(57)【要約】  少なくとも１種類の第１の薬剤的有効成分（５）、および少なくとも１種類の第１のポリマー材料で作製された少なくとも１つの第１の層（４）を含み、約１０から約６０ｖ／ｖ％の少なくとも１種類の粒子状材料（６）を該第１のポリマー材料中に分散させかつ／または組み込んでいる、子宮内避妊具（１，１’，１”）。粒子状材料が存在すると、ポリマーの空隙率が低下し、あるいはその他により放出される薬剤的有効成分の拡散が阻害されるので、薬剤的有効成分の放出速度が遅くなる。こうすれば、従来のようにＩＵＤのサイズを所望の放出パターンに合わせるのに高価な製造設備や製造工程の変更を要する代わりに、第１の層中の粒子／粒子状材料の量を調節するだけでＩＵＤの放出速度および／または初期バーストを制御することが可能である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の第１の薬剤的有効成分（５）、および少なくとも１種類の第１のポリマー材料で作製された少なくとも１つの第１の層（４）を含み、約１０から約６０ｖ／ｖ％の少なくとも１種類の粒子状材料（６）を前記第１のポリマー材料中に分散させ、かつ／または組み込み、前記粒子状材料は０．１μｍから１００μｍの平均粒度を有している、子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項２】
前記少なくとも１種類の第１のポリマー材料中に、少なくとも１５ｖ／ｖ％の、より好ましくは少なくとも２０ｖ／ｖ％の、さらに好ましくは少なくとも２５ｖ／ｖ％の前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）を分散させ、かつ／または組み込んでいる、請求項１に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項３】
前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）は、不活性無機または有機材料である、請求項１または２に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項４】
前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）は、０．５μｍ〜５０μｍ、好ましくは１μｍ〜３０μｍ、より好ましくは２μｍ〜２０μｍ、さらに好ましくは約１０μｍの平均粒度を有している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項５】
前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）は、ステアリン酸マグネシウム、ベントナイト、タルク、粘土、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、および硫酸カルシウムを含む群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項６】
前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）は、板状構造、平坦構造、および／または層状３次元構造、または前記粒子材料のうちの１種類または複数の組合せを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項７】
前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）は、表面処理および／または改良されて、前記材料の３次元形状または親水性／疎水性特性が改変されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項８】
前記少なくとも１つの第１の層（４）の厚さは、０．０５ｍｍから３ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍから２ｍｍ、より好ましくは０．１ｍｍから２ｍｍ、さらに好ましくは０．２ｍｍから１ｍｍである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項９】
前記子宮内避妊具の外層は、前記少なくとも１つの第１の層（４）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１０】
前記少なくとも１種類の薬剤的有効成分を、好ましくは少なくとも１種類の第２のポリマー材料で作製された少なくとも１つの第２の層（３，３’，３”）中に組み込み／分散させ、前記少なくとも１つの第１の層（４）は少なくとも部分的に前記第２の層（３，３’，３”）を封入している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの第２の層（３”）は区画（３ａ，３ｂ）に分割され、前記区画のそれぞれが個別の有効成分（５ａ，５ｂ）を含んでいる、請求項１０に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの第１の層（４）は、薬剤的有効成分をいっさい含有していない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１３】
前記子宮内避妊具（１，１’）はさらに、中心不活性コア（２）を含んでおり、前記コアは有効成分をいっさい含有しておらず、前記少なくとも１つの第２の層（３）は少なくとも部分的に前記コアを封入しており、前記少なくとも１つの第１の層（４）は少なくとも部分的に前記第２の層（３）を封入している、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１４】
前記第１および／または第２の層（３，３’，４）の前記少なくとも第１のポリマー材料、および随意で前記コア（２）は、少なくとも１種類の不活性熱硬化性または熱可塑性エラストマーである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１５】
前記コアは熱可塑性ポリマーで作製され、前記第１および第２の層のそれぞれ前記第１および第２のポリマー材料は、熱硬化性エラストマー、好ましくはシリコーンである、請求項１３または１４に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１６】
前記熱硬化性エラストマーは、医薬品として許容されるシリコーン、好ましくはポリジメチルシロキサンである、請求項１４に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１７】
前記少なくとも１種類の有効成分（５）は、少なくとも１種類の避妊薬、たとえばエストロゲン様ステロイドおよび／またはプロゲステロン様ステロイドである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１８】
前記少なくとも１種類の有効成分（５）は、少なくとも１種類の殺精子剤、抗微生物剤、および／または抗ウイルス剤である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項１９】
