(57)【要約】  本発明は、ヒアルロン酸、及び前記ヒアルロン酸に二又は多官能性架橋剤により共有結合した１種以上のシクロデキストリン分子を含み、前記ヒアルロン酸と前記架橋剤との間、及び前記架橋剤と前記シクロデキストリン分子との間の共有結合が、エーテル結合である、ヒアルロン酸組成物に関する。本発明は、医薬剤又は治療剤をさらに含むこのような組成物の、医療及び美容（非医療）での使用、並びに徐放製剤を調製する方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸、及び
前記ヒアルロン酸に、二又は多官能性架橋剤により共有結合した１種以上のシクロデキストリン分子
を含み、
前記ヒアルロン酸と前記架橋剤との間、及び前記架橋剤と前記シクロデキストリン分子との間の前記共有結合が、エーテル結合である、ヒアルロン酸組成物。
【請求項２】
前記シクロデキストリン分子が、５〜３２個のグルコピラノシド単位によって構成されている、請求項１に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項３】
前記シクロデキストリン分子が、６〜８個のグルコピラノシド単位によって構成されている、請求項２に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項４】
前記シクロデキストリン分子が、６個のグルコピラノシド単位によって構成されている（α−シクロデキストリンである）、請求項３に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項５】
前記シクロデキストリン分子が、７個のグルコピラノシド単位によって構成されている（β−シクロデキストリンである）、請求項３に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項６】
前記シクロデキストリン分子が、８個のグルコピラノシド単位によって構成されている（γ−シクロデキストリンである）、請求項３に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項７】
前記二又は多官能性架橋剤が、２つ以上のグリシジルエーテル官能基を含む、先行する請求項のいずれかに記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項８】
前記二又は多官能性架橋剤が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である、先行する請求項のいずれかに記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロン酸が架橋ヒアルロン酸である、先行する請求項のいずれかに記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１０】
前記ヒアルロン酸がエーテル結合によって架橋されている、請求項９に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１１】
前記ヒアルロン酸が、２つ以上のグリシジルエーテル官能基を含む二又は多官能性架橋剤によって架橋されている、請求項１０に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１２】
前記ヒアルロン酸が、１、４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）によって架橋されている、請求項１１に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１３】
前記ヒアルロン酸がヒアルロン酸ゲルである、先行する請求項のいずれかに記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の前記シクロデキストリン分子とゲスト−ホスト錯体を形成するゲスト分子をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１５】
前記ゲスト分子が医薬剤である、請求項１４に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１６】
前記ゲスト分子が美容剤である、請求項１４に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１７】
前記ゲスト分子がレチノールである、請求項１４に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１８】
