(57)【要約】  本開示は（ａ）アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩、および場合により別の治療剤を含有する安定化医薬剤型；（ｂ）腎症、慢性腎臓病及び／又は他の病態の治療用としての前記医薬剤型の使用方法；（ｃ）前記医薬剤型、および場合により別の治療剤を含有する第２の医薬剤型を含むキット；（ｄ）前記医薬剤型の製造方法；並びに（ｅ）前記方法により製造された医薬剤型に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）医薬的に許容可能な酸化防止剤（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約１０：１から約１：１０である）；および
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記酸化防止剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない、前記医薬剤型。
【請求項２】
前記酸化防止剤がアトラセンタンの酸化還元電位よりも低く且つ約５５０ｍＶよりも高い酸化還元電位を有する、請求項１に記載の剤型。
【請求項３】
前記酸化防止剤がＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである、請求項１に記載の剤型。
【請求項４】
前記剤型における前記酸化防止剤の重量百分率が約０．０５重量％から約１．０重量％である、請求項１に記載の剤型。
【請求項５】
更に結合剤を含有する、請求項１に記載の剤型。
【請求項６】
前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される、請求項５に記載の剤型。
【請求項７】
アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比がアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である、請求項５に記載の剤型。
【請求項８】
前記剤型における前記結合剤の重量百分率が約１．０重量％から約１０．０重量％である、請求項５に記載の剤型。
【請求項９】
アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比が約５：１から約１：５であり；
アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比がアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約２０：１である、
請求項１に記載の剤型。
【請求項１０】
前記剤型が更に崩壊剤を含有しており、前記酸化防止剤に対する前記崩壊剤の重量対重量比が約６０：１から約３：１である、請求項９に記載の剤型。
【請求項１１】
前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率がアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％である、請求項１０に記載の剤型。
【請求項１２】
前記剤型が、
約０．０５重量％から約１．０重量％の前記酸化防止剤；および
約１．０重量％から約１０．０重量％の前記結合剤を含有する、
請求項１に記載の剤型。
【請求項１３】
前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、前記剤型が、
（ａ）約０．０５重量％から約１．０重量％の前記酸化防止剤；
（ｂ）約７５重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｃ）約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な結合剤；
（ｄ）場合により、約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｅ）場合により、約０重量％から約１．５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｆ）場合により、約０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する、請求項１に記載の剤型。
【請求項１４】
前記剤型が錠剤である、請求項１に記載の剤型。
【請求項１５】
前記剤型が半透性容器にパッケージングされている、請求項１に記載の剤型。
【請求項１６】
安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１０：１から約１：１０である）；および
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない、前記医薬剤型。
【請求項１７】
前記剤型が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択されるポリマー結合剤を更に含有する、請求項１６に記載の剤型。
【請求項１８】
前記ポリマー結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１７に記載の剤型。
【請求項１９】
前記剤型における前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの重量百分率が約０．０５重量％から約１．０重量％である、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２０】
アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比がアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である、請求項１７に記載の剤型。
【請求項２１】
前記剤型における前記結合剤の重量百分率が約１．０重量％から約１０．０重量％である、請求項１７に記載の剤型。
【請求項２２】
前記剤型が更に崩壊剤を含有しており、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比が約６０：１から約３：１である、請求項１６に記載の剤型。
【請求項２３】
アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比が約５：１から約１：５であり；
アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比がアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約２０：１である、
請求項１７に記載の剤型。
【請求項２４】
前記剤型が更に崩壊剤を含有しており、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比が約６０：１から約３：１である、請求項２３に記載の剤型。
【請求項２５】
前記剤型が、
約０．０５重量％から約１．０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；および
約１．０重量％から約１０．０重量％の前記結合剤を含有する、
請求項１７に記載の剤型。
【請求項２６】
前記剤型が更に崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率が約１．０重量％から約１０．０重量％である、請求項２５に記載の剤型。
【請求項２７】
前記剤型が約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する、請求項２６に記載の剤型。
【請求項２８】
前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、前記剤型が、
（ａ）約０．０５重量％から約１．０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
（ｂ）約７５重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｃ）約１．０重量％から約１０．０重量％の前記結合剤；
（ｄ）場合により、約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｅ）場合により、約０重量％から約１．５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｆ）場合により、約０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する、請求項１７に記載の剤型。
【請求項２９】
前記ポリマー結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２８に記載の剤型。
【請求項３０】
前記剤型が錠剤である、請求項１６に記載の剤型。
【請求項３１】
前記剤型が半透性容器にパッケージングされている、請求項１６に記載の剤型。
【請求項３２】
前記剤型が更に第２の治療剤を含有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項３３】
第１の剤型と第２の剤型を含むキットであって、前記第１の剤型が請求項１から３１のいずれか一項に記載の安定な固形医薬剤型であり、前記第２の剤型が第２の治療剤を含有する、前記キット。
【請求項３４】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の１種以上の剤型を収容した容器。
【請求項３５】
腎症に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象に請求項１から３１のいずれか一項に記載の剤型を１日１回投与する段階を含む腎症の治療方法。
【請求項３６】
慢性腎臓病に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象に請求項１から３１のいずれか一項に記載の剤型を１日１回投与する段階を含む慢性腎臓病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は（ａ）アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩、および場合により別の治療剤を含有する安定化医薬剤型；（ｂ）腎症、慢性腎臓病及び／又は他の病態の治療用としての前記医薬剤型の使用方法；（ｃ）前記医薬剤型、および場合により別の治療剤を含有する第２の医薬剤型を含むキット；（ｄ）前記医薬剤型の製造方法；並びに（ｅ）前記方法により製造された医薬剤型に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトラセンタンはエンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体の強力で選択的な拮抗薬である。これまでに２．５ｍｇから少なくとも９５ｍｇまでの１日投与量で前立腺癌の治療について臨床試験で検討されている。現在ではアトラセンタンの１日投与量を減らしてＩＩ型糖尿病に伴う慢性腎臓病の治療について臨床試験で検討中である。これらの臨床試験でごく最近利用されている商品名のついたアトラセンタン医薬剤型はこのような臨床試験に適応したが、商用医薬品に必要な長期安定性プロファイルを示さなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、法的要求事項を満たし、商用利用に適するように安定性プロファイルを改善したアトラセンタン医薬剤型が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）医薬的に許容可能な酸化防止剤（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約１０：１から約１：１０である）；および
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記酸化防止剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない、前記医薬剤型に関する。
【０００５】
１態様において、本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１０：１から約１：１０である）；および
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない前記医薬剤型に関する。
【０００６】
別の態様において、本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である）；および
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記ポリマー結合剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない前記医薬剤型に関する。
【０００７】
別の態様において、本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１０：１から約１：１０である）；
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である）；および
（ｄ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルと前記ポリマー結合剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない前記医薬剤型に関する。
【０００８】
別の態様において、本開示は腎症に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象における腎症の治療方法であって、上記のようなアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法に関する。
【０００９】
別の態様において、本開示は慢性腎臓病に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象における慢性腎臓病の治療方法であって、上記のようなアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法に関する。
【００１０】
別の態様において、本開示は慢性腎臓病に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象における尿中アルブミン／クレアチニン比の低減方法であって、上記のようなアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本開示はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を１種以上の他の治療剤（例えばレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分の阻害薬）と併用投与する段階を含む治療方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本開示はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有しており、更に第２の治療剤を含有する安定な固形医薬剤型に関する。
【００１３】
別の態様において、本開示は上記のようなアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する１種以上の安定な固形医薬剤型を含むキットに関する。前記キットは場合により１種以上の他の治療剤及び／又は説明書、例えば前記キットの使用説明書を含むことができる。
【００１４】
別の態様において、本開示は約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の製造方法に関し、前記方法は、
（ａ）前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に医薬的に許容可能なポリマー結合剤の少なくとも一部を加え、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）前記第１の混合物を医薬的に許容可能な希釈剤とブレンドし、第２の混合物を形成する工程；および
（ｃ）前記第２の混合物をカプセル封入又は錠剤化し、前記剤型を得る工程
を含む。
【００１５】
別の態様において、本開示は約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の製造方法に関し、前記方法は、
（ａ）前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマーを加え、コーティング混合物を形成する工程；および
（ｂ）医薬的に許容可能な希釈剤を含有する素錠の表面に前記コーティング混合物を塗布し、前記剤型を得る工程
を含む。
【００１６】
別の態様において、本開示は約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の製造方法に関し、
前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており；
前記剤型は、
（ａ）前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも一部に前記ポリマー結合剤の少なくとも一部を加え、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）前記第１の混合物を前記希釈剤とブレンドし、第２の混合物を形成する工程；および
（ｃ）前記第２の混合物をカプセル封入又は錠剤化し、前記剤型を得る工程
により製造され；
前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解は前記ポリマー結合剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない。
【００１７】
別の態様において、本開示は約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の製造方法に関し、
前記剤型は、
（ａ）アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマーを加え、コーティング混合物を形成する工程；および
（ｂ）医薬的に許容可能な希釈剤を含有する素錠の表面に前記コーティング混合物を塗布し、前記剤型を得る工程
により製造され；
前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解は前記ポリマーを含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ｉ．定義
本セクション及び全開示において使用するセクション見出しは限定的なものではない。
【００１９】
数値範囲を指定する場合には、この範囲内に含まれる各数値を同一精度で明白に対象とする。例えば、６から９の範囲と言う場合には、６と９以外に７と８の数値も対象とし、６．０から７．０の範囲と言う場合には、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０の数値を明白に対象とする。同様に、指定する全ての比も広い範囲の比に含まれる全ての部分的な比を包含する。
【００２０】
単数形の不定冠詞と定冠詞は内容からそうでないことが明白な場合を除き、複数の指示対象を包含する。
【００２１】
「約」なる用語は一般に指定値と等価である（即ち同一の作用又は結果を生じる）と当業者に判断される数値範囲を意味する。多くの場合に、「約」なる用語は最も近い有効数字に丸められた数値を包含し得る。
【００２２】
「アトラセンタン」なる用語は下記構造：
【００２３】
【化１】
2016530238.tif 000002
をもつ化合物である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を意味する。
【００２４】
本開示の随所で使用する「アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩」なる用語は上記化合物の遊離塩基形態、並びに上記化合物の任意の医薬的に許容可能な塩（例えば塩酸塩）を包含するものである。特に指定しない限り、本開示においてアトラセンタンの量について言及する場合には、アトラセンタンの遊離塩基当量で換算する。例えば、０．７５ｍｇのアトラセンタンとは、０．７５ｍｇの遊離塩基形態のアトラセンタン又は当量のアトラセンタンの塩形態を意味する。アトラセンタンの製造方法は例えば米国特許第５，７３１，４３４号；５，６２２，９７１号；５，７６７，１４４号；６，１６２，９２７号；６，３８０，２４１号；６，４６２，１９４号；６，９４６，４８１号；７，２０８，５１７号；及び７，３６５，０９３号に記載されている。これらの特許の開示内容を本願に援用する。
【００２５】
内容から必然的にそうでない場合を除き、「含む」及び「含有する」なる用語はこれらの用語を排他的ではなく、包括的に解釈すること、及び後記特許請求の範囲を含めた本願特許の解釈において出願人がこれらの用語を各々そのように解釈する意図であることを前提とし、この点を明白に了解した上で使用される。
【００２６】
