(57)【要約】  以下の構造を有しているピロロピリミジン化合物、ピロロピリミジン化合物の有効な量を含有している組成物、および乳癌、より具体的にはトリプルネガティブ乳癌を治療または予防するための方法であって、そのようなピロロピリミジン化合物の有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含している方法が、本明細書において提供される：【化１】2016505041.tif 000155（上記化学式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、本明細書で規定したとおりである）。
2016505041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、およびアイソトポローグであり、
当該化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミド；または、
Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミドではない：
【化１】
2016505041.tif 000153
（上記化学式（Ｉ）中、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基、または置換型もしくは非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のアリール基、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基または置換型もしくは非置換型のアリール基であり、且つ、
ＬがＮＨであるかまたはＲ２がピラゾリル基であるときにＲ３はピリジル基ではないという条件で、Ｌは、ＮＨまたはＯである）。
【請求項２】
Ｌは、Ｏであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、置換型または非置換型のアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、または２，２−ジメチルプロピル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、または２，２−ジメチルプロピル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
上記アルキル基は、１つ以上の−ＯＲまたは−ＮＲ２で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
上記シクロアルキル基は、１つ以上の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲまたは置換型もしくは非置換型のＣ１−３アルキル基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、置換型または非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、またはピペリジニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、
【化２】
2016505041.tif 000154
であり、
ここで、それぞれのＲ’は、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲまたはＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ''は、−ＨまたはＣ１−３アルキル基であり；
それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり；且つ、
ｎは、０〜２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、置換型フェニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の置換型もしくは非置換型のＣ１−６アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２、−Ｃ（＝Ｏ）（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（置換型もしくは非置換型のアルキルヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５２、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基で置換され、
ここで、それぞれのＲ５は、独立して、−Ｈ、置換型もしくは非置換型のアルキル基、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル基、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基、または置換型もしくは非置換型のアルキルヘテロシクリル基であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−（Ｃ１−３アルキル）、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基で置換され、
ここで、それぞれのＲ５は、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシ−シクロブチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシ−シクロペンチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（メチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−アセチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピロリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−ジオキサニル、−Ｃ（＝Ｏ）アジリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（メチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ジメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシルピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシル，メトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ジメトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（メチルピペラジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フルオロピペリジニル）、−（Ｃ＝Ｏ）（メトキシピペリジル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のピラゾリル基で置換されていることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（３−メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−メチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−アセチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（３−メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−ジオキサニル、−Ｃ（＝Ｏ）アジリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（２−メチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（２，２−ジメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（３，４−ジメトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（４−メチルピペラジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（４−ヒドロキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジニル）、−（Ｃ＝Ｏ）（４−メトキシピペリジル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のピラゾリル基で置換されていることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のピラゾリル基、置換型もしくは非置換型のピリジル基、置換型もしくは非置換型のインダゾリル基または置換型もしくは非置換型のイソインドリノン基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン、置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
上記ヘテロシクリル基は、置換型もしくは非置換型の、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはキノリル基であることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
上記ヘテロシクリル基は、置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、または置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
上記ヘテロシクリル基は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のアリール基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のフェニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
上記フェニル基は、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ’、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり、且つＲ’は、Ｃ１−３アルキル基であることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
上記フェニルは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基、置換型もしくは非置換型のピラゾリル基、または置換型もしくは非置換型のイミダゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
上記化合物は、表１から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
上記化合物は、１０μＭの濃度にて、トリプルネガティブ乳癌の細胞増殖を、少なくとも約５０％まで阻害することを特徴とする、請求項１または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１または２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグの有効な量と、
薬学的に許容される担体、賦形剤もしくはビヒクルと、
を含有していることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項３２】
乳癌の治療または予防のための方法であって、
請求項１または２９に記載の化合物の有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含していることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は、２０１３年１月１６日に出願された米国仮出願第６１／７５３，２５９号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔分野〕
特定のピロロピリミジン化合物、そのような化合物の有効な量を含有している組成物、および乳癌、より具体的にはトリプルネガティブ乳癌を治療または予防する方法であって、そのようなピロロピリミジン化合物の有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含している方法が、本明細書において提供される。
【０００３】
〔背景〕
毎年、１３００万人の新規乳癌患者が世界中で診断される。過去１０年間における予防、外科的切除、化学療法および標的療法における進歩にもかかわらず、およそ４５０，０００人の女性が、世界的に、毎年、この疾患が原因で死亡するであろうと見積もられる。トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、不均一な腫瘍の小集団を包含している亜型であり、当該腫瘍は、３つの典型的な特徴：エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）の欠如、並びにヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）過剰発現の欠如を共有している。ＴＮＢＣの大部分は、高い組織学的グレードであり、ＴＮＢＣの９０％よりも多くが浸潤性の乳管の組織像であると報告されている。これらの腫瘍はまた、転移性乳癌の大部分を占める。現在、術前および術後補助療法において、標準的な化学療法は、依然としてＴＮＢＣを有している患者のための治療の基軸である。しかし、グレードおよびステージにかかわりなく、ＴＮＢＣ腫瘍は、再発の高いリスクを有している。ＴＮＢＣは、乳癌の１５％〜２０％のみを占めるが、有効な薬剤がないために、非常に多くの乳癌による死亡に関与している。それゆえ、ＴＮＢＣは、医師および患者にとって依然として主要な課題である。この疾病のための有効な治療法の探索は、薬の発見および開発の試みのための主要な焦点である。
【０００４】
この出願の第２節における任意の参考文献の引用および同定は、当該参考文献が本願に対する従来技術であるという了解と解釈されるべきではない。
【０００５】
〔概要〕
以下の化学式（Ｉ）を有している化合物：
【０００６】
【化１】
2016505041.tif 000003
【０００７】
並びに、その薬学的に許容される塩、互変異性体（tautomer）、立体異性体、鏡像異性体、およびアイソトポローグ（isotopologue）が、本明細書において提供され、ここで、上記化学式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、本明細書において規定したとおりである。
【０００８】
化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグ（それぞれ、本明細書中で「ピロロピリミジン化合物」と称される）は、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の治療または予防のために有用である。
【０００９】
一態様において、例えば、表１のような即時の開示において記載されたようなピロロピリミジン化合物が、本明細書において提供される。
【００１０】
一態様において、本明細書に記載したようなピロロピリミジン化合物の有効な量、および薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルを含有している薬学的組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、当該薬学的組成物は、非経口的な投与に適している。
【００１１】
一態様において、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を治療または予防する方法であって、本明細書に記載したようなピロロピリミジン化合物の有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含している方法が本明細書において提供される。他の態様において、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を治療または予防する方法であって、本明細書に記載したようなピロロピリミジン化合物の有効な量、および薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルを、それを必要とする対象に投与する工程を包含している方法が本明細書において提供される。
【００１２】
他の態様において、本明細書に記載したようなピロロピリミジン化合物を調製する方法が本明細書において提供される。
【００１３】
本実施形態は、詳細な説明および実施例を参照することによってより完全に理解され得るが、詳細な説明および実施例は、限定されない実施形態を例示することを目的としている。
【００１４】
〔詳細な説明〕
（定義）
「アルキル」基は、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐した、非環状の炭化水素であり、１〜１０個の炭素原子、通常１〜８個の炭素、あるいは、いくつかの実施形態において、１〜６個、１〜４個、または２〜６個もしくは２〜４個の炭素原子を有している。代表的なアルキル基は、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルを包含している；一方、飽和分岐アルキル基は、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、−ｔｅｒｔ−ペンチル、−２−メチルペンチル、−３−メチルペンチル、−４−メチルペンチル、−２，３−ジメチルブチル等を包含している。不飽和アルキル基の例は、限定されないが、特に、ビニル基、アリル基、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）を包含している。アルキル基は、置換型または非置換型であり得る。本明細書に記載した上記アルキル基が「置換型」であると言われるとき、これらは、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ）；アルキル基；ヒドロキシ基；アルコキシ基；アルコキシアルキル基；アミノ基；アルキルアミノ基；カルボキシ基；ニトロ基；シアノ基；チオール基；チオエーテル基；イミン基；イミド基；アミジン基；グアニジン基；エナミン基；アミノカルボニル基；アシルアミノ基；ホスホネート基；ホスフィン基；チオカルボニル基；スルフィニル基；スルホン基；スルホンアミド基；ケトン基；アルデヒド基；エステル基；尿素；ウレタン基；オキシム基；ヒドロキシアミン基；アルコキシアミン基；アラルコキシアミン基（aralkoxyamine）；Ｎ−オキシド基；ヒドラジン基；ヒドラジド基；ヒドラゾン基；アジド基；イソシアネート基；イソチオシアネート基；シアネート基；チオシアネート基；Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニル基のみならず、本明細書に開示された例となる化合物および実施形態において見出される置換基のような任意の１つの置換基もしくは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１５】
「シクロアルキル」基は、３〜１０個の炭素原子の、飽和または部分的に飽和の、環状のアルキル基であり、任意で１〜３個のアルキル基で置換され得る、単一の環または複数の縮合もしくは架橋した環を有している。いくつかの実施形態において、当該シクロアルキル基は、３〜８環員（ring member）を有している。一方で、他の実施形態において、環炭素原子（ring carbon atom）の数は、３〜５個、３〜６個、または３〜７個の範囲である。そのようなシクロアルキル基は、一例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基、２−メチルシクロオクチル基等のような単一の環構造、または１−ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等のような複数のもしくは架橋した環構造を包含している。不飽和のシクロアルキル基の例は、特に、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基を包含している。シクロアルキル基は、置換型または非置換型であり得る。そのような置換型シクロアルキル基は、一例として、シクロヘキサノール基等を包含している。
【００１６】
「アリール」基は、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環基であり、単一の環（例えば、フェニル基）または複数の縮合した環（例えば、ナフチル基もしくはアントリル基）を有している。いくつかの実施形態において、アリール基は、当該基の環の部分に、６〜１４個の炭素を含有しており、そして、他の実施形態において、６〜１２個またはさらには６〜１０個の炭素原子を含有している。特定のアリール基は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等を包含している。アリール基は、置換型または非置換型であり得る。上記語句「アリール基」はまた、融合した芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、等）のような融合した環を含んでいる基を包含している。
【００１７】
「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香族環系において環原子として１〜４個のヘテロ原子を有しているアリール環系であり、ここで原子の残りは炭素原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、当該基の環の部分に、３〜６個の環原子を含有し、そして、他の実施形態において、６〜９個またはさらには６〜１０個の原子を含有している。適切なヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含している。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール環系は、単環式または二環式である。限定されない例は、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、チアゾリル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基（例えば、インドリル−２−オニル基またはイソインドリン−１−オニル基）、アザインドリル基（ピロロピリジル基または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基）、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンゾイミダゾリル基または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基）、ベンゾオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソオキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル基）、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基のような基を包含しているが、これらに限定されない。
【００１８】
「ヘテロシクリル」は、芳香族のシクロアルキル（ヘテロアリールともいわれる）または非芳香族のシクロアルキルであり、環炭素原子の１〜４個が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群に由来するヘテロ原子によって独立して置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を包含している。一方、他のヘテロシクリル基は、３〜５個の環員、３〜６個の環員、または３〜８個の環員を有している。ヘテロシクリル基はまた、任意の環原子において（すなわち、任意の炭素原子または複素環のヘテロ原子において）、他の基に結合され得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換型または非置換型であり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オンまたはイミダゾリジン−２，４−ジオニル）基のような、不飽和の、部分的に飽和のおよび飽和の環系を包含している。上記語句ヘテロシクリルは、融合した環種を含み、例えば、１−アミノテトラリン基および２−アミノテトラリン基、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）基、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）基、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基、並びにベンゾ［１，３］ジオキソリル基のような、融合した芳香族基および非芳香族基を含んでいる融合した環種を含んでいる。上記語句はまた、限定されないが、キヌクリジル基のような、ヘテロ原子を含有している架橋した多環系を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例は、限定されないが、アジリジニル基、アゼチジニル基、アゼパニル基、オキセタニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オニルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオニル）基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−２−オニル）基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアニル基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル（例えば、インドリル−２−オニルまたはイソインドリン−１−オニル）基、インドリニル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）基、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）基、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル）基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンゾキサチイニル基、ペンゾチアジニル基、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジル）基、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル）基、トリアゾロピリジル基、イソオキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル（例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル）基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル（pteridinyl）基、チアナフタレニル基、ジヒドロペンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン基、並びにテトラヒドロキノリニル基を包含している。代表的な非芳香族のヘテロシクリル基は、融合した芳香族基を含んでいる融合した環種を含まない。非芳香族のヘテロシクリル基の例は、アジリジニル基、アゼチジニル基、アゼパニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オニルもしくはイミダゾリジン−２，４−ジオニル）基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジル基、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−２−オニル）基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアニル基、ジチアニル基、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、またはテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン基を包含している。代表的な置換型ヘテロシクリル基は、一置換されてもよく、または限定されないが、二置換、三置換、四置換、五置換、もしくは六置換されるピリジル基もしくはモルホリニル基のように、１回よりも多く置換されてもよく、あるいは以下に記載したような種々の置換基で二置換されてもよい。
【００１９】
「シクロアルキルアルキル」基は、化学式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で規定したとおりである。置換型シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分において置換されてもよく、シクロアルキル部分において置換されてもよく、またはアルキル部分およびシクロアルキル部分の両方において置換されてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基は、限定されないが、メチルシクロプロピル基、メチルシクロブチル基、メチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロプロピル基、エチルシクロブチル基、エチルシクロペンチル基、エチルシクロヘキシル基、プロピルシクロペンチル基、プロピルシクロヘキシル基等を包含している。
【００２０】
「アラルキル」基は、化学式：−アルキル−アリールのラジカルであり、ここで、アルキルおよびアリールは、上記で規定したとおりである。置換型アラルキル基は、当該基のアルキル部分で置換されてもよく、アリール部分で置換されてもよく、またはアルキル部分およびアリール部分の両方において置換されてもよい。代表的なアラルキル基は、限定されないが、ベンジル基およびフェネチル基、並びに４−エチル−インダニル基のような融合した（シクロアルキルアリール）アルキル基を包含している。
【００２１】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、化学式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルであり、ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは、上記で規定したとおりである。置換型ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分で置換されてもよく、ヘテロシクリル部分で置換されてもよく、またはアルキル部分およびヘテロシクリル部分の両方において置換されてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、限定されないが、４−エチル−モルホリニル基、４−プロピルモルホリニル基、フラン−２−イルメチル基、フラン−３−イルメチル基、ピリジン−３−イルメチル基、テトラヒドロフラン−２−イルエチル基、およびインドール−２−イルプロピル基を包含している。
【００２２】
「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロである。
【００２３】
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、上述したようなアルキル基である。
【００２４】
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（アルキル）であり、ここで、アルキルは、上記で規定したとおりである。
【００２５】
「アルコキシアルキル」基は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）であり、ここで、アルキルは、上記で規定したとおりである。
【００２６】
「アミン」基は、化学式：−ＮＨ２のラジカルである。
【００２７】
「ヒドロキシルアミン」基は、化学式：−Ｎ（Ｒ＃）ＯＨまたは−ＮＨＯＨのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、本明細書において規定したような、置換型もしくは非置換型の、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
【００２８】
「アルコキシアミン」基は、化学式：−Ｎ（Ｒ＃）Ｏ−アルキルまたは−ＮＨＯ−アルキルのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００２９】
「アラルコキシアミン」基は、化学式：−Ｎ（Ｒ＃）Ｏ−アリールまたは−ＮＨＯ−アリールのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００３０】
「アルキルアミン」基は、化学式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルであり、ここで、それぞれのアルキルは、独立して、上記で規定したとおりである。
【００３１】
「アミノカルボニル」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、上記で規定したとおりである。
【００３２】
「アシルアミノ」基は、化学式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、それぞれのアルキルおよびＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００３３】
「Ｏ（アルキル）アミノカルボニル」基は、化学式：−Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００３４】
「Ｎ−オキシド」基は、化学式：−Ｎ＋−Ｏ−のラジカルである。
【００３５】
「カルボキシ」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００３６】
「ケトン」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００３７】
「アルデヒド」基は、化学式：−ＣＨ（＝Ｏ）のラジカルである。
【００３８】
「エステル」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ＃）または−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００３９】
「ウレア」基は、化学式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２＃のラジカルであり、ここで、それぞれのアルキルおよびＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４０】
「イミン」基は、化学式：−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）２または−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｎ（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４１】
「イミド」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ＃））２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４２】
「ウレタン」基は、化学式：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ＃）、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４３】
「アミジン」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｒ＃）＝Ｎ（Ｒ＃）、−ＮＨＣ（Ｒ＃）＝Ｎ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｒ＃）＝ＮＨ、または−ＮＨＣ（Ｒ＃）＝ＮＨのラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４４】
「グアニジン」基は、化学式：−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ＃））Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ（Ｒ＃）、−ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ＃））ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ＃）、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（Ｒ＃）２）２、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ（Ｒ＃））２、または−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４５】
「エナミン」基は、化学式：−Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｎ（Ｒ＃）２）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（ＮＨ（Ｒ＃））＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｃ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）（Ｎ（Ｒ＃）２）、−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）（ＮＨ（Ｒ＃））または−Ｃ（Ｒ＃）＝Ｃ（Ｒ＃）（ＮＨ２）のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４６】
「オキシム」基は、化学式：−Ｃ（＝ＮＯ（Ｒ＃））（Ｒ＃）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（Ｒ＃）、−ＣＨ（＝ＮＯ（Ｒ＃））、または−ＣＨ（＝ＮＯＨ）のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４７】
「ヒドラジド」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ（Ｒ＃）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４８】
「ヒドラジン」基は、化学式：−Ｎ（Ｒ＃）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＮ（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（Ｒ＃）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ（Ｒ＃）２、または−ＮＨＮＨ２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００４９】
「ヒドラゾン」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＃）２）（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ（Ｒ＃））（Ｒ＃）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）（Ｒ＃）２、−Ｎ（Ｒ＃）（Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）２）、または−ＮＨ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ＃）２）のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００５０】
「アジド」基は、化学式：−Ｎ３のラジカルである。
【００５１】
「イソシアネート」基は、化学式：−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのラジカルである。
【００５２】
「イソチオシアネート」基は、化学式：−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのラジカルである。
【００５３】
「シアネート」基は、化学式：−ＯＣＮのラジカルである。
【００５４】
「チオシアネート」基は、化学式：−ＳＣＮのラジカルである。
【００５５】
「チオエーテル」基は、化学式；−Ｓ（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００５６】
「チオカルボニル」基は、化学式：−Ｃ（＝Ｓ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００５７】
「スルフィニル」基は、化学式：−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００５８】
「スルホン」基は、化学式：−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で規定したとおりである。
【００５９】
「スルホニルアミノ」基は、化学式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、それぞれのアルキルおよびＲ＃は、上記で規定したとおりである。
