(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中、変動要素は本明細書において定義されている通りである。本発明は、さらに、こうした化合物を含む医薬組成物、ならびにマラリアなどのマラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための、こうした化合物を使用する方法を提供する。2016505529.tif 000393
2016505529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化３８５】
2016505529.tif 000390
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、＊−（ＣＨＲ３）１〜３−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｏ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ（Ｏ）−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、
＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ１のフェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１７は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−および＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＲ−Ｃ０〜４アルキレンから独立して選択され、Ｒが、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−および＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニルおよびインダゾリルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ１）ｎによって置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｃが、
【化３８６】
2016505529.tif 000391
からなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ１７）ｐによって置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｃが、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ１７）ｐによって置換されている、請求項１〜７および９〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１が、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１７が、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、式Ｉａ：
【化３８７】
2016505529.tif 000392
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物
［式中
ｎは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
環Ｃは、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−または＊−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−（Ｃ０〜４）アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキル−（Ｃ０〜４）アルキレン、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜４）アルキレンから選択され、ここで、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群から選択され、Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
各Ｒ１は、独立して、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ２−であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、シアノ、ハロ、−ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される］。
【請求項１０】
Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−および＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）イリジン−２−アミン；
５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；
Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ピコリンアミド；
４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が、
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が、
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸；
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ  Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；および
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、投与が第２の薬剤と組み合わせたものであってよい、方法。
【請求項１６】
疾患がマラリアである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が、血中段階または肝臓段階である、請求項１５から１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／７２８，０１８号、および２０１３年７月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／８４７，８６０号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の全開示は、その全体が全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、あるクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を使用してマラリアを処置または予防する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
マラリアは、４種の寄生性原虫：熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum)；三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）；卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）；および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）によって引き起こされる感染性疾患である。これらの４種の寄生虫は、典型的に、感染した雌性ハマダラカ属（Anopheles）蚊の咬傷によって伝染される。マラリアは、世界の多くの場所における、およびマラリア負荷が定常的に増加してきた最近数十年にわたる問題である。推定１００〜３００万の人々が毎年マラリアで死亡しており、大部分は５歳未満の小児である。マラリア死亡率のこの増加は、一部、最も致命的なマラリア寄生虫の熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）が、アルテミシニン誘導体を除いてほぼ全ての利用可能な抗マラリア薬に対する耐性を獲得しているという事実による。さらに、該疾患の真の原因的予防および伝染阻止のために、肝臓段階発達の予防が重要であり、なぜならば、進行する感染性血中段階ガメトサイトの発達がブロックされるからである。肝臓ヒプノゾイト（hepatichypnozoites）に対して有効な単一薬物プリマキンが利用可能であるが、それの配置は、それの潜在的副作用によって削減されている。
【０００４】
リーシュマニア症は、リーシュマニア（Leishmania）属に属する寄生性原虫の１種または２０種を超える変種によって引き起こされ、雌性スナバエの咬傷によって伝染される。リーシュマニア症は、多くの熱帯および亜熱帯を含めて、約８８カ国において風土性である。
【０００５】
４つの主な形態のリーシュマニア症がある。カラアザールとも呼ばれる内蔵リーシュマニア症は、最も重大な形態であり、寄生虫ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）によって引き起こされる。内蔵リーシュマニア症を発症する患者は、彼らが処置を受けなければ数カ月以内に死亡する恐れがある。内蔵リーシュマニア症のための２つの主な治療は、アンチモン誘導体スチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））およびアンチモン酸メグルミン（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは約７０年間使用されており、この薬物に対する耐性は、高まりつつある問題である。加えて、該処置は相対的に長く、有痛性であり、望ましくない副作用を引き起こすことがある。
【０００６】
睡眠病としても知られているヒトアフリカトリパノソーマ症は、ベクター媒介性寄生虫病である。関係する寄生虫は、ネズミマクムシ（Trypanosoma）属に属する原虫である。それらは、ヒト病原性寄生虫を内部に持つヒトまたは動物からそれらの感染を獲得したツェツェバエ（ツェツェバエ属（Glossina Genus））咬傷によってヒトに伝染される。
【０００７】
シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる）は、アメリカ大陸における貧しい人々の間の風土性である、別のヒト寄生虫病である。該疾患は、吸血昆虫によってヒトに伝染される寄生性原虫クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）によって引き起こされる。ヒト疾患は、２つの段階：感染後まもなく発生する急性段階、および多年にわたって発達し得る慢性段階において発生する。慢性感染は、認知症、心筋への傷害および時折消化管の拡張、ならびに体重損失を含めて、様々な神経障害をもたらす。処置されないと、しばしば該慢性疾患は致死的である。
【０００８】
シャーガス病を処置するために現在利用可能な薬物は、ニフルチモックスおよびベンズインダゾールである。しかしながら、これらの現在の治療の問題としては、それらの多様な副作用、処置の長さ、および処置中における医療的監督の要求が挙げられる。さらに、処置は、実際には、該疾患の急性段階に与えられる場合に有効なだけである。該２種のフロントライン薬物に対する耐性は、すでに発生している。抗真菌剤アンフォテリシンｂが、セカンドラインの薬物として提案されたが、この薬物はコストがかかり、相対的に毒性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前述を鑑みて、抗寄生虫剤として新規な化合物を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、そのため、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2016505529.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、＊−（ＣＨＲ３）１〜３−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｏ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ（Ｏ）−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、
＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ１のフェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１７は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される］を提供する。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、１種または複数の適当な賦形剤と混合した、式Ｉ、ＩＡから選択される化合物、もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、本発明の化合物が、寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）など、またはリーシュマニア（Leishmania）属の寄生虫、例えば、ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）など）によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を予防、阻害、寛解または根絶することができる、動物における疾患を処置する方法であって、式Ｉ、ＩＡから選択される化合物、もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を該動物に投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）など、またはリーシュマニア（Leishmania）属の寄生虫、例えば、ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）など）によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための化合物を提供する。特に、該寄生虫は、血中段階または肝臓段階であり得るマラリア原虫属（Plasmodium）であり、該疾患はマラリアである。
【００１５】
第５の態様において、本発明は、動物中の寄生虫によって引き起こされる疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉまたは式１ａから選択される化合物の使用を提供する。該疾患は、マラリア、リーシュマニア症および／またはシャーガス病であり得る。
【００１６】
第６の態様において、本発明は、式Ｉ、式１ａから選択される化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、およびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。
【００１７】
別段に規定されていない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）およびそのサブ式の化合物、該化合物の塩、該化合物の水和物または溶媒和物、塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）を指す。本発明の化合物は、式Ｉ（またはそのサブ式）の化合物の多形体およびその塩をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
この明細書を解釈する目的のため、以下の定義が当てはまり、適切な場合は常に、単数で使用される用語には複数も含まれ、逆の場合も同じである。
【００１９】
「アシル」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基を指し、ここで、Ｒａは、カルボニル炭素上の水素または非水素置換基であり、以下に限定されないが、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含めて、異なるカルボニル含有基を形成する。
【００２０】
「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書において定義されている通りである。ＣＸアルコキシおよびＣＸ〜Ｙアルコキシは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルキル鎖における炭素原子の数を示すアルコキシ基を表す。Ｃ１〜１０アルコキシの代表例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびデシルオキシが挙げられる。アルコキシのアルキル部分は、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、下記でアルキル基について記載されているものが挙げられる。
【００２１】
「アルキル」は、本明細書で使用される場合、最大１０個までの炭素原子を有する完全飽和の分岐または非分岐の炭化水素鎖を指す。ＣＸアルキルおよびＣＸ〜Ｙアルキルは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルキル鎖における炭素原子の数を示すアルキル基を表す。例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、１個から１０個の炭素原子を含有する上記で定義されている通りのアルキル基を指す。Ｃ１〜１０アルキルとしては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどが挙げられる。アルキルは、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノのように、別の基と一緒に表され、ここで、アルキル部分は、アルキルについて記載されているのと同じ意味を有し、他の基に結合されている。例えば、（Ｃ６〜１０）アリール（Ｃ１〜３）アルキルとしては、ベンジル、フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチルおよび２−ピリジニルメチルなどが挙げられる。
【００２２】
別段、本明細書において具体的に明記されていない限り、アルキル基は、非置換であるか、またはこうした置換が化学的に意味をなす程度まで１個もしくは複数の置換基によって置換されていてよい。典型的な置換基としては、以下に限定されないが、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アシル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキル、またはこれらの基の１つのヘテロ形態が挙げられ、これらの各々は、特定の基に適切な置換基によって置換され得る。
【００２３】
「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、最大１０個までの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。ＣＸアルケニルおよびＣＸ〜Ｙアルケニルは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルケニル鎖における炭素原子の数を示すアルケニル基を表す。Ｃ２〜７アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。アルケニルは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。
【００２４】
「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、最大１０個までの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。ＣＸアルケニルおよびＣＸ〜Ｙアルケニルは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルキニル鎖における炭素原子の数を表すアルキニル基を表す。例えば、Ｃ２〜７アルケニルとしては、以下に限定されないが、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニルおよび２−ヘプチニルなどが挙げられる。アルキニルは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。
【００２５】
「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている二価のアルキル基を指す。Ｃ１〜１０アルキレンの例としては、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレンおよびｎ−デシレンが挙げられる。アルキレン基は、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。
【００２６】
「アルケニレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている二価のアルケニル基を指す。Ｃ１〜３アルケニレンの例としては、以下に限定されないが、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、およびメチレン−１，１−ジイルが挙げられる。アルケニレンは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。
【００２７】
「アルキニレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている二価のアルキニル基を指す。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイレン、およびプロピン−１，３−ジイレンなどが挙げられる。アルキニレンは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。
【００２８】
「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を指す。アミノが、「置換されている」または「任意選択により置換されている」と記載されている場合、該用語にはＮＲ’Ｒ”が含まれ、ここで、各Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリール基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、もしくはこれら基の１つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリールアルキル基、またはこれら基の１つのヘテロ形態の各々は、対応する基に適当であると本明細書に記載されている置換基で任意選択により置換されている。
【００２９】
「アミノ」という用語には、Ｒ’およびＲ”が一緒に連結されて３〜８員環を形成する形態も含まれ、これは、飽和、不飽和もしくは芳香族であってよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アルキル基に適当であると記載されている置換基で任意選択により置換されており、またはＮＲ’Ｒ”が芳香族基であるならば、それは、ヘテロアリール基に典型的であると記載されている置換基で任意選択により置換されている。
【００３０】
別段に示されていない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物には、その保護誘導体が含まれ得る。アミノ部分のための適当な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００３１】
「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂの少なくとも一方または両方は、本明細書において記載されている通りのアルキル基である。Ｃ１〜４アルキルアミノ基としては、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２；例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２などが挙げられる。
【００３２】
「芳香族」は、本明細書で使用される場合、構成原子が不飽和環系を構成する部分を指し、ここで、該環系における全ての原子はｓｐ２混成化され、ｐｉ電子の総数が４ｎ＋２に等しい。芳香族環は、環原子が炭素原子だけであるようなものであり得るか、または炭素原子および非炭素原子が含まれ得る（ヘテロアリールを参照されたい）。
【００３３】
「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１４員の単環式または多環式の芳香族環集合体を指し、ここで、全ての環原子は炭素原子である。典型的に、アリールは、６員単環式芳香族環系、１０〜１２員二環式芳香族環系、または１４員縮合三環式芳香族環系である。ＣＸアリールおよびＣＸ〜Ｙアリールは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹが環系における炭素原子の数を示すアリール基を表す。Ｃ６〜１４アリールとしては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられる。
【００３４】
アリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、チオＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個（１個、または２個、または３個などの）置換基によって置換されていてよく、ここで、前に記述の置換基の各々は、ハロゲン基、アルキル基、ヒドロキシル基またはＣ１〜４アルコキシ基から独立して選択される１個または複数の置換基によってさらに置換されていてよい。
【００３５】
「アリール」が、「アリールアルキル」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のように、別の基と一緒に表される場合、アリール部分は、「アリール」の上述の定義に記載されているのと同じ意味を有する。
【００３６】
「アリールオキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書において定義されている通りである。
【００３７】
「二環式」または「ビシクリル」は、本明細書で使用される場合、２個の環の環集合体を指し、ここで、２個の環は、一緒に縮合しているか、単結合によって連結されているか、または２個の架橋原子によって連結されている。該環は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはその混合物であってよい。
【００３８】
「架橋環」は、本明細書で使用される場合、２個の環に共通である２個の環原子が互いに直接的に結合されていない多環式環系を指す。該環系の１個または複数の環は、環原子としてヘテロ原子も含むことができる。架橋環の非排他的な例としては、ノルボルナニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびアダマンタニルなどが挙げられる。
【００３９】
「カルバモイル」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−基を指し、ここで、ＲａはＨであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基の１つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、またはこれら基の１つのヘテロ形態の各々は、対応する基に適当であると本明細書に記載されている置換基で任意選択により置換されている。
【００４０】
「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋またはスピロ多環式の、３〜２０個の炭素原子の炭化水素環系を含む基を意味する。ＸおよびＹが環集合体における炭素原子の数を示すＣＸシクロアルキルおよびＣＸ〜Ｙシクロアルキルが典型的に使用される。例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００４１】
例示的な単環式シクロアルキルとしては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００４２】
例示的な二環式シクロアルキルとしては、ボルニル、ノルボルナニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。例示的な三環式シクロアルキル基としては、例えば、アダマンチルが挙げられる。
【００４３】
シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１個、もしくは２個、もしくは３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、前に記述の炭化水素基（例えば、アルキル残基、アルケニル残基、アルキニル残基、アルコキシ残基）の各々は、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはＣ１〜４アルコキシ基から各々の出現において独立して選択される１個または複数の残基によってさらに置換されていてよい。
【００４４】
「シクロアルキレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのシクロアルキル環集合体を含む二価の基を指す。
【００４５】
「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、シクロアルキルは本明細書において定義されている。Ｃ３〜１２シクロアルキルオキシの代表例としては、以下に限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘキセニルオキシなどの単環基が挙げられる。例示的な二環式炭化水素基としては、ボルニルオキシ、インジルオキシ、ヘキサヒドロインジルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、デカヒドロナフチルオキシ、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルオキシ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクチルオキシなどが挙げられる。例示的な三環式炭化水素基としては、例えば、アダマンチルオキシが挙げられる。
【００４６】
「シアノ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を指す。
【００４７】
「ＥＣ５０」は、５０％の効力を生み出す阻害剤またはモジュレーターのモル濃度を指す。
【００４８】
「縮合環」は、本明細書で使用される場合、多重環集合体を指し、ここで、環集合体を含む環は、２個の環に共通である環原子が互いに直接的に結合されるように連結されている。該縮合環集合体は、飽和、部分飽和、芳香族、炭素環式およびヘテロ環式などであってよい。一般の縮合環の非排他的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリンおよびキノリンなどが挙げられる。
【００４９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００５０】
「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている１個または複数のハロ原子によって置換されている、本明細書において定義されている通りのアルキルを指す。ハロアルキルは、ペルハロアルキルを含めて、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであってよい。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。ＸおよびＹがアルキル鎖における炭素原子の数を示すＣＸハロアルキルおよびＣＸ〜Ｙハロアルキルが典型的に使用される。Ｃ１〜４ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。Ｃ１〜４ペルハロアルキル基は、全ての水素原子がハロ原子と置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個から８個のヘテロ原子を有する５〜１４員環集合体（例えば、５〜７員単環、８〜１０員二環性または１３〜１４員三環式の環系）を指し、残りの環原子は炭素原子である。こうしたヘテロアリール環の窒素原子は任意選択により四級化することができ、こうしたヘテロアリール環の硫黄原子は任意選択により酸化することができる。ＣＸヘテロアリールおよびＣＸ〜Ｙヘテロアリールは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがヘテロアリール環における環原子の数を示すヘテロアリールを表す。典型的なＣ５〜７ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾールイソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニルおよびピリミジニルなどが挙げられる。二環式または三環式のＣ８〜１４ヘテロアリールとしては、以下に限定されないが、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、キナゾリニル、プテリジニル、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、キノリニル、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、ナフチリジニル、キノリジン、インドリル、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、プリニル、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられる。
【００５２】
ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、チオＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてよく、ここで、前に記述の炭化水素基（例えば、アルキル残基、アルケニル残基、アルキニル残基、アルコキシ残基）の各々は、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはＣ１〜４アルコキシ基から各々の出現において独立して選択される１個または複数の残基によってさらに置換されていてよい。
【００５３】
ヘテロアリールが、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のように、別の基と一緒に表される場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上述の定義に記載されているのと同じ意味を有する。
【００５４】
「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本出願書に定義されている通りである。
【００５５】
「ヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例としては、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、環原子として１〜８個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、４〜２０員の非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環式環系または多環式環系を指す。ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ、好ましくはＯおよびＮから選択される。ヘテロシクロアルキルの窒素原子は任意選択により四級化することができ、ヘテロシクロアルキルの硫黄原子は任意選択により酸化することができる。ヘテロシクロアルキルには、縮合または架橋された環ならびにスピロ環式環が含まれ得る。ＸおよびＹが環における環原子の数を示すＣＸヘテロシクロアルキルおよびＣＸ〜Ｙヘテロシクロアルキルが典型的に使用される。典型的に、ヘテロシクロアルキルは、１個から３個のヘテロ原子を含有する４〜８員単環、１〜５個のヘテロ原子を含有する７員から１２員の二環式環系、または１個から７個のヘテロ原子を含有する１０〜１５員三環式環系である。Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジニル、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアンおよびチオモルホリンなどが挙げられる。
【００５７】
ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルキル、Ｃ１〜４アルケニルオキシ、Ｃ１〜４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルから各々独立して選択される１〜５個の置換基（１個、または２個、または３個など）で置換されていてよく、ここで、前に記述の炭化水素基（例えば、アルキル残基、アルケニル残基、アルキニル残基、アルコキシ残基）の各々は、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはＣ１〜４アルコキシ基から各々の出現において独立して選択される１個または複数の残基によってさらに置換されていてよい。
【００５８】
ヘテロシクロアルキルが「ヘテロシクロアルキル−アルキル」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル−アリール」のように、他の基の一部を形成する場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上述の定義に記載されているのと同じ意味を有する。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で使用される場合、本出願書に定義されている通りのシクロアルキレンを指すが、ただし、環員炭素原子の１個または複数がヘテロ原子によって置き換えられているという条件である。
【００６０】
「フェニルに縮合したヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、環の一方が上記で定義されている通りのヘテロシクロアルキルであり、他方の環がフェニルである二環式縮合環系を指す。フェニルに縮合したヘテロシクロアルキルとしては、以下に限定されないが、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、オキソ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニルおよびベンゾ［ｄ］イミダゾリルなどが挙げられる。
【００６１】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」は、本明細書で使用される場合、Ｎ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳ、好ましくはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子部分を含有し、任意選択により各環に１個から４個の追加のヘテロ原子を含有する３〜２０員の単環式系または多環式環系を指す。ＸおよびＹが環系における環原子の数を示すＣＸヘテロシクリルおよびＣＸ〜Ｙヘテロシクリルが典型的に使用される。別段に指定されていない限り、ヘテロシクリルは、飽和、部分的不飽和、芳香族または部分的芳香族であってよい。
【００６２】
ヒドロキシは、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を指す。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシル置換アルキル」は、本明細書で使用される場合、アルキルの利用可能な水素の１つまたは複数がヒドロキシル基によって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキルを指す。例えば、ヒドロキシＣ１〜４アルキルとしては、以下に限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。
【００６４】
「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を指す。
【００６５】
「オキソ」は、本明細書で使用される場合、二価の基＝Ｏを指す。
【００６６】
「保護誘導体」は、反応部位（単数または複数）が保護基でブロックされている、阻害剤の誘導体を意味する。保護誘導体は、阻害剤の調製において有用であるか、またはそれ自体で、阻害剤として活性であってよい。保護された基の例としては、以下に限定されないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ρ−メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ρ−メトキシフェニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、およびシリルエステルが挙げられる。適当な保護基の包括的なリストは、T.W, Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
【００６７】
「非置換または置換されている」または「任意選択により置換されている」は、本明細書で使用される場合、明示された基またはラジカルの利用可能な原子価上で結合される置換基を示す。「非置換」は、本明細書で使用される場合、明示された基またはラジカルがさらなる非水素置換基を有していないことを示す。「置換されている」または「任意選択により置換されている」は、本明細書で使用される場合、明示された基またはラジカルの利用可能な水素原子の少なくとも１つが、非水素置換基によって置き換えられた（または置き換えることができる）ことを示す。
【００６８】
「末端に置換されている」は、本明細書で使用される場合、親分子の末端位置で水素に置き換わる置換基を指す。例えば、アミノによって末端に置換されているＣ１〜４アルキルは、−Ｃ１〜４アルキレン−アミノを意味し、これとしては、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ＣＨ２（ＣＨ２−ＮＨ２）、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ２）（ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２）および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２−ＮＨ２）などが挙げられる。
【００６９】
別段に指定されていない限り、置換基の例としては、以下に限定されないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、ヘテロＣ５〜１０アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボニルＣ１〜６アルキル、チオカルボニルＣ１〜１０アルキル、スルホニルＣ１〜６アルキル、スルフィニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜１０アザアルキル、イミノＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ４〜１５ヘテロシクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１０〜１２ビシクロアリールＣ１〜６アルキル、Ｃ９〜１２ヘテロビシクロアリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ９〜１２ビシクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロビシクロアルキル、Ｃ４〜１２アリール、ヘテロＣ１〜１０アリール、Ｃ９〜１２ビシクロアリールおよびＣ４〜１２ヘテロビシクロアリールが挙げられ得る。
【００７０】
「スルファモイル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立してＨであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリール基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、もしくはこれら基の１つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリールアルキル基、またはこれら基の１つのヘテロ形態の各々は、対応する基について適当であるとして本明細書に記載されている置換基で任意選択により置換されている。
【００７１】
「スルファニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ−基を意味する。
【００７２】
「スルフィニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。「スルフィニル」という用語は、一価の置換基を指す場合、代わりに、置換スルフィニル基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒを指すことがあり、ここで、Ｒは水素であるかまたは硫黄原子上の非水素置換基であり、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含めて、異なるスルフィニル基を形成することが注記される。
【００７３】
「スルホニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「スルホニル」という用語は、一価の置換基を指す場合、代わりに、置換スルホニル基、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを指すことがあり、ここで、Ｒは水素であるかまたは硫黄原子上の非水素置換基であり、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含めて、異なるスルホニル基を形成することが注記される。
【００７４】
「チオカルボニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｓ）−基を指す。チオカルボニルという用語は、一価の置換基を指す場合、代わりに、置換チオカルボニル基、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒを指すことがあり、ここで、Ｒは水素であるかまたは炭素原子上の非水素置換基であり、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含めて、異なるチオカルボニル基を形成することが注記される。
【００７５】
【化２】
2016505529.tif 000004
は、分子の他の部分へのＸの付着点を表示する記号である。
【００７６】
本明細書における任意の定義は、任意の他の定義との組合せで使用されることで、複合構造の基を表すことができる。慣習によって、任意のこうした定義の付随要素は、親部分に付着するものである。例えば、複合基アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に付着されているアルコキシ基を表す。
【００７７】
本明細書において提供される定義に関して、定義には、特定される置換基を超えてさらなる置換基が含まれ得るという意味で制約がないと解釈されるべきであることが注記される。それゆえに、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子があることを示すが、炭素原子上の置換基であるものを示すわけではない。それゆえに、Ｃ１アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）ならびに−ＣＲａＲｂＲｃを含み、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素または任意の他の置換基であってよく、ここで、炭素に付着されている原子は水素原子でない。それゆえに、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＮは、全てＣ１アルキルである。
【００７８】
本明細書における任意の定義は、任意の他の定義との組合せで使用されることで、複合構造の基を表すことができる。慣習によって、任意のこうした定義の付随要素は、親部分に付着するものである。例えば、複合基アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に付着されているアルコキシ基を表す。
【００７９】
本明細書において提供される定義全てに関して、定義には、特定される置換基を超えてさらなる置換基が含まれ得るという意味で制約がないと解釈されるべきであることが注記される。それゆえに、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子があることを示すが、炭素原子上の置換基であるものであることを示すわけではない。それゆえに、Ｃ１アルキルはメチル（即ち、−ＣＨ３）ならびに−ＣＲａＲｂＲｃを含み、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立して、水素または任意の他の置換基であってよく、ここで、炭素に付着されている原子は水素原子でない。それゆえに、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＮは、全てＣ１アルキルである。
【００８０】
好ましい実施形態の説明
本発明は、新規なクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を使用して寄生虫に関連する疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。特に、該化合物を使用して、マラリア、リーシュマニア症および／またはシャーガス病を処置することができる。本発明の化合物は、血中段階および肝臓段階の両方における寄生虫の病態および／または症候を阻害、寛解または根絶することに有効である。
【００８１】
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００８２】
【化３】
2016505529.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくは互変異性体、もしくは立体異性体であり、式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、＊−（ＣＨＲ３）１〜３−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｏ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ（Ｏ）２−、＊−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、
＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ１のフェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、ヘテロＣ４〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１７は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００８３】
本発明の化合物の一実施形態において、式Ｉに関して、Ｌは、＊−（ＣＨＲ３）１〜３−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｏ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００８４】