前記子宮内避妊具（１，１’，１”）は、膣内リングである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の子宮内避妊具（１，１’，１”）。
【請求項２０】
子宮内避妊具（１，１’）においてポリマー材料を通って有効成分が拡散する速度を減少させる方法であって、１０から６０ｖ／ｖ％の少なくとも１種類の粒子状材料（６）を前記ポリマー材料中に組み込むことを含んでいる、方法。
【請求項２１】
前記粒子状材料（６）は、０．１μｍ〜１００μｍの、好ましくは０．５μｍ〜５０μｍの、より好ましくは１μｍ〜３０μｍの、さらに好ましくは２μｍ〜２０μｍの平均粒度を有している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）は、ステアリン酸マグネシウム、ベントナイト、タルク、粘土、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硫酸カルシウムを含む群より選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１９に記載の膣内リング（１，１’，１”）を作製する方法であって、前記少なくとも１つの第１の層（４）は、射出成形または押し出し成形によって調製される、方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１種類の粒子状材料（６）を、前記射出成形または押し出し成形のステップの間に、前記少なくとも第１のポリマー材料中に分散させ、溶解させ、かつ／または組み込む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記膣内リング（１，１’，１”）はさらに、少なくとも１つの第２の層（３，３’，３”）および／または不活性コア（２）を含み、前記第１の層（４）および前記第２の層（３，３’）および／または前記コア（２）は同時にまたは別々に形成される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物の膣腔内に１種類または複数の薬剤的有効成分（５）を送達する方法であって、請求項１〜１９に記載の前記膣内リング（１，１’）を前記哺乳動物の前記膣腔内に挿入することを含み、前記膣内リング（１，１’，１”）は、前記薬剤的有効成分（５）を前記哺乳動物に送達するのに十分な時間保持される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の子宮内避妊具、該子宮内避妊具における有効成分の拡散速度を減少させる方法、および該子宮内避妊具を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日、子宮内避妊具（ＩＵＤ）は、世界的に使用されるもっとも安全で効率的な避妊法の一つである。ＩＵＤはまた、殺精子剤ならびに種々の局所的または全身的に作用する薬物の投与にも用いられている。このような避妊具は、女性がその利用の主導権を取り、ユーザーが気を付けていなくてもより良好に制御される薬物投与量を可能にし、かつ、経口投与の避妊薬と比較して、何種類かの薬物の一日投与量のかなりの部分の（腸管および肝臓初回通過による）分解が防止されるので、いくつかの利点を提供している。
【０００３】
膣内リング（ＩＶＲ）を含むこのような避妊具は、典型的には、生体適合性ポリマーで形成され、ポリマー・マトリックスを通じて拡散することによって放出される薬物を含んでいる。避妊具は膣腔内に挿入され得、薬物は周囲の体液によって膣内組織から吸収され得る。いくつかのＩＶＲ設計では、薬物をポリマー・マトリックス全体に均一に分散または溶解させる（モノリシック・システム）。他の設計では、薬物はリング内で内側コアに閉じ込められ得る（リザーバー・システム）。モノリシック・システムでは、放出速度が時間の経過とともに減少するＦｉｃｋｉａｎ拡散律速型の薬物放出が示されることが期待される。リザーバー・システムは、充填薬物の０次放出を示し得る。
【０００４】
今日、何種類かのＩＶＲが市販されている。例としては、Ｅｓｔｒｉｎｇ（登録商標）、Ｆｅｍｒｉｎｇ（登録商標）、およびＮｕｖａｒｉｎｇ（登録商標）が挙げられ、それぞれ数日間／数週間にわたりステロイド分子の制御された持続性の放出を提供する。
【０００５】
これらの既知の膣内リングは特にステロイドの放出に便利であることが見いだされており、ステロイドの比較的小さい分子サイズと実質的に非水溶性の性質のおかげで疎水性エラストマーに効果的に浸透することができるので、体内で薬効濃度が容易に得られ得る。
【０００６】
しかし、ポリマー中の拡散は複雑であり、多くの異なる要因、たとえば温度、圧力、製造工程、ポリマー中薬物の可溶性、薬物リザーバーの表面積、薬物が避妊具表面に達するまで避妊具を通って拡散しなければならない距離、および薬物の分子量に依存することが知られている。したがって、ポリマー系における大小の分子の拡散を理解し、予測し、制御することは依然として難題である。この点で、子宮内避妊具を利用して薬物を送達するには、放出速度を制御して、避妊具の耐用期間中ユーザーに適切な一日投与量を確実に提供できるような設計が必要である。
【０００７】
リザーバー・システムでは、薬物はまずリザーバーから膜へと移動し、次いで膜の反対側へと拡散していき、そこで受容媒体に吸収される。リザーバーが飽和状態の間、膜内では薬物の一定の濃度勾配が維持され、薬物の流速は一定であり、０次放出が得られる。しかし、リザーバー中の薬物濃度が飽和を下回ると、膜全体の勾配と放出速度の両方が減退する。
【０００８】
リザーバー・システムにおいては、膜の目的は薬物の拡散を仲介することである。リザーバー・システムは機構が簡単であり、０次放出を生じることができるので、非常に好都合であるようにも思われる。しかし、リザーバー・システムを信頼性高く製造することは困難であり得る。さらに、リザーバーを取り囲む膜にピンホール欠陥やひびがあると、過量放出、つまり短期間に意図しない急速な薬物放出が生じる可能性がある。
【０００９】
これらの問題は、モノリシック・システムでは、貯蔵媒体と拡散メディエーターの両方の役割をここではもつポリマー中に薬物が直接充填されるので、防止できる。薬物は典型的にはモノリシック避妊具内に均一に充填され、その放出は、モノリシック・マトリックス材料または水孔を通じての拡散によって制御される。
【００１０】
リザーバー・システムの問題点は、モノリシック避妊具ではさらに問題となるが、典型的には、初期バースト、つまり最初の数日間で薬物が過剰放出されることである。このことは、放出された薬物の濃度によっては、吐き気や嘔吐などの望ましくない副作用をもたらし得る。
【００１１】
この問題を克服するためにいくつかの試みがなされており、たとえば国際公開第９８０４２２０号パンフレットの開示では、使用直前に避妊具の中空の内部チャネルに薬物含有コアが配置される膣内リングを教示している。しかし、リング内に確実かつ安全にコアを配置することは困難かつ煩雑なので、このリングに関する製造コストはかなりかかり、また、異なるリング間で相当な差があり得る。
【００１２】