【００６０】
「スルホンアミド」基は、化学式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ＃）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｒ＃）、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００６１】
「ホスホネート」基は、化学式：−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ（Ｒ＃））２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ（Ｒ＃））（Ｒ＃）、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００６２】
「ホスフィン」基は、化学式：−Ｐ（Ｒ＃）２のラジカルであり、ここで、それぞれのＲ＃は、独立して、上記で規定したとおりである。
【００６３】
アルキル基を除いて、本明細書に記載した上記基が、「置換型」であるといわれているとき、これらの基は、任意の適切な１つの置換基または複数の置換基で置換されてもよい。置換基の説明に役立つ例は、本明細書に開示された例となる化合物および実施形態において見出される置換基の他に、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル基；ヒドロキシル基；アルコキシ基；アルコキシアルキル基；アミン基；アルキルアミン基；カルボキシ基；ニトロ基；シアノ基；チオール基；チオエーテル基；イミン基；イミド基；アミジン基；グアニジン基；エナミン基；アミノカルボニル基；アシルアミノ基；ホスホネート基；ホスフィン基；チオカルボニル基；スルフィニル基；スルホン基；スルホンアミド基；ケトン基；アルデヒド基；エステル基；ウレア基；ウレタン基；オキシム基；ヒドロキシアミン基；アルコキシアミン基；アラルコキシアミン基；Ｎ−オキシド基；ヒドラジン基；ヒドラジド基；ヒドラゾン基；アジド基；イソシアネート基；イソチオシアネート基；シアネート基；チオシアネート基；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル基；単環または融合したもしくは融合していない多環であってもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）基、あるいは単環または融合したもしくは融合していない多環であってもよいヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）基；単環または融合したもしくは融合していない多環の、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ基；ヘテロシクリルオキシ基；およびヘテロシクリルアルコキシ基でもある。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、上記用語「ピロロピリミジン化合物」は、化学式（Ｉ）の化合物をいい、さらに、本明細書において提供される実施形態もいう。一実施形態において、「ピロロピリミジン化合物」は、表１において説明した化合物である。上記用語「ピロロピリミジン化合物」は、本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体およびアイソトポローグを包含している。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、上記用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される毒性を有さない酸または塩基から調製された塩をいい、無機酸および無機塩基並びに有機酸および有機塩基を含む。化学式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製された金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）およびプロカインから作製された有機塩を包含している。適切な毒性を有さない酸は、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸（furoic acid）、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸のような無機酸および有機酸を包含している。特定の毒性を有さない酸は、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸を包含している。特定の塩の例は、それゆえ、塩酸塩およびメシラート塩を包含している。他のものは、当該分野において周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照のこと。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、且つ他に指示がない限り、上記用語「立体異性体」または「立体異性体的に純粋（stereomerically pure）」は、ピロロピリミジン化合物の他の立体異性体を実質的に有していないピロロピリミジン化合物の１種の立体異性体を意味する。例えば、１つの不斉中心を有している立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に有していないであろう。２つの不斉中心を有している立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に有していないであろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％よりも多い上記化合物の１種の立体異性体および約２０重量％よりも少ない上記化合物の他の立体異性体を含有しているか、約９０重量％よりも多い上記化合物の１種の立体異性体および約１０重量％よりも少ない上記化合物の他の立体異性体を含有しているか、約９５重量％よりも多い上記化合物の１種の立体異性体および約５重量％よりも少ない上記化合物の他の立体異性体を含有しているか、または約９７重量％よりも多い上記化合物の１種の立体異性体および約３重量％よりも少ない上記化合物の他の立体異性体を含有している。上記ピロロピリミジン化合物は、複数の不斉中心を有し得、そして、ラセミ化合物、個別の鏡像異性体またはジアステレオマー、およびこれらの混合物として存在し得る。全てのそのような異性体の形態は、これらの混合物を含んでいる本明細書に開示された実施形態に包含される。
【００６７】
そのようなピロロピリミジン化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用は、これらの形態の混合物の使用と同様に、本明細書に開示された実施形態によって包含される。例えば、特定のピロロピリミジン化合物の等量の鏡像異性体または等量ではない鏡像異性体を含有している混合物は、本明細書に開示された方法および組成物において使用されてもよい。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分解剤（chiral resolving agent）のような標準的な手法を用いて非対称的に合成または分解されてもよい。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962);およびWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照のこと。
【００６８】
上記ピロロピリミジン化合物が、Ｅ異性体およびＺ異性体またはこれらの混合物、並びにシス型異性体およびトランス型異性体またはこれらの混合物を含み得ることもまた留意すべきである。特定の実施形態において、上記ピロロピリミジン化合物は、Ｅ異性体またはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、上記ピロロピリミジン化合物は、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物である。
【００６９】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体の形態をいう。当該異性体の形態の濃度は、この化合物が見出される環境によって決まるであろう。そして、当該異性体の濃度は、例えば、当該化合物が固体であるかどうか、または化合物が有機溶液もしくは水溶液中にあるかどうかによって異なっていてもよい。例えば、水溶液中では、ピラゾールは、互いの互変異性体と称される下記の異性体の形態を示していてもよい：
【００７０】
【化２】
2016505041.tif 000004
【００７１】
当業者によって直ちに理解されるように、多種多様の官能基および他の構造は、互変異性を示してもよい。そして、全ての化学式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００７２】
上記ピロロピリミジン化合物は、１つ以上の原子において、自然に存在しない比率の原子同位体を含有し得ることに留意すべきである。例えば、当該化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、もしくは炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識されてもよく、または例えば、重水素（２Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）、もしくは窒素−１５（１５Ｎ）で、同位体濃縮されてもよい。本明細書中で使用される場合、「アイソトポローグ」は、同位体濃縮された化合物である。上記用語「同位体濃縮された」は、その原子の自然の同位体組成以外の同位体組成を有している原子をいう。「同位体濃縮された」はまた、その原子の自然の同位体組成以外の同位体組成を有している少なくとも１つの原子を含有している化合物をいってもよい。上記用語「同位体組成」は、所定の原子のために存在するそれぞれの同位体の量をいう。放射性標識され且つ同位体濃縮された化合物は、治療剤（例えば、乳癌の治療剤）、研究用試薬（例えば、結合アッセイ用試薬）、および診断用の薬剤（例えば、インビボ造影剤）として有用である。本明細書に記載したようなピロロピリミジン化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本明細書において提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、ピロロピリミジン化合物のアイソトポローグが提供され、例えば、当該アイソトポローグは、重水素、炭素−１３、または窒素−１５が濃縮されたピロロピリミジン化合物である。
【００７３】
描写された構造とその構造の名称との間に相違がある場合は、描写された構造がより重く優遇されるべきであることに留意すべきである。
【００７４】
「治療する」は、本明細書中で使用される場合、障害、疾病もしくは状態、または障害、疾病もしくは状態に関連した１つ以上の症状の、全体もしくは一部における緩和、あるいはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅らせることまたは止めること、あるいは障害、疾病もしくは状態そのものの原因を軽減することまたは根絶することを意味する。一実施形態において、当該障害は、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態において、「治療する」は、乳癌、または乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）に関連した症状の全体もしくは一部における緩和、あるいはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅らせることまたは止めることを意味する。
【００７５】
「予防する」は、本明細書中で使用される場合、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の全体もしくは一部において、発症、再発もしくは拡大を遅延させるおよび／または防ぐ方法；対象が乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）に罹患することを妨げる方法；あるいは対象が乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）に罹患する危険性を低減させる方法を意味する。
【００７６】
ピロロピリミジン化合物との関連で上記用語「有効な量」は、本明細書に開示されたような、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）またはその症状を治療または予防し得る量を意味する。ピロロピリミジン化合物の上記有効な量は、例えば、薬学的組成物において、所望の作用を及ぼすであろう水準であり得る；例えば、非経口投与のための単位服用量において、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜患者の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇである。当業者に明らかであるように、本明細書に開示されたピロロピリミジン化合物の上記有効な量は、治療される適応症の重症度に応じて変更してもよいことが予期されるべきである。
【００７７】
上記用語「患者」および「対象」は、本明細書中で使用される場合、限定されないが、雌牛、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットのような動物を含む動物、一実施形態において哺乳動物、別の実施形態においてヒトを包含している。一実施形態において、対象は、乳癌（特にトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））もしくはその症状を有している、または有している危険性があるヒトである。一実施形態において、患者は、組織学的または細胞学的に確認されたトリプルネガティブ乳癌を有しているヒトであり、標準的な抗癌治療において進行している対象（もしくは標準的な抗癌治療に耐えることができなかった対象）またはその対象のための標準的な抗癌治療が存在しない対象を含んでいる。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、且つ特別の定めのない限り、上記用語「癌」は、制御されない細胞増殖によって通常特徴づけられる哺乳動物における生理学的な状態をいうか、または表している。乳癌の例は、限定されないが、トリプルネガティブ乳癌を包含している。
【００７９】
「トリプルネガティブ乳癌」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）に相当するタンパク質が発現しておらず、且つヒト上皮成長因子受容体２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）タンパク質を過剰発現していない乳癌を意味する。
【００８０】
（ピロロピリミジン化合物）
下記化学式（Ｉ）を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、およびアイソトポローグが、本明細書において提供される：
【００８１】
【化３】
2016505041.tif 000005
【００８２】
上記化学式（Ｉ）中、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基、または置換型もしくは非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のアリール基、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基であり；
ＬがＮＨであるときに、Ｒ３がピリジル基ではないという条件で、Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基、または置換型もしくは非置換型のアリール基であり、且つ、
ＬはＮＨまたはＯである。
【００８３】
下記化学式（Ｉ）を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、およびアイソトポローグが、本明細書において提供される：
【００８４】
【化４】
2016505041.tif 000006
【００８５】
ここで、上記化学式（Ｉ）中、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基、または置換型もしくは非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のアリール基、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基であり；
ＬがＮＨであるかまたはＲ２がピラゾリル基であるときに、Ｒ３がピリジル基ではないという条件で、Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基、または置換型もしくは非置換型のアリール基であり、且つＬは、ＮＨまたはＯであり；且つ、
当該化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミド；またはＮ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミドではない。
【００８６】
本明細書に記載したように、上記化合物は、以下から選択される化合物ではない：
【００８７】
【化５】
2016505041.tif 000007
【００８８】
本明細書に記載したように、上記化合物は、
【００８９】
【化６】
2016505041.tif 000008
【００９０】
ではない。
【００９１】
一実施形態において、上記化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミド「Ｎ−メチル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドとも名付けられる」
【００９２】
【化７】
2016505041.tif 000009
【００９３】
；または、Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミド「Ｎ−メチル−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブチル）アクリルアミドとも名付けられる」
【００９４】
【化８】
2016505041.tif 000010
【００９５】
ではない。
【００９６】
さらに別の実施形態において、上記化合物は、
【００９７】
【化９】
2016505041.tif 000011
【００９８】
ではない。
【００９９】
一実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、上記化学式（Ｉ）中、ＬはＯである。
【０１００】
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のアルキル基であり、例えば、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、または２，２−ジメチルプロピル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、または２，２−ジメチルプロピル基である。Ｒ１がアルキル基である化学式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、当該アルキル基は、１つ以上の−ＯＲまたは−ＮＲ２で置換され、ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基である。例えば、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。化学式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基であり、例えば、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基である。いくつかのそのような実施形態において、当該シクロアルキル基は、１つ以上の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲまたは置換型もしくは非置換型のＣ１−３アルキル基で置換され、ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基である。例えば、いくつかの実施形態において、当該シクロアルキル基は、１つ以上の−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３で置換されている。化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であり、例えば、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、またはピペリジニル基である。
【０１０１】
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、
【０１０２】
【化１０】
2016505041.tif 000012
【０１０３】
であり、ここで、それぞれのＲ’は、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲまたはＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ''は、−ＨまたはＣ１−３アルキル基であり；
それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり；且つ、
ｎは、０〜２である。
【０１０４】
いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、または２，２−ジメチルプロピル基、
【０１０５】
【化１１】
2016505041.tif 000013
【０１０６】
であり、且つ、Ｒ’は、−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＣＨ３であり；
Ｒ''は、−ＣＨ３であり；
ｎは、０、１または２であり；且つ、
ｑは、０または１である。
【０１０７】
化学式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は、置換型フェニル基である）もまた、本明細書において提供される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の置換型もしくは非置換型のＣ１−６アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２、−Ｃ（＝Ｏ）（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（置換型もしくは非置換型のアルキルヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５２、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基で置換され、ここで、それぞれのＲ５は、独立して、−Ｈ、置換型もしくは非置換型のアルキル基、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル基、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基、または置換型もしくは非置換型のアルキルヘテロシクリル基である。例えば、Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−（Ｃ１−３アルキル）、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基で置換され、ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基である。いくつかのそのような実施形態において、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０１０８】
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシ−シクロブチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシル−シクロペンチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（メチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−アセチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピロリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−ジオキサニル、−Ｃ（＝Ｏ）アジリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（メチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ジメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシル−ピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシル，メトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ジメトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（メチルピペラジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フルオロピペリジニル）、−（Ｃ＝Ｏ）（メトキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のピラゾリル基で置換されている。いくつかの他の実施形態において、Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（３−メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−メチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−アセチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（３−メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−ジオキサニル、−Ｃ（＝Ｏ）アジリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（２−メチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（２，２−ジメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（３，４−ジメトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（４−メチルピペラジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（４−ヒドロキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジニル）、−（Ｃ＝Ｏ）（４−メトキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のピラゾリル基で置換されている。
【０１０９】
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のピラゾリル基、置換型もしくは非置換型のピリジル基、置換型もしくは非置換型のインダゾリル基、または置換型もしくは非置換型のイソインドリノン基である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のハロゲン、置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基で置換され、ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基である。例えば、Ｒ２は、ピラゾリル基であり、当該ピラゾリル基は、１つ以上の−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、またはテトラヒドロピラニル基で置換されている。また、Ｒ２は、ピリジル基であり、当該ピリジル基は、１つ以上の−ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、またはテトラヒドロピラニル基で置換されている。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、インダゾリル基またはイソインドリノン基であり、これらの基は、１つ以上の−ＣＨ３で置換されている。
【０１１０】
Ｒ２のいくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、
【０１１１】
【化１２】
2016505041.tif 000014
【０１１２】
であり、ここで、それぞれのＲ’は、独立して、−ＯＲまたはＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ''は、−ＨまたはＣ１−３アルキル基であり；
それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり；且つ、
ｎは、０〜２である。
【０１１３】
化学式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基であり、例えば、置換型もしくは非置換型のピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはキノリル基である。いくつかのそのような実施形態において、当該ヘテロシクリル基は、置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、または置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基（ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基である）から選択される１つ以上の置換基で置換されている。例えば、当該ヘテロシクリル基は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかのそのような実施形態において、上記ピラゾリル基は、１つ以上の−ＣＨ３、または−Ｃｌで置換されている。他の実施形態において、上記ピリジル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３で置換されている。さらに他の実施形態において、上記ベンゾオキサゾリル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｆまたは−ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されている。
【０１１４】
化学式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のアリール基であり、例えば、Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のフェニル基である。いくつかのそのような実施形態において、当該フェニル基は、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ’、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基（ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり、且つＲ’は、Ｃ１−３アルキル基である）から選択される１つ以上の置換基で置換されている。さらに他の実施形態において、上記フェニル基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基、置換型もしくは非置換型のピラゾリル基、または置換型もしくは非置換型のイミダゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１５】
Ｒ３のいくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、
【０１１６】
【化１３】
2016505041.tif 000015
【０１１７】
であり、
ここで、上記化学式中、それぞれのＲ’は、独立して、−ＯＲまたはＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ''は、−ＨまたはＣ１−３アルキル基であり；
それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり；且つ、
ｎは、０〜２である。
【０１１８】
いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−（Ｃ１−３アルキル）、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基（ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基である）で置換されている。
【０１１９】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、１つ以上の上記で説明した具体的な実施形態の組み合せを包含している。
【０１２０】
他の実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、トリプルネガティブ乳癌の細胞増殖を、少なくとも約５０％まで阻害する。
【０１２１】
化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、上記化合物は、表１から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグである。いくつかの実施形態において、活性レベルＢを有している表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグが、本明細書において提供される。他の実施形態において、活性レベルＣを有している表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグが、本明細書において提供される。さらに他の実施形態において、活性レベルＤを有している表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグが、本明細書において提供される。
【０１２２】
表１において説明したピロロピリミジン化合物は、本明細書に記載した乳癌細胞増殖アッセイにおいて試験され、そして、抗乳癌剤としての活性を有していることが見出された。一実施形態において、当該ピロロピリミジン化合物は、本明細書に記載したような化合物であり、ここで、１０μＭの濃度における当該化合物は、乳癌の細胞増殖、例えば、トリプルネガティブ乳癌の細胞増殖を、少なくとも約５０％以上まで阻害する。
【０１２３】
（ピロロピリミジン化合物の製造方法）
本明細書に記載した上記ピロロピリミジン化合物は、従来の有機合成および市販の出発物質を用いて製造され得る。一例として、限定されないが、化学式（Ｉ）のピロロピリミジン化合物は、以下に示したスキーム１、２および３において概要を説明したように調製され得、同様に、本明細書において説明した実施例において概要を説明したように調製され得る。当業者は、所望の生成物に到達するために、説明に役立つスキームおよび実施例において説明した手順を改変し得ることに留意すべきである。
【０１２４】
【化１４】
2016505041.tif 000016
【０１２５】
適切に誘導体化したピロロピリミジン出発物質（ここで、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２およびＨａｌ３は、それぞれハロゲンであり（例えば、Ｈａｌ１は、−Ｃｌであり、Ｈａｌ２は、−Ｃｌであり、且つＨａｌ３は、−Ｉまたは−Ｂｒである）、且つＰＮは、保護基（例えば、ＳＥＭ、Ｂｏｃ、トリチル基、トシル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、またはＴＨＰ）である）は、スキーム１において示したとおり調製され得る。Ｈａｌ３（ＩまたはＢｒのどちらか）は、例えばＤＣＭのような溶媒中で、ジハロゲン化したピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｎ−ハロスクシンイミド（すなわち、それぞれ、ヨードスクシンイミドまたはブロモスクシンイミド）を用いて処理することによって誘導された。次いで、ピロール窒素基は、保護基ＰＮで、例えば、ＳＥＭで（例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下において、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中で、塩化ＳＥＭを用いて処理することによって）、Ｂｏｃで（例えば、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡのような塩基の存在下において、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦのような溶媒中で、任意で、ＤＭＡＰの存在下において、Ｂｏｃ無水物を用いて処理することによって）、トリチル基で（例えば、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡのような塩基の存在下において、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦのような溶媒中で、塩化トリチルを用いて処理することによって）、トシル基で（例えば、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡのような塩基の存在下において、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦのような溶媒中で、塩化トシルを用いて処理することによって）、ベンジル基で（例えば、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡのような塩基の存在下において、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中で、臭化ベンジルを用いて処理することによって）、４−メトキシベンジル基で（例えば、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡのような塩基の存在下において、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中で、臭化４−メトキシベンジルを用いて処理することによって）、２，４−ジメトキシベンジル基で（例えば、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡのような塩基の存在下において、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中で、臭化４−メトキシベンジルを用いて処理することによって）、あるいはＴＨＰで（例えば、触媒量のメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、ＤＣＭ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサンのような溶媒中で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて処理することによって）、任意で保護され得る。
【０１２６】
【化１５】
2016505041.tif 000017
【０１２７】
スキーム２において示したように、化学式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で規定したとおりである）は、（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンのような）パラジウム触媒の存在下において、（１，４−ジオキサン／水のような）溶媒および（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムのような）塩基中で、高温（例えば、６０℃〜１００℃）で、適切なボロン酸またはホウ酸エステルＲ３−Ｂ（ＯＲ＋）２（ここで、Ｒ＋は、−Ｈ、低級アルキル基であるか、または、Ｒ＋は、ホウ素原子とこれらが結合する原子とを伴ってサイクリックボロネートを形成する）を用いて処理することによって、上記で調製した、誘導体化し任意で保護した（つまり、上記で規定したような保護基ＰＮが存在してもしなくてもよく、ここで、ＰＮが存在しないときは、ＰＮは水素によって置き換えられる）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから出発することによって調製され得る。典型的な反応状態および試薬は、本明細書中で見出され得る。生じた化合物は、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯ）中で、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウム）の存在下において、任意で、高温（例えば、２０℃〜９０℃）で、Ｒ１−ＬＨを用いて処理される。Ｒ２置換基は、その後、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ））、リガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、または［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル］−ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルホスフィン）、塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸ナトリウム）の存在下において、高温（例えば、１００℃〜１５０℃）で、アミンＲ２ＮＨ２を用いて処理することによって誘導される。