（例えば「医薬的に許容可能な塩」や「医薬的に許容可能な希釈剤」と言う場合の）「医薬的に許容可能な」なる用語は対象への投与に適合可能な材料を意味し、例えばこのような材料は望ましくない生物学的作用を生じない。医薬的に許容可能な塩の例はＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ著“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に記載されている。医薬的に許容可能な賦形剤の例はＲｏｗｅら編“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，第７版，２０１２）に記載されている。
【００２７】
「対象」なる用語は動物を意味する。１態様において、前記動物はヒト又は非ヒト、好ましくはヒト対象を含む哺乳動物である。
【００２８】
「治療する」及び「治療」なる用語は病態の改善、抑制、根絶、重篤度低下、発生頻度低下、予防、危険低減又は発症遅延を意味する。
【００２９】
「ＨＤＰＥ」なる略語は高密度ポリエチレンを意味する。
【００３０】
「ＨＰＭＣ」なる略語はヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。
【００３１】
「ＵＡＣＲ」なる略語は尿中アルブミン／クレアチニン比を意味する。
【００３２】
ＩＩ．安定化固形剤型
本開示はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型に関する。このような剤型の開発における課題としては、アトラセンタン用量を低くすることが剤型に求められる点、患者を治療する治療濃度域が狭い点、アトラセンタンは水分と多くの一般的な賦形剤の存在下で本質的に化学的に不安定である点、及びアトラセンタンの力価により安全な取り扱いが要求される点が挙げられる。これに対して、本開示の安定化固形剤型はこのような課題を解決し、より広い範囲の賦形剤（例えばステアリン酸マグネシウム等の金属イオン含有賦形剤）、パッケージング構造（例えばブリスターパック）及び製造条件（例えば湿式造粒）の使用を可能にする。
【００３３】
糖尿病性腎症に罹患した対象における最近のフェーズＩＩｂ臨床試験から取得したデータの解析によると、アトラセンタンの用量は低く、治療濃度域は狭いことが確認されている。これらのフェーズＩＩｂ臨床試験ではアトラセンタンの安全性と効力を検討し、（浮腫等の副作用を生じる恐れのある）アトラセンタンの全身作用とアトラセンタンの有効作用の間に適切なバランスを見出している。臨床データの解析の結果、試験した対象では、アトラセンタンの１日投与量が約０．２５ｍｇ未満では一般に治療効果がないが、１日投与量が約１．２５ｍｇよりも多いと、１日投与量が１．２５ｍｇの場合に比較してそれ以上効力が改善されずに一般に副作用、特に末梢浮腫が増加することが認められた。この狭い治療濃度域（１日約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇ）内で、アトラセンタンは試験した対象において尿中残留アルブミンと尿中アルブミン／クレアチニン比を有意に低減させることが判明した。尿中残留アルブミンと尿中アルブミン／クレアチニン比の低減は末期腎臓病とそれに伴う心血管合併症の進行の遅延に一般に結び付けられる代用評価項目である。
【００３４】
また、上述したように、アトラセンタンは多くの一般的な賦形剤の存在下で分解する。安定化されていない低用量固形剤型では、加水分解、特に酸触媒加水分解と酸化がアトラセンタンの主要分解経路であると考えられる。更に、安定化されていない低用量固形剤型におけるアトラセンタンの主要分解生成物は以下に示すジオール、ピロリジン酸及びＮ−オキシドであると考えられる。
【００３５】
【化２】
2016530238.tif 000003
【００３６】
ジオールとピロリジン酸は酸触媒加水分解により形成されると考えられ、Ｎ−オキシドは酸化メカニズムにより形成されると考えられる。アトラセンタンの分解は一般に剤型又は剤型の特定の成分における酸性度、含水率及び金属イオン含有量（例えばＮａ＋、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋）の増加と共に顕著になる。アトラセンタンが金属イオンに対して不相溶性であるのは、金属イオンが酸化反応を触媒するため、及び／又はアトラセンタンと共に錯体を形成するためであると考えられる。
【００３７】
アトラセンタンは低用量、高力価で化学的に不安定であるため、剤型の適切な製造方法を開発することは一層難しくなる。適切な方法とは一般に、特に剤型の製造中にアトラセンタンを安全に取り扱うことができ、用量間の含量均一性を維持できるような方法であろう。考えられる１つのアプローチは浮遊塵埃の発生とそれに伴って作業者が薬物に暴露される危険を最小限にするように処理中にアトラセンタンを液体媒体（例えば水）に溶解又は分散する方法である。処理中にアトラセンタンを液体媒体に溶解又は分散すると、剤型に適切な用量間の含量均一性を維持し易くすることも可能になる。しかし、アトラセンタンは水の存在下で化学的に不安定であるうえ、化学的安定性の低下は溶液状態の化学的性質に一般に切り離せないため、アトラセンタン剤型を製造するために液体媒体を利用する方法（例えば剤型の製造中にアトラセンタンを他の賦形剤と共に湿式造粒する湿式造粒工程を含む方法）を使用すると、許容可能な最終剤型が得られないのではないかという潜在的な懸念がある。
【００３８】
本願出願人はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型として、これらの課題を解決する剤型を見出した。一般に、前記剤型は安定化量の酸化防止剤、安定化量のポリマー結合剤、又は第１の量と第２の量を合わせて安定化効果を生じるような第１の量の酸化防止剤と第２の量のポリマー結合剤を含有する。１態様において、前記剤型は安定化量のＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含有する。別の態様において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される安定化量のポリマー結合剤を含有する。別の態様において、前記剤型は安定化量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。別の態様において、前記剤型は第１の量と第２の量を合わせて安定化効果を生じるような第１の量のＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される第２の量のポリマー結合剤を含有する。別の態様において、前記剤型は第１の量と第２の量を合わせて安定化効果を生じるような第１の量のＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、および第２の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。他の態様において、前記剤型の製造方法は湿式造粒工程を含み、前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩と前記ポリマー結合剤を含有する液体混合物を調製し、前記湿式造粒工程中で造粒剤として使用する。
【００３９】
Ａ．酸化防止剤を含有する剤型
１実施形態において、本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）医薬的に許容可能な酸化防止剤（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約１０：１から約１：１０である）；及び
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記酸化防止剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない、前記医薬剤型に関する。
【００４０】
１実施形態では、前記剤型を前記保存期間中に半透性容器又は実質的に不透性の容器で保存する。１態様では、前記剤型を前記保存期間中に密閉式ＨＤＰＥボトル又はブリスターパッケージで保存する。別の態様では、前記剤型を前記保存期間中に密閉式ＨＤＰＥボトルで保存する。別の態様では、前記剤型を前記保存期間中にブリスターパッケージで保存する。
【００４１】
（ｉ）アトラセンタン
前記剤型はアトラセンタンの遊離塩基、アトラセンタンの医薬的に許容可能な塩又はその組合せを含有することができる。１態様において、前記剤型はアトラセンタンの遊離塩基を含有する。別の態様において、前記剤型はアトラセンタンの医薬的に許容可能な塩を含有する。別の態様において、前記剤型はアトラセンタンの塩酸塩を含有する。
【００４２】
１実施形態において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％である。１態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％である。別の態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％である。別の態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．４０重量％から約０．４５重量％である。別の態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．６０重量％から約０．６５重量％である。
【００４３】
別の実施形態において、前記剤型は約０．４０ｍｇから約１．００ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。１態様において、前記剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。別の態様において、前記剤型は約０．５０ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。別の態様において、前記剤型は約０．７５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００４４】
別の実施形態において、前記剤型はアトラセンタン塩酸塩を含有する。１態様において、前記剤型は非晶質アトラセンタン塩酸塩、アトラセンタン塩酸塩Ｉ型、アトラセンタン塩酸塩ＩＩ型及びアトラセンタン塩酸塩ＩＩＩ型から構成される群から選択される固体形態をもつアトラセンタン塩酸塩を含有する。別の態様において、前記剤型は非晶質アトラセンタン塩酸塩を含有する。非晶質アトラセンタン塩酸塩の特性と製造はＷＯ２００６／０３４０８５に詳述されている。別の態様において、前記剤型はアトラセンタン塩酸塩Ｉ型を含有する。アトラセンタン塩酸塩Ｉ型の特性と製造はＷＯ２００６／０３４０９４に詳述されている。別の態様において、前記剤型はアトラセンタン塩酸塩ＩＩ型を含有する。アトラセンタン塩酸塩ＩＩ型の特性と製造はＷＯ２００６／０３４０８４に詳述されている。別の態様において、前記剤型はアトラセンタン塩酸塩ＩＩＩ型を含有する。アトラセンタン塩酸塩ＩＩＩ型の特性と製造はＷＯ２００６／０３４２３４に詳述されている。これらの特許出願の開示内容を本願に援用する。
【００４５】
（ｉｉ）酸化防止剤
本願開示の剤型で使用するのに適した酸化防止剤としては、還元剤として機能し、前記剤型中で酸化されて医薬的に許容可能な還元生成物となる酸化防止剤が挙げられる。１実施形態において、前記酸化防止剤は酸化還元電位がアトラセンタンの酸化還元電位（即ち約９００ｍＶ未満の酸化還元電位）よりも低く、約５５０ｍＶよりも高い。１態様において、前記酸化防止剤は酸化還元電位が約５５０ｍＶ未満である。別の態様において、前記酸化防止剤は酸化還元電位が約１ｍＶから約５５０ｍＶである。別の態様において、前記酸化防止剤は約２５℃における水溶解度が約２４ｍｇ／ｍＬを上回る。別の態様において、前記酸化防止剤はアミノ酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。別の態様において、前記酸化防止剤はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。別の態様において、前記酸化防止剤はＬ−システイン塩酸塩一水和物、Ｌ−システイン塩酸塩無水物及びＬ−システインエチルエステルから構成される群から選択される。別の態様において、前記剤型はＬ−システイン塩酸塩一水和物を含有する。
【００４６】
別の実施形態において、前記剤型における前記酸化防止剤の重量百分率は約０．０５重量％から約１．０重量％である。１態様において、前記剤型における前記酸化防止剤の重量百分率は約０．０７重量％から約０．７重量％である。別の態様において、前記剤型における前記酸化防止剤の重量百分率は約０．０９重量％から約０．５重量％である。
【００４７】
別の実施形態において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約１０：１から約１：１０である。１態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約５：１から約１：５である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約２：１から約１：２である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約１：１である。
【００４８】
（ｉｉｉ）希釈剤
本願開示の剤型で使用するのに適した希釈剤としては、限定されないが、ラクトース（例えばラクトース一水和物、ラクトース無水物及びＰＨＡＲＭＡＴＯＳＥ（Ｒ）ＤＣＬ２１）、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、微結晶セルロース（例えばＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）ＰＨ１０１及びＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）ＰＨ１０２）、ケイ酸化微結晶セルロース（例えばＰＲＯＳＯＬＶ（Ｒ）ＳＭＣＣ５０及びＳＭＣＣ９０）、リン酸二カルシウム、デンプン類及びその組合せが挙げられる。１態様において、前記希釈剤はラクトース、マンニトール、イソマルト、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム及びその組合せから構成される群から選択される。別の態様において、前記希釈剤はラクトースである。
【００４９】
１実施形態において、前記剤型における前記希釈剤の重量百分率は約７０重量％から約９９重量％である。１態様において、前記剤型における前記希釈剤の重量百分率は約８０重量％から約９９重量％である。別の態様において、前記剤型における前記希釈剤の重量百分率は約８５重量％から約９９重量％である。
【００５０】
（ｉｖ）結合剤
１実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な結合剤を含有する。本願開示の剤型で使用するのに適した結合剤としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばヒプロメロースＥ５（Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ））、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類と、凝集性をもつ他の医薬的に許容可能な物質が挙げられる。１態様において、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される。別の態様において、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様において、前記結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。別の態様において、前記結合剤はヒドロキシプロピルエチルセルロースである。
【００５１】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な結合剤を含有しており、前記剤型における前記結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。１態様において、前記剤型における前記結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約８．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約５．０重量％である。
【００５２】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な結合剤を含有しており、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である。１態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約２０：１である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約１５：１である。
【００５３】
（ｖ）崩壊剤
別の実施形態において、前記剤型は場合により医薬的に許容可能な崩壊剤を含有する。本願開示の剤型で使用するのに適した崩壊剤としては、限定されないが、架橋型ポリビニルピロリドン（例えばＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（ＴＭ）ＸＬ）、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及び改質デンプン類（例えばデンプングリコール酸ナトリウム）、寒天、アルギン酸類、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム並びにその組合せが挙げられる。１態様において、前記崩壊剤はクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから構成される群から選択される。別の態様において、前記崩壊剤は架橋型ポリビニルピロリドンである。別の態様において、前記崩壊剤はクロスポビドンである。
【００５４】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。１態様において、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約６．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約４．０重量％である。
【００５５】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な崩壊剤を含有しており、前記酸化防止剤に対する前記崩壊剤の重量対重量比は約６０：１から約３：１である。１態様において、前記酸化防止剤に対する前記崩壊剤の重量対重量比は約５０：１から約４：１である。別の態様において、前記酸化防止剤に対する前記崩壊剤の重量対重量比は約３５：１から約５：１である。
【００５６】
（ｖｉ）その他の賦形剤
他の実施形態において、前記剤型は場合により医薬的に許容可能な滑沢剤及び／又は流動促進剤を含有する。本願開示の剤型で使用するのに適した滑沢剤及び流動促進剤としては、限定されないが、二酸化ケイ素（例えばＳＹＬＯＩＤ（Ｒ）２４４ＦＰ及びＡＥＲＯＳＩＬ（Ｒ）２００）、ベヘン酸グリセリル（例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（Ｒ））、タルク、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、シリカゲル及びその混合物、並びに滑沢性又は流動促進性をもつ他の物質が挙げられる。１態様において、前記滑沢剤はベヘン酸グリセリル（例えばＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（Ｒ））である。別の態様において、前記流動促進剤は二酸化ケイ素（例えばＳＹＬＯＩＤ（Ｒ）２４４ＦＰ）である。別の態様において、前記滑沢剤はベヘン酸グリセリルであり、前記流動促進剤は二酸化ケイ素である。
【００５７】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な流動促進剤を含有する。１態様において、前記剤型における前記流動促進剤の重量百分率は約０．１重量％から約１．５重量％である。別の態様において、前記剤型における前記流動促進剤の重量百分率は約０．１重量％から約１．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記流動促進剤の重量百分率は約０．１重量％から約０．８重量％である。
【００５８】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な滑沢剤を含有する。１態様において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な疎水性滑沢剤を含有する。別の態様において、前記剤型における前記滑沢剤の重量百分率は約０．０５重量％から約５．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記滑沢剤の重量百分率は約０．２重量％から約３．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記滑沢剤の重量百分率は約０．５重量％から約２．０重量％である。
