(57)【要約】本発明は、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのカボザンチニブ及びアビラテロンの併用に関する。一実施形態においては、式Ｉの化合物又は化合物１は、同時に（同じ時に）、又は連続して（一方を他方の後に）化合物２と一緒に投与される。更なる実施形態においては、化合物１及び２は、１日に１回投与される。更なる実施形態においては、化合物１及び２は、投与の約２時間前及び１時間後に、空腹時に（すなわち、食べることなく）投与される。化合物１及び２は、好ましくはコップ１杯の水（約８オンス又は２４０ｍＬ）とともに投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療を必要とする患者に、
式Ｉ：
【化１３】
2016515628.tif 000030
（式中、Ｒ１はハロであり：
Ｒ２はハロであり；
ＱはＣＨ又はＮである）
の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、
化合物２：
【化１４】
2016515628.tif 000031
若しくはその薬学的に許容される塩、又は式ＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物が化合物１である、請求項１に記載の方法。
【化１５】
2016515628.tif 000032
【請求項３】
化合物１がＬ−リンゴ酸塩として投与される、請求項１〜２に記載の方法。
【請求項４】
化合物２が酢酸塩として投与される、請求項１〜３に記載の方法。
【化１６】
2016515628.tif 000033
【請求項５】
前記癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
化合物１及び化合物２が、同時に、又は連続して投与される請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
空腹時に１０００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項８】
空腹時に１０００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜７に記載の方法。
【請求項９】
空腹時に７５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜８に記載の方法。
【請求項１０】
空腹時に７５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１１】
空腹時に５００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜１０に記載の方法。
【請求項１２】
空腹時に５００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜１１に記載の方法。
【請求項１３】
空腹時に２５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜１２に記載の方法。
【請求項１４】
空腹時に２５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、前記患者に投与する、請求項１〜１３に記載の方法。
【請求項１５】
更にプレドニゾン又はプレドニゾロンを含む、請求項１〜１４に記載の方法。
【請求項１６】
更に５ｍｇのプレドニゾンを１日２回投与することを含む、請求項１〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組み合わせにより治療した患者において、血清学的完全奏効が観察される、請求項１〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組み合わせにより治療した患者において、血清学的部分奏功が観察される、請求項１〜１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組み合わせにより治療した患者において、疾患の安定状態が観察される、請求項１〜１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１３年４月４日に出願された、米国特許出願第６１／８０８，５１６号の優先権を主張する。上記出願の内容全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、癌、特に去勢抵抗性前立腺癌を治療するためのカボザンチニブ及びアビラテロンの併用に関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は、それぞれが独自の特徴を有する臨床状態の組み合わせで構成されている。２０１０年には、米国において、約２３０，０００人が新たに前立腺癌と診断された。毎年、米国だけでも、約３０，０００人の男性が去勢抵抗性前立腺癌により死亡すると推定されている。
【０００４】
この統計は、前立腺癌の治療管理においてなされた重要な進歩によって軽減される。進歩は、ホルモン療法に関連する療法と、免疫療法及び細胞毒性化学療法に関連する療法とに分けることができる。顕性転移性疾患に対するアンドロゲン遮断併用療法（ＡＤＴ）のようなホルモン療法に関しては、アンドロゲン遮断療法、又はいわゆるＣＡＢ（すなわち睾丸摘出、又は黄体ホルモン放出ホルモン（以下、「ＬＨＲＨ」）アナログ及び非ステロイド系抗アンドロゲンと去勢の併用）は、去勢単独よりもわずかに有効であることをデータは示している。データは、更に去勢が、おそらく抗アンドロゲン療法単独よりも有効であることを示している。治療についてのＡＤＴの絶対的な有益性が決定される間、相当な利益があると仮定することが安全である。細胞毒性化学療法に関しては、ドセタキセルと、より最近のカバジタキセルの使用により、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を治療する場合に、症状を軽減する能力、及び男性がより長く生存する機会が増大することが証明された。
【０００５】
これらの進歩にもかかわらず、いまだに改良の余地がある。また、前立腺癌の新規な全身療法の開発に対する要求がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これら及び他の要求は、癌の治療を必要とする患者に、
式Ｉ：
【化１】
2016515628.tif 000002
（式中、Ｒ１はハロであり：
Ｒ２はハロであり；
ＱはＣＨ又はＮである）
の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、
化合物２：
【化２】
2016515628.tif 000003
若しくはその薬学的に許容される塩、又は化合物２及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法に関する本発明により満たされる。
【０００７】
他の態様は、去勢抵抗性前立腺癌の治療を必要とする患者に、
化合物１：
【化３】
2016515628.tif 000004
若しくはその薬学的に許容される塩、又は化合物１及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、
化合物２：
【化４】
2016515628.tif 000005
若しくはその薬学的に許容される塩、又は化合物２及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、去勢抵抗性前立腺癌の治療方法に関する。
【０００８】
他の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又は化合物１を、化合物２と一緒に含む医薬剤形を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、去勢抵抗性前立腺癌を患っている５５歳の男性についてのベースライン、及び最初の試験治療投与８週後の全身の１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。この患者は、６０ｍｇカボザンチニブのコホートからであった。
【図２】図２は、図１に示すのと同じ患者についての全身の１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。
【図３】図３は、図１に示すのと同じ患者についての全身の骨スキャンを示す。
【図４】図４は、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴについてのベースラインのＰＥＴ画像化の結果を示す。
【図５】図５は、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴについてのベースラインのＰＥＴ画像化の結果を示す。
【図６Ａ】図６は、８週目において１８Ｆ−ＮａＦのＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの増加を示した予備的な分析を示す。図６Ａは、８週目における、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの絶対的変化を示す。図６Ｂは、８週目における、ベースラインからの１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの割合を示す。
【図６Ｂ】図６は、８週目において１８Ｆ−ＮａＦのＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの増加を示した予備的な分析を示す。図６Ａは、８週目における、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの絶対的変化を示す。図６Ｂは、８週目における、ベースラインからの１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの割合を示す。
【図７】図７は、薬物動態データ試験日に対するカボザンチニブの平均濃度のチャートにおける、カボザンチニブの薬物動態データを示す。
【図８】図８は、最初のコホートの患者１（２０ｍｇのカボザンチニブを投与された７５歳の男性）について、ベースライン及び最初の投与８週後における、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴを示す。
【図９】図９は、図８に示すのと同じ患者についての、ベースライン、最初の投与８ヶ月後、及び最初の投与１６週後の全身の骨スキャンを示す。
【図１０】図１０は、最初のコホートの患者３（２０ｍｇのカボザンチニブを投与された５２歳の男性）についての、ベースライン、最初の投与８週後における１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。
【図１１】図１１は、図１０に示すのと同じ患者についての、ベースライン、最初の投与８ヶ月後の全身の骨スキャンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
前述したように、本発明は、式Ｉの化合物若しくは化合物１を、化合物２と併用して投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【００１１】
化合物１は、その化学名Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、及びカボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（商標））という名称により公知である。カボザンチニブは、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドのＬ−リンゴ酸塩として製剤化される。内容全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ  ２００５／０３０１４０は化合物１を開示し、その化合物がどのように製造されるかを開示し、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調節及び／又は修飾するためのこの化合物の治療活性についても開示している（アッセイ、表４、項目２８９）。２０１２年１１月、進行転移性甲状腺髄様癌の治療について、米国で規制当局の承認を得た。ＷＯ  ２００５／０３０１４０は、カボザンチニブの合成を開示し（実施例４８）、キナーゼのシグナル伝達を阻害、調節、及び／又は修飾するためのこの分子の治療活性についても開示している（アッセイ、表４、項目２８９）。実施例４８は、ＷＯ  ２００５／０３０１４０  の段落［０３５３］で始まる。化合物１についての情報は、ａｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｆｕｓｅａｃｔｉｏｎ＝Ｓｅａｒｃｈ．ＤｒｕｇＤｅｔａｉｌｓ（最後のアクセス、２０１３年３月３１日）において、ＦＤＡから利用することができる。
【００１２】
化合物２は、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールという名称、及びアビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））の名称で知られている。化合物２は、去勢抵抗性前立腺癌の治療のために、米国で規制当局の承認を得ている。化合物２は、プロドラッグの酢酸アビラテロンとして製剤化される。
【化５】
2016515628.tif 000006
化合物２の情報は、ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／  ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ？ｆｕｓｅａｃｔｉｏｎ＝Ｓｅａｒｃｈ．ＤｒｕｇＤｅｔａｉｌｓ（最後のアクセス、２０１３年３月３１日）においてＦＤＡから利用することができる。
【００１３】
これら及び他の実施形態においては、式Ｉの化合物若しくは化合物１、又はそれらの薬学的に許容される塩が、医薬組成物として投与され、ここで、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を更に含んでいる。特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は化合物１である。
【００１４】
本明細書に記載されているように、式Ｉの化合物又は化合物１には、例示した化合物だけでなく、個々の異性体及び異性体の混合物の両方が含まれる。それぞれの場合において、式Ｉの化合物には、薬学的に許容される塩、水和物、及び／又は記載される化合物の溶媒和物、並びに任意の個々の異性体又はその異性体の混合物が含まれる。
【００１５】
他の実施形態においては、式Ｉの化合物又は化合物１は、（Ｌ）−リンゴ酸塩である。式Ｉの化合物及び化合物１のリンゴ酸塩は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４及び米国特許出願第  ６１／３２５０９５号に開示されており、これらは、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
【００１６】
他の実施形態においては、式Ｉの化合物はリンゴ酸塩であってもよい。
【００１７】
他の実施形態においては、式Ｉの化合物は（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００１８】
