(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその種々の実施態様、ならびに式（Ｉ）の化合物及びその種々の実施態様を含む組成物を提供する。式Ｉの化合物において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書において記載されたとおりの意味を有する。本発明はまた、式Ｉの化合物を使用する方法、及び式（Ｉ）の化合物をＤＬＫ阻害剤として含む、神経変性疾患及び障害を処置するための組成物を提供する。
2016505028.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０２】
2016505028.tif 000278
で示される化合物及びその塩［ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、３〜１２員シクロアルキル、Ｃ結合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（ＲＡ２）（Ｃ１−６（ハロ）アルキル）２からなる群より選択され、ここで、ＲＡ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルアミノ及びＣ１−１２ジアルキルアミノであり；そしてここで、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ２）０−１−ＣＮ、−（Ｘ２）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ２）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ２）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ２）０−１−ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）２、−（Ｘ２）０−１−ＳＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ２）０−１−、フェニル−（Ｘ２）０−１−、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ａ）、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２Ａ）、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ２Ａ）２、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ２Ａ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２及び−（Ｘ２）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２Ａ）２、−（Ｘ２）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ及び−（Ｘ２）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２からなる群より選択される１〜５個のＲ２−Ａ置換基によって場合により置換されており；ここで、Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ２Ａは、各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ２Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ２−Ａ置換基は各出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ２Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、Ｃ１−１２ハロアルキル−、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルケニル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルキニル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員シクロアルキル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−からなる群より選択され、ここで、Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−及び−Ｓ（Ｏ）１−２−Ｎ（Ｈ）−からなる群より選択され；ここで、Ｒ３基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ３Ａ置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ４Ａは、各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４基は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２ハロアルキルからなる群より選択され；そして
代替的に、Ｒ４及びＲ５は組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含む、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてここで、該５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、さらに、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４／５）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４／５）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）０−１−ＳＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４／５）０−１−、フェニル−（Ｘ４／５）０−１−、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）（Ｒ４５Ａ）、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４５Ａ）、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４５Ａ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）２及び−（Ｘ４／５）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ及び−（Ｘ４／５）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ４／５ｃｙ置換基で場合により置換されており、Ｘ４／５は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ４５Ａは、各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ４５Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４／５ｃｙ置換基は各出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されており；そして
Ｒ７は、水素であるか、あるいは代替的に、Ｒ４及びＲ７は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含む、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する］。
【請求項２】
Ｒ５及びＲ６が各々Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａからなる群より選択され、そしてさらに場合により置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、３〜５員シクロアルキル−（Ｃ１−４アルキルオキシ）−、３〜６員シクロアルキル及び（Ｃ１−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒ４が、さらに場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１−ジフルオロエタ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエタン−１−オキシ、２，２−ジフルオロエタン−１オキシ、１，２−ジフルオロエタン−１−オキシ、１，１−ジフルオロエタン−１−オキシ、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，１，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、イソプロポキシ、１−フルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，３−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，３−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ（trifluroromethylthio）、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がＨであり；そして、Ｒ４及びＲ５が組み合わされて、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリドン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン（piperdine）及びピペラジンからなる群より選択される５〜７員環を形成し、ここで、組み合されたＲ４及びＲ５が、１〜３個のＲ４／５ｃｙ置換基で場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４／５ｃｙが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＲ４５Ａ、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４／５ｃｙが、１〜３個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合により置換されている、請求項１又は６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４／５ｃｙが、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、３〜６員シクロアルキル−（Ｃ１−４アルキルオキシ）−、３〜６員シクロアルキル及び（Ｃ１−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒ４／５ｃｙが、１〜５個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合により置換されている、請求項１、６又は７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４／５ｃｙが、−Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１−ジフルオロエタ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエタン−１−オキシ、２，２−ジフルオロエタン−１オキシ、１，２−ジフルオロエタン−１−オキシ、１，１−ジフルオロエタン−１−オキシ、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，１，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、イソプロポキシ、１−フルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，３−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，３−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１、６、７又は８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（trifluormethyl）及びメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、縮合もしくは架橋３〜１２員シクロアルキル又は縮合もしくは架橋の二環式もしくは三環式のＣ結合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−４ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−２，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−２，３，４ａ−トリアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−４，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、オクタヒドロ−４ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、以下：
【化２０３】
2016505028.tif 000279
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、以下：
【化２０４】
2016505028.tif 000280
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、単環式環であり、ここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、アゼチジン、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、ピペリドン、アゼパン、アゼパノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラン（tetrahydropyan）、テトラヒドロピラノン（tetrahydropyanone）、オキセタン、オキセタノン、オキセパン及びオキセパノンからなる群より選択される単環式環であり、ここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されており、そしてここで、Ｒ２−Ａが、さらに場合により置換されている、請求項１〜１２又は１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、以下：
【化２０５】
2016505028.tif 000281
からなる群より選択される、請求項１〜１２、１７又は１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２−Ａが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル、−（Ｘ２）０−１−ＣＮ、−（Ｘ２）０−１−ＯＲ２Ａ、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ及び−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ２−Ａが、場合により置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２−Ａが、ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、オキセパン、アゼチジン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及び−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＮからなる群より選択され、ここで、Ｒ２−Ａが、場合により置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２−Ａが、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−、オキセタニル、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル  ２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、シアノメチル、シアノエチル、メトキシエチル、ヒドロキシ、（ＣＨ３）２（ＯＨ）ＣＣ（Ｈ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＮＣＣ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＣＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＣＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、ＮＣＣＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−及びイソプロピル−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、−Ｃ（ＲＡ２）（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、ＲＡ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノであり、そしてここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３が、Ｒ３Ａで場合により置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１，１−ジフルオロシクロブタ−３−イル、１，１−ジフルオロシクロペンタ−３−イル、オキセタン−２−イル、オキセタン−２−イル−メチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル−メチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、アゼチンジン−３−イル（azetindin-3-yl）、アゼチンジン−３−イル−メチル（azetindin-3-yl-methyl）、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル−メチル、ピペリジン−４イル、ピペリジン−４−イル−メチル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−３−イル−メチルからなる群より選択される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、以下：
【化２０６】
2016505028.tif 000282
からなる群より選択される式を有する、請求項１、２、３、４、５、１０、１１、１２、２０、２１、２２、２３、２４又は２５記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、以下：
【化２０７】
2016505028.tif 000283
［ここで、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ及びＩＩＩ−ｇ中、ＸＨ１及びＸＨ２は各出現ごとに独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ４／５ｃｙ）、ＣＨ又はＣ（Ｒ４／５ｃｙ）からなる群より選択される］
からなる群より選択される式を有する、請求項１、６、７、８、９、１０、１１、２０、２１、２２、２３、２４又は２５記載の化合物。
【請求項２８】
ＸＨ１及びＸＨ２が、独立に、ＣＨ又はＣ（Ｒ４／５ｃｙ）である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、以下：
５−（５−イソプロピル−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
ラセミ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（Ｒ）−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，  
（Ｓ）−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミン、
５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロペンタノール、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
４−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
１−（４−（１−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−（４−（１−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（４−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
６−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−メチル−５−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３−クロロ−５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン  、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチルピリジン−２−アミン、
３−エトキシ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−イソプロポキシ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−エトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
７−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
６−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、
５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−シクロプロピル−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（メチルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（オキセタン−３−イル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
７−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノン、
３−クロロ−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパンニトリル、
１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−イソプロピル  ６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート、
３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ブタンニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−シクロプロピル−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−アミノ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
３−イソプロポキシ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメチル）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−シクロプロピル−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（tert−ブチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
７−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（１，１−ジフルオロエトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−シクロブチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン及び
５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
からなる群より選択される、式（Ｉ）の請求項１記載の化合物及びその塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法であって、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を該ＣＮＳニューロンに投与することを含む、方法。
【請求項３２】
ＣＮＳニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
薬剤の投与後にＣＮＳニューロンをヒト患者に移植するか又は植えつけることをさらに含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
ＣＮＳニューロンが、ヒト患者内に存在する、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
ＣＮＳニューロンに投与することが、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式Ｉの化合物の投与を含む、請求項３１〜３４のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
ＣＮＳニューロンに投与することは、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、組織注入、及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項３１、３４又は３５記載の方法。
【請求項３７】
１以上の追加の医薬品を投与することをさらに含む、請求項３１〜３６のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
式Ｉの化合物の投与が、ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／又はＪＮＫ発現における減少をもたらす、請求項３１〜３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
式Ｉの化合物の投与が、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現の減少をもたらす、請求項３１〜３７のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
式Ｉの化合物の投与が、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現における減少をもたらす、請求項３１〜３７のいずれか一項の請求項記載の方法。
【請求項４１】
神経変性疾患もしくは状態を有するか又はその疾患もしくは状態を発生するリスクがある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害する又は予防するための方法であって、該患者に治療有効量の、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
【請求項４２】
神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の１つ以上の症状を減少する又は予防するための方法であって、該患者に治療有効量の、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための方法であって、該患者に治療有効量の、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合（AIDS demential complex）、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、色素性網膜炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ウェット型又はドライ型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症（optic neuropthy）及び視神経炎からなる群より選択される、請求項４１〜４３のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項４１〜４３のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
式Ｉの化合物が、１種以上の追加の医薬品と組み合わせて投与される、請求項４１〜４５のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
医学的治療における使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４８】
神経変性疾患もしくは状態を有するか又はその神経変性疾患もしくは状態を発生するリスクがある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害する又は予防するための医薬の調製のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項４９】
神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の１つ以上の症状を減少する又は予防するための医薬の調製のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項５０】
患っている患者において神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための医薬の調製のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項５１】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合（AIDS demential complex）、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、色素性網膜炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ウェット型又はドライ型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症（optic neuropthy）及び視神経炎からなる群より選択される、請求項４８〜５０のいずれか一項記載の使用。
【請求項５２】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項４８〜５０のいずれか一項記載の使用。
【請求項５３】
中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン変性の治療的又は予防的処置のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５４】
神経変性疾患又は状態の治療的又は予防的処置のための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５５】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合（AIDS demential complex）、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、色素性網膜炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ウェット型又はドライ型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症（optic neuropthy）及び視神経炎からなる群より選択される、請求項５３又は５４記載の化合物。
【請求項５６】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項５３又は５４記載の化合物。
【請求項５７】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なＤＬＫの阻害剤に関する。
【０００２】
発明の背景
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的役割を担い、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、アルツハイマー病及びパーキンソン病ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の大きな特徴でもある。参照により本明細書に組み込まれる、最近の特許公報WO2011/050192は、神経細胞死を引き起こすためのＭＡＰ３Ｋ１２とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）の役割を記載している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめしており、かつ大きな経済的負担ももたらし、年間コストは現在、米国国内だけでも数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態に対する現在のほとんどの処置法は、不十分である。これらの疾患によって引き起こされる問題の緊急性に加えることは、かかる疾患の多くは加齢性であり、したがって人口動態が変化するにつれて、それらの発生率は急速に増加しているという事実である。例えば、ニューロンにおけるＤＬＫの阻害剤を介することを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの発展が非常に必要とされている。
【０００３】
発明の概要
一つの態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。かかる化合物の第一の実施態様（実施態様１；「Ｅ１」と略される）において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016505028.tif 000003
で示される化合物及びその塩を提供し；ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、３〜１２員シクロアルキル、Ｃ結合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（ＲＡ２）（Ｃ１−６（ハロ）アルキル）２からなる群より選択され、ここで、ＲＡ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルアミノ及びＣ１−１２ジアルキルアミノであり；そしてここで、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ２）０−１−ＣＮ、−（Ｘ２）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ２）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ２）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ２）０−１−ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）２、−（Ｘ２）０−１−ＳＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ２）０−１−、フェニル−（Ｘ２）０−１−、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ａ）、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２Ａ）、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ２Ａ）２、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ２Ａ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２及び−（Ｘ２）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２Ａ）２、−（Ｘ２）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ及び−（Ｘ２）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２からなる群より選択される１〜５個のＲ２−Ａ置換基によって場合により置換されており；ここで、Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ２Ａは、各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ２Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ２−Ａ置換基は各出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ２Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、Ｃ１−１２ハロアルキル−、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルケニル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルキニル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員シクロアルキル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−からなる群より選択され、ここで、Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−及び−Ｓ（Ｏ）１−２−Ｎ（Ｈ）−からなる群より選択され；ここで、Ｒ３基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ３Ａ置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ４Ａは、各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４基は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２ハロアルキルからなる群より選択され；そして
代替的に、Ｒ４及びＲ５は組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含む、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてここで、該５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、さらに、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４／５）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４／５）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）０−１−ＳＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４／５）０−１−、フェニル−（Ｘ４／５）０−１−、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）（Ｒ４５Ａ）、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４５Ａ）、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４５Ａ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）２及び−（Ｘ４／５）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ及び−（Ｘ４／５）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ４／５ｃｙ置換基で場合により置換されており、Ｘ４／５は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ４５Ａは、各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ４５Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４／５ｃｙ置換基は各出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されており；そして
Ｒ７は、水素であるか、あるいは代替的に、Ｒ４及びＲ７は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含む、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０００４】
本発明の化合物の第一の実施態様のさらなる実施態様（Ｅ）は以下で説明される。
【０００５】
Ｅ２
Ｒ５及びＲ６が各々Ｈである、Ｅ１の化合物。
【０００６】
Ｅ３
Ｒ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａからなる群より選択され、そしてさらに場合により置換されている、Ｅ１又はＥ２の化合物。
【０００７】
Ｅ４
Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、３〜５員シクロアルキル−（Ｃ１−４アルキルオキシ）−、３〜６員シクロアルキル及び（Ｃ１−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒ４が、さらに場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか一つの化合物。
【０００８】
Ｅ５
Ｒ４が、−Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１−ジフルオロエタ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエタン−１−オキシ、２，２−ジフルオロエタン−１オキシ、１，２−ジフルオロエタン−１−オキシ、１，１−ジフルオロエタン−１−オキシ、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，１，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、イソプロポキシ、１−フルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，３−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，３−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ（trifluroromethylthio）、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、Ｅ１〜Ｅ４のいずれか一つの化合物。
【０００９】
Ｅ６
Ｒ６がＨであり；そして、Ｒ４及びＲ５が組み合わされて、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリドン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン（piperdine）及びピペラジンからなる群より選択される５〜７員環を形成し、ここで、組み合されたＲ４及びＲ５が、１〜３個のＲ４／５ｃｙ置換基で場合により置換されている、Ｅ１の化合物。
【００１０】
Ｅ７
Ｒ４／５ｃｙが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＲ４５Ａ、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４／５ｃｙが、１〜３個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合により置換されている、Ｅ１又はＥ６の化合物。
【００１１】
Ｅ８
Ｒ４／５ｃｙが、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、３〜６員シクロアルキル−（Ｃ１−４アルキルオキシ）−、３〜６員シクロアルキル及び（Ｃ１−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒ４／５ｃｙが、１〜５個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合により置換されている、Ｅ１、Ｅ６又はＥ７の化合物。
【００１２】
Ｅ９
Ｒ４／５ｃｙが、−Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１−ジフルオロエタ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエタン−１−オキシ、２，２−ジフルオロエタン−１オキシ、１，２−ジフルオロエタン−１−オキシ、１，１−ジフルオロエタン−１−オキシ、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，１，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、イソプロポキシ、１−フルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，３−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，３−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ６、Ｅ７又はＥ８の化合物。
【００１３】
Ｅ１０
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか一つの化合物。
【００１４】
Ｅ１１
Ｒ１が、水素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（trifluormethyl）及びメチルである、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか一つの化合物。
【００１５】
Ｅ１２
Ｒ１が水素である、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれか一つの化合物。
【００１６】
Ｅ１３
Ｒ２が、縮合もしくは架橋３〜１２員シクロアルキル又は縮合もしくは架橋の二環式もしくは三環式のＣ結合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか一つの化合物。
【００１７】
Ｅ１４
Ｒ２が、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−４ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−２，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−２，３，４ａ−トリアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−４，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、オクタヒドロ−４ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ１３のいずれか一つの化合物。
【００１８】
Ｅ１５
Ｒ２が、以下：
【化２】
2016505028.tif 000004
からなる群より選択される、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれか一つの化合物。
【００１９】
Ｅ１６
Ｒ２が、以下：
【化３】
2016505028.tif 000005
からなる群より選択される、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれか一つの化合物。
【００２０】
Ｅ１７
Ｒ２が、単環式環であり、ここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか一つの化合物。
【００２１】
Ｅ１８
Ｒ２が、アゼチジン、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、ピペリドン、アゼパン、アゼパノン（azepanone）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラン（tetrahydropyan）、テトラヒドロピラノン（tetrahydropyanone）、オキセタン、オキセタノン、オキセパン及びオキセパノンからなる群より選択される単環式環であり、ここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されており、そしてここで、Ｒ２−Ａが、さらに場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ１２又はＥ１７のいずれか一つの化合物。
