(57)【要約】腔内の出血を処置するための方法およびキットが提供される。方法は、腔の内部境界に適用される圧力を利用し、圧力は一過性ピーク値および少なくとも１つの定常状態値を有する。キットは、少なくとも１種の液相を含む配合物を利用し、配合物は腔内に配置されると、発泡体を形成する。キットはまた、腔の内部境界に圧力を適用する方法を行うための説明書も含み、圧力は一過性ピーク値および少なくとも１つの定常状態値を有する。種々の実施形態では、一過性ピーク値が２２ｍＨｇから約８６ｍｍＨｇの間（例えば、２０、５１および８４ｍｍＨｇ）である。
2016531668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腔内の出血を処置する方法であって、
該腔の内部境界に圧力を適用するステップ
を含み、該圧力は一過性ピーク値および少なくとも１つの定常状態値によって特徴付けられる、方法。
【請求項２】
前記一過性ピーク値が約８４ｍｍＨｇ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一過性ピーク値が少なくとも約５１ｍｍＨｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記一過性ピーク値が少なくとも約２０ｍｍＨｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記定常状態値が少なくとも約２８ｍｍＨｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記定常状態値が少なくとも約１４ｍｍＨｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
最初の３分以内に前記一過性ピーク値が生じ、これに前記定常状態値が続く、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記定常状態値が前記一過性ピーク値の少なくとも３０％である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記定常状態値が前記一過性ピーク値の少なくとも５０％である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記定常状態値が前記一過性ピーク値の少なくとも９０％である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記圧力が前記腔内に配置された物品によって適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記物品が、少なくとも１種の液相を含む配合物を前記腔内に適用することによって該腔の内側で形成される発泡体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記腔が腹腔、接合部出血、骨盤内出血に関連する腔、または偽腔である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
患者の腔内の出血を処置するためのキットあって、
少なくとも１種の液相を含む配合物であって、該腔内に配置されると発泡体を形成するよう構成された配合物と；
請求項１に記載の方法を行うことを使用者に指示する説明書と
を含むキット。
【請求項１５】
前記発泡体が体腔の内部境界に圧力を適用するよう構成されており、該圧力が後に定常状態値が続く一過性ピーク値によって特徴付けられる、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記一過性ピーク値が約８４ｍｍＨｇ未満である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記一過性ピーク値が少なくとも約２０ｍｍＨｇである、請求項１５に記載のキット。
【請求項１８】
前記定常状態値が少なくとも約２８ｍｍＨｇである、請求項１５に記載のキット。
【請求項１９】
