(57)【要約】  本発明は、エステトロールまたはその塩もしくは溶媒和物を得るためのプロセスに関し、このプロセスは、ａ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物［式中、Ｒ１は、シリルエーテル、エーテル、エステル、カルバメートおよびカーボネートから選択されるヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ２は、エーテルから選択されるヒドロキシル保護基である］を、ＯｓＯ４または四酸化オスミウム源から選択される酸化剤と反応させて、エステトロールまたは式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ１は従前に定義した通りである）を生成すること；およびｂ）工程ａ）で式（ＩＩ）の化合物が得られる場合には、前記化合物を脱保護してエステトロールを生成することを含んでなる。2016531159.tif 0000552016531159.tif 000056
2016531159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステトロールまたはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化１】
2016531159.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、シリルエーテル、エーテル、エステル、カルバメートおよびカーボネートから選択されるヒドロキシル保護基であり、かつ、
Ｒ２は、エーテルから選択されるヒドロキシル保護基である］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＯｓＯ４または四酸化オスミウム源から選択される酸化剤と反応させて、エステトロールまたは式（ＩＩ）
【化２】
2016531159.tif 000052
（式中、Ｒ１は従前に定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を生成すること；および
ｂ）工程ａ）で式（ＩＩ）の化合物が得られる場合には、前記化合物を脱保護してエステトロールを生成すること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
酸化剤が支持される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸化剤がＯｓＯ４−ＰＶＰ（ポリ（４−ビニル−ピリジン））である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
補助酸化剤がさらに添加される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
トリメチルアミン−Ｎ−オキシドが補助酸化剤として添加される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
１５β，１６β−ジオール異性体が、１５β，１６β−ジオールと１５α，１６α−ジオールの合計に対して≦３％の量で得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物のＣ１７位のヒドロキシル基が、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから選択されるエーテルにより保護される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）の化合物のＣ３位のヒドロキシル基がエステルにより保護される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物のＣ３位のヒドロキシル基がベンゾイルエステルにより保護される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物のＣ３位のヒドロキシル基がベンゾイルエステルより保護され、かつ、Ｃ１７のヒドロキシル基が（１−ブトキシエチル）エーテルにより保護される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物のＣ３位のヒドロキシル基がエーテルにより保護される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物のＣ３位のヒドロキシル基が、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから選択されるエーテルにより保護される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｃ３位およびＣ１７位のヒドロキシル基が、アルコキシまたはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルまたはアリールチオアルキルエーテルから独立に選択されるエーテルにより保護され、好ましくは、それらの両方がメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルまたはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテルとして保護される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化３】
2016531159.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、シリルエーテル、エーテル、エステル、カルバメートおよびカーボネートから選択されるヒドロキシル保護基であり、かつ
Ｒ２は、エーテルから選択されるヒドロキシル保護基であり、
ただし、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ２は２−プロピニル基でも２−テトラヒドロピラニル基でもない］。
【請求項１５】
【化４】
2016531159.tif 000054
から選択される請求項１４に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステトロールを得るためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン様物質は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）の方法および女性避妊の方法に慣用される。これらのエストロゲン様物質は天然エストロゲンと合成エストロゲンとに分けることができる。医薬用途が見出されている天然エストロゲンの例としては、エストラジオール、エストロン、エストリオールおよび結合型ウマエストロゲンが挙げられる。高い経口バイオアベイラビリティという利点を与える合成エストロゲンの例としては、エチニルエストラジオールおよびメストラノールが挙げられる。
【０００３】
エステトロール［エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトラオール；ＣＡＳ  Ｎｒ．１５１８３−３７−６］は、ヒト妊娠期に胎児の肝臓により内生的に産生される生体起源のエストロゲンである。本明細書では、ＩＵＰＡＣ推奨のステロイドおよびステロイド誘導体に関するリングレタリングおよび原子番号付けが適用される。
【０００４】
【化１】
2016531159.tif 000003
【０００５】
エステトロールは、ＨＲＴ（ＥＰ１３９００４０Ｂ１、ＥＰ１４４６１２８Ｂ１）、避妊（ＥＰ１３９００４１Ｂ１、ＥＰ１３９００４２Ｂ１）、自己免疫疾患の療法（ＥＰ１５１１４９６Ｂ１）、乳房および結腸腫瘍の予防および治療（ＥＰ１５２６８５６Ｂ１）、性欲の促進（ＥＰ１３９００３９Ｂ１）、不妊症の治療（ＥＰ２１１４４１２Ｂ１）、急性血管障害の治療（ＥＰ１９７１３４４Ｂ１）、皮膚衛生および創傷治癒（ＥＰ１５１１４９８Ａ１）において使用するためのエストロゲン様物質として有効であることが判明している。
【０００６】
実験室規模でのエステトロールの合成は例えば、Fishman et al., J. Org. Chem. 1968, 33, 3133 - 3135に開示され、この場合、エステトロールは、スキーム１（Ｆｉｓｈｍａｎらに従って符番）に示されるようにエストロン誘導体ＩＩＩから合成される。
【０００７】
【化２】
2016531159.tif 000004
【０００８】
Ｆｉｓｈｍａｎらによれば、ＯｓＯ４による二酢酸アリルＶＩｂの酸化が、目的生成物としてＩｂを少量の異性体１５β，１６β−ジオールとともに生成した。著者らはこの異性体混合物を定量しなかった。二水酸化の収率は４７％であり、スキーム１に示される３工程のプロセスの全体収率は、エストロン誘導体ＩＩＩから出発して約７％である。
【０００９】
エストロンが出発材料となるエステトロールの別の合成が、Nambara et al., Steroids 1976, 27, 111 - 121に開示されている。この合成はスキーム２（Ｎａｍｂａｒａらに従う符番）に示されている。まず、エストロンＩのカルボニル基がエチレングリコールおよび塩酸ピリジンで処理することによって保護され、その後、Ｃ３のヒドロキシル基がアセチル化される。次の一連の工程は、臭素化／塩基触媒性の脱臭化水素を含み、その結果、１７，１７−エチレンジオキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３−オール（化合物ＩＶａ）が生じた。この化合物ＩＶａは次にアセチル化され、これにより１７，１７−エチレンジオキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３−オール−３−アセテート（化合物ＩＶｂ）が生成された。次の工程で、化合物ＩＶｂのジオキソラン基はｐ−トルエンスルホン酸を使用することにより加水分解されて化合物Ｖｂとなり、その後、Ｃ１７のカルボニル基の還元（化合物Ｖｃ）、アセチル化（化合物Ｖｄ）および環Ｄの二重結合の酸化が行われ、これにより、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトラオール−３，１７−ジアセテート（化合物ＶＩｂ）が生成された。実験プロトコールも環Ｄの二重結合の前記酸化の収率または選択性についての詳細もＮａｍｂａｒａらには示されていない。
【００１０】
【化３】
2016531159.tif 000005
【００１１】
Suzuki et al., Steroids 1995, 60, 277 - 284もまた、Ｎａｍｂａｒａらの化合物を出発材料として使用することによるエステトロールの合成を開示する。まず、この化合物のＣ１７のカルボニル基が還元された後、アセチル化が行われ、エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７−ジオール−３，１７−ジアセテート（化合物２ｂ）が得られた。前記化合物はＯｓＯ４で酸化を受け、これによりエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトラオール−３，１７−ジアセテート（化合物３ｂ）が収率４６％で、不純物としての異性体１５β，１６β−ジオールとともに得られた（１５α，１６α／１５β，１６β異性体比＝７４／２６）。
【００１２】
【化４】
2016531159.tif 000006
【００１３】
ＮａｍｂａｒａらおよびＳｕｚｕｋｉらによれば、エステトロールの合成は、エストロンから出発しておよそ８％の収率で行うことができる。
【００１４】
工業規模でのこの化合物の製造に好適なエステトロールの製造のための方法は、ＷＯ２００４／０４１８３９Ａ２に開示されている。このプロセスはスキーム４（ＷＯ２００４／０４１８３９に従う符番）に示され、次の工程：