【００２２】
Ｅ１９
Ｒ２が、以下：
【化４】
2016505028.tif 000006
からなる群より選択される、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１７又はＥ１８のいずれか一つの化合物。
【００２３】
Ｅ２０
Ｒ２−Ａが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル、−（Ｘ２）０−１−ＣＮ、−（Ｘ２）０−１−ＯＲ２Ａ、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ及び−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ２−Ａが、場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一つの化合物。
【００２４】
Ｅ２１
Ｒ２−Ａが、ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、オキセパン、アゼチジン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及び−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＮからなる群より選択され、ここで、Ｒ２−Ａが、場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ２０のいずれか一つの化合物。
【００２５】
Ｅ２２
Ｒ２−Ａが、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−、オキセタニル、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル  ２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、シアノメチル、シアノエチル、メトキシエチル、ヒドロキシ、（ＣＨ３）２（ＯＨ）ＣＣ（Ｈ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＮＣＣ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＣＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＣＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、ＮＣＣＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−及びイソプロピル−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群より選択される、Ｅ１〜Ｅ２１のいずれか一つの化合物。
【００２６】
Ｅ２３
Ｒ２が、−Ｃ（ＲＡ２）（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、ＲＡ２が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノであり、そしてここで、Ｒ２が、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれか一つの化合物。
【００２７】
Ｅ２４
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３が、Ｒ３Ａで場合により置換されている、Ｅ１〜Ｅ２３のいずれか一つの化合物。
【００２８】
Ｅ２５
Ｒ３が、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１，１−ジフルオロシクロブタ−３−イル、１，１−ジフルオロシクロペンタ−３−イル、オキセタン−２−イル、オキセタン−２−イル−メチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル−メチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、アゼチンジン−３−イル（azetindin-3-yl）、アゼチンジン−３−イル−メチル（azetindin-3-yl-methyl）、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル−メチル、ピペリジン−４イル、ピペリジン−４−イル−メチル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−３−イル−メチルからなる群より選択される、Ｅ１〜Ｅ２４のいずれか一つの化合物。
【００２９】
Ｅ２６
化合物が、以下：
【化５】
2016505028.tif 000007
からなる群より選択される式を有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４又はＥ２５の化合物。
【００３０】
Ｅ２７
化合物が、以下：
【化６】
2016505028.tif 000008
［ここで、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ及びＩＩＩ−ｇ中、ＸＨ１及びＸＨ２は、各出現ごとに独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ４／５ｃｙ）、ＣＨ又はＣ（Ｒ４／５ｃｙ）からなる群より選択される］
からなる群より選択される式を有する、Ｅ１、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４又はＥ２５の化合物。
【００３１】
Ｅ２８
ＸＨ１及びＸＨ２が、独立に、ＣＨ又はＣ（Ｒ４／５ｃｙ）である、Ｅ２７の化合物。
【００３２】
Ｅ２９
本明細書において提示されている表１に記載されている化合物からなる群より選択される、請求項Ｅ１の化合物。
【００３３】
Ｅ３０
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、Ｃ結合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（ＲＡ２）（Ｃ１−６（ハロ）アルキル）２からなる群より選択され、ここで、ＲＡ２が、水素、−ＣＮ又は−ＯＨであり；そしてここで、Ｒ２が、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｘ２）０−１−ＣＮ、−（Ｘ２）０−１−ＯＲ２Ａ、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ及び−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａからなる群より選択される１〜５個のＲ２−Ａ置換基によって場合により置換されており、ここで、Ｘ２が、Ｃ１−４アルキレンであり、そしてここで、Ｒ２Ａが各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−であり、ここで、Ｌが、Ｃ１−４アルキレンであり；ここで、Ｒ３基が、３〜５員ヘテロシクロアルキルで場合によりさらに置換されており；
Ｒ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−及び−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａからなる群より選択され、ここで、Ｘ４は、Ｃ１−４ヘテロアルキレンであり、Ｒ４Ａが、各出現ごとに各々独立に、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６が、各々独立に、水素であり；
代替的に、Ｒ４及びＲ５が、組み合わされて、Ｎ及びＯより選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含む、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そして該５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、さらに場合により、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ及び−（Ｘ４／５）０−１−ＣＮからなる群より選択される１〜３個のＲ４／５ｃｙ置換基で置換されており；そして
Ｒ７が、水素であるか、
あるいは代替的に、Ｒ４及びＲ７が、場合により、組み合わされて、１個の追加のヘテロ原子Ｎを場合により含む５〜７員ヘテロアリールを形成する、請求項Ｅ１の化合物。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその任意の実施態様及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法であって、ＣＮＳニューロンに式Ｉの化合物又はその任意の実施態様を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患もしくは状態を有するか又はその疾患もしくは状態を発生するリスクがある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害する又は予防するための方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の１つ以上の症状を減少する又は予防するための方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、医学療法における使用のための、式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患もしくは状態を有するか又はその疾患もしくは状態を発生するリスクがある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害する又は予防するための医薬の調製のための、式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその疾患又は状態の１つ以上の症状を減少する又は予防するための医薬の調製のための、式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、患っている患者において神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための医薬の調製のための、式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン変性の治療的又は予防的処置のための、式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態の治療的又は予防的処置のための、式Ｉの化合物もしくはその任意の実施態様又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書で使用される際、用語「アルキル」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、１個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニルを含む直鎖及び分岐鎖基、ならびに高級同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式の」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子（例えば、３〜１２員シクロアルキル又はＣ３−１２シクロアルキルでは３〜１２個の環原子）を有し、かつ完全飽和しているか、あるいは３〜５員シクロアルキルについては環頂点の間に１個を超えない二重結合を有し、かつ飽和しているか、あるいは６員以上のシクロアルキルについては環頂点の間に２個を超えない二重結合を有する、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、場合により、１個以上のオキソ基で置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」、「炭素環式の」又は「炭素環」は、多環式環系も含み、ここで、分子の残部に結合した環基は、上記で定義したとおりの飽和又は部分的に不飽和の環であり、そしてそのような多環式環系は、多環式環系内に、本明細書で定義されたとおりの縮合アリール環及び縮合ヘテロアリール環を含むことができる。本明細書で使用される際、「シクロアルキル」、「炭素環式の」又は「炭素環」はまた、多環式（縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式（polyclic）、及びスピロ環式を含む）炭化水素環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボルネン（norborene）、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン等などを指すよう意図される。本明細書で使用される際、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式の」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むよう意図される。
【００４６】
用語「ヘテロアルキル」は、単独で又は別の用語と組み合わせて、特に断りない限り、記載された数の炭素原子、及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定した直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に（アルキル基が分子の残部に結合されている位置を含む）位置され得る。「ヘテロアルキル」は、３単位までの不飽和を含有することができ、そしてモノ及びポリハロゲン化変形体又はその組合せも含むことができる。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。２個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など連続することができる。
【００４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」又は「複素環」は、示された数字の記載された環原子の総数を有し、かつＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の環系基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、窒素原子は、場合により、環原子として四級化される（例えば、Ｃ２−１１ヘテロシクロアルキルとも称され得る、３〜１２個の環原子を有し、かつ少なくとも１個のヘテロ原子を含むであろう、３〜１２員ヘテロシクロアルキル）。特に断りない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」又は「複素環」環系は、単環式又は縮合、架橋もしくはスピロ環式多環式（縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式を含む）環系であることができる。単環式又は多環式環は、場合により、１個以上のオキソ基で置換されていてもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」及び「複素環」はまた、多環式環系を含み、ここで、分子の残部に結合している環基は、上記に定義したとおり、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分的に不飽和の環であり、そしてそのような多環式環系はまた、多環式環系内で、本明細書で定義されたとおりの縮合アリール環及び縮合ヘテロアリール環を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」又は「複素環」基は、１個以上の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」又は「複素環」環の非限定的な例は、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（tetrhydrothiophene）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等を含む。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」又は「複素環」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含み得る。
【００４８】
用語「アルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルカンから誘導される二価の基を意味し、そして分岐鎖であることができる。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するであろうし、これらの基は、本発明において、１０個以下の炭素原子を有することが好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことを意味される。
【００４９】
用語「ヘテロアルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導された、飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のどちらか又は両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことを意図される。
【００５０】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合されているアルキル基を指し、そしてさらに、それらのモノ及びポリハロゲン化変形体を含む。追加的に、ジアルキルアミノ基について、そのアルキル部分は、同じか又は異なることができる。
【００５１】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、そして酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）又はチオ基を介して分子の残部に結合されているアルキル基を指し、そしてさらに、それらのモノ及びポリハロゲン化変形体を含む。追加的に、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じか又は異なることができる。
【００５２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。追加的に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味される。本明細書で使用される際の用語「（ハロ）アルキル」は、場合によりハロゲン化されているアルキルを含む。したがって、用語「（ハロ）アルキル」は、アルキル及びハロアルキル（例えば、モノハロアルキル及びポリハロアルキル）の両方を含む。
【００５３】
用語「アリール」は、特に断りない限り、単環又は一緒に縮合された多環（環３個まで）であることができる多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素環を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール環を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されており、そして窒素原子は、場合により四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合されていることができる。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含み、一方で、ヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル（pyrimindinyl）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル（phthalaziniyl）、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々に対する任意の置換基は、さらに以下に記載される許容しうる置換基の群より選択され得る。
【００５４】
上記の用語（例えば，「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施態様では、示された基の置換及び非置換の両形態を含むであろう。各タイプの基に対する好ましい置換基は、以下に提供される。
【００５５】
アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む）に対する置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数の（ここで、ｍ’は、かかる基における炭素原子の総数である）、−ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ”’Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ”’Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を非限定的に含む様々な基であることができる。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立に、例えば、水素、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６チオアルコキシ基、あるいはとりわけ、非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合しているとき、それらは、その窒素原子と組み合わされて、３、４、５、６又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意味される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基に対する他の置換基は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨを含み、ここで、Ｒ’は、上記に記載されたとおりの置換基を含む。アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む）に対する置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンのための−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”）を含有するとき、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。
【００５６】
同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基も多様であり、そして概して、０〜芳香環系上の空原子価（open valences）の総数の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を非限定的に含む群より選択され；そして、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３ー６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、ならびに非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルより選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合されている上記アリール置換基の各々を含む。アリール又はヘテロアリール基に対する置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンに対する−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”）を含有するとき、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。
【００５７】
本明細書で使用される際、用語「Ｃ結合した」は、その用語が説明している基が、環炭素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。
【００５８】
本明細書で使用される際、用語「Ｎ結合した」は、その用語が説明している基が、環窒素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される際、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意味される。
【００６０】
本明細書で使用される際、用語「キラルの」は、鏡像パートナーの非重ね合わせ性（non-superimposability）の特性を有する分子を指し、一方で用語「アキラルな」は、鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００６１】
本明細書で使用される際、用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関しては異なる化合物を指す。
【００６２】
本明細書で使用される際、化学構造断片中の結合を横切る波線「〜〜〜」は、化学構造断片中で波型結合が横切る結合の、分子又は構造式の残部への付着点を示す。
【００６３】
本明細書で使用される際、カッコ内の基（例えば、Ｘｄ）の後に下付き整数範囲が続く（例えば、（Ｘｄ）０−２）の表現は、その基が、その整数範囲によって指定されたとおりの出現回数を有することができることを意味する。例えば、（Ｘｄ）０−１は、基Ｘｄが非存在であることができるか、又は１回出現することができることを意味する。
【００６４】
「ジアステレオマー」は、キラリティーの２個以上の中心を有する立体異性体を指し、そしてその分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順のもとで分離することができる。
【００６５】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００６６】
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣習は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及び、Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることができ、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることができる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００６７】
本明細書で使用される際、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を経る相互転換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００６８】
本明細書で使用される際、用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを非限定的に含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６９】
本明細書で使用される際、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックするか又は保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックするか又は保護するアミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（9-fluorenylmethylenoxycarbonyl）（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするか又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックするか又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概説については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００７０】
本明細書で使用される際、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ及びヒツジを非限定的に含む。
【００７１】
本明細書で使用される際、用語「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において記載される化合物上で見出される特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得られうる。薬学的に許容しうる無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄の、第一鉄の、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）［（ＶＩ）］、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容しうる有機塩基から誘導された塩は、置換アミン類、環状アミン、天然に発生するアミン類等、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得られうる。薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩を含む。また、アルギナート（arginate）等などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid）等のような有機酸の塩が含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、かかる化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能基を含有する。
【００７２】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、化合物の親形態と本発明の目的において同等である。
【００７３】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される際、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に起こす化合物を指す。追加的に、プロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチレザバー内に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る
【００７４】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残留物又は２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合されている、化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字の記号によって指定される２０個の天然に発生するアミノ酸を非限定的に含み、そしてホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００７５】
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、非限定的にリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホナートエステル及びスルファートエステルのように、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を非限定的に含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、あるいはアシル基は、上記に記載したようなアミノ酸エステルである場合）も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各α−アミノアシル基は、天然に発生するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）より独立に選択される。
【００７６】
プロドラッグ誘導体の追加の例について、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及び、e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。その各々は、参照により明確に本明細書に組み込まれる。
【００７７】
追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用される際、「代謝物」は、特定された化合物又はその塩の体内での代謝を通じて生成された生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的開裂等から生じうる。
【００７８】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）アイソトープを調製し、それを非経口的に検出可能用量（例えば、約０．５mg／kgを超える）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、又はヒトに投与し、十分な時間をもって代謝を起こさせ（典型的には約３０秒〜３０時間）、そして尿、血液又は他の生物試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物構造は、従来のやり方で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で、行われる。代謝生成物は、それらがインビボで他の状態で見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬についての診断アッセイにおいて有用である。
【００７９】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることを意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質の形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【００８０】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離したエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることを意図される。
【００８１】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ又は複数に、非天然の比率の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙されたものと同一であるが、１個以上の原子が、その原子について天然に通常見出される主な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実がある、同位体標識された本発明の変形体も包含する。特定されるとおりの任意の具体的な原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物に組み込まれうる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（“Ｄ”）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。同位体標識された本発明の特定の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有益である。より重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）でのさらなる置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点をもたらすことができ（例えば、増加されるインビボ半減期又は低減される必要用量）、そのため幾つかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、概して、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製され得る。
【００８２】
用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び／又は予防的処置もしくは防止的手段の両方を指し、ここでの目的は、例えば、癌の発症又は転移などの望ましくない生理的変化又は障害を防ぐ又は遅延（減少）させることである。本発明の目的において、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の安定化された（即ち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延又は緩徐化、病態又は障害の改善又は一時的軽減、及び（部分的又は完全な）寛解を非限定的に含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延長することを意味することができる。処置を必要としている人々は、すでに疾患又は障害に罹っている人々、ならびに疾患又は障害を有する傾向のある人々、あるいは疾患又は障害が予防されるべき人々を含む。
【００８３】
語句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書において記載されている特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防するか、（ｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は除去するか、あるいは（ｉｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。いくつかの実施態様において、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少又は遅延させるのに十分な、本明細書において記載される化学物質の量である。
【００８４】
用語「投与すること」は、本明細書で使用される際、ニューロン又はその一部分を、本明細書において記載される化合物と接触させることを指す。これは、ニューロン又はその一部分が存在している対象への本化合物の投与、ならびに阻害剤をニューロン又はその一部分が培養される培地内へ導入することを含む。
【００８５】
用語「患者」は、本明細書で使用される際、ヒト、高等非ヒト霊長類、げっ歯類、飼育動物及び家畜、例えば、雌ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、任意の哺乳動物を指す。一つの実施態様では、患者はヒト患者である。
【００８６】
用語「生物学的利用能」は、患者へ投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティを指す（すなわち、血液／血漿レベル）。生物学的利用能は、投与された剤形から全身循環を達成する、薬物の時間（率）及び総量（程度）の両方の測定値を示す絶対的な用語である。
【００８７】
語句「軸索変性を予防すること」、「ニューロン変性を予防すること」、「ＣＮＳニューロン変性を予防すること」、「軸索変性を阻害すること」、「ニューロン変性を阻害すること」、「ＣＮＳニューロン変性を阻害すること」は、本明細書で使用される際、（ｉ）神経変性疾患を有するか又は神経変性疾患を発生させるリスクを有すると診断された患者における軸索又はニューロン変性を阻害又は予防する能力、及び（ｉｉ）神経変性疾患をすでに患っているか又はその症状を有する患者において、さらなる軸索又はニューロン変性を阻害又は予防する能力を含む。軸索又はニューロン変性を予防することは、軸索又はニューロン変性を減少させるか又は阻害することを含み、それはニューロン又は軸索変性の完全又は部分的な阻害によって特徴付けられることもできる。これは、例えば神経学的機能の分析によって、評価され得る。上記で列挙された用語はまた、インビトロ及びエクスビボ方法を含む。さらに、語句「ニューロン変性を予防すること」及び「ニューロン変性を阻害すること」は、ニューロン全体又はその一部分、例えば神経細胞体、軸索及び樹状突起に関する阻害を含む。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、対象又は集団において、本明細書において記載される１種以上の薬剤を受けない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害、神経系以外で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態；身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、疼痛；及び眼球関連神経変性；記憶喪失；又は精神医学的障害（例えば、振戦、動作の緩慢、運動失調、平衡感覚の喪失、うつ病、減少された認知機能、短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯乱、人格の変化、言語障害、感覚認識の喪失、触れられたときの感受性、四肢のしびれ、筋力低下、筋麻痺、筋けいれん、筋攣縮、食習慣の著しい変化、過度な恐怖又は心配、不眠、妄想、幻覚、疲労、背痛、胸痛、消化異常、頭痛、速い心拍、めまい、霧視、視野の影又は欠落領域、変視症、色覚の障害、明るい光への曝露後の視覚機能の減少された回復、及び視覚コントラスト感度の喪失）の１つ以上の症状において、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はさらには１００％減少）をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、ニューロン集団において又は対象において変性するニューロン（又はニューロン体、軸索又はその樹状突起）の数において、本明細書において記載される１種以上の薬剤を投与されないニューロン集団において又は対象において変性するニューロン（又はニューロン体、軸索又はその樹状突起）の数と比較して、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はさらには１００％減少）をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、対象又は対象集団において、本明細書において記載される１種以上の化合物で処理されない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害；疾患、状態又は神経系以外で第一次の影響を有する治療に続発する神経系の状態；身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、疼痛；眼球関連神経変性；記憶喪失；又は精神医学的障害を発生する可能性において、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はさらには１００％減少）をもたらし得る。
【００８８】
用語「ニューロン」は、本明細書で使用される際、中枢細胞体又は神経細胞体及び２つのタイプの伸張部又は突起：樹状突起（これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体へ伝達される）及び軸索（これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体から標的ニューロン又は筋肉などのエフェクター細胞へ伝達される）を含む神経系細胞を示す。ニューロンは、組織及び器官から中枢神経系へ情報を伝達し（求心性又は感覚ニューロン）、そして中枢神経系からエフェクター細胞へ信号を伝えることができる（遠心性又は運動ニューロン）。他のニューロンである、指定された介在ニューロンが、中枢神経系（脳及び脊柱）内部でニューロンを連結する。本発明による処置に供することができる、ニューロンタイプのある具体的な例は、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン及び皮質ニューロンを含む。
【００８９】
Ｂ．化合物
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2016505028.tif 000009
で示される化合物及びその塩を提供し；ここで、式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、３〜１２員シクロアルキル、Ｃ結合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（ＲＡ２）（Ｃ１−６（ハロ）アルキル）２からなる群より選択され、ここで、ＲＡ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２アルキルアミノ及びＣ１−１２ジアルキルアミノであり；そしてここで、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ２）０−１−ＣＮ、−（Ｘ２）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ２）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ２）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ２）０−１−ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）２、−（Ｘ２）０−１−ＳＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ２）０−１−、フェニル−（Ｘ２）０−１−、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）（Ｒ２Ａ）、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２Ａ）、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ２Ａ）２、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ２Ａ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−Ｎ（Ｒ２Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２及び−（Ｘ２）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２Ａ、−（Ｘ２）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２Ａ）２、−（Ｘ２）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ２Ａ及び−（Ｘ２）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ａ）２からなる群より選択される１〜５個のＲ２−Ａ置換基によって場合により置換されており；ここで、Ｘ２は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ２Ａは各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ２Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ２−Ａ置換基は各出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ２Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、Ｃ１−１２ハロアルキル−、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルケニル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルキニル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員シクロアルキル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−からなる群より選択され、ここで、Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−及び−Ｓ（Ｏ）１−２−Ｎ（Ｈ）−からなる群より選択され；ここで、Ｒ３基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ３Ａ置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ４Ａは各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４基は、独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、水素、Ｃ１−１２アルキル及びＣ１−１２ハロアルキルからなる群より選択され；そして