他の実施形態においては、式Ｉの化合物は（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００１９】
他の実施形態においては、化合物１はリンゴ酸塩であってもよい。
【００２０】
他の実施形態においては、化合物１は（Ｄ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００２１】
他の実施形態においては、化合物１は（Ｌ）−リンゴ酸塩であってもよい。
【００２２】
他の実施形態においては、リンゴ酸塩は、米国特許出願第６１／３２５０９５号に開示されているように、化合物１の（Ｌ）リンゴ酸塩及び／又は（Ｄ）リンゴ酸塩の結晶性のＮ−１形態である。化合物１のリンゴ酸塩のＮ−１及び／又はＮ−２結晶形態を含む、結晶性エナンチオマーの特性については、ＷＯ２００８／０８３３１９も参照のこと。このような形態の製造法及び特徴付けは、ＰＣＴ／ＵＳ１０／２１１９４に十分に開示されており、この内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【００２３】
一実施形態においては、式Ｉの化合物又は化合物１は、同時に（同じ時に）、又は連続して（一方を他方の後に）化合物２と一緒に投与される。更なる実施形態においては、化合物１及び２は、１日に１回投与される。更なる実施形態においては、化合物１及び２は、投与の約２時間前及び１時間後に、空腹時に（すなわち、食べることなく）投与される。化合物１及び２は、好ましくはコップ１杯の水（約８オンス又は２４０ｍＬ）とともに投与される。
【００２４】
他の実施形態においては、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして１日１回経口投与される。他の実施形態においては、酢酸塩としての化合物２は、錠剤として１日１回経口投与される。
【００２５】
他の実施形態においては、化合物１は、カプセル又は錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として経口投与される。
【００２６】
投与される化合物１及び２の量は変化するであろう。一実施形態においては、１０００ｍｇの化合物２が、４個の２５０ｍｇ錠として投与される。他の実施形態においては、化合物２の酢酸塩の量は７５０ｍｇであり、３個の２５０ｍｇ錠として投与される。他の実施形態においては、化合物２の酢酸塩の量は５００ｍｇであり、２個の２５０ｍｇ錠として投与される。他の実施形態においては、化合物２の酢酸塩の量は２５０ｍｇであり、１個の２５０ｍｇ錠として投与される。
【００２７】
これら及び他の実施形態においては、化合物１は、カプセル又は錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として、１日１回経口投与される。更なる実施形態においては、化合物１はＬ−リンゴ酸塩として投与される。更なる実施形態においては：
・１００ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１０ｍｇ以下の化合物１が投与され；又は
・５ｍｇ以下の化合物１が投与される。
【００２８】
これら及び他の実施形態においては、１０００ｍｇ以下の化合物２の酢酸塩は化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は、カプセル又は錠剤で遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。更なる実施形態においては：
・１００ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１０ｍｇ以下の化合物１が投与され；又は
・５ｍｇ以下の化合物１が投与される。
【００２９】
これら及び他の実施形態においては、７５０ｍｇ以下の化合物２の酢酸塩は化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は、カプセル又は錠剤で遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。更なる実施形態においては：
・１００ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１０ｍｇ以下の化合物１が投与され；又は
・５ｍｇ以下の化合物１が投与される。
【００３０】
これら及び他の実施形態においては、５００ｍｇ以下の化合物２の酢酸塩は化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は、
・１００ｍｇ以下の化合物１；
・９５ｍｇ以下の化合物１；
・９０ｍｇ以下の化合物１；
・８５ｍｇ以下の化合物１；
・８０ｍｇ以下の化合物１；
・７５ｍｇ以下の化合物１；
・７０ｍｇ以下の化合物１；
・６５ｍｇ以下の化合物１；
・６０ｍｇ以下の化合物１；
・５５ｍｇ以下の化合物１；
・５０ｍｇ以下の化合物１；
・４５ｍｇ以下の化合物１；
・４０ｍｇ以下の化合物１；
・３５ｍｇ以下の化合物１；
・３０ｍｇ以下の化合物１；
・２５ｍｇ以下の化合物１；
・２０ｍｇ以下の化合物１；
・１５ｍｇ以下の化合物１；
・１０ｍｇ以下の化合物１；又は
・５ｍｇ以下の化合物１を含むカプセル又は錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。
【００３１】
これら及び他の実施形態においては、２５０ｍｇ以下の化合物２の酢酸塩は化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は、カプセル又は錠剤で遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。更なる実施形態においては：
・１００ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・９０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・８０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・７０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・６０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・５０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・４０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・３０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・２０ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１５ｍｇ以下の化合物１が投与され；
・１０ｍｇ以下の化合物１が投与され；又は
・５ｍｇ以下の化合物１が投与される。
【００３２】
他の実施形態においては、１０００ｍｇの化合物２の酢酸塩は、６０、４０又は２０ｍｇの化合物１を含む錠剤又はカプセル製剤としての化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。
【００３３】
他の実施形態においては、７５０ｍｇの化合物２の酢酸塩は、６０、４０又は２０ｍｇの化合物１を含む錠剤又はカプセル製剤としての化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。
【００３４】
他の実施形態においては、５００ｍｇの化合物２の酢酸塩は、６０、４０又は２０ｍｇの化合物１を含む錠剤又はカプセル製剤としての化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。
【００３５】
他の実施形態においては、２５０ｍｇの化合物２の酢酸塩は、６０、４０又は２０ｍｇの化合物１を含む錠剤又はカプセル製剤としての化合物１と組み合わせて空腹時に１日１回投与され、化合物１は遊離塩基又はリンゴ酸塩として空腹時に１日１回経口投与される。
【００３６】
これら及び他の実施形態においては、組み合わせの一部として、プレドニゾン又はプレドニゾロンを投与してもよい。好ましい実施形態においては、組み合わせの一部としてプレドニゾンを投与してもよい。一実施形態においては、治療を受けている患者に、５ｍｇのプレドニゾンが１日２回投与される。
【００３７】
他の実施形態においては、化合物１は、以下の表に提供されるような錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として、１日１回経口投与される。
【表Ａ】
2016515628.tif 000007
【００３８】
他の実施形態においては、化合物１は、以下の表に提供されるような錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として１日１回経口投与される。
【表Ｂ】
2016515628.tif 000008
【００３９】
他の実施形態においては、化合物１は、以下の表に提供されるような錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として１日１回経口投与される。
【表Ｃ−１】
2016515628.tif 000009
【表Ｃ−２】
2016515628.tif 000010
【００４０】
他の実施形態においては、化合物１は、以下の表に提供されるような錠剤で、遊離塩基又はリンゴ酸塩として１日１回経口投与される。
【表Ｄ】
2016515628.tif 000011
【００４１】
化合物２は、酢酸アビラテロン２５０ｍｇ錠として、酢酸塩として投与される。この錠剤は卵円形であり、白色から灰色がかった白色である。この錠剤は、酢酸アビラテロンと、公定（ＵＳＰ／ＮＦ／ＥＰ）等級の乳糖一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び精製水とを含む。
【００４２】
上記錠剤製剤のいずれかは、化合物１の所望の用量に従って調整することができる。したがって、先の段落に提供されたような、種々の量の化合物１を含む錠剤製剤を提供するために、各製剤成分の量を比例的に調整することができる。他の実施形態においては、製剤は、２０、４０、６０、又は８０ｍｇの化合物１を含んでいてもよい。
【００４３】
本発明の組み合わせの抗腫瘍効果は、熟練した開業医に利用可能な血清学的及びＸ線撮影的方法を用いて測定される。血清学的方法に関しては、患者は、前立腺特異抗原（以下、ＰＳＡ）が上昇していることが要求されるであろう。ＰＳＡの濃度は、試験前、その後４週間毎に評価されるであろう。試験の開始時にＰＳＡが検出可能であるなら、患者は、最初の治療の時から血清学的奏効について評価される。患者は、以下の基準に従ってＰＳＡの奏効が割り当てられる。
・血清学的完全奏効：少なくとも４週間離れた２回連続の測定値について測定されたＰＳＡ濃度が０．２ｎｇ／ｍＬ未満。
・血清学的部分奏効（ＰＲ）：少なくとも２週間離れた２回連続の測定値について、試験前の濃度を基準とし、ＰＳＡ値が５０％以下に減少。
・ＰＳＡの安定：奏効の基準（ＣＲ又はＰＲ）又は血清学的進行に適合しない患者。
・血清学的進行（ＰＤ）：ＰＳＡが、治療開始から記録された最低のＰＳＡ濃度を基準としてとり、最下点の５０％以上の増加を示す場合の観察。２つの連続的な増加は、少なくとも２週間離れて得られた各測定値で実証されなければならない。中間変動する値がある可能性がある。前立腺癌臨床試験ワーキングループの勧告（ｔｈｅ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）に従い、これは、中間値が前最下点を下回らない限り、評価期間を再開しないであろう。最初に増加が記録された日（新たな最下点を作成するためのＰＳＡ濃度の次の低下によって無効にはならない）は、進行の日付とみなされる。患者が、２ｎｇ／ｍＬ未満のＰＳＡを達成したら、進行は、以前に確認されたものとみなされるだけである。（１）ＡＤＴの開始以来、最下点の５０％以上の上昇が観察され、そして、（２）確認された増加が２．０ｎｇ／ｍＬ以上の値であった（未確認かつ２度目の増加が２．０ｎｇ／ｍＬ未満の値であるが、ＡＤＴ開始以来の最下点の５０％を超える値であってもよい）。
【００４４】
一実施形態においては、血清学的完全奏効は、組み合わせにより治療された患者で観察される。他の実施形態においては、血清学的部分奏効は、組み合わせにより治療された患者で観察される。更なる実施形態においては、疾患の安定は、組み合わせにより治療された患者で観察される。
【００４５】
Ｘ線撮影的方法に関しては、放射線疾患の進行は、軟組織疾患、又は骨スキャンによる２つ以上の新たな骨病変の出現についてＲＥＣＩＳＴ  １．１により定義されている。８週間の最初に計画された再評価において明らかな症状の悪化がない進行には、６週間以上後に確認の走査を必要とする。テクネチウム骨スキャン及びＣＴスキャン等の、熟練した開業医に利用可能な標準的画像化手順は、放射線の影響を測定するために使用することができる。ＮａＦ及びＦＤＧ−ＰＥＴ等の他のＸ線撮影法も、放射線の影響を測定するために使用することができる。
実施形態
【００４６】
以下の非限定的実施形態により本発明を更に明確にする。
【００４７】
実施形態１
癌の治療を必要とする患者に、
式Ｉ：
【化６】
2016515628.tif 000012
（式中、Ｒ１はハロであり：
Ｒ２はハロであり；
ＱはＣＨ又はＮである）
の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、
化合物２：
【化７】
2016515628.tif 000013
若しくはその薬学的に許容される塩、又は式ＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
【００４８】
実施形態２
式Ｉの化合物が化合物１である、実施形態１の方法。
【化８】
2016515628.tif 000014
【００４９】
実施形態３
化合物１がＬ−リンゴ酸塩として投与される、実施形態１〜２の方法。
【００５０】
実施形態４
化合物２が酢酸塩として投与される、実施形態１〜３の方法。
【化９】
2016515628.tif 000015
【００５１】
実施形態５
上記癌が去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態１〜４の方法。
【００５２】
実施形態６
化合物１及び化合物２が、同時に、又は連続して投与される実施形態１〜５の方法。
【００５３】
実施形態７
空腹時に１０００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜６の方法。
【００５４】
実施形態８
空腹時に１０００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜７の方法。
【００５５】
実施形態９
空腹時に７５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜８の方法。
【００５６】
実施形態１０
空腹時に７５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜９の方法。
【００５７】
実施形態１１
空腹時に５００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜１０の方法。
【００５８】
実施形態１２
空腹時に５００ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜１１の方法。