１）エストロン（７）の、３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（６）への変換、ここで、Ａは保護基であり、この工程は続いての５つのサブ工程を含む；
２）３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（６）の１７−ケト基の３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７β−オール（５）への還元；
３）３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７β−オール（５）の１７−ＯＨ基の保護による３−Ａ−オキシ−１７−Ｃ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン（４）の生成、ここで、Ｃは保護基である；
４）３−Ａ−オキシ−１７−Ｃ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン（４）の環Ｄの炭素−炭素二重結合の酸化による保護エステトロール（３）の生成；および
５）保護基の除去、ここで、好ましくは、まず、保護基Ａが１７−ＯＣ保護エステトロール（２）から除去され、次に、保護基Ｃが除去されてエステトロール（１）が生成される；
を含んでなり、
ここで、保護基Ａは、Ｃ１−Ｃ５アルキル基またはＣ７−Ｃ１２ベンジル基から選択され、保護基Ｃは、一官能性脂肪族ヒドロキシル保護基から選択される。
【００１５】
【化５】
2016531159.tif 000007
【００１６】
ＷＯ２００４／０４１８３９に開示され、上記スキーム４に示される方法によれば、エストロンから出発して１０．８％の全体収率でエステトロールが得られる。具体的には、実施例９に記載されるシス−二水酸化工程の収率は、１５β，１６β−ジオール異性体からの生成物を精製するための３回の結晶化の後に４３％であった。ＷＯ２００４／０４１８３９に開示されているプロセスはエステトロールの工業規模生産に好適であるが、合成工程ならびに各中間生成物の単離および精製の数が多く、その結果、収率が低く、これにより全体のエステトロール収率が低下する。さらに、７から６への変換はハロゲン化および脱ハロゲン化工程、一般には、臭素化および脱臭素化工程を含む。特に、前記のハロゲン化および脱ハロゲン化反応中に、種々の副生成物が精製される。
【００１７】
工業規模でのエステトロールの製造のための別のプロセスが、ＷＯ２０１３／０１２３２８Ａ１に開示されている。以下のスキーム５に示されるこのプロセスは、以下の工程：
（１）エストロン（ＩＩ）の、１７−Ｂ−オキシ−３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン（Ｉｌｌ）への変換、ここで、Ａは保護基であり、Ｂは−Ｓｉ（Ｒ２）３である；
（２）１７−Ｂ−オキシ−３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン（ＩＩＩ）の、３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（ＩＶ）への変換、ここで、Ａは保護基である；
（３）３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（ＩＶ）の１７−ケト基の還元による３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７β−オール（Ｖ）の生成、ここで、Ａは保護基である；
（４）３−Ａ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７β−オールＶの１７−ＯＨ基の保護による３−Ａ−オキシ−１７−Ｃ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン（ＶＩ）の生成、ここで、ＡおよびＣは保護基である；
（５）３−Ａ−オキシ−１７−Ｃ−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン（ＶＩ）の環Ｄの炭素−炭素二重結合の酸化による保護エステトロール（ＶＩＩ）の生成、ここで、ＡおよびＣは保護基である；および
（６）保護基ＡおよびＣの除去によるエステトロール（Ｉ）の生成
を含んでなり、ここで、
Ａは、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ７−Ｃ１２ベンジル基および−Ｓｉ（Ｒ１）３基からなる群から選択される保護基であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立に選択され；
Ｂは、−Ｓｉ（Ｒ２）３であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立に選択され；かつ
Ｃは、一官能性脂肪族ヒドロキシル保護基からなる群から選択される保護基である。
【００１８】
【化６】
2016531159.tif 000008
【００１９】
工程５の中間生成物（ＶＩ）からの炭素−炭素二重結合の酸化による保護エステトロール（ＶＩＩ）の生成に関して報告されている収率は、純度９８．７％での精製後に４３％である。パラジウム触媒が使用される場合、このプロセスのコストは大幅に上昇する。
【００２０】
ＷＯ２０１３／０３４７８０Ａ２は、式（Ｉ）
【化７】
2016531159.tif 000009
のエステトロールおよびその誘導体、またはその塩もしくは溶媒和物を得るためのプロセスを開示し、ここで、Ｒは、Ｈまたはヒドロキシル保護基を表し、このプロセスは、式（ＩＩ）（式中、Ｒは従前に定義した通りである）の化合物を酸化剤と反応させることを含んでなる。このプロセスによりＣ１７のβ−ヒドロキシル基における保護基の使用が避けられるのでプロセスが簡略化され、その上、平均≧９０％という所望のα，α−異性体に有利な高い立体選択性をもたらすことが判明している。
【００２１】
ＷＯ２０１３／０５０５５３Ａ１は、スキーム７に示されるエステトロールの製造のための多工程プロセスを開示しており、
【化８】
2016531159.tif 000010
ここで、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−、またはＲ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、Ｐ２は、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−、または（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基であり、各基は、フルオロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基であり、各基は、フルオロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基であり、各基は、フルオロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基であり、各基は、フルオロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
開示のプロセスは、ＫＭｎＯ４、ＯｓＯ４、Ｈ２Ｏ２またはＩ２／Ａｇ（ＯＡｃ）２から選択される酸化剤により、主生成物としてのエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトロールの製造が、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５β，１６β，１７β−テトロール異性体をほとんどまたは全く伴わずに可能であることを主張しているが、実際には、この所見を裏付けるデータも例もない。
【００２３】
本発明者らが酸化剤としてＫＭｎＯ４を用いて１５−α，１６−αジオールを得るための二水酸化反応に関して前記の出願に開示されている手順（ＷＯ２０１３／０５０５５３の実施例１および２）を繰り返したところ、このような生成物は見られなかった。総ての場合で、出発材料が、前記特許出願で請求された１５−α，１６−αジオールの代わりに１〜２％の１５−β，１６−βジオールとともに回収された（本出願の比較例１および２を参照）。
【００２４】
ほとんどの場合で、当該技術の現状に開示されているプロセスは、多数の合成工程を含んでなり、エステトロールが得られる全体収率に影響を及ぼしている。さらに、環Ｄの炭素−炭素二重結合の酸化は一般に低いかまたはそこそこの立体選択性でしか進行しないので、比較的多量の所望でない異性体１５β，１６β−ジオールが得られる。
【００２５】
上記に鑑みて、工業規模でエステトロールを得るためには、高収率でのこの化合物の製造を可能とすると同時に関連の不純物を最小限とする代替プロセスを提供することがなお必要である。
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、エステトロールの製造のために効率的なプロセスを提供するという問題に対応する。本発明者らは、極めて高収率で、加えて、環Ｄの二重結合の酸化（シス−二水酸化）が格段に優れた立体選択性で進行して所望の１５α，１６α−ジオールが得られる、エステトロールを得るためのプロセスを見出した。１５α，１６α−ジオールと１５β，１６β−ジオールとの比は、多くの場合で９９／１である。  
【００２７】
よって、一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（エステトロール）
【化９】
2016531159.tif 000011
またはその塩もしくは溶媒和物の製造のためのプロセス（方法）に関し、そのプロセスは、
ａ）式（ＩＶ）
【化１０】
2016531159.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、シリルエーテル、エーテル、エステル、カルバメートおよびカーボネートから選択されるヒドロキシル保護基であり、かつ、
Ｒ２は、エーテルから選択されるヒドロキシル保護基である］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、ＯｓＯ４または四酸化オスミウム源から選択される酸化剤と反応させて、エステトロールまたは式（ＩＩ）
【化１１】
2016531159.tif 000013
（式中、Ｒ１は従前に定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を生成すること；および
ｂ）工程ａ）で式（ＩＩ）の化合物が得られる場合には、前記化合物を脱保護してエステトロールを生成すること
を含んでなる。
【００２８】
Ｃ１７のエーテル保護基の脱保護が、いずれの試薬の添加も必要とせずに、工程ａ）で直接起こるので、本発明はエステトロールを得るための改良されたプロセスを提供する。さらに、特定の場合では、一般に、Ｃ３の保護基もエーテルである場合、それはＣ１７のエーテル保護基と同じであっても異なっていてもよく、Ｃ３の保護基は工程ａ）で同様に開裂するので、式（ＩＩＩ）の化合物からのエステトロールの合成を単一の合成工程とすることができる。
【００２９】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）
【化１２】
2016531159.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、シリルエーテル、エーテル、エステル、カルバメートおよびカーボネートから選択されるヒドロキシル保護基であり、かつ
Ｒ２は、エーテルから選択されるヒドロキシル保護基であり、