【００５９】
別の実施形態において、前記剤型は更に崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。
【００６０】
（ｖｉｉ）その他の実施形態
１実施形態において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約５：１から約１：５とし、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約２０：１である。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記酸化防止剤に対する前記崩壊剤の重量対重量比は約６０：１から約３：１である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００６１】
別の実施形態において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約２：１から約１：２とし、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約１５：１である。１態様において、前記剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記酸化防止剤に対する前記崩壊剤の重量対重量比は約５０：１から約４：１である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００６２】
別の実施形態において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記酸化防止剤のモル比は約１：１とし、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約１５：１である。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記酸化防止剤に対する前記崩壊剤の重量対重量比は約３５：１から約５：１である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００６３】
別の実施形態において、前記剤型は約０．０５重量％から約１．０重量％の前記酸化防止剤、および約１．０重量％から約１０．０重量％の前記結合剤を含有する。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００６４】
別の実施形態において、前記剤型は約０．０７重量％から約０．７０重量％の前記酸化防止剤、および約１．０重量％から約８．０重量％の前記結合剤を含有する。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約６．０重量％である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００６５】
別の実施形態において、前記剤型は約０．０９重量％から約０．８０重量％の前記酸化防止剤、および約１．０重量％から約５．０重量％の前記結合剤を含有する。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約４．０重量％である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００６６】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０５重量％から約１．０重量％の前記酸化防止剤と；
（ｃ）約７５重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な結合剤；
（ｅ）場合により、約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【００６７】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０５重量％から約１．０重量％の前記酸化防止剤；
（ｃ）約７５重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な結合剤；
（ｅ）約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【００６８】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０７重量％から約０．７重量％の前記酸化防止剤；
（ｃ）約８２重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約８．０重量％の医薬的に許容可能な結合剤；
（ｅ）場合により、約１．０重量％から約６．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．０重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約３．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【００６９】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０７重量％から約０．７重量％の前記酸化防止剤；
（ｃ）約８２重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約８．０重量％の医薬的に許容可能な結合剤；
（ｅ）約１．０重量％から約６．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．０重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約３．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【００７０】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０９重量％から約０．５重量％の前記酸化防止剤；
（ｃ）約８７重量％から約９９重量％の医薬的に許容可能な希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な結合剤；
（ｄ）場合により、約１．０重量％から約４．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｅ）場合により、約０重量％から約０．７５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｆ）場合により、約０重量％から約２．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【００７１】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０９重量％から約０．５重量％の前記酸化防止剤；
（ｃ）約８７重量％から約９９重量％の医薬的に許容可能な希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な結合剤；
（ｄ）約１．０重量％から約４．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｅ）場合により、約０重量％から約０．７５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｆ）場合により、約０重量％から約２．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【００７２】
別の実施形態において、前記剤型は錠剤である。１態様において、前記錠剤は重量約３７．５ｍｇから約１５００ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約５０ｍｇから約７５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約５０ｍｇから約２５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約７５ｍｇから約５００ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約７５ｍｇから約１５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約１００ｍｇから約２５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約１００ｍｇから約２３０ｍｇである。
【００７３】
一般に、前記錠剤は場合により少なくとも１層の非律速層で包囲又は被覆することができる。前記非律速層は単独の層、コーティングもしくは膜又は単独の層、コーティングもしくは膜の集合として形成することができる。前記非律速層の機能としては、例えばアトラセンタンに更に安定性を提供すること、製剤の加工助剤及び／もしくは表面強化としての機能、並びに／又は製剤に付随する望ましくない臭いを抑えるためのマスキング剤としての作用が挙げられる。
【００７４】
前記剤型が非律速層を含むとき、前記非律速層は１種以上のポリマー、および限定されないが、可塑剤、顔料／乳白剤、ワックス等の当分野で公知の他の成分から作製することができる。使用することができるポリマーの例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールが挙げられる。使用することができる可塑剤の例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、Ｌ−システイン及び鉱油が挙げられる。使用することができる顔料／乳白剤の例としては、限定されないが、水溶性染料（例えばサンセットイエロー、キノリンイエロー、エリスロシン及びタートラジン）、顔料（例えばアルミニウムレーキ、酸化チタン、酸化鉄及びタルク）、及び天然産物（例えばリボフラビン、カロテノイド、クロロフィル、アントシアニン及びカーマイン）が挙げられる。使用することができるワックスの１例としては、限定されないが、パラフィンワックスが挙げられる。
【００７５】
別の実施形態において、前記剤型は医薬的に許容可能なポリマーを被覆した錠剤である。
【００７６】
別の実施形態において、前記剤型はカプセル剤である。
【００７７】
別の実施形態において、前記剤型は半透性容器にパッケージングされている。１態様において、前記半透性容器はブリスターパックである。
【００７８】
別の実施形態において、前記剤型は実質的に不透性の容器にパッケージングされている。
【００７９】
別の実施形態において、前記剤型は即放性剤型である。１態様において、前記剤型は即放性錠剤であり、ＵＳＰ溶出装置２（パドル装置）、０．０１Ｎ塩酸溶出溶媒及びパドル回転数５０ＲＰＭを使用して実施したインビトロ溶出試験で測定した場合に、前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも約８５％を約４５分以内に放出する。別の態様において、前記剤型は即放性錠剤であり、前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも約７５％を約３０分以内に放出する。
【００８０】
別の実施形態において、前記剤型は約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間後に前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解により生じる総不純物が約１．０重量％未満である。１態様では、高性能液体クロマトグラフィーを使用して前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解を分析する。
【００８１】
別の実施形態において、前記剤型は約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間後に前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解により生じる単一不純物が約０．６重量％未満である。１態様では、高性能液体クロマトグラフィーを使用して前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解を分析する。
【００８２】
別の実施形態において、前記剤型は約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間後に前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解により生じる総不純物が約１．０重量％未満であり、単一不純物が約０．６重量％未満である。１態様では、高性能液体クロマトグラフィーを使用して前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解を分析する。
【００８３】
Ｂ．Ｌ−システイン及び／又はポリマー結合剤を含有する剤型
１実施形態において、本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１０：１から約１：１０である）；および
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない前記医薬剤型に関する。
【００８４】
別の実施形態において、本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である）；および
（ｃ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記ポリマー結合剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない前記医薬剤型に関する。
【００８５】
別の実施形態において、本開示は安定な固形医薬剤型であって、
（ａ）約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩（前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である）；
（ｂ）Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１０：１から約１：１０である）；
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤（アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である）；および
（ｄ）医薬的に許容可能な希釈剤
を含有し、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解が前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルと前記ポリマー結合剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない前記医薬剤型に関する。
【００８６】
上記各実施形態のその他の態様では、前記剤型を前記保存期間中に半透性容器又は実質的に不透性の容器で保存する。別の態様では、前記剤型を前記保存期間中に密閉式ＨＤＰＥボトル又はブリスターパッケージで保存する。別の態様では、前記剤型を前記保存期間中に密閉式ＨＤＰＥボトルで保存する。別の態様では、前記剤型を前記保存期間中にブリスターパッケージで保存する。
【００８７】
（ｉ）アトラセンタン
前記剤型はアトラセンタンの遊離塩基、アトラセンタンの医薬的に許容可能な塩又はその組合せを含有することができる。１態様において、前記剤型はアトラセンタンの遊離塩基を含有する。別の態様において、前記剤型はアトラセンタンの医薬的に許容可能な塩を含有する。別の態様において、前記剤型はアトラセンタンの塩酸塩を含有する。別の態様において、前記剤型は非晶質アトラセンタン塩酸塩、アトラセンタン塩酸塩Ｉ型、アトラセンタン塩酸塩ＩＩ型及びアトラセンタン塩酸塩ＩＩＩ型から構成される群から選択される固体形態をもつアトラセンタン塩酸塩を含有する。別の態様において、前記剤型は非晶質アトラセンタン塩酸塩を含有する。非晶質アトラセンタン塩酸塩の特性と製造はＷＯ２００６／０３４０８５に詳述されている。別の態様において、前記剤型はアトラセンタン塩酸塩Ｉ型を含有する。アトラセンタン塩酸塩Ｉ型の特性と製造はＷＯ２００６／０３４０９４に詳述されている。別の態様において、前記剤型はアトラセンタン塩酸塩ＩＩ型を含有する。アトラセンタン塩酸塩ＩＩ型の特性と製造はＷＯ２００６／０３４０８４に詳述されている。別の態様において、前記剤型はアトラセンタン塩酸塩ＩＩＩ型を含有する。アトラセンタン塩酸塩ＩＩＩ型の特性と製造はＷＯ２００６／０３４２３４に詳述されている。
【００８８】
別の実施形態において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％である。１態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％である。別の態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％である。別の態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．４０重量％から約０．４５重量％である。別の態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．６０重量％から約０．６５重量％である。
【００８９】
別の実施形態において、前記剤型は約０．４０ｍｇから約１．００ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。１態様において、前記剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。別の態様において、前記剤型は約０．５０ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。別の態様において、前記剤型は約０．７５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【００９０】
（ｉｉ）Ｌ−システイン
１実施形態において、前記剤型における前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの重量百分率は約０．０５重量％から約１．０重量％である。１態様において、前記剤型における前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの重量百分率は約０．０７重量％から約０．７重量％である。別の態様において、前記剤型における前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの重量百分率は約０．０９重量％から約０．５重量％である。
【００９１】
別の実施形態において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１０：１から約１：１０である。別の態様において、前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約５：１から約１：５である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約２：１から約１：２である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１：１である。
【００９２】
別の実施形態において、前記酸化防止剤はＬ−システイン塩酸塩一水和物、Ｌ−システイン塩酸塩無水物及びＬ−システインエチルエステルから構成される群から選択される。別の態様において、前記剤型はＬ−システイン塩酸塩一水和物を含有する。
【００９３】
（ｉｉｉ）希釈剤
１実施形態において、前記剤型における前記希釈剤の重量百分率は約７０重量％から約９９重量％である。１態様において、前記剤型における前記希釈剤の重量百分率は約８０重量％から約９９重量％である。別の態様において、前記剤型における前記希釈剤の重量百分率は約８５重量％から約９９重量％である。別の態様において、前記希釈剤はラクトース、マンニトール、イソマルト及びその組合せから構成される群から選択される。別の態様において、前記希釈剤はラクトースである。
【００９４】
（ｉｖ）結合剤
１実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有する。１態様において、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様において、前記結合剤はヒドロキシプロピルエチルセルロースである。別の態様において、前記結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。
【００９５】
別の実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており、前記剤型における前記結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。１態様において、前記剤型における前記結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約８．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約５．０重量％である。