代替的に、Ｒ４及びＲ５は組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含む、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてここで、該５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環は、さらに、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４／５）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４／５）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）０−１−ＳＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４／５）０−１−、フェニル−（Ｘ４／５）０−１−、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）（Ｒ４５Ａ）、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４５Ａ）、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４５Ａ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−Ｎ（Ｒ４５Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）２及び−（Ｘ４／５）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４５Ａ、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４５Ａ）２、−（Ｘ４／５）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４５Ａ及び−（Ｘ４／５）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４５Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ４／５ｃｙ置換基で場合により置換されており、Ｘ４／５は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ４５Ａは各出現ごとに各々独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、同一の窒素原子に結合している任意の２個のＲ４５Ａ基は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４／５ｃｙ置換基は各出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されており；そして、
Ｒ７は、水素であるか、あるいは代替的に、Ｒ４及びＲ７は、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含む、５〜７員ヘテロアリール又は５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００９０】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５及びＲ６は各々Ｈである。
【００９１】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａからなる群より選択され、そしてさらに場合により置換されている。
【００９２】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、３〜５員シクロアルキル−（Ｃ１−４アルキルオキシ）−、３〜６員シクロアルキル及び（Ｃ１−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒ４はさらに場合により置換されている。
【００９３】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、−Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１−ジフルオロエタ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエタン−１−オキシ、２，２−ジフルオロエタン−１オキシ、１，２−ジフルオロエタン−１−オキシ、１，１−ジフルオロエタン−１−オキシ、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，１，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、イソプロポキシ、１−フルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，３−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，３−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００９４】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６はＨであり；そして、Ｒ４及びＲ５は組み合わされて、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリドン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンからなる群より選択される５〜７員環を形成し、ここで、組み合されたＲ４及びＲ５は、１〜３個のＲ４／５ｃｙ置換基で場合により置換されている。
【００９５】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４／５ｃｙは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｘ４／５）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４／５）０−１−ＯＲ４５Ａ、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４／５）０−１−、−（Ｘ４／５）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４５Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４／５ｃｙは、１〜３個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合により置換されている。
【００９６】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４／５ｃｙは、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１−ＣＮ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、３〜６員シクロアルキル−（Ｃ１−４アルキルオキシ）−、３〜６員シクロアルキル及び（Ｃ１−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒ４／５ｃｙは、１〜５個のＲ４／５ｃｙ−１置換基で場合により置換されている。
【００９７】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４／５ｃｙは、−Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１−ジフルオロエタ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエタン−１−オキシ、２，２−ジフルオロエタン−１オキシ、１，２−ジフルオロエタン−１−オキシ、１，１−ジフルオロエタン−１−オキシ、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，２，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、１，１，２−トリフルオロエタン−１−オキシ、イソプロポキシ、１−フルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，３−ジフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，３−トリフルオロ−プロパン−２−オキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００９８】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される。
【００９９】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルである。
【０１００】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は水素である。
【０１０１】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、縮合もしくは架橋３〜１２員シクロアルキル又は縮合もしくは架橋の二環式もしくは三環式のＣ結合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ２は、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている。
【０１０２】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−４ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−２，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−２，３，４ａ−トリアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−４，４ａ−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、オクタヒドロ−４ａ−アザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ２は、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている。
【０１０３】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は以下：
【化８】
2016505028.tif 000010
からなる群より選択される。
【０１０４】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は以下：
【化９】
2016505028.tif 000011
からなる群より選択される。
【０１０５】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は単環式環であり、ここで、Ｒ２は、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている。
【０１０６】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、アゼチジン、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、ピペリドン、アゼパン、アゼパノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラノン、オキセタン、オキセタノン、オキセパン及びオキセパノンからなる群より選択される単環式環であり、ここで、Ｒ２は、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されており、そしてここで、Ｒ２−Ａは、さらに場合により置換されている。
【０１０７】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は以下：
【化１０】
2016505028.tif 000012
からなる群より選択される。
【０１０８】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２−Ａは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル、−（Ｘ２）０−１−ＣＮ、−（Ｘ２）０−１−ＯＲ２Ａ、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ２）０−１−、−（Ｘ２）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ２Ａ及び−（Ｘ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ２−Ａは、場合により置換されている。
【０１０９】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２−Ａは、ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、オキセパン、アゼチジン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及び−（Ｃ１−６アルキル）−ＣＮからなる群より選択され、ここで、Ｒ２−Ａは、場合により置換されている。
【０１１０】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２−Ａは、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−、オキセタニル、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエタ−１−イル、１−フルオロエタ−１−イル、１，２−ジフルオロエタ−１−イル、２，２−ジフルオロエタ−１−イル、１，１，２−トリフルオロエタ−１−イル  ２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、１，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、シアノメチル、シアノエチル、メトキシエチル、ヒドロキシ、（ＣＨ３）２（ＯＨ）ＣＣ（Ｈ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＮＣＣ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＣＣ（Ｈ）（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＮＣＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、ＮＣＣＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−及びイソプロピル−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群より選択される。
【０１１１】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、−Ｃ（ＲＡ２）（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、ＲＡ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノであり、そしてここで、Ｒ２は、１〜５個のＲ２−Ａ置換基で場合により置換されている。
【０１１２】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３は、Ｒ３Ａで場合により置換されている。
【０１１３】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１，１−ジフルオロシクロブタ−３−イル、１，１−ジフルオロシクロペンタ−３−イル、オキセタン−２−イル、オキセタン−２−イル−メチル、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル−メチル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル−メチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル、アゼチジン−３−イル（azetindin-3-yl）、アゼチジン−３−イル−メチル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル−メチル、ピペリジン−４イル、ピペリジン−４−イル−メチル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−３−イル−メチルからなる群より選択される。
【０１１４】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、本化合物は以下：
【化１１】
2016505028.tif 000013
からなる群より選択される式を有する。
【０１１５】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、本化合物は以下：
【化１２】
2016505028.tif 000014
からなる群より選択される式を有し、
ここで、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ及びＩＩＩ−ｇ中、ＸＨ１及びＸＨ２は、各出現ごとに独立に、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ４／５ｃｙ）、ＣＨ又はＣ（Ｒ４／５ｃｙ）からなる群より選択される。
【０１１６】
別の実施態様では、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ及びＩＩＩ−ｇの化合物において、ＸＨ１及びＸＨ２は、独立に、ＣＨ又はＣ（Ｒ４／５ｃｙ）である。
【０１１７】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は以下：
５−（５−イソプロピル−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン、
ラセミ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（Ｒ）−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（Ｓ）−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミン、
５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１，５−ビス（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロペンタノール、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
４−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
１−（４−（１−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−（４−（１−イソプロピル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
２−（４−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
６−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
３−メチル−５−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−クロロ−５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
３−クロロ−５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−フルオロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
６−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチルピリジン−２−アミン、
３−エトキシ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−イソプロポキシ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−エトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
７−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
６−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、
５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−シクロプロピル−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（メチルスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（オキセタン−３−イル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
７−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノン、
３−クロロ−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパンニトリル、
１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−イソプロピル−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート、
３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ブタンニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−シクロプロピル−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−アミノ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
３−イソプロポキシ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメチル）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−シクロプロピル−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロブチルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（tert−ブチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
７−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン、
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（１，１−ジフルオロエトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−シクロブチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン、
５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン、
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン及び
５−（１−イソプロピル−５−（３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ならびにそれらの塩
からなる群より選択される。
【０１１８】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、表１中の化合物の群より選択される。
【表１】
2016505028.tif 000015
2016505028.tif 000016
2016505028.tif 000017
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2016505028.tif 000034
2016505028.tif 000035
2016505028.tif 000036
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2016505028.tif 000042
2016505028.tif 000043
2016505028.tif 000044
【０１１９】
Ｃ．化合物の合成
本発明の化合物は、実施例の部において記載される一般方法Ａ〜ＡＨに従って合成され得る。
【０１２０】
Ｄ．医薬組成物及び投与
上記で提供された１個以上の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、式Ｉ又はその任意の下位式の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＤＬＫ活性を阻害するために使用され得る。
【０１２１】
用語「組成物」は、本明細書で使用される際、特定された成分を特定された量で含む生成物、ならびに特定された成分の特定された量での組合せから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図される。「薬学的に許容しうる」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことが意味される。
【０１２２】
一つの実施態様では、本発明は、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグ）及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様では、本発明は、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物をそれを必要としている患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０１２３】
組成物は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮によって左右されるであろうし、かつ、例えば神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成又は不所望の細胞増殖などの、不所望の疾患又は障害を予防するか又は治療するために必要とされるような、ＤＬＫ活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、かかる量は、正常細胞又は哺乳動物全体に対して有毒である量よりも少なくてもよい。
【０１２４】
一例では、一用量当たりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００mg／kg、代替的には、例えば一日当たり患者の体重の約０．１〜２０mg／kgの範囲であろうし、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３〜１５mg／kg／日である。一日用量は、特定の実施態様で、単一一日用量として又は一日２〜６回の分割用量、又は徐放形態で与えられる。７０kgの成人ヒトの場合、合計一日用量は、一般に、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投与量レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整されてもよい。本化合物は、一日当たり１〜４回、好ましくは一日当たり１回又は２回のレジメンで投与されてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与されてもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。
【０１２７】
式Ｉの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的薬務にしたがって配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び希釈剤、担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、香味料、希釈罪及び他の公知の添加物を含むことができる。
【０１２８】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等などの材料を含む。使用される特別な担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与されるために安全と当業者によって認められる（ＧＲＡＳ）溶媒を基にして選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒性の水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の無毒溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、香味料及び他の公知の添加物を含むことができる。
【０１２９】
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに無毒であり、そしてリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、及びグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；ショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；及び／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉの化合物又はその任意の実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシラート）（poly-(methylmethacylate)）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマクロエマルション中に封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１３０】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその任意の実施態様）の徐放製剤が、調製され得る。徐放製剤の適切な例は、式Ｉの化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形された物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−ビニルアセタート（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフィア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（EP 133,988A）を含む。徐放組成物はまた、リポソームで封入された化合物を含み、それは、それ自体公知の方法によって調製され得る（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980;米国特許第4,485,045号及び同第4,544,545号;及びEP 102,324A）。通常、リポソームは、小（約２００〜８００Å）単層タイプのものであり、その脂質含量は、約３０mol％コレステロールよりも多く、選択される比率は、最適治療のために調整される。
【０１３１】
配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適したものを含む。配合物は、好都合に、単位剤形で提供され得るし、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合は、概して、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAにおいて見出される。そのような方法は、活性成分を１種以上の副成分を構成する担体と関連させる工程を含む。
【０１３２】
一般に、配合物は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、又は微粉化した固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、又はその両方と一様かつ密接に関連させること、そして次に、必要ならば、生成物を成形することによって、調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯体生成剤との錯体）が、１種以上の上記に記載された賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は典型的には、薬学的剤形に製剤化されて、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供し、そして患者の規定レジメンの順守を可能にする。
【０１３３】
一例において、式Ｉの化合物又はその任意の実施態様は、周囲温度で、適切なｐＨで、かつ所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与形態に用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに無毒性である担体と混合することにより配合されてもよい。配合物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物又はその実施態様は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で配合される。別の実施態様では、式Ｉの化合物又はその実施態様は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質の組成物として、凍結乾燥配合物として、又は水溶液として保存されてもよい。
【０１３４】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の配合物は、各々、所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製され得る。
【０１３５】
圧縮された錠剤は、適切な機械内で活性成分を粉末又は顆粒などの自由流動形態に圧縮する（場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と共に混合される）ことによって調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を成型することによって作られうる。錠剤は、場合によりコーティングされるか又は切り込みを入れられることができ、そして場合により、錠剤からの活性成分のゆっくりとした又は制御された放出を提供するように製剤化される。
【０１３６】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図される本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の配合物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてかかる組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存剤を含む、１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容しうる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤でありうる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、あるいは胃腸管内で崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長い期間にわたって徐放作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料（time delay material）が、単独又はワックスと共に、使用され得る。
【０１３７】
適切な経口投与形態の一例は、無水乳糖 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgと混ぜ合わされた、本発明の化合物 約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgを含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の一例は、本発明の化合物 例えば５〜４００mgを、適切な緩衝液溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。溶液は、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過されて、不純物及び混入物を除去してもよい。
【０１３８】
眼又は他の外側組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％w/wの量で活性成分を含有する外用軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。
【０１３９】
所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物などの、ヒドロキシル基２個以上を有するアルコールを含むことができる。外用配合物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透賦活剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【０１４０】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。その相は、単に乳化剤を含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤の、脂肪もしくは油との、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むか又含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作り上げ、そしてそのロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム配合物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１４１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はその実施態様）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物で活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に発生するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１個以上の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含有することができる。
【０１４２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）の配合物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌注射用製剤の形態であることができる。この懸濁剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び前述された懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でありうるか、あるいは凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容しうるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性（bland）固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射可能物質の調製で使用され得る。
【０１４３】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに依存して変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される徐放性配合物は、全組成の約５〜約９５％（重量：重量）まで変わることができる、適切かつ好都合な量の担体材料と混ぜ合わされる、活性材料 約１〜１０００mgを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約３０mL／時の速度での適切な容量の注入が生じうるために、液剤１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。
【０１４４】
非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性無菌注射液剤；ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁剤を含む。
【０１４５】
眼への局所投与に適した配合物はまた、点眼剤を含み、ここで、活性成分は、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に、溶解されるか又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、かかる配合物中に、約０．５〜２０％w/w、例えば約０．５〜１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１４６】
口内での局所投与に適した配合物は、風味付けされた基剤、通常はショ糖及びアラビアガム又はトラガカンタ中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤又はショ糖及びアラビアゴム中に活性成分を含むパステル剤；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１４７】
直腸投与用の配合物は、例えばカカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤と共に坐剤として提供され得る。
【０１４８】
肺内又は鼻腔内投与に適した配合物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等など増分ミクロンで、０．１〜５００ミクロンの間の範囲の粒径を含む）、それは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通る急速吸入によるか又は口を通る吸入によって、投与される。適切な配合物は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製され得、そして以下に記載されるような障害の処置においてこれまで使用されている化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。
【０１４９】
配合物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、そして使用の直前に注射用の無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、凍結乾燥（凍結乾燥）させた状態で保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、先に記載された種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬配合物は、活性成分の、本明細書において上記で列挙したとおりの一日用量もしくは単位一日サブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１５０】
結合する標的が脳内に位置するとき、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を横断するように式Ｉの化合物（又はその実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性における増加に関連し、したがって式Ｉの化合物（又はその実施態様）が、脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままであるとき、それを横切って分子を運搬するための幾つかの周知の方法が存在し、それは物理的方法、脂質ベースの方法、及びレセプター及びチャネルベースの方法を非限定的に含む。
【０１５１】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（又はその実施態様）を運搬する物理的方法は、血液脳関門を完全に回避すること、又は血液脳関門に開口を作り出すことによる、を非限定的に含む。
【０１５２】
回避方法は、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質内注入／対流増大送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）、及び送達装置を脳内に埋め込むこと（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;及び、Gliadel Wafers（商標）, Guildford. Pharmaceuticalを参照のこと）を非限定的に含む。関門に開口を作り出す方法は、超音波（例えば、米国特許出願公開第2002/0038086号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））及び、例えばブラジキニン又はpermeabilizer A-7による透過化処理（例えば、米国特許第5,112,596号、同第5,268,164号、同第5,506,206号及び同第5,686,416号を参照のこと）を非限定的に含む。
【０１５３】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（又はその実施態様）を運搬する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合断片に結合されるリポソームに式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその実施態様）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第2002/0025313号を参照のこと）、及び式Ｉの化合物（又はその実施態様）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第2004/0204354号を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第2004/0131692号を参照のこと）でコーティングすることを、非限定的に含む。
【０１５４】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（又はその実施態様）を運搬するレセプター及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第2002/0065259号、同第2003/0162695号及び同第2005/0124533号を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第2005/0089473号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第2003/0073713号を参照のこと）；式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、そして１種以上のトランスフェリンレセプターの活性を調整すること（例えば、米国特許出願公開第2003/0129186号を参照のこと）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第5,004,697号を参照のこと）を非限定的に含む。
【０１５５】
脳内使用に関して、特定の実施態様において、化合物は、ＣＮＳの体液貯蔵部への注入によって連続的に投与され得るが、ボーラス注射も、許容可能でありうる。阻害剤は、脳室内へ投与され得るか、又は別の方法でＣＮＳ又は脊髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施され得るか、又はそれは、埋め込み、例えば徐放ビヒクルの脳内埋め込みによって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入され得る。タンパク質を小管を介して脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して補給され得、そしてそれらの送達率は、外科的介入なく設定され得る。皮下ポンプ装置又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する連続脳室内注入が関与する適切な投与プロトコル及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; and DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987によって説明されたように、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動薬のアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの投与のために使用されるものである。
【０１５６】
本発明において使用される式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。式Ｉの化合物（又はその実施態様）は、必要はないが場合により、問題になっている障害を予防するか又は治療するために現在使用されている１種以上の薬剤と共に配合される。そのような他の薬剤の有効量は、配合物中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置のタイプ、及び上記で説明された他の要素に依存する。
