(57)【要約】CD38アゴニストの医学的（例えば、治療的）使用に関する方法および組成物を提供する。いくつかの態様において、本発明は、特に、癌細胞へ向けられた抗体療法の効力を増強するための、癌の治療におけるCD38の使用に関する方法および組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍抗体療法から一定期間後に、CD38アゴニストを含む組成物を患者へ投与する工程であって、抗腫瘍抗体に結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38発現が増加する、工程
を含み；
細胞表面上のCD38発現の増加しているエフェクター細胞がCD38アゴニストと接触した場合に、それらのADCCが接触の非存在下で観察されるものと比較して増加するということによって、該アゴニストが特徴付けられる、
抗腫瘍抗体療法を受けたことのある患者における癌を治療する方法。
【請求項２】
CD38アゴニストを含む組成物を投与する工程の前に、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの決定を行うこと
の少なくとも1つの工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
抗腫瘍抗体療法が、腫瘍抗原を標的化する抗体の少なくとも1つの用量の投与を含み、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも1つの工程が、少なくとも1つの特定用量の抗腫瘍抗体療法の前に行われる療法前決定工程である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも2つの工程を含む方法であって、
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも第1の工程が、療法前決定工程であり；かつ
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも第2の工程が、少なくとも1つの特定用量の抗腫瘍抗体療法の後に行われる療法後決定工程であり、さらに、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの療法前決定工程において決定されたものと比べたエフェクター細胞の表面上のCD38発現の有意な増加を、少なくとも1つの療法後決定工程が検出するまで、前記投与工程を行わない、
請求項3記載の方法。
【請求項５】
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する工程の各々が、
患者サンプルを提供する工程；および
サンプル中のレベルを決定する工程
を含む、請求項2〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
患者サンプルが、患者血液サンプルまたはその細胞画分である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する工程のうちの1つまたは複数が、CD38タンパク質を検出することを含む、請求項2〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する工程のうちの1つまたは複数が、エフェクター細胞の表面上のCD38発現についての代理マーカーを検出することを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記一定期間が1時間〜5日の長さを有する、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
第2のアゴニストを投与することを含む第2の投与工程をさらに含み、第2のアゴニストが、抗腫瘍抗体によって結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上で発現が増加しているCD38以外の細胞表面マーカーのものである、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
抗腫瘍抗体療法から第2の一定期間の後に第2の投与工程を行う、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
第2のアゴニストが、CD134アゴニストもしくはCD137アゴニストであるか、またはこれを含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
CD38アゴニストの少なくとも1つの用量および第2のアゴニストの少なくとも1つの用量を実質的に同時に投与する、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
ADCCを媒介するエフェクター細胞がCD3陰性および-CD56陽性NK細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
抗腫瘍抗体がモノクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
抗腫瘍抗体が異種ヒト抗体である、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
抗腫瘍抗体がヒト化抗体である、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
抗腫瘍抗体がキメラ抗体である、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
抗腫瘍抗体療法を用いて癌を治療する方法における、
抗腫瘍抗体に結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38の発現が誘導されるように、一定期間の間、抗腫瘍抗体療法を受けたことのある患者へ、ADCCを増加させるCD38アゴニストを含む組成物を投与すること
を含む、改善。
【請求項２０】
エフェクター細胞の抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を、必要がある対象において増強する方法であって、該方法は、CD38アゴニスト療法を対象へ投与する工程を含み、該CD38アゴニスト療法は、エフェクター細胞のADCCの上昇と相関するレジメに従うCD38アゴニストの1または複数の用量の投与を含む、方法。
【請求項２１】
対象が癌に罹患している、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
対象が抗腫瘍抗体療法を受けたことがある、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
抗腫瘍療法が、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体の投与を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
対象が、CD38アゴニスト療法の投与より一定期間前に抗腫瘍療法を受けたことがある、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記一定期間が、対象中のエフェクター細胞の表面上のCD38の発現の誘導を可能にするために十分な一定期間である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
エフェクター細胞が、CD3陰性およびCD56陽性ナチュラルキラー（NK）細胞である、請求項20記載の方法。
【請求項２７】
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗腫瘍抗体の抗癌効力を増強するための医薬の調製のためのCD38アゴニストの使用であって、該医薬が、抗腫瘍抗体の投与に続く一定期間内に投与されるCD38アゴニストを含み、この一定期間の間に、該抗腫瘍抗体への曝露に際して抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38の発現が増加する、使用。
【請求項２８】
前記続く一定期間が、抗腫瘍抗体の投与に続いて1時間〜5日で開始する、請求項27記載の使用。
【請求項２９】
前記続く一定期間が、1時間、3時間、6時間、12時間、または24時間である、請求項27記載の使用。
【請求項３０】
CD38発現レベルを患者由来の生物学的サンプル中のエフェクター細胞の表面上で測定し、CD38発現レベルまたはその代理マーカーの誘導が該サンプル中において生じた後に、CD38アゴニストを投与する、請求項27記載の使用。
【請求項３１】
抗腫瘍抗体へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上で発現が増加しているCD38以外の細胞表面マーカーのものである第2のアゴニストを、抗腫瘍抗体の投与に続く第2の一定期間内に投与する、請求項27記載の使用。
【請求項３２】
前記一定期間がCD38アゴニストについて定義されるものと同じであるかまたは異なる、請求項27記載の使用。
【請求項３３】
第2のアゴニストが、CD134アゴニストまたはCD137アゴニストであるかまたはこれを含む、請求項31記載の使用。
【請求項３４】
CD38アゴニストを含む薬学的組成物。
【請求項３５】
癌の治療において使用するためのものである、請求項34記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体と組み合わせて癌の治療において使用するためのものである、請求項35記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体と組み合わせて癌の治療において使用するための薬学的組成物であって、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体を用いての治療の前または間にエフェクター細胞の表面上のCD38発現のレベルがモニタリングされ、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの増加が検出された後に薬学的組成物が投与される、請求項36記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
CD38アゴニストを含む、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体の抗癌効果を増強するためのキット。
【請求項３９】
前記CD38アゴニストが請求項34記載の薬学的組成物として提供される、請求項38記載のキット。
【請求項４０】
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体をさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項４１】
CD134アゴニストまたはCD137アゴニストをさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項４２】
各アゴニスト、抗体、または組成物が、キット中において別個の製品中に含有されている、請求項38〜41のいずれか一項記載のキット。
【請求項４３】
各アゴニスト、抗体、または組成物が、キット中において別個の容器中に提供されている、請求項38〜42のいずれか一項記載のキット。
【請求項４４】
生理学的に適合性の溶媒、緩衝液、水、または水溶液の少なくとも1つの容器をさらに含む、請求項38〜43のいずれか一項記載のキット。
【請求項４５】
患者由来の生物学的サンプル中のエフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルまたはその代理マーカーを検出するための手段をさらに含む、請求項38〜44のいずれか一項記載のキット。
【請求項４６】
フィルター、注射針、注射器、および使用説明書のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項38〜45のいずれか一項記載のキット。
【請求項４７】
各アゴニストまたは抗体がヒト抗原に対して向けられている、請求項1記載の方法、請求項20記載の方法、請求項19記載の改善、請求項34記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、または請求項27記載の使用。
【請求項４８】
CD38アゴニストがヒトCD38のアゴニストである、請求項1記載の方法、請求項20記載の方法、請求項19記載の改善、請求項34記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、または請求項27記載の使用。
【請求項４９】
CD38アゴニストが、アゴニスティック抗ヒトCD38抗体であるかまたはこれを含む、請求項1記載の方法、請求項20記載の方法、請求項19記載の改善、請求項34記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、または請求項27記載の使用。
【請求項５０】
CD38アゴニストが、ヒト化またはキメラ抗ヒトCD38抗体である、請求項1記載の方法、請求項20記載の方法、請求項19記載の改善、請求項34記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、または請求項27記載の使用。
【請求項５１】
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体が、該抗原を発現する癌細胞集団の標的化または除去を可能にする特定の癌エピトープまたはエピトープの組み合わせに対して向けられている、請求項1記載の方法、請求項23記載の方法、請求項19記載の改善、請求項36記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、または請求項27記載の使用。
【請求項５２】
癌がB細胞悪性腫瘍である、請求項1記載の方法、請求項19記載の改善、請求項35記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、請求項27記載の使用、または請求項21記載の方法。
【請求項５３】
癌が、辺縁層リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄腫、または骨髄増殖性障害である、請求項1記載の方法、請求項19記載の改善、請求項35記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、請求項27記載の使用、または請求項21記載の方法。
【請求項５４】
癌がCD20陽性腫瘍であり、腫瘍抗原に対して向けられた抗体がCD20に特異的である、請求項1記載の方法、請求項19記載の改善、請求項35記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、請求項27記載の使用、または請求項21記載の方法。
【請求項５５】
癌が固形腫瘍である、請求項1記載の方法、請求項19記載の改善、請求項35記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、請求項27記載の使用、または請求項21記載の方法。
【請求項５６】
癌が、乳癌、扁平上皮癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌、尿生殖器癌、直腸癌、胃癌、または食道癌である、請求項1記載の方法、請求項19記載の改善、請求項35記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、請求項27記載の使用、または請求項21記載の方法。
【請求項５７】
癌がHER2陽性腫瘍であり、癌細胞抗原について選択的な抗体がHER2に特異的である、請求項1記載の方法、請求項19記載の改善、請求項35記載の薬学的組成物、請求項38記載のキット、請求項27記載の使用、または請求項21記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
本発明は、国立衛生研究所により与えられた契約CA153248の下で政府支援によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
背景
モノクローナル抗体療法は急速に、ある種の癌を含む多くの疾患、障害、および状態についての標準治療となりつつある。モノクローナル抗体の有望な活性にもかかわらず、難治性または進行癌を有する患者における奏効率は、様々な因子に起因して、部分的でしかなく、25%未満であることが多い。
【発明の概要】
【０００３】
概要
本発明は、CD38をアゴナイズすることによる（即ち、例えばCD38アゴニストの投与を含む、CD38アゴニスト療法の投与による）癌の有効な治療を実証する。本発明より以前には、腫瘍細胞によって発現されるCD38は、癌を治療するための抑制療法についての可能性のある標的として記載されていた。したがって、以前の理解によれば、CD38をアゴナイズすることは、癌患者について断定的に望ましくないであろう。しかし、本発明は、CD38アゴニストの投与は、癌細胞を標的化し破壊する対象の免疫系の能力を増強することができることを確立する。特に、本発明は、CD38をアゴナイズすることが、エフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大し得ることを実証する。当技術分野において公知であるように、免疫エフェクター細胞（例えば、ナチュラルキラー［NK］細胞、マクロファージ、好中球、好酸球）がそれらの効果を発揮する機構の1つは、抗体（例えば、標的細胞表面上のマーカーと相互作用する）によって「標識された」（即ち、結合された）標的細胞を破壊することによる。このプロセスは抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）として公知である。本開示は、具体的には、CD38アゴニストの投与が、特に、抗体が結合した癌細胞に対する、NK細胞などの免疫エフェクター細胞のADCC能力を増大し得ることを実証する。
【０００４】
本発明はさらに、CD38アゴニスト療法と抗腫瘍抗体療法とを組み合わせる有用性および有効性を実証する。よりさらには、本発明は、抗腫瘍抗体療法と比べての連続的・段階的なCD38アゴニスト療法の有用性および有効性を実証する。具体的には、本発明は、免疫エフェクター細胞上のCD38レベルが、抗腫瘍抗体（即ち、腫瘍抗原へ特異的に結合する抗体）によって結合された腫瘍細胞との接触によって増強され得ることを明確に確立する。よりさらには、本発明は、そのような増強後のCD38アゴニストの投与が、腫瘍細胞の著しく有効な殺傷を達成することを実証する。そのような併用療法の、特にそのような段階的な併用療法の、有効性は、特に、免疫エフェクター細胞以外の細胞上のCD38の有意な発現を踏まえて、特に、癌細胞上のCD38の発現を踏まえて、驚くべきことである。
【０００５】
1つの局面において、本発明は、CD38アゴニストを含む組成物を患者へ投与することによって癌を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、そのような投与は、抗腫瘍抗体療法を受けているところであるかまたは受けたことがある対象（例えば、患者）に対してである。いくつかの態様において、対象は、CD38アゴニストの投与より一定期間前に抗腫瘍抗体療法を受けたことがある。特定のそのような態様において、一定期間は、CD38アゴニストの投与前に、抗腫瘍抗体によって結合された腫瘍細胞への曝露で抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38発現が増加しているように、選択される。多くの態様において、特に、CD38アゴニスト療法を抗腫瘍抗体療法と組み合わせる多くの態様において（特に、CD38アゴニスト療法の投与を抗腫瘍抗体療法の投与と比べて一定期間遅らせる場合）、そのような療法の投与は、それらのADCCを増加させるCD38表面発現の増加を伴うそのようなエフェクター細胞によって恐らく媒介される、ADCCの増加をもたらす。いくつかの態様において、CD38アゴニストの投与での腫瘍細胞のアポトーシスは、CD38アゴニストの非存在下で観察されるものと比べて増加する。いくつかの態様において、CD38アゴニストの投与での腫瘍成長は、CD38アゴニストの非存在下で観察されるものと比べて減少する。
【０００６】
いくつかの態様において、本発明は、CD38以外の1つまたは複数の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーに向けられたアゴニスト療法と一緒にCD38アゴニスト療法を投与する方法を提供する。いくつかの態様において、そのような方法は、抗腫瘍抗体療法を投与する工程をさらに伴う。したがって、いくつかの態様において、本発明は、以下の工程を含む癌を治療する方法を提供する：i)抗腫瘍抗体療法を投与する工程；ii)抗CD38アゴニスト療法を投与する工程；およびiii)CD38以外の少なくとも1つの誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法を投与する工程。
【０００７】
いくつかの態様において、（少なくとも1つの用量の）CD38アゴニスト療法を、（少なくとも1つの特定用量の）抗腫瘍抗体療法から第1の一定期間後に投与する。いくつかの態様において、CD38以外の少なくとも1つの誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法を、（少なくとも1つの特定用量の、任意で同じ特定用量の）抗腫瘍抗体療法から第2の一定期間後に投与する。いくつかの態様において、第1および第2の期間は、抗腫瘍抗体療法の同じ用量に対してである。いくつかの態様において、第1および第2の期間は同じである。いくつかの態様において、第1および第2の期間は異なる。
【０００８】
いくつかの態様において、本発明の方法は、対象中のエフェクター細胞上のCD38発現レベルを決定する工程を伴う。いくつかのそのような態様において、CD38発現レベルをCD38アゴニストの投与前に決定する。いくつかの態様において、CD38発現レベルを複数の時点で決定する。いくつかの態様において、CD38発現レベルを、CD38アゴニストの1つまたは複数の用量の投与前に、と実質的に同時に、および／または後に、決定する。いくつかの態様において、CD38発現レベルを、抗腫瘍抗体療法の1つまたは複数の用量の投与前に、と実質的に同時に、および／または後に、決定する。いくつかの態様において、CD38発現レベルを、（少なくとも特定用量の）抗腫瘍抗体療法の投与後かつ（少なくとも特定用量の）CD38アゴニスト療法の投与前に決定する。いくつかの態様において、（少なくとも1つの用量の）抗腫瘍抗体療法を投与し、一定期間持続する遅延に続いて、次いで（少なくとも1つの用量の）CD38アゴニスト療法を送達し、かつ、CD38発現レベルを、一定期間内におよび／または抗腫瘍抗体療法の前に、少なくとも1回、任意で複数回、決定し；いくつかのそのような態様において、一定期間は、決定されたCD38発現レベルの変化によって決定される長さを有する。即ち、いくつかの態様において、免疫エフェクター細胞上のCD38レベルの増加（例えば、有意な増加）が抗腫瘍抗体療法の投与後に決定されるまで、CD38アゴニスト療法を投与しない。
【０００９】
いくつかの態様において、本発明の方法は、対象中の免疫エフェクター細胞上の、CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの発現レベルを決定する工程を伴う。いくつかのそのような態様において、そのような発現レベルを、適切な誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーのアゴニストの投与前に決定する。いくつかの態様において、そのような発現レベルを複数の時点で決定する。いくつかの態様において、そのような発現レベルを、CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法の1つまたは複数の用量の投与前に、と実質的に同時に、および／または後に、決定する。いくつかの態様において、そのような発現レベルを、抗腫瘍抗体療法の1つまたは複数の用量の投与前に、と実質的に同時に、および／または後に、決定する。いくつかの態様において、CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの発現レベルを、（少なくとも特定用量の）抗腫瘍抗体療法の投与後かつ（少なくとも特定用量の）CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法の投与前に決定する。いくつかの態様において、（少なくとも1つの用量の）抗腫瘍抗体療法を投与し、一定期間持続する遅延に続いて、次いで（少なくとも1つの用量の）アゴニスト療法を送達し、かつ、発現レベルを、一定期間内におよび／または抗腫瘍抗体療法の前に、少なくとも1回、任意で複数回、決定し；いくつかのそのような態様において、一定期間は、CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの決定された発現レベルの変化によって決定される長さを有する。即ち、いくつかの態様において、免疫エフェクター細胞上のCD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの発現レベルの増加（例えば、有意な増加）が抗腫瘍抗体療法の投与後に決定されるまで、アゴニスト療法を投与しない。
【００１０】
本発明の方法のいくつかの態様において、CD38およびCD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの両方の発現レベルを決定する。いくつかの態様において、そのような発現レベルの両方を同時に決定する。いくつかの態様において、そのような発現レベルを異なる時に決定する。いくつかの態様において、CD38および／またはCD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの発現レベルを、複数回決定してもよく、これらの一部または全部は、同時であってもよいが、同時である必要はない。
【００１１】
いくつかの態様において、免疫エフェクター細胞上の、CD38発現レベル、および／またはCD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの発現レベルを、患者サンプル（例えば、一次サンプル、または一次サンプルを処理することによって得られる二次サンプル）中において決定する。いくつかのそのような態様において、患者サンプルは、血液サンプルであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、患者サンプルは組織サンプルであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、患者サンプルは腫瘍サンプルであるかまたはこれを含む（例えば、腫瘍細胞を含む）。
【００１２】
いくつかの態様において、CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーは、TNFRファミリーのメンバー、CD28ファミリーのメンバー、細胞接着分子、血管接着分子、Gタンパク質調節因子、免疫細胞活性化タンパク質、動員ケモカイン／サイトカイン（recruiting chemokine/cytokine）、動員ケモカイン／サイトカイン受容体、細胞外酵素、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー、リソソーム膜タンパク質からなる群より選択される。
【００１３】
