(57)【要約】  本発明は、遊離塩基若しくはその薬学的に許容される塩、又は遊離塩基若しくはその塩形態の溶媒和物の形態である、結晶形態の式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、活性成分として前記結晶形態を含有する医薬組成物、及び疾患の予防又は治療でのその使用にも関する。本発明は、結晶形態を調製する方法にさらに関する。    【化１】2016505036.tif 000013
2016505036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基若しくはその薬学的に許容される塩、又は遊離塩基若しくはその塩形態の溶媒和物の形態である、式（Ｉ）
【化１】
2016505036.tif 000011
(I)
の化合物の結晶形態。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉａ）
【化２】
2016505036.tif 000012
(Ia)
のものであり、
前記化合物が、遊離塩基若しくはその薬学的に許容される塩、又は遊離塩基若しくはその塩形態の溶媒和物の形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
化合物が遊離塩基である、請求項１又は２に記載の結晶形態。
【請求項４】
以下の２［θ］値：９．５３±０．３、１０．３５±０．３、１４．２１±０．３、１４．３５±０．３、１９．０２±０．３、１９．１８±０．３、２０．１１±０．３、２０．３４±０．３、２０．６３±０．３、２１．５５±０．３、２３．９１±０．３、２４．０３±０．３、３３．８９±０．３、３８．４８±０．３、３８．７１±０．３、３８．８９±０．３、４１．８３±０．３及び４１．９５±０．３から選択される少なくとも２つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる、請求項２又は３に記載の結晶形態。
【請求項５】
以下の２［θ］値：９．５３±０．３、１４．２１±０．３、１４．３５±０．３、１９．０２±０．３、１９．１８±０．３、２０．３４±０．３、２１．５５±０．３、３８．７１±０．３及び３８．８９±０．３から選択される少なくとも２つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる、請求項２〜４のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項６】
以下の２［θ］値：９．５３±０．３、１４．２１±０．３、１４．３５±０．３、３８．７１±０．３及び３８．８９±０．３から選択される少なくとも２つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる、請求項２〜５のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項７】
請求項６に記載の２［θ］値から選択される少なくとも３つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる、請求項２〜６のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項８】
請求項６に記載の２［θ］値から選択される少なくとも４つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる、請求項２〜７のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項９】
請求項６に記載の２［θ］値から選択される５つすべての回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる、請求項２〜８のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項１０】
ピーク位置が、図１又は表１に示されているパターンのピーク位置に実質的に一致しているＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる、請求項１〜９のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶形態及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医療における使用のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項１３】
筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理での使用のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項１４】
障害が神経筋障害である、請求項１３に記載の使用のための結晶形態。
【請求項１５】
膀胱痙攣の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶形態。
【請求項１６】
胃腸障害が胃潰瘍、クローン病、分泌性下痢及び麻痺性イレウスから選択される、請求項１３に記載の使用のための結晶形態。
【請求項１７】
筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理のための薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶形態の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶形態の薬理学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、筋障害、胃腸障害の治療又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理の方法。
【請求項１９】
請求項２に記載の結晶化合物を調製する方法であって、
（ｉ）反応容器中で式（Ｉａ）の化合物を酢酸メチル及び酢酸エチルから選択される溶媒に溶解させて、溶液を形成するステップと、
（ii）回転蒸発により前記溶媒を除去して、油を得るステップと、