さらに、たとえば、一部のポリマーは、酸素や水分などの変質因子に曝露されると、異なるポリマー形態を発生する可能性があると考えられている。ポリマー形態の差異のせいで、ＩＵＤから有効剤が放出される速度は大幅に変化し得る。異なるＩＶＲ間で放出速度プロファイルが一定しない結果、臨床的副作用が生じ得る。加えて、ＩＶＲを貯蔵する場合、「放出速度のずれ」として知られるＩＶＲからの放出速度の変化が貯蔵期間中に生じ得る。
【００１３】
さらに、時間の経過とともにモノリス避妊具の内深部の薬物は長距離を移動して表面まで拡散しなくてはならないため放出速度が減少するので、距離と時間の二次関係が重要になる。この点で幾何学的要因が極めて重要なので、他の幾何学的形状または半球状モノリスを用いてほぼ０次放出とすることで、その影響を最小化することができるが、そのような避妊具の製造は容易でもなければ廉価でもない。
【００１４】
時間の経過につれて、また、表面からの距離とともに、利用できる薬物の量が減少するので、薬物はしばしば薬効的観点から実際に必要とされるよりも高い濃度で添加される。その結果、避妊具からより大きい投与量の作用薬物が放出される。これでは製造コストが高くなるばかりでなく、ユーザーも必要または所望の投与量よりも高い投与量を受けることにもなる。
【発明の概要】
【００１５】
このように、ＩＶＲを含むＩＵＤ間での経時的な有効剤放出速度のばらつきを減少させる避妊具および方法が求められている。したがって、複雑かつ高価な製造工程、過量放出、および初期薬物バーストに関する既知の問題が解消された、また同時に、より小型のＩＵＤおよび／または有効期間がより長いＩＵＤを提供するために薬物放出速度を減少させるＩＵＤを提供する必要がある。
【００１６】
したがって、本発明の第１の態様は、従来の避妊具よりも有効な拡散速度が低いＩＵＤを提供する。
【００１７】
本発明の第２の態様は、製品寿命がより長く、初期薬物バーストを生じさせることなく貯蔵できるＩＵＤを提供する。
【００１８】
本発明の第３の態様は、これまで知られているものよりも全体の重量とサイズが小さいＩＵＤを提供する。
【００１９】
本発明の第４の態様は、ＩＵＤの最長貯蔵寿命を可能にするＩＵＤを提供する。
【００２０】
本発明による第５の態様では、廉価に製造でき、使用において信頼性が高く簡易なＩＵＤを提供する。
【００２１】
本発明による第６の態様では、患者に不快感を与えることなく安全かつ効果的に患者の膣腔内に挿入し、そこから抜去できるＩＵＤを提供する。
【００２２】
本発明によるこれらのおよびさらなる態様を実現させる新規かつ独自の特徴は、子宮内避妊具が少なくとも１種類の第１の薬剤的有効成分、および少なくとも１種類の第１のポリマー材料で作製された少なくとも１つの第１の層を含み、約１０から約６０ｖ／ｖ％の少なくとも１種類の粒子状材料を該第１のポリマー材料中に分散させ、かつ／または組み込み、該粒子状材料は０．１μｍから１００μｍの平均粒度を有している、ということである。
【００２３】
有効成分の拡散は、ポリマー・ネットワークの物理特性、およびポリマーと有効成分自体との相互作用に関連がある。理論に縛られることなく、本発明の発明者の考えでは、第１の層中に粒子状材料が存在すれば第１の層の空隙率が低下し、かつ／または第１の層の蛇行性が増大し、あるいはその他により放出される薬剤的有効成分の拡散が阻害されるので、第１のポリマー材料を通って拡散する経路の長さは増加する。これにより、薬剤的有効成分の放出速度は、同レベルの薬剤的有効成分を有するが粒子が添加されていない同じポリマー材料からの放出速度よりも遅くなる。さらに、第１の層ではポリマー材料の一部が粒子状材料で置き換えられているので、ポリマー材料中に溶解できる有効成分の量がかなり減少し、初期バーストの大幅な低下が提供される。
【００２４】
こうすれば、従来のようにＩＵＤのサイズを所望の放出パターンに合わせるのに、高価な製造設備や製造工程の変更を要する代わりに、第１の層中の粒子／粒子状材料の量を調節するだけでＩＵＤの放出速度および初期バーストを制御することが可能である。
【００２５】
本発明のコンテクストでは、ＩＵＤという用語は、子宮内避妊具（ＩＵＣ）、子宮内システム（ＩＵＳ）、および膣内リング（ＩＶＲ）を限定ではなく含む、あらゆる種類の子宮内避妊具（ＩＵＤ）を含む。
【００２６】
本技術のＩＵＤは、したがって、実質的に０次放出プロファイルで、１種類または複数の有効成分の持続的送達を提供することができる。実質的に０次とは、所与の期間にわたって実質的に一定量の有効成分が放出されることを意味する。いくつかの実施態様では、避妊具は、少なくとも１週間にわたり、少なくとも１カ月にわたり、１カ月を超えて、または１年を超えて、薬物の実質的に０次の放出プロファイルを示す。
【００２７】
粒子状材料は、薬剤的有効成分が第１の層を通って拡散する速度を減少させるのに十分な程度に第１のポリマー材料中に分散させかつ／または組み込むが、この減少した拡散速度でもＩＵＤ表面に有効レベルの有効成分を維持するのに十分であることが重要である。この点で、発明者は、１０から６０ｖ／ｖ％の粒子状材料を第１のポリマー材料中に分散させかつ／または組み込むと、これらの効果が所望の程度にまで得られることを発見している。ｖ／ｖ％とは、粒子状材料の、第１の層の全体体積に対する体積比を指す。しかし、いくつかの実施態様では、少なくとも１５ｖ／ｖ％の粒子状材料を第１のポリマー中に分散させることが好ましく、少なくとも２０ｖ／ｖ％はより好ましく、少なくとも２５ｖ／ｖ％はさらに好ましい。粒子状材料の厳密な体積／量はまた、使用されるポリマーおよび有効成分にもよる。当業者であれば、本発明のコンテクストに基づいて、粒子状材料の量を変えることによって、および／または、異なる粒子状材料つまり異なる粒子および粒度のさまざまなブレンドを用いることによって、第１の層における拡散速度を制御および／または調節可能であることを理解できる。
【００２８】
なお、粒子状材料をポリマー材料に添加することは知られているが（たとえば英国特許第１４９５７３５号および米国特許第４０６９３０７号を参照）、本発明による所望の範囲内の濃度で粒子状材料をポリマーに添加することは知られていない。粒子状材料の低濃度、つまり１０ｖ／ｖ％未満の濃度では、有効成分の放出速度にはまったく影響がないかまたはわずかな限られた効果しかないので、本発明には即していない。この点で、関連の材料および組成物の密度および濃度の知識なしで体積パーセントを重量パーセントに換算することはできないことを強調することが重要である。一例として挙げると、シリコーンポリマー中２０ｗ／ｗ％の硫酸バリウムは、この硫酸バリウムの密度が４．５ｇ／ｃｍ３であり、シリコーンポリマーの密度が１ｇ／ｃｍ３であるという条件下では、５．３ｖ／ｖ％に相当する。
【００２９】
第１の層中に１０から６０ｖ／ｖ％の粒子状材料が存在すると、有効成分の分子が第１の層において２点間を移動しなければならない平均経路長が増加するだけでなく、第１の層のポリマー材料中に溶解できる有効成分の量も減少する。後者は、第１の層においてポリマー材料の一部が粒子状材料と置き換えられているためであり、したがって、該第１の層における有効成分の放出速度は減少し、信頼できる放出速度、およびより低度の初期バーストが提供される。したがって、第１の層を小型化し、バーストが大幅に低い、より小さい製品を提供することができる。ＩＵＤの重量とサイズが小さくなれば、その製造はより容易かつより安価になり、また、製品の取り扱いおよび貯蔵がより容易かつ廉価になる。
