(57)【要約】  ＣｕＫα発光によって測定されたＸＲＰＤにおける以下の特性反射：５．６；７．７；１２．４；１３．６；１６．４；２２．４  ａ  ２５．４±０．２°２θを示すテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩、及びその製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα発光によって測定されたＸＲＰＤにおける以下の特性反射：５．６；７．７；１２．４；１３．６；１６．４；２２．４  ａ  ２５．４±０．２°２θを示すテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩。
【請求項２】
テノホビルジソプロキシルをＣ１−Ｃ４アルキルアルコール又はトルエンから選択される有機溶媒中に温度５５〜６０℃にて溶解し、リン酸を該溶液に滴下し、得られた反応混合物を冷却傾斜０．１Ｋ／分によって０〜４５℃に冷却し、結晶テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を単離する、請求項１に定義されるテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を製造する方法。
【請求項３】
テノホビルジソプロキシルをイソプロパノール中に６０℃にて溶解し、ある当量のリン酸（８５％）を該溶液に滴下し、得られた反応混合物を冷却傾斜０．１Ｋ／分によって０℃に冷却し、結晶テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を単離することによって特徴付けられる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩をＣ１−Ｃ４アルキルアルコール又はトルエンから選択される有機溶媒中に温度５５〜６０℃にて溶解し、該溶液は該製造物によって接種され、リン酸を該溶液に滴下し、得られた反応混合物を冷却傾斜０．３３３３Ｋ／分によって２０〜４５℃に冷却し、結晶テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を単離する、請求項１に定義されるテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を製造する方法。
【請求項５】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩をイソプロパノール中に６０℃にて溶解し、該溶液は該製造物（ある量の出発原料の５〜１０％）によって接種され、１．１〜５当量のリン酸（８５％）を該溶液に滴下し、得られた反応混合物を冷却傾斜０．３３３３Ｋ／分によって２０℃に冷却し、結晶テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を単離することによって特徴付けられる、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
１つ以上の活性な医薬成分をさらに含むことによって特徴付けられる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の不活性な医薬成分をさらに含むことによって特徴付けられる、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩、場合により１つ以上の活性な医薬成分、並びにラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムから選択される賦形剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の結晶形態、それを製造するための改善された方法、及び医薬組成物におけるその使用に関する。テノホビルジソプロキシルは、化学的には９−［−２−（Ｒ）−［［ビス［［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］ホスフィノイル］メトキシ］プロピル］アデニンとして知られ、以下の構造によって表される。
【０００２】
【化１】
2016534047.tif 000002
【０００３】
テノホビルジソプロキシルは、式ＩＩで表されるフマル酸塩の形態で製剤（例えば、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）又はＡｔｒｉｐｌａ（登録商標））において使用され、特にレトロウイルス感染症の治療又は予防において非常に強力な抗ウイルス剤であり、ＨＩＶ感染した患者においてウイルス産生に不可欠な酵素である逆転写酵素をブロックするヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と呼ばれる薬剤の類に属する。
【０００４】
【化２】
2016534047.tif 000003
【背景技術】
【０００５】
テノホビルジソプロキシル製造の以下の手法は、特許ＷＯ９８０４５６９、ＥＰ０９１５８９４、ＥＰ０９９８４８０、ＷＯ９９０５１５０、ＵＳ５９３５９４６（ＧＩＬＥＡＤ）において知られている。特許ＷＯ２００７０１３０８６（ＨＥＴＥＲＯ）、ＷＯ２００９１３０４３７（ＣＩＰＬＡ）及びＷＯ２００８００７３９２、ＥＰ２０４６７９２Ａ２（Ｍｙｌａｎ／ＭＡＴＲＩＸ）は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（式ＩＩ）とヘミフマル酸塩（式ＩＩＩ）の多形形態及び非晶質形態を記載する。
【０００６】
【化３】
2016534047.tif 000004
【０００７】
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の他の多形形態とフマル酸を有する共結晶は、特許ＷＯ２００８１４０３０２、ＷＯ２００９０６４１７４、ＷＯ２００８１４３５００（ＵＬＴＩＭＯＲＰＨＩＸ）に見出すことができる。テノホビルジソプロキシル塩は、特許ＷＯ２００９０７４３５１、ＷＯ２０１０１４２７６１Ａ１（ＵＬＴＩＭＯＲＰＨＩＸ）に記載されている。テノホビルジソプロキシルリン酸塩及びその製造は、特許ＣＮ１０１７８１３３４（Ｆｕｊｉａｎ  Ｃｏｎｓｕｎｔｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬＴＤ）に記載されている。
【０００８】
特許ＷＯ２００８１４３５００（ＵＬＴＩＭＯＲＰＨＩＸ）では、固体形態の混合物が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有するいくつかの市販の製品に見出されることが記載されている。著者らは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（式ＩＩ）が、高い湿度及び／又は温度の存在下でテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩（式ＩＩＩ）に変換することを見出した。ＷＯ２００８１４３５００の著者らは、「現在市販製品に使用されている固体形態は安定していないか又は少なくとも安定性が低減している」と結論付けている。
【０００９】
安定した製剤の製造に適した、求められる化学的純度と物理的安定性を有するテノホビルジソプロキシル固体形態が必要とされる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の課題は、テノホビルジソプロキシルの新規な形態である、結晶形態のテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩（式ＩＶ）である。優れた物理化学的特性（安定性および溶解性）が、この塩を医薬品の製造に特に適切なものする。