前記定常状態値が少なくとも約１４ｍｍＨｇである、請求項１５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、Ａｄａｍ  Ｒａｇｏらによる「ＩＮＴＲＡ−ＡＢＤＯＭＩＮＡＬ  ＰＲＥＳＳＵＲＥ  ＴＯ  ＰＲＯＭＯＴＥ  ＨＥＭＯＳＴＡＳＩＳ  ＡＮＤ  ＳＵＲＶＩＶＡＬ」と題する米国仮特許出願第６１／８６４，３６８号に対する優先権の利益を主張する。本出願は、「Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  Ｆｏａｍ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ」と題する２０１１年８月１２日に出願された米国特許出願第１３／２０９，０２０号  （「Ｓｈａｒｍａ  Ｉ」）の一部継続出願でもあり、「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｏ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆｏａｍｓ」と題する２０１０年８月２４日に出願された米国特許出願第１２／８６２，３６２号  （「Ｚｕｇａｔｅｓ  ＩＩ」）（これは、また「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｏ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆｏａｍｓ」と題する２０１０年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／２６３，３１４号（「Ｚｕｇａｔｅｓ  Ｉ」）に対する優先権の利益を主張する）に対する優先権の利益を主張する。本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／８５２，０５１号（「Ｓｈａｒｍａ  ＩＩ」）を参考とする。上記引用文献の各々の開示全体が、全ての目的のために本明細書に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
一般的に、ポリマー発泡体に関するシステムおよび方法を記載する。
【背景技術】
【０００３】
Ａｒｓｅｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ、ＭＡ）によって商品化されているＡｒｓｅｎａｌ  Ｆｏａｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙなどのインサイチュ形成ポリマー発泡体（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏａｍ）は、特に、非圧縮性または可視化が困難な創傷からの出血、血管塞栓、動静脈奇形、動静脈瘻、腹部大動脈瘤の予防または処置、空間充填および膨化（例えば、外科的切除後または美容目的のため）、組織接着の予防、ヘルニア修復、逆流の予防または処置、ならびに滅菌、結石破砕術中の結石移動の予防および他の用途を含む種々の用途のための身体の管腔の一時的または永久的閉鎖を含む多数の重要な生体医学的用途を有する。インサイチュ形成発泡体の用途が多様であることは、限定されないが、よく特徴付けられた生体適合性材料の組み込み；インサイチュ形成発泡体を閉鎖腔、例えば、血管内に送達する能力；インサイチュ形成発泡体を接近するのが困難な身体部位に送達する能力；インサイチュ形成発泡体を空の空間、潜在的空間、または血液、組織を囲む支持体で充填された空間内へ拡張させる能力、および発泡体が体腔を充填する能力を含む、既存の技術に対してこのような発泡体が保有している重要な利点を反映している。
【０００４】
発泡体は、典型的には複数の液相成分（ポリウレタン発泡体を形成する、ポリオール成分およびイソシアネート成分など）を送達および混合することによってインサイチュで生成される。発泡体中の細孔は、吹き込み反応および／または発泡体形成前もしくは形成中にガスを同伴させることによって形成され得、発泡体はプレポリマーおよび／または架橋剤の間の架橋形成を通して硬化し得る。体腔内に配置されると、液体成分が反応し、発泡体の拡張および硬化を駆動する。発泡体は、例えば、図１の圧力曲線に示されるように、用量依存的および時間依存的様式で腔の境界に圧力を適用する。これらの曲線の形状は、中でも、体腔に適用された液相成分の組成および量によって決定され、これは吹き込みおよび架橋反応の速度ならびに発泡体特性（例えば、密度または体積拡張、剛性、細孔径、親水性、吸収能力）を左右する。
【０００５】