治療薬としての使用のための、請求項１５に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項１９】
前記医薬剤により治療可能である状態の治療における使用のための、請求項１５に記載のヒアルロン酸組成物。
【請求項２０】
前記医薬剤により治療可能である状態の治療のための治療薬の製造のための、請求項１５に記載のヒアルロン酸組成物の使用。
【請求項２１】
医薬剤により治療可能である状態を患う患者を、前記医薬剤を含む請求項１５に記載のヒアルロン酸組成物の治療有効量を前記患者に投与することによって、治療する方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載のヒアルロン酸組成物を皮膚に投与することを含む、美容のために皮膚を処置する方法。
【請求項２３】
シクロデキストリン分子とゲスト−ホスト錯体を形成できるゲスト分子の徐放製剤を調製する方法であって、
ａ）ヒアルロン酸、及び前記ゲスト分子とゲスト−ホスト錯体を形成できる１種以上のシクロデキストリン分子を用意する工程、
ｂ）前記シクロデキストリン分子を、前記ヒアルロン酸に、二又は多官能性架橋剤を用いて共有結合させる工程であり、前記ヒアルロン酸と前記架橋剤との間、及び前記架橋剤と前記シクロデキストリン分子との間に形成される前記共有結合がエーテル結合である、前記工程、並びに
ｃ）前記シクロデキストリン分子と前記ゲスト分子との間にゲスト−ホスト錯体が形成される条件下で、前記ゲスト分子の溶液を、前記ヒアルロン酸に結合した前記シクロデキストリン分子に接触させる工程、並びに、任意に、
ｄ）前記ヒアルロン酸に結合した前記ゲスト−ホスト錯体を回収する工程、
を含む、前記方法。
【請求項２４】
前記二又は多官能性架橋剤が、２つ以上のグリシジルエーテル官能基を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記二又は多官能性架橋剤が、１、４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ゲスト分子が医薬剤である、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ゲスト分子が美容剤である、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ゲスト分子がレチノールである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸組成物の分野、並びに医療及び／又は美容用途におけるこのような組成物の使用に関する。
【背景】
【０００２】
医療用途のための最も広く用いられる生体適合性ポリマーの１つは、ヒアルロン酸（ＨＡ）である。それは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）のグループに属する、天然に産する多糖である。ヒアルロン酸及び他のＧＡＧは、多量の水を吸収する能力を有する、負に荷電したヘテロ多糖鎖である。ヒアルロン酸及びヒアルロン酸に由来する製品は、生体医療及び美容の分野において、例えば粘弾性物質使用手術の間に及び皮膚充填剤として、広く用いられている。
【０００３】
水吸収性ゲル又はハイドロゲルは、生体医療の分野において広く用いられている。それらは、通常、無限のネットワークへの、ポリマーの化学架橋によって調製される。自然のままのヒアルロン酸及びある種の架橋ヒアルロン酸製品は、完全に溶解するまで水を吸収するのに対して、架橋ヒアルロン酸ゲルは、通常、飽和するまで、一定量の水を吸収する、すなわち、それらは、有限の液体保持能力又は膨潤度を有する。
【０００４】
ヒアルロン酸は、大部分の生きている有機体に、その分子量を除いて、同じ化学構造で存在するので、それは、最小限度の反応を生じ、先進医療で使用される。ｉｎ  ｖｉｖｏでのその持続を向上させるために、ヒアルロン酸分子の架橋及び／又は他の修飾が必要である。さらに、このような修飾は、ヒアルロン酸分子の液体保持能力に影響を及ぼす。その結果として、ヒアルロン酸は、修飾の多くの試みの対象である。
【０００５】
シクロデキストリン（シクロアミロースと呼ばれることもある）は、ここではＣＤとも呼ばれ、互いに環状に結合した糖分子（環状オリゴ糖）からなる一群の化合物である。シクロデキストリンは、酵素的変換により、デンプンから生成される。通常、シクロデキストリンは、６〜８個のグルコピラノシド単位によって構成され、トロイドに似た構造コンホメーションを有し、グルコピラノシド単位の第１級ヒドロキシル基がトロイドの小さい方の開口部に沿って配列し、グルコピラノシド単位の第２級ヒドロキシル基がトロイドの大きい方の開口部に沿って配列している。この配列の故に、トロイドの内部は、水性環境より、かなり親水性が低く、このため、他の疎水性分子のホストとなることができる。対照的に、外部は、シクロデキストリン（又は、それらの錯体）に水溶性を付与するのに十分に親水性である。
