の次式により表され得る：
Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）x−Ｏ−  （式１）
−［Ｏ−（ＣＨ2）n］x−Ｏ−  （式２）
Ｏ−［（ＣＨ2）6−ＣＯ3］n−（ＣＨ2）−Ｏ−  （式３）
【０１９７】
式（１）は、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタンを生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリエーテル系ポリオールを表し得る。式（２）は、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（登録商標）ポリウレタンを生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリエーテル系ポリオールを表し得る。式（３）は、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタン（それらのすべては、米国オハイオ州ウィックリフにオフィスを有するＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる）を生成するためのポリオールを代表するであろう適切なポリカーボネート系ポリオールを表し得る。ポリオールはまた、１種類以上のポリオールセグメントの混合物を含んでもよい。
【０１９８】
適切なイソシアネートとしては、例えば、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ）および４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）並びにメチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）およびトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）等の脂肪族および脂環式イソシアネート並びに芳香族イソシアネートが挙げられる。
【０１９９】
適切な鎖延長剤としては、例えば、エチレングリコール、１，４−ブタンジオール（１，４−ＢＤＯまたはＢＤＯ）、１，６−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジメタノール、およびヒドロキノンビス（２−ヒドロキシエチル）エーテル（ＨＱＥＥ）が挙げられる。
【０２００】
本発明の一実施形態では、ポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む。例えば、ポリマーは、ポリ（テトラメチレンオキシド）、重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンであってもよい。例示的な種類の適切なポリエーテル系ポリウレタンには、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーを含む。例えば、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーは、重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールから成る硬質セグメント、およびマクロジオールポリ（テトラメチレンオキシド）から成る軟質セグメントを有する脂肪族ブロックコポリマーを含む。一実施形態では、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタンを含む。別の実施形態によれば、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタンを含む。
【０２０１】
本発明の別の実施形態では、ポリマーは、ポリエーテル−アミド（例えば、ＰＥＢＡ、ＰＥＢ、ＴＰＥ−Ａといった熱可塑性ポリ（エーテル−ブロック−アミド）、米国フィラデルフィア州キングオブプルシアに本社を置く、Ａｒｋｅｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手できるＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリエーテル−アミドとして商業的には知られている）を含む。合成は、例えば、ポリエーテルブロック（例えばポリオキシアルキレングリコール等のジオール）と、ポリアミドブロック（例えばジカルボン酸ブロック等のカルボン酸末端アミドブロック）との間の重縮合により、溶融状態で実施してもよく、これが、熱可塑性コポリマーとなる。長鎖分子は、数多くのブロックから成り、ここでポリアミドがポリマーに剛性を与え、そしてポリエーテルが柔軟性を与える。従って、ポリエーテルアミドは、エステル基を介し軟質ポリエーテル（ＰＥ）ブロックと共有結合した直鎖硬質ポリアミド（ＰＡ）ブロックから成るものであってもよい。ポリエーテルアミドはまた、ポリエーテルおよびポリアミドブロックの溶融重縮合を促進する触媒（例えば、金属Ｔｉ（ＯＲ）4）を介して合成され得る。それらのブロックコポリマーの一般構造式は、次の通りに示され得る：
【０２０２】
【化４】
2016503424.tif 000006
【０２０３】
ポリアミドブロックには、ナイロン（例えば、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、等）を包含する種々のアミドを含み得る。また、ポリエーテルブロックには、種々のポリエーテル、例えばポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）および同様のものを含み得る。ポリエーテル：ポリアミドブロックの比は、８０：２０〜２０：８０（ＰＥ：ＰＡ）であり得る。ポリエーテルの量が上昇するにつれて、よりしなやかで柔らかい材料が得られる。
【０２０４】
例えば、熱可塑性エラストマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタン、ＣＡＲＢＯＲＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリエーテル−アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択してもよい。例えば、エラストマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテル−アミド、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテル−アミド、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａポリウレタン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０２０５】
ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタンおよびＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタンは、例えば、２０１１年付けのＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ＆ＨｅａｌｔｈｃａｒｅについてのＬｕｂｒｉｚｏｌのパンフレットに記載されており、その開示は、全ての目的のため、その全体を参照により本明細書に組込まれる。例えば、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）脂肪族ポリエーテルポリウレタンは、次の特性を有してもよい：
【０２０６】
【表１】
2016503424.tif 000007
【０２０７】
ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）脂肪族ポリカーボネートポリウレタンは、例えば、次の特性を有してもよい：
【０２０８】
【表２】
2016503424.tif 000008
【０２０９】
ポリマーは、任意の適切な技法、例えば押出成形、射出成形、圧縮成形、回転成形を用いて加工してもよい。例えば、ポリマーを、押出または射出成形して２つの開放端を有する中空管を製造してもよい（例えば、図２参照）。中空管は、離散性固形剤形で充填できる。開放端を密封し、リザーバベースの薬剤送達組成物を形成する。第１の開放端を密封してから離散性固形剤形を管に充填し、そしてすべての離散性固形剤形を管に充填した後に第２の開放端を密封してもよい。管は、当該分野において公知の任意の適切な手段または技法を用いて密封してもよい。例えば、端を閉栓、追加のポリマーで充填、熱密封、または同様のことをしてもよい。管は、離散性固形剤形が出ないよう、永久的に密封するべきである。また、端は、活性物質が移植後に流出してしまうような穴または開口がないよう、適切に密封するべきである。
【０２１０】
賦形剤の壁厚は、所望する溶出速度をもたらすよう選択してもよい。壁厚は、溶出速度に反比例する。従って、壁厚が厚いほど、低い溶出速度をもたらし得る。賦形剤は、約０．０５〜約０．５ｍｍ、または約０．１〜約０．３ｍｍ（例えば、約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、または約０．３ｍｍ）の平均厚を有する壁を形成してもよい。
【０２１１】
本発明の一実施形態では、薬剤送達組成物は、治療的有効量のＡＰＩを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない。一方、賦形剤は、移植可能な組成物の意図する寿命の間、インビボで実質的に浸食可能でなく、そして／または実質的に分解可能でもない。本明細書で使用する場合、「浸食」または「浸食可能」とは、例えば、生物学的環境の作用により、分解、分裂、そして／または消化され得ることを意味するのに互換的に使用される。「実質的に浸食可能ではない」化合物は、時間と共に（例えば、インプラントの寿命の間）、実質的に分解、分裂、および／または消化されない。あるいは、当該材料は、ＡＰＩを放出させるために、インビボで「実質的に浸食可能ではなく」、または「浸食を必要としない」ものであってもよい。換言すれば、化合物は時間と共に浸食し得るが、しかしＡＰＩは、材料の浸食によっては、実質的に放出されない。「分解」または「分解可能」とは、例えばヒト組織等の生きている組織で部分的または完全に溶解または分解され得ることを意味するという意図である。分解可能な化合物は、何れかの機構、例えば加水分解、触媒、および酵素作用により分解され得る。従って、「実質的に分解可能ではない」化合物は、インビボで、時間と共に（例えば、インプラントの寿命の間）、実質的に溶解も分解もしない。あるいは、当該材料は、ＡＰＩを放出させるために、「実質的に分解可能ではなく」、または「分解を必要としない」ものであってもよい。換言すれば、化合物は時間と共に分解し得るが、しかしＡＰＩは、材料の分解によっては、実質的に放出されない。
【０２１２】
移植
本明細書の方法は、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。本明細書で使用する場合、用語「対象」または「患者」は、ヒト等の哺乳類の対象を指す。一実施形態では、対象は、骨粗しょう症を有すると診断された、または骨粗しょう症の症状を示している、および／または浸潤性乳癌を発症するリスクが高い閉経後の女性である。別の実施形態では、対象は、パーキンソン病またはむずむず脚症候群等の神経障害を有すると診断されたヒトである。別の実施形態では、対象は、疼痛または痒みに苦しんでいる、あるいは間質性膀胱炎または過活動膀胱を有すると診断されたヒトである。
【０２１３】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、例えば上腕の裏側または上背部（例えば、肩甲骨領域内に皮下移植してもよい。本明細書で使用する場合、用語「皮下」（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）または「皮下的に」（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）または「皮下送達」（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）とは、皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することを意味する。薬剤送達組成物は、任意の適切な装置または技法を用いて、皮下送達してもよい。一実施形態では、薬剤送達組成物は、対象の腕に皮下的に配置される。また、医薬的に許容できる量のＡＰＩが本発明に従って対象中に放出される限り、別の皮下投与部位を用いてもよい。好ましくは、薬剤送達組成物は、移植の部位から大きく移動すべきではない。身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための方法は、当該分野で公知である。また、除去および／または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて成し得る。