ただし、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ２は２−プロピニル基でも２−テトラヒドロピラニル基でもない］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３０】
これらの態様およびそれらの好ましい実施形態はまた、以下の詳細な説明ならびに特許請求の範囲でも定義される。
【発明の具体的説明】
【００３１】
定義
本発明に関して、以下の用語は以下に詳細に示す意味を有する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、好ましくは１〜３個（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）の炭素原子を含有し、一重結合を介してその分子の残りの部分に結合されている直鎖または分岐アルカン誘導体を意味する。アルキル基の実例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、Ｒが、１以上（例えば、１、２、３または４個）の酸素結合と１〜６個の炭素原子または好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、上記で定義されるアルキルである、式−ＯＲの基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを意味する。用語「アリールオキシ」は、Ｒが、下記に定義されるアリール基である、式−ＯＲの基、例えば、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ｐ−トリル、−Ｏ−ｍ−トリル、−Ｏ−ｏ−トリルまたは−Ｏ−ナフチルを意味する。
【００３４】
用語「アリール」は、６〜１８個の間（「Ｃ６−Ｃ１８アリール」）、好ましくは６〜１０個の間（「Ｃ６−Ｃ１０アリール」）、より好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合を介して結合されたまたは互いに縮合した１、２または３個の芳香核を含んでなる芳香族基を意味する。アリール基の実例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フェナントリルなどが挙げられる。
【００３５】
置換アルキル基の特定の例は、「アリールアルキル」および「ハロアルキル」基である。
【００３６】
用語「アリールアルキル」は、上記で定義されたアリール基で置換された上記で定義されたアルキル基、例えば、（Ｃ６−Ｃ１８）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを意味する。このような基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００３７】
用語「ハロアルキル」は、水素原子のうち少なくとも１つがハロゲン基で置換された上記で定義されたアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個（「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」）、好ましくは３〜６個（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）の炭素原子を含有するシクロアルカン由来の基を意味する。シクロアルキル基の実例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を意味する。
【００４０】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子とからなり、完全にもしくは部分的に飽和しているかまたは芳香族である３〜１０員の安定な環式基、好ましくは５員または６員の環（ヘテロアリール）を意味する。本発明において、ヘテロシクリルは、縮合環系を含み得る単環式、二環式または三環式系であり得る。ヘテロシクリル基の実例としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、インドールなどが挙げられる。
【００４１】
当技術分野で理解されているように、前述の基には特定の置換度が存在し得る。従って、本発明の基はいずれも置換されていてもよい。従前の基は、１以上の利用可能な位置において１以上の置換基で置換可能である。前記置換基には、例えば、限定されるものではないが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’が含まれ、ここで、Ｒ’基はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００４２】
用語「ヒドロキシル保護基」は、次の反応のためにＯＨ官能基を遮断し、制御された条件下で除去され得る基を意味する。ヒドロキシル保護基は当技術分野で周知である。ヒドロキシル保護基の実例は、Green and Wuts. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition (2007), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-69754-0)により記載されている。事実上、いずれのヒドロキシル保護基も本発明の実施に使用可能である。ヒドロキシル保護基の限定されない実例としては、以下が挙げられる：
【００４３】
・シリルエーテル［−Ｓｉ（Ｒ’）３］、ここで、各Ｒ’はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシおよびハロゲンから独立に選択することができる。シリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリ−イソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、テキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルエーテル、ジメチルフェニルエーテル；
【００４４】
・以下を含むエーテル：
・単純エーテル［−Ｒ’］、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択することができる。エーテルの例としては、メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、アリルエーテルが挙げられる；
・アルコキシおよびアリールオキシアルキルエーテル、例えば、アルコキシおよびアリールオキシメチルエーテル、およびアルコキシおよびアリールオキシエチルエーテル、ならびにアルキルおよびアリールチオアルキルエーテル、例えば、アルキルおよびアリールチオメチルエーテルおよびアルキルおよびアリールチオアルキルエーテルを含む、ヘテロ原子置換アルキルエーテル：
【化１３】
2016531159.tif 000015
式中、各Ｒａは水素、アルキルおよびフルオロから独立に選択することができ、かつ、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択することができる。
【００４５】
アルコキシおよびアリールオキシアルキルエーテルの例としては、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−ｎ−プロポキシエチルエーテル、１−イソプロポキシエチルエーテル、１−ｎ−ブトキシエチルエーテル、１−イソブトキシエチルエーテル、１−ｓｅｃ−ブトキシエチルエーテル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルエーテル、１−エトキシ−ｎ−プロピルエーテル、メトキシプロピルエーテル、エトキシプロピルエーテル、１−メトキシ−１−メチルエチルエーテル、１−エトキシ−１−メチルエチルエーテル；テトラヒドロピラニル（すなわち、２−テトラヒドロピラニル）および関連のエーテルが挙げられる。
【００４６】
アルキルおよびアリールチオアルキルエーテルの例としては、メチルチオメチルエーテル、フェニルチオメチルエーテル、メチルチオエチルエーテルおよびフェニルチオエチルエーテルが挙げられる；
【００４７】
・エステル［−ＣＯＲ’］、ここで、Ｒ’は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択することができる。エステルの例としては、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、メトキシアセチル、クロロアセチル、レブリニルエステルが挙げられる；
・カルバメート［−ＣＯＮ（Ｒ’）２］、ここで、各Ｒ’は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから独立に選択することができる；および
・カーボネート［−ＣＯＯＲ’］、ここで、Ｒ’は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択することができる。カーボネートの例としては、ベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、アリルカーボネートが挙げられる。
【００４８】
当業者が周知のように、ヒドロキシル保護基は酸素原子を考慮して一般に命名される。従って、ヒドロキシル保護基を表す場合の「エーテル」、「エステル」および「カーボネート」などの用語は、本明細書では実際に、保護されたヒドロキシル基の酸素原子とともに遮断基により形成される化学基を意味する。
【００４９】
本発明はまた、本発明に記載される化合物の「塩」を提供する。例として、前記塩は酸付加塩、塩基付加塩または金属塩であり得、塩基部分または酸部分を含有する親化合物から当業者に公知の従来の化学プロセスの手段によって合成することができる。このような塩は一般に、例えば、水中または有機溶媒中またはその両者の混合物中で、遊離酸または塩基形態の前記化合物を化学量の好適な塩基または酸と反応させることによって作製される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が一般に好ましい。前記酸付加塩の実例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩の実例としては、例えばアンモニウム塩などの無機塩基塩、および例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基性塩などの有機塩基塩が挙げられる。金属塩の実例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウム塩が挙げられる。
【００５０】
同様に、本明細書に記載の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物、アルコレートなど）の両方として得ることができ、両形態とも本発明の範囲内に含まれる。溶媒和法は一般に当該技術の現状において既知である。
【００５１】
用語「薬学上許容可能な」は、ヒトに投与された際に、生理学上忍容性があり、かつ、アレルギー反応または類似の有害な反応、例えば、胃不快感、めまいなどを通常引き起こさない分子実体および組成物に関する。好ましくは、本明細書で使用する場合、用語「薬学上許容可能な」とは、政府の規制当局により承認されていること、または動物、より詳しくはヒトに関するＵＳ薬局方もしくは別の一般に認知されている薬局方に挙げられていることを意味する。
【００５２】
当業者には、本発明の範囲がまた薬学上許容可能な塩を得るための可能性のある手段としての薬学上許容可能でない塩を含むことが自明である。
【００５３】