インサイチュ形成発泡体は、病院の外傷センターから遠い戦場や地方または荒れ地の環境を含む困難な環境での非圧縮性出血処置に特によく適している。しかしながら、その利点にもかかわらず、異なる用途のための適当なインサイチュ形成配合物を開発すること、およびコンパートメント症候群などの過剰圧力の望ましくない副作用を引き起こすことなく、これらの配合物を、出血を止めるのに十分な量で体腔に送達することに関連する技術的課題のために、インサイチュ形成発泡体は広く使用されてこなかった。さらに、困難なまたは遠隔の環境におけるその有効性を最大化するために、インサイチュ形成発泡体は、患者の生存期間を、患者が出血を外科的に処置することができるステーションまたはセンターに避難することを可能にするのに十分な期間延長するべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施形態は、一態様で、体腔または潜在的空間内の出血を処置する方法であって、体腔の内部境界に、傷害自体への圧力を含む圧力を適用するステップを含み、前記圧力は一過性ピーク値および少なくとも１つの定常状態値で特徴付けられる、方法を提供することによって上記課題に対処する。種々の実施形態では、一過性ピーク値が２２ｍＨｇから約８６ｍｍＨｇの間（例えば、２０、５１および８４ｍｍＨｇ）である。定常状態値は、種々の実施形態で、約１４ｍｍＨｇから約２８ｍｍＨｇの間（例えば、１４または２８ｍｍＨｇ）である。特定の実施形態では、閉鎖腔内に配置された物品によって圧力を適用することができ、この物品は１種または複数の液相を含む配合物を腔内に適用することによって腔の内側で形成される発泡体であり得る。いくつかの場合、３分以内に定常状態圧力が生じ、これに定常状態値が続く。定常状態値は、いくつかの場合、一過性ピーク値の３０％、５０％または９０％であり得る。
【０００７】
別の態様では、本発明は、（ｉ）体内に配置されると発泡体を形成する配合物であって、少なくとも１種の液相を含む配合物と、（ｉｉ）上に示される方法を行うための説明書とを含む、閉鎖腔内の出血を処置するためのキットに関する。
【０００８】
図面中、同様の参照文字は、異なる図を通して同様の特徴を指す。図面は必ずしも一定の縮尺でなく、本発明の原理の説明に重点を置いている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、未処理対照と比べた、重度ブタ肝臓出血モデルにおける４種の用量のインサイチュ形成発泡体についての経時的腹腔内圧をプロットしている。
【００１０】
【図２】図２は、未処理対照と比べた、重度肝臓出血モデルにおける４種の用量のインサイチュ形成発泡体で処置したブタについての生存曲線をプロットしている。
【００１１】
【図３】図３は、重度肝臓出血モデルにおいて各動物で測定したピーク腹腔内圧に対して、８１匹のインサイチュ形成発泡体で処置した動物または発泡体で処置していない対照の生存期間をプロットしている。
【００１２】
【図４】図４は、重度肝臓出血モデルにおいて各動物で傷害３０分後に測定した腹腔内圧に対して、８１匹のインサイチュ形成発泡体で処置した動物または発泡体で処置していない対照動物の生存期間をプロットしている。
【００１３】
【図５】図５は、重度動脈性出血モデルにおける２種の用量のインサイチュ形成発泡体についての経時的腹腔内圧をプロットしている。
【００１４】
【図６】図６は、重度動脈性出血モデルにおいて２種の用量のインサイチュ形成発泡体で処置した動物についての生存曲線をプロットしている。
【００１５】
【図７】図７は、インサイチュ形成発泡体、ガス吹送または処置なしを与えられた動物についての経時的腹腔内圧をプロットしている。
【００１６】
【図８】図８は、インサイチュ形成発泡体配合物の送達後の、最近死亡した死体試料における経時的腹腔内圧をプロットしている。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましい実施形態の詳細な説明
動物モデル