【００１１】
【化４】
2016534047.tif 000005
【００１２】
本発明の別の課題は、高い収率及び高い化学的純度の、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩からテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を製造するための改善された方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の課題は、二水素リン酸塩の形態の活性物質を含有する安定な製剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩のＤＳＣ。
【図２】テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲ。
【図３】テノホビルジソプロキシル塩の見かけ上の溶解性及び溶解速度。
【図４】テノホビルジソプロキシル塩から調製したテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の典型的なＨＰＬＣクロマトグラム。
【図５】テノホビルジソプロキシルから調製したテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩のＳＥＭ画像。
【図６】テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から調製したテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の典型的なＨＰＬＣクロマトグラム。
【図７】テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から調製したテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩のＳＥＭ画像。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩は、アルコール類（メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール）又はトルエン、好ましくはイソプロパノールから選択される有機溶媒中でリン酸で中和又は置換によってテノホビルジソプロキシル又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩から製造することができる（スキーム１）。
【００１６】
【化５】
2016534047.tif 000006
【００１７】
第一の製造方法において、出発物質であるテノホビルジソプロキシルは、最初に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール類（メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール）又はトルエン、好ましくはイソプロパノールから選択される有機溶媒に５５〜６０℃の温度、好ましくは６０℃の温度で溶解させる。その後、ある当量のリン酸（８５％）を容器に滴下する。９０分後、懸濁液を冷却傾斜０．１Ｋ／分により０〜４５℃、好ましくは０℃に冷却する。テノホビルジソプロキシルリン酸塩を濾過し、イソプロパノール又は他の選択された溶媒によって洗浄し、室温で一晩（２４時間）に乾燥させる。
【００１８】
第二の製造方法において、出発物質であるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、最初に、アルコール類（メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール）又はトルエン、好ましくはイソプロパノールから選択される有機溶媒に５５〜６０℃の温度、好ましくは６０℃の温度で溶解させる。溶液が、製造物（出発物質の量の５〜１０％）によって接種される。リン酸（１．１〜５当量、イソプロパノール中で希釈された８５％リン酸）を容器に滴下する。その後、懸濁液を冷却速度０．３３３３Ｋ／分により２０〜４５℃に冷却する。最終温度は製造物純度に重要である。テノホビルジソプロキシルリン酸塩を濾過し、イソプロパノール又は他の選択された溶媒により２回洗浄し、真空オーブン（４０℃、２４時間）中で乾燥させる。
【００１９】
冷却プロフィール並びに最終的な結晶化温度は、製造物純度と収率に重要な役割を果たしていることが判明した。本発明の両方の製造方法は、高い化学的純度と画定された粒径分布を有する製造物をもたらす。
【００２０】
化学的純度が少なくとも９９．０％又は９９．５％であるテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を得ることができる。特別な注意は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から開始する方法におけるフマル酸の不純物に払われる。本発明の製造手順は、単一の結晶化工程中のフマル酸含有量が０．１０％未満であるテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を得ることを可能にする。それは当該技術分野の状態に関して有意な改善である。特許ＣＮ１０１７８１３３４に記載の手順に従って実験が実施されるため、相対的に高い含有量のフマル酸（０．５％以上）を含む製造物（テノホビルジソプロキシルリン酸塩）が与えられる。
【００２１】
テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩は白色粉末であり、融点は約１３８℃である（図１）。テノホビルジソプロキシルとリン酸の比は分子中で１：１である。その比は、１Ｈ  ＮＭＲにより確認された（図２）。
【００２２】
テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩は、ＣｕＫα発光によって測定されたＲＴＧ粉末でデータ：５．６；７．７；１２．４；１３．６；１６．４；２２．４  ａ  ２５．４±０．２°２θ（表１）における反射によって特徴付けられる安定した形態である。
【００２３】
【表１】
2016534047.tif 000007
【００２４】
テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の物理化学的特性（安定性及び溶解性）は、公開された手順に従って製造された他の公知の塩（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、マレイン酸塩）と比較された。表２に示されるように、テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩は、テノホビルジソプロキシルの最も安定な塩である。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
活性物質の溶解性は、薬剤の生物学的利用能にとって重要である。テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の溶解性は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む他の塩より優れている（図３）。
【００２７】