【００９６】
別の実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を更に含有しており、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約２：１から約２５：１である。１態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約２０：１である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約１５：１である。
【００９７】
（ｖ）崩壊剤
１実施形態において、前記剤型は場合により医薬的に許容可能な崩壊剤を含有する。本願開示の剤型で使用するのに適した崩壊剤としては、限定されないが、架橋型ポリビニルピロリドン（例えばＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（ＴＭ）ＸＬ）、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及び改質デンプン類（例えばデンプングリコール酸ナトリウム）、寒天、アルギン酸類、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム並びにその組合せが挙げられる。１態様において、前記崩壊剤はクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから構成される群から選択される。別の態様において、前記崩壊剤は架橋型ポリビニルピロリドンである。別の態様において、前記崩壊剤はクロスポビドンである。
【００９８】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な崩壊剤を含有する。１態様において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。１態様において、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約６．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約４．０重量％である。別の態様において、前記崩壊剤はクロスポビドンである。
【００９９】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な崩壊剤を含有しており、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比は約６０：１から約３：１である。１態様において、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比は約５０：１から約４：１である。別の態様において、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比は約３５：１から約５：１である。
【０１００】
（ｖｉ）その他の賦形剤
他の実施形態において、前記剤型は場合により医薬的に許容可能な滑沢剤及び／又は流動促進剤を含有する。１態様において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な流動促進剤を含有する。別の態様において、前記剤型における前記流動促進剤の重量百分率は約０．１重量％から約１．５重量％である。別の態様において、前記剤型における前記流動促進剤の重量百分率は約０．１重量％から約１．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記流動促進剤の重量百分率は約０．１重量％から約０．８重量％である。別の態様において、前記流動促進剤は二酸化ケイ素である。
【０１０１】
別の実施形態において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な滑沢剤を含有する。１態様において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な疎水性滑沢剤を含有する。別の態様において、前記剤型における前記滑沢剤の重量百分率は約０．０５重量％から約５．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記滑沢剤の重量百分率は約０．２重量％から約３．０重量％である。別の態様において、前記剤型における前記滑沢剤の重量百分率は約０．５重量％から約２．０重量％である。別の態様において、前記滑沢剤はベヘン酸グリセリルである。
【０１０２】
別の実施形態において、前記剤型は更に崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。
【０１０３】
（ｖｉｉ）その他の実施形態
１実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約５：１から約１：５とし、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約２０：１である。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比は約６０：１から約３：１である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【０１０４】
別の実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約２：１から約１：２とし、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約１５：１である。１態様において、前記剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比は約５０：１から約４：１である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【０１０５】
別の実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルのモル比は約１：１とし、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：１から約１５：１である。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルに対する前記崩壊剤の重量対重量比は約３５：１から約５：１である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【０１０６】
別の実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており、前記剤型は約０．０５重量％から約１．０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含有しており、前記剤型は約１．０重量％から約１０．０重量％の前記結合剤を含有する。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【０１０７】
別の実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており、前記剤型は約０．０７重量％から約０．７０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含有しており、前記剤型は約１．０重量％から約８．０重量％の前記結合剤を含有する。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約６．０重量％である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【０１０８】
別の実施形態において、前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており、前記剤型は約０．０９重量％から約０．８０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含有しており、前記剤型は約１．０重量％から約５．０重量％の前記結合剤を含有する。１態様において、本剤型は更に崩壊剤を含有しており、前記剤型における前記崩壊剤の重量百分率は約１．０重量％から約４．０重量％である。別の態様において、本剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％である。別の態様において、本剤型は約０．４０ｍｇから約０．８５ｍｇのアトラセンタン又は当量のその医薬的に許容可能な塩を含有する。
【０１０９】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０５重量％から約１．０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
（ｃ）約７５重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約１０．０重量％の前記結合剤；
（ｅ）場合により、約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【０１１０】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．１重量％から約２．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０５重量％から約１．０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
（ｃ）約７５重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約１０．０重量％の前記結合剤；
（ｅ）約１．０重量％から約１０．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約５．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【０１１１】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０７重量％から約０．７０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
（ｃ）約８２重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約８．０重量％の前記結合剤；
（ｅ）場合により、約１．０重量％から約６．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．０重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約３．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【０１１２】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．２重量％から約１．０重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０７重量％から約０．７０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
（ｃ）約８２重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約８．０重量％の前記結合剤；
（ｅ）約１．０重量％から約６．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約１．０重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約３．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【０１１３】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０９重量％から約０．５０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
（ｃ）約８７重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約５．０重量％の前記結合剤；
（ｅ）場合により、約１．０重量％から約４．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約０．７５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約２．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【０１１４】
別の実施形態において、前記剤型は前記剤型の全成分の累積重量百分率を１００％として、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．３重量％から約０．８重量％のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；
（ｂ）約０．０９重量％から約０．５０重量％の前記Ｌ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
（ｃ）約８７重量％から約９９重量％の前記希釈剤；
（ｄ）約１．０重量％から約５．０重量％の前記結合剤；
（ｅ）約１．０重量％から約４．０重量％の医薬的に許容可能な崩壊剤；
（ｆ）場合により、約０重量％から約０．７５重量％の医薬的に許容可能な流動促進剤；および
（ｇ）場合により、約０重量％から約２．０重量％の医薬的に許容可能な滑沢剤
を含有する。
【０１１５】
別の実施形態において、前記剤型は以下の条件の１つ以上を満たす。
（ａ）前記希釈剤はラクトースである；
（ｂ）前記剤型は医薬的に許容可能な結合剤を含有しており、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである；
（ｃ）前記剤型は医薬的に許容可能な崩壊剤を含有しており、前記崩壊剤はクロスポビドンである；
（ｄ）前記剤型は医薬的に許容可能な流動促進剤を含有しており、前記流動促進剤は二酸化ケイ素である；
（ｅ）前記剤型は医薬的に許容可能な滑沢剤を含有しており、前記滑沢剤はベヘン酸グリセリルである。
【０１１６】
別の実施形態において、前記剤型は錠剤である。１態様において、前記錠剤は重量約３７．５ｍｇから約１５００ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約５０ｍｇから約７５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約５０ｍｇから約２５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約７５ｍｇから約５００ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約７５ｍｇから約１５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約１００ｍｇから約２５０ｍｇである。別の態様において、前記錠剤は重量約１００ｍｇから約２３０ｍｇである。
【０１１７】
一般に、前記錠剤は場合により少なくとも１層の非律速層で包囲又は被覆することができる。前記非律速層は単独の層、コーティングもしくは膜又は単独の層、コーティングもしくは膜の集合として形成することができる。前記非律速層の機能としては、例えばアトラセンタンに更に安定性を提供すること、製剤の加工助剤及び／もしくは表面強化としての機能、並びに／又は製剤に付随する望ましくない臭い（例えばＬ−システインに一般に付随する臭い）を抑えるためのマスキング剤としての作用が挙げられる。
【０１１８】
前記剤型が非律速層を含むとき、前記非律速層は１種以上のポリマー、および限定されないが、可塑剤、顔料／乳白剤、ワックス等の当分野で公知の他の成分から作製することができる。使用することができるポリマーの例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールが挙げられる。使用することができる可塑剤の例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、Ｌ−システイン及び鉱油が挙げられる。使用することができる顔料／乳白剤の例としては、限定されないが、水溶性染料（例えばサンセットイエロー、キノリンイエロー、エリスロシン及びタートラジン）、顔料（例えばアルミニウムレーキ、酸化チタン、酸化鉄及びタルク）、及び天然産物（例えばリボフラビン、カロテノイド、クロロフィル、アントシアニン及びカーマイン）が挙げられる。使用することができるワックスの１例としては、限定されないが、パラフィンワックスが挙げられる。
【０１１９】
別の実施形態において、前記剤型は医薬的に許容可能なポリマーを被覆した錠剤である。
【０１２０】
別の実施形態において、前記剤型はカプセル剤である。
【０１２１】
別の実施形態において、前記剤型は半透性容器にパッケージングされている。１態様において、前記半透性容器はブリスターパックである。
【０１２２】
別の実施形態において、前記剤型は実質的に不透性の容器にパッケージングされている。
【０１２３】
別の実施形態において、前記剤型は即放性剤型である。１態様において、前記剤型は即放性錠剤であり、ＵＳＰ溶出装置２（パドル装置）、０．０１Ｎ塩酸溶出溶媒及びパドル回転数５０ＲＰＭを使用して実施したインビトロ溶出試験で測定した場合に、前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも約８５％を約４５分以内に放出する。別の態様において、前記剤型は即放性錠剤であり、前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも約７５％を約３０分以内に放出する。
【０１２４】
別の実施形態において、前記剤型は約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間後に前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解により生じる総不純物が約１．０重量％未満である。１態様では、高性能液体クロマトグラフィーを使用して前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解を分析する。
【０１２５】
別の実施形態において、前記剤型は約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間後に前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解により生じる単一不純物が約０．６重量％未満である。１態様では、高性能液体クロマトグラフィーを使用して前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解を分析する。
【０１２６】
別の実施形態において、前記剤型は約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間後に前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解により生じる総不純物が約１．０重量％未満であり、単一不純物が約０．６重量％未満である。１態様では、高性能液体クロマトグラフィーを使用して前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の分解を分析する。
【０１２７】
ＩＩＩ．治療方法
本開示は病態に罹患しているか又は罹患し易い対象、特にヒト対象における前記病態の治療方法であって、本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法にも関する。
【０１２８】
１実施形態において、本開示は腎症に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象における腎症の治療方法であって、本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法に関する。別の態様において、治療する前記腎症は糖尿病性腎症である。別の態様において、治療に選択される前記対象は糖尿病性腎症に罹患している。別の態様において、治療に選択される前記対象は２型糖尿病に罹患している。別の態様において、治療に選択される前記対象は（ａ）糖尿病性腎症、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）ステージ３慢性腎臓病、ステージ４慢性腎臓病もしくは末期腎臓病、（ｄ）尿中アルブミン／クレアチニン比＞約３０ｍｇ／ｇ（即ち前記対象は微量アルブミン尿に罹患している）、（ｅ）尿中アルブミン／クレアチニン比＞約３００ｍｇ／ｇ（即ち前記対象は顕性アルブミン尿に罹患している）、及び／又は（ｆ）推算糸球体濾過量が約２５ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２から約５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の１種以上の病態に罹患している。別の態様では、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分を阻害する第２の治療剤も前記対象に投与する。別の態様において、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分を阻害する前記第２の治療剤は利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬及びアルドステロン拮抗薬から構成される群から選択される。別の態様において、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分を阻害する前記第２の治療剤はアンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬から構成される群から選択される。