【００５９】
実施形態１３
空腹時に２５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に１００ｍｇ、９５ｍｇ、９０ｍｇ、８５ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜１２の方法。
【００６０】
実施形態１４
空腹時に２５０ｍｇ以下の化合物２を１日１回と、空腹時に６０ｍｇ、４０ｍｇ又は２０ｍｇの化合物１を１日１回とを組み合わせて、患者に投与する、実施形態１〜１３の方法。
【００６１】
実施形態１５
更にプレドニゾン又はプレドニゾロンを含む、実施形態１〜１４の方法。
【００６２】
実施形態１６
更に５ｍｇのプレドニゾンを１日２回投与することを含む、実施形態１〜１５の方法。
【００６３】
実施形態１７
上記組み合わせにより治療した患者において、血清学的完全奏効が観察される、実施形態１〜１６の方法。
【００６４】
実施形態１８
上記組み合わせにより治療した患者において、血清学的部分奏功が観察される、実施形態１〜１７の方法。
【００６５】
実施形態１９
上記組み合わせにより治療した患者において、疾患の安定状態が観察される、実施形態１〜１８の方法。
化合物１の調製
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（化合物Ａ−１）の調製
【化１０】
2016515628.tif 000016
【００６６】
出発物質１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、約８容量の酢酸イソプロピル中の塩化チオニル（１．０５当量）で２５℃で５時間処理した。次いで、得られた混合物を、酢酸イソプロピル（２容量）中の４−フルオロアニリン（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）の溶液で１時間にわたって処理した。５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５容量）で生成物スラリーの反応を停止し、水相を廃棄した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０容量）で有機相を抽出し、塩基性抽出物をヘプタン（５容量）で洗浄した後、３０％ＨＣｌ溶液で酸性化してスラリーを得た。ろ過により化合物Ａ−１を単離した。
【００６７】
限定試薬として１，１−シクロプロパンジカルボン酸を使用して化合物Ａ−１を１．００ｋｇスケールで調製し、９９．９２％の純度（ＨＰＬＣ）及び１００．３％のアッセイを有する１．３２ｋｇの化合物Ａ−１（単離収率７７％、物質収支８４％）を得た。
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
【００６８】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用することができる合成経路をスキーム１に示す。
【化１１】
2016515628.tif 000017
【００６９】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド及びその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用することができる他の合成経路をスキーム２に示す。
【化１２】
2016515628.tif 000018
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリンの調製
【００７０】
６，７−ジメトキシ−キノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）及びアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を反応器に連続的に充填した。得られた混合物を約６０℃まで加熱し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を加えた。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度を約７７℃まで上昇させた。インプロセスで高性能液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］分析により測定し、出発物質の残りが３％未満になった時に反応が完了したとみなした（約１３時間）。反応混合物を約２〜７℃まで冷却した後、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％ＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、及び水（９００Ｌ）の冷却溶液中で急冷した。得られた混合物を約２０〜２５℃まで加温し、相を分離した。ＡＷ  ｈｙｆｌｏ  ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌ  ＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）のろ過床を通して有機相をろ過し、ろ過床をＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。一緒にした有機相を食塩水（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相を分離し、溶媒を除去しながら真空蒸留によって有機相を濃縮した（残留量約９５Ｌ）。有機相を含む反応器にＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を充填し、溶媒を除去しながら真空蒸留によって濃縮した（残留量約９０Ｌ）。次いで、メチル  ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を充填し、混合物の温度を−２０〜−２５℃に調節して２．５時間維持して固体沈殿物を得た後、それを濾過してｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、窒素雰囲気下、約２５℃にてフィルタ上で乾燥させて標題の化合物を得た（３５．６ｋｇ）。
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製
【００７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、２０〜２５℃で４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウム  ｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）、及びＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含む反応器に充填した。次いで、この混合物を１００〜１０５℃まで約１３時間加熱した。インプロセスでＨＰＬＣ分析を用いて反応が完了した（出発物質の２％未満が残留）とみなされた後、反応器の内容物を１５〜２０℃で冷却し、水（予め２〜７℃に冷却、５８７Ｌ）を１５〜３０℃の温度を維持する速度で充填した。得られた固体沈殿物をろ過し、水（４７Ｌ）及びＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物で洗浄し、最後には水（２１４Ｌ）で洗浄した。次いで、フィルタ上でろ過ケーキを約２５℃で乾燥させ、未精製の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（湿重量５９．４ｋｇ、検出限界（以下、「ＬＯＤ」）に基づいて計算した乾燥重量４１．６ｋｇ）を得た。未精製の４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で約１時間還流（約７５℃）した後、０〜５℃に冷却し、約１時間成熟させ、その後、固体を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄し、真空下、約２５℃にてフィルタ上で乾燥させ、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を得た。
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの他の調製
【００７２】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）、４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ペントキシド（１．８当量）８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中３５重量パーセント）を反応器に充填した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を充填した。次いで、この混合物を１０５〜１１５℃で約９時間加熱した。インプロセスでＨＰＬＣ分析を用いて反応が完了した（出発物質の２％未満が残留）とみなされた後、反応器の内容物を１５〜２５℃で冷却し、温度を２０〜３０℃に維持しながら２時間かけて水（３１５ｋｇ）を加えた。次いで、更に１時間、反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。ろ過によって粗生成物を収集し、８８ｋｇの水及び８２．１ｋｇのＤＭＡの混合物で洗浄した後、１７５ｋｇの水で洗浄した。ろ過乾燥機上で生成物を５３時間乾燥させた。ＬＯＤは、１％ｗ／ｗ未満を示した。
【００７３】
他の製法においては、１．６当量のナトリウム  ｔｅｒｔ−ペントキシドを使用し、反応温度を１１０℃〜１２０℃に上昇させた。更に、冷却温度を３５〜４０℃に上昇させ、水添加の開始温度を３５〜４０℃に調節し、許容発熱を４５℃とした。
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【００７４】
ＴＨＦ（９６．１ｋｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）の混合物中の１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）の溶液に、バッチ温度が２５℃を超えない速度で塩化オキサリル（１２．６ｋｇ）を加えた。この溶液を、更に処理することなく次の工程で使用した。
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの他の調製
【００７５】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、ＤＭＦ（３４４ｇ）、及びＴＨＦ（１７５ｋｇ）を反応器に充填した。反応混合物を１２〜１７℃に調節し、次いで、１時間かけて１９．９ｋｇの塩化オキサリルを反応混合物に充填した。反応混合物を１２〜１７℃で３〜８時間撹拌した。この溶液を、更に処理することなく次の工程で使用した。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【００７６】
ＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）及び水（１１６Ｌ）中の化合物４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２３．５ｋｇ）及び炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物に、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドを含有する、前の工程由来の溶液を、バッチ温度が３０℃を超えない速度で加えた。反応が完了した時に（約２０分）、水（６５３Ｌ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で約１０時間撹拌した結果、生成物の沈殿が生じた。ろ過により生成物を回収し、予め作製しておいたＴＨＦ（６８．６ｋｇ）及び水（２５６Ｌ）の溶液で洗浄し、最初に、窒素雰囲気下、約２５℃にてフィルタ上で、次いで、真空下、約４５℃で乾燥させて標題の化合物を得た（４１．０ｋｇ、ＬＯＤに基づいて計算して３８．１ｋｇ）。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドの他の調製
【００７７】
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）、次いでＴＨＦ（４１２．９ｋｇ）を反応器に充填した。反応器に、水１６９ｋｇ中のＫ２ＣＯ３（４８．３ｋｇ）の溶液を充填した。上記１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの他の調製に記載した酸塩化物溶液を、最低２時間かけて温度を２０〜３０℃に維持しながら４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを含む反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃で最低でも３時間撹拌した。次いで、反応温度を３０〜２５℃に調節し、混合物を撹拌した。撹拌を停止して混合物の相を分離させた。下の水相を除去して廃棄した。残った上の有機相に水（８０４ｋｇ）を加えた。反応物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間撹拌した。
【００７８】
生成物が沈殿し、この生成物をろ過し、水（１７９ｋｇ）及びＴＨＦ（１５７．９ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。粗生成物を真空下で少なくとも２時間乾燥した。次いで、乾燥した生成物をＴＨＦ（２８５．１ｋｇ）に入れた。得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な（溶解した）溶液になるまで撹拌した（３０〜３５℃で約３０分の加熱を必要とした）。次いで、水（４５６ｋｇ）、及びＳＤＡＧ−１エタノール（２０ｋｇ、２時間かけてメタノールで変性したエタノール）を溶液に加えた。混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間撹拌した。生成物を濾過し、水（１４３ｋｇ及び１２６．７ｋｇのＴＨＦ（１４３ｋｇ）の混合物で２回に分けて洗浄した。４０℃の最高温度設定点で生成物を乾燥させた。
【００７９】
他の製法においては、酸塩化物の形成中の反応温度を１０〜１５℃に調節した。１時間の間に再結晶温度を１５〜２５℃から４５〜５０℃に変化させた後、１５〜２５℃に２時間かけて冷却した。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド，カボザンチニブ（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
【００８０】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）、および水（３７．３ｋｇ）を反応器に充填し、この混合物を約２時間加熱還流した（約７４℃）。反応器の温度を５０〜５５℃に低下させ、反応器の内容物をろ過した。同様の量のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）、及び水（３７．２ｋｇ）から出発して、上述のこれらの連続工程を更に２回繰り返した。約７４℃のＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（およその残量７１１Ｌ、ＫＦ＜０．５％ｗ／ｗ）を使用して、一緒にしたろ液を大気圧で共沸乾燥した。反応器の内容物の温度を２０〜２５℃に低下させ、約４時間維持して固体沈殿物を生じさせ、ろ過し、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥し、標題の化合物を得た（４５．５ｋｇ）。