別の変形形態において、Ｌは、＊−（ＣＨＲ３）１〜３−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｏ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ０〜４アルキレンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００８５】
別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−および＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＲ−Ｃ０〜４アルキレンから独立して選択され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００８６】
また別の変形形態において、Ｌは、＊−ＣＨ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２ＣＨ２−、＊−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ３））−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２）−、＊−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（ＣＨ３）２）−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＯＨ）−、＊−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２Ｏ−、＊−ＣＨ２Ｓ−、＊−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−ＮＨＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−，＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロプロピル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロブチル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロペンチル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロヘキシル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）２−テトラヒドロピラン−４−イル））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）１〜２−モルホリン−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−オキセタン−３−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル）−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−モルホリニル））−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−４−メチルピペリジン−１−イル））、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、および＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜２−オキセタン−３−イル）−からなる群から選択される。
【００８７】
また別の変形形態において、Ｌは、＊−ＣＨ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２ＣＨ２−、＊−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２Ｏ−、＊−ＣＨ２Ｓ−、＊−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、＊−ＮＨＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロプロピル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、および＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−（１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル））−からなる群から選択される。
【００８８】
さらなる変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロプロピル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロブチル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロペンチル）−、および＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロヘキシル）−からなる群から選択される。
【００８９】
また別のさらなる変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−および＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００９０】
特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−または＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｎ（（ＣＨ２）０〜２）−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−である。また別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）−である。また別の特定の変形形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。なおまた別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−シクロプロピル）−である。なおまた別の特定の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−シクロプロピル）−である。
【００９１】
本発明の化合物のまた別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、インダゾリルからなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、または（Ｒ１）ｎによって置換されている。
【００９２】
１つの変形形態において、環Ａは、
【００９３】
【化４】
2016505529.tif 000006
からなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、または（Ｒ１）ｎによって置換されている。
【００９４】
別の特定の変形形態において、環Ａは、
【００９５】
【化５】
2016505529.tif 000007
からなる群から選択され、各々は、非置換であるか、または１個から２個のＲ１基によって置換されている。
【００９６】
特定の変形形態において、−環Ａ−Ｒ１は、式
【００９７】
【化６】
2016505529.tif 000008
である。別の特定の変形形態において、環Ａは、式
【００９８】
【化７】
2016505529.tif 000009
である。なお別の特定の変形形態において、−環Ａ−Ｒ１は、式
【００９９】
【化８】
2016505529.tif 000010
である。なおまた別の特定の変形形態において、環Ａは、式
【０１００】
【化９】
2016505529.tif 000011
である。
【０１０１】
本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、環Ｃは、
【０１０２】
【化１０】
2016505529.tif 000012
からなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、または（Ｒ１７）ｐによって置換されている。
【０１０３】
１つの変形形態において、環Ｃは、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、各々、非置換であるか、または（Ｒ１７）ｐによって置換されている。
【０１０４】
別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ１７は、式
【０１０５】
【化１１】
2016505529.tif 000013
である。また別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ１７は、式
【０１０６】
【化１２】
2016505529.tif 000014
である。
【０１０７】
なお別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ１７は、式
【０１０８】
【化１３】
2016505529.tif 000015
である。
【０１０９】
本発明の化合物のまた別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、各Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（シクロヘキシル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１１０】
【化１４】
2016505529.tif 000016
からなる群から独立して選択される。
【０１１１】
１つの変形形態において、各Ｒ１は、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）からなる群から独立して選択される。別の変形形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。別の変形形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。また別の変形形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。なお別の変形形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。なお別の変形形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。またなお別の変形形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１１２】
本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、各Ｒ１７は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１１３】
１つの変形形態において、各Ｒ１７は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、メチルスルホニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０１１４】
別の変形形態において、各Ｒ１７は、シアノ、クロロ、フルオロ、メチルスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。
【０１１５】
１つの特定の変形形態において、Ｒ１７の少なくとも１つは、シアノである。別の特定の変形形態において、Ｒ１７の少なくとも１つは、トリフルオロメチルである。別の特定の変形形態において、Ｒ１７はクロロまたはフルオロである。また別の変形形態において、Ｒ１７はメチルスルホニルである。また別の変形形態において、Ｒ１７はメチルまたはフルオロである。なおまた別の変形形態において、Ｒ１７はシアノである。
【０１１６】
本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによると、ｎは１または２である。別の変形形態において、ｎは１である。別の変形形態において、ｎは２である。
【０１１７】
本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、ｐは１、２または３である。別の変形形態において、ｐは１である。また別の変形形態において、ｐは１である。なおまた別の変形形態において、ｐは３である。
【０１１８】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の特定の実施形態において、該化合物は、式Ｉａ：
【０１１９】
【化１５】
2016505529.tif 000017
であり、ここで、
ｎは、１または２であり、
環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
環Ｃは、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−または＊−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−（Ｃ０〜４）アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキル−（Ｃ０〜４）アルキレン、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜４）アルキレンから選択され、ここで、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群から選択され、Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
各Ｒ１は、独立して、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ２−であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７は、シアノ、ハロ、−ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【０１２０】
本発明の化合物の１つの変形形態において、上記の特定の実施形態に関して、−環Ａ−Ｒ１は、式
【０１２１】
【化１６】
2016505529.tif 000018
である。別の変形形態において、−環Ａ−Ｒ１は、式
【０１２２】
【化１７】
2016505529.tif 000019
である。
【０１２３】
本発明の化合物の別の変形形態において、特定の実施形態および上記の変形形態のいずれか１つに関して、−環Ｃ−Ｒ１７は、式
【０１２４】
【化１８】
2016505529.tif 000020
である。別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ１７は、式
【０１２５】
【化１９】
2016505529.tif 000021
である。
【０１２６】
本発明の化合物のまた別の変形形態において、特定の実施形態または上記の変形形態のいずれか１つに関して、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−または＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−または＊−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−である。別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−である。また別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−シクロプロピル）−である。また別の変形形態において、Ｌは、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−である。
【０１２７】
本発明の化合物のまた別の変形形態において、特定の実施形態または上記の変形形態のいずれか１つに関して、Ｒ１は−ＮＨ２−である。別の変形形態において、Ｒ１は＊−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の変形形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。また別の変形形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３である。
【０１２８】
本発明の化合物のまた別の変形形態において、特定の実施形態または上記の変形形態のいずれか１つに関して、Ｒ１７はシアノである。別の変形形態において、Ｒ１７はハロである。
【０１２９】
本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の特定の例としては、以下に限定されないが、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）イリジン−２−アミン；５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ニコチンアミド；Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ピコリンアミド；４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，
４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸；Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプ
ロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ  Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドが挙げられる。
【０１３０】
本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の特定の例としては、以下に限定されないが、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドが挙げられる。
【０１３１】
本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の別の特定の例としては、以下に限定されないが、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドが挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよいことが注記される。本発明の化合物は、立体異性体の混合物であってよいか、または該化合物は、単一の立体異性体を含むことができることがさらに注記される。
【０１３３】
本発明のさらなる化合物は、下記参照の実施例で詳述されている。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組合せで、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物が活性成分として含まれる医薬組成物を対象とする。
【０１３５】
一実施形態において、該医薬組成物には、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬または抗炎症剤であってよい第２の薬剤がさらに含まれる。
【０１３６】
別の実施形態において、該医薬組成物には、第２の薬剤として抗マラリア薬が含まれる。抗マラリア薬のための選択としては、以下に限定されないが、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンが挙げられ得る。
【０１３７】
別の実施形態において、該医薬組成物は、経口投与に適応させた固体製剤である。別の実施形態において、該組成物は、経口投与に適応させた液体製剤である。なお別の実施形態において、該組成物は錠剤である。また別の実施形態において、該組成物は、非経口投与に適応させた液体製剤である。
【０１３８】
なお別の実施形態において、該医薬組成物は、経口的経路、非経口的経路、腹腔内経路、静脈内経路、動脈内経路、経皮的経路、舌下経路、筋肉内経路、直腸的経路、トランスブッカル経路、鼻腔内経路、リポソーム経路、吸入を介する経路、経膣的経路、眼内経路、局所送達を介する（例えば、カテーテルまたはステントによる）経路、皮下経路、脂肪内経路、関節内経路、およびくも膜下腔内経路からなる群から選択される経路による投与に適応されている。
【０１３９】
別の態様において、本出願は、治療的用途における使用のための、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象とする。
【０１４０】
別の態様において、本出願は、医薬としての使用のための、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象とする。
【０１４１】
なお別の態様において、本発明は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法を対象とする。該方法は、上記の実施形態および変形形態による化合物または医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを伴う。加えて、投与は、第２の薬剤との組合せであってよい。
【０１４２】
本発明の方法の一実施形態において、該方法は、マラリア；特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；さらに特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされるマラリアの処置を対象とする。さらに、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は、血中段階または肝臓段階であり得る。
【０１４３】
本発明の処置方法において、該化合物または医薬組成物は、第２の薬剤の前、同時または後に投与することができる。第２の薬剤は、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬または抗炎症剤であってよい。該方法の１つの特定の変形形態において、第２の薬剤は抗マラリア薬である。抗マラリア薬の選択としては、以下に限定されないが、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンが挙げられる。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための、上記の実施形態または変形形態のいずれか１つによる化合物、塩、立体異性体、またはその医薬組成物を対象とする。一実施形態において、該疾患は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされるマラリアである。さらに、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は血中段階であってよく、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は肝臓段階であってよい。
【０１４５】
また別の態様において、本発明は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための医薬の製造における、上記の実施形態または変形形態のいずれか１つによる化合物、またはその塩、立体異性体もしくは医薬組成物の使用を対象とする。一実施形態において、該医薬は、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされるマラリアの処置用である。さらに、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は、血中段階または肝臓段階であり得る。
【０１４６】
該医薬には、本発明の化合物に加えて、第２の薬剤がさらに含まれ得る。第２の薬剤は、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬または抗炎症剤であってよい。１つの特定の実施形態において、第２の薬剤は、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンから選択される抗マラリア薬である。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つの化合物、ならびに任意選択により第２の治療剤を含むキットに関連する。１つの特定の変形形態において、該キットは、複数用量形態における化合物を含む。
【０１４８】
列挙実施形態
本発明の様々な列挙実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態に特定されている特色は、他の特定の特色と組み合わせることで、本発明のさらなる実施形態を提供することができると認識される。
【０１４９】
第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体［
【０１５０】
【化２０】
2016505529.tif 000022
式中：
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、＊−（ＣＨＲ３）１〜３−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｏ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ（Ｏ）−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および＊−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、
＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、フェニル、およびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
フェニルおよびＣ５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびハロＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１７は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される］を提供する。
【０１５１】
実施形態２．Ｌが、＊−（ＣＨＲ３）１〜３−、＊−ＣＨＲ３Ｎ（Ｒ２）−、＊−ＣＨＲ３Ｏ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ−、＊−ＣＨＲ３Ｓ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）ＣＨＲ３−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、＊−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、
各Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ０〜４アルキレンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒが、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールが、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、
実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５２】
実施形態３．Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−および＊−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＲ−Ｃ０〜４アルキレンから独立して選択され、ここで、Ｒが、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５３】
実施形態４．Ｌが、＊−ＣＨ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２ＣＨ２−、−＊−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ３））−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２）−、＊−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（ＣＨ３）２）−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＯＨ）−、＊−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２Ｏ−、＊−ＣＨ２Ｓ−、＊−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−ＮＨＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−，＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロプロピル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロブチル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロペンチル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロヘキシル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）２−テトラヒドロピラン−４−イル））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）１〜２−モルホリン−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−オキセタン−３−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル）−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−モルホリニル））−、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−４−メチルピペリジン−１−イル））、＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、および＊−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１〜２−オキセタン−３−イル）−からなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５４】
実施形態５．Ｌが、＊−ＣＨ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２ＣＨ２−、−＊−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−ＣＨ２Ｏ−、＊−ＣＨ２Ｓ−、−＊−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、＊−ＮＨＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、＊−Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−，＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）０〜１−シクロプロピル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、および＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−（１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル））−からなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５５】
実施形態６．Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−または＊−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５６】
実施形態７．Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−である、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５７】
実施形態８．Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５８】
実施形態９．環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ１）ｎによって置換されている、実施形態１から８による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１５９】
実施形態１０．環Ａが、
【０１６０】
【化２１】
2016505529.tif 000023
からなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ１）ｎによって置換されている、実施形態１から８のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１６１】
実施形態１１．−環Ａ−Ｒ１が、式
【０１６２】
【化２２】
2016505529.tif 000024
である、実施形態１から８のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１６３】
実施形態１２．−環Ａ−Ｒ１が、式
【０１６４】
【化２３】
2016505529.tif 000025
である、実施形態１から８のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１６５】
実施形態１３．−環Ａ−Ｒ１が、式
【０１６６】
【化２４】
2016505529.tif 000026
である、実施形態１から８のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１６７】
実施形態１４．環Ａが、式
【０１６８】
【化２５】
2016505529.tif 000027
である、実施形態１から８のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１６９】
実施形態１５．環Ｃが、
【０１７０】
【化２６】
2016505529.tif 000028
からなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ１７）ｐによって置換されている、実施形態１から１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１７１】
実施形態１６．環Ｃが、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ１７）ｐによって置換されている、実施形態１から７および９〜１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１７２】
実施形態１７．−環Ｃ−Ｒ１７が、式
【０１７３】
【化２７】
2016505529.tif 000029
である、実施形態１から７および９〜１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１７４】
実施形態１８．−環Ｃ−Ｒ１７が、式
【０１７５】
【化２８】
2016505529.tif 000030
である、実施形態１から７および９〜１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１７６】
実施形態１９．−環Ｃ−Ｒ１７が、式
【０１７７】
【化２９】
2016505529.tif 000031
である、実施形態１〜２、４〜５および８〜１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１７８】
実施形態２０．各Ｒ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（シクロヘキシル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１７９】
【化３０】
2016505529.tif 000032
からなる群から独立して選択される、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８０】
実施形態２１．各Ｒ１が、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８１】
実施形態２２．Ｒ１がトリフルオロメチルである、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８２】
実施形態２３．Ｒ１が−ＮＨ２である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８３】
実施形態２４．Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８４】
実施形態２５．Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８５】
実施形態２６．Ｒ１が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ３）である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８６】
実施形態２７．各Ｒ１７が、シアノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１から２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８７】
実施形態２８．各Ｒ１７が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、メチルスルホニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される、実施形態１から２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８８】
実施形態２９．Ｒ１７がシアノである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１８９】
実施形態３０．Ｒ１７がトリフルオロメチルである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１９０】
実施形態３１．Ｒ１７がフルオロまたはクロロである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１９１】
実施形態３２．Ｒ１７がメチルスルホニルである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１９２】
実施形態３３．各Ｒ１７がメチルである、実施形態１〜２、４〜５、８〜１５および１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１９３】
実施形態３４．該化合物が、式Ｉａ
【０１９４】
【化３１】
2016505529.tif 000033
であり、式中、
ｎが、１または２であり、
環Ａが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
環Ｃが、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−または＊−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−（Ｃ０〜４）アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキル−（Ｃ０〜４）アルキレン、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル−（Ｃ０〜４）アルキレンから選択され、ここで、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルが、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群から選択され、Ｃ３〜６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
各Ｒ１が、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ２−であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１７が、シアノ、ハロ、−ＮＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、
実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１９５】
実施形態３５．−環Ａ−Ｒ１が、式
【０１９６】
【化３２】
2016505529.tif 000034
である、実施形態３４による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１９７】
実施形態３６．−環Ａ−Ｒ１が、式
【０１９８】
【化３３】
2016505529.tif 000035
である、実施形態３４による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０１９９】
実施形態３７．−環Ｃ−Ｒ１７が、式
【０２００】
【化３４】
2016505529.tif 000036
である、実施形態３４〜３６による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０１】
実施形態３８．−環Ｃ−Ｒ１７が、式
【０２０２】
【化３５】
2016505529.tif 000037
である、実施形態３４〜３６による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０３】
実施形態３９．Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ３））−または＊−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である、実施形態３６〜３８による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０４】
実施形態４０．Ｌが、＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−である、実施形態３６〜３８による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０５】
実施形態４１．Ｒ１が−ＮＨ２−である、実施形態３６〜４０による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０６】
実施形態４２．Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３である、実施形態３６〜４０による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０７】
実施形態４３．Ｒ１７がシアノである、実施形態３６〜４２による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０８】
実施形態４４．Ｒ１７がハロである、実施形態３６〜４２による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２０９】
実施形態４５．該化合物が、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）イリジン−２−アミン；５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ニコチンアミド；Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ピコリンアミド；４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドからなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２１０】
実施形態４６．該化合物が、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドからなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２１１】
実施形態４７．該化合物が、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドからなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【０２１２】
実施形態４８．実施形態１から４７のいずれか１つの少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【０２１３】
実施形態４９．第２の薬剤をさらに含む、実施形態４８による医薬組成物。
【０２１４】
実施形態５０．第２の薬剤が、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンからなる群から選択される抗マラリア薬である、実施形態４９による医薬組成物。
【０２１５】
実施形態５１．医薬としての使用のための、実施形態１から４７のいずれか１つによる化合物または実施形態４８〜５０のいずれか１つによる医薬組成物。
【０２１６】
実施形態５２．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法であって、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８から５０のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、投与が第２の薬剤と組み合わせたものであってよい、方法。
【０２１７】
実施形態５３．疾患がマラリアである、実施形態５２による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２１８】
実施形態５４．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が血中段階である、実施形態５２〜５３による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２１９】
実施形態５５．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が肝臓段階である、実施形態５２〜５３による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２２０】
実施形態５６．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）からなる群から選択される、実施形態５２〜５５による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２２１】
実施形態５７．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）である、実施形態５２〜５５による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫属（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２２２】
実施形態５８．第２の薬剤が、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬および抗炎症剤から選択される、実施形態５２〜５７による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２２３】
実施形態５９．抗マラリア薬が、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンからなる群から選択される、実施形態５８による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２２４】
実施形態６０．該化合物が、第２の薬剤の前、同時または後に投与される、実施形態５２〜５９による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。
【０２２５】
実施形態６１．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８から５０のいずれか一項に記載の組成物。
【０２２６】
実施形態６２．医薬に第２の薬剤がさらに含まれ得る、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害または寛解するための医薬の製造における、実施形態１〜４７のいずれか１つによる化合物または実施形態４８〜５０による医薬組成物の使用。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所定の化合物について存在し得、幾何異性体が含まれる様々な立体異性体の立体配置のいずれかを指す。置換基は、炭素原子のキラル中心に付着されていてよいことが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ねることができないという特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。そのため、本発明には、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。該絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純エナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対配位が不明である分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じさせることができる。
【０２２８】
出発材料および手順の選択に依存して、該化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能な異性体の１つの形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含めて、全てのこうした可能な異性体が含まれると意味される。光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来技術を使用して分割することができる。該化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であってよい。該化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置であってよい。全ての互変異性体形態も含まれると意図される。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、「塩」（単数または複数）という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、この発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持するとともに生物学的にまたはその他で望ましくないことが典型的にない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在に基づいて、酸塩および／または塩基塩を形成できる。
【０２３０】
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩など、無機酸および有機酸で形成することができる。
【０２３１】
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。
【０２３２】
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成することができる。
【０２３３】