したがって、特に、本発明は、抗腫瘍抗体療法を用いて癌を治療する改善された方法を提供し、この改善は、抗腫瘍抗体療法と本明細書に記載されるCD38アゴニスト療法とを組み合わせることを含む。いくつかの態様において、改善はさらに、（少なくとも1つの特定用量の）抗腫瘍抗体療法の投与から一定期間後にCD38アゴニスト療法を投与することを含む。いくつかの態様において、改善はさらに、CD38アゴニスト療法に加えて、抗腫瘍抗体療法と、CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法とを組み合わせることを含む。いくつかのそのような態様において、改善はさらに、（少なくとも1つの特定用量の）抗腫瘍抗体療法の投与から一定期間後に、CD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法を投与することを含む。いくつかの態様において、改善は、（例えば、CD38を発現する免疫エフェクター細胞によって媒介される）ADCCの増加において反映される。
【００１４】
さらに、特に、本発明は、方法がCD38アゴニスト療法を対象へ投与する工程を含む、対象におけるエフェクター細胞（例えば、NK細胞）の抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を増強する方法を提供する。
【００１５】
いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法は、（例えば、そのような投与を欠いているが他の点では匹敵する条件下で観察されるレベルと比較して）エフェクター細胞のADCCの上昇と相関するレジメに従うCD38アゴニストの1つまたは複数の用量の投与を含む。いくつかの態様において、ADCCをクロム放出アッセイによって評価する。エフェクター細胞のADCCが増加するいくつかの特定の態様において、そのようなエフェクター細胞の脱顆粒が増加する（例えば、CD38アゴニストを欠いているが他の点では匹敵する条件下で観察されるものと比べて）。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、そのようなエフェクター細胞の表面上のCD107aの可動化が増加する（例えば、CD38アゴニストを欠いているが他の点では匹敵する条件下で観察されるものと比べて）。いくつかの態様において、そのようなエフェクター細胞からのサイトカイン放出が増加する（例えば、CD38アゴニストを欠いているが他の点では匹敵する条件下で観察されるものと比べて）。
【００１６】
いくつかの態様において、本発明によって提供される方法が適用または投与される対象は、癌に罹患している。いくつかの態様において、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、AIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性新生物を含む、血液悪性腫瘍の群より選択される。いくつかの態様において、癌は、乳癌、扁平上皮癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌、尿生殖器癌、直腸癌、胃癌、および食道癌を含む固形腫瘍の群より選択される。
【００１７】
いくつかの態様において、本発明によって提供される方法が適用または投与される対象は、抗腫瘍抗体療法の少なくとも1つの用量を受けているところであるかまたは受けたことがある。いくつかの態様において、そのような対象は、提供される方法の1つまたは複数の工程の適用または投与より特定の一定期間前に、抗腫瘍抗体療法の特定用量を受けたことがある。特に、いくつかの態様において、対象は、CD38アゴニスト療法を受ける特定の一定期間前に、抗腫瘍抗体療法の特定用量を受けたことがある。
【００１８】
本発明は、ある種のCD38アゴニスト作用物質およびその薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、CD38アゴニストは非抗体作用物質であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、そのような非抗体作用物質は、CD38へ特異的に結合するアプタマーであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、CD38アゴニストは、CD38へ（例えば、免疫エフェクター細胞の表面上のCD38へ）特異的に結合する抗体作用物質であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、そのような抗体作用物質は、無傷抗体であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、そのような抗体作用物質は、モノクローナル抗体（mAb）であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、そのような抗体作用物質は、ヒト化抗体もしくはヒト抗体であるかまたはこれを含み、またはヒト抗体もしくはヒト化抗体の抗原結合要素を含む。いくつかの態様において、そのような抗体作用物質は、多重特異性作用物質、例えば二重特異性抗体である。いくつかのそのような態様において、多重特異性作用物質は、CD38へおよびCD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーへ特異的に結合する。いくつかの態様において、多重特異性作用物質は、CD38へおよび腫瘍抗原へ特異的に結合する。いくつかの態様において、多重特異性作用物質は、CD38へおよび別の抗原へ特異的に結合し、この別の抗原は腫瘍抗原ではない（その結果、CD38および腫瘍抗原は同時には標的化されない）。CD38および腫瘍抗原の両方へ特異的に結合する多重特異性作用物質を用いるいくつかの態様において、CD38をさらに標的化しない抗体作用物質を用いての抗腫瘍抗体療法を対象が受けた後、（例えば、免疫エフェクター細胞の表面上のCD38発現の増加を可能にするために十分な）一定期間が経過するまで、多重特異性作用物質を対象へ投与しない。
【００１９】
よりさらには、本発明は、CD38アゴニスト療法の投与、および／または、特に患者（例えば、抗腫瘍抗体療法および／またはCD38アゴニスト療法を受けたことがあるかまたは受けているところである患者）由来のサンプル中の、特に免疫エフェクター細胞の表面上における、CD38発現の検出に適切なコンポーネントを含有する、様々なキットまたは製品を提供する。
【００２０】
本発明は、抗腫瘍抗体療法を受けたことがある患者における癌を治療する方法を提供し、本方法は、CD38アゴニストを含む組成物を患者へ投与する工程であって、そのような細胞が抗腫瘍抗体によって結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38発現が増加しているように、投与を抗腫瘍抗体療法から一定期間後に行う、工程を含み；CD38アゴニストが、それらの表面上のCD38発現が増加しているエフェクター細胞が該アゴニストと接触すると、それらのADCCがそのような接触の非存在下で観察されるものと比較して増加することによって特徴付けられる。
【００２１】
いくつかの態様において、癌を治療する方法は、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも1つの工程であって、CD38アゴニストを含む組成物を投与する工程の前に決定を行う工程をさらに含む。抗腫瘍抗体療法が、腫瘍抗原を標的化する抗体の少なくとも1つの用量の投与を含む、態様のいくつかにおいて、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも1つの工程は、少なくとも1つの特定用量の抗腫瘍抗体療法の前に行われる点で、療法前決定工程である。
【００２２】
いくつかの態様において、癌を治療する方法は、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも2つの工程をさらに含み、ここで：エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも第1の工程は、療法前決定工程であり；かつ、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも第2の工程は、少なくとも1つの特定用量の抗腫瘍抗体療法の後に行われる点で、療法後決定工程であり、さらにここで、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの療法前決定工程において測定されたものと比べてのエフェクター細胞の表面上のCD38発現の有意な増加を少なくとも1つの療法後決定工程が検出するまで、投与工程を行わない。
【００２３】
癌を治療する方法が、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する1つまたは複数の工程をさらに含む、態様のいくつかにおいて、決定工程は、CD38タンパク質を検出することを含む。癌を治療する方法が、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する1つまたは複数の工程をさらに含む、態様のいくつかにおいて、決定工程は、エフェクター細胞の表面上のCD38発現についての代理マーカーを検出することを含む。
【００２４】
いくつかの態様において、癌を治療する方法は、第2のアゴニストを投与することを含む第2の投与工程をさらに含み、第2のアゴニストは、そのような細胞が抗腫瘍抗体によって結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上でその発現が増加している、CD38以外の細胞表面マーカーのものである。いくつかの特定の態様において、そのような第2の投与工程を抗腫瘍抗体療法から第2の一定期間後に行う。
【００２５】
本発明はまた、抗腫瘍抗体療法を用いて癌を治療する方法において、以下を含む改善を提供する：そのような細胞が抗腫瘍抗体によって結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38の発現が誘導されるように、一定期間の間、抗腫瘍抗体療法を受けたことがある患者へ、ADCCを増加させるCD38アゴニストを含む組成物を投与すること。
【００２６】
本発明はまた、その必要がある対象におけるエフェクター細胞の抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を増強する方法であって、方法がCD38アゴニスト療法を対象へ投与する工程を含み、ここで、CD38アゴニスト療法が、エフェクター細胞のADCCの上昇と相関するレジメに従うCD38アゴニストの1つまたは複数の用量の投与を含む、方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗腫瘍抗体の抗癌効力を増強するための医薬の製造のためのCD38アゴニストの使用であって、ここで、該医薬が、抗腫瘍抗体の投与に続いて一定期間内に投与されるCD38アゴニストを含み、この一定期間の間に、該抗腫瘍抗体への曝露で抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38の発現が増加する、使用を提供する。
【００２８】
本発明はまた、CD38アゴニストを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、CD38アゴニストを含むそのような薬学的組成物は、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体と組み合わせて癌の治療において使用するためのものであり、ここで、エフェクター細胞の表面上のCD38発現のレベルが、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体を用いての治療の前または間にモニタリングされ、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの増加が検出された後に薬学的組成物が投与される。
【００２９】
本発明はまた、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体の抗癌効果を増強するためのキットであって、CD38アゴニストを含む、キットを提供する。いくつかの態様において、キットは、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体をさらに含む。いくつかの態様において、キットは、CD134アゴニストまたはCD137アゴニストをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】末梢血単核細胞（PBMC）およびナチュラルキラー（NK）細胞の表面上のCD38発現のインビトロ誘導。(A)健康なドナーの末梢血から精製され、続いて、培地単独中で（「PBMC」および「NK*」と標識されたグラフ）か、またはCD20発現性Rajiリンパ芽球様細胞と一緒にリツキシマブの存在下で（抗CD20抗体、10μg/mL；「PBMC Act.」および「Act. NK*」と標識されたグラフ）かのいずれかで、24時間培養された、PBMCおよびNK細胞の表面上のCD38発現のフローサイトメトリー分析。(B)培地単独中で、またはRaji細胞(Raji)と一緒にリツキシマブ(Rit, 10μg/mL)の存在下でのいずれかで、24時間培養された、健康なドナー由来の精製された新鮮なPBMC(PBMC)およびNK細胞(NK)の表面上のCD56およびCD38発現のフローサイトメトリー分析。
【図２】健康なドナーの末梢血から精製され、続いて、IgG対照抗体(10μg/mL)を含有する培地単独中で、またはIgG対照抗体(10μg/mL)、リツキシマブ(10μg/mL)、トラスツズマブ(抗HER2抗体、10μg/mL)、もしくはトラスツズマブD265A（FcγRに結合しないトラスツズマブ変異体、10μg/mL）の存在下でHER2発現性乳癌細胞株（HER18）と一緒にのいずれかで、24時間培養された、NK細胞の表面上のCD56およびCD38発現のフローサイトメトリー分析。
【図３】抗癌抗原療法後の患者由来の末梢血サンプルから精製されたNK細胞の表面上のCD38発現のフローサイトメトリー分析。最初の状況において、通常のリツキシマブ投与後の0（即ち、投与前）〜48時間（例えば、2、4、6、10、12、14、16、18、20、22、24、30、36、および42時間）の示した時点で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL、CD20陽性）に罹患している単一の患者からNK細胞を採取した(A)。CD38hiNK細胞（そのCD38発現が平均蛍光強度よりも2対数以上大きかったNK細胞と定義）のパーセンテージを、フローサイトメトリーによって決定し、次いで、同じサンプル中に存在したCD137陽性+またはCD134陽性NK細胞のパーセンテージと比較した。CD38hiNK細胞レベルの同様の決定を、異なる癌に罹患しており、適当な抗癌抗原抗体：乳癌については抗HER2(トラスツズマブ)、NHL(非ホジキンリンパ腫)については抗CD20(リツキシマブ)、および頭頸部癌については抗EGFR(セツキシマブ)で治療された、患者由来の末梢血サンプルにおいて行った(B)。提示する分析は、1組織構造当たり患者10人（各患者は、示した癌を有し、示した抗癌抗原抗体で治療された）から（示した時点で、即ち、抗癌抗原抗体の用量の投与後の示した時間数で）採取されたサンプル由来のCD38発現についてのデータを統合する。CD38hiパーセントを特徴づける各組織構造について患者10人が示されている。およそ12時間での相対的なピークについて注目すべき平均値+1標準誤差（mean +1 standard error）が注意される。
【図４Ａ】通常のトラスツズマブ（抗HER2抗体）投与の直前または24時間後のいずれかに、HER2発現性乳癌に罹患している患者から末梢血サンプルを採取した。血液サンプル中のCD3陰性,-CD56陽性NK細胞の表面上のCD38の発現をフローサイトメトリーによって評価した。
【図４Ｂ】通常のセツキシマブ（抗EGFR抗体）投与の直前または24〜72時間後のいずれかに、頭頸部扁平上皮癌（EGFR陽性癌）に罹患している患者から末梢血サンプルを採取した。血液サンプル中のCD3陰性,-CD56陽性NK細胞の表面上のCD38の発現をフローサイトメトリーによって評価した。
【図５】アゴニスティック抗CD38抗体はインビトロで腫瘍細胞に対するNK細胞の細胞傷害性を増強する。PBMCを、最初に、24時間、トラスツズマブ(10μg/mL)の存在下でHER2発現性乳癌細胞株HER18で活性化させた。活性化PBMCの細胞傷害をインビトロ51Cr放出アッセイによって続いて測定し、ここで、活性化PBMCを、培地単独（即ち、陰性対照）の存在下、またはある種のモノクローナル抗体（mAb）、即ち：抗HER2抗体（トラスツズマブ；「αHER2 mAb」と標識）、アゴニスティック抗CD38抗体（「αCD38 (IB4) mAb」と標識）、アンタゴニスティック抗CD38抗体（「αCD38 (HB7) mAb」と標識）、またはこれらの抗CD38抗体および抗HER2抗体の組み合わせの存在下のいずれかで、異なるエフェクター細胞：標的細胞比にて標的（HER18）細胞と共にインキュベートした。アゴニスティック抗CD137抗体もさらに抗HER2(トラスツズマブ)抗体およびアゴニスティック抗CD38(IB4)抗体と組み合わせた。
【図６】インビボでの乳房腫瘍成長の阻害に対するアゴニスティック抗CD38抗体の効果を、右側腹部に5×106 HER2発現性乳房腫瘍（BT474M1）細胞が皮下接種されたnu/nuマウスにおいて評価した。マウスは腫瘍接種後、3日目(d3)、10日目(d10)、および17日目(d17)に、対照ラットIgG抗体、抗HER2抗体、またはCD38もしくはOX40のいずれかに対するアゴニスティック抗体を受けた。抗HER2抗体を受けた2つの群のマウスに、4日目(d4)、11日目(d11)、および18日目(d18)に、CD38またはOX40に対するアゴニスティック抗体をさらに受けさせた。マウス(1群当たり10匹)を腫瘍成長についてモニタリングした。
【図７】インビボでのリンパ腫成長の阻害に対するアゴニスティック抗CD38抗体の効果を、1×106 CD20発現性A20腫瘍細胞が皮下接種された同系リンパ腫BALB/cモデルにおいて評価した。マウスは腫瘍接種後、3日目(d3)、10日目(d10)、および17日目(d17)に、単独療法として、(陰性対照)ラットIgG抗体、抗マウスCD20モノクローナル抗体(aCD20; 18B12; 100μg/用量)、またはアゴニスティック抗マウスCD38モノクローナル抗体(aCD38; NIMR-5; 150μg/用量)を受けた(A)。A20腫瘍細胞が同様に接種されたマウスの他の3つの群において、aCD20およびaCD38抗体を、上記に示される同じ量でしかし特定の組み合わせで投与した：同日に(d3, d10, d17で)、および、先ず(d3, d10, d17で)aCD20そして次いで(d4, d11, d18で)aCD38を投与するか反対の順序で投与するかのいずれかで連続日に(B)。マウス(1群当たり10匹)を腫瘍成長についてモニタリングした。アスタリスクは0.001未満の統計的有意性についてのp値を示す。
【図８】図8に示されるデータは、インビボでのリンパ腫成長の阻害に対する、単独療法としてのまたは抗CD20抗体と組み合わせてのアゴニスティック抗CD38抗体の効果が、腫瘍接種後、d3, d10, d17でaCD20を受け、次いでd4, d11, およびd18でアゴニスティックラット抗マウスCD137モノクローナル抗体(aCD137; IgG2aクローン2A; 150μg/用量)を受けたマウスのさらなる群において得られたデータと一緒に、単一のグラフに統合されたことを示す。マウス(1群当たり10匹)を腫瘍成長についてモニタリングした。アスタリスクは0.015の統計的有意性についてのp値を示す。
【図９】図9に示されるデータは、インビトロでNK細胞を刺激する様々な抗体および抗体組み合わせの能力を示す。図は、FcRを介してのNK細胞の刺激がCD137を上方制御するために必要とされる唯一のシグナルであることを示している。これに続いて、FcRを介しての継続刺激は、アゴニストを介してのCD137刺激が、脱顆粒によって測定されるようなNK細胞機能を増強することを可能にするためにもはや必要でなはい。CD38に関して、対照的に、CD38発現を増加させるFcγRを介しての初期刺激は、NK細胞刺激を提供するためにCD38アゴニストが使用される場合、脱顆粒によって測定されるような機能増強を提供するために、明らかに継続されなければならない。図に示される特異的抗体についての詳細（「aCD20」、「aCD38」、および「aCD137」）を実施例3の本文に示す。p値の統計的関連性をアスタリスクによって示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
本明細書で用いられる用語のある種の定義を以下に提供し、これらの多くまたは大部分は当業者の共通の理解を確認する。
【００３２】
投与：本明細書で用いる場合、用語「投与」は、対象または系への組成物の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適当な経路によって行われ得る。例えば、いくつかの態様において、投与は、気管支（気管支滴下を含む）、頬、腸、皮膚間（interdermal）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、鞘内、静脈内、脳室内、特定の器官内（例えば、肝臓内）、粘膜、鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内滴下を含む）、経皮、膣および硝子体であってもよい。いくつかの態様において、投与は間欠投与を伴い得る。いくつかの態様において、投与は、少なくとも選択された期間の間の連続投与（例えば、灌流）を伴い得る。当技術分野において公知であるように、抗体療法は一般に非経口投与される（例えば、静脈内または皮下注射による）。
【００３３】
作用物質：用語「作用物質」は、本明細書で用いる場合、例えば、ポリペプチド、核酸、糖類、脂質、小分子、金属、またはそれらの組み合わせを含む、任意の化学クラスの化合物または実体を指し得る。文脈から明らかとなるように、いくつかの態様において、作用物質は、細胞もしくは生物、またはそのフラクション、抽出物もしくは成分であり得るかまたはこれを含み得る。いくつかの態様において、作用物質は、それが自然において見られるおよび／または自然から得られる点で、天然産物であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、作用物質は、それが人の手の行為によって設計、操作および／もしくは作製され、ならびに／または自然において見られない点で、人為的である1つまたは複数の実体であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、作用物質は、単離されたまたは純粋な形態で用いられ得；いくつかの態様において、作用物質は、粗製形態で用いられ得る。いくつかの態様において、可能性のある作用物質は、例えば、それら内でスクリーニングされ活性作用物質と同定または特徴づけられ得る、コレクションまたはライブラリーとして提供される。本発明に従って用いられ得る作用物質のいくつかの特定の態様は、小分子、抗体、抗体断片、アプタマー、核酸（例えば、siRNA、shRNA、DNA/RNAハイブリッド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム）、ペプチド、ペプチド模倣体などを含む。いくつかの態様において、作用物質はポリマーであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、作用物質はポリマーではなく、かつ／または、いかなるポリマーも実質的に含まない。いくつかの態様において、作用物質は少なくとも1つのポリマー部分を含有する。いくつかの態様において、作用物質はいかなるポリマー部分も含まないかまたは実質的に含まない。
【００３４】
アゴニスト：本明細書で用いる場合、用語「アゴニスト」は、その存在またはレベルが別の作用物質（即ち、アゴナイズされる作用物質）のレベルおよび／または活性の増加と相関する作用物質を指す。一般に、アゴニストは、適切な活性化活性を示す、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、および／または任意の他の実体を含む、任意の化学クラスの作用物質であり得るかまたはこれを含み得る。アゴニストは、直接的（この場合、それはその標的に対してその影響を直接及ぼす）または間接的（この場合、それはその標的への結合以外のものによってその影響を及ぼす；例えば、標的の調節因子と相互作用し、その結果、標的のレベルまたは活性が変化することによって）であり得る。
【００３５】
アゴニスト療法：用語「アゴニスト療法」は、本明細書で用いる場合、関心対象の特定の標的をアゴナイズして、所望の治療効果を達成する、アゴニストの投与を指す。いくつかの態様において、アゴニスト療法は、アゴニストの単回用量を投与することを伴う。いくつかの態様において、アゴニスト療法は、アゴニストの複数回用量を投与することを伴う。いくつかの態様において、アゴニスト療法は、治療効果を達成することが既知であるかまたは予想される投薬レジメンに従ってアゴニストを投与することを伴い、例えば、何故ならば、そのような結果は、例えば、適切な母集団への投与によって、指定された統計的信頼度まで確立されていたためである。
【００３６】
アンタゴニスト：本明細書で用いる場合、用語「アンタゴニスト」は、その存在またはレベルが別の作用物質（即ち、アンタゴナイズされる作用物質、または標的）のレベルおよび／または活性の減少と相関する作用物質を指す。一般に、アンタゴニストは、適切な阻害活性を示す、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、および／または任意の他の実体を含む、任意の化学クラスの作用物質であり得るかまたはこれを含み得る。アンタゴニストは、直接的（この場合、それはその標的に対してその影響を直接及ぼす）または間接的（この場合、それはその標的への結合以外のものによってその影響を及ぼす；例えば、標的の調節因子と相互作用し、その結果、標的のレベルまたは活性が変化することによって）であり得る。
【００３７】