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド，（Ｌ）リンゴ酸塩の他の調製
【００８１】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２ｋｇ）、メチルエチルケトン（６５８．２ｋｇ）及び水（１２９．１ｋｇ）を反応器に充填し、この混合物を５０〜５５℃で約１〜３時間、次いで５５〜６０℃で更に約４〜５時間加熱した。１μｍのカートリッジを通したろ過により混合物を清浄にした。反応器の温度を２０〜２５℃に調節し、最大外浴温度５５℃、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空で、５５８〜７３１Ｌの容積の範囲に真空蒸留した。
【００８２】
それぞれ、３８０ｋｇ及び３８０．２ｋｇのメチルエチルケトンを充填して、真空蒸留を更に２回実施した。３回目の蒸留後、メチルエチルケトン（１５９．９ｋｇ）を充填することにより、バッチの体積を１８ｖ／ｗのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミドに調節し、８８０Ｌの合計容量を得た。メチルエチルケトン（２４５．７ｋｇ）を調節することにより、更に真空蒸留を実施した。混合物を２０〜２５℃で少なくとも２４時間、緩やかに撹拌させた。生成物をろ過し、メチルエチルケトン（４１５．１ｋｇ）で３回に分けて洗浄した。４５℃の外浴温度設定点で、生成物を減圧乾燥した。
【００８３】
他の製法においては、水（１２９．９ｋｇ）に溶解したＬ−リンゴ酸（１７．７ｋｇ）の溶液をメチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（４８．７ｋｇ）に加えるように、添加の順序を変更した。
実施例１．去勢抵抗性前立腺癌の治療のための、アビラテロンと併用したカボザンチニブの第Ｉ相試験
試験の説明
【００８４】
これは、１日あたり１０００ｍｇの最大投与量のアビラテロン、及び５ｍｇを１日２回のプレドニゾンを同時投与する際のカボザンチニブの第Ｉ相用量設定試験である。併用療法の毒性プロフィール及び抗腫瘍活性を更に評価するための３つまでの増大コホートがある。
【００８５】
試験は２つの部で実施される。パートＡは、アビラテロンとの併用におけるカボザンチニブの最大耐用量（以下、「ＭＴＤ」）を確立するための第１相用量漸増部である。パートＢは、パートＡにおいて安全かつ容認できると決定された３つまでの用量段階を含む用量増大部である。コホートは、各用量段階で、最大１２名の被験者にまで増大することができる（パートＡ由来の被験者を含む）。
【００８６】
パートＡは、３＋３の非盲検、用量漸増成分である。標準的な「３＋３」の用量漸増のデザインが使用される。被験者は、１日あたり１０００ｍｇの標識された用量で、アビラテロンを服用するよう割り当てられる。また、カボザンチニブを１日１回服用する。カボザンチニブの開始用量は以下の通りである。
【表Ｅ】
2016515628.tif 000019
【００８７】
３名の被験者は、用量レベル１から開始し、最初に用量段階に登録される。治療の最初の４週間で、３名の被験者に用量制限毒性（以下、「ＤＬＴ」）が認められなければ、用量増加は次の用量段階に進む。３名の被験者のうち１名がＤＬＴを経験した場合、更に３名の被験者を、この用量段階に登録する。６名のうち２名以上がＤＬＴを経験した場合、この用量段階はＭＴＤ（最大耐用量）を超えているとみなされる。６０ｍｇを超えるカボザンチニブの用量は評価しないであろう。ＤＬＴ評価が評価可能であるためには、患者は、最初の４週間で両薬剤の計画された用量の８５％以上を服用していなければならず、毒性が評価可能でなければならない。ＤＬＴ以外の何らかの理由で４週間より前に治療を停止した全ての患者は、患者が計画された用量の８５％以上を服用していないことと置き換えられる。患者が計画された用量の８５％以上を服用したなら、患者は、ＤＬＴ評価に適格である。以下の表は、種々の正確ではあるが未知の用量制限毒性（ＤＬＴ）率を想定して、次の用量に増大する可能性を与える。
【表Ｆ】
2016515628.tif 000020
【００８８】
用量段階の安全性及び予備的抗腫瘍活性を更に特徴づけるため、パートＡで安全かつ容認できると判断されたカボザンチニブの最大３つの用量レベルは、パートＢにおいて増大される。各増大コホートにおいて、１２名までの評価可能な被験者（パートＡからの患者を含む）がいる可能性がある。評価可能な被験者は、治療の最初の４週間の全てが完了し、毒性が評価可能な患者である。すなわち、ＤＬＴ以外のあらゆる理由で最初の数週間で計画された用量の８５％を服用する前に治療を停止した全ての患者は置き換えられる。また、患者は、１日２回の５ｍｇのプレドニゾンとともに１０００ｍｇのアビラテロンを投与される。次いで、患者は、用量レベル１、２及び３に潜在的に対応する増大コホートに割り付けられる。
【００８９】
増大される用量段階の選択は、パートＡからの利用できる全ての安全性データ（あらゆる有害事象（以下、「ＡＥ」）、及び長期安全性データプロファイルの一部としてのＤＬＴ期間後の用量変更データを含む）及び予備的抗腫瘍データに基づいている。治験依頼者は、累積的な安全性、及び予備的抗腫瘍／薬力学データに基づいて、あらゆる増大コホートに対する登録を停止することを決定することができる。
主目的
【００９０】
主目的は、アビラテロンとの併用における、カボザンチニブの最大耐用量を決定することである。主な評価項目は、アビラテロンを、カボザンチニブを増量して併用した場合の治療の最初の４週間の用量制限毒性（ＤＬＴ）率である。
副次的目的
【００９１】
副次的目的は、長期毒性及び有効性データに基づく、更なる評価に適した、アビラテロン及びカボザンチニブの投与計画を規定することである。二次的評価項目は、以下のものを含む：
・プロトコル治療の任意の時点におけるＤＬＴ発生率（上記に定義）及び用量減量頻度；
・併用した場合のアビラテロン及びカボザンチニブの定常状態のトラフ濃度；
・ＭｅｄＱｉＡによって決定されるような、テクネチウム−９９ｍ−ＭＤＰ骨スキャンによる治療の定量的影響（半自動化された独自のソフトウェアを使用して計算した、骨スキャンにおける陽性面積の割合変化）；
・１８Ｆフッ化ナトリウム（ＮａＦ）  ＰＥＴスキャンにより測定される、骨代謝における治療の定量的影響（標準化された取込み値（ＳＵＶ）の割合変化）；
・進行性ＣＲＰＣのＸ線写真の進行、又は症候悪化までの時間；
・骨関連事象までの時間；
・治療の失敗までの時間（毒性による進行又は中断）及び患者の全体の生存期間；
・骨代謝及び骨の微小環境の血液由来のマーカーの変化（ベースラインと比較したマーカーの割合変化）；
・ウォーターフォールプロットにより表される、治療におけるＰＳＡの減少又は上昇（ベースラインと比較した割合変化）；
・治療の前後における血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数値の変化（血液７．５ｍＬあたりの絶対数）；
・ＣＴ画像を用いた、軟部組織疾患（存在する場合は）の変化（ＲＥＣＩＳＴ毎の最長寸法の割合変化）；及び
・ＦＤＧ−ＰＥＴを用いた、軟部組織疾患の変化（ＳＵＶの割合変化）
試験デザインの正当化
【００９２】
カボザンチニブは、ＰＳＡの減少とは無関係に骨スキャンの改善と関連している（不一致）が、アビラテロンはＰＳＡの減少の原因となり、１つはホルモン操作が予想される。Ｘ線写真及び症候の進行は、両薬剤と関連する客観的評価項目である。骨スキャンの進行は、症候性病変の発生又は画像上の２つの新たな病変の出現である。カボザンチニブは、骨スキャンの取込みを減少させ、ある場合には正常化すると思われる。
【００９３】
放射線サポート会社、ＭｅｄＱＩＡは、骨スキャンの変化、患者内の変化の正確な詳細を定量化するためのアルゴリズムを開発した。
【００９４】
限定的な比較試験を設計する場合、薬剤を連続的に与える場合、併用療法による癌管理の総持続時間が進行までの時間により包含される時間を超えるかどうかを決定する目的で、２種の薬剤を一緒に投与することが可能かどうかを理解するために、併用療法の可能性を長期耐用性の観点から再調査する必要がある。この場合、カボザンチニブ及びアビラテロンの両者は、９ヶ月（１８ヶ月連続）の癌管理の期間の中央値を有することが可能である。しかし、これは、全ての患者が、進行の時点で（すなわち、一般状態又は臓器機能の低下が進んでいない）第２の薬剤を用いた治療に適していることを前提として達成される。したがって、可能性のある継続治療を開始する全ての患者にとって、癌管理／ＰＦＳの、より現実的な推定値は、９ヶ月〜１４ヶ月で約５０パーセントのＰＦＳの増加である。したがって、２種の活性剤の使用は、同時に主要な癌の制御を実現し、おそらく１８ヶ月の疾患コントロールの中央値を達成する可能性が高いことが考えられる（すなわち、連続的に投与する併用よりも４ヶ月以上）。癌管理のこの程度の達成により、日常の臨床診療への併用に変換することに価値があるようになることが提案される。
【００９５】
したがって、カボザンチニブ及びアビラテロンの連続対同時トライアルについての限定的比較試験の開始前に、長期間の暴露を容易にし得る最適用量の詳細なデータが必要である。これは、患者が何ヶ月（ＣＲＰＣ患者におけるドセタキセル後の約６ヶ月以内）もカボザンチニブの単独療法を受けている既存の試験からの所定の観察と特に関連がある。併用療法は、１８ヶ月以上、量薬剤を投与することを必要とする場合がある。併用療法群についての投与計画を選択するための、以下の２つの可能な戦略、すなわち（ｉ）ＭＴＤで開始し、臨床的に有意な毒性が出現した場合に用量を減少し、又は（ｉｉ）生物学的に活性であり、より耐用である低い用量で開始する戦略がある。結果として、用量増大毒性評価後、本試験は、１日あたり１０００ｍｇのアビラテロンと、ＭＴＤのカボザンチニブ及びアビラテロンの併用、並びにアビラテロンと併用したカボザンチニブの、低い生物学的活性用量の並行試験を評価する。本発明者らは、毒性／長期寛容性、及び活性の測定値の両者を評価する。
【００９６】
試験では、３相臨床試験の結果に基づいて、その長期的使用を妨げる重大な毒性を有していない、１０００ｍｇの臨床的に証明された用量にアビラテロンの用量を固定する。前向きに取るべきカボザンチニブの用量は、耐用性及び効果（抗癌及び薬理学的活性）の両者を考慮した複合的な評価項目の分析に基づいている。このように、５つのシナリオがある。最初は、低用量の群が、長期間、効果的な投与を受けている患者にとって、より効果的かつ許容性である。第２のシナリオでは、低用量の群は、より耐用性であるが、低有効性と関連している。第３のシナリオは、低用量群が同様の効果を有するが許容性であることである。第４のシナリオでは、優れた効力を有し、許容な毒性の多い、高い用量を有する。第５のシナリオでは、より効果的な高用量であるが、継続的な投薬には、用量の減少がしばしば必要である。最終的な決定は、研究室でのデータを超える、データの合計、及び臨床的に重要な変数（耐用性、長期間の癌管理、生存率、限定的なＸ線写真、又は症候の進行の評価等）の重みづけに基づくであろう。
相関研究の背景
【００９７】
以下の相関研究を計画し、副次的評価項目として分析する。このデータは、アビラテロンと併用する、カボザンチニブの生物学的活性用量を定義することに役立つために使用する。
骨における、癌による負担の変化の調査
【００９８】
カボザンチニブは、テクネチウムＣＴ骨スキャンの顕著な改善をもたらすことが示されており、場合によっては、スキャンを正規化することが示されている。ＣＴ画像における癌の減少（根絶ではない）及び痛みの減少のため、この現象は、腫瘍コンパートメントだけでなく、骨の微小環境における両者の効果によると推定される。このように、試験は、アビラテロンと用量を増大したカボザンチニブの併用の影響を、定量的テクネチウム骨スキャン、及びＮａＦ  ＰＥＴによるより洗練された評価により測定される骨代謝により評価する。試験は、ＦＤＧ−ＰＥＴ及びＣＴスキャンにより、骨中の軟部組織癌成分及び骨外性疾患における併用の影響も評価する。スキャンは、ベースラインと、治療８週後に実施される。ベースライン及び８週からのデータ、ベースラインから８週への読取り及び変化は、進行に対する時間と関連づけられる。
定常状態における、アビラテロン及びカボザンチニブの血清薬剤レベルの調査
【００９９】
いずれかの薬剤が、他方の代謝に影響を与える可能性があるので、レベルは、ベースラインで及び最初の４週間は毎週得られる。アビラテロン及びカボザンチニブ両者の結果はグループ化され、採血時にカボザンチニブ薬剤用量によって分析される。最初の４週間については、一貫性を確保するため、患者は、朝の空腹時の同じ時間に薬剤を服用する。診療所で朝に行われるピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）採血の前には、患者は薬剤を服用しない。
骨代謝及び骨の微少環境のマーカーの調査
【０１００】
前述したように、カボザンチニブは、全ての患者ではないが、一部の患者において、骨スキャンに大きな影響を有することが示されている。そのため、本発明者らは、骨代謝のマーカーにおけるアビラテロンと、増量したカボザンチニブとの併用の影響（その一部は、カボザンチニブ単独で減少することが示された）だけでなく、骨の微少環境のタンパク質についても調査する。レベルの決定は、ベースライン、治療の４週目及び８週目で、また進行時に行った。ベースラインから４週及び８週のレベル、並びにベースラインから４週まで、及びベースラインから８週までの変化を、進行までの時間、ＮａＦ  ＰＥＴにおける影響、及び定量的骨スキャンと関連づける。
【０１０１】
ベースライン、治療の１及び２ヶ月、進行時のレベルでの骨代謝のマーカーとしては下記のものが挙げられる：
・血清中の骨型アルカリホスファターゼ、
・血清オステオカルシン、
・血清オステオポンチン、
・血清オステオネクチン、
・血清セルロスチン（ｓｃｅｒｌｏｓｔｉｎ）、及び
・血清オステオプロテグリン
【０１０２】
単独で、又はアビラテロンと併用して骨の微小環境における癌の増殖を支えるサイトカイン及びケモカインとしては、下記のものが挙げられる：
・ＴＧＦβ、
・ＣＣＬ−２、
・ＲＡＮＫ−リガンド、
・ＩＬ６、及び
・ＩＬ−８
循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）
【０１０３】
アビラテロン治療における循環腫瘍細胞の数の減少は、長期の全生存と関連することが示されている。このように、本発明者らは、アビラテロン及び増量したカボザンチニブと併用して治療した場合、ベースライン、治療の４及び８週のＣＴＣの数を定量する。ベースライン、４週及び８週のレベル、並びにベースラインから４週までの、及びベースラインから８週までの変化を、進行までの時間、ＮａＦ  ＰＥＴにおける影響、及び定量的骨スキャンと関連づける。アビラテロン耐性を出現する可能性のある分子変化について評価するために、ＣＴＣの分子商号も行った。（例えば、免疫組織化学的検査によるＣＰＹ１７のレベル、及びＰＣＲによるＡＲ変異体）。
参加者の選択
試験対象患者基準：
【０１０４】
被験者は、病理学的及び放射線学的に確認された、高度の再発性又は転移性ＣＲＰＣを患っている。
ｏ  被験者は、ＣＲＰＣを患っており、血清テストステロンが５０ｎｇ／ｄＬ未満である。