【００３０】
重要なのは、粒子状材料がポリマー材料および／または有効成分に干渉／相互作用してポリマー材料または有効成分の物理的および／または化学的特性を害することがないように、つまり、特性を変化させて材料が所期の目的すなわちＩＵＤ用に使用できなくなることがないようにすることである。
【００３１】
一例として挙げると、シリカとしても知られている二酸化ケイ素など、ポリマーと相互作用する材料は、ポリマー材料に負の影響を及ぼす。二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）は、ポリマー材料、たとえばシリコーンを強化するのに使用され得、二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）粒子はシリコーンと結合して、分子レベルで強い３次元ネットワークを形成する。この点で、二酸化ケイ素は、粘性（未硬化状態）および引張強さ（硬化状態）のような、シリコーンの物理特性を決定することができ、シリカを本発明の濃度つまり１０から６０ｖ／ｖ％で使用する場合は、ポリマーの粘性はたとえば射出成形工程では使用できないレベルにまで増加し、および／またはシリコーンは本発明では好ましくない、非常に異なる物理特性を示すことになる。
【００３２】
したがって、粒子状材料が有効成分ともポリマー材料とも相互作用しないことを保証するためには、粒子状材料は好ましくは不活性材料である。分散させた粒子状材料は、非反応性という意味で不活性であり、すなわち、粒子はポリマー材料または有効成分を変質させるかまたはそれらと相互作用することがないので、ポリマー材料または有効成分の物理的および／または化学的特性が消極的に害することがない。粒子状材料は無機および／または有機の両方であり得、該材料はＧＲＡＳ材料、つまり一般的に安全であると認識されている材料であることが好ましい。粒子状材料はそれ以外にもポリマー材料と十分に良好に適合して、ポリマー材料中に分散しかつ／または組み込まれ、また、制御された分散速度で有効成分を放出することができるが、この速度は該粒子状材料を含まない類似のポリマー材料と比べてかなり遅い。この遅い放出速度はしかし、放出された活性材料の有効性を維持するのに十分なレベルである。
【００３３】
したがって、ＩＵＤ分野で知られている諸問題、たとえば高度の初期薬物バーストは減少し、いくつかの実施態様では皆無となる。放出速度が効果的に減少するので、いくつかの利点を有するＩＵＤを得ることが可能である。たとえば有効成分の送達量に影響を与えることなくＩＵＤのサイズを縮小することが可能なので、患者の許容性が高くなり、また、材料コストが節約できるので製造コストも削減できる。あるいは、より高濃度の有効成分をＩＵＤに添加して、使用期間がより長いＩＵＤを提供することができる。
【００３４】
ＩＵＤの放出プロファイルは、周知の溶解装置または当業者に既知の他の適した技術を用いて評価することができる。
【００３５】
放出される薬剤的有効成分の拡散を効果的に減少させるためには、粒子状材料は０．１μｍから１００μｍの平均粒度を有する。本発明による一実施態様では、平均粒度は０．５μｍ〜５０μｍであるのが好ましく、より好ましくは１μｍ〜３０μｍ、さらに好ましくは２μｍ〜２０μｍ、好ましくは１０μｍ前後である。サイズがより小さい粒子状材料、たとえばフュームドシリカ、沈殿性シリカ、コロイド状シリカなどは、効果が低いかまったく効果がないことが実験からわかっており、すなわち、これらの材料は有効成分の放出速度にほんのわずかな影響しかないか、まったく影響がない。このことは、たとえば、サイズが０．１μｍ未満の粒子状材料をポリマー材料と併用した場合、この混合物にいくつかの望ましくない物理特性がもたらされる、ということによる。一例として挙げると、混合物の粘性は、さらなる処理、たとえば混合、添加、および射出成形において役に立たないレベルにまで上昇し得る。
【００３６】
本明細書では「粒子状材料」という用語は、粒子状形態つまり粒子のあらゆる種類の材料を意味する。「粒度」という用語は、粒子の平均粒径を意味する。粒度および粒度分布は、たとえば、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー光散乱粒度アナライザー、または当業者に既知の任意の他の粒度測定装置もしくは技法によって測定することができる。本明細書では「粒径」という用語は、粒子のおよそ球体の形状に基づく容積測定によりレーザー光散乱から得られる平均粒度に関する。本発明は、あらゆる形状の粒子、たとえば半球、楕円、または円筒形の粒子を含むことができる。
【００３７】
本発明に適する不活性材料の好適な例は、ステアリン酸マグネシウム、ベントナイト（Ｂｅｔｏｎｉｅｓ）、タルク、粘土、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硫酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびそれらの材料のうちの１種類または複数の組合せを含む群より選択され得る。タルクおよび粘土は、所望の効果を提供するだけでなく、廉価なので製造コストが抑えられ、特に有利であることがわかっている。しかし、有効成分の放出速度を減少させる能力のある他の種類の粒子状材料も、本発明の範囲内とする。
【００３８】
粒子状材料は、原則として、第１の層のポリマー材料を通って拡散する経路の長さが増加し、および／または第１の層のポリマー材料中に溶解できる有効成分の量が減少する限りは、あらゆる３次元形状を有することができる。しかし、好ましい実施態様では、粒子状材料の幾何学的形状は板状構造、平坦構造、および／または層構造から選択され、少なくとも１種類の有効成分の分子が平坦な粒子状材料の間のスペースに閉じ込められることを可能にする。とはいえ、同じ利点を提供する他の幾何学的形状も、本発明のコンテクストでは好ましい。
【００３９】
好ましい実施態様では、粒子状材料は、粒子状材料の３次元形状および／または疎水性特性および／または親水性特性を改変するために、表面処理されかつ／または改良される。この表面処理は、物理的処理、たとえば熱処理、および／または化学的処理の両方であり得るが、唯一の要件は、粒子状材料は該材料がポリマー材料および有効成分を変質させるように改変してはならないことである。
【００４０】
好ましい実施態様では、前述の少なくとも１種類の有効成分は、少なくとも１種類の第２のポリマー材料で随意に作製される少なくとも１つの第２の層中に組み込まれかつ／または溶解される。前述の少なくとも１つの第１の層は、好ましくは少なくとも部分的には前述の第２の層を封入する、つまり包囲する、取り囲む、かつ／または被覆する。この第２の層は、好ましい実施態様では、第１の層と同様にして粒子状材料を含んで同様の利点を得る。
【００４１】