抗体：本明細書で用いる場合、用語「抗体」は、特定の標的抗原に対する特異的結合を与えるために十分な標準的な免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。当技術分野において公知であるように、天然に産生されるような無傷抗体は、「Y字」構造と一般に呼ばれるものとなるように互いに結合している、2つの同一の重鎖ポリペプチド（それぞれ約50 kD）および2つの同一の軽鎖ポリペプチド（それぞれ約25 kD）から構成される、およそ150 kDの四量体作用物質である。各重鎖は少なくとも4つのドメインから構成される（それぞれ約110アミノ酸長）−アミノ末端可変（VH）ドメイン（Y構造の先端に位置する）、続いて3つの定常ドメイン：CH1、CH2、およびカルボキシ末端CH3（Yの幹の根元に位置する）。「スイッチ」として公知の、短い領域は、重鎖可変領域および重鎖定常領域を連結する。「ヒンジ」は、CH2およびCH3ドメインを抗体の残りへ連結する。このヒンジ領域中の2つのジスルフィド結合は、無傷抗体中において2つの重鎖ポリペプチドを互いへ連結する。各軽鎖は2つのドメインから構成される−別の「スイッチ」によって互いから分離された、アミノ末端可変（VL）ドメイン、続いてカルボキシ末端定常（CL）ドメイン。無傷抗体四量体は2つの重鎖-軽鎖二量体から構成され、ここで、重鎖および軽鎖は単一のジスルフィド結合によって互いへ連結されており；2つの他のジスルフィド結合は、重鎖ヒンジ領域を互いへ連結し、その結果、二量体が互いへ連結され、四量体が形成される。天然に産生される抗体は、典型的にCH2ドメインにおいて、さらにグリコシル化されている。自然抗体中の各ドメインは、圧縮された逆平行βバレルにおいて互いに対してパッキングされた2つのβシート（例えば、3、4、もしくは5本鎖シート）から形成される「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」（CDR1、CDR2、およびCDR3）として公知の3つの超可変ループならびに4つのいくぶん不変の「フレームワーク」領域（FR1、FR2、FR3、およびFR4）を含有する。自然抗体がフォールドすると、FR領域は、ドメインについての構造フレームワークを提供するβシートを形成し、重鎖および軽鎖の両方に由来するCDRループ領域は、一緒に三次元空間となり、その結果、それらは、Y構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部位を作る。自然抗体のFc領域は、補体系の要素へ、およびさらに、例えば、細胞傷害を媒介するエフェクター細胞を含む、エフェクター細胞上の受容体へ結合する。当技術分野において公知であるように、Fc受容体についてのFc領域の親和性および／または他の結合特性は、グリコシル化または他の修飾によって調節することができる。いくつかの態様において、本発明に従って産生および／または利用される抗体は、修飾または操作されたそのようなグリコシル化を有するFcドメインを含む、グリコシル化Fcドメインを含む。本発明の目的のために、ある種の態様において、自然抗体において見られるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチドの複合体が、そのようなポリペプチドが天然に産生される（例えば、抗原に対して反応する生物によって生成される）か、または組換え遺伝子操作、化学合成、または他の人工的なシステムもしくは方法によって産生されるかに関わらず、「抗体」と呼ばれ得、かつ／または「抗体」として使用され得る。いくつかの態様において、抗体はポリクローナルであり；いくつかの態様において、抗体はモノクローナルである。いくつかの態様において、抗体は、マウス、ウサギ、霊長動物、またはヒト抗体に特有である定常領域配列を有する。いくつかの態様において、当技術分野において公知であるように、抗体配列要素は、ヒト化されている、霊長動物化されている、キメラであるなどである。さらに、用語「抗体」は、本明細書で用いる場合、適当な態様において（特に指定のない限りまたは文脈から明らかでない限り）、代替的なプレゼンテーションで抗体の構造的および機能的特徴を用いるための当技術分野で公知のまたは開発された構築物またはフォーマットのいずれかを指し得る。例えば、態様、本発明に従って用いられる抗体は、以下より選択されるが、これらに限定されない、フォーマットのものである：無傷IgG、IgEおよびIgM、二重特異性または多重特異性抗体（例えば、Zybody（登録商標）など）、単鎖Fv、ポリペプチド-Fc融合物、Fab、ラクダ様（cameloid）抗体、マスク（masked）抗体（例えば、Probody（登録商標））、Small Modular ImmunoPharmaceutical（「SMIP（商標）」）、単鎖またはTandemダイアボディ（TandAb（登録商標））、VHH、Anticalin（登録商標）、Nanobody（登録商標）、ミニボディ、BiTE（登録商標）、アンキリン反復タンパク質またはDARPIN（登録商標）、Avimer（登録商標）、DART、TCR様抗体、Adnectin（登録商標）、Affilin（登録商標）、Trans-body（登録商標）、Affibody（登録商標）、TrimerX（登録商標）、MicroProtein、Fynomer（登録商標）、Centyrin（登録商標）、ならびにKALBITOR（登録商標）。いくつかの態様において、抗体は、天然に産生されていた場合に有していたであろう共有結合修飾（例えば、グリカンの付着）を欠いている場合がある。いくつかの態様において、抗体は、共有結合修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能な部分、治療的部分、触媒的部分など］、または他のペンダント基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の付着）を含有し得る。
【００３８】
抗体作用物質：本明細書で用いる場合、用語「抗体作用物質」は、特定の抗原へ特異的に結合する作用物質を指す。いくつかの態様において、この用語は、特異的結合を与えるために十分な免疫グロブリン構造要素を含む、任意のポリペプチドまたはポリペプチド複合体を包含する。例示的な抗体作用物質としては、ヒト抗体、霊長動物化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、コンジュゲート抗体（即ち、他のタンパク質、放射標識、細胞毒素へコンジュゲートまたは融合された抗体）、Small Modular ImmunoPharmaceutical（「SMIP（商標）」）、単鎖抗体、ラクダ様抗体、および抗体断片が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、用語「抗体作用物質」はまた、所望の生物学的活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体（例えば、サメ単一ドメイン抗体（例えば、IgNARもしくはその断片））、少なくとも2つの無傷抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む。いくつかの態様において、この用語は、ステープルドペプチド（stapled peptide）を包含する。いくつかの態様において、この用語は、1つまたは複数の抗体様結合性ペプチド模倣体を包含する。いくつかの態様において、この用語は、1つまたは複数の抗体様結合性足場タンパク質を包含する。いくつかの態様において、この用語はモノボディまたはアドネクチンを包含する。多くの態様において、抗体作用物質は、そのアミノ酸配列が、相補性決定領域（CDR）として当業者によって認識される1つまたは複数の構造要素を含むポリペプチドであるかまたはこれを含み；いくつかの態様において、抗体作用物質は、そのアミノ酸配列が、参照抗体において見られるものと実質的に同一である少なくとも1つのCDR（例えば、少なくとも1つの重鎖CDRおよび／または少なくとも1つの軽鎖CDR）を含むポリペプチドであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、含まれるCDRは、それが、参照CDRと比較した場合に配列が同一であるかまたは1〜5のアミノ酸置換を含有する点で、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの態様において、含まれるCDRは、それが、参照CDRとの少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%配列同一性を示す点で、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの態様において、含まれるCDRは、それが、参照CDRとの少なくとも96%、96%、97%、98%、99%、または100%配列同一性を示す点で、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの態様において、含まれるCDRは、含まれるCDR内の少なくとも1つのアミノ酸が、参照CDRと比較した場合に欠失、付加または置換されているが、含まれるCDRが、そうでなければ参照CDRのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する点で、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの態様において、含まれるCDRは、含まれるCDR内の1〜5のアミノ酸が、参照CDRと比較した場合に欠失、付加または置換されているが、含まれるCDRが、そうでなければ参照CDRと同一であるアミノ酸配列を有する点で、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの態様において、含まれるCDRは、含まれるCDR内の少なくとも1つのアミノ酸が、参照CDRと比較した場合に置換されているが、含まれるCDRが、そうでなければ参照CDRの��ミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する点で、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの態様において、含まれるCDRは、含まれるCDR内の1〜5のアミノ酸が、参照CDRと比較した場合に欠失、付加または置換されているが、含まれるCDRが、そうでなければ参照CDRと同一であるアミノ酸配列を有する点で、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの態様において、抗体作用物質は、そのアミノ酸配列が、免疫グロブリン可変ドメインとして当業者によって認識される構造要素を含むポリペプチドであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、抗体作用物質は、免疫グロブリン結合性ドメインと相同であるか大部分が相同である結合性ドメインを有するポリペプチドタンパク質である。
【００３９】
抗体依存性細胞性細胞傷害：本明細書で用いる場合、用語「抗体依存性細胞性細胞傷害」または「ADCC」は、抗体によって結合された標的細胞が免疫エフェクター細胞によって殺傷される現象を指す。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、本発明者らは、ADCCは、抗体コーティングされた標的細胞（例えば、抗体によって結合される特異的抗原をそれらの表面上に発現する細胞）を認識し続いて殺傷することができるFc受容体（FcR）担持エフェクター細胞を伴うように典型的に理解されることを認める。ADCCを媒介するエフェクター細胞としては、ナチュラルキラー（NK）細胞、マクロファージ、好中球、好酸球のうちの1つまたは複数を含むがこれらに限定されない、免疫細胞が挙げられ得る。
【００４０】
抗原：用語「抗原」は、本明細書で用いる場合、免疫反応を誘発する作用物質；および／または(ii)T細胞受容体（例えば、MHC分子によって提示される場合）もしくは抗体へ結合する作用物質を指す。いくつかの態様において、抗原は、液性応答（例えば、抗原特異的抗体の産生を含む）を誘発し；いくつかの態様において、細胞性応答（例えば、その受容体が抗原と特異的に相互反応するT細胞を伴う）を誘発する。いくつかの態様において、抗原は、抗体へ結合し、そして生物において特定の生理学的反応を誘導してもしなくてもよい。一般に、抗原は、任意の化学的実体、例えば、小分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、ポリマー（いくつかの態様において、生物学的ポリマー以外（例えば、核酸またはアミノ酸ポリマー以外））などであり得るかまたはこれを含み得る。いくつかの態様において、抗原はポリペプチドであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、抗原はグリカンであるかまたはこれを含む。当業者は、一般に、抗原は、単離されたまたは純粋な形態で提供されてもよく、または代替的に、粗製形態で（例えば、例えば細胞抽出物などの抽出物または抗原含有供給源の他の比較的に粗製の調製物中の、他の材料と一緒に）提供されてもよいことを認識するだろう。いくつかの態様において、本発明に従って用いられる抗原は、粗製形態で提供される。いくつかの態様において、抗原は組換え抗原である。
【００４１】
生物学的サンプル：本明細書で用いる場合、用語「生物学的サンプル」は、典型的に、本明細書に記載されるような、関心対象の生物学的供給源（例えば、組織もしくは生物または細胞培養物）から得られたまたは誘導されたサンプルを指す。いくつかの態様において、関心対象の供給源は、生物、例えば、動物またはヒトを含む。いくつかの態様において、生物学的サンプルは生物学的組織または流体であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、生物学的サンプルは、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織または穿刺生検サンプル；細胞含有体液；浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹腔液；胸膜液；糞便；リンパ液；婦人科学的流体；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻腔スワブ；洗液または洗浄液、例えば、管洗浄液または気管支肺胞洗浄液；吸引液；擦過標本；骨髄標本；組織生検標本；外科手術標本；糞便、他の体液、分泌物、および／または排泄物；および／またはそれらからの細胞などであり得るかまたはこれを含み得る。いくつかの態様において、生物学的サンプルは、個体から得られた細胞であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、得られる細胞は、サンプルが得られる個体由来の細胞であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、サンプルは、任意の適当な手段によって関心対象の供給源から直接得られた「一次サンプル」である。例えば、いくつかの態様において、一次生物学的サンプルは、生検（例えば、穿刺吸引または組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便など）の採取などからなる群より選択される方法によって得られる。いくつかの態様において、文脈から明らかとなるように、用語「サンプル」は、一次サンプルを処理することによって（例えば、1つまたは複数の成分を除去することによっておよび／または1つまたは複数の作用物質を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用しての濾過。そのような「処理されたサンプル」は、例えば、技法、例えば、mRNAの逆転写もしくは増幅、ある種の成分の単離および／もしくは精製などへ一次サンプルを供することによって得られたまたはサンプルから抽出された、核酸またはタンパク質を含み得る。
【００４２】
バイオマーカー：用語「バイオマーカー」は、当技術におけるその使用と一致して、その存在、レベル、または形態が、関心対象の特定の生物学的事象または状態と相関し、その結果、その事象または状態の「マーカー」であると見なされる実体を指すために本明細書において使用される。ほんの数例を挙げると、いくつかの態様において、バイオマーカーは、特定の疾患状態についての、または特定の疾患、障害もしく状態が生じ得る可能性についてのマーカーであり得るかまたはこれを含み得る。いくつかの態様において、バイオマーカーは、特定の疾患もしくは治療結果、またはその可能性についてのマーカーであり得るかまたはこれを含み得る。したがって、いくつかの態様において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの態様において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの態様において、バイオマーカーは、関心対象の適切な生物学的事象または状態について、診断的である。バイオマーカーは、任意の化学クラスの実体であり得る。例えば、いくつかの態様において、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機作用物質（例えば、金属もしくはイオン）、またはそれらの組み合わせであり得るかまたはこれを含み得る。いくつかの態様において、バイオマーカーは細胞表面マーカーである。いくつかの態様において、バイオマーカーは細胞内にある。いくつかの態様において、バイオマーカーは、細胞の外側に見られる（例えば、細胞の外側において、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液のような体液中などにおいて、分泌されるかまたはそうでなければ生成されるかもしくは存在する）。
【００４３】
癌。用語「癌」、「悪性腫瘍」、「新生物」、「腫瘍」、および「癌腫」は、本明細書において互換的に使用され、細胞増殖の制御の有意な欠失により特徴づけられる異常性成長表現型を呈するように、相対的に異常な、制御されていない、および／または自律性の成長を呈する細胞を指す。一般に、本出願における検出または治療のための関心対象の細胞は、前癌性（例えば、良性）、悪性、前転移性（pre-metastatic）、転移性、および非転移性細胞を含む。本開示の教示はあらゆる癌に対して適切であり得る。非限定的なほんの数例を挙げると、いくつかの態様において、本開示の教示は、1つまたは複数の癌、例えば、白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、骨髄腫、および骨髄増殖性障害を含む造血癌；肉腫、黒色腫、腺腫、固形組織の癌腫、口腔、咽喉、咽頭および肺の扁平上皮癌、肝臓癌、尿生殖器癌、例えば、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮癌、および子宮内膜癌ならびに腎細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、皮膚黒色腫もしくは眼内黒色腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、頭頸部癌、乳癌、胃腸管癌、ならびに神経系癌、良性病変、例えば乳頭腫などへ適用される。
【００４４】
併用療法：本明細書で用いる場合、用語「併用療法」は、対象が、2つまたはそれ以上の治療レジメン（例えば、2つまたはそれ以上の治療的作用物質）へ同時に曝露される状況を指す。いくつかの態様において、2つまたはそれ以上の作用物質を同時に投与してもよく；いくつかの態様において、そのような作用物質を連続して投与してもよく；いくつかの態様において、そのような作用物質を重複投薬レジメンで投与する。
【００４５】
匹敵する：本明細書で用いる場合、用語「匹敵する」は、互いに同一でなくてもよいが、観察される相違または類似に基づいて結論が論理的に引き出され得るように、それらの間での比較を可能にするために十分に類似している、2つまたはそれ以上の作用物質、実体、状況、条件のセットなどを指す。いくつかの態様において、条件、状況、個体、または集団の匹敵するセットは、複数の実質的に同一の特徴および1つまたは少数の異なる特徴によって特徴付けられる。当業者は、2つまたはそれ以上のそのような作用物質、実体、状況、条件のセットなどが匹敵するとみなされるために、どの程度の同一性が任意の所定の状況において必要であるかを、文脈において、理解するだろう。例えば、状況、個体、または集団の異なるセットの下でまたはこれらを用いて得られる結果または観察される現象の差異が、変更されている特徴の変更によって引き起こされるかまたはこれを示すという論理的な結論を保証するために十分な数およびタイプの実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、当業者は、状況、個体、または集団のセットは互いに匹敵することを認識するだろう。
【００４６】
組成物：本発明に従う「組成物」または「薬学的組成物」は、同じレジメンの一部としての投与または同時投与のための本明細書に記載されるような2つまたはそれ以上の作用物質の組み合わせを指す。すべての態様において、作用物質の組み合わせが物理的な混合物をもたらす必要はなく、即ち、組成物のコンポーネントのそれぞれを分離した共作用物質として投与することが可能であり；しかし、多くの患者または当技術分野における実施者は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤中の2つまたはそれ以上の成分の混合物である組成物を作製し、組み合わせのコンポーネント成分を同時に投与することを可能にすることは、有利であると考える場合がある。
【００４７】
含む：1つまたは複数の指定の要素または工程を「含む」と本明細書に記載される組成物または方法は、オープンエンドであり、これは、指定の要素または工程は必須であるが、他の要素または工程が組成物または方法の範囲内に加えられてもよいことを意味する。冗長を回避するために、1つまたは複数の指定の要素または工程を「含む（comprising）」（または含む「comprises」）と記載される任意の組成物または方法はまた、同じ指定の要素または工程「から本質的になる（consisting essentially of）」（または「から本質的になる（consists essentially of）」）対応のより限定的な組成物または方法を記載することも理解され、これは、組成物または方法が、指定される必須の要素または工程を含み、かつ、組成物または方法の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を与えない追加の要素または工程をさらに含んでもよいことを意味する。1つまたは複数の指定の要素または工程を「含む」または「から本質的になる」と本明細書に記載される任意の組成物または方法はまた、いかなる他の未指定の要素または工程を排除して指定の要素または工程「からなる（consisting of）」（または「からなる（consists of）」）対応のより限定的なクローズエンドの組成物または方法を記載することも理解される。本明細書に開示される任意の組成物または方法において、任意の指定される必須の要素または工程の公知のまたは開示される等価物をその要素または工程の代わりに用いてもよい。
【００４８】
決定する：本明細書に記載される多くの方法が、「決定する」工程を含む。当業者は、本明細書を読めば、そのような「決定する」は、例えば本明細書に明示される具体的な技法を含む、当業者に利用可能な様々な技法のいずれかを利用し得るかまたはこれを使用することによって達成され得ることを認識するだろう。いくつかの態様において、決定は、物理的なサンプルの操作を伴う。いくつかの態様において、決定は、例えばコンピューターまたは適切な解析を行うために適した他の処理装置を利用する、データまたは情報の考察および／または操作を伴う。いくつかの態様において、決定は、供給源から適切な情報および／または材料を受けることを伴う。いくつかの態様において、決定は、サンプルまたは実体の1つまたは複数の特徴と匹敵する参照とを比較することを伴う。
【００４９】
投薬形態：本明細書で用いる場合、用語「投薬形態」は、対象への投与のための活性作用物質（例えば、治療的または診断的作用物質）の物理的に分離した単位を指す。各単位は、所定量の活性作用物質を含有する。いくつかの態様において、そのような量は、適切な母集団へ投与されると所望または有利な結果と相関することが決定された投薬レジメン（即ち、治療的投薬レジメン）に従う投与について適当な単位投薬量（またはそのフラクション全体）である。当業者は、特定の対象へ投与される治療的組成物または作用物質の総量は、1人または複数の主治医によって決定され、複数の投薬形態の投与を伴い得ることを認識する。
【００５０】
投薬レジメン：本明細書で用いる場合、用語「投薬レジメン」は、典型的に期間によって分離された、対象へ個々に投与される単位用量のセット（典型的に2つ以上）を指す。いくつかの態様において、所定の治療的作用物質は、1つまたは複数の投与を伴い得る、推奨される投薬レジメンを有する。いくつかの態様において、投薬レジメンは、その各々が同じ長さの期間によって互いから分離されている複数の投与を含み；いくつかの態様において、投薬レジメンは、複数の投与、および個々の投与を分離する少なくとも2つの異なる期間を含む。いくつかの態様において、投薬レジメン内の全ての投与は、同じ単位投与量のものである。いくつかの態様において、投薬レジメン内の異なる投与は、異なる量のものである。いくつかの態様において、投薬レジメンは、第1の投与量での第1の投与、続いて第1の投与量とは異なる第2の投与量での1つまたは複数の追加の投与を含む。いくつかの態様において、投薬レジメンは、第1の投与量での第1の投与、続いて第1の投与量と同じ第2の投与量での1つまたは複数の追加の投与を含む。いくつかの態様において、投薬レジメンは、適切な母集団に投与される場合に所望または有利な結果と相関する（即ち、治療的投薬レジメンである）。
【００５１】
誘導性エフェクター細胞表面マーカー：本明細書で用いる場合、用語「誘導性エフェクター細胞表面マーカー」は、典型的に、その発現がエフェクター細胞の活性化の間に誘導されるかまたは有意に上方制御される、非限定的にナチュラルキラー（NK）細胞を含む、免疫エフェクター細胞の表面上において発現される少なくとも1つのポリペプチドであるかまたはこれを含む、実体を指す。いくつかの態様において、表面発現の増加は、細胞表面上におけるマーカーの限局化の増加を伴う（例えば、細胞質中または分泌形態などと比べて）。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、表面発現の増加は、細胞によるマーカーの産生の増加を伴う。いくつかの態様において、特定の誘導性エフェクター細胞表面マーカーの表面発現の増加は、エフェクター細胞による活性の増加（例えば、抗体媒介性細胞性細胞傷害［ADCC］の増加）と相関しかつ／またはこれに関与する。いくつかの態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカーは、TNFRファミリーのメンバー、CD28ファミリーのメンバー、細胞接着分子、血管接着分子、Gタンパク質調節因子、免疫細胞活性化タンパク質、動員ケモカイン／サイトカイン、動員ケモカイン／サイトカイン受容体、細胞外酵素、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー、リソソーム膜タンパク質からなる群より選択される。ある種の例示的な誘導性細胞表面マーカーとしては、非限定的に、CD38、CD137、OX40、GITR、CD30、ICOSなどが挙げられる。いくつかの特定の態様において、この用語は、CD38以外の上述の誘導性細胞表面マーカーのいずれかを指す。
【００５２】
患者：本明細書で用いる場合、用語「患者」は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、および／または治療目的のために、投与されるかまたは投与され得る、任意の生物を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長動物、および／またはヒト）が挙げられる。いくつかの態様において、患者はヒトである。いくつかの態様において、患者は、1つまたは複数の障害または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい。いくつかの態様において、患者は、障害または状態の1つまたは複数の症状を示す。いくつかの態様において、患者は、1つまたは複数の障害または状態と診断された。いくつかの態様において、障害または状態は、癌、または1つもしくは複数の腫瘍の存在であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、患者は、疾患、障害、または状態を診断するためにおよび／または治療するためにある種の療法を受けているところであるかまたは受けたことがある。
【００５３】
薬学的に許容される：本明細書で用いる場合、本明細書に開示される組成物を処方するために使用される担体、希釈剤、または賦形剤へ適用される用語「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤、または賦形剤が、組成物の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５４】