ｏ  患者は、治療未経験であり、又は２種類以下のＣＲＰＣのための化学療法を受けている。治療は、２つの系統の療法としてカウントされる、少なくとも２２５ｍｇ／ｍ２のドセタキセル、ドセタキセルの単一薬剤、それに続くドセタキセル及びカルボプラチンを含まなければならない。
ｏ  前にリアーゼ又はＣＹＰ１７Ａ１阻害剤を服用していない（しかし、登録の少なくとも４週間前であれば、以前のケトコナゾールは許容される）。
ｏ  被験者は、試験治療の最初の投与の少なくとも４週間前にフルタミド及び酢酸メゲストロールを、少なくとも６週間前にビカルタミド又はニルタミドを中止し、抗アンドロゲン停止後のＰＳＡの上昇を実証しなければならない。
ｏ  注意：被験者は去勢状態を維持しなければならず、睾丸摘出術を受けていないなら、ＬＨＲＨ又はＧｎＲＨアゴニストの服用を続けなければならない。
・試験に登録された被験者は、ドセタキセル又はカバジタキセル（同様にカバジタキセルで治療した場合）をベースとする化学療法の最中又は４ヶ月以内に、治験責任医師の評価により、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像処理（ＭＲＩ）、又はｍＲＥＣＩＳＴによる骨スキャンにより、進行性疾患（ＰＤ）を患っていなければならない。
ｏ  骨病変の進行は、骨スキャンにより診断され、明白でなければならず、すなわち、走査技術、画像診断法の変更、又は腫瘍を示さないという所見及びＰＳＡＷＧ（前立腺特異抗原ワーキンググループ）判断基準に起因してはならない。
ｏ  放射線療法を必要とし（治験責任医師により実証）、又は全身療法を変える必要がある骨転移による進行は、登録を許容するための進行とみなされる。
・被験者は、脱毛症、リンパ球減少、他の非臨床的に重要な有害事象を除き、前治療に関連する毒性から、ベースライン又はＣＴＣＡＥ（有害事象共通用語基準）のグレード１以下までに回復した。
・患者は、承認日に１８歳以上である。
・患者は、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有している。
・被験者は、以下のような、器官及び骨髄機能を有している：
o  好中球絶対数（ＡＮＣ）が１５００／ｍｍ３以上。    
o  血小板数が１００，０００／ｍｍ３以上。
o  ヘモグロビンが９ｇ／ｄＬ以上（輸血後でもよい）。
o  総ビリルビンが正常の上限値の１．５倍以下。ジルベール病であることが明確な被験者について、ビリルビンは３．０ｍｇ／ｄＬ以下。
ｏ  血清アルブミンが２．８ｇ／ｄＬ以上。
ｏ  血清クレアチニンが正常の上限値の１．５倍以下、又は計算したクレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／分以上、又はＧＦＲ（糸球体ろ過量）が４０ｍＬ／分超。
注意：ＧＲＦの推定について、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ａｎｄ  Ｇａｕｌｔの式を使用。
男性：ＧＲＦ＝ＣｒＣｌ（ｍＬ／分）＝（１４０−年齢）×体重（ｋｇ）／（血清クレアチニン×７２）。
ｏ  血清カリウムが３．５以上。
ｏ  血清リンがＬＬＮ超。
ｏ  尿中タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣＲ）が１以下。  
ｏ  リパーゼがＵＬＮ（正常の上限値）の１．５倍未満。
ｏ  肝臓障害がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が正常の施設基準値上限の２．５倍以下、又は肝臓障害がある場合、正常の施設基準値上限の５倍以下。（ＣＲＰＣを有し、実証された骨転移を有する患者について、治験責任医師が、肝機能障害の原因とならないという証拠を提供し、ＡＳＴが骨の供給源から生じる場合、ＡＳＴはＵＬＮの２．５倍を超えてもよい）
・性的に活発な被験者は、たとえ経口避妊薬も使用するとしても、試験の間、及び試験薬の最後の投与の４ヶ月間、医学的に認められた避妊のバリア法（例えば、コンドーム）を使用することに同意しなければならない。生殖能を有する全ての被験者は、バリア法及び第２の避妊法を使用することに同意しなければならない。
・被験者は、研究プロトコルを遵守し、若しくは治験責任医師又は被指名人に全面的に協力することができるか、又は遵守若しくは協力していくことをいとわない。
・被験者は、プロトコル要件を理解及び遵守することができ、同意文書に署名する。
除外基準
【０１０５】
以下の基準のいずれかに適合する被験者は、試験に不適合である：
・試験治療の最初の投与の前３週間以内に細胞毒性を有する化学療法（研究に関する細胞毒性を有する化学療法を含む）、又は生物学的薬剤（例えば、サイトカイン又は抗体）を、６週間以内にニトロソ尿素／マイトマイシンＣを服用している。
・カボザンチニブ又は他のｃ−ＭＥＴ阻害剤で以前に治療を受けている。
・リアーゼ阻害剤により以前に治療を受けている。ケトコナゾールの場合、最後の投与から１２０日以上であれば患者を登録することができる。
・ＬＨＲＨ類似体及び睾丸摘出術以外のホルモン療法（抗アンドロゲン、エストロゲン、５アルファレダクターゼ阻害剤又は免疫療法の同時使用を含む）の同時使用は許容されない。
・以下の放射線療法を受けている被験者：
ｏ  試験治療の最初の投与の３ヶ月以内の胸腔又は消化管へ（肋骨又は胸椎転移への照射は許容される）；
ｏ  試験治療の最初の投与の１４日以内の骨又は脳転移へ；又は
ｏ  試験治療の最初の投与の２８日以内の他の全ての部位へ。
・  試験治療の最初の投与の６週間以内に放射性核種治療を受けている被験者。
・被験者が、試験治療の最初の投与前１４日以内又は化合物若しくは活性代謝物の５半減期のいずれか長い方に、小分子のキナーゼ阻害剤又はホルモン療法（研究用キナーゼ阻害剤又はホルモンを含む）で前治療を受けている。注意：現在、ＬＨＲＨ又はＧｎＲＨアゴニストを服用している前立腺癌患者は、これらの薬剤を維持してもよい。
・被験者が、試験治療の最初の投与前２８日以内に、他のあらゆる型の研究用薬剤を服用している。
・被験者が、脱毛症、リンパ球減少、他の非臨床的に重要な有害事象を除き、全ての前治療による毒性から、ベースライン又はＣＴＣＡＥのグレードが１以下に回復していない。
・被験者が、活発な脳転移を有するか硬膜外疾患である（注意：無症状であり、試験治療開始前の少なくとも２週間にステロイド治療を必要としない、全脳照射若しくは放射線手術で以前に治療された脳転移を有する被験者、又は放射線若しくは手術で以前に治療された硬膜外疾患の被験者は適格である。脳転移の神経外科的切除又は脳生検は、試験治療開始前少なくとも３ヶ月に完了していれば許容される。ベースラインの脳スキャンは、脳転移や中枢神経系の疾患の関連症状の既往歴のある患者との適格性を確認する必要はない。）。
・被験者が、スクリーニングにおいて、研究室ＵＬＮの１．３倍以上の、プロトロンビン時間（ＰＴ）／国際標準比（ＩＮＲ）又は部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）試験の結果を有する。
・被験者が、ワーファリン又はワーファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビン若しくはＦＸａ阻害剤、抗血小板薬（例えば、クロピドグレル）等の抗凝固薬の薬用量との併用療法を必要とする。低用量のアスピリン（８１ｍｇ／日以下）、低用量のワーファリン（１ｍｇ／日以下）、及び予防的な低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は許容される。
・  被験者が、試験治療の最初の投与前３週間以内に、以下のいずれかを経験している：
ｏ  臨床的に重要な吐血、又は少量の消化管出血；  
ｏ  茶さじ０．５杯（２．５ｍＬ）を超える赤血球の喀血；
ｏ  肺出血を暗示する他の全ての徴候
・  被験者が、空洞ができる肺の病変、又は腫瘍が侵入又は包囲した大血管の証拠となるＸ線像を有している（大血管に隣接した腹膜後及び縦隔リンパ節腫脹は除外基準ではない）。
・  被験者が、以下の症状を含むが、これらに限定されない、抑制されていない、重要な介入性又は最近の疾患を患っている。
以下を含む、心血管障害
ａ）うっ血性心不全（ＣＨＦ）：スクリーニングの時点で、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）のクラスＩＩＩ（中等度）又はクラスＩＶ（重症）
ｂ）最適な抗高血圧治療にもかかわらず、収縮期に１４０ｍｍＨｇを超え、又は、拡張期に９０ｍｍＨｇを超える血圧を維持するとして定義される、同時発生的な管理不良高血圧（血圧はスクリーニング時に抑制されていなければならない）。
ｃ）試験治療の最初の投与前６ヶ月以内に以下のいずれか：
・不安定狭心症、
・臨床的に重要な不整脈、
・脳卒中（ＴＩＡ、又は他の虚血性事象を含む）、
・心筋梗塞、
・治療的抗凝固を必要とする血栓塞栓症（注意：静脈フィルター（例えば、大静脈フィルター）を有する被験者は、本試験にとって適格でない）。
胃腸疾患（ＧＩ）は、スクリーニング時における以下のいずれかを含む穿孔又は瘻孔形成の高い危険性と特に関連している：
・消化管粘膜に侵入する腹腔内腫瘍／転移、
・活発な十二指腸潰瘍疾患、
・炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎又は虫垂炎、
・試験治療の最初の投与前６ヶ月以内の以下のいずれか：
・腹瘻の病歴、
・消化管穿孔、
・腸閉塞又は幽門狭窄症、
・腹腔内膿瘍（注意：膿瘍が６ヶ月以上前に起こった場合でも、カボザンチニブでの治療を開始する前に腹腔内膿瘍の完全な回復を確認しなければならない）、
・２８日以内の消化管疾患の手術（特に治癒の遅延及び不完全と関連する場合）。注意：手術が２８日以上前に行われた場合でも、カボザンチニブでの治療を開始するために、腹部手術の後の完全治癒を確認しなければならない。
試験治療の最初の投与前３週間以内のＰＥＧ（ポリエチレングリコール）チューブの配置を含む、瘻孔形成の高い危険性又は気管及び食道に関する腔内腫瘍が同時発生した証拠と関連する他の障害、
・以下のような、臨床的に重要な障害：
・全身的治療を必要とする活動的感染；
・活動的若しくは症候的ウイルス性肝炎、又は慢性肝疾患、
・下垂体機能不全又は副腎機能障害の病歴、
・重篤な非治癒性創傷／潰瘍／骨折、
・臓器移植の病歴；
・非代償性甲状腺機能低下症又は甲状腺機能障害の同時発生、
・登録前４週間以内の大きな手術又は１週間以内の小さな手術の病歴、
・１日あたり５ｍｇを超えるステロイドの要求。
・被験者が、カプセル又は錠剤を飲み込むことができない。
・無作為化前２８日以内にＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式により計算した、被験者の修正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）が５００ｍｓである。
・被験者が、試験治療製剤の成分に対し、以前にアレルギー又は過敏症であることが判明している。
・被験者が、試験治療の開始前２年以内に、全身治療を必要とする他の悪性腫瘍の試験治療を受けた証拠を有する。
女性、少数民族およびその他の過小評価コホートの包含
【０１０６】
本試験から除外される唯一の患者コホートは、女性が前立腺癌にかからないという事実のために、女性である。他の全てのコホートは、潜在的に登録の対象となる。
治療計画
【０１０７】
治療薬は外来で投与される。予想される毒性および潜在的な危険性、並びにアビラテロンおよびカボザンチニブの用量の変更は、セクション６（予想される毒性および投与の遅延／用量変更）に記載されている。以下に示すもの以外の研究用又は市販の薬剤又は治療法は、参加者の悪性腫瘍を治療する意図で投与されない可能性がある。
【０１０８】
患者は、薬物治療日誌を維持することを要求される。患者が投与し忘れ、投与予定の３時間以内であれば、その時に投与すべきである。その時間帯の後であれば、投与し忘れたこと、および理由を記録する。患者が薬剤を服用後に嘔吐した場合、それを補わなくてもよい。
【０１０９】
本明細書に要約するように、患者は、１日に１０００ｍｇのアビラテロンを経口により服用し、パートＡ又はパートＢにおいて、用量レベルの割り当てにつき、１日１回、自己投与によりカボザンチニブの３つのあり得る用量のうちの１つを経口により服用する。サイクルは２８日であり、疾患の進行又は容認できない毒性がない場合、２８日毎に繰り返される。疾患の評価は、病歴、並びに身体及びＰＳＡの測定により毎月であり、画像診断は８週毎である。プレドニゾンは、食物と一緒に、１日２回、５ｍｇの用量で酢酸アビラテロンと同時に摂取される。プレドニゾンを利用できない場合、プレドニゾロンと置き換える。アビラテロンが維持されている場合、臨床管理が示されない限り、プレドニゾンの投与を継続する。
【０１１０】
試験は２つのパートで実施される。パートＡは、アビラテロン（１０００ｍｇ）と併用するカボザンチニブのＭＴＤを確立するための第１相の用量増量である。これは、標準的な３＋３デザインである。
【表Ｇ】
2016515628.tif 000021
【０１１１】
パートＢは一度実施され、安全かつ容認できる用量レベルは、３＋３デザインを用いてパートＡで決定されている。このように、３種の用量レベルまでの各用量レベルで、１２名の被験者の最大値まで拡張することができる。用量レベルに組み入れられた患者はほんの１２名であり、この合計にはパートＡからの被験者が含まれる。ＭＴＤが、１０００ｍｇのアビラテロンと併用する２０ｍｇのカボザンチニブの用量レベルであるなら、この用量レベルだけが１２名の患者に拡張される。
用量レベルへの割り当て
【０１１２】
用量漸増部分については、患者は、試験の進行及び３＋３デザインに従って用量レベルに割り当てられる。用量レベルについては、同じ７日間に開始するのはせいぜい２名の患者である。
【０１１３】
増大コホートについては、患者は、利用可能なスロットの最低用量レベルのコホートで開始し、順次用量レベルに割り当てられる。この目的は、患者の選択によって導入される可能性がある可能性バイアスを緩和しようとすることである（例えば、より高い用量レベルに対して高いＫＰＳを有する患者のみ）。次の患者は、次の利用可能な高用量に割り当てられた後、最大用量が検討されると、利用可能な最低用量レベルで連続的な登録が再開する。
【０１１４】
例えば、パートＡが完了したのち、各用量レベルに３名の患者がいる場合、増大コホートに登録されている最初の患者は２０ｍｇカボザンチニブ用量レベルに、次の患者は４０ｍｇカボザンチニブ用量レベルに、３番目の患者は６０ｍｇカボザンチニブ用量レベルに、４番目の患者は２０ｍｇカボザンチニブ用量レベルに登録され、以下、同じように登録される。試験の過程で、４０ｍｇ用量レベルが、最初に組み込まれる１２名の評価可能な患者を有する場合（例えば、パートＡに６名の患者を有するので）、患者は、１２名の評価可能な患者が全ての用量レベルになるまで、登録に基づいて、２０ｍｇ及び６０ｍｇのカボザンチニブ用量レベルに順次割り当てられる。
治療前基準
サイクル１、第１日
【０１１５】
患者がプロトコル治療を開始するために、患者が適格基準を満たさなければならない。７日より長いなら、プロトコル治療の前に、腎臓、肝臓及びＣＢＣのベースライン安全性試験を繰り返す必要がある。
次のサイクル
【０１１６】
次のサイクルの１日目の再治療は、セクション６の表による。
薬剤の投与
酢酸アビラテロン
【０１１７】
登録された全ての患者は、アビラテロンの２５０ｍｇ錠を１日に４個（合計１０００ｍｇ）を経口摂取（ＰＯ）するよう指示される。患者は投与の前に２時間絶食し、投与後は１時間絶食を継続する。
ＬＨＲＨアナログ療法又は外科的去勢