【０１２８】
ＰＮが存在するときは、脱保護によって、化学式（Ｉ）の化合物が得られる。例えば、ＰＮがＢｏｃであるときは、脱保護は、例えば、ＤＣＭもしくはＴＨＦのような溶媒中で、ＴＦＡもしくはＨＣｌのような酸を用いて処理することによって達成され；ＰＮがＳＥＭであるときは、脱保護は、例えば、ＤＣＭ中でＴＦＡを用いて処理してヘミアミナール（hemiaminal）を与え、その後、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、もしくは１，４−ジオキサン）中で水酸化アンモニウム水溶液を用いて処理するか、または溶媒（例えば、メタノールもしくは１，４−ジオキサン）中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理することによって達成され；ＰＮがトリチル基であるときは、脱保護は、例えば、ＤＣＭもしくはＴＨＦのような溶媒中で、ＴＦＡもしくはＨＣｌのような酸を用いて処理することによって達成され；ＰＮがトシル基であるときは、脱保護は、例えば、水もしくはメタノールのような溶媒中で、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基を用いて処理することによって達成され；ＰＮがベンジル基であるときは、脱保護は、例えば、水素雰囲気の存在下において、メタノール、エタノールもしくは酢酸エチルのような溶媒中で、炭素上のパラジウム（１０％）を用いて処理することによって達成され；ＰＮが４−メトキシベンジル基であるときは、脱保護は、例えば、ＴＦＡのような酸を用いてそのまま処理するか、またはＤＣＭもしくはＴＨＦのような溶媒中でＴＦＡのような酸を用いて処理することによって達成され；ＰＮが２，４−ジメトキシベンジル基であるときは、脱保護は、例えば、ＴＦＡのような酸を用いてそのまま処理するか、またはＤＣＭもしくはＴＨＦのような溶媒中でＴＦＡのような酸を用いて処理することによって達成され；あるいは、ＰＮがＴＨＰであるときは、脱保護は、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、もしくは１，４−ジオキサンのような溶媒中で、ＴＦＡもしくはＨＣｌのような酸を用いて処理することによって達成される。
【０１２９】
また、側鎖導入の順序は、まずＲ１−Ｌの組み込み、続いてＲ３およびＲ２の導入、そして、最後に上述した方法を用いた脱保護を用いて、化学式（Ｉ）の化合物が得られるように変更され得る。
【０１３０】
【化１６】
2016505041.tif 000018
【０１３１】
第３のアプローチを、スキーム３に示す。誘導体化し任意で保護した（つまり、上記で規定したような保護基ＰＮが存在してもしなくてもよく、ここで、ＰＮが存在しないときは、ＰＮは水素によって置き換えられる）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、すでに述べたように、Ｌ−Ｒ１置換基を導入するために、Ｒ１−ＬＨを用いて処理される。次いで、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）およびホウ酸塩（例えば、Ｂ（ＯＲ＋）３（ここで、Ｒ＋は、メチル基のような低級アルキル基である））を用いた処理により、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンボロン酸誘導体（ここで、Ｒ＋は、−Ｈである）を形成する。または、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンボロン酸エステルは、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン）および酢酸カリウムのような塩基の存在下において、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦのような溶媒中で、ボロネート（例えば、［Ｂ（ＯＲ＋）２］２（ここで、Ｒ＋は、ホウ素原子とこれらが結合する原子とを伴ってサイクリックボロネート（例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン））を形成する））を用いた処理によって形成され得る。Ｒ３側鎖の導入は、（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロロメタンのような）パラジウム触媒の存在下において、（例えば、１，４−ジオキサン／水のような）溶媒および（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムのような）塩基中で、高温（例えば、６０℃〜１００℃）で、Ｒ３−Ｈａｌ４（ここで、Ｈａｌ４は、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｃｌである）を用いた処理によって達成される。または、Ｒ３は、（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンのような）パラジウム触媒の存在下において、（１，４−ジオキサン／水のような）溶媒および（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムのような）塩基中で、高温（例えば、６０℃〜１００℃）で、適切なボロン酸またはホウ酸エステルを用いて、中間体を含んでいるＨａｌ３を処理することによって、すでに述べたように導入される。化学式（Ｉ）の化合物は、上述した方法によって、Ｒ２−ＮＨ２を用いた処理および任意での脱保護によって、すでに述べたように取得される。
【０１３２】
一態様において、化学式（Ｉ）の化合物の調製方法が、本明細書において提供され、
【０１３３】
【化１７】
2016505041.tif 000019
【０１３４】
当該方法は、任意で溶媒中で、化学式（Ｉ）の化合物を提供するための適切な条件下において、
ａ．ＰＮがＢｏｃであるときは、酸；
ｂ．ＰＮがＳＥＭであるときは、酸、続いて水酸化アンモニウム；もしくはフッ化テトラブチルアンモニウム；
ｃ．ＰＮがトリチル基であるときは、酸；
ｄ．ＰＮがトシル基であるときは、塩基；
ｅ．ＰＮがベンジル基であるときは、Ｐｄ／Ｃの存在下における水素ガス；
ｆ．ＰＮが４−メトキシベンジル基であるときは、酸；
ｇ．ＰＮが２，４−ジメトキシベンジル基であるときは、酸；
ｈ．ＰＮがＴＨＰであるときは、酸；
を用いた処理によって、化学式（Ｉａ）の化合物を脱保護する工程を包含している：
【０１３５】
【化１８】
2016505041.tif 000020
【０１３６】
ここで、上記化学式（Ｉａ）中、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基、または置換型もしくは非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のアリール基、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基または置換型もしくは非置換型のアリール基であり、且つ、
Ｌは、ＮＨまたはＯである。
【０１３７】
一実施形態において、ＬがＮＨであるときは、Ｒ３は、ピリジル基ではない。他の実施形態において、ＬがＮＨであるか、またはＲ２がピラゾリル基であるときは、Ｒ３は、ピリジル基ではない。さらに他の実施形態において、上記化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミド；またはＮ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミドではない。
【０１３８】
一実施形態において、ＰＮがＢｏｃであるときは、上記酸は、ＴＦＡまたはＨＣｌであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭまたはＴＨＦである。他の実施形態において、ＰＮがＳＥＭであるときは、上記酸は、ＴＦＡであり、且つ上記溶媒は、メタノール、エタノール、または１，４−ジオキサンである。他の実施形態において、ＰＮがトリチル基であるときは、上記酸は、ＴＦＡまたはＨＣｌであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭまたはＴＨＦである。さらに他の実施形態において、ＰＮがトシル基であるときは、上記塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、且つ上記溶媒は、水またはメタノールである。いくつかの実施形態において、ＰＮがベンジル基であるときは、上記溶媒は、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルである。他の実施形態において、ＰＮが４−メトキシベンジル基であるときは、上記酸は、ＴＦＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭまたはＴＨＦである。さらに他の実施形態において、ＰＮが２，４−ジメトキシベンジル基であるときは、上記酸は、ＴＦＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭまたはＴＨＦである。他の実施形態において、ＰＮがＴＨＰであるときは、上記酸は、ＴＦＡまたはＨＣｌであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサンである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉａ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１４０】
【化１９】
2016505041.tif 000021
【０１４１】
当該方法は、溶媒中で、触媒、リガンドおよび塩基の存在下において、化学式（Ｉａ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｂ）の化合物を、アミンＲ２ＮＨ２と接触させる工程を包含している：
【０１４２】
【化２０】
2016505041.tif 000022
【０１４３】
上記化学式（Ｉｂ）中、Ｈａｌ２は、ハロゲンである。
【０１４４】
一実施形態において、Ｈａｌ２は、−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、１，４−ジオキサンである。他の実施形態において、上記触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）である。いくつかの実施形態において、上記リガンドは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、または［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル］−ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルホスフィンである。いくつかの実施形態において、上記塩基は、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記接触させる工程は、高温で、例えば、約１００℃〜約１５０℃の間で、実施される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｂ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１４６】
【化２１】
2016505041.tif 000023
【０１４７】
当該方法は、溶媒中で、塩基の存在下において、化学式（Ｉｂ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｃ）の化合物を、Ｒ１ＬＨと接触させる工程を包含している：
【０１４８】
【化２２】
2016505041.tif 000024
【０１４９】
上記化学式（Ｉｃ）中、Ｈａｌ１は、ハロゲンである。
【０１５０】
一実施形態において、Ｈａｌ１は、−Ｃｌである。一実施形態において、上記溶媒は、１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯである。いくつかの実施形態において、上記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウムである。一実施形態において、上記接触させる工程は、高温で、例えば、約２０℃〜約９０℃の間で実施される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｃ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１５２】
【化２３】
2016505041.tif 000025
【０１５３】
当該方法は、溶媒中で、触媒および塩基の存在下において、化学式（Ｉｃ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｄ）の化合物を、ボロン酸またはホウ酸エステルＲ３−Ｂ（ＯＲ＋）２（ここで、Ｒ＋は、−Ｈ、低級アルキル基であるか、または、Ｒ＋は、ホウ素原子とこれらが結合する原子とを伴ってサイクリックボロネートを形成する）と接触させる工程を包含している：
【０１５４】
【化２４】
2016505041.tif 000026
【０１５５】
上記化学式（Ｉｄ）中、Ｈａｌ３は、ハロゲンである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｈａｌ３は、−Ｉまたは−Ｂｒである。Ｒ３−Ｂ（ＯＲ＋）２のいくつかの実施形態において、Ｒ＋は、−Ｈまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。一実施形態において、上記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、１，４−ジオキサン／水である。いくつかの他の実施形態において、上記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムである。いくつかの実施形態において、上記接触させる工程は、高温で、例えば、約６０℃〜約１００℃の間で、実施される。
【０１５７】
いくつかの他の実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｂ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１５８】
【化２５】
2016505041.tif 000027
【０１５９】
当該方法は、溶媒中で、触媒および塩基の存在下において、化学式（Ｉｂ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｅ）の化合物を、ボロン酸またはホウ酸エステルＲ３−Ｂ（ＯＲ＋）２（ここで、Ｒ＋は、−Ｈ、低級アルキル基であるか、または、Ｒ＋は、ホウ素原子とこれらが結合する原子とを伴ってサイクリックボロネートを形成する）と接触させる工程を包含している：
【０１６０】
【化２６】
2016505041.tif 000028
【０１６１】
上記化学式（Ｉｅ）中、Ｈａｌ３は、ハロゲンである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｈａｌ３は、−Ｉまたは−Ｂｒである。Ｒ３−Ｂ（ＯＲ＋）２のいくつかの実施形態において、Ｒ＋は、−Ｈまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。一実施形態において、上記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、１，４−ジオキサン／水である。いくつかの他の実施形態において、上記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムである。いくつかの実施形態において、上記接触させる工程は、高温で、例えば、約６０℃〜約１００℃の間で、実施される。
【０１６３】
いくつかの他の実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｅ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１６４】
【化２７】
2016505041.tif 000029
【０１６５】
当該方法は、溶媒中で、塩基の存在下において、化学式（Ｉｅ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｄ）の化合物を、Ｒ１ＬＨと接触させる工程を包含している：
【０１６６】
【化２８】
2016505041.tif 000030
【０１６７】
上記化学式（Ｉｄ）中、Ｈａｌ１は、ハロゲンである。
【０１６８】
一実施形態において、Ｈａｌ１は、−Ｃｌである。一実施形態において、上記溶媒は、１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯである。いくつかの実施形態において、上記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウムである。一実施形態において、上記接触させる工程は、高温で、例えば、約２０℃〜約９０℃の間で実施される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｄ）の化合物を調製する工程をさらに包含し：
【０１７０】
【化２９】
2016505041.tif 000031
【０１７１】
（上記化学式（Ｉｄ）中、ＰＮは、保護基である）、
当該方法は、溶媒中で、塩基の存在下において、化学式（Ｉｄ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｆ）の化合物を保護する工程を包含している。
【０１７２】
【化３０】
2016505041.tif 000032
【０１７３】
ＰＮがＢｏｃである一実施形態において、保護は、Ｂｏｃ無水物を用いた処理によって実施され、上記塩基は、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。ＰＮがＳＥＭである他の実施形態において、保護は、塩化ＳＥＭを用いた処理によって実施され、上記塩基は、水素化ナトリウムであり、且つ上記溶媒は、ＤＭＦまたはＴＨＦである。ＰＮがトリチル基である他の実施形態において、保護は、塩化トリチルを用いた処理によって実施され、上記塩基は、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。ＰＮがトシル基である他の実施形態において、保護は、塩化トシルを用いた処理によって実施され、上記塩基は、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。ＰＮがベンジル基であるさらに他の実施形態において、保護は、臭化ベンジルを用いた処理によって実施され、上記塩基は、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＤＭＦである。ＰＮが４−メトキシベンジル基であるいくつかの実施形態において、保護は、臭化４−メトキシベンジルを用いた処理によって実施され、上記塩基は、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＤＭＦである。ＰＮが２，４−ジメトキシベンジル基である他の実施形態において、保護は、臭化２，４−ジメトキシベンジルを用いた処理によって実施され、上記塩基は、水素化ナトリウム、ＴＥＡ、またはＤＩＥＡであり、且つ上記溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＤＭＦである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｆ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１７５】
【化３１】
2016505041.tif 000033
【０１７６】
当該方法は、溶媒中で、塩基の存在下において、化学式（Ｉｆ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｇ）の化合物を、Ｎ−ハロスクシンイミドと接触させる工程を包含している。
【０１７７】
【化３２】
2016505041.tif 000034
【０１７８】
いくつかの実施形態において、上記Ｎ−ハロスクシンイミドは、ヨードスクシンイミドまたはブロモスクシンイミドである。他の実施形態において、上記溶媒は、ＤＣＭである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｂ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１８０】
【化３３】
2016505041.tif 000035
【０１８１】
当該方法は、溶媒中で、パラジウム触媒および塩基の存在下において、化学式（Ｉｂ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｈ）の化合物を、Ｒ３−Ｈａｌ４と接触させる工程を包含している：
【０１８２】
【化３４】
2016505041.tif 000036
【０１８３】
上記化学式（Ｉｈ）中、Ｒ＋は、−Ｈであるか、または、Ｒ＋は、ホウ素原子とこれらが結合する原子とを伴ってサイクリックボロネートを形成する。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｈａｌ４は、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ＋は、−Ｈまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。一実施形態において、上記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、１，４−ジオキサン／水である。いくつかの他の実施形態において、上記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムである。いくつかの実施形態において、上記接触させる工程は、高温で、例えば、約６０℃〜約１００℃の間で実施される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、上記方法は、化学式（Ｉｈ）の化合物を調製する工程をさらに包含し、
【０１８６】
【化３５】
2016505041.tif 000037
【０１８７】
当該方法は、溶媒中で、化学式（Ｉｈ）の化合物を提供するための適切な条件下において、化学式（Ｉｅ）の化合物を、
ａ．強塩基の存在下において、Ｂ（ＯＲ＋）３（ここで、Ｒ＋は、低級アルキル基である）；または、
ｂ．パラジウム触媒および塩基の存在下において、［Ｂ（ＯＲ＋）２］２（ここで、Ｒ＋は、ホウ素原子とこれらが結合する原子とを伴ってサイクリックボロネートを形成する）
と接触させる工程を包含している：
【０１８８】
【化３６】
2016505041.tif 000038
【０１８９】
上記化学式（Ｉｅ）中、Ｈａｌ３は、−Ｉまたは−Ｂｒであり、且つＲ＋は、−Ｈであるか、または、Ｒ＋は、ホウ素原子とこれらが結合する原子とを伴ってサイクリックボロネートを形成する。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｈａｌ４は、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｃｌである。化学式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態において、Ｒ＋は、−Ｈまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｂ（ＯＲ＋）３のいくつかの実施形態において、Ｒ＋は、メチル基である。いくつかのそのような実施形態において、上記強塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。［Ｂ（ＯＲ＋）２］２のいくつかの実施形態において、Ｒ＋は、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。一実施形態において、上記触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、１，４−ジオキサン／水またはＤＭＦである。いくつかの他の実施形態において、上記塩基は、酢酸カリウムである。
【０１９１】
当業者は、所望の生成物に到達するために、説明に役立つスキームおよび実施例において説明した手順を改変する方法を知っているであろうことに留意すべきである。
【０１９２】
（使用方法）
上記ピロロピリミジン化合物は、動物またはヒトにおいて、乳癌を治療、予防または改善するための医薬としての有用性を有している。従って、ピロロピリミジン化合物の使用が、本明細書において提供され、当該ピロロピリミジン化合物の使用は、下記に説明したこれらの乳癌の治療または予防を包含している。本明細書において提供される方法は、１種以上のピロロピリミジン化合物の有効な量を、それを必要とする対象に投与することを包含している。
【０１９３】
他の態様において、乳癌を治療または予防する方法が、本明細書において提供され、当該乳癌を治療または予防する方法は、本明細書に記載したような、ピロロピリミジン化合物の有効な量を、それを必要とする対象に投与する工程を包含している。いくつかの実施形態において、当該乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
【０１９４】
（薬学的組成物および投与経路）
上記ピロロピリミジン化合物は、注射、懸濁液、溶液および乳剤のような調製物の従来の形態において、対象に対して非経口で投与され得る。ピロロピリミジン化合物の静脈内投与製剤を提供するために使用され得る適切なビヒクルは、当業者に周知である。例は、限定されないが、注射ＵＳＰのための水；限定されないが、塩化ナトリウム液、リンガー液、デキストロース液、デキストロースおよび塩化ナトリウム液、並びに乳酸加リンガー液のような水性ビヒクル；限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールのような水混和性ビヒクル；並びに、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルのような非水性ビヒクルを包含している。静脈内投与製剤は、ピロロピリミジン化合物を、そのような適切な液体ビヒクルと再構成することによって調製され得る。所望の濃度の静脈内投与製剤は、適切な量のピロロピリミジン化合物を、適切な体積の液体ビヒクルと再構成することによって取得され得る。所望の濃度の静脈内投与製剤は、ピロロピリミジン化合物の治療学的に有効な量を、当該静脈内投与製剤を必要とする患者に対して提供し、そして、当該患者において、ピロロピリミジン化合物の治療学的に有効な水準を維持する。治療学的に有効である用量は、静脈内投与製剤が患者に送達される速度および静脈内投与製剤の濃度に依存するであろう。
【０１９５】
上記薬学的組成物における上記ピロロピリミジン化合物の上記有効な量は、所望の作用を及ぼすであろう水準であってもよい；例えば、非経口的な投与のための単位服用量において、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇである。
【０１９６】
対象に投与される上記ピロロピリミジン化合物の用量は、かなり幅広く変えることができ、そして、医療の実行者の判断に左右され得る。一般に、上記ピロロピリミジン化合物は、週に１〜７回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇの用量で、対象において投与され得るが、上記用量は、対象の年齢、体重および病状、並びに投与形式によって適切に変えられてもよい。一実施形態において、当該用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約０．７５ｍｇ、または対象の体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇである。一実施形態において、１用量が、１週間毎に与えられる。他の実施形態において、１用量が、１週間毎に２回、３回または４回与えられる。さらに他の実施形態において、１用量が、２週間毎に、３週間毎に、または４週間毎に与えられる。任意の所定の患者において、投与される上記ピロロピリミジン化合物の量は、活性成分の溶解性、使用された処方および投与経路等の因子に依存するであろう。
【０１９７】
他の実施形態において、疾病または障害を治療または予防する方法が、本明細書において提供され、当該疾病または障害を治療または予防する方法は、１用量当たり約０．３７５ｍｇ〜１用量当たり約７５０ｍｇ、１用量当たり約０．７５ｍｇ〜１用量当たり約３７５ｍｇ、１用量当たり約３．７５ｍｇ〜１用量当たり約７５ｍｇ、１用量当たり約７．５ｍｇ〜１用量当たり約５５ｍｇ、または１用量当たり約１８ｍｇ〜１用量当たり約３７ｍｇのピロロピリミジン化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を包含している。
【０１９８】
他の実施形態において、疾病または障害を治療または予防する方法が本明細書において提供され、当該疾病または障害を治療または予防する方法は、１用量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１２００ｍｇ、１用量当たり約１０ｍｇ〜１用量当たり約１２００ｍｇ、１用量当たり約１００ｍｇ〜１用量当たり約１２００ｍｇ、１用量当たり約４００ｍｇ〜１用量当たり約１２００ｍｇ、１用量当たり約６００ｍｇ〜１用量当たり約１２００ｍｇ、１用量当たり約４００ｍｇ〜１用量当たり約８００ｍｇ、または１用量当たり約６００ｍｇ〜１用量当たり約８００ｍｇのピロロピリミジン化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を包含している。特定の実施形態において、本明細書に開示された上記方法は、１用量当たり４００ｍｇ、１用量当たり６００ｍｇまたは１用量当たり８００ｍｇのピロロピリミジン化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を包含している。
【０１９９】
他の実施形態において、単位服用量の処方が本明細書において提供され、当該単位服用量の処方は、約１ｍｇ〜２００ｍｇの間、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇの間、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの間のピロロピリミジン化合物を含有している。
【０２００】
特定の実施形態において、単位服用量の処方が本明細書において提供され、当該単位服用量の処方は、約１００ｍｇまたは４００ｍｇのピロロピリミジン化合物を含有しているる。
【０２０１】
他の実施形態において、単位服用量の処方が本明細書において提供され、当該単位服用量の処方は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのピロロピリミジン化合物を含有している。
【０２０２】
ピロロピリミジン化合物は、１日に、１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与され得る。特定の実施形態において、６００ｍｇ以下の用量は、１日１回の用量として投与され、そして、６００ｍｇより多い用量は、１日当たりの総用量の半分に等しい量で、１日２回投与される。
【０２０３】
他の実施形態において、ピロロピリミジン化合物および薬学的に許容される担体またはビヒクルの有効な量を含有している組成物が、本明細書において提供され、当該組成物中、薬学的に許容される担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤またはこれらの混合物を含有し得る。一実施形態において、当該組成物は、薬学的組成物である。
【０２０４】
上記組成物は、液剤、点滴製剤、および懸濁液等の形態であり得る。組成物は、単回用量、または単回用量を使いやすい量に分割したものを含有するように、一服用量単位において処方され得、当該一服用量単位は、単一のバイアルまたは使いやすい体積の液体であってもよい。一実施形態において、上記液剤は、塩酸塩等の水溶性の塩から調製される。一般に、上記組成物の全てが、薬化学における公知の方法に従って調製される。
【０２０５】
ピロロピリミジン化合物の作用は、適切な処方によって、遅延または持続され得る。非経口製剤は、血清中にゆっくりと分散させることができる油性ビヒクルまたは乳化したビヒクル中に上記ピロロピリミジン化合物を溶解または懸濁することによって、長時間作用型とすることができる。
【０２０６】
〔実施例〕
以下の実施例は、例証として提示され、制限されない。化合物は、Chemdraw Ultra 9.0（Cambridgesoft）において提供された自動名称作成ツールを用いて名付けられる。このツールは、立体化学に関するCahn-Ingold-Prelog規則のための支援を用いて、化学構造のための体系的な名称を作成する。当業者は、所望の生成物に到達するために、説明に役立つ実施例において説明した手順を改変し得る。
【０２０７】
使用した略語：
【０２０８】
【表１】
2016505041.tif 000039
【０２０９】
（化合物の合成）
基本手順Ａ。ＳＥＭ基の脱保護。ＳＥＭ保護したピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を、ＴＦＡの溶液（５〜５００当量）を用いて、ＤＣＭ（ＴＦＡの１〜５倍の体積）において処理した。この混合物を、１〜２４時間、室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣を、水酸化アンモニウム水溶液（１０〜３０％溶液、２〜１００当量）と共に、ＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン（水酸化アンモニウム溶液の体積の１〜５倍）において、ＤＣＭ（ＭｅＯＨの体積の０．５〜２．５倍）と共に、またはＤＣＭを加えずに、１〜２４時間、室温にて、６０℃まで撹拌した。この化合物が、酸性水溶液に敏感な官能基を含んでいる場合は、水酸化アンモニウム水溶液を添加する前に、残渣を、過剰のメタノールアンモニア（methanolic ammonia）（２〜７Ｎ）を用いて処理した。最終生成物は、ろ過によって回収するか、または標準的な手法を用いて精製した。
【０２１０】
実施例１：２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２１１】
【化３７】
2016505041.tif 000040
【０２１２】
２，４−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。５０Ｌのジャケット付反応器を、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９５０ｇ、５０５３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１６Ｌ）で満たした。生じた黄褐色の懸濁液を、１６℃まで冷却し、そして、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５９８ｇ、７１０４ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって分割して添加した。この反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、その後、ＴＬＣ解析（２：１ヘキサン／酢酸エチル）が反応の完了を示した。生じた沈殿をろ過し、ＤＣＭを用いて洗浄し（３×１．５Ｌ）、そして、減圧下、４０℃で６４時間乾燥させて、ベージュ色の固形分として、１４４７ｇ（収率：９１％）の標的化合物を得た。MS (ESI) m/z 314.0 [M+1]+。
【０２１３】
２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。５０Ｌのジャケット付反応器を、窒素を用いてフラッシュし、そして、２，４−ジクロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４３７ｇ、４５７８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５．７５Ｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（１１４５ｇ、６８６７ｍｍｏｌ）で満たした。この反応溶液を、０〜５℃まで冷却し、そして、水素化ナトリウム（鉱物油における６０％分散、２７５ｇ、６８６７ｍｍｏｌ）を用いて、分割して、２時間にわたって処理した。この混合物を、１時間にわたって、室温に温め、その後、ＴＬＣ解析が反応の完了を示した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４．５Ｌ）を用いて処理し、水（１４Ｌ）を用いて希釈し、そして、室温にて１６時間撹拌して、褐色の沈殿を生じさせた。この沈殿をろ過し、そして、水（３×３Ｌ）およびヘキサン（２×３Ｌ）を用いて洗浄して、２０６５ｇの褐色の粗固形分（crude solid）を生じさせた。この粗固形分を、ＤＣＭ（３Ｌ）中に溶解し、そして、この溶液をろ過して、不溶性の物質を取り除き、そして、固形分に濃縮した。この固形分を、ＭｅＯＨ／水（４Ｌ、５：１）から２倍に倍散し、そして、減圧下、４５℃で６４時間乾燥させて、ベージュ色の固形分として、１１００ｇ（収率：５４％）の表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.94 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.94 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H)。MS (ESI) m/z 443.9 [M+1]+。
【０２１４】
実施例２：４−（４−（シクロペンチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−ｎ−メチルベンズアミド
【０２１５】
【化３８】
2016505041.tif 000041
【０２１６】
２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、シクロペンタンアミン（１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５当量）、および１，４−ジオキサン（０．２８Ｍ）を、密封可能な容器中で、撹拌子を用いて混合した。生じた混合物を、窒素雰囲気下に置き、密封し、激しく撹拌し、そして、７０℃にて加熱した。室温に冷却した後に、この反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage）（ヘキサンにおける０〜２０％酢酸エチル）を用いて精製して、黄色の固形分として、表題の化合物（９４％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 493.2[M+1]+。
【０２１７】
４−（２−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール。２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２当量）を、１，４−ジオキサン／水に懸濁し且つ窒素を用いてフラッシュし、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして、ヘキサンにおける５〜１００％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有している画分を混合し、そして揮発性有機物を減圧下で取り除いて、黄色の固形分として４−（２−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール（３２．２％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 459.3[M+1]+。
【０２１８】
４−（４−（シクロペンチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（２−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２当量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．２当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．１３Ｍ）を、窒素を用いてパージして、そして密封した。この反応混合物を、１３０℃まで１．５時間加熱した。この反応物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填し、そして、ヘキサンにおける１５〜１００％酢酸エチル、その後１００％酢酸エチルを用いて精製した。所望の生成物を含有している画分を混合し、そして揮発性有機物溶媒を減圧下で除去して、褐色の油として表題の化合物（２９．２％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 603.5[M+1]+。
【０２１９】