したがって、有効成分の周囲への放出は、有効成分が第１の層を通るだけでなく第２の層も通って浸透（つまり分子の溶解およびそれに続いて拡散）することに依存する。こうすれば、第２の薬物含有層と第１の層の両方が放出律速層として機能する。こうすれば、非常に効果的かつ廉価であって、これまで知られているものよりも一層制御された態様で有効成分が放出されるＩＵＤが得られる。
【００４２】
この点で、本発明によるＩＵＤの外側層が、第１の層であることが好ましい。こうすれば、第１の層が膜として機能することになる。この第１の層は、粒子状材料のせいで、粒子状材料を含まない第２の層よりも低い浸透率を提供する。上述したように、第２の層の内深部の有効成分は長距離を移動して表面まで拡散しなくてはならないため放出速度が減少するので、距離と時間の二次関係が重要になる。この実施態様のように低浸透率の外層を用いることで、長距離移動の影響は減少する。こうして、当分野の従来のＩＵＤと比べて、定常状態の放出速度が非常にゆっくりと減少するＩＵＤが得られる。
【００４３】
外側の第１の層の厚さは有効成分の放出速度をさらに制御するために変更することができるが、実験が示すところでは、第１の層は有効成分の放出速度を効果的に減少させることができるので、本発明は、有効成分の放出速度が第１の層だけでなく有効成分を含有する第２の層にも制御されるため、過量放出および初期バーストに対し本質的に安全な設計を有する。
【００４４】
したがって、第１の層がこれまで知られているものよりも相当薄いＩＵＤを提供することが可能になる。一実施態様では、第１の層の厚さは０．０５ｍｍから３ｍｍである。この厚さは好ましくは０．０５ｍｍから２ｍｍであり、より好ましくは０．１ｍｍから２ｍｍであり、さらに好ましくは０．２ｍｍから１ｍｍであるが、有効成分とポリマー材料による。
【００４５】
本発明の避妊具は１種類または複数の有効成分を含んでいる。このような有効成分は、好ましくは、結晶、溶解した、または非結晶の形態であり、原則として、膣内投与が可能な、どのような種類の局所的または全身的作用薬物でもよい。
【００４６】
とはいえ、好ましくは、少なくとも１種類の有効成分は少なくとも１種類のステロイド、たとえばエストロゲン様ステロイド、および／またはプロゲステロン様ステロイドなどの避妊薬である。好ましい実施態様では、有効成分は、エストラジオールと、レボノルゲストレル、ｄ−１−ノルゲストレル、およびノルエチンドロンからなる群より選択されるプロゲストーゲン、好ましくはレボノルゲストレルとの併用である。しかし、ステロイドは他の症状、たとえば膣萎縮、および更年期障害関連の症状、たとえばのぼせを治療するために選択することもできる。
【００４７】
別の実施態様では、有効成分は殺精子剤、抗微生物剤、または抗ウイルス剤であってもよい。そのような薬剤は当分野では周知であるので、本願では詳述しない。
【００４８】
避妊具の有効成分または使用目的に関わらず、本発明によるＩＵＤは、薬剤的有効量の有効成分を送達するようにされている。「薬剤的有効」とは、対象における所望の生理学的または薬理学的変化に影響を及ぼすのに十分な量を意味する。この量は、特定成分の力価、所望の生理学的または薬理学的効果、および所期の治療の期間などの要因によって変わる。当業者であれば、標準的手順にしたがい任意所与の有効成分の薬剤的有効量を決定することができる。
【００４９】
しかし、本発明によるＩＵＤにより得られる減少した放出速度を用いれば、有効成分の量／濃度を避妊具の信頼性を犠牲にすることなく減少させることができ、避妊具のサイズが縮小でき、かつ／または避妊具の寿命が延長できる。この点で、膣内リングは避妊薬のエチニルエストラジオールの送達に使用されているが、避妊目的で膣内リングを使用したことのある女性のうち望ましくないパーセンテージが、特にリング使用の最初のサイクルでのステロイド放出の初期バーストにより、吐き気と嘔吐を訴えていることが注目される。本発明の独自の設計を利用すれば、そのような初期バーストは大幅に減少し、場合によっては皆無となる。
【００５０】
本発明のＩＵＤで使用されるポリマー材料は好ましくは膣管内留置に適したものであり、すなわち患者体内で非毒性および非吸収性である。この点で、さまざまな不活性の熱硬化性または熱可塑性エラストマーが意図される。
【００５１】
とはいえ、好ましいポリマー材料は、熱硬化性エラストマー、特にシリコーンポリマー（熱硬化タイプ）であり、これらの材料で特に有利に放出速度が減少し、かつ初期バーストが実質的に生じないことが実験でも示されている。ポリ（ジメチルシロキサン）などのシリコーンエラストマーは既に従来ＩＶＲに使用されており、類似のシリコーンは本発明の範囲内とする。
【００５２】
しかし、他の実施態様では、ポリマーは熱可塑性ポリマーの場合もあり、原則として、エチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマー、低密度ポリエチレン、ポリウレタン、およびスチレン−ブタジエンコポリマーなど、医薬品用途に適した押し出し成形可能な、どのような熱可塑性ポリマー材料でもよい。一実施態様では、その優れた機械的および物理的特性によりエチレン−ビニルアセテートコポリマーが使用される。
【００５３】
ポリマー材料の組合せもまた本発明の範囲内とする。
【００５４】
本発明によるＩＵＤはあらゆる従来の形状を有し得るが、唯一の要件として、ＩＵＤは、膣腔内での屈曲または挿入を可能にするのに十分な可撓性があり、膣上皮を擦過することなく膣筋肉の押し出し力に耐えるのに十分な剛性がなくてはならない。
【００５５】
好ましい実施態様では、本技術のＩＵＤは膣内リング（ＩＶＲ）である。ＩＶＲの寸法は、対象の解剖学的構造、患者に送達される薬物の量、薬物が送達されるのにかかる時間、薬物の拡散特徴および他の製造上考慮すべき点により異なり得る。本発明のコンテクストでは、膣内リングという用語は、リングの設計または構造も意図しており、設計は他の形状、たとえば多角形および／または波形を有し、あるいは構造は完全なおよび／または閉じた円形／形状ではない。
【００５６】
膣内リングの設計は、本発明の範囲内では、あらゆる従来の設計であり得、たとえば「サンドイッチ」または「コア」の膣リング設計（それぞれ「シェル」「リザーバー」としても知られている）であり得る。サンドイッチ設計は、第２の層、つまり非薬用内側中心コアと非薬用外側第１の層つまり粒子状材料を含む層との間に配置された薬物充填ポリマー層（第２の層）で構成される。薬物層が表面付近に位置していれば、低弱なポリマー拡散特徴を有する薬物の有効送達が保証される。コアタイプのリングでは、第２の層は１つまたは複数の中心コアつまり薬物充填ポリマーコアを形成するが、これは本発明による薬物を含有しない第１の層つまり粒子状材料を含む層に封入されている。
【００５７】
本発明によるＩＵＤが２種類以上の有効成分を含む場合、それらの有効成分は同じ第２の層の一部であるか、または第２の層を複数の区画に分けてそれぞれが個々の有効成分を含むことができる。この設計には、第２の層の各区画を他方の区画とは別個に製造できるので、それぞれの区画で異なるポリマー材料を使用し、したがって異なる拡散特徴が可能になる、という利点がある。さらに、それぞれの有効成分は必ずしも完全に適合しなくてもよい。あるいは、または併せて、ＩＵＤは２つ以上の第２の層を含むことができ、そのそれぞれが有効成分と、随意で適切な量の、たとえば１０から６０％ｖ／ｖの粒子状材料とを含んでいる。