インサイチュ形成ポリマー発泡体を、２つの出血動物モデルにおいて種々の用量で配置した。第１のモデルは、その全体が全ての目的のために参照により組み込まれる、Ｄｕｇｇａｎ  ＭＪら「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｌｅｔｈａｌ，  ｃｌｏｓｅｄ−ａｂｄｏｍｅｎ  ｇｒａｄｅ  Ｖ  ｈｅｐａｔｏｐｏｒｔａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｉｃ  ｓｗｉｎｅ．」Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  Ｒｅｓ．  ２０１３年６月１日；１８２巻（１号）：１０１頁、１０７頁（「Ｄｕｇｇａｎ  １」）に記載されている、ブタの致死グレードＶ肝門脈傷害である。このモデルでは、針金を肝臓脈管構造の周りに戦略的に配置し、皮膚から外に出した。正中切開の閉塞後、針金を引張り、重度の制御不能な閉鎖腔の傷害および突然の大規模な低血圧を得た。介入の非存在下では、傷害は１時間で９０％超の致死性であった。
【００１８】
第２のモデルは、全体が全ての目的のために参照により組み込まれる、上記のようにＤｕｇｇａｎ  ＭＪら「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｌｅｔｈａｌ，  ｃｌｏｓｅｄ−ａｂｄｏｍｅｎ，  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｉｃ  ｓｗｉｎｅ．」Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  Ｒｅｓ．  ２０１４年；１８７巻：５３６〜５４１頁（「Ｄｕｇｇａｎ  ２」）で記載されてたようにして、針金を外腸骨動脈の周りに配置し皮膚から外に出した致死的動脈傷害であった。また上記のように、正中切開の閉塞後、針金を引張り、介入の非存在下では、１時間で８０％超の致死性である重度の制御不能な閉鎖腔の傷害および大規模な低血圧を再度得た。
【００１９】
これらのモデルは、本発明のシステムおよび方法を使用する特定の条件、すなわち、腔内および／または非圧縮性出血、あるいは突然の重度の低血圧をもたらすかつ／または介入の非存在下では致死性の出血を近似するために選択した。
【００２０】
両モデルにおいて、出血を腹腔内で発生させ、発泡体を腹腔内に配置した。ＩＡＰの測定における臨床診療と一致する腹腔内圧装置（Ａｂｖｉｓｅｒ）を通して膀胱圧を連続的に監視することによって、腹部内の圧力（「腹腔内圧」または「ＩＡＰ」）を全ての動物で測定した。
インサイチュ形成発泡体
【００２１】
本発明の種々の実施形態によると、閉鎖腔の出血または非圧縮性出血を患っている患者は、Ｚｕｇａｔｅｓ  ＩおよびＩＩならびにＳｈａｒｍａ  ＩおよびＩＩに記載されているようなインサイチュ形成発泡体を投与することによって処置される。好ましい実施形態において、液相は、（ａ）ガスを生成し、架橋するためのイソシアネートと、（ｂ）イソシアネートとの反応時の発泡体特性を制御するためのポリオールとを含む。配合物は、体内に配置してから２分以内に反応して発泡体を生成し、以下の表１に示されるパラメータを特徴とする。
【表１】
2016531668.tif 000003
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明の発泡体の投与によって、出血を含む腔内または腔の境界の一部内の圧力の急速で一過性な増加またはスパイクが引き起こされる。スパイク後、圧力は、好ましくは長期間、定常状態値でまたはピーク圧力未満の定常状態範囲内で上昇したままである。スパイクおよび定常状態圧力範囲を含む例示的な時間的圧力プロファイルを、図１に種々の用量の発泡体について示す。定常状態圧力は、患者が医療処置を利用可能な場所に避難することを可能にする適当な間隔、例えば、約６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０もしくは２４０分、またはそれより長く持続し得る。圧力スパイクの大きさは、使用される配合物および用量に応じて変化し得るので、結果として異なる装置配合物および／または用量を異なる用途ならびに異なる患者の体の大きさまたは種類に適するように選択することができる。さらに、定常状態圧力の大きさは用量依存的であり得、発泡体の発泡、架橋または分解の速度に影響を及ぼす介入によって影響され得る。例えば、いくつかの実施形態では、使用者が、発泡体の一部を急速に分解するよう選択された量において、発泡体を分解する傾向がある材料を適用することによって、定常状態圧力を低下させることができる。他の実施形態では、送達システムは、用量調整特性、逃がし弁または類似の特性を通してピークまたは定常状態圧力を調整することができる。例示的な材料は、Ｓｈａｒｍａ  ＩならびにＺｕｇａｔｅｓ  ＩおよびＩＩに記載されている。本発明の方法に関連して使用するのに適した送達システムおよび方法は、Ｓｈａｒｍａ  ＩＩに示されている。