【０２１４】
一旦移植されると、リザーバベースの薬剤送達組成物は、対象に擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で長期間（例えば、少なくとも１ヶ月の期間）、治療的有効量のＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン、プラミペキソール、またはリドカイン）を全身送達できる。本明細書で使用する場合、用語「全身」（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）または「全身的に」（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ）とは、循環、血管および／またはリンパ系（例えば、全身）へのＡＰＩの導入を指す。これは、治療が身体内の特定かつ限定的な局所領域に施される局所治療とは対照的である。従って、特定の実施形態では、ＡＰＩは、薬剤送達組成物を対象に皮下移植することにより、対象に全身送達される。
【０２１５】
リザーバベースの薬物送達組成物がＡＰＩとしてリドカイン遊離塩基を含む本発明の実施形態によれば、リドカインは局所的に体内の特定領域、限定領域、または局所領域に送達できる。例えば、薬物送達組成物は、局所的な疼痛や痒みがある対象の身体の領域内またはその近くに皮下移植してもよく、あるいは間質性膀胱炎または過活動膀胱に罹患している対象の膀胱内またはその近くに皮下移植もよい。また、薬剤送達組成物は、全身にリドカインを送達しつつ、疼痛、痒み、間質性膀胱炎、または過活動膀胱の部位にも局所的にリドカインを送達してもよい。
【０２１６】
好ましくは、治療的有効量のＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン、プラミペキソール、またはリドカイン）が、擬ゼロ次速度で対象に送達される。擬ゼロ次とは、ＡＰＩのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。擬ゼロ次放出プロファイルは、単位時間当たり比較的一定量のＡＰＩの放出（例えば、平均値の約３０％以内）でゼロ次放出を近似するという特徴があり得る。よって、組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のＡＰＩを放出し、そして意図する期間（例えば、約１年）にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のＡＰＩを放出してもよい。体内でほぼ一定レベルのＡＰＩを維持するために、ＡＰＩが代謝および／または体外へ排泄される量を補充するような速度でＡＰＩを組成物から放出してもよい。
【０２１７】
特定の理論に縛られることを望まないが、リザーバベースの薬剤組成物は、賦形剤の膜または壁を介してＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン、プラミペキソール、またはリドカイン）を放出することにより働くと考えられる。換言すれば、ＡＰＩは、例えば図１に示されるように、賦形剤を介して拡散する。従って、リザーバから速度制御賦形剤１１０へのＡＰＩの収着１１２が生じる。ＡＰＩは、定常状態で賦形剤１１０を十分に飽和し、賦形剤を介して拡散し、そして次に賦形剤から対象内へ擬ゼロ次速度で脱着１１４する。
【０２１８】
特定の実施形態では、治療的有効量のＡＰＩを、ＡＰＩの１日平均溶出速度の最大値〜最小値の目標範囲で、対象に送達され得る。本明細書で使用する場合、用語「溶出速度」とは、経口用量の速度と比経口生体利用効率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）との乗数に基づくＡＰＩ送達速度を指し、次の通りに示され得る：
経口用量×比経口生体利用効率％＝目標溶出速度（ｍｇ／日）
【０２１９】
溶出速度は、例えば１日等の所定の時間の平均に基づく平均速度（すなわち、１日平均溶出速度）であり得る。従って、１日の溶出速度または１日平均溶出速度は、１日の目標経口用量と経口生体利用効率との乗数として表され得る。例えば、約２％の経口生体利用効率を有しおよび１日の目標経口用量が約６０ｍｇである塩酸ラロキシフェンの経口剤形の場合、ラロキシフェンの１日の目標溶出速度は、約１，２００マイクログラムマイクログラム／日、あるいは特定の実施形態によれば、約５００マイクログラムマイクログラム／日〜約２，０００マイクログラムマイクログラム／日である。
【０２２０】
最大および最小値とは、それぞれ、最大１日平均溶出速度および最小１日平均溶出速度を指す。医薬的有効投与量に必要な最小値は、ＡＰＩの経口投与バージョンについてのトラフ値に相関するか、またはそのトラフ値から決定され得る（例えば、経口製剤の血液／血漿濃度に基づく）。同様に、最大値は、ＡＰＩの経口投与バージョンについてのピーク値に相関するか、またはそのピーク値から決定され得る（例えば、経口投与量が最初に投与されたときの最大血液／血漿濃度、または医薬的毒性量）。換言すれば、特定の実施形態では、目標範囲は、それぞれ、同じ活性成分を含む同等の経口剤形についての血液／血漿濃度に基づいて決定され得る、最大および最小１日平均溶出速度の間の範囲である。
【０２２１】
本発明の一実施形態では、ラロキシフェンは、対象に対し、約１００マイクログラム／日〜約１０，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達される。例えば、ラロキシフェンは、対象に対し、約１００〜約５，０００マイクログラム／日、または約２００〜約４，０００マイクログラム／日、または約３００〜約３，０００マイクログラム／日または約４００〜約２，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達されてもよい。特定の実施形態では、ラロキシフェンは、対象に対し、約１００〜約１０，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達されてもよい。ラロキシフェンを含有する組成物についての溶出速度を決定するために実施例で説明した試験方法には、３７℃の０．９％生理食塩水から成る溶出槽にインプラントを投入することが含まれる。溶出溶媒を毎週交換し、所定の期間ＨＰＬＣで分析する。
【０２２２】
本発明の別の実施形態では、プラミペキソールは、対象に対し、約１００マイクログラム／日〜約１０，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達される。例えば、プラミペキソールは、対象に対し、約１００〜約５，０００マイクログラム／日、または約２００〜約４，０００マイクログラム／日、または約３００〜約３，０００マイクログラム／日または約４００〜約２，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達されてもよい。特定の実施形態では、プラミペキソールは、対象に対し約５００〜約２，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達されてもよい。プラミペキソールを含有する組成物についての溶出速度を決定するために実施例で説明した試験方法には、３７℃の０．９％生理食塩水から成る溶出槽にインプラントを投入することが含まれる。溶出溶媒を毎週交換し、所定の期間ＨＰＬＣで分析する。
【０２２３】
本発明の別の実施形態では、リドカインは、対象に対し、約１００マイクログラム／日〜約２０，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達される。例えば、リドカインは、対象に対し、約２００〜約１５，０００マイクログラム／日、または約３００〜約１０，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達されてもよい。特定の実施形態では、リドカインは、対象に対し、約５，０００〜約２５，０００マイクログラム／日、または約７，５００マイクログラム／日〜約２０，０００マイクログラム／日の目標範囲で送達されてもよい。リドカインを含有する組成物についての溶出速度を決定するために実施例で説明した試験方法には、３７℃の０．９％生理食塩水から成る溶出槽にインプラントを投入することが含まれる。溶出溶媒を毎週交換し、所定の期間ＨＰＬＣで分析する。
【０２２４】
本発明の薬剤送達組成物は、長期持続性である。換言すれば、ＡＰＩは、長期間（例えば、擬ゼロ次速度で）対象に送達される。例えば、ＡＰＩは、少なくとも約１ヶ月（約１ヶ月以上）、少なくとも約３ヶ月（約３ヶ月以上）、少なくとも約６ヶ月（約６ヶ月以上）、少なくとも約１年（約１年以上）、少なくとも約１８ヶ月（約１８ヶ月以上）、少なくとも約２年（約２年以上）、少なくとも約３０ヶ月（約３０ヶ月以上）、またはそれらの範囲内の何れかの期間、対象に送達される。図４〜７は、例えば、数週間にわたる、ラロキシフェン、プラミペキソール、およびリドカインのインビトロでの溶出速度を示す。
【０２２５】
一実施形態では、エストロゲン関連障害を治療または予防する（例えば、閉経後の女性において骨粗しょう症を治療または予防する、あるいは骨粗しょう症を有する閉経後の女性または浸潤性乳癌を発症するリスクが高い閉経後の女性において、閉経後の女性の浸潤性乳癌を発症するリスクを低減する）ための方法は、約１ヶ月〜約３０ヶ月の期間、治療的有効量のラロキシフェンを、約１００マイクログラム／日〜約１０，０００マイクログラム／日の１日平均溶出速度で、対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、ここで薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるラロキシフェン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：７５〜９７重量％のラロキシフェン遊離塩基（例えば、約８８％のラロキシフェン遊離塩基）、１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、約１０％のクロスカルメロースナトリウム）、および０〜５重量％の潤滑剤（例えば、約２％のステアリン酸）（全て、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対する値である）。
【０２２６】
別の実施形態では、パーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療する方法は、約１ヶ月〜約３０ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを、約１００マイクログラム／日〜約１０，０００マイクログラム／日の１日平均溶出速度で、対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、ここで薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるプラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基（例えば、約８９％のラロキシフェン遊離塩基）、１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、約１０％のクロスカルメロースナトリウム）、および０〜５重量％の潤滑剤（例えば、約１％のステアリン酸）（全て、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対する値である）。
【０２２７】