【０００６】
疎水性分子（ゲスト）が、シクロデキストリン（ホスト）の内部に、完全に又は部分的に、収容されている場合、これは、包接錯体、又はゲスト／ホスト錯体と呼ばれる。ゲスト／ホスト錯体の形成は、主として水溶性に関して、ゲスト分子の物理的及び化学的特性を大きく変えることができる。これが、シクロデキストリンが医薬用途において大きな関心を集めている理由である：シクロデキストリンと疎水性分子の包接化合物は、体の組織に侵入できるので、これらは、特定の条件下に生物学的活性化合物を放出するために使用できる。大抵の場合、このような錯体の制御された分解のメカニズムは、ホストとゲスト分子の間の水素又はイオン結合の開裂に導く、ｐＨの変化に基づいている。錯体の分裂の他のメカニズムには、加熱、又はグルコースモノマーの間のα−１，４結合を開裂できる酵素の作用が含まれる。
【発明の説明】
【０００７】
本発明の目的は、医薬及び／又は美容物質の投与のための、改善された製剤を提供することである。
【０００８】
ここで示される側面によれば、
ヒアルロン酸、及び
前記ヒアルロン酸に、二又は多官能性架橋剤により共有結合した１種以上のシクロデキストリン分子
を含み、
前記ヒアルロン酸と前記架橋剤との間、及び前記架橋剤と前記シクロデキストリン分子との間の共有結合が、エーテル結合である、ヒアルロン酸組成物が提供される。
【０００９】
シクロデキストリン分子は、医薬剤（ゲスト）の担体（ホスト）として用いられる。医薬剤（ゲスト）が、シクロデキストリン（ホスト）の内部に、完全に又は部分的に収容されている場合、これは、包接錯体、又はゲスト／ホスト錯体と呼ばれる。この場合、シクロデキストリンは、特定の条件下に、例えば、ホストとゲスト分子の間の水素又はイオン結合の開裂に導く、ｐＨの変化のせいで、医薬剤を放出し得る。
【００１０】
シクロデキストリン分子は、投与、例えば注射の場所からのシクロデキストリン（又はゲスト／ホスト錯体）の移動を少なくするために、ヒアルロン酸に結び付けられる。こうして、シクロデキストリンからの医薬剤の放出場所を制御することができる。
【００１１】
また、医薬剤放出の時間的な制御を増すために、シクロデキストリン（又は、ゲスト／ホスト錯体）とヒアルロン酸との間の結合の開裂の影響は、最小限度に抑えられるべきであることが見出された。別の言い方をすると、医薬剤の放出は、可能な限り、化学的分解にではなく、シクロデキストリンからの物理的放出に依存することが望まれる。
【００１２】
開示されている組成物において、シクロデキストリン分子は、エーテル結合によって、ヒアルロン酸に結び付けられている。シクロデキストリン−ヒアルロン酸の連結におけるエーテル結合の使用は、エーテル結合が、例えばエステル結合に比べて、ｉｎ  ｖｉｖｏでの分解に対して、より安定であるので、利点があるということが見出された。
【００１３】
ヒアルロン酸とシクロデキストリン分子の間の、より安定性の劣る結合の使用は、注入場所からのシクロデキストリン（又は、ゲスト／ホスト錯体）の早すぎる喪失に繋がり得る。
【００１４】
ヒアルロン酸組成物のシクロデキストリンは、実際には、医薬剤と一緒に、ゲスト／ホスト錯体におけるホスト分子としての役目を果たすことができる如何なるシクロデキストリンであってもよい。シクロデキストリンは、一般に、５〜３２個のグルコピラノシド単位によって構成され得る。しかし、６〜８個のグルコピラノシド単位によって構成されるシクロデキストリンが、医薬剤とのゲスト／ホスト錯体の形成には、通常、好ましい。６、７及び８個のグルコピラノシド単位によって構成されているシクロデキストリンは、それぞれ、しばしば、α−、β−及びγ−シクロデキストリンと呼ばれる。
【００１５】
一態様によれば、シクロデキストリン分子は、６個のグルコピラノシド単位によって構成されている（α−シクロデキストリン）。
【００１６】
一態様によれば、シクロデキストリン分子は、７個のグルコピラノシド単位によって構成されている（β−シクロデキストリン）。
【００１７】
一態様によれば、シクロデキストリン分子は、８個のグルコピラノシド単位によって構成されている（γ−シクロデキストリン）。
【００１８】