【００２３】
圧力スパイクにより、出血を有効に閉じるのに十分な力が体腔の境界および／または傷害部位に適用されていることが保証される。他者による研究では、体腔内の持続した上昇圧力、特に２０ｍｍＨｇより上の上昇ＩＡＰが患者への有害効果を引き起こし得ることが一般的に示された。例えば、Ｖｉｖｉｅｒら（全ての目的のために参照により組み込まれる「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｔｒａ−ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」、Ｂｒ．  Ｊ．  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ９６巻（６号）：７０１〜７頁（２００６年））は、左室拡張末期面積および圧力の増加（心前負荷増加のマーカー）を含む血管変化が、上昇ＩＡＰ値で有意に増加することを見出した。
【００２４】
２０ｍｍＨｇの持続したＩＡＰ値および付随する臓器系不全は、「コンパートメント症候群」、痛み、麻痺、感覚異常、およびいくつかの例では、致死を含む他の望ましくない効果を特徴とする状態として分類される。コンパートメント症候群では、上昇したコンパートメント圧力がコンパートメント内の筋肉および神経への血液供給を制限する。循環の望ましくない変化および／またはコンパートメント症候群を避けるための努力で、先行技術のシステムおよび方法は、適用されるコンパートメント圧力を約２０ｍｍＨｇまたは約３０ｍｍＨｇ未満の値に制限するよう設計されてきた。
【００２５】
持続した上昇ＩＡＰに関連するリスクにもかかわらず、上昇ＩＡＰがいくつかの動物モデルで出血を減少させるのに有用となり得ることを示唆している研究がいくつかある。例えば、Ｓａｖａら、「Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｓａｎｇｕｉｎａｔｉｏｎ」、Ｊ．  Ｔｒａｕｍａ  ２００３年３月；５４巻（３号）：５９０〜４頁は、２．７ｍｍの孔を下大静脈中に作製し、１５分間の監視の後にブタを安楽死させたブタモデルにおいて、ＣＯ２吹送によって、対照に対して失血が有意に少なく、動脈圧が有意に高くなることを見出した。Ｖｅｌｍａｈｏｓら「Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ」は、裂傷脾臓を伴うブタモデルにおいて、ＣＯ２吹送によって対照に対して失血が減少することを見出した。最後に、Ｊａｓｋｉｌｌｅら「Ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｆｔｅｒ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｌｉｖｅｒ  ｉｎｊｕｒｙ．」Ｊ．  Ｔｒａｕｍａ  ２００５年１２月；５９巻（６号）１３０５〜８頁；考察１３０８は、鈍い肝臓外傷のブタモデルにおける２０ｃｍＨ２ＯでのＣＯ２吹送によって失血が６９％減少することを見出した。（前記参考文献の各々は、全ての目的のために参照により組み込まれる）。しかしながら、これらの研究は、上昇ＩＡＰが出血の減少または致死性腹部出血の生存改善に完全に有効であることを見出してはおらず、かつ重大な有害効果なしでの生存延長を証明していない。
【００２６】
本発明者らは、図１に示されるものなどの圧力プロファイルが、ブタにおいて生命を脅かす非圧縮性出血を処置するのに有効である（以下でさらに詳細に論じられる）一方で、コンパートメント症候群に関連する合併症を回避することを見出した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、腔内への一過性な高圧適用が傷ついた血管からの進行中の出血を急速に防ぎ、強い進行中の流れの非存在下で血塊形成を可能にすると考えられる。低いが、依然として上昇した定常状態圧力の適用によって止血が維持される。
【００２７】