薬学的組成物：本明細書で用いる場合、用語「薬学的組成物」は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に処方された、活性作用物質を指す。いくつかの態様において、活性作用物質は、適切な母集団へ投与されると所定の治療効果を達成する統計的に有意な可能性を示す治療レジメンでの投与について適当な単位投与量で存在する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、以下に適したものを含む、固体または液体形態での投与について特別に処方され得る：経口投与、例えば、溶液（水性もしくは非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬、舌下、および全身性吸収に向けられたもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのパスタ剤；非経口投与、例えば、例えば滅菌液剤もしくは懸濁剤、または徐放性製剤として、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による；局所適用、例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚、肺、もしくは口腔へ適用される制御放出性パッチもしくはスプレーとして；膣内にもしくは直腸内に、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとして；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、経肺的に、および他の粘膜表面へ。
【００５５】
難治性：用語「難治性」は、本明細書で用いる場合、医療関係者によって通常観察されるような提供される組成物の投与後に予想される臨床効果で反応しない、任意の対象または状態を指す。
【００５６】
固形腫瘍：本明細書で用いる場合、用語「固形腫瘍」は、通常嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常な塊を指す。固形腫瘍は、良性または悪性であり得る。様々なタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプにちなんで命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、リンパ腫、中皮腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などである。
【００５７】
代理マーカー：用語「代理マーカー」は、本明細書で用いる場合、その存在、レベル、または形態が、関心対象の別の実体（例えば、バイオマーカー）の存在、レベル、または形態についての代用物として機能し得る実体を指す。典型的に、代理マーカーは、関心対象の実体と比べて検出または分析する（例えば、定量化する）のがより容易であり得る。ほんの一例を挙げると、いくつかの態様において、関心対象の実体がタンパク質である場合、そのタンパク質をコードする発現された核酸（例えば、mRNA）が、そのタンパク質（またはそのレベル）の代理マーカーとして時には利用され得る。別の例を挙げると、いくつかの態様において、関心対象の実体が酵素である場合、酵素の活性の産物が、その酵素（またはその活性レベル）の代理マーカーとして時には利用され得る。もう1つの例を挙げると、いくつかの態様において、関心対象の実体が小分子である場合、小分子の代謝産物を小分子の代理マーカーとして時には使用してもよい。
【００５８】
治療有効量：本明細書で用いる場合、用語「治療有効量」は、治療的投薬レジメンに従って、疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい集団へ投与した場合に、疾患、障害、および／または状態を治療するために十分である量を意味する。いくつかの態様において、治療有効量は、疾患、障害、および／または状態の1つまたは複数の症状の、発生および／もしくは重症度を減らす、1つまたは複数の特性を安定させる、かつ／または発症を遅らせるものである。当業者は、用語「治療有効量」は、好結果の治療が特定の個体において達成されることを実際に必要としないことを認識するだろう。むしろ、治療有効量は、そのような治療の必要がある患者へ投与された場合に、有意な数の対象において特定の所望の薬理学的反応を提供する量であり得る。例えば、いくつかの態様において、用語「治療有効量」は、本発明の療法の文脈においてその必要がある個体へ投与された場合に、該個体において生じる癌支持プロセスを遮断する、安定させる、弱める、もしくは逆転する、または該個体において癌抑制プロセスを増強するもしくは増大させる、量を指す。癌治療の文脈において、「治療有効量」は、癌と診断された個体へ投与された場合に、個体において癌のさらなる発達を防止する、安定させる、阻害する、または減らす、量である。本明細書に記載される組成物の特に好ましい「治療有効量」は、膵臓癌などの悪性腫瘍の発達を（治療的処置において）逆転するか、または悪性腫瘍の寛解を達成もしくは延長するのを助ける。その個体における癌を治療するために個体へ投与される治療有効量は、寛解を促進するまたは転移を阻害するために投与される治療有効量と同じであってもよく、異なっていてもよい。大抵の癌療法と同様に、本明細書に記載される治療方法は、癌の「治癒」と解釈されず、これに制限されず、またはそうでなければこれに限定されず；むしろ、治療方法は、癌を「治療する」ための、即ち、癌を有する個体の健康において望ましいまたは有利な変化をもたらすための、記載の組成物の使用に関する。そのような利点は、腫瘍学の分野における熟練した医療提供者によって認識され、これらとしては、患者状態の安定化、腫瘍サイズの減少（腫瘍退縮）、生活機能の改善（例えば、癌性組織または器官の機能の改善）、さらなる転移の減少または阻害、日和見感染の減少、生存性の増加、疼痛の減少、運動機能の改善、認知機能の改善、活力の改善（生命力、倦怠感の減少）、幸福感の改善、正常な食欲の回復、健全な体重増加の回復、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、個体における特定の腫瘍の退縮（例えば、本明細書に記載の治療の結果として）はまた、膵臓腺癌などの腫瘍の部位から癌細胞のサンプルを（例えば、治療過程にわたって）採取し、癌細胞の状態をモニタリングして悪性度のより低い表現型への癌細胞の退縮を分子レベルで確認するために代謝またはシグナル伝達マーカーのレベルについて癌細胞を試験することによって、評価され得る。例えば、本発明の方法を用いることによって誘導される腫瘍退縮は、上記に議論される血管新生促進マーカーのいずれかの減少、本明細書に記載される血管新生抑制マー���ーの増加、癌と診断された個体において異常な活性を示す代謝経路、細胞間シグナル伝達経路または細胞内シグナル伝達経路の正常化（即ち、癌に罹患していない正常な個体において見られる状態への変化）を見出すことによって示されるだろう。当業者は、いくつかの態様において、治療有効量は、単回用量で処方および／または投与され得ることを認識するだろう。いくつかの態様において、治療有効量は、例えば投薬レジメンの一部として、複数の用量で処方および／または投与され得る。
【００５９】
対象：「対象」は哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの態様において、出生前のヒトを含む）を意味する。いくつかの態様において、対象は、適切な疾患、障害または状態に罹患している。いくつかの態様において、対象は、疾患、障害、または状態に罹患しやすい。いくつかの態様において、対象は、疾患、障害または状態の1つまたは複数の症状または特性を示す。いくつかの態様において、対象は、疾患、障害、または状態のいかなる症状または特性も示さない。いくつかの態様において、対象は、疾患、障害、または状態に対する感受性またはその危険性に特有の1つまたは複数の特徴を有するものである。いくつかの態様において、対象は患者である。いくつかの態様において、対象は、診断および／または療法が施されるおよび／または施された個体である。
【００６０】
治療：本明細書で用いる場合、用語「治療」（さらに「治療する」または「治療すること」）は、特定の疾患、障害、および／または状態（例えば、癌）の1つまたは複数の症状、特徴、および／または原因を、部分的にまたは完全に緩和する、改善する、軽減する、阻害する、その発症を遅らせる、その重症度を減らす、および／またはその発生を減らす、物質（例えば、抗受容体チロシンキナーゼ抗体、または受容体チロシンキナーゼアンタゴニスト）の任意の投与を指す。そのような治療は、適切な疾患、障害および／または状態の徴候を示さない対象、および／または、疾患、障害、および／または状態の初期徴候のみを示す対象のものであり得る。代替的にまたは追加的に、そのような治療は、適切な疾患、障害および／または状態の1つまたは複数の確立された徴候を示す対象のものであり得る。いくつかの態様において、治療は、適切な疾患、障害、および／または状態に罹患していると診断された対象のものであり得る。いくつかの態様において、治療は、適切な疾患、障害、および／または状態の発生の危険性の増加と統計的に相関する1つまたは複数の感受性因子を有することが既知の対象のものであり得る。
【００６１】
変異体：本明細書で用いる場合、用語「変異体」は、参照実体との有意な構造的同一性を示すが、参照実体と比較した場合に1つまたは複数の化学的部分の存在またはレベルにおいて参照実体とは構造的に異なる、実体を指す。多くの態様において、変異体はまた、その参照実体とは機能的に異なる。一般に、特定の実体が参照実体の「変異体」であると適切に見なされるかどうかは、参照実体とのその構造的同一性の程度に基づく。当業者によって認識されるように、任意の生物学的または化学的参照実体は、ある種の特徴的な構造要素を有する。変異体は、定義によれば、1つまたは複数のそのような特徴的な構造要素を共有する別個の化学的実体である。ほんの数例を挙げると、小分子は、特徴的なコア構造要素（例えば、大環状コア）および／または1つまたは複数の特徴的なペンダント部分を有し得、その結果、小分子の変異体は、コア構造要素および特徴的なペンダント部分を共有するが、他のペンダント部分においておよび／またはコア内に存在する結合のタイプ（単結合対二重結合、E対Zなど）において異なるものであり、ポリペプチドは、線形または三次元空間において互いに対して指定された位置を有するかつ／または特定の生物学的機能に寄与する複数のアミノ酸から構成される特徴的な配列要素を有し得、核酸は、線形または三次元空間において互いに対して指定された位置を有する複数のヌクレオチド残基から構成される特徴的な配列要素を有し得る。例えば、変異ポリペプチドは、アミノ酸配列の1つまたは複数の差異、および／またはポリペプチド骨格へ共有結合された化学的部分（例えば、炭水化物、脂質など）1つまたは複数の差異の結果として、参照ポリペプチドとは異なり得る。いくつかの態様において、変異ポリペプチドは、少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、または99%である、参照ポリペプチドとの全体的な配列同一性を示す。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、変異ポリペプチドは、参照ポリペプチドと少なくとも1つの特徴的な配列要素を共有しない。いくつかの態様において、参照ポリペプチドは1つまたは複数の生物学的活性を有する。いくつかの態様において、変異ポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性のうちの1つまたは複数を共有する。いくつかの態様において、変異ポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性のうちの1つまたは複数を欠いている。いくつかの態様において、変異ポリペプチドは、参照ポリペプチドと比較した場合に1つまたは複数の生物学的活性のレベルの減少を示す。多くの態様において、関心対象のポリペプチドは、関心対象のポリペプチドが、特定の位置での少数の配列変更を除けば親のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有する場合、親または参照ポリペプチドの「変異体」と見なされる。典型的に、変異体中の残基の20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%未満が、親と比較して置換されている。いくつかの態様において、変異体は、親と比較して10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1個の置換された残基を有する。しばしば、変異体は、非常に少数（例えば、5、4、3、2、または1未満）の置換された機能的残基（即ち、特定の生物学的活性に関与する残基）を有する。さらに、���異体は、親と比較して、典型的に、5、4、3、2、または1以下の付加または欠失を有し、しばしば付加または欠失を有さない。さらに、任意の付加または欠失は、典型的に、約25、約20、約19、約18、約17、約16、約15、約14、約13、約10、約9、約8、約7、約6未満であり、一般に、約5、約4、約3、または約2残基未満である。いくつかの態様において、親または参照ポリペプチドは自然において見られるものである。当業者によって理解されるように、特に関心対象のポリペプチドが感染因子ポリペプチドである場合、関心対象の特定のポリペプチドの複数の変異体は、一般に自然において見られ得る。
【００６２】
ある態様の詳細な説明
本開示は、特に癌の治療において、CD38をアゴナイズすることの驚くべきかつ有利な効果を伴う様々な技術を記載する。このセクションにおいて、そのような技術のある特徴および特定の態様をより詳細に議論し；この議論は、本発明を定義する添付の特許請求の範囲の範囲を限定するようには、意図されず、またそのように解釈されるべきではない。むしろ、それは例示および説明の目的のために提供される。
【００６３】
CD38
受容体およびサイクリックADPリボースヒドロラーゼの両方としても公知である、CD38（表面抗原分類38）は、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー細胞を含む、多くの免疫系細胞の表面上に見られる糖タンパク質である。CD38は、NAD+からADPリボースへのサイクリックADPリボース（cADPR）の合成および加水分解を触媒し、それによって、細胞内Ca2+の調節およびカルシウムシグナリング、ならびに細胞接着およびシグナル伝達において役割を果たす。
【００６４】
CD38は免疫細胞活性化のマーカーであり、その発現は、関節リウマチ（例えば、Fueldner et al, 2012を参照のこと）、ならびに、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫（MM）および慢性リンパ性白血病（CLL）を含む、ある種の免疫および／または血液細胞癌と関連付けられ、これらについてそれは抗腫瘍抗体療法の有効な標的であることが提案された（例えば、Malavasi et al., 2011; Chillemi A et al., 2013を参照のこと）。CD38に対するアンタゴニスティック抗体は、現在、多発性骨髄腫（MM）の治療について臨床試験中である（Genmab［商標HuMax（登録商標）-CD38で開発された、ダラツムマブを使用］、Sanofi［SAR650984を使用］、およびMorphoSys AG［MOR03087を使用］によって出資）。CD38は、CD38陽性癌細胞のADCC殺傷を誘導するため、およびそのようなCD38陽性癌細胞へペイロード（例えば、細胞傷害性部分）を潜在的に送達するための両方の、抗腫瘍抗体療法についての有用な標的として提案されたが、標的細胞上の活性化シグナルの誘導を回避するために注意が推奨された（Chillemi A, et al., 2013を参照のこと）。
【００６５】
CD38ライゲーション（リガンドまたは抗体の結合で生じる）の1つの報告された効果は、例えば、非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、黒色腫、肝細胞癌などを含む様々な癌において腫瘍抑制因子miRNAとして機能することが公知の、miR-193bの下方制御であるど（例えば、Chillemi A, et al., 2013およびそこで引用される参考文献を参照のこと）。CD38ライゲーションはまた、CLLなどの免疫腫瘍細胞の増殖および免疫芽球分化を誘導することが報告された（例えば、Chillemi A, et al., 2013を参照のこと）。CD38の表面レベルは、異なる発現レベル、異なる形態分布（例えば、インターナライズされた、可溶性など）、または他の差異に起因するかどうかに関わらず、異なる細胞タイプに基づいて変わる。例えば、表面レベルは、骨髄腫細胞について高く；CLLおよびいくつかの他の細胞についてより低い傾向がある。
【００６６】
CD38発現は、レチノイン酸および他のレチノイドによって調節され；CD38遺伝子のプロモーター駆動転写は、レチノイン酸応答要素（RARE）に応答性である。CD38発現レベルは、具体的にはタミバロテンを含む、レチノイドまたはそれらの誘導体の投与によって増加し得ることが提案された（Chillemi A, et al., 2013を参照のこと）。しかし、試験されたレチノイドは、骨髄腫細胞へ投与された場合に、表面CD38を増加させる僅かな能力しか示さず、CLLへ投与された場合には、効果は全く観察されなかった。
【００６７】
本開示以前には、腫瘍細胞表面上のCD38を標的化して、その癌促進活性を中和するようにまたは腫瘍細胞殺傷を指揮するように設計された、治療戦略が、広範囲に研究されていた。したがって、これらの療法は、CD38に対して、非アゴニスティックであり、しばしばアンタゴニスティックである、作用物質を用いる（例えば、タミバロテン；Drach J et al., 1994; Congleton J et al., 2011; Stevenson GT, 2006; Flavell D et al. 2001; de Weers M et al., 2011; van der Veer MS et al., 2011; WO2008/035257; WO2008/047242; WO2010/061358; WO2011/154453; WO2012/092616; WO2012/076663; US20120189622; US20130302318を参照のこと）。
【００６８】
本開示は、癌療法におけるCD38の標的化への全く異なるアプローチを提供する。実際に、本開示は、当技術分野における多くの教示とは全く反対に、CD38をアゴナイズすることによって有効な抗体療法を達成することができることを教示している。本開示は、腫瘍細胞上のCD38ではなく、免疫エフェクター細胞上のCD38を標的化する。本明細書に記載されるように、本発明は、例えば様々な癌の治療において、CD38活性をアゴナイズするための組成物および方法を提供する。本開示は、具体的には、免疫エフェクター細胞（例えば、NK細胞）の表面上のCD38をアゴナイズすることは、そのような細胞によるADCCを増加させ得ることを実証する。よりさらには、本開示は、CD38アゴニスト療法が、望ましくはかつ有効には抗腫瘍抗体療法と組み合わされ、特異的な抗腫瘍抗体作用物質（例えば、腫瘍細胞表面上の腫瘍関連抗原へ特異的に結合する抗体）によって結合された腫瘍細胞の殺傷を増強し得ること実証する。
【００６９】
免疫エフェクター細胞におけるCD38およびその下流シグナル伝達カスケードの生物学は十分に研究されてきた。活性化されると、CD38は、カルシウムイオンの流出を誘導し、細胞内基質のカスケードのリン酸化を誘発し、サイトカインの分泌ならびにリンパ球の増殖および機能増強がもたらされる。CD38作用の分子機構の知識にもかかわらず、腫瘍細胞表面上の治療標的としてのCD38の広範囲な研究とは対照的に、本開示より前には、癌をインビボで治療するために免疫エフェクター細胞上のCD38をアゴナイズする可能性の探求に対しては際立った努力は向けられていなかった。
【００７０】
いくつかの理由が、アゴニスト療法の標的としてのCD38に対するこの明らかな関心の欠如を説明し得る。NK細胞などのエフェクター細胞を含む、成熟した休止中の免疫細胞は、非常に低いレベルのCD38を発現する傾向がある。さらに、上述したように、腫瘍細胞上のCD38を遮断することに注目した多くの研究は、抗腫瘍免疫反応に対する悪影響を報告しなかった。よりさらには、恐らく最も重要なことには、CD38を活性化することは腫瘍細胞の生存および増殖を促進するという理解は、CD38をアゴナイズすることは、少なくともCD38陽性免疫または血液細胞癌の治療について、断定的に望ましくないであろうことを強力に示唆した。
【００７１】
したがって、本発明は、驚いたことに、有望な治療標的として免疫エフェクター細胞（例えば、NK細胞）上の細胞表面CD38を同定し、CD38をアゴナイズすることによって癌を治療する方法を提供する。本開示はさらに、免疫エフェクター細胞（例えば、NK細胞）の表面上のCD38が、FcR依存様式で、抗体コーティングされた腫瘍細胞との接触で誘導され得ることを観察する。いくつかの態様において、したがって、本発明は、抗腫瘍抗体療法およびCD38アゴニスト療法の両方を投与することを伴う癌療法を提供する。いくつかの特定の態様において、CD38アゴニスト療法を、抗腫瘍抗体療法から一定期間後に投与する（例えば、CD38アゴニストの、1つの個々の用量、またはさらにはすべての個々の用量を、抗腫瘍抗体療法［例えば、抗腫瘍抗体の1つまたは複数の用量］の投与に続く遅延期間後に投与するように、例えば、遅れて）。
【００７２】
抗腫瘍抗体療法から一定期間後に誘導性エフェクター細胞表面マーカー（例えば、いくつかの特定の態様においてCD137、OX40、GITR、ICOSなどを含む、本明細書に記載されるようなもの）のアゴニストを投与することを伴う連続的・段階的な療法の有用性および有効性は、以前に開示された。しかし、本発明より前には、CD38アゴニストへのそのような治療戦略の適用可能性を疑う理由（上記に議論される通り）があった。特に、腫瘍細胞上のCD38を活性化するアゴニストは、腫瘍細胞の生存および増殖を促進し得るために、少なくともCD38陽性免疫または血液癌に関して、CD38をアゴナイズすることは断定的に望ましくないであろうという懸念があった。
【００７３】
いくつかの態様において、したがって、本発明は、連続して2つの別個の作用物質：先ず、1つまたは複数の癌抗原に対して向けられた抗体作用物質（この抗体作用物質は免疫グロブリンFc部分を含む）、および一定期間後に、CD38のアゴニストを投与することによって、ADCC媒介性癌細胞殺傷を増大する（したがって腫瘍サイズおよび／または他の癌効果を減少させる）ための手段を提供する。抗癌抗体作用物質の投与は、癌患者におけるNK細胞の表面上のCD38の上方制御（癌患者から得られる生物学的サンプル中において決定される）およびそのような細胞の活性化をもたらし、これは、アゴニスティック抗CD38抗体などのCD38アゴニストの続いての投与によってADCC機能を増強するためにのみ活用され得る。連続投与は、独立した単独療法レジメンでの該作用物質の投与の効果を反映しているようには意図されず、何故ならば、正確な順序およびタイミングの両方が、癌細胞に対する所望の効果を得るために必要であるためである。
【００７４】
このアプローチは、既に対象（例えば、患者）を治療するために使用されているかまたはまだ開発中である、癌特異的抗原に対して向けられた抗体の臨床効果を改善することが示される。それは、癌細胞に対するADCC反応およびしたがって癌抗原に対して向けられた抗体の治療効果を増強するおよび／または持続させる範囲で、癌についての標準治療とさらに組み合わされ得る（または、適当な場合、このアプローチは、標準治療に失敗した癌患者へ適用され得る）。
【００７５】
誘導性エフェクター細胞表面マーカー
適応および自然免疫細胞の両方が、癌抗原を動的に発現する細胞の監視および排除に関与する。特に、癌細胞の表面上の抗原へ結合された抗体のFc部分と免疫エフェクター細胞の表面上のFc受容体（FcR）との相互作用は、そのようなエフェクター細胞による細胞傷害効果および／または癌細胞の食作用を媒介する。
【００７６】
腫瘍細胞を破壊することができるエフェクター細胞の中には、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）があり、これは、標的癌細胞をアポトーシスによって死なせるパーフォリンおよびグランザイムと呼ばれるタンパク質の小さな細胞質顆粒を放出することによって、主な役割を果たす。標的細胞のNK細胞媒介性溶解が、自発的細胞傷害（これは、非自己細胞表面マーカーに対する自己の認識によって調節される）によって、またはADCCによってのいずれかによって生じる。特に強力なNK細胞媒介性ADCC反応は、抗腫瘍抗体（自然に生成されたか、または、例えば本明細書に記載されるように、抗腫瘍抗体療法の一部として投与されたかに関わらない）が結合した癌細胞によって誘発され得る。実際に、いくつかの場合において、腫瘍細胞表面へ結合された抗腫瘍抗体とのFcγRエンゲージメントによって誘発されるNK細胞媒介性ADCCは、有効な抗腫瘍抗体療法の主要な機構の1つである（Weiner GJ, 2007）。
【００７７】
腫瘍細胞表面へ結合された抗腫瘍抗体とのFcRエンゲージメントでのエフェクター細胞の活性化の間に生じる1つの事象は、エフェクター細胞の表面上の様々な誘導性エフェクター細胞表面マーカーの発現の増加である。そのような誘導性エフェクター細胞表面マーカーの活性化は、ADCC活性の増加など、エフェクター細胞機能を増強することができる。そのような誘導性表面マーカーは当業者に公知であり、これらとしては、非限定的に、TNFRファミリーのある種のメンバー、CD28ファミリーのある種のメンバー、ある種の細胞接着分子、ある種の血管接着分子、ある種のGタンパク質調節因子、ある種の免疫細胞活性化タンパク質、ある種の動員ケモカイン／サイトカイン、ある種の動員ケモカイン／サイトカイン受容体、ある種の細胞外酵素、免疫グロブリンスーパーファミリーのある種のメンバー、ある種のリソソーム膜タンパク質、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカーは、CD38（上記に議論される）、CD137、OX40、GITR、CD30、ICOSなどより選択される。
【００７８】
多くのそような共刺激分子は、腫瘍壊死因子受容体ファミリー（TNFR）のメンバーである。TNFR関連分子は、いかなる公知の酵素活性も有さず、かつ下流のシグナル伝達経路の活性化については細胞質タンパク質の動員に依存する。この受容体ファミリーのメンバーおよびその構造的に関連したリガンドは、多種多様の生理学的プロセスの重要な制御因子であり、かつ免疫応答の制御において重要な役割を果たす。
【００７９】
Ly63、ILA、または4-1 BBとも呼ばれ得る、CD137は、腫瘍壊死因子（TNF）受容体ファミリーのメンバーである。CD137は、活性化したNK細胞、TおよびBリンパ球、ならびに単球／マクロファージにより発現される。遺伝子は、細胞外ドメイン中の3個のシステインに富むモチーフ（この受容体ファミリーの特徴）、膜貫通領域、および潜在的なリン酸化部位を含有する短いN末端細胞質部分を有する、255アミノ酸のタンパク質をコードする。初代細胞における発現は、厳密に活性化依存的である。受容体のリガンドは、TNFSF9である。ヒトCD137は、そのリガンドのみに結合することが報告されている。アゴニストは、天然のリガンド（TNFSF9）、アプタマー（McNamara et al., 2008を参照のこと）、および抗体を含む。