特に断りのない限り、本発明の化合物はまた、同位体が富化された１以上の原子の存在が異なる化合物も含む。例として、本明細書で定義された構造を有する化合物は、少なくとも１つの水素の重水素もしくはトリチウムによる置換、または少なくとも１つの炭素の１３Ｃまたは１４Ｃが富化された炭素による置換、または少なくとも１つの窒素の１５Ｎが富化された窒素による置換を除き、本発明の範囲内にある。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、明示された値の若干の変動、好ましくは明示された値の１０パーセント以内を意味する。しかしながらやはり、用語「約」は、例えば使用する実験技術に応じてより大きな変動許容を意味する。明示された値の前記変動は当業者には理解され、本発明の文脈の範囲内である。さらに、より簡潔な記載を提供するために、本明細書に示される量的表現のいくつかは用語「約」で修飾されない。用語「約」が明示的に使用される場合であれされない場合であれ、本明細書に示される総ての量は実際に与えられた値を指すものとし、また、このような所与の値の実験条件および／または測定条件による等価値および近似値を含む、当技術分野の通常の技量に基づいて合理的に推論される、このような所与の値に対する近似値を指すものと理解される。
【００５５】
一態様において、本発明は、エステトロールまたはその塩もしくは溶媒和物の製造のためのプロセスに関し、このプロセスは、
ａ）式（ＩＶ）
【化１４】
2016531159.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、シリルエーテル、エーテル、エステル、カルバメートおよびカーボネートから選択されるヒドロキシル保護基であり、かつ、
Ｒ２は、エーテルから選択されるヒドロキシル保護基である］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をＯｓＯ４または四酸化オスミウム源と反応させて、エステトロールまたは式（ＩＩ）
【化１５】
2016531159.tif 000017
（式中、Ｒ１は従前に定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を生成すること；および
ｂ）工程ａ）で式（ＩＩ）の化合物が得られる場合には、前記化合物を脱保護してエステトロールを生成すること
を含んでなる。
【００５６】
式（ＩＶ）の化合物の酸化は、炭素−炭素二重結合の選択的シス−二水酸化を提供してエステトロールとする酸化剤を用いて行われ、前記酸化剤は、オスミウム（ＶＩＩＩ）へ容易に酸化するＯｓＯ４または四酸化オスミウム源、例えば、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ）または塩化オスミウム（ＩＩＩ）水和物（ＯｓＣｌ３・ｘＨ２Ｏ）から選択される。より好ましくは、前記酸化剤はポリマー支持型または固定型のＯｓＯ４（またはＯｓＯ４源）、例えば、ポリ（４−ビニル−ピリジン）上に支持された四酸化オスミウム（ＯｓＯ４−ＰＶＰ）（G. Cainelli et al., Synthesis 1989, 45 - 47参照）、ＡＤ−ｍｉｘ（αおよびβ）、Ｏｓ  Ｅｎｃａｔ（商標）、Ｆｉｂｒｅｃａｔ（商標）、マイクロカプセル化酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）−ピリジンＰＥファイバーまたはジオキソテトラヒドロキソオスミウム（ＶＩＩＩ）酸ジカリウム−トリエチルアミンＰＥファイバーである。特定の実施形態では、ＰＶＰ上に支持されるＯｓＯ４の量は約５％である。ＡＤ  ｍｉｘ−αは、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（ヒドロキニーネ１，４−フタラジンジイルジエーテル）０．００１６モル、炭酸カリウム粉末０．４９８８モル、フェリシアン化カリウム０．４９８８モル、およびオスミウム酸カリウム二水和物０．０００７モルを含有する市販の混合物である。ＡＤ  ｍｉｘ−βは、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル）０．００１６モル、炭酸カリウム粉末０．４９８８モル、フェリシアン化物カリウム０．４９８８モル、およびオスミウム酸カリウム二水和物０．０００７モルを含有する市販の混合物である。Ｏｓ  Ｅｎｃａｔ（商標）は、ポリ尿素マトリックスに固定されたＯｓＯ４であり、特に、Ｏｓ  ＥｎＣａｔ（商標）４０は、以下の特性を有する：Ｏｓ金属含量４．８〜５．７％ｗ／ｗおよびＯｓＯ４負荷量４０〜３００ｍｍｏｌ／ｇ（平均１６５ｍｍｏｌ／ｇ）。Ｆｉｂｒｅｃａｔ  ３００３（商標）は、Ｅｎｃａｔ（商標）４０に極めて類似する市販のオスミウムアンカー型の均質な触媒である。
【００５７】
好ましい実施形態では、酸化補助試薬または補助酸化剤は、例えば、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ−オキシド、ジメチルベンシルアミン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド、ＴＥＭＰＯまたは過酸化水素および誘導体、より好ましくは、トリメチルアミン−Ｎ−オキシドがさらに添加される。
【００５８】
このシス−二水酸化反応は、一般に、例えば、エーテル、例えば、非環式エーテル（例えば、ジイソプロピルエーテルなど）もしくは環式エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど）、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの好適な有機溶媒中、または例えばトルエンなどの芳香族溶媒中で行われる。好ましくは、溶媒はＴＨＦである。より好ましくは、ＯｓＯ４−ＰＶＰ（ポリ（４−ビニル−ピリジン）およびトリメチルアミン−Ｎ−オキシドが溶媒としてのＴＨＦともに使用される。
【００５９】
特定の実施形態では、有機溶媒の量は、式（ＩＶ）の化合物１グラム当たり３〜２０ｍＬの間、より好ましくは式（ＩＶ）の化合物１グラム当たり８〜１５ｍＬの間の割合であり得る。一般に、酸化補助試薬の量は０．９５〜４当量の間、より好ましくは１．０〜２．５当量の間で可変であり、酸化試薬の量は式（ＩＶ）の化合物１グラム当たり１０％〜５０％の間、より好ましくは式（ＩＶ）の化合物１グラム当たり１５％〜２５％の間で使用すればよい。
【００６０】
試薬は総て室温で、好ましくは不活性雰囲気下で添加してよく、その後、混合物を好ましくは室温〜１００℃の間を含んでなる温度で加熱する。反応速度は温度を含む特定の条件によって異なり、５０℃〜６０℃の間を含んでなる温度では、反応は通常、２０〜２４時間の間の期間内に起こる。
【００６１】
Ｃ１７位のエーテル保護基は反応工程ａ）の間に開裂され、続いての単離工程がＣ１７ヒドロキシル化合物を直接的にもたらすので、シス−二水酸化から生じる生成物（式（ＩＩＩ）の化合物）は単離されない。加えて、特定の場合では、式（ＩＶ）の化合物のＣ３位の保護基も反応工程ａ）中に除去され、続いての単離工程がエステトロールを直接的に生じることが見出された。よって、この酸化反応により、Ｃ１７位にヒドロキシル基を遊離状態で有する式（ＩＩ）の化合物か、または直接的にエステトロールのいずれかが得られる。下記スキーム８参照。
【００６２】
【化１６】
2016531159.tif 000018
【００６３】
一実施形態によれば、エステトロールまたはその塩もしくは溶媒和物は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、ＯｓＯ４または四酸化オスミウム源との反応による式（ＩＩ）の化合物の生成、および式（ＩＩ）の化合物の脱保護によるエステトロールの生成によって得られる。式（ＩＶ）の化合物のＣ３のヒドロキシル基がエーテル以外の基により保護される場合、通常、シス−二水酸化は式（ＩＩ）の化合物を生じ、エステトロールを得るためには次にこれを脱保護しなければならない。
【００６４】
エステトロールは、式（ＩＩ）の化合物から当業者に既知の従来の脱保護法：Green and Wuts. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第4版(2007), John Wiley & Sons編 (ISBN 0-471-69754-0)によって製造することができる。脱保護反応の進行はＴＬＣにより容易に監視することができる。
【００６５】
例えば、Ｃ３のヒドロキシル基がエステル、カーボネートまたはカルバメートにより保護されている式（ＩＩ）の化合物は、当該技術の現状の十分に確立された手順に従い、塩基性または酸性媒体中での加水分解によりエステトロールに容易に変換することができる。
【００６６】
Ｃ３のヒドロキシル基がシリル基により保護されている式（ＩＩ）の化合物は、フッ化物塩またはＨＦ、酸性媒体、酸化媒体などのフッ化物試薬の使用によってエステトロールに容易に変換することができる。
【００６７】
Ｃ３のヒドロキシル基がエーテルにより保護されている式（ＩＩ）の化合物は、酸性媒体中での加水分解（例えば、メチルエーテルの場合）、水素化（例えば、ベンジルエーテルの場合）、酸化（例えば、アリールエーテルの場合）などによってエステトロールに容易に変換することができる。一般に、式（ＩＩ）のエーテルの脱保護反応によるエステトロールの生成により定量的収量が得られる。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｃ１７位のヒドロキシル基は、アルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテル、好ましくは、アルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテル、より好ましくは、アルコキシアルキルエーテルにより保護される。
【００６９】
別の実施形態では、Ｃ１７位のヒドロキシル基は、式
【化１７】
2016531159.tif 000019
のアルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルにより保護され、式中、ＸはＯまたはＳであり；ｎは１または２であり；各Ｒａは水素、アルキルおよびフルオロから独立に選択され；かつ、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。好ましくは、ｎは１であり；各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され；かつ、Ｒ’はアルキル基である。より好ましくは、ＸはＯ、ｎは１であり、各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され、かつ、Ｒ’はアルキル基である。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｃ１７位のヒドロキシル基は、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから選択されるアルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルにより保護される。より好ましくは、Ｒ２は１−ブトキシエチル、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルである。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｃ３位のヒドロキシル基は、エーテル、好ましくは、アルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテル、より好ましくは、アルコキシまたはアリールオキシアルキルエーテル、いっそうより好ましくは、アルコキシアルキルエーテルにより保護される。