【０１１８】
全ての患者は、試験開始時における、テストステロンの去勢レベルを示すことを要求される。どのクラスの治療（ＦＤＡが承認したアナログ療法）でも、又は外科的去勢が、試験の間に要求される去勢状態を誘導するために使用された。
プレドニゾン
【０１１９】
酢酸アビラテロンを摂取した患者は、５ｍｇのプレドニゾンを食事とともに１日２回摂取するよう指示される。プレドニゾンが利用可能でない場合、プレドニゾロンで置き換える。
カボザンチニブ
【０１２０】
カボザンチニブは２０ｍｇ錠として供給される。被験者は、割り当てられた開始用量で、毎日カボザンチニブを経口投与され、空腹時にアビラテロンと同時にそれを摂取する（すなわち、投与まえ２時間は空腹でなければならず、投与１時間後まで空腹を継続しなければならない）。
制限
【０１２１】
細胞毒性剤、ホルモン（ＬＨＲＨアゴニストを除く）、又は免疫療法等の他の抗癌療法の同時投与は、試験治療中、禁止される。何らかの理由による、他の治験薬療法の使用は禁止される。以下に記載されるいずれかとの併用療法は禁止される（又は記載されているように注意して使用される）。
・５α−レダクターゼ阻害剤；
・化学療法；
・免疫療法；
・ケトコナゾール、ジエチルスチルベストロール、ＰＣ−ＳＰＥＳ、及び
前立腺癌に対する内分泌作用を有すると考えられるノコギリヤシ等の他の製剤；
・ストロンチウム（８９Ｓｒ）又はサマリウム（１５３Ｓｍ）等の放射性医薬品；
・アルダクトン、Ｓｐｉｒｏｎｏｌ（スピロノラクトン）；及び
・ベンラファキシン（のぼせの治療のために注意して使用することができる）。
【０１２２】
禁止薬剤又は療法を投与するための決定は、試験参加者の安全性の考慮に基づいてなされるべきである。これらの薬剤のいずれかの使用を必要とする患者は、試験治療を中止することができる。
抗凝固療法
【０１２３】
ワーファリンを摂取している患者は、本試験に参加することができない。しかし、試験において事故が発生した場合、低分子量のヘパリンが許容される。治療上のワーファリンは許容されないが、低用量の予防的ワーファリンは許容される。
抗嘔吐薬／下痢止め薬
【０１２４】
予防的抗嘔吐薬及び／又は下痢止め薬は日常的に与えられない。治験責任医師の見解では、吐き気、嘔吐、及び／又は下痢を発症した患者は試験薬に関連すると考えられ、適切な予防的治療を与えることができる。使用の理由、用量、治療の日付を、患者の医療記録、及びｅＣＲＦの適切なセクションに記録すべである。
【０１２５】
治験の開始時に継続し、又は治験の間に開始、又は最後のプロトコル治療の末期から３０日までの、及び試験薬剤とは異なる全ての薬剤（処方箋、又は店頭での薬剤）は、記録しなければならない。
他の抗癌剤の投与
【０１２６】
患者は、試験治療の間に、治験薬を含む、あらゆる他の抗癌治療を同時に受けてはいけない。
他の薬剤
【０１２７】
患者の安全及び健康のために必要と考えられる他の薬剤は、治験責任者の裁量で与えることができ、症例報告書の適切なセクションに記録することができる。
治療期間
【０１２８】
治療期間は、個々の反応、疾患の進行及び耐性の証拠に依存する。有害事象による治療の遅延がない場合、治療は、以下の基準のいずれかが適用されるまで継続される場合がある：
【０１２９】
疾患の進行が以下のように定義される：
・ＰＣＷＧ（前立腺癌ワーキンググループ）が定義するＸ線検査又は症候の進行（前立腺非特異抗原又はＰＳＡの進行ではない）、
o  進行事象が、死亡、Ｘ線検査による進行、及び骨格関連事象である。Ｘ線検査による進行は、軟部組織疾患についてＲＥＣＩＳＴ１．１、又は骨スキャンにおける２つ以上の新たな骨病変の出現により定義される。８週の最初に予定された再評価における進行は、症候性疾患の進行を明瞭に除外することを伴わない限り、少なくとも６週後の確認的なスキャンを必要とする。骨格関連事象（骨の放射線療法又は手術、病理学的骨折、脊椎圧迫、又は骨の痛みを治療するための抗腫瘍療法の変更）も、疾患の進行と関連するなら、それ自体詳細に記録される（骨の放射線療法又は手術、病理学的骨折、脊椎圧迫、又は骨の痛みを治療するための抗腫瘍療法の変更）。
・治療、予防又は用量変更で管理されない、受け入れがたい毒性；
・全ての症候的進行；
・更なる治療薬の投与を妨げる併発疾患；
・用量減少で管理されない、受け入れがたい有害事象；
・試験治療の中止することについての参加患者の要求（追跡調査は許容）；
・患者の試験からの離脱；
・治療する治験責任医師の見解において、参加者の更なる治療を容認できなくする参加者の状態の全身又は明らかな変化；
・あらゆる原因による死亡。
薬剤製剤及び投与
カボザンチニブ
【０１３０】
カボザンチニブは、以下の表に要約するように、２０ｍｇの黄色のフィルムコーティングされた丸い錠剤として供給される。
【表Ｈ】
2016515628.tif 000022
【０１３１】
カボザンチニブは、経口錠剤として１日に１回投与される。被験者は、通院することなく、当日に、試験治療のための十分な必需品、及び試験治療を受けるための説明書を供給される。２時間の断食後（水を除く）、被験者は、毎朝、コップ満杯の水（８オンス／２４０ｍＬ以上）で試験治療薬を摂取し、試験治療の各投与後１時間絶食を継続する。服用が保留になるなら、カボザンチニブを再開する時に、評価の最初の予定が維持される。
【０１３２】
患者が投与し忘れ、それが投与予定の３時間以内であれば、その時に投与すべきである。その時間帯の後であれば、投与し忘れたこと、及び理由を記録する。患者が薬剤を服用後に嘔吐した場合、それを補わなくてよい。
【０１３３】
各患者は、２８±２日の期間毎に来院することが認められるように、３０日分の必需品が供給される。
アビラテロン
【０１３４】
酢酸アビラテロン２５０ｍｇ錠は、卵円形の、白色から灰色がかった白色であり、酢酸アビラテロンと、多い順に公定（ＵＳＰ／ＮＦ／ＥＰ）等級の乳糖一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、及び精製水とを含む（水は錠剤化の間に除去される）。
【０１３５】
アビラテロンは、経口錠剤として１日１回投与される。被験者は、通院することなく、当日に、試験治療のための十分な必需品、及び試験治療を受けるための説明書を供給される。２時間の断食後（水を除く）、被験者は、毎朝、コップ満杯の水（８オンス／２４０ｍＬ以上）で試験治療薬を摂取し、試験治療の各投与後１時間絶食を継続する。服用が保留になるなら、アビラテロンを再開する時に、評価の最初の予定が維持される。
【０１３６】
患者が投与し忘れ、それが投与予定の３時間以内であれば、その時に投与すべきである。その時間帯の後であれば、投与し忘れたこと、及び理由を記録する。患者が薬剤を服用後に嘔吐した場合、それを補わなくてよい。
相関／特殊研究
薬物動態学的研究
【０１３７】
試験のカレンダーに示されている通りに、血清を採取する。
カボザンチニブの濃度
【０１３８】
ラベンダートップチューブに、４ｍＬのＫ３  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を十分に充填し、少なくとも８〜１０分間穏やかに反転させることによって、直ちに混合した。試料収集の正確な時刻（２４時間制）を記録する。細胞及び血漿が分離するまで、４℃、１２００×６以上で、１５分間遠心分離する。ピペットを用いて、血漿を、３ｍＬのポリプロピレンチューブに移す。凍結し、−７０℃に保存する。輸送する場合、ドライアイス上で輸送する。
アビラテロン濃度
【０１３９】
試験のカレンダーに示されている時点に血漿を取り出す。試料の処理は、血液取り出しの３０分以内に開始しなければならない。約１０ｍＬの血液を２つの用意されたラベンダートップバキュテナーチューブに入れた。穏やかに反転した後、３５００ｒｐｍで３０分間遠心分離する。遅延することなく、血漿を約１ｍＬずつ、標識した６本のクリオバイアルに等しく分注した後、試料を直ちに−７０℃で凍結した。−７０℃の冷凍庫を使用できない場合、血漿試料は、輸送まで−２０℃に保管してもよい。試料は、できるだけ速く、翌日配達便で輸送しなければならない。試料は解凍してはならない。
薬物動態学的研究
画像処理に関する手続情報
【０１４０】
試験に登録された全ての患者は、試験のカレンダーに示される予定に従って、９９ｍＴｃ−ＭＤＰ骨格シンチグラフィー、全身１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ、並びに腹部及び骨盤の造影診断ＣＴで評価される。ＰＥＴ試験、骨スキャン、及び診断ＣＴ試験は、それぞれ数日以内、好ましくは２〜３日間にわたって得られると予想される。腫瘍の評価は、ベースライン、及び試験治療薬の最初の投与後８週に実施すべきである。骨スキャンは、画像処理ＣＲＯ（ＭｅｄＱＩＡ）によって集中的に再評価される。他の全ての画像処理試験は、ＤＦＣＩのコア研究室で集中的に再評価される。添付の放射線試験手続ガイドラインは、各様式についての画像処理プロトコルを詳細に説明する。本質的には、９９ｍＴｃ−ＭＤＰ骨格シンチグラフィーは最初に実施され、疾患が、予定された１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴの通常の画像処理の範囲外である場合は（すなわち、頭蓋底より上や大腿より下）、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴの画像処理領域を拡張する。
末梢血液収集の詳細
ＣＴＣ収集
【０１４１】
ＣＴＣの計測は、分析的に有効なＣｅｌｌＳｅａｒｃｈシステム（Ｖｅｒｉｄｅｘ，ＬＬＣ）を使用し、中央検査室で実施する。血液のベースラインのＣＴＣカウントが５細胞／７．５ｍＬ以上の患者については、５細胞／血液７．５ｍＬ未満のＣＴＣカウントへの変化が減少と定義される。提供された収集キットを用いて、標準的プロトコルに従い、ＣＴＣを収集する。
【０１４２】
ＣＴＣの分子キャラクタリゼーションのために、適切な時点で、３ｍＬの試料３つを、示された時点で患者から採取する。スクリーン細胞ろ過装置を用いて細胞をろ過し、病理コアによる処理の準備ができるまで凍結保存する。溶解緩衝液とともに適切な温度でインキュベーションした後、カプセルフィルターを含むエッペンドルフチューブを１２，０００×ｇで１分間遠心分離し、カプセルフィルターを取り除き、廃棄した。フロースルーを閉じたエッペンドルフチューブに保存し、分析の準備ができるまで保存した。ＤＦＣＩコア施設（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ）は、このアッセイを非小細胞肺癌に使用し、ＥＧＦＲ突然変異を検出することができ、病理コアによる処理の準備ができるまで凍結保存した。３つの試料により、ＰＳＡ及びＣＤ４５についてのＩＨＣ（免疫組織化学）染色による前立腺癌としての循環細胞を特徴づけるため品質管理が可能になる。ＣＴＣがＰＳＡ陽性でＣＤ４５陰性であるなら、本発明者らは、アビラテロン（ＣＹＰ１７Ａ１）及びカボザンチニブ（ホスホ−ｃＭＥＴ）と関連するタンパク質について共染色する。細胞がＰＳＡ陰性（前立腺癌で発生する可能性がある）であり、ＰＳＭＡ（＋）、サイトケラチン（＋）、及びＣＤ４５（−）である場合、本発明者らは、これらの細胞を前立腺癌と呼ぶ。
定義
【０１４３】
毒性についての評価可能性。試験治療薬の少なくとも１回の投与を受ける全ての参加者は、最初の治療の時から毒性について評価可能である。
【０１４４】
客観的奏効について評価可能性。ベースラインにおいて現れる測定可能な疾患を有し、少なくとも１サイクルの療法を受け、その疾患の再評価を受けた参加者だけが、奏効の評価が可能と考えられる。これらの参加者は、下記に示す定義に従って分類されたそれらの奏効を有する。（注意：１サイクルの終了前に客観的な疾患進行を示すか死亡した参加者も評価可能と考えられる。）
疾患パラメータ
【０１４５】
測定可能な疾患。測定可能な疾患は、胸部Ｘ線により２０ｍｍを超え、ＣＴスキャンにより１０ｍｍを超え、又は臨床検査によるノギスにより１０ｍｍを超える等の、少なくとも一次元で正確に測定することができるものとして定義される（最長の直径を記録する）。全ての腫瘍測定値はミリメートル（又はセンチメートルの少数）で記録される。以前に照射された領域内に位置する腫瘍病変は、照射から進行が示される場合、測定可能であると考えることができる。
【０１４６】
悪性リンパ節。病理学的に拡大し、かつ測定可能な悪性リンパ節について、リンパ節はＣＴスキャン（ＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ以下であることが推奨される。）により評価する場合、短軸が１５ｍｍ超でなければならない。ベースライン、及び追跡調査中は、短軸のみを測定し、追跡調査する。
【０１４７】
測定不能疾患。小型病変（最大直径が１０ｍｍ未満、又は短軸で１０ｍｍを超え、１５ｍｍ未満である病理学的リンパ節）を含む全ての他の病変（または疾患の部位）は、測定不能疾患と考えられる。身体検査により確認され、再現可能な画像処理技術により測定不能な骨病変、軟髄膜疾患、腹水、胸膜／心膜滲出液、皮膚リンパ管炎／肺臓炎、乳房炎症性疾患、腹部腫瘤、及び嚢胞性病変は測定不能であると考えられる。放射線検査により確定された単純嚢胞についての基準を満たす嚢胞性病変は、これらが定義により単純嚢胞であるために、悪性病変と考えられるべきではない（測定可能でもなく測定不能でもない）。嚢胞転移が疑われる「嚢胞病変」は、これらが上述した測定可能性の定義を満たす場合、測定可能病変として考えることができる。しかし、非嚢胞性病変が同一患者に存在する場合、これらは標的病変としての選択が好ましい。
【０１４８】
標的病変。器官毎に最大２つまでの測定可能な全ての病変及び全ての関与する器官を代表する合計５つの病変は、標的病変として特定すべきであり、ベースラインで記録し、測定する。病変は、ＣＴ又はＭＲＩ（スライス厚は５ｍｍ以下）により最小サイズ１０ｍｍで、胸部Ｘ線により２０ｍｍで一次元で正確に測定しなければならない。リンパ節は１５ｍｍを超える短軸を有していなければならない。短軸は、奏効の計算において病変の合計に含まれるべきである。１０ｍｍ未満で収縮しているリンパ節は正常と考えられる。標的病変は、全ての関与する器官を代表する、これらのサイズを基準にして選択されるべきであり、再現可能な反復性のある測定に役立つ可能性がある病変であるべきである。
【０１４９】
ＣＴ又はＭＲＩ等の断層像技術により評価することのできる、同定可能な軟部組織成分を有する、溶解性骨病変又は混合型溶解性芽細胞病変は、軟部組織成分が前記で定義したような測定可能性の定義に適合する場合、標的病変と考えることができる。嚢胞転移を示すと考えられる嚢胞病変は、標的病変として考えることができる。しかし、非嚢胞病変が存在する場合、標的病変として選択することが好ましい。以前に照射された領域又は他の局所領域的療法にさらされた領域内の病変は、通常は、それらが病変の進行であると証明されない限り測定可能であると考えられない。
【０１５０】
非標的病変。身体検査により確認される、１０ｍｍ未満の小型病変、又は短軸で１０ｍｍを超え、１５ｍｍ未満と測定される病理学的リンパ節を含む全ての他の病変、並びに実際に測定不能な病変、軟髄膜疾患、腹水、胸膜／心膜滲出液、乳房炎症性疾患、皮膚若しくは肺のリンパ管炎、又は腹部腫瘤を含む、全ての他の病変は、再現可能な画像処理技術により測定不可能である。
測定可能な疾患の評価法
【０１５１】
全ての測定値は、定規又はノギスの使用によるメートル表記法で測定し記録すべきである。全てのベースライン評価は、治療の開始に可能な限り近くで、かつ登録前の決して４週間を超えることがないように実施されるべきである。
【０１５２】