（iii）任意でステップ（ｉ）及び（ii）を繰り返すステップと、
（iv）前記反応容器をガラス棒でこすって結晶化を誘発するステップと、
（ｖ）前記油を放置して結晶化させるステップと
を含む方法。
【請求項２０】
式（Ｉａ）の結晶化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物を酢酸メチル又は酢酸エチルから選択される溶媒に溶解させて、溶液を形成するステップと、
（ii）ステップ（ｉ）で得られた前記溶液を約５℃未満の温度まで冷却するステップと、
（iii）前記式（Ｉａ）の化合物の１つ又は２つ以上の種晶を前記溶液に加えて、そのようにして生成された混合物を撹拌するステップと、
（iv）ステップ（iii）で形成された結晶物質を単離するステップと、
（ｖ）任意でステップ（ｉ）〜（iv）を繰り返すステップと
を含む方法。
【請求項２１】
ステップ（ｉ）が、混合物を少なくとも５０℃の温度まで温めることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（iv）が、結晶物質を冷溶媒で洗浄することをさらに含み、前記溶媒が、ステップ（ｉ）で使用したのと同じ溶媒である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋障害、胃腸障害の治療、又は痙攣若しくは振戦の管理に治療上有用な化合物の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット（University College Londonの名において）には、その構造式が以下に示されているＶＳＮ１６を含む、カンナビノイド又はカンナビノイド様受容体を調節することができる化合物が開示されている。
【０００３】
【化１】
2016505036.tif 000003
VSN16
【０００４】
初期研究では、ＶＳＮ１６及び関連化合物が、ＣＲＥＡＥマウスの痙攣に著しい効果を示すことが証明され、痙攣の選択的阻害が、重大なＣＮＳ副作用を起こさずに実現されるという強力な証拠が得られた。研究では、該化合物が、結腸推進試験により評価したとき、胃腸運動を阻害することも証明された。ＶＳＮ１６は、内皮に作用して、酸化窒素を放出し、ＫＣａ及びＴＲＰＶ１を活性化させると理解されている。その溶解性は、中枢性又は重度の心血管反応を伴わずに末梢カンナビノイド様作用をもたらす重要な役割を果たすと考えられている。
【０００５】
国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレットには、以下のスキーム１に示すようにＶＳＮ１６の調製について開示されている。
【０００６】
【化２】
2016505036.tif 000004
【０００７】
パラジウム触媒園頭（Songashira）カップリング反応を使用して、様々なアルキル側鎖を３−ヨード安息香酸メチルに挿入した。標的化合物（Ｓ５）及び関連アナログを、簡単な４ステップ経路により合成した。まず、酸（Ｓ１）をジイミド（ＥＤＣＩ）の存在下でのＤＬアラニノールと反応させ、アミド（Ｓ２）を良好な収率で得た。ＣｕI I及びピロリジンの存在下でアミドとアルキン酸とのパラジウム触媒カップリング［Hoye, R. C. et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 2450-2453; Hopper, A. T. et al, J. Med. Chem. 1998, 41, 420-427］を円滑に進め、アルキン（Ｓ３）を得た。酸（Ｓ３）を、エチルクロロホルメート及びジメチルアミンＨＣｌを用いて（Ｓ４）に定量変換させた。リンドラー（Lindlar）触媒還元により標的アルケン（Ｓ５）が生成された。あるいは、（Ｓ４）を、大気圧にてホウ化水素（ポリマーサポート）、（ＣＨ３ＣＯＯ）２Ｎｉ.４Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びＨ２で還元させてもよい（P. M. Hoi, C. Visintin, M. Okuyama, S. M. Gardiner, T. Bennett, D. Baker, D. L. Selwood and C. R. Hiley; British Journal of Pharmacology, 2007, 1-14）。この方法の適応性により、園頭カップリングで様々なアルキンを用いるか、又は最初のステップのアミド形成で異なるアミンで開始することにより、多数の異なる化合物の合成が可能になる。しかし、この合成経路の主な欠点は、中間体（Ｓ４）のリンドラー触媒還元により、得られたアルケニル化合物のＥ異性体とＺ異性体との混合物が生成され、逆相ＨＰＬＣによる分離が必要とされることである。この技術は、高価であり、時間もかかるため、該方法は大規模合成に適さないものになっている。
【０００８】
もっと最近では、国際公開第２０１０／１１６１１６号パンフレット（UCL Business PLC）にはＶＳＮ１６及び関連化合物を調製する別の方法が開示された。具体的には、国際公開第２０１０／１１６１１６号パンフレットには、
式IV．１の化合物を式Ｖ．１の化合物で処理し、式IIIｂ．１の化合物を形成するステップと、
式IIIｂ．１の前記化合物を、ＰＧが保護基である式IIｂ．１の化合物で処理し、式Ｉｂ．１の化合物を形成するステップと、
保護基ＰＧを式Ｉｂ．１の前記化合物から除去し、ＶＳＮ１６を形成するステップと
を含む、以下のスキーム２
【０００９】
【化３】
2016505036.tif 000005
【００１０】
に示された方法によるＶＳＮ１６の調製について開示された。
【００１１】
有利には、化合物IIIｂ．１は、対応するＺ異性体から結晶化により分離できる。これにより、ＶＳＮ１６及びそのアナログを調製するための既に記載した方法で必要とされる、逆相ＨＰＬＣを用いる高価で時間のかかる精製の必要性が回避される。さらに、結晶化によりＥ異性体及びＺ異性体を分離する能力は、該方法をスケールアップに適したものにし、全収率の改善に寄与する。
【００１２】