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ列からＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態において、該塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に適当な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０２３４】
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミンが挙げられ、置換アミンとしては、天然置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
【０２３５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇもしくはＫの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩など）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切なとを反応させることによって調製することができる。こうした反応は、典型的に、水中もしくは有機溶媒中で、または該２つの混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実施可能であれば望ましい。追加の適当な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim, Germany, 2002）に見出すことができる。
【０２３６】
本明細書において示される任意の式は、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書において示される式によって描写されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉがそれぞれ挙げられる。本発明には、本明細書において定義されている通りの様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が存在するもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものが挙げられる。こうした同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例えば、薬物もしくは基質組織の分布アッセイを含めて、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆ化合物または標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、または以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載されているものに類似したプロセスによって調製することができる。
【０２３７】
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の増加、または投与量要求の低減、または治療指数の改善を与えることができる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると理解される。こうしたより重い同位体の濃度、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。この発明の化合物における置換基が重水素と示されるならば、こうした化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００（各指定された重水素原子で、５２．５％の重水素の取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０２３８】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０２３９】
本発明の化合物、即ち、水素結合のための供与体および／またはアクセプターとして作用できる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成でき得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。こうした手順としては、式（Ｉ）の溶液化合物中で、共結晶形成剤とともに、結晶化条件下にて、粉砕、加熱、共昇華、共溶融または接触させ、それによって形成された共結晶を単離することが挙げられる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが挙げられる。それゆえに本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０２４０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に知られているように、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤および色素など、ならびにそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed, MackPrinting Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の従来の担体が該活性成分と非適合性である限りを除いて、治療組成物または医薬組成物におけるそれの使用が企図される。
【０２４１】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答または医学的応答を導出、例えば、酵素もしくはタンパク質活性を低減または阻害、または症状を寛解、状態を軽減、疾患進行を緩徐もしくは遅延、または疾患を予防などする本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）マラリア原虫（Plasdmodium）によって媒介された、もしくは（ｉｉ）マラリア原虫（Plasdmodium）活性に伴う、もしくは（ｉｉｉ）マラリア原虫（Plasdmodium）の活性（正常性または異常性）を特徴とする状態もしくは障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／もしくは寛解するのに、または（２）マラリア原虫（Plasdmodium）の活性を低減もしくは阻害するのに、または（３）マラリア原虫（Plasdmodium）の成長を低減もしくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的材料、または媒体に投与される場合、マラリア原虫（Plasdmodium）の活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するのに、またはマラリア原虫（Plasdmodium）の成長を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。
【０２４２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。典型的に、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類および鳥類なども指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。なお他の実施形態において、対象はヒトである。
【０２４３】
本明細書で使用される場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所定の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。
【０２４４】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を寛解させること（即ち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発達を減速または抑止または低減すること）を指す。別の実施形態において「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、患者によって識別可能でなくてもよいものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータを軽減または寛解させることを指す。なお別の実施形態において、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方で、疾患または障害をモジュレートすることを指す。なお別の実施形態において、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、疾患または障害の発病または発達または進行を予防または遅延させることを指す。
【０２４５】
本明細書で使用される場合、こうした対象が、こうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得るならば、対象は処置「を必要としている」。
【０２４６】
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および本発明の文脈において使用される同様の用語は（殊に、請求項の文脈において）、別段に本明細書に表示されていない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。
【０２４７】
本明細書に記載されている全ての方法は、別段に本明細書に表示されていない限り、または文脈に明らかに矛盾していない限り、任意の適当な順序で実施することができる。本明細書において提供されている任意のおよび全ての実施例、または例示的な言語（例えば「など」）の使用は、単に、よりよく本発明を明らかにすることを意図され、別段に請求されていない限り本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０２４８】
本発明の化合物（単数または複数）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたはエナンチオマー濃縮、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在することができる。
【０２４９】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何学（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物としてであってよい。
【０２５０】
任意の結果として得られた異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何学異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって分離することができる。
【０２５１】
任意の結果として得られた最終生成物ラセミ体または中間体ラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性酸または光学活性塩基で得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性酸性化合物または光学活性塩基性化合物を遊離することによって、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基部分は、したがって、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸または樟脳−１０−スルホン酸で形成された塩の分別晶出によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【０２５２】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含めて、それらの水和物の形態で得ることもできるか、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒も含まれ得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）で溶媒和物を形成することができ、そのため、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、製薬技術に共通して使用されるものであり、これらは、例えば水、およびエタノールなど、レシピエントに非侵害性であると知られている。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０２５３】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは設計によって、多形体を形成することができる。
【０２５４】
薬理および投与
本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）；三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）；卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）；ならびに四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）、およびリーシュマニア（Leishmania）属の寄生虫、例えばドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）などによって引き起こされるものなどの感染症の処置および／または予防において有用である。
【０２５５】
マラリアを引き起こすマラリア原虫（Plasmodia）菌種は、ヒトまたは動物の寄生虫である原生生物の大きなおよび多様な群であるアピコンプレクサ（Apicomplexa）門に属する。これらの寄生虫は、単細胞の、胞子形成性であり、ある特定の生殖段階で鞭毛または偽足などの運動構造を持つ。これらの寄生虫の大部分は、アピコプラストと呼ばれる独特の小器官、および宿主の細胞に浸透することに関与する頂端複合構造を持つ。これらの寄生虫によって引き起こされる疾患に伴う病変形成は、宿主細胞侵入、細胞内複製および宿主細胞溶解の反復サイクルによる。そのため、寄生虫増殖を理解することが、例えばマラリアを処置するための新規な薬物およびワクチンの開発に必要不可欠である。
【０２５６】
脊椎動物宿主において、寄生虫は、２つの主な発達期、肝細胞期および赤血球期を経るが、重篤な病態を引き起こすのはそれの生活環の赤血球期である。赤血球期中、寄生虫は、堅固に調節されたシグナル伝達経路の存在を示唆する、複雑だがよく同期化された一連の段階を経る。
【０２５７】
カルシウムは、赤血球生活期における同期化および発達を制御するための細胞内メッセンジャーとして働く。マラリア原虫（Plasmodium）菌種ゲノムは、Ｐｆ３９、カルモジュリンおよびカルシウム依存性タンパク質キナーゼ（ＣＤＰＫ）が含まれるカルシウム結合／感知タンパク質モチーフとの多くの配列同一性を明らかにしている。マラリア原虫（Plasmodium）ＣＤＰＫ、マラリア原虫（Plasmodium）ＣＤＰＫ３および４は、蚊感染症に関与することが示されている。ＣＤＰＫ４は、カルシウムシグナルを細胞応答に翻訳すること、および雄性ガメトサイトにおける細胞周期進行を調節することによって、蚊の中腸における有性生殖に必要不可欠であると実証されている。ＣＤＰＫ３は、オーキネート滑走運動性、および中腸上皮を覆う層の浸透を調節する。熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）ＣＤＰＫ１（ＰｆＣＤＰＫ１）は、血中段階の後期シゾゴニー中、および感染性スポロゾイト段階において発現され、アシル化依存性機序によって寄生体胞に分泌される。それはミリストイル化することができ、シゾゴニー期寄生虫から単離された洗剤耐性膜画分中で豊富に見出される。オントロジーに基づくパターン同定分析は、ＰｆＣＤＰＫ１が、寄生虫放出または赤血球侵入のいずれかに関連する遺伝子とクラスター化することを明らかにしている。ＰｆＣＤＰＫ１の直接阻害は、後期シゾゴニー期における寄生虫赤血球生活環進行を抑止することができる。
【０２５８】
そのため、キナーゼ活性は熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫成熟の全ての段階に分布されており、本発明のキナーゼ阻害剤は、マラリア原虫（Plasmodium）関連疾患を処置するために使用することができる。
【０２５９】
下記参照のインビトロ細胞アッセイは、様々なマラリア寄生虫菌株に対して本発明の化合物の活性を判定するために使用することができる。
【０２６０】
前述に従って、本発明は、さらに、こうした処置を必要としている対象におけるマラリアを予防または処置するための方法であって、式ＩおよびＩａから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の治療有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。必要とされる投与量は、投与の様式、処置されるべき特定の状態、および所望される効果に依存して変動する。
【０２６１】
一般に、本発明の化合物は、単独でまたは１種もしくは複数の治療剤との組合せで、当技術分野において知られている通常のおよび許容される様式の任意のものを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、および他の因子に依存して広く変動し得る。一般に、満足のいく結果は、体重当たり約０．０３ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおける表示１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲にて、好都合には、例えば最大１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与のための適当な単位剤形は、約１ｍｇから５０ｍｇの活性成分を含む。
【０２６２】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の従来の経路によって、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤との会合で、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態における本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方式にて、混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法によって製造することができる。例えば、経口用組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、それのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはその上ｃ）バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望であればｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそれのナトリウム塩、または発泡性の混合物；ならびに／あるいはｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料と一緒に、該活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であってよい。注射可能な組成物は、等張水溶液または懸濁液であってよく、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。該組成物は、滅菌することができ、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。加えて、それらは、他の治療的に貴重な物質を含有することもできる。経皮適用のための適当な製剤には、担体とともに本発明の化合物の有効量が含まれる。担体には、宿主の皮膚を介する通過を補助するための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば、経皮的装置は、裏当て部材、任意選択により担体とともに該化合物を含有するリザーバー、任意選択により、長期の時間をかけて制御および所定の速度で該化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御障壁、ならびに該装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤も使用することができる。局所適用、例えば皮膚および目に対する適用のための適当な製剤は、好ましくは、当技術分野においてよく知られている水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存剤を含有することができる。
【０２６３】
本発明の化合物は、１種または複数の治療剤との組合せ（医薬組合せ）における治療有効量で投与することができる。本発明の化合物との組合せにおいて使用することができる化合物の非限定的な例は、公知の抗マラリア薬、例えば、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンなどである。
【０２６４】
本発明の化合物が他の治療と併せて投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、用いられる共薬物の型、用いられる特定の薬物、処置されている状態、その他もろもろに依存して、当然変動する。
【０２６５】
本発明は、医薬組合せ、例えば、ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態における、本明細書において開示されている通りの本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含むキットも提供する。該キットは、それの投与のための指示を含むことができる。
【０２６６】
「同時投与」または「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書において利用される場合、選択された治療剤を単一の患者に投与することを包含すると意味され、該薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されない処置レジメンが含まれると意図される。
【０２６７】
「医薬組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、１種を超える活性成分を混合または組み合わせることから生じる生成物を意味し、該活性成分の固定組合せおよび非固定組合せの両方が含まれる。「固定組合せ」という用語は、該活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤が、両方とも、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、該活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤が、両方とも、別々の実体として、同時に、平行して、または特定の時間限定もなく順次患者に投与されることを意味し、ここで、こうした投与は、患者の身体において、２種の化合物の治療的に有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用する。
【０２６８】
生物学的アッセイ
感染された血液細胞および肝臓細胞における寄生虫血症を阻害するための本発明による化合物の活性は、以下のアッセイによって判定することができる。該アッセイは、任意のやり方で本発明の範囲を限定することなく本発明を例示すると理解される。
【０２６９】
感染ヒト血液細胞における熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）増殖についてのアッセイ
本発明の化合物は、感染赤血球における熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫血症の増殖を阻害するためのそれらの能力を測定するためにアッセイすることができる。この寄生虫増殖アッセイは、二本鎖ＤＮＡに高い親和性を有するＤＮＡ挿入色素、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ（登録商標）（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標））を使用して、寄生虫ＤＮＡ量の増加を測定する。
【０２７０】
ＮＦ５４または３Ｄ７熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）菌株を、寄生虫血症がＯ＋ヒト赤血球で３％から８％に達するまで、完全培養培地中で成長させる。いずれかの菌株の選択は便利であり（３Ｄ７はＮＦ５４のクローンである）、アッセイに差異をもたらさない。スクリーニング培地２０μｌを３８４ウェルアッセイプレートに分注する。次いで、抗マラリア対照（メフロキン、ピリメタミンおよびアルテミシニン）を含めて、本発明の化合物５０ｎｌ（ＤＭＳＯ中）を、ならびに阻害のための陰性対照として働くためのＤＭＳＯを単独で、アッセイプレートの中に移した。次いで、スクリーニング培地におけるＮＦ５４または３Ｄ７熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）感染赤血球の懸濁液３０μｌを、０．３％の最終寄生虫血症で最終ヘマトクリットが２．５％であるようにアッセイプレート中に分注する。９３％Ｎ２、４％ＣＯ２および３％Ｏ２のガス混合物を含有する低酸素環境において７２時間の間、３７℃のインキュベーター内にプレートを置く。ＲＰＭＩ培地におけるＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ（登録商標）の１０Ｘ溶液を含有する溶解緩衝液（サポニン、トリトン−Ｘ、ＥＤＴＡ）１０μｌをプレート中に分注する。プレートに蓋をし、感染赤血球の溶解のために室温で終夜保持する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）システム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、蛍光強度を測定する（励起４２５ｎｍ、発光５３０ｎｍ）。５０％の阻害百分率ＥＣ５０を各化合物について算出する。
【０２７１】
上記の熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）増殖アッセイを使用して、本発明の化合物は、典型的には１０μＭ以下、より典型的には１μＭ未満、最も典型的には２００ｎＭ未満の阻害効力（ＥＣ５０）を呈する。本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫血症の増加を有意に遅延させることができる。例えば、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例３２）、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例４０）、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例４１）、（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例４４）、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例５３）、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例７５）、および３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例８３）は、全て５ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０２７２】
感染ヒト血液細胞における熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫血症の増加を遅延させることに対する本発明の化合物の阻害効力を表１に提供する。
【０２７３】
【表１】
2016505529.tif 000038
2016505529.tif 000039
【０２７４】
感染肝臓細胞における寄生虫の増殖についてのアッセイ
本発明の化合物は、肝臓細胞における寄生虫の増殖を阻害するためのそれらの能力を測定するためにアッセイすることができる。増殖は、免疫蛍光によって感染細胞の数を決定することによって定量化される。
【０２７５】
寄生虫
ヒトマラリアスポロゾイト（肝臓段階寄生虫）を用いて不死化ヒト肝臓細胞株を首尾よく感染させる難しさにより、プラスモディウム・ヨエリ（Plasmodium yoelii）（１７ＸＮＬ）およびプラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）（ＡＮＫＡ）由来のげっ歯類マラリアスポロゾイトは、好ましい代用物である。スポロゾイトはＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｓｅｃｔａｒｙによって供給されたハマダラカ属ステフェンス（Anopheles stephensi）蚊から得られ、これは、感染性血粉の経口摂取に続いて１０〜１３日、マラリア感染蚊を運ぶ。
【０２７６】
細胞株
テトラスパニンＣＤ８１受容体（ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１ＥＧＦＰ）を発現するトランスジェニックＨｅｐＧ２細胞株を使用することで、ヒト細胞中へのげっ歯類マラリアスポロゾイトの感染速度を増加させる。ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１ＥＧＦＰ細胞を安定して形質転換することで、ＧＦＰ−ＣＤ８１融合タンパク質を発現する。この株の連続的なインビトロ培養を、１０％のＦＣＳ、０．２９ｍｇ／ｍｌのグルタミン、１００単位のペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）が補充されたＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＵＳＡ）を含有する完全培地（ＣＭ）において４％のＣＯ２中にて３７℃で維持した。
【０２７７】
肝臓段階プラスモディウム・ヨエリ（P. yoelii）スポロゾイト侵入アッセイ
スポロゾイト感染より２０時間から２６時間前に、７．５×１０３のＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１ＥＧＦＰ細胞を、３８４ウェルプレート（透明な底を有するＡｕｒｏｒａ  ３８４  ＩＱ−ＥＢ黒色プレート；ＣＭ中の１．５×１０５細胞／ｍｌを５０μｌ）に播種する。これらのプレートを３７℃にて４％のＣＯ２で終夜インキュベートする。感染より２時間前に、ＤＭＳＯ（１ウェル当たり０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）中に溶解された化合物５０ｎｌを、ＰｉｎＴｏｏｌ（ＧＮＦ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）でアッセイプレート（１０μＭの最終濃度）に移した。１：３の系列希釈のアトバクオン（最も高い最終濃度で１０μＭ）およびＤＭＳＯだけで処置されたウェルを、それぞれ陽性対照および陰性対照として使用した。
【０２７８】
感染蚊から新鮮に解剖した唾液腺を、ガラス組織粉砕機内でホモジナイズし、ナイロン細胞ストレーナー（４０μｍの孔サイズ、ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）を介して２回濾過し、血球計を使用してカウントした。ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１ＥＧＦＰ細胞および化合物を有するアッセイプレートを、次いで、１ウェル当たり８×１０３スポロゾイトに感染させ、プレートを６５０×ｇの遠心力にかけることで、肝臓細胞単層上にスポロゾイトをペレット化した。アッセイプレートを３７℃で２時間の間インキュベートすることで、スポロゾイト侵入を可能にし、次いで、培地を培地プレートから吸引し、１ウェル当たり５０μｌＣＭ（５×濃度のペニシリン／ストレプトマイシン；１ｍｌ当たり５００単位のペニシリンおよび０．５ｍｇのストレプトマイシンを含有する）と置き換える。化合物５０ｎｌをＰｉｎＴｏｏｌによって再導入し、アッセイプレートを４８時間の間３７℃でインキュベートした後、免疫蛍光によって感染細胞を定量化する。抗生物質濃度の増加は、寄生虫またはＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１ＥＧＦＰの成長に干渉しない。
【０２７９】
アトバクオンおよび非感染性のウェルを、各プレート上の対照として使用した。２つの複製プレートを各アッセイについて試験する。
【０２８０】
パラホルムアルデヒド（ＥＭＳ、Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ＵＳＡ）の２０％溶液１２．５μｌを各アッセイウェルに添加（４％の最終ホルムアルデヒド濃度）することによって細胞を固定した後、膜を０．５％のトリトン−Ｘ−１００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で透過処理し、プラスモディウム・ヨエリ（Plasmodium yoelii）熱ショックタンパク質７０（ＰｙＨＳＰ７０）、ＤｙＬｉｇｈｔ  ６４９ヤギ抗マウスＩｇＧ、Ｆｃ（ガンマ）断片特異的二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｃａｔ番号１１５−４９５−０７１）およびＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２核酸色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＵＳＡ）に対して産生させたマウス多クローン血清を使用してＥＥＦを染色した。次いで、Ｏｐｅｒａ  Ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）を使用して染色ＥＥＦを定量化した。Ｈｏｅｃｈｓｔ標識核を検出するための３６５ｎｍのキセノンアークランプ照明およびＤｙＬｉｇｈｔ  ６４９標識寄生虫を励起するための６３５ｎｍレーザ線を使用する、２０×対物レンズ（２０×／０．４５ＮＡ、ＬＷＤ  Ｐｌａｎ  Ｆｌｕｏｒ、Ｏｌｙｍｐｕｓ）を２のビニングで使用して、画像を収集した。得られた画像分解能は、およそ０．６６μｍ／ピクセル（約０．４３μｍ２／ピクセル）であった。このアッセイ用にパラメータ化されたカスタムＡｃａｐｅｌｌａ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）スクリプトを使用して、全ての画像を分析した。簡潔には、ウェルの内側の区域からの画像は、核チャネルにおける強度が低過ぎた場合に焦点はずれとして、最初に捨てた。次いで、Ａｃａｐｅｌｌａ（商標）で利用可能な核検出ライブラリーを使用してＨｏｅｃｈｓｔで標識された核を検出することによって、ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１ＥＧＦＰ細胞をカウントした。カスタムスクリプトライブラリーを使用するαＰｙＨＳＰ７０免疫標識シグナルを使用して、寄生虫を後にセグメント化した。対象物を写真からセグメント化すると、形態学に基づく特色（例えば、サイズ、丸みなど）および強度に基づく特色を、画像において検出された各対象物（即ち、核および寄生虫）について測定した。「焦点が合っている」と考えられる画像においてカウントされた寄生虫数と核の数との間の比として、感染比を設定した。寄生虫部域およびカスタム曲線フィッティングモデルを使用して、ＥＣ５０値を得て、標準的なロジスティック後退モデルを曲線フィッティングについて適用した。
【０２８１】
プラスモディウム・ヨエリ（P. yoeliｉ）スポロゾイト侵入アッセイを使用して、本発明の化合物は、典型的には５００ｎＭ以下、より典型的には２００ｎＭ未満、最も典型的には１０ｎＭ未満の阻害効力（ＥＣ５０）を呈する。本発明の化合物は、肝臓細胞におけるプラスモディウム・ヨエリ（P. yoeliｉ）の増殖の遅延を有意に示す。例えばＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例１）、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例１９）、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例３２）、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例６７）、およびＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例７５）は、全て１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。
【０２８２】
肝臓細胞におけるプラスモディウム・ヨエリ（P. yoeliｉ）スポロゾイトの増殖を遅延させる際の選択化合物の阻害効力を表２にリストする。
【０２８３】
肝臓段階プラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）ルシフェラーゼ増殖アッセイ
ＣＤ８１−ＧＦＰ−ＨｅｐＧ２細胞（Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｍａｚｉｅｒのラボから得た）を、ＧＮＦカスタムＧｒｅｉｎｅｒプレート（１５３６ウェル、白色、ＴＣ処理、固体底）中に播種した。ＭｉｃｒｏＦｌｏ（Ｂｉｏｔｅｋ；５ｕｌの分注カセット）を介してアッセイ培地（ＡＭ；フェノールレッドフリーＤＭＥＭ、２％のＦＢＳ、５×ＰＳＧ）中に再懸濁された６００，０００細胞／ｍＬを１ウェル当たり５ｕｌ分注することによって、３０００細胞／ウェルの最終密度を達成した。播種アッセイプレートを終夜３７℃にてインキュベーター内において５％ＣＯ２でインキュベートした。翌日、１０ｎＬ体積の化合物を聴覚で（ＥＣＨＯ  ５２５、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．）アッセイプレートにおける各ウェルに移した。ルシフェラーゼ（Ｐｂ−ｌｕｃ）を発現するプラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）株のスポロゾイト形態を、Ｍｅｉｓｔｅｒらによってすでに記載されている通り（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１）に感染ハマダラカ属ステフェンス（Anopheles stephensi）蚊（ＮＹＵ昆虫飼育場によって提供された）から解剖および精製した。精製スポロゾイト（ｓｐｚ）を２５０ｓｐｚ／ｕＬで、３％のＢＳＡが補充された冷蔵ＰＢＳ中に貯蔵した。カスタムシングルチップ分注ヘッド（ＧＮＦ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）が備えられているＢｏｔｔｌｅｖａｌｖｅを使用して、Ｐｂ−ｌｕｃ  ｓｐｚ溶液３ｕＬを各アッセイウェルに分注した。アッセイプレートを３３０×ｇで３分間遠心分離することでペレット化し、次いで、アッセイプレートを、４８時間の間３７℃のインキュベーターに戻した。ＭｉｃｒｏＦｌｏ（Ｂｉｏｔｅｋ；１ｕｌのカセット）を使用してＢｒｉｇｈｔＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）２ｕＬを各ウェルに添加することによって、寄生虫増殖と一致するルシフェラーゼシグナルを検出した。発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で直ちに測定した。ＤＭＳＯまたはアトバクオン（肝臓段階寄生虫の強力な阻害剤）のみで処理されたウェルを、これらのデータの標準化に使用した。
【０２８４】
プラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）ルシフェラーゼ増殖アッセイを使用し、４種の化合物、５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（実施例９２）、５−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド（実施例９４）、Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９５）、およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９６）は、全て２０ｎＭ以下の阻害効力（ＥＣ５０）を呈する。肝臓細胞におけるプラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）スポロゾイトの増殖を遅延させる際の４種の化合物の阻害効力を表２にリストする（「＊」によって同定されている）。
【０２８５】
【表２】
2016505529.tif 000040
【０２８６】
本発明の化合物の調製
本発明には、本発明の化合物の調製のためのプロセスも含まれる。記載されている反応において、最終生成物において所望される場合の反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、反応におけるそれらの望まれない参加を回避するために保護することが必要であり得る。従来の保護基は標準的手法に従って使用することができ、例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０２８７】
典型的に、式（Ｉ）の化合物は、下記参照にて提供されている合成経路１〜６に従って調製することができ、ここで、環Ａ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１７、ｎおよびｐは、本発明の概要に定義されている通りである。以下の反応スキームは、本発明の化合物の合成の例示的な記載であり、限定せずに示されている。本発明の化合物の合成の詳細な記述は、以下参照の実施例に示されている。
【０２８８】
一般合成経路Ｉ
【０２８９】
【化３６】
2016505529.tif 000041
反応条件：
ａ．ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯなどの極性の非プロトン性溶媒中における温和な加熱；
ｂ．ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの極性有機溶媒中におけるＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基；
ｃ．エステルは、従来の酸性条件または塩基性条件下で加水分解することができる；二酸が５０〜１００℃で加熱されると脱カルボキシル化が生ずる；
ｄ．エステル化は、酸触媒を使用してアルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中で行うことができる（例えば、ＡｃＣｌまたはＴＭＳＣｌで、ＨＣｌまたは触媒のＨ２ＳＯ４もしくはトルエンスルホン酸を発生させる）；
ｅ．−７８℃から室温でＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３またはＣＣｌ４中におけるＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）または同様の臭素化剤；
ｆ．水性アルコール溶媒中における従来の塩基触媒加水分解；
ｇ．カルボン酸は、様々な公知の方法、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルおよびＤＭＦを使用して酸塩化物を形成すること、続いて、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ（Ｈｕｎｉｇ塩基）またはＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）などのアミンｂｓｅを使用する非反応性溶媒中における式
【０２９０】
【化３７】
2016505529.tif 000042
のアミンのアシル化によって活性化することができる。ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの様々なアミドカップリング試薬も使用することができる；ならびに
ｈ．Ｐｄ触媒の鈴木カップリング。
【０２９１】
一般合成経路２
【０２９２】
【化３８】
2016505529.tif 000043
反応条件：
ａ．ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯなどの極性の非プロトン性溶媒中における温和な加熱；
ｂ．ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの極性有機溶媒中におけるＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基；
ｃ．水性アルコール溶媒中における従来の塩基触媒加水分解。
【０２９３】
次いで、環Ｃが、アミド形成などの公知の方法を使用して付加されることで、カルボン酸を式
【０２９４】
【化３９】
2016505529.tif 000044
のアミンと連結することができる。
【０２９５】
一般合成経路３
【０２９６】
【化４０】
2016505529.tif 000045
反応条件：
ａ．ジフェニルホスホリルアジド、ｔ−ブチルアルコールおよび適切な塩基を使用する、カルボン酸のクルチウス転位。
ｂ．任意選択により、塩基性ＤＭＦ中において室温または軽く昇温にて数時間の間、Ｘが脱離基（Ｃｌなど）であるＲ２Ｘ基と反応させることによって、カルバメート上の水素をＲ２基と交換する；
ｃ．ｔ−ブチルカルバメートの酸性分解
ｄ．室温にてジクロロメタン／トリエチルアミン中における酸塩化物でのアシル化。
【０２９７】
一般合成経路４
【０２９８】
【化４１】
2016505529.tif 000046
環Ａは、合成経路１に例示されている鈴木カップリングなどの公知の方法によって付加することができる。
【０２９９】
一般合成経路５
【０３００】
【化４２】
2016505529.tif 000047
アミン中間体（合成経路３のステップｃ）は、有機溶媒中、触媒的量のＤＭＡＰおよび非求核性塩基を用いて、０℃から温和な加熱にて、環Ｃ部分（ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどの脱離基、またはＭｅＳＯ３−ＴｓＯ−、などのスルホン酸エステルである）でアルキル化することができる。典型的な有機溶媒としては、ＤＣＭまたはＣＨＣｌ３のようなハロゲン化溶媒；ＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒が挙げられる。典型的な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸カリウムなどが挙げられる。
【０３０１】
一般合成経路６
【０３０２】
【化４３】
2016505529.tif 000048
次いで、環Ａは、合成経路Ｉに例示されている鈴木カップリングなどの公知の方法によって付加することができる。
【０３０３】
ボロン酸エステル合成のための一般的手順
【０３０４】
【化４４】
2016505529.tif 000049
ボロン酸エステル合成手順Ａ：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２；
１，４−ジオキサン（１０ｖｏｌ）中に溶解させたブロモ化合物（１．０ｅｑ．）およびビス（ピナコレート）ジボロン（１．１ｅｑ．）および酢酸カリウム（２．０ｅｑ．）の混合物を、アルゴンガスで１５分間脱ガスした。引き続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を８５〜１００℃で１６時間の間を撹拌した。反応混合物（一般に黒色）を濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた黒色混合物を精製することなくさらに使用した。
【０３０５】
ボロン酸エステル合成手順Ｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；
１，４−ジオキサン（１０ｖｏｌ）中に溶解させたブロモ化合物（１．０ｅｑ．）およびビス（ピナコレート）ジボロン（１．１ｅｑ．）および酢酸カリウム（２．０ｅｑ．）の混合物を、アルゴンガスで１５分間脱ガスした。引き続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ．）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を９０〜１１０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物（一般に黒色）を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を精製することなくさらに使用した。
【０３０６】
鈴木カップリングのための一般的手順
【０３０７】
【化４５】
2016505529.tif 000050
鈴木手順Ａ：ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄおよびＫ２ＣＯ３：
ブロモ化合物（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ボロン酸（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ負荷、３４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、６６０μＬのジオキサンおよび２２０μＬの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、結果として得られた混合物を終夜１００℃にて、蓋をしたバイアル内で加熱させておいた。結果として得られた黒色混合物を、シリカゲル上に乾燥負荷し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物が生成された。
【０３０８】
鈴木手順Ｂ：マイクロ波におけるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＫ２ＣＯ３：
ＴＨＦ／水中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）の混合物を、１４０℃にてマイクロ波反応器内で４０分間加熱させておいた。質量トリガーＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物が提供された。
【０３０９】
鈴木手順Ｃ：マイクロ波におけるＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ／Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＫ２ＨＰＯ４：
ＴＨＦ／水中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、ＫＨ２ＰＯ４（３．５当量）、およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）の混合物を、１５０℃にてマイクロ波反応器内で４０〜６０分間加熱させておいた。質量トリガーＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物が提供された。
【０３１０】
鈴木手順Ｄ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＥ−水：
ＤＭＥ／水中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）の混合物を、１１０℃で２時間の間加熱させておいた。ＣＨ２Ｃｌ２を用いる反応混合物の抽出に続いて、合わせた有機抽出物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、所望の生成物が生成された。
【０３１１】
【化４６】
2016505529.tif 000051
鈴木手順Ｅ：トルエン／エタノール中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（Ｏ−トリル）３、２ＭのＫＦ溶液：