シクロデキストリンは、しばしば、水へのそれらの溶解性を向上させるために、及び／又は、特定の用途におけるそれらの性能を最大限に利用するために、化学的に修飾される。シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンという用語はまた、ここで用いられる場合、機能的に等価なそれらの異形又は誘導体を包含するものとする。化学的に修飾されたこのようなシクロデキストリンの例には、これらに限らないが、ヒドロキシプロピル及びメチルシクロデキストリンが含まれる。
【００１９】
ヒアルロン酸組成物により用いられる、修飾されたα−シクロデキストリンの例には、これに限らないが、ヒドロキシプロピルαシクロデキストリンが含まれる。
【００２０】
ヒアルロン酸組成物により用いられる、修飾されたβ−シクロデキストリンの例には、これらに限らないが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；２，６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン；６−Ｏ−マルトシル−β−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；メチル−β−シクロデキストリン；スルホブチル−β−シクロデキストリン；モノクロロトリアジニル−β−シクロデキストリン；ヘプタキス（２−ω−アミノ−Ｏ−オリゴ（エチレンオキシド）−６−ヘキシルチオ）−β−シクロデキストリン；エチレンジアミノ又はジエチレントリアミノ架橋ビス（βシクロデキストリン）；ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン；スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン；及び、モノクロロトリアジニル−β−シクロデキストリンが含まれる。
【００２１】
ヒアルロン酸組成物により用いられる、修飾されたγ−シクロデキストリンの例には、これらに限らないが、γ−シクロデキストリンＣ６、及び２，３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−γシクロデキストリンが含まれる。さらなる追加の修飾シクロデキストリンもまた、ここでの表１〜３に示されている。
【００２２】
ヒアルロン酸組成物の二又は多官能性架橋剤は、シクロデキストリン分子をヒアルロン酸に結び付ける。二又は多官能性架橋剤は、さらに、シクロデキストリン分子とヒアルロン酸の間のスペーサとしての役割を果たす。
【００２３】
二又は多官能性架橋剤は、それぞれ、ヒアルロン酸の官能基及びシクロデキストリン分子と反応し、結果としてエーテル結合を形成できる２つ以上の官能基を含む。二又は多官能性架橋剤は、例えば、ジビニルスルホン、マルチエポキシド及びジエポキシドからなる群から選択され得る。
【００２４】
一態様によれば、二又は多官能性架橋剤は、２つ以上のグリシジルエーテル官能基を含む。グリシジルエーテル官能基は、ヒアルロン酸の第１級ヒドロキシル基及びシクロデキストリン分子とそれぞれ反応し、結果としてエーテル結合を形成する。
【００２５】
態様によれば、二又は多官能性架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）及びジエポキシオクタンからなる群から選択される。
【００２６】
好ましい一態様によれば、二又は多官能性架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である。ＢＤＤＥは、ヒアルロナン繰返し単位の第１級ヒドロキシル基、及びシクロデキストリンのグルコピラノシド単位と反応し、結果として２つのエーテル結合を形成する。
【００２７】
一態様によれば、シクロデキストリン分子をヒアルロン酸に結び付ける二又は多官能性架橋剤は、ヒアルロン酸を架橋するために用いられる架橋剤と同じである。好ましい一態様によれば、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）が、ヒアルロン酸を架橋するためと、シクロデキストリンをヒアルロン酸に結び付けるためとの両方に用いられる。
【００２８】
ヒアルロン酸の置換度（ヒアルロン酸におけるヒアルロナン繰返し単位の全数当たりのシクロデキストリン分子の数）は、好ましくは０．５乃至５０％の間、より好ましくは２乃至２０％の間の範囲にある。
【００２９】
ヒアルロン酸組成物は、好ましくは水性であり、ヒアルロン酸及びシクロデキストリンは、好ましくは、水性相において、膨潤し、溶解又は分散している。
【００３０】