【００８０】
OX40（CD134）およびその結合パートナーであるOX40L（CD252）は、腫瘍壊死因子受容体／腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーであり、かつ活性化したT細胞上、ならびに多数の他のリンパ系細胞上および非リンパ系細胞上に発現される。OX40およびOX40Lは、T細胞、抗原提示細胞、ナチュラルキラー細胞、およびナチュラルキラーT細胞からのサイトカイン産生を制御し、かつサイトカイン受容体シグナル伝達を調節する。
【００８１】
グルココルチコイド誘導性TNFR関連（Glucocorticoid-Induced TNFR-Related（GITR））タンパク質は、腫瘍壊死因子受容体／腫瘍壊死因子スーパーファミリーに属し、かつ獲得免疫および自然免疫の両方を刺激する。それは、T細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞を含むいくつかの細胞および組織において発現され、かつ、主に抗原提示細胞上および内皮細胞上に発現されるそのリガンドであるGITRLにより活性化される。GITR／GITRLシステムは、自己免疫／炎症性応答の発生に関与し、かつ、NK細胞の共活性化を含む機構により感染および腫瘍への応答を増強する。
【００８２】
膜貫通受容体CD30（TNFRSF8）およびそのリガンドCD30L（CD153、TNFSF8）は、腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーのメンバーであり、かつ活性化した免疫細胞の亜集団において制限された発現を示す。CD30は、TNF受容体スーパーファミリーのI型膜貫通糖タンパク質である。CD30のリガンドは、CD30L（CD153）である。CD30のCD30Lへの結合は、細胞増殖、活性化、分化、およびアポトーシス細胞死を含む多面効果を媒介する。
【００８３】
誘導性共刺激因子（Inducible costimulator, ICOS）は、CD28ファミリーのメンバーである。ICOS発現は、容易に検出可能な休止状態であり得るが、活性化時に上方制御され得る。ICOSおよびICOS-Lは、一対一のペアであると考えられる。ICOS活性化は、エフェクター機能を増強する。
【００８４】
CD38アゴニスト
本発明は、本明細書に記載されるように、エフェクター細胞の表面上のCD38をアゴナイズすることを伴う治療手法を提供する。CD38のいくつかのアゴニストが当技術分野において公知である。本明細書に記載されるように、他のものを同定、作製、および／または特徴づけることができる。
【００８５】
血小板内皮細胞接着分子-1、PECAM-1としても公知の、CD31は、シグナル伝達カスケードを開始し得るCD38非基質リガンドであり、アゴニスティックモノクローナル抗体を使用してインビトロで観察された生物学的事象を繰り返す（Malavasi F et al., 2008; Chillemi A, et al. 2013）。いくつかの態様において、したがって、CD38アゴニストは、CD31の細胞外ドメインの全体または断片もしくは他の変異体であり得るかまたはこれを含み得る。
【００８６】
いくつかの態様において、CD38アゴニストは、ヒトCD38に特異的な抗体作用物質（例えば、無傷抗体）であるかまたはこれを含む。CD38の（特にヒトCD38の）細胞外ドメインを認識する抗体が、様々なアプローチを使用して作製されたが、ADCCおよび癌細胞殺傷を増強するために適当なものは、匹敵する特徴、文献にもともと記載されたCD38特異的アゴニスティック特性を有するものである。
【００８７】
例えば、IB4と命名された、マウス抗ヒトCD38モノクローナル抗体は、カルシウムイオンの急速な可動化、細胞内タンパク質のリン酸化、サイトカイン分泌（特に、インターロイキン6およびインターフェロンガンマγ）、ならびにヒトTリンパ球の増殖を誘導する（Funaro A et al., 1990）。IB4抗体のエピトープはアミノ酸220-241に対応するCD38の部分においてマッピングされたので（Ausiello C et al., 2000）、CD38アゴニストである抗体は、抗原としてCD38のそのような断片を使用することによって、動物において惹起され得、かつ／または抗体ライブラリーより選択され得る。代替的に、CS/2、クローン90およびNIM-R5（Santos-Argumedo L et al., 1993; Mayo L et al., 2008; Hara-Yokoyama M et al., 2008）と命名された、他のモノクローナル抗CD38抗体は、同様のアゴニスティック活性を提供する。
【００８８】
一般に、CD38をアゴナイズする抗体作用物質は、無傷抗体、または例えば単鎖フォーマットもしくは多重特異性フォーマットを含む、別の抗体フォーマット（例えば、当技術分野において公知であるおよび／または本明細書に記載されるような）であり得るかまたはこれを含み得る。いくつかの特定の態様において、そのような多重特異性作用物質は、CD38へおよびCD38以外の誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーへ特異的に結合する。いくつかの特定の態様において、多重特異性作用物質は、CD38へおよび腫瘍抗原へ特異的に結合する。いくつかの特定の態様において、多重特異性作用物質は、CD38へおよび別の抗原へ特異的に結合し、この別の抗原は腫瘍抗原ではない（その結果、CD38および腫瘍抗原は同時には標的化されない）。CD38および腫瘍抗原の両方へ特異的に結合する多重特異性作用物質を用いるいくつかの態様において、CD38をさらに標的化しない抗体作用物質を用いての抗腫瘍抗体療法を対象が受けた後、（例えば、免疫エフェクター細胞の表面上のCD38発現の増加を可能にするために十分な）一定期間が経過するまで、多重特異性作用物質を対象へ投与しない。
【００８９】
追加的に、本明細書において記載および／または利用される他の抗体作用物質と同様に、CD38をアゴナイズする抗体作用物質は、ポリクローナル、または、好ましくは、モノクローナルであり得、かつ／または、非ヒト起源（例えば、齧歯動物もしくはラクダ起源）のものであり得、または、好ましくは、キメラ、ヒト化、もしくは、最も好ましくは、ヒトであり得る。
【００９０】
いくつかの他の態様において、CD38アゴニストは非抗体作用物質であるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、そのような非抗体作用物質CD38アゴニストは、核酸、糖類、脂質、小分子、金属、またはそれらの組み合わせであるかまたはこれを含む。いくつかの態様において、非抗体作用物質CD38アゴニストは、CD38へ特異的に結合するアプタマーである。
【００９１】
誘導性エフェクター細胞表面マーカーのアゴニスト
本発明のいくつかの態様において、CD38アゴニストに加えて、誘導性エフェクター細胞表面マーカーの第2のアゴニストを、抗腫瘍抗体療法を以前に受けたことがある癌患者へ投与して、抗腫瘍抗体のADCC媒介性抗腫瘍治療効果を改善する。誘導性エフェクター細胞表面マーカーの多くの潜在的に有用なアゴニストが当技術分野において公知である。本明細書に記載されるように、他のものを同定、作製、および／または特徴づけることができる。
【００９２】
CD137の生理学的リガンド（CD137L；また、4-1BBL、TNFSF9など）は、プロフェッショナルな抗原提示細胞（APC）によって発現される50 kDa膜貫通糖タンパク質である。様々なAPCから放出される可溶性CD137L（sCD137L）は、CD137受容体に結合しこれを活性化することができる。CD137L-トランスフェクタントは、インビトロでNK細胞活性化、増殖、およびサイトカイン放出を刺激することが示された。
【００９３】
OX40（CD134）の生理学的リガンドである、OX40L（CD252；また、TNFSF4）は、それが3つのOX40分子へ結合することを可能にする三量体として活性化APCの表面上で発現される、183個のアミノ酸を含有する膜貫通受容体である。OX40-OX40L相互作用は、分裂、生存および分化の促進、ならびにサイトカイン産生の制御を含む、従来のCD4およびCD8 T細胞、NK細胞、ならびにNKT細胞に対していくつかの効果を発揮する。
【００９４】
GITRの生理学的リガンドである、GITRL（TNFSF18）は、様々なタイプのAPC上ならびに制御性T細胞上に構成的に発現される膜貫通タンパク質である。GITRLによるGITRの活性化は、従来のT細胞および制御性T細胞の両方の活性を制御する。
【００９５】
CD30の生理学的リガンドである、CD30L（CD153；また、TNFSF8）は、免疫細胞に限定されかつ免疫細胞において厳重に制御される発現を有する膜貫通糖タンパク質である。組換え（tecombinant）CD30LまたはCD30L-トランスフェクタントによるCD30の活性化は、Tリンパ球およびBリンパ球の両方の活性化、増殖および様々なエフェクター機能を増強する。
【００９６】
ICOSの生理学的リガンドである、ICOSL（B7-H2）は、主にAPCにおいて発現される膜貫通タンパク質である。ICOSLによるICOSの活性化は、Th2細胞分化、T細胞増殖、Tヘルパー細胞エフェクター機能、B細胞分化、Igクラススイッチなどを含む、様々なリンパ球活性において重要な役割を果たす。
【００９７】
いくつかの態様において、本発明に従って使用するための誘導性エフェクター細胞表面マーカーのアゴニストは、誘導性マーカーの生理学的リガンド、またはその断片もしくは変異体（例えば、リガンドとマーカーとの相互作用を媒介するドメインを少なくとも含有する）であるかまたはこれを含む。
【００９８】
誘導性エフェクター細胞表面マーカーに対するアゴニスティック抗体は、生理学的リガンドと同様の生物学的機能を免疫細胞において発揮することが示された。特に、アゴニスト抗CD137 mAb（ウレルマブ）、アゴニスト抗OX40 mAb、およびアゴニスト抗GITR mAb（TRX518）は、それらの抗腫瘍治療効果について広範囲に研究されており、臨床試験に入った。
【００９９】
一般に、誘導性エフェクター細胞表面マーカーをアゴナイズする抗体作用物質は、無傷抗体、または例えば単鎖フォーマットもしくは多重特異性フォーマットを含む、別の抗体フォーマット（例えば、当技術分野において公知であるおよび／または本明細書に記載されるような）であり得るかまたはこれを含み得る。いくつかの特定の態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカーをアゴナイズする抗体作用物質は、CD38も標的化する多重特異性（例えば二重特異性）フォーマットで提供および／または利用される。
【０１００】
追加的に、本明細書において記載および／または利用される他の抗体作用物質と同様に、誘導性エフェクター細胞表面マーカーをアゴナイズする抗体作用物質は、ポリクローナル、または、好ましくは、モノクローナルであり得、かつ／または、非ヒト起源（例えば、齧歯動物もしくはラクダ起源）のものであり得、または、好ましくは、キメラ、ヒト化、もしくは、最も好ましくは、ヒトであり得る。
【０１０１】
腫瘍
本明細書に提供される技術は任意の腫瘍の治療において有用である。
【０１０２】
いくつかの態様において、腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、AIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、多発性骨髄腫、または骨髄増殖性新生物を含むがこれらに限定されない、血液悪性腫瘍である。
【０１０３】
いくつかの態様において、腫瘍は、乳癌、扁平上皮癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌、尿生殖器癌、直腸癌、胃癌、または食道癌を含むがこれらに限定されない、固形腫瘍である。
【０１０４】
いくつかの特定の態様において、腫瘍は、リンパ腫、乳房腫瘍、結腸腫瘍、および肺腫瘍より選択される。
【０１０５】
いくつかの態様において、腫瘍は、腫瘍細胞の表面上のCD38の無発現または低発現を特徴とする。いくつかの態様において、腫瘍は、腫瘍細胞の表面上のCD38の有意な発現を特徴とし；いくつかのそのような態様において、腫瘍細胞は、（例えば、同じ個体中の、または集団において典型的に見られるような）非腫瘍細胞と比べて有意により高いレベルでそれらの表面上にCD38を発現する。
【０１０６】
いくつかの特定の態様において、腫瘍は、進行性腫瘍および／または難治性腫瘍である。いくつかの態様において、腫瘍は、そのような腫瘍を有する癌患者が従来の化学療法の候補でない場合、進行性であるとして特徴付けられる。
【０１０７】
抗腫瘍抗体療法
抗腫瘍療法の一部としてCD38を標的化するための、上記に記載した、以前の戦略は、多くの腫瘍の治療についての標準治療と急速になりつつある抗腫瘍抗体療法のクラスの代表である。
【０１０８】
抗体作用物質は、a)抗体と結合された毒性ペイロードを送達すること；b)CD38のように、細胞増殖および／または生存に関与すると考えられている腫瘍細胞表面受容体の活性を遮断すること；c)アポトーシスまたは細胞死の誘発に関与すると考えられている腫瘍細胞表面受容体の活性をアゴナイズすること；および／またはd)補体依存性細胞傷害（CDC）および／または抗体依存性細胞傷害（ADCC）のような免疫機構が誘発され腫瘍に向けられるように、腫瘍細胞表面上の結合された抗体を提示すること（例えば、Scott AM et al., 2012による概説、例えば、特にその中の図1を参照のこと）によって、腫瘍細胞を殺傷するために腫瘍細胞抗原へ結合するように設計または選択されている。これらのアプローチの各々は、首尾よく追求され、いくつかの抗腫瘍抗体作用物質は、現在、癌療法における使用について市販されている。
【０１０９】
例えば、癌治療における使用について承認された、腫瘍抗原を標的化する抗体作用物質は、数が着実に増えており（例えば、Li G et al., 2013; Scott AM et al., 2012; Sliwkowski M & Mellman I, 2013を参照のこと）、急速に標準治療となりつつある。実際に、抗癌モノクローナル抗体療法は、様々な適応症についてここ四半世紀で最も顕著に科学的に進歩したものの一つであると考えられ得る。特に、細胞傷害性化学療法と比較してより好都合な毒性プロフィールで分子標的を標的化するための改善された手段へのこの研究の迅速な変換は、何千人もの患者の生存を延ばした。CD20、HER2、およびEGF受容体などの抗原に対するモノクローナル抗体は、B細胞リンパ腫、乳癌、結腸直腸癌、または頭頸部癌などの高悪性度の癌に罹患している患者についての標準治療となった。
【０１１０】
さらに、臨床試験中の抗腫瘍抗体のリストは、ほぼ毎日拡大しているようである（clinicaltrials.govを参照のこと）。有用な抗腫瘍抗体作用物質を記載する様々なレビュー論文が発行された（例えば、Adler & Dimitrov, 2012; Li G et al., 2013; Scott AM et al., 2012; Sliwkowski M & Mellman I, 2013を参照のこと）。下記の表は、公知の入手可能な抗体作用物質によって標的化されるある種のヒト抗原の非包括的なリストを示し、抗体作用物質が有用であると提案されたある種の癌適応を示す。
2016534090.tif 000002
2016534090.tif 000003
【０１１１】
任意のそのような抗腫瘍抗体作用物質が、本発明の実施においてCD38アゴニスト療法と組み合わせて用いられ得る。いくつかの態様において、用いられる抗腫瘍抗体作用物質は、エフェクター細胞が抗腫瘍抗体作用物質によって結合された腫瘍細胞へ曝露されると、そのようなエフェクター細胞の表面上のCD38発現が、そのような曝露の非存在下で観察されるものと比較して増加することによって特徴付けられる。
【０１１２】
いくつかの態様において、用いられる抗腫瘍抗体作用物質は、エフェクター細胞が抗腫瘍抗体作用物質によって結合された腫瘍細胞へ曝露されると、第2の誘導性エフェクター細胞表面マーカー（例えば、CD137、OX40、GITR、ICOS、CD30など）の発現がまた、そのような曝露の非存在下で観察されるものと比較して、そのようなエフェクター細胞の表面上で増加することによって特徴付けられる。
【０１１３】
いくつかの態様において、適当な抗腫瘍抗体作用物質は、対象が抗腫瘍抗体作用物質を受けてから一定期間後に、CD38アゴニストを対象（例えば、患者）へ投与した場合、腫瘍細胞に対するADCCが、CD38アゴニストの投与の非存在下で観察されるものと比較して増強されることによって特徴付けられる。
【０１１４】
いくつかの態様において、適当な抗腫瘍抗体作用物質は、CD38アゴニスト療法が投与される対象が、一定期間前に抗腫瘍抗体作用物質を受けたことがある場合、CD38アゴニストの投与で腫瘍細胞に対するADCCが、抗腫瘍抗体作用物質の先行投与の非存在下で観察されるものと比較して増加することによって特徴付けられる。
【０１１５】
本発明のいくつかの特定の態様において、CD20陽性癌（例えば、B細胞悪性腫瘍）が治療され、抗腫瘍抗体療法が用いられる場合、抗腫瘍抗体はCD20に特異的であり、例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、またはイブリツモマブである。
【０１１６】
本発明のいくつかの特定の態様において、CD52陽性癌（例えば、白血病）が治療され、抗腫瘍抗体療法が用いられる場合、抗腫瘍抗体はCD52に特異的であり、例えば、アレムツズマブである。
【０１１７】
本発明のいくつかの特定の態様において、HER2陽性癌（例えば、固形癌）が治療され、抗腫瘍抗体療法が用いられる場合、抗腫瘍抗体はHER2に特異的であり、例えば、トラスツズマブである。
【０１１８】
本発明のいくつかの特定の態様において、EGFR陽性癌（例えば、固形癌）が治療され、抗腫瘍抗体療法が用いられる場合、抗腫瘍抗体はEGFRに特異的であり、例えば、セツキシマブである。
【０１１９】
本発明のいくつかの特定の態様において、CD326陽性癌（例えば、固形癌）が治療され、抗腫瘍抗体療法が用いられる場合、抗腫瘍抗体はCD326に特異的であり、例えば、エドレコロマブである。
【０１２０】
本発明のいくつかの特定の態様において、CD38陽性癌（例えば、血液癌）が治療され、抗腫瘍抗体療法が用いられる場合、抗腫瘍抗体はCD38に特異的な非アゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブである。
【０１２１】
抗腫瘍抗体療法の有望な活性、ならびに癌治療について現在開発中であるおよび／または市販されている多数の抗腫瘍抗体作用物質にもかかわらず、患者の奏効率はしばしばよくない（not night）ことが注目に値する。特に難治性または進行癌では、奏効率は25%以下という低さであり得る。抗腫瘍抗体療法の活性を増強しようとする努力は、抗腫瘍抗体療法と細胞傷害性化学療法または放射線療法とを組み合わせることにしばしば注目した（Modjtahedi H et al., 2012）。しかし、これらのアプローチは、モノクローナル抗体が機能する免疫学的機構を、大部分は無視し、部分的にアンタゴナイズし得る。本開示は、対照的に、抗腫瘍抗体療法とCD38アゴニスト療法との有効な組み合わせを実証する。CD38アゴニスト療法を用いる限り、細胞傷害性化学療法または放射線療法を含む、他の作用物質または手法との組み合わせを同様に含んでもよい。
【０１２２】
いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を組み合わせて本明細書に記載されるような使用のための抗腫瘍抗体療法で望ましくは標的化され得る適当な癌関連抗原、および／または、そのような標的化を達成する有用な抗体作用物質は、当業者に公知であるか、かつ／または、本明細書を読んで、当業者によく知られているであろうような、1つまたは複数のエクスビボ、インビボ、またはインビトロ技法によって同定および／または特徴づけられ得る。
【０１２３】
いくつかの特定の態様において、癌関連抗原は、ゲノムプロファイリング（例えば、遺伝子の発現の1つまたは複数の特徴が腫瘍特性の1つまたは複数の特徴と相関する遺伝子を同定する、および／または、腫瘍細胞表面上に部分的にもしくは全体的に提示される可能性があるタンパク質をコードする遺伝子を同定する）によって同定および／または特徴づけられ得る。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、1つまたは複数の有用な癌関連抗原は、抗体でコーティングされた磁気ビーズを用いる磁気分離、固体マトリクスに付着した抗体での「パンニング」、質量分析、フローサイトメトリー、プロテオームプロファイリング、生検サンプルの免疫組織化学、およびそれらの組み合わせなどの技法を使用して、同定および／または特徴づけられ得る。
【０１２４】
抗体作用物質のフォーマット
種々様々のフォーマットが抗体作用物質について開発され、これらのうちのいくつかは既に臨床試験に進んでいる（例えば、Scott AM et al., 2012において概説される）。いくつかの態様において、本発明に従って用いられる抗体は、無傷IgG、IgEおよびIgM、二重特異性または多重特異性抗体（例えば、Zybody（登録商標）など）、単鎖Fv、ポリペプチド-Fc融合物、Fab、ラクダ様抗体、マスク抗体（例えば、Probody（登録商標））、Small Modular ImmunoPharmaceutical（「SMIP（商標）」）、単鎖またはTandemダイアボディ（TandAb（登録商標））、VHH、Anticalin（登録商標）、Nanobody（登録商標）、ミニボディ、BiTE（登録商標）、アンキリン反復タンパク質またはDARPIN（登録商標）、Avimer（登録商標）、DART、TCR様抗体、Adnectin（登録商標）、Affilin（登録商標）、Trans-body（登録商標）、Affibody（登録商標）、TrimerX（登録商標）、MicroProtein、Fynomer（登録商標）、Centyrin（登録商標）、ならびにKALBITOR（登録商標）より選択されるが、これらに限定されない、フォーマットのものである。
【０１２５】
マスク抗体（例えば、Probody（登録商標））フォーマットが、CD38を標的化するある種の抗体作用物質について特に興味深い場合があることは、注目に値する。いくつかの態様において、そのようなフォーマットの使用は、CD38標的化が、体内の他の箇所ではなく、実質的に腫瘍環境においてまたは腫瘍環境においてのみ生じることを保証する。いくつかの態様において、そのようなフォーマットの使用は、（例えば、腫瘍に浸潤した）腫瘍環境におけるエフェクター細胞上のCD38の標的化を具体的には保証する。
【０１２６】
組み合わせ
当業者は、本開示を読めば、本明細書に記載されるような、CD38アゴニスティック療法は、ある態様において、例えば、化学療法剤、他の免疫調節剤（他の誘導性エフェクター細胞表面マーカーの他のアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む）の投与、放射線療法、高周波数超音波療法、外科手術などを含む、他の抗癌療法と組み合わせてもよいことを容易に認識するだろう。
【０１２７】
したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載されるような、CD38アゴニスト療法は、1つまたは複数の他の治療的作用物質または手法と組み合わせて用いられる。いくつかの態様において、1つまたは複数の他の治療的作用物質または手法はまた、抗癌作用物質または手法であり；いくつかの態様において、組み合わせは癌の治療において相乗効果を示す。
【０１２８】
例えば、本明細書に記載されるように、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を抗腫瘍抗体療法と組み合わせる。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を、CD38以外の誘導性エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法とおよび／または癌治療において治療効果を示すことが公知の任意の他の化合物もしくは治療と組み合わせる。
【０１２９】
癌治療において治療効果を示す公知の化合物または治療としては、例えば、1つまたは複数のアルキル化薬、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、細胞傷害性抗生物質、血管新生阻害薬、免疫調節薬、ワクチン、細胞に基づく療法（例えば、同種異系もしくは自己幹細胞移植）、臓器移植、放射線療法、外科手術などが挙げられ得る。
【０１３０】
よりさらには、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法（および／またはそれが組み合わされる他の療法）は、特に、適切な癌と関連するか、または特定の癌患者が罹患しやすいかもしくは特定の癌患者が罹患している別の疾患、障害または状態と関連することが公知である1つまたは複数の症状を軽減する場合、1つまたは複数の緩和（例えば、鎮痛、悪心抑制、嘔吐抑制など）療法と組み合わせてもよい。
【０１３１】
いくつかの態様において、組み合わせて使用される作用物質は、それらが個々の使用について承認されている投薬レジメンに従って投与される。しかし、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法との組み合わせは、作用物質がCD38アゴニスト療法なしで投与される場合に用いられるものと比較して、1つまたは複数のより低いおよび／または頻度がより少ない用量、および／または減少したサイクル数を伴う投薬レジメンに従って、別の作用物質が投与されることを可能にする。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、適当な投薬レジメンは、作用物質がCD38アゴニスト療法なしで投与される場合に用いられるものと比較して、より高いおよび／または頻度がより多い用量、および／または増加したサイクル数を伴う。
【０１３２】
いくつかの態様において、組み合わせて投与される作用物質の1つまたは複数の用量を同時に投与し；いくつかのそのような態様において、作用物質を同じ組成物で投与してもよい。しかし、より一般には、作用物質を異なる組成物でかつ／または異なる時に投与する。具体例を挙げると、本明細書に記載されるように、多くの態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法（具体的にはCD38アゴニスト療法）を、抗腫瘍抗体療法と組み合わせて、かつ望ましくは、（少なくとも1つの特定用量の）そのような抗腫瘍抗体療法の投与から一定期間後に、投与する。本明細書の「投薬および投与」セクションにおいて詳細に記載されるように、多くの態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法の投与工程と抗腫瘍抗体療法の投与工程とを分離するそのような一定期間は、適切なエフェクター細胞の表面上での誘導性エフェクター細胞表面マーカーの発現を増加させ、望ましくはその結果、（例えば、表面マーカー発現が上昇しているエフェクター細胞によって媒介される）ADCCが増加するために十分な長さのものである。
【０１３３】
投薬および投与
本発明に従って使用するための薬学的組成物（例えば、CD38アゴニスト、抗腫瘍抗体および／または任意の他の治療的に活性な作用物質を含む）は、当業者に公知でありかつ／または利用可能である様々な技法および／または技術のいずれかを使用して貯蔵および／または送達用に調製され得る。
【０１３４】