【０１５７】
これらは、概して、本明細書において記載されたのと同じ投薬量で投与経路を用いるか、あるいは本明細書において記載された投薬量の約１〜９９％か、あるいは経験的／臨床的に適切であると決定される任意の投薬量で任意の経路によって、使用される。
【０１５８】
疾患の予防又は治療のために、適切な投薬量の式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその実施態様）（単独又は他の薬剤との組み合わせで使用されるとき）は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防又は治療目的のために投与されるかどうか、先の治療法、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、ならびに担当医の裁量に依存するであろう。化合物は、一度に又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存するが、約１μg／kg〜１５mg／kg（例えば、０．１mg／kg〜１０mg／kg）の化合物が、例えば、１回以上の別個投与によるか、又は連続注入によるかのいずれにせよ、患者への投与について最初の候補投薬量であり得る。１つの典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、約１μg kg〜１００mg／kg又はそれ以上の範囲でもよい。数日間以上にわたる反復投与について、状況に依存するが、処置は、一般に、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、持続されるであろう。式Ｉの化合物（又はその実施態様）の１つの例示的投薬量は、約０．０５mg／kg〜約１０mg／kgの範囲であろう。したがって、約０．５mg／kg、２．０mg／kg、４．０mg／kg又は１０mg／kgの１種以上の用量（又はその任意の組合せ）が、患者に投与されてもよい。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週又は３週間毎に投与されてもよい（例えば、患者が、約２〜約２０種、又は例えば約６種類の用量の抗体を受けるように）。最初のより高い負荷用量、続いて１回以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的投与レジメンは、約４mg／kgの化合物の最初の負荷用量、続いて約２mg kgの化合物の一週間の維持用量を投与することを含む。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この治療法の進展は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１５９】
他の典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、例えば約１ｇ／kgから１００mg／kgまで、又はそれ以上の範囲であってもよい（例えば、約１μg kg〜１mg／kg、約１μg／kg〜約５mg／kg、約１mg kg〜１０mg／kg、約５mg／kg〜約２００mg／kg、約５０mg／kg〜約１５０mg／mg、約１００mg／kg〜約５００mg／kg、約１００mg／kg〜約４００mg／kg、及び約２００mg／kg〜約４００mg／kg）。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は状態の１つ以上の症状に改善をもたらすか、又は最適には、その症状の消失をもたらす投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。この治療法の進展は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書において提供される１種以上の薬剤は、一緒又は異なる時間に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される）。１種以上の薬剤が、異なる技術を使用して、対象に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が経口投与される一方で、第二の薬剤が筋肉内注射を介するか又は鼻腔内に投与されてもよい）。１種以上の薬剤は、その１種以上の薬剤が対象において薬理学的効果を同時に有するように、投与されてもよい。代替的に、１種以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１種以上の二番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３又は４種の二番目に投与される薬剤）の投与の前に、無くなっているように、投与されてもよい。
【０１６０】
Ｅ．適応症及び処置の方法
別の態様において、本発明は、インビトロ（例えば、神経移植の神経移植片）又はインビボセッティング（例えば、患者内）内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）を式Ｉの化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてＤＬＫを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式Ｉの化合物又はその実施態様を用いたＤＬＫシグナル伝達又は発現の阻害は、ＪＮＫリン酸化における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３リン酸化における減少）、ＪＮＫ活性における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３活性における減少）、及び／又はＪＮＫ発現における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３発現における減少）をもたらす。したがって、本発明の方法による１種以上の式Ｉの化合物又はその実施態様を投与することは、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば（ｉ）ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／又はＪＮＫ発現における減少、（ｉｉ）ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現における減少、及び／又は（ｉｉｉ）ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現における減少、をもたらすことができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、ニューロン又は軸索変性を阻害するための方法において使用され得る。したがって、阻害剤は、例えば（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性疾患）、（ｉｉ）神経系以外で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態（ｉｉｉ）身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、（ｉｖ）疼痛、（ｖ）眼球関連神経変性、（ｖｉ）記憶喪失、及び（ｖｉｉ）精神医学的障害の、治療法において有用である。これらの疾患、状態及び損傷のいくつかの非限定的な例は、以下に提供される。
【０１６２】
本発明に従って予防され得るか又は治療され得る神経変性疾患及び状態の例は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）（例えば、ヘルニア、破裂性及び脱出性椎間板症候群）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患（例えば、多系統萎縮症、進行性核上麻痺及び皮質基底核変性症）、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群及び多発性硬化症）、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ；遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚運動性ニューロパチー（ＨＳＭＮ）、及び腓骨筋萎縮症としても知られている）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びウシ海綿状脳症（ＢＳＥ、一般に狂牛病として知られている））、ピック病、てんかん、及びエイズ認知症複合症（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症及びＨｌＶ関連認知症としても知られている）を含む。
【０１６３】
本発明の方法はまた、眼球関連神経変性ならびに関連疾患及び状態、例えば緑内障、格子状ジストロフィー、色素性網膜炎、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ウェット型又はドライ型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン（optic nerve drusen）、視神経症及び視神経炎の予防及び治療において使用され得る。本発明に従って予防され得るか又は治療され得る緑内障の異なるタイプの非限定的な例は、原発性緑内障（原発開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障及び単純性緑内障としても知られている）、低眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（primary angle-closure glaucoma）（原発性閉塞隅角緑内障（primary closed-angle glaucoma）、狭隅角緑内障、瞳孔閉鎖緑内障及び急性鬱血性緑内障としても知られている）、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放閉塞隅角緑内障（chronic open-angle closure glaucoma）、色素性緑内障、落屑緑内障（偽落屑緑内障又は水晶体嚢性緑内障としても知られている）、発育異常緑内障（例えば、原発先天緑内障及び乳児緑内障）、続発緑内障（例えば、炎症性緑内障（例えば、ブドウ膜炎及びフックス虹彩異色性毛様体炎））、水晶体原性緑内障（例えば、成熟白内障を伴った閉塞隅角緑内障、水晶体嚢の破裂に続発する水晶体過敏性緑内障、水晶体毒性網目構造妨害に起因する水晶体融解緑内障、及び水晶体の亜脱臼）、眼内出血に続発する緑内障（例えば、前房出血、及び溶血緑内障（erythroclastic glaucoma）としても知られている溶血性緑内障（hemolytic glaucoma））、外傷性緑内障（例えば、隅角後退緑内障、外傷性前房隅角後退（traumatic recession on anterior chamber angle）、術後緑内障、無水晶体瞳孔ブロック、及び毛様体ブロック緑内障）、血管新生緑内障、薬物誘発性緑内障（例えば、コルチコステロイド誘発性緑内障及びα−キモトリプシン緑内障）、中毒性緑内障、及び眼内腫瘍に関連する緑内障、網膜剥離（retinal deatchments）、眼の重症化学熱傷、及び虹彩萎縮症を含む。
【０１６４】
本発明の方法に従って処置され得る疼痛のタイプの例は、以下の状態に関連するものを含む：慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群（carpel tunnel syndrome）、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背部痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性（neuogenic）又は神経障害性疼痛などの神経痛、神経炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯断裂及び糖尿病。
【０１６５】
神経系以外で第一次の影響を有する特定の疾患及び状態は、神経系に対する損傷につながることがあり、それは、本発明の方法に従って処置され得る。そのような状態の例は、例えば、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、肝炎、腎機能障害、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデス及びアミロイドーシスによって引き起こされる、末梢神経障害及び神経痛を含む。
【０１６６】
加えて、本発明の方法は、重金属（例えば、鉛、ヒ素及び水銀）及び工業用溶剤、ならびに化学療法剤（例えば、ビンクリスチン及びシスプラチン）、ダプソーン、ＨＩＶ薬（例えば、ジドブジン、ジダノシン．スタブジン、ザルシタビン、リトナビル及びアンプレナビル）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、インダパミド及びジェムフィブロジル）、心臓又は血圧の薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）及びメトロニダゾールを含む薬物を含む、毒性化合物への曝露によって引き起こされる末梢神経障害などの神経損傷の処置において使用され得る。
【０１６７】
本発明の方法はまた、身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷を処置するために使用され得る。したがって、本方法は、身体的な損傷（例えば、熱傷、創傷、手術及び事故に関連する）、虚血、低温度への長期にわたる曝露（例えば凍傷）、及び、例えば卒中又は頭蓋内出血（脳出血など）に起因する、中枢神経系に対する損傷によって引き起こされる、末梢神経損傷の処置において使用され得る。
【０１６８】
さらに、本発明の方法は、例えば、加齢記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療において使用され得る。喪失によって影響を受け、したがって本発明に従って処置され得る記憶のタイプは、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶を含む。本発明に従って処置され得る、記憶喪失に関連する疾患及び状態の例は、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、卒中及び外傷性脳損傷（例えば、脳振盪）を含む。
【０１６９】
本発明の方法はまた、例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害（schizopheniform）、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、境界性人格障害、反社会性人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、不安障害、及び衝動制御障害（例えば、窃盗癖、病的賭博、放火癖及び抜毛癖）を含む、精神医学的障害の処置において使用され得る。
【０１７０】
上記に記載されたインビボ方法に加えて、本発明の方法は、生体外で神経を処置するために使用され得、それは神経移植片又は神経移植の状況において役立つ場合がある。したがって、本明細書において記載される阻害剤は、神経細胞をインビトロで培養する際に使用するための培地の成分として有用であり得る。
【０１７１】
したがって、別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は予防するための方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物又はその実施態様をＣＮＳニューロンに投与することを含む。
【０１７２】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法の、一つの実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、インビトロで実施される。
【０１７３】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法の、別の実施態様では、本方法はさらに、薬剤の投与後、ＣＮＳニューロンをヒト患者に移植するか又は植え込むことを含む。
【０１７４】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンは、ヒト患者内に存在する。
【０１７５】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の前記式Ｉの化合物又はその実施態様の投与を含む。
【０１７６】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与のための方法は、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内  組織注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる。
【０１７７】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法の、別の実施態様では、本方法はさらに、１種以上の追加の医薬品を投与することを含む。
【０１７８】
阻害剤は、場合により、互いに、又は関連する疾患又は状態の処置において有用であると知られている他の薬剤と、組み合わされ得るか又は協調して投与され得る。したがって、ＡＬＳの処置において、例えば、阻害剤は、リルゾール（リルテック）、ミノサイクリン、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）及び／又はメチルコバラミンと組み合わせて投与され得る。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、Ｌ−ドーパ、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ及びリスリド）、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（例えば、レボドパ、ベンセラジド及びカルビドパ）及び／又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン及びラサギリン）と共に投与され得る。さらなる例では、アルツハイマー病の処置において、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン）及び／又はＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）と共に投与され得る。併用療法は、当業者によって適切であると決定されるような、同じ又は異なる経路による同時又は逐次投与を含むことができる。本発明はまた、本明細書において記載されたとおりの組合せを含む医薬組成物及びキットを含む。
【０１７９】
上記で述べた組合せに加えて、本発明に含まれる他の組合せは、異なるニューロン領域の変性の阻害剤の組合せである。したがって、本発明は、（ｉ）ニューロン細胞体の変性を阻害し、そして（ｉｉ）軸索変性を阻害する、薬剤の組合せを含む。例えば、ＧＳＫ及び転写の阻害剤は、ニューロン細胞体の変性を防ぐことが分かっており、一方で、ＥＧＦＲ及びｐ３８ＭＡＰＫの阻害剤は、軸索の変性を防ぐことが分かっている。したがって、本発明は、ＧＳＫ及びＥＧＦＲ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の阻害剤の組合せ、転写阻害剤及びＥＧＦ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の組合せ、及びデュアルロイシンジッパー含有キナーゼ（dual leucine zipper-bearing kinase）（ＤＬＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３）、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＥＧＦＦ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、サイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）、アデニリルシクラーゼ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＢＣＬ２関連Ｘタンパク質（Ｂａｘ）、チャネル内では、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質共役型受容体、転写因子４（ＴＣＦ４）及びβ−カテニンの阻害剤のさらなる組合せを含む。これらの組合せに使用される阻害剤は、本明細書において記載されたもののいずれか、又は参照により本明細書に組み込まれるWO2011/050192に記載されているとおりのこれらの標的の他の阻害剤であり得る。
【０１８０】
併用療法は、「相乗作用」を提供し、そして「相乗的」になることができる、すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果が、化合物を別個に使用することから生じる効果の合計よりも大きくなる。相乗効果は、活性成分が：（１）合わせた単位投薬量配合で共配合されて、そして同時に投与されるか又は送達されるか；（２）別個の配合物として交互に又は並行して送達されるか；あるいは（３）他のレジメンによるときに、獲得され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によって、別個の丸剤もしくはカプセル剤によって、又は別個の注入で、順次投与されるか又は送達されるとき、獲得され得る。一般に、交互療法の間に、有効投薬量の各活性成分が順次、すなわち逐次投与されるが、併用療法では、有効投薬量の２種以上の活性成分が、一緒に投与される。
【０１８１】
Ｆ．実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに完全に理解されよう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し、そして使用するために、熟練した職人に手引きを提供するものと意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
【０１８２】
記載された実施例における化学反応は、多くの本発明の他の化合物を調製するように容易に適合され得、そして本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者に明らかな改変、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の日常的な改変を行うことによって、成功裏に実施され得る。代替的に、本明細書において開示されているか又は当技術分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認められるであろう。したがって、以下の実施例は、本発明を限定するためでなく例示するために提供される。
【０１８３】
以下に記載される実施例において、特に断りのない限り、全ての温度はセ氏温度で記載されている。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeなどの供給業者から購入され、そして特に断りのない限り、さらに精製することなく使用された。以下に記載される反応は、概して、窒素又はアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中、乾燥管（特に断りない限り）を用いて、行われ、そして反応フラスコには、典型的には、シリンジを介する基質及び試薬の導入のためにゴム隔膜が取り付けられた。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotage system（製造業者：Dyax Corporation）上で、又はシリカSEP PAK（登録商標）カートリッジ（Waters）上で行われた；あるいは代替的に、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するISCOクロマトグラフィーシステム（製造業者：Teledyne ISCO）を使用して実施された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００MHzで作動するVarian instrumentで記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照基準（０ppm）としてテトラメチルシラン（TMS）を使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液中で得た（ppmで報告される）。ピーク多重線が報告されるとき、以下の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（二重線の三重線）。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Hz）で報告される。
【０１８４】
可能な場合は、反応混合物中に形成された生成物は、ＬＣ／ＭＳによって監視された。高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、Supelco Ascentis Express C18カラムを使用した６１４０四重極質量分析計に結合したAgilent 1200 Series LCで実施し、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の線形勾配で１．４分間以内、そして０．３分間９５％に保持するか、あるいはPhenomenex DNYC monolithic C18カラムを使用したPE Sciex API 150 EXで実施し、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の線形勾配で５分以内、そして１分間９５％に保持して、保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを決定した。
【０１８５】
使用される試薬、反応条件又は機器を説明するために使用されるすべての略語は、Journal of Organic Chemistry（米国化学会誌）によって年１回出版される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載される定義と一致する。本発明の個別の化合物の化学名は、構造命名機能ChemBioDraw Version 11.0を使用するか、又はAccelrys' Pipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムから、得た。
【０１８６】
実施例１．  中間体の調製
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化１３】
2016505028.tif 000045
工程１：  ５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−アミン
ジクロロメタン（１５０mL）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１３２．９mmol）の撹拌した溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（３５．８８ｇ、２６５．８mmol）、アリコート（７．５ｇ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０mL）を室温で加え、続いて１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた（１５ｇ、４７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4 - 3.8 (m, 2H), 1.35 - 1.1 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.2 - 0.4 (m, 2H)。
【０１８７】
【化１４】
2016505028.tif 000046
工程２：  ３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（１２０mL）中の５−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４１．３２mmol）の撹拌した溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．５４ｇ、４５．４５mmol）及び酢酸カリウム（８．０９ｇ、８２．６４mmol）を加えた。混合物をアルゴンガス１５分間でパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７５６mg、０．８２mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５７９mg、０．２０６mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、粗物質を結晶化した（１：３、エタノール：水）。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として与えた（６．５ｇ、５４％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6 (s, 2H), 3.9 - 3.7 (m, 2H), 1.4 - 1.2 (m, 13H), 0.6 - 0.5 (m, 2H), 0.4 - 0.3 (m, 2H)。
【０１８８】
３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化１５】
2016505028.tif 000047
工程１：  ５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミン
ジクロロメタン（１５０mL）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１３２．９mmol）の撹拌した溶液に、ヨードエタン（４１．４３ｇ、２６５mmol）、アリコート（７．５ｇ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０mL）を室温で加え、続いて１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた（１７ｇ、５９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.2 - 3.8 (m, 2H), 1.20 - 1.40 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H)。
【０１８９】
【化１６】
2016505028.tif 000048
工程２：  ３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（１２０mL）中の５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミン（１２ｇ、５５．２９mmol）の撹拌した溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５．４４ｇ、６０．０８mmol）及び酢酸カリウム（１０．８３ｇ、１１０．５８mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（７７５mg、２．７６mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、粗物質を結晶化した（１：３、エタノール：水）。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレート、濾過し、乾燥させて、３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンをオフホワイトの固体として与えた（７．５ｇ、５１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.1 - 3.9 (m, 2H), 1.4 - 1.2 (m, 15H)。
【０１９０】
３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化１７】
2016505028.tif 000049
工程１：  ５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン
ジクロロメタン（１５０mL）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（２５ｇ、１３２．９mmol）の撹拌した溶液に、２−ヨード−プロパン（４５．１５ｇ、２６５．８mmol）、アリコート（７．５ｇ）及び４０％水酸化ナトリウム水溶液（５００mL）を室温で加え、続いて１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として与えた（１５ｇ、４９％）：1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.80 - 4.60 (s, 2H), 4.58 - 4.4 (m, 1H), 1.35 (s, 1H)。
【０１９１】
【化１８】
2016505028.tif 000050
工程２：  ３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（１２０mL）中の５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン−２−アミン（１０ｇ、４３．２９mmol）の撹拌した溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．０９ｇ、４７．６１mmol）及び酢酸カリウム（８．４８ｇ、８６．５８mmol）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７９２mg、０．８６５mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（６０５  mg、２．１６mmol，）を加えた。混合物をアルゴンガスで１５分間パージし、反応混合物を密閉し、そして１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、粗物質を結晶化した（１：３、エタノール：水）。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として与えた（６ｇ、５０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.6 - 4.4 (m, 1H), 1.4 - 1.2 (m, 18H)。
【０１９２】
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化１９】
2016505028.tif 000051
工程１：  ５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（８００mL）中の水素化ナトリウム（１４．４ｇ、０．３６mol）の撹拌した溶液に、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｇ、０．１８６mol）を０℃で加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、４−トルエンスルホニルクロリドを０℃で加え、室温に温め、そして１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、水、アセトンで洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを明黄色の固体として与えた（７９ｇ、８８．８％）：1H NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ 8.642-8.647 (d, J = 2Hz, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.158 (s, 1H), 8.119-8.124 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.559-7.579 (d, J = 8Hz, 2H), 2.654 (s, 3H)。
【０１９３】
【化２０】
2016505028.tif 000052
工程２：  ５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
テトラヒドロフラン（６００mL）中の５−ブロモ−３−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ３（４５ｇ、０．０９４mol）の撹拌した溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（１０３．７５mL、０．１０３mol）を０℃で滴下し、混合物を０．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、室温で２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、    （３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の９％〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒドを白色の固体として与えた（４８ｇ、６７．１％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): δ 10.010 (s, 1H), 8.665 (s, 1H), 8.518 (s, 1H), 8.379 (s, 1H), 8.114-8.135 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.330-7.351 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.170 (s, 3H)。
【０１９４】
【化２１】
2016505028.tif 000053
工程３：  （５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール
メタノール（６００mL）中の５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（４５ｇ、０．１２mol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノールを白色の固体として与えた（４５ｇ、９９．５％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): δ 8.443-8.449 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.096 (s, 1H), 8.018-8.040 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.687 (s, 1H), 7.258-7.282 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.776-4.789 (d, J = 5.2Hz, 2H), 2.373 (s, 3H)。
【０１９５】
【化２２】
2016505028.tif 000054
工程４：  ５−ブロモ−３−（クロロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン（５００mL）中の（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（４５ｇ、０．１２mol）の溶液に、塩化チオニル（２８．１ｇ、０．２４mol）を０℃で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５−ブロモ−３−（クロロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体として与えた（４７ｇ、１００％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 8.471-8.477 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.101 (s, 1H), 8.044-8.065 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.765 (s, 1H), 7.283-7.303 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.680 (s, 2 H), 2.383 (s, 3H)。
【０１９６】
【化２３】
2016505028.tif 000055
工程５：  ５−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジメチルスルホキシド（４００mL）中の５−ブロモ−３−（クロロメチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７ｇ、０．１２mol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．９７ｇ、０．２４mol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄して、５−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｇ、８１．４％）を白色の固体として与えた：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 8.424-8.429 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.995-8.016 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.889 (s, 1H), 7.477 (s, 1H), 7.248-7.260 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.217 (s, 3H)。
【０１９７】
【化２４】
2016505028.tif 000056
工程６：  ５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
メタノール（２００mL）中の５−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｇ、９６．２mmol）の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム（２００mL）の溶液を加え、混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、そしてクエン酸でｐＨ７に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色の固体として与えた（２０ｇ、９８．５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.462 (s, 1H), 8.134 (s, 1H), 8.045 (s, 1 H), 7.210 (s, 1H), 2.135 (s, 3H)。
【０１９８】
【化２５】
2016505028.tif 000057
工程７：  ３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、９４．８mmol）の溶液に、酢酸カリウム（２７．９ｇ、２８４．４mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８．８ｇ、１１３．７４mmol）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（６．６５ｇ、９．４８mmol）を加え、そして混合物を再度窒素で５分間脱気した。反応混合物を８０〜９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、    （３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の９％〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体として与えた（１０．５ｇ、４３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.360 (s, 1H), 8.371-8.375 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.097-8.100 (s, J= 1.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.296 (s, 3 H), 1.245 (s, 12H)。
【０１９９】
３−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化２６】
2016505028.tif 000058
工程１：  １−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン
ジクロロメタン（２０００mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｇ、０．１５mol）及び塩化アルミニウム（１００ｇ、０．７５mol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１時間かけてアセチルクロリド（１０２mL、１．４４mol）を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。メタノール（１５０mL）を０℃で滴下し、得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。得られた粗物質を氷水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に塩基性化し、そして酢酸エチル（３×３０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗 １−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノンを黄色の固体として与え（３３０ｇ、９３％  １０バッチの反復後）、さらにいかなる精製することもなく次の工程に使用した：1H NMR (DMSO、400 MHz): δ 12.675 (s, 1H), 8.537-8.543 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.506 (s, 1H), 8.371-8.377 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.445 (s, 3H)。
【０２００】
【化２７】
2016505028.tif 000059
工程２：  １−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン
テトラヒドロフラン（１４００mL）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ、０．２１mol）の溶液に、水素化ナトリウム（８．８ｇ、０．２２mol、６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３００mL）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４８．３ｇ、０．２５mol）の溶液を、０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗 １−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノンを黄色の固体として与え（７５ｇ、収率：９０％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.884 (s, 1H), 8.532-8.573 (m, 2H), 8.054-8.075 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.442-7.463 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.578 (s, 3H), 2.347 (s, 3H)。
【０２０１】
【化２８】
2016505028.tif 000060
工程３：  ２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（１７００mL）中の１−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ、０．１３mol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２１３mL、０．６４mol、エーテル中３M）を０℃で滴下した。添加後、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の５％〜１７％酢酸エチル）により精製して、２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを黄色の固体として与えた（３６ｇ、６９％）。黄色の固体を、次の工程においてそのまま使用した。
【０２０２】
【化２９】
2016505028.tif 000061
工程４：  ５−ブロモ−３−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