【００５８】
１つまたは複数の第２の層中の有効成分は、好ましくは別の第２の層の有効成分とは異なっている。たとえば、ある第２の層の有効成分は避妊薬であり得、違う第２の層の有効成分は抗ウイルス剤であり得る。しかし、実施態様によっては、同じ有効成分を複数の第２の層中に有することが所望される場合があり、それらの層は異なる量／濃度の粒子状材料を含んでいる。こうすれば、ある勾配の有効成分を有し、したがって異なる放出プロファイルを有するＩＵＤを得ることが可能である。同様にして、個々の第２の層のポリマー材料は必ずしも同じでなくてよい。
【００５９】
同様にして、ＩＵＤは、２つ以上の第１の層を含むことができ、そのそれぞれが粒子状材料を、好ましくは粒子状材料を異なる度合いで含んでいる。そのような実施態様では、第１の層それぞれに粒子状材料の勾配を設けることにより、有効成分の放出が高度に制御され、減少され、かつ／または遅延できることが保証される。
【００６０】
第１の層と有効成分を有する層とは、本発明の範囲内では、どのような所望の関係でも配置でき、たとえば粒子状材料を含むいくつかの第１の層を互いに隣り合わせで（つまり重複させて）、または有効成分を含む１つまたは複数の第２の層を割り込ませるなどして、配置することができる。
【００６１】
ＩＶＲの外径は、たとえば約４５ｍｍから約６５ｍｍの範囲であり得、ＩＶＲの断面直径は約１．５ｍｍから約１０ｍｍの間で異なり得、好ましくは約４ｍｍである。
【００６２】
本発明はまた、本発明によるＩＶＲを製造する方法にも関する。
【００６３】
この方法は、少なくとも１つの第１の層を射出成形または押し出し成形することを含む。好ましくは、少なくとも１つの第２の層は前述の第１の層と同時に形成される。あるいは、第１および第２の層は別々の射出成形または押し出し成形ステップで形成することができる。さらに好ましくは、第１の層のポリマー、たとえばポリ（ジメチルシロキサン）は、射出成形または押し出し成形ステップの間に粒子状材料および随意で重合化触媒と混合され、こうすることで本発明による非常に簡単で廉価な実施態様が提供される。形成された層を次いでリング型の金型に投入し、所定温度で一定時間放置し硬化させる。射出成形および押し出し成形は当分野では周知であるので、本願では詳述しない。
【００６４】
本発明によるＩＵＤの単に例示的な実施態様を説明しながら、本発明を以下にさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明による、シェル設計を有する膣内リングの第１の実施態様の斜視図である。
【図２】本発明による、リザーバー設計を有する膣内リングの第２の実施態様の斜視図である。
【図３】本発明による、リザーバー設計を有する膣内リングの第３の実施態様の断面図である。
【図４】実施例２のサンプルからのエチニルエストラジオールの放出を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本発明を、ＩＵＤは膣内リングであるという想定で説明する。しかし、この想定は限定的なものと解釈されず、ＩＵＤの構造／設計は違うものでもよいし、他種のＩＵＤたとえばホルモン・スパイラルであってもよい。
【００６７】
図１は、本発明による、シェル設計を有する膣内リング１の第１の実施態様の斜視図を示す。このリングは、コア２、第２の層３、および第２の層を封入する第１の層４を含んでいる。コア２は熱可塑性ポリマーであり、層３、４はそれぞれ好ましくは不活性ポリマー、好ましくは医薬品として許容可能なシリコーンで作製される。
【００６８】
第２の層３には少なくとも１種類の薬剤的有効成分５を分散させかつ／または溶解させ、第１の層４には１０から６０ｖ／ｖ％の少なくとも１種類の粒子状材料６を分散させ／組み込んでいる。
【００６９】
図２は、本発明による、リザーバー設計を有する膣内リングの第２の実施態様を示す。この実施態様では、有効成分５を含有する第２の層３’は、中心コア７、つまり薬物充填ポリマーコアをなし、これが図１と同様にして、粒子状材料６を含有する第１の層４に封入されている。
【００７０】
図３は、図１に示す実施態様の変形である、第３の実施態様１”を示す。同じ部品には同じ参照番号を使用している。この実施態様では、第２の層３”が２つの区画３ａ、３ｂに分けられており、各区画には個別の有効成分５ａ、５ｂが含まれる。この設計は、第２の層３”の各区画３ａ、３ｂを別個に製造できるので、それぞれの区画で異なる特性を有する異なるポリマー材料を使用し、したがって異なる拡散特性が可能になる、という利点がある。
【００７１】
全実施態様の第１の層中に粒子状材料６が存在すると、ポリマーの空隙率が低下するか、またはその他により第２の層３から放出される薬剤的有効成分５の拡散が阻害されるので、第１の層のポリマーを通って拡散する経路の長さは増加する。さらに、第１の層４ではポリマー材料の一部が粒子状材料で置き換えられているので、ポリマー材料中に溶解できる溶解した有効成分の量は減少している。したがって、有効成分が第１の層中に蓄積することは困難であるが、それは単に、有効成分が低濃度でしか第１の層中に溶解できないからである。
【００７２】
こうすれば、第１の層４中の粒子／粒子状材料の量を調節するだけでＩＵＤの放出速度が制御可能になるだけでなく、第１の層４中に粒子６が添加されていない類似のＩＶＲからの放出速度および初期バーストよりも信頼性の高い放出速度および低度の初期バーストを提供することも可能である。
【００７３】
粒子状材料６の幾何学的形状は、好ましくは平坦構造および／または層構造であり、少なくとも１種類の有効成分５の分子を平坦な粒子状材料の間のスペースに閉じ込めることが可能になる。しかし、当業者であれば、粒子状材料は、原則として、第１のポリマーを通って拡散する経路の長さが増加して有効成分の放出速度が減少する限り、あらゆる３次元形状を有し得ることを理解できる。
【００７４】
第１の層と同様にして、粒子状材料を有効成分を含有する第２の層中に分散させる／組み込むことができる。あるいはまたは併せて、第１の層は１種類または複数の有効成分を含むことができる。
【００７５】
図中の実施態様は、第１および第２の層を１つしか含まないが、当業者であれば、複数の第１および第２の層が本発明の範囲内とされることを理解できる。
【実施例】
【００７６】
平均粒度が０．１μｍから１００μｍであり、１０から６０ｖ／ｖ％の濃度で第１の層中に組み込まれた粒子状材料が、第２の層に含有された有効成分の放出速度および／または初期バーストに何らかの影響を及ぼすかどうかを評価するために、サンプルを何個か作製した。どのサンプルも、第１の層が第２の層を封入するものである。したがって、第１の層は膜として機能し、第２の層は薬物含有コアとして機能する。
【００７７】
一般的な成形法を用いて関連サンプルを調製した。第１の層と第２の層は、別々のステップで形成した。粒子状材料を第１の層のポリマーと混合し、有効成分を第２の層のポリマーと混合した。各層の成分は、ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒ  ＤＡＣ−１５０で完全に混合した。形成された混合物を次いで適切な金型に投入し、そのポリマーに応じて所定温度で一定時間放置し硬化させた。どのサンプルのコア直径も１ｍｍとした。