上に記載した先行技術の方法に従って調製したＶＳＮ１６は、油の形態である。理想的には、大規模な調製及び精製の目的のために、ＶＳＮ１６を固体として処理できる場合、有利となろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／１１６１１６号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Hoye, R. C. et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 2450-2453; Hopper, A. T. et al, J. Med. Chem. 1998, 41, 420-427
【非特許文献２】P. M. Hoi, C. Visintin, M. Okuyama, S. M. Gardiner, T. Bennett, D. Baker, D. L. Selwood and C. R. Hiley; British Journal of Pharmacology, 2007, 1-14
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明は、結晶形態で化合物ＶＳＮ１６を提供しようとするものである。特に、本発明は、化合物の所望の薬理活性を保持する結晶形態を提供しようとするものである。より具体的には、それだけに限らないが、本発明は、１つ又は２つ以上の改善された特性を示す、化合物ＶＳＮ１６の結晶形態を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第１の態様は、遊離塩基若しくはその薬学的に許容される塩、又は遊離塩基若しくはその塩形態の溶媒和物の形態である、式（Ｉ）
【００１７】
【化４】
2016505036.tif 000006
(I)
【００１８】
の化合物の結晶形態に関する。
【００１９】
本発明の結晶形態は、先行技術の形態に勝る１つ又は２つ以上の改善された特性を通常示す。適切な特性としては、例えば、以下の物：より良好な貯蔵安定性、改善された純度、改善された取り扱い容易性（流動性、圧縮性、安定性）、より容易な精製及びより容易な合成スケールアップの１つ又は２つ以上を含む。
【００２０】
本発明の第２の態様は、活性成分としての上に記載した結晶形態、及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の第３の態様は、医療における使用のための、上に記載した結晶形態に関する。
【００２２】
本発明の第４の態様は、筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理での使用のための、上に記載した結晶形態に関する。
【００２３】
本発明の第５の態様は、筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理のための薬剤の調製における、上に記載した結晶形態の使用に関する。
【００２４】
本発明の第６の態様は、上に記載した結晶形態の薬理学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理の方法に関する。
【００２５】
本発明の第７の態様は、上に記載した結晶形態を調製する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の結晶形態は、Ｘ線粉末回析及び示差走査熱量測定を含む、様々な異なる分析技術により特徴づけることができる。これらの技術及び装置のさらなる詳細は、添付の実施例の項に示されている。
【００２７】
本明細書で使用する「溶媒和物」又は「溶媒和形態」という用語は、結晶構造の固有部分として、そこに結合する１つ又は２つ以上の溶媒を有する結晶を指す。好ましくは、溶媒和物又は溶媒和形態は、水和物である。
【００２８】
一般に、同一化合物の異なる複数の結晶形態（多形体）は、使用する結晶化条件を変えることにより生成できる。これらの異なる結晶形態は、異なる３次元構造及び異なる物理化学的特性を有する。しかし、多形体の存在は、本質的に予測できず、多形体を予測するための理論的計算は極めて信頼性を欠くものであり、実際には、実際に単離され得る多形体よりもより多くの多形体が予測される。
【００２９】
本発明の結晶形態は、（例えば、ＨＰＬＣで分析した場合）好ましくは少なくとも９５％純粋（結晶形態の純度に関して）、より好ましくは少なくとも９７％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８又は９９％純粋である。本発明の結晶形態は、さらにより好ましくは少なくとも９９．５％純粋である。
【００３０】
本発明の一つの好ましい実施形態において、結晶形態は、式（Ｉａ）
【００３１】
【化５】
2016505036.tif 000007
(Ia)
【００３２】
のものである。
【００３３】
本発明は、遊離塩基化合物（Ｉａ）の結晶形態及びその様々な薬学的に許容される塩の結晶形態を包含する。
【００３４】
本発明の一つの好ましい実施形態は、遊離塩基化合物（Ｉａ）の結晶形態に関する。
【００３５】
好ましくは、結晶形態は、以下の２［θ］値：９．５３±０．３、１０．３５±０．３、１４．２１±０．３、１４．３５±０．３、１９．０２±０．３、１９．１８±０．３、２０．１１±０．３、２０．３４±０．３、２０．６３±０．３、２１．５５±０．３、２３．９１±０．３、２４．０３±０．３、３３．８９±０．３、３８．４８±０．３、３８．７１±０．３、３８．８９±０．３、４１．８３±０．３及び４１．９５±０．３から選択される少なくとも２つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる。
【００３６】
より好ましくは、結晶形態は、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５又は少なくとも６つの前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。さらにより好ましくは、結晶形態は、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７個の前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。
【００３７】
より好ましい実施形態において、結晶形態は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。