いくつかの態様において、用いられる作用物質（例えば、CD38アゴニスト、例えば、アゴニスト抗体、抗腫瘍抗体、および／または、本発明に従って用いられる任意の他の治療的に活性な作用物質）を、例えば適切な適応について、米国食品医薬品局（FDA）および／または欧州医薬品庁（EMEA）などの監督機関によって承認された投薬レジメンに従って投与する。しかし、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法の使用（例えば、CD38アゴニストの投与）は、CD38アゴニスト療法と組み合わせて使用される承認された作用物質の減少した投薬（例えば、1つまたは複数の用量中のより低い量の活性物、より少数の用量、および／または減少した投与頻度）を可能にする。当業者は、例えば様々な抗腫瘍抗体を含む、様々な作用物質についての承認された投薬レジメンを知っているか、または容易に決定することができるだろう。
【０１３５】
当業者は、本開示を読めば、本発明の範囲内にある、投薬レジメンの様々な改変物などを認識するだろう。例えば、数例を挙げると、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を単独療法として用いる。いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を他の抗癌療法と、特に抗腫瘍抗体療法と組み合わせる。いくつかの態様において、CD38アゴニストの1つまたは複数の用量を、抗腫瘍抗体の用量と実質的に同時に投与し；いくつかの態様において、CD38アゴニストの1つまたは複数の用量を、抗腫瘍抗体の特定用量と比べて遅れて投与し；いくつかの態様において、CD38アゴニストの用量を、抗腫瘍抗体の各用量と比べて遅れて投与する。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を、抗腫瘍抗体療法が単独療法として（またはそうでなければCD38アゴニスト療法の非存在下で）使用される場合の基準（例えば承認）よりも低いまたは頻度が少ない用量の抗腫瘍抗体療法と一緒に、本発明に従って投与する。いくつかのそのような態様において、さらに別の抗癌療法の追加が特に有用であり得る。
【０１３６】
さらに、いくつかの態様において、投薬レジメンを調整すること、特に、特定の腫瘍タイプ、特定の腫瘍、特定の患者集団（例えば、遺伝子マーカーを保有する）、および／または特定の患者についてかにかかわらず、誘導性マーカー（CD38を含む）のタイミングおよび／または閾値発現レベルに基づいて、連続投薬レジメンを設計することが望ましい場合がある。いくつかのそのような態様において、治療的投薬レジメンは、療法の前および／または間に1つまたは複数の誘導性マーカーの発現を評価する検出方法と組み合わされ得るかまたはこれを踏まえて調節され得る。
【０１３７】
いくつかの態様において、本発明に従う投薬および投与は、任意のまたは様々な形態の、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と組み合わされた所望の純度を有する活性作用物質を用いる。これらとしては、例えば、液体、半固体および固体投薬形態、例えば、液剤（例えば、注射用および注入用液剤）、ディスパージョンもしくは懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤が挙げられる。いくつかの態様において、好ましい形態は、意図される投与様式および／または治療適用に依存し得る。典型的な好ましい組成物は、他の抗体でのヒトの受動免疫のために使用されるものに類似した組成物など、注射用および注入用液剤の形態であり得る。
【０１３８】
いくつかの態様において、成分は、移植片、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出性製剤のように、急速な放出および／または分解から作用物質を保護する担体を用いて調製され得る。生分解性・生体適合性ポリマー、例えば、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。
【０１３９】
一般に、それぞれの活性作用物質は、適正な医療行為と一致しかつ適切な作用物質（例えば、抗体などの作用物質）に適当である、薬学的組成物および投薬レジメンを使用して、治療有効量で処方、投薬、および投与される。活性作用物質を含有する薬学的組成物は、経口、粘膜、吸入、局所、頬、鼻、直腸、または非経口（例えば、静脈内、注入、腫瘍内、節内（intranodal）、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、経皮（transfermal）、または対象の組織の物理的な突破および組織中の突破口を介しての薬学的組成物の投与を伴う他の種類の投与を非限定的に含む、当技術分野において公知の任意の適当な方法によって投与することができる。
【０１４０】
いくつかの態様において、特定の活性作用物質についての投薬レジメンは、例えば、療法を受ける対象における関心対象の1つまたは複数の組織または流体中の特定の所望の薬物動態プロフィールまたは他の曝露パターンを達成するために、間欠または連続（例えば、灌流または他の徐放システムによる）投与を伴い得る。
【０１４１】
いくつかの態様において、組み合わせて投与される異なる作用物質は、異なる送達経路によっておよび／または異なるスケジュールに従って投与され得る。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、第1の活性作用物質の1つまたは複数の用量は、1つまたは複数の他の活性作用物質と実質的に同時に、いくつかの態様において、共通の経路を介しておよび／または単一組成物の一部として、投与される。
【０１４２】
所定の治療レジメンについての経路および／または投薬スケジュールを最適化する際に考慮される因子としては、例えば、治療される特定の癌（例えば、種類、病期、場所など）、対象の臨床状態（例えば、年齢、全体的な健康など）、作用物質の送達の部位、作用物質の性質（例えば、抗体または他のタンパク質に基づく化合物）、作用物質の投与の様式および／または経路、併用療法の存在または非存在、ならびに医師に公知の他の因子が挙げられ得る。
【０１４３】
いくつかの態様において、特定の薬学的組成物および／または用いられる投薬レジメンの1つまたは複数の特徴は、例えば、所望の治療効果または反応（例えば、ADCC反応）を最適化するために、経時的に改変してもよい（例えば、任意の個々の用量中の活性物の量の増加または減少、投与間の時間間隔の増加または減少など）。
【０１４４】
一般に、本発明に従う活性作用物質のタイプ、量、および投薬頻度は、適切な作用物質が哺乳動物、好ましくはヒトへ投与される場合に適用される安全性および有効性要件によって管理される（in governed）。一般に、投薬のそのような特徴は、療法の非存在下で観察されるものと比較して特定の、典型的に検出可能な、治療反応を提供するように、選択される。本発明の文脈において、例示的な望ましい治療反応としては、腫瘍成長、腫瘍サイズ、転移、腫瘍と関連する1つまたは複数の症状および副作用の阻害および／または減少、ならびに癌細胞のアポトーシスの増加、1つまたは複数の細胞マーカーまたは循環マーカーの治療的に関連する減少または増加などが挙げられ得るが、これらに限定されない。そのような基準は、様々な免疫学的方法、細胞学的方法、および文献に開示される他の方法のいずれかによって容易に評価することができる。特に、単独でのまたは第3の作用物質と組み合わせての、CD38アゴニストの治療有効量は、第1の作用物質によって標的化された癌細胞のADCC殺傷を増強するために十分となるように決定することができる。
【０１４５】
活性作用物質またはそれを含む組成物の有効量は、治療される疾患もしくは状態、疾患の病期、治療される哺乳動物の年齢および健康および身体状態、疾患の重症度、投与される特定の化合物などの、1つまたは複数の因子を考慮することを例えば含む、当技術分野において利用可能な技法を用いて容易に決定できる（can be readily）。
【０１４６】
いくつかの態様において、活性作用物質の有効用量（および／または単位用量）は、少なくとも約0.01μg/kg体重、少なくとも約0.05μg/kg体重、少なくとも約0.1μg/kg体重、少なくとも約1μg/kg体重、少なくとも約2.5μg/kg体重、少なくとも約5μg/kg体重、かつ約100μg/kg体重以下であり得る。いくつかの態様において、そのようなガイドラインは、活性作用物質の分子量について調整されることが、当業者により理解されるであろう。投薬量はまた、投与経路、治療サイクル、またはしたがって用量漸増プロトコールについて変動させてもよく、これは、漸増用量での第1の作用物質、第2の作用物質、および／または第3の作用物質の投与と関連する最大耐量および用量制限毒性（もしあれば）を決定するために使用され得る。したがって、薬学的組成物中の各作用物質の相対量もまた変動し得、例えば、各組成物は、対応の作用物質の0.001 %〜100% (w/w)を含み得る。
【０１４７】
治療的組成物は、典型的に、製造および貯蔵条件下で無菌かつ安定であるべきである。組成物は、液剤、マイクロエマルジョン、ディスパージョン、リポソーム、または他の高薬物濃度に適した秩序構造物として処方され得る。無菌注射用液剤は、上記に列挙される成分の1つまたは組み合わせと共に適当な溶媒中に必要な量で抗体を組み込み、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。一般に、ディスパージョンは、基礎的分散媒と上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分とを含有する無菌ビヒクル中へ活性化合物を組み込むことのよって、調製される。無菌注射用液剤の調製のための無菌散剤の場合、好ましい調製方法は、前もって滅菌濾過されたその溶液からの有効成分と任意の追加的な所望の成分との散剤を与える真空乾燥および凍結乾燥である。液剤の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、ディスパージョンの場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤に使用によって、維持することができる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含ませることによってもたらされ得る。
【０１４８】
各作用物質の製剤は、滅菌濾過膜による濾過よって達成され得るように、望ましくは無菌であるべきであり、次いで、ボーラス投与または連続投与に適した形態で包装または販売されるべきである。注射用製剤は、単位投薬形態で、例えば、保存剤を含有するアンプルまたは複数回投与容器で、調製、包装、または販売され得る。非経口投与用の製剤としては、懸濁剤、液剤、油性または水性ビヒクル中の乳剤、パスタ剤、および本明細書において議論されるような移植可能な徐放性または生分解性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。無菌注射用製剤は、例えば、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば水または1,3ブタンジオールを使用して、調製され得る。有用である他の非経口投与可能な（parentally-administrable）製剤としては、微結晶形態で、リポソーム調製物で、または生分解性ポリマーシステムのコンポーネントとして有効成分を含むものが挙げられる。徐放または移植用の組成物は、薬学的に許容されるポリマーまたは疎水性材料、例えば、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩を含み得る。
【０１４９】
本発明に従って使用するための各薬学的組成物は、用いられる投薬量および濃度で対象に非毒性である、薬学的に許容される分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、等張剤、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、担体、賦形剤、塩、または安定剤を含み得る。そのような追加的な薬学的に許容される化合物の非網羅的なリストは、緩衝剤、例えば、リン酸、クエン酸、および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩（例えば、酢酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、イソチオネート（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、チエチオドデ（thiethiodode）、および吉草酸塩）；保存剤（例えば、オクタデシジメチルベンジル（octadecyidimethylbenzyl）アンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化ナトリウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；およびm-クレゾール）；低分子量（約10残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または抗体；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；キレート剤、例えばEDTA；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；金属複合体（例えば、Zn-タンパク質複合体）；ならびに／または、TWEEN（商標）、PLURONICS（商標）、もしくはポリエチレングリコール（PEG）などの非イオン性界面活性剤を含む。
【０１５０】
いくつかの態様において、2つまたはそれ以上の活性作用物質が本発明に従って用いられる場合、そのような作用物質を同時にまたは連続して投与することができる。いくつかの態様において、一方の作用物質の投与は、別の作用物質の投与に対して具体的に時間が計られる。例えば、いくつかの態様において、特定の効果が観察されるように（または、例えば、所定の投薬レジメンと関心対象の特定の効果との相関性を示す集団研究に基づいて、観察されることが期待されるように）、第1の作用物質を投与する。
【０１５１】
いくつかの態様において、組み合わせて投与される作用物質についての所望の相対的投薬レジメンは、例えばエクスビボ、インビボおよび／またはインビトロモデルを使用して、評価されるかまたは経験的に決定され得；いくつかの態様において、そのような評価または経験的決定は、患者集団において（例えば、その結果、相関性が確立される）、または代替的に関心対象の特定の患者において、インビボで行われる。
【０１５２】
具体例を挙げると、本発明のいくつかの態様において、CD38アンタゴニスト療法（および／または他の療法、例えば具体的には、誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスト療法）を、抗腫瘍抗体療法の投与から一定期間後に投与する。いくつかのそのような態様において、一定期間は、免疫エフェクター細胞（例えば、NK細胞）の活性化および／またはその表面上の適切な誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカー（例えば、CD38）の発現の増加と相関するように選択される。
【０１５３】
いくつかの特定のそのような態様において、適切な一定期間は、抗腫瘍抗体療法の投与前の（または投与時の）適切なエフェクター細胞（例えば、NK細胞）上で観察されるものと比べて少なくとも約10%、20%、50%、100%、150%、200%またはそれ以上であるレベルへの、適切な誘導性エフェクター細胞表面マーカーの表面発現の増加を可能にする（例えば、これと相関する）。いくつかの態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカーの表面発現レベルを、抗腫瘍抗体療法およびアゴニスト療法の投与の間、例えば1つまたは複数の指定の時点で（例えば、例示のためにのみ、約1時間、3時間、6時間、12時間、および／または24時間などの時点で）、モニタリングする。いくつかの態様において、エフェクター細胞表面マーカー発現を、ヒト癌細胞、組織、および／または他の生物学的材料（例えば、癌患者のバイオプシーまたは血液サンプルから得られるもの）を用いるアッセイにおいてモニタリングする。いくつかの態様において、増加した表面発現の所望のレベルが達成されるまで、アゴニスト療法を投与しない。いくつかの態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカーのレベルを、誘導性エフェクター細胞表面マーカー自体ではなく、代理マーカー（例えば、エフェクター細胞（例えば、NK細胞）活性化の代替マーカー）の検出によって決定する。
【０１５４】
いくつかの特定の態様において、誘導性エフェクター細胞表面マーカー（例えばまたは具体的にはCD38）を標的化するアゴニスト療法の投与は、抗腫瘍抗体療法の投与後、少なくとも1時間、3時間、6時間、12時間、24時間、72時間、または5日もしくはそれ以上までに開始する一定期間で生じ得る。いくつかの態様において、アゴニスト療法の投与は、適切なマーカーがエフェクター細胞（例えば、NK細胞）の表面上に上昇したレベルで発現されている期間内に生じる。いくつかの態様において、そのような期間（即ち、「上昇提示期間」）は、抗腫瘍抗体療法の投与の1時間程度以内に始まり、少なくとも約2時間、約5時間、約11時間、約23時間、約71時間またはそれ以上持続する。いくつかの態様において、そのような期間は、約1時間（または1時間未満）から約24時間以上または約72時間以上の間、持続する。いくつかの態様において、そのような期間は、抗腫瘍抗体療法の投与の約1時間、約3時間、約6時間、または約12時間以内に始まり；いくつかの態様において、そのような期間は、抗腫瘍抗体療法の投与後、少なくとも約12時間、約24時間、約72時間、または約5日間もしくはそれ以上まで、持続する。いくつかの態様において、そのような期間は、抗腫瘍抗体の投与後、約5日間、約72時間、または約24時間を超えては持続しない。
【０１５５】
ほんの1つの例示的な例を挙げると、抗腫瘍抗体療法の所定の投与（例えば、抗腫瘍抗体の所定の用量の）は、少なくとも約6時間持続しかつ投与後約12時間で始まる上昇提示期間の間、誘導性エフェクター細胞表面の所望の増加を達成し得る。そのような状況において、誘導性エフェクター細胞表面バイオマーカーを標的化するアゴニスト療法は、抗腫瘍抗体療法の投与後12時間〜18時間でアゴニスト療法の投与を達成するスケジュールに従って、抗腫瘍抗体療法で標的化された腫瘍細胞に対するADCCを増強するために有効なレジメンに従って（例えば、単回投与でまたは複数回投与で）望ましくは投与され得る。
【０１５６】
いくつかの態様において、本発明の実施において用いる1つまたは複数の活性作用物質を、少なくとも2つのサイクルを含む間欠投薬レジメンに従って投与する。2つまたはそれ以上の作用物質をそのような間欠サイクリングレジメンによって各々組み合わせて投与する場合、異なる作用物質の個々の投与を、互いとかみ合わせてもよい。いくつかの態様において、第2の作用物質の1つまたは複数の用量を、第1の作用物質の投与から一定期間後に投与する。いくつかの態様において、第2の作用物質の各用量を、第1の作用物質の投与から一定期間後に投与する。いくつかの態様において、第1の作用物質の各投与に、一定期間後、第2の作用物質の投与が続く。いくつかの態様において、第1の作用物質の2つまたはそれ以上の用量を、第2の作用物質の少なくとも1つの対の投与の間に投与し；いくつかの態様において、第2の作用物質の2つまたはそれ以上の用量を、第1の作用物質の少なくとも1つの対の投与の間に投与する。いくつかの態様において、同じ作用物質の異なる投与を、共通の時間間隔によって分離し；いくつかの態様において、同じ作用物質の異なる投与間の時間間隔は異なる。いくつかの態様において、異なる作用物質の異なる投与を、共通の時間間隔によって互いから分離し；いくつかの態様において、異なる作用物質の異なる投与を、異なる時間間隔によって互いから分離する。
【０１５７】
2つの間欠サイクル投薬レジメン（例えば、抗腫瘍抗体療法および誘導性エフェクター細胞表面マーカー療法について）をかみ合わせるための1つの例示的な可能性のあるプロトコールを挙げると、プロトコールは以下を含み得る：
a．治療有効量の第1の作用物質を患者へ投与する第1の投薬期間；
b．第1の休止期間；
c．治療有効量の第2の作用物質および、任意で、第3の作用物質を患者へ投与する第2の投薬期間；ならびに
d．第2の休止期間。
【０１５８】
いくつかの態様において、第1の休止期間および第2の休止期間は、同一の時間数または日数に対応し得る。代替的に、いくつかの態様において、第1の休止期間および第2の休止期間は異なり、第1の休止期間は第2の休止期間よりも長いか、または、好ましくは、その逆である。いくつかの態様において、休止期間の各々は、120時間、96時間、72時間、48時間、24時間、12時間、6時間、30時間、1時間、またはそれ未満に対応する。いくつかの態様において、第2の休止期間が第1の休止期間よりも長い場合、それは、時間数ではなく、日数または週数として（例えば、1日、3日、5日、1週間、2週間、4週間またはそれ以上）定義され得る。
【０１５９】
第1の休止期間の長さが、特定の生物学的または治療的事象の存在または発生（例えば、誘導性エフェクター細胞表面マーカーの増加した表面発現の誘導）によって決定される場合、第2の休止期間の長さは、別個にまたは組み合わせて、異なる因子に基づいて、決定され得る。例示的なそのような因子は、抗腫瘍抗体療法（例えば、第1の作用物質）が投与される癌の種類および／または病期；標的化される腫瘍抗原のアイデンティティーおよび／または性質、第1の作用物質（例えば、抗腫瘍抗体）のアイデンティティーおよび／または特性（例えば、薬物動態特性）、および／または、第1の作用物質での療法に対する患者の反応の1つまたは複数の特徴を含み得る。いくつかの態様において、一方または両方の休止期間の長さは、投与される作用物質の一方または他方の薬物動態特性（例えば、血漿濃度レベルによって評価される）を踏まえて調節してもよい。例えば、適切な休止期間は、約1μg/ml、0.1μg/ml、0.01μg/mlまたは0.001μg/ml未満である適切な作用物質の血漿濃度で、任意で、患者の反応の1つまたは複数の特徴（例えば、誘導される癌特異的免疫反応のタイプおよび／もしくは大きさならびに／または癌縮小の程度）の評価または他の考慮で、完成されると考えられ得る。
【０１６０】
いくつかの態様において、特定の作用物質が投与されるサイクル数は経験的に決定され得る。さらに、いくつかの態様において、従う正確なレジメン（例えば、投与数、投与間隔（例えば、互いに対して、または別の療法の投与などの別の事象に対して）、投与量など）は、1つまたは複数の他のサイクルと比較して1つまたは複数のサイクルについて異なってもよい。最終的に、患者の反応が最優先である。
【０１６１】
製品およびキット
本発明の別の態様において、第1の作用物質、第2の作用物質、および、任意で、第3の作用物質の各々は、別個の製品で提供される。特に、第3の作用物質は、NK細胞上のさらなる抗原（例えば、CD137およびOX40）を標的化し得る；または、可能性のある第3の作用物質として上記に列挙される多くの他のものの中でも特に、化学療法化合物、癌ワクチン、シグナル伝達阻害剤、腫瘍成長を阻害する抗体もしくは他のリガンド、および免疫調節剤の中から選択される、さらなる癌特異的化合物。
【０１６２】
本発明の別の態様において、第1の作用物質、第2の作用物質、または、適当な場合は、上述の第3の作用物質を含有する製品は、ラベルを有する容器として提供される。適した容器は、例えば、瓶、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、状態を治療するために有効である組成物を保持し、かつ無菌の接続口を有してもよい（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針により突き刺すことが可能な栓を有するバイアルであってもよい）。例えば、製剤は、ゴム栓およびアルミニウムシールを有する透明ガラス瓶中にパッケージングされる。容器上のラベル、または容器と一緒になったラベルは、組成物が選択の状態を治療するために使用されることを示す。
【０１６３】
製品はさらに、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびブドウ糖溶液などの、薬学的に許容される緩衝剤を含む別個の容器を含んでもよい。それはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、および使用説明書を伴う添付文書を含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料を含んでもよい。第2の作用物質および第3の作用物質が同時に存在する場合、製品は、第2の作用物質および第3の作用物質を単一容器中に含有してもよく、または単一製剤中に第2の作用物質および第3の作用物質を再構成するための適当な材料および説明書を提供してもよい。例えば、製品は、適当な希釈剤および緩衝剤を用いて、最終濃度0.1 mg/ml、1 mg/ml、10 mg/mlに、またはそれよりも高い濃度に、処方される、合計2 mg、5 mg、10 mg、20 mg、50 mg、100 mg、またはそれ以上を含有する無菌水溶液としての静脈内製剤で作用物質の各々（each or the agent）を提供することを可能にし得る。
【０１６４】
第1の作用物質、第2の作用物質、および（適用可能な場合）第3の作用物質の各々は、キットと共に提供されるもしくは提供されない任意の適当な水溶液で再構成される凍結乾燥形態で、または任意の適合性の薬学的担体を使用する他のタイプの投薬単位で、キット・オブ・パーツ内に、提供され得る。製品のように、このキット・オブ・パーツには、癌の治療についてラベルが付けられ、それはまた、さらなる別個の製品として、または第2の作用物質を含有する製品内に、上記に定義されるような、第3の作用物質を含有してもよい。第1の作用物質、第2の作用物質、および、任意で、第3の作用物質の各々の1つまたは複数の単位投薬形態は、パックまたはディスペンサーデバイスで提供されてもよい。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチックのホイルを含んでもよい。キット・オブ・パーツはさらに、NK細胞上の、第1の作用物質の標的であるCD38、第3の作用物質の標的、および／または代理マーカーの発現を測定するために適した材料および／またはデバイス（例えば、CD38、第3の作用物質の標的、および／または代理マーカーへ特異的に結合する検出可能な標識された試薬、ならびに発現についての参照）を含んでもよい。そのようなキット・オブ・パーツを正しく使用するために、それはさらに、緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、および癌治療における使用説明書を伴う添付文書を含んでもよい。
【０１６５】
本発明の製品および／またはキットと関連する説明書は、製品中および／またはキット中の作用物質、製剤、および他の材料の可能性のある効果の正しい使用および／またはモニタリングについての情報を与えるために使用され得る、ラベル、リーフレット、パブリケーション、レコーディング、ダイヤグラム、または任意の他の手段の形態であってもよい。説明書は、製品と一緒におよび／またはキット中に提供されてもよく、または別々に提供されてもよいが、指示はそれらと関連して使用されるという表示を伴う。
【実施例】
【０１６６】