本発明者らはまた、圧力だけでも出血のいくらかの減少を達成し、非圧縮性出血からの生存性を改善するのに十分であるが、インサイチュ形成発泡体などの発泡体または固体もしくは部分的固体表面を有する別の材料による圧力の適用によって、本発明のシステムおよび方法の有効性が改善することも見出した。ガスまたは液体吹送を含む種々の手段によって圧力を適用することができるが、腔内の出血を処置するために発泡体を使用することが特に有利となり得る。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、上記の、またＳｈａｒｍａ  ＩならびにＺｕｇａｔｅｓ  ＩおよびＩＩに記載されている発泡体の３つの特徴が出血を処置するのに特に有用であると考えられる。第一に、発泡体装置のインサイチュ反応が、圧力の一過性の上昇、それに続く定常状態への復帰を自発的に作り出す。発泡体システムは、監視もフィードバックシステムも必要としない。第２に、発泡体システムは持ち運びでき、容易に投与される。第３に、材料は腹腔内圧の固体の定常源を提供する。これは容易に漏出せず、一般的に体に吸収もされない。そのため、材料を追加して圧力を維持する必要がない。
【００２８】
腔内の出血を処置するためのインサイチュ形成発泡体の利点にもかかわらず、他の処置システムおよび方法を用いて上で論じた圧力プロファイルを達成することが可能である限り、これらのシステムおよび方法は本発明の範囲内にある。非限定的な例として、ゲル、エラストマー固体、事前成形発泡体、または発泡体と液体もしくは発泡体と気体の組合せを利用して腔または腔の境界の一部（傷ついた組織および傷ついた組織に隣接した組織を含む）に圧力を適用することができる。さらに、腔内で相変化を受ける材料、例えば、ポロキサマーを含む逆感熱性材料および電気機械または水力学装置を使用して圧力を腔内の出血に送達することができる。また、圧力を、腔内または腔の外側に（例えば、腔に隣接して）配置された材料、システムおよび装置を介して送達してもよい。いくつかの実施形態では、例えば、外部から腹部を収縮させることによって、腔を外側から収縮させる。
【００２９】
特定のモデルでは、材料（例えば、液体、気体、ゲル、発泡体）の送達および／または除去によって圧力を生成して腔に圧力を適用することができ、適用される圧力は、エンドユーザーによって手動で、弁（例えば、逆止弁）などの管理装置によって機械的に、またはコンピュータ化手段によって制御することができる。
【００３０】
その種々の実施形態における本発明の原理を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）
肝出血モデルにおけるスパイクおよび定常状態圧力値ならびに生存の用量依存的変化
インサイチュ形成発泡体を、上記グレードＶ肝門モデルに送達した。動物に、６４ｍｌ、８５ｍｌ、１００ｍｌもしくは１２０ｍｌの液相インサイチュ形成発泡体配合物、または対照動物の場合には偽処置を与え、３時間の間隔にわたってＩＡＰを測定した。図１に示されるように、対照動物は、実験の最初の２０分にわたってＩＡＰにおいて小さな増加しか示さなかったが、発泡体処置動物は、スパイク圧力および定常状態圧力の用量依存的変化を示した。さらに、各処置カテゴリーの動物について生存を定量化した。
【００３２】
本明細書で使用されるブタモデルにおける発泡体投与量は、腹腔体積の差のために、ヒトで使用される量よりも多いと見られる。
【００３３】
対照群は１２匹の動物のうち１１匹で致死であり（生存８．３％）、生存期間中央値が２３分（四分位値２０〜３８）であった。肝門傷害の生存率は１２０ｍｌ用量で最高（９０％；ｐ＝０．０００２）であり、用量依存的様式で低下した：１００ｍｌ（７２．２％；ｐ＝０．０００７）、８５ｍｌ（３３．３％；ｐ＝０．２２）および６４ｍｌ（１６．７％；ｐ＝０．４７）。全ての群のカプラン−マイヤーグラフを図２に示す。生存期間中央値は、１２０ｍＬで１８０（１８０〜１８０）分、１００ｍＬで１８０（１６１〜１８０）分、８５ｍＬで８９（８１〜１５８）分、および６４ｍＬで５５（４０〜６８）であった。対照と比べて、対数順位検定によって測定した場合の生存期間は全ての群で有意に改善した。出血率も全ての群で低下したが、対照群に対して１２０ｍＬ用量群で最低であった（３．０±１．３ｍｌ／ｋｇ／分に対して０．３４±０．０５２ｍｌ／ｋｇ／分、ｐ＝０．００１）。
【００３４】
ブタにおけるピーク（スパイク）圧力と生存期間との関係も確認した。図３は、６９のプール実験で観察されたピーク圧力値に対して生存期間をプロットしている。表２に記載されるように、より高いピーク圧力で顕著な生存利益が観察された。