４−（４−（シクロペンチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。［４−（４−（シクロペンチルアミノ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、基本手順Ａに従って脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を精製して、所望の生成物を生じさせた（４６．４％収率）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.34 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 8.74 (d, J=8.98Hz, 1H) 8.28 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 6.79 - 6.93 (m, 3 H) 5.14 (d, J=7.03 Hz, 1H) 4.32 - 4.51 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 2.79 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.47-1.67 (m, 4 H) 1.37 (d, 2 H)。MS (ESI) m/z 473.2 [M+1]+。
【０２２０】
実施例３：４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２２１】
【化３９】
2016505041.tif 000042
【０２２２】
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール。６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、ビス（ピナコラート）ジブロン（２当量）、酢酸カリウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。その後、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加化合物（０．０５当量）を添加し、そしてこの溶液をさらにアルゴンを用いて１０分間脱気した。この反応混合物を、１１０℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液として、ｎ−ヘキサンにおける０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物を生じさせた（収率：３４％）。MS(ESI) m/z 260 [M+1]+。
【０２２３】
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１当量）のＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドにおける溶液（０．６Ｍ）に、重炭酸ナトリウム（９．７当量）、ＨＡＴＵ（２当量）およびメチルアミン塩酸塩（１０当量）を添加した。この反応混合物を、室温にて、一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液として、ＤＣＭにおける０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物を生じさせた（収率：６３％）。MS (ESI) m/z 181 [M+1]+。
【０２２４】
６−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、炭酸ナトリウム（３当量）およびジクロロメタンと複合体とした［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４当量）を、１，４−ジオキサンおよび水の５：１混合物において混合した（０．２７Ｍ）。この混合物を、８５℃まで１．５時間加熱した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテルにおける０〜１０％酢酸エチル）上で精製して、不純物を含んだ褐色の油を生じさせた。この生成物をシリカゲル（石油エーテルにおける０〜２０％酢酸エチル）上で精製して、白色の固形分として表題の化合物（５８％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。MS (ESI) m/z 449.0 [M+1]+。
【０２２５】
６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。６−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、シクロペンタノール（１．１当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．２２Ｍ）を、密封可能なフラスコに入れた。この反応混合物を、窒素雰囲気下に置き、この密封可能なフラスコを密封し、そしてこの混合物を、７０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮して油を得た。この油は、ＤＣＭに懸濁して、シリカカラム（ヘキサンで満たした）に装填した。このカラムを、ヘキサンにおける０〜３０％酢酸エチルを用いて溶出した。生成物を含有している画分を混合し、そして、乾燥状態に濃縮して、淡黄色の油として、標的の生成物を生じさせた（収率：８８％）。この淡黄色の油は、静置した状態で凝固した。MS (ESI) m/z 499.4 [M+1]+。
【０２２６】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．１Ｍ）を、Ｎ２を用いて１０分間脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）、およびＢＩＮＡＰ（０．４当量）を、この混合物に添加した。この混合物を、１１０℃で６時間撹拌した。この混合物を、室温に冷却し、ろ過し、そして黒みがかった残渣（dark residue）に濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶解し、そしてシリカカラム（ＤＣＭで満たした）に装填した。このカラムを、ＤＣＭにおける０〜１０％ＭｅＯＨを用いて溶出した。生成物を含有している画分を混合し、そして乾燥状態に濃縮して、淡黄色の固形分として標的化合物を得た。オレンジ色の固形分をＤＣＭに溶解し、そしてシリカカラム（ＤＣＭで満たした）に装填した。このカラムを、ＤＣＭにおける０〜５％ＭｅＯＨを用いて注意深く溶出した。純粋な生成物を含有している画分を混合し、そして乾燥状態に濃縮して、淡黄色の固形分として標的化合物を生じさせた（収率：６１％）。MS (ESI) m/z 643.2 [M+1]+。
【０２２７】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。この混合物を、その後、乾燥状態に濃縮し、そして残渣を精製した（収率：４４％）。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.73 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.13 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 5.64-5.71 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 1.96 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z 512.9 [M+1]+。
【０２２８】
実施例４：４−（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２２９】
【化４０】
2016505041.tif 000043
【０２３０】
４−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）および（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１．３当量）を、１，４−ジオキサンにおいて混合した（０．３Ｍ）。水に溶解した炭酸ナトリウム（３当量）（３．６Ｍ）を、この反応混合物に添加し、続いて、ジクロロメタンと複合体とした［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した。窒素ガスを、この反応混合物を通して２分間泡立て、その後、反応物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage、２．２Ｌよりも多いヘキサンにおける０〜８０％酢酸エチル）によって精製した。所望の生成物を含有している画分を混合し、そして減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固形分として表題の化合物（６２．５％収率）生じさせた。MS (ESI) m/z 501.4 [M+1]+。
【０２３１】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．２当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐ）（０．２当量）、炭酸セシウム（５当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１，４−ジオキサンと共に密封した管の中で混合した（０．１４Ｍ）。窒素ガスを、この反応混合物を通して２分間泡立て、反応容器を密封し、そして油浴中で、１１０℃にて４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製品をＤＣＭ中で撹拌した。固形分をろ過除去し、そしてろ液をシリカゲルカラムに直接装填した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage、４００ｍＬよりも多いヘキサンにおける２０〜１００％酢酸エチル、２００ｍＬの１００％酢酸エチル、６００ｍＬよりも多い酢酸エチルにおける０〜１０％ＭｅＯＨ、その後５００ｍＬの酢酸エチルにおける１０％ＭｅＯＨを持続）によって精製した。所望の生成物を含有している画分を混合し、そして減圧下で蒸発させて、黄褐色の固形分として表題の化合物（６７．１％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 645.6 [M+1]+。
【０２３２】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を精製して、表題の化合物（５６．３％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.60 - 1.78 (m, 4 H) 1.78-1.90 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 2.74 - 2.85 (m, 6 H) 3.97 (s, 3 H) 5.64 - 5.75 (m, 1 H) 7.46 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.74 (s, 1H) 7.76 - 7.88 (m, 4 H) 8.29 - 8.35 (m, 1H) 8.43 (q, J=4.43 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 11.91 (d, J=1.95 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 515.0 [M+1]+。
【０２３３】
実施例５：３−クロロ−４−（４−メトキシ−５−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０２３４】
【化４１】
2016505041.tif 000044
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−フェニレンジカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−フェニレンジカルバメート（１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）および酢酸カリウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１３Ｍ）に、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を添加した。この混合物を、還流させながら３時間加熱した。ろ過および濃縮によって粗生成物を生じさせた。当該粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（８２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 435.2 [M+1]+。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−メトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，２−フェニレンジカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−フェニレンジカルバメート（１当量）、２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水（１０：１）における脱気した混合物（０．０３４Ｍ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２当量）を添加した。この混合物を、還流させながら３時間加熱した。ろ過および濃縮によって、粗生成物を生じさせた。当該粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（５９％収率）を得た。MS (ESI) m/z 620.2 [M+1]+。
【０２３７】
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。４−アミノ−３−クロロ−安息香酸（１当量）のＤＣＭにおける溶液（０．１２Ｍ）に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）、トリエチルアミン（４当量）およびジメチルアミン塩酸塩（２当量）を連続的に添加した。この混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって観測して反応が完了した後に、この混合物を、クロロホルムにおけるイソプロパノールの混合物（３０％）を用いて希釈し、水を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濃縮し、そして得られた残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（１０％）中で再結晶化させて、淡褐色の固形分として所望の生成物（収率：５９．６％）を得た。MS (ESI) m/z 199.1 [M+1]+。
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−メトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，２−フェニレンジカルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−メトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，２−フェニレンジカルバメート（１当量）、４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１．３当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０６Ｍ）に、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート（０．３当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６当量）を添加した。生じた反応混合物を、９０℃で一晩還流させた。この反応混合物をろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（３３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 782.4 [M+1]+。
【０２３９】
３−クロロ−４−（５−（３，４−ジアミノフェニル）−４−メトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）−４−メトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，２−フェニレンジカルバメート（１当量）を、メタノール塩酸（methanolic hydrochloric acid）（１Ｎ、７．８当量）に溶解し、そして０℃にて一晩撹拌した。反応が完了した後に、この混合物を、０℃にて、アンモニア水溶液を用いてｐＨ７〜８に塩基性化し、そして、水層を、ＤＣＭを用いて抽出した。混合した有機層を、塩水（brine）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、ろ過した。減圧下での濃縮によって粗生成物を生じさせた。当該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（７８％収率）を得た。MS (ESI) m/z 582.3 [M+1]+。
【０２４０】
３−クロロ−４−（４−メトキシ−５−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。３−クロロ−４−（５−（３，４−ジアミノフェニル）−４−メトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１当量）を、酢酸（４０当量）に溶解し、そして、１１５℃にて３時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を高真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（７３％収率）を得た。MS(ESI) m/z 606.2[M+1]+。
【０２４１】
３−クロロ−４−（４−メトキシ−５−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。３−クロロ−４−（４−メトキシ−５−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。濃縮および精製によって、所望の生成物（４６％収率）を生じさせた；1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ ppm 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.43(m, 4H), 7.13 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 476.1 [M+1]+。
【０２４２】
実施例６：Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【０２４３】
【化４２】
2016505041.tif 000045
【０２４４】
２，４−ジクロロ−５−（ピリジン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、ピリジン−４−イルボロン酸（１．１当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水の９：１混合物における脱気した混合物（０．３３Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロリド（０．２当量）を添加した。反応混合物を、１００℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、赤色の固形分として所望の生成物（４０％収率）を得た。MS (ESI) m/z 395.1 [M+1]+。
【０２４５】
２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。２，４−ジクロロ−５−（ピリジン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．４Ｍ）に、密封可能な容器中で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．５当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加した。生じた混合物を、１２０℃にて２時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応が完了した後に、この反応混合物を、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（３４％収率）を得た。MS (ESI) m/z 460.2 [M+1]+。
【０２４６】
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．２Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．３当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．６当量）を添加した。反応物を１１０℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜２％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（３５％収率）を得た。MS(ESI) m/z 602.3 [M+1]+。
【０２４７】
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、そして、残渣を精製して、表題の化合物（４０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 472.2 [M+1]+。
【０２４８】
実施例７：４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド
【０２４９】
【化４３】
2016505041.tif 000046
【０２５０】
２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。シクロペンタノール（１当量）の無水ＴＨＦにおける溶液（０．２２Ｍ）に、水素化ナトリウム（鉱物油における６０％、１．３当量）を、０℃にて、窒素下で添加した。生じた反応混合物を、室温にて３０分間撹拌した後に、２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６７当量）を添加した。反応物を、室温にて４時間撹拌し、そして、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷した。水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下での濃縮によって、粗生成物を生じさせた。当該粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける５％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（４６％収率）を得た。MS (ESI) m/z 493.2. [M+1]+。
【０２５１】
６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾオキサゾール（１当量）、リン酸三カリウム三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水（８：１）における混合物（０．５Ｍ）に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１当量）を添加した。この混合物を、９０℃にて２時間還流させた。ろ過および濃縮によって粗生成物を生じさせた。当該粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（４２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 498.2 [M+1]+。
【０２５２】
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド。４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１当量）の無水ＤＣＭ（０．６Ｍ）における溶液に、トリエチルアミン（４当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）および２−アミノ−エタノール（２当量）を、分割して添加した。この混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって観測して反応が完了した後に、この混合物を、クロロホルムにおけるイソプロパノールの混合物（３０％）を用いて希釈し、水を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濃縮し、そしてシリカカラムによって精製して、白色の固形分として表題の化合物（１７％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05-8.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.34-3.27 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 211.1 [M+1]+。
【０２５３】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド（１．２当量）および炭酸セシウム（５当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１４Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。この混合物を１２０℃にて一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして得られた残渣を、予備薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭにおける８％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（３０％収率）を得た。MS(ESI) m/z 673.1 [M+1]+。
【０２５４】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド。４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、そして精製して、表題の化合物（３８％収率）を得た；1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.76-8.74 (m, 1H), 7.855 (s, 1H),7.63-7.61 (m, 1H), 7.53-7.49 (m,3H),7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.57-5.69 (brs, 1H), 4.01(s,3H),3.75-3.73 (m, 2H), 3.53-3.51(m,2H),2.64 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 543.2 [M+1]+。
【０２５５】
実施例８：Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【０２５６】
【化４４】
2016505041.tif 000047
【０２５７】
２−クロロ−５−ヨード−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．０５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０５当量）および１，４−ジオキサン（０．５６Ｍ）を混合し、そして、７０℃にて５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル／Ｈ２Ｏを用いて抽出した。有機層を混合し、減圧下で蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（８００ｍＬを超える０〜５０％ヘキサン：酢酸エチル、次いで８００ｍＬよりも多い５〜１５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を混合し、減圧下で蒸発させ、そして高真空下で乾燥させて、黄色の油として表題の化合物（８６％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.57 (s, 1 H), 5.62 - 5.70 (m, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 4.11 - 4.19 (m, 2 H), 3.74 - 3.82 (m, 2 H), 3.62 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H)；MS (ESI) m/z 510.2 [M+1]+。
【０２５８】
２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。２−クロロ−５−ヨード−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１当量）およびリン酸カリウム三塩基性三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水の１０：１混合物における脱気した混合物（０．０９Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）フェロセンジクロリド（０．２当量）を添加した。この混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。この懸濁液を、室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（８８％収率）を得た。MS (ESI) m/z = 464.1 [M+1]+。
【０２５９】
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド（１当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０８６Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．３当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．６当量）を添加した。この混合物を、１１０℃にて２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして得られた残渣を予備薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭにおける３．３％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（７６％収率）を得た。MS (ESI) m/z 606.1 [M+1]+。
【０２６０】
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、そして精製して、表題の化合物（１２％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δppm 8.75 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.87-6.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 12.37 (s, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 476.2 [M+1]+。
【０２６１】
実施例９：３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【０２６２】
【化４５】
2016505041.tif 000048
【０２６３】
２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。２−クロロ−５−ヨード−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、ピリジン−４−イルボロン酸（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１当量）の１，４−ジオキサンおよび水の５：１混合物における溶液（０．１７Ｍ）に、炭酸ナトリウム（２．１当量）を添加した。反応物を、７５℃にて３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜９０％酢酸エチル（ＭｅＯＨにおける１０％の１Ｎアンモニアを伴う））によって精製して、黄色の油として表題の化合物（５０．５％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm -0.06 (s, 9 H) 0.82 - 0.91 (m, 2 H) 1.74 (dtd, J=12.74, 8.37, 8.37, 3.71 Hz, 2H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 4 H) 3.69 - 3.83 (m, 2 H) 5.50 (tt, J=7.91, 3.81 Hz, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 7.72 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.60 (d, J=6.25Hz, 2 H)；MS (ESI) m/z 461.0 [M+1]+。
【０２６４】
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。２−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（３当量）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波反応器内で、マイクロ波照射を用いて、１５０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおける（０〜９０％）酢酸エチル（ＭｅＯＨにおける１０％の１Ｎアンモニアを伴う））によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（４９．１％％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm -0.11 (s, 9 H) 0.85 - 0.93 (m, 2 H) 1.68 - 1.82 (m, 2H) 2.06 - 2.18 (m, 2H) 2.79 (d, J=4.30 Hz, 3H) 3.51- 3.66 (m, 4 H) 3.77 - 3.86 (m, 2H) 3.96 (s, 3 H) 5.47-5.55 (m, 1H) 5.56 (s, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 2H) 7.83 (s, 1 H) 7.92 (s, 1H) 8.34 (q, J=4.43 Hz, 1 H) 8.52 - 8.60 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z 605.6 [M+1]+。
【０２６５】
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（（５−（ピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、表題の化合物（２５．３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (dtd, J=12.84, 8.52, 8.52, 4.10 Hz, 2 H) 2.08 (d, J=10.15 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 3.54 (ddd, J=11.52, 8.59, 2.93 Hz, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H) 5.47 (dt, J=8.30, 4.25 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.34 Hz, 1H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 8.29 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.42 - 8.57 (m, 3 H) 12.05 (s, 1 H)；MS (ESI) m/z 475.5 [M+1]+。
【０２６６】
実施例１０：４−（４−イソプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２６７】
【化４６】
2016505041.tif 000049
【０２６８】
６−（２−クロロ−４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。６−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、プロパン−２−オール（１．１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）、および１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）を混合し、そして生じた混合物を７０℃にて数時間撹拌した。反応物を冷却し、そして減圧下で油に濃縮した。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物（１０１％収率）を得た。得られた化合物は、さらなる精製を行わずに使用した。MS (ESI) m/z 473.3 [M+1]+。
【０２６９】
４−（４−イソプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。６−（２−クロロ−４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．２当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２当量）、炭酸セシウム（５当量）、および１，４−ジオキサン（０．１４Ｍ）を混合し、そして１１０℃にて４時間撹拌し、そしてその後、一晩、周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、そして（酢酸エチルを用いて）予め湿らせたセリット（Celite）の床を通してろ過した。ろ液を、減圧下で油に濃縮した。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ヘキサンを伴う０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（８２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 617.5 [M+1]+。
【０２７０】
４−（４−イソプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（（４−イソプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。この反応混合物を濃縮し、そして精製して、表題の化合物（８６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.77 - 11.95 (m, 1 H), 8.53 - 8.69 (m, 1 H), 8.27 - 8.37 (m, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H), 5.46 - 5.58 (m, 1H), 3.97 (s, 3 H), 2.75 - 2.83 (m, 3 H), 2.62 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.25 Hz, 6 H)；MS (ESI) m/z 487.4 [M+1]+。
【０２７１】
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【０２７２】
【化４７】
2016505041.tif 000050
【０２７３】
６−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、ＤＣＭと複合体とした［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）の１，４−ジオキサンおよび水の３：１混合物における溶液（０．２Ｍ）に、炭酸ナトリウム（３当量）を添加した。反応物を、８５℃にて１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗製品を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、褐色の油として表題の化合物（７２．０％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.06 (s, 9H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 3.55 - 3.65 (m, 2H) 5.65 (s, 2 H) 7.47 (dd, J=8.00, 1.76 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.20Hz, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H)；MS (ESI) m/z 449.5 [M+1]+。