トルエン：エタノール（７：３）中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．２〜２．０当量）、２ＭのＫＦ水溶液（３当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．１当量）の混合物を脱ガスし、１００℃に１〜５時間の間加熱した。分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製することで、所望の生成物が提供された。
【０３１２】
鈴木手順Ｆ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１ＮのＮａ２ＣＯ３、ジオキサン：
１，４−ジオキサン中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．２〜２．０当量）、１ＮのＮａ２ＣＯ３（２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）の混合物を脱ガスし、密閉チューブ内で１００℃に２〜６時間の間加熱した（マイクロ波または従来の加熱）。分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製することで、所望の生成物が提供された。
【０３１３】
鈴木手順Ｇ：
密閉チューブに取り込まれた１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）中のブロモ化合物（１．０当量）、ボロン酸（１．３当量）および１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０当量）の溶液混合物を、アルゴンで約２０分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として得られた反応混合物を９０〜１００℃で２〜１６時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水および酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてクロロホルム中の１〜２％メタノールの溶媒勾配を使用するシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。一部の例の化合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣまたはｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することで、黄色の固体として得られた。
【０３１４】
鈴木手順Ｈ：
トルエン：エタノール（７：３）（０．１Ｍ）中のブロモ化合物（１．０当量）、ボロン酸（１．３当量）および２ＭのＫＦ水溶液（３．０当量）の溶液混合物を、アルゴンで約１５分間脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）およびＰ（ｏ−トリル）３（０．１当量）を、アルゴン雰囲気下で添加した。結果として得られた反応混合物を１００℃で２〜１６時間の間保持した。反応混合物を室温にさせ、セライトに通して濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶出液としてクロロホルム中の１〜２％メタノールの溶媒勾配を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製することで、生成物が得られた。
【０３１５】
鈴木手順Ｉ：
アセトニトリル：水（９：１）（０．１Ｍ）中のブロモ化合物（１．０当量）、ボロン酸（１．５当量）およびＮａＨＣＯ３（２．５当量）の溶液混合物を、アルゴンで約３０分の間脱ガスした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３付加物（０．１当量）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．１当量）を、アルゴン雰囲気下で添加した。結果として得られた反応混合物を１００℃で２時間の間保持し、それを室温にさせ、セライトに通して濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。溶出液として、シクロヘキサン中のＥＡの８０〜１００％またはジクロロメタン中の１〜２％メタノールの溶媒勾配を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製することで、生成物が黄色の固体として得られた。この固体をジクロロメタン−ペンタン混合物から再沈殿することで、純粋化合物を生成した。
【０３１６】
アミドカップリングの一般的手順
アミドカップリング方法１：
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中のカルボン酸（１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（２．８当量）、続いて、触媒的量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で添加し、０．５〜２時間の間撹拌した。その結果得られる揮発分を減圧下で留出させることで、粗製酸塩化物が生成された。ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の酸塩化物を、ジクロロメタン（１Ｍ）中の対応するアミン（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．８当量）に０℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間〜１６時間の間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ｐｅｔ−エーテル中の酢酸エチルの２５％〜１００％の溶媒勾配を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成物を精製した。
【０３１７】
アミドカップリング方法２：
乾燥ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の酸（１．０当量）、アミン（３．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）の溶液混合物を、室温で１６時間の間撹拌した。揮発分を減圧下で留出させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてクロロホルム中の酢酸エチルの溶媒勾配を使用するシリカ−ゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。
【０３１８】
本発明には、さらに、本プロセスの任意の変異形が含まれ、ここでは、その任意の段階で得られる中間生成物が出発材料として使用され、残りのステップが実施されるか、または出発材料が反応条件下でその場で形成されるか、または反応構成成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。
【０３１９】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って互いに変換することもできる。
【０３２０】
本発明は、本発明の化合物の調製を例示する以下の実施例および中間体によってさらに例証されるが、限定されるべきでない。特定の化合物の名前と構造との間に矛盾があるようならば、化合物名は構造から発生させたのであるから構造が正しいと考えられると理解される。
【０３２１】
温度は摂氏温度で示されている。別段に記述されていないならば、全ての蒸発は、減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認される。使用される略語は、当技術分野において従来のものである。
【０３２２】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に知られている有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生産することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に知られている有機合成方法によって生産することができる。
【０３２３】
ＬＣ−ＭＳ方法
方法１：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８  １．７ｕｍ  ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期１５％Ｂから３．０分かけて９５％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で１５％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。
【０３２４】
方法２：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８  １．７ｕｍ  ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期２０％Ｂから２．０分かけて９０％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。
【０３２５】
方法３：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ蒸発光散乱検出器；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８  １．７ｕｍ  １００×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．３ｍＬ／分、初期１０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、次いで６．０分まで保持し、操作の最後まで６．１分で１０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．５分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ；ドリフトチューブ温度：５０℃ならびにＮ２ガス流：ＥＬＳＤ検出器として４０Ｐｓｉ。
【０３２６】
方法４：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８  １．７ｕｍ  ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期２０％Ｂから２．０分かけて８０％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。
【０３２７】
方法５：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８  １．７ｕｍ  ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期１０％Ｂから３．０分かけて８０％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。
【０３２８】
方法６：
Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３７９Ａ脱気装置；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１５Ｃダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３６７Ａオートサンプラー；ＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ社イオントラップ質量分析計；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｘ−Ｔｅｒｒａ；ＭＳ；Ｃ１８；２．５ｕｍ  ５０×４．６ｍｍ；移動相：（Ａ）水中０．０１Ｍ重炭酸アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリル；濃度勾配：１ｍＬ／分、初期５０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、６．０分まで保持し、操作の最後まで６．１分で５０％Ｂに戻した。カラムを３分間再度平衡化する。ＭＳスキャン：１００から１２００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍ〜４００ｎｍ。
【０３２９】
方法７：
Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３７９Ａ脱気装置；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１５Ｃダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３６７Ａオートサンプラー；ＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ社イオントラップ質量分析計；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ；Ｃ１８；３．５ｕｍ  １５０×４．６ｍｍ；移動相：（Ａ）水中０．０１Ｍ重炭酸アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリル；濃度勾配：１ｍＬ／分、初期２０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、８．０分まで保持し、操作の最後まで８．１分で２０％Ｂに戻した。カラムを３分間再度平衡化する。ＭＳスキャン：１００から１２００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍ〜４００ｎｍ。
【０３３０】
方法８：
Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３７９Ａ脱気装置；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１５Ｃダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３６７Ａオートサンプラー；ＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ社イオントラップ質量分析計；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ；Ｃ１８；３．５ｕｍ  ７５×４．６ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸および（Ｂ）アセトニトリル＋０．１％ギ酸；濃度勾配：１ｍＬ／分、初期２０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、７．０分まで保持し、操作の最後まで７．１分で２０％Ｂに戻した。カラムを３分間再度平衡化する。ＭＳスキャン：１００から１２００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍ〜４００ｎｍ。
【実施例】
【０３３１】
中間体Ｉ−１：メチル３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０３３２】
【化４７】
2016505529.tif 000052
メチルイソニコチネート（５００μＬ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた溶液を４０℃で終夜撹拌し、この間に反応物は不均一になった。混合物を室温に冷却した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで４−エチニル−α，α，α−トリフルオロトルエン（８６３μＬ、５．２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）および炭酸カリウム（８７７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ＝０．２６）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１（３３５ｍｇ、収率２５％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3, δ): 8.52 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.40 (dd, J=1.59, 7.50Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
【０３３３】
中間体Ｉ−２：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【０３３４】
【化４８】
2016505529.tif 000053
エステル（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１ＭｅＯＨ−ジオキサン３ｍＬ中溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）で数分かけて滴下処理し、この間に反応物は不均一になった。濃厚混合物を室温で完結するまで（約３時間）充分に撹拌した。反応が進行するにつれ、均一になった。得られた溶液を水６ｍＬで希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）で数分間かけて滴下処理し、さらに数分間充分に撹拌して、どの集塊をも破壊した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で、続いてヘキサンで濯いだ。固体を高真空下に終夜乾燥させて、Ｉ−２（定量的）を得た。
【０３３５】
中間体Ｉ−３：３−エチル５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート
【０３３６】
【化４９】
2016505529.tif 000054
メチルイソニコチネート（５００μＬ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、溶液を４０℃で終夜撹拌し、この間に反応物は不均一になった。混合物を室温に冷却した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでプロピオール酸エチル（５３６μＬ、５．２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）および炭酸カリウム（８７７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水で１回およびブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３（７７８ｍｇ、収率７４％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J=0.9, 1.8,1H), 8.55 (dd, J=0.9, 7.2, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 4.42 (q, J=7.1, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1, 3H).
【０３３７】
中間体Ｉ−４：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【０３３８】
【化５０】
2016505529.tif 000055
ジエステル（８．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の４０％Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）中懸濁液を、セプタムで密栓し、ガス発生を集めるためニードルアウトレットを空の風船に装着したバイアル中１００℃で終夜加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで冷水浴中に置いた後、ＮａＯＨで約ｐＨ＝２にした。このｐＨ調整の間、酸が沈殿し、これを濾過により単離した。固体を水で洗浄し、次いで高真空下に終夜乾燥させて、酸Ｉ−４を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.5 (br s, 1H), 8.74 (d, J=7.3, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J=2.3, 1H), 7.25 (dd, J=1.9, 7.3, 1H), 6.89 (dd, J=0.8, 2.3, 1H).
【０３３９】
中間体Ｉ−５：メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０３４０】
【化５１】
2016505529.tif 000056
酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで効率的に撹拌しながらＡｃＣｌ（３７０μＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、次いで密封バイアル中６５℃で終夜加熱した。得られた溶液を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望のエステルＩ−５（１１０ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０３４１】
中間体Ｉ−６：メチル３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０３４２】
【化５２】
2016505529.tif 000057
エステル（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、次いでＮＢＳ（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温に加温し、次いでこの温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3, δ): 8.43 (dd, J=0.80, 7.28, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (dd, J=1.83, 7.30Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
【０３４３】
中間体Ｉ−７：３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【０３４４】
【化５３】
2016505529.tif 000058
エステル（１９５ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．６当量）で室温にて処理し、次いで室温で１時間撹拌した。減圧下に濃縮し、次いで水で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の酸Ｉ−７を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０３４５】
中間体Ｉ−８：３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３４６】
【化５４】
2016505529.tif 000059
酸（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（約０．０５〜０．１Ｍ）中溶液を、塩化オキサリル（２．０〜３．０当量）および触媒量のＤＭＦで処理した。得られた溶液を室温で５分から１時間の間撹拌し、次いで濃縮し、高真空下に短時間乾燥させた。得られた酸クロリドをＣＨ２Ｃｌ２（約０．０５〜０．１Ｍ）で希釈し、この溶液に４−シアノ−Ｎ−メチルアニリン（１．１〜３．０当量）およびＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ（３．０当量）のいずれかを加えた。完全に転化するまで（一般的には３時間未満）、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０３４７】
中間体Ｉ−９：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３４８】
【化５５】
2016505529.tif 000060
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを６−（メチルアミノ）ニコチノニトリルに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９を調製した。
代替として、アミドカップリング−方法１の一般的手順を用いて、Ｉ−９を調製した。収率４５％。白色固体。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.83Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.7Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 3.64 (s, 3H).
【０３４９】
中間体Ｉ−１０：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３５０】
【化５６】
2016505529.tif 000061
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１０を調製した。
【０３５１】
中間体Ｉ−１１：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３５２】
【化５７】
2016505529.tif 000062
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１１を調製した。
【０３５３】
中間体Ｉ−１２：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３５４】
【化５８】
2016505529.tif 000063
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１２を調製した。
【０３５５】
中間体Ｉ−１３：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例６４）
【０３５６】
【化５９】
2016505529.tif 000064
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１３を調製した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 3.49 (s, 3 H) 6.80 (d, J=7.53Hz, 1 H) 7.00-7.14 (m, 2 H) 7.24-7.37 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.38 (d, J=7.28Hz, 1 H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］＋３４９。
【０３５７】
中間体Ｉ−１４：３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
【０３５８】
【化６０】
2016505529.tif 000065
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを５−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンズ−アルデヒドに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１４を調製した。1H NMR (400MHz, CDCL3) δ 10.21 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H), 7.77-7.84 (m, 2 H), 7.44-7.46 (m, 2 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．８９［Ｍ＋２Ｈ］＋３９４．９０および［Ｍ＋４Ｈ］＋３９６．９２。
【０３５９】
中間体Ｉ−１５：３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３６０】
【化６１】
2016505529.tif 000066
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを５−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンズ−アルデヒドに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１５を調製した。1H NMR (400MHz, CDCL3) δ 10.04 (s, 1 H), 8.18-8.28 (m, 1 H) 7.90-7.95 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.57-7.61 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.61 (br. s, 1 H) 3.49 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．９４および［Ｍ＋２Ｈ］＋３９３．８９および［Ｍ＋４Ｈ］＋３９５．９１。
【０３６１】
中間体Ｉ−１６：３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３６２】
【化６２】
2016505529.tif 000067
アリールブロミド（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１４０℃で４０分間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６を得た。
【０３６３】
中間体Ｉ−１７：３−ブロモ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３６４】
【化６３】
2016505529.tif 000068
５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（１．７５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。引き続き、水を加え、反応混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、３−ブロモ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１７）２．１ｇ（８４％）を褐色がかった高粘稠性の液体として得た。粗製物をさらには何ら精製せずに次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．０、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋２２７．０、ＲＴ２．５０分。
【０３６５】
中間体Ｉ−１８：３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０３６６】
【化６４】
2016505529.tif 000069
３−ブロモ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１７、２．１ｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、続いて過酸化ベンゾイル（１．１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７７℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、引き続き水（２０ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１８）８２０ｍｇ（２９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=7.91Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J=1.32Hz, 1H), 6.90-6.92 (dd, J=1.76, 5.71Hz, 1H), 5.19-5.24 (m, 2H), 2.08 (d, J=7.04Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．９、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋３０４．９、［（Ｍ＋４）＋Ｈ］＋３０６．９、ＲＴ２．６５分。
【０３６７】
中間体Ｉ−１９：Ｎ−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン
【０３６８】
【化６５】
2016505529.tif 000070
３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１８、４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（２３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中懸濁液を、密封管中９０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０〜４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（Ｉ−１９）２１０ｍｇ（４６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．２、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋３４７、ＲＴ３．３１分。
【０３６９】
中間体Ｉ−２０：（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン
【０３７０】
【化６６】
2016505529.tif 000071
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−７、２５０ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（０．２５ｍＬ）を、続いて触媒量のＤＭＦ（０．１Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に除去して、酸クロリドの残留物を得た。この残留物にジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１９１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２０）３００ｍｇ（７７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=7.68Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (d, J=6.7Hz, 1H), 6.84 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.92 (m, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３７６．０、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋３７８．０、ＲＴ２．３７分。
【０３７１】
中間体Ｉ−２１：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【０３７２】
【化６７】
2016505529.tif 000072
２−アミノ−５−フルオロフェノール（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で２−クロロアセチルクロリド（９７８ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて飽和ＮａＯＨ水溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−２１）５５０ｍｇ（３５％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）−２０１．６、ＲＴ２．６５分。
【０３７３】
中間体Ｉ−２２：７−フルオロ−４ａ，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３７４】
【化６８】
2016505529.tif 000073
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン３．５ｇ（７８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (br. s, 1 H) 6.67-6.77 (m, 3 H) 4.62 (s, 2 H).
【０３７５】
中間体Ｉ−２３：７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０３７６】
【化６９】
2016505529.tif 000074
７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｉ−２２、１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で３Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒ（８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、冷却浴を除去し、混合物を６５℃に４時間加熱した。反応混合物を０℃にて酢酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＢＨ４（５６８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。引き続き、混合物のｐＨ値を１０．０に調整するまで、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を注意深く加えた。塩基性溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ｉ−２３）１３５ｍｇ（１４％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 6.45-6.55 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.34Hz, 3H).
【０３７７】
中間体Ｉ−２４：（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン
【０３７８】
【化７０】
2016505529.tif 000075
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ｉ−２３、３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２４を調製した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＥｔＯＡｃ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−メタノン（Ｉ−２４）１５０ｍｇ（２０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 6.67-6.78 (m, 3H), 6.42-6.46 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 1.33 (d, J=7.0Hz, 3H).
【０３７９】
中間体Ｉ−２５：６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル
【０３８０】
【化７１】
2016505529.tif 000076
マイクロ波バイアル中、オキセタン−３−アミン（１２５ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−シアノピリジン（３１７ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）中溶液に加えた。バイアルを密栓し、マイクロ波オーブン中１２０℃で５時間照射した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ、０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（Ｉ−２５）７５ｍｇ（２５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.58-7.61 (dd, J=1.9, 6.9Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.37 (br. s, 1H), 4.91-5.06 (m, 3H), 4.54-4.57 (m, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋１７６．２、ＲＴ１．６５分。
【０３８１】
中間体Ｉ−２６：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３８２】
【化７２】
2016505529.tif 000077
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−７、２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（０．２５ｍＬ）および触媒量の無水ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、引き続き溶媒を減圧下に除去した。残留した酸クロリドに、６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（Ｉ−２５、１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波バイアルに素早く移し、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをマイクロ波オーブン中８０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、引き続き水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−２６）７５ｍｇ（２０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (t, J=7.90Hz, 1H), 7.53 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.43 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．１３、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋４００．０８、ＲＴ１．２５分。
【０３８３】
中間体Ｉ−２７：Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３８４】
【化７３】
2016505529.tif 000078
６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルを６−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イルアミノ）ニコチノニトリル（２８３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、中間体Ｉ−７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２７を調製した。８５℃で５時間マイクロ波照射した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−２７）１８０ｍｇ（３２％）を淡褐色高粘稠性油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.19 (t, J=1.7Hz, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．２、ＲＴ３．７３分。
【０３８５】
中間体Ｉ−２８：（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸クロリド
【０３８６】
【化７４】
2016505529.tif 000079
ビス（トリクロロメチル）カルボネート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に、氷冷下ピリジン（０．０４ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷冷下３０分間撹拌した後、６−（メチルアミノ）ニコチノニトリル（６８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾別した。（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸クロリド（Ｉ−２８）を含む濾液を次のステップに直接使用した。
【０３８７】
中間体Ｉ−２９：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
【０３８８】
【化７５】
2016505529.tif 000080
（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸クロリド（Ｉ−２８）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。引き続き、水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ−［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２９）６０ｍｇ（４４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.84 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．９１、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋３６２．９３、ＲＴ１．６３分。
【０３８９】
中間体Ｉ−３０：４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３９０】
【化７６】
2016505529.tif 000081
４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン・ＨＣｌ（１．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を水（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−３０）１．０ｇ（定量的）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.78 (d, J=4.4Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋１８４．２、ＲＴ２．４６分。
【０３９１】
中間体Ｉ−３１：Ｎ−メチル−４−（（トリメチルスタンニル）メチル）ベンズアミド
【０３９２】
【化７７】
2016505529.tif 000082
４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−３０、２００ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（０．２６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、アルゴンガスで１５分間脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３．０５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−メチル−４−（（トリメチルスタンニル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−３１）２００ｍｇ（５８％）を褐色半固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.00 (d, J=7.9Hz, 2H), 2.99 (d, J=5.8Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 0.04 (s, 9H)；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３１４．０。
【０３９３】
中間体Ｉ−３２：４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
【０３９４】
【化７８】
2016505529.tif 000083
４−シアノシクロヘキサノン（２００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．８ｍＬ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（４．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８９ｍｇ、３．２５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。引き続き、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル２００ｍｇ（８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 2.91 & 2.61 (2つのシグナル, 1 H) 2.23-2.24 (m, 3 H) 1.02-1.99 (m, 9 H)；ＥＬＳＤ／ＭＳ（方法３）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋１３９．０６。
【０３９５】
中間体Ｉ−３３：３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例８４）
【０３９６】
【化７９】
2016505529.tif 000084
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（メチルアミノ）シクロヘキサン−カルボニトリルに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−３３を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.77-8.79 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.58 (br.s, 1 H) 6.95-6.97 (m, 1 H) 4.30 & 3.50 (2つのシグナル, 1 H) 2.76-3.19(m, 4 H) 1.48-1.98 (m, 8 H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１および［Ｍ＋２Ｈ］＋３６３。
【０３９７】
中間体Ｉ−３４：２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル
【０３９８】
【化８０】
2016505529.tif 000085
２−アミノニコチノニトリル（１．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（０．７ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を得られた懸濁液に滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成したオレンジ色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｉ−３４（２．０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.12 (brs, 2H).