【００７８】
サンプル中の有効成分のインビトロでの放出を、膣内リングの典型的な溶解試験で実施し、サンプルを水２５０ｍｌ（実施例１）または４００ｍｌの水溶媒（実施例２および３）が入ったガラス製フラスコ内で浸漬し、３７℃、１３０ｒｐｍで撹拌した。適切な時間が経過した後サンプルを取り出し、ＨＰＬＣ法で濃度を決定した。
【００７９】
実施例１
本実験では、第１の層を、異なる量のタルク（Ｉｍｅｒｙｓ  Ｔａｌｃ社より入手可能）を粒子状材料として含むポリジメチルシロキサン（ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社より入手可能）で作製した。使用したタルクの平均粒度は、レーザー回折により決定し、１９．３μｍであった。第２の層は、０．１ｗ／ｗ％濃度のエストラジオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より入手可能）を有するポリジメチルシロキサン（ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社より入手可能）で作製した。
【００８０】
第１の層を１３０℃で硬化した。エストラジオールを含有する第２の層を室温で硬化した。
【００８１】
互いに異なる５つのサンプルを作製し、そのうちの２つには粒子状材料を含有させず、残る３つは第１の層中に粒子状材料を含ませ、その量を順次増加させた。
【００８２】
上述の溶解試験によりサンプルのインビトロの薬物放出を分析した。その結果を表１に示す。
2016508789.tif 000003
【００８３】
サンプルＩおよびＩＩは先行技術と似ており、すなわちＩＶＲの第１の層には粒子状材料がいっさい組み込まれていない。サンプル番号Ｖ（３６ｖ／ｖ％の粒子状材料を含む）と、第１の層が同様の厚さを有するコントロールサンプル、すなわちリング番号ＩＩとを比較すると、放出速度は４倍以上も減少していたことが明らかである。このことは、第１の層を４倍薄く作製して、初期バーストがより低度かまたは皆無の小型製品を生産できることを意味している。
【００８４】
実施例２
粒子状材料の濃度が第１の層の厚さとの関係で与える影響についてさらに調査するため、上述の方法を用いて追加のサンプルを何個か作製した。
【００８５】
この実験では、第１の層（膜）を、異なる平均粒度を有する異なる量のタルク（Ｉｍｅｒｙｓ  Ｔａｌｃ社より入手可能）を含むポリジメチルシロキサンで作製した。レーザー回折により決定したタルクの平均粒度は、医薬品等級＝１９．３μｍ、Ｍ等級＝１０．５μｍ、およびＵＭ等級＝３．６μｍであった。
【００８６】
第２の層（コア）をポリジメチルシロキサンで作製した。このコアはポリジメチルシロキサン９重量部と、エチニルエストラジオール（Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａ社より入手可能）１重量部とを有した。（すなわち、コアは１０ｗ／ｗ％のエチニルエストラジオールを含有する。）
【００８７】
ポリジメチルシロキサンを７０℃で１５分かけて硬化させた。
【００８８】
使用したポリジメチルシロキサン（コアと膜の両方）は、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から入手可能なＭＥＤ５−６３８１シリコーンであり、粘性は低い（約１０，０００ｍＰａｓ）。このポリジメチルシロキサンは、すず触媒の硬化系（縮合硬化）を含み、フュームドシリカは含有しない。
【００８９】
この方法で互いに異なるサンプルを１３個作製し、そのうちの４個は粒子状材料を含有させなかった。
【００９０】
有効成分の初期バースト、つまり初日に放出される成分の量を評価するために、サンプルを分析の３週間前から２５℃、相対湿度（ＲＨ）６０％で保存して、有効成分を第１の層（膜）中に拡散させた。
【００９１】
上述の溶解試験によりサンプルのインビトロの薬物放出を分析した。その結果を表２に示す。
2016508789.tif 000004
【００９２】
放出速度
サンプル番号１から４は先行技術と似ており、すなわちＩＶＲの第１の層（膜）には粒子状材料がいっさい組み込まれていない。
【００９３】
実施例１の知見と同様に、エチニルエストラジオールの放出速度は、膣内リングに粒子状材料が組み込まれていると大幅に減少する。さらに、初期バーストは、本発明によるサンプルよりも先行技術サンプルのほうが高い。
【００９４】
このことは、表２の結果を図式的に表した図４でより明白であり、初期バーストが粒子のサイズと第１の層中の濃度の両方から影響を受けることがはっきりと示されている。
【００９５】
一例として挙げると、サンプル番号４（第１の層の厚さ２ｍｍ、粒子なし）は８日目に、１日あたり３０．６μｇのエチニルエストラジオールを放出している。この放出速度は、２６．１μｇ／日の放出速度を有する、８日目のサンプル番号１２（第１の層の厚さは０．５ｍｍであり、平均粒度１０．５μｍのタルクを２０ｖ／ｖ％の量で有する）の放出速度に匹敵し得る。しかし、同じサンプル、つまりサンプル番号４と１２とを１日目の初期バーストについて比較すると、先行技術（代表はサンプル番号４）の初期バーストは１３４．４μｇであり、この先行技術サンプルの第１の層の厚さは本発明によるサンプルの第１の層よりも４倍厚いにもかかわらず、本発明による実施態様（代表はサンプル番号１２）の４１．７μｇ／日の放出速度よりも３倍以上高い。
【００９６】
このように、第１の層中に２０ｖ／ｖ％のタルクを含む本発明によるサンプル（たとえば構造物番号６および７）は、先行技術サンプルと比べて、０．５から１ｍｍのより薄い第１の層、および１日目に７２．６〜８４．０μｇの大幅に低いバーストを有する。膜がより薄いと、製品が低コスト（原材料コストが低くなる）で小型になるだけでなく、多くの状況において患者の許容ファクターが向上する（大型の膣内リングはしばしば不快感を与える）。粒子状材料の量をさらに３６ｖ／ｖ％まで増加させると、すなわちサンプル番号８〜９では、１日目に１３４μｇ／日の薬物放出量を有する先行技術サンプルよりも、膜はさらに薄くなり、４０μｇ／日よりも少ないさらに低いバースト（２８．１から４０．９μｇ／日）を得ることができる。
【００９７】
これらの例はさらに、粒子状材料の平均粒度が、タルクとシリコーンの混合物の粘性に大きな影響を及ぼし、また、８日目、および１日目の初期バーストの両方で、薬物放出速度にも影響を及ぼしたことを示した。第１の層の厚さは同じだが粒子状材料の平均粒度は異なるサンプル番号６、１１、および１２を比較すると、８日目の薬物放出は、大粒度（１９．３μｍ）では４０．２μｇ／日、中粒度（１０．５μｍ）では３３．６μｇ／日まで減少し、小粒度（３．６μｍ）ではさらに２６．１μｇ／日まで減少したことが明らかである。
【００９８】
かくして、初期バーストも粒度の影響を受け、したがって初期バーストは粒度の縮小とともに減少した、と結論付けることができる。
【００９９】
混合中の粘性