【００３８】
さらにより好ましくは、結晶形態は、以下の２［θ］値：９．５３±０．３、１４．２１±０．３、１４．３５±０．３、１９．０２±０．３、１９．１８±０．３、２０．３４±０．３、２１．５５±０．３、３８．７１±０．３及び３８．８９±０．３から選択される少なくとも２つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる。
【００３９】
より好ましくは、結晶形態は、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５又は少なくとも６つの前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。さらにより好ましくは、結晶形態は、少なくとも７又は８つの前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。
【００４０】
より好ましい実施形態において、結晶形態は、２、３、４、５、６、７、８又は９つの前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。
【００４１】
より好ましい実施形態において、結晶形態は、以下の２［θ］値：９．５３±０．３、１４．２１±０．３、１４．３５±０．３、３８．７１±０．３及び３８．８９±０．３から選択される少なくとも２つの回析ピークを有するＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる。
【００４２】
より好ましくは、結晶形態は、少なくとも３又は少なくとも４つの前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。
【００４３】
より好ましい実施形態において、結晶形態は、２、３、４又は５つの前述の回析ピークを有することにより特徴づけられる。
【００４４】
一つの非常に好ましい実施形態において、結晶形態は、ピーク位置が、図１に示されているか、又は表１に列挙されているパターンのピーク位置に実質的に一致しているＸ線粉末回析パターンにより特徴づけられる。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉａ）の結晶化合物を調製する方法であって、
（ｉ）反応容器中で式（Ｉａ）の化合物を酢酸メチル及び酢酸エチルから選択される溶媒に溶解させて、溶液を形成するステップと、
（ii）回転蒸発により前記溶媒を除去して、油を得るステップと、
（iii）任意でステップ（ｉ）及び（ii）を１回又は２回以上繰り返すステップと、
（iv）前記反応容器をガラス棒でこすって結晶化を誘発するステップと、
（ｖ）前記油を放置して結晶化させるステップと
を含む方法に関する。
【００４６】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）及び（ii）は、１回又は２回、より好ましくは１回繰り返される。
【００４７】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ｖ）は、結晶化が起こるまで前記油を室温で放置することを含む。
【００４８】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ｖ）は、前記油を室温で少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも４８時間、さらにより好ましくは少なくとも７２時間、さらにより好ましくはさらに少なくとも１週間放置することを含む。
【００４９】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ｖ）は、前記油を約１０℃〜約３０℃、より好ましくは約１５℃〜約２５℃、より好ましくは約２０℃〜約２５℃の温度で放置することを含む。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉａ）の結晶化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物を酢酸メチル又は酢酸エチルから選択される溶媒に溶解させて、溶液を形成するステップと、
（ii）ステップ（ｉ）で得られた前記溶液を約５℃未満の温度まで冷却するステップと、
（iii）前記式（Ｉａ）の化合物の１つ又は２つ以上の種晶を該溶液に加えて、そのようにして生成された混合物を撹拌するステップと、
（iv）ステップ（iii）で形成された結晶物質を単離するステップと、
（ｖ）任意でステップ（ｉ）〜（iv）を繰り返すステップと
を含む方法に関する。
【００５１】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）は、混合物を温めて溶液を形成することを含む。好ましくは、ステップ（ｉ）は、混合物を少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも４５℃、さらにより好ましくは少なくとも５０℃の温度まで温めることを含む。
【００５２】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉ）で得られた前記溶液を約０℃の温度、さらにより好ましくは約０℃未満の温度まで冷却することを含む。
【００５３】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ii）は、ろ過により結晶物質を単離することを含む。
【００５４】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（iii）は、混合物を少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間又は３時間撹拌することを含む。
【００５５】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（iv）は、冷溶媒で結晶物質を洗浄することをさらに含み、該溶媒は、ステップ（ｉ）で使用したのと同じ溶媒である。好ましくは、単離された物質を、恒量になるまで真空乾燥させる。より好ましくは、単離された物質を約２５℃の温度で真空乾燥させる。