【表２】
2016531668.tif 000004
【００３５】
ブタの定常状態圧力と生存期間との関係も確認した。図４は、生存期間に対して傷害３０分後に測定したＩＡＰをプロットしており、生存が１８ｍｍＨｇまたはそれ超の定常状態圧力で改善し、２８ｍｍＨｇまたはそれ超の定常状態圧力でさらに改善したことを示している（表３参照）。
【表３】
2016531668.tif 000005
（実施例２）
動脈性出血モデルにおけるスパイクおよび定常状態圧力値ならびに生存の用量依存的変化
【００３６】
同様の実験を上記動脈性出血モデルで実施した。図５および図６に示されるように、ＩＡＰおよび生存に対する用量依存的効果がこのモデルでも同様に観察された。対照群に対して１２０ｍｌおよび１００ｍｌ試験群について、１時間での生存％が顕著に増した（１４％に対して、それぞれ、８４％および８２％；ｐ＜０．００１）。実験終点での出血率は、対照に対して両発泡体群で有意に低かった。
【００３７】
前記実施例の概要として、以下の表４は、肝臓出血および腸骨出血モデルで種々の量のインサイチュ発泡体配合物をブタに投与した６つの代表的な実験を示している。
【表４】
2016531668.tif 000006
【００３８】
ここで試験した全ての用量が、安全性および生存利益を証明した。表で例示されるように、観察されたピーク圧力は、両出血モデルにわたって、肝臓出血モデルでは１４〜８６ｍｍＨｇに及び、腸骨動脈では２２〜４４ｍｍＨｇに及ぶ。定常状態値は、両傷害モデルで１２〜２０ｍｍＨｇに及んだ。
（実施例３）
発泡体様圧力動態を用いたガス吹送による生存効果の近似
【００３９】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、上で開示され、前の実施例で使用された発泡体は、発泡体体積の急速な増加、吹き込み反応から生成したガス、生成したが発泡体によって十分に含まれなかったガス等の１つまたは複数によって圧力スパイクを生成したと考えられる。定常状態値への圧力の低下は、今度は、腹腔内の組織の粘弾性応答、腹部の組織の弛緩によって引き起こされ得る基本的腹部体積の変化、発泡体体積の減少、ガス移動等の１つまたは複数によるものであった可能性がある。
【００４０】
試験したモデルでは、より多用量の発泡体は、図１に示されるようにより高いピーク圧力、および図２に示されるように改善した生存と関連した。達成された生存効果とＩＡＰプロファイルとの関係を調べるために、対照および１００ｍｌの発泡体配合物で処置した動物を、発泡体処置動物で観察される圧力プロファイルを近似したＣＯ２ガス吹送プロトコルによって処置した動物と比較した。３つの群の種々のＩＡＰ測定値を図７に示す。ガス処置動物では、１時間生存が約７５％であったが、３時間生存が約５０％であった。これらの値は発泡体処置動物の最高用量コホートで見られるものと一致しなかったが、ガス吹送または別の圧力生成技術を使用して一過性スパイクまたはピーク、それに続く定常状態圧力を含む圧力プロファイルを達成することが、出血の潜在的に有効な処置となることを示唆した。
（実施例４）
最近死んだヒト対象におけるスパイクおよび定常状態圧力プロファイルの観察
【００４１】
代表的な人体解剖学での性能を理解するために、Ａｒｓｅｎａｌ  Ｆｏａｍ  Ｓｙｓｔｅｍを最近死んだヒト対象に配置した。腹部病態がなく以前手術もしていない対象を確認し、死後に家族からインフォームドコンセントを得た。死亡３時間以内に、腹部を利用し、流体１５００ｍＬを添加して重度の出血を模倣した。原型の送達システムを用いて、自己拡張ポリウレタン発泡体を複数用量で投与した。腹腔内圧を１５分間、時間の関数として監視し、その後、発泡体を取り出し、腹部組織との接触を評価した。
【００４２】
Ａｒｓｅｎａｌ  Ｆｏａｍ  Ｓｙｓｔｅｍを、死後３時間以内に１０名の対象にうまく配置した。腹腔内圧を図８の代表的な試料について示されるように記録した。
【００４３】
発泡体投与によって、ヒトへの配置後に腹腔内圧の急速で一過性の用量依存的ピークが得られた。特に、曲線の形状が動物モデルで観察されたものと類似であった。このことは、発泡体システムが配置後に特徴的な腹腔内圧をもたらすことを示唆している。
【００４４】