【００７２】
別の実施形態では、Ｃ３位のヒドロキシル基は、式
【化１８】
2016531159.tif 000020
のアルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルにより保護され、式中、ＸはＯまたはＳであり；ｎは１または２であり；各Ｒａは、水素、アルキルおよびフルオロから独立に選択され；かつ、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。好ましくは、ｎは１であり；各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され；かつ、Ｒ’はアルキル基である。より好ましくは、ＸはＯであり、ｎは１であり、各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され、かつ、Ｒ’はアルキル基である。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｃ３位のヒドロキシル基は、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから選択されるアルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルにより保護される。好ましくは、Ｒ１は１−ブトキシエチル、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルであり、より好ましくは、Ｒ１はテトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルである。
【００７４】
別の実施形態では、Ｃ３位のヒドロキシル基は、好ましくはアセチルエステルおよびベンゾイルエステルから選択されるエステルにより保護される。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｃ３位のヒドロキシル基は、好ましくはアセチルエステルおよびベンゾイルエステルから選択されるエステルにより保護され、Ｃ１７位のヒドロキシル基は、上記で定義されたアルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルにより、好ましくは、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから選択される基により保護される。より好ましくは、Ｒ１はベンゾイルであり、かつ、Ｒ２は１−ブトキシエチルである。この化合物は本明細書では化合物（ＩＶａ）と呼ばれる。
【００７６】
別の実施形態によれば、エステトロールまたはその塩もしくは溶媒和物は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、ＯｓＯ４または四酸化オスミウム源との反応により直接的に得られる。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物のＣ３のヒドロキシル基がエーテルまたはエステル、好ましくは、エーテルにより保護されている場合には、シス−二水酸化生成物の二重脱保護が起こる。
【００７７】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のＣ３位とＣ１７位の両ヒドロキシル基は、同じであっても異なっていてもエーテルにより保護される。好ましくは、Ｃ３位とＣ１７位のヒドロキシル基は、上記で定義されたアルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルから独立に選択されるエーテルにより、より好ましくは、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから独立に選択される基により保護される。また、両ヒドロキシル基が同じエーテルにより保護されることも好ましい。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はＭＯＭ基であり［この化合物は本明細書において化合物（ＩＶｂ）と呼ばれる］、またはＲ１およびＲ２はＴＨＰ基である［この化合物は本明細書において化合物（ＩＶｃ）と呼ばれる］。
【００７８】
特定の実施形態では、１５β，１６β−ジオール異性体は、１５β，１６β−ジオールと１５α，１６α−ジオールの合計に対して３％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは１．５％以下の量で得られる。
【００７９】
好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式（ＶＩ）の遊離ジオール（Δ−１５−エストラジオール）から、従来の方法下で対応する保護基を導入することによって製造される。両ヒドロキシル基は同じ基によって保護されている場合、その保護は好ましくは一工程で起こり；保護基が異なる場合には、Ｃ３位のヒドロキシル基が、好ましくはまず保護されて式（Ｖ）の化合物が生成され、次に、Ｃ１７位のヒドロキシル基が保護される。スキーム９参照。
【００８０】
【化１９】
2016531159.tif 000021
【００８１】
よって、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から当業者に既知の従来の保護法Green and Wuts. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第4版(2007), John Wiley & Sons編 (ISBN 0-471-69754-0)によって製造することができる。保護反応の進行はＴＬＣにより容易に監視することができる。
【００８２】
特定の実施形態によれば、式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、（ＶＩ）の化合物のＣ３のヒドロキシル基をベンゾイルエステルとして保護して式（Ｖａ）の化合物を得ること、次に、Ｃ１７のヒドロキシル基を（１−ブトキシエチル）エーテルとして保護することを含んでなるプロセスによって製造することができる。式（ＶＩ）の化合物の３−ＯＨ基は好ましくは、塩基としてジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の塩化ベンゾイルを用いて保護され、式（Ｖａ）の化合物の１７−ＯＨ基は好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ＴＨＦ中、ブチルビニルエーテルを用いて保護される。
【００８３】
特定の実施形態によれば、式（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、Ｃ３位とＣ１７位の両ヒドロキシル基をＭＯＭエーテルとして同時に保護することを含んでなるプロセスによって製造される。この二重保護は、例えば、臭化リチウムおよびｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ＴＨＦ中のホルムアルデヒドジメチルアセタールを用いるか、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＴＨＦおよびＤＭＡｃから選択される溶媒中のブロモメチルメチルもしくはクロロメチルメチルエーテルを用いるか、または五酸化リンの存在下、ジクロロメタン中のホルムアルデヒドジメチルアセタールを用いて達成することができる。
【００８４】
特定の実施形態によれば、式（ＩＶｃ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物からＣ３位とＣ１７位の両ヒドロキシル基をＴＨＰエーテルとして同時に保護することを含んでなるプロセスによって製造される。この二重保護は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて達成することができる。
【００８５】
好ましい実施形態では、本発明は、エステトロールまたはその塩もしくは溶媒和物の製造のための方法に関し、そのプロセスは、式（ＶＩ）
【化２０】
2016531159.tif 000022
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を保護して式（ＩＶ）
【化２１】
2016531159.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２はともにヒドロキシル保護基であり、同じであっても異なっていてもよい）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を生成すること；および
式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をＯｓＯ４または四酸化オスミウム源と反応させてエステトロールを生成すること
を含んでなる。
【００８６】
上記の好ましい実施形態によれば、好ましくは、Ｃ３位とＣ１７位のヒドロキシル基は、上記で定義されたアルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルから独立に選択されるエーテルにより、より好ましくは、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから独立に選択される基により保護される。また、両ヒドロキシル基が同じエーテルにより保護されることも好ましい。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はＭＯＭ基であるか［化合物（ＩＶｂ）］またはＲ１およびＲ２はＴＨＰ基である［化合物（ＩＶｃ）］。
【００８７】
よって、好ましい実施形態によれば、ある合成工程において、式（ＶＩ）の化合物のＣ３位とＣ１７位の両ヒドロキシル基はエーテルとして同時に保護して式（ＩＶ）の化合物を得てもよく、次に、前記式（ＩＶ）の化合物のシス−二水酸化は、二重脱保護による直接的なエステトロールの確保を伴う。これらの２つの合成工程の全体収率は実際には１００モル％であり、１５α，１６α−ジオールと１５β，１６β−ジオールとの比は９９／１であるので、このプロセスは工業的観点から特に有用である。
【００８８】
式（ＶＩ）の化合物の製造は当該技術の現状において周知である（例えば、Cantrall et al., J. Org. Chem. 1964, 29, 214-217; Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2005-2009; Poirier et al., Tetrahedron 1991, 47, 7751- 7766; Nambara et al., Steroids 1976, 27, 111-121; Li et al.; Steroids 2010, 75, 859-869参照）。特定の実施形態によれば、式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム１０で示すスキームに従って製造される。
【００８９】
【化２２】
2016531159.tif 000024
【００９０】
エストロンの３−ＯＨ基は、場合により、例えば、アシル化、シリル化、エーテルの形成などによって保護してもよい。アシル化の場合、３−ＯＨ基は好ましくは、塩基としてジクロロメタンおよびトリエチルアミン中のベンゾイル、ベンジルまたは塩化アセチルから選択される試薬を用いてアシル化される。
【００９１】
次に、中間生成物（ＸＩ）のカルボニル基は、エチレングリコール、オルトギ酸トリエチル(triethylortoformiate)およびｐ−トルエンスルホン酸での処理により保護して事実上定量的収量で化合物（Ｘ）とすることができる。