以下の実験実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示目的のために提供され、限定するようには意図されない。したがって、本発明は、本明細書に提供される教示の結果として明らかとなる以下の実施例のあらゆる変形物を包含するように解釈されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明する目的のためにのみ提供され、限定するようには意図されないことも理解される。
【０１６７】
実施例1：癌療法においてCD38をアゴナイズする
本実施例は、驚いたことに、免疫エフェクター細胞上のCD38をアゴナイズすることが有効な癌療法を提供し得ることを実証する。この点に関して、本実施例は、そのような免疫エフェクター細胞の表面上のCD38のレベルが、抗癌抗原抗体が結合されている腫瘍細胞との接触によって増強され得ることを実証する。本実施例は、免疫エフェクター細胞上の表面発現されたCD38をアゴニスト抗体で標的化することが、ADCCを増強して腫瘍ロードを減らし得ることを実証する。さらに、本実施例は、驚いたことに、抗腫瘍抗体療法と比べての連続的・段階的なCD38アゴニスト療法の有用性および有効性をさらに実証する。
【０１６８】
本開示より以前に、腫瘍細胞によって発現されるCD38は、癌を治療するための抑制療法についての可能性のある標的として記載された。したがって、以前の理解によれば、CD38をアゴナイズすることは、癌患者について断定的に望ましくないであろう。
【０１６９】
しかし、本開示は、CD38アゴニストの投与が、免疫エフェクター細胞（例えば、NK細胞）のADCC能力を増大し得ることを確立する。本開示は、具体的には、CD38をアゴナイズすることが、エフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大し得ることを実証する。
【０１７０】
さらに、本実施例は、免疫エフェクター細胞上のCD38レベルが、抗腫瘍抗体（即ち、腫瘍抗原へ特異的に結合する抗体）によって結合された腫瘍細胞との接触によって増強され得ることを明確に確立する。よりさらには、本実施例は、そのような増強後のCD38アゴニストの投与が、腫瘍細胞の著しく有効な殺傷を達成することを実証する。
【０１７１】
材料および方法
細胞株および培養
ヒト乳癌細胞株BT474M1（ATCC（登録商標）HTB-20（商標））およびMCF-7/HER2-18（HER18としても公知の、HER2を安定して過剰発現するMCF-7細胞；Benz CC et al.,1992.）は、UCSF (San Francisco, California, USA)のByron Hannから寄贈された。マウスCD20陽性細胞株、A20、およびヒトCD20陽性B細胞株、RajiをATCCから購入した。BT474M1細胞株をDMEM培地において、Raji細胞株をRPMI培地において、MCF-7/HER2-18細胞株をDMEM/F12 1:1培地において培養した。全ての培地をLife Technologiesから購入した。細胞を37℃で5% CO2中にて付着培養物として成長させ、0.05%トリプシン(Life Technologies)による剥離後に継代培養した。BT474M1およびMCF-7/HER-18細胞は、それぞれ、1.24および1.54の特定の蛍光インデックス（腫瘍MFI/アイソタイプMFI）でHER2を発現する。CD38の検出可能な表面レベルは、フローサイトメトリー評価によってこれらの細胞株において観察されない。
【０１７２】
マウス
5〜6週齢雌性無胸腺(nu/nu)ヌードFoxn1nuおよびSCIDマウス(Prkdcscid)をHarlan and Jackson Laboratoriesから購入し、Stanford University Medical CenterのLaboratory Animal Facilityに収容した。
【０１７３】
抗体
対照ラットIgGをSigma-Aldrichから購入した。ヒト抗ヒトアゴニストCD137モノクローナル抗体(BMS-663513, IgG4)は、Material Transfer AgreementによりBristol-Myers Squibbによって提供された。リツキシマブ（マウス-ヒトキメラ抗CD20, IgG1)、トラスツズマブ(ヒト化抗ヒトHER2/neu受容体, IgG1)、およびトラスツズマブD265A（265位に単一アラニン置換を有するトラスツズマブの変異体；Clynes R et al., 2000, Nat Med 6:443）を、Material Transfer AgreementによりGenentechから得た。アゴニスティック抗CD134(OX40)抗体をBioXcell(クローンOX86；カタログ番号BE0031)から購入した。マウス抗ヒトCD38アゴニスト(IB4)および非アゴニスティック(HB7)モノクローナル抗体（Funaro A et al., 1990）は、トリノ大学のF. Malavasi教授によって寄贈された。
【０１７４】
フローサイトメトリー
CD38-PE、CD137-PE、CD56-APC、CD3-PerCP、HER2/neu-APC、CD137-APC、およびCD134-APC（全てBD Biosciences製）を含む、ヒト抗原に対するモノクローナル抗体を、ヒトPBMCまたは精製されたNK細胞の染色のために使用した。染色された細胞をFACSCaliburまたはLSRII 3-レーザーサイトメーター(BD Biosciences)において集め、Cytobankソフトウェアを使用してデータを解析した。
【０１７５】
ヒトNK細胞上のCD38発現のインビトロ誘導
Stanford Blood Centerから得られた、PBMCを、Ficoll-Paque PLUS(Amersham Biosciences)を使用して密度勾配分離によって健康なドナーから単離した。NK細胞単離ビーズ（Miltenyi Biotec）を使用するネガティブマグネチックセルソーティングによって、NK細胞を精製した。PBMCおよび／または精製されたNK細胞を、完全培地単独中で、対照ラットIgGのみを含有する培地(10μg/mL)中で、またはリツキシマブ、トラスツズマブ、もしくはトラスツズマブ-D265A(各々10μg/mLで)の存在下で腫瘍細胞株細胞（1:1のPBMCもしくはNK細胞：腫瘍細胞比で）と共に、24時間培養した。NK細胞上の表面マーカー発現の評価を各条件についてトリプリケートで行った。
【０１７６】
患者サンプル由来のヒトNK細胞上のCD38発現
リツキシマブ注入の直前およびリツキシマブ注入後の種々の時点で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL、CD20陽性）に罹患している患者からPBMCを採取し、CD137、OX40、およびCD38のNK細胞発現についてアッセイした。いくつかの実験において、トラスツズマブ注入の直前および24時間後に、HER2/neu陽性乳癌を有する患者からPBMCを採取し、CD3-CD56+NK細胞上のCD38およびCD56発現についてアッセイした。いくつかの実験において、セツキシマブ注入の直前および24〜72時間後に、頭頸部扁平上皮癌を有する患者からPBMCを採取し、CD3陰性,-CD56陽性NK細胞上のCD38およびCD56発現についてアッセイした。
【０１７７】
インビトロでのNK細胞の細胞傷害性アッセイ
PBMCを、照射(50 Gy)HER2発現性乳癌細胞(HER18)と共に1:1の比でかつトラスツズマブ(10μg/ml)と共に、24時間インキュベートした。24時間後、製造業者の説明書に従って、NK細胞単離ビーズ(Miltenyi Biotec)を使用するネガティブマグネチックセルソーティングによって、NK細胞を、CD3陰性および-CD56陽性による定義で、90%よりも高い純度へ精製し、フローサイトメトリーによって確認した。NK細胞の活性化をフローサイトメトリーによって確認した。NK細胞の細胞傷害性をクロム放出アッセイによってさらに測定した：標的癌細胞を1×106細胞当たり150μCi 51Crで2時間標識し、続いて2:1〜50:1の可変のエフェクター／標的細胞比で活性化PBMCへ添加した。アゴニスティック抗CD137抗体(10μg/ml)有りまたは無しで、培地（即ち、単独）、抗HER2抗体(トラスツズマブ、10μg/ml)、アンタゴニスティック抗CD38抗体(HB7、10μg/ml)、アゴニスティック抗CD38抗体(IB4、10μg/ml)、またはこの抗HER2抗体と抗CD38抗体(各10μg/mlで)との組み合わせの存在下で4時間の培養後、細胞溶解のパーセンテージを決定した。全てのアッセイを3つの独立したNK細胞サンプルを用いてトリプリケートで行った。
【０１７８】
統計
Prismソフトウェア(GraphPad)を用いて、腫瘍成長を解析し、多重比較についてのボンフェローニ補正と共に両側独立スチューデントt検定または2-way ANOVAを適用することによって群間の統計的有意差（平均値±SEMを含む）を決定した。P < 0.05を有意と見なした。
【０１７９】
結果
PBMCまたはNK細胞の表面上のCD38の発現をインビトロモデルにおいて評価した。具体的には、ヒトPBMCまたはヒトNK細胞の調製物を、単独で、または抗癌抗原抗体（CD20へ結合するリツキシマブ、またはHER2へ結合するトラスツズマブのいずれか）へ曝露された癌細胞株（CD20陽性リンパ芽球様B細胞またはHER2陽性乳癌細胞のいずれか）の存在下のいずれかで、培養した。CD38発現に対する抗体コーティングされた癌細胞の効果をフローサイトメトリーによって測定した。結果を図1および図2に示す。
【０１８０】
具体的には、図1Aおよび1Bは、リツキシマブ処理癌細胞の存在下または非存在下で培養されたPBMCまたはNK細胞上のCD38発現のレベルを示す。標識化抗CD38抗体のみを使用することによって、またはこの抗体を標識化抗CD56抗体（CD56はNK細胞集団の非特異的包括的マーカーである）と一緒に使用することによってのいずれかで、フローサイトメトリー分析を行った。リツキシマブ処理癌細胞へ曝露された後、健康なドナーの末梢血由来の精製されたPBMCおよびNK細胞の表面上で、CD38上方制御が観察される（図1A〜B）。したがって、本データは、免疫エフェクター細胞上のCD38発現レベルが、抗癌抗原抗体によって結合された腫瘍細胞との接触によって増強され得ることを実証する。
【０１８１】
別の癌抗原（HER-2）を過剰発現し、そのような抗原に特異的な抗体（トラスツズマブ）、または非特異的IgG、リツキシマブ（異なる癌抗原であるCD20に特異的である）、およびトラスツズマブD265A（全てのヒトFcγRへのトラスツズマブの結合を害する単一アラニン置換を有するトラスツズマブの特異的に不活性化された変異体）を含む対照抗体のいずれかで前処理された、細胞株を使用して、同様の分析を行った。HER-2陽性乳癌細胞へ結合するためにHER-2特異的抗腫瘍抗体の機能的変異体が使用される場合にのみ、細胞表面CD38発現の増加が観察される。トラスツズマブコーティングされたHER2発現性癌細胞への曝露後のNK細胞上のCD38発現に対する効果は、非FcγRエンゲージング変異体においては無効となり、したがって、NK細胞上でのFcγRエンゲージメントがCD38発現の観察される増加のために必要であることを実証している（図2）。
【０１８２】
図3および図4は、インビボでのNK細胞上のCD38および他の表面マーカーの誘導を示している。具体的には、それらは、特定の抗腫瘍抗体療法で治療された患者由来の血液サンプル中におけるそのような誘導を裏付けている。
【０１８３】
特に、図3Aは、抗CD20抗腫瘍抗体療法（DLBCLについて、化学療法と組み合わせて、標準治療第一選択療法である、リツキシマブ）で治療された非ホジキンリンパ腫患者（具体的には、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫；DLBCLに罹患している患者）におけるCD38誘導を示している。理解され得るように、NK細胞の表面上のCD38発現は、リツキシマブ投与の数時間内に誘導され、10時間あたりにピークがある。図3Aはまた、リツキシマブコーティングされた腫瘍細胞への曝露後の同じNK細胞上のCD134/OX40およびCD137の表面発現レベルを示しており、これらの各々は、CD38について観察されたものと同様の一時的な増加を示す。
【０１８４】
図3Aに示される分析を、異なる癌を有する患者のパネル（各10人）へ拡大し、患者の各々は、患者の腫瘍に適当な抗癌抗原抗体での療法を受けた。この拡大研究は、抗体に基づく異なる療法の結果としてのCD38陽性循環細胞の増加のより一般的な評価を提供し、驚いたことに、腫瘍タイプおよび抗腫瘍抗体にわたって驚くべき同様のパターンを実証した。この拡大研究の結果を図3Bにグラフで示す。この図3Bを参照して理解され得るように、試験した全ての腫瘍および抗腫瘍抗体について、CD38発現は、研究した最初の時点である、抗腫瘍抗体投与の6時間後までに、既に検出可能に増加していた。さらに、各場合において、上昇したCD38発現は、抗腫瘍抗体投与後、少なくとも12時間、典型的に少なくとも18時間、増加し続けたかつ／または維持され；いくつかの場合において、上昇したCD38発現は、そのような投与後少なくとも24時間維持された。典型的に、特に高いCD38発現レベルが、抗腫瘍抗体の投与後約12時間から約18時間まで観察された。これらのデータは、単一の患者の研究によって得られた、図3Aに示された、知見を補強しかつ確認し、抗腫瘍抗体療法の投与後の免疫エフェクター細胞上の誘導性CD38発現のタイミングを具体的に含む。本発明によれば、CD38アゴニスト療法は、最も望ましくはかつ有効には、上昇されたCD38発現のこの期間の間に投与される。
【０１８５】
図3における知見は図4によってさらに確認される。図4Aは、抗HER2抗腫瘍抗体療法（トラスツズマブ）によって治療された乳癌患者におけるCD38誘導を示し；図4Bは、抗EGFR抗腫瘍抗体療法（セツキシマブ）で治療された頭頸部癌患者におけるCD38誘導を示す。具体的には、図4Aおよび4Bは、図3においてDLBCL患者について観察されたNK細胞上のCD38発現のインビボ上方制御が、HER2発現性乳癌またはEGFR発現性頭頸部扁平上皮癌を有し、それぞれ、トラスツズマブまたはセツキシマブで治療された患者由来の血液サンプルにおいても観察されたことを確認する。循環NK細胞のパーセントの減少が、トラスツズマブまたはセツキシマブ治療後の循環中に検出される全体的なCD56発現性NK細胞上のCD38発現の同時的上方制御と一貫して実証された（図4A〜B）。
【０１８６】
本発明は、癌細胞に対する、抗体に基づく細胞傷害が、CD38のアゴニスト（例えば、抗CD38アゴニスト抗体）を、本明細書に定義されるような誘導性CD38発現時の間に投与することによって改善され得ることを提案する。いくつかの態様において、抗CD137アゴニスト抗体または抗CD134/OX40アゴニスト抗体は、CD38アゴニスト投与のタイミングについての陽性対照として使用され得る（適当な場合）。
【０１８７】
活性化されたPBMC（CD38陽性NK細胞を含有する）を、培地単独(即ち、陰性対照)、アンタゴニスト抗CD38抗体(HB7)、アゴニスト抗CD38抗体(IB4)、抗HER2抗体(トラスツズマブ)、これらの抗CD38および抗HER2抗体の組み合わせ、ならびに抗HER2抗体、アゴニスト抗CD38抗体、および異なる誘導性エフェクター細胞表面マーカー(CD137)を標的化する別のアゴニスト抗体の組み合わせの存在下で、標的細胞（HER2を発現する、HER18乳癌細胞）と共にインキュベートした。図5はこれらの研究の結果を示す。
【０１８８】
理解され得るように、活性化されたPMBC単独は、腫瘍細胞を溶解する能力をほとんど示さなかった。いくらかの細胞溶解が、アゴニスティック抗CD38抗体(IB4)の存在下で観察されたが、アンタゴニスティック抗CD38抗体(HB7)の存在下では観察されなかった。有意な溶解が抗腫瘍抗体(即ち、抗HER2)単独で観察されたが、そのレベルは、アゴニスティック抗CD38抗体の存在下で劇的に増幅された（アンタゴニスティック抗CD38抗体の存在下では増幅されなかった）。アゴニスティック抗CD137抗体も、抗HER2抗体の存在下で観察された殺傷を増幅させたが、この効果は、驚いたことに、アゴニスティック抗CD38で観察されたものと比べてあまり劇的ではないようであった。図5に示される特定の実験において、CD137またはCD38の組み合わされたアゴニスティック効果は、CD38単独をアゴナイズすることによって観察されたものを超えてADCCを増強しないようであった。
【０１８９】
実施例2：動物モデルおよびCD38アゴニスト療法
本実施例は、単独でまたは抗腫瘍抗体療法と組み合わせてのいずれかで、癌療法におけるCD38アゴニストの投与の驚くべき有用性および有効性を示す上述の知見を確認する。本実施例は、具体的には、腫瘍抗体療法およびCD38アゴニスト療法の連続的・段階的な組み合わせの驚くべき有用性および有効性を確認する。
【０１９０】
本実施例は、具体的には、少なくともいくつかの癌の治療におけるCD38アゴニストに基づく療法の有用性および有効性に関して、上記実施例1に記載される知見を確認する。本実施例は、単独療法としてのCD38アゴニスト療法の有効性を確立し、さらに、抗腫瘍抗体後に投与されるCD38アゴニストの併用療法の驚くべき効力を確認する。
【０１９１】
よりさらには、本実施例はさらに、具体的には、CD38アゴニスト療法の評価についてのある種の動物モデルの妥当性および有用性を確認する。この知見は、当業者によって認識されるように、ある種の免疫エフェクター細胞誘導性マーカーとそれへ結合するリガンドとの相互作用は、時には種特異的であるか、または少なくともヒトとマウスとの間で交差反応性ではないことを考慮すると、特に注目に値する。例えば、誘導性免疫エフェクター細胞表面マーカーの腫瘍壊死因子受容体ファミリー内の注目すべき一例である、GITR/GITRL相互作用は、OX40などの他のものと比べて遥かにより種特異的であることが公知である（Bossen et al., 2006）。
【０１９２】
材料および方法
抗体
対照ラットIgGをSigma-Aldrichから購入した。抗マウスCD20モノクローナル抗体は記載された(クローン18B12；Ahuja A et al., 1997)。ラット抗マウスCD38アゴニストモノクローナル抗体(NIMR-5；Harada N et al. 1993)をAbcam(カタログ番号ab25181)から購入した。ラット抗マウスアゴニストCD137モノクローナル抗体(IgG2a、クローン2A)を、以前に記載されたようにSCIDマウス中の腹水から作製した（Wilcox R et al., 2002）。
【０１９３】
乳癌細胞の移植および抗体療法
0.72 mg/60 d放出β-エストラジオールペレット(Innovative Research of America)の皮下移植の1日後、HER2陽性BT474M1乳癌細胞を、50μlのMatrigel (BD Biosciences)と混合された50μl PBS中5×106細胞の用量で5〜6週齢雌性無胸腺nu/nuマウスへ皮下移植した。腫瘍接種後、3日目、10日目および17日目に、対照ラットIgG抗体(150μg/注射)、トラスツズマブ(150μg/注射)、またはCD38(NIMR-5、150μg/注射)もしくはOX40(150μg/注射)に対するアゴニスティック抗体を腹腔内(i.p.)注射によってマウスに受けさせた。4日目、11日目および18日目に、トラスツズマブを受けた2つの群のマウスに、CD38またはOX40に対するアゴニスティック抗体をi.p.注射によってさらに受けさせた。腫瘍塊のサイズを、カリパスによって週2回測定し、長さ×幅の積として平方センチメートルで表した。腫瘍サイズが4 cm2に達したときにまたは腫瘍部位が潰瘍化したときに、マウスを犠牲にした。全てのインビボモデルを1群当たり5匹のマウスで試験的に実施し、1群当たり10匹のマウスで繰り返した。
【０１９４】
リンパ腫細胞の移植および抗体療法
CD20陽性の高悪性度のマウスB細胞リンパ腫細胞(A20；ATCC（登録商標）TIB-20)を、50μlのMatrigel (BD Biosciences)と混合された50μl PBS中1×106細胞の用量でBALB/cマウス(Jackson Lab.)へ皮下移植した。腫瘍接種後、記載の日にかつ記載の組み合わせで、対照ラットIgG抗体(150μg/注射)、抗マウスCD20(100μg/注射)、および／またはCD38(NIMR-5、150μg/注射)、CD137(クローン2A、150μg/注射)、もしくはOX40(18B12、150μg/注射)に対するアゴニスティック抗体を腹腔内(i.p.)注射によってマウスに受けさせた。腫瘍塊のサイズを、カリパスによって週2回測定し、長さ×幅の積として平方センチメートルで表した。腫瘍サイズが4 cm2に達したときにまたは腫瘍部位が潰瘍化したときに、マウスを犠牲にした。全てのインビボモデルは1群当たり10匹のマウスを使用した。
【０１９５】
統計
Prismソフトウェア(GraphPad)を用いて、腫瘍成長を解析し、多重比較についてのボンフェローニ補正と共に両側独立スチューデントt検定または2-way ANOVAを適用することによって群間の統計的有意差（平均値±SEMを含む）を決定した。P < 0.05を有意と見なした。全身腫瘍組織量について、平均値の比較をANOVAによって行った。
【０１９６】
結果
本実施例は、実施例1において得られた知見を確認し、特に、ある種の動物モデルが、癌療法についての価値のあるツールとしてCD38アゴニストを検証および／または評価するために使用され得ることを確認する。例えば、図6は、図5に示される知見がインビボ腫瘍モデルにおいても当てはまることを確認する。具体的には、HER2発現性ヒト癌細胞株をマウスに移植し、腫瘍の成長を以降の週において測定し、その間、代替の組み合わせ治療を試験した。単独療法としての抗腫瘍抗体（抗HER2）または誘導性エフェクター細胞表面マーカーを標的化するアゴニスティック抗体（抗CD38もしくは抗OX40）のいずれかの通常の投与は、マウスにおける腫瘍の成長をいくらか減少させた。
【０１９７】
さらに、抗HER2抗体(トラスツズマブ)投与の治療効果は、抗CD38または抗OX40に対するアゴニスト抗体の投与によって劇的に増強された（図6）。図6に示される特定の実験において、抗HER2抗体を3回投与し、各投与に続いて、（特定の記載の実験において1日）遅れて、アゴニスティック抗体を投与した。これらのデータは、本明細書の他の箇所で教示されるように、CD38をアゴナイズすることは、腫瘍細胞（特に乳癌細胞）に特異的に向けられる免疫エフェクター細胞（例えば、NK細胞）のADCC活性を有効に増加させ得ること、および、腫瘍細胞が抗腫瘍抗体によって結合されている場合にこの増加が有意に増強されることを確認する。
【０１９８】
この実験アプローチを異なるモデルにおいて繰り返し、ここで、リンパ腫細胞を同系マウスモデルに注射し、それによって、CD38アゴニストに基づく単独療法または併用療法がどのように治療効果を提供するのかについての理解を潜在的に改善する。図7Aに示されるように、プラセボ（対照）抗体処置と比較した場合、アゴニスティック抗CD38抗体の使用は、CD20に向けられる一般的に使用される抗腫瘍抗体治療と比較して、単独療法として、腫瘍サイズの減少において、驚くほどに非常に統計的に関連する効果を提供する。
【０１９９】
図7Bは、抗CD20抗体およびアゴニスティック抗CD38抗体を互いに組み合わせて、かつ異なる相対的タイミングで、試験することによって、これらの結果を拡大する。この図7Bに示されるデータは、驚いたことに、全ての組み合わせが腫瘍成長を効果的に阻害するが、抗CD20抗体の各用量がアゴニスト抗CD38抗体の投与より一定期間（この場合、1日）前に投与される連続的投与は、著しい相乗効果を示し、任意の他の投薬構成（例えば、同時投薬、または抗CD20投薬前のCD38アゴニスト投薬）よりも遥かに多く腫瘍成長を劇的に阻害することを実証している。図8にさらに示されるように、抗CD20抗体の投与に続いて、遅れての、CD38に対するアゴニスティック抗体の投与は、抗CD20抗体およびアゴニスト抗CD38抗体を単独でまたは組み合わせて使用する全ての他の試験した投与レジメンよりも優れているだけでなく、驚いたことに、異なる誘導性エフェクター細胞表面分子であるCD137に対するアゴニスト抗体と抗CD20抗体との組み合わせよりも、たとえその組み合わせを同じ時間差投薬レジメン（即ち、抗腫瘍抗体投薬に続いて、遅れての、誘導性エフェクター細胞表面分子に対するアゴニスト抗体の投薬）に従って投与した場合であっても、優れている。
【０２００】
実施例3：CD38アゴニズムにおけるFcRエンゲージメントの可能性のある役割
本実施例は、有効なCD38アゴニズムにおけるFcRエンゲージメントについての役割を示唆するデータを示す。特に、ここに示される知見は、CD38アゴニスト療法の用量に対しての抗腫瘍抗体療法の用量のタイミング投与についての特に有用なまたは望ましい戦略を示唆し得る。
【０２０１】
材料および方法
CD107a可動化をアッセイし、NK細胞脱顆粒を評価した。NK細胞単離ビーズ(Miltenyi Biotec)を使用するネガティブマグネチックセルソーティングによって単離された精製NK細胞を、単独で、1:1の比でリンパ腫細胞株(A20)と共に、抗CD20(18B12)(10μg/mL)と共に、および／または抗CD38 mAb(10μg/mL)もしくは抗CD137アゴニスティックmAb(10μg/mL)と共に、24時間、再インターナライズされた（reinternalized）CD107aタンパク質の分解を防止するためのGolgiStop (BD Biosciences)と共に、培養した。このアッセイのために使用したNK細胞は、新鮮な非活性化NK細胞（およそ40%のレベルでの比較的低いCD38発現を特徴とする）、または、精製NK細胞を18B12(10μg/mL)およびA20腫瘍細胞(1:1比で)へ12時間曝露することによって達成された活性化に従って、前もって活性化されたNK細胞（およそ90%のCD38の高発現を特徴とする）のいずれかであった。24時間後、細胞を3回洗浄し、抗体に基づく染色をフローサイトメトリーによる分析のために行った。ネガティブマグネチックセルソーティング(Miltenyi Biotec)によって精製されたマウスNK細胞を、マウス抗マウス抗CD20モノクローナル抗体と共の培養後にCD38発現について評価した。
【０２０２】
結果
図9は、CD20を発現するA20リンパ腫細胞を、抗CD20抗体のみ、アゴニスト抗CD38抗体のみ、または両方の抗体の組み合わせと接触させた場合の結果を示す。図9の左側は、新鮮な非活性化NK細胞（およそ40%のレベルでの比較的低いCD38発現を特徴とする）を使用した場合に得られた結果を示し；図9の右側は、前もって活性化されたNK細胞（およそ90%のCD38の高発現を特徴とする）を使用した場合に得られた結果を示す。理解され得るように、たとえNK細胞が前もってプライムされていた場合であっても、抗CD20抗体およびアゴニスト抗CD38抗体の両方が存在した場合にのみ、劇的なNK細胞活性化が観察された。特に、図9の右側に示されるように、免疫エフェクター細胞上の異なる誘導性表面マーカーへ（即ち、CD137へ）結合したアゴニスト抗体が、既にプライムされたNK細胞を活性化するために単独でまたは抗CD20抗体療法と組み合わせて用いられた場合に、ほぼ等しく有効であったことを考慮すると、この知見は完全に予想外であった。
【０２０３】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、本発明者らは、細胞外酵素（ectozyme）であるCD38のアゴニズムは、具体的にはCD137などの、ある種の他の誘導性エフェクター細胞表面マーカーのアゴニズムに関与する機構とは異なる1つまたは複数の機構を伴い得ることを提案する。恐らく、1回のプライミングは、CD38アゴニズムを介してNK細胞を活性化するには不十分であり；むしろ、継続したFc-FcRエンゲージメントが必要であり得る。そうであるならば、特に有効な投薬レジメンは、抗腫瘍抗体が依然として存在している、好ましくは腫瘍細胞表面上にエンゲージしている状態で、CD38アゴニスト療法を投与することを伴い得る。本発明のある態様はそのようなレジメンを用いるが、本発明は、そのようには限定されず、本明細書に記載されるように、免疫エフェクター細胞上のCD38をアゴナイズすることへの様々なアプローチを包含する。