本発明の別の実施形態では、疼痛、痒み、間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療する方法は、約１ヶ月〜約３０ヶ月の期間、治療的有効量のリドカインを、約１００マイクログラム／日〜約２０，０００マイクログラム／日の１日平均溶出速度で、対象に局所または全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、ここで薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるリドカイン遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、少なくとも１つの離散性固形剤形は、以下を含む、本質的に以下から成る、または以下から成る：７５〜１００重量％のリドカイン遊離塩基（例えば、１００％のラロキシフェン遊離塩基）、０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、０％のクロスカルメロースナトリウム）、および０〜５重量％の潤滑剤（例えば、０％のステアリン酸）（全て、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対する値である）。
【０２２８】
移植前に、薬剤送達組成物に任意の適切な加工、例えば殺菌（例えば、γ線による）、熱処理、成形および同様の手段を施してもよい。さらに、薬剤送達組成物は、当該分野で公知の技法により調整またはプライミングしてもよい。例えば、薬剤送達組成物を、媒体（例えば、生理食塩水のような水性媒体）中に投入してもよい。媒体、プライミング温度、およびプライミングの期間は、移植後の活性成分の放出を最適化するよう調節され得る。
【０２２９】
皮下送達システムおよびキット
本発明の一態様では、皮下送達システムは、ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。上記少なくとも１つの熱散性固体剤形は、ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）を含む。皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のＡＰＩを、擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でＡＰＩを放出させる。本発明の別の態様では、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランターを含む。
【０２３０】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、例えば皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することにより、例えば上腕の裏に皮下移植してもよい。
【０２３１】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法、例えば、インプランターを用いて皮下送達され得る。インプランターに予備充填した薬剤送達組成物をキット中に含んでもよく、あるいは薬剤送達組成物を医師または他の使用者が充填してもよい。インプランターは、対象の送達部位に形成した切開部に挿入可能な移植装置、例えば注射器、カニューレ、トロカールまたはカテーテルであってもよい。適切な移植装置および移植方法には、米国特許第７，２１４，２０６号および第７，５１０，５４９号（それらの開示は、全ての目的において全体を参照により本明細書に組込まれる）に開示されるトロカールおよび方法が含まれる。例えば、医師により、身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための他の適切な方法は、当該分野で公知である。また、除去および／または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて達成し得る。また、キットには、当該分野で公知の他の装置、例えばメス、クランプ、縫合ツール、水分補給水、および同様のものを含んでもよい。
【０２３２】
ポリマー賦形剤を有する移植可能な薬剤送達組成物
特定の理論に縛られることを望まないが、硬質および軟質セグメントの一定の含有率または比を有する特定のポリマーを選択することにより、一定の所望する溶出速度を達成し得ると考えられる。また、一定量の収着促進剤をＡＰＩと共に、リザーバ内の離散性固形剤形へ添加することにより、薬剤送達組成物からの溶出速度をさらに所望する医薬的有効な値に変更または調整（例えば、「チューニング」または「ダイアルイン」）し得る。
【０２３３】
本発明の一態様によれば、移植可能な薬剤送達組成物から治療的有効量のＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）を送達する方法は、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のＡＰＩを、擬ゼロ次速度（例えば、ゼロ次速度）で対象に局所的または全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含む。薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含み、そして当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基を含む。ポリマーは、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、そして当該軟質および硬質セグメントの相対的含有量により、ＡＰＩについて所望する１日平均溶出速度の最大および最小値間で目標範囲内の溶出速度がもたらされる。
【０２３４】
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達組成物は、ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含む。速度制御賦形剤は、ＡＰＩについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために、ポリマーの硬質および軟質セグメントの相対的含有量に基づき選択される硬質および軟質セグメントを含む、実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、少なくとも１ヶ月の期間、ＡＰＩを治療的有効量かつ目標範囲内の擬ゼロ次で放出させるためＡＰＩの１日平均溶出速度を調整するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２３５】
本発明の別の実施形態によれば、移植可能な薬剤送達組成物の選択方法は、ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）の１日平均溶出速度の目標範囲内で溶出速度を調節するために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量に基づいて、リザーバを形成するための軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む速度制御賦形剤を選択し；そして少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のＡＰＩの溶出速度を擬ゼロ次速度で調整するために、ＡＰＩ、および少なくとも１つの収着促進剤を選択し調合することを含む。ここで、収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２３６】
ポリマーの選択
賦形剤は、軟質および硬質セグメントを有する少なくとも１つのポリマーを含む。本明細書で使用する場合、用語「セグメント」とは、モノマー単位、またはポリマーのブロック、またはポリマーの配列、等を含むポリマーの何れかの部分を指すことがある。「軟質セグメント」には、使用温度未満のガラス転移温度を有する非晶性のポリマーの軟質相（例えば、ゴム状）を含み得る。「硬質セグメント」には、使用温度で結晶性であるか、または使用温度超のガラス転移温度を有する非晶性であるポリマーの硬質相（例えば、ガラス状）を含み得る。使用温度は、室温（約２０〜２５℃）および体温（約３７℃）を包含する範囲の温度を含み得る。特定の理論に縛られることを望まないが、軟質セグメントは、賦形剤への収着に対し最大の影響を及ぼし、そして硬質セグメントは、賦形剤を通り抜けるまたは介した拡散に影響を及ぼしうる。例えば、リザーバから賦形剤１１０中へのＡＰＩの収着１１２、および賦形剤から対象へのＡＰＩの脱着１１４を示す図１を参照のこと。硬質および軟質セグメントを含む任意の適切なポリマーは、そのポリマーがインプラントの意図する期間、対象に擬ゼロ次速度で治療的有効量のＡＰＩの送達を可能にする限り、当業者により選択され得る。本発明の一実施形態では、選択されたポリマー賦形剤は疎水性である。
【０２３７】
一実施形態では、ポリマーは熱可塑性エラストマーまたはエラストマーポリマーであり、これはエラストマー性質を有し、そして１つ以上のエラストマーサブユニット（例えば、エラストマー軟質セグメントまたはブロック）を含むポリマー（ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、オリゴマー、およびそれらの混合物）を包含する。熱可塑性エラストマーには、コポリマー（例えば、スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィンブレンド、エラストマーアロイ、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、および熱可塑性ポリアミド）、またはポリマーの物理的混合物（例えば、プラスチックおよびゴム）を含んでもよく、それらは、例えば、材料の相の一つで弱双極または水素結合を含み、あるいは架橋する熱可塑性およびエラストマーの両性質を有する材料から成る。エラストマーポリマーには、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリシリコーン、またはそれらのコポリマーを含んでもよい。従って、ポリマーには、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組合せを含むエラストマーポリマーを含んでもよい。例示的な実施形態では、ポリマーは、ポリウレタン系ポリマーまたはポリエーテル−ブロック−ポリアミドポリマーを含む。
【０２３８】
ポリマーの適切な硬質および軟質セグメントは、当業者により選択してもよい。一定の種類のポリマーが本明細書に記載されているが、硬質および軟質セグメントはモノマー、ポリマー、ポリマーの一部、等から由来し得ることは、当業者により理解されるであろう。換言すれば、列挙したポリマーを、重合中に変更または修飾してもよいが、それらのポリマー、またはそれらのポリマーの一部は、重合形で最終ポリマーの硬質および軟質セグメントを構成する。
【０２３９】
適切な軟質セグメントの例としては、（ポリ）エーテル、（ポリ）カーボネート、（ポリ）シリコーン、または同様のものから由来するものが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、軟質セグメントは、ポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、およびそれらの組合せからなる群より選択されたアルキレンオキシドポリマーに由来し得る。軟質セグメントはまた、ポリカーボネート軟質セグメント（Ｌｕｂｒｉｚｏｌから入手できる）、またはシリコーン軟質セグメント（Ａｏｒｔｅｃｈから入手できる）に由来し得る。
【０２４０】
適切な硬質セグメントの例としては、ポリウレタンまたはポリアミドから由来するものが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、硬質セグメントは、イソシアネートおよびアミド、例えばナイロン、ナイロン誘導体（例えば、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、等）、カルボン酸末端アミドブロック、および同様のものに由来し得る。
【０２４１】
ポリマーは、当業者に公知の任意の適切な手段または技法により形成してもよい。例えば、ポリマーは、モノマー、ポリマー前駆体、プレポリマー、ポリマー、等から形成してもよい。ポリマー前駆体は、ポリマーを形成するために反応または硬化可能なモノマーおよびオリゴマー物質を含んでもよい。ポリマーは、何れか適切な構成成分を用いて合成し得る。
【０２４２】
本発明の一実施形態では、ポリマーは、ポリウレタン（例えば、ウレタン結合、−ＲＮＨＣＯＯＲ’−を含む）を含む。ポリウレタンは、上で詳述した、ポリエーテル系ポリウレタン、ポリカーボネート系ポリウレタン、ポリアミド系ポリウレタン、ポリシリコーン系ポリウレタン、または同様のものを含んでもよい。