【０２７４】
（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。６−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．２Ｍ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）を添加した。反応物を、７５℃にて５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗製品を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおける（０〜９０％）酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（９０％収率）を生じさせた；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 9H) 0.84 - 0.90 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.26 (dtd, J=13.96, 8.25, 8.25, 6.25 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 3.73 - 3.81 (m, 2H) 3.84 (d, J=10.54Hz, 1 H) 3.93 (dd, J=10.54, 4.30 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 5.72 - 5.80 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.91 (d, J=0.78 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z 501.1 [M+1]+。
【０２７５】
４−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド。４−アミノ−３−メチル安息香酸（１当量）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．２当量）、メタンアミン塩酸塩（１．２当量）のＤＭＦにおける溶液（１．３Ｍ）に、炭酸水素ナトリウム（２当量）を添加した。反応物を、２５℃にて１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜９０％酢酸エチル（ＭｅＯＨにおける１０％の１Ｎアンモニアを伴う））によって精製した。所望の画分の濃縮によって、黄色の固形分として表題の化合物（１８．４％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3 H) 2.71 (d, J=4.69 Hz, 3H) 5.33 (s, 2 H) 6.56 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.39, 2.15 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1H) 7.87-7.99 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 165.4 [M+1]+。
【０２７６】
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）、キサントホス（０．２当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（１．４当量）を添加した。反応物を、マイクロ波照射を用いて、マイクロ波反応器内で、１５０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗製品を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける１０％の１Ｎアンモニアを伴う、ヘキサンにおける２０〜８０％酢酸エチル）によって精製した。所望の画分の濃縮によって、黄色の固形分として表題の化合物（６３．６％収率）を得た；MS (ESI) m/z 629.4 [M+1]+。
【０２７７】
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、表題の化合物（４１．０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.10 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 2.78 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 3.75 - 3.88 (m, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.28 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H)。mp 273-274 ℃；MS (ESI) m/z 499.6 [M+1]+。
【０２７８】
実施例１２：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【０２７９】
【化４８】
2016505041.tif 000051
【０２８０】
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−アミノ−３−クロロ安息香酸（１当量）、ＥＤＣＩ（１．２当量）、メチルアミン塩酸塩（１．２当量）のＤＭＦにおける溶液（１．５Ｍ）に、重炭酸ナトリウム（１当量）を添加した。反応物を２５℃にて１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（（ＭｅＯＨにおける１０％の１Ｎアンモニアを伴う）ヘキサンにおける０〜９０％酢酸エチル）によって精製した。所望の画分の濃縮によって、無色の油として表題の化合物（８９％収率）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (d, J=4.29Hz, 3 H) 5.81 (s, 2 H) 6.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.39, 2.15 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=4.29 Hz, 1 H)；MS (ESI) m/z 185.0 [M+1]+。
【０２８１】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）、キサントホス（０．２当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（１．４当量）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下で、マイクロ波反応器内で、１５０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を混合し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗製品を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（（ＭｅＯＨにおける１０％の１Ｎアンモニアを伴う）ヘキサンにおける２０〜８０％酢酸エチル）によって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮によって、黄色の固形分として表題の化合物（６４．７％収率）を得た；MS (ESI) m/z 649.6[M+1]+。
【０２８２】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、表題の化合物（１９．６６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.18-2.33 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.79 (d, J=4.69Hz, 3 H) 3.72 - 3.90 (m, 3H) 3.92 - 4.00 (m, 1H) 5.68 - 5.79 (m, 1 H) 7.43 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.95 Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1H) 8.39 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.46 (q, J=4.56 Hz, 1H) 11.91 (d, J=1.95 Hz, 1H)；MS (ESI) m/z 519.5 [M+1]+。
【０２８３】
実施例１３：３−メトキシ−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２８４】
【化４９】
2016505041.tif 000052
【０２８５】
２−クロロ−５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．０８Ｍ）に、２−メトキシエタノール（１当量）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．０４当量）を添加した。生じた反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を、水を用いて希釈し、そして化合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液としてＤＣＭにおける０〜１．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（７４％収率）を得た。MS (ESI) m/z 484 [M+1]+。
【０２８６】
６−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。２−クロロ−５−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）および炭酸ナトリウム（２当量）の１，４−ジオキサン：水（３：１）における溶液（０．０５Ｍ）を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を添加し、そしてこの溶液を、アルゴンを用いて１０分間さらに脱気した。この反応混合物を、７５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この反応混合物を、水を用いて希釈し、そしてこの化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液としてＤＣＭにおける０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（７６％収率）を得た。MS (ESI) m/z 489 [M+1]+。
【０２８７】
３−メトキシ−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．１当量）、炭酸セシウム（２当量）、キサントホス（０．２当量）のドライ１，４−ジオキサンにおける混合物（０．０４Ｍ）を、アルゴンを用いて１５分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）を添加し、そしてこの溶液を、アルゴンを用いてさらに１０分間脱気した。この反応混合物を、１５０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル１００〜２００メッシュ、溶離液としてＤＣＭにおける０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（７４％収率）を得た。MS(ESI) m/z 633 [M+1]+。
【０２８８】
３−メトキシ−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。３−メトキシ−４−（（４−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を精製して、表題の化合物（１９％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11.9 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 503 [M+1]+。
【０２８９】
実施例１４：３−メトキシ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２９０】
【化５０】
2016505041.tif 000053
【０２９１】
（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロネート。４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１当量）の無水ＴＨＦにおける溶液（０．２Ｍ）に、ヘキサンにおけるブチルリチウムの溶液（１．１当量）を、−７８℃にて、滴下して添加した。その後、この溶液を、この温度で３分間撹拌した。その後、ホウ酸トリメチル（２当量）を−７８℃にて添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして、さらに１０分間撹拌した。この溶液を、粉砕した氷を用いて急冷し、そして、ｐＨを０．５Ｎの塩化水素溶液を用いてｐＨ＝７に調整した。この溶液を濃縮し、そして粗生成物を水および冷却したエーテルを用いて洗浄して、表題の化合物（６６％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 152.1 [M-1]-。
【０２９２】
２−クロロ−５−ヨード−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。水素化ナトリウム（１当量）のドライＴＨＦにおける懸濁液（０．４２Ｍ）に、窒素雰囲気下で、０℃にてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１当量）を添加した。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６７当量）のドライＴＨＦにおける溶液（０．７５Ｍ）を０℃にて添加する前に、この反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。この混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応物を薄層クロマトグラフィーによって観察した。終了後、この反応混合物を、水を用いて急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層を混合し、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける５％酢酸エチル）によって精製して、黄色がかった油として表題の化合物（８４％収率）を得た。MS (ESI) m/z 510.1 [M+1]+。
【０２９３】
２−クロロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。２−クロロ−５−ヨード−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水の９：１混合物における脱気した混合物（０．１Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）フェロセンジクロリド（０．２当量）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて１．５時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１５％酢酸エチル）によって精製して、白色の粉末として表題の化合物（７１％収率）を得た。MS (ESI) m/z 491.3 [M+1]+。
【０２９４】
３−メトキシ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。２−クロロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．１当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１７５Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．３当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．６当量）を添加した。反応物を、１００℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そして濃縮して、褐色の固形分として粗生成物（９５％収率、粗製品）を得た。当該粗生成物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。MS (ESI) m/z 635.3 [M+1]+。
【０２９５】
３−メトキシ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。３−メトキシ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。この溶液を濃縮し、そして粗生成物を精製して、オフホワイトの粉末として表題の化合物（２段階後の収率６５．７％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -d1) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.59-8.57(d, J=8.8 Hz 1H), 8.14-8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47-4.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12-7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.99-3.98 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.02-3.00 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 505.3 [M+1]+。
【０２９６】
実施例１５Ａ：４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
【０２９７】
【化５１】
2016505041.tif 000054
【０２９８】
実施例１５Ｂ：４−（（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
【０２９９】
【化５２】
2016505041.tif 000055
【０３００】
８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１当量）のＴＨＦにおける冷却した（−７８℃）溶液（０．６４Ｍ）に、臭化メチルマグネシウム（１．８当量、エーテルにおける３ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を窒素雰囲気下で滴下して添加した。生じた混合物を、−７８℃にて２０分間撹拌し、その後、−３０℃まで３０分間温め、そしてその後、０℃にて３０分間撹拌した。反応が完了した後に、生じた混合物を、飽和塩化アンモニア水溶液を用いて急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を混合し、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、白色の固形分として表題の化合物（９２％収率）を得た。当該化合物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM -d1) δppm 4.00-3.91 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.59-1.58 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (s, 1H)。
【０３０１】
４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン。８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１当量）のアセトンおよび水の２：１混合物における溶液（０．３８Ｍ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．２当量）を添加した。生じた混合物を８時間還流させた。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（８６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -d1) δ ppm 3.96-3.93 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。
【０３０２】
１−メチルシクロヘキサン−１，４−ジオール。４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（１当量）のＭｅＯＨにおける冷却した（０℃）溶液（０．５Ｍ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加した。生じた混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応が完了した後に、生じた混合物を、水を用いて急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を混合し、塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜１０％ＤＣＭ）によって精製して、白色の固形分として表題の化合物（８７％収率、シス／トランス混合物）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.34 - 4.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.27 (d, J=3.6 Hz, 0.45H), 4.12 - 4.06 (m, 0.47H), 4.00 (s, 0.39H), 3.97 (s, 1H), 3.82 (s, 0.48H), 3.55-3.50 (m, 0.47H), 3.20 - 3.17 (d, J =7.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.40 (m, 8H), 1.35 - 1.20 (m, 4H), 1.07 (s, 1.5 H), 1.05 (s, 3H)。
【０３０３】
４−（（２−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキサノール。水素化ナトリウム（鉱物油における６０％、１．３６当量）のドライＴＨＦにおける懸濁液（０．６８Ｍ）に、窒素雰囲気下で、１−メチルシクロヘキサン−１，４−ジオール（１当量）を添加した。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．９当量）のドライＴＨＦにおける溶液（０．４５Ｍ）を添加する前に、この反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。この混合物を、室温にて２時間撹拌した。反応物を、薄層クロマトグラフィーによって観察した。終了後に、この反応混合物を、水を用いて急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を混合し、塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形分として表題の化合物（７８％収率）を得た。MS(ESI) m/z 538.4 [M+1]+。
【０３０４】
４−（（２−クロロ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキサノール。４−（（２−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキサノール（１当量）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．２当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水の９：１混合物における脱気した混合物（０．１８Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）フェロセンジクロリド（０．１当量）を添加した。この反応混合物を７０℃にて３時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜２％ＤＣＭ）によって精製して、赤色の油として表題の化合物（９５％収率）を得た。MS (ESI) m/z 543.2 [M+1]+。
【０３０５】
４−（（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド。４−（（２−クロロ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキサノール（１当量）、４−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１．１当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１７Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を、１００℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜２％ＤＣＭ）によって精製して、赤色の油として表題の化合物（１００％収率）を得た。MS (ESI) m/z 671.2 [M+1]+。
【０３０６】
４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド、および４−（（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド。４−（（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、そして残渣を精製してラセミ生成物（racemic product）（３３％収率）を得た。当該ラセミ生成物は、キラルＨＰＬＣ（ヘキサンにおける３０％ＥｔＯＨ）によって分離して、４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１０％収率）、および４−（（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（３１％収率）を生じさせた。
【０３０７】
４−（（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.69-7.56 (m, 4H), 7.26 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.53 (brs, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 0.99 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 541.2 [M+1]+；純度：９８．３％（２１４ｎｍ）、９７．０％（２５４ｎｍ）；キラルＨＰＬＣのための条件：カラム：Chiralpak IC、５μｍ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ；注入：１０μＬ；移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分；２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃。
【０３０８】
４−（（４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 4H), 7.31 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.14 (s, 3H)；MS(ESI) m/z 541.2 [M+1]+；純度：９９．２％（２１４ｎｍ）、９８．０％（２５４ｎｍ）；キラルＨＰＬＣのための条件：カラム：Chiralpak IC、５μｍ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ；注入：１０μＬ；移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分；２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃。
【０３０９】
実施例１６：４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【０３１０】
【化５３】
2016505041.tif 000056
【０３１１】
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１当量）のＤＣＭにおける溶液（０．１Ｍ）に、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＥＤＣ（１．２当量）およびＤＩＥＡ（４当量）を添加した。オキセタン−３−アミン（１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形分をろ過して取り除き、ろ液を濃縮し、そして生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（５３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 223.1 [M+1]+。
【０３１２】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．２当量）および２，２'−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１'］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を、１００℃にて２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜５％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（粗製品）を得た。当該化合物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。MS (ESI) m/z 686.1 [M+1]+。
【０３１３】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。この溶液を濃縮し、そして粗製品を精製して、表題の化合物（２段階後４５％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.88 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.86-4.83 (m,1H), 4.44-4.41(m,1H),4.29-4.22(m,2H), 3.96(s,3H), 3.62-3.58(m,1H), 3.48-3.42(m,1H), 2.62(s,3H), 1.98-1.95(m,2H), 1.83-1.78(m,2H), 1.75-1.63(m,4H)。MS(ESI) m/z 555.3 [M+1]+。
【０３１４】
実施例１７：アジリジン−１−イル（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン
【０３１５】
【化５４】
2016505041.tif 000057
【０３１６】
アジリジン−１−イル（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン。３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１当量）のトルエンにおける溶液（０．２１Ｍ）に、トリフェニルホスフィン（１．５当量）、四臭化炭素（１．６当量）、ＴＥＡ（２当量）および２−アミノエタノール（０．７当量）を添加した。その後、生じた混合物を、８０℃にて１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そして粗製品を、逆相ＨＰＬＣ（水における１０％〜９５％アセトニトリル）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（３４％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 223.1 [M+1]+。
【０３１７】
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（アジリジン−１−イル）メタノン。アジリジン−１−イル（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（１当量）のＭｅＯＨにおける溶液（０．２４Ｍ）に、炭素上の１０％パラジウム（２５重量％）を添加した。この反応混合物を５０℃にて水素雰囲気下（５０  Ｐｓｉ）で一晩撹拌し、その後、セリットを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける５０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（３３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 193.1 [M+1]+。
【０３１８】
アジリジン−１−イル（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（アジリジン−１−イル）メタノン（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．２当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を、１００℃にて２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜１０％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（粗製品）を得た。この物質を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。MS (ESI) m/z 655.1 [M+1]+。
【０３１９】
アジリジン−１−イル（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノン。アジリジン−１−イル（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）メタノンを基本手順Ａに従って脱保護した。この溶液を濃縮し、そして生成物を精製して、表題の化合物（２段階後に１８％）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.09-4.04(m,2H), 3.99 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 4H)；MS (ESI) m/z525.3 [M+1]+。
【０３２０】
実施例１８：４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【０３２１】
【化５５】
2016505041.tif 000058
【０３２２】
２−クロロ−４−シクロブトキシ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。水素化ナトリウム（２当量、鉱物油における６０％）のドライＴＨＦにおける懸濁液（０．４４Ｍ）に、窒素雰囲気下で、シクロブタノール（１．０５当量）のドライＴＨＦにおける溶液（１．４Ｍ）を０℃にて添加した。ドライＴＨＦにおける２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）（０．３３Ｍ）を添加する前に、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。そして生じた反応混合物を３０℃にて１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして生じた水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製品を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける５％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形分として表題の化合物（９５％収率）を得た。MS (ESI) m/z 479.2 [M+1]+。
【０３２３】
４−（２−クロロ−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。２−クロロ−４−シクロブトキシ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．２当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水の９：１混合物における脱気した混合物（０．１Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリド（０．１当量）を添加した。この反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（６７％収率）を得た。MS (ESI) m/z 487.2 [M+1]+。
【０３２４】
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１当量）のＤＣＭにおける溶液（０．１１Ｍ）に、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＥＤＣ（１．２当量）およびＤＩＥＡ（４当量）を添加した。オキセタン−３−アミン（１．２当量）を添加し、その後、この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、その後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形分をろ過して取り除き、ろ液を濃縮し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける５％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（５３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 223.1 [M+1]+。
【０３２５】
４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−（２−クロロ−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（１．１当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０９Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．３当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜５％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（粗製品）を得た。当該化合物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。MS (ESI) m/z 673.1 [M+1]+。
【０３２６】
４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、そして残渣を精製して、表題の化合物（２段階後に４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1H), 8.67(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.55-7.49 (m, 3H), 5.44-5.38 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.81 (d, J=4 Hz, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 543.3 [M+1]+。
【０３２７】
実施例１９：４−（４−シクロプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３２８】
【化５６】
2016505041.tif 000059
【０３２９】
シクロプロパノール。過酸化水素の水溶液（３０％、８４当量）を、シクロプロピルボロン酸（１当量）の１０％水酸化ナトリウム水溶液（１当量）における撹拌溶液に、０℃にて滴下して添加した。生じた混合物を、０℃にて１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液を用いて急冷し、そしてジエチルエーテルを用いて抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で０℃にて濃縮して、透明の油としてシクロプロパノール（４３％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d1) δ ppm 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 2.22 (br. s., 1 H) 0.52 - 0.60 (m, 2H) 0.42 - 0.52 (m, 2 H)。