【０１２９】
別の実施形態において、本開示は慢性腎臓病に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象における慢性腎臓病の治療方法であって、本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法に関する。別の態様において、前記慢性腎臓病はステージ３又はステージ４慢性腎臓病である。別の態様において、前記慢性腎臓病は末期腎臓病である。別の態様において、前記治療は前記対象における慢性腎臓病の進行を遅らせる。別の態様において、前記治療は前記対象における末期腎臓病の進行を遅らせる。別の態様において、治療に選択される前記対象は糖尿病性腎症に罹患している。別の態様において、治療に選択される前記対象は２型糖尿病に罹患している。別の態様において、治療に選択される前記対象はステージ３又はステージ４慢性腎臓病に罹患している。別の態様において、治療に選択される前記対象は末期腎臓病に罹患している。別の態様において、治療に選択される前記対象は（ａ）糖尿病性腎症、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）ステージ３慢性腎臓病、ステージ４慢性腎臓病もしくは末期腎臓病、（ｄ）尿中アルブミン／クレアチニン比＞約３０ｍｇ／ｇ、（ｅ）尿中アルブミン／クレアチニン比＞約３００ｍｇ／ｇ、及び／又は（ｆ）推算糸球体濾過量が約２５ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２から約５９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の１種以上の病態に罹患している。別の態様では、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分を阻害する第２の治療剤も前記対象に投与する。別の態様において、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分を阻害する前記第２の治療剤は利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬及びアルドステロン拮抗薬から構成される群から選択される。別の態様において、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分を阻害する前記第２の治療剤はアンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬から構成される群から選択される。
【０１３０】
別の実施形態において、本開示は慢性腎臓病に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象における尿中アルブミン／クレアチニン比の低減方法であって、本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法に関する。
【０１３１】
別の実施形態において、本開示は慢性腎臓病に罹患しているか又は罹患し易いヒト対象における血清中クレアチニン濃度上昇率の低減方法であって、本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を前記対象に１日１回投与する段階を含む方法に関する。
【０１３２】
別の実施形態において、本開示は本開示の各種実施形態に記載の病態の治療用としてのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の使用に関する。
【０１３３】
ＩＶ．併用療法及び固定用量併用剤
本開示の方法は本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型を１種以上の他の治療剤（例えば上述したようなレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分の阻害薬）と併用投与する段階を含む治療も対象とする。従って、本開示の剤型は単独投与することもできるし、１種以上の他の治療剤と併用投与することもできる。１種以上の他の治療剤と併用投与する場合には、別々の剤型を対象に投与することもできるし、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩と他の治療剤を併有する単一剤型を対象に投与することもできる。別々の剤型として投与する場合には、他の治療剤を本開示のアトラセンタン剤型と同時に投与してもよいし、本開示のアトラセンタン剤型と順次投与してもよい。
【０１３４】
代表的な他の治療剤としては、例えば利尿薬、高血圧治療剤、糖尿病又は糖尿病合併症治療剤、及び高脂血症治療剤が挙げられる。
【０１３５】
１実施形態において、本開示の剤型はヒドロクロロチアジド（例えばＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（ＴＭ）ないしＯＲＥＴＩＣ（ＴＭ））、ヒドロフルメチアジド（例えばＳＡＬＵＲＯＮ（ＴＭ））、ブメタニド（例えばＢＵＭＥＸ（ＴＭ））、トラセミド（例えばＤＥＭＡＤＥＸ（ＴＭ））、メトラゾン（例えばＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（ＴＭ））、クロロチアジド（例えばＤＩＵＲＩＬ（ＴＭ）、ＥＳＩＤＲＩＸ（ＴＭ）ないしＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（ＴＭ））、トリアムテレン（例えばＤＹＲＥＮＩＵＭ（ＴＭ））、エタクリン酸（例えばＥＤＥＣＲＩＮ（ＴＭ））、クロルタリドン（例えばＨＹＧＲＯＴＯＮ（ＴＭ））、フロセミド（例えばＬＡＳＩＸ（ＴＭ））、インダパミド（例えばＬＯＺＯＬ（ＴＭ））又はアミロライド（例えばＭＩＤＡＭＯＲ（ＴＭ）ないしＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（ＴＭ））等の１種以上の利尿薬と併用投与してもよい。
【０１３６】
別の実施形態において、本開示の剤型はキナプリル（例えばＡＣＣＵＰＲＩＬ（ＴＭ））、ペリンドプリル（例えばＡＣＥＯＮ（ＴＭ））、カプトプリル（例えばＣＡＰＯＴＥＮ（ＴＭ））、エナラプリル（例えばＶＡＳＯＴＥＣ（ＴＭ））、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬＡＴ（ＴＭ）、ラミプリル（例えばＡＬＴＡＣＥ（ＴＭ））、シラザプリル、デラプリル、フォシノプリル（例えばＭＯＮＯＰＲＩＬ（ＴＭ））、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル（例えばＬＯＴＥＮＳＩＮ（ＴＭ））、リシノプリル（例えばＰＲＩＮＩＶＩＬ（ＴＭ）ないしＺＥＳＴＲＩＬ（ＴＭ））、スピラプリル、トランドラプリル（例えばＭＡＶＩＫ（ＴＭ））、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル（例えばＵＮＩＶＡＳＣ（ＴＭ））又はピボプリル等の１種以上のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬と併用投与してもよい。
【０１３７】
別の実施形態において、本開示の剤型はカンデサルタン（例えばＡＴＡＣＡＮＤ（ＴＭ））、エプロサルタン（例えばＴＥＶＥＴＥＮ（ＴＭ））、イルベサルタン（例えばＡＶＥＰＲＯ（ＴＭ））、ロサルタン（例えばＣＯＺＡＡＲ（ＴＭ））、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル（例えばＢＥＮＩＣＡＲ（ＴＭ））、タソサルタン、テルミサルタン（例えばＭＩＣＡＲＤＩＳ（ＴＭ））、バルサルタン（例えばＤＩＯＶＡＮ（ＴＭ））、ゾラサルタン、Ｆｌ−６８２８Ｋ、ＲＮＨ−６２７０、ＵＲ−７１９８、Ｗａｙ−１２６２２７、ＫＲＨ−５９４、ＴＡＫ−５３６、ＢＲＡ−６５７又はＴＡ−６０６等の１種以上のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と併用投与してもよい。
【０１３８】
別の実施形態において、本開示の剤型はニフェジピン（例えばＡＤＡＬＡＴ（ＴＭ）、ＡＤＡＬＡＴ  ＣＣ（ＴＭ）ないしＰＲＯＣＡＲＤＩＡ（ＴＭ））、ベラパミル（例えばＧＡＬＡＮ（ＴＭ）、ＣＯＶＥＲＡ−ＨＳ（ＴＭ）、ＩＳＯＰＴＩＮ  ＳＲ（ＴＭ）ないしＶＥＲＥＬＡＮ（ＴＭ））、ジルチアゼム（例えばＣＡＲＤＩＺＥＭ（ＴＭ）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＣＤ（ＴＭ）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＬＡ（ＴＭ）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＳＲ（ＴＭ）、ＤＩＬＡＣＯＲ（ＴＭ）、ＴＩＡＭＡＴＥ（ＴＭ）ないしＴＩＡＺＡＣ（ＴＭ））、イスラジピン（例えばＤＹＮＡＣＩＲＣ（ＴＭ）ないしＤＹＮＡＣＩＲＣ  ＣＲ（ＴＭ））、アムロジピン（例えばＮＯＲＶＡＳＣ（ＴＭ））、フェロジピン（例えばＰＬＥＮＤＩＬ（ＴＭ））、ニソルジピン（例えばＳＵＬＡＲ（ＴＭ））、ベプリジル（例えばＶＡＳＣＯＲ（ＴＭ））、バタニジピン、クレビジピン、レルカニジピン又はジルチアゼム等の１種以上のカルシウムチャネル遮断薬と併用投与してもよい。
【０１３９】
別の実施形態において、本開示の剤型はアリスキレン（例えばＴＥＫＴＵＲＮＡ（ＴＭ））等の１種以上のレニン阻害薬と併用投与してもよい。
【０１４０】
別の実施形態において、本開示の剤型はエプレレノン（例えばＩＮＳＰＲＡ（ＴＭ））やスピロノラクトン（例えばＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（ＴＭ））等の１種以上のアルドステロン受容体拮抗薬と併用投与してもよい。
【０１４１】
別の実施形態において、本開示の剤型はドキサゾシン（例えばＣＡＲＤＵＲＡ（ＴＭ））、フェノキシベンザミン（例えばＤＩＢＥＮＺＹＬＩＮＥ（ＴＭ））、テラゾシン（例えばＨＹＴＲＩＮ（ＴＭ））、ＣＤＲｌ−９３／４７８又はＣＲ−２９９１等の１種以上のα遮断薬と併用投与してもよい。
【０１４２】
別の実施形態において、本開示の剤型はチモロール（例えばＢＬＯＣＡＲＤＥＮ（ＴＭ））、カルテオロール（例えばＣＡＲＴＲＯＬ（ＴＭ））、カルベジロール（例えばＣＯＲＥＧ（ＴＭ））、ナドロール（例えばＣＯＲＧＡＲＤ（ＴＭ））、プロプラノロール（例えばＩＮＮＯＰＲＡＮ  ＸＬ（ＴＭ））、ベタキソロール（例えばＫＥＲＬＯＮＥ（ＴＭ））、ペンプトロール（例えばＬＥＶＡＴＯＬ（ＴＭ））、メトプロロール（例えばＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（ＴＭ）ないしＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（ＴＭ））、アテノロール（例えばＴＥＮＯＲＭＩＮ（ＴＭ））、ピンドロール（例えばＶＩＳＫＥＮ（ＴＭ））又はビソプロロール等の１種以上のβ遮断薬と併用投与してもよい。
【０１４３】
別の実施形態において、本開示の剤型はラベタロール（例えばＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（ＴＭ）ないしＴＲＡＮＤＡＴＥ（ＴＭ））等の１種以上のαβ遮断薬と併用投与してもよい。
【０１４４】
別の実施形態において、本開示の剤型はメチルドパ（例えばＡＬＤＯＭＥＴ（ＴＭ））、クロニジン（例えばＣＡＴＡＰＲＥＳ（ＴＭ）ないしＣＡＴＡＰＲＥＳ−ＴＴＳ（ＴＭ））、グアンファシン（例えばＴＥＮＥＸ（ＴＭ））又はグアナベンズ（例えばＷＹＴＥＮＳＩＮ（ＴＭ））等の１種以上の中枢性抗アドレナリン作用薬と併用投与してもよい。
【０１４５】
別の実施形態において、本開示の剤型はジゴキシン（例えばＬＡＮＯＸＩＮ（ＴＭ））等の１種以上の配糖体／強心剤と併用投与してもよい。
【０１４６】
別の実施形態において、本開示の剤型はミグリトール（例えばＧＬＹＳＥＴ（ＴＭ））やアカルボース（例えばＰＲＥＣＯＳＥ（ＴＭ））等の１種以上のα−グルコシダーゼ阻害薬と併用投与してもよい。
【０１４７】
別の実施形態において、本開示の剤型はロシグリタゾン（例えばＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（ＴＭ））やメトホルミン（例えばＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（ＴＭ）ないしＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ（ＴＭ））等の１種以上のビグアナイド薬と併用投与してもよい。
【０１４８】
別の実施形態において、本開示の剤型はＨＵＭＡＬＯＧ（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ５０／５０（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ７５／２５（ＴＭ）、ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７５／２５（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｌ（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｎ（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｒ（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｒ  Ｕ−５００（ＴＭ）、ＨＵＭＡＬＩＮ  Ｕ（ＴＭ）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＬＥＮＴＥ（ＴＭ）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＮＰＨ（ＴＭ）、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＲＥＧＵＬＡＲ（ＴＭ）、ＬＡＮＴＵＳ（ＴＭ）、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０（ＴＭ）、ＮＯＶＩＬＩＮ  Ｎ（ＴＭ）、ＮＯＶＩＬＩＮ  Ｒ（ＴＭ）、ＮＯＶＯＬＯＧ（ＴＭ）又はＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ（ＴＭ）、及びＥＸＵＢＥＲＡ（ＴＭ）等の１種以上のインスリンと併用投与してもよい。
【０１４９】
別の実施形態において、本開示の剤型はレパグリニド（例えばＰＲＡＮＤＩＮ（ＴＭ））やナテグリニド（例えばＳＴＡＲＬＩＸ（ＴＭ））等の１種以上のメグリチニドと併用投与してもよい。
【０１５０】
別の実施形態において、本開示の剤型はグリメピリド（例えばＡＭＡＲＹＬ（ＴＭ））、グリブリド（例えばＤＩＡＢＥＴＡ（ＴＭ）、ＧＬＹＮＡＳＥ  ＰＲＥＳＴＡＢ（ＴＭ）ないしＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（ＴＭ））、又はグリピジド（例えばＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（ＴＭ）ないしＧＬＵＣＯＴＲＯＬ  ＸＬ（ＴＭ））等の１種以上のスルホニル尿素薬と併用投与してもよい。
【０１５１】
別の実施形態において、本開示の剤型はピオグリタゾン（例えばＡＣＴＯＳ（ＴＭ））やロシグリタゾン（例えばＡＶＡＮＤＩＡ（ＴＭ））等の１種以上のチアゾリジンジオンと併用投与してもよい。
【０１５２】
別の実施形態において、本開示の剤型はＮＩＡＣＯＲ（ＴＭ）、ＮＩＡＳＰＡＮ（ＴＭ）、ＮＩＣＯＬＡＲ（ＴＭ）又はＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮ（ＴＭ）等のナイアシン又は１種以上のニコチン酸誘導体と併用投与してもよい。
【０１５３】
別の実施形態において、本開示の剤型はクロフィブラート（例えばＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（ＴＭ））、ゲムフィブロジル（例えばＬＯＰＩＤ（ＴＭ））又はフェノフィブラート（例えばＴＲＩＣＯＲ（ＴＭ））等の１種以上のフィブリン酸誘導体と併用投与してもよい。
【０１５４】
別の実施形態において、本開示の剤型はコレスチポール（例えばＣＯＬＥＳＴＩＤ（ＴＭ））、コレスチラミン（例えばＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（ＴＭ）、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ（ＴＭ）、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（ＴＭ）ないしＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（ＴＭ））、又はコレセベラム（例えばＷＥＬＣＨＯＬ（ＴＭ））等の１種以上の胆汁酸吸着剤と併用投与してもよい。
【０１５５】
別の実施形態において、本開示の剤型はエゼチミブ（例えばＺＥＴＩＡ（ＴＭ））等の１種以上のコレステロール吸収阻害薬と併用投与してもよい。
【０１５６】
別の実施形態において、本開示の剤型はフルバスタチン（例えばＬＥＳＣＯＬ（ＴＭ））、アトルバスタチン（例えばＬＩＰＩＴＯＲ（ＴＭ））、ロバスタチン（例えばＡＬＴＯＣＯＲ（ＴＭ）ないしＭＥＶＡＣＯＲ（ＴＭ））、プラバスタチン（例えばＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（ＴＭ））、ロスバスタチン（例えばＣＲＥＳＴＯＲ（ＴＭ））、又はシンバスタチン（例えばＺＯＣＯＲ（ＴＭ））等の１種以上の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害薬（スタチン系薬剤）と併用投与してもよい。
【０１５７】
別の実施形態において、本開示は本開示の各種実施形態に記載の病態の治療用としての第１の剤型と第２の剤型の併用に関し、前記第１の剤型は本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型であり、前記第２の剤型は第２の治療剤を含有する。
【０１５８】
別の実施形態において、本開示は本開示の各種実施形態に記載の病態の治療用としてのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の使用に関し、前記剤型は更に第２の治療剤を含有する。
【０１５９】
別の実施形態において、本開示はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有しており、更に第２の治療剤を含有する安定な固形医薬剤型に関する。１態様において、前記第２の治療剤はレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の１種以上の成分を阻害する。別の態様において、前記第２の治療剤は利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬及びアルドステロン拮抗薬から構成される群から選択される。別の態様において、前記第２の治療剤はアンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬から構成される群から選択される。別の態様において、前記第２の治療剤はアンジオテンシン変換酵素阻害薬である。別の態様において、前記第２の治療剤はアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬である。
【０１６０】
Ｖ．キット
本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する１種以上の安定な固形医薬剤型を含むキットにも関する。前記キットは場合により１種以上の他の治療剤及び／又は説明書、例えば前記キットの使用説明書を含むことができる。
【０１６１】
１実施形態において、前記キットは本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する１種以上の安定な固形医薬剤型を収容した半透性容器を含む。１態様において、前記半透性容器はブリスターパックである。
【０１６２】
別の実施形態において、前記キットは本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する１種以上の安定な固形医薬剤型を収容した実質的に不透性の容器を含む。