乾燥ジクロロメタン（１０００mL）中の２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（５０ｇ、０．１２２mol）の溶液に、トリエチルシラン（４２．６ｇ、０．３６６mol）及びトリフルオロ酢酸（７１ｇ、０．６２３mol）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に塩基性化し、そしてジクロロメタン（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の３％〜１０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３．３ｇ、６９％）を与えた：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 8.409-8.415 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.010-8.041 (m, 2H), 7.945-7.950 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.454-7.456 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.257-7.280 (m, 2H), 2.994-3.031 (m, 1H), 2.371 (s, 3H), 1.298-1.321 (dd, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２０３】
【化３０】
2016505028.tif 000062
工程５：  ５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
メタノール（１０００mL）中の５−ブロモ−３−イソプロピル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０ｇ、７６．３mmol）の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム（６００mL）の溶液を室温で加えた。得られた混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、残留物を氷水に注いだ。混合物を、飽和クエン酸の溶液の添加によりｐＨ５調整し、そして濾過した。濾過したケークを酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．６ｇ、９１％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０４】
【化３１】
2016505028.tif 000063
工程６：  ３−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
アセトニトリル（３５０mL）中の５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５ｇ、６２．７mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２０．６ｇ、８１．５mmol）、酢酸カリウム（３０．７ｇ、０．３１３mol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３．７５ｇ、５．１２mmol）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で加熱還流し、一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の５％〜１７％酢酸エチル）により精製して、３−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（１２．２ｇ、収率：３３％、２バッチ反復後）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ: 10.500-11.100 (s, 1H), 8.702-8.709 (m, 1H), 8.401(s, 1H), 7.097 (s, 1H), 3.211-3.212 (m, 1H), 1.359-1.391 (m, 18H)。
【０２０５】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化３２】
2016505028.tif 000064
工程１：  １，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ニトロプロパン−２−オール
−７５℃で、新たに調製したテトラヒドロフラン（１２００mL）中のリチウムジイソプロピルアミド（４２．５ｇ、０．５５mol）の溶液に、２−フルオロピリジン（４５ｇ、０．４６mol）を加え、混合物をこの温度で４時間撹拌した。得られた撹拌懸濁液に、温度が−４５℃を超えないようにしながら、トリフルオロ酢酸エチル（９１．４ｇ、０．６４mol）を加えた。反応混合物を室温に温め、ニトロメタン（５６．１ｇ、０．９２mol）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。溶液を２Ｎ塩酸水溶液（６Ｌ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を石油エーテルでトリチュレートし、生成物を吸引濾過により集めて、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ニトロプロパン−２−オールを与えた（１００ｇ、８５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.35 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
【０２０６】
【化３３】
2016505028.tif 000065
工程２：  ３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ニトロプロパン−２−オール（２５ｇ、９８．４mmol）を、エタノール（６００mL）に溶解し、水素（１atm）下、ニッケル触媒（２０ｇ）により撹拌した。水素の理論的な消費の後、溶液を濾過し、濾液を４８時間還流し、トリエチルアミン（１１．５ｇ、０．１１mol）を加え、そして還流を一晩続けた。反応混合物を放冷し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（３×５００mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、結晶質の生成物を吸引濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オールを与えた（１５．４ｇ、７７％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
【０２０７】
【化３４】
2016505028.tif 000066
工程３：  ３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン（１５００mL）中の３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール（８４ｇ、０．４１１mol）の溶液に、ピリジン（３２．４ｇ、０．８２mmol）、塩化チオニル（９７．５ｇ、０．８２mmol）を加え、反応物を２時間撹拌した。氷を加え、反応物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．７に中和した。混合物をジクロロメタン（２×５００mL）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、黄褐色の結晶を生成した。粗生成物を石油エーテルで１５分間トリチュレートし、結晶を吸引濾過により集めて、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（６５ｇ、８０％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 12.52 (s, 1H), 8.43 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H)。
【０２０８】
【化３５】
2016505028.tif 000067
工程４：  ５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−５℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２００mL）に、臭素（３６．２ｇ、０．２mol）を１時間かけて滴下した。ジクロロメタン（５００mL）中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５ｇ、０．１３mol）及びピリジン（１７mL）の溶液を滴下した後、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を再結晶化して（８：１、酢酸エチル：石油エーテル）、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（７．５５ｇ、２１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 12.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 2H)。
【０２０９】
【化３６】
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工程５：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（４００mL）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９ｇ、７２．３mmol）の溶液に、酢酸カリウム（２１．２７ｇ、２２０mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２１．９ｇ、８６．７mmol）を加えた。得られた混合物を窒素で５回脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（５．３ｇ、７．２３mmol）を加え、そして混合物を再び脱気した。反応混合物を８０〜９０℃で、そして一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（１１．１ｇ、４９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 12.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 1.31 (s, 12H)。
【０２１０】
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化３７】
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１，４−ジオキサン（２０mL）中の５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（２．０ｇ、９．６４mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．９４ｇ、１１．５７mmol）、酢酸カリウム（２．８４ｇ、２８．９２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７０５mg、０．９６mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１００℃に４時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを与えた（２．０ｇ、８４％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。
【０２１１】
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化３８】
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１，４−ジオキサン（２０mL）中の５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１．９ｇ、９．９５mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０３ｇ、１１．９４mmol）、酢酸カリウム（２．９３ｇ、２９．８４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（７２８mg、０．９９mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１００℃に４時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを与えた（２．０ｇ、８４％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.20 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.2 Hz 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。
【０２１２】
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化３９】
2016505028.tif 000071
工程１：  ３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（２０mL）及び水（１５mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（５ｇ、３５．６９mmol）及びナトリウム ２，２−ジクロロ−２−フルオロアセタート（８．１６ｇ、５３．５３mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．８６ｇ、７１．３８mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を１０５℃に２０時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、そして混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジンを与えた（５ｇ、７４％）。残留物を、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H)。
【０２１３】
【化４０】
2016505028.tif 000072
工程２：  ３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
エタノール（４０mL）及び水（３０mL）中の３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５ｇ、２．６３mmol）及び塩化アンモニウム（４．２２ｇ、７８．９mmol）の撹拌した溶液に、鉄粉末（７．３４ｇ、１３１．５１mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（２．３ｇ、５５％）。残留物を、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1= 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
【０２１４】
【化４１】
2016505028.tif 000073
工程３：  ５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（１５mL）中の３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２．３ｇ、１４．３６mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６１ｇ、１４．６５mmol）を０℃で３分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（３．２ｇ、９３％）：１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
【０２１５】
【化４２】
2016505028.tif 000074
工程４：  ３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（６０mL）中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、１３．３９mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．７４ｇ、１４．７３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２５mg、１．８７mmol）、酢酸カリウム（３．２８ｇ、３３．４７mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９０mg、０．５３mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１１０℃に１６時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを与えた（１．３ｇ、３４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
【０２１６】
３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化４３】
2016505028.tif 000075
工程１：  ３−シクロプロピルピリジン−２−アミン
トルエン（１００mL）及び水（１０mL）中の３−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、５８．１３mmol）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（６．４９ｇ、７５．５７mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．６３ｇ、５．８１mmol）、リン三酸カリウム・三水和物（５４ｇ、０．２mol）及びパラジウム（II）アセタート（６５２mg、２．９１mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、９０℃に１６時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−シクロプロピルピリジン−２−アミンを与えた（７．０ｇ、９０％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.59 - 0.57 (m, 2H)。
【０２１７】
【化４４】
2016505028.tif 000076
工程２：  ５−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン
アセトニトリル（１００mL）中の３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（７．０ｇ、５２．１７mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７５ｇ、５４．７８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミンを与えた（９．５ｇ、８６％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H)。
【０２１８】
【化４５】
2016505028.tif 000077
工程３：  ３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（６０mL）中の５−ブロモ−３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（２．１３ｇ、１０mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８ｇ、１１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４０mg、０．５mmol）、酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１１０℃に１６時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル）により精製して、３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを与えた（１．５ｇ、５７％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 0.89 - 0.87 (m, 2H), 0.59 - 0.57 (m, 2H)。
【０２１９】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【化４６】
2016505028.tif 000078
工程１：  ３，３，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
tert−ブタノール（１０００mL）及び水（１０００mL）中の７−アザインドール（２０ｇ、１６９．３mmol）の溶液に、臭素（８６mL、１．６９mol）を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水性の懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、３，３，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた（５１ｇ、８１％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２２０】
【化４７】
2016505028.tif 000079
工程２：  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
酢酸（１５０mL）中の３，３，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２０ｇ、５３．９３mmol）の溶液に、亜鉛末（１７．６４ｇ、２６９．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた（４．６ｇ、４０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.58 (s, 2H)。
【０２２１】
【化４８】
2016505028.tif 000080
工程３：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（６０mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３ｇ、１４．０８mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２９ｇ、１６．９mmol）、酢酸カリウム（２．０７ｇ、２１．１２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１．０２ｇ、１．４１mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１１０℃に１時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液をメタノールで希釈し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた（１．１ｇ、３０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)。
【０２２２】
３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの調製
【化４９】
2016505028.tif 000081
工程１：  ５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１００mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（１００mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（８．５２ｇ、４０mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、０℃で水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０mmol、鉱油中６０％）を加え、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８．６７ｇ、５２mmol）を、反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０００mL）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた（６．５ｇ、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
【０２２３】
【化５０】
2016505028.tif 000082
工程２：  ５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（５０mL）中の５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６．４ｇ、１８．６４mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（１８．２２ｇ、５６mmol）を加え、ヨードメタン（２．８４mL、５６mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた（５．０ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.55 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H)。
【０２２４】
【化５１】
2016505028.tif 000083
工程３：  ３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０mL）中の５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、３．７７mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０５ｇ、４．１５mmol）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３１mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１３８mg、０．１９mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、９０℃に４時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた（１．１ｇ、７０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H)。
【０２２５】
tert−ブチル ３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製
【化５２】
2016505028.tif 000084
工程１：  ５−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０mL）中の５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．１１ｇ、３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を、メタノール（１０mL）及び水酸化アンモニウム（１０mL）で希釈した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固して、粗 ５−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた。粗残留物を、さらに精製することなく使用した。
【０２２６】
【化５３】
2016505028.tif 000085
工程２：  ５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（５mL）中の５−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２ｇ、８．３mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（８３mL、８３mmol、１M溶液）を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱し、メタノールで注意深くクエンチした。混合物を真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（１．１ｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
【０２２７】
【化５４】
2016505028.tif 000086
工程３：  tert−ブチル−５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０mL）中の５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００mg、２．２mmol）の溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アザニド（テトラヒドロフラン中２M、１．３２mL、２．６４mmol）を−１０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（５７６mg、２．６４mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル ５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを与えた（４００mg、５６％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。
【０２２８】
【化５５】
2016505028.tif 000087
工程４：  tert−ブチル ３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０mL）中のtert−ブチル ５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（４００mg、１．２２mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４０３mg、１．５９mmol）、酢酸カリウム（３５９mg、３．６６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（８８mg、０．１２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１００℃に１０時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して与えた：tert−ブチル ３，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（２００mg、４４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (s, 12H), 1.16 (s, 6H)。
【０２２９】
３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５６】
2016505028.tif 000088
１，４−ジオキサン（２０mL）中の５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．３２mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３２ｇ、５．１８mmol）、酢酸カリウム（１．２７ｇ、１２．９６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３１５mg、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１００℃に２時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（７７０mg、６４％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 11.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 1.40 (s, 12H)。
【０２３０】
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【化５７】
2016505028.tif 000089
１，４−ジオキサン（２０mL）中の５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、４．６５mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７７ｇ、６．９８mmol）、酢酸カリウム（１．３７ｇ、１３．９５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３４０mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、１００℃に２時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（２４０mg、２０％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 11.44 (m, 1H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 1.39 (s, 12H)。
【０２３１】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化５８】
2016505028.tif 000090
工程１：  １−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン
ジクロロメタン（２００mL）中の三塩化アルミニウム（４．０６ｇ、３０．４５mmol）の懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．１５mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で３時間撹拌した。この時間の後、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（１．１３mL、１０．１５mmol）を滴下した。添加後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンを与えた（２．５ｇ、７２％）。固体をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４３  ［Ｍ＋３］＋。
【０２３２】
【化５９】
2016505028.tif 000091
工程２：  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン中の４Ｍアンモニア溶液（８０mL）中の１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（２．５ｇ、７．３mmol）の混合物を、密閉容器中で１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、固体を乾燥させて、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドを与えた（１．６ｇ、９１％）。固体をさらに精製することなく使用した。
【０２３３】
【化６０】
2016505028.tif 000092
工程３：  ５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
アセトニトリル（６０mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．５ｇ、６．３mmol）とトリエチルアミン（８．７mL、６３mmol）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．６mL、１９mmol）を０℃で滴下した。添加後、混合物をさらに２０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを与えた（１ｇ、７２％）。残留物を次の工程においてそのまま使用した。
【０２３４】
【化６１】
2016505028.tif 000093
工程４：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（４０mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（７００mg、３．１５mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２ｇ、４．７３mmol）、酢酸カリウム（９３０mg、９．４６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１００mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、８０℃に１０時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、濾過し、そして濾液をブライン（６０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル）により精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを与えた（４００mg、４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 1.30 (s, 12H)。
【０２３５】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製
【化６２】
2016505028.tif 000094
工程１：  ３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン
Ｎ−メチルピロリジノン（２０mL）中の水素化ナトリウム（８５６mg、２１．４１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルピロリジノン（１０mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（２ｇ、１４．２８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、続いて５０℃でさらに３０分間加熱し、その後２０℃まで冷却した。ＣＦ２Ｂｒ２（４．４９ｇ、２１．４１mmol）を滴下し、得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。次に、ＣＦ２Ｂｒ２（８．９９ｇ、４２．８３mmol）を滴下し、混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）にゆっくりクエンチし、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（８９０mg、２３％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
【０２３６】
【化６３】
2016505028.tif 000095
工程２：  ２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン
ジクロロメタン（１０mL）中の３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５００mg、１．８６mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にテトラフルオロホウ酸銀（７９６mg、４．０９mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃にゆっくり温め、１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）を加え、混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した（３００mg、７８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
【化６４】
2016505028.tif 000096
工程３：  ３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
エタノール（５mL）中の２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（３７０mg、１．７８mmol）の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム水溶液（９５１mg、１７．７８mmol、水１０mL中の）及び鉄粉末（９９３mg、１７．７８mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した（２５０mg、７９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (brs, 2H)。
【０２３８】
【化６５】
2016505028.tif 000097
工程４：  ５−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ジクロロメタン（８mL）中の３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３００mg、１．６８mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５０mg、２．５３mmol）を２０℃で加えた。反応混合物を同じ温度でさらに５分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（２２０mg、５１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (brs, 2H)。
【０２３９】
【化６６】
2016505028.tif 000098
工程５：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ジオキサン（５mL）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２２０mg、０．８５６mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６１mg、１．０３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（６３mg、０．０８５６mmol）及び酢酸カリウム（２５２mg、２．５７mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、８０℃に２時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（２２０mg、８４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 1.27 (s, 12H)。
【０２４０】
３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化６７】
2016505028.tif 000099
工程１：  ２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン
ジクロロメタン（３０mL）中の２−クロロニコチンアルデヒド（５ｇ、３５mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（１３mL、１００mmol）を加え、２５℃で４時間撹拌した。出発物質が消費されたら、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で０℃でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出し、有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（３．１２ｇ、５５％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.04 - 6.76 (t, J = 54.8 Hz, 1H)。
【０２４１】
【化６８】
2016505028.tif 000100
工程２：  ３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン
トルエン（３０mL）中の２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン（２．３６ｇ、１４．４mmol）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（３．４ｇ、１８．７mmol）、カリウム tert−ブトキシド（３．２ｇ、２８．８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６５０mg、１．４４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８３３mg、０．７２mmol）を加え、そして窒素で２分間パージした。次に、混合物を９０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されたら、混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を与え（３．７ｇ、８４％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２４２】
【化６９】
2016505028.tif 000101
工程３：  ３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（３．７ｇ、１２．７mmol）の溶液に、塩酸塩（１M、５０mL）を加え、次に混合物を２０℃で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液により塩基性化し、次に得られた混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（１．３ｇ、７２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.14 - 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.19 (s, 2H)。
【０２４３】
【化７０】
2016505028.tif 000102
工程４：  ５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（１５mL）中の３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．３ｇ、９mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．２mmol）を０℃で３分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（１．２９ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 7.11 - 6.83 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H)。
【０２４４】
【化７１】
2016505028.tif 000103
工程５：  ３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
ジオキサン（１５mL）中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、４．５mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４８ｇ、５．８mmol）、酢酸カリウム（８８２mg、９mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３３０mg、０．４５mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、８０℃に５時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（８１４mg、６７％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 6.68 - 6.39 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 1.31 (s, 12H)。
【０２４５】
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化７２】
2016505028.tif 000104
工程１：  ３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の３−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．７８mmol）の溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート（７６６mg、７．５２mmol）、Ｌ−プロリン（１３２mg、１．１２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０mg、０．５８mmol）及び水酸化ナトリウム（４４mg、１．１２mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、マイクロ波中、１６０℃で４０分間照射し、そしてその後、水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％〜２５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（１ｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.16 (s, 3H)。