この試験において対象は生きていなかったので、種々の用量での発泡体の安全性および有効性を直接測定することはできなかった。しかしながら、ブタの結果と最近死んだヒトの結果を関連づけるための代替エンドポイントとして圧力を使用することができる。これらの結果は、ブタで観察される腹腔内圧プロファイルをヒトに適合できることを示唆している。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ブタモデルで有効であると認められた腹腔内圧プロファイルをもたらすヒト用量は、ヒトにおいて安全であり、有効であると考えられる。
結論
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「および／または」という句は、そのように結合されている要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、いくつかの場合、結合的に存在し、他の場合、分離して存在する要素を意味すると理解されるべきである。反対であることを示すことが明らかでない限り、具体的に特定されている要素に関連していても関連していないにしても、「および／または」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素が必要に応じて存在していてもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンドな言語と合わせて使用する場合、一実施形態では、（場合によりＢ以外の要素を含む）Ｂを含まないＡ；別の実施形態では、（場合によりＡ以外の要素を含む）Ａを含まないＢ；さらに別の実施形態では、（場合により他の要素を含む）ＡとＢの両方；等を指すことができる。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「腔」という用語は、腹腔、胸腔等、ならびに接合部創傷などの開いた腔、および腔の少なくとも１つの境界が器官または組織以外の構造（例えば、包帯）によって画定される「偽腔（ｐｓｅｕｄｏｃａｖｉｔｉｅｓ）」などの閉鎖した体内の区画を意味する。
【００４７】
「から本質的になる」という用語は、特に本明細書で定義しない限り、機能に寄与する他の材料を除外することを意味する。それにもかかわらず、このような他の材料が、集団的にまたは個別に微量存在してもよい。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「実質的に」、「およそ」または「約」という用語は、＋または−１０（例えば、重量または体積）％、いくつかの実施形態では、＋または−５％を意味する。本明細書の全体を通して、「一例」、「例」、「一実施形態」または「実施形態」への言及は、その例に関連して記載される特定の特性、構造または特徴が、本技術の少なくとも一例に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通して種々の場所での「一例で」、「例で」、「一実施形態」または「実施形態」という句の出現は、必ずしも全て同じ例を指しているわけではない。さらに、特定の特性、構造、ルーチン、ステップまたは特徴を、技術の１つまたは複数の例において任意の適当な様式で組み合わせてもよい。本明細書に提供される表題は、便宜上のものに過ぎず、特許請求された技術の範囲または意味を限定したり解釈したりすることを意図していない。
【００４９】
本発明の特定の実施形態を上に記載してきた。しかしながら、本発明はこれらの実施形態に限定されず、むしろ本明細書に明示的に記載されているものへの追加および改変も本発明の範囲に含まれることを意図していることが明らかに留意される。さらに本明細書に記載される種々の実施形態の特性は、相互に排他的でなく、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、たとえ種々の組合せまたは順列が本明細書で明らかにされなくても、種々の組合せおよび順列で存在することができることを理解すべきである。実際には、当業者であれば、本明細書に記載されたものの変形、改変および他の実施は、本発明の本質および範囲から逸脱することなく思いつく。よって、本発明は、前述の例示的記載によってのみ定義されることはない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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