ヒアルロン酸組成物はヒアルロン酸を含む。ヒアルロン酸は修飾されていてもよい、例えば、分枝又は架橋ヒアルロン酸であってもよい。特定の態様によれば、ヒアルロン酸は、架橋ヒアルロン酸である。特定の態様によれば、ヒアルロン酸はヒアルロン酸ゲルである。組成物は、好ましくは注入可能である。
【００３１】
特に断らなければ、用語「ヒアルロン酸」は、様々な鎖長及び荷電状態の、さらには架橋を含めて様々な化学修飾を受けた、ヒアルロン酸、ヒアルロネート又はヒアルロナンの全ての異形及び異形の組合せを包含する。すなわち、前記用語はまた、様々な対イオンを有する、ヒアルロン酸の様々なヒアルロネート塩、例えばヒアルロン酸ナトリウムを包含する。前記用語によって、ヒアルロン酸の様々な修飾、例えば、酸化、例えば−ＣＨＯ及び／又は−ＣＯＯＨへの−ＣＨ2ＯＨ基の酸化；ビシナルヒドロキシル基の過ヨウ素酸酸化（任意に、続いて還元、例えば−ＣＨ2ＯＨへの−ＣＨＯの還元が行われる）、又はアミンとのカップリングによるイミンの生成（続いて、第２級アミンへの還元が行われる）；硫酸化；脱アミド、任意に、続いて脱アミノ又は新たな酸とのアミド生成；エステル化；架橋；例えば、架橋剤の使用又はカルボジイミドに補助されるカップリング（例えば、タンパク質、ペプチド及び活性薬剤成分のような異なる分子の、ヒアルロン酸へのカップリングが含まれる）を用いる、様々な化合物による置換；並びに、脱アセチル；もまた包含される。修飾の他の例は、イソウレア、ヒドラジド、ブロモシアン、モノエポキシド及びモノスルホンのカップリングである。
【００３２】
ヒアルロン酸は、動物及び非動物起源の様々な供給源から得ることができる。非動物起源の供給源には、酵母、及び好ましくは細菌が含まれる。１つのヒアルロン酸分子の分子量は、通常、０．１〜１０ＭＤａの範囲にあるが、他の分子量もあり得る。
【００３３】
特定の態様において、前記ヒアルロン酸の濃度は、１から１００ｍｇ／ｍｌの範囲にある。いくつかの態様において、前記ヒアルロン酸の濃度は、２から５０ｍｇ／ｍｌの範囲にある。特定の態様において、前記ヒアルロン酸の濃度は、５から３０ｍｇ／ｍｌの範囲、又は１０から３０ｍｇ／ｍｌの範囲にある。特定の態様において、ヒアルロン酸は架橋される。架橋ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸鎖の間の架橋を含み、これは、共有結合による架橋、ヒアルロン酸鎖の物理的絡み合い、及び様々な相互作用、例えば、静電的相互作用、水素結合及びファンデルワールス力によって互いに保持された、ヒアルロン酸分子の連続ネットワークを生じる。
【００３４】
ヒアルロン酸の架橋は、化学的架橋剤による修飾によって達成され得る。化学的架橋剤は、例えば、ジビニルスルホン、マルチエポキシド及びジエポキシドからなる群から選択され得る。一態様によれば、ヒアルロン酸は、２つ以上のグリシジルエーテル官能基を含む二又は多官能性架橋剤によって架橋される。態様によれば、化学的架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル（ＥＤＤＥ）及びジエポキシオクタンからなる群から選択される。好ましい一態様によれば、化学的架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である。
【００３５】
架橋ヒアルロン酸生成物は、好ましくは生体適合性である。これは、処置される個体において、全く又は非常に穏やかにしか、免疫反応が起こらないことを意味する。すなわち、処置された個体において、全く又は非常に穏やかにしか、望ましくない局所的又は全身的作用は起こらない。
【００３６】
本発明に従って架橋ヒアルロン酸生成物は、ゲル又はヒドロゲルであり得る。すなわち、それは、液体、通常は水性液体の下で、水−不溶性であるが、実質的に希薄なヒアルロン酸分子の架橋系と見なすことができる。
【００３７】
ゲルは、重量では、主に水を含み、例えば、９０〜９９．９％の水を含むことができるが、それは、液体内で３次元架橋ヒアルロン酸ネットワークに起因して、固体のように振る舞う。そのかなりの液体含有量に起因して、ゲルは、構造的に可撓性があり、天然の生体組織に似ており、これは、生体組織工学における足場として、また生体組織増強にとって、ゲルを非常に有用にする。
【００３８】