【０３９９】
中間体Ｉ−３５：２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル
【０４００】
【化８１】
2016505529.tif 000086
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−アミノ−５−ブロモピリジン（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＣＳ（２．５４ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。引き続き、５Ｎ  ＮａＯＨを用いて反応混合物のｐＨを７〜８に調整し、続いて酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｉ−３５（２．０ｇ、５５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.52 (brs, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２０６．９６、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋２０８．９１、ＲＴ１．５９分。
【０４０１】
中間体Ｉ−３６：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【０４０２】
【化８２】
2016505529.tif 000087
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−ブロモ−３−カルボキシピリジン（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチルアミン（０．２２７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＥＡ（１．２ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ジエチルシアノホスフェート（０．８ｍｌ、５．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物を水と酢酸エチル（２×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物を、溶出液としてＤＣＭ中４％ＭｅＯＨの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３６（５００ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.20 (brs, 2H), 2.90 (brs, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．０１、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋２４６．０１、ＲＴ０．８４分。
【０４０３】
中間体Ｉ−３７：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４０４】
【化８３】
2016505529.tif 000088
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：８５℃）に従って中間体Ｉ−３７を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．１、ＲＴ５．６０分。
【０４０５】
中間体Ｉ−３８：２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０４０６】
【化８４】
2016505529.tif 000089
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：８５℃）に従って中間体Ｉ−３８を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１、ＲＴ６．６７分。
【０４０７】
中間体Ｉ−３９：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４０８】
【化８５】
2016505529.tif 000090
２−アミノ−３−メチル−５−ブロモピリジンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ｂ（反応時間：１６時間、温度：９０℃）に従って中間体Ｉ−３９を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．１、ＲＴ１．２６分。
【０４０９】
中間体Ｉ−４０：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４１０】
【化８６】
2016505529.tif 000091
５−ブロモピリミジン−２−アミンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４０を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 2H), 5.43 (brs, 2H), 1.32 (s, 12H);
【０４１１】
中間体Ｉ−４１：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０４１２】
【化８７】
2016505529.tif 000092
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４１を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 1.27 (s, 12H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１、ＲＴ４．８３分。
【０４１３】
中間体Ｉ−４２：２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル
【０４１４】
【化８８】
2016505529.tif 000093
２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（Ｉ−３４）を用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４２を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 1.27 (s, 12H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．１、ＲＴ５．０５分。
【０４１５】
中間体Ｉ−４３：３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４１６】
【化８９】
2016505529.tif 000094
５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン（Ｉ−３５）を用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４３を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.37 (s, 12H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．５、ＲＴ１．６７分。
【０４１７】
中間体Ｉ−４４：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド
【０４１８】
【化９０】
2016505529.tif 000095
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（Ｉ−３６）を用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４４を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−ボロン酸］＋２１０．１、ＲＴ０．４２分。
【０４１９】
中間体Ｉ−４５：３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４２０】
【化９１】
2016505529.tif 000096
２−アミノ−３−メトキシ−５−ブロモピリジンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４５を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
【０４２１】
中間体Ｉ−４６：メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０４２２】
【化９２】
2016505529.tif 000097
ピラゾロピリジン（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１５８．７５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、２，２’−ビピリジン（０．６ｍｇ、０．００２２４ｍｍｏｌ、０．０４当量）および（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（０．７５ｍｇ、０．００１１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）で室温にて処理した。フラスコを窒素ガスで充填し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４６を得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.68 (dd, J=0.6, 7.2, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (dd, J=1.9, 7.3, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
【０４２３】
【化９３】
2016505529.tif 000098
代替として、ピラゾロピリジン（７５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）の１：１ＴＨＦ／ヘキサン１０ｍＬ中溶液を、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（８４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０３当量）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（６８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．０６当量）で室温にて処理した。フラスコを窒素ガスで充填し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ−４６を得た。
【０４２４】
中間体Ｉ−４７：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【０４２５】
【化９４】
2016505529.tif 000099
エステル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．２６当量）で室温にて処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液３ｍＬで中和し、得られた白色固体を濾過により単離した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を濃縮した。固体生成物を合わせ、次いで１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（２２ｍＬ）で希釈した後、ピナコール（１５７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＳＯ４（１ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた白色固体をヘキサンで摩砕して酸Ｉ−４７を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４２６】
中間体Ｉ−４８：メチル３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０４２７】
【化９５】
2016505529.tif 000100
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５当量）、アリールボロン酸エステル（１．０当量）、Ｋ２ＨＰＯ４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。粗製の残留物を質量感応式ＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ−４８を得た。
【０４２８】
中間体Ｉ−４９：３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【０４２９】
【化９６】
2016505529.tif 000101
中間体Ｉ−７の合成にて記載した手順に従って中間体Ｉ−４９を調製した。
【０４３０】
中間体Ｉ−５０：Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４３１】
【化９７】
2016505529.tif 000102
中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って中間体Ｉ−５０を調製した。
【０４３２】
中間体Ｉ−５１およびＩ−５２：（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール
【０４３３】
【化９８】
2016505529.tif 000103
酸（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液を、ＳＯＣｌ２（３００μＬ、４．１４ｍｍｏｌ、２．８当量）で滴下処理し、得られた溶液を５０℃で終夜加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して所望のエステル（Ｉ−１）を得、これをさらには精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3,  ): 8.52 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.40 (dd, J=1.59, 7.50Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
【０４３４】
エステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（トルエン中１．０Ｍ、１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で９０〜１２０分間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルコール（Ｉ−５１）を少量の対応するアルデヒド（Ｉ−５２）と共に得た。
【０４３５】
中間体Ｉ−５３：５−（ブロモメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０４３６】
【化９９】
2016505529.tif 000104
アルコール（１６０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を、室温でＰＢｒ３（２７μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ、０．５当量）で滴下処理し、次いで室温で２時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して所望のブロミド（Ｉ−５３）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０４３７】
中間体Ｉ−５４：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４３８】
【化１００】
2016505529.tif 000105
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５４を調製した。
【０４３９】
中間体Ｉ−５５：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４４０】
【化１０１】
2016505529.tif 000106
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを６−（メチルアミノ）ニコチノニトリルに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って中間体Ｉ−５５を調製した。
【０４４１】
中間体Ｉ−５６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート
【０４４２】
【化１０２】
2016505529.tif 000107
ピラゾロピリジン（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１２９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）およびトルエン（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.6, 1H), 8.40 (d, J=7.8, 1H), 8.30-8.07 (m, 1H), 7.91-7.64 (m, 4H), 7.00 (dd, J=2.1, 7.5, 1H), 1.59-1.41 (m, 9H).
【０４４３】
中間体Ｉ−５７：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート
【０４４４】
【化１０３】
2016505529.tif 000108
ＮａＨ（７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をピラゾロピリジンのＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０１８ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77-7.59 (m, 5H), 6.94 (d, J=5.3, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
【０４４５】
中間体Ｉ−５８：Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
【０４４６】
【化１０４】
2016505529.tif 000109
ピラゾロピリジン（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応物を室温で２時間撹拌した。得られたＨＣｌ塩を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得た。さらなる精製は必要としなかった。
【０４４７】
中間体Ｉ−５９：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンジル（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート
【０４４８】
【化１０５】
2016505529.tif 000110
ヨウ化メチルを４−フルオロベンジルブロミドに置き換えることにより、中間体Ｉ−５７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５９を調製した。
【０４４９】
中間体Ｉ−６０：ｔｅｒｔ−ブチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート
【０４５０】
【化１０６】
2016505529.tif 000111
ヨウ化メチルを４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに置き換えることにより、中間体Ｉ−２５の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６０を調製した。
【０４５１】
中間体Ｉ−６１：Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
【０４５２】
【化１０７】
2016505529.tif 000112
中間体Ｉ−５７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２９を調製した。
【０４５３】
中間体Ｉ−６２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート
【０４５４】
【化１０８】
2016505529.tif 000113
ピラゾロピリジン（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１．００ｍＬ）およびトルエン（４．００ｍＬ）の混合物に、乾燥４Åモレキュラーシーブスを加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＤＰＰＡ（０．２６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０４５５】
中間体Ｉ−６３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（メチル）カルバメート
【０４５６】
【化１０９】
2016505529.tif 000114
中間体Ｉ−５７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６３を調製した。
【０４５７】
中間体Ｉ−６４：３−ブロモ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
【０４５８】
【化１１０】
2016505529.tif 000115
中間体Ｉ−５８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６４を調製した。
【０４５９】
中間体１−６５：Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４６０】
【化１１１】
2016505529.tif 000116
ピラゾロピリジン（２２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応物を０℃に冷却し、４−フルオロベンゾイルクロリドを加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０４６１】
中間体Ｉ−６６：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４６２】
【化１１２】
2016505529.tif 000117
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６６を調製した。
【０４６３】
中間体Ｉ−６７：４−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０４６４】
【化１１３】
2016505529.tif 000118
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、室温で７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｉ−２２、１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中撹拌溶液に加えた。５分後、３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１８、２０２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液を、室温で反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を終夜加熱還流し、引き続き室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＥｔＯＡｃ、０〜４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンＩ−６７（１１０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．９、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］＋３９１．９。
【０４６５】
中間体Ｉ−６８：６−（エチルアミノ）ニコチノニトリル：
【０４６６】
【化１１４】
2016505529.tif 000119
２−ブロモ−５−シアノピリジン（７５．０ｇ、４０９．８ｍｍｏｌ）、エチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）（３００ｍＬ）の溶液を、密封管中１００℃で６時間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）と水（２×５００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中１５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカカラム（１００〜２００メッシュ）に通して、６−（エチルアミノ）ニコチノニトリルＩ−６８（５２．０ｇ、８６％）を灰白色結晶性固体として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.13 (t, J=6.8Hz, 3H).ＥＳＩ／ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４８．１４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８５［３１００ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．６ｍＬ／分にて、４分間９７：３Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）から２：９８Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。
【０４６７】
中間体Ｉ−６９：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４６８】
【化１１５】
2016505529.tif 000120
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（２５．０ｇ、１０３．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（２５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、６０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去した。得られた粗製の酸クロリドをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、６−（エチルアミノ）ニコチノニトリルＩ−６８（１５．３ｇ、１０３．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、続いてＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ、２８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として２０〜３０％酢酸エチルおよび石油エーテルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体生成物を得た。この固体を石油エーテル中２０％酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−６９（２４．０ｇ、６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.2, 6.0Hz, 2H), 1.20 (t, J=6.8Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．１２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；保持時間＝１．８５［３１００ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配］。
【０４６９】
中間体Ｉ−７０：６−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル
【０４７０】
【化１１６】
2016505529.tif 000121
２−ブロモ−５−シアノピリジン（２０ｇ、１０９．２９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１２．９ｍＬ、１５０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中８０℃で１６時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を２０％酢酸エチルおよび石油エーテルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル１（１４ｇ、７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.87 (br. s, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 6H).
【０４７１】
中間体Ｉ−７１：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４７２】
【化１１７】
2016505529.tif 000122
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（６．０ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去して、酸クロリドの残留物を得た。酸クロリドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．７３ｍｍｏｌ）および６−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリルＩ−７０（４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−７１（４ｇ、４２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.92 (m, 1H), 8.61 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.71 (dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.4Hz, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．０９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；保持時間＝１．７１。［ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３分間８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。
【０４７３】
中間体Ｉ−７２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレート
【０４７４】
【化１１８】
2016505529.tif 000123
４−シアノフェニルボロン酸（２．０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボキシレート（２．０ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸銅（２．７１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレートＩ−７２（１．２ｇ、３６％）を灰白色固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6).ＥＳＩ／ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２４８．０８、（Ｍ＋Ｈ）、９７．７８％1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２４８．０８（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝２．７６［ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、５分間９８：２Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から０：１００Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。
【０４７５】
中間体Ｉ−７３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレート
【０４７６】
【化１１９】
2016505529.tif 000124
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去した。粗製の酸クロリドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレートＩ−７２（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中４０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレートＩ−７３（７００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０４７７】
中間体Ｉ−７４：６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル
【０４７８】
【化１２０】
2016505529.tif 000125
中間体Ｉ−７０の合成での手順に従って、２−ブロモ−５−シアノピリジンをシクロプロピルアミンと反応させることにより、中間体Ｉ−７４を調製できる。
【０４７９】
中間体Ｉ−７５：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４８０】
【化１２１】
2016505529.tif 000126
中間体Ｉ−７１の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−７を中間体Ｉ−７４と反応させることにより、中間体Ｉ−７５を調製できる。
【０４８１】
中間体Ｉ−７６：Ｎ−エチル−５−フルオロピリジン−２−アミン
【０４８２】
【化１２２】
2016505529.tif 000127
中間体Ｉ−６８の合成にて記載した手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロピリジンをエチルアミンと反応させることにより、中間体Ｉ−７６を調製できる。
【０４８３】
中間体Ｉ−７７：３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４８４】
【化１２３】
2016505529.tif 000128
中間体Ｉ−６９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−７を中間体Ｉ−７６と反応させることにより、中間体Ｉ−７７を調製できる。
【０４８５】
中間体Ｉ−７８：Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０４８６】
【化１２４】
2016505529.tif 000129
中間体Ｉ−６８の合成にて記載した手順に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをエチルアミンと反応させることにより、中間体Ｉ−７８を調製できる。
【０４８７】
中間体Ｉ−７９：３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４８８】
【化１２５】
2016505529.tif 000130
中間体Ｉ−６９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−７を中間体Ｉ−７８と反応させることにより、中間体Ｉ−７９を調製できる。
【０４８９】
中間体Ｉ−８０：Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−シアノ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０４９０】
【化１２６】
2016505529.tif 000131
中間体Ｉ−６５の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６４を５−シアノピコリノイルクロリドと反応させることにより、中間体Ｉ−８０を調製できる。
【実施例１】
【０４９１】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４９２】
【化１２７】
2016505529.tif 000132
酸（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（約０．０５〜０．１Ｍ）中溶液を、塩化オキサリル（２．０〜３．０当量）および触媒量のＤＭＦで処理した。得られた溶液を室温で５分から１時間の間撹拌し、次いで濃縮し、高真空下に短時間乾燥させた。得られた酸クロリドをＣＨ２Ｃｌ２（約０．０５〜０．１Ｍ）で希釈し、この溶液に４−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（１．１〜３．０当量）およびＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎ（３．０当量）のいずれかを加えた。完全に転化するまで（一般的には３時間未満）、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J=0.7, 7.3, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 7.60 (d, J=8.6, 2H), 7.47 (d, J=8.1, 2H), 7.23 (CDCl3ピークにより不明確, 2H), 6.64 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．８７１。
【実施例２】
【０４９３】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アニリン
【０４９４】
【化１２８】
2016505529.tif 000133
Ｎ−メチルアニリン（１８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した後、ブロミド（３５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃でさらに１０〜２０分間撹拌し、次いで反応物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯで希釈し、得られた溶液を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、２をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=7.2, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.3, 2H), 7.59 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 2.99 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．２、ＲＴ２．４０９分。
【実施例３】
【０４９５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４９６】
【化１２９】
2016505529.tif 000134
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例３を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝２．２７５。
【実施例４】
【０４９７】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０４９８】
【化１３０】
2016505529.tif 000135
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例４を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝２．１６５。
【実施例５】
【０４９９】
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５００】
【化１３１】
2016505529.tif 000136
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例５を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝２．００５。
【実施例６】
【０５０１】
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アニリン
【０５０２】
【化１３２】
2016505529.tif 000137
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、実施例２の合成にて記載した手順に従って、実施例６を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=7.2, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.3, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.18 (d, J=9.1, 2H), 6.74-6.65 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.03 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．１、ＲＴ２．５３５７分。
【実施例７】
【０５０３】
Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−リジン−５−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
【０５０４】
【化１３３】
2016505529.tif 000138
４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（２．０当量）に置き換え、２．０当量のＮａＨＭＤＳを用いることにより、実施例２の合成にて記載した手順に従って、実施例７を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=7.2, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.2, 3H), 6.82 (d, J=9.2, 1H), 6.66 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．２、ＲＴ１．５８３７分。
【実施例８】
【０５０５】
５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５０６】
【化１３４】
2016505529.tif 000139
ピラゾロピリジンアルキルブロミド（Ｉ−５３）（１７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−フルオロフェノール（１１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=7.2, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.6, 4H), 7.05-6.82 (m, 5H), 5.07 (s, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．１、ＲＴ２．５１０４分。
【実施例９】
【０５０７】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５０８】
【化１３５】
2016505529.tif 000140
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンゾニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例９を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝２．０９８。
【実施例１０】
【０５０９】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５１０】
【化１３６】
2016505529.tif 000141
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ベンゾニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１０を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．５５０。
【実施例１１】
【０５１１】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５１２】
【化１３７】
2016505529.tif 000142
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１１を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．９９７。
【実施例１２】
【０５１３】
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５１４】
【化１３８】
2016505529.tif 000143
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アニリンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１２を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．８２８。
【実施例１３】
【０５１５】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５１６】
【化１３９】
2016505529.tif 000144
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを６−（メチルアミノ）ニコチノニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１３を調製した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１３）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J=0.8, 2.3, 1H), 8.41 (dd, J=0.7, 7.2, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 7.69 (d, J=8.2, 2H), 7.59 (d, J=8.1, 2H), 7.35 (dd, J=0.8, 8.7, 1H), 6.73 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 3.62 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１、ＲＴ１．９７１２分。Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ＋０．２Ｈ２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、６２．１８；Ｈ、３．４２；Ｎ、１６．４８。実測値：Ｃ、６２．２６、６２．２６；Ｈ、３．３９、３．３８；Ｎ、１６．４０、１６．３８。
【実施例１４】
【０５１７】
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５１８】
【化１４０】
2016505529.tif 000145
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ，５−ジメチルピリジン−３−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１４を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、１４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．２、ＲＴ１．５１６４分。
【実施例１５】
【０５１９】
５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５２０】
【化１４１】
2016505529.tif 000146
４−フルオロフェノールを１．５当量の５−メチルピリジン−２−オールに置き換え、（アセトンを置き換えて）アセトニトリル中２．０当量Ｃｓ２ＣＯ３を用いることにより、実施例８の合成にて記載した手順に従って、実施例１５を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J=7.2, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.2, 2H), 7.74 (d, J=8.3, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 9.2, 1H), 6.94 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.57 (d, J=9.2, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１、ＲＴ１．８０２９分。
【実施例１６】
【０５２１】
５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５２２】
【化１４２】
2016505529.tif 000147
ピラゾロピリジンアルデヒド（Ｉ−５２）（４８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびウィッティヒ塩（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル中混合物を、ＤＢＵ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のオレフィンを得た。オレフィン（２２ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を窒素ガスでパージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素ガスでパージし、水素ガス雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=7.6, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.3, 2H), 7.59 (d, J=8.2, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 8.6, 2H), 6.96 (t, J=8.7, 2H), 6.63 (dd, J=1.8, 7.1, 1H), 2.95 (s, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２、ＲＴ２．５８６３分。
【実施例１７】
【０５２３】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５２４】
【化１４３】
2016505529.tif 000148
アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（１．５当量）、ＫＨ２ＰＯ４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J=0.8, 7.4, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J=0.8, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.6, 2H), 7.44 (d, J=8.6, 1H), 7.36 (dd, J=1.5, 8.6, 1H), 7.22 (CDCl3ピークにより不明確, 2H), 6.62 (dd, J=1.9, 7.3, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１、ＲＴ１．６５９６分。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ６Ｏ＋０．１Ｈ２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、７０．６１；Ｈ、４．４９；Ｎ、２０．５９。実測値：Ｃ、７０．５９、７０．５７；Ｈ、４．４３、４．４３；Ｎ、２０．５７、２０．５７。
【実施例１８】
【０５２５】
３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５２６】
【化１４４】
2016505529.tif 000149
アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＤＭＥ／水中混合物を、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.48 (dd, J=0.8, 7.0, 1H), 8.35 (d, J=2.4, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.4, 1H), 7.81 (dd, J=2.4, 8.6, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6, 2H), 7.48 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．２、ＲＴ１．２８０６分。
【実施例１９】
【０５２７】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５２８】
【化１４５】
2016505529.tif 000150
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、実施例１９を調製した。反応物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１９を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.49 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.6, 2H), 7.53-7.46 (2d, J=8.6, 4H), 6.91 (dd, J=1.6, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．２、ＲＴ１．３６４８分。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２＋０．５Ｈ２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、６８．３１；Ｈ、４．４９；Ｎ、１７．３２。実測値：Ｃ、６８．６１、６８．５４；Ｈ、４．４６、４．４０；Ｎ、１７．０７、１６．９９。
【実施例２０】
【０５２９】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５３０】
【化１４６】
2016505529.tif 000151
アリールブロミド（Ｉ−５４）（１．０当量）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、ＫＨ２ＰＯ４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２０を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (dt, J=2.0, 8.4, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.4, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.75 (dd, J=1.8, 7.4, 1H), 6.07 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.49 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．１、ＲＴ１．４３２２分。Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２＋０．４Ｈ２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、６６．７９；Ｈ、４．５４；Ｎ、１４．１６。実測値：Ｃ、６６．９７、６６．７４；Ｈ、４．４９、４．４３；Ｎ、１４．２０、１４．１６。
【実施例２１】
【０５３１】
５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５３２】
【化１４７】
2016505529.tif 000152
ピラゾロピリジンアルキルブロミド（Ｉ−５３）（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−フルオロベンゼンチオール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、ＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２１を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=7.2, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 2H), 7.50 (d, J=8.1, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.96 (t, J=8.7, 2H), 6.78 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 4.00 (s, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．１、ＲＴ２．５２７５分。
【実施例２２】
【０５３３】
５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５３４】
【化１４８】
2016505529.tif 000153
スルフィド（２１）（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（純度７７％、１６．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２２を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J=7.2, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 7.53 (d, J=8.0, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J=0.7, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.46 (dd, J=1.8, 7.1, 1H), 4.12 (d, J=12.9, 1H), 3.95 (d, J=12.9, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１、ＲＴ２．００５１分。
【実施例２３】
【０５３５】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５３６】
【化１４９】
2016505529.tif 000154
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、実施例２３を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、２３を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J=0.9, 7.3, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.3, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．２、ＲＴ１．５５８５分。
【実施例２４】
【０５３７】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）１２２イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５３８】
【化１５０】
2016505529.tif 000155
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０当量）、Ｉ−５０（１．５当量）、ＫＨ２ＰＯ４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.63 (dd, J=0.8, 2.0, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 7.88 (dd, J=2.4, 8.4, 1H), 7.66 (d, J=8.4, 1H), 7.56 (dt, J=2.1, 8.7, 2H), 7.25 (ほぼdt, CDCl3ピークにより不明確, 2H), 6.79 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１、ＲＴ１．８５３５分。
【実施例２５】
【０５３９】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）１２２イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５４０】
【化１５１】
2016505529.tif 000156
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０当量）、Ｉ−５０（１．５当量）、ＫＨ２ＰＯ４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.88-8.84 (m, 1H), 8.73 (dd, J=0.8, 2.4, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (dd, J=1.2, 2.4, 1H), 8.61 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.5, 1H), 7.53 (dd, J=0.8, 8.5, 1H), 7.02 (dd, J=2.0, 7.2, 1H), 3.65 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．０、ＲＴ１．８５３５分。
【実施例２６】
【０５４１】
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５４２】
【化１５２】
2016505529.tif 000157
アニリン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１８．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．２当量）で、続いてＨＡＴＵ（３４．３ｍｇ、０．０９０２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−Ｂｏｃカップリング生成物を得た。Ｎ−Ｂｏｃアラニンアミド（３５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、ヘキサン３ｍＬを加えると生成物のＴＦＡ塩が沈殿し、これを濾過により単離し、高真空下に乾燥させた。ＴＦＡ塩（１６ｍｇ）の２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、Ｖａｒｉａｎ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂のカートリッジ１００ｍｇに通した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｖａｒｉａｎ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂のカートリッジ２００ｍｇに通した。溶媒を減圧下に除去して、２６を遊離塩基として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.45 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J=8.6, 2H), 7.47 (d, J=8.6, 2H), 7.32 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.61 (q, J=6.9, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．１、ＲＴ１．１７１１分。
【実施例２７】
【０５４３】
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５４４】
【化１５３】
2016505529.tif 000158
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを６−クロロニコチンアミドに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例２７を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.04 (dd, J=0.8, 2.3, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (dd, J=2.3, 8.4, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3, 1H), 7.81 (d, J=8.7, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6, 2H), 6.85 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 3.47 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．１、ＲＴ１．２０４７分。
【実施例２８】
【０５４５】
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５４６】
【化１５４】
2016505529.tif 000159
トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を含むピラゾロピリジン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、０℃で４−シアノベンゾイルクロリド（１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J=7.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (ddd, J=8.1, 12.9, 29.8, 9H), 6.92 (dd, J=2.2, 7.4, 1H), 3.56 (s, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０５４７】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５４８】
【化１５５】
2016505529.tif 000160
４−シアノベンゾイルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例２９を調製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J=7.4, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-7.84 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.3, 2H), 7.50 (d, J=8.5, 3H), 7.40 (dd, J=5.3, 8.8, 2H), 7.08 (t, J=8.8, 1H), 6.96 (t, J=8.8, 2H), 6.78 (d, J=7.4, 1H), 3.45 (s, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３０】
【０５４９】
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５０】
【化１５６】
2016505529.tif 000161
ピラゾロピリジン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰのピリジン（１．０ｍＬ）中溶液に、０℃で４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和ＣｕＳＯ４溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、粗製材料を質量感応式ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J=7.6, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3, 2H), 7.83 (d, J=8.4, 2H), 7.73 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.5, 1H), 3.32 (s, 3H, MeODピークにより不明確);ＭＳ  ｍ／ｚ４５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３１】
【０５５１】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５２】
【化１５７】
2016505529.tif 000162
４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えることにより、実施例３０の合成にて記載した手順に従って、実施例３１を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．９５４。
【実施例３２】
【０５５３】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５５４】
【化１５８】
2016505529.tif 000163
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、実施例３２を中間体Ｉ−９から調製した。反応物をジクロロメタン／酢酸エチルで、次いで５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３２を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.87 (dd, J=0.6, 2.2, 1H), 8.72 (dd, J=0.7, 7.2, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.85 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．１、ＲＴ１．２６３７分。
【実施例３３】
【０５５５】
Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５５６】
【化１５９】
2016505529.tif 000164
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例３３を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、３３を所望の生成物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．１、ＲＴ２．０７２４分。
【実施例３４】
【０５５７】
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）１２７イリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５５８】
【化１６０】
2016505529.tif 000165
４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例３３を調製した。反応物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、３４を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.89 (d, J=2.4, 1H), 8.56 (d, J=7.2, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.5, 8.6, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3, 2H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 7.56 (d, J=8.6, 1H), 6.94 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．１、ＲＴ１．７８６０分。
【実施例３５】
【０５５９】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
【０５６０】
【化１６１】
2016505529.tif 000166
ピラゾロピリジン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。反応をＬＣＭＳによりモニターし、反応が完結した時点で、得られたＨＣｌ塩を濾過し、乾燥させて、３５を得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝２．１６７。
【実施例３６】
【０５６１】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
【０５６２】
【化１６２】
2016505529.tif 000167
ＮａＨ（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ピラゾロピリジン（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に加えた。ＭｅＩ（０．０２０ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏを加えることによりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J=8.7, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (q, J=8.7, 4H), 7.19 (dd, J=5.4, 8.5, 2H), 6.98 (t, J=8.8, 2H), 6.78-6.63 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.09 (s, 3H);ＭＳ  ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０５６３】
Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド
【０５６４】
【化１６３】
2016505529.tif 000168
４−シアノベンゾイルクロリドを６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例３７を調製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 24.5, 5H), 7.48 (d, J=8.1, 2H), 6.86 (dd, J=2.2, 7.4, 1H), 3.48 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．６９６。
【実施例３８】
【０５６５】
Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
【０５６６】
【化１６４】
2016505529.tif 000169
４−シアノベンゾイルクロリドを５−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例３８を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.9, 1H), 7.81 (d, J=8.2, 1H), 7.59 (d, J=8.2, 2H), 7.40 (d, J=7.8, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.51 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．７４０。
【実施例３９】
【０５６７】
４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５６８】
【化１６５】
2016505529.tif 000170
実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例３９を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=7.4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.1, 2H), 7.52 (d, J=8.4, 2H), 7.43 (d, J=8.5, 2H), 7.29 (d, J=8.1, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.50 (dd, J=2.3, 7.4, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.25 (dd, J=9.8, 11.7, 2H), 1.96 (d, J=13.1, 1H), 1.55 (d, J=18.6, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．６８９。
【実施例４０】
【０５６９】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５７０】
【化１６６】
2016505529.tif 000171
アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．５当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、８０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、粗製の残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.64 (dd, J=0.7, 7.2, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.1, 1H), 7.88 (d, J=2.0, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 6.79 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.53 (dd, J=1.8, 3.4, 1H), 3.46 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１、ＲＴ１．１５３３分。
【実施例４１】
【０５７１】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５７２】
【化１６７】
2016505529.tif 000172
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸を（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例４０の合成にて記載した手順に従って、実施例４１を調製した。反応物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて質量感応式ＨＰＬＣにより精製し、ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃで後処理して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J=0.7, 7.3, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.6, 1H), 7.72 (d, J=8.6, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.6, 1H), 7.46 (d, J=8.6, 2H), 6.83 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 6.69 (d, J=8.6, 1H), 3.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．１、ＲＴ０．８５９２分。
【実施例４２】
【０５７３】
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５７４】
【化１６８】
2016505529.tif 000173
アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（４−アミノフェニル）ボロン酸（１．５当量）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、１１０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、粗製の残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．１、ＲＴ１．０４４６分。
【実施例４３】
【０５７５】
３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５７６】
【化１６９】
2016505529.tif 000174
実施例４２（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（約０．１Ｍ）を、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．２当量）で、続いてＨＡＴＵ（１．１当量（２．５当量）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、１容量のＴＦＡで処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．１、ＲＴ１．１０３３分。
【実施例４４】
【０５７７】
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５７８】
【化１７０】
2016505529.tif 000175
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸に置き換えることにより、実施例４３の合成にて記載した手順に従って、実施例４４を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．２、ＲＴ１．０９５０分。
【実施例４５】
【０５７９】
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５８０】
【化１７１】
2016505529.tif 000176
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸に置き換えることにより、実施例４３の合成にて記載した手順に従って、実施例４５を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝１．２３０。
【実施例４６】
【０５８１】
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５８２】
【化１７２】
2016505529.tif 000177
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロヘキシル酢酸に置き換えることにより、実施例４３の合成にて記載した手順に従って、実施例４６を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２、ＲＴ１．４１５４分。
【実施例４７】
【０５８３】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素
【０５８４】
【化１７３】
2016505529.tif 000178
ＮａＨ（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をピラゾロピリジン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。イソシアネートを加え、反応物を室温でさらに４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=7.3, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 25.1, 5H), 7.19 (s, 3H), 6.89 (t, J=7.5, 2H), 6.76 (d, J=7.3, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.33 (s, 3H).