【０２４３】
ポリウレタンは、軟質および硬質セグメントの両方を含み得る。軟質セグメントは、ポリオール、例えばポリエーテルポリオール、ポリカーボネート系ポリオール、および同様のものに由来し得る。例えば、軟質セグメントは、ポリエーテルポリオール、例えばポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリオキシエチレンジオールおよびトリオール）、ポリオキシプロピレンジオールおよびトリオール、および同様のものに由来し得る。代替的に、軟質セグメントは、ポリオール、例えば１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１、１２−ドデカンジオール、および同様のものに由来し得る。ポリカーボネート軟質セグメントポリウレタンを含む組成物についての溶出速度を図１２に示す。ポリオール由来の軟質セグメントは、次式またはそれらの混合により表され得る：
【０２４４】
Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）x−Ｏ−  （式１）
−［Ｏ−（ＣＨ2）n］x−Ｏ−  （式２）
Ｏ−［（ＣＨ2）6−ＣＯ3］n−（ＣＨ2）−Ｏ−  （式３）
【０２４５】
硬質セグメントは、イソシアネート、例えば脂肪族および脂環式イソシアネート並びに芳香族イソシアネート、例えば１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ）、および４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）並びにメチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）およびトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）に由来し得る。
【０２４６】
本発明の別の実施形態では、ポリマーは、ポリエーテル系ポリウレタンを含み得る。例えば、ポリマーは、軟質セグメントとしてポリ（テトラメチレンオキシド）、および硬質セグメントとして重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールを含む脂肪族ポリエーテル系ポリウレタンであってもよい。適切なポリマーには、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ファミリーのポリマー、すなわち重合４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）および１，４−ブタンジオールから成る硬質セグメントおよびマクロジオールポリ（テトラメチレンオキシド）から成る軟質セグメントを有する脂肪族ブロックコポリマーが挙げられる。
【０２４７】
本発明の別の実施形態では、ポリマーは、ポリエーテル−アミド（例えば、熱可塑性ポリ（エーテル−ブロック−アミド）、例えばＰＥＢＡ、ＰＥＢ、ＴＰＥ−Ａ、およびＰＥＢＡＸ（登録商標）して商業的には知られるポリエーテル−アミド）を含む。硬質セグメントとしては、ポリアミドブロック（例えば、ジカルボンブロック等のカルボン酸末端アミドブロック）が挙げられ、そして軟質セグメントとしては、ポリエーテルブロック（例えば、ポリオキシアルキレングリコール等のジオール）が挙げられる。それらのブロックコポリマーの一般構造式は、次の通りに表し得る：
【０２４８】
【化５】
2016503424.tif 000009
【０２４９】
式中、ＰＡは、硬質セグメントを表し、そしてＰＥは軟質セグメントを表す。ポリアミドブロックには、ナイロン（例えば、ナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、等）を含む種々のアミドを含んでもよい。また、ポリエーテルブロックには、種々のポリエーテル、例えばポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ヘキサメチレンオキシド）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、および同様のものを含んでもよい。ポリエーテル：ポリアミドブロックの比は、８０：２０〜２０：８０（ＰＥ：ＰＡ）で変化し得る。ポリエーテルの量が上昇するにつれて、よりしなやかで柔らかい材料が得られる。
【０２５０】
一実施形態では、エラストマーポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ポリウレタン、ＣＡＢＯＲＴＨＡＮＥ（登録商標）ポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）ポリエーテル−アミド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択してもよい。例えば、エラストマーポリマーは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａポリウレタン、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８５Ａポリウレタン、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテル−アミド、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテル−アミド、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａポリウレタン、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０２５１】
軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、活性医薬成分の１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度をもたらす。軟質および硬質セグメントの相対的含有量とは、ポリマーにおける軟質セグメント対硬質セグメントの量または含有率を指す。相対的含有量は、軟質セグメント：硬質セグメントの比（例えば、少なくとも約２：１または少なくとも４：１の軟質セグメント：硬質セグメント）として定義してもよい。例えば、軟質セグメント含有量は、硬質セグメント含有量に対して、５０％以上、６０％以上、７０％以上、または８０％また以上であってもよい。一実施形態では、相対的含有量は、約７０％の軟質セグメントおよび約３０％の硬質セグメント、または少なくとも約２．３：１の軟質：硬質（例えば、ＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３ポリエーテル−アミド）である。別の実施形態では、相対的含有量は、約８０％の軟質セグメントおよび約２０％の硬質セグメント、または少なくとも約４：１の軟質：硬質（例えば、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３ポリエーテル−アミド）である。
【０２５２】
軟質：硬質セグメントの比は、所望する溶出速度に依存して変化してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、軟質セグメントは賦形剤中へのＡＰＩの収着に寄与し得る、そして／または硬質セグメントは拡散速度（例えば、活性物質が賦形剤を介していかに早く拡散するか）に寄与し得ると考えられている。しかしながら、インプラントが定常状態（例えば、一定またはほぼ一定の溶出速度）に達すると、賦形剤を介した拡散速度はおそらく、あまり重要ではない。従って、軟質セグメント：硬質セグメントの比（例えば、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１または少なくとも約４：１）はより高いことが望まれる。軟質および硬質セグメントの相対含有量はまた、軟質および硬質両セグメントの分子量に正比例すると思われる。換言すれば、所定の比率で、軟質セグメントがより高い分子量のポリマーだと、軟質セグメント：硬質セグメントの相対含有率がより高いという結果になる。
【０２５３】
軟質および硬質セグメントの各々の分子量は、選択される特定の軟質および硬質セグメントに依存して選択してもよい。特に、軟質セグメントのサイズ（例えば、分子量）は、溶出速度に影響を及ぼし得る。例えば、軟質ブロック（例えば、ポリエーテル）の分子量は、約１０００〜１２，０００ダルトン（ダルトンは、分子量についてｇ／モルと互換的に使用され得る）の範囲であってもよい。軟質セグメントとしてＰＴＭＯを用いる場合、分子量は約５００〜３０００ダルトンの範囲であってもよい。溶出を高めるのに、約１０００ダルトン未満よりも高い分子量（例えば、約２０００〜３０００ダルトン）が好ましいことがある。軟質セグメントとしてＰＰＯを用いる場合、分子量は約２０００〜１２，０００ダルトンの範囲であってもよく、そして再び、溶出速度を高めるのに、より高い分子量が好ましいことがある。ポリエーテルブロックアミドの場合、ポリエーテルブロックの分子量は、約４００〜約３０００ダルトンの間で変化してもよく、そしてポリアミドブロックの分子量は、約５００〜約５０００ダルトンの間で変化してもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、ポリマー中の軟質セグメントの分子量を高めると、硬質セグメントの含有量が低減し、これにより、賦形剤を介したＡＰＩの溶解および拡散が良好になると考えられる。
【０２５４】
ポリマーセグメントのショアＤ硬度またはショア硬度もまた、溶出速度に対する影響を及ぼし得る。いくつかの場合、ショア硬度は、溶出速度に反比例し得る（例えば、ショア硬度が高いと溶出速度が低くなる）。例えば、ポリエーテル−ブロックアミドの場合、ショア硬度が３５だと、ショア硬度が２５の場合に比べて、溶出速度が低くなる。本発明の一実施形態では、賦形剤は、ポリマーが例えば約１０％、約５％、または約１％未満の気孔率または空隙率を有するという点で、実質的にまたは完全に非多孔性である。特に、賦形剤は、薬剤送達組成物からＡＰＩの流出を可能にする、物理的な孔またはマクロ孔が存在しないという点で実質的に非多孔性である。別の実施形態では、賦形剤は実質的に水に不溶性で、これは、１０，０００ｍＬ超の水中での１グラムに等しいということである。本発明の別の実施形態では、薬剤送達組成物は、治療的有効量のＡＰＩを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない。一方、賦形剤は、移植可能な組成物の意図する寿命の間、インビボで実質的に浸食可能でなく、そして／または実質的に分解可能ではない（例えば、ＡＰＩは、インビボで材料の浸食または分解によっては放出されない）。
【０２５５】
速度制御賦形剤は、活性医薬成分について１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対含有量に基づいて選択される、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み得る。治療的有効量のＡＰＩが、活性医薬成分について所望する１日平均溶出速度の最大および最小値間の目標範囲内の擬ゼロ次速度で対象に送達される。擬ゼロ次とは、ＡＰＩのゼロ次、ほぼゼロ次、実質的にゼロ次、または制御されたもしくは持続性の放出を指す。組成物は最初に、所望する治療効果を生みだす量のＡＰＩを放出し、そして長期間（例えば、約１年）にわたり、徐々に且つ継続的に、治療効果レベルを維持するための異なる量のＡＰＩを放出してもよい。
【０２５６】
前述のように、賦形剤は、任意の適切なサイズおよび形状であってもよいリザーバの形状を形成する。例示的な実施形態では、賦形剤は、実質的に円筒形状である。円筒形状の賦形剤の実施形態は例えば、図２に示される。リザーバは、活性成分および送達位置に依存して、任意の適切なサイズ、例えば直径：長さの比が約１：１．５〜１：１５、例えば約１：５または約１：１０であってもよい。
【０２５７】
賦形剤の壁厚は、所望する溶出速度をもたらすよう選択してもよい。壁厚は、溶出速度に反比例する。従って、壁厚が厚いほど、低い溶出速度をもたらし得る。賦形剤は、約０．０５〜約０．５ｍｍ、または約０．１〜約０．３ｍｍ（例えば、約０．１ｍｍ、約０．２ｍｍ、または約０．３ｍｍ）の平均厚を有する壁を形成してもよい。
【０２５８】