記載したように、架橋ヒアルロン酸ゲルを生成するためのヒアルロン酸の架橋は、例えば、化学的架橋剤、例えば、ＢＤＤＥ（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）による修飾によって達成され得る。ヒアルロン酸の濃度及び架橋の程度は、機械的特性、例えば弾性率Ｇ’、及びゲルの安定性に影響を及ぼす。架橋ヒアルロン酸ゲルは、しばしば、「修飾度」によって特徴付けられる。ヒアルロン酸ゲルの修飾度は、通常、０．１乃至１５モル％の間の範囲にある。修飾度（モル％）は、ＨＡに結合した架橋剤の量、すなわち、ＨＡ二糖繰返し単位の全モル量に対する、結合した架橋剤のモル量を表す。修飾度は、ＨＡが、どの程度、架橋剤によって化学的に修飾されたかを示す。架橋のための反応条件、及び修飾度を求めるための適切な分析法は、全て、当業者によく知られており、当業者は、これら及び他の関連する要因を容易に調節し、それによって、０．１〜２％の範囲の修飾度を得るための適切な条件を整え、修飾度に関して、得られた生成物の特性を確認することができる。ＢＤＤＥ（１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル）で架橋されたヒアルロン酸ゲルは、例えば、公開国際特許出願ＷＯ９７０４０１２の例１及び２に記載された方法に従って調製され得る。
【００３９】
好ましい一態様において、本発明の組成物のヒアルロン酸は、化学的架橋剤によって架橋された、架橋ヒアルロン酸ゲルの状態で存在し、ここで、前記ヒアルロン酸の濃度は、１０から３０ｍｇ／ｍｌの範囲にあり、前記化学的架橋剤による修飾度は、０．１から２モル％の範囲にある。
【００４０】
ヒアルロン酸ゲルはまた、架橋されていない、すなわち、３次元架橋ヒアルロン酸ネットワークに結合していない、一部のヒアルロン酸を含んでいてもよい。しかし、ゲル組成物におけるヒアルロン酸の、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％が、架橋ヒアルロン酸ネットワークの一部をなすことが好ましい。
【００４１】
ここで記載されているヒアルロン酸組成物は、様々な医薬又は美容物質の輸送又は投与、及び徐放又は制御放出のために有利に用いられ得る。組成物は、好ましくは注入可能である。
【００４２】
一態様によれば、ヒアルロン酸組成物は、前記シクロデキストリン分子の少なくとも１つとゲスト−ホスト錯体を形成するゲスト分子をさらに含む。ゲスト分子は、例えば、医薬剤又は美容剤であり得る。一態様によれば、ゲスト分子は、医薬剤である。一態様によれば、ゲスト分子は、美容剤である。一態様によれば、ゲスト分子は、レチノールである。ゲスト分子は、通常、疎水性若しくは親油性であるか、又は、疎水性若しくは親油性である部分（portion/moiety）を有する。
【００４３】
ゲスト分子の大きさ及び特性は、ホストとして、どのシクロデキストリンが適切であるかを決める。様々な医薬ゲスト分子に適するシクロデキストリンホスト分子を決めるために、その科学分野において、多くの努力が注がれてきた。確認されたゲスト−ホスト錯体のいくつかが、ここでの表１〜３に記載されている。
【００４４】
ゲスト分子は、シクロデキストリン分子が、ヒアルロン酸に共有結合で結び付けられる前に又は後で、シクロデキストリンホスト分子と錯化され得るが、いくつかの場合には、それは好ましいことであり得る。
【００４５】
ここで示されている側面によれば、ここで記載されている医薬剤を含み、治療薬として用いられる、ヒアルロン酸組成物が提供される。
【００４６】
ここで示されている側面によれば、ここで記載されている医薬剤を含み、その医薬剤により治療可能である状態の治療に用いられる、ヒアルロン酸組成物が提供される。
【００４７】
ここで示されている側面によれば、ここで記載されている医薬剤を含むヒアルロン酸組成物の、その医薬剤により治療可能である状態の治療に用いられる治療薬の製造のための使用が提供される。
【００４８】
ここで示されている側面によれば、医薬剤により治療可能である状態を患う患者を、ここで記載されている前記医薬剤を含むヒアルロン酸組成物の治療有効量を患者に投与することによって、治療する方法が提供される。
【００４９】
ここで示されている側面によれば、美容のために皮膚を処置する方法が提供され、この方法は、美容剤を含む、ここで記載のヒアルロン酸組成物を、皮膚に投与することを含む。
【００５０】
ここで示されている側面によれば、シクロデキストリン分子と、ゲスト−ホスト錯体を形成できるゲスト分子の徐放製剤を調製する方法が提供され、この方法は、
ａ）ヒアルロン酸、及びゲスト分子とゲスト−ホスト錯体を形成できる１種以上のシクロデキストリン分子を用意する工程、
ｂ）前記シクロデキストリン分子を、前記ヒアルロン酸に、二又は多官能性架橋剤を用いて共有結合させる工程であり、前記ヒアルロン酸と前記架橋剤との間、及び前記架橋剤と前記シクロデキストリン分子との間に形成される共有結合がエーテル結合である、前記工程、並びに