【０２０４】
本明細書に提供される実施例は、免疫エフェクター細胞上のCD38レベルが、抗腫瘍抗体（即ち、癌抗原と特異的に結合する抗体）によって結合された腫瘍細胞との接触によって増強され得ること、およびさらに、そのような増強後のCD38アゴニストの投与が、腫瘍細胞の著しく有効な殺傷を達成することを明確に実証する。したがって、本発明は、CD38をアゴナイズすることによる癌の治療のための治療手法を提供し、具体的には、抗腫瘍抗原療法と組み合わせてCD38アゴニストを投与することによる癌の治療のための治療手法を提供する。さらに、本発明は、CD38アゴニストを使用することによってエフェクター細胞による腫瘍細胞の排除を増加させる技術を提供する。よりさらには、本実施例は、CD38アゴニストが抗腫瘍抗原療法の投与と比べて遅れて投与される場合のそのような組み合わせの有効性を実証する。
【０２０５】
当業者は、本開示を読めば、本明細書に記載されるような、CD38アゴニスティック療法は、ある態様において、例えば、化学療法剤、他の免疫調節剤（他の誘導性エフェクター細胞表面マーカーの他のアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む）の投与、放射線療法、高周波数超音波療法、外科手術などを含む、他の抗癌療法と組み合わせてもよいことを容易に認識するだろう。
【０２０６】
よりさらには、当業者は、本開示を読めば、本発明の範囲内にある、投薬レジメンの様々な改変物などを認識するだろう。例えば、数例を挙げると、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を単独療法として用いる。いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を他の抗癌療法と、特に抗腫瘍抗体療法と組み合わせる。いくつかの態様において、CD38アゴニストの1つまたは複数の用量を、抗腫瘍抗体の用量と実質的に同時に投与し；いくつかの態様において、CD38アゴニストの1つまたは複数の用量を、抗腫瘍抗体の特定用量と比べて遅れて投与し；いくつかの態様において、CD38アゴニストの用量を、抗腫瘍抗体の各用量と比べて遅れて投与する。代替的にまたは追加的に、いくつかの態様において、CD38アゴニスト療法を、抗腫瘍抗体療法が単独療法として（またはそうでなければCD38アゴニスト療法の非存在下で）使用される場合の基準（例えば承認）よりも低いまたは頻度が少ない用量の抗腫瘍抗体療法と一緒に、本発明に従って投与する。いくつかのそのような態様において、さらに別の抗癌療法の追加が特に有用であり得る。
【０２０７】
したがって、本明細書において記載されたような、CD38アゴニズムの実証された有利な効果はまた、例えば他の抗CD38抗体（例えば、IB4またはNIM-R5）に基づく、他のCD38アゴニストでも観察され得ることが認識されるだろう。IB4もしくはNIM-R5に基づく有用なアゴニスト（または他の抗CD38抗体、または例えば小分子作用物質を含む他のアゴナイズ作用物質）は、本明細書に記載されるように同定および／または特徴づけることができる。いくつかの態様において、そのようなアゴニストは、糖尿病患者由来のサンプル中のCD38特異的アゴニスティック自己抗体として同定されたものなど、組換え抗体または抗体の天然ライブラリーをスクリーニングすることによって(Antonelli A et al., 2011)、および／または、カルシウム可動化およびサイトカイン放出と相関する、特にヒトCD38のアミノ酸220-241と関連する、それらのCD38結合性特徴をマッピングすることよって(Ausiello C et al., 2000)、同定および／または特徴づけられる。
【０２０８】
本明細書に記載されるCD38アゴニズムに基づく治療アプローチは、いくらかの改変を含む、様々な文脈のいずれにおいても適用され得る。ほんの数例を挙げると、CD38アゴニズムを、他のCD20陽性リンパ腫（例えばリツキシマブもしくはオビヌツズマブと一緒に）、HER2陽性乳癌（例えば、そのままのもしくは細胞傷害性薬へコンジュゲートされたトラスツズマブと一緒に）、またはEGFR陽性結腸直腸癌もしくは頭頸部癌（例えばセツキシマブと一緒に）へ適用することができる。代替的にまたは追加的に、特定のアゴニスティック抗CD134/OX40または抗CD137抗体が、例えば多重特異性抗体フォーマットの使用を含む、CD38アゴニスト療法との組み合わせのために選択され得る。
【０２０９】
代替的にまたは追加的に、患者由来のNK細胞または動物モデルにおけるCD38およびCD134/OX40(またはCD137)上方制御に対する、癌抗原に対する抗体の効果の広範囲な分析は、例えば、各抗体についての投与の数、各用量中の活性物の量、サイクル数、追加の治療手法の使用、標的患者集団（例えば、特定の免疫学的、遺伝学的、および／または癌マーカープロフィールを有する）に関して、望ましい治療レジメン（例えば、連続レジメン）を設計する際に考慮する追加の要素を提供し得る。いくつかの特定の態様において、抗CD134/OX40および／または抗CD137アゴニスト療法を、CD38アゴニスト療法と組み合わせて用いてもよく、例えば、CD38アゴニストおよびアゴニスティック抗CD134/OX40(または抗CD137)抗体を含む製剤または多重特異性抗体フォーマットの使用によるものを含む。
【０２１０】
等価物および範囲
当業者は、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、実施例または本明細書に含まれるある態様の他の説明によっては定義されないことを認識するだろう。例えば、ある範囲の値が提供される場合、文脈において特に規定がない限り、その範囲の上限値と下限値の間にある、その下限値の単位の10分の1までの各介在値、およびその記載範囲中の他の任意の記載値または介在値が本発明に包含されることが理解される。記載範囲中の限界値が明確に除外されない限り、これらのより小さな範囲の上限値および下限値は、それらのより小さな範囲に独立に含まれてよく、また、本発明に包含される。記載範囲がこれらの限界値の一方または両方を含む場合、これらの限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【０２１１】
同様に、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈において特に規定がない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は任意の自由選択要素を除外するように立案してもよいことに、さらに留意されたい。したがって、この陳述は、「だけ」および「のみ」などの排他的用語を請求項の構成要素の記載に関して使用するため、または「消極的」限定を使用するための先行基準となることが意図される。
【０２１２】
他に規定されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様または等価な任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができる。一般に、本明細書に記載される、細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学の、技法およびこれと関連して使用される命名法は、当技術分野において周知であり一般に使用されるものであるか、または製造業者の仕様書に従う。
【０２１３】
さらに、本明細書において言及される刊行物はすべて、これらの刊行物が関連して引用される方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において考察される刊行物は、本出願の出願日より前にそれらの開示があったことを示すためだけに提供される。本明細書における何事も、以前の発明によるそのような刊行物に本発明が先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【０２１４】
参考文献
2016534090.tif 000004
【０２１５】
特許参考文献
2016534090.tif 000005
【図１】
2016534090.tif 000006
【図２】
2016534090.tif 000007
【図３】
2016534090.tif 000008
【図４Ａ】
2016534090.tif 000009
【図４Ｂ】
2016534090.tif 000010
【図５】
2016534090.tif 000011
【図６】
2016534090.tif 000012
【図７】
2016534090.tif 000013
【図８】
2016534090.tif 000014
【図９】
2016534090.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月15日(2016.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍特異的ヒト抗原に対して向けられた抗腫瘍抗体の抗癌効力を増強するための医薬の調製のためのCD38アゴニストの使用であって、該医薬が、抗腫瘍抗体の投与に続く一定期間内に投与されるヒトCD38アゴニストを含み、この一定期間の間に、該抗腫瘍抗体への曝露に際して抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38の発現が増加し、該CD38アゴニストはアゴニスティック抗ヒトCD38抗体であるかまたはこれを含み、前記続く一定期間が、抗腫瘍抗体の投与に続いて1時間〜5日である、使用。
【請求項２】
前記続く一定期間が、1時間、3時間、6時間、12時間、または24時間である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
CD38発現レベルを患者由来の生物学的サンプル中のエフェクター細胞の表面上で測定し、CD38発現レベルまたはその代理マーカーの誘導が該サンプル中において生じた後に、CD38アゴニストを投与する、請求項1または2記載の使用。
【請求項４】
抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞がナチュラルキラー（NK）細胞である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
CD38アゴニストを含む、腫瘍特異的ヒト抗原に対して向けられた抗体の抗癌効果を増強するためのキットであって、前記CD38アゴニストがアゴニスティック抗ヒトCD38抗体であるかまたはこれを含む、キット。
【請求項６】
前記CD38アゴニストがアゴニスティック抗ヒトCD38抗体を含む薬学的組成物として提供される、請求項5記載のキット。
【請求項７】
腫瘍特異的ヒト抗原に対して向けられた抗体をさらに含む、請求項5または6記載のキット。
【請求項８】
各アゴニスト、抗体、または組成物が、キット中において別個の製品中に含有されている、または別個の容器中に提供されている、請求項5〜7のいずれか一項記載のキット。
【請求項９】
アゴニスティック抗ヒトCD38抗体が、モノクローナル、ヒト化またはキメラアゴニスティック抗ヒトCD38抗体である、請求項1記載の使用または請求項5記載のキット。
【請求項１０】
腫瘍特異的ヒト抗原に対して向けられた抗体が、該抗原を発現する癌細胞集団の標的化または除去を可能にする特定の癌エピトープまたはエピトープの組み合わせに対して向けられている、請求項1記載の使用または請求項5記載のキット。
【請求項１１】
癌が、辺縁層リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄腫、または骨髄増殖性障害である、請求項1記載の使用、または請求項5記載のキット。
【請求項１２】
癌がCD20陽性腫瘍であり、腫瘍抗原に対して向けられた抗体がCD20に特異的である、請求項1記載の使用、または請求項5記載のキット。
【請求項１３】
癌が固形腫瘍である、請求項1記載の使用、または請求項5記載のキット。
【請求項１４】
癌が、乳癌、扁平上皮癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌、尿生殖器癌、直腸癌、胃癌、または食道癌である、請求項1記載の使用、または請求項5記載のキット。
【請求項１５】
癌がHER2陽性腫瘍であり、癌細胞抗原について選択的な抗体がHER2に特異的である、請求項1記載の使用、または請求項5記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明はまた、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体の抗癌効果を増強するためのキットであって、CD38アゴニストを含む、キットを提供する。いくつかの態様において、キットは、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体をさらに含む。いくつかの態様において、キットは、CD134アゴニストまたはCD137アゴニストをさらに含む。
[本発明1001]
抗腫瘍抗体療法から一定期間後に、CD38アゴニストを含む組成物を患者へ投与する工程であって、抗腫瘍抗体に結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38発現が増加する、工程
を含み；
細胞表面上のCD38発現の増加しているエフェクター細胞がCD38アゴニストと接触した場合に、それらのADCCが接触の非存在下で観察されるものと比較して増加するということによって、該アゴニストが特徴付けられる、
抗腫瘍抗体療法を受けたことのある患者における癌を治療する方法。
[本発明1002]
CD38アゴニストを含む組成物を投与する工程の前に、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの決定を行うこと
の少なくとも1つの工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
抗腫瘍抗体療法が、腫瘍抗原を標的化する抗体の少なくとも1つの用量の投与を含み、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも1つの工程が、少なくとも1つの特定用量の抗腫瘍抗体療法の前に行われる療法前決定工程である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも2つの工程を含む方法であって、
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも第1の工程が、療法前決定工程であり；かつ
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する少なくとも第2の工程が、少なくとも1つの特定用量の抗腫瘍抗体療法の後に行われる療法後決定工程であり、さらに、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの療法前決定工程において決定されたものと比べたエフェクター細胞の表面上のCD38発現の有意な増加を、少なくとも1つの療法後決定工程が検出するまで、前記投与工程を行わない、
本発明1003の方法。
[本発明1005]
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する工程の各々が、
患者サンプルを提供する工程；および
サンプル中のレベルを決定する工程
を含む、本発明1002〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
患者サンプルが、患者血液サンプルまたはその細胞画分である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する工程のうちの1つまたは複数が、CD38タンパク質を検出することを含む、本発明1002〜1004のいずれかの方法。
[本発明1008]
エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルを決定する工程のうちの1つまたは複数が、エフェクター細胞の表面上のCD38発現についての代理マーカーを検出することを含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記一定期間が1時間〜5日の長さを有する、本発明1001の方法。
[本発明1010]
第2のアゴニストを投与することを含む第2の投与工程をさらに含み、第2のアゴニストが、抗腫瘍抗体によって結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上で発現が増加しているCD38以外の細胞表面マーカーのものである、本発明1001の方法。
[本発明1011]
抗腫瘍抗体療法から第2の一定期間の後に第2の投与工程を行う、本発明1010の方法。
[本発明1012]
第2のアゴニストが、CD134アゴニストもしくはCD137アゴニストであるか、またはこれを含む、本発明1011の方法。
[本発明1013]
CD38アゴニストの少なくとも1つの用量および第2のアゴニストの少なくとも1つの用量を実質的に同時に投与する、本発明1010の方法。
[本発明1014]
ADCCを媒介するエフェクター細胞がCD3陰性および-CD56陽性NK細胞である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
抗腫瘍抗体がモノクローナル抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1016]
抗腫瘍抗体が異種ヒト抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1017]
抗腫瘍抗体がヒト化抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1018]
抗腫瘍抗体がキメラ抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1019]
抗腫瘍抗体療法を用いて癌を治療する方法における、
抗腫瘍抗体に結合された腫瘍細胞へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38の発現が誘導されるように、一定期間の間、抗腫瘍抗体療法を受けたことのある患者へ、ADCCを増加させるCD38アゴニストを含む組成物を投与すること
を含む、改善。
[本発明1020]
エフェクター細胞の抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を、必要がある対象において増強する方法であって、該方法は、CD38アゴニスト療法を対象へ投与する工程を含み、該CD38アゴニスト療法は、エフェクター細胞のADCCの上昇と相関するレジメに従うCD38アゴニストの1または複数の用量の投与を含む、方法。
[本発明1021]
対象が癌に罹患している、本発明1020の方法。
[本発明1022]
対象が抗腫瘍抗体療法を受けたことがある、本発明1021の方法。
[本発明1023]
抗腫瘍療法が、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体の投与を含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
対象が、CD38アゴニスト療法の投与より一定期間前に抗腫瘍療法を受けたことがある、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記一定期間が、対象中のエフェクター細胞の表面上のCD38の発現の誘導を可能にするために十分な一定期間である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
エフェクター細胞が、CD3陰性およびCD56陽性ナチュラルキラー（NK）細胞である、本発明1020の方法。
[本発明1027]
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗腫瘍抗体の抗癌効力を増強するための医薬の調製のためのCD38アゴニストの使用であって、該医薬が、抗腫瘍抗体の投与に続く一定期間内に投与されるCD38アゴニストを含み、この一定期間の間に、該抗腫瘍抗体への曝露に際して抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上においてCD38の発現が増加する、使用。
[本発明1028]
前記続く一定期間が、抗腫瘍抗体の投与に続いて1時間〜5日で開始する、本発明1027の使用。
[本発明1029]
前記続く一定期間が、1時間、3時間、6時間、12時間、または24時間である、本発明1027の使用。
[本発明1030]
CD38発現レベルを患者由来の生物学的サンプル中のエフェクター細胞の表面上で測定し、CD38発現レベルまたはその代理マーカーの誘導が該サンプル中において生じた後に、CD38アゴニストを投与する、本発明1027の使用。
[本発明1031]
抗腫瘍抗体へ曝露されると抗体依存性細胞性細胞傷害（ADCC）を媒介するエフェクター細胞の表面上で発現が増加しているCD38以外の細胞表面マーカーのものである第2のアゴニストを、抗腫瘍抗体の投与に続く第2の一定期間内に投与する、本発明1027の使用。
[本発明1032]
前記一定期間がCD38アゴニストについて定義されるものと同じであるかまたは異なる、本発明1027の使用。
[本発明1033]
第2のアゴニストが、CD134アゴニストまたはCD137アゴニストであるかまたはこれを含む、本発明1031の使用。
[本発明1034]
CD38アゴニストを含む薬学的組成物。
[本発明1035]
癌の治療において使用するためのものである、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1036]
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体と組み合わせて癌の治療において使用するためのものである、本発明1035の薬学的組成物。
[本発明1037]
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体と組み合わせて癌の治療において使用するための薬学的組成物であって、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体を用いての治療の前または間にエフェクター細胞の表面上のCD38発現のレベルがモニタリングされ、エフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルの増加が検出された後に薬学的組成物が投与される、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
CD38アゴニストを含む、腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体の抗癌効果を増強するためのキット。
[本発明1039]
前記CD38アゴニストが本発明1034の薬学的組成物として提供される、本発明1038のキット。
[本発明1040]
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体をさらに含む、本発明1038のキット。
[本発明1041]
CD134アゴニストまたはCD137アゴニストをさらに含む、本発明1038のキット。
[本発明1042]
各アゴニスト、抗体、または組成物が、キット中において別個の製品中に含有されている、本発明1038〜1041のいずれかのキット。
[本発明1043]
各アゴニスト、抗体、または組成物が、キット中において別個の容器中に提供されている、本発明1038〜1042のいずれかのキット。
[本発明1044]
生理学的に適合性の溶媒、緩衝液、水、または水溶液の少なくとも1つの容器をさらに含む、本発明1038〜1043のいずれかのキット。
[本発明1045]
患者由来の生物学的サンプル中のエフェクター細胞の表面上のCD38発現レベルまたはその代理マーカーを検出するための手段をさらに含む、本発明1038〜1044のいずれかのキット。
[本発明1046]
フィルター、注射針、注射器、および使用説明書のうちの1つまたは複数をさらに含む、本発明1038〜1045のいずれかのキット。
[本発明1047]
各アゴニストまたは抗体がヒト抗原に対して向けられている、本発明1001の方法、本発明1020の方法、本発明1019の改善、本発明1034の薬学的組成物、本発明1038のキット、または本発明1027の使用。
[本発明1048]
CD38アゴニストがヒトCD38のアゴニストである、本発明1001の方法、本発明1020の方法、本発明1019の改善、本発明1034の薬学的組成物、本発明1038のキット、または本発明1027の使用。
[本発明1049]
CD38アゴニストが、アゴニスティック抗ヒトCD38抗体であるかまたはこれを含む、本発明1001の方法、本発明1020の方法、本発明1019の改善、本発明1034の薬学的組成物、本発明1038のキット、または本発明1027の使用。
[本発明1050]
CD38アゴニストが、ヒト化またはキメラ抗ヒトCD38抗体である、本発明1001の方法、本発明1020の方法、本発明1019の改善、本発明1034の薬学的組成物、本発明1038のキット、または本発明1027の使用。
[本発明1051]
腫瘍特異的抗原に対して向けられた抗体が、該抗原を発現する癌細胞集団の標的化または除去を可能にする特定の癌エピトープまたはエピトープの組み合わせに対して向けられている、本発明1001の方法、本発明1023の方法、本発明1019の改善、本発明1036の薬学的組成物、本発明1038のキット、または本発明1027の使用。
[本発明1052]
癌がB細胞悪性腫瘍である、本発明1001の方法、本発明1019の改善、本発明1035の薬学的組成物、本発明1038のキット、本発明1027の使用、または本発明1021の方法。
[本発明1053]
癌が、辺縁層リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄腫、または骨髄増殖性障害である、本発明1001の方法、本発明1019の改善、本発明1035の薬学的組成物、本発明1038のキット、本発明1027の使用、または本発明1021の方法。
[本発明1054]
癌がCD20陽性腫瘍であり、腫瘍抗原に対して向けられた抗体がCD20に特異的である、本発明1001の方法、本発明1019の改善、本発明1035の薬学的組成物、本発明1038のキット、本発明1027の使用、または本発明1021の方法。
[本発明1055]
癌が固形腫瘍である、本発明1001の方法、本発明1019の改善、本発明1035の薬学的組成物、本発明1038のキット、本発明1027の使用、または本発明1021の方法。
[本発明1056]
癌が、乳癌、扁平上皮癌、結腸癌、頭頸部癌、肺癌、尿生殖器癌、直腸癌、胃癌、または食道癌である、本発明1001の方法、本発明1019の改善、本発明1035の薬学的組成物、本発明1038のキット、本発明1027の使用、または本発明1021の方法。
[本発明1057]
癌がHER2陽性腫瘍であり、癌細胞抗原について選択的な抗体がHER2に特異的である、本発明1001の方法、本発明1019の改善、本発明1035の薬学的組成物、本発明1038のキット、本発明1027の使用、または本発明1021の方法。
【国際調査報告】
2016534090.tif 000016
2016534090.tif 000017
2016534090.tif 000018