【０１６３】
別の実施形態において、前記キットは第１の剤型と第２の剤型を含み、前記第１の剤型は本開示の実施形態のいずれかに記載のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型であり、前記第２の剤型は第２の治療剤を含有する。別の態様において、前記第２の治療剤は利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬及びアルドステロン拮抗薬から構成される群から選択される。別の態様において、前記第２の治療剤はアンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬から構成される群から選択される。別の態様において、前記第２の治療剤はアンジオテンシン変換酵素阻害薬である。別の態様において、前記第２の治療剤はアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬である。別の態様において、前記キットは前記第１の剤型と前記第２の剤型を収容した半透性容器を含む。別の態様において、前記キットは前記第１の剤型と前記第２の剤型を収容したブリスターパックを含む。別の態様において、前記キットは前記第１の剤型と前記第２の剤型を収容した不透性容器を含む。
【０１６４】
ＶＩ．製造方法
本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載の約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の製造方法にも関する。一般に、これらの剤型は当分野で公知の慣用技術を使用して製造することができ、限定されないが、ダイレクトブレンド、乾式造粒（ローラー圧密）、湿式造粒（高剪断造粒）、粉砕又は篩過、乾燥（湿式造粒を使用する場合）、圧縮、及び場合によりコーティングが挙げられる。しかし、剤型の製造中に低用量のアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に先ず医薬的に許容可能なポリマー結合剤の少なくとも一部を加えて第１の混合物を形成した後、前記第１の混合物を残りの成分とブレンドすると、剤型安定性が改善すると考えられる。更に、剤型の製造中に医薬的に許容可能な酸化防止剤を成分の１種として加えると更に有利であると考えられる。
【０１６５】
Ａ．ＨＰＭＣによるアトラセンタンの前処理
１実施形態において、本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載の約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の製造方法に関し、前記方法は、
（ａ）前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に医薬的に許容可能なポリマー結合剤の少なくとも一部を加え、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）前記第１の混合物を医薬的に許容可能な希釈剤とブレンドし、第２の混合物を形成する工程；および
（ｃ）前記第２の混合物をカプセル封入又は錠剤化し、前記剤型を得る工程
を含む。
【０１６６】
１態様において、前記第１の混合物は液体混合物である。別の態様において、前記第１の混合物は液体混合物であり、前記ブレンド工程は湿式造粒を含み、前記第１の混合物を造粒剤として使用する。別の態様において、前記第１の混合物は乾燥混合物である。別の態様において、前記第１の混合物は乾燥混合物であり、前記第１の混合物を前記希釈剤とブレンドする前に圧縮する。
【０１６７】
別の実施形態において、本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載の安定な固形医薬剤型の製造方法に関し、前記剤型は約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩；医薬的に許容可能な酸化防止剤；医薬的に許容可能な希釈剤；並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており；前記方法は、
（ａ）前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に前記ポリマー結合剤の少なくとも一部を加え、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）前記第１の混合物を前記希釈剤とブレンドし、第２の混合物を形成する工程；および
（ｃ）前記第２の混合物をカプセル封入又は錠剤化し、前記剤型を得る工程
を含む。
【０１６８】
１態様において、前記ポリマー結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様において、前記ポリマー結合剤はヒドロキシプロピルエチルセルロースである。別の態様において、前記ポリマー結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。別の態様において、前記剤型における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。別の態様において、前記第１の混合物は液体混合物である。別の態様において、前記第１の混合物は液体混合物であり、前記ブレンド工程は湿式造粒を含み、前記第１の混合物を造粒剤として使用する。別の態様において、前記第１の混合物は乾燥混合物である。別の態様において、前記第１の混合物は乾燥混合物であり、前記第１の混合物を前記希釈剤とブレンドする前に圧縮する。
【０１６９】
前記第１の混合物が液体混合物であるとき、前記液体混合物は水等の医薬的に許容可能な液体を含む。１態様において、前記第１の混合物は水性混合物である。別の態様において、前記第１の混合物はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の水性懸濁液である。別の態様において、前記第１の混合物はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の水溶液である。別の態様において、前記第１の混合物は水性混合物であり、前記ブレンド工程は湿式造粒を含み、前記第１の混合物を造粒剤として使用する。湿式造粒を利用する各種実施形態の別の態様では、前記ポリマー結合剤の一次添加分を前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に加えて前記第１の混合物を調製し、前記第２の混合物を調製するために使用する造粒用ボウルに前記ポリマー結合剤の二次添加分を加える。
【０１７０】
１実施形態において、前記液体混合物は前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を懸濁状態に維持するために十分な粘度をもつ。
【０１７１】
別の実施形態では、前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を前記液体混合物に溶解する。
【０１７２】
別の実施形態において、前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１５．０重量％である。別の態様において、前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１２．０重量％である。別の態様において、前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１０．０重量％である。
【０１７３】
別の実施形態において、前記剤型における前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約２．０重量％から約１２．０重量％である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約３．０重量％から約１０．０重量％である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約４．０重量％から約８．０重量％である。
【０１７４】
別の実施形態において、前記液体混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比は約５：１から約１：５である。１態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比は約３．５：１から約１：３．５である。別の態様において、前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比は約１：２から約２：１である。
【０１７５】
別の実施形態では、以下の条件の少なくとも２つを満足する：（ａ）前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１５．０重量％である；（ｂ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約２．０重量％から約１２．０重量％である；及び／又は（ｃ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約５：１から約１：５である。１態様では、以下の条件の少なくとも２つを満足する：（ａ）前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１２．０重量％であるる；（ｂ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約３．０重量％から約１０．０重量％である；及び／又は（ｃ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約３．５：１から約１：３．５である。別の態様では、以下の条件の少なくとも２つを満足する：（ａ）前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１０．０重量％である；（ｂ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約４．０重量％から約８．０重量％である；及び／又は（ｃ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：２から約２：１である。
【０１７６】
上記各方法において、前記第２の混合物は更に酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤を含有していてもよい。１態様において、前記第２の混合物は酸化防止剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は崩壊剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は流動促進剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は滑沢剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。別の態様において、前記酸化防止剤はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。別の態様において、前記第２の混合物はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。
【０１７７】
Ｂ．アトラセンタン被覆錠剤
本開示の実施形態のいずれかに記載の約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型はアトラセンタン被覆錠剤（即ちアトラセンタンを被覆した錠剤）として製造することもできる。１実施形態において、本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載の約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型の製造方法に関し、前記方法は、
（ａ）前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマーを加え、コーティング混合物を形成する工程；および
（ｂ）医薬的に許容可能な希釈剤を含有する素錠の表面に前記コーティング混合物を塗布し、前記剤型を得る工程
を含む。
【０１７８】
１態様では、以下の条件の一方又は両方を満足する：（ａ）前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である；及び／又は（ｂ）前記剤型における前記ポリマーの重量百分率は約０．５重量％から約１５．０重量％である。別の態様において、前記ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様において、前記ポリマーはヒドロキシプロピルエチルセルロースである。別の態様において、前記ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１７９】
その他の各種実施形態において、前記錠剤は更に酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤を含有していてもよい。１態様において、前記錠剤は酸化防止剤を含有する。別の態様において、前記錠剤は崩壊剤を含有する。別の態様において、前記錠剤は流動促進剤を含有する。別の態様において、前記錠剤は滑沢剤を含有する。別の態様において、前記錠剤は酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。別の態様において、前記酸化防止剤はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。別の態様において、前記錠剤はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。
【０１８０】
代替実施形態において、上記方法の工程（ｂ）は代替工程として、医薬的に許容可能な希釈剤を含有する粒子（例えばビーズ、顆粒、ペレット等）の表面に前記コーティング混合物を塗布した後に、コーティングした前記粒子を圧縮又はカプセル封入し、前記剤型を得る工程を含む。
【０１８１】
ＶＩＩ．プロダクト・バイ・プロセス
本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載の約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型であって、上記方法の１種に従って製造された剤型にも関する。１態様において、前記剤型はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩をＨＰＭＣで前処理する上記方法に従って製造される。別の態様において、前記剤型はアトラセンタン被覆錠剤を製造する上記方法に従って製造される。
【０１８２】
Ａ．プロダクト・バイ・プロセス：ＨＰＭＣによるアトラセンタンの前処理
１実施形態において、本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載の約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型に関し、
前記剤型はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマー結合剤を含有しており；
前記剤型は、
（ａ）前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の少なくとも一部に前記ポリマー結合剤の少なくとも一部を加え、第１の混合物を形成する工程；
（ｂ）前記第１の混合物を前記希釈剤とブレンドし、第２の混合物を形成する工程；及び
（ｃ）前記第２の混合物をカプセル封入又は錠剤化し、前記剤型を得る工程
により製造され；
前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解は前記ポリマー結合剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない。
【０１８３】
１態様において、前記剤型は更に医薬的に許容可能な酸化防止剤を含有しており、前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解は前記酸化防止剤と前記ポリマー結合剤を含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない。
【０１８４】
別の実施形態において、前記ポリマー結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。１態様において、前記ポリマー結合剤はヒドロキシプロピルエチルセルロースである。別の態様において、前記ポリマー結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。別の態様において、前記剤型における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約１．０重量％から約１０．０重量％である。別の態様において、前記第１の混合物は液体混合物である。別の態様において、前記第１の混合物は液体混合物であり、前記ブレンド工程は湿式造粒を含み、前記第１の混合物を造粒剤として使用する。別の態様において、前記第１の混合物は乾燥混合物である。別の態様において、前記第１の混合物は乾燥混合物であり、前記第１の混合物を前記希釈剤とブレンドする前に圧縮する。
【０１８５】
前記第１の混合物が液体混合物であるとき、前記液体混合物は水等の医薬的に許容可能な液体を含む。１態様において、前記第１の混合物は水性混合物である。別の態様において、前記第１の混合物はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の水性懸濁液である。別の態様において、前記第１の混合物はアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の水溶液である。別の態様において、前記第１の混合物は水性混合物であり、前記ブレンド工程は湿式造粒を含み、前記第１の混合物を造粒剤として使用する。湿式造粒を利用する実施形態の別の態様では、前記ポリマー結合剤の一次添加分を前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に加えて前記第１の混合物を調製し、前記第２の混合物を調製するために使用する造粒用ボウルに前記ポリマー結合剤の二次添加分を加える。
【０１８６】
１実施形態において、前記液体混合物は前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を懸濁状態に維持するために十分な粘度をもつ。
【０１８７】
別の実施形態では、前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を前記液体混合物に溶解する。
【０１８８】
別の実施形態において、前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１５．０重量％である。別の態様において、前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１２．０重量％である。別の態様において、前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１０．０重量％である。
【０１８９】
別の実施形態において、前記剤型における前記アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約２．０重量％から約１２．０重量％である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約３．０重量％から約１０．０重量％である。別の態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約４．０重量％から約８．０重量％である。
【０１９０】
別の実施形態において、前記液体混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比は約５：１から約１：５である。１態様において、アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比は約３．５：１から約１：３．５である。別の態様において、前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比は約１：２から約２：１である。
【０１９１】