【００９２】
次に、エチレングリコールの存在下、ＴＨＦ中の臭化ピリジニウムでα臭素化を行い、化合物（ＩＸ）を得ることができる。特定の実施形態では、エチレングリコールの量は、ＴＨＦの量に対して５〜２５％であり得る。
【００９３】
環Ｄの炭素−炭素二重結合は、化合物（ＩＸ）をＤＭＳＯ中、ｔ−ＢｕＯＫで処理することで達成することができ、Ｃ３のヒドロキシル保護基としてエステルが使用される場合には、前記条件下では、それは不安定である。
【００９４】
特定の実施形態では、脱臭化水素反応は、式（ＩＸ）の化合物１当量当たり１〜１０当量の間、より好ましくは２〜６当量の間のｔ−ＢｕＯＫを用いて行われ、ＤＭＳＯの量は、式（ＩＸ）の化合物１グラム当たり５〜２０ｍＬの間、より好ましくは、式（ＩＸ）の化合物１グラム当たり７〜１１ｍＬの間であり得る。
【００９５】
好ましい実施形態では、脱臭化水素反応は、式（ＩＸ）の化合物１当量当たり２〜６当量の間のｔ−ＢｕＯＫおよび式（ＩＸ）の化合物１グラム当たり７〜１１ｍＬの量のＤＭＳＯを用いて行う。
【００９６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から一ポットプロセスで、中間体化合物（ＩＸ）を単離せずに製造することができる。しかしながら、本発明の好ましい変形形態では、式（ＩＸ）の化合物は単離される。
【００９７】
脱臭化水素反応で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物は、さらなる精製（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー）の必要もなければ乾燥させる必要もない。よって、化合物（ＶＩＩＩ）のジオキソラン基は、精製または乾燥することなく、ｐ−トルエンスルホン酸を使用することで加水分解されて、不飽和エストロン（ＶＩＩ）が事実上定量的収量で得られる。
【００９８】
不飽和エストロン（ＶＩＩ）のジオール（ＶＩ）への変換は、式（ＶＩＩ）の化合物のＣ１７のケト基のヒドロキシル基への変換による式（ＶＩ）の化合物の生成を可能とするいずれの還元反応の手段のよって行ってもよい。よって、この還元反応は当技術分野で公知の従来の条件下で行うことができる。特定の実施形態では、この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素カリウム(potassium cyanobohydride)および水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物から選択される還元剤を用いて行われる。好ましい実施形態では、還元剤は、好ましくは、三塩化セリウムの存在下の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３）である。より好ましくは、本明細書で使用するための還元剤は、ＣｅＣｌ３水和物、好ましくは、三塩化セリウム七水和物（ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ）と組み合わせたＮａＢＨ４である。
【００９９】
特定の実施形態では、還元反応は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物１当量当たり１〜１０当量の間、好ましくは１〜５当量の間、より好ましくは１〜３当量の間の還元剤を用いて行われる。
【０１００】
好ましい実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物と還元剤との反応は、ＭｅＯＨおよびＴＨＦなどのプロトン性溶媒の混合物中で行われる。特に、式（ＶＩＩ）の化合物と還元剤を、０℃〜５℃にて、プロトン性溶媒、好ましくはＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物に懸濁させ、この混合物を前記低温で撹拌することが好ましい。ＭｅＯＨとＴＨＦの好ましい容量比は２：１〜５：１である。
【０１０１】
ジオール（ＶＩ）の製造はスキーム１０で示される特定のプロセスに限定されないが、当業者ならば、３位のヒドロキシル基および１７位のケト基の保護および脱保護がいずれの合成段階でも行える。前記保護および／または脱保護の最も好適な段階は当業者ならば容易に決定することができる。
【０１０２】
スキーム１０に示されるプロセスは、中間体ジオール（ＶＩ）を高い純度（一般に、９８％を超える）および収率（出発エストロンからジオール（ＶＩ）の単離までの全体収率８０％）で提供することができる。
【０１０３】
さらに好ましい実施形態では、これらのプロセスに関して上記した選択を組み合わせる。本発明はまた、これらのプロセスの好ましい条件のこのような組合せを対象とする。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）
【化２３】
2016531159.tif 000025
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ１およびＲ２は上記で定義される通りであり、ただし、Ｒ１がメチルで場合、Ｒ２は２−プロピニル基でも２−テトラヒドロピラニル基でもない。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、アルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルである。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ２は式
【化２４】
2016531159.tif 000026
の基であり、式中、ＸはＯまたはＳであり；ｎは１または２であり；各Ｒａは水素、アルキルおよびフルオロから独立に選択され；かつ、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。好ましくは、ｎは１であり；各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され；かつ、Ｒ’はアルキル基である。より好ましくは、ＸはＯであり、ｎは１であり、各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され、かつ、Ｒ’はアルキル基である。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから選択される。より好ましくは、Ｒ２は、１−ブトキシエチル、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルである。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、エステル、好ましくは、アセチルエステルもしくはベンゾイルエステル；またはエーテル、好ましくは、アルコキシもしくはアリールオキシアルキルエーテルまたはアルキルもしくはアリールチオアルキルエーテルである。
【０１０９】
別の実施形態では、Ｒ１は、エステル、好ましくは、アセチルエステルもしくはベンゾイルエステル；または式
【化２５】
2016531159.tif 000027
のエーテルであり、式中、ＸはＯまたはＳであり；ｎは１または２であり；各Ｒａは水素、アルキルおよびフルオロから独立に選択され；およびＲ’はアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；より好ましくは、ｎは１であり；各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され；かつ、Ｒ’はアルキル基であり；いっそうより好ましくは、ＸはＯであり、ｎは１であり、各Ｒａは水素およびアルキルから独立に選択され、かつ、Ｒ’はアルキル基である。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アセチルエステル、ベンゾイルエステル、（１−ブトキシエチル）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、およびメトキシメチル（ＭＯＭ）エーテルから選択される。より好ましくは、Ｒ２はベンゾイルエステル、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルである。
【０１１１】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は
【化２６】
2016531159.tif 000028
またはその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１１２】
以下の例は本発明を説明し、その意味の限定と見なされるべきでない。
【実施例】
【０１１３】
比較例１．ＷＯ２０１３／０５０５５３の実施例１に従うエステトロールの製造
工程１：  エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７β−ジオールビス（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エーテル
【化２７】
2016531159.tif 000029
５０ｍｌのジメチルホルムアミド中、３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール（５ｇ）の溶液に、イミダゾール（６．８ｇ）およびジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−クロリド（３．０当量）を加え、反応が完了するまで室温で静置した。水１００ｍｌおよびＡｃＯＥｔ１００ｍｌを加えた。二相に分け、水相をＡｃＯＥｔ１００ｍｌで抽出した。得られた溶液を蒸発させた。残渣メタノールから結晶化させ、（６．９ｇ）のエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７−ジオールビス（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エーテルを得た。
【０１１４】
工程２：エストラ−１，３，５（１０），１５α，１６α，１７β−テトロール：
【化２８】
2016531159.tif 000030
０℃で、アセトン（５０ｍｌ）中、エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７β−ジオールビス（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エーテル（５ｇ）およびギ酸（１．１５ｍｌ）の撹拌溶液に、水（１０ｍｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）中、過マンガン酸カリウム（１．５７ｇ）の溶液を徐々に加えた。反応の完了は得られず、この反応を１０％ＫＨＳＯ３水溶液で急冷した。アセトンを部分的に除去した。沈澱を濾取し、９５％の出発材料エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７β−ジオールビス（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エーテルおよび１〜２％のエストラ−１，３，５（１０），１５β，１６β，１７β−テトロールを得た。
【０１１５】
比較例２．ＷＯ２０１３／０５０５５３の実施例２に従うエステトロールの製造
工程１
【化２９】
2016531159.tif 000031