【０３３０】
６−（２−クロロ−４−シクロプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。６−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、シクロプロパノール（２当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）、１，４−ジオキサン（０．０３Ｍ）を混合し、そして２５℃にて撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムに直接装填し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜５０％酢酸エチル）カラムを用いて精製して、透明の油として表題の化合物（８０％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 471.5 [M+1]+。
【０３３１】
４−（４−シクロプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。６−（２−クロロ−４−シクロプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２当量）、炭酸カリウム（３．５当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２３当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．０８５Ｍ）を、窒素を用いてパージし、そして密封した。この反応混合物を１４０℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をＤＣＭにおける１７％ＭｅＯＨを用いて溶出したフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル、その後ＤＣＭにおける０〜２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、褐色の油として表題の化合物（５７．５％収率）を得た。MS (ESI) m/z 615.4 [M+1]+。
【０３３２】
４−（４−シクロプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（４−シクロプロポキシ−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を精製して、表題の化合物（６７．７％収率）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1 H) 8.73 (d, J=8.83Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.73 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 4.50 - 4.58 (m, J=6.19, 6.19, 3.07, 2.84 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 2.80 (d, J=4.41Hz, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 0.88 (d, J=6.94 Hz, 2 H) 0.76 - 0.82 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 485.2 [M+1]+。
【０３３３】
実施例２０：５−（２−（（４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０３３４】
【化５７】
2016505041.tif 000060
【０３３５】
５−（２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド。２−クロロ−５−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（１当量）、ジクロロメタンと複合体とした１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、炭酸ナトリウム（３当量）を、密封した反応槽内で混合した１，４−ジオキサンおよび水の３：１混合物において懸濁した（０．０９Ｍ）。生じた溶液を、窒素を用いてフラッシュし、そして、８５℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をシリカゲルカラムに直接装填し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜５５％酢酸エチル）を用いて精製した。画分を混合し、濃縮し、そして残渣を高真空下で乾燥させて、褐色の半固体として表題の化合物（６１％収率）を得た。MS (ESI) m/z 519.1 [M+1]+。
【０３３６】
５−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルフェニルアミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド。５−（２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（１当量）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド（１当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２当量）、炭酸セシウム（２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）および１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）をマイクロ波バイアル内で混合し、そして１５０℃にて３０分間照射して加熱した。この混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（０〜５５％（ヘキサン：酢酸エチル−８００ｍＬ）、次いで同じ流出入量における５〜１５％Ｂ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−８００ｍＬ））によって精製した。画分を混合し、濃縮し、そしてこの化合物を基本手順Ａに従って脱保護した。この反応混合物を濃縮し、そして精製して、表題の化合物（２１％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.92 (d, J=1.95Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=7.81, 1.56Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=16.59, 8.39 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 3 H), 5.49 (s, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 3.07 (s, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.08 (d, J=13.28 Hz, 2H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 530.0 [M+1]+。
【０３３７】
実施例２１：６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピコリンアミド
【０３３８】
【化５８】
2016505041.tif 000061
【０３３９】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロピコリンアミド。６−メトキシ−５−ニトロピコリン酸（１当量）、メチルアミン塩酸塩（２当量）、重炭酸ナトリウム（２当量）、ＨＡＴＵ（２当量）のＤＭＳＯにおける懸濁液（１Ｍ）を２５℃にて１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて急冷し、そしてその後、酢酸エチルを用いて洗浄した。有機相を混合し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜９０％酢酸エチル（ＭｅＯＨにおける１％の１Ｎアンモニアを伴う））によって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮によって、黄色の固形分として表題の化合物（８５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 2.86 (d, J=4.73 Hz, 3 H) 4.17 (s, 3H) 7.77 (dd, J=8.04, 0.79 Hz, 1 H) 8.54 - 8.60 (m, 1 H) 8.77 (m, J=4.10 Hz, 1 H)；MS (ESI) m/z 212.2 [M+1]+。
【０３４０】
５−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド。６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロピコリンアミド（１当量）のＭｅＯＨにおける溶液（０．４３Ｍ）を、炭素上のパラジウム１０％ｗ／ｗ（１０重量％）と共に、水素下（４５ｐｓｉ）で１時間撹拌した。この反応混合物を、セリットを通してろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンにおける２０〜９０％酢酸エチル（ＭｅＯＨにおける１％の１Ｎアンモニアを伴う））によって精製した。減圧下での所望の画分の濃縮によって、白色の固形分として表題の化合物（９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73 (d, J=4.69Hz, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 5.49 (br. s., 2 H) 6.83 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.81Hz, 1 H) 8.05 (q, J=4.82 Hz, 1 H)；MS (ESI) m/z 182.3 [M+1]+。
【０３４１】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピコリンアミド。６−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、５−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１．０５当量）、キサントホス（０．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．１６Ｍ）を、炭酸セシウム（１．４当量）に添加した。この反応混合物を１５０℃にて２時間、マイクロ波照射下で撹拌した。反応物をろ過し、そして濃縮した。粗製品を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜９０％酢酸エチル（ＭｅＯＨにおける１０％の１Ｎアンモニアを伴う））を用いて精製して、黄色の固形分として表題の化合物（８２％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.11 (s, 9H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69Hz, 3 H) 3.49 - 3.65 (m, 4 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 5.52 - 5.55 (m, 1H) 5.58 (s, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.65 (d, J=1.17 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.41 (q, J=4.69 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=7.81 Hz, 1 H)；MS (ESI) m/z 660.5 [M+1]+。
【０３４２】
６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピコリンアミド。６−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピコリンアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、表題の化合物（３８．８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 (dtd, J=12.49, 8.20, 8.20, 3.90Hz, 2 H) 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3H) 3.56 (ddd, J=11.52, 8.00, 3.12 Hz, 2 H) 3.71-3.81 (m, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 5.53 (tt, J=7.76, 4.15 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.34Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 2H) 7.92 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=1.56, 0.78 Hz, 1 H) 8.41 (q, J=4.69 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=8.20Hz, 1 H) 11.95 (d, J=2.34 Hz, 1 H)；MS(ESI) m/z 530.6 [M+1]+。
【０３４３】
実施例２２：４−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−イソプロポキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３４４】
【化５９】
2016505041.tif 000062
【０３４５】
２−（４−ブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール。２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１当量）のＤＭＦにおける溶液（０．４７Ｍ）に、水素化ナトリウム（３当量、鉱物油における６０％）を、０℃にて、窒素下で添加した。生じた反応混合物を０℃にて１５分間撹拌した後で、（２−（クロロメトキシ）−エチル）トリメチルシラン（１．１当量）を添加した。その後、この混合物を室温にて３時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷した。水層を、ＤＣＭを用いて抽出した。混合した有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過した。真空下での濃縮によって粗生成物を得た。当該粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２５％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（８０％収率）を得た。MS(ESI) m/z 354.2 [M+1]+。
【０３４６】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール。２−（４−ブロモフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．３３Ｍ）に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、酢酸カリウム（３当量）およびパラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）フェロセンジクロリド（０．１５当量）を添加した。この反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の油として表題の化合物（８３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 401.2 [M+1]+。
【０３４７】
２−クロロ−５−ヨード−４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。水素化ナトリウム（１当量、鉱物油における６０％）のドライＴＨＦにおける懸濁液（０．９Ｍ）に、窒素雰囲気下でプロパン−２−オール（０．５２当量）を添加した。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５当量）のドライＴＨＦにおける溶液（０．４５Ｍ）を添加する前に、この反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。この混合物を室温にて１時間撹拌した。反応物を、薄層クロマトグラフィーによって観察した。終了後に、この反応混合物を、水を用いて急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層を混合し、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の油として表題の化合物（８１％収率）を得た。MS (ESI) m/z 468.2 [M+1]+。
【０３４８】
２−クロロ−４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。２−クロロ−５−ヨード−４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、（４，５，５−トリメチル−２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン−４−イル）メチリウム（１．２当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３当量）の１，４−ジオキサンおよび水の９：１混合物における脱気した混合物（０．０９Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）−フェロセンジクロリド（０．２当量）を添加した。この反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、赤色の固形分として表題の化合物（８２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 614.2 [M+1]+。
【０３４９】
４−（（４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。２−クロロ−４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、４−アミノ−３−メトキシベンズアミド（１．２当量）および炭酸セシウム（３．０当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０７Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．３当量）を添加した。反応物を１００℃にて３時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜２％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固形分として粗製品の表題の化合物（６０％収率）を得た。MS(ESI) m/z 758.2 [M+1]+。
【０３５０】
４−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−イソプロポキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（（４−イソプロポキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、残渣を精製して、表題の化合物（１３％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 12.52 (brs, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz , 2H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.80(d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 8 Hz, 6H)；MS (ESI) m/z 498.2 [M+1]+。
【０３５１】
実施例２３：Ｎ−（５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３５２】
【化６０】
2016505041.tif 000063
【０３５３】
１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．０５当量）、炭酸カリウム（１．５当量）およびアセトニトリルの混合物（０．４４Ｍ）を撹拌し、そして６０℃まで６時間加熱した。得られた混合物を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける２．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（７６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -d1) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.34-4.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77-3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H)。
【０３５４】
５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）のＴＨＦにおける溶液（０．５Ｍ）に、ＴＨＦにおけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．７当量）（１．０Ｍ）を、−７８℃にて滴下して添加した。ＴＨＦにおけるヘキサクロロエタン（１．５当量）（１．８４Ｍ）の添加の前に、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。室温まで温める前に、反応物を、−７８℃にて２．５時間撹拌した。反応物を、塩水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。混合した抽出物を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（８３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δ ppm 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.31~4.28 (t, J= 4.2 Hz, 2H), 3.74~3.72 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H)。
【０３５５】
５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）および鉄塵（３当量）の水における懸濁液（０．５１Ｍ）に、酢酸（２．６当量）を添加した。この混合物を９０℃まで１．５時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応物を、固体の重炭酸ナトリウムを添加することによって急冷し、そして連続的に撹拌しながら酢酸エチルを用いて処理した。この混合物をろ過し、そして固形分を、酢酸エチルを用いてリンスした。混合したろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色の油として所望の生成物（６９％収率）を提供した。MS (ESI) m/z 176 [M+H]+。
【０３５６】
Ｎ−（５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．５当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０６Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。終了後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（６０％収率、粗製品）を得た。当該生成物は、さらなる精製を行うことなく次のステップにおいて使用した。MS(ESI) m/z 638.2 [M+H]+。
【０３５７】
Ｎ−（５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。Ｎ−（５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、所望の生成物（２０％収率）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H),7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.24-4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (t, J=4.2Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 508.2 [M+H]+。
【０３５８】
実施例２４：１−（５−クロロ−４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０３５９】
【化６１】
2016505041.tif 000064
【０３６０】
２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）のアセトニトリルにおける溶液（１Ｍ）に、１，８−ジアザビシクロウンデス−７エン（２当量）および１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（３．２当量）を添加した。この反応混合物を６０℃にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ）、水および塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、表題の化合物を生じさせた。当該化合物は、さらなる精製を行うことなく次のステップにおいて直接使用した（７３％収率）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -d1) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.64 (s, 1H) 1.24 (s, 6H)。MS (ESI) m/z 186.2 [M+H]+。
【０３６１】
１−（２−メチル−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１当量）の乾燥ＤＭＦにおける溶液（０．１８Ｍ）に、０℃にて塩化トリメチルシリル（１．２６当量）を添加し、且つ窒素の雰囲気下でイミダゾール（２．５５当量）を添加した。生じた混合物を室温にて４時間撹拌し、そしてその後、酢酸エチルを用いて希釈した。この有機溶液を、水および塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の油として表題の化合物（７５．５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δppm (9.06 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.68 (s, 6H)。MS (ESI) m/z 258.1 [M+H]+。
【０３６２】
５−クロロ−１−（２−メチル−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。１−（２−メチル−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）のＴＨＦにおける溶液（０．４１Ｍ）を−７８℃に冷却し、次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６当量）を添加した。１時間後に、ヘキサクロロエタン（１．５当量）を添加した。この反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、その後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷した。この混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１５％酢酸エチル）によって精製して、無色の油として表題の化合物（８０．１％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -d1) δ ppm 8.12 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.01 (s, 9H)。MS (ESI) m/z 292.1 [M+H]+。
【０３６３】
１−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール。５−クロロ−１−（２−メチル−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）のＥｔＯＨにおける溶液（０．１３Ｍ）に、鉄粉（５．２当量）および塩化アンモニウム（１４．３当量）を添加した。この混合物を加熱して、２４時間還流し、そしてその後、セリットを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。生成物を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（水における５〜９５％アセトニトリル）によって精製して、油として表題の化合物（９０％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -d1) δ ppm 7.27 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.95 (bs, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.77 (s, 6H)。MS (ESI) m/z 190.1 [M+H]+。
【０３６４】
１−（５−クロロ−４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール。１−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１当量）、６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．０１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．１当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０８Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および炭酸セシウム（３当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。完了後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して、表題の化合物を生じさせた。当該化合物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて直接使用した（９７％収率）。MS (ESI) m/z 652.2 [M+H]+。
【０３６５】
１−（５−クロロ−４−｛［４−シクロペンチルオキシ−５−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピラゾリル）−２−メチルプロパン−２−オール。フッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムのＴＨＦにおける溶液（１Ｍ、７．８当量）に、１−（５−クロロ−４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１当量）を添加した。生じた混合物を９０℃にて１６時間加熱し、そしてその後、炭酸カルシウム（１３．０当量）の添加によって急冷した。この混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を生じさせた。当該粗生成物を精製して、表題の化合物（１５．６％収率）を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71-7.69 (m,1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.03-1.70 (m, 8H), 1.25 (s, 6H)。MS (ESI) m/z 522.3 [M+H]+。
【０３６６】
実施例２５：４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
【０３６７】
【化６２】
2016505041.tif 000065
【０３６８】
３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド。１−メチルアゼチジン−３−アミン（１当量）のドライＤＣＭにおける溶液（０．１３Ｍ）に、トリエチルアミン（１．８当量）を添加した。塩化３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル（０．９１当量）のドライＤＣＭにおける溶液を添加し、そして反応物を室温にて５分間撹拌した。この混合物を、その後濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（４６．４％収率）を得た。MS (ESI) m/z 266.1 [M+H]+。
【０３６９】
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド。３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド（１当量）および炭素上の１０％パラジウムの混合物を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物において、水素雰囲気下で撹拌した。この混合物を５０℃にて２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、白色の固形分として所望の生成物（９９％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 236.1 [M+H]+。
【０３７０】
４−（２−クロロ−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。２−クロロ−４−シクロブトキシ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．１当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３．０当量）の１，４−ジオキサンおよび水の９：１混合物における脱気した混合物（０．１２５Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）フェロセンジクロリド（０．１当量）を添加した。この反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（６５．７％収率）を得た。MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]+。
【０３７１】
４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド。４−（２−クロロ−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（７３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 686.4 [M+H]+。
【０３７２】
４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド。４−（（４−シクロブトキシ−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド（１当量）を、基本手順Ａに従って脱保護した。標準的なワークアップによって表題の化合物（５２．５％収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (s, 1H), 8.64-8.60 (m, 2H), 8.44-8.42 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.58-7.48 (m 3H), 5.42-5.39 (m, 1H), 4.54-4.12 (m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.81-2.80 (d, J=4 Hz, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H)。MS (ESI) m/z556.3 [M+H]+。
【０３７３】
実施例２６：３−メトキシ−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【０３７４】
【化６３】
2016505041.tif 000066
【０３７５】
２−クロロ−５−ヨード−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。水素化ナトリウム（鉱物油における６０％、２．０当量）のドライＴＨＦにおける懸濁液（０．４５Ｍ）に、１−メチルシクロブタノール（１．２当量）のドライＴＨＦにおける溶液（０．２７Ｍ）を、窒素雰囲気下で０℃にて添加した。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）のドライＴＨＦにおける溶液（０．２３Ｍ）を添加する前に、この反応混合物を３０℃にて３０分間撹拌し、そして生じた反応混合物を、６０℃にて２時間加熱した。反応が完了した後に、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷した。有機溶媒を真空下で除去し、そして水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２％酢酸エチル）によって精製して、黄色の油として表題の化合物（７７％収率）を得た。MS (ESI) m/z 494.2 [M+H]+。
【０３７６】
６−（２−クロロ−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。２−クロロ−５−ヨード−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．１当量）およびリン酸三カリウム三水和物（３．０当量）の１，４−ジオキサンおよび水の９：１混合物における脱気した混合物（０．４５Ｍ）に、パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィオン）−フェロセンジクロリド（０．１当量）を添加した。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける０〜２５％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（４９％収率）を得た。MS (ESI) m/z 499.2 [M+H]+。
【０３７７】
３−メトキシ−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（１．１当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．２２Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜２％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固形分として表題の化合物（９９％収率）を得た。当該化合物は、さらなる精製を行わずに使用した。MS (ESI) m/z 685.2 [M+H]+。
【０３７８】