評価の同一方法及び同一技術を使用して、ベースライン、及び追跡調査中にそれぞれの特定かつ報告された病変を特性評価すべきである。追跡される病変が画像撮影され得ず臨床検査により評価可能な場合を除いては、画像診断ベースの評価は、臨床検査による評価には好ましい。
【０１５３】
臨床病変。臨床病変は、これらが表在性（例えば、皮膚結節及び触診可能なリンパ節）であり、かつノギスを使用して評価されるように（例えば、皮膚結節）直径が１０ｍｍ以上である場合、測定可能であると考えられるに過ぎない。皮膚病変の場合、病変のサイズを推定するための定規を含める、カラー写真による実証化が推奨される。
【０１５４】
胸部Ｘ線。胸部Ｘ線による病変は、これらが明確に確定されかつ通気した肺により包囲される場合、測定可能病変として許容される。しかし、ＣＴが好ましい。
【０１５５】
通常のＣＴ及びＭＲＩ。このガイドラインは、ＣＴスライス厚が５ｍｍ以下であるという仮定に基づいた、ＣＴスキャンによる病変の確定された測定可能性を有する。ＣＴスキャンが５ｍｍを超えるスライス厚を有する場合、測定可能病変についての最小サイズは、スライス厚の２倍であるべきである。また、ＭＲＩは特定の状況で許容可能である（例えば、全身スキャンについて）。
【０１５６】
ＰＥＴ−ＣＴ。現在、複合ＰＥＴ−ＣＴの低線量または減衰補正ＣＴ部分は、必ずしもＲＥＣＩＳＴ測定で使用するための最適診断用ＣＴ品質であるとはいえない。しかし、ＰＥＴ−ＣＴの一部として実施されるＣＴが、診断用ＣＴ（ＩＶ及び経口造影剤を用いる）に対して同一の診断品質であると部位が実証し得る場合、ＰＥＴ−ＣＴのＣＴ部分をＲＥＣＩＳＴ測定に使用することができ、時間をかけて癌病変を正確に測定することでの従来のＣＴと互換的に使用することができる。しかし、これが日常的又は連続的に実行されない場合、ＣＴのＰＥＴ部分が治験責任者に偏向を与える場合がある追加データを引き起こすことに留意されたい。
【０１５７】
ＦＤＧ−ＰＥＴ。ＦＤＧ−ＰＥＴ奏効評価は追加試験を必要とするが、進行の評価（特に、可能性のある「新しい」疾患）におけるＦＤＧ−ＰＥＴスキャンの使用を補足ＣＴスキャンに組み込むことは合理的である場合がある。ＦＤＧ−ＰＥＴ画像処理に基づく新たな病変は、以下のアルゴリズムに従って特定することができる。
ａ．ベースラインにおけるＦＤＧ−ＰＥＴ陰性は、追跡調査におけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性と共に、新たな病変に基づくＰＤの徴候である。
ｂ．ベースラインでＦＤＧ−ＰＥＴがなく、かつ追跡調査においてＦＤＧ−ＰＥＴ陽性：追跡調査におけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性が、ＣＴにより確認された疾患の新たな部位に一致する場合、これはＰＤである。追跡調査におけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性が、ＣＴ上による疾患の新たな部位として確認されない場合、追加の追跡調査にＣＴスキャンにより、この部位で起こる進行が真実であるかを判定することが必要である（真実である場合、ＰＤの日付は、最初の異常ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンの日付である）。追跡調査におけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性が、解剖的な画像処理に基づいて進行していないＣＴ上の疾患の既存の部位に一致する場合、これはＰＤではない。
Ｃ．ＦＤＧ−ＰＥＴは、残留する放射線検査異常が線維症又は瘢痕を示していると考えられる場合の生検と同様な様式で、ＣＲに対する奏効度を改善するよう使用されてもよい。この状況におけるＦＤＧ−ＰＥＴの使用は、先を見越してプロトコルに記載されており、指示のための疾患特異的医学文献によってサポートされているべきである。しかし、ＦＤＧ−ＰＥＴ及び生検分解能／感度の限界のために、両アプローチは、偽陽性ＣＲに至る場合もある。
「陽性」ＦＤＧ−ＰＥＴスキャン病変とは、減衰補正された画像の周辺の組織のものよりも２倍を超える取り込みを渇望するＦＤＧであるものを意味する。
奏効判定基準
【０１５８】
完全奏効（ＣＲ）。全ての標的病変の消失。全ての病理的リンパ節（標的又は非標的を問わず）が短軸で１０ｍｍ未満まで低減。
【０１５９】
部分奏効（ＰＲ）。ベースラインの直径の合計を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少。
【０１６０】
進行（ＰＤ）。試験で最も少ない合計を参考として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加（これは、ベースライン合計が試験で最も少ない合計である場合、ベースラインを含む）。２０％の相対的増加に加え、この合計は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を裏付けるものでなければならない（注意：１以上の新たな病変の出現も進行していると考えられる）。
【０１６１】
安定（ＳＤ）。試験の間に、最小の直径の合計を参考として、ＰＲと認定するための十分な縮化がなく、ＰＤと認めるための十分な増加がない。
【０１６２】
新たな病変の定義。新たな病変の発見は明確でなければならない（すなわち、腫瘍以外の何かを表示すると考えられる、走査技術、画像処理様式、又は所見の違いによるものではない）（新たな骨の病変は、既存の病変の治癒又は炎症である場合がある）。しかし、ベースラインでスキャンされなかった解剖学的部位における追跡調査のスキャンで確認された病変は、新しいと考えられ、ＰＤを示す。新たな病変があいまいであれば（小さいサイズ等のために）、それが本当に新たな疾患を示すかを追跡調査評価が明確にし、ＰＤが確認されれば、進行は、病変が発見された最初のスキャンの日付を使用して宣言すべきである。
非標的病変の評価
【０１６３】
完全奏効（ＣＲ）。全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節は、サイズが非病理的である（短軸が１０ｍｍ未満）。腫瘍マーカーが、最初は正常上限値よりも高い場合、完全臨床奏効とみなす患者について正規化しなければならない。
【０１６４】
非−ＣＲ／非−ＰＤ。１以上の非標的病変の存続及び／又は腫瘍マーカーレベルの正常限界より高い値の維持。
【０１６５】
進行疾患（ＰＤ）。１以上の新たな病変（新たな病変はスライス厚みより厚くなければならない）の出現及び／又は既存の非標的病変の明確な進行。治療の中止に値する、全般的レベルのかなりの悪化。明確な進行のための非標的を評価する場合に適用することができる有用な試験は、測定不能な疾患の変化に基づいて、全体的な疾患の負担の増加が、増加する大きさに匹敵する場合、測定可能な疾患についてのＰＤを宣言することが要求される。
【０１６６】
不明（ＵＮ）。非標的病変の評価は、不十分又は評価不能なデータのため、評価することができない。この場合、簡潔な説明が提供されなければならない。
【０１６７】
新たな病変の定義。新たな病変の発見は明確でなければならない（すなわち、腫瘍以外の何かを表示すると考えられる、走査技術、画像処理様式、又は所見の違いによるものではない。例えば、新たな骨の病変は、既存の病変の治癒又は炎症である場合がある）。しかし、ベースラインでスキャンされなかった解剖学的部位における追跡調査のスキャンで確認された病変は、新しいと考えられ、ＰＤを示す。新たな病変があいまいであれば（小さいサイズ等のために）、それが本当に新たな疾患を示すかを追跡調査評価が明確にし、ＰＤが確認されれば、進行は、病変が発見された最初のスキャンの日付を使用して宣言すべきである。
最良総合効果の評価
【０１６８】
最良総合効果は、治療の開始から疾患進行／再発まで記録した最良効果（治療が開始してから記録した最小の測定値を進行についての基準として）である。患者の最良効果の指定は、測定基準及び確認基準の両者の達成に依存するであろう。
【０１６９】
測定可能疾患（すなわち、標的疾患）を患っている患者について
【表Ｉ】
2016515628.tif 000023
【０１７０】
測定不能疾患（すなわち、非標的疾患）を患っている患者について
【表Ｊ】
2016515628.tif 000024
奏効の期間
【０１７１】
総合奏効の期間。全体的奏効の期間を、測定基準がＣＲ又はＰＲ（最初に記録されるものはどれでも）について満たされる時点から、治療が開始してから記録した最小測定値についてのＰＤを基準として、再発又はＰＤが客観的に記録される最初の日付まで測定する。
【０１７２】
総合的完全奏効の期間。全体的なＣＲの期間は、測定基準が最初の再発性疾患が客観的に記録された最初の日までのＣＲのために満たされている時間から測定される。
【０１７３】
安定の期間：安定を、治療が開始してから記録した最小測定値を基準として、治療の開始から進行についての基準が満たされるまで測定した。
他の奏効パラメータ
【０１７４】
無増悪生存期間は、登録から最も速い進行の客観的証拠（Ｘ線検査又は骨格関連事象のいずれか）又はあらゆる原因による死亡までの期間と定義される。患者は、定期的に予定された通院で、客観的な疾患の進行について評価される。前立腺癌臨床試験ワーキンググループ２の総合指針は、疾患の進行の決定について考慮されている。
【０１７５】
軟部組織疾患のＸ線検査疾患進行は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１又は骨スキャンによる２つ以上の新たな骨病変の出現により定義される。８週の最初に予定された再評価における明らかな症候の悪化がないことにおける進行は、６週以降に確認のスキャンを必要とする。効果の測定のために、標準的画像処理（ＴＩＭＣからのレポートを用いるテクネチウム骨スキャン及びＣＴスキャン）のみが使用される。本試験も、Ｘ線の影響を測定するためにＮａＦ及びＦＤＧ−ＰＥＴの使用を調査する。
【０１７６】
最初の骨格関連事象の時間は、登録から、最初の骨格関連事象の発生までの時間として定義される。患者は、定期的に予定された通院で、骨格関連事象について評価される。骨格関連事象は、骨の放射線療法又は手術、病理学的骨折、脊椎圧迫、骨の痛みを治療するための抗腫瘍療法の変更として定義される。
【０１７７】
評価項目に達していない患者は、最後の評価において正当に打ち切られる。
【０１７８】
上記で定義されたＰＳＡの進行は試験における各患者について評価される。ＰＳＡ進行までの時間は、無作為化からＰＳＡ進行までの時間として定義される。評価項目に達していない患者は、最後の評価において正当に打ち切られる。
【０１７９】
ＣＴＣ変換は、５細胞／血液７．５ｍＬ以上のベースラインＣＴＣカウントを用いて患者について評価する。５細胞／血液７．５ｍＬ未満へのＣＴＣカウントの変換は低下として定義される。変換率は、全ての患者及び用量レベルにわたって評価される。
統計分析
【０１８０】
各用量レベルのＤＬＴ率について、２段階の厳密な二項信頼区間（ＣＩ）を用いて、ＤＬＴを経験した患者の数及び割合を得る。全体として、また服用レベル毎に別個に、経験される最大勾配に従い、毒性は患者の数及び割合として要約される。  進行、治療失敗までの時間、及び全体の生存期間の分布は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定する。他の抗腫瘍測定値を記述的に要約する。
【０１８１】
ＣＴＣ数の変化は、５以上から５未満へ変化した患者数としてカボザンチニブ用量レベルによって、及び全人数について記述的に報告される。各用量レベルにおいて、骨代謝及び微小環境のマーカーにおける割合の減少は、厳密な９０％信頼区間（ＣＩ）で記述的に報告されるであろう。変化率の標準偏差が４０％であると控えめに推定すると、評価した１２名の患者についてベースラインからのＰＤマーカーの低下率における推定した９０％信頼区間は＋／−１５％である。無進行及び全体の生存は、Ｋａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒプロットを用いて評価する。
【０１８２】
Ｘ線検査について、３つの全てのスキャン間の比較を、全ての患者を考慮して一緒に行なう。ＤＦＣＩ  ＴＩＭＣはＣＴ画像化を使用して変化を評価するためにＲＥＣＩＳＴ基準を用い、関心のある決定領域（ＲＯＩ）、並びにＦＤＧ−ＰＥＴ及びＮａＦ  ＰＥＴからのＳＵＶｍａｘからの変化も評価する。テクネチウム骨スキャンについては、データは、骨スキャンの変化の半定量分析のためにＭｅｄＱＩＡにより生成される。各ＰＥＴ様式については、有効性の尺度は、感度、特異性、精度及び予測値について評価され、セクション１０の定義を使用し、付属書類ＩＩＩに詳述されている進行までの時間、及び全体の生存率と相関していた。
画像化手順の情報
【０１８３】
試験に登録された全ての患者は、試験のカレンダーに示される予定に従って、９９ｍＴｃ−ＭＤＰ骨格シンチグラフィー、全身１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ、並びに腹部及び骨盤の造影診断ＣＴで評価される。ＰＥＴ試験、骨スキャン、及び診断ＣＴ試験は、それぞれ数日以内、好ましくは２〜３日間にわたって得られると予想される。腫瘍の評価は、ベースライン、及び試験治療薬の最初の投与後８週に実施すべきである。９９ｍＴｃ−ＭＤＰ骨スキャンは、画像処理ＣＲＯ（ＭｅｄＱＩＡ）によって集中的に再評価される。他の全ての画像処理試験は、ＤＦＣＩのコア研究室で集中的に再評価される。
画像取得パラメータ
【０１８４】
画像取得パラメータは、以下に詳述する制約の範囲内で、可能であれば、治療の局所的基準に従うべきである。
【０１８５】
全身骨スキャンは、約２０ｍＣｉの９９ｍＴｃ−メチレンジホスホン酸塩（ＭＤＰ）の静脈内投与の約３時間後に前部突起及び後部突起で取得すべきである。画像化パラメータは、ベースライン及び追跡調査の時点間で一致すべきである。脊髄圧迫又は切迫骨折を示唆する症状の具体的な例においては、Ｘ線写真又はＭＲＩ等の追加の画像化が保証される場合がある。全ての９９ｍＴｃ−ＭＤＰ骨スキャン画像化は、再調査のためにＭｅｄＱＩＡに提出すべきである。
【０１８６】
１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンの取得はＮＣＩガイドラインに従うべきである。患者は試験の前２４時間は激しい運動を避け、その糖尿病状態によって試験の前４〜６時間は絶食すべきである。ＦＤＧを注射する時に、血清グルコースが２００ｍｇ／ｄＬ未満であることが推奨される。典型的な成人患者は約１４ｍＣｉのＦＤＧの静脈投与を受けた後、６０分間の取込み期間が続く。典型的な成人患者については、特に指示がない限り、ベッド位置あたり４分間の取得で約７つのベッド位置を用い、各スキャンは頭蓋頂から骨盤まで取得することができる。プロトコルにある間は、患者の準備及び画像化パラメータは、全てのスキャンにわたって一貫性を維持しなければならない。ＰＥＴ画像は、反復性のアプローチ（例えば、ＯＳＥＭ、ＲＡＭＬＡ）を用いて再構築すべきである。ＣＴ減衰スキャンも再構築すべきであり、全ての再構築画像は、レビューのため、ＤＦＣＩコア研究室に提出すべきである。
【０１８７】
１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、約１０ｍのＣｉＮａＦの静脈注射の３０〜６０分後に取得すべきである。試験の前に、特定の患者の準備は必要ない。しかし、試験の直前に５００〜１０００ｍＬの淡水、及び放射性医薬品投与直後に５００ｍＬ以下の水を飲むことが奨励されるべきである。特に指示がない限り、画像は、ベッド位置あたり４分間の取得で約８つのベッド位置を用い、頭蓋頂から骨盤まで取得することが推奨される。プロトコルにある間は、患者の準備及び画像化パラメータは、全てのスキャンにわたって一貫性を維持しなければならない。ＰＥＴは、フィルタ補正投影法を用いて、反復性のアプローチ（すなわち、ＯＳＥＭ）でなく、再構築すべきである。ＣＴ減衰スキャンも再構築すべきであり、全ての再構築画像は、レビューのため、ＤＦＣＩコア研究室に提出すべきである。