【００５６】
一つの非常に好ましい実施形態において、溶媒は酢酸メチルである。
【００５７】
一つの好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）〜（iv）を繰り返す。必要な場合、好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）〜（iv）を繰り返す前に、物質を有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解させ、酸性水溶液（例えば、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液）で少なくとも１回洗浄する。次いで、有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、真空乾燥させることが好ましい。
【００５８】
本発明の別の態様は、上に記載した方法により得られるか、又は得られた生成物に関する。
【００５９】
治療用途
先の研究において、ＶＳＮ１６が血管系の新規のカンナビノイド受容体でアゴニストであることが示された。ＶＳＮ１６は内皮に作用し、酸化窒素を放出し、ＫＣａ及びＴＲＰＶ１を活性化させる（P. M. Hoi, C. Visintin, M. Okuyama, S. M. Gardiner, T. Bennett, D. Baker, D. L. Selwood and C. R. Hiley; British Journal of Pharmacology, 2007, 2007, 152, 751-764）。研究では、ＶＳＮ１６が、内皮依存的に腸間膜動脈を弛緩させることが示された。血管弛緩は、高濃度の伝統的なカンナビノイドアンタゴニスト、リモナバント及びＡＭ２５１により、並びにＣＢ１受容体又はＣＢ２受容体ではなく異常カンナビジオール受容体でアンタゴニストであるＯ−１９１８により拮抗される。これは、ラット小脳内のＣＢ１受容体への［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０結合に影響を与えない。血管弛緩は、百日咳毒素感受性ではなく、酸化窒素合成、Ｃａ２＋感受性Ｋ＋チャネル（ＫＣａ）及びＴＲＰＶ１受容体の阻害により低減される。覚醒ラットにおいて、ＶＳＮ１６は、血圧を一時的に上昇させ、腸間膜血管コンダクタンスの長期増加をもたらす。血管弛緩の構造活性研究では、標的受容体との厳密な相互作用が示されている。
【００６０】
したがって、ＶＳＮ１６は、筋障害、胃腸障害の予防の治療若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理に使用するものであると考えられる。さらなる詳細は国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレットを参照されたい。
【００６１】
したがって、本発明の一態様は、医療における使用のための、上に記載した結晶形態に関する。
【００６２】
本発明のさらに別の態様は、筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理での使用のための、上に記載した結晶形態に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理のための薬剤の調製での上に記載した結晶形態の使用に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、上に記載した結晶形態の薬理学的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、筋障害、胃腸障害の予防若しくは治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理の方法に関する。
【００６５】
好ましくは、対象は温血動物、さらにより好ましくはヒトである。
【００６６】
本明細書で使用する「薬剤の調製」という用語は、さらなる活性剤のスクリーニングプログラムで、又はこのような薬剤の製造の任意の段階での上に記載した結晶形態の使用に加えて、上に記載した結晶形態の直接薬剤としての使用を含む。
【００６７】
一つの好ましい実施形態は、筋障害、胃腸障害の治療、又は痙攣及び振戦の治療若しくは管理のための本発明による結晶形態の使用に関する。
【００６８】
一つの好ましい実施形態は、筋障害の治療での本発明による結晶形態の使用に関する。
【００６９】
一つの好ましい実施形態において、筋障害は、神経筋障害である。
【００７０】
一つの好ましい実施形態は、胃腸障害の治療での本発明による結晶形態の使用に関する。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、胃腸障害は、胃潰瘍、クローン病、分泌性下痢及び麻痺性イレウスから選択される。
【００７２】
一つの好ましい実施形態は、痙攣及び振戦の治療若しくは管理のための本発明による結晶形態の使用に関する。
【００７３】
医薬組成物
本発明の結晶形態を薬剤として、好ましくは増殖性障害の治療又は予防のための薬剤として使用する場合、結晶形態は、単独で、又は結晶形態と適切な薬理学的に許容される賦形剤、及び／若しくは希釈剤及び／若しくは担体との混合物として投与できる。
【００７４】
したがって、本発明の別の態様は、上に記載した結晶形態及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００７５】
本発明による組成物は、経口投与、局所投与又は非経口投与用の、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、注射剤、軟膏、液剤、懸濁剤、エアロゾル、トローチ剤等の単位投与量形態であってよい。
【００７６】
医薬担体、医薬賦形剤又は医薬希釈剤の選択は、意図される投与経路及び標準的な薬務に関連して選択され得る。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として、又はそれらに加えて、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。医薬組成物は、人間医学及び獣医学におけるヒト用途又は動物用途のものであってよい。