ポリマーは、任意の適切な技法、例えば押出成形、射出成形、圧縮成形、回転成形を用いて加工してもよい。一実施形態では、移植可能な薬剤送達組成物の製造方法は：（ａ）ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）の溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするために、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量および分子量に基づき選択し；（ｂ）エラストマーポリマーから中空管を形成し（例えば、図２参照）；（ｃ）少なくとも１ヶ月の期間、ＡＰＩの活性医薬成分の溶出速度を擬ゼロ次速度にするために、ＡＰＩ、および少なくとも１つの収着促進剤を選択して調合し、ここで収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し；（ｄ）ＡＰＩおよび少なくとも１つの収着促進剤を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を、管中に充填し；そして（ｅ）密封された円筒状のリザーバベースの薬剤送達組成物を形成するために、管の両端を密封することを含む。管は、当該分野において公知の任意の適切な手段または技法を用いて密封してもよい。例えば、端を閉栓、追加のポリマーで充填、熱密封、または同様のことをしてもよい。管は、離散性固形剤形が出ないよう、永久的に密封するべきである。また、端は、活性物質が移植後に流出してしまうような穴または開口がないよう、適切に密封するべきである。
【０２５９】
収着促進剤および離散性剤形
本発明の一の態様によれば、リザーバ内の少なくとも１つの離散性固形剤形はまた、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量で目標範囲内の擬ゼロ次で活性医薬成分を放出させるために、活性医薬成分の１日平均溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み得る。本明細書で使用する場合、用語「調節する」（ｍｏｄｕｌａｔｅ）または「調節」（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は、薬剤送達組成物の活性変化を言及するのに使用されることがある。これは、溶出速度の変化（例えば、所定の溶出速度または範囲の上昇または下降）に相当し得る。
【０２６０】
収着促進剤は、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善する化合物を含んでもよい。特定の理論に縛られることを望まないが、収着促進剤は、対象からリザーバ中に水または他の流体を引き込み、離散性固形剤形を崩壊または分解し、そして／またはＡＰＩを賦形剤の内壁に接触させるかまたは接触したままの状態にさせることにより、薬剤送達組成物からのＡＰＩの放出を改善してもよい。そのような機構は、例えば図１に示され得る。
【０２６１】
収着促進剤の量は特に限定されないが、しかし存在する場合、好ましくは固体剤形の約０〜２５重量％、より好ましくは固体剤形の約５〜２０重量％、さらに好ましくは約１０重量％である。収着促進剤の量は、溶出速度に正比例する。換言すれば、組成物中の収着促進剤の重量パーセントが高いと、重量パーセントが少ない場合よりも、平均溶出速度が高くなるようにしてもよい。従って、ある実施形態では、ＡＰＩおよびＡＰＩの所望の溶出速度に依存するが、高い溶出速度をもたらすためには、より高い重量パーセント（例えば、８〜２５重量％または約１０〜２０重量％）の収着促進剤を含むことが好ましいことがある。
【０２６２】
任意の適切な収着促進剤を、当業者により選択してもよい。特に適切な収着促進剤としては、例えば、負に帯電したポリマー、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム）、架橋されたポリアクリル酸（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、中性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組合せが挙げられる。例示的な実施形態では、収着促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。収着促進剤の量は、特に限定されないが、しかし存在する場合、好ましくは固体剤形の約１〜２５重量％、固体剤形の約２〜２０重量％、固体剤形の約２〜１２重量％、固体剤形の約５〜１０重量％（例えば、固体剤形の約５重量％または約１０重量％）の程度である。
【０２６３】
本発明の一実施形態では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のラロキシフェン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し８５〜９５重量％（例えば、約８８重量％）のラロキシフェン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し５〜２０重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、２％）の潤滑剤（例えば、ステアリン酸）である。薬剤送達組成物は、場合により１つまたは複数の追加のＡＰＩを含み得る。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、疾患または治療中の病状の治療に有効な量で提供される。
【０２６４】
本発明の別の実施形態では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し８５〜９５重量％（例えば、約８９重量％）のプラミペキソール遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し５〜２０重量％（例えば、約１０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、約１％）の潤滑剤（例えば、ステアリン酸）である。別の例では、少なくとも１つの離散性固形剤形は、約８９．２５％のＡＰＩ、約１０％の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、および約０．７５％の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、疾患または治療中の病状の治療に有効な量で提供される。薬剤送達組成物は、場合により１つまたは複数の追加のＡＰＩを含み得る。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、疾患または治療中の病状の治療に有効な量で提供される。
【０２６５】
本発明の別の実施形態では、上記少なくとも１つの離散性固形剤形は：当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜１００重量％のリドカイン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む。例えば、当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し８０〜１００重量％（例えば、１００重量％）のリドカイン遊離塩基；当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜２０重量％（例えば、０重量％）の少なくとも１つの収着促進剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム；および当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％（例えば、０重量％）の潤滑剤（例えば、ステアリン酸）である。薬剤送達組成物は、場合により１つまたは複数の追加のＡＰＩを含み得る。好ましくは、薬剤送達組成物中の各成分は、疾患または治療中の病状の治療に有効な量で提供される。
【０２６６】
前述したように、治療的有効量のＡＰＩを、ＡＰＩの１日平均溶出速度の目標範囲で、対象に送達され得る。目標溶出速度（ｍｇ／日）は、経口用量速度と比経口生体利用効率の乗数に基づく。溶出速度は、例えば所定の時間、例えば１日の平均に基づく平均速度（すなわち、１日平均溶出速度）であり得る。活性医薬成分の１日平均溶出速度は、薬剤送達組成物における収着促進剤の量に正比例して変化し得る（例えば、収着促進剤より多いと、１日平均溶出速度がより高くなる）。
【０２６７】
前述したように、１日平均溶出速度の最小値は、ＡＰＩの経口投与バージョンについてのトラフ値（例えば、経口製剤の血液／血漿濃度に基づく）に相関し得る。同様に、最大値は、ＡＰＩの経口投与バージョンについてのピーク値（例えば、経口用量が最初に投与されたときの最大血液／血漿濃度、または医薬的毒性量）に相関し得る。換言すれば、目標範囲は、それぞれ、同じ活性成分を含む同等の経口剤形についての血液／血漿濃度に基づいて決定され得る、最大および最小溶出速度の間の範囲である。離散性剤形の数および形状は、所望する溶出速度が得られるよう最適にしてもよい。例えば、離散性固形剤形は、リザーバの全空洞を満たさないような適切な形状のものであってもよい。一実施形態では、上記少なくとも１つの離散性剤形は、円筒状の形状である。一実施形態では、上記少なくとも１つの離散性剤形は、固体剤形が球状またはほぼ球状であるという点で、実質的に球形である。例えば、剤形の形状は、完全な球状から約１０％を超えて逸脱できない。一実施形態では、上記少なくとも１つの離散性剤形は、実質的に円筒状である。
【０２６８】
特定の理論に縛られることを望まないが、上記少なくとも１つの離散性剤形の表面積が、溶出速度に寄与していると考えられる。一実施形態では、上記少なくとも１つの離散性剤形の表面積の合計は、溶出速度に正比例する。よって、離散性固形剤形の数は、所定の溶出速度が得られるよう選択してもよく、ここで、剤形の数が増えると表面積の合計が増加する。離散性固形剤形は、１個より多くのペレット（例えば、２〜９個のペレット）を含むことがある。換言すれば、剤形の数が多いと、剤形の数が少ない場合よりも、平均溶出速度がより高くなる結果になることがある。従って、高い溶出速度をもたらすためには、より多くの離散性固形剤形（例えば、７〜９個のペレット）を含むことが好ましいことがある。更なる実施形態では、移植可能な薬剤送達組成物において使用されるペレットの全表面積は、例えば、表面のおり畳みを増やすようにペレットの形状を変えることにより、増やすことができる。
【０２６９】
薬剤送達組成物、皮下送達システム、およびキット
前述したように、薬剤送達組成物は長期持続性であり、ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）は、長期間（例えば、少なくとも約１ヶ月（約１ヶ月以上）、少なくとも約３ヶ月（約３ヶ月以上）、少なくとも約６ヶ月（約６ヶ月以上）、少なくとも約１年（約１年以上）、少なくとも約２年（約２年以上）、少なくとも約３０ヶ月（約３０ヶ月以上）、またはそれらの範囲内の何れかの期間）擬ゼロ次速度で対象に送達される。
【０２７０】
本発明の一実施形態によれば、ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）を擬ゼロ次で放出するための皮下送達システムは、リザーバを形成する速度制御賦形剤を含むエラストマーリザーバインプラントを含む。速度制御賦形剤は、ＡＰＩの溶出速度を１日平均溶出速度の目標範囲内にするための硬質セグメントおよび軟質セグメントの相対的含有量を有する実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含む。上記少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバは、ＡＰＩ、ならびに少なくとも１ヶ月の期間、擬ゼロ次の目標範囲内で治療的有効量のＡＰＩを放出させるためにＡＰＩの溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含む。収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２７１】
薬剤送達組成物は、当業者に公知の任意の適切な手段および技法を用いて、対象の任意の適切な領域に移植され得る。例えば、組成物を、皮膚中または皮膚下、皮下脂肪層、または筋肉内に直接配置することにより上腕の裏側、または上背部（例えば、肩甲骨領域）に皮下移植してもよい。