従来の射出成形装置および技法は、溶融させて低粘性を得ることができる材料を収容するようになっている。一般的に、充填度が体積（ｖｏｌｕｍｅｎ）で約４０％よりも大きい材料、たとえばシリコーンを含む、約８キロポアズよりも高い粘性を有する材料は、処理に不向きであると理解されている。
【０１００】
サンプル番号１〜１３の製造中、粒子状材料をポリマーに添加すると、粒子状材料とポリマー材料の混合物の粘性が増加したことがわかった。
【０１０１】
大粒度（１９．３μｍ）の、２０ｖ／ｖ％のタルクを含むサンプル番号５〜７では、目視で適度な粘性増加が観察された。大粒度（１９．３μｍ）の、３６ｖ／ｖ％のタルクを含むサンプル番号８〜１０では、高い粘性増加が観察されたが、この混合物を射出成形で使用することはなおも可能であった。中粒度（１０．５μｍ）の、２０ｖ／ｖ％のタルクを含む例１１は、目視で大幅に粘性が増加したが、この混合物を射出成形で使用することはなおも可能であった。小粒度の、４０ｗ／ｗ％のタルクを含むサンプル番号１２は、粘性の点では例８〜１０と非常によく似ていた。このように、タルクはポリマー材料または有効成分の物理的および／または化学的特性を改悪しなかった、すなわち、ポリマーの特性は、ポリマー材料が所期の目的で、つまりＩＵＤとして、処理および／または使用できないほどには改変されなかった。
【０１０２】
サンプル番号１３では、４０ｗ／ｗ％のシリカ（フュームドシリカ）をシリコーンポリマーに混合することを試みた。このシリカの粒度は０．０１２μｍであり、Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ社から入手した。ポリマーに２５．７ｗ／ｗ％（約１３．６ｖ／ｖ％）を添加すると、混合物は硬くなりすぎて混合を継続できず、この試みは中断した。このように、高濃度シリカの添加の試みはポリマーの物理特性に負の影響を及ぼし、それによってポリマーはさらなる処理、たとえば射出成形には不適切となり、またそのため、ひいては子宮内避妊具として使用するにも不適切なものになったことは明白である。したがって、サイズが０．１μｍ未満の粒子状材料は、本発明では粒子状材料としては適切ではない。
【０１０３】
実施例３
上述の方法により追加のサンプルを６個作製して、タルク（粒度は０．１μｍ超）および／またはフュームドシリカ（粒度は０．１μｍ未満）として第１の層に添加された粒子状材料のサイズの影響をさらに立証した。
【０１０４】
各サンプルはコアとして第２の層を含む。このコアは、ＭＥＤ−４２８６シリコーンを３重量部、およびドロスピレノン（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ社より入手可能）を１重量部含む。（すなわち、コアは２５ｗ／ｗ％のドロスピレノンを含有する。）このシリコーンにはフュームドシリカは含まれない。
【０１０５】
各サンプルは、異なるシリコーンで作製した第１の層を含む。すべてのサンプルの第１の層は厚さ０．５ｍｍであり、異なる量のタルク（Ｉｍｅｒｙｓ  Ｔａｌｃより入手可能）および／または異なる量のフュームドシリカ（シリカ）を有していた。レーザー回折により決定した、使用したタルクの平均粒度は、医薬品等級＝１９．３μｍ、Ｍ等級＝１０．５μｍ、およびＵＭ等級＝３．６μｍであった。フュームドシリカの粒度は０．０１２μｍであり、Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ社から入手した。
【０１０６】
使用したシリコーンはすべてＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から入手し、９０から１３０℃で１０分かけて硬化した。
【０１０７】
有効成分の初期バースト、つまり初日に放出される成分の量を評価するために、サンプルを分析の３週間前から室温条件で保存して、有効成分を第１の層内へと拡散させた。
【０１０８】
上述の溶解試験によりサンプルのインビトロの薬物放出を分析した。その結果は表３からわかる。
2016508789.tif 000005
【０１０９】
サンプル番号１４〜１６とサンプル番号１７〜１９を比べると、タルクをシリコーンポリマーに添加することにより８日目の薬物放出速度が大幅に低下したことが明白である。また、シリコーンポリマー中フュームドシリカの量は薬物放出速度を実質的には減少させないことも明白であり、したがってフュームドシリカは放出速度に有意な効果は及ぼさないことが明らかであるが、このことは、フュームドシリカの平均粒度は０．０１２μｍ、つまり０．１μｍ未満である、ということによるものである。
【０１１０】
さらには、タルクなしのサンプルと比べて、タルクが第１の層に添加された場合のほうが、有効成分の初期バーストも放出速度も低かったことも明らかである。
【０１１１】
関与しているのは、添加した粒子の粒度である。粒度が小さすぎると、中程度の濃度でも混合物は硬くなってしまう。必要性に即した粒度を選択することが可能である。大粒度のものを使用すると、高充填量が促進される。およそ１０μｍの粒度のタルクが好ましいバランスを有している。このサイズは、たとえば、２０ｖ／ｖ％の充填で生じ得る垂れや偏析に対抗する、揺変性を有する柔らかく滑らかな混合を示している。
【０１１２】
実施例２および３から、約０．１μｍ（レーザー光散乱により決定される中粒度）よりも小さい粒度を有するフュームドシリカなどの粒子状材料は、本発明には適切ではない、と結論付けることができる。シリカ（０．１μｍよりも小さい粒子）の添加が薬物放出に及ぼす純効果は取るに足らないものであるが、小粒子の広い表面積がシリコーンの物理特性と強く相互作用する結果になりやすい。すなわち、シリコーンがシリカを受容するように調節されていなければ、未硬化のシリコーンは硬くなりすぎる。試験１５および１６はシリカを受容するように調節したシリコーンを使用しているが、シリカを含有しない試験１４と比べて遅い薬物放出を示すわけではなく、したがって粒子は０．１μｍを上回る、好ましくはより大きい平均粒度を有することが重要である。
【０１１３】
上述の実施例からさらに、放出速度は、膣内リングの第１の層に粒子状材料を組み込んだ場合に大幅に減少することが明白である。先行技術サンプル、つまり第１の層中に粒子状材料を有していないサンプルと、本発明によるサンプル、つまり第１の層中に粒子状材料を有しているサンプルとを比較すると、放出速度が大幅に減少することは明らかである。
【０１１４】
このことは、第１の層をより薄く作製して、初期バーストがより低度かまたは皆無の小型製品を生産できることを意味している。結果として、本発明によるＩＶＲに関する製造コストは相当削減され、ユーザー許容性は大幅に増加する。
【０１１５】
本発明によるＩＵＤは簡単かつ廉価な設計を有するので、個人使用でも、医療機関や病院でも、等しく良好に使用することができる。
【０１１６】
上述の原理および設計の変形および併用は本発明の範囲内とする。
【図１】
2016508789.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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