【０２４６】
【化７３】
2016505028.tif 000105
工程２：  ５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（１５mL）中の３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．８１mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０９ｇ、６．１mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（７５０mg、５１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.23 (s, 3H)。
【０２４７】
【化７４】
2016505028.tif 000106
工程３：  ３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
ジオキサン（１０mL）中の５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン（６００mg、２．３９mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６６８mg、２．６３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１７５mg、０．２４mmol）及び酢酸カリウム（４６８mg、４．７８mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、９０℃に１６時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％〜２５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（３５０mg、４９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)。
【０２４８】
実施例２  一般的な方法Ａ〜ＡＨ
方法Ａ
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１３４）の調製
【化７５】
2016505028.tif 000107
工程１  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−tert−ブチル ６−エチル ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラートの合成
【化７６】
2016505028.tif 000108
無水ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のtert−ブチル ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（０．１００kg、０．５９２mol）及び酢酸ロジウム（II）二量体（３ｇ、０．００７mol）の溶液に、ジクロロメタン（５００mL）中のジアゾ酢酸エチル（１０１ｇ、０．８８８mol）の溶液を１０時間かけて加えた。反応物をCelite（登録商標）で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：石油エーテル→石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により得られた残留物の精製が、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−tert−ブチル ６−エチル ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラート（７１ｇ、収率４７％）を清澄な黄色の油状物として与えた。
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.46 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２４９】
工程２  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２−シアノアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化７７】
2016505028.tif 000109
テトラヒドロフラン（５００mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−tert−ブチル ６−エチル ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラート（２７．０ｇ、０．１０６mol）及びアセトニトリル（２１．７ｇ、０．５２９mol）の氷冷溶液に、カリウム tert−ブトキシド（２１．１ｇ、０．１８８mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を塩酸水溶液（０．５M、２００mL）に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル（３×４００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した（２５ｇ、粗）。
【０２５０】
工程３  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化７８】
2016505028.tif 000110
２−プロパノール（５００mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２−シアノアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２５ｇ、粗）の溶液に、ヒドラジン一水和物（２０mL）を加えた。混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（３００mL）に溶解し、有機溶液を水（３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３００mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒グラジエント：酢酸エチル中の１→３％メタノール）による精製が、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを与えた（２１ｇ、２工程で収率７５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２６５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (s, 1 H), 4.50 (br s, 2 H), 3.47-3.50 (m, 2 H), 3.27-3.33 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)。
【０２５１】
工程４  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化７９】
2016505028.tif 000111
アセトニトリル／水（５：１、１２０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１０．５ｇ、３９．７７mmol）の氷冷溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２０．３ｇ、１１９．４mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８．２ｇ、１１９．４mmol）を加えた。３０分後、ヨウ化ナトリウム（１７．９ｇ、１１９．４mmol）を加え、反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、黄色の固体を生成した（３．８ｇ、収率２６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.05 (s, 1 H), 3.80-3.66 (m, 2 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.82-1.80 (m, 1 H), 1.78-1.70 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 9 H)。
【０２５２】
工程５  −（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化８０】
2016505028.tif 000112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（７ｇ、１８．７mmol）の溶液に、２−ブロモプロパン（４．６ｇ、３７．３mmol）及び炭酸セシウム（１２．２ｇ、３７．３mmol）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。酢酸エチル（６０mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１．８ｇ、収率２３％、５：１ 石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．４）1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.95 (s, 1 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.67-3.64 (m, 1 H), 3.47-3.44 (m, 2 H), 1.80-1.75 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 1 H), 1.48-1.46 (m, 15 H) 及び位置異性体（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２．８ｇ、５：１ 石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．６）を与えた。
【０２５３】
工程６  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化８１】
2016505028.tif 000113
ジクロロメタン（２０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、２．４mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を加えた。混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した（０．７８ｇ、粗）。
【０２５４】
工程７  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化８２】
2016505028.tif 000114
メタノール（１０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．７８ｇ、２．４６mmol）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．８８ｇ、１２．３mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０mg、０．４７mmol）を窒素下で加えた。３時間後、混合物を水（１５mL）で希釈し、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（０．６２ｇ、収率６７．５％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３７３．８；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.94 (s, 1 H), 4.71 - 4.59 (m, 5 H), 3.81 - 3.75 (m, 1 H), 3.14 - 3.12 (m, 2 H), 2.47 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 - 2.20 (m, 1 H), 1.70 - 1.67 (m, 2 H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。
【０２５５】
工程８  −  ５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン／水（１０：１、５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５００mg、１．３４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４６３mg、１．６１mmol）及び炭酸セシウム（６５５mg、２．０１mmol）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１９６mg、０．２７mmol）を窒素下で加えた。混合物をマイクロ波中、１００℃で２０分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６％酢酸エチル）により精製して、生成物与えた（２９７mg、収率５４％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４０８．０；１H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.50 (br s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
【０２５６】
方法Ｂ
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１４８）の調製
【化８３】
2016505028.tif 000115
工程１  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化８４】
2016505028.tif 000116
ブロモシクロブタンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（３５０mg、収率１６％、１２：１ 石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．３）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.97 (s, 1 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 3.79 - 3.65 (m, 2 H), 3.47 - 3.44(m, 2 H), 2.74 - 2.70 (m, 2 H), 2.42 - 2.34 (m, 2 H), 1.90 - 1.54 (m, 5 H), 1.47 (s, 9 H)。
【０２５７】
工程２  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化８５】
2016505028.tif 000117
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製した（２７０mg、粗収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３０．１。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０２５８】
工程３  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化８６】
2016505028.tif 000118
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（２５０mg、２工程で収率８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３８５．９。
【０２５９】
工程４  −  ５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（５．４mg、収率１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４２０．２。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.03 - 4.99 (m, 1 H), 4.76 - 4.73 (m, 2 H), 4.66 - 4.63 (m, 2 H), 3.91 - 3.87 (m, 1 H), 3.32 - 3.30 (m, 2 H), 2.78 - 2.62 (m, 4 H), 2.50 - 2.43 (m, 2 H), 2.28 - 2.26 (m, 1 H), 1.95 - 1.90 (m, 4 H)。
【０２６０】
方法Ｃ
５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１３５）の調製
【化８７】
2016505028.tif 000119
工程１  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化８８】
2016505028.tif 000120
ブロモシクロペンタンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（０．８１ｇ、収率３０％、６：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．４）1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.95 (s, 1 H), 4.60 - 4.53 (m, 1 H), 3.77 - 3.74 (m, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 1 H), 3.47 - 3.44 (m, 2 H), 1.80 - 1.75 (m, 2 H), 1.59 - 1.55 (m, 1 H), 1.48 - 1.46 (m, 15 H)。
【０２６１】
工程２  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化８９】
2016505028.tif 000121
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製した（１２０mg、粗、収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３４３．８。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０２６２】
工程３  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
【化９０】
2016505028.tif 000122
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（１３８mg、収率９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４００．０。
【０２６３】
工程４  −  ５−（１−シクロペンチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（５２mg、収率４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３３．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.94 - 4.90 (m, 1 H), 4.76 - 4.73 (m, 2 H), 4.67 - 4.64 (m, 2 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 3.26 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 2.59 - 2.56(m, 2 H), 2.34 - 2.32 (m, 1 H), 2.18 - 2.09(m, 4 H), 2.04 - 1.98 (m, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 1.89 - 1.74 (m, 2 H)。
【０２６４】
方法Ｄ
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７）の調製
【化９１】
2016505028.tif 000123
工程１  −  １−tert−ブチル ３−メチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシラートの合成
【化９２】
2016505028.tif 000124
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５Ｌ）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．３０kg、１．５mol）及び炭酸セシウム（９７８ｇ、３．０mol）の溶液に、ヨードメタン（５３７ｇ、３．８mol）を１０時間かけて加えた。反応物をCelite（登録商標）で濾過し、濾液を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、清澄な黄色の油状物を与えた（３０３ｇ、粗、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.09 - 4.07 (m, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 3.35 - 3.31 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０２６５】
工程２  −  tert−ブチル ３−（２−シアノアセチル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化９３】
2016505028.tif 000125
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の１−tert−ブチル ３−メチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシラート（１０．０ｇ、４６．５mmol）及びアセトニトリル（２．９ｇ、６９．８mmol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（７０mL、６９．８mmol）を窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００mL）に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した（１０ｇ、粗収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 - 4.09 (m, 4 H), 3.72 - 3.64 (m, 1 H), 3.50 - 3.48 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H)。
【０２６６】
工程３  −  tert−ブチル ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化９４】
2016505028.tif 000126
２−プロパノール（２００mL）中のtert−ブチル ３−（２−シアノアセチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、粗、４４．６mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４０mL）を加えた。混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（５００mL）に溶解し、有機溶液を水（５００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与えた（１０ｇ、粗、粗収率９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (br s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.12 - 4.08 (m, 2 H), 3.90 - 3.79 (m, 2 H), 3.63 - 3.56 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H)。
【０２６７】
工程４  −  tert−ブチル ３−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化９５】
2016505028.tif 000127
アセトニトリル／水（５：１、１２０mL）中のtert−ブチル ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４．０ｇ、１６．８mmol）の氷冷溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（７．８ｇ、５０．４mmol）及び亜硝酸ナトリウム（２．３２ｇ、３３．６mmol）を加えた。３０分後、ヨウ化ナトリウム（５．０４ｇ、３３．６mmol）を加え、反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の３０％酢酸エチル）による精製が、黄色の固体を生成した（２．０ｇ、収率３６％）。
【０２６８】
工程５  −  tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化９６】
2016505028.tif 000128
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のtert−ブチル ３−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２ｇ、５．７mmol）の溶液に、２−ブロモプロパン（２．１ｇ、１７．２mmol）及び炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．５mmol）を加えた。混合物を５０〜６０℃で１０時間撹拌した。酢酸エチル（５０mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の３０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（０．６ｇ、収率２６％、３：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．５）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.45 (s, 1 H), 4.37 - 4.31 (m, 3 H), 4.00 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 3.89 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
【０２６９】
工程６  −  ５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化９７】
2016505028.tif 000129
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル ３−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６５０mg、１．６６mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を加えた。混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与えた（３００mg）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２９１．９。得られた残留物を、さらに精製することなく使用した。
【０２７０】
工程７  −  ３−ヨード−１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化９８】
2016505028.tif 000130
メタノール（２０mL）中の５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３００mg、１．０３mmol）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３０５mg、１０．３mmol）を室温で加えた。６０℃で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２４mg、５．１５mmol）を窒素下で加えた。さらに２時間後、混合物を水（１５mL）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（１５０mg、収率４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３０５．８。
【０２７１】
工程８  −  ５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン／水（５：１、４mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０mg、０．４９２mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５６６mg、１．９７mmol）及び炭酸セシウム（３２１mg、０．９８４mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３６mg、０．０４９２mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、１１０℃で３０分間マイクロ波照射により加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、生成物を与えた（２７mg、収率１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３９．９；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.29 - 4.22 (m, 1 H), 3.81 - 3.78 (m, 2 H), 3.73 - 3.65(m, 1 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０２７２】
方法Ｅ
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６０）の調製
【化９９】
2016505028.tif 000131
工程１  −  ３−ヨード−１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１００】
2016505028.tif 000132
メタノール（１０mL）中の５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１０mg、粗、０．３８mmol）の溶液に、オキセタン−３−オン（１３６mg、１．９mmol）及び酢酸（３滴）を室温で加えた。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１９mg、１．９mmol）を窒素下で加えた。さらに３時間後、混合物を水（１５mL）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（７０mg、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３４７．８。
【０２７３】
工程２  −  ５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
３−ヨード−１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（１７mg、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３８１．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.87 - 4.85 (m, 2 H), 4.59 - 4.56 (m, 2 H), 4.41 - 4.37 (m, 1 H), 4.32 - 4.27 (m, 3 H), 4.19 - 4.15 (m, 1 H), 3.93 - 3.89 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０２７４】
方法Ｆ
１−（３−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（１２）の調製
【化１０１】
2016505028.tif 000133
工程１  −  １−（３−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成
【化１０２】
2016505028.tif 000134
ジクロロメタン（１５mL）中の５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１２mg、０．３８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１３０mg、１mmol）の氷冷溶液に、アセチルクロリド（５９mg、０．７６mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温めた。３０分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。集めた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。得られた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を与えた（７０mg、粗収率５５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３３．８。
【０２７５】
工程２  −  １−（３−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−  ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成
１−（３−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン及び３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（１９mg、収率２７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３７．９；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.30 - 4.23 (m, 2 H), 4.19 - 4.15 (m, 1 H), 3.97 - 3.91 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０２７６】
方法Ｇ
５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５）の調製
【化１０３】
2016505028.tif 000135
工程１  −  tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０４】
2016505028.tif 000136
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のtert−ブチル ３−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２ｇ、５．７mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（２７６mg、１１．５mmol、鉱油中６０％）を加えた。１５分後、テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（１．９ｇ、１１．５mmol）を滴下し、混合物を室温で１０時間温めた。酢酸エチル（５０mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の３０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（４００mg、収率１７％、３：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．３）。
【０２７７】
工程２  −  ５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１０５】
2016505028.tif 000137
tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを使用し、５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（１５３mg、粗収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３１９．７。
【０２７８】
工程３  −  ３−ヨード−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１０６】
2016505028.tif 000138
メタノール（１０mL）中の５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５３mg、０．４８mmol）及びオキセタン−３−オン（１０４mg、１．４４mmol）の溶液を、６０℃で加熱した。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９mg、１．４４mmol）を窒素下で加えた。３時間後、混合物を水（１５mL）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（９０mg、収率５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３７５．８．
【０２７９】
工程４  −  ５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
３−ヨード−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（６mg、収率６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３３．８；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.99 - 4.95 (m, 1 H), 4.77 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.56 - 4.55 (m, 2 H), 4.28 - 4.22 (m, 1 H), 4.14 - 4.10 (m, 1 H), 4.05 - 3.88 (m, 6 H), 3.46 - 3.41 (m, 2 H), 2.44 - 2.39 (m, 2 H)。
【０２８０】
方法Ｈ
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６）の調製
【化１０７】
2016505028.tif 000139
工程１  −  tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ３−（５−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０８】
2016505028.tif 000140
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル ３−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２ｇ、５．７３mmol）の溶液に、ハフニウム（IV）クロリド（１８３mg、０．６mmol）及びシクロペンタ−２−エノン（１．４ｇ、１７．２mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ−１００］＋＝３３１．８。
【０２８１】
工程２  −  tert−ブチル ３−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化１０９】
2016505028.tif 000141
ジクロロメタン（２０mL）中の前の反応からの粗tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ３−（５−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの氷冷溶液に、ＤＡＳＴ（１５mL）を加えた。反応混合物を室温に温めた。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）を滴下した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の２０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（４００mg、収率１５％、５：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．３）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ−５６］＋＝３９７．８。
【０２８２】
工程３  −  ５−（アゼチジン−３−イル）−１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１１０】
2016505028.tif 000142
tert−ブチル ３−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを使用し、５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、粗生成物を与えた（１５５mg）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ−５６］＋＝３５３．８。
【０２８３】
工程４  −  １−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１１１】
2016505028.tif 000143
３−ヨード−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（１００mg、収率５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ−５６］＋＝４０９．８。
【０２８４】
工程５  −  ５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−５−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（５mg、収率４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４６８．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.59 - 4.56 (m, 3 H), 3.89 - 3.80 (m, 4 H), 3.36 - 3.35 (m, 2 H), 2.94 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 - 2.40 (m, 3 H), 2.27 - 2.18 (m, 2 H)。
【０２８５】
方法Ｉ
１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（８）の調製
【化１１２】
2016505028.tif 000144
工程１  −  tert−ブチル ３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化１１３】
2016505028.tif 000145
ブロモメチルシクロプロパンを使用し、tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（０．５ｇ、収率２１％、５：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．５）。
【０２８６】
工程２  −  ５−（アゼチジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１１４】
2016505028.tif 000146
tert−ブチル ３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−  １Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを使用し、５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、粗生成物を与えた（１１２mg、粗収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３０３．８。
【０２８７】
工程３  −  １−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成
【化１１５】
2016505028.tif 000147
５−（アゼチジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを使用し、１−（３−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（７０mg、収率５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３４５．９。
【０２８８】
工程４  −  １−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成
１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（１０mg、収率１２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４０４．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.55 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.30 - 4.19 (m, 2 H), 4.06 - 4.01 (m, 1 H), 3.95 - 3.90 (m, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.22 - 1.19 (m, 1 H), 0.52 - 0.50 (m, 2 H), 0.37 - 0.36 (m, 2 H)。
【０２８９】
方法Ｊ
１−（３−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（１１）の調製
【化１１６】
2016505028.tif 000148
工程１  −  tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ３−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化１１７】
2016505028.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のtert−ブチル ３−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２ｇ、５．７mmol）の溶液に、ヨードメタン（２．４ｇ、１７．２mmol）及び炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．５mmol）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。酢酸エチル（６０mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の３０％酢酸エチル）による精製が、生成物の混合物を与えた（１．４ｇ、収率６７％、３：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．３）。
【０２９０】
工程２  −  ５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び３−（アゼチジン−３−イル）−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１１８】
2016505028.tif 000150
tert−ブチル ３−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ３−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを使用し、５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、粗生成物を与えた（０．７１ｇ、粗収率９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２６３．７。
【０２９１】
工程３  −  １−（３−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン及び１−（３−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成
【化１１９】
2016505028.tif 000151