【０２７２】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤送達組成物を皮下配置するためのキットは、少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成する速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物、およびリザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター、ならびに場合により薬剤送達組成物の移植及び外植を実施するための説明書を含む。速度制御賦形剤は、軟質および硬質セグメントを含む実質的に非多孔性のエラストマーポリマーを含み、ポリマーの軟質および硬質セグメントの相対的含有量は、ＡＰＩについて１日平均溶出速度の目標範囲内の溶出速度を得るために選択される。上記少なくとも１つの離散性固形剤形は、好ましくは、ＡＰＩ（例えば、ラロキシフェン遊離塩基、プラミペキソール遊離塩基、またはリドカイン遊離塩基）、ならびに少なくとも１ヶ月の期間、ＡＰＩを治療的有効量かつ擬ゼロ次の目標範囲内で放出させるためにＡＰＩの溶出速度を調節するのに有効な量の少なくとも１つの収着促進剤を含み、そして収着促進剤の量は、１日平均溶出速度に正比例し得る。
【０２７３】
薬剤送達組成物は、任意の適切な装置または技法、例えば、当業者に公知のインプランター、を用いて、皮下送達してもよい。インプランターに予備充填した薬剤送達組成物をキット中に含んでもよく、あるいは薬剤送達組成物を医師または他の使用者が充填してもよい。インプランターは、対象の送達部位に形成した切開部に挿入可能な移植装置、例えば注射器、カニューレ、トロカールまたはカテーテルであってもよい。適切な移植装置および移植方法には、米国特許第７，２１４，２０６号および第７，５１０，５４９号（それらの開示は、全ての目的において全体を参照により本明細書に組込まれる）に開示されるトロカールおよび方法が含まれる。例えば、医師により、身体中に組成物を移植するかさもなくば位置決めするための他の適切な方法は、当該分野で公知である。また、除去および／または交換も、当該分野で公知の適切な用具および方法を用いて達成し得る。また、キットには、当該分野で公知の他の装置、例えばメス、クランプ、縫合ツール、水分補給水、および同様のものを含んでもよい。
【０２７４】
キットおよびその使用方法の実施形態
本明細書で使用する場合、用語「近位」（ｐｒｏｘｉｍａｌ）および「遠位」（ｄｉｓｔａｌ）とは、それぞれ、薬剤溶出インプラントを移植する外科医から近い方向および遠い方向を指す。明確には、挿入器具の遠位部分が対象中に挿入され、そしてこの器具の近位部分が対象の外側に残るということである。図中の基準枠として、「Ｐ」として示される矢印は一般に図示される項目の向きに対する近位方向を指し、そして「Ｄ」として示される矢印は一般に遠位方向を指す。
【０２７５】
図８を参照すると、対象に薬剤溶出インプラントを皮下配置するためのキット１０が、本発明の１つの例示的な実施形態に従って示される。キット１０は、薬剤溶出インプラント１００、およびこの薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための挿入器具２００を含む。挿入器具２００は、挿入器具２００中に予備充填されたインプラント１００と共に包装される。挿入器具２００を単一の薬剤溶出インプラント１００と共に示すが、この器具には対象に移植する予定の複数の薬剤溶出インプラントを予備充填してもよい。加えて、１つ以上の薬剤溶出インプラント１００を、挿入器具２００とは別々に包装してキット１０に入れてもよい。
【０２７６】
図９〜１７を参照すると、挿入器具２００は、中空軸２３０を有するカニューレ２１０を含み、ここでカニューレ２１０は、挿入器具２００のハンドル部分２２４のフロントハブ部分２２３に連結する。カニューレおよび中空シャフト２３０は縦軸２４０を有し、そして中空軸を通って延伸する内部穴または内腔２３２を形成する。カニューレ２１０は、挿入器具２００が使用されないときは、図９に示される保護シース２３１により被覆することができる鋭い遠位端２３４を有する。挿入器具２００はまた、（ｉ）ハンドル部分２２４の後方ハブ部分２２０、（ｉｉ）ハンドル部分２２４、（ｉｉｉ）ハンドル部分２２４のフロントハブ部分２２０、および（ｉｖ）中空軸２３０中に延伸可能なストップロッド２５０を含む。カニューレ２１０は、より詳細に説明されるように、ストップロッド２５０上をすべりスライド自在に移動可能である。
【０２７７】
本発明の実施形態によれば、ハンドル部分２２４は、いくつかの異なる構造により形成してもよい。例えば、ハンドル部分２２４は、２つの射出成形部分２２０ａおよび２２０ｂで構成してもよい。部分２２０ａおよび２２０ｂは、例えば対応する複数のソケット２２８（図１７に示す）と対合する複数のピン（図示せず）により、互いに結合してもよい。部分２２０ａおよび２２０ｂが互いに連結されると、それらは集合してハンドル部分２２４のリアハブ部分２２０およびフロントハブ部分２２３、およびハンドル部分２２４を形成する。当業者には容易に明らかだが、ハンドル部分２２４には他の構成も可能である。フロントハブ部分２２３は、そこにカニューレ２１０およびストップロッド２５０を受けるようになっている。ハンドル部分２２４は、中空軸２３０の縦軸２４０の一方にオフセットされ、使用者が把持できる横方向の延伸部を形成する。一対のフランジ２２１が、使用者の指に合うようハンドル部分２２４から外側に突出する。
【０２７８】
中空通路２３０の遠位端２３４により、内腔２３２に出口が作られる。内腔２３２は、中空軸２３０内に薬剤溶出インプラント１００を受け入れて保管するようになっている。薬剤溶出インプラント１００は、開放遠位端２３４を通り中空軸２３０内へとインプラントを挿入することにより、内腔２３２に予備充填することができる。この構造において、薬剤溶出インプラント１００は、製造業者が器具２００の組立て後、挿入器具２００内に充填してもよい。あるいは、薬剤溶出インプラント１００は、使用者が挿入器具２００中に充填してもよい。
【０２７９】
図１７では、薬剤溶出インプラント１００がカニューレ２１０の中空軸２３０中に予備充填されており、即使用可能な状態である挿入器具２００を示す。ストップロッド２５０は、近位端２５２および遠位端２５４を含む。ストップロッド２５０の近位端２５２は、ノブまたはハンドル部分２５６を含む。ストップロッド２５０の遠位端２５４は、当接面２５９を含む。当接面２５９は、薬剤溶出インプラント１００に近接して中空軸２３０内に配置される。
【０２８０】
カニューレ２１０は、上述の通り、ストップロッド２５０上をすべりスライド自在に移動可能である。挿入器具２００は２つの設定を有しており、１つは、ストップロッド２５０上をすべるカニューレ２１０の軸移動を可能にするものであり、１つは、軸移動を妨げるものである。これらの設定は、カニューレ２１０に対するストップロッド２５０の相対的な方向により制御される。ストップロッド２５０は、中空軸２３０の縦軸２４０に対し、ロック解除方向とロック方向との間で軸回転可能である。ロック解除方向だと、カニューレ２１０、フロントハブ２２３およびリアハブ２２０は、ストップロッド２５０上をすべりスライド可能になる。ロック方向だと、カニューレ２１０、フロントハブ２２３およびリアハブ２２０は、ストップロッド２５０上をすべりスライド不能になる。
【０２８１】
ストップロッド２５０は、図９Ｂに最良に見られるように、２つの縦溝２３６により形成される第１ロック特性を含む。溝２３６は、ストップロッド２５０の長さの一部に沿って延伸する。ハンドル部分２２４は、図１７に最良に見られるように、リアハブ２２０上に位置する１対の突起部２１６により形成される第２ロック特性を含む。各突起部２１６は、中空軸２３０の横軸２４０に向かって半径方向内向きに延伸する。ストップロッド２５０がロック方向に回転すると、溝２３６は突起部２１６と半径方向に整列しない。こうすると、突起部２１６はストップロッド２５０とかみ合うので、カニューレ２１０がストップロッド上をすべりストップロッドの近位端２５２に向かうスライドが妨げられる。ストップロッド２５０がロック解除方向に回転する場合、溝２３６は、突起部２１６と半径方向に整列した位置になる。各溝２３６は、１つの突起部２１６を受けるような寸法にされる。従って、ロック解除位置では、各突起部２１６は、溝２３６内に受けられるので、それにより、ストップロッド２５０上をすべりストップロッド２５０の近位端２５２に向かうカニューレ２５０のスライドが可能になる。ストップロッド２５０は、カニューレ２１０がストップロッド２５０の近位端２５２に対して近位に移動した距離を示す目印を、ストップロッド２５０上に、間隔をあけて含んでもよい。
【０２８２】
挿入器具２００は、カニューレ２１０中に予備充填された薬剤溶出インプラント１００と共にキット１０中に包装される。別の実施形態では、キットには、挿入器具２００および薬剤溶出インプラント１００を別々に包装して設けてもよい（すなわち、器具はキット中の１つの包装に含まれ、そしてインプラントはキット中の器具を含む包装以外の別の包装に含まれる）。この包装オプションだと、使用者は、その包装からの薬剤溶出インプラントの除去、インプラントの検査、およびインプラントを患者に挿入する直前に器具の中へインプラントを充填することが可能になる。また、このオプションだと、使用者は柔軟に、キット内のインプラントを別の適切なインプラントに置換できる。別々の包装を、異なる性質を有する複数のインプラントを含むキットに使用してもよい。このようなキットだと、異なるインプラントが個々に包装され、そして使用者は適切なインプラントを選択して開封し、器具中にそのインプラントを充填することができる。
【０２８３】
本発明にかかるキットは、含まれる薬剤組成物、または他の特徴の点で、互いに異なる１つ以上のインプラントを含んでもよい。例えば、キット１０には、単一の薬剤溶出インプラント１００が設けられる。インプラント１００は、少なくとも１つの離散性固形剤形を含むリザーバを形成するポリマー製の速度制限賦形剤から成る。キットの他の実施形態では、ポリマー製の速度制御賦形剤から成る２以上のインプラントを設けてもよい。図では、挿入器具２００に予備充填された単一のインプラント１００を概略的に示すが、本発明に係る他の実施形態では、挿入器具には２以上のインプラント１００が予備充填されるいう特徴があってもよい。本発明の実施形態に係るキットには、１つ以上のインプラントが予備充填された挿入器具、および挿入器具に予備充填せず別に包装した１つ以上のインプラントを設けてもよい。任意の数、種類、または組合せのインプラントおよび器具を、一緒または別包装かにかかわらず、本発明の実施形態に係るキットに設けてもよい。従って、異なる治療効果を有する複数のインプラントを、単一の送達手順で移植することができる。
【０２８４】
対象に挿入器具２００を挿入する前に、真皮下に皮下腔を設けるのが望ましい場合がある。皮下腔により、カニューレの中空軸の全長を受け入れるのに十分な大きさのポケットが設けられ、よって適切な位置へのインプラントの配置が容易になる。この理由のため、本発明の実施形態に係るキットには、場合により、対象に皮下腔を設けるための別の器具を含んでもよい。図１８を参照すると、本発明の実施形態に係る別のキット１０’が示される。キット１０’は前の図に示されるように、薬剤溶出インプラント１００が予備充填された同じ挿入器具２００を含む。キット１０’はまた、対象に皮下腔を設けるための、トンネリング器具３００と呼ばれる第２器具も含む。加えて、キット１０’は、これらの器具とは別に包装される別の薬剤溶出インプラント１００’を含む。
【０２８５】
図１９〜２７を参照すると、トンネリング器具３００は、挿入方向Ｉに対して平行である水平軸Ｈ、および水平軸に対して垂直である垂直軸Ｖに特徴がある細長い輪郭を有する。トンネリング器具３００は、ブレード３１０およびブレードに取り付けられたハンドル３５０を含む。ブレード３１０は、近位端３１２および遠位端３１４を有する。ハンドル３５０も、近位端３５２および遠位端３５４を有する。本実施形態では、ハンドル３５０の遠位端３５４は、１対のネジ３１１によりブレード３１０の近位端３１２に取り付けられる。当業者には容易に明らかだが、ブレード３１０は、当該分野で公知の任意の他の手段により、ハンドル３５０に取り付けてもよい。図１９に示すように、ブレード３１０を側面から見た場合、垂直軸Ｖに対するブレード３１０の垂直高さまたは寸法は、遠位端３１４から近位端３１２に向かって徐々に大きくなる。ブレード３１０は、上位面３１６、およびその上位面の反対側に下位面３１８を含む。下位面３１８は、ブレード３１０の近位端３１２と遠位端３１４との間で延伸し、そして水平軸Ｈに対して水平に延伸する、実質的に平坦な部分３２２を含む。ブレード３１０の上位面３１６は、傾斜面３２４を形成する。傾斜面３２４は、平坦部分３２２に対し鋭角θ（図２０で最良に見られる）に延伸する。図２３を参照すると、ブレード３１０は、近位端３１２で最大幅を有する先細り状の輪郭を有する。ブレード３１０の幅は、先細っており遠位端３１４で最小幅になる。ブレード３１０の各側面は、緩やかな曲面である。ブレード３１０は、図２２に示すように、トンネリング器具３００が使用されないときは、保護シース３１５で被覆してもよい。