【実施例４８】
【０５８５】
６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド
【０５８６】
【化１７４】
2016505529.tif 000179
６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを加えた。反応物を０℃に冷却した。塩化オキサリルを滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、固体を１５分間真空乾固した。粗製の酸クロリドに、０℃でジクロロメタン（１．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、続いてアミン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。反応物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J=7.4, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.1, 1H), 7.69 (d, J=8.1, 2H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.41 (d, J=7.9, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.3, 1H), 3.60 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．９９３。
【実施例４９】
【０５８７】
６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド
【０５８８】
【化１７５】
2016505529.tif 000180
６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を６−シクロプロピルニコチン酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例４９を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝１．６４０。
【実施例５０】
【０５８９】
４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５９０】
【化１７６】
2016505529.tif 000181
６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を４−シクロプロピル安息香酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例５０を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝２．４０８。
【実施例５１】
【０５９１】
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
【０５９２】
【化１７７】
2016505529.tif 000182
６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を５−フルオロピコリン酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例５１を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=7.4, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95-6.78 (m, 6H), 6.08 (d, J=7.4, 1H), 2.80 (d, J=38.0, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝２．１５８。
【実施例５２】
【０５９３】
Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０５９４】
【化１７８】
2016505529.tif 000183
６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を４−（メチルスルホニル）安息香酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例５２を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝２．０７１
【実施例５３】
【０５９５】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５９６】
【化１７９】
2016505529.tif 000184
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例３２の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例５３を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.88 (dd, J=0.6, 2.3, 1H), 8.70 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J=2.1, 1H), 8.26 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 7.99 (d, J=2.0, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J=0.5, 8.6, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.82 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.51 (dd, J=1.8, 3.4, 1H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．０、ＲＴ１．４２３７分。
【実施例５４】
【０５９７】
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０５９８】
【化１８０】
2016505529.tif 000185
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例３２の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例５４を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J=2.3, 1H), 8.63 (dd, J=0.7, 7.3, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 8.09 (d, J=2.2, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.6, 1H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.5, 1H), 6.75 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.54 (d, J=8.6, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．０、ＲＴ１．２４６９分。
【実施例５５】
【０５９９】
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０６００】
【化１８１】
2016505529.tif 000186
４−シアノベンゾイルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例２５を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=7.5, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.2, 2H), 7.42-7.26 (m, 4H), 7.26-7.12 (m, 3H), 6.53 (dd, J=2.3, 7.4, 1H), 3.47 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝２．３７６。
【実施例５６】
【０６０１】
Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６０２】
【化１８２】
2016505529.tif 000187
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５４から実施例５６を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．６０３。
【実施例５７】
【０６０３】
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
【０６０４】
【化１８３】
2016505529.tif 000188
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５４から実施例５７を調製した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J=7.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 7.66-7.45 (m, 5H), 7.07 (t, J=8.8, 2H), 6.90 (dd, J=2.3, 7.5, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．７０８。
【実施例５８】
【０６０５】
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６０６】
【化１８４】
2016505529.tif 000189
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６６から実施例５８を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．０、ＲＴ１．３９８３分。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間＝１．３９８。
【実施例５９】
【０６０７】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６０８】
【化１８５】
2016505529.tif 000190
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−メチルピリジンに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例２９を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．１、ＲＴ１．３３９４分。
【実施例６０】
【０６０９】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６１０】
【化１８６】
2016505529.tif 000191
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−メトキシピリジンに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例６０を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１、ＲＴ１．５０７３分。
【実施例６１】
【０６１１】
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６１２】
【化１８７】
2016505529.tif 000192
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを６−クロロニコチンアミドに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例６１を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．１、ＲＴ１．４２３２分。
【実施例６２】
【０６１３】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６１４】
【化１８８】
2016505529.tif 000193
実施例３２の合成にて記載した手順に従って、実施例６２を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．０、ＲＴ１．７１７９分。
【実施例６３】
【０６１５】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６１６】
【化１８９】
2016505529.tif 000194
実施例３２の合成にて記載した手順に従って、実施例６３を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１、ＲＴ１．４７４２分。
【実施例６４】
【０６１７】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６１８】
【化１９０】
2016505529.tif 000195
アリールブロミド（Ｉ−５４、１．０当量）、（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２．０当量）、ＫＦ（２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ）３（０．０５当量）の１，４−ジオキサン／ＤＭＥ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１００℃で５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６４を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δδ ppm 8.46 (d, J=8.00Hz, 1H) 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.00Hz, 2H) 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.00Hz, 2H) 7.32-7.35 (m, 2H) 7.12 (t, J=8.00Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.00Hz, 1H) 3.50 (s, 3H) 2.96 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３。
【実施例６５】
【０６１９】
４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０６２０】
【化１９１】
2016505529.tif 000196
一般的鈴木手順Ｅに従って、中間体Ｉ−１９から実施例６５を調製した。アリールブロミド（Ｉ−１９、１．０当量）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、２Ｍ  ＫＦ水溶液（３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（０．１当量）のトルエン：エタノール（７：３）中混合物を、脱気し、９０℃に４時間加熱した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６５を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.3Hz, 4H), 7.75 (d, J=7.9Hz, 3H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.10Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.9Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１。
【実施例６６】
【０６２１】
４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０６２２】
【化１９２】
2016505529.tif 000197
一般的鈴木手順Ｅに従って、中間体Ｉ−６７から実施例６６を調製した。アリールブロミド（Ｉ−６７、１．０当量）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、２Ｍ  ＫＦ水溶液（３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（０．１当量）のトルエン：エタノール（７：３）中混合物を脱気し、９０℃に７時間加熱した。粗製の化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド６６を所望の生成物（３７％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6). δ 8.69 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (br. s, 1H), 7.02 (dd, J=3.1, 9.4Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 6.73 (dt, J=3.0, 8.6,Hz, 1H), 6.16-6.21 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 1.85 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。
【実施例６７】
【０６２３】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６２４】
【化１９３】
2016505529.tif 000198
一般的鈴木手順Ｆに従って、中間体Ｉ−８から実施例６７を調製した。アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）のジオキサン中混合物を、マイクロ波反応器中１００℃で４０分間加熱した。反応物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６７を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=7.28Hz, 1 H) 8.48 (s, 2 H) 7.91 (d, J=8.03Hz, 2 H) 7.81-7.88 (m, 3 H) 7.54 (t, J=7.78Hz, 4 H) 6.83 (d, J=7.53Hz, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.02Hz, 3 H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０。
【実施例６８】
【０６２５】
Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
【０６２６】
【化１９４】
2016505529.tif 000199
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−１９から実施例６８を調製した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６８を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.5Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.55 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４００。
【実施例６９】
【０６２７】
３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６２８】
【化１９５】
2016505529.tif 000200
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−９から実施例６９を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、６８を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.66 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.1, 8.5Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6Hz), 7.61 (d, J=8.6Hz, 3H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.78 (dd, J=1.6,7.3Hz, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．２１。
【実施例７０】
【０６２９】
。
【実施例７１】
【０６３０】
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０６３１】
【化１９６】
2016505529.tif 000201
実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２０から実施例７１を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、７１を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.22-4.4 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.195 (d, J=6.6Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４５。
【実施例７２】
【０６３２】
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０６３３】
【化１９７】
2016505529.tif 000202
実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２４から実施例７２を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、７２を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 8.73 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.63 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。
【実施例７３】
【０６３４】
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６３５】
【化１９８】
2016505529.tif 000203
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２０から実施例７３を調製した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、７３を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.99 (s, 1H), 8.77 (d, J=7.03Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.31Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１５。
【実施例７４】
【０６３６】
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６３７】
【化１９９】
2016505529.tif 000204
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２４から実施例７４を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、７４を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.22-4.4 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.195 (d, J=6.6Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４５。
【実施例７５】
【０６３８】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６３９】
【化２００】
2016505529.tif 000205
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−９から実施例７５を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、７４を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.71 (dd, J=0.7, 7.3Hz, 1H), [8.53 (s), 8.49 (d, J=4.6Hz) 2H], 8.26 (dd, J=2.3, 8.7Hz, 1H), [7.99 (d, J=0.7Hz), 7.92 (d, J=8.5Hz) 3H],7.65 (m, 3H), 6.84 (dd, J=1.9,7.3Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.6Hz, 3H)ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．２。
【０６４０】
ここで使用した方法２との差異は濃度勾配である：０．４ｍＬ／分、初期２０％Ｂから２．０分かけて８０％Ｂに上げ、（方法２において２．０分かけて９０％に上げた代わり）、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻す。
【実施例７６】
【０６４１】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６４２】
【化２０１】
2016505529.tif 000206
（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６４の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２６から実施例７６を調製した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７６を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) 8.66 (d, J=7.28Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.93-8.00 (m, 3 H) 7.75 (d, J=8.78Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=7.28, 1.76Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.91, 1.88Hz, 1 H) 6.38 (d, J=10.29Hz, 1 H) 4.52-4.62 (m, 1 H) 4.46 (d, J=1.00Hz, 2 H) 4.32 (t, J=11.42Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=11.92, 7.15Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３。
【実施例７７】
【０６４３】
Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６４４】
【化２０２】
2016505529.tif 000207
実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２７から実施例７７を調製した。残留物を溶出液としてクロロホルム中３％メタノールを用いる分取ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ２５４）により精製して、７７を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.85-4.86 (m, 1H), 4.47-4.48 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４９１．３、ＲＴ１．３２分。
【０６４５】
ここで使用した方法２との差異は濃度勾配である：０．４ｍＬ／分、初期２０％Ｂから２．０分かけて８０％Ｂに上げ、（方法２において２．０分かけて９０％に上げた代わり）、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻す。
【実施例７８】
【０６４６】
。
【実施例７９】
【０６４７】
３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６４８】
【化２０３】
2016505529.tif 000208
３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−８；４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７、５５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４．０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、アルゴンガスで１０分間脱気した。引き続き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を密封管中１００℃で２．５時間撹拌した（一般的鈴木手順Ｆを参照のこと）。溶媒を減圧下に除去した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７９を所望の生成物（３７％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 3H), 7.53 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.46 (d, J=12.3Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．１０、ＲＴ１．７１分。
【実施例８０】
【０６４９】
３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６５０】
【化２０４】
2016505529.tif 000209
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ｉ−３８）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−８から実施例８０を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８０を所望の生成物（３４％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J=7.10Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)I-37, 7.81 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.40Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.14 (s, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．１６、ＲＴ１．５１分。
【実施例８１】
【０６５１】
３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６５２】
【化２０５】
2016505529.tif 000210
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３９）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−８から実施例８１を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８１を所望の生成物（４４％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.50Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．０７、ＲＴ１．６６分。
【実施例８２】
【０６５３】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６５４】
【化２０６】
2016505529.tif 000211
実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−３３から実施例８２を調製した。残留物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８２を所望の生成物（３０％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.42 & 3.62 (2つの広幅シグナル, 1H), 3.30 (m, 3H), 1.50-2.59 (m, 8H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１４、ＲＴ１．０２分。
【実施例８３】
【０６５５】
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６５６】
【化２０７】
2016505529.tif 000212
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４０）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−８から実施例８３を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８３を所望の生成物（２７％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 3H), 7.52 (d, J=7.90Hz, 2H), 6.73 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．１０、ＲＴ０．９３分。
【実施例８４】
【０６５７】
３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６５８】
【化２０８】
2016505529.tif 000213
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４１）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８４を調製した。１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４１％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.21 (dd, J=2.2, 6.1Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 3.52 (s, 1H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．０８、ＲＴ１．３７分。
【実施例８５】
【０６５９】
３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６６０】
【化２０９】
2016505529.tif 000214
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノ−ニトリル（Ｉ−４２）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８５を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８５を所望の生成物（２３％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J=1.70Hz, 1H), 8.66 (d, J=7.10Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.60Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.2, 6.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.10Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.70Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.78 (d, J =8.8Hz, 1H), 3.52 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．０９、ＲＴ１．４５分。
【実施例８６】
【０６６１】
３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６６２】
【化２１０】
2016505529.tif 000215
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４３）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８６を調製した。分取ＴＬＣにより精製して、８６を所望の生成物（４１％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.52 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．０９、ＲＴ１．２７分。
【実施例８７】
【０６６３】
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６６４】
【化２１１】
2016505529.tif 000216
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（Ｉ−４４）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８７を調製した。分取ＴＬＣにより精製して、８７を所望の生成物（１０％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.2Hz, 2H), 8.17 (d, J=2.20Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.97 (s, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．１１、ＲＴ１．５４分。
【実施例８８】
【０６６５】
３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６６６】
【化２１２】
2016505529.tif 000217
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミン（Ｉ−４５）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８８を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８８を所望の生成物（３６％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.40Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28-8.20 (dd, J=2.2, 6.60Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, J=5.70Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．０６、ＲＴ１．１１分。
【実施例８９】
【０６６７】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６６８】
【化２１３】
2016505529.tif 000218
実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−１５から実施例８９を調製した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、８９を所望の生成物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.86 (s, 2H), 7.74 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.81 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．２、ＲＴ４．７５分。
【実施例９０】
【０６６９】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６７０】
【化２１４】
2016505529.tif 000219
３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−６９（２５．０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１８．１９ｇ、１０１．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１１．２４ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水（９：１）（５００ｍＬ）中溶液を、アルゴンで約３０分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３付加物（７．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（９．６９ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で２時間維持し、次いで室温にし、セライトに通して濾過した。濾液を水（２．５Ｌ）と酢酸エチル（２．５Ｌ）との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。この粗製の化合物をジクロロメタン中１％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。この化合物をジクロロメタンおよびｎ−ペンタンの混合物を用いることにより再度沈殿させて、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９０（１７．２ｇ、６０％）を黄色固体として得た。H-NMR (DMSO-d6): δ 8.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.6, 7.2Hz, 1H), 4.11 (q, J=6.8, 6.8Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝３．１７［ＳＱＤを有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ１２００；ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．３ｍＬ／分にて、６分間９５：５Ｈ２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．５２％、保持時間＝４．６８。［Ｗａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、１５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから５：９５Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例９１】
【０６７１】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０６７２】
【化２１５】
2016505529.tif 000220
３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−７１（２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（９：１）（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８６０ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで約１５分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ２（ｄｂａ）３クロロホルム付加物（５４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で２．５時間維持し、次いで室温にし、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。粗製の化合物を溶出液として８０％酢酸エチルおよび石油エーテルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９１（１．４ｇ、６１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.27-8.23 (dd, J=5.8, 2.6Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 3H), 6.75-6.72 (dd, J=5.4, 1.9Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝３．６１［ＬＣＭＳ２０２０を有するＳｈｉｍａｄｚｕ社Ｎｅｘｅｒａ；Ｐｈｅｏｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、５μｍ、１００×４．６ｍｍカラム；流速０．８ｍＬ／分にて、８分間９０：１０Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから０：１００Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．３１％；保持時間＝７．３４［Ｗａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２０分間９０：１０Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例９２】
【０６７３】
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０６７４】
【化２１６】
2016505529.tif 000221
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（５５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（３：１）（１０ｍＬ）中混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。得られた溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１７４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間維持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を溶出液としてクロロホルム中１％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−（３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート９２ａ（２００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.92 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 2H), 6.94-7.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.32 (s, 9H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５２６．０３（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝２．８１［ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、５分間９８：２Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から０：１００Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。
【０６７５】
ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−（３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（３）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２×２０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中４％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製して、５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド９２（８０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 6.17 (q, J=5.6, 5.3Hz, 1H), 2.85 (d, J=5.8Hz, 3H), 2.50 (d, J=3.6Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４２４．３（Ｍ−Ｈ）；保持時間＝３．２９［Ａｇｉｌｅｎｔ社１２００ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、７分間８０：２０Ｈ２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから２０：８０Ｈ２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．９４％；保持時間＝２．７４［Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、６分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。
【実施例９３】
【０６７６】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０６７７】
【化２１７】
2016505529.tif 000222
２−ブロモ−５−シアノピリジン（５．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４０ｍＬ）の溶液混合物を、密封管中８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中５％酢酸エチル、次いでクロロホルム中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル９３−１（３．５ｇ、８１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 2H), 0.44-0.48 (m, 2H).