３−メトキシ−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。３−メトキシ−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（１−メチルシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（１当量）のＴＨＦにおける混合物（０．１Ｍ）に、密封した管の中で、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦにおける溶液（１Ｍ、１０当量）を添加した。生じた混合物を９０℃にて１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣を精製して、表題の化合物（２段階後の収率１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82 (s, 1H), 8.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 5H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.79 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.62 (t, J= 6.4Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]+。
【０３７９】
実施例２７：（Ｒ）−（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）メタノン
【０３８０】
【化６４】
2016505041.tif 000067
【０３８１】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド。２−アミノ−プロパン−１，３−ジオール（１当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．０６２Ｍ）に、ＤＩＥＡ（２当量）と３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロライド（１当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（１．８６Ｍ）とを、室温にて滴下して添加した。生じた混合物を室温にて１５分間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして粗製品を水：ＤＣＭの５：１混合物において倍散し（０．５Ｍ）、ろ過し、そして乾燥させて、固形分として表題の化合物（８５％収率）を得た。当該化合物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。MS (ESI) m/z 271.1 [M+H]+。
【０３８２】
メタンスルホン酸１−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−アジリジン−２−イルメチルエステル。Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド（１当量）のＴＨＦにおける撹拌溶液（０．１６Ｍ）に、ＤＩＥＡ（３当量）およびメタンスルホニルクロリド（２．５当量）を、０℃にて滴下して添加した。この混合物を室温にて３０分間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、メタンスルホン酸３−メタンスルホニルオキシ−２−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−プロピルを得た。当該化合物は、さらなる精製を行わずに使用し、そしてＴＨＦに溶解した（０．２３Ｍ）。生じた溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（２当量）を添加した。生じた混合物を５０℃にて２時間撹拌した。この混合物を、飽和塩化アンモニウムを用いて急冷し、そして濃縮した。残渣をジエチルエーテルにおいて倍散して（０．３２Ｍ）、表題の化合物（７７％収率）を得た。MS (ESI) m/z 331.0 [M+H]+。
【０３８３】
（Ｒ）−（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−メタノンおよび（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−メタノン。メタンスルホン酸１−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）−アジリジン−２−イルメチルエステル（１当量）のＤＭＳＯにおける溶液（０．１３Ｍ）に、酢酸カリウム（１５．８当量）を添加した。この混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応が完了した後に、ＭｅＯＨ（０．０５２Ｍ）および水酸化ナトリウム（２．１当量）を添加した。その後、この混合物を室温にてさらに１時間撹拌した。生じた溶液を濃縮し、そして残渣を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける２〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（８３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 252.1 [M+H]+。
【０３８４】
キラルＨＰＬＣ分離後に、（Ｒ）−（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−メタノン（３７％収率）および（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−メタノン（３７％収率）を得た（立体化学は、立体選択的に調製した中間体を用いた再合成によって決定した）。
【０３８５】
（Ｒ）−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）メタノン。（Ｒ）−（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノン（１当量）のＭｅＯＨにおける溶液（０．１２Ｍ）に、木炭上の１０％パラジウム（６７重量％）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で一晩撹拌し、そしてその後、セリットを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨにおける０〜１０％ＤＣＭ）によって精製して、白色の固形分として所望の生成物（９２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 223.2 [M+H]+。
【０３８６】
（Ｒ）−（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）メタノン。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、（Ｒ）−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）メタノン（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１５Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．３当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を１００℃にて１時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける２％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の粉末として所望の生成物（８０％収率）を得た。MS (ESI) m/z 685.2 [M+H]+。
【０３８７】
（Ｒ）−（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）メタノン。（Ｒ）−（４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジン−１−イル）メタノン（１当量）を基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、表題の化合物（４５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 15.5, 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 4.59 - 4.28 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 11.4, 2.9Hz, 1H), 2.66(s,3H),2.06 - 1.82 (m, 4H), 1.80 - 1.52 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]+。
【０３８８】
実施例２８：（Ｒ）−（４−（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン
【０３８９】
【化６５】
2016505041.tif 000068
【０３９０】
（Ｒ）−２−（３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド）プロピルメタンスルホネート。（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド（１当量）のドライＴＨＦにおける溶液（０．２Ｍ）に、トリメチルアミン（１．５当量）を添加し、次いで、メタンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を、水（０．６Ｍ）および塩水（０．６Ｍ）を用いて連続的に洗浄した。水溶液を、酢酸エチル（０．２３Ｍ）を用いて抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を濃縮した。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２０％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（６２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 253.1 [M+H]+。
【０３９１】
（Ｒ）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン。（Ｒ）−２−（３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド）プロピルメタンスルホネート（１当量）のＴＨＦにおける溶液（０．１４Ｍ）に、水素化ナトリウム（４当量、鉱物油における６０％）を添加した。この混合物を６０℃にて５時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム水溶液を用いて急冷し、酢酸エチルを用いて希釈し（０．１６Ｍ）、そしてその後、水（０．２７Ｍ）および塩水（０．２７Ｍ）を用いて洗浄した。水層を、酢酸エチル（０．１６Ｍ）を用いて抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を濃縮した。粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１５％酢酸エチル）によって精製して、所望の化合物（７１％収率）を得た。MS (ESI) m/z 235.1 [M+H]+。
【０３９２】
（Ｒ）−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン。（Ｒ）−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン（１当量）のＭｅＯＨにおける溶液（０．２２Ｍ）に、炭素上の１０％パラジウム（１８重量％）を添加した。反応物を室温にて１時間、水素下で撹拌した。この混合物をセリットのパッドを通してろ過し、そして濃縮して、白色の固形分として所望の生成物（９４％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 207.1 [M+H]+。
【０３９３】
（Ｒ）−（４−（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン。２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、（Ｒ）−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン（１．２当量）および炭酸セシウム（２当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０５Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．２当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．４当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃にて１時間還流させた。この反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、そして粗生成物を、予備薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（７５％収率）を得た。MS (ESI) m/z 669.1 [M+H]+。
【０３９４】
（Ｒ）−（４−（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン。（Ｒ）−（４−（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）（２−メチルアジリジン−１−イル）メタノン（１当量）を、基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、表題の化合物（３３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.55 (br.s, 1H), 4.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.36-4.18 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z539.3 [M+H]+。
【０３９５】
実施例２９：Ｎ−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３９６】
【化６６】
2016505041.tif 000069
【０３９７】
４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１当量）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）およびトリフェニルホスフィン（１．２当量）のＴＨＦにおける撹拌溶液（１．０Ｍ）に、ＴＨＦにおけるジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５当量）（２．０Ｍ）を、０℃にて添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける２．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固形分として所望の生成物（２３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 198.1 [M+H]+。
【０３９８】
５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール。４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１当量）のＴＨＦにおける溶液（０．５Ｍ）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４当量）のＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液を、−７８℃にて滴下して添加した。ＴＨＦにおけるヘキサクロロエタン（１．５当量）（１．１５Ｍ）を添加する前に、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。反応物を−７８℃にて２．５時間撹拌し、その後、室温まで温めた。反応物を、塩水を用いて希釈し（０．２３Ｍ）、そして酢酸エチルを用いて抽出した。混合した抽出物を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形分として所望の生成物（８１％収率）を得た。MS (ESI) m/z 232.1 [M+H]+。
【０３９９】
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１当量）および鉄塵（３当量）の水における懸濁液（０．３５Ｍ）に、酢酸（３．５４Ｍ）を添加した。この混合物を９０℃まで１．５時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応物を、固体の重炭酸ナトリウムの添加によって急冷し、そして酢酸エチル（０．０６Ｍ）を用いて、連続的に撹拌しながら処理した。この混合物をろ過し、そして、ろ過ケーキ（filter cake）を、酢酸エチルを用いてリンスした。混合したろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色の油として所望の生成物（５２％収率）を提供した。MS (ESI) m/z 202.1 [M+H]+。
【０４００】
Ｎ−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．２当量）、および炭酸セシウム（２当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０５Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニル−ホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．３当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。完了後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物を得た。当該生成物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。MS (ESI) m/z 664.2 [M+H]+。
【０４０１】
Ｎ−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。Ｎ−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１当量）を基本手順Ａに従って脱保護した。生成物を精製して、所望の生成物（２段階後に２１％）を生じさせた。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.82 (s, 1H),7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.42-3.37 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 534.3 [M+H]+。
【０４０２】
実施例３０：Ｎ−（５−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４０３】
【化６７】
2016505041.tif 000070
【０４０４】
５−クロロ−１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）のＴＨＦにおける溶液（０．６５Ｍ）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６当量）のＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液を、−７８℃にて、滴下して添加した。ＴＨＦにおけるヘキサクロロエタン（１．５当量）（１．６３Ｍ）を添加する前に、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。反応物を−７８℃にて２．５時間撹拌し、その後、室温まで温めた。反応物を、塩水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。混合した抽出物を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形分として所望の生成物（８４％収率）を得た。MS (ESI) m/z 190.1 [M+H]+。
【０４０５】
５−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。５−クロロ−１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１当量）および鉄塵（３当量）のＥｔＯＨにおける懸濁液（０．２６Ｍ）に、塩化アンモニウム（３当量）を添加した。この混合物を８０℃まで２０時間加熱し、その後室温まで冷却した。反応物を固体の重炭酸ナトリウムを用いて急冷し、そして連続的に撹拌しながら、酢酸エチル（０．０９Ｍ）を用いて処理した。この混合物をろ過し、そしてろ過ケーキを、酢酸エチルを用いてリンスした。混合したろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色の油として所望の生成物（７６％収率）を提供した。MS (ESI) m/z 160.1 [M+H]+。
【０４０６】
Ｎ−（５−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、５−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．３当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０６Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．３当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。完了後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物を得た。当該生成物は、さらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。MS (ESI) m/z 622.2 [M+H]+。
【０４０７】
Ｎ−（５−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。Ｎ−（５−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１当量）を基本手順Ａに従って脱保護した。生成物を精製して、所望の生成物（２段階後に２２％）を生じさせた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.46 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.70-5.45 (m, 1H), 4.74-4.52 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.77-1.58 (m, 6H), 1.40 (d, J = 6.60 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z492.2 [M+H]+。
【０４０８】
実施例３１：Ｎ−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４０９】
【化６８】
2016505041.tif 000071
【０４１０】
５−クロロ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。水素化ナトリウム（１当量、鉱物油における６０％）のＤＭＦにおける懸濁液（０．６４Ｍ）に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．８３当量）のＤＭＦにおける溶液（３．２Ｍ）を、窒素雰囲気下で、０℃にて添加した。ヨードエタン（１当量）のＤＭＦにおける溶液（３．２Ｍ）を添加する前に、この反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。この混合物を室温にて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（０．３２Ｍ）を添加し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を生じさせた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルにおける２５％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形分として所望の生成物（８２．２％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 142.0 [M+H]+。
【０４１１】
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。５−クロロ−１−エチル−４−ニトロ−１Ｈピラゾール（１当量）のＴＨＦにおける溶液（０．６Ｍ）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６当量）の１．０Ｍ溶液を、−７８℃にて、滴下して添加した。ＴＨＦにおけるヘキサクロロエタン（１．５当量）（１．２Ｍ）を添加する前に、この反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した。この混合物を−７８℃にて２．５時間撹拌し、その後、室温まで温めた。反応物を塩水（１．８Ｍ）用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。混合した抽出物を、塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形分として所望の生成物（８８．２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 176.0 [M+H]+。
【０４１２】
５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。１−エチル−４−ニトロ−１Ｈピラゾール（１当量）および鉄塵（５当量）のＥｔＯＨにおける懸濁液（０．２８５Ｍ）に、塩化アンモニウム（１０当量）を添加した。この混合物を８０℃まで２０時間加熱し、その後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して、粗製品を生じさせた。当該粗製品をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける１．５％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の油として所望の生成物（３０％収率）を提供した。MS (ESI) m/z 146.0 [M+H]+。
【０４１３】
Ｎ−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．２Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．３当量）を添加した。反応物を１００℃にて２時間撹拌した。完了後に、この反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１５％酢酸エチル）によって精製して、黄色の固形分として所望の生成物（６５．２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 608.2 [M+H]+。
【０４１４】
Ｎ−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。Ｎ−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１当量）を、ＴＨＦにおける１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（６．３当量）に溶解した。混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、反応物を、ＴＨＦを用いて希釈し（０．０６３Ｍ）、そして炭酸セシウム（５当量）を添加した。固形分をろ過し、そしてろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を精製して、所望の化合物（１９．７％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δ ppm 8.81 (br.s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 478.2 [M+H]+。
【０４１５】
実施例３２：４−（（４−（３−シアノシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【０４１６】
【化６９】
2016505041.tif 000072
【０４１７】
３−（（２−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボニトリル。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１．１当量）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．２当量）および１，４−ジオキサン（０．１４Ｍ）を、撹拌子を用いて密封可能な容器内で混合した。生じた混合物を窒素雰囲気下に置き、密封し、激しく撹拌し、そして７０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜５０％酢酸エチル）を用いて精製して、表題の化合物（７７％収率）を生じさせた。MS(ESI) m/z 505.0 [M+H]+。
【０４１８】
４−（２−クロロ−４−（３−シアノシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。３−（（２−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）シクロブタンカルボニトリル（１当量）、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．１５当量）、炭酸ナトリウム（３当量）およびジクロロメタンと複合体とした［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１，４−ジオキサン／水に懸濁し且つ窒素を用いてフラッシュして、８５℃にて２時間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル）を用いて精製して、表題の化合物（５０％収率）を得た。MS(ESI) m/z 512.3 [M+H]+。
【０４１９】
４−（（４−（３−シアノシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−（２−クロロ−４−（３−シアノシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（１．２当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２当量）、炭酸セシウム（５当量）および酢酸パラジウム（０．１当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．２Ｍ）を、窒素を用いてパージし、そして密封した。この反応混合物を１１０℃まで２時間加熱した。反応物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル）を用いて精製して、表題の化合物（５５％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 698.4 [M+H]+。
【０４２０】
４−（（４−（３−シアノシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−（（４−（３−シアノシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を精製して、所望の生成物（７８％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.44 - 2.46 (m, 1 H) 2.81 (br. s., 3 H) 2.97 (br. s., 2 H) 3.23 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 3.46 (br. s., 1 H) 3.60 (br. s., 1 H) 3.95 (br. s., 3 H) 4.26 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 4.44 (br. s., 1 H) 4.84 (br.s., 1 H) 5.32 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 3 H) 7.75 - 7.92 (m, 5 H) 8.42 (br. s., 1 H) 8.59 (d, J=8.23 Hz, 1 H) 11.99 (br. s., 1 H). MS (ESI) m/z 567.9 [M+H]+。
【０４２１】
実施例３３：４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４２２】
【化７０】
2016505041.tif 000073
【０４２３】
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシアニリン臭化水素酸塩。２−フルオロ−６−メトキシアニリン（１当量）の酢酸における溶液（０．７Ｍ）を５℃まで冷却した。臭素（０．９当量）の酢酸における混合物（０．７Ｍ）を、ゆっくりと添加した。この反応混合物を２時間、５℃にて撹拌した。生じた固形分をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、そして乾燥させて、表題の化合物（９０％収率）を生じさせた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.79 (br. s., 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 (d, J=10.09 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 219.9 [M+H]+。
【０４２４】
２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェノール。４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシアニリン臭化水素酸塩（１当量）のＤＣＭにおける懸濁液（０．３Ｍ）に、ＤＣＭにおける三臭化ホウ素（２当量）を０℃にて添加した。この反応混合物を室温にて２時間撹拌した。急冷後に、この反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（９２％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 205.9 [M+H]+。
【０４２５】
６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェノール（１当量）、イッテルビウム（ｉｉｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０１当量）、およびトリメチルオルトアセテート（１．２当量）のＥｔＯＨにおける混合物（１．３Ｍ）を、９０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を、セリットを通してろ過し、そしてＥｔＯＨを用いて洗浄した。残留ろ液を真空中で濃縮し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜６０％酢酸エチル）を用いて精製して、表題の化合物（７３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 232.2 [M+H]+。
【０４２６】
６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ボロン酸（１当量）、６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．１当量）、炭酸ナトリウム（３当量）およびジクロロメタンと複合体とした［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１，４−ジオキサン／水に懸濁し、窒素を用いてフラッシュし、そして９０℃にて２時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（７２％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 517.3 [M+H]+。
【０４２７】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．２当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１５当量）、炭酸セシウム（３当量）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１５当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．２Ｍ）を、窒素を用いてパージし、そして密封した。この反応混合物を１１０℃まで２時間加熱した。反応物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル）を用いて精製して、表題の化合物（６３％収率）を生じさせた。MS(ESI) m/z 661.5 [M+H]+。
【０４２８】
４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（４−フルオロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、基本手順Ａに従って脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を精製して、所望の生成物（６５％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.77 (m, 4 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.80 (d, J=4.10Hz, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 5.70 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (d, J=11.66 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.31 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 11.93 (br. s., 1 H)；MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]+。
【０４２９】
実施例３４：Ｎ−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
【０４３０】
【化７１】
2016505041.tif 000074
【０４３１】
４−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。２，４−ジクロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１．２当量）、炭酸ナトリウム（３当量）およびジクロロメタンと複合体とした［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１，４−ジオキサンおよび水の５：１混合物において混合した（０．２７Ｍ）。この混合物を９０℃まで３時間加熱した。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル）において精製して、オレンジ色の固形分として表題の化合物（６８％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 451.2 [M]+。
【０４３２】
４−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．２２Ｍ）を、密封可能なフラスコ内で混合した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、密封可能なフラスコを密封し、そしてこの混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して、油を得た。当該油をＤＣＭに懸濁し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜５０％酢酸エチル）を用いて精製して、透明の油として所望の生成物（８９％収率）を得た。MS (ESI) m/z 517.5 [M+1]+。
【０４３３】
Ｎ−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド。４−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１当量）、および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．１Ｍ）を、Ｎ２を用いて１０分間脱気した。その後、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）を、この混合物に添加した。この混合物を１４０℃にて１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル、その後、ＤＣＭにおける０〜２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、オフホワイトの固形分として表題の化合物（３９．４％収率）を生じさせた。MS (ESI) m/z 578.5 [M+1]+。