ｃ）シクロデキストリン分子とゲスト分子との間にゲスト−ホスト錯体が形成される条件下で、ゲスト分子の溶液を、ヒアルロン酸に結合したシクロデキストリン分子に接触させる工程、並びに、任意に、
ｄ）ヒアルロン酸に結合したゲスト−ホスト錯体を回収する工程、
を含む。
【００５１】
一態様によれば、前記二又は多官能性架橋剤は、２つ以上のグリシジルエーテル基を含む。好ましい一態様において、前記二又は多官能性架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である。
【００５２】
一態様によれば、前記ゲスト分子は、医薬剤である。
【００５３】
一態様によれば、前記ゲスト分子は、美容剤である。
【００５４】
一態様によれば、前記ゲスト分子は、レチノールである。
【００５５】
さらに、ゲスト−ホスト錯体を形成できる医薬剤とシクロデキストリンの非限定的例が、表１〜３に記載されている。
【００５６】
【表１】
2016524644.tif 000003
【００５７】
【表２−１】
2016524644.tif 000004
【００５８】
【表２−２】
2016524644.tif 000005
【００５９】
【表３−１】
2016524644.tif 000006
【００６０】
【表３−２】
2016524644.tif 000007
【００６１】
【表３−３】
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【００６２】
表１〜３における略語の説明
β−ＣＤ、ベータシクロデキストリン；ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン；ＤＭ−β−ＣＤ、２，６−ジ−Ｏ−メチルベータシクロデキストリン；ＯＭ−β−ＣＤ、６−Ｏ−マルトシルベータシクロデキストリン；２ＨＰ−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン；ＨＰ−α−ＣＤ、ヒドロキシプロピルアルファシクロデキストリン；α−ＣＤ、アルファシクロデキストリン；γ−ＣＤ、ガンマシクロデキストリン；Ｍ−β−ＣＤ、メチル−β−シクロデキストリン；ＳＢ−β−ＣＤ、スルホブチルベータシクロデキストリン；γ−ＣＤＣ６、ガンマシクロデキストリンＣ６又は両親媒性２，３−ジ−Ｏ−ヘキサノイルガンマシクロデキストリン；β−ＣＤＭＣＴ、モノクロロトリアジニルベータシクロデキストリン；ヘプタキス−β−ＣＤ、ヘプタキス（２−ｘ−アミノ−Ｏ−オリゴ（エチレンオキシド）−６−ヘキシルチオ）ベータシクロデキストリン；ビス−ＣＤ、エチレンジアミノ又はジエチレントリアミノ架橋ビス（ベータシクロデキストリン）；ＲＭβ−ＣＤ、ランダムにメチル化されたベータシクロデキストリン；（ＳＢＥ）７ｍ−β−ＣＤ、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン；ＭＣＴ−β−ＣＤ、モノクロロトリアジニルベータシクロデキストリン；Ｍｅ−β−ＣＤ、メチルベータシクロデキストリン；ＳＢＥ−β−ＣＤ、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン；ＴＰＰＳ、陰イオン性５，１０，１５，２０−テトラキス（４−スルホナトフェニル）−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィリン；Ｅ−β−ＣＤ、β−シクロデキストリンエピクロロヒドリンポリマー；Ｇｌｕ−β−ＣＤ、グルコシル−β−シクロデキストリン；Ｍａｌ−β−ＣＤ、マルトシル−β−シクロデキストリン。
【００６３】
本発明は、図１〜３によって、さらに例示される。図１〜３は、例示的な態様を示すにすぎない。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、架橋ヒアルロン酸、シクロデキストリン分子、及びシクロデキストリン分子とゲスト分子（薬剤）との間のゲストホスト錯体を含む、ヒアルロン酸組成物の概略図である。
【図２】図２は、それぞれ、α−、β−及びγ−シクロデキストリンとも呼ばれる、６，７及び８個のグルコピラノシド単位によって構成されるシクロデキストリンの化学構造を示す。
【図３】図３は、ＢＤＤＥを架橋剤として用い、結果として、前記ヒアルロン酸と前記架橋剤との間、及び前記架橋剤と前記シクロデキストリン分子との間にエーテル結合が形成された、（ＢＤＤＥ架橋）ヒアルロン酸（ＨＡ）へのシクロデキストリン分子の共有結合の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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