ステップ２
【０６７８】
【化２１８】
2016505529.tif 000223
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９３−２を調製した。収率４１％。灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．９５（Ｍ＋Ｈ）および３８３．９５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．７２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０６７９】
【化２１９】
2016505529.tif 000224
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物９３を調製した。収率４１％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.36 (dd, J=2.6, 8.7Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．２８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝２．１５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例９４】
【０６８０】
５−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
ステップ１
【０６８１】
【化２２０】
2016505529.tif 000225
４−ブロモピリジン（６４．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（８０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、４０℃で１６時間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を、続いてプロピオール酸エチル（４３．０７ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を石油エーテル中７％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート９４−１（３．５ｇ、３％）を薄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）および２７１．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝３．４６分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０６８２】
【化２２１】
2016505529.tif 000226
エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート９４−１（１．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の７０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５ｍＬ）中懸濁液を、１１０℃で１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水中に注ぎ入れた。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを７．０に調整し、沈殿した固体を濾過し、水、石油エーテルで洗浄し、真空乾固して、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン９４−２（７００ｍｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９６．７４（Ｍ＋Ｈ）および１９８．７１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．３９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０６８３】
【化２２２】
2016505529.tif 000227
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン９４−２（５００ｍｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３６７ｍｇ、３．８２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６３．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン（２ｍＬ、４．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波照射下１００℃で４時間維持した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるカラムシリカゲル（１００〜２００メッシュ）に通して、Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン９４−３（１１０ｍｇ、粗製物）を灰白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４７．４８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．５３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ４
【０６８４】
【化２２３】
2016505529.tif 000228
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９４−４を調製した。収率１３％（２ステップで）。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７８．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．８８分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ５
【０６８５】
【化２２４】
2016505529.tif 000229
５−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド９４−４（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（４９．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−シアノ−Ｎ−メチルピコリンアミド９４−５（９０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.41 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.68-6.88 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５６．２６（Ｍ＋Ｈ）＋および３５８．２４［（Ｍ＋２）＋Ｈ］Ｒｔ＝２．３２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ６
【０６８６】
【化２２５】
2016505529.tif 000230
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物９４を調製した。収率２９％（２ステップで）。薄黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.40-8.46 (m, 3H), 7.87-7.94 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.3Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．４２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．９７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２２７ｎｍにて９１．９％；Ｒｔ＝１．６４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例９５】
【０６８７】
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０６８８】
【化２２６】
2016505529.tif 000231
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２．４ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（３０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を密封管中９０℃で１時間維持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−エチル−５−フルオロピリジン−２−アミン９５−１（１．５ｇ、６３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.31 (td, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 6.44 (dd, J=3.6, 9.2Hz, 1H), 6.39 (br.s, 1H), 3.19 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４１．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．１０分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０６８９】
【化２２７】
2016505529.tif 000232
適切な出発材料を用い、アミドカップリング方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９５−２を調製した。収率８３％。淡黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.42 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (td, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 6.71 (dd, J=2.8, 10.0Hz, 1H), 3.99 (q, J=9.6Hz, 2H), 1.16 (t, J=9.6Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．９２（Ｍ＋Ｈ）および３６４．９２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．７５分［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．８分間９８：０２Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．０分で４５：５５Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へ、および１．０分間保持し、０．５分で０：１００Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へ、ならびに１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０６９０】
【化２２８】
2016505529.tif 000233
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物９５を調製した。収率５２％。淡黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42 (dd, J=4.0Hz, 8.9Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.4, 7.3Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.3Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．２２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．９％；Ｒｔ＝２．７５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例９６】
【０６９１】
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０６９２】
【化２２９】
2016505529.tif 000234
２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（３．０ｇ、１３．２７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２．０Ｍエチルアミン（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、密封管中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１（１．６ｇ、６３％）を灰白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 6.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 1.13 (t, J=6.9Hz, 3H).
ステップ２
【０６９３】
【化２３０】
2016505529.tif 000235
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９６−２を調製した。収率６４％。灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 6.77 (dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 4.10 (q, J=6.8, 7.2Hz, 2H), 1.20 (t, J=6.8Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．９５（Ｍ＋Ｈ）および４１４．９５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝３．３４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．８分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０６９４】
【化２３１】
2016505529.tif 000236
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物９６を調製した。収率６０％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.89-8.82 (m, 1H), 8.70 (dd, J=0.69, 7.22Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 8.19 (dd, J=2.32, 8.60Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.28Hz, 2H), 7.84 (d, J=0.72Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 6.83 (dd, J=1.82, 7.22Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.03Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.52Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.09Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．９５分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝１．６４分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例９７】
【０６９５】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０６９６】
【化２３２】
2016505529.tif 000237
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物Ｉ−８を調製した。収率５１％。白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50-7.52 (m, 3H), 6.78 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 3.44 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５５．０５（Ｍ＋Ｈ）および３５７．０３［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．６４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０６９７】
【化２３３】
2016505529.tif 000238
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物９７を調製した。収率１３％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.85 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.9Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．３％；Ｒｔ＝３．０５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例９８】
【０６９８】
３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０６９９】
【化２３４】
2016505529.tif 000239
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６７２．９ｍｇ、２．６４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４６７ｍｇ、４．７６５ｍｍｏｌ）をアルゴンガスで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン９８−１（８００ｍｇ、粗製物）を深褐色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５４．９（Ｍ＋Ｈ）および２５６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋２］；Ｒｔ＝３．１４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７００】
【化２３５】
2016505529.tif 000240
３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン９８−１（１０６．９ｍｇ、粗製物）および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（３４．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、密封管中１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９８（２５ｍｇ、２ステップで２０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.8, 7.5Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．０９（Ｍ＋Ｈ）および４０６．０４［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒｔ＝１．６５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３．０分で８５：１５Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から５：９５Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および１．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．１％；Ｒｔ＝２．４５２分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例９９】
【０７０１】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７０２】
【化２３６】
2016505529.tif 000241
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９９−１を調製した。収率５０％。白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 6.77 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.35 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６３．９４（Ｍ＋Ｈ）および３６５．９２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝３．０１分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７０３】
【化２３７】
2016505529.tif 000242
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物９９を調製した。収率３２％。薄黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.45-8.52 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 6.85 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.40Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１９．１３（Ｍ＋Ｈ）および４２１．１１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．５２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２７８ｎｍにて９８．６％；Ｒｔ＝３．４２分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１００】
【０７０４】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０７０５】
【化２３８】
2016505529.tif 000243
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１００を調製した。収率１５％。薄黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.38-7.47 (m, 5H), 6.85-6.87 (m, 1H), 3.41 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１２（Ｍ＋Ｈ）および４０７．０４［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒｔ＝２．４１分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９９．４％；Ｒｔ＝３．２５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０１】
【０７０６】
４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸
【０７０７】
【化２３９】
2016505529.tif 000244
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０１を調製した。収率７２％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 3H), 7.57-7.66 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．１５（Ｍ＋Ｈ）および３９９．０５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．３６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配。ＨＰＬＣ純度：２９７ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝２．３０分。ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０２】
【０７０８】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７０９】
【化２４０】
2016505529.tif 000245
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９２５．３ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液混合物に、室温で５分間撹拌し、エタノールアミン（２７０．５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１５ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸１０２−１（１．０ｇ、粗製物）を灰白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２０９．９５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．７２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７１０】
【化２４１】
2016505529.tif 000246
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０２を調製した。収率１０％（２ステップで）。薄黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 8.27 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 6.84 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.7Hz, 1H), 3.50-3.53 (s, 5H), 3.37-3.39 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．０９分［ＷａｔｅｒｓＱｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．１％；Ｒｔ＝１．６３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０３】
【０７１１】
Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７１２】
【化２４２】
2016505529.tif 000247
適切な出発材料を用い、アミドカップリング方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１０３−１を調製した。収率２７％。灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 6.80 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．９６（Ｍ＋Ｈ）および４００．０１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．７７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７１３】
【化２４３】
2016505529.tif 000248
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０３を調製した。収率２２％。薄黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.44-8.52 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.88 (dd, J=1.3, 7.0Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．６０分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８１ｎｍにて９８．７％；Ｒｔ＝２．７４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０４】
【０７１４】
３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７１５】
【化２４４】
2016505529.tif 000249
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９２５．３ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液混合物に、室温で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（６４５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１５ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）エチル）カルバメート１０４−１（１．０ｇ、粗製物）を白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２
【０７１６】
【化２４５】
2016505529.tif 000250
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０４−２を調製した。黄色ゴム状の粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．６７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７１７】
【化２４６】
2016505529.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド）エチルカルバメート１０４−２（４００ｍｇ、粗製物）のジオキサン・ＨＣｌ（４ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下に留去した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１０４（１９ｍｇ、３ステップで４％）を薄黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, D2O交換): δ 8.53-8.85 (m, 3H), 8.22 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.84-8.00 (m, 3H), 7.39-7.77 (m, 3H), 6.88 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 5H), 3.02 (s, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．８５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９４ｎｍにて９４．９％；Ｒｔ＝２．３６分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０５】
【０７１８】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０７１９】
【化２４７】
2016505529.tif 000252
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０５を調製した。収率１４％。薄緑色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98-8.06 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.39 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 2H), 6.98 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.70Hz, 2H), 4.46 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．５１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８５ｎｍにて９７．０％；Ｒｔ＝２．５４２分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０６】
【０７２０】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７２１】
【化２４８】
2016505529.tif 000253
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１０６−１を調製した。淡褐色固体粗生成物（９００ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３．４１［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒｔ＝２．６０分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７２２】
【化２４９】
2016505529.tif 000254
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０６を調製した。収率９％（２ステップで）。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H), 8.33-8.40 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.0Hz, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９４ｎｍにて９８．３％；Ｒｔ＝２．２８分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配。
【実施例１０７】
【０７２３】
３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（ＮＶＰ−ＬＭＸ０４５）
【０７２４】
【化２５０】
2016505529.tif 000255
３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９８（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中撹拌溶液に、ピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間維持した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４溶液で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１０７（７ｍｇ、１２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.70Hz, 1H), 8.75 (d, J=7.10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．１３（Ｍ＋Ｈ）および４８３．９９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．３０分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９６．１％；Ｒｔ＝２．１９分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０８】
【０７２５】
３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７２６】
【化２５１】
2016505529.tif 000256
４−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．６ｇ、６．２９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンガスで１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６５．９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（２７７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン１０８−１（５００ｍｇ）を褐色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２
【０７２７】
【化２５２】
2016505529.tif 000257
３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−９（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン１０８−１（２２３ｍｇ、粗製物）、Ｋ３ＰＯ４（１．１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（９：１）（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．６５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を９０〜１００℃で１６時間維持した。反応塊を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物をクロロホルム中１〜２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１０８（１２０ｍｇ、２ステップで９％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74-6.82 (m, 3H), 6.18 (brs, 2H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．１４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．９７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９８ｎｍにて９８．０％；Ｒｔ＝１．９３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１０９】
【０７２８】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０７２９】
【化２５３】
2016505529.tif 000258
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０９を調製した。収率１５％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.91 (s, 1H) 7.37-7.44 (m, 4H), 6.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．１５（Ｍ＋Ｈ）および４２２．１３［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．７６分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．４％；Ｒｔ＝２．６８分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１０】
【０７３０】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７３１】
【化２５４】
2016505529.tif 000259
４−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１．２１ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムに通して、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリル１１０−１（１．２ｇ、４４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.33 (d, J=5.9Hz, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１６３．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．７１分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、３分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および４分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７３２】
【化２５５】
2016505529.tif 000260
４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゾニトリル１１０−１（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９３０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてクロロホルム中３％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムに通して、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）ベンゾニトリル１１０−２（９００ｍｇ、５３％）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.82 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.25 (q, J=4.3, 10.6Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
ステップ３
【０７３３】
【化２５６】
2016505529.tif 000261
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１０−３を調製した。収率６４％。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９９．０８（Ｍ＋Ｈ）および５０１．０７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝３．９２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ４
【０７３４】
【化２５７】
2016505529.tif 000262
３（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濃縮して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物をペンタンで洗浄して、３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１０−４（２７０ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.44 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.57 (q, J=5.3, 11.0Hz, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．０４（Ｍ＋Ｈ）および３８７．０２［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒｔ＝３．００分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ５
【０７３５】
【化２５８】
2016505529.tif 000263
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１０を調製した。収率１５％。薄緑色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.50-8.61 (m, 3H), 7.97 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.30Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 3.54 (d, J=4.9Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.0Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．７３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８４ｎｍにて９６．８％；Ｒｔ＝２．７７５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１１】
【０７３６】
Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７３７】
【化２５９】
2016505529.tif 000264
２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（３２１．８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液を、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−１（９０ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.10 (dd, J=3.1, 8.4Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.54 (d, J=5.3Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１９．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．７２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、３分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および４分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７３８】
【化２６０】
2016505529.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−１（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、水中４０％メチルアミン（１０ｍＬ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、密封管中７０℃で１時間撹拌し、次いで室温にし、濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−２（７００ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.12 (dd, J=2.6, 8.7Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.96 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.49 (d, J=4.9Hz, 2H), 2.89 (d, J=4.9Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．７６分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７３９】
【化２６１】
2016505529.tif 000266
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１１−３を調製した。粗生成物（１００ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝４．０８［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ４
【０７４０】
【化２６２】
2016505529.tif 000267
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１１−４を調製した。粗生成物（２００ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．３１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ５
【０７４１】
【化２６３】
2016505529.tif 000268
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサンＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化（ｐＨ：８．０）し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１１（８０ｍｇ、３ステップで４％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.42-8.52 (m, 2H), 8.15 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (brs, 1H), 2.75-2.80 (m, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．５８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．５％；Ｒｔ＝２．１１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１２】
【０７４２】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７４３】
【化２６４】
2016505529.tif 000269
２−ブロモ−５−シアノピリジン（１０．０ｇ、５４．６４ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（９．３６ｍＬ、１０９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（シクロブチルアミノ）ニコチノニトリル１１２−１（７．０ｇ、７４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.47 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７２．０（Ｍ−Ｈ）；Ｒｔ＝４．２８分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから２０：８０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７４４】
【化２６５】
2016505529.tif 000270
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１２−２を調製した。収率３３％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.30 (dd, J=2.2, 7.9Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.72 (dd, J=1.7, 8.5Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 4H), 1.60-1.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３９６．１０（Ｍ＋Ｈ）および３９７．９９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．８８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７４５】
【化２６６】
2016505529.tif 000271
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１２を調製した。収率２２％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.40Hz, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H), 8.33 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.77 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８２ｎｍにて９７．０％；Ｒｔ＝２．２９３分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１３】
【０７４６】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７４７】
【化２６７】
2016505529.tif 000272
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１１３−１を調製した。無色の粗製ゴム状生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．２７分［ＷａｔｅｒｓＱｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７４８】
【化２６８】
2016505529.tif 000273
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１３−２を調製した。黄色粗製物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．８５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７４９】
【化２６９】
2016505529.tif 000274
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート１１３−２（４５０ｍｇ、粗製物）および１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（４Ｍ）（３．０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、濾過した。集めた固体を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、クロロホルム中１０％メタノールで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより、続いて分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１３（７０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 3H), 6.85 (dd, J=1.8, 7.4Hz, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．５５分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９４ｎｍにて９７．５％；保持時間＝３．２７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、５．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび１０．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１４】
【０７５０】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７５１】
【化２７０】
2016505529.tif 000275
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１１４−１を調製した。淡赤色半固体粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．１４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７５２】
【化２７１】
2016505529.tif 000276
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１４−２を調製した。黄色半固体粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．１２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．６８分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７５３】
【化２７２】
2016505529.tif 000277
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（２−（メチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド６（３５０ｍｇ）およびジオキサン・ＨＣｌ（４Ｍ）（３．０ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。集めた固体を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化し、クロロホルム中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（２−（メチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１４（６０ｍｇ、出発材料から３ステップで１７％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.71 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.53 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.2, 7.4Hz, 1H), 3.59-3.61 (m, 5H), 2.90-2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．８５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９５ｎｍにて９５．２％；Ｒｔ＝２．４０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１５】
【０７５４】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７５５】
【化２７３】
2016505529.tif 000278
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１５−２を調製した。収率５９％。灰白色固体。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.47 (br. s, 1H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.41 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７０．９９（Ｍ＋Ｈ）および２７３．０７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝１．６４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７５６】
【化２７４】
2016505529.tif 000279
４−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド１１５−１（１．０ｇ、３．７０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０８ｇ、１１．１０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（９１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を反応塊に加え、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下に蒸留して、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸１１５−３（１．８ｇ、粗製物）を褐色半固体として得た。粗生成物を次の反応にそのまま使用した。
ステップ３
【０７５７】
【化２７５】
2016505529.tif 000280
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１５を調製した。収率３％（２ステップで）。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (br. s, 1H), 8.25 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 3H), 6.84 (dd, J=1.3, 7.0Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (br s, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．８６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝１．３４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１６】
【０７５８】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７５９】
【化２７６】
2016505529.tif 000281
１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１７９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で２４時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中０．５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン１１６−１（５０ｍｇ、１９％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.16 (br. s, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H).
ステップ２
【０７６０】
【化２７７】
2016505529.tif 000282
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１６−２を調製した。収率３７％。灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 6.98 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 0.73-0.74 (m, 2H), 0.52-0.54 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．１４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７６１】
【化２７８】
2016505529.tif 000283
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１６を調製した。収率２０％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 3H), 7.63 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.00 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.53-0.57 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．１４（Ｍ＋Ｈ）および４４６．９２［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒｔ＝２．６１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．３％；Ｒｔ＝２．８７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１７】
【０７６２】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７６３】
【化２７９】
2016505529.tif 000284
２−ブロモ−５−シアノピリジン（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．９３９ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中１００℃で１６時間撹拌した。揮発物を留去し、粗製の残留物を溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムに通して、６−（シクロプロピルメチルアミノ）ニコチノニトリル１１７−１（９００ｍｇ、９５％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７４．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．５２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７６４】
【化２８０】
2016505529.tif 000285
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１７−２を調製した。粗製の化合物（５００ｍｇ）を次の反応に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．００（Ｍ＋Ｈ）および３９８．００［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．９８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７６５】
【化２８１】
2016505529.tif 000286
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１７を調製した。収率２０％（２ステップでの収率）。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.24 (dd, J=2.2, 6.2Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 3H), 6.75 (dd, J=1.8, 5.7Hz, 1H), 3.99 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.38-0.42 (m, 2H), 0.17-0.21 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．２８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．２％；Ｒｔ＝１．３０分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１８】
【０７６６】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７６７】
【化２８２】
2016505529.tif 000287
４−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、８．２６４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（３．４２ｇ、２４．７４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、ＭＷ照射下１２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、４−（シクロプロピルアミノ）ベンゾニトリル１１８−１（６５０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ 7.47 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.28-2.40 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H).