【０２８６】
ハンドル３５０は、ベース部分３５６およびそのベース部分から延伸する細長いグリップ部分３５８を含む。ベース部分３５６は、上位面３６２およびその上位面とは反対側に下位面３６４を有する。下位面３６４はブレード３１０の平坦部分３２２と実質的に同一面上に延伸し、ブレード３１０とベース部分３５６との間に、実質的に連続した面を形成する。グリップ部分３５８は、ベース部分３５６から垂直軸Ｖに対し上方に延伸し、そして上位面３６６および下位面３６８に特徴がある。オーバーモールドグリップ３７２は、グリップ部分３５８の上位面３６６およびベース部分３６２の上位面３６２上に延伸する。オーバーモールドグリップ３７２は、器具を把持するためのゴムまたは柔らかいクッション領域となる他の材料から形成してもよい。
【０２８７】
本発明の実施形態に係る、薬剤溶出インプラントを対象に皮下配置するための方法について、キット１０’内の器具を参照した説明はしない。本実施例では、この方法は、ヒト対象の腕にインプラントを皮下配置するために使用される。この方法は、外科医が、インプラントの配置すべき位置にアクセスを有するように、患者の位置決めをすることで開始する。例えば、患者は仰向けに横たわり片腕を折り曲げてひねった位置にして、外科医が上腕の内面へアクセスするようにしてもよい。次に、上腕の挿入部位を位置決めする。１つの可能性として、挿入部位は、患者の肩と肘との間のほぼ中間、および二頭筋と三頭筋との間の谷間に位置決めする。挿入部位が選択されると、その部位の周りの領域を消毒し、そして局所麻酔を投与する。外科医は、滅菌メスを用いて、挿入部位で上腕の長軸を横切る方向に切開を行う。切開の長さは、できるだけ短くあるべきであるが、しかし切開部そして皮膚下にトンネリング器具３００のブレード３１０が挿入できる程度に十分な長さであるべきである。別の実施形態では、薬剤溶出インプラントは、トンネリング器具の補助なしで配置してもよい。そのような場合、切開の長さは、できるだけ短くあるべきであるが、しかし切開部そして皮膚下に挿入器具２００のカニューレ２１０が挿入できる程度に十分な長さであるべきである。
【０２８８】
トンネリング器具３００を使用する場合、トンネリング器具３００をその包装から取り出し（まだ取り出していなければ）、ブレード３１０の平坦部分３２２が皮膚上に静置または真上に位置するようトンネリング器具３００を切開部に近接して配置し、そしてブレードの遠位端３１４を切開部と整列させる。また、ブレード３１０の平坦部分３２２が患者の腕の長軸と実質的に平行になるように、ハンドル３５０のベース部分３５６の上位面３６４も皮膚上に静置または真上に位置すべきである。次に、ブレート３１０の遠位端３１４を切開部分を通して挿入し、そしてブレードを真皮直下そして皮下組織中で進めながら患者の腕中で腕の長軸と実質的に平行な方向に進める。ブレード３１０を腕中で進めるに従って、上述したブレード３１０の輪郭のため、腕に侵入するブレードの部分が水平および垂直方向に徐々に広くなり、ブレードにより形成される腔が拡張することにより、鈍的切開でポケットまたはトンネルが形成される。挿入の間、外科医は好ましくは、真皮の直下に挿入経路を維持し、そして目視で皮膚をブレード３１０により持ち上げて十分な長さおよび幅の皮下トンネルを形成する。次に、ブレード３１０を患者の腕から取り除く。使い捨てのキットでは、トンネリング器具３００を廃棄する。
【０２８９】
次に、挿入器具２００をその包装から取り出す（まだ、取り出していない場合）。上述したように、挿入器具２００は、カニューレ２１０中に予備充填された薬剤溶出インプラント１００と共に包装される。挿入器具２００は好ましくは、図８に示すように、ハンドル部分２２４から引き抜かれたストップロッド２５０と共に、ロック位置で包装される。外科医は、使用前に、カニューレ２１０がうっかりストップロッド２５０上をすべって飛び出ることがないよう、挿入器具２００がストップロッド２５０をロック位置まで回転する設定になっていることを確認したいであろう。外科医は、いくつかの方法でストップロッド２５０がロックされているか否かを判断できる。例えば、外科医は、ストップロッドがロックまたはロック解除されているか否かを見るために、ストップロッド２５０上をすべりカニューレ２１０をスライドさせてみることができる。加えて、またはその代わりとして、外科医は、挿入器具２００上の目視可能なマークを確認してストップロッド２５０がロックまたはロック解除されているかを判断できる。図示の例では、リアハブ部分２２０は、小さな水平線の形状の第１目印２２２を有する（図１３および１４で最良に見られるように）。ストップロッド２５０は、ストップロッドの円周上に互いに放射状にオフセットされている２つの水平線の形状の第２目印２５１および第３目印２５３を有する（図１３において最良に見られるように）。ストップロッド２５０は、第１目印２２２と第２目印２５１が整列する第１方向へと、ハブ２２０に対し回転可能である。この第１方向は、ロック位置に対応する。また、ストップロッド２５０は、第１目印と第３目印が整列する第２方向へと、ハブ２２０に対し回転可能でもある。この第２方向は、ロック解除位置に対応する。この第２方向は、ロック解除位置に対応する。好ましい実施形態では、器具は、ストップロッド２５０がロックおよびロック解除位置に回転すると外科医に触覚的なフィードバックを与える機構を含む。例えば、器具は、ストップロッドがロック位置および／またはロック解除位置に回転したら可聴クリック音を生み出すような、ハブの内側の戻り止めと噛み合う内部スプリングラッチを含んでもよい。また、第２および第３目印を、方向がロック解除位置およびロック位置であることを示す指標となるように色分けしてもよい（例えば、縁および赤色の線）。
【０２９０】
ロック位置を確認したら、カニューレ２１０の遠位端２３４を切開部中に挿入して皮下組織内へ進める。カニューレ２１０は、ハブ２２０の遠位端２２９が切開部に達するまで、トンネル中を進める。この段階で、中空軸２３０そしてインプラント１００を、トンネル内に配置する。次に、切開部からカニューレ２１０を引き抜くための準備として、ストップロッド２５０をロック解除位置に回転させる。ロック解除位置は、可聴クリックにより、または第１目印２２２および第３目印２５３を用いた目視基準により確認できる。外科医は、患者の腕に対するストップロッドの位置を固定するために、好ましくは近位端２５２でまたはその近くで、ストップロッド２５０の上部に下方へのおだやかな圧力をかける。ストップロッド２５０が固定されると、外科医は、その固定位置でストップロッド２５０を片手で保持し、もう片方の手で挿入器具２００のハンドル部分２２４を把持する。次に、外科医は、切開部から離れる方向にハンドル部分２２４に引張力を与え、切開部からカニューレ２１０を引き抜く。これは、トンネル内の所定の位置にインプラント１００を残しつつ、トンネルからカニューレ２１０を引き抜くために１回の急速な運きで行ってもよい。カニューレ２１０の長さに対するインプラント１００の長さ、および他の要因によって、カニューレ２１０を切開部から部分的に除去するときに（すなわち、カニューレ２１０の残りの部分をトンネルに残しつつ、カニューレ２１０の一部をトンネルから引き抜くときに）、インプラントを中空軸２３０から完全に放出してもよい。別のシナリオでは、全カニューレ２１０を切開部から完全に除去してから（すなわち、トンネルに残存するカニューレ２１０の部分はない場合）のみ、インプラント１００を中空軸２３０から完全に放出してもよい。
【０２９１】
インプラント１００は、例えば摩擦等の要因により、カニューレをトンネルから引抜くのに従ってカニューレ２１０と共に少しの距離を移動してもよい。インプラント１００がカニューレ２１０と共に移動するときに、インプラントは、ストップロッド２５０の当接面２５９と接触するまで長距離を移動してもよい。当接面２５９は、カニューレ２１０が引き抜かれてもトンネル内部に固定されるので、カニューレ２１０が引抜かれ切開部から除去されても、インプラントはトンネルから引き抜かれない。
【０２９２】
別の実施形態では、インプラント１００は次のように送達してもよい。ロック位置を確認したら、カニューレ２１０の遠位端２３４を切開部中に挿入して皮下組織内へ進める。カニューレ２１０は、カニューレ２１０の遠位端２３４がトンネル内のインプラント送達の所望する位置に来るまで、トンネル中を進める。この段階で、次に、インプラント１００をカニューレ２１０の遠位端２３４に向かって進めるための準備として、ストップロッド２５０をロック解除位置に回転させる。先の実施形態と同様、ロック解除位置は、可聴クリックにより、または第１目印２２２および第３目印２５３を用いた目視基準により確認できる。次に、外科医は、遠位側にストップロッド２５０を押圧し、それにより、インプラント１００を中空軸２３０の中でカニューレ２１０の遠位端２３４に向かって進める。インプラントが遠位端２３４に到達したら、外科医は、次に、患者の腕に対するストップロッドの位置を固定するために、好ましくは近位端２５２またはその近くで、ストップロッド２５０の上部に下方への穏やかな圧力をかける。ストップロッド２５０が固定されると、外科医は、その固定位置でストップロッド２５０を片手で保持し、もう片方の手で挿入器具２００のハンドル部分２２４を把持する。次に、外科医は、切開部から離れる方向にハンドル部分２２４に引張力を与え、切開部からカニューレ２１０を引き抜く。ストップロッド２５０そしてインプラント１００を静止状態で保持しながら、ハンドル部分２２４そしてカニューレ２１０をこのように移動することにより、インプラント１００が中空軸２３０を出て対象中へと送達されるようになる。
【０２９３】
カニューレ２１０がトンネルから引き抜かれると、外科医は、トンネル内のインプラント１００の位置を確認することができる。外科医は、触診および切開検査によりインプラント１００の正しい配置を確認することができる。正しい配置を確認後、外科医または他の医療専門家は、滅菌ガーゼで挿入部位を被覆し、挿入部位に圧力をかけ、そして他の必要ないかなる術後手順に従うべきである。
【０２９４】
インプラント１００を取り除くためには、切開部をインプラントの一端に隣接させて上腕の長軸に対し横方向に形成する。切開部は、止血鉗子の先端がトンネルへ侵入できるよう適切なサイズであるべきである。止血鉗子の先端を、切開部の中に挿入し、そしてインプラント１００の両側にインプラントを把握する位置で配置する。次に、インプラント１００を把握し、そして注意してポケットから引き抜く。インプラント１００を除去した後、外科医または他の医療専門家は、滅菌ガーゼにより挿入部位を被覆し、挿入部位に圧力をかけ、そして他の必要ないかなる術後手順に従うべきである。
【０２９５】
図示される実施形態に示される多くの要素は、装飾要素である。各装飾要素の外観は、特徴が実施できる何れかの機能によっては決定されない。むしろ、各装飾特徴の外観は、美的考慮に基づいて選択される。それらの装飾要素は、所望する製品の外観を成すために、個々にまたは組わ合せて選択される、広範囲の形状、色、寸法および表面テクスチャを有してもよい。例えば、挿入器具２００上のフランジ２２１の形状、輪郭および相対的寸法は、フランジを三日月形状の要素として表す図８〜１６に示すようなものである必要はない。フランジ２２１は、もっと大きくても小さくても良く、そして／または挿入器具２００のいずれかの機能的態様を変えることなく、他の形状、例えば三角形もしくは長方形の形状を有してもよい。挿入器具２００の他の装飾的態様としては、ハンドル部分２２４の円周部分（何れの形状でもよい）、ハンドル部分の円周部分と各フランジの周囲との間の共通境界部分、ハンドル部分とフロントハブ２２３との間の丸みを帯びた移行部、フロントハブ２２３に対するハンドル部分の偏心軸方向位置、およびハブおよびストップロッドの各種パーツ間の長さおよび直径の違いを含むが、これらに限定されない。トンネリングツール３００もまた、把持部分３５８の上位面３６６上の複合曲率、把持部分の下位面３６８の複合曲率、把持部分の砂時計形状の輪郭（図２３）、オーバーモールドグリップ３７２の曲面および丸みを帯びた角（図１９および２０）、ベース部分３５６のＵ字形状（図２１〜２３）、およびオーバーモールドクリップ３７２と把持部分３５８との間の対照的表面テクスチャを含む多くの装飾的特徴を有するが、これらに限定されない。実施形態に基づいて示される装飾態様のうちのいくつかに過ぎない、実施形態のそれらの装飾態様は、器具、または何れかのパーツの機能的目的の実用的な態様に影響を及ぼさず、そして従って、無限の数の他の装飾デザインにより置き換えてもよい。