【００７７】
医薬組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、矯味剤、懸濁化剤、希釈剤及び溶媒等の添加剤を使用することにより公知の方法で調製できる。
【００７８】
本明細書に記載した様々な異なる形態の医薬組成物に非常に適した賦形剤の例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller」中に見出すことができる。賦形剤の一例としては、糖誘導体、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール又はソルビトール、デンプン誘導体、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、αスターチ、デキストリン、カルボキシメチルスターチ、セルロース誘導体、例えば結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、アカシア、デキストラン、プルラン、シリケート誘導体、例えば軽質無水ケイ酸、合成アルミニウムシリケート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ホスフェート誘導体、例えばリン酸カルシウム、カーボネート誘導体、例えば炭酸カルシウム、サルフェート誘導体、例えば硫酸カルシウム等が挙げられる。
【００７９】
治療用途で許容される担体又は希釈剤は、医薬分野では周知であり、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. （A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。適切な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。適切な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。
【００８０】
崩壊剤の一例としては、本明細書で先に記載した賦形剤、化学修飾デンプン又はセルロース誘導体、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００８１】
保存料、安定剤、染料、さらに矯味矯臭剤を医薬組成物に施してもよい。保存料の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。抗酸化物質及び懸濁化剤も使用できる。
【００８２】
安定剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸エステル誘導体、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、アルコール誘導体、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、フェノール誘導体、例えばフェノール、クレゾール、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
【００８３】
矯味剤の例としては、甘味料、酸味料及び矯味矯臭剤等が挙げられ、これらすべてが通常使用されている。溶媒の例としては、水、エタノール、グリセリン等が挙げられる。
【００８４】
適切な結合剤の例としては、本明細書で先に記載した賦形剤、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等、デンプン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、βラクトース、コーン甘味料、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８５】
潤滑剤の例としては、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸金属誘導体、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、コロイド状シリカ、ビーガム、ワックス、例えば蜜ろう又は鯨ろう、ホウ酸、グリコール、カルボキシ酸誘導体、例えばフマル酸、アジピン酸、カルボン酸ナトリウム、例えば安息香酸ナトリウム、硫酸、例えば硫酸ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸、例えばラウリル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸マグネシウム、ケイ酸誘導体、例えば無水ケイ酸、ケイ酸水和物、賦形剤として上に記載したデンプン誘導体、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００８６】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔又は舌下の投与経路に適合し得る。
【００８７】
経口投与に関しては、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、ゲルール、ドロップ剤及びカプセル剤が特に用いられる。これらの組成物は、１用量当たり好ましくは１〜２５０ｍｇ及びより好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【００８８】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注入でき、滅菌溶液又は滅菌可能溶液から調製される溶剤又はエマルジョン剤を含む。本発明の医薬組成物は、座剤、ペッサリー剤、懸濁剤、エマルジョン剤、ローション剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、溶剤又は散布剤の形態であってもよい。
【００８９】
別の経皮投与手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は液状パラフィンの水性エマルジョンからなるクリーム剤に組み込んでもよい。活性成分は、必要とされ得る安定剤及び保存料と共に白ろう又は白軟パラフィンベースからなる軟膏に１〜１０重量％の間の濃度で組み込むこともできる。