【０４３４】
Ｎ−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド。Ｎ−メチル−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。粗生成物を精製して、表題の化合物（８８％収率）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.78 (br. s., 1 H) 8.92 (d, 1 H) 8.41 (d, 1 H) 7.85 (d, 2 H) 7.80 (d, 2 H) 7.34 (d, J=1.89 Hz, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 5.30 - 5.56 (m, 1 H) 3.74 - 3.89 (m, 2 H) 3.69 (d, 3 H) 3.43 - 3.58 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.02 - 2.13 (m, 2 H) 1.70 (br. s., 2 H). MS (ESI) m/z 448.3 [M+1]+。
【０４３５】
実施例３５：４−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【０４３６】
【化７２】
2016505041.tif 000075
【０４３７】
４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オール（１．１当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）の１，４−ジオキサンにおける溶液（０．２２Ｍ）を、密封可能なフラスコ内で混合した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、密封可能なフラスコを密封し、そしてこの混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して、油を得た。当該油をＤＣＭに懸濁し、そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜５０％酢酸エチル）を用いて精製して、透明の油として表題の生成物（６４．１％収率）を得た。MS (ESI) m/z 523.4[M+1]+。
【０４３８】
４−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。４−（２−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（１当量）、および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける混合物（０．１Ｍ）を、Ｎ２を用いて１０分間脱気した。その後、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）を、この混合物に添加した。この混合物を１４０℃にて１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンにおける０〜１００％酢酸エチル、その後ＤＣＭにおける０〜２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、表題の化合物（７８．３％収率）を得た。MS(ESI) m/z 709.4 [M+1]+。
【０４３９】
４−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド。フッ化テトラブチルアンモニウム（５当量）を、４−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（１当量）のＴＨＦにおける撹拌溶液（２０ｍＬ）に添加した。生じた混合物を、蓋をかぶせ、そして５０℃にて１６時間撹拌した。粗生成物を精製して、表題の化合物（５３．９％収率）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (s, 1 H) 8.97 (d, J=6.62 Hz, 1 H) 8.57 (d, 1 H) 8.41 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=10.09Hz, 2 H) 7.81 (d, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.50 (d, J=2.21Hz, 1 H) 5.31-5.43 (m, 1 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 4.81 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 4.63 (t, J=6.31 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.25 (br. s., 2 H) 2.73 - 2.90 (m, 5 H)。MS (ESI) m/z 579.0 [M+1]+。
【０４４０】
実施例３６：４−（４−シクロブトキシ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４４１】
【化７３】
2016505041.tif 000076
【０４４２】
４−（４−シクロブトキシ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（２−クロロ−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１５Ｍ）に、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（０．０６当量）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０６当量）を添加した。反応物を１００℃にて１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（３７％収率）を得た。MS (ESI) m/z 562.3 [M+1]+。
【０４４３】
４−（４−シクロブトキシ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（４−シクロブトキシ−２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、そして残渣を精製して、表題の化合物（７７％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (br. s., 1 H), 8.39 (d, J=4.73Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.81 (q, J=8.51 Hz, 5 H), 7.28 (s, 1 H), 3.74 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.41 Hz, 3 H), 2.42 (br. s., 2 H), 2.06 -2.15 (m, 5 H), 1.82 (q, J=10.09 Hz, 1 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 432.5 [M+1]+。
【０４４４】
実施例３７：４−（２−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−シクロブトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４４５】
【化７４】
2016505041.tif 000077
【０４４６】
４−（２−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（２−クロロ−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１当量）および炭酸セシウム（５当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．０９Ｍ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１当量）および（ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）（０．２当量）を添加した。反応物を１００℃にて１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（２３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 582.4 [M]+。
【０４４７】
４−（２−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−シクロブトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。４−（２−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−シクロブトキシ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。生じた混合物を濃縮し、そして残渣を精製して、表題の化合物（８８％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.39 (d, J=4.94 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 2 H), 7.77 - 7.80 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 5.25 - 5.31 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.80 (d, J=4.39 Hz, 3 H), 2.42 (br. s., 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 1.81 (d, J=10.43 Hz, 1 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 452.2 [M+1]+。
【０４４８】
実施例３８：３−クロロ−４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４４９】
【化７５】
2016505041.tif 000078
【０４５０】
３−クロロ−４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）、４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）および炭酸セシウム（３当量）の１，４−ジオキサンにおける脱気した混合物（０．１Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．２当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．２当量）を添加した。反応物を１００℃にて４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（６５％収率）を得た。MS (ESI) m/z 648.2 [M+1]+。
【０４５１】
３−クロロ−４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド。３−クロロ−４−（（４−（シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを基本手順Ａに従って脱保護した。溶液を濃縮し、そして粗製品を精製して、表題の化合物（６４％収率）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.87 (s, 1 H), 8.43 - 8.50 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.97 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.64 - 7.67 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.41 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 5.66 (tt, J=5.52, 2.69 Hz, 1 H), 2.79 (d, J=4.30 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 1.58 - 1.74 (m, 4H). MS (ESI) m/z 517.6 [M+1]+。
【０４５２】
実施例３９Ａ：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【０４５３】
【化７６】
2016505041.tif 000079
【０４５４】
実施例３９Ｂ：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【０４５５】
【化７７】
2016505041.tif 000080
【０４５６】
６−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール。水素化ナトリウム（１．２当量、鉱物油における６０重量％）のＴＨＦにおける懸濁液（０．３Ｍ）に、窒素雰囲気下で、０℃にてＴＨＦにおけるテトラヒドロフラン−３−オール（１．５当量）（０．６Ｍ）を添加した。生じた反応混合物を、０℃にて２０分間撹拌した。６−（２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）のＴＨＦにおける溶液（０．６Ｍ）を添加し、そして生じた反応混合物を、室温にて３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．６Ｍ）を用いて急冷し、そして有機溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルにおける１５％酢酸エチル）によって精製して、表題の化合物（８３％収率）を得た。MS (ESI) m/z 501.1 [M+H]+。
【０４５７】
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。６−（２−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（１当量）の１，４−ジオキサンにおける懸濁液（０．２４Ｍ）に、４−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド（１当量）、炭酸セシウム（３当量）、酢酸パラジウム（０．３当量）および２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレン（０．６当量）を添加した。生じた反応混合物を、１１０℃にて３時間還流させた。この反応混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（７２％収率）を得た。MS (ESI) m/z 643.1 [M+H]+。
【０４５８】
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドおよび（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドの溶液を基本手順Ａに従って脱保護した。この混合物を乾燥状態に濃縮し、そして残渣を精製して、ラセミ生成物（９０％収率）得た。当該ラセミ生成物を標準的なキラル分離法によって分離して、表題の化合物を得た。立体化学は、本明細書に記載した類似の化合物の分析特性に基づいて決定した。
【０４５９】
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.73(s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.00-3.97(m, 1H),3.94-3.90 (m, 2H), 3.06 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.14 (m,2H), 1.88-1.83 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 513.2 [M+H]+。キラルＨＰＬＣのための条件：カラム：CHIRALCEL OJ-H、５μｍ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；注入：２μＬ；移動相：ＭｅＯＨ：アセトニトリル：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１；流速：１．０ｍＬ／分；２５４ｎｍ；Ｔ＝３０℃。保持時間：３．０３分。ｅ．ｅ＝９９．９％。
【０４６０】
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d1) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.79 (s,1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 513.2 [M+H]+。キラルＨＰＬＣのための条件：カラム：CHIRALCEL OJ-H、５μｍ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ；注入：２μＬ；移動相：ＭｅＯＨ：アセトニトリル：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１；流速：１．０ｍＬ／分；２５４ｎｍ；Ｔ＝３０℃。保持時間：４．６４分；ｅ．ｅ＝１００％。
【０４６１】
〔アッセイ〕
（細胞アッセイ）
Cell Titer Glo増殖アッセイ。トリプルネガティブ乳癌細胞株ＣＡＬ５１は、ＤＳＭＺから購入した。乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、ＢＴ−４７４細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞およびＺＲ−７５−３０細胞は、American Tissue Culture Collectionから購入した。全ての細胞株は、９０％高グルコースダルベッコ改変イーグル培地またはＲＰＭＩ１６４０（Invitrogen）、１０％ウシ胎仔血清（Hyclone）、および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Invitrogen）からなる増殖培地中で維持した。全ての細胞は、３７℃にて、９５％大気および５％ＣＯ２において培養した。細胞は、１００μＬの増殖培地中に、９６ウェルプレートにおける１ウェルあたり、３，０００細胞（ＣＡＬ５１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８）、または１０，０００細胞（ＢＴ−４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＺＲ−７５−３０）の密度で播種した。一晩培養後、化合物ストック（３０ｍＭ）を、ＤＭＳＯにおいて連続的に希釈し、培養培地においてさらに希釈し、そして１１μＬの体積における１０×濃縮溶液として各ウェルに添加し、混合し、そして、細胞とインキュベートさせた。化合物のビヒクル（ＤＭＳＯ）は、全てのウェルにおいて、０．２％の最終濃度で維持した。７２時間後に、１００μＬのCell Titer Glo溶液（Promega）を、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。このプレートを、攪拌機上に、２分間置いた。１０分間のインキュベート後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Perkin Elmer）を用いて、ルミネッセンスシグナルを検出した。ルミネッセンスシグナルの水準がシグナルウインドウの５０％に低減する化合物の濃度として、ＩＣ５０値を算出した。表１は、ＣＡＬ５１細胞増殖におけるピロロピリミジン化合物の作用を示す。表１の特定の化合物は、０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値で、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、ＢＴ−４７４細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞および／またはＺＲ−７５−３０細胞の増殖に影響を与える。
【０４６２】
ＮｕｃＶｉｅｗ４８８カスパーゼ３アポトーシスアッセイ。トリプルネガティブ乳癌細胞株ＣＡＬ５１は、ＤＳＭＺから購入した。乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、ＢＴ−４７４細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞およびＺＲ−７５−３０細胞は、American Tissue Culture Collectionから購入した。全ての細胞株は、９０％高グルコースダルベッコ改変イーグル培地またはＲＰＭＩ１６４０（Invitrogen）、１０％ウシ胎仔血清（Hyclone）、および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Invitrogen）からなる増殖培地中で維持した。全ての細胞は、３７℃にて、９５％大気および５％ＣＯ２において培養した。細胞は、１００μＬの増殖培地中に、９６ウェル平底プレート（Perkin Elmer View Plate）における１ウェルあたり、３，０００細胞（ＣＡＬ５１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８）、または１０，０００細胞（ＢＴ−４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＺＲ−７５−３０）の密度で播種した。一晩培養後、化合物ストック（３０ｍＭ）を、ＤＭＳＯにおいて連続的に希釈し、培養培地においてさらに希釈し、そして１１μＬの体積における１０×濃縮溶液として各ウェルに添加し、混合し、そして、細胞とインキュベートさせた。化合物のビヒクル（ＤＭＳＯ）は、全てのウェルにおいて、０．２％の最終濃度で維持した。化合物添加後２時間に、ＮｕｃＶｉｅｗ４８８基質（Biotium）を、ＰＢＳ（Invitrogen）を用いて１：５０に希釈し、そして１０μＬのこの希釈した基質を、各ウェルに添加した。プレートをIncuCyte-FLR機器（Essen Biosciences）に置き、そして蛍光の読み取りを、化合物処理後２時間で開始し、７２時間後まで２時間毎に行った。アポトーシスの倍率（fold）を、それぞれの化合物処理したウェルとＤＭＳＯ処理したウェルとの間の蛍光シグナルの比として算出した。例えば、表１の特定の化合物は、ＣＡＬ５１細胞株において、２〜１０倍のアポトーシスを誘導した。
【０４６３】
（動物モデル）
乳癌異種移植モデル。異種移植モデル研究のために、ヒト乳癌細胞株を、ＳＣＩＤ（重症複合免疫不全）マウスに注入した。乳癌細胞株を、インビトロにおける培養において増殖させた。所定の数の細胞をマウスに正確に注入することによって、腫瘍を有している動物を作製した。動物の植え付けの後に、無作為にグループ分けする前に腫瘍を特定の大きさに成長させた。１００〜４００ｍｍ３の間の範囲の異種移植腫瘍を有しているマウスを一緒にプールし、そして無作為に種々の治療グループに分けた。最初の腫瘍移植片は、インビトロで増殖させた。ドナーマウス由来の腫瘍断片を、維持のための少数のマウスまたは研究開始のためのより多くのマウスに埋め込んだ。典型的な有効性研究デザインは、腫瘍を有しているマウスに、種々の投与レベルで、１つ以上の化合物を投与することを包含していた。さらに、参照化学治療剤（ポジティブコントロール）およびネガティブコントロールを、同様に投与し且つ保持した。投与の経路は、皮下（ＳＣ）、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）および経口（ＰＯ）を含み得る。腫瘍の寸法および体重は、研究の経過の間記録され、そして罹患率および死亡率が記録された。検視、組織病理、およびＰＣＲもまた、疾病および薬剤の作用の理解を高めるために実施され得る。
【０４６４】
上記の異種移植モデルにおいて使用されたまたは使用され得る典型的なヒト乳癌細胞株のいくつかは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株、ＣＡＬ−５１細胞株、ＢＴ−４７４細胞株、ＭＣＦ７細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞株、およびＴ−４７Ｄ細胞株である。
【０４６５】
典型的な異種移植研究のために、腫瘍を有しているＳＣＩＤマウスは無作為にグループ分けされ、そして、限定されないが、ｑｄ、ｑ２ｄ、ｑ３ｄ、ｑ５ｄ、ｑ７ｄおよびｂｉｄを含む異なる投与スケジュールで、例えば、１００ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物を用いて投与された。化合物は、各種の製剤に処方した。この製剤のいくつかは、限定されないが、ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ（０．５％ＣＭＣ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ）、ＮＰＳ（ｎ−メチルピロリドン、ＰＥＧ、生理食塩水）、ＥＳＰＳ（エタノール、ＰＥＧ、ソルトール（Solutol）、生理食塩水）、ＮＳＰＳ（ｎ−メチルピロリドン、ＰＥＧ、ソルトール、生理食塩水）を含有し、そして、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に送達された。マウスは、２〜４週間投与された。腫瘍は、キャリパーを用いて週に２回測定し、そして腫瘍の体積は、式Ｗ２×Ｌ／２を用いて算出した。試験された実施例の異種移植モデルは、ＣＡＬ−５１およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１を含有していた。
【０４６６】
この乳癌モデルにおいて、ピロロピリミジン化合物は、＜１００ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有している、または＜１００ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有していることが期待され、いくつかの化合物は＜１０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有し、他は＜１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有している。
【０４６７】
（活性表）
表１における化合物のそれぞれは、細胞アッセイの１つ以上において試験され、そして、化合物の全てが当該アッセイにおいて１０μＭより低いＩＣ５０を有し、いくつかの化合物は１００ｎＭよりも低いＩＣ５０（活性レベルＤ）を有し、いくつかは、１００ｎＭ〜４００ｎＭの間のＩＣ５０（活性レベルＣ）を有し、いくつかは４００ｎＭ〜１μＭの間のＩＣ５０（活性レベルＢ）を有し、そして他は１μＭ〜１０μＭの間のＩＣ５０（活性レベルＡ）を有した状態で、活性を有していることが見出された。
【０４６８】
【表２】
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【０４６９】
多数の引用文献が引用され、その開示は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月28日(2015.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、およびアイソトポローグであり、
当該化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミド；または、
Ｎ−メチル−Ｎ−［トランス−３−［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ］シクロブチル］−２−プロペンアミドではない：
【化１】
2016505041.tif 000156
（上記化学式（Ｉ）中、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基、または置換型もしくは非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のアリール基、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基または置換型もしくは非置換型のアリール基であり、且つ、
ＬがＮＨであるかまたはＲ２がピラゾリル基であるときにＲ３はピリジル基ではないという条件で、Ｌは、ＮＨまたはＯである）。
【請求項２】
Ｌは、Ｏであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、置換型または非置換型のアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、または２，２−ジメチルプロピル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、または２，２−ジメチルプロピル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
上記アルキル基は、１つ以上の−ＯＲまたは−ＮＲ２で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ３−８シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
上記シクロアルキル基は、１つ以上の−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲまたは置換型もしくは非置換型のＣ１−３アルキル基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、置換型または非置換型の非芳香族ヘテロシクリル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型の、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、またはピペリジニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル基、
【化２】
2016505041.tif 000157
であり、
ここで、それぞれのＲ’は、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲまたはＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ''は、−ＨまたはＣ１−３アルキル基であり；
それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり；且つ、
ｎは、０〜２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、置換型フェニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の置換型もしくは非置換型のＣ１−６アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２、−Ｃ（＝Ｏ）（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（置換型もしくは非置換型のアルキルヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５２、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基で置換され、
ここで、それぞれのＲ５は、独立して、−Ｈ、置換型もしくは非置換型のアルキル基、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル基、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基、または置換型もしくは非置換型のアルキルヘテロシクリル基であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−（Ｃ１−３アルキル）、−（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−２ＣＲ２（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換型もしくは非置換型のシクロアルキル）（ＣＨ２）０−２ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０−３（置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル）、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基で置換され、
ここで、それぞれのＲ５は、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシ−シクロブチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ヒドロキシ−シクロペンチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（メチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−アセチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピロリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−ジオキサニル、−Ｃ（＝Ｏ）アジリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（メチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ジメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシルピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシル，メトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ジメトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（メチルピペラジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヒドロキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（フルオロピペリジニル）、−（Ｃ＝Ｏ）（メトキシピペリジル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のピラゾリル基で置換されていることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は、フェニル基であり、当該フェニル基は、１つ以上の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（３−メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−メチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（１−アセチルアゼチジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピペリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−（３−メチル−オキセタニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−ジオキサニル、−Ｃ（＝Ｏ）アジリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（２−メチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（２，２−ジメチル−アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（２−（ヒドロキシメチル）アジリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（３，４−ジメトキシピロリジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピペラジニル、−Ｃ（＝Ｏ）（４−メチルピペラジニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（４−ヒドロキシ−ピペリジル）、−Ｃ（＝Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジニル）、−（Ｃ＝Ｏ）（４−メトキシピペリジル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のピラゾリル基で置換されていることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、置換型もしくは非置換型のピラゾリル基、置換型もしくは非置換型のピリジル基、置換型もしくは非置換型のインダゾリル基または置換型もしくは非置換型のイソインドリノン基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン、置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
上記ヘテロシクリル基は、置換型もしくは非置換型の、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾロニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、またはキノリル基であることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
上記ヘテロシクリル基は、置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、または置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
上記ヘテロシクリル基は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、または置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のアリール基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３は、置換型もしくは非置換型のフェニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
上記フェニル基は、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ’、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ここで、それぞれのＲは、独立して、−Ｈまたは置換型もしくは非置換型の（Ｃ１−４）アルキル基であり、且つＲ’は、Ｃ１−３アルキル基であることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
上記フェニルは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、置換型もしくは非置換型のトリアゾリル基、置換型もしくは非置換型のピラゾリル基、または置換型もしくは非置換型のイミダゾリル基から選択される１つ以上の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
上記化合物は、表１から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
上記化合物は、１０μＭの濃度にて、トリプルネガティブ乳癌の細胞増殖を、少なくとも約５０％まで阻害することを特徴とする、請求項１または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１または２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、もしくはアイソトポローグの有効な量と、
薬学的に許容される担体、賦形剤もしくはビヒクルと、
を含有していることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項３２】
乳癌の治療または予防のための薬学的組成物を製造するための、
請求項１または２９に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６８】
【表２】
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2016505041.tif 000160
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【国際調査報告】
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