ステップ２
【０７６８】
【化２８３】
2016505529.tif 000288
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１８−２を調製した。収率１３％。黄色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．９９（Ｍ＋Ｈ）および３８２．９７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．７７分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７６９】
【化２８４】
2016505529.tif 000289
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１８を調製した。収率４４％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42-8.50 (br.s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 4H), 7.05 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.0Hz, 3H), 0.80-0.83 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．１１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．０％；Ｒｔ＝２．１５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１１９】
【０７７０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７７１】
【化２８５】
2016505529.tif 000290
２−ブロモ−５−シアノピリジン（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（２．０ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチノニトリル１１９−１（４００ｍｇ）を白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２
【０７７２】
【化２８６】
2016505529.tif 000291
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１９−２を調製した。収率３０％（２ステップで）。褐色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.26 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．０６（Ｍ＋Ｈ）および４００．０４［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．９４分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７７３】
【化２８７】
2016505529.tif 000292
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１９を調製した。収率３０％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.0Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.5Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.4Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４３分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８２ｎｍにて９８．４％；Ｒｔ＝２．４９２分。［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２０】
【０７７４】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０７７５】
【化２８８】
2016505529.tif 000293
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２０を調製した。収率２９％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.74 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 0.85-90 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８．４％；Ｒｔ＝１．７２分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２１】
【０７７６】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７７７】
【化２８９】
2016505529.tif 000294
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１２１−１を調製した。収量２２０ｍｇ（粗製物）。灰白色固体。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．８８分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７７８】
【化２９０】
2016505529.tif 000295
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１２１を調製した。収率１％（２ステップで）。黄色固体。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.67 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.55 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.98 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 2.82 (br. s, 1H), 1.28 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.96-1.00 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．７３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２９０ｎｍにて９８．４％；Ｒｔ＝１．４１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２２】
【０７７９】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７８０】
【化２９１】
2016505529.tif 000296
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２．６７ｇ、４９．４４ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−メトキシピリジン１２２−１（２．５ｇ、５４％）を無色液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９０．１３［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒｔ＝３．１３分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７８１】
【化２９２】
2016505529.tif 000297
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、水中４０％メチルアミン（２０ｍＬ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン１２２−２（８００ｍｇ、９１％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J=3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (br.s, 1H), 2.87 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１３９．０６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．５９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７８２】
【化２９３】
2016505529.tif 000298
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２２−３を調製した。収率８７％。淡褐色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.36 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６０．９８（Ｍ＋Ｈ）および３６３．０５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．４７分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配。
ステップ４
【０７８３】
【化２９４】
2016505529.tif 000299
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１２２を調製した。収率１３％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.65 (m, 1H), 8.44-8.52 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.93 (m, 4H), 7.56-7.64 (m, 2H), 6.83-6.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．２８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９０ｎｍにて９８．９％；Ｒｔ＝１．８１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２３】
【０７８４】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７８５】
【化２９５】
2016505529.tif 000300
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１２３−１を調製した。粗製の無色ゴム状生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８８．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝４．４７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、１分間８０：２０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、４分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７８６】
【化２９６】
2016505529.tif 000301
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２３を調製した。収率６．５％（２ステップで）。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.74 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.36 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.91 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J=5.8Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 0.89-0.90 (m, 2H), 0.55-0.74 (m, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４０分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２３４ｎｍにて９７．１％；Ｒｔ＝２．４６分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２４】
【０７８７】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７８８】
【化２９７】
2016505529.tif 000302
２−ブロモ−５−クロロピリジン（２．０ｇ、１０．３９２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３．６２ｍＬ、５２．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．１２ｍＬ、５２．３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中混合物を、ＭＷ照射下１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中４％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン１２４−１（４００ｍｇ、２３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 0.66-0.69 (m, 2H), 0.38-0.41 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．０（Ｍ＋Ｈ）および１７１．０［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝３．７３分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で９５：５Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７８９】
【化２９８】
2016505529.tif 000303
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２４−２を調製した。収率６１％。淡褐色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 6.90 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 0.83-0.84 (m, 2H), 0.63-0.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝５．０２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配。
ステップ３
【０７９０】
【化２９９】
2016505529.tif 000304
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２４を調製した。収率１８％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 3H), 8.02 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 6.95 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配。ＨＰＬＣ純度：２８４ｎｍにて９８．７％；Ｒｔ＝１．１５３分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２５】
【０７９１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７９２】
【化３００】
2016505529.tif 000305
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．６５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０．０ｍＬ）の溶液混合物を、密封管中アルゴンで１５分間脱気した。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および最後にシクロプロピルアミン（１．５９ｍＬ、２２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間維持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中１０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるカラムシリカゲル（１００〜２００メッシュ）に通して、粗製のＮ−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−アミン１２５−１（１．４ｇ）を赤色油状物として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１５３．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝４．００分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７９３】
【化３０１】
2016505529.tif 000306
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２５−２を調製した。収率１９％（２ステップで）。灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (td, J=3.6, 8.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.88 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 3.18-3.31(m, 1H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．４４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７９４】
【化３０２】
2016505529.tif 000307
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２５を調製した。収率３５％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.44-8.49 (m, 3H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 6.93 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.82 (d, J=3.9Hz, 3H), 0.80-0.85 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．２１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９６．４％；Ｒｔ＝２．００分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２６】
【０７９５】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０７９６】
【化３０３】
2016505529.tif 000308
２−ブロモ−５−シアノピリジン（２．０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（２．１７ｍＬ、２１．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）に通して、６−（シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル１２６−１（１．９ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 6.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.17 (br.s, 1H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１８８．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．１１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０７９７】
【化３０４】
2016505529.tif 000309
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２６−２を調製した。収率５９％。淡褐色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.71 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 4H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．０６（Ｍ＋Ｈ）および４１２．１１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．４４分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０７９８】
【化３０５】
2016505529.tif 000310
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２６を調製した。収率２１％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 8.27 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 6.73 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 4H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．２６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．５８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９２ｎｍにて９９．３％；Ｒｔ＝１．５７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２７】
【０７９９】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８００】
【化３０６】
2016505529.tif 000311
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１２７−１を調製した。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．８６分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８０１】
【化３０７】
2016505529.tif 000312
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２７を調製した。収率１．３％（２ステップで）。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 8.36 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H) 3.32 (m, 2H), 1.14 (t, J=1.7Hz, 3H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２１４ｎｍにて９７％；Ｒｔ＝１．２７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２８】
【０８０２】
６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸
ステップ１
【０８０３】
【化３０８】
2016505529.tif 000313
６−クロロニコチン酸（２．０ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、２時間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去して、酸クロリドの残留物を得た。酸クロリドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（１．４４ｍＬ、１３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を石油エーテル中１０％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル６−クロロニコチネート１２８−１（１．２ｇ、粗製物）を灰白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４８．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝５．１２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８０４】
【化３０９】
2016505529.tif 000314
ベンジル６−クロロニコチネート１２８−１（１．２０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．６８ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル６−（シクロプロピルアミノ）ニコチネート１２８−２（７００ｍｇ、２ステップで２０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H), 6.62 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.60 (br.s, 1H), 0.66-0.80 (m, 2H), 0.40-0.51 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．１４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．０７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８０５】
【化３１０】
2016505529.tif 000315
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２８−３を調製した。収率３６％。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．０２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝３．３２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ４
【０８０６】
【化３１１】
2016505529.tif 000316
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２８−４を調製した。収率４５％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.42-8.55 (m, 2H), 8.37 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.34-7.50 (m, 5H), 6.97 (dd, J=1.3, 7.4Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.82-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４６．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．８８分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ５
【０８０７】
【化３１２】
2016505529.tif 000317
ベンジル６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチネート１２８−４（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（４０ｍｇ、２０重量／重量％）のエタノール（４．０ｍＬ）中懸濁液を、Ｐａｒｒ水素化中５０ｐｓｉのＨ２ガス圧で室温にて５時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ベッドをエタノールで洗浄し、次いで溶媒を減圧下に留去した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中５〜１０％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸１２８（５０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.9Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.83 (br.s, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 6.95 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．９４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２８５ｎｍにて９７．９％；Ｒｔ＝１．５７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１２９】
【０８０８】
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８０９】
【化３１３】
2016505529.tif 000318
６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸１２８（２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ、３．７３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３７ｍＬ、１．９３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣ、次いで分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１２９（７０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.45-8.54 (m, 2H), 8.26 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.96 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, 4H), 6.94 (dd, J=1.7Hz, 7.5Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５５．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．８２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝２．３０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３０】
【０８１０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８１１】
【化３１４】
2016505529.tif 000319
１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（２ｇ、１０．３６２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．５ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１．１８ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、反応容器を密封した。得られた反応混合物を８０℃で４時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン１３０−１（２ｇ、定量的）を濃厚褐色液体として得た。粗製材料を精製せずにさらに使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７０．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．９９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８１２】
【化３１５】
2016505529.tif 000320
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１３０−２を調製した。収率７．４％（２ステップで）。淡黄色固体。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 1H) 6.75 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.61-0.63 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．０６（Ｍ＋Ｈ）および３９４．０４［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒｔ＝３．０６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８１３】
【化３１６】
2016505529.tif 000321
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３０を調製した。収率１５％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.45-8.51 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.9Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.80Hz, 1H), 7.02 (d, J=6.60Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.40Hz, 3H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．５５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９５．４％；Ｒｔ＝２．６０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＵＰＬＣ；ＨＳＳ−Ｔ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３１】
【０８１４】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８１５】
【化３１７】
2016505529.tif 000322
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１３１−１を調製した。粗生成物（灰白色固体）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２
【０８１６】
【化３１８】
2016505529.tif 000323
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３１を調製した。収率４％（２ステップで）。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (d, J=6.2Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.75 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.36 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.98 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.79 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.62 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.62-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．２２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２１４ｎｍにて９８．９％；Ｒｔ＝１．９０分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３２】
【０８１７】
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８１８】
【化３１９】
2016505529.tif 000324
２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を１００℃で４時間維持した。反応混合物を水（１×５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中１５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムに通して、Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１３２−１（２００ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.33 (brs, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.58-0.65 (m, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２０３．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．８７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、１分間８０：２０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、４分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８１９】
【化３２０】
2016505529.tif 000325
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１３２−２を調製した。粗生成物（２５０ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．０３（Ｍ＋Ｈ）および４２７．０１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝３．０９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８２０】
【化３２１】
2016505529.tif 000326
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３２を調製した。収率３．７％（２ステップで）。黄色固体。1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.40Hz, 3H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.63-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．５５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９２ｎｍにて９９．０％；Ｒｔ＝２．６１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３３】
【０８２１】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８２２】
【化３２２】
2016505529.tif 000327
３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９３−２（１．０ｇ、２．６１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３．３３ｇ、１３．１１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９００ｍｇ、９．１８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０．０ｍＬ）中溶液混合物を密封管中に入れ、アルゴンで約３０分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で４８時間維持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３１−１（１．７ｇ、粗製物）を褐色半固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．３１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．９３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８２３】
【化３２３】
2016505529.tif 000328
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３３−１（９００ｍｇ、粗製物）、Ｎ−メチル６−ブロモニコチンアミド（２２５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４．１９４ｍＬ、４．１９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液をアルゴンで３０分間脱気し、ｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、密封管中９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、半純粋生成物を得た。この半純粋化合物を分取−ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３３（２５ｍｇ、２ステップで１％）を黄色固体として得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.64-8.75 (m, 1H), 8.58-8.62 (m, 2H), 8.35 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．２５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９７．２％；Ｒｔ＝１．９４分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３４】
【０８２４】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８２５】
【化３２４】
2016505529.tif 000329
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３４を調製した。収率２４％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４４分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．３％；Ｒｔ＝２．１９分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３５】
【０８２６】
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８２７】
【化３２５】
2016505529.tif 000330
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３５を調製した。収率１８％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=10.1Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 0.76-0.80 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．６２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．２％；Ｒｔ＝２．５５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配。
【実施例１３６】
【０８２８】
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８２９】
【化３２６】
2016505529.tif 000331
２−ブロモ−５−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．９０６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４１８ｍｇ、４．３５４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中アルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．４０ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間維持し、室温に冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−アミン１３６−１（４５０ｍｇ）を淡赤色油状物として得た。この材料を精製せずにさらに使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４９．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．４４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８３０】
【化３２７】
2016505529.tif 000332
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１３６−２を調製した。収率４２％（２ステップで）。黄色固体。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.22-8.26 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.2, 7.9Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.91-0.96 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）および３７３．０８［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．５５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８３１】
【化３２８】
2016505529.tif 000333
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１３６を調製した。収率３５％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.2, 7.9Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.80-0.84 (m, 2H), 0.64-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．２８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．８４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２３０ｎｍにて９６．２％；Ｒｔ＝２．９１分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３７】
【０８３２】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８３３】
【化３２９】
2016505529.tif 000334
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１３７を調製した。収率３１％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): i 8.92 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.82 (d, J=6.8Hz, 1H)8.72-8.75 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.11 (dd, J=1.3, 5.7Hz, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍにて９７．０％；Ｒｔ＝１．２７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３８】
【０８３４】
３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８３５】
【化３３０】
2016505529.tif 000335
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１３８を調製した。収率７％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.600.62 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＴ  ＳＢ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９９．７％；Ｒｔ＝２．０９分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１３９】
【０８３６】
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８３７】
【化３３１】
2016505529.tif 000336
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３３−１（２．０ｇ、粗製物）、６−ブロモニコチンアミド（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで３０分間脱気し、ｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、密封管中９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、半純粋生成物を得た。この半純粋化合物を分取−ＨＰＬＣによりさらに精製して、３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３９（１０ｍｇ、２ステップで１．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.75 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.03 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．３４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．０２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９７．８％；Ｒｔ＝２．７５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４０】
【０８３８】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８３９】
【化３３２】
2016505529.tif 000337
３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−６９（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１）（４ｍＬ）中混合物、（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ボロン酸（８７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波バイアル中に加え、混合物をアルゴンで約１０分間脱気した。この混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、これを密封し、１４０℃で３０分間マイクロ波に供した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ｒｏｔａｖａｐ上で濃縮して、褐色残留物を得た。残留物を溶出液としてシクロヘキサン中９５％酢酸エチルから１００％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ精製システム、１２ｇシリカゲルカラム）により精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４０（１４ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (dd, J=0.63, 2.26Hz, 1H), 8.70 (dd, J=0.82, 7.22Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.26, 8.53Hz, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.54 (dd, J=0.63, 8.53Hz, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 6.78 (dd, J=1.76, 7.15Hz, 1H), 4.12 (q, J=6.94Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.03Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．８２分［ＭＳ  ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００を装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９７．６％；Ｒｔ＝１．５３分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１４１】
【０８４０】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８４１】
【化３３３】
2016505529.tif 000338
６−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．１９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、得られた溶液を３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１８−２（３５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１％メタノールの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、次いで分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４１（２０ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.02 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.16 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.08 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３６分［Ａｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ−ＭＳ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．２％；Ｒｔ＝３．０８分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４２】
【０８４２】
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８４３】
【化３３４】
2016505529.tif 000339
６−ブロモニコチンアミド（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．１８９ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１８−２（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１％メタノールの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、次いで分取−ＨＰＬＣにより精製して、３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４２（２５ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 0.79-0.83 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．７９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．１３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．８％；Ｒｔ＝２．９３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４３】
【０８４４】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８４５】
【化３３５】
2016505529.tif 000340
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４３を調製した。収率１１％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.73-8.78 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.09-8.16 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.04 (d, J=6.5Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．４６（Ｍ＋Ｈ）および４４８．５０［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．６３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．５％；Ｒｔ＝１．９０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４４】
【０８４６】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８４７】
【化３３６】
2016505529.tif 000341
３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１２−２（３．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（３．９９ｇ、１５．２２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（３：１）（６０．０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１．２４ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で２時間維持し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中７０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４４（１．８ｇ、５３％）を薄黄色固体として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67-8.74 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (dd, J=2.4Hz, 8.1Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.5, 7.2Hz, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．３９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．２５分［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、０．５分間９５：０５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、１．７分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へ、３．０分で０：１００Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．５％；Ｒｔ＝２．０５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、２．５分で９８：０２Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および３．５分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４５】
【０８４８】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８４９】
【化３３７】
2016505529.tif 000342
４−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１．６９ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中５％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（シクロブチルアミノ）ベンゾニトリル１４５−１（１．５ｇ、５３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (d, J=6.1Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 4H).
ステップ２
【０８５０】
【化３３８】
2016505529.tif 000343
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１４５−２を調製した。収率４１％。灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4,Hz, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 6.81 (dd, J=1.6, 7.4Hz, 1H), 4.86-4.91 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．５７（Ｍ＋Ｈ）および３９６．６１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．９７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８５１】
【化３３９】
2016505529.tif 000344
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４５を調製した。収率１３％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.66-8.73 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.88 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．５４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．５３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２３３ｎｍにて９７．５％；Ｒｔ＝１．７１分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて４．０分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４６】
【０８５２】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８５３】
【化３４０】
2016505529.tif 000345
４−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１０ｍＬ、１２２．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４１ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、４−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル１４６−１（１．２ｇ、３０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6Hz, 6H).
ステップ２
【０８５４】
【化３４１】
2016505529.tif 000346
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１４６−２を調製した。収率３４％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.83 (dd, J=1.4, 7.1Hz, 1H), 4.85-4.88 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.6Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．３８（Ｍ＋Ｈ）および３８５．４２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．８１分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％への濃度勾配
ステップ３
【０８５５】
【化３４２】
2016505529.tif 000347
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４６を調製した。収率２０％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.66 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.90 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．５９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４２分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２３３ｎｍにて９７．４９％；Ｒｔ＝１．５３分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４７】
【０８５６】
５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
ステップ１
【０８５７】
【化３４３】
2016505529.tif 000348
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン９４−２（９００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６６１．２ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１４．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２ｍＬ、２８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波照射下９０℃で２時間維持した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１４７−１（５００ｍｇ、６２％）を褐色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.15-6.18 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 1H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７３．７５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．９９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８５８】
【化３４４】
2016505529.tif 000349
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１４７−２を調製した。収率５７％。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．０４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８５９】
【化３４５】
2016505529.tif 000350
５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド１４７−２（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（６５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−シアノ−Ｎ−シクロプロピルピコリンアミド１４７−３（５００ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．６５（Ｍ＋Ｈ）および３８３．６９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．５７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ４
【０８６０】
【化３４６】
2016505529.tif 000351
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１４７を調製した。収率９％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.46 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 4H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．９０分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて４分で９５：５Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２２６ｎｍにて９０．１％；Ｒｔ＝７．９７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ−１８、５．０μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２０．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１４８】
【０８６１】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８６２】
【化３４７】
2016505529.tif 000352
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４８を調製した。収率１２％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 2H), 8.68 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.32 (d, J=7.1Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．５２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３６分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝２．４９分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。
【実施例１４９】
【０８６３】
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８６４】
【化３４８】
2016505529.tif 000353
２，６−ジクロロニコチノニトリル（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１．８２ｍＬ、２６．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル１４９−１（５００ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.68 (br. s, 1H), 2.57-2.58 (m, 1H), 0.84-0.92 (m, 2H), 0.59-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）および１９６．０［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．６９分［Ａｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ−ＭＳ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；ＺＯＲＢＡＸ  ＲＲＨＴ  ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８６５】
【化３４９】
2016505529.tif 000354
２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル（３５０ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（９７９ｍｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液混合物を、８０℃で１６時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、粗製物を濃縮して、６−（シクロプロピルアミノ）−２−メトキシニコチノニトリル１４９−２（２００ｍｇ、５８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (br.s, 1H), 6.24 (br.s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (br.s, 1H), 0.71-0.76 (m, 2H), 0.46-0.49 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１８９．６９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．６６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８６６】
【化３５０】
2016505529.tif 000355
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（５００ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のジメチルホルムアミドを加え、３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去して、酸クロリドの残留物を得た。酸クロリドをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％）（８２９ｍｇ、２０．７０８ｍｍｏｌ）および６−（シクロプロピルアミノ）−２−メトキシニコチノニトリル１４９−２（３９５ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を石油エーテル中３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４９−３（３００ｍｇ、３５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.24-8.26 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 7.2Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．４１（Ｍ＋Ｈ）および４１４．４６［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．９４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ４
【０８６７】
【化３５１】
2016505529.tif 000356
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４９を調製した。収率２３％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.51 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.95-0.99 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．５０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９５．６％；Ｒｔ＝２．６３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１５０】
【０８６８】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８６９】
【化３５２】
2016505529.tif 000357
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１５０を調製した。収率６３％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.83-8.91 (m, 2H), 8.70-8.76 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.26, 8.53Hz, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 8.53Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.76, 7.15Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.03Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.89Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．８５分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝１．４４分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１５１】
【０８７０】
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８７１】
【化３５３】
2016505529.tif 000358
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４．１３ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。ＢＩＮＡＰ（６２２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３．７５ｍＬ、４５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製物を溶出液として石油エーテル中１０％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン１５１−１（３．５ｇ、８０％）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 6.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１５５．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．５６分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、５．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８７２】
【化３５４】
2016505529.tif 000359
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１５１−２を調製した。収率８５％。薄黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.46 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.5Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）および３７９．１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝２．８５分［Ａｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ−ＭＳ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３
【０８７３】
【化３５５】
2016505529.tif 000360
適切な出発材料を用いる鈴木カップリング手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１５１を調製した。収率１７％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.73 (td, J=3.2, 8.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.44 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．１６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．８％；Ｒｔ＝１．９７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、２．５分で９８：０２Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および３．５分間保持の濃度勾配］。
【実施例１５２】
【０８７４】
Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８７５】
【化３５６】
2016505529.tif 000361
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．０ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（９．０８ｍＬ、１０６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中１００℃で８時間維持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１５２−１（５．０ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.58 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２０５．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝４．５７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８７６】
【化３５７】
2016505529.tif 000362
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１５２−２を調製した。収率５６％。灰白色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H).
ステップ３
【０８７７】
【化３５８】
2016505529.tif 000363
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１５２を調製した。収率１３％。薄黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.67-8.78 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (dd, J=2.5, 8.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5Hz, 1H4), 6.80 (dd, J=1.9, 7.3Hz, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.7Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.5Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．９２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２３０ｎｍにて９８．９％；Ｒｔ＝９．０４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８、５．０μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２．０分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：メタノールで保持し、３．０分で３０：７０Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：メタノールへ、３．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：メタノールへおよび１０．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１５３】
【０８７８】
Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８７９】
【化３５９】
2016505529.tif 000364
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１５３を調製した。収率１３％。薄黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.40-8.55 (m, 2H), 8.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.81 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.32 (d, J=7.0Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．８４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝８．９５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８、５．０μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２．０分間９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮで保持し、４．０分で１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮへおよび１２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１５４】
【０８８０】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８８１】
【化３６０】
2016505529.tif 000365
６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．１９１ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０７．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４８−２（３５７ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１〜２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、続いて分取−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１５４（４５ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4Hz, 7.4Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．２５分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９２ｎｍにて９５．５％；Ｒｔ＝４．２９分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、６．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１５５】
【０８８２】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８８３】
【化３６１】
2016505529.tif 000366
６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５００ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．４８３ｍＬ、２．３３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１２−２（９２２ｍｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１〜２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、続いて分取−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１５５（６０ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 8.39 (d, J=1.1Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 8.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J=2.6, 8.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.2, 7.4Hz, 1H), 4.85-5.00 (m, 1H), 2.84 (d, J=4.4Hz,, 3H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．３２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．２％；Ｒｔ＝１．７８分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、３．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および３．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１５６】
【０８８４】
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８８５】
【化３６２】
2016505529.tif 000367
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１５６を調製した。収率２％。黄色固体。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.85 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.77 (dd, J=2.0, 7.3Hz, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 3.08 (d, J=4.9Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ−Ｈ）；Ｒｔ＝３．４１分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２３４ｎｍにて９４．６％；Ｒｔ＝５．２９分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、６．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび１２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１５７】
【０８８６】
Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８８７】
【化３６３】
2016505529.tif 000368
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１５７を調製した。収率５８％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.81-8.88 (m, 2H), 8.70-8.77 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.26, 8.66Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.53Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.76, 7.28Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.15Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.89Hz, 3H), 1.22 (t, J=6.96Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．９７分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８．７％；Ｒｔ＝１．６８分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１５８】
【０８８８】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８８９】
【化３６４】
2016505529.tif 000369
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１５８を調製した。収率５３％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J=2.13Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.15Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (dd, J=2.26, 8.53Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.41Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.53Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.63, 7.28Hz, 1H), 4.12 (q, J=6.99Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.03Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．８９分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８．１％；Ｒｔ＝１．５７分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１５９】
【０８９０】
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８９１】
【化３６５】
2016505529.tif 000370
３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９５−２（５００ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（３：１）（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（７２３．３ｍｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、３．０３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで約１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２２５．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で２時間維持し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中６０〜７０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１５９（３００ｍｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.67-8.74 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (td, J=3.3, 8.4Hz, 1H), 7.42 (dd, J=3.6, 8.8Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.0Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ−Ｈ）；Ｒｔ＝３．２３分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮから２０：８０Ｈ２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．１％；Ｒｔ＝１．９２分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。
【実施例１６０】
【０８９２】
Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８９３】
【化３６６】
2016505529.tif 000371
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．０ｇ、４４．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３ｇ、６０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、シクロブチルアミン（４．５１ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を加え、密封管中１００℃で１６時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１６０−１（８．０ｇ、８４％）を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 6.50 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１７．０６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．８５分［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．８分間９８：０２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、２．０分で４５：５５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へ、１．０分間保持し、０．５分で０：１００Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ２
【０８９４】
【化３６７】
2016505529.tif 000372
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１６０−２を調製した。収率６９％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.92-8.87 (m, 1H), 8.63 (dd, J=13.08, 16.92Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.36, 8.46Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.34Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.78 (dd, J=1.77, 7.23Hz, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.09 (pd, J=2.59, 9.80Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H).
ステップ３
【０８９５】
【化３６８】
2016505529.tif 000373
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６０を調製した。収率７２％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.99Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.27 (d, J=9.21Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.58Hz, 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.61Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.16Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (d, J=7.62Hz, 2H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．０１分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９９．７％；Ｒｔ＝１．７４分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１６１】
【０８９６】
Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０８９７】
【化３６９】
2016505529.tif 000374
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６１を調製した。収率４２％。黄色固体。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.81 (dd, J=0.86, 2.31Hz, 1H), 8.76-8.69 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (dd, J=2.52, 8.52Hz, 1H), 8.11 (dd, J=0.85, 8.18Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.25, 8.17Hz, 1H), 7.77 (dd, J=0.97, 1.87Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.39Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.81, 7.25Hz, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 2.87 (d, J=4.85Hz, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９４．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．０１分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒｔ＝１．７８分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１６２】
【０８９８】
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
【０８９９】
【化３７０】
2016505529.tif 000375
２，６−ジクロロニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液に、ＴＨＦ中２Ｍエタンアミン（３．６１ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。粗製の化合物を溶出液としてシクロヘキサン中５０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体３７１ｍｇ（７１％）を得た。所望の異性体を２Ｄ  ＮＯＥＳＹにより確認した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J=8.64Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.63Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.37 (p, J=6.86Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.23Hz, 3H).
ステップ２
【０９００】
【化３７１】
2016505529.tif 000376
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中でジオキサン１５．０ｍＬ中の２−（ベンジルオキシ）エタノール（０．７２６ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）に加え、室温で１５分間撹拌した。引き続き、ジオキサン１５．０ｍＬ中の２−クロロ−６−（エチルアミノ）ニコチノニトリル（３７０．７ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の化合物を溶出液としてシクロヘキサン中５０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（エチルアミノ）ニコチノニトリル１６２−２（２２８ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒｔ＝１．１３分。［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
ステップ３
【０９０１】
【化３７２】
2016505529.tif 000377
適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１６２−３を調製した。収率１８％。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J=7.23Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.34 (d, J=4.49Hz, 4H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (t, J=11.35, 12.39Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.05Hz, 2H), 3.71 (t, J=10.27, 12.81Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.06Hz, 3H).
ステップ４
【０９０２】
【化３７３】
2016505529.tif 000378
適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６２−４を調製した。収率５５％。黄色固体。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J=7.39Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.33 (d, J=4.34Hz, 4H), 7.28 (d, J=3.78Hz, 3H), 6.70 (dd, J=1.65, 7.30Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.06Hz, 1H), 6.24 (d, J=4.78Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.44, 8.70Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.04Hz, 2H), 3.74 (dt, J=4.71, 9.43Hz, 2H), 3.01 (d, J=4.79Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.05Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．０８分。［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
ステップ５
【０９０３】
【化３７４】
2016505529.tif 000379
Ｎ−（６−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１６２−４（９５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１．７５９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、８ｍｌバイアル中でエタノールに加えた。１６時間撹拌し続けながら水素ガスを反応混合物中に吹き込んだ。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて、黄色残留物を得た。残留物をａｕｔｏ−ｐｒｅｐ（溶媒系：８分で３５〜９５％ＡＣＮ、ＬＯＷ  ｐＨ  ＳＵＮＦＩＲＥ）により精製した。フラクションを濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１６２（９．６ｍｇ、１２％）を蛍光性黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (d, J=7.18Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.57Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.17Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.36Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.35Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.18Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.70, 7.22Hz, 1H), 4.86 (t, J=5.35Hz, 1H), 4.15 (t, J=9.98, 11.12Hz, 2H), 4.08 (q, J=6.82Hz, 2H), 3.53 (q, J=5.18Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.48Hz, 3H), 1.23 (t, J=6.99Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝０．８１分。［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８％；Ｒｔ＝１．４４分［Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮから２：９８Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ３ＣＮの濃度勾配］。
【実施例１６３】
【０９０４】
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ１
【０９０５】
【化３７５】
2016505529.tif 000380
ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメート（２３．０ｇ、１１８．５５ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、密封管中室温で終夜アセトニトリル（１８０ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２５．４９ｇ、１１８．５５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた粗製の化合物をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４０．９ｇ、２９６．３７ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸エチル（１１．９９ｍＬ、１１８．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾過により収集し、乾燥させた。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート１６３−１（１０．５ｇ、２９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.70 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 7.5Hz, 2H), 4.26 (q, J=6.9Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (t, J=6.9Hz, 3H).
ステップ２
【０９０６】
【化３７６】
2016505529.tif 000381
エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート１６３−１（１０．０ｇ、３２．７５１ｍｍｏｌ）を還流温度で４時間４０％Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）で処理した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に溶解し、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８．０に調整した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１６２−２（２．５ｇ、５７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.31 (dd, J=1.8, 5.4Hz, 1H), 5.98 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１３３．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