【００９０】
注入可能な形態は、１用量当たり活性成分を１０〜１０００ｍｇの間、好ましくは１０〜２５０ｍｇの間で含有できる。
【００９１】
組成物は、単位投与量形態、即ち単位用量、又は複数若しくは下位単位の単位用量を含有する個別分量の形態で製剤化できる。
【００９２】
投与量
結晶形態の化合物の用量は、患者の症状、体重及び年齢等の因子に依存するであろう。適切な投与量レベルは、１日当たり０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）〜１日当たり１００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）である。本発明の結晶形態の化合物は、単一単位投与量として投与されてもよく、又は所望される場合、投与量を患者の症状に応じて１日を通じて１回〜数回投与される簡便な下位単位に分けてもよい。
【００９３】
当業者であれば、過度に実験するまでもなく、対象に投与される即時組成物の１つの適切な用量を容易に決定し得る。通常、医師は、個々の患者に最も適している実際の投与量を決定し、それは、使用する特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重篤度、並びに個々の患者が受けている療法を含む様々な因子に依存するであろう。本明細書に開示した投与量は、平均的ケースの例示である。当然ながら、これより高い又はより低い投与量範囲の方が価値ある個々の例も存在し得るが、これらも本発明の範囲内である。
【００９４】
組合せ
特に好ましい実施形態において、本発明による結晶形態は、１つ又は２つ以上の他の医薬活性剤と組み合わせて投与される。このような場合、本発明による結晶形態は、連続して、同時に又は順次に１つ又は２つ以上の他の医薬活性剤と共に投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
本発明について、以下の図を参照しながらさらに説明する。
【図１】試料ＶＳＮ１６Ｒ（油から成長した針状結晶）のＸ線粉末回析パターンを示す図である。回析パターンは、Ｃｕ  Ｋ  α  Ｘ線源４０Ｋｖ及び４０ｍＡを用いたPanalytical X’pert pro回析装置による結晶生成物の照射により得られた。試料が少量のため、試料をシリコンウエハー上に載置した。分析中、試料を回転させ配向効果を制限した。
【図２】Leitz Laborlux 12ホットステージ偏光顕微鏡を使用した試料ＶＳＮ１６Ｒ（油から成長した針状結晶）の結晶を示す図である。対物Nikon４、０．１、１６０／−。
【図３】Leitz Laborlux 12ホットステージ偏光顕微鏡を使用した試料ＶＰ１２１８−５８−４２（２．５ｇスケールで行った酢酸メチルの再結晶化から得た）の結晶を示す図である。対物Nikon４、０．１、１６０／−。
【図４】Leitz Laborlux 12ホットステージ偏光顕微鏡を使用した試料ＶＰ１２１８−４８−１００Ｆ３の結晶を示す図である。対物Nikon４、０．１、１６０／−。［実施例］
【００９６】
本発明を非限定的な実施例によりさらに説明する。
【００９７】
化合物の調製
化合物ＶＳＮ１６Ｒを国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット（University College Londonの名において）、国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット（UCL Business PLC）又はP. M. Hoi, C. Visintin, M. Okuyama, S. M. Gardiner, T. Bennett, D. Baker, D. L. Selwood and C. R. Hiley; British Journal of Pharmacology, 2007, 2007, 152, 751-764に記載された方法論により調製する。
【００９８】
方法Ａ：油からの単離
ＶＳＮ１６Ｒ（１ｇ）を、国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット又は国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレットに記載された方法論で調製し、油として単離した。油を回転蒸発器で乾燥させ、微量の他の溶媒を除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。このプロセスを２回繰り返した。１００ｍＬの丸底フラスコ中の得られた油をガラス棒でこすり、油を室温で１週間放置した。この間、微結晶が出現し始め、油と混合したとき、バルク物質の結晶化が誘発された。少しの結晶での他の油群の播種は、結晶化を誘発するのに十分であった。酢酸メチルが適切な溶媒であることも判明した。
【００９９】
方法Ｂ：酢酸メチルからの結晶化
ＶＳＮ１６Ｒ（２．５ｇ）を国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレット又は国際公開第２００５／０８０３１６号パンフレットに記載された方法論で調製し、油として単離した。油を酢酸メチル又は酢酸エチルに溶解させ、オフホワイトの固体として結晶化させた。
【０１００】
【化６】
2016505036.tif 000008
【０１０１】
物質を酢酸メチル（３．２容）で処理し、５０℃まで温め、均質な溶液を得、ＧＦ／Ｆマイクロファイバーろ紙でろ過し（微量のパラジウム及び固体を除去するためのろ過）、次いで５℃まで冷却し、播種（０．１重量％）し、成長が視認されたら、０℃まで冷却し、１時間撹拌し、ろ過し、冷酢酸メチルで洗浄し、（２２５ｇ）を得、次いで、一定質量（２００ｇ）まで２５℃の真空オーブンで乾燥させた。ＨＰＬＣ分析では不純物１０％が示された。物質をジクロロメタン（１Ｌ、５容）に溶解させ、１ｍ  ＨＣｌ（２×０．５Ｌ）次いでブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、濃縮し、透明な油（１９７ｇ）を得た。物質を酢酸メチル（０．６３Ｌ、３．２容）に溶解させ、ろ過し、容器に導入した。溶液を５０℃まで温め、次いで５℃まで冷却し、播種（０．１５ｇ、０．０７５重量％）し、成長が視認されるまで撹拌した。温度は０℃に調節し、放置し、１時間撹拌し、次いでろ過し、酢酸メチル（１５０ｍｌ、０．７５容）で洗浄し、（１４７ｇ）を得、一定質量（１４４ｇ、全体の６０％）まで２５℃の真空オーブンに入れた。