４０ｍｌのジメチルホルムアミド中、エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−３，１７−ジオール（４ｇ）の溶液に、イミダゾール（５．４ｇ）およびジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−クロリド（１．１当量）を加え、反応が完了するまで室温で静置した。水８０ｍｌおよびＡｃＯＥｔ８０ｍｌを加えた。二相に分け、水相をＡｃＯＥｔ８０ｍｌで抽出した。得られた溶液を蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化させ、（５．４ｇ）の３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−ジオールを得た。
【０１１６】
工程２．ＷＯ２０１３／０５０５５３実施例２
【化３０】
2016531159.tif 000032
５０ｍｌのジクロロメタンおよび１．８ｍｌのトリエチルアミン中、３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール（５ｇ）の溶液に、８ｍｌ塩化メチレン中、１．７５ｇの塩化ピバロイルを滴下し、反応が完了するまで０℃で静置した。次に、溶液を室温で１時間撹拌した。水３０ｍｌを加えた。二相に分け、有機相を１００ｍｌの水で２回洗浄した。得られた溶液をヘプタンで沈澱させ、固体生成物を濾別した。
【０１１７】
次に、エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル，１７−ピバロイル−ジオール（４ｇ）およびギ酸（０．９５ｍｌ）を０℃にてアセトン（４０ｍｌ）に溶かした。水（８ｍｌ）およびアセトン（４０ｍｌ）中、過マンガン酸カリウム（１．２５ｇ）の溶液をゆっくり加えた。反応の完了は得られなかった。この反応を１０％ＫＨＳＯ３水溶液で急冷した。アセトンを部分的に除去した後、沈澱を濾取し、９５％のエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル，１７−ピバロイル−ジオールおよび２〜３％のエストラ−１，３，５（１０），１５β，１６β，１７β−テトロールを得た。
【０１１８】
比較例３
【化３１】
2016531159.tif 000033
０℃で、アセトン（１．７ｍｌ）中、３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール（０．１７ｇ）およびギ酸（０．０４ｍｌ）の撹拌溶液に、水（０．３５ｍｌ）およびアセトン（１．７ｍｌ）中、過マンガン酸カリウム（５３ｍｇ）の溶液を徐々に加えた。反応の完了は得られず、この反応を１０％ＫＨＳＯ３水溶液で急冷した。アセトンを部分的に除去した。沈澱を濾取し、８８％の出発材料３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオールおよび９％のエストラ−１，３，５（１０），１５β，１６β，１７β−テトロールを得た。
【０１１９】
実施例１．エストロン−３−ベンゾエートの製造
【化３２】
2016531159.tif 000034
１５００ｍＬのジクロロメタンおよび１５４ｍＬのトリエチルアミン中１５０ｇのエストロン（ｄ：０．７２５ｇ／ｍＬ）に、７７．２ｍｌの塩化ベンゾイルを３０℃より低い温度で加えた。添加後、それをＴＬＣによる陽性対照まで２０±５℃で撹拌した。次に、６００ｍＬの１０％Ｖ／Ｖ  ＨＣｌ溶液を加え、それを撹拌し、二相に分けた。水相を２アリコートの３００ｍＬジクロロメタンで抽出した。最終有機相を４５０ｍＬの１０％Ｗ／Ｖ重炭酸ナトリウムで処理し、１アリコートの３００ｍＬジクロロメタンで再び抽出した。得られた有機相を４５０ｍＬの水で処理した。この水相をまた１アリコートの３００ｍＬジクロロメタンで抽出した。
【０１２０】
最終有機相を最終容量４５０ｍＬまで真空濃縮した。溶媒をメタノールに替え、その後、３回分の４５０ｍＬメタノールの添加および蒸発を行い、各場合で最終容量４５０ｍＬまで濃縮した。最終懸濁液を０／５℃で３０分間撹拌した後、固体を濾別した。固体を０／５℃にて１５０ｍＬのメタノールで洗浄し、それを５０℃で乾燥させ、最終乾燥ケークを得た：２０７．５ｇのエストロン−３−ベンゾエート。収率：１００モル％。
【０１２１】
実施例２．１７，１７−エチレンジオキシ−エストロン−３−ベンゾエートの製造
【化３３】
2016531159.tif 000035
２０７．５ｇの出発材料エストロン−３−ベンゾエートを４１５ｍＬのエチレングリコールおよび２０７ｍＬのオルトギ酸トリエチルに懸濁させ、４．２５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。それを陽性対照まで（約１５時間）３５±５℃で撹拌した。次に、７．５ｍＬのピリジンを室温で加え、１５分間撹拌した後、この混合物に２９００ｍＬの水を加えた。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。それを６２０ｍＬの水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。最終乾燥ケーク：２２９．０ｇの１７，１７−エチレンジオキシ−エストロン−３−ベンゾエート。収率９９モル％。
【０１２２】
実施例３．１６−ブロモ−１７，１７−エチレンジオキシ−エストロン−３−ベンゾエートの製造
【化３４】
2016531159.tif 000036
６２７ｍＬのＴＨＦおよび４２ｍＬのエチレングリコール中、２０９ｇの１７，１７−エチレンジオキシ−エストロン−３−ベンゾエートの溶液を、１８８ｍＬのＴＨＦ中、２０６．９ｇの臭化ピリジニウムに加えた。この添加は温度を２０±５℃に維持しながら行う。陽性対照（４０分）後、チオ硫酸ナトリウム(sodium triosulfate)４００ｍＬの溶液を加えた（この溶液はまた炭酸ナトリウムも含み得る）。次に、ジクロロメタン（６２７ｍＬ）を加え、それを室温で２０分間撹拌した。分離後、水相の溶媒を、蒸留とアセトンの投入によりアセトン８３６ｍＬに替え、最終懸濁液４００ｍＬとした。それを０／５℃で１時間撹拌し、濾過した。それを１００ｍＬのアセトンで洗浄し、それを５０℃で乾燥させた。最終乾燥ケーク：２１８．６ｇの１６−ブロモ−１７，１７−エチレンジオキシ−エストロン−３−ベンゾエート。収率９９モル％。
【０１２３】
実施例４．Δ−１５−１７，１７−エチレンジオキシ−エストロンの製造
【化３５】
2016531159.tif 000037
２０００ｍＬのＤＭＳＯ中、２００ｇの１６−ブロモ−１７，１７−エチレンジオキシ−エストロン−３−ベンゾエートに、３００ｇのカリウムｔ−ブトキシドを加えた。この混合物を４０／４５℃で２０時間加熱した。陽性対照後、この混合物を水（１０００ｍＬ）で沈澱させ、ｐＨを１０％硫酸水溶液でｐＨ７／８となるように調整した。得られた懸濁液を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、１３．５ｇのΔ−１５−１７，１７−エチレンジオキシ−エストロンを湿潤ケークとして得た。
【０１２４】
このケークを排水し、そのまま次の工程で使用した。
【０１２５】
実施例５．Δ−１５−エストロンの製造
【化３６】
2016531159.tif 000038
前工程の湿潤ケークΔ−１５−１７，１７−エチレンジオキシ−エストロンを再び７５０ｍＬのアセトンに懸濁させ、４．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた（ｐＨが３未満でなければ、さらなるｐ−ＴＳＡを加えた）。反応は２０±５℃で１時間後に完了し、その後、３ｍＬのピリジンを投入した。この混合物を３００ｍＬまで濃縮し、３００ｍＬの水を加えた。それを濾過し、１５０ｍＬの水で洗浄した。
【０１２６】
このケークを排水し、５０℃で乾燥させた。最終乾燥ケーク：１０７．９ｇ。収率１００モル％。
【０１２７】
実施例６．Δ−１５−エストラジオールの製造
【化３７】
2016531159.tif 000039
１１４ｍＬのＴＨＦ中、３２．５ｇのΔ−１５−エストロンに、４８８ｍＬのメタノールおよび９．７５ｇの三塩化セリウム七水和物、１．４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを０／５℃で滴下した。反応は１０分で完了した。次に、１００ｍＬの水を加え、それを１００ｍＬまで真空濃縮し、さらに５０ｍＬの水を加えた。それを５／１０℃で１時間撹拌し、濾過し、１２０ｍＬの水で洗浄した。このケークを排水し、メタノールに再懸濁させ、濾過し、５０℃で乾燥させた。最終量の乾燥ケークは３０．５ｇである。収率９３モル％。
【０１２８】
実施例７．Δ−１５−エストラジオール−３−ベンゾエートの製造
【化３８】
2016531159.tif 000040
不活性雰囲気下、約１０〜１５℃の温度で、Δ−１５−エストラジオール（１０ｇ）を、１００ｍｌのジクロロメタンおよび１１ｍｌのトリエチルアミンに溶かし、これに３０℃より低い温度で５．１５ｍｌの塩化ベンゾイルを加えた。この反応混合物を室温で約１時間、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで撹拌した。
【０１２９】
５％塩酸水溶液（４０ｍｌ）を室温で加えた。得られた混合物を二相が完全に分離するまで保持した。水相をジクロロメタン(dichlormethane)で２回（２０ｍｌ×２）抽出し、総ての有機相を混合し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。デカンテーション後、水相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。次に、有機相を混合し、減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加え（３０ｍｌ×３回）、減圧下で蒸発させた。ヘプタン（６０ｍｌ）をゆっくり加えて懸濁液を得た。懸濁固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、５０℃の炉で乾燥させて１１．５９ｇを得た。
【０１３０】
実施例８．１７−（１−ブトキシエチル）エーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール−３−ベンゾエートの製造
【化３９】
2016531159.tif 000041
Δ−１５−エストラジオール−３−ベンゾエート（５．５ｇ）を１６ｍｌのＴＨＦに溶かし、不活性雰囲気下、室温でモレキュラーシーブス（１．１ｇ）および２．８５ｍｌのブチルビニルエーテルを加えた。次に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで撹拌した。次に、ピリジン（０．０１ｍｌ）を加え、得られた混合物を濾別し、ＴＨＦ（５．５ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（３５ｍｌ）で洗浄し、真空下で蒸発させて２７ｍＬを得た。
【０１３１】
この液相をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１３２】
推定収量６．９ｇの１７−（１−ブトキシエチル）エーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール−３−ベンゾエート。
NMR-H1: 8.08 (2H); 7.71 (1H); 7.56 (2H); 7.30 (1H); 6.98 (1H); 6.93 (1H); 6.03 (1H); 5.72 (1H); 4.74 (1H); 4.26 (1H); 3.56-3.33 (2H); 2.83 (2 H); 2.33-1.89 (3H); 1.55-1.26 (4H); 1.21 (3 H), 0.84( 3 H); 0.77 (3H).