別の実施形態では、以下の条件の少なくとも２つを満足する：（ａ）前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１５．０重量％である；（ｂ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約２．０重量％から約１２．０重量％である；及び／又は（ｃ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約５：１から約１：５である。１態様では、以下の条件の少なくとも２つを満足する：（ａ）前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１２．０重量％である；（ｂ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約３．０重量％から約１０．０重量％であるる；及び／又は（ｃ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約３．５：１から約１：３．５である。別の態様では、以下の条件の少なくとも２つを満足する：（ａ）前記液体混合物における前記ポリマー結合剤の重量百分率は約０．５重量％から約１０．０重量％である；（ｂ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率は約４．０重量％から約８．０重量％である；及び／又は（ｃ）前記第１の混合物におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩に対する前記ポリマー結合剤の重量対重量比はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約１：２から約２：１である。
【０１９２】
上記各方法において、前記第２の混合物は更に酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤を含有していてもよい。１態様において、前記第２の混合物は酸化防止剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は崩壊剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は流動促進剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は滑沢剤を含有する。別の態様において、前記第２の混合物は酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。別の態様において、前記酸化防止剤はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。別の態様において、前記第２の混合物はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。
【０１９３】
Ｂ．プロダクト・バイ・プロセス：アトラセンタン被覆錠剤
１実施形態において、本開示は本開示の実施形態のいずれかに記載の約０．２５ｍｇから約１．２５ｍｇのアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩を含有する安定な固形医薬剤型に関し、
前記剤型は、
（ａ）アトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから構成される群から選択される医薬的に許容可能なポリマーを加え、コーティング混合物を形成する工程；および
（ｂ）医薬的に許容可能な希釈剤を含有する素錠の表面に前記コーティング混合物を塗布し、前記剤型を得る工程
により製造され；
前記剤型を約４０℃及び相対湿度約７５％で６カ月間の保存期間にわたって保存した場合に前記剤型におけるアトラセンタンの分解は前記ポリマーを含有しない点を除いて同一の剤型におけるアトラセンタンの分解よりも少ない。
【０１９４】
別の実施形態では、以下の条件の一方又は両方を満足する：（ａ）前記剤型におけるアトラセンタン又はその医薬的に許容可能な塩の重量百分率はアトラセンタン遊離塩基当量換算で約０．０５重量％から約２．０重量％である；及び／又は（ｂ）前記剤型における前記ポリマーの重量百分率は約０．５重量％から約１５．０重量％である。別の態様において、前記ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の態様において、前記ポリマーはヒドロキシプロピルエチルセルロースである。別の態様において、前記ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１９５】
その他の各種実施形態において、前記錠剤は更に酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤及び／又は滑沢剤を含有していてもよい。１態様において、前記錠剤は酸化防止剤を含有する。１態様において、前記酸化防止剤はＬ−システイン又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。１態様において、前記錠剤は崩壊剤を含有する。別の態様において、前記錠剤は流動促進剤を含有する。別の態様において、前記錠剤は滑沢剤を含有する。別の態様において、前記錠剤は酸化防止剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有する。
【０１９６】
代替実施形態において、前記剤型は工程（ｂ）が代替工程として、医薬的に許容可能な希釈剤を含有する粒子（例えばビーズ、顆粒、ペレット等）の表面に前記コーティング混合物を塗布した後に、コーティングした前記粒子を圧縮又はカプセル封入し、前記剤型を得る工程を含む以外は上記方法に従って製造される。
【実施例】
【０１９７】
ＶＩＩＩ．実施例
実施例１：分析方法
Ａ．アトラセンタン及び不純物含有量
以下の実施例に報告する安定性試験で分析した錠剤に含まれるアトラセンタンの量と不純物（即ちアトラセンタン分解生成物）の量を測定するために高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を使用した。アトラセンタンの量を測定するために使用したＨＰＬＣ条件は安定性試験中に若干変更したが、これらの変更が測定値に実質的な影響を与えることはなかった。以下の実施例に報告するデータを作成するために利用した当初及び変更後のＨＰＬＣ条件の詳細を表１−Ａから１−Ｃに示す。以下の実施例に報告する不純物の量を測定するために使用したＨＰＬＣ条件は安定性試験中に変更せず、これらのＨＰＬＣ条件の詳細を表１−Ｄに示す。
【０１９８】
（ｉ）アトラセンタン試料調製手順（検定）
（ａ）０．３５ｍｇ錠
１０錠を２００．０ｍＬメスフラスコに移し入れる。希釈剤約１２０ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約２時間振盪する。フラスコ内容物を希釈剤で希釈定容し、よく混合する。得られた溶液約２０ｍＬを０．４５ミクロンナイロンフィルターで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄し、更に使用するために約１０ｍＬを採取する。
【０１９９】
（ｂ）０．５０ｍｇ錠
１０錠を２５０．０ｍＬメスフラスコに移し入れる。希釈剤約１５０ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約２時間振盪する。フラスコ内容物を希釈剤で希釈定容し、よく混合する。得られた溶液約２０ｍＬを０．４５ミクロンナイロンフィルターで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄し、更に使用するために約１０ｍＬを採取する。
【０２００】
（ｃ）０．７５ｍｇ錠
７錠を２５０．０ｍＬメスフラスコに移し入れる。希釈剤約１５０ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約２時間振盪する。フラスコ内容物を希釈剤で希釈定容し、よく混合する。得られた溶液約２０ｍＬを０．４５ミクロンナイロンフィルターで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄し、更に使用するために約１０ｍＬを採取する。
【０２０１】
（ｉｉ）アトラセンタン試料調製手順（含量均一性）
（ａ）０．３５ｍｇ錠
１錠を２０．０ｍＬメスフラスコに移し入れる。希釈剤約１２ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約２時間振盪する。フラスコ内容物を希釈剤で希釈定容し、よく混合する。得られた溶液約２０ｍＬを０．４５ミクロンナイロンフィルターで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄し、更に使用するために約１０ｍＬを採取する。
【０２０２】
（ｂ）０．５０ｍｇ錠
１錠を２５．０ｍＬメスフラスコに移し入れる。希釈剤約１５ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約２時間振盪する。フラスコ内容物を希釈剤で希釈定容し、よく混合する。得られた溶液約２０ｍＬを０．４５ミクロンナイロンフィルターで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄し、更に使用するために約１０ｍＬを採取する。
【０２０３】
（ｃ）０．７５ｍｇ錠
１錠を５０．０ｍＬメスフラスコに移し入れる。希釈剤約３０ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約２時間振盪する。フラスコ内容物を希釈剤で希釈定容し、よく混合する。得られた溶液約２０ｍＬを０．４５ミクロンナイロンフィルターで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄し、更に使用するために約１０ｍＬを採取する。
【０２０４】
（ｉｉｉ）不純物試料調製手順
（ａ）０．３５ｍｇ錠
１４錠を５０ｍＬメスフラスコに移し入れる。高有機希釈剤約２５ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約１２０分間振盪する。高有機希釈剤を使用してフラスコ内容物を希釈定容し、よく混合する。得られた溶液の一部を０．４５ミクロンナイロンメンブレンで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄する。濾液２．０ｍＬを分取し、１０ｍＭギ酸緩衝液を使用して体積１０．０ｍＬまで希釈し、よく混合する。
【０２０５】
（ｂ）０．５０ｍｇ錠
１０錠を５０ｍＬメスフラスコに移し入れる。高有機希釈剤約２５ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約１２０分間振盪する。高有機希釈剤を使用してフラスコ内容物を希釈定容し、よく混合する。得られた溶液の一部を０．４５ミクロンナイロンメンブレンで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄する。濾液２．０ｍＬを分取し、１０ｍＭギ酸緩衝液を使用して体積１０．０ｍＬまで希釈し、よく混合する。
【０２０６】
（ｃ）０．７５ｍｇ錠
６錠を５０ｍＬメスフラスコに移し入れる。高有機希釈剤約２５ｍＬをフラスコに加える。機械的振盪機を使用してフラスコを約１２０分間振盪する。高有機希釈剤を使用してフラスコ内容物を希釈定容し、よく混合する。得られた溶液の一部を０．４５ミクロンナイロンメンブレンで濾過し、約５ｍＬの初流を廃棄する。濾液２．０ｍＬを分取し、１０ｍＭギ酸緩衝液を使用して体積１０．０ｍＬまで希釈し、よく混合する。
【０２０７】
（ｉｖ）ＨＰＬＣ条件
【０２０８】
【表１】
2016530238.tif 000004
【０２０９】
【表２】
2016530238.tif 000005
【０２１０】
【表３】
2016530238.tif 000006
【０２１１】
【表４】
2016530238.tif 000007
【０２１２】
Ｂ．含水率
以下の実施例に報告する含水率データはカールフィッシャー滴定法を使用して測定した。この滴定法に関する詳細な情報を下表１−Ｅに示す。
【０２１３】
【表５】
2016530238.tif 000008
【０２１４】
Ｃ．溶出プロファイル
以下の実施例に報告する錠剤溶出プロファイルデータは分析法としてＵＳＰ溶出装置２およびＨＰＬＣを使用して作成した。溶出試験とＨＰＬＣ分析法に関する詳細な情報を下表１−Ｆに示す。
【０２１５】
【表６】
2016530238.tif 000009
【０２１６】
実施例２：フェーズＩＩｂ錠剤安定性
下記表２−Ａ（０．３５ｍｇ錠）、表２−Ｂ（０．５０ｍｇ錠）及び表２−Ｃ（０．７５ｍｇ錠）に示す組成を有するアトラセンタン剤型を製造し、糖尿病性腎症に罹患した対象の治療におけるアトラセンタンの安全性と効力を評価するためにフェーズＩＩｂ臨床試験で使用した。これらの錠剤は湿式造粒法を使用して製造し、素錠重量１２０ｍｇ及び直径６．５ｍｍの円形錠剤状に圧縮した。
【０２１７】
【表７】
2016530238.tif 000010
【０２１８】
【表８】
2016530238.tif 000011
【０２１９】
【表９】
2016530238.tif 000012
【０２２０】
上記０．３５ｍｇ、０．５０ｍｇ及び０．７５ｍｇフェーズＩＩｂ錠剤を以下の保存条件の１種以上で安定性について試験した。
（ａ）４０℃及び相対湿度７５％で保存し、１カ月後、３カ月後及び６カ月後に錠剤安定性を評価する（加速安定性試験プロトコール）；
（ｂ）３０℃及び相対湿度６５％で保存し、１２カ月後に錠剤安定性を評価する（中期安定性試験プロトコール）；並びに
（ｃ）２５℃及び相対湿度６０％で保存し、１カ月後、３カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１８カ月後及び２４カ月後に錠剤安定性を評価する（長期保存安定性試験プロトコール）。
【０２２１】
各安定性試験では、乾燥剤を加えた高密度ポリエチレン（「ＨＤＰＥ」）ボトルに２０錠を入れ、ＨＤＰＥボトルをポリプロピレンキャップで誘導加熱により密閉した。各時間間隔で前記錠剤について測定したパラメーターは規定用量に対するアトラセンタン含有率（検定）、分解生成物含有率、含水率及び溶出プロファイルとした。結果を下表２−Ｄから２−Ｋに報告する。「検定」報告データは規定用量（即ち０．３５ｍｇ、０．５０ｍｇ又は０．７５ｍｇのいずれか）に対するアトラセンタンの重量％測定値を表す。「分解生成物」報告データは規定用量（即ち０．３５ｍｇ、０．５０ｍｇ又は０．７５ｍｇのいずれか）に対する不純物の重量％測定値を表す。（ａ）初期アトラセンタン含有率報告値はｎ＝２のときの平均値とし、（ｂ）溶出報告値はｎ＝６のときの平均値とするが、それ以外の全報告データは１回の試験からの単一数値を表す。
【０２２２】
【表１０】
2016530238.tif 000013
【０２２３】
【表１１】
2016530238.tif 000014
【０２２４】
【表１２】
2016530238.tif 000015
【０２２５】
【表１３】
2016530238.tif 000016
【０２２６】
【表１４】
2016530238.tif 000017
2016530238.tif 000018
【０２２７】
【表１５】
2016530238.tif 000019
【０２２８】
【表１６】
2016530238.tif 000020
【０２２９】
【表１７】
2016530238.tif 000021
2016530238.tif 000022
【０２３０】
一般に、フェーズＩＩｂ錠剤の安定性データによると、０．５０ｍｇ錠と０．７５ｍｇ錠では４０℃及び相対湿度７５％の保存条件下で６カ月後にアトラセンタン分解生成物が増加する。
【０２３１】
実施例３：安定性に及ぼす酸化防止剤の効果
アトラセンタンと崩壊剤と酸化防止剤の混合物におけるアトラセンタン分解の防止に及ぼす酸化防止剤の効果を評価する試験を実施した。アトラセンタン一塩酸塩とクロスポビドン崩壊剤（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（ＴＭ）ＸＬ）を含有する二元又は三元混合物を調製し、三元混合物の場合には更に（アスコルビン酸粉末、メタ重亜硫酸ナトリウム及びＬ−システイン塩酸塩一水和物から選択される）酸化防止剤を加え、アトラセンタンと酸化防止剤が５種類の異なるモル比となるようにした。いずれの場合も、アトラセンタンに対する崩壊剤の重量比は約９：１で一定に維持した。混合物の組成を下記表３−Ａ（アスコルビン酸粉末）、表３−Ｂ（メタ重亜硫酸ナトリウム）及び表３−Ｃ（Ｌ−システイン塩酸塩一水和物）に示す。混合物は更に剤型化せず（即ち錠剤やカプセル剤に加工せず）、保存中に遊離状態の各成分のブレンドとして維持した。単一混合物の含量不均一性が結果に影響を与えないようにするために、試験したモル比毎に複数の混合物を調製し、各時点で異なる混合物を抽出し、試験した。
【０２３２】
各試料を２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに入れ、８０℃で大気相対湿度にて保存する加速安定性試験プロトコールを使用して混合物の安定性を試験した。試験開始時、７日後及び３週間後に安定性を評価した。安定性試験結果を下表３−Ａから３−Ｆに報告する。全報告データは１回の試験からの単一数値を表す（即ちｎ＝１）。下表３−Ａから３−Ｃに報告する「不純物」データはＨＰＬＣピーク面積百分率による不純物百分率を表す。下表３−Ｄから３−Ｆに報告する「アトラセンタン重量％」データは当初に混合物に加えたアトラセンタンの対応重量に対するアトラセンタンの重量％測定値を表す。
【０２３３】
【表１８】
2016530238.tif 000023
【０２３４】
【表１９】
2016530238.tif 000024
【０２３５】
【表２０】
2016530238.tif 000025
【０２３６】
【表２１】
2016530238.tif 000026
【０２３７】
【表２２】
2016530238.tif 000027
【０２３８】
【表２３】
2016530238.tif 000028
【０２３９】
一般に、フェーズＩＩｂ錠剤の安定性データによると、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物は３種類の酸化防止剤のうちで安定化効果が最大であり、３種類の酸化防止剤の酸化還元電位（「ＯＲＰ」）を比較すると、興味深い結果が認められる。アトラセンタンはＯＲＰ値が約９００ｍＶを上回る。アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム及びＬ−システインはＯＲＰ値が夫々約１００から２８０ｍＶ、約１７５から３００ｍＶ、及び約８１５から９６５ｍＶである。Ｌ−システインはＯＲＰ値がアトラセンタンのＯＲＰ値に比較的近い（即ち、試験した酸化防止剤のうちでアトラセンタンに対する酸化反応性が最低である）にも拘わらず、安定化効果は最大であった。
【０２４０】
実施例４：錠剤安定性に及ぼすアトラセンタン／Ｌ−システインモル比の効果
Ｌ−システイン塩酸塩一水和物を含有する以外は実施例２の表２−Ｂに記載した素錠組成と実質的に同一のコーティングなしの錠剤においてアトラセンタン分解に及ぼすＬ−システインに対するアトラセンタンのモル比の効果を評価する試験を実施した。試験した錠剤は下表４−Ａ（２：１モル比）、４−Ｂ（１：１モル比）及び４−Ｃ（１：２モル比）に示す組成とした。これらの錠剤は湿式造粒法を使用して製造し、素錠重量１２０ｍｇ及び直径６．５ｍｍの円形錠剤状に圧縮した。
【０２４１】
【表２４】
2016530238.tif 000029
【０２４２】
【表２５】
2016530238.tif 000030
【０２４３】
【表２６】
2016530238.tif 000031
【０２４４】
加速安定性試験プロトコールを使用して上記錠剤の安定性を試験した。誘導加熱密閉キャップ付き３オンスＨＤＰＥボトルに錠剤をパッケージングし、５０℃で大気相対湿度にて保存した。各ボトルに２０錠とシリカ乾燥剤１．１ｇを入れた。３週間後、６週間後及び９週間後に錠剤安定性を評価した。安定性試験結果を下表４−Ｄに報告する。「検定」報告データは規定用量（即ち０．３１ｍｇ）に対するアトラセンタンの重量％測定値を表す。全報告データは１回の試験からの単一数値を表す（ｎ＝１）。
【０２４５】
【表２７】
2016530238.tif 000032
【０２４６】
実施例５：錠剤安定性に及ぼすＨＰＭＣの効果（ラボスケール）
アトラセンタン錠剤安定性に及ぼすＨＰＭＣの効果を評価するラボスケール試験（即ち調製した各バッチは５００ｍｇ未満とした）を実施した。ＨＰＭＣによるアトラセンタンの処理方法を変えた５種類の異なる製造方法を使用し、薬物含有率を（アトラセンタン一塩酸塩の重量で換算して）０．４５％とし、下表５−Ａに示す組成に対応するコーティングなしの錠剤を製造した。
【０２４７】
【表２８】
2016530238.tif 000033
【０２４８】
製造方法１（ＨＰＭＣ／アトラセンタン溶液を使用した湿式造粒）：９％ＨＰＭＣ溶液にアトラセンタンを完全に溶解した。他の全成分を乾燥形態で造粒用ボウルに加えた。アトラセンタン／ＨＰＭＣ溶液を造粒用ボウル内に噴霧し、ラボスケールキーグラニュレーターを使用して成分を湿式造粒した。造粒後の混合物を非真空下のオーブンでトレイ乾燥した後、錠剤状に圧縮し、コーティングせずにおいた。
【０２４９】
製造方法２（ＨＰＭＣ／アトラセンタン懸濁液を使用した湿式造粒）：９％ＨＰＭＣ溶液にアトラセンタンを加えて懸濁液を形成した。他の全成分を乾燥形態で造粒用ボウルに加えた。アトラセンタン／ＨＰＭＣ懸濁液を造粒用ボウル内に噴霧し、ラボスケールキーグラニュレーターを使用して成分を湿式造粒した。造粒後の混合物を非真空下のオーブンでトレイ乾燥した後、コーティングなしの錠剤状に圧縮した。
【０２５０】
製造方法３（ダイレクトブレンド：乾式混合）：アトラセンタンをＨＰＭＣと乾式混合した。次に水又は他の液体を加えずにアトラセンタン／ＨＰＭＣ混合物を残りの成分と乾燥形態で混合した。混合した成分を錠剤状に直接圧縮し、コーティングせずにおいた。
【０２５１】