５−（アゼチジン−３−イル）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール及び３−（アゼチジン−３−イル）−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、１−（３−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物の混合物を与えた（３１０mg、収率３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３０５．７。
【０２９２】
工程４  −  １−（３−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの合成
１−（３−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン及び１−（３−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物を使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（１６mg、収率４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３６３．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.70 - 4.66 (m, 1 H), 4.49 - 4.43 (m, 1 H), 4.38 - 4.34 (m, 1 H), 4.11 - 4.06 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H)。
【０２９３】
方法Ｋ
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
【化１２０】
2016505028.tif 000152
工程１  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成
【化１２１】
2016505028.tif 000153
９０℃で、トルエン（１．２Ｌ）中の２，５−ジヒドロフラン（４０．０ｇ、５７１mmol）と銅（II）アセチルアセトナート（３．０ｇ、１１mmol）の撹拌した懸濁液に、エチル ２−ジアゾアセタート（７８．０ｇ、６８６mmol）を１時間かけて加えた（溶液の色は青色から褐色に変化した）。添加完了後、反応物を室温に冷やし、１６時間撹拌した。反応物をCeliteで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、溶液を水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。エタノール（５００mL）中の粗生成物の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３４．３ｇ、水１００mL中８５７mmol）を加えた。室温で２時間後、有機溶媒を真空下で除去し、得られた水溶液を水（２００mL）で希釈し、そして２M塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×４００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１５ｇ、粗収率２０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H), 3.83 - 3.56 (m, 4 H), 2.08 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H)。
【０２９４】
工程２  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドの合成
【化１２２】
2016505028.tif 000154
ジクロロメタン（１５０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１４．２ｇ、１１１mmol）、トリエチルアミン（４４．９ｇ、４４３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．４ｇ、１３３mmol）の氷冷溶液を、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．２ｇ、１６６mmol）を、混合物にゆっくり加え、反応物を室温に温めた。１６時間後、水（１５０mL）を反応物に加え、得られた溶液をジクロロメタン（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０→５０％酢酸エチル）による精製が、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（９．６ｇ、収率５１％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 3.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 2.13 - 2.11 (m, 2 H), 2.10 - 2.08 (m, 1 H)。
【０２９５】
工程３  −  １−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノンの合成
【化１２３】
2016505028.tif 000155
テトラヒドロフラン（１５０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（９．６ｇ、５６mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（９４mL、２８０mmol、３M）を−７８℃でゆっくり加えた。混合物を室温に１６時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を反応物に加え、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた水溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−エタノン（６．６ｇ、粗収率９３％）を黄色の油状物として与えた。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.17 - 2.16 (m, 2 H), 1.94-1.93 (m, 1 H)。
【０２９６】
工程４  −  エチル ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２，４−ジオキソブタノアートの合成
【化１２４】
2016505028.tif 000156
無水テトラヒドロフラン（５００mL）中の１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノン（６．５ｇ、５１mmol）及びジエチルオキサラート（１１．３ｇ、７７．３mmol）の氷冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．９ｇ、１５４mmol、テトラヒドロフラン中１M）を加えた。６時間後、混合物を２M塩酸でｐＨを１〜２に酸性化した。溶液を真空下で濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２，４−ジオキソブタノアート（７．８４ｇ、粗収率６７％）を黄色の固体として与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２２５．９。粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。
【０２９７】
工程５  −  エチル ５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成
【化１２５】
2016505028.tif 000157
エタノール（１５０mL）中のエチル ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２，４−ジオキソブタノアート（７．８４ｇ、３４．６mmol）の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４．２２ｇ、３８．１mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で加熱した。２時間後、溶液を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０→５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（７．２ｇ、収率７８％）を白色の固体として与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２６５．４。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ6.39 (s, 1 H), 4.70 - 4.64 (m, 1 H), 4.39 - 4.34 (m, 2 H), 4.09 - 4.02 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.93 - 1.92 (m, 2 H), 1.78 - 1.76 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２９８】
工程６  −  ５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１２６】
2016505028.tif 000158
エタノール（１５０mL）中のエチル ５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（７．２ｇ、２７mmol）の溶液に、水（５０mL）中の水酸化ナトリウム（４．２２ｇ、１０５mmol）の溶液を加えた。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、得られた水溶液を、２M塩酸水溶液でｐＨ＝１〜２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．３ｇ、粗収率８２％）を黄色の固体として与えた。粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。
【０２９９】
工程７  −  tert−ブチル（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマートの合成
【化１２７】
2016505028.tif 000159
トルエン（１３０mL）中の５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．３ｇ、２２mmol）、２−メチルプロパン−２−オール（１３．５ｇ、１８２mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．５ｇ、２７mmol）の溶液を、窒素でパージし、そして９０℃に加熱した。トルエン（３０mL）中のジフェニルホスホリルアジド（７．５１ｇ、２７．３mmol）の溶液を、加熱した反応物に加えた。４時間後、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３→６０％酢酸エチル）により得られた残留物の精製が、tert−ブチル（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（３．７ｇ、収率５４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ6.97 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.54 - 4.44 (m, 1 H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.91 (m, 2 H), 1.81 - 1.80 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０３００】
工程８  −  ５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
【化１２８】
2016505028.tif 000160
ジクロロメタン（６０mL）中のtert−ブチル（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（３．７ｇ、１２mmol）の溶液に、ジオキサン（６０mL）中の４M塩化水素を室温で加えた。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．９ｇ、粗収率９８％）を褐色の固体として生成した。
【０３０１】
工程９  −  ５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１２９】
2016505028.tif 000161
アセトニトリル（１００mL）中の粗 ５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．５ｇ、１２mmol）の撹拌した溶液に、水（２０mL）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（６．２３ｇ、３６．２mmol）の溶液を室温で加えた。３０分後、水（２０mL）中の亜硝酸ナトリウム（２．０８ｇ、３０．２mmol）及びヨウ化ナトリウム（４．５２ｇ、３０．２mmol）の溶液を、反応混合物に加えた。３時間後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２→１０％酢酸エチル）による精製が、５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３．４ｇ、収率９０％）を褐色の油状物として与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３１８．７。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 5.97 (s, 1 H), 4.61 - 4.51 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.88 - 1.87 (m, 2 H), 1.73 - 1.71 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０３０２】
工程１０  −  ５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
５：１の１，４−ジオキサン／水（６mL）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８６mg、０．３０mmol）、５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（６４mg、０．２０mmol）及び炭酸セシウム（９８mg、０．３０mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１５mg、０．０２０mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１１０℃で４０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製して、５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２３mg、収率３２％）を白色の固体として与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３５２．８。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.56 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.99 (br.s, 2 H), 4.70 - 4.60 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.79 - 1.75 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０３０３】
方法Ｌ
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７６）の調製
【化１３０】
2016505028.tif 000162
工程１  −  tert−ブチル ４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３１】
2016505028.tif 000163
テトラヒドロフラン（１Ｌ）及びアセトニトリル（５３mL、１０２７mmol）中の１−tert−ブチル ４−メチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（５０ｇ、２０６mmol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（６９ｇ、６１６mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２Ｌ）に加えた。溶液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を与えた（４０ｇ、７７％）。ＴＬＣ（２：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．５）。
【０３０４】
工程２  −  tert−ブチル ４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３２】
2016505028.tif 000164
２−プロパノール（５００mL）中のtert−ブチル ４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｇ、１５８mmol）及びヒドラジン一水和物（３９．６mL、７９２mmol）の溶液を加え、８０℃に一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解した。溶液を水（５００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５００mL）で順次洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を与えた（３５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２６７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (br s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.41 (br s, 2 H), 3.93 - 3.90 (m, 2 H), 2.76 - 2.74 (m, 2 H), 2.65 - 2.55 (m, 1 H), 1.78 - 1.74 (m, 2 H), 1.39 - 1.36 (m, 11 H)。
【０３０５】
工程３  −  tert−ブチル ４−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３３】
2016505028.tif 000165
ジオキサン（７００mL）中のtert−ブチル ４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３５ｇ、１３１．４mmol）の撹拌した溶液に、無水フタル酸（１９．４ｇ、１３１．４mmol）を加えた。得られた反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた淡黄色の粘性油状物をエーテルでトリチュレートして、白色の固体を与えた（４０ｇ、７６．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−１］−＝３９５．３。
【０３０６】
工程４  −  tert−ブチル ４−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３４】
2016505028.tif 000166
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中のtert−ブチル ４−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、２５．２５mmol）、炭酸セシウム（２４．６ｇ、７５．７５mmol）及びヨウ化イソプロピル（１２．６mL、１２６．５mmol）を入れた密閉した管を、６０℃に３時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル（２３０〜４００）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を与えた（２．２ｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３９．５。
【０３０７】
工程５  −  tert−ブチル ４−（３−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３５】
2016505028.tif 000167
メタノール（１Ｌ）中のtert−ブチル ４−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８ｇ、６３．９mmol）の氷冷溶液に、ヒドラジン水和物（９．５mL、１９１．７mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルでトリチュレートし、そして固体を濾過した。濾液を水で洗浄し、そして濃縮した。得られた油状物をエーテルでトリチュレートして、白色の固体を与えた（１０．５ｇ  ５３．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３０９．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.15 (s, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 2.70 - 2.89 (m, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.32 (m, 2 H), 1.27 (d, 6 H)。
【０３０８】
工程６  −  tert−ブチル ４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３６】
2016505028.tif 000168
アセトニトリル／水（８：１、１５mL）中のtert−ブチル ４−（３−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６００mg、２mmol）の氷冷溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１１４０mg、６mmol）及び亜硝酸ナトリウム（２８０mg、４mmol）を加えた。３０分後、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム（６００mg、４mmol）を加え、そして反応混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により得られた残留物の精製が、生成物を与えた（５００mg、収率６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４２０．１。
【０３０９】
工程７  −  ４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成
【化１３７】
2016505028.tif 000169
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル ４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．３６mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を加えた。混合物を室温に温めた。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与えた（１１５mg、粗、粗収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３１９．９。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３１０】
工程８  −  ４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成
【化１３８】
2016505028.tif 000170
メタノール（１０mL）中の４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（１１５mg、粗、０．３６mmol）の溶液に、オキセタン−３−オン（１３５mg、１．８８mmol）及び酢酸（５滴）を室温で加えた。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７１mg、１．１３mmol）を、反応混合物に窒素下で加えた。３時間後、混合物を水（１５mL）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（１１０mg、収率７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３７６．０。
【０３１１】
工程９  −  ５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン／水（１０：１、５mL）中の４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（１１０mg、０．２９３mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０１mg、０．３５２mmol）及び炭酸セシウム（１４３mg、０．４４mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２１mg、０．０２９mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を与えた（２４．５mg、収率２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１０．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.79 - 4.76 (m, 2 H), 4.72 - 4.69 (m,  2 H), 4.62 - 4.55 (m, 1 H), 3.92 - 3.86 (m, 1 H), 3.18 - 3.15 (m, 2 H), 2.97 - 2.87 (m, 1 H), 2.46 - 2.39 (m, 2 H), 2.06 - 2.03 (m, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０３１２】
方法Ｍ
５−（１−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５３）の調製
【化１３９】
2016505028.tif 000171
工程１  −  ４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピペリジンの合成
【化１４０】
2016505028.tif 000172
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（１１５mg、０３６mmol）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１４９mg、１．０８mmol）及び炭酸セシウム（２３５mg、０．７２mmol）の溶液を、６０℃に５時間加熱した。酢酸エチル（１５mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の３０％メタノール）による精製が、生成物を与えた（１１０mg、収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３７７．９。
【０３１３】
工程２  −  ５−（１−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピペリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（４．８mg、収率１５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１２．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.67 - 4.60 (m, 1 H), 3.73 - 3.70 (m, 2 H), 3.52 - 3.49 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 3.07 - 3.02 (m, 1 H), 3.02 - 3.87 (m, 2 H), 2.13 - 2.10 (m, 2 H), 2.02 - 1.91 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０３１４】
方法Ｎ
５−（５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０２）の調製
【化１４１】
2016505028.tif 000173
工程１  −  １−シクロブチル−４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成
【化１４２】
2016505028.tif 000174
シクロブタノンを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（３０mg、収率１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３７４．１。
【０３１５】
工程２  −  ５−（５−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
１−シクロブチル−４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（２９．６mg、収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４０８．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.63 - 4.60 (m, 1 H), 3.66 - 3.62 (m, 1 H), 3.54 - 3.50 (m, 2 H), 3.15 - 3.07 (m, 1 H), 2.92 - 2.85 (m, 2 H), 2.38 - 2.32 (m, 2 H), 2.27 - 2.17 (m, 4 H), 1.97 - 1.86 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０３１６】
方法Ｏ
５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４１）の調製
【化１４３】
2016505028.tif 000175
工程１  −  ４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジンの合成
【化１４４】
2016505028.tif 000176
メタノール（５mL）中の４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（１３０mg、０．４１mmol）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３５８mg、４．３mmol）を室温で加えた。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８１mg、１．２９mmol）を加えた。さらに１時間後、混合物を水（５mL）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（３０mg、収率２１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３３４．０。
【０３１７】
工程２  −  ５−（１−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチルピペリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成した（３３mg、収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３６７．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.66 - 4.59 (m, 1 H), 3.55 - 3.52 (m, 2 H), 3.32 - 3.31 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.17 - 2.14 (m, 2 H), 2.01 - 1.98 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 7.6 Hz, 6 H)。
【０３１８】
方法Ｐ
２−（４−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（５２）の調製
【化１４５】
2016505028.tif 000177
工程１  −  ２−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリルの合成
【化１４６】
2016505028.tif 000178
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（１３０mg、粗、０．４１mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２８０mg、０．８６mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、２−ブロモアセトニトリル（１５４mg、１．２９mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（３０mg、収率２５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３５９．１。
【０３１９】
工程２  −  ２−（４−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリルの合成
２−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリルを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（９．８mg、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３９３．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.61 - 4.58 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.00 - 2.97 (m, 2 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.52 - 2.46 (m, 2 H), 2.03 - 1.96 (m, 2 H), 1.84 - 1.81 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０３２０】
方法Ｑ
５−（１−イソプロピル−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（４６）の調製
【化１４７】
2016505028.tif 000179
工程１  −  tert−ブチル ４−（３−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１４８】
2016505028.tif 000180
tert−ブチル ４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（１２０mg、収率５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３５．２。
【０３２１】
工程２  −  ５−（１−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
【化１４９】
2016505028.tif 000181
tert−ブチル ４−（３−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（８０mg、粗収率８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３５．２。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３２２】
工程３  −  ５−（１−イソプロピル−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
テトラヒドロフラン（５mL）中の５−（１−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（８０mg、粗、０．２４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（９３mg、０．７２mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（１６６mg、０．７２mmol）を室温で加えた。２０時間後、混合物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製が、生成物を与えた（６mg、収率６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１６．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.65 - 4.61 (m,1 H), 3.16 - 3.08 (m, 4 H), 2.80 - 2.76 (m, 1 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 4 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０３２３】
方法Ｒ
１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（４９）の調製
【化１５０】
2016505028.tif 000182
工程１  −  １−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化１５１】
2016505028.tif 000183
ジクロロメタン（１５mL）中の４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（１５０mg、０．４７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１３０mg、１mmol）の氷冷溶液に、アセチルクロリド（８０mg、１mmol）を加えた。反応混合物を室温に３０分間温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解した。有機溶液を水（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を与えた（１６０mg、収率９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３６２．１。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３２４】
工程２  −  １−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン及び３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した（１７．８mg、収率１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３６６．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.72 - 4.68 (m, 2 H), 4.10 - 4.01 (m, 1 H), 3.50 - 3.47 (m, 1 H), 3.10 - 3.02 (m, 1 H), 2.85 - 2.75 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.03 - 1.95 (m, 2 H), 1.80 - 1.60 (m, 2 H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 6 H)。
【０３２５】
方法Ｓ
５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８１）の調製
【化１５２】
2016505028.tif 000184
工程１  −  tert−ブチル ４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５３】
2016505028.tif 000185
アセトニトリル／水（５：１、５００mL）中のtert−ブチル ４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３５．５ｇ、１３３mmol）の氷冷溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０．３ｇ、４１４mmol）及び亜硝酸ナトリウム（１７．２ｇ、２５０mmol）を加えた。３０分後、水（８５mL）中のヨウ化ナトリウム（６０．０ｇ、４００mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を室温に温めた。さらに１時間後、反応混合物を水（１５００mL）に注ぎ、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×１５００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）による精製が、生成物（１１．４ｇ、収率２２．７％）を黄色の固体として生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.21 (s, 1 H), 4.14 - 4.12 (m, 2 H), 2.90 - 2.80 (m, 3 H), 1.92 - 1.89 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H）．
【０３２６】
工程２  −  tert−ブチル ４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５４】
2016505028.tif 000186
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のtert−ブチル ４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．３mmol）の溶液に、ブロモシクロペンタン（１．１８ｇ、７．９５mmol）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、７．９５mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（８０mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の１０％酢酸エチル）による精製が、所望の生成物を与えた（５１１．９mg、収率２５％、８：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．４）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４４５．９；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.11 (s, 1 H), 4.54 - 4.46 (m, 1 H), 4.30 - 4.12 (m, 2 H), 2.80 - 2.71 (m, 3 H), 2.13 - 1.93 (m, 6 H), 1.85 - 1.81 (m, 2 H), 1.75 - 1.60 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H)。
【０３２７】
工程３  −  ４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成
【化１５５】
2016505028.tif 000187
tert−ブチル ４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（３１０mg、粗収率１００％））。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３４６．１。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３２８】
工程４  −  ４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成
【化１５６】
2016505028.tif 000188
４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（２００mg、収率５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４０１．９。
【０３２９】
工程５  −  ５−（１−シクロペンチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（５．１mg、収率４．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３６．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.78 - 4.74 (m, 3 H), 4.69 - 4.66 (m, 2 H), 3.77 - 3.70 (m, 1 H), 3.06 - 3.03 (m, 2 H), 2.94 - 2.86 (m, 1 H), 2.28 - 2.23 (m, 2 H), 2.16 - 1.97 (m, 8 H), 1.88 - 1.81 (m, 4 H)。
【０３３０】
方法Ｔ
３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（９１）の調製
【化１５７】
2016505028.tif 000189
工程１  −  tert−ブチル ４−（３−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ４−（５−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５８】
2016505028.tif 000190
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル ４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、５．３mmol）の溶液に、ハフニウム（IV）クロリド（１７０mg、０．５mmol）及びシクロペンタ−２−エノン（１．３ｇ、１５．９mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ−１００］＋＝３５９．８；［ＭＨ−５６＋３９］＋＝４４１．９。
【０３３１】
工程２  −  tert−ブチル ４−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５９】
2016505028.tif 000191
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル ４−（３−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ４−（５−ヨード−１−（３−オキソシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（粗）の氷冷溶液に、ＤＡＳＴ（１５mL）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）を滴下し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の２０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（４００mg、収率１５．６％、５：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．３）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.14 (s, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 1 H), 4.23 - 4.20 (m, 2 H), 2.85 - 2.67 (m, 4 H), 2.55 - 2.46 (m, 2 H), 2.40 - 2.35 (m, 1 H), 2.26 - 2.14 (m, 2 H), 2.81 - 2.78 (m, 2 H), 1.63 - 1.53 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
【０３３２】
工程３  −  ４−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成
【化１６０】
2016505028.tif 000192
tert−ブチル ４−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（１６０mg、粗、収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３８１．８。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３３３】