NMR-C13: 164.6; 148.3; 137.8; 137.7; 137.5; 133.9; 133.2; 130.9; 129.6; 129.0; 128.9; 126.1; 121.5; 118.8; 98.9; 88.1; 87.1; 64.1; 55.9; 54.8; 50.8; 43.9; 39.9; 35.4; 31.4; 30.3; 28.7; 26.7; 25.5; 20.5; 19.7; 18.9; 13.6; 12.9.
【０１３３】
実施例９．１５α，１６α，１７β−トリヒドロキシ−エストラジオール３−ベンゾエートエステルの製造
【化４０】
2016531159.tif 000042
３７ｍｌのＴＨＦ中、１７β−１−ブトキシエチルエーテル−ヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール３−ベンゾエートエステル（６．９ｇ）を含有する実施例８の溶液に、室温でトリメチルアミンＮ−オキシド（３．５ｇ）を加えた。ＰＶＰ−ＯｓＯ４（１．７ｇ）およびＴＨＦ（９ｍｌ）を室温で加え、この混合物を５０〜５５℃まで２０〜２４時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、有機層をｐ−ＴｓＯＨ水溶液で洗浄した後、濾別し、固体をＴＨＦで抽出した。
【０１３４】
この液相（６５ｍＬ）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１３５】
推定収量５．８ｇ（９８モル％）の１５α，１６α，１７β−トリヒドロキシ−エストラジオール３−ベンゾエートエステル。
【０１３６】
実施例１０．エステトロールの製造
【化４１】
2016531159.tif 000043
１５α，１６α，１７β−トリヒドロキシ−エストラジオール３−ベンゾエートエステル（５．８ｇ）を含有する実施例９の溶液に、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させた（３０ｍＬ）。
【０１３７】
３ｇのＮａＯＨを加えた。この混合物を４０／４５℃で２時間加熱した。陽性対照後、この混合物を水（９０ｍＬ）で沈澱させ、ｐＨを１０％塩酸水溶液でｐＨ７／８となるように調整した。得られた懸濁液を濾過し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。
【０１３８】
この湿潤ケークを５０℃の炉で乾燥させ、４．１ｇ（９４モル％）のエステトロール（Ｉ）を得た。
【０１３９】
α−１５，１６−ジオールとβ−１５，１６−ジオールとの比は９９／１である。
【０１４０】
実施例１１．エステトロール（Ｉ）の製造
【化４２】
2016531159.tif 000044
３７ｍｌのＴＨＦ中、１７β−１−ブトキシエチルエーテル−ヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール３−ベンゾエートエステル（６．９ｇ）を含有する実施例８の溶液に、室温でトリメチルアミンＮ−オキシド（３．５ｇ）を加えた。ＰＶＰ−ＯｓＯ４（１．７ｇ）およびＴＨＦ（９ｍｌ）を室温で加え、この混合物を５０〜５５℃に２０〜２４時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、有機層をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄した後、濾別し、固体をＴＨＦで抽出した。
【０１４１】
湿潤ケークを５０℃の炉で乾燥させ、４．０ｇ（９１．７モル％）のエステトロール（Ｉ）を得た。
【０１４２】
α−１５，１６−ジオールとβ−１５，１６−ジオールとの比は９８／２である。
【０１４３】
実施例１２．３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオールの製造
【化４３】
2016531159.tif 000045
３−１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール（０．５ｇ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かし、不活性雰囲気下、室温で、臭化リチウム０．９ｇおよび０．４ｍｌのホルムアルデヒドジメチルアセタールを加えた。次に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ水溶液および水でｐＨ７まで洗浄した。有機相を真空下での蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０１４４】
０．４２ｇの３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオールが回収された。
NMR-H1: 7.15 (1H); 6.76 (1H); 6.71 (1H); 6.05 (1H); 5.76 (1H); 5.13 (2H, OCH2O); 4.65 (2H, OCH2O); 4.18 (1H); 3.48 (OCH3); 3.29 (OCH3); 2.83 (2H); 2.29-2.17 (2H); 2.07-1.89 (3H); 1.75-1.68 (2H); 1.51-1.34 (4 H); 0.80 (3H).
NMR-C13: 154.6; 137.3; 133.1; 131.2; 125.9; 115.9; 113.6; 95.7; 93.7; 90.1; 67.0; 55.9; 55.3; 54.6; 50.5; 44.1; 35.6; 34.4; 28.9; 26.9; 25.6; 25.1; 12.9.
【０１４５】
実施例１３．３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオールの製造
【化４４】
2016531159.tif 000046
３−１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール（０．２ｇ）を４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、不活性雰囲気下、室温で、ジイソプロピルエチルアミン０．３８ｍｌおよび０．２ｍｌのクロロメチルメチルエーテルを２回に分けて加えた。この反応混合物を室温で、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ水溶液および水でｐＨ７まで洗浄した。有機相を濃縮し、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１４６】
推定生成物３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール０．１７ｇ。
【０１４７】
実施例１４．エステトロール（Ｉ）の製造
【化４５】
2016531159.tif 000047
３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール（０．３ｇ）およびＴＨＦ（２．０ｍｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアミンＮ−オキシド（０．１５ｇ）を室温で加えた。ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中、ＰＶＰ−ＯｓＯ４  １％（０．０８ｇ）を室温で加えた。この混合物を５０〜５５℃まで２０〜２４時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、有機層をＡｃＯＨ水溶液で洗浄した後、濾別し、固体をＴＨＦで抽出した。有機相を真空下での蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。０．２６ｇのエステトロール（Ｉ）が回収された。α−１５，１６−ジオールとβ−１５，１６−ジオールとの比は９９／１である。
【０１４８】
実施例１５．エステトロール（Ｉ）の製造
【化４６】
2016531159.tif 000048
３，１７−メトキシメチルエーテル−３，１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール（０．１５ｇ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）を含有する実施例１２の溶液に、室温でトリメチルアミンＮ−オキシド（０．０８ｇ）を加えた。室温で、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中、ＰＶＰ−ＯｓＯ４  １％（０．０４ｇ）を加えた。この混合物を５０〜５５℃まで２０〜２４時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、有機層をＨＣｌ水溶液で洗浄した後、濾別し、固体をＴＨＦで抽出した。有機相を真空下での蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。０．１２ｇのエステトロール（Ｉ）が回収された。α−１５，１６−ジオールとβ−１５，１６−ジオールとの比は９９／１である。
【０１４９】
実施例１６．３，１７β−ジＴＨＰ−Δ−１５−エストラジオールの製造
【化４７】
2016531159.tif 000049
不活性雰囲気下、５℃で、３−１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオール（１２．０ｇ）を１２０ｍｌのジクロロメタン(dichlormethane)、１．２１ｇのモレキュラーシーブスに溶かした。次に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４１ｇ）および１６．２ｍＬの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加えた。この反応混合物を室温で、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで撹拌した。次に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾別し、水で洗浄した（６０ｍＬ  ２回）。水相を６０ｍｌのジクロロメタン(dichlormethane)で抽出した。有機相を混合し、減圧下で蒸発させ、メタノールを加え（６０ｍｌ×３回）、減圧下で蒸発させた。懸濁固体を濾過し、メタノールで洗浄し、５０℃の炉で乾燥させ、１７．１３ｇ（８８モル％）を得た。
NMR-H1: 7.19 (1H); 6.84 (1H); 6.80 (1H); 5.97 (1H); 5.79 (1H); 5.39 (1H); 4.74 (1H); 4.37 (1H); 3.93 (2H); 3.58 (2H); 2.88 (2H); 2.27 (2H); 2.15-1.35 (19H); 0.89 (3H).
【０１５０】
実施例１７．エステトロール（Ｉ）の製造
【化４８】
2016531159.tif 000050
３，１７β−ジＴＨＰ−Δ−１５−エストラジオール（２．５ｇ）の撹拌溶液に、Ｆｉｂｒｅｃａｔ  ３００３（０．１ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．８ｇ）およびＴＨＦ（１２．５ｍｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで撹拌した。次に、この混合物を冷却し、濾別し、有機層をＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した後、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後、減圧下で蒸発させた。メタノールを加え、減圧下で蒸発させた。
【０１５１】
次いで、得られた混合物にｐＨ４までｐ−トルエンスルホン酸を加え、この混合物を４０℃で、ＨＰＬＣにより反応の完了が見られるまで加熱した。
【０１５２】
有機相を冷却し、減圧下で蒸発させ、イソプロピルエーテルを加え、減圧下で蒸発させた。懸濁固体を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃の炉で乾燥させ、０．７５ｇ（３−１７β−ジヒドロキシ−Δ−１５−エストラジオールから４０モル％）を得た。
【０１５３】
１５α，１６α−ジオールと１５β，１６β−ジオールとの比は９８／２である。
【国際調査報告】
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