【０１０２】
測定条件：
１．Ｘ線粉末回析試験（ＸＲＰＤ）
結晶物質の２つの試料を、Ｃｕ  Ｋ  α  Ｘ線源４０Ｋｖ及び４０ｍＡを用いたPanalytical X’pert pro回析装置によるＸＲＰＤ分析にかけた。試料が少量のため、試料をシリコンウエハー上に載置した。分析中、試料を回転させ配向効果を制限した。
【０１０３】
試料をＣｕ  Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）で照射した。選択した試料は、基準ＶＳＮ１６Ｒ針状結晶（方法Ａで調製）及び酢酸メチルを用いて単離した結晶固体（ＶＰ１２１８−５９−４２；方法Ｂで調製）であった。
【０１０４】
コメント
構成＝透過スピナーステージ
ゴニオメーター＝ＰＷ３０５０／６０（θ／θ）；最小ステップサイズ２θ：０．００１；最小ステップサイズω：０．００１
サンプルステージ＝透過スピナーＰＷ３０６４／６０；最小ステップサイズφ：０．１
回析装置システム＝ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ
測定プログラム＝単一実験シリコンウエハーポリマー
１０−８０  １  時間分実行
原データ源                          ＸＲＤ測定（*．ＸＲＤＭＬ）
走査軸                              ゴニオ
開始位置［°２θ］                  ５．００８４
終了位置［°２θ］                  ７９．９７８４
ステップサイズ［°２θ］            ０．０１７０
走査ステップ時間［秒］              ３０．３６６０
走査タイプ                          連続
ＰＳＤモード                        走査
ＰＳＤ長さ［°２θ］                ２．１２
オフセット［°２θ］                ０．００００
発散スリットタイプ                  固定
発散スリットサイズ［°］            １．００００
試験片長さ［ｍｍ］                  １０．００
測定温度［℃］                      ２５．００
陽極材料                            Ｃｕ
Ｋα１［Å］                        １．５４０６０
Ｋα２［Å］                        １．５４４４３
Ｋβ［Å］                          １．３９２２５
ＫＡ２／ＫＡ１比                    ０．５００００
ジェネレーター設定                  ４０ｍＡ、４０ｋＶ
回析計タイプ                        ００００００００１１０２５９４３
回析計ナンバー                      ０
ゴニオメーター半径［ｍｍ］          ２４０．００
分散フォーカス発散スリット［ｍｍ］  １００．００
入射ビームモノクロメーター          なし
スピニング                          あり
【０１０５】
ＸＲＰＤ結果は、方法Ａ及び方法Ｂで単離した固体が同じ多形体であることを示している。ＶＳＮ１６ＲのＸＲＰＤトレースが図１に示されている。ピーク値及びその相対強度が表１に列挙されている。
【０１０６】
ＶＳＮ１６Ｒ及びＶＰ１２１８−５９−４２の回析の比較は、物質が同じ多形体であることを示している。同じピークが、両方の試料に見られ、試料高さの変位による位置のずれ、又は平面間のｄ間隔の変化はわずかであった。ピーク強度及びピーク形状のわずかな差異は、試料の形態像及び結晶サイズの差異に大抵は起因する。ＶＳＮ１６Ｒは、より結晶性であり、シャープで狭いピークが得られることは、結晶子がより大きいことを示している。試料ＶＰ１２１８−５９−４２のピークは、わずかに幅広く、低い結晶性／より小さい結晶子サイズを示している。ＶＳＮ１６Ｒは、ＶＰ１２１８−５９−４２試料には存在しない第２の相又は不純物（約２８°２でさらなるピーク）と思われるものからの反射を示している。
【０１０７】
２．顕微鏡
顕微鏡試験を、偏光源を用いて行い、結晶の形態像を比較し、結晶化度レベルを評価した。顕微鏡試験では、単離した結晶固体が小さな針状結晶及びそれらの凝集体であることが示された。試験はLeitz Laborlux 12ホットステージ偏光顕微鏡を用いて行われた。対物Nikon４、０．１、１６０／−。試料ＶＳＮ１６Ｒ（方法Ａ−油から成長した針状結晶）、ＶＰ１２１８−５８−４２（方法Ｂ−２．５ｇスケールで行った酢酸メチルの再結晶化）及びＶＰ１２１８−４８−１００Ｆ３（ヘキサン溶媒を用いて結晶化試行ブロックＣで調製）からの固体は、各々図２、３及び４に例示されており、針状結晶の形態像を示している。
【０１０８】
本発明の記載した方法の種々の変更及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者には明らかとなるであろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して説明してきたが、本発明を実行するための記載した様式の種々の変形は、化学及び関連する分野の当業者には明らかであり、以下の特許請求の範囲内であることが意図される。
【０１０９】
【表１】
2016505036.tif 000009
2016505036.tif 000010
【図２】
2016505036.tif 000014
【図３】
2016505036.tif 000015
【図４】
2016505036.tif 000016
【図１】
2016505036.tif 000017
【国際調査報告】
2016505036.tif 000018
2016505036.tif 000019
2016505036.tif 000020