工程４  −  ４−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成
【化１６１】
2016505028.tif 000193
４−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（７０mg、収率３８．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３７．９。
【０３３４】
工程５  −  ３−クロロ−５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−クロロピリジン−２−アミンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（１５．６mg、収率２２．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３８．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.97 - 4.93 (m, 1 H), 4.71 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 - 3.53 (m, 1 H), 2.92 - 2.89 (m, 2 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.63 - 2.51 (m, 2 H), 2.34 - 2.14 (m, 3 H), 2.08 - 2.01 (m, 2 H), 1.95 - 1.92 (m, 2 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H)。
【０３３５】
方法Ｕ
５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９７）の調製
【化１６２】
2016505028.tif 000194
工程１  −  tert−ブチル ４−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１６３】
2016505028.tif 000195
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中のtert−ブチル ４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、５．３mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６３７mg、２６．５mmol、鉱油中６０％）を加えた。１５分後、テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（２．０３ｇ、１２．２mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を９０℃に２時間温めた。過剰な水素化ナトリウムをメタノール（２０mL）の添加により室温でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の３０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（７３０mg、収率３１．２％、２：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．３）。
【０３３６】
工程２  −  ４−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成
【化１６４】
2016505028.tif 000196
tert−ブチル ４−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（２０２mg、粗収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３４７．８。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３３７】
工程３  −  ４−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成
【化１６５】
2016505028.tif 000197
４−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（１００mg、収率８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４０４．０。
【０３３８】
工程４  −  ５−（５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（３４．５mg、収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４３８．２；1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 8.58 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.16 - 5.10 (m, 1 H), 4.81 - 4.77 (m, 2 H), 4.72 - 4.68 (m, 2 H), 4.29 - 4.27 (m, 1 H), 4.25 - 4.23 (m, 1 H), 4.17 - 3.96 (m, 2 H), 3.81 - 3.77 (m, 1 H), 3.11 - 3.08 (m, 2 H), 2.98 - 2.92 (m, 1 H), 2.45 - 2.39 (m, 2 H), 2.38 - 2.28 (m, 2 H), 2.09 - 2.01 (m, 2 H), 1.91 - 1.80 (m, 2 H)。
【０３３９】
方法Ｖ
５−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８）の調製
【化１６６】
2016505028.tif 000198
工程１  −  tert−ブチル ４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１６７】
2016505028.tif 000199
tert−ブチル ４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート及びヨードメタンを使用し、tert−ブチル ４−（１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（３００mg、収率１６％、３：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．３）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３９１．８。
【０３４０】
工程２  −  ４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成
【化１６８】
2016505028.tif 000200
tert−ブチル ４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（２２０mg、粗収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２９１．９。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３４１】
工程３  −  ４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成
【化１６９】
2016505028.tif 000201
４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを使用し、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（１６０mg、収率６１．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３４７．９。
【０３４２】
工程４  −  ５−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（１０mg、収率１３．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４０５．９。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.77 - 4.74 (m, 2 H), 4.69 - 4.66 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.04 - 3.01 (m, 2 H), 2.88 - 2.82 (m, 1 H), 2.24 - 2.17 (m, 2 H), 2.07 - 2.04 (m, 2 H), 1.89 - 1.82 (m, 2 H)。
【０３４３】
方法Ｗ
１−（４−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（４８）の調製
【化１７０】
2016505028.tif 000202
工程１  −  １−（４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
【化１７１】
2016505028.tif 000203
テトラヒドロフラン（５mL）中の４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（５０mg、０．１５３mmol）の溶液に、ピリジン（０．５mL）、続いてアセチルクロリド（３６mg、０．４５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５mL）に溶解した。有機溶液を水（２×１０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与えた（５０mg、粗収率８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３３．８。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３４４】
工程２  −  １−（４−（１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
１−（４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた（２０mg、収率４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３９２．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.71 - 4.68 (m, 1 H), 4.10 - 4.05 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.33 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 - 2.79 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.10 - 2.03 (m, 2 H), 1.80 - 1.64 (m, 2 H)。
【０３４５】
方法Ｘ
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−  ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３）の調製
【化１７２】
2016505028.tif 000204
工程１  −  メチル テトラヒドロフラン−３−カルボキシラートの合成
【化１７３】
2016505028.tif 000205
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００mL）中のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（５０ｇ、０．４３１mol）及び炭酸カリウム（８９．２ｇ、０．６４７mol）の溶液に、ヨードメタン（７３．４ｇ、０．５１７mol）を３２℃で加え、そして５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を与えた（５３ｇ、収率９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98 - 3.76 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 3.11 - 3.04 (m, 1 H), 2.23 - 2.09 (m, 2 H)。
【０３４６】
工程２  −  ３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンニトリルの合成
【化１７４】
2016505028.tif 000206
テトラヒドロフラン（５００mL）中のメチル テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（５０ｇ、０．３８５mol）及びアセトニトリル（４７ｇ、１．１５４mol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１２９ｇ、１．１５mol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温に温め、そして１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４００mL）で抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を与えた（４１ｇ、粗、収率７６．６％）。
【０３４７】
工程３  −  ５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
【化１７５】
2016505028.tif 000207
２−プロパノール（４００mL）中の３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパンニトリル（４１ｇ、０．２９５mol）の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物（４４．２ｇ、０．８８５mol）を加えた。反応混合物を８０℃に１０時間加熱した。溶媒の除去後、残留物をジクロロメタン（５００mL）に溶解し、水（３×１５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与えた（３８．５ｇ、粗、収率８５．４％）。
【０３４８】
工程４  −  ３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１７６】
2016505028.tif 000208
アセトニトリル／水（５：１、２４０mL）中の５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１８ｇ、０．１１８mmol）の氷冷溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｇ、０．１７６mmol）及び亜硝酸ナトリウム（１２．２ｇ、０．１７６mmol）を加えた。３０分後、ヨウ化ナトリウム（２６．５ｇ、０．１７６mmol）をゆっくり加え、そして反応混合物を室温に１時間温めた。反応混合物を水（６００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により得られた残留物の精製が、黄色の固体を与えた（１１ｇ、３５％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.73 (s, 1 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.86 - 3.80 (m, 1 H), 3.78 - 3.72 (m, 1 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 2.40 - 2.26 (m, 1 H), 1.98 - 1.95 (m, 1 H）。
【０３４９】
工程５  −  １−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１７７】
2016505028.tif 000209
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４ｇ、１．５２mmol）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．６１ｇ、４．５５mmol）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５５mmol）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（６０mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１２％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（０．１４ｇ、収率２９％、８：１  石油エーテル／酢酸エチルでＲｆ＝０．４）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (br s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.09 - 3.99 (m, 2 H), 3.94 - 3.88 (m, 1 H), 3.47 - 3.43 (m, 1 H), 2.42 - 2.35 (m, 1 H), 2.00 - 1.93 (m, 1 H), 1.25 - 1.23 (m, 1 H), 0.63 - 0.61 (m, 2 H), 0.53 - 0.49 (m, 2 H)。
【０３５０】
工程６  −  ５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
１，４−ジオキサン／水（１０：１、３mL）中の１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０mg、０．１５７mmol）、及び３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８mg、０．１８９mmol）及び炭酸セシウム（１５４mg、０．４７２mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２３mg、０．０３１mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ生成物を与えた（４５mg、収率８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３２３．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.10 - 4.05 (m, 3 H), 3.97 - 3.92 (m, 1 H), 3.82 - 3.79 (m, 1 H), 3.64 - 3.60 (m, 1 H), 2.49 - 2.35 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.12 - 2.03 (m, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 1 H), 0.65 - 0.58 (m 2 H), 0.49 - 0.38 (m, 2 H)。ラセミ生成物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりさらに精製した（Berger MG II、２１．１×１５０mm、５uM、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中３５％メタノール、カラム：Chiralpak AD）エナンチオマー１  保持時間＝０．６１分；エナンチオマー２  保持時間＝０．９０分。
【０３５１】
方法Ｙ
３−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１５４）の調製
【化１７８】
2016505028.tif 000210
工程１  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化１７９】
2016505028.tif 000211
（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３０．２。
【０３５２】
工程２  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化１８０】
2016505028.tif 000212
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（クロロ）ピリジン−２−アミンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３１．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
【０３５３】
工程３  −  ５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
【化１８１】
2016505028.tif 000213
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３０．２；
【０３５４】
工程４  −  ３−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３８６；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 2H)。
【０３５５】
方法Ｚ
３−クロロ−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１１６）の調製
【化１８２】
2016505028.tif 000214
工程１  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化１８３】
2016505028.tif 000215
１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４５８．４；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.06 (s, 1H), 4.72 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０３５６】
工程２  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化１８４】
2016505028.tif 000216
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（クロロ）ピリジン−２−アミンを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４５８．１。
【０３５７】
工程３  −  ５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
【化１８５】
2016505028.tif 000217
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３５８．１。
【０３５８】
工程４  −  ３−クロロ−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミン（１５６mg）及びジイソプロピルエチルアミン（２．３３mL）の氷冷溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．４３２mL）を加えた。反応混合物を室温に温めた。１０時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウム水溶液を有するジクロロメタン中、１０％メタノール）による精製が、黄色の固体を与えた（１００mg）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１６；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。
【０３５９】
方法ＡＡ
３−クロロ−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（１５０）の調製
【化１８６】
2016505028.tif 000218
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−クロロピリジン−２−アミンを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１４；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J= 0.62 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.77 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (tt, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50 (ddt, J = 8.8, 2.0, 0.9 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 3.3, 2.0, 1.1 Hz, 2H)。
【０３６０】
方法ＡＢ
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９）の調製
【化１８７】
2016505028.tif 000219
工程１  −  ３−（３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノンの合成
【化１８８】
2016505028.tif 000220
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、７．５mmol）の溶液に、３−ブロモシクロブタノン（２．２４ｇ、１５．１mmol）及び炭酸カリウム（２ｇ、１５．１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。酢酸エチル（５０mL）を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、生成物を与えた（８００mg、収率３２％、ヘキサン中の３０％酢酸エチルでＲｆ＝０．３）ＬＣＭＳ（ＥＩ）：［ＭＨ］＋＝３３２．８。
【０３６１】
工程２  −  １−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１８９】
2016505028.tif 000221
ジクロロメタン（５０mL）中の３−（３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノン（８００mg、２．４mmol）の氷冷溶液に、ＤＡＳＴ（１５mL）を加えた。反応混合物を室温に温めた。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）を滴下した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、集めた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の２０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（３２０mg、収率３７．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３５４．９；1H NMR (400 MHz、アセトン-d6): δ 6.36 (s, 1 H), 5.03 - 4.98 (m, 1 H), 4.07 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 - 3.87 (m, 1 H), 3.84 - 3.78 (m, 1 H), 3.68 - 3.59 (m, 2 H), 3.10 - 3.26 (m, 4 H), 2.41 - 2.34 (m, 1 H), 1.96 - 1.80 (m, 1 H)。
【０３６２】
工程３  −  ５−（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成について記載した方法に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３５８．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.10 - 4.90 (m, 1 H), 4.18 - 4.14 (m, 1 H), 4.05 - 4.03 (m, 1 H), 3.97 - 3.94 (m, 1 H), 3.80 - 3.79 (m, 1 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.50 - 3.30 (m, 2 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.60 - 2.40 (m, 4 H), 2.07 - 2.03 (m, 1 H)。
【０３６３】
方法ＡＣ
５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６）の調製
【化１９０】
2016505028.tif 000222
工程１  −  １−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１９１】
2016505028.tif 000223
ジクロロメタン（２０mL）中の３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．８mmol）の溶液に、シクロペンタ−２−エノン（０．９３ｇ、１１．３６mmol）、ハフニウム（IV）クロリド（０．１２ｇ、０．３８mmol）を加えた。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３４６．８。
【０３６４】
反応混合物を濾過し、そしてＤＡＳＴ（５mL）を濾液に０℃で加えた。反応混合物を２０℃に温めた。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）を滴下した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。集めた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の１５％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（０．３ｇ、２工程で収率２１．５％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３６８．９。
【０３６５】
工程２  −  ５−（１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
１−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用し、５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を４つの立体異性体の混合物として与えた。混合物を、方法ＡＤに記載のように同様の条件に従って、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりさらに精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４２７．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.09 - 5.05 (m, 1 H), 4.21 - 4.17 (m, 1 H), 4.10 - 4.04 (m, 1 H), 3.99 - 3.93 (m, 1 H), 3.85 - 3.80 (m, 1 H), 3.71 - 3.67 (m, 1 H), 2.88 - 2.81 (m, 1 H), 2.79 - 2.66 (m, 1 H), 2.60 - 2.45 (m, 2 H), 2.43 - 2.22 (m, 3 H), 2.11 - 2.06 (m, 1 H)。
【０３６６】
方法ＡＤ
５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５）の調製
【化１９２】
2016505028.tif 000224
工程１  −  ３−ヨード−１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−ヨード−１，３−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１９３】
2016505028.tif 000225
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、１．８９mol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６８mg、２．８３mmol、鉱油中６０％）を加えた。５分後、３−ヨード−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７０mg、２．８３mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に３時間温めた。反応混合物を氷水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル→石油エーテル中の２５％酢酸エチル）により得られた残留物の精製が、生成物の混合物を与えた（３００mg、収率４７．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３３４．８。
【０３６７】
工程２  −  ５−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
３−ヨード−１，５−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び５−ヨード−１，３−ビス（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び３−トリフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物を使用し、５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を４つの立体異性体の混合物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３９２．８；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.18 - 5.16 (m, 1 H), 4.29 - 4.24 (m, 1 H), 4.20 - 4.13 (m, 2 H), 4.08 - 3.90 (m, 4 H), 3.80 - 3.77 (m, 1 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 2.45 - 2.40 (m, 3 H), 2.07 - 2.04 (m, 1 H)。混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー：（Berger MG II、２１．１×１５０mm、５ｕM、７０mL／分、０．１％水酸化アンモニウム中、２５％メタノール；Chiralpak AD）によりさらに精製して、立体異性体１（ＲＴ＝０．４分）、立体異性体２（ＲＴ＝０．４５分）、立体異性体３（ＲＴ＝０．５２分）、及び立体異性体４（ＲＴ＝０．５６分）を別々に与えた。
【０３６８】
方法ＡＥ
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１１７）の調製
【化１９４】
2016505028.tif 000226
工程１  −  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化１９５】
2016505028.tif 000227
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを使用し、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成について記載した方法に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４５２．４。
【０３６９】
工程２  −  ５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１９６】
2016505028.tif 000228
（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを使用し、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３５２．２。
【０３７０】
工程３  −  ５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１９mg、０．０５５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２９５μL、１．６６mmol）の氷冷溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（５５μL、０．５５mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めた。１０時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウム水溶液を含むジクロロメタン中、１０％メタノール））による精製が、生成物を与えた（１５mg、収率６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１０．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.69 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３７１】
方法ＡＦ
２−アミノ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル（１４４）の調製
【化１９７】
2016505028.tif 000229
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で、無水アセトニトリル（４mL）に２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（０．０８７ｇ、０．４４mmol）を溶解した。この溶液に、酢酸カリウム（０．０８６ｇ、０．８６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２３ｇ、０．８６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１６ｇ、０．０２２mmol）を加えた。得られた混合物を、１５０℃で１５分間マイクロ波照射した。混合物に、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１００ｇ、０．２６mmol）、１M炭酸カリウム（４mL）、そしてさらに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．００８ｇ、０．０１１mmol）を加え、得られた混合物を、１１０℃で１５分間マイクロ波照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。この粗物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−アミノ−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリルを与えた（２０．１mg、２１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０３７２】
方法ＡＧ
５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５）の調製
【化１９８】
2016505028.tif 000230
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で、無水テトラヒドロフラン（４mL）に５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０５５ｇ、０．１３mmol）を溶解した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウムを加え、得られた混合物を、１５０℃で２０分間マイクロ波照射した。混合物をセライトで濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。この粗物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（１−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（１８．７mg、３６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H)。
【０３７３】
方法ＡＨ
５−（５−イソプロピル−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１）の調製
【化１９９】
2016505028.tif 000231
工程１  −  ３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化２００】
2016505028.tif 000232
アセトニトリル（５０mL）中の５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、７．９mmol）の冷却した溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２．８ｇ、２０mmol）を加え、そして水（１０mL）中の亜硝酸ナトリウムの溶液を０℃で滴下した。完了したらすぐに、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。水（１０mL）中のヨウ化ナトリウム（６ｇ、４０mmol）の溶液を、反応混合物に０℃でゆっくり滴下し、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、酢酸エチル（１５０mL）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを与えた（１．２ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.20 (s, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３７４】
工程２  −  tert−ブチル ３−（５−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを有する化合物、tert−ブチル ３−（３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１：１）の合成
【化２０１】
2016505028.tif 000233
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、２．１mmols）の溶液に、tert−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（０．９００ｇ、３．２mmol）を加え、混合物を５０℃で一晩振とうした。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、酢酸エチル（２００mL）に再溶解し、水（２×１００mL）、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０〜３５％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル ３−（５−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを有する化合物、tert−ブチル ３−（３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１：１）（０．４０５ｇ）を与え、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３７５】
工程３  −  ５−（５−イソプロピル−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で、アセトニトリル：１M炭酸カリウム（５mL）の１：１ 混合物中にtert−ブチル ３−（５−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．４０５mg、１mmol）を有する化合物、tert−ブチル ３−（３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを溶解し、そして撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに移した。この溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３８７ｇ、１．２mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０３７ｇ、０．０５mmol）を加え、そして混合物を１１０℃で５分間マイクロ波照射した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をメタノール（１０mL）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４M塩化水素（３．７５mL、１５mmol）の溶液を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物を無水ジクロロメタンに再溶解し、トリエチルアミンを加え（０．３００mL）、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、オキセタン−３−オン（０．２２３ｇ、３mmolｓ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１ｇ、５．１９mmol）を加え、そして４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、１M水酸化ナトリウム（２×５０mL）、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（５−イソプロピル−１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを与えた（３．６mg、２％）：ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．６３分、ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例３．表Ａに開示された化合物を、実施例２において上記で記載したとおりの一般方法Ａ〜ＡＨに従い、表Ａ中の化合物に到達するために必要であると当業者に公知であろうようにそれらの方法における出発反応物を変更して、調製した。
【０３７７】
【表２】
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【０３７８】
実施例４．ＤＬＫ  ＴＲ−ＦＲＥＴ阻害アッセイ：キナーゼ反応緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ トリトンＸ−１００、０．０１％ ウシγグロブリン、２mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２及び１mM ＥＧＴＡ）中、５nM Ｎ末端がＧＳＴ標識されたＤＬＫ（触媒ドメインアミノ酸１〜５２０）（Carna Bioscience）、４０nM Ｎ末端がＨＩＳ標識されたＭＫＫ４  Ｋ１３１Ｍ基質及び３０μM ＡＴＰを含有するＤＬＫキナーゼ反応液（２０μL）、及び２０uMから出発して１：３段階希釈した試験化合物を、周囲温度で６０分間、３８４ウェルOptiPlate（Perkin Elmer）内でインキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、そしてリン酸化ＭＫＫ４を検出するために、検出緩衝液（２５mM トリス  ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１００mM ＥＤＴＡ、０．０１％ Tween-20及び２００mM ＫＦ）中、ユウロピウムクリプテートで標識された２nM 抗リン酸化ＭＫＫ４（Cisbio）、及びＤ２で標識された２３nM 抗ＨＩＳ（Cisbio）を含有するＴＲ−ＦＲＥＴ抗体混合物 １５μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を、周囲温度で３時間インキュベートし、そしてＴＲ−ＦＲＥＴを、Perkin-ElmerからのＬＡＮＣＥ／ＤＥＬＦＩＡデュアルＥｎｈ標識を使用して、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）を用いて検出した（励起フィルター：ＵＶ２（ＴＲＦ）３２０及び発光フィルター：ＡＰＣ ６６５及びユウロピウム６１５）。表１に記載されたとおりの式Ｉの化合物は、ＤＬＫキナーゼを以下の表２に提供されたとおりのマイクロモル（μM）のＫｉで阻害した。
【０３７９】
【表３】
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【国際調査報告】
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