【実施例】
【０２９６】
本発明の実施形態は、下記に示される実施例を参照することにより、さらに理解され得る。
【０２９７】
実施例１：ＡＰＩを含有するインプラントの製造
ＡＰＩを含有するインプラントの製造は、次の一般的手順に従った。管状物を、連続長尺ロールに受け、そして片刃カミソリ刃（または適切なサイズのメス）を用いて、適切な出発長に切断した。各管部の一端を熱密封して、管部の先端に半球状の栓をした。
【０２９８】
収着促進剤および潤滑剤を含むＡＰＩブレンド用に、ＡＰＩ、収着促進剤、クロスカルメロースナトリウムを、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー内で予備混合した。潤滑剤、ステアリン酸を加え、この混合物をもう一度Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー内で混合した。
【０２９９】
ＡＰＩブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮した。薬剤ペレットを、管の各密封部内に手動で配置した。次に、ペレットを含有する各管部を密封することで管部の開放端に半球状のシールをした。滅菌は、インプラントをγ線照射することにより行った。
【０３００】
実施例２：ポリウレタンインプラントからラロキシフェンの放出
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−８０Ａを管材として、そして塩酸ラロキシフェンまたはラロキシフェン遊離塩基のいずれかをＡＰＩとして用い、実施例１の記載通りに製造した。薬剤ブレンドは、８８％のＡＰＩ、１０％の収着促進剤、および２％の潤滑剤であった。インプラントの寸法は：インプラントの全長が約４０ｍｍ、外径（ＯＤ）が４．０ｍｍ、内径（ＯＤ）が３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約２５０ｍｇのラロキシフェンを１０％のクロスカルメロースナトリウムおよび２％のステアリン酸とともに、インプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で８００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、最大２０週間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図４に示す。塩酸ラロキシフェンはインプラントから放出されなかったが、一方、ラロキシフェン遊離塩基はインプラントから容易に放出された。
【０３０１】
実施例３：ＰＥＢＡＸ（登録商標）インプラントからラロキシフェンの放出
薬剤インプラントは、ＰＥＢＡＸ（登録商標）３５３３またはＰＥＢＡＸ（登録商標）２５３３を管材として、そしてラロキシフェン遊離塩基をＡＰＩとして用い、実施例１の記載通りに製造した。薬剤ブレンドは、８８％のＡＰＩ、１０％の収着促進剤、および２％の潤滑剤であった。インプラントの寸法は：インプラントの全長が約４０ｍｍ、外径（ＯＤ）が４．０ｍｍ、内径（ＯＤ）が３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約２５０ｍｇのラロキシフェンを１０％のクロスカルメロースナトリウムおよび２％のステアリン酸とともに、インプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で８００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、１００日超ＨＰＬＣで分析した。グラフを図５に示す。
【０３０２】
実施例４：ポリウレタンインプラントからプラミペキソールの放出
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ（分子量１，０００のポリエーテル軟質セグメントを使用するポリウレタンを管材として用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は：インプラントの全長が約３５ｍｍ、外径（ＯＤ）が４．０ｍｍ、内径（ＯＤ）が３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。塩酸プラミペキソール塩またはプラミペキソール遊離塩基のいずれかを、収着促進剤としてのクロスカルメロースナトリウムおよび潤滑剤としてのステアリン酸を混合した。薬剤ブレンドは、８９％のＡＰＩ、１０％の収着促進剤、および１％の潤滑剤であった。ブレンドを、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮し、合計約２００ｍｇの塩酸プラミペキソール塩または２００ｍｇのプラミペキソール遊離塩基をインプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で５０ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎週交換し、４週間と９週間目にそれぞれＨＰＬＣで分析した。図６のグラフにより、遊離塩基はインプラントから容易に放出されたが、一方、塩酸塩は４週間の観察期間が経過してもインプラントから全く放出されなかった。
【０３０３】
実施例５：ポリウレタンインプラントからリドカインの放出
薬剤インプラントは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ（登録商標）ＥＧ−９３Ａを管材として、そして塩酸リドカインまたはリドカイン遊離塩基のいずれかをＡＰＩとして用い、実施例１の記載通りに製造した。インプラントの寸法は：インプラントの全長が約４０ｍｍ、外径（ＯＤ）が４．０ｍｍ、内径（ＯＤ）が３．６ｍｍ、そして壁厚が０．２ｍｍであった。合計約１８０ｍｇの純粋（１００％）リドカインを、賦形剤無しで（いかなる収着促進剤または潤滑剤も添加せず）、インプラントに充填した。インプラントは、γ線照射により滅菌し、３７℃で３００ｍＬの０．９％食塩水を含む溶出浴中に投入した。溶出溶媒を毎日交換し、最大８日間ＨＰＬＣで分析した。グラフを図７に示す。塩酸リドカインはインプラントから放出されなかったが、一方、塩酸リドカイン遊離塩基はインプラントから１０ｍｇ／日より速い速度で容易に放出された。
【０３０４】
本発明は特定の実施形態を参照して例示および記載されているが、本発明は示される詳細に限定されるものではない。むしろ、種々の修飾を、請求項の均等物の趣旨および範囲内で、本発明から逸脱することなく、詳細に施すことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年7月22日(2015.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リザーバを形成するエラストマーポリマーを含む薬剤溶出速度制御賦形剤を含む薬剤送達組成物であって、
当該リザーバは、プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含し、
当該薬剤送達組成物は、移植可能な剤形の形態である、薬剤送達組成物。
【請求項２】
前記エラストマーポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、熱可塑性エラストマーである、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項３】
前記エラストマーポリマーはポリエーテル系ポリウレタンを含む、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項４】
前記エラストマーポリマーはポリエーテルアミドを含む、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は円筒状である、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項６】
前記離散性固形剤形は、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇのプラミペキソール遊離塩基を含む、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項７】
前記薬剤溶出速度制御賦形剤は円筒形状である、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム誘導体、架橋されたポリアクリル酸、コンドロイチン硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの収着促進剤を含む、請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤：を含む、
請求項１に記載の薬剤送達組成物。
【請求項１０】
パーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールを対象に全身送達するために、リザーバベースの薬剤送達組成物を対象に移植することを含み、
ここで、当該薬剤送達組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む賦形剤により囲まれるプラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つの離散性固形剤形は、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し７５〜９７重量％のプラミペキソール遊離塩基；
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し１〜２５重量％の少なくとも１つの収着促進剤；および
当該少なくとも１つの離散性固形剤形の総重量に対し０〜５重量％の潤滑剤を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記治療的有効量のプラミペキソールが擬ゼロ次速度で送達される、方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記薬剤送達組成物は、治療的有効量のプラミペキソールを放出するのに、インビボでの賦形剤の浸食または分解が必要でない、方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリウレタン系ポリマー、ポリエーテル系ポリマー、ポリシリコーン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む熱可塑性エラストマーである、方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載のパーキンソン病またはむずむず脚症候群の１つまたは複数の症状を治療するための方法であって、
前記少なくとも１つのポリマーは、ポリエーテル系ポリウレタンまたはポリエーテル−アミドを含む、方法。
【請求項１６】
ポリマー製の速度制御賦形剤により囲まれる少なくとも１つの離散性固形剤形を含むエラストマーリザーバインプラントを含む皮下送達システムであって、
当該少なくとも１つの離散性固形剤形は、プラミペキソール遊離塩基を含み、
当該皮下送達システムは、少なくとも１ヶ月の期間、治療的有効量のプラミペキソールをゼロ次または擬ゼロ次速度で対象にもたらすのに適切な溶出速度でプラミペキソールを放出させる：
皮下送達システム。
【請求項１７】
プラミペキソール遊離塩基を含む少なくとも１つの離散性固形剤形を包含するリザーバを形成するポリマー製の速度制御賦形剤を含むリザーバベースの薬剤送達組成物；および
当該リザーバベースの薬剤送達組成物を皮膚下に挿入するためのインプランター：を含む、
薬剤送達組成物を皮下配置するためのキット。
【国際調査報告】
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