【０１８８】
診断ＣＴスキャンは、腹部及び骨盤の完全にカバーすべきであり、静脈注射による造影剤投与後に得られる。造影前のスキャンは必要でない。軟部組織カーネル内に再構築軸位像を５ｍｍ以下の厚さで設け、ＣＴ取得視準は３ｍｍ以下とすべきである。再構築した系はＤＦＣＩコア研究室に提出すべきである。ベースライン及び追跡調査で同じ技術を使用すべきである。ＰＥＴ試験の一部として実施された診断目的以外の減衰補正ＣＴに加えて、診断ＣＴ検査があることに留意してください。
ＭｅｄＱＩＡによる骨スキャンの評価
【０１８９】
注目すべきは、骨スキャンが３つのカテゴリーのうちの１つに部類されることである：
１．正常／良性：生理的取込み、又は変性関節疾患等の良性過程にとって通常の取込み。
２．骨転移について陽性：転移性疾患にとって通常の取込み。
３．あいまい：確信をもって上記１又は２に分類することのできない取込み。
【０１９０】
各陽性の骨スキャンについては、骨スキャンの陽性領域（ＰＡＢＳ）は、画像強度に基づいて各病変を分割した後、該病変を合計して全体の腫瘍量測定値を与える、半自動ＣＡＤソフトウェアを使用して計算する。ＭｅｄＱＩＡ許可書に詳述したように骨スキャン領域（％ＢＳＡ）内のベースラインからの変化割合に基づいて奏効を決定する。
ＤＦＣＩコア研究室によるＦＤＧ−ＰＥＴ、ＮａＦ−ＰＥＴの評価、及びＴＩＭＣによるＣＴスキャンの評価
【０１９１】
ＦＤＧ腫瘍取込み、及びＮａＦ骨格病変取込みの変化の定量により、カボザンチニブの殺腫瘍効果についての初期の敏感な薬力学的マーカーが提供される。各試験について、指数病変が、最も高い代謝活性に基づいて確認され、ベースライン及び追跡調査においてＳＵＶｍａｘを用いて分析及び定量される（最大１０個の病変）。代謝応答は、ベースラインに対するＳＵＶｍａｘの割合についてのしきい値に基づくＥＯＲＴＣ基準、及び最大ＳＵＶの７０％しきい値に基づく平均ＳＵＶを使用して分類される。これは、ＤＦＣＩコア研究室によって実施される。解剖学的腫瘍応答は、診断ＣＴに適用され、ＴＩＭＣにより実施されるＲＥＣＩＳＴを使用して達成される最良の応答に従って分類される。
骨スキャン、ＮａＦ−ＰＥＴ、及びＦＤＧ−ＰＥＴスキャンの比較
【０１９２】
試験は３５名の患者まで増加し、この数の大多数が、分析に適した全身ＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴ、全身ＮａＦ  ＰＥＴ及び骨スキャンを含む、３種全てのスキャンを有すると推定されている。
統計的考察
【０１９３】
目的１：無進行生存（ＰＦＳ）と関連する、ベースラインから８週スキャンまでの骨シンチグラフィー取込みにおける半定量値を決定すること。
【０１９４】
ＰＦＳは、最初に記録されたＰＳＡ進行への登録から、Ｘ線検査若しくは症候的進行までの時間、又は進行しないで死亡するまでの時間として定義される。進行の記録又は死亡報告のない患者は、最後の疾患評価の記録時に打ち切られる。進行の危険性が、骨シンチグラフィー測定（ＢＳＡの割合）の変化割合の単位の増分にわたって比例すると仮定すると、本発明者らは、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、ＢＳＡの割合の係数を推定する。ほぼ３５人の患者と一緒の変化割合（標準偏差４０％）に関するログ危険率のコックス後退は、０．０５の有意水準で０．０２（ＢＳＡの割合の単位増加につき危険率１．０２）と等しい回帰係数を見つける９２％の力を達成する。試料のサイズは、０．５０と予測される事象率のために調整し、両側検定を用いた。本発明者らが、少なくとも２４名の患者を獲得する場合、同じ統計試験で７９％の検出力がある。推定された計数に基づき、本発明者らは、最適なＰＦＳ中央値の差に相当するカットオフの変化率の値を検索する。
【０１９５】
また、試験は、Ａｌｔｍａｎ及びＢｌａｎｄの式を用いて、探査的な手段で、ＰＳＡ、ＣＴ、及び標準的な骨シンチグラフィーレポート等の標準的臨床パラメータの９５％信頼区間で感度及び特異性を計算する。全ての評価の等級は、探索の方法で、感度及び特異性を計算するためにバイナリで再分類される。
【０１９６】
目的２：ＰＦＳと関連する、ベースラインから８週スキャンまでのＦＤＧ  ＰＥＴのＳＵＶｍａｘの変化割合（ＳＵＶｍａｘの合計の変化割合）を決定すること。
【０１９７】
本試験は、ＳＵＶｍａｘの合計の変化の割合をＥＯＲＴＣ基準に基づいてバイナリ代謝反応に変換する（ＰＤに対するＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値は事象時間分布のために使用され、ＰＦＳは、ログランク検定を使用して、ＰＤに対するＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤの間で比較される。３５名の被験者の合計試料サイズによる、片側ログランク検定は、有意水準０．０５％で約９１％の検出力を与え、ＰＦＳの中央値差、１４ヶ月のＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤに対する４ヶ月のＰＤを検出し（ハザード比０．２９））、最初の１８ヶ月で被験者が増加した研究は２４ヶ月継続すると推定される。少なくとも２４名の患者が増加する場合、同じ統計的検定について８１％の検出力がある。
【０１９８】
また、試験は、ＰＳＡ、ＣＴ、及び標準的な骨シンチグラフィーレポート等の標準的臨床パラメータに対する代謝反応の９５％信頼区間で感度及び特異性を計算する。全ての評価の等級は、バイナリで、感度及び特異性を計算するために再分類される。
【０１９９】
目的３：ＰＦＳと関連する、ベースラインから８週スキャンまでのＮａＦ  ＰＥＴのＳＵＶｍａｘの変化割合（ＳＵＶｍａｘの合計の変化割合）を決定すること。
【０２００】
試験においては、ＰＦＳについての８週の通院に対し、ベースラインからＳＵＶｍａｘの合計の変化割合を調査するために目的２に記載の統計的処理を適用する。
【０２０１】
目的４：ＰＦＳに関して、フッ化ナトリウムＰＥＴに対するＦＤＧ−ＰＥＴに対する骨シンチグラフィーの予測値を比較すること。
【０２０２】
目的１において予め選択したカットオフを用い、本発明者らはカテゴリ応答結果にＢＳＡの割合を分類し、作成した成果によって層別化Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を取得する。３つの方法（骨シンチグラフィー、ＦＤＧ−ＰＥＴ、及びフッ化ナトリウムＰＥＴ）は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法に基づいてログランク検定の結果を用いて比較する。
【０２０３】
ＲＯＣ曲線の面積は、参照標準が、標準ケアＣＴスキャンの陽性／陰性の結果である骨シンチグラフィー、ＦＤＧ−ＰＥＴ、及びフッ化ナトリウムＰＥＴの感度および特異性を比較するために使用される。
【０２０４】
全ての評価において、ｐ値＜０．０５の結果は統計的に有意であると考えられる。
腫瘍の評価に影響を与える臨床学的因子
【０２０５】
画像化試験の解釈に影響を与える可能性のある臨床情報は、ベースライン及び８週目に記録される。収集すべき情報としては以下の物が挙げられる。
・試験治療前及び最中の放射線治療；
・試験治療前及び最中の骨折／外傷；
・試験治療前及び最中の感染；及び
・試験治療前及び最中の局部的な処置、例えば、切除及び／又は生検。
結果
【０２０６】
試験の結果を以下に示す。いずれの用量レベルでも最初の４週間にＤＬＴはなかったが、６０ｍｇのカボザンチニブ用量レベルにおいては、３名の患者のうち２名が、疲労のためにサイクル２を過ぎて用量の減少を要求した。表１は、２０ｍｇのカボザンチニブコホートの患者の結果を示す。表２は、４０ｍｇのカボザンチニブコホートの患者の結果を示す。表３は、６０ｍｇのカボザンチニブコホートの患者の結果を示す。
【表１−１】
2016515628.tif 000025
【表１−２】
2016515628.tif 000026
【表２】
2016515628.tif 000027
【表３−１】
2016515628.tif 000028
【表３−２】
2016515628.tif 000029
【０２０７】
試験に登録された全ての患者は、試験のカレンダーに示される予定に従って、９９ｍＴｃ−ＭＤＰ骨格シンチグラフィー、全身１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ、並びに腹部及び骨盤の造影診断ＣＴで評価された。ＰＥＴ試験、骨スキャン、及び診断ＣＴ試験は、それぞれ数日以内、好ましくは２〜３日間にわたって得られた。腫瘍の評価は、ベースライン、及び試験治療薬の最初の投与後８週に実施された。
【０２０８】
図１は、去勢抵抗性前立腺癌を患っている５５歳の男性についてのベースライン、及び最初の試験治療投与８週後の全身の１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。この患者は、６０ｍｇカボザンチニブのコホートからであった。図２は、同じ患者についての全身の１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。図３は、同じ患者についての全身の骨スキャンを示す。
【０２０９】
ベースラインのＰＥＴ画像化の結果は、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴの両方について測定した。図４は、１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴについてのベースラインのＰＥＴ画像化の結果を示す。１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴが上昇したベースラインは、アビラテロン及びカボザンチニブから利益を得ない患者を特定する可能性がある。図５は、１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴについてのベースラインのＰＥＴ画像化の結果を示す。１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴが上昇したベースラインは、アビラテロン及びカボザンチニブの効果に影響しないと思われる。
【０２１０】
２０ｍｇ及び４０ｍｇのカボザンチニブの差を観察するため、１２名の患者の測定を行った。ベースライン、並びにカボザンチニブ及びアビラテロンによる治療の８週後の、ＰＥＴ／ＣＴ放射性トレーサ（ＦＤＧ及びＮａＦ）及びＰＳＡによるＳＵＶｍａｘの測定値、並びに絶対値及び変化の割合を、記述統計学（平均値、標準偏差、中央値、及び四分位範囲）を用いて要約した。両側性の対応のあるｔ検定を、各放射性トレーサについてのＳＵＶｍａｘレベルの変化の割合を評価するために使用した。この患者集団では、これらの措置の標準偏差の推定値を提供するためのデータはほとんどなかった。１２名の評価可能な患者を提供することで、両側５％の有意水準を想定し、０．８９倍の標準偏差の影響を検出するために８０％の検出力があった。
【０２１１】
５名での予備段階の結果に基づき、ＮａＦ  ＳＵＶｍａｘの変化の平均割合は３６．５％減少した（標準偏差２５／９％）。したがって、２３％のベースラインからの平均差を検出するための十分な検出力がある。
【０２１２】
患者はまた、ベースラインでＦＤＧに貪欲な状態によって二分化され、絶対的なＳＵＶｍａｘレベルの平均変化は、グループの間で両側ｔ検定を使って比較された。効果の大きさは一般的なＳＤで割った平均変化における群間の差として定義される。患者の３分の２がベースラインでＦＤＧに貪欲であると仮定すると、両側５％の有意水準が与えられた１．９倍のＳＤの差を検出するための８０％の検出力がある。例えば、変化のＳＤがＮａＦ  ＳＵＶｍａｘレベルについての予備的な結果に匹敵する場合（ＳＤは＝１７）、ＦＤＧ貪欲なステータスグループ間の３２の平均絶対変化の違いを検出するために十分な検出力がある。
【０２１３】
予備的な分析は、アビラテロン及びカボザンチニブによる早期進行を識別し得る、８週で１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの増加を示した。図６は、これらの予備的な結果を示す。図６Ａは、８週における１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの絶対的変化を示す。図６Ｂは、８週における、ベースラインからの１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶｍａｘの変化の割合を示す。
【０２１４】
薬物動態学データも、最初の投与後数日間のカボザンチニブ濃度を決定するために収集された。図７は、試験日に対するカボザンチニブの平均濃度のグラフを示す。
【０２１５】
図８及び９は、２０ｍｇのカボザンチニブを服用した、最初のコホートの患者１の結果を示す。患者は、去勢抵抗性前立腺癌を患っている７５歳の男性であった。図８は、ベースライン、及び最初の投与後８週の１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。図９は、ベースライン、最初の投与後８ヶ月、及び最初の投与後１６週の全身骨スキャンを示す。
【０２１６】
図１０及び１１は、２０ｍｇのカボザンチニブを服用した、最初のコホートの患者３の結果を示す。患者は、去勢抵抗性前立腺癌を患っている５２歳の男性であった。図１０は、ベースライン、及び最初の投与後８週の１８Ｆ−ＦＤＧ  ＰＥＴ／ＣＴ及び１８Ｆ−ＮａＦ  ＰＥＴ／ＣＴスキャンを示す。図１１は、ベースライン、最初の投与後８ヶ月の全身骨スキャンを示す。
【０２１７】
上記の開示では、内容を明確にし、理解を促進するために、図及び実施例を用い、ある程度詳しく説明した。また、本発明は、さまざまな特定の好ましい実施形態及び技法を参照して説明した。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変更や修正を加えることが可能である。添付した請求項の範囲内で、変更や修正が可能であることは、当業者には明らかである。このため、上記の説明は限定を意図したものではなく、例示を意図したものである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明を基準として決まるのではなく、以下に添付する請求項、及びそれらの請求項で可能な同等の内容の全範囲を基準として決まる。
【図１】
2016515628.tif 000034
【図２】
2016515628.tif 000035
【図３】
2016515628.tif 000036
【図４】
2016515628.tif 000037
【図５】
2016515628.tif 000038
【図６Ａ】
2016515628.tif 000039
【図６Ｂ】
2016515628.tif 000040
【図７】
2016515628.tif 000041
【図８】
2016515628.tif 000042
【図９】
2016515628.tif 000043
【図１０】
2016515628.tif 000044
【図１１】
2016515628.tif 000045
【国際調査報告】
2016515628.tif 000046
2016515628.tif 000047
2016515628.tif 000048
2016515628.tif 000049
2016515628.tif 000050