我々は、ＸＲＰＤによりテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（式ＩＩ）を含有する市販の製剤（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）又はＡｔｒｉｐｌａ（登録商標））の異なるバッチを分析し、様々な量のテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩（式ＩＩＩ）を見出した。また、我々は、湿式造粒法を用いた我々の製剤の試験中に、部分的に、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩（式ＩＩＩ）へのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（式ＩＩ）の変換（約３０％）を観察した。一方、我々は、製剤を製造するためにテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩を用いた場合、ＡＰＩ固体形態に変化しないことを観察した。
【００２８】
様々な固体形態は、一般的に、溶解性又は化学的安定性などの物理化学的特性が異なる。これは、製剤の貯蔵寿命だけでなく、生物学的利用能にも影響を及ぼし、従って、安全性及び有効性に影響を及ぼす。テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の物理化学的特性は、この塩を、医薬組成物の製造における使用に適した塩とさせる。
【００２９】
特徴付け方法
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折法）
回折パターンは、実験室のＸ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  ＭＰＤ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計を用いて得られ、放射線はＣｕＫａ（λ＝１．５４２Å）を使用した。発電設定：励起電圧４５ｋＶ、陽極電流（ａｃｎｏｄｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔ）４０ｍＡ。スキャンの説明：スキャンタイプ−ゴニオ、測定範囲２〜４０°２θ、ステップサイズ０．０１°２θ、ステップ時間：０．５ｓ。試料をＳｉプレート上で受けるように測定された（ゼロバックグラウンドホルダー）。入射ビーム光学系：プログラム可能な発散スリット（照射長さ１０ｍｍ）、１０ｍｍマスク、１／４°散乱防止固定スリット、０．０２ラジアンソーラースリット。回折ビーム光学系：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、スキャンモード、有効長さ２．１２２°、０．０２ラジアンソーラースリット、散乱防止スリット５．０ｍｍ、Ｎｉフィルターをスリット。
【００３０】
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８  ＲＲＨＤ、１００×３．０ｍｍ（Ｉ．Ｄ．）×１．８μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、実行時間：１１．５分、注入量：２μｌ、移動相：ＭＦＡ：１０ｍＭ  Ｋ２ＨＰ０４  ｐＨ＝７．０；ＭＦＢ：ＡＣＮ；ＭＦＡ：９０−４０−４０−９０；ｔ：０−７−９−９．５；Ｆ：０．５ｍｌ／分；３５℃。
【００３１】
1Ｈ−ＮＭＲ
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに関して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ分光計ＡＶＡＮＣＥ  ５００ＭＨｚと溶媒としてＤＭＳＯを用いた。塩の化学量論は、ＡＰＩとコフォーマー（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）の対応するシグナルの積分から決定された。
【００３２】
ＤＳＣ
ＤＳＣ曲線は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １示差走査熱量計を用いて記録された。測定に関して、約２〜６ｍｇの試料をアルミニウム皿に置き、正確に計量し、貫通蓋で密閉した。測定前に、蓋に穴を開け、約１．５ｍｍのピンホールを得た。次に、試料を、通常、１０Ｋ／分の加熱速度を用いて、約１００ｍＬ／分の窒素流下で加熱した。
【実施例】
【００３３】
実施例１：テノホビルジソプロキシル塩基からのテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の製造
テノホビルジソプロキシル塩基（２．７８ｇ）を６０℃にて１００ｍｌ容器（Ｅａｓｙ  Ｍａｘ）中のイソプロパノール（９０ｍｌ）溶液に溶解した。その後、１当量のリン酸（０．３３ｍｌ、８５％）を容器に滴下した。９０分後、懸濁液を冷却傾斜０．１Ｋ／分で０℃に冷却した。テノホビルジソプロキシルリン酸を濾過し、イソプロパノール（２×３０ｍｌ）で２回を洗浄し、室温で一晩（１６時間）乾燥させた。結晶化の単離収率は８０％（ＨＰＬＣ：９９．５６％）であった。クロマトグラフの結果は、添付物（図４）に見出すことができる。粒径分布を走査型電子顕微鏡により得た。粒子の大部分が１００μｍより小さかった（図５）。
【００３４】
実施例２：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からのテノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩の製造
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（５０ｇ）を６０℃にて１Ｌ容器中のイソプロパノール（４５０ｍｌ）に溶解した。溶液は製造物（３ｇ）によって接種された。リン酸（５０ｍｌイソプロパノールによって希釈された８５％リン酸水溶液６ｍｌ）を容器中に３０分かけて滴下した。その後、懸濁液を冷却速度０．３３３３Ｋ／分で２０℃に冷却した。テノホビルジソプロキシルリン酸塩を濾過し、イソプロパノールで２回を洗浄し、乾燥させた（４０℃／１００ｍｂａｒ／１６時間）。結晶化の単離収率は９０％（ＨＰＬＣ：９９．７６％、図６）であった。フマル酸の存在は０．１０％未満（ＨＰＬＣ）であった。粒径分布を走査型電子顕微鏡により得た。粒子の大部分が１００μｍより小さかった（図７）。
【００３５】
実施例３：製剤の製造
テノホビルジソプロキシル二水素リン酸塩（３００ｇ）、ラクトース一水和物（２０６ｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ  １０１；５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３０ｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−２５（２０ｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を篩にかけた。混合物を高剪断造粒機に充填した。精製水（１５０ｍｌ）を短い時間間隔でブレンドに噴霧し、混合物を混練して顆粒にした。湿った顆粒を６０℃にてオーブンで乾燥させた。乾燥させた顆粒を粉砕し、篩にかけた。最終混合物を圧搾し、ロータリー打錠機で錠剤にする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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