製造方法４（ダイレクトブレンド：乾式造粒）：アトラセンタンをＨＰＭＣと共に圧縮（乾式造粒）し、篩過し、アトラセンタン／ＨＰＭＣ乾燥顆粒を得た。次に水又は他の液体を加えずにアトラセンタン／ＨＰＭＣ乾燥顆粒を残りの成分と乾燥形態で混合した。混合した成分を錠剤状に直接圧縮し、コーティングせずにおいた。
【０２５２】
製造方法５（ダイレクトブレンド：前処理なし）：アトラセンタンをＨＰＭＣで前処理せずに水又は他の液体も加えずにアトラセンタン、ＨＰＭＣ及び他の成分を乾燥形態で混合した。混合した成分を錠剤状に直接圧縮し、コーティングせずにおいた。
【０２５３】
いずれの場合も、Ｃａｒｖｅｒプレス機を使用して最終混合物を手動で１ｇ錠に圧縮した。
【０２５４】
クレイ系乾燥剤２ｇを加えた密閉式５オンスＨＤＰＥボトルに錠剤を入れて５０℃で相対湿度７５％にて保存する加速安定性試験プロトコールを使用して上記錠剤の安定性を試験した。試験開始時、３週間後、６週間後及び８週間後に錠剤安定性を評価した。安定性試験結果を下表６−Ｂに報告する。「不純物」報告データはＨＰＬＣピーク面積百分率による不純物百分率を表す。全報告データは１回の試験からの単一数値を表す（ｎ＝１）。
【０２５５】
【表２９】
2016530238.tif 000034
【０２５６】
上記データによると、ダイレクトブレンド錠剤の製造中にアトラセンタンをＨＰＭＣで前処理した場合（即ち方法３で製造した乾式混合錠剤又は方法４のように製造した乾式造粒錠剤）では、アトラセンタンをＨＰＭＣで前処理せずに製造したダイレクトブレンド錠剤（即ち方法５のような乾式混合）に比較して総不純物が減る。
【０２５７】
方法１又は方法２のように製造した湿式造粒錠剤のデータによると、不純物含量は大規模操作で製造した湿式造粒錠剤（下記実施例６参照）に通常認められるよりも増加する。この不純物含量の増加はラボスケール装置の使用（例えば真空乾燥ではなく非真空下のオーブンでのトレイ乾燥）や、臨床錠剤及び市販錠剤の製造に通常要求されるよりも低グレードの賦形剤の使用等の要因に起因すると考えられる。
【０２５８】
実施例６：錠剤安定性に及ぼすＨＰＭＣの効果（商用生産規模）
アトラセンタン錠剤安定性に及ぼすＨＰＭＣの効果を評価する商用生産規模試験（即ち調製した各バッチは少なくとも約１５ｋｇとした）を実施した。以下に記載するような３種類の異なる製造方法を使用し、３種類の異なる薬物含有率（０．０５％、０．１７％及び０．２７％）で下表６−Ａに示す組成に対応するコーティングなしの錠剤を製造した。
【０２５９】
【表３０】
2016530238.tif 000035
【０２６０】
製造方法１（ダイレクトブレンド）：水又は他の液体を加えずに全成分を乾燥形態で混合した。混合した成分を錠剤状に直接圧縮し、コーティングせずに安定性試験に供した。
【０２６１】
製造方法２（ＨＰＭＣ溶液を使用した湿式造粒）：ＨＰＭＣを除く全成分を乾燥形態で造粒用ボウルに加え、９％ＨＰＭＣ溶液を使用して湿式造粒した。造粒後の混合物を真空乾燥した後、コーティングなしの錠剤状に圧縮した。
【０２６２】
製造方法３（ＨＰＭＣ／アトラセンタン懸濁液を使用した湿式造粒）：９％ＨＰＭＣ溶液にアトラセンタンを加えて懸濁液を形成した。他の全成分を乾燥形態で造粒用ボウルに加えた。懸濁液を造粒用ボウル内に噴霧し、成分を湿式造粒した。造粒後の混合物を真空乾燥した後、錠剤状に圧縮し、コーティングせずに安定性試験に供した。
【０２６３】
クレイ系乾燥剤２ｇを加えた密閉式３オンスＨＤＰＥボトルに２０錠を入れて５０℃で相対湿度７５％にて保存する加速安定性試験プロトコールを使用して上記錠剤の安定性を試験した。試験開始時、２週間後及び４週間後に錠剤安定性を評価した。安定性試験結果を下記表６−Ａ（方法１）、表６−Ｂ（方法２）及び表６−Ｃ（方法３）に報告する。「不純物」報告データはＨＰＬＣピーク面積百分率による不純物百分率を表す。全報告データは１回の試験からの単一数値を表す（ｎ＝１）。
【０２６４】
【表３１】
2016530238.tif 000036
【０２６５】
【表３２】
2016530238.tif 000037
【０２６６】
【表３３】
2016530238.tif 000038
【０２６７】
方法２（ＨＰＭＣ溶液の添加前にアトラセンタンを乾燥形態で造粒用ボウルに添加）により製造した錠剤と方法３（アトラセンタンをＨＰＭＣ／アトラセンタン懸濁液として造粒用ボウルに添加）により製造した錠剤の間に識別可能な含量均一性の差はなかったが、方法２により製造した錠剤は方法３により製造した錠剤よりもアトラセンタンの経時的化学分解が速かった。更に、方法１（アトラセンタンとＨＰＭＣを乾燥形態で造粒用ボウルに添加）により製造した錠剤は方法２（ＨＰＭＣ溶液の添加前にアトラセンタンを乾燥形態で造粒用ボウルに添加）により製造した対応する錠剤よりもアトラセンタンの化学分解速度が速かった。
【０２６８】
実施例７：スプレーコーティングしたプラセボ素錠安定性に及ぼすＨＰＭＣの効果
アトラセンタン錠剤安定性に及ぼすＨＰＭＣとＫｏｌｌｉｃｏａｔ（ポリビニルアルコールのコポリマー）の効果を評価する試験を実施した。アトラセンタンをポリマーコーティング液に（薬物含有率に応じて）溶解又は懸濁し、アトラセンタン／ポリマーコーティング液を形成した。いずれの場合も、表７−Ａに示す組成をもつプラセボ素錠にポリマーベースコーティング液、次いでアトラセンタン／ポリマーコーティング液、最後にポリマーシールコーティング液を噴霧した。アトラセンタン／ポリマーコーティング、ポリマーベースコーティング及びポリマーシールコーティングは表７−Ｂ（ＨＰＭＣ／アトラセンタン０．０５ｍｇ）、表７−Ｃ（ＨＰＭＣ／アトラセンタン０．７５ｍｇ）、表７−Ｄ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ／アトラセンタン０．０５ｍｇ）、及び表７−Ｅ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ／アトラセンタン０．５５ｍｇ）に示す組成とした。
【０２６９】
【表３４】
2016530238.tif 000039
【０２７０】
【表３５】
2016530238.tif 000040
【０２７１】
【表３６】
2016530238.tif 000041
【０２７２】
【表３７】
2016530238.tif 000042
【０２７３】
【表３８】
2016530238.tif 000043
【０２７４】
クレイ系乾燥剤２ｇを加えた密閉式５オンスＨＤＰＥボトルに２０錠を入れて５０℃で相対湿度７５％にて保存する加速安定性試験プロトコールを使用し、上記のように製造した錠剤の安定性を試験した。試験開始時、２週間後及び４週間後に錠剤安定性を評価した。安定性試験結果を下表７−Ｆに報告する。「不純物」報告データはＨＰＬＣピーク面積百分率による不純物百分率を表す。全報告データは１回の試験からの単一数値を表す（ｎ＝１）。
【０２７５】
【表３９】
2016530238.tif 000044
【０２７６】
アトラセンタンの分解は水分により活発にすることができるので、本実施例のアトラセンタン被覆錠剤アプローチはアトラセンタンが分解し易い剤型体裁であるとみなされる。上記結果から明らかなように、ＨＰＭＣ被覆錠剤の化学的安定性はＫｏｌｌｉｃｏａｔ被覆錠剤に比較して改善されている。
【０２７７】
実施例８：アトラセンタン固体挙動に及ぼすＨＰＭＣの効果
アトラセンタンＩＩ型多形を９％ＨＰＭＣ溶液に懸濁して室温及び４０℃で保存したスラリー試料を、アトラセンタンＩＩ型多形を水に懸濁して室温及び４０℃で保存して得られた対応するスラリー試料と比較する試験でアトラセンタンの固体挙動に及ぼすＨＰＭＣの効果を評価した。全４種類の懸濁液中のアトラセンタン濃度は４．４重量％とした。開始から３０分、６時間及び３０時間の時点で各懸濁液から試料（１ｍＬ）を採取し、遠心し、更に分析するために固形物と濾液を得た。
【０２７８】
各試料からの固形物を粉末Ｘ線回折法（「ＰＸＲＤ」）により解析し、対応する初期試料からのＰＸＲＤ（即ちアトラセンタンＩＩ型多形のＰＸＲＤパターン）と比較した。室温又は４０℃で３０分後と６時間後の全懸濁液の主要ＰＸＲＤパターンはアトラセンタンＩＩ型多形のＰＸＲＤパターンとまだ一致していたが、ＨＰＭＣを添加しない懸濁液から得られた試料のＰＸＲＤパターンは室温及び４０℃のどちらでもアトラセンタンＩＩ型多形から熱力学的安定性の高いアトラセンタンＩ型多形への部分的な変換を示した。ＨＰＭＣを添加せずに４０℃で保存した懸濁液ではより高レベルの変換が認められた。ＨＰＭＣを添加して室温で保存した懸濁液から得られた試料のＰＸＲＤパターンはどの時点でもアトラセンタンＩＩ型多形から熱力学的安定性の高いアトラセンタンＩ型多形への変換を示さなかった。ＨＰＭＣを添加して４０℃で保存した懸濁液から得られた試料のＰＸＲＤパターンは６時間の時点では変換を示さず、３０時間の時点でも最小限の変換に止まった。
【０２７９】
各時点でスラリー試料から採取した濾液をラボスケール凍結乾燥機により凍結乾燥した。濾液の凍結乾燥前に、懸濁液のｐＨを測定した。平均ｐＨはＨＰＭＣを添加しなかった懸濁液からの濾液では１．８であり、ＨＰＭＣを添加した懸濁液では２．２であった。時間又は温度に関係なく、各試料のｐＨは安定していた。凍結乾燥した濾液を固体ＮＭＲ分析に供し、ＨＰＭＣとアトラセンタンの間に化学的相互作用が認められるか否かを調べたが、分析するには試料濃度が薄過ぎた。
【０２８０】
以上の結果によると、懸濁液中にＨＰＭＣが存在している場合、（ａ）室温ではアトラセンタンＩＩ型多形から熱力学的安定性の高いアトラセンタンＩ型多形への変換が遅れ、場合によっては防止され、（ｂ）４０℃ではアトラセンタンＩＩ型多形から熱力学的安定性の高いアトラセンタンＩ型多形への変換が遅れる。
【０２８１】
実施例９：アトラセンタン表面エネルギーに及ぼすＨＰＭＣの効果
実施例６の方法２（アトラセンタンを乾燥形態で造粒用ボウルに添加）及び方法３（アトラセンタンをＨＰＭＣ懸濁液として造粒用ボウルに添加）に記載したように調製した錠剤湿式造粒ブレンドを圧縮前にインバースガスクロマトグラフィー（「ＩＧＣ」）により解析し、ブレンドの表面エネルギーを測定した。これらの測定値を純アトラセンタン及び純ＨＰＭＣの測定値と比較した。結果を下表９に示す。
【０２８２】
【表４０】
2016530238.tif 000045
【０２８３】
以上の結果によると、ブレンドのエネルギー値は純アトラセンタンよりも純ＨＰＭＣに近い（これはＨＰＭＣのほうがアトラセンタンよりもブレンド中の濃度が高いためであると思われる）。更に、以上の結果によると、方法２（アトラセンタンを乾燥形態で造粒用ボウルに添加）に記載したように調製した湿式造粒ブレンドは方法３（アトラセンタンをＨＰＭＣ懸濁液として造粒用ボウルに添加）に記載したように調製した湿式造粒ブレンドよりも表面エネルギーが高く、方法２のブレンドでは方法３のブレンドに比較してアトラセンタン分解が速いという結果に一致する（実施例６参照）。
【０２８４】
総合すると、実施例５から９の結果から、ＨＰＭＣはアトラセンタンを安定化させ、本開示の低用量剤型におけるアトラセンタン分解を抑制することが裏付けられる。この安定化効果は剤型の製造中にアトラセンタンをＨＰＭＣと緊密に混合する（例えばアトラセンタンをアトラセンタン／ＨＰＭＣ懸濁液として又はアトラセンタンとＨＰＭＣの乾燥混合物として造粒用ボウルに導入する）場合に認められる。
【０２８５】
実施例１０：フェーズＩＩＩ錠剤安定性
糖尿病性腎症に罹患した対象の治療におけるアトラセンタンの安全性と効力を評価するためにフェーズＩＩＩ臨床試験用として下記表１０−Ａ（０．５０ｍｇ錠）及び表１０−Ｂ（０．７５ｍｇ錠）に示す組成をもつ２種類のアトラセンタン剤型を製造した。これらの錠剤は湿式造粒法を使用して製造し、素錠重量１２０ｍｇ及び直径６．５ｍｍの円形錠剤状に圧縮した。表１０−Ｃ（０．３５ｍｇ錠）に示す組成をもつ第３のアトラセンタン剤型も同様に製造することができる。０．３５ｍｇ錠、０．５０ｍｇ錠及び０．７５ｍｇ錠は薬物含有率を（アトラセンタン一塩酸塩の重量で換算して）夫々０．３１％、０．４５％及び０．６７％とした。
【０２８６】
【表４１】
2016530238.tif 000046
【０２８７】
【表４２】
2016530238.tif 000047
【０２８８】
【表４３】
2016530238.tif 000048
【０２８９】
表１０Ａ／Ｂは大規模錠剤化操作で製造した０．５０ｍｇ及び０．７５ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤の目標組成の比較を示す。
【０２９０】
【表４４】
2016530238.tif 000049
【０２９１】
上記０．５０ｍｇ及び０．７５ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤の安定性を以下の各保存条件下で試験した。
（ａ）４０℃及び相対湿度７５％で保存し、１カ月後、３カ月後及び６カ月後に錠剤安定性を評価する（加速安定性試験プロトコール）；
（ｂ）３０℃及び相対湿度７５％で保存し、１２カ月後に錠剤安定性を評価する（中期安定性試験プロトコールＡ）；
（ｃ）３０℃及び相対湿度６５％で保存し、１２カ月後に錠剤安定性を評価する（中期安定性試験プロトコールＢ）；
（ｄ）２５℃及び相対湿度６０％で保存し、１カ月後、３カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１８カ月後及び２４カ月後に錠剤安定性を評価する（長期保存安定性試験プロトコールＡ）；並びに
（ｅ）４０℃及び相対湿度７５％で保存し、１カ月後、３カ月後、６カ月後、９カ月後、１２カ月後、１８カ月後及び２４カ月後に錠剤安定性を評価する（長期保存安定性試験プロトコールＢ）。
【０２９２】
各安定性試験では、シリカ乾燥剤１．１ｇを加えた誘導加熱密閉キャップ付き３オンスＨＤＰＥボトルに２０錠を入れて保存した。各時間間隔で前記錠剤について測定したパラメーターは規定用量に対するアトラセンタン含有率、分解生成物含有率、含水率及び溶出速度とした。表１０−Ｃに示す０．３５ｍｇ剤型も同様に試験することができる。
【０２９３】
長期保存プロトコール下の０．５０ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤と０．７５ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤の安定性データを下表１０−Ｄ、１０−Ｅ、１０−Ｆ及び１０−Ｇに報告する。
【０２９４】
【表４５】
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【０２９５】
【表４６】
2016530238.tif 000051
【０２９６】
【表４７】
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【０２９７】
【表４８】
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【０２９８】
実施例１１：パッケージング錠剤安定性
数種類の異なる構造でパッケージングした０．５０ｍｇフェーズＩＩｂ錠剤（即ち実施例２の表２−Ｂに対応する錠剤）及び０．５０ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤（即ち実施例１０の表１０−Ａに対応する錠剤）の安定性を試験した。試験したパッケージング構造は以下のものとした。
（ａ）シリカ乾燥剤１．１ｇを加えた１オンスＨＤＰＥボトルに錠剤を収容；
（ｂ）錠剤をアルミニウム（Ａ１）箔ブリスターに収容；
（ｃ）錠剤をＡＣＬＡＲ（Ｒ）３０００ブリスターに収容；
（ｄ）錠剤をＡＣＬＡＲ（Ｒ）４０００ブリスターに収容；
（ｅ）錠剤をＡＣＬＡＲ（Ｒ）４０００ブリスターに収容し、シリカ乾燥剤１．１ｇと共に箔オーバーラップに封入；及び
（ｆ）錠剤をＡＣＬＡＲ（Ｒ）Ｒｘ１６０ブリスターにブリスターパックし、シリカ乾燥剤１．１ｇと共に箔オーバーラップに封入。
【０２９９】
錠剤を４０℃及び相対湿度７５％で保存する加速安定性試験プロトコールを使用してパッケージング錠剤の安定性を試験し、試験開始時、１カ月後、３カ月後及び６カ月後に錠剤安定性を評価した。加速安定性試験結果を下表１１に報告する。「検定」報告データは規定用量（即ち０．５０ｍｇ）に対するアトラセンタンの重量％測定値を表す。全報告データは１回の試験からの単一数値を表す（即ちｎ＝１）。
【０３００】
【表４９】
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【０３０１】
保護性の高いブリスターを乾燥剤と共に箔オーバーラップに封入したパッケージングを除き、試験した全パッケージング構造でＬ−システインを含有するフェーズＩＩＩ錠剤はフェーズＩＩｂ錠剤に比較して安定性の改善を示し、種々のブリスターパッケージ構造で使用するのに適していると思われる。
【０３０２】
実施例１２：フェーズＩＩＩ錠剤の製造
０．７５ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤（即ち実施例１０の表１０−Ｂに対応する錠剤）１バッチを以下のように製造した。
【０３０３】
アトラセンタン一塩酸塩（０．６７ｋｇ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースの一次添加分（ヒプロメロースＥ５，０．８４ｋｇ）をポリ袋に加え、約５分間手動でブレンドした。アトラセンタン一塩酸塩／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を撹拌下に水（９．４ｋｇ）にゆっくりと加え、懸濁液を形成した。懸濁液を１２℃まで冷却し、冷却した懸濁液を以下の混合条件下、即ちアジテーターとホモジナイザーを最高速度の１００％で使用する高剪断混合を２分間行った後、アジテーターのみを最高速度の１００％で使用する混合を１２０分間行う混合条件下で３サイクル混合した。アジテーターを最高速度の１００％で使用して１２℃にて懸濁液を更に９時間混合した。Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（０．２１６ｋｇ）を撹拌下に懸濁液に加えた。アジテーターを最高速度の１００％で使用して懸濁液を更に２０分間混合後、２０℃まで加熱した。
【０３０４】
顆粒内賦形剤としてラクトース一水和物（９０．６１ｋｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの二次添加分（ヒプロメロースＥ５，２．１６ｋｇ）、クロスポビドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（ＴＭ）ＸＬ，３．５ｋｇ）、及び二酸化ケイ素の一次添加分（ＳＹＬＯＩＤ（Ｒ），０．２５ｋｇ）をワンポットプロセッサーに加え、１０ＲＰＭで１０分間ブレンドした。次に顆粒内賦形剤を１０２ＲＰＭで更に５分間ブレンドした。次にワンポットプロセッサーの内容物を１０２ＲＰＭで混合しながら、上記のように調製したアトラセンタン懸濁液を平均速度３．８ｋｇ／分でワンポットプロセッサーに加えた。濯ぎ水（７．６ｋｇ）を懸濁液容器に加えた後、ワンポットプロセッサーの内容物を１０２ＲＰＭで混合しながら、濯ぎ水を平均速度３．８ｋｇ／分でワンポットプロセッサーに移した。
【０３０５】
得られた造粒用混合物を到達目標電力終点（６．３ｋＷ）まで３０秒から１分間高剪断混合下に湿式塊状化した。乾燥後の水分減少測定値が０．７％から１．８％に達するまでワンポットプロセッサーのボウルと蓋の温度を７５℃に維持しながら造粒用混合物を１５ｍｂａｒ未満の減圧下で乾燥した。２５０μｍ（ｄ９０）と１００μｍ（ｄ５０）の目標粒度分布に達するようにＣＯＭＩＬ（Ｒ）を使用して造粒用混合物を粉砕した。
【０３０６】
顆粒外賦形剤としてベヘン酸グリセロール（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（Ｒ），１．５ｋｇ）と二酸化ケイ素の二次添加分（ＳＹＬＯＩＤ（Ｒ），０．２５ｋｇ）をワンポットプロセッサーに加え、顆粒外賦形剤と粉砕後の造粒用混合物を１０ＲＰＭで１０分間ブレンドした。ブレンドを圧縮し、重量１２０ｍｇ及び硬度４０Ｎ以上の素錠を製造した。９．７％ＨＰＭＣと０．３％ポリエチレングリコール１４５０を含有する水溶液を錠剤コーティング液用に調製した。重量増加分３％及び目標錠剤重量１２３．６ｍｇとするために十分な量のコーティング液を素錠に塗布した。
【０３０７】
アトラセンタン一塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩一水和物及びラクトース一水和物の量を相応に調整する（即ち０．５０ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤の各バッチではアトラセンタン一塩酸塩の使用量を０．４４９ｋｇとする）以外は上記０．７５ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤のバッチと同様に０．５０ｍｇフェーズＩＩＩ錠剤（即ち実施例１０の表１０−Ｂに対応する錠剤）も製造することができる。
【０３０８】
上記に引用した全文献（特許及び非特許）を本特許出願に援用する。これらの文献に関する説明はその著者によりなされた主張を要約するものに過ぎない。如何なる文献（又は如何なる文献の一部）も関連する先行技術であると認めない（又は如何なる先行技術であるとも認めない）。本願出願人は引用文献の正確さと妥当性に異議を申し立てる権利を留保する。
【国際調査報告】
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